风险因素摘要

以下概述和详述的风险因素可能会对我们的业务、经营业绩和/或财务状况造成重大损害，损害我们的未来前景和/或导致我们的普通股价格下跌。这些并不是我们面临的所有风险，如果发生其他我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的因素，也可能会影响我们的业务。以下是可能影响我们业务、经营业绩和财务状况的重大风险的摘要，包括但不一定限于与以下相关的风险：

与我们的财务状况有关的风险

与我们的开发活动相关的风险S与我国产品候选产品的监管审批

与我们对第三方的依赖有关的风险

与我们的业务和运营相关的风险

与政府监管相关的风险

与知识产权相关的风险

与我国证券所有权相关的风险

前瞻性陈述

这份10-K表格年度报告包含“前瞻性陈述”指经修订的1933年《证券法》第27A条，或经修订的《证券法》及经修订的1934年《证券交易法》第21E条，或《交易法》。这些前瞻性陈述提供了我们对未来事件和财务表现的当前预期或预测，可以通过使用前瞻性术语来识别，包括以下术语“相信，” “估计，” “期待，” “期望，” “计划，” “意向，” “可能,” “将要,” “应该，” “可以，” “目标，” “项目，” “沉思，” “预测，” “潜力”或“继续”或者，在每一种情况下，它们的负面或其他变体或类似的术语，尽管没有这些词语并不一定意味着一项声明不具有前瞻性。

我们打算让所有前瞻性陈述遵守1995年《私人证券诉讼改革法》中的安全港条款。前瞻性陈述受到许多风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与前瞻性陈述明示或暗示的未来结果大不相同。因此，我们提醒您不要依赖这些前瞻性陈述中的任何一项。它们既不是对历史事实的陈述，也不是对未来业绩的保证或保证。此类风险和不确定性可能对我们的发展计划、业务和/或运营产生重大不利影响，这些风险和不确定性的例子包括但不限于：

我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期、估计、预测和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的财务状况、运营结果、业务战略和财务需求。鉴于这些前瞻性陈述中存在重大不确定性，您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为本年度报告中包含的10-K表格中的每一项前瞻性陈述都有合理的基础，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或根本就会发生。有关可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素的讨论，请参阅本年度报告(Form 10-K)第I部分第1A项中“风险因素”一节。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。除非法律要求，我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

您应完整阅读本Form 10-K年度报告以及我们在此Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果、业绩或成就可能与我们预期的大不相同。除适用法律、规则或法规要求的范围外，我们不承担任何义务公开更新任何前瞻性陈述或公开宣布对任何前瞻性陈述的修订，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

商标公告

AEROSURF®，AFECTAIR®，SURFAXIN®，SURFAXIN LS™，WINDTREE Treateutics®(徽标)，

WINDTREE Treateutics™和WINDTREE™是Windtree治疗公司(宾夕法尼亚州沃灵顿)的注册商标和普通法商标。

WinDTREE THERAPEUTICS，INC.

10-K表格年度报告目录
截至本财政年度止2023年12月31日

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家生物技术公司，专注于推进危重疾病的早期和晚期创新疗法。我们的候选产品组合包括istaroxime，一种具有肌浆网钙-ATPase 2a或SERCA2a激活特性的第二阶段候选药物，可激活急性心力衰竭和相关的心源性休克的特性，临床前SERCA2a激活剂，用于心力衰竭的激活剂，用于治疗具有特定基因图谱的患者的高血压的rostafurox，以及临床前非典型蛋白激酶C iota，或APKCi，其抑制剂(局部和口服制剂)正在开发，以期在罕见和广泛的肿瘤学适应症中潜在应用。我们也有一种许可业务模式，目前正在实施合作伙伴关系外发许可证。

我们的主要候选产品istaroxe是一种正在开发的一流的双作用药物，用于帮助心源性休克患者提高血压和改善心功能，并改善非急性心力衰竭(AHF)患者的心功能，并逆转与心力衰竭相关的低血压和低灌流，从而恶化为心源性休克。在三个第二阶段的临床试验中，Istaroxime在心脏功能的收缩和舒张期方面都显示出显著的改善，总体上耐受性良好。Istaroxime已被美国食品和药物管理局(FDA)授予治疗AHF的快车道称号。根据我们在AHF第二阶段临床研究中观察到的情况，在急性失代偿性心力衰竭患者中，司他昔明显著改善心功能和收缩压，并具有良好的肾脏状况，我们发起了一项第二阶段全球临床研究，或称地震研究，以评估司他昔单治疗早期心源性休克的疗效(心血管血管造影与干预学会，或SCAI)(B期休克)，是一种严重的AHF，其特征是血压非常低，有向关键器官低灌流和死亡的风险。2022年4月，我们在地震研究中宣布了我们的观察结果，即伊斯塔昔姆迅速而显著地升高了SBP，同时还改善了心功能和保护了肾功能。我们相信司他昔有可能在早期和可能更严重的心源性休克中满足未得到满足的需求。我们进一步认为，地震研究的数据支持心源性休克和AHF的持续发展。2023年第四季度，我们启动了地震研究的扩展，或地震扩展，以评估更长的剂量周期，并继续表征司他昔单的影响，包括SERCA2a的激活。地震扩展研究预计将招募多达30名患有SCAI B级心源性休克的受试者，数据预计在2024年下半年。此外，我们最近启动了一项关于更严重的SCAI C级心源性休克或地震C的小型研究。为了评估伊斯塔昔姆在接受标准护理抢救治疗的心源性休克患者中的安全性和有效性。地震C级研究预计将招募20名患有SCAI C期心源性休克的受试者，预计将于2024年底完成登记。我们能否在达到预期样本量的情况下完成这两项研究，取决于我们通过融资努力或业务发展活动为该计划获得足够的资源。

我们的心力衰竭心血管产品组合还包括SERCA2a激活剂。这项研究计划正在评估这些临床前候选产品，包括口服和静脉注射SERCA2a激活剂心力衰竭化合物。这些候选药物可能既适用于急性失代偿心力衰竭，也适用于门诊慢性心力衰竭。此外，我们的心血管药物候选产品包括罗司塔罗辛，这是一种用于治疗具有特定基因特征的患者的高血压的新型产品。我们正在寻求潜在的许可安排和/或其他战略伙伴关系，在没有确保此类安排或伙伴关系的情况下，不打算推进罗司他辛的治疗。

我们的心血管资产和项目与李氏制药(香港)有限公司或李氏制药(香港)有限公司建立了地区性许可合作伙伴关系，以便在大中国地区开发我们的候选产品伊斯塔昔姆并将其商业化。除了司他昔姆，该协议还授权我们的临床前下一代SERCA2a激活剂，即双机制SERCA2a激活剂，以及罗司塔罗欣，与特定基因相关的高血压的第二阶段候选产品。此外，我们正在支持Lee‘s(HK)开始使用司他昔单进行AHF第三阶段试验的努力。此外，我们正在就李(香港)地区以外潜在的全球许可合作伙伴关系进行讨论。

2024年4月2日，我们与瓦里安生物制药公司或瓦里安签订了资产购买协议。根据资产购买协议，我们购买了瓦里安与癌症研究技术有限公司之间于2019年7月5日签署的许可协议或许可协议(包括许可协议)、受许可协议约束的分子和化合物的所有权利、药物专有技术和库存或转让的资产。转移的资产包括一种新的、潜在的高效、特异的aPKCi，可能在肿瘤学以及某些罕见的恶性疾病中广泛使用。资产平台包括两种剂型(外用和口服)的aPKCi抑制剂。我们计划推进研究性新药或IND的赋能活动，并正在确定该平台的预期临床开发计划。

我们推进发展计划的能力取决于我们通过公开或私人证券发行、可转换债券融资和/或潜在战略机会(包括许可协议、药品开发和营销合作安排、药物研究合作安排和/或包括美国在内的地理市场的其他类似交易)和/或通过美国政府机构的潜在赠款和其他资金承诺(如果有)在短期和长期内获得额外资本的能力。我们已与不同市场的潜在交易对手接洽，并将继续寻求非摊薄资本来源以及潜在的私人和公共证券发行。然而，我们不能保证我们能够以可接受的条款和足够的金额确定并进行公共或私人证券发行，以满足我们的需求，或有资格获得由美国政府机构、私人基金会和/或领先学术机构赞助的任何赠款计划下的非稀释融资机会，或确定并达成任何战略交易，以提供我们所需的额外资本。如果这些替代方案都不可用，或者如果有，而且我们无法通过此类交易筹集足够的资本，我们可能会被迫限制或停止我们的开发活动，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

心血管项目

心力衰竭是一种慢性进行性疾病，患者经常经历被称为AHF的症状增加的间歇性时期，心脏无法充分泵血，导致症状恶化，包括肺水肿和外周水肿以及其他严重并发症。在美国，大约有600万人(占成年人口的近2%)患有心力衰竭，其中大约一半的患者预计将在确诊后五年内死亡；在美国、欧盟和日本的联合市场，有超过1800万名患者患有心力衰竭。心力衰竭是65岁及以上患者住院的主要原因。AHF可由许多因素诱发，并使患者的发病率、再次住院和死亡的风险增加。在美国，每年有超过130万人因心力衰竭入院治疗，在美国、欧盟或欧盟和日本市场的合并市场中，估计有超过250万人因AHF入院。我们估计，AHF可能代表着一个潜在的年度潜在市场(美国、欧盟和日本)，每年约有200万患者，年市场价值数十亿美元。

我们治疗心力衰竭的主要候选产品是司他昔单抗，这是一种一流的双作用研究药物，我们正在开发用于治疗心源性休克和AHF的药物，其安全性可能与目前的治疗方法不同。

Istarime(早期心源性休克)

我们正在评估伊斯塔昔姆对早期心源性休克的治疗作用，这是一种严重的心力衰竭表现，其特征是血压非常低，并有向关键器官低灌流的风险，这与高死亡率和发病率有关，目前的治疗方法并不能很好地治疗这种疾病。

2020年9月，我们启动了一项二期临床研究，用于急性治疗比先前研究更严重的心力衰竭患者的心源性休克，以评估其改善血压(主要指标)和心功能(次要指标)的潜力。此外，该研究还评估了司他昔单在这一患者群体中的安全性和副作用。2022年4月，我们宣布了伊斯塔昔姆在快速显著提高SBP方面的阳性背线试验结果。2022年5月，我们在西班牙马德里举行的欧洲心脏病学会心力衰竭会议上发表了关于伊斯塔昔姆治疗早期心源性休克的第2期阳性研究的数据，并于2022年9月在《欧洲心力衰竭杂志》上发表了这一结果。在早期心源性休克和严重心力衰竭领域，有大量未得到满足的医疗需求。在这种情况的临床试验中，Istaroxime显示出显著的血压升高，同时增加了心输出量和保护了肾功能。

为了继续开发司他克定用于急性治疗心源性休克，在2023年第三季度，我们启动了地震推广研究，预计将招募多达30名SCAI B期心源性休克患者。我们相信，这一扩展将推进与更长剂量以及增强剂量优化相关的生理学表征。此外，在2023年第四季度，我们开始了地震C研究的研究启动活动，预计将招募多达20名患有SCAI C期心源性休克的受试者。我们还相信，地震扩展和地震C研究将进一步表征与SERCA2a激活相关的影响，并将支持我们对司他昔单的临床和调控策略。我们目前没有足够的资金来完全完成这些临床试验。

使用美国医院声称的心源性休克患者和全球患病率数据，我们估计全球心源性休克的总市场价值为12.5亿美元。这一估计是通过将最大市场的患者数量乘以急性护理市场药物治疗的假设区域价格计算得出的。伊斯塔昔姆的潜在市场将是12.5亿美元总市场价值的一部分。

异硫磷定(AHF)

2019年，我们宣布了一项成功的2b期临床试验的主要结果，在该试验中，心功能的主要终点、E/e‘比率(超声心动图评估反映肺毛细血管楔压或左心室内压的变化)以及其他重要参数都得到了显著改善。2019年4月，在2020年4月的美国心脏病学会2020年会议上，美国心脏病学会2020年会议提出了一项新的亚组分析，该研究来自2b期研究，反映了肺毛细血管楔压或左室内压的变化。这项事后分析描述了高加索人和亚洲人患者对司他昔布的反应。分析表明，0.5微克/公斤/分钟的剂量对两个研究地区的E/E‘和每搏输出量指数产生了相似的反应。

Istarime是治疗AHF的一种新方法。它具有改善心血管生理的双重作用机制。目前在医院治疗心力衰竭的方法通常包括静脉注射利尿剂，如果血压较低，则使用肌力调节剂进行支持性治疗。肌力减退通常与低血压、心律失常等不良反应有关，在某些情况下还会增加死亡率。这些药物只有在需要支持血压和心脏功能时才会使用。我们相信，如果获得批准，伊斯塔昔姆可能有潜力通过改善心功能和管理导致心力衰竭症状的液体积累来满足这些患者未得到满足的医疗需求，并具有与目前的AHF疗法潜在的不同的安全性，包括潜在的减少并发症和改善其他临床结果。

我们治疗早期心源性休克的临床试验计划与我们治疗急性失代偿性心力衰竭的开发计划之间有很大的潜在协同作用。这两个项目都专注于治疗急性充血和需要住院的低血压心力衰竭患者。我们认为，这类心力衰竭患者(无论他们是否处于休克中)可以特别受益于司他命的独特特征和潜在能力，在维持或改善肾功能的同时改善心功能和血压。我们的战略是将司他昔单作为心源性休克的主要适应症，并利用这一数据和经验，以及已经完成的2a和2b期AHF阳性研究，在正常到低SBP人群中潜在地进入急性失代偿性心力衰竭的3期。我们目前没有足够的资金来执行我们在AHF的临床试验，并正在寻找合作机会来推进该计划。我们相信，我们的授权合作伙伴中国正在计划的第三阶段AHF项目可能会为未来启动的潜在AHF项目提供支持数据。

罗斯塔夫罗欣

罗司塔罗辛是一种正在开发的新的研究药物候选产品，用于治疗具有特定基因特征的患者的高血压，这种药物在大约20%到325%的成年高血压人群中被发现。罗司塔罗欣已经在三个第二阶段临床试验中进行了研究，评估了根据特定基因特征选择的高血压人群的血压降低。在2a期结果呈阳性后，启动了2b期研究。在这项最新的2b期临床试验中，罗斯塔夫新在高加索患者中显示出治疗单纯高血压的疗效。作为我们对截至2022年12月1日的无限期在建研发或IPR&D无形资产的年度量化减值评估的一部分，我们重新评估了与我们的rostafurosin候选药物相关的某些假设，这是因为当前宏观经济状况持续困难，继续使获得进行额外第二阶段临床试验所需的资金变得更具挑战性，因此进一步推迟了我们计划开发的rostafurosin。因此，我们在截至2022年12月31日的年度内记录了相关无形资产的减值。我们正在继续寻求Rostafurosin的许可安排和/或其他战略合作伙伴关系。在没有这样的安排或伙伴关系的情况下，我们不打算进行额外的第二阶段临床试验。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，高血压患者患心脏病和中风的风险更高，心脏病和中风是美国主要的死亡原因。近一半的美国成年人(1.16亿人，占47%)的高血压被定义为SBP≥130 mm Hg或Diastal BP≥80 mm Hg，或者正在接受高血压药物治疗。2020年，美国有超过50万人死亡，其中高血压是主要或促成原因。只有大约四分之一(24%)的成年高血压患者的病情得到了控制。尽管接受了多种治疗，患者仍经常患有持续性高血压。种族和基因构成已知会影响抗高血压治疗的反应，而失控的高血压与某些基因构成有关。考虑到市场的规模和未得到满足的医疗需求的普遍存在，主要制药公司一直将高血压作为重点领域，并继续寻找新药，以在它们用以前的抗高血压疗法建立的市场上展开竞争。

SERCA2a激活剂-临床前口服、慢性和AHF候选产品

我们正在进行早期探索性研究，以评估潜在的候选产品，包括口服和静脉注射SERCA2a激活剂心力衰竭化合物，并相信通过临床前研究推进这些SERCA2a激活剂候选化合物，可以为我们的心血管产品组合增加价值。这些临床前计划以我们在SERCA2a机制方面的专业知识为基础，导致开发出一流的双重机制药物istaroxe，该药通过以下方式发挥作用：(I)部分抑制Na+/K+泵，从而产生变力作用；(Ii)刺激肌浆网上的SERCA2a泵活动，加强收缩，同时重要地改善松弛和舒张功能。

Istarime是具有SERCA2a激活的双重作用剂的第一个例子。我们还有两个家族的后续化合物处于早期开发阶段。第一类是那些被赋予与伊斯塔昔姆相同的双重作用机制的药物，可能包括长期使用的潜在口服生物利用度，第二类是那些只有SERCA2a刺激活性的药物。我们认为，这些计划代表着一个心力衰竭平台，它已经提供了新的、新颖的知识产权和额外的潜在机会，可能会延伸到门诊、慢性心力衰竭市场。

为了进一步推进这些候选产品，我们正在积极探索潜在的许可交易、研究合作安排或其他战略机会。

肿瘤学项目

蛋白激酶抑制剂是一类对癌症治疗产生重大影响的抗癌治疗药物。在进一步开发的激酶靶标中，有蛋白激酶C或PKC家族，它们是许多驱动癌症形成的信号通路的关键组成部分。最近，大量的科学文献发现PKC家族中的一个成员，aPKCi，在许多致癌信号通路中起着重要的作用。许多科学出版物已经确认aPKCi是一种癌基因，其存在和激活与多种形式的人类癌症的发生和发展有关，包括基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、急性髓系白血病等。我们正计划开发基于文献和临床前研究的aPKCi抑制化合物，我们认为这些化合物可能能够靶向科学文献中证实的重要信号通路，包括Hedgehog(HH)通路、RAS-RAF-MEK通路、TGFbeta通路和P13K-AKT-mTOR通路。这些信号通路对许多肿瘤类型的形成和生长至关重要，包括BCC、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和结直肠癌。GLI1是HH信号通路末端的转录因子。在某些癌症中，GLI1的激活与促进肿瘤的增殖、转移、化疗耐药等特性有关，并且已观察到GLI1的表达与疾病严重程度之间的相关性。临床前数据显示，在非小细胞肺癌和胰腺导管癌的异种移植小鼠模型中，体外BCC、细胞活性和GLI-1途径的调节(系统通路平滑抑制物下游)的剂量依赖性调节，以及剂量依赖性的抗肿瘤活性。

我们打算创建和执行一项全面的临床、监管和CMC发展计划，利用该资产的独特特征和行动机制来满足最高级别的未满足疾病需求。我们预计，我们的活性药物成分或原料药的一些CMC正在进行的工作将适用于aPKCi抑制剂(局部)的开发工作和未来的监管提交。我们计划在有临床前数据和药物作用机制适合这种疾病的肿瘤类型中识别和评估各种机会。我们将利用科学咨询委员会的投入来制定和评估这项计划。外用制剂为一些独特的发展机会带来了选择，例如具有治疗副作用风险更有限的BCC的可能性，因此，继续推进外用制剂的开发以及将这一路线纳入我们的毒理学研究将是首要任务。

然而，鉴于这些候选产品的早期阶段，无法保证我们能够满足这一需求，并且我们无法确定所需的临床前测试是否可以完成或及时完成，也无法确定所产生的临床前数据是否足以获得监管机构的批准或允许启动人体临床试验。

APKCI抑制剂(以前指定为VAR-101的局部配方)

外用(皮肤)制剂是一种小分子，可能有治疗基底细胞癌的潜力。在英国癌症研究中心(CRUK，一家在英格兰和苏格兰注册的慈善机构，总部设在英国伦敦)进行的研究中，PKCi抑制剂(局部用)中的API已经在小鼠和人BCC细胞系中展示了剂量依赖性的抗肿瘤活性。CRUK的合作者，包括斯坦福大学，根据与CRUK的赞助研究协议，完成了临床前肿瘤细胞系数据和BCC细胞系数据，这些数据构成了许可协议中包括的额外“使用方法”专利的基础。在肿瘤细胞系中进行的这些类型的体外研究是测试一种新化合物时活性或有效性的典型早期模型，来自这些化合物的数据被用于首例临床试验的监管文件。这些小鼠的基底细胞癌和肺癌模型是由CRUK及其合作者进行的。

APKCI抑制剂(口服制剂，以前指定为VAR-102)

口服制剂是一种小分子，可能有治疗实体肿瘤的潜力。APKCI抑制剂(口服)中的API与aPKCI抑制剂(外用)中的API相同。在科学文献中，aPKCi的存在和激活与多种人类癌症的生长有关，包括非小细胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌。在CRUK及其合作者进行的研究中，PKCI抑制剂(口服)中的API在NSCLC(鳞状细胞肺癌)小鼠模型中显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性。在aPKCi抑制剂(口服)的临床前实验中，似乎表明在异种移植非小细胞肺癌模型中具有剂量依赖性的抗肿瘤活性。

我们的战略

我们打算最大化我们的候选产品和专有技术的价值。我们实现这一目标的战略包括以下计划：

我们的候选产品

异硫磷定

我们的主要心血管产品候选药物是司他命，这是一种新型的、一流的、双作用研究药物，我们正在开发用于治疗早期心源性休克和AHF的药物。Istaroxime已在一项2期临床研究中进行了评估，该研究用于急性治疗比之前在2期AHF计划中研究的更严重的心力衰竭患者的心源性休克。这项研究证明了司他昔单用于改善血压(主要指标)和心功能(次要指标)的潜力，同时增加心输出量和保护肾功能。在AHF的两个2期临床试验中也对Istarime进行了评估。这些研究的结果表明，依斯塔昔姆可以改善心血管生理功能，通过心输出量/每搏输出量、心率、血压和肾功能(以肾小球滤过率衡量)，而不会出现不良事件，如心律失常的发生率增加或心脏损害(如肌钙蛋白值升高)。2019年8月，FDA批准了我们治疗AHF的伊斯塔昔姆的快速通道指定。

AHF与早期心源性休克综述

早期心源性休克是一种严重的心力衰竭表现，其特征是血压非常低，并有可能导致关键器官的低灌流。它与高死亡率和高发病率有关，目前的治疗方法并不能很好地治疗它。

心脏结构或功能异常可能导致心力衰竭。心力衰竭是一种慢性进行性疾病，通常但偶尔会恶化到严重的代偿点，心输出量无法满足身体的新陈代谢需求。这种疾病的特点是心脏的泵血功能不足，导致液体堆积，表现为肺充血、外周水肿和身体其他部位的充血。心输出量不足会导致外周血流灌注不足，从而增加其他器官功能障碍的风险，如肾功能衰竭。慢性心力衰竭通常使用多种药物治疗，包括利尿剂、神经体液失衡抑制剂(血管紧张素、肾素、醛固酮、利尿剂)和β受体阻滞剂。在医院环境下缺乏有效的AHF治疗。

AHF患者管理的临床目标包括：(I)使用静脉利尿剂缓解肺充血和全身浮肿，(Ii)改善心功能和外周/器官灌流，(Iii)达到稳定的、完全代偿的临床状态，以及(Iv)过渡到口服门诊药物(用于慢性心力衰竭的治疗)。

目前显著改善心脏功能的方法都与不良影响有关，包括心率紊乱、心率和心肌耗氧量增加、血压降低、心肌潜在损伤、肾功能恶化，甚至死亡率增加。特别是，低SBP和外周低灌流的患者是高风险、具有挑战性的患者，而且通常也对利尿治疗具有抵抗力，通常处于次优状态出院。

行动方法

Istarime是治疗AHF的一种新方法。它具有改善心血管生理的双重作用机制。首先，它抑制钠-钾ATPase活性，从而改善心肌收缩能力。其次，它激活肌浆网上的SERCA2a钙泵，导致肌浆网钙摄取增加，胞浆钙减少，这被认为可以改善心肌松弛，并为随后的收缩提供更多的钙释放。

我们认为，这些作用机制可能会改善心脏功能和灌流，以减少充血和水肿，保护其他器官功能，同时避免与其他类型的心力衰竭治疗相关的副作用。迄今为止进行的临床前、2a期和2b期临床研究的数据表明，伊斯塔昔姆可能不会改善心血管生理学，而不会增加不良事件，如心律失常、心脏损害(如肌钙蛋白值升高所示)或对肾功能的不利影响。我们相信，与目前治疗急性心力衰竭的治疗方案相比，伊斯塔昔姆的这些特点如果获得批准，可能会导致患者心力衰竭症状的临床改善，减少并发症，并改善其他临床结果。

临床发展

早期心源性休克

在评估了AHF的监管格局和istaroxime第二阶段临床计划的数据，并与我们的科学顾问讨论后，我们在istaroxime开发计划中增加了一项关于心力衰竭引起的早期心源性休克的研究。根据先前在AHF的2期临床研究中观察到的情况，我们认为司他昔单可以满足早期心源性休克未得到满足的医学需求，在该研究中，司他昔单改善了心脏搏出量，并增加了SBP，这表明司他昔单可能有助于改善因心力衰竭而发生心源性休克的特定患者的临床疗效。

在2020年下半年，我们启动了一项研究，用于急性治疗更严重心力衰竭患者的早期心源性休克，以评估其改善血压的潜力。这项研究是一项第二阶段的国际随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估司他昔单对心力衰竭所致早期心源性休克患者的疗效。这项研究包括60名接受研究药物输注超过24小时的患者(29名分配给司他克定，31名分配给安慰剂)。在治疗组中使用了两个目标剂量，大约一半的患者接受1.5微克/公斤/分钟的治疗，大约一半的患者接受1.0微克/公斤/分钟的治疗。主要终点是开始输液后六个小时内SBP的变化。次要终点包括24小时内血压变化的特征、需要抢救治疗的患者数量(血管升压药、肌力调节剂或机械设备)、肾功能评估以及与安全性和耐受性相关的措施。这项研究还评估了伊斯塔昔姆在该患者群体中的安全性和副作用。2022年3月，我们完成了登记。2022年4月底，我们宣布了依斯塔昔姆升高SBP的阳性背线试验结果。2022年5月，我们在西班牙马德里举行的欧洲心脏病学会心力衰竭会议上公布了研究结果。

本研究在心力衰竭所致的早期心源性休克中的研究结果证实并扩展了司他命在失代偿性心力衰竭中的应用范围，为推进休克和AHF的治疗方案提供了有价值的信息。

AHF

Istarime已经在六项临床试验中进行了评估，评估了280名患者的不同剂量，其中包括两项AHF第二阶段临床试验。在一项2a期随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的临床试验中，对120名住院的AHF患者(每个队列约30名患者)和左心室射血分数降低的患者进行了三种不同剂量的司他昔单抗的评估。三种剂量的司他克定静脉注射超过六个小时。在这项临床试验中，与安慰剂相比，降低PCWP的主要终点在所有三个剂量中都有显著改善，某些次要血流动力学终点(SBP升高和心率降低)也有所改善。主要不良反应为呕吐(7.9%)和输液部位疼痛(5.6%)，1例严重不良反应为室性心动过速。对PCWP、血压和心率的有利影响为将该计划推进到2b期临床试验和选择研究剂量提供了基础。

与安慰剂相比，伊斯塔昔姆2b期临床试验治疗AHF的主要终点是在E/e‘开始输注(第1天)后从基线改为24小时，使用0.5或1.0微克/公斤/分钟。E/e‘比值是心脏左心室功能的标志，由中心实验室用多普勒超声心动图读数进行测量。次要终点包括心功能的其他参数的变化，如舒张期功能，或E/A，每搏量，或SVI，左心室射血分数，或LVEF，LV容量，左房，或左房，面积，内腔静脉，或下腔静脉直径。在两个剂量组中，24小时的司他昔姆输注与心功能的显著改善有关，0.5微克/公斤/分钟组和1.0微克/公斤/分钟组的平均E/e‘分别为-4.55和-3.16，而安慰剂的平均E/E’比率分别为-1.55和-1.08。在两个剂量组中，24小时输注司他克定也与卒中体积的显著增加有关，平均SVI值为5.33毫升/次/米²对于0.5微克/公斤/分钟组和5.49毫升/拍子/米²对于1.0微克/公斤/分钟组，与1.65毫升/次/米的平均安慰剂SVI相比²3.18毫升/次/米²，分别为。重要的是，受试者也维持或增加了SBP，0.5微克/公斤/分钟组和1.0微克/公斤/分钟组的平均SBP变化分别为2.82毫米汞柱和6.1毫米汞，而安慰剂组的平均SBP值分别为-2.47毫米汞和2.7毫米汞。在注射司他昔期间或之后，没有迹象表明心律失常的风险增加或肌钙蛋白水平(心肌损伤的标志)增加。此外，在输注司他定的过程中，血压有升高的趋势，心率有下降的趋势。这一发现与在2a期研究中看到的急性心力衰竭患者依斯塔昔姆的生理改善是一致的。

Istarime总体耐受性良好。Istarime似乎与心律失常风险增加或心肌肌钙蛋白T增加无关。心血管相关不良事件的发生率在安慰剂组为23%，低剂量组为10%，高剂量组为18%，心力衰竭的发生率分别为3%、5%和8%。调查人员报告的心力衰竭病例为。“心力衰竭恶化” 研究后大约10-14天出现的症状，不被认为与药物有关。报告的最常见的不良反应包括输液部位疼痛，通常与使用短导管有关，与剂量相关的胃肠道不良反应分别占安慰剂、低剂量和高剂量患者的5%、10%和38%。严重的不良事件包括1例心源性死亡和1例心源性休克(在同一患者中死亡)，在1.0微克/公斤/分钟组中有1例心源性休克，在0.5微克/公斤/分钟组中有2例心力衰竭，在1.0微克/公斤/分钟组中有3例心力衰竭，在1.0微克/公斤/分钟组中有1例肾栓塞。

制造业

伊司他定是由李氏(香港)的一家附属公司为我们制造的。

用于生产候选药物产品的活性药物成分或原料药由ScinoPharm台湾有限公司制造。

我们与Clinigen签订了接收、标签、包装和分发药物和材料的合同，以支持司他昔单治疗早期心源性休克的第二阶段临床试验。

罗斯塔夫罗欣

罗司塔罗辛是一种正在开发的新的研究药物候选产品，用于治疗具有特定基因特征的患者的高血压，这种疾病在大约20%到25%的成年高血压人群中被发现。

高血压概述

根据美国疾病控制与预防中心的数据，高血压患者患心脏病和中风的风险更高，心脏病和中风是美国主要的死亡原因。近一半的美国成年人(1.16亿，即47%)患有高血压，定义为SBP≥130 mm Hg或舒张压≥80 mm Hg，或者正在服用高血压药物。2020年，美国有超过50万人死亡，其中高血压是主要或促成原因。只有大约四分之一(24%)的成年高血压患者的病情得到了控制。尽管接受了多种治疗，患者仍经常患有持续性高血压。种族和基因构成已知会影响抗高血压治疗的反应，而失控的高血压与某些基因构成有关。鉴于市场的规模和未得到满足的医疗需求的普遍存在，主要制药公司一直将高血压作为重点领域，并继续寻找新药，以在他们之前的抗高血压疗法建立的市场上竞争。我们目前正在进行一个过程，以测试该行业对在这个市场投资新药的兴趣，并计划与一家对抗高血压市场感兴趣和/或在该市场有兴趣和/或运营的公司寻求潜在的许可交易和/或其他战略机会。

行动方法

罗司塔罗辛被设计为内收蛋白基因多态和内源性哇巴因的选择性拮抗剂，这两种基因都是高血压的已知触发因素，并通过增强肾小管钠重吸收和靶向与此类高血压相关的血管变化来产生功能效应。

临床发展

罗司塔罗欣已经在三个第二阶段临床试验中进行了研究，评估了根据特定基因特征选择的高血压人群的血压降低。2b期临床试验分为两部分，第一部分在意大利对高加索患者进行，第二部分在台湾对华裔患者进行。在意大利的疗效结果在这项试验和早期的2a期临床试验中都是阳性的；然而，在2b期试验的第二部分中，中国患者的血压反应很小。

在一项2b期试验中，rostafuroox2b期试验已证明对高加索患者治疗单纯高血压有效。作为我们截至2022年12月1日的年度生活中研发或IPR&D无形资产定量减值评估的一部分，由于当前宏观经济状况的持续困难，继续加大了获得进行额外第二期临床试验所需资金的难度，我们重新评估了与我们的rostafurosin候选药物相关的某些假设，并因此进一步推迟了我们计划开发的rostafurosin。因此，我们在截至2022年12月31日的年度内记录了相关无形资产的减值。附注4--会计政策“--无形资产和商誉”)。我们正在继续寻求罗司塔罗辛的许可安排和/或其他战略伙伴关系。在没有这样的安排或伙伴关系的情况下，我们不打算进行额外的第二阶段临床试验。

制造业

罗斯塔夫新的候选药品由Lee的一家关联公司生产’S(香港)。

用于生产候选药物产品的活性药物成分或原料药由SciAnda(常熟)制药有限公司生产。

临床前心力衰竭候选产品

我们正在进行早期探索性研究，以评估我们临床前的口服和静脉注射SERCA2a激活剂心力衰竭化合物。为了推动这些候选产品的发展，我们正在积极探索潜在的许可交易、研究合作安排或其他战略机会。

临床前心力衰竭候选产品

我们正在进行早期探索性研究，以评估我们临床前的口服和静脉注射SERCA2a激活剂心力衰竭化合物。为了推动这些候选产品的发展，我们正在积极探索潜在的许可交易、研究合作安排或其他战略机会。

临床前肿瘤学候选产品

我们的领先肿瘤学产品候选是一种具有潜在外用和口服配方的aPKCi抑制剂。

行动方法

蛋白激酶抑制剂是一类对癌症治疗产生重大影响的抗癌治疗药物。在进一步开发的激酶靶点中，有PKC家族，它们是许多驱动癌症形成的信号通路的关键组成部分。最近，大量的科学文献发现PKC家族中的一个成员，aPKCi，在许多致癌信号通路中起着重要的作用。我们相信我们的aPKCi化合物具有针对科学文献中证实的关键信号通路的潜力，包括Hedgehog(HH)通路、RAS-RAF-MEK通路、TGFbeta通路和P13K-AKT-mTOR通路。这些信号通路对许多肿瘤类型的形成和生长至关重要，包括基底细胞癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和结直肠癌。

临床前发展

我们最初的重点是正在开发的针对皮肤恶性肿瘤的局部配方。由于前面提到的信号通路，基底细胞皮肤癌是一种皮肤恶性肿瘤，在这种类型的皮肤恶性肿瘤中，aPKCi抑制剂可能是有效的。基底细胞癌起源于暴露在阳光下的皮肤表面的表皮的底部。基底细胞癌是人类最常见的癌症，也是最常见的皮肤癌，据估计，每年有300多万美国人发生这种癌症。虽然很少致命，但多个基底细胞癌(同步和异时性)可能发生在一个人身上，并可能具有破坏性和毁容，特别是在治疗不充分或延迟的情况下。基底细胞癌多见于头颈部(包括面部)。

我们打算进一步完善全面的发展战略，到2024年下半年，我们打算通过评估临床前数据、关键产品候选属性、科学原理和市场机会来分析我们的最佳发展路径和肿瘤类型计划的重点。

制造业

我们不拥有或运营生产我们的aPKCi抑制剂或原料药的外用或口服制剂的制造设施。我们计划依靠第三方合同制造组织(CMO)来生产这些候选产品。我们认为，制造这些候选药物所需的任何材料都可以从不止一个来源获得。

材料许可和协作

与李开复签署许可、开发和商业化协议’S药业(香港)有限公司

2024年1月12日，我们与李氏(香港)签订了自2024年1月7日起生效的许可、开发和商业化协议，或李(香港)许可协议。根据李氏(香港)许可协议，我们被授予独家许可，有权开发、注册、制造、使用、销售、提供销售、进口、分销和以其他方式商业化产品，这些产品包括用于静脉给药的伊斯塔昔姆、用于口服的罗司他辛，以及用于静脉或口服的我们专有的双机制SERCA2a激动剂，在每种情况下，用于预防、缓解和/或治疗人类的任何疾病、疾病或状况，包括急性失代偿性心力衰竭、心源性休克和出院后在大中华区因急性失代偿性心力衰竭住院的个人出院后的慢性使用(见标题为，“附注18--后续事件”).

与Lee修订并重新签署许可、开发和商业化协议’S药业(香港)有限公司和兆科药业(合肥)有限公司

2022年8月17日，我们进入了修订和重新签署的许可、开发和商业化协议，或A&R许可协议，与Lee的(香港)合作兆科药业(合肥)有限公司，或招科，是根据人民Republic of China法律组建的公司，自2022年8月9日起生效。我们将兆科和李氏(香港)统称为“被许可人”，每一家都是李氏医药控股有限公司或李氏控股的关联公司。A&R许可协议对原始许可协议进行了修改、重申和取代。先前的许可协议授予Lee‘s(HK)独家许可，以开发、营销和销售用于治疗人类疾病的非雾化KL4表面活性剂和用于治疗人类呼吸道疾病的雾化KL4表面活性剂(包括我们的研究组合药物/设备产品AEROSURF)，分别在大中国、日本、韩国和某些其他东南亚国家开发、营销和销售。根据A&R许可协议，我们向被许可人授予独家许可，有权再许可开发、注册、制造、使用、销售、提供销售、进口、分销和以其他方式商业化我们的KL4表面活性剂产品，包括SURFAXIN®、冷冻干燥剂型SURFXIN和雾化KL4表面活性剂，在每个情况下用于预防、缓解和/或治疗世界各地人类的任何呼吸系统疾病、疾病或状况，但安道尔、希腊和意大利(包括圣马力诺共和国和梵蒂冈城)、葡萄牙和西班牙或许可领土除外。哪些国家/地区目前独家授权给实验室Del Dr.Esteve，S.A.或Esteve。如果授予Esteve的独家许可终止于任何国家/地区，则该国家/地区将自动成为被许可方许可领土的一部分。

根据最初的许可协议，Lee‘s(HK)之前向我们预付了100万美元。根据A&R许可协议的条款，我们还可能获得高达7890万美元的潜在临床、监管和商业里程碑付款。我们还有权获得被许可人非特许权使用费分许可收入的较低两位数百分比。我们还有资格根据净销售额的百分比(在A&R许可协议中定义)获得分级版税，根据产品的不同，该百分比的范围从较低的个位数到较低的青少年百分比。版税按产品和国家/地区支付，直至(I)产品在销售国的最后一项有效专利主张到期，(Ii)销售国任何适用的法规排他性到期或撤销，以及(Iii)产品在销售国首次商业销售后十年为止。此后，考虑到专利权以外的许可权，在每种产品的商业寿命内，使用费应继续存在，但税率将大幅降低。此外，在特定国家，基于该国的仿制药竞争，特许权使用费费率可能会降低高达50%。

根据A&R许可协议，被许可方将完全负责与许可区域内许可产品的开发、制造、监管批准和商业化相关的所有成本和活动，包括我们转授给被许可方的第三方知识产权应支付的所有使用费，以及所有知识产权诉讼、维护和辩护活动及成本。被许可方可以将A&R许可协议下的某些活动再许可给被许可方的关联公司，但在未经我们事先同意的情况下，不得将再许可授予独立的第三方，如果提议的再许可将覆盖美国，则必须首先遵守A&R许可协议授予我们的第一要约权和匹配权。分许可人和分包商可能不是我们确定的竞争对手。A&R许可协议下的再许可不包括进一步再许可的权利。

A&R许可协议的期限将在产品的商业寿命内按国家/地区继续。如果另一方破产或实质性违反A&R许可协议长达六十(60)天(或在交付违约通知(如A&R许可协议中的定义)后30天内)，任何一方均可终止A&R许可协议，如果此类重大违约完全是由于违约方未能支付A&R许可协议下的到期金额)。在A&R许可协议两周年之后的任何时间，被许可方可以全部终止或逐个产品终止A&R许可协议。此外，如果某一国家的监管机构终止、暂停或中断该产品的开发，并且此类终止、暂停或中断持续的时间超过十八(18)个月，则任何一方均可终止与该国家/地区的任何单个产品有关的A&R许可协议。当A&R许可协议全部终止或针对特定产品或国家/地区终止时，授予被许可方的所有相关权利和许可通常将终止，我们的技术下的所有权利将归还给我们，被许可方将停止使用我们的技术，在每种情况下，都将与终止的产品(S)和国家/地区(视情况而定)有关。

米兰大学-比科卡合作协议

2015年4月，我们的子公司CVie治疗有限公司或CVie治疗公司与意大利米兰的Bicocca大学或Bicocca大学签订了一项科学合作协议或2015年协议，重点是确定SERCA2a和磷蛋白在调节心脏收缩中的作用，并发现新的小分子来调节SERCA2a的活性或治疗慢性和急性人类心力衰竭的新药。2015年协议的初始期限为三年，延长了大约一年，并有权进一步续签。2019年6月，我们与Bicocca签署了新的科学合作协议，即2019年协议，重点是继续2015年协议下的研究。2019年协议取代并取代了之前与Bicocca达成的所有协议。

根据2019年协议，我们提供了总计16万欧元的资金，以扩大我们对Bicocca实验室的使用，并为根据合作开展的研究提供资金。(根据2015年的协议，Bicocca允许我们独家使用一个研究实验室进行合作，并非独家访问大学内的一个生理学实验室。)根据2019年协议，合作取得的任何成果都归双方共同所有。然而，Bicocca已同意将其在专利申请和专利中的权益转让给我们，这些专利涵盖任何新的SERCA2a激活剂化合物和适用于进一步临床开发的诊断产品。我们同意向Bicocca支付(对应于开发阶段)：(I)为开发到第一阶段的新SERCA2a激活剂化合物支付10万欧元，条件是新化合物在无细胞系统中或其在心肌细胞中调节SERCA2a活性的新化合物的生物学功效的概念证明完成并可用，(Ii)在获得美国、欧盟或中国的营销授权后购买150万欧元，并进行相应的配套诊断检测。我们还同意为在任何国家/地区销售的任何产品支付从合作产生的产品的版税，范围从个位数的几分之一到较低的个位数百分比，期限为自第一次商业销售之日起十年内或产品专利(S)到期为止。

2021年3月19日，我们与Bicocca签订了科学合作协议，或称新SERCA2a协议，延长了我们的合作。新SERCA2a协议修订并重申了2019年协议中最近到期的条款。根据新SERCA2a协议，我们向Bicocca提供了约20万欧元的研究活动以及实验室空间和运营成本。合作取得的成果归双方共同所有。然而，Bicocca向我们分配了它对专利申请和专利的兴趣，这些专利涵盖任何新的SERCA2a化合物和适合进一步临床开发的诊断产品。我们同意向Bicocca支付(对应于开发阶段)：(I)25,000欧元用于向我们转让Bicocca在所涉专利中的权益；(Ii)75,000欧元用于在完成并获得新化合物在无细胞系统中调节SERCA2a活性的生物功效的概念证明并且可用于人体试验时，用于开发直到第一阶段的新SERCA2a化合物；(Iii)150万欧元用于获得在美国、欧盟或中国获得营销授权的新化合物和相应的配对诊断分析方法。我们还同意为在任何国家/地区销售的任何产品支付从合作产生的产品的版税，范围从个位数的几分之一到较低的个位数百分比，期限为自第一次商业销售之日起十年内或产品专利(S)到期为止。

我们与米兰-Bicocca大学的协议于2022年7月31日到期，该机构曾对伊斯塔昔姆和我们的临床前化合物家族进行过许多临床前研究。如果出于任何原因需要额外的临床前工作，我们将需要重新与Bicocca接洽，或者找到其他供应商提供这些服务。

菲利普莫里斯许可协议

2008年，我们与菲利普莫里斯美国公司(PMUSA)签订了关于美国或美国许可协议的修订和重新签署的许可协议，由于PMUSA已将其在美国以外的权利转让给菲利普莫里斯产品公司(PMPSA)，并于同一日期生效，条款和条件基本相同，我们与PMPSA就美国以外的权利签订了许可协议，我们将其与美国许可协议一起称为PM许可协议。根据PM许可协议，我们拥有PMUSA和PMPSA专有毛细气雾剂技术的全球独家使用权，该技术是我们美国存托股份的关键组成部分，用于与肺表面活性物质(单独或与其他药物化合物组合)治疗所有呼吸系统疾病和疾病的药物/设备组合产品。此外，根据美国许可协议，我们使用毛细管气雾剂技术的许可证包括某些非表面活性物质药物，用于治疗医院和其他医疗机构的某些指定的儿科和成人呼吸道指征。“-专利和专有权-气雾剂输送系统(美国存托股份)专利权.”

PM许可协议将规定以相当于在专属领域(如PM许可协议中定义的)销售的产品销售额的较低个位数百分比的费率支付版税。关于PMUSA和PMPSA不将气溶胶技术用于所有许可用途的独家承诺，考虑对所有产品销售支付版税，包括销售不基于许可气溶胶技术的某些气溶胶设备；然而，如果我们行使针对特定指示终止许可的权利，则无需支付版税。尽管PM许可协议下没有支付最低版税的法律义务，但如果我们不支付季度最低版税，PMUSA和PMPSA可以终止PM许可协议。在进行此类付款时，我们有权将未来季度的特许权使用费减少到高于季度最低限额的水平，即我们为满足前几个季度的最低特许权使用费而支付的实额款项。我们的许可权延伸到根据PM许可协议进行的气雾剂技术创新。

除了违反协议的惯例终止条款外，我们还可以在事先书面通知许可方的情况下终止全部或部分PM许可协议。此外，每一PM许可协议的任何一方都可以在另一方实质性违约时终止(受指定的治疗期限制)。如果我们未能支付某些最低使用费，PMUSA和PMPSA也可以终止PM许可协议。除非我们提前终止，否则我们在每个许可产品下的许可将在下列最迟发生的国家/地区到期：该许可产品的销售不再受该国有效专利主张的保护之日；该产品的仿制形式在该国家推出之日；或者是这种特许产品首次商业销售的十周年。

根据上述A&R许可协议，被许可方已同意承担我们在PM许可协议下的某些义务。

2024年1月16日，我们与PMUSA签订了《美国许可协议》的第1号修正案，并与PMPSA签订了《许可协议》的第1号修正案，双方就紧接2024年1月17日之前生效的季度付款终止并解除了各自的权利、义务和索赔(见标题为《附注9-其他流动负债》一节)).

巴特尔合作协议

2014年10月，我们与巴特尔签订了一项合作协议，或经修订的巴特尔合作协议，以开发我们的新美国存托股份，用于我们的第三阶段计划。我们之前曾与巴特尔公司合作，巴特尔公司在使用创新和先进技术开发和集成气雾剂设备方面拥有专业知识，我们的第二阶段美国存托股份用于AEROSURF 2b期临床试验。根据巴特尔合作协议，我们和巴特尔分担三阶段开发计划的开发成本，其中包括规划、执行项目计划以及测试和完成新的美国存托股份第三阶段的验证和文档编制，使我们能够制造新的美国存托股份第三阶段，用于剩余的AEROSURF开发活动，包括潜在的第三阶段临床计划，如果获得批准，还包括初步商业活动。我们保留与设计、注册、制造、包装、营销相关的所有事项的最终决策权第三阶段美国存托股份的分销和销售。我们和巴特尔平均分担项目计划的成本。巴特尔同意承担与项目计划相关的任何成本超支的成本，我们同意承担因产品要求范围的变化而导致的任何成本增加的成本。我们还同意，如果巴特尔及时成功完成项目计划，我们将支付相当于全球净销售额的较低个位数百分比的巴特尔特许权使用费和AEROSURF治疗早产儿RDS的许可特许权使用费，最初的总限额为2,500万美元，根据付款重组协议(下文讨论)，增加到3500万美元。《巴特尔合作协议》将在我们履行我们对巴特尔的付款义务时终止，除非协议中规定的一方提前终止。

根据上述A&R许可协议，被许可方已同意承担我们在巴特尔合作协议下的某些义务。

埃斯特夫博士实验室战略联盟

我们与雅诗阁建立了战略联盟，在安道尔、希腊和意大利(包括圣马力诺共和国和梵蒂冈城)、葡萄牙和西班牙，或共同在领土上开发、营销和销售一系列潜在的KL4表面活性剂产品。根据联盟，雅诗兰黛将为我们KL4表面活性剂产品的销售向我们支付转让价格。我们负责所有承保产品的制造和供应，雅诗阁将负责领土内的所有销售和营销。雅诗阁有义务在我们实现某些里程碑时向我们支付规定的现金款项，主要是在收到所涵盖产品的营销监管批准后。此外，雅诗阁已同意通过开展和资助在该地区进行的开发，为所涵盖产品的第三阶段临床试验做出贡献。作为2004年重组的一部分，雅诗阁向我们归还了在某些地区或前雅诗阁地区的某些权利，我们同意向雅诗阁支付任何预付现金和里程碑费用的10%(最高总计2000万美元)，这些费用与我们在前雅诗阁地区开发和/或商业化我们的某些KL4表面活性剂产品的任何战略合作有关。此外，对于我们的雾化KL4表面活性剂，雅诗阁将在最初向欧洲药品管理局(EMA)提交监管批准申请时支付50万美元，并在收到监管批准后支付50万美元。Esteve还将捐赠高达300万美元，以支持该领土的第三阶段临床试验。联盟将在下列最新发生的情况下逐个国家终止每一被覆盖产品：与被覆盖产品有关的最后一项专利权利要求在该国到期；被覆盖产品首次出现的仿制药在该国的首次商业销售；以及被覆盖产品在该国首次销售十周年。除了一方违反协议的惯例终止条款外，雅诗阁可在收到第一份营销监管批准的60天前发出书面通知，或在收到第一份营销监管批准的情况下，在最长六个月的书面通知下终止联盟协议。如果雅诗阁收购了竞争产品(如协议中所定义)，我们可能会终止联盟协议。

强生许可协议

我们的精密工程KL4表面活性剂技术是由斯克里普斯研究所发明的，并由强生或强生独家许可并进一步开发。根据1996年10月28日与强生及其全资子公司奥拓制药公司的许可协议，我们获得了一系列30多项专利和专利备案(全球)的独家全球许可和子许可，或强生专利。强生的所有专利都已到期。根据许可协议，我们有义务在实现某些里程碑时，主要是在收到某些指定产品的营销监管批准后，向许可方支付总计高达300万美元的费用。到目前为止，我们已经支付了总计100万美元的里程碑式付款。此外，协议规定，我们需要根据收入类型和国家/地区按不同的费率支付版税，金额范围为我们或分被许可人销售的许可产品净销售额的高个位数百分比(如许可协议中所定义)，或者，如果更高，则为从分被许可人那里获得的低两位数的版税收入的百分比。许可协议规定，许可将在每个国家的基础上到期，自第一个许可产品在该国首次商业销售之日起十年内支付所有许可产品的版税。此后，许可协议规定，应就许可产品支付版税，直到该国最后一项许可专利到期，该专利包含了涵盖该许可产品的有效权利要求。对于仅根据许可专有技术支付版税的欧盟国家，应自第一个许可产品在该国家首次商业销售之日起至(I)许可专有技术公开之日或(Ii)第一个许可产品在欧盟任何国家首次商业销售十周年之日止，以较早者为准。除了一方违反协议的惯例终止条款外，对于美国和西欧领土(如协议中所定义)以外的国家，我们可以在六个月前书面通知的基础上逐个国家终止协议；对于整个协议，我们可以提前60天的书面通知终止协议。

根据上述A&R许可协议，被许可方已同意承担我们在强生许可协议下的某些义务。

知识产权

我们将通过以下多种方式继续投资以维持和加强我们的潜在竞争地位：(I)通过保护我们在心血管药物方面的独家权利，包括司他定、罗司他滨和SERCA2a激活剂，(Ii)通过我们拥有或独家许可的专利保护我们在冷冻干燥的KL4表面活性剂、美国存托股份和气溶胶传导呼吸道连接器技术方面的独家权利，(Iii)通过我们独家许可的专利保护我们在早期肿瘤学平台上的独家权利，(Iv)通过寻求监管排他性，包括潜在的孤儿药物和新药产品排他性，以及(V)通过保护我们的商业秘密和支持我们的制造和分析过程的专有方法。

专利和专有权利

除了本表格10-K年报所述的专利及专利申请所涵盖的发明外，我们亦一直积极物色及寻求物色符合专利保护资格的新发明。我们已经提交并计划提交专利和临时专利申请，以保护与我们当前和潜在的未来候选产品相关的创新，包括物质组成、新剂型、配方、制造方法、使用方法和相关工艺。我们打算在我们认为对我们的专利战略具有重要意义的市场中，为选定的发明以及我们可能确定的其他新发明申请专利保护。

我们与Istarime和SERCA2a激动剂相关的专利和专利申请

我们拥有三个专利家族的专利组合，包括针对化合物、药物配方、制造方法、给药方法和/或使用司他昔姆及其代谢物和/或衍生物以及SERCA2a激动剂治疗心血管疾病和相关疾病的治疗方法的专利和专利申请。我们计划继续这些专利活动，并专注于与AHF和持续性高血压相关的新的后续化合物、剂型、配方和治疗方法。为了从美国国内潜在的非专利排他性中受益，我们认为，我们可能会将司他克定定为一种新的化学实体，有权在一段时间内获得市场排他性。见标题为“-政府监管--药品--哈奇-瓦克斯曼法案--市场排他性”的章节。

Istarime相关专利和专利申请

2019年11月，我们提交了一项国际专利申请PCT/US2019/060961，涉及通过延长给药方案治疗急性心力衰竭的方法，以及具有SERCA2a刺激活性的司他昔姆代谢物。该国际申请于2019年12月31日在中国进入国家阶段(申请号201980003356.1)，并于2021年9月和10月在以下PCT缔约国/地区进入国家阶段：澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲专利局、以色列、香港(从中国延伸)、香港(由欧洲专利局延伸)、日本、墨西哥、韩国、新加坡和美国。该专利家族将于2039年11月12日左右到期。

基于PCT/US2019/060961的两项美国专利已经颁发。2023年2月21日，美国专利商标局(USPTO)发布了美国专利号11,585,540，为司他定管理提供了更大的专利覆盖范围。这项新的美国专利名为：用于治疗急性心力衰竭(AHF)的含有Istaroxime的静脉制剂，是在我们加快提交美国第一轨道申请后继续申请的，这导致了2021年12月14日颁发的美国专利号11,197,869。最新发布的专利声明涵盖了更长时间的司他命输注，以改善急性心力衰竭的治疗结果。具体地说，这些声明针对的是静脉输注司他克定6小时或更长时间后，舒张期心脏功能的改善，我们将其归因于司他克定及其代谢物的SERCA2a作用机制。

SERCA2a激活剂相关专利

根据与Bicocca的2019年协议进行的研究产生了两个专利申请系列。根据该协议，这些专利家族已被转让给CVie(或我们)。2018年7月，2019年协议各方提交了欧洲申请号。EP18185753.3，针对17？杂环-洋地黄类化合物及其治疗心力衰竭和相关疾病的用途。基于欧洲申请的国际申请PCT/EP2019/069283于2019年7月提交。基于PCT/EP2019/069283的国家阶段申请于2021年1月和2月在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港(中国延伸)、香港(欧洲专利局延伸)、以色列、日本、墨西哥、韩国、新加坡和美国提交。就这一系列申请授予的专利将于2039年7月17日左右到期。

2023年4月，我们宣布欧洲专利局已授予3599243号专利，为双重机制SERCA2a激活剂类候选药物提供专利覆盖。这项专利为具有双重作用机制的化合物家族提供了到2038年7月的保护。2023年8月，我们宣布美国专利商标局颁发了美国专利11,730,746号，为双重机制SERCA2a激活剂提供专利覆盖。这项新的物质成分专利名为“17BETA-HETEROCLYL-洋地黄样化合物治疗心力衰竭”，提供专利保护至2039年底。自那以后，中国、香港和日本都颁发了专利。

2019年10月，《2019年协定》缔约方提交了欧洲19202257.2号申请，针对的是雄烷类衍生物，其活性为SERCA2a的纯或主要纯刺激物，用于治疗心力衰竭及相关疾病。基于欧洲申请的国际申请PCT/EP2020/078253和台湾申请号109134997于2020年10月提交。基于PCT/EP/2020/078253的国家阶段申请在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港(延伸自欧洲专利局)、以色列、日本、墨西哥、韩国、新加坡和美国提交。授予这一系列申请的专利将于2040年10月8日左右到期。

2023年11月，我们宣布欧洲专利局已授予3805243号专利，为纯或主要纯SERCA2a刺激物类候选药物提供专利覆盖。该专利提供的保护期限为2039年10月。

我们与KL4相关的专利和专利权

我们一直在积极地为我们的创新申请专利保护，这些创新涉及制造和传递含有肺表面活性物质的合成肽的新剂型、配方和方法。我们的专利活动特别集中在雾化肺表面活性物质的改进剂型和递送方面。

2006年1月，我们提交了美国和国际专利申请(美国11/326,885，现在是2009年6月2日发布的美国专利号7,541,331和PCT/US06/000308)，涉及表面活性物质治疗支气管肺发育不良，或BPD。美国专利号7,541,331将于2026年1月6日左右到期。

2007年9月，我们提交了美国和国际专利申请(美国11/901,866，现为美国专利号8,221,772和PCTUS/2007/020260)，涉及促进粘液清除和治疗囊性纤维化等肺部疾病的表面活性物质组合物和方法。美国第8,221,772号专利将于2027年9月19日左右到期。

2013年3月，我们提交了针对冻干肺表面活性物质和制造方法的国际专利申请(PCT/US13/34364和PCT/US13/34464，进入国家阶段，并开始在美国和欧洲专利局进行快速审查)。在这个专利家族中，两项美国专利于2014年6月10日授予8,748,396和8,748,397项，欧洲专利2723323B1于2015年9月23日授予，美国专利9,554,999项于2017年1月31日授予，并授予多项外国专利。美国专利号8,748,396；专利号8,748,397和专利号9,554,999以及欧洲专利号2723323B1将于2033年3月28日左右到期。

气雾剂输送系统(美国存托股份)专利权

根据PM许可协议，我们拥有美国存托股份中包含的用于药物/设备组合产品的专有毛细管气雾剂技术的全球独家经营权。美国存托股份是我们AEROSURF候选产品的医疗设备组件。我们完成了用于AEROSURF剩余开发活动的新美国存托股份的设计验证，包括将在中国进行的2b期桥梁研究，可能是3期临床计划，以及如果获得批准，初步的商业活动。

我们的美国存托股份技术和我们的新美国存托股份受到涵盖系统各个组件的一系列已发布专利和未决专利申请的保护。尽管该技术早期的某些专利已经到期，但全球仍有90项有效专利，这些专利保护的内容包括美国存托股份技术和新美国存托股份的核心要素。这些专利和申请的到期日期从2023年第三季度到2039年。例如，我们新美国存托股份技术的重要组成部分由一个专利系列涵盖，该系列专利以2035年2月10日左右到期的美国专利号9,713,687和2033年8月21日左右到期的欧洲专利号2887984B1为代表。此外，最近发布的第10,874,818号美国专利涵盖了我们新美国存托股份的几个关键组件，该专利将于2039年1月22日左右到期。

气溶胶传导呼吸道连接件技术专利及专利权

2009年3月，我们提交了一项国际专利申请(PCTUS/2009/037409)，涉及气溶胶传导呼吸道连接器和使用AFECTAIR®对美国存托股份的改进。本申请的权利要求涉及一种新型的通风电路适配器(气雾剂传导气道连接器)和相关的气雾剂电路，旨在(I)通过允许更有效地向患者输送气雾剂来提高向患者输送气雾剂的效率，以及(Ii)减少药物化合物的稀释和浪费，并导致更精确的气雾剂剂量。该专利系列将于2029年3月17日左右到期。该系列专利的代表性实例包括美国专利号8,701,658，9,352,114和9,592,361，以及欧洲专利2265309号和其他几个国家的同类专利。

我们的早期肿瘤学平台相关专利

根据包括CRT独家许可在内的瓦里安资产购买协议，我们拥有一类PKC抑制剂的全球独家权利，这些抑制剂已被证明在参与癌症发展的信号通路中发挥关键作用。ASSET平台包括两个配方(局部和口服)，这两个专利系列针对的是APKC的氮喹唑啉抑制剂。根据国际专利申请PCT/US2013/062085和PCT/US2015/022368，全球这些专利家族中有43项已授权专利，分别于2033年9月27日和2035年3月25日左右到期。代表性的例子包括美国专利号9,896,446、9,914,730和10,414,763，以及欧洲专利号2900666和3129372。

此外，使用这些氮喹唑啉抑制剂治疗Hedgehog信号通路相关癌症的方法由国际专利申请PCT/US2020/025437代表的另一个专利家族涵盖，该专利目前在美国、欧洲专利局和其他几个国家处于国家阶段。

早期肿瘤学平台中的另一个专利家族针对的是aPKC的硫代嘧啶抑制剂。根据国际专利申请PCT/US 2012/065831，全球有23项授权专利包括在2032年11月19日左右到期的这一专利家族。该专利家族的代表包括美国专利号9,604,994，10,183,950和10,954,251，以及欧洲专利号2782917和3048106。

商标

AEROSURF®、AFECTAIR®、SURFAXIN®、SURFAXIN LS™、WINDTREE Treateutics®(徽标)、WINDTREE™和WINDTREE Treateutics™是我们的材料注册商标和普通法商标。

商业秘密

除了我们的专利独家经营权外，我们还依靠商业秘密来保护和维持我们的竞争地位。我们采取措施，通过与第三方签订保密协议，保护和维护我们获得许可或由我们开发的商业秘密和专有技术。我们的商业秘密和技术诀窍包括与我们的候选药物产品和设备的制造过程、分析方法和程序、研究和开发活动、临时专利申请以及向FDA提供的某些未公开的信息有关的信息，这些信息与我们的监管活动和临床试验有关。

其他监管指定

孤儿药物和孤儿药品名称

FDA已授予孤儿药物名称：(I)用于治疗早产儿RDS的KL4表面活性物质(Lucinacactive)，(Ii)用于预防和治疗早产儿BPD的KL4表面活性物质，(Iii)用于治疗成人ARDS的KL4表面活性物质，以及(Iv)用于治疗CF的KL4表面活性物质。请参阅标题为“-政府监管--药品--孤儿药品。”

欧盟委员会(EC)对用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病的医疗产品授予孤儿医疗产品称号，并且(I)此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(Ii)该药物的营销不太可能产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的。在每一种情况下，也必须没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗相关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物必须对受这种疾病影响的人有重大好处。在欧盟，孤儿药品指定规定，在EMA批准上市后，孤儿药物指定在欧盟的独家营销权为10年(如果在第五年结束时确定孤儿指定标准不再符合，则可缩短至6年)。此外，这一指定将使我们能够在进一步的开发过程中获得监管援助，并在其整个营销生命周期内获得更低的监管费用。欧盟委员会已批准以下药品的孤儿药品名称：(I)用于预防胎龄小于32周的早产儿RDS的KL4表面活性物质，(Ii)用于治疗胎龄低于37周的早产儿RDS的KL4表面活性物质，(Iii)用于治疗Ali(在此情况下包括ARDS)的KL4表面活性物质，以及(Iv)用于治疗CF的KL4表面活性物质。在向EMA提交孤儿药物产品命名申请时，我们没有像美国那样以USAN名称(Lucinactive)列出药物产品，而是被要求在我们的KL4表面活性剂(Lucinactive)中以四种原料药的名称提交我们的请求，如下所示：芥子苷(KL4)、二棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰甘油和棕榈酸。

快速通道指定

美国食品和药物管理局已经批准了以下药物的快速通道名称：(I)用于治疗急性心力衰竭的司他昔姆，(Ii)用于治疗早产儿呼吸窘迫综合征的AEROSURF，以及(Iii)用于预防和治疗早产儿BPD以及治疗成人急性呼吸窘迫综合征的舒法新®。我们相信，我们的其他候选产品可能有资格获得快速通道或突破性治疗认证或其他快速计划。这些指定和计划旨在促进和加快新药申请(NDA)的开发和审查，以解决严重或危及生命的疾病治疗中未得到满足的医疗需求。请参阅标题为“-政府监管-药品-快车道指定。”

竞争

生物技术行业是一个竞争激烈的行业。随着我们努力为我们的候选产品获得营销授权，在一些治疗领域，来自众多现有制药公司和其他进入我们领域的公司的竞争预计将是激烈的，预计还会增加。事实上，我们未来的竞争对手目前正在与我们竞争，以确保获得开发资源，包括临床站点及其患者，以推进开发计划。我们预计，那些成功率先向市场推出新产品和技术的公司，在建立客户基础和产品和技术的表现方面，可能会比竞争对手获得显著的优势。此外，也有一些现有的疗法可能会与我们正在开发的产品竞争。因此，作为一家处于发展阶段的生物技术公司，我们的竞争对手由其他生物技术公司和制药公司组成，这些公司已经拥有或正在为我们的主要市场--呼吸道和心血管适应症--开发产品。

政府监管

在美国，药品、医疗器械和药物/医疗器械组合产品受到FDA的广泛监管。《联邦食品、药品和化妆品法》或《联邦食品、药物和化妆品法》以及其他联邦和州法规和条例，除其他事项外，管理药品、医疗器械和药品/医疗器械组合产品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、批准、标签、促销、广告和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准或批准等待上市的药品或设备的新申请、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。药品、医疗器械和药品/医疗器械组合产品必须获得所有相关的监管批准或许可，才能在美国上市。药品、医疗器械和药品/医疗器械组合产品必须受到其他国家/地区类似机构的广泛监管，包括上市前审查和营销授权。

药品

在美国，针对新产品或批准产品的某些更改的药物产品开发通常涉及临床前实验室和动物试验、向FDA提交IND申请(在开始临床试验之前必须得到接受)，以及充分和受控的临床试验，以确定该药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，由于安全问题、不符合规定或其他影响试验完整性的问题，对候选产品实施临床暂停。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA授权开始临床试验，一旦开始，可能会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下将研究产品给志愿者或患者使用。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践或GCP，这是一个旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的方案。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。

支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，即首次将药物引入人体受试者或患者时，对药物进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以获得关于更多患者的临床有效性和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估药物的总体效益-风险关系，并为药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验来证明该药物的疗效。在少数情况下，如果研究是一个大型多中心试验，证明了内部一致性，并且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，并可能产生严重的后果，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上不可能，则具有其他确凿证据的单一第三阶段试验可能就足够了。在美国境外进行的临床试验的数据可能会被FDA接受，但要符合某些条件。例如，临床试验必须按照GCP进行，如果FDA认为有必要进行现场检查，它必须能够通过现场检查来验证临床试验的数据。如果来自外国临床试验的数据打算用作美国上市批准的唯一依据，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非这些数据被认为适用于美国患者群体和美国医疗实践，临床试验由具有公认能力的临床研究人员执行，并且数据被认为是有效的，不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。

对严重或危及生命的疾病进行2期或3期临床试验的研究药物的制造商必须提供其关于评估和回应扩大获得此类研究药物的请求的政策，例如在其网站上张贴。

在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在产品开始在美国市场销售之前，必须获得FDA的批准。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本是巨大的。大多数NDA的提交还需缴纳巨额申请使用费，目前2023财年为3,242,026美元，而根据已批准的新药申请的申请人还需缴纳年度计划费，目前为2023财年每种产品393,000美元。这些费用通常每年都会增加。

FDA收到NDA后有60天的时间来确定是否将根据该机构的门槛确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。如果提交了保密协议，FDA将审查保密协议，以确定拟议的产品对于其预期用途是否安全有效。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。大多数此类标准审查药物产品的申请在10至12个月内审查；大多数优先审查药物的申请在6至8个月内审查。优先审查可以适用于FDA确定在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以将新药产品的申请，或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请，提交给咨询委员会--通常是一个包括临床医生和其他专家的小组--进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前的良好生产实践或cGMP，并且NDA包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全和有效的。

在FDA评估NDA和生产设施后，它会发出批准函或完整的回复函。完整的回复函通常会概述提交材料中的缺陷，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果FDA在重新提交NDA时满意地解决了这些缺陷，FDA将发布批准函。FDA承诺在两个月或六个月内审查这些重新提交的申请，具体取决于所包含的信息类型。

批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保药物的好处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

对批准申请中确立的一些条件进行更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或NDA附录并获得FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。

配套诊断

与医疗设备一样，伴随诊断受到FDA和类似外国监管机构的监管，在商业化之前需要单独的营销授权。到目前为止，FDA要求几乎所有癌症治疗的配套诊断方法都必须获得上市前的批准。2024年1月，FDA宣布打算启动大多数体外诊断的重新分类程序，包括伴随诊断。此外，FDA表示，除了重新分类过程外，FDA将继续在个体体外诊断的初始分类中采用基于风险的方法，以确定新的测试是否可以通过从头分类过程被归类为II类。在这样做的过程中，FDA表示，它可能会将大多数未来的伴随诊断作为II类设备进行监管。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或状况的药物授予孤儿药物称号--通常是一种在美国影响不到20万人的疾病或状况，或者在美国影响20万人或更多人的疾病或状况，并且没有合理的预期在美国开发和提供针对这种疾病或状况的产品的成本将从产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请孤儿药物称号。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的具有FDA孤儿药物名称的特定活性部分治疗特定疾病的NDA申请者，有权针对该适应症在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的独占期内，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献来展示与孤儿药物独家产品相比的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。

快速通道指定

FDA被要求为用于治疗严重或危及生命的疾病的药物的开发提供便利，并加快审查，这些药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据快速通道计划，候选新药的赞助商可以要求FDA在候选药物的IND备案的同时或之后，将特定适应症的候选药物指定为快速通道药物。FDA必须在收到赞助商的60天内确定候选药物是否有资格获得快速通道指定’S请求。

在快速通道计划下，赞助商有机会与FDA进行更频繁的互动。此外，FDA可能会启动对Fast Track药物部分的审查’S在申请完成之前拒绝了申请。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA’S审查申请的时间段目标直到提交保密协议的最后一部分时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

突破性治疗指定

FDA还被要求加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物批准申请，如果初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。根据突破性疗法计划，新药候选的赞助商可以要求FDA在候选药物的IND提交的同时或之后，将特定适应症的候选药物指定为突破性疗法。FDA必须在收到赞助商的60天内确定候选药物是否有资格获得突破疗法指定’S请求。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

橙色图书清单

在通过保密协议寻求对药物的批准时，申请人被要求向FDA列出每项专利，并包括申请人的权利要求’S的产品或使用产品的方法。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在fda公布。’具有治疗等效性评价的批准药品，通常称为《奥兰治书》。在橘子书中列出的药物，反过来，可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持简化新药申请或ANDA的批准。ANDA规定销售与上市药物具有相同活性成分、相同规格和剂型且已证明与上市药物具有生物等效性的药品。除生物等效性试验要求外，ANDA申请人无需进行或提交临床前或临床试验结果以证明其制剂的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为所列药物的仿制药等效物，并且通常可以由药剂师根据为原始所列药物开出的处方进行替代。

ANDA申请者必须向FDA证明FDA批准的产品的任何专利’S橘子书。具体来说，申请人必须证明：(一)所要求的专利信息尚未提交；(二)所列专利已经到期；(三)所列专利没有到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(四)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA申请人也可以选择提交第VIII节声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明列出的使用方法专利。如果申请人没有挑战所列专利，ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。

新产品不会侵犯已获批准的产品的证明’S列出的专利，或者说这样的专利是无效的，称为第四款认证。如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款认证，则在FDA收到ANDA后，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决的较早30个月。

根据FDC法案第505(B)(2)条提交保密协议的申请人，如果至少部分批准所需的信息来自不是由申请人进行的或为其进行的研究，并且申请人没有获得参考权，则允许提交保密协议，申请人必须向FDA证明其所引用的经批准产品的橙皮书中所列的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。

市场排他性

FDC法案中的市场排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准。FDC法案为第一个获得新化学实体(NCE)NDA批准的申请者提供了五年的非专利专有期。如果一种药物含有的药物物质的活性部分事先没有得到FDA的批准，则该药物有权获得NCE排他性。在排他期内，如果申请人不拥有或合法地参考批准所需的所有数据，FDA可能不会收到另一家公司为该药物的另一版本提交的ANDA或提交505(B)(2)NDA进行审查。但是，如果申请包含第四款证书，则可以在四年后提交。FDC法案还规定，如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，则对NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这项为期三年的排他性只涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准原始使用条件的药物的ANDA，例如最初批准的适应症。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准全面的保密协议；但是，提交全面保密协议的申请者将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

专利期延长

在国家药品监督管理局批准后，相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利期延长。每个监管审查期限只能延长一项专利，审查期限由两部分组成：测试阶段和批准阶段。允许的专利期延长按药物的一半计算’S测试阶段-IND生效之日和NDA提交之间的时间-以及所有审查阶段-NDA提交和批准之间的时间-最长为五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。续展后的剩余专利期合计不得超过14年。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以请求临时专利延期。临时延长专利期限可将专利期限延长一年，最多可续展四次。每延长一次临时专利期限，批准后的专利期限延长一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在寻求专利延期的专利所涵盖的药物很可能获得批准。对于尚未提交保密协议的药物，临时专利期限延长不可用。

审批后要求

一旦保密协议获得批准，产品将受到某些批准后要求的约束。例如，FDA密切监管药品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试，REMS计划，以及监控批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序必须在获得批准后继续符合cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP和其他法规要求的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。此外，美国的处方药制造商必须遵守《药品供应链安全法案》的适用条款，提供和接收产品跟踪信息，维护适当的许可证，确保他们只与其他获得适当许可的实体合作，并制定程序来识别和正确处理可疑和非法产品。

儿科信息

根据《儿科研究公平法》，新药或新药补充剂必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDC法案要求，计划为包含新活性成分、新适应症、新剂型、新剂量方案或新给药路线的产品提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间达成的协议，提交初步儿科研究计划或PSP。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。美国食品和药物管理局可以批准提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。

儿童最佳药品法案，或BPCA，为NDA持有者提供了六个月的延长，如果满足某些条件，任何药物的排他性-专利或非专利-。独家经营的条件包括FDA’S确定，与在儿科人群中使用新药有关的信息可能会对该人群的健康产生好处，食品和药物管理局提出了儿科研究的书面请求，申请人同意在法定时限内进行、实施和报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请，具有指定所赋予的所有好处。

临床试验信息的披露

FDA监管产品的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

医疗器械产品

医疗器械是指仪器、仪器、器具、机器、装置、植入物、体外试剂或其他类似或相关物品，包括符合以下条件的任何部件或附件：(I)在官方国家药典或美国药典或其任何附录中得到认可；(Ii)用于诊断疾病或其他情况，或用于治愈、缓解、治疗或预防人类或其他动物的疾病；或(Iii)意图影响人或其他动物身体的结构或任何功能，并且不通过人或其他动物身体内或身体上的化学作用实现其任何主要预期目的，并且不依赖于代谢来实现其任何主要预期目的。

FDC法案根据与设备相关的风险和提供合理的安全和有效性保证所需的控制水平，将医疗设备分为三类之一。I类设备被认为是低风险的，受到的监管控制最少。III类设备通常是风险最高的设备，并受到最高级别的监管控制，以提供设备的合理保证’S安全有效。III类设备在上市前通常必须得到FDA的批准。

一般来说，制造和/或分销设备的机构，包括制造商、合同制造商、灭菌器、再包装商和再贴标签者、规范开发人员、一次性设备的再加工者、再制造商、初始进口商、直接销售给最终用户的配件和部件制造商以及美国仅出口设备制造商，都必须向FDA注册其机构，并向FDA提供他们在其设施处理的设备的清单。

售前授权和通知

虽然大多数I类和某些II类设备可以在没有FDA事先授权的情况下销售，但大多数医疗设备只有在以下情况下才能在美国合法销售：(I)在上市前批准了通常适用于III类设备的上市前批准申请或PMA；或(Ii)响应通常适用于I类和II类设备的售前通知或510(K)提交批准了该设备。一些已被归类为III类的设备根据510(K)要求进行监管，因为FDA尚未要求为这些设备制定PMAS。某些设备进入市场的其他不太常见的监管途径包括从头分类程序、人道主义设备例外或产品开发协议。

510(K)审批流程

根据510(K)流程，制造商必须向FDA提交上市前通知，证明该设备是“基本上等同于，”如法规中所定义的，涉及合法销售的谓词装置。

判定装置是指不受上市前批准的合法上市装置，即在1976年5月28日之前合法上市的装置，通常称为修正前装置，不需要PMA，已从III类重新分类为II类或I类的装置，或先前通过510(K)过程发现基本等效的装置。成为“基本上等同于，”所提议的装置必须具有与谓词装置相同的预期用途，或者具有与谓词装置相同的技术特征，或者具有不同的技术特征，并且不会引起与谓词装置不同的安全或有效性问题。有时需要临床数据来支持实质上的等价性。

在提交510(K)上市前通知后，FDA决定是否接受其进行实质性审查。如果缺乏实质性审查所需的信息，FDA将拒绝接受510(K)通知。如果它被接受备案，FDA开始进行实质性审查。根据法规，FDA的绩效目标是在收到510(K)申请后90天内完成对510(K)提交的95%的审查。作为一个实际问题，批准通常需要更长的时间，因为FDA可以要求额外的日期和信息，这将使审查时钟暂停长达180天，并且永远不能确保批准。尽管许多510(K)上市前通知是在没有临床数据的情况下获得批准的，但FDA可能需要进一步的信息，包括临床数据，才能确定实质上的等效性。如果FDA同意该设备实质上是等效的，它将批准该设备在商业上销售。

如果FDA确定该设备不是“实质上等同”对于同品种器械，或者如果该器械被自动归类为III类，则器械申办者必须满足PMA批准流程中更严格的上市前要求，或者通过重新分类流程寻求对器械进行重新分类。如果制造商无法识别合适的同品种器械并且新器械或该器械的新用途存在中度或低风险，制造商还可以提交直接重新审查的申请。

在设备获得510(K)许可后，任何可能显著影响其安全性或有效性的修改，或将构成其预期用途的新的或重大变化的任何修改，都将需要新的510(K)许可，或者根据修改的不同，可能需要PMA申请或从头开始分类。FDA要求每个制造商首先确定拟议的变更是否需要提交510(K)或PMA，但FDA可以审查任何此类决定，并与制造商持不同意见’S下定决心。许多细微的修改都是通过逐份信函来完成的，制造商在内部逐份信函中记录这些变更。提交申请的信取代了提交新的510(K)计划，以获得此类变化的许可。FDA可以随时审查这些信件以进行检查。如果FDA不同意制造商的意见’S关于现有设备的修改是否需要新的上市前提交的决定，FDA可以要求制造商停止销售和/或召回修改后的设备，直到获得PMA申请的510(K)批准或批准。此外，在这些情况下，FDA可以对未能提交必要的PMA申请处以巨额监管罚款或处罚(S)。

PMA审批流程

在收到PMA申请后，FDA进行行政审查，以确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。如果不是，该机构将拒绝提交PMA。如果是，FDA将接受备案申请并开始审查。根据法规和法规，FDA的绩效目标是，如果不需要咨询委员会的意见，则在180天内审查90%的PMA申请，如果需要咨询委员会的意见，则在320天内审查，尽管对申请的审查往往需要更长的时间。在此审查期间，FDA可以要求提供更多信息或对已经提供的信息进行澄清，并且FDA可以向申请人发出重大缺陷信函，要求申请人’S回应食品药品监督管理局沟通的不足之处。FDA认为，如果申请人未能在总计360天内回应FDA的信息请求(即重大缺陷信)，PMA或PMA补充剂已被自愿撤回。在批准或拒绝PMA之前，FDA咨询委员会可以在公开会议上审查PMA，并向FDA提供委员会’S就食品药品监督管理局是否批准、有条件批准、不批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准PMA之前，FDA可以对临床试验数据和临床试验地点进行检查，以及对制造设施和工艺进行检查。总体而言，FDA对PMA申请的审查通常需要一到三年的时间，但可能需要更长的时间。FDA可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准PMA申请，包括：

如果FDA对PMA的评估是有利的，FDA将发出批准信或批准信，后者通常包含一些必须满足的条件，以确保PMA的最终批准。当这些条件得到FDA满意的满足时，该机构将签发PMA批准函，授权该设备进行商业营销，但须遵守批准条件和批准函中规定的限制。如果FDA’S对PMA申请或制造设施的评价不佳，FDA将拒绝PMA的批准或出具不批准函。FDA还可以确定有必要进行额外的测试或临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验并在PMA的修正案中提交数据，或者在数据可用时撤回PMA并重新提交。PMA过程可能昂贵、不确定和漫长，而且许多其他公司寻求FDA批准的设备从未获得FDA的上市批准。

对于已通过PMA流程批准的设备的制造过程、设备或设施、质量控制程序、灭菌、包装、有效期、标签、设备规格、成分、材料或设计，需要新的PMA应用或PMA补充物。PMA补充剂通常要求提交与初始PMA申请相同类型的信息，但补充物仅限于支持已批准的PMA申请所涵盖设备的任何更改所需的信息，并且可能需要或可能不需要广泛的技术或临床数据或召开咨询小组，具体取决于拟议更改的性质。在批准PMA申请时，作为批准的条件，FDA还可能要求进行某种形式的批准后研究或上市后监测，即申请人进行跟踪研究或跟踪某些患者群体多年，并在必要时向FDA定期报告这些患者的临床状态，以保护公众健康或为该设备提供额外或更长期的安全性和有效性数据。FDA还可能要求对510(K)通知中批准的某些设备进行上市后监督，如植入物或在设备用户设施外使用的维持生命或维持生命的设备。FDA还可以批准PMA申请，并附加其他批准后条件，以确保该设备的安全和有效性，例如，除其他外，限制标签、促销、销售、分销和使用。

豁免设备

如果一家制造商’如果设备属于FDA已豁免的I类或II类设备的通用类别，则在美国销售该设备之前无需发布上市前通知。此类设备的制造商需要注册其企业并列出专有设备名称以及该设备所适用的通用类别或分类法规。一些510（k）豁免设备也豁免质量体系法规要求。

上市后要求

在设备投放市场后，需要满足许多监管要求。这些包括：质量体系法规，食品标签法规，FDA’S一般禁止宣传产品用于未经批准或标签外的用途，医疗器械报告条例(要求制造商如果其设备可能已导致或促成死亡或重伤，或故障的方式很可能导致或促成死亡或重伤)，以及纠正和移除报告条例(要求制造商在启动召回和现场行动时，必须向FDA报告，以降低设备对健康构成的风险，或补救违反FDC法案的行为)。

FDA通过检查和市场监督来执行这些要求。如果FDA发现违规行为，它可以采取各种各样的执法行动，从公开警告信到更严厉的制裁，如罚款、禁令和民事处罚；召回或扣押产品；经营限制、部分暂停或完全停产；拒绝510(K)批准或PMA批准新产品的请求；撤回已经批准的510(K)批准或PMA批准；以及刑事起诉。

组合产品

组合产品是指由两个或两个以上受管制的成分组成的产品，即药物/医疗设备、生物/医疗设备、药物/生物或药物/医疗设备/生物，它们以物理、化学或其他方式组合或混合在一起，作为一个单一实体生产；(Ii)两个或两个以上单独的产品，包装在一起或作为一个单元，由药品和器械产品、器械和生物制品、或生物和药品产品组成；(3)单独包装的药物、装置或生物制品，根据其研究计划或拟议的标签，仅拟与经批准的个别指定的药物、装置或生物制品一起使用，如果两者都是实现预期用途、适应症或效果所必需的，并且在提议的产品获得批准后，批准产品的标签将需要改变，即反映预期用途、剂型、浓度、给药途径或剂量的重大变化；或(Iv)单独包装的任何研究用药物、装置或生物制品，根据其建议的标签，只能与另一单独指定的研究用药、装置或生物制品一起使用，而这两种药物、装置或生物制品都需要达到预期的用途、适应症或效果。

FDA根据产品类型分为不同的分支机构或中心。不同的中心通常审查药物、生物或设备的申请。为了审查联合产品的申请，FDA必须决定哪个中心负责审查。FDA的规定要求FDA确定组合产品’S的主要作用模式，或PMOA，这是一种组合产品的单一模式，提供该组合产品最重要的治疗作用。管理产生PMOA的那部分产品的中心成为首席评估者。如果有两种独立的行动模式，其中任何一种都不从属于另一种，FDA根据与提出类似类型的安全性和有效性问题的其他组合产品的一致性，或向在评估组合产品提出的最重要的安全性和有效性问题方面拥有最专业知识的中心，来决定将该产品分配给哪个中心。在评估申请时，牵头中心可以咨询其他中心，但仍保留完整的审查权，也可以与另一个中心合作，由该中心将对申请的特定部分的审查分配给另一个中心，并将其对该部分的审查权委托给另一个中心。通常，FDA要求向被选为首席评估员的中心提交一份营销申请，尽管该机构有权要求向多个中心单独提出申请。提交多项评估的一个原因是，如果申请人希望获得一些仅在特定类型的申请下获得批准的好处，如新药产品独家经营权。如果提交了多个申请，则每个申请都可能由不同的销售线索中心进行评估。

美国以外的监管机构

除了美国的法规外，我们还在其他司法管辖区遵守各种法规，管理我们产品的临床研究、商业销售和分销。美国以外的大多数国家要求每项临床研究的临床试验申请都要提交给当地监管机构并得到当地监管机构的批准。此外，无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得美国以外国家可比监管机构的批准，然后才能在这些国家开始临床研究或产品营销。批准程序因国家而异，时间可能比FDA批准所需的时间长或短。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例于2022年1月31日取代了临床试验指令2001/20/EC。新条例直接适用于所有成员国(因此不需要每个成员国的国家实施立法)，旨在简化和简化欧盟临床研究的批准。新条例的主要特点包括：通过临床试验信息系统(CTIS)通过单一入口点简化申请程序；为申请准备和提交一套单一文件，以及简化临床试验发起人的报告程序；临床试验申请评估的统一程序分为两部分(第一部分包含科学和医药产品文件，第二部分包含国家和患者层面的文件)。第一部分通过所有欧盟成员国主管当局的协调审查进行评估，在该审查中，已提交临床试验授权申请(有关成员国)参考成员国编写的报告草案。第二部分由每个有关成员国单独评估。对临床试验申请的评估也设定了严格的最后期限。

为了获得欧盟监管机构对孤立产品的批准，我们被要求在集中程序下提交营销授权申请或MAA。集中化程序允许申请者获得在整个欧盟和欧洲经济区其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)或欧洲经济区有效的营销授权。对于使用生物技术生产的医药产品、孤儿医药产品、高级疗法医药产品(基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物)以及含有用于治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的人类产品，必须遵守这一规定。对于含有未经欧洲环保局授权的新活性物质的任何其他产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新或其欧洲经济区范围的授权符合公众健康利益的产品，集中程序是可选的。当一家公司希望将符合集中程序的医药产品投放市场时，它直接向EMA发送申请，由人用药品委员会(CHMP)进行评估。该程序产生了一项欧盟决定，该决定是有效的，并使产品能够在整个欧洲经济区进行营销。

在集中程序中，将MAA的完整副本发送给EMA主管科学委员会指定的一名报告员和一名联合报告员。他们协调EMA对医药产品的评估，并准备报告草稿。一旦准备好报告草稿(可能会为此请来其他专家)，就会将它们发送给CHMP，后者的意见或反对意见会传达给申请人。因此，报告员是申请者的特权对话者，并继续发挥这一作用，即使在批准了MAA之后也是如此。然后，报告员和共同报告员评估申请人的答复，将其提交CHMP讨论，并考虑到这次辩论的结论，编写一份最终评估报告。一旦评估完成，CHMP将对是否批准授权给出赞成或反对的意见。如果意见是肯定的，则应包括产品特性概要草案或SmPC、包装传单和针对各种包装材料提出的文本。EMA对MAA进行评估的最长时限为210天，不包括计时停顿，届时申请人将提供额外的书面或口头信息，以回答CHMP提出的问题。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，EMA将该意见和支持文件一起提供给欧盟委员会，后者在收到EMA的建议后67天内做出授予营销授权的最终决定。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当预计一种医药产品具有重大公共卫生利益时。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括停止时钟，但如果CHMP确定该申请不再适合进行加速评估，它可能会恢复到中央程序的标准时限。

对于不在集中程序的强制性范围内的产品，可以使用其他程序在多个欧盟成员国授予营销授权。权力下放程序规定由一个或多个其他或有关成员国核准一个成员国所作申请的评估，该成员国称为参考成员国。根据这一程序，申请人向参考成员国和有关成员国提交申请书或卷宗以及相关材料，包括Smpc草案和标签和包装传单草案。参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草稿。在收到参考成员国的评估报告后90天内，各有关成员国必须决定是否批准该评估报告和相关材料。如果成员国以对公共卫生的潜在严重风险为由不能批准评估报告和相关材料，争议点最终可能提交欧共体，其决定对所有成员国具有约束力。如果一种产品已经被授权在欧盟成员国销售，这种国家授权可以通过相互承认程序在其他成员国得到承认。

为诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病而开发产品的个人或公司的申请将由EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)审查，这些疾病在欧盟影响不超过每10,000人中就有5人。此外，如果该产品旨在用于危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病，并且在没有激励措施的情况下，该产品在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物的必要投资是合理的，则可以在欧盟授予孤儿称号。只有在欧盟没有批准的诊断、预防或治疗这种疾病的其他令人满意的方法，或者如果存在这样的方法，建议的孤儿产品将对受适用条件影响的患者有显著好处时，才能获得孤儿指定。孤儿指定提供了降低费用、方案援助和进入集中的上市审批程序的机会。此外，如果一种在欧盟被指定为孤儿的产品随后获得了EMA对其具有这种指定的适应症的营销批准，该产品有权获得市场排他性，这意味着在10年内，EMA和欧盟成员国的主管当局不得批准任何其他申请，在相同的适应症内销售与授权的孤儿产品相同的“类似药用产品”。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。如果在第五年结束时确定不再符合指定标准，包括证明该产品有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的，则专有期可缩短至六年。在市场排他期内，只有在下列情况下，才可向同一治疗适应症的“类似药品”授予上市授权：(I)第二申请人能够证明其产品虽然与授权产品相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)授权产品的营销授权持有人同意第二次申请孤儿医药产品；或(Iii)授权产品的营销授权持有人不能供应足够的孤儿药品。

儿科调查计划，或称PIP，是一项发展计划，旨在通过对儿童的研究，确保获得必要的数据，以支持儿童药物的授权。所有新药上市授权的申请都必须包括商定的PIP中描述的研究结果，除非该药物因延期或豁免而获得豁免。当营销授权持有者想要为已经被知识产权授权和涵盖的药物增加新的适应症、药物形式或给药途径时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会，或PDCO，可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性，在这种情况下，儿科临床试验必须在晚些时候完成。此外，当不需要或不适当地提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。欧盟为儿童药物的开发提供了几项奖励和激励措施。欧盟各地授权的药品，如果在产品信息中包含PIP的研究结果，则有资格将其补充保护证书延长六个月。即使研究结果是否定的，情况也是如此。对于孤儿药物，奖励措施是额外两年的市场排他性。EMA免费为有关儿科药物开发的问题提供科学咨询和方案援助。已经获得授权但不受专利或补充保护证书保护的专门为儿童开发的药物有资格获得儿科用途营销授权，即PUMA。如果获得PUMA，该产品将受益于10年的市场保护作为激励。

在欧盟，医疗器械以前是根据指令93/42/EEC，也被称为医疗器械指令，或MDD，以及欧盟每个成员国的实施立法进行监管的。2021年5月26日，欧盟第2017/745号条例，也被称为医疗器械条例，或MDR，完全适用并被废除，取代了MDD。千年发展报告带来的变化是由于对千年发展目标的不同解释以及为了解决与产品质量和性能有关的问题。MDR旨在在整个欧盟范围内为医疗器械建立一个统一、透明、可预测和可持续的监管框架，它：

在《医疗器械条例》下，规管医疗仪器的制度是以对每一医疗仪器发出证书的方式运作，以确定该仪器符合《医疗器械条例》附件I所载的相关一般安全和性能要求。每个经过认证的设备都标有符合欧洲标准的标志，或称为CE标志，这表明该设备具有合格证书，也称为合格证书。达到CE标志要求的手段因设备的性质而异。设备根据其感知的风险进行分类，类似于美国的系统。在将CE标志放置在产品上之前，产品的类别决定了根据MDR需要满足的要求。评估设备以确认其是否符合一般安全和性能要求的程序称为符合性评估。符合性评估程序要求评估现有的临床证据、产品的文献数据以及与已经上市的类似产品相关的上市后经验。具体地说，制造商必须证明设备在正常使用条件下实现了其预期的性能，当与其预期的性能的好处进行权衡时，已知和可预见的风险以及任何不良事件都是最小化和可接受的，并且关于设备的性能和安全性的任何声明都有适当的证据支持。除低风险医疗器械(第I类非无菌、非测量仪器)外，制造商可以根据对其产品符合MDR一般安全和性能要求的自我评估，自行证明符合MDR，否则，合格评估程序需要欧洲经济区成员国认可的独立组织的干预，以进行合格评估，称为通知机构。如果认为相关产品符合相关的一般安全和性能要求，被通知机构将签发合格证书，制造商以此作为其自身合格声明的依据。然后，制造商可以将CE标志应用于该设备，从而允许该设备在整个欧洲经济区投放市场。

根据MDR中规定的过渡性条款，在MDR规定的某些义务得到尊重的前提下，在2021年5月26日之前根据MDD颁发的有效合格证书的医疗器械可以在证书的剩余有效期内继续在EEA市场上销售，最迟到2024年5月27日。在任何适用的过渡期到期后，只有根据MDR进行了CE标记的设备才可以在EEA中投放市场。然而，为了回应对通知机构能力和设备在此期限内重新认证能力的担忧，欧盟委员会通过了一项提案，将过渡期延长几年，具体取决于设备的风险级别。欧洲议会和理事会目前正在审议通过这一提案。

英国脱欧后，MDR不适用于英国或英国(北爱尔兰除外，根据北爱尔兰议定书，北爱尔兰受某些欧盟法律的约束)。英国的医疗器械立法框架在2002年《医疗器械条例》中列出。这些法规基于以前的欧盟医疗器械指令，但经过修改，现在英国不再是欧盟的一部分，因此它们正确发挥作用。2002年《医疗器械条例》引入了几项变化，包括(但不限于)用英国符合性评估标志取代CE标志，要求英国以外的制造商如果将设备投放英国市场，必须任命一名英国负责人，并要求更广泛的设备注册要求。制造商暂时可以继续将CE标志的医疗器械投放到英国市场，但从2024年7月起，过渡性安排将适用于进入英国市场的CE标志医疗器械。这些过渡性安排尚未通过英国医疗器械法规生效，但英国政府打算在2023年春季之前引入立法，使其生效。

国际认可

药品、医疗器械和药品/医疗器械组合产品受到其他国家类似机构的广泛监管，包括上市前审查和营销授权。监管要求和审批流程在方法上与美国相似，但并不协调。国际监管机构是独立的，不受FDA调查结果的约束，外国监管机构可能不会接受临床试验设计/结果，或者可能要求FDA提供其他数据或其他未被FDA要求的信息。此外，国际监管机构可能会要求与FDA不同的生产实践’S GMPs。

报销

在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。

我们任何候选产品的潜在销售，如果获得批准，至少在一定程度上将取决于第三方付款人对此类产品的承保范围，例如政府医疗保健计划、商业保险和管理的医疗保健组织。在美国，药品或生物制品的承保范围和报销没有统一的政策。因此，关于我们任何产品的承保范围和报销金额将根据付款人的情况做出决定。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可能与设定一旦保险获批后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。因此，第三方付款人越来越多地限制保险和/或减少医疗产品和服务的报销。第三方付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们未来的收入和运营结果。第三方报销的减少或第三方付款人决定不覆盖候选产品(如果获得批准)或任何未来获得批准的产品可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

在美国，联邦医疗保险D部分计划为某些产品的联邦医疗保险受益人提供自愿门诊药品福利。我们不知道我们的候选产品，如果获得批准，是否有资格享受联邦医疗保险D部分的保险，但个别联邦医疗保险D部分计划提供的保险受上述各种因素的制约。此外，私人支付者在制定自己的承保政策时通常遵循联邦医疗保险承保政策和支付限制。

反回扣、虚假申报法和其他法规

除了FDA对药品、医疗器械和组合产品营销的限制外，近年来还应用了其他几种类型的州和联邦法律来限制医疗产品行业的某些营销行为。这些法律包括联邦和州反回扣法规、虚假索赔法规和其他与医疗欺诈和滥用有关的法规。联邦医疗保健计划反回扣法规禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗保健计划可报销的任何医疗项目或服务。《患者保护和平价医疗法案》(PPACA)修改了联邦法规的意图要素，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。违反反回扣法规的行为将受到监禁、刑事罚款、民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。虽然有一些法定豁免和监管避风港保护某些常见活动免受起诉或其他监管制裁，但豁免和避风港的范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查。

联邦虚假索赔法律禁止任何人故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出虚假陈述或导致虚假索赔得到支付。这包括对联邦政府报销的项目(如医疗补助)以及联邦政府是直接购买者的项目(如在联邦供应时间表外购买)提出的索赔。最近，几家制药和其他医疗保健公司被根据这些法律提起诉讼，原因是它们向定价服务机构报告的药品价格被抬高，而定价服务机构又被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助的报销率，以及涉嫌向客户免费提供产品，而客户希望客户为该产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。此外，PPACA修改了医疗保健计划的反回扣法规，使违规行为可以作为联邦虚假索赔法律规定的责任基础。大多数州也有类似于联邦反回扣法和虚假申报法的法规或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

美国联邦1996年《健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，或就医疗福利、项目或服务的交付或付款做出任何虚假、虚构或欺诈性陈述。HIPAA经2009年《促进经济和临床健康的卫生信息技术法案》及其实施条例修订，对某些类型的个人和实体规定了在共同医疗交易中电子交换信息的义务，以及与个人可识别健康信息的隐私和安全有关的标准。

其他与医疗欺诈和滥用有关的联邦法规包括民事罚款法规，该法规禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，而要约人/付款人知道或应该知道这可能会影响受益人命令受益人接受特定供应商提供的可报销项目或服务，以及医疗欺诈法规，该法规禁止故意和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划或通过虚假或欺诈性借口、陈述或承诺获得的任何金钱或财产的计划，该计划由任何医疗福利计划拥有或控制，与提供或支付医疗福利、项目或服务有关。

此外，如果我们的产品在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

隐私和安全法律

经HITECH修订的HIPAA及其各自的实施条例，对受法律约束的实体，如健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者，及其代表其提供涉及个人可识别健康信息(包括PHI)的服务的业务伙伴，施加了关于个人可识别健康信息(包括受保护的健康信息或PHI)的隐私、安全传输和违规报告义务。HIPAA对以下行为施加刑事责任并修订民事责任的报告、调查、执行和处罚条款，其中包括故意和肆无忌惮地执行骗取任何医疗福利计划(包括私人付款人)的计划或诡计，以及明知而故意通过任何诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与提供或支付医疗福利、项目或服务相关的任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。违反这项法规是一项重罪，可能会导致罚款、监禁或被排除在政府资助的项目之外。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，州总检察长有权向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。虽然我们不会直接受到HIPAA的约束，但除了提供某些员工福利外，如果我们故意获取或披露由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式维护的个人可识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

许多州都有法律保护个人信息的隐私和安全，包括健康或其他类别的敏感个人信息。

在某些情况下，管理健康信息或个人身份信息的隐私和安全的联邦和州法律，包括管理与健康相关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的州健康信息隐私和数据泄露通知法，可能要求我们采取可能代价高昂且耗时的合规努力，或者要求我们为不遵守规定承担责任。

其他联邦和州监管要求

处方药制造商必须收集和报告向医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他有执照的保健从业者(即医生助理、护士或临床护士专科医生、注册护士麻醉师和注册护士助产士)和教学医院支付或转移价值的信息，以及医生及其直系亲属持有的任何投资权益。报告必须每年提交一次，报告的数据每年以可搜索的形式张贴在公共网站上。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。

此外，几个州现在要求处方药公司报告与药品营销和促销有关的某些费用，并报告这些州向个人保健从业者支付的礼物和付款。其他州禁止各种与营销相关的活动，如提供某些类型的礼物或餐饮。还有一些州要求公布与临床研究及其结果有关的信息。一些州要求报告某些定价信息，包括与涨价有关的信息和为涨价辩护的信息，或者禁止处方药价格欺诈。此外，加利福尼亚州、康涅狄格州、内华达州、马萨诸塞州和佛蒙特州等州要求制药公司实施合规计划和/或营销代码。其他司法管辖区，如芝加哥和哥伦比亚特区，要求药品销售代表获得执照并满足继续教育要求。另外几个州也在考虑类似的提议。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚。

医疗改革

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗体系的立法和监管改革。美国政府、州立法机构和外国政府也对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药替代品牌处方药。医疗费用的支付者，无论是国内的还是外国的，或者政府的还是私人的，都在开发越来越复杂的控制医疗成本的方法，这些方法并不总是特别适合新技术，比如基因疗法和治疗我们正在开发的罕见疾病的疗法。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年颁布了PPACA，其中除其他外，使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；解决了一种新的方法，即对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物退税计划下的退税；增加了大多数制造商在医疗补助药物退税计划下欠下的最低医疗补助退税；将医疗补助药物退税计划扩大到使用在医疗补助管理的护理组织中登记的个人的处方；要求制造商对某些品牌的处方药征收新的年费和税；创建了一项新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

近年来，国会一直在考虑降低药品的医疗保险报销水平。负责管理联邦医疗保险和医疗补助计划的CMS也有权修改报销费率，并对一些药物实施覆盖限制。通过立法或条例实施的降低费用倡议和改变覆盖范围可能会减少任何核准产品的使用和报销。虽然联邦医疗保险条例只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，联邦立法或法规导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

经《卫生保健和教育负担能力协调法》或统称《平价医疗法》修订的《患者保护和平价医疗法案》极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。《平价医疗法案》旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对制药和医疗器械制造商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。其中，平价医疗法案通过提高品牌和仿制药的最低医疗补助退税额度，扩大了制造商在医疗补助药品退税计划下的医疗补助退税责任，扩大了340B计划，并修改了AMP的定义，这可能会增加制造商向各州支付的医疗补助药品退税金额。该立法还延长了之前仅针对按服务收费的医疗补助使用情况的医疗补助药品回扣，将医疗补助管理保健组织的使用也包括在内，并为某些现有产品的某些新配方创建了替代回扣公式，旨在增加这些药物的回扣金额。2016年2月1日，CMS发布了最终法规，以实施《平价医疗法案》下的医疗补助药品退税计划的变化。本条例自2016年4月1日起施行。自那时以来，一直在努力修改或废除《平价医疗法案》。

自《平价医疗法》通过以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年的《预算控制法》和随后的立法等为国会削减开支创造了措施，其中包括每一财年向医疗保健提供者支付的联邦医疗保险总额削减高达2.0%，除非国会采取进一步行动，否则这一措施将一直有效到2031年。由于2010年法定现收现付法、2021年美国救援计划法案造成的预算赤字估计增加以及随后的立法，从2025年开始，在没有进一步立法的情况下，向提供者支付的医疗保险金额将进一步减少。此外，2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几类医疗服务提供者的医疗保险支付，包括医院、影像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

《平价医疗法案》在法庭上受到了挑战。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，《平价医疗法案》整体违宪，因为国会废除了《个人强制令》。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人强制令违宪，并将此案发回德克萨斯州地区法院，要求重新考虑其早先宣布整个《平价医疗法案》无效的决定。美国最高法院提起上诉，于2020年11月10日听取了案件的口头辩论。2021年6月17日，最高法院裁定，原告没有资格挑战这项法律，因为他们没有指控可追溯到涉嫌非法行为的人身伤害。因此，最高法院没有就《平价医疗法案》或其任何条款的合宪性作出裁决。

平价医疗法案要求品牌处方药的制药商向联邦政府支付品牌处方药费用。每一家制药商都根据其品牌处方药销售给法律规定的某些联邦项目的美元价值，按比例支付品牌处方药费用的一部分。此外，法律要求制造商在联邦医疗保险D部分保险缺口中由受益人填写的处方的谈判价格基础上提供50%的折扣，称为“甜甜圈洞。”根据2018年两党预算法案，除其他外，修订了2019年1月1日生效的联邦平价医疗法案，通过将参与联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口。

支付方法可能也会受到医疗立法和监管举措的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，如捆绑支付模式。最近，政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。这种审查导致美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府对药品的计划报销方法。

对《平价医疗法案》和《平价医疗法案》的进一步修改仍然是可能的，但尚不清楚任何此类修改或任何拟议取代或修订《平价医疗法案》的法律将采取何种形式，以及它可能如何或是否会影响我们未来的业务。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计未来将采取额外的联邦、州和外国医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及一旦获得批准，对我们的产品的需求减少，或额外的定价压力。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止美国企业及其代表主动向外国官员支付、支付、承诺或授权支付金钱或任何有价值的东西，以影响外国官员以官方身份做出的任何行为或决定，或为了获得或保留业务而获得任何其他不正当利益。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求我们保存账簿和记录，这些账簿和记录合理详细、准确和公平地反映公司(包括国际子公司，如果有)的资产交易和处置，并设计和维护一套内部会计控制系统，足以为财务报告和财务报表的编制提供合理保证。我们的行业受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。最近，美国证券交易委员会(SEC，简称美国证券交易委员会)和司法部增加了针对制药公司的《反海外腐败法》执法活动。违规行为可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工进行罚款、刑事制裁、关闭我们的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规计划以及禁止开展我们的业务。最近颁布的立法扩大了美国证券交易委员会在联邦法院提起的所有《反海外腐败法》案件中寻求返还的权力，并将诸如《反海外腐败法》等基于意图的索赔的美国证券交易委员会执法行动的诉讼时效从五年延长至十年。

国际法

在欧洲和世界各地，其他国家也制定了类似《反海外腐败法》的反贿赂法律和/或法规。违反这些反贿赂法中的任何一项，或对此类违规行为的指控，都可能对我们的业务、运营结果和声誉产生负面影响。也有国际隐私法对访问、使用进行限制，包括欧盟’S《一般数据保护条例》、《卫生信息公开条例》。所有这些法律都可能影响我们的业务。我们未能遵守这些隐私法或限制我们获取所需患者信息的法律的重大变化可能会严重影响我们的业务和我们未来的商业计划。

员工与人力资本资源

自.起2024年4月16日，我们有15个10名全职员工，12名我们的员工在药物开发方面非常熟练，包括临床试验设计、支持我们临床试验和相关活动的临床运营、公司管理、财务和业务发展。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系是良好的。我们还与独立的专业顾问和顾问合作，支持我们的计划开发活动，特别是在药物产品开发、监管、合规和国际临床运营领域。

我们相信我们的人力资本资源是我们成功的基础；因此，我们的公司目标包括招聘、留住、激励和整合现有和新员工、顾问和顾问，以实现增加股东价值和促进公司成功的共同目标。我们的薪酬和股权激励计划旨在通过基于现金的薪酬和基于股票的奖励来吸引、留住和奖励员工，旨在激励这些个人尽其所能，推进我们的公司目标。我们努力提供有竞争力的福利，奖励和留住我们的员工。我们的薪酬计划包括有竞争力的工资和年度奖金计划，员工和受扶养家庭成员的全面医疗福利，带薪假期，带薪假期，家庭病假和灵活的工作时间安排。我们发起了401(K)计划，并在符合条件时自动登记所有员工，并通常提供酌情匹配的公司缴费。

企业信息

我们于1992年11月6日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州沃灵顿100号套房凯利路2600号，邮编：18976，电话号码是215-488-9300。我们的网站地址是www.wintreetx.com.我们网站中包含或可通过我们的网站访问的信息不构成本Form 10-K年度报告的一部分。我们仅将我们的网站地址作为非活动文本参考。

可用信息

我们向美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书或股东信息声明和其他信息。美国证券交易委员会维护一个互联网网站，其中包含我们可能以电子方式提交给美国证券交易委员会(http://www.sec.gov).)的报告、委托书和信息声明、某些信息和其他信息我们维护我们的公司网站http://www.windtreetx.com.我们的网站及其包含或关联的信息不包含在本年度报告的10-K表格中。

第1A项。风险因素。

在阅读本Form 10-K年度报告时，您应仔细考虑以下风险和不确定性。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况和经营结果都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降。尽管我们相信我们已经确定并在下面讨论了影响我们业务的关键风险因素，但可能存在其他目前未知或目前认为不重大的风险和不确定性，这些风险和不确定性可能对我们的业绩或财务状况产生不利影响。

在这些风险因素中，有关我们普通股份额和相关股价的信息已进行调整，以反映2023年2月24日生效的我们普通股1：50的反向拆分。

与我们的财务状况有关的风险

我们目前的现金状况、亏损、来自运营的负现金流以及累积的赤字使人对我们在没有获得足够的新债务或股权融资的情况下作为一家持续经营的企业继续经营的能力产生了极大的怀疑。

核数师对本公司截至该年度经审计财务报表的意见2023年12月31日包括一段说明，说明我们因运营而产生的经常性亏损令人对我们作为持续经营企业的能力产生了极大的怀疑。管理层还得出结论，我们作为持续经营企业的持续经营能力存在重大疑问。截至2023年12月31日，当我们有现金和现金等价物时，$4.3亿美元和流动负债。$4.01000万美元。2024年4月，我们与其中指定的买家签订了证券购买协议，根据协议，我们同意以150万美元的总收益出售优先可转换票据或债券。因此，我们相信，到2024年4月，我们有足够的资源为我们的业务运营提供资金。截至本年度报告10-K表格的日期，我们没有足够的现金和现金等价物来支持我们的运营，至少在财务报表发布之日之后的12个月内。这些情况使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。

为了缓解对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力产生重大怀疑的条件，管理层计划确保额外的资本，可能是通过公开或私人证券发行、可转换债券融资和/或战略交易，包括潜在的许可安排、联盟和专注于特定地理市场的药品合作；然而，目前还没有承诺这些替代方案。不能保证我们将成功地以我们可以接受的条件获得足够的资金，为持续运营提供资金，或者确定和达成任何战略交易，以提供我们所需的资本。如果这些替代方案都不可用，或者如果可用，我们无法通过此类交易筹集足够的资本，我们将没有足够的现金资源和流动性来为我们的业务运营提供资金，至少在财务报表发布之日后的12个月内。此外，我们可能无法按时支付我们的供应商和其他服务合作伙伴，甚至根本无法支付。如果我们的任何主要供应商和服务提供商停止与我们的合作，或者产品或服务的交付受到时间或付款先决条件的限制，我们的开发活动可能会受到不利影响，这可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。此外，如果我们无法重新遵守纳斯达克的上市标准，我们的普通股可能会被摘牌，这可能会对我们普通股的流动性和我们的融资能力产生重大不利影响。如果不能以令人满意的条款获得额外融资，或没有足够的金额可用，我们可能被要求推迟、限制或消除业务机会的发展以及我们实现业务目标和增强竞争力的能力，我们的业务、财务状况和运营结果将受到重大不利影响。此外，市场不稳定，包括地缘政治不稳定，可能会降低我们获得资本的能力，这可能会对我们的流动性和持续经营的能力产生负面影响。此外，认为我们可能无法继续经营下去的看法，可能会导致其他人因为担心我们履行合同义务的能力而选择不与我们打交道。

我们对财务资源足以支持我们的运营需求的时间段的预测是一项前瞻性陈述，涉及风险和不确定性，实际结果可能会因多种因素而有所不同，包括本文中其他地方讨论的因素”风险因素“部分。我们的估计是基于一些可能被证明是错误的假设，而我们无法控制的情况变化可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的更快。我们无法在需要的时候获得额外的资金，这可能会严重损害我们的业务。

我们自成立以来就出现了重大的运营亏损，我们预计未来也会出现运营亏损，我们可能无法实现或维持盈利。

自1992年11月6日公司成立以来，我们发生了运营亏损。在过去几年里2023年12月31日和2022年12月31日，我们的运营亏损为$20.61000万美元和$41.3分别为2.5亿美元和2.5亿美元。自.起2023年12月31日，我们有一个累积赤字， $844.81000万美元。到目前为止，我们主要通过私募和公开发行我们的普通股和优先股以及向投资者和金融机构借款来为我们的运营提供资金。2023年12月31日，当我们有现金和现金等价物时，$4.3百万美元和流动负债$4.02024年4月，我们签订了购买协议，根据该协议，我们同意以150万美元的毛收入出售债券。因此，我们相信，到2024年4月，我们有足够的资源为我们的业务运营提供资金。

在我们(I)开发候选产品；(Ii)为我们计划的或未来的候选产品寻求监管许可或批准；(Iii)对我们计划或未来的候选产品进行临床试验；以及(Iv)制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何候选产品时，我们预计将继续产生重大的研究和临床开发、监管和其他费用。因此，我们预计在可预见的未来将继续招致运营亏损，并可能永远无法实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法持续保持或提高盈利能力。如果我们不能实现或保持盈利，我们将更难为我们的业务融资和实现我们的战略目标，这两者都将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们产生了债务，这可能会对我们的经营灵活性和财务状况产生不利影响。

根据我们的未偿债务(目前包括本金总额150万美元)或债券，我们有，并可能在未来不时有第三方偿债义务。我们被杠杆化的程度可能会产生重要后果。例如，它可以：

如果我们不能保持足够的现金余额来偿还我们的债务，我们可能无法支付未偿债务下的到期金额或为其他流动性需求提供资金，可能需要为我们当时的全部或部分现有债务进行再融资、出售资产、减少或推迟资本支出或寻求筹集额外资本，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。我们无法向您保证，我们的业务将从运营中产生足够的现金流，足以支付我们的债务或为我们的其他流动性需求提供资金。此外，我们不能向您保证，我们将能够以商业合理的条款对我们的任何债务进行再融资，或者根本不能。

此外，在某些情况下，票据允许以现金和普通股的形式支付利息，并允许将利息转换为普通股，这可能会稀释我们现有的股东。这种转换也会受到调整，这可能会导致我们现有股东的进一步稀释。

债券须受限制性及其他条款所规限，这些条款或会限制吾等的酌情权及附属公司在某些业务事宜上的酌情权。任何违反这些公约的行为都可能导致我们的未偿债务出现违约，这将对我们的业务、运营业绩和财务状况产生重大不利影响。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得必要的资金，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划或其他运营。

生物制药候选产品的开发是资本密集型的。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们在我们的关键临床开发计划下进行计划中的临床试验、继续研究和开发以及可能在我们的其他开发计划下启动临床试验以及为我们可能开发的任何候选产品寻求监管批准时。此外，随着我们的候选产品在开发和商业化过程中取得进展，我们可能需要向许可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我们从他们那里获得或获得了我们的候选产品。此外，如果我们在未来寻求获得或在许可范围内获得更多候选产品，我们可能需要支付大量预付款、里程碑付款和/或许可付款。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们还预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。由于任何临床试验或临床前研究的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际数量。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。此外，持有我们已发行和已发行普通股很大一部分的一小部分投资者可能会影响融资交易的条款，这可能会使参与融资的投资者更难及时就可接受的条款达成协议。如果我们无法在需要时以可接受的条件筹集足够的资金来资助我们的活动，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划，或者如果我们的候选产品获得批准，未来的任何商业化努力。

我们基于运营计划中包括的估计，这些假设可能被证明是错误的，我们可以比目前预期的更早使用我们的资本资源。由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划和对我们现金资源的其他需求可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私募股权或债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。试图获得更多资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

进行临床试验和临床前研究是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。

因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能在任何时候都无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本无法获得。

我们通过收购早期候选产品或通过研究伙伴关系来扩大我们的渠道的战略可能不会成功。

我们的业务专注于推进针对危重疾病和疾病的早期和晚期创新疗法。在这方面，我们继续进行内部发现工作或与制药和生物技术公司建立合作伙伴关系，目标是确定进入临床试验的新候选产品。我们努力寻找新的候选产品将需要大量的技术、财政和人力资源。这些发现努力最初可能在确定潜在的候选产品方面显示出希望，但最终由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品。例如，在后期临床试验中，潜在的候选产品可能被证明疗效不足、有害副作用、不太理想的药物概况或其他特征，表明它们不太可能是商业上可行的产品。

除了我们的内部努力外，我们可能会继续寻求通过收购来扩大和多样化我们的产品组合。这一战略取决于我们成功识别和获得相关候选产品的能力。例如，2024年4月，我们与瓦里安生物制药公司或瓦里安签订了一项资产购买协议，以收购瓦里安的某些资产，包括一种专有的aPKCi抑制剂。

收购一种产品是一个竞争激烈的领域，许多其他公司正在寻找与我们可能认为有吸引力的产品相同或相似的候选产品。特别是，拥有更完善和多样化收入来源的大公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、财务资源和更广泛的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让给我们。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别、选择和获得有前途的产品候选产品的能力。提出、谈判和实施收购候选产品的过程既漫长又复杂，我们可能因为几个原因而无法从第三方获得任何此类产品或候选产品的权利。我们也可能无法以可接受的条件获得更多相关的候选产品。此外，即使我们确定了收购目标，我们也可能无法完成交易，或者我们可能在尽职调查后决定不追求确定的目标。即使我们成功地努力获得合适产品候选的权利，我们在这些领域的投资也是成功的，我们的投资策略将继续受制于与产品的开发和商业化相关的固有风险，以及我们运营所处的竞争激烈的商业环境。

此外，收购可能涉及许多运营、财务和法律风险，包括：

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在我们能够产生可观的产品收入来支持我们的运营之前，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源来满足我们的现金需求，包括潜在的合作、许可证和其他战略交易。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对他们作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

由于地缘政治动荡、流动性限制、美国和国际金融银行体系的失败和不稳定、通胀以及其他无法控制的因素，全球金融市场最近经历了并可能继续经历极端的波动和破坏，消费者信心下降，经济增长放缓，失业率上升，以及经济稳定的不确定性。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的一般业务策略和筹集资金的能力可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过这段艰难的经济时期，这可能直接影响我们按时按预算实现运营目标的能力。

此外，股票市场经历了极端的价格和成交量波动，已经并将继续影响许多公司的股权证券的市场价格，包括与新冠肺炎大流行病导致许多公司的股价下跌，尽管它们的基本业务模式或前景没有根本改变。这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。，以获取有关新冠肺炎大流行，请参阅“风险因素—新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们开发候选产品的能力产生负面影响。”

此外，政治动荡的影响，包括由此导致的地缘政治紧张局势，如美国和中国之间的关系恶化或俄罗斯和乌克兰之间的持续冲突，包括美国和/或其他国家可能对中国或俄罗斯等政府或其他实体实施的任何额外制裁、出口管制或其他限制性行动，也可能导致全球市场的混乱、不稳定和波动，这可能对我们的业务或进入资本市场的能力产生不利影响。广泛的市场和行业因素，包括潜在的经济状况恶化、通胀压力和其他不利影响、政治、监管和其他市场条件，可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。

影响金融服务业的不利事态发展，包括涉及流动性、金融机构或交易对手违约或不履行的事件或担忧，可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

涉及流动性有限、违约、不良业绩或其他不利发展的事件，影响到金融机构、交易对手或金融服务业或整个金融服务业的其他公司，或者对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。最近的一次是在2023年3月10日，加州金融保护和创新部关闭了硅谷银行，并任命联邦存款保险公司为破产管理人。同样，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被卷入破产管理程序。尽管我们以我们认为必要或适当的方式评估我们的银行和客户关系，但我们获得足够资金来源和其他信贷安排的金额，足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化，可能会受到影响我们、金融服务业或整体经济的因素的严重损害。这些因素可能包括，除其他外，诸如流动性限制或失败、履行各类金融、信贷或流动性协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。

此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条件获得融资，从而使我们更难获得现金和流动性资源。除其他风险外，可用资金或我们现金和流动性资源的任何下降都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致我们违反合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。或因上述因素或其他相关或类似因素而产生的任何其他影响，可能对我们的流动资金及我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

由于开发我们的候选产品需要大量资源，我们必须优先开发某些候选产品和/或某些疾病适应症。如果我们的计划不包括足够的资金来执行临床计划，我们可能会推迟推进候选产品或潜在的适应症。如果我们将有限的资源花在不能产生成功产品的候选产品或适应症上，而没有利用其他可能更有利可图或更有可能成功的候选产品或适应症，这种失败可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们目前正专注于开发候选产品，以满足急性心血管疾病中未得到满足的医疗需求。我们寻求以有效的方式在我们的项目之间分配有限的资金，并推动我们的心血管产品候选。然而，由于推进我们的候选产品开发所需的大量资源，我们还必须将重点放在特定的适应症和疾病途径上，并决定要追求哪些候选产品和适应症，以及分配给每个候选产品的资源数量。

我们推动候选产品的能力取决于我们确保执行产品开发每个阶段所需的额外资本的能力。在制定我们的计划时，我们意识到我们计划的晚期开发司他克定的规模和预计成本，以改善AHF患者的心功能和临床结果。我们最初将有限的资源分配给心源性休克，因为我们相信这可能是一个资源密集度较低、开发速度更快的项目。关于将研究和开发资金分配给或远离特定候选产品或治疗领域的这种决定，可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，任何就某些计划推迟、终止或与第三方接触的决定也可能随后被证明是次优的，并可能导致我们错过预期的宝贵机会。在这种情况下，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求与其他候选产品或其他疾病和疾病途径的机会，这些疾病和疾病途径后来可能被证明具有比我们选择追求的更大的商业潜力，或者在对我们有利的情况下，通过合作、许可或其他特许权使用费安排向这些候选产品放弃宝贵的权利。

我们在综合资产负债表上记录了大量无形资产，这可能会导致潜在的重大减值费用。

由于于2018年12月收购CVie Treeutics，我们在合并后的资产负债表上记录了大量无形资产，这些资产可能会减值并导致未来的重大费用。收购CVie Treateutics产生的可识别无形资产涉及依斯塔昔姆和罗司塔罗辛的知识产权研发，截至2010年，这两种药物的知识产权研发费用。2023年12月31日，我们都是$22.31000万美元和300万美元$2.9分别在我们的综合资产负债表上记录为无形资产。$25.31000万美元。截止日期：2023年12月31日，在我们合并的资产负债表上，商誉为零。

于全年内，吾等会考虑营商环境是否发生任何显示无形资产或商誉可能受损的事件或变化。如果存在减值，我们将被要求就减值资产计入减值费用。导致减值的事件很难预测，包括与候选产品开发和业务开发活动成功相关的不确定性，这是制药业的固有风险。根据我们对截至2023年12月1日的无限期知识产权研发无形资产的年度量化减值评估，我们得出的结论是这些资产没有减值。

自2022年初以来，我们的普通股在拆分调整的基础上经历了普通股平均收盘价的下降趋势。在2023年第一季度和第二季度，我们的普通股在拆分调整基础上的收盘价持续下降的趋势表明，我们报告单位的公允价值更有可能低于其账面价值。*因此，在每个季度，我们进行中期商誉减值测试，与我们进行年度商誉减值评估时使用的方法一致，并确定我们报告单位的公允价值更有可能低于其账面价值。我们在2023年第一季度记录了50万美元的商誉减值亏损，并在2023年第二季度记录了260万美元的额外亏损，即商誉余额。截至2023年12月31日止年度，商誉减值亏损总额为310万美元，在我们的综合营业报表中确认。截至2023年12月31日，我们合并资产负债表上的商誉为零。

如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

根据经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条，我们必须提交一份关于我们财务报告内部控制的管理层报告。我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制在未来不会出现重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们的财务报表不准确，投资者可能对我们的运营没有完全了解。如果我们不按照美国证券交易委员会的要求及时提交财务报表，我们可能面临严重的后果。如果我们无法得出结论认为我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克股票市场有限责任公司或纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。此外，对此类调查做出回应，可能会消耗我们大量的管理资源，并导致我们产生大量的法律和会计费用。如果不能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或者不能保持有效的控制系统，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。

与我们的开发活动和我们的候选产品的监管批准相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品伊斯塔昔姆的成功。 在我们的临床开发不成功的程度上，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响，我们的普通股价格可能会下降。

我们目前还没有被批准销售的候选产品，我们可能永远无法开发出适销对路的产品。我们正在将我们的很大一部分活动和资源集中在我们的主要候选产品istaroxe上，我们相信我们的前景高度依赖于我们成功获得监管部门对istaroxe的批准的能力，我们公司的很大一部分价值与我们的能力有关。我们目前没有足够的资金来全面执行有关依司他昔单的临床试验。此外，司他昔姆的临床开发和监管审批受到许多风险的影响，包括在其他风险因素中讨论的风险，并且司他昔可能无法获得任何监管机构的上市批准。如果我们无法通过临床开发继续推进司他昔单，或者如果监管申报的结果或时间、监管过程、监管发展、临床试验或临床前研究，或与司他昔姆相关的其他活动、行动或决定不符合我们或其他人的预期，我们普通股的市场价格可能会大幅下跌。如果我们的临床开发计划的结果不足以支持监管部门的批准，我们可能会被迫依赖我们的其他候选产品，这将需要额外的时间和资源来潜在地获得监管部门的批准。但不能保证我们将能够成功地开发伊斯塔昔姆。

临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。此外，我们对为什么我们的某些候选产品值得未来开发和潜在批准的假设是基于主要由其他公司收集的数据。我们的候选产品可能在以后的临床试验中没有有利的结果(如果有的话)，或者及时获得监管部门的批准(如果有的话)。

临床药物开发费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，而且由于研究设计不充分、药物性能不佳、患者或研究人员没有遵守临床试验方案或其他因素，临床前研究或临床试验过程中的任何时候都可能发生失败。例如，将毒理学研究作为临床前计划的一部分进行，并将其包括在所需的监管提交中，可能会导致意想不到的发现，可能会对临床计划产生潜在的负面影响。尽管临床前或临床结果前景看好，但任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段出人意料地失败。在我们的行业中，候选产品的历史失败率很高。

临床试验后期阶段的候选产品可能无法达到预期的安全性和有效性结果，尽管已通过早期临床试验取得进展。因此，我们从第二阶段临床试验中获得的数据可能不能准确预测第三阶段试验的结果，无论是由于样本大小、研究臂、持续时间、终点或其他因素的差异。如果我们的任何候选产品未能按照其各自的第三阶段临床计划中的设计进行，这种失败可能会对我们的临床开发计划的结果产生不利影响，尽管在早期的试验中取得了良好的结果。如果我们任何候选产品的临床试验未能证明令美国食品和药物管理局(FDA)或其他国家的同等监管机构满意的安全性或有效性，FDA或其他国家的同等监管机构将不会批准该药物，我们也将无法将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果我们因不良临床结果或其他原因而被要求停止对我们最近收购的任何候选产品的开发活动，可能会导致我们综合资产负债表上相关无形资产和商誉的减值。

即使后期临床试验成功，监管机构可能会质疑试验设计或批准我们为临床试验选择的终点的充分性，或增加新的要求，如完成其他研究，作为获得批准或获得适应症的条件。由于上述原因，我们不能确定我们计划的临床试验和临床前研究是否会成功。在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些和其他适应症上获得监管部门批准的前景，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响，并导致显著的额外成本和支出，需要额外的时间，并对我们的业务产生不利影响，包括我们的财务状况和运营结果。

临床试验的延迟很常见，原因有很多，任何延迟都可能导致我们的成本增加，并危及或推迟我们继续开发活动的能力，包括我们获得试验结果、监管批准和开始产品销售或允许出现竞争的能力。

我们可能会在候选产品的临床试验中遇到延迟，或者完成候选产品的临床试验所需的时间可能比预期的要长。我们计划的临床试验可能不会按时开始，不会有有效的设计，不会招募足够数量的患者，也可能不会如期完成。我们的临床试验可能会因各种原因而推迟，包括但不限于：

此外，我们可能无法与FDA或外国监管机构就我们的第三阶段计划的范围、批准所需的任何一项或多项临床试验的设计达成协议，或者我们可能无法就允许我们在所有感兴趣的市场进行共同的关键第三阶段临床开发计划的单一设计达成协议。例如，我们可能无法设计出FDA和EMA监管机构都能接受的研究，这将导致我们限制地理活动的范围或大幅增加我们的投资。即使我们在预期的时间内完成临床试验，如果我们的结果不确定或不具说服力，或者不足以支持战略或融资交易，我们可能会被迫限制或停止我们的开发活动，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们已经并可能在位于美国和美国以外的临床地点对我们的候选产品进行临床试验。如果FDA和其他外国同行基于地点和监管环境对某些临床地点提出担忧，他们可能不接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们已经并预计未来将在位于美国和美国以外的临床地点，包括欧盟、中国、俄罗斯、以色列和南美，对我们的候选产品进行一项或多项临床试验。虽然FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据可能要受到FDA施加的某些条件的制约。例如，FDA要求临床试验必须按照GCP进行，如果FDA认为有必要进行现场检查，则必须能够通过现场检查来验证临床试验的数据。如果来自外国临床试验的数据打算用作美国上市批准的唯一依据，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非这些数据被认为适用于美国患者群体和美国医疗实践，临床试验由具有公认能力的临床研究人员执行，并且数据被认为是有效的，不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。不能保证FDA将接受在美国境外进行的临床试验的数据。如果FDA不接受我们候选产品的临床试验数据，很可能会导致需要额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟或永久停止我们候选产品的开发。

例如，我们之前曾在俄罗斯进行过临床试验。2022年2月俄罗斯入侵乌克兰，美国、欧盟和许多其他国家对俄罗斯、在俄罗斯的个人、俄罗斯企业和俄罗斯中央银行实施经济和其他制裁，影响了我们在完成早期心源性休克试验的第一部分时执行某些试验程序的方式。这种地缘政治破坏也可能扰乱或推迟我们未来在俄罗斯进行临床试验活动的能力。尽管任何军事行动的持续时间和影响都是高度不可预测的，但使它们无法用于后续行动可能会导致医疗成本增加，并可能推迟我们完成未来临床试验的预期时间表。

这个 新冠肺炎疫情已经并可能继续对我们开发候选产品的能力产生负面影响。

经济衰退带来的影响新冠肺炎大流行导致并可能在未来对全球经济以及世界各地的企业和资本市场造成重大破坏。努力遏制猪流感的蔓延新冠肺炎为了控制感染率和死亡率的激增，有时会加强这些措施，许多国家有时会实施严格的旅行限制、社会距离以及在不同时间推迟或取消选择性手术。尽管引入了有效的疫苗，新冠肺炎这在未来可能会影响我们的能力以及我们在美国和海外的员工、承包商、供应商和其他合作伙伴不时开展正常业务活动的能力，包括由于政府当局可能要求或强制关闭的情况。

病毒的传播新冠肺炎在全球范围内，以前曾对试行和运作产生不利影响，今后可能还会这样做。在过去，我们已经在欧盟和其他受影响的地区启动了几项伊斯塔昔姆的临床试验新冠肺炎疫情爆发。我们的临床试验遭受了延迟和中断，我们之前决定停止参加AEROSURF临床试验的部分原因是这种延迟和不断上升的费用。我们进行试验的努力在未来可能会因为政府的限制和招生困难而被实质性地推迟，因为医院会减少和转移人员，将资源转移到患有传染病的患者身上，并限制非患者进入医院的机会。

同样，由于以下原因，我们候选产品的临床供应可能会显著延迟或不可用新冠肺炎以及由此对我们供应商的劳动力和运营造成的影响，包括政府为遏制病毒传播而对商业运营和人员和货物流动进行限制的结果。不能保证我们能够及时实施任何缓解计划。我们供应链的中断，无论是由于旅行受限、检疫要求或其他原因，都可能对我们候选产品的临床供应产生负面影响，这可能会对我们的临床试验和开发时间表产生重大不利影响。

的影响新冠肺炎或任何其他流行病包括识别潜在的新变种，已经并可能在未来导致全球资本市场的周期性中断和波动，这可能会增加我们的资本成本，并对我们未来进入资本市场的能力产生不利影响。有可能是病毒的传播新冠肺炎未来可能导致经济放缓或衰退或引发其他不可预测的事件，每一种情况都可能对我们的业务、运营业绩或财务状况产生不利影响。

在多大程度上新冠肺炎或任何其他流行病影响我们未来的财务业绩将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性和不可预测性，包括可能出现的关于新冠肺炎疫情、可能更具传染性和更具致命性的变种的增加，以及为控制疫情或治疗其影响而建议采取的行动等等。此外，新冠肺炎疫情已经并可能在未来对一般商业活动和世界经济产生无法确定的不利影响，我们的业务和业务结果可能受到以下程度的不利影响新冠肺炎或者任何其他大流行总体上都会损害全球经济。

使用我们的候选产品可能与副作用、不良事件或其他性质或安全风险相关，这可能会推迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃候选产品，限制经批准的标签的商业形象，或导致其他严重负面后果，可能严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

与一般药物一样，使用我们的候选产品治疗的患者可能会出现不良事件。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。不良事件可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃它们的开发，或者将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期。我们还可能被要求根据临床试验的结果修改我们的研究计划。许多在早期测试中最初显示出希望的化合物后来被发现会产生副作用，阻碍化合物的进一步发展。此外，监管机构可能会得出不同的结论，或者要求进行额外的测试来确认这些决定。

当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者随着这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们获得监管部门的批准)，受试者将报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或在获得批准后才为人所知，这些发现可能会对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的候选产品要受到广泛的监管和合规，这既昂贵又耗时，这样的监管可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。

研究用新药和已批准新药的临床开发、生产、标签、储存、记录保存、广告、推广、进出口、营销和分销都受到美国FDA和外国市场上类似的外国监管机构的广泛监管。在美国，获得监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。在我们获得FDA的NDA批准之前，我们不被允许在美国销售我们的任何候选产品。

在获得批准将候选产品在美国或国外商业化之前，如果获得批准，我们必须通过充分和受控的临床试验提供大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全和有效的。

即使我们相信我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构，视情况而定，还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们临床开发计划的要素。

FDA或类似的外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

我们可能在美国、加拿大、欧盟、东欧、拉丁美洲和亚太地区进行临床开发，如果获得批准，我们的产品将在美国销售，并可能在其他主要市场销售。为了实现这一目标，我们必须获得并保持监管批准，并遵守每个司法管辖区的监管要求。为了避免完成多个地区性临床开发项目所需的巨额费用和漫长的时间，我们预计将与相关监管机构会面。虽然我们更愿意设计一个单一的、全球的临床开发计划，以满足我们所有目标市场的监管机构，但我们不能保证我们的努力会成功。如果我们无法与各个监管机构达成协议，我们可能无法在我们选定的所有市场寻求对我们的候选产品的监管批准。

关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限和与价格主管部门的协议。此外，引发对某些上市药品安全性的质疑的事件可能会导致FDA和类似的外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新药时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误，都将阻止我们或我们未来的任何潜在合作伙伴将我们的候选产品商业化。此外，与以下方面相关的延误新冠肺炎可能会影响当地及时进行的监管审查，并导致试验和现场启动的延迟。

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程序，并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准来销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

尽管我们有多个候选产品或潜在产品适应症在我们的临床候选中，我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用其他可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财力和管理资源有限，我们可以随时专注于特定的产品候选、适应症和开发计划。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，这些机会本来可以有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过未来的合作、许可协议和其他类似安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

此外，我们可能寻求额外的许可内或收购开发阶段的资产或计划，这会给我们带来额外的风险。例如，在与2024年4月2日签订的资产购买协议相关的情况下，我们从瓦里安收购了某些资产，其中包括我们的aPKCI抑制剂的外用和口服制剂。由于我们在该日期之前并未参与这些候选药物的临床前开发工作，因此我们依赖瓦里安按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行此类研究和开发，准确报告在我们与瓦里安达成协议之前进行的所有临床前研究的结果，并正确收集和解释来自这些研究的数据。如果其中任何一项尚未发生，预期开发时间和成本可能会增加，这可能会对从瓦里安收购的资产的任何未来收入产生不利影响。

确定、挑选和获得有前景的候选产品需要大量的技术、财政和人力资源专业知识。这样做的努力可能不会导致实际获得或许可特定的候选产品，可能会导致我们管理层的时间和资源支出的分流，而不会产生任何好处。如果我们无法确定最终导致批准产品的计划，我们可能会花费大量资本、管理和其他资源来评估、收购和开发最终不能提供我们投资回报的产品。

即使我们的一些候选产品获得了快速通道认证，FDA也可能根本不会批准它们，或者比其他没有快速通道认证的候选产品更早获得批准。

我们已经从FDA获得了用于治疗AHF的伊斯塔昔姆的快速通道指定。快速通道指定并不确保我们将获得营销批准或在任何特定时间范围内获得批准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到快速通道指定的更快的开发、监管审查或批准过程。此外，FDA可能会撤回Fast Track的指定，原因包括它认为候选药物不再充分满足未得到满足的医疗需求。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。如果我们为其他候选产品寻求快速通道认证，我们可能无法获得FDA的此类认证。

尽管我们可能会对候选产品或适应症寻求快速监管计划，但它可能没有资格获得快速开发，或者如果它确实有资格获得快速开发，它实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准流程。

尽管我们已获得某些候选产品的快速通道指定，但我们相信可能有机会通过FDA的一个或多个快速计划（例如快速通道、突破疗法或优先审查）加快其他候选产品或适应症的开发，但我们无法保证我们的任何候选产品或适应症将有资格参加此类计划。

例如，如果一种候选药物单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该候选产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则该候选产品可能有资格被指定为突破性疗法。尽管指定突破性治疗或获得任何其他加速计划可能会加快开发或批准过程，但它不会改变批准的标准。如果我们为我们的候选产品申请突破性治疗指定或任何其他快速计划，FDA可能会确定我们提出的目标适应症或我们临床开发计划的其他方面不符合该快速计划的资格。例如，根据先前在AHF和早期心源性休克的2期临床研究中观察到的SBP增加和心功能改善，我们认为司他昔单在早期和更严重的心源性休克中可能满足未满足的医疗需求，这表明司他昔单可能有助于心力衰竭所致心源性休克患者的临床改善。然而，FDA可能不同意我们的评估，我们可能无法获得突破性治疗资格。

即使我们成功获得突破性治疗认证或获得任何其他加速计划，我们也可能不会经历比传统FDA程序更快的开发时间或更快的审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持该指定，它也可能撤回对加速计划的访问。此外，任何加速计划的资格并不确保我们最终将获得监管部门对此类候选产品的批准。

我们可能无法获得或维持我们的候选产品的孤儿药物独家经营权。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。在美国，孤儿药物指定使当事人有权获得经济激励，如税收优惠和用户费用减免。此外，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，包括FDA得出结论认为后一种药物在临床上优于批准的药物。如果一种药物更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么它在临床上就是优越的。FDA已授予我们的孤儿药物名称：(I)用于治疗早产儿RDS的KL4表面活性物质(Lucinacactive)，(Ii)用于预防和治疗早产儿BPD的KL4表面活性物质，(Iii)用于治疗成人ARDS的KL4表面活性物质，以及(Iv)用于治疗囊性纤维化的KL4表面活性物质。

如果我们获得了孤儿药物排他性，如果FDA或欧盟委员会或EC确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们不能保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，我们可能会失去这种排他性。此外，孤儿药物排他性可能不能有效地保护我们的候选产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，FDA或类似的外国监管机构随后也可以批准相同的药物治疗相同的疾病，前提是监管机构得出结论，如果后者被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则后者在临床上更优越。孤儿药物指定既不会缩短候选产品的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给候选产品带来任何优势。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床研究的初步或主要结论或数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。有时，我们也可能披露我们临床研究的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他营销限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

在我们的任何候选产品可能获得批准后，FDA可能会对产品的指示用途或使用或营销说明的其他方面施加重大限制，或对可能昂贵和耗时的批准后研究、上市后监测或临床试验提出持续要求，以监测产品的安全性和有效性。FDA还可能要求将REMS作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验是否继续遵守cGMP和GCP要求。后来发现我们的产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

如果发生上述任何事件或处罚，可能会抑制我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)，并产生收入，并可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查。FDA严格监管可能对药品进行促销的声明。特别是，产品不能用于产品中反映的未经fda批准的用途。’S批准了贴标签。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。

美国食品和药物管理局’S等监管部门’政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

如果我们不能在外国司法管辖区获得并保持监管批准，我们的市场机会将受到限制。

为了在欧盟或其他外国司法管辖区销售我们的候选产品，我们必须获得并保持单独的监管批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。在国外获得批准所需的时间可能比获得FDA批准或批准所需的时间更长。外国监管审批过程包括许多与获得FDA批准或批准相关的风险，我们可能无法及时获得外国监管批准，如果有的话。FDA的批准或批准不能确保获得其他国家监管机构的批准，一个外国监管机构的批准也不能确保获得其他国家监管机构的批准。然而，在一个司法管辖区未能获得批准或批准，可能会对我们在其他地方获得批准或批准的能力产生负面影响。如果我们没有获得或保持必要的批准来将我们的候选产品在美国以外的市场商业化，这将对我们的整体市场渗透率产生负面影响。

如果FDA或其他适用的监管机构批准了声称与我们的候选产品构成竞争的仿制药，如果获得批准，可能会减少我们候选产品的销售。

在美国，在NDA获得批准后，其涵盖的产品将成为一种真正的“上市药物”，进而可以被潜在的竞争对手引用，以支持批准缩写的NDA，或ANDA。联邦食品、药物和化妆品法案或FDC法案、FDA条例和其他适用的法规和政策为制造商提供激励，鼓励他们创造药物的修改、非侵权版本，以促进ANDA或其他仿制药替代品申请的批准。这些制造商可能只需要进行一项相对便宜的研究，以证明他们的产品具有与我们的候选产品相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、使用条件或产品标签，并且仿制药在体内的吸收速度和程度与我们的候选产品相同，或具有生物等效性。这些仿制药推向市场的成本将比我们的低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供产品。因此，在引入仿制药竞争对手之后，任何品牌产品的销售额通常都会有相当大比例被仿制药抢走。因此，来自仿制药与我们候选产品的竞争将极大地限制我们创造收入的能力，从而使我们在候选产品上所做的投资获得回报。

即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们也可能无法成功地将该产品商业化，我们从其销售中获得的收入(如果有的话)可能是有限的。

如果被批准上市，我们候选产品的商业成功将取决于医学界对每种产品的接受程度，包括医生、患者和医疗保健支付者。如果我们的任何候选产品获得批准，市场接受程度将取决于许多因素，包括：

如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医疗保健支付者和患者足够接受的水平，我们可能无法产生足够的收入，我们可能无法实现或维持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

此外，即使我们获得了监管部门的批准，任何批准的时间或范围也可能会禁止或降低我们将候选产品成功商业化的能力。例如，如果审批过程太长，我们可能会错过预期的市场机会，并使其他公司有能力开发竞争产品或建立市场主导地位。我们最终获得的任何监管批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使我们的候选产品在商业上不可行。例如，监管机构可能会批准我们的任何候选产品的适应症少于或超过我们要求的范围，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准我们的任何候选产品的标签不包括该适应症成功商业化所必需或需要的标签声明。此外，FDA或类似的外国监管机构可以对批准施加条件，或要求风险管理计划或REMS以确保药物的安全使用。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制我们候选产品的商业推广、分销、处方或分发，如果获得批准的话。此外，如果产品不符合监管标准或在产品最初上市后出现问题，产品审批可能会被撤回。如果获得批准，上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业成功造成实质性损害。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现或被指控不正当地宣传我们的任何产品，如果获得批准，用于标签外用途，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管机构严格监管可能针对处方药提出的促销声明，如果获得批准，我们的候选产品也将如此。一般来说，产品不得用于未经FDA批准的用途，或以与产品批准的标签不一致的方式进行推广。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们目前没有销售和营销组织。如果我们不能建立令人满意的销售和营销能力或获得销售和营销合作伙伴，我们可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化。

我们可能无法以我们可以接受的条款或根本无法达成合作协议。此外，即使我们建立了这样的关系，我们对这些第三方的销售、营销和分销活动的控制也可能是有限的，甚至没有。我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些第三方努力的成功。如果我们选择建立销售和营销基础设施，我们可能无法实现这项投资的正回报。此外，我们将不得不与老牌和资金雄厚的制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住销售和营销人员。如果我们的候选产品获得批准，在没有战略合作伙伴或被许可方的情况下，可能会阻碍我们将其商业化的因素包括：

我们候选产品的成功商业化，如果获得批准，将在一定程度上取决于医院和医院系统、政府当局和健康保险公司建立保险的程度、足够的报销水平和优惠的定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些候选产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险范围和报销的充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。如果获得批准，我们是否能够实现第三方付款人对我们的候选产品的覆盖范围和可接受的报销水平，将影响我们成功地将我们的候选产品商业化的能力。即使我们获得了特定候选产品的保险，如果获得第三方付款人的批准，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。我们不能确保在美国、欧盟或其他地方，我们可能开发并获得批准的任何候选产品都可以获得保险和报销，未来可能获得的任何报销可能会减少或取消。请参阅标题为“项目1.业务-报销”的部分。

第三方付款人越来越多地对药品和服务的价格提出挑战，许多第三方付款人可能会在有同等的仿制药或更便宜的疗法可用时，拒绝为特定药物提供保险和报销。如果我们的产品获得批准，第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并且只提出向患者报销较便宜的产品。即使我们成功地证明了我们的候选产品提高了疗效或改善了给药的便利性，如果获得批准，现有药物的定价可能会限制我们对候选产品收取的费用。这些付款人可能会拒绝或取消特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从产品开发投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化(如果获得批准)，并且可能无法从我们可能开发的产品中获得令人满意的财务回报。

获得和维护报销状态既耗时、成本高，又不确定。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他们的药品保险和报销政策的模式。然而，在美国的第三方付款人中，没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保和报销可能因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为我们的候选产品的使用提供科学和临床支持，如果获得批准，则分别向每个付款人提供支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得足够的补偿。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品的定价和使用带来压力，如果获得批准。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。如果获得批准，额外的外国价格控制、折扣或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，我们获得批准的候选产品的报销可能会减少，与美国相比，可能会经历持续的强制性降价，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，如果获得批准，它们可能无法为我们的候选产品提供保险或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法变化，我们的任何产品和候选产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖第三方，主要是美国以外的国家，进行我们的许多临床前研究和临床试验。如果第三方未能按照GCP和其他要求并以及时和高质量的方式进行临床试验，可能会延误或阻碍我们寻求或获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化的能力。

我们依赖第三方为我们的开发计划进行临床试验和临床前研究。具体地说，我们一直使用和依赖，并打算继续使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问，以根据我们的临床方案和法规要求进行临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。虽然我们有协议管理我们的第三方承包商的活动，但我们对他们的实际表现的影响有限。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们依赖的任何第三方都必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们依赖的任何第三方或试验地点未能遵守适用的GCP或提供有关此类试验的足够数据，则我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP和/或质量体系法规要求生产的产品。我们的失败或我们的供应商未能遵守这些规定可能需要我们推迟或重复临床试验，这将推迟监管批准过程。

不能保证任何此类CRO、调查人员或其他第三方会为此类试验投入足够的时间和资源，或按合同要求履行职责。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式表现不合格，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。此外，与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了研究的解释，在适用的临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA推迟或拒绝我们提交的任何NDA。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们的候选产品商业化，如果获得批准。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多的CRO、调查人员和其他第三方涉及额外的成本，需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地处理与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。我们与米兰-Bicocca大学的协议于2022年7月31日到期，该机构曾对伊斯塔昔姆和我们的临床前化合物家族进行过许多临床前研究。如果出于任何原因需要额外的临床前工作，我们将需要重新与Bicocca接洽，或者找到其他供应商提供这些服务。

我们目前没有为我们的CMO提供后备设施 适用于我们的候选药品，或我们的原料药供应商。如果我们提供原料药和生产候选药物产品所依赖的各方不能及时和高质量地供应这些产品，可能会延误或削弱我们执行现有和潜在流水线产品开发计划的能力。这种延误可能会对我们的运营和财务状况产生不利影响。

在大多数情况下，我们依赖一家供应商为我们的每一种活性药物成分或原料药提供我们的所有要求。我们依靠位于中国的一家首席营销官来生产我们的每个候选心血管药物产品，这些产品必须符合用于临床前计划和临床试验的适当含量、质量和稳定性标准。我们正在等待立法提案，如果这些提案获得通过，可能会对美国对某些与外国对手有关系或对国家安全构成威胁的生物技术提供商的资金产生负面影响。与任何受影响的生物技术供应商只有商业关系的实体可能受到的下游不利影响尚不清楚，但可能包括供应链中断或延误。*在大多数情况下，我们根据需要向CMO和原料药供应商提交采购订单，并且没有未来为我们生产的合同承诺。此外，我们打算依赖CMO生产我们的aPKCi抑制剂的局部或口服配方。如果我们不建立或维护这些对我们很重要的制造和服务关系，并且无法确定替代供应商、供应商和实验室，我们为我们的产品和候选产品获得监管批准的能力可能会受到损害或推迟，我们的成本可能会大幅增加。

我们可能无法找到更多的制造商，我们可能会与他们建立适当的安排在可接受的条件下，如果有的话，因为潜在的CMO的数量有限。即使我们能够在需要时找到替代的制造商、供应商、供应商和服务提供商，我们也可能无法按照对我们有利的条款和条件与他们达成协议，或者在这些制造商、供应商或供应商或相关的新设施获得适当资格并向FDA或其他外国监管机构注册之前，可能会有很大的延误。目前没有FDA资格的新制造商必须在收到FDA批准后接受我们批准的产品的生产方面的培训，或开发基本上相同的生产工艺。获得一家新制造商的资格并获得监管部门的批准可能需要长达两年的时间。如果手头的药物或材料的供应不足以满足需求，更换供应商的过程可能会对我们当前的临床开发计划产生不利影响。这种延误可能会对我们的开发活动和业务产生实质性的不利影响。

我们的候选产品对温度敏感，可能具有其他导致保质期有限的属性。这些属性可能会给供应、库存和废物管理带来风险，并增加货物成本。

我们的候选产品可能会被证明具有稳定性，导致保质期低于预期。这带来了供应需求、浪费库存和更高的商品成本方面的风险。

我们的候选产品对温度很敏感，我们可能会了解到我们的任何或所有候选产品都不如预期的稳定。我们也可能会发现，运输条件对产品质量有负面影响。这可能需要更改我们一个或多个候选产品的配方或制造工艺，并导致临床或商业供应的延迟或中断。此外，与这种运输服务相关的成本和有限的供应商群体也可能增加供应中断的风险。

我们已经建立了一些分析测试战略，可能还需要建立更多的战略，以评估我们候选产品的质量。我们可能会在分析中找出可能阻止产品发布或可能要求产品撤回或召回的漏洞。例如，可能会发现对产品安全、功效或稳定性有影响的新产品或现有杂质。这可能会导致我们无法发布或使用我们的候选产品，直到我们的制造工艺或测试流程得到整改或规格发生变化。这可能会导致我们的关键计划延迟。

我们计划依靠第三方，其中一些位于美国境外，为了生产我们的候选药物产品， 这使我们面临可能影响我们维持临床材料供应能力的风险，并使我们面临与国际政治气候相关的不确定性， 并且可能会推迟或停止我们的研发活动，以及我们候选药物的最终监管批准和商业化。

我们的制造战略包括使用CMO制造我们的候选药物产品。我们不拥有或运营制造设施，也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选药物产品和用于临床和临床前开发的相关原材料，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得上市批准)。第三方制造商用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交保密协议后进行。我们不控制第三方制造商的生产过程，并完全依赖第三方制造商遵守药品生产的cGMP要求以及其他政府法规和相应的国际标准。如果这些第三方制造商不能成功地制造符合我们的规范和FDA或其他机构严格监管要求的材料，包括与制造高效力化合物相关的要求，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。

伊斯塔克定和罗司塔罗欣目前是由李氏制药(香港)有限公司或李氏制药(香港)有限公司在合肥的一家附属公司生产的，中国。我们预计李’S(香港)将在Lee的一家附属公司生产KL4表面活性药物产品’S(香港)合肥，中国。司达昔姆和司他法辛的原料药是在中国生产的。如果FDA无法检查中国的生产地点，或者如果FDA能够检查该地点但发现有任何缺陷，为了确保我们的候选产品在美国以及可能的其他市场获得上市批准，我们可能需要为每个候选药物指定不同的制造商。将制造过程从一个CMO转移到另一个CMO的技术转移可能既耗时又昂贵，而且不能保证这种转移会成功，也不能保证新的制造商能够成功地制造我们的候选药物产品。此外，从一个国家向另一个国家的技术转让可能会在潜在的困难政治气候下受到国际法律和监管要求的变化的制约。此外，我们对第三方制造商维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限，第三方制造商可能无法按照我们的时间表或根本不能为候选人制造我们的产品。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响。此外，我们现有或未来的制造商的任何表现不佳都可能推迟临床开发或上市批准，任何相关的补救措施实施起来都可能代价高昂或耗时。我们目前还没有安排为生产我们的候选产品所需的所有原材料提供多余的供应或第二个来源。如果我们目前的第三方制造商不能按协议执行，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换他们。

第三方’S未能执行我们的制造要求、我们制造的技术转让以及我们计划的未来对CMO的依赖，这将使我们面临以下风险：

上述每个风险和其他风险都可能推迟我们的开发计划，如果获得批准，还可能导致商业制造计划，限制我们维持已批准产品的供应连续性的能力，推迟或损害FDA对我们候选产品的批准(如果有的话)，或导致成本上升或剥夺我们潜在的产品收入。

此外，我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品，如果获得批准，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们生产候选产品的能力取决于获得足够的供应和相关服务，而这些可能很难获得或不划算。

供应链或制造中断可能会对我们的运营和财务业绩产生负面影响。我们没有完全冗余的系统和设备来在CMO发生重大损失时迅速做出反应’S制造业务。在某些情况下，我们可能无法按照所需的数量或适当的标准生产我们的候选药物产品，如果有的话。我们任何制造材料的供应可能会因为供应短缺、供应商表现不佳或其他我们无法控制的事件而中断，这可能需要我们寻找替代供应商，这可能涉及漫长的过程，并导致费用增加。

我们依赖李氏(香港)和兆科成功开发我们的KL4表面活性剂产品并将其商业化。如果Lee‘s(HK)和Zhaoke没有投入足够的资源来开发这些候选产品，或者他们的努力不成功，或者选择终止与我们的协议，潜在的许可收入将不会实现。

2022年8月17日，我们与Lee‘s(HK)公司和兆科公司签订了修订和重新签署的许可、开发和商业化协议，或A&R许可协议，自2022年8月9日起生效。A&R许可协议对原始许可协议进行了修改、重申和取代。

根据A&R许可协议，李氏公司完全负责与KL4表面活性剂产品的开发、制造、监管批准和商业化有关的所有成本和活动，包括SURFAXIN®、SURFXIN冻干剂型和雾化KL4表面活性剂。然而，Lee‘s(HK)和Zhaoke可能会确定，取消KL4表面活性剂产品的开发或停止开发在商业上是合理的。这些决定可能有多种原因，包括内部业务原因、临床试验结果或不利的监管反馈。

此外，在审查安全性和有效性数据时，FDA可能会对使其在商业上不可行的计划施加要求。此外，根据A&R许可协议，Lee‘s(HK)和兆科在决定项目的开发和商业化计划和活动方面拥有一定的决策权。我们可能不同意李氏(香港)和兆科的发展战略，但我们将有有限的权利将我们的发展战略强加于李氏(香港)和兆科。同样，他们可能会决定寻求KL4表面活性剂产品的营销批准，并将其商业化限制在比我们所追求的更窄的适应症上。更广泛地说，如果李氏(香港)和兆科选择停止KL4表面活性剂产品的开发，我们自己可能无法推进候选产品。

2024年1月12日，我们与李氏(香港)签订了自2024年1月7日起生效的许可、开发和商业化协议，根据该协议，我们被授予独家许可，有权开发、注册、制造、使用、销售、提供销售、进口、分销和以其他方式商业化包含静脉给药的司他昔姆、口服给药的罗司他辛以及我们专有的用于静脉或口服给药的双机制SERCA2a激动剂，每种情况下都用于预防、缓解和/或治疗人类的任何疾病、紊乱或状况，包括急性失代偿性心力衰竭、心源性休克、在大中国地区，一名因急性失代偿性心力衰竭住院的个人出院后长期使用。

与我们的业务和运营相关的风险

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们可能提供的任何指导。

我们的季度和年度经营业绩可能会有很大波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。

这些波动可能是由各种因素引起的，其中许多因素不是我们所能控制的，包括但不限于：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们对瓦里安的收购’S的资产可能会分流现有业务的资源或使我们承担债务，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

2024年4月2日，我们与瓦里安签订了资产购买协议。根据资产购买协议，我们购买了瓦里安与癌症研究技术有限公司之间于2019年7月5日签署的许可协议或许可协议(包括许可协议)、受许可协议约束的分子和化合物的所有权利、药物专有技术和库存或转让的资产。我们还承担了2024年4月2日或之后产生的所有债务，涉及与转让资产相关的任何和所有产品的研究、开发、制造、注册、商业化、使用、处理、供应、储存、进口、出口或其他处置或利用。

我们可能会投入大量的时间、资源和精力来收购我们转让的资产。所有这些行动都将资源从我们的其他倡议和行动中转移出来。这些努力可能不会为我们的公司带来候选产品、效率或收入，从而可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们正在不断评估我们的业务战略，并可能根据我们业务的发展和其他因素修改这一战略，如果不成功，任何此类修改都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们计划继续评估我们的业务战略，并将根据需要修改我们的计划，以实现我们的目标。作为优先事项转变的一部分，我们在2022年达成了一项全球许可协议，以支持我们KL4表面活性剂平台的开发，并能够消除与KL4表面活性剂平台相关的剩余成本。如果由于任何原因，我们的被许可人没有继续开发KL4表面活性剂平台，这一行动可能会对我们实现许可收入的潜力产生重大不利影响。

同样，我们的战略目前考虑的是，我们将寻求获得比罗司塔罗辛更好的许可，并将所得投资于我们的其他核心项目。如果我们的努力不成功，我们可能会被迫接受在资产负债表上大幅减记我们的罗斯塔夫新资产，并重新评估我们的战略。这一行动还可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

临床计划的执行是复杂的，涉及许多个人和实体的合作，包括我们可能无法控制的第三方，并需要许多组件的协调，其中任何一个组件都可能遇到延迟或不可预见的事件或情况，可能需要开发替代策略。如果我们遇到这样的事件或情况，如果我们认为某些变化对我们最有利，我们会考虑调整我们的战略和规划。如果我们得出结论认为另一种方法可以提高我们实现目标的能力，我们将考虑采用这种其他方法。同样，如果第三方就我们的任何或所有研发计划的重点、顺序或方法分享意见或提出建议，我们可能会考虑在我们的规划过程和未来活动中考虑这些建议。

无论我们是否改变我们的战略或计划，都不能保证我们会成功，也不能保证我们会确保我们的候选产品获得监管部门的批准，并在我们可能确定的所有市场有效和按时地推出任何产品。我们发现和/或开发新产品候选产品的能力在一定程度上取决于我们的内部研究能力，以及我们是否拥有进行开发计划或获得新产品候选产品所需的资源。我们有限的资源可能不足以发现和开发或获得新的候选产品。为了支持我们开发候选产品的努力，如果获得批准，我们的产品将在包括美国在内的世界市场上商业化，我们将继续评估潜在的许可交易、合作安排和其他战略交易。然而，不能保证我们的努力会成功，也不能保证，即使我们确定并达成任何战略交易，也不能保证在我们预期的时间框架内成功地执行这些交易。

我们计划继续评估我们的业务战略，并可能在未来再次修改我们的战略。为了应对不断变化的情况，我们可能会不时扩大或改变我们的研究和开发活动，并分配资源来开发不同的候选产品，或者可能会加快、推迟或停止潜在产品开发计划的开发。由于我们战略的变化，如果获得批准，我们还可能改变或重新关注我们现有的药物开发和制造活动或我们的候选产品商业化计划。这些决定可能需要改变我们的设施和人员，并重组各种财务安排。我们不能保证我们实施的任何产品开发或其他变化都会成功，也不能保证在实施任何此类变化后，我们不会将我们的努力重新集中在新的或不同的目标上。

我们的行业竞争激烈，与许多竞争对手相比，我们拥有的资本和资源较少，这可能使他们在开发和营销与我们类似的产品方面具有优势，或者使我们的候选产品过时。

我们的行业竞争激烈，并受到快速技术创新和不断发展的行业标准的影响。我们在许多方面与众多现有公司竞争。我们需要成功地推出新产品，以实现我们的战略业务目标。如果我们不能成功地推出新产品、适应不断变化的技术或预测现有和潜在客户的变化’根据要求，我们的候选产品可能会过时，我们的业务可能会受到影响。

我们的许多竞争对手’这些公司拥有比我们更多的研发、制造、营销、财务和技术人员和管理资源。此外，许多竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在开发产品、临床前试验和人体临床试验管理、获得FDA批准和其他监管批准以及制造和营销产品方面都比我们拥有更丰富的经验。因此，我们的竞争对手可能会成功地获得FDA或外国监管机构的批准，或者在我们之前成功地将产品商业化并获得专利保护。我们的竞争对手可能会成功地在各个市场获得监管排他性，这可能会阻止我们或限制我们在这些市场销售我们的候选产品的能力。此外，我们竞争对手的发展可能会使我们的候选药物产品过时或缺乏竞争力。

我们还面临并将继续面临来自学院、大学、政府机构和其他公共和私人研究组织的竞争。这些竞争力量经常积极地寻求专利保护和许可安排，以收取其开发的技术的使用费。其中一些技术可能会与我们正在开发的技术直接竞争。这些机构还将在招聘高素质科学人才方面与我们竞争。

政治和医疗政策以及报销环境对制药公司和制造商来说正变得更加具有挑战性，并可能对我们的业务产生不利影响。

全球政治、经济和监管的影响正在使医疗保健行业面临潜在的根本性挑战，这些挑战可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响。政府和私营部门限制医疗成本增长的举措，包括价格监管、竞争性定价、覆盖和支付政策、治疗的相对有效性、技术评估和管理式医疗安排，在许多我们可能寻求开展业务的国家/地区继续涌现，包括美国。定价、报销和对基于价值的数据的需求不断增加，以获得全球患者和医疗基金。这可能会增加开发成本、商业化风险和机会的整体价值。2022年的《降低通货膨胀法案》包含了实质性的药品定价改革，包括在美国卫生与公众服务部内建立药品价格谈判计划，要求制造商对某些选定的药品收取协商的“最高公平价格”，或为不遵守规定支付消费税，建立对某些药品制造商根据联邦医疗保险B和D部分支付的回扣支付要求，以惩罚超过通胀的价格上涨，并要求制造商对D部分药品提供折扣。如果不遵守2022年《通货膨胀率降低法》中的药品定价条款，可能会被处以巨额罚款。如果获得批准，2022年的通胀降低法案可能会降低我们对候选产品收取的价格和获得的报销，从而降低我们的盈利能力，并可能对我们的财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。《2022年降低通货膨胀率法案》对我们的业务和整个制药行业的影响尚不清楚。我们也无法预测美国或国外未来的立法、行政、司法或行政行动可能产生的额外政府监管的可能性、性质或程度。此外，我们依赖位于中国的首席营销官为我们生产药品和原料药，因此我们的药品和原料药的供应链可能会受到贸易和政治考虑的影响。

鉴于医疗保健和制药行业的不确定性越来越大，以及对外国投资的监管审查日益严格，我们行业的资本投资以及我们吸引资本投资的能力正变得更加具有挑战性。如果这种趋势继续下去，可能会限制或削弱我们获得必要资金继续开发的能力，如果获得批准，可能会使我们的候选产品商业化。

在竞争激烈的技术人才市场中，我们依赖关键员工和顾问。如果我们或我们的战略合作伙伴或合作伙伴无法吸引和留住关键人员，可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力造成不利影响。

我们已经组建了一支合格的人员团队，为我们的候选产品推进开发计划。我们已经并将继续与众多生物制药公司、大学和其他研究机构竞争合格的个人。对这些人的竞争是非常激烈的，吸引和留住合格的人才将是我们成功的关键，任何未能成功做到这一点都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们高度依赖我们的执行管理团队成员以及某些员工和顾问，他们都是主题专家。其中许多人多年来一直参与我们的工作，在我们的进步中发挥了不可或缺的作用，我们相信他们将继续为我们提供价值。在过去的几年里，由于退休、重点转移和其他原因，我们失去了长期的高管团队成员和某些专业、科学和管理人员。这些人员的流失可能会使我们对过去的企业事件、先前确定的风险和相关学习缺乏及时的回忆和知识。因此，失去我们剩余的任何关键人员可能会进一步增加相关风险，并可能对我们的业务和临床开发以及监管计划的某些方面产生重大不利影响。我们任何一位高管的服务损失都可能严重影响我们开发和营销我们的候选产品并获得必要的监管批准的能力。此外，我们不维持关键人物的人寿保险。

我们未来的成功还将取决于我们关键的专业、科学和管理人员的持续服务，以及我们招聘和留住更多人员的能力。虽然我们试图提供有竞争力的薪酬方案来吸引和留住我们组织各级的关键人员，但我们的许多竞争对手比我们拥有更多的资源和更多的经验，这使得我们很难成功地竞争关键人员。我们可能会经历对合格人才的激烈竞争，未来雇员与其前雇主之间存在的竞业禁止协议可能会阻止我们雇用这些人，或使我们受到其前雇主提起的诉讼。

如果我们的业务发展活动不成功，我们的业务可能会受到影响，我们的财务业绩可能会受到不利影响。

作为我们长期增长战略的一部分，我们从事旨在寻找战略机会的业务发展活动，包括潜在的战略联盟、联合发展机会、收购、技术许可安排和其他类似机会。这样的机会可能会给我们的业务带来大量投资。我们在开发候选产品或通过此类活动扩展到新市场方面的成功将取决于许多因素，包括我们找到合适的投资、联盟或收购机会的能力；我们是否能够以令我们满意的条款完成投资、联盟或收购；我们潜在技术、产品候选的实力以及我们执行业务战略的能力；与这些产品候选或技术相关的任何知识产权和诉讼；以及我们成功地将投资、联盟或收购整合到我们现有业务中的能力，包括为我们在任何知识产权研发项目中的份额提供资金的能力。如果我们的业务发展活动不成功，我们可能无法获得所需的资金和专业知识来支持我们的发展计划，我们的财务状况可能会受到不利影响。

我们可能寻求达成许可交易、合作安排和其他类似的交易和战略机会，但可能不会成功，即使我们成功了，我们也可能没有意识到这种关系的好处。

我们可能寻求达成许可交易、合作安排和其他类似的交易和战略机会，以开发或商业化我们的候选产品，或确保开发或商业化候选产品所需的资金，或解决制造限制。我们为我们的候选产品建立此类合作的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性或重大商业机会的必要潜力。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程可能既耗时又复杂。此外，任何未来的协作协议都可能限制我们与潜在的合作者签订其他协议。我们不能肯定，在达成战略交易或许可协议后，我们将获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。

即使我们成功地建立了此类合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟、候选产品的安全性受到质疑或获得批准的候选产品的销售不能令人满意，我们可能无法维持此类合作。

此外，任何潜在的未来合作可能会被我们的战略合作伙伴终止，我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，战略合作伙伴可以就某些权利进行谈判，以控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策(如果获得批准)，并且可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。如果我们未来终止合作，或延迟与我们的候选产品相关的合作，可能会推迟候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，如果它们进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们可能会受到任何中断的不利影响，包括网络安全漏洞，以及我们在当前位置开展业务的能力。

我们的基础设施越来越依赖先进的信息技术。我们的信息系统需要持续投入大量资源来维护、保护和加强现有系统。尽管我们实施了安全措施，但我们的信息系统与其他公司的信息系统一样，很容易受到计算机病毒、自然灾害、未经授权的访问、网络攻击(包括勒索软件)和其他类似中断的破坏。任何系统故障、事故或安全漏洞都可能导致我们的运营中断。例如，第三方可能试图侵入系统，并可能获取我们的专有信息或其他敏感信息，这可能会对我们的声誉造成重大损害，导致对我们的索赔，并最终损害我们的业务。

我们没有多余的设施。根据一项单独的合作协议，我们几乎所有的研发和后台活动都在少数几个地点进行，包括我们在宾夕法尼亚州沃灵顿的总部，以及台湾长庚大学的一个研究实验室。我们还依赖第三方制造商和实验室来生产我们的候选药物产品原料药，并执行重要的原料药和药物产品释放测试和稳定性工作。

我们的设施、设备和库存的更换成本很高，可能需要大量的前期准备时间来修复或更换。我们的设施以及我们的第三方制造商和实验室的设施可能会受到自然或人为灾难的损害或无法运行，包括但不限于龙卷风、洪水、火灾和停电，这些可能会使我们在一段时间内难以或不可能进行我们的研究、开发和商业化活动。无法执行这些活动，再加上重建成品库存可能需要的时间，可能会导致客户流失或损害我们的声誉。虽然我们有财产损失和业务中断保险，但这份保险可能不足以覆盖我们所有的潜在损失，而且我们可能无法继续以可接受的条款获得这份保险，或者根本不能继续获得这份保险。

未能在诉讼中获胜或诉讼费用，包括证券集体诉讼、产品责任索赔和专利侵权索赔，可能会损害我们的财务业绩和业务运营。

我们可能会受到诉讼。例如，作为一家上市公司，我们可能会受到违反证券法的索赔。即使此类行为被发现没有法律依据，此类行为的潜在影响，通常是寻求无法量化的损害赔偿和律师’ 不能保证未来任何诉讼中的不利结果不会对我们的业务、运营结果和财务状况产生潜在的重大不利影响。

我们的业务活动，包括开发、制造，如果我们的候选产品获得批准，我们的药物产品的营销也使我们面临责任风险。使用我们的候选药物产品，包括在临床试验中，可能会使我们面临产品责任索赔。即使获得批准，我们的产品也可能受到意外影响而导致伤害或死亡的索赔。产品责任索赔也可能发生，声称我们的包装插页中披露不足和警告。

我们目前承担全面的一般责任，财产损失，产品责任，工人责任’我们认为足以保护我们的资产和运营的赔偿、健康福利和其他保险金额，以及我们行业中类似规模和活动水平的公司的惯例。然而，我们的保险单包含各种免赔额、限制和排除范围，在任何情况下都可能不完全覆盖任何潜在的索赔。我们不能保证我们维持的保险范围足够，或将以足够的金额或合理的费用获得。*对我们提出的超出可用保险或赔偿协议不涵盖的成功索赔，或导致对我们的重大不利宣传的任何索赔，可能会对我们的业务和声誉产生不利影响。

产品责任索赔可能是由个人或寻求代表一个类别的团体提出的。诉讼的结果，特别是集体诉讼，很难评估或量化。这类诉讼的原告通常要求追回非常大或不确定的金额，与此类诉讼有关的潜在损失的规模可能在很长一段时间内都是未知的。

由于我们候选产品的临床测试，我们面临潜在的产品责任风险，如果我们将我们的任何候选产品商业化，如果获得批准，或任何其他未来产品，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品，包括我们的任何候选产品，或我们在候选产品中使用的任何材料涉嫌导致伤害或在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。在美国，也可以根据州消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，如果获得批准，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们不能保证我们维持的保险范围是足够的，或将以足够的金额或合理的费用获得。对我们提出超出可用保险范围或不在赔偿协议范围内的成功索赔，或任何导致对我们造成重大不利宣传的索赔，都可能对我们的业务和我们的声誉产生不利影响。

我们可能被要求获得额外的产品责任保险。然而，这种保险价格昂贵，在我们需要的时候可能无法获得。将来，我们可能无法以可接受的费用获得足够的保险，并具有可接受的限额和扣留额。任何产品、一般责任或产品责任索赔，即使此类索赔在我们的保险承保范围内或毫无根据和/或不成功，都可能对保险的可用性或成本以及我们用于其他目的(如研发)的现金产生不利影响。此外，此类索赔可能导致：

与政府监管相关的风险

我们的活动受到各种复杂的法律法规的约束，我们很容易受到不断变化的监管环境的影响。违反或指控违反这些法律可能会导致巨额民事和刑事处罚，禁止参与政府项目，转移管理时间、注意力和资源，并可能在其他方面对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们的候选产品和我们的运营受到美国国内外众多政府机构的监管。我们的候选药品必须经过漫长而严格的测试以及FDA和外国监管机构规定的其他广泛、昂贵和耗时的程序。我们的设施和我们的第三方供应商的设施必须在生产前通过检查和/或获得批准或许可，并在生产后随时接受检查。不遵守FDA或其他监管机构的要求可能会导致警告或无标题信函、表格483、产品召回或扣押、金钱制裁、停止生产和分销我们的候选产品的禁令(如果获得批准)、民事或刑事制裁、政府拒绝授予批准或许可证、限制运营或撤回现有批准和许可证。这些行为中的任何一项都可能损害我们的声誉，并对我们的销售产生实质性的不利影响。

如果我们的候选产品被批准用于商业销售，我们将不仅被要求遵守适用监管机构的要求，而且还将受到各种法律的约束，这些法律监管与医疗保健相关产品的销售、营销和分销。制药公司与医疗保健提供商的产品销售和营销以及与医疗保健提供商的关系正受到联邦、州和外国政府机构越来越严格的审查。FDA和其他联邦监管机构增加了针对反回扣法规、虚假索赔法案、产品标签外促销以及其他医疗保健相关法律、反垄断和其他竞争法律的执法活动。外国政府也加强了对制药公司的审查’销售和营销活动以及与医疗保健提供商的关系。

特别重要的是，联邦和州的反回扣法律规定，处方药制造商通过索取、提供、收受或支付任何报酬来换取或诱使业务转介，包括购买或开出特定药物的处方，都是非法的。这些法律可能很复杂，可能会经常变化，可能会在不知不觉中被违反。此外，一些州要求公司实施合规计划或遵守行业道德规范，采用支出限制，并向州政府报告向医生提供的任何礼物、补偿和其他报酬。根据这些法律，制裁可能包括民事罚款、将制造商排除在外。’S根据政府计划(包括医疗保险和医疗补助)报销产品，处以刑事罚款和监禁。选择就这些被指控的违规行为达成和解的公司，通常会向政府支付数百万美元的罚款，并同意遵守企业诚信协议，这些协议往往会带来巨大且代价高昂的负担。

最近出现了一种趋势，即联邦和州政府加强了对向医疗保健专业人员和实体提供的支付和价值转移的监管。例如，《医生支付阳光法案》对某些药品、生物制品和医疗用品制造商直接或间接向医生和教学医院提供的付款和其他价值转移，以及医生及其家庭成员持有的某些所有权和投资权益，规定了年度报告要求。一家制造商’S未及时、准确、完整地提交有关所有付款、价值转让或所有权或投资利益的所需信息，可能会导致民事罚款。某些州还强制实施商业合规计划，对汽车制造商施加限制’营销实践，并要求在某些情况下跟踪和报告向医疗保健专业人员和实体提供的礼物、补偿和其他薪酬。

我们不断评估我们的合规计划，包括政策、培训和各种形式的监测，旨在满足上述要求。然而，任何合规计划都不能完全降低风险。违反或指控违反这些法律可能会导致巨额民事和刑事处罚，禁止参与政府项目，转移管理时间、注意力和资源，并可能在其他方面对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们的信息技术系统出现故障可能会扰乱我们的运营，并导致机密信息和商业机会的损失。

在我们的正常业务过程中，我们和我们的第三方承包商在我们及其各自的网络上维护敏感数据，包括与我们的业务以及与我们的临床试验参与者和业务合作伙伴的业务相关的知识产权和专有或机密业务信息，以及以电子方式存储的工作产品，包括临床数据、分析、研究、通信和获得监管机构批准我们的候选产品所需的其他材料。这些敏感信息的安全维护对我们的业务和声誉至关重要。尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统和我们的第三方承包商的计算机系统仍然容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、意外损失、人为错误、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。对于与我们的第三方承包商存储的信息，我们依赖于此类第三方承包商所做的风险缓解和数据保存工作，并且此类信息的完整性和保密性取决于该等第三方承包商所做的努力。我们和我们的第三方承包商各自的网络和存储应用程序和策略可能不足以保护我们的敏感业务信息，可能会因操作员错误、违规或其他系统中断而受到损失、未经授权的黑客访问或入侵。往往很难预测或立即发现这类事件及其造成的损害。此类事件可能会损害我们的知识产权、暴露敏感的业务信息、导致确保我们的候选产品获得监管批准所需的数据丢失、导致我们的运营中断、导致我们的运营严重中断，或者需要花费大量资源进行补救。

我们面临与收集和使用数据相关的风险，包括个人信息，这可能导致调查、查询、诉讼、罚款、立法和监管行动，以及有关我们隐私和数据保护做法的负面新闻。

我们的业务处理个人数据，包括一些与健康相关的数据。在进行临床试验时，我们面临着以符合适用法律法规的方式收集试验参与者的健康数据，特别是健康数据的相关风险。我们还面临着处理大量数据和保护这些数据的安全所固有的风险。我们可能会受到外部各方对我们系统的攻击，或者我们的服务提供商或员工的欺诈性或不适当行为。第三方还可能使用被盗或推断的凭据、计算机恶意软件、病毒、垃圾邮件、网络钓鱼攻击或其他手段访问用户的个人帐户，并可能利用此类访问获取用户的个人数据或阻止使用其帐户。数据泄露可能使我们受到个人或消费者集体诉讼以及美国联邦、州和地方监管实体以及国际监管实体的政府调查和诉讼，导致面临重大的民事和/或刑事责任。此外，我们的一般责任保险和公司风险计划可能不包括我们面临的所有潜在索赔，也可能不足以赔偿我们可能施加的所有责任。

我们的业务要求我们和我们的第三方服务提供商收集和存储敏感数据，包括受法律保护的健康信息、患者的个人身份信息、信用卡信息以及我们专有的业务和财务信息。作为承保实体，我们必须遵守HIPAA隐私和安全法规，这可能会增加我们的运营成本。此外，隐私和安全条例规定了对不当使用或披露受保护的健康信息或PHI的巨额罚款和其他处罚，包括可能的民事和刑事罚款和处罚。我们面临着与我们对这些关键信息的保护以及我们的服务提供商对这些关键信息的保护相关的一系列风险，包括无法访问、欺诈性修改、不适当的披露和不适当的访问，以及与我们识别和审计此类事件的能力相关的风险。这些关键信息的安全处理、存储、维护和传输对我们的运营和业务战略至关重要，我们投入了大量资源来保护这些信息。尽管我们采取措施保护敏感信息不受未经授权的访问或披露，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或病毒的攻击，或因员工错误、渎职或其他活动而被破坏。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，我们的网络将受到威胁，我们在这些网络上存储的信息可能会被未经授权的各方访问、公开披露、在我们不知情的情况下进行修改、丢失或被盗。

此外，我们与第三方承包商共享潜在危险装置，第三方承包商根据合同有义务保护和维护潜在危险装置的机密性。未经授权的人可能能够访问存储在这些第三方承包商的计算机网络中的PHI。我们或我们的第三方承包商对PHI的任何不当使用或披露，包括因数据被盗或未经授权访问我们或我们的第三方承包商的个人计算机网络而导致的披露，可能会使我们面临罚款或处罚，从而可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。尽管HIPAA法规和条例没有明确规定私人损害赔偿权利，但根据州法律，如果我们或我们的第三方承包商错误使用或披露机密健康信息或其他私人个人信息，我们也可能向私人当事人招致损害赔偿。未经授权的访问、丢失、修改或传播可能会扰乱我们的运营，包括我们处理测试、提供测试结果、向付款人或患者付款、处理索赔、提供客户帮助服务、进行研究和开发活动、收集、处理和准备公司财务信息、通过我们的网站提供有关我们的解决方案以及其他患者和医生教育和外展工作的信息、管理我们业务的行政方面并损害我们的声誉的能力，这些都可能对我们的业务产生不利影响。此外，美国对消费者、健康相关和数据保护法律的解释和应用往往是不确定的、相互矛盾的和不断变化的。这些法律的解释和适用有可能与我们的做法不符。遵守这些不同的法律可能会导致我们产生巨额成本，或者要求我们以不利于我们业务的方式改变我们的业务做法、系统和合规程序。

随着我们业务和业务的增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构更严格的审查或关注，包括各种国内和国际隐私和安全法规。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展。在美国，某些州可能会采用比适用的联邦法律更严格的隐私和安全法律法规。

美国多个州已经提出了新的隐私法。此类拟议立法如果获得通过，可能会增加额外的复杂性、要求变化、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策的变化。在美国不同的州存在全面的隐私法将使我们的合规义务更加复杂和代价高昂，并可能增加我们受到执法行动或以其他方式因不合规而承担责任的可能性。

我们的国际业务受到与数据保护、隐私和信息安全相关的国际法律法规、监管指导和行业标准的约束。这包括欧盟一般数据保护法规，或GDPR，以及相关欧盟成员国有效的其他国家数据保护立法(包括根据2018年欧盟(退出)法案及其下的任何法规和英国2018年数据保护法，或英国GDPR纳入英格兰和威尔士、苏格兰和北爱尔兰法律的GDPR)。

GDPR和UK GDPR的范围很广，并对处理个人数据的公司施加了许多额外要求，包括对健康和其他敏感数据的处理施加特殊要求、要求在某些情况下获得与个人资料有关的个人的同意、要求进一步向个人披露有关数据处理活动、要求实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、在某些情况下制定强制性数据泄露通知要求、要求对高风险处理进行数据保护影响评估，以及要求在聘用第三方处理器时实施某些措施(包括合同要求)。GDPR和英国GDPR也为个人资料提供了不同的权利，包括取用、删除、可移植、更正、限制和反对的权利。

GDPR和英国GDPR对向欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，包括美国、英国和瑞士。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟现在已经发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。

为了能够将个人数据转移到欧洲经济区或英国以外的地区，必须按照欧洲和英国的数据保护法实施足够的保障措施。2021年6月4日，欧共体发布了新形式的标准合同条款，用于从欧盟/欧洲经济区(或以其他方式受GDPR约束)的控制器或处理器向欧盟/欧洲经济区以外(不受GDPR约束)的控制器或处理器传输数据。新的标准合同条款取代了以前根据欧盟数据保护指令采用的标准合同条款。英国不受欧盟新标准合同条款的约束，但已经公布了专门针对英国的转移机制草案，一旦敲定，将允许从英国转移。在欧盟和英国GDPR下进行受限数据传输时，我们将被要求实施这些新的保障措施，这样做将需要大量的努力和成本。

GDPR和英国GDPR可能会增加我们在处理受GDPR和英国GDPR管辖的个人数据方面的责任和责任。通过在适用的欧盟成员国和英国执行立法，包括寻求为我们作为控制人或联合控制人进行的各种处理活动建立适当的法律基础，审查我们的供应商和合作者的安全程序，以及与相关供应商和合作者签订数据处理协议，我们不能确定我们实现和保持合规的努力已经和/或将继续完全成功。鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守GDPR和英国GDPR及类似法律的要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要审查我们的技术、系统和实践，以及处理或传输个人数据的任何第三方协作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和实践。

我们在世界各地开展业务的其他国家也制定了严格的隐私和数据保护法。此外，除了一般的隐私和数据保护要求外，世界各地的许多司法管辖区都通过了立法，监管企业如何在网上运营并执行信息安全，包括与隐私、数据安全和数据泄露有关的措施。其中许多法律要求企业向监管机构和/或数据主体通报数据泄露情况。这些法律并不一致，如果发生大范围的数据泄露，遵守这些法律的成本和负担都很高。

在许多司法管辖区，不遵守保护、隐私和信息安全法律法规的执法行动和后果正在上升。在欧盟和英国，数据保护当局可能会对违反数据保护法的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元(英国为1750万GB)或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。当局已表现出愿意处以巨额罚款，并发布命令，阻止处理违规企业的个人数据。与消费者协会一样，数据主体也有向监管当局提出投诉、寻求司法补救和获得因违反适用的数据保护法而造成的损害赔偿的私人诉权。

由于对这些法律的解释和执行不完全清楚，我们被发现违反这些法律的风险增加了。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护强大且可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。

遵守数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。它还可能要求我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本。如果我们或我们的合作者和第三方提供商未能遵守数据保护法律和法规，可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚以及阻止我们处理个人数据的命令)、私人诉讼，并导致对我们的巨额罚款和处罚。声称我们侵犯了个人隐私权、未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务，即使我们被认定不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，可能会导致负面宣传，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

美国的医疗改革措施，以及全球药品报销途径和报销水平的普遍收紧，如果获得批准，预计将增加实现我们候选产品财务预期的额外压力。

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管变化，如果获得批准，这些变化可能会影响我们盈利销售我们的候选产品的能力。美国政府、州立法机构和外国政府也对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。

《平价医疗法案》旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。见标题为“项目1.业务-医疗改革”的小节。

仍有可能对《平价医疗法案》和根据《平价医疗法案》进行进一步修改。目前尚不清楚任何此类变化或任何拟议取代《平价医疗法案》的法律将采取何种形式，以及它可能如何或是否会影响我们未来的业务。我们预计，平价医疗法案、联邦医疗保险和医疗补助计划的变化，允许联邦政府直接谈判药品价格的变化，以及其他医疗改革措施带来的变化，特别是在医疗保健准入、融资或个别州的其他立法方面，可能会对医疗保健行业产生实质性的不利影响。

联邦医疗保险、医疗补助或其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入，实现并保持我们的产品和候选产品的盈利能力，如果获得批准的话。2022年的《降低通货膨胀法案》包含了实质性的药品定价改革，包括在美国卫生与公众服务部内建立药品价格谈判计划，要求制造商对某些选定的药品收取协商的“最高公平价格”，或为不遵守规定支付消费税，建立对某些药品制造商根据联邦医疗保险B和D部分支付的回扣支付要求，以惩罚超过通胀的价格上涨，并要求制造商对D部分药品提供折扣。如果不遵守2022年《通货膨胀率降低法》中的药品定价条款，可能会被处以巨额罚款。如果获得批准，2022年的通胀降低法案可能会降低我们对候选产品收取的价格和获得的报销，从而降低我们的盈利能力，并可能对我们的财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。《2022年降低通货膨胀率法案》对我们的业务和整个制药行业的影响尚不清楚。

我们的国际业务使我们在外国司法管辖区受到额外的监管监督，以及经济、社会和政治不确定性，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成实质性的不利影响。

我们在台湾拥有有形资产和无形资产，并在台湾开展业务，因此面临一定的风险。我们在台湾的活动受到台湾食品药品监督管理局等监管机构的监管。我们在外国司法管辖区的业务是由我们的子公司台湾中卫治疗公司进行的，该公司也拥有我们相当大一部分知识产权。我们的国际业务可能会受到总体经济状况和经济和财政政策的不利影响，包括汇率和管制、利率和税收政策的变化，以及政府监管的加强，这可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。此外，政治动荡的影响，包括由此导致的地缘政治紧张局势，如美国与中国关系的恶化，包括任何潜在的由此导致的制裁、出口管制、或美国和/或其他国家可能对中国或台湾等政府或其他实体实施的其他限制性行动，也可能对我们的国际业务产生不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，如果获得批准，可能会被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们候选产品的临床试验，我们面临固有的产品责任风险，如果我们获得批准，如果我们将我们的候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就候选产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。临床试验参与者、患者或其他使用、管理或销售未来可能获得批准的产品的人可能会对我们提出索赔。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。

如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者如果获得批准，我们可能会被要求限制或停止我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们目前持有的产品责任保险范围是我们认为与我们的活动相一致的水平。随着我们扩大临床试验，或者如果我们开始将我们的候选产品商业化，如果获得批准，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。

我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，如果获得批准，可能会阻止或阻碍我们候选产品的商业化。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或行为违反了：(I)FDA的法律和法规以及其他类似的监管要求，包括那些要求向有关当局报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准，包括cGMP要求；(Iii)美国和国外的联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或(Iv)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们受到反贿赂、反腐败和反洗钱法律的约束，其中包括美国《反海外腐败法》，违反这些法律可能会导致重大处罚和起诉。

我们面临着美国和其他政府和组织施加的贸易和经济制裁以及其他限制。美国司法部、商务部、国务院和财政部以及其他联邦机构和当局可能会寻求对违反经济制裁法、出口管制法、美国《反海外腐败法》或《反海外腐败法》和其他联邦法规(包括外国资产管制办公室制定的法规)的公司和个人施加广泛的民事和刑事处罚。司法部(DoJ)也加大了对《反海外腐败法》的执行力度，特别是在涉及制药公司行为的情况下。

此外，英国《2010年反贿赂法》禁止国内和国际贿赂，以及私营和公共部门的贿赂。一个组织“未能防止贿赂”任何与该组织有关联的人都可以根据《反贿赂法》受到指控，除非该组织能够以实施“适当的程序”以防止贿赂。根据这些法律和法规，以及其他反腐败法、反洗钱法、出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律，各种政府机构可能需要出口许可证，可能寻求对业务做法进行修改，包括停止在受制裁国家或与受制裁个人或实体的业务活动，以及修改合规计划，这可能会增加合规成本，并可能对我们进行罚款、处罚和其他制裁。违反这些法律或法规将对我们的业务、财务状况和经营结果产生负面影响。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商可能使用强力化学制剂和危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商将使用生物材料、有效的化学制剂，并可能使用危险材料，包括化学品和生物制剂以及可能对人类健康和环境安全构成危险的化合物。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们承保的特定生物或危险废物保险金额有限，我们的财产、意外和一般责任保险对因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款提供有限的保险范围。如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

尽管我们维持着工人’对于我们可能因使用危险材料或其他与工作相关的伤害而导致员工受伤的某些成本和支出的补偿保险，该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。

我们为可能因储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔提供有限金额的保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

与知识产权相关的风险

如果我们不能保护我们的知识产权，其他人可能会在有竞争力的产品中使用我们的技术。即使我们获得专利来保护我们的候选产品，这些专利也可能不够广泛，或者它们可能会过期，然后其他人可能会与我们竞争。

生物技术公司的专利地位高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则尚未解决。到目前为止，美国专利商标局还没有就生物技术专利中给予的权利要求的广度或这些类型的专利提供的保护程度采取一致的政策。因此，存在我们可能无法确保似乎可申请专利的产品或工艺的专有权的风险。

向我们授权技术的各方和我们已经就我们正在开发的产品和技术提交了各种美国和外国专利申请，美国专利商标局和外国专利局已经就我们的产品和技术颁发了专利。这些专利申请包括根据《专利合作条约》提交的国际申请。我们未决的专利申请，以及我们未来可能提交的专利申请或我们可能从第三方获得许可的专利申请，可能不会导致USPTO或外国专利局颁发专利。此外，如果涵盖我们产品的专利权不够广泛，它们可能无法为我们提供足够的专有保护或针对拥有类似产品和技术的竞争对手的竞争优势。例如，涵盖伊斯塔昔姆的物质专利的核心成分已经过期。因此，伊斯塔昔姆依赖于数据和市场排他性，以及使用方法专利，这些专利提供的保护范围可能比最初的核心专利小。此外，即使美国专利商标局或外国专利局向我们或我们的许可人颁发专利，其他人可能会挑战专利或规避专利，或者专利局或法院可能会宣布专利无效。因此，我们拥有的任何专利或来自第三方的许可可能不会为我们提供任何针对竞争对手的保护。

我们拥有或授权的专利都有有限的生命周期。在美国、欧洲和其他地方颁发的与我们的心血管药物产品相关的专利已经到期或将在2028至2039年间的不同日期到期。此外，我们不能保证所有与我们的心血管药物产品相关的专利申请在美国、欧洲和其他地方仍在等待批准时将作为专利授予。

第三方的知识产权可能会限制我们开发和营销我们的候选产品的能力。

我们的成功还取决于我们在不侵犯专利或侵犯他人专有权利的情况下运营我们的业务的能力。在大多数司法管辖区，专利申请在提交后18个月才会公布。在某些情况下，USPTO会在申请待决的整个时间内对美国专利申请保密。因此，我们无法预先确定第三方在其未决专利申请中可能要求的发明。我们可能需要捍卫或强制执行我们的专利和许可权，或者通过法律程序确定他人专有权的范围和有效性，这将是昂贵、不可预测和耗时的。即使在诉讼结果对我们有利的情况下，他们也可能会从我们的其他活动中转移大量资源，包括管理时间。此外，任何不利的决定都可能使我们承担重大责任，或要求我们寻求第三方可能不会授予我们的许可，或者可能只以降低或耗尽我们产品盈利能力的费率授予许可。不利的决定也可能要求我们改变我们的产品或工艺，或完全停止任何产品销售或相关的研究和开发活动。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。

我们可能需要从第三方获得许可以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，并且我们不能保证不存在第三方专利，如果没有这样的许可，可能会对我们的候选产品强制执行。第三方知识产权的许可和收购是一种竞争性做法，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在实施我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。我们可能无法以商业上合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或就我们的销售而言，我们一方有义务支付版税和/或其他形式的赔偿。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们依赖的协议包含有关知识产权、保密和竞业禁止条款的义务，这些条款可能被违反，可能难以执行。

尽管我们采取了我们认为合理的步骤来保护我们的知识产权，包括使用与不向第三方披露我们的机密和专有信息和商业秘密有关的协议，以及规定在我们雇用员工、顾问、顾问和研究合作者的同时向我们披露和转让我们的员工、顾问、顾问和研究合作者的想法、发展、改进、发现和发明的所有权利的协议，但此类协议可能难以执行且成本高昂。我们通常寻求与顾问、顾问和研究合作者签订这类协议；然而，如果这些各方应用或独立开发与我们的任何项目相关的知识产权，则可能会在相关所有权的分配方面产生争议。这类纠纷往往涉及巨额费用，并产生不可预测的结果。

此外，尽管所有员工都与我们签订了包括竞业禁止条款的协议，我们的高级管理人员也有协议包括更广泛的竞业禁止条款，并规定了视适用员工而定的遣散费’S避免与我们竞争，这样的竞业禁止条款可能难以监督和执行，而且成本高昂，因此，如果有任何人辞职，我们可能无法成功执行我们与他们的竞业禁止协议。

尽管我们采取了保护措施，但我们仍然面临以下风险：

如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，涵盖我们候选产品的专利可能被认定为无效或不可强制执行。

虽然已颁发的专利被推定为有效和可执行的，但其颁发并不能确定其有效性或可执行性，而且它可能无法为我们提供足够的专有保护或竞争优势，以对抗具有类似候选产品的竞争对手。竞争对手可能试图复制我们从我们的开发努力中获得的竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕相关专利进行设计，或者为更有效的技术、设计或方法开发和获得专利保护。我们可能无法阻止顾问、供应商、供应商、前雇员和现任雇员未经授权披露或使用我们的技术知识或商业机密。一些非美国国家的法律没有像美国法律那样保护我们的专有权，我们在这些国家保护我们的专有权可能会遇到重大问题。

此外，为强制执行或保护我们的专利或我们通过许可协议拥有所有权的专利而提起的诉讼，可能会使这些专利面临被无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此类诉讼还可能引发第三方对我们提出索赔，包括其中一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或以其他方式不可执行。如果涵盖我们候选产品的任何专利无效或不可强制执行，或者如果法院发现第三方持有的有效、可强制执行的专利覆盖了我们的一个或多个候选产品，我们的竞争地位可能会受到损害，或者我们可能被要求支付巨额费用来强制执行或捍卫我们的权利。

第三方可能主张我们开发的发明的所有权或商业权。

第三方未来可能会对我们的知识产权的发明权或所有权提出质疑。此外，我们可能面临第三方的索赔，即我们与员工、承包商或顾问之间的协议无效，或与先前或相互竞争的转让合同义务相冲突，这些协议要求他们将知识产权转让给我们，这可能导致与我们开发的知识产权有关的所有权纠纷，或将发展并干扰我们获取此类知识产权的商业价值的能力。诉讼可能是解决所有权纠纷所必需的，如果我们不成功，我们可能会被禁止使用某些知识产权，或者可能会失去我们对这些知识产权的专有权利。任何一种结果都可能损害我们的业务和竞争地位。

知识产权侵权的诉讼或其他程序或第三方索赔可能需要我们花费大量时间和金钱，并可能阻止我们销售我们的候选产品或影响我们的股价。

我们的商业成功将在一定程度上取决于不侵犯专利或侵犯他人的其他专有权利。在我们的行业中，涉及专利权的重大诉讼正在发生。我们的竞争对手可能已经申请或获得了专利，或者将来可能申请并获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们的候选产品的能力。我们并不总是对颁发给第三方的专利进行独立审查。此外，美国和其他地方的专利申请可能会在发布之前等待多年，或者无意中放弃的专利或申请可能会重新启动，因此可能存在其他正在等待或最近重新启动的专利的申请，而我们并不知道这些申请。在美国、欧盟和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。这些申请以后可能会导致颁发专利，或恢复以前被放弃的专利，这将阻止、限制或以其他方式干扰我们开发和营销我们的候选产品的能力。第三方可能声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术，包括来自没有相关产品收入且我们自己的专利组合可能对其没有威慑作用的竞争对手或非执业实体的索赔。

当我们试图以当前或更新的形式将我们的候选产品商业化、推出新的候选产品并进入新市场时，我们预计竞争对手可能会声称我们的一个或多个候选产品侵犯了他们的知识产权，以此作为阻碍我们商业化和进入新市场的战略。专利数量多，新专利申请和发布速度快，涉及的技术复杂，诉讼的不确定性可能会增加企业资源和管理的风险’S的注意力被转移到专利诉讼上。我们未来可能会收到来自第三方的信件或其他威胁或索赔，邀请我们获取他们的专利许可，或声称我们侵犯了他们的专利。

此外，我们可能会成为有关我们或第三方专利组合的对抗性诉讼的一方。此类诉讼可能包括补充审查或有争议的拨款后诉讼，如审查、重新审查、各方之间的审查、美国专利商标局的干扰或派生程序，以及在美国地区法院的挑战。专利可能会受到反对、授权后审查或在各种外国、国家和地区专利局提起的类似诉讼。提起诉讼或有争议的诉讼程序的法律门槛可能较低，因此即使胜诉概率较低的诉讼或诉讼程序也可能被提起。诉讼和有争议的诉讼程序也可能是昂贵和耗时的，而我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。我们也可能偶尔利用这些诉讼程序来挑战他人的专利权。我们不能确定在限制或消除第三方受质疑的专利权方面，任何特定的挑战都会成功。

由此类指控引起的任何诉讼都可能使我们承担重大的损害赔偿责任和/或使我们的所有权无效。任何潜在的知识产权诉讼也可能迫使我们采取以下一项或多项行动：

任何针对我们的诉讼或索赔，即使是那些没有法律依据的诉讼或索赔，都可能导致我们招致巨额费用，并可能对我们的财务资源造成重大压力，转移管理层对我们业务的注意力，并损害我们的声誉。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求支付大量损害赔偿(最高可增加到所判损害赔偿的三倍)和/或大量版税，并可能被阻止销售我们的候选产品，除非我们获得许可证或能够重新设计我们的候选产品以避免侵权。任何此类许可可能不会以合理的条款提供，也不能保证我们能够以技术上可行的方式重新设计我们的候选产品，而不会侵犯他人的知识产权。当我们试图开发替代方法或候选产品时，我们可能会遇到延迟。如果我们无法获得任何所需的许可证或对我们的候选产品或技术进行任何必要的更改，我们可能无法将我们的一个或多个候选产品商业化。

即使我们最终获胜，这些事件中的任何一项都可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能导致负面宣传，或禁止我们制造、进口、营销或以其他方式将我们的候选产品、服务和技术商业化。此外，如果我们拥有或许可的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者对这些宣布持负面看法，我们普通股的价格可能会受到不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位可能会受到损害。

我们还依赖版权和商业秘密保护，以及与员工、顾问和第三方的保密协议和发明转让协议，以保护我们的机密和专有信息。

除了合同措施外，我们还试图使用公认的物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。此类措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索权可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。未经授权的各方还可能试图复制或反向工程我们的候选产品的某些我们认为是专有的方面。执行一方非法披露或挪用商业秘密的索赔可能是困难、昂贵和耗时的，而且任何此类索赔的结果都是不可预测的。侵犯商业秘密往往是州法律的问题，保护商业秘密的标准在不同的司法管辖区可能会有所不同。此外，商业秘密可能是由其他人独立开发或反向工程的，其方式可能会阻止我们的法律追索。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业秘密，被披露或挪用，或者如果任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。

在世界各地为我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且一些外国法律对知识产权的保护程度不如美国法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和保护知识产权方面遇到了严重问题。这可能会使我们很难阻止对我们外国专利的侵犯，或者对我们其他知识产权的挪用。例如，一些外国国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。此外，如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新塑造我们的候选产品品牌，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能需要我们投入资源来广告和营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标，而我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利或商标权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

第三方可能声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或挪用了商业秘密。

未来，我们可能会雇佣以前与其他公司合作过的人，包括我们的竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了前雇主或其他第三方的知识产权或个人数据，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护或解决这些索赔，除了支付金钱损害赔偿或和解付款外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

美国专利法的变化可能会限制我们获得、保护和/或执行我们专利的能力。

2011年，美国颁布并随后实施了范围广泛的专利改革立法。自那时以来，美国最高法院已经对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国联邦法院和美国专利商标局的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或执行我们已授权或未来可能获得的专利的能力。同样，其他国家或司法管辖区专利法和法规的变化、执行它们的政府机构的变化或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化可能会削弱我们获得新专利或执行我们已授权或未来可能获得的专利的能力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和其他专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。此外，任何已颁发专利的定期维护费和年金费应在专利有效期内支付给美国专利商标局和其他专利机构。虽然在许多情况下，疏忽不支付这种费用或不遵守这种规定可以通过额外支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式加以补救，但在某些情况下，不遵守这种规定将导致专利或专利申请被放弃或失效，并在相关司法管辖区部分或全部丧失专利权。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的时限内对官方行动作出回应、不支付费用以及未能在规定的时限内适当地使正式文件合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能保留涵盖我们产品的专利和专利申请，或者如果我们或我们的许可方以其他方式允许我们的专利或专利申请被放弃或失效，可能会为竞争对手创造进入市场的机会，这将损害我们的竞争地位，并可能削弱我们将候选产品成功商业化的能力。

我们可能无法在美国根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得专利期延长，也无法在外国根据类似的立法获得专利期延长。

在美国，涵盖FDA批准的药物产品的专利可能有资格获得延长期限，旨在恢复在FDA进行的上市前监管审查过程中丢失的专利期。根据我们候选产品获得FDA上市批准的时间、期限和条件的不同，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长，该法案允许将涵盖经批准产品的专利期限延长最多五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的期限，只能对经批准的药品、其使用方法或者制造方法的权利要求予以延长，并且只能延长一项专利。在欧盟，我们的产品候选产品可能有资格根据类似的立法延长期限，尽管可能性不大。然而，在任何一个司法管辖区，如果我们有资格申请延长专利期，如果我们未能在适用的最后期限内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求，我们可能无法获得延长。即使我们获准延期，延期的期限也可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期延长，或者如果任何此类延长的期限少于我们的要求，我们可以对该产品行使专利权的期限实际上将缩短，我们的竞争对手可能会更快获得市场竞争产品的批准。由此产生的适用产品候选产品的多年收入可能会大幅减少。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

上述任何情况均可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。

与我国证券所有权相关的风险

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，或称纳斯达克。我们不能保证我们将能够随着时间的推移遵守持续上市的要求，并且我们的普通股将继续在纳斯达克上市。

2020年5月，我们的普通股成功在纳斯达克资本市场上市。然而，我们不能保证我们能够满足纳斯达克未来继续上市的要求，包括但不限于公司治理要求和最低收盘价要求或最低股权要求。

2022年6月3日，我们收到纳斯达克上市资格部或纳斯达克工作人员的欠款函，通知我们，根据纳斯达克上市规则5550(A)(2)或规则5550(A)(2)，我们普通股的收盘价连续30个工作日低于每股1.00美元的最低报价。纳斯达克瑕疵函对我们的新普通股上市没有立竿见影的影响，我们的新普通股继续在纳斯达克资本市场交易，交易代码为“WINT”。我们最初有180个日历日，即到2022年11月30日，以重新遵守第5550(A)(2)条，该规则又延长了180个日历日，即2023年5月29日。

2023年2月24日，我们对我们已发行和已发行的普通股进行了反向股票拆分，每股票面价值0.001美元，拆分后每股1股，拆分前1股。2023年3月10日，我们收到纳斯达克的书面确认，通知我们已重新遵守纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条。

2024年1月22日，我们收到纳斯达克员工的补短函，通知我们，在过去的31个工作日里，我们普通股的收盘价一直低于根据规则5550(A)(2)规定在纳斯达克资本市场继续上市所需的最低每股1.00美元。纳斯达克补短函对我们的普通股上市没有立竿见影的效果，我们的普通股此时将继续在纳斯达克资本市场交易，交易代码为“WINT”。我们最初有180个日历日，或到2024年7月22日，以恢复遵守规则5550(A)(2)。如果在2024年7月22日之前的任何时间，我们普通股的出价在至少连续10个工作日内收于每股1.00美元或更高，员工将提供书面确认，证明我们已实现合规性。如果我们在2024年7月22日之前未能恢复符合规则5550(A)(2)，如果我们满足某些其他条件，我们可能会获得第二个180个日历日的时间来重新获得合规性。如果我们未能保持合规性，纳斯达克可能会采取措施，将我们的普通股退市。如果发生这种退市，可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并将削弱投资者在需要时出售或购买我们普通股的能力。如果发生退市事件，我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动会允许我们的普通股重新上市、稳定市场价格或提高我们普通股的流动性、防止我们的普通股跌至纳斯达克最低买入价要求以下，或者防止未来不符合纳斯达克的上市要求。

我们于2023年2月24日实施了反向股票拆分，未来将需要进行反向股票拆分，以重新遵守纳斯达克资本市场上市规则，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们以50%的比例对已发行普通股进行了反向股票拆分，于凌晨12点01分生效。此外，在2024年4月10日召开的股东特别会议上，我们的股东批准了一项提案，修订我们修订和重新发布的公司注册证书，以实现我们已发行普通股的反向股票拆分，每股面值0.001美元，比例介于5比1和25比1之间的任何整数，其实施和时间取决于我们董事会的酌情决定权。

未来的任何反向股票拆分一旦生效，对我们普通股的市场价格的影响无法确定地预测，也不能保证我们的普通股将以与这种反向股票拆分一致的价格交易。因此，在反向股票拆分后，我们普通股的市场价格可能会下降，可能比没有反向股票拆分时的下降幅度更大。

由于我们的反向股票拆分，我们的普通股可供发行的股票数量实际上增加了，这可能导致我们现有股东的进一步稀释，并产生反收购影响。

仅2023年2月的反向股票拆分对我们的授权股本没有影响，授权股份总数与反向股票拆分前相同。我们已发行和已发行股票的反向股票拆分通过减少我们已发行和已发行普通股的股票数量，增加了我们普通股(或可转换或可交换为我们普通股的证券)可供发行的股票数量。当机会出现时，我们的董事会随时可以酌情决定发行额外的可用股票，而不需要进一步的股东行动或相关的延迟和费用，除非法律规定的特定交易、我们证券随后可能在其上上市的任何交易所的规则，或其他协议或限制。我们普通股的任何额外发行都将增加我们普通股的流通股数量，(除非这种发行是按比例在现有股东中进行的)现有股东的所有权百分比将相应稀释。此外，任何此类增发普通股的行为都可能产生稀释普通股每股收益和每股账面价值的效果。

此外，在某些情况下，可供发行的股票数量的有效增加可能会产生反收购影响。例如，可以发行的额外普通股可以被我们用来反对敌意收购企图，或者推迟或阻止控制权或我们管理层的变化。虽然我们的反向股票拆分是出于其他考虑，而不是出于任何敌意收购企图的威胁，但股东们应该意识到，我们的反向股票拆分可能会促进我们未来阻止或防止控制权变化的努力，包括我们的股东可能因其股票获得溢价而高于当时的市场价格的交易。

我们普通股的市场价格可能波动很大，投资者可能无法以或高于他们购买股票的价格转售他们的股票。

与许多其他处于发展阶段的制药或生物技术公司一样，我们普通股的市场价格一直并可能出现波动。除了一般的经济、政治和市场条件外，我们股票的价格和交易量可能会因许多因素而大幅波动，包括：