美国 美国

证券交易委员会

华盛顿，哥伦比亚特区20549

表格 10-K

(标记 一)

对于 截止的财政年度12月31日, 2023

或

对于 从__到_的过渡期。

佣金 文件编号001-36581

值得注意的 实验室有限公司

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

注册人的电话号码，包括区号(415) 851-2410

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。是的☐不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用勾号表示 。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

截至 2023年6月30日，即注册人最近完成的第二财年的最后一个工作日，根据纳斯达克资本市场普通股的收盘价，注册人非关联公司持有的注册人普通股的总市值 约为美元15.8百万美元。

截至2024年3月29日，注册人已发行普通股数量为 9,018,261.

通过引用合并的文件 ：

注册人于2024年2月16日向美国证券交易委员会提交的部分代理声明 通过引用纳入本报告第三部分。除非通过引用明确纳入，否则注册人的代理声明不得 被视为本表格10-K的一部分。

目录表

有关前瞻性陈述的警示性说明

本年度报告包含与未来事件或我们未来财务业绩相关的前瞻性陈述，这些陈述表达了我们管理层当前的信念和期望。此类陈述涉及许多已知和未知的风险、不确定性和其他 因素，这些因素可能导致我们未来的实际结果、业绩或成就与此类前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。前瞻性表述包括所有非历史事实的表述，这些表述可以通过“相信”、“预期”、“预期”、“估计”、“打算”、“计划”、“目标”、“可能”、“将会”、“将会”、“可能”、“可能”以及类似的表达或短语来识别。我们的这些前瞻性陈述主要基于管理层的当前预期以及未来事件和财务趋势，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的财务状况、运营结果、业务战略和财务需求。前瞻性表述包括但不限于关于以下方面的明示或暗示表述：

所有前瞻性陈述都涉及风险、假设和不确定因素。您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。所述事件的发生和预期结果的实现取决于许多事件，其中一些事件或 所有事件都无法预测或在我们的控制范围内。实际结果可能与预期结果大不相同。见“项目1A. 风险因素”、“项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析” 以及本年度报告的其他部分，以更全面地讨论这些风险、假设和不确定性以及其他风险和不确定性 。这些风险、假设和不确定性不一定是可能导致实际 结果与我们的任何前瞻性陈述中所表达的结果大不相同的所有重要因素。其他未知或不可预测的因素也可能损害我们的结果。

我们在本年度报告中包含的所有 前瞻性陈述均基于我们在本年度报告发布之日获得的信息。我们不承担公开更新或修改任何前瞻性 声明的义务，特别是拒绝任何义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件可能不会发生。

第 部分I

2023年10月16日，根据先前宣布的日期为2023年2月22日的合并协议和计划(“合并协议”)，以色列著名实验室有限公司(以下简称“公司”)、特拉华州的一家公司和该公司的全资子公司Vibrant合并子公司(“合并子公司”)和特拉华州的一家以前称为著名实验室公司(“重要”)的特拉华州公司合并了合并子公司。在本年度报告中，除文意另有所指外，凡提及“本公司”、 “本公司”及“本公司”时，指的是本公司及其附属公司。所提及的“VBLT” 指的是合并前的血管生物制药有限公司。有关合并的更多信息，请参阅下面的“商业-重要背景和公司历史-合并”。

业务 概述

值得注意的是，一家临床分期平台治疗公司为癌症患者开发预测性精确药物。通过其专有的 预测精确药物平台或PPMP，著名的生物模拟患者的癌症治疗。离体(在身体之外)，并寻求准确地预测单个患者是否会对其实际治疗产生临床反应。在与公认医疗中心进行的四项独立临床验证试验中，PPMP预测应答者的准确率为83%-100%。为了追求比传统精确药物更好的医疗结果，PPMP不依赖于遗传或其他生物标记物。取而代之的是，PPMP生成细胞对药物的生物反应的多维测量，然后通过计算算法将这些数据整合并转换为患者反应预测器。

PPMP 旨在使显著能够在开始治疗之前识别和选择预期有临床反应的患者 ，并有可能在这一患者群体中实现快速治疗发展。显著利用其PPMP来评估已显示临床活性的许可和开发或联合开发的研究 化合物，目标是与传统药物开发相比，提高患者的反应 以及开发这些化合物的成功率、速度和价值。

使用PPMP，值得注意的目标是已经显示出引人注目的临床活动但已被放弃的许可内资产，因为该活动仅限于10%至30%的接受治疗的患者子集，这可能是成功开发、监管批准、 和商业化的障碍。值得注意的是，它在其PPMP平台上筛选和评估了数百项资产，对于其中许多资产，它相信可以相对较高的精度预测哪些患者将出现临床反应。这提供了有选择地将预测应答者纳入临床试验的机会，从而在提供更高响应率的临床应答者中有选择地快速跟踪这些资产的发展 。

值得注意的是， 正在寻求使用其PPMP创建越来越多的预测性精确药物组合。PPMP已经在其前两种候选预测精确药物的选择上取得了显著的指导作用，这两种临床阶段候选药物将用于平台预测的急性髓系白血病(AML)应答者 。来自PPMP的主要资产是Volasertib，这是一种Polo样激酶1(“PLK1”) 抑制剂，已被证明可诱导多种癌细胞的细胞周期停滞和凋亡。值得注意的是，预计将在2024年第二季度启动一项第二阶段试验，评估Volasertib在成人AML中的应用，其中包括针对6名患者的剂量优化前奏。 前6名患者的结果预计将在2024年第四季度公布，首个PPMP预测应答者预计将在同一季度登记 。此外，值得注意的是与CicloMed LLC(“CicloMed”)共同开发，为急性髓细胞白血病患者治疗福斯可洛匹罗。这一共同开发伙伴关系是PPMP在临床前成功应用于福斯可洛匹罗的结果。值得注意的是，它还使用PPMP来确定其他引人注目的资产，以便进行内部许可，并在构建其开发管道时快速跟踪其他资产。

通过 不断推进和扩展PPMP在患者细分、疾病和预测医疗结果方面的覆盖范围，显著的目标是 成为预测精准医学领域的领导者，并彻底改变患者寻求和接受最可能对他们产生最大效果的治疗的方式--对患者和医疗保健社区产生重大影响。

预测性 精准药品平台(“PPMP”)

概述

值得注意的是，PPMP是一个诊断平台，通过测量患者的癌症和正常细胞对该治疗或治疗组合的生物反应，在治疗前预测单个患者对给定治疗或治疗组合的临床反应 。离体。值得注意的PPMP是由内部生物学家、工程师和数据科学家团队独家开发的，虽然目前功能齐全，但从效率和预测性能的角度来看，PPMP仍在不断发展和改进。

由于值得注意的PPMP测量癌细胞对治疗的细胞和细胞功能反应，它不依赖于也不受遗传生物标记物的限制，而不是针对基因突变设计的传统精密药物。对于分析的每个患者样本，值得注意的PPMP生成一个二元结果-预测的应答者或预测的无应答者。在与公认学术机构合作的四项独立合作研究中，值得注意的PPMP平台在识别临床反应患者方面展示了83%-100%的预测精度(也称为阳性预测值(PPV))。83%-100%的预测精度意味着，如果临床试验选择性地招募预测应答者，该研究可以 预期产生83%-100%的应答率。此外，值得注意的PPMP以100%的准确性预测了福昔洛匹罗2a期试验的临床结果。

值得注意的 战略重点是通过其他公司收购已经显示出令人信服的疗效的治疗方法，但仅针对10%-30%的患者 其他公司无法进一步丰富、被认为不适合其投资组合的治疗方案，因此拒绝进一步开发 。使用其专有的PPMP，在其平台上显著地瞄准和测试这些引人注目但被放弃的资产，如果其PPMP已被证明可以识别这一患者亚群，则为这些患者选择性地 授权这些化合物并快速跟踪它们的剩余开发。使用这一策略，值得注意的是，正在寻求特别改善具有最高医疗需求的患者的预后(例如，按照当前的护理标准，应答率为0-50%)。

值得注意的是，PPMP将生物学的力量与技术的力量结合在一起，包括工程、数字技术和计算数据科学。 PPMP不是关注一种遗传途径或其他特征，而是测量。离体癌症和正常细胞对多种信号和维度的药物的生物学反应。然后，每个患者样本的数十万个数据点被集成 ，并通过计算算法转换为患者反应预测值，该预测值描述患者是否可能对其实际治疗做出反应 。值得注意的PPMP被设计为一个高吞吐量的自动化平台，支持良性学习 循环和持续优化，逐个患者样本。著名的实验室获得了美国病理学学会(“CAP”)的认可。

对于患者和医生来说，重要的PPMP的使用很简单：含有癌细胞和正常细胞的血液或骨髓样本被运往重要的公司，并在其优化的专利条件下与给定的一种或多种药物进行共处理。PPMP测量患者癌细胞与正常细胞之间的差异行为和反应，精确到单细胞水平，计算 算法将这些数十万个数据点转换为患者反应预测值。PPMP在收到样本后3-5天内确定患者的预期反应，因此在临床可操作的时间范围内。

值得注意的是，持续增长的数据存储库包括1900多亿行数据，这些数据来自对患者组织、血液样本和临床结果的分析。此数据存储库完全由内部生成的单细胞分辨率数据集组成。 经过多年的自动化高通量筛选和良性学习周期的优化。这个专有数据存储库 是值得注意的数字主干，并推动其将其平台功能从疾病扩展到疾病和额外的 预测医疗结果的战略。

PPMP的临床验证

到目前为止，值得注意的是与全球公认的大学医院血液学领域的领导者合作进行了四项临床验证试验。这些研究评估了PPMP在几种不同的血癌和多种标准治疗方案中的表现。研究设计、患者数量和测试的护理疗法标准汇总如下图。

所有的研究都采用了类似的设计：

可以使用各种参数来量化PPMP等预测性诊断测试的性能，包括灵敏度、特异度、总体准确度、阴性预测值和阳性预测值。由于PPMP的最终预期用途是选择最有可能对给定治疗有反应的患者，因此值得注意的是，PPV是最相关的性能参数。PPV按对其实际治疗(实际临床应答者)取得临床反应的患者(实际临床应答者)在所有PPMP(PPMP预测应答者)患者反应评分为阳性的患者中的百分比来计算。例如，PPV为50%意味着，在根据PPMP结果预测有反应的队列中，50%的患者确实对他们的实际治疗有临床反应。应该注意的是，临床上对治疗的反应并不一定会导致疾病的长期治愈。

血液病研究的结果

骨髓增生异常综合征(MDS)

在与斯坦福大学的合作中，值得注意进行了一项临床验证研究，以评估其PPMP在预测高危MDS患者治疗反应方面的表现。这项研究收集了2016年9月至2019年3月的样本，涵盖了治疗MDS的各种药物 疗法。在研究进行时，5-氮胞苷和地西他滨是FDA批准的治疗MDS的药物，而所有其他疗法，包括氯法拉滨和阿糖胞苷、硼替佐米和地塞米松，以及5-氮胞苷和万乃馨都在研究中。临床疗效评估采用国际工作组2006年MDS疗效标准，将疗效定义为完全缓解(“CR”)和部分缓解(“PR”)。患者的外周血液和骨髓在作出治疗决定之前立即采集 ，患者对多达74种单一治疗药物和多达36种联合治疗药物的反应性在NOTICE的PPMP上进行了评估。治疗后的临床结果由斯坦福大学的医生评估，并与基于PPMP的预测结果进行比较。共有21名患者符合所有研究要求，并被纳入总体分析。总体而言，值得注意的PPMP显示出100%的PPV，这意味着PPMP预测的每个患者对医生选择的治疗都会有反应， 实际上显示了对治疗的临床反应。为了更可靠地估计PPMP的预测精度，使用Bootstrapping(一种统计重采样技术)来模拟患者数据，得到92%的PPV[95%CI=0.69-1.0]。自举是对单个数据集进行重采样以创建多个模拟样本的统计 过程。此过程允许计算标准误差 (样本平均值与可能总体平均值的距离)和置信度区间(CI)(95%的自举模拟落入的平均 性能范围)。

成人 急性髓细胞白血病

在与MD Anderson癌症中心的合作中，值得注意的公司进行了一项临床验证研究，检验其PPMP在预测急性髓细胞白血病患者的标准治疗组合文尼托克拉克斯加地西他滨疗效方面的表现。该研究收集了2018年8月至2021年2月期间接受地西他滨和万乃馨联合治疗的患者的样本。虽然这种组合在研究开始时没有得到FDA的批准，但FDA在一个月后就获得了AML治疗的批准。使用2017欧洲白血病网络(“ELN”)AML反应标准评估临床反应，将反应定义为CR和CR且计数恢复不完全 (“CRI”)。在治疗前采集患者的外周血，并通过PPMP评估患者对联合治疗的反应性。评估患者实际治疗后的临床反应，并与PPMP预测反应进行比较。 共有9名患者符合所有研究要求并纳入总体分析。总体而言，根据值得注意的内部研究，PPMP显示PPV为83%，这意味着PPMP预测的治疗反应中有83%的患者对实际治疗确实取得了临床反应。自举抽样技术产生了80%的PPV[95%CI=0.5-1.0].

在与华盛顿大学的另一项合作中，一项临床验证研究检验了PPMP在预测AML患者对两种不同标准治疗组合的反应 方面的表现：文奈德加地西他滨或阿糖胞苷加伊达比星。这项研究收集了2020年3月至2022年6月期间接受阿糖胞苷和伊达比星或地西他滨和万乃馨的患者的样本。 这项正在进行的研究继续招募患者。使用2017 ELN AML反应标准评估临床反应，将反应 定义为CR、CRI和形态无白血病状态。在治疗前采集患者的外周血，并通过显著的PPMP评估患者对联合治疗的反应性。评估患者实际治疗后的临床结果，并与PPMP预测的反应进行比较。

对于接受文奈德加地西他滨治疗的患者组，共有13名患者符合所有研究要求，并纳入总体分析。 总体而言，值得注意的PPMP显示PPV为100%，这意味着PPMP预测的所有患者对他们的治疗都有反应 联合治疗确实取得了对实际治疗的临床反应。自举抽样技术产生了86%的PPV[95%CI= 0.63-1.00].

对于接受阿糖胞苷加伊达比星治疗的那组患者，共有18名患者符合所有研究要求，并被纳入总体分析。 总的来说，值得注意的PPMP显示PPV为100%，这意味着PPMP预测的所有患者对这种治疗都有反应。 联合治疗确实对他们的实际治疗取得了临床反应。自举抽样技术的PPV为100%[95%CI =1.0-1.0].

儿科AML

在与德克萨斯儿童医院的合作中，NORIGN进行了一项临床验证研究，检验了PPMP在预测儿科标准治疗(阿糖胞苷、柔红霉素和依托泊苷(“ADE”)的三联疗法)疗效方面的表现。该研究收集了2015年9月至2020年10月期间的样本。研究中的患者接受常规化疗，包括ADE加或不加阿托瓦酮，这正在通过临床试验(NCT03568994)进行调查。根据1年无复发生存期(RFS)或最小残留病(MRD)小于1%来评估临床疗效。RFS表示治疗后患者保持无病状态的持续时间，MRD表示治疗后残留的少量癌细胞。急性髓系白血病患者。在治疗前采集患者的外周血和骨髓，用PPMP评估患者对联合治疗的反应，并与微小残留病(MRD)阴性或1年无复发生存率进行比较；这些临床结果指标与治疗的持久性有关。将MRD和1年无复发生存率与基于PPMP的预测结果进行比较。

以MRD阴性作为结果，共有13名患者符合所有研究要求并纳入总体分析。总体而言，值得注意的PPMP的PPV为100%，这意味着所有PPMP预测的应答者在实际治疗中确实实现了MRD阴性。 自举采样技术产生了100%的PPV[95%CI=1.0-1.0].

作为一年无复发生存率的结果，共有13名患者符合所有研究要求，并被纳入总体分析。 总体而言，值得注意的PPMP显示PPV为90%[95%CI=0.9-1.0]这意味着90%的PPMP预测的应答者确实在他们的实际治疗中实现了1年无复发生存。自举抽样技术产生99%的PPV[95%CI= 0.9-1.0].

补充性诊断测试和配套诊断测试

通过识别和验证哪些患者和患者部分对可用的护理治疗标准(按疾病)有效或无效，值得注意正在计划将其平台扩展到液体和实体肿瘤，并有可能超越癌症。 对单个患者群体的持续增长的了解，他们对可用的和研究中的治疗的预测反应，以及他们未得到满足的医疗需求(例如，没有有效治疗选择的患者)，可以预期提供专有的 情报和补充诊断，以推动显著的靶向药物许可和开发战略。

例如，确定了具有高度未满足需求的患者群体(例如，如果不到30%的患者对可用的护理治疗标准 有反应)，实现了对这些患者的基于PPMP的研究治疗的追求和许可，并专注于通过具有最大预测医疗和商业影响的治疗来服务具有最高医疗需求的患者。

在这样一个预测精准医学的临床开发计划中，NOWARY的平台被用作辅助诊断 指导患者登记和治疗的患者选择。

治疗性 产品开发

伏拉塞替布

如上所述，值得注意的业务战略专注于许可和开发治疗资产，这些资产已经在大约10%-30%的患者中显示出令人信服的临床活动，可以利用PPMP进行识别 。Volasertib由勃林格-英格尔海姆公司(Boehringer Inglheim，“BII”)开发，并已在实体瘤适应症和急性髓细胞白血病(AML)中进行了多项临床试验。

伏拉塞替布的研究背景和临床经验

2021年，注意到从OnCoheros Biosciences Inc.(“OnCoheros”)获得了Volasertib的全球开发权和商业化权利。OnCoheros是一家总部位于波士顿的生物技术公司，专注于推进儿童癌症的新疗法。Volasertib是一种PLK-1抑制剂，在急性髓细胞白血病和其他肿瘤类型(包括实体瘤)中显示出活性，具有显著的未满足的医疗需求。在PPMP上Volasertib 的表现基础上，该公司将利用其PPMP在治疗前识别和选择Volasertib有反应的患者的目标，潜在地 提高响应率并快速跟踪Volasertib在该患者群体中的临床发展。

NCT0080485，一项在欧洲和美国血液学中心对87名AML患者进行的第二阶段研究，在Volasertib加小剂量阿糖胞苷(V+LDAC)治疗的情况下，CR+CRI率为31.0%，而单独使用LDAC治疗的CR+CRI率为13.3%，这表明与小剂量阿糖胞苷(“LDAC”)单一治疗相比，在LDAC中添加Volasertib可提高应答率。与LDAC组相比，V+LDAC组的中位无事件生存期显著延长(5.6个月vs 2.3个月；风险比0.57；95%可信区间0.35~0.92；P=.021)；中位总生存期分别为8.0个月vs 5.2个月(危险性比0.63；95%可信区间0.40~1.00；P=0.047)。在毒性方面，严重不良事件(CTCAE分级3~5级)如下：V+LDAC组23例(54.8%)和LDAC组7例(15.6%)出现中性粒细胞减少症(因白细胞计数降低而引起发热和/或疾病)。V+LDAC的20名患者(47.6%)和LDAC(2，3)的10名患者(22.2%)发生了感染(细菌或病毒性质)和 感染(寄生虫性质)。

在NCT01721876中，一项对666名AML患者进行的3期随访研究在世界各地进行了研究，然而，患者总有效率为27.7%(V+LDAC)，而安慰剂+LDAC为17.1%(P+LDAC)，这表明在部分患者中存在Volasertib介导的益处，即使这种差异没有统计学意义。在毒性方面，V+LDAC组导致死亡(5级)的发生率(31.2%)高于P+LDAC组(18.0%)，这可能是由于V+LDAC组较高的感染和感染发生率(17.1%对6.3%)。在毒性方面，严重不良事件(CTCAE分级3~5级)如下：V+LDAC组258例(58.8%)，P+LDAC组63例(28.4%)。V+LDAC组255例(58.1%)和P+LDAC组85例(38.3%)发生感染和感染。

另外还进行了7项早期试验，主要用于实体肿瘤，包括尿路上皮癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。这些试验的结果表明，Volasertib总体上耐受性良好。在毒副反应方面，伏拉舍布治疗的患者发生严重不良反应：中性粒细胞减少55例(29.2%)，贫血(红细胞减少)16例(8.5%)，血小板减少19例(10.1%)，白细胞减少9例(4.8%)。

此外，BI在2015年为接受Volasertib治疗的患者启动了一项同情使用计划。在这项计划中，截至2021年11月，仍有7名患者接受Volasertib的长期治疗并对其有反应。

在利用BI的Volasertib数据集和多年的临床前和临床开发的同时，值得注意将重新设计Volasertib的 后期再开发计划，目标是提高临床响应率和结果(通过使用Designant的PPMP) 并改善Volasertib的耐受性(通过根据BI的特殊后阶段分析 3的结论加强患者管理)：

为了最大限度地提高临床耐受性(减少骨髓抑制和感染)，从而使Volasertib的治疗指数和试验成功， 值得注意的计划是加强Volasertib临床试验的设计，而不是使用PPMP来选择可能有反应的患者。值得注意的是 计划的增强功能包括：

为了提高试验疗效，值得注意的将使用其PPMP选择性地招募对Volasertib有临床反应的患者参加其试验。为了评估PPMP在选择Volasertib敏感患者方面的表现，NOTICE进行了一项前 活体使用其PPMP在预期患者队列中进行的阿凡达试验。体外阿凡达试验包括仅在体外测试药物响应性；没有患者实际接受药物治疗。体外虚拟化身试验可在评估总体预测性检测性能方面提供信息；此类研究中产生的任何结果都需要在实际患者试验期间进一步验证，然后才能将检测定义为预测性检测。在这项研究中，著名从65名AML患者收集了患者样本，并使用锁定的 测试方法对它们进行了PPMP测试，以对预测应答者进行分层。PPMP预测，65名患者中有20名或约30%的患者将对Volasertib的治疗有反应，这反映了BI在其AML第二阶段研究中发现的应答率，这与著名的 相信其PPMP平台可以可靠地识别在计划的 临床试验中对其实际Volasertib治疗有反应的AML患者相一致。根据这65名患者的PPMP结果，著名公司预测，这项 试验中50%至100%的参与者有可能对他们的实际Volasertib治疗取得临床反应。应注意的是，仅凭临床反应并不一定能保证volasertib将证明临床疗效，或证明其安全性符合获得FDA或类似监管部门批准的要求。下图是说明性的，并不反映实际患者测试的结果。

值得注意的是，Volasertib的开发战略利用了四项PPMP临床验证试验的经验，以及最近对2023年12月报道的福氏罗克斯试验结果的100%准确的PPMP预测。

值得注意的是， 计划在2024年的未来几个月启动复发性/难治性AML(r/r AML)的单臂开放标签Volasertib第二阶段研究。在专注于PPMP预测的Volasertib应答者的成功的第二阶段研究之后，值得注意的是，计划启动注册的第三阶段研究。从监管角度来看，注意使用PPMP作为患者选择工具，使PPMP符合FDA标准的伴随诊断，并将需要与任何针对volasertib的NDA 提交一起的上市前批准(PMA)提交。Volasertib的上市将需要同时批准相应的诊断PMA提交以及Volasertib NDA提交。

值得注意的是， 预计在2024年第一季度提交IND，在2024年第二季度启动第二阶段计划，在2024年第四季度提供针对六名患者的第二阶段剂量优化前奏数据，并在2024年第四季度招募第一名PPMP选择的 患者。

OnCoheros 许可协议

2021年10月8日，值得注意与OnCoheros Biosciences Inc.(“OnCoheros”)签订了独家许可协议(“OnCoheros协议”)，据此，OnCoheros收购了小分子Volasertib的全球独家开发和商业化权利，用于OnCoheros根据OnCoheros协议保留的与某些类型的血癌和所有其他癌症相关的适应症(通常包括专注于儿科实体肿瘤的适应症)(“许可的 领域”)。许可领域包括：急性淋巴细胞白血病；急性巨核细胞白血病；急性髓母细胞白血病；急性髓系白血病；急性髓系白血病；急性粒单核细胞白血病；急性早幼粒细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性粒细胞白血病；慢性粒细胞白血病；青少年粒单核细胞白血病；霍奇金氏病；白血病；淋巴瘤(间变性大细胞和大B细胞)；以及非霍奇金淋巴瘤。关于OnCoheros 协议，于2021年10月8日，卓越与OnCoheros订立了一份金额为1,500,000美元的未来股权简单协议(“OnCoheros Safe”) ，据此，卓越取得收购OnCoheros若干股本股份的权利。

根据OnCoheros与勃林格英格尔海姆国际有限公司(“BII”)于2020年4月5日及2021年10月修订的于2019年8月1日订立的转让及许可协议(“BII 协议”)条款，OnCoheros取得了若干转让专利(“转让专利”)，以及开发及商业化某些许可产品(“许可产品”)的权利。根据OnCoheros协议，值得注意的是，根据OnCoheros协议所载的条款及条件，OnCoheros有权根据OnCoheros协议所载的条款及条件，开发及商业化获许可的产品。如果OnCoheros决定许可、出售、转让或转让其权利或终止BII协议中授予的相关许可，本公司拥有优先购买权和 优先谈判权。

根据《OnCoheros协议》，值得注意必须向OnCoheros支付一笔特许权使用费，金额是指在公平交易中向OnCoheros、其关联公司或再被许可人销售许可产品的总金额(但不包括与著名、其关联公司或其各自的再被许可人之间的交易有关的销售)，减去OnCoheros协议中所列的全球许可领域内的某些费用或支出的总额(“净销售额”)。此外，需要向OnCoheros支付总计高达8美元的费用在发生某些发展里程碑事件时获得100万美元的里程碑付款。

根据OnCoheros协议，值得注意的是需要根据净销售额的浮动比例范围向OnCoheros支付许可领域中许可产品的净销售额的特许权使用费，该特许权使用费百分比从个位数的中位数到十几岁左右。值得注意的是，支付许可使用费的义务将从许可产品在许可领域以国家/地区为基础的商业发布开始，并将在以下情况中以国家/地区为基础终止：(A)许可专利的最后有效权利主张在该国家/地区到期，(B)适用数据或其他法规专有权到期，(C)此类许可产品在该国家/地区以商业形式发布 起十年后终止。

根据《OnCoheros协议》，值得注意对已分配专利的权利应在每个国家继续 ，直到《值得注意》支付使用费的义务到期为止 ，除非另行终止：(A)因《OnCoheros协议》遭到重大违反，或因《OnCoheros》破产而由OnCoheros终止，或(B)《OnCoheros》严重违反《OnCoheros协议》，(Ii)《OnCoheros》破产，(Iii)《基础BII协议》终止，或者，(Iv)在任何时间，无论是整个或关于特定国家/地区的特定许可产品， 向OnCoheros发出九十(90)天的书面通知。值得注意的是，在终止OnCoheros协议的情况下，可选择承担OnCoheros作为BII被许可人的权利和义务。

制造业

值得注意的是， 依赖第三方制造伏拉塞替布。 注意到已经与合同制造组织或CMO签订了协议，为他们生产药物物质。伏拉塞替布。 显著要求其所有CMO按照当前的良好制造规范或cGMP要求进行生产活动。值得注意的是，这些CMO将有能力支持临床供应和商业规模生产，但值得注意的是，目前还没有任何涵盖商业生产的正式协议。值得注意的是，还可以选择与其他CMO签订协议，以生产药品和成品药品的供应。

销售 和市场营销

如果 任何值得注意的候选产品获得批准，则值得注意的打算单独或与其他公司合作，在美国进行营销和商业化，并选择国际市场。癌症患者由肿瘤学家、医学遗传学家和神经学家管理，因此值得注意的是，他们相信可以通过有针对性的销售队伍来实现。

竞争Volasertib

制药行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈。虽然著名的认为其候选产品、技术、知识、经验和科学资源提供了优越的竞争优势，但它面临着来自主要制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等的竞争 。任何值得注意的成功开发和商业化的候选产品都将与批准的治疗方案竞争， 包括标签外疗法和未来可能推出的新疗法。影响NOTIGN的有效与其他疗法竞争能力的关键因素包括疗效、安全性、给药方法、成本、促销活动水平以及NOTIGN产品的知识产权保护。许多著名的可能与之竞争的公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比著名的公司更多的资源和资本。

虽然目前还没有FDA批准的PLK1抑制剂，但有几种处于临床开发的不同阶段。Onvansertib(加的夫肿瘤公司)、GSK461364(GSK，plc)、rigosertib(Onconova Treateutics，Inc.)和Cy140(Cyclacel制药公司)所有这些都表现出PLK1抑制，并在一些实体和血液系统恶性肿瘤中发生。可能会有更多的公司拥有适合于解决这些患者群体的PLK1抑制剂计划，这些公司可能与值得注意的努力具有竞争力，但 尚未披露具体的临床开发计划。较小或处于早期阶段的公司，包括专注于肿瘤学的治疗公司，也可能是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。 这些公司还可能在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立 临床试验站点、招募患者参加临床试验以及获取补充或必要于著名计划的技术方面与知名公司竞争。 如果获得批准，政府和私人付款人的报销也将显著影响 重要产品的定价和竞争力。值得注意的竞争对手可能比值得注意的竞争对手更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准 可能会获得其候选产品的批准，这可能导致其竞争对手在显著获得批准后能够将其产品商业化之前建立强大的市场地位 。

环丙沙星 (CPX-POM)

2021年7月20日，值得注意与CicloMed LLC(“CicloMed”)签订了共同开发和利润分享协议(“CicloMed协议”)，内容是在研究和开发CicloMed用于治疗急性髓细胞白血病的CicloProx前药(“CPX-POM”)产品时使用CicloMed的精确肿瘤学诊断测试。根据CicloMed协议的条款，双方将 平均分担共同开发费用，但须遵守由各方指定的联合指导委员会控制的预算。在 发生盈利事件时，净收益将根据协议的 规定的补偿份额在双方之间进行分配，通常为50/50，前提是显著的最高补偿份额不得超过其已发生的总共同开发成本的中位数至个位数的倍数。补偿份额是与(I)一方根据共同开发计划产生的总共同开发成本与(Ii)双方根据该计划产生的总共同开发成本之和的比率 相对应的百分比。在双方之间，CicloMed将拥有仅与CPX-POM和CPX-POM结果相关的所有共同开发知识产权 ，而显著将拥有仅与显著测试和测试结果 相关的所有共同开发知识产权，每一方都保留自己的背景和先前的知识产权。

福昔洛匹罗的研究背景和临床经验

阿司匹林(CPX-POM)是由堪萨斯大学癌症中心和先进医学创新研究所的科学家发明的环洛匹罗的前体药物，它在静脉注射后选择性地将活性代谢物CPX输送到整个尿路。 CPX抑制细胞增殖、克隆形成和球体形成，并增加细胞周期停滞在S和G0/G1期。从机制上讲，CPX抑制Notch信号的激活。分子模拟和细胞热位移分析表明，环磷酰胺与γ-分泌酶复合蛋白--早老素1和尼克丝素结合，这两种蛋白是Notch激活所必需的。

要 建立体内作为临床前的原理验证，福司可罗在经过验证的N-丁基-N-(4-羟基丁基) 亚硝胺(BBN)小鼠膀胱癌模型中进行了测试。CPX-POM每日1次连续4周，剂量为235 mg/kg和470 mg/kg，可显著降低膀胱重量(肿瘤体积的替代物)，并导致肿瘤向低分期转移。与此同时，扩散指数也有所下降。此外，CPX-POM处理的动物膀胱组织中早老素1和Hes-1的表达减少。

继 首个人类1期试验(NCT03348514)完成后，福斯可洛匹罗的药理活性目前正在进行一项针对计划接受膀胱切除术的肌肉浸润性膀胱癌患者的1期扩大队列研究(NCT04608045)，以及一项针对计划接受经尿道膀胱肿瘤电切术的新诊断和复发的尿路上皮癌患者的 2期试验(NCT04525131)。

2021年7月，根据CicloMed协议的条款，CicloMed启动了福昔洛普在复发或难治性AML成人患者中的1b/2a期临床试验(NCT04956042)。作为试验的一部分，登记参加这项研究的患者评估了对值得注意的PPMP中的福昔洛韦 的敏感性。没有根据PPMP结果选择参加试验的患者，为了避免潜在的偏见，在试验期间，PPMP分析对实际患者结果是盲目的。在这组经过大量预处理的患者中，临床疗效是由AML医学研究和实践中的标准标准定义的。

在2023年12月，著名的报告了这项试验的背线结果。18名经过大量预治疗的患者参加了 试验，其中9名患者按方案进行了应答评估。按推荐的第二阶段剂量给药，耐受性良好。然而，9名可评估的患者中没有一人完全缓解。病情稳定，超过四个月，在两名可评估的患者中观察到。

重要的是，PPMP预测，参加这项试验的所有患者对福斯昔洛普都没有反应。这一预测的准确性通过患者对治疗的实际反应得到了证实。这些PPMP结果表明，登记的患者群体偏向于对福斯昔洛韦无反应，并表明，如果最初使用PPMP 选择性地只招募预测的应答者，2a期试验的负面临床结果可能已经避免。进一步的分析正在进行中。

知识产权

值得注意的成功在一定程度上取决于它有能力获得和维护对其候选产品、制造和加工 发现和其他技术的专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯 值得注意的专有权利。值得注意的计划是使用各种方法保护其专有地位，其中包括保护与专有技术、发明和改进相关的当前美国和外国专利，以及起诉更多的美国和外国专利，值得注意的是，这些专利对其业务的发展和实施非常重要。例如，值得注意的是，其许可人、 或重要的合作者目前拥有或正在申请涵盖其候选药物产品物质组成的专利 ，并计划普遍寻求涵盖一个或多个临床项目使用方法的专利保护。显著还依靠商业秘密、商标、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和保持 显著的专有地位。

Volasertib 专利

著名 于2021年10月签订OnCoheros许可协议，根据该协议，著名收购了62项专利和专利申请项下的全球独家权利，以开发、制造和商业化Volasertib。根据OnCoheros 许可协议，著名公司拥有与Volasertib相关的美国和许多外国司法管辖区专利权的独家许可。OnCoheros许可协议授权的专利权包括在美国的十九(19)项授权专利和一(1)项专利申请，以及在其他司法管辖区(包括欧洲专利局、德国、法国、英国和日本)授权的四十(40)项专利和两(2)项专利申请。专利家族中涵盖Volasertib的所有三(3)项美国专利已于2023年2月26日到期，Volasertib是一种通常属于 形式的物质组合物。专利家族中的两(2)项美国专利将于2027年1月30日到期，该专利涵盖Volasertib作为物质的组合物及其各种晶体形式。目前正在临床开发的Volasertib 配方的美国物质成分专利将于2026年6月29日到期，不包括专利期限调整或任何专利 延长，以及相关的外国同行。

交易 秘密

除了专利之外，显赫还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持其竞争地位。值得注意的是， 通常依靠商业秘密来保护其业务的某些方面，这些方面不受或不适合专利 保护。购买力平价包括值得注意的商业机密。但是，PPMP目前不受专利保护，也没有专利申请 。著名的通过与其员工、顾问、科学顾问、承包商和合作伙伴建立保密协议和发明转让协议来保护商业秘密和专有技术。这些协议一般规定，在个人或实体与重要人物的关系期间开发或公布的所有机密信息 必须在关系期间和之后保密。这些协议还一般规定，所有为著名或与其业务有关的工作而产生的发明，以及在受雇或转让期间构思或完成的发明，应为显著的 专有财产。此外，值得注意的是采取了其他适当的预防措施，如物理和技术安全措施，以防止我们的专有信息被第三方盗用。

政府 法规

Volasertib和其他药品在美国的批准

美国政府当局(“U.S.”)在联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区，包括欧洲联盟(“EU”)在内，除其他事项外， 对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测以及报告、营销和进出口药品(如Volasertib)进行广泛监管。通常，在新药可以上市之前，必须获得大量的数据，证明其质量、安全性和有效性，并组织成每个监管机构特有的格式 ，提交监管机构审查和批准。

FDA审批流程概述

在美国，药品受到FDA的广泛监管。《联邦食品、药品和化妆品法》(“FDCA”)以及其他联邦和州法律法规对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、推广和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样以及进出口等进行管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

药品 在美国，针对新产品或批准产品的某些更改的产品开发通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交IND(必须在临床试验开始之前生效)，以及充分的 和受控良好的临床试验，以确定该药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性 。满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。

临床前测试包括产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。在开始人体临床试验之前，需要在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床开发阶段涉及在合格调查人员的监督下向健康志愿者或受疾病影响的患者 提供研究产品，这些调查人员通常是未受雇于试验赞助商或在试验赞助商控制下的医生，符合良好临床实践(GCP)的要求，其中包括要求所有研究对象提供其参与任何临床试验的知情同意 。临床试验是在详细说明临床试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的方案下进行的。每项议定书以及对该议定书的任何后续修正都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外， 每项临床试验都必须由将进行临床试验的每个机构的IRB审查和批准，以确保 参与临床试验的个人的风险降至最低，并且相对于预期的益处是合理的。 IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法定代表人的知情同意书 ，并且必须监督临床试验直到完成。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。大多数临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交，才能在www.Clinicaltrials.gov网站上公布。作为临床试验注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息将被公开。 赞助商也有义务在完成后讨论其临床试验的结果。这些审判结果的披露 在某些情况下可以推迟到审判完成之日之后长达两年。竞争对手可以使用此公开信息 来了解开发计划的进展情况。人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠或合并：

注册试验是指充分满足监管机构对候选药物的疗效和安全性进行评估的要求的临床试验，以便可以用来证明该药物获得批准是合理的。通常，注册试验是3期试验 ，但如果试验设计提供了对临床益处的可靠评估，特别是在存在未满足的医疗需求的情况下，则可能是2期试验。

批准后 临床试验，有时称为4期临床试验，可在初步上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，特别是用于长期安全随访。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

进度 详细说明临床试验结果的报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重不良事件，则更频繁地提交。FDA或赞助商可以随时暂停或终止临床试验，或者FDA可以基于各种理由施加其他制裁，包括发现研究患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物对患者造成了意外的严重伤害，IRB可以 暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在完成所需的临床测试后，将准备一份保密协议并提交给FDA。在产品开始在美国市场销售之前，需要获得FDA的批准。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据的汇编。准备和提交保密协议的成本非常高。大多数NDA的提交还需缴纳高额的申请使用费，制造商和/或已批准的NDA下的赞助商也需要缴纳合格产品的年度计划费。

FDA自收到NDA之日起有60天的时间，根据该机构关于申请是否足够完整、允许进行实质性审查的门槛确定，决定是否接受申请备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。FDA的目标是在10个月内完成对药品的标准审查，并在6个月内完成优先审查。优先审查可以适用于FDA确定在治疗方面取得重大进展或提供没有适当治疗方法的治疗方法的药物。FDA可以将标准审查和优先审查的审查过程延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以将新药产品的申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给咨询委员会--通常是一个包括临床医生和其他专家的小组--进行审查、评估并就是否应批准申请提出建议 。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循此类建议。在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合cGMP令人满意，并且NDA包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全和有效的。

在FDA对保密协议和生产设施进行评估后，它会签发一份批准信或一份完整的回复信。完整的回复信通常概述提交中的不足之处，并可能需要大量额外测试或信息 以便FDA重新考虑申请。如果或当FDA在重新提交NDA时对这些缺陷进行了满意的处理 ，FDA将签发批准函。FDA已承诺在两个月或六个月内根据所包括的信息类型对此类重新提交进行审查。

批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的条件 ，FDA可能需要风险评估和缓解策略或REMS，以帮助确保药物的益处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品审批可能需要大量的审批后测试和监督 以监控药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初始营销后发现问题，产品审批可能会被撤回。

对已批准申请中确立的某些条件进行更改 ，包括适应症、标签或制造工艺或设施的更改 ，需要提交新的保密协议或保密协议附录并经FDA批准后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。

美国 独家经营权

当新的化学实体(“NCE”)获得NDA批准后，该药物将获得五年的市场独占期，在此期间FDA不能收到寻求批准该药物的仿制药的任何简化新药申请(ANDA)。药物的某些更改，例如在包装插入中添加新的适应症 ，与三年的独占期相关，在此期间FDA不能批准包括更改的仿制药的ANDA 。如果提交了第四款认证，ANDA可以在NCE排他性到期前一年提交。 如果Orange Book中没有列出的专利，可能就没有第四款认证，因此，ANDA可能不会在排他期到期之前提交。

专利延期

在国家药品监督管理局批准后，相关药物专利的所有者可以为一项专利申请最多五年的专利延期。允许的专利期 按照药物测试阶段(IND和NDA提交之间的时间)和所有审查阶段(NDA提交和批准之间的时间，最长为五年)的一半计算。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查而寻求批准，则可以缩短时间。展期后的总专利期自批准之日起不超过14年。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利所有人可以请求临时专利延期。临时专利延期 将专利期限延长一年，最多可续展四次。每批准一次临时专利延期，批准后专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在申请专利延期的专利所涵盖的药物 很可能获得批准。未提交保密协议的药物 不能获得临时专利延期。

快速 跟踪指定和加速审批

FDA需要促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出满足这种疾病未得到满足的 医疗需求的潜力。根据Fast Track计划，候选新药的赞助商可以在候选药物的IND提交的同时或之后，请求FDA将特定适应症的候选药物指定为Fast Track药物。 FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该候选药物是否有资格获得Fast Track指定。

除了能够与FDA进行更频繁的互动等其他好处外，FDA还可以在申请完成之前启动对Fast Track药物保密协议的 部分的审查。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到提交保密协议的最后一节才开始。此外，如果FDA认为Fast Track指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则FDA可能会撤回该指定。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物可基于合理地可能预测临床益处的替代终点，或基于可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地 预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，并考虑病情的严重性、稀有性或流行度以及替代治疗的可用性或缺乏，从而为患者提供 有意义的治疗益处。

在 临床试验中，替代终点是对疾病或状况的实验室或临床症状的测量，取代了对患者感觉、功能或生存情况的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快速地进行测量 。在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后合规要求，包括 完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。根据《2022年食品和药物综合改革法案》(FDORA)，FDA可视情况要求此类试验在批准之前或在获得加速批准的产品获得批准之日后的特定时间段内进行。未能进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未确认临床益处，将允许FDA迅速将该药物从市场上撤回 。FDA通常要求，除非该机构另有通知，否则所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

突破性的 治疗指定

FDA的突破性 药物指定为FDA高级员工提供了更广泛的开发咨询机会，允许对药物的审批申请进行滚动 审查，并表明，如果在提交用于治疗严重或危及生命的疾病的药物申请时得到临床数据的支持，或者 初步临床证据表明该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况，该产品可能有资格获得优先审查。根据突破性疗法计划，新药候选药物的赞助商可以在候选药物的IND备案的同时或之后，请求FDA将特定适应症的候选药物指定为突破性疗法。FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定候选药物是否有资格获得突破性治疗指定。

Volasertib和其他药品在欧盟的批准

概述

在欧盟，值得注意的候选产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品 只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

《临床试验指令2001/20/EC》、《关于GCP的指令2005/28/EC》以及欧盟各成员国的相关国家实施条款管理着欧盟临床试验审批制度。根据这一制度，申请者必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国国家主管部门的批准。此外，申请人 只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的试验地点开始临床试验。临床试验申请必须附有IMPD或通用技术文件等文件，并附有2001/20/EC号指令、2005/28/EC号指令规定的支持信息，如与欧盟各成员国的实施国家规定相关，并在适用的指导文件中进一步详细说明。在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的国家主管部门和成员国的道德委员会报告。

2014年4月，通过了新的临床试验条例，(欧盟)第536/2014号。《临床试验条例》将直接适用于所有欧盟成员国，废除当前的临床试验指令2001/20/EC。在欧盟进行的所有临床试验将继续受当前适用条款的约束，直到新的临床试验条例生效。正在进行的临床试验将在多大程度上受《临床试验条例》管辖，这将取决于《临床试验条例》何时适用以及个别临床试验的持续时间。如果临床试验自《临床试验条例》生效之日起持续三年以上，则《临床试验条例》届时将开始适用于该临床试验。

新的《临床试验条例》旨在简化欧盟临床试验的审批流程。该条例的主要特点包括：通过单一入口点--“欧盟门户”--简化申请程序；为申请准备和提交一套单一的文件，以及简化临床试验赞助商的报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国(相关成员国)的主管当局进行评估。 第二部分由每个相关成员国单独进行评估。已为临床试验申请的评估设定了严格的截止日期。有关伦理委员会在评估程序中的作用将继续受有关欧盟成员国的国内法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

要 在欧盟获得药品的上市授权，著名的公司可以根据所谓的集中式或国家授权程序提交营销授权申请(“MAA”)。

集中式 流程

集中化程序规定，根据欧洲药品管理局(“EMA”)的赞成意见，授予单一营销授权，该授权在所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威都有效。对于通过特定生物技术流程生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、先进的治疗药物(如基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物)以及含有用于治疗特定疾病的新活性物质的产品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病或自身免疫性疾病 以及其他免疫功能障碍和病毒疾病， 必须实行集中程序。对于代表重大治疗、科学或技术创新的产品，或者其授权将有利于公众健康的产品，集中化程序是可选的。根据中央程序 当申请人回答人用药品委员会(“CHMP”)提出的问题时，环保局对MAA进行评估的最长时限为210天(不包括计时器)。 在特殊情况下，当一种医疗产品预期具有重大公众健康利益时，特别是从治疗创新的角度来看，CHMP可能会批准加速评估。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括停止时钟。

国家 授权程序

还有另外两种可能的途径来授权几个欧盟国家的医药产品，这些途径可用于不属于集中程序范围的研究用医药产品：

根据上述程序，在授予MAA之前，欧洲经济区或欧洲经济区(“EEA”)成员国的主管当局应根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

欧盟 监管排他性

在 欧盟，授权营销的新产品(即参考产品)有资格获得八年的数据独占权和额外的 两年的市场独占权。数据独占期防止仿制药申请者在欧盟申请仿制药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据 自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场独占期 禁止成功的仿制药申请者将其产品在欧盟商业化，直至参考产品在欧盟获得首次授权起计的十年。如果在十年的前八年中，营销授权持有人获得了一个或多个新的 治疗适应症的授权，则十年的市场专营期最长可延长至十一年 ，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比具有显著的临床 益处。

药品审批相关法规-世界其他地区

对于欧盟和美国以外的其他国家/地区，例如东欧、拉丁美洲或亚洲国家/地区，进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因司法管辖区而异。但是，许多国家/地区 会参考和/或参考美国FDA或EMA审查和批准信息包，这可能会促进和加快这些国家/地区的审批流程。然而，临床试验必须按照CGCP要求和适用的法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。如果赞助商未能遵守适用的外国监管要求，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

值得注意的预测精准医学平台测试(PPMP测试)规定

CLIA 和CMS诊断

医疗保险和医疗补助服务中心(“CMS”)是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构，通过1988年的“临床实验室改进修正案”(“CLIA”)对在美国进行的所有临床实验室测试(研究除外)进行监管。所有对人体样本进行临床实验室服务以提供疾病诊断、预防或治疗信息的临床实验室都必须获得CLIA认证。实验室 必须获得CLIA认证，并证明符合CMS检查确认的CLIA要求。值得注意的是，它于2018年获得了初步的CLIA认证。值得注意的实验室在2021年获得了CAP的额外认证，该组织被CMS认可为临床实验室的第三方审查者。包括纽约州和加利福尼亚州在内的几个州要求从该州接收标本的州外实验室获得许可证，并遵守该州的个别实验室法规。

如果检测实验室不符合CLIA要求，可能会受到暂停、限制或吊销我们的CLIA证书等处罚，以及指导改正计划、国家现场监测、民事罚款、民事禁令诉讼或刑事处罚。因此，值得注意的是，计划维持CLIA合规性和认证，以便有资格为向Medicare和Medicaid受益人提供的服务开具账单。如果像NORIGN这样的诊断测试公司被发现违反CLIA计划的要求并受到制裁，其业务可能会受到损害。如果不遵守州许可法律，可能会 导致州许可当局实施额外的制裁。

FDA 诊断法规

FDA 预测性诊断测试目前不需要批准或许可，例如PPMP，作为独立实验室开发的测试或LDT提供。如果值得注意的是开发一种药物或与制药公司合作推出预测性诊断测试作为对新药或新药适应症的伴随诊断，则需要注意获得上市前批准或PMA或510(K)许可 同时寻求匹配治疗的新药批准。从历史上看，FDA对仅在中心实验室进行的测试(如预测性诊断测试或LDT)行使执法自由裁量权。FDA没有要求只提供LDT的实验室遵守该机构对医疗器械的要求(例如，机构注册、设备上市、质量体系监管、上市前许可或上市前批准以及上市后控制)。

尽管FDA提出了适用于LDT的法规，但FDA认为，目前这些法规并未获得批准和实施。2014年年中，FDA发布了一份指导文件草案，描述了一种针对LDT的监管框架的拟议方法，该方法将导致目前市场上销售的大多数高价值LDT测试最终需要获得510(K) 许可或PMA。如果实施，这一监管框架将要求大多数医院临床实验室放弃他们进行的一些测试，或者寻求监管许可或批准才能进行这些测试。这些提案遭到了国会、医院行业和独立临床实验室的强烈抵制。FDA在2016年末表示，目前不打算最终敲定指导文件草案。然而，FDA继续讨论LDT的潜在监管方法。

值得注意的候选治疗产品和PPMP诊断测试的定价和报销

治疗产品的定价和报销取决于多个因素，包括通过研究和开发计划创建的临床概况或处方信息中描述的其监管批准的广度。临床资料的不确定性或这些因素中的任何因素都会转化为对未来可能销售的任何重要产品的覆盖范围和报销状态的不确定性 。任何重要产品的销售(或通过销售产品本身获得的收入)在一定程度上将取决于第三方付款人支付产品成本的程度，包括联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗计划、商业健康保险公司、管理型医疗组织或制药公司。确定第三方付款人是否将为测试提供保险的过程有时与设定药品价格或确定付款人将为药品支付的报销率的过程是分开的。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定测试产品 ，其中可能不包括特定适应症的所有可用测试。

为了获得任何产品的保险和报销，值得注意的可能需要进行强有力的药物经济学研究，以证明治疗产品或诊断测试的医疗必要性和成本效益。即使研究成功，支付者可能也不认为值得注意的 产品在医学上是必要的，也不是合算的。第三方付款人决定为测试提供保险 并不意味着将批准足够的报销率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和足够的补偿。第三方 报销可能不足以使显著保持足够高的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报 。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，检测和药品价格 一直是这一努力的重点。第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查测试产品、药品和医疗服务的成本效益，并质疑安全性和有效性 。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他可用的产品或治疗方法相比具有成本效益， 他们可能不会承保我们的产品，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让著名的公司以 的利润销售其产品。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制和报销限制。采用此类控制和措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制需要使用显著检测产品的诊断产品或治疗的付款，并可能对显著的净收入和业绩产生不利影响。

定价 和报销方案因国家/地区而异。有些国家可能要求完成额外的研究，将某一特定测试的成本效益与目前可用的测试进行比较。总体上，医疗成本，特别是处方药和检测产品的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在某些国家/地区，来自低价市场的跨境进口产品会带来竞争压力，这可能会降低一个国家/地区的定价。任何对测试产品有价格控制或报销限制的国家/地区可能不允许对我们的任何产品进行优惠的 报销和定价安排。

承保范围 保单、第三方报销费率和定价规则可能随时发生变化。

其他 医保法

产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到除FDA之外的许多美国监管机构的监管，包括CMS、HHS监察长办公室和HHS民权办公室、HHS的其他部门和司法部。

医疗保健 提供商、医生和第三方付款人将在推荐和处方任何产品时发挥主要作用， 值得注意的产品已获得市场批准。值得注意目前和未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的安排可能会使值得注意面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制值得注意的市场、销售和分销治疗和诊断产品的业务或财务安排和关系 。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、医生透明度、 以及患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于下述法律法规。

美国联邦反回扣法规(AKS)禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取、接受或提供任何报酬，以诱使或作为回报 购买、租赁、安排或推荐购买、租赁、安排或推荐购买、租赁或订购任何商品、设施、物品或服务， 根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划，可全部或部分报销。术语“报酬” 被广泛解释为包括任何有价值的东西。AKS被解释为适用于药品和医疗器械制造商与处方者、购买者、处方管理人和受益人之间的安排。 尽管有一些法定例外和监管安全港保护一些常见活动不被起诉，但例外和安全港范围很窄。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求并不意味着根据AKS，这种行为本身就是非法的。相反，将根据对其所有事实和情况的累积审查，在个案的基础上对该安排的合法性进行评估。几家法院将该法规的 意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介涵盖联邦医疗保健的业务，则该法规已被违反。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，根据联邦民事虚假索赔法案，包括因违反AKS而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。2020年11月20日，监察长办公室(“OIG”)敲定了对AKS的进一步修改。根据最终规则，OIG在AKS下增加了安全的港口保护，以确保临床医生、提供者和其他人之间的某些协调护理和基于价值的安排。 最终规则(有一些例外)于2021年1月19日生效。行业将继续评估此规则 将产生什么影响(如果有的话)。

此外，根据一项针对“自我转诊”的联邦法律，也就是通常所说的“斯塔克法”，禁止个人或通过家庭成员在进行检测的实体中拥有投资或所有权权益的医生转介某些指定的医疗服务，包括实验室服务，这些服务属于医疗保险和医疗补助计划的覆盖范围。该禁令还包括支付违反斯塔克法律而提交的任何测试费用。参与规避《斯塔克法》转介禁令的计划的人可能会因每个此类安排或计划而被处以最高100,000美元的罚款。此外，任何违反《斯塔克法》向联邦医疗保险或医疗补助计划提出或导致提出索赔的人，将面临每次提交账单最高15,000美元的民事罚款，最高为索赔金额三倍的评估，并可能被排除在联邦政府付款人计划之外。违反《斯塔克法》而提交的账单 不得由Medicare或Medicaid支付，任何就此类 禁止账单收取任何金额的人都有义务退还该等金额。许多州都有类似的法律，并不局限于医疗保险和医疗补助转介。

此外，根据联邦《虚假索赔法》，如果个人或实体(包括制造商)故意向联邦计划(包括Medicare和Medicaid)提交虚假或欺诈性的项目或服务索赔，或导致 向联邦计划(包括Medicare和Medicaid)提交虚假或欺诈性的项目或服务索赔， 未按索赔提供的项目或服务的索赔，或医疗上不必要的项目或服务的索赔，则可能会根据联邦虚假索赔法案对个人或实体(包括制造商)施加民事处罚。即使著名的 不像药品那样直接向付款人提交索赔，这一点也可能适用。政府可能会认为此类产品的制造商 通过向客户提供不准确的账单或编码信息 或在标签外宣传产品等方式，“导致”提交虚假或欺诈性索赔。几家生物制药、医疗器械和其他医疗保健公司已被联邦虚假索赔和民事罚款法律起诉 ，原因包括涉嫌向客户免费提供产品， 预期客户将向联邦计划收取产品费用。其他公司也被起诉，原因是这些公司营销产品用于未经批准(例如，或标签外)的用途，从而导致提交虚假的 索赔。此外，民事罚款法规对任何被确定已向或导致 向联邦健康计划提出索赔的人施加处罚，而此人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务 或虚假或欺诈性的。

值得注意的 与报告批发商或我们产品的估计零售价有关的未来营销和活动(如果获得批准)、用于计算医疗补助返点信息的价格报告以及影响我们产品的联邦、州和第三方报销的其他信息 ，以及我们候选产品的销售和营销，都受到这些法律的严格审查。

1996年《联邦健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产， 明知和故意挪用或窃取医疗福利计划的资金或财产， 自愿阻碍对医疗保健罪行的刑事调查隐瞒或掩盖与医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述 。与AKS类似，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。

此外，最近有一种趋势，联邦和州政府加强了对支付给医生和某些其他医疗保健提供者的监管。 除其他事项外，ACA通过《医生支付阳光法案》对所覆盖的 制造商实施了新的年度报告要求，要求向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院提供某些付款和“价值转移”，以及医生 及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2022年1月1日起，这些报告义务将扩大到包括向某些非医生提供者(如医生助理和执业护士)进行的价值转移。未能及时、准确和完整地提交所有付款、价值转让和所有权或投资利益的所需信息可能会导致民事罚款 。承保制造商必须在90年前提交报告^这是随后每个日历年的日期和报告的 信息将在可搜索的网站上公开提供。

著名的 还可能受到联邦政府和开展其业务的州的数据隐私和安全法规的约束。经HITECH修订的HIPAA及其各自的实施条例，包括2013年1月25日发布的HIPAA综合规则 ，对承保实体及其业务伙伴持有的个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准 直接适用于“业务伙伴”，即创建、 接收、维护或传输受保护的健康信息的承保实体的独立承包商或代理，与为承保实体或代表承保实体提供服务有关的信息， 尽管尚不清楚在我们的正常业务过程中，显要人物是否会被视为“业务伙伴”。HITECH 还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他 个人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律 在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同 并且可能没有相同的要求，从而使合规工作复杂化。有关欧盟数据隐私和安全法规的讨论，请参阅下面的“欧洲数据收集”。

例如，加利福尼亚州的《消费者隐私法》(CCPA)于2020年1月生效，此后加州总检察长颁布了最终法规。该法律赋予加州消费者在收集和使用其个人信息方面的广泛权利，并对某些企业施加了数据保护义务。虽然CCPA不适用于 受HIPAA约束的受保护健康信息或在研究中收集、使用或披露的个人信息，但CCPA仍可能影响我们的业务活动。此外，2020年11月3日，加州选民在一项投票倡议下通过了加州隐私权法案(CPRA)。CPRA修改了现有的CCPA，以包括新的消费者权利 和额外的数据保护义务。CPRA下的新数据保护要求适用于2022年1月1日或之后收集的信息。随着最终法规的颁布，加利福尼亚州总检察长已开始对违反CCPA的人采取执法行动 。围绕实施CCPA和CPRA修正案的不确定性表明，我们的业务在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中存在脆弱性。加州法律 进一步扩大了隐私和流程增强的需求，并承诺投入资源支持合规。此外，去年有十多个州提出了与CCPA和CPRA类似的条款的法案。其他州可能会在不久的将来通过类似CCPA和CPRA的法律，联邦数据保护法也可能即将出台。

类似的州和外国欺诈和滥用法律法规，如州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于涉及医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔。 这类法律一般都很宽泛，通过各种国家机构和私人行动来执行。此外，除了根据Medicaid和其他州计划报销的项目和服务外，许多州都有类似的欺诈和滥用法规或法规，其范围可能更广，可能适用于任何付款人 。一些州法律要求制药 公司遵守制药行业的自愿合规指南和相关的联邦政府合规指南，并要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息。

为了销售产品，著名的还必须遵守州法律，包括那些要求药品和生物制品的制造商和批发商注册的法律。在某些州，这包括将产品 运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他人采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。 几个州颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动， 和/或注册其销售代表。以及禁止药房和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供用于销售和营销的特定医生处方数据，并禁止某些其他销售和 营销行为。值得注意的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束 。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境中受到快速变化的影响。 特别是考虑到缺乏适用的先例和法规。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出结论认为，值得注意的业务做法可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果显著的运营被发现违反了这些法律中的任何一项或任何其他可能适用于显著的政府法规，公司可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、 罚款、交还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、监禁、将药品 排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、削减或重组我们的业务，以及如果显著成为受公司诚信协议或其他协议约束的额外报告义务和监督 ，以解决有关违反这些法律的指控。其中任何一项都可能对显著的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。如果明显预期与其开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁， 包括排除在政府资助的医疗保健计划之外。确保业务安排符合适用的医疗法律，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司 对业务的注意力。

欧洲数据收集

在欧盟境内或源自欧盟的个人健康数据的收集和使用受《数据保护指令》和《一般数据保护条例》(GDPR)的规定管辖。该指令对与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、向主管国家数据保护机构通知数据处理义务以及个人数据的安全和机密性提出了若干要求。数据保护指令和GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规则。如果不遵守数据保护指令、GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能会受到罚款和其他行政处罚。GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。GDPR条例可能会对个人数据施加额外的责任和责任， 值得注意的过程，包括临床试验，以及可能需要建立额外的机制，以确保 遵守新的数据保护规则。这可能会带来繁重的负担，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

其他 法规要求

值得注意的业务在研发中使用少量危险材料，并在正常执行其预测性诊断测试的过程中产生受监管的医疗废物 。这一主题值得注意的是各种联邦、州和地方环境和安全法律法规。现行监管结构下的一些规定规定了严格责任，要求当事人承担潜在的责任，而不考虑过失或疏忽。如果发生环境污染或个人接触危险物质的情况，因著名的或其他人的业务运营而导致的损害和罚款可能被追究责任。显著无法预测 法律的变化或新法规的发展将如何影响其业务运营或合规成本。

当前和未来的立法

在 美国和其他司法管辖区，有关医疗保健系统的多项立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟对值得注意的候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动 ，并影响其盈利销售任何候选产品的能力。值得注意的是，预计当前的法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对值得注意或任何合作者可能获得的价格 造成额外的下行压力。

值得注意的背景和公司历史

值得注意的是， 于2014年注册为特拉华州的一家公司。最初，值得注意的是，它开发了PPMP作为一种诊断工具，供医生识别对个别患者来说哪种癌症治疗最有效。之后，该公司扩大了其使命，并应用其PPMP 来简化和加快研究化合物的鉴定和验证，根据基于服务的协议与多家生物技术公司和制药公司合作。2021年，通过签订OnCoheros协议和CicloMed协议， 令人瞩目的从一家纯粹的诊断公司发展为一家设计和开发或共同开发预测精确药物的综合诊断和治疗平台治疗公司 。

截至2023年12月31日，公司拥有34，285，714股法定普通股，其中9，018，261股已发行股份，约 284，437股保留用于在行使未行使的普通股期权、普通股 和受限制单位后发行普通股。

合并

于2023年10月16日，根据合并协议，本公司、合并附属公司及卓越实验室有限公司之间的合并子公司与卓越实验室公司合并，并并入卓越实验室公司，而卓越实验室公司于合并后继续作为本公司的存续实体及全资附属公司。在合并生效时，在没有任何股东采取任何行动的情况下，每股发行了合并前著名实验室公司S普通股的流通股，每股面值0.001美元(包括合并前S公司的流通股)，包括合并前S公司的流通股奖励，转换为获得0.0629股公司普通股的权利，每股面值0.35新谢克尔。合并生效后，本公司立即对已发行和已发行的公司普通股进行35股1股的反向股票拆分(“反向股票 拆分”)。于完成合并及合并协议中拟进行的交易后，(I)前著名股份有限公司 股权持有人在完全摊薄的基础上拥有本公司约71.9%的已发行股本，假设 行使全部认股权证购买94,988股公司普通股，并包括160,635股公司普通股的标的期权 购买著名实验室公司的S普通股，该普通股由本公司于成交时及根据 公司于成交时的净现金作出调整后；及(Ii)前血管生物制药有限公司股东拥有本公司已发行股本约28.1%。

此次合并被视为股票交易所为财务会计和报告目的而实施的反向资本重组。 著名实验室公司被视为会计收购人，因为其股东在合并后控制了公司，尽管血管生物遗传有限公司是合法收购人。因此，在我们的合并财务报表中反映的资产和负债以及历史业务都是著名实验室公司的资产和负债以及历史业务，就好像著名实验室公司一直是报告公司一样。所有提及普通股、认股权证和期权的内容都是在合并后、反向拆分后 基础上提出的。

员工 和人力资源

截至2024年4月1日，显著拥有16名全职员工，其中大部分从事研发活动 。值得注意的员工目前都没有工会代表，也没有集体谈判协议 ，值得注意的是，它认为自己与员工的关系很好。

人力资本目标在管理业务方面的显著重点包括吸引、发展和留住关键人员。值得注意的团队对其使命和组织的成功至关重要，并致力于支持其员工的专业发展 。值得注意的是，其管理团队拥有有效实施其增长战略并继续推动股东价值所需的经验。在做出薪酬决定时，值得注意的是包括行业基准，值得注意的是，它认为它提供了具有竞争力的薪酬和福利，以吸引和留住关键人员，以及以使命和患者为中心、安全、包容和尊重的工作场所。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在购买我们的普通股之前，除了本年度报告中的10-K表格中的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险因素。下面描述的风险和不确定性是我们目前认为的重大风险和不确定性，我们认为这些风险和不确定性特定于我们的公司和行业。除了这些 风险之外，我们的业务还可能受到我们目前未知的风险的影响。如果实际发生上述或其他任何风险，我们的业务可能会受到不利影响，我们普通股的交易价格可能会下降，您的投资可能会全部或部分损失。

与显著的业务、财务状况和资本要求相关的风险

值得注意的 您可以用来评估它的运营历史有限，而且必须根据小型开发公司经常遇到的问题、费用、困难、复杂情况和延误来考虑值得注意的成功的可能性。

值得注意的是，临床阶段的精准治疗公司成立于2014年6月，运营历史有限。自成立以来，NOTICE的业务主要限于获取和许可知识产权、开展研究、对NOWING的PPMP及其目前的候选药物Volasertib和Fosiclopirox进行临床前研究和临床试验。 NOTICE尚未获得任何候选产品的监管批准。因此，任何对值得注意的未来成功或生存能力的预测，或对值得注意的业务和前景的任何评估，都可能是不准确的。必须考虑到发展中的小型公司在创办新企业时经常遇到的问题、费用、困难、复杂情况和延误，以及竞争激烈的运营环境，来考虑迈威成功的可能性。

值得注意的 预计，由于各种因素 ，其财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年波动，其中许多因素是其无法控制的。值得注意的是，该公司最终需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够开展商业活动的公司。值得注意的是，可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况和延误，在这种过渡中可能不会成功。由于值得注意的经营历史有限，值得注意不能向您保证其业务将会盈利，或是否会产生足够的收入来支付开支并支持值得注意的 预期活动。此外，不能保证任何值得注意的候选产品都会获得FDA的批准。

值得注意的 自成立以来已发生重大亏损，并预计在可预见的未来将继续出现重大亏损，而值得注意的管理层基于管理层根据公认会计准则进行的必要评估得出的结论令人对值得注意作为持续经营企业的能力产生重大 怀疑。

值得注意的 已将大部分财务资源投入研究和开发，包括值得注意的临床前和临床开发活动 。到目前为止，注意主要通过研究资金以及出售股权和可转换证券来为其运营提供资金。值得注意的是，随着该公司扩大其开发活动和推进其临床前计划，预计将继续招致大量和增加的费用、亏损和负现金流。如果重要的候选产品没有成功开发或 商业化，包括因为缺乏资金，或者如果重要的在营销批准后没有产生足够的收入， 它将无法实现盈利，其业务可能会失败。即使ADNOTY成功获得监管部门的批准以销售候选产品，其收入也将取决于其候选产品获得市场批准的任何市场的规模，以及其产品获得足够的市场接受度和足够的市场份额的能力。

值得注意的是， 预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。值得注意的净亏损可能会因季度而大幅波动。值得注意的是，如果和 在以下情况下，其费用将大幅增加：

要 实现并保持盈利，值得注意的必须开发并最终将一个或多个具有巨大市场潜力的候选药物进行商业化 ，或者将其一个或多个候选药物授权给行业合作伙伴。要想在一系列具有挑战性的 活动中取得成功，就需要ADNOTY在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成其候选药物的临床试验、通过同行评审的出版物发布其数据和研究结果、开发商业规模的生产流程、获得上市批准、制造、营销 以及销售任何可能获得上市批准的当前和未来候选药物，以及满足任何上市后要求 。值得注意的是，大多数此类活动仅处于初步阶段，在某些情况下，这些活动中的某些活动尚未开始。值得注意的可能永远不会在任何或所有这些活动中成功，即使成功，它也可能永远不会产生足够的 收入来实现盈利。

由于与药物开发相关的众多风险和不确定因素 ，值得注意无法准确预测费用的时间或金额，或者值得注意的药物何时或是否将获得市场批准将其任何候选药物商业化。如果FDA或其他监管机构(如EMA)需要 在目前预期的基础上进行研究和试验，或者如果开发或其当前或未来候选药物的任何计划或未来的临床前研究或临床试验的完成出现任何延迟，其费用可能会增加，盈利可能会进一步推迟。

即使 如果卓著确实实现了盈利，它也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。值得注意的是，未能实现并保持盈利将降低其价值，并可能削弱其筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。值得注意的价值的下降也可能导致投资者 失去对该公司的全部或部分投资。

因此，管理层在财务报表附注1中披露了信息，而值得注意的独立审计师在其截至2023年12月31日的年度财务报表报告中就这一不确定性包括了一段说明。 值得注意的2023年财务报表不包括任何调整，以反映这种不确定性可能导致的对资产可回收性和资产分类或负债金额和分类的未来影响。

值得注意的是， 自成立以来只产生了有限的收入，而且可能永远不会盈利。

值得注意的 创造收入和实现盈利的能力取决于其单独或与战略联盟合作伙伴成功完成PPMP和值得注意的候选产品的开发、获得必要的监管批准并将其商业化的能力。 值得注意预计在可预见的未来不会从其产品的销售中获得可观的收入。值得注意的 未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于其在以下方面的成功：

由于 与预测性药物和药品开发相关的众多风险和不确定性，值得注意的是无法 预测增加费用的时间或金额以及何时能够实现或保持盈利(如果有的话)。此外，如果FDA或外国监管机构要求在目前预期的基础上进行研究和试验， 值得注意的费用可能会超出预期。

即使 如果一个或多个值得注意的许可或开发的候选产品被批准用于商业销售，预计也会产生与任何批准的产品商业化相关的巨额成本。即使卓著能够从销售任何经批准的产品中获得收入，它也可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营。

值得注意的是， 预计它将需要筹集额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条款获得，或者根本不能获得。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是昂贵的。值得注意预计其费用将大幅增加，因为它继续开发和开始并继续进行关于Volasertib和Fosiclopirox 以及任何其他候选药物的临床试验；寻求确定和开发更多候选药物；获得或许可其他候选药物 或技术；为成功完成临床试验的候选药物寻求监管和营销批准； 在未来建立销售、营销、分销和其他商业基础设施，以便将值得注意的 可能获得上市批准的各种药物商业化；要求生产更多用于临床开发的候选药物，并有可能实现商业化；维护、扩大和保护其知识产权组合；开发、维护和扩大PPMP； 雇用和保留更多人员，如临床、质量控制和科学人员；增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持其药物开发并帮助其履行上市公司义务的人员 ；以及增加设备和有形基础设施以支持其研发计划。

值得注意的是，将需要花费大量资金来推进PPMP、Volasertib、Fsciclopirox和任何其他候选药物的开发(S)。此外，虽然值得注意可能为其当前候选药物的未来开发寻找一个或多个合作伙伴 或其可能为一个或多个适应症开发的任何未来候选药物，但值得注意的可能无法以适当的条款、及时或根本无法与其任何候选药物建立合作伙伴关系或 终止许可。无论如何，值得注意的现有现金、现金等价物和其他资本资源将不足以为其计划进行的所有努力提供资金，也不足以为其候选药物的开发或其他临床前研究的完成提供资金。因此，将需要值得注意的 通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他 来源获得进一步资金。值得注意的是，它没有任何承诺的外部资金来源。按照可接受的 条款，可能无法获得进一步的融资，或者根本无法获得融资。值得注意的是，未能在需要时筹集资金将对其财务状况和实施其业务战略的能力产生负面影响。

值得注意的是， 预计其研发费用将因其正在进行的活动而大幅增加，特别是在其 通过临床试验推进其候选产品Volasertib和Fosiclopirox的情况下。值得注意的是，它可能需要筹集额外的资本 来支持其运营，并且可能无法以可接受的条款获得此类资金，或者根本无法获得此类资金。显著不能保证其计划不会改变或任何情况的变化不会导致其资本资源耗尽的速度比目前预期的更快 。例如，重要的临床前或临床试验可能会遇到技术或其他困难。 这些事件中的任何一个都可能增加重要的开发成本，超出预期。为了支持值得注意的长期计划，如果它选择启动新产品候选产品的临床前或临床试验，它可能需要筹集额外的资本或通过其他战略联盟获得资金。在任何情况下，值得注意的将需要额外的资本来获得监管部门的批准，并将其当前和未来的候选产品商业化。

任何额外的筹款努力都可能转移STNOTING的管理层日常活动的注意力，这可能会对STNOTING开发和商业化当前和未来的候选产品的能力产生不利影响。此外，值得注意的是，无法保证未来的融资 将以足够的金额或其可接受的条款(如果有的话)可用。如果在 需要时或按可接受的条款无法筹集额外资本，则可能需要：

值得注意的 未来资金需求，无论是短期还是长期，将取决于许多因素，包括：

未来 出售和发行重要普通股或购买重要普通股的权利，包括根据重要的股权激励计划，可能会导致重要的股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致其 股价下跌。

未来将需要额外的资金来继续显著的计划运营。通过发行股权证券筹集额外资本的显著程度，其股东可能会经历大幅稀释。显著可在一次或多次交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，价格和方式可不时由显著决定。如果显著在一次或多次交易中出售 普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而大幅稀释。这些出售还可能导致重要的现有股东的实质性稀释，新的投资者可能 获得高于重要的现有股东的权利。

值得注意的 也有股权计划，规定向值得注意的员工、董事和顾问授予股票期权和其他基于股权的奖励，并已发行认股权证。行使这些RSU、期权和认股权证中的任何一个都将导致额外的股票发行 ，并可能产生稀释效应。随着这些证券的注册，许多证券可以转售到公开市场。其现有股东在公开市场出售相当数量的重要普通股，或认为可能会发生此类出售，可能压低重要普通股的市场价格，并可能削弱其通过出售额外 股权证券筹集资金的能力。显赫无法预测此类出售可能对显赫普通股的现行市价产生的影响。

值得注意的 面临来自其他生物制药公司的激烈竞争，如果不能有效竞争，值得注意的经营业绩将受到影响。

生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。值得注意的竞争对手可能能够开发出其他化合物或药物，能够达到类似或更好的效果。著名的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司和大学以及其他研究机构。许多值得注意的竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织以及成熟的销售队伍。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是当它们开发治疗疾病的新方法 迹象表明，值得注意的候选产品也专注于治疗。老牌制药公司还可能投入大量资金，以加速新疗法的发现和开发，或授权可能使值得注意的开发的候选产品过时的新疗法。由于技术商业适用性的进步和这些行业投资资金的增加，竞争可能会进一步加剧。值得注意的竞争对手，无论是单独或与 合作伙伴合作，都可能成功地开发、收购或独家许可比其候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发专有技术或获得开发其技术和产品所需的 专利保护。值得注意的是，将影响其候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素 是疗效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、价格和报销。

即使是在药品获得监管部门批准的情况下，竞争对手产品的供应和价格也可能会限制其对候选产品的需求和定价。如果由于价格竞争或医生不愿从现有的治疗方法切换到重要的候选产品，或者如果医生改用其他新药或生物产品或选择将其候选产品保留在有限的情况下使用，则该公司可能无法实施其业务计划。

值得注意的候选产品Volasertib和Fosiclopirox处于临床开发的早期阶段，其商业可行性 取决于当前和未来的临床试验、监管批准以及候选药物开发通常固有的风险。 如果值得注意的候选产品无法成功推进或开发，其业务将受到实质性损害。

近期内，如果未能成功推进重要候选产品Volasertib和Fosiclopirox的开发，可能会对公司产生重大不利影响。到目前为止，注意还没有成功地或商业地营销、分销或销售任何候选产品。值得注意的业务的成功主要取决于其能否成功推进其候选产品临床试验的开发，使候选产品获得FDA或其他国家/地区监管机构的批准销售，并最终使候选产品由著名或战略合作伙伴成功商业化。明显不能向您保证其正在进行的临床试验的结果将支持或证明其候选产品的继续开发，或者 它将获得FDA或其他国家/地区类似监管机构的批准，以推进其候选产品的开发 。

值得注意的候选产品必须满足严格的安全和疗效监管标准，才能推进或完成临床开发 或可批准销售。为了满足这些标准，值得注意的是必须进行昂贵而漫长的临床试验，开发可接受的制造工艺，并获得监管部门对其候选产品的批准。尽管有这些努力，值得注意的候选产品 可能不会：

制药和生物制药行业的许多公司在发展的所有阶段都经历了重大的延误、挫折和失败 即使在临床试验中取得了令人振奋的结果。此外，即使从涉及值得注意的候选产品的临床前研究和临床试验中收集的数据显示良好的安全性和有效性， 这样的结果可能不足以支持提交保密协议或BLA以获得美国FDA或其他司法管辖区的其他类似监管机构的监管批准，这是营销和销售产品所必需的。

值得注意的候选产品在进入进一步的临床开发或由著名或合作者商业化之前，将需要大量的额外研究和开发工作、大量财政资源的承诺、 和监管批准。值得注意的是， 不能向您保证其候选产品将在药物开发过程中成功取得进展，或将导致 商业上可行的产品。值得注意的是，它的候选产品至少在几年内不会被著名的或合作者商业化。

与重要候选药物的发现和开发相关的风险

值得注意的是， 在药物发现和药物开发方面经验有限，可能无法获得监管部门的批准，无法将其候选药物推向市场。

在收购候选药物之前，值得注意没有参与也无法控制其临床前和临床开发。 此外，值得注意依赖从其获得候选药物的各方根据适用的协议、法律、法规和科学标准进行此类研究和开发，准确报告在收购适用候选药物之前进行的所有临床 试验的结果，并正确收集这些研究和试验的数据。如果其中任何一项都没有发生，则显著的预期开发时间和成本可能会增加，这可能会对其上市批准这些候选药物以及从这些候选药物获得任何未来收入的前景产生不利影响。

在近期内，值得注意的是其推动Volasertib和Fsciclopirox开发的能力。如果NOTICATE单独或与合作伙伴无法启动或完成Volasertib和Fosiclopirox 及其其他候选药物的临床开发、获得市场批准或成功商业化，或者如果它在这样做方面遇到重大延误，则Designant的 业务可能会受到严重损害。此外，值得注意的是，在完成从OnCoheros Biosciences，Inc.(“OnCoheros”)转移Volasertib Ind之前，它可能不会继续在美国开发Volasertib。此类IND转移的任何延迟都可能推迟著名公司计划进行的Volasertib临床试验。

值得注意的是， 目前没有任何已获得监管部门批准的药物，可能永远无法开发出适销对路的候选药物。 值得注意的是，该公司正在投入大量精力和财力来推进其候选药物的发展，并 开发PPMP。值得注意的前景在很大程度上取决于它或任何未来合作伙伴开发、获得市场批准并成功地将一种或多种疾病适应症的候选药物商业化的能力。

Volasertib和Fosiclopirox以及著名的其他候选药物的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

这些因素中有许多 不是值得注意的，包括临床试验的结果、FDA或任何类似的外国监管机构审查其可能提交的任何监管文件所需的时间、对其知识产权的潜在威胁 以及任何未来合作伙伴的制造、营销和销售努力。如果NOTICATION无法单独或与任何未来的合作伙伴开发、获得其候选药物的营销批准并成功商业化，或由于 上述任何因素或其他原因而出现延误，则NOTICATION的业务可能会受到严重损害。FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时、昂贵，而且本质上不可预测，如果著名的 最终无法获得其候选药物的监管批准，其业务将受到严重损害。

获得FDA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的，但在临床试验开始后可能需要数年时间，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。 重要候选药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果 。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选药物可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。生物技术和制药行业的公司在高级临床试验中遭遇重大挫折的情况并不少见，原因是在进行临床研究时发现了非临床结果，以及在临床研究中进行了安全性或有效性观察，包括之前未报告的不良事件。诺维特公司未来的临床试验结果可能不会成功，尽管早期研究中有任何潜在的有希望的结果，但它不能 确定诺维特公司不会面临类似的挫折。在值得注意的行业中，候选药物的历史失败率很高。此外，在候选药物的临床开发过程中，审批政策、法规或获得审批所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。任何候选药物尚未获得监管部门的最终批准，其现有的候选药物或任何可能寻求在未来开发的候选药物都不会获得监管部门的批准。

值得注意的 候选药物可能会因多种原因而无法获得上市批准，包括以下原因：

值得注意的是， 之前没有完成其任何候选药物的所有临床试验。因此，值得注意的可能不具备必要的能力，包括足够的人员配备，以成功管理其启动的任何临床试验的执行和完成，从而导致 值得注意的及时获得其候选药物的营销批准，或者根本不能。这一漫长的审批过程以及 未来临床试验结果的不可预测性可能会导致值得注意的公司未能获得监管部门对其候选药物的上市批准，这将严重损害其业务、运营结果和前景。

此外，即使值得注意的是获得批准，监管机构也可以批准其任何候选药物的适应症少于或超过显著申请的适应症，可能不批准其药物的预期价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，可能批准候选药物的标签不包括该候选药物成功商业化所必需或需要的标签声明，或者可能限制其分销。上述任何限制或要求都可能对重要候选药物的商业前景造成实质性损害。

值得注意的 之前没有向FDA或类似的外国当局提交过针对任何候选药物的保密协议或类似的药物批准申请 ，并且不能确定其候选药物是否会在临床试验中成功或获得监管部门的批准。 此外，值得注意的候选药物即使在临床试验中成功，也可能无法获得监管部门的批准。如果著名的 没有获得监管部门对其候选药物的批准，它可能无法继续运营。即使卓著成功地获得监管部门的批准，销售其一种或多种候选药物，其收入也将在一定程度上取决于其获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模。如果值得注意的候选药物面向的患者市场没有它估计的那么大，或者如果它对候选药物收取的价格太高，如果获得批准，值得注意可能不会从此类药物的销售中获得可观的收入。

值得注意的是， 计划寻求监管部门的批准，以便在美国和欧盟以及在更多的国家和地区实现候选药物的商业化。虽然监管批准的范围在其他国家/地区类似，但要在许多其他国家/地区获得单独的监管批准 ，必须遵守这些国家/地区关于安全性和有效性的众多且各不相同的监管要求，并管理临床试验和对值得注意的候选药物的商业销售、定价和分销施加的可能限制 ，而值得注意的不能预测在这些司法管辖区的成功。

值得注意的 可能取决于在值得注意的临床试验中登记具有特定基因组或生物标记签名的患者，以便值得注意的 继续开发值得注意的候选药物。如果NOTIGN无法在NOTICE的临床试验中招募具有特定基因组或生物标记物签名的患者，NOTICATE的研究、开发和商业化努力可能会受到不利的 影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，还取决于是否有能力招募足够数量的具有显著基因组或生物标记物签名的患者，这些患者已经确定，并将一直留在研究中，直到研究结束。 显著临床试验的患者登记可能会因各种原因而遇到困难。患者登记受到许多因素的影响，包括具有显著确定的特定基因组或生物标志物签名的患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、分析试验主要终点所需的患者群体的规模、患者与研究地点的接近程度、显著招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力、显著获得和维护患者同意的能力、参加临床试验的患者将在完成前退出试验的风险正在调查中， 以及竞争的临床试验和临床医生和患者对正在研究的候选药物相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于值得注意的适应症的任何新药。 值得注意的是，将与其他制药公司争夺临床地点、医生和满足参与肿瘤临床试验的严格要求的有限数量的患者。此外，由于临床试验的机密性，显著 不知道有多少符合条件的患者可能被纳入竞争性研究，因此哪些患者无法参加显著 的临床试验。由于无法招收足够的患者，重要的临床试验可能会被推迟或终止。 延迟或无法满足计划的患者登记可能会导致成本增加以及重要的临床试验的延迟或终止，这可能会对重要的药物开发能力产生有害影响。

临床测试的延迟 可能会导致成本显著增加，并推迟其创收能力。

不能保证FDA或其他监管机构会接受Notec为其候选药物 计划或未来的试验设计。值得注意的是，它的临床试验可能会出现延误，而且它不知道计划中的临床试验是否会按时开始、是否需要重新设计、按时招募患者或按时完成(如果有的话)。临床试验可能会因各种原因而延迟，包括与以下方面相关的延迟：

值得注意的是， 还可能在临床试验期间或由于临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止其获得上市批准或将其候选药物商业化的能力，包括：

如果 注意需要对其候选药物进行超出其当前预期的额外临床试验或其他测试， 如果注意无法成功完成其候选药物的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，则值得注意可能：

此外，值得注意的是，它依赖并打算在未来依靠CRO、癌症研究中心和临床试验地点来确保其临床试验的适当和及时进行，并且值得注意的是，它打算就其承诺的活动达成协议。它们可能没有达到要求的效果 或可能面临来自其他制药公司正在进行的其他临床试验的竞争。

值得注意的是，如果临床试验被暂停或终止，它可能会遇到延迟，包括根据数据安全监测委员会(“DSMB”)、进行此类试验的机构的IRB、或FDA或 其他监管机构的建议。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括： 未能按照法规要求或著名的临床规程进行临床试验；FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验场地进行检查导致实施临床暂停；无法预见的安全问题或不良副作用；未能证明使用某种药物的益处；政府法规或行政措施的变化；或缺乏足够的资金来继续临床试验。

此外，在国外进行临床试验，就像值得注意的当前和未来的候选药物可能会带来的那样，会带来额外的 风险，可能会推迟其临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床协议，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。

如果 值得注意的候选药物的任何临床试验延迟完成或终止，则值得注意的候选药物的商业前景将受到损害，并且值得注意的候选药物产生收入的能力将被推迟 。此外，任何延迟完成值得注意的临床试验都将增加值得注意的成本，减缓其候选药物的开发和审批过程，并危及显著开始药物销售和创造收入的能力。 任何这些情况都可能对显著的业务、财务状况和前景造成重大损害。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的 因素最终也可能导致 监管部门拒绝批准值得注意的候选药物。

早期临床试验和先前临床试验的结果可能并不代表后来的试验结果。

重要候选药物的非临床和临床前研究以及临床试验的 结果可能不能预测重要候选药物的后期临床试验的结果，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。在某些情况下，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，原因有很多，包括试验程序和方案中规定的此类程序的时间的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案的变化和对给药方案的遵守以及临床试验参与者的辍学率等。例如，在2期和3期临床试验中，博林格-英格尔海姆联合小剂量阿糖胞苷对Volasertib在急性髓系白血病(“AML”)患者中的疗效进行了评估，而值得注意的Volasertib在AML患者中的计划临床试验可能会导致不同的结果。虽然由Boehringer英格尔海姆委托进行的3期研究没有达到主要终点试验疗效结果，但值得注意的是，虽然利用BII的Volasertib数据集以及多年的临床前和临床开发，计划重新设计Volasertib的后期再开发计划，以期提高 临床响应率和结果(通过使用Boehringer的PPMP)并改善Volasertib的耐受性(通过改进患者 管理，符合BII从其特殊的3期分析中得出的结论)，但不能保证结果会 不同。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性，尽管已通过非临床研究和初步临床试验取得进展。从临床前和临床活动中获得的数据 可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门批准值得注意的候选产品。

值得注意的候选药物可能会导致不良副作用，或具有可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致上市批准(如果有)后的重大负面后果的其他特性。

重要候选药物引起的不良副作用可能会导致显著或监管机构中断、推迟或暂停临床试验 ，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国机构的监管批准延迟或拒绝。任何一种值得注意的候选药物都可能会有副作用。在这种情况下，包括在进行值得注意的研究的机构的dsmb、FDA或IRBs的建议下， 注意可以暂停或终止值得注意的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令值得注意的 停止临床试验或拒绝批准值得注意的任何或所有目标适应症的候选药物。与治疗相关的副作用 还可能影响患者招募或纳入患者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能无法正确识别或管理这些副作用。 值得注意的是，必须对使用值得注意的候选药物的医务人员进行培训，以了解值得注意的 临床试验以及任何值得注意的候选药物商业化后的副作用情况。在识别或管理诺维特候选药物的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。这些情况中的任何一种都可能严重损害 显著的业务、财务状况和前景。

此外， 如果一个或多个值得注意的候选药物获得上市批准，而值得注意的或其他候选药物后来发现此类药物造成的不良副作用 ，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止Designant获得或保持市场对特定候选药物或特定候选药物的适应症的接受程度(如果获得批准)，并可能严重损害Designant的业务、运营结果和前景。 Designant基于PPMP发现和开发候选药物的方法是创新的，处于开发的早期阶段 ；Designant不知道它是否能够开发出任何具有商业价值的药物。

值得注意的是， 正在利用PPMP尝试创建一个使用生物标记物识别和患者分层的候选药物管道 用于肿瘤药物的开发。虽然著名认为，将PPMP应用于已失败、被放弃或以其他方式未能达到临床终点的药物，然后开发一种精确的肿瘤学方法，以确定作用机制、潜在的联合用药和潜在的反应患者群体是一种强大的策略，但值得注意的方法既是创新的 ，也是处于开发的早期阶段的。由于值得注意的方法既是创新的，又处于开发的早期阶段，开发值得注意的候选药物所需的成本和时间很难预测，而且值得注意的努力可能不会成功发现和开发商业上可行的药物。值得注意的候选药物对值得注意确定的患者群体的疾病的影响也可能是不正确的，这可能会限制值得注意的方法的实用性或 对值得注意的方法的效用的看法。此外，值得注意的可供研究和治疗的定义患者人数的估计可能低于预期，这可能会对值得注意的进行临床试验的能力产生不利影响，还可能对值得注意的药物的任何市场规模产生不利影响，因此值得注意的药物可能会成功商业化。值得注意的 方法可能不会像值得注意预期的那样节省时间、提高成功率或降低成本，如果不是这样，值得注意可能无法像预期那样吸引合作伙伴或迅速或经济高效地开发新药，因此值得注意可能无法像最初预期的那样将 值得注意的方法商业化。

PPMP可能无法帮助显著发现和开发更多潜在的候选药物。

通过PPMP进行的任何值得注意的药物发现或药物开发都可能无法成功识别具有商业价值或治疗效用的化合物。PPMP最初可能在确定潜在候选药物方面表现出希望，但由于多种原因未能产生可用于临床开发或商业化的可行候选药物，包括：

任何 注意未能遵守现有法规的行为都可能损害注意的声誉和经营业绩。

值得注意的 将受到美国联邦、州和外国政府的广泛监管，在每个市场上，如果和在批准后，值得注意的打算 销售Volasertib和Fosiclopirox。例如，值得注意的将必须遵守所有法规要求，包括FDA的GCP、良好实验室规范或GLP，以及当前的GMP要求，或适用的外国监管机构的要求。如果明显未能遵守适用的法规，包括FDA批准前或批准后的cGMP要求，则FDA或其他外国监管机构可能会对显著进行制裁。即使药物是FDA批准的，监管机构也可能对药物的指示用途或营销施加 重大限制，或对可能昂贵的上市后研究施加持续要求 。

任何因违反这些法律而对显著采取的行动，即使显著成功地对其进行辩护，也可能导致显著产生巨额法律费用，转移显著管理层对显著业务运营的注意力，并损害显著的 声誉。值得注意将需要在合规工作上花费大量资源，而此类费用是不可预测的，可能会对显著的业绩产生不利影响。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规， 可能会阻止、限制或推迟监管部门对值得注意的候选药物的批准。例如，2016年12月，21^ST世纪治疗法案，或治疗法案，签署成为法律。除其他事项外，《治疗法案》旨在使药品监管现代化，并刺激创新，但其最终实施情况尚不清楚。如果值得注意缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果值得注意不能保持法规遵从性，值得注意可能会失去任何已获得且值得注意可能无法实现或维持盈利的营销批准，这将对其业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

此外，值得注意的是，无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果未来的立法或行政或行政行动 对FDA在正常过程中从事监督和执行活动的能力施加限制，重要的业务可能会受到负面影响。此外，如果显著不能适应现有要求的变化或采用新要求或政策，或者如果显著不能保持法规遵从性，则显著可能失去已获得且显著可能无法实现或维持盈利的任何营销批准 。

如果 注意寻求美国以外的上市批准，则注意可能会受到广泛的法规限制，并且可能无法在欧洲和其他司法管辖区获得 药品的上市批准。

除了美国的法规外，如果重要或其合作者寻求在国际上批准Volasertib和Fosiclopirox 以及重要的其他候选药物的上市，重要及其合作者将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验和任何重要药物的商业销售和分销。 无论重要或其合作者是否获得适用的FDA监管批准和上市批准，显著必须在开始在外国进行临床试验或上市 之前获得外国监管机构的必要批准。管理临床试验、药品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异 。

在获得必要的临床数据的前提下，值得注意的公司打算与合作伙伴一起在欧洲和美国以外的其他司法管辖区寻求Volasertib和Fosiclopirox以及值得注意的 其他候选药物的上市批准。为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区销售和销售著名的药物，著名的或其潜在的第三方合作伙伴 必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家/地区而异 ，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA上市批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家/地区，必须先批准药品报销，然后才能在该国家/地区批准销售。著名的或其潜在的第三方合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保 其他国家或司法管辖区的监管机构批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。但是，在一个国家/地区未能或延迟获得监管批准 可能会对其他国家/地区的监管流程产生负面影响。NOTING可能无法 申请上市审批，也可能无法获得在任何市场上将NOTIGN的药物商业化所需的审批。

此外，2024年6月23日将标志着英国人民在脱欧公投中投票脱欧八周年，通常被称为英国退欧。今天，英国脱离了欧盟，基本上不再受欧盟规则的约束。英国监管框架的很大一部分源自欧盟指令和法规，英国脱欧的影响可能会对英国或欧盟有关批准重要候选药物的监管制度产生实质性影响。由于英国脱欧或其他原因，任何延迟获得或无法获得任何营销批准的情况， 都将阻止STEPING将其候选药物在英国和/或欧盟商业化，并限制 STNOTING创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何一种情况，重要药物可能会被迫限制或推迟在英国和/或欧盟寻求监管部门批准其候选药物的努力，这可能会对重要药物的业务产生实质性的不利影响。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。

如果 注意被发现不适当地推广其候选药物的标签外用途，如果获得批准，则注意可能会承担重大责任 。这样的执法在该行业已经变得更加常见。FDA和其他监管机构严格监管有关处方药产品的促销声明，如RIGNOTY的候选药物，如果获得批准。特别是，药品 不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如药品批准的 标签所示。如果NOTIGN获得了用于NOTIGN建议适应症的NOTING候选药物的市场批准，医生 仍然可以以与批准的标签不一致的方式为他们的患者使用NOTIGN的药物，如果医生 个人相信他们的专业医学判断，它可以以这种方式使用。然而，如果Attenant被发现推广了用于任何非标签用途的Notation‘s药物，联邦政府可以对其进行民事、刑事和/或行政处罚，并 寻求对Attenant处以罚款。FDA或其他监管机构也可以要求著名签订同意法令或公司诚信协议，或寻求针对特定促销行为进行监控、更改或限制的永久禁令。如果显著不能成功地管理显著候选药物的推广，如果获得批准，显著可能会承担重大责任，这将对其业务和财务状况产生重大不利影响。

值得注意的是， 可能不会经历更快的开发或监管审查或审批流程，因为可能会指定Fast Track。

如果一种药物用于治疗严重疾病，而非临床或临床数据显示有可能满足这种疾病未得到满足的医疗需求，则药物赞助商可以申请FDA Fast Track称号。如果值得注意为候选药物寻求快速通道指定，则值得注意可能不会从FDA获得该称号。但是，即使卓越获得Fast Track认证，Fast Track认证 也不能确保卓越获得营销批准或在任何特定时间范围内获得批准。值得注意的是，与传统的FDA程序相比，使用Fast Track指定可能不会经历更快的开发或监管审查或批准流程。此外，如果FDA认为Fast Track的指定不再得到重要临床开发计划的数据的支持，它可能会撤回该指定。快速通道指定本身并不能保证符合FDA的优先审查程序。

FDA为重要候选药物指定的突破性疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加重要候选药物获得上市批准的可能性。

值得注意的是， 可能会为其一些候选药物寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床 证据表明，该药物可能在一个或多个具有临床意义的 终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的药物和生物制品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发路径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。

FDA有权将 指定为突破性疗法。因此，即使值得注意的是它的一种候选药物符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行这样的指定。即使获得突破性治疗指定，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选药物的此类指定也可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能保证FDA最终批准。此外，即使一个或多个著名的候选药物有资格成为突破性疗法， FDA可能会在以后决定这些药物不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

与著名候选药物商业化有关的风险

即使是成功地完成了所有临床前研究和临床试验，也可能不会成功地将其一个或多个候选药物商业化 。

即使 如果Attenant完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批流程也非常昂贵、耗时 且不确定，并且可能会阻止Attenant获得部分或全部候选药物的商业化批准。 如果Attenant无法获得所需的监管批准，或者如果在获得所需的监管批准方面出现延误，Attenant将无法将其候选药物商业化 ，并且Attenant的创收能力将受到严重损害。

值得注意的候选药物及其与开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销、出口和进口，均受美国FDA和其他监管机构以及美国以外的EMA和类似监管机构的全面监管。如果候选药物未能获得上市批准，将无法将候选药物 商业化。值得注意的候选药物尚未在美国或任何其他司法管辖区提交申请或获得上市批准 。

著名的 在提交和支持获得营销批准所需的申请方面经验有限，预计将依赖第三方 CRO或其他第三方顾问或供应商在此过程中提供帮助。要获得上市批准，需要为每个治疗适应症向监管机构提交大量的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选药物的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关药品生产过程的信息，并由监管机构检查生产设施。NOTICE的候选药物 可能无效，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他 特征，这些特征可能会阻止NOTICE获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。新的抗癌药物通常只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。如果NOTICE的 候选药物获得上市批准，附带的标签可能会以这种方式限制NOTIGN的药物的批准使用，这 可能会限制该药物的销售。

在美国和国外获得上市批准的过程 昂贵，如果获得批准，可能需要数年时间 ，而且可能会根据各种因素而变化很大，包括所涉及的候选药物的类型、复杂性和新颖性 。开发期间上市审批政策的更改、附加法规或法规的更改或颁布，或对每个提交的药品申请的监管审查的更改，都可能导致批准或拒绝申请的延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以 决定值得注意的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前研究和临床试验获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选药物的上市批准 。任何值得注意的最终获得的上市批准都可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，使批准的药物在商业上不可行。

如果 注意的药物不能获得市场的接受，注意的业务将受到影响，因为注意可能无法资助未来的 运营。

许多因素可能会影响市场对值得注意的药物或任何值得注意的开发或收购的产品的接受程度，其中包括：

如果值得注意的药物没有获得市场接受，值得注意可能无法为未来的运营提供资金，包括开发、测试 和获得监管机构对候选新药的批准，以及扩大值得注意的 批准药物的销售和营销努力，这将导致值得注意的业务受到影响。

著名的 可能依赖孤儿药物指定来将一些著名的候选药物商业化，即使批准了孤儿药物指定，这种指定也可能不会带来市场排他性或其他商业优势或预期的商业利益。

值得注意的是， 可能依赖于其候选药物的孤儿药物指定。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果具有孤儿药物名称的药物随后获得FDA对其具有此类 名称的疾病的第一次上市批准，则该药物有权获得孤儿药物独家经营权。美国的孤立药物独家经营权规定，FDA可以 不批准任何其他申请，包括完整的保密协议，在七年内销售相同适应症的同一药物，除 在有限情况下外，适用的独家经营期在欧洲为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，或者如果该药物具有足够的盈利能力，因此市场独家经营权不再合理，则欧洲独家经营期可缩短至 六年。

即使 如果值得注意，或任何未来的合作者获得候选药物的孤儿药物称号，或者他们可能无法获得 或保持该候选药物的孤儿药物排他性。由于与开发医药产品相关的不确定性，Togning可能不是第一个获得上市批准的候选药物 ，但由于与开发医药产品相关的不确定性，该公司已获得指定孤儿适应症的孤儿药物称号，并且也有可能也持有同一候选药物的孤儿药物称号的另一家公司 将先于Designant获得相同适应症的上市批准。如果发生这种情况，值得注意的申请 可能不会获得批准，直到竞争公司的排他期到期。此外，如果显著寻求批准的适应症范围大于孤儿指定的适应症，则在美国的独家营销权可能受到限制 ，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果显著无法保证 足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权利。此外，即使著名的或任何未来的合作者获得一种药物的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该药物免受竞争 ，因为具有不同活性部分的不同药物可能被批准用于相同的情况。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，或者具有孤儿排他性的药物的制造商 无法维持足够的药物数量，则FDA随后可以针对相同的情况批准具有相同活性部分的相同药物。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或审批过程中给该药物带来任何优势，也不会阻止 竞争对手将同一候选药物批准为重要药物的适应症，而不是批准那些值得注意的药物获得孤儿药物指定。

2017年8月3日，美国国会通过了FDA 2017年再授权法案，简称FDARA。FDARA除其他事项外，还编纂了FDA的 预先存在的监管解释，要求药品赞助商证明在其他方面与先前批准的针对同一罕见疾病的药物相同的孤儿药物的临床优越性，才能获得孤儿药物排他性。立法 推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期 ，无论其临床优势如何。此外，在2021年《综合拨款法案》中，国会没有进一步改变这一解释，因为它澄清了FDARA中编纂的解释将适用于FDA在FDARA颁布之前颁发孤儿称号的情况，但产品批准是在FDARA颁布之后进行的。国会或FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。注意不知道FDA是否、何时或如何在未来可能改变孤儿药物法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响注意的业务。根据FDA可能对孤儿药物法规和政策做出的变化，NOWARY的业务可能会受到不利影响。

如果 ADNOTING被FDA要求获得与治疗药物候选批准相关的伴随诊断的批准，而ADNOTING没有获得FDA对诊断设备的批准或在获得FDA批准方面面临延迟，则ADNOTING将无法将候选药物商业化 并且ADNOTING的创收能力将受到严重损害。

根据FDA的指导方针，如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗性药物或适应症至关重要，如果配套诊断 没有也被批准或批准用于该适应症，FDA通常不会批准该治疗性药物或新的治疗药物适应症。根据《联邦食品、药物和化妆品法案》(FDCA)，伴随诊断被作为医疗设备进行监管，FDA通常要求伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以获得上市前批准或PMA进行诊断。PMA流程，包括收集临床和临床前数据，并提交给FDA并由FDA审查，涉及严格的上市前审查，在此期间，申请人必须 准备并向FDA合理保证设备的安全性和有效性，以及有关设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA不是有保证的，可能需要相当长的 时间，FDA最终可能会根据申请中的缺陷 对PMA提交的决定做出“不能批准”的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且 可能会大大推迟批准。因此，如果FDA要求值得注意获得治疗性候选药物的配套诊断批准，而值得注意没有获得或延迟获得FDA对诊断设备的批准，则值得注意可能无法及时将候选药物商业化，或者根本不能，值得注意的创收能力将受到严重影响。

任何获得上市批准的候选药物都可能受到上市后限制或退出市场 ，如果显著未能遵守监管要求或如果显著经历了不可预见的问题，当其中任何一种药物获得批准时，可能会受到重大处罚。

任何明显获得上市批准的候选药物，连同该药物的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告，注册和列出要求，与记录和文件的制造、质量控制、质量保证和相应维护有关的cGMP要求 ，关于向医生分发样本和记录保存的要求。即使候选药物获得上市批准，批准也可能受到该药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施REMS的要求。新的抗癌药物通常只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。如果任何NOTIGN‘s候选药物获得上市批准，则附带的标签可能会以这种方式限制NORIGN’S药物的批准使用，这可能会限制该药物的销售。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测药物的安全性或有效性，包括采用和实施REMS。FDA和其他机构，包括司法部，或司法部，密切监管和监督药品的批准后营销和促销，以确保仅针对批准的适应症和根据批准的标签的规定销售和分销药物。FDA和美国司法部对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制， 如果注意到没有按照其批准的适应症销售其药物， 注意可能会受到标签外营销的执法行动。违反FDCA和其他法规，包括与处方药推广和广告相关的虚假索赔法案，可能会导致调查和执法行动，指控 违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

此外，如果后来发现了以前未知的不良事件或其他与重要的药物、制造商或制造流程有关的问题，或者未能遵守监管要求，可能会产生各种后果，包括：

值得注意的是， 在竞争激烈且快速变化的行业中运营.

生物技术和制药药物开发竞争激烈，并受到快速和重大技术进步的制约。值得注意的成功在很大程度上取决于值得注意在成本效益的基础上对新药和创新药物进行许可、获取、开发和获得监管部门批准的能力，并成功地将其推向市场。在这样做的过程中，著名的面孔将继续面临来自各种企业的激烈竞争 ，这些企业包括已经拥有很大市场份额的大型、全面整合、成熟的制药公司、专业制药和生物制药公司、学术机构、政府机构和其他私营 以及美国、欧盟和其他司法管辖区的公共研究机构。

许多公司在研发、制造、临床前试验、进行临床试验、获得监管批准和销售批准的药品等方面的财力和专业知识都远远超过值得注意正在竞争或可能在未来竞争的公司。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取补充或必需的技术方面与显著竞争。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数著名的竞争对手身上。

由于技术商业适用性的进步和这些行业投资资金的增加，竞争可能会进一步加剧 。值得注意的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、获得或许可比值得注意可能开发的任何候选药物更有效或更便宜的药物。

老牌制药和生物技术公司可能会大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者获得 新化合物的许可，这可能会降低值得注意的候选药物的竞争力。此外，任何与批准的药物竞争的新药都必须在疗效、方便性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，才能克服价格竞争 并在商业上取得成功。因此，值得注意的竞争对手可能会在值得注意之前成功地获得专利保护、发现、开发、获得FDA批准的药物或将药物商业化，这将对值得注意的业务和运营结果产生不利影响。

值得注意的竞争对手的药物的供应可能会限制需求，而且值得注意的价格能够对任何值得注意的商业化候选药物(如果有的话)收费。无法与现有或随后推出的药物竞争将损害显著的业务、财务状况和运营结果。

如果 注意不能发展令人满意的销售和营销能力，则注意可能不会成功地将Volasertib和福斯可匹罗或其获得上市批准的任何其他候选药物商业化.

值得注意的是， 没有营销和销售药品的经验。值得注意的是，如果获得批准，尚未就Volasertib 和Fsciclopirox或任何其他候选药物的销售和营销达成安排。通常，制药公司会雇佣成百上千人的销售代表和相关的销售和营销人员小组，拜访大量的医生 和医院。值得注意可能寻求与第三方合作营销值得注意的药物，或者本身可能寻求营销和销售值得注意的药物。如果显著寻求与第三方合作，则显著不能确定能否以显著可接受的条款达成协作协议。如果迈威特寻求直接营销和销售其药品，迈威特将需要额外招聘 熟练的营销和销售人员。显著不能确定是否能够获得或建立第三方关系以提供任何或所有这些营销和销售能力。建立直销队伍或合同销售队伍，或组合直销和合同销售队伍来营销重要的药物将是昂贵和耗时的，而且可能会推迟 任何药物的发布。此外，值得注意不能保证值得注意能够在任何时期内保持直接和/或合同销售队伍，或值得注意的销售努力将足以产生或增加显着的收入，或显着的销售努力将永远带来利润。

即使 如果NOTING获得监管部门的批准，可以将Volasertib和Fosiclopirox或NOTING的其他候选药物商业化，则NOTIGN的 候选药物可能不会被医生或医学界接受。

不能保证Volasertib、Fosiclopirox和NORIGN的其他候选药物或由NOTING独立或与合作伙伴成功开发的任何其他候选药物将被医生、医院和其他医疗机构接受。Volasertib和Fosiclopirox以及任何未来值得注意的候选药物开发都将与主要制药和生物技术公司生产和销售的一些药物竞争。市场对任何值得注意的药物的接受程度取决于许多因素，包括：

对于任何获得监管部门批准的候选药物的覆盖范围和报销状态，存在显著的不确定性。在 美国和其他国家/地区的市场上，任何显著获得监管部门批准用于商业销售的药品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否可以报销。第三方付款人包括政府卫生行政部门、管理型医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。

医疗保健 改革措施可能会阻碍或阻止著名的候选药物取得商业成功。

美国政府和其他政府对推行医疗改革表现出了浓厚的兴趣。政府采取的任何改革措施 都可能对美国或国际医疗保健药品和服务的定价以及政府机构或其他第三方付款人提供的报销金额产生不利影响。美国和外国政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗保健服务付款人为控制或降低医疗保健成本所做的持续努力，可能会对 值得注意的药品制定公平价格的能力和值得注意的创造收入、实现和保持盈利的能力造成不利影响。

在美国，一些州已经实施了药品价格控制或患者访问限制 ，其他州正在考虑实施其医疗补助计划。最近的州立法努力通常侧重于提高药品成本的透明度或限制药品价格。此外，大型管理性保健组织和处方药福利经理的增长，以及仿制药替代的普遍存在，阻碍了处方药的价格上涨。持续严格的公众对药品价格的审查，再加上政府和付款人的力量，可能会限制生产商和营销者根据产品价值设定或调整价格的能力。在美国以外，包括欧盟、日本和中国在内的许多主要市场都有政府的广泛参与，为医疗保健提供资金，并在这方面固定药品的定价和报销。 因此，值得注意的产品将受到越来越多的政府决策和预算行动的影响。不能 保证新的或建议的产品将被视为具有成本效益，或将获得足够的第三方报销 以使此类产品的生产商或营销商能够保持足够的价格水平以实现适当的回报。

与医疗保健的可用性、产品和服务的交付或付款方式，或销售、营销或定价有关的新的 法律、法规和司法裁决，或对现有法律、法规和裁决的新解释，可能会限制重要的 潜在收入，显著可能需要修改其研究和开发计划。定价和报销环境可能会在 未来发生变化，并因几个原因而变得更具挑战性，包括美国当前行政当局提出的政策、新的医疗保健立法或政府卫生行政部门面临的财政挑战。具体地说， 在美国和一些外国司法管辖区，都有许多立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会影响显著的药品销售盈利能力。

例如，经《医疗保健和教育协调法案》(简称ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》 极大地改变了政府医疗计划和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含许多条款，预计这些条款将影响显著的业务和运营 ，可能会对显著未来的潜在收入产生负面影响。例如，ACA对向政府项目销售品牌处方药的制药制造商或进口商征收不可扣除的消费税 值得注意的是，这将 增加值得注意的药物的成本。此外，作为ACA条款的一部分，填补Medicare Part D处方药计划中目前存在的资金缺口 ，著名的将被要求为提供给甜甜圈洞内的某些受益人的药品提供相当于政府谈判价格的 至50%的品牌处方药折扣(随后 增加到70%，根据2018年两党预算法(BBA)截至2019年1月1日的当前折扣)。同样，ACA将品牌药品制造商应支付的医疗补助返点水平从15.1%提高到23.1%，并要求对医疗补助管理的医疗保健组织支付的药品收取 返点。ACA还包括对340B药品折扣计划的重大更改，包括扩大可根据该计划购买药品的合格覆盖实体的名单。同时，根据ACA创建的医疗保险福利资格的扩大，预计将增加有保险覆盖范围的患者数量，这些患者可能会接受值得注意的药物。虽然现在预测ACA或任何未来的医疗改革立法将对显著的业务产生的所有具体影响还为时过早，但它们可能会对显著的业务和财务状况产生实质性的不利影响 。

国会 定期通过ACA和2003年医疗保险处方药、改善和现代化法案或MMA等立法，修改与处方药有关的医疗保险报销和承保政策。这些法律的实施将通过监管和次级监管政策进行持续修订。作为正在进行的预算谈判的一部分，国会还可能考虑对联邦医疗保险政策进行更多修改， 可能包括联邦医疗保险处方药政策。虽然目前还不能确定任何此类立法的范围，但不能保证未来的立法或法规不会降低值得注意的建议药物的覆盖范围和价格。其他第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的收费 。对于值得注意的人来说，通过从联邦医疗保险和私人付款人那里寻求保险和报销的过程将既耗时又昂贵。NOTING的建议药物可能不被视为具有成本效益，并且覆盖范围 和报销可能不能或不足以使NOTING在盈利的基础上销售NOTING建议的药物。可能会有进一步的联邦和州提案以及医疗改革，这可能会限制值得注意的候选药物的价格 ，并可能进一步限制值得注意的商业机会。值得注意的运营结果可能受到拟议的医疗改革、联邦医疗保险处方药覆盖立法、此类当前或未来立法对私营保险公司支付金额的可能影响以及未来可能颁布或采用的其他医疗改革的实质性不利影响。

2007年9月，颁布了2007年《食品和药物管理局修订法》，赋予FDA更强的上市后授权， 包括要求进行上市后研究和临床试验、根据新的安全信息进行标签更改以及遵守FDA批准的REMS的权力。FDA行使这一权力可能会导致药物开发、临床试验和监管审查期间的延误或成本增加，增加成本以确保遵守批准后的监管要求， 以及可能对批准的药物的销售和/或分销进行限制。

值得注意与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用、 虚假声明、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律和法规的约束，如果 违反，可能会使值得注意面临刑事处罚、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担 以及利润和未来收入减少。

医疗保健 提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方任何获得上市批准的候选药物的过程中发挥主要作用。值得注意与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的未来安排 可能会使值得注意面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制业务或 财务安排和关系，通过这些安排和关系，值得注意的市场、销售和分销任何获得营销批准的药品 。此外，美国联邦和州政府以及在其开展业务的外国司法管辖区的政府可能会遵守透明度法律和患者隐私法规。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求在该司法管辖区注册药品销售代表。在某些情况下，州法律和外国法律还管辖健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢占，从而使合规工作复杂化。

确保值得注意的与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力 将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论认为，值得注意的业务做法可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律法规的当前或未来法规、法规或判例法。 如果发现值得注意的业务违反这些法律中的任何一项或任何其他可能适用于值得注意的政府法规，则可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将 药品排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组值得注意的 业务。如果明显希望与其开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现 不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚，包括被排除在 参与政府资助的医疗保健计划之外。

最近颁布和未来的立法可能会增加值得注意的候选药物获得上市批准并将其商业化的难度和成本，并影响在美国或外国司法管辖区获得批准的任何药物的显著可能获得的价格。

在 美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的多项立法和法规变更以及拟议的变更 可能会阻止或推迟重要的候选药物的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响显著的盈利销售任何获得上市批准的候选药物的能力 。制药业一直是这些努力的重点，并受到立法倡议的重大影响。当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对FDA批准的任何药物的价格产生额外的下行压力。

在美国，MMA改变了医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法扩大了老年人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。此外，这项立法为限制任何治疗类别将涵盖的药物数量提供了授权。 该立法的成本削减举措和其他条款可能会降低任何 批准的药物的覆盖范围和价格。

MMA仅适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，而私人付款人在设置自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制 。因此，MMA导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似 减少。

2010年3月，总裁·奥巴马签署了《美国律师协会》，使之成为法律。在对值得注意的业务具有潜在重要性的ACA条款中， 包括但不限于值得注意的商业化能力和值得注意的可能获得批准销售的任何候选药物的价格 如下：

此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括2011年的《预算控制法案》和2012年的《美国纳税人救济法》，除其他外，该法案从2013年开始，导致对医疗保险提供者的医疗保险支付总额每财年最多减少2%，并且由于对该法规的后续立法修订，该法案将一直有效到2032年，其中包括减少对几种类型的提供者的医疗保险付款，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年 。

2022年8月，2022年《降低通货膨胀率法》(简称《爱尔兰共和军》)签署成为法律。IRA包括了几项条款，这些条款可能会在不同程度上影响重要的业务，包括为Medicare Part D受益人创建2,000美元的自付上限，对Medicare Part D中的所有药品施加新的制造商财务责任，允许美国政府为某些没有仿制药或生物相似竞争的高成本药物和生物制品谈判 Medicare Part B和Part D定价，要求公司 为增长快于通胀的药品价格向Medicare支付回扣，以及推迟要求将药房福利经理回扣转嫁给受益人的回扣规则。爱尔兰共和军对值得注意的业务和整个医疗保健行业的影响尚不清楚。

这些 新法律可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响值得注意的任何候选药物可能获得的价格 值得注意的可能获得监管批准的候选药物或任何此类候选药物的处方或使用频率。此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系， 降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。

值得注意的 预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步 减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及对值得注意的任何批准药物的价格和/或医生因实施任何批准的药物而获得的报销水平的额外下行压力 。降低报销水平可能会对显著收到的价格 或显著药物的处方或给药频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

处方药的成本也在美国引起了相当大的讨论，国会议员已经表示，他们将通过新的立法和行政措施来解决这类成本问题。到目前为止，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险制度下药品的成本，改革政府计划药品报销方法。虽然任何拟议的措施都需要通过 额外立法授权才能生效，但国会已表示，它将继续寻求新的立法和/或行政 措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

已提出立法和监管建议，以扩大审批后要求，并限制药品 产品的销售和促销活动。注意不能确定是否会颁布额外的立法变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变 ，或者这些变化对注意候选药物的上市批准(如果有)可能产生什么影响。美国国会加强对FDA审批程序的审查可能会大大推迟或阻止上市审批，并使 明显受到更严格的产品标签和上市后测试及其他要求的影响。

如果显赫现在或将来从事的任何第三方制造商或承包商未能遵守环境、健康和安全法律法规，显赫可能会被处以罚款或罚款，或产生可能损害显赫业务的成本或责任。

值得注意的 及其现在从事的第三方制造商以及未来可能从事的任何第三方制造商将受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。值得注意的业务，包括通过第三方制造商或承包商进行的工作，涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。 显著的业务还产生危险废物产品。值得注意的是，通常与第三方签订了处置这些材料和废物的合同。值得注意的是，这些材料不能消除污染或伤害的风险。在因使用危险材料造成污染或伤害的情况下，NOTIGN可能对由此产生的任何损害负责，并且任何 责任可能超出NOTIGN的资源范围。根据管理危险材料释放和清理的某些环境法，责任是连带的，可以在不考虑过错的情况下施加。由于未能遵守此类法律和法规，DIGNING还可能产生与 民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用，或受到限制或禁止DIGNING活动的禁令的约束。

尽管 显赫拥有一般责任保险和工人补偿保险，以涵盖显赫因使用危险材料而对员工造成伤害而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。值得注意不为环境责任或有毒侵权行为提供保险 这些索赔可能针对与值得注意公司或其承包商储存或处置生物、危险或放射性材料有关的索赔。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，显著可能会产生巨额成本。 这些当前或未来的法律和法规可能会损害显著的研究、开发或生产努力。值得注意的是，未能遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

此外，对于NOTING当前和未来的任何第三方合同制造商或其他承包商的运营， 如果他们未能遵守适用的环境、健康和安全法律法规或妥善处理与NOTIGN药品相关的废物，则NOTING可能对由此产生的任何损害、声誉 损害或在生产和供应NOTING候选药物或药品方面遇到中断承担责任。此外，如果任何第三方合同制造商因不遵守环境、健康和安全法律法规而受到禁令或其他制裁，值得注意的供应链可能会受到不利影响 。

值得注意的是， 在获取、开发、增强或部署PPMP所需的技术方面可能会遇到挑战。

值得注意的 运营的企业需要复杂的计算机系统和软件，用于数据收集、数据处理、基于云的平台、分析、统计预测和预测、移动计算、社交媒体分析和其他应用程序和技术。 值得注意的是，通过增加对跨行业技术领导者使用创新的依赖，并根据值得注意的适用需求和应用对这些进行调整，在一定程度上解决了值得注意的技术风险。支持值得注意的 行业的一些技术正在快速变化，值得注意必须继续以可接受的成本以及时有效的方式适应这些变化。 值得注意的还必须继续以易于使用的形式获取和使用数据，同时为复杂的问题提供明确的答案。不能保证显著将能够开发、获取或整合新技术，不能保证这些新技术 将满足显著的需求或实现显著的预期目标，也不能保证显著将能够像竞争对手那样快速或经济高效地做到这一点 。重大的技术变革可能会使购买力平价淘汰管理计划过时。值得注意的持续成功将取决于 其适应不断变化的技术、管理和处理不断增加的数据和信息的能力，以及提高平台和功能的性能、特性和可靠性以响应不断变化的内部和行业需求的能力。值得注意的 可能会遇到困难，可能会推迟或阻止PPMP高级版本的成功设计、开发、测试和推出 ，从而限制了值得注意的识别新药候选药物的能力。使用PPMP的新服务或对现有服务的增强可能无法充分满足值得注意的要求。这些故障中的任何一个都可能对显著的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

与值得注意的依赖第三方相关的风险

值得注意的是， 依靠第三方进行值得注意的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地 履行他们的合同法律和监管职责或在预期的最后期限前完成，重要药物可能无法获得监管部门的批准 或无法将其药物商业化，并且显著的业务可能会受到严重损害。

著名的 一直依赖并计划继续依赖第三方医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方CRO来监控和管理正在进行的临床前和临床项目的数据。显著还依赖这些方执行显著的临床前研究和临床试验，并仅控制其 活动的某些方面。然而，值得注意的是，它负责确保每一项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，而且值得注意对CRO的依赖不会免除值得注意的监管责任。NOTICE及其CRO必须遵守GCP，GCP是FDA、欧洲经济区(EEA)成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对所有正在临床开发的NOTIGN药物执行的法规和指南。

监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果明显或其任何CRO未能遵守适用的GCP，则在显著的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的 ，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能要求显著在批准 显著的上市申请之前进行额外的临床试验。明显不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定任何值得注意的临床试验符合GCP规定。此外，值得注意的临床试验必须使用根据现行良好制造规范(“cGMP”)规定生产的产品进行。值得注意的是，如果未能遵守这些规定，可能需要重复临床试验，这将延误监管部门的审批过程。

如果 显著与这些第三方CRO的任何关系终止，则显著可能无法与备选CRO 达成安排或以商业上合理的条款这样做。此外，值得注意的CRO不是值得注意的员工，除了根据与此类CRO的协议向值得注意提供的补救措施外，值得注意无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到值得注意正在进行的临床、非临床和临床前计划中。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果CRO需要更换CRO，或者如果CRO获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守重要的临床方案、法规要求或其他 原因而受到影响，则重要的临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且重要的候选药物可能无法获得监管部门的批准或成功实现商业化。因此，值得注意的候选药物的运营结果和商业前景将受到损害，值得注意的成本可能会增加，值得注意的收入的产生能力可能会推迟。

与著名合同签订的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括著名的 竞争对手，他们可能还在为这些竞争对手进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害著名的 竞争地位。如果进行值得注意的良好实验室规范(“GLP”)临床前研究或值得注意的临床试验的第三方未履行其合同职责或义务、工作停顿、未达到预期的 截止日期、终止与值得注意的协议或需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守值得注意的临床试验规程或GCP或任何其他原因而受到损害，则值得注意的 可能需要与替代第三方签订新的安排。更换或添加额外的CRO涉及额外成本 ，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，出现了 延迟，这可能会对显著满足其所需的临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管值得注意的 谨慎地管理与其CRO的关系，但不能保证值得注意在未来不会遇到类似的挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对值得注意的业务、财务状况和前景造成实质性的不利影响。

值得注意的 在很大程度上依赖第三方生产其候选药物的临床供应，并且值得注意的 打算依赖第三方生产任何经批准的候选药物的商业供应。因此，如果第三方制造商未能获得FDA或类似监管机构的批准，或未能以足够数量或可接受的价格向 NOTING提供药品产品，则可能会停止或推迟其药物的开发，或推迟其未来药物的商业化，或使其利润下降。

制药产品的制造非常复杂，需要大量的专业知识、资本投资、过程控制和技术诀窍。 制药生产中的常见困难可能包括：采购和生产原材料、将技术从化学 和开发活动转移到生产活动、验证初始生产设计、扩展制造技术、提高成本和产量、建立和维护质量控制和稳定性要求、消除污染和操作员错误，以及保持遵守法规要求。值得注意目前没有也没有计划根据FDA规定的cGMP在内部获得基础设施或能力，或生产足够的化合物供应以满足未来对值得注意的药物进行临床试验和商业化的需求 。药品生产设施接受检查后，FDA才会批准销售新药产品，所有值得注意的打算使用的制造商必须遵守FDA规定的cGMP规定。

因此，值得注意的 预计将依赖第三方制造商提供值得注意可能开发的候选药物的临床供应。 这些第三方制造商将被要求遵守CGMP和其他适用的法律法规。显著无法 控制这些第三方遵守这些要求或保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或任何其他适用的监管机构发现这些第三方生产其他候选药物或任何可能成功开发的药物的设施存在缺陷或不批准，或者撤回任何此类批准，或者如果著名的供应商或合同制造商决定不再供应或生产，则值得注意可能需要寻找替代生产设施，在这种情况下，显著可能无法 以可接受的条件确定临床或商业供应的制造商，或者根本不能。这些因素中的任何一项都将严重影响重要的候选药物的开发、获得监管批准或营销的能力，并对重要的业务产生不利影响。

值得注意的 和/或其第三方制造商可能会受到超出值得注意控制范围的事态发展的不利影响，这些事态发展 可能会推迟或阻止进一步生产值得注意的药物。不利发展可能包括劳资纠纷、资源限制、 发货延误、库存短缺、批次故障、与新冠肺炎疫情或其他流行病或传染病爆发有关的影响、意想不到的污染源、与重要的制造技术、制造过程中使用的设备有关的诉讼、 或物质组成、不稳定的政治环境、恐怖主义行为、战争、自然灾害以及其他天灾人祸 。如果NOTING或其第三方制造商遇到上述任何困难，或未能遵守合同义务，则NOTIGN提供任何用于临床试验或商业用途的药物的能力将受到威胁。 这可能会增加与完成NOTIGN的临床试验和商业生产相关的成本。此外，生产 中断可能导致终止正在进行的临床试验和/或开始新的临床试验，并支付额外费用。值得注意的是， 可能还必须注销库存，并为不符合规格或通过安全检查的药品产生其他费用和费用 。如果生产困难不能在可接受的成本、费用和时间范围内解决，显著可能被迫放弃其临床开发和商业化计划，这可能会对显著的业务、前景、财务状况和显著证券的价值产生重大不利影响。

值得注意的是， 或值得注意所依赖的第三方制造商可能无法以足够的质量和数量成功地扩大生产值得注意的候选药物 ，这将推迟或阻止值得注意开发其候选药物并将批准的 药物商业化(如果有)。

为了对NOTICE的候选药物进行临床试验，并将任何已批准的候选药物或其制造商商业化， 将需要大量生产它们。注意，或其制造商可能无法及时或具有成本效益的方式或根本不能成功地增加任何值得注意的候选药物的制造能力。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果NOTING或其任何制造商不能以足够的质量和数量成功扩大生产NOTIGN的候选药物 ，该候选药物的开发、测试和临床试验可能会被推迟 或不可行，任何结果药物的监管批准或商业投放可能会被推迟或无法获得，这可能会对NOTIGN的业务造成严重的 损害。如果NOTING无法获得或维持第三方生产用于商业供应的NOTING候选药物 ，或无法以商业合理的条款这样做，则NOTIGN可能无法成功开发其候选药物并将其商业化 。

未能找到第三方合作伙伴来协助或分担药物开发成本，可能会对该公司的业务、财务状况和经营结果造成重大损害。

值得注意的是，其候选专利药物的开发和商业化战略可能包括与第三方形成合作安排 。现有和未来的合作者在确定他们应用的工作和资源方面有很大的自由裁量权 并且可能无法按预期履行其义务。潜在的第三方合作伙伴包括生物制药、制药和生物技术公司、学术机构和其他实体。第三方协作者可能会在以下方面为知名人士提供帮助：

如果 显著无法建立进一步的合作协议，则可能需要显著自费进行药物开发和商业化 。这样的承诺可能会限制值得注意能够开发的候选药物的数量，显著增加值得注意的资本要求，并给值得注意的内部资源带来额外的压力。重要的失败 可能会对重要的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。

此外，值得注意的对许可、协作和与第三方的其他协议的依赖可能会面临许多值得注意的风险。这些协议的条款可能不会对著名制药公司有利，并可能要求著名制药公司放弃其候选药物的某些权利。如果显著同意在特定领域仅与一位合作者合作，则显著与其他实体合作的机会可能会受到限制。与潜在的新合作者进行漫长的谈判可能会导致候选药物的研究、开发或商业化的延迟。值得注意的合作者决定寻求替代技术 或从值得注意获得权利的任何候选药物未能成功开发或商业化，都可能对值得注意的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。

银行机构持有的现金余额超过FDIC的承保范围。

值得注意的是， 在一家或多家金融机构持有的大量现金和现金等价物超过了联邦保险的 限额。在银行机构显著持有的有息和无息账户由联邦存款保险公司(“FDIC”)担保，最高可达250,000美元。几乎所有值得注意的银行机构持有的现金余额 都超过了FDIC的覆盖范围。值得注意的是，这是一种正常的商业风险。

与候选产品的发现和开发相关的风险

对值得注意的候选产品的临床研究可能不会成功。如果显著无法从临床 候选产品研究中获得成功的结果，或在此过程中遇到重大延误，则显著的业务可能会受到实质性的 损害。

值得注意的是， 没有批准用于商业营销的产品，而且所有值得注意的候选产品要么即将进入临床 测试，要么处于临床开发阶段。值得注意的是，能否实现并保持盈利取决于获得监管部门的批准，如果获得批准，它的候选产品将成功商业化，无论是单独还是与第三方合作。在获得监管部门对重要候选产品的商业分销的批准之前，重要或现有或未来的合作者必须进行广泛的临床试验，以证明重要候选产品的安全性和有效性。

值得注意的候选产品的成功将取决于以下几个因素：

如果 显著未能及时或根本实现上述一个或多个因素，可能会出现重大延误或无法成功完成其候选产品的开发或商业化，这将对显著的 业务造成重大损害。

值得注意的 候选产品单独使用或与其他批准的药品或研究用新药联合使用时可能会出现不良副作用，这可能会推迟或阻止进一步的开发或监管批准，或在获得批准后限制其使用。

重要的候选产品引起的不良 副作用可能会导致显著或监管机构中断、推迟或暂停临床试验 ，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他监管机构的监管批准。 显著的试验结果可能会显示副作用的严重程度和流行率高且不可接受。在这种情况下，NOTING的 试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令NOTING停止进一步 开发或拒绝批准NOTIGN的任何或所有目标适应症的候选产品。此类副作用还可能影响患者招募、入选患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。上述事件中的任何一项都可能对显著的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外， 根据其性质进行的临床试验仅在潜在患者群体的样本中测试候选产品。由于患者数量有限，在此类试验中暴露的时间也有限，在更多的患者接触该候选产品之前，可能无法发现该候选产品的罕见和严重副作用。

如果 任何值得注意的候选产品获得上市批准，并导致严重、意想不到或不希望看到的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能会阻止显著获得或维持市场对受影响产品的接受程度，并可能大幅 增加显著未来产品的商业化成本，并削弱显著通过这些产品的商业化 产生收入的能力。

即使 如果显著完成了必要的临床前研究和临床试验，显著也无法预测是否或何时显著将获得将候选产品商业化的监管批准，因此显著无法预测未来产品产生任何收入的时间 。

值得注意的是，在适当的监管机构(如FDA)审查并批准候选产品 之前，不能将产品商业化。监管机构可能不能及时完成审查过程，或者值得注意的是，由于许多原因，可能无法获得监管部门的批准，包括：

如果FDA咨询委员会建议限制批准或建议不批准，可能会导致额外的 延迟。此外，值得注意的是，在产品开发、临床试验和审查过程中，由于未来立法或行政行动中的额外政府法规，或监管机构政策的变化，可能会出现延误或拒绝。

即使 如果值得注意的候选产品获得监管部门的批准，值得注意的产品仍将面临广泛的监管要求 ，值得注意的产品可能面临未来的发展和监管困难。

即使 如果NOTIGN在美国获得监管批准，FDA仍可能对NOTIGN的候选产品的指定用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的审批后研究或上市后监测施加持续要求。FDA还可能要求风险评估和缓解策略作为批准值得注意的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的额外要素的要求，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，产品的生产流程、包装、分销、不良事件报告、标签、广告、促销和记录保存将受到广泛且持续的FDA法规要求以及其他可能适用的联邦和州法律的约束。这些要求 包括监测和报告不良事件和其他上市后信息和报告、注册以及继续遵守cGMP法规。经批准的保密协议的持有人还必须提交新的或补充申请，并获得FDA的批准 才能对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。如果显著的或监管机构发现了以前未知的产品问题，如意想不到的严重程度或频率的不良反应，或产品生产设施的问题，监管机构可以对该产品或制造设施施加限制，包括要求 召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。

如果在批准任何值得注意的候选产品后， 注意未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能需要花费大量的时间和资源来回应，而且 可能会产生负面宣传。如果上述任何事件或处罚的发生，可能会抑制值得注意的未来产品的商业化能力(如果获得批准)，并产生收入。

重要的 可能使用重要的财务和人力资源来追求特定的研究计划或候选产品，而无法利用 可能更有利可图或成功可能性更大的计划或候选产品。

由于显赫的财力和人力资源有限，因此显赫将不得不做出战略决策，决定开发哪些产品 候选产品，并可能放弃或推迟与其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的商机。值得注意的资源分配决策可能导致值得注意无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。值得注意的研发计划和特定适应症候选产品的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果值得注意没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，值得注意可能会通过战略联盟、许可或其他版税安排向该候选产品放弃宝贵的权利，在这种情况下，值得注意可能会更有利地保留该候选产品的独家开发和商业化权利，或者值得注意可能会将内部资源分配给治疗领域的候选产品 ，在该领域达成合作安排会更有利。

显著 面临来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果显著未能有效竞争，其经营业绩将受到影响 。

生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。值得注意的竞争对手可能能够开发出其他化合物或药物，能够达到类似或更好的效果。著名的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司和大学以及其他研究机构。许多值得注意的竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织以及成熟的销售队伍。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是当它们开发治疗疾病的新方法 迹象表明，值得注意的候选产品也专注于治疗。老牌制药公司还可能投入大量资金，以加速新疗法的发现和开发，或授权可能使值得注意的开发的候选产品过时的新疗法。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在值得注意的竞争对手身上。由于技术商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。值得注意的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能成功地开发、获得或独家许可比值得注意的候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发值得注意的技术和产品开发所需的专有技术或可靠的专利保护。 值得注意相信将影响值得注意的候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素 是疗效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、价格和报销。

即使 如果值得注意的药品获得监管部门的批准，值得注意竞争对手的产品的供应和价格也可能 限制需求，值得注意的价格可以向值得注意的候选产品收费。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法切换到值得注意的候选产品，或者医生改用其他新药或生物产品，或选择保留值得注意的候选产品以在有限的情况下使用，则显著可能无法实施 值得注意的候选产品的业务计划。

重要候选产品的商业成功将取决于医学界(包括医生、患者和医疗保健付款人)对这些候选产品的接受程度。

任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

如果产品获得批准，但未达到医生、患者和医疗保健付款人足够的接受度，则显著可能 无法从该产品中产生足够的收入，并且显著可能无法实现或保持盈利。这种加剧的竞争可能会减少当前和未来候选产品的任何未来潜在收入，原因是要求降低定价和提高折扣的压力越来越大 值得注意的产品的商业化。

如果 显著无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售显著的 候选产品，则显著可能无法产生任何收入。

值得注意的是， 目前没有销售、营销和分销药品的组织，建立和维持这样一个组织的成本可能会超过这样做的成本效益。为了营销任何可能获得批准的产品， 显著必须建立显著的销售、营销、管理和其他非技术能力，或与第三方 安排执行这些服务。对于未来的计划，值得注意的可能是完全依赖联盟合作伙伴进行销售和 营销。此外，值得注意可能与第三方达成战略联盟，将其他候选产品商业化，如果获得批准，包括在美国以外的市场或在显著资源范围之外的其他大型市场。尽管值得注意的 打算建立一个销售组织，如果值得注意能够获得批准，在美国销售任何候选产品 ，但如果商业化要求超过值得注意的可用资源，值得注意也将考虑为美国当前和未来的候选产品 建立战略联盟。这将减少这些产品的销售收入 。

如果获得批准，任何未来的战略联盟合作伙伴可能不会将足够的资源投入到值得注意的候选产品的商业化中， 否则可能会由于显著无法控制的因素而导致产品商业化失败。如果值得注意是无法 建立有效的联盟，以便能够向医疗保健专业人员和地理区域(包括美国)的医疗保健专业人员和 销售不属于其自身营销和销售团队的候选产品，或者如果 重要的未来战略联盟合作伙伴不能成功地将可能获得批准的候选产品商业化，则将对重要的产品销售产生收入的能力产生不利影响。

如果 显著无法独立或与第三方建立足够的销售、营销和分销能力，则 显著可能无法产生足够的产品收入，也可能无法盈利。值得注意的是，将与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金雄厚的营销和销售业务。如果没有内部团队或第三方的支持 来执行营销和销售职能，显赫可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

如果 显著获得批准将任何批准的产品在美国以外的地区商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对显著的业务造成实质性的不利影响。

如果 值得注意获得批准将任何经批准的产品在美国以外的地方商业化，值得注意公司预计将面临与建立国际业务关系有关的额外风险，包括：

如果获得批准，重要的候选产品可能无法获得承保范围 和足够的报销，这可能会使 重要的产品难以盈利销售。

市场 显著开发的任何候选产品的接受度和销售将取决于保险和报销政策，并可能受到未来医疗改革措施的影响 。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司、政府付款人和健康维护组织，决定他们将为哪些药物买单并建立报销水平。值得注意的是，我们不能确保 任何当前和未来的候选产品都能获得覆盖范围和足够的报销。在美国，联邦医疗保险和医疗补助服务中心(“CMS”)是美国卫生与公众服务部(“HHS”)内的一个机构， 决定是否在联邦医疗保险下承保新药以及在多大程度上为新药报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS制定的覆盖范围 报销政策。很难预测CMS将就新产品候选产品的报销做出什么决定 。报销金额不足可能会减少对值得注意的未来产品的需求或降低其价格。 此外，一个付款人决定为某一产品提供保险并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险 。如果无法获得报销或仅限量报销，则值得注意的可能无法成功将其开发并可能获得批准的候选产品 商业化。因此，即使显著成功地将产品推向市场， 也可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的，而且任何产品的报销金额可能不足以使 显著在竞争的基础上销售其产品。

在美国和一些外国司法管辖区，有许多旨在改变医疗保健系统的立法和监管建议 ，这可能会影响显著的产品销售盈利能力。这些立法和/或法规变化可能会对批准后的药品报销产生负面影响。大量仿制药的提供也可能大大降低值得注意的未来产品的报销可能性。值得注意的是，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及其他立法变化， 任何值得注意的开发的产品的销售都将面临定价压力。总体上，特别是处方药的医疗成本下行压力已经并有望在未来继续增加。例如，向患者或医疗保健提供者报销的政府和私人付款人越来越多地寻求更大的前期折扣、额外回扣和其他优惠，以降低药品 产品的价格。如果值得注意未能成功获得并维持值得注意的未来产品的报销范围，或在此过程中出现重大延误，值得注意的未来产品将难以获得市场的接受，值得注意的业务将受到损害。

此外，在某些非美国司法管辖区，药物的建议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求千差万别。例如，欧盟为其成员国提供了选项，以 限制其国家医疗保险系统提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格 。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以采用对将医药产品投放市场的公司的盈利能力进行直接或间接控制的制度。不能 保证对药品实行价格控制或报销限制的任何国家/地区将允许对任何值得注意的产品进行优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

如果 注意未能遵守环境、健康和安全法律法规，注意可能会被处以罚款或处罚 或产生可能对注意的业务成功产生重大不利影响的成本。

值得注意的是， 受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法规。值得注意的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。值得注意的业务还会产生危险废物产品。 值得注意的通常是与第三方签订处理这些材料和废物的合同。值得注意的是，不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。在因使用危险材料造成污染或伤害的情况下，NOTING 可能对由此产生的任何损害负责，并且任何责任都可能超出NOTIGN的资源范围。值得注意的是，还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

尽管 值得注意维护工人补偿保险以涵盖因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而受伤的值得注意的员工的成本和支出，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，显著的风险可能会产生巨大的成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害值得注意的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、 处罚或其他制裁。

与值得注意的依赖第三方相关的风险

值得注意的 依赖第三方进行值得注意的化合物配方、研究、临床前研究和临床试验的某些方面， 这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类配方、研究 或测试。

值得注意的 不期望独立进行值得注意的药物发现活动、化合物配方研究、临床前 研究和候选产品的临床试验的所有方面。值得注意目前依赖并预计将继续依赖第三方进行 值得注意的临床前研究、临床研究和配方开发的某些方面。

这些第三方中的任何一方都可以随时终止与NOTICE的合同。如果显著需要进行替代安排， 将推迟显著的产品开发活动。值得注意的研发活动对这些第三方的依赖将减少值得注意对这些活动的控制，但不会减轻值得注意的责任。 例如，对于值得注意自己开发和商业化的候选产品，值得注意将继续负责 确保值得注意的每一项启用IND的研究和临床试验都按照试验的研究计划和 协议进行。

如果 这些第三方未能成功履行其合同职责、在预期的最后期限内完成或进行重要的研究 根据法规要求或重要的研究计划和协议，重要的将无法完成、 或可能延迟完成必要的临床前研究以使重要的选择可行的产品候选IND提交 ，将无法或可能被推迟，成功地开发和商业化该等候选产品。

值得注意的 依赖第三方制造商生产值得注意的临床前候选产品的供应，并且值得注意的是打算依靠第三方生产未来的候选产品的临床供应，这些候选产品将显著推进临床试验和任何经批准的候选产品的商业供应。

依赖第三方制造商会带来风险，包括如果值得注意的候选人自己制造产品 则不会受到的风险，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致临床研究延迟或无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，还会影响Designant将未来产品成功商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

值得注意的是， 候选产品的药物物质依赖于有限的供应来源，供应链中的任何中断都可能导致 这些候选产品的开发和商业化延迟。

著名的 已与有限数量的供应商建立了制造关系，以生产原材料，而药物物质使用 来创建值得注意的候选产品。这类供应商为值得注意的候选产品生产原材料的可能性可能有限。此外，如果此类工艺不属于供应商或在公共领域内，则每个供应商可能需要许可证才能制造此类部件。作为任何上市审批的一部分，制造商及其流程在商业化之前必须获得FDA的资格。如果获得批准的供应商的供应中断，则商业供应可能会出现重大中断。替代供应商将需要通过保密协议补充获得资格，这可能会导致进一步的延误。如果依赖新供应商进行商业生产，则FDA或美国以外的其他监管机构也可能需要进行额外的研究。更换供应商可能涉及大量成本，并可能导致值得注意的所需临床和商业时间表的延迟。

这些 因素可能会导致延迟临床试验、监管提交、所需的审批或重要候选产品的商业化，导致显著产生更高的成本并阻止显著成功地将其产品商业化。 此外，如果显著的供应商未能及时以商业合理的价格交付所需的商业数量的活性药物成分，并且显著无法获得一个或多个能够以基本相同的成本及时生产的替代供应商，则显著的临床试验可能会被推迟，或者显著可能会损失潜在的 收入。

制造 可能会出现可能增加产品和监管审批成本或延迟商业化的问题。

制造候选产品并进行所需的稳定性测试、产品、包装、设备和与流程相关的问题可能需要 改进或解决，才能继续进行任何临床试验并获得监管部门对商业营销的批准。值得注意的 可能会发现明显的杂质，这可能会导致监管机构加强审查、临床计划和监管审批的延迟、值得注意的运营费用增加，或者无法获得或保持对候选产品或任何已批准产品的批准。

值得注意的 打算依赖第三方进行、监督和监督值得注意的临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意 ，可能会损害值得注意的业务。

值得注意的 打算依靠CRO和临床试验地点来确保适当和及时地进行值得注意的临床试验。虽然著名的 将有协议来管理他们的活动，但著名的对他们的实际表现的影响有限。值得注意将仅控制值得注意的CRO活动的 某些方面。然而，值得注意将负责确保值得注意的每一项临床试验都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，值得注意的对CRO的依赖不会免除值得注意的监管责任。

著名的 和著名的CRO将被要求遵守FDA或其他监管机构的GCP，进行、记录和报告启用IND的研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的 ，并保护未来临床试验参与者的权利、完整性和机密性。FDA和非美国监管机构通过定期检查试验赞助商、主要研究人员和临床试验地点来执行这些GCP。如果著名的 或著名的未来CRO未能遵守适用的GCP，则在重要的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或适用的非美国监管机构可能会要求显著在批准相关司法管辖区的任何营销申请之前进行额外的临床试验。在检查后，FDA或适用的非美国监管机构 可能会确定NOTIGN的未来临床试验不符合GCP。此外，值得注意的未来临床试验 将需要足够多的测试对象来评估潜在药物产品的安全性和有效性。因此， 如果值得注意的未来CRO未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者，则可能需要 重复此类临床试验，这将推迟监管审批过程。

值得注意的未来CRO将不是值得注意的员工，而且值得注意将无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到值得注意的未来临床和非临床项目中。这些CRO还可能与其他商业实体有关系，包括重要的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验，或可能损害重要的竞争地位的其他药物开发活动 。如果值得注意的未来CRO未能成功履行合同 职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守值得注意的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，则值得注意的 临床试验可能会被延长、推迟或终止，而且值得注意的候选产品可能无法获得监管部门的批准，或无法成功 将其商业化。因此，值得注意的财务业绩和此类 产品以及值得注意开发的任何候选产品的商业前景将受到损害，值得注意的成本可能会增加，值得注意的创收能力可能会被推迟。

值得注意的是， 打算依赖其他第三方来存储和分发任何值得注意可能进行的临床试验的药物产品。值得注意的经销商的任何表现 任何失败都可能推迟值得注意的候选产品的临床开发或营销批准，或者如果获得批准，则可能推迟值得注意的产品的商业化，造成额外的损失并剥夺值得注意的潜在产品收入 。

与值得注意的知识产权相关的风险

如果 显著无法获得或保护与显著当前和未来产品及候选产品相关的知识产权，则显著可能无法在显著的市场上有效竞争。

值得注意的成功在一定程度上取决于值得注意获得和维护专利和其他形式知识产权的能力，包括为值得注意的候选产品获得和维护他人知识产权的 许可证、用于开发和制造值得注意的候选产品的方法以及治疗使用值得注意的候选产品的患者的方法，以及值得注意的 保护值得注意的商业秘密、防止第三方侵犯值得注意的专有权利和 在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。生物技术和制药领域专利的强度涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。值得注意的拥有或许可中的专利申请可能 无法产生涵盖美国或其他国家/地区的产品的专利。不能保证 已找到与著名的专利和专利申请相关的所有潜在相关的现有技术；此类现有技术 可能会使专利无效或阻止专利基于未决的专利申请而颁发。即使专利确实成功颁发， 第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利的范围缩小或无效。此外，即使没有受到质疑，值得注意的专利和专利申请也可能无法充分保护值得注意的 知识产权或阻止其他人围绕值得注意的权利要求进行设计。

如果 有关重要的计划或候选产品的专利申请持有或未获授权，或者它们的保护广度或强度受到威胁，则可能会阻止公司与重要的合作开发候选产品 ，并威胁到重要的未来产品的商业化能力。值得注意的是，我们不能保证将颁发哪些专利， 如果有的话，或者任何已颁发的专利是否会被发现无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。 专利可能会通过一个或多个行政程序受到挑战，包括授权后挑战、重新审查 或向美国专利商标局(“USPTO”)或外国专利局提出异议。任何成功挑战专利或任何其他专利的行为，都可能剥夺值得注意可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。

由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，而且有些专利申请在发布之前仍然是保密的 ，因此值得注意的是，不能确定值得注意的是第一个提交与候选产品相关的专利申请。 此外，在某些情况下，如果值得注意的是一个或多个第三方已经在美国提交了专利申请，并且 要求相同的主题，则可以启动称为干扰的行政诉讼程序，以确定哪个申请人 有权获得该主题的专利。这种由第三方挑起或由值得注意提起的干涉程序可能是必要的，以确定发明相对于值得注意的专利或专利申请的优先权，或值得注意的许可人的专利或专利申请的优先权。不利的结果可能需要显著停止使用相关技术，或需要显著从胜利方获得许可权 。如果胜利方不完全或以商业上合理的条款提供给值得注意的许可证，那么值得注意的业务可能会受到损害。值得注意在此类诉讼中对专利或专利申请的辩护可能不会成功 ，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散值得注意的管理层和其他员工的注意力。

此外，专利的生命周期是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。然而，专利的有效期可能有多种延期，而且它提供的保护是有限的。一旦产品的专利有效期 到期，可能会面临来自仿制药的竞争。此外，如果显著在监管审批方面遇到延误，则显著可以将受专利保护的候选产品推向市场的时间可能会缩短。

除了专利所提供的保护，值得注意还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利的专有专有技术，包括难以实施专利的过程，以及涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的药物发现和开发过程的任何其他要素。 尽管值得注意的每个员工同意通过员工发明协议将他们的发明转让给值得注意，但值得注意的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问值得注意的专有技术的第三方， 签订保密协议需要信息或技术，但重要不能保证所有此类 协议均已正式执行，不会泄露重要的商业秘密和其他机密专有信息，或竞争对手不会以其他方式获取重要的商业秘密或独立开发实质上同等的 信息和技术。此外，其他人可能会独立发现著名的商业秘密和专有信息。 例如，FDA作为其透明度倡议的一部分，目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括著名可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，并且 目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化(如果有的话)。

此外， 某些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不同。因此，值得注意在美国和国外保护和捍卫值得注意的知识产权方面可能会遇到重大问题。如果值得注意无法阻止向第三方披露与值得注意的技术相关的非专利知识产权，并且不能保证值得注意将受到任何此类可强制执行的商业秘密的保护，则值得注意可能无法在值得注意的市场上建立或保持竞争优势，这可能对显著的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

第三方 知识产权侵权索赔可能会阻碍或推迟值得注意的开发和商业化努力。

值得注意的商业成功在一定程度上取决于值得注意避免侵犯第三方的专利和专有权利。 在美国国内和国外都有大量的诉讼，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权 ，包括专利侵权诉讼。在著名正在寻求开发候选专利的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利 和未决的专利申请。 随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，值得注意的产品 候选产品可能受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方 可以声称明显在未经授权的情况下使用其专有技术。可能存在与使用或制造重要候选产品相关的第三方专利或 专利申请，这些专利要求材料、配方、制造方法或处理方法。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请 ，这些申请可能会在以后导致值得注意的候选产品可能侵犯的专利。此外，第三方可能会在未来获得 项专利，并声称使用值得注意的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院 持有任何第三方专利，以涵盖重要的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止重要的 将该候选产品商业化的能力，除非重要获得了适用专利下的许可，或直到该等专利 到期。类似地，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖NOTING的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止NOTING 开发和商业化适用的候选产品的能力，除非NOTING获得许可或该专利到期。 在任何一种情况下，此类许可都可能无法按商业合理条款或根本无法获得。

针对值得注意的产品提出索赔的各方可以获得禁令或其他衡平法救济，这可能会有效地阻止值得注意的一个或多个候选产品的进一步开发和商业化 。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移显著业务的管理层或员工资源。如果成功地对值得注意的侵权行为提出索赔，值得注意可能必须支付大量损害赔偿，包括 故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计值得注意的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

如果 值得注意未能获得许可证或履行值得注意在这些协议中的义务，根据这些协议，值得注意从第三方获得知识产权，或因其他原因中断值得注意与值得注意的 许可人的业务关系，值得注意可能会失去对值得注意的业务至关重要的许可权。

值得注意的 是知识产权许可协议的一方，这些协议对值得注意的业务非常重要，预计未来将签订更多的 许可协议。值得注意的现有许可协议将对重要公司施加各种义务，而且值得注意的公司预计未来的许可协议 将对其施加各种义务。

值得注意的 可能需要从第三方获得许可证，才能推进值得注意的研究或允许将值得注意的候选产品商业化 ，值得注意的是不时这样做。值得注意的是，可能无法以合理的成本或合理的 条款获得任何这些许可证(如果有的话)。在这种情况下，值得注意将无法进一步开发和商业化一个或多个值得注意的候选产品 ，这可能会严重损害值得注意的业务。值得注意不能保证不存在可能对值得注意的未来产品强制执行的第三方专利 ，从而导致禁止值得注意的销售的禁令，或者，对于值得注意的销售，值得注意一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿 。

值得注意的 可能涉及保护或强制执行值得注意的专利或值得注意的被许可人的专利的诉讼，这可能会 昂贵、耗时且不成功。

竞争对手 可能会侵犯值得注意的专利或值得注意的被许可人的专利。为了打击侵权或未经授权的使用，著名的 可能需要提交侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中， 法院可以裁定我们或著名的被许可人的专利无效或不可强制执行，或者可以以著名的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止其他 方使用相关技术。如果在任何诉讼或辩护程序中出现不利的 结果，可能会使著名的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险 ，并可能使值得注意的专利申请面临无法发布的风险。

值得注意的 在诉讼中的辩护可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散值得注意的管理层和其他 员工的注意力。值得注意的知识产权可能无法单独或与值得注意的被许可人一起防止盗用值得注意的知识产权，尤其是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外， 由于知识产权诉讼需要大量的发现，在这类诉讼期间，存在一些值得注意的机密信息可能会因披露而被泄露的风险。还可以公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对值得注意的普通股的价格产生实质性的不利影响。

著名的 可能会受到指控，即著名的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密 信息。

值得注意的是， 雇用的人以前曾受雇于其他生物技术或制药公司。值得注意可能会受到索赔 ，即著名或值得注意的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了值得注意的员工的前雇主或其他第三方的机密信息。注意还可能受到前雇主或其他第三方在注意的专利中拥有所有权权益的索赔。可能需要通过诉讼来抗辩这些索赔。 不能保证成功地为这些索赔辩护，如果显著成功，诉讼可能会导致巨额费用，并分散显著的管理层和其他员工的注意力。

与值得注意的业务运营和行业相关的风险

显著未来的成功取决于显著吸引和留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

显著 高度依赖显著执行团队的主要成员，他们服务的任何减少或损失都可能对显著目标的实现产生不利的 影响。虽然值得注意已经与值得注意的主要高管 签订了雇佣协议，但他们中的任何人都可以随时离开值得注意的工作，因为值得注意的所有员工都是 Will的员工。为值得注意的业务招聘和留住其他合格员工，包括科学和技术人员，也将是值得注意的成功的关键。值得注意的行业目前缺乏熟练的管理人员， 这种情况可能会持续下去。因此，对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。值得注意的是，鉴于众多制药公司之间对拥有相似技能的个人的竞争， 可能无法以可接受的条件吸引和留住人员。此外，未能在临床试验中取得成功可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘任何高管或关键员工，或失去任何高管或关键员工的服务，可能会 阻碍值得注意的研究、开发和商业化目标的进展。

值得注意的 可能需要扩展值得注意的组织，并可能在管理这种增长方面遇到困难，这可能会中断值得注意的 的运营。

在 未来，值得注意可能会扩大值得注意的员工基础，以增加值得注意的管理、科学、运营、商业、财务和其他资源，值得注意可能会聘请更多的顾问和承包商。未来的增长将使值得注意的管理层承担更多的额外责任，包括需要确定、招聘、维护、激励和整合更多的 员工、顾问和承包商。此外，值得注意的管理层可能需要将过多的注意力从值得注意的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。值得注意的 可能无法有效地管理值得注意的业务扩展，这可能会导致值得注意的 基础设施薄弱，或导致操作错误、失去业务机会、员工流失或剩余员工的生产率下降。值得注意的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目 转移财务资源，例如开发更多候选产品。此外，如果显著的管理层无法有效地 管理显著的增长，显著的支出可能会比预期的增加更多，显著产生和/或增长收入的能力可能会降低，显著可能无法实施显著的业务战略。值得注意的未来财务表现和值得注意的候选产品商业化和有效竞争的能力将在一定程度上取决于值得注意 有效管理未来增长的能力。

著名的 员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及 内幕交易。

值得注意的是， 面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意或无意未能遵守FDA和非美国监管机构的法规，向FDA和非美国监管机构提供准确信息， 遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据 ，或向注意事项披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到广泛的法律法规约束，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为 。这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。

员工的不当行为还可能涉及对在临床试验过程中获得的信息的不当使用，这可能会导致监管 处罚，并对显著的声誉造成严重损害。注意事项已通过了行为准则，但并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，而且为发现和防止此类行为而采取的预防措施在控制未知或未管理的风险或损失方面或在保护注意事项免受政府调查或其他行动或诉讼方面可能并不有效 因未能遵守这些法律或法规而引起的。如果针对值得注意的公司提起任何此类诉讼，而值得注意的是 未能成功为自己辩护或维护值得注意的权利，这些诉讼可能会对值得注意的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和/或监督，特别是如果显著成为 受公司诚信协议或类似协议约束的情况，以解决违规、交出、监禁、 和合同损害的指控。即使值得注意最终成功地抵御任何此类行动，值得注意可能被要求在这样做的过程中转移财务和管理资源，并可能导致负面宣传，所有这些都可能损害值得注意的业务。

未来 与客户和第三方付款人的关系，以及著名的某些业务运营可能会直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假申报法以及医疗信息隐私和安全法律的约束。 如果著名无法或没有完全遵守这些法律，著名可能面临刑事处罚、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

如果 值得注意的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品， 值得注意的业务可能直接或间接通过值得注意的客户，进一步遵守各种联邦和州欺诈和滥用法律，包括但不限于，联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案。这些法律可能会影响值得注意的销售、营销和教育计划等。此外，值得注意可能受到联邦政府以及从事值得注意业务的美国各州和外国司法管辖区的 患者隐私法规的约束。可能影响值得注意的运营能力的医疗保健法律和法规包括：

此外，欧盟还建立了自己的数据安全和隐私法律框架，包括但不限于第95/46/EC号指令。《欧洲一般数据保护条例》包含专门针对健康信息处理的新条款， 更高的制裁和旨在将非欧盟公司纳入该条例的域外措施。

如果 显赫的经营被发现违反了上述任何法律或适用于显赫的任何其他政府法规或法律，可能会受到处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他政府医疗保健计划之外、额外的报告要求 和/或监督，特别是如果显赫受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于违规、交出、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益的指控 ，以及削减或重组显著的业务，其中任何一项都可能对显著的业务运营能力和显著的运营业绩产生不利影响。

最近的 和未来的医保立法可能会进一步影响显赫的业务运营。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会影响值得注意的产品的盈利销售能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，以实现所述的 控制医疗保健成本、提高质量或扩大准入的目标。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

值得注意的 预计，未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销， 并给值得注意获得批准的任何产品的价格带来额外的下行压力。任何减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致私人支付者支付的类似减少。

值得注意的是， 无法预测未来可能采取的医疗改革举措。联邦、州和外国的立法和监管可能会进一步发展，值得注意的是，正在进行的举措将增加药品定价的压力。此类改革可能会对显赫可能成功开发的候选产品的预期收入产生不利的 影响，并可能影响显赫的整体财务状况和开发候选产品的能力。

著名的 面临潜在的产品责任，如果针对著名的成功索赔，重要的可能会招致大量的责任和 成本。

在当前和未来的临床试验中使用值得注意的候选产品，以及销售任何获得营销批准的产品，都会使值得注意的产品面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或销售或以其他方式接触著名产品的其他人可能会对著名的 产品提出产品责任索赔。例如，使用值得注意的当前和未来的产品或候选产品可能会产生意想不到的不利影响，这可能会导致潜在的产品责任索赔。如果显著不能成功抗辩产品责任索赔， 显著可能会招致重大责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

值得注意的 已获得与在当前和未来的临床试验中使用值得注意的疗法相关的产品责任保险。然而，这种保险覆盖范围可能不足以补偿显著可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来显著可能无法以合理的 成本或足够的金额获得或维持保险范围，以保护显著免受因责任造成的损失。如果并且当值得注意的候选产品获得市场批准时，值得注意打算扩大值得注意的保险覆盖范围，以包括商业产品的销售；然而， 值得注意可能无法以商业合理的条款或以足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于具有意想不到的不良影响的药物的集体诉讼中，会做出大额判决。成功的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致显著的股价下跌，如果判决超出了显著的保险范围，可能会对显著的运营和业务业绩产生不利影响。

网络安全风险以及未能维护值得注意的计算机硬件、软件、互联网应用程序和相关工具和功能的机密性、完整性和可用性，可能会损害值得注意的声誉和/或使值得注意的 承担费用、罚款或诉讼。

值得注意的业务需要处理、分析和存储大量数据。此外，值得注意依靠全球企业软件系统来运营和管理值得注意的业务。值得注意的还维护着值得注意的 员工的个人身份信息。因此，卓越的业务有赖于卓越的计算机硬件、软件、网络、互联网服务器和相关基础设施的持续、有效、可靠和安全的运行。如果值得注意的硬件或软件故障或内部研究人员对值得注意的数据的访问中断，值得注意的业务可能会受到影响。 值得注意的员工和公司数据的完整性和保护对值得注意的业务至关重要，员工对值得注意将充分保护他们的个人信息有很高的期望。管理信息、安全和隐私法的监管环境要求越来越高，而且还在继续发展。遵守适用的安全和隐私法规 可能会增加显著的运营成本。尽管值得注意的计算机和通信硬件通过物理和软件保护 ，但它仍然容易受到火灾、风暴、洪水、断电、地震、电信故障、物理或软件入侵、软件病毒和类似事件的影响。这些事件可能导致未经授权访问、披露和使用非公开信息。犯罪分子用来攻击计算机系统的技术复杂，变化频繁 ，可能源自世界上监管较少的偏远地区。因此，值得注意的可能无法主动应对这些威胁 或实施足够的预防措施。如果值得注意的计算机系统被泄露，值得注意可能会被罚款、损害赔偿、诉讼和执法行动，而值得注意可能会丢失商业机密，如果发生这种情况，可能会损害值得注意的业务。此外，其他公司提供的互联网接入的任何持续中断都可能损害值得注意的业务。

业务中断可能会严重损害未来的收入和财务状况，并增加显著的成本和支出。

值得注意的业务，以及CRO和其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为 灾难或业务中断的影响，而值得注意的主要是自我保险。任何此类业务中断的发生都可能严重损害显著的运营和财务状况，并增加显著的成本和支出。

值得注意的是，公司总部位于加利福尼亚州福斯特市，这是一个容易发生野火和地震的地区。上述及其他自然灾害 可能严重扰乱本公司的经营，并对本公司的业务、经营业绩、财务状况及前景造成重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，导致重要的基础设施受损或运营中断，无法使用全部 或重要总部的很大一部分， 重要可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续重要的业务。 在发生严重灾难或类似的 事件时，重要已制定的任何灾难恢复和业务连续性计划都可能被证明是不够的。由于值得注意的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，显著可能会产生巨额支出 ，这可能会对显著的业务产生重大不利影响。

值得注意的 将需要增加值得注意的组织的规模和值得注意的外部供应商关系的范围，并且值得注意的 可能在管理增长方面遇到困难。

值得注意的是，目前的管理和科学人员、系统和设施可能不足以支持值得注意的未来 增长。显著需要有效地管理显著的运营、增长和各种项目，并要求显著：

值得注意的是， 正在利用并预计未来将利用供应商和研究合作伙伴或合作者的服务来执行任务，包括 临床前研究和临床试验管理、统计和分析、监管事务、医疗咨询、市场研究、配方 开发、化学、制造和控制活动、其他药物开发职能、法律、审计、财务咨询和投资者关系。值得注意的增长战略还可能需要扩大值得注意的承包商或顾问团队 ，以实施这些和其他未来任务。由于值得注意依赖众多顾问外包其业务的许多关键职能，因此值得注意将需要能够有效地管理这些顾问，以确保他们成功地履行其合同 义务并满足预期的最后期限。但是，如果值得注意无法有效地管理值得注意的外包活动，或者 如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因受到影响，值得注意的临床试验可能会被延长、推迟或终止，而且值得注意的候选药物可能无法获得监管部门的批准或以其他方式推进值得注意的业务。不能保证值得注意能够以经济合理的条件管理值得注意的现有顾问，或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。如果显著无法通过招聘新员工和扩大显著的顾问和承包商团队来有效地 扩展显著的组织，则显著 可能无法成功执行进一步开发和商业化显著的候选药物所需的任务，因此，可能无法实现显著的研究、开发和商业化目标。

中断重要的信息技术系统，包括未来的网络攻击和安全漏洞，以及维护安全有效的信息技术系统的成本，可能会对重要的业务和运营结果产生负面影响。

值得注意的业务的高效运营高度依赖于计算机硬件和软件系统，包括形成值得注意的购买力平价的定制信息技术系统。信息系统容易受到计算机黑客和网络恐怖分子的安全破坏。值得注意依靠业界公认的安全措施和技术来安全地维护在值得注意的信息系统上维护的机密 和专有信息，并继续投资维护和升级这些 系统和应用程序，以确保风险得到控制。无论值得注意的是如何维护和升级值得注意的网络安全系统，都不能保证值得注意不会受到入侵，不能保证未经授权的各方不会访问机密或个人信息，也不能保证任何此类事件会被及时发现。犯罪分子用来在未经授权的情况下访问敏感数据的技术经常发生变化，而且通常直到针对目标发起攻击时才被识别，值得注意的是， 可能无法预见这些技术或实施足够的预防措施。未能及时发现、确定重大数据安全漏洞的程度并对其做出适当响应，可能会对显著的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，信息系统不可用或这些系统因任何原因而无法按预期运行，包括重大灾难或业务中断导致无法访问存储在这些系统中的数据或无法维持支持功能以满足显著需求所需的数据中心系统，以及无法响应此类事件或从此类事件中恢复，都可能扰乱显著的业务，并可能导致性能下降和管理成本增加，导致显著的业务和运营结果受到影响。

此外， 值得注意的业务包括接收和存储敏感数据，包括有关值得注意员工的个人信息 以及我们和值得注意的供应商的专有业务信息。在法律要求、个人许可或适用的 隐私政策允许的情况下，注意还可以与协助 注意开展业务的供应商共享信息。

尽管采用了信息安全措施，但值得注意的是不能确定所有重要的IT系统或重要供应商的IT系统 都能够或将能够防止、遏制或检测已知的 恶意软件、未来可能开发的恶意软件或其他恶意软件的任何未来网络攻击或安全漏洞。网络攻击正在迅速发展并变得越来越复杂 并且很难检测，因此，值得注意的可能无法预见这些攻击或实施足够的预防措施。 此外，未经授权的各方可能试图通过欺诈、欺骗或涉及值得注意的员工或供应商的其他形式的欺骗来访问值得注意的系统或供应商的系统或设施。如果任何攻击或违规行为 导致信息丢失、损坏或盗用，则参与重要临床试验的人员、股东和其他人的索赔，以及监管机构进行的代价高昂的调查或执法行动，都可能对显著造成不利影响。这些索赔，以及需要花费大量时间和费用来升级、修复或更换重要的系统，也可能严重干扰重要的 运营。显著还可能失去参与显著临床试验的人的信任 ，并对显著的声誉和未来的销售造成损害(如果有的话)。此外，遵守更严格的隐私和信息安全法律和标准以及开发、维护和升级技术系统以应对未来技术进步的成本可能是巨大的且值得注意的， 可能会遇到与实施新的或升级的系统和技术相关的问题和中断 现有系统的维护或足够的支持。

迈威特未能成功获得、开发和营销更多候选药物，可能会削弱诺华的增长能力。

作为值得注意的增长战略的一部分，值得注意可能会评估、收购、许可、开发和/或营销更多的候选药物和技术。值得注意的内部研究能力有限，而且值得注意可能依赖于制药和生物制药公司、学术科学家和其他研究人员将候选药物或技术出售或授权给值得注意的公司。这一战略的成功在一定程度上取决于显著识别、选择和获得有前途的候选药物和技术的能力。 提议、谈判和实施候选药物许可证或收购的过程既漫长又复杂。其他公司， 包括一些拥有更多财务、营销和销售资源的公司，可能会与知名公司争夺候选药物和技术的许可或收购 。值得注意的资源有限，无法识别和执行潜在候选药物和技术的收购或许可，并将其整合到值得注意的现有基础设施中。此外，值得注意的公司可能会将资源 用于从未完成的潜在收购或许可内机会，或可能无法实现此类努力的预期收益 。此外，值得注意可能无法以值得注意认为 可接受的条款获得更多候选药物的权利，或者根本不能。

此外，未来收购知识产权可能会带来许多运营和财务风险，包括：

任何值得注意的候选药物在商业销售或对外许可之前可能需要额外的开发工作，包括 FDA和适用的外国监管机构进行的广泛临床测试和批准。所有候选药物都容易出现典型的药物开发失败风险，包括候选药物可能不会被证明足够安全和有效，以供监管机构批准。此外，值得注意的药物不能保证任何值得注意的 可能开发或批准的药物可能会盈利生产或获得市场认可。

值得注意的是，本报告中使用的统计数据、市场数据和其他行业数据和预测来自市场研究、公开可用的信息和行业出版物，值得注意的是这些信息是可靠的，但未经任何第三方核实。

本报告包含有关值得注意的行业、值得注意的业务和市场的估计、预测和其他信息 ，包括有关这些市场的估计规模和某些医疗 情况发生的数据。本报告所载的行业、市场及类似数据，均来自显著的内部估计及研究，以及学术及行业研究、出版物、调查及由第三方(包括政府机构)进行的研究。在某些情况下，值得注意的并未明确提及这些数据的来源。基于 估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息固有地受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况有很大不同。尽管值得注意的内部研究是可靠的，但此类研究尚未得到任何第三方的验证。

与注意在以色列注册有关的风险

您作为知名股东的 权利和责任将受以色列法律管辖，以色列法律在某些方面可能与美国公司股东的权利和责任有所不同。

由于 注意是根据以色列法律注册成立的，其股东的权利和责任受注意的组织条款和以色列法律的管辖。这些权利和责任在某些重要方面不同于美国公司股东的权利和责任 。特别是，以色列公司的股东在行使其对公司和其他股东的权利和履行其义务时，有义务本着善意和惯常的方式行事，并避免滥用其在公司中的权力，除其他事项外，包括在股东大会上就某些事项进行表决，例如修改公司章程、增加公司法定股本、合并公司以及批准需要股东批准的关联方交易。股东也有一般义务禁止 歧视其他股东。此外，控股股东或股东如知道其拥有决定股东投票结果或委任或阻止委任公司高级职员的权力，则有责任 就该等投票或委任向公司公平行事。然而，以色列法律没有界定这项公平义务的实质内容。在理解这一义务的性质或这些规定的影响方面，可供注意的判例法是有限的。这些规定可能被解读为对重要的股东施加额外的义务和责任，而这些义务和责任通常不会强加给美国公司的股东。

以色列法律和值得注意的修订和重述的公司章程条款 可能会使第三方更难收购值得注意或增加收购值得注意的成本，即使这样做会使值得注意的股东受益。

以色列法律监管合并，要求收购超过指定门槛的股份时提出收购要约，涉及董事、高级管理人员或大股东的交易需要特别批准，并规范可能与此类交易相关的其他事项。 例如，只有在收购人收到至少95%已发行股本持有人的积极回应时，才能完成对公司所有已发行和流通股的收购要约。要约收购的完成还需要获得在要约收购中没有个人利益的大多数受要约人的批准，除非至少98%的公司流通股 进行了投标。此外，股东，包括那些表示接受收购要约的股东(除非收购方在其收购要约中规定，接受要约的股东不得寻求评估权)，可在收购要约完成后六个月内的任何时间向以色列法院请求改变收购的对价。