关于前瞻性陈述的特别说明。

本表格的年报10-K包含根据经修订的1933年证券法(“证券法”)第27A节和经修订的1934年证券交易法(“交易法”)第21E节的安全港条款作出的前瞻性陈述。这些表述可以通过“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”或这些词语的变体或类似表述来识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些词语。任何前瞻性陈述都涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，这些风险、不确定性和其他因素可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与此类前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就大不相同。前瞻性陈述包括除有关历史事实的陈述外，关于以下事项的陈述：

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尽管我们认为本年度报告中所载的每一项前瞻性陈述都有合理的依据10-K,这些陈述基于我们对未来的估计或预测，这些估计或预测会受到已知和未知的风险和不确定性以及其他重要因素的影响，这些风险和不确定性可能会导致我们的实际结果、活动水平、业绩、经验或成就与任何前瞻性陈述中明示或暗示的内容大不相同。这些风险、不确定因素和其他因素在第一部分的“风险因素”标题下和本年度报告表格的其他部分作了更详细的描述。10-K.由于风险和不确定因素的影响，前瞻性陈述中指出的结果或事件可能不会发生。不应过分依赖任何前瞻性陈述。

此外，本年度报告中的任何前瞻性陈述仅代表我们截至本年度报告日期的观点，不应被视为代表我们在随后任何日期的观点。我们预计随后发生的事件和事态发展可能会导致我们的观点发生变化。尽管我们可能会选择在未来某个时候公开更新这些前瞻性陈述，但我们明确表示不承担任何义务，除非适用法律要求。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。

II

风险因素摘要

以下摘要风险因素概述了我们在业务活动的正常过程中面临的某些风险。以下摘要风险因素并不包含可能对投资者重要的所有信息，投资者应阅读摘要风险因素以及本年度报告第I部分第1A项“风险因素”中对风险的更详细讨论。

三、

四.

目录

除文意另有所指外，我们在本表格年度报告中使用术语“DBV”、“DBV Technologies”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”10-K,或年度报告，指DBV Technologies S.A.及其合并子公司(在适当情况下)。“Viaskin^™“，”EPIT^™我们的其他注册和普通法商标、商标和服务标志是DBV Technologies S.A.或我们的子公司的财产。本表格年度报告中出现的所有其他商标、商号和服务标志10-K是它们各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中的商标和商号10-K可以在不使用^®和^TM但这种提法不应被解释为它们各自的所有者不会主张其权利的任何指标。

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第一部分

项目1. 业务

概述

DBV Technologies是一家临床阶段的专业生物制药公司，专注于通过开发一种名为Viaskin的新技术平台来改变免疫治疗领域。我们的治疗方法是基于皮肤表面免疫疗法，或EPIT，我们的专利方法是使用Viaskin通过完整的皮肤将生物活性化合物输送到免疫系统，Viaskin是一种皮肤贴片(即皮肤贴片)。我们已经产生了大量的数据，表明维亚斯金的作用机制是新颖的和差异化的。Viaskin针对皮肤中特定的抗原呈递免疫细胞，称为朗格汉斯细胞，这些细胞捕获抗原并迁移到淋巴结，以便在不将抗原进入血液的情况下激活免疫系统，最大限度地减少全身暴露在体内。我们正在推进这项独特的技术，以治疗患有食物过敏的儿童，对他们来说，安全是最重要的，因为将有害的过敏原引入他们的血液可能会导致严重的或危及生命的过敏反应，如过敏性休克。我们相信Viaskin可以提供方便的、自我管理的、非侵入性对患者进行免疫治疗。

我们最先进的候选产品是Viaskin花生，它已在11项临床试验中被评估为花生过敏儿童的潜在疗法，其中包括4项2期试验和4项已完成的3期试验。我们还在进行Viaskin花生在4至7岁患有花生过敏的儿童中的3期试验，以及两项计划中的3期补充安全性研究，一项在4岁至7岁的花生过敏儿童中进行，另一项在1岁至3岁的蹒跚学步的儿童中进行。

我们有早期的食物过敏计划，包括Viaskin Milk，这是牛乳过敏和嗜酸性食管炎(EoE)临床开发的第二阶段。

我们的战略

我们的目标是通过为患有食物过敏和其他免疫疾病的患者开发和商业化安全、有效和方便的治疗方法来改变免疫治疗领域。我们战略的关键要素包括：

花生过敏

未满足的医疗需求

花生过敏是全球最常见的食物过敏之一，所有年龄段的总患病率约为1%，在儿科人群中增加到2%。根据2018年的一份出版物，估计美国2.2%的儿科人口，约160万儿童对花生过敏。几项流行病学研究表明，花生过敏症的患病率不断上升，其中包括美国的一项以横断面调查为基础的研究，其中花生过敏症的患病率在1997至2008年间增加了两倍多，从0.4%增加到1.4%。研究表明，大多数儿童对花生过敏并未痊愈，只有约20%的幼儿会有所缓解，这使这种过敏在大多数情况下成为终生痛苦。

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临床上，花生过敏的特点是症状迅速发作，由肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放介质触发，通常累及一个或多个靶器官。过敏反应的表现和严重程度是不可预测的，随着时间的推移，人群内和个人内的过敏反应可能从轻微到严重(过敏反应)。在花生过敏的情况下，所有个人因此都被认为有严重过敏反应的风险，无论他们过去的病史如何。

花生过敏患者治疗面临的挑战

管理花生过敏的标准是严格避免过敏原，并在发生过敏反应时使用肾上腺素。然而，由于花生是许多食物中的常见成分，严格避免食用花生很难实现，对花生过敏的儿童意外接触花生仍然是一个常见的问题。据估计，花生过敏儿童意外接触花生的比率估计为每年12.4%，大约40%的儿童在确诊后3年内经历过意外接触。此外，避免接触过敏原所需的持续警惕可能会影响花生过敏儿童及其父母/照顾者的生活质量。日常家庭活动和社交活动受到意外摄入花生的焦虑和恐惧的负面影响。根据2020年的一份出版物，最近在八个欧洲国家进行的一项调查报告称，对花生过敏的个人及其照顾者的挫折感、压力和孤独率很高。目前对花生过敏的管理有很大的局限性，并强调了需要安全有效的治疗方法来诱导临床脱敏(即增加对花生过敏原的耐受性)，从而将意外摄入引起的反应风险降至最低。

目前和正在出现的花生过敏疗法

几个非特定而针对过敏原的治疗方法正处于治疗花生过敏的临床开发的不同阶段。针对食物过敏原的治疗方法包括皮肤表面免疫疗法(EPIT)、口服免疫疗法(OIT)(包括辅助疗法和非辅助疗法)和舌下免疫疗法(SLIT)。EPIT是一种新兴的食物过敏治疗方法，它利用皮肤独特的免疫特性将变应原直接输送到表皮和真皮中的抗原提呈细胞，从而启动脱敏反应。花生油虽然有效，但它可能不适合或不是所有花生过敏儿童的首选方案，因为它的全身副作用发生率相对较高，而且治疗对包括运动在内的日常生活活动的限制，以及在并发疾病的背景下耐受性的不可预测性。OIT的专有形式，Palforzia^®，在美国和欧盟被批准用于治疗4-17岁儿童的花生过敏。Xolair^®最近，FDA批准了一种抗免疫球蛋白E(IgE)抗体(Omalizumab)，用于减少1岁及以上儿童患者意外接触一种或多种食物可能发生的过敏反应，包括过敏反应免疫球蛋白介导食物过敏。Sit治疗花生过敏已证明临床成功，与OIT相比，副作用更令人满意。尽管临床医生显然有兴趣进一步评估这些治疗程序，但OIT和SIT可能不适用于所有年龄和风险类别的花生过敏儿童和成人。

花生过敏患者的额外治疗需求仍然没有得到满足。在大多数其他治疗领域，医疗保健提供者、患者及其家人有多种治疗选择，他们能够选择最适合自己需求的治疗方法。例如，在呼吸道过敏的情况下，症状和维持性过敏治疗，如抗组胺药、支气管扩张剂和皮质类固醇，都是世界上使用最广泛的治疗方法。

我们的Viaskin技术平台

在过去的十年里，我们开发了一个创新的免疫治疗技术平台，通过完整的皮肤输送包括抗原在内的生物活性化合物，具有持续治疗效果的潜力。表皮，也被称为在皮肤上，免疫疗法，或EPIT，将皮肤中促进耐受的免疫细胞暴露在含有少量(微克)抗原的粘附性真皮贴片中，如食物蛋白质。这

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技术平台，我们称之为Viaskin，是一种潜在治疗免疫疾病的创新方法，主要关注食物过敏。在EPIT中，完整的皮肤通过Viaskin技术使用含有微克量食物蛋白质的贴片暴露在过敏原中。通过EPIT施加的过敏原被特殊的抗原提呈细胞(表皮内的朗格汉斯细胞)以及真皮树突状细胞捕获在皮肤浅层，从而限制接触血液。在实验模型中，EPIT诱导了一群具有特定特性的调节性T细胞，即Tregs，从而抑制过敏反应。症状和防止进一步敏感化的保护。EPIT诱导的表观遗传修饰有利于Treg介导的免疫反应和下调的Th2反应，并可能在效应的可持续性中发挥作用。根据我们的试验和研究，我们相信EPIT有可能提供所有预期的过敏疾病修改治疗的好处，同时避免严重或危及生命的过敏反应。

Viaskin补丁操作机制的关键元素如下所示：

一旦进入表皮，过敏原就会被一群高度专业化的细胞捕获：朗格汉斯细胞。这些细胞可以捕获皮肤表面的蛋白质，对其进行处理，并将其表位呈现给淋巴结中的T淋巴细胞。

在涂抹Viaskin贴片后，表皮中的朗格汉斯细胞捕获角质层(皮肤最外层)内的花生过敏原(以绿色表示)，使过敏原溶解并渗透到皮肤中。

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我们的候选产品

我们的产品开发战略是基于利用Viaskin的临床潜力。我们选择我们的目标产品候选产品，目的是解决高度未满足的医疗需求的过敏问题。下表总结了我们候选产品的当前开发状况：

适合适龄儿童的维亚斯金花生4-11

我们的主要候选产品Viaskin花生已经完成了全球第三阶段开发计划，用于治疗4至11岁的花生过敏患者。该计划包括以下临床试验：

PEPITES和Realise的结果构成了我们2019年在美国提交的生物制品许可证申请(BLA)的基础，该申请允许Viaskin花生用于4至11岁的花生过敏患者。PEPITES、Realise和People的结果构成了我们2020年在欧盟提交的监管申请的基础，即营销授权申请或MAA，用于4至11岁的花生过敏患者。

美国监管历史

Viaskin花生获得了FDA对儿童的快速通道指定和突破性治疗指定，这些监管指定旨在加快或促进新药和

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旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力的生物制品。

2019年8月，我们宣布向FDA提交了用于治疗4至11岁儿童花生过敏的Viaskin花生的BLA。

2019年10月，我们宣布FDA接受我们对Viaskin花生的BLA进行审查，FDA提供的目标行动日期为2020年8月5日。

2020年2月，FDA宣布将于2020年5月15日召开过敏产品咨询委员会会议，讨论Viaskin花生的BLA。2020年3月16日，我们宣布FDA已通知我们，在对我们针对Viaskin Peanut的BLA进行的持续审查中，发现了有关疗效的问题，包括贴片部位粘连的影响。因此，原定于2020年5月15日举行的讨论《法案》的咨询委员会会议被取消。

2020年8月，我们收到了一封完整的回复信，即CRL，其中FDA表示不能批准目前形式的Viaskin花生BLA。FDA确认了贴片部位粘连对疗效影响的担忧，并指出需要对贴片进行修改，随后进行了一项新的人为因素研究。FDA还表示，需要生成补充的临床数据来支持修改后的贴片。此外，FDA要求提供额外的化学、制造和控制数据，或CMC。FDA没有提出任何与Viaskin花生相关的安全问题。

2021年1月，我们收到了FDA对我们在CRL之后于2020年10月提交的A类会议请求中提供的问题的书面答复。FDA同意我们的立场，即改良的Viaskin花生贴片不应被视为新的产品实体，前提是当前Viaskin花生贴片的闭塞室和250微克的花生蛋白剂量(大约1,000个花生的1/1000)保持不变，并以以前的方式发挥作用。为了确认现有贴片和改良贴片之间疗效数据的一致性，fda要求对花生过敏儿童不同年龄的贴片之间对过敏原(花生蛋白)的摄取进行评估。4-11.我们将这一评估命名为EQUAL，这代表了过敏原摄取的等效性。FDA还建议进行一项6个月，受控良好的安全性和粘附性试验，以评估预期患者人群中改良的维亚斯金花生贴片。我们后来命名了这个临床试验印章，它代表改良贴片的安全性、耐受性和粘附性。

根据FDA 2021年1月的反馈，我们定义了三个并行工作流：

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2021年3月，我们开始了CHAMP(改良贴片之间的粘附性比较)，这是一项在健康成年志愿者中进行的第一阶段试验，以评估五种改良维亚斯金花生贴片的粘附性。我们在2021年第二季度完成了冠军。与当时的Viaskin花生贴片(CVP)相比，所有改良的Viaskin花生贴片都表现出更好的粘附性，然后根据CHAMP的结果，我们从所研究的五个修改贴片中选择了两个表现最好的改良贴片进行进一步开发。然后我们选择了圆形贴片进行进一步的开发，它的大小(根据与皮肤接触的表面积)大约比CVP大50%，形状则是圆形的。

2021年5月，我们向FDA提交了我们建议的印章协议，2021年10月14日，我们收到了FDA的建议/信息请求信。在这封信中，FDA要求对修改后的Viaskin补丁开发计划采取循序渐进的方法，并就STAMP协议提供了部分反馈。具体地说，FDA要求我们进行过敏原摄取比较试验(即‘PREQUAL在成人中’，PREQUAL(一项针对健康志愿者的第一阶段研究，旨在优化过敏原样本采集方法并验证DBV打算用于EQUAL的分析，第二阶段第一阶段研究计划(但未启动)比较应用MVP和CVP后的过敏原摄取)，并在开始STAMP研究之前提交过敏原摄取比较数据供FDA审查和反馈。FDA的解释是，过敏原摄取试验的结果可能会影响STAMP研究的设计。

在仔细审查了FDA的信息要求后，2021年12月，我们决定不按照FDA在2021年10月的反馈中要求的顺序方法来处理Viaskin花生的开发计划。我们估计FDA新提出的顺序方法将需要至少五轮交换，这需要FDA在启动STAMP之前进行比对6个月安全性和粘附性研究。因此，在2021年12月，我们宣布计划启动一项关键的3期安慰剂对照疗效试验，对目标患者群体中的儿童使用改良的Viaskin花生贴片(MVP)。我们认为这种方法是最直接的，潜在地证明了改良的Viaskin花生系统的有效性、安全性和改善的体内粘附性。FDA证实，通过口头和书面交流，我们同意改变策略。2022年，我们宣布了改良的Viaskin花生(MVP)贴片的新的第三阶段关键研究将在Young进行(4-76岁)和对花生过敏的儿童更敏感。

欧盟监管历史

2020年11月，我们宣布，我们的Viaskin花生营销授权申请，或MAA，以“Abylqis”的名义提交^®“已经得到欧洲药品管理局(EMA)的验证。MAA的验证证实，提交的文件足够完整，可以开始Viaskin花生治疗4至11岁儿童花生过敏的正式审查程序。在MAA认证之后，EMA的人用药品委员会(CHMP)审查申请，并就是否批准上市授权向欧盟委员会提供建议。2021年3月11日，我们宣布收到了EMA的第120个问题，这与我们的预期和前-向EMA提交谈话文件。我们没有收到关于粘连对疗效影响的问题。

2021年8月2日，我们宣布已收到EMA的第180天未决问题清单，这是规定的EMA审查过程的既定部分。这是一封信，意在包括该进程那个阶段的任何剩余问题或反对意见。EMA表示，他们的许多反对意见和第120天问题清单中的主要反对意见已经得到回答。在第180天，一个主要的反对意见仍然存在。主要反对意见质疑数据的局限性，例如，由一项关键研究支持的临床相关性和效果大小。

2021年12月17日，我们宣布已经撤回了Viaskin花生的MAA，并以“Abylqis”的名义提交，并正式通知了EMA我们的决定。最初提交的文件得到了一项名为PEPITES的单一、安慰剂对照的3期关键试验的数据支持(V712-301).撤回的决定是

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基于CHMP的观点，即到目前为止从单个关键临床试验获得的数据不足以排除在审查周期的第180天出现重大异议。我们相信，来自第二个Viaskin花生关键临床试验的数据将支持Viaskin花生在欧盟获得许可的一条更稳健的道路。我们打算在该数据集可用时重新提交MAA。

PEPITES(豌豆螺母EPIT EFF冰雪和安全TY研究)

2015年12月，我们启动了一项关键的3期试验，旨在评估Viaskin花生250微克对患有花生过敏的4至11岁儿童的安全性和有效性。PEPITES是一项全球性、随机、2：1、双盲、安慰剂对照的3期试验，356名对花生过敏的儿童患者接受了维亚斯金花生250微克或安慰剂治疗12个月。每天贴一块新的贴片，两周后，每块贴片都要贴上24小时，加或减4个小时。在试验期间，使用双盲、安慰剂对照食物挑战(DBPCFC)评估了患者对花生蛋白的敏感性，在基线和治疗12个月后再次进行。一旦患者表现出客观症状，如预先指定的量表所述，DBPCFC就会停止，从而确定受试者的花生反应水平，也称为患者的诱发剂量，或ED。PEPITES的中位基线反应剂量为100毫克。

主要应答者分析是在治疗12个月后进行的。对于基线花生蛋白ED等于或小于10微克的患者，响应者被定义为在12个月的治疗后花生蛋白ED等于或大于300微克的患者。对于基线ED大于10微克但小于或等于300微克的患者，应答者被定义为在12个月的治疗后花生蛋白ED等于或大于1000微克花生蛋白的患者。次级终点包括花生蛋白平均和中位数累积反应剂量(CRD)与基线的变化，CRD用于确定DBPCFC期间花生蛋白的总消耗量。在基线、3个月、6个月和12个月时也测量了血清标志物，以表征患者观察到的免疫学变化。

PEPITES试验结果

2017年10月，我们公布了来自PEPITES的TOPLINE结果，其中我们观察到具有良好耐受性的统计学显著反应，(基于上面的“应答者”定义)35.3%的患者在治疗12个月后对Viaskin花生250微克有反应，相比之下，安慰剂组的患者有13.6%的应答率(应答率差异=21.7%；p=0.00001；95%CI=12.4%-29.8%)。然而，主要终点没有达到该研究向FDA提交的统计分析计划中提出的CI下限15%，该终点评估了有效组和安慰剂组之间的反应率差异的95%CI。这一现象的临床相关性尚不清楚。详细的结果发表在2019年2月的《美国医学会杂志》(JAMA)上。

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关于CRD，一个衡量DBPCFC期间阈值反应性的关键次要终点，我们观察到，在12个月时，服用Viaskin花生250微克或安慰剂的患者的平均CRD分别为906毫克(中位数444毫克)和361毫克(中位数144毫克)。活动组和安慰剂组的患者以相似的敏感性水平进入试验；维亚斯金花生组基线的平均CRD为211.7毫克(中位数144毫克)，安慰剂组为212.5毫克(中位数144毫克)。在Viaskin花生和安慰剂(标称)之间观察到CRD的差异P值

探索性分析表明，花生特异性生物标志物的变化，包括免疫球蛋白E（IgE）和免疫球蛋白G4（IgG 4），支持Viaskin花生的免疫调节作用。在第3个月（70.1 kUA/L对9.8 kUA/L）和第6个月（27.4 kUA/L对1.32 kUA/L），Viaskin Peanut组与安慰剂组相比，花生特异性IgE较基线的中位观察到的增加更大。然而，在第12个月，观察到两组的花生特异性IgE水平均恢复至接近基线水平（1.1 kUA/L vs. -1.1kUA/L）。在Viaskin Peanut组中观察到中位花生特异性IgG 4随时间推移而增加（第3个月较基线的变化：0.81 mg/L;第6个月：1.79 mg/L;第12个月：3.27 mg/ L），而安慰剂组的水平与基线相比保持不变。与安慰剂相比，Viaskin Peanut在所有时间点的花生特异性IgG 4较基线的变化都更大，并且观察到这一标志物高度区分两组，因为安慰剂组的趋势平坦。这些变化与其他形式的免疫疗法（如毒液和吸入性过敏）观察到的趋势一致。

PEPITES免疫应答

在一个临时后分析，在12个月时，与安慰剂组相比，大多数Viaskin Peanut的受试者表现出ED增加（活性药物组为62.6%，安慰剂组为28%）。额外 临时后分析显示，53.1%接受Viaskin Peanut治疗的受试者将其基线ED从100 mg或更低增加至300 mg或更低，

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多，而安慰剂组为19%。基于这一分析，我们认为，增加ED应转化为减少对意外花生暴露的反应风险，因为需要更高的摄入量才能引发反应。事实上，基于定量风险分析（QRA），Baumert等人使用国家消费和污染量数据库建模，ED从≤100 mg改善到≥300 mg预计可将由于通过一组常见污染包装食品意外暴露花生引起的过敏反应风险降低95%以上。

观察到Viaskin Peanut具有良好的安全性和耐受性。治疗依从性高（98.5%），治疗组间的停药率相似，89.9%的受试者完成了试验。治疗后出现的不良事件或TEAE导致的停药率较低（1.7%），无论与治疗的相关性如何，治疗组和安慰剂组之间TEAE的总体发生率相当，分别为95.4%和89.0%。最常报告的TEAE为轻度至中度给药部位反应，在第1个月后频率和严重程度均降低。本试验中未发生治疗相关胃肠道不良事件或嗜酸性食管炎病例。

试验中未发生重度速发型过敏反应病例。Viaskin Peanut和安慰剂组之间的SAE平衡，分别为4.2%和5.1%。3例Viaskin Peanut患者（1.3%）报告的4起SAE被研究者确定为可能或很可能与治疗相关。报告的治疗相关肾上腺素使用率较低（治疗组2.9% vs.安慰剂组0.8%）。8例Viaskin Peanut受试者中有10例（3.4%）发生了可能或很可能与治疗相关的速发型过敏反应，所有病例均被归类为轻度或中度，无心血管、神经或呼吸系统损害的证据。这10例病例中有6例接受肾上腺素治疗，8例受试者中有5例在试验中继续接受Viaskin Peanut治疗。

在PEPITES完成后，所有符合条件的受试者被邀请参加PEOPLE（开放标签 后续行动PEPITES研究评价Viaskin花生的长期有效性和安全性），一项在儿童中进行的250 µg花生的长期、开放标签扩展试验。在PEOPLE试验中，在PEPITES期间接受随机化并接受活性治疗的受试者额外接受了两年的Viaskin Peanut 250 µg，而之前在PEPITES期间接受安慰剂的受试者接受了三年的Viaskin Peanut 250 µg治疗。2017年8月，我们宣布完成PEOPLE试验的入组，有298例（92%）完成PEPITES的受试者入组本试验。 跟进审判

人(佩普网站开放实验室El分机维度学生Dy)

人民试验于2022年10月完成，是一项开放标签的扩展研究，评估了完成PEPITES第三阶段试验的患者服用Viaskin花生250微克的长期安全性、耐受性和有效性。人民试验的最后一次患者探视发生在2022年10月12日。

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2020年1月，我们宣布了我们的第三阶段PEPITES试验或人试验的开放标签扩展至第三年的阳性TOPLINE结果，评估了研究中的Viaskin花生在4至11岁花生过敏儿童中的长期疗效和安全性。结果显示了长期的临床益处，表现为诱发剂量或ED的增加，这可能会降低对意外接触花生的反应机会。对接受3年积极治疗的参与者进行的人群试验结果发表在2020年10月的《过敏和临床免疫学杂志》上。

在参加PEPITES的356名参与者中，298名符合条件的参与者选择了参加People。在213名随机进入PEPITES积极治疗组并完成12个月试验中，198名患者选择进入人民临床试验(安全人群)。在这些患者中，148名在36个月后被认为是完成者，141名受试者根据临床试验方案完成了所有治疗，没有重大偏差。对这141名受试者的疗效数据进行了分析(按照方案)。

第三年的TOPLINE结果支持Viaskin花生的长期耐受性和临床益处，在36个月的治疗中显示出脱敏，75.9%(107/141)的患者在基线基础上增加了ED。36个月后，51.8%(73/141)的受试者达到了至少1,000毫克花生蛋白的ED，比第12个月增加了40.4%(57/141)。此外，13.5%(19/141)的受试者在36个月时没有达到停药标准(累积剂量为5444毫克)。36个月时，平均累积反应剂量为1768.8毫克(中位数944毫克)，而基线时为223.8毫克(中位数144毫克)。

在开放标签扩展研究(Fleischer DM等人)中，大多数受试者在3年内保持或改善了ED的变化。J过敏性Clin免疫。2020;146:863-874).

到目前为止，Viaskin花生的安全性与临床计划中观察到的1,000多名年龄较大的研究参与者的安全性一致4-11很多年了。在人民试验期间，最常见的不良事件是局部给药部位的轻微到中度皮肤反应，没有肾上腺素的使用被认为与治疗有关。没有与治疗相关的严重不良事件的报道。一名受试者经历了一例轻度过敏反应，调查人员确定这可能与治疗有关，但没有治疗就消失了。治疗依从性在整个试验过程中保持较高水平，在三年的治疗中平均为98%。观察到因不良事件而中止试验的比例较低，有两名儿童因治疗相关的TEAE而中止试验。

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探索性分析表明，即使在没有治疗的一段时间后，维亚斯金花生也可能提供持续的效果。所有在36个月时ED≥达到1,000 mg的参与者都有资格继续试验两个月，而不接受治疗，同时保持不含花生的饮食。在这一时期结束时(38个月)进行了另一项双盲、安慰剂对照的食物挑战，以确定ED。分析显示，在38个月完成口服食物挑战的儿童中，77.8%(14/18)的儿童使用ED≥1,000 mg维持脱敏。

实现(EPIT的实际使用和安全)

2016年11月，我们在4至11岁的花生过敏儿童中启动了一项第三阶段试验，旨在评估Viaskin花生250微克在常规临床实践中的使用和安全性。这是一项多中心、随机、3：1、双盲、安慰剂对照的3期试验，儿童花生过敏受试者接受Viaskin花生250微克或安慰剂治疗6个月，然后是开放标签延长期，在此期间，所有参与者都被提供总计长达36个月的积极治疗。Viaskin花生的治疗过程包括每天在患者背部贴上贴片。

为了复制常规的临床实践，不需要DBPCFC进入试验或在试验期间。根据临床实践，临床试验中的受试者是根据记录良好的免疫球蛋白-对花生的中介反应，包括有严重过敏反应史的儿童，以及皮肤和血清测试结果都高度预测花生过敏。由于不需要DBPCFC，临床试验的主要终点是安全性，以不良事件、治疗紧急不良事件和盲法治疗6个月后的严重不良事件来衡量。次要终点包括花生特异性血清标志物随时间的演变，包括IgE、IgG和皮肤点刺试验风疹。探索性标准还包括受试者的食物过敏生活质量问卷(FAQLQ)和食物过敏独立测量(FAIM)的分数。

2017年3月，我们宣布在Realise中完成注册，随机选择了北美32个中心的393名受试者。

在最初的失明之后六个月在此期间，97.5%的服用安慰剂和活性药物的受试者选择了这项研究的开放标签部分，该部分继续监测受试者总共36个月的积极治疗。

实现试验的结果

调查结果：6个月这项试验的盲法部分与以前的Viaskin花生250微克试验的结果相当。最常见的不良事件是局部应用部位反应，性质大多是轻度和中度。在试验中没有观察到SAEs的不平衡，在活动组的三名患者中有三例(1.0%)，在安慰剂组的两名受试者中有两例(2.0%)。在活动的手臂中，有一例患者被调查者鉴定为中度过敏反应，可能与治疗有关。受试者对标准的门诊治疗有反应。在六个月在盲期，停药率为2.5%，有1.0%的脱落率与不良事件有关。参与者的平均依从性在95%以上。

2021年11月，美国过敏、哮喘和免疫学会(ACAAI)年度科学会议上公布了FromRealise的长期结果，包括Viaskin花生三年来的安全性和对健康相关生活质量(HRQL)的潜在影响。

维亚斯金花生适合儿童年龄1-3

我们还在开发Viaskin花生，用于治疗一到三岁幼儿的花生过敏，因为这一群体的高需求未得到满足，而且缺乏获得批准的治疗方法。该计划独立于Viaskin花生计划4-7岁的儿童并使用CVP(原始补丁)。

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针对幼儿的Viaskin花生计划包括三个第三阶段临床试验，目的是支持这个年龄段未来提交BLA：

2017年8月，我们启动了Viaskin花生表位(EPIT in Toddters with花生过敏症)试验的A部分。表位是一种两部分，评估Viaskin花生治疗一至三岁花生过敏幼儿的安全性和有效性的关键第三阶段临床试验。

2018年9月，我们宣布独立数据安全和监测委员会(简称DSMB)完成了对表位A部分的审查，并建议在B部分评估Viaskin花生250微克的剂量。2018年10月26日，我们宣布第一个受试者登记在表位B部分。

2020年6月26日，我们宣布在A部分，两个治疗组的受试者在治疗12个月后显示出一致的治疗效果，通过双盲安慰剂对照食物挑战和生物标记物结果进行评估。A部分的受试者没有包括在B部分中，A部分的疗效分析没有从统计学上证明任何一种剂量相对于安慰剂的优越性。这些结果证实了这一年龄组正在进行的250微克剂量的研究，这是研究B部分所研究的剂量。表位B部分的登记已于2021年第一季度完成。

2022年6月，我们宣布了表位B部分的阳性背线结果，招募了362名1-3岁的受试者，其中244人和118人分别在活动组和安慰剂组。在积极治疗组和安慰剂治疗组之间，根据年龄和基线疾病特征进行登记。每个治疗组受试者基线诱发剂量(ED)的中位数为100 mg。在基线和12个月进行双盲、安慰剂对照的食物挑战(DBPCFC)，以确定受试者在每个时间点的ED。治疗应答者的定义是，基线ED≤为10毫克的受试者在12个月时达到ED≥300毫克花生蛋白，或者基线ED>10毫克和≤300毫克的受试者在第12个月达到ED≥1,000毫克花生蛋白。

Viaskin花生显示出统计上显著的治疗效果(p

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^†应答者定义=如果在基线时得出剂量(ED)≤为10毫克，如果在M12时ED≥为300毫克，则受试者被认为是应答者。或者，如果ED>10毫克并且

表位安全性结果与先前临床试验中观察到的Viaskin花生250微克在4岁及以上花生过敏儿童中的安全性基本一致。在试验组和安慰剂组之间的试验中没有观察到总体不良事件(AE)发生率的不平衡。

总体而言，维亚斯金花生试验组的21名受试者(8.6%)和安慰剂组的3名受试者(2.5%)经历了严重的不良事件(SAE)。只有1例(0.4%)的SAE被认为与治疗有关，这是Viaskin花生臂中轻微的眼眶周围水肿(眼周肿胀)。最常见的不良事件是局部给药部位的皮肤反应，大多数是轻微到中度的。

在Viaskin花生试验组中，55名受试者(22.5%)经历了一名研究人员评估为严重的应用部位反应，相比之下，安慰剂组中有10名受试者(8.5%)。根据研究人员在每次研究访问时对皮肤检查的报告观察，使用方案中定义的皮肤分级系统，贴片应用后给药部位皮肤反应的严重程度在整个过程中都有所降低。12个月治疗期。在Viaskin花生组中，有4名(1.6%)受试者出现了过敏反应，确定与治疗有关，或可能与治疗有关。在这些过敏反应中，3例用单剂量肾上腺素缓解，1例不用肾上腺素缓解。所有过敏反应均为轻度至中度，主要表现为皮肤和呼吸道症状。

Viaskin花生组的8名受试者(3.3%)因不良事件而停用。在12个月在治疗期间，试验完成率为84.8%，在Viaskin花生和安慰剂之间取得平衡。在主动组和安慰剂组中，受试者对每日贴剂治疗的平均依从性都在95%以上。

2023年5月，表位试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上，Alkis Togias发表了一篇题为《花生过敏儿童的好消息》的社论文章。表位初步数据还于2022年11月在美国过敏、哮喘和免疫学学院(ACAAI)以口头陈述的形式提交。我们预计将对从抗原表位收集的数据进行额外的分析，以获得进一步的潜在出版机会。

幼儿安全补充研究(舒适幼儿)

2023年4月，我们收到了BLA前B类会议FDA关于幼儿Viaskin花生计划的书面答复。FDA没有要求进行额外的疗效研究1-3岁儿童(即，原子能机构同意，DBV的第三阶段试验表位令人满意地满足了主要终点)。曾经有过

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与FDA达成协议，使用原始Square(CVP)Viaskin进行补充安全研究(Comfort Toddler)^™花生贴片增加了从表位收集的安全数据，在受控安全数据库中总共有近600名积极治疗的受试者。

2023年7月，我们收到了FDA关于Comfort Toddler补充安全性研究的关键研究设计要素的C类会议书面答复。总而言之，Comfort Toddler将成为6个月一项双盲、安慰剂对照(DBPC)研究，涉及大约400名1至3岁的幼儿，按3：1的比例随机(试验组和安慰剂组)，12个月开放标签扩展。随后，在2023年10月，我们收到了FDA的反馈，涉及Comfort Toddler剩余的协议设计要素。这些反馈包括如何使用产品的语言简化(即，每个皮肤系统打算在哪里佩戴一整天(24小时))。此外，Comfort Toddler研究的关键纳入标准将基于进入时进行的双盲、安慰剂控制的食物挑战(DBPCFC)。招募接近表位的研究人群对于未来的BLA至关重要，如果Viaskin花生获得批准，则与预期的患者人群保持一致。我们认为，DBPCFC条目代表了确保最佳研究群体(即尽可能接近表位)被纳入的最佳方式。安全性研究的修订方案设计已于2023年第四季度提交给FDA。

从开放标签扩展到表位研究的中期结果(EPOPEX)

紧随其后的是12个月在表位的治疗期内，符合条件的受试者可以选择参加开放标签，延期(“OLE”)研究，最多三年的积极全面治疗。这种正在进行的表位开放标签扩展被称为EPOPEX，正在评估Viaskin花生在完成第三阶段表位试验的受试者中的长期临床益处。在表位中随机接受积极治疗的受试者可以获得额外的2年制在OLE的治疗中，受试者在表位交叉中随机服用安慰剂，接受为期3年的积极治疗，每年进行双盲安慰剂对照食品挑战(DBPCFC)和安全性评估。

266名符合条件的表位参与者参加了EPOPEX；244名接受了月-24DBPCFC(n=166名受试者服用Viaskin Peanut 250微克，为期24个月)；78名受试者最初被随机分配到表位的安慰剂组，他们交叉并在OLE中接受了Viaskin Peanut为期1年的积极治疗。2023年11月，我们宣布了表位开放标记扩展第一年的中期分析。这些数据于2023年11月在年度美国过敏、哮喘和免疫学学院(ACAAI)上公布。使用与表位相同的主要终点定义，完成DBPCFC的83.9%的受试者在24个月后符合应答者标准。相比之下，接受一年治疗的受试者中，这一比例为67%。81.3%的维亚斯金花生受试者达到了≥1000 mg(相当于

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(br}大约3颗花生；中图)，而之后为64%一年制在表位中观察到的治疗方法。此外，在额外的一年治疗后，55.9%的人在没有达到停药标准的情况下完成了食物挑战(即，摄入了相当于大约12-14花生)。

格林霍特等人。EPOPEX，花生过敏幼儿皮肤免疫疗法的有效性和安全性：一年制表位的开放标签延伸。在2023年11月ACAAI会议上的口头陈述。

在安全性和耐受性方面，没有观察到新的安全信号，而且发现与在表位上使用Viaskin花生治疗的第一年报告的结果大致相似。局部应用部位的反应仍然是报告的最多的不良事件，在2个月期间频率下降^发送治疗的一年。与第一年相比，第二年与治疗相关的TEAE的频率也有所下降。在第二年中没有报告与治疗相关的严重TEAE^发送治疗一年(表位为1%)。正如在Viaskin Peanut治疗的第一年中观察到的那样，没有TEAE导致永久性研究治疗中断。最后，在治疗的第二年没有观察到与治疗相关的过敏事件(相比之下，在表位为Viaskin花生的治疗的第一年，参与者的比例为1.7%)。总而言之，VP250的两年1-3岁对花生过敏的幼儿导致治疗效果持续增加，超过一年后观察到的效果，没有任何新的安全信号。

在接受安慰剂治疗的表位参与者中，在EPOPEX中交叉到Viaskin花生的12个月后的结果与表位治疗结果一致：68.0%的受试者是应答者(在表位第一年进行积极治疗的受试者为67%)；62.7%的受试者达到ED≥1000 mg(表位为64.2%)；36.5%的受试者达到ED≥2000 mg(表位为37%)；28.4%的患者在没有满足停止标准的情况下完成了DBPCFC(相对于表位的30.7%)。第2年发生1例与治疗相关的过敏反应。

我们期待将第二年的结果作为手稿传达，目前正在准备中。此外，我们预计将在2024年下半年提供36个月的结果，我们预计将对该数据进行更多的分析。

维亚斯金花生适合儿童年龄4-7

我们将评估改良的(圆形)Viaskin花生贴片在儿童中的应用4-7在两个第三阶段临床试验中，有两年的花生过敏患者，这些试验的目的是支持这个年龄组未来的BLA提交。

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VITESSE(Viaskin花生免疫疗法试验，以评估安全性、简单性和有效性)

2022年9月7日，我们宣布启动Vitesse，这是一项针对儿童年龄的改良Viaskin花生(MVP)贴片的新的第三阶段关键研究4-7多年来对花生过敏。我们将启动定义为将试验方案提交到选定的研究地点，以供随后的机构审查委员会(IRB)批准和伦理委员会(EC)的意见。

2022年9月21日，我们宣布收到了FDA以部分临床搁置Vitesse的形式提供的反馈。在部分临床搁置信中，FDA具体说明了对Vitesse方案的内容的更改，承认该试验的意图是支持未来的BLA提交。在接下来的几个月里，我们与FDA接触，处理部分临床搁置信中提供的反馈，并最终敲定Vitesse方案。此外，我们继续为Vitesse进行内部准备，并进行了某些现场评估和初创企业部分临床搁置解除后立即启动研究的活动。

2022年12月23日，我们宣布FDA解除了部分临床搁置，并确认我们满意地解决了所有临床搁置问题。FDA表示，Vitesse可能会继续进行修订后的试验方案。

2023年3月7日，该公司宣布在Vitesse中筛选第一个主题。最后一个受试者的筛查预计将在2024年上半年进行，背线结果预计将在2025年上半年公布。

我们预计招募600名受试者参加VITESSE研究，随机分为2：1活动组和安慰剂组。主要疗效终点是12个月时有效组与安慰剂组中治疗应答者的百分比。主要疗效分析包括有效组与安慰剂组之间应答率差异的可信区间下限大于或等于15%的成功标准。

治疗应答者的定义是：基线诱发剂量(ED)≤为30毫克，在12个月时达到ED≥300毫克；或基线ED=100毫克，在12个月时达到ED≥600毫克。在基线和12个月进行双盲、安慰剂对照的食物挑战，以确定受试者在两个时间点的ED。我们定义了花生蛋白敏感性纳入标准，以使花生过敏患者对意外摄入花生的反应风险最高，并具有最高的未满足需求。我们在12个月的DBPCFC中添加了600 mg剂量的花生蛋白，以提高疗效评估的敏感性。

参与者将在12个月的时间里每天涂抹修改后的贴片(Viaskin花生250微克或安慰剂)。每个受试者的最长研究持续时间为58周：四周的筛查期，12个月治疗周期和a两周 跟进句号。在筛查期间，受试者将接受初步筛查，根据花生皮肤点刺试验(SPT)和血清花生IgE进行资格评估。

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那些符合这些标准的人将进入花生DBPCFC，以确认他们的花生过敏并建立进入花生ED。进入DBPCFC将是1毫克花生蛋白，并将升级到最高单次剂量100毫克花生蛋白。与100毫克花生蛋白或以下剂量的ED反应的受试者被认为是符合条件的。在第12个月，将进行后处理DBPCFC，开始剂量为3毫克花生蛋白，按照以下时间表升级到最高剂量1,000毫克花生蛋白：3，10，30,100,300,600，1,000毫克。次级疗效终点包括在基线和12个月食物挑战时的累积反应剂量、ED和过敏反应严重程度的变化。Vitesse还将根据总体不良事件、局部部位反应和全身过敏反应来评估改良的Viaskin花生贴片的安全性。

Vitesse使用说明(IFU)将指示护理人员在移除前一天的贴片后，在每天大约相同的时间涂抹一块贴片。更新的IFU现在规定，Viaskin花生250微克应尽可能佩戴一整天(即24小时)，每天至少佩戴20小时。

将在VITESSE中评估贴片粘附性，以确认修改后的Viaskin花生贴片性能良好，这符合现有的基于贴片疗法的法规要求。在……里面后PCH在讨论中，我们同意FDA的意见，即粘附性的统计测试将包括在Vitesse统计分析计划中，并在Viaskin贴片平台的新颖性质的背景下进一步考虑贴片粘附性数据的收集和解释。

我们在2023年第一季度启动了Vitesse的受试者筛查(第一名受试者在2023年2月进行了筛查，并于3月随机进行了筛查)，预计最后一名患者将在2024年第三季度进行筛查。

儿童年龄的补充安全性研究4-7常年对花生过敏

在2024年，我们计划启动一项针对花生过敏儿童的补充安全性研究(安慰儿童)。4-7好几年了。《慰藉儿童》包括6个月，随机、双盲、安慰剂控制期12个月，开放标签，单臂积极治疗期。生成的附加安全数据6个月DBPC研究将补充Vitesse试验产生的安全数据，从而建立一个受控的安全数据库，近600名4至7岁的儿童(总共)接受Viaskin花生治疗。

2023年7月，我们收到了FDA关于安慰儿童关键研究设计要素的C类会议书面答复。总之，与该机构达成了一项协议，即安慰儿童将是一项涉及大约270名儿童的双盲、安慰剂对照研究，按3：1的比例随机(主动组与安慰剂组)。参与将不需要食品挑战，贴片粘连数据将使用与之前与FDA就Vitesse阶段3研究达成一致的相同方法生成。

随后，在2023年10月，我们收到了FDA的反馈，涉及安慰儿童的剩余方案设计要素。这些反馈包括如何使用Viaskin的语言简化。此外，安慰儿童研究的关键纳入标准将基于医生诊断的花生过敏、花生特异性IgE和皮肤点刺试验(不需要DBPCFC)。安全性研究的修订方案设计已于2023年第四季度提交给FDA。预计将在VITESSE注册结束时启动安慰儿童计划。我们打算对Comfort儿童安全研究的招生进行战略性的时机安排，以避免与VITESSE研究在相同科目上的竞争。

维亚斯金牛奶

我们的第二个候选产品Viaskin Milk正在开发中，用于治疗奶牛的牛奶蛋白过敏，(由免疫球蛋白调节)或CMPA，适用于2至17岁的儿童，并于

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2016年9月。2014年11月，我们启动了一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机的1/2期剂量发现试验，以研究Viaskin Milk在198名免疫球蛋白E(IgE)介导的CMPA受试者中的安全性和有效性，我们将其称为牛奶功效和安全性(Milk Efficiency And Security)试验。Miles(牛奶功效和安全性)临床试验旨在确定两个年龄段的安全有效剂量：2至11岁的儿童和12至17岁的青少年。2015年6月，我们宣布完成了Miles研究的A部分，即第一阶段，DSMB建议按计划继续试验，没有提出任何安全问题，我们于2015年10月启动了B部分，即第二阶段。

2018年2月，我们公布了迈尔斯研究B部分的背线结果。经过对数据的分析，300微克剂量的维亚斯金牛奶被确定为儿童临床活动量最大的剂量(意向治疗，或ITT，p=0.042)。我们相信这些结果支持Viaskin Milk计划的进一步发展，我们打算与监管机构讨论这些发现，以确定未来临床试验的设计。

Viaskin平台的其他应用程序

除了我们在食物过敏方面的开发计划外，我们还探索了使用我们的Viaskin技术治疗高度未满足医疗需求的炎症和自身免疫性疾病。人类 概念验证已经在EoE中进行了Viaskin试验，并作为针对 博德特 百日咳或百日咳。我们的其他早期研究项目包括呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗接种，以及炎症性肠病（IBD）、乳糜泻和I型糖尿病的潜在治疗。

诊断工具开发

于二零一六年五月，我们与Société des Produits Nestlé S.A.订立开发合作及许可协议（“合作协议”）。（前身为NESTEC S.A.）（“NESTEC”）。该合作协议涉及与雀巢健康科学的独家全球合作，以开发MAG1C，如果获得批准，将其商业化。 即用即用以及用于诊断CMPA的标准化特应性斑贴试验工具 （非中介）IgE）。

根据合作协议的条款，公司负责领导MAG1C的开发活动，直至关键的3期临床项目，如果获得适当的监管批准，雀巢健康科学将支持MAG1C的全球商业化。该公司有资格获得高达1亿欧元的潜在开发，临床，监管和商业里程碑，包括2016年7月收到的1000万欧元的预付款。

于2023年10月30日，本公司与NESTEC订立相互终止函协议，终止合作协议。各方仍须自行负责与其各自逐步结束活动有关的成本及开支。任何一方根据合作协议授予另一方的任何及所有许可证和分许可证，包括但不限于任何知识产权许可证，均已撤销和终止。

我们可能会探索与在其他地区拥有相关临床和商业专业知识的各方进行选择性合作，包括某些欧洲国家，以及食物过敏以外的适应症。

潜在的生物标记物应用

我们正继续与美国和欧盟的外部公司和学术机构合作，探索EPIT调节的其他细胞机制，如生物标志物。我们相信，随着对免疫学生物标志物的演变和表观遗传调节的认识的提高，我们可能能够在治疗期间更早地确定患者的反应水平，确保患者的免疫应答。 跟进并测量公差

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治疗完成后保持。在奥地利维也纳举行的2016年EAACI会议上，我们展示了其中一些合作的初步发现，这表明专有的生物标志物模型可用于帮助监测患者对Viaskin Peanut的反应。计划进行更多的研究，以进一步加强这些早期发现的结果。

制造和供应

我们专有的Viaskin技术

我们为Viaskin贴片设计了一种专有制造技术，旨在符合最严格的药品生产标准，包括FDA颁布的标准，以便使Viaskin能够通过完整的皮肤输送蛋白质。这一由我们完全开发的新制药工艺，使用电喷雾将均匀、薄、干的蛋白质层喷洒到Viaskin贴片上。

这一过程将带电蛋白质的液体溶液喷洒到贴片的背衬上，然后将其转化为干燥的固体带电层，这些层仍然粘在贴片的背衬上。它储存了非常少量和精确的活性物质，不含佐剂。然后，该贴片可以在室温下储存。我们相信这项专利技术具有高度的可扩展性，并符合cGMP要求。

Viaskin电喷雾技术的原理如下：

有了Viaskin制造技术，我们相信我们可以实现：

Viaskin是一种高度可扩展的制造技术

我们目前依赖单一合约制造商生产及供应Viaskin候选产品所用的活性药物成分（“API”）。2018年2月1日，我们与赛诺菲订立了一份主API供应协议，其中规定了用于Viaskin候选产品的花生、牛奶和鸡蛋API的生产和供应的条款和条件。该协议以Viaskin产品为基础，在适用的Viaskin候选产品在任何司法管辖区获得监管批准的第一个日期后五年到期，并要求我们从赛诺菲购买至少75%的所需API。

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我们相信，我们专有的Viaskin制造技术为我们的业务线创造了很高的进入门槛，特别是在我们Viaskin候选产品的工程和制造方面。我们设计、开发和制造了我们的制造工具，并与第三方制造商签订了操作合同。

我们目前依赖单一合约制造商FAREVA Amboise（“FAREVA”）生产及供应Viaskin Peanut贴剂的临床及商业批次。我们已于2015年8月1日与FAREVA订立开发服务协议（经修订）（“开发协议”），其中规定了DBV选择FAREVA作为其合同生产组织的条款和条件，以实施Viaskin生产工艺，并生产和向DBV供应用于验证和临床目的的成品批次。我们亦已与华瑞华订立日期为二零二零年一月十三日的商业供应协议（经修订）（“商业供应协议”），当中载列华瑞华制造及供应商业批次Viaskin Peanut的条款及条件。我们已与FAREVA达成协议，将商业供应协议的实施推迟至2024年12月31日，除非我们决定提前恢复商业供应协议。

知识产权

我们的专利组合包括在美国和国外的待审专利申请和已授权专利。迄今为止，针对Viaskin静电贴片以及过敏原脱敏方法的专利已在主要市场发布，特别是包括美国、欧洲、加拿大和澳大利亚。我们也有广泛的 专有技术以及涉及使用电喷雾技术的Viaskin贴片制造方法的一部分的商业秘密。

这些专利和申请通常分为五大类：

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美国专利期限延长和市场独占权

根据FDA批准我们候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一些美国专利可能符合1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（通常称为Hatch-Waxman修正案）规定的有限专利期限延长的条件。Hatch-Waxman修正案允许专利延长最多五年，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限。但是，专利期限延长不能将专利的剩余期限延长到产品批准之日起14年以上。因此，如果剩余的专利期限在FDA批准日期后有十四（14）年或更长时间，则该专利将没有资格获得任何专利延期。

专利期限可以延长的时间通常是 一半IND提交的生效日期和BLA的提交日期之间的时间加上BLA的提交日期和FDA批准该申请之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查期间，审查期将被缩短。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前提交，并在FDA批准该产品的60天内提交。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长的申请。将来，我们可能会申请延长我们目前拥有或许可的专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。一些外国司法管辖区有类似的专利期限延长规定，允许延长涵盖经适用的外国管理机构批准的装置的专利的期限。未来，如果Viaskin补丁获得FDA批准，我们预计将申请延长专利的专利期，我们相信如果延长，将提供最好的独家地位。

生物产品的一种简化的审批途径，被证明类似于或可互换FDA许可参考生物制品是根据2009年《生物制品价格竞争和创新法》(BPCIA)制定的。生物相似性，这要求生物制品与参考产品高度相似，尽管临床上非活性成分有微小差异，并且产品与参考产品之间在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。可互换性要求生物制品与参考产品生物相似，并且该产品在任何给定的患者中可预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，产品和参考产品可以在先前给药后交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物产品而降低疗效的风险。参考生物制品被授予12年的独家经营权，从该产品首次获得许可之日起算，FDA将不会接受基于该参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到首次获得许可之日起4年。“首先

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许可“通常指特定产品在美国获得许可的初始日期。这不包括对生物制品的补充，或生物制品的同一发起人或制造商(或许可方、利益的前身或其他相关实体)随后提出的改变申请，从而导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度，除非该改变是对生物制品结构的改变，并且这种改变改变了其安全性、纯度或效力。随后的申请，如果获得批准，是否保证作为生物制品的“第一次许可”的排他性，取决于逐个案例以赞助商提交的数据为依据。

儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这六个月从其他排他性保护或专利期结束时开始的排他性，可以根据FDA-发布“书面要求”进行这样的审判。

共同所有协议

AP-HP和巴黎城市大学(前身为笛卡尔巴黎大学)

2008年12月，我们进入了一项任务，开发和共同所有与以下项目达成协议AP-HP和巴黎笛卡尔大学，通过合并和更名成为巴黎城市大学，我们同意了 共同所有使用AP-HP和巴黎城市大学的某些美国和外国专利和专利申请，在此称为共享专利。我们以及我们指定的任何被许可人或分许可人对共享专利的商业用途拥有专有权。 AP-HP与巴黎城市大学同意仅将共享专利用于内部研究目的，不将共享专利许可给任何第三方。一旦共享专利所涵盖的任何产品商业化，我们预计将包括我们的Viaskin产品候选人，我们将有义务支付 AP-HP和巴黎城市大学的净销售额的百分比作为版税。该专利使用费为低个位数，并根据产品中使用的特定专利而有所不同。此外，如果我们将任何共享专利许可给第三方，并且被许可人将此类共享专利所涵盖的产品商业化，我们将有义务支付 AP-HP和巴黎城市大学的百分比在低个位数的钱，我们收到我们的许可证。

如果我们在首次销售此类候选产品之日起30个月内未销售共享专利所涵盖的任何候选产品， AP-HP可以在六个月的通知和某些例外情况下，将我们对共享专利的商业使用的专有权转换为 非排他性对的

任何一方可以终止转让、开发和 共同所有如果另一方实质性违约，且在收到违约书面通知六个月后仍未解决，则可终止本协议。该协议也将在我们停止运营或面临解散或破产程序的情况下终止。

如果没有提前终止， 共同所有协议将在最后一个共享专利到期时自动终止。如果协议终止，我们将不再拥有共享专利的独家商业使用权，尽管我们将保留我们的共享所有权。此外，我们在共同专利所涵盖的某些共同制造的改进中的所有权权益将在协议终止后继续存在。根据该协议，最长的专利权目前预计将于2031年到期，不会延长专利期限。

竞争

生物技术和制药行业竞争激烈，随着研究人员更多地了解疾病并开发新技术和治疗方法，这些行业可能会发生重大而迅速的变化。制药业的差异化竞争因素包括产品的有效性和安全性；质量和广度

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组织的技术；组织员工的技能及其招聘和留住关键员工的能力；监管批准的时间和范围；政府对产品的报销率和平均售价；原材料的可用性和合格的制造能力；制造和分销成本；知识产权和专利权及其保护；以及销售和营销能力。

我们的竞争对手可能会比我们更快地成功获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会使我们处于显著的竞争劣势。市场是否接受我们的候选产品将取决于许多因素，包括：(1)相对于现有或替代疗法或测试的潜在优势；(2)类似类别产品的实际或预期的安全性和有效性；(3)销售、营销和分销能力的有效性；以及(4)FDA或类似外国监管机构提供的任何批准的范围。

尽管我们相信我们的候选产品具有吸引力，但我们不能向您保证我们的候选产品将获得监管或市场认可，或者我们将能够在生物制药药物市场上有效竞争。如果我们的候选产品未能在目标市场获得监管部门的批准和接受，我们可能无法产生有意义的收入或实现盈利。

许多制药和生物技术公司、大学和其他研究实体积极参与治疗过敏的治疗选择的发现、开发和商业化。食物过敏领域的竞争对手拥有比我们更多的资源和经验。

我们知道，目前世界各地的主要医疗中心和医院正在进行几项与此类研究相关的食物过敏研究和药物开发工作。这些研究正在评估过敏原脱敏治疗的形式，如口服，或OIT；舌下，或缝隙；皮下，或SCIT；口腔粘膜，或省略；以及皮肤或鼻腔免疫疗法，合成的，变性的过敏原，小分子抑制剂，或药物或方法的组合。

目前还在进行将OIT等过敏原免疫治疗方法与单抗相结合的研究。这些类型的共同行政管理可显著提高口服或皮下注射特定过敏原免疫疗法的安全性。此外，使用单抗作为包括花生过敏在内的某些食物过敏的单一疗法正在进行临床试验。单独使用或与过敏原免疫疗法联合使用的单抗可能成为我们产品的主要竞争对手。

FDA和欧盟委员会批准了一种治疗花生过敏的方法：Palforzia，这是一种由美国免疫治疗公司开发的花生粉配方。雀巢公司于2020年10月收购了美国免疫公司，并于2023年9月将Palforzia业务剥离给斯塔勒吉尼斯·格里尔。此外，Xolair(Omalizumab)被FDA批准用于减少过敏反应，包括降低因意外接触一种或多种食物过敏原(包括花生)而发生的过敏反应的风险。奥马珠单抗是一种抗免疫球蛋白E(IgE)的单抗，通过皮下注射给药。Palforzia和Xolair的处方信息都表明，患者应该继续避免对所有他们过敏的食物。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品和生物制品或生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等进行广泛监管。一般来说，在一种新药或生物制剂上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特有的格式，提交审查并得到监管机构的批准。

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美国生物制品开发

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和公共卫生服务法案(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、无标题或警告信、产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们的候选产品必须通过BLA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。FDA在生物药物在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

支持BLA所需的数据在两个不同的开发阶段生成：临床前而且是临床上的。这个临床前开发阶段通常包括对药物化学、配方和稳定性的实验室评估，以及对动物毒性的评估研究，这支持随后的临床试验。政府官员的行为临床前研究必须符合联邦法规，包括GLP。赞助商必须提交临床前IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。IND提交的文件的中心焦点是人体试验的总体调查计划和方案(S)。30天时间段。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或监管考虑，对候选产品实施临床封存。不合规。因此，我们不能保证提交IND将

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FDA允许临床试验开始，或一旦开始，不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

开发的临床阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据GCP将候选产品给健康志愿者或受疾病影响的受试者，通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及对该议定书的任何后续修正都必须提交给FDA。此外，每一项临床试验都必须由独立的机构审查委员会或IRB审查和批准，该委员会位于或服务于将进行临床试验的每个机构。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑临床试验参与者面临的风险是否降至最低，以及相对于预期利益是否合理等项目。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。某些临床试验的赞助商FDA监管然后，作为注册的一部分，与产品候选、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。

临床试验通常在三个可能重叠的连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。第一阶段临床试验通常涉及一小部分健康志愿者，他们最初接触单剂，然后接触候选产品的多剂。这些临床试验的主要目的是评估候选产品的新陈代谢、药理作用、副作用耐受性和安全性，如果可能的话，获得关于有效性的早期证据。如果第一阶段试验没有显示出不可接受的毒性，第二阶段临床试验通常涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的药代动力学和药效学信息，以及识别可能的不良反应和安全风险，并对疗效进行初步评估。第三阶段临床试验通常涉及多个国家、多个地点的大量受试者(从数百名受试者到数千名受试者)，旨在提供必要的数据，以证明候选产品的预期用途的有效性、使用安全性，并建立候选产品的总体利益/风险关系，为产品批准提供充分的基础。第三阶段临床试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟产品在营销期间的实际使用。通常，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验才能批准BLA。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验被用来收集关于候选产品的安全性、有效性和对预期治疗适应症受试者的最佳使用情况的信息。在某些情况下，FDA可能会以赞助商同意进行额外的临床试验，以在BLA批准后进一步评估生物的安全性和有效性为条件批准BLA。

详细说明临床试验结果的进展报告必须定期提交给FDA。对于严重的和意想不到的可疑不良反应，来自其他研究表明对接触药物的人类有重大风险的其他研究结果，来自动物或动物的发现，必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告体外培养第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，IRB可以暂停或

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如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果产品对受试者或患者造成了意外的严重伤害，则终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以以指定的时间间隔进行。赞助商还可以根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

BLA和FDA审查程序

在临床试验完成后，对试验产生的数据进行分析，以评估安全性和有效性。结果是临床前研究和临床试验随后作为BLA的一部分提交给FDA，同时提交候选产品的拟议标签和将用于确保产品质量的制造工艺和设施的信息、对候选产品的化学进行的分析测试结果，以及其他相关信息。BLA是为一个或多个指定适应症销售生物制品的批准请求，必须包含安全性、纯度、效力和有效性的证明，这一点由广泛的临床前和临床测试。应用程序包括否定的或不明确的结果临床前以及临床试验和阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在生物制品在美国上市之前，必须获得FDA对BLA的批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个BLA必须伴随着一笔可观的使用费，该费用每年都会调整。PDUFA还对批准的药物征收年度计划费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。

一旦BLA被接受备案，如果真的发生在BLA提交后60天，FDA的目标是在标准审查申请日的10个月内或优先审查申请日的6个月内(如果FDA批准)审查该BLA，如果申请是针对严重或危及生命的情况的产品，并且该产品如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程往往会大大延长。如果申请不被接受，赞助商必须重新提交BLA，并再次开始FDA的审查程序，包括最初的60天审查，以确定申请是否足够完整，允许进行实质性审查。

在接受BLA提交以供备案后，FDA审查BLA以确定建议的候选产品对于其预期用途是否安全有效，以及候选产品是否按照cGMP生产以确保和保留候选产品的身份、强度、质量、纯度和效力。FDA可以将新药候选或提出安全性或有效性难题的候选药品的申请提交给咨询委员会，通常是包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议

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是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。FDA很可能会重新分析临床试验数据，这可能导致FDA和赞助商在审查过程中进行广泛讨论。FDA对BLA的审查和评估既广泛又耗时，可能需要比最初计划更长的时间才能完成，赞助商可能不会及时获得批准，如果有的话。

在批准BLA之前，FDA将进行一项预先审批对候选产品的制造设施进行检查，以确定其是否符合cGMP。FDA将不会批准候选产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保候选产品在要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。在FDA对申请、制造工艺和制造设施进行评估后，它可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的BLA中的具体缺陷。完整的回复函可能需要额外的临床数据和/或额外的关键3期临床试验(S)，和/或其他与临床试验相关的重要且耗时的要求，临床前学习或制造。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA可能会以不同的方式解释数据，就像赞助商解释相同的数据一样。

如果一种产品获得了上市批准，批准可能会明显限于特定的人群、过敏的严重程度和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可以要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或者可以将对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范或承诺进行上市后测试或临床试验和监督以监测批准产品的效果作为批准BLA的条件。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中包括临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求风险评估和缓解策略，或REMS，以确保产品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准BLA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能因以下原因而被撤回不遵守规定符合法规标准，或在最初的营销后出现问题。

联合产品在美国的审查和批准

某些产品可能由通常由不同类型的监管机构监管的成分组成，而且通常由FDA的不同中心监管。这些产品被称为组合产品。具体地说，根据FDA发布的法规，组合产品可能是：

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我们的Viaskin候选产品是包含生物产品输送装置的组合产品。根据FDCA，FDA负责分配一个具有主要管辖权的中心或牵头中心，对组合产品进行审查。这一决定是基于组合产品的“主要作用模式”，这意味着预期对总体预期治疗效果做出最大贡献的作用模式。因此，如果设备-生物组合产品的主要作用模式归因于生物制品，即，如果它通过病毒、治疗性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、致敏产品或类似产品发挥作用，负责生物产品上市前审查的FDA中心将对该组合产品拥有主要管辖权。

加快发展和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且非临床或临床数据表明有可能满足未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。保密协议前FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定该产品是否有资格获得快速通道认证。对于快速通道产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑对营销申请的部分进行审查，如果赞助商提供了申请部分的提交时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。任何产品都有资格接受优先审查，或在六个月自接受完整的BLA备案之日起的时间范围，如果它处理的是严重情况，并有可能在安全性或有效性方面提供显著改进。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。

此外，产品可能有资格获得加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的药物或生物制品，可能会得到加速批准，这意味着它们可能会根据充分和良好控制的临床试验，确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或基于对临床终点的影响而获得批准。

除了存活或不可逆转的疾病。作为批准的条件之一，FDA可以要求赞助商

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获得加速批准的药物或生物制品进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论，被证明有效的药物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它将要求其认为必要的上市后限制，以确保该药物的安全使用，例如：

施加的限制将与产品提出的具体安全问题相称。此外，FDA目前要求预先审批将宣传材料作为加速批准的条件，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。快速指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

突破性指定

食品和药物管理局安全和创新法案，或FDASIA，修改了FDCA，要求FDA加快突破性疗法的开发和审查。如果一种产品旨在治疗一种严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，它可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则该产品可被指定为突破性疗法。赞助商可以要求在提交IND的同时或在提交IND之前的任何时间将产品候选指定为突破疗法第二阶段结束FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得突破性治疗指定。如果被指定，FDA应采取行动加快产品营销申请的开发和审查，包括在产品开发过程中与赞助商会面，向赞助商提供及时的建议，以确保开发计划收集临床前临床数据尽可能高效，让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查，为FDA审查团队指派一名跨学科项目负责人，以促进对开发计划的有效审查，并作为审查团队和赞助商之间的科学联络人，并采取措施确保临床试验的设计尽可能高效。

儿科试验

根据儿科研究公平法或PREA，BLA或BLA补充剂必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDASIA要求，计划为含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物或生物制品提交营销申请的赞助商应在提交申请后60天内提交初步儿科研究计划或PSP。期末2会议或赞助商与FDA之间可能达成的协议。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交数据或给予全部或部分豁免。

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上市后要求

在新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到fda的持续监管，其中包括监测和记录活动，向适用的监管机构报告产品的不良反应，向监管机构提供最新的安全和功效信息，产品抽样和分销要求，以及遵守宣传和广告要求，其中包括直接面向消费者广告，在产品批准的标签中没有描述的用于或在患者群体中推广产品的限制，也称为标签外使用、对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的宣传活动的要求。尽管医生可能会开出合法的药物和生物制品来治疗标签外用途，制造商不得销售或推广此类产品标签外用途。对产品或其标签的修改或增强，或生产地点的更改，通常需要得到FDA和其他监管机构的批准，这可能会收到，也可能不会收到，或者可能会导致漫长的审查过程。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。任何处方药产品和药品样品的分销都必须符合美国处方药营销法或FDCA下属的PDMA。

在美国，一旦产品获得批准，其生产就会受到FDA的全面和持续的监管。FDA的规定要求产品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。此外，组合产品的组成部分保持其监管地位，例如，作为生物或设备，因此，我们可能受到适用于医疗器械的质量体系法规或QSR的额外要求，如设计控制、采购控制以及纠正和预防措施。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的产品的临床和商业数量。CGMP规定，除其他事项外，还要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP不符的情况。参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。这些条例还对制造和质量保证活动规定了某些组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的BLA持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商(在适用的情况下)随时接受FDA的检查，发现违规条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或销售由其制造、加工或测试的产品的能力。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或经批准的BLA持有人的限制，其中包括召回或从市场上撤回该产品。

FDA还可能要求批准后测试，有时称为第四阶段测试、REMS和上市后监督，以监控批准产品的影响，或对批准施加可能限制产品分销或使用的条件。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制要求的纠正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

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其他监管事项

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到许多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部的其他部门、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。在美国，除其他活动外，销售、营销和科学/教育计划还必须遵守州和联邦欺诈和滥用法律、数据隐私和安全法律、透明度法律以及与政府付款人计划相关的定价和报销要求等。任何受控物质的处理必须符合美国《受控物质法》和《受控物质进出口法》。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

不遵守监管要求使公司面临可能的法律或监管行动。根据情况不同，未能满足适用的监管要求可能会导致民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、退货、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准、被排除在联邦和州医疗保健计划之外或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同、诚信义务和个人监禁。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤回产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

欧盟药物开发

在欧盟或欧盟，候选产品也可能受到广泛的监管要求。在开始临床试验之前，必须获得欧盟成员国主管部门的批准。此外，与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

欧盟的临床试验

与美国类似，不同阶段的临床前欧盟的临床研究受到严格的监管控制。某些临床前(也称为“非临床”)需要数据才能进行临床试验，并在以后用于营销授权申请的档案中。必需的临床前数据量使从第一阶段开始的临床试验得以设计(人类第一人临床试验)，直到第二阶段和第三阶段，这是质量、安全性和有效性研究。在临床开发的所有阶段，欧盟成员国的国家主管当局和其他类似的监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。

在欧盟，临床试验受临床试验条例(EU)第536/2014号或CTR管辖，该条例于2022年1月31日生效，废除并取代了临床试验指令2001/20，或

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CTD。在欧盟，医疗产品的临床试验必须按照欧盟和各国有关临床试验的法规进行，包括良好临床实践指令2005/28。CTR旨在协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善对临床试验的监督，并增加透明度。

在开始临床试验之前，申办者必须获得申办者计划开展临床试验的欧盟成员国主管部门的临床试验授权，以及独立伦理委员会的积极意见。CTR直接适用于所有欧盟成员国，通过单一入口点（“欧盟门户”）、临床试验信息系统或CTIS引入了简化的申请程序。自2023年1月31日起，所有临床试验申办者在欧盟提交临床试验批准的初始申请时，必须使用CTIS。CTR还建立了一套为申请准备和提交的文件，包括试验方案副本和试验用药品档案（包含有关研究药品生产和质量的信息），以及临床试验申办者的简化报告程序。

已经采用了评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两个部分。第一部分评估由试验赞助商选定的提交报告的欧盟成员国的主管当局领导，涉及被认为在欧盟成员国之间科学协调的临床试验方面。然后，这份评估报告将提交给将要进行审判的所有有关欧盟成员国的主管当局，供其审查。第二部分由每个有关欧盟成员国的主管当局和道德委员会分别进行评估。每个相关的欧盟成员国将发布一项关于临床试验授权的单一决定，其中包括国家主管当局和道德委员会的投入。因此，个别欧盟成员国保留授权在其领土上进行临床试验的权力。

CTR确立了一项一般原则，根据这一原则，CTI中包含的信息应向公众开放，除非出于保护个人数据或商业机密信息的理由有正当理由，这些信息或商业机密信息是保护欧盟成员国之间与编写评估报告有关的机密通信所必需的，或者是确保有效监督欧盟成员国进行临床试验所必需的。如果披露涉及压倒一切的公众利益，保密例外可能会被推翻。与进行临床试验有关的数据和文件的公布将按照特定的时间表进行。时间表由欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)制定，并根据文件和临床试验的分类确定。

CTR包括三年的过渡期。在多大程度上正在进行中临床试验将受CTR变化的影响。对于在2023年1月31日之前根据CTD提出批准申请的临床试验，CTD将继续以过渡性方式申请，直至2025年1月31日。到那时，所有正在进行的审判都将受制于《禁止酷刑公约》的规定。如果相关的临床试验申请是在CTR的基础上提出的，或者如果临床试验在2025年1月31日之前已经过渡到CTR框架，则CTR将适用于较早日期的临床试验。

在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。临床试验中使用的药物，包括高级治疗药物产品，必须按照cGMP指南生产，并在GMP许可的设施中生产，这些设施可以接受GMP检查。

欧盟药品审查和批准

在由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(EEA)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。

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要在欧洲经济区为产品获得MA，申请者必须提交营销授权申请或MAA，或者根据EMA管理的中央程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或互认程序)。MA只能授予在欧盟成立的申请者。

中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国都有效的单一并购。根据(EC)第726/2004号条例，对于特定产品，包括(I)生物技术产品，(Ii)被指定为孤儿药品的产品，(Iii)抗癌药物，以及(Iv)含有新活性物质的产品，用于治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病，必须实行集中管理程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中过程有利于患者利益的产品，在相关批准时，通过集中程序的授权是可选的。

在集中程序下，EMA的人用药品委员会(CHMP)对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如对现有MA的修改或扩展进行评估。

在欧盟的中央程序下，MAA评估的最长时限为210天，不包括申请人在回答CHMP问题时提供补充信息或书面或口头解释的时间停顿。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度，预计一种针对未得到满足的医疗需求的医药产品具有重大利益，则CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受加速评估的请求，210天的时限将减少到150天(不包括时钟停顿)。然而，如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到集中程序的标准时限。

与集中授权程序不同，分散的MA程序需要单独向产品销售所在的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草稿。由此产生的评估报告将提交给有关欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准该报告和相关材料。如果有关欧盟成员国出于对公共卫生潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可能会提交给药品机构负责人相互认可和下放程序协调小组-人类，或CMDH-进行审查。欧盟委员会随后的决定对所有欧盟成员国都具有约束力。

互认程序允许已经在一个欧盟成员国拥有授权的医药产品的公司申请这一授权，以获得其他欧盟成员国的主管当局的承认。与权力下放程序一样，相互承认程序的基础是欧盟成员国的主管当局接受其他欧盟成员国的主管当局对医药产品的认可。国家MA的持有人可以向欧盟成员国的主管当局提出申请，要求该主管当局承认由另一个欧盟成员国的主管当局交付的MA。

原则上，MA的初始有效期为5年。金融管理专员可在5年后根据以下条件续期重新评估风险-收益平衡由欧洲金融管理局或授予原始并购交易的欧盟成员国的主管当局提供。为了支持申请，MA持有者必须向EMA或主管当局提供ECTD(公共技术文件)的合并版本，其中包括最新的关于产品质量、安全性和有效性的数据，包括介绍的所有变体

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自MA获批起，至少在MA失效前九个月。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定将MA的续展期再延长5年。一经其后最终续期，金融管理专员的有效期为无限期。任何在授权失效后三年内没有将医药产品实际投放欧盟市场(用于集中的MA)或授权欧盟成员国的市场的任何授权(所谓的日落条款)。

针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康有重大影响的创新产品可能有资格获得一些快速开发和审查计划，如优先药品计划，该计划提供类似于美国突破性治疗指定的激励措施。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未得到满足的医疗需求的医疗产品开发的支持。符合条件的产品必须针对存在未得到满足的医疗需求的情况(欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新的医疗产品将带来重大的治疗优势)，并且它们必须展示通过引入新的治疗方法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后可能加快MAA评估。

在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”MA。如果证明符合以下所有标准，欧盟委员会可以为医药产品授予有条件的MA：(I)该医药产品的利益-风险平衡是积极的；(Ii)申请人很可能能够在授权后提供全面的数据；(Iii)该医药产品满足了未得到满足的医疗需求；以及(Iv)该医药产品立即可供患者使用的好处大于仍需要额外数据这一事实所固有的风险。有条件的MA必须满足生成丢失数据或确保增加安全措施的条件。它的有效期为一年，必须每年续签，直到所有相关条件都满足为止。一旦提供了任何悬而未决的研究，条件MA就可以转换为传统MA。然而，如果这些条件没有在EMA设定的时间框架内得到满足并得到欧盟委员会的批准，MA将停止续签。

在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权和实施特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的疗效和安全性的全面数据，也可以授予MA。这些情况尤其可能发生在预期的适应症非常罕见，而且在当时的科学知识状况下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时。与有条件的MA一样，在特殊情况下授予的MA是指拟被授权用于治疗罕见疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，而申请人并不持有授予标准MA所需的完整数据集。不过，与有条件收购不同的是，在特殊情况下申请认可的申请人其后无须提供遗失的数据。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但医药产品的风险-收益平衡每年都会得到审查，如果风险-收益比不再有利，MA将被撤回。

儿科发展

在欧盟，(EC)第1901/2006号条例规定，所有新医药产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，这符合与EMA的儿科委员会或PDCO商定的儿科调查计划或PIP。PIP列出了生成数据以支持正在寻求MA的医疗产品的儿科适应症所建议的时间和措施。PDCO可以批准将实施PIP中规定的部分或全部措施的义务推迟到

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有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有欧盟成员国获得MA并将研究结果包括在产品信息中，即使是否定的，该产品也有资格获得六个月补充保护证书的延期，或SPC，如果在授权时有效，或者，对于孤儿医药产品，两年制延长孤儿市场的排他性。

数据和市场排他性

欧盟为与MA相关的数据和市场排他性提供机会。在获得MA后，创新医药产品通常有权获得8年的数据独占权和10年的市场独占权。数据排他性防止欧盟的监管当局在自创新产品授权之日起八年内参考创新者的数据来评估仿制药申请或生物相似申请，之后可以提交仿制药或生物相似MAA，并可参考创新者的数据。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟的首次MA起10年后。整体而言十年如果在这十年的头八年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则这一期限偶尔可以再延长一年，最长可达11年。然而，不能保证产品会被欧盟监管机构视为新的化学/生物实体，产品可能没有资格获得数据排他性。

在欧盟，对生物仿制药，即与参考药品相似但不符合仿制药定义的生物医药产品，有一个特殊的制度。对于此类产品，必须提供适当的临床前或临床试验结果，以支持MA的申请。EMA的指南详细说明了将为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。

审批后要求

在欧盟就医药产品授予MA时，MA的持有人必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列监管要求。与美国类似，医药产品的MA持有者和制造商都受到欧洲药品管理局、欧洲委员会和/或个别欧盟成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有人必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。

所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP，该计划描述了公司将实施的风险管理系统，并记录了防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

在欧盟，医药产品的广告和促销都受到欧盟和欧盟成员国关于医药产品促销、与医生和其他医疗保健专业人员的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业做法的法律的约束。尽管欧盟立法规定了医药产品广告和促销的一般要求，但细节受

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各个欧盟成员国的法规并可能因国家/地区而异。例如，适用的法律要求与医药产品有关的促销材料和广告符合主管当局批准的与MA有关的产品特性摘要或SmPC。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用产品的信息的文件。不符合SMPC的促销活动将被考虑标签外而且在欧盟是被禁止的。直接面向消费者在欧盟，处方药广告也是被禁止的。

组合产品

欧盟对医疗器械和医疗产品分别进行监管，并通过不同的立法工具进行监管。将医药产品和医疗器械结合在一起的产品可以作为医药产品或医疗器械加以管理，或者在符合某些要求的情况下，根据这两套规则进行监管。关于将药物-器械组合推向欧盟市场的适用要求将根据药物-器械组合产品的类型以及该组合的哪些成分具有主要作用模式而有所不同。

药物-器械组合产品形成不可重复使用的单一整体产品，并且其医疗产品的作用主要取决于医疗器械的作用，受适用于医疗产品的监管框架管辖。然而，(EU)2017/745医疗器械条例(MDR)附件I的一般安全和性能要求(GSPR)将适用于与医疗产品一起使用的产品的医疗器械部分的安全和性能。在这种情况下，必须向负责评估药品安全性和有效性的主管当局提交MAA。作为MAA的一部分，申请人还必须提交产品的医疗器械部件与制造商的欧盟设备合格声明或通知机构签发的相关合格证书中所载MDR的符合性评估结果。如果MAA不包括符合性评估的结果，并且如果单独使用设备的符合性评估需要通知机构的参与，则主管当局必须要求申请人提供关于设备与相关GSPR符合性的通知机构意见。根据这一方法，负责医疗产品的主管当局将审查与医疗产品的安全性和有效性相关的医疗器械部分的具体方面，并在适用的情况下，通知机构将评估该器械的相关GSPR。

药物-器械组合产品形成不可重复使用的单一整体产品，并且其医疗产品的作用附属于医疗器械的作用的，受适用于MDR的监管框架管辖。然而，医疗产品的质量、安全性和有用性也必须作为设备的一部分进行验证，并且必须根据其性质和治疗意图征求欧盟成员国的国家主管当局或欧洲药品管理局对医疗产品的质量和安全，包括将其纳入医疗设备的益处或风险的科学意见。如果组合产品的主要作用方式来自医药产品，则将其作为医药产品进行管理。在这种情况下，医药产品还应符合(EU)2017/745号法规，特别是第117条。本条款要求通知机构对设备部件是否符合相关的一般安全和性能要求，或MDR的GSPR的意见。

其他监管事项

英国法规

英国于2020年1月31日退出欧盟，也就是俗称的英国退欧，改变了英国与欧盟之间的监管关系。药品和医疗保健产品监管机构，或MHRA，现在是英国医疗产品和医疗保健产品的独立监管机构

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个设备。英国(英格兰、苏格兰和威尔士)现在是欧盟的第三个国家。在欧盟法规方面，北爱尔兰目前将继续遵守欧盟的监管规则。

英国与临床试验相关的监管框架受经修订的《2004年人用药品(临床试验)条例》管辖，该条例源自《药物临床试验条例》，并通过次级立法纳入英国国家法律。2022年1月17日，MHRA就重组英国临床试验立法启动了为期八周的咨询，旨在简化临床试验审批，支持创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。英国政府于2023年3月21日公布了对咨询的回应，确认将提前修改立法。这些由此产生的立法修订将决定英国的法规将在多大程度上与CTR保持一致。2023年10月，MHRA宣布了一项新的临床试验通知计划，使第4阶段和第4阶段的初步临床试验申请能够更精简和风险比例更高。低风险第三阶段临床试验应用。

英国的上市授权受修订后的《人类药品条例》(SI 2012/1916)管辖。自2021年1月1日起，申请欧盟集中程序营销授权的申请人不能再在英国设立。因此，自即日起，在英国设立的公司不能使用欧盟集中程序，而必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一，以获得在英国销售产品的营销授权。所有现有的欧盟中央授权产品的营销授权都自动转换或取消为英国营销授权，仅在英国有效，于2021年1月1日免费生效，除非营销授权持有人选择退出这种可能性。北爱尔兰目前仍在欧盟授权的范围内，涉及中央授权的医药产品。因此，在2025年1月1日温莎框架在北爱尔兰实施之前，属于欧盟集中程序范围的产品只能通过英国在英国的国家授权程序进行授权。

MHRA还对国家营销授权程序进行了修改。这包括引入程序，优先获得将使患者受益的新药，包括150天评估路线、滚动审查程序和2024年1月1日生效的国际认可程序。本程序适用于已经从参考监管机构获得相同产品授权的营销授权申请者。这些机构包括FDA、EMA和个别欧洲经济区国家的国家主管部门。

没有售前英国医药产品的授权孤儿称号。相反，MHRA在审查相应的营销授权申请的同时审查孤儿指定申请。这些标准与欧盟的标准基本相同，但是为市场量身定做的。这包括一项标准，即这种疾病在英国而不是欧盟的患病率不得超过万分之五。在被授予孤儿地位的上市授权后，该医药产品将受益于经批准的孤儿适应症中类似产品长达10年的市场排他性。这一市场专营期的开始日期将从该产品在英国首次获得批准之日起生效。

报销与改革

对于我们或我们的合作者获得监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。我们产品的销售将在一定程度上取决于

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我们的哪些产品一旦获得批准，将由第三方付款人承保和报销，如政府医疗计划、商业保险和托管医疗组织。这些第三方付款人越来越多地减少对医疗产品和服务的报销。确定第三方付款人是否将为药品提供保险的过程通常与设定药品价格或确定一旦保险获得批准后付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准清单上的特定药物产品，也称为处方清单，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。

为了确保可能被批准销售的任何候选产品的保险和报销，赞助商可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。无论我们是否进行这样的研究，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和足够的补偿。第三方报销可能不足以使我们维持足够高的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品可能会减少医生对候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

例如，经《卫生保健和教育协调法》或统称为《ACA》修订的《患者保护和平价医疗法》于2010年3月颁布，并继续对卫生保健行业产生重大影响。ACA是一项广泛的医疗改革立法，旨在扩大未参保者的覆盖范围，同时控制总体医疗成本，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革，以及其他变化。在生物制药产品方面，除其他事项外，ACA扩大和增加了医疗补助计划覆盖的药品的行业回扣，并对联邦医疗保险D部分计划的覆盖要求进行了更改。然而，ACA的某些方面在行政、司法和国会方面一直存在挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为国会废除了“个人授权”。2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，将个人在ACA市场购买医疗保险的强化补贴延长至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过大幅降低受益人的最高限额，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”自掏腰包成本和创建新的制造商折扣计划。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，除其他外，2011年预算控制法案为国会削减开支制定了措施。赤字削减联合特别委员会的任务是向国会建议削减开支的提案。因为他们没有实现至少有针对性的赤字削减

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从2012财年到2021财年1.2万亿美元，这触发了立法自动减少到几个政府项目。这包括在2013年4月生效的对医疗保险提供者的医疗保险支付总额每财年最高削减2%，由于随后的立法修正案，包括基础设施投资和就业法案，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2032年。2013年1月2日，总裁·奥巴马签署了《2012年美国纳税人救济法》，其中还减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。我们预计未来将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，进而可能大幅降低某些开发项目的预期价值，并降低我们的盈利能力。

此外，在美国，最近发生了几次国会调查以及联邦和州立法活动，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项名为《促进美国经济中的竞争》的行政命令，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。此外，爱尔兰共和军除其他事项外，(I)指示HHS就联邦医疗保险覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的此类药物和生物制品谈判的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，以及(Ii)对联邦医疗保险B部分或D部分覆盖的某些药物和生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，卫生与公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。作为对拜登政府2022年10月行政命令的回应，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用进行时《贝赫-多尔法案》规定的权利。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究院公布了一份考虑行使进行时首次将产品价格作为机构在决定行使时可以使用的一个因素的权利进行时权利。而当进行时虽然这些权利以前没有行使过，但不能确定在新的框架下是否会继续行使。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，这些立法和条例的目的是鼓励从其他国家进口和大宗采购。

改革医疗保健和政府保险计划的额外立法提案，以及美国管理医疗保健的趋势，如果获得批准，可能会影响药品的购买，并降低对我们产品的需求和价格。这可能会损害我们或我们的合作者营销任何产品和创造收入的能力。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及进一步的医疗改革的影响可能会显著减少销售我们未来批准的任何候选产品的潜在收入，并可能导致我们合规、制造或其他运营费用的增加。

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此外，在一些外国国家，药物的拟议价格必须获得批准，然后才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了限制国家医疗保险系统报销的医药产品范围和控制人用医药产品价格的选择。欧盟成员国可以批准药品的特定价格，也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。例如，在法国，有效进入市场可以通过由制药公司决定的免费价格或通过由当局规定价格的保险/报销制度来实现。在这种情况下，未来的产品必须包括在地方当局和各种公共服务部门批准使用的专利药品清单（称为“专利药品清单”）中，以供医院使用。收藏家S“）（第L条。 5123-2或列入可报销给被保险人的专利药品清单（称为“《S的社交名录》“）由社会保障系统报销（第L条）。 162-17《社会保障法》）。

事实上，在法国，向被保险人（在社会保障清单上登记的）报销的药品的制造商价格（不含税）是每个制药公司与保健产品经济委员会（CEPS）谈判达成的多年协议的主题（如果不能达成协议，则由CEPS单方面决定）。LEEM（代表制药业的工会）和CEPS之间缔结了一项框架协议。最后一份框架协议于2021年3月5日签署，为期三年。此外，《单一目录》和《转让目录》上的药品的转让价格也由运营实验室和CEPS之间的协议确定。

不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常倾向于大幅降低。

其他医疗保健法律和合规性要求

我们在美国的业务运营以及我们与临床研究人员、医疗保健提供者、顾问、第三方付款人和患者的安排可能会使我们面临广泛适用的联邦、州和外国欺诈和滥用以及其他医疗保健法律。这些法律可能会影响我们获得监管部门批准的候选产品的研究、拟议的销售、营销和教育计划等。可能影响我们运营能力的医疗法律法规包括：

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在美国以外，制药公司和医疗保健专业人员之间的互动也受到严格法律的约束，例如欧盟成员国的国家反贿赂法律、国家阳光法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则。不遵守这些要求可能会导致行政处罚、罚款或监禁、声誉风险和公开谴责。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医保法的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律的法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的行政、民事和/或刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或类似的外国计划、诚信义务、合同损害、声誉损害、利润和未来收入减少以及

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重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的行政、民事和/或刑事制裁，包括个人监禁和被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

数据隐私和安全

我们必须遵守严格和不断演变的美国和外国与数据隐私和安全相关的法律、法规、规则、合同义务、政策和其他义务，包括欧盟的一般数据保护条例((EU)2016/679)，或GDPR，以及英国的一般数据保护条例，或英国GDPR。美国和全球正在颁布新的隐私规则，现有的规则正在扩大、更新和加强。

欧洲经济区个人健康数据的收集和使用由GDPR管理，该法律于2018年5月25日生效。GDPR适用于在欧洲经济区成立的任何公司，以及在欧洲经济区以外设立的处理个人数据的公司，这些公司与向欧盟内的数据主体提供商品或服务或监测欧盟内数据主体的行为有关。GDPR加强了个人数据控制人和处理者的数据保护义务，包括关于数据当事人同意的严格要求、关于如何使用个人数据的扩大披露、对高风险处理进行隐私影响评估的要求、对保留个人数据的限制以及强制性数据泄露通知和设计要求的隐私，并对充当数据处理者的服务提供商规定了直接义务。GDPR还对将个人数据转移到EEA以外的国家实施了严格的规则，这些国家不能确保足够的保护水平，例如美国。如果不遵守GDPR的要求和EEA成员国的相关国家数据保护法，可能会导致高达2000万欧元的罚款或公司上一财年全球年收入的4%，以较高者为准。此外，GDPR授予数据主体就侵犯GDPR所造成的损害要求赔偿的权利。

随着英国的退出和过渡期的结束，从2020年1月31日起，在欧盟和英国开展业务的公司将有义务同时遵守GDPR和英国GDPR。2021年6月28日，欧盟委员会通过了一项充分性决定，允许欧盟和英国之间的个人数据流动继续进行，而不需要额外的要求。然而，英国的充足率决定将于2025年6月自动到期，除非欧盟委员会重新评估并更新或延长该决定，并在此期间继续接受欧盟委员会的审查。英国和欧盟在数据保护法某些方面的关系仍不清楚，也不清楚英国数据保护法律和法规在中长期将如何发展，以及进出英国的数据传输将如何长期受到监管。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们拥有104名全职员工，其中约23名拥有医学或博士学位，1名兼职员工。这些员工大多从事研发、临床开发和运营、医疗事务和生物统计活动。我们的人力资本资源目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股权的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

企业信息

我们的法律和商业名称是DBV Technologies S.A.。我们是作为一个Sociétépar Actions Simifiée(S.A.S.)根据法兰西共和国2002年3月29日的法律，为期99年，随后于2003年3月13日转换为匿名者协会。我们在南特瑞商业中心注册。

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和公司注册号为441 772 522。我们的主要执行办事处位于177-181皮埃尔·布罗索莱特大街，法国蒙鲁日92120号，我们的电话号码是+33 1 55 42 78 78。我们在美国的送达代理是Cogency Global Inc.。

可用信息

我们的网站地址是Http://www.dbv-technologies.com。我们在我们的网站上免费提供我们的年度报告表格10-K,我们在表格上的季度报告10-Q和我们目前在表格上的报告8-K以及根据经修订的1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)节或《交易法》提交或提交的报告的任何修订，在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或提供这些材料后，在合理可行的范围内尽快进行。美国证券交易委员会有一个网站，其中包含有关我们在www.sec.gov上提交的文件的报告、委托书和信息声明以及其他信息。我们网站上包含或可通过我们的网站访问的信息不是我们年度报告表格的一部分10-K,以及在本年报的表格中加入本公司的网址10-K仅为非活动的文本引用。我们网站上的信息不会通过引用的方式并入本年度报告中10-K或我们向美国证券交易委员会提交或提交的任何其他报告。

投资我们的证券涉及高度风险。以下有关这些风险的信息，以及本年度报告表格中其他地方出现的其他信息10-K,包括我们的综合财务报表和相关的附注，以及管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析，在决定投资我们的证券之前，应仔细考虑。以下任何风险的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响，或导致我们的实际结果与我们在本报告中以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中包含的结果大不相同。我们目前未知或我们目前认为无关紧要的其他风险也可能损害我们的业务。在这种情况下，我们证券的市场价格可能会下跌，我们证券的持有者可能会损失他们的全部或部分投资。我们不能保证以下讨论的任何事件都不会发生。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，我们还没有从经营活动中获得可观的收入。自2002年成立以来，我们每年都出现净亏损，其中截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别净亏损7270万美元和9630万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为238.9美元。我们已将大部分财务资源投入研发，包括我们的临床和临床前发展活动。到目前为止，我们主要通过出售股权证券、获得支持创新的公共援助，如OSEO Innovation或OSEO的有条件预付款、研究税收抵免报销和战略合作来为我们的业务提供资金。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们未来支出的速度和金额，以及我们通过股权或债务融资、战略合作或额外赠款或税收抵免获得资金的能力。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入，我们继续推进Viaskin花生在美国和欧盟的临床和监管开发。即使我们获得监管部门的批准，销售Viaskin花生或任何其他候选产品，我们未来的收入将取决于我们的候选产品已获得批准的任何市场的规模，以及我们在这些市场获得足够的市场接受度、第三方付款人的补偿和任何获得批准的产品的足够市场份额的能力。

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我们的近期前景，包括我们为公司融资和创造收入的能力，将在很大程度上取决于Viaskin花生的成功开发、监管批准和商业化。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们的净亏损可能会逐年大幅波动， 逐个周期比较我们的经营业绩可能并不能很好地反映我们未来的业绩。在任何特定时期，我们的经营业绩可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的ADS或普通股价格下跌。

根据我们目前的运营以及我们的计划和假设，我们预计截至2023年12月31日的现金和现金等价物余额为1.414亿美元，足以为我们的运营提供资金，直到2024年12月31日。

该公司自成立以来一直遭受经营亏损和经营现金流为负。

截至申请日，我们的可用现金预计不足以支持我们至少未来12个月的运营计划。因此，我们能否持续经营存在重大疑问。我们打算寻求额外的资金，因为我们准备推出Viaskin Peanut，如果获得批准，并继续其他研究和开发工作。本公司将需要大量额外资本为其

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研发和持续运营费用。该公司将寻求在2024年12月31日前通过债务和公共或私募股权为这些资本需求提供资金。

我们打算寻求额外的资金，因为我们准备推出Viaskin Peanut，如果获得批准，并继续其他研究和开发工作。我们可能会寻求通过公共或私人股本或债务融资、合作、许可和开发协议以及其他形式的 非稀释性融资。

我们不能保证我们将能够获得必要的融资以满足我们的需求，或以有吸引力的条款和条件获得资金，包括全球金融市场的混乱。严重或长期的经济衰退可能会给我们带来各种风险，包括在需要时或以可接受的条款筹集额外资金的能力下降。

如果我们的融资目标不成功，我们可能不得不缩减我们的业务，特别是通过推迟或缩小我们的研发努力的范围，或者通过与合作者或其他人的安排获得融资，这些安排可能要求我们放弃我们可能寻求独立开发或商业化的候选产品的权利。

如果我们无法继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，并可能获得低于这些资产在我们财务报表上的价值，投资者很可能会损失他们的全部或部分投资。此外，由于担心我们履行合同义务的能力，认为我们可能无法作为一家持续经营的企业继续经营的看法可能会阻碍我们寻求战略机会或经营业务的能力。

我们将需要大量的额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他运营。

我们目前正在推进我们的候选产品， 临床前临床发展。开发候选产品是昂贵的，漫长的和有风险的，我们预计我们的研发费用将大幅增加与我们正在进行的活动，特别是当我们寻求监管批准的Viaskin花生。此外，如果我们获得监管机构对Viaskin Peanut或我们可能开发的任何其他候选产品的批准，我们预计随着我们开发适当的商业化基础设施，与产品销售，营销，分销和制造相关的商业化费用将大幅增加。此外，如果FDA要求我们对我们已批准的产品进行非临床研究、临床试验或批准后临床试验（如果有的话），我们的费用可能会超出预期。

截至2023年12月31日，我们的现金及现金等价物为1.414亿美元。自成立以来，我们主要通过股权融资为我们的运营提供资金，并在较小程度上提供旨在支持创新的公共援助以及与研究税收抵免（Crédit d'Impôt Recherche）相关的付款。我们不产生产品收入，并继续准备在美国和欧盟推出我们的第一款产品，如果获得批准。

根据我们目前的运营以及我们的计划和假设，我们预计截至2023年12月31日的现金和现金等价物余额为1.414亿美元，足以为我们的运营提供资金，直到2024年12月31日。

我们预计，如果获得批准，我们将需要筹集大量额外资金，以准备推出Viaskin Peanut，并继续其他研发工作。我们可能会寻求通过公共或私人股本或债务融资、合作、许可和开发协议以及其他形式的 非稀释性融资。

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我们不能保证我们将能够获得必要的融资以满足我们的需求，或以有吸引力的条款和条件获得资金，包括全球金融市场的混乱。严重或长期的经济衰退可能会给我们带来各种风险，包括在需要时或以可接受的条款筹集额外资金的能力下降。

如果我们因为缺乏足够的资本而无法进行必要的运营或以其他方式利用我们的商机，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。

额外的筹款努力可能会转移我们的管理， 日常工作活动，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响。此外，任何融资的条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外证券（无论是股权还是债务）或此类发行的可能性可能会导致我们的ADS或普通股的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。债务的产生将导致固定付款义务的增加，我们可能需要同意某些限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们收购，出售或许可知识产权的能力的限制以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式在比其他方式更早的阶段寻求资金，我们可能被要求放弃对我们的一些技术或候选产品的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能会被要求缩减我们的运营计划，大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

我们筹集额外股本的能力有限，这可能会使我们难以筹集资本来支持我们的运营。

根据法国法律，根据我们董事会的建议，只有在特别股东大会上获得股东批准后，我们的股本才能增加。股东可授权本公司董事会行使下列权力(能力代表)或权力(法律研究与实践)进行任何股本的增加。

此外，法国商法典对我们在没有优先认购权的情况下为任何股本发行定价的能力施加了某些限制(Sans droit Préférentiel de souscription)，这一限制可能会阻止我们成功完成任何此类产品。具体地说，根据《法国商法典》，除非发行额低于已发行股本的10%，否则证券不得以低于交易开始营销前最后三个交易日巴黎泛欧交易所成交量加权平均交易价10%的折扣价出售。此外，2023年4月12日的合并股东大会授权我们的董事会将我们的股本增加到已发行股本的100%，前提是此类发行的投资者符合某些特征的类别。在此情况下，证券的出售价格不得低于(I)本公司股份于发行价设定日期前在巴黎泛欧交易所受监管市场的最后收市价，(Ii)本公司股份在巴黎泛欧交易所受监管市场的成交量加权平均价，而该价格的折让幅度不得超过15%，该期间由董事会决定，期间为自发行价设定日期前最后三十个交易日起计的一至五个连续交易日。

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我们的业务可能会受到经济低迷、通胀、加息、自然灾害、公共卫生危机等不利影响新冠肺炎大流行病、政治危机、地缘政治事件，如乌克兰危机和以色列-哈马斯战争，或其他宏观经济状况，过去和今后可能对我们的业务和财务业绩产生负面影响。

包括信贷和金融市场在内的全球经济经历了极端的波动和破坏，除其他外，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、供应链短缺、通货膨胀率上升、利率上升和经济稳定的不确定性。

例如，新冠肺炎大流行病导致了广泛的失业、经济放缓和资本市场的极端波动。作为结果，新冠肺炎在大流行期间，我们进行临床试验的能力受到影响。未来的大流行、流行病或其他公共卫生危机(统称为公共卫生危机)可能会对我们进行临床试验的能力产生影响，由于医院资源优先用于应对此类公共卫生危机，我们任何临床试验的临床站点启动、受试者登记和受试者访问(包括食品挑战)可能会暂停或推迟。如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些参与者可能无法遵守临床试验方案。同样，我们招聘和留住受试者和主要研究人员以及现场工作人员的能力，可能会对我们未来的临床试验运营产生不利影响。这个新冠肺炎大流行以及相关的政府和私营部门应对行动影响到更广泛的经济体和金融市场，未来的任何公共卫生危机都可能影响到这些经济和金融市场，从而引发经济下滑，这有时会对我们获得资本的能力产生不利影响，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，经济衰退或由此对资本市场造成的不利影响新冠肺炎大流行，以及未来的任何公共卫生危机，都可能对我们的业务产生重大影响。

美国联邦储备委员会(Federal Reserve)最近多次加息，以回应人们对通胀的担忧，并可能再次加息。利率上升，再加上政府支出减少和金融市场波动，可能会增加经济不确定性，影响消费者支出。如果股市和信贷市场恶化，包括政治动荡或战争的结果，可能会使任何必要的债务或股权融资更难及时或以有利条件获得，成本更高，或更具稀释作用。通货膨胀率的上升可能会增加我们的成本，包括劳动力和员工福利成本，从而对我们产生不利影响。

在我们或我们所依赖的第三方拥有重要制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区，未来任何公共卫生危机的影响可能会对我们的业务造成实质性和不利的影响。未来的任何公共卫生危机都可能对我们的运营造成实质性影响，并对与我们开展业务的第三方制造商、CRO、其他服务提供商和合作者的运营和业务造成重大中断。

不可能预测任何公共卫生危机的所有影响和最终影响，包括新冠肺炎大流行。未来任何公共卫生危机对我们的临床开发和其他运营和财务业绩的影响程度取决于不确定和不可预测的持续发展，包括任何未来疫苗开发和推出的时间以及群体免疫、病毒突变和变异，以及可能出现的关于未来病毒、疫苗和控制的任何新信息，所有这些都可能因地区而异。这些因素中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩以及执行和利用我们战略的能力产生实质性的不利影响。

2022年2月24日，俄罗斯军队对乌克兰发动重大军事行动，该地区有可能发生持续冲突和破坏。对乌克兰的影响以及其他国家采取的行动，包括加拿大、英国、欧盟、美国等国家和公司和组织对俄罗斯和乌克兰的官员、个人、地区和行业实施的新的更严厉的制裁，以及俄罗斯针对这些制裁采取的行动，以及各国和

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政治机构对此类制裁、紧张局势和军事行动以及更广泛冲突的可能性，已导致供应链中断，并导致通胀增加、金融市场波动和资本市场中断，可能会增加幅度，这些对全球经济和金融市场的影响可能会影响我们的业务、运营、经营业绩和财务状况，以及我们普通股的价格和我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力。另外，2023年10月初，控制加沙的激进组织哈马斯和以色列在以色列、加沙地带和周边地区开始武装冲突，这场冲突有可能蔓延到其他中东国家，包括黎巴嫩、叙利亚和伊朗。哈马斯和以色列的军事冲突仍在继续，其持续时间和结果极难预测。军事行动、制裁以及由此造成的经济、市场和其他混乱的程度和持续时间无法预测，但可能是巨大的。任何此类中断都可能放大本报告中描述的其他风险的影响。

我们有义务发展和维持一套有效的财务报告内部控制制度。这些内部控制可能被确定为无效，这可能会对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们的普通股和美国存托凭证的价值。

根据萨班斯-奥克斯利法案第404节，我们一直并被要求由管理层提交一份关于我们对财务报告的内部控制的有效性的报告，其中包括年度报告。这项评估包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。在评估和测试过程中，如果我们发现我们的财务报告内部控制存在一个或多个重大弱点，我们将无法断言我们的内部控制有效，并将被要求披露管理层的财务报告内部控制报告中发现的任何重大弱点。虽然我们已经对我们的财务报告流程建立了一定的程序和控制，但我们不能向您保证，这些努力将防止我们的财务报表在未来重述。

根据我们未来在美国证券交易委员会的申报人身份，我们的独立注册会计师事务所可能还会要求我们根据萨班斯-奥克斯利法案第404节的规定，报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这项评估将包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。对于未来的报告期，我们的独立注册会计师事务所可能会出具一份不利的报告，如果它对我们的控制措施的记录、设计或操作水平不满意的话。我们可能无法补救未来的任何重大缺陷，或无法及时完成我们的评估、测试和任何所需的补救。

如果我们不能得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法在需要我们的报告时对我们的财务报告内部控制有效发表意见，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，这可能导致我们的普通股和美国存托凭证价格下跌，我们可能受到包括美国证券交易委员会和纳斯达克在内的监管机构的制裁或调查。如果不能纠正我们在财务报告内部控制方面的任何重大缺陷，或者未能维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。

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如果我们没有获得运营所需的资金，我们将无法成功地将我们的生物制药产品商业化、开发或寻求监管部门的批准。

生物制药产品的开发是资本密集型的。我们预计，我们将需要额外的资金来继续为我们的业务提供资金。我们未来的资本需求将视乎多项因素而定，并可能大幅增加，这些因素包括：

在我们能够产生可观的持续收入之前，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、合作、许可和开发协议以及其他形式的组合来满足未来的现金需求非稀释性融资。金融市场的不明朗和混乱，通常使我们更难获得股权和债务融资，并可能对我们满足未来筹资需求的能力产生重大不利影响。我们不能肯定，如果可以接受的话，我们是否可以获得额外的资金。如果没有资金，我们可能会被要求推迟、缩小或取消我们的一个或多个研发计划或商业化努力。如果融资是通过发行股本或可转换为股本的工具获得的，那么如果获得额外的资金，可能会大大稀释现有股东的股权。我们也可能被要求通过与第三方的合作或许可安排寻求资金，而且我们可能被要求在更早的阶段这样做，否则是可取的。在任何此类合作或许可安排中，我们可能被要求放弃对我们的知识产权、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，授予开发和营销我们本来更愿意开发和营销的候选产品的权利，或者以其他方式同意对我们不利的条款，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

作为一家美国上市公司的要求可能会使我们的资源紧张，转移管理层的注意力，并影响我们吸引和留住执行管理层和合格董事会成员的能力。

作为一家美国上市公司，我们已经并将继续承担以前没有发生过的巨额法律、会计和其他费用。我们受制于证券公司的报告要求

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《1934年交易法》或《交易法》、《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、《纳斯达克上市要求》以及其他适用的证券规则和法规。遵守这些规则和法规将继续增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动更加困难、耗时或成本更高，并增加对我们系统和资源的需求，特别是在我们现在有资格成为国内申请者的情况下。《交易所法案》要求，作为一家不再具有外国私人发行人资格的上市公司，我们必须提交关于我们的业务、财务状况和经营结果的年度、季度和当前报告。由于我们不再是一家外国私人发行人，我们还将被要求提交与我们股东会议有关的委托书。由于是一家美国上市公司，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告和披露控制和程序保持有效的内部控制。特别是，我们必须对我们对财务报告的内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够根据萨班斯-奥克斯利法案第404节的要求报告我们对财务报告的内部控制的有效性。遵守第404条可能要求我们产生大量的会计费用并花费大量的管理努力。根据萨班斯-奥克斯利法案第404节，我们的独立注册会计师事务所也可能被要求报告我们对财务报告的内部控制的有效性。

我们的测试可能会揭示我们在财务报告方面的内部控制缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点。如果我们发现我们的内部控制存在重大缺陷或重大弱点，我们无法及时补救，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制有效发表意见，如果投资者和其他人对我们的财务报表的可靠性失去信心，我们的普通股和美国存托凭证的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他适用监管机构的制裁或调查，我们的业务可能会受到损害。

作为一家受这些规章制度约束的美国上市公司，我们可能会发现我们购买董事和高级管理人员责任保险的成本更高，我们可能被要求接受降低的承保范围或产生更高的承保成本。这些因素也可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员，特别是在我们的审计委员会和薪酬委员会任职，以及合格的高管。

由于美国上市公司需要在备案文件中披露信息，特别是在我们不再是外国私人发行人的情况下，我们的业务和财务状况将比我们是私人所有的公司或我们的证券仅在巴黎泛欧交易所上市时更加明显，我们认为这可能会导致威胁或实际的诉讼，包括竞争对手和其他第三方的诉讼。如果此类索赔成功，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响，即使这些索赔不会导致诉讼或得到对我们有利的解决方案，这些索赔以及解决这些索赔所需的时间和资源可能会转移我们管理层的资源，并对我们的业务和运营结果产生不利影响。

此外，作为一家美国上市公司和一家法国上市公司，对信息披露和遵守两套适用规则都有影响。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

与产品开发、监管审批和商业化相关的风险

我们几乎完全依赖于我们的新型Viaskin技术的成功开发。我们不能确定我们是否能够获得监管部门的批准，或成功地将Viaskin产品商业化。

我们目前没有获准销售的药物或生物制品，可能永远无法开发出适销对路的药品或生物制品。

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我们可能无法成功地开发和商业化Viaskin花生和我们的其他候选产品，包括但不限于Viaskin Milk，我们的商业机会可能有限。

我们目前正在进行VITESSE，这是一项针对4至7岁儿童的第三阶段关键研究，他们被确诊为对V型Viaskin花生系统或改进的Viaskin花生系统花生过敏。此外，我们打算进行另外两项第三阶段安全性研究，以回应FDA关于受控安全数据库大小的要求。一项研究将在使用Viaskin花生系统(MVP)的4至7岁花生过敏儿童中进行，另一项研究将重点针对1至3岁使用IV型Viaskin花生系统(原始Viaskin花生系统，或CVP)的花生过敏儿童。所有这些研究的积极结果对于我们在被允许开始商业化之前寻求监管部门的批准是必不可少的。Viaskin Milk还需要大量额外的临床开发、测试和监管批准，才能允许我们开始商业化(如果有的话)。我们的许多其他候选产品仍在临床前或更早概念验证阶段性发展。我们候选产品的临床试验，以及我们候选产品的制造和营销，都将受到美国和其他国家和地区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管，我们打算在这些国家测试和销售任何候选产品。在获得任何候选产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过临床前测试和临床试验证明，除其他外，该候选产品用于每个目标适应症都是安全和有效的。这一过程可能需要多年时间，可能包括上市后要求和监测，包括完成儿科临床试验以满足美国和欧盟的要求，这将需要投入大量资源。在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了FDA的监管批准程序并实现了商业化。因此，即使我们能够获得必要的资金，继续为我们的开发和临床项目提供资金，我们也不能向您保证，我们的任何候选产品将获得相关监管机构的批准，或者将成功开发或商业化。

此外，在欧盟等一些司法管辖区，启动第三阶段临床试验，包括在儿科人群中进行临床试验，必须获得欧盟成员国和/或欧洲药品管理局主管当局的批准或豁免。如果我们没有获得这样的批准，我们进行临床试验和获得营销授权的能力可能会受到严重损害，我们的业务可能会受到不利影响。

在获得适用监管机构的必要批准之前，我们不允许在美国或任何其他国家/地区销售我们的任何候选产品。在任何国家/地区获得必要的监管批准都是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA或适用的外国监管机构可能会出于许多原因推迟、限制或拒绝批准Viaskin产品，其中包括：

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这些因素中的任何一个，其中许多都是我们无法控制的，都可能危及我们获得监管部门批准并成功营销我们基于Viaskin技术平台的任何候选产品的能力。此外，由于我们的业务几乎完全依赖于我们的Viaskin技术，我们在寻求监管批准方面的任何此类挫折都将对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

我们的候选产品已经和/或将被要求进行耗时和昂贵的临床试验，其结果不可预测，而且失败的风险很高。如果我们候选产品的临床试验不能令人满意地向FDA和其他类似的外国监管机构证明安全性和有效性，我们或我们的合作者可能会在完成这些候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。

临床前测试和临床试验是漫长、昂贵和不可预测的过程，可能会受到广泛的延误。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。可能需要几年时间才能完成临床前药物或生物药物商业化所需的测试和临床开发，在任何阶段都可能出现延误或失败。临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，临床前测试和早期临床试验并不能确保以后的临床试验会成功。制药、生物制药和生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的试验中取得了积极的结果，我们也不能确定我们不会面临类似的挫折。临床试验的设计可以决定其结果是否支持监管机构对产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。一次或多次试验的不利结果将是我们的产品候选人和我们的重大挫折。由于我们的财力有限，一项或多项试验的不利结果可能要求我们推迟、缩小或取消一项或多项产品开发计划，这可能对我们的业务和财务状况以及我们的美国存托凭证和普通股价值产生重大不利影响。

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在临床测试和试验方面，我们面临一些风险，包括但不限于：

结果是临床前研究不一定能预测临床成功，更大规模和后期的临床试验可能不会产生与早期临床试验相同的结果。因此，我们可能不会观察到与我们之前的临床试验一样有利的安全性和有效性。例如，在2020年8月，我们收到了一封完整的回复信，即CRL，其中FDA表示不能批准当时形式的Viaskin花生BLA。FDA确认了系统粘附性对疗效影响的担忧，并指出了修改的必要性，以及新的人类因素研究。FDA还表示，需要生成补充的临床数据，以支持IV型Viaskin花生系统(原始Viaskin花生系统)或CVP和V型Viaskin花生系统(改进的Viaskin花生系统)或MVP的应用，并要求提供额外的化学、制造和控制数据。此外，在2022年9月，我们宣布FDA已经对VITESSE试验实施了部分临床暂停，在我们为了解决FDA的担忧而对协议进行了额外修订后，该试验于2022年12月被取消。此外，我们不能向您保证，在未来潜在的广泛使用过程中，在保持产品质量、蛋白质稳定性或过敏性强度方面不会出现一些缺陷。制药、生物制药和生物技术公司开发的候选产品经常在早期显示出积极的结果临床前研究或临床试验，但随后在后来的临床试验中遭遇重大挫折或失败。此外，潜在产品的临床试验有时显示，继续为这些候选产品进行开发工作是不可能或不现实的。

如果我们没有成功完成临床前我们将无法营销和销售我们的候选产品，也无法创造收入。即使我们确实成功地完成了临床试验，这些结果也不一定能预测在向FDA或类似的外国监管机构提交监管批准申请之前可能需要的额外试验的结果。尽管美国和其他国家有大量的药物和生物制品正在开发中，但只有很小一部分会导致向监管机构提交监管批准申请，例如向FDA或类似的外国监管机构提交NDA或BLA，更少的药物和生物制品被批准商业化，只有少数在监管批准后获得医生和消费者的广泛接受。如果我们的临床试验被大幅推迟或未能证明我们候选产品在开发中的安全性和有效性，我们可能无法获得监管机构对这些候选产品的批准，我们的业务和财务状况将受到实质性损害。

在许多临床试验中，我们使用了一种口服食物挑战程序，故意设计来触发过敏反应，这可能是严重的或危及生命的。

根据我们的食物过敏临床试验方案，我们在临床试验的不同时间点采用双盲、安慰剂对照的食物挑战程序。这包括将令人不快的食物蛋白质给予受试者，以评估他们的食物过敏敏感性，确定参与的资格，并评估我们的候选产品与安慰剂的疗效。食物挑战方案旨在诱导过敏反应的客观症状。这些口服食物挑战程序可能会引发过敏反应或可能危及生命的全身性过敏反应

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反应。尽管这些程序得到了很好的控制和标准化，并在设有重症监护病房的高度专业化的中心进行，但进行这种性质的试验存在固有的风险。不受控制的过敏反应可能会导致严重甚至致命的反应。任何此类严重的临床事件都可能对我们的临床开发时间表产生不利影响，包括完全搁置我们的食物过敏临床试验。我们也可能对参与我们的临床试验并经历任何此类严重或致命反应的受试者负责。上述任何一项都可能对我们的业务、前景、股票价格或财务状况产生重大不利影响。

我们临床试验的延迟、暂停和终止可能会导致我们的成本增加，并推迟或阻碍我们创造收入的能力。

人体临床试验非常昂贵、耗时，而且很难设计、实施和完成。Viaskin花生和我们的其他候选产品的试验可能会因各种原因而推迟，包括但不限于：

我们候选产品的临床试验的开始和完成可能会因多种因素而被推迟、暂停或终止，包括：

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例如，我们在2022年9月宣布，FDA已部分临床搁置了VITESSE试验，该试验于2022年12月解除，导致VITESSE试验的启动和进行延迟。

其中许多因素也可能最终导致我们的候选产品的监管批准申请被拒绝。如果我们经历临床试验的延迟、暂停或终止，相关候选产品的商业前景将受到损害，我们产生产品收入的能力将被延迟，或者此类收入可能会减少或无法实现。

此外，由于新的政府法规、未来的立法或行政措施、资源限制或负责审查我们提交资料的监管机构的资源变化，我们可能会遇到延迟或候选产品被拒绝的情况，导致我们无法及时收到一致的指导意见，或者在产品开发期间FDA或其他类似的外国监管机构的政策或解释发生变化。如果我们获得所需的监管批准，这些批准可能会在以后被撤回，更改或暂停。延迟或未能获得监管批准可能导致：

此外，如果我们在此监管过程中的任何阶段未能遵守适用的FDA和其他监管要求，我们可能会遇到或受到以下情况的影响：

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如果我们的候选产品没有得到FDA或类似的外国监管机构的批准，我们将无法在美国或其他国家将其商业化。

FDA必须批准任何新药或生物制品，然后才能在美国商业化，营销，推广或销售。我们必须向FDA提供 临床前研究和临床试验证明，除其他事项外，我们的候选产品在批准商业销售之前，对规定的适应症是安全有效的。临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要多年才能完成，并且结果本身就不确定。确保临床试验支持资源（包括CRO）的竞争非常激烈。临床研究中心资源有限，在某些情况下，由于参与多项临床试验，这些研究中心的可用性进一步受限。此外，有资格参加我们临床试验的受试者还有各种机会参加其他食物过敏临床试验或过敏相关试验。我们必须提供数据以确保原料药和制剂的鉴别、规格、质量和纯度。此外，我们必须向FDA保证，临床批次的特征和性能将在商业批次中得到一致的复制。除非FDA批准BLA（如果有的话），否则我们不会获得候选产品的批准。

从FDA获得监管批准以营销和销售新的或重新定位的产品的过程是复杂的，需要数年时间，并涉及大量资源支出。我们之前预期的从FDA和欧盟委员会获得Viaskin花生批准的能力已经经历了几次挫折和延误，未来我们可能还会经历更多的延误。我们不能向您保证，我们的任何候选产品将来都会获得FDA批准或类似外国监管机构的监管批准，目前无法估计获得此类批准的时间。

FDA的快速通道指定或同等的外国项目实际上可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得监管批准的可能性。

我们已经从FDA获得了开发Viaskin花生和Viaskin牛奶的快速通道认证，我们也可以为其他候选产品申请该认证。如果一种产品是用于治疗严重疾病的，而非临床或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权来授予这一称号，即使我们相信我们的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能确定FDA是否会决定给予这一称号。即使我们有快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。一般来说，快速通道指定提供滚动审查的可能性，使FDA能够在提交完整的申请之前审查我们的营销申请的部分内容。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。

美国以外的监管审批程序因国家而异，可能会限制我们在国际上开发、制造和销售产品的能力。如果不能获得国际司法管辖区的监管批准，我们的候选产品将无法在海外销售。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的候选产品，我们和我们的合作者必须获得单独的监管批准，并遵守众多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。

未来，我们可能会对美国以外的国家的候选产品进行临床试验，并寻求监管部门的批准。取决于临床试验的结果和获得

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在其他国家/地区获得监管批准后，我们可能会决定首先在美国以外的国家/地区寻求候选产品的监管批准，也可能同时在美国和其他国家/地区寻求监管批准。如果我们或我们的合作者为候选产品在美国境外寻求营销批准，我们将受到我们寻求批准的每个国家卫生当局的监管要求。关于在欧盟的营销授权，我们将被要求向EMA提交MAA，EMA在评估产品的安全性和有效性时进行验证和科学审查过程。监管批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试，获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间。

寻求美国以外国家监管机构的监管批准，可能会使我们面临上述与寻求FDA批准相关的所有风险。此外，FDA的监管批准并不确保任何其他国家的监管机构的批准，外国监管机构的批准也不能确保FDA的监管批准。

即使我们或我们的合作者为我们的候选产品获得了监管机构的批准，对我们产品的批准条款和持续的监管可能会限制我们或他们如何营销我们的产品，这可能会严重削弱我们的创收能力。

即使我们获得了Viaskin花生或我们任何其他候选产品的监管批准，这种批准也可能附带限制产品市场的条件，或使产品相对于替代疗法处于竞争劣势。例如，监管批准可能会限制我们可以销售产品的指定用途，或者限制可能使用产品或要求产品在标签和包装上带有警告的患者人数。带有盒装警告的产品比没有这种警告的产品受到更严格的广告法规的约束。这些限制可能会使有效营销任何候选产品变得更加困难。因此，假设我们或我们的合作者获得了Viaskin Peanut或我们的任何其他候选产品的监管批准，我们和我们的合作者将继续在合规的所有领域花费时间、金钱和精力。

我们或我们的合作者未来获得监管批准的任何候选产品都可能受到上市后要求、上市后承诺或退出市场的约束，如果我们或我们的合作者未能遵守监管要求，或者如果我们或他们在获得批准后遇到意想不到的产品问题，我们或我们的合作者可能会受到重大处罚。

我们或我们的合作伙伴未来获得监管批准的任何候选产品，以及此类产品的制造流程、上市后要求和承诺、标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他外国监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使监管部门批准了候选产品，批准也将受到该产品可能上市的指定用途的限制，或者可能受到其他批准条件的限制，包括FDA要求实施REMS，或类似的外国要求，以确保药物或生物制品的好处大于其风险。

FDA或类似的外国监管机构也可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性，例如对自然暴露的长期观察性研究。FDA和其他机构，包括但不限于美国司法部和类似的外国监管机构，密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定制造、销售和分销产品。美国食品和药物管理局和

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类似的外国监管机构对制造商在以下方面的沟通施加了严格限制标签外如果我们或我们的合作者销售我们的任何候选产品，而我们或他们获得了监管部门对其批准的适应症以外的治疗批准，我们或他们可能会受到警告或执法行动标签外市场营销。违反联邦食品、药物和化妆品法案，或FDCA，以及其他与处方药推广和广告有关的法规，包括虚假索赔法案，可能会导致调查或指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

在授予上市授权之前和之后，不遵守适用于进行临床试验、生产批准、医药产品的上市授权和此类产品的营销的欧盟和欧盟成员国法律，或其他适用的法规要求，可能会受到行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或授予营销授权、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改营销授权、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的开发和商业化目标，我们候选产品的商业化可能会被推迟，我们的业务将受到损害。

出于规划的目的，我们有时会估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标或里程碑的完成时间。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究和临床试验、提交监管文件或商业化目标的期望。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间，例如完成正在进行的临床试验、启动其他临床计划、获得监管批准或产品的商业发布。其中许多里程碑的实现可能不是我们所能控制的。所有这些里程碑都是基于各种假设，这些假设可能会导致里程碑的实现时间与我们的估计相差很大，包括：

如果我们未能在我们预期的时间框架内实现宣布的里程碑，我们候选产品的商业化可能会推迟，我们的业务和运营结果可能会受到损害，美国存托凭证或普通股的交易价格可能会下降。

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不保证获得进行临床试验、商业化所需的原材料和产品(如果获得批准)，以及生产我们的候选产品和产品(如果有的话)。

我们依赖第三方提供为我们的临床试验生产Viaskin贴片所必需的各种材料、化学或生物产品，如果Viaskin花生获得批准，我们将需要依赖第三方为我们的商业供应生产贴片。这些材料的供应可能在任何时候减少或中断，包括但不限于由于流行病、流行病或其他全球健康危机、自然灾害、适用于我们或我们的供应商的新法律或法规的影响，或其他不利的全球经济状况，包括俄罗斯-乌克兰、伊拉克-哈马斯和其他全球政治或军事冲突的持续冲突。在这种情况下，我们可能找不到其他供应商，以可接受的成本提供适当数量的可接受材料。如果失去主要供应商或制造商，或材料供应减少或中断，我们可能无法继续以及时和具有竞争力的方式开发、制造和营销我们的候选产品或产品(如果有的话)。此外，这些材料要经过严格的制造工艺和严格的测试。延迟完成和验证这些材料的设施和制造流程可能会对我们以经济高效和及时的方式完成试验和产品商业化的能力产生不利影响。为了防止出现这种情况，我们打算通过确定关键原材料和材料(如天然蛋白质)的第二个供应来源，使我们的供应来源多样化。如果我们在这些材料、化学品或生物制品的供应方面遇到困难，如果我们不能维持我们的供应协议或建立新的协议来开发和制造我们的产品，我们的业务、前景、财务状况、业绩和发展可能会受到重大影响。

依赖第三方制造商可能会导致我们的临床开发或商业化努力的延迟。

新药的开发和商业化带来了巨大的风险和费用。如果第三方制造商不能保证足够数量的药物产品来满足我们的研究需求，我们的临床试验可能会被推迟。目前，我们只有一家制造商赛诺菲S.A.或赛诺菲，生产我们的Viaskin候选产品中使用的活性药物成分或API，包括Viaskin花生，如花生蛋白提取物和未经修饰的过敏原牛奶提取物。2020年2月，赛诺菲宣布计划成立一家新公司，致力于生产和销售原料药的第三方。随后，赛诺菲整合了在其六个欧洲原料药生产基地进行的原料药商业和开发活动。虽然这些原料药站点不包括我们的Viaskin候选产品中使用的原料药的生产站点，但不能保证这一过渡不会对赛诺菲的原料药供应产生不利影响。如果赛诺菲不继续按照我们的要求及时生产原料药，我们可能无法及时找到替代制造商，我们的商业化努力和临床试验可能会被推迟。此外，赛诺菲的战略联盟合作伙伴Regeneron与美国免疫治疗公司进行了临床合作，以评估Palforzia与Dupilumab联合治疗花生过敏患者的疗效。在此合作下，Regeneron于2018年10月开始进行第二阶段临床试验。这种潜在的竞争动态可能会使赛诺菲不太愿意继续或根本不愿以商业合理的条款继续或续签与我们的制造协议，尽管有合同保护，赛诺菲可能能够利用通过与我们的关系获得的知识来进一步开发竞争疗法。

我们还预计将依赖赛诺菲和Fareva生产补丁，并依赖其他第三方制造商生产商业供应的Viaskin花生(如果获得批准)，以及我们获得监管批准的任何其他产品。赛诺菲可能无法有效地扩大其原料药的制造能力，以满足我们的商业化需求，我们可能无法与其他第三方制造商达成任何协议，或以可接受的条款这样做。即使赛诺菲能够满足我们的商业化需求，或者如果我们能够与其他第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

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一旦获得监管部门的批准，上市产品及其制造商将受到持续审查。产品或制造商发现以前未知的问题可能会导致对该产品、制造商或制造设施的限制，包括将该产品从市场上召回。与我们签订合同的产品的制造商必须按照FDA授权当前的良好制造规范，或cGMP，或国外类似的GMP要求。如果我们的任何合同制造商未能建立和遵循cGMP并记录其遵守此类做法，可能会导致基于我们候选产品的产品投放或上市的重大延迟。此外，组合产品的组成部分保持其监管地位(例如，作为生物或医疗器械)，因此，我们或我们的合同制造商可能受到适用于医疗器械的质量体系法规或QSR或国外类似质量管理体系的额外要求，如设计控制、采购控制以及纠正和预防措施。我们、我们的合同制造商、任何未来的合作伙伴及其合同制造商可能会受到FDA或其他类似外国监管机构的定期突击检查，以监督和确保遵守cGMP。尽管我们努力审核和验证监管合规性，但我们的一个或多个第三方制造供应商在FDA或其他类似的外国监管机构的监管检查中可能会发现不符合cGMP规定。如果第三方制造商不遵守适用的法规，可能会对我们施加制裁，包括关闭第三方供应商、罚款、禁令、民事处罚、撤销或暂停对任何已授予产品的监管批准。上市前批准、药品批次或工艺的无效、产品的扣押或召回、经营限制和刑事起诉。

我们目前和预期未来依赖他人生产我们的候选产品或产品，如果获得批准，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的获得监管批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们的Viaskin候选产品可能无法以足够大的规模进行有利可图的生产，以支持商业化。

到目前为止，我们的Viaskin候选产品的生产规模仅足以满足我们的研究活动和临床试验。不能保证目前用于生产我们的候选产品的程序将以足以满足商业需求的规模工作，并且由于我们或我们的合作伙伴的制造能力，我们在生产Viaskin贴片时可能会遇到困难。例如，在大规模使用中，我们的电喷雾制造工具ES GEN4.0可能存在与产品质量维护、蛋白质稳定性和过敏性相关的问题。此外，在生产过程中，电喷雾功能的遏制和液体形式的过敏原的使用可以防止环境受到过敏原的污染。然而，如果在处理或储存阶段或生产阶段出现故障，过敏原可能会释放到大气中，并使环境中的任何人变得敏感。我们还没有建立商业规模的制造设施，而且我们在Viaskin补丁方面的制造经验有限。

此外，虽然生产流程的开发严格遵守当前法规，但由于产品的独创性，我们无法预测欧洲或美国监管机构是否会制定适用于我们的生产流程的新法规，或者我们未来是否会与这些监管机构就我们对法规要求的解释产生任何分歧。

我们依靠一家供应商生产或承包生产活性成分，我们依靠一家制造商为我们的临床试验和任何未来的商业供应生产贴片。

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经批准的产品。即使我们获得足够数量的活性成分，使我们能够以其他方式扩大我们的Viaskin制造能力，我们也可能无法以可接受的成本生产足够数量的产品，或者根本无法生产。如果我们的Viaskin候选产品不能大量生产用于商业化，我们的未来前景可能会受到重大影响，我们的财务前景将受到严重损害。

我们或我们所依赖的第三方可能受到地震、其他自然灾害或传染病爆发的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

地震、其他自然灾害或传染病的爆发，例如COVID-19，可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们的全部或大部分设施或基础设施，损坏关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们依赖并将在未来依赖第三方进行我们的临床试验和数据收集和分析，这可能会导致成本和延迟，使我们无法成功地将候选产品商业化。

我们依靠，并将在未来依靠医疗机构、临床研究人员、CRO、合同实验室和合作者进行数据收集和分析，以及其他人来开展我们的临床试验。在以下情况下，我们依赖第三方进行的开发活动或临床试验可能会被推迟、暂停或终止：

第三方性能失败可能会增加我们的开发成本，推迟我们获得监管部门批准的能力，并推迟或阻止我们候选产品的商业化。虽然我们认为有许多替代来源来提供这些服务，但如果我们寻求这种替代来源，我们可能无法达成替代安排而不招致延误或额外费用。

即使我们未来与之签约的合作者成功完成了我们候选产品的临床试验，这些候选产品也可能因为其他原因而无法成功商业化。

即使我们与成功完成一个或多个候选产品临床试验的合作者签约，这些候选产品也可能因为其他原因而无法商业化，包括：

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目前，我们没有商业上可用的营销和销售基础设施。如果我们无法建立有效的销售或营销能力，或无法与第三方达成协议来销售或营销我们的候选产品，则我们可能无法有效地销售或营销我们的候选产品(如果获得批准)，或产生产品收入。

我们目前的商业基础设施有限。为了使我们保留销售和营销职责的任何经批准的候选产品获得商业成功，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术性或与第三方作出安排以执行这些服务。例如，如果获得批准，我们计划聘请销售代表在美国营销Viaskin花生。建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成协议，为Viaskin花生在美国或欧盟的商业化提供销售、营销和分销服务，如果获得批准，我们的产品收入或这些产品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何候选产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销Viaskin花生或我们的任何其他候选产品的安排，或者可能无法在需要时或在对我们有利的条款下这样做。我们对这些第三方的控制可能会更加有限，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品，或者他们可能无法遵守处方产品的促销要求，从而可能导致我们的产品在违反政府法规的情况下被贴上错误的品牌，从而可能受到强制执行。如果我们自己或与第三方合作不能成功地建立销售和营销能力，我们将不能成功地将Viaskin Peanut或我们获得监管批准的任何其他候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将Viaskin花生或我们的任何其他候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们的业务、运营结果、财务状况和前景都将受到实质性的不利影响。

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我们的候选产品被作为生物制品或生物制品进行监管，这可能会比预期的更快地使它们面临竞争。

生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，为被证明与生物相似或可互换的生物制品建立了一个简短的许可途径FDA许可生物参照品。“生物相似性”是指生物制品与参比产品高度相似，尽管临床上不起作用的成分略有不同，而且生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为了达到“可互换性”的更高标准，申请者必须提供足够的信息来证明生物相似性，并证明在任何给定的患者中，生物制品可以产生与参考产品相同的临床结果，如果生物制品给个人服用不止一次，那么在使用生物制品和参考产品之间交替或切换的安全性或有效性降低的风险不大于在没有这种替代或切换的情况下使用参考产品的风险。

根据BPCIA，生物相似或可互换产品的申请在参考产品首次获得许可后12年才能获得FDA的批准，FDA甚至在首次获得许可之日后4年才接受审查申请。这项法律正在演变、复杂，FDA仍在解释和实施。因此，它的最终影响、实施和意义受到不确定性的影响，并可能对我们生物制品未来的商业前景产生实质性的不利影响。

我们相信，我们的任何产品候选产品都应符合BLA批准为生物制品的资格12年排他期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，这可能会比预期更早地为生物相似或可互换的竞争创造机会。此外，一旦获得批准，可互换产品将以类似于传统的通用替代产品的方式替代我们的任何一种参考产品。非生物的产品(即目前尚不清楚这一点，并将取决于一些市场和监管因素，这些因素仍在发展之中，有待解释。

欧洲联盟为与营销授权相关的数据和市场独占性提供机会。在获得营销授权后，创新医药产品通常有权获得8年的数据独占权和10年的市场独占权，这两个期限是并行的。如果授予数据排他性，欧盟的监管当局在自创新产品授权之日起八年内不得参考创新者的数据来评估仿制药申请或生物相似申请，之后可以提交仿制药或生物相似营销授权申请，并可参考创新者的数据。市场排他期禁止成功的仿制药或生物相似申请者在欧洲联盟将其产品商业化，直至参考产品在欧洲联盟获得初步营销授权的10年后。整体而言十年如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，并且在授权之前的科学评估期间，认为这些适应症与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则有时可以将期限再延长一年，最长为11年。然而，不能保证产品会被欧盟监管机构视为新的化学/生物实体，产品可能没有资格获得数据排他性。

在欧洲联盟，对生物仿制药，即与参考医药产品相似但不符合仿制药定义的生物医药产品，有一个特殊的制度。对于此类产品，必须提供适当的临床前或临床试验结果，以支持营销授权申请。EMA的指南详细说明了将为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。

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我们还认为，我们在欧盟的候选产品应该从数据和市场排他性中受益。然而，与美国一样，如果竞争对手获得其生物相似产品的营销授权，我们的产品可能会受到这些生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。

即使我们的任何候选产品已经商业化，它们也可能不会被医生、患者或整个医学界接受。即使我们或我们的合作伙伴能够将我们的候选产品商业化，产品也可能会受到市场条件的影响，这可能会损害我们的业务。

即使医学界接受一种产品的指定用途是安全有效的，但如果我们或任何合作者无法证明，根据经验、临床数据、副作用特征和其他因素，我们的产品比任何现有的药物或治疗方法更可取，处方医生可能会选择限制该产品的使用。我们无法预测获得监管批准的任何候选产品的市场接受程度，这将取决于许多因素，包括但不限于：

我们面临着来自拥有比我们多得多的资源和经验的公司的激烈竞争，这可能会导致其他人在我们之前或比我们更成功地发现、开发、获得批准或将产品商业化。

生物制药行业竞争激烈。许多生物制药和生物技术公司，大学和其他研究实体积极参与发现，开发和商业化的治疗方案，以治疗过敏，使其成为一个竞争激烈的领域。我们在多个司法管辖区拥有竞争对手，其中许多国家的知名度、商业基础设施以及财务、技术和人力资源都远远超过我们。虽然我们相信我们目前在儿童食物过敏的测试和治疗方面处于独特的地位，但老牌竞争对手可能会投入巨资快速发现和开发新的化合物，这可能会使我们的任何候选产品过时或不经济。任何与已批准产品竞争的新产品都可能需要在有效性、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，才能在商业上取得成功。其他竞争因素，包括仿制药竞争，可能迫使我们降低价格或导致销售减少。此外，其他人开发的新产品可能成为我们任何候选产品的竞争对手。如果我们不能有效地与现有和未来的竞争对手竞争，我们的业务将不会增长，我们的财务状况和运营将受到影响。

在食物过敏的情况下，我们知道一些食物过敏的学术研究和药物开发工作与这些研究有关，目前正在世界各地的主要医疗中心和医院进行。这些研究正在评估过敏原脱敏治疗的形式，如口服（OIT）、舌下（SLIT）、皮下（SCIT）或口腔粘膜（OMIT）和皮肤（CIT）免疫治疗，或使用合成过敏原、变性过敏原、小分子抑制剂或药物或方法组合的产品，或使用传统方法（如中药）的药物。

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将其他过敏原免疫治疗方法（如OIT）与单克隆抗体（抗IgE和 抗IL-4 R α）目前正在进行辅助治疗。这些类型的 共同行政管理可以显著提高口服或皮下施用的特异性变应原免疫疗法的安全性。单克隆抗体，单独作为单一疗法或与过敏原免疫疗法联合使用，可能成为我们产品的重要竞争对手。2024年2月16日，FDA批准了Xolair^®（奥马珠单抗）用于减少过敏反应，包括过敏反应，这些过敏反应可能发生在年龄1岁及以上的IgE介导的食物过敏的成人和儿科患者中，与意外暴露于一种或多种食物有关。

有一种治疗方法是专门针对花生过敏的，这是一种由FDA和欧盟委员会批准的OIT专利形式：Palforzia，由Aimmune Therapeutics，Inc.开发的花生粉制剂，或者免疫雀巢公司于二零二零年十月收购Aimmune，并于二零二三年九月将Palforzia业务剥离予Stallergenes Greer。

政府对定价和报销的限制，以及其他医疗保健支付或成本控制举措，如果我们获得监管部门的批准来营销产品，可能会对我们产生收入的能力产生负面影响。

政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗费用支付者继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下一个或多个方面产生不利影响：

我们产品的销售，何时以及是否批准上市，将部分取决于我们的产品将在多大程度上由第三方付款人，如联邦，州和外国政府的医疗保健计划，商业保险和管理的医疗保健组织覆盖。对于新批准的产品，在获得承保和报销方面可能会出现重大延迟，并且承保范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的产品的用途更加有限。此外，获得承保和报销的资格并不意味着在所有情况下都将为产品支付费用，也不意味着产品的费率将涵盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。第三方支付者越来越多地减少对医疗产品、药品和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制覆盖范围和报销以及要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。对我们的候选产品进行有限的第三方报销或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

经《医疗保健和教育和解法案》（或统称为《ACA》）修订的《患者保护和平价医疗法案》的各种条款旨在影响美国医疗保健的提供或支付，包括扩大医疗补助资格，补贴保险费，为企业提供医疗保健福利提供激励，禁止因医疗保险而拒绝承保， 预先存在此外，还设立了医疗保险交易所，并为医学研究提供了额外的支持。关于生物制药产品，除其他外，ACA扩大和增加了医疗补助计划所涵盖药物的行业回扣，并对医疗保险处方药福利的覆盖要求进行了修改。然而，行政、司法和国会

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对ACA某些方面的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的质疑，该质疑认为ACA完全违宪，因为国会废除了“个人授权”。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年降低通货膨胀法案》（IRA），该法案将对在ACA市场购买医疗保险的个人的补贴延长到2025年。爱尔兰共和军还通过大幅降低受益人最高限额，从2025年开始消除医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”。 自掏腰包成本和创建一个新的制造商折扣计划。ACA将来可能会受到司法或国会的挑战。目前还不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA或运营。

在ACA之后，2011年的预算控制法案和2012年的美国纳税人救济法，或ATRA，除其他外，都包括强制减少向某些提供者支付的医疗保险。此外，在美国，最近发生了几次国会调查以及联邦和州立法活动，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登政府行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。此外，爱尔兰共和军除其他事项外，(I)指示HHS就联邦医疗保险覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的此类药物和生物制品谈判的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，以及(Ii)对联邦医疗保险B部分或联邦医疗保险D部分覆盖的某些药物和生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，卫生与公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。作为对拜登政府2022年10月行政命令的回应，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用进行时《贝赫-多尔法案》规定的权利。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究院公布了一份考虑行使进行时首次将产品价格作为机构在决定行使时可以使用的一个因素的权利进行时权利。而当进行时由于以前没有行使过这些权利，因此不确定在新的框架下这种权利是否会继续下去。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

改革医疗保健和政府保险计划的额外立法提案，以及美国管理医疗保健的趋势，如果获得批准，可能会影响药品的购买，并降低对我们产品的需求和价格。这可能会损害我们或我们的合作者营销任何产品和创造收入的能力。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及进一步的医疗改革的影响可能会显著减少销售我们未来批准的任何候选产品的潜在收入，并可能导致我们合规、制造或其他运营费用的增加。

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在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。此外，在某些外国市场，处方药的定价受到政府的控制，在某些情况下可能无法获得报销。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准某一医药产品的具体价格，也可以对将该医药产品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。

许多欧盟成员国定期审查其医药产品的报销程序，这可能会对报销状况产生不利影响。我们预计，欧盟成员国的立法者、政策制定者和医疗保险基金将继续提出和实施成本控制措施，例如降低最高价格、降低或缺乏报销范围，以及鼓励使用更便宜、通常是通用的产品作为品牌产品的替代品，和/或通过平行进口获得的品牌产品，以降低医疗成本。此外，为了在一些欧洲国家(包括一些欧盟成员国)获得我们产品的报销，我们可能需要汇编额外的数据，将我们产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。在一些欧盟成员国，包括代表较大市场的国家，医疗产品的卫生技术评估或HTA正在成为定价和报销程序中越来越常见的部分。HTA过程是评估特定医疗产品在单个国家的国家医疗保健系统中的治疗、经济和社会影响的程序。HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。目前，欧盟成员国之间的定价和补偿决定受到特定医药产品的HTA影响的程度各不相同。2021年12月，欧盟通过了关于卫生技术评估的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。该条例于2022年1月生效，将于2025年1月起生效，旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的欧盟层面的联合临床评估提供基础。该法规预计有三年的过渡期，并将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发者可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估非临床(例如，经济、社会、伦理)卫生技术的各个方面，并就定价和报销作出决定。如果我们无法在欧盟成员国对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品保持有利的定价和报销地位，那么这些产品在欧盟的任何预期收入和增长前景都可能受到负面影响。

欧盟的立法者、政策制定者和医疗保险基金可能会继续提出和实施成本控制措施，以压低医疗成本；特别是由于财政压力，新冠肺炎疫情对欧盟成员国的国家医疗保健系统造成了影响。这些措施可能包括对我们可能成功开发的候选产品收取的价格限制，以及我们可能获得监管部门批准的候选产品的价格，或者政府当局或第三方付款人为这些产品提供的报销水平。此外，越来越多的欧盟和其他外国国家使用在其他国家制定的医药产品价格作为“参考价格”，以帮助确定本国境内的产品价格。因此，一些国家医药产品价格的下降趋势可能会导致其他国家出现类似的下降趋势。

不能保证任何对生物制药产品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的生物制药产品不遵循价格结构

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美国的，通常价格会低得多。我们认为，美国联邦和州一级以及国际上的定价压力将继续存在，而且可能会增加，这可能会使我们很难以我们或我们任何未来合作伙伴可以接受的价格销售我们未来可能获得批准的潜在产品。

不同组织发布的指南和建议可能会影响Viaskin花生的使用或报销，如果获得批准。

政府当局颁布可能直接适用于我们和任何经批准的产品的法规和指南。然而，专业协会、实践管理团体、保险公司、医生团体、私人健康和科学基金会以及涉及各种疾病的组织也向医疗保健提供者、管理者和付款人以及患者社区发布指导方针和建议。

政府当局或其他团体和组织的建议可能涉及相关疗法的使用、剂量、给药途径和使用等事项，越来越多的组织正在提供对药品价值和定价的评估。这些评估可能来自私人组织，如临床和经济审查研究所(ICER)，它们发布了他们的发现，并就政府和私人付款人对产品的偿还提出了建议。2019年7月，ICER发布了其最终报告，评估了花生过敏治疗的临床疗效和价值的比较，包括Viaskin花生和竞争对手的候选产品。

我们的候选产品可能会导致不良的副作用，可能会推迟或阻止其监管审批，限制已批准标签的商业形象，或在监管审批(如果有的话)后导致严重的负面后果。

我们的候选产品正在开发中，以满足过敏患者的需求，对其中一些患者来说，如果接触到哪怕是微量的过敏原，他们可能会出现严重的、危及生命的不良反应。因此，在开发这些候选产品时，安全是至关重要的。到目前为止，Viaskin花生和Viaskin牛奶候选产品已在美国国内外1000多名人体受试者身上进行了12项以上的临床试验，以评估这些候选产品分别治疗花生过敏和牛奶过敏的安全性和有效性。在这些临床试验中观察到的不良事件主要涉及全身疾病，如皮肤和皮下组织、免疫系统和给药部位的情况，如红斑、瘙痒、浮肿和荨麻疹。然而，在迄今的临床试验中，已报告了一例轻度至中度过敏反应，未来可能会发生过敏反应或其他全身反应。值得注意的是，作为一种将过敏原带入皮肤的脱敏贴片，反应是受试者瘙痒和不适的来源，这是很常见的。这种反应通常是暂时的，使用几周后就会消失。此外，在治疗期间每日使用贴片时，视乎过敏的严重程度和对治疗的反应，在使用后处理贴片时必须采取预防措施，因为存在污染的风险。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟、停止或终止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他监管机构推迟或拒绝监管批准。此外，如果我们的Viaskin补丁候选产品获得监管部门的批准，并且我们或其他人发现该产品(或任何

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其他类似产品)在获得批准后，可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对受影响产品的接受程度，并可能大幅增加我们产品商业化的成本，并显著影响我们成功将产品商业化并创造收入的能力。

我们未来的增长在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们未来的盈利能力将在一定程度上取决于我们在多个市场将基于我们的Viaskin技术平台的候选产品商业化的能力，包括但不限于美国和欧洲的市场。如果我们在国外市场基于我们的Viaskin技术平台将候选产品商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

Viaskin贴片产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响，这可能会降低我们普通股的价格。

英国脱欧后，英国和欧盟签署了一项欧盟-英国贸易与合作协定，简称TCA，于2021年1月1日临时适用，2021年5月1日生效。该协议提供了英国和欧盟关系的某些方面将如何运作的细节，但在那里

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仍然存在不确定性。TCA主要侧重于确保欧盟和英国之间在包括医药产品在内的商品方面的自由贸易。发生的变化包括，英国(英格兰、苏格兰和威尔士)被视为“第三国”，这个国家不是欧盟成员国，其公民不享有欧盟自由流动的权利。北爱尔兰继续遵守欧盟监管规则的许多方面，特别是与货物贸易有关的规则。作为TCA的一部分，欧盟和英国承认另一方进行的GMP检查和接受另一方发布的官方GMP文件。TCA还鼓励缔约方就对技术法规或检查程序进行重大修改的提案相互协商，尽管它并不强制这样做。在缺乏相互承认的领域中，有批量测试和批量发布。英国已经单方面同意接受欧盟的批量测试和批量释放。然而，欧盟继续适用欧盟法律，要求批次测试和批次释放必须在欧盟领土上进行。这意味着在英国测试和发布的医药产品必须重新测试和重新发布当进入欧盟市场用于商业用途时。

由于涉及营销授权，英国有单独的监管提交流程、审批流程和单独的国家营销授权。然而，北爱尔兰继续受到欧洲委员会授予的营销授权的保护。例如，欧盟委员会或欧盟成员国主管当局批准的医药产品营销授权的范围不再包括英国(英格兰、苏格兰和威尔士)。在这种情况下，需要由英国主管当局授予单独的营销授权，才能将医药产品投放到英国市场。然而，北爱尔兰继续受到欧洲委员会授予的营销授权的保护。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会就所谓的“温莎框架”。该框架旨在修订《北爱尔兰议定书》，以解决其运作中一些被认为存在的缺陷。该协议于2023年3月24日在退出协议联合委员会上获得通过。如果这些变化以提议的形式被采纳，将在英国投放市场的医药产品将完全根据英国法律进行授权。北爱尔兰将重新融入一个仅限英国在MHRA的授权下对所有医药产品的监管环境。温莎框架的实施将分阶段进行，有关向北爱尔兰供应医药产品的新安排预计将于2025年生效。

目前，英国适用于医药产品的监管框架的很大一部分来自欧盟的指令和法规。英国退欧后，英国立法可能与欧盟立法背道而驰，这可能会对我们在英国或欧盟候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生重大影响。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。

所有这些变化都可能增加我们的成本，否则会对我们的业务产生不利影响。由于英国脱欧或其他原因，在获得任何监管批准方面的任何延误或无法获得任何监管批准，都将阻止我们将我们的候选产品在英国或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。此外，我们可能被要求缴纳税款或关税，或在将我们的候选产品进口到欧盟时受到其他障碍。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力，或者产生运营我们业务的大量额外费用，这可能会显著和实质性地损害或推迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化可能会带来意想不到的关税成本或其他非关税对我们来说是障碍。这些事态发展，或者认为其中任何一种都可能发生的看法，可能会显著减少全球贸易，尤其是受影响国家与英国之间的贸易。英国退欧也有可能对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，特别是那些来自欧盟的员工。

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我们受到医疗法律和法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、诚信义务、被排除在政府医疗计划之外、个人监禁、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少等后果。

如果获得批准，医疗保健提供者和其他人将在Viaskin贴片产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与此等人士和第三方付款人的协议将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，如果我们获得监管部门的批准，这些法律和法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销Viaskin贴片产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦、州和外国医疗保健法律法规的限制包括但不限于以下内容：

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在美国以外，制药公司和医疗保健专业人员之间的互动也受到严格法律的约束，例如欧洲国家的国家反贿赂法律、国家阳光规则、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规可能代价高昂。由于这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可用避风港的范围很窄，我们目前和/或未来的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或类似的外国计划之外、诚信义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及业务缩减，任何这些都可能严重扰乱我们的运营。防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，可能需要大量的财政和人力资源。即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

在我们的Viaskin产品临床试验期间，可能会发生法规要求的变化、FDA或类似的外国监管机构的指导或意想不到的事件，这可能会导致临床试验方案的变化或额外的临床试验要求，这可能会导致我们的成本增加，并可能推迟我们的开发时间表。

监管要求的变化、FDA或类似的外国监管机构的指导或我们临床试验期间发生的意外事件可能会迫使我们修改临床试验方案，或者FDA或某些外国监管机构可能会施加额外的临床试验要求。与监管机构的讨论导致我们调整了某些试验方案。对我们临床试验方案的修订将需要重新提交FDA和IRBs或外国主管监管机构进行审查和批准，如果适用，这可能会对临床试验的成本、时间或成功完成产生不利影响。如果我们延迟完成或终止我们的任何临床试验，或者如果我们被要求进行额外的临床试验，Viaskin贴片候选产品或任何其他候选产品的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力将被推迟。

此外，FDA、欧盟成员国的主管机构、欧洲药品管理局、欧盟委员会和其他负责临床试验的类似监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(CTR)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。CTR允许赞助商制作单曲

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提交给每个欧盟成员国的主管当局和道德委员会，导致每个欧盟成员国做出单一决定。临床试验授权的评估程序也得到了统一，包括由所有相关欧盟成员国进行联合评估，以及由每个欧盟成员国针对与其领土有关的具体要求进行单独评估，包括道德规则。每个欧盟成员国的决定通过欧盟中央门户网站传达给主办方。一旦临床试验获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。适用于在2023年1月31日之前根据《临床试验指令》申请批准的临床试验。到该日，所有正在进行的审判都受《禁止酷刑公约》的规定约束。如果相关的临床试验申请是在CTR的基础上提出的，或者如果临床试验在2025年1月31日之前已经过渡到CTR框架，则CTR将适用于较早日期的临床试验。我们和我们的第三方服务提供商(如CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。

目前尚不清楚英国未来将在多大程度上寻求将其法规与欧盟接轨。英国关于临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法落实到英国法律中)。

2022年1月17日，英国药品和保健品监管局(MHRA)就重塑英国临床试验立法展开了为期八周的咨询。英国政府于2023年3月21日公布了对咨询的回应，确认将提前修改立法。这些由此产生的立法修订将决定英国的法规将在多大程度上与CTR保持一致。英国未能将其法规与欧盟紧密结合，可能会影响在英国进行临床试验的成本，和/或使我们的候选产品更难根据在英国进行的临床试验寻求营销授权。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。

FDA和其他可比的外国监管机构积极执行禁止推广标签外用途。如果我们被发现有不正当的促销标签外使用时，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他类似的外国监管机构严格监管可能对处方药产品提出的促销主张，如Viaskin贴片产品，如果获得批准。特别是，产品不得用于未经FDA或其他类似外国监管机构批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们获得监管机构批准Viaskin贴片产品用于治疗特定过敏，医生根据其独立的专业医疗判断，可能会以与批准的标签不一致的方式给患者开Viaskin贴片产品。此外，允许在某些情况下，根据适用的FDA和类似监管机构的指导和法规，如实和非误导性与产品批准的标签一致但不包含的信息。如果我们被发现提升了标签外如果我们在获得批准之前使用或推广我们的产品，我们可能会根据FDCA和其他法定机构承担重大责任，例如法律禁止虚假报销。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外升职。FDA和其他美国政府机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功管理Viaskin补丁产品的营销，如果获得批准，则通过限制标签外促销活动，我们可能会受到重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。欧盟在欧盟一级和欧盟各成员国的国家一级也规定了类似的限制和处罚。

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我们的产品开发计划可能需要大量的财政资源，最终可能不会成功。

我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化治疗食物过敏的产品的能力。除了Viaskin花生，我们可能会继续开发我们的其他发展项目，包括Viaskin Milk。自从我们在2020年和2021年缩减研究和临床开发力度以专注于Viaskin花生以来，我们还没有其他候选产品和潜在的候选产品开始进行任何临床试验。在我们开始临床试验之前，我们必须满足FDA或外国的一些要求。满足这些要求将需要大量的时间、精力和财政资源。我们可能永远不会满足这些要求。我们可能永远不会开始此类开发项目的临床试验，尽管我们在追求它们的开发上花费了大量资源。如果我们真的开始对其他潜在的候选产品进行临床试验，这些候选产品可能永远不会得到FDA或类似的外国监管机构的批准。如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。

如果我们不确保与战略合作伙伴合作，测试、商业化和制造某些食物过敏以外的候选产品，我们可能无法成功开发产品并产生有意义的收入。

我们目前战略的一个关键方面是有选择地与第三方合作进行临床测试。我们从这些安排中创收的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排赋予他们的职能的能力。我们目前有多个有效的合作协议，包括在呼吸道过敏或自身免疫性疾病领域以及其他治疗领域（如疫苗）的应用开发合作。合作协议通常要求里程碑付款，这取决于成功证明疗效和安全性，获得监管批准和临床试验结果。即使证明了有效性和安全性，也不能保证合作收入。当前的经济环境可能导致潜在合作者选择减少外部支出，这可能会阻止我们开发候选产品。

即使我们成功地获得了合作者，合作者也可能无法使用我们的候选产品开发产品或将其有效地商业化。涉及我们的候选产品的协作会带来许多风险，包括：

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因此，协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。

合作协议通常可以在短时间内无故终止。一旦签署了协作协议，可能不会导致候选产品的商业化。我们在寻找合作者方面也面临着竞争。如果我们无法获得新的协作来实现合作者的目标并满足我们的期望，我们可能无法推进我们的候选产品，也可能不会产生有意义的收入。

与我们的业务相关的知识产权风险

如果我们不充分保护我们的所有权，我们的竞争能力可能会下降。

我们的商业成功取决于获得和维护我们用于治疗常见食品或其他过敏的候选产品的专有权，以及成功地捍卫这些权利以抵御第三方的挑战。我们只能在有效和可强制执行的专利或有效保护的商业秘密涵盖的范围内，保护我们的候选产品及其使用不被第三方未经授权使用。由于许多因素，我们为我们的候选产品获得专利保护的能力不确定，包括：

即使我们拥有或获得了涵盖我们的候选产品或组合物的专利，我们仍可能因为他人的专利权而被禁止制造、使用和销售我们的候选产品或技术。其他公司可能已经提交，将来也可能提交专利申请，涉及与我们的组合物或产品相似或相同的组合物或产品。有许多美国和外国颁发的专利涉及生物或化学化合物和治疗产品，其中一些涉及我们打算商业化的化合物。在我们正在开发产品的过敏治疗领域，存在着许多美国和外国颁发的专利以及其他公司拥有的未决专利申请。任何或所有这些都可能对我们开发候选产品或销售我们的产品的能力产生实质性影响，如果获得批准的话。由于专利申请可能需要多年时间才能作为专利颁发，而且可能会有一些程序对某些申请保密，因此可能存在我们目前未知的未决申请，这些申请可能会导致我们的候选产品或产品组合可能会侵犯已颁发的专利。这些专利申请可能优先于我们提交的专利申请。

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获得和维护一个专利组合需要大量的费用和资源。部分费用包括定期维持费、续期费、年金费、在专利和/或申请的有效期内分几个阶段到期的各种其他政府费用，以及在专利申请过程中和专利授予后遵守众多程序规定的相关成本。还可能存在与实施和/或保护专利组合中的各种专利相关的巨额费用。我们可能会也可能不会选择追求或维持对特定发明的保护。此外，在某些情况下，不支付某些款项或不遵守专利过程中的某些要求可能会导致一项专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失(可能是不可撤销的)。如果我们选择放弃专利保护，或者故意或无意地允许专利申请或专利失效，我们的竞争地位可能会受到影响。

执行和/或保护我们的专利权的法律行动可能代价高昂，并可能涉及大量管理时间的转移。此外，这些法律行动可能不会成功，还可能导致我们的专利无效和/或发现它们不可执行。我们可能会也可能不会选择对那些侵犯我们专利或未经授权使用专利的公司提起诉讼或采取其他行动，因为监控这些活动需要相关的费用和时间。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的运营结果。如果我们树立了不努力保护或执行我们的知识产权的名声，我们的竞争地位可能会受到损害，这可能会损害我们的运营结果。

生物制药专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的专利地位产生负面影响。

生物制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题。涉及生物药物组合物的一些专利中允许的权利要求的解释和广度可能是不确定和难以确定的，而且往往受到与专利组合物和相关专利权利要求有关的事实和情况的重大影响。美国专利商标局(USPTO)的标准有时是不确定的，未来可能会改变。因此，不能确切地预测专利的发放和范围。专利一旦颁发，可能会受到质疑、无效或规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰诉讼；美国专利可能受到美国专利商标局的复审程序、授权后审查和/或各方之间的审查(统称为“授权后程序”)。外国专利也可能在相应的外国专利局受到反对或类似的程序，这可能导致专利的丧失或专利申请的拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围的丧失或缩小。此外，这种干预、复审、赠款后审查、当事各方之间的审查和反对诉讼可能代价高昂。因此，任何已颁发的专利下的权利可能不能为我们提供足够的保护，使其免受竞争产品或工艺的影响。

此外，美国和外国专利法的变化或对专利法的不同解释可能允许其他人使用我们的发现，或开发和商业化我们的技术和产品，而不向我们提供任何赔偿，或者可能限制我们可以获得的专利或权利要求的数量。一些国家的法律没有像美国法律那样保护知识产权，这些国家可能缺乏足够的规则和程序来保护我们的知识产权。

如果我们不能获得并保持对我们候选产品的专利保护和商业秘密保护，我们可能会失去我们的竞争优势，我们面临的竞争将会增加，减少任何潜在的收入，并对我们实现或保持盈利的能力产生不利影响。

专利法的发展可能会对我们的业务产生负面影响。

美国最高法院、美国联邦巡回上诉法院、其他联邦法院、美国国会、USPTO或类似的外国当局可能会不时改变

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可专利性标准和任何此类更改都可能对我们的业务产生负面影响。例如，最近联邦法院和美国最高法院发布了(或可能发布附加的)规则，这些规则一般与维持生物和化学“属”主张的有效性的标准有关。任何使维持生物或化学“属”主张的有效性变得更加困难的裁决都可能对我们的专利组合产生潜在的负面影响，并对我们的业务产生负面影响。

此外，2011年签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括从“第一个发明”系统连接到“第一批立案”在审查过程中，改变了对专利发放方式的质疑，改变了对专利申请的争议和起诉的方式。这些变化可能有利于规模更大、更成熟的公司，这些公司有更多的资源用于专利申请和起诉。美国专利商标局已经制定(并继续制定)新的、未经测试的或相对较少测试的法规和程序，以管理《美国发明法》的全面实施，以及与《美国发明法》相关的专利法的许多实质性变化，特别是第一个提交文件条款于2013年3月16日生效。与《美国发明法》相关的专利法的实质性变化可能会影响我们获得专利的能力，以及如果获得专利，执行或保护这些专利的能力。因此，尚不清楚《美国发明法》将对起诉我们的专利申请的成本、我们根据我们的发现获得专利的能力以及我们执行或保护可能从我们的专利申请中发布的任何专利的能力产生什么影响，所有这些都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，在过去的几年里，美国国会的法案提出，如果获得通过，将对美国发明法进行修改。例如，已经提出的法案将减少专利审判和上诉委员会(PTAB)拒绝某些或所有授予后法律程序的酌情决定权。此外，还提出了法案、规则和/或条例，赋予董事更多权力来撤销PTAB的决定。如果这些法案最终在美国国会获得通过并成为法律，它们可能会影响我们执行/保护专利的能力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利保护，因为我们在治疗开发的高科技领域运营，我们在一定程度上依赖于商业秘密保护，以保护我们的专有技术和工艺。然而，商业秘密很难保护。我们确实并期望与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订保密和知识产权分配协议。这些协议一般要求对方保密，不向第三方披露在与我们的关系过程中由一方开发或由我们向一方透露的所有机密信息。这些协议还一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权分配给我们。

除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。例如，在员工或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下，此类措施可能不会为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索权可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业机密。商业秘密可能是由其他人独立开发的，可能会阻止我们的法律追索。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业秘密，被泄露或

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如果此类信息被盗用或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位可能会受到损害。

我们不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

在世界所有国家和司法管辖区对我们的候选产品申请、起诉、捍卫和维护专利以及捍卫商业秘密等其他知识产权的费用将高得令人望而却步，而且假设权利是在美国获得的，我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。在个别外国司法管辖区寻求专利保护的法定截止日期，一般是根据我们每项专利申请的优先日期而定。

竞争对手可以在我们没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。即使我们在特定司法管辖区申请并获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方在这些或其他司法管辖区进行竞争。

一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药或生物技术有关的专利和其他知识产权保护。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利(如果获得)或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人在某些情况下必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。专利保护最终必须在一个逐个国家这是一个既昂贵又耗时的过程，而且结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，美国和外国法律和法院的法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术和知识产权的执法获得足够保护的能力。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

第三方可能主张我们开发的发明的所有权或商业权。

第三方未来可能会对我们的知识产权的发明权或所有权提出质疑。我们与合作者签订了书面协议，规定了知识产权的所有权

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源于我们的合作。这些协议规定，我们可能必须与合作者协商某些商业权利，涉及我们的合作者的联合发明或由合作结果产生的发明。在某些情况下，可能没有足够的书面规定来明确处理合作可能产生的知识产权解决问题。如果我们不能成功地就我们在需要时使用第三方合作者的材料而产生的发明进行足够的所有权和商业权利谈判，或者如果因使用合作者的样本而产生的知识产权纠纷，我们利用这些发明的市场潜力的能力可能会受到限制。此外，我们可能面临第三方的索赔，即我们与员工、承包商或顾问之间的协议无效，或与先前或相互竞争的转让合同义务相冲突，这可能导致与我们开发的知识产权有关的所有权纠纷，或将开发并干扰我们获取此类发明的商业价值的能力。解决所有权纠纷可能需要诉讼，如果我们不成功，我们可能会被禁止使用某些知识产权，或者可能会失去我们在该知识产权上的专有权利。这两种结果都可能对我们的业务产生不利影响。

第三方可能声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或挪用了商业秘密。

我们雇佣的人以前曾受雇于大学或其他生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工和顾问不会使用专有信息或专有技术如果我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了前雇主或其他第三方的知识产权，我们或我们的员工、顾问或独立承包商在他们为我们工作的过程中可能会受到索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

与侵犯或挪用我们的专有权或他人的专有权利有关的纠纷可能会耗费时间和成本，而不利的结果可能会损害我们的业务。

生物制药行业在专利和其他知识产权方面存在重大诉讼。虽然我们目前没有受到任何悬而未决的知识产权诉讼的影响，也不知道有任何此类威胁诉讼，但我们未来可能会面临第三方的诉讼，因为我们声称我们的候选产品、技术或活动侵犯了他人的知识产权。如果我们的开发活动被发现侵犯了任何此类专利或其他知识产权，我们可能不得不支付巨额损害赔偿金或寻求此类专利的许可。专利权人可以阻止我们使用专利药物或组合物。我们可能需要诉诸诉讼来强制执行向我们颁发的专利，保护我们的商业秘密，或确定第三方专有权的范围和有效性。有时，我们可能会在一个或多个与我们开展的活动类似的领域聘请科学人员或顾问，这些人员或顾问曾受雇于其他公司。

我们或这些个人可能会因为先前的从属关系而受到商业秘密被挪用或其他类似索赔的指控。

如果我们卷入诉讼，可能会消耗我们很大一部分管理和财务资源，无论我们是赢是输。我们可能负担不起诉讼费用。任何不利的裁决或对不利裁决的看法都可能对我们的现金状况和美国存托凭证的价格产生实质性的不利影响。任何针对我们或我们的合作者的法律行动都可能导致：

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我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的产品开发努力，并阻止我们将候选产品商业化或增加其商业化成本。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下运营的能力。我们不能向您保证我们的业务、产品和方法不会或不会侵犯第三方的专利或其他知识产权。

生物制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。其他方可能会声称，我们的候选产品或使用我们的技术侵犯了他们持有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果尚不确定。任何与知识产权侵权有关的索赔如果被成功地针对我们提出，可能会要求我们支付实质性损害赔偿，包括如果我们被发现故意侵犯另一方的专利，则支付三倍的损害赔偿金和律师费，如果我们被迫接受许可，则需要为过去对所主张的知识产权的使用和使用费以及未来的其他考虑。此外，如果针对我们的任何此类索赔被成功主张，而我们无法获得此类许可，我们可能会被迫停止或推迟Viaskin的开发、制造、销售或以其他方式商业化^™补丁产品。

即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或者在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们的产品。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。此外，知识产权诉讼或索赔可能迫使我们执行以下一项或多项操作：

这些风险中的任何一项都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

涵盖我们候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起诉讼，要求强制执行涵盖我们候选产品的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效。

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和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或非使能。不可执行性主张的理由包括指控在与美国专利商标局打交道时缺乏坦率或诚意，与专利诉讼有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒相关和/或材料信息，或作出误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新考试，授权后审查、当事各方之间的审查，以及在外国司法管辖区的同等程序，例如反对程序。此类诉讼可能导致撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖、包含或保护我们的候选产品或竞争产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性，例如，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。如果一方当事人凭借不可强制执行的法律主张获胜，这种持有也可能影响其他相关专利。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

与我们的组织、结构和运营相关的风险

我们靠的是关键人才，要吸引合格的管理人才，如果失去关键人才，不能吸引新的人才，我们的业务可能会受到损害。

我们的成功在很大程度上取决于我们的官员和主要人员的技术和管理技能。失去这些人中的任何一个人的服务都可能对我们产生不利影响。我们的成功还将取决于我们吸引和留住更多合格管理层的能力。招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去我们主要高管的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键人员可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得营销批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。

从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们与许多公司争夺这样的人才，包括规模更大、更成熟、财力比我们拥有的要大得多的公司。不能保证我们会成功地吸引或留住这些人员，如果做不到这一点，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括违反适用的监管标准和要求或从事内幕交易，这可能会严重损害我们的业务。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA和适用的外国监管机构的规定，向FDA和适用的外国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。员工的不当行为也可能涉及不当使用，包括交易，

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在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁并严重损害我们的声誉。我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施在控制未知或未管理的风险或损失方面可能无效，或者在保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律或法规而引起的其他行动或诉讼方面无效。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

产品责任和其他诉讼可能会转移我们的资源，导致大量责任，并降低我们候选产品的商业潜力。

我们可能因产品责任索赔而被起诉的风险是生物制药产品的开发和商业化所固有的。我们开发的产品的副作用或制造缺陷可能会导致患者病情恶化、受伤甚至死亡。例如，参与我们临床试验的受试者可能会因我们的候选产品产生意想不到的副作用而提出产品责任索赔。一旦产品获准销售和商业化，产品责任诉讼的可能性就会增加。患者、监管机构、其他生物制药公司和任何其他使用或营销我们产品的第三方可能会对我们提起刑事或民事诉讼。这些行动可能包括我们的合作伙伴、被许可人和分包商的行为导致的索赔，而我们对这些行为几乎无法控制。这些诉讼可能会转移我们的管理层执行我们的业务战略的注意力，而且辩护的成本可能会很高。此外，如果我们在任何这些诉讼中被要求承担责任，我们可能会招致重大责任，我们可能会被迫限制或放弃受影响产品的进一步商业化。

我们可能会因集体诉讼而产生巨额费用。

由于许多原因，我们普通股或美国存托凭证的市场价格最近已经并可能继续波动，包括公开宣布我们的开发和商业化努力的进展或我们的合作者和/或竞争对手的开发和商业化努力、我们关键人员的加入或离职、我们经营业绩的变化以及制药和生物技术公司的市场估值变化。当证券的市场价格像我们的普通股和美国存托凭证的市场价格一样波动时，该证券的持有者偶尔会对发行该证券的公司提起证券集体诉讼。

例如，在2018年12月，我们宣布在与食品和药物管理局就制造程序和质量控制方面的额外数据需求进行通信后，我们自愿撤回了对维亚斯金花生的BLA，我们的美国存托股份价格因此大幅下降。在宣布这一消息后，于2019年1月15日向美国新泽西州地区法院提起集体诉讼，指控我们和我们的前首席执行官、我们的现任首席执行官、我们的前副首席执行官和我们的前首席业务官违反了某些联邦证券法，特别是根据《交易法》第10(B)和20(A)条以及规则10b-5据此颁布。原告代表据称在2018年2月14日至2020年8月4日期间购买我们的证券并在2018年12月20日和/或2020年3月16日和/或2020年8月4日持有我们的证券的一类人寻求未指明的损害赔偿。经修改的申诉于2022年7月29日被有偏见地驳回，并在30天后最终解决。

无论原告的索赔是否成功，这种类型的诉讼往往代价高昂，分散了管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务运营产生不利影响。如果我们最终被要求支付巨额国防费用、损害赔偿或和解金额，此类支付可能会对我们的运营产生不利影响。

我们未来可能会成为类似诉讼的目标。未来的任何诉讼都可能导致巨额成本，并转移我们管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、运营造成严重损害

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结果和财务状况。我们维持责任保险；然而，如果与这起或任何其他诉讼相关的任何费用或费用超出我们的保险范围，我们可能被迫直接承担部分或全部这些费用和费用，这可能是相当大的。

我们可能会受到法律或行政诉讼以及产品责任诉讼以外的诉讼，这些诉讼的辩护成本可能很高，并可能对我们的业务、财务状况和运营造成实质性损害。

我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们开发的候选产品的商业化。我们目前为我们的临床试验投保产品责任保险。虽然我们维持这样的保险，但我们的保险范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，在未来，我们可能无法以可接受的成本获得或维持足够的保险范围，或无法以其他方式针对我们或我们的合作伙伴、被许可人或分包商提出的潜在产品或其他法律或行政责任索赔提供保护，这些索赔可能会阻止或禁止任何获得监管批准的我们候选产品的商业生产和销售，这可能会对我们的业务产生不利影响。产品责任索赔还可能损害我们的声誉，这可能会对我们的合作者成功将我们的产品商业化的能力产生不利影响。

我们未能维持适用于法国技术公司的某些税收优惠，可能会对我们的运营结果产生不利影响。

作为一家法国科技公司，我们受益于某些税收优惠，例如，法国研究税收抵免(重新珍藏信贷)，或CIR。CIR是法国的一项税收抵免，旨在刺激研发。从截至2021年12月31日的财年开始，公司恢复了其小规模和中号的企业，或中小企业，根据欧盟法律地位，因此再次有资格立即偿还研究税收抵免。在截至2022年12月31日的财年，公司获得了2019、2020和2021财年研究税收抵免的报销，总金额为2610万美元。CIR是根据我们在法国的合格研发支出索赔金额计算得出的，截至2023年12月31日和2022年12月31日，CIR分别为890万美元和570万美元。在研究和技术部的协助下，法国税务当局可以审计已申请CIR福利的每个研究和开发项目，并评估该项目是否符合其认为的CIR福利的资格。法国税务机关可能会质疑我们在研发活动中获得某些减税和/或扣减的资格或我们对某些减税和/或扣减的计算，如果法国税务机关成功，我们可能会被征收额外的企业所得税，以及与此相关的罚款和利息，这可能会对我们的运营业绩和未来的现金流产生重大影响。此外，如果法国议会决定取消或缩小CIR福利的范围或比率，它可以随时决定这样做，我们的运营结果可能会受到不利影响。

我们可能面临重大的外汇风险。汇率波动可能会对我们的美国存托凭证的外币价值产生不利影响。

我们的部分支出，以及未来可能获得的收入，都是以欧元以外的货币，特别是美元。因此，由于我们的经营结果和现金流受到外币汇率波动的影响，我们面临外币兑换风险。我们目前不从事对冲交易，以防范特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此，例如，欧元对美元的升值可能会对我们的收入和收益增长产生负面影响，因为美元的收入和收益(如果有的话)将以贬值的价值换算成欧元。我们无法预测外币波动的影响，未来外币波动可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场以美元报价，我们的普通股在巴黎泛欧交易所以欧元交易。我们的财务报表是以欧元编制的。

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欧元与美元汇率的波动将影响我们普通股和美国存托凭证的美元和欧元价值等。

我们可能会在业务中使用危险化学品和生物材料。任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能既耗时又昂贵。

我们的研究和开发过程可能涉及对危险材料的控制使用，包括化学品和生物材料。我们不能消除意外污染或排放以及这些材料造成的任何伤害的风险。例如，在生产中，限制电喷雾功能和以液体形式使用过敏原，可以防止过敏原污染环境。然而，我们不能向您保证，如果在处理、储存或生产过程中发生故障，过敏原不会释放到大气中，并使环境中的人敏感。我们可能会因使用或第三方使用这些材料而造成的任何伤害或污染而被起诉，并且我们的责任可能超过任何保险覆盖范围和我们的总资产。联邦、州、地方或外国的法律和法规管理这些危险材料和特定废物产品的使用、制造、储存、处理和处置，以及向环境中排放污染物以及人类健康和安全问题。有关相关监管机构不遵守环境法律法规的指控可能代价高昂，并可能损害我们的研究和开发努力。如果我们不遵守这些要求，我们可能会招致巨额成本，包括民事或刑事罚款和处罚，清理为实现和维护合规所需的控制设备或操作变更的成本或资本支出。此外，我们无法预测新的或修订的环境法律或法规对我们业务的影响，或现有和未来法律法规的解释和执行方式的任何变化。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格和不断变化的义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能会导致监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、业务运营中断、声誉损害、收入或利润损失，以及其他不利的业务后果。

在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、可访问、保护、保护、处置、传输和共享(集体处理)个人数据和其他敏感信息，包括专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权、我们收集的与临床试验相关的试验参与者数据以及敏感第三方数据。我们的数据处理活动要求我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指导方针、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求，以及管理我们和代表我们处理个人数据的其他义务。

在美国，联邦、州和地方政府制定了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法和消费者保护法。例如，经HITECH修订的HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。此外，2018年加州消费者隐私法案(CCPA)对承保企业施加了义务。这些义务包括但不限于，在隐私通知中提供具体披露，并向加州居民提供与其个人数据相关的某些权利。CCPA允许对违反规定的行为处以法定罚款(每次违规最高可达7500美元)。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA可能会增加合规成本，并可能增加我们维护的有关加州居民的其他个人数据的潜在责任。此外，预计2020年加州隐私权法案CPRA将于2023年1月1日生效，扩大了CCPA的范围。CPRA建立了一个新的加州隐私保护局来实施和执行CPRA，这可能会增加执行的风险。其他州也颁布了数据隐私法。例如，弗吉尼亚州通过了消费者数据保护法，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法案，这两项法案都将于2023年生效。此外，近年来在联邦、州和地方各级提出了数据隐私和安全法律，这可能会使合规工作进一步复杂化。

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在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。例如，欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)和英国的GDPR(英国GDPR)对处理个人数据提出了严格的要求。例如，根据欧盟GDPR，政府监管机构可能会对数据处理实施临时或最终禁令，以及最高可达2000万欧元或前一年全球总收入的4%的罚款，以金额较大者为准。此外，公司可能面临与处理由数据主体、数据主体类别或法律授权代表其利益的消费者保护组织提起的个人数据有关的私人诉讼。

某些司法管辖区已经制定了数据本地化法律和跨境个人数据转移法律，这可能会使跨司法管辖区转移信息变得更加困难(例如转移或接收源自欧洲经济区或欧洲经济区或其他外国司法管辖区的个人数据)。尽管目前有各种机制可用于依法将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，但这些机制受到法律挑战，并且不能保证我们可以满足或依赖这些措施长期合法地将个人数据转移到美国。欧盟GDPR通常限制将个人数据转移到欧洲经济区(EEA)以外的国家，如美国。欧盟委员会通过了一项充分性决定，欧盟-美国2023年7月10日，继拜登政府2022年10月7日的行政命令之后，数据隐私框架(DPF)规定，欧洲经济区的实体可以将个人数据转移到遵守和遵守DPF的美国实体，而不必实施额外的保障措施。然而，考虑到先前的连续无效，DPF IS可能不能提供足够的保护欧盟-美国充分性机制和欧盟委员会对DPF的定期审查。欧盟委员会发布了一套“标准合同条款”，旨在成为一种有效的机制，促进个人数据从欧洲经济区转移到这些司法管辖区。这些SCC可以是将个人数据传输到EEA之外的有效机制。然而，仅仅加入SCC可能是不够的，还需要额外的合规负担，例如进行转让影响评估，以确定是否需要额外的安全措施来保护争论的焦点个人数据。此外，瑞士和英国同样限制将个人数据转移到这些司法管辖区以外的国家，如美国，欧洲以外的某些国家(如俄罗斯、中国、巴西)也已经通过或正在考虑要求当地数据常驻或以其他方式阻碍个人数据跨境转移的法律，任何这些都可能增加做生意的成本和复杂性。

如果我们不能以合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果这种合法转移个人数据的成本太高，我们可能面临更多的监管行动、巨额罚款和处罚，以及禁止处理或转移来自欧洲或其他外国司法管辖区的个人数据的禁令。无法将个人数据导入美国可能会对我们的业务运营产生重大和负面影响；限制我们与受此类跨境数据传输或本地化法律约束的各方合作的能力；或要求我们以巨额费用增加在外国司法管辖区的个人数据处理能力和基础设施；或者中断或对我们的运营产生不利影响。

我们与数据隐私和安全相关的义务正在以越来越严格的方式迅速变化，这给未来有效的法律框架带来了一些不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和履行这些义务需要大量资源，可能需要对我们的信息技术、系统和做法以及代表我们处理个人数据的任何第三方的信息技术、系统和做法进行更改。尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但我们有时可能未能做到这一点(或被视为未能做到)。此外，尽管我们做出了努力，但我们依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营和合规状态产生负面影响。例如，第三方处理商未能遵守适用的法律、法规或合同义务，包括向数据当事人提供适当的通知、获得必要的同意或为我们传输和处理数据建立法律基础，可能会导致

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不利影响，包括无法或中断我们的业务运营能力，以及政府实体或其他人对我们提起的诉讼。

如果我们未能或被认为未能解决或遵守数据隐私和安全义务，我们可能面临严重后果。这些后果可能包括但不限于：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查和类似行动)；诉讼(包括与阶级有关的索赔)；额外的报告要求和/或监督；支付损害赔偿金；禁止处理个人数据；以及命令销毁或不使用个人数据。

任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；我们的业务运营中断(包括相关的临床试验)；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；不利宣传；我们业务的修订或重组；或收入或利润的损失；以及其他不利的业务后果。

如果我们的信息技术系统或敏感信息或我们所依赖的第三方的信息受到或被泄露，我们可能会经历这种泄露所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们业务运营的中断、声誉损害、收入或利润损失，以及其他不利后果。

在我们的正常业务过程中，我们和我们所依赖的第三方可能会处理专有、机密和敏感数据，包括个人数据(如与健康相关的数据)、知识产权和商业秘密(统称为敏感信息)。我们可能依赖第三方服务提供商和技术来操作关键业务系统，以在各种环境中处理敏感信息，包括但不限于基于云的基础设施、加密和身份验证技术、员工电子邮件和其他功能的第三方提供商。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们可能会遇到不良后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。

网络攻击、基于互联网的恶意活动以及线上和线下欺诈威胁到我们的敏感信息和信息技术系统以及我们所依赖的第三方系统的机密性、完整性和可用性。这些威胁很普遍，而且还在继续增加。这些威胁来自各种来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、“黑客活动家”、有组织的犯罪威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的高风险，包括可能严重扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们产品的能力的网络攻击。我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续威胁入侵)、拒绝服务攻击(如凭据填充)、凭据窃取、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件、电信故障、地震、火灾、洪水和其他类似威胁。

严重的勒索软件攻击，包括有组织犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者，正变得越来越普遍和严重，并可能导致我们的

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运营、数据和收入损失、声誉损害和资金挪用。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。同样，供应链攻击的频率和严重性也在增加，我们不能保证我们的供应链或我们的第三方合作伙伴的供应链中的第三方和基础设施没有受到损害，或者它们不包含可利用的缺陷或错误，这些缺陷或错误可能导致我们的信息技术系统或支持我们和我们服务的第三方信息技术系统被破坏或中断。此外，我们的员工在办公场所或网络之外使用网络连接、计算机和设备，包括在家中、在运输途中和在公共场所远程工作，对我们的信息技术系统和数据构成了更大的风险。未来或过去的业务交易(如收购或整合)也可能使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，在对收购或整合的实体进行尽职调查时，我们可能会发现以前没有发现的安全问题，并且可能很难将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

任何先前识别的或类似的威胁都可能导致安全事件或其他中断，从而可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们或我们所依赖的第三方持有的敏感信息。安全事件或其他中断会扰乱我们(以及我们所依赖的第三方)开展业务运营的能力。

我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动，以尝试防范安全事件。某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感信息。虽然我们已经实施了旨在防范安全事件的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。我们采取措施检测和补救漏洞，但我们可能无法检测和补救所有漏洞，因为用于频繁利用漏洞的威胁和技术通常是复杂的。因此，此类漏洞可以被利用，但可能要在安全事件发生后才能检测到。这些漏洞给我们的业务带来了实质性的风险。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会经历不良后果。这些后果可能包括：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类别索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据可用性)；财务损失；以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会导致我们的运营中断，并可能导致我们计划的实质性中断。例如，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

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我们未来可能会收购业务或产品，或者结成战略联盟，但我们可能没有意识到这些收购的好处。

在现阶段，我们的战略不涉及收购公司或技术的计划，这些公司或技术有助于或使我们能够获得新药、新研究项目或新的地理区域，或使我们能够与现有业务表现出协同效应。然而，如果我们的战略发生变化，或者如果未来有必要进行此类收购，我们可能无法确定合适的目标或在令人满意的条件下进行收购，特别是在令人满意的价格条件下。此外，我们可能无法在有利的条件下获得这些收购的融资，并可能被引导使用现金为这些收购提供资金，这些现金可以在现有业务的背景下分配给其他用途。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们可能会在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新产品时遇到许多困难，这些新产品会推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。我们不能向您保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易的合理性，这可能对我们的业务、财务状况、收益和前景产生重大不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律及法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法或FCPA、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方销售我们的产品，在美国境外销售我们的产品，进行临床试验，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。

我们需要开发和实施销售、营销和分销能力，然后才能将任何候选产品推向市场，因此，我们在管理这种开发和扩张方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们拥有104名全职员工。在我们能够将Viaskin花生和我们在北美的任何其他候选产品商业化之前，我们需要实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常工作并投入大量时间来管理我们可能开展的任何此类发展活动。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作上的错误，失去商业机会，失去员工，并降低剩余员工的生产率。我们业务的任何实体扩张都可能导致

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成本，可能会转移其他项目的财务资源，例如我们的候选产品的开发。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理公司未来发展和扩张的能力。

与我们普通股和美国存托凭证所有权相关的风险

无论我们的经营业绩如何，我们普通股和美国存托凭证的市场价格可能会波动或可能下降。

我们的美国存托凭证和普通股的交易价格一直在波动，而且很可能会继续大幅波动。我们证券的交易价格取决于许多因素，包括本“风险因素”部分所述的因素，其中许多因素超出我们的控制范围，可能与我们的经营业绩无关。

2014年10月，我们的美国存托凭证在纳斯达克首次公开募股时以每股21.64美元的价格出售，2023年期间，美国存托股份的每股美国存托凭证的价格从最低的0.7美元到最高的2.23美元不等。在同一时期，我们的普通股价格从低至1.40欧元到高达4.07欧元不等。我们证券的市场价格可能会因众多因素而大幅波动，其中许多因素不是我们所能控制的，包括：

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股份所有权集中在我们的主要股东和管理层手中，他们将继续对我们施加直接或间接的控制影响。

截至2023年12月31日，我们的高管、董事、目前5%或以上的股东和关联实体，包括Baker Bros.Advisors LP的关联实体、Braidwell，L.P.的关联实体、VR Adviser LLC的关联实体和Bpifrance Participations S.A.的关联实体，合计实益拥有我们约47%的普通股。因此，这些股东共同行动，将对所有需要我们股东批准的事项产生重大影响，包括董事选举和重大公司交易的批准。即使其他股东反对，公司也可能采取行动。这种所有权的集中也可能会延迟或阻止其他股东可能认为有益的公司控制权的变更。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，美国存托凭证的价格和交易量可能会下降。

我们美国存托凭证和普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少有证券或行业分析师报道我们的公司，我们的美国存托凭证和普通股的交易价格将受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的美国存托凭证或普通股评级，或者发表了关于我们业务的不正确或不利的研究报告，我们的美国存托凭证和普通股的价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，或下调我们的美国存托凭证或普通股评级，对我们的美国存托凭证和普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的美国存托凭证或普通股的价格或交易量下降。

如果我们未能遵守纳斯达克适用的持续上市要求或标准，我们的美国存托凭证可能会被摘牌。

我们的美国存托凭证目前在纳斯达克全球市场上市。为了维持该上市，我们必须满足某些持续上市的要求和标准，其中包括最低股东权益、最低股价、董事独立性和独立委员会的要求，以及某些公司治理要求。不能保证我们将能够遵守适用的上市标准。

例如，在2021年1月14日，我们收到纳斯达克的通知，指出我们没有达到纳斯达克上市规则第5620(C)(I)条下的法定人数要求，也没有达到纳斯达克的法定人数要求，因为我们的章程没有要求股东大会的法定人数至少为我们有投票权的普通股的333 1/3%。虽然我们的美国存托凭证在纳斯达克上市，但我们的普通股在巴黎泛欧交易所上市。适用的法国法律和法规禁止法国上市公司的股东大会法定人数要求高于法国法律规定的最低人数。法国法律规定的最低法定人数要求低于纳斯达克法定人数要求。2021年4月，在我们与纳斯达克讨论后，纳斯达克修改了纳斯达克的法定人数要求，使纳斯达克将接受一个国家的法定人数要求非美国低于纳斯达克要求的公司，前提是该公司满足某些要求。2021年4月，根据修改后的纳斯达克法定人数要求，我们满足了这些要求，包括向美国证券交易委员会提交了当前的表格报告8-K披露我们已经向纳斯达克提交了我们的独立法国律师的信，声明法国法律规定

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股东大会的法定人数低于纳斯达克法定人数要求，我们无法获得此类要求的豁免或豁免。我们还在我们的网站上发布了一份声明，说明我们依赖纳斯达克法定人数要求的例外。2021年4月26日，纳斯达克通知我们，我们重新符合纳斯达克法定人数要求。

2023年12月20日，我们收到纳斯达克上市资格工作人员的一封信，通知我们，在过去的30个工作日里，我们的美国存托凭证的买入价已经连续30个工作日收于每股1.00美元以下，这是纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条继续上市要求的最低收盘价。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，我们有180个历日，即到2024年6月17日，重新遵守最低投标价格要求。为了重新获得合规，我们的美国存托凭证的收盘价必须在到期前至少连续10个工作日内至少为每股1.00美元180天句号。为了重新获得合规，在180天期间，我们的美国存托凭证的最低出价必须在至少连续10个工作日内收于每股1.00美元或更高。如果我们不能在纳斯达克期满前重新遵守上市规则180天在合规期内，我们可能有资格根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)(Ii)条获得额外时间以恢复合规。

尽管我们有能力重新遵守纳斯达克上市规则，但我们可能无法满足未来我们的美国存托凭证继续上市的一个或多个纳斯达克要求。如果我们的美国存托凭证从纳斯达克摘牌，并且没有资格在其他市场或交易所报价或上市，我们的美国存托凭证只能在非处方药或在为非上市证券设立的电子公告牌上，如粉单或场外公告牌。在这种情况下，处置我们的美国存托凭证或获得准确的美国存托凭证报价可能会变得更加困难，证券分析师和新闻媒体对我们的报道也可能会减少，这可能导致我们的美国存托凭证的价格进一步下降。此外，如果我们不在大型交易所上市，我们可能很难筹集额外的资本。

退市也可能对我们美国存托股份的价格产生负面影响S，将影响我们通过公开或私下出售股权证券筹集额外资本的能力，并且会在您愿意时削弱您销售或购买我们的美国存托凭证的能力。退市还可能带来其他负面结果，包括员工可能失去信心、机构兴趣丧失以及商业发展机会减少。如果发生退市事件，我们可能会采取行动恢复遵守纳斯达克的上市要求，但我们不能保证我们采取的任何此类行动会允许我们的美国存托凭证重新上市、稳定市场价格或提高我们美国存托凭证的流动性、防止我们的美国存托凭证跌破纳斯达克最低买入价要求或阻止未来不遵守规定符合纳斯达克的上市要求。

我们目前不打算为我们的证券支付股息，因此，您能否实现投资回报(如果有的话)将取决于美国存托凭证价格的升值。此外，法国法律可能会限制我们能够分配的股息金额。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)用于投资，为我们的增长提供资金。

因此，在可预见的未来，您不太可能从您的美国存托凭证上获得任何股息，而投资美国存托凭证的成功将取决于其未来的价值是否升值。因此，投资者可能需要在价格升值后出售其持有的全部或部分美国存托凭证，这可能永远不会发生，这是实现其投资未来收益的唯一途径。不能保证美国存托凭证会升值，甚至维持我们股东购买美国存托凭证的价格。寻求现金股息的投资者不应购买美国存托凭证。此外，根据法国法律，我们是否有足够的利润支付股息，是根据我们的年度财务报表来确定的。因此，与总部不在法国的公司相比，我们在宣布股息方面的能力可能会受到更多限制。

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此外，汇率波动可能会影响我们能够分配的欧元金额，以及我们宣布并以欧元支付的现金股息或其他分配支付时，我们股东收到的美元金额。这些因素可能会损害美国存托凭证的价值，进而损害持有者从出售美国存托凭证中获得的美元收益。

现有股东未来出售普通股或美国存托凭证可能压低美国存托凭证的市场价格。

截至2023年12月31日，已发行和已发行普通股96,431,770股。在公开市场出售我们的大量普通股或美国存托凭证，或认为这些出售可能会发生，可能会压低我们证券的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。我们的大量股票现在基本上可以自由交易，但如果是由我们的关联公司出售，则受证券法第144条的成交量限制和其他条款的限制。如果这些股票的持有者在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的证券，我们证券的交易价格可能会大幅下降。

2022年6月，我们通过出售(I)32,855,669股普通股，每股面值0.1欧元，以3.00欧元的价格(根据欧洲央行2022年6月8日公布的1.0739美元=1.00欧元的汇率，相当于3.22美元)完成了1.94亿美元的PIPE融资(“2022年6月PIPE”)，以及(Ii)预付款项购买合共28,276,331股普通股(“认股权证”)的认股权证预付资金单价预付资金认股权证2.90欧元(相当于3.11美元)，等于普通股每股价格减去每股0.10欧元的行权价预付资金搜查令。每个预付资金认股权证的行使价格为每股认股权证0.10欧元。根据与投资者订立的登记权协议(“登记权协议”)，本公司向美国证券交易委员会提交一份登记声明，登记回售于2022年6月管道内发行的59,269,629股普通股，包括于预付资金搜查令。本公司还向美国证券交易委员会提交了一份登记声明，登记了与贝克兄弟顾问公司的关联实体于2022年6月发行的11,593,170股普通股，包括基础普通股预付资金搜查令。因此，受制于前-这些股票可以在公开市场上自由流通，不受限制。此外，行使部分或全部预付资金认股权证将增加我们已发行普通股的数量，这可能会稀释我们股东的所有权百分比或投票权。

此外，我们已经向美国证券交易委员会提交了登记声明，对根据我们的股权激励计划可能发行的普通股进行登记。受我们的股权激励计划下的未偿还期权约束的普通股、我们的股权激励计划下为未来发行而保留的普通股以及受已发行认股权证约束的普通股将有资格在未来的公开市场上出售，但受某些法律和合同限制的限制。在公开市场出售大量根据这些计划发行的股票可能会对我们证券的市场价格产生不利影响。

我们的普通股和我们的美国存托凭证同时上市可能会对美国存托凭证的流动资金和价值产生不利影响。

我们的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场交易，我们的普通股在巴黎泛欧交易所上市。我们的普通股和我们的美国存托凭证同时上市可能会稀释这些证券在一个或两个市场的流动性，并可能对我们的美国存托凭证在美国维持活跃的交易市场产生不利影响。我们的美国存托凭证的价格也可能受到巴黎泛欧交易所普通股交易的不利影响，反之亦然。此外，欧元和美元之间的汇率波动可能会对我们的美国存托凭证的价值产生不利影响。

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我们的附例法国公司法包含了可能会推迟或阻止收购企图的条款。

包含在我们的附例法国是我们成立公司的国家，法国的公司法可能会让第三方更难收购我们，即使这样做可能对我们的股东有利。此外，我们的条款附例实施各种程序和其他要求，这可能会使股东更难采取某些公司行动。这些规定包括：

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您可能无法行使对您的美国存托凭证相关普通股的投票权。

美国存托凭证持有人只能根据存款协议的规定，对美国存托凭证所代表的普通股行使投票权。存管协议规定，在收到吾等普通股持有人任何会议的通知后，托管银行将指定一个记录日期，以确定有权就行使投票权发出指令的美国存托股份持有人。在及时收到我方的通知后，如果我方提出要求，托管银行应在记录日期(1)向持有人分发我方发出的会议通知或征求同意或委托书，以及(2)一份关于持有人发出指示的方式的声明。

您可以指示您的美国存托凭证的托管人对您的美国存托凭证的普通股进行投票。如果托管人及时收到您的投票指令，它将努力按照该投票指令对美国存托凭证代表的证券进行投票(亲自或委托)。如果托管人收到的投票指示没有具体说明托管人对已交存证券的投票方式，您将被视为指示托管人投票赞成我们董事会认可的所有决议。否则，您将不能行使您的投票权，除非您撤回您持有的美国存托凭证相关的普通股。然而，你可能不会提前足够早地了解会议的情况，从而无法撤回这些普通股。如果我们要求您的指示，托管人将在我们及时通知您即将进行的投票时通知您，并安排将我们的投票材料递送给您。我们不能保证您将及时收到投票材料，以确保您可以指示托管机构投票您的普通股或撤回您的普通股，以便您可以自己投票。如果托管人没有及时收到您的投票指示，它可能会委托我们指定的人对您的美国存托凭证相关普通股进行投票。此外，保管人及其代理人对未能执行表决指示或执行表决指示的方式不负责任。这意味着您可能无法行使您的投票权，如果您的美国存托凭证相关普通股没有按您的要求投票，您可能无能为力。

作为美国存托凭证持有人，您参与任何未来优先认购权或选择收取股票股息的权利可能受到限制，这可能会导致您所持股份的稀释。

根据法国法律，如果我们发行额外的现金证券，现有股东将按比例享有这些证券的优先认购权，在两天前开始的期间内可转让。

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认购期开始时，或如果该日不是交易日，则为上一个交易日；以及在认购期结束前两天结束，或在该日不是交易日，前一个交易日结束，除非他们在我们的股东特别大会上放弃这些权利(通过三分之二多数票)或由每名股东单独投票。然而，美国的美国存托股份持有人将无权行使或出售此类权利，除非我们根据证券法登记权利和与权利相关的证券，或者获得豁免登记要求。此外，存款协议规定，除非向美国存托股份持有人分销权利和任何相关证券已根据证券法登记或根据证券法豁免登记，否则托管机构不会向您提供权利。此外，如果我们向普通股持有人提供现金或股票股息的选择权，根据存款协议，托管人可能要求我们提供令人满意的保证，即向美国存托凭证持有人提供要约不要求在向美国存托凭证持有人提供选择权之前根据证券法登记任何证券。我们没有义务就任何此类权利或证券提交登记声明，或努力使该登记声明宣布生效。此外，我们可能无法根据证券法建立注册豁免。因此，美国存托股份持有人可能无法参与我们的供股或选择以股票形式收取股息，并可能体验到稀释在他们手中。此外，如果托管人无法出售未行使或未分发的权利，或者如果出售不合法或不合理可行，它将允许权利失效，在这种情况下，您将不会获得这些权利的价值。

根据法国法律，截至2023年12月31日，我们已发布：

部分或全部预资资权证、RSU、SO和非雇员认股权证的行使将增加已发行普通股的数量，这可能稀释股东的所有权比例或投票权9.8%(未行使预资资权证，应行使所有预资资权证39.1%)。

您可能在转让您的美国存托凭证和撤回相关普通股方面受到限制。

您的美国存托凭证可以在托管银行的账簿上转让。但是，保管人在其认为与履行职责有关的情况下，可随时或不时关闭其账簿。当我们的账簿或托管人的账簿关闭时，或者如果我们或托管人认为由于法律、政府或政府机构的任何要求或根据存款协议的任何条款，或者出于任何其他原因，或者出于您注销您的美国存托凭证和提取相关普通股的权利的任何其他原因，托管人可以拒绝交付、转让或登记您的美国存托凭证的转让。您的美国存托凭证的注销和相关普通股的撤回可能会出现临时延迟，因为托管机构已经关闭了转让账簿，或者我们已经关闭了转让账簿，普通股转让被阻止以允许在股东大会上投票，或者我们正在为我们的普通股支付股息。此外，当您欠下手续费、税金和类似费用的款项，以及为了遵守适用于美国存托凭证或提取普通股或其他存款证券的任何法律或政府法规而有必要禁止提款时，您可能无法注销您的美国存托凭证并提取相关普通股。

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生物技术产业已被列入法国接受外国投资控制程序的关键技术清单，这可能会将某些能力限制在非法语投资者参与本次或任何其他发行我们的证券。

完成下列任何投资：(A)外国国籍的个人，(B)法国税法第4B条所指的非在法国居住的法国国籍的个人(Général des Impôts代码)、(C)受外国法律管辖的任何实体，以及(D)由(A)至(C)、(Ii)项所述的一个或多个实体控制的、受法国法律管辖的任何实体，这将导致(A)获得L条所指的控制权。233-3《法国商法典》(商法典)--一家法国公司，(B)收购一家法国公司的全部或部分活动分支，或(C)不是欧洲联盟成员国或与法国订立行政援助协定的欧洲经济区协定缔约国的国民和/或不在其中一个国家居住的个人，或其控制链成员中至少有一个成员不受这些国家之一的法律管辖或不是本国国民和/或不在那里居住的法律实体，超过法国公司25%投票权的门槛，或(D)不是欧盟成员国或与法国订立行政援助协议的欧洲经济区协定缔约国国民和/或不在这些国家之一居住的个人，或控制链中至少有一个成员不受这些国家之一的法律管辖，或不是本国人和/或不在那里居住，以越过其股票获准在受监管市场交易的法国公司10%投票权的门槛，以及(3)其活动涉及--即使是偶尔--的研究和开发所谓的被认为对保护公众健康至关重要的关键技术，如生物技术，须事先获得法国经济部长(L的经济学人)。2023年12月28日法国法令第2023-1293号使2022年12月31日到期的法国法令第2022-1622号法令将临时政权永久化。

允许其股票在受监管市场交易的法国公司的投票权达到10%的门槛，须遵守快速通道审查程序(提交简化表格，部长答复的延迟限于10天，在延迟结束时没有答复的情况下视为授权的交易)。

如果对公司的投资需要事先获得经济部长的授权，则经济部长可以取消交易或命令(可能受到罚款)，相关投资者(I)要求提交授权申请，(Ii)自费恢复以前的情况，或(Iii)修改投资。此外，部长可对投资者施加承诺和条件(包括定期报告承诺)。有关投资者也可能被宣布负刑事责任，并受到制裁，特别是被排除在任何公共合同之外，或被处以不超过以下三个金额中最高金额的罚款：(1)有关投资额的两倍，(2)公司年度税前收入和(Iii)500万欧元(公司)或100万欧元(个人)。这些规定的实施可能会对位于欧洲经济区以外的投资者的投资构成潜在障碍，因此可能会限制公司获得融资来源。

美国投资者可能难以对我们的公司、董事和高级管理人员承担民事责任。

我们的董事会和高级管理层以及我们子公司的某些成员是非居民我们的全部或很大一部分资产以及这些人的资产位于美国境外。因此，根据美国证券法的民事责任条款，可能无法在美国向此等人士或我们送达诉讼程序，或执行在美国法院获得的针对他们或我们的判决。此外，在最初在美国境外提起的诉讼中，可能很难主张美国证券法的索赔。外国法院可能会拒绝听取美国证券法的索赔，因为外国法院可能不是提起此类诉讼的最合适的论坛

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申请。即使外国法院同意审理索赔，它也可以确定适用于该索赔的是外国法院所在司法管辖区的法律，而不是美国法律。此外，如果认定美国法律适用，则必须证明适用的美国法律的内容是事实，这可能是一个耗时和昂贵的过程，而且某些程序事项仍将由外国法院所在司法管辖区的法律管辖。特别是，对于法国法院是否会根据这些民事责任条款在美国法院的原始诉讼或判决中承认和执行美国证券法下的某些民事责任，存在一些疑问。此外，在美国或其他地方提起的诉讼中，惩罚性赔偿的裁决在法国可能无法执行。根据美国证券法做出的金钱损害赔偿裁决，如果不是为了赔偿索赔人遭受的损失或损害，而是为了惩罚被告，则将被视为惩罚性裁决。任何判决在法国的可执行性将取决于案件的具体事实以及当时生效的法律和条约。美国和法国目前没有一项条约规定承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)。

受法国公司法管辖的公司的股东权利在实质上不同于在美国注册成立的公司的股东权利。

我们是一家法国有限责任公司。我们的公司事务由我们的附例以及管理在法国注册的公司的法律。股东的权利和董事会成员的责任在许多方面与受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东的权利和义务不同。例如，在履行职责时，法国法律要求我们的董事会考虑公司、我们的股东、员工和其他利益相关者的利益，而不仅仅是我们的股东和/或债权人的利益。这些当事人中的一些人可能会拥有与您作为股东的利益不同的利益，或者除了您作为股东的利益之外的利益。

我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的信息披露要求的降低可能会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力。

我们目前是《1934年证券交易法》(修订后的《证券交易法》或《交易法》)所界定的“较小的报告公司”。即使我们不再是一家新兴的成长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。我们将是一家规模较小的报告公司，只要(I)提高我们投票的市场价值，我们可能会利用较小报告公司可获得的大规模披露。非-持有的有表决权的普通股非附属公司在我们第二财季的最后一个营业日计算少于250.0亿美元，或(Ii)(A)我们在最近结束的财年的年收入少于100.0亿美元，以及(B)我们投票的市值和无表决权持有的普通股非附属公司在我们第二财季的最后一个工作日测得不到700.0美元。

我们被允许并打算豁免某些适用于其他不是较小报告公司的公众公司的披露要求。这些按比例调整的披露要求包括但不限于以下内容：

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的美国存托凭证吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的美国存托凭证吸引力下降，我们的美国存托凭证交易市场可能会变得不那么活跃，我们的美国存托股份价格可能会更加波动。

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如果我们被描述为被动的外国投资公司，美国持有者可能会遭受不利的税收后果。

根据修订后的《1986年美国国税法》或该法典，我们将在任何课税年度成为被动外国投资公司，或PFIC，在任何课税年度内，在对子公司实施某些“透视”规则后，如果(I)我们总收入的75%或更多由“被动收入”组成，或(Ii)我们的资产(包括现金)的平均季度价值的50%或更多由产生或为产生“被动收入”而持有的资产组成。被动收入一般包括利息、股息、租金、某些非活动特许权使用费和资本收益。我们是否会在任何一年成为PFIC取决于我们的收入构成和我们资产的性质和构成，我们预计这些因素可能会随着时间的推移而发生很大变化。根据我们总收入的构成和我们总资产的性质和组成，我们认为在截至2023年12月31日的纳税年度内，我们可能是PFIC。由于我们的PFIC地位的确定是基于守则和适用行政当局的复杂条款，因此不能保证我们关于截至2022年12月31日的纳税年度我们的PFIC地位的结论是正确的，并且不会被适用的税务机关成功地质疑，我们也不能就本纳税年度或任何未来纳税年度的我们的PFIC地位提供任何保证。

如果就美国联邦所得税而言，您是美国人的股东，或者在公司被视为PFIC的纳税年度是美国股东，那么无论我们在随后的纳税年度是否继续被定性为PFIC，您都可能遭受不利的税收后果，包括将出售我们的美国存托凭证实现的收益作为普通收入而不是资本利得对待，原本适用于美国个人持有人从我们的美国存托凭证收到的股息的优惠税率不适用，对此类收益和某些分配的税收增加利息费用，以及额外的报告要求。

在某些情况下，美国持有者可以通过以下方式减轻PFIC规则的不利税收后果：提交选举，将PFIC视为“合格选举基金”，或将其视为QEF；或者，如果PFIC的股票对PFIC规则而言是“可销售股票”，则通过以下方式按市值计价关于PFIC股份的选举。对于我们是PFIC的任何纳税年度，我们将决定是否向美国持有人提供进行QEF选举所需的信息；对于截至2023年12月31日的纳税年度，我们已经提供了该信息。然而，不能保证在未来的课税年度会提供此类信息，潜在投资者也不应假设会举行优质教育基金选举。

强烈敦促美国持有人就适用于直接或间接拥有属于或可能成为PFIC的外国公司权益的美国人的税收条款的影响咨询并完全依赖他们的个人税务顾问。

 1B项。未解决的员工评论。

不适用。

项目 1C。网络安全。

风险管理和战略

我们实施并维护了各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据造成的网络安全威胁的重大风险，包括知识产权、具有专有、战略性或竞争性的机密信息，以及与我们的临床试验和技术平台相关的数据(“信息系统和数据”)。

我们的信息系统职能由信息系统副总裁总裁和信息系统副总裁董事领导，帮助识别、评估和管理公司的网络安全威胁和风险。我们的

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信息系统功能通过使用各种方法监控和评估我们的威胁环境来识别和评估来自网络安全威胁的风险，这些方法包括例如自动化工具、订阅和分析识别网络安全威胁的报告和服务、扫描公司的威胁环境、评估向我们报告的威胁、进行内部审计、内部威胁评估和进行漏洞评估。

根据环境和系统的不同，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和降低网络安全威胁对我们的信息系统和数据造成的重大风险，例如：信息系统安全政策；事件管理；灾难恢复程序；定期备份恢复测试；风险评估；某些数据的加密；网络安全控制；某些系统和环境的数据隔离；访问控制；物理安全；资产管理、跟踪和处置；系统监控；员工培训和网络钓鱼模拟；渗透测试；外包受管检测和响应服务；维护网络安全保险；以及配备专门的网络安全工作人员。

我们对网络安全威胁的重大风险的评估和管理已整合到公司的整体风险管理流程中。例如，网络安全风险被视为公司企业风险管理计划的组成部分，并在公司的风险映射和管理文件中确定。公司风险图和管理文档中的网络安全部分每年更新，我们的信息系统部门由信息系统副总裁总裁和信息系统部门的董事负责人领导，负责制定网络安全路线图，旨在确定风险管理流程的优先顺序，并缓解更可能对我们业务产生实质性影响的网络安全威胁。

我们使用第三方服务提供商随时协助我们识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，例如，网络安全软件提供商、托管网络安全服务提供商和渗透测试公司。

我们使用第三方服务提供商在整个业务中执行各种功能，例如合同研究组织(CRO)、合同制造组织(CMO)、云托管和其他SaaS提供商。根据所提供服务的性质、所涉信息系统和数据的敏感性以及提供商的身份，我们采取各种措施来帮助管理与我们使用某些此类提供商相关的风险。这些措施包括，例如，获得对某些网络安全认证、信息安全问卷的确认，以及施加某些合同义务。

有关可能对公司产生重大影响的网络安全威胁的风险以及如何实现这些风险的说明，请参阅第1部分第1A项下的风险因素。本年度报表中的风险因素10-K,包括如果我们的信息技术系统或敏感信息或我们所依赖的第三方的信息受到或被泄露，我们可能会经历这种泄露所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们业务运营的中断、声誉损害、收入或利润损失，以及其他不利后果。

治理

我们的董事会负责公司的网络安全风险管理，作为其一般监督职能的一部分。董事会审计委员会负责监督公司的网络安全风险管理流程，包括监督和缓解来自网络安全威胁的风险。

我们的网络安全风险评估和管理流程由某些公司管理层实施和维护，其中包括信息系统安全部门的西里尔·古亚尔多(Cyril Guya Deau)和塞西尔·德兰索恩(Cecile Delansorne)。

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信息系统副总裁总裁，曾在其他制药公司担任类似的信息系统主管职位超过7年。我们的信息系统副总裁总裁向我们的首席财务官汇报工作。

负责信息系统的总裁副经理负责招聘合适的人员，帮助将网络安全风险考虑纳入公司的整体风险管理战略，并向相关人员传达关键优先事项。负责信息系统的总裁副主任还负责批准预算，帮助准备网络安全事件，批准网络安全流程，审查安全评估和其他安全相关报告。

我们的网络安全事件响应和漏洞管理程序旨在根据事件的影响将某些网络安全事件升级到管理层成员，包括首席财务官，数据隐私官，公司法律部门和执行委员会，他们与公司的事件响应团队合作，帮助公司缓解和补救他们被告知的网络安全事件。

审计委员会可能会收到我们的首席财务官关于公司重大威胁和风险的定期报告，包括（如适用）与网络安全威胁有关的威胁和风险，以及公司为解决这些威胁和风险而实施的流程。审核委员会亦有权查阅与网络安全威胁、风险及缓解措施有关的各种报告、摘要或简报。

Item 2.属性。

我们的公司总部设在法国蒙鲁日。根据2015年3月3日签署的租赁协议，我们的主要办公室占用了4470平方米的设施，生效日期为2015年8月1日，将于2024年7月31日到期。

该公司在法国夏蒂隆租赁了一处商业设施，从2023年11月至 提前交付使用，并于2024年4月16日开始租赁。我们的主要办事处将代表2446，7平方米的设施。

我们在美国的主要办事处位于新泽西州巴斯金里奇。2022年3月28日，我们签订了一项租赁协议，从2022年4月1日开始，有效期为38个月，在新泽西州巴斯金里奇拥有5799平方英尺的办公室。

我们认为我们的设施适合和足够管理和运营我们的业务。

项目 3.法律诉讼

我们可能会不时地受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们正常的商业活动过程中出现的。我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。

项目 4.矿山安全披露

不适用。

第II部

项目 5.注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

市场信息

自2014年10月22日起，我们的美国存托凭证已在纳斯达克全球精选市场上市，交易代码为“DBVT”。在此之前，我们的美国存托凭证没有公开交易市场。我们的普通股自2012年3月28日起在巴黎泛欧交易所挂牌交易，交易代码为“DBV”。在此之前，我们的美国存托凭证或普通股没有公开交易市场。

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