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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
__________________________________________________
表格10-K
__________________________________________________
(标记一)
| | | | | |
| x | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | |
| o | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
由_至_的过渡期
佣金文件编号001-37687
__________________________________________________
Editas Medical，Inc.
(注册人的确切姓名载于其章程)
__________________________________________________
| | | | | | | | |
特拉华州 (述明或其他司法管辖权 公司或组织) | | 46-4097528 (税务局雇主 识别号码) |
| | |
| 赫尔利街11号 | | |
剑桥, 马萨诸塞州 | | 02141 |
| (主要执行办公室地址) | | (邮政编码) |
(617) 401-9000
(注册人的电话号码，包括区号)
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
普通股，每股面值0.0001美元 | 编辑 | 纳斯达克股市有限责任公司 |
根据该法第12(G)条登记的证券：
无
__________________________________________________
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是x不是o
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是o 不是x
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是x不是o
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是x不是o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | |
大型加速文件服务器 | x | 加速文件管理器 | o |
| | | |
| 非加速文件服务器 | o | 规模较小的报告公司 | o |
| | | |
| | 新兴成长型公司 | o |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。x
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。o
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。o
用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是o不是x
截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$671,127,999以注册人普通股在2023年6月30日的收盘价计算。
截至2024年2月23日，注册人的已发行普通股数量为81,813,850.
以引用方式并入的文件
注册人将根据第14A条在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交的2024年股东年会的最终委托书的部分内容以引用的方式并入本年度报告的第三部分Form 10-K，其范围在本文所述的范围内。
Editas Medicine，Inc.
目录
| | | | | | | | |
第一部分 | 6 |
| | |
第1项。 | 业务 | 6 |
第1A项。 | 风险因素 | 49 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 99 |
项目1C。 | 网络安全 | 99 |
第二项。 | 属性 | 100 |
第三项。 | 法律诉讼 | 100 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 100 |
| | |
第II部 | 101 |
| | |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 101 |
第六项。 | [已保留] | 102 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 102 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 112 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 113 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 144 |
第9A项。 | 控制和程序 | 144 |
项目9B。 | 其他信息 | 146 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 146 |
| | |
第三部分 | 146 |
| | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 146 |
第11项。 | 高管薪酬 | 147 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 147 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 147 |
第14项。 | 首席会计费及服务 | 147 |
| | |
第四部分 | 148 |
| | |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 148 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 151 |
| | |
签名 | 152 |
对Editas的引用
在本Form 10-K年度报告中，除文意另有所指外，“公司”、“Editas”、“Editas Medicine”、“We”、“Us”和“Our”均指Editas Medicine，Inc.及其合并子公司，而“我们的董事会”指Editas Medicine，Inc.的董事会。
关于前瞻性陈述和行业数据的特别说明
这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述，除其他事项外，这些陈述涉及我们的临床前和临床研究及研发计划的启动、时间、进展和结果，我们接收和展示来自临床试验和临床前研究的数据的时间，对我们候选产品的潜力和预期，监管机构提交和批准的时间或可能性，我们对现金跑道的期望，我们的业务战略，以及我们的其他运营目标。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“将”等类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。有许多重要的风险和不确定因素可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述所表明的大不相同。我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份10-K表格年度报告中的警示性陈述中包含了重要因素，特别是在第一部分题为“风险因素”的章节中，这些因素可能导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。
您应完整阅读这份Form 10-K年度报告和我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中的Form 10-K中包含的前瞻性陈述是在本年度报告中的Form 10-K中做出的，除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。
这份Form 10-K年度报告包括统计和其他行业和市场数据，这些数据来自我们自己的内部估计和研究，以及从行业和一般出版物以及研究、调查和第三方进行的研究中获得的数据。行业出版物、研究和调查一般声明，它们是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些研究和出版物中的每一个都是可靠的，但我们还没有独立核实来自第三方来源的市场和行业数据。虽然我们相信我们公司内部的研究是可靠的，市场定义是适当的，但这样的研究或这些定义都没有得到任何独立消息来源的核实。
风险因素摘要：
•我们依赖于我们的主要候选产品Reni-cel的成功，它以前被称为EDIT-301，正在临床开发中。候选产品的临床试验可能不会成功。如果我们无法单独或与合作伙伴完成该候选产品的临床开发、获得营销批准或成功商业化，或者如果我们在这样做方面遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。
•自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
•我们将需要大量的额外资金，这可能会导致我们的股东被稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
•我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。
•我们打算基于一种新的基因组编辑技术来识别和开发产品候选，这使得预测产品候选开发的时间和成本变得困难。
•对基因药物，特别是我们可能开发的任何新型基因药物的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。
•公众对基因组药物的负面看法，特别是基因组编辑，可能会对监管部门对我们潜在产品的批准或需求产生负面影响。
•基因组编辑领域是相对较新的领域，正在迅速发展。我们的研究和开发重点是使用Cas9和Cas12a酶的CRISPR基因编辑技术，但可能会发现其他基因组编辑技术比CRISPR/Cas9或CRISPR/Cas12a具有显著优势。
•除了Reni-cel，我们正在进行的所有产品开发计划都处于临床前或研究阶段。候选产品的临床前测试和临床试验可能不会成功。
•如果在我们开发的任何候选产品的开发过程中发现了严重的不良事件、不良副作用或意想不到的特征，我们可能需要放弃或限制这些候选产品的进一步临床开发，这可能会推迟或阻止他们的监管批准，限制商业潜力，或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果。
•我们还没有在临床试验中广泛测试我们建议的任何交付模式和候选产品。
•在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全、更先进或更有效的疗法。
•由于我们技术的新颖性，以及我们的一些候选产品有可能在一次给药或有限数量的给药中提供治疗益处，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。
•基因组药物是新的，我们的候选产品可能很复杂，很难制造。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划延迟，限制我们产品的供应，或以其他方式损害我们的业务。
•我们希望依赖于与第三方的合作来研究、开发我们开发的某些候选产品并将其商业化，开发我们的某些研究项目，并进行临床试验以及研究和临床前测试的某些方面。
•如果我们无法为我们开发的任何产品和我们的技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可以开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术。
•我们开发和商业化我们的技术和候选产品的权利在一定程度上受制于其他人授予我们的许可证的条款和条件。
•我们的一些授权专利存在优先权和有效性争议。我们拥有和许可的专利、专利申请和其他知识产权可能会受到进一步的优先权和有效性纠纷，以及其他类似的知识产权诉讼，包括发明权纠纷。
•即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得任何候选产品的商业化审批。
•我们未来的成功取决于我们吸引和留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
•我们普通股的市场价格可能会波动，这可能会给我们的股东带来重大损失。
第一部分
项目1.业务
我们是一家临床阶段的基因组编辑公司，致力于开发潜在的变革性基因组药物来治疗广泛的严重疾病。基因组药物的前景得到了人类基因组知识的进步和细胞治疗、基因治疗以及最近的基因编辑技术进步的支持。我们相信，这一进展为我们创造有可能为患者带来持久利益的药物奠定了基础。我们在基因编辑方面的核心能力使用被称为CRISPR(集群、规则间隔、短回文重复)的技术，使我们能够创建高效且专门编辑DNA的分子。我们的使命是将基因编辑的前景转化为一大类针对以前无法治愈的疾病的差异化、变革性药物。
我们已经开发了一个基于CRISPR技术的专有基因编辑平台，并正在继续扩展其功能。CRISPR使用由酶组成的蛋白质-RNA复合体，包括Cas9(CRISPR相关蛋白9)或Cas12a(CRISPR来自普雷沃泰拉和弗朗西塞拉1，也称为Cpf1)，与设计用于识别特定DNA序列的引导RNA分子结合。一旦该复合体与其设计识别的DNA序列结合，该复合体就会在DNA中进行特定的切割。我们相信，我们是唯一一家拥有包括CRISPR/Cas9、CRISPR/Cas12a、这两个CRISPR系统的工程形式以及这两个CRISPR系统的基础知识产权的平台的人类基因组编辑公司。由于这个平台的广泛性质，我们相信我们可以为超过95%的人类基因组创造基因编辑分子。
我们的战略
我们致力于成为行业的领导者体内可编程的基因编辑，利用尖端的基因编辑技术提供疗法，简化患者的可用性，最大限度地减少患者和医疗系统的负担，并与当前的护理标准有意义地区分开来。为了实现这一目标，我们专注于推进用于治疗血红蛋白疾病的基因编辑药物，首先是继续开发RenizGamlobgene Autogedtemcel(“Reni-cel”)(以前称为EDIT-301)，以获得监管批准和商业化，并利用从该计划中获得的见解来追求下一代体内针对造血干细胞(HSCs)的基因编辑药物。我们也在致力于发展体内用于其他器官和组织的基因编辑药物，我们相信这将使我们的基因组编辑方法与目前治疗严重疾病的标准显著不同。作为这些努力的一部分，我们正在利用战略伙伴关系和合作，并寻求进一步的机会，以扩大我们的知识产权组合的覆盖范围，并获得补充技术，以加快我们的药物发现和临床执行目标。
体外实验血红蛋白病
使用我们的专利AsCas12a酶，我们可以高效和特定地编辑HSCs，我们相信这可以导致治疗血红蛋白疾病的最佳药物。我们的主导项目Reni-cel是一个试验性项目离体基因编辑药物用于治疗镰状细胞病(SCD)和输血依赖型β地中海贫血(TDT)，前者是一种会导致过早死亡的严重遗传性血液疾病，后者是β-地中海贫血最严重的形式，后者是一种以严重贫血为特征的遗传性血液疾病。我们正在对雷尼赛尔进行1/2/3期临床试验，称为Ruby试验，用于治疗严重的SCD。2022年，我们给Ruby试验中的第一个患者剂量，在完成前两个患者的顺序剂量后，我们在2023年第一季度开始同时给患者剂量。截至2024年2月28日，我们已经招募了40名患者，并为18名患者提供了Ruby试验。我们继续在Ruby试验的成人队列中招募和给患者服药，多名患者计划在2024年第二季度给药。我们还开始在青少年群体中招生。
2021年12月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了我们的新药研究申请(IND)，即雷尼赛尔治疗TDT的1/2期临床试验，我们称之为我们的EdiTHAL试验。我们在2023年第一季度给这项试验中的第一名患者剂量，并在2023年第二季度开始同时给患者剂量。截至2024年2月28日，我们已经在EdiTHAL试验中招募了9名患者并给7名患者服用了药物，我们还在继续招募和给患者服药。
2023年12月，我们在Ruby和EdiTHAL试验中公布了使用Reni-cel治疗的17名患者的新的安全性和有效性数据。其中11名患者在Ruby试验中接受治疗，6名患者在EdiTHAL试验中接受治疗。这一临床数据与2023年6月分享的早期临床结果保持一致并得到进一步证实
在2022年12月和2022年12月，我们相信Reni-cel可以成为一种临床差异化、一次性、耐用的药物，可以为SCD和TDT患者提供改变生活的临床益处，特别是推动贫血和胎儿血红蛋白的持续增加的早期和强有力的纠正。有关这些临床数据的更多信息，请参阅“商业-我们的基因编辑医学计划-血红蛋白病变”。我们预计在2024年年中和2024年年底之前提供Ruby和EdiTHAL试验的进一步临床数据更新。
我们相信，我们独特的编辑方法和Ruby试验迄今的数据，支持我们的Reni-cel实验药物的潜在差异化。该计划中使用的CRISPR核酸酶是一种专有的高保真、高度特异的工程AsCas12a酶，我们已独家授权其基础知识产权来开发人类疗法并将其商业化。这种酶已经证明了对多潜能长期造血干细胞的高效编辑，以获得持续的疗效和持久性。使用它靶向HBG1和HBG2启动子来模拟自然发生的人类突变，类似于自然发生的胎儿血红蛋白遗传性持久性患者，可能是一种更有效的方法，与其他编辑靶点和机制相比，具有更好的长期安全性。特别是，根据我们的肾细胞试验迄今的临床数据，我们已经看到贫血得到纠正，我们认为持续的、正常的总血红蛋白水平可能是一个重要的分界点。慢性贫血显著降低了患者的生活质量，是最终器官损伤的危险因素。
活体内药品
我们也在追求下一代的发展体内使用基因编辑药物，将药物注射或注入患者体内以编辑他们体内的细胞。利用我们的Reni-cel计划的差异化方法，我们最初专注于通过将AsCas12a酶定向递送到我们经过临床验证的HBG1和HBG2启动子站点来编辑HSC。目前SCD和TDT的基因编辑疗法所必需的骨髓清除性白头翁调节方案要求患者在移植时接受免疫抑制，并伴随着不孕不育和肿瘤形成的长期负担。通过在没有移植的患者中直接编辑HSC，不需要清髓性条件，从而避免了与当前HSC移植方案相关的不良影响。我们相信，这样的产品可以在多种不同的医疗保健环境中使用，对患者和治疗地点的负担要低得多。
除血红蛋白疾病外，我们的发现和开发工作主要集中在体内基因编辑药物在其他器官和组织中的应用，目标是选择我们认为有很大可能在技术、临床、监管和商业上取得成功的治疗目标。2023年，我们加强并专注于我们的发现组织，以建立体内基因编辑流水线，并正在建立体内2024年年底前未披露适应症的临床前概念验证。
业务拓展
我们正在通过内部开发和补充技术的内部许可，追求基因编辑和有针对性的交付工具的正确组合，同时利用我们的知识产权组合来推动潜在的外部许可和伙伴关系讨论，以加速实现我们向患有以前无法治疗的疾病的患者提供救命药物的目标。
2023年12月，我们与Vertex PharmPharmticals Inc.(“Vertex”)签订了一项许可协议，根据该协议，Vertex获得了我们的Cas9基因编辑技术的非独家许可离体针对人的基因编辑药物BCL11A镰状细胞病和输血依赖型β地中海贫血领域的基因，包括Vertex‘s CASGEVYTM(Exagamlogene Autemcel)。我们收到了5000万美元的预付现金，并有资格获得额外的5000万美元或有预付款。我们还有资格获得每年的许可费，从每年1000万美元到4000万美元不等，其中包括2034年前某些基于销售的年度许可费增加。根据许可协议，我们必须向远大研究院(“远大”)和总裁及哈佛大学研究员(“哈佛”)支付从Vertex收到的金额的中位数两位数百分比，因为它涉及我们从远大和哈佛授权的Cas9技术。
2023年8月，我们与Vor Biophma Inc.(“Vor Bio”)签订了一项许可协议，向Vor Bio提供了开发离体Cas9基因编辑的HSC疗法用于治疗和/或预防血液系统恶性肿瘤。根据这项协议，我们收到了一笔预付款，并有资格获得未来开发、监管和商业里程碑付款，以及使用相关知识产权的药品的使用费。
在细胞治疗药物方面，我们正在利用合作伙伴关系，推动工程细胞药物治疗各种癌症。我们正在与百时美施贵宝公司(“BMS”)合作，通过其全资子公司Juno Treateutics，Inc.(“Juno Treateutics”)与百时美施贵宝公司(BMS)合作，推出用于治疗固体和液体肿瘤的α-βT细胞实验药物。这一合作利用了我们的Cas9和AsCas12a平台技术，共产生了13个项目。我们还与Immatics N.V.达成了一项非独家合作和许可协议，将Gamma-Delta T细胞采用细胞疗法和基因编辑结合在一起，开发治疗癌症的药物。
我们的核心能力--基因编辑
基因编辑是修改、移除或修复有缺陷的DNA的过程就地。一般来说，基因编辑会纠正天然基因组位置上的缺陷DNA，因此修复后的遗传区域保留了细胞的正常控制和反馈机制。基因编辑通常利用自然发生的DNA修复机制，包括非同源末端连接(NHEJ)和同源定向修复(HDR)，以实现其预期的治疗结果。由NHEJ修复的编辑通常会扰乱基因或消除致病突变。由HDR修复的编辑，包括靶向插入，旨在纠正或替换异常的DNA序列。疾病基因驱动因素的多样性要求有多种解决方案。基因编辑有可能提供各种类型的基因组修改，以解决广泛的疾病。
CRISPR技术使用一种蛋白质-RNA复合体，该复合体由一种被称为DNA内切酶的酶结合到被称为引导RNA的RNA分子上，该分子被设计用于识别特定的DNA序列。DNA内切酶是一种裂解DNA的酶。DNA内切酶和引导RNA的这种组合只有在满足两个标准时才能结合和切割DNA：第一，蛋白质识别称为Protspacer相邻基序(PAM)的酶特有的短DNA，第二，引导RNA的适当部分与邻近DNA序列匹配。被DNA内切酶识别的PAM序列除了引导RNA外，还产生了第二层识别。我们认为CRISPR技术在基因组编辑方面有三个主要优势：
•快速、全面、系统地确定候选产品。核酸内切酶的关键靶向机制，无论是Cas9还是Cas12a，都是引导RNA，它可以迅速被不同的引导RNA取代，或者通过小到单个核苷酸的变化来优化。这允许为每个遗传靶点灵活地设计、合成和测试数百个引导RNA/核酸内切酶组合，以便找到那些以最佳效率和特异性切割DNA靶标的组合。相比之下，用于基因编辑的其他常用DNA核酸酶的灵活性天生有限。例如，锌指核酸酶、工程巨核酸酶和转录激活因子样核酸酶使用蛋白质进行DNA序列识别，将核酸内切酶带到基因组中需要切割的位置，需要为每个靶点创建一个全新的蛋白质。
•同时高效地定位多个站点。在CRISPR技术中，多个引导RNA可以与相同的内切酶一起提供，从而能够同时有效地靶向多个位点。这种针对多个DNA序列的能力扩大了CRISPR技术的适用性，并为控制接触编辑机器的自我调节系统创造了可能性。为了解决多个目标，其他基因编辑技术需要为每个目标设计、表征、制造和交付不同的核酸酶蛋白。
•能够实现一系列不同类型的编辑。Cas9和Cas12a的内在差异以及这两种酶的不同工程变体的可用性允许进行不同类型的切割以进行基因编辑。我们能够进行钝化切割，切割DNA的任何一条链，或者创建不同长度的突出物。这可能是改进的HDR驱动方法的关键组成部分，因为DNA切割的类型可以影响细胞对该切割所使用的修复机制的类型。我们相信，修改CRISPR技术以允许不同类型的切割的能力将扩大我们基因编辑平台的潜力。
我们的基因编辑平台
我们已经开发了一个专有的基因编辑平台，其中包括Cas9和Cas12a的不同自然和工程变体。出于几个原因，我们已经表征了不同的Cas9和Cas12a酶。首先，由于大多数这样的递送系统固有的大小限制，较低分子量的酶对于使用病毒载体递送核酸内切酶具有优势。例如，来自SaCas9的Cas9酶明显小于来自SaCas9的化脓性链球菌 (“化脓性链球菌或“SpCas9”)(3,159对4,104个碱基对)，这个减少的大小是
当用腺相关病毒载体(“AAV”)作为递送载体时很重要，它的有效包装限制约为4,700个碱基对。其次，我们已经获得了增加Cas12a活性的Cas12a和Cas12a指南RNA的修改版本。这种增加的活动可能允许我们在更多的适应症中使用Cas12a编辑，从生物学角度来看，在Cas12a敏感部位进行编辑是可取的，但对于野生型Cas12a编辑系统来说，技术上是困难的。用于SCD和TDT的Reni-cel就是这样一个例子。第三，识别具有不同编辑特性的Cas9和Cas12a酶将扩大人类基因组中潜在编辑位点的数量。Cas9和Cas12a的天然和工程变体的范围极大地扩大了我们可以潜在靶向的人类基因组中的位点数量。与最常用的、自然产生的Cas9版本相比，来自细菌物种的化脓性链球菌，我们平台中的内切酶范围可以靶向大约十倍的基因组位点。因此，虽然化脓性链球菌Cas9可以靶向人类基因组中大约十分之一的碱基，由于我们拥有广泛的内切酶，我们有可能打击超过95%的碱基。
引导RNA分子是我们基因编辑平台的另一个组成部分。我们在导向RNA的设计、合成、修饰、分析和表征方面取得了实质性进展。例如，为了加速和标准化向导RNA的选择，我们创建了专有的分析软件，通过单核苷酸多态分析、特异性预测和评估潜在非靶点的相对重要性来支持向导RNA设计。在确定核酸内切酶-引导RNA复合体的活性和特异性时，了解引导RNA的质量和组成是至关重要的。了解指南RNA的质量和组成的能力是开发有可能成为安全有效药物的候选产品的重要组成部分。为了了解我们的指南RNA的绝对组成，我们使用了最先进的质谱学和测序方法。
我们的基因编辑平台包括多种模块化交付模式，可以高效地提供不同的CRISPR基因编辑组件，以满足每种目标疾病的特定需求。我们的战略是利用现有的交付技术来瞄准感兴趣的细胞类型，同时根据需要开发下一代能力。我们已经开发了多种输送方法，包括有效地输送到血细胞的电穿孔。离体，用于非病毒的脂质纳米粒体内交付和自动增值服务体内病毒传播。我们在以下方面取得了实质性进展：离体将CRISPR系统交付给多种类型的细胞。我们已经能够证明90%以上离体使用核糖核蛋白复合体在HSCs中编辑，核糖核蛋白复合体由Cas9或Cas12a内切酶与其引导RNA复合而成。这些结果在多个细胞供体和多个靶基因上是一致的。此外，我们还利用了较小的金黄色葡萄球菌Cas9和现有的AAV技术构建了一种“一体式”病毒载体，能够将核酸酶蛋白的DNA编码和一个或两个引导RNA直接送到细胞，我们认为与依赖多个载体的方法相比，这种方法在制造和传递方面具有实质性的优势。
为了优化我们候选产品的特异性，除了指南RNA的序列和质量外，我们还定制了许多不同的产品配置方面，包括指南RNA的长度、Cas9或Cas12a酶的类型，包括工程形式、传递载体、组织选择性启动子的使用和暴露时间，所有这些都有助于总体特异性。
我们的基因编辑医学程序
我们的研究和开发工作主要集中在血红蛋白疾病和开发下一代体内药品，包括体内编辑造血干细胞和其他器官和组织。我们的产品开发战略是针对那些可以使用基因编辑来实现或增强患者治疗结果的疾病，同时最大化技术、临床、监管和商业成功的可能性。我们相信，我们到目前为止选择的治疗方案和交付技术以及目前正在开发的那些方案和交付技术将展示出深度
以及我们部署我们的基因组编辑平台来开发针对以前无法治愈的疾病的差异化、变革性药物的能力。下面总结了我们的候选产品、研究计划和疾病领域：
体外实验血红蛋白病
我们正在开发一种在造血干细胞中进行基因编辑的方法，以支持治疗非恶性血液疾病的研究计划的进展。我们最先进的程序Reni-cel是一个离体为治疗SCD和TDT而设计的基因编辑医学。
镰状细胞病是一种遗传性的危及生命的血液疾病，在儿童早期就开始引起严重的并发症。它影响着全球数百万人，其中包括美国约10万人，全球每年有超过30万名婴儿出生时患有SCD。患有SCD的患者可能会经历严重的贫血和镰刀导致的血管阻塞，导致不可预测的急性疼痛、中风、急性胸腔综合征、肝脏疾病、肾功能衰竭和寿命缩短的严重发作。据估计，大约50%患有最严重的SCD的患者在45岁之前死亡。支持性治疗和疾病修正疗法的进步改善了SCD患者的预后，但根治性疗法仅限于异基因造血干细胞移植。然而，只有不到20%的患者能为这一手术找到匹配的捐赠者，而且存在严重并发症的风险。输血依赖型β地中海贫血也是一种遗传性血液病，常在婴儿期出现。它在美国相对罕见，影响约1000人，但它是世界上最常见的常染色体隐性遗传病之一，最常见于地中海、中东和南亚血统的人。TDT的特点是严重贫血、溶血和严重无效的红细胞生成，通常需要患者接受定期的终身输血才能存活。
我们正在积极寻求一种独特的基因编辑方法来治疗这些血红蛋白疾病。我们在Reni-cel中需要的属性包括：贫血迅速纠正到正常的生理血红蛋白水平，胎儿血红蛋白(“HBF”)水平超过40%，符合清髓性白消安调节和自体造血或CD34+干细胞移植的安全性，所有接受治疗的SCD患者没有血管闭塞事件(“VOE”)，所有接受治疗的TDT患者实现输血独立。为此，我们开发了Reni-cel，一种实验性的、自体的基因编辑药物，它使用我们新的AsCas12a基因编辑核酸酶靶向人类CD34+细胞中的HBG1/2启动子，并破坏BCL11A的结合部位，与观察到的自然发生的人类突变一致。这些突变模拟了遗传性胎儿血红蛋白持续存在(“HPFH”)的无症状状态，并在红细胞中高水平表达HBF。HbF水平高于30%与SCD症状的显著减少或无症状有关，特别是VOE。通过编辑β-珠蛋白基因中的HBG1/2启动子，我们寻求产生保护性变化，以独立于红系应激的方式增加HBF的产生，从而减少SCD患者的镰状和VOES，并解决TDT患者的贫血和输血依赖。Reni-cel是第一个使用CRISPR/Cas12a(也称为Cpf1)基因编辑产生的开发中的实验药物。
我们集中精力编辑β-珠蛋白基因内的一个位点，我们认为该位点有可能创造HBF的优越表达，因为HBF水平升高的患者有更好的临床结果。我们相信
肾素可能通过增加HbF和降低镰状珠蛋白来影响β-珠蛋白的表达。特别是，我们的临床前数据显示，与编辑BCL11A红系增强剂(BC11Ae)相比，编辑人类CD34+细胞中的HBG1/2启动子可以产生更多的红细胞，正常的增殖能力，并改善红细胞健康。同样，我们相信我们的方法将减少镰刀状的珠蛋白，因此，与慢病毒基因治疗方法不同，我们不必在同一细胞中竞争α珠蛋白。我们的临床前研究发现，在编辑BCL11Ae基因座时，BC11Ae可能会导致有害的谱系倾斜。最后，基因编辑比慢病毒表达更具特异性。为了获得有效治疗所需的高水平的β-珠蛋白，CD34+群体中将会有携带20多份病毒基因组的细胞，这些细胞包含重新填充造血系的长期干细胞。这些随机整合事件有可能无意中激活或失活与细胞功能和肿瘤发生有关的基因。因此，我们相信，我们编辑β-珠蛋白基因座的方法提供了为患者提供临床益处的最高可能性，同时将潜在的安全风险降至最低。
除了我们选择HBG 12启动子作为我们的靶点之外，我们相信，我们在reni-cel中使用AsCas 12 a，我们专有的高保真度，高特异性CRISPR核酸酶，可能为患者提供比使用Cas9酶的基因编辑药物更好的临床结果。与其他CRISPR核酸酶（包括Cas9）相比，AsCas 12 a已表现出提高编辑效率并显著减少脱靶编辑的优越特性。当与我们的全面脱靶评估相结合时，该评估使用多种统计学独立的方法，包括计算机模拟，生物化学和细胞，然后验证候选位点，我们使用高特异性AsCas 12 a酶应该提供高编辑效率和低脱靶编辑，从而实现我们对reni-cel的期望属性。
Reni-cel已获得FDA的多项监管指定，特别是治疗SCD和TDT的孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及用于严重SCD的再生医学高级治疗（“RMAT”）指定。有关这些药物和美国某些其他药物名称的更多信息，请参见标题为“企业-政府监管和产品许可”的章节。
临床前研究
在临床前研究中，我们使用我们的方法，测试了从健康捐赠者那里获得的CD34+细胞在β-珠蛋白基因座编辑后诱导胎儿血红蛋白的能力。正如我们临床前预测的那样体外培养研究表明，用Cas12a编辑β-珠蛋白位点可以产生比背景水平高出约45%的强健的全细胞HBF诱导。
我们还测试了从镰状细胞患者中获得的CD34+细胞，我们在β-珠蛋白基因座编辑了这些细胞。这些研究表明，编辑是高效和可重复性的，在多个镰刀患者捐赠者中约有90%的编辑。我们发现，肾细胞来源的红细胞有50%以上的HBF表达。此外，与未经编辑的对照细胞相比，Reni-cel来源的红细胞在变形性方面有了显著改善，这可以帮助红细胞在不使用镰刀的情况下运输，并且在氧气水平降低的情况下，镰刀状红细胞的数量减少了四倍。这些数据表明，Reni-cel可以为镰刀患者提供潜在的临床益处。活体内研究表明，编辑效率很高，在输注16周后注入编辑过的CD34+细胞的小鼠的骨髓细胞中，编辑效率超过90%。在这些小鼠中，来自这些编辑细胞的红细胞中HBF的表达增加了大约50%。我们还观察到大约90%的这些细胞是HBF阳性的，这表明HBF的表达是泛细胞的，我们认为这可能是潜在临床益处的关键特性。出于这些原因，我们相信我们编辑血红蛋白基因以增加HbF的方法有可能产生差异化药物，使镰状细胞疾病和TDT患者受益。
临床试验
我们正在对Reni-cel进行两项正在进行的单臂、开放标签、多中心临床试验，这两项试验旨在评估单剂Reni-cel对严重SCD患者的安全性和有效性，即1/2/3期Ruby试验和1/2期EdiTHAL试验TDT。截至2024年2月28日，我们已经招募了40名患者，并为18名患者提供了Ruby试验。我们继续在Ruby试验的成人队列中招募和给患者服药，有多个病人被安排给药。我们有E还开始在青少年队列中招生。截至2024年2月28日，我们已经在EdiTHAL试验中招募了9名患者和给7名患者服药，并继续招募和给患者服药。
Ruby试验在重度SCD中的应用
2023年12月，我们公布了截至2023年11月截止日，在Ruby试验中使用Reni-cel治疗的11名患者的新安全性和有效性数据。所有11名患者都是纯合子重症SCD，在参加Ruby试验之前的两年里，患者严重VOES的平均年率为4.0。
接受Reni-cel治疗的Ruby患者的平均随访期为6.5个月，前两名患者的随访期分别为17个月和14个月。10例随访1个月以上的患者，中性粒细胞和血小板移植均获得成功，中性粒细胞移植1个月内成功，血小板移植1.5个月内成功。
接受治疗的Ruby患者在接受Reni-cel输注后没有出现任何VOE，到最后一次就诊时所有患者都保持无VOE。随访5个月或以上的6名患者保持正常的血红蛋白水平，胎儿血红蛋白水平超过40%，高于30%的临界值，这被认为对减少或消除SCD症状，特别是VOES具有临床意义。在Ruby试验中，所有10名患者在一个月以上的随访中都遵循了类似的总血红蛋白和胎儿血红蛋白增加的轨迹。
所有11名患者对Reni-cel的耐受性良好，并显示出与白头翁清髓预适应和自体HSC移植相一致的安全性。未见与肾素治疗有关的严重不良事件的报道。
我们预计在2024年年中和2024年年底提供Ruby试验的临床数据更新。
TDT中的EdiTHAL试验
2023年12月，我们公布了截至2023年11月截止时，在EdiTHAL试验中接受Reni-cel治疗的6名患者的新的安全性和有效性数据。
肾素治疗后EdiTHAL患者的平均随访期为4.1个月，随访期为1~8个月，4例患者的随访期至少为3个月。所有6例患者在接受肾素治疗后均成功植入中性粒细胞和血小板。
5名随访超过1个月的患者显示早期和强劲的总血红蛋白和胎儿血红蛋白增加，总血红蛋白上升超过9g/dL的输血独立阈值。总血红蛋白水平的增加是由HBF表达的快速而强劲的增加推动的。注射肾素后，HbF水平在第4个月升至9.4g/dL，并在随访期内保持在较高水平。这些数据表明，在相同的时间点，血红蛋白和HbF组分的增加轨迹类似于Ruby患者。
所有6名患者对Reni-cel的耐受性都很好，并显示出与白头翁清髓预适应和自体HSC移植一致的安全性。未见与肾素治疗有关的严重不良事件的报道。
我们预计将在2024年年中和2024年年底为EdiTHAL试验提供临床数据更新。
在生活中基因编辑药物
我们寻求另外开发有针对性的体内基因编辑药物，最初专注于造血干细胞，但未来扩展到其他器官和组织。来自我们的临床数据离体Reni-cel计划成功地诱导了血红蛋白，为开发体内HSC基因编辑药物。我们相信，无需移植就可以直接在患者体内编辑造血干细胞的能力，将允许由于取消了当前的清髓条件要求而治疗更多的患者群体，从而能够以较低的患者和治疗中心负担在整个医疗系统中获得这样的产品。2023年，我们加强并专注于我们的发现组织，以建立体内基因编辑流水线，并正在建立体内2024年年底前未披露适应症的临床前概念验证。
业务拓展
我们专注于通过利用我们的基因编辑平台，以开发我们自己的临床差异化药物的形式，以及以向其他开发药物的制药和生物技术公司发放许可证和分许可的形式，为患有以前无法治疗的严重疾病的患者推动解决方案。战略合作伙伴关系是我们战略的关键组成部分，使我们能够获得支持我们治疗计划的能力和资源。此外，作为远大的Cas12a专利权和远大和哈佛的Cas9人类药物专利权的独家许可人，我们积极寻找机会，与我们强大的知识产权组合进行授权和合作，以加快基于CRISPR/Cas9和Cas12a的产品在多个治疗领域的开发和商业化。
我们已经并将继续寻求获得独家和非独家许可的各方，以扩大我们基础知识产权的覆盖范围，并为更广泛的患者群体开发变革性药物。这些许可工作的例子包括我们对Vor的非独家许可，用于开发离体用于治疗和/或预防血液系统恶性肿瘤的Cas9基因编辑HSC疗法；我们为我们的Cas9基因编辑技术获得Vertex的非独家许可离体针对BCL11A基因的基因编辑药物在SCD和TDT领域的应用，包括Vertex的CASGEVYTM以及我们向Immatics N.V.授予AsCas12a技术的非独家许可，以推进用于癌症治疗的Gamma-Delta T细胞疗法。
在我们与BMS的合作中，我们正在研究和开发利用我们的平台技术(包括Cas9和AsCas12a)治疗固体和液体肿瘤的工程α-βT细胞疗法。工程T细胞，包括α-βT细胞，已经显示出令人鼓舞的临床活性，对抗多种癌症，最终在美国最近批准了这种疗法。由于这些有希望的结果，医学界对扩大这项技术在更广泛的癌症和患者中的应用非常感兴趣。我们相信，我们的基因组编辑技术具有改善这些α-βT细胞疗法的多种特性的潜力。α-β细胞是适应性免疫系统的一部分，通过内源性α-βT细胞受体或CARS或工程T细胞受体(“eTCR”)识别肿瘤。如果我们成功，基因组编辑的工程α-βT细胞有可能显著扩大CAR/eTCRα-βT细胞可治疗的癌症类型，并改善这些治疗的结果。通过与BMS的合作，我们将Cas9和AsCas12a平台技术应用于多个基因靶点，以提高CAR/eTCRα-βT细胞针对一系列肿瘤类型的有效性和安全性。此外，我们还优化了与BMS开发的工程α-βT细胞制造方法兼容的基因组编辑组件和交付方法。到目前为止，这种合作已经产生了13个项目。
我们的协作和许可战略
BMS协作和许可协议
2015年5月，我们与BMS的子公司Juno Treateutics达成了一项合作和许可协议，研究和开发带有CARS和eTCR的工程T细胞，这些细胞已经过基因改造，可以识别和杀死其他细胞。我们与BMS于2018年5月及2019年11月修订及重述本协议(“BMS合作协议”)，并于2019年11月就修订及重述与BMS签订许可协议(该协议为“BMS许可协议”，连同BMS合作协议为“BMS协议”)。根据BMS合作协议的条款，我们收到了2500万美元的预付款、总计7500万美元的修改费用，以及总计2000万美元的里程碑付款，以及某些选择加入费用。
这个BMS协议涉及用于编辑或修改细胞基因组的技术，涉及表达或曾经表达T细胞受体二聚体的T细胞的研究、开发、制造、商业化或其他利用，T细胞受体二聚体由α(α)链和β(β)链组成(该等细胞，“α-βT细胞”)，以及来自多能干细胞或任何其他前体细胞的T细胞(该细胞，“其他衍生T细胞”)，但受某些现有义务的某些排除。对α-βT细胞和其他来源的T细胞的利用特别排除了对表达T细胞受体二聚体的T细胞的利用，该T细胞受体二聚体由伽马(γ)链和增量(δ)链组成，我们称之为伽马-三角洲T细胞。
在BMS合作协议的研究期限内，我们可以研究由RNA引导的工程核酸酶与寡核苷酸配对的核糖核蛋白复合体(RNP复合体)，该复合体识别或调节多达20个由BMS(每个，一个“研究计划”)的目的
确定可用于创建潜在的药物开发候选药物的RNP复合体。初始研究期限为自2019年11月生效之日起五年BMS协作协议。BMS可将研究期限延长最多两个一年，只要书面通知我们，并在每次延期时向我们支付中高个位数的百万美元付款。BMS‘将第二个研究期限延长一年的权利须征得我们的同意。
在.之下BMS协作协议，如果BMS选择加入一项研究计划，它将向我们支付中位数的六位数美元，我们将修改BMS许可协议通过执行此类研究计划的许可计划附录来包括此类研究计划。跟随BMS‘选择加入我们将授予的每个计划BMS在特定知识产权下的独家(即使对我们而言)、承担特许权使用费的全球权利和许可，以研究、开发、制造、商业化或以其他方式利用此类研究计划中的RNP复合体，以创建含有、并入、组成或包含阿尔法-βT细胞和/或其他衍生T细胞的产品，在每种情况下，使用该研究计划中的RNP复合体(每个、a“BMS许可产品“)。
我们有权从以下公司的净销售额中获得高个位数到低两位数百分比的版税BMS、其关联公司和任何BMS许可产品，在某些情况下可能会减少。我们还有权在实现某些临床里程碑以及特定的监管批准和商业里程碑付款后，获得总计1.35亿美元的开发里程碑，前两项付款总计高达6000万美元BMS授权产品达到指定的净销售额里程碑。
我们已经在任期内达成一致BMS合作协议不得(直接或间接)使用或许可他人使用与任何阿尔法-贝塔T细胞或其他衍生T细胞的任何研究、开发、制造、商业化或其他利用相关的基因组编辑技术。我们的排他性义务将不适用于与以下活动有关的活动：(I)计划中任何已确定的RNP复合体BMS选择不行使其选择权，(Ii)我们对第三方的某些现有义务，以及(Iii)在控制权变更中收购我们公司的某些现有计划。
我们同意在本协议项下的任何许可计划附录的期限内BMS许可协议不得(直接或间接)或许可他人使用任何调整或识别此类许可程序附录所涵盖的基因靶点的基因组编辑技术，以进行与构成、合并、组成或包含任何阿尔法-βT细胞或其他衍生T细胞的任何产品有关的任何研究、开发、制造、商业化或其他利用。
这个BMS合作协议继续有效，直至研究期届满或最后期满的期满中较晚者为止BMS‘选择加入任何研究计划的权利。BMS可终止BMS在六个月前向我们发出书面通知后，我们有权酌情决定是否签署合作协议。任何一方均可终止BMS未治愈的另一方实质性违约的合作协议，条件是违约方有六十天的时间纠正此类违约，或者在另一方破产或破产的情况下。
这个BMS许可协议在以下日期继续有效BMS许可产品-按-BMS许可产品和国家/地区的基础上，直至该国家/地区的该许可产品的版税期限期满为止，以及在所有BMS所有国家/地区的授权产品。BMS可终止BMS许可协议的全部内容或BMS许可产品-按-BMS在90天前书面通知我们的情况下，许可产品的基础上。任何一方均可终止BMS上的许可协议BMS许可产品-按-BMS在另一方未治愈的实质性违约的情况下，只要违约方有六十天的时间来纠正此类违约，或者在另一方破产或破产的情况下，许可产品的基础。我们有权终止BMS在以下情况下的许可协议：逐个程序BMS未能向我们支付任何无可争辩的款项，并且在治疗期内未纠正此类付款违约行为。除BMS‘有权逐步结束其在以下方面的业务BMS许可产品在终止生效之日起12个月内，根据BMS许可协议授予的所有许可和其他独家权利均应终止。
知识产权许可证
我们是许多许可协议的一方，根据这些协议，我们从第三方许可专利、专利申请和其他知识产权。许可的知识产权部分涵盖与CRISPR相关的物质成分及其用于基因组编辑。这些许可证对我们施加了各种勤勉和财务付款义务。
我们预计未来将继续签订这些类型的许可协议。我们认为以下许可协议对我们的业务至关重要。
远大学院与总裁及哈佛大学院士的许可协议
2014年10月，我们与远大和哈佛签订了特定专利权的许可协议。2016年12月，我们对本许可协议进行了修改和重述，并于2017年3月和2024年2月对该协议(修订后的《Cas9-I许可协议》)进行了进一步修订。除其他事项外，Cas9-I许可协议修改了原始许可协议，将其他领域排除在授予我们的独家许可的范围之外；将针对三个指定目标的独家许可转换为非独家许可，但受特定限制的限制；修改了与哈佛和布罗德在特定情况下向希望开发和商业化针对特定基因的产品以及否则将属于我们独家许可范围的第三方授予进一步许可的权利相关的某些条款；并赋予哈佛大学和布罗德大学指定基因目标的某些权利，并保留对指定机构有兴趣研究和开发产品的所有权利，否则这些产品将被授权给我们。根据Cas9-I许可协议授予我们的许可包括哈佛大学独家拥有的某些专利(“哈佛Cas9-I专利权”)、麻省理工学院(“MIT”)和布罗德共同拥有的某些专利、麻省理工学院、洛克菲勒大学(“洛克菲勒”)和布罗德共同拥有的某些专利以及麻省理工学院、布罗德和哈佛共同拥有的某些专利。我们将根据Cas9-I许可协议授权给我们的所有专利和专利申请称为哈佛/远大Cas9-I专利权。
哈佛大学/远大CAS9-I专利权中的某些专利申请由洛克菲勒共同拥有。2017年2月，布罗德和洛克菲勒签署了一项机构间协议，根据该协议，洛克菲勒授权布罗德作为其独家和独家代理，授权洛克菲勒在哈佛/布罗德Cas9-I专利权以及洛克菲勒可能与布罗德共同拥有的任何其他相关专利或专利申请中的权利。2017年3月对Cas9-I许可协议的修正案包括洛克菲勒在此类专利和专利申请中的权利许可。
哈佛大学/博大CAS9-I专利权部分针对物质的某些CRISPR/CAS9组合物及其用于基因组编辑的用途，以及与CRISPR/CAS9相关的交付技术。根据Cas9-I许可协议，截至2023年12月31日，我们在74项美国专利、54项未决的美国专利申请、35项欧洲专利和相关验证、31项未决的欧洲专利申请以及美国和欧洲以外司法管辖区的其他相关专利申请下拥有某些权利。
根据Cas9-I许可协议，哈佛和远大授予我们哈佛/远大Cas9-I专利权的全球独家、有版税、可再许可的许可，允许我们制造、制造、使用、销售、提供销售、销售、进口和出口人类疾病预防和治疗领域的产品和服务，但受某些限制和保留的权利的限制。布罗德和哈佛授予的独家许可证排除了某些领域，包括为创造和销售适合于异种移植到人类体内的器官而改造动物或动物细胞；家畜应用领域的产品或服务的研究、开发和商业化；植物性农产品；以及在某些限制下提供营养益处的产品。此外，布罗德授予的许可对于治疗髓质囊性肾病1和其他三个指定目标是非排他性的，但受限于对于这三个目标，布罗德和哈佛每次只能就我们授予的排他性许可领域内的每个这样的目标向一个第三方授予非排他性许可。哈佛大学和布罗德大学还授予我们针对所有目的的哈佛/布罗德Cas9-I专利权的非独家、全球范围内的、版税负担的、可再许可的许可，但对某些哈佛Cas9-I专利权的非独家许可例外，不包括为创造和销售适合于异种移植到人类体内的器官而修改动物或动物细胞，以及在家畜应用领域开发和商业化产品或服务。除上述排除外，根据Cas9-I许可协议授予我们的排他性和非排他性许可的范围不包括以下内容：人类生殖系修改；在植物或动物种群中刺激特定基因或特征的偏见遗传；不育种子的研究、开发、制造或商业化；以及烟草植物的修改，但指定的例外情况除外。
根据Cas9-I许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来研究、开发和商业化用于预防或治疗人类疾病的产品。此外，对于采用哈佛/远大CAS9-I专利权所涵盖技术的产品，我们被要求在指定的时间段内实现某些开发里程碑。哈佛和布罗德有权终止我们在哈佛/布罗德大学的执照
涵盖我们未能实现这些开发里程碑的一项或多项技术的CAS9-I专利权。
布罗德和哈佛根据Cas9-I许可协议向我们授予的许可受美国政府在哈佛/布罗德Cas9-I专利权中保留的权利的约束，以及布罗德、哈佛、麻省理工学院和洛克菲勒代表它们自己和其他学术、政府和非营利实体为研究、教育或教学目的实践哈佛/布罗德Cas9-I专利权的权利。此外，根据Cas9-I许可协议授予我们的某些权利还需向Howard Hughes医学研究所授予用于研究目的的非独家许可。我们的独家许可权也受远大、哈佛、麻省理工学院和洛克菲勒保留的任何第三方研究、开发、制造、制造、使用、出售、进口或以其他方式利用哈佛/远大Cas9-I专利权和许可产品作为研究产品或研究工具，或用于研究目的的权利的约束。
如果再许可协议必须符合并符合Cas9-I许可协议的条款，我们有权再许可我们被许可的权利。任何再许可协议都不能包括在未经布罗德和哈佛书面同意的情况下授予更多再许可的权利。此外，任何再许可协议必须包含某些条款，包括要求再被许可人根据Cas9-I许可协议中规定的相同条款对哈佛、布罗德、麻省理工学院和霍华德·休斯医学院进行赔偿的条款，以及一项声明，声明布罗德、哈佛、麻省理工学院和霍华德·休斯医学院是出于特定目的而打算从再许可协议中受益的第三方。
根据协议，哈佛和布罗德还保留在特定情况下向希望开发和商业化针对特定基因的产品的第三方(指定实体除外)授予进一步许可的权利，否则这些产品将属于我们从哈佛和布罗德获得的独家许可范围。如果第三方根据哈佛/远大Cas9-I专利权为产品的开发和商业化申请许可，而该产品将受我们根据Cas9-I许可协议授予的独家许可，则哈佛和远大可能会将该请求通知我们(“Cas9-I第三方建议的产品请求”)。我们满足Cas9-I第三方建议的产品请求的流程与我们的Cpf1许可协议中建立的流程一致，如下所述。
Cas9-i许可协议还规定，远大有权在一段特定的时间后，在受到某些限制的情况下，单独或与关联公司或第三方一起指定远大有兴趣研究和开发的产品的基因靶点，否则这些产品将被Cas9-i许可协议许可给我们的权利所涵盖。远大不得指定我们直接或通过我们的任何关联公司、再许可人或合作者正在研究、开发或商业化产品的任何基因目标，或者我们可以向远大证明我们有兴趣研究、开发和商业化产品，我们有商业上合理的研究、开发和商业化计划，并且我们根据该计划开始并继续合理的商业努力的任何基因目标。如果我们直接或通过我们的任何联属公司、再许可人或合作者，没有研究、开发或商业化针对远大指定的基因靶标的产品，并且无法制定和实施令远大满意的计划，远大有权保留Cas9-i许可协议下的所有权利，包括向第三方授予独家或非独家许可的权利，开发和商业化针对该基因靶标的产品的权利，我们就该基因靶标授予的许可将终止，我们将无权根据Cas9-I许可协议开发和商业化针对该基因靶标的产品。
根据Cas9-I许可协议，我们向布罗德和哈佛支付了较低六位数的预付许可费，并向布罗德(布罗德有权要求向其指定人，包括麻省理工学院或麻省理工学院的指定人)和哈佛重新发行我们普通股的个位数百分比。我们还必须支付从低到中五位数到低六位数的年度许可证维护费，具体取决于日历年。在支付维护费的同一年，这一年度许可维护费可抵扣对许可产品和服务所欠的版税。我们有义务向布罗德和哈佛偿还与起诉和维护哈佛/布罗德Cas9-I专利权相关的费用，包括与USPTO中的任何干扰程序、EPO中的任何反对程序或任何其他程序相关的费用各方间或我们正在寻求专利保护的这些或其他司法管辖区的其他授权后程序。因此，我们有义务向远大和/或哈佛偿还与根据本协议授权给我们的专利有关的干扰和异议诉讼相关的费用(在本年度报告10-K表格第I部分第1A项中的“风险因素-与我们的知识产权相关的风险-我们的一些授权内的专利受到优先权和有效性争议”中有更详细的描述)。
布罗德和哈佛共同有权根据美国、欧盟和日本批准的每种许可产品获得总计高达1,480万美元的临床和监管里程碑付款，用于预防或治疗一种在美国至少影响特定数量患者的人类疾病。如果我们在Cas9-I许可协议期间发生控制权变更，这些临床和监管里程碑付款将在中间两位数增加一定的百分比。我们还有义务在每种特许产品出现某些销售里程碑时，向布罗德和哈佛支付总计高达5400万美元的额外款项，用于预防或治疗一种人类疾病，该疾病在美国总体上至少困扰着指定数量的患者。布罗德和哈佛共同有权获得临床和监管里程碑付款，每种在美国和美国以外至少一个司法管辖区获得批准的许可产品的临床和监管里程碑付款总计高达410万美元，用于预防或治疗一种人类疾病，该疾病在美国的总患病人数少于指定数量的美国患者或在美国低于指定数量的患者，我们将其称为超级孤儿疾病。我们还有义务在每种许可产品出现某些销售里程碑时，向布罗德和哈佛支付总计高达3,600万美元的额外款项，用于预防或治疗极端孤儿疾病。
远大和哈佛合计有权从用于预防或治疗人类疾病的授权产品的净销售额中获得中等个位数百分比的版税，并从我们、我们的附属公司或我们的分被许可人制造的其他授权产品和服务的净销售额中获得从低个位数到高个位数百分比的版税。许可使用费百分比取决于许可的产品和许可的服务，以及该许可的产品或许可的服务是否属于哈佛/远大CAS9-I专利权范围内的有效索赔。如果我们在法律上被要求就我们授权产品的净销售额向第三方支付版税，因为第三方拥有涵盖此类授权产品的专利权，那么我们可以将支付给该第三方的金额的中间两位数百分比贷记到同期应支付给哈佛和布罗德的版税中。我们支付版税的义务将以逐个产品和国家/地区为基础，在哈佛/远大CAS9-I专利权的有效主张到期的最后一天或首次商业销售许可产品或许可服务的十周年之日(以较晚者为准)失效。如果我们根据Cas9-I许可协议下的独家许可将哈佛/远大Cas9-I专利权的任何一项再许可给第三方，远大和哈佛共同有权获得从属许可收入的较低两位数百分比，该百分比在2018年下降，并可能在我们达到一定的临床里程碑后，根据执行的再许可协议，对于用于预防或治疗人类疾病的许可产品，仍可能减少到较高的个位数百分比。
布罗德和哈佛保留了对各自专利权的起诉控制权。如果就任何哈佛/远大CAS9-I专利权宣布干预或启动派生程序，则我们的起诉相关权利，包括我们从专利局接收通信的权利，将就干扰或派生程序所涉及的专利权暂停，直到在某些情况下，我们与该机构达成共同利益协议。尽管如此，我们仍对此类干扰或派生程序的费用负责。我们负责与这些专利和本专利申请有关的干扰诉讼和上诉的费用。布罗德和哈佛必须在哈佛/布罗德专利权范围内维护任何申请或专利，只要我们履行我们的义务，偿还布罗德和哈佛与起诉相关的费用，并且这样做是有善意的基础的。如果我们停止支付起诉任何哈佛/布罗德专利权的费用，那么授予我们的与该哈佛/布罗德专利权有关的任何许可都将终止。
只要满足某些条件，例如向远大和哈佛提供证据，证明对第三方提起诉讼具有良好的诚信基础，我们就有权(但不是义务)对我们的授权产品强制执行哈佛/远大Cas9-I专利权。我们选择发起的任何诉讼的费用由我们独自承担，没有布罗德和哈佛(以及麻省理工学院和洛克菲勒，如果适用)的事先书面同意，我们不能达成和解。在这类诉讼中追回的任何款项都将在我们、布罗德和哈佛之间分享。
除非提前终止，否则CAS9-I许可协议的有效期将在每个国家的基础上到期，即在该国家/地区的哈佛/远大CAS9-I专利权的最后一个有效主张到期时到期。然而，我们如上所述的版税义务可能会在到期或终止后继续存在。我们有权在提前四个月书面通知布罗德和哈佛后随意终止协议。在我们未治愈的重大违约事件中，远大和哈佛可以在指定的通知期内终止协议，通知期根据违约的性质而有所不同。如果我们质疑任何哈佛/远大专利权的可执行性、有效性或范围，或协助第三方这样做，或者在我们破产或资不抵债的情况下，远大和哈佛都可以立即终止CAS9-I许可协议。布罗德和哈佛单独行动都无权终止Cas9-I许可协议。然而，布罗德和哈佛可能会分别终止授予我们的关于其
如果发生会导致两家机构共同采取行动终止Cas9-I许可协议的相同事件，双方将拥有各自的专利权。
远大研究院-Cpf1许可协议
于二零一六年十二月，吾等与远大就主要与Cas12a物质组成及其用于基因编辑有关的特定专利权(“Cpf1专利权”)订立许可协议，该协议于2021年1月及2024年2月修订(经修订为“Cpf1许可协议”)。根据Cpf1许可协议，远大代表自身、哈佛大学、麻省理工学院、瓦格宁根大学(“Wageningen”)和东京大学(“东京”)以及与其他机构、“Cpf1机构”共同向我们授予Cpf1专利权的独家、全球范围内的、有版税的、可再许可的许可，以制造、制造、使用、使用、销售、要约出售、销售、出口和进口仅在使用基因疗法预防或治疗人类疾病、编辑遗传物质或靶向遗传物质领域的产品，但受某些限制和保留的权利(统称为，Cpf1专利权的非排他性、全球范围内的、承担版税的、可再许可的许可，用于所有其他目的，但受某些限制和保留权利的限制。根据Cpf1许可协议授予我们的许可不包括某些领域，包括人类生殖系修改；刺激植物或动物种群中特定基因或特征的偏见遗传；不育种子的研究、开发、制造或商业化；以及烟草植物的修改，但有特定例外情况。
东京和国家卫生研究院(“NIH”)共同拥有某些Cpf1专利权。远大仅就其利益和东京在这些美国专利申请中的利益向我们授予许可，而不是向任何外国等价物授予许可。根据我们的协议，布罗德没有，也没有声称授予NIH在这些美国专利申请中的任何权利。因此，我们可能不拥有从这些美国专利申请颁发的任何美国专利的独家权利，也可能没有从任何外国同等专利颁发的任何外国专利的任何权利。
根据Cpf1许可协议，截至2023年12月31日，我们在美国和欧洲以外的司法管辖区拥有11项美国专利、10项未决的美国专利申请、5项欧洲专利和相关验证、6项未决的欧洲专利申请以及其他相关专利申请的某些权利。
我们有义务尽商业上合理的努力研究、开发和商业化专有Cpf1领域的许可产品。我们亦须于指定时间内就Cpf1专利权所涵盖的产品达成若干开发里程碑，倘我们未能于规定时间内达成该等里程碑，远大有权终止Cpf1许可协议。我们有权再许可我们的许可权利，前提是再许可协议必须符合Cpf1许可协议的条款。未经远大书面同意，任何分许可协议均不得包含授予进一步分许可的权利。此外，任何转授许可协议必须包含某些条款，包括要求转授人根据与Cpf1许可协议相同的条款对Cpf1机构进行赔偿的规定，以及Cpf1机构为转授许可协议的特定目的的第三方受益人的声明。
根据Cpf1许可协议授予我们的许可受美国政府在Cpf1专利权中保留的权利以及Cpf1机构代表其自身和其他学术、政府和非营利实体保留的权利的约束，以实践Cpf1专利权用于研究、教学或教育目的。我们的独家许可权亦受限于Cpf1机构为本身及任何第三方保留的权利，以研究、开发、制造、已制造、使用、要约出售、出售、已出售、进口或以其他方式利用Cpf1专利权及许可产品作为研究产品或研究工具，或用于研究目的。
根据Cpf1许可协议，远大还保留在特定情况下向希望开发和商业化针对特定基因的产品的第三方授予进一步许可的权利，否则将属于远大独家许可的范围。如果第三方根据Cpf1专利权要求许可开发和商业化产品，而该产品将受我们从远大获得的独家许可授予的限制（“Cpf1第三方提议产品请求”），远大可能会通知我们该请求。Cpf1第三方提出的产品申请必须附有远大合理满意的研究、开发和商业化计划，包括第三方拥有或合理预期拥有任何必要的知识产权和资金的证据。远大不得批准Cpf1第三方提议产品申请（i）如果我们直接或通过我们的任何关联公司、分许可证持有人或合作者正在研究、开发或商业化针对Cpf1第三方提议产品申请（“Cpf1被许可人”）主题的相同基因靶点的产品
产品”），并且我们可以证明此类持续努力，以使远大合理满意，或者（ii）如果我们直接或通过我们的任何关联公司或分许可证持有人希望单独或与合作伙伴一起这样做，并且我们可以证明我们对研究、开发和商业化Cpf1被许可人产品感兴趣，并且我们有商业上合理的研究，开发和商业化计划，我们开始并继续根据该计划进行合理的商业努力。如果我们（直接或通过我们的任何关联公司、分许可证持有人或合作者）没有研究、开发或商业化Cpf1被许可人产品，也无法开发和实施令远大合理满意的计划，远大可向第三方授予针对每个基因靶标的独家或非独家许可。
Cpf1许可协议还规定，在某些限制条件下，远大有权指定远大（单独或与Cpf1机构、关联公司或第三方一起）对研究和开发产品感兴趣的基因靶点，否则这些产品将受Cpf1许可协议项下许可给我们的权利所涵盖。远大不得指定我们直接或通过我们的任何附属公司、分许可证持有人或合作者正在研究、开发或商业化产品的任何基因靶点，或者我们可以合理地向远大证明我们有兴趣研究、开发和商业化产品，我们有商业上合理的研究、开发和商业化计划，我们开始并继续根据该计划进行合理的商业努力。如果我们（直接或通过我们的任何关联公司、分许可证持有人或合作者）没有研究、开发或商业化针对远大指定的基因靶点的产品，并且无法开发和实施远大合理满意的计划，远大有权保留Cpf1许可协议项下的所有权利，包括向第三方授予排他性或非排他性许可的权利，开发和商业化针对该基因靶标的产品，我们关于该基因靶标的许可将终止，并且我们将无权根据Cpf1许可协议开发和商业化针对该基因靶标的产品。
根据Cpf1许可协议，我们向布罗德和瓦赫宁根支付了一笔总额为七位数的预付许可费，并向布罗德和瓦赫宁根发行了本金总额为1,000万美元的本金，我们于2017年全额结算。Wide和Wageningen共同有权根据美国、欧盟和日本批准的每种许可产品获得总计高达2000万美元的临床和监管里程碑付款，用于预防或治疗一种在美国至少影响特定数量患者的人类疾病。如果我们在Cpf1许可协议期间发生控制权变更，这些临床和监管里程碑付款中的某些将在中间两位数增加一定的百分比。我们还有义务在每种特许产品出现某些销售里程碑时，向布罗德和瓦格宁根支付总计高达5400万美元的额外款项，用于预防或治疗至少在美国总体上影响特定数量的患者的人类疾病。Wide和Wageningen共同有权获得美国、欧盟和日本批准的每种用于预防或治疗超孤儿疾病的许可产品的临床和监管里程碑付款，总额高达600万美元。我们还有义务在每种特许产品出现某些销售里程碑时，向布罗德和瓦格宁根支付总计高达3600万美元的额外款项，用于预防或治疗极端孤儿疾病。
远大和Wageningen共同有权从用于预防或治疗人类疾病的产品的净销售额中获得中等个位数百分比的版税，并从我们、我们的附属公司或我们的分被许可人制造的其他产品和服务的净销售额中获得从次个位数到高个位数百分比的版税。版税百分比取决于产品和服务，以及此类许可产品或许可服务是否属于Cpf1专利权范围内的有效权利要求。如果我们在法律上被要求就我们产品的净销售额向第三方支付版税，因为第三方拥有涵盖此类许可产品的专利权，那么我们可以将支付给该第三方的金额的中间两位数百分比贷记到同期应支付给BRoad和Wageningen的版税中。我们支付特许权使用费的义务将以逐个产品和国家/地区为基础，在Cpf1专利权的有效主张(涵盖每个国家/地区的每个许可产品或许可服务)的最后一个到期日期或产品或服务首次商业销售之日的十周年之日(以较晚的时间为准)失效。如果我们将任何Cpf1专利权再许可给第三方，布罗德和瓦赫宁根共同有权获得从属许可收入的高个位数到低两位数的百分比，对于此后执行的从属许可，该百分比在2022年降至高个位数的百分比。
根据Cpf1许可协议，远大和Wageningen还有权在我们的市值达到指定门槛(从高达九位数的美元金额上升到100亿美元)或以超过这些门槛的代价出售我们的公司时获得成功付款(“公司销售成功付款”，与市值成功付款一起称为“成功付款”)。市值
成功付款由吾等以现金或普通股股份的形式支付，就有关目的而言，如吾等的普通股当时已在纳斯达克证券市场上市，则有关股份按吾等普通股于付款日期前一交易日的收市价估值，或以本票(下称“本票”)的形式估值。本票的利息为年息4.8%。除某些例外情况外，本票的本金及利息须于发行后150天内(或如较早，则在本公司出售后的一段指定期间内)支付。吾等可以选择以现金形式支付本票项下已发行款项，或在某些条件下，以等值普通股股份支付，若吾等普通股当时已在纳斯达克证券市场上市，则该等股份的估值为纳斯达克于付款日期前一交易日纳斯达克证券市场公布的普通股收市价。如本公司控制权发生变动或本公司被出售，本公司须在该事件发生后的指定期间内，以现金支付本票的所有剩余本金及应计利息。随着我们公司控制权的变更，市值成功付款必须以现金支付。公司销售成功付款仅以现金支付。2017年，两笔市值成功付款各500万美元到期应付，我们发行了金额如此的本票，并于2017年和2018年通过发行普通股全额结算。2020年12月，额外的市值成功付款1,500万美元到期并应付，我们于2021年1月通过发行我们的普通股解决了这笔款项。可能向BRoad和Wageningen支付的剩余成功付款范围从低八位数的美元金额到中位数的八位数美元金额，总计不会超过1.00亿美元，只有当我们达到100亿美元的市值门槛，并且至少有一个候选产品被Cpf1许可协议或Cas9-i许可协议授权给我们，并且根据我们或我们的任何附属公司或分被许可人的开发努力，正在或曾经是临床试验的标的时，才会支付最高金额。
此外，如果我们的公司被出售或控制权发生变更，并且Cpf1许可协议下的潜在成功付款的最高金额尚未支付给远大和Wageningen，则在随后实现指定的监管里程碑时，远大和Wageningen有权获得剩余未支付成功付款最高金额的百分比，范围从高个位数到中低两位数。Wide和Wageningen还有权在随后实现指定的销售里程碑时，获得高达全额剩余未支付的最高成功付款。所有此类售后或控制权变更后的里程碑付款都要求以现金支付。
布罗德保留对Cpf1专利权的起诉和维护的控制权。我们有权为Cpf1专利权的起诉提供意见，包括指示远大在某些国家申请和起诉专利。我们还有义务偿还远大和瓦格宁根在Cpf1许可协议日期之前与起诉和维护Cpf1专利权相关的所有未报销费用，以及在Cpf1许可协议日期之后与起诉和维护Cpf1专利权相关的费用。
只要满足某些条件，例如向远大和适用的Cpf1机构提供证据，证明我们对第三方提起诉讼的善意基础，我们就有第一权利，但没有义务，在专属Cpf1领域对我们的授权产品强制执行Cpf1专利权。我们独自承担我们选择发起的任何诉讼的费用，没有布罗德的事先书面同意，我们不能达成和解。在此类诉讼中追回的任何金额都将在布罗德、瓦格宁根和我们之间分享。
除非提前终止，否则Cpf1许可协议的期限将在每个国家/地区的基础上到期，即在该国家/地区的Cpf1专利权的最后一个有效主张到期时到期。然而，我们如上所述的版税义务可能会在到期或终止后继续存在。我们有权在向远大集团发出四个月的书面通知后随意终止Cpf1许可协议。任何一方都可以在指定的通知期内终止Cpf1许可协议，如果另一方违反了重大义务，则通知期视违约的性质而定。如果我们质疑任何Cpf1专利权的可执行性、有效性或范围，或协助第三方这样做，或者在我们破产或资不抵债的情况下，远大可以立即终止Cpf1许可协议。
其他广泛协议
除了Cas9-I许可协议和Cpf1许可协议外，我们于2016年12月与远大签订了Cas9物质的某些组合物及其用于基因编辑的许可协议，该协议于2021年1月和2024年2月修订(经修订后的《Cas9-II协议》)，并于2018年6月签订了
与远大的赞助研究协议规定远大在基因组药物领域进行有用的或与基因组编辑相关的研究，以预防人类疾病的治疗，由我们资助，该协议于2021年1月修订(修订后的“赞助研究协议”)。根据Cas9-II协议和赞助研究协议，我们有关于成功付款的潜在义务，这些义务在本年度报告10-K表格第8项中的综合财务报表附注8中有所描述。
知识产权
我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的平台技术、程序和专有技术的专有保护，捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营。我们寻求通过独家许可和提交与我们的平台技术、现有和计划中的计划以及对我们的业务发展非常重要的改进相关的美国和某些外国专利申请来保护我们的专有地位，在这些领域，我们可以获得专利保护。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和机密信息来发展和维护我们的专利地位，并保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。
我们授权的专利和专利申请涵盖了我们基因组编辑平台技术的各个方面，包括采用Cas9的CRISPR系统，包括金黄色葡萄球菌Cas9、高保真Cas9核酸酶和Cas9 PAM变体、Cas9的自失活形式、Cas9镍酶、使用Cas12a的CRISPR系统(包括Cas12a镍酶和其他变体以及自失活形式的Cas12a)，以及使用病毒载体的CRISPR系统、单引导RNA或修饰的引导RNA，包括同时包含DNA和RNA成分的引导核酸。我们还提交了专利申请，并拥有针对我们基因组编辑平台技术的四个组件中的每一个提交的专利申请的许可权。我们打算在可能的情况下针对我们平台技术的每个组件寻求额外的专利保护，包括物质组成、使用方法和过程索赔。我们还打算通过从第三方获得一个或多个许可证来获得现有交付技术的权利。
尽管我们做出了这些努力，但我们不能确保我们已经许可或提交的任何专利申请或未来可能许可或提交的任何专利都会被授予专利，我们也不能确保我们已经许可的任何专利或未来可能被许可或授权给我们的专利不会受到挑战、无效或规避，或者这些专利将在商业上用于保护我们的技术。此外，商业秘密可能很难保护。虽然我们对我们为保护和保存我们的商业秘密而采取的措施有信心，但此类措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。
个别专利的期限取决于授予专利的国家的专利法律期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期是自适用国家的非临时专利申请的最早要求提交日期起20年。在美国，在某些情况下，专利期限可以通过专利期限调整来延长，这是对专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而进行的补偿，或者如果一项专利因共同拥有的专利或命名为共同发明人的专利而被最终放弃并具有较早的到期日，则可以缩短专利期限。1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》延长的专利剩余期限不能从产品批准之日起总共延长14年，只能延长适用于每个监管审查期限的一项专利，并且只能延长那些涉及经批准的药物或其使用方法的权利要求。
CRISPR
截至2023年12月31日，我们拥有31项美国专利、74项未决的美国非临时专利申请、16项欧洲专利和相关验证、62项未决的欧洲专利申请、4项未决的美国临时专利申请、9项未决的PCT专利申请，以及美国和欧洲以外司法管辖区的其他相关专利申请，这些专利申请与我们的CRISPR技术相关，其中包括针对我们的基因组编辑平台的声明，包括我们的直接编辑组件，以及我们
治疗方案。其中四项美国专利、一项欧洲专利及其在美国、欧洲和外国的对应申请是与布罗德和爱荷华州共同拥有的，我们已经从这些第三方那里获得了使用基因疗法或基因组编辑预防或治疗人类疾病领域的此类共同所有权的独家许可。此外，其中5项已颁发的美国专利和12项待决的美国非临时专利申请与我们的某些合作者共同拥有，因为它们包括在我们的合作下开发的发明。如果支付适当的维护费，我们目前已颁发的美国专利预计将在2034年至2038年之间到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。如果作为美国专利颁发，如果支付了适当的维护费，美国专利申请预计将在2034年至2044年之间到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。
截至2023年12月31日，我们授权了125项美国专利、59项欧洲专利和相关验证，以及大约420项未决专利申请，其中包括87项未决的美国非临时专利申请、58项未决的欧洲专利申请，以及美国和欧洲以外司法管辖区的其他相关专利和专利申请，这些专利和专利申请与我们的CRISPR技术相关，来自不同的大学和机构。美国和欧洲以外的专利和专利申请主要在加拿大、日本和澳大利亚持有，尽管我们的一些授权专利家族是在更多的国家提交的。我们的许可投资组合中的索赔包括对物质成分、使用方法和某些过程的索赔。
这些索赔涉及使用包括Cas9昵称在内的Cas9的CRISPR系统，金黄色葡萄球菌Cas9、高保真Cas9核酸酶、Cas9 PAM变体和自失活形式的Cas9，使用Cas12a的CRISPR系统，包括Cas12a尼克酶和其他变体和自失活形式的Cas12a，以及使用病毒载体递送的CRISPR系统、单引导RNA或修饰的引导RNA。如果支付了适当的维护费，我们目前授权的美国专利预计将在2033年至2037年之间到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。如果作为美国专利颁发，如果支付了适当的维护费，美国专利申请预计将在2033年至2037年之间到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。
我们授权的专利和专利申请要求不同大学和机构的研究人员的发明，这些授权的专利和专利申请中的大多数是以独家基础授权的。在某些情况下，独家许可仅限于某些技术领域。博德授权给我们的某些美国专利申请包括东京和美国国立卫生研究院作为联合申请者。远大仅就其利益和东京在这些美国专利申请中的利益向我们授予许可，而不是向任何外国等价物授予许可。根据我们的协议，布罗德没有、也不声称授予NIH在这些美国专利申请中的任何权利。因此，我们可能不拥有从这些美国专利申请颁发的任何美国专利的独家权利，也可能没有从任何外国同等专利颁发的任何外国专利的任何权利。有关这些许可协议的更多信息，请参阅本年度报告的Form 10-K中标题为“业务-知识产权许可”的部分。
商标
截至2023年12月31日，我们的注册商标组合包括Editas在美国的注册，Editas在风格化信函和Infinity徽标中的注册，在澳大利亚、中国、欧盟、日本、瑞士和英国的Editas注册，在澳大利亚、中国、欧盟、日本、瑞士和英国的注册，UDITAS在欧盟和英国的注册，在澳大利亚、中国、欧盟、日本、瑞士和英国的注册，以及在澳大利亚、中国、欧盟和英国的双螺旋设计注册。
竞争
生物技术和制药行业，包括基因治疗、基因组编辑和细胞治疗领域，其特点是技术快速进步，竞争激烈，并高度重视知识产权和专有产品。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药、生物技术公司、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都可能与现有疗法竞争，未来可能会推出新疗法。
我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场利用涵盖基因组药物的技术来创造治疗方法，包括基因组编辑和基因治疗。确实有
其他致力于在与我们的研究计划相关的领域开发疗法的公司。例如，在2023年末和2024年初，FDA批准了Vertex的CASGEVYTM(Exagamlobgene Autemcel)，一种Cas9基因组编辑的细胞药物，用于治疗SCD和TDT。FDA还在2023年底批准了蓝鸟生物的LYFGENIATM(Lovotieglogene Autemcel)，一种基于细胞的基因疗法，用于治疗SCD。如果Reni-cel被批准上市，这些疗法将直接与Reni-cel竞争。我们的平台和产品重点是使用CRISPR技术开发专门用于基因组编辑的疗法。其他开发CRISPR Cas9或Cas12a技术或使用CRISPR Cas9或Cas12a技术的公司包括Artisan Bio、AvenCell Treateutics、Cariou Biosciences、CRISPR Treeutics、Edigene、ERS基因组学、Excision BioTreateutics、Inscripta、Intellia Treeutics、Kamau Treateutics、Sigma-Aldrich和ToolGen。此外，已经并可能继续发现基于CRISPR的新的基因编辑技术。还有其他公司使用相关的CRISPR基因组编辑技术开发疗法，包括其他CRISPR核酸酶、碱基编辑、基元编辑和基因写入。这些公司包括琥珀生物公司、Arbor生物技术公司、BEAM治疗公司、Chroma Medicine公司、Emendo生物治疗公司、Epic生物公司、Integra治疗公司、KSQ治疗公司、Locus生物科学公司、猛犸象生物科学公司、Metagenomi公司、波塞达治疗公司、Prime Medicine公司、Scribe治疗公司、Tessera治疗公司、Tome生物科学公司、Tune治疗公司和Verve治疗公司。也有公司开发使用转录激活物样效应核酸酶、巨核酸酶、巨核酸酶和锌指核酸酶的疗法。这些公司包括270生物公司、同种异体基因治疗公司、蓝鸟生物公司、Cellectis公司、精密生物科学公司和Sangamo治疗公司。
除了来自其他基因组编辑疗法、基因疗法或细胞药物疗法的竞争外，我们可能开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争，如小分子、抗体、蛋白质、寡核苷酸或核糖核酸疗法。对于血红蛋白疾病，这些公司包括加速器制药公司、Agios制药公司、全球血液治疗公司、诺华制药公司和Vertex公司。
此外，我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验和营销批准的产品方面可能比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有计划成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性和报销的可用性。
如果我们目前的计划被批准用于我们目前正在计划的临床试验的适应症，它们可能会与目前正在开发的其他产品竞争，包括基因组编辑和基因治疗产品。与目前正在开发的其他相关产品的竞争可能包括对临床试验地点、患者招募和产品销售的竞争。
制造业
我们目前从事一些制造活动，例如为我们的各种内部计划生产RNP复合体，以及为Reni-cel生产RNP复合体，并可能同意为我们的合作伙伴生产RNP复合体。这些活动在我们现有设施的现场进行，或在我们租用的符合当前良好制造规范的空间进行。2023年6月，我们签订了一项多年协议，以增加我们的洁净室能力，并将我们目前为Reni-cel进行的细胞处理活动转移到一个新的第三方设施。我们预计将在2024年上半年占用这一设施。这一新的设施和增加的产能将支持我们Reni-cel计划的扩展，包括为Ruby和EdiTHAL试验制造临床供应，并为我们的商业准备做好准备。我们与第三方签订合同，为我们的临床前研究和临床试验制造其他材料，包括用于IND支持活动和早期临床试验的基因编辑材料。我们的制造业务有限，并且没有拥有或运营任何用于大规模生产我们的计划材料的实质性制造设施。虽然我们的临床制造能力有限，但在每个候选产品的产品开发过程中的适当时间，我们将决定是扩大我们的内部制造能力，还是依赖第三方生产我们可能成功开发并已获得批准的任何产品的商业批量。对.的使用
承包制造和依赖合作伙伴的做法成本效益相对较高，不需要对制造设施进行大量直接投资和增加工作人员。虽然我们依赖合约制造商提供某些材料，但我们有具有制造经验的人员监督我们的合约制造商。我们希望第三方制造商能够提供足够数量的项目材料，以满足临床前研究和临床试验的预期需求。为了满足我们对商业制造的预期需求，我们目前合作的第三方可能需要扩大生产规模，或者我们需要寻找替代供应商。我们相信有其他供应来源可以满足我们的临床前、临床和商业要求，尽管我们不能确定在必要时确定和建立与这些来源的关系不会导致重大延迟或重大额外成本。
商业化
我们目前打算在美国建立必要的商业基础设施，以有效地支持我们的项目的商业化，如果我们首先认为我们的项目之一的候选产品在特定地理市场的监管批准似乎是可能的。在欧洲和美国以外的其他地方，在适当的情况下，我们可能会选择在未来利用战略合作伙伴，分销商或合同销售队伍，以协助我们的产品的商业化。在某些情况下，我们可以考虑建立自己的商业基础设施。于二零二三年九月，我们宣布加强行政团队，委任Caren Deardorf为我们的首位首席商业及策略官。Deardorf女士将建立并领导我们的商业组织、战略和执行，以支持我们当前候选产品和未来候选产品管道的所有发布、商业化和生命周期管理活动。
随着候选产品通过我们的管道推进，我们的商业计划可能会改变。特别是，我们的一些研究项目针对潜在的更大适应症。数据、开发计划的规模、目标市场的规模、商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响我们在美国、欧洲和世界其他地区的战略。
孤儿药的商业基础设施通常由一个有针对性的专业销售团队组成，该团队由销售管理、医疗联络、内部销售支持、内部营销团队和分销支持的有限且集中的医生组成。对孤儿市场很重要的其他功能包括管理关键客户，如管理式医疗机构、团购机构、专业药房和政府账户。为了开发适当的商业基础设施，我们将不得不投入大量的财务和管理资源，其中一些资源将在我们可能开发的任何候选产品获得批准之前投入。
政府监管和产品许可
美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区（包括欧盟）的政府当局广泛监管研究、开发、测试、制造、定价、报销、销售、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告等，以及医药产品包括生物制品的进出口。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市许可的过程，以及随后遵守适用法规和其他监管机构的规定，需要花费大量时间和财力。
美国对生物制品的许可和监管
在美国，我们的候选产品将根据《公共卫生服务法》（“PHSA”）和《联邦食品、药品和化妆品法》（“FDCA”）及其实施法规和指南作为生物产品或生物制剂进行监管。负责启动和管理此类产品的临床开发项目并获得监管机构批准的公司、机构或组织通常称为申办者。在产品开发过程（包括非临床试验、临床试验、批准过程或批准后过程）中的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会导致申办者延迟研究的实施、监管审查和批准，和/或行政或司法制裁。
申请在美国上市和分销新生物制品的申办者通常必须圆满完成以下每个步骤：
•临床前实验室试验、动物研究和制剂研究均按照FDA的药物非临床研究质量管理规范（“GLP”）法规和标准进行;
•在现行药品生产质量管理规范（“cGMP”）条件下，完成申办方拟用于人体临床试验的原料药和制剂的生产，以及所需的分析和稳定性检测;
•设计临床方案并向FDA提交用于人体临床试验的IND申请，该申请必须在人体临床试验开始前生效;
•在每次临床试验开始之前，由代表每个临床试验机构的独立机构审查委员会（“IRB”）批准;
•根据当前良好的临床实践(“GCP”)，进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定每个建议适应症的候选产品的安全性、有效性和纯度；
•为要求销售一个或多个建议适应症的生物制品准备并向FDA提交生物许可证申请(“BLA”)，包括提交有关临床开发中产品的制造和成分的详细信息和建议的标签；
•在适当的情况下或在适用的情况下，由FDA咨询委员会对产品进行审查；
•令人满意地完成FDA对生产产品或其组件的一个或多个制造设施(包括第三方)的一次或多次检查，以评估对cGMP要求的遵从性，并确保设施、方法和控制足以保持产品的特性、强度、质量和纯度，如果适用，还应保持FDA目前使用人类细胞和组织产品的良好组织规范(GTP)；
•令人满意地完成FDA对非临床和临床试验地点的任何审计，以确保符合GCP并确保支持BLA的临床数据的完整性；
•支付用户处方药用户自由法案(“PDUFA”)，以确保FDA批准BLA和新生物制品的许可；以及
•遵守任何批准后的要求，包括实施风险评估和缓解战略(“REMS”)的潜在要求以及FDA要求的任何批准后研究。
临床前研究和探索性新药应用
在人体上测试任何生物候选产品，包括基因治疗候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及在动物实验中评估疗效和毒性潜力的研究。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物配方必须符合联邦法规和要求。临床前试验的结果以及生产信息和分析数据作为IND申请的一部分提交给FDA。
IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验的产品或进行提出担忧或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或重新开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。
因此，提交IND可能导致FDA不允许试验开始或允许试验按照发起人在IND中最初指定的条款开始。如果FDA在最初的30天期间或IND过程中的任何时候提出担忧或问题，它可以选择实施部分或全部临床搁置。只要对患者安全有顾虑，并且可能是由于临床、非临床和/或化学、制造和对照方面的新数据、发现或发展，FDA就会强制实施临床暂停。FDA发布的这一命令将推迟拟议的临床研究或导致正在进行的研究暂停，直到所有悬而未决的问题得到充分解决，FDA已通知该公司可能会继续进行调查。这可能会导致及时完成计划中的临床研究的重大延误或困难。
扩大获得用于治疗的研究药物的机会
扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究产品的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在以下情况下使用IND下的研究产品用于治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。
在审议IND为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者(S)患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，研究药物的扩大使用不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害产品的潜在开发。
赞助商没有义务将其药品提供给更多的人使用；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法》(21世纪治疗法)的要求，如果赞助商有关于如何回应扩大使用请求的政策，它必须公开该政策。虽然这些要求是随着时间的推移而推出的，但它们现在已经全面生效。赞助商必须在第二阶段或第三阶段研究启动较早的时候，或在研究药物或生物药物被指定为突破性治疗、快速通道产品或再生医学高级治疗后15天内公开提供此类政策。
此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们使用某些已完成I期临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制造商没有义务将其研究产品提供给符合条件的患者。
支持血乳酸的人体临床试验
临床试验涉及根据GCP要求，在合格的首席研究人员的监督下，将研究产品候选给健康志愿者或疾病患者进行治疗。临床试验是根据研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。
希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以，但不需要，获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。当在IND下进行外国临床试验时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果外国临床试验不是在IND下进行的，赞助商必须确保试验符合FDA的某些监管要求，以便将试验用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，FDA要求此类试验必须按照GCP进行，包括由独立的伦理委员会审查和批准，并得到受试者的知情同意。这个
GCP要求包括临床试验的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床试验的人体受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国试验的进行方式与美国临床试验所需的方式相当。
此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每个机构的IRB集中或单独审查和批准。委员会将考虑的事项包括临床试验设计、病人知情同意、伦理因素、受试者的安全，以及机构可能承担的责任。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时出于各种原因暂停或中止临床试验，包括发现临床试验未按照FDA要求进行，或受试者或患者面临不可接受的健康风险。临床检测还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。
详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。这些报告必须包括开发安全更新报告(“DSUR”)。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该药物的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，在严重疑似不良反应的情况下出现任何临床上重要的增加。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。
此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会(“DSMB”)。该小组可建议按计划继续研究、改变研究进行方式或在指定的检查点根据研究的某些可用数据建议停止研究，而这些数据只有dsmb才能获得。最后，涉及感染剂、危险化学品、重组DNA和转基因生物和制剂的研究活动可能需要根据NIH关于涉及重组或合成核酸分子的研究指南的机构生物安全委员会的审查和批准。
临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。批准后可能需要进行额外的研究。
•阶段1临床试验最初在有限的人群中进行，以测试候选产品的安全性，包括在健康人中的不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄和药效学，有时在患者中，如镰状细胞疾病或癌症患者。
•第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估候选产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商可以进行多个2期临床试验，以便在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前获得信息。
•第三阶段如果第二阶段临床试验证明候选产品的某个剂量范围潜在有效，并具有可接受的安全性，则可以继续进行临床试验。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一项控制良好、统计稳健的3期试验可能旨在提供监管机构将用来决定是否批准以及如果批准如何适当地标记生物的数据；这样的3期研究被称为“关键”。
在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验。这些研究被用来从预期的治疗适应症患者的治疗中获得额外的经验，并在根据加速批准条例批准的生物制品的情况下证明临床益处。如果FDA批准了一种产品，而一家公司正在进行不需要批准的临床试验，公司可以使用这些临床试验的数据来满足任何4期临床试验的全部或部分要求，或者请求更改产品标签。未能在进行4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致撤回对产品的批准。
2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的登记目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。
2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会的最新E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的制定是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。
临床试验的赞助商被要求在由美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册处(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。NIH关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效，NIH和FDA都表示，政府愿意开始对不符合规定的临床试验赞助商执行这些要求。尽管由于卫生与公众服务部(“HHS”)在发布最终实施条例方面的长期拖延，FDA历来没有执行这些报告要求，但在过去两年中，FDA已经发布了自愿纠正行动的预先通知和几次不遵守通知。虽然这些违规通知不会导致民事罚款，但根据FDCA的规定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违规行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。
在临床开发计划期间与FDA的互动
在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商有机会在临床开发计划的特定时间点与FDA会面。赞助商和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前会议和NDA前会议以及阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外的任何有关产品开发和评审的会议。D类会议侧重于一系列狭隘的问题，不应要求超过3个学科或部门提供意见。最后，互动会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。
FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。
儿科研究
根据2003年《儿科研究公平法案》（“PREA”），BLA或其补充必须包含足以评估产品在所有相关儿科亚群中用于声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。申办者还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含申办者计划开展的一项或多项拟议儿科研究的概述，包括研究目的和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的其他信息。申办者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申办者可随时要求对计划进行修订。
对于预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的产品，FDA必须应申办者的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备，或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期与申办者开会讨论儿科研究计划，并且FDA必须在不迟于严重或危及生命疾病的I期结束会议之前和FDA收到研究计划后90天内与申办者会面。
FDA可主动或应申办者的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至批准产品用于成人，或完全或部分豁免儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现产品或候选治疗药物在儿科试验完成之前已准备好批准用于成人，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期延期或未能申请批准所需儿科制剂的申办者发送PREA不合规信函。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿药认定的产品，尽管FDA已采取措施限制其认为滥用PREA中的法定豁免，宣布其不打算为罕见儿科亚群授予任何额外的孤儿药认定，否则这些亚群是常见疾病。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。
关于基因治疗产品的特殊规定和指南
适用于基因治疗产品和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们可能开发的任何CRISPR候选产品，但目前仍不确定。FDA已将基因治疗产品定义为通过转录和/或翻译转移的遗传物质和/或通过整合到宿主基因组中来介导其作用的产品，并且其作为核酸、病毒或遗传工程微生物施用。这些产物可用于修饰细胞 体内或转移到细胞中离体在给予接受者之前。
在FDA内部，生物制品评估和研究中心（“CBER”）负责监管基因治疗产品。在CBER内，基因治疗和相关产品的审查由细胞治疗产品办公室合并，FDA成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，为CBER的审查提供建议。美国国立卫生研究院，包括其新颖和特殊技术研究咨询委员会（“NExTRAC”），还就基因治疗问题和其他与新兴生物技术有关的问题向FDA提供建议。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。
FDA发布了许多关于基因治疗的指导文件。虽然FDA已经表示，这些和其他指导文件，它以前发布的不具有法律约束力，遵守他们可能是必要的，以获得批准的任何基因治疗产品的候选人。指南文件提供了FDA将在上述每个开发阶段考虑的其他因素，其中涉及基因疗法的适当临床前评估; IND申请中应包括的化学、生产和控制信息;用于测量产品效价以支持IND或BLA申请的适当检测设计;以及当这种效应的风险高时，观察暴露于研究性基因疗法的受试者中的延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议申办者对受试者进行为期15年的潜在基因治疗相关迟发性不良事件观察，包括至少5年的年度检查，随后10年的年度查询，无论是亲自还是通过问卷调查。
符合cGMP和GTP要求
在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。PHSA强调了对属性无法精确定义的生物制品等产品进行制造控制的重要性。
对于基因治疗产品，如果制造商不符合GTP，FDA也不会批准该产品。这些标准可以在FDA的法规和指南中找到，这些法规和指南管理用于制造人类细胞、组织和基于细胞和组织的产品(“HCT/Ps”)的方法、设施和控制，这些产品是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。
制造商和其他参与产品制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。国内和国外的制造企业都必须
在他们最初参与生产过程时，登记并向FDA提供额外信息。由未经注册的工厂制造或进口的任何产品，无论是外国的还是国内的，都被视为在FDCA下贴上了错误的品牌。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守cGMP和其他法律。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。
2022年12月颁布的《预防大流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。
提交和提交一份BLA
候选产品开发、临床前测试和临床试验的结果，包括否定或不明确的结果以及积极的发现，作为BLA请求许可销售该产品的一部分提交给FDA。BLA必须包含广泛的制造信息和关于产品组成的详细信息、建议的标签以及支付使用费。根据联邦法律，提交大多数BLAS需要缴纳应用程序使用费，2024财年，需要临床数据的应用程序的使用费约为405万美元。获得许可的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费，2024财年的年费超过415,000美元。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，以及某些小企业的豁免。
FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交(“RTF”)决定。
另一方面，一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始对申请进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对标准申请的初步审查并对赞助商做出回应，以及6个月的时间对申请进行优先审查。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期。FDA对补充信息或澄清的要求往往会大大延长审查过程。如果FDA提出要求，或者如果赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供了关于提交材料中已经提供的信息的补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。
在批准申请之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与BLA提交相关的所有设施，包括组件制造(例如，活性药物成分)、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。随着FDORA的通过，国会明确允许对提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施以及持有研究记录或参与研究过程的其他人员进行检查，从而明确了FDA进行检查的权力。
在审查BLA的过程中，FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。特别是，FDA可能会将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
美国食品和药物管理局关于BLA的决定
根据PHSA，如果FDA确定产品是安全、纯净和有效的，并且生产该产品的设施符合旨在确保其继续安全、纯净和有效的标准，则FDA可以批准BLA。
根据FDA对申请的评估和附带的信息，包括对制造设施的检查结果和FDA对非临床和临床试验地点的任何审计结果，以确保符合GCP，FDA可能会发出批准函或完整的回复函(CRL)。为了达到这一结论，FDA必须确定研究产品是有效的，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这种“益处-风险”评估是由BLA中关于该产品的安全性、纯度和效力的大量证据提供的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。
批准函授权该产品的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。如果申请未获批准，FDA将发布CRL，其中将包含确保申请获得最终批准所必须满足的条件，并在可能的情况下概述申办者为获得申请批准可能采取的建议措施。收到CRL的申办者可以向FDA提交代表对FDA发现的问题的完整答复的信息。这些重新提交的文件在PDUFA下被归类为第1类或第2类。重新提交的分类基于申办者在回复行动函时提交的信息。根据FDA在PDUFA下同意的目标和政策，FDA有两个月的时间审查1类重新提交的申请，6个月的时间审查2类重新提交的申请。在CRL中发现的问题得到解决之前，FDA不会批准申请。
如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制该产品的批准适应症。它还可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或注意事项。此外，FDA可能会要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以进一步评估产品在批准后的安全性。FDA还可能要求实施测试和监督计划，以在商品化后监测产品，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制（包括REMS），以帮助确保产品的益处超过潜在风险。REMS可包括用药指南、医疗保健专业人员沟通计划和确保安全使用的要素（“ETASU”）。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证，仅在某些情况下配药，特殊监控和专利注册的使用。FDA可以根据上市后研究或监督项目的结果阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的许多类型的变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，都需要进一步的测试要求和FDA的审查和批准。
快速审查计划
FDA被授权以几种方式加快对申请的审查。然而，这些加速程序都不会改变批准标准，但它们可能有助于加快候选产品的开发或批准过程。
•快速通道指定：如果候选产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则有资格获得快速通道认证。快速通道认证适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。除了其他好处，如与FDA进行更多互动的能力，FDA可能会在申请完成之前对快速通道申请的部分进行审查，这一过程称为滚动审查。
•突破性治疗称号。 为了符合突破性治疗计划的资格，候选产品必须旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据必须表明此类候选产品可能在一个或多个临床显著终点上比现有疗法有实质性改善。FDA将寻求确保突破性疗法候选产品的申办者在有效的开发计划方面得到深入的指导，
高级管理人员和有经验的工作人员参与主动、协作和跨学科的审查和滚动审查。
•优先审查。如果候选产品治疗了严重的疾病，则有资格接受优先审查，如果获得批准，与市场上销售的产品相比，这将是治疗、诊断或预防的安全性或有效性的重大改进。FDA的目标是在6个月内完成对优先审查申请的审查，而不是标准审查的10个月。
•加快审批。研究药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并提供比现有治疗有意义的治疗益处，可以获得加速批准。加速批准是指候选产品可在充分且对照良好的临床试验的基础上获得批准，这些临床试验确定候选产品对替代终点具有合理可能预测临床获益的影响，或基于对生存或不可逆发病率或死亡率或其他临床获益以外的临床终点的影响，考虑到严重程度，罕见和患病率的条件和可用性或缺乏替代治疗。作为批准的条件，FDA可能要求获得加速批准的候选药物或生物制品的申办者进行充分和良好受控的上市后临床试验。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件，对宣传材料进行预先批准。
随着FDORA于2022年12月获得通过，国会修改了有关加速批准药物和生物制品的若干条款。具体而言，新立法授权FDA：要求申办者在获得加速批准之前进行确证性临床试验，要求获得加速批准的产品的申办者每六个月向FDA提交一次批准后研究的进度报告（直到研究完成;并在确证性试验未能证实产品的临床益处后，使用加速程序撤销NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求该机构在其网站上公布“批准后研究不适当或不必要的理由”，只要它决定在批准加速批准时不要求进行此类研究。
•再生性先进疗法。随着2016年12月《治愈法》的通过，国会授权FDA加快对被指定为再生先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种再生医学疗法，预期用于治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明候选产品有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求，则该产品符合此指定。再生高级疗法认定的好处包括与FDA的早期互动，以加快开发和审查，突破性疗法的好处，优先审查的潜在资格以及基于替代或中间终点的加速批准。
审批后规例
如果获得了产品上市或现有产品新适应症的监管批准，则申办者将被要求遵守所有常规的批准后监管要求以及FDA作为批准过程的一部分实施的任何批准后要求。申办者将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供更新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以遵守持续的监管要求，包括cGMP法规，这些法规对制造商施加了某些程序和文件要求。因此，申办者及其第三方生产商必须继续在生产和质量控制领域投入时间、金钱和精力，以保持符合cGMP法规和其他监管要求。
产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式批次放行，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次进行的所有测试结果的放行方案。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次进行分销。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。
一旦获得批准，如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括非预期严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对批准的标签进行修订，以添加新的安全性信息;实施上市后研究或临床试验，以评估新的安全性风险;或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停；
•FDA拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充申请，或暂停或撤销产品许可证批准；
•扣押、扣留产品，或者拒绝允许产品进出口的；
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA严格监管上市处方药产品的营销、标签、广告和促销。除其他外，该条例包括直接面向消费者的广告、关于未经批准用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和条例。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。批准后，药品通常不得用于未经FDA批准的用途，如产品的处方信息所示。2021年9月，FDA发布了最终法规，描述了该机构在确定药物或生物制品的预期用途时将考虑的证据类型。
在非常具体的狭窄条件下，允许制造商就标签外信息进行非促销性、非误导性的沟通，例如发布科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月通过的《批准前信息交换法案》（“PIE法案”），尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关开发中产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者获取。此外，2023年10月，FDA发布了指南草案，概述了该机构关于向医疗保健提供者分发未经批准用途的科学信息的非约束性政策。 本指南草案要求此类通信真实、无误导、真实和无偏见，并包括医疗保健提供者解释未经批准使用信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息
如果一家公司被发现推广非标签用途，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公共关系和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。
孤儿药物的指定和排他性
美国的孤儿药物指定是为了鼓励赞助商开发针对罕见疾病或疾病的产品。在美国，法律将罕见疾病或疾病定义为在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发和提供针对该疾病或疾病的生物制剂的成本。
如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品上市批准之日起七年内获得税收抵免和市场排他性。被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。当产品获得FDA孤儿产品开发办公室基于可接受的孤儿药物指定时，该产品就成为孤儿
根据监管规定提出的保密请求。然后，该产品必须像任何其他产品一样通过审查和批准程序。
赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果一种产品在其他方面与已经批准的孤儿药物是同一产品，如果该产品能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物，则该产品的发起人可以寻求并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物名称。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。
如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤立药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一赞助商针对同一适应症的同一产品的营销申请，除非在某些有限的情况下。特别是，在基因疗法的背景下，什么是构成孤儿药物排他性目的的“相同药物”的概念仍然在变化，FDA最近发布了指导意见。这表明，如果两种基因治疗产品表达不同的转基因或拥有或使用不同的载体，它将认为同一适应症的两种基因治疗产品是不同的，因此每种产品都有资格获得孤儿药物排他性，只要这些差异不是“微小的”“FDA将在个案的基础上确定来自同一病毒类别的两个载体是否相同，并可能在评估相同时考虑其他关键特征。如果一种被指定为孤儿药物的产品最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。
专营期从FDA批准上市申请之日开始，仅适用于该产品指定的适应症。FDA可以批准同一产品的第二次申请用于不同的用途，或第二次申请该产品的临床更优版本用于相同的用途。然而，除非征得赞助商的同意或赞助商无法提供足够的数量，否则FDA不能批准另一家制造商生产的相同产品在市场排他期内用于相同的适应症。
2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。
儿科排他性
儿科排他性是美国另一种非专利营销排他性，如果获得批准，将规定在任何现有的监管排他性条款(包括非专利和孤儿排他性)的条款上附加额外的六个月的营销保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。
生物仿制药与排他性
2010年3月签署成为法律的2010年患者保护和平价医疗法案包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(“BPCIA”)。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。生物相似是指与现有FDA许可的“参考产品”高度相似的生物制品。到目前为止，FDA已经批准了生物相似和可互换的生物相似产品。
根据BPCIA，制造商可以提交一份生物制品的许可证申请，该生物制品与先前批准的生物制品或“参比产品”“生物相似”或“可互换”。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为使FDA批准生物相似产品可与参考产品互换，该机构必须发现，该生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次给药的产品)生物制剂和参考生物制剂在先前给药后可以交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。2022年12月，国会通过FDORA澄清，FDA可以批准多个第一批可互换的生物相似生物制品，只要这些产品在此类产品被批准为与参考产品可互换的第一天获得批准。
生物相似产品的申请必须在参考产品获得批准之日起四年后才能提交给FDA。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年内才能批准生物相似产品。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控的临床试验数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。最近，政府提出了缩短12年参考产品专营期的建议，但到目前为止还没有颁布。与此同时，自BPCIA通过以来，许多州通过了法律或法律修正案，解决了涉及生物相似产品的药房做法。
专利期限的恢复和延长
根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，要求一种新生物产品、其使用方法或其制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得最长五年的专利恢复。涵盖一项产品的专利授予的恢复期通常是IND生效日期和申请提交日期之间的时间的一半，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。
FDA批准Companion Diagnostics
2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据指导意见，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助该药物治疗和治疗的赞助商体外培养关于共同开发产品的相关问题的配套诊断设备。
2014年的指南还解释说，在候选生物产品的临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非它被用于该设备已经获得批准或批准的预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免(IDE)法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和产品要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND，或同时提交IND和IDE。
2020年4月，FDA发布了额外的指南，描述了开发和标记配套诊断设备的考虑因素，以支持适当的多种药物或生物肿瘤学产品的指定用途。本指南建立在有关伴随诊断的标签的现有政策的基础上。在其2014年的指南中，FDA表示，如果有足够的证据得出结论，伴随诊断适合用于
一组特定的治疗产品，配套诊断的预期用途/使用适应症应该命名为特定的一组治疗产品，而不是特定的产品。2020年指南对2014年指南中的政策声明进行了扩展，建议配套诊断开发人员在确定是否可以开发他们的测试时考虑一系列因素，或者可以通过补充修改已批准的配套诊断的标签，以支持更广泛的标签声明，例如用于特定组的肿瘤学治疗产品(而不是列出单个治疗产品(S))。
在FDCA的领导下，体外培养诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。
FDA此前曾要求体外培养伴随诊断旨在选择对候选产品有反应的患者，以便在批准候选治疗产品的同时获得上市前批准(“PMA”)。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其部件的信息。PMA申请须缴交申请费。2024联邦财政年度的标准费用为483,560美元，小企业费用为120,890美元。
在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造过程必须遵守质量体系法规的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。
欧盟药品审批的法规和程序
为了在美国境外销售任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量，安全性和有效性的众多和不同的监管要求，并管理，除其他外，临床试验，上市许可，商业销售和产品分销。无论是否获得FDA对产品的批准，申办者都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始临床试验或销售产品。欧盟药品批准的程序通常与美国相同。这需要令人满意地完成临床前研究和充分和良好对照的临床试验，以确定产品对每种拟议适应症的安全性和有效性。它还要求向相关主管部门提交上市许可申请（“MAA”），并在产品可以在欧盟上市和销售之前获得这些部门的上市许可。
非临床研究
进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药物-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室规范(GLP)原则(除非对某些特定医药产品--例如用于放射性标签的放射性药物前体--另有正当理由)。特别是，非临床研究，两者体外培养和体内必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件规定了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。
临床试验批准
2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在多于一个欧洲联盟成员国(“欧盟成员国”)进行的临床试验的赞助商只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个新的临床试验门户网站，由欧洲药品管理局(“EMA”)监督，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管部门和公众使用。
除了简化流程外，新规定还包括为申请准备和提交的单一文件，以及简化的临床试验发起人报告程序，以及统一的临床试验申请评估程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国的主管当局进行评估，我们称之为有关成员国。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例(“CTR”)确定。
新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。
与在美国一样，进行某些临床研究的各方必须在EudraCT网站上公布欧盟的临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.
素数标号
2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药品(“PRIME”)计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(“CHMP”)或高级治疗委员会的专职EMA联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。
儿科 研究
开发新医药产品的赞助商必须与EMA的儿科委员会(“PDCO”)就儿科调查计划(“PIP”)达成一致，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免(例如，因为相关疾病或状况仅发生在成人中)。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。产品的营销授权申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免，或者PDCO已批准推迟实施PIP的部分或全部措施，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性，在这种情况下，必须在晚些时候完成儿科临床试验。
营销授权
为了获得欧盟监管制度下的产品营销授权，赞助商必须提交MAA，要么是根据欧洲市场管理局管理的中央程序，要么是欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或互认程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的PIP中包括的所有措施，涵盖儿科人口的所有亚类，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。
中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国都有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括治疗癌症的产品，必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA对MAA提供意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。
具体地说，在欧洲联盟对含有可存活的人体组织或细胞的产品，如基因治疗药物的销售授权，受关于高级治疗药物的第1394/2007/EC号条例管辖，该条例与欧洲议会和欧洲理事会的第2001/83/EC号指令相结合，该指令通常被称为欧洲共同体的医疗产品守则。第1394/2007/EC条例就基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒规定了具体规则。高级治疗药物制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA对申请上市授权提供意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。
在集中程序下，设立在EMA的CHMP负责对产品进行初步评估。根据欧洲联盟的中央程序，对重大影响评估进行评价的最长时限为210天，不包括赞助方在答复《气候变化管理计划》问题时提供补充资料或书面或口头解释的时间。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP确定不再适合进行加速评估，它可能会恢复到集中程序的标准时限。
基因治疗的专门程序
基因治疗产品在欧洲联盟的销售授权受关于高级治疗药物产品的第1394/2007/EC号条例管辖，该条例与欧洲议会和欧洲理事会的第2001/83/EC号指令相结合，该指令通常被称为欧洲共同体医疗产品守则。第1394/2007/EC号条例包括关于基因治疗药物产品的授权、监督和药物警戒的具体规则。先进治疗药物产品的制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA提供关于MAA的意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。
欧盟的监管数据保护
在欧盟，根据经修订的(EC)第726/2004号条例和经修订的2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的新化学实体有资格获得八年的数据独占性和额外两年的市场独占性。数据排他性使欧盟的监管当局在八年内不能参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但不能使用仿制药
可以在市场独家经营期满前销售。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。
授权期和续期
原则上，上市授权的有效期为五年，并可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡进行重新评估而续签。为此，销售许可持有人必须在销售许可失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的综合版本，包括自授予销售许可以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期。任何授权后，如未在授权失效后三年内将药品投放到欧洲联盟(“欧盟”)市场(在集中程序的情况下)或在授权成员国的市场上投放，均无效。
营销授权后的监管要求
在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧洲联盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以实施授权后研究和额外的监测义务。此外，授权产品的制造还必须严格遵守欧洲药品管理局的GMP要求和欧盟其他监管机构的类似要求，这些要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。最后，欧盟根据修订后的2001/83EC号指令，对授权产品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向药品处方者和/或公众的广告，进行了严格的管理。
处方药的报销与定价
在欧盟，类似于美国的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力，如果批准的话。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在包括欧盟在内的许多国家，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，制药公司可能需要进行一项临床试验，将该产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。
孤儿药物的指定和排他性
条例(EC)第141/2000号和条例(EC)第847/2000号规定，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或长期衰弱的疾病，或(2)在欧洲联盟危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧洲联盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，赞助商必须证明没有欧盟授权的诊断、预防或治疗相关疾病的令人满意的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。
孤儿药物指定提供了许多好处，包括降低费用、监管援助，以及申请欧盟集中营销授权的可能性。一种孤儿药物的上市授权
导致了十年的市场独占期。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或成员国都不能接受申请，也不能批准“类似医药产品”的销售授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则授权治疗适应症的市场专营期可缩短至六年，因为例如，该产品的利润足够高，不足以证明市场专营性是合理的。
儿科排他性
获得根据PIP进行的儿科临床试验结果的上市授权的产品，即使试验结果为阴性，也有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)将保护延长六个月。在孤儿药品的情况下，可以将孤儿市场的专有权延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。
欧盟和其他司法管辖区的专利期延长
欧盟还规定通过补充保护证书(SPC)延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高专利委员会可以将专利的有效期延长到原定到期日之后的五年，并可以为一种药物提供最多十五年的市场排他性。如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月，这将在下文详细描述。尽管SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在各国的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。
英国脱欧与英国的监管框架
英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就2021年5月1日生效的《贸易与合作协定》(《协定》)中的新伙伴关系达成协议。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和英国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理，只是北爱尔兰将继续广泛遵循欧盟法律，如下所述。因此，该协议寻求将货物贸易壁垒降至最低，同时接受边境检查将成为不可避免的结果，因为英国不再是单一市场的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责根据国内法律监管由英格兰、苏格兰和威尔士组成的大不列颠(GB)的药品和医疗器械，而北爱尔兰根据北爱尔兰议定书继续受欧盟规则的约束。
2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即英国和北爱尔兰)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在单一包装下在英国各地销售。欧盟-英国联合委员会于2023年3月24日批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)(下称《人类药品条例》)是英国监管药品的主要法律文书。《人类药品条例》将在英国退出欧盟之前就已存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法律。
通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，新的立法，如(欧盟)临床试验条例将不适用于英国。由于英国药品监管框架的很大一部分内容涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、MA、商业销售和药品分销
产品源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对我们候选产品在英国的开发、制造、进口、批准和商业化的监管制度产生实质性影响例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围MA的中央程序的覆盖，将需要单独的MA在英国营销我们的候选产品自2024年1月1日起实施了新的国际认可框架，根据该框架，MHRA在决定新GB MA的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构对MA的批准决定。
一般资料保障规例
美国以外的许多国家都有严格的法律来管理个人信息的隐私和安全。有关位于欧洲经济区(“EEA”)的个人资料(包括个人健康资料)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区内进行的个人资料处理，均受2018年5月25日生效的“一般数据保护条例”(“GDPR”)规管。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，并对处理健康和其他敏感数据的公司提出了更高的要求，例如在许多情况下，要求公司在处理此类数据之前，必须征得与敏感个人数据有关的个人的同意。GDPR对处理属于GDPR范围内的个人数据的公司施加的义务包括向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、任命数据保护干事、就数据违规事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施。
GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。2020年7月，欧盟法院宣布欧盟-美国隐私屏蔽框架无效，该框架是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。CJEU的决定还令人质疑另一种数据传输手段--将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款--的长期可行性。随着英国退出欧盟，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。
此外，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力.
覆盖范围、定价和报销
对于我们可能寻求FDA或其他政府机构监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们可能开发的任何候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付此类候选产品的很大一部分成本。即使我们可能开发的任何候选产品获得批准，这些候选产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府健康计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司和管理型医疗保健组织，为这些候选产品提供保险并建立足够的报销水平。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，检查医疗必要性，并审查医疗产品和服务的成本效益
实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。
为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定不承保我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对此类候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。第三方报销和保险可能无法使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。
控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
在美国以外，确保为我们可能开发的任何候选产品提供足够的覆盖范围和付款将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品的监管营销批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们可能开发的任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致我们的商业化努力延迟。
在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估)，以便获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了选项，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他成员国允许公司固定自己的产品价格，但监控处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。
医疗保健法律法规
医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法律、向医生和讲师支付款项的报告以及患者隐私法律法规和其他医疗保健法律法规的约束
可能会限制我们的业务和/或财务安排。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：
•美国联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接以现金或实物形式索要、提供、支付、接受或提供报酬，以诱使或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划进行全部或部分支付；
•联邦民事和刑事虚假申报法，包括民事虚假申报法和民事罚款法，禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假、虚构或欺诈性的付款索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或声明，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；
•与政府项目定价和提交定价信息有关的联邦民事罚款和虚假陈述法律法规，包括对故意和故意向符合条件的340B实体收取过高费用以及向政府实体提交虚假或欺诈性定价信息的处罚；
•1996年的联邦《健康保险可转移性和责任法案》(“HIPAA”)，它制定了额外的联邦刑法，除其他外，禁止故意和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划或就医疗保健事项作出虚假陈述的计划；
•经《卫生信息技术促进经济和临床卫生法》修正的《卫生信息技术促进经济和临床卫生法》及其各自的实施条例，包括2013年1月公布的《最终综合规则》，其中规定了在保护个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款；
•联邦虚假陈述法令，禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗保健福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；
•《反海外腐败法》，禁止公司及其中间人为了获得或保留业务或以其他方式寻求优惠待遇而向非美国官员支付、提供或承诺不正当的报酬；
•被称为联邦医生支付阳光法案的联邦透明度要求，根据经医疗保健教育协调法案修订的患者保护和平价医疗法案(ACA)，该法案要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部内的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与该实体向医生、其他医疗保健提供者和教学医院进行的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益；以及
•类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务。
一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
医疗改革
美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。
例如，美国和州政府继续提出并通过旨在降低医疗保健成本的立法。2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法(CARE Act)，向提供者支付的医疗保险总金额每财年削减高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。由总裁·拜登于2022年12月签署成为法律的《综合拨款法案》对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。CAA第1001条将2010年4%的法定现收现付法(PAYGO)自动减支推迟两年，至2024年底。由《2021年美国救援计划法案》的颁布引发的，将医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。CAA的医疗补偿标题包括第4163条，该条款将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。
自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着总裁·特朗普于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》的颁布，国会废除了《个人强制令》。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2021年6月，美国最高法院驳回了一项寻求推翻ACA的诉讼，此前该法院发现原告没有资格挑战ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。
特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，总裁·拜登撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使其更难参加联邦医疗补助和ACA的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。
药品价格
在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。
然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。
此外，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划(“SIP”)，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。最终规则还将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但被国会推迟到2032年1月1日生效。
2022年8月16日，总裁·拜登签署2022年《降低通胀法案》(简称《爱尔兰共和军》)成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。
具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。
2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿服用。随后，包括美国商会(“Chamber”)、百时美施贵宝公司、美国制药研究和制造商协会、Astellas公司、诺和诺德公司、扬森制药公司、诺华公司、阿斯利康公司和勃林格-英格尔海姆公司在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。
在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
联邦和州数据隐私法
有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的商业活动，在美国和我们进行试验或未来可能开展业务的其他国家/地区。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。一般而言，在医疗行业方面，根据HIPAA，卫生及公众服务部已颁布规例，以保障受保护实体(包括某些医疗服务提供者、健康计划及医疗资讯中心)使用或披露的受保护健康资讯(“PHI”)的私隐及保安。HIPAA还规范医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者的标识符标准化。HIPAA还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时强加某些义务。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。
我们的临床试验受到共同规则的监管，该规则还包括与隐私相关的具体条款。除了联邦隐私法规外，还有许多州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州总检察长(与私人原告一起)已提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。
2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与GDPR中的要求类似，包括要求企业向数据当事人提供关于收集到的关于他们的信息以及如何使用和共享这些信息的通知，以及赋予数据当事人请求获取此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民投票通过了《加州隐私权法案》(CPRA)，该法案于2023年1月1日生效，大幅扩大了CCPA的范围，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多与通知居民保留信息有关的披露。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。
除了加利福尼亚州，至少还有另外11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据(在某些情况下包括健康数据)的特殊义务。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2023年立法会议期间通过全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，该法律将规范健康信息的收集和共享
信息，法律也有私人诉权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，其他州(包括佛蒙特州)正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。
由于这些法律的广泛性，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的范围狭窄，我们目前或未来的一些业务活动，包括某些临床研究、销售和营销实践，以及向我们的客户提供某些项目和服务，可能会受到一项或多项此类隐私和数据安全法律的挑战。越来越高的合规环境，以及需要建立和维护强大且安全的系统来遵守多个司法管辖区的不同隐私合规和/或报告要求，可能会增加医疗保健公司未能完全遵守其中一项或多项要求的可能性。如果我们的运营被发现违反了上述任何适用于我们的隐私或数据安全法律或法规，或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚，包括潜在的重大刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和/或监管，如果我们受到同意法令或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。在某种程度上，我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，就在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。
附加规例
除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律管理各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于作业，以及由作业产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。施加类似义务的第三国也通过了同等的法律。
人力资本
截至2024年2月1日，我们有265名全职员工，包括46名拥有医学博士学位的员工。或博士度在这些全职员工中，130名员工主要从事研发活动。我们的员工均无工会代表或集体谈判协议。我们预计，随着reni-cel的临床开发朝着监管批准和商业化的方向发展，我们将增加生产和临床组织的员工人数，并增加研究组织的员工人数，以支持我们的 体内产品线。
在Editas，我们寻求释放基因编辑技术的全部潜力，我们认识到我们的成功是由我们充满活力，充满激情和多元化的团队推动的。我们本着诚信的精神，在我们独特的文化指导下，为世界各地的严重疾病患者开发变革性药物。我们文化的核心是我们的核心价值观，它指导和定义了使我们的文化独特的行为，使我们能够发挥最好的自我，实现我们的使命，将基因编辑的承诺转化为广泛的差异化，转型药物，用于以前无法治疗的疾病：
•参与-我们在我们的团队，Editas和更广泛的社区中非常活跃。
•团队合作-我们通过协作、沟通和相互尊重共同取得成功。
•驱动力-我们专注于紧急为患者提供变革性药物。
•韧性-我们适应并从挫折中学习，并积极为未来的挑战做好准备。
•责任-我们认为自己，我们的团队和Editas对我们的成功和失败负责。
我们对多元化、公平和包容的承诺
我们坚信，我们最大的力量来自于组成我们团队的人。每个员工都有不同的观点、背景和思维方式，当我们倡导归属感、包容性、多样性和公平性（“BIDE”）时，我们培养了一种文化，让每个人都感到受到重视和包容。我们致力于拥抱和庆祝我们的差异，推动我们在科学创新方面取得卓越成就，使我们能够利用基因编辑的力量为患有严重疾病的人开发突破性和改变生活的疗法。
我们培养了一支多元化和包容性的员工队伍，包括高级管理团队，以确保员工感到有能力充分发挥其潜力。截至2023年12月31日，我们约53%的全职雇员为女性，而我们48%的高级管理层（董事级及以上）为女性。截至2023年12月31日，我们约57%的全职雇员认同种族╱民族多元化，而我们53%的高级管理人员认同种族╱民族多元化。
为进一步加强我们的企业文化，我们于2023年成立了一个由不同级别的员工组成的团队，涵盖我们组织的所有职能部门，以审查和制定可执行的计划，以持续推进我们的文化使命。该团队（简称BIDE团队）对企业文化最佳实践进行了广泛的审查，参与了跨行业讨论，并通过调查和焦点小组访谈等方式与我们的员工互动，以制定一系列建议，支持我们对归属感、包容性、多样性和公平性的承诺。这些建议将于2024年开始实施，包括成立BIDE委员会以监督我们的文化发展工作，启动BIDE活动以促进相关沟通，制定相关培训和教育计划，以及正式制定内部指标和基准，以确保我们实现文化目标。
招聘、保留和发展
成功执行我们的战略取决于吸引、留住和激励各级高技能员工组成的多元化团队。我们认为，招聘、留住和激励员工的一个关键组成部分是我们的整体薪酬方案。因此，我们为员工提供具有竞争力的薪酬，包括具有市场竞争力的薪酬和股权奖励，以及具有竞争力的福利计划，包括医疗，牙科，视力和人寿保险，员工股票购买计划，灵活的支出账户，短期和长期残疾以及401（k）递延税收储蓄计划的匹配供款。我们亦提供与公司表现及个人表现挂钩的年度现金奖励花红机会，以培养按表现付酬的文化。我们定期将这些总薪酬与业内同行进行比较，以确保我们对潜在的新员工保持竞争力和吸引力。
我们相信，持续学习及发展、培训及其他资源亦是挽留雇员及创造学习及领导文化的重要部分。我们鼓励员工参与并利用各种学习和发展资源，包括在线技能课程、专业发展活动以及基于个人需求的外部培训计划。我们还实施了正式的辅导和指导计划，使员工能够与公司内的个人建立联系，并从中学习和发展。
沟通和参与
我们认识到，当我们的员工知道他们的工作如何为我们的整体战略做出贡献时，他们的表现最好。为了实现这一目标，我们强调通过使用各种渠道进行公开和直接的沟通，包括来自高级管理团队的季度全公司业务更新、与董事会新成员和我们的执行管理团队的炉边聊天、公开论坛和全公司范围的书面交流，以及在我们公司内部网上的张贴。
此外，我们定期进行员工调查，以评估员工的敬业度并征求反馈，并加强我们对员工、工作环境和文化的看法的了解。敬业度调查的结果用于实施旨在提高员工敬业度和改善员工体验的计划和流程。
健康、健康和安全
员工的安全和福祉对我们来说是至关重要的。除了医疗保健、弹性休假、带薪育儿假和退休福利等传统福利外，我们还提供各种福利和资源来支持员工的身心健康，包括员工可以分配给某些健康计划的生活方式支出津贴和第三方员工援助计划，这既有助于吸引人才，也有助于实现更健康的劳动力。
我们的公司信息
2013年9月，我们以GEngine，Inc.的名义成立，成为特拉华州的一家公司，并于2013年11月更名为Editas Medicine，Inc.。我们的主要执行办事处位于马萨诸塞州剑桥市赫尔利街11号，邮编：02141，电话号码是(6174019000)。
可用信息
我们在www.editasMedicine.com上有一个互联网网站，并通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年交易法第13(A)和15(D)节或交易法提交或提交的这些报告的修正案。我们以电子方式向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交或向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交该等报告后，在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。
您可以在美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov.上查看我们向美国证券交易委员会提交的电子提交的报告和其他信息我们亦在执行人员、董事及10%股东向我们提供文件副本后，在合理可行的范围内尽快在合理可行的范围内，免费提供我们的行政人员、董事及10%股东根据交易所法案第16条向美国证券交易委员会提交的报告。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者和媒体”的部分中的信息，作为有关我们的信息来源。
我们网站上的信息并未以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，因此不应被视为本Form 10-K年度报告的一部分。我们的网站地址包含在本年度报告的Form 10-K中，仅作为非活跃的技术参考。
第1A项。风险因素
我们的业务面临着许多风险。以下重要因素及其他因素可能会导致我们的实际结果与本公司或以我们名义在本10-K表格年度报告及其他提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的文件、新闻稿、与投资者沟通及口头陈述中所作的前瞻性陈述中所表达的内容大不相同。未来的实际结果可能与我们的前瞻性陈述中预期的大不相同。我们没有义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.532亿美元、2.204亿美元和1.925亿美元。截至2023年12月31日，我们累计赤字12.3亿美元。我们主要通过公开发行普通股以及通过其全资子公司Juno Treateutics，Inc.与百时美施贵宝公司(BMS)的合作来为我们的运营提供资金。, 以及根据我们与艾尔建制药国际有限公司(及其附属公司“艾尔建”)的前战略联盟支付。我们基本上把所有的努力都投入到了研究和开发上。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损
未来。我们造成的净亏损可能会在每个季度之间波动很大。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
•进展肾素治疗重症镰状细胞病(SCD)和输血依赖型β地中海贫血(TDT)的临床进展；
•推进我们的体内随着我们向未披露的临床前概念验证迈进体内2024年指征；
•继续我们目前的研究计划以及我们目前研究计划中的候选产品的临床前和临床开发；
•寻求确定其他研究计划和其他候选产品；
•为我们确定和开发的任何候选产品启动临床前测试和临床试验；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合，并为与我们的专利组合相关的第三方费用提供报销；
•为我们成功完成临床试验的任何候选产品寻求市场批准；
•建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何药品商业化；
•进一步发展我们的基因组编辑平台；
•聘请更多的临床、质量控制和科学人员；
•增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们产品开发的人员；
•收购或许可其他药品和技术；以及
•建立、扩展或签订商业规模的现行良好制造规范(“cGMP”)制造能力。
我们继续推进Reni-cel的临床开发，但可能需要数年时间，如果有的话，我们才能有准备好商业化的候选产品。为了成为并保持盈利，我们必须开发一种或多种具有巨大市场潜力的药物，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括确定候选产品，完成候选产品的临床前测试和临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准的药物，以及满足任何上市后要求。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。除了Reni-cel，我们目前只处于我们最先进的研究项目的临床前测试阶段。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降可能会导致我们的股东失去他们对我们的全部或部分投资。
我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研究和产品开发计划或商业化努力。
我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们确定、继续研究和开发、启动候选产品的临床前研究和临床试验并寻求营销批准的时候。此外，如果我们开发的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，因为此类销售、营销、制造和分销不是协作者的责任。如果我们选择为我们的候选产品寻求更多的适应症或地理位置，我们可能还需要更快地筹集额外资金
否则，扩张速度会比我们目前预期的更快。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研究和产品开发计划或未来的商业化努力。
我们希望我们现有的现金、现金等价物和有价证券 2023年12月31日，连同近期的年度许可费和根据我们与Vertex PharmPharmticals，Inc.(“Vertex”)的许可协议应支付的或有预付款，将为我们到2026年的运营费用和资本支出要求提供资金。自.起2023年12月31日根据我们与BMS和Vor Bio的合作协议，我们有权获得或有付款，以及我们与Vertex的或有预付款和年度许可费，这是我们唯一重要的潜在外部资金来源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•肾素治疗SCD和TDT的临床进展成本；
•我们开发的其他候选产品的临床试验、药物发现、临床前开发、实验室测试以及临床或自然病史研究试验的范围、进展、结果和成本；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权和专有权利以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本；
•对我们开发的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•为我们的候选产品的开发和制造建立和维护供应链的成本；
•对于我们获得监管批准的任何候选产品，未来活动的成本，包括产品销售、医疗事务、营销、制造和分销；
•我们与BMS合作的成功，包括BMS是否行使其任何选项来延长研究项目期限和/或延长我们合作下的其他研究项目；
•我们有能力在有利的条件下建立和维持更多的合作，如果有的话；
•我们在多大程度上获得或许可其他药品和技术；
•向我们的许可人报销起诉和维护我们许可的专利权的费用；以及
•我们有能力建立和维持医疗保险，并为我们获得监管批准的任何候选产品提供足够的报销。
确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，即使我们成功地确定和开发了候选产品，并且这些候选产品获得批准，我们也将需要大量额外资金才能推出我们的候选产品并将其商业化，而且可能无法取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自药品的销售，我们预计这些药品在未来几年内都不会投入商业使用，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们承诺的重大潜在外部资金来源有限。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益可能会被实质性稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他不利的优惠
影响我们股东的权利。债务融资如果可行，将导致固定支付义务增加，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过额外的合作、战略联盟或与第三方的许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者我们可能不得不以对我们不利的条款授予许可。
我们有限的经营历史可能会使我们的股东很难评估到目前为止我们业务的成功和评估我们未来的生存能力。
我们成立于2013年下半年并开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、获取和开发我们的技术、确定潜在的候选产品、开展临床前研究以及启动和进行临床试验。除Reni-cel外，我们所有的研究项目仍处于临床前或研究开发阶段，所有研究项目失败的风险都很高。我们尚未证明有能力成功完成任何临床试验，包括大规模、关键的临床试验，获得上市批准，生产商业规模的药物，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。此外，我们还可能遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。
我们有限的运营历史，特别是考虑到快速发展的基因组编辑领域，可能会使我们很难评估我们目前的业务和预测我们未来的业绩。我们作为一家运营公司的历史相对较短，因此对我们未来成功或生存能力的任何评估都会受到重大不确定性的影响。我们将在快速发展的领域遇到初创公司经常遇到的风险和困难。如果我们不成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。
我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度之间和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们的股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。
我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。
我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与协作合作伙伴成功完成产品开发并获得将产品商业化所需的监管批准的能力。我们预计几年内都不会从产品销售中获得收入，如果有的话。
即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本。如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。
与发现、开发和商业化相关的风险
我们依赖于我们的主要候选产品Reni-cel的成功，该产品正在进行临床开发。候选产品的临床试验可能不会成功。如果我们无法单独或与合作伙伴完成该候选产品的临床开发、获得营销批准或成功商业化，或者如果我们在这样做方面遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。
我们有一个正在进行的临床阶段计划，Reni-cel。我们目前还没有获准销售的产品，我们正在投入大量的精力和财力开发治疗SCD和TDT的Reni-cel。
我们的前景在很大程度上取决于我们或任何未来合作伙伴开发Reni-cel、获得营销批准并成功将其商业化的能力。由于我们的业务在很大程度上依赖于这一候选产品，临床开发中的任何挫折或获得监管部门对Reni-cel的批准都将对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。
我们Reni-cel计划的成功取决于几个因素，包括以下几个因素：
•我们治疗SCD的Ruby期1/2/3期临床试验和治疗TDT的EdiTHAL 1/2期临床试验以及我们承担的任何其他临床试验的成功登记和完成；
•安全性、耐受性和疗效符合FDA或任何类似的外国监管机构的上市审批要求；
•及时收到相关监管部门的上市批准；
•我们未来合作者的表现(如果有的话)；
•向适用的监管机构作出任何必要的上市后批准承诺的程度；
•与第三方原材料供应商和制造商建立和维护临床开发的供应安排，如果获得批准，我们的候选产品将实现商业化；
•与第三方制造商建立和维持安排，以获得适当包装以供销售的成品药品；
•成功开发我们的内部制造流程，并转移到由合同制造组织或我们运营的更大规模的设施；
•在美国和国际上获得并维护专利、商业秘密保护和监管排他性；
•保护我们在知识产权组合中的权利；
•在任何市场批准后成功开展商业销售；
•在任何上市批准后的持续可接受的安全概况；
•在任何市场批准后，患者、医学界和第三方付款人的商业接受度；以及
•我们与其他疗法竞争的能力。
其中许多因素是我们无法控制的，包括临床开发的结果、监管提交过程、对我们知识产权的潜在威胁以及任何未来合作者的制造、营销和销售努力。如果我们自己或与任何未来的合作伙伴无法开发Reni-cel、获得营销批准并成功将其商业化，或者由于这些或其他因素中的任何一种而出现延误，我们的业务将受到严重损害。
我们打算基于一种相对较新的基因组编辑技术来识别和开发产品候选，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本。只有一种利用基因组编辑技术的治疗产品在美国或欧洲获得批准。
我们将研发工作集中在我们的基因组编辑平台上，该平台使用了CRISPR技术。我们未来的成功取决于这种相对新颖的基因组编辑治疗方法的成功开发。2023年，第一种也是迄今为止唯一一种利用基因组编辑(包括CRISPR技术)的治疗产品在美国和欧洲获得批准。对于我们来说，很难预测产品候选开发的时间和成本，我们也无法预测我们的基因组编辑平台或任何类似或
具有竞争力的基因组编辑平台，将导致任何药物的识别、开发和监管批准。不能保证我们未来遇到的与我们的基因组编辑平台或我们的任何研究计划相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造流程或将该流程转移给商业合作伙伴方面遇到延误。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前研究或我们可能启动的任何临床试验，或者我们在及时或有利可图的基础上开发的任何候选产品的商业化。
对基因药物，特别是我们可能开发的任何新型基因药物的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。
对基因药物和细胞药物的监管要求，特别是我们可能开发的任何新的基因药物产品，已经频繁变化，并可能在未来继续变化。我们知道，已获得FDA和EMA上市授权的基因药物数量有限。即使是在基因医学领域更成熟的产品方面，监管格局仍在发展中。例如，FDA成立了治疗产品办公室(OTP)，以监督基因药物和相关产品的审查。它还成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其对基因治疗产品的审查向生物制品评估和研究中心提供建议。FDA还发布了指导文件，包括2022年3月题为“结合人类基因组编辑的人类基因治疗产品”的指导草案，概述了该机构目前关于应在研究新药申请(“IND”)中提供的信息的建议，以评估研究产品的安全性和质量。尽管如此，FDA对基因和细胞药物的监管要求仍在继续发展，我们将需要在这些要求发展的过程中进行监测和适应。
欧盟的活动也是如此。EMA的高级治疗委员会(“CAT”)负责评估高级治疗药物产品的质量、安全性和有效性。该委员会的角色是就候选基因药物的上市授权申请拟备意见稿，提交人类药物产品委员会(下称“委员会”)，然后才采纳其最终意见。在欧洲联盟，基因药物产品的开发和评价必须在欧洲联盟相关指南的背景下进行考虑。EMA可能会发布关于基因药物产品开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。因此，适用于基因药物和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们可能开发的任何候选产品，但目前仍不确定。
这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们开发的任何候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。当我们提出我们可能开发的任何候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止这些候选产品的开发。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。
尽管FDA决定是否可以继续进行个别遗传药物方案，但如果进行了重组DNA咨询委员会(RAC)的公共审查程序，即使FDA已经审查了试验设计和细节并批准了临床试验的启动，也可能会推迟临床试验的启动。相反，即使RAC提供了有利的审查或免除了深入的公共审查，FDA也可以将IND置于临床搁置状态。如果我们聘请NIH资助的机构进行临床试验，该机构的机构生物安全委员会及其机构审查委员会(IRB)将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因药物临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们可能开发的任何候选产品的审批要求。同样，EMA可能会发布关于基因药物产品开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。
由于我们最初寻求确定和开发使用新技术治疗疾病的候选产品，FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑我们提议提供具有临床意义的结果的临床试验终点的风险增加。即使这些终点被认为具有临床意义，我们也可能无法达到一定程度的统计意义，特别是因为我们所患的许多疾病
我们平台的目标患者人数较少，这使得开发大型和严格的临床试验变得更加困难。
上市后经验或其他人对基因药物或细胞治疗产品进行的临床试验中的不利进展可能会导致FDA、EMA和其他监管机构修改我们可能开发的任何候选产品的开发或批准要求，或限制使用非病毒基因药物技术的产品，这两种情况都可能对我们的业务造成重大损害。此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用于确定候选产品安全性和有效性的标准根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而存在很大差异。新候选产品（例如我们可能开发的候选产品）的监管审批流程可能比其他更知名或更广泛研究的药物或其他候选产品更昂贵，耗时更长。管理现有或未来法规或立法的监管机构可能不允许及时或在技术或商业上可行的条件下生产和销售利用非病毒遗传医学技术的产品。此外，监管行动或私人诉讼可能会导致费用，延迟或其他阻碍我们的研究计划或最终产品的商业化。
此外，对基因医学、基因检测和基因研究的伦理、社会和法律问题可能会导致额外的法规或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府都表示打算进一步管制生物技术。更严格的法规或声称我们可能开发的任何候选产品不安全或构成危险可能会阻止我们将任何产品商业化。新的政府要求可能会延迟或阻止我们可能开发的任何候选产品的监管批准。无法预测是否会颁布立法变更，是否会改变法规、政策或指导，是否会改变机构或法院的解释，也无法预测这些变更（如果有的话）可能产生的影响。
当我们推进我们可能通过临床开发开发的任何候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指南。这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们开发的任何候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力。
我们在确定、开发或商业化潜在候选产品的努力中可能不会成功。
我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化基于我们基因组编辑平台的产品的能力。除Reni-cel外，我们所有正在进行的产品开发项目仍处于临床前或研究开发阶段。我们的研究项目，包括那些与BMS合作的项目，可能由于多种原因无法确定潜在的临床开发候选产品。我们的研究方法可能无法成功识别潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明患者人数比最初估计的要少，或者可能有有害的副作用，或者可能具有使产品不切实际地制造或商业化，或者不太可能获得上市批准的其他特征。
这些事件的发生可能会迫使我们放弃为一个或多个计划所做的开发努力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。确定新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上，就像我们治疗Leber先天性黑发的EDIT-101的1/2期Brilliance试验一样，确定的应答者患者群体被确定为太小，无法独立进行该计划。
基因组编辑领域是相对较新的领域，正在迅速发展。我们正专注于使用Cas9和Cas12a酶的CRISPR基因编辑技术的研发工作，但可能会发现其他基因组编辑技术比CRISPR/Cas9或CRISPR/Cas12a具有显著优势，这可能会对我们的业务造成实质性损害。
到目前为止，我们的努力集中在使用CRISPR和Cas9和Cas12a(也称为Cpf1)酶的基因组编辑技术上。其他公司之前也曾使用锌指核酸酶、工程巨核酸酶和转录激活物样效应核酸酶进行基因组编辑技术的研究和开发，但到目前为止，还没有一家公司获得候选产品的上市批准。不能确定这些其他基因组编辑技术不会被认为对药物开发更好或更具吸引力。同样，一种尚未被发现的新基因组编辑技术可能会被确定比CRISPR更具吸引力。此外，如果我们决定开发使用Cas9或Cas12a酶的CRISPR技术以外的基因组技术，我们不能确定我们是否能够获得此类技术的权利。这些因素中的任何一个都可能减少或消除我们的商业机会，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
除了Reni-cel，我们所有的产品开发项目都处于临床前或研究阶段。候选产品的临床前测试和临床试验可能不会成功。如果我们无法将我们开发的任何候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。
我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们的成功开发和最终的商业化，我们已经确定或未来可能确定的候选产品将在很大程度上不会在许多年内实现。我们的研究计划，包括与合作伙伴的任何计划，可能由于多种原因而无法确定临床开发的潜在候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有其他特征，使候选产品不适用于生产、无法销售或不太可能获得上市批准。我们确定的任何潜在候选产品都需要进行临床前和临床活动和研究，在我们打算销售产品的每个司法管辖区进行监管审查和批准，进行大量投资，建立制造能力，获得足够的商业制造能力和重大营销努力，才能从产品销售中产生任何收入。我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。
如果在我们开发的任何候选产品的开发过程中发现严重的不良事件、不良副作用或意想不到的特征，我们可能需要放弃或限制这些候选产品的进一步临床开发。
我们在人体临床试验中评估候选产品的经验有限，我们在2020年的临床试验中给我们的第一名患者开出了剂量，我们建议的给药模式与CRISPR技术相结合，进行临床测试的历史有限。我们无法预测我们开发的任何候选产品何时或是否最终在人体上被证明是安全的，包括Reni-cel。在基因组医学领域，过去曾发生过几起基因治疗的重大不良事件，包括报道的白血病和死亡病例。不能保证基因组编辑技术不会引起严重或不良的副作用。
任何基因组编辑产品中的一个重大风险是，编辑将是“偏离目标的”，并导致严重的不良事件、不良副作用或意想不到的特征。例如，非靶标切割可能会导致DNA中非预期位置的基因或基因调控序列中断。我们不能确定在我们的任何临床研究中都不会发生非靶标编辑。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分可能具有持续的生物活性，因此在接触基因组编辑疗法后还存在延迟不良事件的潜在风险。
如果我们开发的任何候选产品与严重的不良事件或不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或将其开发限制在严重不良事件、不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险收益角度来看更容易接受的特定用途或子群，其中任何一种都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果我们开发的任何候选产品或我们依赖的交付方式导致不良副作用，可能会推迟或阻止其监管部门的批准，限制商业潜力，或在任何潜在的营销批准后导致重大负面后果。
我们正在测试或可能在包括Reni-cel在内的临床试验中测试的我们的候选产品，或开发的产品可能与非靶标编辑或其他严重不良事件、不良副作用或意外特征有关。除了我们开发和测试的任何候选产品引起的严重不良事件或副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。如果发生任何此类事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明这些不良事件是由我们的候选产品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们能够针对任何或所有目标适应症开发的任何候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止我们开发的任何候选产品的临床试验，该等候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们识别和开发候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果我们成功开发了候选产品并且获得了上市批准，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略(“REMS”)，以确保使用该候选产品治疗的好处大于每个潜在患者的风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、面向医疗从业者的沟通计划、广泛的患者监控，或与行业典型的高度受控、限制性和成本更高的分销系统和流程。此外，如果我们或其他人后来发现我们的任何候选产品引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以暂停或撤回对该产品候选产品的审批；
•监管部门可能要求在标签上附加警告；
•我们可能会被要求改变候选产品的给药方式或进行额外的临床试验；
•我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们可能确定和开发的任何候选产品的接受程度，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们还没有在临床试验中广泛测试我们建议的任何交付模式和候选产品。
我们建议的给药方式与我们的候选产品相结合，在人类临床试验中进行评估的历史有限。我们的任何候选产品，包括Reni-cel，尽管已成功通过初步临床试验，但在临床开发的后期阶段可能无法显示出预期的安全性和有效性。
正在进行临床试验的药物和生物制品的失败率很高。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，由于许多因素，包括在产品开发期间监管政策的变化，可能会遇到监管延误或拒绝。
任何此类不良事件都可能导致我们推迟、限制或终止计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
由于我们正在开发用于治疗几乎没有使用新技术的临床经验的疾病的候选产品，因此FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑我们的临床试验的终点以提供具有临床意义的结果的风险增加，并且这些结果可能难以分析。
在监管审查过程中，我们将需要确定成功标准和终点，以便FDA、EMA或其他监管机构能够确定我们候选产品的临床疗效和安全性。由于我们正在寻求确定和开发候选产品来治疗使用新技术几乎没有临床经验的疾病，因此FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑我们建议提供临床有意义结果的临床试验终点的风险增加。即使FDA确实发现我们的成功标准得到了充分的验证和临床意义，我们也可能无法达到预先指定的终点，达到一定程度的统计学意义。对于我们计划为其开发候选产品的许多基因定义的疾病来说，这可能是一个特别大的风险，因为这些疾病中的许多患者人数较少，设计和执行具有适当统计能力的严格临床试验比患者人数较多的疾病更困难。FDA权衡产品的益处和风险，FDA可能会从安全性的角度来看待疗效结果，认为它不支持监管部门的批准。我们开发的任何候选产品都将基于一种新技术，这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本。只有一种基因组编辑治疗产品在美国或欧洲获得批准。
如果我们确定和开发的任何候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有以其他方式产生积极的结果，我们可能会在完成该等候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。
在获得监管部门批准销售我们的任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明任何此类候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。
我们或我们的合作者可能会在临床试验期间或临床试验的结果中遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将我们可能确定和开发的任何候选产品商业化，包括：
•延迟与监管机构就试验设计达成共识；
•监管机构、IRBs或独立伦理委员会(“IECS”)未授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；
•延迟或未能就可接受的临床试验合同或临床试验方案与预期的合同研究机构(“CRO”)和临床试验地点达成协议；
•我们开发的任何候选产品的临床试验产生否定或不确定的结果，并且我们决定或监管机构要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发或研究计划；
•我们开发的任何候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多；愿意登记的受试者数量可能比要求的要少；这些临床试验中合适参与者的登记可能比我们预期的要延迟或慢；或者患者退出这些临床试验的比率可能比我们预期的要高；
•我们的第三方承包商未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或根本不遵守；
•监管机构、IRBs或IECS要求我们或我们的调查人员因各种原因暂停或终止我们开发的任何候选产品的临床研究或临床试验，包括不符合法规要求、发现不良副作用或其他意外特征，或
参与者面临不可接受的健康风险，或在对我们的临床试验操作或试验地点进行检查后；
•我们开发的任何候选产品的供应或质量，或对我们开发的任何候选产品进行临床试验所需的其他材料不足或不充分，包括由于我们或与我们签订合同执行某些功能的第三方对我们开发的任何候选产品进行测试、验证、制造和交付的延迟；
•发生与我们开发的任何候选产品相关的严重不良事件，而这些事件被认为超过了它们的潜在好处；以及
•需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化。
如果我们或我们的合作者被要求对我们开发的任何候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们或我们的合作者无法成功完成我们开发的任何候选产品的临床试验或其他测试，或者如果这些试验或测试的结果不是阳性或只是轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们或我们的合作者可能：
•延迟获得我们开发的任何此类候选产品的上市批准，或根本没有获得上市批准；
•获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
•通过包括重大使用或分发限制或安全警告(包括盒装警告)的标签获得批准；
•受制于产品使用方式的变化；
•被要求进行额外的临床试验以支持批准或接受额外的上市后测试要求；
•让监管机构撤回或暂停对该产品的批准，或以修改后的风险评估和缓解战略的形式对其分销施加限制；
•被起诉；或
•我们的声誉受到了损害。
如果我们或我们的合作者在测试或营销审批方面遇到延误，产品开发成本也会增加。我们不知道临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟也可能缩短我们独家拥有将我们开发的任何候选产品商业化的期限，可能会让我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并可能削弱我们成功将我们开发的任何候选产品商业化的能力，其中任何一项都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。
如果我们无法按照FDA或美国境外类似监管机构的要求，或根据需要为给定试验提供适当的统计数据，我们或我们的合作者可能无法为我们的任何候选产品启动或继续临床试验。此外，如果患者因生物技术、基因治疗或基因组编辑领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、竞争产品的临床试验或其他原因而不愿参与我们的基因组编辑试验，则我们开发的任何候选产品的招募患者、进行研究和获得监管批准的时间可能会推迟。此外，我们的一些竞争对手可能已经批准了产品或正在进行的候选产品临床试验，这些产品候选产品将与我们开发的任何候选产品具有相同的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以选择批准的产品或注册参加竞争对手候选产品的临床试验。顶点和
蓝鸟生物公司最近获得了用于治疗镰状细胞疾病的药物的监管批准，这与Reni-cel的适应症相同。符合我们正在进行的Ruby试验的患者可以选择这些批准的药物中的一种，而不是登记参加我们的试验，这些批准的药物造成的任何负面宣传可能会影响我们招募患者的能力。
患者入选还受到其他因素的影响，包括：
•正在调查的疾病的严重程度；
•患者群体的规模和识别患者的程序；
•试验方案的设计；
•被调查疾病的批准药物的可获得性和有效性；
•对潜在患者进行基因检测的可用性；
•获得和维护患者知情同意的能力；
•参加试验的患者在试验结束前退出的风险；
•有关试验的资格和排除标准；
•被试用的候选产品的感知风险和收益；
•认为基因组编辑作为一种治疗方法的风险和好处；
•努力促进及时登记参加临床试验；
•医生的病人转介做法；
•在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及
•为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性。
我们临床试验的资格标准进一步限制了可用的试验参与者。此外，发现和诊断患者的过程可能被证明是昂贵的。未来的大流行或其他全球卫生危机可能会影响我们及时招募试验参与者和进行研究的能力，就像新冠肺炎大流行所做的那样。
我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：
•难以建立或管理与CRO和医生的关系；
•进行临床试验的不同标准；
•针对特定疾病患者的不同护理标准；
•无法找到合格的当地顾问、医生和合作伙伴；以及
•遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括对药品和生物技术产品和治疗的监管。
我们临床试验的登记延迟可能会导致我们任何候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。如果我们或我们的合作者难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于研究项目和我们的产品候选产品，以在许多潜在的选择中寻找特定的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果我们不能成功地确定哪些患者可能从我们开发的任何药物的治疗中受益，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现我们可能开发的任何药物的全部商业潜力。
我们的成功可能在一定程度上取决于我们识别可能从我们的任何药物治疗中受益的患者的能力，这可能需要对这些潜在患者进行DNA分析，以确定是否存在特定序列。如果我们或我们委托协助我们的任何第三方无法成功识别此类患者，或在执行此操作时遇到延误，则：
•如果我们不能适当地选择患者参加我们的临床试验，我们开发任何候选产品的能力可能会受到不利影响；
•如果我们开发的任何候选产品的安全和有效使用依赖于体外诊断，则可能无法获得市场批准；以及
•如果我们不能适当地选择可能从我们的药物治疗中受益的患者，我们可能无法充分认识到我们开发的任何获得营销批准的候选产品的全部商业潜力。
因此，我们可能无法成功开发和实现我们可能确定和开发的任何候选产品的商业潜力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。
即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，将我们开发的候选产品商业化，而任何此类批准可能是为了获得比我们寻求的更狭窄的适应症。
在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将候选产品商业化。即使我们开发的任何候选产品在临床试验中达到其安全性和有效性终点，监管部门也可能无法及时完成其审查流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。
监管机构也可以批准比要求的更有限的适应症的候选产品，或者他们可能以狭窄的适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能会要求使用条件方面的预防措施或禁忌症，或者他们可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准。此外，监管机构可能不会批准对我们开发的任何候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。上述任何情况都可能对我们开发的任何候选产品的商业前景造成重大损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
即使我们开发的任何候选产品获得了市场批准，它们也可能无法达到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
我们的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。如果我们的任何候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于许多因素，包括：
•临床试验证明的这些候选产品的有效性和安全性；
•与替代疗法相比，潜在的和可察觉的优势；
•对我们的目标患者人群的限制，以及FDA或其他监管机构批准的标签中包含的限制或警告；
•能够以具有竞争力的价格出售我们的药品；
•与替代疗法相比，更方便、更容易给药；
•候选产品获得FDA、欧盟委员会或其他监管机构批准的临床适应症；
•公众对基因组医学的总体态度，特别是对基因组编辑技术的态度；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开出这些疗法的意愿，以及他们接受涉及编辑患者基因组的治疗干预的意愿；
•FDA、EMA或其他监管机构的产品标签或产品说明书要求，包括产品获批标签中包含的任何限制或警告;
•相对方便和容易管理；
•竞争产品投放市场的时机；
•宣传我们的产品或竞争对手的产品和治疗方法；
•有实力的营销和分销支持；
•足够的第三方承保或补偿；以及
•任何副作用的流行率和严重程度。
如果我们的任何候选产品没有达到足够的接受程度，我们可能无法产生重大的产品收入，我们可能无法盈利。
公众对基因组药物的负面看法，特别是基因组编辑，可能会对监管部门对我们潜在产品的批准或需求产生负面影响。
我们潜在的治疗产品涉及编辑人类基因组。我们潜在产品的临床和商业成功将部分取决于公众对使用基因组编辑疗法预防或治疗人类疾病的理解和接受。到目前为止，只有一种基因组编辑疗法被FDA批准销售。公众的态度可能会受到基因组编辑不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能不会获得公众或医学界的接受。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生的处方，以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们开发的候选产品来代替或补充他们已经熟悉的现有治疗，并且可能有更多的临床数据。
此外，由于基因组编辑技术应用于人类胚胎或人类生殖系的伦理问题，基因组编辑技术受到公众辩论和更严格的监管审查。例如，包括美国在内的几个国家的学术科学家报告了他们试图编辑人类胚胎基因组作为基础研究的一部分，2018年11月，中国生物物理学研究员、中国深圳南方科技大学生物系副教授何建奎博士，宣布他已经创造了第一个人类基因编辑婴儿，双胞胎女孩，并帮助创造了第二个基因编辑怀孕。公众，特别是科学界人士对这一宣布反应不佳。 在美国，自2015年12月美国FDA颁布禁止此类活动以来，已明确禁止用于临床应用的生殖系编辑。在英国、欧洲大部分地区、中国和世界上许多其他国家也有禁令。在美国，美国国立卫生研究院已宣布，它不会资助任何在人类胚胎中使用基因组编辑技术，并指出现有的多项立法和监管禁止此类工作，包括Dickey-Wicker修正案，该修正案禁止将拨款用于创造人类胚胎用于研究目的或用于人类胚胎被摧毁的研究。英国法律禁止将转基因胚胎植入女性体内，但在人类受精和胚胎学管理局的许可下，胚胎可以在研究实验室中进行改变。在许多其他欧洲国家，胚胎的基础研究受到更严格的控制。
虽然我们没有使用我们的技术来编辑人类胚胎或人类生殖系，但关于在人类胚胎中使用基因组编辑技术的公开辩论以及监管审查的加强可能会阻止或延迟我们开发候选产品。更严格的政府法规或负面的公众舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们对候选产品的开发和商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。
如果将来我们无法建立销售和营销能力或与第三方签订协议来销售和营销我们的任何候选产品，我们可能无法成功地将这些候选产品商业化，即使这些产品获得批准。
我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销药品的经验。为了使我们保留销售和营销责任的任何获批药物取得商业成功，我们必须建立销售和营销组织或将这些职能外包给第三方。未来，我们可能会选择建立一个专注于销售、营销和商业支持的基础设施，以便在我们的一些候选产品获得批准后，与我们的合作伙伴一起销售或参与销售活动。
建立我们自己的商业能力和与第三方达成提供这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售人员或报销专员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销和其他商业化能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的商业化人员，我们的投资将会损失。
可能阻碍我们自行将药品商业化的因素包括：
•我们无法招聘和留住足够数量的有效销售和营销人员；
•销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生为他们开具未来的任何药品;
•销售人员提供的补充药物不足，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势;以及
•与创建独立的商业化组织相关的不可预见的成本和费用。
如果我们与第三方达成协议以执行销售、营销、商业支持和分销服务，我们的产品收入或这些产品收入对我们的盈利能力可能低于我们营销和销售我们自己开发的任何药物。此外，我们可能无法成功与第三方达成协议，将我们的候选产品商业化，或可能无法以对我们有利的条款进行商业化。我们可能无法控制这些第三方，其中任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来销售
并有效地销售我们的药品。如果我们不能成功地建立商业化能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化。
在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全、更先进或更有效的疗法。
新药产品的开发和商业化竞争激烈。此外，生物技术和制药行业，包括基因治疗、基因组编辑和细胞治疗领域，其特点是技术迅速进步，竞争激烈，并高度重视知识产权和专有产品。我们现在和未来将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司对我们的任何候选产品的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。
目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们有研究计划的疾病适应症的产品。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。例如，在2023年末和2024年初，FDA批准了Vertex的CASGEVYTM(Exagamlobgene Autemcel)，一种Cas9基因组编辑的细胞药物，用于治疗SCD和TDT。FDA还在2023年底批准了蓝鸟生物的LYFGENIATM(Lovotieglogene Autemcel)，一种基于细胞的基因疗法，用于治疗SCD。如果Reni-cel获准上市，这些疗法将直接与Reni-cel竞争，Reni-cel是我们治疗SCD和TDT的Cas12a基因组编辑药物。
我们的平台和产品重点是使用CRISPR技术开发专门用于基因组编辑的疗法。其他开发CRISPR Cas9或Cas12a技术或使用CRISPR Cas9或Cas12a技术的公司包括Artisan Bio、AvenCell Treateutics、Cariou Biosciences、CRISPR Treeutics、Edigene、ERS基因组学、Excision BioTreateutics、Inscripta、Intellia Treeutics、Kamau Treeutics、Sigma-Aldrich、ToolGen和Vertex制药。此外，已经并可能继续发现基于CRISPR的新的基因编辑技术。还有其他公司使用相关的CRISPR基因组编辑技术开发疗法，包括其他CRISPR核酸酶、碱基编辑、基元编辑和基因写入。这些公司包括琥珀生物公司、Arbor生物技术公司、BEAM治疗公司、Chroma Medicine公司、Emendo生物治疗公司、Epic生物公司、Integra治疗公司、KSQ治疗公司、Locus生物科学公司、猛犸象生物科学公司、Metagenomi公司、波塞达治疗公司、Prime Medicine公司、Scribe治疗公司、Tessera治疗公司、Tome生物科学公司、Tune治疗公司和Verve治疗公司。也有公司开发使用转录激活物样效应核酸酶、巨核酸酶、巨核酸酶和锌指核酸酶的疗法。这些公司包括270生物公司、同种异体基因治疗公司、蓝鸟生物公司、Cellectis公司、精密生物科学公司和Sangamo治疗公司。除了来自其他基因组编辑疗法、基因疗法或细胞药物疗法的竞争外，我们可能开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争，如小分子、抗体、蛋白质、寡核苷酸或核糖核酸疗法。对于血红蛋白疾病，这些公司包括加速器制药公司、Agios制药公司、全球血液治疗公司、诺华制药公司和Vertex公司。
我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面可能比我们拥有更多的财力和专业知识。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，或者会使我们可能开发的任何产品过时或没有竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们开发的任何竞争对手的候选产品。
此外，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临更多与竞争对手产品相关的专利的有效性和/或范围方面的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。
如果我们能够将任何候选产品商业化，这些产品可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，这将损害我们的业务。
管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求药品的销售价格在上市前获得批准。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得某种药物在特定国家/地区的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的药品的商业推出，可能会推迟很长一段时间，并对我们能够从该国家/地区的药品销售中获得的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的任何候选产品获得了市场批准。
我们能否成功地将任何药物商业化，还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些药物和相关治疗的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，《2022年通胀降低法案》(IRA)包括几项旨在降低处方药成本和相关医疗改革的措施，包括限制价格上涨，以及让数量不断增加的药品接受与联邦医疗保险和医疗补助服务中心的年度价格谈判。我们不能确定是否会发布或颁布与爱尔兰共和军相关的额外立法或规则制定，或者如果有的话，这些变化将对我们的任何候选药物的盈利能力产生什么影响，如果批准用于商业用途的话。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确定我们商业化的任何药物是否可以报销，如果可以报销，报销水平也是如此。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。
在获得新批准的药物的报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着在所有情况下都将支付任何药物，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松，药品的净价格可能会降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得我们可能开发的任何经批准的药物的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集药品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
由于我们技术的新颖性，以及我们的一些候选产品有可能在一次给药或有限数量的给药中提供治疗益处，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。
如果我们的任何候选产品获得批准，其定价和报销必须足以支持必要的商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售任何此类候选产品的能力将受到不利影响。达到的方式和水平
对于与我们的任何候选产品相关的服务，例如将我们的产品管理给患者，也是重要的。此类服务的报销不足可能会导致医生抵制，并对我们营销或销售产品的能力产生不利影响。此外，我们可能有必要开发新的报销模式，以实现足够的价值。付款人可能无法或不愿意采用这种新模式，患者可能无法负担这种模式可能要求他们承担的那部分费用。如果我们认为这样的新模式是必要的，但我们没有成功地开发出来，或者如果这样的模式没有被付款人采用，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到不利影响。
我们预计，当我们的基因组药物产品获得监管批准时，单次给药的成本将是巨大的。例如，Vertex宣布，其最近批准的用于治疗SCD和TDT的Cas9基因组编辑细胞药物的标价为220万美元，而蓝鸟生物最近批准的用于SCD的基于细胞的基因疗法的标价为310万美元。我们预计，政府和私人支付者的覆盖和报销对于大多数患者能够负担这些治疗至关重要。因此，任何此类候选产品的国内和国外销售将在很大程度上取决于我们开发的任何候选产品的成本将由健康维护，管理式护理，药房福利和类似的医疗保健管理组织支付的程度，或将由政府机构，私人健康保险公司和其他第三方支付者报销。第三方付款人的承保范围和偿付可能取决于几个因素，包括第三方付款人确定产品的使用是：
•在其健康计划下有保障的福利；
•安全、有效，并且在医学上是必要的；
•适用于特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是试验性的，也不是调查性的。
从第三方付款人那里获得产品的保险和报销是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据。与新批准的产品的第三方覆盖和报销相关的不确定性很大。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以实现我们的投资足够的回报。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们开发的任何候选产品的能力将受到损害。
针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何药物的商业化。
我们面临着与我们任何候选产品的人体临床试验测试相关的固有产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何药物商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，反对我们的候选产品或药物造成伤害的索赔，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
•对我们可能开发的任何候选产品或药物的需求减少；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•临床试验参与者的退出；
•为相关诉讼辩护的重大时间和费用；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•收入损失；以及
•无法将我们可能开发的任何药物商业化。
虽然我们维持产品责任保险，但它可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，如果我们成功地将任何药物商业化，我们将需要增加我们的保险范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。
如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或罚款或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去的设施以及第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究和产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的商业一般责任和总括责任保单明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们雇用的任何第三方合同制造商和供应商也将受到这些和其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律和法规产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
基因组药物是新的，我们的候选产品可能很复杂，很难制造。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划延迟，限制我们产品的供应，或以其他方式损害我们的业务。
我们的候选产品可能需要比大多数化学药物所需的更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同，生物的物理和化学性质，如我们的候选产品，通常不能完全表征。因此，对成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。如果我们成功地开发了候选产品，我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA、EMA或其他类似的适用外国标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。
此外，FDA、EMA和其他监管机构可能会要求我们在任何时间提交任何批次的批准产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要分发大量产品。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批次故障或
产品召回可能会导致我们推迟临床试验，包括正在进行的Reni-cel临床试验或产品发布，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们还可能遇到雇用和留住管理我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员的问题，这可能会导致我们的生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。
鉴于生物制品生产的性质，在生产过程中存在污染风险。任何污染都可能严重损害我们按计划生产候选产品的能力，并可能损害我们的运营结果，并造成声誉损害。我们预计制造过程中需要的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，可能会受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在我们开发的任何候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对商业制造或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。
我们的制造流程或与我们签约的设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。第三方制造工艺或设施中的问题也可能限制我们确保为我们可能正在进行或计划进行的任何临床试验提供足够的临床材料并满足市场对我们商业化产品的需求的能力。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们希望依靠与第三方的合作来研究、开发和商业化我们开发的某些候选产品或开发我们的某些研究项目。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品或研究计划的市场潜力。
我们期待着为我们开发的某些候选产品的研究、开发和商业化或我们的某些研究项目的开发寻找第三方合作伙伴。我们可能的合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们很可能会对我们的合作者用于开发或商业化我们可能寻求与其开发的任何候选产品的资源的数量和时间进行有限的控制，以及如果适用，他们是否行使任何额外的选项将产品商业化。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。
涉及我们的研究计划或我们的任何候选产品的合作，以及我们可能达成的可能涉及我们的研究计划或产品候选的联盟安排，会给我们带来以下风险：
•协作者在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面可能有很大的自由裁量权。
•协作者不得对我们开发的任何候选产品进行开发和商业化，或可能根据临床试验结果、协作者战略重点的变化或可用资金或外部因素(如转移资源或创造竞争优先级的收购)选择不继续或续订开发或商业化计划。
•合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供不足的资金，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试。
•合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的药品或候选产品竞争的产品，前提是合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化。
•拥有一种或多种药品的营销权和分销权的合作者不得将足够的资源用于此类药品的营销和经销。
•合作者可能无法正确获取、维护、执行或捍卫我们的知识产权或专有权利，或者可能以可能危及我们的专有信息或使我们的专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的方式使用我们的专有信息。
•合作者和我们之间可能会发生纠纷，导致我们的药品或候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而分散管理层的注意力和资源。
•在我们的合作中发现的情况下，我们可能会失去某些有价值的权利，包括如果我们经历了控制权的变更。
•合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来进一步开发适用的候选产品或将其商业化。
•协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。
如果我们的合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到此类合作下的任何里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本Form 10-K年度报告中描述的与产品开发、监管审批和商业化相关的所有风险均适用于我们的合作者的活动。
如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。
我们的产品开发和研究计划以及我们的任何候选产品的潜在商业化都将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些候选产品和研究计划，我们可能会决定与其他制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品或计划，并将其商业化。
我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对一些因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的迹象，以及这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力。
根据现有的合作协议，我们也可能受到限制，不能与潜在的合作者或盟友以某些条款签订未来的协议。例如，根据我们与BMS修订和重申的合作，我们不得直接或间接使用或许可他人使用与某些T细胞的任何研究、开发、制造、商业化或其他探索相关的基因组编辑技术，除非有某些例外，如本Form 10-K年度报告的第I部分-业务-我们的合作和许可战略中更全面地描述的那样。协作的谈判和记录也是复杂和耗时的。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。
我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。
我们预计将依赖第三方进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验、研究或测试。
我们目前依赖并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员来进行我们的临床试验。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的研究和临床前测试的某些方面。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，我们的产品开发活动将被推迟。
我们依赖该等第三方进行研发活动将减少我们对该等活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每项临床试验均按照一般研究计划和试验方案进行。此外，FDA要求我们遵守标准，通常被称为良好的临床实践，用于进行，记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利，完整性和保密性。我们还需要注册正在进行的临床试验，并在一定的时间范围内将完成的临床试验结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方未能成功履行其合同义务、满足预期期限或根据监管要求或我们声明的方案开展我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们开发的任何候选产品的上市批准，并且将无法或可能延迟我们成功将我们的药物商业化的努力。
我们还希望依靠其他第三方来储存和分发我们临床试验的药物供应。我们的分销商的任何表现失误都可能延迟我们开发的任何候选产品的临床开发或上市批准或我们药物的商业化，从而产生额外的损失并剥夺我们的潜在产品收入。
我们与第三方签订合同，为我们的研究项目、临床前研究和临床试验生产材料，并希望继续这样做，并将我们开发的任何候选产品商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法获得足够数量的此类材料、候选产品或我们可能开发和商业化的任何药物的风险，或者我们无法以可接受的成本获得此类供应，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化工作。
我们为研究项目和临床前研究生产材料的能力有限，我们没有运营任何重要的生产设施。虽然我们目前为内部项目进行了一些生产，以及reni-cel的细胞加工，但我们主要依赖第三方合同生产组织（“CMO”）生产用于临床前研究和临床试验的其他材料，并希望继续这样做，以及我们开发的任何候选产品的商业供应，我们或我们的合作者获得了上市批准。如果我们的任何候选产品出现意外损失或供应中断，无论是由于制造、供应或储存问题还是其他原因，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或被要求重新启动或重复。此外，我们的候选产品由多种成分组成，需要专门的配方，因此很难扩大规模和制造。我们在这种规模扩大和制造方面的经验有限，这要求我们依赖数量有限的第三方，他们可能无法及时交付，或者根本无法交付。为了开发产品、申请监管批准并将我们的产品商业化，我们将需要开发、签约或以其他方式安排必要的制造能力。
此外，我们的候选产品尚未用于商业用途。如果我们的任何候选产品被批准用于商业销售，我们将需要建立内部或第三方制造能力。制造合作伙伴的要求可能要求我们为资本改进提供资金，可能代表第三方，以支持制造和相关活动的规模扩大。我们可能无法以及时或经济的方式为批准的产品建立规模化的生产能力。如果我们或我们的第三方制造商无法提供商业数量的此类批准产品，我们将不得不成功地将制造技术转让给其他制造商。为此类获批产品聘请新制造商可能需要我们进行比较研究或利用其他方法来确定新制造商和先前制造商产品的生物等效性，这可能会延迟或阻止我们将此类获批产品商业化的能力。如果我们或任何这些制造商不能或不愿意增加其生产能力，或者如果我们不能及时或以可接受的条款建立替代安排，则此类获批产品的开发和商业化可能会延迟，或者可能会出现供应短缺。任何无法在需要时生产足够数量的候选产品或未来批准的药物将严重损害我们的业务。虽然我们正在寻找某些关键材料的替代供应商，但不能保证我们的努力将取得成功。
第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用法规可能导致我们受到制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤销批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药品、经营限制和刑事起诉，其中任何一项可能对我们的药品供应产生重大不利影响，并损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。有有限数量的制造商根据cGMP法规运营，并且可能有能力为我们生产。
我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的任何候选产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们开发的任何产品和我们的技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，以及我们成功将任何候选产品商业化的能力，我们的技术可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得并保持对我们的CRISPR平台技术和我们开发的任何专有产品和技术的专利保护的能力。我们寻求保护我们的专有地位，方法是对与我们的平台技术相关的知识产权进行授权，并在美国和国外提交与我们的技术和候选产品相关的专利申请，这些技术和产品对我们的业务非常重要。如果我们或我们的许可方和/或协作者无法获得或保持对我们的CRISPR平台技术以及我们开发的任何专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到严重损害。
关于包括CRISPR技术在内的基因组编辑领域允许的索赔范围，美国还没有出现一致的政策。美国以外地区的专利保护范围也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。对于许可内和拥有的知识产权，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其免受竞争对手的攻击。
专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法及时确定我们的研发成果中的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护。尽管我们与有权访问我们研发成果的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，
这些各方中的任何一方都可能违反协议，并在提交专利申请之前披露这些输出，从而危及我们寻求专利保护的能力。
此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们许可或拥有的专利申请作为专利发行，它们的发行形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们持有或授权的任何专利都可能被第三方挑战、缩小范围、规避或作废。因此，我们不知道我们的任何平台进步和候选产品是否会受到有效和可强制执行的专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。例如，我们知道第三方建议将CRISPR技术与Cas9或Cas12a以外的蛋白质结合使用。我们拥有和授权的专利可能不包括与Cas9或Cas12a以外的蛋白质结合使用的CRISPR技术。如果我们的竞争对手将CRISPR技术与Cas9或Cas12a以外的蛋白质一起商业化，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。
专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们的许可人目前，我们或我们的许可人可能成为，受制于第三方将现有技术的发行前提交给美国专利商标局(USPTO)或反对、派生、撤销、重新审查、授予后各方间审查，或干扰程序和其他类似程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们或我们的许可人之一可能不得不参与美国专利商标局宣布的干扰程序，以确定发明的优先权，或在授予后的挑战程序中，例如在外国专利局的异议，挑战发明的优先权或其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。如下所述，我们的一些授权内专利受到干扰、反对和单方面重新审查程序，并因此受到这些风险。
此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们拥有和授权的一些专利和专利申请是，而且未来可能是与第三方共同拥有的。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们或我们的许可人可能需要我们拥有的和许可中的专利的任何此类共同所有人的合作，以便向第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们或我们的许可人。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
此外，我们拥有的和许可中的专利和专利申请可能会受到一个或多个第三方的权利保留。例如，导致我们拥有和许可的某些专利权利和技术的研究部分是由美国政府资助的。因此，美国政府对此类专利权和技术拥有一定的权利。这些权利可能允许美国政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的权利。政府对上述任何权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。
我们开发和商业化我们的技术和候选产品的权利在一定程度上受制于其他人授予我们的许可证的条款和条件。
我们严重依赖来自第三方的某些专利权和专有技术的许可证，这些专利权和专有技术对我们的基因组编辑技术的发展非常重要或必要，包括我们的CRISPR技术和候选产品。这些许可和其他许可可能不提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。例如，根据我们与远大研究院(“远大”)、远大和总裁及哈佛学院(“哈佛”)的许可协议，许可人在某些情况下可以将属于该许可协议标的的专利授予第三方。此类第三方将完全拥有此类许可的专利权，这可能会影响我们的竞争地位，并使第三方能够将与我们未来的候选产品和技术类似的产品商业化。这些许可协议的条款在本年度报告的“第一部分-业务-我们的合作和许可战略”中有更全面的描述。
此外，我们可能无权控制专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护，这些专利和专利申请涵盖我们从第三方许可的技术。例如，根据我们与远大和哈佛的每一项知识产权许可，我们的许可人保留对准备、提交、起诉和维护的控制权，在某些情况下，还保留对其专利和专利申请的强制执行和辩护的控制权。因此，我们不能确定这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护将以符合我们业务最佳利益的方式进行。如果我们的许可人未能起诉、维护、强制执行和保护此类专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利主体的任何产品的权利可能会受到不利影响。此外，我们需要偿还许可人与起诉、维护、执行和辩护我们从他们那里获得的专利和专利应用程序相关的所有费用，我们预计我们偿还许可人与这些事项相关费用的义务将继续很大。
我们的许可人可能依赖第三方顾问或合作者，或依赖第三方的资金，因此我们的许可人不是我们许可的专利和专利申请的唯一和独家所有者。例如，布罗德授权给我们的某些专利申请是与NIH共同拥有的。根据我们的协议，布罗德没有、也不声称授予NIH在这些专利申请中的任何权利。如果其他第三方拥有我们授权的专利和专利申请的所有权，他们可能能够将这些专利和专利申请授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们的一些授权专利存在优先权和有效性争议。此外，我们拥有和许可的专利、专利申请和其他知识产权可能会受到进一步的优先权和有效性纠纷，以及其他类似的知识产权诉讼，包括发明权纠纷。如果我们或我们的许可人在这些诉讼中的任何一次失败，我们可能被要求从第三方获得许可，这些许可可能无法以商业合理的条款获得，或者停止我们开发的一个或多个候选产品的开发、制造和商业化，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
某些美国专利和针对CRISPR/Cas9的美国专利申请由布罗德研究所和麻省理工学院(MIT)共同拥有，在某些情况下由哈佛大学(统称为“布罗德”)共同拥有，并由我们授权，涉及对加州大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier(统称为“CVC”)共同拥有的美国专利申请的第一次干扰。干涉是指在美国专利商标局(USPTO)向美国专利审判和上诉委员会(PTAB)提起诉讼，以确定不同当事人提出的专利权利要求的标的的发明优先权。在这第一次干预中，PTAB做出了事实上不干预的判决，支持布罗德，上诉时维持了这一判决。这一裁决是终局的，禁止相同当事人之间对干扰中所考虑的同一发明的权利要求进行任何进一步的干预。由于这一决定，我们从远大和其他公司获得许可的美国专利和应用程序没有被修改或撤销。
2019年6月24日，PTAB宣布在CVC共同拥有的某些未决美国专利申请与由BRoad共同拥有并由我们内部许可的某些美国专利和美国专利申请之间进行第二次干扰。第二次干扰中涉及的大多数远大美国专利和专利申请也是
第一个干扰。在第一干扰中考虑的本发明涉及一种方法，该方法涉及将真核细胞中的靶DNA与某些限定的CRISPR/Cas9组分接触，以切割或编辑该靶DNA分子或调节其上编码的至少一个基因的转录。第二种干扰针对不同的发明，即真核细胞，包括靶DNA和某些已定义的CRISPR/Cas9组分，包括能够切割或编辑靶DNA分子的单分子引导RNA。
2020年9月10日，PTAB批准了布罗德的优先利益动议，同时拒绝了CVC对他们最早的两项临时专利申请的优先利益。因此，布罗德作为“资深当事人”进入了干扰的优先阶段，而CVC仍然是“初级当事人”，以确定哪个实体最先发明了有争议的发明。2022年2月28日，PTAB发布了一项关于干扰优先阶段的决定，确定远大是第一个发明有争议的权利要求的实体。CVC已对这一决定提出上诉，远大集团也提出了交叉上诉。目前还不确定美国联邦巡回上诉法院何时或以何种方式对这些上诉采取行动。
2020年12月14日，PTAB宣布了两项新的干扰，涉及一项未决的美国专利申请，该申请由ToolGen，Inc.拥有(下称“ToolGen申请”)。两个干扰之一是在ToolGen申请和某些美国专利和美国专利申请之间，这些专利和美国专利申请由布罗德共同拥有，并由我们进行内部许可。在与ToolGen的干扰中涉及的大多数远大美国专利和专利申请也是对CVC的第二次干扰的一部分。另一个ToolGen干扰发生在同一个ToolGen申请和美国专利申请之间，这两个申请由CVC共同拥有，并参与了与布罗德的第二个干扰。ToolGen的专利申请中的权利要求涉及一种具有CRISPR/Cas系统的哺乳动物细胞，该系统包括编码具有核定位信号的Cas9多肽的密码子优化的核酸和单分子引导RNA，它们一起能够形成能够介导靶核酸序列的双链切割的Cas9/RNA复合体。2022年9月28日，PTAB暂停了这两项干预，直到美国联邦巡回上诉法院对与布罗德和CVC之间的第二次干预有关的未决上诉发出授权。
2021年6月21日，PTAB宣布了两项新的干预，涉及Sigma-Aldrich拥有的一项未决的美国专利申请(简称Sigma-Aldrich申请)。两个新的干扰之一是Sigma-Aldrich申请与某些美国专利和美国专利申请之间的冲突，这些专利和美国专利申请是由布罗德共同拥有并由我们授权的。另一个西格玛干扰发生在相同的Sigma-Aldrich申请和CVC共同拥有的美国专利申请之间。涉及干扰Sigma-Aldrich的大多数远大美国专利和专利申请也是与CVC和ToolGen同时干扰的一部分。Sigma-Aldrich的申请中的权利要求涉及一种通过将供体序列整合到染色体序列中来修改真核细胞中的染色体序列的方法。这些方法使用CRISPR/Cas9系统，该系统包括具有核定位信号的Cas9多肽、引导RNA和供体序列，它们一起能够介导靶核酸序列的双链切割和修复，从而导致供体序列整合到染色体序列中。2022年12月14日，PTAB暂停了这两项干预，直到美国联邦巡回上诉法院对与布罗德和CVC之间的第二次干预有关的未决上诉发出授权。
由于这些干预声明，在美国专利商标局向PTAB发起了五项平行的对抗性诉讼--布罗德与CVC、布罗德与ToolGen、CVC与ToolGen、布罗德与Sigma-Aldrich以及CVC与Sigma-Aldrich之间的专利干扰。我们不能肯定地预测每一次干扰程序将需要多长时间。其他第三方也有可能寻求成为这些干涉的一方。
我们拥有和授权的专利和专利申请正在或可能在未来受到美国专利商标局和其他外国专利局的有效性争议。例如，2016年2月16日，我们向USPTO提交了单方面重新审查的请求，反对我们从布罗德那里获得内部许可的一项美国专利，该专利涉及某些干扰。单方面重新审查的请求于2016年5月9日获得批准，从而启动了美国专利商标局和代表其自身和麻省理工学院的布罗德研究所之间的重新审查程序。PTAB已经暂停了复审，并指出它对涉及专利干涉的任何文件都有管辖权。目前还不确定PTAB何时会解除暂停。如果远大研究所在复审中不成功，有关专利可能会被撤销或缩小，这可能会对我们在该专利下的权利范围产生实质性的不利影响。
我们或我们的许可人也可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利或专利应用程序或其他知识产权中拥有权益的索赔。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利、专利申请或其他知识产权中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方
派对，包括我们的竞争对手。此外，我们可能需要任何此类共同所有人的合作，以向第三方强制执行任何专利，包括从专利申请中发布的任何专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的业务开展、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们或我们的许可人在欧洲或其他外国司法管辖区面临并可能在未来成为类似诉讼或优先权纠纷的一方。例如，我们从远大获得内部许可的某些欧洲专利已被欧洲专利局反对部(“反对部”)全部撤销。我们从远大获得内部许可的某些其他欧洲专利通过修改后的专利主张进行了维护。布罗德和对方(S)都对其中一些裁决提出了上诉，上诉委员会将在何时或以何种方式对这些上诉采取行动尚不确定。反对部还对我们从布罗德获得内部许可的某些其他欧洲专利提起了反对诉讼。欧洲专利局的反对程序可能涉及的问题包括但不限于与提交欧洲专利申请有关的程序性手续、优先权以及所涉及权利要求的专利性。鉴于第三方对被撤销的专利提出的某些论点，以及第三方对其他被反对的许可内欧洲专利提出的类似论点，反对程序可能导致某些额外的许可内欧洲专利被撤销。失去这些欧洲专利的优先权，或失去这些专利，可能会对我们的业务行为产生重大不利影响。已经对这些欧洲专利提出反对的一个或多个第三方或其他第三方未来可能会对我们正在许可或拥有的其他欧洲专利提出反对。可能还有其他针对这些欧洲专利的反对意见，这些专利尚未提交申请或尚未向公众开放。
如果我们或我们的许可人在任何与专利相关的纠纷中失败，包括干扰诉讼、专利异议、重新审查或我们或他们所面临的其他优先权、发明权或有效性纠纷(包括上述任何诉讼)，我们可能会因失去一项或多项拥有或许可的专利而失去宝贵的知识产权，或者我们拥有或许可的专利权利可能会缩小、无效或无法执行。此外，如果我们或我们的许可人在我们或他们面临的任何发明纠纷中失败，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如我们拥有的或许可内的专利和专利申请的独家所有权或独家使用权。如果我们或我们的许可人在任何干扰程序或其他优先权或发明权纠纷中失败，我们可能被要求从第三方获得并维护许可证，包括参与任何此类干扰程序或其他优先权或发明权纠纷的各方。此类许可可能不以商业上合理的条款提供，也可能是非排他性的，或者根本无法获得。如果我们无法获得和维护这样的许可证，我们可能需要停止开发、制造和商业化我们开发的一个或多个候选产品。失去排他性或缩小我们拥有的和授权内的专利主张可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景造成重大不利影响。即使我们在任何干预程序或其他优先权、库存或有效性纠纷中取得成功，也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。
在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。此外，我们的知识产权许可协议可能并不总是包括全球权利。例如，博德授权给我们的某些美国专利申请包括东京大学(“东京”)和NIH作为联合申请者。远大仅就其利益和东京在这些美国专利申请中的利益向我们授予许可，而不是向任何外国等价物授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以向我们拥有专利保护或许可证但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利和知识产权或以侵犯我们的知识产权和专有权的方式销售竞争产品。法律程序至
在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利可能会导致巨大的成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
在我们拥有或许可的专利和申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府专利和申请费用将支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向美国和非美国的专利机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们还依赖我们的许可方采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
我们已经与第三方签订了许可协议，可能需要从我们现有的许可人和其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们开发的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何额外的许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能保证不存在可能对我们当前的技术强制执行的第三方专利，包括CRISPR基因组编辑技术、制造方法、候选产品或未来的方法或产品，从而导致禁止我们的制造或销售，或者对于我们的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。
在我们的每一份许可协议中，我们预计在未来的协议中，我们有责任对侵犯我们许可的专利的任何第三方提起诉讼。我们的某些许可协议还要求我们达到开发门槛才能维持许可，包括为产品的开发和商业化设定一个时间表。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•根据我们的合作开发关系，对专利和其他权利进行再许可；
•我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及
•专利技术发明的优先权。
此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，包括与再许可收入相关的可能到期并应支付给我们的许可人的金额(如果有)。如果这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能无法成功获得通过收购和许可证内开发的任何候选产品的必要权利。
我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可，来识别和开发候选产品。许多制药公司、生物技术公司和学术机构正在基因组编辑技术领域与我们竞争，并提交可能与我们的业务相关的专利申请。例如，我们知道第三方专利和专利申请可能被解释为涵盖我们的CRISPR技术和候选产品。为了避免侵犯这些第三方专利或从这些第三方专利申请中发布的专利，我们可能会发现有必要或谨慎地从这些第三方知识产权持有者那里获得许可。对于某些非CRISPR技术，包括我们正在评估的用于我们开发的候选产品的某些交付方法，我们还可能需要来自第三方的许可证。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要许可这些共同所有人在此类专利中的利益。但是，我们可能无法获得此类许可，或无法以其他方式从第三方获取或许可我们认为对我们的CRISPR技术和我们开发的候选产品所必需的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。例如，我们正在为我们评估使用的某些用于编辑细胞、指导RNA修饰和传递模式的方法，包括某些腺相关病毒载体技术，这些方法由第三方持有的专利涵盖。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，涉及我们候选技术和产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。
如果我们或我们的许可人之一或我们的合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们开发的候选产品或我们的技术(包括CRISPR基因组编辑技术)的专利，被告可以反诉该专利无效或不可执行。第三方对我们的某些授权专利主张的有效性提出了质疑，并可能在未来向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些和其他程序可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的技术或平台，或我们开发的任何候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。如果第三方在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的技术或平台，或我们开发的任何候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
围绕基因组编辑技术(包括CRISPR)的知识产权格局是高度动态的，第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生实质性的不利影响。
基因组编辑领域，特别是CRISPR技术领域，还处于起步阶段，还没有这样的产品上市。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司在这一领域正在进行紧张的研究和开发，知识产权格局在不断变化，未来几年可能仍然不确定。未来可能会有与知识产权相关的重大诉讼，以及与我们拥有的和未获许可的以及其他第三方、知识产权和专有权利有关的诉讼。
我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们开发和使用我们的专有技术的任何候选产品的能力，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利。我们受制于或可能在未来成为与我们开发的技术和任何候选产品有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的一方，包括干扰、重新审查、授权后审查、各方之间的审查和USPTO的派生程序，以及在外国司法管辖区的类似程序，如在欧洲专利局的反对。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。我们知道，这一领域中的某些第三方专利和专利申请可能包含我们的CRISPR/CAS9技术。特别是，我们了解到与CRISPR/Cas9技术相关的几个独立的美国专利和/或美国专利申请系列和外国同行，其中每个系列的最早优先日期早于我们获得许可的专利和专利申请的优先日期，包括维尔纽斯大学、加州大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier、ToolGen和Sigma-Aldrich提交的专利系列。这些专利家族中的每一个都由不同的第三方拥有，并包含可能被解释为涵盖CRISPR/CAS9技术的组件和使用的权利要求。如果我们不能以商业上合理的条款获得或维护涵盖我们候选产品或活动的任何第三方专利的许可，这些第三方可能会对我们提出侵权索赔，这可能会对我们的业务行为产生重大不利影响。
即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院会在侵权、有效性、可执行性或优先权问题上做出有利于我们的裁决。有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们开发的任何候选产品和所主张的第三方专利涵盖的任何其他候选产品或技术进行商业化的能力产生实质性的不利影响。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，并且我们未能成功地证明此类专利无效或不可强制执行，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们开发的任何候选产品和我们的技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们还可能被迫停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品，包括法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。
如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期延长和数据独占权，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》(“Hatch-Waxman修正案”)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。但是，由于在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因，可能不会批准延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者如果任何此类延长的期限比我们要求的短，我们将无法依靠我们的专利地位来阻止竞争产品的销售和/或竞争对手可能在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能会受到这样的指控，即我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的许多员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到这样的指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。
此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。转让协议可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。关于我们的技术平台，我们认为商业秘密和技术诀窍是我们知识产权的主要来源之一。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。特别是，我们预计，对于我们的技术平台，随着时间的推移，这些商业秘密和技术诀窍将通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及人员从学术职位转移到行业科学职位在行业内传播。
我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是
变幻莫测。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。
如果我们开发的任何候选产品没有获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。
根据我们开发的任何候选产品的任何FDA上市批准的时间、持续时间和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复行动（“Hatch-Waxman修正案”）获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利延长最多五年，以补偿FDA监管审查过程中失去的专利期限。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只能延长那些涵盖已批准药物、使用方法或制造方法的权利要求。但是，我们可能不会因以下原因而获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能尽职调查，未能在适用的截止日期内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用的要求。此外，所提供的专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限延长或任何此类延长的期限小于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务，财务状况，经营业绩和前景可能会受到重大损害。
与监管审批和其他法律合规事项相关的风险
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市批准过程也是昂贵、耗时且不确定的，可能会阻止我们获得任何候选产品的商业化批准。如果我们无法获得或延迟获得所需的监管批准，我们将无法商业化或延迟商业化我们的候选产品，我们产生收入的能力将受到重大损害。
我们的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、生产、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，均受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。未能获得候选产品的上市批准将阻止我们在特定司法管辖区内将候选产品商业化。我们尚未获得任何司法管辖区的监管机构批准上市任何候选产品。我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面经验有限，并希望依赖第三方CRO在此过程中协助我们。获得监管批准需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定生物制品候选物的安全性，纯度和效力。获得监管批准还需要向相关监管机构提交有关产品生产工艺的信息，并由相关监管机构检查生产设施。我们的任何候选产品可能无效，可能只有中等效果，或可能证明具有不良或非预期的副作用，毒性或其他可能妨碍我们获得上市批准或阻止或限制商业用途的特征。
在美国和国外获得市场批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何上市批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的药物在商业上不可行。
此外，在临床前或临床开发期间更改或颁布附加法规、颁布法规或发布指南，或对每个提交的产品申请的监管审查过程进行类似的更改，可能会导致申请的批准或拒绝的延迟。例如，2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。此外，2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号开始适用于欧洲联盟，并取代了先前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在多于一个欧盟成员国(“欧盟成员国”)进行的临床试验的赞助商只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。根据这一新规定，我们以前没有获得在欧盟进行临床研究的授权，因此，我们可能会推迟开始任何此类研究。
如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。
我们可能会为我们的候选产品寻求某些指定，包括在美国的突破性治疗、快速通道和优先审查指定，以及在欧盟的优质指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。
我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。突破性治疗产品被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。
FDA还可以指定一种产品进行快速通道审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。
我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。
这些指定是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们收到了指定，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
在欧盟，我们可能会在未来为我们的一些候选产品寻求优质称号。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发，并能够加快对具有解决未满足的医疗需求的潜力的重大公共卫生利益的新药的评估。该计划专注于针对在欧盟没有令人满意的治疗方法的疾病的药物，或者即使存在这样的方法，它也可能提供比
现有的治疗方法。Prime仅限于正在开发且未在欧盟获得授权的药品，申请人打算通过集中程序申请初始上市授权申请。要被接受为Prime，候选产品必须符合其主要公共健康利益和治疗创新方面的资格标准，该标准基于能够证实声明的信息。Prime指定的好处包括任命一名CHMP报告员在营销授权申请之前提供持续支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能对产品进行加速审查，这意味着减少审查时间，以便在申请过程中更早发布关于批准程度的意见。PRIME使申请者能够同时请求EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时进入市场。即使我们获得了任何候选产品的优质认证，与传统的EMA程序相比，该认证可能不会带来实质性更快的开发过程、审查或批准。此外，获得Prime称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。
如果获得批准，我们作为生物制品获得许可和监管的候选产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。
2009年生物制品价格竞争和创新法(BPCIA)作为患者保护和平价医疗法案(ACA)的一部分被颁布，以建立一个简短的途径来批准生物相似和可互换的生物制品。监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与批准的生物制品的相似性，可能将其指定为“可互换的”生物制剂。
根据BPCIA，参考生物制品被授予12年的监管排他性，自该产品首次获得许可之时起，FDA将不接受以该参考生物制品为基础的生物相似或可互换产品的申请，直到该参考产品首次获得许可之日起四年。此外，生物相似产品的许可可能在该参考产品首次获得许可之日起12年后才由FDA生效。在这12年的排他期内，另一家公司仍然可以开发并获得竞争生物的批准，只要其BLA不回复参考产品、赞助商的数据或以生物相似申请的形式提交申请。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，它的最终影响、实施和意义受到不确定性的影响，FDA采取的任何新政策或程序都可能对我们生物制品未来的商业前景产生实质性的不利影响。
我们认为，我们根据BLA作为生物制品开发的任何候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。尽管如此，由于竞争加剧和定价压力加大，批准一种与我们候选产品类似的生物将对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们可能无法获得我们的一个或多个候选产品的孤立药物独家经营权，即使我们获得了独家专利权，这种独家经营权也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。
根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。欧盟EMA对孤儿产品的审批也有类似的监管制度。一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA或EMA不能在该时间段内批准同一产品的同一治疗适应症的另一营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种产品不再符合指定孤儿药物的标准，特别是如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧盟的排他性期限可以缩短到六年。
为了让FDA批准我们的一种产品获得孤儿药物独家经营权，该机构必须发现该产品被指定用于治疗美国每年患者人数少于20万人的疾病或疾病。FDA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物排他性的条件或疾病不符合这一标准。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护
产品来自竞争，因为不同的产品可以在相同的条件下获得批准。特别是，在基因疗法的背景下，什么构成用于孤儿药物排他性目的的“相同药物”的概念仍然是不断变化的。
2021年9月，FDA发布了最终指导意见，描述了其目前对一种基因治疗产品与另一种用于孤儿排他性目的产品的“相同”的看法。在该指导下，如果两种基因治疗产品之间的转基因或载体不同，而不反映“微小”差异，这两种产品将被视为用于孤儿药物排他性目的的不同药物。FDA将在个案的基础上确定来自同一病毒类别的两个载体是否相同，并可能在评估相同时考虑其他关键特征。此外，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种产品在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以针对相同的疾病批准相同的产品。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则也可能失去孤儿药物的排他性。
2017年8月3日，国会通过了《2017年FDA重新授权法案》(简称FDARA)。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项新立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期，无论其临床优势如何。此外，根据总裁·特朗普于2020年12月27日签署的综合性立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDARA颁布之前获得孤儿药物指定，但尚未获得FDA批准或许可的药物和生物制品。
FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。鉴于第11巡回上诉法院2021年9月的一项裁决可能尤其如此，该裁决认为，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”指的是指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为意味着“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。
2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。
如果不能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的任何候选产品都将无法在这些司法管辖区销售，这反过来又会严重削弱我们创造收入的能力。
为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区营销和销售我们的任何候选产品，我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或这些第三方可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法申请上市批准，也可能无法在任何司法管辖区获得将我们的药品商业化所需的批准，这将严重损害我们的创收能力。
此外，由于英国退出欧盟，我们在获得英国营销授权方面可能面临更高的风险，通常被称为英国退欧。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健产品监管机构(MHRA)开始负责监管英国(GB)的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而根据北爱尔兰议定书的条款，北爱尔兰
爱尔兰目前受欧盟规则约束。然而，英国和欧盟已同意温莎框架，该框架从根本上改变了北爱尔兰议定书下的现有制度，包括在英国的药品监管方面。一旦实施，温莎框架引入的变化将使MHRA负责批准所有运往英国市场的药品（即，英国和北爱尔兰），EMA将不再在批准运往北爱尔兰的药品方面发挥任何作用。
此外，外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能制定新的法规。例如，欧盟制药立法目前正在欧盟委员会于2020年11月启动的欧洲制药战略倡议的背景下进行全面审查。欧盟委员会关于修订与药品相关的几项立法文书的提案（可能缩短监管数据保护的持续时间，修订快速途径的资格等）于2023年4月26日出版。拟议的修订仍有待欧洲议会和欧洲理事会同意和通过，因此，这些提案在通过之前可能会进行大幅修改，预计在2026年初之前不会。然而，该等修订可能对医药行业及我们的业务产生长远重大影响。
我们预计，在将我们在美国以外获得上市批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求;经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定。（如乌克兰和俄罗斯之间持续的冲突）;遵守居住或旅行在国外的员工的税收、就业、移民和劳动法;外汇波动，这可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务所附带的其他义务;以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。
即使我们或我们可能拥有的任何合作者获得任何候选产品的上市批准，批准条款和对我们产品的持续监管可能需要大量资源支出，并可能限制我们或他们生产和销售我们产品的方式，这可能会严重损害我们产生收入的能力。
我们获得上市批准的任何候选产品，以及此类药物的生产工艺、批准后临床数据、标签、广告和促销活动，将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册和列名要求、与质量控制、质量保证和相应的记录和文件保存相关的cGMP要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使候选产品获得上市批准，批准也可能受到药物上市的适应症或批准条件的限制，或包含昂贵的上市后测试和监督要求，以监测药物的安全性或有效性。
此外，我们开发和销售新药的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的影响。具体而言，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地方法院暂停了FDA对米非司酮的批准，米非司酮是一种最初于2000年批准的药品，其分销受REMS下采用的各种条件的约束。在做出这一决定时，地区法院做出了一些可能对美国药品的开发、批准和分销产生负面影响的调查结果。地区法院认为，原告很可能会胜诉，他们声称FDA在批准米非司酮时没有充分考虑有关该药物在这些条件下使用是否安全的证据，在其标签中识别。此外，地区法院将联邦法院诉讼的常设要求解读为允许原告就FDA批准NDA的决定或基于原告或其成员将受到伤害的程度而在REMS下建立要求的决定对FDA提起诉讼。的药物批准决定有效地迫使原告为患有由特定药物引起的不良事件的患者提供护理。
2023年4月12日，美国第五巡回上诉法院部分搁置了地区法院的判决。此后，2023年4月21日，美国最高法院全面搁置地区法院的判决，等待第五巡回上诉法院对地区法院判决的上诉的处理，以及对任何向最高法院提出的令状的请愿的处理。第五巡回上诉法院于2023年5月17日对此案进行了口头辩论，并于2023年8月16日发布了裁决。法院拒绝下令将米非司酮从市场上撤下，发现对FDA 2000年最初批准的质疑受到诉讼时效的限制。但法院确实认为，原告很可能会占上风，他们声称，改变允许
FDA在2016年和2021年授权扩大米非司酮的使用范围是武断和反复无常的。2023年9月8日，司法部和米非司酮的一家制造商提交了移审令的请愿书，要求美国最高法院复核上诉法院的裁决。2023年12月13日，最高法院批准了这些关于上诉法院裁决的移审令的请愿书。
因此，假设我们或我们可能拥有的任何合作者获得了一个或多个候选产品的营销批准，我们和这样的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们和这样的合作者不能遵守批准后的监管要求，我们和这样的合作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，并且我们或这样的合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生负面影响。
美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。此外，类似新冠肺炎大流行的事件可能会造成中断。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。如果未来发生类似的公共卫生紧急情况，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长。美国以外面临类似情况的监管当局可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对类似的公共卫生紧急情况，并可能在监管活动中遇到延误。
因此，如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也将受到重大的上市后监管要求和监督。
我们可能获得的任何候选产品的监管批准都将要求向监管机构提交报告和持续监测，以监控候选产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求和监管检查。例如，FDA可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA、EMA或外国监管机构批准我们的候选产品，我们候选产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他
上市后的信息和报告，注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验的cGMP和良好临床实践(GCP)的持续遵从性。
此外，药品制造商及其设施要接受FDA、EMA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP法规和标准。2022年12月颁布的《预防流行病法》明确，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、合成或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。如果我们或监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，例如意想不到的严重或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回产品或暂停生产。此外，如果不遵守FDA、EMA和其他类似的外国监管要求，我们的公司可能会受到行政或司法制裁，包括：
•延迟或拒绝产品审批；
•对我们进行临床试验的能力的限制，包括正在进行或计划中的试验的全部或部分临床搁置；
•对产品、制造商或制造工艺的限制；
•警告信或无标题信件；
•民事和刑事处罚；
•禁制令；
•暂停或撤回监管审批；
•扣押、扣留或禁止进口产品；
•自愿或强制性的产品召回和宣传要求；
•全部或部分停产；
•对业务施加限制，包括昂贵的新制造要求；
•修订标签，包括限制批准的用途或增加额外的警告、禁忌症或其他安全信息，包括方框警告；
•实施可再生能源管理制度，其中可能包括分发或使用限制；以及
•要求进行额外的上市后临床试验，以评估该产品的安全性。
FDA对进入美国市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管，相关的外国监管机构在各自的司法管辖区也是如此。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。
FDA、EMA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。
我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中扮演着主要角色。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的药品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：
•联邦医疗保健反回扣法规禁止任何人在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)进行支付；
•联邦虚假索赔法案对故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交联邦医疗保险、医疗补助或其他政府支付者的付款或批准索赔，或通过虚假陈述避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括民事举报人或准举报人诉讼，潜在责任包括强制性三倍损害赔偿和重大的按索赔计算的罚款；
•经《经济和临床健康信息技术法》进一步修订的1996年《联邦健康保险可携带性和责任法》，其中规定了某些要求，包括强制性合同条款，涉及在未经受规则约束的实体，如健康计划、医疗保健信息交换中心和医疗保健提供者适当授权的情况下，保护个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输；
•联邦虚假陈述法规，禁止故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；
•联邦医生支付阳光法案下的联邦透明度要求，该法案要求药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商向卫生与公众服务部报告与向医生、其他医疗保健提供者和教学医院进行付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属和适用的团购组织持有的所有权和投资权益；以及
•类似的州法律和法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)偿还的医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔，以及某些州法律，要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或营销支出有关的信息。
由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
在欧盟，禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。提供以下服务
医生的福利或优势也受欧盟成员国的国家反贿赂法律的约束，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。
在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧洲联盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，以及我们的业务削减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。他们根据这些法律承担的责任可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
颁布和未来的法律可能会增加我们和任何未来的合作伙伴获得我们的候选产品的营销批准和商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们或任何未来合作伙伴销售我们或他们获得营销批准的任何产品的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何未来的合作伙伴可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。
2010年3月，总裁·奥巴马签署了《ACA》，使之成为法律。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法(CARE Act)，向提供商支付的医疗保险总金额每财年削减高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。
根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。由总裁·拜登于2022年12月签署成为法律的《综合拨款法案》对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。CAA第1001条将2010年4%的法定现收现付法(PAYGO)自动减支推迟两年，至2024年底。在《2021年美国救援计划法案》颁布后，联邦医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。CAA的医疗补偿标题包括第4163条，该条款将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。
自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年颁布的《就业减税法案》，国会废除了“个人强制要求”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2021年6月，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决该法规的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。
特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，在2021年1月28日，总裁·拜登发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构被指示重新审查：破坏对有既往疾病的人的保护的政策；根据医疗补助和ACA可能减少覆盖范围或破坏计划(包括工作要求)的示威和豁免；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使参加Medicaid和ACA更加困难的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性的政策，包括对受抚养人的负担能力。
处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得许可，可能会影响我们产品的价格。
在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。
此外，2020年10月，美国卫生与公众服务部(“HHS”)和FDA公布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划(“SIP”)，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。
此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。最终规则还将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但被国会推迟到2032年1月1日生效。
2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。”2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。
2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，
价格可以协商，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2025年到期)；并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。
具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中确定这些产品的最高价格，如果我们的产品是Medicare价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，利率协议的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果我们的药物产品在市场上上市9年后才制定价格，我们将无法实现药物产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。
此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。
2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。
在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区性医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
此外，在包括欧盟成员国在内的一些国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价以及低价和高价成员国之间的平行分配或套利可能进一步降低价格，在某些情况下，从财务角度来看，某些市场的商业化是不可行的或不利的。在某些国家/地区，我们或我们的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们的产品和/或我们的候选产品的成本效益与其他可用产品进行比较，以便获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或政府当局公布折扣可能会对价格或补偿水平造成进一步压力。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们的产品和/或候选产品的商业发布可能会推迟，可能会推迟很长一段时间，我们或我们的合作者可能根本无法在特定国家/地区推出，我们可能无法收回在一个或多个候选产品上的投资，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临着员工、主要调查人员、顾问和合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及在临床试验过程中或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息的不当使用，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。
在我们开展业务的美国以外的每个司法管辖区，我们都受到许多法律和法规的约束。创建、实施和维护国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。
《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由司法部执行。美国证券交易委员会参与执行《反海外腐败法》中的账簿和记录条款。
遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。
各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。我们在美国以外的扩张已经并将继续要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外的地方开发、制造或销售某些药物和候选药物，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。这个
美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。
我们受到与数据隐私和安全相关的严格的隐私法律、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策、合同义务的变化以及不遵守此类要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。
我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的数据隐私和保护法律法规的约束，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输施加某些要求，包括美国、欧盟和英国的全面监管体系。隐私和数据保护的立法和监管格局在世界各地的司法管辖区继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。如未能遵守任何此等法律及法规，可能会对本公司采取执法行动，包括罚款、受影响人士要求损害赔偿、损害本公司的声誉及商誉损失，而上述任何事项均可能对本公司的业务、财务状况、营运结果或前景造成重大不利影响。
美国有许多联邦和州法律法规与个人信息的隐私和安全有关。特别是，根据1996年《健康保险可携带性和问责法》颁布的条例确立了隐私和安全标准，限制使用和披露可单独识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物质和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，可能会受到不断变化的解释的影响。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。
如果我们不能适当地保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能被发现违反了我们的合同。此外，如果我们不遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。
2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《一般数据保护条例》(下称《GDPR》)中的要求类似，包括要求企业向数据当事人提供关于收集到的关于他们的信息以及如何使用和共享该等信息的通知，并赋予数据当事人要求获取该等个人信息的权利，在某些情况下，要求删除该等个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民投票通过了《加州隐私权法案》(CPRA)，该法案于2023年1月1日生效，大幅扩大了CCPA的范围，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多与通知居民保留信息有关的披露。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。
除了加利福尼亚州，至少还有另外11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据(在某些情况下包括健康数据)的特殊义务。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2023年立法会议期间通过全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效，包括新罕布夏州和新罕布夏州
泽西岛。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，其他州(包括佛蒙特州)正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。
与美国的法律类似，欧洲和其他国家也有重要的隐私和数据安全法律适用。有关位于欧洲经济区(“EEA”)的个人资料(包括个人健康资料)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区内进行的个人资料处理，均受2018年5月生效的GDPR规管，并向在本行业经营的公司施加有关处理个人资料和跨境转移此等资料的义务。GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据管制员和处理者保存其数据处理和政策的记录。如果我们或我们合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施未能遵守GDPR要求，我们可能会面临诉讼、监管调查、执法通知，要求我们改变使用个人数据的方式和/或高达2000万欧元或上一财年全球年营业额4%的罚款，以及受影响个人的赔偿要求、负面宣传、声誉损害和潜在的商业和商誉损失。
GDPR对将个人数据从欧盟跨境转移到欧盟尚未发现有足够数据保护立法的国家(如美国)进行了限制。人们持续关注公司将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力。2020年7月，欧盟法院宣布欧盟-美国隐私保护机制无效，这是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。欧盟法院的裁决还质疑了从欧洲经济区向美国转移个人数据的另一种数据传输方式-标准合同条款-的长期可行性。虽然我们没有根据隐私保护盾进行自我认证，CJEU的这一决定可能会导致对从EEA到美国的数据传输进行更严格的审查，并增加我们遵守数据隐私立法的成本，以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当的隐私和安全协议的成本。
在CJEU做出决定后，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟委员会于2022年12月启动了为欧盟-美国数据隐私框架通过充分性决定的进程，现在已经通过了一项充分性决定，允许未来从欧盟向美国传输数据。这一发展允许在这一点上根据本框架进行数据传输，更广泛地说，使国际数据传输变得更加直接，但这些规定正在法庭上受到挑战。
英国脱欧后，关于个人数据在英国将如何受到保护，以及个人信息是否可以从欧盟转移到英国，存在悬而未决的问题。在英国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。虽然英国2018年的《数据保护法》已于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但根据《GDPR》，将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法尚不清楚。该法案是对《GDPR》的实施和补充。英国政府已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，以确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会重新评估。英国和美国还就英国和美国之间传输个人数据的框架达成了一致，该框架被称为英美数据桥。英美数据桥在未来可能会受到挑战。
除了GDPR，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。虽然许多法律松散地效仿GDPR作为范本，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将通过增加合规成本、与合同相关的成本以及潜在的执法行动，影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验和商业产品的销售和分销。
虽然我们继续应对最近数据隐私法规变化的影响，但数据隐私在国内和国际层面仍然是一个不断变化的环境，新法规即将生效，法律挑战持续存在，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能会失败。这些法律的解释和适用可能与我们的做法不一致。我们必须投入大量资源来理解和顺应这一不断变化的局面。不遵守有关数据保护的法律将使我们面临欧洲经济区和其他地方的数据保护机构采取执法行动的风险，如果我们被发现不合规，可能会受到重大处罚。同样，未能遵守美国联邦和州法律关于个人信息的隐私和安全可能会使我们受到此类法律的处罚。任何未能遵守数据保护和隐私法律的行为都可能导致政府罚款或命令，要求我们改变我们的做法，要求我们赔偿损失或承担其他责任，监管调查和执法行动，诉讼和巨额补救费用，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。即使我们没有确定违反这些法律，政府对这些问题的调查通常需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务，财务状况，经营业绩或前景。
与员工事务、管理增长、公共卫生和信息技术相关的风险
我们未来的成功取决于我们吸引和留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们高度依赖我们管理和科学团队的主要成员。这些人中的每一个都是“随意”受雇的，这意味着我们或个人可以随时终止雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去这些人中的任何一个人的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。
招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。此外，我们招聘和留住合格人员的能力可能会受到其他因素的影响，例如远程或混合工作安排，这可能会影响员工的生产力和士气，以及任何未能在临床前或临床试验中成功的因素。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。
我们面临着与健康流行病、流行病和其他广泛爆发的传染性疾病相关的风险，这些风险可能会严重扰乱我们的运营，影响我们的财务业绩，或者以其他方式对我们的业务造成不利影响。
重大传染病的爆发，以及其他不利的公共卫生事态发展，可能会对我们的业务运营和经营业绩产生重大影响。任何公共卫生危机或相关的医疗人员短缺、供应链限制或其他问题都可能导致中断，从而对我们的运营、研发(包括临床前研究、临床试验和制造活动)产生不利影响，包括：
•我们可能正在进行的临床试验的延迟或中断，包括患者筛查、患者登记、患者剂量、临床试验地点激活和研究监测；
•由于我们的工作人员在现场的相关限制，临床前实验和IND和临床试验应用研究的延迟或中断；
•FDA、EMA和类似的外国监管机构的运作中断或延迟；
•中断或延迟从我们的CMO接收药物物质和药物产品的供应，或由于人员短缺、生产和研究放缓或停顿以及输送系统或研究中断，导致我们的临床前实验或CRO进行的临床试验的延迟或中断；
•地方、州或联邦当局为应对此类流行病或类似的公共卫生危机而对我们的业务运作施加的限制，可能会影响我们开展临床前或临床活动的能力，包括进行工业和临床试验应用研究，或我们选择未来开发候选者的能力；以及
•潜在的工作场所、实验室和办公室关闭以及对在家工作员工的依赖增加所导致的业务中断、正在进行的实验室实验和操作的中断或延迟、人员短缺、旅行限制、网络安全和数据可访问性、通信或公共交通中断，任何这些都可能对我们的业务运营产生不利影响，或推迟与当地监管机构、道德委员会、制造地点、研究或临床试验地点以及其他重要机构和承包商的必要互动。
我们的Reni-cel临床试验，以及其他候选产品的临床前活动的及时完成和计划临床试验的启动，取决于例如临床前和临床试验地点、研究人员和调查人员、监管机构人员和材料的可用性，这些可能会受到公共卫生危机和相关政府反应的不利影响。.
我们目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度。然而，如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇关闭或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大负面影响，这可能会对我们的业务以及我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。
我们预计将扩大我们的制造、临床、开发和监管能力，因此，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和业务范围都会增长，特别是在制造、临床开发、药物开发和监管事务领域，如果有任何候选产品获得营销批准、销售和营销。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，我们可能无法有效地管理我们预期的业务扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。此外，我们预期的业务实体扩张可能会导致巨额成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
安全漏洞和对我们信息技术结构的其他破坏可能会危及我们的信息、扰乱我们的业务并使我们承担责任，这将导致我们的业务和声誉受损。
在我们的正常业务过程中，我们收集、处理和存储敏感数据，包括知识产权、我们的专有业务信息以及我们供应商和业务合作伙伴的专有业务信息、员工数据，并且我们可能会收集与临床试验相关的临床试验参与者的个人身份信息。我们也在很大程度上依赖信息技术系统来运营我们的业务，包括我们的金融系统。我们已经外包了机密信息处理和信息技术结构的要素，因此，我们正在管理与可能或可能访问我们机密信息的第三方的独立供应商关系。同样，我们的业务合作伙伴和其他第三方提供商拥有我们敏感数据的某些元素。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略非常重要。尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术基础设施(以及我们的合作伙伴、供应商和第三方提供商的基础设施)可能容易受到黑客的攻击，或者由于员工错误、渎职或其他中断而被攻破。我们、我们的合作伙伴、供应商和其他第三方提供商可能会受到针对我们的信息安全系统及其信息安全系统的第三方攻击，这些攻击越来越复杂，是由动机和专业知识广泛的团体和个人发起的，包括有组织犯罪集团、黑客活动家、民族国家和其他人。我们已经实施了混合工作模式，这可能会使我们的信息技术基础设施和数据面临更大的风险，因为我们有更多的员工在家中使用我们办公场所外的网络连接进行工作。此外，由于我们的员工、供应商或合作伙伴使用生成性人工智能技术，或与此相关，敏感数据可能会泄露、披露或泄露。我们在信息技术安全措施和保护机密和敏感信息方面进行了投资，但不能保证我们的努力将防止系统故障、事故或安全漏洞。虽然我们相信到目前为止我们还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但任何此类事件都可能严重损害我们的业务运营能力，并将危及我们及其网络和存储的信息可能被访问、公开披露、丢失或被盗。此外，如果一个
如果发生勒索软件攻击或其他网络安全事件，无论是在内部还是在我们的供应商或第三方技术服务提供商，我们都可能被阻止访问我们的数据或系统，这可能会导致我们的业务运营中断或延迟，导致我们招致补救成本，要求我们支付赎金，或损害我们的声誉，无论我们是否支付赎金金额。任何此类事件或其他信息丢失都可能导致法律索赔或诉讼、根据保护个人信息隐私的法律承担责任、扰乱我们的运营并损害我们的声誉，其中任何一项都可能对我们的业务造成不利影响。
尽管我们有一般责任和网络安全保险，但我们的保险可能不包括所有索赔、继续按合理条款提供保险或保险金额足以完全补偿我们潜在的重大损失；此外，保险公司可能会拒绝承保任何索赔。对我们的一项或多项超出或不在我们承保范围内的大额索赔的成功主张，或我们保单的变化，包括保费增加或实施大额免赔额或共同保险要求，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的市场价格可能会波动，这可能会给我们的股东带来重大损失。
我们的股价一直在波动，而且很可能会继续波动。例如，自2022年1月1日以来，截至2024年1月31日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场的交易价格从6.08美元的低点到27.99美元的高点不等。 可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：
•现有或新的有竞争力的产品或技术的成功；
•我们对Reni-cel的Ruby和EdiTHAL临床试验的时间和结果，以及我们开发的任何其他候选产品的临床前研究和临床试验；
•开始或终止我们产品开发和研究项目的合作；
•我们的任何产品开发和研究计划失败或中断;
•竞争对手候选产品的临床前研究、临床试验或监管批准的结果，或竞争对手的新研究计划或候选产品的公告；
•发展或改变对基因组药物使用的看法，包括涉及基因组编辑的药物；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者纠纷；
•关键人员的招聘或离职；
•与我们的任何研究计划、临床开发计划或我们开发的候选产品相关的费用水平；
•我们努力开发更多候选产品或产品的结果；
•关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；
•宣布或预期将作出额外的融资努力；
•我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•证券分析师对我们股票的估计或建议发生变化（如有）;
•改变医疗保健支付制度的结构；
•制药和生物技术部门的市场状况；
•一般经济、行业和市场状况；以及
•“风险因素”一节中描述的其他因素。
一般的股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与其股票正在经历这些价格和成交量波动的公司的经营业绩的变化无关或不成比例。由于我们股价的潜在波动性，我们未来可能成为证券诉讼的目标。证券诉讼可能导致巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。
如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场在一定程度上取决于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能导致我们的股价下跌。
未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。
我们未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。
此外，我们的普通股在公开市场上的大量股份可能在任何时候出售。这些出售，或市场上认为持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。
我们基本上已经登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股。这些股票在发行时可以在公开市场上自由出售，一旦授予，受适用于关联公司的数量限制。如果这些额外的股票中的任何一股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。
我们作为一家上市公司运营会产生成本，我们的管理层需要投入大量时间在合规倡议和公司治理实践上。
作为一家上市公司，我们招致并将继续招致巨额的法律、会计和其他费用。2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员投入了大量时间来保持对这些要求的遵守。这些要求增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。
我们在使用我们的现金储备方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们，包括我们可能在持有我们的现金和现金等价物的金融机构面临流动性问题和其他系统性金融风险。
我们的管理层拥有广泛的自由裁量权来使用我们的现金储备，并可以在不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的情况下使用我们的现金储备。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金储备。
我们的部分现金可能由金融机构持有，这些机构可能已经或未来可能面临流动性问题、银行倒闭或其他系统性金融风险。如果此类金融机构出现流动性问题或其他财务损失，我们在此类金融机构的未投保现金存款可能会面临风险。我们按我们认为必要或适当的方式评估我们的银行关系，但我们的业务、我们的业务合作伙伴或整个行业可能会受到我们目前无法预测的不利影响，包括我们以足够的金额获得现金以资助我们当前和/或预计的业务运营的能力可能会因影响与我们有银行关系的金融机构以及反过来影响我们自己的因素而严重受损。这些因素可能包括各种事件，例如流动资金紧张或倒闭、根据各类金融、信贷或流动资金协议或安排(包括现金管理安排)履行义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。此外，我们的供应商，如我们的CMO、CRO或业务合作伙伴，可能会受到前述流动资金或其他财务风险和因素的影响，这反过来可能对我们当前和/或预期的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。
我们预计在可预见的未来不会有任何红利。因此，股东必须依赖资本增值，才能获得投资回报。
我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是股东在可预见的未来唯一的收益来源。
我们重述的公司注册证书以及修订和重述的法律或特拉华州法律中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们普通股的交易价格。
我们重述的公司注册证书中的条款以及法律或特拉华州法律修订和重述的条款可能会阻止、推迟或阻止合并、收购或股东可能认为有利的其他控制权变更，包括您可能因持有我们普通股而获得溢价的交易。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们管理层的企图。这些规定包括：
•对罢免董事的限制；
•一个分类的董事会，因此并非所有董事会成员都是一次选出的;
•股东提议和提名的提前通知要求；
•股东不能经书面同意采取行动或召开特别会议；
•要求我们所有股东至少75%的投票同意修改或废除我们修订和重述的公司章程或重述的公司注册证书的某些条款；
•董事会制定、更改或废除经修订和重述的附例的能力；以及
•我们的董事会有能力在没有股东批准的情况下指定和发行新的优先股系列，这些优先股可以用来制定配股计划或毒丸，从而起到稀释作用
潜在敌意收购者的股权，可能会阻止未经我们董事会批准的收购。
此外，特拉华州《公司法总则》第203条禁止特拉华州上市公司与有利害关系的股东(通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15%有表决权股票的人)在交易日期后三年内从事与利益相关股东的商业合并，除非该商业合并以规定的方式获得批准。
上述条款的存在可能会阻止潜在的收购者收购我们的公司，从而降低我们的股东在收购中获得普通股溢价的可能性。
我们重述的公司注册证书指定特拉华州的州法院，或者，如果特拉华州内没有州法院拥有管辖权，特拉华州地区的联邦法院，作为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会阻止针对公司和我们的董事和高级管理人员的诉讼。
我们重述的公司注册证书规定，除非我们的董事会另有决定，否则特拉华州的州法院，或者如果特拉华州内的州法院没有管辖权，特拉华州地区的联邦法院将是代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序的唯一和独家论坛，任何声称我们的任何董事或高级管理人员违反对我们公司或我们的股东的受托责任的诉讼，根据特拉华州公司法的任何条款或我们重述的公司注册证书或修订和重述的附例而产生的针对我们或我们的任何董事或高级管理人员的索赔的任何诉讼，或根据内部事务原则管辖的针对我们或我们的任何董事或高级管理人员的索赔的任何诉讼。这一排他性法院条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出此类股东认为有利于与我们或我们的董事或高级管理人员发生纠纷的索赔，这可能会阻止针对我们和我们的董事和高级管理人员的此类诉讼。这一排他性法院条款不适用于为执行1934年《交易法》所规定的义务或责任而提起的诉讼，该法规定了联邦法院的专属管辖权。然而，它可以适用于属于专属法院规定中列举的一个或多个类别的诉讼，并根据经修订的1933年证券法(“证券法”)由于证券法第22条赋予联邦和州法院对所有诉讼的同时管辖权，以强制执行证券法或证券法下的规则和法规规定的任何义务或责任；前提是，对于证券法下的索赔，我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和法规的遵守。
项目1B。未解决的员工意见
不适用。
项目1C。网络安全
我们已经建立了评估、识别和管理网络安全风险的某些程序，这些程序内置在我们的信息技术职能中，旨在帮助保护我们的信息、资产和业务免受内部和外部网络威胁。这些过程包括物理、程序和技术保障、响应计划、对我们系统的定期测试、事件模拟以及对我们的政策和程序的例行审查，以识别风险并改进我们的做法。我们酌情聘请某些外部各方，包括顾问、独立隐私评估员、计算机安全公司以及风险管理和治理专家，以加强我们的网络安全监督。在与第三方服务提供商接触之前，我们会考虑他们的内部风险监督计划，以帮助保护我们免受任何相关漏洞的影响。
我们不认为目前存在来自网络安全威胁的任何已知风险，这些威胁已经或合理地可能对我们或我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响。
我们董事会的审计委员会监督我们的网络安全和数据隐私风险管理活动，并酌情就此类监督向董事会报告。审计委员会每年至少两次收到管理层关于网络安全事项的最新情况，并在更新期间收到关于任何重大新的网络安全威胁或事件的通知。
我们的信息安全主管领导全公司的网络安全战略、政策、标准和流程的运营监督，并在相关部门之间开展工作，评估并帮助我们和我们的员工做好应对网络安全风险的准备。信息安全主管拥有约20年的网络安全专业知识，其中包括在美国联邦储备系统从事信息安全工作超过15年，最近担任负责运营和信息安全的助理副总裁。他获得了GIAC安全领导力证书和认证信息系统安全专业人员证书。
我们还建立了一个跨职能的网络安全事件应对小组，由我们的信息安全主管担任主席，由高级职能领导人组成，并在必要时临时增加我们的行政领导小组的适当成员，以应对任何特定威胁或事件。该团队致力于保护我们重要信息资产的机密性、完整性和可用性，并通过建立积极有效的事件响应计划、培养安全意识文化以及确保我们的事件响应能力不断提高来防范网络威胁。在发生网络安全事件时，该团队负责快速检测、遏制、缓解和恢复此类事件，以最大限度地减少业务中断、保护知识产权并维护利益相关者的信任。
为了阻止和发现网络威胁，我们为包括兼职和临时员工在内的所有员工提供数据保护、网络安全和事件响应与预防培训和合规计划，涵盖及时和相关的主题，包括社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密数据保护、资产使用和移动安全，并教育员工立即报告所有事件的重要性。我们还使用基于技术的工具来降低网络安全风险，并支持我们以员工为基础的网络安全计划。
项目2.财产
我们在马萨诸塞州剑桥市租赁了59,783平方英尺的办公和实验室空间，租约将于2028年10月到期。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并会在需要时提供适当的额外空间。.
项目3.法律诉讼
有时，我们可能会卷入与正常业务过程中产生的索赔有关的诉讼或其他法律程序。不能保证这些第三方行动导致的任何诉讼都会以有利于我们的方式解决。此外，如果这些问题没有得到有利于我们的解决，就不能保证结果不会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生实质性的不利影响。我们的某些知识产权，包括根据我们的许可协议授权给我们的知识产权，受到并可能不时受到优先权和有效性争议的影响。关于这些事项的更多信息，见“项目1A。风险因素--与我们的知识产权有关的风险。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源转移等因素，诉讼或其他法律程序可能会对我们产生不利影响。
第4项矿山安全信息披露
不适用。
第II部
第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上交易，代码为“EDIT”。
持有者
截至2024年2月23日，我们大约有19名普通股持有者。这一数字不包括其股份以街道名义持有的受益所有者。
股利政策
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留未来的收益，为我们业务的发展和增长提供资金。我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。
性能图表
以下业绩图表和相关信息不应被视为就1934年证券交易法(经修订)第18节(“交易法”)而言是“征求材料”或已向美国证券交易委员会“存档”，或以其他方式受到该节规定的责任的约束，也不得通过引用将此类信息纳入根据交易法或1933年证券法(经修订)(“证券法”)未来提交的任何文件，除非我们通过引用专门将其纳入此类文件中。
下图比较了2018年12月31日至2023年12月31日我们的普通股与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的表现。比较假设在2018年12月31日收盘后投资于我们的普通股和上述每个指数的100美元，并假设股息再投资(如果有的话)。此图中包含的股价表现并不一定预示着未来的股价表现。
近期 出售未登记的证券没有。
发行人及联营公司购买人购买股票证券
在2023年第四季度，我们或任何关联买家或代表我们行事的任何人或关联买家均未购买我们普通股的任何股份。
第六项。[已保留]
第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
以下对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析应与我们的合并财务报表和本年度报告其他地方的10-K表格中的相关附注一起阅读。
本讨论和分析中包含的或本10-K表格年度报告中其他地方列出的一些信息包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。“预期”、”相信“、“估计”、“预期”、“打算”、”可能“、“计划”、”预测“、”预计“、“将”和类似的表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。有一些重要的风险和不确定性，可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述所表明的有重大差异。我们可能无法实际实现前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期存在重大差异。我们在本年度报告10-K表格中的警示性声明中包括了重要因素，特别是在第一部分第1A项中题为“风险因素”的部分，这些因素可能导致实际结果或事件与我们所做的前瞻性声明存在重大差异。我们的前瞻性陈述并不反映我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。
您应完整阅读本10-K表格年度报告以及我们作为本10-K表格年度报告附件提交的文件，并了解我们的实际未来结果可能与我们的预期有重大差异。本10-K表格年度报告中包含的前瞻性陈述是在本10-K表格年度报告发布之日做出的，我们不承担任何更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因，除非适用法律要求。
概述
我们是一家临床阶段的基因组编辑公司，致力于开发潜在的变革性基因组药物，以治疗各种严重疾病。我们已经开发了一个基于CRISPR技术的专有基因编辑平台，并将继续扩展其功能。我们的产品开发策略是针对基因编辑可用于实现或增强患者治疗效果的疾病，同时最大限度地提高技术，监管和商业成功的可能性。W我们专注于推进基因编辑药物来治疗血红蛋白病，首先是继续发展我们目前的 离体renizgamglogene autogedtemcel（“reni-cel”）（以前称为EDIT-301）计划，并利用该计划获得的见解来追求下一代 体内基因编辑药物靶向 造血干细胞（“HSC”）。我们还在努力发展 体内我们认为，用于其他器官和组织的基因编辑药物将使我们的基因组编辑方法与目前的严重疾病护理标准显着不同。作为这些努力的一部分，我们正在利用战略伙伴关系和合作，并寻求进一步的机会，以扩大我们的知识产权组合的覆盖范围，并获得补充技术，以加快我们的药物发现和临床执行目标。
我们的主要项目reni-cel是一个实验性的 离体基因编辑药物治疗镰状细胞病（“SCD”），一种严重的遗传性血液病，导致过早死亡，和输血-死亡。未决β地中海贫血（“TDT”），β-地中海贫血的最严重形式，另一种以严重贫血为特征的遗传性血液疾病。我们正在研究reni-cel在一个单一的1/2/3期临床试验，被称为RUBY试验，用于治疗严重的SCD。于2022年，我们为RUBY试验的首名患者进行药物治疗，并于完成首两名患者的序贯给药后，于2023年第一季度开始同时进行患者给药。截至2024年2月28日，我们在RUBY试验中招募了40名患者，并对18名患者进行了给药。我们继续在Ruby试验的成人队列中招募和给患者服药，有多个病人被安排给药。我们还开始在青少年组群中进行招募。
于2021年1/2月，美国食品药品监督管理局（“FDA”）批准我们的研究性新药（“IND”）申请，以进行reni-cel治疗TDT的1/2期临床试验，我们称之为EdiTHAL。我们于2023年第一季度在这项试验中对第一名患者进行了给药，并于第二季度开始同时对患者进行给药。
2023年的第四季度。截至2024年2月28日，我们已在EdiTHAL试验中招募了9名患者并给7名患者用药，并继续招募和给药患者。
2023年12月，我们公布了RUBY和EdiTHAL试验中17名接受reni-cel治疗的患者的新安全性和疗效数据。该临床数据与2023年6月和2022年12月分享的早期临床结果保持一致并得到进一步证实，支持我们的信念，即reni-cel可以是一种临床分化的一次性耐用药物，可以为SCD和TDT患者提供改变生活的临床益处，特别是促进贫血的早期和稳健纠正以及胎儿血红蛋白的持续增加。有关这些临床数据的更多信息，请参阅“业务-我们的基因编辑医学计划-血红蛋白病”。我们预计将在2024年年中和2024年底前提供RUBY和EdiTHAL试验的临床数据更新。
我们也在追求下一代的发展体内施用基因编辑药物，其中药物被注射或注入患者体内以编辑其体内的细胞。我们最初专注于通过将我们的AsCas 12 a酶靶向递送到我们临床验证的HBG 1和HBG 2启动子位点来编辑HSC。 2023年，我们加强并专注于我们的发现组织，以建立体内基因编辑流水线，并正在建立体内2024年年底前未披露适应症的临床前概念验证。
我们正在通过内部开发和补充技术的内部许可来寻求基因编辑和靶向递送工具的正确组合，同时还利用我们的知识产权组合来推动潜在的外部许可和合作伙伴关系讨论，这可以加速实现我们的目标，即为患有以前无法治愈的疾病的患者提供挽救生命的药物。
2023年12月，我们与Vertex PharmPharmticals Inc.(“Vertex”)签订了一项许可协议，根据该协议，Vertex获得了我们的Cas9基因编辑技术的非独家许可离体针对人的基因编辑药物BCL11A镰状细胞病和输血依赖型β地中海贫血领域的基因，包括Vertex‘s CASGEVYTM(Exagamlogene Autemcel)。我们收到了5000万美元的预付现金，并有资格获得额外的5000万美元或有预付款。我们还有资格获得每年的许可费，从每年1000万美元到4000万美元不等，其中包括2034年前某些基于销售的年度许可费增加。根据许可协议，我们必须向远大研究院(“远大”)和总裁及哈佛大学研究员(“哈佛”)支付从Vertex收到的金额的中位数两位数百分比，因为它涉及我们从远大和哈佛授权的Cas9技术。
2023年8月，我们与Vor Biophma Inc.(“Vor Bio”)签订了一项许可协议，向Vor Bio提供了开发离体Cas9基因编辑的HSC疗法用于治疗和/或预防血液系统恶性肿瘤。根据这项协议，我们收到了一笔预付款，并有资格获得未来开发、监管和商业里程碑付款，以及使用相关知识产权的药品的使用费。
在细胞治疗药物方面，我们正在利用合作伙伴关系，推动工程细胞药物治疗各种癌症。我们正在与百时美施贵宝公司(“BMS”)合作，通过其全资子公司Juno Treateutics，Inc.(“Juno Treateutics”)与百时美施贵宝公司(BMS)合作，推出用于治疗固体和液体肿瘤的α-βT细胞实验药物。这一合作利用了我们的Cas9和AsCas12a平台技术，共产生了13个项目。我们还与Immatics N.V.达成了一项非独家合作和许可协议，将Gamma-Delta T细胞采用细胞疗法和基因编辑结合在一起，开发治疗癌症的药物。
自2013年9月成立以来，我们的业务重点是组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合、整合我们在基因编辑方面的核心能力、寻求确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验。除Reni-cel外，我们所有正在进行的研究项目仍处于临床前或研究开发阶段，我们所有研究项目失败的风险都很高。我们没有从产品销售中获得任何收入。我们主要通过各种股权融资来为我们的运营提供资金，这些资金来自我们与BMS的研究合作收到的付款，BMS是我们以前的战略联盟艾尔建制药国际有限公司(及其附属公司“艾尔建”)，于2020年8月终止，以及在与Vertex的许可协议中收到的付款.
自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2022年12月31日，我们的净亏损分别为1.532亿美元、2.204亿美元和1.925亿美元2021分别进行了分析。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为12亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们期待着
我们的费用将大幅增加，因为我们继续我们目前的研究计划和我们的临床前开发活动；推进Reni-cel的临床开发；寻求确定更多的研究计划和更多的候选产品；为我们确定和开发的其他候选产品启动临床前测试和临床试验；维护、扩大和保护我们的知识产权组合，包括报销我们从这些许可方获得的与知识产权相关的费用；进一步开发我们的基因组编辑平台；聘请更多的临床、质量控制和科学人员；以及产生与作为上市公司运营相关的额外成本。我们预计在截至2024年12月31日的一年或可预见的未来不会盈利。
财务运营概述
收入
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。
在我们与BMS的合作中，我们已收到总计1.355亿美元的付款，其中主要包括初步预付款和修改付款、开发里程碑付款和研究资金支持。我们不再获得研究资金支持。在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了与BMS合作相关的450万美元收入，其中没有一项是之前递延的收入。截至2023年12月31日，我们与BMS相关的递延收入为5670万美元，其中5670万美元在我们的合并资产负债表上被归类为长期收入。根据这项合作，我们将在向BMS交付选项包或实现里程碑时确认收入。因此，我们预计我们的收入将因这些事件发生的时间而在季度和年度之间波动。
在与Vertex签署许可协议后，我们收到了5,000,000美元的预付现金，并有资格获得额外的5,000,000美元或有预付款。我们还有资格获得每年的许可费，从每年1000万美元到4000万美元不等，其中包括2034年前某些基于销售的年度许可费增加。截至2023年12月31日，我们已经记录了与该协议相关的6000万美元收入。
有关我们与Vertex许可协议和BMS协作相关的收入确认政策的更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K中包含的“-关键会计政策和估计-收入确认”。
在可预见的未来，我们预计我们几乎所有的收入都将来自我们与Vertex的许可协议、与BMS的合作，以及我们可能达成的任何其他合作或许可协议。
费用
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括我们的研究、临床前开发、我们候选产品的工艺和扩大开发、制造和临床开发以及根据我们的合作协议执行开发活动所产生的成本。这些费用在发生时计入费用，包括：
•与员工有关的费用，包括工资、福利和股票薪酬费用；
•与调查地点签订的临床试验协议所产生的费用；
•与开展临床前、流程和扩大开发、制造、质量、临床和监管活动相关的成本，包括支付给第三方专业顾问、服务提供商和供应商的费用；
•购买实验室用品和用于临床前活动以及生产临床前和临床研究材料的非资本设备的成本；
•根据我们的合作协议进行研究和开发活动所产生的费用；
•设施成本，包括租金、折旧和维护费用；以及
•根据我们的第三方许可协议获取和维护许可的费用，包括向我们的许可方支付的任何转授许可或成功付款。
目前，我们无法合理地估计或知道完成我们可能确定和开发的任何候选产品所需的工作的性质、时间和估计成本。这是由于与开发此类候选产品相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
•成功完成临床前研究、支持IND的研究和自然历史研究；
•成功登记并完成临床试验；
•收到相关监管部门的上市批准；
•建立商业制造能力或与第三方制造商进行安排；
•获得并维护专利和商业秘密保护以及非专利专有权；
•单独或与他人合作，在获得批准的情况下开展产品的商业销售；
•如果患者、医学界和第三方付款人批准了产品，则接受该产品；
•有效地与其他疗法和治疗选择竞争；
•批准后持续可接受的安全状况；
•执行和捍卫知识产权、专有权利和索赔；以及
•达到预期的适应症所需的药用性能。
与我们开发的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个结果的变化，都将显著改变与该候选产品开发相关的成本、时机和生存能力。
研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的未来，随着我们开发计划的进展，研究和开发成本将大幅增加，包括我们继续推进我们的临床试验以及支持我们其他研究计划的临床前研究。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括薪金和其他相关费用，包括行政、财务、投资者关系、业务发展、法律、公司事务、信息技术、设施和人力资源职能人员的股票薪酬。其他重大成本包括研发费用中未包括的公司设施成本、与知识产权和公司事务相关的法律费用，以及会计和咨询服务费用。
我们预计未来我们的一般和行政费用将增加，以支持我们确定和开发的任何候选产品的持续研究和开发活动以及潜在的商业化。这些增加将包括与雇用更多人员有关的增加的费用和外部咨询人的费用。我们还预计，与报销第三方专利相关费用和作为上市公司运营相关的费用相关的费用将会增加，包括审计、法律、监管和税务相关服务的成本、董事和高级管理人员保险费以及投资者关系成本。具体而言，关于第三方知识产权相关费用的报销，考虑到涉及我们与远大以及总裁和哈佛大学的许可协议授权给我们的专利的反对和干扰诉讼的持续性质，我们预计一般和行政费用将继续很高。
其他收入(费用)，净额
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，其他收入(支出)净额主要包括利息收入的变化和与其他有价证券相关的折扣的增加。
关键会计政策和估算
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。在编制我们的合并财务报表时，我们需要做出判断和估计，这些判断和估计会影响我们合并财务报表中资产、负债、收入和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露。我们根据历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。在持续的基础上，我们根据环境、事实和经验的变化来评估我们的判断和估计。如估计有重大修订，其影响将自估计变动之日起在合并财务报表中预期反映。
虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为在编制我们的综合财务报表时使用的下列会计政策需要最重要的判断和估计。
收入确认
我们根据财务会计准则委员会(“FASB”)会计准则编纂(“ASC”)，主题606，确认收入。收入确认(“ASC 606”)。因此，我们按照会计准则更新号2014-09号规定的五步模式确认收入，合同收入 与客户打交道：(I)确定与客户的合同(S)；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配到合同中的履约义务；以及(V)当(或作为)我们履行履约义务时确认收入。只有当我们可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估每个合同中承诺的商品或服务，并确定那些是履行义务，以及每一个承诺的商品或服务是否是不同的。然后，我们确认在履行履约义务时分配给各自履约义务的交易价格的金额为收入。作为对这些安排的会计核算的一部分，我们必须开发需要判断的假设，以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格，并在确定交易价格和应用约束时使用判断。鉴于履约义务的性质，独立销售价格的确定并未对我们收入安排的会计产生重大影响。鉴于可变对价的性质和限制的适用，我们也没有被要求在确定交易价格时应用重大判断。
应计研究与开发费用
作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给临床研究机构、与临床试验有关的调查地点、受赞助的研究组织、与临床前开发活动有关的服务提供者以及与产品制造、开发和临床用品分销有关的服务提供者的费用。
我们根据我们的合同安排，包括与临床研究机构的合同安排，根据我们对提供的服务和花费的努力的估计，来计算与临床试验相关的应计费用。这些协议的财务条款有时需要经过谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的服务提供商支付的款项可能会超过服务水平
实施并导致预付临床费用。其中一些合同下的付款取决于患者的成功登记和临床里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付。
尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的费用有重大差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，我们可能会报告任何特定期间的金额过高或过低。迄今为止，我们的估计与实际产生的金额并无重大差异。
经营成果
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较
下表汇总了我们截至2022年12月31日、2023年和2022年的业务成果，以及这些项目的变化(以美元(千)为单位)和各自的变化百分比：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| 2023 | | 2022 | | |
| 协作和其他研发收入 | $ | 78,123 | | | $ | 19,712 | | | $ | 58,411 | | | N/m |
| 运营费用： | | | | | | | |
| 研发 | 177,651 | | | 174,958 | | | 2,693 | | | 2 % |
| 一般和行政 | 69,653 | | | 70,704 | | | (1,051) | | | (1) % |
| 总运营费用 | 247,304 | | | 245,662 | | | 1,642 | | | 1 % |
| 营业亏损 | (169,181) | | | (225,950) | | | 56,769 | | | (25) % |
| 其他收入，净额： | | | | | | | |
| 其他收入，净额 | (1,604) | | | — | | | (1,604) | | | N/m |
| 利息收入，净额 | 17,566 | | | 5,518 | | | 12,048 | | | N/m |
| 其他收入合计，净额 | 15,962 | | | 5,518 | | | 10,444 | | | N/m |
| 净亏损 | $ | (153,219) | | | $ | (220,432) | | | $ | 67,213 | | | (30) % |
对于我们的运营结果，我们已经包括了各自的变化百分比，除非大于100%或小于(100)%，在这种情况下，我们表示此类变化没有意义(n/m)。
协作和其他研发收入
在截至2023年12月31日的一年中，合作和其他研发收入增加了5840万美元，达到7810万美元，而截至2022年12月31日的一年为1970万美元。该增长主要由于根据我们与Vertex于2023年12月签订的许可协议，根据许可协议确认的收入。
研究和开发费用
截至2023年12月31日的一年，研发支出增加了270万美元，从截至2022年12月31日的1.75亿美元增加到177.7美元。下表总结了我们的研究和
2023年12月31日终了年度和2022年12月31日终了年度的发展费用，以及这些项目的变化(以美元为单位)和各自的变化百分比：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| 2023 | | 2022 | | |
| 员工相关费用 | $ | 47,363 | | | $ | 47,320 | | | $ | 43 | | | — % |
| 外部研发费用 | 53,321 | | | 79,822 | | | (26,501) | | | (33) % |
| 设施费用 | 21,447 | | | 21,032 | | | 415 | | | 2 % |
| 基于股票的薪酬费用 | 9,842 | | | 12,425 | | | (2,583) | | | (21) % |
| 再许可和许可费 | 35,011 | | | 5,334 | | | 29,677 | | | N/m |
| 其他费用 | 10,667 | | | 9,025 | | | 1,642 | | | 18 % |
| 研发费用总额 | $ | 177,651 | | | $ | 174,958 | | | $ | 2,693 | | | 2 % |
与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研发费用增加的主要原因是：
•大约2970万美元的再许可和许可费增加，主要归因于与Vertex的许可协议相关的付款；
•其他费用增加约160万美元，原因是支持临床和质量举措的咨询费和外部费用；以及
•大约40万美元的设施费用增加。
这些增长被以下研究和开发费用的减少部分抵消：
•外部研发费用减少约2,650万美元，主要与我们重新调整战略优先顺序和有针对性地专注于我们的Reni-cel计划有关；以及
•基于股票的薪酬支出减少约260万美元，这主要是由于我们普通股的市场价格下降，导致授予的股权奖励的估值较低。
一般和行政费用
截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用减少了约110万美元，从截至2022年12月31日的7070万美元降至6970万美元。下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的一般和行政费用，以及这些项目的变化(以美元为单位)和各自的变化百分比：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| 2023 | | 2022 | | |
| 员工相关费用 | $ | 16,969 | | | $ | 17,321 | | | $ | (352) | | | (2) % |
| 专业服务费 | 19,575 | | | 11,496 | | | 8,079 | | | 70 % |
| 知识产权和专利相关费用 | 13,268 | | | 14,784 | | | (1,516) | | | (10) % |
| 基于股票的薪酬费用 | 9,956 | | | 16,869 | | | (6,913) | | | (41) % |
| 设施和其他费用 | 9,885 | | | 10,234 | | | (349) | | | (3) % |
| 一般和行政费用总额 | $ | 69,653 | | | $ | 70,704 | | | $ | (1,051) | | | (1) % |
与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度一般和行政费用减少的主要原因是：
•与授予我们的前首席执行官的绩效奖励有关的股票薪酬支出减少了约690万美元，这些奖励在2022年实现或可能实现，2023年没有类似的支出，以及我们普通股的市场价格下降，导致股权估值和授予的奖励较低；
•由于法律活动减少，知识产权和专利相关费用减少约150万美元；
•减少约40万美元的员工相关费用；以及
•设施和其他费用减少约30万美元。
用于支持战略举措和业务发展活动的专业服务增加了约810万美元，部分抵消了这些减少额。
其他收入合计，净额
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，其他总收入净额分别为1600万美元和550万美元，这主要是由于利息收入和与有价证券相关的折扣的增加。这一增长归因于投资余额增加以及有利的市场利率。
截至2022年12月31日的年度比较及2021
有关截至2022年12月31日的年度与截至2021年12月31日的年度的经营业绩的讨论，请参阅我们于2023年2月22日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的10-K表格年度报告中的第7项，即管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
流动性与资本资源
流动资金来源
截至2023年12月31日，我们已通过在公开发行和市场发行中出售普通股股份筹集了总计10亿美元的净收益，包括2023年6月公开发行我们的普通股，据此我们出售了12,500,000股普通股，扣除承销折扣和佣金以及其他发行成本后，我们获得了约1.171亿美元的净收益。我们还从与BMS的研究合作、我们与Allergan的前战略联盟以及根据与Vertex的许可协议收到的付款中为我们的业务提供资金。截至2023年12月31日，我们拥有4.271亿美元的现金、现金等价物和有价证券。
2021年5月，我们与Cowen and Company，LLC(“Cowen”)达成了一项普通股销售协议，根据该协议，我们可以不时通过Cowen在市场上发行和出售我们普通股的股票，总销售收入最高可达3.00亿美元(“ATM融资”)。截至本年度报告10-K表格的日期，我们尚未出售本自动柜员机机制下的任何普通股。
除了我们现有的现金、现金等价物和有价证券外，根据我们与BMS的合作协议以及我们的其他合作和许可协议，我们有资格获得里程碑和其他付款。我们赚取里程碑式付款的能力和赚取这些金额的时间取决于我们发展、监管和商业活动的时机和结果，因此，目前还不确定。自.起2023年12月31日根据我们与BMS和Vor Bio的合作协议，我们有权获得或有付款，以及我们与Vertex的或有预付款和年度许可费是我们唯一重要的承诺潜在外部资金来源。
现金流
下表分别提供了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的我们的现金流信息(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 提供的现金净额(用于)： | | | |
| 经营活动 | $ | (132,178) | | | $ | (177,349) | |
| 投资活动 | (3,731) | | | 114,068 | |
| 融资活动 | 118,039 | | | 1,284 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净减少 | $ | (17,870) | | | $ | (61,997) | |
经营活动中使用的现金净额
所有期间的现金使用主要是由于经非现金费用和营运资本组成部分变化调整后的净亏损所致。
在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额约为1.322亿美元，主要包括与支持Reni-cel计划的临床和制造活动的重点进展有关的运营费用、再许可和许可费以及支持业务运营。
截至2022年12月31日止年度，经营活动所用现金净额约为1.773亿美元，主要包括与我们正在进行的临床前和临床活动相关的经营费用、转授权和许可费，以及为支持我们不断扩大的业务而增加的人员成本。
投资活动提供的现金净额(用于)
截至2023年12月31日止年度，投资活动所用现金净额约为370万美元，主要与购买470万美元的物业及设备有关。剩余的抵消额涉及到期的有价证券2.595亿美元和购买的有价证券2.585亿美元。
截至2022年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额约为1. 141亿美元，主要与有价证券到期所得款项4. 334亿美元有关，部分被收购有价证券的成本3. 152亿美元及购买物业及设备410万美元所抵销。
融资活动提供的现金净额
截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额约为1.180亿美元，主要与2023年6月公开发售普通股所得款项（扣除发行成本）1.171亿美元以及根据员工股票购买计划发行普通股所得款项90万美元有关。
截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额约为130万美元，主要与根据我们的员工股票购买计划发行普通股和行使普通股期权所收到的所得款项有关。
有关我们截至2021年12月31日止年度现金流量的讨论，请参阅我们于2023年2月22日向SEC提交的截至2022年12月31日止年度10-K表格年度报告中的第7项“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。
资金需求
我们预计我们的费用将增加与我们正在进行的活动，特别是当我们推进reni-cel的临床开发;进一步推进我们的研究计划和临床前开发活动;寻求确定候选产品和额外的研究计划;启动其他产品的临床前测试和临床试验。
我们确定和开发的候选人;维护、扩大和保护我们的知识产权组合，包括偿还我们的许可方与我们从此类许可方获得许可的知识产权相关的费用;雇用额外的临床、质量控制和科学人员;以及产生与作为上市公司运营相关的成本。此外，如果我们获得我们识别和开发的任何候选产品的营销批准，我们预计将产生与产品销售，营销，制造和分销相关的重大商业化费用，这些销售，营销和分销不是合作者的责任。我们不期望产生重大的经常性收入，除非及直至我们获得监管机构批准并将候选产品商业化。因此，我们将需要获得与我们的持续运营有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。
我们希望我们现有的现金、现金等价物和有价证券 于2023年12月31日，连同近期年度许可费及根据我们与Vertex的许可协议应付的或有预付款，将为我们的营运开支及资本开支需求提供资金至2026年。 我们对现有现金及现金等价物和投资足以支持我们运营的时间段的预测是一项前瞻性声明，涉及重大风险和不确定性。我们的预测基于可能被证明是错误的假设，实际结果可能与我们的预期存在重大差异，这可能对我们的资本资源和流动性产生不利影响。我们可以比目前预期的更快地利用现有的资本资源。未来短期和长期资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括但不限于:
•肾素治疗SCD和TDT的临床进展成本；
•我们开发的其他候选产品的临床试验、药物发现、临床前开发、实验室测试以及临床或自然病史研究试验的范围、进展、结果和成本；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权和专有权利以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本；
•对我们开发的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•为我们的候选产品的开发和制造建立和维护供应链的成本；
•对于我们获得监管批准的任何候选产品，未来活动的成本，包括产品销售、医疗事务、营销、制造和分销；
•我们与BMS合作的成功，包括BMS是否行使其任何选项来延长研究项目期限和/或延长我们合作下的其他研究项目；
•我们有能力在有利的条件下建立和维持更多的合作，如果有的话；
•我们获取或许可其他药物和技术的程度;
•向我们的许可人报销起诉和维护我们许可的专利权的费用；以及
•我们有能力建立和维持医疗保险，并为我们获得监管批准的任何候选产品提供足够的报销。
识别潜在的候选产品并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要多年才能完成，我们可能永远无法生成获得上市批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，即使我们成功地识别和开发候选产品并获得批准，我们也将需要大量额外资金才能推出和商业化我们的候选产品，并且可能无法取得商业成功。我们的商业收入（如果有的话）将来自基因组药物的销售，我们预计这些药物在未来几年内都不会上市。因此，我们将需要继续依赖额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，或根本无法获得。
在我们能够产生可观的产品收入之前，我们希望通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排等方式为我们的现金需求提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优先权。债务融资（如果可用）将导致固定付款义务增加，并可能涉及包含限制或限制我们采取特定行动（例如承担额外债务，进行资本支出或宣布股息）的能力的契约的协议。
如果我们通过与第三方的额外合作、战略联盟或许可协议筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们宁愿自己开发和营销的候选产品的权利。
合同义务
截至2023年12月31日，我们拥有不可撤销的经营租赁，未来最低租赁付款总额为4340万美元，其中1480万美元将于2024年支付。这些最低租赁付款不包括我们应占的设施运营费用、房地产税和根据租赁应偿还给业主的其他费用。
于2023年第二季度，我们订立许可及服务协议，据此，我们将租赁生产空间以进行持续研发活动。截至2023年12月31日，该租赁尚未开始进行会计处理，预计将于2024年上半年开始。许可和服务协议规定，在10年的租期内，剩余租赁付款总额高达8540万美元。我们可在发出十二个月事先书面通知后酌情终止许可证及服务协议。
我们与某些机构达成的知识产权许可协议包括潜在的里程碑和成功费、分许可费、版税、许可维护费以及我们可能需要支付的专利维护费用的报销。我们的知识产权许可协议包括潜在的里程碑付款，这取决于使用协议下许可的知识产权开发产品，并取决于开发或监管批准里程碑以及商业里程碑的实现。该等潜在责任取决于未来事件的发生，而该等潜在责任的时间及可能性并不确定。有关这些协议的更多信息，请参阅“业务-我们的合作和许可策略”。
我们亦于正常业务过程中与合约研究组织、合约制造组织及其他供应商订立合约，以协助我们进行研发活动及其他服务及产品以供营运用途。这些合同一般规定可在事先通知的情况下随时终止。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。
我们面临与利率变动有关的市场风险。截至2023年12月31日，我们拥有现金及现金等价物1.237亿美元，主要持有于由美国政府支持证券组成的货币市场共同基金，以及3.035亿美元的有价证券，主要包括美国政府支持证券、美国国债和公司债务证券。我们面对的主要市场风险为利率敏感度，其受美国利率整体水平变动影响，特别是因为我们的投资（包括现金等价物）以或可能以货币市场基金或有价证券的形式存在，并且投资于或可能投资于美国财政部及美国政府机构债务。由于我们投资的到期日较短及风险较低，利率即时变动100个基点不会对我们投资的公平市值造成重大影响。
虽然我们与国际上的某些供应商和机构签订合同，但截至2023年12月31日，我们的绝大部分负债总额均以美元计值，我们相信我们没有任何重大外汇汇率风险。
项目8.财务报表及其他补充资料。
Editas Medical，Inc.
财务报表索引
| | | | | |
独立注册会计师事务所报告 (PCAOB ID42) | 114 |
合并资产负债表 | 116 |
合并业务报表 | 117 |
合并全面损失表 | 118 |
股东权益合并报表 | 119 |
合并现金流量表 | 120 |
合并财务报表附注 | 121 |
独立注册会计师事务所报告
致Editas Medicine，Inc.的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们已审计随附的Editas Medicine，Inc.的综合资产负债表。(the本公司于2023年12月31日及2022年12月31日的合并财务报表（“合并财务报表”）、截至2023年12月31日止三个年度各年的合并经营报表、合并综合亏损报表、合并股东权益报表和合并现金流量报表及相关附注（统称“合并财务报表”）。我们认为，合并财务报表在所有重大方面公允地列报了贵公司于2023年及2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日止三个年度各年的经营业绩和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还根据上市公司会计监督委员会的标准进行了审计（美国）（“PCAOB”），公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制，基于特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架中制定的标准（2013年框架），而我们于2024年2月28日的报告对此发表无保留意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指当期对财务报表进行审计而产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及特别具有挑战性的主观或复杂的判断。关键审计事项的沟通不会以任何方式改变我们对合并的意见
财务报表作为一个整体，我们不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
| | | | | |
| 研究和开发应计项目 |
| |
| 有关事项的描述 | 截至2023年12月31日，该公司的研究和开发费用应计总额为1620万美元。如综合财务报表附注2所述，本公司支出已产生的研发费用。本公司对每个报告期内对本公司候选产品进行研究和开发所产生的成本以及相关应计费用的确定纳入了判断并利用了各种假设，包括对第三方提供给本公司的关于已发生但尚未开具账单的实际成本、估计项目时间表和患者登记情况的信息进行评估。这些活动的付款依据个别安排的条款，而这些条款往往不同于所发生的费用模式。由于对研发费用的判断和估计，对公司研发应计项目的审计尤其复杂。该公司使用判断和估计来估计由于研发合同的数量以及使用第三方供应商的程度而在每个报告期发生的和尚未计入账单的成本。此外，由于从第三方收到发票的时间，截至审计报告日期，实际发生的金额并不总是已知的。 |
| |
| 我们是如何在审计中解决这个问题的 | 我们了解了公司的流程，评估和测试了内部控制的设计和操作有效性，以应对与应计研发费用的完整性和估值相关的风险。为了测试研发应计项目，我们的审计程序包括测试估算中使用的基础数据的准确性和完整性，以及评估和测试管理层用来估算应计项目的重要假设。为了验证重大假设，我们检查了与第三方服务提供商签订的合同和合同的任何修订，与负责监督临床试验和相关制造活动的公司研发人员确认了研发项目的进展，并审查了从第三方供应商收到的信息，其中包括第三方对迄今产生的成本的估计。我们还测试了从第三方收到的后续发票。 |
/s/ 安永律师事务所
自2015年以来，我们一直担任本公司的审计师。
波士顿，马萨诸塞州
2024年2月28日
Editas Medicine，Inc.
合并资产负债表
(金额以千为单位，不包括每股和每股数据)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 123,652 | | | $ | 141,522 | |
| 有价证券 | 199,459 | | | 202,752 | |
| 应收账款 | 10,187 | | | 5,145 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 7,531 | | | 7,335 | |
| 流动资产总额 | 340,829 | | | 356,754 | |
| 有价证券 | 104,024 | | | 93,097 | |
| 财产和设备，净额 | 12,032 | | | 15,569 | |
| 使用权资产 | 33,680 | | | 43,648 | |
| 受限现金和其他非流动资产 | 8,588 | | | 5,253 | |
| 总资产 | $ | 499,153 | | | $ | 514,321 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 8,269 | | | $ | 9,511 | |
| 应计费用 | 34,563 | | | 31,296 | |
| 递延收入，当期 | 8,221 | | | 8,221 | |
| 经营租赁负债 | 12,164 | | | 11,082 | |
| 流动负债总额 | 63,217 | | | 60,110 | |
| 经营租赁负债，扣除当期部分 | 24,372 | | | 32,864 | |
| 递延收入，扣除当期部分 | 60,667 | | | 60,667 | |
| 其他非流动负债 | 1,800 | | | — | |
| 总负债 | 150,056 | | | 153,641 | |
| 股东权益 | | | |
优先股，$0.0001每股面值：5,000,000授权股份；不是已发行或已发行股份 | — | | | — | |
普通股，$0.0001每股面值：195,000,000授权股份；81,767,263和68,847,382已发行的股份，以及81,767,263和68,847,382分别于2023年12月31日和2022年12月31日发行的流通股 | 8 | | | 7 | |
| 额外实收资本 | 1,580,241 | | | 1,442,405 | |
| 累计其他综合收益(亏损) | 198 | | | (3,601) | |
| 累计赤字 | (1,231,350) | | | (1,078,131) | |
| 股东权益总额 | 349,097 | | | 360,680 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 499,153 | | | $ | 514,321 | |
附注是综合财务报表的组成部分。
Editas Medicine，Inc.
合并业务报表
(以千为单位，每股和每股数据除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 协作和其他研发收入 | $ | 78,123 | | | $ | 19,712 | | | $ | 25,544 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 177,651 | | | 174,958 | | | 142,507 | |
| 一般和行政 | 69,653 | | | 70,704 | | | 76,183 | |
| 总运营费用 | 247,304 | | | 245,662 | | | 218,690 | |
| 营业亏损 | (169,181) | | | (225,950) | | | (193,146) | |
| 其他收入，净额： | | | | | |
| 其他收入，净额 | (1,604) | | | — | | | 37 | |
| 利息收入，净额 | 17,566 | | | 5,518 | | | 607 | |
| 其他收入合计，净额 | 15,962 | | | 5,518 | | | 644 | |
| 净亏损 | $ | (153,219) | | | $ | (220,432) | | | $ | (192,502) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 每股基本和稀释后净亏损 | $ | (2.02) | | | $ | (3.21) | | | $ | (2.85) | |
| 加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股 | 75,965,633 | | 68,664,822 | | 67,619,388 |
附注是综合财务报表的组成部分。
Editas Medicine，Inc.
合并全面损失表
(金额以千为单位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 净亏损 | $ | (153,219) | | | $ | (220,432) | | | $ | (192,502) | |
| 其他全面收益(亏损)： | | | | | |
| 可交易债务证券的未实现收益(亏损) | 3,799 | | | (3,108) | | | (447) | |
| 综合损失 | $ | (149,420) | | | $ | (223,540) | | | $ | (192,949) | |
附注是综合财务报表的组成部分。
Editas Medicine，Inc.
股东权益合并报表
(除共享数据外，以千为单位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
赤字 | | 累计
其他
全面
收入(亏损) | | 总计
股东的
权益 |
| 股票 | | 金额 | | | | |
| 2020年12月31日余额 | 62,563,457 | | $ | 6 | | | $ | 1,058,823 | | | $ | (665,197) | | | $ | (46) | | | $ | 393,586 | |
| 从公开发行中发行普通股，扣除发行成本30万美元 | 4,025,000 | | 1 | | | 249,458 | | | — | | | — | | | 249,459 | |
| 发行普通股以偿还应付票据 | 303,599 | | — | | | 27,500 | | | — | | | — | | | 27,500 | |
| 股票期权的行使 | 1,233,958 | | — | | | 31,495 | | | — | | | — | | | 31,495 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | — | | | 43,399 | | | — | | | — | | | 43,399 | |
| 有限制普通股奖励的归属 | 267,268 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 购买福利计划下的普通股 | 41,975 | | — | | | 1,152 | | | — | | | — | | | 1,152 | |
| 可交易债务证券的未实现亏损 | — | | — | | | — | | | — | | | (447) | | | (447) | |
| 净亏损 | — | | — | | | — | | | (192,502) | | | — | | | (192,502) | |
| 2021年12月31日的余额 | 68,435,257 | | $ | 7 | | | $ | 1,411,827 | | | $ | (857,699) | | | $ | (493) | | | $ | 553,642 | |
| 股票期权的行使 | 19,769 | | — | | | 305 | | | — | | | — | | | 305 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | — | | | 29,294 | | | — | | | — | | | 29,294 | |
| 有限制普通股奖励的归属 | 286,642 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 购买福利计划下的普通股 | 105,714 | | — | | | 979 | | | — | | | — | | | 979 | |
| 可交易债务证券的未实现亏损 | — | | — | | | — | | | — | | | (3,108) | | | (3,108) | |
| 净亏损 | — | | — | | | — | | | (220,432) | | | — | | | (220,432) | |
| 2022年12月31日的余额 | 68,847,382 | | $ | 7 | | | $ | 1,442,405 | | | $ | (1,078,131) | | | $ | (3,601) | | | $ | 360,680 | |
| 公开发行普通股、净佣金、承销折扣和发行成本 | 12,500,000 | | 1 | | | 117,078 | | | — | | | — | | | 117,079 | |
| 股票期权的行使 | 6,587 | | — | | | 41 | | | — | | | — | | | 41 | |
| 基于股票的薪酬费用 | — | | — | | | 19,798 | | | — | | | — | | | 19,798 | |
| 有限制普通股奖励的归属 | 297,934 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 购买福利计划下的普通股 | 115,360 | | — | | | 919 | | | — | | | — | | | 919 | |
| 可出售债务证券的未实现收益 | — | | — | | | — | | | — | | | 3,799 | | | 3,799 | |
| 净亏损 | — | | — | | | — | | | (153,219) | | | — | | | (153,219) | |
| 2023年12月31日的余额 | 81,767,263 | | $ | 8 | | | $ | 1,580,241 | | | $ | (1,231,350) | | | $ | 198 | | | $ | 349,097 | |
附注是综合财务报表的组成部分。
Editas Medicine，Inc.
合并现金流量表
(金额以千为单位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营活动现金流 | | | | | |
| 净亏损 | $ | (153,219) | | | $ | (220,432) | | | $ | (192,502) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | | |
| 基于股票的薪酬费用 | 19,798 | | | 29,294 | | | 43,399 | |
| 折旧 | 6,064 | | | 6,337 | | | 5,053 | |
| 有价证券溢价和折价净摊销 | (4,823) | | | (724) | | | 1,657 | |
| | | | | |
| 其他非现金项目，净额 | 1,596 | | | — | | | — | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 应收账款 | (5,042) | | | (4,878) | | | 5,781 | |
| 预付费用和其他流动资产 | (197) | | | (137) | | | 3,731 | |
| 使用权资产 | 9,968 | | | (17,475) | | | 9,691 | |
| 其他非流动资产 | (3,335) | | | 1,558 | | | (2,108) | |
| 应付帐款 | (1,492) | | | 4,368 | | | (1,139) | |
| 应计费用 | 4,114 | | | 10,505 | | | (4,166) | |
| 递延收入 | — | | | (3,333) | | | (22,706) | |
| 经营租赁负债 | (7,410) | | | 17,568 | | | (10,494) | |
| | | | | |
| 其他流动和非流动负债 | 1,800 | | | — | | | — | |
| 用于经营活动的现金净额 | (132,178) | | | (177,349) | | | (163,803) | |
| 投资活动产生的现金流 | | | | | |
| 购置财产和设备 | (4,719) | | | (4,118) | | | (7,977) | |
| 出售设备所得收益 | — | | | 18 | | | — | |
| 购买有价证券 | (258,517) | | | (315,186) | | | (408,891) | |
| 有价证券到期日收益 | 259,505 | | | 433,354 | | | 362,402 | |
| | | | | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | (3,731) | | | 114,068 | | | (54,466) | |
| 融资活动产生的现金流 | | | | | |
| 发行普通股所得收益，扣除发行成本 | 117,079 | | | — | | | 249,459 | |
| 行使股票期权所得收益 | 41 | | | 305 | | | 31,495 | |
| 福利计划下普通股的发行 | 919 | | | 979 | | | 1,152 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 118,039 | | | 1,284 | | | 282,106 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | (17,870) | | | (61,997) | | | 63,837 | |
| 期初现金、现金等价物和限制性现金 | 145,399 | | | 207,396 | | | 143,559 | |
| 现金、现金等价物和受限现金，期末 | $ | 127,529 | | | $ | 145,399 | | | $ | 207,396 | |
| 现金和非现金活动的补充披露： | | | | | |
| 应付账款和应计费用中包括的固定资产增加 | $ | 845 | | | $ | 1,440 | | | $ | 749 | |
| 与经营租赁负债相关的已支付现金 | 12,428 | | | 14,851 | | | 13,094 | |
| 通过交换经营租赁义务而获得的使用权资产 | 2,752 | | | 29,861 | | | 10,736 | |
| | | | | |
附注是综合财务报表的组成部分。
Editas Medicine，Inc.
合并财务报表附注
1. 业务性质
Editas Medicine，Inc.(“该公司”)是一家临床阶段的基因组编辑公司，致力于开发具有潜在变革性的基因组药物，以治疗广泛的严重疾病。该公司于2013年9月在特拉华州注册成立。它的主要办事处设在马萨诸塞州剑桥市。
自成立以来，该公司将其几乎所有的努力都投入到业务规划、研发、招聘管理和技术人员以及筹集资金上。该公司主要通过各种股权融资、与百时美施贵宝公司(BMS)全资子公司Juno治疗公司的研究合作收到的付款、根据战略联盟收到的付款以及与Allergan PharmPharmticals International Limited签订的期权协议为其运营提供资金(连同其联属公司“Allergan”)及公司与Vertex PharmPharmticals，Inc.(“Vertex”)的许可协议而收取的款项。
该公司面临着生物技术行业公司常见的风险，包括但不限于：临床前研究和临床试验失败的风险，它可能确定和开发的任何候选药物需要获得市场批准的风险，成功地将其候选产品商业化并获得市场认可的需要，对关键人员的依赖，对专有技术的保护，对政府法规的遵守，竞争对手对技术创新的开发，以及从试生产向大规模生产过渡的能力。
流动性
截至2023年12月31日，公司已累计筹集资金美元。1.0通过在公开发行和市场发行中出售其普通股的股份，净收益为10亿美元。该公司还从根据其与Vertex的许可协议收到的付款、与BMS的研究合作以及与Allergan的前战略联盟中为其业务提供资金。截至2023年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券美元。427.1百万美元。
于2021年5月，本公司与Cowen and Company，LLC(“Cowen”)订立普通股销售协议，根据该协议，本公司可不时透过Cowen以市场发售方式发行及出售其普通股股份，销售总收益最高可达$300.0百万(“自动柜员机设施”)。截至2023年12月31日，公司拥有不根据自动柜员机机制出售其普通股的任何股份。
公司自成立以来，每年都出现净营业亏损。该公司的累计赤字为#美元。1.22023年12月31日为10亿美元。截至2024年2月28日，即合并财务报表的发布日期，公司预计其现有的现金、现金等价物和有价证券将足以支付自合并财务报表发布日期起至少12个月的运营费用和资本支出需求。该公司从未产生过任何产品收入。不能保证本公司将能够以本公司可接受的条款，及时或根本不能获得额外的债务或股权融资，或从合作伙伴那里获得产品收入或收入。如果公司未能在需要时以可接受的条件获得足够的资金，可能会对公司的业务、经营结果和财务状况产生重大不利影响。
2. 重要会计政策摘要
合并原则
随附的合并财务报表包括Editas Medicine公司及其全资子公司、Editas Securities Corporation和Editas Medicine，LLC的账目。Editas Securities Corporation是特拉华州的一家子公司，目的是买卖和持有证券。所有公司间交易和余额均已注销。
陈述的基础
所附综合财务报表乃按照美国公认会计原则(“公认会计原则”)编制。本附注内对适用指引的任何提及，均指财务会计准则委员会(“FASB”)的会计准则编纂(“ASC”)及会计准则更新(“ASU”)所载的权威美国公认会计原则。
预算的使用
按照公认会计准则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表和附注中报告的金额。公司管理层持续评估其估计，包括但不限于与收入确认、基于股票的薪酬支出、研发费用的应计项目、正在进行的研发资产的估值和递延税项估值免税额相关的估计。本公司根据过往经验及其他其认为在当时情况下属合理的特定市场或相关假设作出估计。实际结果可能与这些估计或假设不同。
金融工具的公允价值
ASC主题820，公允价值计量(“ASC 820”)，为按公允价值计量的工具建立公允价值层次，区分基于市场数据的假设(可观察到的投入)和公司自己的假设(不可观察到的投入)。可观察到的投入是市场参与者根据从本公司以外的来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察到的投入是反映公司对市场参与者将用于为资产或负债定价的投入的假设，并基于当时可获得的最佳信息而制定。
ASC 820将公允价值确定为交换价格，表示在市场参与者之间的有序交易中，出售资产将收到的金额或转移负债将支付的金额。作为在公允价值计量中考虑市场参与者假设的基础，ASC 820建立了一个三级公允价值层次结构，该层次结构区分了以下各项：
•1级-相同资产或负债的活跃市场报价。
•2级-直接或间接可观察到的第一级投入以外的投入，如报价市场价格、利率和收益率曲线。
•3级-使用公司制定的假设估计得出的不可观察到的输入，这些假设反映了市场参与者将使用的假设。
在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。因此，本公司在厘定公允价值时所作出的判断，对分类为第3级的工具的判断程度最高。公允价值层次内的金融工具水平是以对公允价值计量有重大意义的任何投入中的最低水平为基础。
综合资产负债表中反映的现金及现金等价物、限制性现金、有价证券、应收账款、预付开支及其他流动资产、应付账款、应计开支及其他流动负债的账面值因属短期性质而接近其公允价值。
现金、现金等价物和受限现金
本公司将收购时原始到期日为90天或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括银行持有的现金和货币市场基金持有的金额。
该公司已限制现金为#美元。3.9百万美元，作为公司办公和实验室设施以及信用卡计划的抵押品。受限制的资金保存在传统的银行账户中。
下表列出了合并资产负债表上报告的现金、现金等价物和限制性现金，这些现金与合并现金流量表上的总额相等(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 现金和现金等价物 | $ | 123,652 | | | $ | 141,522 | |
列入“受限现金和其他非流动资产”的受限现金 | 3,877 | | | 3,877 | |
| 现金总额、现金等价物和受限现金 | $ | 127,529 | | | $ | 145,399 | |
有价证券
该公司将购买的剩余到期日超过三个月但自资产负债表日起不到一年的有价证券归类为当前证券。如果合同到期日超过一年，可出售证券在综合资产负债表上被归类为长期资产，而公司不打算利用可出售证券为当前业务提供资金。截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度，本公司的有价证券包括对可供出售债务证券及公司股权证券的投资。
可供出售债务证券按公允价值列账，未实现损益计入累计其他综合收益(亏损)，作为股东权益的组成部分，直至实现。在购买时产生的任何溢价或折扣将在标的证券的有效期内摊销和/或计入利息收入和/或支出。已实现的损益计入其他收入(费用)。
在每个报告日期，公司都会记录一笔信贷损失准备，并将其报告为信贷损失费用，该费用计入公司综合经营报表中的“其他收入(费用)、净额”。对信贷损失的估计包括对预期信贷损失风险的衡量，即使风险很小。在评估信用损失的金融资产时，本公司将具有类似风险特征的金融资产汇集在一起，并进行集体评估。可供出售债务证券的信用损失限于公允价值和摊销成本的差额。如果公司对公允价值的估计发生变化，先前确认的信贷损失可能会在随后的期间增加或减少。为了确定是否记录信用损失，公司考虑了发行人或供应商特定的信用评级和历史损失，以及当前的经济状况及其对未来经济状况的预期。截至目前，公司没有发生任何信用损失，截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，公司没有信用损失准备金。
该公司将公允价值易于确定的股权证券投资归类为公司综合资产负债表中的有价证券。这些证券的公允价值是基于相同股权证券的报价。如果股权证券的限制被确定为将转移给市场参与者的证券的属性，则该证券的公允价值是根据其他相同的不受限制的股权证券的报价计量的，并根据限制的影响进行调整。这一调整反映了市场参与者对在特定时期内无法出售证券的风险所要求的折扣。该公司在公司的综合经营报表中将其权益证券的公允价值变动计入“其他收入(费用)净额”。
应收帐款
本公司就其收回未清偿应收账款的能力作出判断，并在收款出现疑问时为应收账款拨备。该公司的应收账款主要涉及根据其合作协议报销的金额。该公司认为，与其合作伙伴相关的信用风险并不大。到目前为止，公司已经不有任何坏账冲销，而公司确实有不对截至2023年12月31日和2022年12月31日的可疑账户进行拨备。
信用风险和表外风险的集中度
本公司并无外汇合约、期权合约或其他境外套期保值安排等有表外风险的金融工具。有可能使公司面临集中信用风险的金融工具是#年欠公司的现金、现金等价物、有价证券和应收款
协作合作伙伴。该公司的现金、现金等价物和有价证券存放在一家金融机构的账户中，可能会超过联邦保险的限额。本公司并无在该等账户出现任何信贷损失，亦不认为在该等资金上有任何重大信贷风险。
财产和设备
财产和设备包括计算机、实验室设备、家具和办公设备以及租赁改进，并按成本减去累计折旧列账。不能改善或延长相关资产寿命的维护和维修在发生时计入运营费用，而主要增建和改造的成本则计入资本化。折旧是使用直线法在资产的预计使用寿命内计算的。如果未来在研发或其他方面有替代用途，该公司将用于研发的实验室设备资本化。
| | | | | | | | |
| 资产： | | 预计使用寿命 |
| 实验室和制造设备 | | 5年份 |
| 计算机设备和软件 | | 3年份 |
| 家具和设备 | | 5年份 |
| 租赁权改进 | | 使用年限或剩余租赁期较短 |
长期资产减值准备
当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，本公司评估长期资产的潜在减值。回收能力是通过将资产的账面价值与资产预期产生的预期未来未贴现净现金流进行比较来衡量的。如果该等资产被视为减值，应确认的减值以资产的账面价值超过其公允价值的金额计量。该公司拥有不确认从成立到2023年12月31日的任何减值损失。
收入确认
公司根据ASC主题606确认收入，与客户签订合同的收入(“ASC 606”)。本公司订立合作协议及某些属ASC 606范围内的其他协议，根据该等协议，本公司可向本公司某些候选产品授权、授权或授予选择权，并提供与该等安排相关的研究及开发服务。这些安排的条款通常包括支付以下一项或多项费用：不可退还的预付费用；研究和开发成本的报销；开发、临床、监管和商业销售里程碑付款；以及特许产品净销售额的特许权使用费。
根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期为换取这些商品或服务而获得的对价。为了确定被确定在ASC 606范围内的安排应确认的适当收入数额，公司执行以下五个步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)交易价格的测量，包括对可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)当公司履行每项履约义务时确认收入。只有当实体有可能收取其有权获得的对价以换取其转让给客户的商品或服务时，公司才会将五步模式应用于合同。
公司安排中承诺的商品或服务通常包括对公司知识产权或研发服务的权利的许可或许可的选择权。本公司为此类安排中的其他项目提供期权，当客户选择行使该等期权时，这些项目将作为单独的合同入账，除非该期权向客户提供了实质性权利。履约义务是指合同中承诺将一种独特的货物或服务转让给客户的货物或服务，当(I)客户能够单独或与其他随时可用的资源一起从货物或服务中受益，以及(Ii)承诺的货物或服务可与合同中的其他承诺分开识别时，该义务被认为是不同的。在评估承诺的货物或服务是否不同时，公司会考虑潜在智力的发展阶段等因素
知识产权、客户自行开发知识产权的能力，或所需的专门知识是否现成，以及货物或服务是合同中其他货物或服务的组成部分还是从属关系。
本公司根据转让合同中承诺的货物或服务的预期收入额估计交易价格。对价可以包括固定对价或变动对价。在包括可变对价的每项安排开始时，公司评估潜在的付款金额和收到付款的可能性。本公司采用最大可能金额法或预期值法，根据哪一种方法最能预测预期收到的金额来估计预期收到的金额。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在确认的累计收入金额很可能不会在未来期间发生重大逆转的情况下，才会包含在交易价格中。
该公司的合同通常包括开发和监管里程碑付款，这些付款是根据最可能金额法评估的，如果很可能发生重大收入逆转，则受到限制。不在公司控制或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在收到批准之前不被认为是可能实现的。在每个报告期结束时，本公司重新评估实现此类开发和临床里程碑的可能性以及任何相关限制，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整都是以累积追赶为基础进行记录的，这将影响调整期间的合作和其他研究与开发收入。
对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，本公司将在(I)发生相关销售时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。到目前为止，公司还没有确认任何来自公司合作或战略联盟安排的特许权使用费收入。
本公司根据估计的独立销售价格分配交易价格。公司必须建立假设，需要判断来确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。该公司利用关键假设来确定独立销售价格，其中可能包括其他可比交易、在谈判交易中考虑的定价和估计成本。当可变对价的条款与履行义务的履行情况有关时，可变对价具体分配给合同中的一项或多项履约义务，而分配的金额与公司预期为履行每项履约义务而获得的金额一致。
当相关货物或服务的控制权转移时，分配给每项履约义务的对价被确认为收入。对于由许可证和其他承诺组成的履约义务，本公司利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法。本公司在每个报告期内评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。
该公司根据每份合同中确定的账单时间表从客户那里获得付款。预付款项及费用于收到或到期时记作递延收入，直至本公司履行其在该等安排下的义务为止。当公司的对价权利是无条件的时，金额被记录为应收账款。
研究和开发费用
研究和开发费用计入进行研究和开发活动所发生的费用。这些成本包括与员工相关的支出，包括工资、福利和基于股票的薪酬支出，资助第三方代表公司进行研究和开发以及临床前和临床活动的费用，购买实验室用品和用于临床前和临床前活动以及用于生产临床前和临床研究材料的非资本设备的成本，顾问费，设施成本(包括租金、折旧和维护费用)，以及第三方许可协议下获得和维护许可的费用，如果获得许可的技术未来没有其他用途，则通常在发生时支出，包括向公司许可方支付的任何再许可或成功付款。在应计服务费时，本公司估计将提供服务的时间段和每段时间需要花费的努力程度。如果实际履行服务的时间或努力程度与公司的估计不同，应计或预付
进行了相应调整。在收到相关货物或完成相关服务之前，本公司将推迟并将本公司为研究和开发活动支付的不可退还的预付款资本化。在支付的金额超过所发生的成本的情况下，公司记录预付费用。
正在进行的研究和开发资产
于一项不符合公认会计原则下的业务合并资格的交易中收购的正在进行的研发资产，以及未来没有其他用途的资产，将在收购资产的期间支出。
专利费用
本公司为起诉及维持该等专利及专利申请(包括本公司许可内的专利及专利申请)而产生的专利及专利申请费用及相关法律费用，并在随附的综合经营报表中列为一般及行政费用。
租契
本公司根据ASC 842对租赁进行会计处理。在一项安排开始时，公司决定该安排是否包含租约。如果在一项安排中确定了租赁，本公司将在其资产负债表上确认使用权资产和负债，并确定该租赁是否应被归类为融资租赁或经营租赁。本公司不会就租期少于12个月的租赁确认资产或负债。短期租赁的租赁付款按直线法在租赁期内计入营业费用，而可变租赁付款则计入产生该等付款义务的期间。
如果租赁开始时符合下列任何一项标准，则租赁符合融资租赁的条件：(I)租赁资产的所有权在租赁期结束时转移给公司，(Ii)公司持有购买租赁资产的选择权，该期权是合理地确定将行使的，(Iii)租赁期是租赁资产剩余经济寿命的主要部分，(Iv)租赁支付总额的现值等于或超过租赁资产的全部公允价值，以及(V)租赁资产的性质是专门的，预计在租赁期结束时不会为出租人提供任何替代用途。所有其他租约均记作经营租约。
融资及经营租赁资产及负债于租赁开始日按租赁期间租赁付款的现值按租赁隐含的贴现率确认。如果该利率不能轻易确定，本公司将在租赁开始日使用其递增借款利率。经营租赁资产根据预付或应计租赁付款进行进一步调整。经营租赁付款采用直线法作为租赁期间的经营费用计提。融资租赁资产按相关资产的使用年限或租赁期限中较短的部分，采用直线法摊销折旧费用。融资租赁付款分为(I)计入计入利息支出的部分和(Ii)减少与租赁相关的融资负债的部分。
本公司在决定将哪些租赁付款计入其租赁资产和负债的计算时，没有将租赁和非租赁组成部分分开。可变租赁付款在发生时计入费用。如果租约包括延长或终止租约的选择权，如果公司合理确定将行使选择权，则公司将在租赁期内反映该选择权。
基于股票的薪酬费用
根据FASB ASC主题718薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)，公司将授予员工和非员工的所有基于股票的奖励作为基于股票的薪酬支出按公允价值入账。公司根据授予日公司普通股的市场价值估计限制性股票的公允价值。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计每个期权奖励的授予日期公允价值。
布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求输入某些假设，包括(1)预期股价波动率，(2)预期奖励期限的计算，(3)无风险利率，(4)预期股息收益率。该公司使用自己的历史波动率数据来估计预期波动率。“公司”(The Company)
根据与预期期限相称的时间段计算历史波动率。由于公司没有足够的历史行使数据来提供合理的基础来估计预期期限，公司使用美国证券交易委员会第107号员工会计公告中规定的简化方法--股份支付--来计算授予员工的期权的预期期限。对于授予非雇员的期权，本公司使用安排的合同条款作为预期期限的基础。本公司根据其期限与股票期权的预期期限一致的国库券确定无风险利率。由于本公司从未支付过股息，目前也没有计划为其普通股支付任何股息，因此本公司使用的假设股息率为零。
限制性股票奖励(“RSA”)受回购权利的约束。因此，本公司已将发行RSA所得款项作为负债计入综合资产负债表。限制性股票负债被重新分类为股东权益，作为限制性股票归属。
基于服务的奖励
就向雇员、非雇员服务提供者及本公司董事会成员(“董事会”)发出的股票奖励而言，本公司于所需服务期(一般为有关奖励的归属期间)内，以直线方式确认服务型期权、RSA或限制性股票单位奖励(“RSU”)的授予日期公允价值。如果员工或非员工的服务需求被认定为非实质性的，基于股票的薪酬费用将立即计入费用。
基于市场的奖项
就市场奖励而言，本公司根据蒙特卡洛模拟模型，于衍生服务期或符合市场归属条件时（以较早者为准）确认市场购股权于授出日期之公平值。本公司根据对将达成奖励归属条件的期间的最佳估计来估计奖励的衍生服务期。如果市场化归属条件在衍生服务期之前得到满足，则费用将加速。倘未能符合市场基准归属条件而市场基准奖励被取消，则除非市场基准奖励被没收，否则开支将不会拨回。
以表现为基础的奖项
就以表现为基础的奖励而言，本公司在可能达成表现条件的情况下，使用加速归属法于所需服务期内确认以表现为基础的购股权或受限制股份单位的授出日期公平值。若干奖励受表现及持续服务条件所规限。
本公司在其综合经营报表和综合亏损中对基于股票的补偿费用进行分类，其方式与对获奖者的工资或服务付款进行分类的方式相同。没收的物品在发生时即予记录。如果因素发生变化或使用不同的假设，公司的股票补偿费用在未来可能会有重大差异。
成功付款，研究资金付款和票据
某些安排要求，如果和当公司的市值在特定时间段内达到指定门槛时，或在公司出售时，公司必须支付超过该门槛或高于特定金额的对价。这些款项根据ASC 718的规定入账，根据该规定，公司将在款项可能到期时确认费用和负债。该公司将这笔费用作为研究和开发费用记录在其合并经营报表中。有关安排和付款详情见附注8。
支付方式可以是现金、普通股或应付本票，具体取决于许可方和公司的选择。如果公司选择发行与合同义务有关的本票，该本票的利息为4.8年利率。本票的未偿还本金和应计利息通常应于下列日期中较早的日期支付五个月或在公司出售或控制权变更事件后的一段特定时间内，但某些例外情况除外。
所得税
所得税根据ASC主题740记录，所得税(“ASC 740”)，其中使用资产和负债法计提递延税项。根据这一方法，递延税项资产和负债是根据资产和负债的财务报告和纳税报告基准之间的差异来确定的，并使用颁布的税率和法律进行计量，这些税率和法律预计在差异逆转时生效。除非根据现有证据的份量，递延税项资产更有可能变现，否则本公司会就递延税项资产净额提供估值拨备。
根据ASC 740的规定，本公司对不确定的税务头寸进行会计处理。当存在不确定的税收头寸时，本公司确认税收头寸的税收优惠，以使其更有可能实现。关于税收优惠是否更有可能实现的决定，是基于税收状况的技术优点以及对现有事实和情况的考虑。
本公司评估各项税务改革建议及对其在所有司法管辖区内现有税务条约的修订所产生的影响，以确定对本公司业务的潜在影响及对其未来应课税收入所作的任何假设。本公司无法预测是否会制定任何具体建议、任何该等建议的条款或该等建议如获通过会对本公司产生何种影响(如有)。
从2022年开始，2017年的减税和就业法案取消了目前可用于扣除研发支出的选择，并要求纳税人在五年内摊销研发支出。美国国会正在考虑立法，将摊销要求推迟到未来一段时间，然而，该公司不能保证该条款将被废除或以其他方式修改。
综合损失
综合亏损目前包括净亏损和有价证券的未实现损益变动。
细分市场信息
经营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席经营决策者在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。本公司和本公司的首席运营决策者、本公司的首席执行官将本公司的运营和管理视为一个单一的运营部门，即开发基因组编辑技术并将其商业化的业务。
近期发布的会计公告
2023年12月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU)2023-09《所得税(主题740)：所得税披露的改进》。本指导意见旨在提高所得税披露的透明度和决策有用性。ASU 2023-09中的修正案主要通过改变在美国和外国司法管辖区支付的税率调节和所得税的披露来解决投资者对增强所得税信息的要求。ASU 2023-09在2024年12月15日之后的会计年度生效，并可选择追溯应用该标准。允许及早领养。该公司目前正在评估这一指导意见，以确定它可能对其综合财务报表披露产生的影响。
2023年10月，美国财务会计准则委员会发布了ASU2023-06《信息披露改进：响应美国证券交易委员会信息披露更新和简化倡议的编纂修正案》。该准则将“美国证券交易委员会”的某些披露要求纳入了美国财务会计准则编撰(简称“编撰”)。亚利桑那州立大学的修正案预计将澄清或改进各种编纂主题的披露和陈述要求，允许投资者更容易地将受美国证券交易委员会现有披露约束的实体与以前不受这些要求约束的实体进行比较，并使编纂中的要求与美国证券交易委员会的规定保持一致。每项修正案的生效日期将是美国证券交易委员会从S-X法规或S-K法规中删除相关披露的生效日期，禁止及早采用。本ASU中的修正案应具有前瞻性。本公司预计ASU 2023-06不会对其合并财务报表产生实质性影响。
3. 现金等价物和有价证券
截至2023年12月31日，现金等价物和有价证券包括以下内容(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 | | 摊销
成本 | | 津贴
对于学分
损失 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公平
价值 |
| 现金等价物和有价证券： | | | | | | | | | | |
| 货币市场基金 | | $ | 123,652 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 123,652 | |
| 美国国债 | | 168,858 | | | — | | | 611 | | | | | 169,469 | |
| 政府机构证券 | | 103,507 | | | — | | | — | | | (327) | | | 103,180 | |
| | | | | | | | | | |
| 公司票据/债券 | | 30,920 | | | — | | | — | | | (86) | | | 30,834 | |
| 总计 | | $ | 426,937 | | | $ | — | | | $ | 611 | | | $ | (413) | | | $ | 427,135 | |
截至2022年12月31日，现金等价物和有价证券包括以下内容(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | 摊销
成本 | | 津贴
对于学分
损失 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公平
价值 |
| 现金等价物和有价证券： | | | | | | | | | | |
| 货币市场基金 | | $ | 141,522 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 141,522 | |
| 美国国债 | | 50,019 | | | — | | | 3 | | | (229) | | | 49,793 | |
| 政府机构证券 | | 161,902 | | | — | | | 11 | | | (2,556) | | | 159,357 | |
| 商业票据 | | 29,954 | | | — | | | 3 | | | (141) | | | 29,816 | |
| 公司票据/债券 | | 57,575 | | | — | | | 2 | | | (694) | | | 56,883 | |
| 总计 | | $ | 440,972 | | | $ | — | | | $ | 19 | | | $ | (3,620) | | | $ | 437,371 | |
该公司的可供出售证券须接受定期减值审查。当公允价值低于账面成本时，债务证券被视为减值，在这种情况下，本公司将进一步审查投资，以确定其是否为非暂时减值。在评估非暂时性减值的投资时，本公司会考虑以下因素，例如公允价值低于成本基础的时间长短及程度、发行人的财务状况及其任何变动、出售意向，以及是否更有可能要求我们在收回成本基础前出售投资。如果一项投资非暂时减值或遭受信贷损失，本公司将通过营业和全面亏损报表将其减记至其公允价值，并将该价值确立为投资的新成本基础。
我们确定，截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的可供出售证券除了暂时减值外，没有任何其他减值，我们确实做到了不持有未变现亏损超过12个月的有价证券。因此，本公司相信，该等投资很可能会持有至到期日或预计收回公允价值为止。
根据我们在预期信用损失模型下的程序，包括对我们投资组合中的未实现损失的评估，公司得出结论，有价证券的任何未实现损失不能归因于信用，因此，截至2023年12月31日，公司持有这些证券的信用损失准备金。23公允价值合计为#美元的证券104.0剩余到期日在一和两年.所有其他证券的合同到期日都不到一年。
4. 公允价值计量
截至2023年12月31日，按公允价值经常性计量的资产如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 金融资产 | | 十二月三十一日，
2023 | | 报价
处于活动状态
市场：
相同的资产
(1级) | | 意义重大
其他
可观察到的
输入量
(2级) | | 意义重大
看不见
输入量
(3级) |
| 现金等价物： | | | | | | | | |
| 货币市场基金 | | $ | 123,652 | | | $ | 123,652 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有价证券： | | | | | | | | |
| 政府机构证券 | | 103,180 | | | — | | | 103,180 | | | — | |
| 公司债券 | | 30,834 | | | — | | | 30,834 | | | — | |
| 美国国债 | | 169,469 | | | 169,469 | | | — | | | — | |
| 受限现金和其他非流动资产： | | | | | | | | |
| 货币市场基金 | | 3,877 | | | 3,877 | | | — | | | — | |
| 金融资产总额 | | $ | 431,012 | | | $ | 296,998 | | | $ | 134,014 | | | $ | — | |
截至2022年12月31日，按公允价值经常性计量的资产如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 金融资产 | | 十二月三十一日，
2022 | | 报价
处于活动状态
市场：
相同的资产
(1级) | | 意义重大
其他
可观察到的
输入量
(2级) | | 意义重大
看不见
输入量
(3级) |
| 现金等价物： | | | | | | | | |
| 货币市场基金 | | $ | 141,522 | | | $ | 141,522 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有价证券： | | | | | | | | |
| 政府机构证券 | | 159,357 | | | — | | | 159,357 | | | — | |
| 公司债券 | | 56,883 | | | — | | | 56,883 | | | — | |
| 美国国债 | | 49,793 | | | 49,793 | | | — | | | — | |
| 商业票据 | | 29,816 | | | — | | | 29,816 | | | — | |
| 受限现金和其他非流动资产： | | | | | | | | |
| 货币市场基金 | | 3,877 | | | 3,877 | | | — | | | — | |
| 金融资产总额 | | $ | 441,248 | | | $ | 195,192 | | | $ | 246,056 | | | $ | — | |
5. 财产和设备，净额
财产和设备，净值如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 自.起 |
| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 实验室和制造设备 | $ | 25,043 | | | $ | 24,407 | |
| 租赁权改进 | 9,648 | | | 9,761 | |
| 在建工程 | 2,060 | | | 1,573 | |
| 计算机设备 | 1,062 | | | 875 | |
| 家具和办公设备 | 264 | | | 264 | |
| 软件 | 215 | | | 215 | |
| 总资产和设备 | 38,292 | | | 37,095 | |
| 减去：累计折旧 | (26,260) | | | (21,526) | |
| 财产和设备，净额 | $ | 12,032 | | | $ | 15,569 | |
该公司记录了$6.1百万，$6.3百万美元，以及$5.1截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度折旧费用分别为100万欧元。
6. 应计费用
应计费用包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 自.起
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 外部研发费用 | $ | 16,204 | | | $ | 16,452 | |
| 员工相关费用 | 11,280 | | | 10,140 | |
| 再许可和许可费 | 5,063 | | | 559 | |
| 知识产权和专利相关费用 | 983 | | | 1,809 | |
| 专业服务费 | 750 | | | 1,260 | |
| 其他费用 | 283 | | | 1,076 | |
| 应计费用总额 | $ | 34,563 | | | $ | 31,296 | |
7. 租契
该公司有多个办公、实验室和制造空间的租赁协议，合同条款各不相同，将在2024年至2028年之间到期。通常，基本租金支付从每个租赁期开始开始，一直持续到各自租赁期。该公司的租赁协议有不断升级的租金条款，这要求在未来几年支付更高的租金。该公司对位于马萨诸塞州剑桥市的办公和实验室空间有两份重要的租约，概述如下。
该公司的租赁包括在其综合资产负债表中如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 自.起 |
| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 使用权资产 | $ | 33,680 | | | $ | 43,648 | |
| 经营租赁负债，流动 | $ | (12,164) | | | $ | (11,082) | |
| 非流动经营租赁负债 | $ | (24,372) | | | $ | (32,864) | |
截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司录得15.2百万，$13.6百万美元和美元10.9与运营租赁成本相关的百万美元和美元3.3百万，$3.0百万美元和美元2.1与本公司经营租赁相关的变动成本相关的百万美元。
截至2023年12月31日，公司租赁负债的到期日如下(单位：千)：
| | | | | |
| 租赁负债到期日： | 截至的年度
2023年12月31日 |
| 2024 | $ | 14,847 | |
| 2025 | $ | 8,391 | |
| 2026 | $ | 7,134 | |
| 2027 | $ | 7,076 | |
| 2028 | $ | 6,000 | |
| 此后 | $ | — | |
| 最低租赁付款总额 | $ | 43,448 | |
| 减去：推定利息 | $ | (6,912) | |
| 截至2023年12月31日的经营租赁负债总额 | $ | 36,536 | |
加权平均剩余租期为3.8年，加权平均贴现率为8.9%.
在2023年第二季度，本公司签订了一项许可和服务协议，根据该协议，本公司将为我们的持续研发活动租赁制造空间。截至2023年12月31日，出于会计目的，租赁尚未开始，预计要到2024年上半年才开始。许可证和服务协议规定，剩余的租赁付款总额最高可达#美元。85.4在一年多的时间里10年期租期。公司可在提前12个月书面通知后自行决定终止许可和服务协议。
赫尔利街
于二零一六年，本公司订立租赁协议59,783位于马萨诸塞州剑桥市赫尔利街的办公和实验室空间为平方英尺。租期从2016年10月1日开始，一直持续到2028年10月。
于2022年11月，本公司订立租赁协议修正案，将其现有设施空间的年期延长至2028年10月31日，其条款与现有协议相同，但付款条款除外。由于这一修订，公司确认了额外的使用权资产和相应的租赁负债#美元。24.6百万美元。
关于租约和作为保证金，公司与房东持有一份金额约为#美元的信用证。1.6百万美元。在符合租约条款和其中规定的某些减价要求的情况下，1.6百万保证金可能会随着时间的推移而减少。该信用证由本公司抵押，于2023年12月31日及2022年12月31日的合并资产负债表中以限制性现金及其他非流动资产入账。
一条主干道
于二零一九年，本公司订立租赁协议31,571位于马萨诸塞州剑桥市一条主街上的一平方英尺办公空间。租期从2020年1月15日开始，一直持续到2025年1月。关于租约和作为保证金，公司签发了一份金额约为#美元的信用证。0.8百万美元。
本公司拥有扩展选项另一份租约五年制按基于市场的汇率计算的期限。基本租金于2020年1月开始支付，并持续至租赁期内，并会在租赁期内有所增加。
8. 承付款和或有事项
本公司是许多许可协议的一方，根据这些协议，公司向第三方许可专利、专利申请和其他知识产权。因此，公司有义务向许可方报销各种费用，包括预付许可费、年度许可费、某些许可方费用报销、成功付款、研究资金支付、因某些开发、监管和商业事件而触发的里程碑以及未来产品的版税。这些合同通常可以在通知的情况下由公司选择取消，并且不会有重大的取消处罚。
广泛赞助的研究协议
于2018年，本公司与远大研究院有限公司(“远大研究院”)订立赞助研究协议(“赞助研究协议”)。《赞助研究协议》规定，博德公司可在公司资助下，在预防或治疗人类疾病的基因组药物领域进行有用的或与基因组编辑相关的研究。根据《赞助研究协议》，远大授予本公司与远大就远大在赞助研究过程中开发的可专利发明的许可进行第一次谈判的独家权利，但须受某些限制和保留的权利(“赞助发明许可”)的限制。
根据《赞助研究协议》，如果公司的市值在一段时间内达到一定数额，公司有义务支付(“市值研究资金”)。除非公司进行了控制权变更，否则市值研究资金将由公司以现金、普通股或期票的形式支付，这些资金可以在公司选择的情况下以普通股的形式结算。总体而言，该公司已经触发了$25.0市值研究资金为100万美元，并主要通过发行其普通股来解决这些金额。剩余的$100.0当公司市值达到各种低水平时，可能会触发百万市值研究资金-十至十一美元金额或在公司出售的情况下。如果公司，无论是直接或通过其关联公司或再许可持有人，没有研究、开发基于远大公司独家许可的发明的产品或将其商业化，或将其纳入远大公司独家许可的发明，则公司不需要支付额外的市值研究资金，但有某些例外情况。
赞助研究协议可由任何一方在另一方发生特定破产事件时终止，否则将继续有效，直至远大收到剩余的市值研究资金付款，以及本公司无权就赞助发明许可进行进一步的第一次谈判，除非双方另有约定。
BREAD和哈佛许可协议
本公司已与远大及总裁及哈佛学院(“哈佛”)院士订立协议，以许可该等机构所拥有或共同拥有的若干专利权。公司授予的基础专利权包括Cas9-I(“Cas9-I许可协议”)、Cas12a(以前称为Cpf1许可协议)(“Cpf1许可协议”)和Cas9-II(“Cas9-II许可协议”)(本文统称为“许可协议”)。在相同的专利权下，公司获得了某些专利权的独家、全球范围内的可再许可许可，以开发和商业化特许产品，并获得了用于所有其他目的的非独家、全球范围内的可再许可许可，但受某些限制和保留的权利的限制。本公司有义务使用商业上合理的努力来研究、开发和商业化授权产品。对于许可协议所涵盖的产品，公司还被要求在指定的时间段内实现某些开发里程碑，如果公司未能在规定的时间段内实现这些里程碑，则远大或哈佛(视情况而定)有权逐个许可协议终止许可协议。布罗德或哈佛可在特定情况下向希望开发和商业化针对特定基因的产品的第三方授予许可证，否则该特定基因将属于授予公司的独家许可证的范围，前提是本公司没有直接或通过其任何关联公司、再许可人或合作者对针对同一基因靶标的产品进行研究、开发或商业化，或者可以向布罗德和/或哈佛大学(视情况而定)证明，本公司有兴趣研究、开发针对同一基因靶标的产品并将其商业化，公司有商业上合理的研究、开发和商业化计划，并且公司根据该计划开始并继续进行合理的商业努力。公司有权随意终止每一项许可协议四个月给布罗德的书面通知。除非提前终止，否则每个许可证的期限
协议将在每个国家的基础上到期，即在该国许可的专利权的有效权利主张最后到期时到期。
里程碑
总体而言，该公司可能会支付高达$14.8百万，$20.0百万美元，以及$3.7根据Cas9-I许可协议、Cpf1许可协议和Cas9-II许可协议，临床和监管里程碑分别达到100万。此外，该公司还欠销售里程碑总额达$54.0百万，$54.0百万美元，以及$13.5根据Cas9-I许可协议、Cpf1许可协议和Cas9-II许可协议，分别为100,000,000美元。如果许可的产品或服务预防或治疗的人类疾病在美国(“美国”)的患者总数少于指定数量。或在美国每年有指定数量的患者，临床和监管里程碑将减少到$4.1百万，$5.5百万美元，以及$1.1根据Cas9-I许可协议、Cpf1许可协议和Cas9-II许可协议，分别为100,000,000美元。此外，总销售里程碑减少到$36.0百万，$36.0百万美元，以及$9.0根据Cas9-I许可协议、Cpf1许可协议和Cas9-II许可协议，分别为100,000,000美元。在控制权发生变化的情况下，某些临床和监管里程碑需要支付相当于两位数百分比的乘数支出。
版税
本公司需要按产品和国家/地区支付由本公司、其附属公司或其分被许可人制造的特许产品的净销售额的个位数中位数百分比的版税。版税百分比取决于产品和服务，以及此类许可产品或许可服务是否包含在有效索赔范围内。如果法律要求本公司按本公司产品的净销售额向第三方支付专利费，因为该第三方拥有涵盖该特许产品的专利权，则本公司可以将支付给该第三方的金额的指定百分比抵扣应支付给机构的使用费。信用额度不得超过50公司支付给适用第三方的适用特许权使用费的%。本公司支付专利费的义务将以逐个产品和国家/地区为基础，在涵盖每个国家/地区的每种许可产品或服务的专利权的有效主张到期的最后一天或许可产品或许可服务首次商业销售之日的十周年之时(以较晚的时间为准)失效。
许可方费用报销
本公司有责任向远大和哈佛偿还各自就本公司、远大和哈佛之间的许可协议向远大和哈佛起诉和维护本公司向其许可的专利权而产生的费用，包括涉及根据许可协议向公司许可的专利的干扰和反对诉讼，以及公司与远大之间的其他许可协议。因此，本公司预期在该等诉讼获得解决前，其与该等诉讼有关的重大承诺，但该等承诺的金额无法确定。该公司产生的总金额为$7.5百万，$8.8百万美元，以及$10.6在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，分别用于此类报销的费用为100万英镑。
成功付款
根据Cpf1许可协议和Cas9-II许可协议，如果公司的市值在指定的时间内达到某些门槛，或者如果公司的控制权发生变化，如果对价超过这些门槛，公司有义务支付款项(“成功付款”)。除非公司进行了控制权变更，否则成功付款将由公司以现金或期票的形式支付，这些现金或本票可以在公司选择的情况下以普通股结算。如果公司的控制权发生变化，成功付款必须以现金支付。根据Cpf1许可协议，当公司的市值达到一定数额时，将触发Cpf1许可协议下的成功付款750.0百万至美元10.0在一段特定的时间内。根据Cas9-II许可协议，当公司的市值达到一定数额时，将触发Cas9-II许可协议下的成功付款1.010亿至3,000美元9.0在一段特定的时间内。总体而言，该公司已经触发了$25.0百万美元和美元7.5根据Cpf1许可协议和Cas9-II许可协议分别支付了数百万美元的成功付款。该公司主要通过发行普通股来支付这些款项。
剩余的$100.0百万美元和美元22.5根据Cpf1许可协议和Cas9-II许可协议，仅在达到市值门槛且本公司或任何关联公司或分被许可人至少拥有一一项授权给本公司的专利权利主张所涵盖的候选产品，该专利权利正在或曾经是临床试验的对象。
其他付款
该公司每年象征性地向这些机构支付许可费。如果公司将任何专利权再许可给第三方，机构有权获得再许可收入，但公司向机构支付的许可方费用报销付款可能会抵消这一收入，但受某些限制。
诉讼
截至2023年12月31日或2022年12月31日，本公司不是任何诉讼的一方，也没有为任何诉讼责任建立应急准备金。
9. 协作协议
该公司与第三方达成了多项合作、对外许可和战略联盟，通常涉及向公司支付款项或从公司付款，包括预付款、研发服务付款、期权付款、里程碑付款和向公司支付特许权使用费。
协作收入
截至2023年12月31日，公司的合同负债主要与公司与BMS的合作以及公司与Vertex的许可协议有关。下表列出了截至2023年12月31日的年度公司应收账款和合同负债的变化(单位：千)：
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| 截至2023年12月31日止的年度 | 2022年12月31日的余额 | | 加法 | | 扣除额 | | 2023年12月31日的余额 |
| 应收账款 | $ | 5,145 | | | $ | 14,864 | | | $ | (9,822) | | | $ | 10,187 | |
| 合同责任： | | | | | | | |
| 递延收入 | $ | 68,888 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 68,888 | |
BMS协作协议
于2019年，本公司与BMS签订经修订及重述的合作协议(“BMS合作协议”)及许可协议(“BMS许可协议”)，专注于自体及同种异体α-βT细胞药物的研究、开发及商业化，以治疗所有疾病，但若干例外情况除外。该公司与BMS于2015年开始合作，并对协议进行了两次修订。该公司收到了一美元70.0与执行2019年修正案有关的预付、不可退还、不可入账的现金付款(“修订费”)100万美元。公司可能会开发特定于基因靶点和酶组合的基因组编辑工具(或“计划”)，在行使其选择权和公司授予许可后，BMS可以在其基因编辑的α-βT细胞疗法的开发中使用，以及从多能干细胞或任何其他前体细胞中提取的某些其他T细胞，用于治疗所有疾病，但某些例外情况除外(“BMS领域”)。为了在选择加入之前对这些项目进行评估，该公司授予了BMS在BMS领域的非独家永久研究许可证。如果BMS行使其对该计划的选择权，他们将获得BMS领域的独家全球开发和商业化许可证，象征性地收取选择权行使费。BMS许可协议规定，如果BMS提出要求，公司将通过第一阶段临床试验制造临床级材料，增量成本由双方协商。然而，BMS对其产品在全球范围内的研究、开发、制造和商业化承担全部责任，费用自负。它们必须使用商业上合理的努力，并满足某些监管和商业尽职调查要求。第一个开发和商业化许可证在修改后的安排开始时交付给BMS，该公司收到了#美元0.5该许可证的对价为100万英镑(“第一个开发和商业化许可证”)。
在逐个产品的基础上，该公司有资格获得最高$27.5百万美元的发展里程碑和美元107.5百万美元的监管里程碑。该公司还有资格获得总额高达$60.0第一次百万美元二授权产品达到一定的销售里程碑。本公司有权从许可产品的净销售额中获得从高个位数到低两位数的使用费百分比，但在某些情况下可能会减少，直至与许可产品有关的专利到期(S)或六年此类特许产品的首次商业销售后。
BMS合作协议的修订条款为五年，它受二一年制延长期。在包括延长期在内的期限内，公司不得单独或与第三方研究、开发、制造BMS领域的产品或将其商业化。BMS有权随时终止BMS合作协议，条件不低于六个月事先书面通知。根据《BMS许可协议》的终止条款，BMS有权在任何时候因任何原因逐个许可产品或全部终止许可协议90天事先书面通知。如果BMS无故终止许可协议，授予BMS的独家许可将自动归还给公司。
会计评估
该公司的结论是，BMS协作协议和BMS许可协议符合ASC 606项下与客户的合同条件，是一项合并安排。由于承诺的货物和服务不同于在修正生效之日或之前转让的货物和服务，合同修改是按预期方式进行的，就好像是终止现有合同和建立新合同一样。
该公司确定了以下履约义务：(I)第一个开发和商业化许可证和(Ii)十七其他项目的额外开发和商业化许可证的材料权利。该公司还评估了(I)研究许可、(Ii)合同期限延长、(Iii)临床供应安排、(Iv)监督委员会、联盟和技术转让团队的员工参与以及(V)某些知识产权，并得出结论，这些都不符合履约义务的定义，因为在安排的背景下，承诺在数量和质量上都是无关紧要的，或者承诺没有向BMS传达重大权利。该公司还得出结论，没有提供研发服务的默示承诺。
截至2023年12月31日，总成交价约为美元。118.0百万美元，包括：(I)$70.0百万修订费；(Ii)$32.0根据2018年修正协议未确认的递延收入余额余额(三)#亿美元6.0与交付许可证的期权行使费有关的百万美元和(Iv)美元10.0与公司收到的发展里程碑付款有关的100万美元。由于是否会实现任何里程碑或延长期限的不确定性，截至2023年12月31日，未偿还的里程碑付款和延期期限费用完全受到限制。采用最可能数量法评估限制时，会考虑发展阶段及与达到里程碑所需的余下发展相关的风险，以及里程碑的达成是否超出本公司或楼宇管理系统的控制范围。该公司已确定，任何商业里程碑和基于销售的特许权使用费将在相关销售发生时确认。本公司在每个报告期结束时以及不确定事件得到解决或情况发生其他变化时重新评估交易价格。
本公司的结论是，每个开发和商业化许可证的权利和属性对于最初授予的许可证和将来可能在行使相关选择权时发放的许可证都是相同的。该公司考虑了科学的早期阶段和成功的不确定性，并得出结论，在所有项目中，科学成功和选择加入的可能性是相等的。此外，每个计划都是多功能的，并且可以在开发候选产品时使用多个计划的组合。因此，公司得出的结论是，每一项材料权利的独立售价是相同的。当物权被行使、失效或到期时，公司将确认分配给每一物权的交易价格。
于截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度内，本公司确认4.51000万，$18.8百万美元和美元24.7数百万美元的收入与BMS相关。截至2023年12月31日，公司录得美元56.7百万美元的递延收入，其中56.7百万美元在公司的综合资产负债表上被归类为长期资产。有几个不是就截至2023年12月31日、2023年及2022年12月31日止年度根据BMS协作协议收取的代价向许可人支付的材料再许可费用。
BEAM治疗公司许可协议
2018年，公司与比姆治疗公司签订了一项许可协议(“比姆”，以及该协议，即“比姆许可协议”)。根据BEAM许可协议，公司根据公司控制的某些知识产权向BEAM授予了全球独家(受某些例外情况限制)、可再许可(受某些条件限制)、开发和商业化许可，以使用基础编辑疗法治疗任何人类疾病和状况领域，但该等例外情况除外。此外，该公司还授予比姆公司非独家研究许可证。最后，除某些例外情况外，公司向比姆提供了一个独家选择权，可以在指定的选择权期限内逐个获得公司拥有或控制的其他知识产权组的三个开发和商业化许可证。
公司收到的优先股价值为#美元。3.6100万美元，并收到象征性的预付现金付款。在比姆于2022年首次公开募股后，该公司随后出售了其在比姆的股权投资。如果比姆公司行使其获得额外许可证的选择权，该公司也有资格获得额外的考虑，费用从每一张许可证的中位数百万美元到低至中位数的八位数美元不等，具体取决于行使选择权的时间。在任何产品商业化的范围内，公司将有权获得分阶段的低个位数的特许权使用费，以及公司应向任何适用的许可人支付的与销售此类许可产品相关的任何特许权使用费。
除非任何一方根据协议条款提前终止，否则BEAM许可协议将继续完全有效，并将在该国家/地区该许可产品的版税期限届满后按许可产品和国家/地区终止。BEAM有权在任何时候完全终止BEAM许可协议，或在知识产权的基础上逐个终止90天向公司发出书面通知。一旦终止，本公司授予的所有权利和许可证将立即终止。
会计评估
该公司确定了以下履行义务：(I)研究许可和(Ii)初始开发和商业化许可。此外，该公司的结论是，额外的开发和商业化许可证的三个选项没有折扣，因此它们不代表实质性权利。
在安排开始时，交易总价被确定为大约$。3.8100,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000股，包括预付现金付款和公司收到的优先股的非现金价值。如果比姆选择行使他们的期权，与行使期权相关的对价(S)将被考虑在内。其他形式的对价，包括过去专利和许可费的名义成本报销和再许可收入报销，是基于最有可能的金额，并被排除在初始交易价格之外，因为最有可能的金额估计为零，或者由于围绕每笔付款的重大不确定性，金额以其他方式完全受到限制。当相关销售发生时，基于商业的里程碑报销和基于销售的特许权使用费付款将被确认，因为它们被确定为主要与授予的许可有关，因此也被排除在交易价格之外。由于这两项履约义务都是在协议开始时交付的，而且许可证已提供给比姆公司使用和受益，因此公司在协议开始时确认了交易总价。
于截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司根据BEAM许可协议确认收入约为$0.2百万，$0.3百万美元和美元0.3分别为100万美元。
Vertex制药许可协议
2023年12月12日，本公司与Vertex PharmPharmticals签订许可协议。根据协议条款，Vertex获得了Editas Medicine的Cas9基因编辑技术的非独家许可离体针对人的基因编辑药物BC11A镰状细胞病和β地中海贫血领域的基因，包括外源基因自体细胞(Exacel)。关于许可协议，公司收到一笔预付款#美元。50.01000万美元。该公司还有资格获得每年的许可费，最低为$10.02000万美元至2000万美元40.02000万美元，包括某些基于销售的年度许可费增加，到2034年，以及其他或有费用50.01000万美元。
会计评估
该公司根据主题606对这一安排进行了评估，并得出结论，合同对手方Vertex PharmPharmticals是客户。
该公司确定了单一的履行义务，即某些Cas9-I专利的非独家许可。
在安排开始时，交易总价被确定为$60.02000万美元，包括预付现金和第一笔年度许可费分期付款。剩余的年度许可费和或有费用是根据最可能金额法评估的可变对价，由于金额受到完全限制，因此不包括在初始交易价格中。作为对限制的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括年度许可费和或有费用的收取不在公司的控制范围之内。当每笔付款被确定为可能时，它们将被确认。随着不确定事件的解决或其他情况的变化，公司将在每个报告期内重新评估交易价格。由于单一履约义务是在协议开始时交付的，许可证可供Vertex使用和受益，因此公司在协议开始时确认了交易总价。
于截至2023年12月31日止年度，本公司根据Vertex许可协议确认收入为$60.0百万美元。
10. 优先股
公司经修订和重述的授权公司注册证书5,000,000公司董事会可能不时发行的一个或多个系列的未指定优先股的股票。截至2023年12月31日，公司拥有不是已发行或已发行的优先股。
11. 普通股
普通股持有人的投票权、分红和清算权受制于优先股持有人可能不时发行的权利、权力和优先权，并受其制约。截至2023年12月31日，普通股具有以下特点：
投票
普通股股东有权 一在任何股东会议上以及在任何代替会议的书面行动时，为每股普通股投票。
分红
如果公司董事会宣布，普通股持有者有权获得股息。在任何已发行的可赎回可转换优先股的所有未支付股息按照其条款支付之前，不得宣布或向普通股持有人支付现金股息。不是本公司自成立以来一直宣派或支付股息。
2013年度股票激励计划
2013年9月，董事会通过了《2013年股票激励计划》，该计划随后进行了修订(修订后的《2013计划》)，规定向公司的员工、高级管理人员、董事、顾问和顾问授予激励性股票期权和非限制性股票期权或其他奖励，包括限制性股票奖励、非限制性股票奖励和限制性股票单位，用于购买1,057,692公司普通股，经多次修改，截至2015年7月，共6,317,769股票被保留了。
股票奖励协议的条款，包括归属要求，由董事会决定，并受制于2013年计划的规定。授予员工的股票期权通常授予四年制期限和到期日十年自授予之日起生效。某些奖励包含基于绩效的授予标准。只有一次一到目前为止，这样的奖项。某些期权规定在控制权发生变化时加速归属，如适用期权中所定义的那样。授予非雇员顾问的奖励通常在一段时间内每月授予一
至四年。关于本公司的首次公开招股(“IPO”)，本公司董事会决定不再根据2013年计划授予其他奖励。
2015年股票激励计划
本公司董事会通过，本公司股东通过2015年度股权激励计划(“2015计划”)。2015年计划规定授予激励性股票期权、非法定股票期权、限制性股票奖励、限制性股票单位、股票增值权和其他以股票为基础的奖励。公司的员工、高级管理人员、董事、顾问和顾问有资格获得2015年计划下的奖励。
根据2015年计划预留供发行的股份数量将因以下原因而进一步增加：(A)根据2013年计划获得未偿还奖励的公司普通股的任何额外股份到期、终止，或公司根据合同回购权利按其原始发行价交出、取消、没收或回购的任何额外普通股；(B)从每个财政年度的第一天起增加的年度增加，自2017年1月1日起至2026年1月1日(包括2026年1月1日)，相当于2,923,076普通股，4本会计年度首日已发行普通股股数的%，金额由公司董事会决定。2024年1月，2015计划下的股份增加了3,270,691根据上一句所述的年度增持股份。
2015年员工购股计划
本公司董事会通过并经本公司股东批准的2015年度员工购股计划(“2015 ESPP”)。根据2015年特别提款权预留供发行的股份数量将按年增加，从每个财政年度的第一天起，自2017年1月1日起至2026年1月1日止(包括2026年1月1日)，数额相当于(A)中的最小值769,230普通股股份，(B)1董事会会议由过半数的无关联关系董事出席即可举行。2015年ESPP下的首次发行于2017年12月1日开放。于2024年1月，董事会决定2024年根据2015年ESPP不应增加股份。
诱因奖
公司董事会不时批准在现有股权薪酬计划之外向某些员工提供奖励，这些奖励与这些员工开始受雇于公司有关。激励奖励通常是基于服务的期权和限制性股票单位，并受公司的典型归属条款和员工在适用归属日期与公司的持续服务关系的约束。2023年5月、2023年7月和2023年9月，公司董事会分别批准 三公司最近聘请的首席财务官、首席科学官、首席商业和战略官分别获得奖励。
预留供未来发行的股份
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| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
| 根据2013年股票激励计划（经修订）为未行使股票期权奖励保留的股份 | 115,942 | | 143,055 |
| 根据2015年股票激励计划，为尚未行使的股票期权奖励和限制性股票单位保留的股份 | 6,450,615 | | 5,253,299 |
| 为未兑现的奖励股票期权奖励和限制性股票单位保留的股份 | 1,690,235 | | 1,378,864 |
| 根据2015年股票奖励计划，为未来奖励保留但未发行的剩余股份 | 9,100,247 | | 7,812,540 |
| 根据2015年员工股票购买计划，为未来奖励保留但未发行的剩余股份 | 3,185,493 | | 3,300,853 |
| 20,542,532 | | 17,888,611 |
12. 基于股票的薪酬
在综合经营报表中确认的所有以股票为基础的补偿奖励的总补偿成本如下（以千计）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 研发 | $ | 9,842 | | | $ | 12,425 | |
| 一般和行政 | 9,956 | | | 16,869 | |
| 基于股票的薪酬总支出 | $ | 19,798 | | | $ | 29,294 | |
限制性股票和限制性股票单位奖
下表汇总了上述工具截至2023年12月31日、2023年和2022年的限制性股票和限制性股票单位奖励活动如下：
| | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加权
平均值
授予日期
公允价值
每股 |
| 截至2022年12月31日的未归属限制性股票和限制性股票单位奖励 | 1,499,070 | | $ | 18.70 | |
| 已发布 | 1,375,602 | | $ | 8.70 | |
| 既得 | (297,934) | | $ | 20.08 | |
| 被没收 | (469,591) | | $ | 18.77 | |
| 截至2023年12月31日的未归属限制性股票和限制性股票单位奖励 | 2,107,147 | | $ | 11.96 | |
与截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度授予的限制性股票和限制性股票单位奖励有关的支出为#美元。5.1百万，$7.9百万美元，以及$14.6分别为100万美元。
在截至2023年12月31日的年度内授予的限制性股票和限制性股票单位包括437,842授予某些员工的单位，其中包含基于绩效的授权条款。与基于业绩的限制性股票单位归属有关的费用为#美元。0.51000万美元和300万美元4.4截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别为100万美元。
截至2023年12月31日，与未归属限制性股票和限制性股票单位奖励相关的未确认补偿支出总额为$13.8亿美元，公司预计将在剩余的加权平均期内确认， 2.3好几年了。
股票期权
以下为截至2023年12月31日止年度的股票期权活动摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加权平均
行权价格 | | 剩余
合同期限(年) | | 聚合本征
价值(千) |
| 在2022年12月31日未偿还 | 5,276,148 | | $ | 23.99 | | | 8.00 | | $ | 402 | |
| 授与 | 2,393,380 | | $ | 8.70 | | | | | |
| 已锻炼 | (6,587) | | $ | 6.14 | | | | | |
| 取消 | (1,513,296) | | $ | 30.45 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 6,149,645 | | $ | 16.47 | | | 6.89 | | $ | 3,195 | |
| 可于2023年12月31日行使 | 2,708,255 | | $ | 22.27 | | | 5.39 | | $ | 773 | |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度行使的期权总内在价值为0.03百万，$0.09百万美元，以及$27.2分别为100万美元。
使用Black-Scholes期权定价模型，在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度内授予的包含服务归属的期权的加权平均公允价值为$6.04, $15.87、和$17.54，分别为。与包含基于服务的归属的期权相关的费用为#美元。13.9百万，$14.1百万美元，以及$18.8截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为100万。
在授予之日，根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型，在下列加权平均假设下，估算了每个基于服务的归属期权的公允价值：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 预期波动率 | 75.2 | % | | 64.2 | % | | 61.2 | % |
| 预期期权期限(年) | 6.19 | | 6.25 | | 6.25 |
| 无风险利率 | 4.2 | % | | 1.7 | % | | 1.5 | % |
| 预期股息收益率 | — | | | — | | | — | |
截至2023年12月31日，与股票期权相关的未确认薪酬支出总额为美元25.8亿美元，公司预计将在剩余的加权平均期内确认， 2.57好几年了。
13. 401(K)储蓄计划
公司根据1986年国内税收法第401（k）条（经修订）（“401（k）计划”）制定了固定缴款储蓄计划。401（k）计划涵盖所有符合规定的最低年龄和服务要求的员工，并允许参与者在税前基础上推迟部分年薪。自2017年起，公司将提供 200雇员供款的匹配百分比，最高可达公司供款的上限，以$6,000和3员工工资的%。公司赚了$1.2百万，$1.4百万美元，以及$1.2截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，401（k）计划的供款分别为百万元。
14. 所得税
该公司拥有不是截至2023年及2022年12月31日止年度产生的经营亏损导致的所得税开支。
使用联邦法定所得税率计算的所得税费用与公司的有效所得税率的对账如下：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 按联邦法定税率计算的所得税 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 扣除联邦福利后的州税 | 6.0 | % | | 6.9 | % |
| 一般业务信贷结转 | 2.5 | % | | (2.0) | % |
| 162米限制 | — | % | | — | % |
| 股票期权 | (4.3) | % | | (2.3) | % |
| 不可扣除的费用 | (0.2) | % | | (0.1) | % |
| 税率变动 | (4.5) | % | | (3.3) | % |
| 更改估值免税额 | (21.8) | % | | (20.0) | % |
| 其他 | 1.3 | % | | (0.2) | % |
| — | % | | — | % |
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司递延税项资产和负债的主要组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 153,365 | | | $ | 144,849 | |
| 税收抵免结转 | 25,646 | | | 20,077 | |
| 应计费用 | 3,975 | | | 2,869 | |
| 资本化专利成本 | 56,955 | | | 58,387 | |
| 资本化研究 | 60,891 | | | 41,915 | |
| 租赁负债 | 9,966 | | | 12,627 | |
| 递延收入 | 18,791 | | | 17,495 | |
| 折旧及摊销 | 905 | | | 299 | |
| 其他 | 7,323 | | | 10,119 | |
| 递延税项资产总额 | 337,817 | | | 308,637 | |
| 减去估值免税额 | (328,630) | | | (296,095) | |
| 递延税项净资产 | 9,187 | | | 12,542 | |
| 递延税项负债 | (9,187) | | | (12,542) | |
| 折旧及摊销 | — | | | — | |
| 使用权资产 | (9,187) | | | (12,542) | |
| 递延税金净额 | $ | — | | | $ | — | |
在2021年12月31日之后的课税年度，《减税和就业法案》(以下简称《税法》)取消了当年扣除研发支出的选项，并要求纳税人根据《国税法》第174条的规定将此类支出资本化。由于税法的这一规定，根据IRC第174条的规定，与资本化研究费用相关的递延税项资产增加到#美元。60.9截至2023年12月31日的年度为百万美元。
本公司自成立以来已出现净营业亏损(“NOL”)。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司的联邦净营业亏损结转为美元。546.7百万美元和美元517.5分别为100万美元。截至2023年12月31日的金额为472.0百万美元将无限期结转，而美元74.8100万美元将从2035年开始到期，并将继续到期到2037年。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，该公司的国家净营业亏损结转约为1美元。648.0百万美元和美元609.5分别为100万美元，可用于抵消未来的所得税债务，将从2035年开始到期，并将持续到2043年。
根据经修订的《1986年国税法》(下称《国税法》)的规定，国税局和国家税务机关将审查并可能调整国家税法和税收抵免结转。如果大股东的所有权权益在三年期间累计变动超过50%(分别由守则第382和383节以及其他类似的国家规定所界定)，NOL和税收抵免结转可能会受到年度限制。本公司根据第382节进行分析，以确定截至2019年12月31日的所有权历史变化是否会限制或以其他方式限制其利用其NOL和研发信贷结转的能力。作为这项分析的结果，本公司不认为其利用这些结转的能力有任何重大限制。然而，在2019年12月31日之后发生的所有权变更可能会影响未来几年的限制，任何限制都可能导致部分NOL或在使用前结转的研发信贷到期。
管理层已评估影响其递延税项资产变现的正面及负面证据，主要包括NOL结转、研发信贷结转及资本化许可及专利成本。本公司管理层已确定，本公司极有可能不会确认其联邦和州递延税项资产的利益，因此，将计入#美元的估值津贴。328.6百万美元和美元296.1分别于2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日成立。估值的增加
免税额$32.5截至2023年12月31日的年度，主要由于本期税前亏损和产生的研究税收抵免。
本公司适用与所得税不确定性会计有关的美国会计准则740。本公司与所得税相关的准备金是基于对本公司在其税务申报或立场中获得的税收优惠是否以及有多少更有可能在解决与税收优惠有关的任何潜在或有事项后实现的确定。
下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度初和年末与公司未确认税收优惠总额相关的活动(单位：千)：
| | | | | |
| 截至的年度
2023年12月31日 |
| 截至2022年12月31日的余额 | $ | 11,797 | |
| 与本年度相关的税务职位毛数增加 | 1,384 | |
| 与上一年度相关的税务职位毛数增加 | 478 | |
| |
| 截至2023年12月31日的余额 | $ | 13,659 | |
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司有未确认的税收优惠$13.7百万美元和美元11.8分别为100万美元。本公司将确认与所得税支出中不确定的税收状况相关的利息和罚款。截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司并无与不确定税务状况相关的应计利息或罚金，亦未在本公司经营报表中确认任何金额。该公司预计，在未来12个月内，未确认的税收优惠不会发生实质性变化。
本公司尚未对其研发信贷结转进行研究。这项研究可能会调整本公司的研究及开发信贷结转；然而，在完成研究及知悉任何调整前，并无任何金额作为不确定的税务状况呈列。本公司已就研究及发展信贷拨备全数估值免税额，如需作出调整，则估值免税额的调整将抵销此项调整。因此，如果需要进行调整，不会对合并资产负债表或业务报表产生影响。
该公司在美国联邦税收管辖区、马萨诸塞州管辖区、加利福尼亚州管辖区和科罗拉多州管辖区提交所得税申报单。由于本公司处于亏损结转状况，因此本公司通常在所有存在亏损结转的纳税年度都要接受美国联邦、州和地方所得税当局的审查。截至2023年12月31日，该公司没有任何国际业务。美国国税局(IRS)对截至2018年12月31日的期间进行的与其于2022年12月31日结束的研发税收抵免有关的审查，导致公司递延税项资产减少。
15. 每股净亏损
每股普通股基本净亏损的计算方法是，普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股数，不考虑潜在的摊薄证券。每股摊薄净亏损的计算方法是，普通股股东应占净亏损除以使用库存股和转换方法确定的期间普通股和潜在摊薄证券的加权平均数。或有可发行股份计入自满足所有必要条件的期初起计算的每股基本亏损。或有可发行股份计入每股摊薄亏损，以根据该安排的条款可发行的股份数目(如有)计算，前提是报告期结束时为或有期间结束，而结果为摊薄。
在计算稀释每股净亏损时，股票期权被认为是普通股等价物，但它们被排除在公司可分配给普通股股东的稀释每股净亏损的计算之外，因为它们被包括在内将是反稀释的。因此，适用于普通股股东的基本和稀释后每股净亏损在所有列报期间都是相同的。
以下普通股等价物被排除在可分配给普通股股东的稀释后每股净亏损的计算中，因为它们被包括在内将是反稀释的：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
| 未归属限制性股票和限制性股票单位奖励 | 2,107,147 | | 1,499,070 |
| 未偿还股票期权 | 6,149,645 | | 5,276,148 |
| 总计 | 8,256,792 | | 6,775,218 |
上表反映于股份不再受回购之日行使未归属购股权而发行之限制性股票。
16. 后续事件
没有。
第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。
没有。
第9A项。控制和程序。
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了我们的披露控制和程序的有效性，截至2023年12月31日。根据1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)第13a-15(E)和15d-15(E)条的定义，“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在证券交易委员会的规则和表格规定的时间内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，或酌情履行类似职能的人员的控制和程序，以便及时做出关于所需披露的决定。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理层必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。基于对我们的信息披露控制和程序的评估2023年12月31日，我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下有效。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责根据《交易所法案》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维持对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在根据公认会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。
在我们管理层(包括首席执行官和首席财务官)的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的2013年内部控制框架-综合框架，对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据我们在该框架下的评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制在2023年12月31日.
截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所审计，并出具了有关审计的认证报告，包括在本报告中。
财务报告内部控制的变化
在截至2023年12月31日的财政季度内，我们对财务报告的内部控制(根据交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生重大影响或合理地很可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
独立注册会计师事务所报告
致Editas Medicine，Inc.的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013年框架)》(COSO标准)中建立的标准，对Editas Medicine，Inc.截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。我们认为，根据COSO标准，截至2023年12月31日，Editas Medicine，Inc.(本公司)在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准对Editas Medicine Inc.截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表、截至2023年12月31日的三个年度的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注进行了审计，我们于2024年2月28日的报告对此表示了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/S/安永律师事务所
波士顿，马萨诸塞州
2024年2月28日
项目9B。其他信息。
董事和高级职员交易安排
我们董事和高级管理人员的部分薪酬(见1934年证券交易法(“交易法”)第16a-1(F)条的规定)是以股权奖励的形式支付的，董事和高级管理人员可不时就根据该等股权奖励或我们证券的其他方式获得的证券进行公开市场交易，包括在股权奖励归属或行使时履行预扣税款义务，以及出于多元化或其他个人原因。
董事和高级管理人员对我们证券的交易必须符合我们的内幕交易政策，该政策要求交易符合适用的美国联邦证券法，该法律禁止在拥有重大非公开信息的情况下进行交易。《交易法》下的10b5-1规则提供了肯定的抗辩，使董事和高级管理人员能够预先安排我们证券的交易，以避免在拥有重大非公开信息的情况下启动交易的担忧。
我们的董事或高级职员 通过或已终止规则10b5-1交易安排或非规则10b5-1交易安排(定义见S-K条例第408(C)项)。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、行政人员和公司治理
除下文规定的范围外，本第10项所要求的信息将包括在我们将提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的关于我们2024年股东年会的最终委托书中“公司治理”及其小节、“被提名为第二类董事的候选人”、“继续任职的董事”、“非董事的高管”和“拖欠第16(A)条报告”的标题中，这些信息通过引用并入本文。
我们已经通过了适用于我们的董事、高级管理人员和员工的书面商业行为和道德准则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，或执行类似职能的人员。该代码的副本发布在我们网站的公司治理部分，该网站位于www.editasMedicine.com。如果我们对任何高级职员或董事的商业行为和道德守则作出任何实质性修订或豁免，我们将在我们的网站或当前的Form 8-K报告中披露此类修订或豁免的性质。如有书面要求，我们将免费向任何人提供该《商业行为和道德准则》的副本，该副本可邮寄至11 Hurley Street，Cambridge，MA 02141，收件人：公司秘书。
第11项.行政人员薪酬
第11项所要求的信息将被包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2024年股东年会的最终委托书中关于高管薪酬的一节中，这些信息(不是S-K法规第402(V)项所要求的信息)通过引用并入本文.
第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。
第12项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们的2024年股东年会的最终委托书中的“主要股东”和“根据我们的股权补偿计划授权发行的证券”的部分，这些信息通过引用并入本文。
第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。
本第13项所要求的信息将包括在我们提交给董事的关于我们2024年股东年会的最终委托书中“与相关人的交易”和“美国证券交易委员会独立性”部分，这些信息通过引用并入本文.
第14项主要会计费用及服务
本第14项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2024年股东年会的最终委托书中的“审计费用”和“审计委员会预批准政策和程序”部分，这些信息通过引用并入本文.
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
(1)财务报表
我们的合并财务报表载于本年度报告的表格10-K的第二部分第8项中，并通过引用并入本文。
(2)财务报表明细表
由于不需要或不适用，或者信息已包含在本文中，因此省略了附表。
(3)陈列品
作为本年度报告10-K表格的一部分提交的展品列于下列展品索引中。
展品索引
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式并入 | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 表格 | | 文件编号 | | 日期
归档 | | 展品
数 | | 已归档
特此声明 |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 注册人注册证书重述 | | 8-K | | 001-37687 | | 2/8/2016 | | 3.1 | | |
| 3.2 | | 经修订及重订的注册人章程细则 | | 8-K | | 001-37687 | | 3/14/2023 | | 3.1 | | |
| 4.1 | | 证明普通股股份的股票证书样本 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 4.1 | | |
| 4.2 | | 根据1934年《证券交易法》第12条登记的注册人证券说明 | | | | | | | | | | X |
| 10.1+ | | 2013年股票激励计划，经修订 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.5 | | |
| 10.2+ | | 2013年股票激励计划激励股票期权协议格式修订本 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.6 | | |
| 10.3+ | | 2013年股票激励计划下的非法定股票期权协议格式（修订版） | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.7 | | |
| 10.4+ | | 2013年股票激励计划下的提前行使非法定股票期权协议格式（修订版） | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.8 | | |
| 10.5+ | | 2013年股票激励计划限制性股票协议格式（修订版） | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.9 | | |
| 10.6+ | | 2015年股票激励计划 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.10 | | |
| 10.7+ | | 2015年股票激励计划激励股票期权协议格式 | | | | | | | | | | X |
| 10.8+ | | 2015年股票激励计划非法定股票期权协议格式 | | | | | | | | | | X |
| 10.9+ | | 2015年股票激励计划限制性股票协议格式 | | | | | | | | | | X |
| 10.10+ | | 2015年股票激励计划限制性股票单位奖励协议格式 | | | | | | | | | | X |
| 10.11+ | | 2022年4月13日，注册人与Gilmore O'Neill之间的雇佣函 | | 10-Q | | 001-37687 | | 8/3/2022 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式并入 | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 表格 | | 文件编号 | | 日期
归档 | | 展品
数 | | 已归档
特此声明 |
| 10.12+ | | 登记人和埃里克·卢塞拉之间的聘书，日期为2023年5月12日 | | 10-Q | | 001-37687 | | 8/2/2023 | | 10.1 | | |
| 10.13+ | | 2023年7月3日，登记人和琳达·C·伯克利之间的聘书 | | 10-Q | | 001-37687 | | 8/2/2023 | | 10.3 | | |
| 10.14+ | | 注册人和白松梅之间的聘书，日期为2022年6月14日 | | 10-K | | 001-37687 | | 8/3/2022 | | 10.3 | | |
| 10.15+ | | 登记人和布鲁斯·伊顿之间的聘书，日期为2021年9月22日 | | 10-Q | | 001-37687 | | 11/9/2021 | | 10.1 | | |
| 10.16+ | | 登记人与布鲁斯·伊顿于2023年10月6日签订的分居协议 | | 10-Q | | 001-37687 | | 11/3/2023 | | 10.1 | | |
| 10.17+ | | 登记人与米歇尔·罗伯逊于2019年12月27日签署的聘书 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2020 | | 10.14 | | |
| 10.18+ | | 登记人与米歇尔·罗伯逊于2023年5月16日签订的分居协议 | | 10-Q | | 001-37687 | | 8/2/2023 | | 10.2 | | |
| 10.19+ | | 注册人执行人员的激励股票期权协议格式 | | | | | | | | | | X |
| 10.20+ | | 注册人执行人员激励限制性股票单位奖励协议的形式 | | | | | | | | | | X |
| 10.21† | | 修订和重新签署了2016年12月16日哈佛学院注册人、总裁和研究员与远大研究所公司之间的CAS9-I许可协议 | | 8-K | | 001-37687 | | 1/23/2017 | | 99.2 | | |
| 10.22 | | 修订和重新签署的Cas9-I许可协议第1号修正案，由Editas Medicine，Inc.、哈佛大学和布罗德公司签署，日期为2017年3月3日 | | 8-K | | 001-37687 | | 3/7/2017 | | 99.1 | | |
| 10.23* | | 第二次修订和重新签署2019年11月11日注册人与Juno治疗公司(“Juno”)之间的许可和合作协议 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2020 | | 10.20 | | |
| 10.24* | | 注册人和Juno之间的许可证和协议，日期为2019年11月11日 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2020 | | 10.21 | | |
| 10.25† | | 注册人和博德公司于2018年6月7日签署的赞助研究协议 | | 10个问题/答案 | | 001-37687 | | 10/23/2018 | | 10.2 | | |
| 10.26* | | 注册人与布罗德公司于2021年1月11日签署的《赞助研究协议第一修正案》 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2021 | | 10.24 | | |
| 10.27+ | | 董事薪酬计划纪要 | | | | | | | | | | X |
| 10.28+ | | 2015年员工购股计划 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.25 | | |
| 10.29+ | | 修订和重新制定的离职福利计划 | | 8-K | | 001-37687 | | 11/22/2023 | | 10.1 | | |
| 10.30 | | 注册人与其每一名董事和行政人员之间的赔偿协议格式 | | S-1 | | 333-208856 | | 1/4/2016 | | 10.28 | | |
| 10.31 | | 注册人与ARE-MA地区之间于2016年2月12日签订的租赁协议，编号55 Exchange Holding LLC | | 8-K | | 001-37687 | | 2/19/2016 | | 99.1 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式并入 | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 表格 | | 文件编号 | | 日期
归档 | | 展品
数 | | 已归档
特此声明 |
| 10.32 | | 注册人和ARE-MA地区第55号有限责任公司于2022年11月15日签订的租赁协议第一修正案 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/22/2023 | | 10.32 | | |
| 10.33† | | Cpf1许可协议，日期为2016年12月16日，由注册人和布罗德公司签署 | | 8-K | | 001-37687 | | 1/23/2017 | | 99.1 | | |
| 10.34† | | CAS9-II许可协议，日期为2016年12月16日，由注册人和布罗德公司签署 | | 8-K | | 001-37687 | | 1/23/2017 | | 99.3 | | |
| 10.35* | | 综合修正案，日期为2021年1月11日，由登记人和布罗德之间提出 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2021 | | 10.32 | | |
| 10.36 | | 综合修正案，日期为2024年2月5日，由注册人、布罗德和哈佛提出 | | | | | | | | | | X |
| 10.37* | | 信件协议，日期为2019年11月18日，由注册人、布罗德和哈佛大学共同签署 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2020 | | 10.30 | | |
| 10.38* | | 信件协议，日期为2019年12月16日，由注册人、布罗德和哈佛大学共同签署 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/26/2020 | | 10.31 | | |
| 10.39 | | 公司与Cowen and Company，LLC之间的普通股销售协议，日期为2021年5月14日 | | 8-K | | 001-37687 | | 5/14/2021 | | 1.1 | | |
| 21.1 | | 注册人的子公司 | | 10-K | | 001-37687 | | 2/22/2023 | | 21.1 | | |
| 23.1 | | 安永会计师事务所同意 | | | | | | | | | | X |
| 31.1 | | 规则13a-14(A)特等执行干事的证明 | | | | | | | | | | X |
| 31.2 | | 细则13a-14(A)首席财务干事的证明 | | | | | | | | | | X |
| 32.1 | | 根据《美国法典》第18编第1350节对首席行政官和首席财务官的认证 | | | | | | | | | | X |
| 97 | | 多德-弗兰克补偿追回政策 | | | | | | | | | | X |
| 101 | | 以下来自公司截至2023年12月31日的年度报告Form 10-K的财务报表，格式为内联XBRL(可扩展商业报告语言)：(I)合并资产负债表，(Ii)合并运营报表，(Iii)合并全面亏损报表，(Iv)股东权益合并报表，(V)合并现金流量表和(Vi)合并合并财务报表附注，标记为文本块并包括详细标签。 |
| 104 | | 公司截至2023年12月31日的年度报告Form 10-K的封面，格式为内联XBRL。 |
__________________________________________________
†表示，某些部分已获得保密待遇，这些部分已被省略，并单独提交给美国证券交易委员会。
*根据S-K法规第601(B)(10)(Iv)项，本展品的部分内容已被省略。本展览的某些部分被省略，因为它们不是实质性的，是注册人通常和实际上视为私人或机密的信息类型。
+ 管理合同或补偿计划或安排。
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。
| | | | | | | | |
| Editas Medical，Inc. |
| | |
日期：2024年2月28日 | 发信人： | /S/吉尔摩·奥尼尔 |
| | 吉尔摩·奥尼尔 |
| | 首席执行干事 |
签名
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /S/吉尔摩·奥尼尔 | | 总裁和董事首席执行官(首席执行官) | | 2024年2月28日 |
| 吉尔摩·奥尼尔，M.B.，M.M.Sc. | | |
| | | | |
| 撰稿S/埃里克·卢塞拉 | | 首席财务官(首席财务和会计官) | | 2024年2月28日 |
| 埃里克·卢塞拉 | | |
| | | | |
| /S/艾玛·里夫 | | 董事会主席 | | 2024年2月28日 |
| 艾玛·里夫 | | |
| | | | |
| /S/Meeta Chatterjee | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 米塔·查特吉博士 | | |
| | | | |
| /S/伯纳黛特·康诺顿 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 伯纳黛特·康诺顿 | | |
| | | | |
| /S/安德鲁·赫希 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 安德鲁·赫希 | | |
| | | | |
| 撰稿S/杰西卡·霍普菲尔德 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 杰西卡·霍普菲尔德博士。 | | |
| | | | |
| /S/埃利奥特·利维 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 医学博士埃利奥特·利维 | | |
| | | | |
| /发稿S/David·斯卡登 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| David·斯卡登医学博士。 | | | |
| | | | |
| /S/阿克谢·K·维什诺 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 阿克谢湾Vaishnaw，医学博士，博士 | | |
