关于前瞻性陈述的特别说明

本表格10-K的年报，包括标题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析“包含有关未来事件和我们未来结果的前瞻性陈述，这些陈述受修订后的1933年证券法或证券法、1934年证券交易法或交易法规定的安全港的约束。前瞻性陈述与未来事件或我们未来的财务表现有关。我们通常通过“可能”、“将”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“假设”、“打算”、“潜在的”等术语来识别前瞻性陈述。“继续”或其他类似的词语或这些术语的负面含义。我们这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。这些前瞻性陈述中描述的事件的结果受“风险因素”和本报告其他部分描述的风险、不确定因素和其他因素的影响。因此，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。我们不能向您保证前瞻性表述中反映的事件和情况将会实现或发生，事件和情况的时机以及实际结果可能与前瞻性表述中预期的情况大不相同。本报告中包含的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本报告中所作的前瞻性陈述仅涉及截至作出陈述之日的事件。我们在本报告中的警示声明中包括了重要因素特别是在题为“风险因素”的章节中，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。除非法律另有要求，否则我们不假定有任何意图在作出陈述之日后更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或情况或其他原因。

风险因素摘要

以下概述的风险因素可能会对我们的业务、经营业绩和/或财务状况造成实质性损害，损害我们的未来前景，和/或导致我们的普通股价格下跌。这些风险在题为“风险因素”的一节中有更全面的讨论。可能影响本公司业务、财务状况、经营业绩和普通股交易价格的重大风险包括：

关于公司参考的说明

除非上下文另有要求，否则我们使用术语“Zevra在这份10-K表格年度报告中，“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是Zevra治疗公司。我们拥有本10-K表格年度报告中使用的对我们的业务重要的多个商标的专有权，包括LAT^®、OLPRUVA^®和它的相关标志，和Zevra的标志。本年度报告中以Form 10-K格式出现的所有其他商标、商号和服务标记均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式引用的商标和商号不含。^®和™符号，但这种提及不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指示。

于2023年8月30日，本公司与Zevra的全资附属公司Aspen Z Merger Sub，Inc.(“合并子公司”)与宏碁治疗公司(“宏碁”)订立合并协议及计划(“合并协议”)。2023年11月17日(“截止日期”)，我们完成了对宏碁的收购。根据合并协议，于完成日，Merge Sub与Zevra合并为宏碁(“合并”)，而宏碁则继续作为尚存实体及Zevra的全资附属公司。

关于市场和行业数据的说明

这份Form 10-K年度报告包含基于独立行业出版物或其他公开信息的统计数据、估计和预测，以及基于我们内部来源的其他信息。虽然我们认为这份Form 10-K年报中包含的行业和市场数据是非常可靠的，并且是基于合理的假设，但这些数据涉及许多假设和限制，请您不要过度重视这些估计。我们没有独立核实这些行业出版物和其他公开信息中所包含的数据的准确性或完整性。由于各种因素，我们开展业务的行业面临高度的不确定性和风险，其中包括本10-K表格年度报告中题为“风险因素”和“有关前瞻性陈述的特别说明”一节所述的因素。

解释性说明

合并财务业绩重述

于2024年3月25日，本公司董事会审计委员会(“审计委员会”)经与高级管理层及本公司独立注册会计师讨论后，认为本公司于截至2022年12月31日止财政年度及截至2021年12月31日止财政年度的经审计综合财务报表，包括于本公司截至2022年12月31日止财政年度的Form 10-K年度报告(统称为“先前财务报表”)内，不应再依赖该等财务报表。审计委员会的结论是，在前几年，它没有适当地将某些普通股认股权证作为负债进行会计处理。这些错误导致少报衍生工具及认股权证负债及额外的实收资本，以及在受影响期间与衍生工具及认股权证负债相关的公允价值调整出现波动。

此外，审计委员会认为，先前披露的错误导致先前在截至2022年3月31日、2022年6月30日、2022年9月30日、2022年9月30日、2023年3月31日、2023年6月30日、2023年6月30日、2023年6月30日和2023年9月30日的季度报告中披露的未经审计简明综合资产负债表和经营报表中披露的与衍生产品和认股权证负债、衍生产品和认股权证负债、额外实收资本和累计亏损相关的公允价值调整错报。2024年3月25日，审计委员会在与高级管理层和本公司的独立注册会计师讨论后，得出结论认为不应再依赖以前的中期财务报表。

因此，我们重申我们截至2022年12月31日的年度合并财务报表，以及本年度报告Form 10-K中的先前中期财务报表。此外，本年度报告的表格10-K的下列项目包括重述的财务数据：(I)第二部分，第7项--管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析；(Ii)第二部分，第8项--财务报表和补充数据(通过引用纳入了第四部分第15项--证据和财务报表附表)和(Iii)第四部分，第15项--证据和财务报表明细表。我们合并财务报表的附注C以比较列报的方式列出了以前报告的、重述的调整和重述的有关期间受重述影响的项目的金额。这份Form 10-K年度报告还包括关于重述对公司财务报告内部控制有效性的影响的披露，以及第二部分第9A项--控制和程序中的披露控制和程序。

在上述期间，我们没有修改我们之前提交的Form 10-K年度报告和Form 10-Q季度报告。取而代之的是，这些财务报表被本年度报告中所载的截至2023年12月31日的经审计的合并财务报表所取代，这些报表使上述重述生效

第一部分

概述

我们是一家罕见的疾病公司，将科学、数据和患者需求结合在一起，为治疗选择有限或没有治疗选择的疾病创造变革性疗法。我们的使命是将改变生活的疗法带给患有罕见疾病的人。凭借独特的数据驱动的开发和商业化战略，该公司正在克服复杂的药物开发挑战，为罕见疾病社区提供新的治疗方法。我们拥有多样化的产品和候选产品组合，其中包括临床前开发计划、临床阶段流水线和商业阶段资产。我们的团队拥有专业的专业知识和成功的记录，通过一种平衡科学和数据与患者需求的方法，推动了面临复杂临床和监管挑战的前景看好的疗法。

在美国批准AZSTARYS之后^®(下文进一步描述)2021年3月，我们进行了一项战略进程，以评估如何利用和潜在地增强公司的现有能力，同时也考虑在我们的管道中进行哪里投资，以产生长期的股东价值。凭借药物开发成功的成功记录，该公司决定将其专业知识集中在罕见疾病适应症上，并通过构建和直接商业化候选产品来寻求创造价值的机会，而不是通过构建和直接商业化候选产品来取代外部许可模式。我们正在通过建立一种以患者为中心的文化来执行这一平衡的方法，这种文化是由我们致力于开发和提供治疗方法来推动的，以满足罕见疾病社区内无数未得到满足的需求。

作为我们为罕见疾病社区服务的承诺的一部分，2023年2月，我们更名为Zevra治疗公司。我们的名字Zevra是希腊语中斑马的意思，这是国际公认的罕见疾病的象征。这个名字反映了我们的高度关注和致力于开发变革性的、以患者为中心的疗法，用于治疗可供选择的有限或没有治疗选择的罕见疾病，或治疗有重大未满足需求的领域。

为了完成我们的使命，我们正在寻求通过内部发展和我们的业务发展活动进一步扩大我们的渠道，以合作、合作，并可能获得更多资产。我们打算瞄准的资产将使我们能够利用我们为降低风险和提高成功几率而建立的专业知识和基础设施。此外，我们可能会考虑神经学和神经退行性疾病、精神障碍和其他罕见疾病以及邻近或相关治疗类别的外部机会。如果我们成功，扩大我们的渠道可能会增加我们的价值主张，并有可能创造增量长期价值。

2022年5月，我们收购了Orphazyme A/S与Arimoclomol相关的所有资产和业务，并以1,280万美元现金支付清偿了Orphazyme对债权人的所有实际未偿债务，并同意承担与Orphazyme在法国扩大准入计划产生的收入相关的估计准备金负债520万美元。

2023年11月17日，Zevra完成了对宏碁的收购。根据合并协议，宏碁将继续作为Zevra的全资子公司。此次合并包括收购OLPRUVA^®美国食品和药物管理局(FDA)于2022年12月27日批准服用苯丁酸钠口服混悬剂，用于治疗尿素循环障碍(UCDs)。宏碁还推出了一系列研究候选产品，包括用于治疗血管Ehler-Danlos综合征(VEDS)的塞利洛尔，这些患者确诊为III型胶原(COL3A1)突变。*于合并生效时间(“生效时间”)，宏碁于紧接生效时间前发行及发行的每股普通股面值0.0001美元(不包括注销股份及已行使其评价权的持有人持有的任何股份)已转换为以下权利：(I)0.1210股Zevra已缴足及不可评估的普通股股份，每股面值0.0001美元，及(Ii)由Zevra发行的一项不可转让或有价值权(“CVR”)，这代表有权在宏碁的OLPRUVA和塞利洛尔的产品在指定的时间段内实现某些商业和监管里程碑时，获得一笔或多笔或有付款，最高可达7,600万美元。根据涉及宏碁早期项目Acer-2820(Emetine)的里程碑的CVR，某些额外的现金支付也是可能的。

我们经常性的运营亏损和来自运营的负现金流使人们对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。我们目前没有收入来源来维持我们目前的活动。因此，我们继续经营下去的能力将需要我们获得额外的资金来为我们的运营提供资金。认为我们无法继续作为一家持续经营的企业，可能会使我们更难为继续运营获得资金，并可能导致投资者、供应商和员工失去信心。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。就我们通过出售股权或债务筹集额外资本的程度而言，这些证券的条款可能会限制我们的运营能力。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集额外资金，我们可能会被要求放弃宝贵的权利。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或完全停止我们的研发计划或未来的商业化努力。

我们的候选产品和批准的产品

我们通过内部开发和通过收购进行的战略投资相结合，建立了多样化的产品组合和候选产品。例如，我们使用了我们专有的配基激活技术(LAT)平台来开发已获批准的产品(如AZSTARYS)和临床开发候选产品(KP1077IH和KP1077N)。通过我们的业务开发努力，我们增加了一种商用产品(OLPRUVA)和临床开发候选产品(阿利莫洛尔、塞利洛尔)。此外，我们还拥有各种候选产品和化合物，这些产品和化合物是早期、临床前和临床阶段的，旨在治疗各种罕见疾病和其他适应症。

下表汇总了目前活跃的商业产品和开发资产：

活跃的Zevra商业和商业开发资产

OLPRUVA

OLPRUVA(苯丁酸钠)口服混悬剂在美国被批准作为医疗标准的辅助治疗，其中包括饮食管理，用于慢性治疗尿素循环障碍(UCD)，涉及氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鸟氨酸转氨甲基酶(OTC)、鸟氨酸琥珀酸合成酶(AS)缺陷。OLPRUVA是一种专利的新型苯丁酸钠粉末配方，包装在预先测量的单剂量封套中，显示出与现有苯丁酸钠粉末的生物等效性，但具有pH敏感型聚合物涂层，旨在将涂层在制备后最长五分钟的溶解降至最低。

UCDS是一组罕见的遗传性疾病，如果氨水平得不到控制，会导致有害的氨在血液中积聚，可能导致大脑损伤和神经认知障碍。随着时间的推移，氨的任何增加都是严重的。因此，重要的是要坚持任何饮食蛋白质限制，并有替代药物选择，以帮助控制氨水平。大约每100,000人中就有1人患有UCD，据估计，美国有800名患者正在积极接受治疗，而目前已批准的治疗UCD的方法--特别是Ravicti^®，由Amgen，Inc.(前Horizon Treateutics)和PHEBURANE销售^®，由Medunik USA销售-这一患者群体的需求仍未得到满足。OLPRUVA通过消除适口性问题提供了比其他UCD治疗方法更好的好处，通过其单剂量信封提供了更好的便携性，并且它的剂量根据患者的体重进行了个性化。

为了在美国将口服混悬剂的OLPRUVA药物商业化，我们建立了内部能力，包括与处方临床医生和医疗保健提供者合作的罕见疾病销售专家，以及营销、患者报销服务、市场准入和合同、患者倡导、销售和医疗事务团队。该团队在2023年底至1月初期间受聘和培训，2024年1月29日全面启动。我们亦已与第三方作出安排，以提供这些额外服务，例如分销和专科药房服务。

在截至2023年12月31日的季度内，以及我们于2023年11月17日完成与宏碁治疗公司的合并(“合并”)后，我们开始从在美国出售OLPRUVA获得收入。有关合并的更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中包含的经审计综合财务报表的附注R。Zevra与救济治疗公司建立了合作伙伴关系，如果获得批准，后者有权在欧盟多个国家将OLPRUVA商业化。此外，Zevra根据美国净销售额支付净销售额的10%的特许权使用费，外加基于美国净销售额的里程碑。

OLPRUVA摘要：

阿利莫洛莫

Arimoclomol是我们正在开发的产品候选，用于治疗Niemann-Pick病C型(NPC)，这是一种极其罕见的神经退行性溶酶体储存障碍(LSD)。阿利莫洛尔是一种口服给药的第一类研究候选产品，已被FDA授予治疗鼻咽癌的孤儿药物指定、快速通道指定、突破性治疗指定和罕见儿科疾病指定，并被欧盟委员会授予治疗鼻咽癌的孤儿药物指定。Arimoclomol新药申请(NDA)于2023年12月21日提交给FDA，目前正在接受FDA的审查。FDA已将PDUFA日期定为2024年9月21日。我们相信，如果FDA批准，Arimoclomol将有资格获得可转让的罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)。

作为一种迷幻药，NPC的特征是身体无法将胆固醇和脂质运输到细胞内。鼻咽癌的症状包括行动能力、认知、言语和吞咽的进行性损害，通常最终导致过早死亡。据估计，鼻咽癌的发病率为每10万至13万活产中就有一例。我们估计，在美国和欧洲大约有1800名鼻咽癌患者，其中大约300人在美国被诊断出来。然而，诊断挑战可能会影响潜在患者的数量，我们相信可用的治疗方案可以提高人们对这种疾病的认识，并帮助更准确地识别患者。人们迫切需要治疗鼻咽癌的有效疗法，为此，美国、法国、德国和其他欧盟成员国的鼻咽癌患者目前正根据各种扩大准入计划(EAP)向其提供阿利莫洛尔。

2020年9月16日，Arimoclomol计划的前发起人Orphazyme向FDA提交了一份NDA，寻求批准Arimoclomol用于治疗鼻咽癌。2021年6月，FDA发布了一份完整的回复信(CRL)，这意味着它已确定不能批准目前形式的NDA。

Zevra于2022年5月收购了Orphazyme A/S(Orphazyme)的资产，并接管了Arimoclomol的责任，包括编制和重新提交NDA，旨在回应FDA在CRL中发现的具体缺陷，以及在FDA和Orphazyme随后的会议上的反馈。自那时以来，我们一直勤奋地工作，以确定阿莫氯莫尔用于预期用途的安全性和有效性的有意义的证据，以及自CRL以来产生的大量数据，包括最近完成的为期四年的开放标签安全试验，其中期分析已在第19届世界会议上提交研讨会^TM2023年2月。在完成2/3期临床试验的随机双盲部分后，接受安慰剂和阿莫氯莫尔治疗的患者都可以选择继续进行为期四年(48个月)的开放标签延长试验(“OLE”)，这是研究的第二阶段，在他们目前的治疗标准之外提供阿利莫洛尔治疗。我们认为，基于长达四年的连续治疗，这项分析的结果表明，阿利莫洛尔可能会减少鼻咽癌的长期进展。

在准备Arimoclomol NDA重新提交的过程中，我们于2023年8月完成了与FDA的一次会议，收到了反馈，并最终确定了NDA提交。2023年12月，阿利莫洛尔的最新NDA包被重新提交给FDA。Zevra相信它已经解决了FDA之前在2021年CRL中提出的问题。Zevra进行了更多的研究，以支持Arimoclomol的潜在作用机制。此外，重新提交的新数据包括来自多项非临床研究、自然历史比较、美国和欧盟正在进行的早期访问计划产生的真实世界数据以及2/3期临床试验四年开放标签延长(NCT02612129)的支持性证据。

2024年1月，FDA确认已收到重新提交的药物，并根据《处方药使用费法案》(PDUFA)，将阿莫氯莫尔非专利药品的重新提交视为II类完全应答，自重新提交之日起有6个月的审查期。2024年3月4日，我们宣布FDA延长了阿莫氯莫尔非专利药品的审查期，并将新的PDUFA日期定为2024年9月21日。FDA还重申了它打算在预定的咨询委员会会议上提交重新提交供讨论的意图。

Zevra拥有arimoclomol的全球权利。我们正在评估在美国以外寻求监管批准和商业化的可能性。

Arimoclomol摘要：

塞利洛尔

与宏碁的合并包括收购塞利洛尔。我们正在推进塞利洛尔作为研究产品的候选方案，用于治疗确诊为III型胶原(COL3A1)突变。塞利洛尔是一种选择性肾上腺素能调节剂(SAM)，如果我们在美国获得第一个塞利洛尔的批准，我们相信它将被认为是美国的一种新的化学实体(NCE)。塞利洛尔目前在欧盟被批准用于治疗高血压和心绞痛。

Ehler-Danlos综合征(“EDS”)是一种遗传性疾病，由负责胶原的结构、生产或加工的基因突变引起。胶原是人体结缔组织的重要组成部分，或与胶原相互作用的蛋白质。VEDS导致血管异常脆弱，可能导致动脉瘤、称为动静脉瘘的血管之间异常连接、动脉夹层和自发性血管破裂，所有这些都可能危及生命。胃肠道和子宫脆性或破裂也常发生在vEDS患者中。在vEDS患者中，自发性动脉破裂的发生率在生命的第三或四十年达到高峰，但可能发生得更早，是vEDS患者猝死的最常见原因。大约25%的患者在20岁之前发生动脉破裂或夹层事件，但到40岁时，这一比例增加到约90%。在美国，vEDS患者的存活年龄中值为51岁，动脉破裂是猝死的最常见原因。与妊娠相关的并发症也会发生在患有vEDS的妇女身上，包括动脉夹层或破裂、子宫破裂、出血、胎膜早破、撕裂以及手术中和手术后的并发症。据估计，vEDS的发病率为每50,000到200,000人中就有一例。美国约有7,500名确诊患者。

目前，世界上任何地方都没有批准的治疗vEDS的方法。然而，标签外开出的塞利洛尔已经成为一些欧洲和非洲国家vEDS的标准护理疗法。对vEDS的医疗干预侧重于手术、对症治疗、遗传咨询和预防措施，如避免剧烈的体力活动、潜水和剧烈运动。VEDS患者的动脉、消化或子宫并发症通常需要立即住院、在重症监护病房观察，有时还需要手术。患有vEDS的孕妇被认为有风险，并得到特殊护理。虽然vEDS患者被鼓励采取措施将动脉破裂或夹层的可能性降至最低，但没有药物选择来降低此类事件的可能性，因此，目前对vEDS的治疗侧重于动脉破裂或夹层的修复。因此，在确诊后，患者必须采取“观察和等待”的方法。不幸的是，这些动脉事件中的许多都有很高的死亡率，因此，降低事件发生率的药物干预将具有临床意义。

塞利洛尔在美国尚未被批准用于任何适应症。在过去，用于治疗高血压的塞利洛尔的NDA于1987年6月由罗勒(后来被安万特制药公司收购)提交给FDA，但后来在FDA完成审查之前被撤回，因此从未获得批准。我们已经从安万特获得了在北美和南美的独家权利，可以参考向英国药品和保健品监管机构(MHRA)提交并获得批准的营销授权申请档案中包含的塞利洛尔数据。此外，我们的全资子公司宏碁治疗有限公司(“宏碁”)已获得BBEST第三阶段临床试验数据的全球独家使用权，该试验由L的公共援助巴黎医院(“AP-HP”)赞助。

塞利洛尔于2015年获得FDA指定的治疗vEDS的孤儿药物。2018年10月，宏基根据BBEST试验获得的数据向FDA提交了新的塞利洛尔NDA，随后于2018年10月被FDA接受，具有优先审查地位。在FDA审查后，宏碁收到了FDA的CRL，声明有必要进行一项充分和良好控制的试验，以确定塞利洛尔是否降低了vEDS患者临床事件的风险。随后，宏碁对FDA的决定提出上诉，虽然FDA驳回了上诉，但它描述了获得批准的可能途径。在2021年5月与FDA举行的B型会议上，宏碁讨论了在美国进行一项针对慢性前列腺癌患者的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、分散临床试验。COL3A1阳性的vEDS，并就研究的各种拟议设计特征征求FDA的意见。

根据FDA在B型会议期间的反馈，我们采用了分散(虚拟)基于事件的临床试验设计，并使用了一个独立的集中裁决委员会，该委员会以与疾病结局相关的临床事件为主要终点。2022年4月，FDA批准塞利洛尔突破性疗法(BTD)在美国用于治疗COL3A1阳性vEDS患者。

2022年7月，宏碁启动了一项基于2021年5月与FDA举行的B型会议的讨论而设计的3期临床试验，也被称为DISCOVER试验。DISCOVER试验计划招募150名vEDS患者，其中100名患者接受塞利洛尔治疗，50名患者接受安慰剂治疗。第一名患者于2022年11月开始服药，目前正在进行试验。

塞利洛尔总结：

KP1077

KP1077正在开发中，用于治疗IH和发作性睡病。IH是一种罕见的神经睡眠障碍，在美国大约有37,000名患者。IH的主要特征是白天过度困倦，特征是白天进入睡眠状态，或者即使夜间睡眠充足或延长，也会抑制住对睡眠的需求。此外，IH患者极难醒来，也就是我们所知的“睡眠惰性”，患有严重和衰弱的脑雾，可能会无意或在不适当的时间入睡，也称为发作性睡病。这些症状往往会进一步导致报告的记忆问题、难以保持注意力和抑郁。

目前只有一种被批准用于治疗IH的产品，XYWAV®，由Jazz制药公司开发。第二种产品，WAKIX®，由Harmony生物科学公司开发，最初被批准用于治疗成年发作性睡病患者的EDS或猝倒，但在2023年10月，Harmony宣布，在其与IH患者进行的第三阶段试验中，比较WAKIX和安慰剂时，EDS的结果差异没有达到统计学意义。处方还使用发作性睡病药物和各种兴奋剂产品来治疗IH症状，使用哌甲酸甲酯，这是一种兴奋剂，已被DEA列为附表II受控物质是治疗IH最常用的兴奋剂之一。虽然这些药物中的每一种都可以帮助解决某些IH症状，但也存在潜在的缺点，包括服药不便、严重的不良事件，如血压和心率升高，以及显著的药物间相互作用(DDIS)，包括用于管理避孕和抑郁的药物。此外，患者表示，他们目前的药物效果很差。

发作性睡病是一种罕见的、慢性的、令人衰弱的睡眠-觉醒状态不稳定的神经系统疾病，影响多达20万美国人，主要特征是EDS和猝倒(一个人醒着时肌肉张力突然丧失)以及其他快速眼球运动障碍(REM)的表现，即睡眠失调，侵入到清醒状态。在大多数患者中，发作性睡病是由于大脑中一种支持睡眠-觉醒状态稳定的神经肽--下丘脑素的丧失引起的。典型的症状出现在青春期或青年时期，但可能需要长达十年的时间才能得到正确的诊断。虽然有几种已获批准的治疗发作性睡病的药物，但我们相信，基于我们的专利药物d-甲基哌醋(d-mph)的前药哌醋甲酯(SDX)的治疗方案可能是有益的，它具有优越的暴露/持续时间特征和较低的滥用潜力。

我们在2021年第四季度报告了SDX第一阶段概念验证研究的主要数据，并在2022年第一季度报告了SDX第一阶段概念验证研究的最终数据。这项概念验证研究是一项剂量递增研究，旨在评估有高剂量刺激剂使用史的受试者口服单剂量SDX的药代动力学、药效刺激效应和安全性。在试验中，观察到240毫克和360毫克的SDX剂量耐受性良好，并产生d-mph暴露，似乎随着剂量的增加而成比例增加。平均d-mph血药浓度在给药后逐渐升高，在给药后8-12小时达到一个较宽的峰值，之后略有下降。研究参与者报告了增加的觉醒、警觉、高度警觉和失眠效应，我们认为这表明SDX产生了有针对性的药效学效应，有可能进一步造福IH和其他睡眠障碍患者。2022年11月，我们宣布FDA已批准SDX治疗IH的孤儿药物名称。

2022年1月，我们宣布已选择用于治疗IH和发作性睡病的KP1077作为我们的领先临床开发候选药物。KP1077使用我们的d-mph前药SDX作为其原料药。在2022年第一季度，我们启动了一项第一阶段临床试验，比较SDX与速释和长效利他林制剂对心血管的安全性^®，一种常见的中枢神经系统兴奋剂。2022年9月，我们宣布了我们的探索性第一阶段临床试验的TOPLINE数据，该数据显示，与速释和长效利他林相比，高剂量SDX制剂具有安全和良好耐受性的潜力，同时避免了更大的心血管安全风险。

基于这些数据，2022年12月，我们宣布启动一项双盲、安慰剂对照、随机停药、剂量优化的多中心第二阶段临床试验，评估KP1077治疗IH的有效性和安全性。该试验于2024年3月结束，并提供了关于最佳剂量和剂量方案的有意义的信息，为第三阶段试验设计提供了信息。

我们已经在美国的30多个中心招募了48名成年IH患者。试验的第一部分包括为期五周的开放标签滴定阶段，在此期间，患者被优化为四种剂量的SDX之一(每天80、160、240或320毫克)。试验的第二部分包括为期两周的随机、双盲、停药阶段，在此期间，三分之二的试验参与者将继续接受他们的优化剂量，而其余三分之一的参与者将接受安慰剂。参与者被进一步分配到两个平均分配的队列中。第一组在睡前接受一次每日剂量，第二组在醒来后不久接受每日剂量的一半，睡前接受每日剂量的一半。

在所有研究的终点观察到有临床意义的改善。该试验没有统计学意义，这也不是主要的终点。睡眠惰性和脑雾的探索性终点表现与预期一致，在与其他各种终点进行比较时也是稳定的。接受KP1077治疗的患者在每天一次和一天两次服药后的症状改善情况相似。

在第二阶段试验中，观察到KP1077在所有剂量水平和两种剂量方案下都具有良好的耐受性，不良反应通常是刺激性药物，严重程度大多较轻。这些结果与使用哌醋酸舍地酯(SDX)的第一阶段试验数据一致，该数据表明，尽管与目前在标签外用于治疗IH的即刻和长效哌甲酸甲酯产品相比，总体暴露水平更高，但没有更大的心血管安全风险。

在2023年第二季度，我们在健康志愿者中启动了一项第一阶段临床试验，以评估建议的剂量方案对发作性睡病的适应症。这项研究于2023年9月完成。通过利用IH项目的数据，Zevra正在评估启动发作性睡病第三阶段试验的可能性。

根据AZSTARYS许可协议的条款，KP1077在以Commave为受益人的概念验证研究完成后享有第一次谈判权，但根据该协议，KP1077目前未获得Commave的许可。

KP1077摘要：

AZSTARYS(合作产品)

AZSTARYS含有地塞米松(d-MPH)和我们的前药醋酸地塞甲酯(SDX)。2021年3月2日，FDA批准AZSTARYS作为每天一次的治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的药物，适用于6岁及以上的患者。根据我们2019年9月与Gurnet Point Capital，L.P.的附属公司Commave Treateutics SA(前身为Boston Pharmtics S.A.)签订的合作与许可协议或AZSTARYS许可协议，AZSTARYS目前正在美国市场营销。根据AZSTARYS许可协议，我们向Commave授予独家全球许可，允许其开发、制造和商业化AZSTARYS和我们任何包含SDX的候选产品，用于治疗ADHD或任何其他中枢神经系统(CNS)疾病。

Commave已委托Gurnet Point Capital，L.P.的另一家附属公司Cloomy，Inc.(以下简称Creum)领导AZSTARYS在美国的所有商业化活动。Creum于2021年第三季度在美国商业推出AZSTARYS。2021年12月，Commave将AZSTARYS在大中国的商业化权利再许可给上海方舟生物制药有限公司。

根据AZSTARYS许可协议，Commave同意在发生与AZSTARYS相关的特定监管里程碑事件时支付高达6,300万美元的里程碑付款，包括FDA批准和关于最终批准标签的特定条件。此外，库姆公司还同意在达到规定的美国销售里程碑后支付额外款项，总额最高可达4.2亿美元。此外，Commave将根据产品净销售额的百分比向我们支付季度、分级的特许权使用费。库姆还同意在遵守AZSTARYS许可协议中规定的某些限制的情况下，负责并补偿我们对任何含有SDX的产品或候选产品的所有开发、商业化和监管费用，包括为执行此类活动向库姆提供的服务而向我们支付的咨询费。

2021年4月，我们签署了AZSTARYS修正案。根据AZSTARYS修正案，我们和Commave同意修改AZSTARYS许可协议的补偿条款。在FDA批准AZSTARYS在美国后，Commave就AZSTARYS修正案的执行向我们支付了1000万美元。在DEA于2021年5月7日做出SDX日程安排决定后，库姆还支付了1000万美元。此外，AZSTARYS修正案将与AZSTARYS相关的未来监管和销售里程碑付款总额增加到5.9亿美元。AZSTARYS许可协议将在逐个产品的基础上继续(I)直到适用的美国候选产品的版税期限到期，以及(Ii)所有其他国家/地区的永久许可协议。

2021年5月，我们宣布，我们的d-mph专利前药SDX和AZSTARYS中的主要活性药物成分AZSTARYS(原料药)被DEA归类为附表IV受控物质。AZSTARYS被归类为附表二受控物质，因为其配方分别包括SDX(附表四)和d-mph(附表二)的70：30混合物。

2023年上半年，AZSTARYS的年净销售额超过2500万美元，触发了AZSTARYS许可协议下的第一笔500万美元的年度净销售额里程碑付款，这笔款项在2023年第二季度赚取并确认为收入，并在季度末后收到。2023年下半年，AZSTARYS的年净销售额超过5000万美元，触发了AZSTARYS许可协议下的第二笔里程碑式的付款1000万美元，这笔款项于2023年第四季度赚取和确认，并于2024年2月收到。

APADAZ(退货产品)

FDA于2018年2月批准了APADAZ。APADAZ是一种速释组合产品，含有我们的氢可酮前体药物苯氢可酮和对乙酰氨基酚，用于短期(不超过14天)的急性疼痛治疗，严重到需要阿片类止痛剂，而且替代治疗方法不足。2018年10月，我们与KVK-Tech，Inc.(“KVK”)签订了合作和许可协议(“APADAZ许可协议”)，根据该协议，我们向KVK授予了在美国制造和商业化APADAZ的独家许可。2023年5月31日，公司和KVK终止了APADAZ许可协议。目前，APADAZ NDA已被撤回，该产品无法商业化。

我们的知识产权

我们的知识产权(IP)战略包括为我们的前药寻求物质组成和专利，以及我们的前药的候选产品和连接物，同时还在适当的情况下作为商业秘密保护我们的专有LAT平台技术，即我们识别、筛选、评估和选择配体与母药结合以创建我们的前药的过程。我们目前的前药都由一种批准的母药和一种或多种我们使用我们专有的LAT平台技术选择的配体组成。母药和一个或多个配体一起可能构成一个新的分子，因此可能有资格在美国和国外获得物质组成和专利保护，以及其他专利保护。除了我们内部产生的IP之外，我们还通过我们的业务开发努力获得了广泛的IP投资组合，以支持我们寻求商业化和/或开发的产品和候选产品。

除了执行我们的知识产权战略外，我们还依赖于我们的科技人员以及我们的顾问、顾问和其他承包商的技能、知识和经验。为了帮助保护我们的LAT平台技术，以及除可申请专利之外的任何专有技术和展示方法，我们依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的利益。为此，我们通常要求我们的员工、顾问和顾问签订保密协议，禁止披露机密信息，在某些情况下，还要求披露对我们的业务重要的想法、发展、发现、发明和改进，并将其分配给我们。

截至2023年12月31日，我们在美国境内获得并维护了62项有效专利，另外还获得了241项有效的外国专利，涵盖了我们选定的前药和候选产品。美国颁发的62项专利的条款延伸到不同的日期，例如，从2029年到2040年。我们与所选前药和候选产品相关的整个国内外专利组合的有效期，包括专利期限调整，但不包括可能的专利期限延长，如果我们每个专利系列中未决的专利申请作为专利颁发，则期限将延长到不同的日期，例如，2029年至2042年。截至2023年12月31日，我们在美国有19项正在积极起诉的未决专利申请，另外117项未决的外国专利申请可能涵盖我们选定的前药和候选产品。我们颁发和授予的专利在以下司法管辖区提供保护：美国、澳大利亚、加拿大、智利、中国、欧洲国家、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、哈萨克斯坦、马来西亚、墨西哥、新西兰、菲律宾、罗马尼亚、俄罗斯、新加坡、南非、韩国和越南。

阿利莫洛莫

根据我们对Orphazyme资产的收购，我们已经收到了Arimoclomol家族的使用方法和治疗方法专利，并在不同司法管辖区提交了与Arimoclomol家族相关的专利申请，包括美国、欧洲国家、以色列、日本、韩国、加拿大、中国、巴西、俄罗斯和土耳其，预计专利到期日为2029年，不包括任何潜在的专利期限调整或延长。我们预计将提交更多与Arimoclomol家族相关的专利申请。

OLPRUVA （苯丁酸钠）

作为与宏碁合并的一部分，我们收购了支持OLPRUVA的知识产权组合。我们拥有与OLPRUVA相关的美国和外国专利。我们在美国的专利针对的是药物组合物，包括OLPRUVA用于口服的聚合物包衣多颗粒制剂，并涵盖与OLPRUVA相关的某些使用方法声明。此外，我们在欧洲、以色列和墨西哥拥有与药物组合物相关的专利，包括OLPRUVA的用于口服的聚合物包衣多颗粒制剂。这些专利将于2036年到期。

2022年10月，美国专利商标局(USPTO)发布了美国专利申请第16/624,834号的豁免通知，涉及一种试剂盒，该试剂盒包含由苯丁酸钠或苯丁酸甘油和苯甲酸钠组成的组合治疗产品。该申请现已作为美国专利11,517,547号颁发，并独家授权给宏碁，宏碁于2023年11月从贝勒医学院(BCM)收购，到期日为2038年6月底。

2022年7月，中国国家知识产权局于2022年5月颁发了针对OLPRUVA(苯丁酸钠)实用新型的电子专利证书ZL202122004991.9。具体地说，该专利涵盖了与OLPRUVA的聚合物包衣制剂有关的剂型权利要求，该聚合物包衣制剂用于口服，作为UCDS和枫糖浆尿液疾病(MSUD)的潜在治疗方法。该专利的到期日为2031年8月下旬。

我们拥有BCM使用苯丁酸钠(NaPB)治疗支链氨基酸代谢先天错误(包括MSUD)的某些专利和其他知识产权的独家权利。获得许可的专利涵盖使用NaPB的各种制剂和前体药物治疗人类(和动物)治疗BCAA代谢先天错误的方法和组合物，包括MSUD，最新期限将于2032年到期。我们在MSUD发病率和流行率最高的地理区域提交了申请，包括美国、欧洲选定的国家(包括土耳其)和巴西。BCM已经在美国获得了三项专利，在欧盟获得了一项关于OLPRUVA的专利，根据我们与BCM的协议，每一项专利都是我们独家许可的。

我们还预计，在获得治疗MSUD的孤儿药物指定后，第一种获得批准的药物将获得潜在的商业排他性。2014年8月，FDA批准了治疗MSUD的OLPRUVA的孤儿药物指定。

此外，如果我们成功地进行了FDA为此批准的OLPRUVA治疗MSUD的儿科研究，我们可能有资格在美国额外获得六个月的儿科独家经营权，这与现有的独家经营权是连续的。

AZSTARYS 和扑热息痛(SDX)

我们已经收到了物质组成专利，并在美国和阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、埃及、香港、欧洲国家、印度、以色列、印度尼西亚、日本、韩国、哈萨克斯坦、墨西哥、马来西亚、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非、泰国、乌克兰和越南提交了与AZSTARYS和SDX家族相关的物质组成和治疗方法专利申请。我们预计将为我们的前药和候选产品提交更多专利申请，包括SDX和KP1077。

塞利洛尔

与宏碁的合并包括收购塞利洛尔，我们打算通过多种途径保护我们在美国的商业权利。我们相信，塞利洛尔将有资格获得NCE的独家经营权，该独家经营权在被批准为NCE时提供五年的市场独家经营权，在此期间，FDA将不会批准另一种具有相同有效成分的药物，无论其在美国的使用适应症。2015年1月，FDA批准了塞利洛尔孤儿药物指定，如果获得批准，将为用于治疗罕见疾病的药物提供七年的市场独家经营权。在孤儿药物独家经营期内，FDA不能批准同一药物用于相同的适应症，除非它证明了临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准同一药物用于不同的适应症，或批准不同的药物用于相同的适应症。NCE专营期和孤儿药品专营期同时运行。此外，塞利洛尔在美国可能有资格获得额外六个月的儿科排他性试验，这要求提交一项或多项儿科受试者的研究，这些研究符合FDA在儿科研究书面请求中指定的要求。儿科专营权可以在NDA批准之前或之后获得。儿科排他性附加到现有排他性的末尾，并连续运行。我们还可以考虑对配方进行修改，以改善产品形象并寻求更多知识产权。虽然未经批准的药物可以在特定情况下进口到美国，例如用于临床研究的有效和有效的试验性新药(IND)，或者用于进一步生产IND药物或批准的药物，但我们打算积极维护我们的权利，通过监管和法律手段，限制非FDA批准版本的塞利洛尔的进口。

2022年，美国专利商标局发布了一项专利申请的补贴通知，该专利申请由巴黎公共援助公司(AP-HP)独家授权，涉及与塞利洛尔的某些vEDS方法有关的权利要求。这项名为“为患者提供塞利洛尔疗法的方法”的申请现已作为美国专利发布，有效期为2038年11月。

商业化

2022年12月，FDA批准OLPRUVA(苯丁酸钠)在美国用于口服混悬剂。OLPRUVA是一种处方药，与某些治疗(包括改变饮食)一起使用，用于体重44磅(20公斤)或更大的成人和儿童的长期管理，身体表面积(BSA)为1.2米²或更大，对于UCD，涉及CPS、OTC或AS的缺陷。OLPRUVA不用于治疗血液中迅速增加的氨(急性高氨血症)，这种情况可能危及生命，需要紧急医疗治疗。大约每10万人中就有1人患有UCD，据估计，美国有800名患者正在积极接受治疗。虽然目前已经批准了治疗UCDs的治疗方法，但这一患者群体的需求仍然没有得到满足。目前的品牌产品包括Ravicti^®，由Amgen，Inc.(前身为Horizon Treeutics)和PHEBURANE销售^®，由Medunik USA销售。OLPRUVA通过消除适口性问题，提供了比其他苯丁酸钠治疗方法更好的好处，通过其单剂量信封提供了更好的便携性，并且它的剂量根据患者的体重进行了个性化。

为了支持OLPRUVA的推出，我们建立了内部能力，包括与处方临床医生和医疗保健提供者(包括代谢专家和临床遗传学家)合作的罕见疾病销售专家，以及营销、患者报销服务、市场准入和合同、患者倡导和医疗事务团队。我们已经成功招募、入职和培训了我们的完整商业团队，并于2024年1月29日开始全面启动OLPRUVA。我们还与第三方达成协议，提供额外的服务，如分销和专业药房产品。为了支持我们的团队成员在实地参与减贫方案的努力，我们正在积极参与与主要商业付款人和州医疗补助组织的谈判，以寻求获得OLPRUVA的机会。我们已经建立了推广计划，以提高对OLPRUVA的认识和患者体验，包括快速入门，如旨在提供患者体验的30天免费试用计划，以及其他患者自付计划，反映了我们确保有需要的人获得创新治疗的承诺。

2021年3月，我们宣布FDA批准了AZSTARYS的NDA，这是一种每天一次的产品，用于治疗6岁及以上患者的ADHD。根据AZSTARYS许可协议，库姆公司正在领导AZSTARYS在美国的商业化进程。库姆于2021年7月在美国正式推出AZSTARYS。2021年12月，康美治疗股份有限公司向上海方舟生物制药有限公司授予中国更大的商业化权利，包括内地中国及香港、澳门和台湾地区。

我们已经建立了一个小而有针对性的商业团队，旨在为我们成功获得产品候选批准的罕见疾病适应症内的患者和处方者提供全面服务。然而，如果我们的候选产品拥有巨大的潜在市场机会，而不需要大量的营销资源，我们可能会得出结论，如果他们获得监管部门的批准，最合适的商业化方法将包括与我们与Commave达成的类似于我们与Commave达成的商业合作或战略关系，或完成某种类型的战略交易，与更大的制药或其他营销组织。随着我们对候选产品的潜在批准越来越近，我们将努力确定并实施最合适的商业化战略，我们认为这些战略对于每个特定的候选产品都是最可取的。

竞争

我们行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，高度重视专有产品。我们将面临来自多个来源的竞争和潜在竞争，包括制药和生物技术公司、专业制药公司、仿制药公司、药物输送公司以及学术和研究机构。我们的竞争对手可能会开发或销售比我们的产品或候选产品更有效、更方便、更广泛使用和更低成本的药物，或者具有更好的安全性，这些竞争对手也可能比我们拥有更多的资源，在制造和营销他们的产品方面比我们更成功。随着新产品进入市场和先进技术的出现，我们预计将面临日益激烈的竞争。

OLPRUVA

OLPRUVA与目前市场上销售的几种品牌和仿制药苯丁酸酯竞争。尤其是由安进(前身为地平线治疗公司)销售的Ravicti和PHEBURANE^®,，由Medunik USA销售。我们也意识到，在临床开发中有可能治疗UCDs的候选药物。此外，Ravicti的授权仿制药有可能进入市场，最早可能在2025年7月进入市场。

阿利莫洛莫

虽然目前美国还没有用于治疗鼻咽癌的获批产品，但如果获得批准，我们预计与阿利莫洛莫有关的最直接的竞争对手是Zavesca(米卢斯特)，它最初由Actelion制药公司开发，现在归强生公司所有。米卢斯特作为仿制药在几个国家上市，包括美国，在美国，它目前被批准用于治疗另一种溶酶体储存障碍--高谢病。米卢斯特目前在欧洲、加拿大、澳大利亚、新西兰以及亚洲和南美洲的几个国家和地区被批准用于治疗鼻咽癌，在这些国家和地区以Zavesca的名称销售，在日本以BRAZAVES的名称销售。我们还知道，还有其他几种候选药物正在临床开发中用于治疗鼻咽癌。这些候选药物中走得最远的是来自IntraBio(英国)的IB1001，该公司最近向FDA提交了NDA。

塞利洛尔

我们不知道有任何正在进行的治疗vEDS的临床试验。Aytu BioPharma，Inc.被称为AR101/enzastaurin的开发计划于2022年10月无限期暂停。

KP1077

如果获得批准，我们打算让KP1077与Jazz PharmPharmticals销售的XYwav®竞争，并可能与目前正在开发的其他治疗IH的产品竞争。KP1077可能面临来自任何治疗IH的产品的潜在竞争，这些产品目前正在或可能进入临床开发。

AZSTARYS

AZSTARYS与目前市场上销售的、品牌的和非专利的治疗ADHD的哌酸甲酯产品展开竞争。其中一些目前上市的产品包括Concerta^®，由强生创新药品公司(前身为扬森)销售，QUELBREE®，由Supernus制药公司销售，QUILVANT XR®和QUILLICHEW ER®，由Tris Pharma、利他林、福卡林®和福卡林XR®销售，由诺华制药销售，以及Metadate CD®，由UCB SA销售，Daytra®，由诺文治疗有限责任公司销售，由Neos治疗公司销售，由Aytu BioScience，Inc.，JORY NAPM®，Ishore PharmPharmticals，Inc.销售，以及ADHANSIA XR®，由Adlon治疗公司销售，以及由Adlon治疗公司销售。此外，AZSTARYS将面临来自任何其他治疗ADHD的产品的潜在竞争，这些产品目前正在或可能进入临床开发。

与我们相比，我们的许多竞争对手无论是单独或与战略合作伙伴合作，都拥有或将拥有更多的财力、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手在开发或营销更有效、更安全或成本更低的产品和技术方面可能更成功。此外，我们的主要竞争对手可能会更快地获得监管部门对其产品的批准，并可能获得更广泛的市场接受。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床研究建立临床研究场地和患者登记以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。还有其他非药物治疗方法用于或可能用于我们的靶向适应症。例如，在某些情况下，肝移植可以用来治疗发生急性肝功能衰竭的儿童UCDs。

制造业

我们的制造战略是依靠合同制造商生产我们批准的临床试验产品和候选产品，如果获得批准，还将生产用于商业销售的药物产品。我们目前没有制造设施，具有制造经验的人员有限。我们已经与第三方签订了制造、测试和储存我们批准的产品和候选产品的合同，并打算在未来继续这样做。如果我们获得美国以外监管机构的批准，我们预计将与第三方制造商签订合同，生产美国以外的所有原料药供应需求。

我们目前和未来的任何第三方制造商、他们的设施以及在我们的临床试验中使用的所有批次的药物物质和药物产品都必须符合当前的良好制造规范(CGMP)和类似的外国法规。CGMP和类似的外国条例包括与人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品有关的要求。我们产品的制造设施必须满足cGMP和可比外国法规要求，以及FDA和外国监管机构的满意，才能批准任何产品，我们才能生产商业产品。我们目前和未来的任何第三方制造商还将接受FDA和其他机构对设施的定期检查，包括测试和制造我们产品时使用的程序和操作，以评估我们是否符合适用的法规。

不遵守法定和监管要求，制造商可能面临法律或监管行动，包括拒绝批准待定申请、吊销或吊销许可证、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、网络信件、修改宣传材料或标签、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、禁止、禁令、罚款、同意法令、额外报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决违反这些法律的指控，拒绝政府合同和现有合同下的新命令，被排除在联邦和州医疗保健计划之外，恢复原状，返还或民事或刑事处罚，包括罚款和个人监禁。

第三方付款人承保和报销

医药产品的销售在很大程度上取决于第三方付款人的承保范围和足够的补偿，例如州和联邦政府当局，包括管理联邦医疗保险和医疗补助计划的机构，以及私营管理保健组织和健康保险公司。关于我们的每个产品和候选产品的覆盖范围和报销金额的决定是并将在每个计划的基础上做出的。一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和足够的补偿。每个第三方付款人决定是否为药物提供保险，为药物向提供者支付多少金额，以及药物将被放置在其处方的哪一层。这些决定受到治疗类别中多种药物产品的存在和计划的净成本的影响，包括药物制造商退还的处方药价格(如果有)的金额。通常，仿制药被放在首选的级别。一种药物在处方中的位置通常决定了患者获得药物所需的最低共付额，并可能强烈影响患者和医生对药物的采用。接受处方治疗的患者和提供规定服务的患者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，而且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。此外，第三方付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准足够的报销率。此外，第三方支付者正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。因此，承保范围、补偿和安置决定是复杂的，往往是付款人和药物所有者之间广泛谈判的主题。

除非我们达成战略合作，让我们的合作者负责寻求特定产品的承保范围和报销范围(例如AZSTARYS许可协议)，否则我们将负责为我们的候选产品谈判承保范围、报销和安置决定(如果获得批准)。新产品的覆盖范围、报销范围和安置决定基于许多因素，包括已经上市的相同或类似适应症品牌药物的覆盖范围、报销和放置情况、新产品的安全性和有效性、类似适应症的仿制药供应情况、新产品的临床需求以及产品的成本效益。越来越多地，购买者和付款人都在进行临床和成本效益比较分析，包括应用制造商提供的指标，包括关于患者结果的数据。

在联邦医疗保险计划内，作为自我给药药物，我们的产品和候选产品将根据扩展的处方药福利(称为联邦医疗保险D部分)获得报销。该计划是一种自愿的医疗保险福利，由与联邦政府签订合同的私人计划管理。这些计划开发的处方确定了哪些产品被覆盖，以及哪些共同支付规则将适用于被覆盖的药物。这些计划在建立配方和分级共同支付制度结构、与制造商谈判回扣以及对特定产品的使用施加事先授权和其他限制方面拥有相当大的自由裁量权，这些限制将受到医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的审查，以确定是否存在歧视性做法。这些D部分计划与药品制造商谈判折扣，通过降低保费将折扣全部或部分转嫁给该计划的每个参与者。从历史上看，D部分受益人在超过年度承保上限后，在达到灾难性的承保门槛之前，会面临巨额的自付医疗费用。然而，最近立法所做的改变将通过将患者责任从2010年的100%过渡到目前的25%，从而缩小这一患者覆盖差距，即所谓的“甜甜圈洞”。为了帮助实现这一降价，制药商被要求提供70%的季度折扣，从2019年1月1日开始。2020年，由于灾难性门槛的提高，药品制造商在药品总成本中承担了更大的份额。这种增加还导致D部分受益人支付更高的自付费用门槛。

如果药品可由联邦医疗保险或医疗补助报销，其制造商必须遵守各种卫生法规要求和价格报告指标，其中可能包括适用的2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》、1990年《综合预算调节法》(下称《Obra》)和1992年《退伍军人医疗法案》(下称《VHCA》)的医疗补助退税要求。除其他事项外，Obra要求拥有医疗补助覆盖范围内某些药物的制药商向州医疗补助计划支付处方药回扣。各州还可以就根据医疗补助制度分发的药品的“补充”医疗补助退税进行谈判。参加医疗补助计划的制造商通常还必须参加公共卫生服务340B药品折扣计划，该计划对某些客户的购买强制实施折扣。参加医疗补助计划的创新药物(包括505(B)(2)药物)的制造商还必须提供总务署联邦供应时间表采购计划中的药物，供退伍军人事务部、国防部和其他授权用户以强制性折扣购买。其他法律和要求适用于这些合同。参与这样的联邦计划可能会导致我们未来产品的价格可能会低于我们本来可能获得的价格。

包括美国政府在内的第三方付款人继续对医药产品的报销施加下行压力。此外，美国管理式医疗保健的趋势以及健康维护组织等组织的同时增长可能会导致药品报销较低。我们预计，随着这些付款人执行各种建议或监管政策，包括最近医疗改革立法中影响这些产品报销的各种条款，这些趋势将继续下去。目前，我们预计将继续有一些联邦、州和外国的提案，直接或间接地实施对报销和定价的控制。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。例如，在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。有些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选医药产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。这项健康技术评估(“HTA”)目前受个别欧盟成员国的国家法律管辖，是对特定医疗产品在个别国家的国家医疗保健系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。有关特定医药产品的HTA结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和报销地位。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。药品可能面临来自外国低价产品的竞争，这些产品对药品实施价格管制，还可能与进口的外国产品竞争。此外，不能保证一种产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证第三方付款人认为具有成本效益的产品，不能保证即使有保险也能确定适当的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对制造商销售产品的能力产生不利影响。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国流行的价格结构，通常价格往往会低得多。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及外国的类似监管机构对药品的临床开发、制造和营销提出了大量要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体监管研发活动以及我们的产品和候选产品的测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、包装、记录保存、跟踪、批准、进口、出口、分销、广告和推广。新药必须通过NDA程序获得FDA的批准，才能在美国合法上市。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床试验

测试和监管审批过程需要大量的时间、精力和财力。临床前研究包括药物化学、药理学、毒性和药物制剂的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。在开始候选产品的第一次人类临床试验之前，我们必须将临床前试验和临床前文献的结果，以及制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等提交给FDA作为IND的一部分。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案(S)。

IND在FDA收到后30天生效，除非FDA在30天的期限内通过强制临床搁置提出安全担忧或对临床试验的进行提出质疑。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。提交IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在以下方案下进行的，其中包括详细说明这项研究的主要目标，以及在监测安全性和评估有效性标准中可能使用的主要参数。在产品开发期间进行的每一项后续临床试验，以及对以前提交的临床试验的修改，都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个研究地点的独立IRB必须在该地点临床试验开始之前审查和批准任何临床试验的计划、其知情同意书和其他与研究对象的通信。在临床试验进行期间，IRB必须继续监督它，包括研究计划的任何变化。监管机构、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险、临床试验没有按照FDA或IRB的要求进行、如果药物与受试者受到意想不到的严重伤害有关，或者基于不断变化的商业目标或竞争环境。一些研究还包括一个数据安全监测委员会，该委员会在临床试验期间接受对非盲目数据的特殊访问，如果它确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他原因，如没有疗效证明，则可能建议我们停止临床试验。根据其章程，该小组可能会根据对试验中某些数据的访问来确定试验是否可以在指定的检查点进行。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物与对患者造成意外的严重伤害有关，则IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，也有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的规定。

一般说来，出于NDA批准的目的，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

在505(B)(2)NDA的情况下，上述一些研究和临床前研究可能不是必需的或可能被缩短。然而，可能需要药代动力学和其他过渡研究，以证明以前由其他赞助商进行的研究与作为NDA主题的药物的相关性。

FDA可能会要求，或者公司可能会在产品获得批准后进行额外的临床试验。这些所谓的第四阶段或上市后研究可能被用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

用于进行人体临床试验的研究药物的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，在美国以外地区出口研究用药物产品，必须遵守接受国的法规要求以及《食品药品监督管理局》下的美国出口要求。此外，在IND处于活跃状态且在获得批准之前，必须至少每年向FDA提交总结自上次进度报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进度报告，并且必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以发现严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明暴露在相同或类似药物下对人类有重大风险、动物或体外试验结果表明对人类有重大风险，与方案或研究人员手册中列出的相比，任何临床上重要的严重可疑不良反应的发生率都增加了。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发有关候选产品的化学和物理特性的额外信息，以及根据cGMP要求确定商业化生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产候选产品的质量批次，除其他外，必须开发用于检测最终产品的鉴别、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在有效期内不会发生不可接受的变质。

食品和药物管理局提交的保密协议和审查

假设成功完成所需的临床和临床前测试等项目，产品开发的结果，包括化学、制造和控制、非临床研究和临床试验，连同拟议的标签一起提交给FDA，作为NDA请求批准该产品上市的一部分。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品使用的安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括由独立调查人员发起的研究。提交保密协议需要向FDA支付大量的应用程序使用费。这些使用费必须在第一次提交申请时提交，即使申请是滚动提交的。在某些情况下，可以免除或减少费用。

此外，根据《儿科研究公平法》(以下简称《PREA》)，一种新的有效成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的NDA或补充NDA必须包含足以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对每个儿科亚群安全有效的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人或完全或部分免除儿科数据要求之后。

FDA可能会将出现安全性或有效性难题的药物提交咨询委员会。咨询委员会是一个小组，通常包括临床医生和其他专家，他们审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

一旦FDA收到申请，在接受申请之前，它有60天的时间审查NDA，以确定它是否基本上完成了允许进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。FDA完成NDA审查的时间表可能会根据申请是标准审查申请还是优先审查申请而有所不同。FDA可以优先审查旨在治疗严重疾病的药物申请，如果获得批准，将在治疗、诊断或预防此类严重疾病的安全性或有效性方面提供重大改进。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)同意的目标和政策，FDA设定了从60天备案之日起10个月的审查目标，以完成对新分子实体(NME)标准NDA的初步审查，并就申请做出决定。对于非NME标准申请，FDA设定了自提交之日起10个月内完成初步审查并就申请做出决定的审查目标。对于优先审查申请，FDA设定了审查目标，即在60天申请日起6个月内审查NME新发展区，并在收到申请之日起6个月内审查非NME申请。这样的截止日期被称为PDUFA日期。如果FDA要求或NDA赞助商以其他方式提供关于提交的补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA日期也可以延长。

FDA审查申请，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及制造控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包合同，符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。

一旦FDA完成了对该申请的审查，FDA将发布CRL或批准函。CRL表示申请的审查周期已经完成，不能以目前的形式再次批准申请。CRL将描述FDA在NDA中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况下，FDA可以在没有首先进行必要的检查和/或审查拟议标签的情况下发布CRL。在发布CRL时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使NDA处于批准的条件下，包括请求提供额外的信息或澄清。即使提交了额外的信息，FDA最终可能会决定申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA可能会签发批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准NDA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制。例如，FDA可能要求风险评估和缓解战略(REMS)，作为批准或批准后的条件。REMS是一种安全策略，用于管理已知或潜在的与药物相关的严重风险，并通过管理药物的安全使用使患者能够继续获得此类药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。

如果一种产品获得监管批准，这种批准可能会对该产品可能上市的指定用途进行限制，或者可能在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告。如果FDA要求方框警告，赞助商还可能受到特定的促销限制，如禁止提醒广告。FDA也可能不会批准将成功营销所必需的标签声明包括在内。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。此外，FDA可能要求进行第四阶段的上市后研究，以监测批准产品的效果，并可能根据这些上市后研究的结果限制该产品的进一步销售。

广告与促销

FDA和其他联邦监管机构通过对直接面向消费者的广告、有关未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动等方面的指导和监管，密切监管药品的营销和推广。一种产品在获得批准之前不能进行商业推广。经批准后，产品促销只能包括那些与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医疗保健提供者被允许开出“标签外”用途的药物--即未经FDA批准的用途，因此没有在药物标签中描述，因为FDA不规范用药行为。然而，FDA的法规对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。不遵守FDA在这一领域的适用要求和限制，公司可能会受到FDA、美国司法部、HHS监察长办公室以及州当局的不利宣传和执法行动。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的任何产品均受FDA持续监管，包括制造、定期报告、产品抽样和分销、广告、促销、药品短缺报告、遵守作为批准条件施加的任何批准后要求，如4期临床试验、REMS和监测、记录保存和报告要求，包括不良反应。

在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于批准的产品，也有持续的年度人类处方药计划费用要求。药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记其机构，并列出其药品，并接受FDA和这些州机构的定期宣布和突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求，这些要求对我们和我们的第三方制造商施加了程序和文件要求。我们不能确定我们或我们现在或未来的供应商是否能够遵守cGMP法规和FDA的其他法规要求。

生产工艺的变更受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准，然后才能实施，或FDA通知。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP和质量标准的任何偏离，并对申办者和申办者可能决定使用的任何第三方生产商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

产品后来发现以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致撤回上市批准、强制修订批准的标签以添加新的安全信息或其他限制、实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险、或根据REMS计划实施分销或其他限制等后果。

FDA严格监管药品的营销和推广。一家公司只能提出与FDA批准的安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。医生根据其独立的专业医疗判断，可能会为产品标签中未描述的用途以及与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

此外，处方药产品（包括样品）的分销受《处方药营销法》（“PDMA”）规管，该法在联邦层面规管药物及药物样品的分销，并为各州注册及监管药物分销商订立最低标准。PDMA和州法律都限制处方药产品样品的分配，并提出要求，以确保分配的问责制。《药品供应链安全法》还规定了药品制造商与产品跟踪和追踪有关的义务。

不遵守FDA的任何要求都可能导致重大的不利执法行动。这些制裁包括各种行政或司法制裁，例如拒绝批准待决申请、撤回批准、实施临床搁置或终止临床试验、警告信、无标题信件、修改宣传材料或标签、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、禁令、禁令、罚款、同意法令、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，拒绝政府合同和现有合同下的新命令，排除参加联邦和州医疗保健计划，恢复原状，归还或民事或刑事处罚，包括罚款和个人监禁。这些制裁中的任何一项都可能导致负面宣传，以及其他不利后果。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是患者人数在美国少于20万人，或者患者人数在美国超过20万人，并且没有合理的预期在美国开发和提供该药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。

如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了FDA对其具有此类名称的疾病的特定有效成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

FFDCA第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可能会提交给FDA，以请求新药的上市授权。第505(B)(1)节NDA是一种包含安全性和有效性调查的完整报告的申请。A 505(B)(2)保密协议是一种载有关于安全性和有效性的调查的完整报告的申请，但至少需要批准的部分信息来自不是由申请人或为申请人进行的调查，并且申请人没有从调查的人或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。这一监管途径使申请人能够部分依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性的发现，或出版的文献，以支持其应用。FDA还可能要求505(B)(2)申请者进行额外的研究或测量，以支持参考上市药物的任何变化。FDA然后可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症的新产品候选，以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症。第505(J)节通过提交简化的新药申请书(“ANDA”)，为批准的药品的仿制药建立了简化的审批程序。ANDA规定了具有与先前批准的产品相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途的仿制药产品的营销。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括临床前和临床数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过体外、体内或其他测试，科学地证明他们的产品与创新者药物在生物上等效，或以相同的方式发挥作用。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将等量的有效成分输送到受试者的血液中，并且通常可以由药剂师根据为参考上市药物开出的处方进行替代。

在通过保密协议(包括505(B)(2)保密协议)寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人产品的专利。一旦获得保密协议的批准，该药物申请中列出的每一项专利都将发表在橙书中。潜在竞争对手可能会引用这些产品来支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

任何申请人提交ANDA以寻求批准Orange Book中所列药物的仿制药等效版本或涉及Orange Book中所列药物的505(B)(2)NDA时，必须向FDA证明：(1)作为申请标的的药物或使用方法的专利信息尚未提交给FDA；(2)该专利已到期；(3)该专利到期之日；或(4)该专利无效或不会被提交申请的药品的制造、使用或销售所侵犯。最后一项认证称为第四款认证。通常，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过第四段认证对一项列出的专利提出质疑，否则ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的专利到期之前不能获得批准。如果申请人未对所列专利提出异议，或未表明其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA或505(B)(2)NDA申请将不会获得批准，直到所有要求参考产品的所列专利均已过期，或(如果允许)已被分割。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申请人已向FDA提供了第四段认证，则一旦FDA接受申请，申请人还必须将第四段认证的通知发送给参考上市药物的NDA持有人和专利所有者。然后，保密协议持有人或专利权人可以针对第四款证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款证明后45天内提起专利侵权诉讼，将阻止FDA在诉讼日期、专利到期、诉讼和解、侵权案件中对申请人有利的裁决或法院可能下令的较短或较长期限之前的30个月内批准申请。这一禁令通常被称为30个月的居留。在ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交第四段证明的情况下，NDA持有人或专利所有人定期采取行动触发30个月的暂缓执行，因为他们认识到相关的专利诉讼可能需要数月或数年才能解决。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能会被推迟很长一段时间，这取决于申请人所作的专利认证和参考药品赞助商发起专利诉讼的决定。申请人也可以选择提交一份声明，证明其建议的标签不包含或雕刻任何关于专利使用方法的语言，而不是证明列出的使用方法专利。

FDA规定了监管排他期，在FDA批准NDA后的三到五年内，为批准的NDA的持有者提供有限的保护，使其在市场上免受其批准的药物所代表的创新的新竞争。新的化学实体(NCE)可获得五年的排他性。NCE是一种不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是指分子或离子，不包括那些使药物成为酯、盐(包括具有氢键或配位键的盐)或分子的其他非共价衍生物，如络合物、螯合物或笼合物，对药物物质的治疗活性负责的分子的附加部分。在专营期内，FDA不得接受或批准由另一家公司提交的含有先前批准的活性部分的ANDA或505(B)(2)NDA。然而，如果提交了第四款认证，ANDA或505(B)(2)申请可以在NCE排他性到期前一年提交。申请者还可能寻求开辟某些受排他性保护的药物标签。

如果产品没有资格获得NCE独家经营权，它可能有资格获得三年的独家经营权。如果除生物利用度或生物等效性试验以外的一项或多项新的临床试验对批准申请至关重要，并且是由申请人进行或赞助的，则包括505(B)(2)NDA在内的NDA的持有人可以获得三年的独家经营权，用于特定的批准条件，或对上市产品的更改，如先前批准的产品的新配方。这三年的专营期防止FDA批准ANDA和505(B)(2)NDA作为新药批准的条件。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议；但是，提交全面保密协议的申请者将被要求进行或获得参考所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全性和有效性。

DEA法规

我们的产品和我们的某些候选产品如果获得批准，将被监管为1970年《受控物质法》(CSA)和DEA实施条例中定义的“受控物质”，其中规定了注册、安全、记录保存、报告、储存、分销、进口、出口、库存、配额和DEA管理的其他要求。这些要求直接适用于我们，也适用于我们的合同制造商以及我们候选产品的分销商、处方者和配药员。DEA通过封闭的分销链管理受管制物质的处理。这一管制延伸到用于制造和包装的设备和原材料，以防止损失和转移到非法商业渠道。

DEA将受控物质作为附表I、II、III、IV或V物质进行管理。根据定义，附表一物质没有既定的医疗用途，不得在美国销售或销售。药品可列为附表二、三、四或五，其中附表二物质被认为是滥用风险最高的物质，而附表五物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的物质。附表二药物是指符合以下标准的药物：

AZSTARYS也被列为CSA下的附表II受控物质。对于附表II管制物质，我们的候选产品原料药的进口，以及产品的制造、运输、储存、销售和使用，都受到高度监管。除了保持进口商和/或出口商的登记外，受控物质的进口商和出口商必须获得许可证，才能进口附表一或表二所列物质和表三、四和五所列麻醉物质，以及出口表一或表二所列物质和表三和表四所列麻醉物质。对于表三、表四和表五所列所有其他药物，进出口商必须提交进出口申报单。附表二药品在注册、安全、记录保存和报告方面受到最严格的要求。此外，这些药物的分发和分发也受到严格监管。例如，所有附表二的药物处方必须由医生签署，并亲自提交给药剂师，并且在没有新处方的情况下不得重新配药。根据各州的情况，电子处方也可能是允许的，只要处方符合DEA对电子处方的要求。

SDX是KP1077中唯一的原料药，已被列为委员会审议阶段修正案附表IV的受管制物质。附表III、IV和V中分类的受控物质还须遵守登记、记录保存、报告和安全要求。例如，附表三的药物处方必须得到医生的授权，不得在原始处方日期后超过六个月或超过五次重新配药。由医生开具的附表III、IV和V所列受控物质处方，可以口头、书面或传真方式传达给药房。也被归类为麻醉品的受控物质，如氢可酮、羟考酮和氢化吗啡酮，也须遵守DEA的额外要求，例如制造商报告麻醉原料的进口。

任何制造、分销、分发、进口或出口任何受管制物质的设施都必须进行年度登记。登记是针对特定地点、活动和受控物质时间表进行的。例如，进口和制造需要单独登记，每一次登记都将明确授权哪些受控物质的附表。同样，对于不同的设施，也需要单独注册。还必须报告附表一和附表二管制物质以及附表三麻醉物质的购置和分销交易。

毒品和犯罪问题办公室通常在发放登记之前定期检查设施，以审查其安全措施。安全要求因受控物质附表而异，最严格的要求适用于附表一和附表二。所需的安全措施包括对雇员进行背景调查，并通过笼子、监控摄像头和库存对账等措施对库存进行实物控制。必须保存处理所有受控物质的记录和向禁毒署提交的定期报告，例如附表一和表二受控物质、附表三麻醉物质和其他指定物质的分配报告。还必须报告任何受控物质被盗或丢失的情况，并获得销毁任何受控物质的授权。此外，特别许可和通知要求适用于麻醉药品的进出口。为了执行这些要求，DEA对处理受管制物质的注册场所进行定期检查。未能遵守适用的要求，尤其是损失或转移，可能会导致行政、民事或刑事执法行动，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。缉毒局可以寻求民事处罚，拒绝续签必要的登记，或提起行政诉讼撤销这些登记。在某些情况下，违规行为可能导致刑事诉讼。

此外，DEA配额制度控制和限制附表I或II中受控物质的供应和生产。任何附表I或II受控物质或附表III麻醉药品的分发还必须附有特别订购表，并向DEA提供复印件。由于AZSTARYS和我们的候选产品可能被监管为附表II受控物质，它们可能受到DEA的生产和采购配额计划的约束。DEA根据DEA对满足合法科学和医药需求所需数量的估计，每年为美国可能生产的受控物质总量设定一个总配额。DEA每年允许在美国生产的兴奋剂的有限总量是在个别公司之间分配的，这些公司必须每年向DEA提交个人生产和采购配额的申请。我们和我们的合同制造商必须从DEA获得年度配额，才能生产或采购任何附表I或附表II物质，用于生产我们的候选产品。DEA可在一年内不时调整总生产配额和个别生产和采购配额，尽管DEA在是否进行此类调整方面拥有相当大的自由裁量权。我们或我们合同制造商的有效成分配额可能不足以满足商业需求或完成临床试验。DEA在建立我们或我们的合同制造商的受控物质配额方面的任何延误、限制或拒绝，都可能推迟或停止我们的临床试验或产品发布，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

各个州也独立地对受控物质进行监管。我们和我们的合同制造商将受到国家对这些产品的分销的监管，例如，包括国家对许可证或注册的要求。

其他医疗监管框架

我们的商业活动，包括但不限于研究、销售、推广、分销、医疗教育和其他活动，除受FDA的监管外，还受美国众多监管和执法机构的监管，可能包括司法部、美国卫生与公众服务部及其各个部门，包括CMS和卫生资源与服务管理局、退伍军人事务部、国防部以及州和地方政府。我们的业务活动必须遵守众多医保法律，包括下文所述的法律。遵守政府规定需要花费大量的时间和财力。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或奖励或作为回报，转介个人购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗计划可报销的任何商品、设施、物品或服务。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据联邦反回扣法规，这种行为本身是非法的。相反，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。此外，个人或实体不需要实际了解联邦反回扣法规，也不需要知道违反该法规的具体意图就是实施了违规。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括联邦虚假索赔法案，可以由普通公民通过民事举报人或律师强制执行。魁担除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府(包括联邦医疗保险和医疗补助计划)提交或导致提交虚假付款或批准申请，或故意制作、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或声明，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，就《虚假申报法》而言，因违反联邦《反回扣条例》而产生的支付物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

1996年颁布的联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，禁止故意和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论付款人是公共的还是私人的，故意和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健罪行的刑事调查，以任何诡计或手段隐瞒或掩盖与提供或支付与医疗事宜有关的医疗福利、项目或服务有关的重要事实或作出任何重大虚假陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解法规，也不需要具有违反法规的具体意图，即可实施违规。

此外，《联邦医生支付阳光法案》及其实施条例要求某些根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(指定的例外情况)可以付款的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年报告与向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他医疗保健提供者(医生助理、护士从业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册护士-助产士)和教学医院、或应其请求或代表其指定的实体或个人提供的特定付款或其他价值转移有关的信息，这类提供者和教学医院，并每年报告由医生及其直系亲属持有的具体所有权和投资权益。

根据情况，不遵守这些法律可能会导致重大处罚，包括刑事、民事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、剥夺政府合同、个人监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关我们不遵守这些法律的指控、被排除在政府计划之外、拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同、声誉损害、利润减少和未来收益以及我们业务的削减或重组，这些都可能对我们的业务产生不利影响。

数据隐私和安全法律

我们可能受到外国、联邦、州和地方政府颁布的数据隐私和安全法律、法规和标准的约束，这些法律、法规和标准规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规，都规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

医疗改革措施

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经制定了一系列立法和监管提案，旨在改变医疗保健体系，从而影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的决策者和支付者中，有很大兴趣促进保健制度的改革，其明确目标是控制保健费用、提高质量和/或扩大获得机会。在美国，制药业一直是这些努力的一个特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司的医疗融资，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA要求制造商对指定品牌的处方药征收新的年度费用和税收，提高大多数制造商在医疗补助药品回扣计划下欠下的最低医疗补助回扣，扩大医疗欺诈和滥用法律，修订制造商在医疗补助药品回扣计划下欠州和联邦政府的门诊药品回扣的计算方法，对新药物配方施加通货膨胀惩罚，将医疗补助药品回扣计划扩大到使用在医疗补助管理的护理机构登记的个人处方，扩大340B计划，该计划限制制造商向指定医院、诊所和社区卫生中心销售涵盖的门诊药品的价格上限，并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供了激励措施。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年《预算控制法》包括了2013年4月生效的对提供者的医疗保险支付总额的削减，由于随后的立法修正案，该法案将一直有效到2032年，除非国会采取额外的行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂停支付除外。此外，2013年1月，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括减少对几类医疗保健提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。2021年3月11日，2021年3月11日，2021年美国救援计划法案签署成为法律，从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限。此前，退税上限为药品制造商平均价格的100%。

此外，美国对特殊药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，以及改革政府计划的药品报销方法。2022年8月16日，2022年8月16日，2022年《降低通胀法案》(IRA)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。2023年8月29日，卫生与公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管药品价格谈判计划目前受到法律挑战。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计未来将采取更多的州、联邦和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦、联邦和外国政府为医疗保健产品候选和服务支付的金额，这可能会导致对我们产品的需求减少或额外的定价压力。

2021年12月13日，通过了关于HTA的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。虽然该规例已于2022年1月生效，但只会由2025年1月起开始适用，并在此期间采取与实施有关的准备和步骤。一旦适用，它将根据相关产品分阶段实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的联合临床评估提供欧盟层面的合作基础。它将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。

外国监管

除了美国的法规外，只要我们选择在美国以外的地方开发或销售任何产品，我们还将受到有关我们产品的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规的约束。外国监管审批过程包括上述与FDA审批相关的所有风险，以及针对具体国家的额外法规。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国可比监管机构的批准，才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。一个监管机构的批准并不能确保其他司法管辖区的监管机构也批准。批准程序因国家而异，时间可能比获得FDA批准所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药理-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室操作原则(“GLP”)(除非某些特定医药产品有其他理由，例如用于放射性标签的放射性药物前体)。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

在欧盟，医疗产品的临床试验必须按照欧盟和国家法规、国际人用药品技术要求协调理事会(“ICH”)良好临床实践指南(“GCP”)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和道德原则进行。

如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(“CTR”)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要成员国进一步将其实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。

虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(“CTA”)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前，根据欧盟临床试验指令提交了申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间，赞助商选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

营销授权

为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区销售我们的候选产品，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。根据欧盟监管制度，我们必须提交并购申请(MAA)，才能获得监管机构对候选产品的批准。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。有两种类型的MA：

·“集中MA”由欧盟委员会根据欧洲药品管理局(“EMA”)人用药品委员会(“CHMP”)的意见通过集中程序颁发，并在整个欧盟范围内有效。对于某些类型的医药产品，如(I)生物技术衍生的医药产品，(Ii)指定的孤儿医药产品，(Iii)高级治疗医药产品(如基因治疗、体细胞治疗和组织工程产品)，以及(Iv)含有指示用于治疗某些疾病的新活性物质的医药产品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病或自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍、以及病毒疾病，必须实行集中程序。对于含有欧盟尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。

根据上述程序，为了授予MA，欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险效益平衡进行评估。MA的初始期限为五年。在这五年之后，可以在重新评估风险-收益平衡的基础上续签授权。

数据和营销排他性

在欧盟，授权上市的新产品（即，参考产品）通常获得八年的数据独占权，并在MA后获得额外两年的市场独占权。如果获得批准，数据独占期将防止仿制药和生物类似药申请人在欧盟申请仿制药或生物类似药MA时依赖参比药品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参比药品首次在欧盟获得批准之日起8年内。市场独占期阻止成功的仿制药或生物类似药申请人在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟获得首次MA后10年。如果在这十年的前八年内，MA持有人获得了一种或多种新治疗适应症的授权，并且在授权前的科学评估期间，与现有疗法相比，这些适应症具有显著的临床获益，则整个十年的市场独占期最长可延长至十一年。但是，不能保证产品将被欧盟监管机构视为新的化学或生物实体，并且产品可能不符合数据排他性。

孤儿医药产品

欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。如果赞助商能够证明：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，则该产品可被指定为孤儿；(2)或者(A)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)如果该产品没有从孤儿身份中获得的好处，将不会在欧盟产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，该方法已授权在欧盟上市，或者，如果有这种方法，产品将对受该疾病影响的人有重大好处。

在提交MAA之前，必须请求指定为孤儿。欧盟指定的孤儿使一方有权获得诸如减少或免除费用、礼宾援助和进入集中程序等激励措施。在批准MA后，孤儿医药产品有权获得批准的适应症的十年市场排他性，这意味着主管当局不能接受另一MAA，或批准MA，或接受将同一适应症的类似医药产品的MA延长十年的申请。对于也符合商定的儿科调查计划(“PIP”)的孤儿药品，市场专营期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合其获得孤儿目的地的标准，包括证明该产品有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的，或者该疾病的流行率已超过门槛，则孤儿专营期可缩短至六年。此外，在下列情况下，可随时为同一适应症的类似产品批准MA：(I)第二申请人能够证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)申请人同意第二次孤儿药品申请；或(Iii)申请人不能提供足够的孤儿药品。

儿科发展

在欧盟，新医药产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的研究结果，这符合与EMA的儿科委员会(“PDCO”)商定的PIP。PIP规定了产生数据的时间和建议的措施，以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适当地提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有欧盟成员国获得MA并将研究结果包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期(如果任何补充保护证书在批准时有效)，或者对于孤儿药物产品，批准将孤儿市场独家经营权延长两年。

受管制物质

欧盟立法没有规定不同类别的麻醉或精神药物。然而，1961年的《联合国麻醉药品单一公约》和1971年的《联合国精神药物公约》(《联合国公约》)编纂了国际上适用的管制措施，以确保医疗和科学用途的麻醉药品和精神药物的供应。欧盟个别成员国都是这些联合国公约的签署国。所有签署国都有双重义务，既要确保这些物质可用于医疗目的，又要保护民众免遭滥用和依赖。联合国公约将麻醉药品和精神药物列为附表I、II、III、IV物质，其中附表II物质的相对滥用风险最低，而附表I和IV被认为是滥用风险最高的物质。

联合国公约要求签署国要求所有制造、贸易(包括出口和进口)或分销受控物质的人必须获得有关当局的许可证。每一次出口或进口受管制物质也必须获得授权。《联合国公约》规定的义务和附加要求在国家一级执行，各会员国的要求可能有所不同。

上述欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登及冰岛组成的欧洲经济区（“欧洲经济区”）。

不遵守欧盟和成员国适用于临床试验的进行、生产批准、医药产品的并购和此类产品的营销的法律，在授予并购之前和之后，医药产品的制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败，或其他适用的法规要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或批准MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。

员工

截至2023年12月31日，我们雇佣了69名员工名员工，其中65%是全职员工。

企业信息

我们于2006年10月根据爱荷华州的法律注册成立，并于2014年5月根据特拉华州的法律重新注册。我们将名称从KemPharm，Inc.更名为Zevra Treateutics，Inc.，从2月份起生效21, 2023.

在投资我们的普通股之前，除了这份10-K表格年度报告中包含的其他信息外，您还应该仔细考虑下面描述的所有风险因素和不确定因素，包括本报告题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”的部分，以及我们的财务报表和相关说明。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况和经营业绩都可能受到严重损害。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于本年度报告Form 10-K中描述的因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的大不相同。

我们目前从销售我们批准的产品中产生的商业收入微乎其微，我们可能永远无法成功地将候选产品商业化。我们不能保证我们、库姆或任何其他合作者能够成功地开发、制造或商业化我们批准的产品或候选产品，也不能保证我们将来会收到AZSTARYS许可协议下的任何付款。尽管FDA批准OLPRUVA在美国用于口服暂停治疗某些UCDs患者，但该产品可能不会获得医生、关键意见领袖、医疗保健支付者、患者和医学界的市场接受。

我们已经投入了几乎所有的内部发现和开发工作以及我们的大部分财务资源来开发我们专有的LAT^®平台技术，识别潜在的候选产品，并开发我们的候选产品。我们能否从我们批准的产品和我们的任何候选产品中创造收入，如果获得批准，将在很大程度上取决于它们的成功开发和最终商业化。我们批准的产品和我们的任何候选产品的成功将取决于几个因素，包括：

是否会获得监管批准是不可预测的，取决于许多因素，包括监管当局的相当大的自由裁量权。如果在提交后，我们对候选产品的保密协议或营销授权申请不被接受进行实质性审查或批准，FDA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的研究或临床试验，提供额外的数据，采取额外的制造步骤或要求其他条件，然后他们才会重新考虑我们的申请。如果FDA或其他类似的外国监管机构需要额外的研究、临床试验或数据，我们将在上市审批过程中招致更多成本和延误，这可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。此外，FDA或其他类似的外国监管机构可能认为我们进行并完成或生成的任何额外的必需研究、临床试验、数据或信息不够充分，或者我们可能决定放弃该计划。

我们临床开发中的候选产品或我们未来的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准，即使我们花费大量的时间和资源寻求这样的批准。

如果我们不能及时实现这些因素中的一个或多个，或者根本不实现，我们可能会遇到重大延误，我们可能无法成功将我们批准的任何产品或候选产品成功商业化(如果获得批准)，或者我们可能无法成功将我们未来批准营销的任何潜在产品商业化(如果有)，这将损害我们的业务。

我们的研发活动仍然专注于发现和开发专有前药，我们正在采取创新的方法来发现和开发前药，这可能永远不会导致适销对路的前药产品。

我们战略的一个关键要素是利用我们专有的LLAT平台和技术来建立前药物管道，并通过临床开发基于这些前药物来进步候选产品，以治疗各种疾病和疾病。形成我们努力发现和开发前药物的基础的科学发现是相对较新的。由于我们的科学努力主要集中在发现具有新分子结构的新型前药，因此支持基于这些发现开发候选产品的可行性的证据既是初步的，也是有限的。尽管到目前为止，我们的研究和开发工作已经产生了一系列候选前药物产品，但我们可能无法将这些候选产品开发成生物等效、安全和/或有效的前药物，或者在商业上比已经批准的药物有重大改进。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发，原因包括被证明具有有害的副作用、缺乏疗效或其他表明它们不太可能是将获得上市批准和市场接受的前药的特征。如果我们批准的产品没有成功商业化，并且我们没有基于我们的专有LAT平台和技术成功开发和商业化我们的任何候选产品，我们将无法在未来获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

如果我们无法为我们的任何候选产品获得所需的监管批准，或者批准的标签与其他竞争产品没有足够的区别，我们将无法将它们商业化，我们创造收入或利润或筹集未来资本的能力可能会受到限制。

药品的研究、测试、制造、标签、包装、储存、批准、销售、营销、广告和促销、定价、出口、进口和分销都受到FDA和美国和其他国家其他监管机构的广泛监管，这些监管规定因国家而异，并随着时间的推移而变化。在我们获得FDA的NDA批准之前，我们不允许在美国销售我们的任何候选产品，或者在我们在这些国家获得必要的批准之前，我们不允许在任何外国销售我们的候选产品。在美国，FDA通常要求完成每种药物的非临床药物测试和临床试验，以确定其安全性和有效性，并要求广泛的药物开发，以确保其质量和其他因素，然后才能批准NDA。其他司法管辖区的监管当局也有类似的要求。在大量正在开发的药物中，只有一小部分药物向FDA提交了保密协议，更少的药物获得了商业化批准。

即使获得了监管部门的批准，随后的安全性、有效性、质量或其他问题也可能导致产品批准被暂停或撤回，或者任何批准的产品的批准标签可能无法与其他竞争产品充分区分，无法支持其市场采用。2021年3月，FDA批准了AZSTARYS的NDA，2022年12月，FDA批准了OLPRUVA。即使FDA对AZSTARYS和OLPRUVA进行了监管批准，我们也不能保证FDA会批准我们的任何候选产品用于商业销售，或者批准我们可能拥有的任何此类候选产品的任何拟议标签。如果我们对候选产品的开发努力，包括我们获得监管部门批准的努力，没有成功满足他们计划的适应症或被推迟，或者如果我们的候选产品被批准上市，如果没有产生足够的需求，我们的业务将受到损害。

我们产品和候选者的成功将取决于监管批准的接收和维护，而此类批准的发布和维护是不确定的，并受到一些风险的影响，包括以下几点：

我们在提交获得监管部门批准所需的申请方面经验有限，已经并预计将继续依赖在这一领域拥有专业知识的顾问和第三方合同研究组织(CRO)来协助我们完成这一过程。要获得FDA的批准，需要向FDA提交广泛的非临床试验和临床数据、有关产品制造过程的信息以及对每个治疗适应症的设施和支持信息的检查，以确定每个适应症和制造质量的候选产品的安全性和有效性。此外，我们不能保证监管机构会同意我们对我们进行的临床试验结果的评估，也不能保证未来的任何试验都会成功。

我们开发的任何候选产品都可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些副作用、毒性或其他特征可能会阻止我们获得监管部门的批准，或者阻止或限制针对一个或所有预期适应症的商业使用。

获得监管批准的过程代价高昂，如果获得批准，往往需要多年时间，而且可能会根据所涉候选产品的类型、复杂性和新颖性、寻求监管批准的司法管辖区以及监管当局的重大自由裁量权等因素而有很大差异。开发期间监管审批政策的变化、附加法规或法规的变更或对已提交产品申请的监管审查的变更可能会导致延迟批准或拒绝申请，或可能导致未来撤回批准。在一个司法管辖区获得监管批准并不一定意味着产品候选产品将在我们可能寻求批准的所有司法管辖区获得监管批准，但在一个司法管辖区未能获得批准可能会对我们在不同司法管辖区寻求批准的能力产生负面影响。如果我们的候选产品未能获得监管机构对任何适应症候选产品的营销批准，我们将无法将该适应症的候选产品商业化，我们创造收入的能力将受到损害。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和外国监管机构审查和/或批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策变化、FDA和外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局宣布打算推迟对国内外不同地点制造设施的大部分检查。尽管FDA已在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查操作，但FDA仍在继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工及其监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰复燃或新变种的出现可能会导致进一步的检查延误。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构也采取了类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果FDA没有得出结论认为我们的候选产品如预期的那样满足505(B)(2)NDA途径的要求，则我们候选产品的审批路径可能会比预期的花费更长的时间、更多的成本以及更大的复杂性和风险，并且FDA可能最终不会批准我们的候选产品。

我们战略的一个关键要素是在可能的情况下，为我们根据FFDCA第505(B)(2)节(也称为505(B)(2)NDA途径)提交的任何NDA寻求FDA批准我们的大多数候选产品。505(B)(2)保密协议途径允许在以下情况下提交保密协议：至少部分批准所需的信息来自不是由申请人进行的或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权。根据FFDCA，第505(B)(2)条如果适用于我们，将允许我们向FDA提交的NDA部分依赖于公共领域的数据或FDA先前关于经批准化合物的安全性和有效性的结论，这可能会通过潜在地减少我们为获得FDA批准而需要生成的非临床和/或临床数据量来加快我们未来候选产品的开发计划。这种依赖通常是基于显示出与批准药物的生物等效性或可比生物利用度。AZSTARYS于2021年3月2日通过505(B)(2)NDA途径获得批准。

如果FDA不允许我们遵循预期的505(B)(2)NDA途径，或者如果我们不能证明我们的候选产品与批准的产品具有生物等效性或可比较的生物利用度，我们可能需要进行更多的临床试验，提供更多的数据和信息，并满足监管批准的更多标准。此外，即使FDA确实允许我们遵循505(B)(2)NDA途径，这取决于候选产品，我们可能仍然需要进行额外的临床试验，包括评估产品安全性或有效性的临床试验。如果发生这种情况，为我们的候选产品获得FDA批准所需的时间和财政资源，以及与我们的候选产品相关的复杂情况和风险，可能会大幅增加。

此外，我们无法遵循505(B)(2)保密协议路径，可能会导致新的有竞争力的产品比我们的候选产品更快地进入市场，这可能会损害我们的竞争地位和业务前景。即使我们被允许遵循505(B)(2)保密协议路径，我们也不能向您保证我们的候选产品将及时获得商业化所需的批准(如果有的话)。其他公司可能会在我们之前获得类似产品的产品批准，这将推迟我们获得产品批准的能力，使我们面临更激烈的竞争，并要求我们通过替代途径寻求批准。

此外，尽管过去几年FDA根据第505(B)(2)条批准了几种产品，但制药公司和其他公司反对FDA对第505(B)(2)条的解释。如果FDA对第505(B)(2)条的解释被成功挑战，FDA可能会改变其关于第505(B)(2)条监管审批的政策和做法，这可能会推迟甚至阻止FDA批准我们根据第505(B)(2)条提交的任何保密协议。此外，制药业竞争激烈，第505(B)(2)款国家药品监督管理局须遵守某些要求，以保护第505(B)(2)条提及的先前已获批准药品的发起人的专利权。这些要求可能会引起专利诉讼，并根据任何诉讼的结果，强制推迟批准我们的新发展区长达30个月或更长时间。获得批准的产品的制造商向FDA提交公民请愿书，寻求推迟批准或对尚未批准的竞争产品施加额外的批准要求，这种情况并不少见。如果成功，这类请愿可能会大大推迟甚至阻止新产品的批准。即使FDA最终拒绝了这样的请愿书，FDA在考虑和回应请愿书时也可能会大幅推迟批准。此外，即使我们能够利用第505(B)(2)条的监管途径，也不能保证这最终会导致简化的产品开发或更早的批准。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟。

对于我们的候选产品来说，失败的风险很高。我们无法预测我们目前的候选产品何时或是否会被证明对人体有效或安全，并将获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。解释早期研究的结果需要谨慎，这些研究通常规模较小，表明某些受试者出现了积极的趋势。招募更多受试者的临床试验后期阶段的结果可能无法显示预期的安全性和有效性结果，或者与同一候选产品的早期试验结果不一致。后来的临床试验结果可能不会复制早期的临床试验，原因有多种，包括试验设计的差异、不同的试验终点、或探索性研究中缺乏试验终点、受试者群体、受试者数量、受试者选择标准、试验持续时间、药物剂量和配方以及早期研究缺乏统计能力。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：

如果我们被要求对我们的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，而不是我们目前考虑的那些，如果我们无法为了成功完成我们的候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅呈轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

任何无法成功启动或完成临床试验的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售中创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能会被要求或我们可能选择进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床试验延迟还可能缩短我们的产品受专利保护的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能严重损害我们的业务。

临床试验必须按照FDA和其他适用监管机构的法律要求、法规或指南进行，并受这些政府机构和进行临床试验的医疗机构的伦理委员会或IRBs的监督。如果临床试验被我们、数据安全监测委员会或FDA或任何其他监管机构暂停或终止，或者如果进行此类试验的机构的IRBs暂停或终止其临床研究人员和受其审查的地点的参与，我们可能会遇到延误。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

此外，在国外进行临床试验，正如我们可能为我们的候选产品所做的那样，会带来额外的风险，可能会延迟我们的临床试验的完成。这些风险包括：由于医疗保健服务或文化习俗的差异，在外国入组患者未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和监管审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造产品收入的能力。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(“CTR”)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(“CTA”)，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前，根据临床试验指令提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间，赞助商选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商(如CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线或初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的背线或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。作为数据分析的一部分，我们也会做出假设、估计、计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，我们报告的初步或背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看初步数据或背线数据。

我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者随着我们临床试验的患者继续进行其他治疗他们的疾病，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品的批准或商业化，以及我们公司的整体。如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们为任何潜在候选产品获得批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们可能无法获得或维护我们为任何候选产品寻求的孤儿药物指定，并且我们可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿产品。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，但没有合理的预期认为该药物的开发成本将从美国的销售中收回。虽然FDA已经批准了用于治疗IH的KP1077孤儿药物指定，塞利洛尔获得了FDA用于治疗vEDS的孤儿药物指定，但我们还没有收到任何其他候选产品的孤儿药物指定。我们可能会寻求获得产品的孤儿药物指定，但不能保证FDA会为我们申请的任何适应症授予孤儿药物指定，或我们将能够保持这样的指定。

在美国，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果被指定为孤儿的候选产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA，在七年内销售相同适应症的同一产品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。

在欧盟，孤儿称号是由欧盟委员会根据EMA孤儿药物产品委员会的科学意见授予的。如果赞助商能够证明(I)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)或者(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟的影响不超过万分之五，或者(B)如果该产品没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报，从而证明投资是合理的，则该产品可被指定为孤儿；以及(Iii)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟销售，或者如果存在这种方法，药品将对受这种疾病影响的人有重大好处。在申请上市许可之前，必须提交孤儿指定申请。孤儿指定使一方有权获得经济激励，如降低费用、免除费用、协议援助和进入集中营销授权程序。此外，一旦批准上市，并假设在批准上市时也满足了指定孤儿的要求，孤儿药品就有权获得批准的治疗适应症的十年市场专营期。对于也符合商定的儿科调查计划的孤儿药品，市场专营期延长两年。

即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，FDA或类似的外国监管机构随后也可以批准相同的药物治疗相同的疾病，如果监管机构得出结论认为后一种药物在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献。

如果FDA后来确定最初的指定请求存在实质性缺陷，孤儿药物的排他性也可能会丧失。此外，孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准含有不同活性成分的相同或类似适应症的竞争药物。此外，如果随后的药物被批准上市，其适应症与我们任何获得上市批准的候选产品的适应症相同或相似，我们可能面临更激烈的竞争，失去市场份额，而不考虑孤儿药物的排他性。在欧盟，在市场独占期内，具有相同孤儿适应症的类似医药产品可以获得营销授权，条件是：(I)申请人可以证明第二种医药产品(尽管与已经授权的孤儿医药产品相似)比已经授权的孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)该孤儿医药产品的营销授权持有人批准其同意；或者(三)该孤儿药品的上市许可持有人不能供应足够数量的产品。如果在第五年结束时，一种药物不再符合孤儿指定的标准(即，疾病的流行率已超过孤儿指定的门槛，或者被判定该产品足够有利可图，不足以证明维持市场排他性是合理的)，则欧洲专营期可缩短至六年。

指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

我们批准的产品和某些 我们的候选产品 含有受管制物质，其制造、使用、销售、进口、出口、处方和分销均受DEA和其他监管机构的监管。

我们批准的产品和我们的某些候选产品作为受控物质受到监管，这些受控物质在制造、使用、销售、进口、出口和分销方面受州、联邦和外国法律法规的约束。除其他事项外，受控物质受1970年联邦受控物质法案(CSA)和DEA法规的监管。在我们可以将我们的任何产品或候选产品商业化之前，如果获得批准，DEA需要考虑FDA的建议，确定受控物质时间表。这可能是一个漫长的过程，可能会推迟我们对候选产品的营销，并可能缩短我们可能有资格获得的任何监管排他期。

DEA将受控物质作为附表I、II、III、IV或V物质进行管理。根据定义，附表一物质没有既定的医疗用途，不得在美国销售或销售。药品可列为附表二、三、四或五，其中附表二物质被认为是滥用风险最高的物质，而附表五物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的物质。DEA确定AZSTARYS为附表II管制物质。此外，DEA将SDX列为附表四物质。我们预计，如果获得批准，我们的大多数候选产品，包括KP1077，也将被DEA监管为“受控物质”，这将使AZSTARYS和该候选产品在制造、运输、储存、销售和使用方面受到额外的限制，具体取决于活性成分的时间表，如果获得批准，可能会限制我们产品和任何候选产品的商业潜力。

各州还独立管理受控物质。尽管州政府管制物质的法律通常反映了联邦法律，但由于各州是独立的司法管辖区，它们也可能会单独安排药品。虽然有些州会在DEA这样做时自动安排药物的时间表，但在其他州，必须制定规则或采取立法行动。州时间表可能会推迟我们获得联邦监管批准的任何受控物质药物产品的商业销售，而不利的时间表可能会损害此类产品的商业吸引力。我们或我们的合作者还必须获得单独的州注册，以便能够获取、处理和分发用于临床试验或商业销售的受控物质，如果不符合适用的法规要求，可能会导致除DEA的强制执行和制裁外，各州还将强制执行和制裁，或根据联邦法律的其他规定。

对于我们的任何产品或被归类为受控物质的候选产品，我们和我们的供应商、制造商、承包商、客户和分销商必须从州、联邦和外国执法和监管机构获得并维护适用的注册，并遵守有关受控物质的制造、使用、销售、进口、出口和分销的州、联邦和外国法律和法规。DEA法规可能会限制我们候选产品的临床试验中使用的化合物的供应，并在未来限制满足商业需求所需的数量生产和分销我们的产品的能力。例如，DEA配额制度控制和限制了附表I或II中受控物质的可获得性和生产。由于我们的产品和我们的大多数候选产品是或可能被管制为附表II受控物质，它们可能受到DEA的生产和采购配额计划的约束。DEA根据DEA对满足合法科学和医药需求所需数量的估计，每年为美国可能生产的受控物质总量设定一个总配额。附表一和附表二管制物质的制造商必须每年申请配额。如果我们或我们的合同制造商或供应商没有从DEA获得足够的配额，我们可能无法获得足够数量的这些受控物质，以完成我们的临床试验或满足对我们的任何产品或附表II分类的候选产品的商业需求。

与受控物质有关的法规管理制造、标签、包装、测试、分配、生产和采购配额、记录保存、报告、搬运、运输和处置。这些条例增加了人员需求以及与包括受控物质在内的候选产品的开发和商业化相关的费用。DEA和一些州对处理受控物质的注册机构进行定期检查。未能获得和维护所需的注册或遵守任何适用的法规可能会延误或阻止我们开发和商业化含有受控物质的候选产品，并使我们受到执法行动的影响。缉毒局可以寻求民事处罚，拒绝续签必要的登记，或启动程序撤销这些登记。在某些情况下，违规行为可能导致刑事诉讼。由于其限制性，这些法规可能会限制我们的任何产品或被归类为受控物质的候选产品的商业化。

欧盟立法没有规定不同类别的麻醉或精神药物。然而，1961年的《联合国麻醉药品单一公约》和1971年的《联合国精神药物公约》(《联合国公约》)编纂了国际上适用的管制措施，以确保医疗和科学用途的麻醉药品和精神药物的供应。欧盟个别成员国都是这些联合国公约的签署国。所有签署国都有双重义务，既要确保这些物质可用于医疗目的，又要保护民众免遭滥用和依赖。联合国公约将麻醉药品和精神药物列为附表I、II、III、IV物质，其中附表II物质的相对滥用风险最低，而附表I和IV被认为是滥用风险最高的物质。

联合国公约要求签署国要求所有制造、贸易(包括出口和进口)或分销受控物质的人必须获得有关当局的许可证。每一次出口或进口受管制物质也必须获得授权。《联合国公约》规定的义务和附加要求在国家一级执行，各会员国的要求可能有所不同。为了在欧盟开发我们的产品并将其商业化，我们需要遵守与受控物质相关的国家要求，这些要求成本高昂，可能会影响我们在欧盟的发展计划。

我们的产品和候选产品可能与严重的不良事件、不良副作用或具有可能阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致重大负面后果的其他特性有关。

我们的产品或候选产品引起的不良事件或其他不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或被拒绝。

在进行临床试验期间，患者向他们的研究医生报告他们的健康变化，包括疾病、伤害和不适。通常，不可能确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者随着这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们获得监管部门的批准)，患者将报告在以前的试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。许多时候，只有在研究产品在大规模临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。

如果发生任何严重的不良事件，我们开发的任何候选产品或产品的临床试验或商业分销可能被暂停或终止，我们的业务可能会受到严重损害。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募和纳入患者完成试验或导致潜在责任索赔的能力。监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的进一步开发、拒绝批准和/或要求我们停止销售任何或所有目标适应症的产品或候选产品。如果我们被要求推迟、暂停或终止任何临床试验或商业化努力，我们的产品或候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从它们或我们开发的其他候选产品中创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或不良事件，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

任何这些事件都可能阻止我们的产品或我们的任何候选产品获得或保持市场接受度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于研究项目和我们确定的特定适应症的候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利，而在这种情况下，我们保留该候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利。

围绕阿片类药物和兴奋剂滥用的社会问题，包括执法部门对转用的担忧以及打击滥用的监管努力，可能会降低我们批准的产品的潜在市场 或任何 我们的其他适用范围 候选产品。

关于处方药物滥用和阿片类药物、兴奋剂和其他受管制物质转移的媒体报道司空见惯。执法和监管机构可能会采取旨在限制阿片类药物和兴奋剂供应的政策。此类努力可能会抑制我们批准的产品或任何其他适用的候选产品商业化的能力。例如，关于氢可酮或其他阿片类药物和兴奋剂的使用或滥用、滥用威慑配方的限制、对处方药滥用的公开询问和调查、诉讼或监管活动、我们产品的销售、营销、分销或储存等方面的激进执法和不利宣传可能会损害我们的声誉。这种负面宣传可能会缩小我们批准的产品或任何其他适用产品候选产品的潜在市场规模，并减少我们能够从销售中获得的收入(如果获得批准)。同样，在处方药滥用成为一个不那么普遍或不那么紧迫的公共卫生问题的程度上，监管机构和第三方支付者可能不愿为具有改善阿片类药物或兴奋剂属性的配方支付溢价。

此外，FDA和其他监管机构打击阿片类药物和兴奋剂滥用的努力可能会对我们批准的产品和我们任何其他适用的候选产品的市场产生负面影响。例如，2014年4月，FDA批准对所有批准的ER/LA阿片类药物的使用适应症进行全类标签修改，使ER/LA阿片类药物仅适用于疼痛严重到需要每天24小时进行长期阿片类药物治疗且替代治疗方案不足的情况。这些变化减少了医生开出的阿片类药物处方数量，并对我们适用的候选产品的潜在市场产生了负面影响。FDA还在2014年10月举行了一次公开会议，讨论阿片类药物滥用威慑配方的开发和监管。此外，疾病控制和预防中心此前发布了治疗慢性疼痛的阿片类药物处方准则草案，就何时开始或继续使用阿片类药物、阿片类药物的选择和停用以及评估阿片类药物的风险和解决阿片类药物使用的危害等领域向初级保健提供者提供建议。FDA或其他监管机构可能会在任何时候宣布新的监管举措，这可能会增加我们批准的产品或我们任何其他适用的候选产品的监管负担或减少商业机会。

如果Arimoclomol EAP在Arimoclomol商业化之前终止，如果获得批准，将对我们的业务、运营结果、现金流、财务状况和/或前景产生重大不利影响。

目前，美国、法国、德国、俄罗斯和其他欧盟成员国的鼻咽癌患者可以通过Arimoclomol EAP获得Arimoclomol。预计在目前的每个EAP市场上都能买到Arimoclomol之前，EAP将一直存在。如果Arimoclomol EAP在Arimoclomol商业化之前终止，将对我们的业务、运营结果、现金流、财务状况和/或前景产生重大不利影响。

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与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖并预计将继续依赖第三方为我们的候选产品进行临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。

我们已经并预计将继续聘请CRO进行我们计划中的候选产品的临床试验。我们依赖并预计将继续依赖CRO以及其他第三方，如临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员进行这些临床试验。与这类第三方的协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，我们的药物开发活动将被推迟。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。

此外，我们临床试验的研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA或外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了研究的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们提交的任何NDA或外国营销授权申请被推迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。此外，我们与调查人员的安排也受到其他医疗监管法律的审查，如反回扣法规和类似的外国法律。

我们还依赖并预计将继续依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发产品供应。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们产品的商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

如果与我们签约的第三方未能成功履行其合同责任或义务，或未能在预期的最后期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能需要进行额外的试验，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。如果我们未来无法成功识别和管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。

我们与第三方签订合同，生产我们批准的产品、合作产品和使用SDX、苯丁酸钠和芳氯酚的候选产品，我们希望继续这样做。这种对第三方制造商的依赖增加了我们将没有足够数量的SDX、苯丁酸钠和阿利莫洛尔或以可接受的成本获得此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害商业化或开发努力。

我们没有任何生产设施。我们从独家来源的第三方制造商那里采购我们批准的产品和候选产品的原料药，以及从其他第三方那里采购使用这些部分作为我们临床试验中使用的原料药的其他合作产品和候选产品。我们预计，在可预见的未来，我们将继续这样做。我们还希望继续依赖第三方对我们的候选产品进行临床前和临床测试，以及我们批准的产品的商业生产，或者如果这些候选产品获得营销批准，我们的任何候选产品将继续依赖这些候选产品。这种对第三方的依赖增加了我们将没有足够数量的SDX、苯丁酸钠、阿利莫洛尔或其他主要原料药或我们的批准产品、合作产品或候选产品，或以可接受的成本或质量获得此类数量的风险，这可能会延误、阻止或损害我们及时进行临床试验或其他开发或商业化努力的能力。

我们可能无法与第三方制造商建立任何未来的协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够维持现有的第三方关系或与其他第三方制造商建立任何此类协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

这些事件中的任何一个都可能导致临床试验延迟，无法获得监管部门的批准，或者影响我们成功商业化的能力我们的产品，如果批准的话。其中一些事件可能成为FDA或外国监管机构采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

我们的合同制造商用来生产我们批准的产品的设施，以及我们的任何候选产品都要接受fda的审查，检查将在我们向fda提交营销申请后进行，这种检查可能会导致发现不合格。 以获得FDA对此类营销申请的批准。

除通过我们的合同安排外，我们不控制我们批准的产品或任何其他候选产品的制造过程，我们将完全依赖我们的合同制造合作伙伴遵守cGMP要求以及生产活性药物物质和成品药物。如果我们的合同制造商不能成功地制造符合我们的规范和FDA或其他监管机构的严格监管要求的材料，我们将无法确保和保持监管部门对我们的营销申请的批准，即使用他们的制造设施生产我们的产品。此外，除了通过我们的合同协议外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们批准的产品或我们的任何其他候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得营销批准或营销我们的批准产品或任何其他候选产品的能力(如果获得批准)。

此外，对于我们批准的产品和我们的任何候选产品，如果获得批准，我们的供应商将受到监管要求的约束，包括与我们批准的产品或我们的任何候选产品(如果获得批准)有关的制造、测试、质量控制和记录保存，并接受监管机构的持续检查。我们的任何供应商未能遵守适用的法规可能会导致我们的制造能力长时间延误和中断，同时我们试图确保另一家供应商满足所有法规要求，以及与任何必要的召回或其他纠正措施相关的市场中断。

第三方制造商可能无法遵守美国以外的cGMP法规或类似的监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括警告信、临床暂停或终止临床试验、罚款、禁令、恢复原状、归还、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准或其他许可、FDA拒绝批准待决申请、产品拘留、FDA或DEA同意法令对生产和分销业务施加重大限制或暂停、禁止、拒绝允许进出口、产品扣留、不良宣传、亲爱的医疗保健提供者信件或其他警告、吊销执照、扣押或召回候选产品、操作限制、根据现有合同拒绝政府合同或未来订单以及民事和刑事责任，包括虚假索赔法案责任、被排除在联邦医疗保健计划之外以及公司诚信协议等后果，任何这些后果都可能对我们的前药供应产生重大不利影响。

我们的候选产品和我们可能开发的任何前药可能会与其他候选产品和药物竞争生产设施，而我们可能无法以优惠的条款获得这些设施的使用权。

在cGMP或类似的外国法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有安排为我们批准的产品或候选产品散装药物提供多余的供应或第二来源。如果我们批准的产品或候选产品原料药的当前合同制造商不能按协议执行，我们可能会被要求更换该制造商，并且我们可能会在确定和鉴定任何此类替代产品时产生额外的成本和延迟。任何业绩失败或重大延迟都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生负面影响。

我们已经与Commave达成合作，开发、制造和商业化AZSTARYS 全世界。此外，我们 可能寻求与第三方合作，以开发或商业化我们的其他候选产品，或在其他地区。如果这些合作不成功，我们可能无法利用AZSTARYS或我们任何其他公司的市场潜力， 产品候选，如果获得批准。

我们与Commave签订了AZSTARYS许可协议，根据协议，我们向Commave授予了独家的全球许可，允许其开发、制造AZSTARYS并将其商业化。根据AZSTARYS许可协议，科姆被Commave委托领导AZSTARYS的所有商业化活动。我们不能保证AZSTARYS许可协议会成功，也不能保证我们不会收到AZSTARYS许可协议下的任何未来付款。例如，Commave可以选择在方便的情况下终止AZSTARYS许可协议，终止方式可以是：(I)在产品在60天前书面通知的第一次监管批准之前，或者(Ii)在产品在120天前书面通知的第一次监管批准之后。此外，即使Commave不终止AZSTARYS许可协议，我们也不能保证我们将收到AZSTARYS许可协议项下的任何额外里程碑或使用费付款。此外，根据AZSTARYS许可协议，我们对库姆将致力于AZSTARYS的开发、制造或商业化的资源的数量和时间的控制有限，我们可能并不总是同意库姆的努力。我们根据AZSTARYS许可协议创造收入的能力将在一定程度上取决于库姆成功履行AZSTARYS许可协议下分配给它的职能的能力。

我们还可能寻求更多的第三方合作伙伴，以开发或商业化我们的任何其他候选产品，这些产品不受AZSTARYS许可协议的约束，或者受AZSTARYS许可协议的约束，但Commave不行使该选项。在这种情况下，我们可能的合作伙伴将包括大中型制药公司、地区、国家和国际制药公司以及生物技术公司。如果我们与任何第三方达成任何此类合作安排，我们可能会对我们的合作者投入到我们批准的产品或任何其他候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

我们与Commave、或Collaborator的合作给我们带来了以下风险：

如果我们参与任何未来的合作，我们与任何未来的合作者也将面临类似的风险。

AZSTARYS许可协议和我们可能签署的任何其他许可或合作协议可能不会导致AZSTARYS的商业化，或KP1077的开发，或我们的任何其他候选产品以最有效的方式或根本没有。如果Corium或我们未来的合作者参与业务合并，我们对药物开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。

如果我们不能为我们的候选产品建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的前药物开发计划和我们候选产品的潜在商业化，如果获得批准，将需要大量额外资本。对于我们的候选产品，不受AZSTARYS许可协议条款的约束，我们可能需要与制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品并进行潜在的商业化。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。

合作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供合作的迹象，以及此类合作是否会比我们与我们的产品候选合作更具吸引力。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟我们的一个或多个开发计划，推迟候选产品的潜在商业化，或缩小候选产品的任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行候选产品的开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将我们的候选产品推向市场并产生产品收入。

我们与Aqutive和Commave协议中的条款可能会抑制我们未来与第三方进行合作的能力。

我们是与AQUEATIOTICS或AQUENTIAL的终止协议的一方，该协议可能会限制AZSTARYS或KP1077的任何销售、许可或商业化的价值。根据本终止协议，AQUQUTENT有权获得相当于AZSTARYS或KP1077产生的任何价值的10%的特许权使用费，以及任何包含SDX的候选产品，包括AZSTARYS或KP1077任何许可证的特许权使用费支付、向第三方出售AZSTARYS或KP1077或AZSTARYS或KP1077的商业化。

我们还被授予Commave获得、许可或商业化任何包含SDX并旨在治疗ADHD或任何其他中枢神经系统障碍的额外候选产品的优先购买权，该优先购买权在接受该候选产品的新药申请后到期。我们还授予Commave在AZSTARYS许可协议下的任何权利转让的优先谈判权和优先拒绝权，但具体例外情况除外。我们无法预测这些义务是否会限制我们未来从任何其他候选产品的销售或许可中获得的价值。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的技术、我们的批准产品或我们的候选产品获得并保持商业秘密保护或专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物，我们成功将我们的技术、我们的批准产品或我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护我们专有的LAT平台和技术的商业秘密保护，以及我们批准的产品和任何候选产品在美国和其他国家的专利保护。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的产品技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。作为AZSTARYS许可协议的一部分，Commave从我们那里获得了涵盖AZSTARYS的某些专利的全球独家许可。

专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护由我们授权给第三方的专利权利。

此外，我们也可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护从第三方授权给我们的专利的权利。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行任何此类专利和申请。如果这些许可人或被许可人未能维护这些专利，或者失去了这些专利的权利，我们拥有的进入或退出许可的权利可能会减少或取消。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利，反之亦然。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。在科学文献中发表的发现往往落后于实际的发现，例如，美国和其他司法管辖区的实用或同等的专利申请通常在这些专利申请的申请日之后18个月才发表，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们不能确切地知道我们是否是第一个制造和/或使用我们拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中声称的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的公司。因此，我们的专利权的颁发、范围、优先权、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的候选产品全部或部分，或者有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和药物商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

我们的专利地位面临许多额外风险，包括以下风险：

这些因素中的任何一个都可能损害我们为产品获得全面专利保护的能力。除下述风险外，美国和其他国家/地区的注册商标和商标申请还面临与上述专利和专利申请类似的风险。

此外，第三方可能会盗用我们的专有LAT平台技术或对其进行反向工程，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和最终候选产品、产品技术或前药物的能力，或者限制我们专有的LAT平台技术的商业秘密保护期限。

此外，我们可能会受到第三方的约束，或向美国专利商标局提交现有技术的预发行或提交，或卷入反对、诉讼、无效、派生、复审、各方之间的审查、授予后审查或干扰程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或药物商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作寻求专利保护，或者许可、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利的颁发对于其发明性、所有权、范围、优先权、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院、专利局和法庭受到挑战。此类挑战可能导致排他性丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同技术和药物或将其商业化的能力，或限制我们的产品技术、候选产品和前药物的专利保护期限。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会改变或降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品和技术的能力。

美国专利商标局和其他国家的专利局用来授予专利的标准并不总是可以预测地或统一地应用，而且可能会改变。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会增加不确定性和成本，并可能降低我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。

此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在2013年的案件中阿索克。分子病理学V. 万得遗传股份有限公司，美国最高法院裁定，对DNA分子的某些主张不能申请专利。虽然我们不认为我们拥有或许可的任何专利会因为这一决定而被认定为无效，但法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决可能会影响我们专利的价值。

另一个例子是，2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响在美国起诉专利申请的方式的条款，重新定义现有技术，并可能影响专利诉讼。USPTO最近制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交申请的条款，直到2013年3月16日才生效。

Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。例如，《莱希-史密斯法案》确立了各方间审查和授权后审查程序降低了对已颁发专利的无效质疑的举证责任，并限制了针对此类质疑修改专利权利要求的能力。此外，未来可能会通过专利改革立法，这可能会导致围绕我们拥有和许可的专利和/或专利申请的起诉、执行和辩护的额外不确定性和增加的成本。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手或其他第三方可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、无法实施或书面描述不足。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释专利权利要求，或以我们的专利权利要求不包括发明为理由，裁定我们无权阻止对方使用所涉发明，或根据《美国法典》第35篇第271(E)(1)条，裁定对方使用我们的专利技术属于专利侵权的安全港。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品和技术的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯其知识产权，其结果不确定，并可能严重损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们以及任何合作伙伴开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业，有相当多的知识产权诉讼。特别是，我们专注于开发基于广泛使用的治疗剂或药物的候选产品，其中许多可能受到第三方专有权利的保护。

尽管我们寻求开发不侵犯他人知识产权的专有前体药物配方，但我们可能会参与或威胁未来与我们的前体药物或我们技术的其他方面的知识产权有关的国内或国外的对抗性诉讼或诉讼，例如，包括美国专利商标局的干扰或衍生诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的技术和药物。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可证，或者根本无法获得。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止部分或全部业务运营。

竞争产品也可能在我们的专利覆盖范围可能不存在或同样强大的其他国家/地区销售。如果我们在外国专利诉讼中败诉，指控我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的产品。因此，我们发展业务和在市场上竞争的能力可能会受到损害。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。

此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会损害我们普通股的价格。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。

第三方可能拥有知识产权，包括专利权，这对我们的候选产品的开发是重要的或必要的。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。这样的许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不能获得，我们可能会被迫接受不利的合同条款。如果我们不能以商业上合理的条款获得这样的许可证，我们的业务可能会受到损害。

如果我们或我们的第三方许可方未能履行我们在知识产权许可和与第三方的融资安排中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。

我们目前签署了我们预期在产品开发活动中使用的技术的许可协议。在未来，我们可能会成为对产品开发和商业化至关重要的许可证的缔约方。如果我们或我们的第三方许可人未能履行当前或未来许可和融资协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，我们可能被迫终止这些协议，或者我们可能不再有效地依赖这些协议下向我们提供的任何许可，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销任何产品或使用这些协议涵盖的任何技术，或者可能面临协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响，或者可能会限制我们的药物发现活动。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

由于第三方知识产权索赔，我们的知识产权范围可能会缩小或可能需要缩小。

我们的竞争对手可能已经提交了专利申请，并可能在未来提交，涉及与我们类似的技术。任何此类专利申请可能优先于我们的专利申请，这可能进一步要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。如果另一方提交了类似于我们的发明的美国专利申请，要求优先于2013年3月16日之前提交的申请，我们可能不得不参与USPTO宣布的干扰程序，以确定发明在美国的优先权。这些诉讼的成本可能是巨大的，如果在我们不知情的情况下，对方在我们自己的发明之前独立达成了相同或类似的发明，导致我们在此类发明方面失去了美国的专利地位，那么这些努力可能不会成功。此外，2013年3月16日，根据《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了修改，使美国从“第一个发明”国家变成了“第一个申请”国家。因此，如果另一方首先向美国专利商标局提交申请，我们可能会失去获得专利的能力，并可能参与到美国专利商标局的诉讼程序中，以解决与发明权相关的纠纷。我们也可能在其他司法管辖区卷入类似的诉讼程序。

此外，最近根据Leahy-Smith Act对美国专利法的修改允许对美国专利的发行后挑战，包括单方面的重新审查。各方间评审和拨款后评审。新法律将如何实施还存在很大的不确定性。如果我们的美国专利使用这种程序受到挑战，我们可能无法获胜，可能会导致权利要求范围改变或缩小，或完全失去专利权。同样，一些国家，特别是在欧洲，也有授权后反对程序或无效程序，这可能导致范围的变化或专利权利要求的取消。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们或我们的员工挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

FDA和外国监管机构密切监管宣传材料和其他宣传活动。即使FDA或外国监管机构最初批准的产品标签包括对我们改进的属性的描述，但FDA和外国监管机构可能会反对我们的营销声明和产品广告活动。不遵守FDA和类似的外国监管机构的促销、营销和广告法律法规可能会导致发出警告信、网络信或无标题信、不利宣传、要求昂贵的医疗保健提供者信件或其他纠正信息、罚款和其他罚款、民事或刑事起诉，包括虚假索赔法案责任、通过同意法令或公司诚信协议限制我们的运营和其他运营要求、被禁止参加联邦医疗保健计划以及拒绝政府合同或现有合同下的未来命令，以及其他后果。这些后果中的任何一个都会损害我们产品的商业成功。

此外，我们的宣传材料、声明和培训方法必须符合FDA和类似的外国监管机构禁止未经批准或非标签使用药品的禁令。FDA授予的任何监管批准仅限于FDA认为产品安全有效的那些特定疾病和适应症。类似的要求也适用于外国司法管辖区。例如，FDA批准的AZSTARYS标签仅限于对6岁及6岁以上患者的ADHD进行急性治疗，FDA批准的APADAZ标签仅限于对急性疼痛的短期(不超过14天)治疗，严重到需要阿片类止痛剂，且替代疗法不足。医生可以在标签外使用我们的产品，因为FDA不限制或规范医生在医疗实践中自主选择治疗的权利。但是，如果FDA或外国监管机构确定我们的宣传材料、声明或培训构成对非标签用途的宣传，它可以要求我们修改我们的宣传材料、声明或培训方法，或者要求我们接受监管或执法行动，例如发布无标题信函、警告信、禁令、扣押、民事罚款、返还资金、经营限制或刑事处罚。我们还可能受到其他政府实体或私人当事人的行动，如虚假申报法、民事举报人或“Qui Tam”行动的影响。如果其他联邦、州或外国执法机构认为我们的宣传或培训材料构成了对非标签使用的宣传，也可能会采取行动，这可能会导致其他法定机构的巨额罚款或处罚，例如禁止虚假报销的法律。在这种情况下，我们的声誉可能会受到损害，产品的采用可能会受到影响。此外，我们产品的非标签使用可能会增加产品责任索赔的风险。产品责任索赔的辩护成本很高，可能会分散我们管理层的注意力，导致对我们的巨额损害赔偿，并损害我们的声誉。

我们可能获得的任何商标都可能被侵犯或被成功挑战，从而对我们的业务造成损害。

我们希望依靠商标作为一种手段，将我们获准上市的候选产品与我们竞争对手的产品区分开来。我们拥有注册商标，包括LAT的注册商标， Zevra和OLPRUVA. I此外，我们还为未来的候选产品征集和申请了Zevra的商标和几个潜在的商品名称和徽标。第三方可能反对或试图取消我们的商标申请或商标，或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新塑造我们的产品品牌，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能需要我们投入资源来广告和营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标，而我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品寻求专利和商标保护外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的商业展示诀窍、技术诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密，部分方式是与有权访问这些秘密的各方签订保密协议和保密协议，如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。此外，我们可能需要与未来的商业伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的商业秘密和机密技术，包括通过其他国家的私人当事人或行为者的直接入侵，以及那些与国家行为者有关联或由国家行为者控制的人。

监管未经授权使用和披露我们的知识产权，包括我们的商业秘密是困难的，我们也不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。此外，我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，我们的竞争对手可能会独立开发或反向工程相当于我们的商业秘密的知识、方法、演示技术和技术诀窍。竞争对手可以购买我们的产品，并复制我们在开发我们没有专利保护的技术时获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递此类商业秘密的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

专利对国家或地区都有影响，在世界各地申请、起诉和捍卫我们所有产品和技术的专利将是令人望而却步的昂贵。因此，我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或者无法阻止第三方在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品或技术，并可能向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权的产品或技术，但执法能力不如美国。这些产品可能会与我们的产品和技术竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与药品或生物制品有关的专利保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在其他司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何此类诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿和其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。同样，如果我们的商业秘密在另一个司法管辖区被泄露，世界各地的竞争对手可能会获得我们的专有信息，而我们可能没有令人满意的追索权。这样的披露可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到其他国家知识产权法律意外变化的不利影响。此外，包括中国和印度在内的某些发展中国家有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。在这些国家/地区，如果专利被侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低这些专利的价值。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

2012年，欧洲专利包或欧盟专利包法规获得通过，目标是为涉及欧洲专利的诉讼提供单一的泛欧洲统一专利和新的欧洲统一专利法院(UPC)。欧盟专利一揽子计划的实施可能会在2023年上半年进行。根据UPC，所有欧洲专利，包括在批准欧洲专利包之前发布的专利，默认情况下将自动归入UPC的管辖范围。UPC将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧洲禁令的可能性。我们将需要几年时间才能了解UPC将承认的专利权的范围和将提供的专利补救措施的力度。根据目前提议的欧盟专利套餐，我们将有权在法院存在的前七年选择将我们的专利退出UPC，但这样做可能会阻止我们实现新的统一法院的好处。

我们决定根据505(B)(2)保密协议途径寻求对我们的候选产品的批准，如果可行， 可能会增加对我们提起专利侵权诉讼的风险，这将推迟FDA’S认可了这类产品的候选人。

对于我们可能根据505(B)(2)NDA途径提交的任何NDA，如果存在声称我们的候选产品中包含并在我们的505(B)(2)NDA中引用的批准药物的专利，我们必须向FDA证明并通知专利持有人FDA橙书出版物中列出的任何批准药物的专利都是无效的、不可强制执行的，或者不会因我们的前药的制造、使用或销售而受到侵犯。如果在收到我们的认证通知后45天内对我们提起专利侵权诉讼，FDA将自动阻止批准我们的505(B)(2)保密协议，直到最早30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案件中对我们有利的法院裁决，或法院可能下令的更短或更长的期限。这类诉讼通常由专利所有者提起。因此，我们可能会在我们的候选产品的开发上投入大量的时间和费用，但在我们的候选产品可能商业化之前，我们可能会受到重大延迟和专利诉讼。我们可能不会成功地为任何专利侵权指控辩护。即使我们被发现没有侵权，或者原告的专利主张被发现无效或不可执行，为任何此类侵权索赔辩护也将是昂贵和耗时的，并将推迟我们候选产品的发布，并分散管理层对其正常责任的注意力。

与我们的合作产品和候选产品商业化相关的风险

如果我们无法为客户建立销售、营销和分销能力我们 已批准产品或候选产品，如果获得批准，我们可能无法成功将任何获得批准的产品商业化。在美国的候选人。

虽然我们签订了AZSTARYS许可协议，以建立AZSTARYS和我们任何受该协议约束的候选产品的商业化合作，但我们目前的营销和销售经验有限。为了将OLPRUVA在美国用于治疗某些UCDs患者的口服悬浮剂商业化，我们增加了营销、销售、医疗事务、分销、管理和其他非技术能力，或已与第三方安排执行这些服务。对于我们获得营销批准的任何其他候选产品，我们可能不得不增强我们的商业能力，或者与第三方安排执行额外的服务，而我们可能无法成功完成上述任何一项。建立和维护一支有针对性的专业销售队伍既昂贵又耗时。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对我们的商业化努力产生不利影响。我们可以选择与拥有自己的销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以代替或增强我们可能创建的任何销售队伍和分销系统。如果我们无法与第三方合作，以可接受的条款或根本不将已批准的候选产品商业化，或者如果任何此类协作者没有投入足够的资源将我们的产品商业化，或以其他方式失败了商业化努力，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的候选产品商业化。如果我们没有成功地将获得营销批准的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的潜在收入将受到实质性和不利的影响。

可能会阻碍我们将我们批准的产品和候选产品商业化的因素包括：

如果我们决定与第三方达成协议，为我们的某些候选产品提供这些服务，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何候选产品的销售、营销和分销。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，在未来向我们的候选产品销售、营销和分销，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，其中任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们批准的产品或我们的任何候选产品(如果获得批准)。此外，我们可能对代表我们行事的第三方的行为负责，包括未能遵守适用于我们的产品或候选产品的销售和营销的法律要求(如果获得批准)。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们批准的产品或我们的任何候选产品商业化。

我们批准的产品，或我们的任何候选产品 这可能会获得市场批准，但可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度。

我们批准的产品或任何可能获得营销批准的候选产品可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们批准的产品或我们的任何候选产品，如果被批准用于商业销售，没有达到足够的市场接受度，那么它们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。市场对我们批准的产品或我们的任何候选产品(如果批准用于商业销售)的接受程度将取决于许多因素，包括：

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

我们行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，高度重视专有产品。我们将面临来自多个来源的竞争和潜在竞争，包括制药和生物技术公司、专业制药公司、仿制药公司、药物输送公司以及学术和研究机构。我们的竞争对手可能会开发或销售比我们的产品或候选产品更有效、更方便、更广泛使用和更低成本的药物，或者具有更好的安全性，这些竞争对手也可能比我们拥有更多的资源，在制造和营销他们的产品方面比我们更成功。

目前，美国还没有批准用于治疗鼻咽癌的药物。我们认为我们在arimoclomol方面最直接的竞争对手是Zavesca(米卢斯特)，它最初由Actelion制药公司开发，现在归强生公司所有。米卢斯特目前在欧洲、加拿大、澳大利亚、新西兰以及亚洲和南美洲的几个国家被批准用于治疗鼻咽癌，名为Zavesca，在日本名为BRAZAVES。

如果获得批准，我们打算让KP1077与XYWAV竞争^®由Jazz PharmPharmticals‘销售，并可能与目前正在开发的其他治疗IH的产品一起销售，包括Harmony Biosciences的WAKIX。KP1077可能面临来自任何目前处于或可能进入临床开发的治疗IH的产品的潜在竞争。

AZSTARYS目前在治疗ADHD方面与目前市场上销售的、品牌的和非专利的哌醋甲酯产品展开竞争。其中一些目前上市的产品包括由强生创新药品公司(前身为扬森)营销的Concerta®、由Supernus制药公司营销的QUELBREE®、由TRIS Pharma、利他林、福卡林®和福卡林XR®营销的QUILVANT XR®和由诺华制药营销的福卡林XR®、由UCB SA营销的Metadate CD®、由诺文治疗有限责任公司营销的Daytra®、由Aytu BioScience，Inc.营销的Neos治疗公司的CONTEMPLAXR-®、由ADHANSIA治疗公司营销的JORNAY PM®、IronPharmals，Inc.以及由Adlon Treeutics营销的ADHANSIA®。此外，AZSTARYS将面临来自任何其他治疗ADHD的产品的潜在竞争，这些产品目前正在或可能进入临床开发阶段。

我们的潜在竞争对手及其候选产品的相关开发阶段，在我们针对口服混悬剂和塞利洛尔的OLPRUVA(苯丁酸钠)和塞利洛尔的目标适应症中，包括UCDs、Horizon Pharma plc/ImMedica Group(上市)和Medunik USA(上市)，以及对于VvEDS，Aytu BioPharma(AR101/enzastaurin开发无限期暂停，2022年10月)

我们的许多潜在竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，并且在开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对产品的批准以及这些产品的商业化方面拥有更多经验。因此，我们的竞争对手可能会根据我们正在追求的或未来可能追求的适应症开发产品，这些竞争对手的产品可能比我们的候选产品更有效、更容易容忍、成本更低。我们的竞争对手在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。在引进和留住人才、建立临床试验场地和临床试验患者招生方面也将面临竞争。

我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。如果竞争对手的产品与我们的候选产品相似，我们可能需要通过替代途径寻求批准，例如用于开发仿制药产品的ANDA。我们也可能因专利保护期或监管排他期而被阻止销售产品。

此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，这些付款人试图鼓励使用仿制药，或在比较的临床成本效益分析中给予具有改进属性的药物足够的权重。对于我们正在寻求的一些适应症，在标签外使用的药物可以作为我们候选产品的更便宜的替代品。它们的较低价格可能会导致巨大的定价压力，即使我们的候选产品在其他方面被视为更好的治疗方法。未来几年，可能会有更多的药物在仿制药的基础上上市。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

因此，我们的竞争对手可能会开发用于治疗ADHD、Pain、UCDs或我们未来可能追求的其他适应症的产品，这些竞争对手的产品可能比我们的候选产品更有效、耐受性更好、成本更低。我们的竞争对手在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。在引进和留住人才、建立临床试验场地和临床试验学科招生方面也将面临竞争。

作为一个新的化学实体，我们可能无法获得五年的FDA监管排他性，也无法获得三年的FDA监管排他性。

FDA在批准NDA后提供了监管排他期，这为批准的NDA的持有者提供了有限的保护，使其免受市场上以其批准的药物为代表的创新的新竞争。五年的排他性通过推迟提交或批准申请而不能批准505(B)(2)申请或ANDA，而三年的排他性则不能批准申请。我们打算适当地为我们的任何主要前药候选产品寻求新的化学实体或NCE地位。在FDA批准保密协议后，NCE可以获得五年的排他性。NCE是一种不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。如果产品没有资格获得NCE独家经营权，它可能有资格获得三年的独家经营权。如果一项或多项新的临床试验(生物利用度或生物等效性试验)对批准申请至关重要，并且是由申请人进行或赞助的，则持有特定批准条件的保密协议(包括505(B)(2)保密协议)的持有人可以获得三年的排他性，或者更改上市产品，如以前批准的产品的新配方。

有一种风险是，FDA可能不同意我们可能提出的任何声称，即我们的任何前药候选产品都是NCE，因此有权获得五年的排他性。FDA还可能认为，我们正在进行的研究不是临床试验，而是生物利用度和生物等效性研究，这些研究对于批准是必不可少的，因此不支持三年排他性。此外，在排他性的基础不明确的情况下，FDA可以决定推迟决定，直到它收到需要做出决定的申请。

如果我们确实获得了五年或三年的独家经营权，这种独家经营权不会阻止所有潜在的竞争对手进入市场。竞争对手可能能够获得具有不同形式竞争差异化机制的类似产品的批准，也可能能够在没有竞争差异化机制的情况下获得类似产品的批准。

即使我们或我们的合作者能够将我们批准的产品商业化，或者 我们的任何候选产品，如果获得批准，都可能受到不利的定价法规、第三方保险和报销政策的约束。

我们批准的产品的成功商业化，以及我们的任何候选产品获得营销批准，在一定程度上将取决于AZSTARYS、OLPRUVA或我们获得营销批准的任何候选产品的承保范围和足够的报销范围，将在多大程度上从联邦和州一级的政府付款人计划中获得，包括Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和管理医疗计划以及其他第三方付款人。政府当局和其他第三方付款人决定他们将为哪些医疗产品买单，并建立报销水平，包括共同支付。美国医疗行业和其他地方的一种趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对药品和产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。不充分的报销水平可能会对我们批准的产品或我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格产生不利影响。为我们的前药产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平。此外，政府和商业健康计划及其药房福利经理通过治疗等效性确定将药品商品化，根据成本做出处方决定一直是趋势。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们批准的产品商业化或将我们的任何候选产品商业化，从而获得营销批准。

新批准的前药产品在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比该产品在美国境外获得FDA或类似监管机构批准的适应症更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着产品将在所有情况下获得支付，或以覆盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、制造、销售和分销费用。如果适用，新前药产品的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会根据产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。前药物产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口药物。私人第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。除了某些政府医疗保健计划，如国防部的TRICARE统一公式，在美国的第三方付款人中，对于药品的保险和报销没有统一的政策要求。即使是州医疗补助计划也有自己的首选药物清单，这可能会使非首选品牌药物处于不利地位。因此，承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或根本不能得到。我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里为我们开发的任何经批准的前药产品获得保险和足够的报销率，这可能会严重损害我们的经营业绩、我们筹集前药商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况。

管理新药上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求产品的销售价格在上市前获得批准。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟该产品的商业发布，可能会推迟很长一段时间，并对该产品在该国家销售所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

不能保证我们批准的产品或我们的任何候选产品(如果它们被批准在美国或其他国家/地区销售)在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证它们被第三方付款人认为具有成本效益，保险范围或足够的报销水平将可用，或者第三方付款人的报销政策不会对销售我们批准的产品的能力产生不利影响，或者不保证我们的任何候选产品被批准销售时盈利销售的能力。

如果我们从事不正当的产品营销或促销活动，我们可能会受到执法行动的影响。

FDA严格监管宣传材料和其他宣传活动。即使FDA最初批准的产品标签包括对我们改进后的属性的描述，FDA也可能会反对我们的营销主张和产品广告活动。违反FDA的促销、营销和广告法律法规可能会导致发出警告信、网络信或无标题信、不良宣传、要求昂贵的医疗保健提供者信件或其他纠正信息、罚款和其他罚款、民事或刑事起诉，包括虚假索赔法案责任、通过同意法令或公司诚信协议限制我们的运营和其他运营要求、取消资格、被排除在联邦医疗保健计划之外以及拒绝政府合同或现有合同下的未来命令等后果。这些后果中的任何一个都会损害我们产品的商业成功。

此外，我们的宣传材料、声明和培训方法必须符合FDA禁止未经批准或非标签使用药品的禁令。FDA授予的任何监管批准仅限于FDA认为产品安全有效的那些特定疾病和适应症。例如，FDA批准的AZSTARYS标签仅限于6岁及以上患者的ADHD急性治疗，FDA批准的OLPRUVA标签 在美国仅限于口服混悬剂，用于治疗某些涉及CPS、OTC或AS缺陷的UCDS患者。医生可以在标签外使用我们的产品，因为FDA不限制或规范医生在医疗实践中自主选择治疗的权利。然而，如果FDA确定我们的宣传材料、声明或培训构成推广非标签使用，它可以要求我们修改我们的宣传材料、声明或培训方法，或者让我们受到监管或执法行动，如发布无标题信函、警告信、禁令、扣押、民事罚款、返还资金、经营限制或刑事处罚。我们还可能受到其他政府实体或私人当事人的行动，如虚假申报法、民事举报人或“Qui Tam”行动的影响。如果其他联邦、州或外国执法机构认为我们的宣传或培训材料构成了对非标签使用的宣传，也可能会采取行动，这可能会导致其他法定机构的巨额罚款或处罚，例如禁止虚假报销的法律。在这种情况下，我们的声誉可能会受到损害，产品的采用可能会受到影响。此外，我们产品的非标签使用可能会增加产品责任索赔的风险。产品责任索赔的辩护成本很高，可能会分散我们管理层的注意力，导致对我们的巨额损害赔偿，并损害我们的声誉。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们招致重大责任，并限制我们批准的产品或我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临着与我们的候选产品在人体临床试验中进行测试相关的固有产品责任暴露风险，并将面临更大的风险，因为我们批准的产品以及我们未来可能获得批准的任何潜在候选产品都已商业化。这包括我们的产品可能被滥用的风险。例如，我们批准的产品将会这样做，我们预计，对于我们未来可能选择开发的任何候选产品，如果获得批准，可能会带有关于如果我们的口服片剂或胶囊准备注射和肝脏毒性的方框警告，就像阿片类药物滥用者通常所做的那样。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将代表自己承担重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：