美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-39122

89Bio，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(415) 432-9270

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值(基于此类股票在2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日在纳斯达克全球市场的收盘价)约为$1,175.6百万。每名高级职员、董事以及已知拥有已发行普通股10%或以上的每个人持有的普通股都不包括在内，因为这些人可能被视为注册人的关联公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2月21日注册人的已发行普通股数量，2024年是93,501,210.

以引用方式并入的文件

目录表

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含联邦证券法定义的“前瞻性陈述”，这些陈述涉及重大风险和不确定因素。除本Form 10-K年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们的计划、目标、目标、战略、未来事件、未来收入或业绩、融资需求、与收购有关的计划或意图、业务趋势以及“业务”、“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中提及的其他信息的陈述，均为前瞻性陈述。前瞻性陈述一般与未来事件或我们未来的财务或经营业绩有关。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将会”、“目标”、“打算”、“应该”、“可能”、“可以”、“将会”、“预期”、“相信”、“设计”、“估计”、“预测”、“潜在”、“计划”、“预期”、“目标”、“预测”等术语来识别前瞻性陈述，“或这些术语的否定，以及旨在识别前瞻性陈述的类似表述。前瞻性陈述不是历史事实，反映了我们对未来事件的当前看法，是基于假设的，受到风险和不确定因素的影响。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。

有许多风险、不确定因素和其他重要因素可能会导致我们的实际结果与本年度报告中包含的10-K表格中的前瞻性陈述大不相同。此类风险、不确定因素和其他重要因素包括“风险因素”中所列的风险、不确定因素和因素，以及下列风险、不确定和因素：

可能还有其他因素可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述存在重大差异，包括“风险因素”和“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”中披露的因素。您应该在这些风险和不确定性的背景下评估本年度报告中的所有前瞻性陈述。

我们提醒您，上述风险、不确定性和其他因素可能不包含对您重要的所有风险、不确定性和其他因素。此外，我们无法向您保证我们将实现我们预期或预期的结果、利益或发展，或者即使实质上实现，它们将以预期的方式导致后果或影响我们或我们的业务。本年度报告中的所有前瞻性陈述仅适用于表格10-K中的日期，并由表格10-K中的警示性陈述明确限定。我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述，以反映后续事件或情况。

第一部分

在本10-K表格的年度报告中，除非上下文另有要求或另有说明，否则术语“89 bio”、“我们”、“我们的”、“我们的公司”、“公司”和“我们的业务”指的是89 bio，Inc.。及其合并子公司。

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发和商业化治疗肝脏和心脏代谢疾病的创新疗法。我们的主要候选产品pegozafermin是成纤维细胞生长因子21（“FGF 21”）的一种特异性工程化糖聚乙二醇化类似物，目前正在开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（“NASH”）（也称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（“MASH”））和治疗重度高脂血症（“SHTG”）。

NASH是一种严重形式的非酒精性脂肪性肝病（“NAFLD”），其特征在于肝脏中的炎症和纤维化，其可进展为肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌（“HCC”）和死亡。目前还没有批准用于治疗NASH的产品。于2020年及2022年，我们于NASH患者中进行的pegozafermin 1b/2a期试验的正面结果，为我们后续NASH临床策略的进展提供了信息。在我们在NASH患者中进行的pegozafermin的IIb期ENLIVEN试验中，患者接受每周一次或每两周一次的pegozafermin或安慰剂给药，持续24周，随后是额外24周的设盲扩展期，总治疗期为48周。我们于2023年3月报告了ENLIVEN的24周顶线数据。每两周44 mg和每周30 mg剂量组均符合美国食品药品监督管理局（“FDA”）关于非风湿性NASH患者中加速批准的终点的指南定义的两个主要组织学终点，具有高统计学显著性。2023年9月，FDA授予pegozafermin在NASH患者中的突破性治疗资格。2023年11月，我们公布了2b期ENLIVEN试验盲态扩展期48周的正面数据。每两周44 mg和每周30 mg剂量组在代表肝脏健康的关键标志物的非侵入性测试（“NIT”）中均表现出统计学显著的改善。第48周观察到的以NIT为代表的获益与第24周观察到的组织学和NIT结果一致，表明获益随时间推移而持续。

于2023年第四季度，我们与FDA成功举行了II期结束会议，支持pegozafermin进入III期项目。我们亦已就建议的后期化学、制造及控制（“CMC”）开发计划及预期与FDA取得一致，以支持未来生物制品许可证申请（“BLA”）的提交。

III期ENLIGHTEN计划将包括两项评估NASH患者的III期试验：ENLIGHTEN-肝硬化预计将招募代偿性肝硬化患者（F4），ENLIGHTEN-纤维化预计将招募纤维化阶段F2-F3（F2-F3）的患者。F2-F3和F4试验预计将分别于2024年第一季度和第二季度启动。于二零二三年十一月，我们收到欧洲药品管理局（“EMA”）的初步科学建议，该建议与FDA的反馈大致一致。

我们还在开发治疗SHTG的培高扎芬。2022年6月，我们宣布了培高扎芬在SHTG患者中的ENTRIGUE第二阶段试验的TOPLINE阳性结果。SHTG是一种甘油三酯水平严重升高(≥500 mg/dL)的疾病，它与NASH、心血管事件和急性胰腺炎的风险增加有关。该试验达到了其主要终点，表明甘油三酯在基线和关键次要终点的基础上有统计学意义和临床意义的降低。我们收到了FDA的反馈，支持pegozafermin的进步，并在2023年第二季度启动了我们的第三阶段委托试验，这是两个推荐的第三阶段试验中的第一个。我们预计将在2025年报告我们第三阶段委托试验的TOPLINE结果。来自正在进行的SHTG第三阶段计划的安全数据预计将支持NASH的安全数据库要求，反之亦然。

FGF21是一种抗纤维化代谢激素，调节能量消耗和糖脂代谢。FGF21类似物代表了一类很有前途的治疗NASH的药物，因为它们不仅解决了肝脏的表现，而且对恶化NASH的多种并存疾病也有影响。FGF21是一种临床上的

已被证实的机制已在人类中显示，以减少脂肪变性，改善NASH的组织学特征，包括通过抗纤维化作用，并解决心脏代谢失调。FGF21产生靶向效应以增加脂联素，脂联素是一种从脂肪组织释放的激素，除其他功能外，还可以抑制肝纤维化的发展和进展。它还被认为通过改善代谢调节对肝纤维化产生影响，从而减少正在进行的肝脏损伤，从而使肝脏有时间愈合。然而，天然形式的FGF21半衰期短，容易在溶液中聚集，这两点都影响了它作为一种可行药物的适用性。为了应对这些挑战，我们专门设计了pegozafermin来延长分子的半衰期，同时保持效力，从而获得FGF21的临床好处。

Pegozafermin可能是一种差异化的FGF21疗法，基于其强大和持久的生物效应、良好的耐受性以及每两周给药的潜力。鉴于其能够解决NASH中的关键肝脏病理以及NASH患者潜在的代谢失调，培高扎弗明有潜力成为NASH治疗的骨干。Pegozafermin是唯一正在开发的用于治疗SHTG的FGF21类似物，其广泛的代谢效应可能使其与市场上的竞争对手区分开来。Pegozafermin的半衰期很长，可以方便地每周或每两周给药一次，是目前唯一在第三阶段试验中每两周给药一次的FGF21类似物。方便的剂量方案可能支持这些慢性和一般无症状疾病患者的采用和依从性。培高扎芬由患者使用预先装满的注射器以液体制剂的形式皮下自行给药。

我们的战略重点

我们的目标是成为一家领先的生物制药公司，专注于我们的战略重点，专注于治疗肝脏和心脏代谢性疾病的创新疗法的开发和商业化，包括通过治疗NASH的临床开发迅速推进培戈扎弗明，推进用于治疗SHTG的培戈扎弗明的开发，扩大和优化培戈扎弗明的生产，并在关键地区建立商业基础设施。.

我们关注肝脏和心脏代谢性疾病

我们专注于开发对肝脏和心脏代谢性疾病患者具有临床意义的治疗干预措施并将其商业化。包括NASH和SHTG在内的这些疾病是导致发病率和死亡率的全球主要原因。尽管开展了一波公共卫生运动，以促进更好的饮食和锻炼习惯，并为其中许多疾病提供了一系列治疗选择，但仍有大量未得到满足的医疗需求，即更有效的治疗方法，以改善患者结果并减轻全球医疗体系的负担。

我们目前正在开发我们的主要候选产品pegozafermin，这是一种专门设计的葡萄糖聚乙二醇化的FGF21类似物，用于治疗NASH和SHTG。我们认为pegozafermin是治疗NASH的理想候选药物，因为它能够通过抗纤维化作用解决NASH中的关键肝脏病变，以及它解决NASH患者潜在的代谢失调的能力，它良好的耐受性，以及它有可能延长给药间隔。多项流行病学研究已将NAFLD与心血管疾病增加联系在一起，得出结论，NAFLD患者中的大多数死亡可归因于心血管疾病。因此，我们认为治疗NASH的新疗法解决这些患者潜在的心血管和代谢失调是很重要的。考虑到培高扎芬有可能显著降低甘油三酯，我们还在开发用于治疗SHTG的培高扎明。Pegozafermin可能与已批准的疗法和其他正在开发的分子具有竞争性差异，因为它除了降低甘油三酯外，还对改善肝脏脂肪和其他代谢标记物有影响。

疾病概述-NASH

NASH(也称为MASH)是一种严重的NAFLD，其组织学特征是额外存在炎症和肝细胞损伤，如可见的气球膨胀，预后显著差，有可能进展为肝纤维化、肝硬变或肝癌。

纳什代表着美国和世界范围内一个巨大且迅速增长的问题。确诊病例一直在上升，预计未来十年将大幅增加。非酒精性脂肪肝的患病率

NASH影响全球约25%的人口，而NASH在约20%至25%的NAFLD患者中发展，主要由全球肥胖流行推动。因此，近几十年来，NASH的患病率显著增加，与肥胖症、胰岛素抵抗和2型糖尿病的患病率类似。鉴于不健康的营养习惯，例如食用富含果糖、蔗糖和饱和脂肪的饮食，以及现代生活方式的特征是久坐不动，预计这些疾病的患病率将进一步增加。

NASH发生和发展的关键病理生理机制包括处理脂质的能力降低、胰岛素抵抗增加、肝细胞损伤和肝细胞损伤导致的肝纤维化。NASH患者的肝脏脂肪过度堆积，主要是由于热量摄入超过了能量需求。健康的肝脏含有不到5%的脂肪，但患有NASH的人的肝脏可以含有20%以上的脂肪。这种异常的肝脏脂肪导致NASH的进展，NASH是一种肝脏坏死性炎症状态，可能导致瘢痕形成，也称为纤维化，对一些人来说，可能会进展为肝硬化和肝功能衰竭-大约20%到45%的患者会发展为肝硬变。在某些情况下，肝硬变进展为失代偿性肝硬变，伴随着严重的发病率和终末期肝病死亡的风险。此外，据估计，8%的晚期纤维化患者将发展为肝细胞癌。NASH是一种复杂的、多方面的疾病，不仅影响肝脏。NASH患者经常有其他重要的代谢合并症，如肥胖、高血糖、血脂异常和全身性高血压(一系列通常被称为代谢综合征)，这些进一步增加了心血管疾病的风险。

疾病概述-SHTG

我们还在开发治疗SHTG的培高扎芬。高甘油三酯血症的特征是空腹血浆甘油三酯水平升高>200 mg/dL，而高甘油三酯血症的典型定义是甘油三酯水平达到≥500 mg/dL。SHTG与NAFLD、NASH和心血管疾病以及急性胰腺炎的风险增加有关，占所有急性胰腺炎事件的10%。一项利用omega-3脂肪酸(“omega-3 FA”)的第三方研究表明，甘油三酯的减少与良好的心血管临床结果之间存在联系。

据估计，美国有400万名甘油三酯水平为≥500 mg/dL的患者，其中约800,000名患者未得到现有治疗方法的充分治疗，因此患急性胰腺炎和动脉粥样硬化性心血管事件的风险增加。在这些患者中，使用磁共振成像-质子密度脂肪因子定义的≥5%脂肪比例(基线数据来自ENTRIGUE；n=24)，估计高达100%的患者有临床意义的肝脏脂肪，高达70%的患者患有2型糖尿病，高达65%的患者有高低密度脂蛋白。由于肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的三重流行，预计患者人数将增加。此外，由于人们对治疗甘油三酯升高的重要性的认识不断提高，潜在市场具有扩大的潜力，类似于当今医生对管理低密度脂蛋白-c水平的关注，以及预计将促进甘油三酯降低的其他公司的商业努力。

SHTG的治疗方案包括饮食限制和降脂药物治疗，如贝特类、omega-3鱼油和烟酸。一些他汀类药物在HTG中有指示，但没有在SHTG中使用的适应症。尽管有多种药物被批准用于治疗SHTG，但这些药物存在局限性，可能并不是所有患者都适用。在第三方研究中，高达50%接受治疗的SHTG患者无法将他们的甘油三酯水平降低到

NASH的诊断

大多数NASH患者都没有症状，他们的疾病通常是在肝脏成像程序(如超声波)后偶然发现的，这些程序是出于其他原因开出的，或者是作为肝酶升高调查的一部分。一旦临床怀疑NASH，就需要肝活检来明确诊断NASH，NASH需要联合出现脂肪变性、气肿和小叶炎。一旦病理证实，

NAFLD和NASH的严重程度是使用组织学验证的NAS来确定的，NAS对疾病活动性进行了0到8的评分。NAS是脂肪变性(0到3)、小叶炎(0到3)和肝细胞气球(0到2)的单个评分的总和，但不包括纤维化评分。纤维化分期(F0-F4)依赖于Kleiner分级(F0=无纤维化；F1=肝窦周围或门静脉周围纤维化(不是两者)；F2=同时存在肝窦周围和门静脉周围纤维化；F3=桥接性纤维化；F4=肝硬变)。

组织学诊断仍然是评估NASH和纤维化的金标准。然而，鉴于肝活检与疼痛、出血和其他发病率的风险以及高昂的成本相关，该程序不适用于普通患者的筛查。此外，组织学诊断因评估一个大的异种器官的一小片可能不代表整个器官，以及在阅读幻灯片时的显著可变性，包括读者间和读者内的可变性而混淆。临床风险评分、血清标记物和成像技术等几种非侵入性工具越来越多地被用于评估NASH患者。纤维扫描-AST(“FAST”)评分、Fibrosis-4指数、增强肝纤维化评分和振动控制瞬时弹性成像(“VCTE”)等NIT已得到验证，并得到越来越多的使用。这些NITS对检测晚期(≥F3)纤维化具有极好的阴性预测值和可接受的阳性预测值，并越来越多地在临床环境中使用。此外，正在出现的证据表明，磁共振成像-PDFF值测量的脂肪变性的减少与ALT≥17U/L的降低和肝脏活检的组织学改善之间存在相关性。在指南草案中，FDA鼓励赞助商识别生化或非侵入性成像生物标记物，一旦FDA确定并同意这些标记物，就可以在临床试验中取代肝脏活检用于患者选择和疗效评估。

我们预计，这些NITS的验证和随后的采用将导致未来NASH的诊断和治疗率的增加。

FGF21概述

成纤维细胞生长因子(FGFs)，包括FGF21，是一个大的细胞信号蛋白家族，参与体内许多过程的调节。FGF21是一种内源性代谢激素，调节能量稳态、糖脂蛋白代谢和胰岛素敏感性，并调节缓解细胞内应激的途径。FGF21主要由肝脏分泌，但也由白色脂肪组织、骨骼肌和胰腺分泌。FGF21通过激活FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c三种成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)发挥其生物学作用，并需要跨膜蛋白辅因子βKlotho的共同激活。FGF21被认为不能激活FGFR4，而FGFR4与不良反应有关。FGF21可以直接或间接地作用于靶器官，通过介导下游调节因子，如脂联素，以及上游调节因子，诱导FGF21，如营养应激或转录因子。

成纤维细胞生长因子21的生物学效应

通过改善脂质处理和胰岛素敏感性来减少肝脏脂肪变性

FGF21已被临床证明可以减轻肝脏脂肪变性。FGF21通过(1)增加肝脏中的脂肪酸氧化，(2)减少从外围组织到肝脏的游离脂肪酸的沉积，以及(3)减少肝脏中的DNL，从而减少肝脏的脂肪变性。FGF21通过降低血清脂质水平(如甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇)和提高胰岛素敏感性来发挥其全身作用。增加胰岛素敏感性可以减少脂肪分解，还可以降低血清脂质水平。特别是，FGF21已经在多项临床试验中被证明可以降低NASH患者的肝脏脂肪。

改善肝脏炎症和纤维化

FGF21还被认为可以减少肝纤维化，这种病理变化通过两种可能的途径与NASH患者的肝脏相关发病率最明显地联系在一起。一条途径是通过上述FGF21的代谢益处。代谢调节的长期改善可以减少导致纤维化的持续肝损伤，从而使肝脏有时间痊愈。另一种途径是通过脂联素介导的直接抗纤维化作用，脂联素是一种由FGF21上调的脂肪因子。脂联素的增加下调了肝脏损伤时激活的肝星状细胞，这些细胞负责胶原沉积和随后的纤维化。在一项临床试验中，FGF21显示NASH患者的肝纤维化得到了改善。

FGF21信号转导

如上所述，FGF21通过FGFRs和ç-Klotho的共同激活发挥其生物学益处。FGFRs在全身广泛表达，而B-Klotho主要在脂肪组织、肝脏和胰腺等代谢组织中表达，从而为FGF21提供了器官特异性。FGF21的结合是一个分两步进行的过程。FGF21的C-末端最初与ç-Klotho结合，使N-末端能够与其中一个FGFR形成扩展的复合体。一旦共同受体复合体与？-Klotho和FGFRs中的一种，一系列细胞内信号转导下跌被启动。这些信号使下跌能够发挥成纤维细胞生长因子21的生物学功能。

FGF21激活三种特异的FGFR(FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c)，基于非临床研究和临床试验，它们似乎负责介导FGF21在NASH中预期的治疗作用。FGF21被认为不能激活FGFR4。FGFR4的激活导致低密度脂蛋白胆固醇的增加，并与肝细胞癌的病因或进展有关。

Pegozafermin

概述

我们正在开发pegozafermin，一种专门设计的葡萄糖聚乙二醇化的FGF21类似物，用于治疗NASH和SHTG。Pegozafermin经过专门设计，在延长半衰期的同时保持了天然FGF21的活性。具体地说，它的设计目的是：(1)防止蛋白质分解并减少肾脏清除量，(2)延长半衰期，(3)最大限度地减少对溶液中聚集的敏感性，(4)优化其效力，从而能够潜在地使用较低剂量/剂量。此外，我们认为，pegozafermin可能通过改变C-末端的构象来增强与ç-Klotho的结合亲和力，这可能对疗效有积极影响。

培高扎弗明的一级结构和蛋白质工程

Pegozafermin通过在激素C末端的特定位置(173和176)与天然氨基酸进行替换，以最优的方式构建了两个突变。这些突变被整合到FGF21序列中，在现有的脯氨酸之后，创建了糖基化的共同序列。随后，通过专有的糖聚乙二醇化技术，在O-连接的糖基化共识位置(第173位)酶促引入糖基连接物和单个20 kDa的糖聚乙二醇部分。我们的糖聚乙二醇部分是聚乙二醇分子的活化形式，使用唾液酸，CMP-SA-聚乙二醇。突变的近似性确保了糖聚乙二醇部分的一致和有效的结合。

Pegozafermin有两个修饰的天然氨基酸残基：

此外，在N-末端引入了蛋氨酸残基作为翻译起始信号。下面的图1显示了pegozafermin的结构。

图1：Pegozafermin的结构

分子大小从19.4 kDa增加到40 kDa，以及FGF21主要裂解位点附近的位点特异性突变(由天然氨基酸链上171和172位之间的FAP酶所代表，这将由我们分子中的172和173位开始，蛋氨酸在1位开始)，旨在延长分子的半衰期。此外，我们认为糖聚乙二醇化技术的使用产生了相对更强和更灵活的结构，这有助于开发稳定的配方。聚乙二醇化技术已成功地应用于许多医药产品，包括上市10年以上的产品。类似摩尔的FGF21给予培高扎芬30毫克和依鲁西弗明50毫克。

Pegozafermin使用了一种先前已得到第三方验证的专有糖聚乙二醇化技术，因为该技术已被整合到另一种已获得监管批准并目前在欧盟商业化的药物产品(Lonquex®by Teva)中。

图2：Pegozafermin属性和好处摘要

临床前NASH、糖尿病和肥胖症动物模型支持培高扎明的治疗潜力

培高扎明已经在三个与NASH直接相关的动物模型中进行了评估。包括：(1)Stelic动物模型、(2)饮食诱导NASH(“DIN”)模型和(3)自发性糖尿病肥胖食蟹猴模型。在糖尿病小鼠模型和饮食诱导肥胖小鼠模型中进行的其他研究表明，与NASH相关的关键标记物有好处。

在这些研究中测试了广泛的剂量，以及每周和每两周一次的剂量方案在食蟹猴研究中进行了测试。下文图3概述了这些研究的主要成果。

图3：NASH药理学研究综述

培高沙明在NASH中的临床应用进展

单剂量培高扎芬在健康志愿者中的1a期临床试验

我们在58名健康志愿者中进行了一项1a期临床试验，以评估培高扎芬的安全性、耐受性和药代动力学。在这项随机、双盲、安慰剂对照的1a期人类首次SAD临床试验中，培高扎弗明的PK曲线一般与剂量成比例或略高于剂量成比例，半衰期约为55至100小时。在单次剂量为9.1毫克或更高时，在第1天服药后第8天和第15天测得的关键血脂参数有显著改善。在整个剂量范围内，培高扎芬耐受性良好，没有死亡、严重不良事件或因不良事件而停药。最常观察到的与治疗相关的不良事件是注射部位反应和头痛，据报道，所有这些都是轻微的。在联合服用培高扎芬的组中，至少有两名受试者发生了这些不良事件。在胃肠道事件、实验室或包括血压或心率变化在内的生命体征方面没有观察到有临床意义的趋势。

NASH患者的1b/2a期概念验证临床试验

在2020年和2022年，我们在NASH患者的1b/2a阶段试验中分别展示了来自队列1到6和队列7的阳性TOPLINE结果，这为我们在NASH临床策略的进步提供了信息。第1至第6组的1b/2a阶段试验是多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量范围的试验，共有81名患者接受每周(3 mg/9 mg/18 mg/27 mg)或每两周(18 mg/36 mg)剂量的培高扎芬或安慰剂治疗，最长持续12周。评估的关键终端包括

培高扎芬的安全性、耐受性和PK，以及通过MRI-PDFF和其他代谢标志物测量肝脏脂肪的变化。

所有剂量组在统计上都显著减少了肝脏脂肪，与基线相比相对减少了60%，与安慰剂相比减少了高达70%。每周27 mg和每两周36 mg剂量，肝脂相对减少率分别为86%和88%。培高扎明在所有剂量下的耐受性都很好，不良事件的发生率低于或等于10%的受试者，与安慰剂相比，胃肠道事件的发生率非常低。

配对活检，开放标记组织学队列(队列7)

在1b/2a阶段的试验中，第7组是一个单臂队列，纳入了20名经活检证实为F2和F3NASH的纤维化患者，他们每周接受一次为期20周的培高扎芬27毫克治疗。20名患者中有19名接受了治疗结束的活组织检查，一名患者撤回了同意。NAS改善大于或等于2分(1分来自气球或炎症)，且没有纤维化恶化是标称的主要终点。关键的次要终点包括NASH缓解的应答率而不加剧纤维化、至少一个阶段的纤维化改善而不恶化NAS和安全性/耐受性。患者的平均BMI为37，2型糖尿病在大多数患者中普遍存在。纤维化期F3NASH占65%，纤维化期F2NASH占35%。VCTE、ProC3和转氨酶的基线值与更高级的人群一致。

由三位专家肝脏病理学家组成的小组对组织学切片的分析数据导致了广泛的应答率，NASH消退率高达47%(范围：26%-47%)，≥1期纤维化改善率高达42%(范围：12%-42%)。这个由三名读者组成的小组对19名患者中的6名患者进行了基线评分(假定为F4)，这是1b/2a期试验的排除标准。排除假定的F4患者(n=6)导致与基于单一中央阅读器的初步分析相比，符合注册的患者比例更高，从而使组织学终点成为可能。

Pegozafermin在F4期纤维化患者中也显示了有益的效果，如下面的图4所示。

图4：培高扎芬对F4期患者肝纤维化和非侵入性检查的影响

肝纤维化2期或3期NASH患者的2b期(Enliven)试验

ENLIVEN是一项多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的IIb期试验，在活检证实的NASH患者中进行，纤维化2期或3期，NAS ≥ 4。该试验共入组了219例患者，这些患者接受每周一次（15 mg或30 mg）或每两周一次（44 mg）的培戈扎非明液体制剂或安慰剂治疗，持续24周，随机化方案为4：4：2.5：1（安慰剂：30 mg QW：44 mg Q2 W：15 mg QW）。所有患者在设盲扩展期继续治疗24周，总治疗期为48周，部分安慰剂组患者在扩展期重新随机接受培戈扎非明治疗。主要分析评价了pegozafermin对两个FDA批准的组织学终点的影响，即1分纤维化改善且NASH未恶化和NASH消退且纤维化未恶化，并纳入了符合组织学入选标准且NAS ≥ 4的F2/F3患者（基于基线时活检的三组共识读数），以确保基线和治疗结束活检读数方法之间的一致性。在收到1b/2a期试验扩展队列（队列7）的数据后，建立了三组共识读数，以解决活检读数变异性，并增加显示pegozafermin真正获益的可能性，同时保持足够的研究把握度。在此变更之前，ENLIVEN的活检入选标准基于单个阅片人。

我们于2023年3月报告了ENLIVEN的背线数据。44 mg每两周一次和30 mg每周一次剂量组均符合FDA关于非风湿性NASH患者加速批准终点的指南中的主要组织学终点，具有高度统计学显著性。44 mg每两周一次和30 mg每周一次剂量组均表现出至少一期纤维化改善，而NASH未恶化（分别为27%和26%），为安慰剂组发生率（7%）的3.5倍，如下图5所示。

图5：第24周时纤维化改善而NASH未恶化

如下图6所示，44 mg每两周一次和30 mg每周一次剂量组均显示NASH缓解，而纤维化未恶化的比例分别为26%和23%，是安慰剂组（2%）的12至14倍。

图6：第24周时NASH消退，无纤维化恶化

这些剂量组还显示出肝脏脂肪、肝纤维化和炎症的非侵入性标志物以及其他代谢和脂质标志物的统计学显著和临床有意义的改善。Pegozafermin通常耐受良好，安全性特征良好，与既往研究一致。在各剂量组中，最常见的不良事件（AE）为1级或2级胃肠道事件（腹泻、恶心和食欲增加），其中大多数为轻度至中度。未观察到对DEXA扫描、骨生物标志物或生命体征的临床相关或统计学显著影响。未报告药物性肝损伤、震颤或超敏反应。

ENLIVEN研究还纳入了14例经活检证实的NASH伴代偿性肝硬化患者（F4患者），这些患者不属于主要分析的一部分，但继续参与研究。这14例患者中的12例在第24周接受了随访活检。在这些数据的描述性分析中，5/11例接受培戈扎非明治疗的患者在第24周时发生了至少一期肝纤维化改善，且NASH未恶化，而安慰剂组0/1例患者发生了上述情况。另外2例接受培戈扎非明治疗的患者发生了至少一期肝纤维化改善，未发生气球样变或炎症恶化。

ENLIVEN试验的结果发表在《新英格兰医学杂志》上，并同时在欧洲肝脏研究协会大会的最新口头会议上发表。这些出版物中包含的其他数据显示，pegozafermin治疗在NASH患者的几个关键亚群中产生了显著获益，在接受GLP-1治疗的患者中添加pegozafermin改善了关键NASH指标。

ENLIVEN II b期试验的长期数据

2023年11月，我们公布了在NASH患者中评估pegozafermin治疗的2b期ENLIVEN试验的盲态扩展期的正面数据。在第48周，每两周44 mg和每周30 mg剂量组在肝脏健康的关键标志物方面表现出统计学显著性改善。在第48周观察到的益处与在第24周观察到的结果一致，表明随时间推移的持续益处。

ENLIVEN扩展数据

ENLIVEN中的患者在第24周（“主研究”）的主要终点后继续进入设盲扩展期额外24周（“扩展期”），总治疗期为48周。主研究安慰剂组的一个患者亚组（n=19）在扩展期内重新随机接受pegozafermin 30 mg每周一次治疗。扩展期评估的疗效终点包括肝脏脂肪、纤维化和炎症的非侵入性标志物以及代谢标志物。根据方案，这些患者在第48周未接受活检。

图7.第48周的扩展期数据：肝脏无创检查（NIT）结果 [标志物]

***p1数据集排除了19名安慰剂患者，他们在扩展阶段被重新随机分配到培戈扎非明30 mg，每日一次。2 第48周的延期数据代表进入盲目延期阶段的患者。3最小二乘(LS)与基线的平均变化。4与基线相比的中位数变化。

接受GLP-1治疗的背景患者：

与主要研究中观察到的结果一致，与继续接受GLP-1治疗的安慰剂组患者相比，接受培高扎弗明治疗的背景GLP-1治疗的患者在肝纤维化、肝脏损伤/炎症、肝脏脂肪和血脂方面继续获得更大的益处。接受背景GLP-1治疗的患者被要求至少接受稳定的治疗方案六个月。

图8.第48周的延伸期数据：患者的GLP-1背景、肝核和血脂结果[标志物]

1LS与基线相比的平均变化。2与基线相比的中位数变化。3 培高扎芬30 mg，qw或44 mg，q2w。

代偿性肝硬化(F4)患者：

经活检证实的代偿性肝硬变F4患者，先前在第24周表现出NITS的组织学反应和改善，在第48周继续表现出在非侵入性措施方面强劲和持续的改善。

图9.第48周的延伸期数据：F4患者，肝肿瘤结果[标志物]

1LS与基线相比的平均变化。2与基线相比的中位数变化。3 培高扎芬15 mg，qw，30 mg，qw或44 mg，q2w。

从安慰剂到培高扎芬的患者重新随机：

在服用安慰剂的头24周中，接受每周30毫克治疗的患者在使用派格扎弗明治疗24周后，在肝纤维化、肝脏损伤/炎症和肝脏脂肪方面表现出强劲的改善，此前24周的变化很小。重新随机化组的患者作为自身对照。

在48周时，Pegozafermin继续显示出良好的安全性和耐受性，这与之前报道的数据一致。最常见的紧急治疗不良事件是1级或2级胃肠道事件。在第24周至第48周期间，不良事件的发生率基本保持稳定，在延长期没有新患者报告服用培高扎芬后出现腹泻或恶心。在48周，与安慰剂相比，没有观察到有临床意义或统计学意义的骨密度或骨生物标记物的变化。与安慰剂相比，没有观察到有临床意义或统计学意义的血压或心率变化。

第三阶段计划的监管更新

2023年12月，我们宣布与FDA的第二阶段会议成功结束，支持pegozafermin在NASH进入第三阶段计划。该计划将包括两个评估NASH患者的3期试验。启蒙-肝硬化预计将纳入代偿性肝硬变(F4)患者，启蒙-纤维化预计将纳入纤维化阶段为F2-F3的患者。

计划中的INITTEN计划将包括两个随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段试验，评估培高扎芬对NASH患者的疗效和安全性。启蒙-纤维化和启蒙-肝硬化预计将分别在2024年第一季度和第二季度启动。2023年11月，我们收到了EMA的初步科学建议，这些建议与FDA的反馈基本一致。

启蒙--肝硬变

启蒙-纤维化

预计启蒙-纤维化和启蒙-肝硬变都将有相当大比例的患者接受基于GLP-1的稳定剂量的治疗，试验中这些患者的数据将评估在这些治疗中加入培戈扎弗明的预期增量效益。这两项试验都将采用三组共识活检读数方法，该方法在Enliven试验中被成功利用，用于基线和主要终点活检读数。患者将使用计划中的商业液体制剂作为单次皮下注射自行给药。

培高扎芬在自发性高血压病中的临床应用进展

2022年6月，我们报告了在SHTG患者中进行的ENTRIGUE 2期pegozafermin试验的阳性顶线结果。ENTRIGUE是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组了85例接受稳定背景治疗（55%他汀类药物/他汀类药物组合和/或处方鱼油和/或贝特类药物）或未接受任何背景治疗的SHTG患者，在8周治疗期内每周（9 mg、18 mg或27 mg）或每2周（36 mg）接受培戈扎非明或安慰剂治疗。该试验入组了心血管疾病高风险的晚期患者人群，证据为治疗患者的平均基线值为TG 733 mg/dL，非HDL-C 211 mg/dL，43.5%的HbA 1c ≥ 6.5%，肝脏脂肪含量20.1%。主要终点是空腹甘油三酯水平较基线的百分比变化。

如下图10所示，结果表明，与安慰剂组相比，接受pegozafermin治疗的所有剂量组中，8周后中位甘油三酯较基线出现统计学显著性降低。此外，如下图11所示，在未接受背景治疗或接受背景治疗的患者中（他汀类药物或他汀类组合、处方鱼油和贝特类药物的结果一致），以及在各个亚组中，包括疾病负担最大的患者，如2型糖尿病和基线TG水平≥ 750 mg/dL。

图10：第8周甘油三酯较基线的中位百分比变化

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图11：第8周甘油三酯较基线的中位百分比变化

1.背景治疗定义为伴随调脂治疗

接受背景疗法的患者：安慰剂(n=11)、9 mg qw(n=8)、18 mg qw(n=9)、27 mg qw(n=10)、36 mg q2w(n=8)。

未接受背景治疗的患者：安慰剂(n=6)、9 mg qw(n=8)、18 mg qw(n=8)、27 mg qw(n=6)、36 mg q2w(n=8)。

应答者对降低甘油三酯主要终点的分析表明：

与安慰剂(与基线相比的平均百分比变化)相比，培高扎芬治疗也有显著改善，在绝对基础上对心血管风险的关键标志--非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B产生了有临床意义的变化(非高密度脂蛋白-C和载脂蛋白B的绝对变化分别为基线的55 mg/dL和22 mg/dL，剂量为27毫克/周)。如下面的图12所示，与安慰剂相比，服用所有剂量的培高扎弗明的患者也显示出高密度脂蛋白-C的改善，而低密度脂蛋白-C没有变化。

图12：第8周非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B较基线的平均百分比变化

* p

在MRI-PDFF患者的子研究中，在所有剂量组中，培高扎芬治疗在第8周导致肝脏脂肪较基线的平均相对减少。结果汇总在下面的图13中。

图13：在子研究中，第8周时肝脏脂肪的平均相对减少量与基线相比

* p

培高扎芬总体上仍然耐受性良好，与先前的研究一致，在不同剂量下具有良好的安全性。在ENTRIGUE中，最常见的与治疗相关的不良反应是恶心、腹泻和注射部位反应，所有这些反应都被归类为轻度或中度。未观察到震颤或转氨酶升高的不良事件。没有发生与药物相关的严重不良事件和两次与二级治疗相关的中止治疗。

2022年，我们收到了FDA的反馈，支持培高扎芬进入SHTG治疗的第三阶段。FDA同意建议的主要终点，即甘油三酯从基线水平降低，而不需要临床结果研究。FDA也同意了建议的剂量，并提出了

次要终点和一般与其他试验参数对齐。由于SHTG是一种常见的慢性疾病，而pegozafermin是一种新型的研究生物疗法，而且SHTG可能是pegozafermin的第一个适应症，该机构建议在SHTG中进行两次3期试验，每次为期一年，作为支持注册方案所需的疗效和安全性数据库的一部分。2023年12月，我们宣布与FDA成功结束NASH计划的第二阶段会议，支持pegozafermin在NASH进入第三阶段，并计划在2024年启动两项第三阶段试验。我们计划在2024年与FDA会面，重新讨论关于SHTG注册包要求的讨论。

2023年5月，我们在SHTG启动了两个推荐的3期试验中的第一个，即Truust。TUSTUST是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球试验，计划招募多达360名SHTG患者，按3：3：2的比例随机服用培高扎芬(30毫克、20毫克或安慰剂)，每周皮下注射一次，为期52周。主要终点是与安慰剂相比，第26周空腹甘油三酯与基线相比的百分比变化。次要终点包括在第26周通过核磁共振成像质子密度脂肪分数、非高密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、极低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白进行评估，与安慰剂相比，基线≥为6.5%的患者的糖化血红蛋白，以及总胆固醇。我们预计将在2025年报告我们第三阶段委托试验的TOPLINE结果。试验设计如下面的图14所示。

图14：委托试验设计

与Teva达成的协议

与FGF21项目相关的协议

2018年4月，我们与Teva制药工业有限公司(“Teva”)签订了一项资产转让和许可协议(“FGF21协议”)，根据该协议，我们获得了与Teva的GlyPEGylated FGF21计划相关的某些专利、知识产权和其他资产。根据这项协议，Teva还向与糖化聚乙二醇化技术相关的专利和技术授予了永久、非独家(但对pegozafermin独家)、不可转让的全球许可，用于化合物pegozafermin和含有pegozafermin的产品的研究、开发、制造和商业化。此外，我们还与瑞替奥帕姆签订了再许可协议(“瑞替奥帕姆再许可”)，根据该协议，我们获得了永久、独家、全球范围内与聚乙二醇化技术相关的专利和技术的再许可，这些专利和技术用于聚乙二醇胺和含有聚乙二醇胺的产品的开发、制造和商业化。

根据FGF21协议，我们有义务在美国和欧洲五个主要国家中的每个国家使用商业上合理的努力来开发和商业化培高福明。我们有权再授权Teva根据FGF21协议授权给我们的所有权利。

根据FGF21协议和FASN协议(定义和描述如下)，我们向Teva支付了一笔不可退还的预付款600万美元。此外，根据每项协议，我们必须在达到指定的临床开发里程碑时向Teva支付250万美元，并在实现某些商业里程碑时向Teva支付总计高达6500万美元的额外付款。2023年第四季度，我们根据FGF21协议向Teva支付了250万美元的里程碑式付款，此前我们在SHTG完成了与委托临床试验相关的临床开发里程碑。我们还有义务向Teva支付含有pegozafermin的产品全球净销售额的中低个位数的百分比的分级版税。我们的专利使用费义务将按产品和国家/地区终止：(1)所分配专利中涵盖pegozafermin的最后一项有效权利要求到期之日，(2)pegozafermin在该国的数据或法规排他性到期之日，以及(3)pegozafermin在该国首次商业销售之日起10年。根据Ratiopam子许可，我们不需要向Ratiopharm支付任何款项。

FGF21协议的期限将在逐个产品和逐个国家的基础上继续下去，直到这些国家的pegozafermin的特许权使用费期限届满。Ratiopharm再许可将继续，直到根据其条款终止为止。我们可以以任何理由终止FGF21协议和Ratiopamm再许可。任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约而终止FGF21协议。对于我们的某些重大违规行为，Ratiopamm可能会终止Ratiopam子许可。在另一方破产的情况下，任何一方都可以终止FGF21协议或比率再许可。如果我们质疑根据FGF21协议授权给我们的任何专利的有效性，Teva可能会终止FGF21协议。终止FGF21协议或Ratiopamm再许可将影响我们在Teva和Ratiopamm分别许可给我们的知识产权下的权利，但不会影响我们在分配给我们的资产下的权利。

FASN协议

于2018年4月，吾等与Teva订立一项资产转让及许可协议，根据该协议，吾等向Teva收购与Teva的FASN小分子抑制剂开发计划有关的专利、知识产权及其他资产(“FASN协议”)。根据FASN协议，我们有义务使用商业上合理的努力，在美国和欧洲五个主要国家开发FASN并将其商业化。我们有权再授权Teva根据FASN协议授权给我们的所有权利。

根据FGF 21协议和FGF 21协议（如上所述），我们向Teva支付了600万美元的不可退还的预付款。此外，根据每项协议，我们需要在实现特定的临床开发里程碑时向Teva支付250万美元，并在实现某些商业里程碑时支付总额高达6500万美元的额外款项。我们还必须按FRENT计划产生的产品全球净销售额的低至中个位数百分比向Teva支付分级特许权使用费。我们的特许权使用费义务将根据产品和国家/地区的情况，在以下较晚时间终止：（1）在被转让专利中最后一项有效的权利要求的期满日，该权利要求涵盖该国的专利，（2）在该国家的FRESH计划所产生的该产品的数据或监管排他性到期，以及（3）自FRESSOR计划产生的产品在该国家首次商业销售起10年。迄今为止，并无根据特许权协议支付任何里程碑或特许权使用费。

特许权使用费协议的期限将按产品和国家继续有效，直至该国家的特许权使用费计划产生的产品的特许权使用费期限届满为止。我们可能会因任何原因终止本协议。任何一方可以因另一方未解决的重大违约或另一方破产而终止协议。

政府管制与产品审批

FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构广泛监管研究、开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全性、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、

生物制剂的推广、营销、批准后监测和批准后报告，例如我们正在开发的生物制剂。我们与第三方承包商一起，将被要求浏览我们希望进行研究或寻求候选产品批准或许可的国家的监管机构的各种临床前，临床和商业批准要求。

在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》以及其他联邦、州、地方和外国法规和条例的监管。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州和地方法规和条例需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候未能遵守适用的美国要求，申请人可能会受到行政处分和司法制裁。一般来说，这一过程包括在FDA允许人体临床试验开始之前完成临床前实验室研究。然后，我们需要完成人体临床试验，以证明候选产品是安全有效的。完成这些临床试验后，我们需要准备并提交生物制品许可证申请（“BLA”），向FDA提交详细的临床和安全数据以及生产数据。作为BLA审查的一部分，FDA可能会检查生产设施，以确保设施、方法和控制措施足以保持生物制品的持续安全性、纯度和效价，还可能会检查选定的临床研究中心，以评估是否符合现行的《药物临床试验质量管理规范》（“cGCP”）。这个过程从开始到提交BLA申请需要多年时间，成功的可能性非常不确定。

临床前和临床发展

在开始候选产品的首次临床试验之前，我们必须向FDA提交研究性新药（“IND”）申请。IND是FDA授权将研究性新药用于人体的申请。IND提交的中心重点是一般研究计划和临床研究方案。IND还包括评估产品毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果、化学、生产和控制信息，以及支持使用试验用产品的任何可用人体数据或文献。IND必须在人类临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内提出安全性问题或对拟议的临床试验提出疑问。在这种情况下，IND可能会被部分或完全临床搁置，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA授权开始临床试验。提交IND可能会也可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验涉及根据cGCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。此外，建议进行临床试验的每个地点的机构检讨委员会(下称“IRB”)必须在该地点开始临床试验前，审核和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监察研究，直至研究完成为止。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

在临床试验的同时，公司必须根据当前的良好制造规范(“cGMP”)要求，最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准或许可证申请的支持，包括该研究是根据良好临床实践(GCP)进行的，包括由独立的伦理委员会进行审查和批准，并使用适当的程序从受试者那里获得知情同意，如果FDA认为有必要的话，FDA能够通过现场检查来验证来自该研究的数据。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。

BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。

在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受备案，FDA的目标是在接受备案申请后10个月内审查标准申请，或者，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受备案申请后6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清，可延长审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合CGCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA评估了BLA并进行了必要的检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的缺陷。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解策略(“REMS”)的BLA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求或公司自愿进行一项或多项第4阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

针对严重情况的加速项目

FDA维持着几个旨在促进和加快新药和生物制品的开发和审查的计划，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准。这些计划可以显著减少FDA审查BLA所需的时间，但它们不能保证产品将获得FDA的批准。即使一种产品最初合格，FDA也可能在以后决定该产品不再符合合格条件，或者决定FDA审查的时间段不会缩短。《2023年综合拨款法案》加强了FDA的权力，可以要求和规范加速审批药物的审批后研究，并根据这些审批后研究加快撤销加速审批。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

此外，研究产品在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性时，如果确定该产品对替代终点有影响，该替代终点有合理可能预测临床获益，或对临床终点有影响，该临床终点可以在不可逆的发病或死亡之前测量，则可以获得加速批准。考虑到疾病的严重程度、罕见性或患病率以及替代治疗的可用性或缺乏性，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响。作为加速批准的一个条件，FDA通常会要求申办者进行充分且受控良好的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的预期影响。根据2022年《食品和药物综合改革法案》，FDA可能会酌情要求在批准前或批准后的特定时间内进行此类研究。如果申办者未能进行所需的上市后研究，或如果此类研究未能验证预期的临床获益，则获得加速批准的产品可能需要接受加速撤回程序。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。

审批后要求

根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，是

需经FDA事先审查和批准。生物制品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以符合cGMP。生产工艺的变更受到严格监管，并且根据变更的重要性，在实施之前可能需要FDA的事先批准。FDA法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对公司和第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括严重程度或频率非预期的不良事件，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对已批准标签进行修订，以添加新的安全性信息;强制进行上市后研究或临床研究，以评估新的安全性风险;或在REMS计划下实施分销限制或其他限制，以及其他潜在后果。

FDA密切监管生物制剂的营销、标签、广告和促销。公司只能根据FDA批准的标签规定提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规。不遵守这些要求可能导致，除其他外，不利的宣传，警告信，纠正广告和潜在的民事和刑事处罚。

生物仿制药与参考产品排他性

修订后的《患者保护和平价医疗法案》（统称为《平价医疗法案》）包括一项名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA）的条款，该法案为与FDA批准的参考生物制品生物类似或可互换的生物制品创建了一个简化的批准途径。

生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效价方面不存在具有临床意义的差异，可通过分析研究、动物研究和临床研究予以证明。

根据BPCIA，生物类似药产品的申请必须在FDA首次批准后四年内才能提交给FDA。此外，FDA对生物类似药的批准可能要到参比药物首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独家经营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含申请人自己的临床前数据以及充分和良好对照的临床试验数据，以证明其产品的安全性，纯度和效力，另一家公司仍然可以销售参考产品的竞争版本。根据简化批准途径提交的第一种生物制品，经确定可与参比产品互换，与根据简化批准途径提交的其他生物制品相比，具有以下时间（以较短者为准）：（i）首次商业上市后一年，（ii）批准后18个月（如果没有法律挑战），（iii）如果已提交申请，则在对生物制品专利提出质疑的诉讼的决议有利于申请人之后的18个月，或（iv）如果在42个月期间内诉讼正在进行中，则在申请获得批准之后的42个月。在这个节骨眼上，目前还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否会被药店取代，药店受州药房法的管辖。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府最近的提案试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

如下文所述，2022年《降低通货膨胀法》(“IRA”)是一项重要的新法律，旨在促进仿制药和生物相似竞争，降低药品和生物成本。

专利期恢复

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（“Hatch-Waxman修正案”），我们的部分美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期限长达五年，以补偿产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限。但是，专利期限恢复不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长超过14年。专利期限恢复期通常是IND生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上提交日期和该申请批准之间的时间。只有一项适用于已批准产品的专利才有资格获得延长，延长申请必须在专利到期前提交。USPTO与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。因此，就每项获批产品而言，我们可申请恢复我们拥有或许可的其中一项相关专利的专利期限，以延长专利期限至原到期日之后，视乎临床研究的预期长度及提交相关BLA所涉及的其他因素而定。

其他美国医保法和合规性要求

制药公司受到联邦政府以及他们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健监管和执法。这些法律包括但不限于：联邦反回扣法规（“AKS”），联邦虚假索赔法（“FCA”），健康保险流通和责任法（“HIPAA”）以及类似的外国，联邦和州欺诈，滥用和透明度法律。

除其他外，联邦AKS禁止任何个人或实体故意提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱使或换取个人的推荐，或购买或推荐根据任何联邦医疗保健计划可以支付的项目或服务。报酬一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。AKS被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方商和购买者之间的安排。我们的做法可能并非在所有情况下都符合法定例外或监管安全港下的所有保护标准。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求并不使该行为本身在AKS下是非法的。相反，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估安排的合法性。一个人或实体不需要实际了解法规或有具体意图违反法规，就可以犯下违法行为。

联邦虚假索赔法，包括FCA，它规定了重大的处罚，并可以由公民个人通过民事qui tam行动执行，以及民事货币处罚法禁止任何个人或实体，除其他外，故意提出或导致提出虚假或欺诈性索赔，以支付联邦政府资金，包括联邦医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司因从事各种不同类型的行为而被起诉，这些行为导致向联邦医疗保健计划提交虚假索赔。例如，根据AKS，就《公平竞争法》而言，因违反AKS而产生的索赔被视为虚假或欺诈性索赔。FCA规定强制性的三倍赔偿和每次违规的民事罚款高达约25，000美元。

HIPAA制定了额外的联邦刑事法规，禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，以及与医疗保健事项有关的虚假陈述。个人或实体不需要实际了解根据HIPAA实施的医疗保健欺诈法规或违反法规的具体意图才能违法。

此外，许多州有类似的，通常更禁止，欺诈和滥用法规或条例，适用于医疗补助和其他州计划下报销的项目和服务，或者，在几个州，适用于无论付款人。

美国联邦《医师支付阳光法案》要求医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划所涵盖的某些药物和生物制剂的制造商（除特定例外情况外）每年向医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）报告与向各种医疗保健专业人员（包括医生、医师助理、执业护士、

临床护理专家、注册护士麻醉师、注册护士助产士和教学医院，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规是一项困难且成本高昂的工作。如果我们的运营被发现违反上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他当前或未来政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、没收、监禁、禁止参与政府计划，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人“qui tam”诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润和未来收益减少、额外的报告义务和监督，如果我们成为企业诚信协议或其他协议的主体，以解决不遵守这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务，任何可能对我们经营业务的能力和我们的经营业绩产生不利影响。

数据隐私和安全

许多州、联邦和外国法律对个人信息（包括与健康有关的信息）的收集、传播、使用、获取、保密和安全作出了规定。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法和法规，对健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护进行管理，这些法律法规可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。被发现违反HIPAA或其他法律的实体可能会受到重大的民事，刑事和行政罚款和处罚和/或额外的报告和监督义务。此外，以不正当方式故意获取、使用或披露某些个人可识别健康信息的实体可能会受到刑事处罚。

在美国，在联邦一级，根据HIPAA颁布并经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(“HITECH法案”)修订的法规，对受保险实体--包括健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者--和商业伙伴--包括代表受保险实体使用或披露涉及使用或披露受保护实体或为其提供服务的某些职能或活动的个人或实体--规定了受保护实体的数据隐私、安全和数据泄露报告义务。

HIPAA和HITECH法案对被覆盖实体和商业伙伴施加的这些要求包括：签订协议，要求商业伙伴保护被覆盖实体提供的PHI免受不当使用或披露，以及其他事项；遵循PHI隐私的某些标准，限制披露患者过去、现在或未来的身体或精神健康或状况或有关患者接受医疗保健的信息，如果信息识别或可合理地用于识别个人身份；确保以电子形式创建、接收、维护或传输的所有PHI的机密性、完整性和可用性，以识别和防止合理预期的威胁或不允许的使用或披露对此类PHI的安全和完整性；以及向个人和监管机构报告违反PHI的情况。

如果违反HIPAA，可能会被处以巨额民事和刑事罚款以及其他处罚。承保实体或业务伙伴也对因其任何代理人的作为或不作为而发生的违规行为承担民事罚款责任，该代理人可能包括根据联邦普通法确定的下游业务伙伴。HITECH还增加了适用于覆盖实体和商业伙伴的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。如果我们提交的电子医疗索赔和支付交易不符合HIPAA和HITECH建立的电子数据传输标准，对我们的付款可能会被延迟或拒绝。

美国还有许多州隐私法，例如经2020年加州隐私权法案(CPRA)修订的2018年加州消费者隐私法(CCPA)，在某些情况下管理个人信息的隐私和安全。CCPA/CPRA适用于消费者、商业代表和员工的个人数据，并对在加州做生意的某些企业施加义务，包括在隐私通知中提供具体披露，向加州居民提供与以下方面有关的权利

他们的个人信息。健康信息属于CCPA/CPRA对个人信息的定义，在这种情况下，它识别、涉及、描述或合理地能够与特定消费者或家庭相关联或能够合理地与其相关联--除非它受HIPAA的约束--并被列入新的个人信息类别--“敏感个人信息”，该类别得到了更大的保护。其中一些法律和法规施加了不同的要求，在某些情况下，要求比HIPAA更严格。不遵守这些法律和法规可能会导致重大的民事和/或刑事处罚，以及面临私人诉讼，所有这些都可能导致财务和声誉风险。

承保范围、定价和报销

对于我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和国外市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于第三方付款人为此类产品提供保险的程度和建立足够的补偿水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。政府医疗保健计划(如美国的联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。

第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方决定不覆盖产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

是否承保我们的任何候选产品，如果获得批准，承保范围和报销金额将根据计划逐一做出决定。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销可能有很大差异。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制覆盖范围和报销以及要求替代仿制药。最近，美国政府通过了IRA，授权美国卫生与公众服务部与联邦医疗保健计划的参与制造商谈判某些药物的价格。IRA为CMS提供了重要的新权力，旨在抑制药品成本并鼓励市场竞争。CMS将首次能够直接谈判处方药价格并限制自付费用。每年，CMS将选择和谈判一个预设数量的高支出药物和生物制剂，这些药物和生物制剂属于医疗保险B部分和D部分，没有仿制药或生物类似药的竞争。这些价格谈判始于2023年。爱尔兰共和军还提供了一项新的“通货膨胀退税”，涵盖2023年生效的医疗保险患者，旨在对抗处方药的某些价格上涨。如果医疗保险B部分和D部分下的药物或生物制品的价格上涨快于通货膨胀率，通货膨胀退税条款将要求药品制造商向联邦政府支付退税。为了支持生物仿制药竞争，从2022年10月开始，平均销售价格（“ASP”）低于其生物参考产品ASP的合格生物仿制药可以获得为期五年的Medicare Part B付款增加。另外，如果一种没有生物类似药的生物药物将生物类似药的市场进入时间推迟两年以上，CMS将被授权对生物制剂制造商进行价格谈判，以确保公平竞争。尽管有这些规定，《独立协议》对商业化和竞争的影响在很大程度上仍然不确定。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响以盈利方式销售获得营销批准的候选产品的能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，《平价医疗法案》极大地改变了政府和私人保险公司的医疗融资和服务。《平价医疗法案》及其实施条例，除其他外，修订了制造商根据医疗补助药物回扣计划欠州和联邦政府的门诊药物和某些生物制剂回扣的计算方法，增加了大多数制造商根据医疗补助药物回扣计划欠的最低医疗补助回扣，将医疗补助药物回扣计划扩展到使用在医疗补助管理式医疗机构注册的个人的处方，使制造商对某些品牌的处方药缴纳新的年费和税款，扩大旨在测试创新支付模式、服务提供模式或基于价值的安排的项目，并为比较有效性研究提供资金。

我们预计，《平价医疗法案》将继续对我们获得任何批准的产品的覆盖率和价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府项目的任何报销减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们产生收入、实现盈利或使我们的产品商业化。该等改革可能会对我们可能成功开发并可能获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

此外，可能会通过进一步的立法或法规，这可能会损害我们的业务，财务状况和经营业绩。自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法改革。

尽管有《独立药品监管法》，但美国在特殊药品定价实践方面仍存在立法和执法方面的兴趣。具体而言，我们预计监管机构将继续推动药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药品报销方法。

欧盟的药物和生物制品开发进程

在欧盟进行临床试验受欧盟临床试验法规（EU）第536/2014号（“CTR”）的管辖，该法规于2022年1月31日生效。根据CTR，申办者将能够通过集中的欧盟临床试验门户网站提交一份临床试验批准申请。一个国家监管机构（申请人提议的报告欧盟成员国）将牵头验证和评估申请，并与其他相关成员国进行协商和协调。如果申请被拒绝，可以通过欧盟临床试验门户网站进行修改和重新提交。如果获得批准，申办者可以在所有相关成员国开始临床试验。但是，在有限的情况下，相关欧盟成员国可以宣布“退出”批准，并阻止在该成员国进行临床试验。CTR还旨在精简和简化安全性报告的规则，并引入增强的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。

在试验实施过程中，还必须遵守国家法律、法规和适用的cGCP和药物非临床研究质量管理规范标准，包括人用药品注册技术要求国际协调委员会关于药物临床试验质量管理规范的指南和源自赫尔辛基宣言的伦理原则。

在医药产品的开发过程中，EMA和欧盟内的国家监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面，这通常是以科学建议的形式进行的，这是由人用药品委员会(“CHMP”)根据科学建议工作组的建议提出的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用，但指定的孤儿药物的费用会大幅降低。EMA的建议通常是基于质量(化学、制造和控制测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等问题提供的。对于有关产品未来的任何营销授权申请(“MAA”)，建议不具有法律约束力。

欧盟的药品销售授权

在欧盟和冰岛、挪威和列支敦士登(统称为欧洲经济区或“EEA”)，在完成所有必需的临床测试后，药品只能在获得营销授权(“MA”)后才能投放市场。根据欧盟监管制度，申请人可以通过集中或分散的程序提交MAA，以获得药物的MA。

集中程序规定由欧洲委员会(“欧委会”)批准一项对所有欧盟成员国和在各自的国家执行决定之后在另外三个欧洲经济区成员国有效的综合评估。对于特定的医疗产品，包括通过某些生物技术开发的药物、被指定为孤儿医疗产品的产品、高级治疗药物产品和含有用于治疗某些疾病(艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病)的新活性物质的医疗产品，集中程序是强制性的。对于含有新活性物质的药品，在2004年5月20日之前尚未获得欧洲药品管理局的批准，并表明用于治疗其他疾病，构成重大治疗、科学或技术创新的药品，或者通过集中程序授予MA将有利于欧盟一级公共卫生的药品，申请人可以自愿通过集中程序提交上市授权申请。

在中央程序下，设立在EMA的CHMP负责对一种药物进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。在中央程序下，环境和环境保护局对重大影响评估进行评估的时限原则上是自收到有效重大影响评估之日起210天。然而，这一时间表不包括计时器停止，即申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息，因此整个过程通常需要一年或更长时间，除非申请有资格获得加速评估。在特殊情况下，特别是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品预期对公众健康具有重大意义时，CHMP可能会批准加速评估。根据要求，如果申请人提供充分的理由加速评估，CHMP可以将时间框架减少到150天。CHMP将提供一个

只有在符合一定的质量、安全和疗效要求的情况下，才能对该应用程序给予积极的评价。然而，欧共体在收到CHMP意见后67天内拥有批准MA的最终权力。

分散的程序允许公司同时向欧盟各成员国的主管当局提交相同的医药产品MA申请，如果该医药产品以前没有在任何欧盟成员国获得上市批准的话。本程序适用于不属于集中程序强制范围的药品。指定单一欧盟成员国的主管机关，称为参考欧盟成员国，审查申请并提供评估报告。根据这一程序，申请人根据相同的卷宗和相关材料向参考欧盟成员国和有关欧盟成员国提交申请，包括产品特性概要草案、标签和包装传单草案。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估报告草稿和相关材料草稿。随后，每个有关的欧盟成员国必须决定是否核准评估报告和相关材料。如果欧盟成员国以对公共卫生的潜在严重风险为由不能批准评估报告和相关材料，争议点将受到争端解决机制的约束，并最终可能提交给欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。

所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度减少与产品相关的风险的措施。随着新信息的出现，RMP在药物的整个生命周期中不断修改和更新。需要提交新的制冷剂管理计划(I)应环境管理机构或国家主管当局的要求，或(Ii)只要风险管理系统被修改，特别是由于收到的新信息可能导致效益-风险情况发生重大变化，或由于达到重要的药物警戒或风险最小化里程碑。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。自2023年10月20日起，所有中央授权产品的RMP都由EMA发布，但只进行有限的编辑。

MA的初始期限为五年。在这五年之后，授权可能随后在重新评估风险-收益平衡的基础上续期。一旦续签，MA的有效期为无限期，除非欧共体或国家主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定仅再续签一次五年。续期申请必须在五年期限届满前至少九个月向环境管理专员提出。

欧盟中的数据和市场排他性

就像在美国一样，可能会获得一段时间的市场和/ 或数据在欧盟的排他性，其效果将是推迟竞争对手的仿制药、混合药或生物相似产品进入市场(即使该药品已经获得MA)，并禁止另一申请人为提交申请、获得MA或将该产品投放市场的目的而依赖MA持有人的药理、毒理和临床数据来支持另一MA。在欧盟批准的新化学实体(“NCE”)有资格获得8年的数据独占性和10年的市场独占性。

如果在数据独占期(10年营销排他期的前8年)内，MA持有者获得一个或多个被认为与现有疗法相比带来显著临床益处的新的治疗适应症的授权，则有可能获得额外的非累积一年的营销排他期。

数据独占期从该产品在欧盟的第一个MA之日开始。八年后，可能会提交仿制药申请，仿制药公司可能会依赖MA持有者的数据。然而，非专利产品直到两年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共10年)，或三年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共11年)才能推出，如果MA持有人在8年数据独占期内为具有显著临床益处的新适应症获得MA。此外，在八年的数据独占期之外，还可以增加另一个非累积的一年数据独占期，即申请一种公认物质的新适应症，前提是对新适应症进行了重要的临床前或临床研究。可以在八年的基础上增加另一年的数据独占性，其中已基于重要的试验前试验或临床试验(当审查另一申请时)授权改变药品的分类

同一物质的分类变更的申请人或持有者，在初始变更获得授权后的一年内，主管当局不得参考这些测试或试验的结果)。

产品可能不会被授予数据独占权，因为不能保证产品会被欧盟监管机构考虑包括NCE。即使一种化合物被认为是NCE，而且MA申请者能够获得规定的数据独占期，但如果另一家公司能够完成完整的MAA，并拥有自己的药物测试、临床前研究和临床试验的完整数据库，并获得其产品的MA，则该公司也可以销售该医药产品的另一版本。

2023年4月26日，欧共体提交了一份关于改革欧洲药品立法的提案。目前的草案设想缩短数据排他期，但目前既没有草案的最后版本，也没有生效日期。

欧洲数据法

在欧盟收集和使用个人健康数据和其他个人数据受《欧洲一般数据保护条例(EU)2016/679》(下称《GDPR》)的规定以及个别欧盟成员国的相关数据保护法的管辖.

GDPR对处理(处理包括收集、分析和传输)个人数据的能力施加了一些严格的义务和限制，特别是关于来自临床试验和不良事件报告的健康数据。GDPR包括以下方面的要求：处理的法律依据(如与个人数据有关的个人的同意)、在处理个人数据之前向个人提供的信息、对国家数据保护当局的通知义务以及个人数据的安全和保密。欧盟成员国还可以通过本国立法对健康、遗传和生物统计数据施加额外要求。

此外，GDPR对向欧洲经济区以外的国家转移个人数据施加了具体限制，欧共体认为这些国家不能提供足够的数据保护。需要适当的保障措施才能进行这种转让。在可使用的适当保障措施中，数据输出者可以使用标准合同条款(“SCC”)。在依赖SCC时，数据出口商还必须进行转让风险评估，以核实第三国的法律和/或实践中是否有任何东西可能影响SCC在相关转让方面的效力，如果是，则确定并采取必要的补充措施，以使对转让的数据的保护水平达到欧盟基本对等的标准。如果没有适当的补充措施，数据输出者应避免、暂停或终止转移。2021年6月18日，欧洲数据保护委员会通过了帮助数据出口商进行此类评估的建议，以及他们有责任确定和实施必要的补充措施，以确保他们向第三国传输的个人数据符合欧盟的保护水平。关于将个人数据从欧洲经济区转移到美国，2023年7月10日，欧共体通过了欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定。根据新的充分性决定，个人数据可以从欧洲经济区流向参与该框架的美国公司。

不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能会因不遵守规定而被处以高达2,000万欧元或违规公司全球年收入4%的巨额罚款(以金额较大者为准)、其他行政处罚，以及对组织及其董事和高级管理人员(在某些情况下，可处以无上限罚款)的一些刑事罪行，以及个人数据被处理的个人的民事责任索赔。来自不同欧盟成员国的数据保护当局仍可能实施某些变化，以不同的方式执行GDPR和国家数据保护法，并引入额外的国家法规和指导方针，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。在欧盟一级和在欧盟个别成员国的国家一级制定的关于执行和遵约做法的指导意见经常被更新或以其他方式修订。

此外，欧盟越来越倾向于要求公开披露临床试验数据，这增加了与处理临床试验健康数据有关的义务的复杂性。这种公开披露义务在新的欧盟CTR、EMA披露倡议和行业自愿承诺中做出了规定。不遵守这些义务可能会导致政府采取执法行动，并

对我们的处罚，损害我们的声誉，并对我们的业务和经营业绩产生不利影响。CTR和GDPR等不同监管框架之间相互作用的不确定性进一步增加了我们在数据保护监管方面面临的复杂性。

附加法规

除上述规定外，地方、州和联邦法律，包括美国和以色列的法律，涉及安全工作条件、生产实践、环境保护、火灾危险控制和危险物质，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险或生物危险物质中，我们可能会承担损害赔偿、环境补救和/或政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律和职业健康安全法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。我们现在或将来遵守这些法律和法规可能会产生巨大的成本。

竞争

生物制药行业竞争激烈，受到快速创新和重大技术进步的影响。我们认为，将影响派戈扎弗明和任何未来候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素是疗效、安全性和耐受性、可靠性、给药的便利性、价格、仿制药竞争水平和报销。我们的竞争对手包括跨国制药公司、专业生物技术公司、大学和其他研究机构。许多生物技术和制药公司正在开发或营销针对我们所针对的相同疾病的药物。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。鉴于NASH的高发病率，寻求开发治疗肝脏和心脏代谢疾病的产品和疗法的公司数量可能会增加，例如NASH。

如果pegozafermin被批准用于治疗NASH，未来的竞争也可能来自目前正在开发的部分产品，包括但不限于：吉利德科学公司的Firsocoat/GS-0976和FXR激动剂Cilofexor/GS-9674；辉瑞的DGAT2抑制剂Ervogastat/PF-06865571和ACC的抑制剂Clesaco/PF-05221304；Madrigal制药公司的β-甲状腺激素受体激动剂Resmetirom；Viking公司的β-激素受体激动剂VK2809；Sagimet Biosciences公司的FASN选择性抑制剂Denifanstat。Akero Treateutics Inc.的FGF21类似物Eruxifermin、Galectin Treateutics Inc.的Galectin-3抑制剂Belapectin、Novo Nordisk A/S的GLP-1受体激动剂Semaglutie、Altimmune的GLP-1/GLP-1双重激动剂Pemviduide/ALT-801、礼来公司的GIP/GLP-1双受体激动剂Tirzepatide、Boehringer Inglheim的GLP/GLP-1受体双激动剂Survodutie、Eli Lilly and公司的GLP-1/GLP-1受体激动剂Retatrutie/L3437943；默克公司生产的GLP-1/高血糖素双重受体激动剂Efinopegdutide；Invenva公司生产的PPARα/Delta/Gamma激动剂Lanifibror；诺和诺德公司的FGF21类似物NNC0194-0499；以及波士顿制药公司的FGF21类似物BOS-580。

如果pegozafermin被批准用于治疗SHTG，我们将面临来自目前批准和上市产品的竞争，包括但不限于他汀类药物、贝特类药物、Vascepa（纯EPA）和Lovaza（EPA和DHA）以及仿制药。进一步的竞争可能来自目前正在开发的产品，包括：Olezarsen/AKCEA-APOC III-LRx，来自Ionis的APOC 3抑制剂; Evinacumab，来自Regeneron Pharmaceuticals，Inc.的抗ANGPTL 3;和来自Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.的ApoC-III抑制剂plozasiran。

我们的许多竞争对手拥有比我们更多的财务、技术、人力和其他资源，并且可能更有能力开发、制造和销售技术先进的产品。此外，这些竞争对手中有许多在开展新药品的非临床研究和人体临床试验以及获得人体治疗产品的监管批准方面比我们拥有更长的运营历史和更丰富的经验。我们的许多竞争对手已经建立了分销渠道，

他们的产品商业化，而我们没有这样的渠道和能力。此外，许多竞争对手拥有更高的知名度和更广泛的合作关系。因此，我们的竞争对手可能比我们更快地获得其产品的监管批准，或者可能获得专利保护或其他知识产权，从而限制我们开发或商业化我们的候选产品或任何未来候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发出比我们的产品更有效、更方便、使用更广泛、成本更低或安全性更好的药物，并成功获得批准，这些竞争对手在生产和销售其产品方面也可能比我们更成功。如果我们无法有效地与这些公司竞争，那么我们可能无法将我们的候选产品或任何未来的候选产品商业化，或在市场上取得竞争地位。这将对我们的创收能力产生不利影响。我们的竞争对手还在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场所和招募患者进行临床试验以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。

制造和供应

我们没有拥有或经营生产pegozafermin的生产设施，也没有计划在可预见的未来发展自己的生产业务。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产用于临床前和临床试验的候选产品，以及如果pegozafermin或任何未来候选产品获得上市批准，则进行商业生产。

培戈扎非明原料药通过细菌E的重组菌株发酵生产。杆菌产物以不溶性颗粒（包涵体）形式在细胞内蓄积，并通过细胞破碎、包涵体溶解、蛋白质重折叠和两个色谱分离柱纯化回收。纯化材料在2步酶促反应中进行糖聚乙二醇化，其中20 kDa线性糖聚乙二醇部分通过GalNAc和唾液酸接头连接至蛋白质。

使用两个色谱柱纯化糖基聚乙二醇化蛋白，以获得具有目标质量属性的产品。将纯化的糖聚乙二醇化蛋白浓缩，然后用制剂缓冲液配制至目标浓度作为制剂。

Northway Biotechpharma（“BTPH”）目前是我们pegozafermin的唯一来源供应商。BTPH原料药供应的任何减少或停止都可能限制我们开发pegozafermin的能力，直到找到并确认替代合同生产商。我们正在与BTPH和第二个CMO，BiBo Biobuma工程有限公司，Ltd.（“BiBo”）进行工艺优化，以支持未来试验和商业化的大规模生产。

我们已经成功开发了两种冷冻液体配方。这些配方已获得FDA批准，目前正在我们的试验中使用。此外，我们已与两家商业填料供应商订立合约。我们将来可能会开发一种自动注射器来输送液体制剂。

制造业发展协议

于2018年5月，我们与BTPH订立主服务协议，据此，BTPH同意根据订约方不时协定的有关服务的工作说明书向我们提供若干服务，包括培古扎非明的开发、生产及储存。于二零二三年二月，我们与碧波订立类似协议，以进行更大规模的商业化生产。

销售和市场营销

我们目前没有营销、销售或分销能力。为了将任何被批准用于商业销售的产品商业化，我们必须开发销售和营销基础设施，或者与具有销售和营销经验的第三方合作。

如果我们预计我们自行开发的产品的地理市场有限，或者该产品的处方将主要由相对较少的医生撰写，我们可能会选择建立自己的销售团队，以销售我们获得监管批准的产品。如果我们决定自己营销和销售任何产品，我们不希望在产品被批准商业销售前不久建立直接销售能力。

我们计划从成熟的制药和生物技术公司寻求第三方支持，这些产品将受益于大型销售和营销队伍的促销支持。在这些情况下，我们可能会寻求与营销合作伙伴合作推广我们的产品，或依赖与一家或多家拥有大型销售队伍和分销系统的公司的关系。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们保护核心技术和知识产权的能力。为了保护我们的知识产权，我们依靠专利、商标、版权和商业保密法、保密程序以及员工披露和发明转让协议。我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力通过各种方法来保护它，包括在美国和国际上为我们的候选产品获得和维护专利保护、新的生物发现、新的目标和应用，以及其他对我们的业务重要的发明。对于我们的候选产品，我们一般打算寻求涵盖物质组成、制造方法和使用方法的专利保护。随着我们继续开发我们的候选产品，我们计划确定获得专利保护的其他方法，这可能会增强商业成功，包括寻求针对新的治疗适应症的权利主张。

FGF21专利

我们的FGF21专利组合包括八个系列：

第一个家族名为“成纤维细胞生长因子的重塑和糖基化”。这一专利系列在全球39个国家和地区提供授权专利保护，包括美国(美国专利号9,200,049，到期日：2028年6月25日；美国专利号10,874,714，到期日：2028年10月10日)、加拿大、欧洲和日本(后三个专利将于2025年10月31日到期)，FGF21偶联物由多种修饰基团组成，可连接在几个不同的氨基酸位置。明确要求了GlycoPEGylated FGF21。被批准的索赔广泛地保护了我们的主要候选药物pegozafermin及其药物组合物，以及制造和使用pegozafermin来治疗需要的患者的FGF21缺乏症的方法。

第二个家族名为“突变型成纤维细胞生长因子-21肽结合物及其用途”，专门针对培高扎弗明。针对该系列的专利合作条约专利申请于2018年9月4日提交(PCT/IB2018/00112)。美国优先审查延续专利申请(申请序列号16/225,640)于2018年12月19日提交，作为PCT/IB2018/0112的延续，并于2019年9月10日颁发了美国专利号10,407,479。美国专利号10,407,479的有效期为2038年9月4日。所发布的权利要求涉及pegozafermin和具体包含pegozafermin的限定属及其组合物(包括第173和176位的位点特异性突变)，以及用于各种治疗适应症的制造和使用pegozafermin的方法。这些适应症包括治疗NASH或代谢综合征的方法。需要降低血糖或降低HbA1C的受试者包括患有2型糖尿病、NASH和代谢综合征的人。这些声明涵盖了不同的给药方案(例如，每周一次或每两周一次)，这些方案是基于培高扎明在体内的较长半衰期。这一专利系列在全球除美国以外的24个司法管辖区提供派格扎弗明的授权专利保护，这些司法管辖区包括澳大利亚、加拿大、中国、欧洲(广泛地)、以色列、日本、韩国和香港(截止日期：2038年9月4日)。在这个家族中，一项美国专利申请和一项中国专利申请正在审理中。

第三个家庭的题目是“使用突变的成纤维细胞生长因子-21多肽结合物的治疗方法”。这一专利系列在美国提供授权的专利保护，并要求提供治疗NASH的剂量方案(美国专利号11,427,623)。美国专利号11,427,623的有效期为2038年9月4日。在这个家族中，有一项美国专利申请正在审理中。

第四个家庭的题目是《促进减肥的方法》。PCT申请于2021年1月29日提交(PCT/IB2021/000044)，申请涉及减少总体重、体脂含量和/或体重指数的方法。美国国家阶段申请已于2022年7月20日提交，目前正在审理中。

第五个家族名为“含有突变型成纤维细胞生长因子-21多肽聚乙二醇化结合物的液体制剂”，其权利要求涉及FGF21的稳定液体制剂。该系列的PCT专利申请已于2022年3月10日提交。美国优先审查专利申请于2022年3月10日提交，美国专利号11,596,669于2023年3月7日颁发。美国专利号11,596,669的有效期为2042年3月10日。发布的权利要求书针对的是培高扎芬液体制剂。一项美国专利申请正在审理中。这一专利系列还包括在前美国司法管辖区(澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、以色列和日本)的六项专利申请。我们将继续提交专利申请，以涵盖FGF21的各种配方。

第六个家族名为“胞苷-5‘-单磷酸-N-甘氨基-唾液酸的化学合成”，其权利要求涉及胞苷-5’-单磷酸-N-甘氨基-唾液酸的化学合成。PCT专利申请于2022年12月20日提交。一项相应的专利申请正在向欧洲专利局申请。

第七个家庭的题目是《重度高甘油三酯血症的组成和治疗方法》。PCT专利申请和美国专利申请于2023年6月23日提交。

第八个家庭的题目是“使用突变的成纤维细胞生长因子-21多肽结合物治疗NASH的方法”。PCT专利申请于2023年8月24日提交。

我们预计将继续提交专利申请，以涵盖不同适应症的治疗方法。

FASN专利

我们的FASN专利组合目前由三个专利系列组成，包括美国、欧洲专利公约、加拿大、墨西哥、以色列、中国和日本的专利和/或专利申请。

第一个专利系列针对TEV-48317，这是我们根据FASN协议从Teva获得的，以及其他基于1，4-取代哌啶的FASN抑制剂，目前受到四项授权的美国专利的保护，这些专利涵盖这些化合物、包含这些化合物的药物组合物和/或使用这些化合物治疗FASN介导的疾病的方法。这些专利的非延期期限将于2036年6月17日到期。一份悬而未决的美国申请也已经提交。第一个专利家族还包括14项外国专利。第二个专利家族涉及其他基于1，4-取代哌啶的FASN抑制剂、药物组合物和治疗FASN介导的疾病的方法。第二个专利家族包括两项授权的美国专利、一项美国专利申请和11项外国专利。第三个专利家族涉及螺哌啶FASN抑制剂，含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗FASN介导的疾病的方法。第三个专利系列包括两项已授权的美国专利、一项美国专利申请、三项外国专利和两项未决的外国专利申请。

人力资本管理

截至2023年12月31日，我们拥有70名全职员工，其中52名员工从事研发活动。我们62名全职员工位于美国，包括我们在加利福尼亚州旧金山的工厂，我们的8名全职员工位于美国以外。我们认为我们与员工的关系很好。我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判安排代表的。

我们在内部跟踪和报告关键人才指标，包括劳动力人口统计数据、多样性数据(自愿报告)和空缺职位的状况。我们重视劳动力的平等、包容和多样性。我们的员工中有许多不同的群体，我们努力扩大这种代表性。我们努力工作，确保我们的规范、做法和政策是公平的。我们定期对员工进行匿名调查，以充分了解他们的经验，并在我们努力实现包容性的过程中使用数据。截至2023年12月31日，我们约有63%的员工认为自己是女性。我们努力为我们的空缺职位面试不同的应聘者。

吸引、培养和留住有才华的员工以支持我们的业务增长是我们人力资本战略不可或缺的一部分，对我们的长期成功至关重要。我们继续寻求增加我们的员工，尽管我们的行业和我们总部所在的旧金山地区的竞争非常激烈。我们股权激励和年度奖金计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金来吸引、留住和激励员工。作为一家生物制药公司，我们认识到获得高质量医疗保健的重要性，因此我们覆盖了员工每月医疗保费的90%。我们提供一系列具有竞争力的员工福利，包括401(K)计划匹配缴费和员工股票购买计划。

我们有一个绩效评估过程，在这个过程中，经理们定期提供反馈，以帮助员工的成功和发展。我们还通过各种培训和机会投资于员工的成长和发展，使员工能够更有效地发挥他们的作用。

我们相信，我们的管理团队拥有必要的经验，能够有效地执行我们的战略，实现我们的企业目标。我们的绝大多数员工都获得了各自专业的学位。

企业信息

我们于2018年1月在以色列注册成立，名称为89Bio Ltd.。注册人89Bio，Inc.的名字出现在本年度报告10-K表格的封面上，于2019年6月注册成立，目的是进行内部重组交易。2019年9月，89Bio Ltd.全体股权持有人以89Bio Ltd.100%股权换取89Bio，Inc.100%股权，本次交换后，89Bio Ltd.成为89Bio，Inc.的全资子公司。

我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州旧金山桑瑟姆街142号，邮编：94104，电话号码是(415432-9270)。我们的网站是Www.89bio.com。本公司网站所载或可透过本公司网站取得的资料并非本10-K表格年度报告的一部分，而本10-K表格年度报告所载本公司网站地址仅为非正式文本参考。

我们以电子方式向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交“Form 10-K年度报告”、“Form 10-Q季度报告”、“Form 8-K当前报告”以及根据经修订的1934年“证券交易法”(“交易法”)第13(A)或15(D)节提交或提交的报告修正案。我们在我们的网站上提供Www.89bio.com，在“投资者”项下，在向美国证券交易委员会提交或提交这些报告后，在合理可行的范围内尽快免费提供这些报告的副本。

新兴成长型公司和较小的报告公司地位

在2023年12月31日之前，我们是一家“新兴成长型公司”，根据修订后的1933年证券法(“证券法”)第2(A)节的定义，并经2012年的JumpStart Our Business Startups Act修订，我们有资格利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括免除2002年萨班斯-奥克斯利法(Sarbanes-Oxley Act)第404条(修订后)的审计师认证要求，在我们的注册声明、定期报告和委托书中关于高管薪酬的较不广泛的披露义务。免除就高管薪酬进行不具约束力的咨询投票的要求，以及免除股东批准之前未批准的任何黄金降落伞付款。

自2023年12月31日起，该公司退出其新兴成长型公司身份，并符合交易法第12b-2条规则所定义的大型加速申报公司的定义。因此，我们必须遵守新的或修订的财务会计准则自生效日期起适用于非新兴成长型公司的上市公司。申报人状态的这一变化并未对我们的财务报表产生实质性影响。根据美国证券交易委员会规则，我们正在利用规模较小的报告公司可以获得的披露要求豁免，包括某些减少和扩大的披露义务。然而，从我们截至2024年3月31日的Form 10-Q季度报告开始，我们将不再被允许利用适用于较小报告公司的降低的报告要求。

第1A项。国际扶轮SK因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否就我们的普通股股份作出投资决定之前，您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性。此外，阁下亦应参阅本年度报告中有关10-K表格的其他资料，包括“管理层对财务状况及经营成果的讨论及分析”，以及本公司经审核的综合财务报表及相关附注。任何这些风险或不确定性都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。在任何这种情况下，我们普通股的交易价格都可能下降，你可能会损失你的全部或部分投资。我们提醒您，本Form 10-K年度报告中以下及其他部分提及的风险、不确定因素和其他因素可能不包含所有可能影响我们未来业绩和运营的风险、不确定因素和其他因素。此外，新的风险还会不时出现。我们的管理层不可能预测到所有的风险。

风险因素摘要

投资我们的普通股涉及重大风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑下面描述的风险。如果我们不能成功应对这些风险和挑战，我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。以下是我们面临的一些风险的摘要。

与我们的商业和工业有关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，没有任何产品获准商业化销售。我们自成立以来一直遭受净亏损，我们预计将遭受重大且不断增加的运营亏损，我们可能永远不会盈利。我们的股票是一种高度投机的投资。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，这可能会使我们很难评估到目前为止我们业务的成功，也很难评估我们未来的生存能力。我们于2018年开始运营，到目前为止，我们的运营一直专注于组织和配备我们的公司人员，筹集资金，收购我们的初始候选产品pegozafermin并许可某些相关技术，开展研究和开发活动，包括临床前研究和临床试验，并为这些运营提供一般和行政支持。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果和/或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们没有产品被批准用于商业销售，到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的大量研发和其他费用。作为一家进行临床试验的公司，我们的经验有限，而作为一家将任何产品商业化的公司，我们没有经验。

Pegozafermin正在开发中，到目前为止，我们还没有从pegozafermin的许可或商业化中产生任何收入。除非pegozafermin或任何未来的候选产品，单独或与未来的合作伙伴成功完成临床试验，获得监管批准并成功商业化，否则我们将无法产生产品收入。由于pegozafermin正在开发中，我们预计在几年内不会从它那里获得收入，如果有的话。尽管我们可能寻求从与第三方的合作或许可协议中获得收入，但我们目前没有此类协议可以为我们提供实质性、持续的未来收入，并且我们可能永远不会签订任何此类协议。

我们没有盈利，自成立以来就出现了净亏损。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化药品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。我们已经并预计将继续花费大量资源来资助pegozafermin和任何未来候选产品的研究和开发，并寻求监管部门的批准。随着我们的研发、临床试验和制造活动的增加，我们预计在未来几年内将出现大量且不断增加的运营亏损。此外，由于与药品开发相关的许多风险和不确定性，包括我们的候选产品可能不会取得进展，或可能需要比预期更长的时间才能通过开发，或者可能无法达到适用临床试验的终点，我们无法预测增加费用的时间或金额，或者我们是否或何时将实现或保持盈利。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们产生的净亏损可能在每个季度之间波动很大，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。即使我们最终产生了产品收入，我们也可能永远不会盈利，如果我们真的实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。

我们的业务依赖于培高扎芬的成功，这是我们唯一处于临床开发阶段的候选产品，尚未完成关键试验。如果我们无法获得监管部门对pegozafermin或其他未来候选产品的批准并成功将其商业化，或者我们在这样做方面遇到了重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们产品开发的主要焦点是治疗NASH患者和SHTG患者的培高扎芬。目前，pegozafermin是我们正在临床开发的唯一候选产品。这可能会使我们公司的投资风险高于类似公司，这些公司拥有多个正在积极开发的候选产品，因此可能能够更好地承受领先候选产品的失败。培高扎弗明的成功持续开发和最终监管批准用于治疗NASH或SHTG，对我们业务未来的成功至关重要。我们已经并将继续在培高扎芬的临床开发上投入大量的时间和财力。如果我们不能成功地开发、获得监管部门对pegozafermin的批准并将其商业化，我们可能无法继续运营。Pegozafermin未来在监管和商业上的成功受到许多风险的影响，包括如果被批准用于NASH或SHTG，pegozafermin可能会与可能在pegozafermin之前获得批准用于治疗NASH的产品、目前被批准用于治疗SHTG的产品以及当前上市的NASH和SHTG的非标签使用展开竞争。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，具有不确定的时间表和不确定的结果，以前的临床前或临床试验的结果不一定能预测我们未来的结果。

Pegozafermin和任何未来的候选产品在获得这些监管机构的上市批准之前，将接受FDA和类似的外国监管机构实施的严格和广泛的临床试验和广泛的监管批准程序。药物开发和审批过程漫长而昂贵，批准从来都不是确定的。研究中的新药，如培高扎芬，在临床试验中可能不被证明是安全有效的。作为一家公司，我们在进行关键试验方面的直接经验有限，需要获得监管部门的批准。我们预计，我们正在进行的第三阶段试验将比我们迄今进行的试验更广泛、更复杂。我们可能无法在首选地点进行临床试验，招募临床研究人员，招募足够数量的参与者，获得足够的药物供应，或者及时开始或成功完成临床试验，如果有的话。此外，临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们可能无法设计和执行临床试验来支持监管部门的批准。即使正在进行的临床试验取得成功，也可能不足以证明pegozafermin对于注册目的是安全或有效的。

正在进行临床试验的药物和生物制品的失败率很高。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。培高扎芬或任何未来候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床研究或试验的结果，在一组患者或一系列治疗中的研究或试验结果可能不能预测在另一组患者或治疗方案中获得的结果。事实上，制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在临床前研究和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。此外，从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。无法预测培高扎弗明或任何未来的候选产品何时或是否会被证明在人体上有效或安全，或者是否会获得监管部门的批准。部分由于生物途径的复杂性，培高沙明或任何未来的候选产品可能无法在患者身上展示我们基于实验室研究或早期临床试验所预期的生化和药理学特性，并且它们可能与人体生物系统或其他药物在不可预见、无效或

有害的方式。在临床开发计划中，接触候选产品的患者数量和平均暴露时间可能不足以检测出罕见的不良事件或发现，这些不良事件或发现可能只有在候选产品用于更多患者和更长时间后才能检测到。到目前为止，我们的1a期、1b/2a期和2期临床试验涉及的患者人数较少，由于此类试验的样本量较小，这些临床试验的结果可能会受到很大的变异性，包括与NASH患者活组织检查相关的内在变异性，并且可能不能指示未来肝脏或心脏代谢性疾病患者的未来试验的中期结果或最终结果。如果我们不能成功证明pegozafermin或其他未来候选产品的安全性和有效性，并获得必要的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

我们将需要大量的额外资本来为我们的运营提供资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。因此，我们可能无法完成培高沙明的开发和商业化，也无法开发新的候选产品。

作为一家临床阶段的生物制药公司，我们的业务自成立以来消耗了大量现金。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的研究和开发费用将增加，特别是在我们进行培果扎弗明的临床试验并寻求监管机构批准的情况下。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们自美国证券交易委员会提交本10-K年度报告之日起至少一年内的预计运营需求。

我们将需要额外的资金来发现、开发、获得监管部门的批准并将pegozafermin和任何未来的候选产品商业化。我们完成新的和正在进行的培高扎芬临床试验的能力可能取决于我们筹集额外资本的能力。我们没有任何承诺的外部资金来源，但根据我们的自动柜员机设施销售协议(上文定义)和我们2023年贷款协议的收益，我们没有任何承诺的外部资金来源，这取决于某些里程碑的实现和/或贷款人的同意。我们还可以通过行使尚未执行的认股权证获得额外资金。我们预计将通过公共或私人股本、债券发行或产品合作为未来的现金需求提供资金。额外的资本可能没有足够的金额或合理的条款，如果有的话。像89bio这样的小型生物技术公司目前的市场环境，以及更广泛的宏观经济因素，可能会阻碍我们成功筹集额外资金。

如果我们不筹集更多资本，我们可能无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，我们的业务和财务状况将受到负面影响，我们可能需要：大幅推迟、缩减或停止研究和发现努力以及任何候选产品的开发或商业化，或完全停止运营；在我们不愿、或在比我们希望的阶段更早或条款更差的情况下寻求研发项目的战略联盟；或者放弃或以不利的条款许可我们对我们本来寻求开发或商业化的技术或任何候选产品的权利。

此外，如果pegozafermin获得批准并商业化，我们将被要求向Teva支付里程碑式的和特许权使用费，我们从Teva那里获得了与pegozafermin相关的某些专利和知识产权，并从他们那里获得了与用于生产pegozafermin的糖聚乙二醇化技术相关的专利和诀窍。有关本许可协议的更多信息，请参阅本年度报告第II部分第8项下的综合财务报表附注5。

如果我们的临床测试出现延误，我们的商业前景将受到不利影响，我们的成本可能会增加，我们的业务可能会受到损害。

我们不能保证我们能够启动和完成临床试验，并成功完成所有必要的监管活动或其他必要的活动，以获得批准并将pegozafermin或任何未来的候选产品商业化。我们目前在美国FDA有两个正在研究中的新药(“IND”)申请用于培戈扎非明。将来，我们可能会为任何未来的适应症或未来的产品候选向另一个部门提交额外的IND。如果任何这样的未来IND没有得到FDA的批准，我们的临床开发时间表可能会受到负面影响，任何未来的临床计划都可能被推迟或终止。因此，我们可能无法获得监管部门的批准或成功地将我们的产品商业化。我们不知道其他临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。如果我们在临床测试中遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。重大的临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有独家商业化pegozafermin和任何未来候选产品的期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这将削弱我们成功将pegozafermin或任何未来候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、运营结果和前景。我们或我们未来的合作者如果不能及时完成临床开发，可能会给我们带来额外的成本，并削弱我们创造产品收入、继续开发、将pegozafermin和任何未来的候选产品商业化、达到销售里程碑付款和从产品销售中获得版税的能力。此外，如果我们对候选产品进行更改

例如，如果包括新配方，我们可能需要进行额外的非临床研究或临床试验，以桥接或证明我们的修改后的候选产品与早期版本的可比性，这可能会推迟我们的临床开发计划或对培高扎弗明和任何未来候选产品的上市批准。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

临床试验的及时完成在很大程度上取决于患者的登记情况。我们在招募足够数量的患者来完成我们未来的任何临床试验时可能会遇到延迟或无法招募，即使一旦招募，我们也可能无法留住足够数量的患者来完成我们的任何试验。此外，在诊断NASH和识别SHTG患者方面存在固有的困难，目前只能通过肝脏活检来明确诊断NASH。具体地说，在现有的临床指标缺乏敏感性和特异性的情况下，确定最有可能满足NASH活检登记标准的患者是一个持续的挑战。因此，NASH试验通常在基线肝活检的中央审查后出现高水平的筛查失败，这可能导致登记人数较低。此外，我们没有登记肝硬变患者的经验，这样的登记时间比我们预期的要长。由于这些困难以及在临床试验中招募NASH和SHTG患者的激烈竞争，我们或我们未来的合作者可能无法招募我们需要的患者来及时完成临床试验，或者根本无法招募。此外，我们的竞争对手，其中一些拥有比我们多得多的资源，正在为相同的适应症进行临床试验，并寻求招募患者参加他们的研究，否则可能有资格参加我们的临床研究或试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这可能会进一步减少我们可以在这些地点进行临床试验的患者数量。此外，如果我们的竞争对手之一在我们之前获得了他们的候选产品的监管批准，如果患者选择服用批准的药物，而不是参加临床试验，我们可能会难以招募他们。我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。即使我们能够在我们的临床研究或试验中招募足够数量的患者，患者招募的延迟也可能导致成本增加，或者可能影响我们临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进pegozafermin和任何未来候选产品的开发能力产生不利影响。我们计划在SHTG和NASH两个适应症上利用SHTG第三阶段计划的安全数据库。如果我们不能在我们的试验中招募足够多的患者来支持安全数据库，我们推进培高扎芬开发的能力可能会受到不利影响。

我们已经并将继续依赖第三方制造商和供应商来生产和发布pegozafermin或任何未来的候选产品。如果第三方未能根据我们的规格和监管标准为我们生产和发布可接受的候选产品，可能会延迟或削弱我们启动或完成临床试验、获得和维持监管批准或将批准的产品商业化的能力。

我们不拥有或经营生产临床或商业数量候选产品的生产设施，我们缺乏这样做的资源和能力。因此，我们目前依赖并预计在可预见的未来依赖第三方制造商向我们提供pegozafermin和任何未来候选产品。我们目前与BTPH建立了唯一的来源关系，根据该关系，BTPH向我们提供pegozafermin。如果我们与BTPH的供应安排出现任何中断，包括影响BTPH的任何不良事件，则可能对pegozafermin的临床开发和其他操作产生负面影响，同时我们正在努力识别和鉴定替代供应来源。此外，我们将需要大量的pegozafermin用于大型临床试验和商业化pegozafermin。我们目前的制造商可能无法生产III期研究所需的更大数量。我们已经确定了商业规模生产的生产合作伙伴，但是，我们不能保证该合作伙伴能够扩大规模并生产我们商业化pegozafermin所需的数量。

我们没有与任何第三方制造商签订长期供应协议，也不能保证我们的第三方制造商能够满足我们的供应需求。依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品或产品，我们将不会受到这些风险的影响。例如，如果我们的任何第三方制造商或供应商（包括我们的灌装-成品供应商）无法及时履行其供应或制造义务，我们的临床试验可能会延迟。此外，如果我们不维持我们的主要制造关系，我们可能无法及时找到替代制造商或发展我们自己的制造能力，这可能会延迟或损害我们为我们的产品获得监管批准的能力，并大幅增加我们的成本或消耗利润率（如有）。如果我们确实找到了替代制造商，我们可能无法按照对我们有利的条款和条件与他们达成协议，并且在新设施获得FDA和其他类似的外国监管机构的资格和注册之前可能会有很大的延迟。

我们已经开始使用根据试剂供应和技术转让协议从Teva转让给我们的专有技术，在BTPH生产糖聚乙二醇化所需的某些试剂。我们尚未完成所有这些试剂的生产工艺，无法保证我们能够成功生产这些试剂，或将生产规模扩大到商业化所需的数量。

从供应商处采购这些原材料的任何重大延迟或可用性的减少都可能大大延迟pegozafermin的生产，这可能对pegozafermin的任何计划试验或监管批准的时间产生不利影响。

我们依靠第三方供应商进行检测开发和测试。如果此类第三方供应商无法成功生产或检测此类检测试剂盒，则可能会大幅增加我们的成本，或可能对任何计划试验的时间或pegozafermin的监管批准产生不利影响。

FDA和其他类似的外国监管机构要求制造商注册生产设施。FDA和其他类似的外国监管机构也检查这些设施，以确认符合现行的良好生产规范（“cGMP”）。我们几乎无法控制第三方制造商事件的发生。如果未能遵守cGMP要求或其他FDA或类似的外国监管要求，可能会对我们的临床研究活动以及我们开发pegozafermin或任何未来候选产品以及在批准后销售我们的产品的能力产生不利影响。我们的唯一来源供应商BTPH尚未生产商业产品，因此尚未接受FDA和其他类似外国监管机构的检查。

我们目前和预期未来依赖他人生产我们的候选产品可能会对我们未来的利润率以及我们开发候选产品和将及时获得监管批准的任何产品商业化的能力产生不利影响。供应链问题，包括乌克兰持续战争以及海盗行为和红海军事动乱造成的问题，可能会影响我们的第三方供应商并导致延误。此外，由于我们聘请了一家位于中国的制造商，我们面临着产品供应中断和成本增加的可能性，如果美国的立法或政策发生变化，包括拟议的BIOSECURE法案，或中国政府，中国的政治动荡或不稳定的经济状况。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求验证新制造商维护的设施和程序符合质量标准以及所有适用的法规和指南。例如，如果我们需要将我们的第三方pegozafermin生产商从BTPH（pegozafermin的唯一生产来源）转换过来，我们预计聚乙二醇化生产工艺的复杂性可能会对获得替代生产商所需的时间产生重大影响。如果我们能够确定替代来源，则与新制造商的验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算范围内开发候选产品的能力产生负面影响。

Pegozafermin和任何未来的候选产品可能会导致不良副作用，或者具有其他可能推迟或阻止其监管批准或限制已批准标签的商业形象的特性。

由pegozafermin或任何未来候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构延迟或拒绝监管批准。可能需要进行更多的临床研究，以评估培高扎弗明或任何未来候选产品的安全性。与其他药物一样，我们已经在动物和人体研究中看到了不良反应的证据，其他不良反应可能会在正在进行的或未来的动物或人类研究中变得明显。可能很难辨别在我们的临床试验期间或使用我们批准的产品的患者观察到的某些事件或症状是否与pegozafermin或任何未来的候选产品或批准的产品或某些其他因素有关。因此，我们和我们的开发计划可能会受到负面影响，即使最终确定此类事件或症状不太可能与pegozafermin或任何未来的候选产品或批准的产品有关。此外，我们预计在临床试验过程中，培高扎芬将需要通过皮下注射多次给药。这种慢性给药增加了在商业环境中发现罕见的不良事件或机会发现的风险，在商业环境中，pegozafermin将被用于更多的患者或更长的时间，而这些都是我们的临床药物开发计划没有发现的。

我们正在开发培高扎芬用于治疗NASH和SHTG。NASH是一种没有批准产品的适应症。FDA和类似的外国监管机构对pegozafermin的批准要求可能很难预测，而且可能会随着时间的推移而变化，这使得很难预测临床开发的时间和成本。

我们正在开发培高扎芬用于治疗NASH，这是一种尚无批准产品的适应症。尽管FDA发布了治疗NASH的药物开发指南，但像培高扎芬这样的候选新药的开发可能比

对于其他更知名或经过广泛研究的产品候选产品。由于其他公司正处于其潜在Nash疗法的临床试验的后期阶段，我们预计，随着这些公司完善其监管批准策略并与监管机构互动，Nash疗法的监管批准途径可能在短期内继续发展。这种演变可能会以我们今天无法预测的方式影响我们未来的临床试验设计，包括试验规模和终点。特别是，监管当局对肝活检数据的期望可能会发生变化，特别是随着更多关于肝活检数据内在变异性的信息发表。在FDA的沟通之后，我们的某些竞争对手在NASH疗法的监管方面遇到了挫折。我们目前还不知道这些挫折可能会对NASH疗法或pegozafermin的监管批准产生什么影响。此外，如果其他公司中的一家在我们之前获得监管部门对其Nash疗法的批准，这种批准可能会影响我们对培高扎芬的开发。如果患者选择服用批准的药物，而不是参加临床试验，我们可能难以将患者纳入我们针对NASH患者的第三阶段计划。此外，我们预计，第一种被批准用于治疗NASH的疗法将建立初始定价和标签预期，如果pegozafermin获得上市批准，这可能会影响我们的定价和标签。

我们还在开发治疗SHTG的培高扎芬。治疗SHTG的临床试验可能相对昂贵和耗时。此外，要求FDA和类似的外国监管机构批准的要求可能会随着时间的推移而改变。如果FDA需要除了我们正在进行的SHTG第三阶段计划之外的其他证据来支持成功提交审批，我们可能需要对我们的计划设计进行更改，这可能会影响时间表和成本。

如果pegozafermin或任何未来候选产品的开发被推迟，我们的预期开发成本可能会增加，因为FDA要求我们在我们目前预期的研究或试验之外进行研究或试验，或对正在进行的或未来的临床试验设计进行更改。此外，如果我们无法利用我们的安全数据库同时用于SHTG和NASH适应症，我们可能需要执行额外的试验，这将导致成本增加，并可能影响我们临床试验的时间或结果。

在由第三方开发候选成纤维细胞生长因子产品的临床试验中，可能会出现缺乏疗效、不良事件或不良副作用，这可能会对我们的股票价格、我们吸引额外资本的能力和我们的开发计划产生不利影响。

在由像我们这样的第三方开发候选成纤维细胞生长因子产品的临床试验中，可能会出现缺乏疗效、不良事件或不良副作用。例如，诺和诺德公司、Akero治疗公司和波士顿制药公司也在开发治疗NASH的候选FGF21产品。我们无法控制他们的临床试验或开发计划，受试者在临床试验中遇到的缺乏疗效、不良事件或不良副作用可能会对我们的股价、我们吸引额外资本的能力和我们的培高扎弗明临床开发计划，甚至是培高扎弗明作为候选产品的生存能力或前景产生不利影响，包括造成医疗保健提供者或患者对成纤维细胞生长因子疗法的负面看法。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。我们还可能不时地披露临床试验的中期数据。此外，我们可能只报告某些终端的中期分析，而不是所有终端的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。

生物产品的制造是复杂的，我们面临着许多制造风险，任何一种风险都可能大幅增加我们的成本，限制我们产品的供应。

到目前为止，培高扎芬只由一家第三方制造商BTPH生产，仅用于临床前研究和临床试验。培高扎芬的制造过程，特别是糖化聚乙二醇化过程，是复杂的、严格监管的，并受到几个风险的影响，需要大量的专业知识和资金。

投资，包括用于开发先进制造技术和工艺控制。生物制品制造商在生产中经常遇到困难，包括生产成本和产量、质量控制(包括产品的稳定性)、质量保证测试、操作员失误和合格人员短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。我们不能向您保证，未来不会发生任何与培高扎弗明生产有关的稳定性或其他问题。我们的工艺开发能力有限，只能接触到外部制造能力。我们没有，目前也不打算获得或开发生产用于人体临床试验或商业化的原料药或填充药产品的设施或能力。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人在我们之前或比我们更成功地发现、开发或商业化竞争产品。

生物制药行业竞争激烈，受到快速创新和重大技术进步的影响。我们的竞争对手包括跨国制药公司、专业生物技术公司、大学和其他研究机构。许多生物技术和制药公司正在开发或营销针对我们所针对的相同疾病的药物。其中一些公司已经公布了关于他们的临床试验的积极数据，这可能会进一步增加我们面临的竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。鉴于NASH和SHTG的高发病率，寻求开发NASH和SHTG等治疗肝脏和心脏代谢疾病的产品和疗法的公司数量可能会增加。我们还可能面临来自开发胰岛素等治疗肥胖症和/或2型糖尿病等疗法的公司的间接竞争。一些以胰岛素为基础的疗法也在开发中，用于治疗NASH。

目前有许多目前批准的疗法用于治疗NASH以外的疾病，其中一些目前批准的疗法可能会产生与NASH中的培高扎芬类似的效果。这些批准的药物中有许多是久负盛名的疗法或产品，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。这可能会使我们很难将我们的产品与目前批准的疗法区分开来，这可能会对我们的商业战略产生不利影响。我们预计，如果pegozafermin或任何未来的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药，包括品牌仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可以鼓励在使用pegozafermin之前使用非专利产品或特定品牌产品。此外，许多公司正在开发新的疗法，我们无法预测随着pegozafermin或任何未来候选产品在临床开发中的进步，护理标准将是什么。此外，只要pegozafermin或任何未来的候选产品被批准用于肝脏或心脏代谢的适应症，如SHTG，我们产品的商业成功也将取决于我们是否有能力证明其益处超过当时流行的护理标准，包括饮食、锻炼和生活方式改变。

此外，如果pegozafermin或任何未来的候选产品被批准用于治疗SHTG，我们将在进一步的开发中与目前批准的疗法和疗法竞争。我们在美国和海外的竞争对手包括知名的大型制药和仿制药公司，它们的知名度要高得多。我们的竞争对手可能会收取比我们更低的价格，这可能会对我们的市场接受度产生不利影响。其中许多竞争对手拥有比我们更多的资源，包括财务、产品开发、市场营销、人员和其他资源。

如果我们的竞争对手销售的产品比我们的产品更有效、更安全或更便宜，或者比我们的产品更早进入市场，我们可能无法取得商业成功。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术、人力和其他资源，而且可能更有能力开发、制造和销售技术领先的产品。因此，我们的竞争对手可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，或者可能获得专利保护或其他知识产权，这限制了我们开发或商业化我们的候选产品或任何未来候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发并成功批准比我们的产品更有效、更方便、更广泛使用、成本更低或安全性更好的药物，这些竞争对手在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。

不稳定的市场和经济状况、通货膨胀、利率上升、自然灾害、公共卫生危机(如新冠肺炎)、政治危机、地缘政治事件(如乌克兰和以色列危机)或其他宏观经济状况，可能会对我们的业务和财务状况产生严重的不利影响。

过去几十年，包括信贷和金融市场在内的全球经济在不同时期经历了极端的波动和破坏，其中包括流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长下滑、供应链短缺、通货膨胀率上升、利率上升以及经济稳定性的不确定性。例如，新冠肺炎大流行导致

广泛的失业、经济放缓和资本市场的极端波动。美联储已经多次加息，以回应对通胀的担忧，并可能再次加息。利率上升，加上政府支出减少和金融市场波动，可能会增加经济不确定性，影响消费者支出。同样，俄罗斯与乌克兰之间以及以色列与周边地区之间持续的军事冲突，以及中国与台湾之间不断加剧的紧张局势，已造成全球资本市场的极端波动，并可能产生进一步的全球经济后果，包括全球供应链中断。任何此类波动和中断都可能对我们的业务或我们所依赖的第三方产生不利影响。如果股市和信贷市场恶化，包括政治动荡或战争的结果，可能会使任何必要的债务或股权融资更难完成，成本更高，稀释程度更大。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股价产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃开发或商业化计划。此外，在这种情况下，我们的一个或多个服务提供商、制造商或其他合作伙伴可能无法生存或无法履行对我们的承诺，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

我们已经经历过并可能在未来经历因此类宏观经济条件而导致的中断，包括在启动或扩大临床试验以及生产足够数量的材料方面的延迟或困难。该等事件中的任何一项或多项可能对我们的经营业绩及财务状况产生重大不利影响。

2023年贷款协议包含可能对我们的运营产生不利影响的某些契约，如果发生违约事件，我们可能被迫比计划更早地偿还任何未偿债务，而且可能是在我们没有足够的资本来履行这一义务的时候。

根据2023年贷款协议，我们已质押了除知识产权以外的几乎所有资产，并同意在未经贷款人事先同意的情况下，不得出售或转让我们的专利和其他知识产权的权利。此外，2023年贷款协议包含某些肯定和否定的契约，可能会阻止我们在未经贷款人同意的情况下采取某些行动。这些公约可能会限制我们经营业务的灵活性，以及我们采取可能对我们和我们的股东有利的行动的能力。2023年贷款协议还包括常规违约事件，其中包括控制权变更时的违约事件。一旦违约事件发生并继续发生，根据2023年贷款协议到期的所有金额将自动(在违约破产事件的情况下)或可能(在所有其他违约事件的情况下并由管理代理人选择)立即到期和应付。如果2023年贷款协议下的违约事件发生并仍在继续，我们可能被要求立即偿还任何未偿债务。如果我们无法偿还此类债务，贷款人将能够取消担保抵押品的抵押品赎回权，包括我们的现金账户，并采取2023年贷款协议允许的其他补救措施。即使我们能够在发生违约时偿还根据2023年贷款协议加速的债务金额，这些款项的偿还可能会大幅减少我们的营运资本，并削弱我们按计划运营的能力。

我们在管理我们的增长时可能会遇到困难，这可能会对我们的运营产生不利影响。

我们正处于建立完整团队的早期阶段，我们预计我们将需要完成pegozafermin和其他未来候选产品的开发。随着我们推进针对候选产品的临床前和临床开发计划，寻求美国和其他地区的监管批准，并增加正在进行的产品开发计划的数量，我们预计我们将需要增加产品开发、科学和管理人员。我们还需要建立商业能力，以便将任何可能获得批准的候选产品商业化。这种演变可能会影响我们的战略重点以及我们对资源的部署和分配。我们有效管理我们的运营和增长的能力取决于我们的程序、报告系统以及运营、财务和管理控制的不断改进。我们可能无法有效或及时地实施行政和业务改进，并可能发现现有系统和控制措施的缺陷。此外，为了继续履行作为一家上市公司的义务，并支持我们预期的长期增长，我们将需要提高我们的一般和行政能力。我们的管理层、人员和系统可能会遇到困难，难以适应我们的增长和战略重点。

我们必须吸引和留住高技能员工，才能取得成功。如果我们不能留住我们现有的高级管理团队和科学顾问，或者不能继续吸引和留住合格的科学、技术和商业人才，我们的业务将受到影响。

由于生物技术和制药行业对这类人员的激烈竞争，我们可能无法吸引或留住合格的人员和顾问。如果我们不能吸引和留住必要的人员和顾问来实现我们的业务目标，这可能会严重阻碍我们实现

发展和商业目标以及我们实施业务战略的能力。此外，我们高度依赖我们管理团队成员以及其他关键员工和顾问的开发、监管、制造、商业化和财务专业知识。如果我们失去了一名或多名高管或其他关键员工或顾问，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。

我们的候选产品开发流程的某些方面依赖于第三方，我们可能无法获得和维护开发、商业化和制造部分或全部候选产品所必需的第三方关系。如果这些第三方不能成功履行并遵守监管要求，我们可能无法成功完成临床开发、获得监管批准或将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们依赖合作者、合作伙伴、被许可方、临床研究人员、合同研究组织、制造商和其他第三方来支持我们的发现工作，制定候选产品，为我们的部分或全部候选产品进行临床试验，并生产临床和商业规模的我们的药物物质和药物产品，并期望依赖这些第三方将我们成功开发的任何产品推向市场、销售和分销。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，这将延误我们的产品开发活动，并且该等替代安排可能无法以我们可以接受的条款提供。我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们的分销商的任何业绩失误都可能推迟pegozafermin或任何未来候选产品的临床开发、市场批准和/或商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的收入。

此外，我们一直依赖并计划继续依赖第三方合同研究机构(“CRO”)来实施、监控和管理临床前和临床项目。我们依赖这些方来执行临床试验，我们只管理和控制他们活动的某些方面。我们仍有责任确保我们的每一项试验都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO和其他供应商必须遵守所有适用的法律、法规和指南，包括FDA、EMA和类似的外国监管机构对我们临床开发中所有候选产品的要求。如果我们或我们的任何CRO或供应商未能遵守适用的和不断变化的法律、法规和指南，在我们的临床试验中产生的结果可能被认为是不充分或不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务以及我们的合同研究机构、CMO、供应商和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、战争行为、医学流行病或流行病(如新型冠状病毒)以及其他自然或人为灾难或业务中断的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

如果我们不能开发和商业化更多的候选产品，我们可能无法发展我们的业务。

虽然培高沙明的开发和商业化目前是我们的主要关注点，但作为我们长期增长战略的一部分，我们计划评估与NASH和其他肝脏和心脏代谢性疾病相关的其他疗法的开发和商业化。这一战略的成功主要取决于我们识别和验证新的治疗候选药物，以及识别、开发和商业化新药和生物制品的能力。我们的研究工作最初可能在发现潜在的新药和生物制品方面显示出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品。

我们可能会使用有限的财力和人力资源来进行特定的研究计划或产品候选，但该研究计划或产品最终不会成功或不如我们可能放弃或推迟的其他计划或产品候选成功。

由于我们的人员和财力有限，我们可能会放弃或推迟某些计划或候选产品的开发，这些计划或产品后来被证明具有比我们确实追求的计划或产品更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来候选产品研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。同样，我们的

推迟或终止药物开发计划的决定也可能是不正确的，可能会导致我们错过预期的宝贵机会。

我们可能会寻求为我们的候选产品建立商业合作，如果我们不能以商业合理的条款建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划和我们候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。我们可能会决定与其他制药和生物技术公司合作，开发我们的候选产品并进行潜在的商业化。协作的谈判和记录既复杂又耗时。我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。

我们在确定、许可或获取、发现、开发或商业化其他候选产品的努力中可能不会成功。

我们可能寻求识别、授权或获取、发现、开发其他候选产品并将其商业化。我们不能向您保证，我们获得许可或获取其他候选产品的努力一定会成功。即使我们成功获得许可或获得更多候选产品，其必要的开发活动也可能需要大量资源，我们不能向您保证这些开发活动将导致监管部门的批准。

我们的国际业务可能会使我们面临与在美国境外开展业务相关的商业、监管、政治、运营、财务、定价和报销风险。

我们对国际设施的使用使我们受制于美国和外国政府的贸易、进出口以及海关法规和法律，包括由美国财政部外国资产控制办公室和美国出口管理局管理的各种经济和贸易制裁法规。遵守这些法规和法律代价高昂，并使我们面临不遵守的惩罚。在国际上开展业务可能涉及许多风险，任何风险都可能损害我们正在进行的国际临床业务和供应链，以及未来的任何国际扩张和业务，从而损害我们的业务、财务状况、前景和运营结果。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的产品责任暴露的固有风险，如果我们将任何结果产品商业化，我们将面临更大的风险。参加我们临床试验的受试者、患者或其他使用我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的临床试验责任保险覆盖范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。

我们的员工、承包商、供应商、主要调查人员、顾问和未来的合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、承包商、供应商、主要调查人员、顾问或未来合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括未能遵守FDA的规定，未能向FDA提供准确的信息，未能遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，未能及时、完整或准确地报告财务信息或数据，或未向我们披露未经授权的活动。大多数州也有类似于这些联邦法律的法规或法规，可能适用于私营保险公司报销的药品和服务等项目。我们和/或我们未来的合作伙伴可能会因违反上述任何法律而受到行政、民事和刑事制裁。

我们依赖我们的信息技术系统以及我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的系统。我们的内部计算机系统，或我们的第三方协作者、服务提供商、承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞、中断或事件，这可能会导致我们的开发计划发生重大中断或数据丢失或危及隐私、安全、

与我们的业务相关的敏感信息的完整性或保密性，并对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量的机密信息，包括知识产权、专有业务信息和个人信息。我们的内部技术系统和基础设施，以及我们当前或未来的第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的系统和基础设施容易受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电气故障导致的未经授权访问或使用、拒绝服务攻击、网络攻击或互联网上的网络入侵、黑客攻击、网络钓鱼和其他社会工程攻击、组织内部人员(包括员工或承包商)、丢失或被盗或能够访问组织内部系统的人员的破坏。有时，我们会受到周期性的网络钓鱼攻击。2021年第三季度，我们发现了一起由钓鱼导致的商业电子邮件泄露事件。钓鱼攻击没有导致任何资金被挪用，我们也不认为它对我们的业务产生了实质性的不利影响。我们在这一事件发生后立即采取了补救措施，但我们不能保证我们实施的补救措施将防止发生更多相关和无关的事件。如果发生重大系统故障、事故或安全漏洞，并导致我们的运营或第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的运营中断，可能会导致我们的开发计划的重大中断，并造成重大的声誉、财务、法律、监管、商业或运营损害。

如果任何实际或感知的安全漏洞影响我们的系统(或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的系统)，或导致丢失或意外、非法或未经授权访问、使用、发布或以其他方式处理个人身份信息，或损坏我们的数据或应用程序或与我们的技术或产品候选产品有关的其他数据或应用程序，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。我们或任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问未能或被认为未能遵守我们的隐私、保密、数据安全或类似义务，或任何数据安全事件或其他安全漏洞，导致意外、非法或未经授权访问、使用、发布、处理或传输敏感信息(包括个人身份信息)，可能会导致负面宣传、损害我们的声誉、政府调查、执法行动、监管罚款、诉讼或针对我们的公开声明，可能导致第三方失去对我们的信任，或导致第三方索赔，包括那些声称我们侵犯了我们隐私的索赔。保密性、数据安全或类似义务，其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

与监管审批相关的风险

Pegozafermin尚未获得监管部门的批准。如果我们不能获得监管部门的批准来销售pegozafermin或任何未来的候选产品，我们的业务将受到不利影响。

我们预计pegozafermin或任何未来的候选产品都不会在几年内投入商业使用，如果有的话。Pegozafermin现在是，任何未来的产品候选都将受到美国和其他国家监管机构的严格监管。在我们完成所有必要的临床前研究和临床试验并获得必要的监管批准之前，我们不能销售任何候选产品。我们不知道监管机构是否会批准pegozafermin或任何未来的候选产品。即使我们成功地完成了临床前研究和临床试验，我们也可能无法获得监管部门的批准，或者我们可能得不到批准，无法就我们的产品提出我们认为是有效营销我们产品所必需的声明。从临床前研究和临床试验中获得的数据可能会受到不同的解释，可能会推迟、限制或阻止监管批准，而未能遵守监管要求或制造工艺不充分是可能阻碍批准的其他问题的例子。

美国和欧盟的监管部门尚未批准任何治疗NASH的产品，尽管FDA发布了治疗NASH药物的开发指南，但尚不清楚未来批准的要求是否会改变，或者FDA是否会依靠监管先例进行未来的监管批准。任何这样的变化都可能需要我们进行新的试验，这可能会推迟我们的时间框架，并增加我们与pegozafermin或任何未来治疗NASH或SHTG的候选产品相关的计划的成本。

即使我们能够获得对pegozafermin或任何未来候选产品的监管批准，如果它们在批准后显示出有害的副作用，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

即使我们获得监管部门对pegozafermin或任何未来候选产品的批准，我们在临床试验期间也只在一小部分患者身上进行了测试。如果我们的营销申请获得批准，更多的患者开始使用我们的产品，可能会发现与我们的产品相关的新风险和副作用。作为一个

结果，监管部门可能会撤销他们的批准。根据FDA发布的治疗NASH药物开发指南，如果培高扎明根据《联邦食品、药物和化妆品法》第506(C)节和《加速审批条例》(21 C.F.R.Part 314，H部分；21 C.F.R.Part 601，子部分)获得FDA基于替代终点的批准，并与FDA指南一致，我们将被要求进行额外的临床试验，以确定NASH的最终结果是否符合临床疗效。根据2022年食品和药物综合改革法案，FDA可能会酌情要求此类研究在批准之前或在批准加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行。如果基于降低甘油三酯的终点，pegozafermin被FDA批准用于治疗SHTG，FDA仍可能要求进行心血管结果研究，作为上市后授权承诺的一部分。这样的研究将耗费时间和成本，我们不能保证我们会看到积极的结果，这可能会导致批准被撤销。此外，我们可能需要进行更多的临床试验，更改我们产品的标签，重新配制我们的产品或进行更改，并为我们和我们的供应商的培高扎芬和任何未来的候选产品的制造设施获得新的批准。我们可能不得不从市场上撤回或召回我们的产品。如果我们的产品的监管批准被撤销，我们的产品的潜在销售额也可能大幅下降。因此，我们在市场上的声誉可能会受到损害，或者会受到诉讼，包括集体诉讼。这些结果中的任何一个都可能减少或阻止我们批准的产品的任何销售，或者大幅增加我们产品商业化和营销的成本和费用。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。我们无法获得监管部门对pegozafermin或任何未来候选产品的批准，将严重损害我们的业务。

目前，我们没有任何候选产品获得监管部门的批准。从FDA和类似的外国监管机构获得批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床前研究和临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。Pegozafermin或任何未来的候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。Pegozafermin或任何未来的候选产品可能由于许多原因而无法获得FDA或类似外国监管机构的监管批准，包括第一部分第1项中提到的那些原因。“企业-政府监管和产品审批”在本年度报告中的表格10-K。如果我们获得批准，监管机构可能会批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能会批准其标签不包括候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

我们已经从FDA那里获得了培高扎芬在NASH中的突破性治疗指定，但这种指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。此外，我们可能会为其他适应症或未来的候选产品寻求突破性的治疗指定，但我们可能不会获得这样的指定。

2023年9月，我们从FDA那里获得了培高扎明在NASH中的突破性治疗称号。然而，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，在NASH中收到针对pegozafermin的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。

此外，我们可能会为其他适应症或未来的候选产品寻求突破性治疗指定。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为当前或未来的候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。此外，即使培高扎芬被指定为NASH的突破性疗法，FDA稍后可能会决定该候选产品不再符合指定条件，该指定可能被撤销。见第一部分，第1项。在本年度报告Form 10-K中的“业务--严重情况下的加速项目”。

我们计划在美国以外的地点进行培高扎芬的临床试验，FDA可能不接受在这些地点进行的试验数据。

我们已经并预计未来将在美国以外进行一项或多项临床试验。虽然FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须由符合道德原则的合格研究人员精心设计、进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受到

根据适用的当地法律，FDA是否接受数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。即使FDA接受了这样的数据，它也可能要求我们修改我们计划的临床试验，以获得在美国启动此类试验或在启动后继续此类试验的许可。

此外，进行国际临床试验带来了额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括由于医疗服务或文化习俗的差异而导致外国登记患者未能遵守临床方案，这些差异可能限制或限制我们进行临床试验的能力，根据多套外国法规进行临床试验的行政负担，外汇波动，一些国家对知识产权保护的减弱，以及与外国相关的政治和经济风险。

即使pegozafermin或任何未来的候选产品获得监管部门的批准，它仍可能面临未来的发展和监管困难。

即使我们获得了候选产品的监管批准，它也将受到FDA和类似的外国监管机构的持续要求，这些监管机构管理安全和其他上市后信息的制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、安全监控、进出口、广告、促销、记录和报告。此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP、法规和标准。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。如果我们、我们的候选产品或我们候选产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，或发现此类产品造成了不良副作用，监管机构可以：发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿或其他包含有关此类产品警告的通信；强制修改宣传材料或要求我们向医疗从业者提供更正信息；要求我们进行上市后研究；要求我们签订同意法令，其中可能包括施加各种罚款、报销检查费用、具体行动的所需日期和对违规行为的处罚；寻求禁令或处以民事或刑事处罚或金钱罚款；暂停此类产品的营销、撤回监管部门的批准或召回；暂停任何正在进行的临床研究；拒绝批准我们提交的待定申请或补充申请；暂停或对业务施加限制，包括代价高昂的新制造要求；或扣押或扣留产品，拒绝允许产品进出口，或要求我们启动产品召回。上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将产品商业化和创造产品收入的能力。

我们预计我们开发的候选产品将作为生物制品受到监管，因此它们可能会比预期的更早受到竞争。

BPCIA是作为《平价医疗法案》的一部分颁布的，目的是为批准生物相似和可互换的生物制品建立一条简短的途径。监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与批准的生物制品的相似性，可能将其指定为“可互换的”生物制剂。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在参考产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用旨在实施BPCIA的工艺，但这些工艺中的任何一种都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大不利影响。

我们认为，我们开发的任何根据BLA在美国被批准为生物制品的候选产品都应该有资格获得12年的排他期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

此外，根据简化审批途径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物制品对根据简化审批途径提交的其他生物制品具有排他性，以较短的时间为准：(I)在第一次商业营销后一年，(Ii)在批准后18个月，如果

没有法律挑战，(Iii)在申请人胜诉的18个月后(如果已经提交了申请)，或(Iv)如果在42个月期间内诉讼正在进行，则在申请获得批准后42个月。批准一种与我们的候选产品生物相似的生物产品可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，因为它推向市场的成本可能会显著低于我们的候选产品，而且价格可能会显著低于我们的候选产品。

当前和未来的立法可能会增加我们和任何合作者获得候选药物的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

政府对制造商为其上市产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致最近国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗疗法支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年降通胀法案》，其中包括几项旨在降低处方药成本的措施和相关的医疗改革。我们不能确定是否会发布或颁布与爱尔兰共和军相关的额外立法或规则制定，或者如果有的话，这些变化将对我们的任何候选药物的盈利能力产生什么影响，如果批准用于商业用途的话。

如果获得批准，我们的候选产品的医疗保险覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们难以盈利地销售我们的候选产品或其他疗法。

Pegozafermin的成功，如果获得批准，取决于第三方支付者的承保范围和足够的补偿，包括政府医疗保健计划，如联邦医疗保险和医疗补助，商业支付者和健康维护组织。我们不能确保我们的候选产品将获得承保和报销，或准确估计我们候选产品的潜在收入，也不能保证我们可能开发的任何产品都将获得承保和报销。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化。为了在一些国家获得保险和报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选药物的成本效益与其他可用的程序进行比较。如果我们的药品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

有关知识产权的风险

我们的成功取决于我们为我们的产品和技术获得和维护知识产权保护的能力。

我们的成功在很大程度上将取决于我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者是否有能力建立和维护对我们拥有和许可的知识产权的充分保护，包括我们计划开发的候选产品，以及在不侵犯他人知识产权的情况下开发这些候选产品并将由此产生的产品商业化的能力。除了采取其他措施保护我们的知识产权外，我们还持有已颁发的专利，我们已经申请了专利，我们打算在我们认为合适的时候，继续申请涵盖我们的技术、工艺和候选产品的专利。我们在美国和某些外国司法管辖区提交了大量专利申请，以获得我们发现的发明的专利权，其中涉及与我们的计划相关的物质组成、使用方法和其他技术。不能保证这些专利申请中的任何一个将作为专利颁发，或者对于那些确实成熟为专利的申请，不能保证这些专利的权利要求将排除其他人制造、使用或销售我们的候选产品或与我们的候选产品竞争或相似的产品。在我们没有寻求也没有寻求专利保护的国家，第三方可能能够在没有我们许可的情况下制造和销售我们的候选产品，而我们可能无法阻止他们这样做。

关于专利权，我们不知道我们的任何候选产品的任何未决专利申请是否会导致有效保护我们的技术、工艺和产品候选的专利的颁发，或者我们的任何已颁发专利或我们当前或未来许可人、被许可人或合作伙伴颁发的专利是否会有效地阻止其他公司将竞争对手的技术、工艺和产品商业化。我们不能确定我们或我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者是第一个在我们拥有或许可的专利或未决专利申请中提出所要求的发明的人，或者我们或我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者是第一个为此类发明申请专利保护的人。

我们对我们的pegozafermin或任何未来的候选产品进行的任何更改，以使它们具有我们认为更有利的特性，可能不包括在我们现有的专利和专利申请中，我们可能需要为任何此类更改的候选产品提交新的申请和/或寻求其他形式的保护。围绕我们候选产品背后的技术的专利版图是拥挤的，不能保证我们能够获得足够的专利保护，足以覆盖pegozafermin或任何未来候选产品的替代品。

我们和我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者可能无法以合理的成本或及时地准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者也有可能在获得专利保护之前，无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护或强制执行专利，包括我们从第三方许可或许可给第三方的技术，并可能依赖我们当前或未来的许可人、被许可人或协作者来执行这些活动，这意味着可能不会起诉这些专利申请，并以符合我们业务最佳利益的方式强制执行这些专利。如果我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者未能建立、维护、保护或执行此类专利和其他知识产权，则此类权利可能会减少或取消。如果我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者在起诉、维护或执行任何专利权方面与我们不完全合作或不同意，则此类专利权可能会受到损害。

与其他生物技术公司的专利权类似，我们拥有和许可的专利权的范围、有效性和可重复性通常具有高度不确定性，并涉及复杂的法律和事实问题。专利的颁发并不能确定其发明人、范围、有效性或可撤销性，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。近年来，这些领域一直是该行业许多诉讼的主题。因此，我们和我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者的专利权的颁发、范围、有效性、可重复性和商业价值具有高度不确定性。我们和我们当前或未来的许可方、被许可方或合作方的未决和未来专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或候选产品或由此产生的产品（全部或部分）或有效阻止他人将竞争性技术和产品商业化的专利。专利审查过程可能要求我们或我们当前或未来的许可方、被许可方或合作方缩小未决和未来专利申请的权利要求范围，这将限制所获得的专利保护范围（如果有的话）。我们和我们当前或未来的许可方、被许可方或合作方的专利申请不能针对第三方实施当前在此类申请中主张的技术，除非且直到此类申请发布专利，并且仅在发布的权利要求足够广泛以涵盖这些第三方正在实施的技术的范围内。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在所产生的产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有的和授权内的专利可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。我们希望在可能的情况下，为我们已颁发的专利寻求延长专利期限。适用当局，包括美国的FDA和任何类似的外国监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。此外，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在美国以外的国家为知识产权发明人和所有人提供的法律保护可能不如在美国那样保护或有效，因此，我们可能无法在美国以外获得和执行与在美国相同程度的知识产权。无论是在美国还是在国外提交的专利申请，我们的专利申请都可能受到挑战，或者可能无法获得颁发的专利。在世界上所有国家对候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用都高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦法律和某些州的法律。

因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争者可以使用我们没有获得专利保护的司法管辖区的技术来开发自己的产品，而且还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与pegozafermin或任何未来的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

我们依赖于Teva的许可证和Ratiopharm的从属许可证，以及与聚乙二醇化技术相关的专利和技术诀窍，这些专利和诀窍用于培高扎弗明的开发、制造和商业化。根据这些协议或与我们的候选产品相关的任何未来许可协议，任何重大权利的终止或丢失，包括糖化聚乙二醇化技术的权利，或违约，都将对我们继续开发和商业化相关候选产品的能力产生重大和不利的影响。

2018年4月，我们与Teva签订了一项资产转让和许可协议(“FGF21协议”)，根据该协议，我们获得了与Teva的GlyPEGylated FGF21计划相关的某些专利、知识产权和其他资产，包括pegozafermin。根据这项协议，我们获得了永久的、非独家的(但对于pegozafermin是独家的)、不可转让的全球许可，获得了与聚乙二醇化技术相关的专利和技术诀窍，这些技术用于pegozafermin和含有pegozafermin的产品的开发、制造和商业化。FGF21协议还包含许多我们必须遵守的公约，包括利用商业上合理的努力开发并最终商业化pegozafermin，以及某些报告契约和支付特许权使用费的义务，如果和当pegozafermin获准商业化时。我们不能履行这些公约中的任何一项都可能导致FGF21协议的终止。此外，我们还与瑞替奥帕姆签订了再许可协议(“瑞替奥帕姆再许可”)，根据该协议，我们获得了永久、独家、全球范围内与聚乙二醇化技术相关的专利和技术的再许可，这些专利和技术用于聚乙二醇胺和含有聚乙二醇胺的产品的开发、制造和商业化。终止FGF21协议或Ratiopam子许可将影响我们在Teva和Ratiopamm分别许可给我们的知识产权下的权利，包括我们对糖化聚乙二醇化技术的许可，但不会影响我们在分配给我们的资产下的权利。

除了这项协议之外，我们的商业成功还将取决于我们以及我们的许可方开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。第三方可能拥有对我们的候选产品开发非常重要或必要的知识产权，包括专利权。因此，我们可能会在未来签订额外的许可协议。如果我们未能履行这些协议下的义务，包括付款和尽职调查义务，我们的许可人可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造、营销或销售这些协议涵盖的任何产品，或从事我们的业务所必需的任何其他活动，这些活动需要协议规定的经营自由，否则我们可能面临协议下的其他处罚。

我们可能无法获得开发和商业化pegozafermin和任何未来候选产品所需的知识产权或技术。

围绕我们项目的专利环境是复杂的，我们知道有几项第三方专利和专利申请可能包含与pegozafermin相关的主题。根据这些专利申请最终提出的权利要求，法院如何解释已发布的专利权利要求，以及pegozafermin或任何未来候选产品的最终配方和使用方法，我们可能需要获得许可证才能实践此类专利中所要求的技术。不能保证这些许可证将以商业上合理的条款提供，或者根本不能保证。

我们可能会卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼或其他程序，这可能是昂贵、耗时和不成功的，并对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

第三方可能侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。在未来，我们可能会启动法律程序，以强制执行或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密，或确定我们拥有或控制的知识产权的有效性或范围。此外，第三方可能会对我们提起法律诉讼，以质疑我们拥有、控制或拥有权利的知识产权的有效性或范围。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、范围缩小、无法强制执行或以不排除第三方以竞争产品进入市场的方式被解释的风险。

第三方将现有技术提交给美国专利商标局，或反对、派生、撤销、重新审查、各方间审查或干扰程序，或其他由第三方或我们在美国或其他司法管辖区引发的或由我们提起的其他颁发前或授权后程序或其他专利局程序或诉讼，对于确定关于我们的专利或专利申请的发明的发明性、优先权、专利性或有效性而言，可能是必要的。不利的结果可能使我们的候选技术或产品失去专利保护，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者可能要求我们从胜利方获得许可权，以便能够在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化我们的候选产品。如果这种情况下的胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，或者根本不提供许可证，我们的业务可能会受到损害。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。即使我们成功地为此类诉讼或诉讼辩护，我们也可能会招致巨额费用，我们的辩护可能会分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，许多外国司法管辖区拥有与美国不同的证据开示规则，这可能会使保护或执行我们的专利变得极其困难。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。

第三方可能会对我们提起诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，或者我们可能会对第三方提起诉讼，挑战第三方控制的知识产权的有效性或范围。

第三方可能会对我们提起法律程序，指控我们侵犯了他们的知识产权，或者我们可能会对第三方提起法律程序，以挑战第三方控制的知识产权的有效性或范围，包括在异议、干扰、撤销、复审、当事各方之间的审查或向USPTO或其他司法管辖区的相应机构提起的派生程序中。这些诉讼程序可能既昂贵又耗时，而我们在这些诉讼程序中的许多对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。如果我们被发现故意侵犯了第三方的专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将我们的pegozafermin或任何未来的候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

尽管我们已经审查了某些第三方专利和专利申请，我们认为这些专利可能与我们的候选疗法或产品相关，但我们尚未对我们的候选疗法或产品进行操作自由搜索或分析，而且我们可能不知道有哪些专利或未决或未来的专利申请一旦发布，将阻止我们将我们的候选疗法产品商业化。因此，我们不能保证我们的候选产品或其商业化不会也不会侵犯任何第三方的知识产权。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的价格可能会波动很大，我们和我们的合作者或竞争对手公布的业绩可能会导致我们的股价下跌，您可能会损失全部或部分投资。

我们普通股的市场价格可能会大幅波动，您可能无法以或高于您购买股票的价格转售您的股票。除了本10-K表格年度报告中描述的因素外，我们的股票价格还可能因各种因素而大幅波动，包括这些“风险因素”中描述的因素，包括我们以及我们的合作者和竞争对手宣布的业务发展，或者市场趋势和每日交易量的结果。可能影响我们股价的业务发展包括来自同一类别或类别的竞争对手的公告或披露、新的合作、临床进展、同一类别或类别的候选产品的商业推出或停产，以及对我们的产品候选或相同类别的候选产品的监管批准。我们的股价也可能随着对小盘生物科技股的整体投资兴趣水平或其他与我们的业务无关的原因而大幅波动。这些因素中的任何一个都可能导致我们普通股的交易量和交易价格发生巨大而突然的变化。在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，股东通常会对该公司提起证券集体诉讼。

出售我们的普通股，或认为可能发生这种出售，或在行使认股权证时发行我们的普通股，可能会压低我们的普通股的价格。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或认为可能发生这种出售，可能会压低我们普通股的市场价格。此外，我们已经提交了一份登记声明，根据证券法登记我们根据我们的2019年计划和2023年激励计划为发行预留的普通股股份，包括在行使未偿还期权时可以发行的股份。这些股票在发行后可以在公开市场上自由出售，但受适用于关联公司的数量限制。此外，当机会出现时，我们可能会在未来进行融资或类似的安排，包括发行债务或股权证券。

此外，我们必须将已发行认股权证的行使结算为普通股。在行使认股权证时发行我们普通股的股票将稀释我们股东的所有权利益，这可能压低我们普通股的交易价格。此外，市场对行权可能发生的预期可能会压低我们普通股的交易价格，即使在没有实际行权的情况下。此外，对行权的预期可能会鼓励卖空我们的普通股，这可能会给我们的普通股的交易价格带来进一步的下行压力。

我们的某些高管和董事已经或可能加入规则10b5-1计划，规定不时出售我们的普通股。根据规则10b5-1计划，经纪商根据高管或董事在进入计划时建立的参数执行交易，而无需高管或董事的进一步指示。规则10b5-1计划可能在某些情况下被修改或终止。当我们的高管和董事不掌握重要的非公开信息时，他们也可以购买或出售规则10b5-1计划之外的额外股票。

筹集额外资本可能会对现有股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们技术的权利。

如果我们通过发行额外的股本证券，包括ATM贷款(定义见上文)或债务来筹集更多资金，现有股东可能会受到稀释或受到我们可能产生的固定支付义务的负面影响。此外，这些证券可能具有优先于我们普通股的权利，并可能包含限制我们的运营并可能损害我们的竞争力的契诺或保护权，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。

权证投资者的对冲活动可能会压低我们普通股的交易价格。

我们预计，我们权证的许多投资者将寻求采用套利策略。在这一策略下，投资者通常会卖空一定数量的普通股，并随着时间的推移调整他们的空头头寸，同时他们继续持有认股权证。投资者也可以实施这种类型的策略，将我们的普通股进行掉期交易，以代替或补充卖空我们普通股的股票。这种市场活动，或者市场对它将会发生的看法，可能会压低我们普通股的交易价格。

一般风险因素

我们的董事、高管和目前持有我们5%或以上股本的人对我们公司拥有相当大的控制权，这可能会限制您影响股东批准的事项的结果的能力，包括控制权的变更。

截至2023年12月31日，我们的高管、董事和持有5%或以上普通股的其他持有人实益拥有我们已发行普通股的大部分。因此，如果我们的高管、董事和持有我们5%或以上普通股的其他股东采取行动，他们将能够影响或控制需要我们股东批准的事项，包括董事选举和合并、收购或其他特殊交易的批准。此外，我们的现任董事、高管和持有5%或更多普通股的其他持有者共同行动，将有能力控制我们公司的管理和事务。他们也可能有与你不同的利益，可能会以你不同意的方式投票，这可能会对你的利益不利。这种所有权的集中可能会延迟、防止或阻止我们公司的控制权变更，可能会剥夺我们的股东在出售我们公司的过程中从他们的普通股中获得溢价的机会。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。如果我们不能对财务报告保持有效的内部控制，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们股票的市场价格可能会下降。

我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》(《萨班斯-奥克斯利法案》)要求，除其他事项外，我们必须对财务报告和披露控制及程序保持有效的内部控制。特别是，根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404(A)节的要求，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够报告我们财务报告内部控制的有效性。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)条(“第404条”)也要求我们的独立审计师对我们的财务报告内部控制发表意见。确保我们有足够的内部控制措施，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常进行评估。如果我们无法对财务报告保持有效的内部控制，我们可能没有足够、准确或及时的财务信息，我们的独立注册会计师事务所可能会出具不利的报告，我们可能无法履行作为上市公司的报告义务或遵守美国证券交易委员会或第404条的要求。这可能导致重述我们的财务报表，实施制裁，包括注册经纪交易商无法在我们的普通股中进行交易，或者监管机构的调查。由于我们无法满足我们的报告要求或遵守法律和法规要求，或由于会计、报告或控制问题的披露而导致的任何此类行动或其他负面结果，都可能对我们证券的交易价格和我们的业务产生不利影响。我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，也可能降低我们获得融资的能力，或者可能增加我们获得任何融资的成本。如果我们不能遵守第404条的要求，或者如果我们或我们的独立注册会计师事务所无法对我们的财务报告内部控制的有效性发表意见，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的法律和特拉华州法律可能会阻止第三方收购我们(即使收购将使我们的股东受益)，可能会限制我们的股东更换我们管理层的能力，并限制投资者可能愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修改和重述的公司注册证书以及我们修改和重述的章程可能会使第三方更难获得或阻止第三方试图获得对我们的控制权。这些条款可能会推迟或阻止公司控制权的变更，并可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格。此外，作为一家特拉华州公司，我们必须遵守特拉华州公司法第203节的反收购条款，该条款禁止特拉华州公司在交易发生之日起三年内与有利害关系的股东(定义见法规)从事法规规定的业务合并，除非该业务合并事先得到多数独立董事或至少三分之二的已发行无利害关系股份持有人的批准。特拉华州一般公司法第203条的适用也可能具有推迟或防止我们控制权变更的效果。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起的某些诉讼或程序的独家法院。我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美国联邦地区法院将

解决根据《证券法》提出诉因的任何投诉的独家论坛。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能有限。如果我们被要求支付任何纳税评估，这可能会影响我们的净经营亏损结转，以及我们的经营业绩和财务状况。

截至2023年12月31日，我们的美国联邦和州净营业亏损(“NOL”)分别为1.95亿美元和3.028亿美元，可用于抵消未来的应税收入。截至2023年12月31日，我们还拥有750万美元的联邦税收抵免总额，可用于抵消未来的纳税义务。某些NOL和税收抵免结转将于2039年开始到期。我们的NOL结转和税收抵免结转的使用取决于许多因素，包括当前或未来的应税收入，这一点不能得到保证。

此外，2023年12月，以色列税务当局发布了一份纳税评估报告，声称我们2019年为许可以色列子公司的知识产权而进行的重组和公司间交易应被视为知识产权销售。如果这件事被提起诉讼，以色列税务当局能够成功维持他们的地位，我们被要求缴纳税款，这可能会影响我们的NOL结转，我们的运营结果和财务状况可能会受到实质性和不利的影响。见第二部分第7项“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--关键会计估计--所得税”，以及本公司合并财务报表附注9，载于本年度报告第二部分第8项下的10-K表格。

诉讼费用和诉讼结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

在我们正常的业务运营过程中，我们可能会不时受到诉讼索赔的影响，这些诉讼涉及但不限于证券诉讼、雇佣事宜、患者和员工个人信息的安全、与合作者和许可人的合同关系以及知识产权。针对第三方索赔进行辩护的诉讼，或执行我们对第三方可能拥有的任何权利的诉讼，可能会导致巨额成本和我们的资源被转移，对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流造成实质性的不利影响。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全.

风险管理和战略

我们已实施程序以评估、识别及管理网络安全威胁的重大风险，并已将该等程序纳入我们的整体风险管理系统及流程。我们定期评估网络安全攻击的重大风险，包括任何可能在我们的信息系统上发生或通过我们的信息系统进行的未经授权的事件，这些事件可能对我们的信息系统或存储在其中的任何信息的机密性、完整性或可用性产生不利影响。管理网络安全风险的计划包括旨在识别、检查和管理当前和潜在网络安全威胁的工具和活动，以及旨在应对威胁和事件的计划和战略。

我们定期评估可能影响我们信息系统的网络安全风险，以及在我们开展业务的方式发生重大变化可能使我们的信息系统面临更多此类风险时进行临时评估。这些评估包括识别可能的内部和外部风险，其可能性和危害性，以及我们目前的政策，程序，系统和保障措施是否足以应对这些风险。

我们使用这些风险评估来设计、实施和维护适当的保障措施，以减轻已识别的风险，解决现有保障措施中的任何缺陷，并定期检查我们的保障措施的工作情况。我们的资讯科技（“资讯科技”）部门主要负责评估、监督及处理我们的网络安全风险，以管理风险评估及缓解程序。我们已成立跨职能的资讯科技安全督导委员会，监督网络安全风险的管理及任何缓解措施的执行。

我们的资讯科技部门和公司管理层共同检查和改善我们的保障措施，作为我们整体风险管理系统的一部分。我们亦定期向雇员提供有关该等保障措施的培训，并透过定期与本公司沟通，让彼等知悉我们的网络安全政策。

我们与顾问或其他第三方合作，作为我们风险评估流程的一部分。他们帮助我们制定和执行我们的网络安全政策和程序，并检查和测试我们的安全措施。我们要求主要的第三方服务提供商确认其可以根据所有相关法律应用并保持适当的网络安全措施，在与我们合作时应用并保持合理的网络安全措施，并及时报告可能影响我们公司的任何可能违反其网络安全措施的行为。

我们尚未识别出对我们（包括我们的业务策略、经营业绩或财务状况）产生重大影响的已知网络安全威胁（包括任何先前网络安全事件造成的威胁）的风险，但我们面临某些持续的网络安全风险威胁，这些威胁如果实现，可能会对我们产生重大影响。有关这些风险的其他信息，请参阅第1A项“风险因素”，“我们依赖于我们的信息技术系统以及我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问。我们的内部计算机系统或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的计算机系统可能出现故障或遭遇安全漏洞、中断或事故，这可能导致我们的开发计划严重中断或数据丢失，或危及与我们业务相关的敏感信息的隐私、安全、完整性或机密性，并对我们的声誉、业务、财务状况或经营业绩”在本年度报告的表格10-K。

治理

我们的董事会监督我们的整体风险管理流程以及我们面临的重大风险，包括网络安全风险。审核委员会仅由独立董事组成，由董事会指定监督网络安全风险。我们的董事会监督和评估战略风险敞口，而我们的执行官则管理我们每天遇到的重大风险。

审计委员会定期听取我们的首席财务官、IT安全指导委员会主席关于我们的网络安全风险和活动的简报，包括任何最近的网络安全事件。

和相关的反应，网络安全系统测试，以及第三方的活动。我们的审核委员会定期向董事会提供有关该等报告的最新资料。

IT安全指导委员会负责我们的网络安全政策和程序，包括上文“风险管理和战略”中讨论的政策和程序，由我们的首席财务官领导，他在上市生物技术公司拥有八年的高级领导经验，其中包括在89 bio工作的五年。 IT安全指导委员会还包括我们的IT总监，他是一位经验丰富的信息技术专业人士，拥有超过20年的信息技术管理经验，其中10年与网络安全相关的经验。

项目2.新闻歌剧。

我们在加利福尼亚州旧金山的两栋建筑物中租赁办公空间，总面积约为21，216平方英尺。该等租赁于二零二五年一月及二零二七年三月届满。我们认为，我们目前的空间足以满足我们的需求。我们也相信，我们将能够获得额外的空间，根据需要，在商业上合理的条款.

项目3.法律法律程序。

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。无论结果如何，诉讼都可能因为辩护和和解成本、转移管理资源、负面宣传、声誉损害等因素而对我们产生不利影响，而且无法保证会获得有利的结果。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

标准杆T II

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上交易，代码是“ETNB”。

截至2024年2月21日，我们的普通股大约有5个登记在册的股东。由于我们的许多普通股由经纪人和其他机构代表股东持有，我们无法估计这些记录持有者代表的股东总数。

股利政策

我们从未宣布或为我们的股本支付现金股利，目前也无意在可预见的未来为我们的普通股支付现金股利。任何向我们普通股持有人支付股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括我们的财务状况、经营结果、流动性、收益、预计资本和其他现金要求、法律要求、我们可能承担的任何债务协议中的限制、业务前景以及我们的董事会认为相关的其他因素。

最近出售的未注册证券

没有。

发行人购买股票证券

没有。

项目6.R保存下来了。

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和相关的附注，以及本年度报告中其他地方以Form 10-K形式包含的其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于以下确定的因素和本部分其他部分“风险因素”中讨论的因素。表格10-K的年报.

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于治疗肝脏和心脏代谢疾病的创新疗法的开发和商业化。我们的主要候选产品pegozafermin是一种专门设计的成纤维细胞生长因子21(FGF21)的糖化聚乙二醇化类似物，目前正在开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(也称为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(MASH))和治疗严重高甘油三酯血症(SHTG)。有关我们在NASH和SHTG的临床开发计划的其他信息，请参阅上面第1项的“业务”部分。

2023年第四季度，我们在SHTG的委托临床试验中实现了与患者登记相关的临床开发里程碑，并根据Teva协议(定义如下)支付了250万美元的里程碑式付款。

我们于2018年开始运营，并投入了几乎所有的资源来筹集资金，收购我们的初始候选产品，识别和开发pegozafermin，许可某些相关技术，开展研发活动(包括临床前研究和临床试验)，并为这些活动提供一般和行政支持。

我们预计，截至2023年12月31日，我们现有的5.789亿美元现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们至少一年的计划运营费用和资本支出需求自本10-K表格年度报告向美国证券交易委员会提交之日起。

自成立以来，我们已蒙受了净亏损。截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度，我们的净亏损分别为1.422亿美元、1.02亿美元和9010万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.574亿美元。我们预计在通过临床试验推进pegozafermin和任何未来的候选产品、寻求监管部门对pegozafermin和任何未来候选产品的批准、扩大我们的临床、监管、质量、制造和商业化能力、保护我们的知识产权、准备并在获得批准的情况下继续将pegozafermin和任何未来的候选产品商业化、扩展我们的一般和行政支持职能(包括招聘更多的人员)以及产生与上市公司运营相关的额外成本的过程中，将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们的净亏损可能会在季度间和年度间大幅波动，这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。

经营成果的构成部分

研究和开发费用

研发费用主要包括我们的主要候选产品pegozafermin的开发成本。我们的研发费用主要包括与临床前和临床开发相关的外部成本，包括与获得专利和知识产权相关的成本、根据许可协议以及与合同研究机构和顾问达成的协议发生的费用、与获取和制造临床试验材料相关的成本(包括根据合同制造组织和其他供应商的协议)、与准备法规提交文件相关的成本、与实验室用品和服务相关的费用，以及人员成本。人员成本包括工资、员工福利和参与研发工作的个人的股票薪酬。

我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用。我们根据从我们的外部服务提供商收到的发票和对账单以及通过监测其活动的状态来提供服务所产生的费用。当实际成本已知时，我们会调整应计费用。

为获得开发、使用、制造和商业化未达到技术可行性且没有替代商业用途的产品的许可协议而支付的相关费用计入已发生的费用。如果根据研发安排或许可协议，或有里程碑付款应支付给第三方，则里程碑付款义务将在付款变得可能并可合理评估时支出，这通常是在实现里程碑时。

我们预计，在可预见的未来，随着我们继续开发pegozafermin并继续投资于研究和开发活动，我们的研究和开发费用将会增加。进行必要的临床研究以获得监管部门批准的过程是昂贵和耗时的，培高扎弗明和任何未来的候选产品的成功开发都非常不确定。在一定程度上，pegozafermin继续推进到更大规模和后期的临床试验，我们的费用将大幅增加，并可能变得更加多变。培高扎弗明或任何未来候选产品的实际成功概率可能会受到各种因素的影响，包括我们候选产品的安全性和有效性、对我们临床计划的投资、制造能力以及与其他产品的竞争。因此，我们无法确定我们研发工作的启动时间、持续时间和完成成本，也无法确定我们将在何时以及在多大程度上从pegozafermin或任何未来候选产品的商业化和销售中产生收入。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括人事费用、外部专业服务费用，包括法律、人力资源、审计和会计服务、咨询费用和分配的设施费用。人事和相关费用包括薪金、雇员福利和行政、财务、商业和其他行政职能人员的股票报酬。设施费用包括设施租金和维修费。我们预计，在可预见的未来，随着我们扩大行政职能的规模，以支持我们的业务增长和支持我们持续的研发活动，我们的一般和行政费用将会增加。

利息支出

利息支出包括利息支出、最终付款费用的增加以及与定期贷款安排相关的递延债务发行成本的摊销。

利息收入及其他，净额

利息收入和其他，净额主要包括利息收入，包括有价证券折价的增加，被有价证券溢价摊销所抵消。.

经营成果

关于我们截至2023年12月31日的年度与截至2022年12月31日的年度的财务状况和经营结果的讨论如下。关于截至2022年12月31日的年度财务状况和经营成果与截至2021年12月31日的年度相比的讨论，可以在我们于2023年3月15日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告中的《管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析》中找到。

截至2023年12月31日的年度比较 和2022年

下表汇总了本报告所述期间的业务结果(以千计)：

研究和开发费用

下表汇总了所列各期间研究和开发费用的期间变动情况(单位：千)：

研发开支由2022年的8，080万元增加4，140万元至2023年的1. 222亿元，主要由于我们的第三方合约制造合作伙伴进行规模扩大活动的合约制造成本增加。此外，由于员工人数增加及相关福利成本（包括股票薪酬开支），导致员工相关开支增加。2023年的研发费用包括以股票为基础的补偿费用7. 0百万美元，而2022年为4. 1百万美元。

一般和行政费用

一般及行政开支由2022年的2，150万元增加750万元至2023年的2，900万元，主要由于员工人数增加以支持我们的增长，导致人事相关开支增加450万元，包括以股票为基础的薪酬开支、顾问及专业费用增加370万元，但与保险有关的费用和其他费用减少70万美元，部分抵消了减少额。2023年的一般及行政开支包括以股票为基础的薪酬910万美元，而2022年则为630万美元。

利息支出

利息开支由2022年的190万元增加290万元至2023年的480万元，主要由于120万元的利息开支增加所致。oss 我们的过往定期贷款已偿还，以及二零二三年的平均债务结余及利率较二零二二年上升。

利息收入及其他，净额

利息收入及其他，净额由2022年的220万美元增加1550万美元至2023年的1770万美元，主要由于 现金等价物和有价证券结余平均数较高产生的利息 2023年与2022年相比，以及2023年更高利率的有利影响。

所得税费用

2023年的所得税开支较2022年增加380万元，乃由于若干税项相关应计费用所致。有关进一步讨论，请参阅本年报第二部分第8项所载综合财务报表附注9。

流动性与资本资源

到目前为止，我们已经产生了重大的净亏损和负现金流的经营。 截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为5.789亿美元，累计赤字为4.574亿美元。

流动资金来源

市场上的产品

于二零二一年三月，我们订立市场销售协议，（经修订，“销售协议”）与Leerink Partners LLC和Cantor Fitzgerald & Co.（“销售代理”），根据该协议，我们可以提供和出售高达7500万美元的普通股股份的总收益（“2021年自动柜员机融资”）不时根据有效的登记声明。销售代理有权按根据销售协议出售之每股股份总销售价之最高3. 0%收取佣金。在2021年和2022年，我们根据2021年ATM融资出售了我们的普通股股份，并分别获得了330万美元和2850万美元的净收益。2023年2月，我们根据2021年ATM融资出售了普通股股份，并获得了1340万美元的净收益。

于2023年2月，我们订立销售协议的修订，据此，我们可根据有效的登记声明要约及出售最多150. 0百万美元的普通股股份（“2023年自动柜员机融资”）。2023年6月，我们根据2023年ATM融资出售了1，200，539股普通股，并获得了2370万美元的净收益。截至2023年12月31日，2023年自动柜员机融资项下尚有1.259亿元可供未来销售。截至2023年12月31日止三个月，概无根据2023年自动柜员机融资进行销售。

承销公开发行

2022年7月，我们完成了普通股的承销公开发行，购买普通股股份的认股权证和购买普通股股份的预付款认股权证，并在扣除承销折扣和佣金570万美元以及其他发行成本60万美元后筹集了8820万美元的净收益。

2023年3月，我们完成了普通股的承销公开发行，并在扣除承销折扣和佣金1900万美元以及其他发行成本50万美元后筹集了2.968亿美元的净收益。

2023年12月，我们完成了普通股的承销公开发行和购买普通股股份的预融资认股权证，并在扣除承销折扣和佣金1040万美元以及其他发行成本40万美元后筹集了1.618亿美元的净所得款项。

定期贷款安排

于二零二三年一月，我们与贷款及抵押协议（“二零二三年贷款协议”）所列的贷款人（“贷款人”）订立贷款及抵押协议。2023年贷款协议提供了高达1亿美元的定期贷款本金，包括在关闭时提供资金的2500万美元的第一批贷款，分别为1500万美元和1000万美元的第二批和第三批贷款，这些贷款可能会在实现某些基于时间的临床和监管里程碑后提供资金，第四批贷款最高可达5000万美元，可由贷款人酌情批准。此外，在2023年1月，根据我们的2023年贷款协议在结束时提供的2500万美元的初始部分主要用于偿还我们在2021年5月修订的定期贷款融资下的未偿还债务，包括截至2022年12月31日的未偿还本金总额2000万美元，最终付款费用总额为100万美元，提前预付费用为40万美元。截至2023年12月31日，第二批1500万美元到期未提取。

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，其中主要包括与我们的主要候选产品pegozafermin相关的研发支出。我们计划在可预见的未来增加研发费用，因为我们将继续对当前和未来的候选产品进行临床开发。目前，由于临床开发的固有不可预测性，我们无法合理估计完成开发、获得上市批准以及将我们当前的候选产品或任何未来的候选产品商业化所需的成本和时间表。基于同样的原因，我们也无法预测何时（如果有的话）我们将从产品销售或我们目前或任何未来可能签订的许可协议中产生收入，或者我们是否或何时（如果有的话）可以实现盈利。临床和临床前开发时间表、成功概率和开发成本可能与预期存在重大差异。此外，我们无法预测未来合作可能涉及的未来候选产品的授权活动的里程碑、特许权使用费及其他收入的时间及金额、何时达成该等安排（如有），以及该等安排对我们的发展计划及资本需求的影响程度。

根据我们目前的运营计划，我们预计，截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券为5.789亿美元，将足以为我们的运营提供至少一年的资金，从本10-K表格年度报告提交给美国证券交易委员会之日起算。然而，我们的营运计划及对现金资源的其他需求可能会因多种因素而改变，我们可能会比计划更早寻求额外资金。不能保证我们将成功获得足够的额外资金，以资助我们的业务或对我们有利的条款。

资金需求

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括：

随着我们扩大研发活动，我们预计在可预见的未来将继续产生重大经营亏损。我们将继续主要通过利用我们现有的财务资源和通过额外筹集资金来为我们的运营提供资金，以通过临床开发推进我们目前的候选产品，开发，收购或许可其他潜在的候选产品，并为可预见的未来的运营提供资金。然而，概不保证我们可获得该等资金，或该等资金将以对我们有利的条款获得，或将为我们提供足够资金以实现我们的目标。未能在需要时筹集资金可能对我们的财务状况以及我们推行业务计划和战略的能力产生负面影响。

如果我们通过与第三方的合作伙伴关系或许可协议筹集额外资本，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、未来收入来源或研究计划的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们通过公开或私募股权发行筹集额外资本，我们当时现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优先权。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到限制或限制我们采取特定行动的能力的契约的约束，例如产生额外债务，进行资本支出或宣布股息。如果我们无法在需要时获得足够的融资，我们可能不得不推迟、缩小或暂停我们的一项或多项临床试验或临床前研究、研发计划或商业化工作，或授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们更愿意自己开发和营销这些候选产品。

现金流

下表汇总了所列期间的现金流(以千为单位)：

经营活动

截至2023年12月31日止年度，经营活动所用现金净额为1.292亿美元，反映净亏损为1.422亿美元，部分被非现金支出总额1230万美元以及净经营资产和负债净变动70万美元所抵消。我们的经营资产和负债的变化主要是由于应付账款和应计费用净增加400万美元，原因是向供应商付款的时间安排，以及与应计税款相关的其他非流动负债增加370万美元，部分被与我们的临床试验相关的预付款和其他资产增加690万美元所抵消，合同制造和规模扩大活动。非现金费用主要包括1610万美元的股票补偿费用、与我们以前的定期贷款有关的120万美元的债务偿还损失、债务折扣摊销和与我们新的定期贷款融资有关的90万美元的最终付款费用增加，部分被620万美元的有价证券投资折扣净增加所抵消。

截至2022年12月31日止年度，经营活动所用现金净额为8，110万美元，反映净亏损1. 02亿美元，部分被非现金支出总额1，040万美元及经营资产及负债净额变动1，060万美元所抵销。非现金费用主要包括1040万美元的股票薪酬、债务发行成本摊销以及与我们的定期贷款融资相关的80万美元的最终付款费用增加，部分被100万美元的有价证券投资折扣净增加所抵消。我们经营资产和负债的变化主要是由于应付账款和应计费用增加740万美元，预付款和其他资产减少330万美元，原因是向供应商付款的时间安排。

投资活动

截至2023年12月31日止年度，投资活动所用现金净额为1. 23亿美元，包括购买有价证券3. 411亿美元，部分被出售及到期有价证券所得款项2. 181亿美元所抵销。

截至2022年12月31日止年度，投资活动所用现金净额为3，390万元，主要包括购买有价证券1. 527亿元，被出售及到期有价证券所得款项1. 188亿元抵销。

融资活动

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为5.131亿美元，主要包括在公开发行中出售普通股的净收益4.588亿美元，根据我们的2021年自动柜员机融资机制和2023年自动柜员机融资机制出售我们的普通股所得的净收益3710万美元，根据我们的2023年贷款协议从我们的新定期贷款融资中获得的净收益2440万美元，以及行使认股权证的收益1560万美元。这部分抵销了我们全额偿还上一期贷款2,140万美元，包括最后付款和预付款费用，以及支付与归属受限股票单位时的股份净结算相关的230万美元的税款。

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为1.178亿美元，其中主要包括公开发售普通股和认股权证的净收益8820万美元，出售我们2021年自动柜员机设施普通股的净收益2850万美元，以及行使认股权证购买我们的普通股的净收益110万美元。

合同义务和承诺

债务义务

截至2023年12月31日，根据我们的2023年贷款协议，2480万美元的未偿债务余额计划于2027年1月1日到期并规定在2025年2月1日之前只支付利息. 有关应付债务和利息条款的更多信息，请参阅本年度报告第二部分第8项下的合并财务报表附注6的表格10-K。

其他合同义务和承诺

我们与其他合同义务和承诺相关的超过一年的现金需求包括：

2018年4月，我们与Teva制药工业有限公司(“Teva”)签署了两项协议(“Teva协议”)，根据这些协议，我们获得了与两个项目相关的某些专利和知识产权。根据每个Teva协议，我们需要在实现特定的临床开发时向Teva支付250万美元，并在实现某些商业里程碑时支付总计高达6500万美元的额外付款。此外，我们有义务按含有Teva化合物的所有产品的全球净销售额的低至中个位数的百分比支付Teva分级特许权使用费。在2023年第四季度，根据Teva协议，FGF21计划达到了临床开发里程碑，我们支付了250万美元的里程碑付款。截至2023年12月31日，实现任何剩余里程碑的时间和可能性尚不确定。

我们在加利福尼亚州旧金山的两栋建筑中租赁办公空间，总面积约为21,216平方英尺。租约将于2025年1月和2027年3月到期。截至2023年12月31日，我们的租约上仍有290万美元的未贴现未来最低租赁付款。

此外，我们在正常业务过程中与合同研究机构、合同制造机构和其他供应商就研究和开发服务达成协议。此类协议一般规定在书面通知下终止，但我们有义务向供应商偿还终止日期之前发生的任何时间或费用。

关键会计估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响截至合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。实际结果可能与这些不同

在不同的假设或条件下的估计。我们相信，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计s.

虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表其他部分的综合财务报表附注中进行了描述，但我们认为以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果是最重要的。

应计研究与开发费用

我们根据与代表我们进行和管理临床前研究、临床试验和研究服务的研究机构、合同研究组织和临床制造组织的合同，记录与所提供但尚未开具发票的服务相关的估计临床前和临床试验和研究费用的应计费用，或者我们尚未收到供应商声明。这些服务的付款以个别协议的条款为基础，付款时间可能与提供服务的期间有很大不同。我们的估计是基于已完成工作的进展等因素，包括患者登记水平。我们在合理可能的范围内监测患者的登记水平和相关活动，并在确定每个报告期的应计余额时做出判断和估计。我们对应计费用的估计是基于当时已知的事实和情况。如果我们低估或高估了所提供服务的水平或这些服务的成本，我们的实际支出可能与我们的估计不同。随着实际成本的了解，我们调整了应计费用。到目前为止，我们对临床前研究和临床试验应计费用的估计没有发生重大变化。

基于股票的薪酬

我们利用股票期权、限制性股票单位（“限制性股票单位”）和绩效股票单位（“绩效股票单位”）作为股权薪酬。We根据估计的公允价值计量与授予雇员、董事和非雇员服务提供者的股权奖励有关的薪酬，并在必要的服务期内确认基于股票的薪酬。我们承认没收，因为他们发生。

我们使用柏力克-舒尔斯期权定价模型估计授出日期的股票期权奖励公平值及由此产生的股票报酬。我们于所需服务期内以直线法确认购股权奖励（包括分级归属奖励）的补偿。

我们使用柏力克-舒尔斯期权定价模式估计购股权奖励的公平值，而该模式需要使用主观假设以厘定股权奖励的公平值。这些假设包括：

我们将继续使用判断来评估预期波动性和预期期限用于我们的股票为基础的补偿计算在未来的基础上。

受限制股份单位及受限制股份单位于授出日期的公平值乃根据本公司普通股于授出日期的收市价计算。受限制股份单位为以服务为基础的奖励，并于所需服务期内按直线法确认。公共服务单位的补偿费用在其业绩条件被认为可能实现时，在每一批奖励的估计服务期内确认（加速归属法）。对于包含被视为不可能实现的绩效条件的PSU，不确认股票补偿费用。此外，于各报告期间，我们评估表现条件的可能结果，并在适用情况下确认估计变动于变动期间的累计影响。

所得税

递延税项资产及负债乃就资产及负债之税基与其按预期拨回差额之年度现行税率计算之呈报金额之间之暂时差额之预期税务后果而确认。在评估我们收回递延税项资产的能力时，我们会考虑所有可用的正面和负面证据，包括我们过去的经营业绩、过去财政年度的累计亏损，以及我们对经营所在司法管辖区未来应课税收入的预测。

我们已就美国递延税项资产设立估值备抵，因为透过未来应课税收入变现该等税务利益并不符合可能性高于不可能性的门槛。我们拟维持估值拨备，直至有足够正面证据支持拨回估值拨备为止。

我们的税务负债的计算涉及处理复杂税法应用中的不确定性。我们对任何不确定税务问题的潜在结果的估计是基于每个问题的详细事实和情况。例如，于2023年12月，我们收到以色列税务机关（“ITA”）就我们的2019年重组及公司间交易作出的初步评估，该交易旨在将我们的以色列附属公司的知识产权授权予我们的美国实体。ITA声称，该交易被视为知识产权的出售。我们正在对税务评估提出上诉，并打算继续挑战ITA的立场。我们认为，截至2023年12月31日，我们对未确认税收利益的应计费用是足够的。然而，此事项的最终解决方案可能会对我们的综合财务报表产生重大影响。有关进一步讨论，请参阅本年报表格10-K第II部分第8项下的综合财务报表附注9。

我们根据两个步骤确认不确定税收头寸的负债。第一步是通过确定现有证据的权重是否表明该地位更有可能在审计中得到维持，包括相关上诉或诉讼程序的解决(如果有的话)，来评估纳税状况以供确认。第二步要求我们估计和衡量税收优惠，作为最终和解可能实现的50%以上的最大金额。估计这样的数额本身就是困难和主观的，因为这需要我们确定各种可能结果的概率。我们每季度重新评估这些不确定的税务状况。这项评估基于各种因素，包括但不限于事实或情况的变化、税法的变化、审计中的问题得到有效解决以及新的审计活动。这种确认或计量的变化将导致在变动期内确认税收优惠或所得税支出的额外费用。

近期会计公告

有关最近的会计声明、采用这些声明的时间以及我们对这些声明对我们的经营结果的财务状况的潜在影响的评估(如果我们已经做出了评估)，请参阅本年度报告(Form 10-K)第II部分第8项下的合并财务报表附注2。

新兴成长型公司和较小的报告公司地位

在2023年12月31日之前，我们是证券法第2(A)节所界定的“新兴成长型公司”，经2012年的JumpStart Our Business Startups Act修订后，我们有资格利用适用于其他上市公司的各种报告要求的某些豁免

非新兴成长型公司，包括免除经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，在我们的注册声明、定期报告和委托书中关于高管薪酬的较不广泛的披露义务，免除就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票的要求，以及免除股东批准任何先前未获批准的金降落伞付款。

自2023年12月31日起，该公司退出其新兴成长型公司身份，并符合交易法第12b-2条规则所定义的大型加速申报公司的定义。因此，我们必须遵守新的或修订的财务会计准则自生效日期起适用于非新兴成长型公司的上市公司。申报人状态的这一变化并未对我们的财务报表产生实质性影响。根据美国证券交易委员会规则，我们正在利用规模较小的报告公司可以获得的披露要求豁免，包括某些减少和扩大的披露义务。然而，从我们截至2024年3月31日的Form 10-Q季度报告开始，我们将不再被允许利用适用于较小报告公司的降低的报告要求。

第7A项。定量和合格关于市场风险的披露。

利率风险

截至2023年12月31日，我们拥有5.789亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们将多余的现金主要投资于货币市场基金和存单、美国政府及其机构发行的证券、公司债务证券和商业票据。我们把我们的投资放在高质量的信贷发行人身上，根据政策，我们限制任何一家发行人的信贷敞口。我们的部分投资由计息证券组成，受到利率风险的影响，并可能因利率上升而贬值。该投资组合包括现金等价物和对具有活跃的二级或转售市场的有价证券的投资，以确保投资组合的流动性。由于这些工具的保守性和我们投资的短期到期日，我们认为，市场利率的变化不会对我们的投资组合的价值产生重大负面影响，除非在低利率环境下收入减少。

截至2023年12月31日，我们的定期贷款未偿还借款为2480万美元。定期贷款的浮动利率参考最优惠利率计算，2027年到期。我们将这些工具按面值、减去未摊销折扣和发行成本计入随附的合并资产负债表。根据截至2023年12月31日的未偿还余额，利率立即变化10%不会对我们定期贷款的公允价值产生实质性影响，也不会对我们的财务报表产生重大影响，因为我们没有按公允价值记录债务。

外汇风险

由于我们在以色列的业务，我们面临以新以色列谢克尔(“NIS”)计价的交易汇率波动的风险。我们以色列子公司的功能货币是美元。我们的风险敞口主要来自以新谢克尔计价的现金、应付账款和应计费用。我们没有对我们的外汇进行对冲，因为风险敞口对我们的历史经营业绩没有实质性影响。根据我们于2023年12月31日的外币汇率风险敞口，假设新谢克尔平均汇率出现10%的不利波动，不会对我们的合并财务报表产生实质性影响。我们将继续监测和评估我们因进行以美元以外货币计价的交易而面临的外汇风险。

项目8.财务状况TS和补充数据。

89BIO，Inc.

合并财务报表索引

独立注册会计师事务所报告

致股东和董事会
89Bio，Inc.：

关于合并财务报表与财务报告内部控制的意见

我们审计了89BioInc.及其子公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表，截至2023年12月31日的三年期间各年度的相关综合经营表和全面亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注(统称为合并财务报表)。我们还根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。

我们认为，上述综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三年期间每年的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。此外，我们认为，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，截至2023年12月31日，公司在所有实质性方面保持了对财务报告的有效内部控制。

意见基础

本公司管理层负责编制这些综合财务报表，维护对财务报告的有效内部控制，并对随附的管理层财务报告内部控制年度报告所包含的财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是就公司的合并财务报表发表意见，并根据我们的审计对公司的财务报告内部控制发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否没有重大错报，无论是由于错误还是欺诈，以及是否在所有重大方面保持了对财务报告的有效内部控制。

我们对合并财务报表的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)与保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录有关的政策和程序；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照规定编制财务报表

(3)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权的公司资产的收购、使用或处置。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

对不确定税务状况的评估

如综合财务报表附注9所述，本公司涉及以色列的税务程序。这一程序涉及对相关税收风险的估计的不确定性。截至2023年12月31日，该公司披露了1210万美元的未确认税收优惠，其中一部分与以色列的税务程序有关。如附注2所述，本公司根据两步程序确认不确定税务状况的负债。第一步是通过确定现有证据的权重是否表明该地位更有可能在审计中得到维持，包括相关上诉或诉讼程序的解决(如果有的话)，来评估纳税状况以供确认。第二步是估计和衡量最终结算时实现可能性超过50%的最大税收优惠金额。

我们将对受以色列税务程序影响的不确定税务状况的评估确定为一项重要的审计事项。需要复杂的审计师判断和专业技能和知识来评估公司对税法的解释、对公司地位维持的可能性的判断以及对税务头寸最终解决方案的估计。

以下是我们为解决这一关键审计问题而执行的主要程序。我们评估了设计并测试了与公司流程相关的内部控制的操作有效性，以评估不确定的税收状况和估计相关的风险敞口。我们询问了公司税务部门和外部税务专业人员，并检查了与相关税务机关的通信。我们聘请了具有专业技能和知识的税务专业人员，他们根据他们对税务机关和法院适用相关法律的知识和经验，协助评估公司对税法的解释及其对税收不确定性估计的结论。我们对税务状况和未确认的税收优惠金额进行了独立评估，并将这些结果与公司的评估进行了比较。

/s/毕马威律师事务所

自2020年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加州旧金山
2024年3月1日

89Bio，Inc.

已整合资产负债表

(单位为千，不包括每股和每股金额)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

89Bio，Inc.

业务处合并报表配给和全面损失

(单位为千，不包括每股和每股金额)