附件99.1
欧普拉夏制药公司。
年度信息表
2024年4月1日
附件99.1
欧普拉夏制药公司。
年度信息表
2024年4月1日
目录
| 引言 |
1 | |||
| 关于前瞻性报表和风险因素的注意事项 |
1 | |||
| 公司结构 |
5 | |||
| 一般信息 |
5 | |||
| 企业间关系 |
5 | |||
| 业务的总体发展 |
6 | |||
| 三年历史 |
6 | |||
| 业务描述 |
10 | |||
| 风险因素 |
35 | |||
| 与我们有限的运营历史、财务状况和资本要求相关的风险 |
35 | |||
| 与公司业务有关的风险’ |
36 | |||
| 与营销、报销、医疗保健法规和持续的法规遵从性相关的风险 |
75 | |||
| 与我们的证券有关的风险 |
81 | |||
| 分红 |
87 | |||
| 资本结构 |
87 | |||
| 普通股 |
88 | |||
| 优先股 |
88 | |||
| 证券市场 |
89 | |||
| 交易价格和成交量 |
89 | |||
| 以前的销售额 |
90 | |||
| 董事及高级人员 |
90 | |||
| 停止贸易令、破产、惩罚和制裁 |
91 | |||
| 利益冲突 |
92 | |||
| 推动者 |
93 | |||
| 审计委员会信息 |
93 | |||
| 法律程序和监管行动 |
95 | |||
| 管理层和其他人在重大交易中的利益 |
95 | |||
| 转让代理和登记员 |
96 | |||
| 材料合同 |
96 | |||
| 专家的利益 |
96 | |||
| 附加信息 |
96 | |||
| 附表A？审计委员会章程 |
97 |
引言
在本年度信息表(本表格)中，除文意另有所指外，凡提及公司、欧普拉夏、欧普拉夏、我们、欧普拉夏及类似词语，均指欧普拉夏制药公司或其任何前身，视情况而定。除非另有说明，本AIF中的信息自2023年12月31日起提供。除另有说明外，本AIF中的所有美元金额均以加元表示。
本公司迄今提交的所有监管文件和通信均参照EP-104IAR进行。为了让投资者更清楚地了解情况，本公司将使用EP-104IAR作为关节内注射的候选产品，用于治疗骨关节炎(OA)等适应症；将EP-104GI用于胃肠道粘膜下注射治疗嗜酸性食管炎(EoE)等适应症的候选产品；仅将EP-104候选产品与EP-104IAR和EP-104GI相关的主题结合使用。
有关前瞻性陈述和风险因素的警告
本AIF中的某些陈述和信息包含前瞻性陈述或适用证券法规下的前瞻性信息，这些陈述或信息可能不基于历史事实，包括但不限于包含以下词语的陈述：可能、将、应该、期望、目标、目标、展望、预期、相信、估计、预测、项目、预测、预测、潜在、潜在、目标、目标、设计、持续。？这些术语或其他类似术语的否定或否定，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些词语和类似表述。前瞻性陈述包括估计、计划、预期、意见、预测、预测、目标、指导或其他非事实陈述。此类前瞻性陈述是在本AIF发布之日作出的。
前瞻性陈述必须基于我们根据我们对历史趋势、当前状况和预期未来发展的经验和看法以及我们认为合适的因素而做出的估计和假设。本 AIF中的前瞻性陈述包括但不限于与以下内容有关的陈述：
| • | S公司的经营战略和目标，包括当前和未来的计划、预期和意图； |
| • | S公司有意利用之前为EP-104IAR确定的资本资源继续开发EP-104GI； |
| • | S公司有意评估EP-104IAR持续发展的资金选择，包括潜在的合作机会； |
| • | S公司有能力为我们的运营获得足够的资金，包括研究、开发和商业活动的资金； |
| • | 公司预计S的营业费用和资本支出； |
| • | 本公司具备S实现盈利的能力； |
| • | S公司行业和药品开发市场的预期收入、未来趋势、机会和增长 |
| • | 公司有能力保持和提升S的竞争优势和技术优势； |
| • | 加入商业伙伴关系并将我们的技术商业化； |
| • | 公司与合同研究机构签订最终协议的能力 (CRO)； |
| • | 本公司拥有S建立共同开发和/或合作伙伴关系的能力； |
| • | 公司开展S临床开发计划和活动及其预计时间； |
| • | 临床试验的时间、状态和结果，包括患者招募和数据读出； |
| • | 监管机构提交文件的成功； |
| • | 获得潜在的监管批准； |
| • | 雇用更多的研发团队成员； |
| • | S公司的技术对药物输送过程的潜在影响； |
| • | 开发更多的知识产权、申请专利或以其他方式保护这种已开发的知识产权以及向第三方发放知识产权许可证的能力； |
| • | 专利和许可通知对适用司法管辖区的知识产权提供保护的能力 ； |
| • | S公司保护、拓展和利用现有知识产权的能力； |
| • | 签订赞助研究协议及其带来的好处； |
| • | 公司及其技术的竞争优势； |
1
| • | 本公司研发S产品的候选产品及其研究成果； |
| • | 产品开发来自S公司的竞争对手； |
| • | 将法规和标准应用于S公司未来的产品和服务或研发活动； |
| • | S公司代为留存资金或支付股息； |
| • | 公司S技术的转化及其产品向临床应用的扩展； |
| • | 优派S平台对患者的益处； |
| • | 战略关系对尤普拉夏S客户和投资者的价值； |
| • | 本公司与各司法管辖区的法律和监管机构接触S； |
| • | S公司预计将使用本次发行所得资金(定义见本文)及其现有现金和现金等价物以及相关的预计现金跑道； |
| • | S公司现有的现金和现金等价物是否足以支付其未来的运营费用和资本支出要求； |
| • | 公司S申请批准其普通股(普通股)在 纳斯达克资本市场(纳斯达克)上市； |
| • | 本公司与硅谷银行(SVB)和SVB创新信贷基金VIII，L.P.成功地为债务协议(定义见本文)进行再融资的能力； |
| • | 本公司对S技术的需求和商业可行性；以及 |
| • | 本公司开发的产品的需求和市场接受度。 |
前瞻性陈述和信息涉及重大风险、假设、不确定性和其他因素，可能导致实际 未来结果或预期事件与任何前瞻性陈述或信息中明示或暗示的结果大不相同，因此不应被解读为对未来业绩或结果的保证。这些风险和因素包括但不限于：
| • | 我们的经营历史有限，没有任何产品被批准用于商业销售，这可能会使您难以评估我们目前的业务，并预测我们未来的成功和生存能力； |
| • | 我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果在需要时未能获得这笔必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力； |
| • | 我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品EP-104GI和EP-104IAR的成功，EP-104GI目前正在进行开放式标签1b/2a临床研究，我们正在为EP-104IAR评估持续开发的资金替代方案，包括潜在的合作机会。如果我们不能及时完成EP-104GI或EP-104IAR的开发， 单独或通过潜在合作伙伴获得批准并将其商业化，我们的业务将受到损害； |
| • | 如果我们违反了向我们的候选产品或来自 第三方的技术授予许可权的任何协议，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。我们目前的许可协议可能不会为许可方的违约提供足够的补救措施； |
| • | 影响金融服务业的不利发展，例如涉及流动性的实际事件或担忧、违约或金融机构或交易对手的不履行，可能对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生不利影响 ； |
| • | 临床试验昂贵、耗时且难以设计和实施，可能无法证明我们的候选产品具有足够的安全性和有效性。此外，以前的临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的结果，我们当前和计划中的临床试验的结果可能 不满足美国食品和药物管理局(FDA)或类似的非美国监管机构的要求，或不提供监管批准的基础； |
| • | 我们的主要候选产品可能无法成功满足其预期用途； |
| • | 我们目前和未来的候选产品将需要监管部门的批准，这是昂贵的，我们可能无法获得监管部门的批准，或者我们可能无法获得监管部门的批准，或者只获得有限用途或适应症的批准； |
| • | 我们候选产品的临床试验可能无法显示出令FDA、欧洲医药机构(EMA)或其他类似外国监管机构满意的安全性和有效性，或产生积极的结果； |
| • | 我们完全依赖第三方提供产品所需的物资和投入； |
| • | 我们依赖CRO提供临床和非临床研究服务；如果此类CRO不能成功履行其合同职责，包括遵守适用的法律法规或在预期的最后期限内完成，我们的业务可能会受到严重损害； |
| • | 药品的生产很复杂，我们的第三方制造商可能会在生产中遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，如果获得批准，我们为临床试验提供足够的候选产品或为患者提供我们的产品的能力可能会被推迟或阻止； |
| • | 我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手或其他第三方发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性； |
| • | 临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，我们的临床试验结果可能不符合FDA、EMA或其他类似外国监管机构的要求。终止我们的任何候选产品的开发可能会对我们的业务和我们普通股的市场价格造成实质性损害； |
| • | 我们宣布或不时公布的临床试验的临时、初始、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化； |
| • | 在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的产品候选在这些和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能严重损害我们的业务； |
| • | 我们当前或未来的候选产品单独使用或与其他产品一起使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用，从而可能导致安全状况，从而抑制监管批准、阻止市场接受、限制其商业潜力或导致重大负面后果 ； |
| • | 在适当和适用的情况下，我们可以通过使用快速审批途径寻求FDA或类似的外国监管机构的批准，例如快速通道指定或孤儿药物指定。即使我们获得了快速通道认证或其他认证，我们也不能保证我们将能够早晚或根本不能获得FDA的批准； |
| • | 如果我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选药物，如果获得批准，我们可能无法产生任何产品收入； |
| • | 我们有一项新技术，但市场接受度不确定； |
| • | 如果我们在临床试验的患者登记和/或维护方面遇到延迟或困难， 我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响； |
| • | FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围以外的地点进行的试验数据； |
| • | 在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准； |
| • | 如果我们或我们的战略合作伙伴开发的任何候选产品的市场机会小于我们认为的 ，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响； |
| • | 即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们也将受到重大的上市后监管要求和监督。 |
| • | FDA、S和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规 ，以阻止、限制或推迟监管部门对我们候选产品的批准； |
| • | FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规； |
| • | FDA和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题造成的中断 可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的产品被及时或完全商业化开发、批准或商业化，或者以其他方式阻止这些机构 执行我们的业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响； |
| • | 我们依靠的是关键人员； |
| • | 我们可能无法成功地执行我们的商业战略； |
| • | 我们所处的行业竞争激烈，随着技术的变化而不断发展； |
| • | 我们未来的成功将取决于我们不断增强和开发候选产品的能力； |
| • | 我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法 利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症； |
| • | 更改产品候选制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延迟； |
| • | 如果我们不能区分EP-104与现有疗法，或者如果FDA或其他适用的监管机构批准了与EP-104竞争的额外的、可能成本更低的疗法，我们成功将EP-104GI或EP-104IAR商业化的能力将受到不利影响； |
| • | 与潜在的国际业务关系相关的各种风险可能对我们的业务产生实质性的不利影响 ； |
| • | 我们未来可能达成的合作安排可能不会成功； |
| • | 我们现有和任何未来债务工具的规定可能会限制我们执行业务战略的能力 ； |
| • | 我们可能在未来收购业务或产品，或结成战略联盟，但我们可能无法实现此类收购或联盟的好处； |
| • | 我们传统上依赖关键的合作和赠款； |
| • | 我们受制于与隐私、数据保护和信息安全相关的不断变化的全球法律法规 ，这可能要求我们产生大量合规成本，如果我们未能或被认为未能遵守此类法律法规，可能会损害我们的业务和运营； |
2
| • | 如果发生实际或感知的信息安全事件，我们的业务和运营可能会受到影响 ，例如网络安全漏洞、系统故障或我们的系统或第三方或其他承包商或供应商的系统的其他危害； |
| • | 我们可能无法成功管理我们的增长，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响； |
| • | 我们在业务中使用危险化学品和生物材料。任何与这些材料的不当处理、存储或处置有关的索赔都可能既耗时又昂贵； |
| • | 如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制EP-104的商业化(如果获得批准)，用于任何适应症，以及任何其他未来的产品； |
| • | 我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会严重损害我们的业务； |
| • | 我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力； |
| • | 我们的董事和高管可能与其他生物技术公司有关联，可能存在利益冲突； |
| • | 我们的业务可能会受到宏观经济状况的影响； |
| • | 我们的业务可能会受到全球地缘政治风险的影响； |
| • | 我们可能会对违反腐败和反贿赂法的行为负责； |
| • | 我们面临着外汇风险； |
| • | 我们面临税收风险和不同税务机关的规则变化； |
| • | 我们面临许多风险和危险，可能没有为所有风险和危险提供足够的保险； |
| • | 作为一个公共实体，我们将投入大量资源来遵守法规； |
| • | 会计准则从IFRS到美国GAAP的变化可能很难预测，并可能对我们记录和报告财务状况和经营结果的方式产生不利影响。 |
| • | 过去，我们不得不重述我们之前发布的合并财务报表，作为该过程的一部分，截至2022年12月31日，我们在披露控制和程序以及财务报告内部控制方面发现了一个重大弱点。如果我们不能建立和保持有效的披露控制程序和财务报告的内部控制，我们可能无法及时准确地报告我们的财务结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，并可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响 ； |
| • | 我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力； |
| • | 如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响； |
| • | 知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁； |
| • | 事实可能证明，我们的专利权不足以阻碍竞争； |
| • | 我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力； |
| • | 我们可能无法通过 收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利； |
| • | 我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们未来的许可方专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时且不成功的。此外，如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，我们已颁发的专利或我们当前或未来的许可方专利可能被认定为无效或不可强制执行； |
| • | 知识产权诉讼可能导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。 |
| • | 派生程序可能是确定发明优先权所必需的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图许可胜利方的权利； |
| • | 我们可能不识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或过期，这可能会对我们开发和营销我们的产品和候选产品的能力产生不利影响； |
| • | 美国专利法或其他国家/地区法律的变化或其解释可能会降低 专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力； |
| • | 我们可能会面临对我们的专利、我们许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权提出质疑的索赔； |
| • | 专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。 |
| • | 我们可能无法在全球范围内保护或执行我们的知识产权； |
| • | 获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消； |
| • | 如果我们的商标和商品名称没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立名称 认知度，我们的业务可能会受到不利影响； |
| • | 如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，损害我们的业务和竞争地位； |
| • | 我们可能会被指控我们或我们的员工、独立承包商或顾问错误地使用或披露了所谓的机密信息或商业秘密； |
| • | 我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的 员工、独立承包商或顾问错误地使用或披露了他们前雇主的所谓机密信息或商业秘密； |
| • | 我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权的索赔； |
| • | 我们开发和商业化我们的技术和候选产品的权利可能在一定程度上受制于其他人授予我们的任何未来许可证的条款和条件； |
| • | 如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与未来许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权； |
| • | 我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉可能取决于第三方 ； |
| • | 如果获得批准，我们的候选产品在某些细分市场中的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用 ，这可能会使我们难以销售任何候选产品或疗法； |
| • | 我们与医疗保健提供者和医生以及第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少； |
| • | 我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求； |
| • | 由于动物试验可能受到限制，我们的研发活动可能会受到影响或推迟； |
| • | 正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响； |
| • | 普通股的市场价格可能会波动； |
| • | 投资者可能会失去他们的全部投资； |
| • | 我们没有分红的历史； |
| • | 我们的现任高管和董事拥有相当大比例的普通股，并可能对提交给我们股东批准的事项产生重大影响。 |
| • | 我们现有股东未来出售普通股可能会导致我们的股价下跌； |
| • | 我们未来需要筹集更多资金，这可能会稀释我们的股本； |
| • | 如果证券或行业分析师没有发表关于我们的研究报告，或者发表了关于我们、我们的业务或我们的市场的不准确或不利的研究报告，或者如果他们对我们的普通股提出了相反的建议，我们普通股的交易价或交易量可能会下降； |
| • | 任何优先股的发行可能会使另一家公司难以收购我们，或者可能对我们普通股的持有者产生不利影响，这可能会压低我们普通股的价格； |
| • | 我们的常备文件允许我们发行不限数量的普通股，而无需额外的 股东批准； |
| • | 筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们 放弃对我们的技术或候选产品的权利； |
| • | 我们有认股权证、可转换债券和一家子公司的股票，可以换取已发行的普通股， 在每种情况下，如果分别行使、转换或交换，都可能导致现有股东的股权稀释； |
| • | 我们的普通股的流动性可能有限； |
3
| • | 即使我们的普通股获批上市，我们也不能向您保证，纳斯达克普通股会形成活跃的市场。 |
| • | 美国投资者可能无法对我们执行民事责任； |
| • | 作为外国私人发行人，我们受到与美国国内发行人不同的美国证券法律和规则的约束，这可能会限制我们的美国股东公开获得的信息； |
| • | 我们可能在未来失去外国私人发行人的地位，这可能会给我们带来巨大的额外成本和开支； |
| • | 如果我们被定性为被动的外国投资公司，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。 |
| • | 如果美国持有者被视为至少拥有我们普通股的10%，则该美国持有者可能受到美国联邦所得税不利后果的影响。 |
此类前瞻性陈述反映了我们目前对未来事件的看法，会受到风险和不确定性的影响，并必然基于一些估计和假设，尽管Eupracia认为这些估计和假设在此类陈述发表之日是合理的，但这些估计和假设本身就会受到重大的医疗、科学、商业、经济、竞争、政治和社会不确定性和或有事件的影响。许多因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与此类前瞻性陈述中可能明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。在做出本AIF包含的前瞻性陈述时，公司做出了各种重大假设，包括但不限于(I)S公司有能力吸引和留住技术人才；(Ii)公司未来的研发计划与目前的预期大体相同；(Iii)行业增长趋势，包括行业预期和实际销售额；(Iv)公司有能力从S先生的研发活动中获得积极成果，包括临床试验；(V)充足的营运资金以及S公司在未来控制成本和筹集额外融资的能力；(Vi)获得监管部门的批准和我们产品的潜在利益，如果获得批准；(Vii)一般商业和经济状况；(Viii)本公司S实现盈利的能力 ；(Ix)本公司成功地将其现有候选产品商业化、建立商业合作伙伴关系和开发新产品的能力；(X)以合理条款获得融资的能力； (Xi)市场竞争；(Xii)本公司向S竞争对手提供的产品和技术；(Xiii)本公司保护专利和专有权利的能力；和(十四)人员、材料和用品的可获得性和费用。
在评估前瞻性陈述时，现有股东和潜在股东应具体考虑各种因素，包括本文标题下概述的风险。风险因素？？如果这些风险或不确定性中的一个或多个或我们目前未知的风险成为现实，或者那些前瞻性陈述所依据的假设被证明是不正确的，实际结果可能与本文描述的结果大不相同。这些前瞻性陈述是在本AIF发布之日作出的，除非适用的证券法要求，否则我们不打算也不承担任何义务更新这些前瞻性陈述。请投资者注意，前瞻性陈述不能保证未来的业绩，而且本质上是不确定的。因此，我们告诫投资者不要过度依赖前瞻性陈述。
此外，我们认为的声明和类似的声明 反映了我们对相关主题的信念和意见。这些声明基于截至本报告日期我们掌握的信息，尽管我们认为此类信息构成此类声明的合理基础，但此类 信息可能是有限或不完整的，我们的声明不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了彻底的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的， 提醒您不要过度依赖这些陈述。
4
公司结构
一般信息
本公司以Plaza Capital Partners Inc.的名称注册成立。根据《商业公司法》(艾伯塔省)2011年5月12日。2012年5月11日，公司根据《不列颠哥伦比亚省条例》继续迁往加拿大《商业公司法》 (不列颠哥伦比亚省)(The BCBCA)，名称为EupraxiaPharmPharmticals Inc.我们的登记和记录办公室位于加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华The Stack，Melville Street 1133，Suite 3500，V6E 4E5。我们的总部位于加拿大不列颠哥伦比亚省维多利亚州卡德伯罗湾路201-2067号，邮编：V8R 5G4。
企业间关系
下图所示为本公司附属公司S于本公告日期之公司间关系。除非另有说明，否则所有所有权均为100% 。
备注：
| (1) | 公司首席科学官阿曼达·马龙持有EupraxiaPharma Inc.(EupraxiaPharma Inc.)225股无投票权的B类股票(B类股票)，占EupraxiaPharma公司已发行证券的5%。该公司持有剩余95%的此类证券，包括4,275股有投票权的A类股票。每股B类股可兑换为普通股，汇率为每股B类股2,500股普通股 ，可在发生某些事件时进行调整，总计562,500股普通股。B类股票可由马龙博士选择交换，但公司可在2031年1月31日或之后或2026年1月31日或之后的任何时间强制将B类股票转换为普通股，前提是公司当时已在证券交易所上市并且是加拿大的申报发行人。如果涉及本公司的控制权变更交易、使交换变得必要或可取的法律变更，或者如果存在将B类股转换为普通股的情况，公司也可以强制将B类股转换为普通股极小的B类流通股数量 。如果本公司在适用的交易所上市，本公司可选择向马龙博士支付现金，以代替发行普通股，现金金额将根据当时普通股的当前市场价格确定。 |
5
业务的总体发展
三年历史
2024
2024年1月30日，该公司宣布了在其第二阶段跳板试验中进行的磁共振成像(MRI)探索性子研究的积极数据，评估了EP-104IAR治疗膝骨性关节炎的安全性和有效性。
2024年2月1日，该公司宣布了与FDA第二阶段会议结束和启动EP-104IAR第三阶段开发计划的摘要结果。
2024年2月5日，该公司宣布其EP-104GI Resolve试验中用于治疗嗜酸性食管炎的最新临床试验数据为阳性。
2024年2月5日，本公司提交并获得了最终简短基础货架招股说明书(书架招股说明书)的收据。《招股说明书》取代了2023年6月提交的《S 2023年公司招股说明书》。《搁置招股说明书》将允许本公司及其若干证券持有人在《搁置招股说明书》生效的25个月期间，根据任何发售时的市场状况，按金额、价格和条款，对最多2亿美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证、认购收据和单位的任何组合的分配给予资格，并在随附的搁置招股说明书附录中阐述。
2024年3月15日， 公司宣布结束隔夜上市普通股发行(发行)。公司按每股普通股4.10加元的价格发行8,260,435股普通股，总收益33,867,784加元，其中包括部分行使超额配售选择权时发行943,435股普通股。
2023
2023年5月18日，该公司宣布任命马克·科瓦尔斯基博士为首席医疗官。这一新职位 直接向首席执行官(CEO)汇报，负责推进临床试验和流水线开发。
2023年6月8日，该公司宣布在EoE中使用EP-104GI的开放标签1b/2a阶段临床研究(RESOLE)中的第一名患者的剂量。RESOVE研究将在多达24名确诊且有活动期EoE症状的成年患者中进行。安全性、PK和有效性的初步结果将在12周的总时间内在不同的时间点收集，随后在六(6)个月进行随访。最初的低剂量队列出现了疗效的早期信号，我们预计在2024年内，后续剂量递增队列的安全性、有效性和PK读数将持续下去。RESOLE协议在加拿大、荷兰和澳大利亚的地点有效。将根据需要添加其他地点和辖区，以完成 目标招聘。
2023年6月13日，该公司宣布，它已获得用于治疗骨性关节炎的EP-104IAR的美国快速通道指定。这一进程旨在促进开发和加快对治疗严重疾病和满足未得到满足的医疗需求的药物的审查。
2023年6月22日，公司提交并获得了最终简短基础货架招股说明书(2023年货架招股说明书)的收据。《2023年搁置说明书》取代了S公司于2022年1月提交的《2022年搁置说明书》。
2023年6月26日，该公司宣布了EP-104IAR治疗膝骨性关节炎相关疼痛的2b期临床试验的积极结果。在12周后，EP-104IAR在WOMAC疼痛方面达到了其主要终点，与赋形剂安慰剂相比，有临床意义和统计上的显著改善(p=0.004)。
2023年8月18日，本公司宣布结束一项非经纪私募。公司以每股7.00加元的价格发行了3,183,875股普通股，总收益为22,287,125加元。
2023年9月7日，本公司宣布任命毕马威会计师事务所为本公司的审计师，自2023年8月30日起生效。同时，贝克·蒂利WM，LLP辞去本公司审计师S一职。没有涉及Baker Tilly WM，LLP的可报告事件。
2023年10月11日，该公司宣布启动EoE 1b/2a期临床试验的第二个队列。
2023年12月12日，该公司在其EP-104GI Resolve试验中宣布了阳性临床数据。
6
2022
2022年1月10日，本公司向加拿大各省和地区的证券监管机构提交了最终的简短基础架子招股说明书(2022年架子招股说明书)。2022年货架招股说明书允许本公司及其若干证券持有人在2022年货架招股说明书生效的25个月期间，根据发售时的市场状况，按金额、价格和条款，对最多3,000万加元的普通股、优先股、债务证券、认股权证、认购收据和单位或其任何组合的分配给予资格，并在随附的货架招股说明书附录中列出。
2022年4月20日，该公司宣布已完成隔夜上市公开募股(2022年发售)。根据2022年的发售，Eupracia发行了7,150,550个公司单位(单位)，价格为每单位2.05加元和181,000股公司普通股 认股权证(认股权证)，价格为每权证0.30加元，总收益约为1,470万加元。2022年发行的完成满足了根据与SVB的或有可转换债务协议(或有债务协议)的条款额外筹集1,000万加元新资本的要求。
2022年9月26日，公司宣布授予专利和专利许可通知。欧洲专利EP 2976062B1的授权提供了EP—104的组成和使用方法的覆盖范围，并覆盖了具有商业意义的主要欧洲市场 。该公司认为，新的欧洲专利为EP—104在2034年之前在欧洲主要市场提供了强有力的保护，等待任何调整或延期。
2022年9月26日，该公司还宣布授予巴西津贴通知，该通知将提供成分和使用方法EP-104的覆盖范围。该公司相信，这笔赠款将在2034年之前为巴西市场上的EP-104提供广泛的保护，但仍有待任何调整或延期。
2022年10月11日，该公司对其OA第二阶段试用提供了以下更新：
| • | 这项研究成功地完成了所有数据安全监测委员会的审查，没有注意到与药物有关的严重不良事件，并观察到耐受性良好。 |
| • | 纳入标准扩大到包括确诊的糖尿病患者。 |
| • | 磁共振成像被添加为纳入研究的其余患者的选择性评估。 |
2022年10月12日，公司宣布启动用于EoE的EP-104GI 1b/2a阶段试验。Eupracia已经获得监管和道德委员会的批准，可以在加拿大、澳大利亚和荷兰开始试验，开放标签试验的数据预计将于2023年上半年开始读出 。
2022年11月2日，公司宣布任命Paul Brennan先生为首席商务官。这一新职位直接向首席执行官汇报，负责促进公司的合作机会。
2022年12月7日，该公司宣布，在其第二阶段试验中，它已经完成了最后一名患者的登记、随机和剂量分配，该试验正在评估EP-104IAR治疗膝骨性关节炎的有效性和安全性。
2021
2021年1月31日，公司与公司首席科学官阿曼达·马龙以及公司部分子公司S签订了出资协议(《出资协议》)。根据出资协议，本公司收购由马龙女士全资拥有的AMDM Holdings Inc.，后者持有本公司附属公司S的5%股权，即Euprasis PharmPharmticals USA，LLC(EupraxiaUSA)。作为交换，本公司向Malone女士发行了225股无投票权的Euprasis Pharma B类股票 ，占EupraxiaPharma已发行证券的5%。该公司持有剩余95%的此类证券，包括4,275股有投票权的A类股票。
2021年3月3日，公司收到了提交给加拿大魁北克省以外各省证券监管机构的最终招股说明书收据，涉及首次公开募股(IPO)5,125,000单位，每股价格8.00加元(IPO)，总收益41,000,000加元。每台 台
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包括一股本公司普通股及一份认股权证的一半。每份认股权证可在下午5：00前的任何时间按每股认股权证11.20加元的行使价行使为一股公司普通股(每股认股权证一股)。(多伦多时间)在IPO结束后五年的日期，在某些情况下可能会进行调整。如果S公司每日成交量加权平均股价连续五个交易日高于22.40加元，则认股权证包括加速条款，可在公司S期权处行使。IPO于2021年3月9日结束。该公司在多伦多证券交易所(多伦多证券交易所)上市，普通股和认股权证分别以EPRX和EPRX.WT的代码上市。
2021年3月9日，IPO完成时，(I)2018年6月19日至2019年5月23日发行的可转换票据本金总额6,690,000加元(统称为可转换票据(10%)，外加应计和未付利息1,457,086加元)；(Ii)2020年6月1日至2021年1月发行的可转换票据本金总额831,000加元(统称为可转换票据(30%)，连同可转换票据(10%)，加应计和未付利息50,918加元；及(Iii)857,500份特别 认股权证(统称为特别认股权证)，分别自动转换为1,103,886股普通股及157,501股普通股，并分别行使为298,798股普通股。
2021年4月14日，公司与致力于骨性关节炎临床药物开发和研究的北欧生物科学临床开发公司A/S(NBCD)达成协议，进行Euprasis S EP-104IAR第二期临床试验(方案 )EP-104IAR-201)。这项随机、安慰剂对照试验评估了300名膝骨性关节炎患者膝关节内单次注射25毫克的安全性、有效性和药代动力学(PK)。NBCD同意以与IPO相同的条款向该公司投资50万美元(股权投资)。Nbcd S对股权投资的认购得到了满足， 支付了500,000美元的服务费，否则Eupraia公司应该向nbcd公司支付，并允许Eupraia公司将其EP-104IAR第二阶段临床试验的登记人数从最初的240人扩大到300人。
2021年4月29日，公司以每单位8.00加元的价格向NBCD发行了78,456股，每个单位包括一股普通股和一份公司普通股认购权证的一半(每份完整的普通股认购证，一份北欧认股权证)。每一份北欧认股权证可在下午5：00前的任何时间以每股11.20加元的行使价行使为一股普通股。在自签发之日起五年的日期，在某些情况下可能会进行调整。北欧认股权证包括与首次公开发售认股权证相同的加速条款，如S公司每日成交量加权平均股价连续五个交易日高于22.40加元，则可于本公司S期权行使加速条款。北欧认股权证可以转让，但不在多伦多证交所上市。
2021年5月3日，本公司宣布任命Bruce Rothwell为本公司新任总裁兼首席财务官，取代Alex Rothwell。’
2021年5月18日，本公司向现有贷款人提供机会，以相当于每股普通股4.6106加元的转换价将其未偿还本金和应计利息转换为普通股。本金及利息总额为5，987，642加元随后于二零二一年六月八日转换为 1，298，664股普通股。累计利息共计180 197加元以现金支付给贷款人。
于2021年6月21日， 本公司与SVB订立债务协议，并同时悉数提取债务协议项下的1,000万加元本金。债务协议的期限为36个月或48个月，于新浪S当选时生效。债务 协议按2.45%和加拿大最优惠利率中较大者计息，要求每月支付利息。一笔额外的实物付款将按每年7%的利率积累，将在到期或转换时结算。在债务协议条款及条件的规限下，SVB可选择按每股普通股5.68加元的转换价将可换股债务本金及其应计及未付利息转换为普通股。本公司已同意向SVB授予其所有资产的担保权益，但不包括其专利和其他知识产权，作为其在债务协议项下的义务的担保。本公司须于2022年6月30日或之前筹集债务协议所界定的额外新资本净额，总额达1,000万加元。这一净新资本可以来自但不限于债务协议中概述的各种来源，并可包括高达500万加元的减少的项目费用。这一义务已经完全履行。
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2021年7月19日，该公司宣布，它已获得丹麦药品管理局的授权，可以启动EP-104IAR第二阶段临床试验。紧随其后的是2021年9月1日中央道德规范的批准。2021年9月14日，该公司宣布已启动患者筛查。成功的应聘者随后在最后一个季度被招募和服药，患者招募工作于2022年完成。
2021年9月16日，公司宣布发布EP-104IAR第一阶段结果 骨关节炎与软骨开放。这篇题为《EP-104IAR(丙酸氟替卡松缓释片)治疗膝骨性关节炎的安全性和药代动力学：一项随机、双盲、安慰剂对照的1期试验》的文章已通过医学杂志《S》网站提供给所有读者。1在这一天，该公司还宣布收到以色列专利局关于其专利申请的津贴通知 可注射缓释组合物及其用于治疗关节炎症和相关疼痛的方法。
2021年11月4日，该公司宣布从加拿大国家研究委员会工业研究援助计划(NRC-IRAP)获得咨询服务和高达700,000加元的资金，以支持进一步开发公司基于S聚合物的专利药物输送技术的研发项目。
2021年12月2日，该公司宣布打算增加临床研究地点的数量，并修改EP-104IAR第二阶段试验中的患者招募标准 ，以促进患者招募。
于2021年12月3日，本公司修订其购股权计划(经修订计划)以：(I)修订于行使购股权时可预留及可供发行的最高普通股数目， 由S已发行及已发行普通股总数的15%修订至相关时间已发行及已发行普通股总数(按非摊薄基础)的18.5%；及(Ii)取消本公司现有S经修订及重述购股权计划所载所有以证券为基础的补偿安排的普通股整体上限。
| 1 | 阿曼达·马龙、詹姆斯·普莱斯、尼古拉·普莱斯、维克·佩克、艾伦·盖特古德、罗伯特·佩特雷拉、詹姆斯·海利韦尔。EP-104(丙酸氟替卡松缓释片)治疗膝骨性关节炎的安全性和药代动力学：一项随机、双盲、安慰剂对照的1期试验骨关节炎与软骨开放，第3卷，第4,2021,100213期，ISSN2665-9131，https://doi.org/10.1016/j.ocarto.2021.100213. |
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业务描述
公司概况
我们是一家临床阶段的生物技术公司，寻求利用我们专有的Diffusphere技术来优化药物输送，以满足具有重大未满足医疗需求的应用。我们的每一种候选产品都旨在通过提供比当前可用的治疗方法更长的活动时间、改进的药代动力学(PK)和相关的安全性以及精确定向的局部给药来改善患者的利益。我们相信，具有这种特性的产品可以提供双重潜力，既可以提供长期治疗，又可以将靶组织和非靶组织的耐受性并发症降至最低。我们的战略是基于此交付技术开发一系列候选产品。
我们目前有两个不同的临床开发计划，一个针对EoE，另一个针对慢性膝部疼痛。目前，这两个计划广泛地基于相同的候选药物(EP-104)。可注射药物与专门为靶向给药方式设计的车辆稀释剂一起分配，并与有效药物成分(原料药)共同给药。在我们正在进行的临床研究中，我们使用相同的基础原料药和缓释配方。 未来，我们预计治疗靶点将根据剂量水平、载体和给药方法而有所不同，并将成为不同的候选产品。专门为胃肠道粘膜下注射而开发的初始适应症为EoE的候选产品称为EP-104GI，正在开发的初始适应症为膝关节骨关节炎的关节内注射候选产品称为EP-104IAR。EP-104是指在EP-104GI和EP-104IAR配方中使用的延缓释扩散层技术。
我们已经成功地完成了使用EP-104IAR治疗膝骨性关节炎的2b期试验，并于2024年1月与FDA举行了一次会议，以确定在美国提交和批准NDA的临床前和临床要求。我们相信，该产品未来的成功将取决于后期开发和商业化专业知识，并将需要大量资源。我们目前正在评估EP-104IAR持续发展的资金选择，包括潜在的伙伴关系机会，并打算在结果出来之前调整投资水平。我们打算开展某些临床前和制造活动，以及与EP-104IAR相关的第三阶段规划和准备工作，以确保项目的连续性，但我们打算等到资金需求进一步分类后，再承诺为这一计划投入更多重大资金。我们打算利用之前确定用于EP-104IAR开发的资本资源来继续开发EP-104GI。
我们 目前正在进行EP-104GI的1b/2a期临床试验。我们打算通过正在进行的临床试验和FDA要求的任何后续试验来继续开发EP-104GI，以获得商业批准。我们打算评估确定企业合作伙伴的可能性，以帮助开发EP-104GI。
候选产品
EP-104候选产品的主要活性成分由涂有聚乙烯醇(PVA)外层的丙酸氟替卡松(FP)固体核心组成。FP是一种合成的三氟皮质类固醇，具有强大的抗炎活性，并以广泛使用的吸入、鼻腔和局部药物的形式建立了良好的全身安全记录。它被证明是局部活性的，被系统吸收的FP被迅速代谢。相对于其他皮质类固醇(包括曲安奈德或TCA)，FP与糖皮质激素受体亲和力高，溶解度低，解离率低，半衰期相对较长。目前，它已得到FDA、加拿大卫生部、欧洲药品管理局和世界各地许多其他监管机构的批准。PVA是一种生物相容聚合物，具有多种生物医学应用，在各种人体组织中有30年的安全记录。我们认为EP-104的这些特性使其成为长期使用抗炎药物的有前景的候选药物。
EP-104技术旨在通过微米厚的聚合物薄膜扩散药物颗粒。当微粒注射到病变部位时，细胞外液扩散穿过聚合物膜，进入微粒本身，溶解一些固体药芯，在内部形成饱和的药物溶液。
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体外微环境药物浓度相对较低的微球。FP通过聚合物膜和细胞外空间的稳态扩散，然后以接近恒定的药物水平，以长期稳定的释放速率将候选药物输送到预期区域。这一速率可以通过改变药物核心的大小和聚合物膜的性质来控制，创建目标药物 释放曲线，旨在最大化疾病治疗并减少通常伴随具有常规释放曲线的药物的全身和局部副作用。
下图说明了速释药物、标准缓释药物和EP-104计划的释放概况之间的区别。速释药物向血液中释放较高的初始药物水平(这可能会导致副作用)，随后药物迅速清除。标准的缓释曲线往往会削弱早期的峰值效应，但仍会以较快的速度下降。EP-104旨在防止与副作用相关的早期峰值浓度，并延长FP在预期给药区域的停留时间，以实现更长的活性。
药物的血药浓度和释放谱
EP-104区别于其他缓释IA皮质类固醇制剂的另一个关键特征是，研究药物产品中90%以上的EP-104是活性FP成分，而在使用降解的其他聚合物基缓释产品中，这一比例不到20%。
虽然FP获得了FDA、加拿大卫生部、EMA和其他监管机构的批准，但目前尚未被批准用于治疗EoE或OA症状的任何配方。据我们所知，EP-104GI和EP-104IAR是仅有的针对这些条件正在开发的FP缓释制剂。我们相信EP-104药物传递技术平台有可能对EoE有有益的应用，因为在这一适应症中已经确立了口服立即释放FP的疗效。药物输送技术平台也有潜力成为一种有效的治疗OA的方法，这是基于其他皮质类固醇被证明对这种情况有效的。使用我们的EP-104专利配方改善EoE和OA治疗的潜力得到了不断扩大的数据库的进一步支持，该数据库支持缓释类固醇的价值。
EP-104GI治疗嗜酸性食管炎
概述
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EP-104正在开发用于治疗EoE， 这是一种罕见的免疫介导性疾病，得到了美国国家稀有疾病组织(NORD)的认可。对EP-104原始配方的修改将导致为这一特定适应症创建EP-104GI，包括对载体和剂量的修改。
EoE的特征是炎症和大量嗜酸性粒细胞(一种白细胞)聚集在食道上皮衬里。在成年人中，EoE会导致吞咽困难和食物嵌塞。在儿童中，它通常表现为易怒、恶心和呕吐。EoE患者经常发生食道狭窄，即食道狭窄或狭窄，并伴有纤维组织的增殖。
市场规模
根据Nord标准，EoE被归类为一种罕见疾病。美国以人口为基础的研究表明，发病率每年以每10万人约10例的速度增加。因此，对EoE发病率和流行率最准确的估计是最近发表的研究。2021年，Kamat等人通过覆盖1900万至2100万美国患者的MarketScan索赔数据库进行了追溯分析，以确定2015至2018年间根据ICD-9/10代码诊断为EoE的患者 。作者报告称，2018年每10万名患者中有117名患者患病率。使用自收集数据以来约2.9%的年患病率增长率，我们估计2023年EoE在美国的患病率为451,000名患者。
EoE患者通常同时经历症状和干预措施的衰弱影响，导致精神健康问题，并加重医疗保健系统和个人的整体疾病负担。每年约有10亿美元用于治疗EoE的住院、内窥镜手术和药物治疗，而且存在着对成本效益高、负担较轻的长期治疗方案的重大未得到满足的医疗需求。
当前的治疗方法
目前的EoE治疗指南旨在降低嗜酸性粒细胞计数并改善症状。推荐的治疗方案从严格的饮食方案到药物干预(质子泵抑制剂、吞咽的皮质类固醇)，再到机械干预(对已建立的狭窄进行内窥镜扩张)。美国胃肠病学会和过敏-免疫实践联合工作组建议使用局部皮质类固醇(布地奈德、吞服的氟替卡松)而不是全身类固醇来进行EoE的长期治疗。
在美国，Dupixent有两种被批准的治疗EoE的方法(Dupilumab)，赛诺菲和Regeneron公司销售的单抗(MAb)，以及武田和S最近批准的Eoheria，一种每日两次的布地奈德口服混悬剂，获准使用长达12周。Dupixent最初于2017年3月被批准用于特应性皮炎，并于2022年5月被批准用于EoE。美国的标价是每箱3803美元。每盒包含两次注射；EoE的处方信息显示按重量每周一次或每月两次注射，因此患者预计 年清单成本高达91,000美元。2023年，Dupixent也被批准在加拿大和欧洲用于EoE。
乔尔维萨是一种起泡或分散的布地奈德片，在欧盟和加拿大上市。加拿大的标价为每年3,413加元以维持缓解；然而，加拿大卫生药物和技术机构(CADTH)报告说，由于赞助商S的药物经济学模型，布地奈德的成本效益高度不确定，而且没有足够的证据表明维持缓解与复发 超过6-12周缓解诱导窗。
未来竞争格局
几种正在开发的药物是当前市场产品的生命周期延伸：
| • | 根据阿斯利康的标价和推荐的给药频率，阿斯利康S替兹皮尔(Tezepumab)的年成本为52,789美元。 |
| • | 根据阿斯利康的标价和推荐的给药频率，阿斯利康和S法森拉(苯那珠单抗)的年成本为44,091美元。 |
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| • | 辉瑞S威力(Etrasimod)被批准用于溃疡性结肠炎，最近在2期试验中证明了这一概念。目前，Velsiity作为每日一次的口服配方进行销售，30天一瓶的批发价为6164美元(每年约为7.5万美元)。 |
其他处于后期开发阶段的产品包括：
| • | 埃洛迪-S APT-1011(FP)，一种处于第三阶段开发的成人受试者口服分散片。在第12周记录临床和组织学反应，并持续到第52周的随访。研究发现，随着剂量的增加，反应增加，但建议每天服用一次，以优化风险-益处分布。 |
| • | S EsoCap ESO-101，一种胶囊，带有卷起的粘附膜 ，含有皮质类固醇呋喃莫美松。2023年12月5日，EsoCap宣布了一项第二阶段研究的积极结果。 |
| • | 布里斯托尔迈尔S施贵宝S cendakimab，一种处于第三阶段开发的单抗 |
制造业
EP-104由一瓶EP-104粉末和一瓶单独的液体(称为运输工具)组成。在注射前，将车辆与干粉混合，使EP-104颗粒悬浮；这使得EP-104粉能够注射到患者体内。在一项正在进行的稳定性研究中，这种粉末在室温下储存48个月后被证明是稳定的。EP-104的批次目前是按发射所需的预计 初始批次规模生产的。我们希望为EP-104GI使用与我们的EP-104IAR计划相同的涂层和固化的FP颗粒。然而，我们预计将对剂量和载体进行改进，以优化EoE的患者结果。
临床研究
我们于2023年第二季度开始在EoE中使用EP-104GI进行开放式标签1b/2a期临床研究(RESOLE)。RESOVE研究将在多达24名确诊且有活动期EoE症状的成年患者中进行。安全性、PK和有效性的初步结果将在12周的总时间内在不同的时间点收集，随后在六(6)个月进行随访。最初的低剂量队列出现了疗效的早期信号，我们预计在2024年内，后续剂量递增队列的安全性、有效性和PK读数将持续下去。RESOLE协议在加拿大、荷兰和澳大利亚的地点有效。将根据需要添加其他地点和辖区，以完成 目标招聘。
研究计划中的后续步骤将在分析结果以及与主要意见领袖和监管机构进行互动后确定。为了寻求EP-104GI的上市批准，我们预计将进行至少一项第三阶段研究，评估EP-104GI在这一适应症中的疗效(嗜酸性粒细胞减少和症状改善) 和安全性。
EP-104IAR治疗骨性关节炎
| EP-104IAR膝关节骨性关节炎目标产品简介 | ||
| 持久的止痛 | 比现有类固醇耐受性更好 | |
| 长期重复剂量潜力 | 保留软骨与现有类固醇的对比 | |
| 双侧给药潜力 | 得到主要治疗指南的支持 | |
| 糖尿病患者安全使用 | 常温储存 | |
骨性关节炎是一种慢性进行性疾病，其特征是关节软骨恶化和炎症，通常在早晨或一段时间不活动后导致疼痛和僵硬；以及关节功能丧失，限制了日常活动。在正常关节中，软骨在骨骼之间起到缓冲作用，为 提供了一个平滑的滑动表面
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移动。在骨性关节炎中，疾病进展过程中不可或缺的炎症过程会损害软骨，随着时间的推移，软骨会磨损，导致骨与骨直接摩擦，导致关节损伤、严重疼痛和残疾。
在全球范围内，骨性关节炎是导致老年人残疾的主要原因。患病率和发病率的估计 根据所使用的骨性关节炎的定义(即放射(X光)与有症状的)和评估的关节而有所不同。全球膝关节骨性关节炎的患病率估计在40岁以上的成年人中约为23%。根据疾病控制和预防中心的一份报告，仅在美国，估计就有超过3250万成年人受到骨性关节炎的影响。2018年的一份报告估计，有1400万人患有有症状的膝骨性关节炎。 膝骨性关节炎还经常与抑郁和睡眠不足有关，这会极大地影响生活质量。
目前的循证OA治疗指南旨在管理体征和症状，如果可能的话，目标是减缓进展。推荐的药理干预措施包括外用和口服非类固醇抗炎药物，以及IA皮质类固醇。几十年来，IA皮质类固醇注射一直用于治疗膝骨性关节炎中与炎症相关的疼痛和僵硬，并已被监管机构批准为安全有效。然而，IA皮质类固醇注射通常会导致不理想的患者结果，因为它们的活动持续时间较短，而且全身副作用，如潮红、血糖改变和皮质醇抑制，因为需要较高的峰值暴露以保持有效浓度的持续时间。在频繁/重复注射立即释放的IA皮质类固醇后，也出现了关于不良关节发现和/或骨关节炎进展的风险的证据。
市场机遇
关节炎具有深远的社会和经济影响。根据2013年美国的一项调查，关节炎造成的经济负担总计3,040亿美元(1,400亿美元的医疗费用和1,640亿美元的工资损失)。骨性关节炎是最常见的关节疾病，也是老年人慢性残疾的主要原因，在美国大约有3000万成年人受到影响。骨关节炎是美国医院治疗的第二昂贵的疾病，2013年占总医院成本的4.3%，即165亿美元。
骨性关节炎治疗的市场很大，而且还在不断增长。据估计，到2020年，膝盖骨关节炎疗法的全球市场规模刚刚超过56亿美元，预计到2025年将增长到87亿美元(这一时期的复合年增长率为10%)。这约占全球73亿美元办公自动化市场的80%。从地域上看，北美约占全球支出的34.2%，欧洲约占37.6%，亚太地区约占21.3%，世界其他地区约占6.9%。在美国，膝关节骨关节炎疗法的市场在2020年估计为18亿美元，预计到2025年这一数字将增长到29亿美元。
当前的治疗方法
目前的OA治疗旨在管理体征和症状，并结合治疗来减缓疾病的进展。有几个国际循证的骨关节炎管理指南，每个都促进类似的治疗升级范例。这些方法通常是循序渐进的，并由患者的症状、疾病严重程度和合并症决定。它们的范围从一般的生活方式衡量标准(例如，锻炼、减肥等)对于症状较轻的患者，先进行物理治疗、骨科辅助设备和矫形器，然后进行药物治疗，最后对最严重的患者进行手术和康复。美国整形外科医生协会报告称，2012年至2020年，共有1168,826例膝关节置换手术，预计到2030年，这一数字将达到1,921,000例。
最新发布的骨关节炎治疗指南是2019年美国风湿病学会(ACR)/关节炎基金会的骨关节炎管理指南。在这些指南中，唯一强烈推荐的膝骨性关节炎的药物治疗方法是外用和口服非甾体抗炎药和IA皮质类固醇(见下文)。曲马多阿片类药物和度洛西汀在特定情况下有条件地推荐使用，通常在考虑全关节置换之前的晚期疾病中使用。也有其他广泛的非药物疗法可用，如透明质酸/透明质酸、富含血小板血浆或间充质干细胞。许多主要的治疗指南不推荐这些非药物疗法，主要是因为缺乏良好控制的临床试验证明的疗效。
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ACR/关节炎基金会推荐的膝骨性关节炎药物疗法概述
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ACR/关节炎基金会 推荐 |
药物治疗 | |
| 强烈推荐 |
口服/外用非甾体抗炎药
IA类固醇 | |
| 有条件 推荐 |
对乙酰氨基酚、曲马多、度洛西汀、外用辣椒素 | |
| 有条件地反对 |
IA透明质酸，IA肉毒杆菌毒素，前治疗，秋水仙碱， 非曲马多类阿片、鱼油、维生素D | |
| 强烈反对 |
双膦、氨基葡萄糖、羟氯喹、甲氨蝶呤、 肿瘤坏死因子抑制物，白介素1受体拮抗剂，富血小板血浆， 干细胞注射，软骨素 | |
资料来源：2019年美国风湿病学会/关节炎基金会手部、髋部和膝部骨性关节炎管理指南。
骨性关节炎药物治疗通常从口服非类固醇抗炎药开始（非处方药）或处方)。口服非甾体抗炎药可提供短期、中等程度的止痛效果，但也伴随着全身毒性问题，如胃肠道、心血管和肾脏副作用以及潜在的药物相互作用。例如，口服处方NSAID塞来昔布被批准用于治疗骨性关节炎疼痛，但有一个方框警告，强调与该产品相关的心血管事件风险增加。与口服非类固醇抗炎药相比，外用非甾体抗炎药提供了中等程度的疗效，副作用较小，因为它们的全身暴露较少。
强烈建议在ACR指南中使用皮质类固醇。几十年来，IA皮质类固醇注射用于控制OA患者与炎症相关的疼痛和僵硬。它们已被监管部门批准为 安全有效，行动迅速。然而，目前批准的速释皮质类固醇的注射通常会导致不理想的患者结果，因为它们的有效时间较短，并且由于类固醇从膝盖进入循环而产生全身副作用。这些包括潮红、血糖改变和皮质醇抑制，这是由于长期保持有效浓度所需的高峰值暴露所致。目前批准的速释IA类固醇频繁、重复剂量的局部安全性也尚未确定。
美国市场上唯一批准用于膝骨性关节炎的缓释皮质类固醇的标签上写着，多剂量的有效性和安全性尚未得到证实。非临床审查者在FDA S批准基础摘要中的评论称，该药物导致剂量依赖的软骨丢失，在给药后3个月效果达到峰值。它还表示，与对照组和即刻释放的TCA相比，接受药物DE3的动物局部组织的显微镜改变明显增加，软骨丢失更严重。在9个月的恢复期结束时，这些本地反应并未完全逆转。
我们认为，目前可用的药物治疗范围 表明，需要一种起效快、持续时间长、长期给药范例、副作用最小且对软骨没有影响的产品。此外，安全状况的改善可能会使多个关节的剂量成为可能，这将使大约70%的膝关节骨关节炎患者受益，这些患者被认为是双膝骨关节炎。
市场概述
截至2020年，IA疗法约占全球OA疗法市场份额的一半，另一半由非类固醇抗炎药(31.2%)和止痛药(18.9%)分享。
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口服和外用非甾体抗炎药通常被用作骨性关节炎治疗的一线药物。大多数非甾体抗炎药都是非处方药；然而，处方产品也被使用。我们估计，2019年口服止痛药在美国约占3.97亿美元。
截至2020年，IA治疗的市场份额由皮质类固醇和HA注射剂主导，其中HA注射剂在市场份额中处于领先地位。在北美，皮质类固醇在2020年约占2.72亿美元，预计到2025年将增长至4.52亿美元(在此时间框架内，复合年增长率为10.7%)。
Zilretta(缓释TCA)是目前唯一上市的用于骨关节炎的缓释皮质类固醇。Zilretta要求更高的标价(每剂691美元)，而非专利速释TCA在美国普遍可得，每40毫克低于20美元。假设每年注射四次，我们 估计每个患者每年的Zilretta费用为2764美元。Zilretta的持续增长突出了对有效的OA止痛的相当大的需求。
虽然皮质类固醇在数量上领先于市场，但品牌HA注射剂在价值上领先。羟基磷灰石是人体天然产生的润滑剂，通常具有良好的安全性。作为医疗器械，医管局的治疗方法与药物不同，须受不同的规管规定。每个疗程的平均费用为1,128美元，是除膝关节置换手术外最高的骨性关节炎年度治疗费用。以这笔费用计算，我们估计医管局每年为每位病人支付的费用约为2,256美元(以每年两次注射计算)。尽管有条件地建议使用IA HAvbl.反对，反对在ACR指南中，2020年北美地区HA制剂的销售额估计为9.91亿美元，预计到2025年这一部分将增长至16亿美元(复合年增长率为10.3%)。
市场反馈
我们认为，对具有类固醇疗效、提供持续缓解并接近HA治疗安全性的产品的需求尚未得到满足。这种治疗可以促进在疾病的早期阶段进行IA皮质类固醇治疗，允许长期的多剂量治疗，并为双侧膝骨性关节炎患者提供系统治疗的另一种选择。
为了评估市场对EP-104IAR S目标产品简介的接受程度，我们赞助了一项市场研究 ，涉及80名美国和欧洲的风湿科医生、骨科医生、整形外科医生和运动医学专家。
结果 支持EP-104IAR的新疗法，S提出的特点：
| • | 绝大多数(86%)的受访者表示，他们很可能或肯定会开出具有EP-104IAR和S靶向特征的药物。 |
| • | 皮质类固醇注射通常比HA注射更受欢迎(32%比25%)。 |
| • | IA疗法的首选止痛持续时间各不相同，但平均为6个月，与EP-104IAR的目标有效持续时间一致。 |
| • | 对于任何新的或现有的骨关节炎疗法，软骨损伤的可能性都是一个关键的安全问题。 |
未来竞争格局
到目前为止，除膝关节置换手术外，尚无治疗膝骨性关节炎的已知方法。目前的治疗方法侧重于将非药物疗法(如运动、减肥)和药物疗法相结合来减轻疼痛和改善功能。已上市的药理疗法包括非甾体抗炎药、透明质酸制剂、速释和缓释皮质类固醇注射、阿片类药物和外用辣椒素。尽管有这些选择，但安全和长期缓解膝骨性关节炎疼痛的医疗需求仍未得到满足。请参见？目前的骨性关节炎治疗。
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有几家公司正在从事OA治疗的后期开发。 他们的当前状态摘要如下：
| • | 2023年1月17日，Ampio制药公司在给利益相关者的一封信中证实，它已经 停止了Ampion(一种低分子分数的人血清白蛋白)的计划。 |
| • | 台湾微脂体公司在2023年美国癌症学会大会上公布了其第三阶段卓越研究的最新结果，该研究比较了TLC599(脂质体地塞米松磷酸钠)。摘要指出，TLC599在单次给药时达到了其主要终点(WOMAC疼痛与安慰剂相比在12周时的变化)，并在第二次给药至52周时显示出优于安慰剂的数字优势。 |
| • | Centrexion治疗公司还在ACR 2023上公布了辣椒素的纯化形式CNTX-4975-05的第三阶段结果。使用数字疼痛评级量表，该药物在12周后行走时未能达到其疼痛的主要终点。 |
| • | Grunenthal目前正在招募Resiniferatoxin(RTX)的全球第三阶段计划，RTX是一种在肉质植物中发现的辣椒素类似物大戟树. |
| • | 2023年11月13日，Biosplice Treateutics，Inc.公布了Lorecivivint(SMO4690)作为一种小分子Wnt抑制剂的长期延长试验的中期结果。OA-7试验是一项为期两年的延期试验，纳入了完成OA-11试验的患者(之前为期12个月的第三阶段试验)。虽然最终结果要到2024年底才能预期，但到目前为止，完成3次年度注射的患者支持多次注射洛吉韦以延缓结构进展并提供对症益处的可能性。 |
| • | Kolon TIssuegene，Inc.正在推进其在美国的Invossa第三阶段计划，这是一种IA注射 正常和修改的软骨细胞，声称可以改变疾病进展。截至2024年1月，Clinicaltrials.gov列出了两项退行性膝骨性关节炎的招募3期研究。有症状的早期髋关节骨性关节炎的第二阶段研究被列为尚未招募。 |
| • | 2023年12月13日，Levicept Ltd宣布，它已经完成了神经营养素调节生物制剂Levi-04第二阶段临床试验的招募工作。营收数据预计将在2024年上半年晚些时候公布。 |
| • | 2023年4月11日，Paradigm制药有限公司宣布，其注射用多聚戊聚糖硫酸钠(IPPS)2期试验的6个月结果表明，它可能会减缓膝骨性关节炎的进展。预计今年年底将公布12个月的数据。截至2024年1月，Clinicaltrials.gov列出了IPP第2/3阶段试验中的积极招募以及尚未招募的第3阶段试验。 |
| • | 2022年11月1日，Anika治疗公司宣布，Cingal，HA和速释曲安奈德(TH)的组合达到了其主要终点，并在25周时显示出优于单独TH的优势。这是S产品第三期三期试用。辛格尔已在美国以外的多个国家/地区销售。 |
| • | TrialSpark于2022年1月从默克KGaA手中收购了Sprfermin。这种重组形式的人成纤维细胞生长因子18已经在800多名患者中进行了评估。 |
开发计划
制造业
EP-104由一瓶EP-104粉末和车辆组成。就在注射前，将车辆与干粉混合，使EP-104颗粒悬浮，从而使EP-104粉能够注射到患者S的膝盖内。在一项正在进行的稳定性研究中，该粉末已被证明在室温下储存48个月 。EP-104的批次目前是按照发射所需的预计初始批次规模生产的。
非临床研究
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我们已经完成了多个EP-104的非临床研究，包括在狗身上进行的大型IND非临床研究。 非临床数据表明，在狗的膝盖上一次性大剂量IA注射EP-104后，FP在局部释放超过10个月， 中等暴露在血浆中。在10个月的随访期内，在任何剂量下，都没有证据表明狗的软骨受损。在这项研究中，低剂量的EP-104在局部释放FP超过8个月，全身暴露最少。在我们的第二阶段临床试验中，这个剂量被用来证明剂量选择的合理性。美国和欧洲主管部门都审查了我们的非临床安全性数据，并认为这些信息适合支持临床研究研究。
几项非临床研究正在进行中，以支持第三阶段和注册计划。这些活动包括EP-104辅料的安全性和生物兼容性评估以及非临床研究，以提供支持人体内EP-104候选产品的持续临床研究所需的信息。
临床研究
EP-104IAR已经在两项针对OA患者的临床研究中进行了评估。第一项临床研究为1期、双盲、安慰剂对照临床研究(方案EP-104-101)评估加拿大三个地点32名膝骨性关节炎患者的安全性、PK和初步疗效。单次15 mg剂量一般耐受性良好，显示出可预测的PK。这项研究不是为了检测疗效；然而，收集并分析了患者报告的结果衡量标准，以评估疼痛和症状缓解。尽管这项研究存在局限性(小规模、低剂量、在9个受试者中剂量明显偏低，以及高安慰剂反应)，但我们相信它提供了有希望的耐受性和PK数据以及支持EP-104IAR未来发展的初步临床活动数据。这项研究的结果已发表在骨关节炎与软骨开放.
第二项临床研究是2期双盲安慰剂对照临床研究(方案EP-104IAR-201)这项研究评估了单次25 mg剂量的EP-104IAR在318名中度膝骨性关节炎患者中的有效性、安全性和PK。这项试验在丹麦、波兰和捷克共和国的12个地点进行，最后一次患者就诊是在2023年5月25日宣布的。2023年6月26日公布了一线数据读数。
EP-104IAR-201在意向治疗人群中，安大略省西部和麦克马斯特大学的骨性关节炎(WOMAC)疼痛在12周时达到了主要终点，与安大略省西部和麦克马斯特大学的车辆安慰剂相比，有临床意义和统计学意义(p=0.004)的改善。
EP-104IAR-201在12周时，四个次要终点中的三个在统计学上也显示出显著的改善：WOMAC功能(p=0.014)、OMERACT-OARSI严格反应者(p=0.011)和WOMAC疼痛的曲线下面积(AUC)(p
我们还在占研究人群68%的中等亚群中进行了预先指定的分析(n=214)。WOMAC疼痛(17周)和OMERACT-OARSI严格应答者(22周)的疗效有统计学意义。此外，40%的中度患者疼痛接近完全缓解(WOMAC疼痛评分为≤2)，这在22周内具有统计学意义。
EP-104IAR耐受性良好，不良反应类似于安慰剂，没有因药物副作用而停药。皮质醇的变化是微小的和短暂的，治疗组之间，包括糖尿病患者的血糖水平没有差异。我们相信这些安全数据和观察到的药代动力学曲线支持我们的目标 ，即开发一种可用于重复和双向给药以及在某些高危人群中使用的产品。
在主要研究的同时，来自接受EP-104IAR(n=6)或安慰剂(n=6)的参与患者的磁共振成像，使用基于大环Gd的造影剂。扫描是在基线以及12、24和52周(或早期退出时)进行的。核磁共振子研究中获得的数据显示了以下结果：
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| • | 与安慰剂相比，EP-104IAR治疗后12周和24周的炎症反应减轻。两组在一年时相似，因为单次注射EP-104IAR的临床效果已经下降了一年。 |
| • | 观察到炎症的减少和WOMAC疼痛评分的降低之间存在相关性。 |
| • | 与安慰剂组相比，EP-104IAR治疗组在12周时观察到了相当或改善的T2松弛时间的趋势，而在24周和52周时，这一趋势保持稳定或改善。这些数据表明，治疗组在软骨质量和形态方面有潜在的改善趋势。 |
监管
我们在提交前与FDA就办公自动化计划参加了IND前会议，并在随后批准了IND，允许根据跳板第二阶段办公自动化协议对候选产品进行评估。
2023年6月，EP-104IAR获得了FDA的快速通道称号。快速通道流程旨在促进并有可能加快药物的开发审查，以治疗严重疾病并满足未得到满足的医疗需求。该设计既承认膝骨性关节炎疼痛的严重性，也承认EP-104IAR有潜力满足这一适应症对缓释止痛的需求。
我们相信，我们规划的EP-104IAR发展道路有几个关键因素支持：
| • | 关注我们最近的 期末2在2024年1月与FDA的会议上，我们相信我们已经对我们的第三阶段临床试验所需的终点进行了调整，以支持NDA 提交； |
| • | FDA的开放式研究新药(IND)申请； |
| • | 根据FDCA，第505(B)(2)条规定的新药申请(NDA)监管途径的缩写； |
| • | FDA快速通道认证，认识到EP-104IAR在严重情况下 满足未得到满足的医疗需求的潜力； |
| • | 皮质类固醇(FP)，具有良好的临床使用记录，支持抗炎作用， 和良好特征的全身耐受性； |
| • | 在IND-Enabling临床前研究中，没有证据表明治疗浓度对人类的软骨损伤；以及 |
| • | 在第一阶段和第二阶段临床试验中，与安慰剂相比，有初步证据表明快速和延长的止痛效果 。 |
第二阶段结束--与FDA就EP-104IAR进行会议
2024年1月，我们与FDA进行了一次第二阶段结束--会议讨论跳板研究的结果，并讨论计划的临床和非临床活动，以支持EP-104IAR的新药申请(NDA)。基于这些互动，我们认为将需要进行以下临床试验 ，以支持未来提交EP-104IAR的保密协议：
| • | 在大约740名膝骨性关节炎患者中进行了一项3期试验，以确认单剂EP-104IAR在服药后6个月的安全性和有效性。我们预计将对部分患者进行为期一年的随访。 |
| • | 在大约300名患者中进行了滨海2号A期3期试验，以评估第二剂EP-104IAR后反应的安全性和持久性。我们预计试验将与步行街1号平行进行，患者将在第二次注射后接受最多9个月的跟踪调查。 |
| • | 一项在大约30名患者中进行的1期研究，比较了EP-104IAR和Floventt的药代动力学®氢氟烷烃。 |
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除了上述预期的临床试验外，我们预计我们或潜在的合作伙伴将需要进行额外的非临床工作，以支持重复给药EP-104IAR和根据FDA S的反馈对PVA进行表征。
我们预计，我们或潜在合作伙伴将根据FDCA第505(B)(2)条提交EP-104IAR的保密协议，以获得FDA批准，这是新药在美国上市前所必需的。A 505(B)(2)NDA部分依赖于我们或潜在合作伙伴进行的非临床研究和临床试验，部分依赖于FDA S之前对我们无权参考的有效成分的安全性和有效性的发现，或已在公共领域的科学文献中确立的有效成分的安全性和有效性。我们打算单独或与合作伙伴一起寻求EP-104在美国和其他美国以外地区的市场批准和商业化，以及潜在的合作伙伴。
EP-104产品的生命周期机会
皮质类固醇被广泛用于各种适应症，这些适应症可能受益于具有最小副作用的靶向给药和缓释方案。EP-104产品的自然生命周期延长可能包括受骨性关节炎、其他炎症性关节病或其他炎症性疾病影响的其他关节。
近期研究活动
在这次AIF之后的24个月里，我们的重点将是EP-104开发计划的执行。
EP-104GI程序：
| • | 继续剂量递增和完成1b/2a期RESOLE临床研究，以评估EP-104GI在EoE中的安全性和有效性； |
| • | 与FDA一起参加IND前会议，讨论与开发计划相关的临床和非临床主题； |
| • | 制作支持EP-104GI临床试验的材料； |
| • | 根据FDA的反馈，启动1b/2a期临床研究，以评估EP-104GI预防良性狭窄复发的安全性和有效性。 |
| • | 启动2/3阶段试验，以演示EoE中EP-104GI的有效性和安全性。 |
EP-104IAR计划：
| • | 完成非临床研究，以支持提交保密协议，以增强EP-104IAR标签，并评估所有辅料的安全性和生物相容性；以及 |
| • | EP-104IAR计划的进一步发展将与包括潜在合作伙伴在内的其他资金机会一起确定。 |
| • | 继续围绕EP-104技术加强IP产品组合； |
| • | 继续评估EP-104和Diffusphere技术平台的投资组合选项；以及 |
| • | 持续开发制造工艺，以支持这两个项目。 |
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在适当的情况下，我们可以使用战略协作或合作伙伴关系来加速开发并最大限度地发挥我们开发计划的商业潜力。同时，我们打算为其技术寻找许可、共同开发或营销合作伙伴，具有充分扩大和开发其应用的潜力。我们打算制定条件和资源，包括许可合作伙伴的潜在用途，以支持开发计划的成功、营销授权(S)和 跨多个司法管辖区的商业化，以及开发任何生命周期和专利延期的机会。根据市场情况，这可能采取共同开发或商业化合作伙伴关系、交易机会和/或公共融资选择的形式。
管道项目是未来24个月潜在增长的另一个领域。我们的技术可能与各种药物和治疗适应症兼容。流水线战略的重点是调整现有药物的释放，以在医疗需求较高的领域实现更好的临床结果。这项技术有可能特别适用于需要精确定向和受控的局部治疗的疾病，在这些疾病中应该避免更广泛的组织或全身暴露(例如肿瘤肿瘤学)。我们曾研究过手术后疼痛(EP-105)和手术后部位感染(EP-201)的适应症。虽然这两个计划都展示了支持我们技术的临床前 证据，但这些计划目前暂停，以便我们可以继续专注于本AIF前面介绍的其他计划。
我们目前有几个候选管道正在开发中，目标是在未来24个月内增加一个候选管道产品，以使 实现持续的公司增长。我们预计这将涉及对候选药物、配方开发、体外培养筛选，以确定最有希望的潜在候选对象和非临床概念验证研究。这些查询生成的信息将决定我们是否应该继续 进一步开发。
专业技能和知识
我们在本地提供的、可替代现有药物的缓释替代品的科研和临床开发方面拥有丰富的知识。通过征集经验丰富的临床前、临床试验、监管和法律顾问的支持，我们能够使用专业知识来帮助其产品开发和知识产权保护。 我们不断评估我们的内部资源，并可能根据需要增加有才华的高级专业人员到我们的团队以支持增长。
员工
截至2023年12月31日，我们有29名全职员工。
我们的员工不受集体谈判协议的约束。我们依赖其管理层和科学工作人员中的某些关键成员 ，这些人员中的一个或多个失去服务可能会对我们产生不利影响。
设施
我们的总部位于加拿大不列颠哥伦比亚省维多利亚市。空间的性质对我们的运营并不重要，因为与我们的管道产品候选产品相关的运营活动主要外包给承包商。
专利和专有信息
知识产权战略
我们努力通过各种方法保护我们的 候选产品和其他专有技术、流程和诀窍。我们的政策是追求、维护和捍卫战略领域的专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的，并保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和改进。我们还依赖商业秘密和其他专有知识，这可能对我们的业务发展 很重要。
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截至2024年2月1日，我们已经从Auritec PharmPharmticals，Inc.(Auritec)获得了一项在美国颁发的专利许可，该专利一般涵盖EP-104技术，随着专利期限的调整，该专利预计将于2029年到期。
除了获得许可的Auritec专利外，截至2024年2月1日，我们还提交了涉及EP-104成分的专利申请，其中包括在美国获得两项专利(US9987233、US11219604)，在欧洲获得一项已授权专利(EP2976062)，并在十多个外国 司法管辖区获得专利。这些涵盖EP-104组合物的专利预计将于2034年到期，不会有任何专利期限调整或延长。我们还提交了自己的专利申请，涉及制造EP-104组合物的方法 ，该方法正在美国、欧洲和美国以外的十多个外国司法管辖区悬而未决。这些专利申请如果发布，可以为EP-104提供 到2040年的额外专利保护，而不需要任何专利期限的调整或延长。此外，我们还提交了一项针对EP-104用于治疗胃肠道炎症的各种方法的国际专利申请，如EoE。从这项国际专利申请中获得的专利可以为在2043年之前在EoE治疗中使用EP-104提供额外的专利保护，而不需要任何专利期限的调整或延长。
我们还通过在业务讨论过程中与我们共享专有和机密信息的公司签订保密协议，并在我们与我们的员工、顾问、科学顾问、临床研究人员和其他承包商的协议中订立保密条款，以及通过要求我们的员工、商业承包商以及某些顾问和调查人员签订发明 转让协议，授予我们对他们在受雇期间所做的任何发现或发明的所有权，从而在一定程度上保护我们的知识产权。
除了专利保护，我们还依靠商标注册、商业秘密、专有技术和其他专有信息来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护和维护我们 业务的专有信息的机密性，这些信息不受专利保护或我们认为不适合专利保护。我们通过与第三方签订保密协议以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，采取措施保护我们的专有信息，包括商业秘密和非专利专有技术。我们认为，专利保护和商业秘密的结合将抑制仿制药进入市场。但是，我们不能保证所有此类协议都已正式签署，任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密和非专利专有技术，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅与我们的知识产权相关的风险因素和风险。
与Auritec的许可协议
Auritec是一家私人持股的临床期药物输送公司，拥有利用其专有药物输送平台(Pplexis平台)进行药物产品缓释输送领域的专利。我们通过我们的子公司EupraxiaUSA与Auritec签订了生效日期为2018年10月9日的经修订和重述的许可协议(经进一步修订的《经修订和重新签署的许可协议》)。
根据修订和恢复的许可协议的条款，Auritec已根据Auritec拥有或控制的许可专利以及与该专利中声称的或Auritec拥有的技术相关的所有技术信息和专有技术，向Euprasis USA授予独家许可(包括向其关联公司和第三方再许可的权利)，涉及在所有医疗领域(除耳鼻喉科和(B)眼及其附件(A)和(B)以外)使用plexis平台提供氟替卡松的所有疾病、障碍和状况，统称为排除领域))，开发、制造、制造、 制造、使用、商业化、销售、再许可、提供销售、进口和进口产品，用于在除 排除领域以外的所有医疗领域使用plexis平台交付氟替卡松药物产品(如领域、欧普拉西亚领域和此类产品、产品)。
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根据经修订及重订许可协议的条款，作为对授予EupraxiaUSA的权利及独家许可的代价，EupraxiaUSA预付了5,000,000美元(预付费用)。修订和重新签署的许可协议下的所有其他许可付款将按照下表中的规定 到期。
除预付费用外，根据经修订及重订的许可协议，Euprasis USA已同意在达到与产品有关的若干监管及商业里程碑时，向Auritec支付最多3,000万美元，以及按Euprasis USA或其联属公司产品净销售额的4%收取特许权使用费，但须予若干减幅。
下表汇总了里程碑付款计划：
| 里程碑式事件 | 里程碑付款(美元) | |||||
| 成功完成第二阶段B期研究 |
|
5,000,000 | ||||
| 首个办公自动化监管审批 |
5,000,000 | |||||
| 第二次办公自动化监管审批 |
5,000,000 | |||||
| 非办公自动化指示 监管审批 |
10,000,000 | |||||
| EupraxiaUSA、其附属公司和分许可证受让人净销售额合计超过5亿美元的第一个历年 |
5,000,000 | |||||
| 应支付的最高里程碑 |
30,000,000 | |||||
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Euprasis USA还同意向Auritec支付20%的版税或其他对价，这是基于Euprasis USA或其附属公司根据再许可交易收到的产品的净销售额。Euprasis USA还同意向Auritec支付非特许权使用费货币化收入的百分比(定义见修订和重新签署的许可协议)，其中包括因出售Euprasis USA或其资产或销售或再许可产品而收到的付款，百分比从30%至10%不等，最高不超过1亿美元。下表汇总了非版税货币化收入百分比明细表：
| 执行日期 |
非-的百分比 版税货币化 |
|||||
| 在成功完成第2b阶段研究之前(如修订和重新签署的许可证协议中所定义) |
30 | % | ||||
| 在成功完成第2b阶段研究之后，但在成功完成第3阶段研究之前(如修订和重新签署的许可协议中所定义) |
20 | % | ||||
| 在成功完成第三阶段研究之后，但在美国FDA对Euprasis领域的产品进行监管批准(如修订和重新签署的许可协议中所定义)之前 |
15 | % | ||||
| 在美国FDA对Euprasis领域的产品进行监管批准后 |
10 | % | ||||
如果另一方S破产、清算或解散，任何一方均可终止修改和重新签署的许可协议。Auritec还可以在EupraxiaUSA实质性违反修订和重新签署的许可协议后，在60天内(如果是付款违约，则为15天)内未得到纠正的情况下终止。此外，如果美国直接或间接质疑根据修订和重新签署的许可协议获得许可的任何Auritec专利中的任何权利要求，或协助第三方这样做，Auritec可以立即终止修订和重新签署的许可协议。如果Auritec直接或间接挑战修订和重新发布的许可协议中设想的任何Eupraxia专利，而不是作为此类挑战的基础来捍卫Auritec专利，或协助第三方这样做，我们可以立即终止修订和重新发布的许可协议。
制造协议
由于我们没有自己的制造设施，所有的制造活动都外包给符合《良好制造规范》(GMP)的设施。到目前为止，所有使用的合同制造商都是根据主服务协议和质量协议，并以现金而不是公司的股票进行补偿。我们与外部合同制造商分享我们的专有技术，以完成任何制造活动；但是，与我们的专有技术相关的所有知识产权都由我们保留。
政府监管
美国联邦、州、地方和其他国家的政府当局对我们正在开发的产品的研究、开发、非临床和临床测试、 制造、质量控制、审批、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、审批后的监测和报告、营销以及进出口等方面进行广泛的监管。 通常，在新药可以上市之前，必须产生大量数据，这些数据可以证明药物的质量、安全性和有效性。然后，这些数据必须组织成每个监管机构特定的格式，提交给 审查，并得到监管机构的批准。
美国、加拿大和欧洲的药品审批法律通常要求生产设施获得许可，对产品进行严格控制的研究和测试，政府对结果进行审查，并在药品上市和销售之前获得批准。此外，它们还要求遵守国际人用药品技术要求协调理事会定义的最佳做法以及国家指南。药品开发和审批过程存在固有风险，如风险 因素。
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下面介绍在美国、加拿大和欧洲进行药品审批通常所需的主要步骤。
非临床毒理学研究
进行非临床研究体外培养并在动物中评估毒代动力学和PK至 提供候选药物在临床研究和整个开发过程中给人类使用之前的安全性和生物利用度的证据。这类研究已经完成、正在进行或计划用于EP-104。看见非临床研究。
人体试验
在公司向相应的监管机构提交申请并且所需天数已过适用监管机构无异议之前，通常不能开始对正在研究的新药进行临床试验。(在某些司法管辖区，可能需要无异议信函或批准才能继续进行临床试验)。在美国，这种应用程序被称为IND，在加拿大和大多数欧洲国家，这种应用程序被称为临床试验应用程序(CTA)。
对于美国，赞助商必须在IND内向FDA提交非临床试验的结果、生产信息、分析数据和可用的临床数据或文献。一些信息，如EP-104，在依赖FDA之前对药物产品安全性或有效性的发现的情况下，可能会从IND中省略。即使在提交IND之后，非临床测试也可能继续发生。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此期间FDA提出了担忧或问题，在这种情况下，可能会实施临床搁置，直到赞助商与FDA充分解决了这些担忧。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。类似的法规适用于加拿大和其他外国司法管辖区，我们可能会在这些司法管辖区寻求进行临床试验的授权。
影响临床试验进展速度的两个关键因素是患者可以参加研究计划的速度，以及目前是否有针对该药物打算治疗的疾病的有效治疗方法。患者登记在很大程度上取决于疾病的发病率和严重程度、可用的治疗方法、要测试的药物的潜在副作用以及监管机构可能对登记施加的任何限制。欲了解更多信息，请参见风险因素。
临床试验涉及根据GCP(定义见下文)在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和评估有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验以及后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并且必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或临床试验不太可能达到其声明的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的独立合格专家小组的监督，称为数据安全监测委员会，该委员会可在指定检查点审查数据和终点，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他理由(如没有证明 疗效)，则提出建议或停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
第一阶段临床试验
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第一阶段临床试验通常在少数个人(健康志愿者或患者)身上进行，以确定安全性、剂量限制毒性、耐受性、PK，并确定人体第二阶段临床试验的剂量范围。
第二阶段临床试验
第二阶段临床试验 通常涉及比第一阶段所需更多的患者群体，并用于评估候选药物在患有指定药物所针对的疾病的患者中的安全性和有效性。此阶段还用于 确定可能的常见短期副作用和风险。在开始更大规模和更昂贵的3期临床试验之前，可以进行多个2期临床试验以获得信息。
第三阶段临床试验
3期临床试验通常涉及对更多患有目标条件或疾病的患者进行测试。这些研究涉及在地理上分散的测试地点对扩大的患者群体(数百到数千名患者)进行受控和/或非受控测试，以确定临床安全性和有效性。这些试验还产生了信息，根据这些信息可以确定与药物有关的总体风险-益处关系。
批准后的临床试验，有时被称为4期研究，可能在最初的上市批准之后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。
FDA或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者 面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照内部评审委员会S的要求进行的，或者如果药物 与患者受到意外的严重伤害有关，则内部评审委员会可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可以根据对临床试验的某些数据的访问，确定临床试验是否可以在指定的检查点进行。
在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、第2阶段结束时以及提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会，让赞助商分享有关迄今收集的数据的信息，让FDA提供建议，并让赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段临床试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。
在临床试验的同时，公司通常 完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP(定义如下)的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发用于测试最终药物的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
在IND处于活动状态且在获得批准之前，必须至少每年向FDA提交总结自上次进度报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，并且必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解是否存在严重和意外的不良事件、其他研究结果表明暴露于相同或类似药物的人体存在重大风险、动物试验或体外试验结果表明对人类有重大风险、以及任何具有临床重要性的 与方案或研究人员手册中列出的结果相比，严重可疑不良反应的发生率增加。
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市场营销应用
假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，则产品开发非临床和临床试验的结果以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息将作为请求批准该产品上市的保密协议的一部分提交给FDA。提交保密协议须支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。此外，对于被指定为孤儿药物的产品， 不会在NDA上评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。食品药品监督管理局审查保密协议，以确定产品 对于其预期用途是否安全有效，其制造是否符合cGMP，以确保和保存产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的《处方药使用费法案》(PDUFA)指南，FDA的目标是自提交标准NDA之日起十个月内，让新的分子实体审查提交并采取行动。此审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA大约有两个月的时间在申请提交后做出备案决定。FDA在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，然后接受备案， 以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA备案。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。
FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在哪些条件下批准提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在适用的监管机构批准营销申请之前，他们将启动对生产该产品的工厂的检查。除非符合GMP，否则不会批准产品。如果检查令人满意，并且上市申请包含提供实质性证据的数据，证明该药物在所研究的适应症中是安全有效的，则可能会获得批准。除了制造检查外，监管机构通常还会检查一个或多个临床站点，以确保符合良好的临床实践(GCP)。
如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的附加信息，FDA最终可能会决定该申请不符合监管部门的批准标准。
FDA在评估NDA后，将出具批准信或完整的回复信。批准函 授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的 表格获得批准。完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，并可能需要额外的临床数据，例如额外的关键3期临床试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，赞助商必须重新提交保密协议，解决信中指出的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。
新药候选的测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力，可能需要几年时间才能完成。从非临床和临床测试获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。 批准可能不会及时批准，或者根本不会。
即使监管机构批准了候选产品，有关当局也可以限制批准的适应症使用，要求在产品标签上包括特定的禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告，要求进行批准后研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估药物S
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批准后的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制。例如，FDA可能要求将风险评估和缓解战略(REMS？)(在欧洲也称为风险管理计划(RMP？))作为或在批准之后的条件，以缓解任何已确定或怀疑的严重风险，并确保药物的安全使用。RMS或RMP可以包括用药指南、医生沟通计划、评估计划和确保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。RMS或RMP可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。监管机构可以根据上市后研究或监督计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对已批准产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和附加标签声明，将受到进一步的测试要求、 通知和监管机构审查和批准的约束。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签或监管通知。
FDA还可以提供有条件的批准，条件是改变拟议的标签或制定适当的控制和规范。一旦获得批准，如果没有遵守上市前和上市后的要求，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA可能会更改S的政策，这可能会影响监管审批的时间表或以其他方式影响正在进行的开发计划。
加快发展和审查计划
FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合 特定标准的新药产品的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。关于快速通道产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑审查NDA的部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，则FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。
提交FDA审批的任何产品，包括具有快速通道指定的产品，也可能符合FDA 旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速审批。如果产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则有资格优先审查该产品。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后六个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为十个月。
此外，产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或情况的药物产品，在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或对可在不可逆转的发病率或死亡率之前测量、合理地预测不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可能有资格获得加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及 可用或缺乏替代治疗。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。此外，FDA 目前要求将宣传材料的预先审批作为加速审批的条件，这可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。
《食品和药物管理局安全与创新法案》确立了一类被称为突破性疗法的药物，这些药物可能有资格获得突破性疗法指定。赞助商可寻求FDA将某一产品指定为突破性治疗候选产品，如果该产品旨在单独或与一个或多个其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的重大治疗效果。该指定包括所有快速通道计划功能，以及更密集的FDA互动和指导。
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突破性治疗指定不同于加速审批和优先审查，后者也可以在满足相关标准的情况下授予同一药物。如果一种产品被指定为突破性疗法，FDA将努力加快此类药物的开发和审查。
快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使产品符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可以 稍后决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间不会缩短。我们可能会适当地为我们的候选产品探索其中的一些机会。《食品药品综合改革法》对食品药品监督管理局S主管部门及其监管框架进行了多项修改，其中包括对加速审批途径的改革，例如要求FDA明确审批后研究要求的条件，以及规定FDA因不符合审批后要求而加速召回产品的程序。
孤儿药物
根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种药物指定为孤儿，该药物旨在治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或在其他有限的情况下。虽然开发孤儿药物的公司有资格享受某些激励措施，包括对合格的临床试验给予税收抵免，但指定孤儿药物并不会带来任何优势，也不会缩短监管审查和审批过程的持续时间。此外，已获得孤儿药物指定的产品的保密协议不受处方药使用费的限制，除非申请包括药物指定用于治疗罕见疾病或疾病以外的其他说明。
如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病或条件的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售相同适应症的相同活性部分，除非在有限的情况下，如 另一种药物S显示出临床优于具有孤儿独占性的药物。但是，竞争对手可以获得同一适应症的不同活性部分的批准，或获得不同 适应症的相同活性部分的批准。此外，医生可能会开出用于非标签用途的产品，并破坏我们的排他性。如果竞争对手 在我们之前获得了对相同适应症的相同活性部分的批准，则孤立药物独占可能会在七年内阻止我们的产品获得批准，除非我们能够证明我们的产品在临床上是优越的。为了回应法院在#年的裁决Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，1299《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭)2021年1月，FDA在《联邦登记册》上发布了一份通知，澄清说，虽然该机构遵守法院在2021年1月发布的S命令触媒，FDA打算继续将其对法规的长期解释应用于触媒也就是说，该机构将继续将罕见药专属范围与一种药物被批准的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商 获得对同一孤儿指定疾病或条件下尚未获得批准的药物的新用途或适应症的批准。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机关决定和行政行动将如何影响孤儿药物独家经营的范围。我们不能保证我们在任何司法管辖区的任何产品都会获得孤儿药物称号。即使我们能够获得产品的孤儿药物称号，我们也不能确定该产品 是否会获得批准，我们是否能够在获得批准后获得孤儿药物独家经营权(如果有的话)，或者我们是否能够保持授予的任何独家经营权。
审批后要求
我们根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良经历报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何营销产品，都有 持续的年度计划费。药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保遵守cGMP(定义见下文)，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求进行调查和
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纠正与cGMP的任何偏差，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。
如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守法规要求，可能会 导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。 除其他外，其他潜在后果包括：
| • | 限制产品的销售或制造，将产品完全撤出市场或召回产品； |
| • | 罚款、警告信或无标题信； |
| • | 批准后的临床研究或IV期临床研究(如果适用)； |
| • | FDA拒绝批准待决申请或已批准申请的补充申请，或暂停或撤销产品许可证批准； |
| • | 扣押、扣押产品，或者拒不允许产品进出口的； |
| • | 同意法令、企业诚信协议、取消资格或被排除在联邦医疗保健计划之外； |
| • | 强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息； |
| • | 发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信 ；或 |
| • | 禁制令或施加民事或刑事处罚。 |
FDA严格监管药品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律和法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告，以及潜在的民事和刑事处罚。医生 可根据其独立的专业医学判断，为产品未在S标签中说明且与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法获得的产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商S在其产品的非标签使用问题上的沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司同意 改变或限制特定促销行为的法令或永久禁令。然而，公司可能会分享真实且不具误导性的信息，否则这些信息与S食品和药物管理局批准的产品标签一致。
营销排他性
根据FDCA授权的市场排他性条款可能会推迟提交和批准含有相同活性成分的产品的某些营销申请 。FDCA允许对在产品开发和FDA监管审查过程中丢失的专利期进行补偿，恢复最长五年的专利期，以补偿第一个获得批准美国新化学实体的NDA的申请人。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长到自产品S批准之日起总共14年。一个
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如果FDA以前没有批准过任何其他包含相同活性部分的新药，则药物是一种新的化学实体，该活性部分是负责药物 物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请或ANDA或根据第505(B)(2)条提交的NDA或505(B)(2)NDA，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于其他适应症，如果申请人不拥有或没有合法参照权查阅批准所需的所有数据 。然而，如果申请包含创新者保密协议持有人向FDA列出的其中一项专利的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。
如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请至关重要，例如新的适应症、剂量或现有药物的强度，则FDCA也可以为NDA或现有NDA的补充提供三年的市场独家经营权 。这项为期三年的专营权仅涵盖该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性物质的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请者将被要求进行或获得参考权利，以证明安全性和有效性所需的任何非临床研究和充分和良好控制的临床试验。
儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。如果赞助商响应FDA的书面请求在儿童身上进行临床试验，则儿科专营权规定在另一段专营期内附加 额外六个月的市场专营权。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。此外，如上所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，但在某些情况下除外。
其他医保法
制药 制造商受到联邦政府以及其开展业务所在州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健法律、法规和执法的约束。此类法律包括但不限于美国联邦反回扣、反自我推荐、虚假声明、透明度，包括联邦医生支付阳光法案、消费者欺诈、定价报告、数据隐私、数据保护和安全法律法规，以及美国以外司法管辖区的类似外国法律和法规。类似的州和地方法律法规也可能限制制药行业的商业行为，例如州反回扣和虚假声明法，这些法律可能适用于商业实践，包括但不限于研究、分销、销售、以及营销安排和索赔，涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)或由患者自己报销的保健项目或服务；州法律，要求制药公司遵守S自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项；州法律法规，要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告；州和地方法律，要求跟踪礼物和其他报酬以及向医生、其他医疗保健提供者和实体提供的任何价值转移；以及州和地方法律，要求药品销售代表注册。以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州和地方法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化 。
我们被发现违反这些或其他法律法规的风险增加了，因为许多法律和法规没有得到监管部门或法院的充分解释，而且他们的条款可以有各种解释。这些法律和法规可能会发生变化，这可能会增加合规所需的资源，并推迟药物审批或商业化。任何因违反这些法律或法规而对我们提起的诉讼，即使成功辩护，也可能导致我们产生巨额法律费用，并转移我们管理层对我们业务运营的注意力。此外，我们可能会受到个人举报人代表联邦或州政府提起的私人诉讼。实际或被指控违反任何此类法律或法规可能会导致监管机构和在某些情况下私人行为者进行调查和其他索赔和诉讼，违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会导致处罚，包括但不限于重大的行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他
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同意解决不遵守这些法律、缩减或重组业务、被排除在政府医疗保健计划之外和被监禁的指控。看见风险因素与营销、报销、医疗保健法规和持续法规遵从性相关的风险查看可能影响我们运营能力的法律列表 。
承保和报销
在美国、加拿大和其他国家/地区的市场上，接受处方治疗的患者和执行处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售也将在一定程度上取决于第三方付款人(包括美国的政府健康计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司和管理式医疗保健组织)为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品承保和报销政策。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可能与设置价格或报销费率的过程不同，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地 挑战收费、检查医疗必要性、审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在已批准的 列表(也称为配方表)上的特定产品，该列表可能不包括特定适应症的所有已批准产品。
在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家医疗保险系统提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。药品可能面临来自国外低价产品的竞争，这些产品对药品实施价格管制，并可能与进口外国产品竞争。此外，不能保证某一产品在医学上是合理的和特定适应症所必需的，不能保证该产品被第三方付款人认为具有成本效益，不能保证即使有保险也能确定足够的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对 制造商销售产品的能力产生不利影响。
美国的医疗改革
控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制一家公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和 第三方付款人报销费率可能随时更改。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。
在过去的几年里，有许多关于药品定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销金额、政府控制以及美国医疗保健系统的其他变化的提案 。例如， 2010年3月，美国国会颁布了《平价医疗法案》(ACA)，其中包括对政府医疗保健计划下产品的承保范围和支付方式进行了更改。自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多挑战和修正案。例如，2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，以程序为由驳回了此案，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA将以目前的形式继续有效。ACA未来可能会受到司法或国会的挑战。
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自ACA 颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，《2021年美国救援计划法案》取消了制造商向州医疗补助计划支付的法定医疗补助药品退税上限，取消这一上限可能会要求制药商支付比其销售产品更多的返点 ，这可能会对我们的业务产生实质性影响。此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)可以开发新的支付和交付模式，例如捆绑支付模式。最近，政府对制造商为其产品定价的方式加强了审查。这样的审查导致美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府谈判某些高价的单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加处罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则除有限的例外情况外，重新设计联邦医疗保险D部分以降低自掏腰包受益人的处方药成本，以及其他变化。 包括某些制药公司和美国制药研究和制造商在内的多个行业利益相关者已对联邦政府提起诉讼，声称IRA的价格谈判条款违宪。这些司法挑战、立法、行政和行政行动以及政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。
此外，美国各个州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括鼓励从其他国家进口和批量采购的机制。许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。此外，美国食品和药物管理局最近授权佛罗里达州从加拿大进口某些处方药，为期两年，以帮助 降低药品成本，前提是佛罗里达州医疗保健管理局S符合美国食品和药物管理局提出的要求。其他州可能会效仿佛罗里达州的做法。此外，第三方付款人和政府当局对定价系统以及折扣和标价的公布也越来越感兴趣。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。
美国以外的政府监管
除美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括研究、开发、测试、制造、质量控制、受控物质、审批、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、审批后监控和报告、营销和出口以及药品进口和报销要求。一般来说，在一种新药上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成针对每个监管机构的特定格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床研究或在这些国家/地区销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请，很像IND。例如，在欧盟，必须向每个国家的S国家卫生当局和一个独立的道德委员会提交一份CTA，就像食品和药物管理局和IRB一样。一旦CTA根据国家/地区的S要求获得批准， 临床研究开发就可以继续进行。加拿大也有类似的关于CTA和道德审批的要求。
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管理进行临床研究、产品许可、覆盖范围、定价和报销的要求和流程因国家/地区而异。在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于赫尔辛基宣言的适用法规要求和伦理原则进行的。欧盟临床试验立法目前正在进行过渡，主要目的是协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善对临床试验的监督，并增加其透明度。
对于欧盟以外的其他国家/地区，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家/地区，对进行临床研究、产品和机构许可、覆盖范围、数据保护、定价和报销的要求因国家/地区而异。
如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、无法进出口、扣押产品、经营限制和刑事起诉等。
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风险因素
投资我们的证券涉及高度风险。在决定投资我们的证券之前，您应仔细考虑以下所述的风险，以及本AIF中包含或以引用方式并入本AIF并在SEDAR+网站www.sedarplus.ca上提交的其他信息。如果发生以下任何风险，本公司的业务、财务状况、经营结果和未来前景可能会受到重大不利影响。这可能会导致未来的实际事件与前瞻性陈述中描述的情况大不相同，并可能导致我们证券的交易价格 下降。我们的风险因素并不保证截至本报告之日不存在这种情况，也不应被解释为肯定地说，这种风险或情况没有全部或部分发生。下面的讨论突出了公司面临的一些风险和不确定性。
与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险
我们有运营现金流为负的历史，可能会继续经历负运营现金流 。
自2011年5月成立以来，我们产生了负运营现金流。我们预计，我们的现金流将继续为负，在可预见的未来，我们预计将继续蒙受亏损，因为我们将继续研究和开发，并为我们当前的候选产品和其他潜在的候选产品寻求监管许可。如果我们未来的运营现金流为负，我们可能需要从现金储备中拨出一部分，为这种负现金流提供资金。我们还可能被要求通过发行股权或债务证券来筹集额外资金。我们不能保证我们的业务将能够产生正的现金流，不能保证在需要时会有额外的资本或其他类型的融资，也不能保证这些融资将以对我们有利的条款进行。
如果我们未能成功为与硅谷银行的债务协议进行再融资，我们将被要求全额偿还到期金额，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
于2021年6月，吾等与SVB及SVB创新信贷基金VIII，L.P.订立债务协议，并同时全数提取本金1,000,000,000加元。债务协议的期限为36个月(或在新浪S当选时为48个月)。利息按月拖欠，年利率等于(I)2.45%和(Ii)加拿大最优惠利率中较大者。此外，实物利息的年利率为7.0%，按月复利，并于到期日支付。债务 协议以我们几乎所有资产的担保权益为担保，但不包括我们的专利和其他知识产权。截至2024年2月28日，根据债务协议，目前未偿还的本金和应计利息总额约为1,200万加元。
在债务协议条款及条件的规限下，SVB可选择按相当于每股普通股5.68加元的转换价，将可换股债务本金金额及其应计及未付利息转换为普通股。应计利息和未付利息的转换价格将在转换时以多伦多证券交易所的最低定价要求为准。我们有权通过向SVB支付相当于可转换债务本金金额150%的金额(减去之前偿还的本金金额 )来赎回可转换债务。如果根据债务协议到期的任何金额被转换为普通股，那么我们普通股的持有者将经历稀释。
2023年3月，SVB被关闭并进入破产管理程序，其所持股份随后转移到由美国联邦存款保险公司(FDIC)运营的硅谷桥梁银行N.A (桥梁银行)。安大略省高等法院随后批准了清盘令，并已任命第三方开始有秩序地、在法院监督下重组分行的程序，以确保SVB S加拿大分行有序过渡到Bridge Bank。
由于SVB S担任破产管理人，我们预计债务协议将于2024年6月21日到期。我们正在探索为债务协议再融资的各种方案。然而，根据对我们具有商业吸引力的条款，任何此类再融资可能不会在2024年6月21日之前成功完成。如果任何再融资不足以全额偿还债务协议项下的欠款，我们可能需要使用发行所得款项的一部分来偿还债务协议，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响，并使我们在发行后的预期现金跑道至少减少整整一个季度。
根据债务协议的条款，如果吾等受1934年《美国证券交易法》(以下简称《交易法》)的报告要求约束，并将我们的普通股在任何美国证券交易所或交易商间报价系统中上市交易，吾等已同意此后立即根据债务协议与适用的持有人订立登记权协议，根据该协议，该等持有人将对债务转换后已发行或可发行的普通股享有惯常的需求和附带的登记权。如果我们的普通股 在纳斯达克上市，就会触发这项义务。由于SVB S的接管及由此产生的复杂性，吾等可能难以履行订立注册权协议的义务。如果我们能够 达成注册权协议，如果未偿还债务在到期前转换为普通股，则持有者可能会额外出售我们的普通股。
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与公司S业务有关的风险
我们的经营历史有限，没有任何产品获准用于商业销售，这可能会使您难以评估我们当前的业务并预测我们未来的成功和生存能力。
我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限，尤其是没有盈利历史；我们没有支付任何股息，在近期或可预见的未来，我们不太可能支付任何股息。我们的成功在很大程度上将取决于我们管理层的专业知识、能力、判断力、判断力、诚信和诚信。
我们没有在任何司法管辖区批准商业销售的产品，也没有 从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的资源和努力来组织和配备我们的公司，制定业务计划，发现、识别和开发潜在的候选产品， 保护相关的知识产权，并对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验。我们尚未证明我们有能力获得市场批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，您可能更难准确预测我们未来的成功或生存能力。
此外，我们可能会遇到临床阶段制药公司在快速发展的领域中经常遇到的不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险。我们还可能需要从一家专注于研究的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司，或者与一家或多家具有这种能力的公司建立战略合作伙伴关系。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务将受到影响。
我们预计将花费大量资本为研发提供资金。因此，我们预计我们的运营费用将大幅增加，因此，我们将需要产生大量收入才能盈利。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们无法预测我们何时盈利(如果有的话)。我们不能保证我们将能够以合理的成本批量生产我们的产品，也不能保证我们将成功地销售这些产品。
我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果在需要时不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。
截至2023年9月30日，我们拥有3320万加元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们估计，截至2023年9月30日，我们的现金和现金等价物不足以为我们在2023年9月30日后12个月的运营、投资和融资现金流需求提供资金，2023年9月30日是我们最近完成的财政期间的未经审计的简明中期综合财务报表的日期，因此，我们已经确定，我们 作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在重大怀疑。我们相信，在可预见的未来，随着我们继续开发EP-104，我们将继续投入大量资源。此外，我们预计将在开发其他候选产品(如果有)、启动临床试验并寻求此类候选产品的商业化(如果获得批准)时投入资源。此外，还可能产生其他意想不到的成本。由于我们计划和预期的临床试验结果高度 不确定，我们无法合理估计成功完成候选产品的开发和商业化所需的实际数量。如果我们当前候选产品的临床试验计划出现任何延迟，我们的成本将会增加。我们对我们的财务储备将在多长时间内充分支持我们的业务的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能会因许多因素而有所不同，包括本风险因素部分其他部分讨论的因素。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比我们目前预期的更快地利用可用的资本资源。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
| • | 如果临床试验成功，获得候选产品的监管批准的时间和涉及的成本； |
| • | 通过临床试验开发和推进候选产品以及研究和发现新候选产品的范围、进度、结果和成本。 |
| • | 我们建立和维持战略合作伙伴关系、许可或其他安排以及此类协议的财务条款的能力； |
| • | 为准备监管部门批准和准备商业化而生产临床试验候选产品的成本； |
| • | 经批准的候选产品的收入金额(如果有)；以及 |
| • | 专利权利要求的准备、提交、起诉、维护、辩护和执行所涉及的成本，包括诉讼成本和此类诉讼的结果。 |
持续的经济放缓和全球资本市场的低迷使通过股权或债务融资筹集资金普遍变得更加困难。融资渠道受到持续不断的全球经济风险的负面影响。我们将需要大量额外资金用于进一步的研究和开发，以及我们技术的营销和销售。我们可能会尝试通过公共或私人股本或债务融资、与其他治疗公司的合作、政府拨款或其他来源，为这些目的筹集额外资金。不能保证在我们可以接受的条件下提供额外的资金或伙伴关系，并促进我们的技术成功商业化。如果通过进一步发行股权或可转换债务证券筹集额外资金 ，现有股东可能会遭受重大稀释，任何新发行的股权证券可能拥有高于普通股的权利、优惠和特权。 未来获得的任何债务融资可能涉及与融资活动和其他财务和运营事项有关的限制性契约，这可能会使我们更难获得额外资本或寻求 商业机会，包括潜在的收购。如果得不到足够的资金，我们可能会被要求减少、削减或停止运营。
我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品EP-104GI和EP-104IAR的成功，EP-104GI目前正在进行开放式标签的1b/2a期临床研究，我们正在为EP-104IAR评估持续开发的资金替代方案，包括潜在的合作机会。如果我们不能单独或通过潜在的合作伙伴及时完成EP-104GI或EP-104IAR的开发、获得批准并将其商业化，我们的业务将受到损害。
我们未来的成功取决于我们及时完成临床试验、获得市场批准并成功将我们的主要候选产品EP-104GI和EP-104IAR商业化的能力。我们在EP-104GI和EP-104IAR的研发上投入了大量的精力和财力。我们正就EoE的拟议适应症进行1b/2a期临床试验，并已就拟议的OA适应症进行第2期临床试验。这两个适应症都需要额外的临床开发、对临床、临床前和生产活动的评估、政府监管机构的营销批准、大量投资和大量营销工作，然后我们才能从任何批准的产品的销售中获得任何 收入。此外，我们正在评估EP-104IAR持续发展的资金选择，包括潜在的伙伴关系机会。如果我们无法获得此类资金，我们最终可能会 停止针对该候选人的努力。在我们获得FDA和/或类似的外国监管机构的上市批准之前，我们不被允许营销或推广EP-104GI、EP-104IAR或任何其他候选产品。 我们可能永远不会获得此类营销批准。
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我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于几个因素，包括但不限于以下几个因素：
| • | 成功和及时地完成我们的候选产品和任何未来候选产品的非临床和临床开发，以及相关成本，包括我们可能因公共卫生危机或其他原因导致的非临床研究或临床试验延迟而产生的任何不可预见的成本； |
| • | 及时启动和成功招募患者并完成额外的临床试验 ； |
| • | 建立和维护与CRO和临床站点的关系，以便在美国和国际上开发我们的候选产品和任何未来的候选产品； |
| • | 为我们的候选产品的开发和商业化建立战略合作伙伴关系； |
| • | 临床试验中不良事件的发生频率和严重程度； |
| • | FDA、EMA或任何类似的外国监管机构在获得上市批准方面令人满意的有效性、安全性和耐受性； |
| • | 对于我们成功完成临床开发的任何候选产品，及时收到适用监管机构的上市批准； |
| • | 向适用的监管机构作出任何必要的上市后审批承诺； |
| • | 为我们的候选产品开发高效和可扩展的制造流程，包括获得经过适当包装以供销售的成品。 |
| • | 与第三方建立和维护商业上可行的供应和制造关系 ，这些关系可以在数量和质量上提供足够的产品和服务，以支持临床开发，并满足市场对我们开发的候选产品的需求(如果获得批准)； |
| • | 在获得任何营销批准后成功进行商业发布，包括开发商业基础设施，无论是在内部还是与一个或多个协作者合作； |
| • | 在我们的候选产品获得任何上市批准后，继续获得可接受的安全配置文件； |
| • | 患者、医学界和第三方付款人对我们的产品候选产品的商业接受度； |
| • | 确定、评估和开发新的候选产品； |
| • | 获得、维护和扩大专利保护、商业秘密保护和/或监管排他性； |
| • | 保护我们在知识产权组合中的权利； |
| • | 抵御第三方干扰或侵权索赔(如果有的话)； |
| • | 在任何合作、许可或其他安排中协商有利条款，这些合作、许可或其他安排可能是开发、制造或商业化我们的候选产品所必需的或需要的； |
| • | 为我们开发并获得监管批准的产品 获得医院、政府和第三方付款人的保险和足够的补偿； |
| • | 应对任何相互竞争的疗法以及技术和市场发展；以及 |
| • | 吸引、聘用和留住人才。 |
我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交流程的某些方面、对我们知识产权的潜在威胁以及任何未来合作伙伴的制造、营销、分销和销售工作。在我们达成战略合作伙伴关系的范围内，我们将受制于第 项所述的风险我们未来可能达成的合作安排可能不会成功。？我们可能永远不会成功实现我们的目标，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以 实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们未能实现并保持盈利可能会降低公司的价值，并可能损害我们的 保持或进一步研发努力、筹集额外必要资本、发展业务和继续运营的能力。
我们还可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造流程或将该流程转移给商业合作伙伴方面遇到延迟，这可能会阻止我们及时或有利可图地完成临床试验或将我们的候选产品商业化。生产工艺或设施的改变将需要FDA在实施前进行进一步的可比性分析和批准，这可能会推迟我们的临床试验和候选产品的开发，并可能需要更多的临床试验，包括过渡研究，以证明一致和持续的安全性和有效性 。
我们之前没有向FDA提交过保密协议，也没有向类似的外国监管机构提交过类似的批准文件， 任何候选产品。NDA或其他相关监管申报文件必须包括大量非临床和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个所需适应症都是安全有效的。保密协议 或其他相关监管文件还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。我们不能确定我们当前或未来的候选产品是否会在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。此外，即使这些候选产品在临床试验中成功，我们的候选产品或任何未来的候选产品也可能得不到监管部门的批准。如果我们没有收到当前或未来候选产品的监管批准 ，我们可能无法继续运营。即使我们成功地获得监管部门的批准来销售候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准并拥有商业权利的地区的市场规模，以及竞争产品的可用性，是否有足够的第三方报销和医生的采用。
如果我们违反了向第三方产品候选产品或技术授予许可权的任何协议，我们可能会失去对我们的业务非常重要的 许可权。我们目前的许可协议可能不会为许可方违反协议提供足够的补救措施。
我们正在根据与Auritec修订和重新签署的许可协议开发产品。我们面临来自Auritec的与我们的许可相关的多个风险，包括Auritec可能在发生某些特定事件时终止修订和重新签署的许可协议的风险。修订和重新签署的许可协议要求我们支付某些款项，并使用商业上合理的努力来满足某些临床和监管里程碑。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反协议，Auritec可能有权 完全终止许可证。
我们还可能遭受Auritec在修订和重新签署的许可协议方面不遵守或违反的后果。根据我们未来与合作伙伴签订的协议，此类不合规或违规行为可能导致我们违约或违约，我们可能被判承担损害赔偿责任或失去某些权利，包括开发和/或商业化产品或候选产品的权利。失去我们在修订和重新签署的许可协议或未来授予我们的任何类似许可下的权利，包括其中规定的独家权利，可能会损害我们的财务状况和经营业绩。
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影响金融服务业的不利事态发展，例如涉及流动性、违约或交易对手的实际事件或担忧，可能会对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务 状况和运营结果产生不利影响。
涉及流动性有限、违约、不良表现或其他不利发展的实际事件，影响金融机构、交易对手或金融服务业或金融服务业的其他公司 ，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去曾发生过，未来可能会导致整个市场的流动性问题。例如，SVB在2023年3月被加州金融保护和创新部关闭，该部任命FDIC为接管人。同样在2023年3月，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被卷入破产管理程序。尽管美国财政部、美联储和FDIC的一份声明指出，SVB的所有储户在关闭仅一个工作日后就可以提取他们的所有资金，包括无保险存款账户中持有的资金、信贷协议下的借款人、SVB、Signature Bank或FDIC接管的任何其他金融机构的信用证和某些其他金融工具，但无法获取其中未提取的金额。如果我们的任何供应商或与我们有业务往来的其他方 无法根据此类工具或与此类金融机构或其他陷入困境的金融机构的贷款安排获得资金，则这些方向我们支付债务的能力或 签订要求向我们支付额外款项的新商业安排的能力可能会受到不利影响。我们目前是与SVB的债务协议下的借款人，贷款已全部提取。我们、作为SVB信贷协议和安排交易对手的任何供应商或其他各方，以及第三方，如信用证受益人(等)，可能会受到SVB关闭的直接影响，而且更广泛的金融服务业的流动性担忧仍然存在不确定性。类似的影响过去也曾发生过，例如在2008-2010年金融危机期间。此外，由于围绕SVB S接管的复杂性，我们不确定SVB是否能够 行使其在债务协议项下的转换权并收取普通股以清偿所欠款项，即使债务协议项下的转换特征为现金。如果债务协议项下的未偿还金额未在到期日之前转换为普通股，我们将需要通过新的债务安排对所欠金额进行再融资，或使用我们的现金资源来支付所欠金额，这将从我们的研发工作中分流资金 ，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
通货膨胀和利率的快速上升导致以前发行的利率低于当前市场利率的政府债券的交易价值下降 。尽管美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会此前宣布了一项计划，向以金融机构持有的某些此类政府证券为担保的金融机构提供贷款，以降低出售此类工具可能造成的潜在损失的风险，但广泛存在的客户提款需求或金融机构对即时流动性的其他需求可能会超出该计划的能力。此外，不能保证美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会将来会在其他银行或金融机构倒闭的情况下提供未投保资金，或者他们会及时这么做。
尽管我们根据我们认为必要或适当的方式评估我们的银行和客户关系，但我们获得资金来源和其他信贷安排的机会可能会受到影响我们、与我们直接签订信贷协议或安排的金融机构、或整个金融服务业或整体经济的因素的严重影响，这些资金来源和其他信贷安排的金额足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化。这些因素可能包括： 诸如流动性限制或失败、履行各类金融、信贷或流动性协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定、或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期等事件。这些因素可能涉及与我们有金融或业务关系的金融机构或金融服务行业公司，但也可能包括涉及金融市场或金融服务行业的因素。
涉及一个或多个这些因素的事件或担忧的结果可能包括对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生的各种重大和不利影响。这些可能包括但不限于以下内容：
| • | 延迟获得存款或其他金融资产或未投保的存款或其他金融资产的损失； |
| • | 延迟或无法获得或减少在信贷安排或其他营运资金来源下可获得的借款，和/或延迟、无法或降低我们的退款、展期或延长到期日，或进入新的信贷安排或其他营运资本资源； |
| • | 潜在或实际违反合同义务，要求我们维持信用证或其他信贷支持安排； |
| • | 在我们的信贷协议或信贷安排中可能或实际违反财务契约； |
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| • | 其他信贷协议、信贷安排或经营或融资协议中潜在或实际的交叉违约 ；或 |
| • | 终止现金管理安排和/或延迟获取或实际损失受现金管理安排制约的资金 。 |
此外，投资者对美国、加拿大或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款或根本不进行融资。除其他风险外，任何可用资金或现金和流动资金来源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力造成不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响，或因上述因素或其他相关或类似因素而产生的任何其他影响，均可能对我们的流动资金及我们当前及/或预期的业务营运、财务状况及营运业绩产生重大不利影响。
此外，宏观经济或金融服务业的任何进一步恶化都可能导致我们的 交易对手亏损或违约，进而可能对我们当前和/或预期的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。例如，交易对手可能在到期时无法付款、根据与我们的协议违约、破产或宣布破产，或者供应商可能决定不再作为客户与我们打交道。此外，交易对手可能会受到上文所述的任何流动性或其他风险的不利影响，这些风险可能会对我们造成重大不利影响，包括但不限于延迟获得或失去获得未投保存款的机会，或失去利用涉及陷入困境或 破产的金融机构的现有信贷安排的能力。任何交易对手破产或资不抵债，或任何交易对手未能在到期时付款，或交易对手的任何违约或违约，或失去任何重要的供应商关系，都可能导致我们的重大损失，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
临床试验昂贵、耗时且难以设计和实施，可能无法证明我们的候选产品具有足够的安全性和有效性。此外，以前的临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的结果，我们目前和计划中的临床试验的结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构的要求，也可能不提供监管批准的基础。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明其安全性和有效性。临床前和临床测试费用昂贵，设计和实施起来也很困难。临床前和临床测试可能需要数年时间才能完成，其最终结果还不确定。
一个或多个临床前或临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。我们将被要求 通过严格控制的临床试验，用大量证据证明我们的候选产品在不同的患者群体中使用是安全和有效的，然后我们才能寻求监管机构批准其商业销售。我们的临床前或临床试验可能会产生阴性或不确定的结果，我们可能会决定或监管机构可能会要求我们进行额外的和广泛的临床前或临床试验。
由于这些主要候选产品使用相同的专有Diffusphere递送技术，因此我们的一项临床试验失败也可能增加我们的其他候选产品经历类似失败的实际或预期可能性。如果我们正在进行的或未来的临床试验对于我们的候选产品的安全性和有效性没有定论，或者 如果我们遇到与我们的候选产品相关的安全问题，我们可能会产生计划外的成本，并延迟或阻止我们的候选产品获得上市批准。
临床前或早期试验的阳性或及时结果不能确保未来临床试验或注册临床试验的阳性或及时结果，因为后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，令FDA和类似的外国监管机构满意，尽管已通过临床前研究或初步临床试验取得进展 。在早期临床试验中显示出有希望的结果的候选产品在随后的临床试验或注册临床试验中仍可能遭受重大挫折。例如，制药行业的许多公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在高级临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床试验中取得了令人振奋的结果。
我们的主要候选产品可能不会成功满足其预期用途。
EP-104GI用于治疗确诊为EoE的成年患者的疼痛和炎症，EoE是一种慢性不可治愈的疾病，会导致进行性食道纤维化。EOE的特点是炎症和大量嗜酸性粒细胞(一种白细胞)聚集在食道上皮细胞衬里。 有效的药物成分是抗炎皮质类固醇丙酸氟替卡松(FP)，可减轻与炎症相关的疼痛。
EP-104IAR旨在作为一种长效疼痛缓解OA膝关节疼痛。EP-104IAR与EP-104GI具有相同的活性药物成分。
炎症并不是EoE疼痛和膝关节疼痛的唯一诱因，EP-104GI和EP-104IAR可能不能为EoE中的其他疼痛来源(如食道损伤、食道狭窄和纤维组织增殖)或其他膝关节疼痛来源(如骨对骨互动。EP-104GI和EP-104IAR是第一批基于FP的候选产品，它们打算分别在食道和膝盖进行缓释 测试，有效剂量尚未确定。要在北美获得监管批准，EP-104GI和EP-104IAR必须分别显示出比安慰剂显著的益处。这一点因疼痛相关试验中的安慰剂效应而变得复杂，即患者在没有接受任何有效药物的情况下仍能感觉到疼痛缓解。我们尚未获得FDA对Lead 候选产品的批准，不能确定我们的方法将导致可批准或可销售的产品的开发。在我们正在进行的临床试验或更大规模的临床试验中，我们可能无法成功证明EP-104GI或EP-104IAR的安全性和有效性。
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不断推进的EP-104给我们带来了重大挑战，包括：
| • | 展示足够的安全性和有效性，以支持NDA批准和在我们的候选产品获得任何上市批准后的持续安全概况，包括提供足够的非临床和临床数据来支持我们建议的标签中的延长释放声明，以及足够的关于全身暴露和局部毒性的数据以支持人体重复给药 ； |
| • | 获得市场批准，因为FDA、EMA或其他监管机构从未批准基于FP的产品 用于EoE或OA膝部疼痛； |
| • | 如果EP-104在任何适应症中获得批准，教育医务人员将EP-104纳入现有治疗方案的潜在益处以及挑战；以及 |
| • | 在获得任何市场批准后建立销售和营销能力，以获得市场认可 。 |
我们当前和未来的候选产品将需要监管部门的批准，成本高昂，我们可能 无法获得监管部门的批准，也可能无法获得监管部门的批准或仅获得有限用途或适应症的批准。
EP-104的任何适应症和其他候选产品的营销授权将属于FDA和全球其他同等监管机构的监管权限。未经FDA批准，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。外国监管机构也有类似的要求。获得FDA、EMA和其他类似外国监管机构的批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后数年 ，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在产品候选S的临床开发过程中发生变化，并且可能会在不同的司法管辖区或随时间发生变化，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有很大的自由裁量权 ，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前、临床或其他数据。即使我们最终完成临床测试并获得对我们候选产品的任何监管备案的批准，FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能会批准我们的候选产品适应症更有限、患者人数比我们最初要求的更窄或使用REMS。此外，监管机构可能不会批准我们打算对我们可能开发的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现批准，或者可能会批准候选产品 的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。我们尚未提交或获得任何候选产品的监管批准，而且我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选都可能永远不会获得监管批准。
此外，我们候选产品的开发和/或监管审批可能会因我们无法控制的原因而被推迟。例如，美国 联邦政府关门或预算自动减支可能会导致食品和药物管理局的预算、员工和运营大幅削减，这可能会导致响应时间减慢和审查期延长，从而可能影响我们 推进候选产品开发或获得监管部门批准的能力。我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：
| • | FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计、实施或结果； |
| • | FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会确定我们的候选产品不安全有效、仅适度有效或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业使用； |
| • | 临床试验中研究的人群可能没有足够的广泛性或代表性来确保我们寻求批准的全部人群的有效性和安全性； |
| • | FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释 ； |
| • | 从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持提交保密协议或其他提交，或者不足以获得美国或其他地方的监管批准； |
| • | 我们可能无法向FDA、EMA或其他类似的外国监管机构证明其拟议适应症的候选产品S的风险-收益比率是可以接受的； |
| • | FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能无法批准我们与其签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺、测试程序和规格或设施；以及 |
| • | FDA、EMA或其他类似外国监管机构的批准政策或法规可能会 发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。 |
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我们候选产品的临床试验可能无法证明安全性和有效性，使FDA、EMA或其他类似的外国监管机构满意，或产生积极的结果。
在 获得FDA、EMA或其他类似外国监管机构批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发和广泛的临床试验，以证明我们候选产品的安全性和有效性 。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其最终结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司 认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其药物的上市批准。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功。例如，我们在2024年1月完成了与FDA关于EP-104IAR的第二阶段会议的结束。根据我们在那次会议上与FDA的互动，我们相信，我们已经了解了支持EP-104IAR的505(B)(2)申请所需的其余非临床和临床研究，包括需要进行额外的动物研究来评估剂量倾倒和立即释放丙酸氟替卡松的可能性，足够的安全性和有效性数据支持 重复给药，以及足够的数据将FloventHFA的系统安全性与EP-104IAR联系起来，以及从FDA收到的其他建议和评论。但是，我们不能确定我们和任何潜在合作伙伴能否成功完成这些预期研究，也不能确定FDA或任何其他监管机构是否会确定我们和任何潜在合作伙伴从这些研究中获得的数据，以及从之前进行的任何临床或非临床研究中获得的任何数据是否足以支持批准，或者这些监管机构不会要求进行额外的试验。我们不能保证FDA会批准我们和任何 潜在合作伙伴在保密协议中寻求的指示(如果有的话)。如果FDA批准，取决于FDA对数据的解释，FDA可能会实施标签限制，拒绝标签中的延长释放声明，限制重复给药，或要求额外的安全监测或警告。最终，FDA将需要对所有提交的支持批准的研究进行全面审查，此类研究可能不能令FDA满意。此外，即使我们的任何候选产品 获得了FDA的批准，FDA可能施加的任何标签限制都可能对我们或任何潜在合作伙伴S成功将我们的候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响。
此外，我们可能部分依赖CRO和其他第三方生成的临床前、临床和质量数据来提交我们的候选产品的监管 。虽然我们已经或将会达成协议管理这些第三方服务，但我们对他们的实际表现的影响力有限。如果这些第三方不向我们提供数据，或在适用的情况下根据我们与他们的协议及时提交监管报告，我们的开发计划可能会显著延迟，我们可能需要独立进行额外的研究或收集额外的数据 。无论是哪种情况，我们的开发成本都会增加。
我们不知道我们未来的临床试验是否会按时开始 或按时招募患者，也不知道我们正在进行的和/或未来的临床试验是否会如期完成，或者根本不知道。临床试验可能会因各种原因而延迟，包括与以下方面有关的延迟：
| • | FDA或类似的外国监管机构对我们的临床研究的设计或实施持不同意见。 |
| • | 获得监管部门批准开始试验或与监管部门就试验设计达成共识的； |
| • | 与CRO和临床试验地点达成协议的任何失败或延误，其条款可以 进行广泛谈判，并可能在不同的CRO和试验地点之间存在显著差异； |
| • | 获得一个或多个机构审查委员会(IRBs)的批准； |
| • | 研究所拒绝批准、暂停或终止在调查地点进行的试验，禁止招募更多受试者，或撤回对试验的批准； |
| • | 修改临床试验方案； |
| • | 临床站点偏离试验方案或退出试验的； |
| • | 生产足够数量的候选产品或获得足够数量的组合疗法以用于临床试验； |
| • | 受试者未能以我们预期的速度登记或留在我们的试验中，或未能返回接受治疗后的后续治疗； |
| • | 受试者为我们正在开发的产品的适应症选择替代治疗 候选，或参与竞争性临床试验； |
| • | 缺乏足够的资金来继续临床试验； |
| • | 出现严重或意外药物相关不良反应的受试者； |
| • | 在其他公司进行的同类药物试验中发生严重不良事件的； |
| • | 选择需要长时间临床观察或分析结果数据的临床终点； |
| • | 制造我们的候选产品或其任何组件的工厂被FDA或类似的外国监管机构责令暂时或永久关闭，原因是违反了当前的良好制造实践(cGMP？)、法规或其他适用要求，或者制造过程中候选产品的感染或交叉污染。 |
| • | 可能需要或希望对我们的制造工艺进行的任何更改； |
| • | 第三方临床研究人员失去进行临床试验所需的执照或许可， 未按预期时间表或与临床试验规程、良好临床实践(GCP)或其他法规要求一致的情况下进行临床试验； |
| • | 第三方承包商未及时或准确地进行数据收集或分析；或 |
| • | 第三方承包商因违反监管要求而被FDA或其他政府 或监管机构禁止或暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，并且我们可能无法使用此类承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销 应用程序。 |
41
如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的 资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们将临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。
此外，在国外进行临床试验，就像我们可能为我们的候选产品所做的那样，会带来额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。
此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中的一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突，或 以其他方式影响了对研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的上市审批被拒绝。
如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验， 我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本， 减慢我们的候选产品开发和审批流程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。
此外，许多导致或导致终止或暂停、或延迟开始或完成临床试验的因素也可能最终导致候选产品的监管审批被拒绝。我们的临床试验因此出现的任何延迟都可能缩短我们拥有独家权利将我们的候选产品商业化的任何期限，而我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
我们完全依赖第三方提供我们的产品所需的物资和投入。
我们目前将所有产品制造外包出去。能够生产EP-104原料药粉末的制造商范围很窄，不容易更换。尽管我们严重依赖这些方，但我们无法控制它们，因此不能保证这些第三方将充分履行其对我们的所有合同义务。如果我们的第三方服务提供商不能及时、令人满意地充分履行他们对我们的义务，发展计划可能会被推迟或终止。
我们希望继续依赖第三方制造商为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。我们可能无法与第三方制造商维持或建立所需的协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：
| • | 第三方未能按照我们的计划生产我们的候选产品，或者根本不生产， 包括如果我们的第三方承包商比我们的候选产品更重视其他产品的供应，或者没有按照我们与他们之间的协议条款令人满意地履行； |
| • | 供应商减少或终止生产或交货，或提高价格或重新谈判条款； |
| • | 我们的第三方承包商终止或不续订协议或协议时，由于人员配备问题、战略变化或出于感知或实际安全考虑而对我们的药物物质生产产生担忧等多种原因而对我们来说代价高昂或不便； |
| • | 第三方承包商违反我们与他们的协议； |
| • | 第三方承包商未能遵守适用的监管要求； |
| • | 第三方未按照我们的规格制造我们的候选产品； |
| • | 临床供应品标签错误，可能导致供应的剂量错误或活性药物或安慰剂未正确识别； |
| • | 临床供应品未按时交付至临床研究中心，导致临床试验中断，或 药物供应品未及时分发给商业供应商，导致销售损失；以及 |
| • | 盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术。 |
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对于生产活性药物物质和成品的cGMP法规，我们无法完全控制生产过程的所有方面，并且依赖于我们的合同生产合作伙伴。第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或类似的国际监管要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA、EMA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保其制造设施获得 和/或保持市场批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构不批准这些设施来生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得营销批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施 制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药品、运营限制和刑事起诉， 任何这些都可能对我们的候选产品或药品的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的产品 候选产品或药物可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。
我们依赖CRO提供临床和非临床研究服务；如果此类CRO不能 成功履行其合同职责，包括遵守适用的法律法规或满足预期的最后期限，我们的业务可能会受到严重损害。
我们与承包商(包括CRO)就我们的非临床研究和临床试验的各个方面进行接触，包括试验实施、数据管理、研究管理和管理、统计分析以及我们提交的法规的电子汇编。我们可能会与CRO签订协议，以获得资源和专业知识，以尝试加快我们在新的或正在进行的临床和非临床项目上的进展。通常，与CRO建立关系涉及大量成本，并且需要大量的管理时间和精力。此外，CRO的聘用和CRO开始工作之间通常有一个 过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足预期的非临床和临床开发时间表的能力产生重大影响，并最终对我们的运营结果、财务状况或未来前景产生重大不利影响。
由于CRO不是我们的员工，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到他们受雇执行的我们的临床试验中，以及他们是否遵守适用的GCP和适用于我们候选产品的良好实验室操作规范(GLP)，其中包括与研究进行相关的要求、知情同意和研究伦理委员会S的批准等。包括FDA在内的监管机构， 通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点，监控良好制造规范、GLP和GCP(统称为GXP)的遵从性。尽管我们可能依赖第三方来执行我们的临床试验和非临床研究，但我们仍有责任确保我们的每项研究都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，并且我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。如果我们或我们的任何CRO偏离批准协议，在进行研究期间出错，或未能遵守适用的GCP 和GLP，则公司S研究中产生的数据可能被认为是不可靠的，适用的监管机构可能会对我们采取监管行动和/或要求我们在批准我们的营销申请 之前进行额外的研究。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据GMP规定生产的候选产品材料进行。如果我们不遵守这些规定，可能会要求我们停止或重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。如果我们聘请的CRO未能 成功履行其合同职责或义务，根据所有法规要求进行研究，或未能在预期的最后期限内完成研究，或者如果他们需要更换，或者他们提供的数据的质量或准确性因未能遵守法规要求或其他原因而受到影响，则我们的开发计划可能会被延长、延迟或终止，或者我们可能无法获得候选产品的市场批准或成功将其商业化。不遵守临床试验监管要求可能会进一步使我们受到重大处罚，可能包括监禁或禁止生产或分销的禁令和禁赛。
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药品生产复杂，我们的第三方制造商在生产中可能会遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供足够的候选产品或为患者提供产品的能力，如果获得批准，可能会被推迟或 阻止。
制造药物，特别是大量制造药物是复杂的，可能需要使用创新技术。每批经批准的药品都必须经过身份、强度、质量、纯度、效力和稳定性的彻底测试。制造药物需要专门为此目的设计和验证的设施，并且需要复杂的质量保证和质量控制程序。制造过程中任何地方的微小偏差，包括灌装、标签、包装、储存和运输以及质量控制和测试，都可能导致批次不合格、产品召回或损坏。当制造工艺发生变化时，我们可能被要求提供临床前和临床数据，以显示此类变化前后产品的可比特性、强度、质量、纯度或效力。如果在我们制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染，可能需要长时间关闭这些设施以调查和补救污染，这可能会延误临床试验并对我们的业务造成不利影响，包括因任何GxP违规而承担的责任。如果我们的制造商和供应商由于 这些挑战或其他原因而无法生产足够数量的临床试验或商业化产品，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
我们对第三方的依赖要求我们共享我们的商业秘密，这增加了竞争对手或其他第三方发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或披露的可能性。
由于我们目前依赖第三方来制造我们的候选产品并执行质量测试，因此我们有时必须与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求通过以下方式保护我们的专有技术： 在 开始研究或披露专有信息之前，与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议，如果适用，还与合作者、顾问、员工和顾问签订材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要会增加此类商业秘密被我们的竞争对手或其他第三方知晓、被有意或无意地纳入其他人的技术中，或者 被泄露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手S或其他第三方S 发现我们的专有技术和机密信息或以其他未经授权的方式使用或披露此类技术或信息将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
临床前试验和早期临床试验的结果可能无法预测后续临床试验的成功，我们的临床试验结果可能不符合FDA、EMA或其他类似外国监管机构的要求。终止我们任何候选产品的开发可能会对我们的业务和我们普通股的市场价格造成实质性损害。
我们的临床候选产品以及我们预计将进入临床开发的候选产品处于不同的开发阶段，在商业化之前将需要大量的临床开发、测试和监管批准。在获得监管部门批准我们的候选产品的商业销售 之前，我们必须通过漫长、复杂且昂贵的临床前测试和临床试验证明，每个候选产品都是安全有效的，可用于每个目标 适应症。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。临床试验往往不能证明针对目标适应症研究的候选产品的安全性和有效性。大多数开始临床 试验的候选产品从未被批准为产品。制药行业的一些公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，原因是缺乏疗效或不良反应，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。在某些情况下，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异，原因有很多，包括试验方案的变化、患者群体大小和类型的差异、给药方案和其他试验方案的差异和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。使用我们的候选产品接受治疗的患者可能还在接受其他 治疗，并且可能正在使用其他批准的产品或正在研究的新药，这可能会导致与我们的候选产品无关的副作用或不良事件。因此，对特定患者的疗效评估可能会有很大的不同，在临床试验中，不同的患者和不同的地点可能会有很大的差异。这种主观性会增加我们临床试验结果的不确定性，并对其产生不利影响。虽然我们正在进行的EP-104GI和EP-104IAR研究中获得的最新数据令人鼓舞，但我们不能确定未来的试验不会遇到挫折，包括缺乏疗效和/或不良安全性，或者之前进行的临床和非临床研究将被认为足以获得监管部门的批准。有关我们最近的研究结果的更多信息，请参阅本AIF的标题为？候选业务产品描述”.
除了任何候选产品的安全性和有效性试验外，临床试验失败还可能由多种因素造成 ，包括试验设计、剂量选择、统计分析计划、安慰剂效应、患者登记标准、患者依从性和试验执行方面的缺陷。从试验和研究中获得的数据容易受到不同解释的影响， 监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。由于上述任何原因而导致的临床试验失败可能会对我们的业务和普通股的市场价格造成实质性损害。 就我们的一些候选产品而言，我们可能会寻求开发针对临床经验相对有限的疾病或紊乱的治疗方法，而临床试验可能会使用新的终点和测量方法 或主观患者反馈，这会增加这些临床试验的复杂性，并可能会推迟监管部门的批准。我们的临床试验的阴性或非决定性结果可能会导致决定或要求进行额外的临床前测试或临床试验，或导致决定终止候选产品的继续开发。上述任何结果都将对我们的业务、候选产品渠道和未来前景产生实质性的不利影响。
如果我们的候选产品在临床试验中没有被证明既安全又有效，这些候选产品将无法获得监管部门的批准或成功商业化。此外，我们在为其开发临床候选产品的任何适应症的临床试验中未能显示出积极的结果，可能会对其他适应症的开发工作产生不利影响。在这种情况下，我们将需要开发其他化合物并进行相关的临床前测试和临床试验，因为 并可能寻求额外的融资，所有这些都将对我们的业务、增长前景、经营业绩、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
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我们不时宣布或公布的临床试验的临时、初始、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。作为我们数据分析的一部分，我们还会进行假设、估计、计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，一旦收到其他数据并进行充分评估，我们报告的主要或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线数据仍需接受审核和验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看顶线数据。
我们可能完成的临床试验的中期数据可能会受到以下风险的影响：随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者我们临床试验的患者继续进行其他治疗，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化 。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重影响我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们的普通股价格波动。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析 ，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定为重要信息或其他适当信息以包括在我们的披露中。如果我们报告的中期、营收或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、运营结果、前景或财务状况。
在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制监管机构 批准我们的候选产品在这些适应症和其他适应症中的前景，这可能会严重损害我们的业务。
临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA、EMA或类似的 外国监管机构的批准。我们不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解释试验结果，在我们能够提交寻求批准我们的 候选产品的申请之前，可能需要进行更多试验。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费大量资源进行额外试验，以支持我们的候选产品可能获得批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，此类批准的条款也可能会限制我们候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。此外，FDA、EMA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准 ，这可能会导致FDA、EMA或类似的外国监管机构推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品。
我们当前或未来的候选产品单独使用或与其他产品一起使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用 ，这可能会导致安全状况，从而阻碍监管部门的批准、阻止市场接受、限制其商业潜力或导致严重的负面后果。
与药品的一般情况一样，可能会有与我们的候选产品 使用相关的副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。与药物相关的副作用可能会影响 患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
如果我们的候选产品单独使用或与其他批准的产品或研究新药联合使用时，在临床前研究或临床试验中具有意想不到的特征，则我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些亚群中，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益的角度来看更容易接受。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力，或 导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对受影响候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
我们正在进行和计划中的临床试验中的患者未来可能会遭受严重的不良事件或其他副作用，这些副作用在我们的临床前研究或以前的临床试验中没有观察到。我们的一些候选产品可能用于慢性疗法或用于儿科人群，其安全性问题可能会受到监管机构的特别审查。此外， 如果我们的候选产品与其他疗法联合使用，我们的候选产品可能会加剧与该疗法相关的不良事件。使用我们的候选产品接受治疗的患者还可能正在接受其他医疗程序或治疗，这可能会导致与我们的候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响我们临床试验的成功。
如果在我们当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能会在招募患者参加临床试验时遇到困难，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃该候选产品的试验或开发工作。我们、FDA、EMA、其他类似的监管机构 或IRB可随时出于各种原因暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验的受试者面临不可接受的健康风险或不良副作用。生物技术行业开发的一些潜在疗法 最初在早期试验中显示出治疗前景，但后来被发现会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用不会阻止候选产品获得或保持上市批准，但由于与其他疗法相比其耐受性，不良副作用可能会抑制市场接受度。任何这些事态发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性损害。
此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，与这些候选产品和临床测试中未见的毒性相关的毒性也可能在获得批准后发展，并导致要求进行额外的临床安全试验，在药品标签上添加额外的禁忌症、警告和预防措施，对产品的使用进行重大限制或将产品从市场上召回。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成毒性，从而排除或导致基于临床前研究或早期临床试验的监管批准被撤销。
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在适当和适用的情况下，我们可以通过使用快速审批途径寻求FDA或类似的外国监管机构的批准，例如快速通道指定或孤儿药物指定。即使我们获得快速通道认证或其他认证，我们也不能保证我们能够 早晚或根本不能获得FDA的批准。
在可能的情况下，我们可能会针对我们的一个或多个候选产品，在需求高度未得到满足的领域实施加速开发战略。2023年6月，我们宣布FDA已批准EP-104IAR治疗骨性关节炎的快速通道指定。快速通道指定旨在促进开发和加快对病情严重的疗法的审查，并满足未得到满足的医疗需求。指定为快速通道的计划可能受益于与FDA的早期和频繁沟通、潜在的优先审查以及提交滚动申请进行监管审查的能力。快速通道指定既适用于候选产品，也适用于正在研究的特定适应症。如果我们的任何候选产品获得了Fast Track认证，但没有继续满足Fast Track认证的标准，或者如果我们的临床试验因意外的不良事件或临床供应问题而延迟、暂停或终止或临床搁置，我们将不会获得与Fast Track计划相关的好处。 此外，Fast Track认证不会更改审批标准。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA S优先审查程序的资格。
根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，则FDA可将其指定为孤儿药物， 通常定义为美国每年患者人数少于20万人。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或审批过程中给药物带来任何优势。如果从FDA获得孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对孤儿疾病中某个适应症的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售相同适应症的相同药物。除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿产品排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿产品排他性持有人没有证明它可以确保有足够数量的孤儿产品来满足患有该产品的疾病或状况的患者的需求 。即使我们或我们的合作者获得了候选产品的孤儿称号，由于与开发医药产品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得特定孤儿适应症营销批准的公司。排他性的范围限于任何批准的适应症的范围，即使孤儿指定的范围比批准的适应症更宽。此外，如果我们或我们的合作者寻求批准比孤立指定适应症更广泛的适应症，独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证 足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，独家营销权可能会丢失。此外，即使一种产品获得了孤立药物的排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后来的产品更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准具有相同活性部分的产品用于相同的疾病。此外，如果我们或我们的合作者无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。如果我们或我们的 合作者没有获得或保持对我们寻求此类指定的候选产品的孤立药物指定，可能会限制我们从此类候选产品实现收入的能力。此外，鉴于法院在 中的判决Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，1299《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭)2021年1月，美国食品和药物管理局在《联邦纪事报》上发表了一份通知，澄清说，虽然该机构遵守法院在2021年发布的S命令触媒，FDA打算 继续将其对法规的长期解释适用于触媒即，该机构将继续将孤儿药物独家范围与批准的药物的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得对尚未获得批准的药物的新用途或适应症的批准。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物专营权的范围。
如果我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选药物，如果获得批准，我们可能无法产生任何产品收入。
为了成功地将EP-104商业化，无论是在任何迹象下，如果获得批准，或者是我们的开发计划可能产生的任何未来候选产品，我们都需要建立我们的销售和营销能力，无论是我们自己还是与其他公司合作。建立和发展我们自己的商业团队或建立合同现场力量来营销我们可能开发的任何候选产品都将是昂贵和耗时的，并可能推迟任何药物的推出。此外，我们不能肯定我们将能够成功地发展这一能力。我们可能会寻求与其他实体进行 合作，以利用他们已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠条款达成此类协议(如果有的话)。如果当前或未来的任何合作伙伴没有投入足够的 资源将我们的候选产品商业化，或者我们无法自行开发必要的功能，我们可能无法产生足够的收入来维持我们的业务。我们可能会与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富且资金雄厚的营销和销售业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。如果我们寻求第三方帮助我们进行销售和营销工作，我们还可能面临竞争。 任何未来的候选产品。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。
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我们有一项新技术，但市场接受度不确定。
即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，批准的产品也可能无法获得医生、患者、医学界和第三方付款人的广泛市场接受，在这种情况下，其销售收入将受到限制。我们的交付平台处于早期开发阶段，并使用新技术，如果我们的候选产品获得批准，市场是否会接受还不确定。产品批准，如果实现了这一点，并不推断产品将获得良好的市场价格或得到公共或私营保险公司的补偿。此外，不能保证 产品会受到目标患者群体的积极欢迎。如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医疗保健付款人和患者足够的接受度，我们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，我们的财务业绩可能会受到负面影响。市场对我们批准的任何候选产品的接受程度将取决于许多因素，包括但不限于：
| • | 与替代疗法相比，临床试验显示的有效性和安全性； |
| • | 候选产品以及竞争产品的市场推出时间； |
| • | 产品候选获得批准的临床适应症； |
| • | 对我们的候选产品的使用限制，例如标签中的方框警告或禁忌症，或替代疗法和竞争产品可能不需要的REMS(如果有)； |
| • | 候选产品相对于替代疗法的潜在优势和感知优势； |
| • | 与替代治疗相关的治疗费用； |
| • | 第三方付款人--包括政府当局--提供的保险和适当的补偿以及定价； |
| • | 已批准的候选产品是否可用作联合疗法； |
| • | 相对方便和易于准备和管理； |
| • | 目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿； |
| • | 销售和营销努力的有效性； |
| • | 与我们的产品或候选产品或类似的经批准的产品或第三方正在开发的候选产品有关的不良宣传；以及 |
| • | 对相同适应症的其他新疗法的批准。 |
如果我们在临床试验的患者登记和/或维护方面遇到延迟或困难，我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。
患者登记是临床试验时间的一个重要因素，我们临床试验的时间安排部分取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需的后续时期的完成情况。如果我们无法找到并招募足够数量的符合条件的患者参加这些试验，我们可能无法 启动或继续对我们的候选产品进行临床试验，并根据FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的要求得出S的试验结论。此外，未来候选产品的某些临床试验可能集中在患者人数相对较少的适应症上，这可能会进一步限制符合条件的患者的登记，或者 可能导致登记速度比我们预期的要慢。我们的临床试验的资格标准一旦确立，可能会进一步限制可用的试验参与者。
如果我们的竞争对手正在为与我们的候选产品相同的适应症 开发候选产品进行临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者转而注册我们竞争对手候选产品的临床试验，则患者登记也可能受到影响。患者登记参加我们的任何临床试验都可能受到其他因素的影响，包括：
| • | 患者群体的规模和性质； |
| • | 正在调查的疾病的严重程度； |
| • | 被调查疾病的批准药物的可获得性和效力； |
| • | 方案中所定义的有关试验的患者资格标准； |
| • | 接受研究的产品候选产品的感知风险和收益； |
| • | 临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新产品； |
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| • | 努力促进及时登记参加临床试验； |
| • | 医生的病人转介做法； |
| • | 在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力； |
| • | 为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性； |
| • | 按临床试验地点继续招募潜在患者；以及 |
| • | 参加临床试验的患者在完成试验前退出试验的风险。 |
我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验将导致重大延误，或者 可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售候选产品的市场批准的能力。此外，即使我们能够为我们的临床试验招募足够数量的患者，我们也可能难以维持这些患者在我们的临床试验中的登记。
FDA、EMA和其他类似的外国监管机构可能不接受在其管辖范围以外的地点进行的试验数据。
我们未来可能会选择进行国际临床试验。FDA、EMA或其他类似的外国监管机构接受在其各自管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制。如果外国临床试验的数据旨在用作美国上市批准的依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(1)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(2) 试验由公认能力的临床研究人员进行，并符合当前的GCP要求；以及(3)FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。此外，必须满足FDA对S临床试验的要求，包括所研究患者群体的充分性和统计学上的支持。此外，此类外国审判将受制于进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律。不能保证FDA、EMA或任何适用的外国监管机构会接受在其适用管辖权之外进行的试验的数据。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品 候选产品无法在适用司法管辖区获得商业化批准。
在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准 并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得我们候选产品的监管批准。
在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准。例如，即使FDA或EMA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家/地区的制造、营销、推广和报销。然而，在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准，可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在 某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格也需要审批。
获得外国监管批准以及建立和维护对外国监管要求的合规性可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们或任何未来的合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。
如果我们或我们的战略合作伙伴开发的任何候选产品的市场机会比我们 认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们打算最初将我们的候选产品开发重点放在EoE和OA适应症的治疗上。我们对可能从我们的候选产品治疗中受益的潜在患者群体的预测是基于我们的估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变估计的EoE或OA的发病率或流行率。此外，我们产品候选产品的潜在可寻址患者群体最终可能无法接受我们产品候选产品的治疗。FDA、EMA或其他监管机构也可能限制我们建议的适应症或目标人群。我们的市场 机会也可能受到未来进入市场的竞争对手治疗的限制。如果我们的任何估计被证明是不准确的，我们或我们的战略合作伙伴开发的任何候选产品的市场机会可能会显著减少 并对我们的业务产生不利的实质性影响。
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即使我们的候选产品获得监管部门的批准，我们也将受到 重大上市后监管要求和监督的约束。
我们可能获得的任何针对我们产品的监管批准 候选产品将要求向监管机构和监督机构提交报告，以监控候选产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要 药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或外国监管机构批准我们的候选产品，我们候选产品的制造流程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中持续遵守cGMP和GCP 。此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP法规和标准。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，则监管机构可对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。
此外，如果不遵守FDA、EMA和其他类似的外国法规要求，我们公司可能会受到行政或司法制裁，包括：
| • | 延迟或拒绝产品审批； |
| • | 对我们进行临床试验的能力的限制，包括对正在进行的或计划中的试验的全部或部分临床暂停； |
| • | 对产品、制造商或制造工艺的限制； |
| • | 警告信或无标题信件； |
| • | 民事和刑事处罚； |
| • | 禁制令； |
| • | 暂停或撤回监管审批； |
| • | 扣押、扣留或禁止进口产品； |
| • | 自愿或强制性的产品召回和宣传要求； |
| • | 全部或部分停产； |
| • | 对运营施加限制，包括成本高昂的新制造要求。 |
发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化和创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。
食品和药物管理局S和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规， 可能会阻止、限制或推迟监管部门对我们候选产品的批准。
如果我们缓慢或无法适应现有 要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果政府监管出现限制 S或其他监管机构行使各自监管权限的能力，包括在正常过程中从事监督和实施活动，我们的业务可能会受到负面影响。
很难预测当前和未来的立法、行政行动和诉讼(包括行政命令)将如何实施，以及它们将在多大程度上影响我们的业务、我们的临床开发以及FDA和其他机构行使其监管权力的能力，包括FDA批准前检查和及时审查我们向FDA提交的任何监管备案或申请。此外，如果最高法院推翻或限制雪佛龙在对美国食品药品监督管理局和其他机构的诉讼中，更多的公司可能会对美国食品和药物管理局提起诉讼，挑战美国食品和药物管理局的长期决定和政策，这可能会破坏美国食品和药物管理局对S的权威，导致行业的不确定性 ，并扰乱美国食品和药物管理局对S的正常运营，这可能会推迟美国食品和药物管理局对我们的上市申请的审查。
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FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规 。
如果我们的任何候选产品获得批准 ，而我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能针对处方产品(如我们的候选产品)提出的促销声明 。特别是，产品不得用于未经食品和药物管理局或其他监管机构批准的用途，如S批准的产品标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的促销，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
由于资金短缺或全球健康问题造成的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的产品被及时开发、批准或商业化，或者以其他方式 阻止这些机构履行我们的业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金 水平、聘用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力、法律、法规和政策变化，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间 近年来一直在波动。此外，政府对我们业务可能依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治 过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在2018年和2019年，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假并停止关键活动。另外，为了应对新冠肺炎疫情，食品药品监督管理局在恢复正常运营之前暂时推迟了某些检查。
如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题阻碍FDA或其他监管机构进行 定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们依靠的是关键人员。
我们的成功在很大程度上取决于某些关键人员，包括我们的执行干事。失去这类关键人员的服务 可能会对我们产生实质性的不利影响。这些人对我们直接行动的贡献很可能是至关重要的。此外，生物技术行业对合格人才的竞争非常激烈， 无法保证我们能够继续吸引和留住我们业务发展和运营所需的所有人员。投资者必须依赖我们管理层的能力、专业知识、判断力、判断力、诚信和诚意。与我们竞争合格人才的其他生物技术公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能提供更多样化的机会和更好的职业晋升机会。这些特点中的一些可能比我们必须提供的那些更吸引高素质的应聘者。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化候选产品的成功率和成功率将受到限制。
作为一家技术驱动型公司，关键管理层和人员的智力投入对于实现我们的业务目标至关重要。因此，我们留住这些人才并吸引其他合格人才的能力对我们的成功至关重要。失去关键人员的服务 可能会显著延迟或阻碍我们业务目标的实现。此外，由于具有我们业务所需的高学历和科学成就的人员相对稀缺， 生物技术公司之间对合格员工的竞争非常激烈，因此我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人，或者根本无法吸引和留住这些人。
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我们还与学术和其他机构的科学合作者建立了关系，他们中的一些人应我们的要求进行研究或帮助我们制定研究和开发战略。这些科学合作者不是我们的员工，可能与其他 实体签订了承诺或咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。此外，尽管我们的合作者在与我们合作之前需要签署保密协议，但他们可能会与其他公司达成协议，以帮助这些其他公司 开发可能对我们具有竞争力的技术。
针对我们主要高管的激励条款包括授予随时间推移授予的股票 期权，旨在鼓励这些人员留在我们公司。然而，较低的股价可能会使此类协议对我们的主要高管几乎没有价值。在这种情况下，我们的主要高管可能会被我们的竞争对手 聘用，他们可能会提供更好的薪酬方案。如果我们不能吸引和留住关键人员，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。
我们可能无法成功地执行我们的商业战略。
我们的业务战略的执行带来了许多挑战，并基于几个假设。如果我们遇到重大的监管延误、供应链中断、我们计划的成本超支，或者如果我们的业务计划的成本比我们预期的更高，某些研发活动可能会被推迟或取消，从而导致我们的 商业化计划发生变化或延误，或者我们可能被迫获得额外的资金(可能可用也可能不可用)来执行我们的业务战略。我们不能肯定地预测我们未来的收入或我们运营的结果。如果我们收入或支出预测所基于的 假设发生变化，我们业务战略的好处也可能发生变化。
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我们所处的行业竞争激烈，随着技术变化而不断发展 。
我们从事的是一个竞争激烈、不断发展、以技术变革为特征的行业。因此，它很难预测新的竞争技术或新的竞争对手是否、何时以及由谁进入市场。我们面临着来自一些公司的竞争，这些公司在我们目前瞄准的某些市场以及我们可能进入的新市场和地区拥有强大的地位。其中一些公司拥有比我们更多的财务、技术、人力、研发和营销资源。我们不能向您保证，我们将能够有效地与当前和 未来的竞争对手竞争，这些竞争对手可能会在我们之前发现和开发比我们开发的产品更有效的产品。因此，我们当前和未来的技术可能会过时或失去竞争力，从而对 收入、利润率和盈利能力产生不利影响。此外，竞争或其他竞争压力可能会导致降价、利润率下降或失去市场份额，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。如果新的或改进的口服或其他全身给药止痛药的推出显示出更好的长期有效性和安全性，患者和医生可能会进一步推迟在我们所追求的任何适应症的治疗中引入可注射疗法，如EP-104。EP-104还可能面临来自其他制剂或设备的竞争，这些制剂或设备在延长的基础上提供止痛药，例如经皮给药系统或植入型设备。
我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的商业和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司获得监管批准的速度可能比我们更快，在销售和营销其 产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。由于技术商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。竞争对手可能成功地开发、获得或独家许可对于我们的任何预期应用或我们目前正在开发或可能开发的任何其他候选产品而言比EP-104更有效或成本更低的药物产品或药物输送技术。
我们相信，我们有效竞争的能力取决于我们控制之内和之外的许多因素，包括：
| • | 与竞争对手相比，我们技术的实用性、易用性、性能和可靠性； |
| • | EP-104和我们的其他候选产品的活性、耐受性和潜在益处，包括与市场上的产品和第三方开发中的候选产品相关的； |
| • | 能够从现有的替代疗法中区分安全性和有效性； |
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| • | 候选产品完成临床开发并获得市场批准的时间； |
| • | 接受EP-104和我们的任何其他候选产品， 获得患者、医生和其他健康提供者的监管批准； |
| • | 我们将技术货币化的能力； |
| • | 为我们的技术选择拥有必要技能和资源的许可合作伙伴，以推动 采用； |
| • | 我们的营销和销售努力； |
| • | 本公司的财务状况和经营业绩； |
| • | 与监管部门保持良好关系的能力； |
| • | 我们未来产品的价格，包括与品牌或仿制药竞争对手的比较； |
| • | 私人和政府健康保险计划是否提供保险范围和适当的报销水平。 |
| • | 在我们的行业内进行收购或整合，这可能会产生更强大的竞争对手； |
| • | 我们保护知识产权的能力； |
| • | 我们吸引、留住和激励有才华的员工的能力； |
| • | 我们有能力以经济高效的方式管理和发展我们的业务；以及 |
| • | 我们的声誉和品牌实力相对于我们的竞争对手。 |
我们未来的成功将取决于我们不断增强和开发我们的候选产品的能力。
治疗疼痛的潜在新疗法有很广泛的渠道。疼痛管理和治疗解决方案的市场特点是快速的技术变革和频繁推出新产品的可能性。因此，我们未来的成功取决于我们提高现有候选产品的能力，以及以具有竞争力的价格开发、推出和销售最准确的产品的能力。新技术和新产品的开发涉及时间、大量成本和风险。我们成功开发新技术的能力在很大程度上取决于我们保持一支技术熟练的研究和开发人员的能力，以及适应行业技术变化和进步的能力。
新产品推出的成功与否取决于一系列因素，包括临床试验证明的有效性和安全性、证明真实世界证据影响的能力、及时和成功的产品开发、竞争产品的推出时机和市场、市场接受度、根据预期产品需求对采购承诺和库存水平进行有效管理、提供适当数量和成本的药品成分以满足预期需求、新产品在推出初期可能存在质量或其他缺陷的风险，以及我们管理与新产品推出相关的分销和生产问题的能力。该产品获得批准的临床适应症，医生、医学界和患者对该产品作为安全有效治疗的接受度，将安全性和有效性与现有的、成本较低的替代疗法区分开来的能力，为患者开处方、管理和启动该产品的便利性，该产品相对于替代疗法的潜在和公认的优势和/或价值，与替代疗法相关的治疗成本，包括任何类似的非专利疗法，第三方付款人和政府当局是否提供保险和足够的补偿以支持产品的S定价，不良副作用的流行率和严重程度以及销售和营销工作的有效性。
如果我们由于任何原因不能及时改进、开发、推出和销售新产品，或者根本不能响应不断变化的市场条件或客户要求或其他方面，我们的业务将受到损害。
即使我们成功地将任何其他候选产品推向临床开发，它们的成功也将受制于本指南中其他部分描述的所有临床、监管和商业风险风险因素？部分。因此， 我们不能向您保证，我们将能够发现、开发、获得监管部门的批准、将我们的候选产品商业化或产生可观的收入。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或指示，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或指示。
由于我们的财力和管理资源有限，我们专注于我们确定的特定适应症的研究计划、治疗平台和候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他候选治疗平台或产品的机会，或寻求后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他适应症。我们目前正在评估EP-104IAR持续发展的其他资金选择，包括潜在的合作机会。因此，我们打算利用之前确定用于EP-104IAR开发的资本资源来继续开发EP-104GI。我们不能确定我们优先开发EP-104GI而不是EP-104IAR的决定是否对我们的股东有利。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发项目、治疗平台和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们不能准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留独家开发权和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会 通过协作、许可或其他版税安排将宝贵的权利让给该候选产品。
更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。
随着候选产品通过临床前和临床试验，直至上市批准和商业化，开发计划的各个 方面（如生产方法和配方）经常会在此过程中发生变化，以优化产量和生产批量，最大限度地降低成本并实现一致的质量和结果。此类更改存在 无法实现这些预期目标的风险。任何这些变更都可能导致我们的候选产品性能不同，并影响计划的临床试验或使用 变更材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会延迟临床试验的完成，需要进行桥接临床试验或重复进行一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟候选产品的批准，以及 危及我们将候选产品商业化（如果获得批准）并产生收入的能力。
如果我们不能将EP-104与现有疗法区分开来，或者如果FDA或其他适用的监管机构批准了与EP-104竞争的额外的、可能成本更低的疗法， 我们成功将EP-104GI或EP-104IAR商业化的能力将受到不利影响。
如果EoE、OA或我们可能寻求的任何其他适应症的现有或未来疗法 比EP-104更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消失。如果我们的候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的疗效、安全性和/或耐受性、管理的便利性和简易性、价格、替代产品的潜在优势、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否提供保险和足够的补偿。
在美国有两种获得批准的治疗EoE的方法：赛诺菲和Regeneron销售的单抗Dupixent(Dupixent)和武田S最近批准的EoHilia，这是一种每天两次的布地奈德口服混悬剂，获准使用长达12周。此外，Jorveza是一种起泡或分散的布地奈德片剂，可在欧盟和加拿大购买。如果这些或任何未来对EoE的治疗更好地满足上述竞争因素，我们可能无法将EP-104GI商业化，我们的业务、财务业绩和前景可能会受到不利影响 。
目前针对骨性关节炎疼痛的关节内护理标准，即速释曲安奈德(TCA)和其他可注射速释类固醇有仿制药可供选择，因此与EP-104IAR的潜在价格相比相对便宜。尽管我们相信我们的第二阶段研究 提供了延长疼痛缓解的初步证据，但我们和任何潜在合作伙伴可能会从其他临床试验中或在上市后环境中从医生和患者对不继续支持此类解释的商用产品的体验中获得数据。食品和药物管理局、医生和医疗保健付款人也可能不同意我们和任何潜在合作伙伴对现有和 的解释。
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未来临床试验数据。如果我们和任何潜在合作伙伴不能基于临床数据、患者经验和现实世界证据来证明EP-104IAR的价值，EP-104IAR获得溢价并成功商业化的机会将受到不利影响。
除了现有的治疗方法外，如果我们不能通过我们的专利组合充分保护EP-104，FDA或其他适用的监管机构可能会批准其他可能与EP-104竞争的仿制药。例如，在美国，一旦包括第505(B)(2)条申请的保密协议获得批准，所涵盖的产品就成为一种上市药物，而潜在竞争对手又可以引用这些药物来支持批准简化的新药申请(ANDA)。《联邦食品、药物和化妆品法》、FDA条例和其他适用的法规和政策鼓励制造商创造非侵权的药物修改版本，以促进ANDA或其他非专利替代品申请的批准。这些制造商可能只需要进行一项相对便宜的研究，以证明他们的产品与我们的候选产品具有相同的活性成分(S)、剂型、强度、给药途径、使用条件或标签，并且仿制药与我们的生物等效，这意味着它在体内的吸收速度和程度与EP-104相同。这些仿制药必须符合与品牌药品相同的质量标准，推向市场的成本将比我们的低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供产品。因此，在推出仿制药竞争对手之后，任何品牌产品的销售额通常都会有很大一部分被仿制药抢走。因此，来自仿制药与我们产品的竞争将对我们成功将EP-104商业化的能力造成实质性的不利影响。
与潜在的国际业务关系相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们打算不时评估与第三方就EP-104IAR的开发和商业化达成协议的情况，并可能在未来寻求为国际市场上的其他候选产品达成类似的协议。如果我们这样做，我们将面临与建立国际业务关系相关的额外风险，包括：
| • | 其他国家/地区不同的监管要求，其中包括营销审批、定价、报销以及销售和营销做法； |
| • | 可能减少对知识产权的保护； |
| • | 潜在的所谓平行进口，即当地卖家面对较高的当地价格，选择从外国市场以较低的价格进口商品，而不是在当地购买； |
| • | 关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化； |
| • | 经济疲软，包括通货膨胀，或外国经济和市场的政治不稳定； |
| • | 为出国旅行和工作的员工遵守税收、就业、移民和劳动法； |
| • | 外国税收； |
| • | 外汇波动，这可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他风险； |
| • | 在劳工骚乱比加拿大或美国更普遍的国家，劳动力的不确定性； |
| • | 因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件或供应链中断而导致的生产短缺；以及 |
| • | 由于地缘政治行动（包括战争和恐怖主义）或自然灾害（包括地震、火山、台风、洪水、海啸、飓风和火灾）而导致的业务中断。 |
这些风险和其他风险可能对我们在国际市场上开发和商业化产品的能力产生重大不利影响，并可能损害 我们的业务。
特别是，目前美国与其他各国在贸易政策、条约、关税、税收等跨境经营限制方面的未来关系存在重大不确定性，最明显的是中国。美国政府已经并将继续对美国贸易政策进行更多重大调整，未来可能会继续采取可能对美国贸易产生负面影响的行动。例如，美国国会已经提出立法，限制某些美国生物技术公司使用选定的中国生物技术公司生产或提供的设备或服务，而国会中的其他人则主张利用现有的行政部门权力来限制这些中国服务提供商在美国从事业务的能力。我们无法预测 最终可能就美国与中国或其他国家之间的贸易关系采取什么行动，哪些产品和服务可能受到此类行动，或者其他国家可能采取什么行动进行报复。如果我们无法从现有服务提供商那里获得或使用服务，或者无法向我们的任何客户或服务提供商出口或销售我们的产品，我们的业务、流动资金、财务状况和/或运营结果将受到重大不利影响。
我们未来可能达成的协作安排可能不会 成功。
在常规过程中，我们会评估各种合作伙伴关系、协作和其他战略交易，并可能寻求进行此类交易，以帮助最大限度地发挥EP-104和我们的其他候选产品的商业潜力。特别是，我们正在评估为EP-104IAR的持续发展提供资金的备选方案，包括潜在的伙伴关系。与与领先的制药或生物技术公司就EP-104在美国和国际上的任何预期应用和其他候选产品达成选择性合作安排相比，我们可能会选择性地签订此类安排，具体取决于保留商业化权利的好处。我们在寻找合适的合作者方面面临着竞争。此外，协作安排很复杂，谈判、记录和实施都很耗时。如果我们选择加入此类安排，我们在建立和实施协作或其他替代安排方面的努力可能不会成功。我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对美国不利。
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即使我们达成合作、协作或其他战略交易，我们达成的此类 交易也可能不会成功。任何此类安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。
合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致我们候选产品的开发过程或商业化进程的延迟，在某些情况下，还会终止合作安排。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决 。
与制药或生物技术公司以及其他 第三方的合作通常会被另一方终止或终止。如果我们达成合作伙伴关系、合作或其他战略交易，任何此类终止或到期都可能对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的 商业声誉。
我们现有和任何未来债务工具的规定可能会限制我们执行业务战略的能力 。
我们不时地使用债务融资为我们的业务提供资金。债务协议以及我们未来可能签订的债务文书可能会要求我们遵守各种公约，这些公约限制了我们和我们的子公司的能力，尤其是：
| • | 处置资产； |
| • | 完成合并或收购； |
| • | 招致债务； |
| • | 拖累资产； |
| • | 向持有本公司股本的股东支付股息或进行其他分配； |
| • | 进行投资； |
| • | 改变我们的组织结构或组织的管辖权； |
| • | 从事任何新的业务；以及 |
| • | 与我们的附属公司进行某些交易。 |
任何未来的债务工具都可能进一步抑制我们执行业务战略的能力，还可能强加某些财务契约，要求我们实现某些收入目标和/或保持某些最低现金余额。如果我们在任何此类债务工具下违约，贷款人可以终止贷款承诺，并导致此类债务的所有未偿还金额立即到期并支付，这反过来可能导致其他债务工具下的交叉违约。如果部分或全部债务工具在违约时加速，我们的资产和现金流可能不足以全额偿还当时所有未偿还债务工具下的借款。如果我们在到期时无法偿还、再融资或重组债务，贷款人也可以对授予他们的任何抵押品进行担保，以确保这些债务 或迫使我们破产或清算。
我们未来可能会收购业务或产品，或者形成战略联盟，而我们 可能不会意识到这种收购或联盟的好处。
我们可能会收购更多业务或产品，结成战略联盟，或与第三方建立合资企业，我们认为这将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购了市场或技术前景看好的企业，如果我们不能成功地将我们现有的业务和公司文化整合起来，我们可能无法实现收购这些企业的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新产品时，可能会遇到许多困难，从而延迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。我们不能向您保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。此外，我们可能需要大量额外资金来收购此类业务或产品或将其商业化，这可能会导致对股东的重大稀释或我们的巨额债务。
我们传统上依赖于关键的合作和赠款。
我们的发展项目可能需要大量额外资金。传统上，我们根据赠款奖励计划获得资金，以资助此类开发的 部分。在某些情况下，我们收到的补助金可能会被全额偿还。我们不能保证我们收到的赠款不会被偿还，我们不能保证我们将继续 收到我们申请的全部或任何赠款资金，如果收到此类赠款将提供足够的资金，或者我们将能够以商业合理的条款或根本不能建立未来的合作。无法获得拨款和建立协作协议可能会导致产品开发延迟或取消，尤其是在流水线计划方面。此外，协作协议的成功将在很大程度上取决于第三方协作者的努力和 活动，而这些都不在我们的控制范围之内。
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我们受到与隐私、数据保护和信息安全相关的不断变化的全球法律法规的约束，这可能要求我们产生大量合规成本，而我们未能或被认为未能遵守此类法律法规可能会损害我们的业务及营运.
在正常业务过程中，我们处理个人数据和其他敏感信息，包括我们专有和机密的业务数据、商业秘密、知识产权、与临床试验相关的试验参与者数据以及其他敏感数据。我们的数据处理活动要求我们承担许多数据隐私和安全义务， 例如各种法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同，以及管理我们和代表我们处理个人数据的其他义务。
在美国，联邦、州和地方政府制定了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法和消费者保护法。例如，经《2009年经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)修订的美国联邦《1996年健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA？)对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。在州一级，经加州隐私权法案修订和补充的2018年加州消费者隐私法(CCPA)对其适用的企业施加了义务。CCPA允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。尽管CCPA豁免了在临床试验中处理的某些数据，但CCPA在适用于我们的业务和运营的范围内，可能会增加合规成本和潜在的责任，涉及我们可能保留的大约 加州居民的其他个人信息。其他州也颁布了数据隐私法，包括针对特定行业的法律，如华盛顿S我的健康法案、我的数据法案，以及许多与CCPA相似的一般隐私法。近年来，联邦、州和地方各级提出了额外的数据隐私和安全法律，这可能会使合规工作进一步复杂化。
在美国以外，欧盟《S一般数据保护条例》(EU GDPR)和英国《S一般数据保护条例》对处理个人数据提出了严格的要求。例如，根据欧盟GDPR，政府监管机构可能会对数据处理实施临时或最终禁令，以及最高可达2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。此外，个人可以提起与我们处理其个人数据有关的诉讼。某些其他外国司法管辖区颁布了与隐私、数据保护和信息安全相关的法律法规，以及某些数据本地化法律和跨境个人数据传输法律，这可能会增加跨司法管辖区传输信息的难度，例如 传输或接收源自欧盟的个人数据。例如，在我们总部所在的加拿大，联邦和省级立法对个人个人数据的处理提出了严格的要求，对不遵守规定的行为进行了实质性的惩罚。
尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但这些义务 正在以越来越严格的方式迅速变化，这给如何遵守带来了一些不确定性，并可能需要我们修改我们的政策和做法，这可能代价高昂，并可能分散管理和技术人员的注意力。此外，我们有时可能未能或被视为未能遵守与隐私、数据保护或信息安全相关的法律、法规或其他实际或声明的义务，并可能面临严重的 后果。这些后果可能包括但不限于：政府执法行动、调查和其他程序；私人索赔、要求和诉讼；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；命令销毁或不使用个人数据；监禁公司官员和罚款、处罚和其他责任。这些事件中的任何一项都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：我们的业务运营中断或停顿，包括我们的临床试验；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们业务的修订或重组。
如果发生实际或感知的信息安全事件，例如网络安全漏洞、系统故障或我们的系统或第三方、其他承包商或供应商的系统受到其他危害，我们的业务和运营可能会受到影响。
我们依靠内部信息技术系统和网络以及第三方及其供应商和承包商的系统和网络来传输、存储和处理与我们的业务活动相关的信息。我们越来越依赖我们的技术系统来运营我们的业务，我们有效管理业务的能力取决于我们和我们的第三方或其他承包商或供应商的技术系统和数据的安全性、可靠性和充分性。 任何网络攻击，包括网络钓鱼或其他形式的社会工程、商业电子邮件泄露、勒索软件或其他恶意软件，或任何安全漏洞、安全事件或其他破坏、损失或未经授权使用、修改或处理由我们或以我们的名义维护或以其他方式处理的数据，都可能导致知识产权损失或商业机密被挪用，业务和运营中断，使我们承担增加的成本，并要求我们花费时间和资源来解决此问题，可能会使我们面临私人当事人的索赔、要求和诉讼、监管调查和其他诉讼，以及罚款、处罚和其他责任，并对我们的业务产生实质性的不利影响 。此外，我们产品的已完成或正在进行的临床试验中的临床前数据或临床试验数据的丢失、更改或其他损坏或其他不可用情况 可能会导致我们的开发和监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。对我们或以我们的名义维护或以其他方式处理的数据进行任何网络攻击、安全漏洞或事件，或对数据进行其他破坏、丢失或未经授权的处理，或认为发生了任何此类事件，都可能导致实际或据称违反适用的美国和国际隐私、数据保护、信息安全和其他法律法规，损害我们的声誉，并使我们受到私人当事人的索赔、要求和诉讼，以及美国联邦、州和当地监管实体以及国际监管实体的政府调查和其他程序。 导致面临实质性的民事和/或刑事诉讼和责任。此外，我们可能会产生大量额外费用来实施与隐私、数据保护和信息安全相关的进一步措施和政策，无论是为了应对实际或感知的安全漏洞或事件还是其他情况。
到目前为止，虽然我们面临过网络攻击和信息安全事件，但我们还没有经历过我们所知道的网络攻击或其他信息安全事件对我们的业务、财务状况或运营造成的任何实质性影响 ；然而，由于攻击技术的频繁变化，随着此类攻击的数量和复杂性的增加，我们的业务、财务状况或运营可能会在未来受到不利影响。此外， 访问机密信息的移动设备的普遍使用、远程数据中心基于云的应用程序的广泛使用以及远程工作的能力都会增加安全漏洞和事故的风险。由于我们和我们的供应商、承包商和远程工作人员的数量不断增加，这些风险可能会 增加。进一步的地缘政治事件，如战争和冲突，可能会增加我们和我们合作的第三方面临的网络安全威胁。随着网络威胁的持续发展，我们可能需要花费大量额外资源来继续修改或增强我们的保护措施，或调查和补救信息安全漏洞。虽然我们 已经实施了安全措施，但我们的计算机系统以及我们的第三方合同制造商和CRO及其供应商和承包商使用的外部系统和服务仍有可能受到这些事件的影响， 不能保证我们将成功防止网络攻击或成功减轻其影响。我们的责任保险在类型或金额上可能不足以覆盖我们对安全漏洞、网络攻击和其他相关事件的索赔，并且我们不能确保此类保险将继续以可接受的条款提供或根本不包括在内。此外，监管机构正在考虑新的网络安全法律法规。这些拟议的法律和法规可能会 影响我们的运营方式，并要求我们产生不断增加的成本。
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上述任何安全风险都可能对我们的业务、运营结果或财务状况产生重大不利影响。
我们可能无法成功管理我们的增长，这可能会对我们的运营业绩产生不利影响 。
我们未能成功管理我们的增长，可能会对我们的经营业绩产生不利影响。管理我们的增长将需要我们 继续建立我们的运营、财务和管理控制、合同关系、营销和业务发展计划和控制以及报告系统和程序。我们管理增长的能力还将在很大程度上取决于许多因素，包括我们快速：
| • | 显著扩展我们的内部、运营和财务控制，以便我们能够保持对 运营的控制； |
| • | 吸引和留住合格的技术人员，以继续开发我们的候选产品；以及 |
| • | 在所有候选产品获得批准后，建立商业基础设施。 |
无法实现这些目标中的任何一个都可能损害我们的业务、财务状况和运营结果。
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各种组织发布的指南和建议可以减少我们可能商业化的产品的使用。
政府机构颁布直接适用于我们和我们的 候选产品以及任何未来产品的法规和指南。此外，专业协会，如美国胃肠病学会、过敏-免疫学实践参数联合工作组、美国风湿病学会、实践管理小组、私人健康和科学基金会以及与各种疾病有关的组织，也可不时就特定产品向医疗保健和患者社区发布指南或建议。 政府机构或这些其他组织或组织的建议可能涉及使用、剂量、给药途径和伴随疗法的使用等问题。不认可我们未来产品的建议或指南，暗示我们未来产品的局限性或不足之处，或建议使用竞争产品或替代产品作为患者和医疗保健提供者遵循的护理标准，可能会导致减少使用或采用我们未来的产品 。
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我们在业务中使用危险化学品和生物材料。任何与这些材料的不当处理、存储或处置有关的索赔都可能既耗时又昂贵。
我们的产品制造、研发和测试活动涉及危险材料的受控使用，包括化学品和生物材料。我们无法消除这些材料的意外污染或意外排放的风险，或此类事件造成的任何伤害。我们可能会因使用或第三方使用这些材料造成的任何伤害而受到诉讼，并且我们的责任可能超过我们的保险范围和我们的总资产。我们对这些危险材料和指定废物产品的使用、制造、储存、搬运和处置，以及向环境中排放污染物以及人类健康和安全问题，均受联邦、州、省和 地方立法管辖。我们还受到与安全工作条件、实验室和制造实践相关的各种法律法规的约束。我们的运营可能需要由适用的 政府机构颁发环境许可和审批，这可能是昂贵和耗时的。由于未来的立法或行政行动，这些法规和立法可能会改变，也可能会有新的法规出台。这些事件可能会导致我们产生额外的 费用或限制我们的运营。遵守环境法律法规，无论是当前的还是未来的，对于我们的研究、开发和开发来说，可能是昂贵和令人望而却步的，
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或生产努力。不遵守可能会招致巨大的成本和责任，包括民事或刑事罚款和处罚、清理费用或为实现和维持遵守而产生的资本支出。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制EP-104的商业化(如果批准用于任何适应症)以及任何其他未来的产品。
我们面临着潜在的产品责任风险，因为如果获得批准，我们将为任何适应症和其他流水线产品分发我们的EP-104测试和商业化候选产品。例如，如果在产品测试、制造、营销或销售期间使用EP-104据称会造成伤害或被发现不适合使用，我们可能会面临索赔。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、产品质量缺陷、未能就候选产品或产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致巨额责任，或者 被要求限制此类索赔产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：
| • | 减少对当前和未来经批准的任何候选产品的需求； |
| • | 损害我们的声誉； |
| • | 为任何相关诉讼辩护的费用； |
| • | 转移管理层的时间和资源;’ |
| • | 产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制； |
| • | 收入损失； |
| • | 如果获得批准，不能将EP-104用于任何适应症和其他 产品； |
| • | 我们的股价下跌；以及 |
| • | 暴露在负面宣传中。 |
虽然我们目前有产品责任保险，但我们不知道保险限额是否足以在出现索赔时满足 任何索赔。我们可能没有足够的资源来支付因被排除在我们的保险范围之外或超出我们的保险范围的索赔而产生的任何责任。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。
我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会严重损害我们的业务 。
我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事欺诈性或其他非法活动、欺诈或其他不当行为的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动： (I)FDA和非美国监管机构的法律法规，包括那些要求向FDA和非美国监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)美国和其他地方的医疗欺诈和滥用法律法规；以及(Iii)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。违反这些法律的不当行为还可能涉及 在临床试验过程中获得的信息的不当使用，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止我们的高管、员工、顾问和其他第三方的不当行为，我们采取的任何预防措施都可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在国家医疗保健计划之外、合同损害、声誉
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损害、利润减少和未来收益以及我们业务的缩减，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。
普通股的市场价格可能会波动，过去经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。这类诉讼可能会导致巨额成本和S管理层注意力和资源的转移， 这可能会对我们的业务产生不利影响。诉讼中任何不利的裁决也可能使我们承担重大责任。
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我们的董事和高管可能与其他生物技术公司有关联， 可能存在利益冲突。
我们的某些董事和高管可能会不时受雇于已经或将与我们签订协议的组织，或隶属于这些组织。由于这些组织与我们之间可能产生纠纷，或者这些组织中的某些组织可能与我们的竞争对手进行或已经进行研究，因此存在这些人处于冲突状态的可能性。我们不能向您保证，这些涉及我们的人员所做的任何决定或建议都将根据其公平和真诚地与我们和此类其他组织进行交易的职责和义务做出。
我们的业务可能会受到宏观经济状况的影响。
各种宏观经济因素可能会对我们的业务、我们的经营结果和财务状况产生不利影响，包括通胀、利率和外币汇率的变化，以及整体经济状况和不确定性，包括政治不稳定以及全球金融市场当前和未来状况造成的不确定性。例如，如果通货膨胀或其他因素显著增加了我们的业务成本，那么将价格上涨转嫁给患者可能是不可行的。利率、信贷市场的流动性和资本市场的波动性也可能影响我们投资的价值，以及我们在必要时为运营提供资金而清算投资的能力。
如果获得批准，利率和进入信贷市场的能力也可能对付款人和经销商购买、支付和有效分销我们的产品的能力产生不利影响。同样，这些宏观经济因素可能会影响我们当前或潜在的未来合同制造商、独家或单一来源供应商或被许可人继续经营或以其他方式制造或供应我们的候选产品的能力。如果他们中的任何一个不能继续经营下去，可能会影响我们制造候选产品的能力。
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我们的业务可能会受到全球地缘政治风险的影响。
除了我们开展业务的国家特有的风险外，战争和占领、恐怖主义以及相关的地缘政治风险等全球事件可能会导致市场波动加剧，并可能对世界经济和市场总体产生不利的短期和长期影响。例如，2022年2月下旬，俄罗斯军队对乌克兰发动了重大军事行动，该地区的冲突和破坏仍在继续。这一冲突有可能影响我们在波兰、捷克共和国和丹麦的临床试验业务。对乌克兰的影响以及其他国家采取的行动，包括加拿大、英国、欧盟、美国和其他国家和组织对俄罗斯、乌克兰和白俄罗斯的官员、个人、地区和行业实施的新的、更严厉的制裁，以及每个国家对此类制裁、紧张局势和军事行动的潜在反应，都可能对我们的行动产生不利影响。这些国家可能会对俄罗斯或其他地方的政府或其他个人或组织实施进一步的制裁或其他限制性行动。破坏性事件的影响可能以目前无法预见的方式影响全球经济以及金融和商品市场。这些事件还可能 加剧其他先前存在的政治、社会和经济风险，包括本AIF中其他地方描述的风险。
我们可能要对违反腐败和反贿赂法的行为负责。
我们的商业活动受美国的限制《反海外腐败法》(《反海外腐败法》)和其他美国和我们开展业务的国家的反贿赂和反腐败法律，以及美国和某些外国出口管制和贸易制裁，这些通常禁止公司和公司员工为获得或保留业务的目的向外国官员进行贿赂或其他被禁止的付款。我们的员工或其他代理人可能在我们不知情的情况下，尽管我们做出了努力，但根据我们的政策和程序以及《反海外腐败法》或其他反贿赂法律，我们可能会从事被禁止的行为，我们可能要对此负责。如果我们的员工或其他代理人被发现从事此类行为，我们可能会受到严厉的处罚和其他后果，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
我们面临着外汇风险。
随着我们在包括美国和欧洲在内的海外市场发展和开展业务，交易很有可能以外币进行。在这一点上，我们不参与对冲活动。虽然我们无法预测未来可能发生的汇兑损失的影响，但如果发生此类损失，可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。此外，汇率的波动可能会影响我们产品的定价，并对客户需求产生负面影响。
我们受到不同税务机关税收风险和规则变化的影响。
税务审查往往很复杂，因为税务机关可能不同意对我们报告的项目的处理，其结果可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
我们面临许多风险和危险，可能无法为所有风险和危险提供足够的保险。
我们的业务面临许多一般风险和危险，包括一般责任 。此类事件可能导致财产、库存或设施的损坏、最终客户或操作员的人身伤害或死亡、我们的财产或他人财产的损坏、金钱损失和可能的法律损失。
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责任。尽管我们以我们认为合理的金额为某些风险提供保险，但我们的保险可能不包括与我们的 业务相关的所有潜在风险。我们也可能无法维持保险，以经济上可行的保费来承保这些风险。保险覆盖范围可能无法继续提供，或可能不足以支付任何由此产生的责任。我们也可能因保费费用或其他原因而承担可能不投保或我们可能选择不投保的责任。这些事件造成的损失可能会导致我们产生重大成本，这可能会对我们的财务业绩和运营结果产生重大不利影响。
作为一个公共实体，我们将投入大量资源来促进合规。
作为一家上市公司，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。近年来，与上市公司报告要求相关的法律、会计和其他费用大幅增加。我们预计，随着与公司治理相关的要求，包括但不限于国家文书52-109的要求，成本可能会继续增加。发行人在年度和中期申报文件中披露信息的证明国家仪器52-110-审计委员会和国家仪器58-101-披露企业管治常规.
我们的管理层和其他 人员将花费大量时间致力于法规合规倡议。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规章制度可能会让我们获得董事和高级管理人员责任险的难度和成本更高。
我们的测试，或我们独立审计师随后的任何测试，在过去和未来可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点。我们将产生大量的会计费用，并花费大量的管理努力来遵守财务报告要求的内部控制。我们目前没有内部审计小组，我们预计将招聘更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员。此外，如果我们不能及时遵守这些要求，或者如果我们或我们的独立审计师发现我们对财务报告的内部控制存在被认为是重大弱点的缺陷，普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到适用证券监管机构的 制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。
会计准则从IFRS到美国GAAP的变化可能很难预测，并可能对我们 记录和报告财务状况和运营结果的方式产生不利影响。
我们历来根据《国际财务报告准则》报告我们的财务状况和经营结果。从我们截至2023年12月31日和截至2022年12月31日的财务报表开始，我们打算开始报告我们的财务状况和根据美国公认会计原则(美国公认会计原则)运营的结果，该原则由财务会计准则委员会(FASB？)定期修订。因此，我们将不时被要求采用新的或修订的会计准则或财务会计准则委员会发布的解释。已经发布但尚未实施的会计声明的估计影响将在我们提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)和SEDAR+的报告中披露。
我们的综合财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。IFRS和美国公认会计原则之间存在并可能继续存在某些重大差异，包括但不限于与保险合同、投资、其他非金融资产和税收有关的会计和披露要求方面的潜在重大差异。因此，如果我们的历史或未来财务信息和报告收益是根据美国公认会计准则编制的，那么它们可能会有很大不同，您可能无法有意义地比较我们根据IFRS编制的历史财务报表和我们未来根据美国GAAP编制的财务报表。从《国际财务报告准则》向《美国公认会计准则》的过渡 还可能增加我们公司向S支付的法律、审计、会计和财务合规成本，使某些活动更加困难、耗时或成本高昂，还可能给我们 公司的人员、系统和资源带来不必要的压力。
在过去，我们不得不重述我们之前发布的合并财务报表，作为这一过程的一部分，我们发现截至2022年12月31日的财务报告披露控制和程序以及内部控制存在重大弱点。如果我们无法建立和保持有效的财务报告披露控制程序和内部控制，我们可能无法及时准确地报告我们的财务结果，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层(包括首席执行官和首席财务官)的监督和参与下，结合我们的新审计师毕马威有限责任公司对我们综合财务报表的重新审计，我们确定，我们截至2022年9月30日、2022年12月31日和2021年12月31日期间的历史综合财务报表在许多领域需要调整，主要与选定金融工具(尤其是可转换债务工具和认股权证估值)的会计处理以及它们作为负债和股东的分类有关。我们预计，截至2023年3月31日和2023年6月30日的历史合并财务报表将需要进行类似的调整，并可能需要与即将对截至2024年3月31日和2024年6月30日的期间进行审查相关的其他期间进行类似的调整。由于这些重述，我们的管理层 重新评估了截至2022年12月31日我们对财务报告的披露控制程序和内部控制的有效性。管理层的结论是，截至2022年12月31日，我们的披露控制和 程序无效，由于存在重大缺陷，我们对财务报告的内部控制截至2022年12月31日无效。
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重大缺陷是财务报告的披露控制和程序以及内部控制方面的缺陷或缺陷的组合 因此，我们的年度或中期财务报表的重大错报很有可能无法得到及时防止或发现。 有效的财务报告披露控制程序和内部控制对于我们提供可靠的财务报告和防止欺诈是必要的。具体地说，对国际会计准则第32号下的负债和权益的分类以及根据国际财务报告准则第13号对工具的估值审查不足。我们正在努力弥补这一重大弱点，但我们不能确定我们是否能够及时或有效地这样做。即使我们 能够成功修复材料缺陷，我们也可能在未来发现更多的材料缺陷。
作为美国的报告发行人，我们必须遵守《交易法》、《2002年萨班斯-奥克斯利法案》(《萨班斯-奥克斯利法案》)的要求，如果我们在纳斯达克上市，还必须遵守纳斯达克的上市标准，其中包括(其中包括)我们对财务报告维持有效的披露控制程序和内部控制。我们正在继续发展和完善我们的披露控制和其他程序，旨在确保我们在提交给美国证券交易委员会的报告中要求披露的 信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并确保根据交易所法案要求在报告中披露的信息得到积累并传达给我们的管理层，包括我们的主要高管和财务官。
我们还在继续改善对财务报告的内部控制。根据实施《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的《美国证券交易委员会》规则，在我们受到《交易法》的报告要求后，从我们的第二份Form 40-F年度报告开始，我们将被要求对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估。为了在规定的时间内达到这一要求，我们将参与记录和评估我们对此类规则下的财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录我们对财务报告的内部控制的充分性，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的过程。尽管我们做出了努力，但仍存在风险，即我们无法在规定的时间内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求。此外，我们的测试，或我们独立注册会计师事务所随后的测试，在过去和未来可能会揭示我们在财务报告的内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点。
任何未能实施和保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制，包括识别一个或多个重大弱点，都可能对我们及时准确报告我们的财务状况和运营结果的能力产生不利影响，并可能导致投资者对我们的财务报表和报告的准确性和完整性失去信心，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。此外，如果我们的股票被批准在这样的交易所、纳斯达克和其他监管机构上市，我们可能会受到美国证券交易委员会的制裁或调查。我们还可能面临诉讼或其他纠纷，其中可能包括援引证券法的索赔、合同索赔或因重述而产生的其他索赔，以及我们在披露控制和程序以及财务报告和财务报表编制方面的内部控制方面的重大弱点。截至本AIF日期，我们不知道有任何此类诉讼或纠纷。 但我们不能保证未来不会发生此类诉讼或纠纷。任何此类诉讼或纠纷，无论胜诉与否，都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品、专有技术及其用途获得并维护专利和其他知识产权保护，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。
我们通常通过在美国和海外提交与我们的产品 候选产品、专有技术及其用途有关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利申请对我们的业务非常重要。我们还寻求通过从第三方获取或授权相关已发布专利或待处理的申请来保护我们的专有地位。
未决专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行 ，除非且直到此类申请颁发专利，且仅限于已发布的权利要求涵盖该技术的范围。不能保证我们的专利申请或我们未来许可方的专利申请将导致颁发专利，或已颁发的专利将针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证颁发的专利不会被第三方侵犯、设计或 无效。
即使已颁发的专利后来也可能被发现无效或无法强制执行，或者可能会在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们和我们未来的许可人所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法 充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。这些不确定性和/或限制可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大的不利影响。
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我们不能确定我们在美国的待决专利申请、相应的国际专利申请和某些外国领土上的专利申请，或我们未来许可人的权利要求，是否会被美国专利商标局(USPTO)、美国法院或外国专利局和法院视为可申请专利，我们也不能确定，如果受到挑战，我们未来已颁发的专利中的权利要求不会被认定为无效或不可执行。
专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们未来的任何潜在合作伙伴都能成功地通过获得和保护专利来保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：
| • | 美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序性的、 文件、费用支付和其他规定，不遵守这些规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，并在相关司法管辖区部分或全部丧失专利权； |
| • | 专利申请不得导致专利被授予； |
| • | 专利可能被质疑、宣布无效、修改、撤销、规避、被发现不可执行或 以其他方式可能不提供任何竞争优势； |
| • | 我们的竞争对手，其中许多人可能拥有比我们多得多的资源，其中许多人可能在竞争技术上进行了重大投资，他们可能寻求或已经获得了专利，这些专利将限制、干扰或消除我们制造、使用和销售潜在产品候选产品的能力； |
| • | 美国政府和国际政府机构可能面临巨大压力，要求其限制美国境内和境外对已被证明成功的疗法的专利保护范围，这是有关全球健康问题的公共政策问题；以及 |
| • | 与美国法院支持的专利法相比，美国以外的国家的专利法对专利权人的优惠程度可能较低，从而使外国竞争对手有更好的机会创造、开发和营销竞争对手的候选产品。 |
专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们和任何未来的许可人可能无法以合理的成本或及时或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有 必要或可取的专利申请。我们或任何未来的许可方也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果的可专利方面。
此外，尽管我们与我们的员工、外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、顾问和其他第三方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反此类协议并在提交专利申请之前披露此类输出，从而危及我们寻求专利保护的能力。
考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。
如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。
生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请以及我们未来许可方的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或有效阻止其他候选竞争产品商业化的专利。
此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可以大幅缩小 ，其范围在发布后可以重新解释。即使我们拥有或许可的专利申请在未来以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们拥有或许可的任何专利可能会受到第三方的挑战或规避，或者可能会因第三方的挑战而缩小范围或使其失效。因此，我们不知道我们的候选产品是否会受到有效和可强制执行的专利的保护 。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利或我们未来许可方的专利 ，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或我们当前或未来许可人的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能 受到第三方向美国专利商标局提交现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、撤销、重新审查、授予后审查 (PGR)和当事各方审查(IPR)，或挑战我们拥有或许可的专利权的其他类似程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品 。此外，我们的专利或我们当前或未来许可人的专利可能会受到授权后挑战程序的影响，例如在外国专利局的异议，挑战我们的发明优先权或与我们的专利和专利申请以及我们当前或未来许可人的专利有关的其他可专利性特征。此类挑战可能会导致专利权的丧失、排他性的丧失，或者专利主张的范围缩小、失效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的技术或产品的专利保护期。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，如果我们的专利和专利申请或我们当前或未来许可方的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能会阻止公司与我们合作，以许可、开发或商业化当前或未来的候选产品。
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知识产权不一定能解决我们的竞争优势面临的所有潜在威胁。
我们的知识产权未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
| • | 其他公司可能能够开发与我们的候选产品相似但不在我们拥有或许可的专利权利要求范围内的产品； |
| • | 我们或未来的许可人或合作者可能不是第一个做出我们拥有或许可的已颁发专利或专利申请所涵盖的发明的人； |
| • | 我们或我们当前或未来的许可人或合作者可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请 ； |
| • | 其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术 而不侵犯我们的知识产权； |
| • | 我们拥有或许可的未决专利申请可能不会导致已颁发的专利； |
| • | 由于竞争对手的法律挑战，我们拥有或许可的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行； |
| • | 我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售； |
| • | 我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术； |
| • | 他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响；以及 |
| • | 为了保护某些商业秘密或专有技术，我们可能选择不申请专利，而第三方随后可能会提交涵盖这些知识产权的专利。 |
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。
事实可能证明，我们的专利权不足以阻碍竞争。
任何一项专利的寿命都是有限的，而且这些专利最终都会到期，我们不能确保正在处理的申请会被批准，或者我们会发现我们可以成功申请专利的新发明。此外，我们授予的任何专利都可能被有管辖权的法院裁定无效，这些专利也可能由有管辖权的法院以不直接涵盖我们的候选产品的方式进行狭义解释。此外，即使我们的专利被认为是有效的和广泛解释的，第三方也可能找到合法的方式通过围绕我们的专利进行发明来与我们的候选产品竞争。最后，获得新专利的过程漫长而昂贵，对被指控的侵权者强制执行专利权的过程也是如此。任何此类诉讼都可能耗时数年，耗资巨大，并会严重分散管理层的注意力。事实上，在美国和欧盟以外的某些司法管辖区，我们希望将我们的候选产品商业化，但这些司法管辖区在专利权执行方面存在前后不一致、相对松懈或效率低下的历史。在这些司法管辖区，即使是一项有效的专利，其价值也可能有限。如果我们不能有效地实施我们的专利，将对我们在这些 司法管辖区将我们的候选产品商业化的能力产生有害影响。
我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。
我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。但是，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。美国国内和国外都有大量涉及生物制药行业专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、异议、复审、知识产权诉讼和向美国专利商标局和/或相应的外国专利局提起的PGR诉讼。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请涉及材料、成分、配方、制造方法或处理方法。
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随着生物制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，因此在相关申请发布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们是第一个提交与候选产品或技术相关的专利申请的公司。此外， 由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前待批的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，很难识别可能与我们的技术相关的第三方专利权 ，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。也不能保证 没有我们知道但我们认为与我们的业务无关的现有技术，但最终可能会发现这些技术限制了我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方提出的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并且可能：
| • | 导致费用高昂的诉讼，可能造成负面宣传； |
| • | 转移我们技术人员和管理人员的时间和注意力； |
| • | 造成开发延迟； |
| • | 阻止我们将我们的任何候选产品商业化，直到所声称的专利到期或在法庭上被认定为最终无效或未被侵权为止； |
| • | 要求我们开发非侵权技术，这在成本效益的基础上可能是不可能的； |
| • | 使我们对第三方承担重大责任；或 |
| • | 要求我们签订版税或许可协议，这些协议可能无法以商业上的合理条款获得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的技术。 |
尽管截至本AIF之日，没有第三方声称我们侵犯了我们的专利，但其他人可能持有可能阻止我们候选产品上市的专有权 。第三方可能会针对我们的任何候选产品提出专利侵权索赔。任何针对我们要求损害赔偿的专利相关法律诉讼，以及 试图禁止与我们的候选产品、治疗适应症或工艺有关的商业活动的法律行动，都可能使我们承担重大损害赔偿责任，包括如果我们被确定为故意侵权，则赔偿三倍，并要求 我们获得制造或营销我们的候选产品的许可证。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。侵权的发现可能会阻止我们将计划中的产品商业化，或迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将从我们的业务中大量分流 员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供，如果有的话。此外，即使我们或我们未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们无法确定是否可以重新设计我们的产品 候选产品、治疗适应症或流程以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中的不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和 商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能导致负面宣传，并可能禁止我们 营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。
对我们提出索赔的各方可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们可能拥有更多的资源。此外，由于知识产权诉讼或行政诉讼需要大量的发现，因此我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
我们可能无法通过收购和许可证内 成功获取或维护我们的候选产品的必要权利。
由于我们的开发计划未来可能需要使用由第三方持有的专有 权利，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、许可或使用这些第三方专有权利的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。许可和收购第三方知识产权是一个竞争领域，一些更成熟的公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利分配或许可给我们。我们也可能无法按照商业上合理的条款许可或获取第三方知识产权，或允许我们的投资获得适当回报，或者根本不能。即使我们 能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们授权的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源 来开发或许可替代技术，以建立或保持我们在市场上的竞争地位。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权或保持现有的 知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们未来的许可方专利的诉讼， 这可能是昂贵、耗时且不成功的。此外，如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，我们已颁发的专利或我们当前或未来的许可方专利可能被认定为无效或不可强制执行。
竞争对手可能会侵犯我们的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求 提交侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的或许可中的专利无效、 不可执行和/或未被侵犯。如果我们或我们未来的任何潜在合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品的专利，被告可以反诉 我们的专利或我们未来许可人的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏充分的书面描述、不能实施或明显类型的双重专利。不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。
我们的专利权可能会受到优先权、有效性、发明权、所有权和可执行性的争议。第三方也可以向美国专利商标局或海外专利局提出类似的无效索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、PGR、IPR、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如反对程序)。在法律上断言无效和/或不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定不存在使现有技术无效的 ，而我们、我们未来的许可人和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。也不能保证不存在我们所知道的、但我们认为不会影响我们的专利和专利申请或我们未来许可人的专利和专利申请中的索赔的有效性或可执行性的现有技术，尽管如此，最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。如果第三方以无效或不可强制执行的法律断言取胜，我们将失去对我们的技术或平台或我们可能开发的任何候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失 将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
此外，如果我们的专利和专利申请或我们当前或未来许可方的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，以许可、开发或 商业化当前或未来的候选产品。
即使解决方案对我们有利，但与我们 知识产权相关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损 ，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些 竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财力。专利诉讼或其他诉讼程序的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。
此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的发现 ，因此在此类诉讼或其他程序中，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。
此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。 第三方可能拥有阻止我们营销我们自己的专利产品和实践我们自己的专利技术的专利。
知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。
在任何知识产权诉讼过程中，可能会有关于诉讼启动的公告，以及听证会的结果、动议的裁决和其他临时程序或诉讼的发展。如果证券分析师或投资者认为这些公告是负面的，我们现有候选产品、经批准的产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。此类声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
派生程序可能是确定发明优先权所必需的，不利的 结果可能要求我们停止使用相关技术或尝试从胜利方获得权利许可。
派生 由第三方发起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的诉讼程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们未来许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果 可能要求我们停止使用相关技术或尝试从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对派生程序的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类程序相关的不确定性可能会对我们 筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的开发计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。
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我们可能无法识别相关第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或 过期，这可能会对我们开发和营销我们的产品和候选产品的能力产生不利影响。
我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是或将是完整或彻底的，我们也不能确定我们已经或将识别美国和国外与我们当前和未来的产品和候选产品的商业化有关或必要的 每个第三方专利和未决专利申请。美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月才公布，这一最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涉及我们候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的。专利权利要求的范围由法律解释、专利权利要求的文字、专利中的书面披露和专利S的起诉历史确定。我们对专利或未决专利申请的相关性或范围的解释可能不正确，这可能会对我们的产品营销能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品或候选产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测正在申请专利的第三方S是否会提出相关范围的权利要求。我们对我们认为相关的任何美国或国外专利的到期日期的确定可能是不正确的，我们可能会 错误地得出第三方专利无效、不可执行或未被侵犯的结论。如果我们不能识别并正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销我们的产品和候选产品的能力造成负面影响。如果我们不能识别和正确解释相关专利，我们可能会受到侵权索赔。此外，由于已发布的专利申请的权利要求在发布和授予专利之间可能会发生变化，因此可能会有已发布的 专利申请最终可能会发布我们侵犯的权利要求。随着市场竞争对手数量的增长和这一领域专利获发量的增加，专利侵权索赔的可能性也随之升级。此外， 近年来，非执业实体的个人和团体，通常称为专利流氓，购买了专利和其他知识产权资产，目的是 提出侵权索赔，以求达成和解。我们可能会不时收到恐吓信、通知或许可邀请，或者我们的产品和业务运营侵犯了 或侵犯了他人的知识产权。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金外，我们还可能被暂时或永久禁止将我们的任何候选产品商业化，这些产品被认为是侵权的。如果可能，我们还可能被迫重新设计候选产品或服务，以便我们不再侵犯第三方知识产权。任何这些事件，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。
美国专利法或其他国家/地区法律的更改或其解释可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。
与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和实施药品专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。
假设满足可专利性的其他要求，在2013年3月之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人享有专利，而在美国以外，最先提出专利申请的人享有专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(《美国发明法》)，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求 ，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方 因此，在我们面前的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出该发明之前就已经做出了该发明。这要求我们了解从发明到专利申请的提交时间。由于在美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术有关的任何专利申请，或(Ii)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明。
美国发明法还包括了几项重大变化，这些变化影响了专利申请的起诉方式，也影响了专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方抗议和向美国专利商标局提交先前技术，以及通过美国专利商标局管理的授权后程序攻击专利有效性的额外程序，包括授权后审查，各方间审查和派生程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利主张无效所需的证据标准， 第三方可能会在USPTO诉讼中提供足以使USPTO裁定权利主张无效的证据，即使如果在地区法院诉讼中首次提交相同的证据将不足以使主张无效。 相应地，第三方可能会尝试使用USPTO程序来使我们拥有的和授权中的专利主张无效，而如果第三方首先作为 被告在地区法院诉讼中提出质疑，这些专利主张不会无效。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。
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有关生命科学领域某些发明的可专利性的美国法律是不确定和迅速变化的，这可能会对我们现有的专利或我们未来获得专利的能力产生不利影响。近年来，美国最高法院和联邦法院对几个专利案件做出了裁决，这些案件影响了与生命相关的某些发明或发现的可专利性范围，包括在某些情况下缩小专利保护范围或在某些情况下削弱专利所有者的权利。这些决定的趋势，以及USPTO正在实施的专利性要求的变化，可能会使我们越来越难以获得和维护我们产品的专利，并可能危及或以其他方式缩短专利期， 缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权无效或无法执行。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的组合也带来了关于一旦获得专利后的 价值的不确定性。
根据美国国会、美国联邦法院、USPTO或外国司法管辖区类似机构未来的行动和/或决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有专利和我们未来可能获得或 许可的专利的能力。
同样，其他国家/地区或司法管辖区专利法律和法规的变化或执行它们的政府机构的变化，或相关政府机构执行专利法律或法规的方式的变化，可能会削弱我们获得新专利或执行我们已许可或可能在未来获得的专利的能力。例如，从2023年6月1日开始，欧洲专利申请和专利可能受到统一专利法院(UPC)的管辖。此外，在授予专利后，欧洲专利申请将有权成为单一专利，受UPC的管辖。统一专利和统一专利是欧洲专利实践中的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，因此没有法院的先例，增加了UPC中任何诉讼的不确定性。
2012年，通过了欧盟专利包(EU Patent Package)条例，目的是为涉及欧洲专利的诉讼提供单一的泛欧洲统一专利和新的欧洲UPC。欧盟专利套餐已于2023年6月1日起实施。因此，所有欧洲专利，包括那些在欧盟专利包批准之前发布的专利，现在默认情况下自动属于UPC的管辖范围。目前尚不确定UPC将如何影响生物技术和制药行业中已授予的欧洲专利。如果我们的欧洲专利申请被发布，可能会在UPC中受到挑战。在统一专利委员会存在的头七年里，统一专利委员会的立法允许专利所有者选择其欧洲专利不受统一专利委员会管辖。我们可能会决定从UPC中退出我们未来的欧洲专利，但这样做可能会阻止我们实现UPC的好处。此外，如果我们不符合UPC规定的所有选择退出的手续和要求，我们未来的欧洲专利可能仍处于UPC的管辖范围内。UPC将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，集中撤销我们的 欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧洲禁令。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品 商业化的能力产生实质性的不利影响，因为竞争加剧，从而对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生影响。
我们可能会受到质疑我们的专利、我们许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们还可能面临前雇员或其他第三方对我们的专利、我们许可的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本并分散管理层和其他 员工的注意力。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。
专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然有效期通常为自其在美国最早的非临时申请日期起计 20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们产品的候选专利 ，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利来阻止他人将与我们相似或相同的产品商业化。 如果我们没有足够的专利期来保护我们的产品，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到不利影响。
我们可能无法在世界各地保护或执行我们的知识产权。
虽然我们在美国、加拿大和其他国家的专利申请和专利正在审批中，但在全球所有国家/地区对我们计划中的所有产品进行 专利和商标的申请、起诉和保护将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家/地区的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的候选产品竞争，我们的专利、我们未来许可方的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
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许多公司在保护和捍卫外国司法管辖区的知识产权方面遇到了严重的问题。许多国家/地区的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，特别是与药品相关的保护，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或未来的许可方专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨大的成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利或我们未来许可人的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请或我们未来许可人的专利申请可能面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外， 许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。此外，美国和其他国家(如俄罗斯和乌克兰冲突)的地缘政治行动可能会增加围绕起诉或维护我们的专利申请或任何未来许可方的申请，以及维护、执行或保护我们已发布的专利的不确定性和成本，这可能会损害我们的知识产权竞争地位。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求 ，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
在我们的专利和/或申请以及我们未来许可人的专利和/或申请的生命期内，定期维护费、续期费、年费和各种其他政府费用将在我们的专利和/或申请的生命期内的不同时间点支付给美国专利商标局和各个外国专利局。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依靠我们的外部专利年金服务在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请声誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守，在许多情况下，可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式纠正疏忽。但是，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生重大的不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们打算使用注册或未注册的商标或交易名称来品牌和营销我们自己和我们的产品。我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些 商标和商品名称的权利，我们需要这些商标和商品名称来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提起商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册商标或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能 对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到重大不利影响，损害我们的业务和竞争地位。
此外，我们依靠保护我们的商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。第三方对我们 机密专有信息的任何披露或挪用都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成果，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。
尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明转让协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，并且 任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，因此我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，第三方仍可能获得此信息或可能独立获取此信息或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果发生任何此类事件，或者如果我们 以其他方式失去对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们无法阻止向 第三方披露与我们的技术相关的知识产权，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这将损害我们保护我们权利的能力，并对我们的业务产生重大不利影响。如果我们不在发布之前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。
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我们可能会受到指控，称我们或我们的员工、独立承包商或顾问 错误地使用或披露了所谓的机密信息或商业机密。
我们已经并可能在未来签订保密和保密协议，以保护第三方的专有地位，如外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、顾问、潜在合作伙伴和其他第三方。如果第三方声称我们或我们的员工无意中或以其他方式违反了协议，并使用或泄露了第三方专有的商业秘密或其他信息，我们可能会受到诉讼。对这类问题的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并从我们的业务中大量转移员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中获胜。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。未能针对任何此类索赔进行抗辩可能会使我们承担重大的金钱损失责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护， 诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理团队和其他员工的注意力。
对我们提出索赔的当事人 可能比我们更有效地承担复杂知识产权诉讼的费用，因为他们可能拥有更多的资源。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，因此我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。
我们可能会受到以下指控的影响：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工、独立承包商或顾问错误地使用或披露了其前雇主的所谓机密信息或商业机密。
就像生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用个人并聘用顾问提供服务，这些顾问以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，他们以前可能曾向或目前可能向其他生物技术或制药公司提供咨询服务。我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。其中一些人，包括我们的高级管理层成员，签署了所有权、保密和竞业禁止协议，或类似的协议，与之前的工作有关。尽管我们尽合理努力确保我们的员工、独立承包商和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会因疏忽或以其他方式使用或泄露任何此类前雇主、客户或第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。这些和其他有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似于上述侵权指控的负面影响 。
可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨大的成本，并分散我们的管理团队和其他员工的注意力。
我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的所有权的索赔。
我们可能会受到前员工、顾问、合作者或其他第三方作为发明人、共同发明人或商业秘密所有者在我们的专利权、商业秘密或其他知识产权中的利益的索赔。例如，我们可能因参与开发我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。可能需要通过诉讼来对抗挑战我们的专利权、商业秘密或其他知识产权的这些索赔和其他索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的人员或知识产权，例如对我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术非常重要的独家 所有权或知识产权使用权。此类知识产权可以授予第三方，我们可能被要求 从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们开发和商业化我们的技术和候选产品的权利可能在一定程度上受制于其他人授予我们的任何未来许可证的条款和条件。
我们未来可能会与其他公司签订许可协议，以推进我们现有或未来的研究，或者 允许将我们现有或未来的候选产品商业化。这些许可证可能不会提供在所有相关使用领域以及我们希望在未来开发或商业化我们的技术和产品的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。
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此外，根据任何此类许可协议的条款，我们可能无权 控制专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护，这些专利和专利申请涵盖我们从第三方许可的技术。在这种情况下，我们无法确定这些专利和专利申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。如果我们未来的许可方未能起诉、维护、强制执行和保护此类专利或专利申请，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化受此类许可权利约束的任何未来候选产品的权利可能会受到不利影响。
我们未来的许可方可能依赖第三方顾问或协作者，或依赖第三方的资金，因此我们未来的许可方不是我们许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们未来授权专利的所有权，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手则可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能无法 以合理的成本或合理的条款获得许可证(如果有的话)。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术 。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能不可行 。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们 不能保证不存在可能针对我们当前的技术、制造方法、候选产品或未来的方法或产品强制实施的第三方专利，从而导致禁止我们的 制造或未来销售，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。
如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与未来许可方的业务关系受到 中断，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
根据许可协议，我们与我们未来的许可方之间可能会发生关于知识产权的纠纷，包括：
| • | 根据许可协议授予的权利范围以及其他与解释相关的问题； |
| • | 我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了许可方不受许可协议约束的知识产权 ； |
| • | 我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利； |
| • | 我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务； |
| • | 我们转让或转让许可证的权利； |
| • | 由我们未来的许可人和我们及其合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及 |
| • | 专利技术发明的优先权。 |
此外，我们向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款 可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外， 如果未来我们许可的知识产权纠纷妨碍或削弱我们以商业上可接受的条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
尽管我们尽了最大努力，我们未来的许可方可能会得出结论，我们严重违反了许可协议，因此可能会 终止许可协议，从而丧失我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些许可内终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品推向市场。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
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我们某些候选产品的专利保护和专利起诉可能取决于第三方 。
虽然我们通常寻求获得控制与我们的候选产品相关的专利的起诉、维护和执行的权利，但有时与我们的候选产品相关的专利和专利申请的提交和起诉活动可能由我们未来的许可方或合作伙伴控制。如果我们未来的任何许可方或协作合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护和执行此类专利和专利申请，包括支付适用于我们候选产品的所有专利费用，我们可能会失去知识产权权利或与这些权利相关的专有权，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止 竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制我们向第三方授权的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能因我们的被许可人、我们未来的许可人及其律师在我们控制专利起诉之日之前的行为或不作为而受到不利影响或损害。
与营销、报销、医疗法规和持续法规合规相关的风险
如果获得批准，我们的候选产品在某些细分市场中的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们很难销售任何候选产品或疗法盈利。
如果获得批准，我们的候选产品能否成功， 取决于第三方付款人(包括政府机构)是否提供足够的保险和报销。与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。覆盖范围可能比FDA或其他司法管辖区类似监管机构批准治疗药物的目的更有限。
在美国和其他一些司法管辖区，为患者提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如美国的Medicare和Medicaid)和商业付款人的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。
政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物和治疗以及报销金额。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人支付者通常遵循CMS的覆盖决定。其他司法管辖区 设有机构，如英国国家健康与护理卓越研究所，评估疗法的使用和成本效益，这会影响这些司法管辖区的药物利用率和价格。
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在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策 。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持 科学、临床和成本效益的数据，以便逐个付款人使用我们的产品，但不能保证获得承保和充分的报销。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率也可能不足以使我们维持足以实现或维持盈利的定价，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。
我们打算寻求批准在不同的司法管辖区销售我们的候选产品，这些司法管辖区可能包括美国、加拿大和其他选定的外国司法管辖区。如果我们的候选产品在这些司法管辖区获得批准，我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。我们候选产品的市场接受度和销售情况将在很大程度上取决于我们候选产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。因此，即使我们获得监管部门批准的产品获得了有利的承保范围和 报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。
我们与医疗保健提供者和医生以及第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和 滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。
美国、加拿大和其他地区的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐 和处方我们获得市场批准的任何候选产品时扮演主要角色。如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品，我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规。特别是，我们候选产品的研究，以及医疗保健产品和服务的促销、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会 限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金(S)、某些客户激励计划和其他业务或财务安排。
可能影响我们运营能力的适用的美国联邦、州和其他医疗法律法规包括但不限于：
| • | 联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体故意 并故意索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式诱导或奖励，或作为回报，推荐个人，或购买、租赁、订购、安排或推荐任何商品、设施、物品或服务，以根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)进行全部或部分付款。 个人或实体在不实际了解法规或没有违反法规的具体意图的情况下，可能被判违反法规。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。此外，法院还发现，如果重新计酬的一个目的是诱导转诊，则违反了联邦反回扣法规。每一次违规行为都会受到巨额的民事和刑事罚款以及惩罚，外加高达所涉薪酬的三倍、监禁和被排除在政府医疗保健计划之外。此外，就《虚假索赔法案》(FCA)而言，向任何联邦医疗保健计划提交的付款索赔，如果包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务，则构成虚假或欺诈性索赔。反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理等人之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉； |
| • | 联邦民事和刑事虚假报销法，包括FCA和民事罚款法，禁止个人或实体在知情的情况下提出或导致提交虚假、虚构或欺诈性的索赔，以向Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划付款或批准；故意制作、使用或导致制作或使用虚假、虚构或欺诈性索赔或向联邦政府支付或传输金钱或财产的义务；或故意隐瞒或故意和 不当逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。索赔包括物品或服务的索赔 |
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| 违反联邦反回扣法规构成FCA下的虚假或欺诈性索赔。如果制造商被认为导致提交虚假或欺诈性索赔，则即使他们没有直接向政府付款人提交索赔，也可以根据FCA承担责任。FCA还允许充当举报人的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反FCA，并参与任何金钱追回或和解。当实体被确定违反了FCA时，政府可以对每个虚假索赔处以民事罚款和惩罚，外加三倍的损害赔偿，并将该实体排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外； |
| • | HIPAA制定了额外的联邦刑事法规，禁止故意执行或 试图执行欺诈任何医疗福利计划（包括私人第三方支付人）的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获取任何医疗福利计划拥有或 保管或控制的任何金钱或财产，而不管付款人（例如，公共或私人），以及明知和故意伪造、隐藏或以任何诡计或手段掩盖重要事实，或作出任何重大虚假、 虚构或欺诈性陈述或陈述，或作出或使用任何虚假书面或文件，以包含任何重大虚假虚假或欺诈性陈述或条目，与医疗福利的交付或支付， ，与医疗保健有关的项目或服务。与联邦反回扣法规类似，个人或实体在不实际了解法规或具体 违反法规的情况下，可被判犯有违反HIPAA欺诈条款的罪行； |
| • | 经HITECH修订的HIPAA及其各自的实施条例，除其他事项外，对某些承保医疗保健提供者、健康计划和医疗保健交换所(称为承保实体)及其各自的业务伙伴施加了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的某些要求，即代表承保实体创建、接收、维护、传输或获取受保护健康信息的独立承包商或代理 。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修改了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴及其涵盖的分包商，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起损害赔偿民事诉讼或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并要求律师支付与提起联邦民事诉讼相关的费用和费用。此外，还有其他联邦、州和非美国法律在某些情况下管理健康和其他个人信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，因此使合规工作复杂化； |
| • | 联邦政府医生付费阳光法案，根据ACA创建，经《2010年医疗保健和教育协调法案》及其实施条例，其中要求药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商在联邦医疗保险、医疗补助或儿童S健康保险计划(某些例外情况除外)下可以支付的，每年向CMS报告与直接或间接付款和其他价值转移有关的信息，这些信息涉及向医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医生提供者，如医生助理和执业护士，以及教学医院，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。 |
| • | 联邦价格报告法，要求制造商计算复杂的定价指标并向 政府项目报告，这些报告的价格可用于计算经批准的产品的报销和/或折扣； |
| • | 联邦消费者保护和不正当竞争法，对市场活动和可能损害消费者的活动进行广泛监管；以及 |
| • | 类似的美国州、地方和外国法律法规，例如州反回扣和虚假索赔 法律，可能适用于销售或营销安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔，并且可能比联邦同等法律范围更广；州和外国法律，要求制药公司遵守联邦政府颁布的S自愿合规指南和其他相关合规指南，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项，包括2003年4月的《药品制造商监察长合规计划指南》和/或《美国制药研究和制造商与医疗保健专业人员互动准则》；州和外国法律，要求药品制造商报告与以下方面有关的信息 |
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| 向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价；要求药品销售代表注册的州和当地法律；以及管理健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中一些法律在某些情况下可能比美国的法律(如通过了2018年5月生效的一般数据保护 法规的欧盟)更严格，而且可能存在重大差异，而且往往不会受到HIPAA的先发制人，从而使合规工作复杂化。 |
医药产品的分销须遵守额外的要求和规定，包括广泛的记录保存、许可证、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。
上述每一项法律的范围和执行情况都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。确保业务安排符合适用的医疗法律，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，成本高昂，并可能分散公司对业务的注意力。
政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务做法，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规或判例法。如果发现我们的业务违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大制裁，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、名誉损害、 被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划之外、合同损害和对我们业务的削减或限制，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，则我们将面临额外的报告义务和监督。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的处罚。任何违反这些法律的行为，即使辩护成功，也可能导致制药商招致巨额法律费用 ，并分散S管理层对业务运营的注意力。此外，任何候选产品在其他国家/地区的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法的外国等价物 以及其他外国法律的约束。所有这些都可能损害我们的业务运营能力和财务业绩。
我们的 员工、独立承包商、顾问、商业合作者、主要调查人员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和 要求。
我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作者、主要调查人员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动的风险。这些各方的不当行为可能包括未能遵守FDA法规、向FDA提供准确信息、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。这些各方的不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用，这可能会导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止这些各方的不当行为，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或 维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁、 被排除在参与政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益以及削减或重组我们的业务。
我们的研发活动可能会受到 动物试验限制的影响或延迟。
某些法律法规要求我们在启动涉及人类的临床试验之前，先在动物身上测试我们的候选产品。动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过推动这些领域的立法和监管，并通过抗议和其他手段扰乱这些活动，试图阻止动物实验活动。如果这些团队的活动取得成功，我们的研发活动可能会中断、推迟或变得更加昂贵。
正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
美国、加拿大和外国法规、法规的变化或对现有法规的解释 可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)更改我们的制造安排；(Ii)添加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或 (Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。
在美国和一些外国司法管辖区，已经并可能继续有许多关于医疗保健系统的立法倡议和法规改革，旨在扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健成本。例如，2010年3月，ACA颁布， 极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物制品受到更低成本的生物仿制药的潜在竞争，扩大了符合340B药品折扣计划资格的实体类型；引入了一种新的方法，根据该方法，对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物回扣计划下的回扣；增加了制造商在医疗补助药物回扣计划下的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到在医疗补助管理的护理组织登记的个人； 建立了对某些品牌处方药的制造商的年费和税收；创建了新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，制造商必须同意提供50%(根据2018年两党预算法案 增加到70%，自2019年起生效)销售点在承保空白期内，向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的折扣，作为制造商S门诊药品承保的条件。
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根据联邦医疗保险D部分；并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励。
自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还将对ACA提出更多挑战和修正案。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。其他立法变化包括根据2013年开始的2011年预算控制法案，每财年向提供者支付的医疗保险总金额减少高达2%，由于随后的立法 修正案将一直有效到2032年。此外，政府最近加强了对药品制造商为其上市产品定价的方式的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划 药品报销方法。
此外，自《ACA》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改，包括：
| • | 2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院和癌症治疗中心在内的几种类型的提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到 五年。 |
| • | 2017年4月13日，CMS发布了一项最终规则，允许各州在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面有更大的灵活性 ，这可能会放宽ACA对通过此类市场销售的计划所要求的基本健康福利。 |
| • | 2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。由于《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。 |
| • | 2019年5月23日，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日起对B部分药物使用阶梯疗法 。 |
| • | 2019年12月20日，前总裁·特朗普签署了《进一步综合拨款法案》(H.R.1865)，废除了凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税，使之成为法律。不可能确定未来是否会开征类似的税。 |
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根据2021年《美国救援计划法案》，取消了制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税 计划退税的法定上限。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的返点，这可能会对我们的业务产生实质性影响。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》(IRA)，其中包括对制药业和Medicare受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源Medicare药物的最高公平价格进行谈判，对未遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税 ，要求所有Medicare B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则有限的例外，以及重新设计Medicare D部分以降低 受益人的自付处方药成本等变化。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。HHS已经并将继续在实施这些 计划时发布和更新指导，尽管爱尔兰共和军可能会受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。IRA还将针对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴 延长至2025年，并从2025年开始消除Medicare Part D计划下的甜甜圈漏洞，方法是显著降低受益人的最高自付成本 并通过新建立的制造商折扣计划。包括制药公司和美国制药研究和制造商在内的多个行业利益相关者已对联邦政府提起诉讼，声称《降低通胀法案》中的价格谈判条款违宪。此外，为了响应拜登政府2022年10月发布的S行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告， 概述了CMS创新中心将测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会被用于未来的任何医疗改革措施。这些司法挑战、立法、行政和行政行动以及政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。成本控制措施的实施，包括《通胀降低法案》中的处方药条款，以及其他医疗改革，可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。遵守任何新的法律和法规变化都可能是耗时和昂贵的，从而对我们的业务造成实质性的不利影响。
这些法律和法规可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。
在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家/地区进口和批量购买。例如，美国食品和药物管理局最近授权佛罗里达州从加拿大进口某些处方药，为期两年，以帮助降低药品成本，前提是佛罗里达州S医疗保健局 管理局符合美国食品和药物管理局提出的要求。其他州可能会效仿佛罗里达州的做法。对第三方付款人支付金额的法律强制价格控制或其他覆盖范围或访问限制可能会损害我们的业务、 运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将是
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包括在其处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们成功商业化的候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。
我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能 限制州和联邦政府涵盖特定医疗产品和服务的范围，并可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额。这可能会导致对我们开发的任何候选产品的需求减少，或者可能导致额外的定价压力。
我们无法预测美国未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的 要求或政策，或者如果我们或此类第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。
与我们的证券有关的风险
普通股的市场价格可能会波动。
普通股的市场价格可能会因与我们的业务相关的各种因素而波动 ，包括：
| • | 我们或我们的竞争对手发布的新产品、候选产品或现有产品的新用途、重大合同、商业关系或资本承诺以及这些推出或宣布的时间； |
| • | 我们的任何合作伙伴对他们正在开发的候选产品采取的行动，包括 关于临床或监管决定或我们合作的发展的公告； |
| • | 与使用我们的任何产品和候选产品相关的出乎意料的严重安全问题； |
| • | 我们候选产品的临床试验结果为阴性或不确定，导致决定或要求进行额外的临床前测试或临床试验，或导致终止候选产品的继续开发； |
| • | 我们候选产品的临床试验延迟； |
| • | 未能获得或延迟获得或维持监管部门的产品批准或许可； |
| • | 不利的监管或报销公告； |
| • | 我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、许可证、合资企业或资本承诺； |
| • | 我们努力发现或开发更多候选产品的结果； |
| • | 我们对第三方的依赖，包括我们的合作者、CRO、临床试验赞助商和临床研究人员； |
| • | 加拿大、美国或其他国家的法规或法律发展； |
| • | 与专利申请、已颁发专利或其他专有权利有关的发展或争议； |
| • | 关键人员的招聘或离职； |
| • | 与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平； |
| • | 证券分析师对财务结果、发展时间表或建议的估计的实际或预期变化 ； |
| • | 我们或竞争对手的财务业绩的实际或预期季度差异； |
| • | 我们、我们的内部人或我们的股东未来出售普通股以及普通股的总交易量； |
| • | 改变医疗保健支付制度的结构； |
| • | 开始诉讼或我们参与诉讼； |
| • | 一般经济、行业和市场状况； |
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| • | 制药和生物技术行业的市场状况以及可能与我们的经营业绩或竞争对手的经营业绩无关的其他因素，包括类似公司的市场估值变化；以及 |
| • | 本文件中描述的其他因素风险因素？部分。 |
这些和其他因素对多伦多证券交易所普通股或我们未来上市的任何其他交易所的市场价格的影响无法预测，例如纳斯达克(如果普通股在该交易所上市)。不能保证普通股的市场价格在未来不会出现重大波动，包括与我们的业绩无关的波动。
投资者可能会失去他们的全部投资。
对普通股的投资是投机性的，可能导致投资者S失去对本公司的全部投资。只有在高风险投资方面经验丰富且能够承受全部投资损失的投资者才应考虑投资本公司。
我们没有分红的历史。
到目前为止，我们还没有就已发行的普通股支付任何股息。我们目前打算保留未来的收益，为我们业务的运营、发展和扩张提供资金。我们预计在可预见的未来不会向普通股支付现金股息。支付股息的任何决定将由本公司董事会(董事会)自行决定，并将取决于本公司S的收益、财务要求和当时存在的其他条件，包括根据任何有效的信贷协议可能对支付股息的限制。
我们现有的高管和董事拥有相当大比例的普通股，并可能对提交给我们股东审批的事项产生重大影响。
截至2023年9月30日，我们的高管和董事拥有约9.68%的已发行普通股。因此，如果这些股东一起行动，可能会对所有需要我们股东批准的事项产生重大影响，包括董事选举和合并或其他业务合并交易的批准。这些股东的利益可能并不总是与我们的利益或其他股东的利益一致。这也可能会阻止或阻止其他股东可能认为符合其最佳利益的主动收购建议或对普通股的收购要约。
我们的现有股东未来出售普通股可能会导致我们的股价下跌。
在遵守适用证券法的前提下，我们的高级管理人员、董事和大股东未来可以出售部分或全部普通股。无法预测未来出售普通股将对不时盛行的普通股的市场价格产生的影响 。然而，我们的高级管理人员、董事和主要股东未来出售大量普通股，或认为可能发生此类出售，可能会对普通股的现行市场价格产生不利影响。
我们未来需要筹集更多资金，这可能会稀释我们的股本。
我们的章程和章程(章程)允许发行无限数量的普通股。未来发行普通股将导致对现有股东的稀释。此外，未来向公开市场出售普通股可能会降低市场价格，这可能会给我们的股东带来损失。我们可能会根据多伦多证券交易所和纳斯达克(如果适用)的政策，不时发行股票期权以购买额外的普通股。这些普通股中的大多数，包括将在行使期权时发行的普通股，都可以自由交易，或者在四个月的限制期后可以自由交易。向公开市场出售大量普通股，甚至市场认为可能发生这种出售，可能会降低普通股的市场价格。
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如果证券或行业分析师没有发表关于我们的研究报告，或者发表了关于我们、我们的业务或我们的市场的不准确或不利的研究报告，或者如果他们对我们的普通股提出了相反的建议，我们普通股的交易价或交易量可能会下降。
普通股交易市场将在一定程度上受到证券或行业分析师可能发布关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告的影响。如果一名或多名证券分析师以不利评级启动研究，或下调我们的普通股评级，提供关于我们竞争对手的更有利的推荐，或发布关于我们业务的不准确或不利的研究，我们的普通股价格可能会下跌。如果很少有证券分析师开始报道我们，或者如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告 ，我们可能会失去在金融市场的可见度，对我们证券的需求可能会减少，这反过来可能会导致我们普通股的价格和交易量下降。
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任何优先股的发行可能会使另一家公司难以收购我们，或者可能对我们普通股的持有者产生不利影响，这可能会压低我们普通股的价格。
董事会有权发行优先股及厘定优先股的优先股、限制及相对权利，以及厘定组成任何系列的股份数目及该等系列的名称，而无须股东作出任何进一步表决或 行动。我们的优先股可能会以清算、股息和其他高于我们普通股权利的权利发行。优先股的潜在发行可能会推迟或阻止控制权的变更，阻止以高于市场价的溢价收购我们的普通股，并对我们普通股持有人的市场价格和其他权利产生不利影响。
我们的常备文件允许我们在没有额外股东批准的情况下发行无限数量的普通股。
我们的条款允许我们发行无限数量的普通股。我们预计未来会不时增发普通股 。在符合多伦多证券交易所及纳斯达克(如适用)的规定下，吾等发行额外普通股将无须获得股东批准。任何进一步发行普通股将导致对现有股东的立即稀释，并可能对其所持股份的价值产生不利影响。
筹集额外的 资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，您的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。我们被授权发行无限数量的普通股 。债务融资和优先股权融资(如果可用)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。这些限制可能会对我们开展业务和执行业务计划的能力产生不利影响。
如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们未来的收入来源、候选产品、研究计划、知识产权或专有技术的有价值的 权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。如果我们无法在需要时或在我们可接受的条款下通过股权或债务融资或其他安排筹集更多资金，我们将被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们可能更愿意自己开发和营销的候选产品的权利，或者以不如我们选择的优惠条款。
此外，我们拥有代表在归属时获得普通股的权利的已发行股票期权和行使股票 期权以及普通股可行使的已发行认股权证。根据我们修订计划的条款，我们根据该计划可授予的普通股数量将在普通股发行结束时自动增加，使根据修订计划可保留供发行的普通股总数等于我们已发行普通股的18.5%。此外，我们有未偿还的可转换债券，可根据持有人的选择转换为普通股 ，我们的子公司EupraxiaPharma拥有无投票权的B类已发行股票，可随时根据持有人的选择转换为普通股。行使购股权及认股权证、转换该等可换股债务及交换该等B类股份，以及其后在公开市场转售该等普通股，可能会对普通股的现行市价及我们在未来以我们认为适当的时间及价格筹集股本的能力造成不利影响。我们还可能在未来作出承诺，这将需要发行额外的普通股，我们预计将授予额外的股票期权。本公司库房发行任何普通股将导致现有股东在本公司的权益立即稀释。
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我们有认股权证、可转换债券和一家子公司的股份可兑换普通股 流通股，在每种情况下，如果分别行使、转换或交换，都可能导致现有股东的稀释。
我们有普通股可行使的已发行认股权证。此外，我们还有未偿还的可转换债券，可转换为普通股。此外，我们的子公司EupraxiaPharma拥有无投票权的B类流通股，可以兑换成普通股。行使该等认股权证、转换该等可换股债务及交换该等B类股份，以及其后在公开市场上转售该等可根据该等认股权证发行的普通股，可能会对当时的市价及我们日后以其认为适当的时间及价格筹集股本的能力造成不利影响。我们还可能在未来作出承诺，这将需要发行额外的普通股，我们可能会授予额外的认股权证或股票期权。我们库房的任何股票发行都将导致现有股东在我们的权益立即被稀释。
我们的普通股的流动性可能有限。
我们的股东可能无法在不大幅降低普通股价格的情况下向公开交易市场出售大量普通股，或者根本不能。不能保证普通股将在交易市场上有足够的流动性，也不能保证我们将继续满足多伦多证交所的上市要求，实现并保持在纳斯达克上市(如果我们的普通股在该交易所上市)，或在任何其他证券交易所实现或维持上市。
我们不能向您保证，如果普通股上市，纳斯达克普通股市场将会活跃。
我们的普通股目前在多伦多证交所上市，代码为ERPX。我们已申请将我们的普通股在纳斯达克上市，代码为EPRX EPRX，纳斯达克正在审查这一申请。然而，此前纳斯达克上还没有普通股的公开交易市场。我们不能向您保证，如果我们完成普通股在纳斯达克的上市，我们将在纳斯达克完成普通股的上市，普通股的上市将保持，普通股的交易市场将在纳斯达克或其他地方发展，或者任何市场如果发展，任何市场都将持续。 因此，我们不能向您保证任何交易市场的流动性，您在需要时出售普通股的能力，或您的股票可能获得的价格。
美国投资者可能无法获得针对我们的民事责任的执行。
投资者根据美国联邦或州证券法执行民事责任可能会受到以下事实的不利影响：我们受《商业公司法》(不列颠哥伦比亚省)，我们的大多数管理人员和董事是加拿大居民或以其他方式居住在美国以外，并且他们的全部或很大一部分资产和我们的大部分资产位于美国以外。根据美国联邦证券法或美国任何州证券法的民事责任条款，投资者可能无法在美国境内向我们的某些董事和高级管理人员送达法律程序文件，或执行在美国法院获得的针对我们或我们的某些董事和高级管理人员的判决。
对于美国法院仅根据美国联邦或州证券法的民事责任条款作出的判决是否可以在加拿大针对我们或我们的董事和高级管理人员执行，存在一些疑问。是否可以在加拿大对我们或我们的董事和高级管理人员提起原始诉讼，以执行仅基于美国联邦或州证券法的责任，也存在疑问。
作为外国私人发行人，我们受到与美国国内发行人不同的美国证券法律和规则的约束，这可能会限制我们的美国股东公开获得的信息。
根据适用的美国联邦证券法，我们 是一家外国私人发行人，因此，如果我们未来受到此类要求的约束，我们将不会被要求遵守修订后的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求，以及相关规则和 规定。因此，我们不会像美国国内发行人那样向美国证券交易委员会提交相同的报告，尽管我们将被要求向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提交根据加拿大证券法我们必须在加拿大提交的持续披露文件。此外，我们的高级管理人员、董事和主要股东将不受交易法第16条的报告和短期回旋利润回收条款的约束。因此，我们的股东可能不会及时知道我们的高管、董事和主要股东何时购买或出售普通股，因为根据相应的加拿大内幕报告要求，报告期较长。此外，作为一家外国私人发行人，我们将不受《交易法》规定的代理规则的约束。
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我们未来可能会失去外国私人发行人的身份，这可能会给我们带来巨大的额外成本和开支。
为了保持我们目前作为外国私人发行人的地位，我们的大部分普通股必须由非美国居民直接或间接拥有，除非我们还满足保持这一地位所需的额外要求之一。如果大多数普通股在美国持有，而我们不能满足避免失去外国私人发行人地位所需的额外要求，我们可能在未来失去外国私人发行人的地位。根据美国联邦证券法，我们作为美国国内发行人的监管和合规成本可能远远高于我们作为有资格使用多司法管辖区披露系统的加拿大外国私人发行人所产生的成本。如果我们不是外国 私人发行人，我们将没有资格使用多司法管辖区披露系统或其他外国发行人表格，并将被要求向美国证券交易委员会提交关于美国国内发行人表格的定期和当前报告和注册声明，这些表格比外国私人发行人提供的表格更详细、更广泛。此外，如果我们在纳斯达克上市，我们可能无法依赖外国私人发行人可以获得的纳斯达克公司治理要求的豁免。
如果我们被描述为被动的外国投资公司，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。
出于美国联邦所得税的目的，我们可能被视为被动型外国投资公司(PFIC) ，在这种情况下，美国持有者将受到特殊的、通常是不利的税收制度的约束。一般来说，对于任何纳税年度，如果我们的总收入的75%或更多是被动收入，或者至少50%的资产价值(根据适用的美国财政部法规确定，这可能部分取决于我们普通股的市值，可能会发生变化)是为了生产或产生被动收入，我们将被 定性为被动外国投资公司，或美国联邦所得税目的的PFIC。我们将被视为拥有任何其他公司资产的比例份额并赚取任何其他公司收入的比例份额， 我们直接或间接拥有25%或更多股权(按价值计算)。我们尚未完成对2023年我们作为PFIC地位的正式评估；但是，根据我们的总收入和总资产，我们认为在截至2023年12月31日的纳税年度，我们将被视为PFIC ，并可能在随后的纳税年度被视为PFIC。并可在随后的课税年度作为PFIC。我们作为PFIC的地位是一个事实密集型决定，我们不能就本纳税年度或未来纳税年度我们的PFIC地位提供任何保证。我们作为PFIC的地位是一个事实密集型决定，不能保证其在本课税年度或未来纳税年度的PFIC地位。
如果我们在任何一年都是PFIC，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。如果我们在任何一年是美国持有人持有我们普通股的PFIC，在美国持有人拥有我们普通股的随后所有年份中，我们将继续被视为PFIC，无论我们是否仍然是PFIC，除非该美国持有人建立合格的选举基金或按市值计价选举。非公司美国股东出售我们的普通股实现的收益将作为普通收入而不是资本利得征税，适用于我们普通股股息的优惠税率将失去。利息费用还将被添加到所有美国持有者实现的收益和股息的税收中。美国持有者应该就他们的特定情况咨询他们自己的税务顾问。
PFIC的规则，包括管理可能由美国持有者进行的任何选举的规则，都极其复杂。每个美国 持有人应就我们潜在的PFIC地位以及PFIC规则(包括根据该规则可能进行的选举)将如何影响我们普通股的收购、所有权和 处置所产生的美国联邦所得税后果咨询其自己的税务顾问。
如果美国持股人被视为至少拥有我们普通股的10%，该美国持有者可能会 受到不利的美国联邦所得税后果的影响。
如果美国持股人被视为直接、间接或建设性地拥有我们普通股价值或投票权的至少10%，则该美国持股人可能被视为我们集团中每个受控外国公司(如果有)的美国股东。 一般来说，如果非美国公司超过50%的股票(根据投票权或价值)由美国 股东(直接、间接或建设性)拥有，则被视为受控外国公司。如果超过50%的流通股(以投票权或价值衡量)由美国股东(直接、间接或归属)拥有，我们通常将被归类为受控外国公司。此外，由于我们的集团包括一个或多个美国子公司，因此我们的某些非美国子公司可以被视为受控外国公司，无论我们是否被视为受控外国公司。如果我们或我们的任何非美国子公司被视为受控外国公司，美国股东将被要求每年报告其在美国应纳税所得额中按比例计入F分项收入、全球无形低税收入以及受控外国公司对美国财产的投资，无论我们是否进行任何分配，而且通常不允许美国公司的美国股东获得某些税收减免或外国税收抵免。此外，如果不遵守某些报告义务，可能会
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对美国股东处以罚款，并可能阻止针对该股东S应提交报告的年度的美国联邦所得税申报单的诉讼时效。 我们不能保证我们将帮助我们的投资者确定我们的任何非美国子公司是否被视为受控外国公司，或者 对于任何此类受控外国公司，该投资者是否被视为美国股东。此外，我们不能保证我们将向任何美国股东提供遵守此风险因素中所述的报告和纳税义务所需的信息。美国持有者应咨询他们的税务顾问，了解这些规则在他们对我们普通股的投资中的潜在应用。
分红
本公司自成立以来并未宣布或支付其普通股的任何股息。宣布普通股的股息是董事会的酌情决定权，并将取决于对资本要求、收益以及公司的运营和财务状况等因素的评估。目前，本公司预计S的资本需求是这样的，即本公司遵循保留所有可用资金和任何未来 收益的政策，以资助本公司S的技术进步、业务发展和公司增长。在可预见的将来，公司不打算宣布或支付普通股的现金股息。
资本结构
以下对我们股本的描述概述了我们的章程和章程中包含的某些规定。这些摘要并不声称是完整的，并且受我们的章程和细则的所有规定的约束，并受其全文的限制。
本公司的法定股本包括(I)不限数量的无面值普通股及(Ii)不限数量的本公司股本中无面值的优先股(优先股)， 可连续发行。截至本AIF之日，该公司已发行和已发行普通股数量为35,622,553股。如果行使所有可转换权利，可增发普通股的最大数量如下：
| 可发行普通股： | 自本AIF之日起 | |||
| 选项(1) |
3,482,490 | |||
| 2013年认股权证(2) |
380,921 | |||
| 创办人认股权证(3) |
315,500 | |||
| 基础创办人认股权证(4) |
315,500 | |||
| B类股份(5) |
562,500 | |||
| 认股权证上市EPRX.WT(6) |
2,826,024 | |||
| 认股权证上市EPRX.WT.A(7) |
5,196,550 | |||
| 补偿令(8) |
50,054 | |||
| 北欧认股权证(9) |
39,228 | |||
|
SVB债务融资(10) |
2,143,445 | |||
|
可发行普通股总数 |
15,312,212 | |||
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备注：
| (1) | 代表修订计划下的未偿还期权，每个期权的行使价在1.90加元至8.00加元之间，到期日为2025年3月31日至2033年9月26日。 |
| (2) | 代表普通股认购权证，可按每股0.7572加元的行使价收购最多380,921股普通股，每份该等普通股认购权证于认股权证持有人或持有人S配偶停任董事、高级管理人员或顾问后120日届满。 |
| (3) | 代表普通股认购权证，以收购315,500个单位，每个单位由一股普通股 股份和一份相关普通股认购权证(基础方正认股权证)组成，行使价为每单位0.4984加元，在权证持有人不再是董事、 公司高管或顾问后120日到期。 |
| (4) | 代表相关方正认股权证收购最多315,500股普通股，行使价为每股0.75加元，自相关方正认股权证行使之日起计两年届满。 |
| (5) | 代表562,500股经转换后可发行的普通股，由本公司首席科学官阿曼达·马龙持有的S附属公司欧普拉夏制药的225股B类股。每股B类股可兑换为普通股，汇率为每股B类股2,500股普通股 ，可在发生某些事件时进行调整，总计562,500股普通股。B类股可由马龙女士选择兑换，条件是本公司可于2031年1月31日或之后，或在2026年1月31日或之后的任何时间强制将B类股转换为普通股，前提是本公司当时已在证券交易所上市，并且是加拿大的申报发行人。如有涉及本公司的控制权变更交易、使交换变得必要或可取的法律变更，或若已发行的B类股份数目有限，则本公司亦可强制将B类股转换为普通股。如本公司于适用交易所上市，本公司可选择向马龙女士支付现金以代替发行普通股，现金金额将根据当时普通股的当时市价而厘定。 |
| (6) | 每份普通股认购权证可在下午5：00前的任何时间行使为一股公司普通股(每股为认股权证)，行使价为每股认股权证11.20加元。(东部时间)于本公司于加拿大首次公开招股结束后五年，即S于加拿大首次公开招股后五年的日期， 在某些情况下可能会作出调整。普通股认购权证包括一项加速条款，可在公司S日成交量加权平均股价连续五个交易日高于22.40加元的情况下在公司S期权处行使。在已发行的2,826,274份认股权证中，截至本文件日期已行使的认股权证有250份。 |
| (7) | 每份普通股认购权证的持有人有权在2022年发售截止日期(即2022年4月20日)后48个月内，以每股普通股3.00加元的行使价 收购一股普通股。在已发行的7,331,550份认股权证中，截至本文件发布之日，已行使2,135,000份认股权证。 |
| (8) | 向2022年发行的代理发行了500,538份普通股认购权证，占包括超额配售选择权(补偿权证)在内的2022年发行单位的7%。每份补偿认股权证应使代理人有权在2022年发售完成后(即2022年4月20日)，在48个月内以2.05加元的价格收购普通股。在已发行的500,538份补偿权证中，截至本报告日期，已行使了450,484份补偿权证。 |
| (9) | 每一份北欧认股权证可在下午5：00前的任何时间按每股11.20加元的行使价行使为一股普通股。(东部时间)2026年4月29日，视某些事件而定。北欧认股权证包括加速条款，可在S公司期权处行使，前提是公司S每日成交量加权平均股价连续五个交易日高于22.40加元。 |
| (10) | SVB可选择将可转换债券的本金转换为普通股，转换价格为每股普通股5.68加元。SVB也可选择转换应计和未付利息，应计和未付利息的转换价格将以多伦多证券交易所的最低定价要求为准，但以转换时适用的范围为限。 |
普通股
每股普通股使其持有人有权在任何股东大会上投一票。如董事会宣布派发股息，普通股持有人有权 收取董事会厘定的股息。在优先股持有人首先从本公司的财产及资产收取其应得的款项后，普通股持有人有权在发生清盘、解散或清盘(不论自愿或非自愿)时收取本公司余下的财产及资产。普通股 不附带任何优先认购权、认购权、赎回权或转换权，也不包含任何偿债或购买基金条款。
优先股
我们可能会不时以一个或多个系列发行优先股 。每一系列优先股的条款，包括股份数目、指定、权利、优惠、特权、优先次序、限制、条件及限制，将由本公司董事会于创建每一系列优先股时决定，而无需股东批准，前提是在吾等解散、清盘或清盘时，所有优先股在其类别中的股息及分派排名相同。如果S公司发生任何清算、解散或清盘事件，不论是自愿或非自愿的，优先股在分配本公司资产方面享有优先于普通股的权利。优先股只有权享有任何特定系列附带的特殊权利和限制所规定的投票权和股息。
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证券市场
交易价格和成交量
普通股在多伦多证交所挂牌交易，交易代码为EPRX；认股权证在多伦多证交所挂牌交易，交易代码为EPRX.WT？和EPRX.WT.A。
下表列出了截至2023年12月31日的年度普通股的报告高价和低价以及每月总成交量。表中的所有金额均以加元表示：
| 高 | 低 | 卷 | ||||||||||
| 2023年1月 | $4.27 | $3.65 | 802,936 | |||||||||
| 2023年2月 | $5.23 | $3.90 | 516,414 | |||||||||
| 2023年3月 | $4.26 | $3.27 | 375,854 | |||||||||
| 2023年4月 | $6.36 | $4.18 | 292,763 | |||||||||
| 2023年5月 | $7.50 | $5.76 | 503,686 | |||||||||
| 2023年6月 | $8.86 | $6.50 | 1,005,249 | |||||||||
| 2023年7月 | $9.10 | $7.17 | 626,339 | |||||||||
| 2023年8月 | $8.46 | $6.98 | 742,235 | |||||||||
| 2023年9月 | $8.09 | $6.87 | 642,991 | |||||||||
| 2023年10月 | $7.20 | $4.88 | 601,922 | |||||||||
| 2023年11月 | $6.75 | $5.03 | 243,854 | |||||||||
| 2023年12月 | $6.46 | $5.36 | 249,124 |
下表载列截至2023年12月31日止年度的上市EEPRX. WT EEPRX权证的报告高、低价格及每月总交易量：“”
| 高 | 低 | 卷 | ||||||||||
| 2023年1月 | $0.35 | $0.12 | 132,500 | |||||||||
| 2023年2月 | $0.35 | $0.125 | 94,520 | |||||||||
| 2023年3月 | $0.39 | $0.30 | 108,000 | |||||||||
| 2023年4月 | $0.39 | $0.18 | 11,875 | |||||||||
| 2023年5月 | $1.24 | $0.405 | 241,561 | |||||||||
| 2023年6月 | $1.88 | $0.75 | 182,600 | |||||||||
| 2023年7月 | $2.25 | $1.55 | 39,650 | |||||||||
| 2023年8月 | $2.00 | $1.55 | 12,500 | |||||||||
| 2023年9月 | $1.70 | $1.22 | 9,850 | |||||||||
| 2023年10月 | $1.22 | $0.65 | 8,800 | |||||||||
| 2023年11月 | $0.65 | $0.65 | 2,000 | |||||||||
| 2023年12月 | $0.65 | $0.57 | 9,250 |
下表载列截至2023年12月31日止年度的上市EEPRX. WT. A可换股认股权证的呈报高、低价格及每月总交易量：“”
| 高 | 低 | 卷 | ||||||||||
| 2023年1月 | $2.10 | $1.45 | 33,900 | |||||||||
| 2023年2月 | $2.50 | $1.95 | 24,800 | |||||||||
| 2023年3月 | $2.25 | $1.95 | 4,600 | |||||||||
| 2023年4月 | $3.00 | $2.55 | 23,500 | |||||||||
| 2023年5月 | $5.35 | $3.50 | 146,200 | |||||||||
| 2023年6月 | $6.00 | $4.30 | 79,000 | |||||||||
| 2023年7月 | $6.18 | $4.95 | 4,000 | |||||||||
| 2023年8月 | $5.20 | $4.70 | 10,175 | |||||||||
| 2023年9月 | $5.50 | $4.95 | 10,500 |
89
| 2023年10月 | $4.00 | $4.00 | 350 | |||||||||
| 2023年11月 | $4.00 | $4.00 | 100 | |||||||||
| 2023年12月 | $4.00 | $3.50 | 2,300 |
以前的销售额
下表概述了本公司在最近完成的财政年度内发行的、尚未在 市场上市或报价的各类别证券的详情：
| 发行/授予日期 | 安全类型 | 证券数量 已发布 |
问题/练习 价格 | |||
| 2023年5月18日 | 选项 | 180,000 | CDN$6.84 | |||
| 2023年5月30日 | 选项 | 17,200 | CDN$6.75 | |||
| 2023年9月26日 | 选项 | 60,000 | CDN$7.16 |
董事及高级人员
截至本协议日期，本公司董事和执行人员的姓名、其所在省份或州和居住国家、 董事首次当选董事会之日在本公司的各自职位见下表。每名董事的任期于我们下一次周年大会之日届满。
|
名称，省 住所和职位 关于Eupraxia
|
主要职业
或业务或 过去五年
|
被任命为联合国秘书长的日期
| ||
|
James a. Helliwell
加拿大不列颠哥伦比亚省
董事首席执行官兼首席执行官
|
Euprasia Pharmaceuticals Inc.首席执行官(July 2012年至今）– | 2012年7月23日 | ||
| 阿曼达·马龙
加拿大不列颠哥伦比亚省
首席科学官
|
Euprasia Pharmaceuticals Inc.首席科学官(Sep 2012年至今）– | 不适用 | ||
| 布鲁斯·克辛斯
加拿大不列颠哥伦比亚省
首席财务官总裁
|
Euprasia Pharmaceuticals Inc.首席财务官(May 2021年至今）– | 不适用 | ||
| 保罗·布伦南
加拿大不列颠哥伦比亚省
首席商务官
|
Euprasia Pharmaceuticals Inc.首席商务官（2022年12月至今）– | 不适用 | ||
| 马克·科瓦尔斯基
美国马萨诸塞州
首席医疗官
|
首席医疗官，Euprasia Pharmaceuticals Inc. (May 2023年至今）– | 不适用 |
90
| 西蒙·皮姆斯通
加拿大不列颠哥伦比亚省
董事会主席和董事
|
XYON Health Inc.创始人兼首席执行官(Jan 2019年至今）– Alpha—9 Theranostics董事会主席（2020年5月至今）– Xenon Pharmaceuticals，Inc.董事会非执行主席(June 2022年至今）– Xenon Pharmaceuticals，Inc. (June二零二一年六月）– Xenon Pharmaceuticals，Inc.（2003年1月至2021年6月） |
2013年1月14日（作为董事）及2013年1月24日（作为主席） | ||
| Richard M.格利克曼
加拿大不列颠哥伦比亚省
董事
|
ESSA Pharma Inc.董事长 （2010年10月至今）– Aurinia Pharmaceuticals Inc.联合创始人兼执行主席（2013年9月至2014年2月）、董事会主席（2014年2月至2019年4月）和首席执行官（2017年2月至2019年4月），Aurinia Pharmaceuticals Inc.– Venture合伙人，Lumira Ventures（2016年3月至今） |
2021年3月9日 | ||
| 保罗·盖耶(3)
加拿大不列颠哥伦比亚省
董事
|
Discovery Parks and Nimbus Synergies首席执行官（2017年5月至今）– | 2013年1月14 | ||
| 约翰·蒙塔尔巴诺
加拿大不列颠哥伦比亚省
董事
|
AbCellera Biologics Inc. （2020年11月至今）– 公司简介(June 2021年至今）– 加拿大养老金计划投资委员会主任（2017年2月至今）– Aritzia Inc. (July 2019年至今）–
|
2013年1月14 | ||
| 迈克尔·威尔明克(2)
美国亚利桑那州
董事
|
骨科医生，亚利桑那州骨科诊所合作伙伴(2002年至今) | 2013年1月14 |
备注：
| (1) | 有关主要职业、业务或就业(就任何新的董事而言为过去五年)及实益拥有、控制或定向持有的普通股的资料，并非本公司管理层所知，并由各代名人本身提供。受益所有权根据 适用的加拿大证券法确定。 |
| (2) | 薪酬委员会成员，理查德·格利克曼担任主席。 |
| (3) | 审计委员会成员，约翰·蒙塔巴诺担任主席。 |
| (4) | 提名和公司治理委员会成员，西蒙·皮姆斯通担任主席。 |
截至本AIF日期，本公司董事及行政人员直接或间接拥有或行使对本公司已发行及已发行普通股2,649,834股(7.44%)的控制或指示。
停止贸易令、破产、处罚和制裁
停止贸易令
91
据我们所知，董事或本公司高管，或在本协议日期前十年内，没有董事、首席执行官或首席财务官：(I)当该人以该身份行事时，是停止交易令或类似命令的标的，或命令 拒绝其他发行人获得加拿大证券法下的任何豁免，该豁免的有效期为连续三十天以上，或者，(Ii)在该人停止以该身份行事后，是停止交易令或类似命令的对象，或拒绝其他发行人获得加拿大证券法下任何豁免的命令，该命令的有效期为连续30天以上，且是由于 在该人以该身份行事时发生的事件所致。
惩罚或制裁
据我们所知，董事或本公司高管，或持有本公司足够数量股份以对本公司的控制权产生重大影响的股东，均未受到与加拿大证券法有关的法院或加拿大证券监管机构施加的任何处罚或制裁，或与加拿大证券监管机构达成和解协议，或法院或监管机构施加的可能被视为对合理投资者做出投资决策重要的任何其他处罚或制裁。
个人破产
据我们所知，董事或本公司高管，或持有本公司足够数量股份而足以对本公司控制权产生重大影响的股东，(I)在本协议日期前十年内， 未担任任何公司的董事或高管，且在该人士以该身份行事期间，已破产、根据任何与破产或无力偿债有关的法律提出建议、或遭受或提起任何法律程序， 与债权人达成安排或妥协，或指定接管人、接管经理或受托人持有其股份，其资产或(Ii)在本协议日期前十年内破产、根据任何与破产或无力偿债有关的法律提出建议、或接受或与债权人进行任何法律程序、安排或妥协，或指定接管人、接管人或受托人持有其资产。
利益冲突
据S所知，截至本公告日期，本公司与其任何董事或高级管理人员之间并无任何现有或潜在的重大利益冲突。然而，本公司S的若干董事及高级管理人员是或可能成为其他公司的董事或高级管理人员，而该等公司的业务可能与本公司的业务有所冲突。因此，可能会出现利益冲突，这可能会影响这些个人评估可能的收购或代表公司代表S采取一般行动。另请参阅？风险因素-我们的董事可能担任其他生物技术公司的董事，并可能存在利益冲突？？根据BCBCA，本公司的董事及高级管理人员必须 以本公司的最佳利益为依归，诚实行事。根据《商业银行章程》和本公司《S章程》的要求：
| • | 董事或高级管理人员如担任任何职务或拥有任何财产、权利或利益，而该职位或财产、权利或利益可能直接或间接导致产生与该个人作为董事或本公司高级管理人员的S职责或利益严重冲突的责任或利益，则必须迅速披露该冲突的性质和程度；以及 |
| • | 在本公司已订立或拟订立的合约或交易中持有可放弃权益(定义见《商业及期货事务监察委员会》)的董事，一般不得就批准该等合约或交易的任何董事决议案投票。 |
一般来说，按照惯例，在董事会正在考虑的任何合同或交易中披露重大利益的董事将不会参与董事会关于该合同或交易的任何讨论。如果该等董事偶尔参与讨论，他们将不会就与他们已披露重大利益的事项有关的任何事项投票。在适当的情况下，公司将成立一个独立董事特别委员会，审查董事或高级管理人员可能发生冲突的事项。
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推动者
在最近完成的两个财政年度或本财政年度内，并无任何人士或公司担任本公司的发起人。
审计委员会信息
审计委员会
审计委员会由John Montalbano(主席)、Simon Pimstone和Paul Geyer组成，根据NI 52-110，他们每个人都是独立的，懂财务的。
审核委员会协助董事会履行与本公司内部财务控制及财务报告的完整性有关的责任。公司的外部审计师直接向审计委员会报告。审核委员会S的主要职责包括(I)推荐提名外聘核数师为本公司提供审核、审核或核签服务，(Ii)建议外聘核数师的薪酬，(Iii)监督外聘核数师为本公司执行审核、审核或核签服务的工作， (Iv)在本公司公开披露该等资料前审核S的财务报表、管理层S讨论及分析及年度及中期盈利新闻稿，及(V)订立程序以处理有关会计、内部控制或审计事宜的投诉或关注事项。
审计委员会S章程的副本作为附表A附在本AIF之后。
相关教育和经验
审计委员会的每一名成员都有与其作为审计委员会成员的表现相关的足够的教育和经验 ，尤其是为成员提供了以下必备的教育和经验：
| (a) | 了解公司编制财务报表所使用的会计原则，以及评估这些原则在估计、应计项目和准备金方面的一般应用的能力； |
| (b) | 编制、审计、分析或评估财务报表的经验，其会计问题的广度和复杂程度一般可与S公司财务报表可合理预期提出的问题的广度和复杂性相媲美，或者具有积极监督从事此类活动的个人的经验 ；以及 |
| (c) | 了解财务报告的内部控制和程序。 |
董事首席财务官约翰·蒙塔巴诺
John 于2015年退休，担任加拿大皇家银行全球资产管理公司首席执行官，当时该公司管理着3700亿美元的资产，使其跻身全球最大的50家资产管理公司之列。John目前担任以下组织的董事和审计主席：加拿大养老金计划投资委员会、AbCellera Inc.(纳斯达克)和Euprasis PharmPharmticals(多伦多证券交易所)。他还担任Aritzia Inc.的董事，并担任温哥华对冲基金White Crane Capital的董事长。
约翰·S过去的志愿工作包括：卑诗省理事会主席、圣保罗S基金会主席、温哥华警察基金会主席、基拉姆信托受托人、徒步旅行青年风险基金会联合创始人、温哥华公共图书馆资本运动主席和董事/亚太区投资主席
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加拿大基金会。他为盖尔德纳基金会、里多霍尔基金会和风车小额贷款公司提供董事服务。
John拥有特许金融分析师称号、不列颠哥伦比亚大学荣誉商业学士学位和艾米丽·卡尔艺术与设计大学荣誉文学博士学位
西蒙·平斯通，医学博士，FRCPC(主席)，董事会主席
Simon Pimstone博士是加拿大上市生物技术公司Xenon PharmPharmticals(Xenon)(纳斯达克代码：XENE)的创始人兼非执行董事会主席。氙气致力于发现和开发针对神经疾病的新型药物，重点是离子通道。
Pimstone博士也是XYON Health Inc.的创始人兼首席执行官，XYON Health Inc.是一家私人持股的加拿大公司，为脱发男性和女性提供创新的医疗解决方案。
Pimstone博士在开普敦大学获得医学博士学位(MBCHB，1991)，是一名内科医学专家(FRCPC，UBC，2001)。在专业之前，他在不列颠哥伦比亚大学医学遗传学系接受临床研究员培训，并在阿姆斯特丹大学(1998)获得心血管遗传学博士学位。
Pimstone博士还在温哥华UBC医院的UBC医学和心脏病学诊所担任顾问医生。
Pimstone博士曾在许多非营利性董事会任职，包括BIOTE Canada、生命科学BC、分子医学和治疗中心、普罗维登斯医疗保健公司以及许多生命科学公司的董事会，包括EupraxiaPharmPharmticals和Alpha9 Oncology。
皮姆斯通博士获得了多个奖项，并被广泛出版。
保罗·盖耶，P.Eng，董事
盖耶是Medtech企业家、天使投资人和风险投资家，曾担任过几家公司的董事会成员。在过去的30年里，盖耶先生创建或领导了三家公司经历了成长阶段，一家是退出，另一家是上市公司。这些公司已经发展到雇佣了350多人。
Geyer先生目前是Discovery Parks and Nimbus Synership的首席执行官，这是一个风险投资项目，专注于发展壮大的BC数字健康公司，这些公司在健康、生命科学和技术的交叉领域运营。他是医疗技术公司的积极导师和天使投资者。
1991年，他创立了Mitroflow，一家组织心脏瓣膜公司。盖耶将公司从9名员工发展到125多名员工， 1999年以超过5000万美元的价格出售。2001年，盖耶先生创建了医疗风险投资公司(Neovasc)，在那里他是董事会成员，并在2008年6月之前一直担任首席执行官一职，负责筹集超过4000万美元的股权融资，并监督对其他三家公司的收购。
从2009年到2017年，Geyer先生是LightIntegra技术公司的首任首席执行官，该公司开发了ThromboLux，这是一种用于确定输血用血小板质量的护理设备。
自2008年以来，盖耶先生一直专注于帮助创业者建立成功的企业，作为一名导师或董事会成员，以及作为创造性破坏实验室的成员。他还作为BCTech、LifeSciences BC和Science World、温哥华综合医院和UBC医院基金会、少年成就BC以及许多非营利性社区组织的董事会成员 致力于建设当地社区。 他还参与了一系列慈善活动。
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审批前的政策和程序
审核委员会有权及有责任预先批准本公司或其附属公司的外聘核数师或S附属公司的外聘核数师向本公司或其附属公司提供的所有非审核服务，除非该等预批准以其他方式获适当授权，或如审核委员会已就聘用非审核服务采纳特定政策及程序，则属例外。
按类别分列的外聘审计员服务费
S外聘审计师在过去两个会计年度内收取的审计费用合计如下表所示。 在下表中，审计费用是指S外聘审计师为审计S年度财务报表所提供的服务而收取的费用。审计相关费用是指外聘审计师为保证及相关服务而收取的审计费用中未包括的费用，而该等费用与本公司对S财务报表的审计审查表现有合理关系。N税费是指外部审计师为税务合规、税务咨询和税务规划提供的专业服务所收取的费用。？所有其他费用是外聘审计师为不包括在上述类别中的产品和服务收取的费用。所有费用均由公司以现金形式 计费。表中的所有金额均以加元表示。
| 财政年度结束 | 审计费 | 审计相关费用(1) | 税费(2) | 所有其他费用 | ||||||
| 2023年12月31日 |
$335,000(3) | $73,200 | $11,700 | $- | ||||||
| 2022年12月31日 |
$42,000 | $42,500 | $13,000 | $- | ||||||
备注：
| (1) | 包括与季度中期审查相关的服务费用，以及就融资相关事宜向审计师提供同意书的费用。 |
| (2) | 与为本公司及其子公司编制所得税申报单有关的税费，以及与本公司S科学研究和试验开发申报相关的费用 。 |
| (3) | 包括因任命毕马威律师事务所为审计师而对2021/2022年财务报表进行重新审计的费用。 |
法律程序和监管行动
据本公司S所知，自截至2023年12月31日的财政年度开始以来，并无任何法律程序或监管行动由本公司作为或已参与 ，或其任何财产为或曾经是该等法律程序或监管行动的标的物，而本公司亦不知悉拟进行任何该等法律程序或行动。
截至2023年12月31日和本AIF之日，本公司不受以下约束：
| (a) | 在截至2023年12月31日的财政年度内，与证券立法有关的法院或证券监管机构对本公司实施的任何处罚或制裁； |
| (b) | 法院或监管机构对公司施加的任何其他处罚或制裁，而这些处罚或制裁很可能被视为对合理投资者作出投资决策的重要；或 |
| (c) | 在截至2023年12月31日的财政年度内，公司向法院提交了与证券法规有关的和解协议或与证券监管机构达成的和解协议。 |
本公司并不知悉任何债务、监管、交易所相关或其他合约义务的违约情况。
管理层和其他人在 材料交易中的利益
除本AIF其他部分所述外，以下人士概无(I)本公司董事或行政人员，(Ii)直接或间接实益拥有或控制或直接或间接拥有本公司超过10%有表决权股份的股东，或(Iii)第(I)及(Ii)项所述人士的任何联系人士或联营公司，在最近完成的三个财政年度内或于
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本财政年度或任何已对或合理地预期会对Euprasis产生重大影响的拟议交易。
转让代理和登记员
加拿大普通股和多伦多证券交易所信托公司在其位于温哥华、不列颠哥伦比亚省(多伦多证券交易所信托公司)和美国的主要办事处的登记和转让代理是大陆股票转让和信托公司在纽约的主要办事处。上市认股权证的认股权证代理人为多伦多证券交易所信托。
材料合同
以下是国家文书51-102中定义的公司的材料合同-持续披露义务，截至本AIF日期未偿还的：
| • | 经修订的Auritec与EupraxiaUSA之间于2018年10月9日修订并重新签署的许可协议，以及Auritec与EupraxiaUSA于2020年3月31日签订的安全协议。 |
| • | 本公司与多伦多证券交易所信托公司于2021年3月9日签订的认股权证契约。 |
| • | 2021年6月21日，本公司、EupraxiaPharma，Inc.、EupraxiaHoldings、 Inc.、EupraxiaPharmPharmticals USA、LLC、SVB和SVB Innovation Credit Fund VIII，L.P之间的2021年或有可转换债务协议。 |
| • | 本公司与多伦多证券交易所信托公司于2022年4月20日签订的认股权证契约。 |
上述文件的副本可在SEDAR+上获得，网址为www.sedarplus.ca。
专家的利益
我们的审计人员是毕马威会计师事务所。毕马威有限责任公司已就本公司确认，根据加拿大相关专业团体制定的相关规则和相关解释以及任何适用的法律或法规的含义，他们是独立的，并且是根据所有相关的美国专业和监管标准对我们而言的独立会计师。
附加信息
有关本公司的其他资料，包括董事及高级管理人员的薪酬及债务、本公司S证券的主要持有人及根据股权补偿计划获授权发行的证券，载于日期为2023年5月8日的本公司S管理资料通函，并于SEDAR+网站www.sedarplus.ca提交。其他财务资料载于本公司最近完成财政年度的经审核综合财务报表及管理层S讨论及分析，并可于 www.sedarplus.ca的S简介下查阅。
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附表A？？
审计委员会章程
目的
审计委员会的主要职能是协助Eupraxia 制药公司(本公司)董事会(董事会)履行其监督职责，方法是审查将提供给股东和其他人的财务信息、本公司(管理层)高级管理人员建立的内部控制制度和管理信息系统，以及本公司S先生的内部和外部审计程序，并监督本公司对其财务报表是否符合S的法律和法规要求。
审计委员会向董事会负责。在履行本协议项下具体职责的过程中，审计委员会应保持S外聘核数师与董事会之间的公开沟通。
审核委员会并不计划或进行审核，亦不保证本公司S的财务报表或财务披露或遵守公认会计程序的准确性或完整性，因为这些是管理层的责任。
责任
在董事会权力及职责的规限下，董事会现将以下权力及职责转授予审核委员会，由审核委员会代表董事会及为董事会执行。本宪章的任何内容都不打算或确实赋予任何成员比适用于全体董事的谨慎或勤勉标准更高的标准。
外聘审计师
审计委员会主要负责遴选、任命、解聘、补偿和监督外聘审计员，但须经董事会全面批准。为此，审计委员会可与管理层协商。
外聘审计员应直接向审计委员会报告。此外，审计委员会：
| a. | 向联委会建议： |
| i. | 是否应提名现任外聘审计员连任下一年，如果适用，选择并推荐一名合适的人选供提名；以及 |
| 二、 | 应支付给外聘审计员的赔偿额； |
| b. | 解决管理层和外部审计师之间在财务报告方面的分歧(如果有)； |
| c. | 向董事会提供其认为适当的关于公司财务报表的建议和报告； |
| d. | 采取合理步骤确认外聘审计师的独立性，包括但不限于预先批准外聘审计师向本公司或S公司子公司提供的任何与审计无关的服务； |
| e. | 确认外聘审计员是符合《国家审计准则》52-108的目的的参与审计事务所审计师监督符合管理规定的； |
| f. | 审查公司外聘审计师的审计计划和范围； |
| g. | 审查和评价外聘审计员的业绩；以及 |
| h. | 审查和批准公司合伙人、员工和前合伙人S的聘用政策，以及公司现任员工S和前外聘审计师的聘用政策。 |
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审计和审查过程和结果
审计委员会有责任接收、审核并就S公司财务报表的完整性、准确性和列报方式作出任何查询，以确保财务报表公平地列报组织的财务状况和风险，并按照公认会计原则编制。为实现这一点，审计委员会：
| a. | 考虑外部审计师审查的范围和总体范围，包括他们的聘书和对公司S审计和会计原则和做法的重大变化； |
| b. | 就公司内部审计制度及财务控制、内部审计程序和审计结果的充分性与管理层进行协商； |
| c. | 确保外聘审计员能够完全、不受限制地获取所需信息，并得到管理层的合作； |
| d. | 与外部审计师一起审查审计程序和标准，以及监管或公司发起的会计做法和政策的变化及其财务影响，以及选择或适用适当的会计原则； |
| e. | 与外部审计师和法律顾问(如有必要)审查任何可能对公司财务状况以及这些事项在财务报表中的披露方式产生重大影响的诉讼、索赔或或有事项，包括纳税评估。 |
| f. | 审查任何表外事项的适当性和披露情况 ； |
| g. | 审查关联方交易的披露情况； |
| h. | 接收并与外聘审计员一起审查外聘审计员的审计报告和经审计的财务报表； |
| i. | 就核准经审计的财务报表向董事会提出建议； |
| j. | 与外部审计师分别与管理层会面，审查公司财务报告的完整性，包括财务披露的清晰度和会计政策和估计的保守或激进程度，在获取信息方面的任何重大分歧或困难，财务报告内部控制的充分性，披露控制程序和程序的充分性，以及公司遵守外部审计师先前建议的程度； |
| k. | 指示管理层实施审计委员会认为适当的变更，但须经董事会批准；以及 |
| l. | 至少每年与独立于管理层的外部审计师开会，并向董事会报告此类会议的情况。 |
中期财务报表
审计委员会：
| a. | 审查并确定公司S关于外部审计师审查中期财务报表的做法。 |
| b. | 与外聘审计师和管理层进行其认为适当的所有此类审查和讨论； |
| c. | 就中期财务报表的核准向董事会提出建议。 |
与管理层的接触
审计委员会主要负责监督管理层在财务管理和报告各方面的行动。 审计委员会：
| a. | 审查公司S年度和中期财务报表、管理层S讨论和 分析和收益新闻稿，如有，在公司公开披露这一信息之前； |
| b. | 审查S对摘自S公司财务报表的财务信息的所有公开披露，如果该等财务报表在本公司公开该等信息之前未经委员会审查，并为此目的， |
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| CFO负责向审计委员会提供信息以供其审查；与管理层一起审查重大财务风险、管理层为监测和处理此类风险而实施的计划以及管理层是否成功地遵循计划； |
| c. | 每年或按要求与公司首席执行官兼首席财务官S就财务报告和披露控制程序的内部控制是否充分进行磋商，并审查任何违规或不足之处； |
| d. | 获得首席执行官和首席财务官提交的年度和中期文件的证明，证明财务报告和披露控制和程序的内部控制是可取的； |
| e. | 审查管理层S对外部审计师发布的重要书面报告和建议的反应，以及管理层落实这些建议的程度； |
| f. | 与管理层一起审查S公司遵守有关财务报告事项的适用法律法规的情况，以及任何拟议的监管变化及其对公司的影响；以及 |
| g. | 根据管理层的要求审查并批准披露审计委员会章程，以及要求在公司S年度信息表、信息通函和公司S网站上披露审计委员会。 |
程序性事项
审计委员会：
| a. | 邀请公司外聘审计师S、财务总监及审计委员会认为合适的其他人士出席审计委员会会议； |
| b. | 向董事会报告审计委员会的重大决定和行动，以及审计委员会认为适当的建议； |
| c. | 有权对其职责范围内的任何事项进行或授权调查； |
| d. | 有权在确定履行其职责所需时聘请独立律师和其他顾问，并有权确定审计委员会雇用的任何顾问的报酬； |
| e. | 有权与负责内部和外部审计程序的首席财务官和其他管理层成员直接沟通，以及直接与内部和外部审计员沟通；以及 |
| f. | 根据《国家文书52-110》的规定，预先批准由外聘审计员执行的非审计服务审计委员会(NI 52-110)。 |
构图
审核委员会由至少三名董事组成，所有董事均为独立人士，可获豁免或免除遵守NI 52-110的该等要求，并在审核委员会S职责范围内具有适用于本公司的证券法律(包括本公司S证券买卖所在证券交易所的法律)可能要求的相关技能及/或经验。任何成员不得在过去五年内担任本公司或关联公司的首席执行官，或在过去三年内担任本公司或关联公司的首席财务官。
审计委员会成员不得为超过三个上市公司审计委员会(包括本公司)的成员，但具有明显财务专长的成员(如前首席财务官)不得为超过四个审计委员会(包括本公司)的成员。
委员会成员的委任及空缺
审计委员会成员由董事会每年委任或确认，任期由董事会决定。董事会填补审计委员会的任何空缺，并可委任任何其他成员加入审计委员会。
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委员会主席
董事会为审计委员会任命一名主席。
结构和运作
会议
审计委员会主席或董事会主席或其任何两名成员可召集审计委员会会议。审计委员会必须在每个财政年度至少举行四次会议，并在其认为适当的其他时间举行会议。
法定人数
经委任加入审计委员会的成员过半数构成法定人数。
会议通知
审计委员会主席安排在确定的会议时间前至少两(2)个工作日向审计委员会每位成员发出每次会议的时间和地点的书面通知(包括以电子方式)，但成员可以以任何方式放弃会议通知。成员出席会议构成放弃会议通知，除非成员出席会议的明确目的是反对任何事务的交易，理由是该会议不是合法召开的。主席还确保将会议议程和供审计委员会成员审查的所有必要材料交付给成员，并给予成员足够的时间进行审查，或免除这一要求。
委员会主席缺席
如果审计委员会主席没有出席审计委员会的任何会议，审计委员会的其他成员将选出一名主席主持会议。
委员会秘书
在每次会议上，审计委员会任命一名秘书，该秘书不必是公司的董事成员。
公司高管S出席会议
审核委员会主席或任何两名审核委员会成员可邀请本公司一名或多名高级人员出席审核委员会的任何会议 。
代表团
审计委员会可酌情在NI 52-110允许的情况下，将其全部或部分职责委托给小组委员会、管理层，或在适用的计划、法律或法规允许的范围内，委托给任何其他机构或个人。
程序和记录
在 公司任何法规或约束文件的情况下，审核委员会自行决定会议的程序，并可通过电话进行会议，并保留会议程序记录。
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报告和评估
审计委员会向董事会报告，并每年向董事会提交一份委员会年度报告，其中包括审计委员会对其章程的审查、委员会及其主席在过去一年的表现以及审计委员会就此提出的任何建议。’’’
生效日期
本章程于2021年3月2日由董事会批准。
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