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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

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截至本财政年度止12月31日, 2023

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或

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关于从到的过渡期

委员会文件编号：001-34620

IRONWOOD PHARMACEUTICALS，INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(617) 621-7722

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：无

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条所界定的知名经验丰富的发行人。是 ☒不是的。☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据《交易法》第13或15(D)节提交报告。☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内遵守了此类提交要求。是 ☒不是的。☐

通过复选标记检查注册人是否已以电子方式提交了根据第S—T条第405条要求提交的每个交互式数据文件（§232.405本章）在之前的12个月内（或在要求注册人提交和张贴该等档案的较短期限内）。 是 ☒不是的。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，用勾号表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正. ☐

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用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》规则12b-2所定义)。☐不是的。☒

截至2023年6月30日，注册人非关联公司持有的有表决权股票的总市值：$1,465,619,419

截至2024年1月31日，有156,528,648A类普通股发行在外。

通过引用并入的文件：

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关于前瞻性陈述的说明

这份Form 10-K年度报告包括题为“业务”、“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节，包含前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中以Form 10-K格式包含的所有陈述均为前瞻性陈述。前瞻性陈述包括有关我们未来财务状况、业务战略、预算、预计成本、未来经营管理计划和目标的陈述。“可能”、“继续”、“估计”、“打算”、“计划”、“将会”、“相信”、“计划”、“预期”、“寻求”、“预期”、“可能”、“应该”、“目标”、“目标”、“潜在”以及类似的表述可以识别前瞻性陈述，但没有这些词语并不一定意味着陈述不具有前瞻性。这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

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我们在这份10-K表格年度报告中的任何或所有前瞻性陈述可能被证明是不准确的。这些前瞻性陈述可能受到不准确假设或已知或未知风险和不确定因素的影响，包括在本10-K年度报告“风险因素”项下确定的风险、不确定因素和假设。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会像预期的那样发生，实际结果可能与前瞻性表述中预期或暗示的结果大不相同。

您不应过度依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅说明截至本年度报告10-K表格之日的情况。除非法律要求，否则我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述，以反映新信息或未来事件或其他情况。但是，您应该审阅我们在本年度报告10-K表日后不时提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的报告中描述的因素和风险。

与我们的业务相关的风险摘要

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我们的业务受到许多风险的影响，这些风险在这份10-K表格年度报告中的“风险因素”标题下进行了更全面的讨论。这些风险包括：

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关于商标的说明

林泽斯^®和康斯特拉^®是Ironwood PharmPharmticals，Inc.的商标。本年度报告中提到的10-K表格中的任何其他商标均为其各自所有者的财产。版权所有。

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第一部分

第1项。以下项目：业务

我公司

我们是一家胃肠或GI医疗保健公司，致力于推进GI疾病的治疗，并重新定义GI患者的护理标准。我们专注于在重大未得到满足的需求领域开发创新的GI产品机会并将其商业化，利用我们在GI疾病方面展示的专业知识和能力。

林泽斯^®利纳氯肽是我们的商业产品，是第一个获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的GI药物，被称为鸟苷环化酶C激动剂或GC-C激动剂，适用于患有便秘或IBS-C或慢性特发性便秘的成年男性和女性，以及6-17岁患有功能性便秘或FC的儿童患者。Linzess适用于美国、美国、墨西哥和沙特阿拉伯患有IBS-C或慢性便秘的成年男性和女性，适用于日本患有IBS-C或慢性便秘的成年男性和女性，适用于中国的IBS-C，以及适用于美国6-17岁患有FC的儿科患者。^®加拿大患有IBS-C或CIC的成年男性和女性，以及某些欧洲国家患有IBS-C的成年男性和女性。

我们与世界领先的制药公司建立了战略合作伙伴关系，以支持利纳氯肽的开发和商业化，包括与美国和除中国(包括香港和澳门)和日本以外的所有国家和地区的艾伯维公司(及其关联公司)或AbbVie，中国(及其关联公司)的阿斯利康(及其关联公司)或阿斯利康，以及日本的Astellas Pharma Inc.或Astellas。

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我们还致力于利用我们在GI领域的领先开发和商业化能力，为GI患者带来更多的治疗选择。

2023年6月，我们完成了对VectivBio Holding AG 98%已发行普通股的收购要约，VectivBio是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发针对严重、罕见的胃肠道疾病的治疗方法，这些疾病存在重大的未得到满足的医疗需求，或收购VectivBio。2023年12月，我们完成了排挤合并，收购了所有剩余股份。如附注10所述，收购VectivBio的部分资金来自一项新的循环信贷安排或循环信贷安排下的4.0亿美元借款。债务，我们的合并财务报表包括在本年度报告的Form 10-K中。通过此次收购，该公司正在推进阿普鲁肽，这是一种下一代类似于胰高血糖素样肽-2或GLP-2的合成肽，用于治疗罕见的胃肠道疾病，包括依赖肠外支持的短肠综合征，也称为SBS-IF，以及几项早期资产。

2021年11月，我们与Cour制药开发公司(Cour Pharmtics Development Company，Inc.)签订了一项合作和许可选项协议，即Cour合作协议，授予我们在美国研究、开发、制造和商业化含有CNP-104的产品的独家许可，CNP-104是一种耐受性免疫修饰纳米颗粒，用于治疗原发性胆管炎(PBC)。

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我们还在开发一种GC-C激动剂IW-3300，用于治疗内脏疼痛状况，如间质性膀胱炎/膀胱痛综合征，或IC/BPS，以及子宫内膜异位症。

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我们于1998年1月5日在特拉华州注册成立为Microbia，Inc.于2008年4月7日更名为Ironwood PharmPharmticals，Inc.到目前为止，我们的大部分活动都致力于利纳氯肽的研究、开发和商业化，以及我们其他候选产品的研究和开发。

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对照2023年核心优先事项的绩效

2023年，我们以GI为重点的战略，在我们商业成功和GI开发能力的基础上，继续专注于三个核心优先事项：最大化Linzess，加强和改进我们的创新GI产品组合，以及提供持续的利润和产生现金流。

最大化Linzess

加强和改进我们的创新GI产品组合

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提供持续的利润和现金流

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我们的管道

下表列出了截至2023年12月31日我们正在筹备中的选定关键发展计划的现状和预期的近期催化剂：

上表中我们发展计划的状态代表正在进行的发展阶段，并不对应于特定阶段的完成。药物开发涉及高度的风险和投资，我们的开发计划的地位、时机和范围可能会发生变化。可能对我们的药物开发工作产生不利影响的重要因素在本10-K表格年度报告的“风险因素”标题下进行了讨论。

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利纳克洛德

IBS-C和CIC是慢性功能性胃肠道疾病，困扰着全球数百万患者。根据2010年进行的利伯曼GI患者景观调查(Lieberman GI Patient Landscape Survey)或利伯曼调查(Lieberman Survey)的罗马II标准，美国有多达1150万成年人患有IBS-C，多达2850万成年人患有CIC。IBS-C的症状包括腹痛、不适和/或腹胀和便秘症状(例如，排便不完全、排便不频繁、大便僵硬/结块)，而CIC的主要特征是便秘症状。根据利伯曼调查，超过65%的IBS-C患者每周至少有一次腹胀和/或不适。

利纳氯替--美国2012年8月，美国FDA批准Linzess作为患有IBS-C(290微克剂量)或CIC(145微克剂量)的成年男性和女性的每日一次治疗。我们和AbbVie于2012年12月开始在美国将Linzess商业化。2017年1月，美国FDA批准72微克剂量的利纳氯肽用于治疗成年男性和女性的CIC。

我们和AbbVie继续探索通过在其他适应症、人群和配方中研究利纳氯肽以评估其治疗各种疾病的潜力来提高利纳氯肽的临床概况的方法。2020年9月，基于IIIb阶段数据为了证明Linzess 290 MCG对成年IBS-C患者腹胀、疼痛和不适等整体腹部症状的有效性和安全性，美国FDA批准了我们的新药补充申请(SNDA)，以便在其批准的标签中更全面地描述Linzess的效果。

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此外，我们和AbbVie已经与美国FDA建立了非临床和临床上市后计划，以了解Linzess在儿科患者中的安全性和有效性。2021年8月，美国FDA根据迄今在儿科研究中产生的临床安全性数据，批准了Linzess的修订标签。最新的标签将严重脱水风险和禁止儿童使用的方框警告修改为两岁以下的儿童。盒装警告和禁忌症以前适用于所有18岁以下的儿童

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年龄分别为6岁和6岁以下。2023年6月，美国FDA批准Linzess作为6-17岁FC儿童患者的每日一次治疗药物，使Linzess成为FDA批准的第一种也是唯一一种FDA批准的针对FC的处方药。Linzess在6岁以下FC患者或18岁以下IBS-C患者中的安全性和有效性尚未确定。IBS-C和FC的其他儿科临床计划正在进行中。

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利纳氯肽-全球。艾伯维有权在除中国(包括香港和澳门)和日本以外的世界所有国家和地区开发和商业化利纳氯肽。康斯特拉是第一种也是迄今为止唯一一种在欧盟或欧盟批准的治疗IBS-C的药物。康斯特拉从2013年开始在某些欧洲国家开始商业化销售。AbbVie正在一些欧洲国家将康斯特拉商业化，包括英国、意大利和西班牙患有IBS-C的成年人。

AbbVie拥有在加拿大以Constella的名称商业化Linaclotie，在墨西哥以Linzess的名称商业化Linaclotie的独家经营权。康斯特拉于2014年在加拿大上市，适用于患有IBS-C或CIC的成年人。Linzess于2014年在墨西哥上市，2023年在沙特阿拉伯上市，面向患有IBS-C或CIC的成年人。

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Astellas有权在日本开发、制造和商业化利纳氯肽。Astellas于2017年开始在日本为患有IBS-C的成年人销售Linzess，并于2018年开始为患有慢性便秘的成年人销售Linzess。

阿斯利康有权在中国(包括香港和澳门)开发、制造和商业化利纳氯肽。2019年，阿斯利康开始将Linzess in中国商业化，供患有IBS-C的成年人使用。

阿帕鲁肽

通过对VectivBio的收购，我们正在推进阿帕鲁肽，这是一种下一代、长效的GLP-2合成肽类似物，可能是一种治疗罕见疾病的差异化疗法，包括SBS-IF和aGvHD。

SBS是一种由功能缺失的小肠引起的吸收障碍，症状包括腹泻、脱水、营养不良和体重减轻。SBS通常发生在成年人身上，原因是身体创伤、克罗恩病、溃疡性结肠炎、缺血或癌症导致无法修复的胃肠道损伤，需要手术切除大部分小肠或结肠。在婴儿和儿童中，SBS通常是先天性缺陷或继发于外科手术的肠道吸收能力下降的结果。SBS的症状和严重程度可能会因肠道剩余部分的长度和功能而异。患者患有SBS-IF，即他们的肠道功能降至吸收大量营养素或水和电解质所需的最低功能以下，这些营养素或水和电解质是生存所需的，对于婴儿和儿童来说，是维持健康和发育所必需的。

我们正在进行一项名为STARS的第三阶段临床试验，以评估阿帕鲁肽对患有SBS-IF的成年患者的安全性和有效性，并预计在2024年3月报告TOPLINE结果。2023年10月，我们提交了STAR营养II期研究的阳性最终数据，该研究针对SBS-IF和结肠连续中断患者进行了阿普鲁肽治疗。我们还在进行开放标签扩展研究，以进一步评估阿帕鲁肽在SBS-IF中的有效性、安全性和耐受性，并支持阿帕鲁肽在美国、欧盟或欧盟和日本的潜在上市申请。

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我们还在进行一项名为Starguze的第二阶段探索性研究，以评估阿普鲁肽对类固醇耐药的胃肠道aGvHD患者的疗效，预计2024年第一季度将有数据。

CNP-104

根据发表在《美国医学会杂志》上的一项研究，通过Cour合作协议，我们和Cour正在开发CNP-104，用于PBC的潜在治疗。PBC是一种针对肝脏的罕见自身免疫性疾病，在美国约有13万人受到影响。2018年临床胃肠病与肝病。如果成功，CNP-104有可能成为第一个被批准的PBC疾病修正疗法。2021年12月，美国FDA授予CNP-104快速通道称号。Cour目前正在进行一项临床研究，以评估CNP-104在PBC患者中的安全性、耐受性、药效学效果和疗效，预计2024年第三季度将公布TOPLINE数据。

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IW-3300

我们正在开发一种GC-C激动剂IW-3300，用于治疗内脏疼痛，包括IC/BPS和子宫内膜异位症。根据间质性膀胱炎协会的数据，截至2022年，估计有400万至1200万美国人受到IC/BPS的影响。根据2017年发表在《妇产科调查》上的一项研究，美国估计有400万育龄女性被诊断为子宫内膜异位症。这两种疾病的治疗选择都是有限的。我们成功地完成了第一阶段的研究，以评估IW-3300在健康志愿者中的安全性和耐受性，并正在继续IC/BPS的第二阶段概念验证研究。

协作和伙伴关系

作为我们以GI为重点的战略的一部分，我们已经建立了开发和商业能力，我们计划在寻求将多种药物带给患者时利用这些能力。我们打算在我们的产品在美国的开发和商业化中发挥积极的作用，无论是独立的还是与具有强大能力的合作伙伴。我们还打算通过将我们在其他关键地区的产品的开发和商业化权利授权给业绩优异的合作伙伴来建立强大的全球品牌。我们计划寻求合作，通过为我们和任何潜在合作伙伴提供有意义的经济和激励来增加我们产品的价值。我们打算通过获取创新的外部开发产品来继续扩大我们在GI领域的专业知识，并利用我们现有的能力在美国开发这些产品并将其商业化。

我们一直奉行将利纳氯肽商业化的合作伙伴战略，这使我们能够将我们的商业化努力集中在美国，并使具有强大全球能力的合作伙伴能够在美国以外的地区将利纳氯肽商业化。

下表显示了截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的每一年，我们在美国和世界其他地区的收入占我们总收入的百分比。

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可归因于我们的利奈克定合作伙伴关系的收入几乎占到了我们所示每一年的收入。此外，我们目前很大一部分收入来自Linzess与AbbVie在美国的合作，并相信在可预见的未来，这种合作的收入将继续占我们总收入的很大一部分。我们与AbbVie在美国的Linzess合作带来的收入高度依赖于患者对处方的反应以及其他因素，如零售连锁店和批发商的购买模式、定价和报销以及库存渠道水平。我们的合作安排收入可能会继续波动，原因是利纳氯肽在目前获得批准的市场或任何其他获得批准的市场销售的时间和特许权使用费金额，以及我们在美国以外的战略合作伙伴关系下收到和承认的临床和商业里程碑。

与AbbVie达成北美合作协议

2007年9月，我们与AbbVie签订了一项合作协议，在北美开发并商业化治疗IBS-C、CIC和其他胃肠道疾病的利纳氯肽。根据合作协议的条款，我们和艾伯维将共同平等地为Linzess在美国的开发和商业化提供资金，并平等分担任何利润或亏损。此外，我们还授予AbbVie在加拿大和墨西哥开发和商业化利纳氯肽的独家权利，我们在这些国家和地区获得的版税约为净销售额的15%。艾伯维公司独自负责利纳氯肽在这些国家的进一步开发、监管批准和商业化，并为任何费用提供资金。

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与AbbVie的许可协议(北美、中国(含香港、澳门)和日本以外的所有国家和地区)

2009年4月，我们与Almirall，S.A.或Almirall签署了一项许可协议，或欧洲许可协议，在欧洲(包括独联体和土耳其)开发和商业化利奈克肽，用于治疗肠易激综合征-C、慢性IC和其他胃肠道疾病。2015年10月，Almirall将其在欧洲开发和商业化利奈氯肽的独家许可证转让给AbbVie。2017年1月，我们和AbbVie达成了一项欧洲许可协议修正案。经修订的欧洲许可协议延长了许可，以便在除中国(包括香港和澳门)、日本和北美国家和地区以外的所有国家和地区开发和商业化利纳氯肽。我们将额外获得许可的国家称为扩大领土。根据欧洲许可协议，AbbVie有义务向我们支付(I)总额高达4250万美元的某些商业里程碑，(Ii)基于欧洲销售额的特许权使用费，从个位数的中位数百分比开始，逐渐增加到十分之一以上，以及(Iii)在扩展地区按国家和产品的基础上，特许权使用费作为含有作为有效成分的利纳洛肽的产品的净销售额的百分比，在一个国家首次在一个国家进行商业销售后的五年内，以两位数的低位数计算。在发生某些事件后，扩展区域内产品的特许权使用费税率将逐个国家降至较低的个位数，或完全停止。

日本与Astellas的许可协议

2009年11月，我们与Astellas签订了一项许可协议，在日本开发和商业化用于治疗IBS-C、CIC和其他胃肠道疾病的利纳氯肽。2019年8月1日，我们和Astellas修改并重述了许可协议。根据修订和重述的许可协议条款，Astellas有义务根据含有利奈氯肽原料药的产品在日本的年总净销售额，按中位数至个位数百分比开始并逐渐增加至低两位数百分比的费率向我们支付版税。

中国(包括香港和澳门)与阿斯利康的合作协议

2012年10月，我们与阿斯利康签订了一项合作协议，在中国(包括香港和澳门)共同开发和共同商业化利诺酮。2019年9月，我们和阿斯利康修改并重申了合作协议，根据该协议，阿斯利康获得了在香港开发、制造和商业化含有利诺酮的产品的独家权利。根据经修订及重述的协议条款，吾等将中国(包括香港及澳门)的所有制造责任转让予阿斯利康，并有权于2024年前分三次收取合共3,500万美元的非或有付款，其中1,500万美元于2023年12月31日尚未支付。此外，根据某些销售目标的实现情况，阿斯利康可能被要求支付总计高达9000万美元的里程碑式付款，并被要求按个位数中位数百分比开始的费率向我们支付分级特许权使用费，并根据含有利诺酮的产品在该地区的年总净销售额增加至多20%。

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与课程的协作和许可选项协议

2021年11月，我们与Cour签订了Cour合作协议，根据协议，我们获得了在美国研究、开发、制造和商业化含有CNP-104的PBC治疗产品的独家许可的选择权。2021年12月，美国FDA授予CNP-104快速通道称号。Cour已经启动了一项临床研究，以评估CNP-104在PBC患者中的安全性、耐受性、药效学效果和疗效，预计2024年第三季度将公布TOPLINE数据。

根据Cour合作协议的条款，在截至2021年12月31日的年度内，我们向Cour预付了600万美元，不可退还，并同意向Cour支付总计1350万美元的非或有付款和里程碑付款，用于某些开发活动和监管里程碑。2023年4月，公司和Cour签署了一项Cour合作协议修正案，其中公司同意向Cour一次性支付600万美元的不可退还的预付款，以换取有权在行使期权、商业里程碑或特许权使用费的未来应支付给Cour的金额中应用660万美元的信用。关于这笔款项，库尔还授予该公司就某些额外的潜在研究和开发项目进行优先谈判的权利。

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在审查了CNP-104临床研究的数据后，如果我们行使选择权，我们将向Cour支付2840万美元，以换取独家许可。在商业化后，我们将向Cour支付包含CNP-104的产品在美国的年总净销售额的高-个位数到低-两位数百分比的特许权使用费，并且在协议期限内，Cour将有资格获得高达4.4亿美元的商业里程碑付款。

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与AKP达成开发和商业化协议

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2022年3月，VectivBio与Asahi Kasei Pharma Corporation(简称AKP)签订了一项开发和商业化协议，根据该协议，VectivBio向AKP授予独家许可证，有权在日本开发、商业化和开发从阿帕鲁肽衍生的产品。

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根据与AKP公司签订的开发和商业化协议的条款，VectivBio公司收到了30亿日元的预付款(在协议达成之日为2460万美元)，并有资格获得总计16亿日元的开发相关付款(在协议达成之日为1310万美元)、开发里程碑付款10亿日元(在协议达成之日为820万美元)以及最高可达190亿日元(协议达成之日为1.558亿美元)的商业和基于销售的里程碑付款。我们还有资格在商业期内获得相当于成本加制造加价的制造供应付款和产品销售高达两位数中位数百分比的分级使用费，直至(I)日本法规独家经营权到期，或(Ii)提供安帕鲁肽在日本的独家专利权的最后有效专利主张到期或版税条款较晚者为止。开发和商业化协议将在特许权使用费期限届满时终止。

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我们的战略

我们的愿景是成为领先的GI医疗保健公司。为了实现这一愿景，我们组建了一个团队，在创造、获得和合作、开发和商业化可以改变患者生活的药物方面取得了成功。我们致力于利用我们的开发和商业专业知识来推进胃肠道疾病的治疗，并重新定义胃肠道疾病患者的护理标准。我们的战略集中在三个核心优先事项上：最大化Linzess，推进我们的GI管道，并提供持续的利润和现金流。

我们战略的关键要素包括：

最大化Linzess

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先进的GI管道

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提供持续的利润和现金流

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竞争

利纳氯肽在全球范围内与某些品牌和仿制药以及非处方药或非处方药竞争，用于治疗IBS-C和CIC或其相关症状。

根据我们的研究，在美国，非处方泻药是IBS-C和CIC的主要治疗方法。根据IQVIA Inc.国家处方审计公司2023年的数据，Linzess是美国成人IBS-C和CIC的首选品牌处方药。

在Linzess推出之前，美国唯一可用的治疗肠易激综合征和慢性阻塞性肺病的品牌处方药是氨基前列酮(®)，该药于2006年被批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病，于2008年被批准用于治疗肠易激综合征，并于2013年被批准用于治疗阿片类药物引起的便秘。武田药品公司正在美国将Amitisa商业化限值艾德，或者武田。在包括英国和瑞士在内的某些欧洲国家，Sucampo AG也正在将Amitisa商业化，用于治疗患有CIC的成年人，在日本，Mylan N.V.也正在商业化治疗慢性便秘。自2021年1月起，Amitisa的授权仿制药已在美国上市。TRULANCE®(Plecanatide)于2017年1月在美国获批用于治疗成人中枢性心脏病，并于2018年1月被批准用于成人IBS-C的治疗，目前正由博世健康公司在美国进行商业化。Shire plc于2018年12月在美国获得了MOTEGRITY™(普鲁比利)治疗成人颈动脉粥样硬化性心脏病的批准。2022年4月，Ardelyx，Inc.或Ardelyx推出了IBSRELATM(Tenapanor)，这是美国FDA批准用于治疗成人IBS-C的药物；2022年8月，Vibrant Gastro Inc.推出了Vribrant，这是一种不含药物的胶囊，美国FDA授予营销授权，用于治疗那些在至少一个月内没有通过使用推荐剂量的泻药疗法缓解肠道症状的成年人的CIC。非处方泻药如Miralax®和Dulcolax®，以及处方泻药乳果糖，也可用于治疗便秘。

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此外,我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有药物和未来可能上市的新药竞争。例如，对于 阿帕鲁肽，我们的竞争对手是正在商业化或开发治疗系统性红斑狼疮药物的公司，例如武田公司，它目前销售GLP-2类似物替杜鲁肽，在美国销售GATTEX®(替杜鲁肽)，在欧洲销售REVESTIVE®(注射用替杜鲁肽)，以及新西兰制药公司A/S，它正在开发治疗SBS的Glp-2类似物格列普鲁肽 并于2023年12月向美国FDA提交了保密协议。韩米制药也在开发一种GLP-2类似物，该药处于第二阶段。具有其他作用机制的产品可能会成为未来的竞争对手。

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制造和供应

利纳克洛德

我们的目标是确保利纳氯肽的供应安全有效，并将冗余性融入供应链的关键步骤中，我们的每个合作伙伴都能够通过合同制造商和内部制造能力的组合来管理各自地区的利纳氯肽的供应和分销。利纳氯酮的生产包括三个阶段--原料药(有时称为药物物质)的制造、药物成品的制造和制成品的制造。我们和/或我们的合作伙伴与多家第三方制造商签订了生产利纳氯肽原料药的商业供应协议。我们相信，目前的商业供应商有能力按照当前良好的制造实践或GMP，以足够的规模生产利纳氯肽原料药，以满足全球对利纳氯肽的开发和商业需求。利纳氯肽原料药的商业供应商须接受全球监管机构的例行检查，并接受我们合作伙伴或我们自己的质量部门的定期审核和认证。

AbbVie、Astellas和AstraZeneca各自负责利奈氯肽原料药、药品成品和成品制造(包括装瓶和包装)，并将成品分发给各自地区的批发商。

在使用利纳氯肽之前，还没有口服多肽的长期常温货架储存配方每年生产数百万粒胶囊的先例。到目前为止，我们的努力已经导致了既具有成本效益又能够满足商业药品稳定性要求的配方。

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阿帕鲁肽

我们目前没有拥有或经营生产临床或商业数量的阿帕鲁肽(如果获得批准)的制造设施。我们与合同开发和制造组织(CDMO)一起设计和开发阿帕鲁肽的制造工艺。我们利用这些CDMO来制造人类使用的阿帕鲁肽。虽然我们打算依靠第三方CDMO生产阿帕鲁肽，但我们有管理第三方CDMO临床或商业批量生产阿帕鲁肽的经验的人员。

我们对阿帕鲁肽的临床试验目前使用的是冻干粉的形式，在注射前将其溶解并与稀释剂重新组合。我们还在评估新的药物产品介绍，目的是为患者提供更多的便利，并增加剂量和自我注射的简单性。

销售和市场营销

在可预见的未来，我们打算单独或与合作伙伴一起在美国开发和商业化我们的药物，并希望依靠合作伙伴在美国以外的地区开发和商业化我们的药物。在执行我们的战略时，我们的目标是通过在产品商业化过程中发挥积极作用或找到与我们的愿景、价值观、文化和流程相同的合作伙伴，保持对我们产品在全球范围内的开发和商业化的监督。

到目前为止，我们已经建立了一个高质量的商业组织，致力于支持我们成为领先的GI保健公司的愿景。我们的GI商业能力，包括营销、患者参与和销售，旨在支持我们现有的产品以及潜在的未来内部和外部开发的产品。

我们还在与我们的利奈克定合作伙伴协调努力，以推出和维护一个整合的全球利纳克定品牌。通过利用我们经验丰富的商业团队的知识基础和专业知识以及我们每个Linacloide商业化合作伙伴的洞察力，我们不断改进我们的集体营销战略。

我们目前正在规划阿拉鲁肽的商业上市（如果成功开发和批准），在美国和美国以外地区的合作伙伴进行商业化销售。例如，我们授予AKP独家许可，在日本再授权、开发、商业化和利用阿拉鲁肽衍生产品。我们正在考虑在美国以外的其他地区建立潜在的伙伴关系。

专利和专有权利

我们积极寻求保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括申请涵盖我们的产品、组合物和配方、它们的使用方法和制造工艺的专利，以及对我们的业务发展具有重要商业意义的任何其他相关发明和改进。我们还依赖于可能对我们的业务发展至关重要的商业秘密。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力为我们认为对我们的业务重要的技术、发明和改进获得并保持专利和其他专有保护；保护我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方专利和专有权利的情况下运营。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自提交非临时申请之日起20年。我们预计将在有专利期限延长的国家申请，并已经申请了。

利纳氯肽专利组合

在我们的利纳克定专利组合中的多项专利最近到期后，我们的利纳克定专利组合目前由美国的11项专利组成，其中包括7项美国FDA出版物中列出的美国专利，具有治疗等效性评估的批准药物产品或橙书，6项已授权的欧洲专利，其中大部分已在可用的欧洲国家进行验证，10项已授权的日本专利，3项已授权的中国专利，49项在其他外国司法管辖区已授权的专利，以及许多正在进行的美国、外国和专利合作

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条约，或PCT，专利申请。我们和我们的合作伙伴共同或单独拥有所有已发布的专利和待处理的申请。

这些已颁发的未到期的美国专利将于2026年至2033年到期，其中包括针对利纳氯肽分子的权利要求、其药物成分、使用利纳克洛德治疗胃肠道疾病的方法、制造该分子的方法以及利纳克洛德的室温稳定配方及其使用方法。72微克、145微克和290微克Linzess剂量由美国的物质成分专利涵盖，该专利将于2026年到期。此外，72微克、145微克和290微克Linzess剂量的商业配方受到美国专利的保护，这些专利将于本世纪30年代初到期。已授予的、未到期的欧洲专利将在2027年至2036年之间到期，其中一些专利已获得专利期延长，其中包括针对利纳克肽分子的权利要求、其药物成分、利纳克洛德用于制备治疗胃肠道疾病的药物、以及利纳克洛德的室温稳定配方及其用于治疗IBS-C和慢性便秘。已授权的、未到期的中国专利将在2029年至2032年之间到期，已授权的日本专利将于2026年至2036年到期，其中一些专利将在已授权和潜在的专利期限延长之间到期，其他外国司法管辖区的已授权专利将在2026年至2034年到期，其中一些专利可能会延长专利期限，这些专利包含针对利纳克肽分子的权利主张、用于治疗胃肠道疾病的利纳克肽的药物组合物，以及利纳洛德的室温稳定配方。

我们在全球某些国家和地区正在申请专利，如果发布，这些申请将在2029年至2044年之间到期，其中包括涉及利纳氯肽分子的权利要求、使用利纳氯肽治疗胃肠道疾病的方法、利纳氯肽的当前商业配方及其治疗胃肠道疾病的用途和延迟释放以及其他可能的利纳氯肽配方。

涵盖美国FDA批准的药物的专利期限也有资格延长专利期限，这允许延长专利期限，作为对美国FDA监管审查过程中损失的部分专利期限的补偿。《哈奇·瓦克斯曼法案》允许将适用于批准药物的单一专利在专利到期后延长最多五年，但延长的专利剩余期限不能超过自美国FDA批准产品之日起总共14年。美国专利商标局已经为美国专利7,304,036颁发了专利期延长证书，其中包括利纳氯肽及其使用方法。因此，该专利的专利期延长至2026年8月30日，自美国FDA批准利纳氯肽之日起14年。欧洲和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。我们的几项利奈克定专利已经在日本获得了专利期延长。我们还从欧洲几个国家的专利局获得了某些利奈克定专利的专利期延长，称为补充保护证书。

我们和AbbVie收到了五家仿制药制造商向美国FDA提交的关于简化新药申请(ANDA)的第四段认证通知函，这些制造商请求批准从事Linzess的仿制药建议版本利纳氯肽胶囊(72微克、145微克和290微克)的商业制造、使用、销售和要约销售。所有五家制造商都要求批准其145微克和290微克仿制剂量的Linzess，两家制造商要求额外批准其72微克仿制剂量的Linzess。我们和AbbVie已经与所有这五家仿制药制造商达成和解协议，规定最早从2029年3月开始许可销售其72微克(如果适用)、145微克和290微克仿制版本的Linzess(有待美国FDA批准)，除非出现此类和解协议惯常的有限情况。

阿普鲁肽专利组合

我们的阿帕鲁肽专利组合包括我们独家许可的专利系列，该系列专利由一项已颁发的美国专利和56项外国专利组成。这一专利家族包含包括阿帕鲁肽的物质组成权利要求和使用阿帕鲁肽的治疗方法。我们在美国以外独家授权的这一专利系列中的专利在欧洲、日本、中国、澳大利亚、加拿大以及其他司法管辖区颁发。已颁发的欧洲专利在德国、英国、法国、意大利和西班牙等37个国家进行了验证和颁发。不考虑任何专利期限调整、监管专利期限延长或终端免责声明，并假设所有年金和/或维护费及时支付，该专利家族中的专利预计将于2030年到期。

我们的阿帕鲁肽产品组合还包括两个全资拥有的专利家族。第一个专利系列包括一项已授予的美国专利和五项正在申请的美国非临时专利，以及27项正在申请的外国专利

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与阿帕鲁肽相关的应用。这一专利家族中授予的美国专利要求一种治疗SBS的方法，正在申请的美国和外国专利申请包含对阿帕鲁肽的超纯组合物的物质组成、阿帕鲁肽的制造方法和使用阿帕鲁肽的治疗方法的权利要求。不考虑任何专利期限调整、监管专利期限延长或终端免责声明，假设所有年金和/或维护费都及时支付，美国专利以及正在审理的美国和外国专利申请授予的专利预计将于2041年到期。

我们全资拥有的第二个专利系列包括两项未决的美国非临时专利申请和13项未决的外国专利申请，这些申请与使用阿帕鲁肽治疗GvHD的方法有关。不考虑任何专利期限调整、监管专利期限延长或终止免责声明，并假设所有年金和/或维护费都及时支付，来自未决专利申请的任何美国和外国专利预计将于2042年到期。

政府监管

我们的业务在美国、欧盟和其他国家都受到政府监管。美国FDA、欧洲药品管理局(EMA)和其他监管机构拥有非常广泛的执行权，如果未能遵守适用的监管要求，可能会导致对我们实施行政或司法制裁，包括警告信、拒绝政府合同、临床持有、民事处罚、禁令、归还、返还利润、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产或分销、撤回批准、拒绝批准待决申请以及提起民事或刑事诉讼。

美国FDA批准程序

在美国，药品受到美国食品和药物管理局的广泛监管。《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)和其他联邦和州法规以及类似的外国法规，除其他外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、上市后要求和评估、批准后监测和报告、抽样以及药品的进出口。

任何公司在向美国FDA提交新药申请或NDA并获得美国FDA批准之前，不得在美国销售新药。在美国FDA批准保密协议之前，所需的步骤通常包括：

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非临床试验包括对候选产品的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和有效性的动物研究。非临床试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。我们必须将非临床试验的结果与制造信息、分析数据和拟议的临床试验方案一起作为IND的一部分提交给美国FDA，IND必须在我们在美国开始人体临床试验之前生效。IND将在美国FDA收到后30天自动生效，除非美国FDA在此之前对拟议试验的进行提出担忧或问题。在这种情况下，我们必须与美国FDA合作，解决任何悬而未决的问题，然后才能进行临床试验。我们不能确定提交IND将导致美国FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现导致我们或美国FDA修改、暂停或终止此类试验的问题。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给IRB批准。IRB还可以要求暂时或永久停止现场的临床试验，原因是未能遵守IRB的要求，或者试验与受试者受到意外的严重伤害有关。IRB还可以对试验施加其他条件。对于在美国境外进行的研究，同样，我们受当地法规的约束，这些法规可能与美国不同，必须适当地遵守当地法规。

临床试验涉及在合格的调查人员的监督下给人类服用候选产品，合格的调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验通常分三个连续的阶段进行，尽管这些阶段可能会重叠或合并。在第一阶段，即首次将药物引入健康的人体受试者，通常会对药物的安全性(不良反应)、剂量耐受性和药理作用进行测试，并了解药物是如何被人体吸收和分布的。第二阶段通常涉及在有限的患者群体(研究中的疾病患者)中进行研究，以：

第三阶段试验通常在扩大的患者群体中进一步评估临床疗效和安全性测试。临床试验的进行受到广泛的监管，包括遵守GCP法规和指南，以及旨在保护参与调查的受试者权利和安全的法规。

如果美国FDA认为临床试验没有按照美国FDA的要求进行，或对临床试验患者构成不可接受的风险，它可以随时下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。我们也可以基于各种理由随时暂停临床试验。

非临床和临床研究的结果以及其他详细信息，包括候选产品的制造和成分，以保密协议的形式提交给美国FDA，请求批准该药物上市。在产品开始在美国市场销售之前，需要获得美国FDA的批准。如果NDA包含所有相关信息和数据，美国FDA将提交申请并开始审查。然而，审查过程可以通过美国FDA要求提供更多信息、非临床或临床研究、对提交中已提供的信息进行澄清或提交REMS来延长。美国FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准该申请。美国FDA不受咨询委员会建议的约束，但

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委员会在作出决定时，会仔细考虑这些建议。在批准保密协议之前，美国FDA通常会检查生产候选产品的设施，除非当前的GMP合规性令人满意，否则不会批准候选产品。美国FDA通常还会检查负责进行动物试验的设施，以及参与临床试验的临床研究人员。如果不符合适用的监管标准，或可能需要额外的测试或信息，美国FDA可能会拒绝批准NDA。美国FDA还可能限制使用适应症和/或要求上市后测试和监测，以监测产品的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，我们的候选产品可能不会及时获得批准，如果有的话。为获得美国FDA对受监管产品的批准而进行必要的临床测试所需的时间和费用往往会超过研发该产品最初所需的时间和费用。我们候选产品的非临床研究和初步临床试验的结果不一定能预测大规模临床试验的结果，临床试验可能会因多种因素而受到额外成本、延迟或修改的影响，包括难以获得足够的患者、研究人员或产品候选供应。如果我们或我们的合作者、许可人或被许可人未能获得或延迟获得监管批准或遵守要求，可能会对商业化以及我们获得产品或版税收入的能力产生不利影响。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

《哈奇-瓦克斯曼法案》为仿制药建立了简化的审批程序。销售和分销这些药物的批准是通过向美国FDA提交ANDA获得的。仿制药的申请是“简化的”，因为它不需要包括非临床或临床数据来证明安全性和有效性，而是可能依赖于美国FDA之前关于该品牌药物或参考药物安全有效的调查结果。为了获得ANDA的批准，申请人除其他事项外，必须确定其产品与现有批准的药物具有生物等效性，并且具有相同的有效成分(S)、强度、剂型和给药途径。如果测试表明，仿制药的吸收速度和吸收程度与在类似实验条件下给药的参考药物的吸收速度和吸收程度没有显着差异，则认为仿制药与其参比药物具有生物等效性。

《哈奇-韦克斯曼法案》还通过在某些情况下授予某些免受仿制药竞争的法律保护来提供激励。这种保护以非专利专有期的形式出现，在此期间，美国FDA不得接受或批准仿制药的申请，无论该药物的申请是通过ANDA还是通过另一种形式的申请，即505(B)(2)申请。

当一家公司开发并获得NDA批准的新化学实体之前没有得到美国FDA的批准时，哈奇-瓦克斯曼法案授予五年的排他性。这种排他性规定，美国FDA不得在先前批准的药物获得批准之日起五年内接受ANDA或505(B)(2)申请，或者在ANDA或505(B)(2)申请挑战要求参考药物的专利的情况下，在四年内不接受ANDA或505(B)(2)申请(参见下文关于第四段证明的讨论)。《舱口》‑Waxman Act还规定，对于非新化学实体的已批准药物申请，如果申请包含申请人进行或赞助的对批准申请至关重要的新临床研究(生物利用度研究除外)的结果，则有三年的排他性。申请可能需要对批准至关重要并获得三年排他性的新的临床研究，例如申请新的适应症、剂型(包括新的药物输送系统)、强度或已经批准的产品的使用条件。这三个‑一年的专营期仅阻止美国FDA批准ANDA和505(B)(2)仿制药的批准条件(例如，适应症或剂型)，这些申请需要对批准至关重要的新临床研究；它并不禁止美国FDA接受或批准ANDA或505(B)(2)非专利药品不包括此类批准条件的仿制药。

第四段认证。在舱口下‑根据《韦克斯曼法案》，保密协议申请人和保密协议持有人必须提供要求其药物的某些专利的信息，或保密协议所涉药物的使用方法，以便在橙色手册中列出。当提交ANDA或505(B)(2)申请时，它必须包含与橙皮书中列出的参考药物的每一项专利有关的几种可能的证明之一。证明所列专利无效、不可强制执行或不会因建议产品的销售而受到侵犯的证明称为“第四款”证明。提供所列专利的失效日期，但不质疑其有效性的证明，

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专利的可执行性或侵权性，称为“第三款”证明。FDA可以在专利到期时批准包含第三款认证的ANDA或505(B)(2)申请。

在美国FDA接受包含第四段认证的ANDA或505(B)(2)申请后20天内，申请人必须通知NDA持有人和专利所有人申请已经提交，并提供事实和法律依据，以证明申请人认为专利无效、不可强制执行或未被侵犯。然后，保密协议持有人或专利持有人可以针对第四款通知提起专利侵权诉讼。如果这是在收到第四款认证通知后45天内完成的，则30‑美国FDA批准ANDA或505(B)(2)申请的能力被触发一个月。美国FDA可能会在30年期满前批准拟议的产品‑只有在法院裁定专利无效或未被侵犯的情况下，才可以暂缓执行，法院可以缩短或延长30-在某些有限的情况下可逗留一个月。

专利期限延长。在舱口下‑根据《瓦克斯曼法案》，在产品开发和美国FDA审查NDA或505(B)(2)申请期间损失的部分专利期，如果申请获得批准是含有活性成分的药物首次获准商业营销，则延长。专利期延长期一般为1‑IND生效日期和提交NDA之日之间的一半时间，加上提交NDA之日和美国FDA批准该产品之日之间的时间。专利期延长的最长期限为五年，自美国FDA批准该产品之日起，专利不得延长至超过14年。只有一项要求药品、产品使用方法或产品制造方法的未到期专利有资格延期，专利持有人必须在批准后60天内申请延期。美国专利商标局(USPTO)在与美国FDA协商后，审查和批准专利期限延长的申请。

孤儿药物的指定和排他性

美国的孤儿药物指定旨在鼓励赞助商开发用于治疗罕见疾病或疾病的产品。在美国，法律将罕见疾病或疾病定义为在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人，并且没有合理的预期开发和提供针对该疾病或疾病的产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。

孤儿药物指定使公司有资格获得某些税收抵免。此外，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得美国FDA对该药物的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着美国FDA在产品批准后的七年内不得批准任何其他申请，以销售相同适应症的相同药物，除非随后的候选产品被证明具有临床优势。在没有表现出临床优越性的情况下，除非征得赞助商的同意，或者赞助商无法提供足够的数量，否则美国FDA不能批准由另一家制造商生产的相同产品在市场独占期内用于相同的适应症。

美国对药物-器械组合产品的监管

某些产品可能由组件组成，例如药品组件和设备组件，这些组件通常会受到美国FDA不同监管框架的约束，并经常由美国FDA的不同中心进行监管。这些产品被称为药物-器械组合产品。根据FDCA及其实施条例，美国FDA负责指定一个具有主要管辖权的中心或牵头中心，对药物-设备组合产品进行审查。哪个中心将是主导中心的确定是基于药物-装置组合产品的“主要作用模式”。因此，如果药物-设备组合产品的主要作用模式归因于该药物产品，负责该药物产品的上市前审查的美国FDA中心将对该药物-设备组合产品拥有主要管辖权。美国FDA还设立了联合产品办公室，以解决围绕联合产品的问题，并为监管审查过程提供更多确定性。该办公室是机构审查员和行业组合产品问题的焦点。它还负责制定指南和法规，以澄清对组合产品的监管，并负责指派具有主要管辖权的美国FDA中心，在管辖权不明确或存在争议的情况下审查药物-器械组合产品。

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药物-器械组合产品的主要作用方式一般归因于药物成分，将根据《药品管制法》规定的药品审批程序进行审查和批准。然而，在审查此类产品的保密协议时，美国FDA审查员可以咨询设备中心的同行，以确保组合产品的设备组件满足安全、有效性、耐用性和性能方面的适用要求。批准可能需要进行某些临床研究，如临床可用性或人为因素研究，以证明组合产品的设备组件的安全性和/或有效性。此外，根据美国FDA的规定，药品-器械组合产品必须遵守适用于药品和器械的现行GMP要求，包括适用于医疗器械的质量体系规定。

其他美国法规要求

获得批准后，成品药品将受到美国FDA的持续监管，其中包括公司有义务按照当前的GMP生产产品，维护并向美国FDA提供最新的安全性和有效性信息，报告产品的不良反应，保留某些记录并提交定期报告，对某些生产或标签更改获得美国FDA的批准，以及遵守美国FDA的促销和广告要求和限制。未能履行这些义务可能会导致各种不利后果，无论是自愿的还是美国FDA强加的，包括产品召回、撤回批准、限制营销，以及对保密协议持有人施加民事罚款和刑事处罚。此外，后来发现以前未知的安全性或有效性问题可能会导致对产品、制造商或保密协议持有人的限制。

我们和我们的合作伙伴以及与我们或我们的合作伙伴接触的任何第三方制造商都必须遵守美国FDA现行GMP法规中包含的适用的美国FDA制造要求。目前的GMP法规要求，除其他事项外，质量控制和质量保证以及相应的记录和文件维护。我们产品的制造设施必须满足当前的GMP要求，使美国FDA根据批准前的检查感到满意，然后我们才能使用它们来生产我们的产品。我们和任何第三方制造商还将接受美国FDA和其他机构对设施的定期检查，包括用于测试和制造我们产品的程序和操作，以评估我们是否符合适用的法规。

在上市后产品广告和促销方面，美国FDA对药品广告和促销实体实施了一系列复杂的法规，其中包括直接面向消费者的广告标准，禁止宣传用于药物用途、疾病或疾病的药物，或针对与药物批准的标签不一致的患者群体(称为“非标签使用”)，以及管理行业赞助的科学和教育活动的原则。不遵守美国FDA的要求可能会产生负面后果，包括美国FDA的负面宣传、警告或未命名的信件、强制的纠正广告或与医生或患者的沟通，以及民事或刑事处罚。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外用途，但制造商可能不会销售或推广这种标签外用途。

更改已批准申请中确立的某些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或sNDA并获得美国FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的sNDA通常需要在类型和质量上与支持原始适应症原始申请的临床数据相似的临床数据，美国FDA在审查此类sNDA时使用的程序和行动与审查NDA时类似。

在美国FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。美国FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准产品的效果，或在批准时附加限制该产品分销或使用的条件。

在美国以外，我们和我们的合作伙伴营销产品的能力取决于是否获得适当监管机构的营销授权。管理进行临床试验、市场授权、定价和报销的要求在不同的司法管辖区差别很大。目前，外国营销授权是在国家层面上申请的，尽管在欧盟注册程序内，希望在多个欧盟成员国销售一种产品的公司可以使用。我们受到美国联邦和外国反腐败法律的约束。这些法律包括美国反海外腐败法，或FCPA，该法案禁止美国公司及其代表向任何外国公司提供、承诺、授权或支付任何款项

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政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人试图在国外获得或保留业务。《反海外腐败法》的范围包括许多国家的某些医疗保健专业人员。我们也受到其他国家制定的反腐败法律和法规的类似法律的约束。

欧盟医药产品上市许可

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论产品是否获得美国FDA的批准，申请人都需要获得类似外国监管机构的必要营销批准，然后才能在这些国家或司法管辖区启动该产品的临床试验或营销。具体地说，欧洲经济区(EEA)的药品监管审批流程与美国的流程有许多相似之处，即上市审批需要令人满意地完成药品开发、非临床研究以及充分和受控的临床试验，以确定药品对每个拟议适应症的安全性和有效性。它还要求在产品可以在欧盟销售和销售之前，向相关主管当局提交临床试验授权，并提交给欧洲药品管理局，或提交给欧盟成员国的主管当局，由这些当局授予营销授权。

临床试验批准。与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。某些临床前(也称为“非临床”)数据是必需的，以便为将要进行的临床试验提供科学依据，并在以后将这些数据用于支持上市授权申请或MAA的档案中。需要临床前数据来指导临床发展，从第一阶段(第一次人体临床试验)到第二阶段和第三阶段，以确定医疗产品的安全性和有效性。在临床开发的所有阶段，欧盟成员国的国家主管当局和其他类似的监管机构要求对所有与临床试验相关的活动进行广泛的监测和审计，以确保试验参与者的安全以及试验数据的质量和完整性。

在欧盟，临床试验受《临床试验条例》(European Trials Regular，简称：欧盟)管理。第536/2014号，或CTR，于2022年1月31日开始适用，取代了2001/20/EC或CTD指令。CTR旨在协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善对临床试验的监督，并增加其透明度。在开始临床试验之前，赞助商必须获得欧盟成员国主管当局的临床试验授权，以及独立道德委员会的积极意见。CTR直接适用于所有欧盟成员国，通过单一入口点、“欧盟门户”、临床试验信息系统或CTIS引入了简化的申请程序。自2023年1月31日以来，所有临床试验赞助商在欧盟提交临床试验批准申请时，都必须使用CTIS。CTR还建立了一套单一的文件，供申请准备和提交，其中包括一份试验方案副本和一份包含被调查药品的制造和质量信息的研究药品档案，以及简化临床试验赞助商的报告程序。

根据CTD授权正在进行的临床试验在2025年1月30日至少有一个活性部位在欧盟，必须过渡到CTR。过渡背景下的主动地点意味着最后一名受试者的最后一次探视，或与议定书中规定的受试者有关的其他试验干预将发生在2025年1月30日之后。没有根据CTD授权的有效地点的临床试验不需要过渡，即使在过渡截止日期后全球试验仍在欧盟以外进行。

欧盟医疗产品的临床试验必须符合当前的良好临床实践要求和适用的法规要求，包括《良好临床实践指令2005/28/EC》中所预见的要求，以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则。研究还应根据所有适用的环境管理协会、欧盟委员会和国家指导方针进行。临床试验中使用的药品必须按照现行GMP指南生产，并在符合GMP的设施中生产，这些设施可以接受GMP检查。

营销授权。要获得在欧洲药品管理局销售药品的营销授权，申请人必须提交MAA，或者按照欧洲药品管理局管理的中央程序或以下其中之一提交MAA

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欧盟成员国主管当局管理的程序(分权程序、国家程序或相互承认程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。

集中程序规定由欧盟委员会授予在所有欧盟成员国以及通过欧洲经济区成员国--挪威、冰岛和列支敦士登--有效的单一并购。根据(EC)第726/2004号条例，对于特定的医疗产品，包括(I)来自生物技术过程的产品，(Ii)被指定为孤儿医疗产品，(Iii)被归类为高级治疗药物产品，或ATMP，以及(Iv)含有指示用于治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的新的活性物质的产品，必须进行集中程序。对于含有指示用于治疗其他疾病的新活性物质的医药产品，以及具有高度创新性或集中过程有利于患者利益的产品，通过集中程序进行授权对于产品审批是可选的。

在中央程序下，环保局的人用药品委员会(CHMP)对药品的安全性、质量和有效性进行科学评估，以确定其是否获得批准。

根据欧洲经济区的中央程序，评估一项重大影响评估的最长时限为210天，不包括时钟停顿。程序性计时器为申请人提供了时间来收集额外的信息，以回应CHMP提出的未决问题。在特殊情况下，如果从公共健康的角度，特别是从治疗创新的角度，认为一种医药产品具有重大意义，则CHMP可以接受加速评估。如果CHMP接受加速评估的请求，210天的期限将降至150天。然而，如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到集中程序的标准时限。

根据欧盟监管制度授予的营销授权的有效期为五年。五年后，可根据欧洲金融管理局或原授予该协议的欧盟成员国主管当局对风险-收益平衡的重新评估，续签该协议。为支持申请，MA持有人必须在MA失效前至少九个月向EMA或主管当局提供电子通用技术文件的合并版本，该文件提供有关产品质量、安全性和有效性的最新数据，包括自授予MA以来引入的所有变化。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定将MA的续展期再延长五年。此后，金融管理专员的有效期为无限期。未在授权失效后三年内将医药产品实际投放欧盟市场(用于集中并购)或授权欧盟成员国市场的任何授权(所谓的日落条款)。

针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康有重大影响的创新产品可能有资格获得一些快速开发和审查计划，如优先药品计划，该计划提供类似于美国突破性治疗指定的激励措施。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未得到满足的医疗需求的医疗产品开发的支持。符合条件的产品必须针对存在未得到满足的医疗需求的情况(欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新的医疗产品将带来重大的治疗优势)，它们必须展示出通过引入新的治疗方法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后可能加快MAA评估。

组合产品。与美国一样，对组合药物装置产品的监管在很大程度上取决于哪种成分具有主要作用模式。

如果医疗器械将医药产品作为一个组成部分作为一次性给药系统，则按照第2001/83/EC号指令将其作为医药产品进行管理。在这种情况下，MDR的相关一般安全和性能要求或GSPR将适用于药物输送装置部件的安全和性能。

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孤儿药品指定与排他性。通过(EC)第847/2000号条例实施的条例(EC)第141/2000号规定，欧洲委员会可将一种医药产品指定为孤儿医药产品，前提是：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的疾病；(2)当提出申请时，这种情况影响不超过欧盟万分之五的人；或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品不会在欧盟产生足够的回报；以及(3)没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗所涉疾病的方法，或者，如果存在这种方法，产品将对受该疾病影响的人有重大好处。

在欧盟，被指定为孤儿产品的申请可以在MAA提交之前的任何时间提出。孤儿药品指定使赞助商有权获得诸如费用减免、方案援助和进入集中MA程序等激励措施。在批准MA后，如果孤儿药物产品委员会(COMP)对孤儿指定标准进行了令人满意的重新评估后仍保持孤儿指定，则孤儿药品有权获得经批准的治疗适应症的十年市场专营期，这意味着EMA不能接受另一项MA，或批准MA，或接受将同一适应症的类似产品的MA延长十年的申请。孤儿药品的市场专营期延长两年，条件是提供符合商定的PIP的所有研究的结果--即使结果不会导致批准儿科适应症，但所进行的研究的结果反映在产品特征摘要中，如果适当，还反映在有关医药产品的包装传单中。孤儿药品命名不会在监管审查和批准过程中带来任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合其获得孤儿医药产品目的地所依据的标准，则市场专营期可缩短至六年，包括能够根据现有证据证明原始孤儿医药产品的利润足够高而不足以证明维持市场专营性是合理的，或者疾病的流行率已超过门槛。此外，在以下情况下，在10年内，可向具有相同孤儿适应症的类似医药产品授予MA：(I)如果申请人同意第二次最初的孤儿医药产品申请，(Ii)如果最初的孤儿医药产品的制造商无法供应足够的数量；或(Iii)如果第二申请人能够证明其产品虽然相似，但比最初的孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上更好。公司可以自愿将一种产品从孤儿产品登记册中删除。

审批后要求。在欧洲药品管理局就某一医药产品授予MA的情况下，MA的持有人必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列监管要求。

与美国类似，医药产品的MA持有者和制造商都受到EMA、欧盟委员会和/或个别EEA国家的主管监管机构的全面监管。MA的持有人必须建立和维持药物警戒系统，并指定一名合格的药物警戒人员负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。

所有新的MAA必须包括一份风险管理计划，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

在欧盟，医药产品的广告和促销均受欧盟和欧盟成员国关于医药产品推广、与医生和其他医疗保健专业人员的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。尽管欧盟法律规定了医药产品广告和促销的一般要求，但每个成员国的实施规则可能会因国而异。此外，法定管制制度可由自律机构自愿管制医药产品广告作为补充。

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如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

国际规则

除了美国和欧盟的法规外，如果我们寻求在其他司法管辖区营销我们的候选产品，我们可能会受到有关我们产品的开发、审批、商业销售和分销的各种其他外国法规的约束。无论我们的产品是否获得美国FDA或EMA的批准，我们都必须获得外国可比监管机构的必要批准，然后才能在这些国家开始临床试验或产品营销。审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的审查期，时间可能比获得美国FDA或EMA批准所需的时间长或短。除其他事项外，管理临床试验、产品许可、定价和报销等方面的要求因国家而异。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会被罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉。

定价和报销

在美国国内，美国FDA批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。我们产品的销售，以及任何未来获得市场批准的产品，在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗保健组织。确定第三方付款人是否将为药物或生物产品提供保险的过程通常与设定此类产品的价格或确定一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的报销率的过程是分开的。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括特定适应症的所有美国FDA批准的药物。第三方付款人决定不承保我们的产品或限制我们产品的承保范围可能会降低我们产品的利用率。此外，第三方付款人决定为成品药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。一个第三方付款人决定承保某一特定产品或服务，并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险，或将以适当的报销率提供保险。

控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品和生物制品的价格一直是这一努力的重点。联邦和州政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括限制报销和要求替代仿制药。采取新的或加强的成本控制措施可能会限制我们的净收入和业绩。第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。限制承保范围或减少对我们产品的第三方报销可能会对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。我们预计，制药业将面临定价压力，原因是管理式医疗(以及相关管理医疗战略的实施以控制使用)的影响力不断增加，额外的联邦和州立法和监管提案旨在规范药品定价，限制药品覆盖范围或减少药品报销，以及公众对药品定价的监督。已经并可能继续进行医疗改革的努力。例如，2021年颁布的联邦立法取消了2024年1月1日生效的医疗补助药品退税计划的法定上限。另一个例子是，2022年的《降低通货膨胀法案》(IRA)包含了各种药品定价和付款条款。在其他条款中，IRA对Medicare B部分和D部分的自付处方药价格设定年度上限(2025年为2,000美元)。此外，IRA要求Medicare就某些高成本药物和生物制品的Medicare价格进行谈判，包括Medicare B部分福利覆盖的医生管理的产品和Medicare D部分福利覆盖的自我管理药物。联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)每年从联邦医疗保险B部分或D部分总支出在前12个月内最高的药物中选择指定数量的符合谈判条件的药物。符合条件的药品一般包括单一来源的品牌药品或生物制品

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除某些例外情况外，在特定年限内，市场上没有同等治疗效果的仿制药或生物相似替代品的上市时间(例如，仅针对一种罕见疾病或疾病的孤儿药物，以及年医疗保险支出不到2亿美元的药物)。CMS将公布每种选定产品的谈判价格，即“最高公平价格”，或MFP。选定药物的制造商将被要求在MFP上为联邦医疗保险接受者提供该药物。未能谈判或提供MFP的制造商可能面临巨额民事罚款或对该药物的销售承担消费税责任。第一批药物是在2023年选出的，这些药物的MFP将于2026年生效。该计划的头两年只选择Medicare Part D药品(即2026年和2027年生效的MFP)。根据Linzess或我们开发的任何其他候选产品每年在联邦医疗保险支出中的份额，以及这些药物是否符合联邦医疗保险谈判的条件，这些药物和我们的收入可能会受到本条款的不利影响。虽然我们无法预测将采取什么行政、立法和监管建议或其他行动，但此类事件可能会对我们的业务、财务状况和盈利能力产生实质性的不利影响。有关定价和补偿以及可能影响保险、定价和补偿的立法和其他改革举措的更多信息，请参阅本年度报告10-K表格中其他部分的项目1A，风险因素。

销售和市场营销

药品的营销和销售在美国国内外都受到全面的政府监管。

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在美国国内，许多联邦、州和地方当局对此类活动拥有管辖权或执行相关法律，包括美国FDA、美国禁毒署、医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部监察长办公室、美国司法部、州总检察长、州卫生部和州药房委员会。

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我们受到FDCA和相关法规的要求，这些法规禁止制药公司在获得美国FDA批准之前推广药物，以及以与批准的标签不一致的方式推广批准的药物。

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对于与我们的任何产品或候选产品的销售有关的活动，我们还必须遵守与医疗保健“欺诈和滥用”有关的各种联邦和州法律，包括反回扣法和虚假申报法。我们的反回扣法一般禁止人们直接或间接地索要、收受或提供报酬，以诱使个人转介个人，购买或订购商品或服务，这些报酬可能是根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划支付的，或者在某些情况下，私人第三方付款人。尽管这些法律的具体规定各不相同，但它们的范围一般很广，可能没有将法律适用于特定行业做法的法规、指导意见或法院裁决。虚假申报法禁止个人或实体故意提供或导致提交虚假或欺诈性的来自Medicare、Medicaid或其他第三方付款人的信息或付款要求。违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事或民事制裁，包括罚款和民事罚款，和/或被排除在联邦医疗保健计划(包括Medicare和Medicaid)之外。

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联邦政府和各州已经颁布了法律和法规，以规范销售产品的药品制造商的销售和营销行为。这些法律和法规一般限制制造商和医疗保健提供者之间的财务互动，要求向政府和公众披露此类互动，和/或要求报告定价信息或营销支出。其中许多法律法规的要求含糊不清，或者需要行政指导才能实施。

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数据隐私和安全法律

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制药公司可能受到美国联邦和州健康信息隐私、安全和数据泄露通知法的约束，这些法律可能管理与健康相关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。在受保护的健康信息或PHI方面，州法律可能比1996年修订的联邦健康保险可携带性和责任法及其实施条例(统称为HIPAA)更严格、范围更广，或者提供更大的个人权利，而且州法律可能彼此不同，这可能会使合规工作复杂化。由于违反不安全的PHI、对隐私做法的投诉或卫生与公众服务部(HHS)的审计而被发现违反HIPAA的实体，可能会受到重大的民事、刑事和行政罚款和处罚和/或额外的

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报告和监督义务，如果需要，与HHS达成解决协议和纠正行动计划，以解决HIPAA不遵守的指控。

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除了联邦监管外，许多州已经开始专注于监管隐私和数据安全的努力。例如，在加利福尼亚州，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法(CCPA)和2023年1月1日生效的加州消费者隐私权法案(CPRA)共同为覆盖的企业建立了隐私框架，方法是扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者建立新的数据隐私权，对从未成年人那里收集消费者数据实施特别规则，并为违规行为和未能实施合理安全程序和实践以防止数据泄露的企业创建一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架。《加州医疗信息保密法》也适用于制药公司，包括对使用和披露医疗信息的书面授权的要求，以及对医疗信息可用于营销目的的情况的限制。其他州最近也颁布了全面的数据隐私和安全法律，包括华盛顿州、犹他州、弗吉尼亚州、科罗拉多州和康涅狄格州。此外，所有50个州、哥伦比亚特区、波多黎各和美国领土都颁布了数据泄露通知法。这些不同的州法律彼此不同，并强制实施重大的合规努力。

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欧洲经济区成员国、联合王国、瑞士和其他司法管辖区也通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。在欧洲经济区和英国，收集和使用个人数据，包括临床试验数据，受一般数据保护法规(GDPR)的条款监管。GDPR与欧洲经济区成员国、英国和瑞士管理个人数据处理的国家立法、法规和指导方针一起，对收集、分析和传输个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。特别是，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、将个人数据转移出欧洲经济区、联合王国或瑞士、数据泄露通知、安全和保密、回应和处理数据主体权利、确保对处理操作进行适当的评估并将其记录在案。根据这些法律，数据保护当局可以对违反数据保护义务的行为处以巨额潜在罚款。欧洲数据保护当局可能会以不同的方式解释GDPR和国家法律，并施加额外的要求，这增加了在欧洲经济区、英国或瑞士处理个人数据或从欧洲经济区、英国或瑞士处理个人数据的复杂性。经常更新或以其他方式修订关于执行和合规做法的指南。

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人力资本

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截至2023年12月31日，我们拥有267名员工。在这些员工中，72人在我们的药物开发团队，133人在我们的销售和商业团队，62人在一般和行政职能部门。我们认为我们的员工关系很好。

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多样性， 公平和包容性(DE&I)

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创建多元化、公平和包容的文化对于吸引、激励和留住实现我们的企业使命所需的人才至关重要。为了建立和保持这种文化，我们心中有一个简单的愿景：让铁木成为一个植根于重视每一名员工的环境。

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这从确保我们的员工代表我们所服务的不同人群开始，并在我们与员工相关的培训和政策中体现我们的DE&I原则。女性约占我们员工总数的50%，领导团队(总裁副主任及以上)的20%，董事会(包括董事会和审计委员会主席)的33%。此外，我们约有20%的员工是种族或民族多元化的，2023年，我们的新员工中约有40%是种族或民族多元化的(不包括欧洲员工，其种族和民族没有披露)。

我们专注于营造一个让员工感到被融入和被赋予权力的环境。这种方法包括DE&I倡议，如学习和发展机会，加强人才获取战略，以及支持我们当地社区的平等计划。我们还为拥有三个强大且不断增长的员工资源小组而感到自豪：W@IRWD(铁木的女性)、ISTAR(铁木团结起来反对种族主义)和骄傲。

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2023年，在领导班子和董事会的大力倡导下，我们继续推进我们的DE&I计划。我们将DE&I指标纳入我们的公司目标。在过去一年中，我们在这些指标上实现了我们的目标表现水平。

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薪酬和福利

我们的所有员工都得到了股权，并被鼓励作为铁木的所有者思考和行动。我们努力提供具有市场竞争力的薪酬、福利和服务，并创造激励措施来吸引、激励和留住我们的员工。我们专注于薪酬公平，并在整个组织内类似的角色和职责中定期监控我们的薪酬做法。

沟通和参与

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我们坚信，我们的成功取决于员工了解他们的工作如何有助于我们执行我们的愿景、使命和战略。我们的沟通和参与努力旨在抵消生物制药行业竞争激烈的人才挑战和员工对雇主更高的期望。为此，我们利用各种渠道促进公开和直接的沟通，包括频繁的市政厅会议、Ironwood内联网、CEO博客、领导力参与机会、有关业务更新的定期沟通以及员工敬业度调查。

可用信息

您可以免费获取我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告和Form 8-K当前报告，以及对这些报告的修订，在这些报告以电子方式提交或提交给美国证券交易委员会后，在合理可行的情况下尽快通过我们网站www.ironwood pharma.com的投资者部分获取，或通过联系我们的投资者关系部，电话：(617)621-8395。我们网站的内容并未作为参考纳入本报告，您不应将我们网站上提供的信息视为本报告的一部分。

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第二部分其他资料

第1A项。风险因素

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除了本年度报告Form 10-K中的其他信息外，下列任何因素都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大负面影响。由于这些风险，我们A类普通股的交易价格可能会下降。

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Linzess、阿帕鲁肽和其他候选产品的相关风险

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在可预见的未来，我们高度依赖Linzess(利奈克肽)在美国的商业成功。

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我们和我们的合作伙伴AbbVie于2012年12月开始在美国销售Linzess。来自Linzess协作的收入占我们总收入的很大一部分，我们相信在可预见的未来他们将继续这样做。Linzess的商业成功取决于许多因素，包括：

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我们从Linzess商业化中获得的收入受这些因素和其他因素的影响，因此每个季度都可能无法预测。

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我们受到与美国定价和报销政策相关的不确定性的影响，如果这些政策对我们的产品不利，可能会阻碍或阻止我们产品的商业成功。

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我们和我们的合作伙伴将我们的产品成功商业化的能力在一定程度上取决于政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人设定的承保范围和报销水平。在决定是否批准我们产品的报销以及报销级别时，我们预计第三方付款人将考虑包括我们产品的功效、成本效益和安全性在内的因素，如井其他治疗方法的可获得性，包括非专利处方药和非处方药替代品。此外，为了获得并维持可接受的报销水平和患者在合理和习惯的共同支付水平上的准入，我们已经提供，并预计将继续面临越来越大的压力，要求提供、折扣或从标价或 向第三方付款人提供折扣或其他不利的定价修改。获得和保持有利的报销可能是一个既耗时又昂贵的过程，而且不能保证我们或AbbVie在美国能够与第三方支付者谈判或继续谈判定价条款，价格条款对我们有利，甚至根本没有。某些第三方付款人也需要事先授权，甚至拒绝为我们的产品提供报销，其他人可能会在未来这样做。如果我们和我们的合作伙伴不能在广泛、及时或令人满意的基础上从第三方付款人那里获得对我们产品的报销的批准；如果报销受到过于宽泛或限制性的事先授权要求；或者如果报销没有保持在令人满意的水平或成为受控对象，我们的业务将受到实质性的不利影响至事先授权。此外，如果政府医疗保健计划、私人健康保险公司(包括管理医疗组织)或其他报销机构或付款人限制或减少我们产品的报销适应症或条件，我们的业务可能会受到不利影响。此外，如下文进一步讨论的那样，政府当局、私营健康保险公司和其他第三方付款人的保险覆盖范围或补偿水平的变化，或所持此类保险类型的变化通过患者可能会对我们的业务和商业化造成实质性损害 努力。

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由于下面讨论的医疗改革，以及旨在降低医疗成本的举措的趋势、管理式医疗的影响力越来越大、药品定价的审查、正在进行的关于削减政府支出的辩论和额外的立法提案，我们可能会在销售当前和未来的产品时面临定价压力。对药品定价和由此产生的药品成本进行了严格的审查，这可能会导致制药业的业务和报销发生重大变化。联邦和州政府一直在努力解决药品成本问题，这些努力通常侧重于提高药品成本的透明度，或限制药品价格、价格上涨或其他相关成本。这些努力中的某些已导致立法和监管改革。例如，正如下面进一步讨论的那样，个人退休帐户可能会降低我们可以收取的价格，并增加我们为我们的产品和候选产品提供的折扣。作为另一个例子，2021年颁布的立法修订了我们和其他制造商参与的医疗补助药品回扣计划，使医疗补助回扣不再被限制在季度制造商平均价格(AMP)的100%。我们预计，我们提高包括Linzess在内的产品价格的能力和我们的收入可能会受到立法和监管改革的不利影响，例如修订医疗补助药品退税计划。

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旨在控制和降低医疗成本的医疗改革努力或任何未来的立法或监管行动，包括旨在限制报销、限制获取或对药品进行不利的定价修改的措施，可能会影响我们和我们的合作伙伴获得或保持令人满意的产品报销的能力，或者根本不会，这可能会对我们的业务和财务业绩造成实质性损害。

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我们和我们的利纳氯肽合作伙伴受到与美国以外的定价和报销政策相关的不确定性的影响，以及与不正当进口利纳氯肽和销售假冒版本利纳氯肽相关的风险。如果这些政策不有利，或者如果利纳氯替被不当进口或假冒，我们的业务和财务业绩可能会受到不利影响。

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在国外，特别是加拿大、欧洲、日本和中国等国家，处方药的定价和支付都受到政府的管制。在这些国家，在收到监管批准和产品发布后，与政府当局进行定价谈判可能需要6至12个月或更长时间。每个国家的报销来源不同，每个国家可能包括不同的潜在付款人的组合，包括私人保险和政府付款人。一些国家可能会限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。为了在一些国家获得有利的适应症报销或定价批准，我们和我们的合作伙伴可能需要进行一项临床试验，将利纳氯肽的成本和临床有效性与其他现有疗法进行比较。此外，有几个国家已实施政府措施，冻结或降低药品价格。许多第三方付款人和政府当局也会考虑同一产品在其他国家销售的价格，以确定他们自己的定价和报销策略，因此，如果利纳昔德在特定国家定价较低或获得有限的报销，这可能会导致其他国家的类似低定价和报销。如果在寻求补偿的任何国家/地区无法获得利纳氯肽的报销，或者报销范围或金额有限，或者如果定价设定在或降低到令人不满意的水平，我们和我们的合作伙伴在该国家成功商业化利拉克肽的能力将受到负面影响。此外，如果这些措施阻止我们或我们的任何合作伙伴在特定国家有利可图地销售利诺酮，它们可能会阻止利诺酮在该国家的商业推出或继续销售。

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Constella于2013年第二季度首次在某些欧洲国家推出，用于对成人中到重度IBS-C的对症治疗，我们的合作伙伴AbbVie目前正在一些欧洲国家将Constella商业化。Linzess于2017年第一季度首次在日本推出，用于治疗成人IBS-C，并于2018年第三季度用于治疗成人慢性便秘，我们的合作伙伴Astellas目前正在日本将Linzess商业化。此外，Linzess于2019年11月首次在中国推出用于治疗成人肠易激综合征-C，我们的合作伙伴阿斯利康目前正在中国(包括香港和澳门)将Linzess商业化。定价和报销策略是我们的合作伙伴为康斯特拉在欧洲、林赛在日本和中国的商业化计划的关键组成部分。如果我们的合作伙伴不能成功和及时地完成报销、价格审批或融资流程，并在欧盟的主要成员国或日本的Linzess或中国营销Constella，或者如果Constella或Linzess的承保范围和报销范围有限或减少，我们的收入可能会受到影响。如果我们的合作伙伴不能以可接受的条款或根本不能获得或维持承保、定价或报销，或者如果这些条款在其领土上的任何国家/地区发生变化，我们的合作伙伴可能无法或可能决定不在这些国家/地区销售Constella或Linzess。

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我们和我们的合作伙伴还面临着从价格相对较低的市场进口或再进口到价格相对较高的市场的风险，这将导致销售额和我们从受影响市场收到的任何付款的减少。此外，第三方可能非法生产、分发和/或销售假冒或以其他方式不适合或掺假的利纳氯替。在任何一种情况下，我们和我们的合作伙伴可能无法检测到此类产品，或者如果检测到此类产品，可能会阻止或禁止销售此类产品，这可能会导致对患者的危险健康后果、对我们、我们的合作伙伴和我们的产品失去信心，以及不利的监管或法律后果。上述任何后果或其他后果都可能对我们的声誉、财务业绩和业务造成不利影响。

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我们不能保证阿帕鲁肽将在临床试验中取得成功，如果成功，将获得监管部门的批准，这在其商业化之前是必要的。

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在完成对VectivBio的收购后，我们将VectivBio的主要研究资产--阿帕鲁肽--一种正在开发中的下一代长效GLP-2类似物，用于治疗SBS-IF和aGvHD患者--添加到我们的产品线中。

阿帕鲁肽将需要广泛的临床开发，非临床、临床和制造活动的管理，监管批准，充足的制造供应，如果获得批准，将阿帕鲁肽完全整合到商业基础设施中，以适当的销售、营销和市场准入努力支持，以创造销售以追求收入。我们还没有完成这个候选产品的关键试验。在获得美国FDA、EMA或适用司法管辖区内类似外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广该候选产品，而且我们可能永远不会获得任何针对阿帕鲁肽的监管批准。为了获得监管部门对阿帕鲁肽的批准，我们必须从充分和良好控制的临床试验中获得大量证据，并使美国FDA、EMA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。然而，我们不能确定阿普鲁肽在临床试验中是否会成功。此外，临床试验的结果可以用不同的方式解释，即使我们相信阿帕鲁肽在临床试验中是成功的，它也可能得不到监管部门的批准。即使我们确实获得了这样的监管批准，我们也可能无法成功地将任何批准的适应症内的阿帕鲁肽商业化，也无法开发用于治疗其他适应症的阿帕鲁肽，这将对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

美国、欧盟和其他外国司法管辖区的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对阿帕鲁肽或我们其他候选产品的批准，我们的业务将受到损害。

获得美国FDA、EMA和其他类似监管机构的监管批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素。此外，监管批准政策、法规或获得监管批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，这可能会导致监管批准的延迟或可能导致不批准阿帕鲁肽或其他候选产品的决定。监管部门的批准从未得到保证。从非临床研究和临床试验获得的数据容易受到不同解释的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解释，这可能会进一步推迟、限制或阻止开发工作、临床试验或监管批准。即使我们认为我们的候选产品的非临床或临床数据足以支持批准，这些数据也可能不足以支持美国FDA、EMA和其他类似监管机构的批准。在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了美国FDA、EMA或类似的监管批准程序，并已商业化。因此，我们可能永远不会获得监管部门对阿帕鲁肽或我们其他候选产品的批准。

美国FDA、EMA或其他类似监管机构可能会出于多种原因延迟、限制或拒绝我们候选产品（包括阿拉鲁肽）的批准，包括以下原因：

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此外，阿帕鲁肽也可能被美国FDA、EMA和类似的外国监管机构作为药物和设备组合产品进行监管。开发和获得联合产品的监管批准可能会带来独特的挑战，因为它们涉及的组件受到不同类型的监管要求的监管，并可能受到不同的美国FDA中心或监管机构的监管。因此，候选组合产品可能会带来监管、政策和审查方面的挑战。组合产品每种成分的监管途径的不同可能会影响产品开发和管理的所有方面的监管流程，包括临床调查、营销应用、制造和质量控制、不良事件报告、促销和广告、用户费用和批准后的修改。尽管美国FDA、EMA和类似的外国当局已经建立了联合产品的审查和批准制度，但由于监管时间限制和产品开发和批准过程中的不确定性，我们可能会在阿帕鲁肽的开发和商业化方面遇到额外的延迟。此外，尽管我们预计，如果提交阿帕鲁肽的药品上市申请，将结合对设备组件的药品上市申请进行审查，并且不需要对设备组件进行单独的上市授权或认证，但美国FDA、EMA或类似的监管机构可能会不同意，并要求我们为设备组件获得单独的营销授权或认证，这可能会进一步推迟或阻止监管部门对阿帕鲁肽的批准。

这一漫长的监管审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能导致我们无法获得潜在市场阿帕鲁肽或我们其他候选产品的监管批准，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

延迟完成我们的任何产品或候选产品的临床测试可能会导致成本增加，并延迟或限制我们创造收入的能力。

延迟完成临床测试可能会严重影响我们的产品开发成本以及数据读出和监管提交的时间以及潜在的批准。我们不知道计划中的临床试验是否会如期完成，如果有的话。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而推迟，包括与以下方面有关的延迟：

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此外，监管要求和指南可能会发生变化，我们可能需要或以其他方式决定修改临床试验方案以反映这些变化。每项议定书修正案都需要机构审查委员会或伦理委员会的审查和批准，这可能会对相关临床试验的成本、时间或成功完成产生不利影响。如果我们或我们的合作伙伴终止或延迟完成任何临床试验，我们产品或候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素，最终也可能导致监管部门拒绝批准。

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如果我们不能成功地开发和商业化其他候选产品或已获批准的产品，将削弱我们的增长能力和/或对我们的业务产生不利影响。

作为我们增长战略的一部分，我们打算探索更多的利纳昔德开发机会，并通过内部或外部机会推动我们其他流水线项目的发展。

我们和AbbVie正在探索提高Linzess临床形象的开发机会，方法是研究新的或现有的适应症、人群和配方中的Linacloide，以评估其治疗各种疾病的潜力。例如，我们和AbbVie已经与美国FDA建立了非临床和临床上市后计划，以了解Linzess在儿科患者中的安全性和有效性。2023年6月，美国FDA批准Linzess作为6-17岁FC儿童患者的每日一次治疗。IBS-C和FC的其他儿科临床计划正在进行中。这些开发努力可能会失败，也可能不会增加我们从Linzess获得的收入。此外，它们可能会在某些患者群体中导致不良事件或感知到的不良事件，然后将其归因于当前批准的患者群体，这可能会导致美国FDA或其他国家或地区采取不利的监管行动，或损害利纳氯肽在市场上的声誉，每一种情况都可能对我们来自利纳克洛德的收入造成实质性损害。

我们公司流水线的实力在很大程度上将取决于对我们流水线中资产的研究结果，如安帕鲁肽、CNP-104、IW-3300，以及我们可能从第三方获得或许可的任何其他资产。通过对VectivBio的收购，我们在我们的产品线中增加了阿帕鲁肽。我们正在进行一项名为STARS的第三阶段临床试验，以评估阿帕鲁肽对患有SBS-IF的成年患者的安全性和有效性，并预计在2024年3月报告TOPLINE结果。2023年10月，我们提交了STAR营养II期研究的阳性最终数据，该研究针对SBS-IF和结肠连续中断患者进行了阿普鲁肽治疗。我们还在进行开放标签扩展研究，以进一步评估阿帕鲁肽在SBS-IF中的有效性、安全性和耐受性，并支持阿帕鲁肽在美国、欧盟或欧盟和日本的潜在上市申请。我们还在进行一项名为Starguze的第二阶段探索性研究，以评估阿普鲁肽对类固醇耐药的胃肠道aGvHD患者的疗效，预计2024年第一季度将有数据。通过Cour合作协议，我们和Cour正在开发用于治疗PBC的CNP-104。Cour目前正在进行一项临床研究，以评估CNP-104在PBC患者中的安全性、耐受性、药效学效果和疗效，预计2024年第三季度将公布TOPLINE数据。我们还在研发一种GC-C激动剂IW-3300，用于内脏疼痛的潜在治疗，如IC/BPS和子宫内膜异位症。

我们可能会花费几年时间并进行大量投资来开发任何当前或未来的候选产品，而失败可能在任何时候发生。我们的候选产品必须满足严格的安全性和有效性标准，才能获得美国FDA、EMA或类似外国当局的批准销售。为了满足这些标准，我们必须在发展项目之间分配资源，我们必须进行昂贵而漫长的研究和开发工作，这些工作可能会受到意想不到的延误和其他重大不确定性的影响。尽管我们做出了努力，我们的候选产品可能不会提供比现有竞争药物更好的治疗或其他改进，不会在临床试验中证明是安全有效的，也不会符合适用的法规标准。我们开发的候选产品可能都不会被批准用于商业销售，这将削弱我们的增长能力。

我们正在进行或计划进行非临床和临床试验，包括利纳氯肽、阿普鲁肽和我们的其他候选产品。制药行业的许多公司在临床试验中遭受了重大挫折，即使在早期的非临床或临床试验中取得了令人振奋的结果。已完成的非临床研究的结果可能不会在以后的临床试验中重复，临床试验可能无法预测我们在后期临床试验中可能获得的结果或监管部门批准的可能性。临床试验的结果和非临床研究的结果可能会导致开发活动的突然变化，包括可能限制或停止与特定候选产品或计划相关的开发活动。我们不能确定阿帕鲁肽或我们的其他候选产品在临床试验中是否会成功。此外，我们对从非临床和临床活动中获得的数据的分析需要得到美国FDA、EMA和其他适用监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。美国FDA、EMA或其他监管机构还可能要求进行额外的临床试验，这可能会耗资巨大，或者推迟、限制、阻止或以其他方式影响监管提交或批准。满足美国FDA、EMA或其他适用的法规要求是昂贵、耗时、不确定的，而且可能会出现意想不到的延迟。我们不能保证阿帕鲁肽或我们的其他候选产品将获得监管部门的批准。即使我们确实获得了这样的监管批准，我们也可能无法成功地将阿帕鲁肽或我们的其他候选产品在任何批准的

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或开发用于治疗其他适应症的候选产品，这将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

如果阿帕鲁肽和我们的其他候选产品获准上市，其定价将在一定程度上取决于我们的竞争对手采用的定价和报销策略。

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如果阿帕鲁肽和我们的其他候选产品获准上市，其定价将在一定程度上取决于我们的竞争对手采用的定价和报销策略。例如，关于阿帕鲁肽，一种上市的GLP-2产品已经在美国、欧盟和其他国际市场存在，在未来几年内可能会也可能不会被仿制。此外，另一项研究中的GLP-2可能会在美国和EMA批准阿帕鲁肽之前推出。市场进入和报销决定的顺序可能会使阿帕鲁肽处于竞争劣势，可能会剥夺市场独占权，和/或提高对显著的临床差异化的需求，以支持某些定价决定。如果这些或其他因素影响我们可以为阿帕鲁肽收取的价格，我们可能会减少我们的收入，运营结果可能会受到影响。如果未来获得批准，类似的竞争因素也可能适用于我们其他候选产品的定价和报销决定。

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我们必须有效地与AbbVie合作，在美国营销和销售Linzess，我们必须调整我们的商业模式和市场战略，使其适应Linzess不断变化的格局，以实现其最大的商业潜力。

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我们正在与AbbVie密切合作，执行我们对Linzess的联合商业化计划。商业化计划包括一项商定的营销活动，目标是看可能从Linzess治疗中受益的患者的医生。我们的消费者营销活动针对的是患有IBS-C或CIC的成年男性和女性。我们的商业化计划还包括针对我们的销售队伍的综合拜访计划，以努力优化我们和AbbVie的销售代表拜访的关键医疗保健专业人员的教育，以及代表与他们会面的频率。

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为了优化Linzess的商业潜力，我们和AbbVie必须有效和高效地执行这一商业化计划。此外，我们和AbbVie必须以协调和综合的方式持续评估、修改和调整我们的商业化计划，包括根据不断变化的业务、市场或其他因素，如美国FDA批准Linzess用于6-17岁的儿童FC，评估和必要地调整营销和促销工作的水平和组合，以提升Linzess的商业潜力。此外，我们和AbbVie必须继续将我们的联合销售和营销努力的重点放在教育客户，让他们了解Linzess治疗成人IBS-C和CIC的相关数据和信息，并采取有节制的方法来教育和提高6-17岁儿童患者对FC适应症的认识。我们和AbbVie必须确保具有高度针对性和高效的促销组合，同时为我们的销售团队提供最高质量的支持、指导和监督，使他们能够继续向关键的医疗保健专业人员有效地推广Linzess。如果我们和AbbVie不能成功地与不断变化的商业格局一起发展，并以最高质量的方式并根据我们的联合商业化计划和相关协议履行这些商业职能，Linzess将无法实现其最大的商业潜力，我们可能会遭受财务损失。我们进一步瞄准和吸引患有IBS-C或CIC的成年患者的商业努力可能无法有效提高适当的患者意识或患者/医生对话，也可能不会增加我们从Linzess获得的收入。

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我们面临竞争，可能会出现新产品，为我们产品被批准治疗的疾病提供不同或更好的替代方案。

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制药行业和我们经营的市场竞争激烈。我们在产品的营销和销售、新产品或候选产品的开发以及获得具有商业潜力的新产品的权利方面展开竞争。我们的某些竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上，使他们能够更有效地竞争。由于在技术的商业适用性方面取得进展以及在这些领域有更多可供投资的资本，竞争也可能进一步加剧。此外，制药和医疗技术行业迅速出现了新的发展，包括其他药物技术和预防疾病发生的方法的开发。 这些发展可能会使我们的产品过时或 非竞争性的。

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利纳氯肽与某些处方药和非处方药产品竞争，其中一些已经获得了很大程度的市场接受。处方药竞争对手和非处方药产品的供应可能会限制Linzess的需求和我们能够收取的价格，除非我们能够保持医学界和患者的市场接受度，并根据Linzess的成本和/或实际或预期的好处来区分Linzess。例如，武田的氨基他(Lubiprostone)被美国FDA批准在美国销售，用于治疗IBS-C、CIC和阿片类药物诱导的便秘；博世的TRULANCE(Plecanatide)被美国FDA批准在美国销售，用于治疗患有IBS-C和CIC的成年人；武田的MOTEGRITY(普鲁普利)被美国FDA批准在美国销售，用于治疗成人的CIC；2022年4月，Ardelyx在美国推出了IBSRELA™(Tenapanor)，这是一种美国FDA批准的治疗成人肠易激综合征-C的药物；2022年8月，Vibrant Gastro Inc.推出了一种不含药物的胶囊，美国FDA授予其营销授权，用于治疗至少一个月未经历肠道症状缓解的成年人的肠道症状。非处方泻药如Miralax®和Dulcolax®，以及处方泻药乳果糖，也可用于治疗便秘。此外，我们认为，其他公司正在开发能够与利纳氯肽竞争的产品，如果这些产品获得美国FDA或外国监管机构的批准并投入商业使用的话。此外，还有其他处于后期开发阶段的化合物和处于早期开发阶段的其他潜在竞争对手，如果获得批准，可能会与利纳氯肽竞争。如果我们现有或潜在的竞争对手成功地完成了候选药物的药物开发，并获得了美国FDA或外国监管机构的批准，他们可能会限制对利纳氯肽的需求。除了来自此类处方药和非处方药的竞争外，当在美国上市时，我们还可能面临来自此类产品的多种低成本仿制药的竞争。例如，授权仿制药Amitisa于2021年1月首次在美国推出，目前已有多种版本可供选择。我们预计未来将推出更多的仿制药版本。

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此外，我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有药物和未来可能上市的新药展开竞争。如果成功地开发和批准了阿普拉鲁肽，它将与正在商业化或开发治疗SBS药物的公司展开竞争，例如武田公司目前在美国销售Glp-2类似物替杜鲁肽，在欧洲销售GATTEX®(替杜鲁肽)和REVESTIVE®(注射用替杜鲁肽)，以及新西兰制药公司A/S，后者正在开发治疗SBS的Glp-2类似物格列普鲁肽，并于2023年12月向美国FDA提交了保密协议。韩米制药公司也在开发一种GLP-2类似物，该药物正处于第二阶段临床试验。具有其他作用机制的产品可能会成为未来的竞争对手。

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我们的产品或候选产品可能会导致不良副作用或具有其他可能 推迟或阻止它们的开发，创造不可预测的临床试验结果，影响其监管批准或限制它们的商业潜力。

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我们的产品或候选产品引起的不良副作用，包括与我们的候选产品相关的不良事件，可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝美国FDA、EMA或其他类似外国监管机构的监管批准。此外，对于我们批准的产品，随着患者体验的增加和扩展，或者如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，我们、我们的合作伙伴或其他人稍后可能会发现以前未知的副作用，已知的副作用可能比过去更频繁和/或更严重，或者检测到我们的产品或任何被认为与我们的产品相似的意外安全信号。前述内容或对前述内容的看法可能具有以下影响，以及其他影响：

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如果我们的候选产品获得批准，上述任何情况都可能阻止我们实现或保持市场对它们的接受，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景，阻止我们产品的销售，增加费用，并削弱我们和我们的合作伙伴成功将我们的产品商业化的能力。

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自2012年12月开始在美国和其他地区推出以来，利纳氯替已被开给数百万患者。如果医生给更多的患者开利纳氯肽，并且我们和我们的合作伙伴在现有和新的地区进行临床试验，包括在新的适应症、人群或配方中进行临床试验，以及探索潜在的组合产品，那么使用利纳氯肽治疗的患者的数量和类型可能会继续增长。随着服用利纳氯肽的患者经验的增加和扩大，我们和其他人可能会发现以前未知的副作用，已知的副作用可能会比过去更频繁或更严重，其他人可能会检测到利纳氯肽或任何被认为类似于利纳克洛德的产品的意外安全信号。自从利那氯肽上市以来，以及在IBS-C和CIC的临床试验中，最常见的不良反应是腹泻。在利纳氯肽III期成人IBS-C和CIC试验中，报告的严重腹泻发生率为2%或更少，其发病率在IBS-C和CIC人群中相似。在对6-17岁的儿童患者进行的利纳氯肽III期FC试验中，有一名服用利纳氯肽的患者出现严重腹泻。

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此外，美国FDA批准的Linzess标签包含一个方框警告，描述了两岁以下儿童患者严重脱水的风险，并禁止在这些患者中使用该药。Linzess在6岁以下FC患者或18岁以下IBS-C患者中的安全性和有效性尚未确定。这些限制和其他限制可能会限制Linzess的商业潜力。我们和AbbVie已经与美国FDA建立了非临床和临床上市后计划，以了解Linzess在儿科患者中的安全性和有效性。2023年6月，美国FDA批准Linzess作为6-17岁FC儿童患者的每日一次治疗药物，使Linzess成为FDA批准的第一种也是唯一一种FDA批准的针对FC的处方药。IBS-C和FC的其他儿科临床计划正在进行中。然而，无法保证是否存在任何重大的未知副作用，这些副作用可能会限制Linzess在这一儿科人群中的商业潜力。

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接受阿帕鲁肽治疗的患者可能会经历众所周知的特定类别的不良反应，包括但不限于腹痛、注射部位反应、恶心、头痛、腹胀、上呼吸道感染、呕吐和液体超载。可能还有额外的机械副作用，只有在更大规模的研究完成后才会显现出来。此外，阿帕鲁肽被设计为具有较长的半衰期，这给其长期安全性带来了不确定性。例如，阿普鲁肽增加的多效性活性将需要在长期的非临床安全性研究中进行评估。

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尽管Linzess被美国FDA批准用于成人和某些儿科患者，但批准后的开发和监管要求仍然存在，这可能会带来额外的挑战，我们可能无法成功获得我们正在寻求或未来可能寻求的Linzess的其他适应症的批准。

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2012年8月，美国FDA批准Linzess作为患有IBS-C或CIC的成年男性和女性的每日一次治疗。尽管我们和AbbVie完成了美国FDA要求的其他成人非临床和临床研究，与Linzess的批准有关，Linzess仍需进行

美国FDA的要求，包括那些管理测试、制造、标签、包装、储存、广告、促销、销售、分销、记录保存以及提交安全和其他上市后信息的要求。

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美国FDA批准的Linzess标签包含一个方框警告，描述了两岁以下儿童患者严重脱水的风险，并禁止在这些患者中使用该药。我们和AbbVie已经与美国FDA建立了非临床和临床上市后计划，以了解Linzess在儿科患者中的安全性和有效性。2023年6月，美国FDA批准Linzess作为6-17岁FC儿童患者的每日一次治疗药物，使Linzess成为FDA批准的第一种也是唯一一种FDA批准的针对FC的处方药。Linzess在治疗中的安全性和有效性6岁以下的FC患者或18岁以下的IBS-C患者尚未确诊。IBS-C和FC的其他儿科临床计划正在进行中，以支持批准后的要求。我们扩大Linzess的适应症或标签信息的能力将取决于我们能否成功完成儿科临床计划等。

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这些审批后的要求给我们带来了资源和成本负担。如果不能有效、适当和及时地进行和完成与我们的产品相关的必要研究，监测和报告不良事件，并履行我们在批准后的其他承诺，将导致美国FDA采取负面监管行动，其中可能包括撤销对我们产品目前批准的适应症和患者群体的监管批准。

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尽管利纳氯替已获准在美国和其他一些国家上市，但我们或我们的合作伙伴可能永远不会获得在世界其他地区商业化利纳氯替的批准。

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为了在目前获得批准的国家之外销售任何产品，我们或我们的合作伙伴必须遵守其他司法管辖区在安全性和有效性等方面的众多不同的法规要求。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及的产品测试和行政审查期限不同于或长于美国和其他批准利那克定的国家。潜在风险包括监管部门：

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如果发生上述任何一种情况，我们或我们的合作伙伴在适用司法管辖区收到的监管批准可能会被推迟，或者我们或我们的合作伙伴可能永远不会获得批准。此外，一个司法管辖区的监管批准不能确保另一个司法管辖区的监管批准，但一个司法管辖区未能或延迟取得监管批准，可能会对其他司法管辖区的监管程序产生负面影响。如果利纳氯肽没有被批准用于所有适应症或患者群体，或者没有被批准用于所要求的标签，这将限制利纳克洛德的使用，并对其商业潜力产生不利影响，或者需要昂贵的上市后研究。

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与我们的增长战略相关的风险

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如果我们不能执行我们的战略，即授权或收购外部开发的产品或候选产品，或从事其他具有创造价值潜力的交易，我们的业务和前景将受到重大不利影响。

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我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功执行增长战略的能力，其中包括获得内部许可或以其他方式获得外部开发的胃肠产品或候选产品的权利，或参与其他具有创造价值潜力的交易。这一战略的成功取决于我们识别、选择和获得有前途的资产、平台或其他机会的能力。例如，通过收购VectivBio，我们在我们的流水线中添加了阿帕鲁肽。不能保证阿帕鲁肽在临床试验中会成功，如果成功，它是否会获得监管部门的批准。又例如，通过Cour合作协议，我们和Cour正在开发用于治疗PBC的CNP-104，在查看了本研究的数据后，我们获得了在美国研究、开发、制造和商业化含有CNP-104的用于治疗PBC的产品的独家许可。不能保证我们将行使CNP-104的选择权，如果行使，我们将完成后续的临床试验并获得监管部门的批准。

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此外，提出、谈判和实施许可证或收购的过程既漫长又复杂，无法保证我们未来将能够进行类似的交易。寻求外部机会也是一个竞争激烈的领域，许多其他公司，包括一些拥有更多财务、开发、营销和销售资源的公司，可能会与我们竞争许可证或收购机会。我们的资源有限，无法识别和执行第三方产品、候选产品、业务或技术的收购或授权，并将其整合到我们当前的基础设施中。此外，我们预计会产生各种成本，并将资源投入到从未完成的潜在收购或许可内机会上，否则我们可能无法实现此类努力的预期好处。如果我们无法成功地以我们认为可接受的条款获得更多产品或候选产品的权利，或无法执行其他创造价值的交易，我们将继续规模较小、多元化程度较低，并高度依赖Linzess的商业成功，我们的业务和前景将受到实质性和不利的影响。

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此外，这种许可证内交易、收购或其他交易可能会带来许多运营和财务风险，包括：

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正如我们在下面进一步讨论的那样，候选产品的开发尤其是一个高度不确定的过程。我们授权或收购的任何候选产品在商业销售之前可能需要额外的开发工作，包括广泛的临床测试和美国FDA、EMA和适用的外国监管机构的批准。我们还可能依赖我们的许可方和协作合作伙伴为我们的某些产品进行开发活动

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虽然我们可能会监督此类开发活动，但这些被许可方或合作伙伴可能无法有效地开发任何此类候选产品。所有候选产品都容易出现典型的药品开发失败风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准，或者竞争对手可能会开发替代产品，从而使我们潜在的候选产品过时或吸引力降低。我们可能许可或收购的候选产品都不会被批准用于商业销售或在其他方面具有商业可行性，这将损害我们的增长能力。此外，我们可能对我们在许可区域以外授权的任何产品的开发和商业化几乎没有洞察力或控制力。如果其他被许可方没有在许可地区以外有效地开发或商业化任何此类产品，我们的声誉或任何此类产品的声誉可能会受到影响。

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我们可能无法维持与孤儿药物指定相关的好处，包括市场排他性，这可能会损害我们的业务。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种产品获得了美国FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着美国FDA在七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如显示出相对于孤儿独家产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟，孤儿药物指定使公司有权获得财务激励，如降低费用或免除费用，以及在批准销售包括生物医药产品在内的医药产品后，获得批准的治疗适应症的十年数据和市场排他性。如果在第五年结束时，医药产品不再符合孤儿指定标准，包括证明该产品有足够的利润，不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。

由于我们产品的专利保护范围和范围在某些情况下可能是有限的，因此指定孤儿药物对我们可能获得孤儿药物名称的候选产品尤其重要。对于符合条件的药物，我们计划依靠《孤儿药物法》下的专营期来保持竞争地位。如果我们没有为没有广泛专利保护的候选药物产品获得孤儿药物独家经营权，我们的竞争对手可能会比我们获得孤儿药物独家经营权更快地销售相同的药物来治疗相同的疾病，我们的收入将会减少。

尽管我们在美国和欧盟有阿帕鲁肽的孤儿药物名称，但由于与开发药物产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得特定孤儿药物上市批准的公司。根据现有的临床前和临床数据，美国FDA和EMA都已批准阿普鲁肽孤儿药物指定用于治疗SBS。美国FDA还批准了用于预防aGvHD的阿普鲁肽的孤儿药物名称。在完成临床研究和提交我们的上市申请后，卫生当局将重新评估孤儿药物的适用性。在欧盟，如果EMA和COMP不认为有足够的确凿证据支持继续满足孤儿指定的标准，则在授予上市授权时，可能不会保留阿普鲁肽的孤儿指定。

即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果美国FDA或EMA得出结论认为后一种药物更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，美国FDA或欧盟委员会随后也可以批准具有相同活性部分的相同药物用于相同的疾病。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

如果我们不能成功地与其他公司合作开发和商业化产品和/或候选产品，我们的增长能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。

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作为我们业务战略的一部分，我们可能会与制药、生物技术或其他公司合作，开发和商业化产品或候选产品。虽然我们已经就利纳氯肽在全球的开发和商业化以及在日本的阿帕鲁肽的开发和商业化达成了这样的安排，但不能保证我们将来能够在其他产品或候选产品方面做到这一点，我们或者

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我们将在内部开发或获得许可，或我们将能够获得潜在合作伙伴的兴趣；以可接受的条款建立和维护开发、制造、营销、销售或分销关系；如果建立了此类关系，将取得成功或以有利的条款；或我们将获得市场对此类产品或候选产品的接受。提出、谈判和实施一项伙伴关系安排的过程既漫长又复杂。如果我们与第三方达成任何合作协议，我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力。如果我们不能在有利的情况下建立成功的合作伙伴关系，我们可能无法获得开发、商业化或成功营销我们的产品或候选产品所需的财务资源和行业经验，可能会被迫缩减、推迟或停止开发计划或一个或多个其他开发计划，推迟商业化，缩小我们计划的销售或营销活动的范围，或者自费进行开发或商业化活动，因此可能无法从产品或候选产品中获得收入，或无法充分发挥其潜力。

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与收购VectivBio相关的风险

我们可能无法成功整合VectivBio的业务和人员，也可能无法实现此类收购的预期收益和预期的协同效应。

2023年12月，我们完成了对VectivBio的收购。由于整合困难或其他挑战，我们可能无法实现此类收购的预期好处。

收购VectivBio的成功在一定程度上将取决于我们实现收购的全部或部分预期好处的能力，以及将其业务与我们现有业务整合所产生的预期协同效应。整合过程可能复杂、昂贵和耗时，我们可能最终无法实现投资回报。我们可能面临的与收购VectivBio有关的风险包括：

对于专利和商标侵权索赔、违法行为、商业纠纷、税收和其他已知和未知类型的责任，我们可能有意想不到的或比预期更大的责任。在进行尽职调查的过程中，可能存在我们低估或未发现的负债。

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如果我们在整合过程中遇到困难，或者如果VectivBio的业务恶化，收购VectivBio的预期收益、成本节约、增长机会和其他协同效应可能无法完全实现或根本无法实现，或者可能需要比预期更长的时间才能实现。如果发生上述任何一种风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流可能会受到实质性的不利影响，我们可能无法达到投资者或分析师的预期，我们的股价可能会因此下跌。

与我们对第三方的依赖相关的风险

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由于我们与合作伙伴合作开发、制造和商业化利纳氯肽，我们和我们的合作伙伴依赖于第三方，以及我们和我们的合作伙伴与这些第三方的关系，我们和我们的合作伙伴努力获得监管部门的批准并将其商业化，以及遵守与利纳氯肽有关的监管义务和其他义务。

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AbbVie在进行利纳氯肽的临床试验以及随后的数据收集和分析中发挥了重要作用，AbbVie为Linzess持有新药申请或NDA。AbbVie还

继续在我们的利那克肽儿科项目中发挥重要作用。此外，我们正在将Linzess与AbbVie一起在美国商业化。艾伯维还负责利纳氯肽在除日本和中国之外的世界其他国家(包括香港和澳门)的开发、监管批准和商业化。AbbVie正在墨西哥商业化Linzess，在加拿大商业化沙特阿拉伯和Constella，以及在包括欧洲在内的某些国家商业化。阿斯利康和阿斯利康分别负责Linzess在日本和中国(包括香港和澳门)的开发和商业化。我们的每一个利纳氯肽合作伙伴还负责其各自地区的活性药物成分(或称原料药)、成品和成品制造(包括装瓶和包装)，并将成品分发给批发商。我们和/或我们的合作伙伴与独立的第三方签订了商业供应协议，以生产利纳氯肽原料药。

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我们的努力与我们伙伴的努力的结合受到市场不确定性的影响。 因此，这些关系必须发展，以应对在这些地区出现的任何新挑战。如果我们不能与我们的芳草酸合作伙伴沟通和协调，这些综合功能可能无法有效和高效地执行，反之亦然。作为我们全球合作伙伴网络中的中心节点，我们的Linaclotie合作战略对我们施加了义务、风险和运营要求。如果我们不能有效地与每个合作伙伴沟通，并确保整个网络都在以利纳氯肽的全球品牌为重点做出综合而有凝聚力的决策，利纳克肽将无法实现其最大的商业潜力。此外，我们控制我们的合作伙伴投放在利纳克洛德上的资源的数量或时间的能力有限。如果我们的任何合作伙伴没有投入足够的时间和资源在利纳氯肽上，或者如果它的表现不合格或受到其他方面的阻碍，它将推迟提交或批准利纳氯肽的监管申请，以及特定地区的利纳氯肽的制造和商业化。我们的任何合作伙伴对我们与该合作伙伴的合作或许可协议的实质性违反，或者我们与合作伙伴之间的重大分歧，也可能推迟监管部门对利纳氯肽的批准和商业化，可能导致代价高昂的诉讼，并可能对我们的财务状况产生重大不利影响。此外，尽管我们与我们的每个利纳昔德合作伙伴都有竞业禁止限制，但他们可能拥有竞争对手的产品或与其他商业实体的关系，其中一些可能与我们竞争。如果我们的任何合作伙伴与我们竞争或协助我们的竞争对手，这可能会损害我们的竞争地位。

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此外，不良事件报告需要与我们的合作伙伴和第三方进行大量协调。我们是利纳氯肽全球安全数据库的持有者，负责协调全球范围内有关利纳氯肽的安全监测和不良事件报告工作；阿斯利康、阿斯利康和AbbVie各自负责从其领土向我们报告不良事件信息。如果我们未能进行此类活动并维护利纳氯肽的全球安全数据库，或者如果我们的合作伙伴没有报告与利纳氯肽相关的不良事件，或未能及时报告，我们或我们的合作伙伴可能无法收到要求我们或我们的合作伙伴就此类产品向美国FDA或外国监管机构报告的信息。此外，我们或我们的合作伙伴可能无法充分监测、识别或调查不良事件，或未能在规定的时间范围内向美国FDA或外国监管机构准确报告不良事件。如果我们或我们的合作伙伴由于糟糕的流程、执行、系统、监督、沟通、裁决或其他原因而未能在上述任何方面取得成功，则我们可能遭受任何后果，包括对利纳氯肽的使用施加额外限制、将其从市场上移除、刑事起诉、施加民事罚款、扣押此类产品或推迟批准未来的产品。

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我们完全依靠合同制造商、我们的合作伙伴和其他第三方来生产利拉克定、阿帕鲁肽和我们的其他候选产品，并分销利拉克定。如果他们无法遵守适用的法规要求，无法获得足够的原材料，遇到制造或分销困难，或无法生产和分销足够数量的产品来满足需求，我们的开发和商业化努力可能会受到实质性损害。

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我们没有内部制造或分销能力。取而代之的是，我们依靠合同制造商和我们的合作伙伴来生产原料药、成品药品和利纳氯肽、阿普鲁肽以及我们其他候选产品的成品。对于利纳氯替，我们的每个合作伙伴都负责各自地区的原料药、药品成品和成品制造(包括装瓶和包装)，并将成品分发给批发商。我们和/或我们的合作伙伴与独立的第三方签订了商业供应协议，以生产利纳氯肽原料药。 对于阿帕鲁肽，我们与CDMO一起设计和开发了制造工艺，供人类使用。如果我们或我们的任何合作伙伴或我们或我们的合作伙伴参与的任何第三方制造商在我们的制造努力中遇到挫折或挑战，我们的开发和商业化努力可能会受到实质性损害。

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我们的每个合作伙伴和我们或我们的合作伙伴聘用的第三方制造商必须遵守GMP和其他严格的监管要求，这些要求由美国FDA、EMA和其他司法管辖区的其他外国监管机构执行。这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护，这些要求除了我们和我们的合作伙伴自己发布的质量保证外，还包括其他方面。

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如果我们或监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可以对该产品或制造商施加限制，包括将该产品从市场上召回或暂停生产。如果我们、我们的合作伙伴或我们产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，监管机构可能会采取以下行动，以及其他措施：

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我们产品的制造商可能无法遵守这些GMP要求和其他法规要求。我们几乎无法控制这些法规和标准的合规性 由我们的合作伙伴和第三方制造商我们或我们的合作伙伴 交战。

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此外，我们预计阿普鲁肽可能会作为一种药物-设备组合产品受到美国FDA的监管。我们的第三方制造商可能无法遵守适用于药品-器械组合产品的GMP法规，包括美国FDA药品GMP法规的适用条款和质量体系法规中体现的器械GMP要求，或美国以外的类似法规要求。

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我们的合作伙伴和我们或我们的合作伙伴接触的第三方制造商可能会遇到问题 它们各自的制造和分销业务和流程，例如包括产品规格和稳定性故障、程序偏差、设备安装或操作不当、公用事业故障、污染、自然灾害和公共卫生流行病等质量问题。此外，为我们的产品和候选产品制造原料药所需的原材料是从有限的来源获得的。如有任何延误或中断

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原材料的可获得性或原材料供应商的变化可能导致生产中断、延误或成本上升，从而对 我们。

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制药产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。医药产品制造商在商业化生产中经常遇到困难。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制(包括产品的稳定性和质量保证测试)，合格人员的短缺，以及遵守联邦、州和外国法规以及与复杂的供应链管理相关的挑战。即使我们的合作伙伴或我们或我们的合作伙伴聘用的第三方制造商没有遇到问题并实现商业生产，他们的最大或可用的制造能力也可能不足以满足商业需求。寻找替代制造商或增加更多的制造商需要大量的时间和大量的费用。新的制造商将需要开发和实施必要的生产技术和工艺，以及它们的设施，需要由每个适用地区的监管当局进行检查和批准。

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如果我们的合作伙伴或我们或我们的合作伙伴聘请的第三方制造商未能遵守适用的GMP或其他法规要求，在原材料供应方面遇到延迟或中断，或者遇到制造或分销问题，我们将遭受重大后果，包括产品扣押或召回、失去产品批准、罚款和制裁、声誉损害、发货延迟、库存短缺、库存注销和其他与产品相关的费用和增加的制造成本。如果我们遇到这些结果中的任何一个，或者如果最大或可用的制造能力不足以满足需求，我们和我们合作伙伴的开发或商业化努力可能会受到实质性损害。

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如果我们的任何Linaclotie合作伙伴发生控制权或管理层的变更，这可能会对我们的合作关系或Linaclotie在美国或其他获批国家的商业化成功，或在其他地区获得监管批准、推出和商业化的能力产生不利影响。

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我们与合作伙伴在开发、制造和/或商业化利纳氯肽的许多方面进行联合和协作。在这样做的过程中，我们已经与我们的利奈克肽合作伙伴管理团队的几名关键成员在功能领域建立了关系，如开发、质量、监管、药物安全和药物警戒、运营、营销、销售、现场运营和医学科学。此外，我们合作的成功高度依赖于我们合作伙伴及其关键员工的资源、努力和技能。随着我们和我们的合作伙伴在美国和其他获得批准的国家开发利纳氯肽并将其商业化，以及在世界其他地区开发、推出和商业化利纳氯肽，该药物的成功变得更加依赖于我们保持高度合作和良好协调的合作伙伴关系。2020年5月，AbbVie宣布完成对Allergan plc的收购。我们现在与AbbVie合作在北美开发和商业化利奈克肽，我们现在授权AbbVie在全球除中国(包括香港和澳门)和日本以外的所有国家开发和商业化利奈克肽，这一合作仍然有效。在这笔交易中，我们继续与AbbVie接触，以重新建立关系并确认结盟，包括我们的利奈克肽的开发和商业化战略。如果做不到这一点，可能会对利纳氯肽的开发和商业化产生不利影响。如果我们的任何一个利奈克定合作伙伴发生了控制权或管理层的变更，我们同样需要重新建立许多关系并确认结盟，包括我们的利奈克定的开发和商业化战略。此外，任何控制权的变动或管理上的变动，在运作中都存在固有的不确定性和干扰，这可能导致分心、效率低下和优先事项的错位。因此，如果我们的某个利拉克定合作伙伴的控制权或管理层发生变化，我们不能确定我们将能够以有效和高效的方式成功地执行我们的利纳克洛德的开发和商业化战略，而不会造成干扰或性能下降。最后，控制权或管理层的任何变动都可能导致合作伙伴的投资组合中利纳氯肽的优先顺序重新排列，或者该合作伙伴可能无法维持必要的财政或其他资源，以继续支持其在利纳氯肽的开发、制造或商业化方面的份额。

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如果我们的任何Linaclotie合作伙伴发生控制权变更，而收购方(I)无法履行该合作伙伴在其与我们的合作或许可协议下的义务，或(Ii)不遵守资产剥离或适用协议的某些其他条款，我们有权终止合作或许可协议，并重新获得该合作伙伴关于Linaclotie的权利。如果我们选择在这种情况下行使这些权利，我们将需要建立开发、制造和商业化的能力。

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利纳氯替在我们自己的合作领域，否则我们将需要与一个新的合作伙伴建立关系。我们已经组建了一个团队，代表支持Linzess在美国商业化所需的功能领域。如果AbbVie的控制权发生变化，允许我们自己进一步在美国将Linzess商业化，而我们选择这样做，我们将需要增强这些功能方面的每一个方面，并开发其他方面，以取代AbbVie之前为协作提供的功能。任何这样的过渡都可能导致我们的运营和商业化团队在一段时间内效率或业绩下降，这可能会对我们将Linzess商业化的能力产生不利影响。

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我们在美国以外没有某些运营能力。如果AbbVie、Astellas或阿斯利康的控制权发生变化，使我们能够独自在美国以外的任何地方继续开发或商业化利纳昔德，而我们选择这样做，而不是与新的合作伙伴建立关系，我们将需要在相关地区建立运营能力。在上述任何一种情况下，利纳氯肽的开发和商业化都可能受到负面影响。

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与监管、法律和合规事项相关的风险

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我们面临潜在的产品责任敞口，如果对我们提起的诉讼成功，我们可能会招致大量责任。

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在临床试验中使用我们的候选产品和销售我们批准的产品，包括销售利纳氯肽，使我们面临产品责任索赔。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

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我们目前为我们产品的商业销售和候选产品的临床试验提供产品责任保险，这些保险受行业标准条款、条件和排除条款的约束。我们的保险覆盖范围可能不足以补偿与索赔相关的费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失。有时，在基于具有意想不到的副作用的药物的诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

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如果确定我们在推广我们产品的任何“标签外”用途，我们将承担重大责任。

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医生被允许开出药品和医疗器械的处方，用于产品标签中没有描述的用途，以及与美国FDA或其他适用监管机构批准的用途不同的用途。这种“标签外”的用法在医学专科中很常见。尽管美国FDA和其他监管机构没有监管

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根据医生的治疗选择，美国FDA和其他监管机构确实限制了制造商在非标签使用方面的沟通。公司不得宣传用于标签外用途的药品或医疗器械，也不得宣传未经批准的药品或医疗器械。因此，我们不允许在未经批准之前或为未在此类产品标签中描述或与其一致的任何迹象、数量或用途而促销我们开发、许可、商业化、促销、共同促销或以其他方式合作的任何产品。美国FDA和其他监管和执法机构积极执行法律法规，禁止推广标签外用途和推广未获得上市批准的产品。被发现推广标签外使用或从事不当审批前推广的公司将面临重大责任，包括民事和行政补救以及刑事制裁。即使后来确定我们没有违反这些法律，我们也可能面临负面宣传，为我们的行为辩护的费用很大，并不得不将大量管理资源转移到其他事务上。

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尽管标签外促销受到监管限制，但美国FDA和其他监管机构允许公司就其产品、研究资产和感兴趣的治疗领域进行真实、非误导性和非促销的疾病意识和科学交流。我们打算从事疾病意识以及医疗和科学交流和教育活动，并按照所有适用的法律、法规指导和行业最佳实践与医疗保健提供者进行沟通。虽然我们相信我们已经建立了一个强大的合规计划，旨在确保所有此类活动都以合法和合规的方式进行，但我们不能确定我们的计划将解决所有潜在的风险领域，并且这一领域的风险无法完全消除。

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如果我们不遵守医疗保健和其他法规，我们可能面临巨额处罚，我们的业务、运营和财务状况可能会受到不利影响。

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药品和生物制药产品的营销以及与医疗保健提供者、第三方付款人、患者和医疗保健行业其他第三方的相关安排受到美国国内和我们运营的外国司法管辖区广泛的医疗法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制我们的业务和/或财务安排。在美国国内，联邦法律和法规包括：

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还有与上述某些联邦法律等同的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，通常不会被联邦法律先发制人，从而使合规工作复杂化，这些法律包括反回扣和虚假索赔法律，这些法律可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务，州透明度法律，限制制药制造商与医疗行业成员之间的互动的州法律，以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律。

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各州还颁布了其他法律和法规，以规范药品或生物制药制造商的销售和营销行为。这些法律和法规一般限制制造商和医疗保健提供者之间的财务互动；要求制造商遵守制药业的自愿合规指南和美国联邦政府颁布的相关合规指南；和/或要求向政府和/或公众披露财务互动(所谓的阳光法律)。州法律还可能要求披露药品价格信息和营销支出。某些州和地方法律要求药品销售代表注册。其中许多法律法规的要求含糊不清，或者需要行政指导才能实施。

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在美国以外，我们的活动可能受到医保法的约束。例如，欧盟禁止向医生提供利益或利益，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供利益或利益也受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖，根据英国《2010年反贿赂法》，违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

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在某些欧盟成员国，支付给医生的费用必须公开披露，英国目前正在就引入同等透明度要求进行公众咨询。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或欧盟个别成员国和联合王国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国和英国的国家法律、自律行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

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我们还受到《反海外腐败法》的约束，该法案禁止公司和个人向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务，或以其他方式影响以官方身份工作的人，与任何前美国活动有关，以及我们可能在其开展业务的任何其他国家/地区的其他类似反贿赂法律。

我们受到严格且不断变化的美国和外国法律、法规、规则、合同义务、政策和其他与数据隐私和安全相关的义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；我们的经营结果和业务中断；以及其他不利的业务后果。

我们可能受到美国国内外不同司法管辖区的隐私和安全法律的约束，我们在这些司法管辖区运营和/或获取或存储个人身份信息，如欧盟GDPR、英国GDPR和瑞士联邦数据保护法(FADP)。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。例如，2018年5月生效的GDPR适用于欧洲经济区个人数据的处理。GDPR增加了对某些公司在欧洲经济区进行的临床试验的义务，这些公司处理的数据涉及(I)向欧洲经济区内的个人提供商品或服务，或(Ii)监测位于欧洲经济区的个人的行为。因此，我们将受到GDPR的数据处理关联，

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例如，在欧洲经济区进行临床试验或在欧洲经济区进行研究合作。GDPR对个人数据的处理施加了严格的义务，例如设定高标准的同意、要求提供详细的处理通知、促进数据主体权利的行使、要求向监管机构和受影响的个人报告某些违反数据的行为，以及为我们如何记录我们与代表我们处理GDPR涵盖的个人数据的第三方的关系建立标准。FADP还适用于位于瑞士的公司收集和处理个人数据，或在某些情况下由位于瑞士境外的公司收集和处理个人数据。瑞士议会修订通过了《联邦国防政策》，并于2023年9月1日生效。对FADP的修订可能会导致遵守成本增加、不遵守风险和对不遵守的惩罚。

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GDPR、英国GDPR和FADP还加强了对分别从欧洲经济区、英国和瑞士(包括从欧洲经济区的临床试验地点)向分别被欧盟委员会、英国或瑞士认为缺乏足够数据保护水平的国家(如美国)传输个人数据的审查。2020年7月，欧盟法院(CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌框架无效，根据该框架，个人数据可以从欧洲经济区转移到根据隐私盾牌计划自我认证的美国实体。该框架已被欧盟-美国数据隐私框架取代，欧盟委员会于2023年7月通过了该框架的充分性决定。虽然我们目前不依赖这一框架，但我们预计未来这一框架将面临法律挑战，这可能会质疑其他跨境转移机制的合法性，包括我们将个人数据从欧洲经济区转移到美国和其他司法管辖区所依赖的标准合同条款。由于监管当局就个人资料输出机制或在不能使用标准合约条款的情况下发出进一步指引，我们可能会招致额外的合规成本、投诉及/或监管调查，如果我们无法以其他方式在我们运作的司法管辖区之间转移个人资料，我们的服务及地理位置或我们相关系统及运作的隔离可能会受到影响。

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此外，在美国，我们受经CPRA修订的加州消费者隐私法(CCPA)的约束，该法案于2023年1月1日生效(CPRA与CCPA一起，即加州隐私法)。加州隐私法赋予加州消费者(定义为包括所有加州居民)关于收集有关他们的个人信息的某些权利；加州隐私法还对公司在收集、使用、销售或共享(根据加州隐私法的定义)从加州消费者收集的个人信息或有关加州消费者的个人信息方面施加某些义务和限制。

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GDPR、英国GDPR、FADP、加州隐私法和其他适用的隐私法规定的合规义务要求我们修改我们的操作。违反适用的数据保护要求可能会导致巨额罚款和其他监管处罚，并授予数据主体(在GDPR、英国GDPR和FADP的情况下)和消费者(在加州隐私法的情况下)及其代表违反某些数据保护要求的私人诉讼权利。我们预计将在美国各州和国外受到额外的隐私法的约束，因为许多司法管辖区最近已经制定了数据隐私法，或者正在考虑制定此类立法，我们可能会受到此类立法的约束。事实证明，实现并持续遵守适用的国际、联邦和州隐私、安全、欺诈和报告法可能既耗时又昂贵。

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如果我们的业务或我们所依赖的第三方的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他法律、规则或法规，我们将受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及削减或重组我们的业务。例如，根据GDPR和英国GDPR，对违规行为的罚款最高可达2000万欧元或上一财政年度我们全球年收入总额的4%，以金额较大者为准。对我们业务的任何处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。虽然合规计划可以降低因违反这些法律、规则或法规而被调查和起诉的风险，但我们不能确定我们的计划将解决所有可能暴露的领域，而且这一领域的风险无法完全消除，特别是因为该领域的要求和政府对要求的解释正在不断发展。任何针对我们违反这些法律、规则或法规的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，转移我们管理层对业务运营的注意力，并损害我们的业务或声誉。

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医疗改革和其他政府和私人付款人倡议可能会对我们的产品或候选产品的商业成功产生不利影响，并可能阻止它们。

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美国政府和各州一直在积极推行医疗改革，旨在影响医疗保健的提供和/或支付，其中包括旨在降低医疗保健成本的举措。例如，2010年3月，美国国会颁布了经《医疗保健和教育协调法案》(简称ACA)修订的PPACA，其中包括通过扩大医疗补助和实施个人医疗保险任务来扩大医疗保险覆盖范围；包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和报销；向品牌药品制造商征收年费；以及扩大政府执法权力。

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除了ACA，还有正在进行的立法、行政和其他医疗改革努力，这可能会对我们的产品或候选产品的商业成功产生不利影响。一些医疗改革努力会影响药品的定价或支付，或者更广泛地影响医疗行业。药品定价和支付改革是特朗普政府的重点，也是拜登政府的重点。例如，在特朗普政府的领导下，联邦立法将要求制药商向处于联邦医疗保险D部分覆盖缺口的联邦医疗保险受益人提供的品牌药品折扣幅度从50%提高到70%。另一个例子是，在拜登政府的领导下，2021年颁布的联邦立法取消了2024年1月1日生效的医疗补助药品退税计划的法定上限。作为另一个例子，爱尔兰共和军包含各种药品定价和付款条款。在其他条款中，IRA对Medicare B部分和D部分的自付处方药价格设定年度上限(2025年为2,000美元)。此外，IRA要求Medicare就某些高成本药物和生物制品的价格进行谈判，包括Medicare B部分福利覆盖的医生管理的产品和Medicare D部分福利覆盖的自我管理药物。CMS每年从之前12个月期间联邦医疗保险B部分或D部分总支出最高的药物中选择指定数量的符合谈判条件的药物。符合条件的药品一般包括单一来源的品牌药品或生物制品，这些药品或生物制品在市场上已上市一定年限，但在治疗上没有同等的仿制药或生物相似替代品，但某些例外情况除外(例如，仅用于一种罕见疾病或疾病的孤儿药物，以及年度医疗保险支出少于2亿美元的药物)。CMS将公布每种选定产品的谈判价格，即MFP。选定药物的制造商将被要求在MFP上为联邦医疗保险接受者提供该药物。未能谈判或提供MFP的制造商可能面临巨额民事罚款或对该药物的销售承担消费税责任。第一批药物是在2023年选出的，这些药物的MFP将于2026年生效。该计划的头两年只选择Medicare Part D药品(即2026年和2027年生效的MFP)。根据Linzess或我们开发的任何其他候选产品每年在联邦医疗保险支出中的份额，以及这些药物是否符合联邦医疗保险谈判的条件，这些药物和我们的收入可能会受到本条款的不利影响。

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卫生保健改革的努力已经并可能继续受到审查和法律挑战。例如，关于ACA，颁布了税改立法，从2019年开始取消了对没有维持强制医疗保险范围的个人设定的税收处罚，2021年，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。作为另一个例子，联邦反回扣法规下的法规修订将取消对制药商向药房福利经理和健康计划提供的传统Medicare Part D折扣的保护。这些修订在法庭上受到了质疑，根据法院命令，删除被推迟了，最近的立法将该规则的实施暂停到2032年1月。某些制药制造商和组织已经提起诉讼，挑战爱尔兰共和军的药品价格谈判计划。在联邦或州一级采用新的医疗改革立法可能会对我们的产品或候选产品的需求或定价产生负面影响，如果批准销售的话。

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此外，还通过了其他可能对我们的产品或候选产品的商业成功产生不利影响并可能阻止其商业成功的立法修改。例如，经修订的2011年预算控制法或预算控制法包括旨在减少联邦赤字的条款，包括在2032年之前减少向提供者支付的医疗保险(2020年5月1日至2022年3月31日除外)。任何影响Medicare、Medicaid或其他公共资助或补贴的医疗计划的重大开支削减，或作为任何更广泛的赤字削减努力或《预算控制法案》的立法替代而征收的任何重大税收或费用，或其他方面，都可能对我们预期的产品收入产生不利影响。

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除了美国政府的努力外，外国司法管辖区以及私人健康保险公司和管理医疗计划可能会继续挑战制造商获得药品和其他与医疗保健相关的产品和服务的报销能力以及报销水平。这些成本控制举措可能会显著降低我们产品的可用覆盖范围和价格，这将对我们的财务业绩产生不利影响。

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2007年的《食品和药物管理局修正案》还赋予美国FDA增强的上市后权力，包括要求进行上市后研究和临床试验、基于新的安全信息进行标签更改以及遵守美国FDA批准的REMS的权力。随着我们的产品和候选产品的商业发布，美国FDA行使这一权力已经导致(预计将继续导致)与开发相关的成本增加，并可能导致对我们产品的销售和/或分销的潜在限制，即使此类产品的批准适应症和患者人数也是如此。

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收购VectivBio增加了我们在外国司法管辖区开展业务的风险敞口。

收购VectivBio后，我们保留了VectivBio在瑞士巴塞尔的老总部，因此，我们现在在其他司法管辖区拥有员工和业务。在外国司法管辖区开展业务会使我们面临额外的风险，如：货币汇率的波动；对不同法律和监管环境的遵守；适用于临床试验和候选产品审批的外国监管制度；遵守适用的数据隐私法和制度，如欧盟GDPR、英国的GDPR和瑞士联邦数据保护法；与外国政府的政治和经济地位有关的风险；不同文化开展业务的方式的差异；人员配备和管理外国业务的困难；财务报告的差异；以及运营困难等因素。任何这些风险的实现，如果足够严重，都可能对我们的综合财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。

有关知识产权的风险

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对我们获得专利保护的能力和/或与我们的产品和候选产品相关的专利权的限制可能会限制我们阻止第三方与我们竞争的能力。

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我们的成功取决于我们有能力为我们的产品和候选产品获得并保持足够的专利保护，保护我们的商业秘密，防止第三方侵犯我们的专有权，并在不侵犯他人专有权的情况下运营。

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制药行业的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能存在不确定性。在美国和大多数其他国家，专利申请在公布前有一段时间是保密的，科学或专利文献中发现的公布通常落后于实际发现几个月或更长时间。因此，我们不能确定我们是第一个构思我们的专利和未决专利申请所涵盖的发明的公司，或者我们是第一个为此类发明提交专利申请的公司。此外，我们不能确定我们的专利申请将被批准，任何已颁发的专利将充分保护我们的知识产权，或者这些专利不会受到挑战、缩小、无效或规避。

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我们在美国有几项与Linzess相关的专利，包括Linzess的物质合成和使用方法专利(美国专利7,304,036)，将于2026年到期。其他与Linzess相关的美国专利包括与我们的商业常温稳定配方72微克、145微克和290微克剂量的Linacloide以及使用这些配方的方法有关的多项专利，其中最新的一项将于本世纪30年代初到期，以及涉及Linzess的制造方法、其配方和与Linzess相关的分子的其他专利。

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此外，我们还拥有阿帕鲁肽的独家经营权，包括已发布的物质成分和在美国的铅适应症使用方法专利。我们的目标是在美国和其他地区保持强大和广泛的专利资产。为此，我们在美国、欧盟、日本、中国等保护阿普鲁肽的司法管辖区独家授权了57项专利和3项正在申请的专利。我们还在全球拥有一项专利和36项正在申请的专利，涵盖阿帕鲁肽，包括超纯成分、制造方法和用于包括aGvHD在内的各种疾病的方法。

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虽然这些已颁发的专利目前都不需要进行专利复审或复审，但我们不能保证它们将来不会受到美国专利商标局的复审或复审。我们相信Linzess和阿帕鲁肽专利组合的实力，并相信我们有足够的经营自由；然而，如果我们目前或未来的任何专利受到挑战、缩小、失效或规避，或者我们未决的专利申请未获批准，我们阻止第三方与Linzess或阿帕鲁肽竞争的能力可能会受到限制，我们的业务和财务业绩可能会受到实质性损害。

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此外，2011年签署成为法律的《美国发明法》对美国专利法规进行了几次重大修改。这些变化允许第三方更容易地挑战我们的专利，并给美国专利法的解释和实践带来不确定性。此外，美国最高法院已经对几起专利案件做出了裁决，这些案件缩小了可用的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。根据美国国会、联邦法院、USPTO及其外国同行的这些决定和其他行动的影响，管理专利的法律和法规可能会发生变化，或者它们的解释或实施可能会以不可预测的方式发生变化，从而可能对我们的 有能力获得新的专利，或强制执行和保护我们已经获得或未来可能获得的专利。例如，这样的变化可能会增加与获取、强制执行或保护我们的专利相关的成本和复杂性，包括在ANDA中 打官司。

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我们还依靠非专利的商业秘密、非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位，我们寻求通过与 我们的员工以及我们的合作伙伴和顾问。我们还与我们的员工和选定的顾问签订了协议，规定他们有义务将他们的发明转让给我们。然而，有可能与我们的业务相关的技术将由不是此类协议缔约方的人独立开发。此外，如果作为这些协议当事人的员工和顾问违反或违反了这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施，我们可能会因此类违反或违规行为而丢失我们的商业秘密。此外，我们的商业秘密可能会被我们的 竞争对手。

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此外，某些外国国家的法律不像美国那样保护专有权，因此，我们或我们的合作伙伴在某些外国司法管辖区保护和捍卫我们的知识产权时可能会遇到问题。

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如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这将是昂贵和耗时的，此类诉讼中的不利结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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我们的商业成功取决于我们以及我们合作伙伴开发、制造、营销和销售我们的产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。

在我们和我们的合作伙伴正在开发产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们潜在的产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。可能存在我们目前不知道的第三方颁发的专利，这些专利可能被Linzess、阿帕鲁肽或我们的候选产品侵犯。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的申请，这些申请可能会导致已发布的专利被Linzess、Apralutie或我们的候选产品侵犯。

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我们可能会面临第三方的诉讼，或受到第三方的威胁，这些第三方声称Linzess、阿帕鲁肽或我们的候选产品侵犯了他们的知识产权。如果Linzess、阿帕鲁肽或我们的候选产品之一被发现侵犯了第三方的知识产权，我们或我们的合作伙伴可能会被法院责令并支付损害赔偿金，并且可能无法开发或商业化Linzess、阿帕鲁肽或适用的候选产品，除非我们获得知识产权许可证。我们可能无法以可接受的条款获得许可证(如果有的话)。此外，在诉讼期间，对手方可以获得初步禁令或其他公平救济，禁止我们制造、使用或销售我们的产品，等待对案情的审判，这可能在几年内不会发生。

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在生物技术和制药行业中，通常有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。如果第三方声称我们或我们的合作伙伴侵犯了其知识产权，我们可能会面临许多问题，包括但不限于：

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如果我们在许可第三方知识产权和其他权利的协议中未能履行我们的义务或在合同解释上存在分歧，或者我们与许可方的业务关系受到干扰，我们的知识产权或技术权利的范围可能会缩小，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

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知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的纠纷，包括但不限于：

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此外，此类协定中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。如果我们的许可证或物质关系或作为我们许可证基础的任何许可证内被终止或被破坏，我们可以：

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阿普拉鲁肽是与第三方签订许可协议的资产之一。如果围绕我们许可的知识产权和其他权利的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条件维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功地开发和商业化阿帕鲁肽。

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我们目前是许可协议的一方，未来也可能成为许可协议的一方。例如，我们是与菲灵签订的修订和重述的知识产权许可协议的一方，根据该协议，我们拥有阿帕鲁肽的独家权利，包括已发布的物质组成和在美国的铅适应症使用方法专利，或菲林协议。Ferring协议规定，以及其他当前或未来的许可协议可能对我们施加各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。这些里程碑、特许权使用费和与许可证相关的其他付款将使我们开发作为当前或未来许可证主题的阿帕鲁肽或其他候选产品的利润较低。如果我们未能履行菲林协议下的义务，或者我们面临破产，我们可能被要求向菲林支付某些款项，我们可能会失去我们许可证的排他性，或者菲林可能有权终止许可证。如果Ferring协议终止，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权，对许可方承担损害赔偿责任，或被阻止开发我们的阿帕鲁肽并将其商业化。终止协议或减少或取消我们在协议下的权利也可能导致我们被要求谈判一个新的或恢复的协议，条款不太有利，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何此类额外许可，也将无法开发和商业化阿帕鲁肽。这些或类似的风险可能适用于其他许可协议，包括未来的许可协议。

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在某些情况下，我们许可的技术的专利诉讼完全由许可方控制。如果我们的许可方未能从他们那里获得或保持对我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去我们对知识产权的权利或与这些权利相关的排他性，我们的竞争对手可能会使用这些知识产权来营销竞争产品。在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。

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我们已经收到了仿制药制造商提交的关于Linzess与ANDA相关的第四段认证的通知，我们未来可能会收到其他公司的更多通知。我们已经并可能继续参与法律程序，以保护或执行与我们的产品和我们的候选产品相关的知识产权，这可能是昂贵和耗时的，此类诉讼中的不利结果可能会对我们的业务产生重大不利影响。

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竞争对手可能会侵犯与我们的产品和候选产品相关的专利，或者可能会断言这些专利是无效的。为了对抗正在进行的或潜在的侵权或未经授权的使用，我们可能被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。在生物技术和制药行业，与仿制药制造商的诉讼越来越常见。此外，在侵权或无效诉讼中，法院或专利管理机构可以裁定我们的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不包括所涉技术为由拒绝阻止对方使用所涉技术。

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仿制药制造商于2016年8月首次能够为Linzess的仿制版本提交ANDA。当为我们的产品申请ANDA时，仿制药制造商可能会选择挑战涵盖该产品的一项或多项专利，并寻求将一种或多种Linzess剂量的仿制药版本商业化。因此，我们已经对仿制药制造商提起了法律诉讼，未来也可能提起诉讼。

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我们和AbbVie已经收到了仿制药制造商提交给美国FDA的关于ANDA的第四段认证通知函，这些制造商请求批准从事利纳氯肽胶囊(72微克、145微克和290微克)的商业制造、使用、销售和要约销售，这些胶囊是我们美国FDA批准的药物的拟议仿制药

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林赛。我们对五家提交此类ANDA申请的公司提起了专利侵权诉讼，随后与每一家申请公司达成了和解协议。创新者经常会收到多份ANDA申请。因此，我们可能会收到提交给美国FDA的有关ANDA的其他通知信(并且我们可能会收到对这些通知的修订 信件)，但由于美国FDA适用法规规定的程序，我们可能在任何此类提交后的几个月内不会意识到这些申请。

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经过评估，我们过去曾对ANDA公司提起专利侵权诉讼或采取其他行动，未来也可能提起诉讼。如果在收到通知函后45天内提起专利侵权诉讼，美国FDA不得批准作为此类诉讼标的的任何ANDA，自NDA持有者和专利所有人收到ANDA申请者的通知函之日起30个月内，或在法院裁定相关专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯之前。此外，还应确保专利与我们的产品和我们的产品相关的候选产品可能会根据美国发明法引入的行政程序受到第三方的质疑，特别是各方间评审或知识产权，和/或拨款后评审，或PGR， 在USPTO之前。仿制药制造商可以通过知识产权或PGR来挑战我们的专利，而不是或除了ANDA Legal 法律程序。

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专利诉讼(包括我们因收到通知函而对仿制药制造商提起的任何诉讼)、知识产权和PGR涉及复杂的法律和事实问题，我们可能需要在此类法律诉讼中投入大量资源。我们不能保证任何此类与专利有关的诉讼或行政诉讼的持续时间或结果，包括任何和解或其他决议，这些和解或决议除了可能导致其他风险外，还可能导致专有期的缩短。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使与我们的产品和我们的候选产品相关的一个或多个专利面临被无效或狭义解释的风险，或者可能导致对有争议的产品或候选产品失去专利保护，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们的一个产品失去了专利保护，或者制造商推出了我们专利产品的仿制版本(尽管专利侵权诉讼悬而未决，在任何法院裁决之前或在下级法院裁决的上诉待决期间)，我们的收入可能会在短时间内大幅减少，这将对我们的业务产生重大和不利的影响。

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美国专利商标局提起的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的产品和我们的候选产品相关的专利和专利申请或我们合作伙伴的专利的发明优先权。不利的结果可能要求我们停止使用这项技术，或者试图从胜利方那里获得它的权利。如果胜利方不以我们可以接受的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并使我们的管理层和其他员工分心。此外，我们可能无法单独或与我们的合作伙伴一起防止我们的专有权利被挪用，特别是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家。

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此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现，以及可能公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果，我们的一些机密信息可能会在此类诉讼期间因披露而被泄露。

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与我们的财务和资本要求相关的风险

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我们从1998年成立到截至2018年12月31日的一年中发生了重大亏损，未来我们可能会发生亏损。

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近年来，我们主要专注于开发、制造和商业化利纳氯肽，以及开发我们的其他候选产品。例如，在2023年6月，我们收购了VectivBio，并将下一代长效GLP-2类似物阿帕鲁肽添加到我们的流水线中，用于治疗SBS-IF患者。到目前为止，我们主要通过发行股票、我们的合作和许可安排以及债务发行来为我们的业务融资，包括我们2019年8月发行本金总额为2亿美元的可转换优先票据，本金总额为0.75%，2024年到期；或2024年可转换票据，本金总额为2亿美元，本金总额为1.50%，2026年到期，或2026年可转换票据(连同2024年可转换票据、可转换优先票据)，以及我们的四年期5.00亿美元有担保循环信贷安排，或循环信贷安排。我们目前得出了一个重要的

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我们相信，在可预见的未来，来自Linzess合作的收入将继续占我们总收入的很大一部分。这种收入高度依赖于Linzess需求和其他因素，如零售连锁店和批发商的购买模式和库存水平、定价和报销的波动。我们在美国以外的合作安排的收入已经并可能继续波动，原因是利纳氯肽在目前获得批准的市场或任何其他获得批准的市场销售的时间和特许权使用费金额，以及我们目前和未来在美国以外的战略合作伙伴关系下收到和承认的临床和商业里程碑。

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在截至2019年12月31日的前一年，我们自1998年成立以来每年都出现净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为17亿美元。我们不能确定我们产品的销售以及我们其他商业活动的收入不会低于我们的预期或推迟。此外，我们预计将继续产生与我们将利纳氯肽商业化、研究和开发我们的候选产品以及获取外部开发的产品或候选产品相关的巨额费用。由于与药品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，以及与我们对产品和其他活动的预期有关的风险和不确定性，我们无法预测未来任何亏损的程度。如果不能实现可持续的净收入和保持正的现金流，将对股东权益和营运资本产生不利影响。

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我们可能需要额外的资金，可能无法在需要时筹集资金，这可能会导致我们推迟、减少或取消我们的公司或产品开发或商业化努力。

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我们之前通过融资活动筹集了资金，为我们的运营提供资金，包括以公开发行和可转换债券及其他债券的形式出售我们A类普通股的股票。然而，营销和销售胃肠药物、购买商业数量的药品、开发候选产品、进行临床试验以及获取外部开发的产品或候选产品都是昂贵和不确定的。情况、我们的战略需要、或创建或获得新计划的机会，以及我们未偿还债务证券的到期日、赎回或回购，可能需要或我们可能选择寻求筹集更多资金。我们未来所需拨款的数额和时间，将视乎很多因素而定，包括但不限于：

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额外的资金可能无法以可接受的条款获得，或者根本没有。如果没有足够的资金，我们可能被要求推迟或缩小我们的商业化努力的范围，推迟、减少或取消我们的一个或多个开发计划，或者推迟或放弃潜在的战略 机遇。

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我们支付未偿债务本金和利息的能力在一定程度上取决于收据 根据我们对North的合作协议，AbbVie的付款 美国。

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我们的可转换优先票据于2019年12月开始每半年支付一次。此外，2023年5月，我们加入了循环信贷安排。截至2023年12月31日，循环信贷安排的未偿还本金余额为3.00亿美元。我们预计在未来几年，在…至少，AbbVie的季度净付款将成为运营现金流的重要来源。如果我们根据北美合作协议从AbbVie收到的季度付款净额所产生的现金流在任何特定付款日期不足以支付我们未偿债务的利息支付，我们将有义务从我们的普通资金中支付此类缺口的金额。确定AbbVie是否有义务就特定季度期间向我们支付净额季度付款是Linzess在美国产生的收入以及我们每个人和AbbVie根据North合作协议产生的开发、制造和商业化费用的函数 美国。因此，由于我们不能保证我们的公司将保持净收益或正现金流，我们不能保证任何特定的季度期间：(I)我们将有可用资金为我们的未偿债务支付利息， 在… a 最低， 在……里面 这个 活动 那 那里 是 a 缺乏症 在……里面 这个 网络 每季度 付款 收到 从… AbbVie，（ii）AbbVie将有净季度付款，或（iii）根据北美合作协议，我们也无需向AbbVie进行调整付款。

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我们的负债可能会对我们的财务状况产生不利影响，或者限制我们未来的运营。

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截至2023年12月31日，我们的总债务为7亿美元，可用现金及现金等价物为9 220万美元。

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我们就VectivBio收购事项产生重大新债务。于2023年5月，我们订立循环信贷融资，其中包括1，000万美元的信用证次级融资。于2023年6月，我们借入400，000，000元，以支付部分代价，以购买VectivBio收购事项有关VectivBio已发行普通股。截至2023年12月31日，我们已偿还1亿美元的未偿还本金余额。

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管理循环信贷安排的协议或循环信贷协议载有若干适用于吾等及吾等若干附属公司的契诺，该等契诺在某些情况下可能对吾等施加重大经营及财务限制，包括但不限于对额外债务、留置权、各种基本变动、股息及分派、投资(包括收购)、与联属公司的交易、资产出售、预付初级融资、业务变动及其他优先担保信贷安排惯常的限制。循环信贷协议还包括交叉违约特征，规定在某些其他债务下的违约将导致循环信贷协议下的违约。此外，循环信贷协议要求我们在每个财政季度结束时保持最高综合担保净杠杆率为3.00至1.00，最低利息覆盖率为3.00至1.00。循环信贷协议允许我们选择在完成收购代价超过5,000万美元的情况下，将四个财政季度的允许最高综合有担保净杠杆率提高到3.50至1.00，但这一选择的频率受到某些限制。此外，循环贷款下的贷款人

目录表

信贷协议将被允许加速所有未偿还的借款和其他债务，终止未偿还的承诺，并在发生惯常违约事件时行使其他指定的补救措施。

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此外，虽然我们的可转换优先票据的任何契约均不包括限制我们的业务运作的契约，但除非在某些有限的情况下，否则在任何可转换优先票据发生违约的情况下，适用票据持有人或适用可转换优先票据契约下的受托人可加快我们在该等可转换优先票据下的付款义务，这可能会 a 材料 逆序 效应 在……上面 我们的 商业， 金融 条件 和 结果 的 行动。 我们 是 也 所需 至 发生根本性变化时，可回购可转换优先票据的要约，其中可能包括对我公司的任何收购(但代价至少90%为在纳斯达克全球精选市场或纽约证券交易所上市的A类普通股的收购除外 交易所)，但须受管理可转换优先票据的各项契约条款所规限。回购价格必须以现金支付，这一义务可能会阻碍、推迟或阻止对我们公司的收购，否则将有利于我们的证券持有人。

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管理我们的可转换优先票据的每一份契约还包括交叉违约功能，规定某些未能偿还未偿债务的情况将导致我们的可转换优先票据契约项下的违约。如果发生违约，受托人或票据持有人可以选择宣布所有未偿还金额立即到期并根据适用的契约支付，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

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只要我们受到这些公约的约束，我们在未来一段时间内遵守这些公约的能力将取决于我们持续的财政和经营表现，而这些表现又将受到经济状况以及金融、市场和竞争因素的影响，其中许多因素是我们无法控制的。在未来一段时间内遵守这些公约的能力还将取决于我们成功实施我们的整体业务战略和实现收购VectivBio的预期好处的能力，包括协同效应、成本节约、创新和运营效率。

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我们的巨额债务，加上我们的其他财务义务和合同承诺，可能会对我们的业务产生重要影响，包括：

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如果我们没有从业务中产生足够的现金流，或者如果我们未来没有足够的借款来偿还我们的债务，包括在我们的未偿债务到期时支付本金，或者就我们的可转换优先票据而言，与涉及我们的交易有关，而该交易根据管理可转换优先票据的契约或我们的循环信贷安排构成了根本变化，或者为了满足我们的流动性需求，我们 可能被迫在债务到期日或之前对全部或部分债务进行再融资，出售资产，减少或推迟目前计划的活动或削减业务，寻求筹集额外资本或采取其他行动。我们可能无法以商业上合理的条款或根本不执行任何这些行动。这一点，加上上述任何因素，都可能对我们的业务、财务状况和业绩产生重大不利影响。 行动。

目录表

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与我们的2024年可转换票据和2026年可转换票据相关的上限看涨期权交易可能会影响我们A类普通股的价值。

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关于发行我们的2024年可转换票据和我们的2026年可转换票据，我们与某些金融机构签订了上限赎回交易或上限赎回交易。这些交易一般会减少我们的2024年可转换票据或我们的2026年可转换票据(视情况而定)转换时的潜在摊薄，或抵消我们需要支付的超过已转换可转换优先票据本金的任何现金付款。

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与这些交易有关，金融机构很可能在二级市场交易中购买了我们的A类普通股，并就我们的A类普通股进行了各种场外衍生品交易。该等实体或其联营公司可能会在2024年可换股票据及2026年可换股票据转换或到期(视何者适用而定)前不时调整其对冲头寸，买卖我们A类普通股的股份或他们可能希望在该等对冲中使用的其他工具。这些活动中的任何一项都可能对我们A类普通股的价值产生不利影响，因此，2024年可转换票据或2026年可转换票据(视情况而定)转换后，A类普通股持有人将获得的股份数量和价值。此外，在某些情况下，交易对手有权根据适用确认书中规定的条款终止已封顶的通话，这可能导致我们无法收到已封顶的通话的全部或任何部分预期利益。如果我们A类普通股的价格上涨，使得对冲交易对我们有利，我们也可能面临与上限催缴交易对手相关的信用风险，这将限制或消除此类交易对我们的好处。

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我们的季度和年度经营业绩可能会大幅波动。

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我们预计我们的经营业绩将受到频繁波动的影响。我们的净收益(亏损)和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

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如果我们的经营业绩因上述任何原因或其他原因低于投资者或证券分析师的预期，我们A类普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度或年度波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。

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我们使用净营业亏损和税项抵免结转及某些内在亏损以减少未来缴税的能力受到美国国税法条文的限制，我们有可能在产生足够的应税收入以使用该等结转之前，我们的净营业亏损及税项抵免结转可能已到期，或某些交易或某些交易的组合可能会导致我们使用我们的净营业亏损及税项抵免结转的能力受到重大额外限制。

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在截至2019年12月31日的年度之前，我们自成立以来发生了重大净亏损。在我们未来不产生联邦和州应税收入的范围内，未使用的净营业亏损和税收抵免结转将结转以抵消未来的应税收入(如果有)，直到此类未使用的结转到期之日(如果有的话)。1986年修订的《国税法》第382条和第383条包含了一些规则，这些规则限制了经历所有权变更的公司利用其净营业亏损和税收抵免结转以及所有权变更后数年确认的某些内在亏损的能力。所有权变更通常是指在三年内超过50%的股票所有权的任何变更。这些规则通常侧重于涉及直接或间接拥有公司5%或更多股票的股东的所有权变更，以及公司新发行股票引起的所有权变更。一般而言，如果发生所有权变更，使用净营业亏损、税收抵免结转和某些固有亏损的年度应纳税所得额限制等于适用的长期免税率与紧接所有权变更前公司股票价值的乘积。某些未来的股票发行或战略交易，如果有的话，可能会导致50%或更大的变化 控制力。

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如果我们在适用的结转到期(如果有的话)之前没有产生足够的应税收入，或者如果结转受到上述限制，我们可能无法在此类损失和抵免到期之前用亏损抵消我们的应税收入，或者用抵免抵消我们的纳税义务，因此将招致更大的联邦或州所得税负担。自我们成立以来，我们已经完成了几笔融资，这些融资可能导致了第382条所定义的控制权变更，或者可能导致未来控制权的变更。

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我们使用在收购Vecmo Bio时获得的外国税收损失结转的能力可能有限。

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在我们收购VectivBio之前，VectivBio自成立以来就出现了巨大的净亏损。在瑞士，在有一定限制的情况下，税收损失结转可以用来抵消未来的应税收入。然而，如果不加以利用，根据瑞士法律，结转的税收损失将在发生这些损失的纳税年度后七年到期。由于我们目前在瑞士的收入有限，结转的税收损失有很高的风险，即部分或全部到期，不会用于抵消未来的应税收入。我们使用税损结转来抵销应税收入的能力受到任何限制，都可能对我们的财务状况产生不利影响。

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如果与分离相关的Cyclarion Treateutics，Inc.或Cyclarion普通股的分配在美国联邦所得税方面通常不是免税的，我们和我们的股东可能会承担巨额税收责任。

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经销，连同某些相关交易，旨在使我们有资格享受免税待遇。 以及我们的股东缴纳美国联邦所得税。我们收到了美国国税局(IRS)的一封有利的私人信函裁决，该裁决是根据2017-52年收入程序中建立的试点计划，涉及美国联邦所得税对分配的处理。与《收入程序2017-52》中规定的指导方针一致，美国国税局的私人信函裁决并未涵盖与确定分配是否为美国联邦所得税目的一般免税相关的所有问题。因此，分配的完成取决于我们从外部税务顾问那里收到的意见，即分配将要符合以下条件的交易： 根据《美国国税法》第355和368(A)(1)(D)条，就美国联邦所得税而言，我们和我们的股东一般都是免税的。私人信件的裁决和意见是基于和依赖于某些事实和假设，以及我们和Cyclarion的某些陈述、声明和承诺(包括与我们和Cyclarion过去和未来行为有关的陈述、声明和承诺)。如果这些事实、假设、陈述、陈述或承诺中的任何事实、假设、陈述、陈述或承诺是不准确或不完整的，或者如果我们或Cyclarion违反了我们各自与分配有关的任何契约，美国国税局的私人信函裁决和任何税务意见可能无效。此外，该意见对美国国税局或任何法院都没有约束力。因此，尽管收到了

目录表

美国国税局私人信函裁决和意见，国税局可以确定分配和某些相关交易应被视为美国联邦所得税的应税交易 目的。

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如果分配，连同某些相关交易，未能符合美国国税法第355条和第368(A)(1)(D)条规定的一般免税交易的条件，一般来说，出于美国联邦所得税的目的，我们将确认与Cyclarion分配的普通股有关的应税收益，我们的股东在分配中获得Cyclarion普通股将被征税，就像他们收到了等于该等股票公平市场价值的应税分配一样。

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一般风险因素

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如果我们失去现有管理团队中的任何一个，或者如果我们无法吸引、激励和留住关键人员，我们可能无法有效地管理我们的业务。

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由于生物技术、制药和其他行业对合格人才的激烈竞争，特别是在大波士顿地区，我们可能无法吸引、激励或留住合格的管理人员以及科学、临床、运营和商业人员。如果我们不能吸引、激励和留住必要的人员来实现我们的业务目标，我们将面临严重阻碍我们目标实现的限制。

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我们高度依赖我们管理层的药物研发、监管、商业、财务和其他专业知识，特别是我们的首席执行官托马斯·麦考特、我们的首席财务官高级副总裁的斯拉文·埃马利、我们的首席商务官高级副总裁的安德鲁·戴维斯、我们的首席法务官兼秘书约翰·米纳多、我们的首席医疗官兼药物开发主管高级副总裁和迈克尔·谢兹林。我们高级管理团队或其他关键员工的过渡，或任何此类人员因任何原因无法联系到，都可能天生难以管理，并可能扰乱我们的运营或业务或以其他方式损害我们的业务，例如，由于我们董事会和管理层的时间和注意力转移以及员工士气下降。除了人才竞争，波士顿地区的特点是生活成本高。因此，我们可能难以吸引有经验的人员到我们的公司，并可能需要花费大量的财政资源来招聘员工，这可能会成功，也可能不会成功。

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我们还拥有帮助我们制定产品开发、临床战略和全球供应链计划的科学和临床顾问，以及帮助我们制定产品商业化战略和品牌规划的销售和营销顾问。这些顾问不是我们的员工，他们可能与其他实体有承诺、咨询或咨询合同，这些实体可能会限制我们对他们的使用，或者可能与其他公司有安排，帮助开发和商业化可能与我们竞争的产品。 

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安全漏洞和对我们信息技术结构的其他破坏可能会危及我们的信息、扰乱我们的业务并使我们承担责任，这将导致我们的业务和声誉受损。

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在我们的正常业务过程中，我们收集、处理和存储敏感数据，包括知识产权、我们的专有业务信息、我们的供应商和业务合作伙伴的信息，以及我们的患者、临床试验参与者和员工的个人身份信息。我们还在很大程度上依赖信息技术系统来运营我们的业务，包括交付我们的产品。我们已经外包了机密信息处理和信息技术结构的要素，因此，我们正在管理与可能或可能访问我们机密信息的第三方的独立供应商关系。同样，我们的业务合作伙伴和其他第三方提供商拥有我们的某些敏感数据。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。尽管我们采取了安全措施，我们庞大而复杂的信息技术和基础设施(以及我们的合作伙伴、供应商和第三方提供商的信息技术和基础设施)可能容易受到黑客的攻击，或者由于员工、合作伙伴、供应商或第三方错误、渎职或其他中断而被攻破。我们、我们的合作伙伴、供应商和其他第三方提供商可能会受到针对我们及其信息安全系统的第三方攻击，这些攻击越来越复杂，是由动机和专业知识广泛的团体和个人发起的，包括有组织犯罪集团、黑客活动家、民族国家和其他人。虽然我们在信息技术和安全以及机密信息保护方面进行了投资，但不能保证我们的努力将防止服务中断或

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安全漏洞。此外，虽然部分或全部的如果我们的员工，以及我们的合作伙伴、供应商和其他第三方供应商远程工作，我们可能更容易受到网络攻击或机密信息的其他损失，以及信息技术系统的中断。任何此类中断、损失或入侵都将严重损害我们的业务运营能力，并将危及我们或我们的合作伙伴、供应商和其他第三方提供商、网络和存储在那里的信息可能被访问、公开披露、丢失或被盗。任何此类信息的获取、披露或其他损失可能会导致法律索赔或诉讼，以及保护个人信息隐私的法律责任、扰乱我们的运营、负面影响我们的财务状况和损害我们的声誉，任何这些都可能产生不利影响。 我们的生意。虽然我们维持网络责任保险，但此保险可能不足以涵盖财务或 我们(或我们的合作伙伴、供应商和第三方提供商)的系统中断或遭到破坏可能造成的其他损失。

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我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会对我们A类普通股的市场价格产生负面影响。

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我们公司注册证书和章程中的条款可能具有延迟或防止控制权变更的效果。这些规定包括：

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此外，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。我们的公司注册证书、我们的章程和特拉华州公司法中的这些和其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得对我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动。

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如果我们发现财务报告的内部控制存在重大缺陷，可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们履行报告义务的能力可能会受到负面影响。 其中每一项都可能对我们A类普通股的交易价格产生负面影响 股票。

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重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。因此，重大弱点增加了我们报告的财务信息包含重大错误的风险。

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我们定期审查和更新我们的内部控制、披露控制和程序以及公司治理政策。此外，根据2002年的萨班斯-奥克斯利法案，我们必须每年报告我们的

目录表

财务报告的内部控制。我们的内部控制制度，无论其设计和运作如何良好，在一定程度上都是以某些假设为基础的，其中包括依赖包括我们的合作伙伴在内的第三方提供的信息的要素。我们的制度只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，确保制度的目标得以实现。如果我们或我们的独立注册会计师事务所认定我们对财务报告的内部控制无效，或者我们发现未来需要改进的领域，这些缺陷可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们A类普通股的价格可能会受到负面影响。

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此外，我们依赖我们的合作伙伴提供与我们的运营结果相关的信息。我们在美国销售Linzess产生的净利润或净亏损部分是根据AbbVie提供的金额确定的，涉及估计和判断的使用，这些估计和判断在未来可能会被修改。我们高度依赖我们的利奈克定合作伙伴及时准确地提供有关利纳克洛德在其各自地区销售所实现的任何收入的信息，对于美国的AbbVie来说，为了准确报告我们的运营结果，开发和商业化该药所产生的成本也是如此。我们的运营结果还取决于我们可能拥有的任何其他许可、合作或其他合作伙伴提供的信息的及时性和准确性，以及我们和我们的合作伙伴对估计和判断的使用。如果我们没有收到及时和准确的信息，或者如果在给定时间点与相关协作或伙伴关系相关的估计活动水平不正确，无论 无论是否是实质性疲软的结果，我们都可能被要求在未来的时期内记录调整。这种调整可能会对我们的财务业绩产生不利影响，这可能会导致我们的A类普通股价格下降。

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如果我们不能得出结论认为我们对我们的财务报告进行了有效的内部控制，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制的有效性提供无保留意见，投资者可能会对我们的财务报表的可靠性失去信心，这可能会导致我们的股价下跌。未能遵守报告要求也可能使我们受到美国证券交易委员会、纳斯达克证券市场或其他监管机构的制裁和/或调查。

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我们预计我们A类普通股的价格将大幅波动。

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由于许多因素，我们A类普通股的市场价格可能会非常不稳定，包括：

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我们的业务可能会因为代理权竞争或某些其他股东行动而受到负面影响。

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对股东的某些行动做出回应可能代价高昂、具有破坏性和耗时，还可能影响我们吸引、留住和激励员工的能力。例如，我们年度股东大会上与股东提案或董事被提名人有关的委托书竞争将需要大量时间，并可能分散我们管理层、其他员工和董事会的注意力。此外，代理权竞争将要求我们招致巨额费用，包括法律费用和委托书征集费用。这些“风险因素”中描述的任何风险的实现都可能对我们A类普通股的市场价格产生重大的不利影响。此外，对于证券经历了波动期的公司，经常会提起集体诉讼。对我们提起的任何此类诉讼都可能导致巨额成本和管理层注意力的转移，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。

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项目1B。项目2。未解决的员工意见

没有。

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项目1C。项目2。网络安全

我们有一个多层次的框架，用于评估、识别、检测和应对合理可预见的网络安全风险和威胁。为了保护我们的信息技术或IT系统免受网络安全威胁，我们使用各种安全工具，帮助及时预防、识别、升级、调查、解决已识别的漏洞和安全事件并从中恢复。如果我们的系统或运营发生重大变化，我们将评估内部和外部对我们数据和系统的安全性、保密性、完整性和可用性的威胁，以及我们运营面临的其他重大风险。我们利用第三方安全服务进行审计、基准测试和改进，并使用各种工具和方法来管理定期测试的网络安全风险，包括由国家标准与技术研究所(NIST)网络安全框架指导的网络安全评估和持续的安全意识培训。我们通过对供应商进行入职调查和持续监控来监督第三方服务提供商。根据供应商的数字足迹、公司概况、域名服务健康状况、互联网协议声誉、外部访问威胁和社会工程环境的性质来评估供应商的风险，根据评估结果，我们进行调查，可能包括完成安全问卷、现场评估、扫描或其他技术评估。我们还通过定期漏洞扫描、模拟网络钓鱼测试、渗透测试和威胁情报馈送，持续监控和评估我们的网络安全态势和性能。这些评估的结果将报告给董事会审计委员会。

我们已经制定了事件响应计划，旨在协调我们和我们的第三方安全服务提供商为准备应对网络安全事件和从网络安全事件中恢复所采取的活动，其中包括对事件进行分类、评估严重性、调查、上报、控制和补救的流程，以及遵守潜在适用的法律义务和减轻任何声誉损害的流程。

我们的业务战略、运营结果和财务状况并未因之前发现的网络安全事件而受到重大影响，但我们不能保证它们在未来不会受到此类风险或任何未来重大事件的重大影响。有关我们的网络安全相关风险的更多信息，请参阅本年度报告10-K表中其他部分的第1A项风险因素。

公司首席信息官(CIO)负责制定和实施我们的信息安全计划，并向董事会和管理层审计委员会报告网络安全事项。我们的首席信息官拥有20多年的网络安全经验，担任过涉及信息安全、制定网络安全战略和实施网络安全计划的各种职务。

我们的董事会负责全面监督我们的企业风险管理活动，我们的每个董事会委员会协助董事会发挥风险监督的作用。董事会审计委员会监督我们的网络安全风险，并至少每年一次收到我们的首席信息官就各种网络安全问题提交的定期报告，包括风险评估、缓解战略、新出现的风险领域、事件和行业趋势以及其他重要领域。在得知影响我们的IT系统或数据的重大网络安全事件后，审计委员会将立即与管理层合作，制定缓解计划并审查该计划的遵守情况，并确保遵守任何外部监管或披露要求，包括任何重大网络安全违规行为的披露。

第2项。第二项：属性

我们的公司总部位于马萨诸塞州波士顿，根据我们将于2030年6月到期的租约，截至2023年12月31日，我们在那里占用了约39,000平方英尺的办公空间。我们在瑞士巴塞尔也有业务。我们相信，我们的设施在可预见的未来是适合和足够满足我们的需要的。

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项目3.合作伙伴关系法律诉讼

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没有。

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第4项。第二项：煤矿安全信息披露

不适用。

目录表

第II部

第5项。以下项目：注册人普通股市场Y、相关股东事项和发行人购买股权证券

我们的A类普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码是“IRWD”。我们的股票自2010年2月3日起公开交易。截至2024年1月31日，我们A类普通股的登记股东有29人。记录持有人的数量是根据在该日期登记在公司账簿上的实际持有人人数计算的，不包括“街道名称”股票的持有人或托管人所保存的证券头寸清单中所列的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。

根据可能适用于当时已发行优先股的任何优先股的优惠，A类普通股的持有者有权在董事会可能不时决定发放的任何股息中平等分享。如果以普通股或收购普通股的权利的形式支付股息，A类普通股的持有者将获得A类普通股，或根据具体情况获得A类普通股的收购权利。

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股利，目前我们预计在可预见的未来也不会宣布或支付我们的股本的现金股利。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为运营和任何业务、产品和技术的收购或其他战略交易提供资金。未来与我们的股息政策有关的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括未来的收益、资本要求、财务状况、未来前景、合同限制和契约以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。

S-K条例第201(D)项“根据股权补偿计划授权发行的证券”要求披露的信息在本10-K表格年度报告第III部分第12项下参考。

企业绩效图表

以下业绩图表和相关信息不应被视为“征集材料”或已向美国证券交易委员会“备案”，也不应通过引用将此类信息纳入根据1933年证券法(修订本)或证券法提交的任何未来备案文件，除非我们特别通过引用将其纳入此类备案文件。

2019年4月1日，我们完成了对我们的可溶性鸟苷晚期环化酶(SGC)业务和某些其他资产和负债的分离，成立了一家独立的、独立的上市公司Cyclarion。分离的实现方式是，通过向截至2019年3月19日收盘时登记在册的股东派发Cyclarion普通股的股息，将Cyclarion的所有流通股(无面值)分配给我们的股东。

下图比较了我们的A类普通股与纳斯达克基准TR指数(美国)的表现。以及纳斯达克生物技术指数(美国)2018年12月31日至2023年12月31日。比较假设在2018年12月31日收盘后投资于我们的A类普通股和每个呈现的指数的资金为100美元，并假设股息(不包括与分离相关的任何Cyclarie普通股)进行再投资。下图中反映的分离日期之前期间的总回报已根据分离的影响进行了调整，以排除sgc业务。

目录表

五年累计总收益比较

在纳斯达克美国基准指数中，

纳斯达克生物技术指数，

和Ironwood PharmPharmticals，Inc.

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第六项。选定的财务数据

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保留。

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第7项。以下项目：管理层的讨论与分析财务状况和经营业绩

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前瞻性信息

关于我们的财务状况和经营结果的以下讨论应与我们的合并财务报表以及本年度报告中以Form 10-K形式出现的这些财务报表的附注一起阅读。本讨论包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，例如本10-K年度报告第1A项“风险因素”中所述的那些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

对截至2022年12月31日的财年与截至2021年12月31日的财年的财务状况和经营结果的讨论和分析，包含在我们于2023年2月16日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的财年的Form 10-K年度报告的第二部分，第7项-“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”。

概述

我们是一家GI保健公司，致力于推进GI疾病的治疗，并重新定义GI患者的护理标准。我们专注于在重大未得到满足的需求领域开发创新的GI产品机会并将其商业化，利用我们在GI疾病方面展示的专业知识和能力。

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林泽斯^®我们的商业产品利纳氯肽是美国FDA批准的第一个被称为GC-C激动剂的GI药物类别的产品，适用于患有IBS-C或CIC的成年男性和女性，以及患有FC的6-17岁儿童患者。Linzess适用于美国、墨西哥和沙特阿拉伯患有IBS-C或慢性便秘的成年男性和女性，适用于日本患有IBS-C或慢性便秘的成年男性和女性，适用于中国的IBS-C，以及适用于美国6-17岁患有FC的儿童患者。^®加拿大患有IBS-C或CIC的成年男性和女性，以及某些欧洲国家患有IBS-C的成年男性和女性。

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我们与世界领先的制药公司建立了战略合作伙伴关系，以支持利纳氯肽的开发和商业化，其中包括美国的AbbVie和除中国(包括香港和澳门)和日本以外的世界所有国家，中国的阿斯利康(包括香港和澳门)和日本的阿斯利康。

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我们还致力于利用我们在GI领域的领先开发和商业化能力，为GI患者带来更多的治疗选择。

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2023年6月，我们完成了收购VectivBio已发行普通股的要约。2023年12月，我们完成了排挤合并，收购了所有剩余股份。如附注10所述，收购VectivBio的部分资金来自一项新的循环信贷安排或循环信贷安排下的4.0亿美元借款。债务，我们的合并财务报表包括在本年度报告的Form 10-K中。通过此次收购，该公司正在推进阿帕鲁肽，这是一种下一代GLP-2的合成肽类似物，用于治疗包括SBS-IF在内的罕见胃肠道疾病，以及几项早期资产。

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2021年11月，我们与Cour签订了Cour合作协议，授予我们在美国研究、开发、制造和商业化含有CNP-104的产品的独家许可，CNP-104是一种耐受性免疫修饰纳米颗粒，用于治疗PBC。

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我们还在研发一种GC-C激动剂IW-3300，用于内脏疼痛的潜在治疗，如IC/BPS和子宫内膜异位症。

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到目前为止，我们的大部分活动都致力于利纳氯肽的研究、开发和商业化，以及我们其他候选产品的研究和开发。在截至2019年12月31日的年度之前，我们自成立以来每年都出现净亏损。在截至2023年12月31日的一年中，我们录得约10亿美元的净亏损，其中包括与收购VectivBio相关的约11亿美元的费用，这些费用与收购的正在进行的研发或IPR&D有关。截至2022年和2021年，我们的净收益分别为1.751亿美元和5.284亿美元。截至2023年12月31日，我们有一个

目录表

累计赤字约17亿美元。我们无法预测未来任何亏损的程度，也无法保证我们的公司将能够保持正现金流。

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我们于1998年1月5日在特拉华州注册成立，名称为Microbia，Inc.。2008年4月7日，我们更名为Ironwood PharmPharmticals，Inc.。我们经营一个可报告的业务部门-人类治疗。

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2023年主要金融亮点

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财务运营概述

收入。我们的收入主要来自我们与利纳氯肽的研发和商业化有关的合作安排和许可协议。

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我们的大部分收入来自Linzess在美国的销售。我们记录我们在美国销售Linzess的净利润和亏损减去净商业费用后的份额，并将支付给AbbVie和来自AbbVie的和解付款作为合作费用或合作安排收入(视情况而定)列报。净利润或亏损包括对第三方客户的净销售额和在美国的再许可收入减去销售商品的成本以及销售、一般和行政费用。虽然我们预计净销售额将随着时间的推移而增加，但AbbVie与我们之间的和解付款，导致合作安排收入或合作费用，可能会根据双方产生的销售、一般和管理费用的比率而波动。此外，我们的合作安排收入可能会因根据我们当前和未来的战略合作伙伴关系收到和承认的许可费和临床和商业里程碑的时间和金额，以及在欧洲、加拿大、墨西哥、日本或中国市场或任何其他获得批准并商业化的市场销售利纳氯肽的时间和金额而产生波动。

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收入成本。收入成本主要包括与向我们的合作伙伴销售利纳氯肽原料药、成品和制成品相关的成本，这些成本通常发生在原料销售的原料药、成品和制成品发货时，这些材料已经通过了合作伙伴对我们美国以外的某些合作伙伴的验收要求。

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研究与开发。 我们研发战略的核心是利用我们在胃肠道疾病方面展示的专业知识和能力，为患者带来多种药物。研究和开发费用包括与研究和开发产品和候选产品有关的费用。这些费用主要包括薪酬、福利和其他与员工相关的费用、研发相关设施成本、与非临床研究和临床试验活动相关的第三方合同成本、制造工艺开发、第三方制造设施的监管注册，以及我们候选产品的许可费。

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目录表

研究和开发费用包括根据我们关于利纳氯肽的合作协议中的成本分摊条款持续欠AbbVie的金额。根据本协议收到的研究和开发活动的报销将从研究和开发费用中扣除。

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利纳克洛德。我们的商业产品Linzess已在美国上市，用于治疗成人IBS-C或CIC，以及用于6-17岁儿童患者的FC。在世界上某些国家，包括日本中国和一些欧盟国家，患有IBS-C或CIC的成年男性和女性也可以使用利纳氯肽。

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我们和AbbVie继续探索提高Linzess临床概况的方法，通过研究Linacloide在其他适应症、人群和配方中的应用，以评估其治疗各种疾病的潜力。2020年9月，基于Linaclotie 290 MCG关于成年IBS-C患者腹胀、疼痛和不适的总体腹部症状的IIIb期数据，美国FDA批准我们的sNDA在其批准的标签中包含Linzess疗效的更全面描述。

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此外，我们和AbbVie已经与美国FDA建立了非临床和临床上市后计划，以了解Linzess在儿科患者中的安全性和有效性。2021年8月，美国FDA根据迄今在儿科研究中产生的临床安全性数据，批准了Linzess的修订标签。最新的标签将严重脱水风险和禁止儿童使用的方框警告修改为两岁以下的儿童。此前，盒装警告和禁忌分别适用于所有18岁以下和6岁以下的儿童。 2023年6月，美国FDA批准Linzess作为6-17岁FC儿童患者的每日一次治疗药物，使Linzess成为FDA批准的第一种也是唯一一种FDA批准的针对FC的处方药。Linzess在6岁以下FC患者或18岁以下IBS-C患者中的安全性和有效性尚未确定。IBS-C和FC的其他儿科临床计划正在进行中。

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阿帕鲁肽。参考收购的正在进行的研究和开发.

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CNP-104。通过Cour合作协议，我们和Cour正在开发用于治疗PBC的CNP-104，PBC是一种针对肝脏的罕见自身免疫性疾病。2021年12月，美国FDA授予CNP-104快速通道称号。Cour目前正在进行一项临床研究，以评估CNP-104在PBC患者中的安全性、耐受性、药效学效果和疗效，预计2024年第三季度将公布TOPLINE数据。

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IW-3300。我们正在开发一种GC-C激动剂IW-3300，用于治疗内脏疼痛，包括IC/BPS和子宫内膜异位症。我们成功地完成了第一阶段的研究，以评估IW-3300在健康志愿者中的安全性和耐受性，并正在继续IC/BPS的第二阶段概念验证研究。

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IW-3718。我们正在开发IW-3718，一种胃保留胆汁酸隔离剂的配方，用于潜在的治疗难治性胃食道反流病，或难治性GERD。2020年9月，我们宣布，评估IW-3718治疗难治性GERD的两个相同的第三阶段试验中，有一个不符合与计划的早期疗效评估相关的预先指定的标准，根据这些发现，我们停止了IW-3718的开发。

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早期研发。我们的早期研发工作一直专注于支持我们的开发阶段GI计划，包括探索某些内部计划进一步发展的战略选择，以及评估外部开发阶段的GI计划。

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目录表

下表分别列出了截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度与我们产品流水线相关的研发费用。这些费用主要涉及薪酬、福利和其他与员工相关的费用，以及与我们的产品候选产品的非临床研究和临床试验成本相关的外部成本。我们将与设施、折旧、基于份额的薪酬、研发支持服务和某些其他成本相关的成本直接分配给项目。

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确保新药获得监管批准的漫长过程需要花费大量资源。我们未能获得监管批准或延迟获得监管批准，都将对我们的产品开发努力和我们的整体业务产生重大不利影响。

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我们和AbbVie正在探索开发机会，通过研究Linacloide在其他适应症、人群和配方中的应用来提高Linzess的临床形象，以评估其治疗各种疾病的潜力。我们目前不能以任何程度的确定性估计我们未来将需要花费多少时间或金钱来开发更多的适应症、人群或配方。

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考虑到医药产品开发的内在不确定性，我们无法以任何程度的确定性估计我们的计划将如何发展，因此也无法估计获得监管部门批准将其推向市场所需的时间或资金。

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由于这些围绕任何批准的时间和结果的不确定性，我们目前无法准确估计利纳氯肽的用途何时(如果有的话)将在其目前批准的适应症范围内扩大；是否或何时将在其当前的市场、适应症、人口或配方之外开发；或者我们的任何其他候选产品何时将产生收入和现金流。

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我们在我们的管道中进行谨慎的投资，为我们的开发计划的每个后续阶段提供资金的承诺取决于是否收到明确的支持性数据。此外，我们打算获得符合我们核心战略的外部发现的候选药物。在评估这些潜在资产时，我们采用与投资于内部发现的资产相同的投资标准。

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我们候选产品的成功开发具有很高的不确定性，并受到许多风险的影响，包括但不限于：

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目录表

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