10-K

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如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ No ☒

如果注册人不需要根据《法案》第13条或第15条（d）款提交报告，则用复选标记进行标记。 yes ☐ No ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。YES ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。YES ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

根据纳斯达克全球市场报告的注册人普通股股票的收盘价1.26美元，注册人的非关联公司在2023年6月30日持有的有表决权股票的总市值约为 $28.2百万.此计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的关联人。

注册人2024年股东周年大会的最终委托书（“委托书”）的部分内容以引用的方式纳入本年度报告的第三部分，表格10—K。该委托声明将于本报告所涉财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。除本表10—K中以引用方式特别纳入的信息外，委托书不视为作为本表10—K的一部分提交.

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。我们打算将这类前瞻性陈述纳入修订后的1933年《证券法》第27A节和修订后的1934年《证券交易法》第21E节中关于前瞻性陈述的安全港条款。除本Form 10-K年度报告中包含的历史事实的陈述外，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、候选产品、临床开发计划和预期、预期产品、产品批准、研发成本、成功的时间和可能性、以及未来经营和结果的管理计划和目标的陈述，均属前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“设想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中有关Form 10-K的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅在10-K表格年度报告发表之日发表，受一些重要因素的影响，这些因素可能导致实际结果与前瞻性陈述中的结果大不相同，包括本年度报告10-K表格中题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”部分所描述的风险、不确定因素和假设。这些前瞻性陈述存在许多风险，包括但不限于以下几点：

由于前瞻性陈述本身就会受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。而且，新的风险因素和不确定因素可能会不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述将被证明是准确的。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。

您应完整阅读这份Form 10-K年度报告和我们在Form 10-K年度报告中引用的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明对我们所有的前瞻性声明进行限定。

所有提及的“Candel”、“我们”或“公司”均指Candel治疗公司及其子公司。

我们的业务面临许多风险和不确定因素，包括本10-K表格年度报告第I部分第1A项--风险因素中更全面描述的风险和不确定因素。在投资我们的普通股时，您应该仔细考虑这些风险和不确定性。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发现成的病毒免疫疗法，引发个性化的系统性抗肿瘤免疫反应，帮助患者抗击癌症。我们的工程病毒旨在通过病毒直接介导的癌细胞细胞毒作用，诱导由于免疫原性细胞死亡而产生的全身抗肿瘤反应，从而释放肿瘤新抗原，并在注射部位创造促炎微环境。这是为了导致针对注射的肿瘤和未注射的远处转移的原位疫苗接种。我们的病毒免疫治疗方法利用肿瘤内注射基因工程病毒来诱导肿瘤细胞死亡，并引发全身抗肿瘤反应。局部给药使我们能够实现这些效果，同时将全身毒性降至最低。据信，这些病毒免疫疗法诱导的免疫细胞针对患者特定的肿瘤抗原，潜在地改善免疫“热”肿瘤的反应，同时渗透到肿瘤微环境，将免疫反应有限的非炎症性“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。虽然我们的候选产品直接注射到肿瘤中，但我们在临床前研究和临床试验中观察到了系统免疫反应，这可能表明我们的候选产品有可能诱导针对远端未注射肿瘤的系统免疫反应，也称为“非镜检”效应。

我们相信病毒免疫疗法是当今最有前途的癌症治疗方法之一。我们的目标是通过病毒免疫疗法进一步改善患者的预后，为每种肿瘤类型选择最佳载体、特定的转基因和临床适应症，同时优化产品候选属性，例如高效价配方、诱导系统性抗肿瘤免疫的肿瘤内给药以及可能降低患者和临床医生后勤障碍的储存条件。

我们已经建立了两个临床现成的病毒免疫治疗平台，分别基于新的、遗传化腺病毒和单纯疱疹病毒(HSV)的构建。

我们最先进的候选产品CAN-2409是现成的腺病毒候选产品，与前药万乃洛韦联合使用，已在一系列实体肿瘤适应症中产生了良好的临床活性。CAN-2409目前正在进行以下临床试验：

我们基于HSV的主要候选产品CAN-3110目前正处于研究人员赞助的第一阶段临床试验中，这是我们治疗复发高级别胶质瘤(HGG)的初步目标适应症。2024年2月，我们宣布FDA批准了CAN-3110的快速通道指定，用于治疗复发的HGG患者，以提高总体生存率。这些患者SOC治疗失败，预后较差(预计总存活率

数据表明，CAN-3110耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性；单次给药达到11.6个月的MOS；有证据表明持续存在单纯疱疹病毒1型(HSV-1)抗原和与作用机制一致的HSV-1复制，以及强有力的证据表明免疫激活。2023年5月，我们在美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)年会上的口头报告中展示了这项正在进行的临床试验的临床和生物标记物数据，其中我们报告了截至2023年4月20日数据截止时，A组(n=41)持续11.8个月的MOS和B组(n=9)持续12.0个月的MOS。安全性和耐受性数据显示，A组和B组均未出现剂量限制毒性。

2023年10月，我们联合发表了一篇文章自然界据报道，使用CAN-3110治疗的复发HGG患者的生存期延长与免疫激活有关。值得注意的是，新数据报告了66%的抗HSV1抗体阳性患者的存活率增加(平均为14.2个月)。免疫状态与存活率呈正相关，既有先前存在HSV1抗体的患者(治疗前)，也有33%的患者在单次注射CAN-3110后出现抗HSV1抗体，尽管基线为阴性。在多灶性疾病患者的注射和非注射皮损中都观察到了临床反应。在A组和B组均观察到显著的肿瘤反应，B组患者在接受CAN-3110治疗大约一年后肿瘤体积持续缩小。这名患者的临床反应，在数据截止时的随访中，在没有额外治疗的情况下继续。对治疗后样本的分析表明，注射和未注射的肿瘤组织中均有HSV抗原持续表达和复制的证据，与CD8+T细胞渗透有关。免疫激活的程度，通过基因图谱和治疗后样本中免疫细胞的量化来衡量，与抗HSV1抗体的存在和存活率有关。存活率也与循环T细胞中T细胞库的多样性有关，这表明接受CAN-3110治疗的患者能够对病毒产生不同的免疫反应，在溶瘤过程中释放的肿瘤抗原提高了存活率。

我们正在进行一项名为ARM C的临床试验的扩展，在该试验中，复发的HGG患者将接受CAN-3110的重复剂量方案(在四个月内最多注射六次)。来自ARM C的临床数据将有助于评估多次注射是否会增加MoS。这项临床试验延期得到了突破癌症基金会的支持。

我们还在使用我们专有的INTUTEN？Discovery平台设计其他新型的病毒免疫疗法候选药物，这是一个系统的、基于HSV的迭代发现平台，利用人类生物学和先进的分析方法来创建实体肿瘤的新病毒免疫疗法候选药物。2022年10月，我们与宾夕法尼亚大学(UPenn)细胞免疫疗法中心合作，研究基于我们的INSTUTEN Discovery平台的新型病毒免疫疗法候选者的影响，以加强宾夕法尼亚大学研究性CAR-T细胞疗法在难以治疗的实体肿瘤中的活性。

2023年11月，在SITC 2023年会期间，我们展示了两张海报，描述了该平台的关键要素以及来自启迪发现平台的第一个实验代理的开发。这种名为Alpha-201 Macro1的新药是一种研究中的病毒免疫疗法，旨在干扰CD47/Sirpα途径并激活天然免疫监视。结果显示，在肺癌和乳腺癌的临床前模型中，局部给药后具有单一治疗活性。在SITC上展示的其他临床前数据证实，INTUTEN®Advanced Analytics套件能够预测武装病毒载体的最佳基因有效载荷组合，从而能够设计潜在的组合疗法来克服肿瘤耐药性，特别是在对ICI治疗具有耐药性的癌症中。

2024年3月，我们宣布在美国癌症研究协会(AACR)2024年年会上接受一篇摘要，该摘要与我们的INITTEN®Discovery平台的第二位候选人有关，这是一种用于诱导第三淋巴样结构的一流多模式免疫疗法，作为实体肿瘤的新治疗策略。

我们目前在包括美国、欧洲和亚洲在内的主要市场拥有我们项目的开发权和商业化权利，使我们能够在准备商业化努力时控制这些地区的开发并寻求批准。

我们于2003年6月在特拉华州成立，名称为Advantagene，Inc.(Advantagene)。2019年12月，Advantagene授权了Periphagen的几乎所有资产，Periphagen是一家专注于将HSV作为基因治疗载体进行工程的公司，并于2020年9月从麻省总医院(MGB)获得了CAN-3110的授权。2020年12月，我们正式从Advantagene更名为Candel Treateutics，Inc.我们于2021年7月完成了首次公开募股。

我们的目标是开发一流和一流的病毒免疫疗法，以改变癌症患者的生活。我们计划开发和商业化我们的两个最先进的候选产品，CAN-2409和CAN-3110，用于

治疗广泛的实体肿瘤适应症，同时继续通过我们的发现平台建立我们的管道. 我们的策略的关键元素包括以下几点：

传统的癌症治疗方法(化疗、放疗和手术)往往不能100%根除肿瘤细胞，这往往会导致肿瘤进展或复发。因此，对许多癌症患者来说，深刻而持久的反应仍然难以捉摸。传统上，手术和/或放射治疗用于局部肿瘤清除，而化疗药物的目标是全身清除肿瘤细胞。然而，这些治疗方式往往受到毒性的限制。

免疫治疗是一种相对较新的治疗方式，它扩展了抗癌治疗的范式。FDA批准的免疫疗法包括细胞因子、细胞疗法和抗体，包括ICIS。人们一直关注利用免疫系统的效应器T细胞臂进行肿瘤特异性免疫。过继T细胞治疗

已经显示出积极的结果，但在实体肿瘤中活性有限，不能广泛使用。疫苗方法的复杂性从多肽抗原到自体或同种异体肿瘤细胞产品。单抗原法的优点是易于制造和生产，但它们的根本缺点是可能与患者特定的肿瘤或免疫系统无关，或容易被抗性克隆绕过。细胞疫苗不容易扩展，而且异体疫苗可能不会携带患者肿瘤表达的相关抗原。抗PD-1和抗PD-L1抗体等ICIS改变了不同癌症适应症的治疗模式。然而，只有大约15%到40%的患者对这种治疗有反应。

我们专注于病毒免疫治疗方法的开发，这些方法基于广泛的研究历史。最初，这些药物的作用机制被认为只基于病毒诱导癌细胞溶解和溶解肿瘤的能力。后来，病毒免疫治疗被证明可以诱导免疫原性细胞死亡。病毒衣壳蛋白的促炎作用可能会增强这种作用。随着ICIS和免疫疗法作为核心治疗手段的戏剧性出现，病毒介导的免疫刺激方面的重要性变得更加广泛。目前了解的病毒免疫疗法的普遍作用机制是独特的，它结合了抗肿瘤细胞毒成分和免疫刺激成分。总而言之，这些方式导致对注射的肿瘤产生“原位接种”效应，然后对未注射的远处转移瘤产生影响。

将这种治疗方法与ICI治疗或放射治疗配对是基于强大的机制基础，并在癌症的实验模型中显示出希望。据观察，对ICI反应最差的肿瘤通常以低水平的淋巴细胞渗透和低水平的PD-L1表达或不表达为特征；它们被称为“冷”瘤。我们的重点领域之一是将免疫抑制的“冷”肿瘤转化为免疫活性的“热”肿瘤，从而提高它们对ICI或其他治疗方法(如放射治疗)的反应性。

理想的临床属性。病毒免疫疗法具有对癌症治疗很重要的属性。这些药物是现成的，它们已被证明可以刺激大多数患者的局部和系统免疫反应，导致个性化的抗肿瘤免疫反应。相比之下，个性化的细胞免疫疗法需要针对每个患者特定的制造工艺。2015年，FDA批准了第一种病毒免疫疗法，为这类药物中的其他药物可能具有类似的潜力提供了支持。此外，各种免疫疗法的几项临床试验中显示的安全性数据支持将病毒免疫疗法与其他药物结合的能力，因为重叠的副作用可能较少。

我们的免疫治疗平台。我们的两个临床平台，一个基于腺病毒，另一个基于HSV，提供不同和互补的属性集，使我们能够利用最适合特定临床应用的候选产品。

我们拥有先进的后期和早期临床试验流水线，拥有两个最先进的候选产品CAN-2409和CAN-3110。

CAN-2409，前身为基因介导的细胞毒性免疫疗法(GMCI)，是我们最先进的候选产品。这是一种复制缺陷的腺病毒，已经过基因改造，可以表达编码HSV-胸苷激酶的基因。这种酶在肿瘤部位激活前药万乃洛韦，这是一种广泛可用的、通常耐受性良好的抗病毒药物，产生强大的患者特异性抗肿瘤免疫反应。我们认为，行动机制有三个关键方面。首先，直接的细胞杀伤活性是基于万乃洛韦转化为一种有毒的核苷酸类似物，破坏DNA的合成和修复。这种现象优先发生在活跃分裂的癌细胞中，从而提供肿瘤特异性。这种DNA修复抑制也被假设为CAN-2409与放射治疗联合使用时令人鼓舞的临床前和临床活性背后的机制解释，这种治疗方法已知会导致DNA断裂，需要修复才能继续细胞存活。其次，腺病毒衣壳蛋白本身还通过建立促炎肿瘤微环境直接触发免疫炎症反应，导致促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达，这些细胞因子、趋化因子和黏附分子有助于针对肿瘤抗原的最佳免疫条件，而肿瘤抗原是由形成的有毒核苷酸类似物直接释放在肿瘤微环境中的。总之，这导致了抗肿瘤效应细胞的募集、激活和增殖，特别是CD8+细胞毒性T细胞。因此，肿瘤细胞的局部死亡释放了许多可以被患者自己的免疫系统识别的抗原，从而训练免疫系统识别、靶向和摧毁携带相同抗原的癌细胞，这些癌细胞已经扩散到身体的其他部位。

到目前为止，CAN-2409已经用于1000多名癌症患者，其中许多人正在进行安慰剂对照的随机临床试验。总体而言，我们已经在一系列实体肿瘤适应症中使用CAN-2409进行了10多项临床试验。我们已经看到CAN-2409在单一治疗和与放射治疗、ICI治疗、雄激素剥夺治疗(ADT)、化疗和手术相结合的环境中令人鼓舞的临床活性和良好的耐受性。根据我们迄今为止产生的全部临床数据，我们目前正在寻求肺癌、胰腺癌和前列腺癌的适应症，我们相信这些适应症都有巨大的潜力来满足未得到满足的需求。

我们正在与FDA达成协议，通过SPA流程与包括放射治疗和可选ADT的SoC相结合，在新诊断的中高风险患者的局限性前列腺癌中进行CAN-2409的3期临床试验。我们的SPA让FDA同意，如果我们在试验中实现主要终点，我们试验设计的关键终点和特定关键元素足以支持未来的营销应用。该临床试验是随机、三盲、安慰剂对照的。它的目标是招募大约700名患者，并于2021年9月完全纳入711名患者，预计2024年第四季度将公布TOPLINE数据。我们还获得了FDA的快速通道指定，用于开发CAN-2409与放射治疗相结合的局部原发性前列腺癌，以提高局部控制率，减少复发和提高无瘤存活率。我们预计，如果试验成功，如果我们获得FDA的批准，CAN-2409可能会成为30多年来FDA批准的第一种新的药物疗法，作为美国每年超过10万名新诊断为局限性前列腺癌的患者的一线疗法。

我们还完成了CAN-2409的第二阶段临床试验，作为积极监测下的新诊断前列腺癌患者的单一疗法。这项试验招募了187名患有低危、中危和某些高危局限性前列腺癌的患者。我们预计将在2024年第四季度公布背线数据。我们相信，如果这项试验成功，可以将CAN-2409定位为低风险和中等风险前列腺癌患者的一线单一疗法，从而有意义地扩大可寻址的患者群体。

在NSCLC中，我们在一项聚焦于1期生物标记物的机会窗临床试验中观察到了CAN-2409的单一治疗活性。2020年，我们启动了一项第二阶段临床试验，评估CAN-2409与PD-(L)1检查点抑制剂联合用于对PD-(L)1ICI反应不足的患者。这项开放标签临床试验最初经过修改，目标是在两个不同的队列中招募大约80名III/IV期非小细胞肺癌患者。根据注册时对ICI的响应来定义队列。队列1针对登记时患有稳定疾病的患者。队列2纳入ICI治疗至少18周后进展性疾病的患者。患者将继续使用他们最初的检查点抑制剂进行治疗，并将CAN-2409添加到他们的方案中。这项试验的主要疗效终点是根据RECIST标准衡量的肿瘤反应，包括总应答率(ORR)和/或疾病控制率(DCR)。我们在2022年6月的ASCO年会和2022年12月的研发日期间报告了这项试验的初步数据。2023年9月宣布的更新进一步支持了这些数据，该更新基于2023年8月1日的数据截止日期。在2023年9月的这份公告中，我们提供了最新的数据，显示了局部和全身抗肿瘤活性的证据；进入试验的疾病进展患者的DCR为77%(20/26)；持续和持续的临床反应超过1年；肿瘤进展轨迹的有利变化；大多数患者RECIST靶点的肿瘤大小减小；14/21患者的未注射肿瘤大小减少(67%)；1和2队列的总有效率为13%(4/30)；持久的疾病稳定转化为令人鼓舞的无进展生存的初步证据；持续诱导局部和全身的细胞毒性T细胞反应；CD8+T细胞在肿瘤微环境中的渗透增加；全身性效应T细胞的扩张和外周血中可溶性颗粒酶B水平的增加；和良好的安全性/耐受性数据，大多数与治疗相关的不良事件为1/2级。2023年12月，随着我们完成队列2的目标登记，这项研究的招募暂停。我们获得了FDA的快速通道指定，用于CAN-2409联合万乃洛韦与培布罗利单抗联合治疗，以改善对一线PD-(L)1抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌III/IV期患者的生存或延缓进展，这些患者在2023年4月没有激活分子驱动程序突变或已在定向分子治疗中取得进展。我们预计将在2024年第二季度公布TOPLINE总体生存数据。

在先前的1b期试验中，与历史试验结果相比，在SOC的基础上加用CAN-2409治疗的胰腺癌患者显示出比仅用现有SOC治疗的患者的预期存活时间更长的存活时间。此外，在有治疗前后肿瘤活检的患者组中，观察到CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞的数量在统计学上显著增加。我们已经启动了一项随机的第二阶段临床试验，评估CAN-2409在交界性可切除胰腺癌中的作用。2023年3月，结合我们的成本管理和动态投资组合管理计划，我们决定暂停这项随机第二阶段临床试验的新登记，但需要额外的资金。尽管患者登记暂停，但我们在2023年第四季度提供了初步临床数据。最初的数据显示，在接受CAN-2409治疗的患者中，患者的存活时间延长并持续，但在对照组中没有。我们观察到两组患者在治疗后24个月和36个月时的生存曲线分离，估计存活率为71%，而对照组的存活率为16.7%。2023年12月，我们获得FDA指定的用于治疗PDAC患者的CAN-2409加前药(万乃洛韦)的快速通道，以提高总体生存率。我们预计将在2024年第二季度提交最新的生存数据。

我们的第二个病毒免疫治疗平台是基于一种新型的下一代转基因HSV，它可以诱导肿瘤特异性溶瘤。基于HSV的平台使我们能够生成复制能力强和复制缺陷的候选病毒产品，以及在载体中克隆最多五个转基因的能力，这将使我们能够针对不同的肿瘤环境优化我们的病毒图谱。CAN-3110是我们第一个基于HSV的候选产品，其设计旨在增强特异性和肿瘤细胞杀伤力，同时将对健康组织的毒性降至最低。CAN-3110是

以前称为rQNestin34.5v.2。研究人员赞助的1b期临床试验正在进行中，使用CAN-3110作为我们复发性HGG的初始目标适应症，我们在2021年11月报告了更多的生物标记物结果。在2022年12月的研究和开发日期间，我们提供了最新的数据，表明该治疗耐受性良好，没有观察到剂量限制毒性。这一点在2023年5月ASGCT年会上的一次口头陈述中得到了进一步的支持，在会上，我们基于2023年4月20日的数据截止日期，报告了单剂服用A组11.8个月和B组12.0个月的MOS。此外，数据显示免疫激活和持续的HSV-1抗原和HSV-1复制的证据与作用机制一致。单次注射CAN-3110治疗的首批41名患者的临床和生物标记物数据发表在自然界2023年10月FDA已授予CAN—3110快速通道指定，用于治疗复发性HGG患者，以提高2024年2月的总体生存率。我们目前正在评估多次剂量CAN—3110在复发性HGG中的作用，该研究得到了突破癌症基金会的支持。

基于CAN—3110的分子靶向，我们认为未来可以在更广泛的适应症范围中进行评估，如其他神经系统肿瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、甲状腺肿瘤和乳腺癌。

此外，我们正在基于我们的INTUTEN？Discovery平台开展新颖的发现项目。2023年11月，在SITC 2023年会期间，我们展示了两张海报，描述了该平台的关键要素以及来自INITTEN？Discovery平台的第一个实验代理的开发。第一种药物是Alpha-201 Macro1，是一种研究中的病毒免疫疗法，旨在干扰CD47/Sirpα途径并激活天然免疫监视。结果显示，在肺癌的临床前模型中，局部给药后具有单一治疗活性。在SITC上展示的其他临床前数据证实，INTUTEN®Advanced Analytics套件能够预测武装病毒载体的最佳基因有效载荷组合，从而能够设计潜在的组合疗法来克服肿瘤耐药性，特别是在对ICI治疗具有耐药性的癌症中。

2024年3月，我们宣布在AACR 2024年年会上接受一篇摘要，该摘要与我们的INITTEN®Discovery平台的第二位候选人有关，该平台是一种一流的多模式免疫疗法，用于诱导第三级淋巴结构，作为实体肿瘤的新治疗策略。

我们拥有最先进的临床试验的四个适应症是局限性前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和复发的HGG。这些类型的癌症提供了大量的市场机会，也使未来扩展到其他实体肿瘤的指征成为可能。

前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因，代表着很高的医疗负担和未得到满足的需求。前列腺癌治疗市场预计到2026年将增长到161亿美元以上。在美国，每年大约有20万名男性被诊断出患有前列腺癌，每年有超过3万人死亡。尽管大多数死亡发生在晚期转移性疾病的患者中，但在美国，大多数前列腺癌患者每年约有15万人在疾病的早期被初步诊断，其中约10.5万人被认为具有中高进展风险，约4.5万人被认为是低风险。

对于中高危患者，SOC是根治性前列腺切除术和放射治疗，通常结合雄激素剥夺治疗或化学去势。这些治疗具有很高的潜在改变生命的副作用，包括大小便失禁和勃起功能障碍。因此，对一种新的治疗方法的需求尚未得到满足，这种治疗方法能够预防或防止疾病发展到后期，而不会产生与目前的SOC相关的负担沉重的副作用。权衡疗效和与治疗相关的副作用之间的平衡，约10%的中等风险患者和约40%的低风险患者在咨询医生后决定采用一种被称为主动监测的密切监测方法，包括定期成像、生物标记物评估和活组织检查。在这种早期、本地化的环境中，SoC留下了大量的需求未得到解决。

作为PSA筛查计划的结果，大多数患者在疾病的早期阶段被诊断为低级别、低体积、无症状的前列腺癌。目前的筛查方法不足以确定哪些患者最有可能进展。由于目前可用的治疗的副作用和并发症，人们非常希望推迟或防止需要根治性治疗。因此，许多符合国家综合癌症网络(NCCN)低风险前列腺癌指南的前列腺癌患者选择不接受治疗，并接受名为主动监测(AS)的高强度监测计划，作为他们首选的初始疗程。然而，在确诊的10年内，21%到38%的男性将发展为进展性癌症，需要侵入性治疗。据报道，21%和41%的AS患者在两年和五年内根据病情的进展而转为积极治疗，而接受AS治疗的男性中约有17%选择在确诊后10年内在没有任何证据的情况下转向积极治疗。

进展，强调了患者在被诊断为未经治疗的前列腺癌时所经历的焦虑水平，以及在这一早期治疗路线中尚未得到满足的重大需求。

据我们所知，FDA批准的唯一针对新诊断的局限性前列腺癌的药物干预措施是化学去势疗法，也称为ADT。局部疾病的SOC主要是手术、放射治疗和/或ADT。由于ADT具有潜在的严重副作用，包括阳萎、潮热、情绪变化、抑郁、对生活质量的影响等，这些激素治疗仅适用于那些局部或转移性前列腺癌风险最高的患者。同样，前列腺摘除手术通常会导致排尿功能障碍和性功能障碍，这些功能障碍可以持续数年，有时甚至是永久性的。在基线功能正常的男性中，大约三分之一的人会在前列腺切除术后报告尿路症状和紧迫感增加，大多数男性在接受手术或放射治疗后将经历勃起功能障碍。

我们相信，CAN-2409可以为新诊断的本地化前列腺癌患者群体的治疗提供一个重要的商业机会，目标是减少疾病的进展或复发，而不会产生明显的毒性，并提供一种可以在门诊设施使用的产品。

近年来，ICI，特别是PD-1导向的药物，已经改变了NSCLC的治疗模式，并成为这一适应症的骨干疗法。超过六种ICI产品已被批准用于各种癌症适应症，还有许多其他相关候选药物正在进行临床前和临床开发。2019年ICIS的全球销售额约为230亿美元，其中NSCLC占总销售额的50%至55%。NSCLC的商机是巨大的。据估计，2020年美国接受药物治疗的患者人数为75,160人；一线、二线和三线治疗的患者分别为47,920人和21,990人。ICI在非小细胞肺癌中的应用已经成为SOC，在美国，大约49%的一线患者单独使用ICI或与其他药物联合治疗。尽管如此，60%的患者在接受ICI治疗一年后反应不充分，80%的患者在三年后反应不佳。

我们相信，如果我们能够证明按方案治疗后总存活期超过12-14个月，CAN-2409将为治疗对ICI反应不足的非小细胞肺癌患者提供一个重要的商业机会。

美国癌症协会估计，2023年，美国约有64,050人(33,130名男性和30,920名女性)将被诊断出患有胰腺癌；今年将有约50,550人(26,620名男性和23,930名女性)死于胰腺癌。在肿瘤可以切除的情况下，治疗方法是手术，然后是辅助放化疗；在交界性可切除甚至可切除的疾病中，越来越多地使用新辅助放化疗，以更好地降低复发风险。对于切除的患者，虽然手术和辅助方法(如FOLFORINOX)改善了MOS，但5年生存率仍然不高(20-30%)，大多数肿瘤将复发(中位无复发生存期~1.5年)。虽然整个胰腺癌的临床研究和开发活动水平很高(超过150种研究产品处于第二阶段或更晚的开发阶段)，但大多数产品都是针对转移性疾病的。医生们已经发现，在整个胰腺癌环境中，对更有效的治疗选择的需求仍然没有得到满足，包括需要进一步的方法来提高交界性/局部晚期患者的可切除性，以及提高切除患者的治愈率。据估计，有18,510名患者患有可切除的疾病，其中相当大一部分患者接受手术和辅助治疗；在US/EU5中，有12,340名患者患有临界可切除疾病，30,850名患者患有局部晚期肿瘤(大多数患者正在接受新的辅助/诱导治疗)。

我们相信，如果我们能够证实接受CAN-2409和SoC联合治疗的患者在开始治疗两年后的总存活率比单独接受SoC治疗的患者有所改善，那么CAN-2409可以为治疗临界可切除的胰腺癌患者提供一个重要的商业机会。

胶质母细胞瘤是HGG最常见的形式，是一种相对罕见的癌症，在美国，一线药物治疗的流行人群约有16,113名患者。前期的治疗是手术切除，如果可能的话，再加上替莫唑胺和/或放射治疗；然而，几乎所有患者最终都会发展为复发疾病。

复发的胶质母细胞瘤的预后是可怕的；使用二线化疗的MOS与6-9个月的MOS有关。对于复发的HGG患者，几乎没有药物治疗选择，FDA上一次重大批准是在十多年前。阿瓦斯丁于2009年获得批准，专门用于复发的胶质母细胞瘤患者，尽管注册研究中没有生存益处，但还是获得了批准。急需新的药物来治疗复发的HGG患者。

我们认为，基于发表在《HGG》杂志上的结果，CAN-3110为治疗复发性HGG提供了一个重要的机会自然界2023年10月，仅注射一次CAN-3110，预期MOS几乎翻了一番。

我们相信，基于腺病毒的CAN-2409具有不同于其他病毒免疫疗法的有利特性。即，CAN-2409：

CAN-2409(国际非专利名称：AGLATIMAGEN BASADEOVEC)是一种基于腺病毒的复制缺陷工程基因构建物，编码源于单纯疱疹病毒的胸苷激酶基因。它被直接注射到肿瘤或靶组织中。局部注射的目的是将全身静脉注射相关的全身毒性降至最低，消除复杂的免疫逃避或肿瘤特异性靶向机制，并重新编程针对注射的肿瘤的免疫反应，同时激活针对注射的肿瘤和未注射的转移的所需的全身抗肿瘤免疫反应。用腺病毒载体将HSV-胸苷激酶基因转移到注射部位的肿瘤细胞中。HSV-胸苷激酶将FDA批准的非专利抗疱疹药物，如我们用作前体药物的更昔洛韦、阿昔洛韦和万乃洛韦转化为有毒的核苷酸类似物。这些药物随处可得，价格低廉，通常耐受性良好。转导HSV-胸苷激酶基因的细胞以及正在复制或表现出DNA损伤的邻近细胞在暴露于这些全身给药的前药物后会发生免疫原性细胞死亡，这些药物在肿瘤微环境中转化为有毒的代谢物。

前药衍生的细胞毒核苷酸类似物旨在抑制DNA复制和修复，导致增殖的肿瘤细胞死亡，特别是正在进行放射或化疗损伤修复的细胞。这种形式的细胞死亡是免疫原性的，并暴露出肿瘤抗原，可以引发进一步的肿瘤特异性免疫反应。此外，病毒本身会刺激显著的免疫炎症反应。关键的促炎细胞因子以及趋化因子、黏附分子和共刺激分子在局部上调，导致炎症(热)的肿瘤微环境，能够进一步增强CD8+细胞毒肿瘤浸润性淋巴细胞的激活和对各种释放的肿瘤抗原的免疫。

这种局部效应为病毒免疫治疗与诸如PD-1或PD-L1靶向抗体等ICIS的结合提供了强大的机制基础。ICI试剂的工作原理是，当PD-L1配体与T细胞上的PD-1受体结合时，揭示肿瘤细胞上PD-L1配体提供的抑制信号。通过从药理上阻断这种抑制信号，已经证明T细胞可以被释放出来攻击癌细胞，并可以获得深远的临床益处，但这只对少数患者有利。已经假设，通过优化患者适应性免疫系统对特定肿瘤抗原的识别，结合ICI治疗诱导的T细胞的非特异性刺激，治疗结果可以显著改善。似乎需要信号的双重性：如前所述，释放检查点抑制，同时向T细胞提供积极的刺激信号。MHC I类分子有效地将肿瘤特异性抗原呈递给免疫系统，就提供了这样一种特异的刺激信号。病毒免疫疗法已被证明有助于肿瘤抗原的这种交叉呈递，因此是PD-1或PD-L1检查点阻断的一个有吸引力的补充。

免疫系统是高度动态的，不同群体的免疫细胞在全身持续传播。这样做的一个结果是，当T细胞被局部激活并重新编程以识别肿瘤特异性抗原时，它们可以在远离原始肿瘤的部位发挥系统作用，驱动有效的免疫反应。这种非局域效应可能解释了在癌症实验模型中观察到的远距离、未注射部位的显著影响。在前列腺癌的小鼠模型中，CAN-2409已经显示出非镜下效应。该模型使用了同基因前列腺细胞系RM-1，通过尾静脉注射将其植入小鼠的侧翼和全身，以模拟转移性疾病，导致肺部肿瘤结节的出现。在用CAN-2409和全身性前药单独或联合放射治疗侧翼肿瘤肿块后，我们观察到无论是注射还是未注射的转移瘤都有有益的反应。使用CAN-2409导致肿瘤体积平均减少38%，在联合用药组肿瘤体积减少61%。值得注意的是，平均肺结节数量从对照组的20.5个减少到对照组的22.4个

接受放射治疗的患者在CAN-2409组为13.0，在CAN-2409联合放疗时为6.6。我们还观察了非小细胞肺癌患者对CAN-2409实验性治疗的异常反应。我们观察到约三分之二出现多处病变的可评估患者的未注射病变消退。

研究表明，CAN-2409治疗的活性依赖于CD8+T细胞参与的小鼠模型，该研究评估了CAN-2409治疗和T细胞耗尽的排列。此外，来自成功用CAN-2409和前药治疗的小鼠的T细胞被证明足以抑制肿瘤的生长，当与AKR肿瘤模型细胞混合并移植到小鼠两侧皮下时。在未经处理的小鼠、用缺乏胸苷激酶基因的对照载体处理的小鼠的T细胞中，或者当AKR肿瘤细胞单独异种移植时，没有观察到这种活性。这些数据与CAN-2409依赖T细胞的作用机制是一致的。此外，我们还发现前列腺癌、胰腺癌和非小细胞肺癌患者肿瘤部位CD8+T细胞的诱导。

CAN-3110是一种改良的HSV，具有特殊的特性，可用于各种临床适应症。即，CAN-3110：

CAN-3110是一种工程HSV，其中负责病毒复制的基因ICP34.5的表达已置于肿瘤特异性巢蛋白启动子的控制下。巢蛋白是一种细胞骨架蛋白，在胶质瘤细胞中过度表达，但在健康的成年人大脑中缺失。在CAN-3110中，ICP34.5的表达受Nestin启动子的控制，使病毒能够在肿瘤细胞中选择性地复制。这种具有复制能力的HSV结构提供了肿瘤特异性的细胞溶解活性，同时保留了不表达巢蛋白的健康细胞。

对CAN-3110病毒基因组的这种改造使我们能够维持ICP34.5的功能，ICP34.5是一种HSV蛋白，即使在干扰素反应受到抑制的情况下，也可以在严格控制下仅在肿瘤细胞中复制病毒。

ICP34.5在其他对肿瘤选择性较低的HSV溶瘤病毒中被缺失，目的是获得良好的安全性，这可能导致病毒复制能力较差，产生有效的抗肿瘤免疫反应的能力有限。

我们已经完成了使用CAN-2409作为单一疗法并联合SoC治疗非转移性前列腺癌的多个1期和2期临床试验。这些试验产生了良好的耐受性和安全性数据，并为支持CAN-2409免疫激活、剂量水平和时间表提供了证据。到目前为止，我们已经对700多名局限性前列腺癌患者使用了CAN-2409，其中大多数目前正在进行中的安慰剂对照随机试验。

在我们的第一阶段试验中，我们观察到了我们认为是单一疗法的CAN-2409的临床反应。在前列腺癌患者中，这些反应一直被观察到，包括新诊断的局部疾病患者，以及那些即使在放射治疗后癌症仍在进展的患者。

在新诊断的局限性前列腺癌患者中，单一疗法CAN-2409治疗后的活检分析显示，与基线活检相比，腺体结构改变、坏死和免疫细胞渗透增加。我们观察到，在处理的样本中，CD8+T细胞的数量增加了4倍，CD68+巨噬细胞的数量增加了3倍，显示了CAN-2409注射后的免疫反应。

在另一项1/2期临床试验中，前列腺癌在放射治疗后进展并且PSA水平持续上升的患者接受了CAN-2409作为单一治疗，剂量水平从1x10到1x10不等。8–1x1011病毒颗粒。在纳入的36名患者中，有27名患者在单一的CAN-2409周期后观察到PSA水平下降，这是通过治疗后前3个月系列评估中的最佳PSA下降来衡量的。PSA虽然不是前列腺癌的一个不完美的生物标志物，但仍被广泛用于患者管理和活检，因为PSA水平的上升，特别是PSA倍增时间与疾病进展有关。在同一项试验中，我们观察到，在这一耐药患者群体中，PSA倍增时间显著改善(p=0.0271)，从基线的15.9个月延长到单周期应用CAN2409后的42.5月。这项试验中的一部分患者还接受了第二或第三个疗程的CAN-2409注射。在这些患者中，大多数患者在重复注射后再次观察到PSA水平比给药前有所下降。

由于癌症患者的联合治疗日益普遍，将新型药物与SoC治疗相结合而不产生重叠毒性的能力变得越来越重要。我们相信，在我们的临床试验中，CAN-2409产生的良好耐受性和安全性数据对我们当前和未来的发展计划是令人鼓舞的，不仅是与其他药物结合使用，也是不愿接受更积极形式治疗的低风险患者群体的单一疗法。我们在前列腺癌患者中使用CAN-2409联合放射治疗或雄激素剥夺治疗的2期临床试验的安全性数据显示，未报告与4级治疗相关的不良事件，仅有1例患者发生与3级治疗相关的不良事件。预计流感样症状会很明显，因为CAN-2409是一种已知的腺病毒基因结构，可以诱导全身免疫反应。超过50%的患者报告经常与病毒免疫激活有关的发烧和/或寒战。这些症状通常表现为早期和短暂的，通常发生在瘤内注射CAN-2409的晚上，并在第二天早上消失。这项研究中胃肠道不良事件的发生率与接受放射治疗的患者的典型报告一致，放射治疗是该人群SOC的一部分。

我们之前的第二阶段临床试验数据使我们与FDA根据SPA就我们正在进行的第三阶段临床试验达成协议。虽然数据是有限的，因为我们没有进行面对面的研究，但在我们的第二阶段临床试验中，我们观察到接受CAN-2409联合放射治疗的中等风险患者的失败率比其他四个类似患者群体的同期试验报告的失败率低75%。这些其他临床试验报告的失败率在75%-79%之间，对应的累积复发率为21%-25%，而CAN-2409导致中等风险前列腺癌患者的复发率为5%。在这项临床试验中，接受CAN-2409治疗的患者的中位随访期为5.7年。同样，这项临床试验的结果也表明，与其他试验相比，入选的低风险和高风险患者的复发率降低。此外，在2岁时可获得的活检中，93%观察到病理完全应答(PCR)(在对照人群中为37%-73%)。在这项试验中，低风险患者的PSA达到了

在我们的2期试验中使用的终点是免于失败(FFF)，由治疗到发生临床或生化失败之间的时间段定义。根据SPA协议，我们选择无病生存(DFS)作为我们第三阶段临床试验的终点。DFS的定义要求对肿瘤进展进行客观检测。这在很大程度上与FFF重叠，因为它通常是由检测到PSA水平升高(即生化故障)触发的。我们还使用DFS参数重新分析了以前的第2阶段数据，支持将DFS作为我们第3阶段试验的终点。

我们正在开发CAN-2409作为一种潜在的治疗选择，以避免激素治疗或手术干预的长期严重副作用。根据我们到目前为止的临床试验数据，我们相信，如果获得批准，CAN-2409有可能成为30多年来第一个被批准用于局限性前列腺癌患者的新的一线候选产品。我们目前正在进行CAN-2409的潜在注册3期试验，根据与FDA的SPA协议，在结合SOC放射治疗的情况下，对新诊断的中高风险患者的局限性前列腺癌进行单一关键试验。

这项3期临床试验完全纳入了711名患者，随机2：1。患者接受三个研究疗程的CAN-2409治疗，每个疗程包括四次同时经直肠或会阴超声引导的CAN-2409注射，然后是口服万乃洛韦一个疗程。第一次注射疗程在开始放射治疗前至少15天，但不超过8周。第二次注射疗程在放疗前0-3天进行。第三个也是最后一个注射疗程在第二次注射后15-22天进行。在每次服用CAN-2409后，给予固定剂量的万乃洛韦，为期14天。在整个试验过程中，对患者实施SOC外放射治疗，并根据治疗医生的决定选择ADT。

试验纳入标准是基于符合NCCN中危标准的局限性前列腺癌患者或只有一个NCCN高危特征的患者。NCCN中等风险的定义是至少有以下一项

前列腺血清抗原(PSA)10~20 ng/ml，Gleason评分7分，TNM分期为T2b~T2c。患者也可能表现出一个高危特征，可能包括PSA 20+ng/ml，Gleason评分8-10，或癌症达到T3a期，但不超过这些高危因素中的一个。

SPA具体规定了与FDA就第三阶段试验的统计设计和效力以及主要终点定义达成的协议。SPA表示，试验经过充分设计，可以提供必要的数据，根据结果，这些数据可以支持生物制品许可证申请(BLA)的提交。SPA确实注意到了所有SPA的要点，即BLA的接受和批准是审查问题，BLA的批准将取决于实际临床试验数据的质量、对所述主要终点的影响的稳健性、对次要终点的影响、对研究进行的有利评估，以及对安全信息和其他支持性数据的分析。我们有大约50个活跃的临床站点进行这项临床试验，并于2021年9月完成了711名患者的登记。临床试验的主要终点是DFS。这项试验被设计成有90%的威力，危险比为0.5，阿尔法为0.05。我们假设根据上面提供的DFS定义，与安慰剂相比，主动ARM(CAN-2409)的事件发生率提高了15%。我们预计2024年第四季度来自这一3期临床试验的TOPLINE数据。

到目前为止的临床结果表明，CAN-2409作为单一疗法可能会降低局限性前列腺癌患者的生化失败率。在AS环境下，我们将评估CAN-2409是否有可能延缓或阻止肿瘤进展到需要根治性治疗的较晚阶段。

2019年5月，该公司完成了其CAN-2409第二阶段临床试验的187名患者的登记，该试验针对随机2：1的中低风险、局部性、非转移性前列腺癌患者。主要终点是活检证实的无进展生存(PFS)。进展被定义为Gleason分级增加或肿瘤体积增加到>33%。由于主要终点是事件驱动的，2023年2月，根据对事件发生率的盲目审查，公司确定需要额外的时间进行患者随访，以收集足够数量的事件。根据目前的事件发生速度，该公司目前预计2024年第四季度将提供背线数据。

为了评估CAN-2409触发局部和全身免疫激活并产生“热”肿瘤表型的可能性，我们设计并完成了一项针对可手术切除肺癌患者的临床试验。在这项机制验证的第一阶段临床试验中，肿瘤内注射新辅助剂CAN-2409的剂量增加，三周后肿瘤切除。具体目标是获得生物学数据，以更好地了解CAN-2409对肿瘤微环境的影响，特别关注肿瘤内CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞的激活和功能，同时评估其对全身免疫反应的影响。通过将注射后的样本与内部对照进行比较来评估CAN-2409的效果，内部对照包括每个患者自己的治疗前针头活检和血液样本，以及接受标准手术切除而没有使用CAN-2409的匹配患者的外部队列。结果显示，在实验性的CAN-2409单一治疗后，肿瘤内和全身免疫显著激活。对CAN-2409接种前后外周血单个核细胞的分析显示，在CAN-2409接种3周后，其增殖和活化标志物包括HLA-DR、CD38和Ki67的表达均显著增加。这项临床试验的其他相关发现包括T细胞激活的标志物增加，如PD-1和CTLA-4，它们是ICI的靶标，已被批准用于非小细胞肺癌。

在这项非小细胞肺癌1期临床试验中，2例患者出现3级脱水合并肾功能不全，2例患者出现3级尿潴留，6例患者出现4级低淋巴细胞计数。值得注意的是，一位患有14.8厘米IIIA期肉瘤样癌的70岁男性患者，在接受CAN-2409单一治疗3周后，肿瘤体积缩小了近50%。总而言之，这些结果使我们相信，CAN-2409可以通过在肺癌患者中激发额外的免疫激活来提高非小细胞肺癌患者的ICI应答率。

CAN-2409和Checkpoint联合治疗对ICI反应不足的非小细胞肺癌患者的2期临床试验

2020年，我们在对ICI反应不足的非小细胞肺癌患者中启动了CAN-2409的第二阶段临床试验，纳入了接受SoC ICI(如果有适应症的话，加上化疗)的患者，同时接受两个疗程的CAN-2409和持续ICI。这项经过修订的开放标签临床试验的目标是在两个不同的队列中招募大约80名III/IV期非小细胞肺癌患者。根据注册时对ICIS的响应来定义队列。队列1针对的是病情稳定的患者，队列2针对的是经过至少18周的ICI治疗后疾病进展的患者。患者继续接受他们最初的ICI治疗，并将CAN-2409添加到他们的方案中。这项试验的主要疗效终点是由RECIST和/或疾病控制率衡量的应答率，总存活率是关键的研究终点。

我们在2022年6月的ASCO年会上报告了这项试验的初步数据。在我们2022年12月的研发日期间。这些数据在2023年9月宣布的更新中得到了进一步的支持，该更新基于2023年8月1日的数据截止点，其中我们提供了更新的数据，显示了局部和全身抗肿瘤活性的证据；进入疾病进展试验(队列2)的患者的疾病控制率为77%(20/26)；持续和持续的临床反应超过1年；肿瘤进展轨迹的有利变化；大多数患者RECIST靶点的肿瘤大小缩小；14/21名患者(67%)的未注射肿瘤大小减少；1和2个队列的总有效率为13%(4/30)；持久的疾病稳定转化为令人鼓舞的无进展生存的初步证据；局部和全身细胞毒性T细胞反应的持续诱导；CD8+T细胞在肿瘤微环境中的渗透增加；效应性T细胞的系统性扩张和外周血中可溶性颗粒酶B水平的增加；以及良好的安全性/耐受性数据，大多数与治疗相关的不良事件为1/2级。2023年12月，随着我们完成队列2的目标登记，这项研究的招募被暂停。

我们预计将在2024年第二季度公布这项正在进行的第二阶段临床试验的TOPLINE总体生存数据。

在先前的1b期临床试验中，与历史试验结果相比，在SOC的基础上加用CAN-2409治疗的胰腺癌患者显示出比仅用现有SOC治疗的患者的预期存活时间更长的存活时间。此外，在治疗前和治疗后肿瘤活检的患者中，观察到CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞的数量在统计学上显著增加。此外，研究表明，与SoC结合使用时，CAN-2409的耐受性一般都很好。

我们目前正在进行CAN-2409在交界性可切除胰腺癌中的随机第二阶段临床试验，目标登记多达54名患者。2023年3月，结合我们的成本管理和动态投资组合管理计划，我们决定暂停这项随机第二阶段临床试验的新登记，但需要额外的资金。尽管患者登记暂停，但我们提供了2023年第四季度的初步临床数据，数据截止日期为2023年8月21日。最初的数据显示，在接受CAN-2409治疗的患者中，存活率延长和持续，治疗组和安慰剂组的存活率是分开的。在治疗后24个月和36个月，在标准新辅助放化疗的基础上增加2-3个CAN-2409疗程，然后尝试手术切除，估计存活率为71.4%，相比之下，标准新辅助放化疗之后仅尝试手术切除的存活率为16.7%。我们预计将在2024年第二季度公布这一生存数据的最新情况。

在2022年12月的研发日上，我们宣布，我们已经做出了投资组合和资源优先排序决定，将继续使用CAN-3110治疗复发性HGG，但不会继续进行CAN-2409治疗高级别胶质瘤的3期临床试验。复发性HGG中的CAN-3110计划可能成为未来扩展到HGG早期阶段以及其他脑外以巢蛋白表达为特征的实体肿瘤的临床试验。

我们在新诊断的HGG患者中进行了一项1b期临床试验，检查CAN-2409和抗PD-1 nivolumab(Opdivo，BMS)与BMS和成人脑瘤联合会合作的组合。这是第一次评估CAN-2409和nivolumab联合治疗HGG患者的临床试验，目的是增强抗肿瘤T细胞的激活和扩增，并有可能获得更好的临床结果。

这项1b期临床试验的数据于2022年11月在波士顿举行的第37届癌症免疫治疗学会(SITC)年会上公布。在这项涉及35名可评估患者的试验中，广泛的生物标志物分析表明，CAN-2409和nivolumab的组合导致激活的抗肿瘤CD4+和CD8+T细胞效应细胞在统计上显著扩大，并减少了效应细胞上耗尽的标志。OLINK蛋白质组学分析显示促炎症细胞因子增加，包括干扰素-γ、趋化因子CXCL9/10和CXCL11、单核细胞趋化蛋白-1、单核细胞趋化蛋白-3和颗粒酶A。单用CAN-2409后，在尼伏单抗开始治疗前(治疗后3周)，观察到全身免疫激活。MGMT启动子甲基化患者大部切除组(n=10)的生存时间为30.6个月，次全切除组(n=5)为12.6个月。非甲基化MGMT患者的MOS分别为13.2个月(GTR)和15.9个月(STR)(n=4)。

在我们对包括难以治疗的胶质母细胞瘤在内的新诊断的HGGs患者进行的1b/2期临床试验中，CAN-2409与目前的SoC联合使用时，患者的存活率在统计上显著高于

目前仅限SoC(手术、放射和替莫唑胺)。这项试验比较了在4个临床地点接受CAN-2409加SOC治疗的48名登记患者的总存活率与在MGB登记的134名只接受SOC治疗的匹配对照组患者的总体存活率。结果显示，单用SOC组患者的MOS13.5个月，而CAN2409加SOC组患者的MOS值为17.1月(P=0.0417)。重要的是，对手术中接受大体全切除(>95%的肿瘤切除)的患者子集(18名患者与对照组的44名患者)的预先计划分析显示，CAN-2409组的平均生存时间为25.1个月，而SOC组为16.3个月，大约改善了50%(p=0.0120)。在这一患者群体中，三年后，每三名患者中就有一人在CAN-2409组中存活，而在SoC组中，每20名患者中就有一人存活。在研究结束时，接受CAN-2409治疗的患者中有3人分别在43、62.1和88.5个月后存活，没有进展。CAN-2409一般耐受性良好，大多数与治疗相关的不良反应为1级或2级，很少有3级或4级事件的报告。

除了前列腺癌、肺癌、胰腺癌和脑癌的患者外，CAN-2409还在卵巢癌、恶性胸腔积液、儿童脑癌和视网膜母细胞瘤患者的小型早期探索性临床试验中使用，支持上述耐受性和安全性。

我们的第一个基于HSV的候选产品CAN-3110正在进行由研究人员赞助的1b阶段临床试验，用于治疗复发性HGG。这是一项开放标签、剂量递增的临床试验，适用于SOC失败的患者。这项临床试验的主要目的是分析在复发HGG患者中使用CAN-3110的安全性。在1x10的剂量范围内没有观察到剂量限制毒性。6到1x1010以半对数增量表示的PFU。已有50多名患者接受了治疗。

免疫组织化学研究显示，治疗后HSV抗原持续存在，CD8+细胞毒肿瘤浸润性淋巴细胞浸润，为CAN-3110的预期作用机制提供了支持。

我们尤其对少数患者的临床过程感到鼓舞，这些患者在胶质母细胞瘤复发时接受了单一的CAN-3110注射作为单一治疗。1例患者最初被诊断为多中心性胶质母细胞瘤，最初接受SOC手术切除，然后进行替莫唑胺和放射治疗，在复发后接受了CAN-3110单一治疗，MRI显示有两个病变。一个位于额部的病变发生在最初切除肿块的部位。第二个较大的肿块是一个新的病变。患者通过立体定向将CAN-3110注射到注射的皮损中。在注射后第56天，两个肿块的体积都有明显的减少。注射后第112天，两个肿块的体积进一步缩小，患者能够重返工作岗位。患者最终发展为第三个病变，经历了继发于诊断程序的中风，并拒绝进一步治疗，在进入试验约15个月后死亡。第二名患者最初被诊断为位于颞叶的甲基化IV级HGG，接受了连续两次切除和化疗放射治疗，以治疗快速进展的疾病。患者在原始病变部位注射了CAN-3110(10E8 Pfus)。第91天进行的MRI扫描显示注射部位强化。患者接受了额外的切除，但重要的是，组织学报告显示主要是炎性组织，有高密度的肿瘤浸润性淋巴细胞。患者在两年多没有接受任何额外治疗的情况下，没有发现疾病，在接受CAN-3110治疗后的第717天，作为一名机动车事故的乘客去世。另一名患者最初被诊断为IV级星形细胞瘤，在接受次全切除、放化疗和替莫唑胺辅助一线治疗后，因复发而接受了CAN-3110治疗。复发时，左侧额叶有明显肿块。患者参加了第一阶段临床试验的B组，其中包括在注射CAN-3110之前使用环磷酰胺(24 mg/kg，1次/d，第2次)治疗。治疗后扫描显示注射部位进行性减少强化伴空洞坏死。截至2024年2月，患者的临床情况保持稳定，在接受CAN-3110治疗后的两年内没有需要额外的治疗。我们发现这些病例报告是令人鼓舞的，因为在没有同时治疗的情况下，这些复发的HGG患者经历了异常有利的病程，他们之前没有进行SOC治疗。此外，我们观察到，截至2023年4月20日的截止日期，第一批41名患者在1b期试验中的MoS为11.8个月。这一数据在一个由9名患者组成的独立队列中得到了证实(队列B；MOS12.0个月)。CAN-3110治疗后存活时间的延长与单纯疱疹病毒1型血清阳性以及T细胞比例和T细胞受体β多样性的变化有关。考虑到其他研究药物在复发HGG患者中的历史临床试验中不到6-9个月的MOS，这些患者的SoC治疗失败，我们认为这是临床活动的令人鼓舞的证据。我们预计将在2024年下半年报告正在进行的1b期临床试验的更多数据，包括多次注射CAN-3110的潜在好处。

我们是各种许可和合作协议的一方，根据这些协议，我们向第三方许可专利、专利申请和其他知识产权。这些许可证要求进行各种勤奋和财务支付。

这是我们的责任。我们预计未来将继续签订这些类型的许可协议。我们认为以下许可和协作协议对我们的业务至关重要：

佩里菲根。2019年12月9日，我们与Periphagen签订了一系列协议，包括独家许可协议、更新协议、设备采购协议和知识产权转让协议，统称为Periphagen协议，据此我们收购了Periphagen的某些资产和许可了Periphagen的某些权利(包括指定的专利权和专有技术，或许可的IP权利)，主要包括对其技术平台和临床前、开发阶段病毒媒介组合的独家权利，以及某些物理财产和设备。主要的资产类别是表达神经营养因子-3的单纯疱疹病毒衍生资产(或NT-3资产)和其他单纯疱疹病毒衍生资产(基因转移神经资产)。根据许可协议，Periphagen授予我们全球独家许可，有权在许可知识产权下通过多个层次授予再许可，以进行研究并开发、制造、制造、使用、使用、提供销售、销售、出口和进口包含许可知识产权的产品，用于除治疗、诊断和预防非肿瘤性皮肤病和疾病(包括用作美容)之外的所有使用领域。

此外，根据Periphagen协议，我们承担了某些承诺和义务，包括承担Periphagen的本金1,000,000美元的贷款。该期票的合同利率为每年复利2%，到期未偿余额和应计利息于2027年11月到期，没有中期分期付款。

对于Periphagen协议下的许可，我们在签署时向Periphagen支付了811,000美元，并同意支付以下特许权使用费和其他付款：

如果我们被要求向第三方支付Periphagen协议涵盖的任何产品的版税，我们可以将此类版税从在适用国家/地区欠Periphagen的版税中扣除，最高减幅为2/2。

与Periphagen的独家许可协议(Periphagen许可协议)要求我们使用商业上合理的努力来完成NT-3 Asset的人体概念验证临床试验，其中包括某些特定的临床里程碑。如果我们未能使用此类努力，则受Periphagen许可协议中的争议和升级条款的限制，我们可能会提交指定的付款来代替履行此类义务。如果我们未能做到这一点，Periphagen可能会因重大违约而终止Periphagen许可协议。2022年12月15日，Periphagen致函通知我们，我们未能根据我们与Periphagen于2019年12月9日签订的独家许可协议(“Periphagen许可协议”)，使用商业上合理的努力来完成NT-3资产的人体概念验证临床试验。2023年1月13日，我们向美国仲裁协会提出了针对Periphagen的仲裁要求，要求声明Periphagen在12月15日的信函中未能遵守Periphagen许可协议中的争议和升级条款。2023年3月10日，Periphagen对我们的仲裁要求提出了答复和反诉。在反诉中，Periphagen要求声明我们没有使用商业上合理的努力来完成NT-3 Asset的人体概念临床试验，并要求声明进一步延长时间在科学上或商业上都是不合理的。我们否认了Periphagen的反诉。

2023年6月7日，双方签署了一项独家许可协议修正案，解决了争端，并导致仲裁终止。见第一部分，第3项“法律诉讼”。

Periphagen许可协议将于2069年12月9日晚些时候或版税期限结束时到期。到期后，我们将拥有一个全额支付的非独家许可，可以制造、使用、销售、提供销售和进口任何包含许可知识产权的产品。使用费期限是指在逐个产品和国家/地区的基础上，自该产品在该国家/地区首次商业销售之日起至(I)该产品在该国家/地区的许可知识产权下的专利覆盖或监管排他性到期之日；或(Ii)在该国家/地区存在一定数量的仿制药竞争之日止的一段时间，但不得超过30年。

Periphagen许可协议可因以下原因终止：(I)为方便起见，我们事先向Periphagen发出90天的书面通知；(Ii)如果我们在补救期间后仍违反Periphagen协议，则Periphagen终止；或(Iii)如果我们破产、申请破产或以其他方式资不抵债或被置于破产管理程序，则由Periphagen终止。

布里格姆将军(MGB)。2018年1月20日，我们与MGB签订了独家期权协议(期权协议)。根据期权协议，吾等从MGB取得独家全球独家使用费许可，以开发及商业化若干MGB专利所涵盖的产品，包括涵盖用于治疗或预防人类或动物癌症的基因疗法及载体疗法领域的CAN-3110专利，有关详情已于期权协议(许可领域)中进一步详述。作为MGB授予独家选择权的代价，我们向MGB支付了40,000美元的不可退还费用。

根据期权协议，吾等须尽合理努力与MGB订立临床试验协议。我们于2018年6月19日与MGB(MGB临床试验协议)签订了这样的临床试验协议。根据MGB临床试验协议，我们承诺根据选项协议中的协议摘要，为MGB实施指定的第一阶段临床试验提供高达750,000美元的汇款。

2020年9月15日，我们行使了选择权，与MGB签订了独家专利许可协议(MGB许可协议)。根据MGB许可协议，MGB向我们授予(A)在MGB的某些专利项下的独家、收取特许权使用费的许可，以制造、制造、使用、使用、销售和销售该等许可专利涵盖的某些产品(许可产品)，并以其他方式实践该等许可专利涵盖的过程(许可过程)；以及(B)根据MGB的某些其他专利项下的非独家、收取特许权使用费的许可，允许我们制造、制造、使用、使用、销售和销售许可产品，但不得销售或已经销售许可过程。上述权利可再许可，但受MGB许可协议中规定的再许可条款的约束。在执行MGB许可协议时，我们支付了100,000美元的许可发放费。我们还同意偿还MGB为准备、提交、起诉和维护许可专利权而招致和将招致的所有合理费用和支出，金额相当于141,268美元。

根据MGB许可协议，我们需要以商业上合理的努力开发许可领域的许可产品并向公众提供，这些努力包括MGB许可协议中详细说明的某些里程碑。

根据MGB许可协议，在许可产品首次商业销售之前，我们必须从生效日期的四周年开始向MGB支付每年的许可费。在首次商业销售许可产品后，我们被要求每年向MGB支付最低版税，这笔金额可以从第一次商业销售后第四年开始的赚取的版税中扣除。

除了此类年度许可费和特许权使用费义务外，MGB许可协议还包含在临床和商业开发和销售的各种临床、商业和销售里程碑实现后的累计里程碑付款，金额最高可达39,000,000美元，其中某些里程碑适用于将任何许可产品作为单一疗法开发和销售，其中某些里程碑适用于将任何许可产品与另一种治疗实体肿瘤的治疗方式相结合的开发和销售。

我们被要求在特许产品首次商业销售时向MGB支付版税，版税随着净销售额的增加而增加，从低个位数到高个位数不等。我们还同意对使用特定MGB专有技术开发的任何产品的净销售额支付个位数的版税，但这些产品不在许可专利权或衍生产品的涵盖范围内。

如果我们被要求向第三方支付特许权使用费，以避免因我们许可产品的开发和商业化而提出的专利侵权索赔，我们可以按照商定的百分比减少对MGB的任何产品(但不是衍生产品)的特许权使用费义务。对于任何产品的销售，支付给MGB的特许权使用费不得低于预定的百分比，对于任何衍生产品的销售，不得低于另一个百分比。

我们向MGB支付特许权使用费的义务以国家/地区为基础终止，最晚的日期为(I)在该国家/地区的MGB许可协议中进一步详细说明的专利权的有效主张停止之日，(Ii)在该国家/地区的法定或监管排他性终止之日，以及(Iii)第一次商业销售后10年。

MGB许可协议还要求我们支付可归因于再许可的任何非特许权使用费收入的一定百分比，包括(I)在给第二阶段试验中的第一名患者给药之前发生此类再许可的情况下的第二分位数费率；(Ii)如果在第二阶段试验中给第一名患者给药之后但在FDA(或其他主要市场国家的同等批准和监管机构)批准BLA之后发生此类再许可的情况下发生此类再许可的情况下的第一分之费率；以及(Iii)如果此类再许可发生在FDA(或另一主要市场国家的同等批准和监管机构)批准BLA之后发生的个位数费率。

MGB许可协议在(I)在最后一个有商业销售的国家进行首次商业销售10周年之日，(Ii)所有相关的已发布专利和提交的专利申请已经到期或被放弃之日，以及(Iii)适用产品的市场独家经营权到期之日的最后一天到期。

在以下情况下，MGB许可协议可能会被MGB终止：(I)如果我们未能在指定的治疗期内支付协议条款下的任何欠款；(Ii)如果我们未能按照MGB许可协议维持保险；(Iii)如果我们申请破产；或(Iv)如果我们在指定的治疗期后因非财务原因仍未履行MGB许可协议以补救违约。为方便起见，我们可以提前90天书面通知终止MGB许可协议。

文特根.2014年3月1日，我们与Ventagen，LLC(Ventagen)签订了独家许可协议(The Ventagen Agreement)。Ventagen协议向Ventagen提供独家许可，有权根据我们在Ventagen协议有效期内拥有或控制的任何世界范围内拥有或控制的任何全球专利权和专有技术授予再许可(受某些条款和条件的约束)，包括利用疱疹来源的TK蛋白通过病毒载体(如其中进一步规定)向肿瘤或其他组织输送的适用技术，以研究、使用、使用、进口、进口、出口、出口、要约出售、销售、分销和营销某些用于预防或治疗人类癌症的产品和用于动物(或使用领域)的任何用途(许可产品)。在墨西哥、伯利兹、危地马拉、洪都拉斯、萨尔瓦多、哥斯达黎加、尼加拉瓜、巴拿马、哥伦比亚和玻利维亚(或领土)进行商业销售和分销。

根据Ventagen协议，Ventagen同意利用商业上合理的努力，在领土的使用领域开发和商业化特许产品。

Ventagen同意向我们支付1,000,000美元用于我们在2014年和2015年收到的研发费用，并同意在Ventagen实现特定数量的许可产品销售后，向我们支付固定的未来里程碑付款2,500,000美元，如果超过指定门槛，我们的直接成本将受到一定的减免。

Ventagen还同意以成本价外加许可产品批发价的指定涨幅从我们购买临床或商业用途所需的所有临床和商业许可产品，受最低和最高价格的限制，直至版税期限结束，版税期限定义为自Ventagen协议生效日期开始，并以下列较晚者为准的国家/地区结束：(I)涉及许可产品的专利权最后到期日期；(Ii)自在适用国家/地区收到许可产品的营销授权之日起12年；或(Iii)由第三方制造、拥有或控制的许可产品的仿制版本获得市场许可的日期。如果我们不能或不愿意根据Ventagen协议的条款制造供应品，Ventagen有权自己制造供应品，并将被要求向我们支付由Ventagen、其联属公司、代理商、再被许可人或最终用户销售的每剂固定费用。我们还同意向Ventagen提供与Ventagen的发展计划相关的某些服务。

Ventagen协议将于领土内所有国家的最终特许权使用费期限届满之日到期。Ventagen协议可以(I)由Ventagen在提前30天书面通知吾等后随意终止，(Ii)如果Ventagen申请破产或资不抵债，由吾等在指定的通知期内终止，或(Iii)如果Ventagen在通知和补救违约的补救期限后仍严重违反Ventagen协议，则由吾等终止。Ventagen保留不可撤销的、永久的、已付清的、免版税的许可证，并有权在版税期限到期后在领土内的每个国家使用、使用、租赁、进出口、要约销售、生产、分销和营销经许可的产品。

我们目前的某些股东拥有Ventagen 49.5%的有表决权股票，但我们不担任任何管理职位，也不经营Ventagen的日常运营。请参阅“某些关系和相关人员交易记录”。

候选新产品的开发和商业化竞争激烈。在CAN-2409和CAN-3110方面，我们面临来自主要制药、专业制药和生物技术公司等的竞争，在我们未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品方面，我们也将面临类似的竞争。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发用于癌症治疗的免疫肿瘤疗法。还有其他公司致力于开发治疗癌症的病毒免疫疗法，包括各种规模的大型制药和生物技术公司的部门。已经商业化和/或

正在开发癌症免疫肿瘤疗法的公司包括阿斯利康、百时美施贵宝、吉列德科学公司、默克公司、诺华公司、辉瑞公司和基因泰克公司。

我们的竞争对手开发的一些产品和疗法基于与我们的方法相同或相似的科学方法，包括对腺病毒和单纯疱疹病毒的病毒免疫疗法的使用。其他有竞争力的产品和疗法则基于完全不同的方法。我们知道，Replimune Group，Inc.，安进，Astellas Pharma，Inc.，Istari Oncology Inc.，Orca Treateutics，B.V.，CG Oncology，Inc.，ImmVira Co.，Ltd.，IconOVir Bio，Inc.和Fergene，Inc.等公司正在开发可能对我们目标适应症具有治疗作用的病毒免疫疗法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

与我们相比，我们的许多竞争对手或未来可能竞争的公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和为我们的临床试验招募受试者以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少的产品，或者更方便或更便宜的产品，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的疗效、安全性、便利性和价格(如果需要)、生物相似或仿制药竞争的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们打算对我们的候选产品保留重要的开发权和商业权，如果获得营销批准，我们将在美国和其他地区单独或可能与合作伙伴将我们的候选产品商业化。我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力，也没有将产品商业化的经验。随着我们候选产品的进一步发展，我们打算随着时间的推移为美国以及可能的其他地区建立必要的基础设施和能力。临床数据、可寻址患者群体的规模、商业基础设施和制造需求的规模以及合作机会都可能影响或改变我们的商业化计划。

我们建立了一支运营领导团队，在基于病毒的生物制品(包括病毒免疫疗法产品和基因疗法产品)的制造方面拥有丰富的经验，并在为制造生物制品而设计的设施的建设、验证、批准和运营方面拥有丰富的经验。我们已经获得了第三方合同制造组织，用于临床和商业规模生产我们的CAN-2409和CAN-3110候选产品。

我们认为，根据BLA批准我们的CAN-2409和CAN-3110候选产品可能会导致根据《患者保护和平价医疗法案》(经《医疗保健和教育协调法案》(以下简称ACA)修订)在美国获得12年的数据独占权，在欧洲获得10年的市场独占权，在其他市场获得显著的市场独占权，这将是对任何相关专利独占权的补充。

关于专利独占性，我们已经或正在为我们的CAN-2409和CAN-3110候选产品以及我们的启迪发现平台寻求专利保护。关于我们的候选产品CAN-2409，我们拥有一项美国专利和一项悬而未决的专利申请，该专利涉及一种将CAN-2409与免疫检查点抑制剂结合使用的方法。已发布的专利和正在申请的专利如果发布，预计将于2034年到期。关于我们的候选产品CAN-3110，我们有权获得在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲和日本颁发的成分物质专利以及在澳大利亚、欧洲和韩国正在申请的与CAN-3110相关的专利申请。已发布的专利和正在申请的专利如果发布，预计将于2036年到期。该专利系列是由MGB独家授权给我们的。此外，我们还与MGB就一项未决的美国临时专利申请达成了一项选择权协议，该申请涉及使用生物标记物选择接受CAN-3110治疗的癌症患者以及管理接受CAN-3110治疗的癌症患者的治疗方案。声称优先于临时专利申请的专利期限如果发布，预计将于2044年到期。

关于我们的启蒙？发现平台，我们已经从Periphagen独家授权了一系列专利，其中包括美国、欧洲和中国的物质组成专利，以及美国和中国正在处理的与我们启蒙？发现平台中使用的单纯疱疹病毒载体相关的申请。已发布的专利和正在申请的专利如果发布，预计将于2037年到期。此外，我们拥有一项根据专利合作条约提交的未决国际专利申请，其中包含与我们的启蒙发现平台和使用方法中使用的HSV载体和候选有效载荷相关的物质组合权利要求。要求优先于国际专利申请的专利期限如果发布，预计将于2043年到期。我们还拥有一项悬而未决的美国临时专利申请，该申请涉及使用我们的HSV载体治疗某些癌症患者的方法。声称优先于临时专利申请的专利期限如果发布，预计将于2044年到期。

在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》(FD&C法)的监管，受《公共卫生服务法》(PHS法)的许可，以及其他联邦、州、地方和外国的法规和法规的约束。除其他事项外，《食品和药物管制法》和相应的法规对涉及生物制品的研究、开发、临床试验、测试、制造、质量控制、批准、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、营销、促销、进出口、广告、批准后监测和批准后报告等方面进行管理。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。

此外，即使我们的产品获得了必要的监管批准，制药公司也必须遵守无数联邦、州和外国医疗法律、规则和法规，这些法律、规则和法规制约着我们业务的方方面面，包括但不限于我们与医疗保健专业人员、医疗机构、产品分销商以及销售和营销人员的关系；政府和其他第三方支付人对我们产品的承保和报销；以及数据隐私和安全。此类法律、规则和条例复杂、不断演变，在许多情况下，没有得到适用的监管机构或法院的广泛解释。我们需要在政策、程序、流程和系统上投入大量的时间和财政资源，以确保遵守这些法律、规则和法规，如果我们不这样做，可能会导致联邦或州监管机构施加巨额罚款或其他处罚，导致声誉损害，或以其他方式对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

FDA在生物制品候选产品获准在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在人体上测试任何候选生物制品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品的生物学特性、化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

在美国开始对候选产品进行初步临床试验之前，必须向FDA提交IND，FDA必须允许IND继续进行。IND是对FD&C法案的豁免，该法案允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA允许此类研究产品在与此类试验相关的人类身上使用。这种授权必须在州际运输和管理之前获得。为了支持IND的申请，临床试验赞助商必须向FDA提交临床前试验的结果，以及生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案作为IND的一部分。IND必须在人体临床试验开始前生效。一旦提交，IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将IND全部或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验或部分研究开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。FDA还可以在临床试验之前或临床试验期间的任何时间对赞助商的IND施加临床限制，原因包括不合理或重大的安全问题、无法评估安全问题、缺乏合格的研究人员、误导性或严重不完整的研究人员手册、研究设计缺陷、干扰同一或另一研究产品的充分和良好控制的研究的进行或完成、研究产品数量不足、缺乏有效性或不符合规定。如果FDA强制临床暂停，研究可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。

临床试验涉及在合格的调查人员的监督下给健康的志愿者或患者服用候选生物制品，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数和标准的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床试验将被停止的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须根据FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。代表参与临床试验的每家机构的内部评审委员会必须在该机构开始任何临床试验的计划之前审查和批准该计划，而且该委员会必须至少每年进行持续的审查和重新批准该试验。IRB必须审查和批准向试验对象提供的试验方案和知情同意信息等。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会(DSMB)。该小组根据只有该小组维护的对来自试验的可用数据的访问来授权试验是否可以在指定的检查点进行，并且如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，例如没有显示疗效，则可以建议停止临床试验。

关于某些临床试验的某些信息也必须在特定的时间范围内提交给NIH，以便在其www.example.com网站上公开传播。

临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

2022年3月，FDA发布了一份题为《扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤学药物和生物制品的开发》的最终指南，其中概述了开发人员如何在肿瘤学生物产品开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用通常称为无缝试验设计的适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND应用程序中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可以潜在地提高生物制品开发的效率，减少开发成本和时间。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，也可能是批准BLA的一个条件。未能在进行所需的4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致撤回对产品的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还会开发关于生物产品化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，《公共卫生服务法》(PHS法案)强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

FDA和EMA都为开发用于治疗罕见疾病的候选生物制品提供了快速途径，特别是具有高度未得到满足的医疗需求的危及生命的疾病。这些生物制品候选可能有资格在有限的患者群体中进行早期阶段的单一临床试验，在适当的管理机构审查试验的设计、主要终点和结果后，该试验可能被认为是关键或注册试验。被视为关键试验或注册试验的要求的确定取决于适用的监管当局的科学判断，这些要求在美国和欧洲联盟可能有所不同。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求赞助商确保对所有临床活动、临床数据和临床试验研究人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告，特别是安全信息，必须提交给FDA。对于与研究药物的使用相关的严重和意想不到的不良事件，必须迅速向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，在某些情况下，提交任何来自同一药物的其他研究、实验室动物试验或体外试验的结果，表明对人类受试者有重大风险，或与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率相比，临床上严重可疑不良反应发生率的任何重要增加。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。

监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些试验还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该委员会被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人类临床试验的结果、产品的制造和成分信息、建议的标签和其他相关信息。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

在提交申请后60天内，FDA审查BLA提交，以确定在FDA接受其备案和全面审查之前是否基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可以在完整的回复信中要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请也要接受审查，以确定在FDA接受提交之前它是否基本上完成了。在大多数情况下，提交BLA需要缴纳大量的申请使用费，尽管在某些情况下可以免除这笔费用。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)对原始BLAS实施的绩效目标和政策，FDA的目标是自提交日期起十个月，完成对标准申请的初步审查并回应申请人，以及自提交日期起六个月，完成优先审查的申请。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，FDA要求提供更多信息或澄清，在某些情况下，还要求召开咨询委员会，因此审查过程往往会大大延长。这项审查通常需要12个月的时间，从BLA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全、纯净和有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保其持续的安全性、纯度和纯度。FDA可以将新生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解战略(REMS)来确保生物制品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。为了确保符合cGMP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

根据儿科研究公平法(PREA)，新产品的BLA或补充BLA(例如，新的活性成分、新的适应症等)必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

在FDA对BLA进行评估并对生产试验用药品和/或其原料药的生产设施进行检查后，FDA可能会签发批准函或完整回复函。批准函授权该产品的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。完整回复函将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，则FDA可以在不首先进行所需检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布完整回复函。在发布完整回复函时，FDA可能会建议申请人为使BLA处于批准状态而可能采取的行动，包括要求提供额外信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可能会延迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会显著地限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，包括患者亚群，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告、预防措施或相互作用。FDA可以以REMS的形式对产品的分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求一个或多个第4阶段上市后试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后试验的结果限制产品的进一步销售。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会影响监管批准的时间表或以其他方式影响正在进行的开发计划。

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品指定为孤儿，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响20万人或更多人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

孤儿产品指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。如果一种被指定为孤儿产品的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或疾病的特定活性成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同的生物适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿产品排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果确定候选产品包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的生物制品获得了上市批准，其适应症范围超过了指定的范围，则该生物制品可能无权获得孤儿产品独家经营权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能失去孤儿药物在美国的独家营销权。欧洲联盟(EU)的孤儿药物地位具有类似但不相同的好处。

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物和生物制品的开发和FDA审查过程。要有资格获得快速通道指定，候选新药和生物制品必须旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明有潜力解决这种疾病或病症未得到满足的医疗需求。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的赞助商可以要求FDA在产品的临床开发过程中的任何时候将该药物或生物制剂指定为快速通道产品。例如，指定快速通道的一个好处是，如果满足某些条件，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑对营销申请的部分进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA可以启动审查之前支付适用的用户费用。

根据FDA的突破性治疗计划，赞助商可以寻求FDA将其产品候选指定为突破性疗法，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。突破性的治疗指定伴随着快速通道指定的所有好处。FDA可能会采取其他适当的行动来加快开发和

审查候选产品，包括与赞助商举行会议，及时向赞助商提供建议，并与赞助商就开发计划进行互动沟通。

如果候选产品治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，将在严重疾病或状况的治疗、诊断或预防的安全性或有效性方面提供显著改善，则候选产品有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。根据优先审查，FDA的目标是在申请提交后的6个月内进行审查，而标准审查为10个月。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

关于肿瘤学产品，FDA可能会根据FDA肿瘤学卓越中心建立的实时肿瘤学审查(RTOR)审查申请。RTOR允许申请者预先提交申请的部分，以便FDA在提交完整的申请之前审查临床数据，旨在探索更有效的审查过程，以确保患者尽早获得安全有效的治疗，同时保持和提高审查质量。除其他事项外，考虑在RTOR下审查的药物必须可能证明与现有治疗相比，临床相关终点(S)有实质性改善，并且必须易于解释终点。此外，申请的任何方面都不可能需要更长的审查时间，例如要求新的REMS。要确定获得RTOR的资格，FDA需要申请者关键临床试验(S)的顶级疗效和安全性结果，以及临床试验(S)的数据库锁定。FDA一般会在收到申请人的申请后二十(20)个工作日内做出是否接受RTR的决定。如果申请者不被录取，申请者将遵循常规的申请提交程序。

此外，候选产品可能有资格获得加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物或生物制品可能会获得加速批准，这意味着它们可能会基于充分和受控的临床试验，确定产品对替代终点的影响，该替代终点合理地可能预测临床益处，或者基于对除存活率或不可逆转的发病率或死亡率之外的中间临床终点的影响，合理地预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处，并考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA通常要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，这些试验必须以尽职调查的方式进行，以验证临床益处与替代终点的关系或最终结果与临床益处的关系，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA可视情况要求此类试验在批准之前或在批准加速批准的日期后的特定时间段内进行。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非该机构另有通知，否则所有打算传播或出版的广告和促销材料都必须提交给该机构审查。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。

FDA在批准后继续对生物制品进行严格和广泛的监管，特别是在cGMP要求以及与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求方面。要求产品制造商遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和疗效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能对许多产品进行某些验证性测试，如病毒疫苗，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。

制造商必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中推广产品(称为“标签外使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守

适用的管理要求可能导致对产品的销售或从市场上撤回该产品的限制，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床搁置、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、产品扣留或拒绝允许产品进出口、限制产品的营销或制造、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制纠正广告或与医生或其他利益相关者的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

生物制品制造商和其他参与生产和经销批准的生物制品的实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守正在进行的法规要求，包括cGMP，这些法规对赞助商及其合同开发和制造组织(CDMO)提出了某些程序和文件要求。处方药和生物制品的药品供应链中涉及的制造商和其他方也必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

根据FDA批准生物制品的时间、期限和细节，赞助商的一些美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。此外，一项专利只能延期一次，而且只能针对单一产品。美国专利商标局(USPTO)与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能打算为我们的一项专利申请恢复专利期，如果适用，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。

一种生物制品可以在美国获得儿科市场独家经营权。如果获得儿科独家经营权，该生物制品的所有配方、剂型和适应症的现有专营期将增加6个月。这项为期6个月的专营权从其他专营性保护结束时开始，可根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究，条件是在授予儿科专营权时，还有不少于9个月的期限。

ACA包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。小灵通法案的这项修正案试图将重复测试降至最低。生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物相似性，并且该产品必须证明它可以预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后交换生物和参比生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物的疗效降低的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造工艺，对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品第一次获得许可之日起12年。“首次许可”通常指的是所涉特定产品的初始日期

在美国获得执照。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是用于生物制品的补充剂，或用于生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)的后续申请，以进行导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的改变的改变(不包括对生物制品的结构的修改)，或者用于对生物制品的结构的改变而不导致安全性、纯度、或者是效力。BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终实施和影响受到重大不确定性的影响。

我们的候选产品可能需要使用体外诊断来确定合适的患者群体。这些诊断通常被称为伴随诊断，作为医疗设备进行监管。在美国，《食品和药物管理局法案》及其实施条例以及其他联邦和州法律法规对医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、进出口和上市后监督等方面进行了监管。除非适用豁免，否则配套诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的两种主要类型是上市前通知，也称为510(K)批准，以及上市前批准(PMA批准)。

如果伴随诊断的使用对于药物或生物制品的安全有效使用是必不可少的，那么FDA通常会要求在批准治疗产品的同时批准或批准诊断。2014年8月6日，FDA发布了一份最终指导文件，阐述了“体外伴随诊断设备”的开发和批准程序。根据该指南，对于像我们的产品候选产品这样的新候选产品，配套诊断设备及其对应的药物或生物候选设备应同时获得FDA的批准或批准，以用于治疗产品标签中指示的用途。该指南还解释说，在候选生物产品的临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非该设备已被批准或批准用于预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免(IDE)法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和药物要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND，或同时提交IND和IDE。2016年7月，FDA发布了一份指导文件草案，旨在进一步帮助治疗产品的赞助商和体外伴随诊断设备的赞助商解决与这些产品共同开发有关的问题。

FDA通常要求配套诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在批准治疗的同时获得对该诊断的PMA批准。与我们正在开发的那些治疗候选药物的审查一起，对这些体外伴随诊断的审查涉及FDA生物制品评估和研究中心以及FDA设备和放射健康中心的审查的协调。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请也需要缴纳申请费。

某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明，当同一样本由多个实验室的多个用户多次测试时，该诊断产生可重现的结果。此外，作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

如果FDA对PMA申请和制造设施的评估都是有利的，FDA将发出批准信或不批准信，其中通常包含确保PMA最终批准所必须满足的一些条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为必要的批准后条件

确保设备的安全和有效性，除其他外，包括对标签、促销、销售和分销的限制。

如果FDA对PMA或制造设施的评估不是很有利，FDA将发布命令，拒绝批准PMA或发布不可批准的命令。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在初步营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。

2024年1月，FDA宣布打算启动大多数体外诊断的重新分类程序，包括伴随诊断。此外，FDA表示，除了重新分类过程外，FDA将继续在个体体外诊断的初始分类中采用基于风险的方法，以确定新的测试是否可以通过从头分类过程被归类为II类。在这样做的过程中，FDA表示，它可能会将大多数未来的伴随诊断设备监管为II类设备，这可能会比受PMA途径约束的III类医疗设备和体外诊断所需的开发、批准和上市后监管要求更少。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。

除美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括研发、临床试验、测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他涉及生物制品的促销做法以及我们产品的授权和批准。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，每项临床试验的申请必须提交给每个国家的国家主管当局(NCA)和至少一个独立的伦理委员会，很像FDA和IRB。根据2022年1月31日取代临床试验指令2001/20/EC的临床试验法规(EU)第536/2014号，现在通过临床试验信息系统(CTIS)向多达30个欧盟/欧洲经济区国家同时提出临床试验授权申请，并只需一套文件。

临床试验申请的评估分为两部分(第一部分包括科学和医药产品文件，第二部分包括国家和患者层面的文件)。第一部分通过所有欧盟成员国主管当局的协调审查进行评估，在该审查中，已提交临床试验授权申请(有关成员国)参考成员国编写的报告草案。第二部分由每个有关成员国单独评估。相关伦理委员会在评估程序中的作用仍由相关欧盟成员国的国家法律管辖，但总体相关时间表由临床试验条例界定。《临床试验规例》也为临床试验赞助商提供了简化的报告程序。

在欧盟，医药产品只有在获得营销授权后才能商业化。要在欧盟获得药品监管部门的批准，我们必须提交上市授权申请(MAA)。集中销售授权由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)的意见，通过集中程序颁发，在整个欧盟和欧洲经济区其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)(欧洲经济区)(欧洲经济区)有效。对于某些类型的产品，如生物技术药品、孤儿药品、高级治疗药品(即基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物)，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒疾病的新活性物质的药品，必须实行集中程序。对于含有欧盟尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。

根据中央程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天，但不包括计时器停顿时间，届时申请人须提供补充书面或口头信息，以回答《气候变化框架公约》提出的问题。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，它会将意见和支持文件一起提供给欧盟委员会，后者将在收到EMA的建议后67天内发出营销授权的最终决定。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品有望对公众健康产生重大影响时。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括时钟停顿，但如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，它可能会恢复到中央程序的标准时限。

美国用来提交《血液法》的申请与欧洲联盟的要求相类似，但可能有一些具体要求，例如关于高级治疗药物产品的(EC)第1394/2007号条例所载的要求，涵盖基因治疗、体细胞治疗和组织工程药物产品。

现在英国(包括大不列颠和北爱尔兰)已经离开欧盟，英国不再受集中营销授权的覆盖(根据北爱尔兰议定书，目前在北爱尔兰继续承认集中营销授权)。2024年1月1日，MHRA建立了一个国际认可框架，根据该框架，MHRA在决定新的英国营销授权的申请时，将考虑欧洲药品管理局和某些其他监管机构做出的关于批准营销授权的决定。

在欧盟，在获得营销授权后，根据完整和独立的数据包获得批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占和额外两年的市场独家。如果获得批准，数据排他性将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，参考该参考产品的档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场排他期内，可以提交和授权仿制药或生物相似的MAA，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能投放欧盟市场。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，而这些适应症在授权前的科学评估期间被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最多十一年。不能保证一个产品会被EMA视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种产品被认为是一种创新的医药产品，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有完整和独立的药物试验、临床前试验和临床试验数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，不得向市场投放“类似的医药产品”。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。在遵守了儿科研究的商定儿科调查计划(PIP)的情况下，孤儿药品还可以在欧盟获得额外两年的市场排他性。任何补充保护证书(SPC)的延期不能基于孤儿的儿科研究。

欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。根据条例(EC)141/2000第3条，如果一种产品符合以下标准，则该产品可被指定为孤儿药品：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟的影响不超过万分之五(5)；或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟市场销售，或者如果存在这种方法，产品将对(EC)847/2000条例所定义的受该疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。孤儿指定申请必须在申请上市许可之前提交。如果孤儿被指定为孤儿，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交营销授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则10年的市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时对与授权孤儿产品具有相同适应症的类似医药产品授予营销授权：

在欧盟，开发新医药产品的公司必须与EMA的儿科委员会(PDCO)就PIP达成一致，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非EMA已批准PIP中包含的一项或多项措施的特定产品豁免、类别豁免或延期。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。PIP规定了生成数据以支持正在寻求营销授权的产品的儿科适应症的时间和建议的措施。产品的MAA必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免，或者PDCO已批准推迟实施PIP的部分或全部措施，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性，在这种情况下，必须在晚些时候完成儿科临床试验。获得根据PIP进行的儿科临床试验结果的营销授权的产品，即使试验结果为阴性，也有资格获得SPC保护的六个月延长(前提是在提交产品SPC申请的同时或在SPC到期前的任何时候提出延长保护申请)。在孤儿药品的情况下，可以将孤儿市场的专有权延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

欧盟委员会在2023年4月提出了立法提案，如果得到实施，将取代欧盟目前对所有药品(包括治疗罕见疾病和儿童的药品)的监管框架。欧盟委员会已将立法提案提交给欧洲议会和欧洲理事会进行审查和批准。2023年10月，欧洲议会公布了对立法提案提出修正案的报告草案，欧洲议会将对此进行辩论。一旦欧盟委员会的立法建议获得批准(修改或不修改)，它们将被采纳为欧盟法律。

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，英国与欧盟缔结了贸易与合作协定或TCA，该协定自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架目前继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，除《欧盟临床试验规例》外，英国的规管制度与现行的欧盟药物规例大致一致，但由于英国的规管制度独立于欧盟，而《药物管制法》亦没有就英国和欧盟的药物法例作出相互承认的规定，因此这些制度日后可能会有更大的分别。然而，尽管根据TCA没有对欧盟制药立法进行批发承认，但根据MHRA于2024年1月1日实施的上述新的国际认可框架，MHRA在考虑英国营销授权的申请时，可能会考虑EMA(和某些其他监管机构)批准营销授权的决定。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。除其他事项外，ACA使生物产品受到较低成本生物仿制药的潜在竞争，根据医疗补助药品返点计划增加制造商所欠的最低医疗补助返点，将返点计划扩大到登记在医疗补助管理型保健组织中的个人，对某些品牌处方药的制造商建立年费和税收，并创建新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中制造商必须同意在其覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%的销售点折扣，作为根据联邦医疗保险D部分为制造商的门诊药物覆盖的条件。

自《反腐败法》颁布以来，美国提出并通过了其他立法修改：

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的变化的影响，这可能会限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，并导致对某些药品的需求减少或额外的定价压力。2022年《降低通货膨胀率法案》(IRA)中的几项条款可能会对我们的业务产生不同程度的影响，其中包括从2025年起将联邦医疗保险D部分受益人的自付上限降低至2,000美元；对联邦医疗保险D部分下的某些药物施加新的制造商财务责任；允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的B部分和D部分价格上限进行谈判，而不存在仿制药或生物相似竞争；要求公司为某些价格增长快于通胀的药品向联邦医疗保险支付回扣，以及推迟限制药房福利经理可以收取费用的回扣规则。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但前提是它们有一个孤儿名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或状况的。如果一种产品获得了多个孤儿称号或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军的实施目前受到正在进行的诉讼，质疑爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，最近有几项美国总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

总裁·拜登还发布了多项行政命令，试图降低处方药成本。2023年2月，卫生与公众服务部还发布了一份提案，以回应总裁·拜登2022年10月的一项行政命令，其中包括一项拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过FDA加速审批路径批准的药物的验证性试验。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会降低我们的最终需求

或对我们的药品定价造成压力，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成负面影响。

第三方付款人对付款金额的法定价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这可能会减少对我们药物的最终需求或对我们的药物定价造成压力，从而可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成负面影响。

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的联邦医疗保险和医疗补助等政府健康计划、商业健康保险公司和管理型医疗机构为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。在美国，有关新药报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS机构做出。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于几个因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以得到报销，如果可以报销，报销的级别也是如此。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低。支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，这将需要在获得FDA或其他类似监管批准所需成本之外的额外支出。此外，公司可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人不承保产品的决定可能会减少医生的使用率，并对销售、我们的运营和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的焦点。各国政府对实施成本控制方案表现出极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的管辖区采取更具限制性的政策，可能进一步限制公司从销售商品中获得的收入，

任何认可的产品。保险政策和第三方付款人报销率可能随时更改。即使公司或其合作者获得监管批准的一种或多种产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖范围和报销率。

此外，在一些外国国家，药物的拟议价格必须获得批准，然后才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了限制国家医疗保险系统报销的医药产品范围和控制人用医药产品价格的选择。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能需要完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。成员国可以批准药品的特定价格，也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。我们无法保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家/地区将允许对我们的任何候选产品进行优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧洲联盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，一般价格往往要低得多。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们的业务运营以及目前或未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的任何安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们开发、营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、医生透明度以及患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于下述法律法规。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止个人和实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式直接或间接、公开或隐蔽地索要、提供、支付、接受或提供任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，以诱使或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划进行全部或部分付款。个人或实体不需要实际了解联邦《反回扣法令》或违反该法令的具体意图即可实施违法行为。违规行为将被处以民事和刑事罚款，每一次违规行为都将受到惩罚，外加最高三倍的薪酬、监禁和被排除在政府医疗保健计划之外。此外，政府可以断言，就民事虚假索赔法而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括《民事虚假索赔法》(FCA)，禁止个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假、虚构或欺诈性的付款或批准索赔；故意对虚假或欺诈性索赔或向联邦政府支付或转移金钱或财产的义务作出、使用或导致作出或使用虚假陈述或记录材料；或故意隐瞒或故意逃避或不当减少向联邦政府支付金钱或财产的义务。根据FCA，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也可能被追究责任。FCA还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反FCA的行为，并分享任何金钱追回。当一个实体被确定违反了联邦民事虚假索赔法案时，政府可以对每个虚假索赔处以民事罚款和惩罚，外加三倍的损害赔偿，并将该实体排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外。

联邦民事罚款法律对向联邦医疗保险或州医疗保健计划受益人提供或转移或支付报酬等行为处以民事罚款，如果此人知道或应该知道这可能会影响受益人对联邦医疗保险或州医疗保健计划可报销服务的特定提供者、从业者或供应商的选择，除非有例外情况。

1996年《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)规定，明知和故意执行计划或试图执行计划，以诈骗任何医疗福利计划，包括私人付款人，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，或伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，均应承担刑事和民事责任。与联邦反回扣法规类似，个人或实体可能被判违反HIPAA，而不实际了解该法规或没有违反该法规的具体意图。

经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法》(HITECH)及其各自的实施条例修订的HIPAA，除其他外，对覆盖的实体及其各自的业务伙伴提出了与可单独识别的健康信息的隐私和安全有关的具体要求，包括强制性合同条款和要求实施此类信息的技术保障措施。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚在某些情况下直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

作为ACA的一部分，颁布的《医生支付阳光法案》对某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商提出了新的年度报告要求，这些制造商可以根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划支付费用，用于向医生(目前定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他注册保健从业者和教学医院以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益进行某些付款和“价值转移”。

此外，除其他事项外，我们还须遵守上述各项医疗法律和法规的州和国外等价物，其中一些法律和法规的范围可能更广，无论付款人是谁，都可以适用。美国许多州都采用了类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法律，并可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南和/或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府进行营销或价格披露，并要求药品销售代表注册。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。

联邦消费者保护法和不正当竞争法广泛监管市场活动和可能损害消费者的活动。

类似的州和外国法律法规，包括但不限于州反回扣和虚假索赔法，可能比上述规定的范围更广，并可能适用于付款人。一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和相关的联邦政府合规指南；要求制药商向医生和其他医疗保健提供者报告与支付和其他价值转移相关的信息；限制营销行为或要求披露营销支出和定价信息。在某些情况下，国家和外国法律可能会管辖健康信息的隐私和安全。这些数据隐私和安全法律可能在很大程度上彼此不同，并且通常不会被HIPAA抢先，这可能会使合规工作复杂化。

这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的相关政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、交还、被排除在政府资助的医疗保健计划之外(如Medicare和Medicaid)、声誉损害、额外的监督和报告义务，如果我们受到公司诚信协议或类似和解的约束，以解决有关违反这些法律的指控，并削减或重组我们的业务。如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对其业务的注意力。

截至2023年12月31日，我们有42名员工。在这些员工中，有31人履行研发职能。我们没有一个员工由工会代表，我们相信我们与员工保持着良好的关系。

我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们股权和现金的主要目的

激励计划是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励人员，以通过激励这些人尽其所能实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。2022年12月15日，Periphagen致函通知我们其索赔，即我们未能根据我们与Periphagen于2019年12月9日签订的独家许可协议(Periphagen许可协议)，使用商业上合理的努力完成NT-3资产的人体概念验证临床试验。2023年1月13日，我们向美国仲裁协会提出了针对Periphagen的仲裁要求，要求声明Periphagen在12月15日的信函中未能遵守Periphagen许可协议中的争议和升级条款。2023年3月10日，Periphagen对我们的仲裁要求提出了答复和反诉。在反诉中，Periphagen要求声明我们没有使用商业上合理的努力来完成NT-3 Asset的人体概念临床试验，并要求声明进一步延长时间在科学上或商业上都是不合理的。我们否认了Periphagen的反诉。

2023年6月7日，双方签署了一项独家许可协议修正案，解决了争端，并导致仲裁终止。

除了与Periphagen的诉讼外，我们目前没有参与任何被我们的管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们于2003年6月在特拉华州注册成立。2020年11月30日，公司更名为坎德尔治疗公司。我们的主要执行办事处位于肯德里克大街117号，Suite450，Needham，Massachusetts 02494。我们的电话号码是(617)916-5445，电子邮件地址是Investors@andeltx.com。我们的互联网网址是www.andeltx.com。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据1934年证券交易法(经修订)第13(A)、14和15(D)条提交或提供的报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交或提供此类材料后，在合理可行的范围内尽快可通过我们网站的“投资者”部分免费获取。我们网站上的信息不是本Form 10-K年度报告或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用特别将其并入本文。此外，我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的互动数据电子申请系统查阅，网址为www.sec.gov。我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

我们的行为准则、企业管治指引以及我们的审计委员会、薪酬委员会和提名及企业管治委员会的章程可在我们网站的“企业管治”部分查阅。

由于下面描述的风险和不确定性，我们未来的经营业绩可能与本10-K表格年度报告中描述的结果大不相同。在评估我们的业务时，您应该仔细考虑以下有关风险的信息。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。此外，我们不能向投资者保证我们的假设和预期将被证明是正确的。重要因素可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中表明或暗示的结果大不相同。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅“前瞻性陈述”。可能导致或促成这种差异的因素包括下文讨论的那些因素。

我们是一家生物制药公司，经营历史有限，到目前为止还没有从产品销售中获得任何收入。

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们于2003年6月根据特拉华州的法律注册成立。自成立以来，我们几乎所有的努力和财务资源都集中在筹集资金和开发我们最初的候选产品上。到目前为止，我们主要通过向私募股权融资的外部投资者发行和出售我们的可转换优先股，以及我们的普通股首次公开募股(IPO)的收益来为我们的运营提供资金。从我们成立到2023年12月31日，我们从这类交易中总共筹集了1.452亿美元的毛收入。此外，在2022年2月，我们根据与SVB的贷款协议借入了2,000万美元。截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为3540万美元。自成立以来，我们每年都出现净亏损，截至2023年12月31日，我们累计亏损1.37亿美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们报告的净亏损分别为3790万美元和1880万美元。我们没有获准商业销售的产品，因此从未从产品销售中获得任何收入，我们预计在可预见的未来也不会这样做。我们的任何候选产品都没有获得监管部门的批准，即使我们的临床开发工作取得了积极的数据，我们的候选产品也可能得不到监管部门的批准，也可能无法以允许我们盈利的价格成功推出和销售。

我们预计，在未来几年和可预见的未来，我们将继续产生巨额费用和运营亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们还将继续亏损。

我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计，随着我们候选产品的临床试验的开始和继续，我们的研究和开发费用将大幅增加。此外，如果我们的候选产品获得市场批准，我们将产生大量的销售、营销和制造费用。作为一家上市公司，我们正在招致与运营相关的额外成本。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。

我们未来的亏损数额是不确定的，我们的季度和年度经营业绩可能会大幅波动，或者可能会低于投资者或证券分析师的预期，每一项都可能导致我们的股价波动或下跌。

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有从我们的候选产品中产生任何收入，我们预计在不久的将来也不会从产品销售中产生任何收入。除非我们获得市场批准，并开始销售我们的一个或多个候选产品，否则我们预计不会产生可观的收入。我们创造收入的能力取决于许多因素，包括但不限于，我们的能力：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

人们对我们作为一家持续经营的企业继续存在的能力有很大的怀疑。我们将需要筹集大量额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消一些产品开发计划或商业化努力。

医药产品的开发是资本密集型的。我们目前正在通过一些潜在适应症的临床开发来推进我们的候选产品。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们继续正在进行的临床试验或启动未来的试验，并对我们的候选产品进行研究和开发，并寻求市场批准的时候。此外，根据监管部门批准的情况，或者如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。如果我们选择为我们的候选产品寻求更多的迹象和/或地理位置，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们可能还需要更快地筹集额外资金。此外，作为一家上市公司，我们还会产生额外的运营成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发计划或未来的商业化努力，并可能无法按预期扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

我们预计，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们目前的运营计划提供资金，直至2024年第四季度。然而，我们未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，包括：

识别潜在候选产品并进行临床前开发测试和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年才能完成，我们可能永远无法生成获得上市批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品，如果获得批准，可能无法取得商业成功。我们的商业收入（如有的话）将来自销售我们预计多年内不会上市的产品（如有的话）。因此，我们将需要继续依赖额外融资以实现我们的业务目标。

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为3540万美元。根据我们目前的业务计划，在我们截至2023年12月31日的年度财务报表发布后的一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问，我们需要筹集大量额外资金来完成所有正在进行的试验并执行我们的业务计划。我们可能无法获得足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。此外，我们筹集额外资金的努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们及时开发我们的候选产品的能力产生不利影响。

出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。债务的产生将导致固定支付义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或候选产品的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能被要求修改我们的业务计划和战略，并可能减少、推迟或中断我们的一项或多项临床试验、我们的研究努力、产品开发、未来的商业化努力，或者可能导致我们无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到重大影响。

我们的公司重组和相关的裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱我们的业务。

2023年11月，我们进行了一次组织重组，大幅裁员。由于不可预见的困难、延误或意外成本，我们可能无法完全或部分实现我们的重组努力带来的预期收益、节省和成本结构的改善。如果我们不能从重组中实现预期的运营效率和成本节约，我们的运营业绩和财务状况将受到不利影响。此外，我们的重组计划可能会扰乱我们的运营。例如，我们的裁员可能会产生意想不到的后果，例如在实施我们的业务战略方面增加困难，包括留住我们的剩余员工。我们的重组可能会导致与裁员相关的员工诉讼，这可能会代价高昂，并使管理层无法完全专注于业务。

未来的任何增长都将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持和整合更多的员工。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们的运营或招聘和留住合格的人员，这可能会导致我们的基础设施和运营中的薄弱环节，我们可能无法遵守法律和法规要求的风险，以及员工的流失和剩余员工的生产率下降。例如，如果我们选择继续追求这些职能，裁员可能会对我们的临床、监管、技术运营和商业职能产生负面影响，这将对我们成功开发并最终将我们的候选产品商业化的能力产生负面影响。我们未来的财务业绩以及开发我们的候选产品或额外资产的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长或重组的能力。

我们已经产生了债务，我们可能会产生额外的债务，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。

于2022年2月24日，吾等与作为贷款人(SVB)的硅谷银行订立贷款及担保协议(贷款协议)，根据该协议，SVB已同意向吾等提供本金总额高达2,500万美元的定期贷款。我们的负债可能会对我们的股东产生重要后果。例如，它：

上述任何因素都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生重大不利影响。贷款协议还包括某些契约，其中包括对额外债务、进行某些处置、在某些情况下支付股息以及进行某些收购和投资的限制。任何未能遵守贷款协议的条款、契诺及条件，可能会限制吾等动用额外定期贷款的能力，并可能导致贷款人有权加速吾等负债的该等协议下的违约事件，从而可能对吾等的业务、财务状况及经营业绩产生重大不利影响。

最近利率的上升增加了我们的借贷成本，并可能影响我们通过借款(如银行信贷额度和公开或私人出售债务证券)获得营运资金的能力，这可能会导致流动性降低、营运资本减少以及对我们业务的其他不利影响。

根据贷款协议，我们的未偿债务的一部分按浮动利率计息。为了满足我们的流动性需求，我们在一定程度上依赖于借入的浮动利率资金，未来可能会继续这样做。继续提高利率可能会增加新债务和偿还未偿债务的成本，并可能对我们的运营业绩、财务状况、流动资金和现金流产生重大不利影响。

影响金融服务业的不利事态发展，例如涉及流动性、违约或金融机构或交易对手方不履行义务的实际事件或担忧，可能会对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

涉及流动性有限、违约、业绩不佳或影响金融服务业或金融服务业其他公司的其他不利发展的实际事件，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去和未来可能会导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，SVB被加州金融保护和创新部关闭，后者指定联邦存款保险公司(FDIC)为接管人。同样，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被卷入破产管理程序。尽管财政部、美联储和联邦存款保险公司的一份声明指出，SVB的所有储户在关闭仅一个工作日后就可以取用他们的所有资金，包括无保险存款账户中的资金、信贷协议下的借款人、信贷协议下的借款人、信贷协议下的信用证和某些其他金融工具、签名银行或FDIC接管的任何其他金融机构，但可能无法提取其中未提取的金额。如果我们的任何贷款人或任何此类票据的交易对手被置于破产管理状态，我们可能无法获得此类资金。根据与SVB于2022年2月签订并于2023年6月修订的2,500万美元定期贷款安排，我们目前有一笔2,000万美元的未偿还贷款。根据贷款协议的条款，我们不再能够借入500万美元的额外总本金。此外，如果我们的任何客户、供应商或与我们有业务往来的其他方无法根据此类工具或与此类金融机构的贷款安排获得资金，则这些各方向我们支付债务或达成要求向我们支付额外款项的新商业安排的能力可能会受到不利影响。在这方面，SVB信贷协议和安排的交易对手，如我们，以及第三方，如信用证受益人(其中包括)，可能会受到SVB关闭的直接影响，而更广泛的金融服务业对流动性的担忧仍然存在不确定性。类似的影响过去也曾发生过，例如在2008-2010年金融危机期间。

通货膨胀和利率的快速上升导致之前发行的利率低于当前市场利率的政府债券的交易价值下降。尽管美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会已经宣布了一项计划，向以金融机构持有的某些此类政府证券为担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以降低出售此类工具可能造成的潜在损失的风险，但金融机构对客户提款的广泛需求或金融机构对立即流动性的其他需求可能会超出此类计划的能力。此外，不能保证美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会在未来其他银行或金融机构关闭的情况下会提供未投保资金的渠道，或者他们会及时这样做。

尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行和客户关系，但我们获得资金来源和其他信贷安排的机会可能会受到影响我们的因素的严重影响，这些因素可能会影响我们、与我们有直接信贷协议或安排的金融机构，或者整个金融服务业或整体经济，这些资金来源和其他信贷安排足以为我们当前和预计的未来业务提供资金或资本。这些因素可能包括，除其他外，诸如流动性限制或失败、履行各种金融、信贷或流动性协议或安排所规定的义务的能力、金融市场的中断或不稳定。

服务行业或金融市场，或对金融服务行业公司前景的担忧或负面预期。这些因素可能涉及与我们有金融或业务关系的金融机构或金融服务业公司，但也可能包括涉及金融市场或一般金融服务业的因素。

涉及一项或多项该等因素的事件或关注的结果可能包括对我们当前及预计业务营运以及我们的财务状况及经营业绩造成的各种重大及不利影响。这些可能包括但不限于以下内容：

此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款获得融资，甚至根本不融资。除其他风险外，任何可用资金或现金和流动资金来源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响，或由上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，可能对我们的流动资金、我们当前和/或预期的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，宏观经济或金融服务业的任何进一步恶化都可能导致我们的客户或供应商的损失或违约，进而可能对我们当前和/或预期的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。例如，客户可能在到期时无法付款、根据与我们的协议违约、破产或宣布破产，或者供应商可能决定不再作为客户与我们打交道。此外，客户或供应商可能会受到上述任何流动性或其他风险的不利影响，这些风险可能会对我们造成重大不利影响，包括但不限于延迟获得或失去获得未投保存款的机会，或失去利用涉及陷入困境或破产的金融机构的现有信贷安排的能力。任何客户或供应商的破产或资不抵债，或任何客户未能在到期时付款，或客户或供应商的任何违约或违约，或任何重大供应商关系的丧失，都可能导致我们的重大损失，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们的业务依赖于我们最先进的候选产品CAN-2409以及CAN-3110和我们推进到临床的任何其他候选产品的成功。我们所有的候选产品都需要进一步的开发，然后我们才能寻求监管部门的批准并将产品投入商业使用。

我们目前没有获准商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计，未来几年我们的大部分努力和支出将致力于我们的CAN-2409计划，这是我们目前最先进的候选产品。

如果我们开发的CAN-2409、CAN-3110或任何其他候选产品遇到安全或功效问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务将受到严重损害。我们不能保证，即使我们获得了监管部门的批准，我们开发的CAN-2409、CAN-3110或任何其他候选产品也将获得监管部门的批准或成功商业化。如果我们被要求停止开发CAN-2409、CAN-3110或任何未来的候选产品，或者如果CAN-2409、CAN-3110或任何

如果未来的候选产品没有获得监管部门的批准或无法获得重大的市场认可，我们实现盈利的能力将推迟多年，如果有的话。

此外，即使我们获得监管部门对CAN-2409、CAN-3110或我们开发的任何其他候选产品的批准，我们仍将需要开发商业基础设施、扩大我们的制造能力或发展与合作伙伴的关系以实现商业化，建立商业上可行的定价结构，并从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，包括政府医疗保健计划。如果我们或任何未来的合作伙伴不能成功地将CAN-2409、CAN-3110或我们开发的任何其他候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们任何候选产品的安全性和有效性，这将阻碍或延迟开发、监管批准和商业化。

在我们的候选产品，包括CAN-2409、CAN-3110或我们开发的任何其他候选产品的商业销售获得监管部门的批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验，证明我们用于每个目标适应症的候选产品的安全性和有效性。在临床前研究和临床试验过程中，失败随时可能发生，失败的风险很高，因此我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品。我们可能进行的任何临床前研究或临床试验可能不会证明获得监管部门批准将我们的任何候选产品推向市场所需的安全性和有效性。如果我们正在进行的或未来的临床前研究和临床试验的结果对于我们的候选产品的安全性或有效性没有定论，如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在相关的安全问题，我们可能会阻止或推迟获得此类候选产品的上市批准。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床前研究和临床试验的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退学率。虽然我们目前正处于用于前列腺癌的CAN-2409的第三阶段临床试验，并处于CAN-3110的临床开发的早期阶段，但与许多肿瘤学疗法一样，很可能存在与使用它们相关的副作用。我们的试验结果可能会显示副作用的严重程度和普遍性，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

我们的候选产品在临床试验中引起了与靶标毒性相关的副作用，如发烧、寒战、肌肉疼痛和其他流感样症状。在我们的临床试验中观察到的最常见的副作用是一过性的、注射部位相关的反应和流感样症状。具体症状在很大程度上取决于肿瘤部位(注射部位)。参与我们试验的患者经历了3级和4级治疗相关的副作用，包括血液异常。这些症状包括发热、泌尿生殖系统毒性、天冬氨酸转氨酶/丙氨酸氨基转移酶(AST/ALT)升高、胆红素升高、偏瘫或言语障碍恶化(在对HGG的研究中)、失眠、头痛、伤口并发症、脓胸、运动神经病症状/体征、一过性淋巴细胞减少、脱水伴肾功能不全、尿潴留、腹痛加重和脂肪酶升高。相同副作用的不同命名法可用于不同的试验(即淋巴细胞减少或淋巴细胞计数降低)。如果观察到的靶标毒性达到不可接受的水平，或者如果我们的候选产品具有意想不到的特性，我们可能需要放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易接受。此外，我们的候选产品可能会引起我们迄今尚未观察到的不良副作用。许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望，但后来发现它们会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。除了我们正在进行的CAN-2409和CAN-3110的临床试验外，患者已经并可能继续在扩大准入或“同情使用”计划下接受CAN-2409和/或CAN-3110的治疗。如果在该计划中接受治疗的患者的体验与我们正在进行或计划中的公司赞助的CAN-2409和/或CAN-3110试验的结果不一致或不太有利，这可能会对人们对CAN-2409和/或CAN-3110、我们其他候选产品或我们业务的看法产生负面影响。此外，由于这些不一致或不利的结果，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们获得并提交更多临床数据，这可能会推迟CAN-2409和/或CAN-3110或我们的其他候选产品的临床开发或上市批准。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到监管审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的中期、背线或初步数据。我们可以决定在一定数量或百分比的患者入选后，或仅在全部随访期的一部分之后，但在试验完成之前，对数据进行中期分析。同样，在最终试验结果完成之前，我们可能会报告主要和关键次要终端的背线或初步结果。随着更多患者数据或分析的出现，我们临床试验的初步、主要和中期数据可能会发生变化。我们临床试验的初步、主要或中期数据不一定能预测最终结果，可能会随着患者登记的继续、更多患者数据的出现以及我们发布最终临床试验报告而导致一个或多个临床结果发生重大变化。这些数据还需遵守审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看初步、中期和背线数据。与中期数据相比，最终数据的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。

如果我们报告的中期、背线或初步数据与更完整的结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们为我们的候选产品获得营销授权并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们在确定其他候选产品或适应症方面可能不会成功。由于我们的资源和资金有限，我们必须优先开发某些候选产品和适应症；这些决定可能被证明是错误的，可能会对我们的业务产生不利影响。

尽管我们打算探索其他治疗机会，但除了我们目前正在开发的候选产品和适应症外，由于多种原因，我们可能无法确定用于临床开发的成功候选产品或其他适应症。如果我们不能确定其他潜在的候选产品或开发的适应症，我们的业务可能会受到实质性的损害。

为了开发我们计划中的候选产品以获得更多适应症，并确定新的候选产品和疾病靶点，研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论它们最终是否成功。我们的研究计划最初可能在确定潜在适应症和/或候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：

由于我们的财力和人力资源有限，我们打算最初将重点放在研究项目和产品候选上，以获得有限的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。例如，在2022年11月在波士顿举行的SITC年会上，由于CAN-3110在复发性HGG中的临床活性前景良好，我们做出了投资组合和资源决定，将CAN-3110优先用于复发性HGG，而不在HGG中进行CAN-2409的3期临床试验。

因此，不能保证我们能够为我们的候选产品确定更多的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的潜在候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在计划上。

我们候选产品的早期研究和试验结果可能不能预测未来的试验结果。

临床前研究和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验也会成功。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。随着我们开始新的临床试验并继续我们的

对于正在进行的临床试验，可能会出现可能暂停或终止此类临床试验的问题。生物技术和制药行业的一些公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究或临床试验中取得了积极的结果。除其他外，这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现以及在临床试验中进行的安全性或有效性观察造成的，包括以前未报告的不良事件。尽管在早期的研究和试验中有任何潜在的有希望的结果，但我们不能确定我们不会面临类似的挫折。此外，我们的临床前动物研究的结果，包括我们的肿瘤学小鼠研究和其他动物研究，可能不能预测人类临床试验的结果。例如，我们处于临床前开发阶段的肿瘤学候选产品可能在患者身上表现出与实验室动物研究不同的化学和生物特性，或者可能以不可预见或有害的方式与人类生物系统相互作用。

此外，一些过去的、正在进行的和计划中的临床试验采用了“开放标签”研究设计，包括我们的非小细胞肺癌试验与ICI相结合。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能已经改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。开放标签试验的结果可能不能预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果，当在使用安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，我们包括开放标签临床试验。

我们的候选产品是基于一种治疗癌症的新方法，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本(如果有的话)。

我们将研发工作集中在我们的CAN-2409和CAN-3110候选产品上，我们未来的成功在很大程度上取决于这些治疗方法的成功开发。特别是，CAN-2409使用腺病毒来激活先天和获得性免疫系统。据我们所知，目前还没有FDA批准的使用腺病毒治疗癌症的产品。

我们预计，我们候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。到目前为止，全球范围内或FDA批准的病毒免疫疗法很少。虽然第一种溶瘤病毒免疫疗法talimogene laherparepvec(Imlyic，Amgen)已获得FDA批准，但监管机构审查的病毒免疫疗法候选产品相对较少，如CAN-2409和CAN-3110。这可能会延长监管审查过程，增加我们的开发成本，并推迟或阻止我们候选产品的商业化。此外，任何获得批准的病毒免疫疗法都可能受到广泛的批准后监管要求，包括与制造、分销和推广有关的要求。我们可能需要投入大量时间和资源来遵守这些要求。

FDA还可能要求一个专家小组，称为咨询委员会，审议支持许可的安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然没有约束力，但可能会对我们根据完成的临床试验获得候选产品许可证的能力产生重大影响，因为FDA经常遵守咨询委员会的建议。因此，我们候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，可能无法获得批准。

此外，我们的候选产品是活的基因修饰病毒，FDA、欧洲药品管理局(EMA)和其他类似的外国监管机构和其他公共卫生机构，如疾病控制和预防中心以及参与临床研究的医院，已经建立了额外的安全和传染性规则和程序，这可能会为我们的媒介的开发、制造或使用设置额外的障碍。这些障碍可能会导致临床试验的进行或获得监管部门对我们候选产品的进一步开发、制造或商业化的批准的延迟。我们还可能在将我们的流程转移给商业合作伙伴时遇到延迟，这可能会阻止我们完成临床试验或将我们的候选产品及时或有利可图地商业化(如果有的话)。

此外，在开发使用腺病毒的产品方面，历史上的临床试验经验有限。此外，我们的临床试验的设计和进行不同于以前在这一领域进行的临床试验的设计和进行。特别是，美国和包括欧洲在内的其他司法管辖区的监管当局尚未就如何结合护理标准来衡量和证明新诊断的中高危患者局限性前列腺癌的疗效发布明确的指导意见。

(SoC)。因此，我们的临床试验的设计或结果不能令人满意以支持上市批准的风险很大。例如，在我们研究CAN-2409治疗前列腺癌的第三阶段临床试验中，终点是无病生存(DFS)终点，最终结果预计在最后一名患者接受治疗24个月后，这一终点尚未在之前的试验中使用，尽管存在SPA，监管机构可能仍不会接受其作为批准的基础。即使这种新型终端在美国被接受为批准的基础，我们也不能确定美国以外的监管机构是否会接受此类终端，或者不会要求我们进行额外的验证研究，以支持此类终端在这些司法管辖区获得批准的适宜性。

我们正在开发，未来也可能开发其他候选产品，与其他疗法相结合，这将使我们面临与任何前药或任何与我们的候选产品结合使用的制剂相关的额外风险。

我们的CAN-2409候选产品正在开发中，将与前药万乃洛韦联合使用，万乃洛韦是一种口服小分子药物，用于治疗疱疹感染。在未来，我们可能会开发其他候选产品，与目前批准的一种或多种其他疗法一起使用。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临FDA或类似的外国监管机构可能撤销对与我们的候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发任何候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。

如果FDA或类似的外国监管机构撤销对这些其他药物的批准，或者如果我们选择结合我们开发的任何候选产品进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得批准。

我们还可能结合FDA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们未来的候选产品。我们将不能将我们开发的任何候选产品与任何最终未获得营销批准的此类未经批准的癌症疗法结合在一起销售。此外，未经批准的疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的候选产品相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA批准。

免疫肿瘤学领域的负面发展，特别是病毒免疫疗法，可能会损害公众对我们任何候选产品的看法，并对我们的业务产生负面影响。

基于腺病毒或单纯疱疹病毒的候选产品的商业成功将在一定程度上取决于公众对免疫肿瘤学，特别是病毒免疫疗法的接受程度。我们可能开发的CAN-2409、CAN-3110或任何其他基于腺病毒或HSV的候选产品的临床试验中的不良事件，或其他开发类似产品的临床试验和由此产生的宣传，以及未来免疫肿瘤学领域可能发生的任何其他负面发展，包括与竞争对手的疗法有关，都可能导致对我们可能开发的任何基于腺病毒或HSV的候选产品的需求减少。这些事件也可能导致暂停、中断、临床暂停或修改我们的临床试验。如果公众的认知受到使用病毒免疫疗法不安全的说法的影响，无论是与我们的疗法或我们竞争对手的疗法有关，我们的候选产品可能不会被公众或医学界接受，潜在的临床试验对象可能会被劝阻参加我们的临床试验。此外，国家或州政府对公众负面看法的反应可能会导致新的立法或法规，可能会限制我们开发或商业化任何候选产品、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。更具限制性的法律制度、政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。因此，我们可能无法继续或可能延迟执行我们的发展计划。

我们的候选产品由修改过的病毒组成。与传染病和免疫肿瘤学领域的其他非基于病毒的产品相比，基于病毒的其他免疫疗法产品(如溶瘤病毒)临床试验的不利发展可能会对我们的技术造成不成比例的负面影响。生物制药行业未来的负面发展也可能导致政府更严格的监管，更严格的标签要求，以及在我们产品的测试或批准方面可能的监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加我们的候选产品获得市场批准的成本。

招募患者的困难可能会推迟或阻止我们候选产品的临床试验，并最终推迟或阻止监管部门的批准。

确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的完成时间部分取决于我们招募病人参与试验的速度。

测试我们的候选产品，如果我们在登记时遇到困难，我们可能会在临床试验中遇到延迟。如果我们无法根据FDA或类似的外国监管机构的要求，或根据需要为给定的试验提供适当的统计数据，我们可能无法为我们的候选产品启动或继续临床试验，并无法找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验。特别是，由于我们专注于开发CAN-3110的脑癌患者，我们招募符合条件的患者的能力可能有限，或者由于符合条件的患者人数较少，登记速度可能比我们预期的要慢。此外，我们招收患者的能力可能会因未来的任何公共卫生危机而延迟，我们无法预测这种延迟的全部程度和范围。

除了我们计划的临床试验的潜在目标人群很少，特别是在脑癌方面，资格标准将进一步限制可用的试验参与者池，因为我们将要求患者具有特定的特征，如疾病进展的特定严重程度或阶段，才能将他们包括在试验中。此外，寻找符合条件的患者的过程可能被证明是昂贵的。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床试验，原因包括接受评估的候选产品的已知风险和好处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者的临床试验地点的邻近和可用性、患者肿瘤的基因测序信息的可用性以便我们能够识别具有目标基因突变的患者以及医生的患者转介做法。如果患者出于任何原因不愿参与我们的研究，招募患者、进行研究和获得监管部门对潜在产品的批准的时间可能会推迟。患者的登记还取决于许多因素，包括：

由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。

即使我们当前或未来的候选产品获得了营销批准，我们当前或未来的候选产品也可能无法获得广泛的市场接受，这将限制我们从他们的销售中获得的收入。

如果FDA或其他适用的监管机构批准，我们当前或未来候选产品的商业成功将取决于医学界(包括医生、患者和医疗保健付款人)对我们当前或未来候选产品的认知和接受程度。市场是否接受我们当前或未来的候选产品，如果获得批准，将取决于许多因素，其中包括：

如果我们当前或未来的候选产品获得批准，但没有达到患者、医生和付款人足够接受的程度，我们可能无法从当前或未来的候选产品中产生足够的收入来实现或保持盈利。在批准报销之前，医疗保健付款人可能会要求我们证明我们当前或未来的候选产品除了治疗这些目标适应症外，还会为患者提供递增的健康益处。我们教育医疗界、患者组织和第三方付款人了解我们当前或未来候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化候选产品。

我们的竞争对手开发的一些产品和疗法基于与我们的方法相同或相似的科学方法，包括对腺病毒和单纯疱疹病毒的病毒免疫疗法的使用。其他有竞争力的产品和疗法则基于完全不同的方法。我们知道，Replimune、Amgen、ImmVira、Fergene和IconOVir等公司正在开发病毒免疫疗法，这些疗法可能对我们目标的适应症具有治疗作用。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们不能获得或在获得所需的监管批准方面遇到延误，我们将无法像预期的那样将CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品商业化，我们的创收能力可能会受到实质性损害。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。这些法规要求可能要求我们修改我们的临床试验方案，包括遵守我们从FDA收到的任何适用的SPA方案；进行额外的临床前研究或临床试验，可能需要监管或独立的IRB批准；或以其他方式导致申请获得批准或拒绝的延迟。任何延迟获得或未能获得所需批准的情况都可能对我们从特定候选产品获得收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况、运营业绩、股票价格和前景造成重大损害。

监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。监管批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型也因候选产品、候选产品针对的疾病或情况以及适用于任何特定候选产品的法规而异。批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，对从临床前研究或临床试验获得的数据可能存在不同的解释，其中任何一种解释都可能导致批准的延迟或限制或不批准申请的决定。CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品可能永远不会获得我们开始产品销售所需的适当监管批准。

如果我们在获得批准方面遇到延误，如果我们未能获得对CAN-2409、CAN-3110或任何未来候选产品的监管批准，或者如果候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明，则该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从该候选产品获得收入的能力可能会受到实质性损害。

CAN-2409、CAN-3110或未来的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，这些特性可能会推迟或阻止其监管批准，限制已批准标签的商业形象，或在上市批准后导致重大负面后果(如果有的话)。由CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品引起的严重不良事件或不良副作用可能会导致我们、IRBs和其他审查实体或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或类似外国监管机构推迟或拒绝监管批准。例如，如果在临床或临床前测试中发现不良副作用导致对新疗法的安全性提出担忧，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发，拒绝批准候选产品，或在就是否批准候选产品做出最终决定之前发出信函，要求提供更多数据或信息。FDA或类似的外国监管机构，或IRBs和其他审查实体，也可能要求或我们可能自愿制定在临床开发期间管理不良事件的策略，其中可能包括对我们的登记标准的限制、停止标准的使用、对研究设计的调整，或由数据监控委员会监控安全数据等策略。例如，参加我们正在进行的CAN-2409和CAN-3110临床试验的患者经历了轻到中度的不良事件，主要包括流感样症状和注射部位反应。针对这些不良事件，我们采取了预防措施，包括静脉输液、止吐剂和退热药。FDA或类似的外国监管机构对额外数据或信息的要求也可能导致对CAN-2409、CAN-3110和未来产品候选产品的批准大幅延误。

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。在患者数量和暴露时间有限的情况下，候选产品罕见而严重的副作用可能只会暴露出来

当更多的患者接触到该候选产品时，或者当患者接触更长时间时。

由CAN-2409、CAN-3110或任何未来候选产品引起的不良副作用还可能导致FDA或类似的外国监管机构拒绝对任何或所有目标适应症的监管批准，或在我们的产品标签中包含不利信息，例如对产品可能用于营销或分销的指定用途的限制、具有重大安全警告的标签(包括盒装警告、禁忌症和预防措施)、没有成功商业化所必需或可取的声明的标签，或可能导致昂贵的上市后测试和监督要求或其他要求，包括提交风险评估和缓解策略(REMS)，以监控产品的安全性或有效性，从而阻止我们将CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品商业化并产生收入。任何此类限制或限制都可能同样影响我们可能获得的CAN-2409和CAN-3110的任何补充营销批准。不良副作用可能会限制任何经批准的产品的潜在市场，或可能导致对制造工艺的限制，产品的销售和营销中断，或撤回产品批准。我们还可能被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任，或者受到罚款、禁令或施加民事或刑事处罚。

如果CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品与严重的不良事件或不良副作用相关，或者具有意想不到的特性，我们可能需要放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。与治疗相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、股价和前景造成实质性损害。

FDA就CAN-2409在中高风险患者中新诊断的局限性前列腺癌的关键第三阶段临床试验的研究设计同意进行特别协议评估，但不保证监管审查的任何特定结果，包括最终批准，也可能不会导致成功的审查或批准过程。

我们已经获得FDA的同意，同意我们的关键的3期临床试验的设计和规模，CAN-2409用于新诊断的中高风险患者的局限性前列腺癌，结合SoC通过特殊方案评估(SPA)。FDA的SPA程序旨在通过允许FDA评估某些临床或动物研究的拟议设计和规模，包括旨在形成确定候选产品疗效的主要基础的临床试验，来促进FDA对药物和生物制品的审查和批准。根据临床试验赞助商的具体要求，FDA将对该方案进行评估，并回答赞助商关于方案设计以及科学和监管要求的问题。FDA的目标是在收到请求后45天内完成SPA审查。FDA最终评估试验方案设计的特定元素，如进入标准、剂量选择、终点和/或计划分析是否可接受，以支持监管机构就所研究适应症的有效性批准该产品。FDA和赞助商之间关于SPA的所有交流必须清楚地记录在SPA信函或赞助商和FDA之间的会议记录中。

尽管FDA可能会同意SPA，但SPA协议并不保证产品获得批准。即使FDA同意在SPA流程下审查的协议中提出的设计、执行和分析，FDA也可以在某些情况下撤销或更改其协议。特别是，如果出现在SPA协议签订时尚未认识到的公共卫生问题，出现其他有关产品安全或疗效的新的科学问题，赞助公司未能遵守商定的试验方案，或赞助商在SPA变更请求中提供的相关数据、假设或信息，或被发现为虚假或遗漏相关事实，则SPA协议对FDA不具约束力。虽然我们已经为我们的3期临床试验获得了SPA协议，但我们随后对协议进行了微小的修改，还没有获得与修改后的协议相关的SPA修正案。

此外，即使在SPA协议最终敲定后，SPA协议也可能被修改，这种修改将被认为对FDA审查部门具有约束力，除非在上述情况下，如果FDA和赞助商书面同意修改该协议。一般说来，这样的修改是为了改进研究。FDA在解释SPA协议的条款以及作为SPA协议主题的任何研究的数据和结果时，保留了很大的自由度和自由裁量权。

此外，如果FDA撤销或改变其在SPA下的协议，或者对从临床试验收集的数据的解释与我们不同，FDA可能认为这些数据不足以支持监管部门批准CAN-2409用于前列腺癌的申请。

FDA的快速通道指定，即使授予了CAN-2409和CAN-3110，或者如果针对任何其他未来的候选产品，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种药物或生物制剂用于治疗严重或危及生命的疾病，而该产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA针对特定适应症的快速通道指定。我们已获准使用CAN2409作为快车道，用于：(1)结合放射治疗治疗局限性原发性前列腺癌，以提高局部控制率；(2)用万乃洛韦联合培布罗珠单抗治疗对一线PD-(L)1抑制剂治疗耐药且无激活分子驱动因素突变的III/IV期非小细胞肺癌患者，以提高存活率或延缓病情进展；以及(3)用前体药物(Valacylovir)治疗胰腺癌，以提高总体存活率。CAN-3110还被批准用于治疗复发的高级别胶质瘤患者的快速通道，以提高总体存活率。我们还可能根据需要为我们未来的某些候选产品寻求快速通道认证。然而，不能保证FDA会将这一地位授予CAN-3110、CAN-2409或我们建议的任何候选产品。根据FDA提供的政策和程序，快速通道开发产品的赞助商提交的营销申请可能有资格优先审查，但快速通道指定并不保证任何此类资格或最终获得FDA的上市批准。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们已经获得了CAN-2409和CAN-3110的快速通道认证，或者即使我们获得了未来产品候选的快速通道认证或CAN-2409和CAN-3110中的其他适应症，我们也可能不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准，而且获得快速通道认证并不能保证FDA的最终批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。此外，FDA可以随时撤回任何快速通道的指定。

FDA的突破性治疗指定，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们未来的一些或所有候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法是指旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物制剂，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果。被指定为突破性疗法的候选产品的赞助商有资格获得FDA关于开发高效药物开发计划的更深入的指导，有高级管理人员参与的组织承诺，以及滚动审查和优先审查的资格。被FDA指定为突破性疗法的药物和生物制品也可能有资格获得其他快速批准计划，包括加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与开发和考虑批准的未获得突破性治疗指定的候选产品相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件。因此，即使我们可能为CAN-2409、CAN-3110或我们未来用于治疗各种癌症的部分或全部候选产品寻求突破性的治疗指定，也不能保证我们将获得突破性的治疗指定。

FDA的加速批准，即使批准了我们当前或未来的某些候选产品，也可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会使用FDA的加速审批程序寻求对我们当前或未来的某些候选产品的批准。如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病，通常比现有的治疗方法提供有意义的优势，并对合理地可能预测临床益处的替代终点产生影响，则该产品可能有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的产品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。这些验证性试验必须在赞助商尽职调查的情况下完成，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA被允许酌情要求此类试验在批准之前或在批准加速批准之日后的特定时间段内进行。FDORA还要求赞助商每180天向FDA发送此类验证性试验状态的最新信息，包括实现登记目标的进展情况，以及

FDA必须立即公开发布这一信息。FDORA还赋予FDA更大的权力，如果赞助商未能及时进行此类试验，向FDA发送必要的更新，或者如果此类批准后研究未能验证药物的预期临床益处，FDA可以迅速撤回对获得加速批准的药物或生物制剂的批准。根据FDORA，FDA有权对没有进行尽职调查的公司采取行动，例如对没有进行任何批准后确认性试验或及时向该机构提交进展报告的公司开出罚款。此外，除非FDA另行通知，否则FDA目前要求对获得加速批准的产品的促销材料进行预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。即使我们确实获得了加速批准，我们也可能不会经历更快的开发或监管审查或批准过程，并且获得加速批准并不能保证产品的加速批准最终将转换为传统的FDA批准。

我们可能会寻求我们的候选产品进入实时肿瘤学审查(RTOR)。该计划可能不会加快监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品(S)获得上市批准的可能性。

参与区域发展研究是自愿的。我们接受RTOR并不保证或影响我们的申请获得批准，我们的申请与不包括在RTOR中的申请一样受到相同的法定和监管要求的批准。虽然选择RTOR的应用程序已获得早期批准，但即使我们的应用程序被选择RTOR，情况可能并非如此。如果FDA在任何时候确定我们参与RTOR（如果选择）不再合适，FDA可以撤销我们的接受，并指示我们遵循常规提交程序进行上市批准。

即使我们的开发工作成功，我们也可能无法在美国或其他司法管辖区获得对CAN-2409、CAN-3110或任何未来候选产品的监管批准，这将阻止我们将CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品商业化。即使我们获得了对CAN-2409、CAN-3110和未来候选产品的监管批准，任何此类批准都可能受到限制，包括关于批准的适应症或患者群体的限制，这可能会削弱我们成功将CAN-2409、CAN-3110或任何未来候选产品商业化的能力。

在我们获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销、推广或销售CAN-2409、CAN-3110或任何未来的候选产品，而且我们可能永远也不会获得这样的监管批准。为了获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每种治疗适应症的支持信息，以确定候选产品对该适应症的安全性和有效性。获得上市批准还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施和临床试验地点。如果我们没有得到FDA和类似的外国监管机构对任何CAN-2409、CAN-3110和未来候选产品的批准，我们将无法在美国或其他司法管辖区将此类候选产品商业化。如果在任何司法管辖区内，在获得批准和将CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品商业化方面出现重大延误，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景都将受到严重损害。即使CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品获得批准，他们也可能：

我们之前没有向FDA提交过生物制品许可证申请(BLA)，或向可比的外国监管机构提交过类似的营销申请，针对CAN-2409、CAN-3110或任何候选产品，我们不能保证我们最终会成功地获得监管部门的批准，这些声明是成功营销所必需的或可取的。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在努力优化过程和结果的过程中进行更改是很常见的。这些变化中的任何一个都可能导致CAN-2409、CAN-3110或任何未来的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。第三方制造商和制造流程的改变也可能需要额外的测试，或通知FDA或类似的外国监管机构，或获得其批准。由于临床规模制造和商业规模制造业务的发展，这些变化可能会进一步推迟。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行衔接的临床试验或研究，需要重复一个或多个临床试验，增加临床试验成本，

批准CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国联邦政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。美国联邦政府可能停摆也可能增加全球经济和金融市场的不确定性和波动性，这可能会对我们的业务产生负面影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

即使CAN-2409、CAN-3110或任何未来的候选产品获得监管批准，我们也将受到持续义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，并限制我们制造和营销产品的方式。

我们可能获得上市批准的任何候选产品都将受到FDA和类似外国监管机构的广泛和持续的要求和审查，包括与该产品的制造过程、批准后的临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录、出口、进口、广告、营销和促销活动相关的要求。这些要求还包括为我们在批准后进行的任何临床试验提交安全和其他上市后信息，包括生产偏差和报告、注册和上市要求、支付年费、继续遵守当前的良好制造规范(CGMP)、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的要求以及良好临床实践(GCP)。

FDA和类似的外国监管机构将继续密切监测任何产品的安全状况，即使在批准后也是如此。如果FDA或类似的外国监管机构在批准任何CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品后意识到新的安全信息，他们可能会撤回批准，发布公共安全警报，要求更改标签或建立REMS或类似战略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。任何此类限制都可能限制该产品的销售。

我们和我们的任何供应商或合作伙伴，包括我们的CDMO，可能会受到FDA的定期突击检查，以监控和确保遵守cGMP和其他FDA监管要求。制造商和制造商的工厂必须符合FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追踪要求。申请持有人必须进一步通知FDA，并根据变更的性质，获得FDA对产品和制造变更的预先批准。

此外，后来发现以前未知的不良事件，或产品不如之前想象的有效，或任何产品、制造商或制造工艺存在其他问题，或在批准前后未能遵守监管要求，可能会产生各种负面结果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对任何特定产品的接受程度，或者可能大幅增加将该产品商业化的成本和费用，这反过来可能会推迟或阻止我们从其营销和销售中获得大量收入。这些事件中的任何一项都可能进一步对我们的运营和业务产生其他重大和不利影响，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生不利影响。

此外，FDA的政策或类似的外国监管机构的政策可能会改变，并可能对我们获得上市批准的任何候选产品施加广泛和持续的监管要求和义务。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，并受到监管执法行动的影响，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

FDA或类似的外国监管机构的监管批准仅限于那些已批准的特定适应症和条件，如果我们被确定为促进将我们的产品用于未经批准的或“标签外”用途，或以与批准的标签不一致的方式使用，导致我们的声誉和业务受到损害，我们可能会受到巨额罚款、刑事处罚、禁令或其他执法行动。

我们必须遵守任何获得上市批准的候选产品的广告和促销要求。与治疗学有关的宣传沟通受到各种法律和监管限制，并受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室(HHS)、州总检察长、国会议员和公众的持续审查。当FDA或类似的外国监管机构发布对候选产品的监管批准时，监管批准仅限于产品被批准用于的特定用途和适应症。如果我们不能获得FDA对CAN-2409、CAN-3110和未来候选产品的预期用途或适应症的批准，我们可能不会将它们用于这些适应症和用途，即所谓的标签外用途，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景将受到实质性损害。我们还必须充分

证实我们对任何产品的任何声明，包括将这些产品与其他公司的产品进行比较的声明，并必须遵守FDA关于促销和广告内容的严格要求。

医生可以选择为产品标签中没有描述的用途以及不同于在临床试验中测试并经监管机构批准的用途开出产品处方。美国的监管机构一般不会限制或规范医生在行医过程中选择治疗的行为。然而，监管机构确实限制了生物制药公司关于标签外使用的沟通。

如果我们被发现非法推广任何CAN-2409、CAN-3110和未来的候选产品，我们可能会面临重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规，特别是那些禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。在美国，根据联邦和州法规，在获得批准后，从事任何产品的不允许促销活动，用于标签外用途，也可能使我们面临虚假声明和其他诉讼。这些法律包括欺诈、滥用和消费者保护法，这可能导致民事、刑事处罚和罚款，与政府当局达成的协议实质上限制了我们推广或分销治疗产品和开展业务的方式。这些限制可能包括公司诚信协议、暂停或被排除在联邦和州医疗保健计划的参与之外，以及暂停和禁止政府合同以及拒绝根据现有政府合同下达的命令。这些《虚假索赔法》针对药品和生物制品制造商的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了与某些销售做法和促进标签外使用有关的几项重大民事和刑事和解。此外，虚假索赔法案的诉讼可能会使制造商面临私人付款人基于欺诈性营销做法的后续索赔。诉讼的增加增加了生物制药公司不得不为虚假索赔诉讼辩护、支付和解罚款或恢复原状以及刑事和民事处罚、同意遵守繁重的报告和合规义务，并被排除在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦和州医疗保健计划之外的风险。如果我们不依法推广我们批准的产品(如果有的话)，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功地对抗此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生实质性的不利影响。

在美国，生物制药产品的推广受到FDA的额外要求和对促销声明的限制。如果在CAN-2409、CAN-3110或任何未来的候选产品获得上市批准后，FDA确定我们的促销活动违反了与产品促销有关的法规和政策，它可以要求我们修改我们的促销材料或使我们受到监管或其他执法行动，包括发出警告信或无标题信函、暂停或从市场上撤回经批准的产品、请求召回、支付民事罚款、返还资金、实施经营限制、禁令或刑事起诉，以及其他执法行动。同样，外国司法管辖区的行业守则可能禁止公司从事某些促销活动，而各国的监管机构可能会强制执行违反此类守则的行为，并处以民事处罚。如果我们成为监管和执法行动的对象，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

我们可能无法在我们预期的时间内提交IND或IND修正案以开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA或类似的外国监管机构也可能不允许我们继续进行。

FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们单独提交IND，以进行我们计划对当前最先进的候选产品CAN-2409和CAN-3110进行的额外临床试验。我们可能无法在我们预期的时间内提交当前候选产品和任何未来候选产品所需的任何其他IND。例如，如果我们无法访问非活动或撤回的IND的早期数据，我们可能会遇到延迟。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA或类似的外国监管机构允许开始进一步的临床试验，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管机构同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为现有IND的修正案或新的IND。如果未能在预期时间内提交IND以获得监管部门对我们试验的批准，可能会阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。与我们的议定书和修正案的审查和授权有关的类似风险也与可比的外国监管机构有关。

如果获得批准，我们作为生物制品监管的研究产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。

患者保护和平价医疗法案，经2010年医疗保健和教育协调法案(统称为ACA)修订，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案

(BPCIA)，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准路径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的BLA，该竞争产品包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控良好的临床试验数据，以证明另一家公司的产品的安全性、纯度和有效性，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。

我们认为，我们的任何根据BLA被批准为生物制品的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动、确定我们的候选人之一的批准不构成“首次许可”或其他原因，或者FDA不会将我们的研究药物视为竞争产品的参考产品，可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会，这可能会缩短或无法获得这种独家专利。此外，一旦获得许可，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物产品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的营销批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。

我们候选产品的潜在市场规模很难估计，如果我们的任何假设不准确，我们候选产品的实际市场可能比我们估计的要小。

我们目前和未来的目标患者群体是基于我们对我们候选产品可能解决的某些类型适应症的发病率或流行率的信念和估计，这些估计来自各种来源，包括科学文献和临床调查。我们的预测可能被证明是错误的，潜在患者的数量可能会低于预期。我们候选产品的全部潜在市场机会最终将取决于许多因素，包括最终标签中包括的诊断和治疗标准(如果被批准在特定适应症中销售)、医学界的接受度、患者准入、竞争疗法的成功以及产品定价和报销。此外，病毒免疫疗法的市场机会很难估计，因为它是一个新兴领域，几乎没有全球或FDA批准的疗法，这些疗法都还没有得到广泛的市场接受。即使我们为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群可能很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。

医疗改革措施可能对我们的业务及经营业绩造成重大不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们当前或未来的候选产品或任何未来候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售获得营销批准的产品的能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大获得医疗保健的机会。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。联邦和州一级已经有并可能继续有立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。更多信息见第一部分，项目1“企业--保健改革”。

政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品和生物产品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，通过以下方式加强审查

国会对FDA的审批程序可能会大大推迟或阻止上市审批，以及使我们受到更严格的产品标签和上市后测试等要求的影响。

此外，美国和海外的政府和第三方支付机构越来越多地限制或降低医疗费用，可能会导致此类组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的支付。在美国，对特种药品定价做法的立法和执法兴趣越来越大。

我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

如果在未来，我们无法建立销售和营销以及患者支持能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们当前或未来的候选产品，那么如果我们当前或未来的候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有销售或营销基础设施，在销售、营销、患者支持或产品分销方面经验有限。为了使我们保留销售和营销职责的任何已获批准的候选产品取得商业成功，我们必须建立我们的销售、营销、患者支持、管理和其他非技术能力，或与第三方安排执行这些服务。未来，如果我们当前或未来的候选产品获得批准，我们可能会选择构建集中的销售和营销基础设施，以销售当前或未来的候选产品，或与我们的合作者一起参与销售活动。

建立我们自己的销售和营销以及患者支持能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何药物的推出。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将当前或未来的候选产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成销售、营销、患者支持和分销服务的安排，我们的药品收入或这些药品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何当前或未来的候选产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们当前或未来候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们当前或未来的候选产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们当前或未来的候选产品商业化。此外，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景都将受到重大不利影响。

如果我们获得监管部门批准的任何候选产品不能获得医生、患者、医疗保健支付者和医疗界的广泛市场接受，我们从其销售中产生的收入将是有限的。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的市场认可。商业成功还将在很大程度上取决于第三方付款人(包括私人保险提供商和政府付款人)对我们的产品候选产品的承保和报销。市场对任何经批准的产品的接受程度将取决于多个因素，包括：

如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健付款人和患者足够的接受度，我们可能无法从这些产品中产生足够的收入，我们可能无法盈利，这将对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们不能开发更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

我们预计最初将开发我们最先进的候选产品CAN-2409和CAN-3110。然而，我们战略的一个关键部分是追求更多候选产品的临床开发。开发、获得市场批准并将其他候选产品商业化将需要大量额外资金，并将受到医疗产品开发固有的失败风险的影响。我们不能向您保证，我们将能够在开发过程中成功推进这些额外的候选产品中的任何一个。

即使我们获得了FDA或类似的外国监管机构的批准，可以销售更多用于治疗实体肿瘤的候选产品，我们也不能向您保证任何此类候选产品将成功商业化，被市场广泛接受，或比其他商业上可用的替代产品更有效。如果我们不能成功地开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到实质性的损害。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。

尽管我们目前市场上没有任何药物，但如果我们开始将当前或未来的候选产品商业化，我们将受到额外的医疗保健法律和法规要求以及联邦政府以及我们开展业务的州和外国政府的执行。医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场批准的任何当前或未来候选产品的推荐和处方中扮演主要角色。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的当前或未来候选产品的业务或财务安排和关系。

由于这些法律的广泛性，以及法定例外情况和可用避风港的狭窄，我们的一些商业活动可能会受到挑战，可能不符合其中一项或多项此类法律、法规和指导。执法部门越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的业务，包括预期由我们的销售团队进行的活动，被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid，以及我们业务的削减或重组，以及额外的

如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，则我们将承担报告义务和监督，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。

如果我们从我们赞助的临床试验中获得可识别的患者健康信息，我们可能面临潜在的责任。

大多数医疗保健提供者，包括我们可以从其获得患者健康信息的某些研究机构，都受到HIPAA颁布的、经HITECH修订的隐私和安全法规的约束。我们目前没有被归类为HIPAA的承保实体或业务伙伴，因此不直接受到HIPAA的要求或处罚。然而，任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。此外，在未来，我们可能会保留在整个临床试验过程中、在我们的研究合作过程中以及直接从个人(或他们的医疗保健提供者)那里获得的敏感个人身份信息，包括健康信息，如果我们选择实施此类计划，这些个人(或他们的医疗保健提供者)可能会登记患者援助计划。因此，我们可能会受到州法律的约束，要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。

外国数据保护法，包括欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)和英国(或英国)的同等法律(英国GDPR，连同欧盟GDPR，GDPR)也可能适用于我们对与健康相关的和其他个人数据的处理。

GDPR对欧洲经济区(EEA)或英国境内个人个人数据的控制者和处理者提出了严格的要求。GDPR适用于在欧洲经济区或英国设立的任何公司，以及欧洲经济区或英国以外的公司，如果他们收集和使用与向欧洲经济区或英国的个人提供商品或服务或监测他们的行为有关的个人数据。GDPR与欧洲经济区成员国和英国管理个人数据处理的国家立法、法规和指导方针一起，对收集、分析和传输个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。具体而言，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、将个人数据转移出欧洲经济区或联合王国、违反安全规定的通知、个人数据的安全和保密，以及对违反数据保护义务的行为施加可能的巨额罚款。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被罚款高达2000万欧元(1,750万GB)或不合规公司全球年收入的4%，以金额较大者为准。目前，欧盟GDPR和英国GDPR基本保持一致，但英国在其数据改革法案中宣布了改革该国数据保护法律框架的计划，这将引入与欧盟GDPR不同的重大变化。这可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的整体风险敞口，因为我们可能不再能够在欧洲经济区和英国采取统一的方法，我们将需要修改我们的流程和程序，以与新框架保持一致。

GDPR还对欧洲经济区和英国及其他国家的个人数据的国际转移施加限制，而欧盟委员会或英国政府没有就这些国家发布所谓的“充分性决定”或“充分性法规”(称为“第三国”)，除非转移的各方已实施具体的保障措施来保护被转移的个人数据。这包括制定欧盟委员会关于在欧洲经济区以外转移的标准合同条款，以及关于在英国以外转移个人数据的类似转移机制，即国际数据转移协议或附录(IDTA)。根据欧盟GDPR和英国GDPR，出口商还被要求在个案基础上评估数据传输的风险，包括对目的地国的法律进行分析。

2023年7月，欧盟委员会通过了欧盟-美国数据隐私框架(框架)的充分性决定，该框架是欧盟-美国隐私盾牌框架的继任者，欧盟法院于2020年宣布该框架无效。根据新的充分性决定，个人数据可以安全地从欧盟流向参与该框架的美国公司，而不必建立额外的数据保护保障措施。然而，该框架已经在欧洲法院受到挑战，这可能导致其无效。

实施机制以努力确保遵守GDPR和欧洲经济区成员国和英国的相关当地立法可能是繁重的，可能会中断或推迟我们的发展活动，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。除上述外，违反GDPR或其他适用的隐私和数据保护法律法规可能会导致监管调查、声誉损害，以及下令停止/改变我们对数据的使用、执行通知或潜在的民事索赔，包括集体诉讼类型的诉讼。

此外，美国政府越来越多地通过严格的隐私法。加利福尼亚州最近颁布并提出了加州消费者隐私法(CCPA)的配套法规，该法案于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。截至2020年3月28日，加利福尼亚州总检察长已经提出了各种版本的配套法规草案，但尚未最终敲定。尽管推迟了法规的通过，加利福尼亚州总检察长于2020年7月1日开始对违规者采取执法行动。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。2020年8月14日，实施条例定稿，自当日起施行。虽然HIPAA管辖的临床试验数据和信息目前不受当前版本的CCPA的约束，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能更改可能会扩大其范围。我们继续监测CCPA可能对我们的业务活动产生的影响。

此外，一项新的加州投票倡议，加州隐私权法案（CPRA）于2020年11月获得通过。自2023年1月1日起，CPRA对该法律涵盖的公司施加了额外的义务，并将大幅修改CCPA，包括扩大消费者对某些敏感个人信息的权利。《公民权利法》还设立了一个新的国家机构，该机构将被赋予执行和执行《公民权利法》和《公民权利法》的权力。CCPA和CPRA的影响可能是重大的，可能要求我们修改我们的数据收集或处理惯例和政策，并产生大量成本和开支，以努力遵守和增加我们在监管执法和/或诉讼中的潜在风险。

此外，2021年3月2日，弗吉尼亚州颁布了《消费者数据保护法》(CDPA)。CDPA将于2023年1月1日起生效。CDPA将规范企业如何收集和共享个人信息。CDPA将企业称为“控制者”。该法律适用于在弗吉尼亚州开展业务的公司或面向弗吉尼亚州居民的产品或服务：(1)每年控制或处理至少100,000名弗吉尼亚州居民的个人数据；或(2)控制或处理至少25,000名弗吉尼亚州居民的个人数据，并从出售个人数据获得超过50%的总收入。虽然CDPA包含了许多与CCPA和CPRA类似的概念，但在范围、适用和执法方面也存在几个关键差异，这些差异将改变管制员的运营实践。新法律将影响控制器收集和处理个人敏感数据、进行数据保护评估、将个人数据传输到附属公司以及回应消费者权利请求的方式。此外，2021年7月8日，科罗拉多州州长签署了科罗拉多州隐私法(CPA)，使之成为法律。CPA与弗吉尼亚州的CPDA非常相似，但也包含了额外的要求。这项新措施适用于在科罗拉多州开展业务或生产或提供商业产品或服务的公司，这些公司故意针对该州居民，并且：(1)在一个日历年度内控制或处理至少10万名科罗拉多州居民的个人数据；或(2)从销售个人数据中获得收入或获得商品或服务价格的折扣，并处理或控制至少2.5万名科罗拉多州居民的个人数据。

此外，2022年3月24日，犹他州州长签署了犹他州消费者隐私法(UCPA)，使之成为法律。《反海外腐败法》将于2023年12月31日生效。此外，2022年5月，康涅狄格州州长拉蒙特签署了康涅狄格州数据隐私法(CTDPA)，使之成为法律。UCPA和CTDPA在很大程度上依赖于弗吉尼亚州和科罗拉多州的前辈。有了CTDPA，康涅狄格州成为第五个颁布全面隐私法的州。美国超过一半的州和美国国会提出了新的隐私和数据安全法律。随着许多其他司法管辖区提出法案，其他州仍很有可能效仿。此类拟议立法如果获得通过，可能会增加额外的复杂性、要求变化、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策的变化。在美国不同的州存在全面的隐私法将使我们的合规义务更加复杂和代价高昂，并可能增加我们可能受到执法行动或以其他方式因不合规而招致责任的可能性。

地区、国家和美国州数据保护法的数量和复杂性不断增加，以及全球各地法律或法规的其他变化，特别是与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规，例如来自我们临床试验的医疗保健数据或其他个人信息，可能会导致政府对我们采取执法行动和重大处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响

此外，某些健康隐私法、数据泄露通知法、消费者保护法和基因测试法可能直接适用于我们和/或我们合作者的运营，并可能对我们收集、使用和传播个人健康信息施加限制。我们或我们的合作者可能获得健康信息的患者，以及可能与我们共享此信息的提供者，可能拥有限制我们使用和披露信息的能力的法定或合同权利。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律。声称

我们侵犯了个人的隐私权或违反了我们的合同义务，即使我们被发现没有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致可能损害我们业务的负面宣传。

如果我们或第三方合同研究组织(CRO)或其他承包商或顾问未能遵守适用的联邦、州/省或地方监管要求，我们可能会受到一系列监管行动的影响，这些监管行动可能会影响我们或我们的承包商开发和商业化我们的候选疗法的能力，可能会损害或阻止我们能够商业化的任何受影响疗法的销售，或者可能会大幅增加我们疗法的开发、商业化和营销的成本和支出。任何威胁或实际的政府执法行动也可能产生负面宣传，并要求我们投入大量资源，否则这些资源可以用于我们业务的其他方面。越来越多地使用社交媒体可能会导致责任、数据安全遭到破坏或声誉受损。

此外，除其他外，我们还须遵守上述每项医保法的其他州和外国对等法律，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于无论付款人如何。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

未来的任何公共卫生危机可能会影响我们完成正在进行的临床试验以及启动和完成其他临床前研究、计划中的临床试验或未来临床试验的能力，扰乱监管活动，扰乱我们的制造和供应链，或对我们的业务和运营产生其他不利影响。此外，未来任何公共卫生危机都可能导致金融市场的重大混乱，并可能对全球经济造成不利影响，这两者都可能对我们的业务、运营和筹集资金的能力造成不利影响。

未来的任何公共卫生危机可能会导致各国政府采取措施，通过隔离、旅行限制、加强边境审查和其他措施来减缓公共卫生危机的蔓延。政府为应对未来任何公共卫生危机而采取的措施也可能对企业和商业产生直接和间接的重大影响，因为可能出现劳动力短缺；供应链可能中断；设施和生产可能暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求可能激增，而对旅行等其他商品和服务的需求可能下降。未来任何公共卫生危机在多大程度上可能对我们的业务或我们所依赖的第三方的业务产生影响，取决于许多因素，这些因素高度不确定，无法有把握地预测。此外，我们临床试验、临床前研究和生产活动的进行取决于临床试验场地、CRO、CDMO、研究人员和调查人员、监管机构人员和物流提供商的可用性，所有这些都可能在未来受到任何未来公共卫生危机的不利影响。

未来任何公共卫生危机对我们的临床试验招募或留住患者、我们的供应商为我们的候选产品提供材料的能力或监管审查过程可能产生的任何负面影响都可能导致产品开发活动的延迟，这可能会对我们获得候选产品的营销批准和商业化的能力产生实质性的不利影响，增加我们的运营费用，影响我们筹集额外资本的能力，并对我们的财务业绩产生实质性的不利影响。

未来的任何公共卫生危机都可能导致未来的混乱，这可能会对我们通过公开募股或私募筹集额外资金的能力产生不利影响，还可能影响我们股票价格和交易的波动性。此外，未来任何公共卫生危机都有可能影响世界各地的经济，这可能会对我们的业务和运营造成不利影响。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、财务、运营和其他业务专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。招聘和留住合格的科学、临床、制造、会计、法律以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。2023年12月11日，Jason A.Amello辞去了公司首席财务官、首席财务官和首席会计官的职务，自2024年1月12日起生效。阿梅洛先生将继续担任公司的顾问，以支持他的职责过渡。2024年1月12日，董事会一致任命Charles Schoch为公司临时首席财务官、首席财务官和首席会计官，自2024年1月12日起生效。

失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得营销批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。作为一家上市公司，我们的成功还取决于实施和维护内部控制以及我们财务报告的准确性和及时性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们预计将扩大我们的开发、制造和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们可能在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

随着我们寻求通过临床试验和商业化来推进我们的候选产品，我们将需要扩大我们的开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同来提供这些能力。我们预计我们的员工数量和业务范围将会增长，特别是在药物开发、临床、监管事务以及如果任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

社交媒体越来越多地被用来交流我们的临床开发计划和我们的疗法正在开发用于治疗的疾病，我们打算在我们的产品候选获得批准后，在我们的商业化努力中利用适当的社交媒体。生物技术和生物制药行业的社交媒体实践在继续发展，与这种使用有关的法规和监管指南也在不断发展，但并不总是明确的。这一变化带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，导致可能对我们采取监管行动，以及可能与标签外营销或其他被禁止活动相关的诉讼，以及FDA、美国证券交易委员会和其他监管机构的更严格审查。例如，患者可以使用社交媒体渠道来评论他们在正在进行的盲目临床试验中的经历，或者报告所谓的不良事件。如果发生此类披露，可能会对试用登记产生不利影响，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力下捍卫我们的业务或公众的合法利益，这是因为我们对我们的候选产品的言论受到限制。在任何社交网站上，也存在不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论的风险。此外，我们可能会在社交媒体上遇到关于我们的公司、管理层、候选产品或产品的攻击。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。

我们的内部计算机系统，或我们未来可能使用的第三方CRO的计算机系统，或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或发生安全事件，这可能会导致我们候选产品的开发计划受到实质性破坏。

尽管我们实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们未来可能使用的CRO的系统，但信息技术供应商和其他承包商和顾问很容易受到计算机病毒、网络攻击和其他未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的候选产品开发计划发生实质性中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全事件导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的任何候选产品的进一步开发可能会被推迟。此外，我们的责任和网络保险在类型或金额上可能不足以涵盖我们对安全事件、网络攻击或其他相关责任的索赔。

网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，并且变得越来越难以检测。它们往往是由资源丰富、技术熟练的各方实施的，包括民族国家、有组织犯罪集团、“黑客活动家”以及粗心大意或怀有恶意的员工或承包商。网络攻击包括部署有害的恶意软件和按键记录器、勒索软件、拒绝服务攻击、恶意网站、使用社会工程(包括网络钓鱼攻击)以及其他方式来影响我们的技术系统和数据的保密性、完整性和可用性。网络攻击还包括制造、硬件或软件供应链攻击，这些攻击可能导致产品或代工产品的制造延迟，或导致数据隐私或安全事件。我们的业务合作伙伴面临着类似的风险，任何与他们的系统相关的安全事件都可能对我们的安全或我们的系统或数据的安全产生不利影响。此外，我们越来越多地使用云技术增加了这些第三方和其他运营风险，云或其他技术服务提供商未能充分保护其系统和防止网络攻击可能会扰乱我们的运营，并导致挪用、腐败或丢失机密或适当信息。员工远程工作增加了网络攻击的风险。远程工作增加了我们可能容易受到网络安全相关事件(如网络钓鱼攻击和其他安全威胁)的风险。

尽管我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制，但不能保证我们的内部信息技术系统或我们第三方承包商的系统，或我们的顾问为实施足够的安全和控制措施所做的努力，将足以保护我们免受系统故障时的故障、服务中断、数据恶化或丢失，或防止数据在网络攻击、安全事件、工业间谍攻击或可能导致金融、法律、商业或声誉损害的内部威胁攻击时被窃取或损坏。

如果发生与我们或我们供应商的信息技术系统相关的重大安全事件，可能会损害市场对我们网络安全措施有效性的看法，并可能损害我们的声誉和信誉。我们可能需要花费大量资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络，包括部署额外人员和保护技术、培训员工以及聘请第三方专家和顾问的成本，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性和不利影响。此外，我们可能会受到监管行动和/或个人和团体在私人诉讼中提出的索赔，这些诉讼涉及与数据收集和使用做法和其他数据隐私法律和法规有关的隐私问题，包括对滥用或不当披露数据的索赔，以及不公平或欺骗性的做法。

我们的行动或我们所依赖的第三方的行动可能会受到自然灾害、大流行、战争或其他灾难性事件的影响。

我们依赖我们的员工和顾问、CDMO和CRO，以及监管机构和其他方面，来继续我们的业务运营。虽然我们维持灾难恢复计划，但它们可能无法充分保护我们。尽管我们对自然灾害或其他灾难性事件采取了任何预防措施，但这些事件，包括恐怖袭击、大流行、战争飓风、火灾、洪水和冰雪风暴，可能会对我们的研发、临床前研究、临床试验以及最终对我们产品的商业化造成重大干扰。自然灾害、战争爆发、敌对行动升级和恐怖主义行为或其他“天灾”等事件对基础设施造成的长期破坏，特别是涉及我们设有办事处、制造厂或临床试验地点的城市，可能会对我们的业务产生不利影响。例如，2022年2月下旬，俄罗斯军队对乌克兰发动了重大军事行动，该地区可能会发生持续的冲突和破坏。对乌克兰的影响，以及其他国家采取的行动，包括加拿大、英国、欧盟、美国和其他国家和组织对俄罗斯、乌克兰和白俄罗斯的官员、个人、地区和行业实施的新的、更严厉的制裁，以及每个国家对此类制裁、紧张局势和军事行动的潜在反应，都可能对公司的运营产生不利影响。这些国家可能会对俄罗斯或其他地方的政府或其他个人或组织实施进一步的制裁或其他限制性行动。此外，2023年10月，哈马斯对以色列发动攻击，以色列向哈马斯宣战，截至本日，武装冲突仍在继续

归档。破坏性事件的影响可能以目前无法预见的方式影响全球经济以及金融和商品市场。虽然我们承保业务中断保险单，并在合同中通常有条款在某些情况下保护我们，但我们的保险范围可能无法应对或不足以补偿我们可能发生的所有损失。任何影响我们、我们的CDMO或CRO、监管机构或与我们接触的其他各方的自然灾害或灾难性事件都可能对我们的运营和财务业绩产生重大负面影响。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能进行必要的关联方交易披露。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

如果我们发现未来财务报告的内部控制存在重大缺陷，或未能保持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营结果，这可能对我们的业务和我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们须遵守《萨班斯-奥克斯利法案》和适用的《美国证券交易委员会》规则和条例的要求，即要求就我们的财务报告内部控制提交年度管理报告。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。

我们不能向您保证，我们不会发现财务报告内部控制中的重大弱点。此外，我们的独立注册会计师事务所没有根据《萨班斯法案》的规定对我们的财务报告内部控制进行评估，因为没有要求这样的评估。如果我们的独立注册会计师事务所根据《萨班斯法案》的规定对我们的财务报告内部控制进行评估，可能已经发现了一个或多个重大弱点。如果我们在财务报告的内部控制中发现未来的重大弱点，或者如果我们以其他方式未能维持有效的内部控制系统，我们的财务报告的准确性和时机可能会受到不利影响，我们可能无法保持遵守证券法关于及时提交定期报告的要求，以及适用的证券交易所上市要求，投资者可能对我们的财务报告失去信心，我们普通股的市场价格可能会因此下跌。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。不良的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会损害我们的业务，并对我们的股票交易价格产生负面影响。

我们须按季度披露内部监控及程序的变动，而管理层须每年评估该等监控的有效性。然而，只要我们是《就业法》下的EGC，我们的独立注册会计师事务所将无需根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可以做长达五年的EGC。吾等对内部监控及程序的评估未必能发现吾等对财务报告的内部监控存在重大弱点。我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，

可能导致财务报表重报，并要求我们承担补救费用，这可能对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们面临潜在的产品责任风险，如果针对我们的索赔成功，我们可能会招致重大责任，并不得不限制任何经批准的产品和/或我们的候选产品的商业化。

在临床试验中使用我们的候选产品，以及销售我们获得监管部门批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，包括与我们的研究人员的行为和疏忽有关的责任，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何候选产品，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何候选产品据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。消费者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对这些索赔为自己辩护，我们将承担重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们相信我们已经为我们的业务运营提供了足够的保险。然而，我们的保险覆盖范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。我们打算扩大我们的保险覆盖范围，以包括商业产品的销售，如果我们获得FDA或类似的外国监管机构对我们正在开发的产品的批准，但我们可能无法为任何获准上市的产品获得商业上合理的产品责任保险，或者根本无法获得。未能以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险，可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。有时，在基于治疗学的集体诉讼中会做出大笔判决，这些诉讼产生了意想不到的副作用。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成实质性损害。

我们必须遵守美国《反海外腐败法》和其他反腐败法律，以及进出口管制法律、海关法、制裁法律和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景产生不利影响。

我们的运营受到反腐败法律的约束，包括《反海外腐败法》(FCPA)和其他适用于我们开展业务的国家/地区的反腐败法律。《反海外腐败法》和这些其他法律一般禁止我们和我们的员工和中介机构向政府官员或其他人行贿、受贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。我们还可能参与与第三方的合作和关系，如果这些第三方的行为不符合规定，我们可能会受到

《反海外腐败法》或当地反腐败法规定的责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。

我们还须遵守管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由美国政府管理的法规，包括适用的进出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、反洗钱法、海关要求和货币兑换法规，统称为贸易管制法。

我们不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守适用的反腐败法律或贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、股票价格和前景产生不利影响。同样，对美国或其他当局可能违反这些反腐败法律或贸易管制法律的任何调查，也可能对我们的声誉、我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景产生不利影响。

如果我们不遵守联邦和州医保法，包括欺诈和滥用以及健康和其他信息隐私和安全法律，我们可能面临重大处罚，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景将受到实质性损害。

我们受到许多联邦和州医疗保健法律的约束，例如联邦反回扣法案、联邦民事和刑事虚假索赔法案、民事罚款法案、医疗补助药品返点法案和其他价格报告要求、1992年退伍军人医疗法案(VHCA)、HIPAA、FCPA、ACA和类似的州法律。即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，某些联邦和州医疗法律以及与欺诈和滥用、报销计划、政府采购和患者权利有关的法规现在和将来都适用于我们的业务。我们将受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区的医疗欺诈和滥用以及患者隐私监管。在欧盟，数据隐私法一般比美国的法律更严格，并包括收集欧盟人员的个人数据或将欧盟以外的个人数据转移到美国的具体要求，以确保欧盟的数据隐私标准将适用于此类数据。有关更多信息，请参阅第一部分，项目1“商业-其他医疗保健法律和合规要求”。

如果我们或我们的运营，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，其中一些人获得了作为所提供服务的补偿的股票期权或业务中的其他经济利益，被发现违反了任何联邦或州医疗保健法，或适用于我们的任何其他政府法律或法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害、罚款、归还、暂停和剥夺政府合同的资格、拒绝现有政府合同下的命令、排除参与美国联邦或州医疗保健计划、公司诚信协议以及削减或重组我们的业务。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，则可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括但不限于被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生重大影响。

尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。此外，实现并持续遵守适用的联邦、州和外国隐私、数据保护、安全、报销和欺诈法律可能会被证明代价高昂。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、个人监禁、名誉损害、削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能

受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，我们的业务运营能力和我们的运营结果可能会受到不利影响。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。任何新的税收都可能对我们的业务和财务表现产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，根据修订后的1986年国内税法第174条，在2021年12月31日之后的纳税年度，在美国发生的研发费用将被资本化和摊销，这可能会对我们的现金流产生不利影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守美国联邦所得税法的变化。我们敦促我们普通股的潜在投资者就最近颁布的任何税法或拟议的法律变化以及投资或持有我们普通股的潜在税收后果咨询他们的法律和税务顾问。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据该守则第382及383条，如一间公司经历“所有权变更”(一般定义为5%股东在三年期间的股权所有权变动超过50%(按价值计算))，则该公司利用其变动前净营业亏损结转及其他变动前税项属性抵销变动后应课税收入的能力可能有限。由于我们最近的私募、IPO和过去三年发生的其他交易，我们可能经历了一次“所有权变更”。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化。截至2023年12月31日，我们结转的美国联邦和州净运营亏损分别为8,620万美元和7,960万美元，分别于2027年和2032年到期，如果我们经历“所有权变更”，这一亏损可能会受到限制。根据TCJA降低公司税率可能会导致我们的净营业亏损结转和其他可供我们使用的递延税项资产的经济效益减少。根据现行联邦税法，2017年12月31日之后产生的联邦净营业亏损不会到期，但不允许结转。此外，根据美国现行联邦税法，在2017年12月31日之后产生的净营业亏损，允许我们在任何纳税年度扣除的金额不得超过该年度应纳税所得额的80%，在该年度确定应纳税所得额时，不考虑净营业亏损扣除本身。此外，截至2023年12月31日，我们有7740万美元的美国联邦净营业亏损结转，这些亏损不会到期，但仅限于相当于年度应纳税所得额80%的年度扣减。

如果第三方付款人未能为我们的候选产品提供足够的承保范围、报销和付款率，或者如果健康维护组织或长期护理机构选择使用成本较低或被认为更具价值的疗法，我们的收入和盈利前景将受到限制。

在国内外市场，我们产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。此类第三方付款人包括政府健康计划，如Medicare和Medicaid，管理型医疗保健提供者，私人健康保险公司和其他组织。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新的治疗产品，即使我们的产品在同一类别中是独一无二的。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们的候选产品可能在竞争中处于劣势，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或保持足够的市场份额，以实现我们或他们的投资的足够回报。或者，为了获得有利的补偿条款，我们可能需要在定价上做出妥协，并阻止我们实现相对于成本的足够利润率。更多信息见第一部分，项目1“业务--承保和补偿”。

与第三方付款人覆盖范围和新批准的治疗药物的报销有关的不确定性很大。新治疗产品的营销批准、定价和报销因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求批准一种治疗药物的销售价格，然后才能将其上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些国外市场，即使在获得初步批准后，处方药生物药品的定价仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。我们是否有能力将我们的候选产品商业化，部分取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他机构为这些产品和相关治疗提供保险和报销的程度。

组织。监管机构和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物并建立报销水平。医疗保健行业非常关注成本控制，无论是在美国还是在其他地方。几家第三方付款人要求公司向他们提供价目表价格的预定折扣，正在使用首选药物清单来利用竞争类别的更大折扣，无视类别内的治疗差异化因素，正在挑战治疗收费，并正在根据业绩目标谈判价格优惠。

假设保险获得批准，由此产生的报销付款率可能不够高。如果付款人要求我们的候选产品支付最高金额，或施加限制使其难以获得报销，提供商可能会选择使用与我们的候选产品相比更便宜的疗法。此外，如果付款人要求高额共同偿付，受益人可能会寻求替代疗法。我们可能需要进行上市后研究，以证明任何产品的成本效益，使医院、其他目标客户及其第三方付款人满意。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间以及财政和其他资源。我们的产品最终可能不会被认为具有成本效益。可能无法获得足够的第三方保险和报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

此外，如果商业价格的涨幅超过消费者物价指数-Urban，联邦计划将以强制额外回扣和/或折扣的形式对治疗药物制造商进行处罚，这些回扣和/或折扣可能会影响我们提高商业价格的能力。一些州也已经通过或正在考虑立法，以防止价格大幅上涨。监管机构和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。这些付款人可能不会认为我们的产品(如果有)具有成本效益，并且我们的客户可能无法获得保险和报销，或者可能不足以使我们的产品(如果有)在竞争的基础上进行营销。成本控制举措可能会导致我们降低、折扣或回扣我们或他们可能为产品制定的价格的一部分，这可能会导致产品收入低于预期。如果我们产品的实际价格(如果有的话)下降，或者如果政府和其他第三方付款人没有提供足够的保险或补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。

此外，第三方付款人越来越需要新技术的益处和临床结果的更高水平的证据，与其他疗法进行基准比较，寻求基于性能的折扣，并对收取的价格提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都有覆盖范围，如果有的话，报销费率是否足够。如果我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们获得营销批准的任何候选产品获得保险和足够的付款率，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、主要调查人员、CRO或CDMO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、主要调查人员、CDMO或CRO的不当行为可能包括故意、鲁莽、疏忽或无意未能遵守FDA的规定，遵守适用的欺诈和滥用法律，向FDA提供准确的信息，正确计算联邦计划所需的定价信息，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。这种不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，即使政府认为索赔没有价值并拒绝干预，举报人也有可能对我们提起虚假索赔法案的诉讼，这可能要求我们招致针对此类索赔的辩护费用。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

2024年3月15日，我们通知Aguar-Cordova博士，我们发现，在他担任首席执行官期间，可能在他担任首席科学官期间，他涉嫌(I)指示公司人员伪造提交给FDA的CAN-2409无菌测试结果，以及(Ii)未能针对同一计划实施适当且合规的稳定性测试计划。在发现这些缺陷后，我们立即更新了稳定性测试计划，以使其完全符合要求，并向FDA提交了有关更新后的计划和我们之前的测试结果的更多信息和数据。经过内部审查和分析，我们还

确定服用CAN-2409剂量的试验参与者没有风险，而且与已发现的缺陷相关的临床数据的完整性不存在风险。在2024年3月15日的信中，我们还要求阿吉拉尔-科尔多瓦博士辞去董事会职务，立即生效。2024年3月26日，阿吉拉尔-科尔多瓦博士作为回应否认了这些指控。

违反环境、健康和安全法律法规或根据环境、健康和安全法律法规承担责任可能会使我们面临罚款、处罚或其他成本，这些成本可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序、处理、使用、储存、处理和处置危险材料和废物以及清理受污染场地的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们将因违反与我们的运营或财产相关的环境要求或根据环境要求承担责任而招致巨额成本，包括罚款、处罚和其他制裁、调查和清理费用以及第三方索赔。虽然我们通常与第三方签订合同，处置我们运营中的危险材料和废物，但我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

对于某些候选产品，我们依赖或将依赖开发和商业化合作伙伴来开发和进行临床试验，获得监管部门对候选产品的批准，如果获得批准，则营销和销售候选产品。如果这样的合作者没有达到预期的表现，我们从这些候选产品中获得未来收入的潜力将显著降低，我们的业务将受到损害。

对于某些候选产品，我们依赖或将依赖我们的开发和商业合作伙伴来开发、进行临床试验，如果获得批准，还将使候选产品商业化。我们不能保证我们的合作者将在这些合作中取得成功，或者他们将为这些合作投入足够的资源。如果我们当前或未来的合作和商业化合作伙伴没有以我们期望的方式表现，或未能及时履行他们的责任，或者如果我们与他们的协议终止，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，与他们和我们的候选产品和产品相关的临床开发、监管批准和商业化努力可能会被推迟或终止，我们可能需要自费承担候选产品的临床开发责任。此外，我们从这些协作和候选产品中创造收入的能力将取决于这些协作者以我们期望的方式执行或及时履行其责任的能力，而协作者的延迟或其他协作合同义务导致的延迟可能会导致我们披露数据的能力的延迟。

我们目前的合作以及我们参与的任何未来合作都面临许多风险，包括：

此外，某些合作和商业化协议为我们的合作者提供了终止此类协议的权利，这些权利可能会或可能不会受到条件的限制，如果行使这些权利，将对我们的产品开发工作产生不利影响，并可能使我们难以吸引新的合作者。例如，我们与MGB的许可协议可能会被MGB终止，原因包括我们未能支付费用、我们未能按照协议维持适当的保险、如果我们申请破产，或者如果我们在指定的补救期限后仍因非财务原因违约以补救违约。如果终止任何合作或商业化协议，我们可能会被要求限制此类候选产品或产品的开发和商业化的规模和范围；我们可能需要寻求额外的资金来为进一步开发或寻找替代战略合作提供资金；我们从此类候选产品或产品的特许权使用费和里程碑付款中获得未来收入的潜力将大幅减少、延迟或取消；这可能会对我们的业务和未来增长前景产生不利影响。我们在合作终止后收回有形和无形资产以及推进候选产品或产品所需的知识产权的权利可能会受到合同的限制，并且我们可能无法在终止后推进计划。

由于上述原因，我们目前和未来的任何合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们候选产品的开发或商业化。如果我们的合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的声誉可能会受到不利影响。根据我们当前或任何未来的合作协议，任何未能成功开发我们的候选产品或将其商业化的情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

如果与我们的开发和商业化合作伙伴或许可方发生冲突，他们可能会出于自身利益行事，这可能会与我们公司的利益背道而驰。

在未来，我们可能会与我们的开发和商业化合作者或许可方发生分歧。由于以下一个或多个原因，我们与第三方的协作和许可安排可能会发生冲突：

与我们的开发和商业化合作伙伴或许可方的冲突可能会对我们的业务、财务状况或运营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

我们依赖第三方，包括独立的临床研究人员和CRO来进行和赞助我们候选产品的一些临床试验。如果第三方未能履行其在候选产品临床开发方面的义务，可能会推迟或削弱我们为候选产品获得监管批准的能力。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员、学术合作伙伴、医疗机构、监管事务顾问和第三方CRO，来进行我们的临床前研究和临床试验，在某些情况下还包括赞助此类临床试验，并与监管机构接触，并为我们正在进行的临床前和临床项目监控和管理数据。虽然我们已经或将会达成协议，规范此类第三方的活动，但我们将只控制他们活动的某些方面，对他们的实际表现影响有限。

在某些情况下，这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的雇佣关系。我们可能无法达成替代安排，或以商业上合理的条款这样做。此外，当一个新的合同研究机构开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响，并损害我们的业务、财务状况和前景。

我们仍然有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是根据适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO被要求遵守GCP要求，这些要求是FDA、EEA成员国的主管当局和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们未能对我们的任何学术合作伙伴或CRO进行足够的监督，或者如果我们或我们的任何学术合作伙伴或CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能满足预期的截止日期，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程或监管要求而受到损害，或由于任何其他原因，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在对我们、我们的学术合作伙伴或我们的CRO或提供与我们的临床试验相关的服务的第三方进行监管检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据适用的cGMP法规生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的员工，除了根据我们与这些承包商的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的开发计划投入了足够的时间、技能和资源。这些承包商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会阻碍他们在我们的临床项目上投入适当时间的能力。如果这些第三方，包括临床研究人员，没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们可能无法获得或延迟获得我们候选产品的上市批准。如果发生这种情况，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会推迟努力。

此外，对于正在或可能进行的研究人员赞助的试验，我们不控制这些试验的设计或进行，FDA或EMA可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计或执行的要素、安全问题或其他试验结果)而认为这些研究人员赞助的试验不能为未来的临床试验或市场批准提供足够的支持，无论是由我们还是第三方控制。我们期望这类安排将为我们提供关于调查员赞助试验的某些信息权，包括能够获得许可证，以获得使用和参考调查员赞助试验产生的数据的许可，包括我们自己提交的监管文件。然而，我们不能控制研究人员赞助试验的数据的时间和报告，也不拥有研究人员赞助试验的数据。如果我们不能确认或复制研究人员赞助的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止进一步的临床开发。此外，如果研究人员或机构违反了他们在候选产品临床开发方面的义务，或者如果事实证明，与我们可能获得的第一手知识相比，数据不够充分，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。此外，FDA或EMA可能不同意我们对这些研究人员赞助的试验产生的临床前、生产或临床数据的参考权利的充分性，或我们对这些研究人员赞助的试验的临床前、生产或临床数据的解释。如果是这样的话，FDA或EMA可能会要求我们获得并提交额外的临床前、生产或临床数据。

如果我们可能依赖的制造商未能及时按照我们要求的数量生产我们的候选产品，或者未能遵守适用于生物制药制造商的严格法规，我们可能会在候选产品的开发和商业化方面面临延误，或者无法满足对我们候选产品的需求，并可能损失潜在的收入。

我们还希望在第三方制造商为我们的候选产品CAN-2409开发商业规模的制造。我们可能会在第三方制造商那里开发CAN-3110的临床制造能力。我们不能保证我们的临床产品供应不会受到限制、中断，或质量令人满意，或继续以可接受的价格供应。特别是，我们的CDMO的任何替换都需要大量的努力和专业知识，因为合格的替换人员可能数量有限。在获得符合必要质量标准的我们候选产品的充足供应方面的任何延误，包括未来任何公共卫生危机造成的延误，都可能延误我们的开发或商业化。

我们可能无法成功地为我们的任何候选产品或计划建立制造关系或其他替代安排。我们的候选产品可能会与其他产品和候选产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，它们都有能力为我们制造和填充我们的病毒式产品，并愿意这样做。如果我们现有的第三方制造商或我们未来参与的第三方停止与我们合作，我们很可能会在为我们获得足够数量的候选产品以满足商业需求或推进临床试验方面遇到延误，而我们正在寻找和鉴定替代供应商。如果由于任何原因，我们无法获得足够的候选产品或用于制造它们的治疗物质的供应，我们将更难开发我们的候选产品并有效地竞争。此外，即使我们确实建立了此类合作或安排，我们的第三方制造商也可能违反、终止或不续签这些协议。

我们在准备候选产品或组件的商业化生产过程中遇到的任何问题或延迟都可能导致产品开发时间表的延迟以及FDA或类似的外国监管机构对候选产品的批准，或者可能会削弱我们以可接受的成本和质量生产商业批量或此类数量的能力，这可能会导致我们候选产品的临床开发和商业化的延迟、阻止或损害，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景造成实质性损害。

生物制药产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。治疗药物制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大初步生产方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制方面的困难，包括候选产品的稳定性和质量保证测试，合格人员或关键原材料的短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。我们的CDMO可能不会按约定执行。如果我们的制造商遇到这些或其他困难，我们在临床试验中向患者提供候选产品的能力可能会受到威胁。

我们候选产品的CDMO可能无法符合我们的规范、适用的cGMP要求或其他FDA、州或外国法规要求。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或导致候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。如果我们的CDMO不能成功地制造符合我们的规格和FDA或其他监管机构严格监管要求的材料，他们将无法确保或保持其制造设施的监管批准。任何此类偏差也可能需要我们或第三方实施的可能代价高昂和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。在获得符合适用法规要求的产品或候选产品方面的任何延误都可能导致临床试验、产品批准和商业化的延误。这也可能需要我们进行额外的研究。

虽然我们对我们的候选产品和治疗物质的制造负有最终责任，但除了通过我们的合同安排外，我们几乎无法控制我们的制造商是否遵守这些法规和标准。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。任何新的制造商都需要获得或开发必要的制造技术，并获得必要的设备和材料，这可能需要大量的时间和投资。我们还必须获得FDA和适用的可比外国监管机构的批准，才能使用任何新的制造商进行商业供应。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管当局还可能要求进行额外的研究。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能可能是原始CDMO独有的或专有的，我们可能具有

可能存在困难，或合同限制禁止我们将此类技能转让给备用供应商或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换CDMO，我们将被要求核实新的CDMO保持符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺将根据先前提交给FDA或其他监管机构或经FDA或其他监管机构批准的规格来生产我们的产品或候选产品。与新CDMO验证相关的延迟可能会对我们开发候选产品或一旦获得批准，及时或在预算内将这些候选产品商业化的能力产生负面影响。此外，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的供应之间进行过渡性研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。因此，更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

不遵守适用的监管要求，包括定期监管检查，可能会导致对我们的制造商或我们采取监管执法行动(包括罚款和民事和刑事处罚，包括监禁)、暂停或限制生产、禁令、延迟或拒绝批准产品或批准产品的补充剂、临床持有或终止临床试验、警告或无标题信件、监管当局就候选产品的安全问题向公众发出警告、拒绝允许产品进出口、产品扣押、扣留或召回、操作限制、根据民事虚假索赔法提起的诉讼、公司诚信协议、同意法令、撤回产品批准，环境或安全事故及其他责任。如果由于我们的制造商未能遵守适用的法律或其他原因，所供应的任何数量的产品的安全性受到影响，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。

任何未能或拒绝为我们可能开发的候选产品供应我们的候选产品或组件都可能会推迟、阻止或损害我们的临床开发或商业化努力。我们制造商的任何改变都可能代价高昂，因为任何新安排的商业条款都可能不那么有利，而且与必要技术和工艺转让有关的费用可能会很高。

我们的一些候选产品正在并可能在由我们以外的组织或机构赞助的第三方研究和临床试验中进行研究，或者在研究人员赞助的临床试验中进行研究，这意味着我们对此类试验的进行几乎没有控制，这可能会对我们获得市场批准或某些监管排他性的能力产生不利影响。

我们已经并可能继续提供并以其他方式支持第三方研究，包括研究人员赞助的临床试验。研究人员赞助的临床试验与本“风险因素”一节中与我们内部赞助的临床试验相关的风险相似，但由于我们不是这些试验的赞助商，我们对这些试验的方案、管理或进行的控制较少，包括对患者的随访和治疗后持续收集数据。此外，我们已经并可能继续使用非我们提供的CAN-3110和CAN-2409进行第三方临床研究。这些试验的进行或结果可能会对我们的发展计划产生负面影响，尽管我们对这些试验几乎没有参与或控制。因此，我们面临着与研究人员赞助的试验进行方式相关的额外风险。特别是，对于我们提供药品的审判，我们可能会在诉讼中被点名，这将导致与法律辩护相关的成本增加。其他风险包括与调查人员或管理人员沟通的困难或延误、程序延误和其他时间问题，以及在解释数据方面的困难或分歧。与我们自己设计的临床试验相比，第三方研究人员可能会设计具有更难实现的临床终点的临床试验，或者以其他方式增加临床试验结果为阴性的风险。研究人员赞助的临床试验的负面结果可能会对我们为我们的候选产品获得监管部门批准的努力以及公众对我们候选产品的看法产生实质性的不利影响。因此，我们缺乏对FDA和其他监管机构关于研究人员赞助试验的进行和时间以及与其沟通的控制，可能会使我们面临额外的风险和不确定性，其中许多风险和不确定性是我们无法控制的，而这些风险和不确定性的发生可能会对我们候选产品的商业前景产生不利影响。此外，正在调查我们尚未提供的候选产品的第三方可能会在我们之前寻求并获得监管机构对候选产品的批准，这可能会对我们的发展战略和我们本来有资格获得的某些排他性产品的资格产生不利影响。

我们已经完成并可能在未来完成过去不是、也可能不会以公平原则进行的关联方交易。

我们过去一直并将继续参与与我们的创始人兼前首席科学官Estuardo Aguar-Cordova和我们的前首席医疗官Laura Aguar的某些附属实体的某些交易。例如，我们已经与Ventagen，LLC(Ventagen)签订了独家许可协议，Ventagen，LLC(Ventagen)是一家由Estuardo Aguar-Cordova和Laura Aguar拥有部分股权(49.5%)，但不受管理的实体，使用全球专利

由我们拥有或控制的权利和专有技术，包括利用疱疹病毒来源的TK蛋白通过病毒载体将TK蛋白输送到肿瘤或其他组织的适用技术。

2008年1月，我们与Ellka Holdings，LLC(Ellka)就我们在马萨诸塞州奥本代尔运营的空间签订了一份运营租赁协议，租期至2022年12月31日。2016年5月，我们与Ellka签订了第二份租赁协议，为员工提供居住空间，也是在马萨诸塞州的奥本代尔。我们于2018年7月26日签订了该空间的第二份租约，该租约于2019年7月31日到期。Ellka最初成立于2007年，是一家有限责任公司，目的是收购和管理劳拉·阿吉拉尔和爱德华·阿吉拉尔-科尔多瓦及其子女信托拥有的投资物业。Ellka由劳拉·阿吉拉尔和爱德华·阿吉拉尔-科尔多瓦以及他们的直系亲属拥有和运营。尽管我们认为这些交易是在公平的基础上进行的，但与与非关联方的交易相比，条款可能对我们不那么有利。

截至2024年3月21日，爱德华多·阿吉拉尔-科尔多瓦和劳拉·阿吉拉尔实益拥有我们普通股6,200,755股，约占截至该日期我们已发行股本总额的21.1%。因此，它们将继续对所有业务决策产生重大影响，包括关于我们章程修正案、其他基本公司交易(如合并、资产出售和出售公司)等事项的重大影响，以及其他方面将能够影响我们的业务和事务。关于首次公开募股，我们通过了一项书面的关联人交易政策，阐述了我们关于关联人交易的识别、审查、考虑和监督的政策和程序。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

因为我们依赖第三方生产我们的候选产品，而且我们与各种组织和学术机构合作开发我们的候选产品，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。

尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，只要我们事先得到通知，并可能推迟发布一段指定的时间，以确保我们的合作产生的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方共享这些权利。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或公布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在公布时没有专有权或其他保护权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

我们开发和商业化某些候选产品的权利受制于并在未来部分受制于第三方授予我们的许可证的条款和条件。如果我们未能履行我们当前或未来知识产权许可协议下的义务，或者我们与当前或任何未来许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们正在并预计将继续依赖第三方许可方获得某些专利和其他知识产权，这些专利和知识产权对于我们的一些候选技术和产品的开发是重要或必要的。例如，我们依赖于MGB和Periphagen的许可来获得某些专利权。这些许可协议对我们施加，我们预计未来的任何许可协议都将对我们施加特定的勤奋、里程碑付款、特许权使用费、商业化、开发和其他义务，并要求我们遵守开发时间表，或尽最大努力或商业上合理的努力来开发和商业化许可产品，以维护许可。

此外，如果我们严重违反协议并且未能在指定时间内纠正此类违规行为，或者在我们经历某些破产事件时，我们的许可人有权或在未来有权终止许可。

尽管我们尽了最大努力，我们当前或任何未来的许可方可能会得出结论，我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议。如果我们的任何许可协议终止，我们可能会失去开发和商业化我们的某些候选产品和技术的权利，失去专利保护，在我们的某些候选产品和技术的开发和商业化方面遇到重大延误，并承担损害赔偿责任。如果这些许可终止，或者如果基础知识产权未能提供预期的排他性，我们的竞争对手或其他第三方可以自由寻求监管部门的批准，并销售与我们相同或具有竞争力的产品和技术，我们可能被要求停止对我们的某些候选产品和技术进行开发和商业化。此外，我们可能寻求从我们的许可方获得更多许可，在获得此类许可时，我们可能会同意以对许可方更有利的方式修改我们的现有许可，包括同意允许包括我们的竞争对手在内的第三方获得受我们现有许可约束的部分知识产权的许可的条款，并与我们可能开发的任何候选产品和我们的技术竞争。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们的许可协议是复杂的，未来的许可协议也可能是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的勤奋、开发、监管、商业化、财务或其他义务。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷或与我们的许可协议相关的任何其他争议阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维护当前许可协议的能力，我们可能无法成功地开发受影响的候选产品和技术并将其商业化。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们未来可能签订的许可协议可能是非排他性的。因此，第三方也可以从该许可方获得关于根据该许可协议向我们许可的知识产权的非排他性许可。因此，这些许可协议可能不会为我们提供独家使用该许可专利和其他知识产权的权利，或者可能不会为我们提供在所有相关使用领域以及我们希望开发或商业化我们的技术和我们未来可能开发的任何候选产品的所有地区使用该专利和其他知识产权的独家权利。

此外，我们的一些授权专利和其他知识产权在未来可能会受到第三方利益的影响，例如共同所有权。如果我们无法获得此类第三方共同所有人在此类专利和其他知识产权中的权益的独家许可，这些第三方共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。我们或我们的许可人可能需要我们许可专利和其他知识产权的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行这些专利和其他知识产权，而此类合作可能不会提供给我们或我们的许可人。

此外，我们可能无法完全控制我们从第三方授权的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。我们的许可人对许可专利和专利申请的提交、起诉和维护、针对侵权者的专利执法或针对有效性挑战或可执行性主张的辩护可能不如我们自己进行，因此，我们不能确定这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护将以符合我们业务最佳利益的方式进行。如果我们的许可人未能提交、起诉、维护、强制执行和保护这些专利和专利申请，或者失去对这些专利或专利申请的权利，我们获得许可的权利可能会减少或取消，我们的权利

开发和商业化我们的任何技术和我们可能开发的属于此类许可权标的的任何候选产品可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手或其他第三方制造、使用和销售竞争产品。

此外，我们拥有的和许可中的专利权可能会受到一个或多个第三方的权利保留。当在政府资助下开发新技术时，为了确保与技术相关的专利权的所有权，此类资助的接受者必须遵守某些政府规定，包括及时向美国政府披露此类专利权所要求的发明，并及时选择此类发明的所有权。不履行这些义务可能导致相关专利或专利申请的权利丧失或无法强制执行。

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

我们的业务将在很大程度上取决于获得和维护对我们的专利技术和我们的候选产品、它们的配方、联合疗法、用于制造它们的方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利下拥有的权利的程度，以及法院是否会发布禁制令补救措施。如果我们无法为我们开发的任何产品或技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将可能开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场追求、获得或维持专利保护。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方获得许可或许可给第三方并依赖于我们的许可人或被许可人的技术。

生物技术和生物制药领域专利的强度涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的技术，包括我们的候选产品，或者阻止其他人围绕我们的声明进行设计。如果我们持有的专利申请和专利对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。

我们不能确定我们是第一个提交与我们的技术相关的、针对我们的候选产品的专利申请，如果不是，我们可能被排除在为我们的技术，包括我们的候选产品获得专利保护之外。

我们不能确定我们是第一个发明未决专利申请和专利所涵盖的发明的人，如果我们不是，我们可能会受到优先权纠纷的影响。此外，对于所有权利要求都有权在2013年3月16日之前获得优先权日期的美国申请，可以由第三方发起干预程序或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了我们的申请和专利的专利权利要求所涵盖的任何主题。同样，对于至少有一项权利要求在2013年3月16日之前无权享有优先权日期的美国申请，可以提起派生程序，以确定专利权利要求的标的物是否源自先前发明人的披露。

我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限或某些专利申请的全部期限。可能有我们不知道的现有技术可能会影响专利或专利申请权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证，如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，也将充分保护我们的候选产品，或者将被法院裁定为被竞争对手的技术或产品侵犯。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会提出索赔，包括我们认为无关的专利，这阻碍了我们的努力或可能导致我们的产品候选或我们的活动侵犯了此类索赔。这个

存在这样一种可能性，即其他公司将在不侵犯我们的专利或其他知识产权的独立基础上开发与我们的产品具有相同效果的产品，或者将围绕可能发布的涵盖我们产品的专利的权利要求进行设计。

美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们许可的专利的价值或缩小我们的专利保护范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，在人体治疗方法的可专利性方面，欧洲专利法比美国专利法限制更多，而中国破产法可能不会为被许可人提供与美国破产法相同的保护。

此外，在美国，专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本。根据2013年颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(《美国发明法》)，美国从“先发明”转变为“先申请”制度。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并建立新的授权后审查制度。随着美国专利商标局继续制定与《美国发明法》相关的新法规和程序，这些变化的影响尚不清楚。此外，企业在生物药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会增加围绕我们专利申请起诉的不确定性和成本，并对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

此外，欧盟于2023年6月设立了统一专利法院(UPC)。UPC是一个普通的专利法院，负责审理对欧盟成员国有效的专利侵权和撤销程序。这可以使第三方能够在UPC的单一程序中寻求撤销我们的任何欧洲专利，而不是通过在欧洲专利有效的每个司法管辖区的多个程序。任何此类专利保护的撤销和丧失都可能对我们的业务以及我们将我们的技术和产品商业化或获得许可的能力产生实质性的不利影响。此外，UPC的控制法律和法规将随着时间的推移而发展，并可能对我们执行或保护我们欧洲专利的有效性的能力产生不利影响。对于我们的欧洲专利和申请，我们已经选择退出UPC，并可能决定退出任何未来的欧洲专利和UPC的专利申请。然而，如果不满足某些手续和要求，我们的欧洲专利和专利申请可能会因不符合规定而受到质疑，并被置于UPC的管辖范围内。我们不能确定我们的欧洲专利和专利申请是否会避免落入UPC的管辖范围，即使我们选择或在未来选择退出UPC。

我们无法预测我们目前正在进行的许可中的专利申请是否将作为专利发布，已经发布或可能发布的任何专利的声明是否将为我们提供竞争优势或阻止竞争对手围绕声明进行设计，以非侵权的方式开发竞争技术，或者我们或我们的许可人是否能够在未来成功地寻求与我们当前候选产品或未来产品和候选产品相关的专利申请。此外，专利申请和审批过程既昂贵又耗时。我们或我们的许可人可能无法以合理的成本或以及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人在获得专利保护之前，可能无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。因此，我们可能会错过寻求额外专利保护的潜在机会。

即使我们授权的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式可能不会为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利权。我们的竞争对手也可能寻求批准，以营销他们自己的产品，与我们的候选产品相似或在其他方面与我们竞争。或者，我们的竞争对手可以通过向FDA提交简化的BLAS来寻求销售任何批准的产品的仿制版本，在此过程中，他们可能会声称我们许可的专利是无效的、不可强制执行的或没有受到侵犯。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的知识产权，或者两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们许可的专利无效或不可强制执行，或者我们的竞争对手正在以非侵权的方式竞争。因此，即使我们拥有未经许可的有效和可强制执行的专利，这些专利仍然不能提供针对竞争产品或过程的保护。

足以实现我们的业务目标。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

我们可能会在未来签订许可或其他合作协议，这些协议可能会对我们。如果我们未能履行与第三方签订的此类未来协议所规定的义务，我们可能会失去对我们未来业务可能非常重要的许可权。

为了努力扩大我们的候选产品渠道，我们可能会在未来签订某些许可或其他合作协议，以便将权利授予其他候选产品。此类协议可能会将各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费、保险或其他义务强加给我们。如果我们未能履行这些义务，我们的许可方或合作伙伴可能有权终止相关协议，在这种情况下，我们将无法开发或营销此类许可知识产权涵盖的产品。

此外，根据许可协议，可能会产生关于知识产权的争端，包括：

此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，我们可能对这些许可内专利和专利申请的维护和起诉，或可能与我们许可内知识产权相关的任何其他知识产权的维护和起诉拥有有限的控制权。例如，我们不能确定任何未来许可人的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们对许可人对知识产权第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或对授权给我们的某些知识产权进行辩护。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利保护外，我们还依赖专有技术和商业秘密保护，以及与我们的员工、顾问和第三方签订的保密协议和发明转让协议，以保护我们的机密和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。例如，在员工或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下，此类措施可能不会为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索权可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，商业秘密可能是由其他人以阻止我们进行法律追索的方式独立开发的。例如，我们的研究发展战略包括建立癌细胞、免疫细胞和病毒的共培养。我们建立这些共培养体系并在这些检测中测试我们的实验试剂的技术是专有的和保密的。如果一个或多个第三方获得或以其他方式能够复制这些技术，我们的研究开发战略的一个重要功能和差异化将向潜在竞争对手提供。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业秘密，被泄露或挪用，或者如果任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。

此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业机密。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。

因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在与我方关系的过程中，个人或实体所了解的与我方业务或财务有关的所有机密信息均应保密，不得向第三方披露。

除非在特定情况下。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有技术。我们还制定了政策并进行了培训，为我们在保护商业秘密方面的期望提供指导，并就最佳做法提供建议。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功部分取决于我们开发、制造、营销和销售候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和生物制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括干涉，派生，各方间美国专利商标局的复审、授予后复审和复审程序，或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方的未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发的专利和提交的专利申请数量众多，第三方可能会声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权。

如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，我们可能会面临一些问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

我们的合作者可以主张对他们从我们支持的研究中开发的发明的所有权或商业权，或者我们通过使用他们提供给我们的组织样本或其他生物材料开发的发明，或者其他合作产生的发明。

我们与多个机构，大学，医疗中心，医生和研究人员在科学问题上合作，并期望继续达成更多的合作协议。在某些情况下，我们与这些合作者没有书面协议，或者我们的书面协议不涉及知识产权。此外，我们依靠众多第三方为我们提供组织样本和生物材料，用于开展研究活动和开发候选产品。如果我们无法成功地就我们使用第三方合作者的材料而产生的任何发明达成足够的所有权和商业权利，或者如果出现争议，

就使用合作者的样本或研究所开发的数据而开发的知识产权而言，我们在利用这些发明或发展的市场潜力方面的能力可能会受到限制。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。

可能存在我们目前不知道的第三方专利，包括我们候选产品的组成、使用或制造的物质、材料、配方、制造方法或处理方法的权利要求。可能存在我们目前不知道的当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品或其使用或制造可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的候选产品、用于制造我们候选产品或材料的中间体、我们配方或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化候选产品的能力，除非我们获得了许可，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

第三方可能声称我们的员工或顾问错误地使用或披露机密信息、挪用商业秘密或违反与竞争对手的竞业禁止或竞业禁止协议。

就像在生物技术和生物制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或披露前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们还可能被指控导致员工违反竞业禁止协议或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人无意中或以其他方式使用或披露了前雇主、竞争对手或其他方的所谓商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行抗辩，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们招致巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。

专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

我们可能无法成功地获得或保持必要的权利，以便以可接受的条款开发任何未来的候选产品。

由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。

我们的候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能会开发含有我们的化合物和预先存在的生物制药化合物的产品。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这种可能不可行的替代方法。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加速我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，让我们就合作产生的任何机构技术权利进行谈判。无论如何，我们可能无法在指定的时间内或在我们可接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他人，这可能会阻碍我们继续执行我们的计划。如果我们无法成功取得所需第三方知识产权的权利或维持现有知识产权，我们可能不得不放弃该项目的开发，我们的业务和财务状况可能受到影响。

第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们当前或未来许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术或其他原因为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。

我们可以选择挑战第三方美国专利中权利要求的专利性，方法是请求美国专利商标局审查专利权利要求单方面重新考试，各方间审查或拨款后审查程序。这些程序是昂贵的，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局(EPO)或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方的专利。这些反对诉讼的费用可能是巨大的，并可能消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品或专有技术可能侵犯了我们的专利。

此外，由于美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们不能确定其他人没有就我们拥有和授权的已颁发专利或我们正在审理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们或如果适用的话许可方是第一个发明该技术的人。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖与我们类似的产品或技术。任何此类专利申请可能优先于我们拥有的和授权内的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已发布专利的权利。如果另一方就类似于由我们拥有或向我们许可的发明提交了美国专利申请，则我们或许可人可能必须参与USPTO宣布的干扰或派生程序，以确定发明在美国的优先权。如果我们或我们的许可人之一是涉及美国

对于我们拥有的或授权给我们的发明的专利申请，即使我们成功了，我们也可能会招致大量成本，转移管理层的时间，并消耗其他资源。

由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在某些情况下，即使是无意的不合规事件也可能永久和不可挽回地危及专利权。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果在法庭或美国专利商标局提出质疑，涵盖我们候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第一个产品获得上市批准之前到期。

如果我们或我们的一个许可方对第三方提起法律诉讼，以强制执行我们候选产品的专利，被告可以反诉我们候选产品的专利（如适用）无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告反诉无效和/或不可撤销是司空见惯的，第三方可以根据许多理由主张专利无效或不可撤销。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的要求，即使是在诉讼范围之外。这些机制包括重新审查、当事人之间的审查、批准后的审查以及外国司法管辖区的同等程序（例如，异议程序）。该等诉讼可能导致撤销或修订我们的专利，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上宣布无效和不可撤销之后，结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在无效的现有技术，而我们、我们的专利顾问和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可撤销的法律主张上占上风，或者如果我们无法充分保护我们的权利，我们将失去至少部分，甚至可能是全部的专利保护。这种专利保护的丧失可能对我们的业务以及我们商业化或许可我们的技术和候选产品的能力产生重大不利影响。

同样，我们拥有一项与我们的候选CAN-2409产品相关的美国专利，该专利将于2034年到期，而我们从MGB和Periphagen获得许可的与我们基于HSV的产品候选相关的美国和非美国专利预计将分别于2036年和2037年到期，而不考虑任何可能的专利期限延长。我们最早的专利可能会在我们的第一个产品在美国或外国司法管辖区获得上市批准之前或之后不久到期。一旦我们现有的专利到期，我们可能会失去排除其他人实施这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生类似的重大不利影响。我们拥有与我们的专有技术或我们的候选产品相关的未决专利申请，如果作为专利发布，这些申请预计将从2034年到2044年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。然而，我们不能保证美国专利商标局或相关的外国专利机构会批准其中任何一项专利申请，也不能保证专利的期限足以保护专有技术或候选产品。

我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们在美国以外的知识产权有限。在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物制药产品有关的专利、商业秘密和其他知识产权保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的专有权。第三方在外国司法管辖区发起诉讼，挑战我们专利权的范围或有效性，可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。专利期限调整和/或延长等各种延长可能是可用的，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年《哈奇-瓦克斯曼修正案》的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称来让潜在的合作伙伴或客户在我们的

感兴趣的市场。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给股东造成重大损失。

我们的股价可能会继续波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动性，你可能无法以或高于购买时的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

如果我们未能遵守纳斯达克的持续上市要求，可能会导致我们的普通股被摘牌。

我们的普通股目前在纳斯达克全球市场(纳斯达克)挂牌交易。我们必须满足纳斯达克的持续上市要求，才能保持我们的普通股在纳斯达克上市。2023年11月15日，我们收到纳斯达克上市资格部(工作人员)的一封信，通知我们，在之前的30个工作日里，我们普通股的收盘价连续30个工作日低于纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条规定的继续在纳斯达克上市所需的每股最低买入价(买入价要求)。2023年12月28日，工作人员通知我们，截至2023年12月28日，我们已重新遵守投标价格要求，此事已结案。

如果我们在维持必要的上市要求方面存在缺陷，我们的普通股可能会被摘牌。如果我们的普通股退市，我们普通股活跃的交易市场可能无法持续，我们普通股的市场价格可能会下降。我们普通股的退市可能会对我们通过公开或非公开出售股权证券筹集额外资本的能力产生不利影响，将严重影响投资者交易我们证券的能力，并将对我们普通股的价值和流动性产生负面影响。退市还可能带来其他负面结果，包括员工可能失去信心、机构投资者失去兴趣以及业务发展机会减少。

通过出售大量普通股筹集额外资本，或认为可能会出售大量普通股，可能会对我们的股东造成稀释，可能导致我们的股价下跌，可能会限制我们的运营，或要求我们放弃对我们的技术或当前或未来候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过私募和公开股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的现金需求提供资金。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对您作为普通股股东的权利产生重大不利影响的优惠。2022年8月，我们提交了一份S-3表格(经修订，货架)的注册声明，根据该声明，我们可以在销售中发行最多7,500万美元的普通股，被视为1933年证券法(修订后的证券法)所定义的“在市场上发行”(ATM计划)，以及最多2亿美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或单位。截至2024年3月21日，我们已根据自动取款机计划出售和发行了109,485股普通股，总净收益为20万美元。根据本注册声明或其他规定进行的任何证券出售或发行都可能导致我们的股东被稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。由于美国证券交易委员会的“婴儿货架规则”，禁止公开流通股低于7,500万美元的公司在12个月内根据货架登记声明发行超过此类公司公开流通股三分之一的证券，因此我们目前只能发行有限数量的股票，这些股票加起来不能超过使用我们的货架的公开流通股的三分之一。尽管可能有替代的公共和私人交易结构，但这些可能需要额外的时间和成本，可能会对我们施加运营限制，并且可能不会以有吸引力的条款提供。

债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、获取、出售或许可知识产权、进行资本支出、宣布股息或其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的经营限制。我们还可能被要求在债务融资方面达到某些里程碑，如果未能在某些日期实现这些里程碑，可能会迫使我们放弃某些技术或候选产品的权利，或者以其他方式同意对我们不利的条款，这可能会对我们的业务、运营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们通过与第三方的其他合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入流、研究计划或当前或未来候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化，推迟我们潜在的许可证内或收购，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的当前或未来候选产品的权利。

我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”和1934年修订后的证券交易法(交易法)中定义的“较小的报告公司”，我们将能够利用适用于新兴成长型公司和较小报告公司的减少的披露要求，这可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力，并对我们的普通股的市场价格产生不利影响。

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS法案)所定义的那样。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)财政年度的最后一天，我们的年度总收入达到或超过12.35亿美元；(Ii)2026年12月26日；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券；或(Iv)根据美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的规则，我们被视为大型加速申报公司的日期，这意味着截至6月30日，非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们利用了这份Form 10-K年度报告中减少的报告负担。特别是，我们只提供了两年的经审计财务报表和相应减少的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”披露，而且我们没有包括如果我们不是一家新兴成长型公司所需的所有高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。在我们仍是一家新兴成长型公司期间，我们已选择将延长的过渡期用于新的或修订的会计准则；然而，我们可能会提前采用某些新的或修订的会计准则。

根据《交易法》的定义，我们也是一家“较小的报告公司”。即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，我们仍可能继续是一家规模较小的报告公司。在确定我们的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日超过2.5亿美元，或我们在最近结束的财年的年收入超过1亿美元，以及我们的非关联方持有的有投票权和无投票权的普通股在我们第二财季的最后一个营业日超过7亿美元后，我们可能会利用某些规模较小的报告公司在下一财年之前可获得的某些大规模披露。

尽管我们仍在评估JOBS法案，但我们目前打算利用部分(但不是全部)降低的监管和报告要求，只要我们有资格成为“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”。我们已选择利用这一豁免，因此，我们不受与其他非新兴成长型公司或较小报告公司的公众公司相同的新或修订会计准则的约束。因此，美国公认会计原则规则或其解释的变化、采用新的指导或应用现有指导来改变我们的业务可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大影响。此外，只要我们符合“新兴成长型公司”的资格，我们的独立注册会计师事务所就不会被要求提供关于我们财务报告内部控制有效性的证明报告，这可能会增加我们财务报告内部控制的重大弱点或重大缺陷未被发现的风险。同样，只要我们符合“较小的报告公司”或“新兴成长型公司”的资格，我们就可能选择不向您提供某些信息，包括某些财务信息和某些关于我们高管薪酬的信息，否则我们将被要求在提交给美国证券交易委员会的文件中提供这些信息，这可能会增加投资者和证券分析师评估我们公司的难度。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动，可能会下跌。

作为一家上市公司，我们的运营成本将会增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。我们必须遵守交易法的报告要求，其中包括我们必须向美国证券交易委员会提交有关我们的业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，美国证券交易委员会和纳斯达克随后实施的SOX法案和规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，2010年7月颁布了《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》(《多德-弗兰克法案》)。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，例如“薪酬话语权”和代理访问。新兴成长型公司可能会在更长的时间内，从首次公开募股(IPO)定价之日起最长5年的时间里，实施其中许多要求。我们打算利用这些延长的过渡期，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早地执行这些要求，从而产生意外费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的监管和披露义务，

这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预料的方式运营业务的方式。

我们预计，适用于上市公司的规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，我们预计这些规章制度将使我们维护董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

根据第404条，我们必须提交管理层关于财务报告的内部控制的报告，包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能在规定的时间框架内得出结论，证明我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。截至2024年3月21日，我们共有29,347,468股普通股流通股。

此外，根据我们的2021年计划和我们的2021年员工股票购买计划为未来发行而保留的普通股，在证券法下各种归属时间表、规则144和规则701的规定允许的范围内，将有资格在公开市场上出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

持有我们普通股的8,884,661股的持有者有权根据证券法登记他们的股份。根据《证券法》登记这些股份将导致这些股份根据《证券法》不受限制地自由交易，但附属公司持有的股份除外，如《证券法》第144条所界定。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

我们的高管、董事、主要股东及其关联公司对我们公司具有重大影响力，这将限制您影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变更。

我们的高管、董事、主要股东及其关联公司的现有持有量总计实益拥有我们约60.6%的已发行普通股，Estuardo Aguar-Cordova和Laura Aguar(共同直接和间接)实益拥有我们约21.1%的已发行普通股，与PBM Capital Group LLC(PBM Capital)有关联的实体和个人实益拥有我们约29.1%的已发行普通股。因此，如果这些股东共同行动，他们将能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的事项的结果，

包括选举董事和任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产。投票权集中在这些股东中间，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司的控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变更。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权之争。这些规定还可能阻止代理权竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的章程将某些法院指定为可能由我们的股东发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的章程规定，除非我们以书面形式同意替代法院，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和排他性法院，这些索赔涉及(I)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员和员工违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼，(Iii)根据特拉华州公司法的任何规定提出索赔的任何诉讼，我们经修订及重述的公司注册证书或经修订及重述的法律或(Iv)任何声称受内务原则管辖的诉讼，在每一案件中，均受衡平法院对被指名为被告的不可或缺的各方或特拉华论坛条款拥有个人管辖权的诉讼管辖。特拉华论坛条款不适用于根据《证券法》或《交易法》产生的任何诉讼理由。我们修订和重述的附例进一步规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法或联邦法院条款提出的任何申诉的唯一和独家论坛，因为我们的主要办事处位于马萨诸塞州尼达姆。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们普通股股份权益的个人或实体

被视为已知悉并同意上述条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃遵守联邦证券法及其下的规则和条例。

我们修订和重述的章程中的特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会给股东在寻求任何此类索赔时带来额外的诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或其附近。此外，我们修订和重述的章程中的论坛选择条款可能会限制我们的股东在论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。如果联邦论坛的条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦论坛的条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，此类判决可能或多或少对我们的股东有利。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们可能永远不会获得行业或金融分析师的研究报道。如果没有或很少分析师开始对我们进行报道，我们股票的交易价格可能会下降。即使我们确实获得了分析师的报道，如果一名或多名跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格也可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动。整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。特别是，由于新冠肺炎疫情，制药、生物制药和生物技术公司的交易价格波动很大，未来可能会因为类似的公共卫生危机而波动。过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

由于我们在2018年11月发行了认股权证，购买了总计7,344,968股普通股，我们已发行普通股的数量可能会大幅增加。

关于2018年11月13日发行的B系列可转换优先股(B系列优先股)，我们向B系列优先股的购买者发行了认股权证，以每股6.81美元的价格购买3,672,484股普通股(B系列权证)，这些认股权证在发行时是完全可以行使的，现在仍然是完全可以行使的。B系列认股权证包含允许无现金行使的条款。

此外，我们还向同一股东发行了额外的5年期认股权证，以每股6.81美元的价格购买3,672,484股普通股(B系列有条件认股权证)，如果我们完成了满足某些财务里程碑或实现某些股价的未来融资，这些认股权证将可行使，如下所示：

2021年6月24日，我们的董事会批准，2021年7月14日，我们的股东批准了对B系列权证和B系列有条件认股权证条款的修订，将到期日从2023年11月延长至2025年11月，自IPO结束时起生效。此外，有条件B系列认股权证的行权期已予修订，以便在上述未来融资里程碑或某些股价目标达成的情况下，有条件B系列认股权证只能在出售公司的同时以现金或无现金行使方式行使，或在2025年11月以无现金行使方式行使。

我们在发行时将B系列认股权证作为股东权益的组成部分，其估计公允价值为210万美元，并将有条件B系列认股权证作为负债记录在综合资产负债表上，因为用于计算结算的股份数量不是固定数量的股份。有条件的B系列认股权证在每个报告日期根据其公允价值重新计量，公允价值的变动被确认为综合经营报表中净额的其他收入(费用)的组成部分。我们将继续确认有条件B系列认股权证的公允价值变化，直到每一份有条件B系列认股权证被行使、到期或符合股权分类资格。

假设有条件的B系列认股权证全部归属，而不是净行使，则这些认股权证的全部行使将导致额外的7,344,968股普通股流通股，导致持有我们普通股的股东的股权被大幅稀释。此外，如果这些认股权证的持有人，包括PBM Capital，全面行使这些认股权证，这些持有人可能会对任何股东投票的结果产生重大影响，包括选举董事和批准合并或其他企业合并交易。

Candel根据我们的业务规模实施了符合行业标准的网络安全风险管理流程。我们的网络安全风险管理流程旨在评估、识别和缓解当前和新出现的网络安全威胁带来的风险。

我们使用各种工具和流程来实现这些目标，包括政策和程序、风险评估和测试。此外，我们还要求员工参加网络安全风险意识培训和网络钓鱼练习。

我们的网络安全风险管理流程得到了第三方服务提供商的支持，其中包括一家托管服务提供商，该提供商协助公司提供威胁监控、网络安全事件响应和升级服务等。我们依赖第三方服务提供商来协助我们的网络安全实践，包括漏洞评估、渗透测试和管理IT环境。我们让新供应商能够访问关键系统或数据的流程包括供应商问卷、合同义务，以及在认为合适的情况下审查供应商审计报告。

我们的事件管理流程包括向高级管理层报告，包括首席财务官、监管和质量保证部副总裁、首席执行官和GxP Systems董事，并在适当的情况下向董事会报告。到目前为止，我们尚未发现任何对我们造成重大影响或合理地可能对我们产生重大影响的网络安全事件或威胁，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况。然而，与我们行业中的其他公司一样，我们和我们的第三方供应商有时也会遇到可能影响我们的信息或系统的威胁。如需了解更多信息，请参阅本年度报告表格10-K中的第1A项“风险因素”。

董事会已将对公司网络安全风险管理计划的监督授权给审计委员会，包括负责审查和讨论网络安全风险，实施风险管理计划、控制程序和程序，以及对威胁情况进行高级别审查。

我们的高级董事，信息技术(高级董事，IT)负责我们的网络安全风险管理计划的战略领导和日常管理。担任这一职务的个人拥有30多年的信息技术管理经验和5年以上的网络安全风险管理经验。

我们的高级董事IT与我们的第三方托管IT服务提供商和董事IT定期举行会议，以审查和评估我们的网络安全风险管理流程。资深董事IT总监向我们的首席财务官报告调查结果，首席财务官每年向我们的审计委员会提交有关网络安全风险、缓解策略的最新情况，并在必要时向事件应对活动提交报告。此外，我们的审计委员会会在必要时向董事会全体成员通报与网络安全风险管理有关的事项。

我们的主要办公室位于马萨诸塞州02494，Needham，Suite450，肯德里克大街117号，在这里我们租用了大约15,000平方英尺的办公和实验室空间。我们租用这个空间的租约将于2026年8月31日终止。

我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，诉讼可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

项目5.登记市场新台币普通股、相关股东事项及发行人购买股权证券。

我们的普通股在纳斯达克全球市场上以CADL为代码进行交易，并于2021年7月27日开始公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

2024年3月21日，我们普通股的登记持有者约有118人。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来是否派发股息，将由本公司董事会自行决定。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

在首次公开招股中，我们所有普通股的发售和出售是根据证券法根据《证券法》登记的，登记声明采用S-1表格(Reg.(第333-257444号)，经修订，于2021年7月26日被美国证券交易委员会宣布生效。我们向美国证券交易委员会提交的截至2022年12月31日的Form 10-K年度报告所得净收益的预期用途没有实质性变化。

您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他部分以Form 10-K格式包含的相关说明和其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应阅读本年度报告10-K表格中标题为“风险因素”的部分，以讨论可能导致实际结果与下文所述结果大不相同的重要因素。

我们已经建立了两个临床现成的病毒免疫治疗平台，分别基于新的、遗传化腺病毒和单纯疱疹病毒(HSV)的构建。

我们基于HSV的主要候选产品CAN-3110目前正处于研究人员赞助的第一阶段临床试验中，这是我们治疗复发高级别胶质瘤(HGG)的初步目标适应症。2024年2月，我们宣布FDA批准了CAN-3110的快速通道指定，用于治疗复发的HGG患者，以提高总体生存率。

2024年3月，我们宣布在美国癌症研究协会2024年年会上接受一篇摘要，该摘要与我们的INITTEN®Discovery平台的第二位候选人有关，这是一种一流的多模式免疫疗法，用于诱导第三级淋巴结构，作为实体肿瘤的新治疗策略。

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为3540万美元。根据财务会计准则委员会(FASB)会计准则汇编，205-40，财务报表的列报-

对于持续经营的公司，我们需要评估我们在综合财务报表发布之日之后的一年展望期间继续作为持续经营公司的能力。根据我们目前的运营计划以及现有的现金和现金等价物，我们认为，在这些合并财务报表发布后的一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在重大疑问。为了在这一年之后维持其未来的运作，我们将需要额外的资金。我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、政府赠款和其他来源为我们的现金需求提供资金，其中可能包括与第三方的合作、战略联盟和许可安排。不能保证我们将成功地以可接受的条件获得足够的资金(如果有的话)，并可能被迫推迟、减少或取消其部分或全部研究、临床试验、产品开发或未来的商业化努力，这可能对我们的业务前景或我们作为持续经营企业的能力产生重大不利影响。

所附合并财务报表不包括这一不确定性结果可能导致的任何调整。因此，综合财务报表的编制是基于假设我们将继续作为一家持续经营的企业，并考虑在正常业务过程中实现资产以及偿还负债和承诺。

我们是许多许可和合作协议的一方，根据这些协议，我们向第三方许可专利、专利申请和其他知识产权。

佩里菲根。2019年12月9日，我们与Periphagen签订了一系列协议，包括独家许可协议、更新协议、设备采购协议和知识产权转让协议，统称为Periphagen协议，据此我们收购了Periphagen的某些资产和许可了Periphagen的某些权利(包括指定的专利权和专有技术，或许可的IP权利)，主要包括对其技术平台和一系列临床前、开发阶段病毒媒介的独家权利。主要的资产类别是表达神经营养因子-3的单纯疱疹病毒衍生资产(或NT-3资产)和其他单纯疱疹病毒衍生资产(基因转移神经资产)。根据许可协议，Periphagen授予我们全球独家许可，有权在许可知识产权下通过多个层次授予再许可，以进行研究并开发、制造、制造、使用、使用、提供销售、销售、出口和进口包含许可知识产权的产品，用于除治疗、诊断和预防非肿瘤性皮肤病和疾病(包括用作美容)之外的所有使用领域。

2023年6月7日，我们签署了独家许可协议修正案。根据修正案，我们对NT-3资产和基因转移神经资产的权利恢复到Periphagen，我们不再有关于NT-3资产或基因转移神经资产的任何义务(包括但不限于勤勉义务和支付义务)。对于剩余的许可知识产权，我们保留了全球独家许可的权利，有权在许可知识产权下通过多个层次授予再许可，以进行研究，并在治疗、诊断和预防肿瘤疾病和疾病领域开发、制造、制造、使用、使用、提供销售、销售、出口和进口包含许可知识产权的产品。

布里格姆将军(MGB)。2018年1月20日，我们与MGB签订了独家期权协议(期权协议)。根据期权协议，吾等从MGB取得独家权利，就若干MGB专利所涵盖的产品(包括涵盖基因疗法及溶瘤载体疗法以治疗或预防人类或动物癌症的CAN-3110专利)进行全球特许使用费许可的开发及商业化，有关详情已于期权协议(特许领域)中进一步详述。作为MGB授予独家选择权的代价，我们向MGB支付了40,000美元的不可退还费用。

根据期权协议，吾等须尽合理努力与MGB订立临床试验协议。我们于2018年6月19日与MGB(MGB临床试验协议)签订了这样的临床试验协议。根据《MGB临床试验协议》，我们承诺根据《选项协议》中的协议摘要，免除对MGB实施指定的第1期临床试验的财政支持。

2020年9月15日，我们行使了选择权，与MGB签订了独家专利许可协议(MGB许可协议)。根据MGB许可协议，MGB向我们授予(A)在MGB的某些专利下的独家、收取版税的许可，以制造、制造、使用、使用、销售和销售该等许可专利所涵盖的某些产品(许可产品)，并以其他方式实践该等许可专利所涵盖的过程(许可过程)；以及(B)根据MGB的某些其他专利，授予我们一项非独家的、收取特许权使用费的许可，以制造、制造、使用、使用、销售和销售许可产品，但不得销售或已经销售许可过程。上述权利可再许可，但受MGB许可协议中规定的再许可条款的约束。在签署MGB许可协议时，吾等支付了许可发放费，并同意偿还MGB因准备、提交、起诉和维护许可专利权而产生和将产生的所有合理费用和开支。

文特根。2014年3月1日，我们与关联方Ventagen签订了独家许可协议(Ventagen协议)。Ventagen协议向Ventagen提供独家许可，有权根据我们在Ventagen协议有效期内拥有或控制的任何世界范围内拥有或控制的任何全球专利权和专有技术授予再许可(受某些条款和条件的约束)，包括利用疱疹来源的TK蛋白通过病毒载体(如其中进一步规定)传递到肿瘤或其他组织的适用技术，以研究、使用、使用、进口、进口、出口、出口、要约销售、销售、分销和营销某些用于预防或治疗人类癌症和任何用于动物(或使用领域)的产品，或许可产品，在墨西哥、伯利兹、危地马拉、洪都拉斯、萨尔瓦多、哥斯达黎加、尼加拉瓜、巴拿马、哥伦比亚和玻利维亚进行商业销售和分销。我们的某些股东持有Ventagen 49.5%的股份。

2023年11月，我们的董事会批准了一项重组计划，重点是继续和扩大CAN-3110的开发以及启迪TM发现平台，这导致我们的员工减少了约45%。每名受影响的员工均于2023年12月离职。因此，该公司发生了70万美元与受影响员工的遣散费有关的费用，包括遣散费和医疗保险费的有限报销。一旦支付了剩余的4.6万美元未支付遣散费，重组计划预计将于2024年第一季度完成。

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。我们将2014年和2015年从Ventagen获得的100万美元研发服务收入确认为研发服务收入，该公司获得了在某些国家/地区开发用于商业销售和开发的产品的独家许可。我们确认了我们根据许可协议提供服务期间的收入，并于2022年12月31日完全确认了收入。

自成立以来，我们的运营费用仅包括研发成本以及一般和行政成本。

研究和开发费用主要包括我们为两种主要候选药物CAN-2409和CAN-3110的产品开发活动产生的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。这些措施包括：

我们预计，在可预见的未来，我们的研发费用将继续大幅增加，并将占我们总费用的更大比例，因为我们完成了临床试验并开始进行更多的临床试验，继续发现和开发更多的候选产品，并发展和扩大我们的制造能力。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。

我们不能确定CAN-2409和CAN-3110或我们可能开发的任何其他候选产品的未来临床试验的持续时间和成本，也不能确定我们是否、何时或在多大程度上将从我们获得市场批准的任何候选产品的商业化和销售中产生收入。目前，我们无法准确估计或知道完成任何当前或未来候选产品的临床开发或获得监管部门批准所需努力的性质、时间和成本。CAN-2409和CAN-3110以及我们可能开发的任何其他候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

这些变量中的任何一个在候选产品开发方面的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

一般和行政费用主要包括高管、财务、业务发展和行政职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；包括董事和高级管理人员保险在内的保险费用；差旅费用；与设施有关的费用，包括直接折旧成本和设施租金和维护费用，以及未具体归因于研究和开发活动的其他运营成本。

我们预计，随着我们增加员工人数，以支持我们持续的临床开发和制造活动，并满足上市公司的要求，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们预计与上市公司相关的费用将增加，包括与保持遵守交易所上市和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本；董事和高管保险成本；以及投资者和公关成本。

利息支出包括我们与硅谷银行(SVB)的贷款协议下的债务利息支出。

关于2018年11月13日发行的B系列优先股，我们向B系列优先股的购买者发行了认股权证，以每股6.81美元的行使价购买最多7,344,968股我们的普通股。我们还向NC InCorporation Ohio Trust发行了认股权证，这是一家由我们出资的不可撤销信托基金，以每股1.46美元的行使价购买162,740股我们的普通股，面值为0.01美元，受认股权证协议(NC Ohio认股权证)中规定的调整的影响。其中某些认股权证在我们的资产负债表上记录为负债。作为负债记录的认股权证在每个报告日期按其公允价值重新计量，公允价值变动确认为综合经营报表中净额的其他收入(费用)的组成部分。我们将继续确认认股权证公平值的变动，直至该等认股权证获行使、到期或符合权益分类资格为止。认股权证的公允价值是根据市场上无法观察到的重大投入来确定的。权证的公允价值采用多种估值方法，包括蒙特卡洛法、期权定价法、概率加权预期收益法和混合法，所有这些方法都包含了假设和估计，以对普通权证进行估值。当公司预计在不久的将来发生流动性事件时，通常会使用混合方法，它是期权定价方法和概率加权预期回报方法的组合。影响公允价值计量的估计和假设包括普通股相关股份的每股公允价值、无风险利率、预期股息率和认股权证的剩余合同期限。因此，公允价值可能不能被简单的模型适当地捕捉到。

自我们成立以来，我们产生了累计的联邦和州净营业亏损以及研发信贷结转，由于在各自的结转期内使用这些税收属性的不确定性，我们没有记录任何净税收优惠。

截至2023年12月31日，我们的联邦净营业亏损结转(NOL)约为8,620万美元，州NOL约为7,960万美元，可用于抵消未来的应税收入。我们的联邦NOL包括880万美元，可用于在2037年前减少未来的应税收入，以及大约7740万美元的NOL，这些NOL不会过期，可用于无限期减少未来的应税收入。到2033年，州NOL可以抵消未来的应税收入。截至2023年12月31日，我们还有联邦和州研发税收抵免结转，分别为450万美元和220万美元，可分别抵消2043年和2038年的联邦和州税收负担。

未来税收优惠的实现取决于许多因素，包括我们在NOL期间产生应税收入的能力。本公司管理层已评估对本公司递延税项资产变现有影响的正面及负面证据，主要包括营业亏损结转净额及若干税项抵免。

管理层已考虑到我们自成立以来累计净亏损的历史，以及自成立以来我们缺乏产品收入，并确定我们更有可能无法实现其递延税项资产的好处。因此，在2023年12月31日设立了全额估值免税额。

如果重要股东的所有权权益在三年内累计变化超过50%，则NOL和税收抵免结转可能受到年度限制，这是1986年《国内税法》(修订)第382和383条以及类似的州规定所规定的。这些所有权的变化可能会限制每年可用于抵消未来应纳税所得额的NOL数量。一般而言，根据《守则》第382节(第382节)的定义，所有权变更是指在三年内将某些股东或公共团体在公司股票中的所有权增加50%以上的交易。我们已经完成了几笔融资，但尚未确定是否会对我们的北环线施加这样的限制。在使用北环线之前，我们会作出这样的决定。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年，我们的研发服务收入分别为零和10万美元。这意味着我们在2014年和2015年从关联方Ventagen收到的100万美元中的一部分被确认为研发服务收入，这笔收入在我们提供服务期间确认，并在2022年12月31日完全确认。

下表概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的研发开支（以千计）：

研发费用从截至2022年12月31日的年度的2080万美元增加到截至2023年12月31日的2450万美元。这一增长主要是由于支持CAN-2409计划的制造和监管成本增加导致临床开发成本增加了230万美元，股票薪酬支出导致员工薪酬成本增加了70万美元，以及0.6美元

固定资产相关费用增加100万美元，包括制造设备的减值费用40万美元。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的一般和行政费用(单位：千)：

一般和行政费用从截至2022年12月31日的年度的1410万美元减少到截至2023年12月31日的年度的1390万美元。减少的主要原因是保险费用减少80万美元，这是由于董事和高级管理人员保险费用降低以及征聘费用减少60万美元所致。这些减少被员工薪酬增加110万美元所抵消，这是由于全年一般和行政员工人数增加所致。

截至2023年12月31日的年度没有赠款收入，而截至2022年12月31日的年度为4.8万美元。截至2022年12月31日的年度赠款收入与确认来自马萨诸塞州生命科学中心的赠款收入有关。

截至2023年12月31日的一年，利息收入为210万美元，而截至2022年12月31日的一年，利息收入为120万美元，代表我们现金等价物的收益。利息收入的增加是利率上升的结果，与截至2022年12月31日的年度相比，利率上升为截至2023年12月31日的年度产生了更高的现金等价物回报。

截至2023年12月31日的年度的利息支出为260万美元，而截至2022年12月31日的年度的利息支出为170万美元，这是我们未偿债务的利息支出。利息支出的增加是由于利率上升导致截至2023年12月31日的年度的定期贷款浮动利率高于截至2022年12月31日的年度。

我们权证负债的公允价值变化是截至2023年12月31日的年度的公允价值减少了100万美元，而截至2022年12月31日的年度的公允价值减少了1640万美元。认股权证负债的公允价值变动主要是由我们股票价格的基础价值变动推动的。

自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，并发生了重大的运营亏损。我们预计，在可预见的未来，随着我们推进候选产品的临床开发，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们预计，我们的研发以及一般和管理成本将继续大幅增加，包括为我们的候选产品进行临床试验，发展我们的制造能力，其中可能包括与合同制造商建立关系以支持我们的候选产品CAN-2409的商业推出的成本，以及与装备我们的实验室和制造设施以支持临床试验和商业化相关的成本，以及为我们的运营提供一般和行政支持的成本，包括与上市公司运营相关的成本。因此，我们将需要额外的资本来为我们的运营提供资金，我们可以通过额外的股权或债务融资、合作、许可安排或其他来源获得这些资金。根据目前的计划和假设，

我们预计，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们目前的运营计划提供资金，直至2024年第四季度。

我们目前没有任何批准的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。我们的运营资金主要来自政府拨款的收益以及出售可转换票据、普通股和我们的可转换优先股的收益。截至2023年12月31日，我们已经筹集了大约1.608亿美元，其中包括1560万美元的政府赠款，6610万美元的可转换优先股销售，以及7910万美元的首次公开募股(IPO)普通股销售。截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物总计3540万美元。截至2023年12月31日，我们有2130万美元的债务。从2023年12月31日到2024年3月21日，我们通过ATM计划(定义如下)筹集了20万美元。

于2022年2月24日，吾等与SVB订立贷款及担保协议贷款协议，据此，SVB同意向吾等提供本金总额为2,000万元的定期贷款。我们在签订贷款协议时借了2000万美元。在2022年12月31日或之前的任何时间，只要实现了以下所有里程碑，我们可以借入不超过500万美元的额外本金，包括：(A)来自我们的CAN-2409 NSCLC临床试验的阳性2期临床活动数据，(B)我们的第一位患者在我们的3期CAN-2409高级别胶质瘤临床试验中的剂量；以及(C)在2022年12月31日或之前，从向SVB接受的投资者发行和销售股票获得的至少7500万美元的现金净收益。在2022年12月31日或之前，我们没有借入任何额外的本金总额。定期贷款以吾等的所有财产、权利及资产作抵押，但吾等的知识产权除外，该等知识产权须受贷款协议项下的负质押约束。

定期贷款的年利率为浮动利率，相当于(A)5.75%和(B)最优惠利率(如《华尔街日报》货币利率部分所公布)加2.50%两者中的较大者。我们需要按月支付利息，从2024年2月1日开始，我们将连续24期本金加按月支付的应计利息。定期贷款将于2026年1月1日到期。在全额偿还定期贷款后，我们将被要求支付相当于正在偿还的任何基金定期贷款的原始本金4.50%的最后付款费用。贷款协议允许自愿预付所有(但不少于全部)SVB定期贷款，但须根据预付时间收取1%至3%的预付款溢价。

2022年8月5日，我们向美国证券交易委员会提交了一份S-3表格(经修订，即书架)的书架登记声明，其中包括我们发行、发行和出售总计2亿美元的我们的普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任何组合单位。我们同时与作为销售代理的Jefferies LLC签订了一项销售协议，规定我们将不时根据货架(自动取款机计划)发行和销售高达7500万美元的普通股。2022年8月12日，美国证券交易委员会宣布《货架》生效。自2023年12月31日至2024年3月21日，我们已根据自动柜员机计划出售和发行了109,485股普通股，总净收益为20万美元。

截至2023年12月31日，我们的累计赤字为1.37亿美元，没有产生任何产品销售。我们不知道何时或是否会从产品销售中获得收入。我们不会从产品销售中获得可观的收入，除非我们获得监管部门的批准，并将我们当前或未来的候选产品之一商业化。我们资本的主要用途是，我们预计将继续是薪酬和相关费用、第三方临床和合同制造成本、法律和其他监管费用以及一般管理费用。我们预计在可预见的未来我们将继续产生亏损，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，并开始将任何批准的产品商业化，我们预计亏损将会增加。我们的产品开发存在风险，可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等未知因素，可能会对我们的业务产生不利影响。我们将需要大量的额外资金来为我们的运营提供资金，并继续执行我们的战略，我们将寻求一系列选择来获得更多资金。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，这将对我们的财务状况产生负面影响，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究、临床试验、产品开发或未来的商业化努力。

在截至2023年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为3420万美元，主要包括净亏损3790万美元，原因是我们发生了与临床项目相关的费用，在2023年第四季度重组前增加了员工人数，以及与上市公司运营相关的成本。此外，由于认股权证负债公允价值的变化，我们有100万美元的非现金收入。非现金收入被520万美元的非现金费用部分抵消，非现金费用主要与基于非现金的股票薪酬和折旧费用有关。业务活动中使用的现金净额也受到业务资产和负债变化50万美元的影响，这主要是由于与租赁有关的负债减少50万美元和应计费用减少30万美元。这些变化被预付费用和其他流动资产减少50万美元部分抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为3140万美元，主要包括1880万美元的净亏损，这是因为我们发生了与临床项目相关的费用、增加了员工人数以及与上市公司运营相关的成本。此外，由于认股权证负债公允价值的变化，我们的非现金收入为1640万美元，但被310万美元的非现金股票补偿和折旧费用部分抵消。用于经营活动的现金净额也受到经营资产和负债变化10万美元的影响，主要是由于应计费用增加130万美元，预付费用和其他流动资产减少40万美元。应付账款减少120万美元，与租赁有关的负债减少50万美元，部分抵消了这些变化。

截至2023年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为30万美元，其中包括购买固定资产，但出售固定资产的收益部分抵消了这一净额。

截至2022年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为130万美元，这是由于130万美元用于购买固定资产。

在截至2023年12月31日的一年中，用于融资活动的现金净额为10万美元，其中包括与既有限制性股票单位预扣税款相关的付款。

截至2022年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为2,000万美元，主要包括与SVB的定期贷款净收益1,990万美元。

我们预计，未来与我们正在进行的活动相关的运营费用将大幅增加，特别是随着我们通过研发、临床试验推进CAN-2409和CAN-3110，以及发展我们的制造能力，随着我们研究和开发包括临床前活动在内的其他候选产品，以及我们为上市批准和商业化做准备。我们还预计会产生与上市公司运营相关的额外成本。

我们相信，截至2023年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2024年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是不正确的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们的可用资本资源。

由于与治疗药物的研究、开发和商业化相关的许多风险和不确定性，很难确定地估计我们所需的营运资金数额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括：

在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资和其他来源的组合来满足我们的现金需求，其中可能包括合作、战略联盟和与第三方的许可安排。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和股权融资(如果可行)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，这些行动可能对我们的业务经营能力产生不利影响，此外，贷款协议中包含的限制性契约也可能影响我们的经营能力。如果我们通过其他渠道筹集更多资金，如合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、产品开发和研究计划或产品候选的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的产品或候选产品的权利。

我们的主要合同义务是我们的设施租赁、与SVB的贷款协议和Periphagen Note。下表汇总了将于2023年12月31日到期的合同义务(单位：千)：

有关这些协议的更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K中其他部分的财务报表和相关脚注。

我们还在正常业务过程中与医院、诊所、大学和其他第三方签订临床试验和测试合同，并与建筑承包商和工艺开发商签订合同，建设我们的制造设施。这些合同不包含最低购买承诺，我们可以提前书面通知取消合同。取消时应支付的款项仅包括截至取消之日为止所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消义务。由于不知道这些付款的数额和时间，上表不包括这些付款。

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计准则编制的。在编制我们的财务报表和相关披露时，我们需要作出估计和假设，以影响我们财务报表中报告的资产和负债、成本和费用以及或有资产和负债的披露。我们对这些项目进行监测和分析，以了解事实和情况的变化，这些估计可能在未来发生重大变化。我们根据历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计，这些因素的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计值大不相同。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制综合财务报表时使用的判断和估计最重要。

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但有些服务提供商需要预付款项。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认这些估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

实际提供的服务可能与我们的估计不同，从而导致对未来期间的研发成本或库存进行调整。这些估计的变化会导致我们的应计项目发生重大变化，这可能会对我们的运营结果产生重大影响。

关于2018年11月发行的B系列可转换优先股，本公司发行了认股权证，以购买普通股股份，其中某些认股权证在资产负债表上显示为负债。认股权证的公允价值是根据市场上无法观察到的重大投入确定的。权证的公允价值采用多种估值方法，包括蒙特卡洛法、期权定价法、概率加权预期收益法和混合法，所有这些方法都包含了假设和估计，以对普通权证进行估值。当公司预计在不久的将来发生流动性事件时，通常会使用混合方法，它是期权定价方法和概率加权预期回报方法的组合。影响公允价值计量的估计和假设包括首次公开发售前普通股相关股份的每股公允价值、无风险利率、预期股息收益率、相关优先股价格的预期波动率以及认股权证的剩余合同期限。模型中影响普通股认股权证公允价值的最重要假设是公司普通股在每个重新计量日期的公允价值。在首次公开募股之前，该公司通过考虑最近出售的优先股、从第三方估值获得的结果以及其他被认为相关的因素来确定相关普通股的每股公允价值。

我们根据授予日的公允价值来衡量授予我们的员工、董事、顾问和顾问的股票期权和其他基于股票的奖励，奖励扣除实际没收后，在必要的服务期内，通常是相应奖励的归属期。对于授予非雇员的基于股票的奖励，补偿费用在归属期间确认，该期间近似于该等非雇员提供服务的期间。

我们使用Black-Scholes期权定价模型估算授予日每个股票期权的公允价值，该模型使用我们普通股的公允价值和我们对普通股预期波动率、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权预期期限的一段时间的无风险利率以及我们的预期股息收益率所做的假设作为输入。

对可能影响我们财务状况、经营结果或现金流的最近会计声明的描述，在本年度报告10-K表其他部分包括的经审计的综合财务报表的附注2中披露。

2012年4月，《2012年创业启动法案》(JOBS Act)颁布。JOBS法案第107条规定，“新兴成长型公司”或EGC可以利用经修订的1933年证券法(证券法)第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。因此，企业会计准则委员会可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。在我们仍是一家新兴成长型公司期间，我们已选择将延长的过渡期用于新的或修订的会计准则；然而，我们可能会提前采用某些新的或修订的会计准则。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到出现以下最早的情况：(1)本财年的最后一天，我们的年收入超过12.35亿美元；(2)我们有资格成为“大型加速申报公司”的日期，非关联公司持有至少7.00亿美元的股权证券；(3)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券；以及(4)在我们首次公开募股五周年后结束的财年的最后一天。

根据修订后的1934年《证券交易法》第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要根据这一项提供信息。

我们的综合财务报表，连同我们独立注册会计师事务所的报告，从截至2023年12月31日的年度报告F-1页开始。

我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理层必须在评估可能的控制和程序的成本-收益关系时应用其判断。

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制(根据1934年《证券交易法》修订后的第13a-15(F)条规定)。我们维持《1934年证券交易法》(修订后的《交易法》)第13a-15(E)和15d-15(E)条所定义的“披露控制和程序”，旨在确保我们根据交易法提交或提交的报告中需要披露的信息：(1)在美国证券交易委员会的规则和表格规定的时间内记录、处理、汇总和报告；(2)积累并酌情传达给我们的管理层，包括我们的主要高管和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理层必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。我们的披露控制和程序旨在为实现其控制目标提供合理保证。

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官(分别是我们的首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了截至2023年12月31日我们的披露控制程序的有效性。根据对我们截至2023年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。对财务报告的内部控制在《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条中被定义为一种程序，由公司的主要执行人员和主要财务官或履行类似职能的人员设计或在其监督下进行，并由公司的董事会、管理层和其他人员实施，以根据公认的会计原则对财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括下列政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能变得不充分，或者对政策或程序的遵守程度可能恶化。在我们主要行政人员和主要财务人员的监督和参与下

我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会制定的标准评估了截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性-综合框架(2013)。基于这一评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2023年12月31日起有效。

这份10-K表格的年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于财务报告的内部控制的证明报告，因为就业法案为“新兴成长型公司”确立了豁免。

在截至2023年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(根据《交易法》第13a-15(F)和15(D)-15(F)条的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

在截至2023年12月31日的三个月内，我们的任何董事或高级管理人员(如修订后的1934年《证券交易法》第16a-1(F)条所界定)通过, 已终止或改型规则10b5-1交易安排或任何“非规则10b5-1交易协议”(定义见S-K条例第408(C)项)。

第10条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的关于我们2024年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

第11条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2024年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。

第12条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2024年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

第13条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2024年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

我们的独立公共会计师事务所是KPMG LLP，Boston，Massachusetts，PCAOB Auditor ID 185.

第14条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2024年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

关于本报告所列财务报表一览表，请参阅本年度报告F-1页表格10-K中的综合财务报表索引，作为参考并入本项目。

财务报表附表已被省略，因为它们要么不是必需的，要么不适用，或者这些信息已列入合并财务报表或其附注。

+ 本协议附件32.1中提供的证明被视为以表格10—K与本年度报告一起提供，并且将不被视为根据1934年证券交易法第18条（经修订）之目的“存档”，除非注册人以引用方式特别纳入该文件。

* * 本展览的部分已被删除，方法是编辑一部分文字，并将其替换为"[***]"因为它们都是（i）不重要的，以及（ii）注册人视为私人或机密的信息类型。

我们审计了Candel治疗公司及其子公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表、截至2023年12月31日的各年度的相关综合经营报表、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为综合财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至那时为止的每一年的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。正如综合财务报表附注1所述，本公司自成立以来录得累计亏损、经营亏损及营运现金负流量，并预期在可预见的未来将继续蒙受该等亏损及负现金流量，令人对其作为持续经营企业的能力产生重大怀疑。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

1.陈述的组织和依据

Candel治疗公司，前身为Advantagene，Inc.(该公司)，是一家临床阶段生物制药公司，于2003年6月在特拉华州注册成立。2020年11月30日，该公司更名为Candel Treateutics，Inc.该公司专注于开发现成的病毒免疫疗法，引发个性化的系统性抗肿瘤免疫反应，帮助患者抗击癌症。该公司的工程病毒旨在通过病毒介导的直接细胞毒性在癌细胞中诱导免疫原性细胞死亡，从而释放肿瘤新抗原，并在注射部位创造促炎微环境。这是为了导致针对注射的肿瘤和未注射的远处转移的原位疫苗接种。该公司已经建立了两个现成的病毒免疫治疗平台和二候选产品CAN-2409和CAN-3110正在对多种肿瘤类型进行临床试验。此外，该公司正在与宾夕法尼亚大学(UPenn)合作，研究基于Candel‘s Property Lift®Discovery Platform的新型病毒免疫疗法的影响，该平台是一个利用人类生物学和先进分析的系统性、迭代性单纯疱疹病毒平台，以加强UPenn正在研究的CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的效果。

该公司受到生物技术行业早期公司常见的风险和不确定因素的影响，包括但不限于竞争对手对新技术创新的开发、对关键人员的依赖、对专有技术的保护、对政府法规的遵守以及获得额外资本为运营提供资金的能力。目前正在开发的候选产品在商业化之前将需要大量额外的研究和开发努力，包括临床前和临床测试以及监管部门的批准。这些努力需要大量额外资本、充足的人员和基础设施以及广泛的合规报告能力。即使该公司的产品开发努力取得了成功，该公司何时(如果有的话)将从产品销售中实现收入也是不确定的。

自成立以来，该公司的运营资金主要来自出售其可转换票据和股本的收益以及债务借款。该公司自成立以来发生经常性亏损，包括净亏损$37.9百万和$18.8百万截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度。此外，截至2023年12月31日，公司的累计亏损为$137.0百万。该公司预计，在可预见的未来，运营将继续产生运营亏损和负现金流。

2022年8月5日，本公司向美国证券交易委员会提交了S-3表格(现已修订)的搁置登记书，其中包括我们提供、发行和销售的搁置登记说明书，总额高达$200.0我们的普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或其任何组合的单位。我们同时与作为销售代理的Jefferies LLC签订了一项销售协议，规定我们发行和销售的金额最高可达$75.0在货架下的“市场”产品(自动柜员机计划)中，我们的普通股中不时会有数百万股。2022年8月12日，美国证券交易委员会宣布《货架》生效。在之后2023年12月31日至2024年3月21日，我们已出售和发行109,485自动柜员机计划下的普通股，净收益总额为$0.2百万.

该公司的现金和现金等价物为$35.4百万截至2023年12月31日。根据财务会计准则委员会(FASB)会计准则汇编，205-40，财务报表的列报-持续经营，管理层需要评估公司在合并财务报表发布之日起的一年展望期间继续作为持续经营企业的能力。该公司预计将继续产生运营亏损和运营现金流为负的局面。基于这些条件，本公司已确定，在这些综合财务报表发布之日起的一年内，其作为持续经营企业的能力存在很大的疑问。为了在这一年之后维持其未来的运营，该公司将需要额外的资金。该公司预计将通过公共或私人股本或债务融资、政府赠款和其他来源为其现金需求提供资金，这些来源可能包括合作、战略联盟和与第三方的许可安排。不能保证本公司将成功地以可接受的条款获得足够的资金，并且本公司可能被迫推迟、减少或取消其部分或全部研究、临床试验、产品开发或未来的商业化努力，这可能对其业务前景或其作为持续经营企业的能力产生重大不利影响。

合并财务报表不包括这一不确定性结果可能导致的任何调整。因此，综合财务报表的编制是基于假设本公司将继续作为一家持续经营的企业，并考虑在正常业务过程中实现资产以及偿还负债和承诺。

2.主要会计政策摘要

F-7

陈述的基础

随附的综合财务报表是根据财务会计准则委员会(FASB)制定的会计准则编制的。FASB制定了公认会计原则(GAAP)，公司遵循该原则，以确保其财务状况、经营结果和现金流得到一致的报告。在这些财务报表附注中提及财务会计准则委员会发布的公认会计原则时，应参照财务会计准则汇编(ASC)。该公司已将与其上期业绩相关的某些金额重新分类，以符合其本期列报。

合并原则

合并财务报表包括Candel治疗公司及其全资子公司Candel治疗证券公司的账目。所有公司间交易和余额均已注销。

细分市场信息

经营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席经营决策者在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。本公司和本公司的首席运营决策者、本公司的首席执行官将本公司的运营和业务管理视为单人运营部门。该公司仅在美国运营。

新兴成长型公司

本公司是一家新兴的成长型公司，根据2012年的JumpStart Our Business Startups Act(JumpStart Our Business Startups Act)的定义。根据《就业法案》，新兴成长型公司可以推迟采用在《就业法案》颁布后发布的新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。本公司已选择使用此延长过渡期以符合新的或经修订的会计准则，该等新会计准则或经修订的会计准则对上市公司及私人公司具有不同的生效日期，直至(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确及不可撤销地选择退出就业法案所规定的延长过渡期。因此，这些合并财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

预算的使用

根据公认会计原则编制公司合并财务报表时，管理层需要作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产、负债和相关或有资产和负债的报告金额以及报告期内报告的收入和费用金额。公司管理层持续评估其估计，包括但不限于管理层对应计费用的判断、基于股票的期权奖励的估值、认股权证的估值和所得税。实际结果可能与这些估计不同。

现金和现金等价物

本公司认为，自购买之日起三个月或以下的原始最终到期日购买的所有高流动性投资均为现金等价物。现金和现金等价物包括购买时到期日少于三个月的有价证券。现金等价物按公允价值报告。

受限现金

该公司拥有$0.3百万截至2023年12月31日和2022年12月31日的受限现金，这是指根据公司在马萨诸塞州尼达姆的设施租赁条款作为保证金持有的现金。

公允价值计量

本公司的若干资产及负债根据公认会计原则按公允价值列账。公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收取或支付的交换价格。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。按公允价值列账的金融资产和负债应在公允价值层次的下列三个级别之一进行分类和披露，其中前两个级别被视为可见，最后一个级别被视为不可见：

•

第1级-相同资产或负债在活跃市场的报价。

F-8

•

第2级-可观察到的投入(第1级报价除外)，例如类似资产或负债活跃市场的报价、相同或类似资产或负债非活跃市场的报价、或可观察到或可由可观察市场数据证实的其他投入。

•

第三级--很少或没有市场活动支持的不可观察的投入，这些活动对确定资产或负债的公允价值具有重要意义，包括定价模型、贴现现金流方法和类似技术。

由于这些资产和负债的短期性质，现金和现金等价物(被视为第1级计量)、应付账款和应计费用的账面价值接近其公允价值。由于浮动利率，本公司定期贷款的账面价值接近公允价值。本公司的权证负债按公允价值列账，分类为第三级计量。

财产和设备

财产和设备包括实验室和制造设备、网络和计算机设备、家具和固定装置以及租赁改进。财产和设备按成本入账，并在各自资产的估计使用年限内使用直线法折旧：


资产		预计使用寿命
网络和计算机设备		5五年
实验室设备		5五年
制造设备		5五年
家具和固定装置		5五年
租赁权改进		使用年限或剩余租赁期较短

租契

本公司于2022年1月1日采用ASC 842，并根据ASU 2016-02选择过渡方法，根据该方法，本公司将所有租期超过12个月的租约的使用权资产和租赁负债记录在资产负债表上。该公司还选择采用旨在简化过渡的实际权宜之计。因此，本公司仅对截至2022年1月1日的现有租约适用ASC 842。本公司确定一项安排在开始时是否为租约或包含租约。

租赁使用权资产是指公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债是公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。租赁使用权资产及租赁负债于租赁开始日按租赁期内将支付的租赁付款现值确认。租赁使用权资产等于租赁负债，并根据预付租金、初始直接成本和激励进行调整。由于本公司的租约并无提供隐含利率，因此本公司根据租赁开始日可得的资料，采用递增借款利率厘定租赁付款的现值。租赁条款可包括在合理确定公司将行使该选择权时延长或终止租约的选择权。经营租赁费用在租赁期内以直线法确认。本公司已选择不将ASC 842的确认要求应用于短期租赁，该短期租赁的定义为于租赁开始日租期为12个月或以下的租赁，且不包括购买本公司合理地确定将行使的标的资产的选择权。

对于采用ASC 842后签订或修改的包括租赁和非租赁组成部分的房地产租赁协议，本公司已选择将租赁和非租赁组成部分(如公共区域维护费)作为单一租赁组成部分计入。

信用风险的集中度

可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物。该公司定期在经认可的金融机构保持超过联邦保险限额的存款。本公司将现金存入信用质量较高的金融机构，并未在该等账户上蒙受任何损失，亦不相信除与商业银行关系有关的正常风险外，本公司不会面临任何不寻常的信贷风险。

长期资产减值准备

待持有和使用的长期资产在发生事件或商业环境变化表明资产的账面价值可能无法完全收回时，进行可回收测试。本公司在决定何时进行减值审核时考虑的因素包括与预期有关的业务表现显著欠佳、行业或经济趋势出现重大负面影响，以及资产用途的重大改变或计划改变。如果执行减值审查以评估长期资产组的可恢复性，则

F-9

该公司将长期资产集团的使用和最终处置预计产生的未贴现现金流的预测与其账面价值进行了比较。当资产组的使用预期产生的估计未贴现未来现金流量少于其账面金额时，将确认减值损失。减值亏损将基于减值资产组的账面价值超过其公允价值的部分，这是根据贴现现金流量确定的。长期资产包括固定资产和经营租赁资产。

在2023年第三季度和第四季度，公司记录的减值费用总额约为$0.4本公司已确定不打算将制造设备用于其预期用途，并计入减值以将账面价值降至其估计公允价值。该公司拥有不记录了该等长期资产的任何其他减值损失。

收入确认

公司采用会计准则编码(ASC)，主题606，与客户的合同收入(ASC 606)。本标准适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围的合同除外，如租赁、保险、合作安排和金融工具。根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期为换取这些商品或服务而获得的对价。为了确定实体确定属于ASC606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(I)识别与客户的合同(S)；(Ii)识别合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当实体履行履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。只有当实体有可能收取其有权获得的对价以换取其转让给客户的商品或服务时，公司才会将五步模式应用于合同。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，公司就评估每个合同中承诺的商品或服务，并确定那些是履行义务，然后评估每个承诺的商品或服务是否不同。然后，公司确认在履行履约义务时分配给各自履约义务的交易价格的金额为收入。

研究与开发成本和应计项目

研发费用包括工资和福利、材料和用品、临床前和临床试验费用、股票补偿费用、设备折旧、合同服务和其他外部费用。本公司已与临床和研究机构、合同研究机构和其他公司签订了各种与研发相关的合同。这些协议通常是可以取消的，相关付款在发生时被记录为研究和开发费用。某些开发活动的成本，如制造、临床前和临床试验费用，是根据对完成特定任务的进度的评估来确认的。这些活动的付款依据个别安排的条款，这些条款可能不同于所发生的费用模式，并在财务报表中作为预付或应计研究和开发费用反映。未来收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。如果获得许可的技术或获得的知识产权尚未达到技术可行性且未来没有其他用途，则获得技术许可和知识产权所产生的成本将计入收购的研发费用和正在进行的研发。

专利费用

与专利申请的准备、提交、维护和起诉相关的所有与专利有关的成本均计入因支出收回的不确定性而产生的费用。发生的金额被归类为一般费用和行政费用。

基于股票的薪酬

该公司根据ASC主题718--薪酬--股票薪酬(ASC 718)对其基于股票的薪酬进行会计处理。ASC 718要求向员工和董事支付的所有基于股份的付款在综合经营报表中根据其授予日期的公允价值确认为费用。此外，根据FASB会计准则更新(ASU)2016-09确定了几个基于股票的支付交易领域的简化领域，公司将非员工补助金视为员工补助金。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型对授予员工和非员工的股票期权的公允价值进行了估计。本公司认为，授予非雇员的股票期权的公允价值比所提供服务的公允价值更可靠地确定。

F-10

布莱克-斯科尔斯期权定价模型需要基于某些主观假设的投入，包括(A)预期股价波动，(B)预期奖励期限，(C)无风险利率和(D)预期股息。由于缺乏特定公司的历史波动率和隐含波动率数据，本公司的预期波动率计算依据是本公司的历史波动率和一组具有代表性的上市公司的历史波动率，这些公司具有与公司相似的特征，包括产品开发阶段和生命科学行业重点。历史波动率是根据与预期期限假设相称的一段时间计算的。本公司采用《美国证券交易委员会员工会计公告第107号》规定的简化方法--股份支付--来计算授予员工的期权的预期期限，因为公司没有足够的历史行使数据来提供合理的基础来估计预期期限。该预期条款适用于股票期权授予组作为一个整体，因为公司预计其员工群体中不会有实质性不同的行使或归属后终止行为。对于授予非雇员的期权，本公司使用以股份为基础的付款的合同条款作为预期期限假设的基础。无风险利率以期限与股票期权预期期限一致的国库工具为基础。预期股息收益率假设为零由于该公司从未支付过股息，目前也没有计划就其普通股支付任何股息。

本公司一般按所需服务期间(一般为归属期间)以直线方式将其以股份为基础的薪酬奖励的公允价值支出予雇员及非雇员。

政府补助金

该公司已申请拨款，以偿还马萨诸塞州生命科学中心某些合格运营支出的支出，包括与员工相关的成本。当有合理保证，公司将遵守赠款安排所附的条件，并且赠款将被收到时，公司确认政府赠款。

政府赠款记为赠款收入，并在合并业务报表中归类为其他收入。该公司承认政府对零及$48,000截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，分别为。赠款收入在合并业务报表中确认为其他收入/(费用)净额的组成部分。

所得税

该公司按照美国会计准则第740主题--所得税(ASC 740)--采用资产和负债法核算所得税，该主题要求为财务报表或公司纳税申报单中确认的事件的预期未来税收后果确认递延税项资产和负债。递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。递延税项资产和负债的变动计入所得税准备。本公司评估其递延税项资产从未来应课税收入中收回的可能性，并根据现有证据的权重，认为所有或部分递延税项资产更有可能无法变现，并通过计入所得税费用建立估值拨备。透过估计预期未来应课税溢利及考虑审慎及可行的税务筹划策略，评估收回递延税项资产的潜力。于2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司认为其递延税项资产须计提全额估值准备(见附注12)。

公司通过应用两步法来确定应在财务报表中确认的税收优惠金额，从而对所得税中的不确定性进行了核算。首先，必须对税收状况进行评估，以确定税务机关在外部审查后维持这种状况的可能性。如果税务状况被认为更有可能持续，则该税项将被评估为将在合并财务报表中确认的利益金额。可以使用的福利金额是具有大于50最终和解时变现的可能性。所得税拨备包括被认为适当的任何由此产生的储备金或未确认的税收优惠的影响，以及相关收到的净利息。

每股净亏损

每股基本净亏损的计算方法为：普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股数。每股摊薄净亏损以期内已发行普通股的加权平均数计算，如摊薄，则以普通股潜在股数的加权平均数计算。在公司报告普通股股东应占净亏损的期间，稀释后每股净亏损与每股基本净亏损相同，因为如果普通股的稀释股票具有反摊薄的效果，则不应假定其已发行。稀释后每股净亏损相同

F-11

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的每股基本净亏损由于这些期间的损失，普通股工具的所有潜在股份都是反摊薄的。

近期发布的会计准则

2023年10月，财务会计准则委员会发布了ASU2023-06，披露改进：编撰修正案，以回应美国证券交易委员会的披露更新和简化倡议，修改了与财务会计准则编撰主题相关的披露或列报要求。每一修正案的生效日期将是美国证券交易委员会从S-X法规或S-K法规中删除该相关披露的生效日期，禁止及早采用。如果到2027年6月30日，美国证券交易委员会仍未从S-X条例或S-K条例中删除适用要求，则相关修正案的未决内容将从编撰中删除，且不会对任何实体生效。本公司目前正在评估ASU 2023-06可能对其合并财务报表和相关披露产生的潜在影响。

2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07，分部报告：对可报告分部披露的改进，修订了ASC 280中的指导，分部报告本ASU中的修订扩大了分部披露要求，包括针对具有单一可报告分部的实体的新分部披露要求，以及其他披露要求。ASU的修正案在2023年12月15日之后的年度期间内对公共企业实体有效。允许及早领养。本公司目前正在评估采用ASU 2023-07可能对其综合财务报表和相关披露产生的潜在影响。

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09《所得税披露的改进》，修订了ASC 740《所得税》中的指导意见。ASU的目的是提高所得税披露的透明度，方法是要求(1)税率调节中的类别一致和更大程度的信息分类，以及(2)按司法管辖区分列缴纳的所得税。它还包括一些其他修订，以提高所得税披露的有效性。ASU的修正案在2024年12月15日之后的年度期间内对公共企业实体有效。允许及早领养。采用可以是前瞻性的，也可以是追溯性的，公司将前瞻性地采用此ASU基础。本公司目前正在评估ASU 2023-09可能对其合并财务报表和相关披露产生的潜在影响。

3.金融资产和负债的公允价值

下表介绍了该公司按公允价值经常性计量的金融资产和负债的信息，并显示了用于确定此类公允价值的公允价值等级(以千计)：


	截至公允价值计量 2023年12月31日使用：
	1级		2级		3级		共计
负债：
认股权证法律责任		—		—		916		916
总计	$	—	$	—	$	916	$	916


	截至公允价值计量 2022年12月31日使用：
	1级		2级		3级		共计
负债：
认股权证法律责任		—		—		1,882		1,882
总计	$	—	$	—	$	1,882	$	1,882

权证责任的估值

关于2018年11月13日发行的B系列可转换优先股，本公司发行了认股权证，以购买普通股股份，其中某些认股权证在资产负债表上显示为负债，见附注10。认股权证负债的公允价值是根据市场上不可观察到的重大投入确定的，这是公允价值层次中的第三级计量。权证负债的公允价值采用多种估值方法，包括蒙特卡洛法、期权定价法、概率加权预期收益率法和混合法，所有这些方法都包含了假设和估计，以对普通权证进行估值。当公司预计在不久的将来发生流动性事件时，通常会使用混合方法，它是期权定价方法和概率加权预期回报方法的组合。影响公允价值计量的估计和假设包括普通股相关股份的每股公允价值、无风险利率、预期股息收益率、相关普通股价格的预期波动率以及

F-12

认股权证的剩余合同期限。模型中影响普通股认股权证公允价值的最重要假设是公司普通股在每个重新计量日期的公允价值。

下表提供了公司权证负债的总公允价值的前滚，其公允价值由第三级投入确定(以千为单位)：


	B系列搜查令责任
2021年12月31日的余额	$	18,252
公允价值变动		(16,370	)
2022年12月31日的余额	$	1,882
公允价值变动		(966	)
2023年12月31日的余额	$	916

4.固定资产，净额

固定资产，净额包括以下内容(以千计)：


	十二月三十一日，
	2023			2022
实验室设备	$	1,209		$	1,055
制造设备		730			1,201
家具和固定装置		159			159
网络和计算机设备		88			81
租赁权改进		3,109			3,057
固定资产总额	$	5,295		$	5,553
减去：累计折旧		(2,089	)		(1,129	)
固定资产，净额	$	3,206		$	4,424

折旧费用为$1.0百万和$0.8百万截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，分别为。

6.定期贷款

在……上面2022年2月24日，本公司订立一项四年制与硅谷银行签订的贷款及担保协议(该贷款协议)，根据该协议，硅谷银行同意向本公司提供本金总额最高达$25.0百万美元。公司借入了$20.0于订立贷款协议时，将支付1,000,000美元。该公司本可以额外借款，本金总额不超过$5.0在2022年12月31日或之前的任何时间，当实现以下所有里程碑时，包括：(A)该公司的CAN-2409 NSCLC临床试验的阳性第二阶段临床活动数据，(B)其第三阶段CAN-2409高级别胶质瘤临床试验的第一名患者的剂量，以及(C)在2022年12月31日或之前收到的现金净收益，金额至少相当于$75.0向SVB可接受的投资者发行和销售股权证券的收入为100万美元。在2022年12月31日或之前，公司没有借入任何额外的本金总额。该定期贷款以本公司的几乎所有财产、权利及资产作抵押，但其知识产权除外，而知识产权须受贷款协议项下的负质押所规限。

定期贷款按浮动年利率计息，相等于（A）项之较高者。 5.75%及（B）最优惠利率（见《华尔街日报》货币利率部分）加上 2.50%.公司必须作出每月一次利息支付，并开始 2024年2月1日, 24连续分期的本金加上每月支付的应计利息。定期贷款到期日 2026年1月1日.于全额偿还定期贷款后，本公司将须支付相当于 4.50% 任何供资期限的原本金额

F-13

贷款得到回报。贷款协议允许自愿提前偿还全部（但不少于全部）SVB定期贷款，预付溢价为 1%至3%按还款时间计算。

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，本公司录得与贷款协议有关的利息开支， $2.5百万和$1.6百万，分别。截至二零二三年十二月三十一日的加权平均实际利率为 11.19%.

该公司产生了$89,000债务发行成本，并将招致$0.95,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000美元的最后付款费用，记为债务贴现，并在贷款协议期限内摊销。定期贷款的预定本金支付和账面净额如下(单位：千)：


截至十二月三十一日止的年度：
2024	$	9,167
2025		10,000
2026		833
本金总额		20,000
最后付款费		900
减去：债务贴现		(989	)
债务贴现的增加		614
账面净额	$	20,525
较小电流部分	$	(8,893	)
长期部分	$	11,632

本公司定期贷款的账面价值接近公允价值。

8.租约

2019年2月4日，本公司签署了位于马萨诸塞州李约瑟市肯德里克街117号的公司总部的租赁协议。该设施由一个 15,197平方英尺的物业，容纳公司，临床，实验室和生产业务为公司。租赁期限在 2026年8月31日.

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度各年，本公司录得 $0.4百万经营租赁成本， $0.1百万可变租赁成本。截至2023年及2022年12月31日止年度各年的租赁开支总额为 $0.5百万.

截至2023年及2022年12月31日止年度各年计入租赁负债的金额支付的现金为 $0.6百万.


	截至十二月三十一日止的年度：
其他信息	2023			2022
经营租赁使用的经营现金流量（千元）	$	583		$	567
加权平均剩余租赁年限(年)		2.7			3.7
加权平均增量借款利率		7.02	%		7.02	%

根据不可撤销租赁之未来租赁付款， 2023年12月31日，情况如下(单位：千)：

F-14


2024		598
2025		613
2026		415
未来租赁支付总额		1,626
减去：推定利息		(140	)
租赁总负债	$	1,486

9.普通股和优先股

优先股

本公司已授权10,000,000$的股票0.01面值优先股，二零二三年及二零二二年十二月三十一日。

普通股

本公司已授权150,000,000$的股票0.01面值普通股， 2023年和2022年12月31日，其中， 29,213,627和29,042,418已于分别是2023年12月31日和2022年12月31日。该公司拥有29,091,019和28,919,810截至的流通股分别是2023年12月31日和2022年12月31日。普通股是有投票权的，当董事会宣布时，可以支付股息。

预留普通股

截至以下日期，公司已预留以下普通股供未来发行：


	十二月三十一日，
	2023		2022
未偿还股票期权		5,666,621		5,645,420
未归属限制性股票		2,526,432		612,366
股票期权计划下可供未来授予的股票		252,053		1,311,915
认股权证		7,507,708		7,507,708
		15,952,814		15,077,409

货架登记和市场上的产品

2022年8月5日，公司向美国证券交易委员会提交了货架备案，其中包括我们总计高达$200.0我们的普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或其任何组合的单位。我们同时与作为销售代理的Jefferies LLC签订了一项销售协议，规定我们发行和销售的金额最高可达$75.0我们的普通股中不时有数百万股出现在货架下的“市场”产品中。《货架》于202年8月12日被美国证券交易委员会宣布生效2.由于美国证券交易委员会的《婴儿货架规则》，禁止上市金额低于1美元的公司上市。75.0由于本公司在12个月期间根据搁置登记声明发行超过该公司公众流通股三分之一的证券，因此本公司目前只能发行有限数量的股份，而使用搁板发行的股份总数不超过其公众流通股的三分之一。自.起2023年12月31日，没有根据自动取款机计划进行任何销售。从2023年12月31日到2024年3月21日，我们已经出售和发行了109,485自动柜员机计划下的普通股，净收益总额为$0.2百万.

10.手令

截至2009年，本公司有下列尚未行使的普通股购买权证， 2023年12月31日和2022年12月31日：


认股权证	的股份普普通通存量主体逮捕令		锻炼身体单价分享		到期日期
B系列认股权证		3,672,484	$	6.81	2025年11月
有条件B系列权证		3,672,484	$	6.81	2025年11月
NC Ohio Trust		162,740	$	1.46	2029年3月

B系列认股权证

F-15

就二零一八年十一月十三日发行B系列可换股优先股（B系列优先股）而言，本公司向B系列优先股的买方发行以购买 3,672,484普通股的价格为$6.81B系列认股权证，于发行时可全部行使。B系列认股权证包含允许无现金行使的条文。

此外，本公司向同一股东增发，五年制购买权证 3,672,484普通股的价格为$6.81倘本公司完成未来融资并符合若干财务里程碑或达到若干股价，则可行使该等认股权证，详情如下：

•

918,121股份归属于（1）通过向第三方出售我们的股权证券而实现的融资事件，导致至少$20,000,000以总收益计算，每股价格为美元，12.47，或（2）平均市场价格（在连续的 10—日期间）$12.47每股；

•

一项额外的918,121股份归属于（1）每股价格为美元的融资事件13.20，或（2）平均市场价格（在连续的 10—日期间），$13.20每股；

•

一项额外的918,121股份归属于（1）每股价格为美元的融资事件，13.94，或（2）平均市场价格（在连续的 10—日期间），$13.94每股；及

•

一项额外的918,121股份归属于（1）每股价格为美元的融资事件，14.68，或（2）平均市场价格（在连续的 10—日期间），$14.68每股。

于2021年6月24日，本公司董事会批准及于2021年7月14日，股东批准对B系列认股权证及B系列附条件认股权证的条款作出修订，将到期日由2023年11月至2025年11月。此外，有条件B系列认股权证的行权期已予修订，以便在上述未来融资里程碑或若干股价目标达成的情况下，有条件B系列认股权证只能在出售本公司的同时，以现金或无现金行使方式行使，或于2025年11月以无现金行使方式行使。

该公司在发行时将B系列认股权证记录为股东权益的组成部分，其估计公允价值为#美元2.1由于用于计算结算的股份数量不是固定的股份数量，因此将有条件的B系列认股权证作为负债记录在综合资产负债表中。有条件的B系列认股权证在每个报告日期根据其公允价值重新计量，公允价值的变动被确认为综合经营报表中净额的其他收入(费用)的组成部分。公司将继续确认B系列有条件认股权证的公允价值变化，直至每一份B系列有条件认股权证被行使、到期或符合股权分类资格。认股权证负债公允价值为$0.9百万和$1.9百万分别截至2023年12月31日和2022年12月31日。

北卡罗来纳州俄亥俄州信托认股权证

2019年3月20日，本公司成立了由本公司出资的不可撤销信托--NC俄亥俄信托公司。信托协议中的受益人过去为本公司提供的服务超过15年是一名非雇员。权证赋予受益人购买的权利。162,740公司普通股的股票，$0.01按行使价$计算的面值1.46每股，须按认股权证协议规定作出调整。当认股权证被授予时，公司在综合经营报表中确认认股权证为补偿费用，如果服务开始日期早于授予日期，则在服务开始日期确认为补偿费用。在授权日期间，应调整累计补偿成本，以反映基于授权日的公允价值计量补偿成本的累积效果，而不是先前在服务开始日或随后的报告日期使用的公允价值。自.起2023年12月31日和2022年12月31日但是，由于双方没有就关键条款达成共识，因此没有确定赠与日期。该公司在每个报告日期重新计量奖励的公允价值，因为服务日期早于授予日期。认股权证的价值162,740普通股的股份是$0.2百万截至2023年12月31日和2022年12月31日，并在合并财务报表中记为研究和开发费用中的股票薪酬费用和股东权益贷方。

11.股票期权、限制性股票和基于股票的薪酬

股权激励计划

这个修订后的公司2015年股票计划(2015计划)规定，公司可以向公司员工、董事会成员和顾问出售或发行普通股或限制性普通股，或授予用于购买普通股的激励性股票期权或不合格股票期权。2015年计划由董事会管理，行使价格、归属和其他限制由其

F-16

谨慎行事。所有股票期权的授予都是非法定的股票期权，但根据修订后的《1986年国税法》，向打算作为激励性股票期权资格的员工授予的期权除外。激励性股票期权的授予不得低于授予之日公司普通股的公允市值，该公允市值由董事会根据其唯一的酌情权真诚决定。非限制性股票期权可按董事会自行决定的行权价格授予，授予期限可能有所不同。行权期一般为四年并由董事会决定。股票期权在授予后即可行使。根据2015年计划授予的期权到期时间不超过十年自授予之日起生效。自.起2023年12月31日，这里有不是根据二零一五年计划可供授出之股份及二零一五年计划继续规管二零一五年计划项下尚未行使之奖励之条款及条件。

2021年7月14日，本公司2021年股权激励计划（简称2021年方案）获得本公司股东批准，于首次公开募股完成后生效，作为2015年方案的继承者。 5,321,447根据2021年计划，保留了普通股股份，其中 252,053截至2023年12月31日，股份仍可供未来授出。

股票期权

股票期权活动概述如下：


	数量股票选项			加权的- 平均值锻炼身体价格		加权的- 平均值剩余合同期限（年数）		集合体本征价值 (单位：千)
截至2022年12月31日的未偿还债务		5,645,420		$	2.77		7.73
授与		1,313,203			1.30
已锻炼		—			—
取消、没收或过期		(1,292,002	)		2.60
截至2023年12月31日的未偿还债务		5,666,621		$	2.47		6.61	$	199
自2023年12月31日起可行使		3,656,582		$	2.49		5.55	$	26
截至2023年12月31日未归属		2,010,039		$	2.44		8.54	$	173

2015年计划允许参与者使用他们以前购买的普通股，以行使股票期权的行使日期的公允价值为基础。在行使股票期权购买时， 306,518我们普通股的股票，行使价为$1.46， 122,608根据期权条款和2015年计划，以全部总行使价为代价收购我们的普通股股份。投标的股份在本公司的综合财务报表中记录为库存股票， 2023年12月31日。

授出购股权之公平值乃于授出日期根据下列假设采用柏力克—舒尔斯期权定价模式估计：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
预期购股权年期（年）	5.48 - 6.08			5.33 - 6.08
无风险利率	3.50% - 4.86%			1.69% - 4.23%
预期波动率	91.33% - 94.51%			85.09% - 87.67%
预期股息收益率		0	%		0	%

截至2023年及2022年12月31日止年度各年归属的购股权的总内在价值为：零.

限售股单位

根据涵盖普通股的受限制股票单位协议的条款，与受限制股票单位有关的普通股股份须按时间归属。倘受限制股票单位与本公司之关系终止，则该等受限制股票单位将即时没收予本公司。

限制性股票活动概述如下：

F-17


	数量股份选项			加权的- 平均赠款日期公允价值
未归属于2022年12月31日		612,366		$	1.71
授与		2,242,509		$	0.98
既得		(306,185	)	$	1.71
被没收		(22,258	)	$	1.71
未归属于2023年12月31日		2,526,432		$	1.06

截至2023年及2022年12月31日止年度各年归属的受限制股票单位的总公允价值为： $0.5百万和零，分别.

基于股票的薪酬

截至年度的基于股票的薪酬支出二零二三年及二零二二年十二月三十一日于综合经营报表分类如下（以千计）：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
研发	$	1,347	$	774
一般和行政		1,744		1,533
基于股票的薪酬费用总额	$	3,091	$	2,307

截至2023年12月31日及2022年12月31日，与未归属股票奖励有关的未确认赔偿成本总额为美元。6.1百万和$7.6百万，分别。截至2023年和2022年12月31日，这些金额预计将在加权平均期间内确认， 2.40和2.42年份，分别为。

12.所得税

由于公司2023年和2022年净亏损，以及下文讨论的递延税项资产净额的全额估值拨备，不是不记录任何所得税开支或利益截至终了年度， 2023年和2022年12月31日。

本公司法定所得税率与本公司实际所得税率的对账如下：


	截至的年度十二月三十一日，
	2023			2022
按美国法定税率计算的收入		21.0	%		21.0	%
永久性调整		(1.3	)%		(2.8	)%
按照市值计算之估值		0.5	%		18.3	%
扣除联邦福利后的州税		6.9	%		12.8	%
估值免税额		(30.0	)%		(56.9	)%
税收抵免		2.9	%		7.6	%
		—			—

2023年10月4日，马萨诸塞州州长签署了一项法案，其中包括采用单一的销售分摊系数，自2025年1月1日起生效。根据ASC 740的要求，本公司已在税法颁布期间计入了这项税法变化的递延税项影响，这将影响其国家递延税项资产的减少。税法变化的影响被估值免税额的变化所抵消。

递延所得税资产净额 2023年12月31日和2022年12月31日包括以下（单位：千）：

F-18


	截至的年度十二月三十一日，
	2023			2022
递延税项资产：
*净营业亏损	$	23,136		$	17,748
无形资产		506			572
*应计费用和其他		434			601
*递延收入		—			—
--租赁责任		406			524
**股票薪酬		1,168			863
资本化研发支出		9,200			4,931
学分		6,199			4,755
递延税项资产总额		41,049			29,994
估值免税额		(40,548	)		(29,166	)
递延税项资产净额		501			828
递延税项负债：
使用权资产		(223	)		(284	)
其他人		(278	)		(544	)
递延税项负债总额		(501	)		(828	)
递延税项净资产(负债)	$	—		$	—

截至2023年12月31日该公司的联邦和州净经营亏损结转总额约为美元，86.2百万美元和美元79.6百万美元，开始在2027和2032，分别为。此外，该公司有$77.4联邦净营业亏损中的100万美元可以结转，可以无限期结转。

截至2023年12月31日，该公司的联邦和州税收抵免结转总额约为$4.5百万美元和美元2.2分别为100万美元，它们将于2036和2030，分别为。

本公司管理层已评估对其递延税项资产变现有正面及负面影响的证据，该等递延税项资产主要包括净营业亏损结转及若干税项抵免。管理层考虑了公司自成立以来累计净亏损的历史，以及自成立以来产品收入的缺乏，并确定公司更有可能无法实现其递延税项资产的好处。因此，在2023年12月31日和2022年设立了全额估值免税额。

经修订的1986年《国内税法》第382节(第382节)载有限制所有权变更公司利用其营业净亏损(NOL)和截至所有权变更之日存在的税收抵免的能力的规则。根据规定，这样的所有权变更通常是指在三年滚动期间内公司股票所有权超过50%的任何变更。这些规则通常侧重于规则认为直接或间接拥有一家公司5%或以上股票的所有股票的所有权变化，以及该公司新发行股票引起的任何所有权变化。该公司尚未确定是否会对其可用净营业亏损设定这样的限制。本公司将在利用未来任何净营业亏损之前做出这样的决定。

截至该年度的递延税项资产估值准备变动情况摘要2023年12月31日、2022年12月31日和2022年12月31日(单位：千)：


	截至的年度十二月三十一日，
	2023		2022
估值免税额	$	29,166	$	18,493
计入所得税拨备的增加		11,382		10,673
计入所得税准备的减少额		—		—
估值免税额	$	40,548	$	29,166

该公司在美国以及各个州和地方司法管辖区提交所得税申报单。联邦和州的纳税申报单通常要在截至2014年12月31日的年度内进行审查2023年12月31日。目前没有悬而未决的税务审查。在本公司具有结转纳税属性的情况下，产生该属性的纳税年度仍可经审核调整。

16.每股净亏损

每股净亏损

普通股股东应占每股基本和摊薄净亏损计算如下(不包括每股和每股数据，单位为千)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
分子：
净亏损	$	(37,939	)	$	(18,794	)
分母：
加权平均已发行普通股-基本和稀释后普通股		28,935,289			28,823,480
每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损	$	(1.31	)	$	(0.65	)

本公司的潜在摊薄证券已被排除在每股摊薄净亏损的计算之外，因为这将减少每股净亏损。因此，用于计算基本每股净亏损和稀释后每股净亏损的加权平均普通股流通股数量是相同的。

在计算稀释后每股净亏损时，公司不包括下列潜在普通股，因为计入这些股份会产生反摊薄效果。


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
普通股的已发行认股权证		7,507,708		7,507,708
已发行股票期权(已转换为普通股)		5,666,621		5,645,420
未归属限制性股票		2,526,432		612,366
		15,700,761		13,765,494

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，登记人已正式安排由正式授权的下列签署人代表其签署本报告.

每名个别签署如下的人士，现组成并委任保罗·德彼得和查尔斯·舒克为其真正合法的事实受权人和代理人，并在没有其他人的情况下具有全面的替代和重新替代的权力，以及以每个人的名义和代表以下所述的个人和身份签立，并以表格10-K的格式提交对本年度报告的任何和所有修订，以及向证券交易委员会提交本年度报告及其所有证物和与此相关的其他文件。授予上述事实代理人和代理人及其每一人作出和执行每一项作为和事情的全部权力和权力，批准和确认上述事实代理人和代理人或他们中的任何一人或他们或他们的替代者可以合法地作出或导致作出的所有行为和事情。

根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下注册人以登记人的身份在指定日期签署。


特拉华州	52-2214851
(述明或其他司法管辖权公司或组织)	(税务局雇主识别号码)
肯德里克街117号, 450套房李约瑟, 体量	02494
(主要执行办公室地址)	(邮政编码)


		页面
第一部分
第1项。	业务	4
第1A项。	风险因素	42
项目1B。	未解决的员工意见	96
项目1C。	网络安全	96
第二项。	属性	97
第三项。	法律诉讼	97
第四项。	煤矿安全信息披露	97

第II部
第五项。	注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券	98
第六项。	已保留	98
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	99
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	114
第八项。	财务报表和补充数据	114
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	114
第9A项。	控制和程序	114
项目9B。	其他信息	115
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	115

第三部分
第10项。	董事、高管与公司治理	116
第11项。	高管薪酬	116
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项	116
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事的独立性	116
第14项。	首席会计师费用及服务	116

第四部分
第15项。	展品和财务报表附表	117
第16项。	表格10-K摘要	119

签名


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			变化
研发服务收入	$	—		$	125		$	(125	)
运营费用：
研发		24,506			20,787			3,719
一般和行政		13,885			14,060			(175	)
总运营费用		38,391			34,847			3,544
运营亏损		(38,391	)		(34,722	)		(3,669	)
补助金收入		—			48			(48	)
利息收入		2,081			1,218			863
利息支出		(2,595	)		(1,708	)		(887	)
认股权证负债的公允价值变动		966			16,370			(15,404	)
净亏损	$	(37,939	)	$	(18,794	)	$	(19,145	)


	截至十二月三十一日止的年度：				增加
	2023		2022		(减少)
与员工相关	$	13,362	$	12,688	$	674
临床发展		7,940		5,608		2,332
固定资产销售折旧、减值和损失		1,419		777		642
临床前研究		660		629		31
入住率		526		442		84
招聘		286		371		(85	)
其他		313		272		41
	$	24,506	$	20,787	$	3,719


	截至十二月三十一日止的年度：				增加
	2023		2022		(减少)
与员工相关	$	7,573	$	6,455	$	1,118
专业和咨询费		3,666		3,629		37
保险		1,597		2,384		(787	)
信息技术成本		263		76		187
入住率		161		184		(23	)
招聘		159		775		(616	)
其他		466		557		(91	)
	$	13,885	$	14,060	$	(175	)


☒	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告


☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从


大型加速文件服务器	☐	加速文件管理器	☐
非加速文件服务器	☒	规模较小的报告公司	☒
		新兴成长型公司	☒


	截至十二月三十一日止的年度，
	2023			2022
用于经营活动的现金净额	$	(34,244	)	$	(31,419	)
用于投资活动的现金净额		(280	)		(1,297	)
融资活动提供的现金净额(用于)		(121	)		19,974
现金和现金等价物净减少	$	(34,645	)	$	(12,742	)


	按期间到期的付款
	(单位：千)
	共计		少于 1年		1至3 年份		3至5个年份
经营租赁债务（1）	$	1,626	$	598	$	1,028	$	—
与SVB签订的贷款协议(2)		22,514	$	10,976	$	11,538		—
周围性笔记(三)		1,352		—		—		1,352
总计	$	25,492	$	11,574	$	12,566	$	1,352


展品数		描述
3.1		Candel Therapeutics，Inc.修订和重述的注册证书。（通过引用2021年7月30日向SEC提交的注册人当前表格8—K报告的附件3.1）
3.2		Candel Therapeutics，Inc.修订和重申的章程（通过引用2021年7月30日向SEC提交的注册人当前表格8—K报告的附件3.2）
4.1		普通股股票样本(参照2021年7月16日向美国证券交易委员会备案的注册人登记说明书S-1/A表格(档号333-257444)附件4.1并入)
4.2		证券说明(参考注册人于2022年3月29日向美国证券交易委员会提交的10-K表格年度报告的附件4.2)
4.3		投资者权利协议(参考2021年6月25日提交给美国证券交易委员会的登记人登记声明S-1/A表格(文件编号333-257444)附件4.2并入)
4.4		2018年11月无条件购买普通股认股权证表格(参考2021年7月16日提交给美国证券交易委员会的注册人登记说明书S-1/A表格(文件编号333-257444)附件4.3并入)
4.5		2018年11月普通股购买条件认股权证表格(参考2021年7月16日提交给美国证券交易委员会的注册人登记说明书S-1/A表格(文件编号333-257444)附件4.4并入)
4.6		购买A系列可转换优先股认股权证表格(参考2021年6月25日提交给美国证券交易委员会的注册人注册说明书S-1/A表格(文件编号333-257444)附件4.5并入)
10.1#		经修订的2015年股票计划及其授予协议的格式(通过引用附件10.1并入2021年7月16日提交给美国证券交易委员会的注册人注册说明书S-1/A表格(文件编号333-257444))
10.2#		2021年股票期权和激励计划及其奖励协议的格式(通过引用附件10.2并入2021年7月16日提交给美国证券交易委员会的注册人登记说明书S-1/A表格(文件编号333-257444))
10.3#		高管现金激励奖金计划(参照2021年7月16日向美国证券交易委员会提交的注册人登记说明书S-1/A表格(档号333-257444)附件10.3并入)
10.4#		员工购股计划(参考2021年7月16日向美国证券交易委员会提交的登记人登记说明书S-1/A表格(文件编号333-257444)附件10.4)
10.5#		由Advantagene，Inc.d/b/a Candel Treeutics和Paul Peter Tak，M.D.，Ph.D.于2020年9月12日签订的雇佣协议(通过参考2021年7月16日提交给美国证券交易委员会的注册人注册声明S-1/A表格(文件编号333-257444)的附件10.5.1并入)
10.6#		赔偿协议书表格(参考2021年7月16日向美国证券交易委员会提交的注册人登记声明S-1/A表格(档号333-257444)附件10.6)
10.7		Advantagene，Inc.和Ventagen，LLC之间的独家许可协议，日期为2014年3月1日(通过参考2021年7月16日提交给美国证券交易委员会的注册人注册声明S-1/A表格(文件编号333-257444)附件10.7并入)
10.8		由Advantagene，Inc.，d/b/a Candel Treateutics和Periphagen，Inc.于2019年12月9日签订的独家许可协议(通过引用附件10.8并入2021年7月16日提交给美国证券交易委员会的注册人注册说明书S-1/A表格(文件编号333-257444)中)
10.9		Advantagene公司和MassGeneral Brigham(前身为Brigham and Women‘s Hospital，Inc.)之间的独家专利许可协议日期：2020年9月15日(合并


		参考2021年7月16日向美国证券交易委员会备案的注册人S-1/A表格(档号333-257444)第10.9号)
10.10		截至2019年2月4日，由117 Kendrick DE有限责任公司与注册人租用马萨诸塞州李约瑟肯德里克街117号的房产(通过参考2021年7月16日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1/A表格(文件编号333-257444)中的附件10.10并入)
10.11		注册人与硅谷银行之间的贷款和担保协议，日期为2022年2月24日(通过引用附件10.11并入注册人于2022年3月29日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告中)
10.12#		坎德尔治疗公司和弗朗西丝卡·巴龙于2022年2月3日签订的雇佣协议(通过引用附件10.12并入注册人于2022年3月29日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告中)
10.13#		坎德尔治疗公司和苏珊·斯图尔特于2021年10月19日签订的咨询协议(通过引用附件10.13并入注册人于2022年3月29日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告中)
10.14#		Candel Treeutics和Seshu Tyagarajan于2022年4月14日签订的雇佣协议(通过引用附件10.8并入注册人于2022年5月12日提交给美国证券交易委员会的Form 10-Q季度报告中)
10.15#		坎德尔治疗公司和杰森·A·阿梅洛于2022年9月21日签订的雇佣协议(通过引用附件10.1并入注册人于2022年11月10日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格季度报告中)
10.16**		Candel Treeutics和SAFC Carlsad，Inc.签订的《主生产服务协议》，2022年11月3日生效(通过引用附件10.16并入注册人于2023年3月30日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告中)
10.17**		对Candel Treateutics，Inc.和Periphagen，Inc.于2023年6月7日签订的独家许可协议的修正案(通过引用注册人于2023年8月10日提交给美国证券交易委员会的Form 10-Q季度报告的附件10.1而并入)
10.18		坎德尔治疗公司和硅谷银行之间贷款和担保协议的第一修正案，日期为2023年6月14日(通过引用附件10.2并入注册人于2023年8月10日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格季度报告中)
10.19#*		Candel Treateutics，Inc.和Jason A.Amello之间的咨询，日期为2024年1月12日
21.1		子公司清单(参照注册人于2022年3月29日向美国证券交易委员会提交的10-K表格年度报告附件21.1并入)
23.1*		独立注册会计师事务所毕马威会计师事务所同意
24.1*		授权书(包括在签名页上)
31.1*		依照依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行官证书
31.2*		根据依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条对首席财务官的证明
32.1*+		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官和首席财务官的认证
97.1*		赔偿追讨政策
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104		封面交互数据文件(嵌入内联XBRL文档中)


	页面
独立注册会计师事务所报告	F-2
合并资产负债表	F-3
合并业务报表	F-4
股东权益合并报表	F-5
合并现金流量表	F-6
合并财务报表附注	F-7


	普通股				库存股
	股份		金额		股份			金额			其他内容实收资本			累计赤字			股东的股权
截至2021年12月31日的余额		28,689,842	$	286		—		$	—		$	144,146		$	(80,295	)	$	64,137
行使的期权		352,576		4		—			—			508			—			512
收购的库存股						(122,608	)		(448	)		—						(448	)
基于股票的薪酬		—		—		—			—			3,145			—			3,145
公允价值变动 NC Ohio Trust Warrants		—		—		—			—			(838	)		—			(838	)
净亏损		—		—		—			—			—			(18,794	)		(18,794	)
截至2022年12月31日的余额		29,042,418	$	290		(122,608	)	$	(448	)	$	146,961		$	(99,089	)	$	47,714
基于股票的薪酬		—		—		—			—			3,137			—			3,137
受限制股票单位归属，净额预扣税股份		171,209		—		—			—			(121	)		—			(121	)
公允价值变动 NC Ohio Trust Warrants		—		—		—			—			(46	)		—			(46	)
净亏损		—		—		—			—			—			(37,939	)		(37,939	)
截至2023年12月31日的余额		29,213,627	$	290		(122,608	)	$	(448	)	$	149,931		$	(137,028	)	$	12,745


	坎德尔治疗公司

日期：2024年3月28日	发信人：	/S/保罗·彼得·德
		Paul Peter Tak，医学博士
		总裁与首席执行官


	十二月三十一日，
	2023			2022
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	35,413		$	70,058
预付费用和其他流动资产	$	1,384			1,887
流动资产总额		36,797			71,945
固定资产，净额	$	3,206			4,424
使用权资产租赁	$	816			1,056
受限现金	$	266			266
其他资产	$	116			—
总资产	$	41,201		$	77,691
负债与股东权益
流动负债：
应付帐款	$	422		$	380
应计费用	$	4,356			4,723
应付银行定期贷款的流动部分	$	8,893			—
租赁负债的当期部分	$	513			464
其他流动负债	$	—			48
流动负债总额		14,184			5,615
递延收入	$	—			144
应付银行的定期贷款	$	11,632			20,202
其他长期债务	$	751			648
租赁负债，扣除当期部分	$	973			1,486
认股权证法律责任	$	916			1,882
总负债		28,456			29,977
承付款和或有事项(附注15)
股东权益：
优先股，$0.01票面价值；10,000,000 于2023年及2022年12月31日获授权的股份; 不是于二零二三年及二零二二年十二月三十一日已发行或发行在外之股份。	$	—			—
普通股，$0.01票面价值；150,000,000 于2023年及2022年12月31日获授权的股份; 29,213,627和29,042,418 分别于2023年及2022年12月31日发行的股份；及 29,091,019和28,919,810分别于2023年12月31日和2022年12月31日发行的股票。	$	290			290
库存股(按成本计算)	$	(448	)		(448	)
额外实收资本	$	149,931			146,961
累计赤字	$	(137,028	)		(99,089	)
股东权益总额		12,745			47,714
总负债和股东权益	$	41,201		$	77,691


	截至的年度十二月三十一日，
	2023			2022
经营活动的现金流：
净亏损	$	(37,939	)	$	(18,794	)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整：
折旧费用		960			778
固定资产减值准备		390			—
出售固定资产损失		79			—
非现金股票薪酬费用		3,091			2,307
非现金租赁费用		240			209
非现金利息支出		103			89
认股权证负债的公允价值变动		(966	)		(16,370	)
债务贴现的增加		323			291
经营性资产和负债变动情况：
预付费用和其他流动资产		503			416
其他资产		(116	)		—
应付帐款		45			(1,213	)
应计费用		(301	)		1,265
递延收入		(192	)		67
租赁责任		(464	)		(464	)
用于经营活动的现金净额		(34,244	)		(31,419	)
投资活动产生的现金流：
固定资产购置		(457	)		(1,297	)
出售固定资产所得款项		177			—
用于投资活动的现金净额		(280	)		(1,297	)
融资活动的现金流：
银行定期贷款所得净额		—			19,910
与既得限制性股票单位预扣税有关的付款		(121	)		—
行使期权所得收益		—			64
融资活动提供的现金净额(用于)		(121	)		19,974
现金净减少		(34,645	)		(12,742	)
期初现金、现金等价物和限制性现金		70,324			83,066
期末现金、现金等价物和限制性现金	$	35,679		$	70,324
补充现金流信息：
缴纳税款的现金	$	—		$	183
支付利息的现金	$	2,148		$	1,152
非现金信息的补充披露：
取得使用权资产所产生的租赁负债	$	—		$	2,368
应付账款和应计费用中的资本支出	$	—		$	69


	十二月三十一日，
	2023		2022
工资单和员工相关费用	$	2,017	$	2,647
第三方研发费用		1,811		1,486
专业费用和其他费用		528		590
	$	4,356	$	4,723


名字	标题	日期

/S/保罗·彼得·德	总裁与首席执行官 (首席行政主任)	2024年3月28日
Paul Peter Tak，医学博士，FMedSci

/S/查尔斯·肖赫	临时首席财务干事(首席财务和会计干事)	2024年3月28日
查尔斯·肖赫

/s/Paul B.曼宁	主席	2024年3月28日
保罗·B·曼宁

/s/Edward J. Benz Jr.	董事	2024年3月28日
Edward J. Benz，Jr.

/s/Chris Martell	董事	2024年3月28日
克里斯·马特尔

撰稿S/蕾妮·盖塔	董事	2024年3月28日
蕾妮·盖塔

/s/Gary Nabel	董事	2024年3月28日
加里·纳贝尔博士M.D.

/s/Estuardo Aguilar—Cordova	董事	2024年3月28日
Estuardo Aguilar—Cordova，医学博士博士

/s/Joseph Papa	董事	2024年3月28日
约瑟夫·帕帕
/s/阮	董事	2024年3月28日
Diem Nguyen博士MBA
/s/Nicoletta Loggia	董事	2024年3月28日
Nicoletta Loggia博士R.Ph