目录表

​

​

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

​

​

委员会文件编号：001-36020

Onconova Therapeutics，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

​

​

(267) 759-3680

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

​

​

根据该法第12(G)节登记的证券：无

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。☐ 不是 ⌧

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示是。☐ 不是 ⌧

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ⌧不是的。☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ⌧不是的。☐

通过复选标记来确定注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b—2条中对“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”和“新兴增长公司”的定义。

​

​

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否已根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条提交一份报告，并证明其管理层对其财务报告内部控制有效性的评估。注册会计师事务所编制或出具审计报告。 是 ☐不是 ⌧

如果证券根据第12条（b）款登记 的行动，用复选标记标明财务报表是否 的注册人包括 在申报反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

通过勾选标记确认注册人是否为空壳公司（如法案第12b—2条所定义）。是的 ☐不是的。⌧

截至2023年6月30日，注册人最近完成的第二财政季度的最后一个工作日，非关联公司持有的注册人有表决权股票的总市值约为美元，24.6 根据注册人普通股在纳斯达克资本市场上的最后一次公布的销售价格计算，

有几个21,040,645截至2024年3月1日的普通股。

以引用方式并入的文件

注册人2024年股东周年大会的最终委托书的部分将于本年报所涵盖期间结束后120天内以表格10—K提交，以引用方式纳入本年报第III部分。

​

​

​

​

目录表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

表格10—K报告索引

​

​

​

​

​

i

目录表

关于前瞻性陈述和行业数据的特别说明

本年度报告Form 10-K(年度报告)包括前瞻性陈述。在某些情况下，我们可能会使用“相信”、“估计”、“预期”、“预期”、“计划”、“打算”、“可能”、“应该”、“大约”或其他表达未来事件或结果不确定性的词语来识别这些前瞻性陈述。前瞻性陈述出现在本年度报告的多个地方，包括有关我们的意图、信念、预测、展望、分析或当前预期的陈述，这些陈述涉及我们正在进行和计划中的临床前开发和临床试验、我们提交监管申请的时间和我们为我们的候选产品获得并保持监管批准的能力、对我们知识产权组合的保护、我们产品的临床实用程度(尤其是在特定患者群体中)、我们开发商业和制造功能的能力、对临床试验数据的预期、我们的运营结果、现金需求、财务状况、流动性、前景、增长和战略。我们所在的行业，以及可能影响行业或我们的趋势。

从本质上讲，前瞻性陈述包含风险和不确定性，因为它们与事件、竞争动态和行业变化有关，并取决于未来可能发生或可能不发生的经济情况，或者可能发生的时间比预期的更长或更短。尽管我们相信本年度报告中包含的每个前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们的实际运营结果、财务状况和流动性以及我们经营的行业的发展可能与本年度报告中包含的前瞻性陈述存在实质性差异。

您还应仔细阅读本年度报告“风险因素”部分和其他部分中描述的因素，以便更好地了解我们业务中固有的风险和不确定因素以及任何前瞻性陈述。由于这些因素，实际结果可能与本报告中前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同，您不应过度依赖任何前瞻性陈述。这些因素包括但不限于与以下方面相关的风险：

1

目录表

我们在本年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅说明截至该陈述日期，我们没有义务更新该等陈述，以反映本年度报告日期之后的事件或情况，或反映意外事件的发生。

​

2

目录表

第一部分

项目1.修订。生意场

概述

Onconova治疗公司，有时被称为“我们”或“公司”，是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为癌症患者发现和开发新产品。我们拥有专有的分子靶向药物，旨在破坏对癌细胞增殖至关重要的特定细胞途径。我们相信，我们正在开发的候选产品有潜力对各种未得到满足的医疗需求的癌症有效。我们有以下两个临床阶段的计划：(1)Narazaciclib(On 123300)，一种用于实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的多靶点激酶抑制剂，作为单一药物或与其他抗癌疗法联合使用；(2)Rigosertib单独或联合应用于各种癌症的研究。我们目前正在评估化合物是否有获得许可的机会。

候选产品/化合物

Naraziclib(On 123300) - 靶向CDK4/6的差异化多激酶抑制剂

根据1999年1月1日与天普大学签订的经2013年3月21日修订的许可协议(天普许可协议)，我们从天普大学获得了化合物的许可，包括我们的候选产品Narazaciclib。Narazaciclib是一种多靶点的激酶抑制剂，在低浓度的NM以及其他被认为促进肿瘤细胞增殖、存活和转移的酪氨酸激酶以及其他被认为促进肿瘤细胞增殖、存活和转移的酪氨酸激酶的作用下，靶向是多个细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)、AMP激活的蛋白激酶相关蛋白激酶5(ARK5)和集落刺激因子1受体(CSF1R)。作为一种凋亡和抗增殖剂，那拉西利调节细胞周期调节蛋白的水平和活性，包括细胞周期蛋白D1，并抑制视网膜母细胞瘤(RB)蛋白的结合。据认为，那拉西利通过阻止CDK介导的G1-S相变，抑制脱氧核糖核酸的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长，进而通过诱导线粒体介导的细胞凋亡而导致肿瘤细胞死亡。我们相信，基于临床前研究的数据，那拉西利具有克服当前一代已批准的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂的局限性的潜力。下表描述了半最大体外抑制浓度(IC₅₀)、核糖核酸钙和阿贝卡西利。集成电路₅₀是一种定量测量方法，表明了在体外将这些列出的激酶抑制50%所需的每种药物的浓度。我们认为，我们的CDK抑制剂与市场上或正在开发的其他药物不同，因为它具有多靶点的激酶抑制特性。

​

​

来源：反应生物学2021

除了CDK4/6，那那西利还抑制ARK5(NUAK1)，其半数抑制浓度(IC50)为4.95nM(报告EPR-123300-001和Reddy2014)，而Palbociclib、Riociclib和abemaciclib则不抑制。结果表明，那拉西利与ARK5结合的平衡解离常数(Kd)为19 nM，而已知的NUAK1特异性抑制剂HTH-015-01为790 nM。此外，使用基于细胞的检测完整细胞中的激酶活性的NanoBret技术，确定那拉西利抑制ARK5的IC50值为

3

目录表

30 nm，而已发表的2种抑制剂HTH-015-01和WZ4003的IC50值>10,000 nm。ARK5(也称为NUAK1)是AMPK催化亚单位家族的成员，是细胞能量稳态的关键调节因子(Lui 2012)。ARK5已被证明在许多癌细胞调节的生存途径中发挥重要作用，如调节AKT依赖的细胞存活、通过c-myc活性调节细胞代谢、肿瘤细胞在氧化应激下的存活和肿瘤细胞迁移(Faisal，2020，Lui，2012，Port，2018)。CDK和ARK5抑制剂在同一分子实体中的结合被认为是通过分别通过CDK和ARK5同时抑制细胞周期(细胞抑制)和细胞代谢(细胞毒性)途径而对癌细胞产生分化作用。

Narazaciclib还抑制CSF1R，IC50值在0.7到10 NM之间(未发表的数据和Reddy 2014)。测定了那扎利与CSF1R结合的Kd值为0.7 nM。在体外和基于细胞的分析中，那拉西利在低纳摩尔值结合和抑制CSF1R的能力表明，这种化合物可能对依赖CSF1R信号的癌症产生影响。乳腺癌对CDK4/6抑制剂耐药的另一个既定驱动因素是FGFR1-3。在2023年12月的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的临床前数据表明，过度表达FGFR1-3的乳腺癌细胞对那拉西利及其代谢物保持着敏感性，但对目前批准的CDK4/6抑制剂具有耐药性。

Narazaciclib有效地靶向蛋白Bub1。BUB1的高表达是乳腺癌核心生存期的预测标志。

临床前研究表明，Narazaciclib对套细胞淋巴瘤(MCL)细胞株具有强大的抗肿瘤活性，这与它们对FDA批准的Bruton酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib的敏感性无关。Narazaciclib对MCL细胞的杀伤活性优于FDA批准的CDK4/6抑制剂palbociclib和riociclib，与FDA批准的CDK4/6抑制剂abemaciclib相似。纳拉西利与伊布鲁替尼联合应用可协同增强对伊布鲁替尼敏感和耐药的MCL细胞的抗肿瘤活性。这项研究的临床前数据于2023年6月14日在瑞士卢加诺举行的第17届国际恶性淋巴瘤会议上公布，并于2023年10月7日在爱尔兰都柏林举行的欧洲MCL网络年会上公布。

在某些体外模型中，那拉西利的激酶抑制谱对CDK4、CDK6、ARK5、CSF1R、PDGFR？和PI3K-δ具有高活性，所有这些都与人类肿瘤细胞的生长、存活和转移有关(Reddy，2014年)。在对广泛的人类肿瘤细胞系的体外研究中，那扎西利显示出强大的抗增殖活性，其50%生长抑制浓度(GI50)从0.02微米到1.5微米不等。在这些体外模型中，纳扎西利对多种血液学来源的细胞系(淋巴瘤、白血病和骨髓瘤)以及来自多器官部位的实体肿瘤显示出广泛的活性。对耐药人类肿瘤细胞系的研究表明，那拉西利不是多药耐药基因(MDR1)底物，可能对耐药肿瘤细胞系具有活性(IBv.1,2020；Reddy，2014)。那拉西利的活性似乎不受MDR-1过度表达的影响，并诱导了对伊布鲁替尼敏感和耐药的患者来源细胞的凋亡(Divakar，2016)。在套细胞淋巴瘤(Divakar，2016)、多发性骨髓瘤(Perumal，2016)、各种乳腺癌亚型(Reddy 2014)和结直肠癌(IBv.2 2022)的临床前测试中，也显示了Naraziclib抑制CDK4/6/RB1途径的能力。

由于毒性，第一代非选择性CDK抑制剂(Selicilib/rocovitine和Alvocidib/Huang opiridol)在早期试验中的有效性有限(Blachly 2013)。第二代化合物(Palbociclib和Riociclib)特异性地抑制CDK4和6，从而抑制视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化。Abemaciclib是一种多靶点的激酶CDK4/6抑制剂，具有针对CDK4/6的低纳米摩尔活性。第二代CDK4/6抑制剂显著改善了激素受体(HR)阳性转移性乳腺癌患者的临床预后(Hortoabagyi 2018，Sledge 2017，Finn 2016)。几种CDK4/6抑制剂(Palbociclib、riociclib和abemaciclib)已经被批准，现在是单独使用(Abemaciclib)或与抗雌激素联合治疗HR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者的标准治疗。另一种CDK4/6抑制剂Triaciclib最近已被批准用于支持性护理领域，用于预防化疗后的骨髓抑制。

2017年12月，我们与Hanx生物制药公司(Hanx)签订了许可和合作协议，Hanx是一家专注于开发新型肿瘤学产品的公司，用于制造、临床开发、

4

目录表

新诺明在中国的注册和商业化(HANX许可协议)。根据Hanx许可协议的条款，我们收到了一笔预付款，如果药物获得批准，我们将获得监管和商业里程碑付款，以及未来在中国销售的特许权使用费。2017年合作的主要特点是，Hanx提供了中国新药研究申请(IND)所需的所有资金，从而使必要的研究能够寻求国家医疗产品管理局(China FDA)对IND的批准。2019年第四季度，Hanx向中国FDA提交了IND申请，并于2020年1月6日获得批准。我们和Hanx还打算进行中国IND批准的这些研究，以满足美国食品和药物管理局(FDA)IND批准的标准。因此，这些研究被我们用于向美国FDA提交IND文件。2020年9月，那拉西利用于癌症患者的一期研究在中国启动。我们维护在中国之外的那拉西利的制造、临床开发和商业化的全球权利。

与HANX合作，针对晚期复发/难治性癌症患者的一期剂量递增研究(研究HX301-I-01)已在中国的三个地点启动，第一名患者于2020年9月15日入选。在这项研究中，HX301(那拉西利)每天给药21天，然后在每个28天的周期中停药7天。这项研究正在进行中。

我们向美国FDA提交的IND申请是在2020年11月提交的，FDA的研究进展函于2020年12月发布。使用那拉西利的补充美国第1阶段研究(研究19-01)于2021年5月开始登记。在美国的19-01号研究中，那拉西利按每日计划连续给药。这项研究将评估口服那扎西利的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，在复发/难治性晚期癌症患者中，口服剂量从每天40毫克开始，连续28天为一个周期。纳扎西利的第一阶段实体肿瘤研究的第六剂量队列(每天口服240毫克)的登记完成，观察到一次剂量限制毒性(DLT)。第七剂量队列(每天280毫克)目前正在进行中。

这些研究有望提供初步的安全性数据，以及推荐的那拉西利第二阶段剂量和时间表。

视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白是细胞分裂的主要调节蛋白，对包括衰老、自我更新、复制和凋亡在内的几个细胞过程至关重要(Engel，2015)。据认为，Rb的丢失或失活会导致恶性细胞的形成，并在某些癌症的发病机制中发生。在临床前Rb阳性的乳腺癌异种移植模型中，那拉西利的活性被证明与Palbociclib相似(辉瑞公司的Ibrance^®)。此外，基于相同的临床前模型，与Palbociclib相比，Naraziclib可能具有减少中性粒细胞减少的潜在优势。在这一临床前模型系统中，两种化合物均导致红细胞和血小板计数下降，但帕博西利的作用更显著且具有统计学意义(P

体外研究比较了那拉西利和帕波西利在乳腺癌Rb零细胞系中的生长抑制活性，这些细胞对帕博西利具有耐药性，同时对那拉西利保持敏感性(IBv.2 2022)。使用套细胞淋巴瘤细胞的研究表明，Naraziclib能够通过抑制AKT/PI3K/mTOR途径诱导细胞死亡，而Palbociclib治疗只能通过抑制CDK4/6而诱导细胞周期停止(Divakar，2016)。Narazaciclib治疗与几种凋亡标记物(PARP、caspase3、caspase7和caspase9)的存在有关，Narazaciclib(但不是Palbociclib)导致了凋亡细胞的产生。总体而言，在以下细胞系中观察到了细胞凋亡：乳腺癌(IBv.2 2022，Reddy，2014)、套细胞淋巴瘤(Divakar，2016)、多发性骨髓瘤(Perumal，2016)和结直肠癌(IBv.2 2022)。

除了CDK4/6和PI3Kinase通路外，那拉西利在体外还抑制其他几种激酶，包括ARK5(NUAK1)(IC50为4.95 nM)(IBv.2 2022，Reddy，2014)，而Palbociclib不抑制。ARK5是AMPK家族的成员，被认为是细胞能量稳态的关键调节因子(Liu，2012)，并在许多癌细胞生存途径中发挥重要作用。ARK5的过度表达与肝细胞癌(CUI，2013)、卵巢癌(Phippen，2016)、结直肠癌(Port，2018)和胶质母细胞瘤(Lu，2013)的预后不良有关。ARK5与乳腺癌(Chang，2012)、结直肠癌(Kusakai，2004)、胃癌(Chen，2017)和多发性骨髓瘤(Suzuki et al.，2005)增加的侵袭、迁移和转移潜能有关。那拉西利

5

目录表

抑制ARK5，这可能导致mTOR/MYC/RB1通路下调，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。

由于ARK5活性现在被认为是促进癌细胞迁移和侵袭的一个组成部分(Kusaki，2004)，那拉西利治疗的效果可能会对细胞迁移和转移产生影响。在某些体外模型中，那拉西利能够以浓度依赖的方式抑制U87细胞的迁移百分比。测试的时间和浓度不会导致细胞死亡，但在较高浓度时会抑制细胞分裂(IBv.2,2022)。在伤口愈合模型中，比较了那拉西利和帕波西利抑制细胞迁移的能力。在奈拉西利存在下，三重阴性癌细胞的迁移被抑制72小时，而在帕博西利存在下则不被抑制(IBv.2,2022)。

许多癌症的发生和发展，包括乳腺癌和多发性骨髓瘤，与C-Myc(Li，2003年)有关，它依赖于ARK5的活性(Liu，2012年)和钙依赖的代谢(Monteverde，2018)。ARK5的抑制已被证明在MYC过表达的肿瘤中是致命的(Liu，2012，Perumal，2016)，在那拉西利的抑制谱中靶向ARK5有可能克服由于视网膜母细胞瘤功能丧失和C-Myc过表达而出现的对CDK4/6抑制剂的耐药性。对肿瘤细胞系的临床前研究表明，几种恶性肿瘤，包括HR阳性的乳腺癌、结直肠癌、肝细胞癌、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤，可能在临床上对那拉西利的暴露有反应(Reddy，2014，Divakar，2016，Perumal，2016)。此外，Narazaciclib已在四种小鼠异种移植模型(乳腺癌、结直肠癌、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤)中进行了测试，并被发现具有靶向活性，对动物无毒(Reddy，2014；Divakar，2016；Perumal，2016；以及IBv.2 2022)。

CSF1R属于III类激酶受体，包括c-Kit、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和Flt3。CSF1R有两个高亲和力结合配体，即集落刺激因子1(CSF-1)，又称巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和白介素34(IL-34)。CSF-1对髓系祖细胞向巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和破骨细胞的分化和增殖具有重要作用。巨噬细胞不仅在肿瘤生长的发病机制中发挥重要作用，而且在许多其他疾病如炎症性疾病和骨代谢中也起着重要作用。高水平的CSF-1对于肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的募集至关重要，主要是免疫抑制表型(M2)。它们是肿瘤微环境中的主要炎性免疫细胞，参与肿瘤免疫抑制、血管生成、侵袭和转移。

CSF-1或CSF1R的过度表达与肿瘤的侵袭性和预后不良有关。通过抑制CSF1R的信号通路，可以减少肿瘤微环境中M2巨噬细胞/TAMs的数量，从而提高抗肿瘤免疫治疗水平。最近的研究发现，阻断CSF-1/CSF1R轴可以提高免疫检查点抑制剂，特别是程序性死亡配体1抑制剂的效率。

癌细胞可以通过突变失去RB功能，并对帕波西利产生抗药性或不敏感。一般来说，第二代药物尚未被证明适合于单一药物治疗，在治疗HR+/HER2-MBC时，通常必须与激素治疗联合使用。此外，发生的疾病进展速度，特别是在内脏疾病患者中(Hortoabagyi 2018)，可能受益于Narazaciclib的新抑制作用。这一假设需要在临床试验中得到证实。

不幸的是，随着批准的CDK4/6抑制剂导致HR+/HER2-MBC患者的进展，几种获得性耐药机制正在出现(2019年春季；Knudsen，2020)。因此，未得到满足的医疗需求支持下一代(第三代)CDK4/6抑制剂在晚期HR+/HER-MBC中的开发。那拉西利的抑制作用可能为优化CDK4/6抑制的疗效、减少耐药的出现和/或为进展的帕罗西利、核糖核酸和/或阿贝西利的患者提供临床益处。

我们认为，与已批准的CDK4/6抑制剂(Palbociclib、riociclib和abemaciclib)相比，Narazaciclib具有良好的激酶抑制特性，并可能导致肿瘤和安全益处(Perumal，2016，Divakar，2016)。

6

目录表

根据在大鼠和猴子身上进行的连续给药研究的数据，那拉西利的安全性预计将好于批准的CDK4/6抑制剂，其中骨髓抑制和胃肠道毒性最常见。这些不良事件的管理预计将遵循用于批准的CDK4/6抑制剂的方法。我们认为，纳拉西利的拟议作用机制、纳拉西利潜在靶向的晚期癌症的未得到满足的医疗需求以及在临床前研究中看到的那拉西利预期的安全性，都支持进行临床研究。到目前为止，在正在进行的1期临床试验中，还没有出现明显的骨髓抑制或胃肠道毒性。

根据临床前的体外研究和异种移植模型，在临床试验中，那拉西利对乳腺癌以及其他实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的临床开发是有必要的。Onconova计划推进关于Narazaciclib是否会在晚期恶性肿瘤患者中表现出活性和/或安全性的测试。

如前所述，CDK4/6抑制剂已被添加到芳香酶抑制剂和SERD中，以增强HR+，HER2转移性乳腺癌的抗肿瘤活性。米孜和他的同事在ESMO 2020上公布了NSGO-Paleo/ENGOT-EN3随机第二阶段研究的结果，并报告了帕博西利和来曲唑在ER+复发子宫内膜癌患者中产生了有意义的PFS益处(米孜等人)。2020)。

子宫内膜癌(EC)是最常见的妇科恶性肿瘤(美国癌症协会，2021)。子宫内膜样癌(EEC)是子宫内膜癌最常见的亚型，约占所有病例的75%。在美国，预计2022年将新增约65,950例子宫内膜癌和子宫肉瘤，约12,550例死亡，并且发病率和死亡率一直在上升(美国癌症协会，2022)。低级别(1级或2级)的EEC(LGEEC)有95%(1级)或50%至94%(2级)的≥癌组织形成腺体。治疗包括手术、放射治疗和/或全身治疗。全身治疗通常是化疗和/或激素治疗，典型的方案包括紫杉醇/卡铂联合来曲唑维持；紫杉醇/卡铂/贝伐单抗联合贝伐单抗维持；或来曲唑、阿那曲唑或依西美坦(NCCN 2022)。总体而言，五年无病生存率和五年生存率很高，分别为81.7%和83.1%(Gottwald 2010)，但复发或转移性疾病的发病率和死亡率很高。

在米孜在2020年ESMO会议上提出的NSGO-PAREO/ENGOT-EN3试验中，参与者被随机分为来曲唑2.5毫克口服d1-28和帕博西利125 mg口服d1-21或安慰剂口服d1-21，28天为一个周期，直到疾病进展。与安慰剂组相比，来曲唑和帕波西利组的PFS显著改善(中位PFS 8.3个月对3.0个月，HR 0.56，95%CI 0.32至0.98，p=0.04)。24周的疾病控制率也有所提高(63.6%比37.8%)。在这一患者群体中，核糖核酸钙和来曲唑以及阿贝西利和来曲唑的2期数据加强了这一数据。

Onconova启动了一项多中心1/2a期试验，评估其多激酶抑制剂Narazaciclib与来曲唑联合治疗复发性转移性子宫内膜癌和其他妇科恶性肿瘤的疗效。那扎西利布和来曲唑都是在正在进行的第一阶段剂量升级阶段口服，然后进入第二阶段扩展队列，一旦完成剂量升级阶段，将招募大约30名患者。这项试验中的第一名患者于2023年5月服用，最初的队列(160 Mg)已经完成了DLT的观察期。未观察到DLT。目前，200 mg的队列正在招募中。在这个队列中观察到了一例DLT，该队列正在扩大，以招募另外三名患者。

其他研究

单药治疗中的riosertib

隐性营养不良大疱性表皮松解症(RDEB)是一种极其罕见的疾病，由于缺乏III型胶原蛋白的表达而导致高度未满足的医疗需求。III型胶原蛋白负责将皮肤的内层锚定到外层，它的缺失会导致RDEB患者皮肤极度脆弱和慢性伤口形成。随着时间的推移，这些患者中的许多人会患上鳞状细胞癌(SCCs)，这种癌症通常发生在慢性皮肤损伤和炎症的区域。临床前研究表明，在RDEB相关的SCC肿瘤细胞中过表达Polo like kinase1(PLK1)。这些肿瘤表现出高度侵袭性的早期转移过程，使其成为这些患者的主要死亡原因，到45岁和55岁的累积死亡风险分别为70%和78.7%，

7

目录表

(Mellerio，2016)，(Fine，2016)。这些肿瘤对常规化疗和放射治疗以及表皮生长因子和酪氨酸激酶抑制剂的靶向治疗的应答率有限，大多持续时间较短(Mellerio，2016)，(Stratigos，2020)。

基于rigosertib作为一种有效的PLK-1途径抑制剂的活性(Atanasova，2019)，一项采用rigosertib单一疗法治疗晚期/转移性鳞癌合并隐性营养不良大疱性表皮松解症(RDEB-SCC)的第二阶段开放标签调查者启动研究(IIS)正在招募患者。正如我们在2021年12月披露的，这项研究的早期初步数据已在2021年11月25日至27日举行的奥地利皮肤病和性病学学会2021年年会以及2022年6月7日至9日在巴黎举行的世界罕见皮肤病大会上公布。最近的数据分别于2023年5月9日在日本大阪举行的国际皮肤研究学会(ISID)国际大疱性表皮松解症研讨会、2023年6月3日在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会以及2023年10月12日在德国柏林举行的欧洲皮肤病和性病学学会(EADV)上公布。

最近发表的数据来自一位有多发性、不能切除的皮肤鳞状细胞癌(CSCC)病史的患者，这些CSCC对包括西米普利单抗在内的先前治疗无效。结果表明，静脉注射rigosertib具有可接受的安全性，患者在13个治疗周期后，所有皮损持续的临床和组织学完全缓解，没有转移疾病的迹象。患者完全缓解16个月，期间因疾病复发而停止给药。另一位患者是最近入选的，患者患有RDEB和多发性鳞状细胞癌以及累及淋巴结的转移性疾病，其先前的治疗包括手术切除、全身靶向治疗(西妥昔单抗)和免疫治疗(Pembrolizumab)。基线时，患者有广泛的、不能切除的、累及左肘区域的CSCC，以及PET-CT扫描发现的结节病变。经过4个周期的口服rigosertib，开始于560 mg，每日2次，据报道，所有的CSCC皮损在临床上都得到完全缓解。患者已耐受口服立格司替布，目前仍在接受治疗。

尽管该试验目前可用的安全性和有效性数据仅来自4名患者，这可能不能代表更广泛的患者群体，但调查人员认为，这些数据代表了一个非常令人鼓舞的发现，值得进一步研究。此外，研究人员和我们认为，在临床前模型中产生的数据表明rigosertib对PLK1的活性现在已经在临床上得到初步支持，并表明rigosertib可能在由PLK1驱动的其他更常见的癌症中发挥作用。2023年6月27日，Onconova和领导国际空间站RDEB-SCC的调查人员与FDA会面，讨论rigosertib在这一适应症中的未来发展。根据那次会议以及我们在主要医学会议上看到和提交的先前难治患者的临床反应，我们正在计划一项由公司赞助的试验，我们正在寻求将其指定为孤儿。

口服Rigosertib联合PD-1治疗KRAS突变癌

2021年6月17日，我们在《分子癌症》杂志上发表了一篇文章(YanC.，Saleh，N.，Yang，J.等人的研究。通过抑制RAS/RAF/PI3K通路抑制肿瘤细胞表达CD40可增强对检查点阻断的反应。摩尔癌20、85；2021年)，研究表明，rigosertib与检查点抑制剂(CPI)协同作用可改善仅对CPI没有反应的小鼠黑色素瘤模型中的肿瘤生长抑制和生存。推测rigosertib的抗癌活性是由于其逆转免疫抑制的肿瘤微环境的能力。我们相信这些临床前的数据支持联合CPI治疗转移性黑色素瘤的临床评估，该CPI治疗已经取得进展。范德比尔特大学的一项由研究人员发起的研究(IIS)评估了口服rigosertib与pembrolizumab联合治疗CPI抵抗的晚期/转移性黑色素瘤患者的疗效，该研究于2023年3月开始接受登记，目前仍在继续招募患者。

我们支持了一项由研究人员发起的研究(IIS)，该研究正在探索口服rigosertib治疗由突变K-RAS基因驱动的癌症，这是一项1/2a期研究，将rigosertib与PD-1抑制剂(Nivolumab)联合用于Check Point Inhibitor(CPI)耐药的K-RAS突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者。联合剂量耐受性良好，正在进行正式的疗效评估。这项研究的目的是为将来的研究确定联合治疗的推荐第二阶段剂量(RP2D)，并描述联合治疗的安全性。到目前为止，已经观察到一例DLT低钠血症患者。在2022年9月欧洲医学肿瘤学会(ESMO)会议上公布的中期数据显示，早期的和令人鼓舞的

8

目录表

在试验的广泛预治疗人群中显示治疗效果的信号，在14名可评估的患者中实现了1例完全缓解、2例部分缓解和1例稳定疾病。这些反应发生在具有三个不同KRAS突变的患者身上，这些患者之前没有接受检查点抑制剂治疗，从而证实了rigosertib的KRAS不可知的作用机制，以及与抗PD-1药物协同作用的可能性。这项研究的注册现在已经结束。目前没有进一步的研究计划，等待最终报告。

《Rasopathies》中的罕见病计划

Rigosertib的临床前研究也在进行，用于患有Rasopathies的儿童的心肌病。在Raf1L613V/+小鼠中，rigosertib使RAS病相关的肥厚性心肌病(HCM)以及其他症状特征正常化和逆转。

研究与开发

自开始运营以来，我们已将相当大一部分资源用于临床阶段候选产品的开发，特别是rigosertib和最近的Narazacicib。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们分别产生了1140万美元和1140万美元的研发费用。我们预计，我们的运营费用中有很大一部分将继续与研发有关。

协作和许可协议

Hanx生物制药公司(Narazaciclib协议)

我们相信那扎西利有潜力克服当前一代CDK4/6抑制剂的局限性。根据Hanx许可协议的条款，我们收到了预付款，并将获得监管和商业里程碑付款，以及中国销售的特许权使用费。合作的主要特点是，Hanx为中国卫生当局IND批准进行的中国IND支持研究提供所需的所有资金。中国IND于2020年1月获得批准。我们和Hanx还打算让这些研究符合FDA的标准。因此，我们在2020年11月向FDA提交的IND文件中使用了这些研究。FDA的研究可能进行的信函是在2020年12月收到的。美国研究的药物产品是在北美生产的，稳定性数据作为IND的一部分提交。我们维护着中国以外的那扎西利的全球权利。

森比奥制药有限公司

2011年7月，我们与SymBio制药有限公司(Symbio)签订了一项许可协议，该协议随后进行了修订，授予SymBio独家、收取特许权使用费的许可，用于在日本和韩国开发rigosertib并将其商业化。根据SymBio许可协议，SymBio有义务在许可地区内使用商业上合理的努力开发并获得市场对rigosertib的批准，我们在许可地区以外也有类似的义务。我们还与SymBio达成了一项协议，由该公司向SymBio提供开发阶段的产品。根据SymBio许可协议，我们还同意按照特定的条款向SymBio供应商业产品，这些条款将包括在商业供应协议中，该协议将在rigosertib首次商业销售之前进行谈判。开发阶段产品的供应和商业产品的供应将按我们的成本加固定的利润率计算。此外，我们还授予SymBio在许可地区许可或获得开发和商业化具有与rigosertib类似的化学结构的化合物的第一谈判权。

根据SymBio许可协议的条款，我们收到了7500,000美元的预付款。此外，我们还可以收到监管、开发和基于销售的里程碑付款，以及基于SymBio的rigosertib净销售额的百分比费率，从十几岁到20%不等。

根据SymBio协议，将在许可区域内逐个国家支付使用费，直至这些国家的市场独家经营权到期、在该国首次商业销售rigosertib后的指定时间段或涉及rigosertib或

9

目录表

在这些国家制造或使用rigosertib。如果在特许权使用费期限到期之前，在特定国家/地区不存在关于rigosertib的组成或rigosertib的使用或治疗的有效索赔，并且指定的竞争产品在该国家/地区达到指定的市场份额百分比，则SymBio向美国支付特许权使用费的义务将继续以降低的特许权使用费费率继续，直到特许权使用费期限结束。此外，如果SymBio需要向第三方支付在许可区域内开发、使用、制造或商业化rigosertib所需的知识产权许可，则应支付给我们的适用许可使用费可能会减少。与SymBio的许可协议将一直有效，直到特许权使用费期限结束。然而，由于一方未治愈的重大违约或破产，或不可抗力，SymBio许可协议可能会提前终止。如果SymBio在这些情况下终止许可协议，其对rigosertib的许可将继续存在，但受SymBio的里程碑和特许权使用费义务的限制，SymBio可能会选择推迟并抵消可能被确定为应由我们支付的任何损害。此外，如果SymBio就许可的专利对其提出挑战，我们可以终止许可协议，并且SymBio可以通过在终止之前的特定时间段向我们提供书面通知来无故终止许可协议。预付款将按比例确认到2037年12月，也就是协议的预期期限。当产品的控制权移交给Symbio时，我们确认与SymBio的供应协议相关的收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年，与供应协议相关的收入分别为0美元和0美元。

品脱国际集团

2018年3月，我们与Pint International SA(连同其附属公司Pint Pharma GmbH统称为Pint)签订了许可、开发和商业化协议(Pint许可协议)。根据品脱许可协议的条款，我们授予品特独家的、收取版税的许可，并根据某些公司专利权和技术诀窍，有权在拉丁美洲国家(品脱领土，包括阿根廷、伯利兹、玻利维亚、巴西、智利、哥伦比亚、哥斯达黎加、古巴、多米尼加共和国、厄瓜多尔、萨尔瓦多、法属圭亚那、英属圭亚那、苏里南、危地马拉、海地、洪都拉斯、墨西哥、尼加拉瓜、巴拿马、巴拉圭、秘鲁、乌拉圭和委内瑞拉)开发和商业化在所有使用rigosertib中含有rigosertib的任何药品(品脱许可产品)。

品特同意对我们的普通股进行前期股权投资和随后的股权投资。此外，我们还可以收到监管、开发和基于销售的里程碑付款，以及基于品脱地区总净销售额的两位数分级特许权使用费。PINT和公司还同意签订供应协议，规定PINT在FDA批准PINT许可产品的新药申请(NDA)后90天内从公司购买rigosertib和Pint许可产品。

根据Pint证券收购协议的条款，Pint同意以高于公司股价的特定溢价对公司进行前期股权投资。根据品特证券购买协议，前期股权投资于2018年4月4日完成，品特以1,250,000美元购买了54,463股普通股。溢价总额为319,000美元，这笔金额分配给了许可证。

Pint可以在提前45天的书面通知下随时全部(但不是部分)终止Pint许可协议。品脱许可协议还包含惯例条款，即任何一方在另一方违反品脱许可协议的情况下终止合同，但须遵守治疗期，或另一方破产。

奈特治疗公司

2019年11月，我们与奈特治疗公司(奈特)签订了分销、许可和供应协议(骑士许可协议)。根据许可协议的条款，吾等授予Knight(I)非排他性、版税许可，有权根据某些公司专利权和技术诀窍，为加拿大(和以色列，Knight行使其选择权)(骑士许可领域)和人类用途(Knight许可领域)开发和制造含有rigosertib的任何产品(Knight许可产品)，以及(Ii)独家、许可使用费许可，有权根据某些公司专利权和技术诀窍，在Knight领域和Knight许可领域将Knight许可产品商业化。

10

目录表

骑士还同意从我们那里获得骑士许可产品的所有要求，我们也同意向骑士提供骑士许可产品的所有要求。我们可以自行决定使用合同制造商的服务来制造和包装Knight许可的产品。

此外，我们已授予骑士对骑士领地的全部或任何部分的独家优先购买权，以储存、营销、推广、销售、提供销售和/或分销任何ROFR产品。如骑士许可协议中所使用的，“ROFR产品”是指自骑士许可协议及其所有改进生效之日起由我们拥有、许可或控制的除骑士许可产品之外的所有产品。

我们有资格获得临床、监管和基于销售的里程碑付款，以及基于骑士地区净销售额的分级两位数版税。

许可协议的有效期为15年，自在领土内逐个国家推出之日起计，并载有在任何一方违反许可协议(受治疗期限制)、另一方破产或任何分被许可人或受让人对专利提出挑战的情况下由任何一方终止的惯例条款。

专业治疗亚洲私人有限公司。LTD.

2019年12月，我们与专业治疗亚洲私人有限公司签订了分销、许可和供应协议(STA许可协议)。有限公司(Sta)。根据许可协议的条款，吾等向STA(I)授予STA(I)根据若干公司专利权及专有技术有权再许可，以开发及制造澳大利亚及新西兰(STA许可领域)及人类用途(STA许可领域)中含有rigosertib的任何产品(STA许可产品)；及(Ii)根据若干公司专利权及专有技术授予STA独家、许可使用费许可权利，以在STA领域及STA许可领域将STA许可产品商业化。

STA还同意从我们那里获得STA许可产品的所有要求，我们也同意向STA提供其STA许可产品的所有要求。我们可以自行决定使用合同制造商的服务来制造和包装STA许可的产品。

我们有资格获得临床、监管和基于销售的里程碑付款，以及基于STA地区净销售额的两位数分级版税。

STA许可协议的有效期为15年，自在STA领域以国家为基础推出之日起生效，并包含在任何一方违反STA许可协议(受治疗期限制)、另一方破产或任何分被许可人或受让人对专利提出挑战的情况下由任何一方终止的惯例条款。

知识产权

专利和专有权利

我们的知识产权来自我们的内部研究，与天普大学(Temple University)或天普大学(Temple)的许可协议，以及与西奈山医学院(Mountain Sinai School)或西奈山医学院(Mountain Sinai School)的许可研究协议。

与天普大学签订的许可协议

1999年1月，我们签订了坦普尔许可协议，获得了坦普尔某些专利和技术信息的全球独家许可，以制造、制造、使用、销售、要约出售和进口几类新型化合物。

11

目录表

根据寺庙许可协议的条款，我们向Temple支付了一笔不可退还的预付款，并被要求支付每年的许可证维护费，以及作为特许权使用费的较低的个位数净销售额百分比。此外，我们同意向天普支付从许可天普专利和技术信息的任何分许可人收到的任何对价的25%，这不包括任何销售版税、为研发收到的资金或任何股权或债务投资的收益。

寺庙许可协议可以通过双方协议或由于任何一方的重大违约或破产而终止。我们可以事先书面通知天普，以任何理由终止许可协议。

Narazaciclib专利

截至2024年3月，我们拥有或独家许可的已发布专利和未决专利申请涵盖了纳拉西利的物质组成、配方和各种使用方法的适应症，在全球范围内提交，包括在美国。那拉西利的美国物质组成专利将于2031年到期。我们最近提交了新的专利申请，涵盖目标适应症的治疗方法，预计将在任何可能的专利期延长之前延长到2043年。根据法律的不同规定，可以延长专利期限。

Rigosertib专利

截至2024年3月，我们拥有或独家许可的已发布专利和未决专利申请涵盖物质成分、工艺、配方和包括美国在内的世界各地提交的rigosertib使用方法的各种适应症。根据与Temple的许可协议，我们获得了rigosertib的美国物质组成专利，目前将于2026年到期。我们也从坦普尔获得了rigosertib的美国治疗方法专利，该专利将于2025年到期。一项涵盖rigosertib与包括阿扎替丁在内的抗癌药物联合使用的专利已经发布，将于2028年到期。Rigosertib的新配方专利将于2037年到期。我们最近提交了新的专利申请，涵盖目标适应症的治疗方法，预计将在任何可能的专利期延长之前延长到2044年。根据法律的不同规定，可以延长专利期限。

一般考虑事项

与其他生物技术和制药公司一样，我们维持和巩固候选产品的专利地位的能力将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张，并在获得授权后执行这些主张。

我们的商业成功将在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，或者我们的候选产品或工艺，获得许可证或停止某些活动。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。如果第三方对我们或我们的合作者提起专利侵权诉讼，无论索赔的是非曲直或诉讼结果如何，都可能消耗大量的财务和管理资源。

如果及时向专利商标局提交申请，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格获得额外的专利期限延长，这将提供专利期限恢复，以说明在产品开发和FDA监管审查过程中丢失的专利期限。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度是根据从IND生效日期到完整NDA提交日期的时间，以及从NDA提交日期到最终申请批准的时间来确定的，如下所述。专利延期不能将一项专利的剩余期限延长到自产品批准之日起总共1400年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的药品获得FDA的批准，我们预计将为这些产品的专利申请延长专利期限。

12

目录表

此外，如果原始专利的发布因美国专利商标局的失败而延迟，我们还可以根据《美国法典》第35编和第154节的规定，通过调整上述期限来获得专利期限的延长。例如，根据《美国法典》第35篇第154节的规定，我们收到了对rigosertib成分物质专利的专利期延长1139天的调整(US 7,598,232)，包括rigosertib制造方法的专利延长1,155天(US 8,143,453)，以及rigosertib制剂专利的延长751天(US 8,063,109)。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持竞争地位。我们寻求通过与员工、合作者、承包商和顾问的保密协议以及与员工的发明转让协议来保护我们的专有信息。我们还与选定的顾问和合作者签订了要求转让发明的协议。保密协议旨在保护我们的专有信息，并在协议或条款要求发明转让的情况下，授予我们通过与第三方关系开发的技术的所有权。

竞争

制药业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。虽然我们相信我们的开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自大小制药和生物技术公司的竞争。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学和研究组织积极从事可能与我们的产品竞争的产品的研究和开发。这些公司中的许多都是跨国制药或生物技术组织，它们正在开发或目前正在营销针对我们关注的关键肿瘤学适应症或细胞通路的药物。

癌症发病率和流行率的增加很可能会导致更多的公司寻求开发产品和疗法，以治疗肿瘤学中未得到满足的需求。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。我们的许多竞争对手在发现和开发候选产品以及获得FDA和其他监管机构对产品的批准和这些产品的商业化方面也具有显著的优势。我们预计，随着新药进入市场和更先进的技术可用，竞争将会更加激烈和日益激烈。我们的成功在一定程度上将基于我们识别、开发和管理一系列药物的能力，这些药物在治疗癌症患者方面比竞争产品更安全、更有效。

有几个正在进行的临床试验旨在扩大批准的化疗和免疫调节剂在我们正在研究的疾病中的使用，以及几个测试新技术的新临床项目。在HR+/HER2转移性乳腺癌领域拥有CDK 4/6抑制剂上市的公司包括辉瑞(Palbociclib)、诺华(Riociclib)和礼来公司(Abemaciclib)。Onconova将研究那拉西利和来曲唑治疗晚期低级别子宫内膜样子宫内膜癌(LGEEC)，以及与那拉西利联合治疗CDK 4/6i难治性HR+/HER2转移性乳腺癌和其他潜在适应症。CDK 4/6抑制剂目前包括在NCCN关于LGEEC的指南中，尽管FDA尚未批准CDK 4/6用于治疗LGEEC。

制造业

我们的候选产品是合成小分子。制造活动必须符合FDA现行的良好制造规范(CGMP)，这是与候选产品的开发阶段相称的规定。我们根据与第三方合同制造商(CMO)的个人采购订单进行制造活动。我们与我们的主要CMO签订了质量协议。我们还建立了一个内部质量管理组织，负责对美国和国外的CMO进行审计和资格认证。

我们相信，我们产品的活性药物成分和成品的制造工艺正在开发中，以充分支持未来的发展和商业需求。如果制造

13

目录表

出现挑战时，对其进行彻底审查，并根据需要向卫生当局报告，以确定该产品是否可用于临床试验。

FDA在批准之前对用于制造药品的设备、设施和工艺进行监管和检查或进行远程监管评估。如果我们或CMO未能遵守适用的cGMP要求和产品批准条件，FDA可以寻求制裁，包括罚款、民事处罚、禁令、暂停生产运营、运营限制、撤回FDA批准、拒绝批准申请、扣押或召回产品和刑事起诉。虽然我们定期监测我们第三方CMO的FDA合规性，但我们不能确定我们现在或未来的第三方CMO是否会始终如一地遵守CGMP和其他适用的FDA法规要求。

商业运营

我们目前没有一个销售、营销和分销药品的组织。我们可以依靠与战略合作伙伴的许可和共同推广协议，将我们的产品在美国和其他地区商业化。如果我们选择建立一个商业基础设施来支持在美国的营销，这样的商业基础设施预计将包括一支有针对性的肿瘤学销售队伍，由销售管理、内部销售支持、内部营销小组和分销支持提供支持。为了在内部发展适当的商业基础设施，我们必须投入大量的财政和管理资源。

政府监管

作为一家在美国运营的制药公司，我们受到FDA以及其他联邦、州和地方监管机构的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案(FDC法案)及其实施条例规定了对我们产品的研究、测试、开发、制造、质量控制、安全、有效性、批准、标签、储存、记录保存、报告、分销、进出口、广告、营销和推广等方面的要求。FDA还发布了越来越多的指导文件，提供该机构对监管要求的解释。

尽管以下讨论的重点是美国的监管规定，但我们和/或我们的合作伙伴预计将寻求批准我们的产品并在其他国家/地区进行营销。一般来说，我们在其他国家的活动将受到与美国类似的性质和范围的监管，尽管可能存在重要的差异。此外，欧洲审批和监管的一些重要方面是通过欧洲金融管理局集中处理的，但具体国家的监管在许多方面仍然是必不可少的，执法通常是通过欧盟成员国当局。获得监管营销批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，而且可能不会成功。此外，在美国的批准并不会自动导致欧盟或其他地方的批准。

美国政府监管

FDA是美国控制药品的主要监管机构，其监管权力基于FDC法案。药品也受其他联邦、州和地方法规的约束。在产品开发、审批或审批后阶段，如果没有明确遵守任何要求，可能会受到行政或司法处罚。这些制裁可能包括FDA或机构审查委员会(IRB)或独立道德委员会(IEC)暂停临床试验、拒绝批准未决的营销申请或补充剂、撤回批准、警告信、无标题信件、网络信件、产品召回、产品扣押或拘留、禁止进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚、不良宣传、返还、恢复原状、FDA除名、禁止政府签约或拒绝现有合同下的未来命令、将其排除在联邦医疗计划、公司诚信协议、同意法令或刑事起诉之外。

14

目录表

新药在美国上市前所需的步骤一般包括：

临床前和临床试验

候选产品的测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力。满足FDA的上市前批准要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。产品开发通常从临床前或非临床研究开始。临床前研究包括化学、药理、毒性和产品配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。这类研究通常必须按照FDA的GLP进行。

在开始候选产品的第一次临床试验之前，IND赞助商必须向FDA提交临床前试验和临床前文献的结果，以及制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献，以及建议的临床研究方案等，作为IND的一部分。赞助商还将被要求向FDA提供多样性行动计划。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。在向人类运送和管理任何不属于批准的保密协议标的的新药产品之前，必须获得这一授权。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。在审查期间，FDA可能会确定研究对象将面临不可接受的伤害或伤害风险，并可能提出与IND的一个或多个组件相关的问题或问题，导致IND被临床搁置。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及在GCP之后在合格调查人员的监督下对患者进行研究药物的管理，GCP是一项国际标准，旨在保护患者的权利和健康，并界定临床试验发起人、管理者和监督者的角色。临床试验是在详细说明用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准的方案下进行的。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。每一参与主体的知情书面同意是必需的。如果一项研究涉及儿童，还必须考虑特殊的临床试验伦理因素。股骨头坏死的临床研究

15

目录表

研究药物一般分为三个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。调查的三个阶段如下：

其他类型的数据也可能有助于支持NDA，例如患者体验数据和真实世界证据。真实世界的证据可能被用来帮助临床试验设计或支持已经批准的产品的保密协议。

终止研究药物产品开发的决定可以由卫生权威机构做出，如FDA或IRB/独立道德委员会(IECS)，也可以由公司出于各种原因做出。IRB批准临床试验的启动，并监督试验的进行，以确保人体受试者面临的风险相对于预期的好处是合理的，并且有足够的人体受试者保护措施。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。在某些情况下，临床试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督。该小组就试验是否可以或应该在指定的检查点进行提供指导。这些决定是基于对正在进行的试验的数据的有限访问。在临床试验的任何阶段，如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，如果候选产品没有显示出足够的疗效证据，如果开发计划不符合适用的法规要求，或者由于赞助商业务目标的变化，则可能会暂停或终止开发。

此外，临床试验赞助商和研究人员在临床试验过程中必须遵守各种报告要求。例如，要求在公共登记处登记正在进行的药物临床试验，并要求披露与试验有关的某些信息以及完成后的临床试验结果。赞助商还必须就其临床试验计划的进展情况向FDA提交年度报告，并更频繁地报告某些严重不良事件。赞助商必须向FDA和适用的IRBs提交每项临床试验的方案，以及任何后续的方案修正案。IRBs还必须收到有关涉及受试者风险的意外问题的信息。调查人员必须进一步向临床试验赞助商提供某些信息，以允许赞助商向FDA披露某些财务信息。此外，根据21世纪治疗法，用于诊断、监测或治疗一种或多种严重疾病或疾病的研究药物的制造商或经销商必须拥有一项关于扩大获得研究药物的公开可用政策。

16

目录表

此外，用于进行人体临床试验的研究药物的制造受到cGMP要求的约束。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，研究用药物产品出口到美国以外的地方，必须遵守接受国的监管要求以及《食品和药物管制法》规定的美国出口要求。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发用于测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，将以保密协议的形式向FDA提交详细的研究药物产品信息，以请求市场批准特定适应症的产品。

新药申请

为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交营销申请，提供数据证明拟议适应症的药物产品的安全性和有效性。该申请包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试产品安全性和有效性的临床试验，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。

在大多数情况下，保密协议必须附有可观的使用费；在某些情况下，可能会免除使用费。FDA在接受NDA申请之前，将首先审查NDA的完整性。FDA在收到NDA后有60天的时间来确定申请是否会被接受备案，这是基于该机构的门槛确定，即该申请足够完整，可以进行实质性审查。在NDA提交被接受备案后，FDA开始深入审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。对于新的分子实体或NME，FDA的目标是在申请被接受提交后10个月内完成审查。然而，这只是一个目标，审查时间可能会更长。例如，FDA可以将这一审查延长三次。审议某些迟交的资料或旨在澄清划界案中已提供的资料的资料。

FDA审查NDA，以确定所提议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产。FDA可以将提出安全性或有效性难题的新药申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。对于没有活性成分(包括活性成分的任何酯或盐)的药物，FDA必须将药物提交咨询委员会，或在行动信中提供FDA没有将候选产品提交咨询委员会的原因摘要。产品候选人也可能因为其他原因被推荐给咨询委员会。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查或对制造产品的设施进行远程监管评估。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准保密协议之前，FDA通常会检查或

17

目录表

对一个或多个临床站点进行远程监管评估，以确保符合GCP。在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请，包括额外的临床试验。如果发出了完整的回复信，申请人可以：重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处；撤回申请；或请求有机会进行听证。如果或何时，在重新提交NDA时，这些缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两到六个月内审查此类重新提交，具体取决于所包括的信息类型。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保药物的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试、临床试验和监测，以监测药物的安全性或有效性，或在更多样化或更具代表性的人群中确定产品的安全性和有效性。一旦获得批准，如果没有保持遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

对已批准申请中确立的某些条件的更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或NDA附录并获得FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时相同，包括对某些补充剂征收使用费。

广告与促销

FDA和其他联邦监管机构通过直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动等标准和法规，密切监管药品的营销和推广。一种产品在获得批准之前不能进行商业推广。经批准后，产品促销只能包括那些与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医疗保健提供者被允许开出非标签使用的药物 - ，即未经美国食品和药物管理局批准的用途，因此没有在药物标签 - 中描述，因为美国食品和药物管理局不监管药品实践。然而，FDA的法规对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。一般而言，制造商不得宣传药品用于标签外使用，但可以在特定条件下从事关于标签外使用的非宣传、平衡的科学交流。所有有关产品的声明必须与FDA批准的标签一致，必须真实且无误导性，并且必须充分证实，并在产品益处声明和风险之间取得公平平衡，以及其他要求。这意味着，例如，在没有证据的情况下，我们不能声称我们的产品优于其他治疗方法，或者以其他方式将其与其他治疗方法进行比较，这些治疗方法通常是面对面的临床研究。FDA的推广标准是一个不断发展的领域。例如,2023年，FDA在广告和促销方面采取了一些行动，包括发布关于直接向消费者发布广告的风险和功效披露的最终规则和指南，以及关于传达有关经批准产品的标签外科学信息的指南。不遵守FDA在这一领域的适用要求和限制，公司可能会受到FDA、司法部(DoJ)或卫生与公众服务部(HHS)监察长办公室以及州当局的不利宣传和执法行动。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。

18

目录表

审批后法规

在药物获得监管批准后，公司必须遵守一些批准后的要求。例如，作为批准NDA的条件，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。对肿瘤学产品的监管批准通常要求对临床试验中的患者进行长期跟踪，以确定该药物的总体生存益处。此外，作为批准的保密协议的持有者，公司将被要求向FDA报告不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关其任何产品的广告和促销标签的要求。此外，根据《药品质量和安全法》，制造商、分包商、批发商、分销商和第三方物流提供商有义务跟踪和追踪药品，以及调查和报告可疑和非法产品。此外，质量控制和生产程序必须在批准后继续符合cGMP，以保证和维护药品的长期稳定性。生产设施必须在FDA注册，上市的药品必须列出。赞助商也要缴纳项目年费，但可能会有一些豁免。FDA定期检查或对制造设施进行远程监管评估，以评估cGMP的合规性，cGMP规定了广泛的程序性和实质性记录保存要求。此外，对制造工艺的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对公司和公司可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

我们依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们候选产品的临床和商业批量。未来的FDA和州检查可能会发现我们工厂或我们合同制造商工厂的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或需要大量资源才能纠正。此外，发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的要求可能会导致对产品、制造商或经批准的保密协议持有人的限制，包括从市场上撤回或召回该产品，或采取其他自愿的、由FDA发起的或可能推迟或禁止进一步营销的司法行动。

新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施，如风险评估和缓解战略以及第四阶段研究。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门对我们正在开发的产品的批准，或者导致额外的批准后要求。

产品获准用于商业销售后，除了营销和促销限制外，制造商还必须遵守联邦和州的法律法规，要求他们报告某些定价数据、与医疗专业人员的交易以及类似信息。参与联邦医疗保健计划的制造商还被要求提供法定的折扣和回扣。

FDA批准后的要求正在不断演变。例如，2020年3月，美国国会通过了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或CARE法案，其中包括关于FDA药品短缺和生产量报告要求的各种条款，以及关于供应链安全的条款，如风险管理计划要求，以及促进供应链冗余和国内制造。作为CARE法案实施的一部分，FDA发布了关于报告药品生产量的指南，这需要药品制造商做出额外的行政努力。行政部门还采取措施促进国内制造，2023年通过的《2023年综合拨款法案》和2022年通过的《处方药使用费法案》的重新授权包括对《自由与发展法案》的几处修改。

19

目录表

哈奇-瓦克斯曼对FDC法案的修正案

橙色图书清单

在通过保密协议寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人的产品或使用该产品的方法的每一项专利。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中公布，通常被称为橙皮书。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在竞争对手引用，以支持批准简化的新药申请，或ANDA或505(B)(2)申请。为了澄清哪些专利必须列在橙皮书中，2021年1月，国会通过了2020年橙皮书透明度法案，该法案在很大程度上将FDA的现有做法编入FDCA。在橙皮书中列出不符合上市资格的专利可被视为反竞争行为，2023年，联邦贸易委员会就该机构声称未正确列出或不准确的某些专利致函多家公司。

ANDA规定了仿制药产品的销售，该仿制药产品具有与上市药物相同强度和剂型的相同活性成分，并已通过生物等效性测试证明在治疗上与上市药物相同。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者无需进行或提交临床前或临床测试结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据为原始上市药物开出的处方进行替代。505(B)(2)申请规定销售的药物产品可能含有与所列药物相同的有效成分，并包含与保密协议相同的完整安全性和有效性数据，但至少部分信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究。505(B)(2)申请人可以依赖已发表的文献或FDA对NDA批准的药物产品的安全性和有效性的事先发现。ANDA或505(B)(2)申请者被要求向FDA证明FDA的橙皮书中引用的营销申请中列出的任何批准产品的专利。具体来说，申请人必须证明：(一)未提交所要求的专利信息；(二)上市专利已到期；(三)上市专利未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(四)上市专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA或505(B)(2)申请人也可以选择提交一份声明，证明其建议的标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明列出的使用方法专利。如果申请人不挑战或分割列出的专利，ANDA或505(B)(2)申请批准将在所有要求参考产品的列出专利到期之前不会生效。

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果ANDA或505(B)(2)申请人已经向FDA提供了第四段认证，申请人还必须向NDA和专利持有人发送关于第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，会自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申请，直到较早的30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案件中有利于ANDA或505(B)(2)申请人的裁决，或法院可能决定的较短或较长期限。

在任何适用的非专利专有权到期之前，ANDA或505(B)(2)申请也不会获得批准。

国会、行政当局和行政机构已经采取了某些措施，以增加药品竞争，从而降低药品价格。例如，已经提出并实施了便利产品进口的措施。FDA最近批准了佛罗里达州从加拿大进口药品的计划。国会还通过了一项法案，要求NDA批准的产品的发起人以商业合理的市场条件向开发仿制药和类似药产品的实体提供足够数量的药品。该法案还包括关于仿制药产品的共享和个人REMS的条款。

20

目录表

排他性

一旦NDA批准了新的化学实体或NCE，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物，该药物将获得五年的市场排他性，在此期间FDA不能收到任何ANDA或505(B)(2)申请相同的活性部分。药物的某些变化，例如在包装插页上增加新的适应症，可能与三年的排他期有关，在此期间FDA不能批准仿制药的ANDA或包括这种变化的505(B)(2)申请，如果申请人进行了对批准申请至关重要的临床试验，这些试验不是生物利用度或生物等效性研究。在大致相同的制度下，这种在欧盟的排他性为10年，尽管这一数字未来可能会减少，等待欧盟委员会目前的审查。

如果提交了第四段认证，ANDA或505(B)(2)申请可在NCE排他性到期前一年提交。

专利期延长

在NDA批准后，相关药物专利的所有者可以申请将单个未到期的专利延长最多五年，而这一专利之前没有得到延长。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段 - 的一半，IND申请和完整提交保密协议之间的时间 - ，以及所有审查阶段 - ，完整保密协议提交和批准之间的时间，最多五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期自批准之日起不得超过1400年。类似的延期规则也适用于欧盟，尽管具体计算方法不同。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。

欧洲和其他国际政府法规

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的一些国家也有类似的程序，要求提交临床试验申请或CTA，很像在人体临床试验开始之前的IND。例如，在欧洲，CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和IEC，很像FDA和IRB。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。随着临床试验条例(EC)536/2014自2022年1月31日起生效，现在可以通过欧盟临床试验门户网站在欧盟内单一申请跨境试验。随着英国脱离欧盟，在英国的试验必须通过门户网站获得批准，并需要向英国药品和保健产品监管机构提出单独的申请。此外，在欧盟，试验总结报告的透明度越来越高，上述临床试验法规将包括根据该法规提交的数据和信息的公开可访问数据库。提交数据的公司需要证明为什么应该对这些数据保密。

要在欧盟监管制度下获得监管部门的批准，将一种新药商业化，我们必须提交上市授权申请，即MAA。MAA与NDA相当。

21

目录表

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

扩展的访问

在某些情况下，监管机构可能会允许患者在临床试验之外使用未经批准的药物。在美国，在FDA批准的情况下，制造商可以向患有严重或立即危及生命的疾病的患者提供研究药物，这些疾病没有类似或令人满意的替代疗法。为了有资格获得美国扩大的准入，潜在的好处必须证明潜在的风险是合理的，并且潜在的风险不能是不合理的。提供研究用药物也不能干扰产品开发。根据扩大准入计划中患者的数量，还有其他资格标准，扩大准入赞助商和调查员必须遵守FDA的规定。美国法律还允许根据联邦试用权法律获得某些研究药物的治疗机会，该法律允许制造商向患有危及生命的疾病或状况、已用尽所有批准的治疗方案、无法参与药物临床试验的患者以及在满足某些条件的情况下提供知情同意的患者提供研究药物。根据联邦审判权，某些报告必须提交给FDA。州一级也有权审判法规。

在欧盟，早期接入计划是由欧盟立法授权的，欧盟成员国通过国家法律实施了与这些计划相关的监管要求。国家主管部门可以授权使用早期访问程序。在欧盟和美国未经批准的药品不得宣传、销售。

合规性

在开发的所有阶段(上市前和上市后)，如果不遵守适用的法规要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA或机构审查委员会(IRB)暂停临床试验、拒绝批准未决的营销申请或补充剂、撤回批准、警告信、无标题信件、网络信件、产品召回、产品扣押或拘留、禁止进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚、不良宣传、返还、FDA禁止、禁止政府合同或拒绝根据现有合同未来的命令、被排除在联邦医疗计划、公司诚信协议、同意法令或刑事诉讼之外。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

其他特别监管程序

孤儿药物名称

FDA可能会将用于治疗在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病的药物授予孤儿药物称号，或者，如果该疾病或疾病在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从美国的销售中收回研发和制造药物的成本。此外，如果FDA已经批准了一种用于相同适应症的产品，并且FDA认为该产品与已经批准的产品相同，则赞助商必须提出一个可信的假设，说明临床优势才能获得孤儿指定。必须证明这一假设才能获得孤儿排他性。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)授予孤儿药物称号，以促进旨在诊断、预防或治疗威胁生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这些疾病影响到欧盟每10,000人中不超过5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧洲联盟的销售不太可能足以证明对该药物的必要投资是合理的，可被指定为该药物。

22

目录表

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得经济激励，例如有机会为某些类型的研究的临床试验费用提供赠款资金，为某些研究提供税收抵免，以及在某些情况下免除使用费。根据21世纪治疗法案，国会扩大了获得拨款的潜在机会，将更多种类的研究包括在内。然而，2017年的减税和就业法案减少了对孤儿产品的税收抵免。

FDA的规定为满足新疗法的批准标准提供了灵活性，这些新疗法旨在治疗患有危及生命和严重虚弱的疾病的人，特别是在没有令人满意的替代疗法的情况下，以便FDA可以在确定批准和开发计划所需数据的种类和数量时做出科学判断。根据FDA在2023年发布的关于罕见疾病的指导意见，[t]他的灵活性从开发的早期阶段扩展到设计充分和受控良好的临床研究，以证明有效性，支持上市批准，并建立预期用途所需的安全数据。“美国食品和药物管理局表示，它“致力于帮助赞助商创建成功的药物开发计划，以应对每种疾病…带来的特殊挑战“

如果一种产品获得FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得七年的市场排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准同一药物的同一适应症的任何其他申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。

值得注意的是，孤儿药物排他性的确切范围目前还在变化中。2021年的司法裁决，Catalyst Pharms，Inc.诉Becera，挑战并推翻了FDA关于药物Firdapse孤儿产品独家范围的决定。根据这一决定，Firdapse的孤儿药物排他性阻止了另一家公司对同一药物治疗整个疾病或疾病的申请的批准，即使批准的产品适应症较窄。这一决定与FDA对FDC法案的解释背道而驰，FDC法案的立场是，孤立药物排他性只保护产品的批准适应症。2023年1月，FDA在《联邦纪事报》上发布了一则通知，声明它对催化剂制药公司。, 决定狭隘，并打算继续将孤儿药物专有范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。孤儿药物排他性的范围可能会是一个不断发展的领域。

在欧盟，孤儿药物指定还使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，并在药物批准后授予10年的市场排他性。如果不再符合孤儿药物指定标准，则这一期限可缩短至六年，包括在证明产品足够有利可图而不足以证明维持市场排他性的情况下，或在原始孤儿药物的营销授权持有人无法供应足够数量的药物的情况下。与FDA一样，孤儿药物的排他性并不妨碍EMA批准第二种医药产品，如果这种第二种医药产品尽管与已经批准的孤儿药物相似，但更安全、更有效或在临床上更好。欧盟委员会一直在审查保护期，并提议将标准的市场专有期从10年缩短至9年，但满足高度未得到满足的医疗需求的产品将保持在10年。

在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

优先审查(美国)、加速审查(欧洲联盟)和其他加速方案

FDA有各种计划，包括快速通道指定、加速批准、优先审查和突破性指定，旨在加快或简化某些用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物产品的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求或对现有治疗方法进行重大改进的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

23

目录表

为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或提供一种基于有效性、安全性或公共健康因素的潜在优于现有疗法的疗法，则该产品将满足未满足的医疗需求。如果获得快速通道指定，药物赞助商可能有资格参加更频繁的开发会议和与FDA的通信。此外，FDA可以在申请完成之前启动对NDA部分的审查。如果申请者提供并且FDA批准了剩余信息的时间表，则可以使用这种“滚动审查”。

根据NDA中提交的一个或多个第三阶段临床试验的结果，应申请人的请求，FDA可以向产品授予优先审查指定，FDA将FDA对申请采取行动的目标日期设定为自FDA提交申请之日起六个月，或赞助商提交之日起八个月。优先审查旨在治疗严重疾病的药物，如果获得批准，这些药物将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供重大改进。如果不符合优先审查的标准，FDA的标准审查期限为自FDA提交申请之日起10个月，或赞助商提交之日起12个月。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

此外，根据2012年颁布的食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)的规定，赞助商可以请求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物有资格获得如上所述的快速通道指定功能、最早在第一阶段试验就开始的高效药物开发计划的密集指导，以及FDA承诺让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与主动合作的跨学科审查。

此外，用于治疗严重或危及生命的疾病并提供与现有疗法相比有显著优势的产品可能有资格获得加速批准，并可能根据充分和受控的临床试验获得批准，这些试验确定药物产品对替代终点有合理可能预测临床益处的效果，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有合理可能预测不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或盛行度以及替代疗法的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA将要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，包括完成4期临床试验以证明临床益处，并验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期效果。在批准加速批准产品的日期之前，FDA必须具体说明所需的批准后研究的条件，包括登记目标、研究方案、里程碑和目标完成日期。FDA还可能要求在FDA批准产品加速审批之前开始验证性的第4阶段研究。所需的第四阶段验证性研究的进展报告必须在批准后每180天提交给FDA。如果这种研究没有证实该产品的临床益处，或者其他证据表明根据FDC法案中概述的简化程序缺乏安全性或有效性，则该药物可能会受到加速停药程序的影响。通过加速审批途径获得批准的产品的促销材料必须在首次分销前提交给FDA。如果FDA确定需要限制以确保安全使用，则此类产品也可能受到分销或使用限制。近年来，加速审批途径受到了FDA和公众的严格审查。因此，根据我们的研究结果，FDA在批准加速批准方面可能更加保守，或者，如果获得批准，如果临床疗效没有得到确认，可能更倾向于撤回批准。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。利用这些计划的赞助商还必须准备好在包括制造在内的其他产品开发领域加快时间表的工作。

24

目录表

根据欧盟的中央程序，对营销授权申请进行评估的最长时限为210天(不包括计时器停止，申请人应提供额外的书面或口头信息，以回答欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)提出的问题)。平均而言，欧盟委员会在大约15个月后提供批准。在特殊情况下，当一种医药产品预期具有重大公共健康利益时，可由CHMP批准加速评估，该评估由三个累积标准确定：要治疗的疾病的严重性(例如，严重致残或危及生命的疾病)；缺乏或不充分适当的替代治疗方法；以及预期高治疗效益。在这种情况下，EMA确保在150天内给出CHMP的意见。还有一项有条件的营销授权，允许根据低于正常要求的不完整的临床数据及早批准一种药物，如果该药物满足了未得到满足的医疗需求，并针对一种严重虚弱或危及生命的疾病、一种罕见的疾病或打算在紧急情况下用于应对公共卫生威胁。由于上市授权时临床数据的可获得性有限，因此对公众健康的好处必须大于风险。

EMA最近进行了一项名为“自适应路径” - 的试点，这是一种建立在现有监管流程基础上的迭代过程，涉及通过实际使用收集证据来补充临床试验数据。

儿科信息

根据《儿科研究公平法》(PREA)，新药或新药的某些补充剂必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。

此外，根据2017年FDA重新授权法案，赞助商提交申请用于治疗成人癌症的产品候选产品，如果FDA认为这些候选产品针对的分子靶点与儿科癌症的生长或进展密切相关，则赞助商必须在提交申请时提交分子靶向儿科癌症研究报告，该报告旨在使用适当的配方产生具有临床意义的儿科研究数据，以便为潜在的儿科标签提供信息。FDA可以对根据PREA和这一要求提交的数据给予全部或部分豁免或延期。

儿童最佳药品法案，或BPCA，为保密协议持有者提供了六个月的延长，如果满足某些条件，任何独家 - 橙书列出的专利或非专利独家 - 药物。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生好处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在规定的时间范围内进行并报告所要求的研究。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了监管机构的排他期。此外，儿科专有性适用于所有配方、剂型和适应症，这些配方、剂型和适应症的产品具有现有的市场独占性或橙皮书列出的专利寿命，并且含有与所研究的产品相同的活性部分。根据BPCA提出的标签变更申请将获得优先审查指定，并具有指定所赋予的所有好处。

在欧洲联盟，所有新药上市授权申请都必须包括商定的儿科调查计划中所述的研究结果，除非该药物获得延期或豁免。欧盟各地授权的药品，如果产品信息中包括儿科调查计划的研究结果，则有资格将其补充保护证书延长6个月。即使研究结果是否定的，情况也是如此。对于孤儿药物，激励措施是额外两年的市场排他性。

25

目录表

医疗保健条例

在任何候选产品获得批准后，该产品将受到州和联邦层面的全面法律法规体系的约束，这些法律法规体系管理着药品的报销方式、医疗融资以及制药商与医疗保健专业人员(包括潜在的处方者)的关系和互动。这些要求包括允许的费用、回扣、折扣和付款减少、要求的价格报告和定价透明度、涨价上限、围绕价格谈判的要求，以及与政府机构和某些医疗保健实体达成协议的要求，这些协议可能会导致我们对产品收取的价格受到显著限制。不遵守这些法律、法规和/或限制可能会导致我们失去继续向联邦和州政府销售我们的药物或在获得批准后获得我们的药物补偿的能力。这也可能导致执法行动。

政府越来越关注控制处方药计划成本的措施，美国国会已经进行了一些调查，提出了法案，并制定了立法，重点是减少处方药支出，提高药品定价的透明度。一旦获得批准，这些努力可能会导致我们从联邦医疗保险或其他政府计划获得的药物报销金额减少，而从联邦医疗保险和其他政府计划获得的任何报销减少可能会导致私人支付者支付的类似减少。这些措施以及任何额外的医疗改革措施可能会进一步限制我们的业务，或者限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致额外的定价压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。此外，可能会有进一步的立法或监管，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。由于政府对药品价格的高度关注，目前我们无法确定我们的候选产品在获得批准后将如何或是否得到报销，或者任何报销水平是否足以使我们实现盈利。法律的变化可能会导致我们对任何经批准的产品的承保范围和价格产生额外的下行压力，或者可能需要增加制造商的回扣，并可能严重损害我们的业务。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧洲共同体，各国政府通过其定价和补偿规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些系统为消费者支付了这些产品的大部分费用。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选药物的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。不能保证任何对DUG产品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的产品进行有利的报销和定价安排。

其他医疗保健法律和合规性要求

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止故意直接或间接提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗计划可全部或部分报销的任何医疗项目或服务的回报。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。《受益人诱因民事罚金法》对制药业和联邦医疗保健计划受益人之间的互动施加了类似的限制。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护某些商业安排不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的薪酬的做法，如果不符合例外情况或安全港的资格，以及如果它们符合资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求

26

目录表

根据反回扣法规，将这种行为本身定为非法。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。

关于安全港，卫生和公众服务部监察长办公室最近颁布了另外两项安全港条例。一项安全港法规将制造商对Medicare Part D或Medicaid Management Care Organization计划下的计划发起人的有限类别的制造商回扣或其他降价排除在“报酬”的定义之外，反映在销售点降价中。第二条安全港条例将制造商支付给PBM的PBM服务费排除在“报酬”的定义之外。此外，HHS监察长办公室修订了折扣避风港规定，将制造商根据联邦医疗保险部分计划赞助商的降价排除在“折扣”的定义之外。D直接向计划发起人提供，或通过PBM间接提供。法院命令将两个新避险港的生效日期和对折扣避险港的修订推迟到2023年1月1日。最近的立法进一步将新避风港的实施和折扣避风港的修订推迟到2032年1月1日。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受联邦反回扣法规责任的所有标准。《平价医疗法案》扩大了《反回扣法规》的适用范围，除其他外，该法修改了联邦《反回扣法规》的意图要求。根据法定修正案，个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，《平价医疗法案》规定，政府可根据《民事虚假索赔法》(下文讨论)的规定，声称包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔本身构成虚假或欺诈性索赔，该法对被确定已向或导致向联邦医疗保健计划提交索赔的任何人施加处罚，该人知道或应该知道其针对的项目或服务未如所声称的那样提供，或者是虚假或欺诈性的。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导或奖励联邦医疗保健计划业务的推荐，包括购买联邦医疗保健计划支付的产品，则违反了该法规。

联邦民事虚假索赔法案禁止任何人故意向联邦政府提交或导致提交虚假付款申请，故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔具有重要意义，或避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据《民事虚假索赔法》提出的索赔可由政府或私人当事人代表政府提出，这些诉讼被称为“qui tam”诉讼，即使政府不作为一方加入，这些诉讼也可能继续进行。

除了其他指控外，《民事虚假索赔法》被用来主张基于回扣和其他不正当转介、不正确报告政府定价指标(如最佳价格或平均制造商价格)、在详细说明服务提供商时不当使用联邦医疗保险提供商或供应商编号、不当宣传未经FDA明确批准的标签外用途以及关于产品、合同要求和提供的服务的失实陈述的指控来主张责任。此外，私人付款人一直在提起后续诉讼，指控其欺诈性失实陈述。根据《民事虚假申报法》，欺诈意图不是确定责任的必要条件。相反，故意忽视所提供信息的真实或虚假，或鲁莽地无视该信息的真实或虚假的行为，可能是虚假的。如果政府决定干预Qui Tam诉讼并在诉讼中获胜，个人将分享任何损害赔偿、罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，个人可能会单独起诉。《民事虚假索赔法》规定，对每一项虚假索赔，如发票或药房索赔，规定三倍的损害赔偿和民事处罚，总计可达数千万美元，甚至数亿美元。出于这些原因，自2004年以来，《虚假索赔法》针对生物制药公司的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起涉及某些销售行为和推广标签外用途的重大民事和刑事和解，和解金额高达30亿美元。民事虚假索赔法案可能进一步对已知的Medicare或Medicaid多付款项施加责任，例如，因低估返点金额而导致的多付款项，但在识别多付款项后60天内未退还，即使多付款项不是由虚假或欺诈性行为造成的。

1996年《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)制定了新的联邦刑法，其中禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或

27

目录表

就医疗福利、项目或服务的交付或支付作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。《平价医疗法》修订了《平价医疗法案》中某些刑法的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。此外，政府可根据《刑事虚假申报法》起诉构成虚假申索的行为。刑事虚假索赔法禁止在明知此类索赔是虚假、虚构或欺诈性的情况下向政府提出或提出索赔，而且与民事虚假索赔法不同，它要求提供提交虚假索赔的意图证据。此外，许多州都有类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的欺诈和滥用法规或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人是谁，都适用。

《平价医疗法案》还制定了新的联邦要求，要求承保药品的适用制造商报告与支付给承保受保人或应受保人要求进行的其他价值转移有关的信息，即在美国注册的医生和教学医院，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。涵盖的受助人类别后来扩大到包括医生助理、执业护士、临床护士专科医生、注册助产士和注册护士麻醉师。向医生、其他主要研究人员和某些研究机构支付临床试验费用，属于本法的管辖范围。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经《健康信息技术促进经济和临床健康法》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对受保护的健康信息的隐私、安全、违规通知和传输提出了相关要求。HIPAA的安全和某些隐私标准直接适用于为HIPAA监管的职能或活动代表覆盖实体创建、接收、维护或传输受保护健康信息的“商业伙伴” - 个人或组织，但受保险实体的员工除外。HIPAA授权对所涵盖的实体和商业伙伴实施民事和刑事处罚。HIPAA允许州总检察长向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。HIPAA还对出于研究目的(如临床试验)披露受保护的健康信息提出了要求。此外，加州消费者隐私法等州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，HIPAA可能不会先发制人。2023年，新州隐私法在加利福尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州、犹他州和弗吉尼亚州生效，使隐私合规工作进一步复杂化。其他州也通过了类似的消费者隐私法，将在未来几年生效。此外，更繁琐的外国数据隐私条款可能适用。例如，欧盟《一般数据保护条例》对个人数据的处理施加了比美国适用的更严格的规则，其条款排除了向包括美国在内的大多数国家出口与可识别个人有关的数据，除非有某些保障措施。

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的额外监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、HHS的其他部门(如监察长办公室)、司法部和司法部内的个别美国检察官办公室，以及州和地方政府。如果药品由联邦医疗保险或医疗补助报销，定价和返点计划必须符合适用的2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》以及1990年《综合预算调节法》或《Obra》、1992年《退伍军人医疗法案》、2005年《赤字削减法》、《患者保护和平价医疗法案》以及2022年《通货膨胀削减法案》的医疗补助退税要求。其中，Obra要求药品制造商计算和报告复杂的定价指标，这些指标用于确定向州医疗补助计划支付的处方药回扣。根据退伍军人医疗法案(VHCA)，制药公司必须以不超过法定最高价格的价格向包括美国退伍军人事务部、印度卫生服务、国防部和公共卫生服务在内的四个联邦机构提供“承保药品”(包括根据NDA批准的所有药品)，该价格是根据制造商的所需价格计算得出的。此外，根据VHCA，制造商必须以不超过制造商计算的单独法定最高价格向公共卫生服务指定实体提供销售药品，才能参与包括医疗补助在内的其他联邦资助计划。VHCA之后的立法要求VHCA下的某些折扣价格也通过回扣系统为其TRICARE计划的特定DOD购买提供。参与VHCA需要提交定价数据并计算折扣和回扣

28

目录表

根据复杂的法定公式，以及签订受《联邦采购条例》管辖的政府采购合同。

由于这些法律的范围广泛，而现有的法定和监管豁免范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府医疗保健计划、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准、个人举报人以政府名义提起的私人“基塔姆”诉讼、暂停或禁止我们参与联邦采购和非采购交易(包括政府合同)，以及削减或重组我们的业务。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求一个州的药品制造商和批发商进行登记，在一些州，包括将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药房和其他医疗保健实体向制药公司提供用于销售和营销的指定医生处方数据，并禁止其他指定的销售和营销行为。此外，一些州已经颁布了法律，限制该州药品价格的上涨。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

在欧洲，大多数国家都有法律或(更常见的)业务守则，它们大体上效仿美国的“阳光法律”，要求企业保存并公布向医疗保健专业人员转移价值的记录。除了这些与《反海外腐败法》( - )类似的国家反腐败法，例如英国《2010年反贿赂法》，该法在许多方面都比《反海外腐败法》的范围更广，包括涵盖私营和公共部门的相关决策者，并在国内和国际上适用。

人力资本

我们相信，我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住合格员工的能力。截至2023年12月31日，我们有17名员工(其中16名是全职员工)，此外还有几名顾问或独立承包商为我们工作。我们不参与任何集体谈判安排，并认为我们与员工的关系是良好的。虽然我们认为我们现有的员工规模适合实现我们的目标，但随着我们业务的不断发展，我们可能会雇佣更多具有专业知识的员工。我们相信，到目前为止，我们在吸引熟练和经验丰富的科学和商业专业人员方面取得了成功。

我们坚信，我们的成功在一定程度上取决于与员工进行公开和定期的沟通，以帮助培养一支高绩效和敬业的员工队伍。为了帮助员工充分了解公司的长期战略和年度目标，以及他们的工作如何为公司的成功做出贡献，我们利用各种渠道促进公开和直接的沟通，包括每月的全体员工会议和定期的持续更新沟通。

我们的薪酬理念是根据绩效支付薪酬，这支持了公司的业务战略，并提供有竞争力的薪酬安排，以吸引和留住关键人员。公司成立了董事会薪酬委员会，负责考虑公司业绩对公司业绩的影响

29

目录表

确定被任命的高管的薪酬，以及每个被任命的高管的个人业绩、宏观经济状况以及来自同行集团公司的数据。

企业信息

我们于1998年12月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州纽敦12 Penns Trail，邮编：18940，电话号码是(267)759-3680。我们的网站地址是www.onconova.com。我们网站中包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本报告的一部分。

项目1A.基础设施风险因素

阁下应审慎考虑以下风险因素及本年报所载的其他资料，包括本公司的财务报表、相关附注及本报告所载的“管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析”。发生下列任何风险，或发生我们目前未知或我们目前认为无关紧要的额外风险和不确定因素，可能会对我们的业务、我们的财务状况和经营结果产生重大不利影响。在这种情况下，我们证券的市场价格可能会下跌，您的投资可能会损失。您应该明白，不可能预测或识别所有此类风险。因此，您不应将以下内容视为对所有潜在风险或不确定性的完整讨论。

主要风险因素摘要

30

目录表

31

目录表

与我们的财务状况和资本需求相关的风险

我们经常性的运营亏损、来自运营的负现金流以及累积的赤字令人怀疑，如果没有足够的新融资，我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业。

管理层的结论是，自本年度报告10-K表格所列财务报表之日起，我们是否有能力在未来12个月内继续作为一家持续经营的企业继续经营存在很大的疑问。截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为2080万美元，流动负债为920万美元。我们相信，我们有足够的资源支持我们的发展活动和业务运作，并履行我们在2024年第三季度之前的义务。截至本年度报告10-K表格的日期，我们没有足够的现金和现金等价物来支持我们的运营，至少在财务报表发布之日之后的12个月内。

我们将需要大量的额外资金来资助我们正在进行的临床试验和运营，并继续执行我们的战略。为了缓解人们对我们是否有能力继续经营下去的怀疑，我们计划探索各种稀释和非稀释机会，包括股权融资、战略联盟、业务发展和/或合并，以及其他交易。公司未来的成功取决于我们获得额外资金的能力。然而，我们不能保证我们会以我们可以接受的条件，成功地获得足够的资金，或者根本不能。如果在需要时不能以可接受的条件获得足够的资本，将对我们的业务、经营结果和财务状况产生实质性的不利影响。因此，我们得出的结论是，在这些财务报表发布后的一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大的疑问。

我们的独立注册会计师事务所关于我们截至2023年12月31日的财政年度的经审计财务报表的报告中包含一个与我们作为持续经营企业继续经营的能力有关的说明性段落。

核数师对本公司截至2023年12月31日止年度经审核财务报表的意见包括一段说明，指出本公司因经营业务而产生经常性亏损，令人对本公司自本年度报告10-K表格所载财务报表日期起计的未来12个月继续经营的能力产生极大怀疑。虽然我们相信我们将能够筹集到我们继续运营所需的资本，但不能保证我们将成功地完成这些努力，或者能够解决我们的流动性问题或消除我们的运营亏损。如果我们无法获得足够的资金，我们将需要大幅削减我们的业务计划，并削减我们的部分或全部发展努力。因此，我们的业务、前景、财务状况和经营结果将受到实质性和不利的影响，我们可能无法继续作为一家持续经营的企业。如果我们寻求额外的资金来资助我们未来的商业活动，而我们作为一家持续经营的企业的能力仍然存在很大的疑问，投资者或其他融资来源可能不愿以商业合理的条款或根本不愿意提供额外的资金。

我们需要获得额外的资金才能继续经营下去；如果我们无法满足未来对额外资金的需求，我们将被要求限制、缩减或停止运营。

我们截至2023年12月31日的年度合并财务报表是在假设我们将继续作为一家持续经营的企业运营的情况下编制的。然而，由于我们持续的经营亏损和累积的赤字，管理层得出的结论是，从本Form 10-K年度报告中包含的财务报表日期起，我们是否有能力在未来12个月内继续作为一家持续经营的企业，存在很大的疑问。由于我们继续经历净运营亏损，我们作为持续经营的企业继续经营的能力取决于我们的能力

32

目录表

通过未来的融资或战略和合作安排，成功筹集足够的额外资本。如果我们无法获得额外的资金，我们可能无法继续作为一个持续经营的企业。

我们没有必要的资金资源来开展我们所有拟议的业务活动。我们未来将需要获得额外的融资，以便通过监管批准程序为Narazaciclib、rigosertib或任何其他候选产品提供全部资金。因此，我们可能会推迟或暂停我们计划的临床试验，直到我们获得足够的额外资金。如果我们寻求在没有额外资金的情况下继续进行临床试验，我们可能会收到FDA的问题或评论，无法获得IRB的批准，或者发现更难招募患者参加试验。我们已经缩减了业务规模，以减少在一般和行政职能、研发和其他临床试验方面的支出，但这些措施本身可能不足以满足我们的资金需求。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

这些因素可能会导致与我们预计的运营和流动性需求有所不同。在需要时可能无法获得额外的资金，或者，如果有的话，我们可能无法以我们可以接受的条款获得此类资金。如果没有足够的资金，除其他事项外，我们可能需要：

33

目录表

我们自成立以来已经蒙受了重大损失，并预计未来还将继续蒙受损失。

我们是一家临床阶段的生物制药公司。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，以及候选产品可能无法获得监管批准或在商业上可行的重大风险。到目前为止，我们没有任何经监管部门批准用于营销的产品，也没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研究、开发和其他费用。因此，自1998年成立以来，我们没有盈利，在每个报告期都出现了亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们报告的净亏损分别为1890万美元和1900万美元，截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.826亿美元。

我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。随着我们继续研究和开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，并可能开始将任何可能获得监管部门批准的产品商业化，这些损失可能会增加。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率以及我们创造收入的能力。如果我们的任何候选产品在临床试验中失败，或者没有获得监管部门的批准，或者如果获得批准，未能获得市场认可，我们可能永远不会盈利。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。

我们目前没有产品收入来源，可能永远不会盈利。

到目前为止，我们还没有从商业产品销售中获得任何收入。我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力将取决于我们成功地将产品商业化的能力，包括我们当前的任何候选产品，或者我们可能在未来获得许可或收购的其他候选产品。即使我们能够成功地获得监管部门对这些候选产品的批准，我们也不知道这些产品中的任何一种何时能为我们从产品销售中产生收入，如果有的话。

此外，由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，包括我们的候选产品可能无法在开发过程中取得进展或达到适用临床试验的终点，我们无法预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够完成任何候选产品的开发和监管流程，我们预计也会产生与这些产品商业化相关的巨额成本。即使我们能够通过销售我们的产品获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或暂停运营。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将继续通过私募和公开股权发行、债务融资、战略合作和联盟以及许可安排来寻求额外资本。在一定程度上，我们通过出售股权或

34

目录表

可转换债务证券，现有股东的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对现有股东权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制我们采取重要行动的能力的限制性契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方(可能包括现有的协作合作伙伴)的战略协作和联盟或许可安排来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品或配方的权利。

影响金融机构、金融服务业公司或整个金融服务业的不利事态发展，例如涉及流动资金、违约或不良表现的实际事件或担忧，可能会对我们的运营和流动资金产生不利影响。

涉及流动性有限、违约、业绩不佳或影响金融服务业或金融服务业其他公司的其他不利事态发展的实际事件，或关于任何此类事件的担忧或谣言，过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行被加州金融保护和创新部关闭，该部任命联邦存款保险公司(FDIC)为接管人，给我们当时和更广泛的金融服务业带来了不确定性和流动性担忧。我们不能保证类似事件不会再次发生，我们的流动性也不会受到不利影响。

美国与中国的关系以及与其他国家/地区的关系和/或法规的变化可能会对我们的业务、我们的经营业绩、我们的融资能力和我们股票的市场价格产生不利影响。

包括美国证券交易委员会在内的美国政府发表声明并采取行动，导致美国和国际关系发生变化，将影响与美国或中国有联系的公司，包括对中国制造的某些产品征收多轮关税，对中国实施某些制裁和限制，以及发布声明，表示加强对在中国有重要业务的公司的审查。目前尚不清楚是否会通过新的立法、行政命令、关税、法律或法规，以及新的立法、行政命令、关税、法律或法规将在多大程度上通过，也不清楚任何此类行动将对与美国或与中国、我们的行业或对我们有重要联系的公司产生什么影响。政府在跨境关系和/或国际贸易方面的任何不利政策，包括对拥有大量中国业务的公司进行更严格的审查，资本管制或关税，都可能影响我们筹集资金的能力和我们股票的市场价格。

如果实施任何新的立法、行政命令、关税、法律和/或法规，如果重新谈判现有的贸易协定，或者如果美国或中国政府因最近的美中紧张局势而采取报复行动，这些变化可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩、我们筹集资金的能力和我们股票的市场价格产生不利影响。

我们可能会受到通货膨胀影响的不利影响。

通货膨胀可能会增加我们的整体成本结构，从而对我们的流动性、业务、财务状况和运营结果产生不利影响。经济中通货膨胀的存在已经并可能继续导致更高的利率和资本成本、供应短缺、劳动力、零部件、制造和运输成本的增加，以及汇率疲软和其他类似的影响。由于通货膨胀，我们已经并可能继续经历成本上升。虽然我们可能会采取措施减轻通胀的影响，但如果这些措施无效，我们的业务、财务状况、经营业绩和流动性可能会

35

目录表

受到实质性的不利影响。即使这些措施是有效的，这些有益的行动何时影响我们的运营结果，以及何时发生通胀成本，可能会有所不同。

​

与我们的商业和工业有关的风险

我们的产品开发努力可能不会成功。

临床和非临床开发是昂贵的、耗时的，而且结果不确定。我们目前开发工作的重点是那拉西利和口服rigosertib。尽管我们相信有机会开发我们针对CDK4/6和其他酪氨酸激酶的新型多激酶抑制剂Narazaciclib，用于子宫内膜癌、转移性乳腺癌、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等适应症，以及口服rigosertib治疗RAS突变癌症，但临床药物开发成本高昂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身就不确定。即使我们的临床开发项目成功了，我们也可能无法成功地将任何产品商业化。我们不能保证我们对那扎西利和口服rigosertib的关注会成功，也不能保证我们能够成功地开发出候选产品，或者即使我们成功地将该候选产品商业化。

我们未来的成功主要取决于我们候选产品的监管批准和商业化。

在获得用于目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须在临床前和良好控制的临床研究中收集大量证据，并就美国的批准证明，使FDA满意的是，该候选产品用于该目标适应症是安全有效的，并且制造设施、工艺和控制是足够的。一个或多个临床前试验或临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。候选产品的变化也可能影响他们在后续研究中的表现。

如果我们无法在一个或多个司法管辖区为我们的候选产品获得监管批准或我们可能寻求的指定，例如孤儿指定，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入来继续开发我们的候选产品。

临床前试验或早期临床研究的结果不一定能预测未来的结果。我们进入临床试验的任何候选产品可能在后期临床试验中都不会有有利的结果，也可能得不到监管部门的批准。

临床前试验和早期临床研究的令人鼓舞的结果并不能确保以后的临床试验将产生足够的数据来证明研究药物的有效性和安全性。此外，作用机制、在小患者或单个患者群体中的研究以及中期研究结果可能不能预测后期研究。一种适应症的产品开发可能会进一步影响其对其他适应症的开发。例如，我们的静脉注射rigosertib治疗HR MDS的III期研究没有达到其主要终点。这可能会影响监管机构或其他人如何通过不同的给药方法来看待rigosertib的发展，以寻找替代适应症。如果后期临床试验没有产生有利的结果，我们为任何候选产品获得监管批准的能力可能会受到不利影响。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。

我们可能会在正在进行的或未来的临床试验中遇到延迟，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始或招募受试者，是否需要重新设计或按时完成，如果有的话。监管部门可能还会发现，我们的开发计划不支持产品审批。不能保证FDA、IRB或类似的外国监管机构将允许我们的临床试验开始，并且不会在未来暂停我们任何候选产品的临床试验。研究结果也可能使我们

36

目录表

停止试验。临床试验可能会被推迟、暂停或过早终止，开发计划可能会因为各种原因而不成功，包括：

如果我们延迟完成或终止我们候选产品的任何临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，许多可能导致临床试验延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或在任何上市批准后导致重大负面后果的特性。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他类似外国监管机构的监管批准。

由于我们在临床试验中可能遇到的不良副作用或安全或毒性问题，我们可能无法获得营销任何候选产品的批准，这可能会阻止我们创造收入或实现盈利。我们的试验结果可能显示副作用的严重程度和流行率高得令人无法接受。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。这些副作用可能会影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。它们还可能导致对任何经批准的产品进行限制性标签。

如果不遵守FDA适用的监管要求，可能会导致执法行动。

如果我们或我们的第三方承包商不能遵循FDA或类似的外国监管机构的监管要求，我们或他们可能面临可能对我们的业务造成实质性损害的执法行动，包括但不限于：

37

目录表

产品候选制造或配方的更改可能会导致额外的成本或延迟。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在努力优化过程和结果的过程中进行更改是很常见的。在开发计划的过程中，赞助商还可以更改用于生产候选产品的合同制造商。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、通知FDA或类似的外国监管机构，或获得FDA或类似外国监管机构的批准。这可能会推迟临床试验的完成；需要进行衔接的临床试验或研究，或者重复一个或多个临床试验；增加临床试验成本；推迟我们候选产品的批准；并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

医疗保健立法，包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

管理新药产品上市审批、覆盖范围、定价和报销等方面的规定因国家而异，我们将任何产品商业化的能力部分取决于我们产品的覆盖范围和足够的报销范围。在美国和一些外国司法管辖区(包括欧盟)，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，限制承保范围和报销，或者限制我们可能收取的价格，包括通过支付增加的制造商回扣和罚款，并影响我们成功销售我们获得营销批准的任何候选产品的能力。此外，在美国，私人支付者在设定自己的偿还率时，通常会遵循医疗保险覆盖政策和支付限制。这些措施以及美国、欧盟和其他潜在重要市场的任何额外医疗改革措施可能会进一步限制我们的业务或限制政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致额外的定价压力。

在美国，各州也颁布了法律，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，限制或监管价格上涨，谈判或支付增加的补充回扣和/或注册其销售代表，以及禁止药房和其他医疗实体向制药公司提供用于销售和营销的指定医生处方数据，并禁止其他指定的销售和营销行为。

38

目录表

一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得某个候选产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会拖延很长时间，这可能会对我们在该特定国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。

不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。我们不能确保我们商业化的任何产品都能得到及时的保险和足够的补偿，如果有补偿，保险和补偿的水平是什么。

我们的员工可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA的规定或类似外国监管机构的规定、向FDA、Medicare&Medicaid服务中心或类似的外国监管机构提供准确信息、遵守我们制定的制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及由可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规、遵守FDA的法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经为我们的董事、高级管理人员和员工制定了行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发用于治疗某些疾病适应症的产品，我们正在为这些产品开发候选产品。例如，辉瑞、诺华、礼来等大型制药公司成功地将CDK 4/6抑制剂Palbociclib、Riociclib和Abemaciclib商业化，并已这样做了多年。最近，G1治疗公司确保FDA批准CDK 4/6 Triaciclib用于预防化疗后的骨髓抑制。

批准的CDK4/6抑制剂药物Palbociclib、riociclib和abemaciclib是公认的治疗方法或产品，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。到Narazaciclib可能在未来获得批准时，保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药。这可能会使我们很难及时达到预期的市场接受度，以确保我们业务的生存能力。

更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模更大，现金流更大，机构经验更丰富。与我们相比，我们的许多竞争对手可能拥有更多的财力、技术和人力资源。

39

目录表

如果我们违反许可协议或未能就与我们的候选产品相关的新协议进行谈判，我们可能会失去继续开发这些候选产品并将其商业化的能力。

如果我们未能履行当前许可协议下的义务，或者如果我们未能就未来的许可协议进行谈判，我们在许可下的权利可能被终止，并且在终止的生效日期，我们使用许可技术的权利也将终止。虽然我们期望行使我们可以获得的所有权利和补救措施，包括试图纠正我们的任何违规行为，并以其他方式寻求维护我们在许可给我们的专利和其他技术下的权利，但我们可能无法及时、以可接受的成本或根本无法做到这一点。根据许可协议，任何未治愈的重大违规行为都可能导致我们失去独家权利，并可能导致我们的产品开发和适用候选产品的任何商业化努力完全终止。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有产品责任风险，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。如果我们获得产品批准，参加我们临床试验的受试者、患者、医疗保健提供者或其他在第三方研究、扩大准入计划或商业上使用、管理或销售我们的产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们候选产品的临床开发和商业化可能会受到不利影响或终止，我们可能会招致重大责任。

我们可能会参与未来的业务合并或合作，这可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权被稀释，并损害我们的财务状况和经营业绩。

虽然我们目前没有收购任何其他特定业务的具体计划，但我们未来可能会收购、投资、或以其他方式与我们认为具有与我们当前候选产品和业务的战略或商业匹配的产品或能力的公司进行业务合并或合作，或以其他方式为我们的公司提供机会。对于这些收购或投资，我们可能会：发行股票，稀释我们现有股东的所有权百分比；产生债务和承担债务；产生与无形资产相关的摊销费用，或产生大规模和即时的冲销。

我们可能无法在有利的条件下完成任何未来的业务合并或合作，如果有的话。如果我们确实完成了业务合并或合作，我们不能向您保证这最终会加强我们的竞争地位，或者客户、金融市场或投资者会对此持积极态度。此外，未来的业务合并可能会给我们的业务带来许多额外的风险，包括但不限于整合业务、产品或技术的问题、我们费用的增加、未能发现收购资产或交易伙伴的未披露负债、转移管理层对其日常责任的注意力，以及对我们的运营业绩或财务状况的损害。

我们可能无法完成任何协作或业务组合，也无法有效整合通过任何此类业务组合获得的运营、产品或人员。

我们依赖资讯科技和电脑系统来运作我们的业务；如果我们的电脑系统出现任何故障或中断，例如数据泄露或网络安全事故，我们的业务和运作都会受到影响。

尽管采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的第三方计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。网络安全攻击正在演变，包括但不限于恶意软件、试图未经授权访问数据和其他电子安全漏洞，这些漏洞可能导致系统中断、挪用我们的机密或其他受保护的信息，以及损坏数据。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何这样的重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发受到实质性的破坏

40

目录表

程序。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任或损害我们的声誉，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

同样，员工或其他人的数据隐私或安全漏洞可能会造成敏感数据，包括我们的知识产权、商业秘密或员工、患者或其他业务合作伙伴的个人信息，可能会暴露给未经授权的人或公众。不能保证我们或我们的合作伙伴和供应商的努力能够防止服务中断或发现我们系统中的漏洞，这些漏洞可能对我们的业务和运营产生不利影响，和/或导致关键或敏感信息的丢失，这可能会对我们造成财务、法律、业务或声誉损害。此外，我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖我们对安全漏洞、网络攻击和其他相关违规行为的索赔。

气候变化、环境、社会和治理以及可持续性举措可能会导致监管或结构性行业变化，这可能需要重大的运营变化和支出，减少对公司产品的需求，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

气候变化、环境、社会和治理(ESG)和可持续发展是一项日益增长的全球运动。政治和社会对这些问题的持续关注导致现有和未决的国际协定以及国家、区域和地方立法、管制措施、报告义务和政策变化。此外，在我们开展业务的一些领域，社会压力越来越大，要求我们限制温室气体排放以及其他全球倡议。这些协议和措施可能需要或可能导致未来的立法、监管措施或政策变化，需要进行业务上的改变或增加开支。

此外，对气候变化、ESG和可持续性的日益关注导致了政府调查以及公共和私人诉讼，这可能会增加我们的成本，或者以其他方式对我们的业务或运营结果产生不利影响。此外，向投资者提供关于公司治理和相关事项的信息的组织已经制定了评级程序，以评估公司对ESG事项的处理方式。这样的评级被一些投资者用来为他们的投资和投票决定提供信息。不利的ESG评级可能会导致投资者对我们的负面情绪增加，这可能会对我们的证券价格以及我们获得资金的机会和成本产生负面影响。

任何或所有这些ESG和可持续发展计划都可能导致重大的运营变化和支出，给我们造成声誉损害，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品临床供应的能力可能会受到干扰。在某些地理区域整合对我们、我们的主要供应商和我们的一般基础设施的最终影响尚不清楚，但如果发生重大地震、火灾或其他自然灾害，我们的运营和财务状况可能会受到影响。

我们未来的成功有赖于我们能否留住我们的行政人员，以及吸引、留住和激励合格的人员。

41

目录表

我们高度依赖Steven Fruchtman医学博士、总裁博士和首席执行官Mark Guerin、首席运营官兼首席财务官Mark Guerin、首席医疗官Victor Moyo医学博士和我们的其他高管。尽管我们与上述人员有雇佣协议，但这些协议是随意的，并不阻止这些人在任何时候终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去这些人中的任何一个人的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

最近的新冠肺炎大流行，或任何其他传染病的广泛爆发，可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验、药品制造和非临床活动。

我们面临与流行病和其他传染病爆发相关的风险，例如最近的新冠肺炎大流行，这可能对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验和临床试验运营。这些潜在的中断可能包括但不限于临床站点启动和患者招募方面的延迟或困难、患者撤回、计划的临床或临床前研究的推迟、研究站点资源的重新定向、研究修改、暂停或终止、远程研究程序和修改后的知情同意程序的引入、研究站点的更改、将研究产品直接交付到需要国家许可的患者家庭、研究偏离或不符合规定、医疗保健资源从临床试验的进行中转移，包括作为我们的临床试验站点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员的转移、在获得当地监管机构的批准以启动我们计划的临床试验方面的延误。延迟获得我们的候选产品或实施我们的开发计划可能需要的其他材料的供应，延迟从FDA或其他监管机构获得必要的检查，法律法规的变化，以及现场监控的更改或延迟。如上所述，我们可能需要咨询相关的审查和伦理委员会、IRBs和FDA。上述情况也可能影响我们研究数据的完整性，这可能要到我们的开发计划以后才会显现出来。健康危机的影响还可能增加对临床试验、患者监测和不良反应监管报告的需要。

​

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依靠第三方进行临床前和临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在预期的最后期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据，以及进行临床试验的临床试验站点。不能保证我们能够维持与这些第三方的关系，不能保证我们能够建立其他关系，也不能保证在我们的任何协议终止时，我们能够找到替代地点或CRO。我们依赖这些方来执行我们的临床前和临床试验，我们只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都是按照适用的协议和法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO和场地的依赖不会免除我们的监管责任。我们还依赖第三方协助我们根据良好实验室实践(GLP)和动物福利法的要求进行临床前研究。我们、我们的临床试验地点和我们的CRO必须遵守联邦法规和当前的GCP，这些是旨在保护患者权利和健康的国际标准，这些标准由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对我们在临床开发中的所有产品执行。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查员和试验地点来执行GCP。如果我们或我们的任何网站或CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们或他们也可能面临监管执法。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP要求。此外，我们的临床试验必须使用cGMP要求下生产的产品进行。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复临床前和临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。我们还可能面临责任

42

目录表

如果我们所依赖的任何第三方未能遵守法律和/或法规要求，我们将采取执法和/或监管行动。

我们的CRO和临床站点的员工不是我们的员工，除了根据我们与此类CRO和站点的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床、非临床和临床前计划中。如果CRO或站点未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的最后期限内完成，或者如果由于未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。此外，虽然我们被要求监控代表我们提供服务的第三方的活动，但不能保证我们能够检测到不符合适用法规要求或我们的研究计划和协议的活动。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

由于我们一直依赖第三方，我们履行这些职能的内部能力是有限的。外包这些职能涉及第三方可能无法达到我们的标准、可能无法及时产生结果或可能根本无法履行的风险。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。我们目前的员工数量很少，这限制了我们可用于识别和监控第三方供应商的内部资源。如果我们未来无法识别并成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们谨慎地管理与CRO和临床试验地点的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

如果我们失去了与CRO的关系，我们的药物开发努力可能会被推迟。

我们依赖第三方供应商和CRO进行与我们的药物开发工作相关的临床前研究和临床试验。更换或增加额外的CRO将涉及额外的成本，并需要管理时间和重点。如果发生未治愈的重大违约，我们的CRO有权终止与我们的协议。此外，如果我们能够合理地证明参与我们临床试验的受试者的安全需要终止协议，如果我们为了债权人的利益进行一般转让，或者如果我们被清算，我们的一些CRO有能力终止与我们的协议。我们也可能出于多种原因终止CRO。识别、鉴定和管理第三方服务提供商的绩效可能会非常困难、耗时，并会导致我们开发计划的延迟。此外，有一个自然的过渡期，当新的CRO开始工作时，新的CRO可能不会提供与原始提供者相同类型或级别的服务。如果我们与第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。

我们在大规模临床或商业规模生产我们的候选产品方面经验有限，而且没有生产设施。我们的临床试验候选产品的生产依赖第三方制造商，我们的供应链依赖第三方，如果我们与任何第三方遇到问题，我们候选产品或产品的生产可能会被推迟。

我们不拥有或运营用于生产我们的候选产品的设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们目前依赖单一来源的CMO，为我们的每一种候选产品进行有效药物成分的化学制造。为了满足我们对临床用品的预期需求，以通过监管批准和商业制造来支持我们的活动，目前与我们合作的CMO将需要增加生产规模。我们可能需要确定更多的CMO，以便为我们的候选产品继续生产。此外，监管机构通过对有效药物成分(原料药)和药品生产基地、质量控制合同实验室和分销中心进行定期检查和远程监管评估来执行cGMP。如果我们或我们的CMO未能遵守适用的cGMP，所生成的生产数据以及随后的原料药批次和药品批次

43

目录表

我们的供应链可能被认为是不可靠的。使用该候选产品的临床试验也可能被认为是不可靠的。因此，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在继续临床试验或批准我们的营销申请之前进行额外的原料药和药物产品制造和制造开发，可能要求我们进行额外的研究，我们向任何合作伙伴供应的任何此类缺陷产品可能会使我们承担相关协议下的某些义务。我们或我们的承包商也可能面临执法行动。如果我们目前使用的CMO无法规模化生产，或者我们在其他方面遇到任何问题，我们还没有获得替代供应商的资格。例如，由于贸易政策变化或供应短缺，我们的第三方制造商可能无法获得足够数量的任何必要供应。尽管存在具有必要的制造和监管专业知识和设施的替代第三方供应商，但正如我们在现有CMO方面所经历的那样，安排替代供应商的成本可能很高，而且需要大量时间。如果我们无法安排替代的第三方制造来源，或无法以商业合理的条款或及时这样做，我们可能无法完成我们候选产品的开发，或营销或分销这些产品。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品或产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖第三方的法规遵从性和质量保证，第三方由于我们无法控制的因素而违反制造协议的可能性，包括未能根据我们的规格合成和制造我们的候选产品或我们最终可能商业化的任何产品，以及第三方根据其自身的业务优先顺序终止或不续订协议的可能性。此外，FDA和其他监管机构要求我们的候选产品和我们最终可能商业化的任何产品都必须按照cGMP和类似的国外标准生产。我们的第三方制造商未能遵守cGMP或未能扩大制造流程，包括未能及时交付足够数量的候选产品，都可能导致我们的任何候选产品延迟或无法获得监管部门的批准。此外，这种失败可能成为FDA发出警告信、撤回之前授予我们的候选产品的批准或采取其他监管或法律行动的依据，包括召回或扣押候选产品的外部供应、完全或部分暂停生产、暂停正在进行的临床试验、拒绝批准待决的申请或补充申请、扣留产品、拒绝允许产品进出口、禁令或施加民事和刑事处罚。不符合适用的制造要求还可能需要代价高昂的纠正和预防措施。我们使用的制造设施还必须在批准前检查中获得FDA的批准。如果这些设施不能通过这些检查，FDA将不会批准我们的上市申请。这些制造设施将进一步接受持续的监管监督和检查，因此，它们必须继续花费时间和资源来保持监管合规。

与我们的知识产权有关的风险

我们可能会被要求支付巨额费用来完善我们的知识产权，而我们的知识产权可能不足以保护我们的竞争地位。如果我们不能保护我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到损害。

我们依靠我们的能力来保护我们的专有技术。我们依赖商业秘密、专利、版权和商标法，以及与员工和第三方达成的保密、许可和其他协议，所有这些只提供有限的保护。我们的商业成功在很大程度上将取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并保持对我们专有技术和产品的专利保护。在我们根据许可协议有权这样做的地方，我们寻求通过在美国和海外提交与我们的业务重要的新技术和产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值，包括那些由第三方授权给我们的专利权，都是高度不确定的。

我们为保护我们的专有权利而采取的步骤可能不足以防止我们的专有信息被挪用或侵犯我们的知识产权，无论是在美国国内还是国外。这个

44

目录表

根据我们目前颁发的任何专利已经授予的权利和根据未来颁发的专利可能授予的权利可能无法为我们提供我们正在寻求的专有保护或竞争优势。如果我们无法为我们的技术和产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够充分，我们的竞争对手可能会开发和商业化类似或优于我们的技术和产品，我们成功将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到不利影响。

关于专利权，我们不知道我们的任何许可化合物的任何未决专利申请是否会导致颁发保护我们的技术或产品的专利，或者我们颁发的任何专利是否会有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和产品商业化。我们的待决申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并直到此类申请的专利颁发。此外，审查过程可能要求我们或我们的许可方缩小我们未决专利申请的索赔范围，这可能会限制如果这些申请发布可能获得的专利保护范围。由于专利的颁发并不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的确凿证据，我们拥有或从第三方获得许可的已颁发的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致专利保护的丧失、此类专利的权利要求缩小或此类专利的无效或不可执行性，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的技术和产品的专利保护期限。防止未经授权使用我们的专利技术、商标和其他知识产权是昂贵、困难的，在某些情况下可能是不可能的。在某些情况下，可能很难或不可能发现第三方对我们知识产权的侵犯或挪用，即使是与已发布的专利主张有关的侵权行为也是如此，而要证明任何此类侵权行为可能更加困难。

即使授予了涵盖有商业价值的化合物的专利，我们也可能决定允许此类专利失效，或者如果获得许可，将专利返还给许可人。这样做的效果是不确定的。在将已授予的专利返还给许可方的情况下，我们可能会遇到这样的情况：我们未来需要这些专利，但无法以商业上合理的条款或根本不能获得此类专利的新许可。许可人可以将返还的专利授权给竞争对手，然后竞争对手可能会对我们强制执行专利。2023年第一季度，我们将天普大学授权的部分专利返还给天普。这样做的长期经济影响是不确定的。

我们可能会卷入保护或执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，未来可能有必要提起诉讼，以强制或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密，或确定我们自己的知识产权或其他人的专有权利的有效性和范围。这可能既昂贵又耗时。我们现有和潜在的许多竞争对手都有能力投入比我们更多的资源来捍卫他们的知识产权。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权。诉讼可能导致巨额费用和管理资源的转移。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或授权给我们的专利无效或不可强制执行，或者法院可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力，以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。我们可能会成为未来关于我们的产品和技术的知识产权的对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括干扰或派生诉讼

45

目录表

在USPTO之前。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发我们的产品和技术并将其商业化。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，在任何此类诉讼或诉讼中，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业秘密，都可能对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

我们的许多员工，包括我们的高级管理人员，以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些员工，包括我们的每一位高级管理层成员，都签署了与以前的雇佣有关的所有权、保密和竞业禁止协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即我们或这些员工使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。

与我们普通股和普通股认股权证所有权相关的风险

我们可能不符合纳斯达克持续上市的要求。如果我们无法遵守纳斯达克资本市场继续上市的要求，我们的普通股可能会被摘牌，这可能会影响我们普通股的市场价格和流动性，并降低我们的融资能力。

​

我们需要通过某些定性和财务测试，以保持我们的证券在纳斯达克资本市场(纳斯达克)上市。截至2024年3月25日，我们不符合纳斯达克持续上市有关最低投标价格的要求。​

​

2023年9月25日，我们收到纳斯达克的一封信，信中指出我们未能遵守纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条的最低买入价要求，该规则要求在纳斯达克上市的公司保持最低收盘价至少为每股1美元。​

​

根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，我们有180个历日的宽限期，即至2024年3月25日，以达到继续上市标准，从而重新获得合规。如果公司的普通股在180个日历日的宽限期内连续10个工作日的最低收盘价至少为每股1.00美元，则将达到继续上市的标准。​

​

到2024年3月25日，我们没有重新遵守最低投标价格要求。于2024年3月27日，我们收到纳斯达克的函件，批准本公司第二个180个历日期间，以重新遵守纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，或至2024年9月23日。他们决定授予第二个合规期是基于我们满足了公开持有的股票市值继续上市的要求和纳斯达克资本市场的所有其他初始上市标准(最低投标价格要求除外)，以及我们通知纳斯达克它打算在第二个合规期内通过进行反向股票拆分来解决最低投标价格不足的问题。

​

如果我们在2024年9月25日之前没有重新获得合规，纳斯达克将发出公司普通股将被摘牌的通知。届时，我们可能会就纳斯达克工作人员的决定向纳斯达克听证会小组提出上诉。​

​

我们打算监测公司普通股的收盘价，并继续考虑我们的可选方案，以解决不符合最低投标价格要求的问题。

46

目录表

​

我们不能保证我们将能够重新遵守最低投标价格要求，或者将以其他方式遵守纳斯达克的其他上市标准。

​

如果我们无法继续遵守纳斯达克的持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌，从而使买卖我们的证券和获得准确报价变得更加困难，我们证券的价格可能会大幅下跌。退市也可能削弱我们筹集资金的能力。

​

我们的股价和股票的流动性可能会波动，给我们的股东造成重大损失。

我们普通股的交易价格波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。此外，股票市场，特别是制药和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。这些风险中的任何一种或其他广泛风险中的任何一种都可能对我们普通股的市场价格产生重大和实质性的不利影响。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

我们的宪章文件和特拉华州法律中的一些条款可能具有反收购效果，可能会阻止其他公司收购我们，即使收购对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们第十次修订和重新注册的公司证书，或公司注册证书，以及修订和重新修订的章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益，或罢免我们目前的管理层。这些条款包括：

47

目录表

这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。因为我们是在特拉华州注册成立的，所以我们受特拉华州一般公司法第2203节的条款管辖，该条款可能会阻止、推迟或阻止某人收购我们或与我们合并，无论这是否符合我们的股东的意愿或对我们有利。根据特拉华州的法律，公司一般不能与任何持有15%或更多股本的股东进行商业合并，除非持有者持有股票三年或董事会批准了交易等。我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

项目1B.项目2.未解决的员工意见

没有。

项目1C. 网络安全

风险管理和战略

我们监控我们的信息系统是否存在潜在的网络安全问题，并评估来自网络安全威胁的风险，将其作为我们整体业务风险的一个要素。为了保护我们的信息系统免受网络安全威胁，我们使用支持保护、检测和响应/缓解能力的各种安全工具。我们还定期提醒员工注意新的重大网络安全问题。

我们的临床开发活动以及基于云的文档和通信严重依赖第三方服务提供商。供应商或其他第三方服务提供商的网络安全事件可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大和不利的影响。第三方供应商的网络安全风险和程序由我们的质量保证和监管部门在我们的资格预审过程和随后的定期审查过程中进行评估。

我们不专门利用评估员、顾问、审计员或其他第三方来评估或增强我们的网络安全计划。作为我们萨班斯-奥克斯利法案审查和测试的一部分，我们每年都会由第三方专家审查我们的信息技术风险、控制程序和程序。

董事会治理和管理

我们的董事会对风险管理负有监督责任，它直接管理风险，并在其委员会(主要是审计委员会)的协助下进行管理。全年，董事会及其委员会与管理层接触，讨论包括网络安全在内的广泛企业风险。

审计委员会通过监督管理层为监测和缓解网络安全威胁和风险而采取的步骤来协助董事会。审计委员会每年都会收到管理层关于我们的网络安全战略和计划的报告。重大变化每季度向审计委员会报告。被管理层认定为重大的网络安全事件将立即向审计委员会报告。

我们对网络安全采取基于风险的方法，并实施了旨在应对网络安全威胁和风险的网络安全程序。董事信息技术人员拥有15年的专业经验和教育，并拥有网络安全方面的认证，领导公司的网络安全计划，负责评估和管理网络安全风险。董事-信息技术审查网络安全风险，并向首席执行官、首席运营官/首席财务官和高级董事-财务报告报告网络安全事件。

48

目录表

到目前为止，我们不知道有任何网络安全事件对我们的业务或运营产生了或合理地可能产生实质性影响；然而，由于攻击技术的频繁变化，以及攻击的数量和复杂性的增加，我们有可能受到不利影响。这种影响可能导致声誉、竞争、运营或其他业务损害，以及财务成本和监管行动。见“第I部分--第1A项。风险因素“，以进一步讨论这些风险。

​

项目2.修订。特性

我们的公司总部位于宾夕法尼亚州纽敦，我们在那里租赁短期灵活的办公空间。我们相信日后如有需要，可按商业上合理的条款，提供合适的额外或另类用地。

项目3.修订。法律程序

我们不是任何法律程序的一方，我们也不知道政府当局正在考虑进行任何此类程序。

项目4.修订。煤矿安全信息披露

不适用。

​

49

目录表

第II部

项目5.修订。注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，代码是ONTX。

股东

截至2024年2月29日，我们的普通股约有96名登记持有者。这并不反映通过经纪公司以“街道”或被提名者的名义持有普通股的受益股东。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关根据本公司股权补偿计划获授权发行的证券的资料载于本年报第三部分第(11)项。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。

项目6. 已保留

项目7.修订。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析

您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的综合财务报表和本年度报告中其他部分包含的相关附注和其他财务信息。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们业务和相关融资的计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。您应审阅本年度报告的“风险因素”一节，讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素.

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为癌症患者发现和开发新产品。我们拥有专有的分子靶向药物，旨在破坏对癌细胞增殖至关重要的特定细胞途径。我们相信，我们正在开发的候选产品有潜力对各种未得到满足的医疗需求的癌症有效。我们有以下两个临床阶段的计划：(1)Narazaciclib(On 123300)，一种用于实体肿瘤和血液恶性肿瘤的多靶点激酶抑制剂，作为单一药物或与其他抗癌疗法联合使用；(2)Rigosertib单独或联合应用于各种癌症的治疗。我们目前正在评估潜在的化合物，以获得许可机会。

我们于1998年12月在特拉华州注册成立，并于1999年1月开始运营。到目前为止，我们的业务包括我们的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、从研究机构获得技术许可、确定潜在的候选产品、开发候选产品和建立战略联盟，以及对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验。

50

目录表

自开始运营以来，我们已将相当大一部分资源用于开发我们的临床阶段候选产品，特别是那拉西利和瑞格色布。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的三个年度内，我们分别产生了1,140万美元和1,140万美元的研发费用。我们预计，随着我们继续推进Narazaciclib和我们的其他计划，我们的运营费用中有很大一部分将继续与研究和开发有关。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的三个年度，我们的净亏损分别为1890万美元和1900万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为482.6美元。我们预计在可预见的未来，随着我们继续开发和临床试验，并寻求监管机构对我们的候选产品进行批准，即使可能达到我们许可和合作协议下的里程碑，我们也会产生巨额费用和运营亏损。

截至2023年12月31日，我们拥有20.8美元。百万美元的现金和现金等价物。我们相信，我们的现金和现金等价物将足以为我们持续进行的试验和运营提供资金，直至2024年第三季度；然而，根据目前的预测，截至本年度报告10-K表格的日期，我们没有足够的现金和现金等价物来支持我们的运营至少在财务报表发布之日起12个月内。因此，我们是否有能力在这些财务报表发布之日起一年内继续经营下去，存在很大的疑问。

财务概述

收入

在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的五年内，我们的收入完全来自根据我们与SymBio的合作安排进行的活动。

我们没有从商业产品销售中获得任何收入。将来，如果我们目前正在开发的任何候选产品被批准在美国或我们保留商业化权利的其他地区进行商业销售，我们可能会从产品销售中获得收入，或者，我们也可以选择选择一个合作伙伴来将我们的候选产品在这些市场进行商业化。

我们确认2011年根据SymBio合作协议收到的750万美元预付款是截至2037年12月的直线收入，反映了我们对何时完成协议下义务的估计。在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的三个年度，根据SymBio合作协议，我们分别确认收入为226,000美元和226,000美元。此外，我们确认截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的三个年度与供应协议相关的收入分别为0美元和0美元。

运营费用

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的三个年度的运营费用：

​

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政人员和其他行政人员的薪金和相关费用，包括基于股票的薪酬和旅费。其他一般和行政费用包括与设施相关的费用、通信费用、保险、董事会费用以及法律、专利审查、咨询和会计服务的专业费用。

我们预计，我们的一般和管理费用在短期内将保持一致，但随着我们产品的持续研发和潜在的商业化，未来将会增加

51

目录表

候选人。这些增加可能包括增加的保险费、与雇用更多人员有关的费用和向外部咨询人支付的其他费用。此外，如果我们认为候选产品有可能获得监管部门的批准，我们预计，由于我们为商业运营做准备，尤其是与我们候选产品的销售和营销有关的准备工作，工资和费用将会增加。

研究和开发费用

我们的研发费用主要包括为开发我们的候选产品而产生的成本，其中包括：

研究和开发成本在发生时计入费用。如果我们确定未来没有其他用途，我们支付的与许可内产品和技术相关的许可费和里程碑付款将被计入费用。我们使用患者登记、临床站点激活或供应商提供给我们的信息等数据，根据完成特定任务的进度评估，记录某些开发活动(如临床试验)的成本。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。

我们的研发费用与那拉西利、口服rigosertib、我们正在研发的其他候选药物以及可能获得许可的产品有关。我们目前没有使用正式的时间分配系统来逐个项目地记录费用，因为我们是按职能部门组织和记录费用的，我们的员工可能会将时间分配给多个开发项目。因此，我们不会将费用分配给单个项目或候选产品，尽管我们确实会按功能领域和化合物分配部分研发费用。

很难确定我们目前或未来候选产品的临床前计划和临床试验的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括未来临床和临床前研究的不确定性、临床试验注册率的不确定性以及重大和不断变化的政府法规。此外，每种候选产品的成功概率将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。我们将根据每个候选产品在科学和临床上的成功、对每个候选产品的商业潜力和我们的可用资金的评估，来决定要实施哪些项目以及为每个项目提供多少资金。

其他收入，净额

其他收入，净额主要由现金和现金等值余额产生的利息收入以及汇兑损益组成。

52

目录表

关键会计政策和估算

管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。编制这些财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们合并财务报表中报告的资产、负债、收入和费用以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值大不相同。

吾等相信下列会计政策在应用上可能较我们的其他会计政策涉及更高程度的判断及复杂性，并代表编制本公司综合财务报表时所使用的最关键判断及估计。我们的重要会计政策载于财务报表附注2。

临床试验

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用。我们的临床试验应计过程旨在计入我们根据与供应商、顾问和CRO的合同以及与进行临床试验相关的临床现场协议所承担的义务而产生的费用。这些合同的财务条款需要进行谈判，不同的合同会有所不同，可能会导致支付流量与根据此类合同向我们提供材料或服务的期限不匹配。我们的目标是通过将适当的费用与提供服务和付出努力的时间相匹配，在我们的综合财务报表中反映适当的临床试验费用。我们根据试验的进展情况和试验各方面的时间安排来核算这些费用。我们通过财务模型确定应计估计数，这些模型考虑到与适用人员和外部服务提供商就试验的进展或完成情况或完成的服务进行讨论。在临床试验过程中，如果实际结果与我们的估计不同，我们会调整临床费用确认。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们的临床试验应计和预付资产在一定程度上取决于从CRO和其他第三方供应商收到的及时和准确的报告。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们报告的任何特定时期的金额过高或过低。

基于股票的薪酬

我们使用期权定价模型来估计公允价值，对员工和非员工进行基于股票的支付。因此，基于股票的薪酬支出是根据授予日奖励的估计公允价值扣除没收后计算的。对于最终预期在接受者提供所需服务期间授予的部分，使用直线单一期权方法确认补偿费用。

我们将基于股票的薪酬费用记录为研究和开发费用或一般和行政费用的组成部分，具体取决于受购人履行的职能。在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的三个年度，我们分配的股票薪酬如下：

53

目录表

​

公允价值估计

我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计员工和非员工股票奖励的公允价值。布莱克-斯科尔斯模型需要输入高度复杂和主观的假设，包括(A)预期股价波动率，(B)预期奖励期限的计算，(C)无风险利率和(D)预期股息。预期波动率是基于该公司普通股的历史波动率。我们使用“简化”方法估计员工股票期权的预期寿命，即预期寿命等于期权的归属期限和原始合同期限的算术平均值。期权预期期限内的无风险利率以期权授予期间有效的美国国债收益率曲线为基础。我们从来没有支付过，也不指望在可预见的未来支付红利。

经营成果

截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比较

​

收入

2023年的收入与2022年一致，这是由于确认了我们与SymBio合作的递延收入。

一般和行政费用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用增加了60万美元，增幅为7.7%，从截至2022年12月31日的840万美元增加到910万美元。这一增长主要是由于2023年期间投资者关系、委托书征集和与股东大会相关的费用增加了60万美元，专业和咨询费增加了30万美元，2023年基于股票的薪酬成本增加了20万美元。2023年期间，由于奖金应计和员工人数减少，保险和其他费用减少30万美元，以及与人员相关的费用减少10万美元，部分抵消了这些增加。

我们的一般及行政开支详情如下：

​

54

目录表

研发费用

2023年的研发支出与2022年持平，为1140万美元。咨询费增加了30万美元，但被临床前和临床开发减少10万美元以及制造和配方成本减少10万美元所抵消。

我们的研究和开发费用详情如下：

​

其他收入，净额

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度其他收入净额增加了70万美元，这主要是由于2023年期间利息收入增加了70万美元，但2023年期间增加的4.9万美元的外汇汇兑损失部分抵消了这一增长。

流动性与资本资源

自成立以来，我们的运营出现了净亏损和负现金流。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们分别净亏损1,890万美元和1,900万美元。在截至2023年和2022年12月31日的年度内，我们的经营活动分别使用了1790万美元和1630万美元的现金净额。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为482.6美元，营运资本为1,340万美元，现金和现金等价物为2,080万美元。我们相信，我们的现金和现金等价物将足以为我们持续进行的试验和2024年第三季度的业务运营提供资金；然而，根据目前的预测，截至本年度报告10-K表格的日期，我们没有足够的现金和现金等价物来支持我们的运营至少在财务报表发布之日起12个月内。这些条件使人对我们是否有能力在财务报表发布之日后的一年内继续经营下去产生很大的怀疑。由于估计过程中涉及的固有不确定性以及与生物技术产品的研究、开发和商业化相关的风险，我们可能基于可能被证明是错误的假设来进行此估计，并且我们的运营计划可能会因许多目前未知的因素而改变。

我们将需要大量的额外资金来资助我们正在进行的临床试验和运营，并继续执行我们的战略。为了缓解人们对我们能否继续经营下去的极大怀疑，我们计划探索各种稀释和非稀释资金来源，包括股权融资、战略联盟、业务发展和/或合并，以及其他来源。公司未来的成功取决于我们获得额外资金的能力。然而，我们不能保证我们会以我们可以接受的条件，成功地获得足够的资金，或者根本不能。如果在需要时不能以可接受的条件获得足够的资本，将对我们的业务、经营结果和财务状况产生实质性的不利影响。因此，我们得出的结论是，在这些财务报表发布后的一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大的疑问。

所附财务报表乃按持续经营基准编制，该等财务报表考虑在正常业务过程中变现资产及清偿负债，并不包括与可收回及记录资产金额分类有关的任何调整，或在我们无法持续经营时可能需要的负债金额及分类的任何调整。

55

目录表

现金流

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度现金流：

​

用于经营活动的现金净额

截至2023年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为1790万美元，主要包括1890万美元的净亏损，其中包括130万美元的非现金股票薪酬和折旧费用。营业资产和负债的变化导致现金净减少30万美元。经营资产和负债的重大变化包括与我们与临床和制造供应商的协议相关的预付资产和其他流动资产增加了130万美元，但由于临床试验和其他应计项目的时间安排以及供应商发票的收付，应付账款和应计负债增加了120万美元，部分抵消了这一增长。由于确认了我们与SymBio合作协议下的预付款中的未摊销部分，递延收入减少了20万美元。

截至2022年12月31日的年度，经营活动中使用的现金净额为1,630万美元，主要包括1,900万美元的净亏损，包括120万美元的非现金股票薪酬和折旧费用。营业资产和负债的变化导致现金净增加150万美元。经营资产和负债的重大变化包括，由于临床试验和其他应计项目的时间安排以及供应商发票的收付，应付账款和应计负债增加190万美元，预付费用和其他流动资产增加20万美元。由于确认了我们与SymBio合作协议下的预付款中的未摊销部分，递延收入减少了20万美元。

用于投资活动的现金净额

2023年期间，用于投资活动的与信息技术资产购买有关的现金净额为14 000美元。2022年期间没有用于投资活动的现金净额。

融资活动提供的现金净额

在2023年或2022年期间，筹资活动没有使用或提供现金净额。

材料现金需求

我们自成立以来一直没有实现盈利，预计在可预见的未来将继续出现净亏损。我们预计2024年的净现金支出将高于2023年，这是由于那拉西利的临床试验以及我们临床和监管部门员工人数的增加。我们还预计潜在许可内的成本会增加，具体时间将取决于任何潜在许可内许可的时间。我们在正常业务过程中与第三方合同组织就临床试验、临床前研究、制造和其他运营目的的服务和产品签订合同。这些合同一般规定在通知后一段时间后终止，因此我们认为，目前我们在这些协议下的不可撤销义务并不重要。我们相信，我们的现金和现金等价物将足以资助我们持续到2024年第三季度的试验和运营；然而，根据目前的预测，截至本年度报告Form 10-K的日期，我们没有足够的现金和现金等价物来支持我们的运营至少12个月

56

目录表

自财务报表发布之日起计。这些条件使人对我们是否有能力在财务报表发布之日后的一年内继续经营下去产生很大的怀疑。

我们正在探索各种资金来源，以继续开发那拉西利和任何潜在的授权内化合物，以及我们正在进行的业务。我们预计在可预见的未来，随着我们继续开发和临床试验，并寻求监管机构对我们的候选产品进行批准，即使可能达到我们许可和合作协议下的里程碑，我们也会产生巨额费用和运营亏损。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生巨额保密协议准备和商业化费用。我们目前没有一个销售、营销和分销药品的组织。我们可以依靠与战略或合作伙伴的许可和共同推广协议，将我们的产品在美国和其他地区商业化。如果我们选择建立一个商业基础设施来支持我们的任何候选产品在美国获得监管批准的营销，这样的商业基础设施预计将包括一支有针对性的肿瘤学销售队伍，由销售管理、内部销售支持、内部营销小组和分销支持提供支持。要在内部开发适当的商业基础设施，我们必须投入财务和管理资源，其中一些资源必须在确定上市批准之前部署。此外，作为一家上市公司，我们已经并预计将继续产生与运营相关的额外成本。

请参阅“风险因素”，了解与我们的大量资本要求相关的其他风险。

细分市场报告

我们在一个领域查看我们的运营和管理我们的业务，这就是肿瘤治疗的识别和发展。

近期会计公告

2016年6月，财务会计准则委员会（FASB）发布了关于金融工具信用损失会计处理的新指南。该指南于2019年11月修订。新指引引入预期亏损模型以估计信贷亏损，取代已发生亏损模型。新指引亦改变可供出售债务证券之减值模式，要求使用拨备记录估计信贷亏损（及其后收回）。该指引适用于2022年12月15日之后开始的财政年度以及这些年度内的中期期间，适用于被视为规模较小的报告公司，并允许提前采用。我们采纳了该指引，于2023年1月1日生效。该指引对我们的综合财务报表并无重大影响。

项目7A. 关于市场风险的定量和定性披露

作为一家规模较小的报告公司，本公司无需提供本项目所要求的其他信息。

项目8. 财务报表和补充数据

本项目所要求的财务报表和补充资料列于本年度报告第15项 - “展品和财务报表附表”。

项目9.修订。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

没有。

57

目录表

项目9A.决议草案控制和程序

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在总裁、首席执行官(首席执行官)和首席财务官(首席财务官)的参与下，评估了截至2023年12月31日我们的披露控制和程序(如交易法第13a-15(E)和15d-15(E)条所定义)的有效性。根据这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，披露控制和程序是有效的。

财务报告的内部控制

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。管理层评估了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会在2013年发布的内部控制 - 综合框架中提出的标准。根据评估，管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制有效，可为财务报告的可靠性和根据公认会计准则编制财务报表提供合理保证。

本年度报告不包括我们的注册会计师事务所关于财务报告内部控制的证明报告。根据向非加速申请者或符合《1933年证券法》第2(A)节或经《就业法案》修订的《证券法》所界定的“新兴成长型公司”的发行人提供的豁免，管理层的报告不受我们注册会计师事务所的认证。

财务报告内部控制的变化

截至2023年12月31日止财政季度，我们对财务报告的内部控制并无重大影响或合理可能对我们对财务报告的内部控制产生重大影响的变化。

站点M 9B.   OTHER信息

退市通知或不符合持续上市规则或标准的通知；转让上市。

2023年9月25日，本公司收到纳斯达克资本市场(以下简称“纳斯达克”)的函件，指出本公司未能遵守纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条的最低投标价格要求。纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条要求，在纳斯达克上市的公司必须维持每股至少1美元的最低收盘价。

根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，本公司有180个历日的宽限期，即至2024年3月25日，以达到继续上市标准而重新获得合规。如果公司普通股在180个日历日的宽限期内连续十个工作日的最低收盘价至少为每股1.00美元，则将达到继续上市的标准。

到2024年3月25日，该公司没有重新遵守最低投标价格要求。于2024年3月27日，本公司收到纳斯达克的函件，批准本公司根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条第二个180个历日期间，或至2024年9月23日。彼等决定授予第二遵从期的依据是本公司符合公开持有股份市值持续上市的要求及纳斯达克资本市场的所有其他初始上市标准(最低投标价格要求除外)，并已通知纳斯达克其有意于第二遵从期内通过进行股票反向拆分来解决最低投标价格不足的问题。

58

目录表

如果公司在2024年9月25日之前仍未恢复合规，纳斯达克将发布公司普通股将被摘牌的通知。届时，公司可就纳斯达克员工的决定向纳斯达克听证会小组提出上诉。

本公司打算监测本公司普通股的收盘价，并继续考虑其可供选择的方案，以解决不符合最低投标价格要求的问题。

不能保证本公司将能够重新遵守最低投标价要求，或将以其他方式遵守纳斯达克的其他上市标准。

项目9C.项目3 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

不适用。

​

59

目录表

第三部分

第10项。董事、行政人员和公司治理

有关这一项目的信息将在2024年股东年会的委托书(委托书)中以“董事选举”、“执行人员”、“第16(A)节(A)实益所有权报告合规性”、“道德守则”和“公司治理”的标题列出，并通过引用并入本文。

第11项。高管薪酬

有关这一项目的信息将在委托书“高管薪酬”和“董事薪酬”标题下陈述，并通过引用并入本文。

第12项。某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项

关于这一项目的信息将在委托书“某些受益所有者和管理层的担保所有权”和“高管薪酬”标题下陈述，并通过引用并入本文。

第13项。某些关系和相关交易，以及董事的独立性

有关此项目的资料将载于委托书“若干关系及关联方交易”及“企业管治”标题下，并以引用方式纳入本报告。

第14项。主要会计费用及服务

有关此项目的信息将载于“批准选择独立注册会计师事务所”标题下的委托书中，并以引用的方式纳入本协议。

​

60

目录表

第四部分

项目15. 展品和财务报表附表

项目16. 表格10-K摘要

有关此项目的信息是不需要的，并已在公司的选择中省略。

展品索引

61

目录表

62

目录表

63

目录表

64

目录表

​

# 随附。

​

## 随附。

​

65

目录表

签名

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。

根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由下列人员以登记人的身份在下列日期签署：

​

​

​

​

66

目录表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

合并财务报表索引

​

​

​

​

​

F-1

目录表

独立注册会计师事务所报告

致Onconova Therapeutics，Inc.的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了随附的Onconova治疗公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表、截至2023年12月31日的两年中每一年的相关综合经营报表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

公司作为一家持续经营企业继续经营的能力

随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如综合财务报表附注1所述，本公司因经营而蒙受经常性亏损，并表示对本公司作为持续经营企业的持续经营能力存有重大疑虑。附注1还说明了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

F-2

目录表

​

/s/ 安永律师事务所

自2013年以来，我们一直担任本公司的审计师。

费城，宾夕法尼亚州

2024年4月1日

​

​

F-3

目录表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

合并资产负债表

​

见合并财务报表附注。

​

F-4

目录表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

合并业务报表

​

见合并财务报表附注。

​

F-5

目录表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

合并全面损失表

​

见合并财务报表附注。

​

F-6

目录表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

股东权益合并报表