美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

委托文档号001-38959

BridgeBio制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 391-9740

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每一份交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第726(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是☒

根据注册人的普通股2023年6月30日在纳斯达克全球精选市场的收盘价计算，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为$2,075.1百万美元。每位主管人员、董事以及其他可能被视为注册人关联公司的人士持有的注册人普通股股票不包括在本计算范围内。为此目的确定附属公司地位不一定是为其他目的而确定。

在2024年2月15日，有 175,831,536注册人已发行和已发行的普通股。

以引用方式并入的文件

BRIDGEBIO制药公司

2023年Form 10-K年度报告

目录表

在这份Form 10-K年度报告中，除非另有说明或上下文要求，否则所提及的“BridgeBio”、“公司”、“我们”、“我们”或类似的名称是指BridgeBio Pharma，Inc.及其合并的子公司。

关于前瞻性陈述的特别说明

这份Form 10-K年度报告包含符合修订后的1933年证券法第27A节和修订后的1934年证券交易法第21E节的前瞻性陈述。此类前瞻性陈述涉及重大风险、不确定因素和假设。本年度报告中除有关历史事实的表述外，本年度报告中的所有表述，包括但不限于有关我们的战略、未来运营、未来运营费用、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、意图、预期、目标和目的的表述，都可能是前瞻性表述。“预期”、“大约”、“相信”、“可能”、“设计”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“追求”、“寻求”、“应该”、“意志”，“将”和类似的表述(包括其否定)旨在识别前瞻性陈述，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。本报告中的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

我们可能无法实际实现我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图、期望或目标，而我们前瞻性陈述背后的假设可能被证明是不正确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。因此，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内实现我们的目标和计划的陈述或保证，或者根本不能。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图、期望和目标大不相同。我们认为可能导致实际结果或事件与前瞻性表述大不相同的重要因素包括但不限于在第I部分“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”第I部分第1A项“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”中“风险因素”项下所列的那些因素，以及本10-K年度报告中其他部分列出的前瞻性表述。

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论可以在下面的“风险因素”标题下找到，在就我们的普通股做出投资决定之前，应仔细考虑本年度报告Form 10-K以及我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息。

部分 I

第1项。生意场

概述

Bridgebio Pharma，Inc.是一家商业阶段的生物制药公司，旨在发现，创造，测试和提供变革性药物，以治疗患有具有明确遗传驱动因素的遗传疾病和癌症的患者。BridgeBio的开发项目管道从早期科学到先进的临床试验。BridgeBio成立于2015年，其经验丰富的药物发现者，开发者和创新者团队致力于应用遗传医学的进步，以尽快帮助患者。自成立以来，BridgeBio已经创建了17个研究性新药申请（IND），并有两个产品获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准。我们在不同发展阶段的20多种疾病状态中开展工作。我们的几个项目针对的是我们认为有潜力的候选产品，如果获得批准，目标市场机会的一部分至少是10亿美元的年销售额。

我们专注于遗传性疾病，因为它们存在于高度未满足的患者需求和易处理的生物学的交叉点。我们的方法是将学术实验室和领先医疗机构的研究成果转化为我们希望最终能够惠及患者的产品。我们能够通过科学进步的汇合来实现这一机会，包括：㈠随着更具成本效益的基因组和外显子组测序的出现，确定疾病的遗传基础; ㈡分子生物学的进展; ㈢纵向数据和回顾性研究的发展和成熟，使基因与疾病联系起来。我们相信，这种早期阶段的创新是新药开发的最大实际来源之一。

我们相信，我们已开发出一个世界级的产品平台，支持本公司的持续增长和我们的产品线的进步。

我们的后期管道

我们的后期管道已经为acoramidis提供了积极的第三阶段结果，新药申请（NDA）已被FDA接受审查，FDA审查此类NDA的截止日期或处方药用户费用法案（PDUFA）日期为2024年11月29日。该管道预计将在未来两年内在10亿美元或更多的潜在市场中提供三个额外项目的第三阶段结果（用于软骨发育不全的低剂量infigratinib，用于ADH 1的encaleret和用于LGMD 2 I/R9的BBP-418）。下表总结了我们后期开发管道中的候选产品、其估计患者人群、其治疗方式及其开发状态：

1可治疗人群

2承运商

我们强大的后期流水线得到了我们富有成效的早期研究引擎的支持，自我们成立以来，该引擎已经产生了17个IND。

以下部分是我们认为最有潜力为公司带来显著近期价值的计划的精选，原因包括这些计划的发展阶段、加速发展道路的潜在可用性、未满足的医疗需求程度以及适用目标适应症中的潜在市场规模。

Acoramidis(Eidos)：TTR型淀粉样变性

摘要

我们正在开发Acoramidis，也被称为AG10，这是一种下一代口服小分子几乎完全的TTR稳定剂，用于治疗TTR淀粉样变性，或ATTR。根据比较的非临床研究结果，我们认为阿可拉米有可能比第一代部分稳定剂显示出更大的效力。

2023年7月17日，该公司宣布了阿科拉米治疗甲状腺激素淀粉样心肌病(ATTR-CM)患者的3期ATTRIBUTE-CM临床试验的阳性数据。主要终点(包括全因死亡率和心血管相关住院频率的分层分析)满足(Win Ratio为1.8)，具有高度统计学意义的p值(p

2023年12月5日，该公司宣布，它已向FDA提交了用于治疗阿托拉米的阿可拉米的NDA。2024年2月5日，该公司宣布，FDA已接受用于治疗ATTR-CM的阿可拉米的NDA，PDUFA日期为2024年11月29日，营销授权申请(MAA)已被欧洲药品管理局(EMA)接受。

市场机遇

我们相信，在可预见的未来，随着疾病意识的提高和非侵入性诊断技术的广泛采用，确诊患者的人口将会增加，ATTR治疗干预措施的总市场将继续增长，全球可开发的市场总额可能高达150亿美元。据估计，美国确诊的ATTR-CM患者数量已从2019年的不到5,000人增长到2021年的30,000多人。因此，如果阿可拉米获得批准，我们认为可能会有相当数量的新诊断患者以前没有接受过疾病修正疗法的治疗，而可以用阿可拉米治疗。如果获得批准，我们相信阿科拉米也将成为目前治疗方法管理不善的患者的重要治疗选择。如果获得批准，我们相信阿科拉米可能会有很大的商业潜力。此外，我们相信，如果阿科拉米获得批准，它有可能成为治疗ATTR-CM的最佳稳定剂。

疾病概述

ATTR是一种由TTR四聚体不稳定导致进行性淀粉样蛋白沉积所致的疾病。TTR是一种以四聚体形式自然存在的蛋白质，由四个相同的亚基或单体组成，具有多种生理作用，包括运输必需的激素和维生素。在attr中，由于ttr基因突变或作为自然衰老过程的一部分，ttr四聚体变得不稳定。不稳定的TTR解离成单体，自我聚集，并组装成纤维，主要沉积在心脏和神经系统，推动疾病的病理生理学。

心肌病ATTR通常根据其基因类型分为野生型ATTR型心肌病(ATTRv-CM)和变异型ATTRv-CM(ATTRv-CM)。这两种疾病都是进行性和致命性的。ATTRUT-CM和ATTRv-CM患者通常在晚年(50岁以上)出现症状，如果不治疗，从确诊开始的中位预期寿命为2至5年。这两种疾病的发展都可能导致严重的残疾，影响生产力和生活质量，并由于与患者需要支持性护理相关的成本而造成重大经济负担。随着病情的发展，ATTRUT-CM和ATTRV-CM患者可能会反复住院和重复干预。

据估计，世界范围内ATTRUT-CM和ATTRV-CM的流行率分别大于40万和4万。我们认为，今天心肌病的ATTR被严重低估了。例如，最近的文献表明，在被诊断为心力衰竭但射血分数保留的患者中，有10%至13%的患者可能有未诊断的ATTR-CM。射血分数节段保留的心力衰竭患者约占美国心力衰竭患者估计人数(600万至700万人)的一半。随着疾病修正疗法的日益普及，人们对疾病的认识也在不断提高。

我们相信，由于向准确可靠的非侵入性诊断成像技术的转变，确诊的ATTR-CM患者的人数也在迅速增长。从历史上看，需要进行心脏活检才能做出ATTR-CM的诊断。然而，最近有研究表明，与单光子发射计算机断层扫描(SPECT)相结合的氚标记放射性示踪剂闪烁成像是一种高精度、非侵入性和成本效益高的ATTR-CM诊断方法。我们认为，疾病意识的提高和这种非侵入性诊断成像技术的可获得性都有助于更早地诊断ATTR-CM患者，并识别以前被误诊的患者。

设计规范

Acoramidis是一种临床阶段的口服小分子TTR稳定剂，正在开发中，用于从源头上治疗ATR。我们设计的acoramidis符合两个主要标准--保存循环中的天然TTR，并通过最大限度地减少有毒TTR单体的形成来减少淀粉样蛋白的沉积。

TTR是一种在整个进化过程中高度保守的蛋白质，在需要持续代谢能量消耗的血浆中含量丰富，需要较快的周转。因此，我们寻求实现TTR四聚体的最大稳定，而不是消除。

Acoramidis已在临床前研究和临床试验中被证明可以防止四聚体TTR解离为单体，并在临床前研究中被证明可以降低淀粉样纤维形成的速度。此外，它已被证明导致四聚体TTR四聚体循环水平增加。Acoramidis被设计成以一种方式与TTR结合，使TTR的构象结构模仿特征良好的T119M变体，T119M变体是一种自然发生的挽救突变，可以超级稳定TTR四聚体。已经观察到T119M变异体可以防止TTR四聚体解离成单体；在生化分析中，T119M四聚体的解离速度比野生型四聚体慢40倍。作为一种反式等位基因反式抑制基因，携带T119M救助性突变和TTR破坏稳定突变的个体可以预防ATTR的发生。

在另一种口服小分子TTR稳定剂他法米迪的第三方临床试验中，根据全原因死亡率和心血管相关住院时间的衡量，增加TTR稳定度的介入方法可以改善这种疾病的预后，并与血清TTR的增加相关。此外，基于遗传数据，TTR值稳定水平、血清TTR值水平和疾病严重程度之间存在相关性。因此，我们认为血清TTR值是预测疾病预后的生物标志物，更有效的TTR值稳定、血清TTR值与改善临床结果之间可能存在关系。根据比较非临床研究的结果，我们认为阿可拉米比其他TTR稳定剂具有更大程度稳定TTR的潜力。

临床资料

第2阶段数据

2018年11月，我们公布了阿可拉米在有症状的ATTR-CM患者中的第二阶段数据。这项随机、安慰剂对照、剂量范围不等的临床试验包括49名有症状的ATTR-CM患者，其中14名患者患有ATTR-CM。符合条件的患者按1：1：1的比例随机加入安慰剂或400毫克或400毫克或800毫克的阿可拉米，在28天内每天服用两次。总体而言，阿可拉米在有症状的ATTR-CM受试者中耐受性良好，研究药物没有潜在临床关注的安全信号。粉虱显著升高血清TTR值(p

2019年11月，我们宣布了我们的第二阶段开放标签扩展(OLE)的数据，表明阿科拉米的长期耐受性和ATTR-CM疾病措施的稳定性。Acoramidis在OLE中耐受性良好，没有潜在的临床关注的安全信号被归因于研究药物。在一项对OLE参与者进行的探索性分析中观察到的全因死亡率(包括死亡或心脏移植，8.5%)和与心血管相关的住院(经历至少一次事件的比例，25.5%)低于ATTR-ACT研究中接受安慰剂治疗的患者在15个月后观察到的(包括死亡或心脏移植在内的所有原因死亡率，15.3%；与心血管相关的住院，41.8%)。

2023年10月，我们公布了我们的第二阶段OLE的最新结果，证明了阿科拉米的持续长期耐受性和ATTR-CM疾病措施的稳定性。连续治疗的中位数为55个月，阿可拉米在OLE中的耐受性通常很好，研究药物没有潜在的临床关注的安全信号。在有症状的ATTR-CM患者中，使用阿可拉米的长期治疗与稳定的NT-proBNP中值水平和血清TTR的持续增加有关。在这项正在进行的开放标签研究中，在进入2期试验时，至少53%的ATTR-CM和NYHA II或III级患者存活了4.6年的中位随访期。

阶段3数据

2019年2月，我们启动了ATTRCM的全球3期随机安慰剂对照阿科拉米临床试验ATTRCM。ATTRIBUTE-CM招募了632名有症状的ATTR-CM受试者，与野生型或变异型TTR和纽约心脏协会或NYHA I-III级症状相关。在一项由两部分组成的试验中，受试者被随机分成2：1的治疗组(阿可拉米800毫克)和安慰剂组，每天两次。 在A部分中，比较了治疗组和安慰剂组在12个月时6MWD的变化，作为潜在的登记终点。在B部分，包括全因死亡率和心血管住院的分级复合主要终点将在30个月时在治疗组和对照组之间进行比较。次要终点包括KCCQ-OS评估的生活质量、安全参数、血清TTR水平(衡量TTR稳定性的指标)和NT-proBNP水平(心脏生物标记物)。在B部分，允许同时使用他法米迪。试验示意图如下：

2021年12月27日，我们报告了ATTRIBUTE-CM试验A部分的背线数据，该数据没有达到6MWD基线变化的主要终点(p=0.76)。阿可拉米组和安慰剂组的6MWD平均下降分别为9米和7米。观察到的ATTRIBUTE-CM双臂功能下降与12个月时健康老年人的预期功能下降相似。我们观察到

在12个月时，服用阿可拉米的参与者在次要和探查终点(包括NT-proBNP、血清TTR浓度和KCCQ-OS)方面比服用安慰剂的参与者有所改善。

2023年7月17日，该公司宣布了阿科拉米治疗甲状腺激素淀粉样心肌病(ATTR-CM)患者的3期ATTRIBUTE-CM临床试验的阳性数据。主要终点(包括全因死亡率和心血管相关住院频率的分层分析)满足(Win Ratio为1.8)，具有高度统计学意义的p值(p

竞争

如果阿科拉米被批准作为治疗ATTR-CM的药物，我们预计将面临来自Vyndaqel/VynDamax(他法米迪斯/他法米迪)的竞争，后者已在某些地区获得批准，作为治疗ATTR-CM的药物，包括美国、欧盟和日本。此外，目前有一些RNAi、反义寡核苷酸、抗体和基因编辑产品候选药物正在开发中，作为ATTR-CM的潜在治疗方法。

低剂量 Infigratinib：软骨发育不全

摘要

我们正在开发一种低剂量的infigratinib，一种口服FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂或TKI，作为治疗软骨发育不全儿童的一种选择。我们目前正在招募患者参加PROPEL，这是一项针对软骨发育不全儿童的前瞻性观察研究，以及PROPEL 3，这是一项3期双盲、安慰剂对照的关键研究，低剂量infigratinib的剂量水平为每天每公斤0.25毫克(mg/kg/天)，用于软骨发育不全儿童。

2023年6月20日，该公司宣布了其治疗软骨发育不全儿童的2期临床试验PROPEL2的TOPLINE阳性结果。在最高剂量水平(队列5，每天一次0.25 mg/kg)，6个月时的年化身高速度与基线相比的平均变化为每年+3.38厘米(厘米/年)(p=0.001)。Infigratinib在每日单次口服剂量时表现出明显的剂量反应，耐受性良好，在队列5中没有评估与治疗相关的不良事件(AEs)。

市场机遇

我们认为，软骨发育不全和其他由FGFR驱动的骨骼发育不良代表着潜在的总价值超过50亿美元的全球市场机会。自2021年底以来，仅软骨发育不全市场就稳步增长，这是由于一种新的可用的治疗方法促使儿童寻求治疗，以及儿科内分泌科医生对新治疗方法的认识日益增强。我们相信，如果获得批准，低剂量的infigratinib将具有重要的商业潜力，可以展示一流的疗效，以及许多患者首选的差异化口服给药途径。

条件概述

软骨发育不全是导致不成比例矮小的最常见的原因，而FGFR3基因的突变被证明是这种情况的分子来源。软骨发育不全在美国和欧盟的患病率超过55000人，据估计，全球活产儿发病率为每10,000到30,000人中就有一人。这种情况导致不成比例的矮小，骨骼发育异常，并有可能导致枕大孔狭窄、椎管狭窄、心血管并发症和肥胖。男性的平均身高约为4英尺4英寸，女性软骨发育不全患者的平均身高约为4英尺1英寸。寿命和智力通常都是正常的。

软骨发育不全是一种常染色体显性遗传病，由FGFR3基因的功能获得点突变引起。大约97%的病例是由于G380R突变引起的，80%的病例是由于从头开始突变。FGFR3在成骨细胞和软骨细胞中表达，通过MAPK途径和STAT1途径调控骨生长，MAPK途径驱动肥大分化，STAT1途径驱动软骨细胞增殖。除了在日本获得批准的生长激素外，只有一种药物获得了FDA、EMA和药品和医疗器械局(PharmPharmticals and Medical Devices Agency，简称PMDA)的批准上市，用于治疗软骨发育不全：Voxzogo(Vosoritie)，一种C型利钠肽，或CNP，类似物，它激活MAPK途径，但不激活STAT1途径。

设计规范

我们正在基于两个关键设计原则开发低剂量的infigratinib-我们寻求从根源上针对软骨发育不全(FGFR3功能获得突变)，以便最大限度地提高临床活性，对抗这种疾病的所有表现，而不仅仅是身高；我们寻求提供一种可耐受的口服治疗方案，以减轻儿童及其家人的注射治疗负担。我们相信，低剂量的infigratinib是唯一一种正在开发中的结合了这两种设计原则的研究疗法。

低剂量的infigratinib被设计成直接针对FGFR3功能获得突变，这些突变是软骨发育不全病理生理学背后的驱动因素。作为一种FGFR1-3的抑制剂，我们认为小剂量的infigratinib有可能减少FGFR3下游的病理信号，从源头上治疗软骨发育不全。与潜在的竞争性CNP模拟方法不同，我们的方法只抑制MAPK信号，我们的方法的目的也是抑制STAT1信号。

低剂量的infigratinib也设计为口服给药途径。盲目的市场研究表明，口服给药是治疗软骨发育不全儿童的医疗保健提供者的首选给药方式。

临床前数据

小剂量的infigratinib已经在一种软骨发育不全的小鼠模型中进行了临床前研究，该模型重现了生长板、椎骨和椎间盘的异常。调查人员观察到，小剂量的infigratinib获救离体突变小鼠胚胎股骨治疗6天后的骨生长。此外，15天的治疗显示体内骨骼生长，在许多方面模仿人类软骨发育不全。在这项研究中，观察了对附件和轴向骨骼参数的影响。

下图显示了野生型、未治疗模型和低剂量infigratinib(2 mg/kg)模型小鼠股骨生长和椎间盘宽度恢复的程度：

活体内同一实验室在较低剂量(0.2 mg/kg和0.5 mg/kg)下进一步证实了骨生长。总之，所有剂量的临床前研究表明，治疗和未治疗的突变小鼠之间的骨骼生长参数显著增加，如下所示：

与未经处理的小鼠相比，增加了小鼠的长度(%)

值得注意的是，低剂量的infigratinib治疗并没有改变生长板肥大区FGFR1的表达。这些效果主要是由于抑制了FGFR3，在这些临床前研究中没有观察到其他严重的副作用。此外，与未治疗的小鼠相比，低剂量infigratinib治疗的小鼠15天后的存活率有所提高，无论剂量如何。

临床发展计划

我们目前正在招募患者参加PROPEL，这是一项针对软骨发育不全儿童的前瞻性观察研究。这项研究将为每个孩子建立至少六个月的年化身高速度或AHV。PROPEL旨在为儿童提供基线测量，我们预计将参加PROPEL 3，这是关键的3期试验。

在FDA和EMA批准的监管路径上的积极反馈之后，我们启动了PROPEL 3，这是一项3期双盲、2：1随机、安慰剂对照的关键研究，低剂量infigratinib的剂量水平为每天0.25 mg/kg，用于治疗软骨发育不全儿童。主要终点是AHV中基线的变化，次要终点包括安全性、相称性和年龄高度z-Score。2023年12月12日，我们宣布了在Propel 3中随机选择的第一个孩子。

主要竞争对手

小剂量的infigratinib是临床上公开披露的唯一用于治疗软骨发育不全的口服直接FGFR1-3抑制剂。还有另外三家已确定的公司正在开发使用替代机械方法治疗软骨发育不全的化合物：Ascendis Pharma A/S(Transcon CNP)、赛诺菲公司(SAR442501)和核糖体公司(RBM-007)。此外，BioMarin制药公司还开发了一种名为Voxzogo的CNP类似物，用于治疗软骨发育不全。

小剂量Infigratinib：软骨发育不良

我们还在开发低剂量的infigratinib，作为治疗软骨发育不良儿童的一种选择，软骨发育不良是一种与软骨发育不良密切相关的骨骼发育不良，类似地由FGFR3功能获得变异体驱动。Accel是一项关于infigratinib治疗软骨发育不良的观察性研究，预计将于2024年上半年启动。我们还致力于探索infigratinib对软骨发育不良的更广泛的医疗和功能影响的潜力，这些软骨发育不良对家庭的巨大需求尚未得到满足。

Encaleret：常染色体显性遗传性1型低钙血症和甲状旁腺功能减退症

摘要

Encaleret是一种口服钙感应受体小分子拮抗剂，我们正在开发该药用于治疗常染色体显性遗传性1型低血钙症(ADH1)。我们目前正在进行一项正在进行的3期临床试验，研究ENALERET作为ADH1患者的潜在治疗方法。我们于2022年报道了2b期研究的结果，并于2023年9月在《新英格兰医学杂志》上发表了同一研究的结果。在2b期试验的13名参与者中，使用Enlaret的治疗使正常的矿物质稳态迅速和持续地恢复，治疗第5天的血钙、尿钙和血液甲状旁腺激素(PTH)的平均值在正常范围内，并持续了24周，耐受性良好，没有任何严重不良事件的报告。Encaleret已被FDA授予治疗常染色体显性低血钙症的孤儿药物和快速通道指定。Encaleret还被欧盟委员会指定为孤儿，用于治疗包括ADH1在内的甲状旁腺功能减退症。

市场机遇

我们认为，ADH1是一种严重的疾病，需求尚未得到满足，代表着一个具有巨大商业潜力的市场。ADH1是由CaSR基因的功能获得变异引起的，对一般人群遗传数据集的独立研究估计，在欧盟和美国有25,000名ADH1引起变异的携带者。如果获得批准，Enlaret可能成为ADH1的第一个靶向治疗。

设计规范

Encaleret是一种研究中的口服CASR的小分子拮抗剂。在之前的研究中，它已经在1200多名人类受试者中进行了研究，并被观察到以一种剂量依赖的方式增加血清钙。开发Enlaret作为ADH1患者的潜在治疗方法的理由是基于非临床和临床证据。CASR的拮抗者已经被证明体外培养将异常的CASR“设置点”移回正常IC50 对于钙和体内促进甲状旁腺素分泌，提高血钙浓度，减少尿钙排泄。通过选择性地拮抗CaSR，Enlaret可以恢复患有ADH1的患者的正常CaSR功能，并可能缓解与低钙血症和高钙尿相关的症状。

临床资料

2022年6月13日，我们报告了我们在ADH1患者中进行的Enlaret 2b期临床试验的阳性数据。13例成人ADH1由9种独特的CASR变异体参与了为期三个时期的2b期开放标签、剂量范围的临床试验。口服钙剂和活性维生素D补充剂在开始服用前停用。阶段1和阶段2分别在5个住院日内评估Enlaret，阶段3包括24周的门诊评估。基于24周的门诊数据，我们观察到：

完成2b阶段研究第三期的参与者有资格继续开放标签延期，最长可达25个月。这项研究结果发表在2023年9月的《新英格兰医学杂志》上。

我们还宣布于2022年12月在ADH1启动Enlaret的第三阶段注册试验。

主要竞争对手

我们认为，Enlaret是唯一公开披露的专门用于治疗ADH1的正在开发的分子。还有其他已确定的公司正在开发使用重组甲状旁腺激素类似物或甲状旁腺激素受体激动剂治疗甲状旁腺功能减退症的化合物：Ascendis Pharma A/S(TransconPTH)、Amolyt Pharma(AZP-3601)、EnteraBio Ltd.(EB612)、Extended Biosciences Inc.(EXT607)和MBX Biosciences(MBX2109)。

BBP-418：肢体肌萎缩症2I型

BBP-418是一种研究、口服、小分子底物补充疗法，我们正在开发用于治疗LGMD2I，也称为LGMDR9。2023年10月，我们分享了我们在LGMD2I患者中进行的第二阶段试验的积极长期数据，包括对糖基化αDG增加的早期评估预测了随后的动态改善，支持将糖化αDG水平用作LGMD2I的潜在替代终点。我们目前正在研究Fortify中的BBP-418，这是一项正在进行的针对LGMD2I患者的全球注册第三阶段临床试验。我们认为，基于最近与美国食品和药物管理局就使用糖基化αDG作为替代终点的互动，有可能寻求在美国加速批准BBP-418。

疾病概述

LGMD2I是一种遗传性神经肌肉疾病，特征是下肢无力和行动不便，可能还有肺和心脏功能障碍。在美国和欧洲，BBP-418的潜在可寻址人口为7,000人，包括LGMD2I和其他潜在可寻址的血糖营养不良症。目前，还没有可用的疾病修正治疗方法。护理的标准是支持性护理，以减轻终末器官功能障碍。

设计规范

开发BBP-418作为LGMD2I的潜在治疗方法的基本原理是基于我们对疾病机制的理解。在健康组织中，功能正常的福汀相关蛋白，或FKRP，糖基化α-营养不良聚糖，或αDG。这种糖基化通过结合细胞外配体来帮助稳定肌肉细胞。在LGMD2I中，突变的FKRp功能不正常，导致肌肉细胞中功能障碍的低糖基化的αDG，限制了αDG作为肌肉纤维的“减震器”的能力，并增加了细胞对损伤的敏感性。

BBP-418旨在通过上游提供超生理水平的BBP-418来驱动突变的FKRP酶的残余活性，并潜在地增加糖基化的αDG水平，从而针对LGMD21的疾病机制。

临床资料

2023年10月9日，我们在世界肌肉协会年会上分享了我们正在进行的针对LGMD2I患者的BBP-418第二阶段临床试验的积极长期结果。这项开放标签、剂量递增的第二阶段试验招募了14名参与者，包括三个队列中的非门诊和非门诊LGMD2I患者。新的长期数据与第二阶段研究的早期数据保持一致，显示出良好的耐受性和令人鼓舞的初步疗效。此外，3个月时糖化αDG水平的早期变化似乎与9个月时的活动改善有关，这为在正在进行的加速批准的3期研究中使用糖化αDG水平作为替代终点提供了支持。根据治疗21个月后的数据，我们观察到：

临床发展计划

我们在LGMD2I中研究BBP-418的第二阶段临床试验正在进行中。在我们第二阶段试验的主要数据公布后，我们已与监管机构接洽，以协调第三阶段试验设计。我们的3期试验Fortify在美国启动，2023年6月登记了第一名患者。

主要竞争对手

我们认为，BBP-418是LGMD2I潜在疾病修饰治疗的唯一已披露的处于临床开发中的晚期口服疗法。EdgeWise Treateutics正在为患有LGMD2I的成年人开发一种口服小分子疗法(EDG-5506)。还有另外两家已确定的公司正在开发治疗LGMD2I的基因疗法：Asklepios生物制药公司(LION-101)和Atamayo治疗公司(ATA-001-FKRP/ATA-100)。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖第三方合同制造组织(CMO)提供我们的临床前研究和正在进行的候选产品临床试验所需的所有原材料、药物物质和药物产品。除了我们于2019年12月签订并于2022年5月根据双方协议终止的制造协议外，我们还与CMOS达成了长期协议，如果FDA批准，我们将生产和商业化阿可拉米。我们打算继续依靠CMO对我们的候选产品进行后期开发和商业化，包括我们可能确定的任何其他候选产品。虽然我们依赖CMO，但我们有具有丰富制造经验的人员和第三方顾问来监督与我们的合同制造商的关系。我们的几个开发候选者已经或预计在短期内拥有多余和重叠的药物物质和药物产品供应链。

销售和市场营销

当我们认为某个地区可能获得监管批准时，我们打算在美国建立商业基础设施，并选择其他地区来支持我们当前候选产品的商业化。由于我们的目标适应症大多是罕见疾病，有集中的处方受众和少数影响相关患者群体处方治疗的关键意见领袖，因此我们目前相信，在内部销售人员、内部营销小组和分销支持的支持下，我们可以通过自己的有针对性的专业销售和营销组织来有效地满足每个市场的需求。到目前为止，我们之前开发的两个产品TRUSELTIQ已经获得了监管部门的批准TM(Infigratinib)用于t治疗先前治疗过的局部晚期或转移性胆管细胞癌，或存在FGFR2融合或重排的CCA患者，和NULIBRY(磷蝶呤)将注射作为降低A型MOCD患者死亡风险的首选治疗方案SEntynl治疗公司，或称Sentynl，在2022年第一季度获得了NULIBRY的全球权利现在负责NULIBRY在美国的持续开发和商业化，以及在全球范围内的开发、制造和商业化。在FDA批准TRUSELTIQ之后TM(Infigratinib)2021年5月，我们是该产品在美国的主要销售方。从2022年1月开始，我们出售了剩余的过渡期供应的TRUSELTIQTMHelsinn Healthcare S.A.和Helsinn Therapeutics（美国），Inc.，或者统称为赫尔辛恩，赫尔辛恩成为了主要的销售方Helsinn永久停止TRUSELTIQ的分销TM并于2023年5月要求撤回NDA，此外，相关IND下的所有临床研究均已停止。于2022年12月，我们与Helsinn订立相互终止协议，内容有关（其中包括）逐步减少因菲格替尼在肿瘤适应症方面的商业化。(See我们的综合财务报表附注11。

我们评估我们的商业化战略，因为我们推进每个候选产品通过临床开发和监管批准。在我们可能确定的美国以外的任何核心市场中，如果获得批准，我们可能会利用战略合作伙伴、分销商或合同销售人员来扩大我们候选产品的商业可用性。我们目前预计，如果获得批准，我们将不需要大型制药合作伙伴来商业化我们的任何候选产品，尽管我们可能会考虑在某些领域或适应症或其他战略目的进行合作。

知识产权

概述

我们努力通过各种方法保护我们认为对我们业务重要的专有技术，包括寻求和维护专利和专利申请，旨在涵盖我们的候选产品和成分，其使用方法和制造过程，我们的平台技术以及对我们业务发展具有商业重要性的发明的任何其他方面。我们寻求获得国内和国际专利保护，除了在美国提交和起诉专利申请外，我们还可能在我们认为此类外国申请可能有益的其他国家/地区提交相应的专利申请，包括澳大利亚、加拿大、欧洲、中国、日本和墨西哥。我们已经签订了各种许可协议，以获得使用某些专利的权利，用于我们候选产品的开发和商业化，如标题为“我们的材料协议.”我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护专利和其他专有权利，以保护我们与业务相关的商业重要技术、发明和专有技术，捍卫和执行我们目前和未来颁发的专利（如有），保护我们商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可执行的专利和专有权利的情况下运营。我们不断评估和完善我们的知识产权战略，以最好地巩固我们的地位，并在我们的知识产权战略保证此类申请时提交额外的专利申请。我们还依靠专业知识、持续的技术创新和潜在的许可机会来开发和维护我们的知识产权组合。我们寻求获得国内和国际专利保护，并努力及时提交具有商业价值的新发明的专利申请。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律，科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布之前可能会大幅减少，专利范围在发布后可能会被法院重新解释。此外，许多法域允许第三方在行政诉讼中对已颁发的专利提出质疑，这可能导致专利权利要求的范围进一步缩小，甚至被取消。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何专利的权利要求（如果发布）是否会提供足够的保护，免受竞争对手的影响。

由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请保密18个月或可能更长时间，而且由于科学或专利文献中的发现往往滞后于实际发现，我们无法确定待决专利申请所涵盖的发明的优先权。此外，我们可能必须参与美国专利商标局（USPTO）宣布的干涉诉讼或派生诉讼，以确定发明的优先权。

截至2024年2月13日，我们的知识产权组合包括我们从学术和研究机构以及其他第三方获得许可的133项已发布专利和108项专利申请，以及我们拥有或共同拥有的56项已发布专利和424项未决专利申请，包括通过我们的子公司。这些专利和专利申请通常为我们提供在美国和全球开发候选产品的权利。我们认为是核心价值驱动力的每个项目的知识产权组合在下文进一步描述。

对于我们的子公司QED治疗公司(“QED”)，我们从诺华公司获得了两项已颁发的美国专利的权利，以及澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本和墨西哥以及亚洲和南美洲其他国家的相关正在申请和已颁发的外国专利和专利申请，这些专利和专利申请针对的是infigratinib的组合物。外国专利和专利申请如果发布，预计将在2025年至2030年之间到期。已颁发的美国专利预计将在2028年至2029年之间到期，这考虑到了美国专利商标局授予的专利期限调整，以及一项已颁发专利对另一项美国专利的最终免责声明。在infigratinib的初步批准后，QED为涵盖infigratinib化合物的美国专利申请了1,516天的专利期限延长，即PTE；假设PTE申请获得批准，该专利的有效期可能从2029年8月25日延长至2033年10月19日。

我们还授权诺华公司在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本和墨西哥以及亚洲和南美洲的其他国家和地区获得两项已颁发的美国专利和相关的正在申请的外国专利和专利申请，这些专利和专利申请针对的是含有infigratinib的药物配方。已颁发的专利和专利申请如果颁发，预计将于2034年到期。此外，我们还授权诺华公司在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本和墨西哥以及亚洲其他国家和地区获得一项已颁发的美国专利、一项待批准的美国专利申请以及相关的正在申请和已颁发的外国专利和专利申请，这些专利和申请针对的是治疗低磷血症的方法。已颁发的专利和专利申请如果颁发，预计将于2033年到期。

我们还从Inserm Transfer t ESA和法国巴黎公共援助公司获得了两项已发布的美国专利和一项正在申请中的美国专利以及一项在欧洲授予的专利的权利，这些专利针对的是使用infigratinib治疗骨骼发育不良的方法。已颁发的美国专利，在欧洲授予的专利，以及正在申请的专利，如果颁发，预计将于2032年到期。

此外，QED在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本和墨西哥以及亚洲其他国家拥有五项正在处理的美国专利申请、一项正在处理的专利合作条约(PCT)专利申请，以及相关的正在处理的外国专利申请，这些专利申请涉及使用infigratinib治疗各种癌症或骨骼疾病的方法。如果从这些专利申请中获得任何专利，这些专利预计将在2040年至2044年之间到期。

对于我们的子公司Eidos Treateutics，Inc.，我们从利兰·斯坦福初级大学或斯坦福大学的董事会那里获得了十项已颁发的美国专利、两项未决的美国专利申请、一项欧洲专利和一项日本专利的权利，这些专利涉及与阿可拉米相关的物质组成和使用方法。这些专利预计将在2031年或2033年到期。

此外，我们在包括澳大利亚、加拿大、欧洲、中国、日本和墨西哥在内的不同司法管辖区拥有5项已发布的美国专利、6项待批的美国专利申请和67项相关的已颁发或未决的外国专利申请，涉及与阿可拉米有关的盐和固体形式、制造方法、给药方法和/或配方。已颁发的美国和外国专利预计将于2038年或2039年到期。悬而未决的美国和外国专利申请如果发布，预计也将在2038年至2044年之间到期。

对于我们的子公司Calcilytix，Inc.，我们从日本烟草公司获得了在欧洲和日本颁发的一项美国专利和两项外国专利的权利，这些专利针对的是胶囊组合物。美国专利预计将于2025年到期，外国专利预计将于2024年到期。此外，Calcilytix拥有4项未决的美国专利申请和31项相关的外国专利申请，这些申请在不同的司法管辖区正在审理中，其中包括澳大利亚、加拿大、欧洲、中国、日本和墨西哥，这些申请涉及与安乃乐相关的配方、给药方法和患者选择方法。悬而未决的美国和外国专利申请如果发布，预计将在2041年至2044年之间到期。

对于我们的子公司ML Bio Solutions，Inc.，我们从夏洛特-梅克伦堡医院管理局d/b/a Atrium Health获得了5项已发布的美国专利、3项未决的美国专利申请和33项在不同司法管辖区待审的相关外国专利申请的权利，包括澳大利亚、加拿大、欧洲、中国、日本和墨西哥，其治疗方法、剂量方法和组合物的权利要求与BBP-418相关。已颁发的美国专利预计将于2037年到期。悬而未决的美国和外国专利申请如果发布，预计将于2040年或2041年到期。此外，ML Bio还拥有两项与化验相关的美国专利申请。悬而未决的美国专利申请如果发布，预计将于2042年或2044年到期。

我们的材料协议

阿克拉米迪斯

与Alexion的许可协议

2019年9月，通过我们的子公司Eidos Treateutics，Inc.或Eidos，我们与Alexion制药公司的子公司Alexion Pharma国际运营无限公司或共同签署了一项许可协议或Alexion许可协议，以在日本开发和商业化Acoramidis。此外，2019年9月，Eidos与Alexion签订了一项股票购买协议，根据该协议，Eidos向Alexion出售了556,173股普通股，现金收益总额为2,500万美元。根据Alexion许可协议的条款，Eidos向Alexion授予了我们在日本开发、制造和商业化acoramidis的某些知识产权的独家许可。作为许可证授予的对价，Eidos收到了2500万美元的预付款，根据监管里程碑的实现，可能还会再一次性支付3000万美元。此外，Eidos有权获得由Alexion of acoramidis在日本的净销售额的两位数的低使用费。如果Alexion需要从第三方获得知识产权以在日本开发、制造或商业化acoramidis，或在市场引入仿制药竞争时，特许权使用费费率可能会降低。

与利兰·斯坦福初级大学董事会签订的许可协议

2016年4月，通过Eidos，我们与斯坦福大学达成了一项独家许可协议，获得与新型转甲状腺素聚集抑制剂相关的权利。根据我们的协议，斯坦福大学向我们授予了制造、使用和销售受许可专利权覆盖的产品的全球独家许可。此许可授权在最后一项许可专利到期时到期。根据许可证独家授权给我们的专利权在上面的标题“知识产权-Eidos治疗公司”下有更详细的描述。斯坦福大学和Eidos真诚地同意满足和讨论许可协议修正案中规定的开发里程碑的执行情况。

斯坦福大学保留代表自己和所有其他非营利性学术研究机构为任何非营利性目的(包括赞助研究和合作)在专利权下执业的权利。只要我们积极致力于专利权所涵盖的产品的开发或商业化，我们就可以向第三方授予再许可。在某些情况下，如果我们不愿意或不能为潜在市场或地区提供服务，并且有第三方愿意成为该市场或地区的分许可人，我们也可能被要求在斯坦福大学的要求下再许可我们在协议下的权利。

我们有义务在协议期限内每年向斯坦福大学支付许可证维护费，但我们可以将维护费与该年度净销售额所赚取的版税付款相抵销。斯坦福有权获得特许产品净销售额的特许权使用费，比例为较低的个位数。我们同意向斯坦福大学支付我们从我们的分许可人那里获得的非特许权使用费收入的一定比例，根据我们签订适用的分许可协议的时间，欠我们的金额在三年内每年递减。此外，我们有义务在完成特定的知识产权、临床和监管里程碑事件后向斯坦福大学支付最高约100万美元。如果发生与Eidos有关的控制权变更交易，我们有义务向Stanford支付250,000美元的控制权变更费用，这与将许可协议转让给Eidos的收购人有关。

根据与斯坦福大学的许可协议，我们有义务以商业上合理的努力开发、制造和商业化至少一种许可产品；为该等许可产品开发市场；并满足我们与斯坦福达成的某些开发里程碑。

在上述许可授予到期之前，该协议没有指定的期限。我们可以事先向斯坦福大学发出书面通知来终止协议，如果我们未能达到某些里程碑或根据协议支付款项，或者我们没有积极开发许可产品，或者如果我们以其他方式严重违反协议并未能在指定的宽限期内纠正此类违规行为，斯坦福大学有权终止协议。

Infigratinib：与诺华国际制药有限公司达成许可协议

2018年1月，通过我们的子公司QED，我们与诺华国际制药有限公司(Novartis International Pharmtics Ltd.)达成了一项许可协议，获得了与infigratinib相关的某些知识产权，包括用于治疗FGFR驱动的疾病(包括CCA、UC和软骨发育不良)的专利和诀窍。我们将这一协议称为诺华许可。

根据诺华的许可证，我们获得了研究、开发、制造、制造、使用、进口、提供销售、销售、销售和以其他方式商业化infigratinib的许可证，以及含有infigratinib的治疗产品，如果没有许可证的授予，这些产品将在全球所有使用领域侵犯诺华的许可证专利权，或使用或包含或体现诺华的许可技术。授予我们的许可包括通过多个级别进行再许可的权利。根据与第三方签订的材料转让协议，我们还拥有授予诺华附属公司的知识产权的某些权利。

诺华的许可受诺华向第三方提供infigratinib以支持第三方临床试验的现有义务的约束，我们有持续的义务通知诺华，我们或我们的分被许可人有意寻求监管部门对各种适应症的infigratinib的批准并将其商业化，如果随后决定不寻求监管部门的批准和商业化，或者诺华认定我们未能充分寻求监管部门的批准和商业化，诺华有权授予此类第三方有限的infigratinib开发和商业化权利。

根据诺华许可的条款，我们向诺华一次性支付了1,500万美元，并同意向诺华发行QED的A系列优先股，总价值约为170万美元。此外，我们有义务在实现某些监管里程碑时支付总计6000万美元的或有里程碑付款。我们还有义务在包含infigratinib的治疗产品实现某些销售里程碑时支付总计3500万美元的或有里程碑付款。QED还同意为含有infigratinib的治疗产品的净销售向诺华支付两位数的分级低特许权使用费。在FDA批准TRUSELTIQ之后TM2021年5月，我们向诺华支付了2000万美元的一次性监管里程碑付款。

根据诺华公司的许可，我们必须使用商业上合理的努力来开发infigratinib，并在美国和欧盟获得监管部门对infigratinib的批准并将其商业化。

我们可以在提前60天书面通知诺华公司的情况下，随时终止诺华公司的全部许可证，或按产品或国家/地区终止许可证。如果QED不再作为一家持续经营的企业运作，是某些破产或类似程序的对象，或者以其他方式结束或停止业务，诺华可能会终止。任何一方在收到重大违约通知后的规定期限内，另一方仍未纠正的，可以解除该重大违约。否则，诺华公司的许可证将按产品和国家/地区终止，终止时间最晚为许可专利权到期、法规排他性到期或在该国首次商业销售满10周年。

Fosdenopterin：与Alexion Pharma Holding无限公司达成资产购买协议

2018年6月，通过我们的子公司Origin Biosciences，Inc.，我们与Alexion Pharma Holding UnLimited Company或Alexion Pharma达成了一项资产购买协议，根据该协议，我们获得了Alexion对与Fosdenopterin相关的某些资产的权利、所有权和权益，包括专利和其他知识产权。

如果FDA授予我们优先审查券，我们已同意向Alexion Pharma支付我们将PRV出售给第三方的任何收益的大约15%的百分比。如果我们在收到PRV后180天内没有将PRV出售给第三方，我们有义务向Alexion Pharma支付1880万美元，这笔金额将在我们未来出售PRV时，根据前面的句子从应支付给Alexion Pharma的任何金额中扣除。我们有义务在实现某些开发里程碑时支付总计300万美元的或有里程碑付款，在实现某些销售里程碑时支付1,700万美元，用于含磷蝶呤分子的产品。我们还同意向Alexion Pharma支付含有磷蝶呤分子的产品的净销售额的分级特许权使用费，从低到中等不等。

2021年，在FDA批准NULIBRY后，我们向Alexion支付了200万美元的监管里程碑，这是基于销售的100万美元的里程碑付款，以及将PRV出售给Eidos的1500万美元。

BBP-398：与百时美施贵宝公司的许可证开发和商业化协议

2022年5月12日，BridgeBio和我们的子公司NAVRE Pharma，Inc.，或NAVRE，与百时美施贵宝公司(BMS)签订了独家许可开发和商业化协议，根据该协议，NAVRE授予BMS独家权利，在全球范围内开发和商业化NAVRE的候选产品BBP-398，人民Republic of China、澳门、香港、台湾、泰国、新加坡和韩国，或统称为亚洲地区。我们将该协议称为NAVRE-BMS许可协议。

根据NAVERE-BMS许可协议的条款，NAVERE有权收到一笔9000万美元的不可退还的预付款，该款项于2022年6月全额收取。此外，NAVARE有资格获得总计约8.15亿美元的额外付款，这取决于开发、监管和商业里程碑的实现，以及按BMS在亚洲地区以外的全球销售的特许产品调整后净销售额的百分比计算的中低端分级专利使用费。NAVIRE将保留在美国获得更高版税的选择权，以资助注册研究开始时的部分开发成本。根据NAVRE-BMS许可协议的条款，NAVRE将继续领导其正在进行的第一阶段单一疗法和联合疗法试验，而BMS将领导和资助所有其他开发和商业化活动。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局除其他外，对药物和生物制品的研究、开发、制造、测试、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口，包括基因疗法以及诊断，以及任何未来的候选产品进行监管。通常，在一种新药、生物或诊断药物可以上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交审查，并由适用的监管机构批准、授权或批准。

美国政府对药品和生物制品的监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管，并根据FDCA和公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。药品和生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束，例如与竞争有关的法规。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州和地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或审批之后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政行为或司法制裁。这些行动和制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、吊销执照、临床封存、无标题或警告信、自愿或强制性产品召回或市场撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、退还以及民事或刑事罚款或处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们的业务、我们候选产品的市场接受度(如果获得批准)以及我们的声誉产生实质性的不利影响。

我们的候选产品必须通过新药申请、NDA或生物制品许可证申请或BLA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：

临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，药物和生物制品的监管方案正在演变，并随时可能发生变化。我们不能确定我们的候选产品是否会及时获得批准，或者根本不会获得批准。

临床前研究

在人体上测试任何药物、生物或基因治疗候选药物之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估安全性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的进行要遵守联邦和州的法规和要求，包括GLP关于安全/毒理学研究的法规。

IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。一些长期的临床前试验，如生殖不良反应和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前，FDA对一项或多项拟议的临床试验提出了担忧或问题，并将试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。此外，对IND提交的信息的审查可能会促使FDA审查现有的IND或任何上市产品，并可能产生关于其他候选产品或计划的信息或临床封存的请求。

临床试验

临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据GCP要求向健康志愿者或患者提供研究产品，通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。有关某些临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交，以便在www.Clinicaltrials.gov网站上发布。

除了在美国启动临床试验前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBC)的监督，这一点符合美国国家卫生研究院(NIH)关于涉及重组或合成核酸分子的研究指南，或NIH指南。根据美国国立卫生研究院的指导方针，重组和合成核酸的定义是：(1)由核酸分子连接而成并能在活细胞中复制的分子(即重组核酸)；(2)以化学或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些经过化学或其他修饰但能与自然产生的核酸分子(即合成核酸)碱基对的分子；或(3)复制第(1)或(2)项所述分子的分子。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA或BLA。如果研究是根据GCP要求进行的，FDA将接受不是在IND下进行的设计良好和进行良好的外国临床研究，如果认为有必要，FDA能够通过现场检查来验证数据。

临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于在预期的治疗适应症下从患者的治疗中获得额外的经验，通常是为了产生关于在临床环境中使用该产品的额外安全数据。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA或BLA的条件。

除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面IND安全报告必须在试验赞助商确定这些信息有资格报告严重和意外的可疑AEs、来自其他研究或动物的发现或体外培养与方案或研究人员手册中列出的测试相比，表明对人类受试者有重大风险的测试，以及任何临床上重要的严重疑似不良反应发生率的增加。赞助商还必须尽快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应，但在任何情况下，不得晚于赞助商首次收到信息后的七个历日。

第一阶段、第二阶段、第三阶段和其他类型的临床试验可能不会在任何指定的期限内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物或生物与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物或生物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，除其他外，公司必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

FDA审查程序

在临床试验完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指示用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，以及建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。NDA或BLA是为一个或多个指定适应症销售药物或生物药物的批准请求，必须包含药物的安全性和有效性或生物药物的安全性、纯度和有效性的证据。应用可能包括临床前研究和临床试验的阴性和模糊结果，以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物或生物制剂在美国上市之前，必须获得FDA对NDA或BLA的批准。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每一份NDA或BLA必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA或BLA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA之前会对它们进行审查，并可能要求提供额外的信息，而不是接受NDA或BLA的提交。FDA必须在收到NDA或BLA后60天内做出决定，接受NDA或BLA备案，这样的决定可能包括FDA拒绝备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA或BLA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA的目标是自提交日期起十个月内完成对新分子实体NDA或原始BLA的初步审查并回应申请人，以及自指定用于优先审查的新分子实体NDA或原始BLA的提交日期起六个月。FDA并不总是满足其PDUFA标准和优先NDA或BLA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

在批准NDA或BLA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。此外，FDA可以将新产品的申请或提出安全性或有效性难题的产品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。在FDA对NDA或BLA进行评估后，它将发布批准信或完整的回复信。批准函授权该药物或生物药物的商业营销，并提供特定适应症的特定处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA或BLA中的所有具体缺陷。完整的回复函可能要求申请人获取额外的临床数据，包括可能要求进行额外的关键第三阶段临床试验(S)和/或完成与临床试验相关的其他重要且耗时的要求，或进行额外的临床前研究或生产活动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议或BLA，解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请或请求听证机会。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定NDA或BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以对用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿药物称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响20万人或更多人的疾病或疾病，并且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。

在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在自批准之日起七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理或药品供应问题提供重大贡献的方式显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会获得同一适应症的不同产品或不同适应症的相同产品的批准，但这可能会在标签外用于孤立的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，即我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果我们的产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果我们寻求上市批准的适应症比我们获得的孤儿药物指定更广泛，我们可能没有资格获得孤儿药物排他性。欧盟的孤儿药物地位有类似的要求和好处，但不是相同的。

罕见儿科疾病指定和优先审查凭证

根据修订后的FDCA，FDA鼓励开发符合“罕见儿科疾病”定义的药物和生物制品，“罕见儿科疾病”的定义是指一种严重或危及生命的疾病，在这种疾病中，严重的危及生命的表现主要影响到从出生到18岁的个人，这种疾病在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和制造治疗此类疾病或疾病的药物的成本将来自在美国销售此类药物。罕见儿科疾病候选产品的赞助商可能有资格获得代金券，该代金券可用于在罕见儿科疾病药物产品获得批准之日后获得后续人类药物或生物应用的优先审查，称为优先审查凭证或PRV。赞助商可以在提交NDA或BLA之前要求FDA指定罕见的儿科疾病。一种罕见的儿科疾病指定并不保证赞助商在其NDA或BLA批准后会收到PRV。此外，选择不提交罕见儿科疾病指定请求的赞助商，如果他们在最初的营销申请中请求这样的凭单，并且满足所有资格标准，则在其营销申请获得批准后仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能会被出售或转让不限次数。国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，有可能在2026年9月30日之前为符合条件的产品授予PRV。

加快发展和审查计划

赞助商可以根据旨在加速开发、FDA审查和批准符合特定标准的新药和生物制品的计划，寻求开发和获得其候选产品的批准。例如，FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查新药和生物制品的过程，这些新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并展示解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。对于快速通道指定的产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑NDA或BLA的部分进行审查，如果赞助商提供了申请部分的提交时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何必要的使用费。赞助商可以在获得NDA或BLA批准之前的任何时间要求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于NDA前或BLA前的会议。

提交FDA上市的产品，包括在快速通道计划下，可能有资格参加FDA旨在加快开发或审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。优先审查意味着，对于新的分子实体或原始的BLA，FDA将FDA对上市申请采取行动的目标日期定为接受申请后六个月，而不是十个月。如果一种产品是为治疗一种严重或危及生命的疾病而设计的，并且如果获得批准，与现有的治疗方法相比，它的安全性和有效性将会有显著的提高，那么它就有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的新药或生物申请，以努力促进审查。如果不符合优先审查的标准，新的分子实体或原始BLA的申请将受到FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

根据《2022年食品和药物综合改革法案》(FDORA)，在以下情况下，被纳入或被药物或生物利用的平台技术有资格被指定为指定平台技术：(1)平台技术被纳入或被根据NDA或BLA批准的药物使用；(2)被批准或许可的药物的发起人或已被授予对此类药物申请中提交的数据参考权的发起人提交的初步证据表明，平台技术有可能被并入或被一种以上的药物使用，而不会对质量、制造或安全产生不利影响；(3)适用人员提交的数据或信息表明，平台技术的纳入或利用有合理的可能性为药物开发或制造过程以及审查过程带来显著效率。赞助商可以要求FDA在提交IND申请的同时或之后的任何时间将一种平台技术指定为指定的平台技术，该药物的IND申请并入或使用了作为请求主题的平台技术。如果被指定，FDA可以加快开发和审查使用或纳入平台技术的药物的任何后续原始NDA或BLA。指定平台技术状态并不确保药物开发得更快，或获得更快的FDA审查过程或最终FDA批准。此外，如果FDA确定一项指定的平台技术不再符合此类指定的标准，FDA可以撤销该指定。

如果产品是为治疗严重或危及生命的疾病或状况而设计的，并且通常提供了比现有疗法有意义的优势，则该产品也可能有资格获得加速批准，前提是确定该产品对替代疗法或临床终点有效，该替代品合理地很可能预测临床益处，或者临床终点可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量，或者IMM，其合理地很可能预测对IMM或其他临床益处的影响，并且考虑到疾病或状况的严重性、罕见性或流行率以及替代疗法的可获得性或缺乏。作为批准的条件，FDA可以要求获得加速批准的药物或生物的赞助商在尽职调查的情况下进行充分和良好控制的上市后验证性临床试验，并且根据FDORA，FDA被允许在适当的情况下要求此类验证性研究在批准之前或在批准加速批准后的特定时间段内进行。此外，FDA目前要求，除非该机构另行通知，否则必须事先批准促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。

此外，如果一种药物或生物制剂打算单独或与一种或多种其他药物或生物制剂一起用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该药物或生物制剂可能有资格被指定为突破性疗法。如果FDA指定了一种突破性疗法，它可以采取适当的行动来加快申请的开发和审查，这可能包括在整个治疗开发过程中与赞助商和审查小组举行会议；就药物的开发向赞助商提供及时的建议并与其进行互动沟通，以确保收集批准所需的非临床和临床数据的开发计划尽可能有效；酌情让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与协作、跨学科审查；为FDA审查团队指派一名跨学科项目负责人，以促进对开发计划的有效审查，并充当审查团队与赞助商之间的科学联络人；并在科学上合适的情况下考虑替代临床试验设计，这可能会导致较小的试验或更有效的试验，这些试验需要更少的时间完成，并可能最大限度地减少面临潜在较低疗效治疗的患者数量。突破性的治疗指定伴随着快速通道指定的所有好处，这意味着如果满足某些条件，赞助商可以滚动提交BLA的部分进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA启动审查之前支付适用的使用费。

作为21世纪治疗法案的一部分，国会修订了FDCA，以促进再生医学高级疗法(RMATs)的有效开发计划，并加快对RMATs的审查，其中包括细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。RMATs不包括仅受PHSA第361条和21 CFR Part 1271监管的人体细胞、组织以及细胞和组织产品。该计划旨在促进再生医学疗法的有效开发和加快审查，这些疗法旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并有资格获得RMAT资格。赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间请求FDA指定一种候选产品为RMAT。FDA有60个日历天来确定候选产品是否符合标准，包括是否有初步临床证据表明，候选产品有可能满足严重或危及生命的疾病或状况的未满足医疗需求。已获得RMAT指定的候选产品的BLA可能有资格通过使用合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间端点，或依赖于从大量站点获得的数据，获得优先审查或加速批准。指定RMAT的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代品或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的RMAT候选产品可以通过提交来自临床研究、患者登记或其他真实证据来源的临床证据来满足这些要求，例如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。

关于肿瘤学产品，FDA可能会根据FDA肿瘤学卓越中心建立的实时肿瘤学审查(RTOR)审查申请。RTOR允许申请者预先提交申请的部分，以便FDA在提交完整的申请之前审查临床数据，旨在促进更有效的审查过程，以确保患者尽早获得安全有效的治疗，同时保持和提高审查质量。除其他事项外，考虑在RTOR下审查的药物必须可能证明与现有治疗相比，临床相关终点(S)有实质性改善，并且必须易于解释终点。此外，申请的任何方面都不应要求更长的审查时间，例如，对新的风险评估和缓解战略或REMS的要求。要确定获得RTOR的资格，FDA需要申请者关键临床试验(S)的顶级疗效和安全性结果，以及临床试验(S)的数据库锁定。FDA一般会在收到申请人的申请后20个工作日内做出是否接受RTR的决定。如果申请者不被录取，申请者将遵循常规的申请提交程序。

即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外，快速通道指定、优先审查、加速批准、突破性治疗、RMAT和RTOR指定不会改变批准的标准。

儿科信息与儿科排他性

根据《儿科研究公平法》，某些NDA和BLA以及某些NDA或BLA的补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。食品和药物管理局安全和创新法案(FDASIA)修订了FDCA，要求计划提交药物营销申请的赞助商，如果药物包括新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径，除非该药物是用于已被批准为孤儿指定的适应症，并且不是针对分子靶向的癌症适应症，则应在2期会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，或PSP，如果没有这样的会议，则在3期或2/3期研究开始之前尽可能早地提交。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

一种药物或生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果获得儿科专有权，药品和专利条款的现有专有期将增加6个月。这项为期六个月的专营权从药品或专利期的其他排他性保护结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

上市后要求

新产品获得批准后，制造商和批准的产品将继续受到FDA的监管，其中包括监测和记录保存活动、向适用的监管机构报告不良经历、遵守促销和广告要求，其中包括直接面向消费者的广告标准、互联网上促销活动的要求、限制将产品用于未经批准的用途或在产品批准的标签中未描述的患者群体中(称为“标签外使用”)，以及限制行业赞助的科学和教育活动。尽管医生可能会开出合法可用的处方对于标签外使用的产品，制造商不得销售或推广此类标签外用途。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA的规定确实对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括联邦和州当局的调查。处方药宣传材料必须在首次使用或首次发表时提交给FDA，并在某些情况下可能需要提前审查，例如获得加速批准的产品。

此外，如果对药物或生物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA/BLA或NDA/BLA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。这样的监管审查可能导致拒绝或修改计划的更改，或者要求进行额外的测试或评估，这可能会大大推迟或增加计划更改的成本。

FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求REMS，以确保该产品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA或BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA或BLA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。如果初始营销后出现问题，或者FDA确定产品不再安全或有效，产品批准可能会因不符合监管要求而被撤回。

FDA的规定要求产品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP规定。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产任何经批准的产品的临床和商业数量。使用合同制造商、实验室或包装商的NDA和BLA持有者负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些制造商必须遵守cGMP法规，这些法规要求，除其他事项外，质量控制和质量保证，维护记录和文件，以及调查和纠正任何偏离cGMP的义务。参与生产和分销经批准的药品或生物制品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP要求和其他法律的情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。发现违规情况，包括不符合cGMP规定，可能会导致执法行动，而在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的NDA或BLA的持有者进行限制，包括召回或从市场上撤回该产品。

处方药、生物制品和药品样品的任何分销都必须遵守美国处方药营销法(PDMA)和PHSA。此外，2013年颁布了《药品供应链安全法案》，目的是建立一个电子系统，以识别和追踪在美国分销的某些处方药和生物制品。DSCSA要求药品制造商、批发商和分销商在2023年11月结束的10年内承担分阶段和资源密集型的义务。FDA设定了从2023年11月到2024年11月的一年稳定期，让贸易伙伴继续建立和验证可互操作的系统和流程，以满足DSCSA的某些要求。该法律的要求包括对可疑产品进行检疫和迅速调查，以确定其是否为非法产品，向贸易伙伴和FDA通报任何非法产品，以及遵守产品跟踪和追踪要求。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果药物或生物进入市场后出现问题，FDA可以发布强制执行函或撤回对该产品的批准。纠正行动可能会推迟药物或生物的分配，并需要大量的时间和财政支出。如果后来发现药物或生物方面以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良反应，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能需要修改批准的标签以添加新的安全信息，包括添加新的警告和禁忌症；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

同伴诊断学的监管

我们认为，我们某些候选产品的成功可能在一定程度上取决于配套诊断软件的开发和商业化。伴随诊断确定最有可能从特定治疗产品中受益的患者；确定可能因使用特定治疗产品治疗而增加严重副作用风险的患者；或监测对特定治疗产品治疗的反应用于调整治疗以达到更好的安全性或有效性的治疗产品。伴随诊断被FDA作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非获得豁免或FDA行使执法自由裁量权，否则诊断测试通常需要在商业化之前获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的两种主要类型的FDA营销授权是上市前通知，也称为510(K)批准，以及批准上市前批准或PMA申请。

为了获得医疗设备的510(K)许可，或对已获得510(K)许可的设备的某些修改，制造商必须提交上市前通知，证明建议的设备基本上相当于先前批准的510(K)设备，或1976年5月28日之前已在商业销售中的修订前设备，或FDA尚未要求提交PMA申请的谓词设备。在确定该装置基本上等同于谓词装置时，FDA将建议的装置与一个或多个述语装置进行比较，并评估主语装置在预期用途、技术、设计和其他可能影响安全性和有效性的特征方面是否与述语装置或述语装置相媲美。如果FDA确定主体设备实质上等同于一个或多个谓词设备，则主体设备可被批准上市。510(K)上市前通知途径通常需要自申请完成之日起3至12个月，但可能需要更长的时间。

PMA的申请必须有有效的科学证据支持，这通常需要大量的数据，包括技术、临床前、临床和制造数据，以证明该设备的安全性和有效性，使FDA满意。对于诊断测试，PMA应用程序通常包括有关分析和临床验证研究的数据。作为PMA申请审查的一部分，FDA将对一个或多个制造设施进行批准前检查，以确保符合质量体系法规(QSR)，该法规要求制造商遵循设计、测试、控制、文档和其他质量保证程序。根据法规，FDA对最初的PMA申请的审查需要六到十个月的时间，尽管这个过程通常需要更长的时间，可能需要几年才能完成。如果FDA对PMA申请和制造设施的评估都是有利的，FDA将发出批准函或批准函，其中通常包含一些必须满足的条件，以确保PMA申请的最终批准。如果FDA对PMA申请或制造设施的评估不是很有利，FDA将拒绝批准PMA申请或出具不批准的信函。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA申请获得批准所需的条件。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在初步营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA申请批准。

2014年7月31日，FDA发布了一份最终指导文件，阐述了“体外伴随诊断设备”的开发和批准程序。根据指导文件，对于依赖于诊断测试使用的新型治疗产品，如果诊断设备对于安全和有效地使用相应的治疗产品可能是必不可少的，则应在治疗的同时开发和批准或批准配套诊断设备的上市前应用，尽管FDA认识到可能存在不可能同时开发的情况。然而，如果一种药物在没有配套诊断的情况下无法安全或有效地使用，FDA的指导意见表明，如果没有诊断设备的批准或许可，它通常不会批准该药物。FDA还在2016年7月发布了一份指南草案，阐述了共同开发一种体外培养与治疗产品配套的诊断设备。指南草案描述了指导治疗产品及其相应产品的开发和同时营销授权的原则体外培养伴随诊断。

一旦获得批准或批准，配套诊断设备必须遵守上市后的要求，包括FDA质量体系法规的要求、不良事件报告、召回和纠正以及产品营销要求和限制。与药物和生物制造商一样，配套诊断制造商随时都会受到FDA的突击检查，在此期间，FDA将对产品(S)和公司的设施进行审计，以确保其符合其授权。

生物仿制药与排他性

我们的某些候选产品被作为生物制品进行监管。作为ACA的一部分，2009年《生物制品价格竞争与创新法》(BPCIA Act)为生物制品创建了一个与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的简化审批途径。PHSA的这项修正案在一定程度上试图将重复检测降至最低。生物相似性可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床试验来证明，它要求生物制品与参考产品高度相似，尽管临床上没有活性成分的微小差异，而且在安全性、纯度和效力方面，该产品与参考产品之间没有临床上有意义的差异。可互换性要求生物制品与参比产品在生物上相似，并且在任何给定的患者身上，该产品可以预期产生与参比产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，产品和参比产品可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物制品而不进行这种替代或切换而降低疗效的风险。与小分子药物相比，生物产品的结构更大，而且往往更复杂，以及生产此类产品的工艺，这些都对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

参考生物制品自产品首次获得许可之日起被授予四年和十二年的专营期。FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品第一次获得许可之日起12年。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的BLA，该竞争产品包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控良好的临床试验数据，以证明另一家公司的产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是用于生物制品的补充剂，或用于生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)的后续申请，以进行导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的改变的改变(不包括对生物制品的结构的修改)，或者用于对生物制品的结构的改变而不导致安全性、纯度、或者是效力。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构的修改，从而导致安全性、纯度或效力的变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身排他期的第一次许可。随后的申请，如果获得批准，是否保证作为生物制品的“第一次许可”的排他性，取决于具体情况和赞助商提交的数据。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。

其他监管事项

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到美国许多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)，包括监察长办公室和民权办公室、HHS部门的其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者和医生的安排，以及与第三方付款人的任何未来安排，可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。在美国，这些法律包括：联邦《反回扣法令》、《虚假索赔法》和联邦《1996年健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)。

《反回扣条例》规定，任何人，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，以现金或实物的形式，直接或间接地索要、接受、提供或支付任何旨在诱导或奖励转介的报酬，包括购买、推荐、订购或开出特定药物的处方，这是非法的，可以根据联邦医疗保险或医疗补助等联邦医疗计划进行支付。违反这项法律的行为将受到监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图。此外，ACA规定，政府可以主张，根据联邦民事虚假索赔法案或联邦民事罚款的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

虽然我们不会直接向付款人提交索赔，但根据联邦民事和刑事虚假索赔法和民事金钱惩罚法，药品制造商可能被追究责任，例如联邦民事虚假索赔法，它对个人或实体(包括制造商)施加刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或准诉讼，原因包括故意向联邦计划(包括Medicare和Medicaid)提交或导致向联邦计划(包括Medicare和Medicaid)提交虚假或欺诈性的项目或服务索赔，对未按索赔提供的项目或服务的索赔，或对医疗上不必要的项目或服务的索赔。违反虚假索赔法案的处罚包括三倍于政府实际遭受的损害，外加对每个单独虚假索赔的强制性民事处罚，可能被排除在参与联邦医疗保健计划之外，尽管联邦虚假索赔法案是民事法规，但导致违反虚假索赔法案的行为也可能牵涉到各种联邦刑事法规。政府可能会认为制造商通过向客户提供不准确的账单或编码信息或在标签外宣传产品等方式，“导致”提交虚假或欺诈性索赔。就《虚假申报法》而言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔属于虚假或欺诈性索赔。联邦虚假申报法还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反了联邦虚假申报法，并分享任何金钱追回。我们未来的营销和与报告批发商或我们产品的估计零售价有关的活动(如果获得批准)、用于计算医疗补助返点信息的价格报告和其他影响我们产品的联邦、州和第三方报销的信息(如果获得批准)，以及我们候选产品的销售和营销，都受到这项法律的审查。

HIPAA制定了联邦刑法，其中禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，明知而故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知而故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重要事实，或作出任何与提供或支付医疗福利有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。物品或服务。与联邦《反回扣法令》一样，个人或实体不需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违法行为。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其实施条例修订，包括2013年1月发布的最终综合规则，该规则对某些承保医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所及其各自的业务伙伴、独立承包商或健康承保实体代理提出了要求，这些实体为他们提供的服务涉及创建、维护、接收、使用或披露与个人可识别健康信息相关的个人可识别健康信息。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于商业伙伴，商业伙伴被定义为覆盖实体的独立承包商或代理，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健票据交换所，他们创建、接收或获取与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的受保护健康信息。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，可能还有其他联邦、州和非美国法律在某些情况下管理健康和其他个人信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。如果不遵守这些法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚。

各国还积极制定有关处理个人信息的具体规则。2018年，加州通过了《加州消费者隐私法》（CCPA），该法案于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《通用数据保护条例》（“GDPR”）中的要求相似，包括要求企业向数据主体提供有关收集的信息以及如何使用和共享这些信息的通知，并向数据主体提供请求访问此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择退出“销售”其个人信息的权利。CCPA包含对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加利福尼亚州选民通过了一项关于《加利福尼亚州隐私权法案》（CPRA）的投票倡议，该法案于2023年1月1日生效，并大幅扩大了CCPA，纳入了额外的类似GDPR的规定，包括要求使用、保留和共享加利福尼亚州居民的个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称。为敏感的个人信息提供额外的保护，并要求更多的披露有关通知居民有关保留信息。CPRA还创建了一个新的执法机构-加州隐私保护局-其唯一的责任是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA的规定可能适用于我们的某些业务活动。

除了加利福尼亚州，至少还有12个州通过了类似于CCPA的全面隐私法。其中一些法律已经生效，其他法律将在未来几年生效。与CCPA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据（在某些情况下包括健康数据）的特殊义务。这些法律的某些规定可能适用于我们的业务活动。还有一些州正在积极考虑全面的隐私法，预计其他州将来也会考虑这些法律。此外，国会也一直在讨论通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州最近通过了一项健康隐私法，将对健康信息的收集和共享进行规范，该法律还具有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律，规范消费者健康数据。此外，其他州已提出和/或通过立法，规范某些特定类型信息的隐私和/或安全。例如，少数州已经通过了专门规范生物识别数据的法律。这些不同的隐私和安全法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的识别、与业务合作伙伴的关系以及最终对我们产品的营销和分销。

此外，ACA内的《联邦医生支付阳光法案》或《阳光法案》及其实施条例要求某些药物、器械、生物和医疗用品的制造商根据医疗保险支付费用，医疗补助或儿童健康保险计划（除某些例外情况外）每年向CMS报告与向医生支付或分发的某些付款或其他价值转移有关的信息，向某些其他持牌医疗保健从业人员和教学医院，或应医生、某些其他医疗保健专业人员和教学医院的要求或代表他们指定的实体或个人披露，并每年报告医生、某些其他医疗保健专业人员及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。

我们还可能受到联邦价格报告法的约束，该法律要求制造商计算并向政府计划报告复杂的定价指标，这些报告的价格可能用于计算批准产品的报销和/或折扣。此外，我们可能面临联邦消费者保护法和不公平竞争法规定的义务，这些法律广泛规范市场活动和可能损害消费者的活动。

类似的联邦、州和外国欺诈和滥用法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔。这类法律一般都很宽泛，由各种国家机构和私人行动来执行。美国许多州已通过类似于联邦《反回扣法》和《虚假索赔法》的法律，并可能适用于我们的商业惯例，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排以及涉及由非政府付款人（包括私人保险公司）报销的医疗保健项目或服务的索赔。此外，一些州已通过法律，要求我们遵守2003年4月的监察长办公室药品制造商合规计划指南和/或美国药品研究和制造商与医疗保健专业人员相互作用守则。此外，我们还受上述每项医疗保健法律和法规的州和外国同等法律和法规的约束，其中一些法律和法规的范围可能更广，并且除了根据医疗补助计划和其他州计划报销的项目和服务外，无论付款人如何都适用。一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和相关的联邦政府合规指南，并要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。几个州还实施了其他营销限制或要求制药公司 向国家公开药品的销售情况和价格，要求药品销售代表进行注册登记。国家和外国法律，包括例如2018年5月生效的欧盟通用数据保护条例，在某些情况下也管理健康信息的隐私和安全，其中许多在很大程度上彼此不同，并且通常不受HIPAA的影响，因此使合规工作变得复杂。有什么是需要遵守这些国家的要求含糊不清，如果我们不遵守适用的国家法律要求，我们可能会受到处罚。最后，还有一些州和外国的法律管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不受HIPAA的影响，因此使合规工作变得复杂。

为了商业分销产品，我们必须遵守州法律，这些法律要求在一个州注册药品和生物制品的制造商和批发分销商，包括在某些州，将产品运送到该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业场所。几个州已经颁布立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册销售代表，以及禁止药房和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们还必须遵守联邦政府的价格报告法律，这要求我们准确及时地计算复杂的定价指标并向政府计划报告。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法的约束。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收入减少、个人监禁、将药品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。确保业务安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。

在美国，为了帮助患者负担得起我们批准的产品，我们可能会利用各种计划来帮助他们，包括患者援助计划和符合条件的患者的自付优惠券计划。PAP受CMS OIG的监管和指导。此外，至少有一家保险公司已指示其网络药店不再接受该保险公司确定的某些特殊药物的共付券。我们的自付优惠券计划可能成为保险公司类似行动的目标。此外，2013年11月，CMS向通过ACA市场销售的合格健康计划的发行者发布了指导意见，鼓励此类计划拒绝第三方提供的患者费用分担支持，并表示CMS打算监控此类支持的提供，并可能在未来采取监管行动加以限制。CMS随后发布了一项规定，要求个人市场合格的健康计划接受某些政府相关实体支付的第三方保费和费用分摊。2014年9月，HHS的OIG发布了一份特别咨询公告，警告制造商，如果他们不采取适当措施排除D部分受益人使用共同支付优惠券，他们可能会受到联邦反回扣法规和/或民事罚款法律的制裁。因此，公司将这些D部分受益人排除在使用自付优惠券之外。

当前和未来的立法

在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的多项立法和监管改革以及拟议的改革，已经并可能继续存在，旨在扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。

例如，2010年，美国颁布了ACA。ACA包括的措施已经并预计将继续显著改变政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。ACA中对制药业最重要的条款包括：

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法和监管改革：

此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣日益增加。具体而言，政府对制造商为其销售产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。拜登总统还发布了多项行政命令，寻求降低处方药成本，2023年2月，HHS还发布了一项提案，以回应拜登总统2022年10月的行政命令，其中包括一个拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过FDA加速审批途径批准的药物的验证性试验。尽管其中一些措施和其他拟议措施可能需要通过额外立法授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健药物和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药物的需求减少或额外的定价压力。

美国各州也越来越积极地通过立法和执行条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、限制某些药品的获取和销售费用披露以及透明度措施，并鼓励从其他国家进口和大宗采购。对第三方付款人的付款金额进行法律规定的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这可能会减少对我们药物的最终需求或对我们的药物定价造成压力，从而对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生负面影响。

我们无法预测未来可能会采取什么样的医疗改革举措。联邦、州和外国的立法和监管可能会进一步发展，我们预计正在进行的举措将增加药品定价的压力。这些改革可能会对候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

美国的包装和分销

如果我们的产品在获得批准后提供给总务管理局联邦供应计划的授权用户，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《毒物预防包装法》规定的适用儿童安全包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。

医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。根据情况，未能满足适用的监管要求可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、被排除在联邦医疗保健计划之外、请求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的潜在产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

其他美国环境、健康和安全法律法规

我们可能受到许多环境、健康和安全法律和法规的制约，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人补偿保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的费用和费用，但该保险可能不足以应对潜在的责任。然而，我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

美国专利期限延长与市场排他性

根据FDA批准药物或生物的时间、期限和细节，根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为哈奇-韦克斯曼法案)，一些美国专利可能有资格获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许将专利期延长至超过专利正常到期日最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期延长不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起总共14年，只有那些涉及该批准的药物产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延长。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长的申请。保密协议或许可协议的申请人可以申请延长其目前拥有或许可的专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度以及相关保密协议或许可协议的提交所涉及的其他因素。

FDCA下的营销排他性条款也可能延迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请人在美国境内提供为期五年的非专利营销排他性。如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，则药物是一种新的化学实体，活性部分是负责原料药作用的分子或离子。在独占期内，FDA可能不会接受另一家公司提交的ANDA或505（b）（2）NDA的审查，因为申请人不拥有或不拥有批准所需的所有数据的合法参考权。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交申请。FDCA还为NDA、505（b）（2）NDA或现有NDA的补充提供三年的市场独占权，如果FDA认为申请人进行或赞助的新临床研究（生物利用度研究除外）对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这三年的排他性仅涵盖与新临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性剂的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会延迟完整NDA的提交或批准。但是，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得所有临床前研究以及证明安全性和有效性所需的充分和良好对照的临床试验的参考权。

欧盟药物开发

在欧盟或欧盟，我们未来的产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，药品只有在获得主管监管机构的上市许可后才能上市。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验法规（EU）No 536/2014，或欧盟临床试验法规，该法规于2022年1月31日取代了临床试验指令2001/20/EC或指令。新的欧盟临床试验法规的过渡条款规定，到2025年1月31日，所有正在进行的临床试验必须过渡到新的欧盟临床试验法规。

新的欧盟临床试验法规彻底改革了欧盟以前的临床试验批准制度。具体而言，新的欧盟临床试验法规直接适用于所有成员国（意味着每个欧盟成员国不需要国家实施立法），旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。例如，它规定了通过单一入口（通过临床试验信息系统）简化的申请程序，并严格规定了评估临床试验申请的截止日期。自2023年1月31日起，所有在欧盟的初始临床试验申请必须根据新的欧盟临床试验法规进行。遵守欧盟临床试验法规中更复杂的程序要求可能会导致临床试验启动的延迟。

欧盟药品审查和批准

在欧盟，药品只有在获得上市许可或MA后才能商业化。有两种类型的MA。

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

由于联合王国(由大不列颠及北爱尔兰联合王国组成)已经脱离欧盟，大不列颠不再属于中央集权的MA(根据北爱尔兰议定书，中央集权的MA在北爱尔兰继续得到承认)。所有具有当前集中MA的医药产品于2021年1月1日自动转换为英国MA。从2021年1月1日起的三年内，英国药品监管机构或MHRA可能会依赖欧盟委员会在集中程序中批准新MA的决定，以更快地批准新的英国MA。然而，仍然需要单独的申请。MHRA宣布，将从2024年1月1日起建立新的国际认可框架，这将考虑到欧洲药品管理局和某些其他监管机构就批准MA所做的决定。MHRA还有权考虑欧盟成员国通过分散或相互承认程序批准的MA，以期更快地在联合王国或大不列颠授予MA。

欧盟新的化学实体排他性

在欧盟，根据完整和独立的数据包批准的创新医药产品在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独家经营权。如果授予数据排他性，则在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，当在欧盟申请仿制药或生物相似MA时，仿制药或生物相似申请者不得参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场排他期内，可以提交仿制药或生物相似的MAA，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能投放欧盟市场。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，这些新的治疗适应症在授权之前的科学评估中被确定为与目前批准的疗法相比带来了显著的临床益处。不能保证一个产品会被EMA视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据独占性。然而，即使一种产品被认为是创新的医药产品，从而使创新者获得规定的数据独占期，另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司获得了基于MAA的MA，该MA具有完整和独立的药物试验、临床前试验和临床试验数据包。

欧盟孤儿指定和排他性

在欧盟，EMA的孤儿药委员会授予孤儿药资格，前提是该产品的申办者能够证明：（1）该产品预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱性疾病;（2）（i）在申请时，该条件影响的欧盟人口不超过万分之五，或（ii）该产品不太可能没有从孤儿身份获得的益处，将在欧盟产生足够的回报，以证明在其开发中的必要投资是合理的;以及（3）必须没有令人满意的诊断、预防或治疗此类疾病的方法获准在欧盟上市，或者，如果存在这种方法，该产品将对受该疾病影响的人产生重大益处。

在欧盟，孤儿药认定使一方获得经济激励，如费用减免或费用豁免，并在获得上市许可后获得10年的市场独占权。在此市场独占期内，EMA、欧盟委员会或欧盟成员国的任何主管部门均不得接受“类似药品”的申请或授予其上市许可。“类似药品”定义为含有与获批孤儿药相似的活性物质的药品，并且预期用于相同的治疗适应症。如果不再符合孤儿药认定标准，包括证明该产品有足够的利润，不足以证明维持市场独占性的情况，这一期限可缩短至6年。在非常特殊的情况下，也可以撤销市场独占权，例如：（i）确定类似药品比授权产品更安全、更有效或在临床上优于授权产品;（ii）授权孤儿产品的上市许可持有人同意撤销;或（iii）授权孤儿产品的上市许可持有人无法提供足够的孤儿药品。在提交上市批准申请之前，必须申请孤儿药认定。孤儿认定在监管审查和批准过程中没有任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的时间。

自2021年1月1日起，英国将采用单独的孤儿认定程序。英国目前没有上市前授权孤儿药认定（与欧盟一样），在英国或英国MA的MAA时，MHRA将对孤儿药认定申请进行审查。孤儿认定的标准与欧盟相同，但仅适用于英国（例如，与欧盟不同，英国必须没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法）。

欧洲儿科研究计划

在欧盟，新医疗产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的研究结果，符合与EMA儿科委员会(PDCO)商定的儿科调查计划(PIP)，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。如果获得MA，并在产品信息中包含试验结果，即使是否定的，该产品也有资格获得6个月的补充保护证书延期。在孤儿药品的情况下，孤儿市场的专有权可以延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，MA的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区(EEA)，该区域由欧盟成员国以及挪威、列支敦士登和冰岛组成。

欧盟监管框架的改革

欧盟委员会在2023年4月提出了立法提案，如果得到实施，将取代欧盟目前对所有药品(包括治疗罕见疾病和儿童的药品)的监管框架。欧盟委员会已将立法提案提交给欧洲议会和欧洲理事会进行审查和批准。2023年10月，欧洲议会公布了对立法提案提出修正案的报告草案，欧洲议会将对此进行辩论。一旦欧盟委员会的立法建议获得批准(修改或不修改)，它们将被采纳为欧盟法律。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，欧盟与英国缔结贸易与合作协定，简称TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查药品的制造设施和发布的GMP文件，但没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法(根据北爱尔兰议定书，欧盟的监管框架目前将继续适用于北爱尔兰)。因此，除了新的欧盟临床试验法规外，英国的监管制度在许多方面都与欧盟现行的药品监管制度一致，但由于英国的监管制度独立于欧盟，这些制度未来可能会有更大的差异。例如，欧盟临床试验条例尚未在英国法律中实施，必须提交单独的申请才能在英国获得临床试验授权。然而，尽管在TCA下没有大规模承认欧盟制药立法，但在上述由MHRA从2024年1月1日开始实施的新框架下，MHRA表示，在考虑英国MA的申请时，它将考虑EMA(和某些其他监管机构)对MA的批准决定。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将为在英国销售的所有医药产品授予单一的英国范围的MA，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

欧洲数据收集

欧洲经济区(EEA)的个人数据(包括健康数据)的收集和处理受一般数据保护条例(EU GDPR)的监管。同样，在英国(UK)收集和使用个人数据(包括健康数据)受英国一般数据保护条例和2018年英国数据保护法(UK Data Protection Act 2018)的监管，统称为英国GDPR，并与欧盟GDPR一起被称为GDPR。目前，欧盟GDPR和英国GDPR基本保持一致。GDPR适用于在欧洲经济区/英国设立的任何公司，以及在欧洲经济区以外设立的处理与向欧洲经济区内的数据主体提供商品或服务或监测欧洲经济区内数据主体的行为有关的个人数据的公司。GDPR对处理个人资料的公司施加多项严格要求，包括有关处理健康及其他敏感资料、征得资料当事人同意、向资料当事人提供有关如何使用个人资料的详细资料、就“高风险”处理进行私隐影响评估、实施保障措施以保护个人资料的安全和保密、实施对保留个人资料的限制、提供强制性资料违反通知、落实“按设计而私隐”的规定，以及在聘用服务提供者担任资料处理者时采取若干措施。GDPR还对将个人数据转移到EEA/UK以外的国家实施了严格的规则，在某些情况下，如美国，除非存在减损或已建立有效的GDPR转移机制(例如，欧盟委员会批准的标准合同条款，或SCC，以及英国国际数据转移协议/附录，或英国IDTA)，否则不能确保足够的保护水平。在依赖SCCS/UK IDTA进行数据传输的情况下，我们还可能被要求进行传输影响评估，以评估接收者是否受当地法律的约束，这些法律允许公共当局访问个人数据。不遵守GDPR的要求和欧洲经济区成员国的相关国家数据保护法可能会导致高达2000万欧元的罚款或公司上一财政年度全球年收入的4%，以较高者为准。此外，GDPR授予数据主体和消费者协会要求因侵犯GDPR而造成的物质和非物质损害的权利。尽管英国被认为是欧盟的第三个国家

关于欧盟的GDPR，欧盟委员会现在发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。

英国政府已将数据保护和数字信息法案或数据改革法案引入英国立法程序，以改革英国数据保护法律框架。

世界其他地区的监管

对于欧盟和美国以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。此外，临床试验必须根据GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

管理国际业务的其他法律和法规

如果我们进一步扩大在美国以外的业务，我们必须投入额外的资源，以遵守我们计划运营的每个司法管辖区的众多法律和法规。《反海外腐败法》（FCPA）禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价物品，以影响外国实体的任何行为或决定，从而帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还规定，其证券在美国上市的公司有义务遵守某些会计规定，这些规定要求公司保持准确和公正地反映公司包括国际子公司在内的所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和保持适当的内部会计控制制度。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而分类的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们投入额外的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

不遵守有关国际商业惯例的法律可能会导致重大民事和刑事处罚，并暂停或禁止与政府签订合同。美国证券交易委员会（SEC）也可以暂停或禁止发行人在美国交易所交易违反FCPA会计规定的证券。

承保和报销

新药品的成功商业化部分取决于政府卫生管理部门、私人健康保险公司和其他组织对这些药品的报销程度。在美国和其他国家的市场，患者通常依赖第三方支付者报销与其治疗相关的全部或部分费用。来自政府医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）和商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，将部分取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的覆盖范围和充分报销的程度。即使提供保险，批准的报销金额可能不足以让我们建立或维持足以实现足够投资回报的定价。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药品并确定报销水平。政府和私人支付者报销的可用性和范围对于大多数患者能够负担得起药品至关重要。药品的国内和国外销售在很大程度上取决于药品成本由健康维护、管理式医疗、药房福利和类似医疗保健管理机构支付的程度，或由政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方支付者报销的程度。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方支付者试图通过限制特定药品的覆盖范围和报销金额来控制成本。在许多国家，药品价格受到国家卫生系统各种价格控制机制的制约。一般来说，在这种制度下的药品价格大大低于美国。其他国家允许公司自行确定药品价格，但监督和控制公司利润。因此，在美国以外的市场，药品的报销可能会比美国少。

T与新批准产品的保险范围和报销相关的不确定性也很大，并且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的药物用途更有限。在美国，关于新药报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS做出。CMS决定一种新药是否以及在多大程度上将在医疗保险下得到覆盖和报销，私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。然而，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策，药品的保险和报销水平可能因付款人而异。付款人在确定报销时考虑的因素是基于产品是否：

第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，这可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。此外，当有价格较低的仿制药或其他替代药物可用时，第三方付款人可能会拒绝在其处方中包括特定的品牌药物，或以其他方式限制患者获得品牌药物。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。 第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以得到报销，如果可以报销，报销的级别也是如此。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格(ASP)和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低。

2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)建立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及级别或级别。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有承保的D部分药物支付费用，每个药物计划可以开发自己的药物处方，确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的药物的需求。D部分处方药计划涵盖的任何我们未来产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340B折扣是根据制造商平均价格(AMP)和制造商报告的医疗补助返点金额计算的。自2010年起，ACA扩大了有资格获得340B折扣定价的实体类型，尽管根据目前的法律状况，这些新符合条件的实体(儿童医院除外)将没有资格获得孤儿药品340B折扣定价。由于340B药品定价是基于AMP和医疗补助返点数据确定的，上述对医疗补助返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。

这些法律以及未来的州和联邦医疗改革措施可能会在未来通过，并可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。如果第三方付款人不认为我们的药物与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的药物作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药物。

在美国以外的许多国家，药品和医疗器械的定价受政府控制。例如，在欧洲联盟，各国的定价和偿还办法差别很大。一些成员国规定，只有在拟议定价获得批准后，产品才能上市销售。一些会员国可能要求完成额外的研究，将特定疗法的成本效益与现有疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。成员国可以批准药品的特定价格，也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。成员国可能允许公司自行确定产品价格，但监测和控制产品数量，并向医生发布指导，以限制处方。随着各国试图管理医疗保健支出，控制药品和医疗器械价格和使用的努力可能会继续下去。我们无法保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家/地区将允许对我们的任何候选产品进行优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往要低得多。

人力资本管理

我们的人力资本理念依赖于吸引和留住持续表现出色的团队成员。我们的文化和我们对人才的态度强化了这一理念，包括招聘、专业发展、绩效管理和全面奖励。关于我们的一些核心人力资源流程，我们在下文中提供了更多细节。

截至2023年12月31日，我们有550名全职员工和6名兼职员工。其中，388家专注于推动研发计划，38家专注于我们的商业化努力，直接或通过我们的附属公司，130家通过我们的附属公司提供战略业务发展、财务和行政领导专业知识，以及我们附属公司的一般一般和行政服务。我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判安排代表的。我们认为我们的员工关系很好。

招聘

我们拥有专门的人才获取能力，以支持我们的附属公司在正确的时间聘用正确的人才。我们由经验丰富的人才获取专业人员组成的团队与招聘经理密切合作，了解公开职位所需的技能和能力，然后为应聘者的面试过程和评估提供支持。我们努力招聘顶尖人才，因此需要高质量的招聘流程和应聘者经验。我们努力用最合格的候选人来填补每一个职位，这有时需要与外部招聘机构合作。我们一直在寻找新的机会和途径来招聘有才华的人到BridgeBio工作。

2024年人才收购团队的重点是满足BridgeBio及其附属公司的招聘需求。我们认识到，我们现有的和潜在的未来团队成员有就业机会的选择，包括在其他生物技术和制药公司、研究和学术机构、政府实体以及咨询和投资公司。为了吸引和留住表现最好的团队成员，我们专注于创造一个允许自主权、专业成长和影响力的环境，同时提供具有竞争力的总奖励方案。

专业发展与绩效管理

我们通过定期反馈和指导以及有针对性的学习和发展机会来投资于我们团队成员的专业发展，以满足已证明的需求。我们建立了一套五种核心品质，我们希望每一位BridgeBio团队成员在履行自己的职责时都会表现出来：患者冠军、企业家经营者、真理探索者、激励卓越和高质量的执行者。

BridgeBio为所有团队成员进行半年一次的绩效审查，以评估绩效并提供针对这些属性的反馈。反馈集中于优势和改进机会，以实现所有团队成员的专业发展。在年底，绩效评估包括自我、同事和经理反馈，还包括正式评级，并为薪酬决定提供信息，包括绩效奖金、工资调整和晋升。

核心价值观与伦理道德

全世界有数百万人受到遗传疾病的困扰，但患者人数较少，而且行业不愿进行早期开发，这意味着对许多人来说，治疗还没有到来。我们致力于弥合这一鸿沟：商业案例和科学可能性之间，耐心和希望之间。这从我们的第一个核心价值开始：把病人放在首位。我们还努力独立思考。我们的目标不是简单地接受别人的想法和意见作为事实，而是问一问“为什么？”还有“有何不可？”我们努力为我们处理的每一个问题带来严格的、第一原则的思维方式。我们鼓励我们的所有团队成员在有想法或反馈要分享时畅所欲言，为我们的文化感到自豪完全透明什么时候 它涉及到对想法的辩论。对独立思考的承诺要求我们考虑其他人的想法，如果它们被证明是最好的，就采纳它们。我们努力保持这样一种文化，即任何想法都值得考虑和检验。我们知道分秒必争。我们的分散模式致力于通过为每项资产利用专注的专家团队，以尽可能快的速度向患者提供从发现到治疗的治疗。重大决策可以由最有能力理解它们的人做出，而不会将时间浪费在不必要的循环上。而我们让科学说话。我们的模型旨在促进对我们计划的理性评估。关于一个项目命运的决定是由它相对于一套客观标准的表现决定的，这给了每个潜在药物的科学价值最后的决定权。所有员工都有责任维护这些价值观和BridgeBio商业行为和道德准则，这构成了我们政策和实践的基础。

总奖励

为了吸引和留住顶尖人才，我们提供具有竞争力的整体奖励方案。我们把全部直接补偿固定在市场的高端。我们通过绩效奖金计划将每位员工薪酬的一部分与绩效挂钩。为了创造一种所有权意识，并使员工激励与我们的长期成功保持一致，我们通过股票期权或限制性股票单位授予以及我们的员工股票购买计划，为符合条件的员工提供公司股权。我们还设计了一个计划，以激励分支机构级别的员工在核心价值转折点实现特定的里程碑，例如IND或NDA批准。

我们将我们的福利集中在保持员工及其直系亲属健康和高效的关键领域。我们为每周平均工作至少30小时的所有员工提供身心健康福利。我们有一个灵活的带薪休假政策，使团队成员能够在他们需要的时候利用他们需要的时间。

社区

我们相信，在BridgeBio建立强烈的社区意识是我们成功的关键。团队成员只有在有归属感的情况下，才能实现独立思考、让科学说话、从根本上透明的价值观。这对我们将来自不同背景和经验的团队成员聚集在一起的能力也很重要。我们很自豪能在我们的组织内外推广独特的声音，并渴望学习他人的经验，因为我们知道，多元化和包容性的员工队伍是企业的当务之急，也是我们长期成功的关键。

为了建立社区，我们在BridgeBio层面进行了有针对性的投资。我们为每一位新员工提供强大的入职计划，以确保他们了解BridgeBio的历史和文化，并为他们的角色成功做好准备。我们与人事经理密切合作，确保他们理解对领导团队关键角色的期望。我们认识到交流对于社区的繁荣是必不可少的，因此我们有定期的市政厅来向组织通报我们的科学和临床项目的重要进展。除了这些大型聚会外，我们还实施了许多通信工具，以帮助员工了解情况并保持联系。最后，我们的社区是以我们对患者的承诺为基础的，我们承诺每年多次在患者日将整个公司聚集在一起。在这些有影响力的日子里，我们听到了患有罕见遗传病的人、他们的照顾者和倡导者的故事。

公司和其他信息

我们于2019年成立为特拉华州公司，名称为BridgeBio Pharma，Inc.。我们的主要执行办公室位于加州帕洛阿尔托94304号波特路3160号Suite250。我们的电话号码是(650)391-9740。

我们的网页地址是Https://bridgebio.com。我们的投资者关系网站位于Https://investor.bridgebio.com。我们在我们的投资者关系网站上的“美国证券交易委员会档案”下免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告，包括展品、我们董事和高级管理人员的第16条报告，以及在向美国证券交易委员会备案或提供此类材料后对这些报告的任何修订。对我们网站地址的引用并不构成通过引用并入网站上的信息，网站上包含的信息也不是本文件或我们向美国证券交易委员会备案或提供的任何其他文件的一部分。

第1A项。RISK因素

我们的业务涉及重大风险，其中一些风险如下所述。您应仔细考虑以下所述的风险和不确定因素，以及本10-K年度报告中包含的所有其他信息，包括“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”以及合并财务报表和相关附注。如果实际发生以下任何风险，可能会损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及未来前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失你的全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于本年度报告下文和其他部分描述的因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

与我们的财务状况和增长战略相关的风险

药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。我们自成立以来一直没有产生显著的收入，再加上我们有限的运营历史，可能会使您难以评估我们未来的生存能力。

制药和生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家新的商业阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们的子公司主要是处于早期阶段的生物制药公司，我们在很大程度上依赖于它们的成功。到目前为止，我们主要专注于在子公司层面识别、获得或许可我们的候选产品并开发我们的产品，几乎所有这些产品都在发现、领先优化、临床前或临床开发中。我们的候选产品管道将需要大量额外的开发时间，包括广泛的临床研究和资源，然后我们才能申请或获得额外的监管批准，并开始从这些候选产品的销售中产生收入，如果获得批准的话。

我们没有盈利，自2015年4月成立以来，每年都出现亏损。截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度，我们的净亏损分别为6.533亿美元、4.847亿美元和5.865亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为26亿美元。我们有两种产品获准商业销售，NULIBRY和TRUSELTIQTM，但没有从产品销售中产生任何重大收入，并仅通过出售股权证券、债务融资和出售某些资产为运营提供资金。Sentynl于2022年3月购买了NULIBRY和Helsinn的全球权利，Helsinn是TRUSELTIQ的主要销售方TM，停止销售TRUSELTIQTM2023年3月31日。我们继续产生大量的研发或研发，以及与持续运营相关的其他费用，并预计在可预见的未来会出现亏损。此外，我们认为，由于各种原因，我们正在进行的和计划中的临床试验以及对我们某些研究程序的调整可能会出现延误，例如登记困难、监管机构或调查地点施加的额外要求，或者供应链问题，这些都可能增加我们的支出或在比最初估计更长的时间内支出我们的支出。此外，我们选择非临床实验室活动的合同研究组织或CRO以及与CMO的接触的变化，以减轻对我们供应链的任何潜在影响，可能会增加我们相对于最初预期的支出。我们预计，这些损失在未来将大幅增加。

由于与药物开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法预测我们支出的时间或金额，也无法预测我们何时能够产生任何有意义的收入，或者实现或保持盈利。此外，如果FDA或类似的外国监管机构要求我们在我们目前预期的基础上进行非临床或临床前研究或临床试验，或者以其他方式提供我们目前认为支持上市批准申请或继续临床开发所必需的数据，或者如果我们或我们未来的合作者的临床试验或我们可能确定的候选产品的开发出现任何延迟，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期。我们预计，如果未来的任何候选产品获得批准，以及正在进行的合规努力，将产生与商业化相关的巨额成本。

我们可能永远无法成功地将一种适销对路的药物商业化或实现盈利。销售任何产品的收入将部分取决于我们已获得或可能获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得补偿的能力以及我们是否拥有该地区的商业权。我们的增长战略取决于我们创造收入的能力。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。我们未能实现持续盈利将压低我们的股价，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、使我们的研发渠道多样化、营销我们的候选产品的能力，如果获得批准，我们可以确定和追求这些候选产品，或者继续我们的业务。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。

如果我们在未来获得更多公司的控股权，可能会对我们的经营业绩和普通股价值产生不利影响，从而扰乱我们的业务。

作为我们战略的一部分，我们预计将成立更多的全资子公司和可变利益实体，并对其进行投资。对我们现有和任何未来子公司的投资涉及许多风险，包括但不一定限于：

如果我们未能正确评估与创建新的研发计划或维护现有研发计划相关的潜在收购、许可、投资或其他交易，我们可能无法实现任何此类交易的预期收益，我们可能会产生超出预期的成本，管理资源和注意力可能会从其他必要或有价值的活动上转移。例如，在2021年1月，我们完成了对Eidos普通股的所有流通股的收购，这些普通股以前不是我们或我们的子公司拥有的，我们称之为Eidos合并。在与Eidos合并和我们将Eidos的历史业务整合到我们的业务中时，每家公司管理层的某些成员和每家公司的资源的注意力从日常业务运营中转移出来。此外，由于我们向Eidos的股东发行普通股，以及我们承担与交易相关的Eidos的某些股权奖励，我们的股东的利益被稀释。我们未来可能会就其他可能的交易进行类似的讨论，这些交易可能会转移我们正在进行的业务的时间和资源。此外，根据我们对与项目相关的成本和风险的成功可能性的持续评估，我们不时地、将来也可能通过我们的全资子公司和VIE来实施我们可能最终决定不推进的研究和开发计划。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们可能会在临床试验方面遇到重大延误，或者可能无法在预期的时间表内进行或完成临床试验，如果根本没有的话。

临床测试既昂贵又耗时，而且存在不确定性。我们不能保证我们正在进行和计划中的任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。此外，即使这些试验是及时启动或进行的，也可能会出现可能导致暂停或终止此类临床试验的问题。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们正在进行的和未来的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床试验的事件包括：

任何无法成功启动、进行或完成临床试验的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行生产或配方更改，我们可能会被要求或选择进行额外的非临床研究或临床试验，以将从我们的修改后的候选产品获得的数据与使用这些候选产品的早期版本进行的非临床和临床研究获得的数据联系起来。临床试验延迟还可能缩短我们的候选产品获得专利保护的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果正在进行或计划中的临床试验被我们、数据安全监测委员会或DSMB暂停或终止，包括我们正在进行的低剂量infigratinib的3期临床试验、我们正在进行的BBP-418的2期和计划的3期临床试验、以及我们正在进行的Eneret的3期临床试验，或者FDA或其他监管机构暂停或终止正在进行此类试验的机构的IRBs，或者如果进行此类试验的机构的IRBs暂停或终止其临床研究人员和他们的审查地点的参与，我们也可能会遇到延误。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。例如，尽管在ATTRIBUTE-CM研究中，Acoramidis在第12个月时未能达到其主要终点，但ATTRIBUTE-CM独立数据监测委员会建议基于非盲目数据审查继续该研究至第30个月终点，并在第30个月终点取得积极结果。我们过去已经并可能在未来收到来自FDA或其他监管机构的部分或全部临床搁置通知，这些通知要求并可能在未来要求我们进行更多研究、生成更多数据、修改我们的临床试验方案和/或推迟或停止我们临床试验的启动或继续。出于各种原因，我们可能被要求或自愿决定在未来将我们的一个或多个候选产品置于临床搁置状态，这可能会推迟或以其他方式损害我们的临床开发努力以及获得监管部门对任何此类候选产品的批准的能力。此外，FDA在审查IND提交后，可能会确定我们没有提供评估拟议研究受试者风险所需的足够信息，或者我们提交的IND不足以支持临床试验的启动。不能保证FDA会同意我们的反应是足够的，在FDA允许我们提议的临床试验继续进行之前，我们可能需要进行额外的临床前研究或生产步骤。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

延迟启动、进行或完成我们的候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减缓候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和从此类候选产品获得收入的能力(如果获得批准)。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。如果我们确定了任何其他候选产品，我们不能确定提交IND或CTA是否会导致FDA或类似的外国监管机构允许及时开始临床试验。这些事件中的任何一项都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

早期研究或临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果，初步研究或临床试验可能无法为我们的候选产品建立足够的安全性或有效性概况，从而证明进入高级临床试验或申请监管批准是合理的。

非临床和临床前研究以及临床试验的结果不一定能预测后期临床试验的结果，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。此外，对于我们收购的某些候选产品，我们自己没有进行临床前研究和临床试验。在一组患者或疾病适应症中进行的临床前研究和临床试验的结果，或者来自我们未领导的临床前研究或临床试验的结果，可能无法预测在另一组患者或疾病适应症中获得的结果。在某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者人群的规模和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和依从性以及临床试验参与者的脱落率。此外，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得上市批准。在临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性，尽管已经通过非临床研究和初始临床试验取得了进展。 例如，在ATTRibute-CM研究中，Acoramidis在第12个月时未能达到其主要终点，平均观察到Acoramidis组和安慰剂组的6分钟步行距离（或6 MWD）分别下降9米和7米，这两种下降与健康老年人相似，低于既往未接受治疗的ATTR-CM队列;然而，Acoramidis在第30个月终点时达到了主要终点（分层分析，包括全因死亡率和心血管相关住院频率）。制药和生物制药行业的许多公司在高级临床试验中因缺乏疗效或不良安全性而遭受重大挫折，尽管早期研究取得了令人鼓舞的结果，但我们不能确定我们不会面临类似的挫折。即使早期临床试验取得成功，我们可能需要在更多患者人群或不同治疗条件下对我们的候选产品进行额外的临床试验，然后才能获得FDA和美国以外监管机构的批准，以营销和销售这些候选产品。我们未能获得我们的候选产品的商业上可行的适应症的上市批准，或根本，将大大损害我们的业务，前景，财务状况和经营业绩。

此外，迄今为止对我们的候选产品进行的一些临床试验被设计为开放标签研究，并在有限数量的临床研究中心对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究者都知道患者是否正在接受试验用候选药物或现有获批药物或安慰剂的临床试验。最典型的是，开放标签临床试验仅测试研究药物候选物，有时可能在不同的剂量水平下进行。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者知道他们何时接受治疗。开放标签临床试验可能会受到“患者偏倚”的影响，患者认为他们的症状改善仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，选择进行早期临床试验的患者通常包括最严重的患者，尽管有新的治疗方法，他们的症状可能会得到改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“研究者偏倚”的影响，即那些评估和审查临床试验生理结局的人知道哪些患者接受了治疗，并且可能会更有利地解释治疗组的信息。鉴于我们在软骨发育不全儿童中进行的低剂量infigratinib（PROPEL 2）的2期剂量递增和扩展研究被设计为开放标签试验，因此本临床试验的结果可能无法预测本产品或其他候选产品的未来临床试验结果，当在安慰剂或活性对照的对照环境中进行研究时，我们将其纳入开放标签临床试验。

我们可能会在临床试验中招募患者时遇到困难，因此临床开发活动可能会延迟或受到不利影响。

根据其方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者，这些患者将留在试验中，直到试验结束。我们计划评估当前候选产品的适应症均代表一种罕见疾病或病症，患者人群有限，可从中吸引临床试验参与者。由于我们专注于开发用于治疗孟德尔疾病和基因驱动癌症的候选产品，其中许多是罕见疾病，我们可能无法及时识别和招募足够数量的患者，或具有所需或期望特征和标准的患者。

由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者入组困难，包括：

如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟或终止正在进行或计划中的临床试验，这两种情况都会对我们的业务产生不利影响。

使用我们的候选产品可能与副作用、不良事件或其他特性或安全风险相关，这可能会延迟或停止其临床开发，阻止其监管批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃产品或候选产品，限制候选产品的商业潜力，如果获得批准，或导致其他可能损害我们的业务、前景、运营结果和财务状况的重大负面后果。

与药品的一般情况一样，可能会有与使用我们的候选产品相关的副作用和不良事件或不良事件。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。我们候选产品的药物相关副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的候选产品在临床前研究或临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃它们的开发，或者将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期。我们还可能被要求根据我们的临床前研究或临床试验的结果修改或终止我们的研究计划。我们可能在我们正在进行的和未来的候选产品的临床前研究和临床试验中观察到的AES可能要求我们推迟、修改或放弃受影响的候选产品或与受影响候选产品具有相同特性的其他候选产品的开发计划。许多在早期测试中最初显示出希望的候选产品，后来可能会被发现会产生副作用，阻碍进一步的开发。当我们努力推进现有的候选产品并确定新的候选产品时，我们不能确定在早期测试中最初显示出希望的后续测试或候选产品的试验不会发现会导致类似或不同的不可接受的副作用，从而阻碍它们的进一步开发。

当我们在更大、更长时间和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者随着我们候选产品的使用(如果获得监管部门的批准)变得更加普遍，受试者将报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良反应，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或批准后才知道，这些发现可能会对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，其他人进行的药物和生物制药产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监管监督机构暂停或终止我们的临床试验，改变对我们任何候选产品的批准要求。

除了由候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。如果发生任何这样的不良反应，我们对候选产品的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明任何不良反应是由管理程序或相关程序引起的，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。即使我们能够证明所有未来的SAE都不是与产品相关的，这种情况也可能影响患者招募，或纳入患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可以在我们的产品标签上施加盒装警告，并可能要求我们采用风险评估和缓解策略，或REMS，并可以应用确保安全使用的元素，以确保产品的好处大于其风险，其中可能包括概述产品风险的药物指南，以分发给患者和向医疗从业者传播计划。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品一旦获得批准就会产生不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

任何此类事件都可能阻止我们实现或维持特定产品或候选产品（如果获得批准）的市场接受度，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们的某些候选产品正在开发中，用于治疗患有严重合并症的患者人群，这些合并症可能导致死亡或严重不良或不可接受的副作用，并要求我们放弃或限制我们的临床开发活动。

我们正在进行和计划进行的某些候选产品治疗遗传性癌症的临床试验中的患者，以及可能接受我们可能开发的其他候选产品治疗的患者，也可能在其疾病治疗过程中接受化疗、放疗和/或其他高剂量或清髓性治疗，因此可能发生副作用或AE，包括死亡，与我们的候选产品无关。虽然这些副作用或AE可能与我们的候选产品无关，但它们仍可能影响我们临床试验的成功。在我们的临床试验中纳入危重患者也可能导致死亡或其他不良医疗事件，原因是基础疾病或此类患者可能接受的其他治疗或药物。任何这些事件都可能阻止我们通过临床开发推进我们的候选产品，并获得监管批准，并将损害我们将候选产品商业化的能力。任何无法通过临床开发推进我们的候选产品的情况都可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得或进行更多分析而发生变化，并且这些数据受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时发布临床试验的中期、“顶线”或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据存在风险，即随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，一个或多个临床结局可能会发生重大变化。初步或“顶线”数据也仍需经过审计和验证程序，这可能导致最终数据与我们先前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待临时和初步数据。初步、“顶线”或中期数据与最终数据之间的重大不利变化可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

与我们候选产品的监管审查和批准相关的风险

我们的候选产品处于临床前或临床开发阶段，这是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，可能会出现重大延误。我们不能保证我们的任何候选产品将获得监管批准，这是商业化之前必须的。

在获得监管机构对我们候选产品销售的上市批准之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体中的安全性和有效性。到目前为止，我们已经集中了我们所有的努力和财务资源来识别，获取和开发我们的候选产品，包括进行铅优化，非临床研究，临床前研究和临床试验，并为这些操作提供一般和行政支持。我们无法确定任何临床试验是否会按计划进行或按计划完成（如果有的话）。我们无法成功完成临床前和临床开发可能会导致我们增加成本，并对我们的创收能力产生负面影响。我们未来的成功取决于我们成功开发、获得监管批准并成功商业化候选产品的能力。虽然我们之前有两种产品获准销售，但我们并没有从药物销售中获得可观的收入，我们可能永远无法成功地将一种可销售的药物商业化。

我们所有的候选产品都需要额外的开发;临床前、临床和生产活动的管理;以及监管部门的批准。此外，我们需要获得足够的制造供应;完成商业组织的建设;开始针对候选产品的营销工作;并在我们从这些候选产品的商业产品销售中获得任何重大收入之前获得报销。我们的许多候选产品都处于早期研究或转化开发阶段，这些项目的失败风险很高。我们无法确定我们的候选产品是否会在临床试验中获得成功或获得监管机构的批准。此外，我们的候选产品即使在临床试验中取得成功，也可能无法获得监管部门的批准。如果我们的候选产品没有获得监管机构的批准，我们和我们的子公司可能无法继续运营，这可能导致我们关闭和解散子公司，出售或转让技术许可或采取替代战略。

如果我们无法获得一个或多个司法管辖区对我们可能识别和开发的任何候选产品的监管批准，我们的业务将受到严重损害。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。FDA和类似的外国监管机构的批准是漫长和不可预测的，取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。批准政策、法规或获得批准所需的非临床或临床数据的类型和数量可能会在候选产品的开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。我们目前的候选产品以及我们未来可能寻求开发的任何其他候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。我们不能确定我们的任何候选产品将获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们的任何候选产品将成功商业化。

获得上市批准是一个广泛、漫长、昂贵且本质上不确定的过程，监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，包括但不限于：

此外，即使NDA、BLA或其他监管批准申请已提交并接受审查，FDA或类似监管机构也可能会因各种原因延迟其审查或批准流程或拒绝授予监管批准。例如，2023年12月5日，我们向FDA提交了acoramidis的批准申请，但无法预测何时或是否会收到FDA的批准决定。漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性和不断变化的监管要求，可能导致我们无法获得监管批准，以在美国或其他地方销售我们可能追求的候选产品，这将严重损害我们的业务，前景，财务状况和经营业绩。

我们的临床试验可能无法证明我们可能识别和追求的候选产品的安全性和有效性的实质性证据，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。

在获得我们候选产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的非临床研究、临床前研究和临床试验证明，适用的候选产品用于每种目标适应症都是安全有效的，如果我们的候选产品作为生物制品监管，则候选产品是安全、纯净的，并有效用于其靶向适应症。每种候选产品必须在其预期患者人群和预期用途中证明充分的风险与受益概况。

临床测试是昂贵的，可能需要许多年才能完成，其结果本质上是不确定的。在临床开发过程中的任何时候都可能发生失效。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。我们在设计临床试验方面的经验有限，可能无法设计和执行临床试验以支持未来的上市批准。

我们不能确定我们目前的临床试验或任何其他未来的临床试验是否会成功。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全性问题可能会限制我们的候选产品在这些和其他适应症中获得监管批准的前景，这可能会对我们的业务，财务状况和经营业绩产生重大不利影响。此外，即使这些临床试验成功完成，我们也不能保证FDA或类似的外国监管机构会像我们一样解释结果，在我们提交候选产品获得批准之前，可能需要进行更多的试验。在特定适应症中的临床试验成功并不能确保候选产品在其他适应症中也会成功。同样，批准特定适应症的候选产品并不能确保候选产品在其他适应症中也会成功。此外，支持一个管辖区批准的可接受结果可能被另一个监管机构视为不足以支持另一个管辖区的监管批准。如果试验结果不符合FDA或类似的外国监管机构对上市申请的支持，我们可能需要花费大量资源（我们可能无法获得这些资源）进行额外试验，以支持我们候选产品的潜在批准。即使候选产品获得监管批准，此类批准的条款也可能限制特定候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。

我们对美国以外的候选产品进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

我们目前在美国以外进行临床试验，包括在欧洲。例如，我们的阿可拉米3期临床试验包括美国以外的患者。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)该数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)该试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行这样的检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受来自在美国或适用司法管辖区以外进行的试验的数据，包括我们之前的阿可拉米临床试验的数据，我们已经在美国以外的地方招募了队列。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们可能开发的候选产品在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

即使我们目前在美国的任何候选产品获得了FDA的批准，我们也可能永远不会获得批准，将这些候选产品中的任何一个在美国以外的地方商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和验证，以及与美国不同的额外或不同的行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，一旦获得批准，也需要得到批准。

寻求外国监管机构的批准可能会导致困难和成本，并需要额外的非临床研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的候选产品在这些国家推出。外国监管机构的审批过程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。虽然我们之前有两种产品获准在美国销售，但我们没有任何候选产品获准在国际市场销售，我们在获得国际市场监管批准方面的经验有限。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将被减少，我们实现任何经批准的产品的全部市场潜力的能力将受到损害。

即使我们可以为我们的候选产品申请孤儿药物指定，我们也可能无法获得此类指定或保持与孤儿药物状态相关的福利，包括孤儿药物营销排他性。

我们的业务战略专注于开发治疗遗传病的候选产品，这些产品可能符合FDA或EMA孤儿药物的指定资格。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

即使我们的一个候选产品获得了孤儿独家专营权，FDA仍然可以批准其他药物或生物制品在专有期内用于治疗相同的适应症或疾病，或针对不同的适应症或疾病的相同生物制品。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿独家专利，或者如果随后的申请者表现出比我们的产品更好的临床优势，可以克服孤儿药物独家专利。请参阅标题为：“企业-政府监管--孤儿药物指定和排他性。”

我们已经从FDA获得了孤儿药物名称，包括：用于治疗甲状腺激素淀粉样变性的阿可拉米；用于治疗软骨发育不全的小剂量infigratinib；用于治疗常染色体显性低钙血症(包括ADH 1型和ADH 2型)的Enlaret；用于治疗Canavan病的BBP-812；以及用于治疗PKAN和PA的BBP-671。我们已经从EMA和欧盟委员会获得了以下孤儿药物名称：用于治疗ATTR淀粉样变性的Acoramidis；用于治疗软骨发育不全的小剂量infigratinib；用于治疗肢体带状肌营养不良的BBP-418；用于治疗Canavan病的BBP-812；用于治疗PKAN和PA的BBP-671；以及用于治疗甲状旁腺功能减退症(包括ADH1)的Enlaret。我们可能会为其他候选产品寻求孤儿药物称号。即使我们获得了孤儿药物指定，如果我们寻求批准一个比孤儿指定适应症更广泛的适应症，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，如果我们无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果后续申请者证明其临床优势超过我们的产品，则可能会失去独家营销权。此外，尽管我们可能会为其他候选产品寻求孤儿药物指定，但我们可能永远不会获得这样的指定。任何未能获得、维护或以其他方式认识到我们候选产品的孤儿药物指定的好处都可能对我们的前景产生实质性的不利影响。

2017年8月3日，国会通过了FDA 2017年重新授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA将FDA先前存在的监管解释编纂为要求赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期，无论其临床优势如何。此外，在2021年的《综合拨款法案》中，国会没有进一步改变这一解释，因为它澄清了FDARA中编纂的解释将适用于FDA在FDARA颁布之前发布孤儿指定但产品批准在FDARA颁布之后的情况。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA已批准BBP-671用于治疗PKAN和PA的罕见儿科疾病，小剂量infigratinib用于治疗软骨发育不全，BBP-812用于治疗Canavan病。然而，BBP-671或任何其他候选产品的营销申请如果获得批准，可能不符合优先审查券的资格标准。

FDA已将罕见的儿科疾病命名为 BBP-671用于治疗PKAN和PA，小剂量infigratinib用于治疗软骨发育不全，BBP-812用于治疗Canavan病。将一种药物指定为治疗一种罕见儿科疾病的药物并不能保证该药物的保密协议在申请获得批准时符合获得儿科罕见疾病优先审查凭证的资格标准。根据联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)，我们需要在原始NDA中申请BBP-671的罕见儿科疾病优先审查凭证。FDA可以确定，BBP-671、低剂量infigratinib或BBP-812中任何一种的NDA如果获得批准，不符合优先审查凭单的资格标准，原因包括：

FDA对在2024年9月30日或之前获得儿科罕见疾病指定的药物和生物制品授予罕见儿科疾病优先审查券的权力目前仅限于那些在2024年9月30日或之前获得儿科罕见疾病指定的候选人，FDA只能在2026年9月30日之前授予罕见儿科疾病优先审查券。然而，国会有可能进一步延长FDA授予罕见儿科疾病优先审查凭证的权力。如果没有任何这样的延期，如果BBP-671、低剂量infigratinib或BBP-812的NDA因任何原因没有在2026年9月30日之前获得批准，无论它是否符合儿科罕见疾病优先审查券的标准，它都将没有资格获得优先审查券。

FDA的加速批准，即使批准了我们的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会使用FDA的加速审批程序寻求我们的候选产品的批准。我们可能会根据FDA的加速审批程序，在适用的情况下寻求更多候选产品的批准。这一途径可能不会带来更快的开发、监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病，通常比现有的治疗方法提供有意义的优势，并对合理地可能预测临床益处的替代终点产生影响，则该产品可能有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的产品的赞助商进行充分和良好控制的上市后验证性临床试验。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。根据2022年食品和药物综合改革法案，FDA被允许酌情要求在批准之前或在批准加速批准之日后的特定时间段内进行一项或多项批准后验证性试验。FDORA还要求赞助商每180天向FDA发送此类研究的最新状态，包括实现登记目标的进展，FDA必须迅速公开发布这些信息。此外，根据FDORA，FDA有权采取行动，例如对没有进行尽职调查的公司进行任何批准后的确认性试验或及时向该机构提交进展报告的公司开出罚款。此外，对于正在考虑加速批准的产品，除非该机构另有要求，否则FDA目前要求在传播或出版宣传材料之前预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。因此，即使我们寻求使用加速审批途径，我们也可能无法获得加速审批，即使我们获得了加速审批，我们也可能无法体验到该产品更快的开发、监管审查或审批过程。此外，获得加速审批并不能保证产品的加速审批最终会转换为传统审批。

我们可能不会选择或不能利用FDA授予突破性治疗、快速通道或再生医学高级治疗指定的候选产品可使用的任何加速开发或监管审查和批准程序。

我们打算评估并继续与FDA就监管战略进行持续讨论，以使我们能够利用我们的某些候选产品的加速开发途径，尽管我们不能确定我们的候选产品是否有资格获得任何加速开发途径，或者监管机构是否会授予或允许我们保持相关的合格指定。我们可以追求的潜在加速发展道路包括突破性治疗、快速通道指定和/或再生医学高级治疗，或RMAT。

突破性的治疗指定旨在加快设计用于治疗严重或危及生命的疾病的候选产品的开发和审查，当“初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。”将候选产品指定为突破性疗法提供了潜在的好处，包括与FDA举行更频繁的会议，讨论候选产品的开发计划，并确保收集支持批准所需的适当数据；更频繁地与FDA就拟议临床试验的设计和生物标记物的使用等事项进行书面通信；对高效药物开发计划的密集指导，最早从第一阶段开始；涉及高级管理人员的组织承诺；以及滚动审查和优先审查的资格。

快速通道指定是为用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品而设计的，在这种情况下，非临床或临床数据表明有可能满足这种疾病或状况未得到满足的医疗需求。

我们也可以为我们的一个或多个候选产品寻求RMAT认证。请参阅标题为：“企业-政府监管--加快发展和审查计划”有关RMAT指定的其他信息。

尽管我们的一些候选产品，包括以下产品，获得了FDA的快速通道认证，但我们可以选择不对其他候选产品进行任何突破性治疗、快速通道或RMAT认证，FDA拥有广泛的自由裁量权，决定是否授予这些认证：

即使我们相信某个特定的候选产品有资格获得突破性治疗、快速通道指定或RMAT，也不能保证FDA会决定批准它。突破性治疗指定、快速通道和RMAT指定不会改变产品批准的标准，也不能保证此类指定或资格将导致快速审查或批准，或者不能保证批准的适应症不会比突破性治疗、快速通道或RMAT指定所涵盖的适应症范围更窄。因此，即使我们确实接受了突破性治疗、快速通道或RMAT指定，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为该产品不再符合资格标准，它可能会撤回突破性治疗、快速通道或RMAT指定。如果我们不能利用这些或任何其他加快发展和监管的途径，我们的业务可能会受到损害。

此外，某些肿瘤学候选产品可能有资格接受实时肿瘤学审查，或RTOR，这是FDA肿瘤学卓越中心的一项倡议，旨在加快向患者提供安全有效的癌症治疗。尽管该计划允许FDA更早地审查数据，但在申请人正式提交完整的申请之前，RTOR试点的接受并不保证或影响申请的批准，这取决于FDA审查员通常进行的利益-风险评估，也不影响FDA的处方药用户费用法案时间表。虽然选择进行RTOR的申请已获得早期批准，但即使选择进行RTOR，我们的申请也可能不是这样。如果FDA在任何时候确定我们参与RTOR不再合适，如果被选中，FDA可能会撤销我们的接受，并指示我们遵循常规的上市审批提交程序。

我们可能会寻求将我们的平台技术指定为指定平台技术，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们这样做了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可以寻求将我们的平台技术指定为指定的平台技术。赞助商可以要求FDA在提交IND申请的同时或之后的任何时间将一种平台技术指定为指定的平台技术，该药物的IND申请并入或使用了作为请求主题的平台技术。如果被指定，FDA可以加快开发和审查使用或纳入平台技术的药物的任何后续原始NDA或BLA。即使我们认为我们的平台技术符合此类指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不授予此类指定。此外，收到平台技术的这种指定并不能确保药物开发得更快，或获得更快的FDA审查过程或最终FDA批准。此外，如果FDA确定指定的平台技术不再符合指定的标准，FDA可能会撤销指定。请参阅标题为“企业-政府监管-加快发展和审查计划.”

如果我们无法成功验证、开发和获得监管机构对需要或将从此类测试中受益的候选药物的配套诊断测试的批准，或者在这样做方面遇到重大延误，我们可能无法实现这些候选产品的全部商业潜力。

对于我们的某些适应症候选产品的临床开发，我们可能会与合作者合作开发或获得体外培养配套诊断测试，以确定疾病类别中可能从我们的候选药物中获得选择性和有意义益处的患者亚组。这样的配套诊断技术将在我们的临床试验以及我们的候选产品商业化过程中使用。为了取得成功，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。FDA和类似的外国监管机构监管体外培养作为医疗设备的配套诊断，在该监管框架下，可能需要进行临床试验，以证明我们可能开发的任何诊断方法的安全性和有效性，我们预计在商业化之前，这将需要单独的监管批准或批准。

我们可能依赖第三方为我们的候选治疗产品设计、开发和制造配套的诊断测试，这些产品可能需要这样的测试。如果我们达成这样的合作协议，我们将依赖于我们未来的合作者在开发和获得对这些伴随诊断的批准方面的持续合作和努力。在开发和监管审批过程中，可能需要解决相关诊断的选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证等问题。此外，即使来自临床前研究和早期临床试验的数据似乎支持为候选产品开发伴随诊断，在后来的临床试验中产生的数据也可能无法支持伴随诊断的分析和临床验证。我们和我们未来的合作者在开发、获得监管批准、制造和商业化与我们的候选治疗药物和治疗药物本身类似的伴随诊断药物方面可能会遇到困难，包括获得监管许可或批准、以商业规模和适当的质量标准生产足够数量的产品以及获得市场认可等问题。如果我们不能成功地为这些候选治疗产品开发配套诊断，或者延迟开发，这些候选治疗产品的开发可能会受到不利影响，这些候选治疗产品可能无法获得营销批准，我们可能无法实现任何已经或可能获得营销批准的治疗药物的全部商业潜力。因此，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性的损害。此外，与我们签约的诊断公司可能决定停止销售或制造我们预期用于开发和商业化我们的候选产品的配套诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能会终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成安排，以获得替代诊断测试的供应，用于我们候选产品的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们的候选治疗产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

如果获得批准，我们作为生物制品监管的研究产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。

经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》（简称ACA）包括一个名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》（简称BPCIA）的副标题，该法案为生物类似物或可与FDA许可的参考生物制品互换的生物制品创建了一个简化的批准途径。根据BPCIA，生物类似药产品的申请必须在FDA首次批准后四年内才能提交给FDA。此外，FDA对生物类似药的批准可能要到参比药物首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独家经营期内，如果FDA批准了竞争产品的BLA，其中包含申办者自己的临床前数据以及充分和良好对照的临床试验数据，以证明另一家公司产品的安全性，纯度和效力，另一家公司仍然可以销售参比产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。

我们认为，根据BLA批准为生物产品的任何候选产品都应符合12年的排他性。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的研究药物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，生物类似药一旦获得许可，将在多大程度上以类似于传统仿制药替代非生物产品的方式替代我们的任何一种参比产品尚不清楚，这将取决于仍在发展中的许多市场和监管因素。

如果竞争对手能够获得参考我们任何候选产品的生物仿制药的上市批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，这将损害我们成功商业化并从此类产品的销售中获得收入的能力。

我们的候选产品如果获得批准，将受到持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的产品候选问题，我们可能会受到处罚。

如果获得批准，我们的候选产品将受到FDA和其他适用监管机构的持续监管要求和审查，包括生产、标签、包装、储存、广告、促销、采样、记录保存、上市后研究的开展以及安全性、有效性和其他上市后信息的提交，包括美国联邦和州的要求以及类似的外国监管机构的要求。

制造商和制造商的设施必须遵守FDA和类似的外国监管机构提出的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合现行的良好制造规范或cGMP法规。因此，我们和我们的CMO将接受持续的审查和检查，以评估是否符合cGMP以及是否遵守任何NDA、BLA或上市许可申请或MAA中的承诺。因此，我们和我们的合作伙伴必须继续在所有合规领域（包括制造、生产和质量控制）投入时间、金钱和精力。此外，根据《药品供应链安全法》，对于某些商业处方药产品，制造商和供应链中涉及的其他各方还必须满足分销链要求，并建立电子、可互操作的系统，用于产品跟踪和追踪，并通知FDA假冒、转移、被盗、以及故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。此外，处方药产品的分销，包括样品，受《处方药营销法》（PDMA）的约束，该法案规定了联邦一级药物和药物样品的分销，并为各州注册和监管药物分销商设定了最低标准。PDMA和州法律都限制了处方药产品样品的分销，并规定了确保分销责任的要求。处方药产品还必须符合美国《毒物预防包装法》规定的适用的儿童安全包装要求。如果我们无法遵守批准后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回任何已批准产品的上市批准，我们营销此类产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利能力的能力产生不利影响，我们可能会受到重大处罚。因此，遵守批准后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

我们可能收到的候选产品的任何监管批准，都受到或将受到产品可能上市和推广的批准适应症或批准条件的限制，或包含潜在昂贵的上市后测试要求，包括4期临床试验和监测产品的安全性和有效性的监督。我们将被要求向FDA和类似的外国监管机构报告某些不良反应和生产问题（如有）。任何解决药物安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或增加确保合规的成本。此外，根据FDORA，批准的药物和生物制剂的申办者必须向FDA提供六个月的上市状态变化通知，例如撤回药物，如果不这样做，可能会导致FDA将该产品列入停产产品名单，这将取消该产品的上市能力。

FDA和其他机构，包括司法部，密切监管和监督产品的批准后营销，标签，广告和促销，以确保它们仅用于批准的适应症并根据批准的标签的规定进行生产，销售和分销。我们必须遵守有关可能获得批准的产品的广告和促销的要求。有关处方药的促销宣传受各种法律和法规限制，必须与产品批准标签中的信息一致。因此，我们可能不会为未经批准的适应症或用途推广这些产品。

已批准的NDA、BLA或MAA的持有人必须提交新的或补充的申请，并获得对已批准产品、产品标签或制造工艺的某些变更的批准。我们也可能被要求进行上市后临床试验，以验证我们产品的安全性和有效性，如果在一般或特定患者亚群中获得批准。如果通过加速批准途径获得原始上市批准，我们可能需要进行成功的上市后临床试验，以确认这些产品的临床获益。

如果监管机构发现产品存在之前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或产品生产设施存在问题，或不同意产品的推广、营销或标签，则该监管机构可能会对该产品或我们施加限制，包括要求从市场上撤回该产品。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能会：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤回监管批准，我们的经营业绩将受到不利影响，我们的股价可能会下跌。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，阻止、限制或推迟对我们产品候选产品的监管批准，或者暂停、撤回或修改对我们产品的监管批准。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们目前的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广我们的产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能对处方药进行促销的声明。特别是，虽然FDA允许传播有关批准的产品的真实和非误导性的信息，但赞助商不得宣传产品用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，这些用途反映在产品的批准标签中。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令、公司诚信协议或永久禁令，根据这些禁令，必须改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

尽管有与产品推广相关的规定，FDA和其他监管机构仍允许公司就其产品进行真实、非误导性和非促销性的科学交流。我们打算从事医学教育活动，并遵守所有适用的法律和法规指导与医疗保健提供者进行沟通。

与我们候选产品的新颖性相关的风险

我们的某些候选产品，包括我们的蛋白质治疗和基因治疗产品候选产品，都是新颖、复杂且难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式损害我们的业务。

我们的CMO用于生产我们的候选产品，包括我们的蛋白质治疗和基因治疗产品，其制造工艺复杂、新颖，尚未经过商业用途的验证。多种因素已经并可能导致未来的生产中断，包括对某些制造业务的限制和我们CMO制造设施的现场人员短缺、设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断，包括与新冠肺炎大流行相关的历史中断，这种情况可能在未来的任何全球大流行或卫生紧急情况下再次发生。

我们的几个小分子候选产品特别复杂，在某些情况下，由于所需步骤的数量、工艺的复杂性以及末端或中间阶段产品的毒性，制造起来特别困难。我们的蛋白质治疗和基因治疗候选产品需要比大多数小分子药物所需的处理步骤更复杂的处理步骤。此外，与小分子不同，我们的某些候选生物产品的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，成品的分析可能不足以确保产品在各批次之间保持一致或将以预期的方式运行。因此，我们的CMO必须采用多个步骤来控制制造过程，以确保过程是可重复的，并且候选产品严格和一致地符合该过程。制造过程中的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足，无法进行临床试验或供应商业市场。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，满足FDA、EMA或其他适用的标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时间提交任何批次经批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要分发大量产品。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们的CMO还可能在聘用和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量保证、质量控制和制造人员方面遇到问题，这可能会导致生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

我们CMO的制造工艺或设施中的任何问题都可能导致计划的临床试验延迟和成本增加，并可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的生物技术公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制更多有吸引力的开发项目。我们制造过程中的问题也可能限制我们满足未来对任何可能获得批准的产品的潜在市场需求的能力。

我们的某些候选产品是基于一种新型的腺相关病毒或AAV基因治疗技术，到目前为止，临床或监管经验有限，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。

我们的某些候选产品基于基因治疗技术，我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。我们不能向您保证，我们或其他基因治疗公司未来遇到的与基因治疗技术相关的任何开发问题不会在我们的候选产品开发中造成重大延迟或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床研究要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的候选新产品的监管审批过程可能比其他更知名或经过广泛研究的治疗方式更昂贵，花费的时间也更长。此外，由于我们正在为疾病开发新的治疗方法，在这些疾病中，对于新的终点和方法的临床经验有限，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供具有临床意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。到目前为止，很少有基因治疗产品获得FDA或类似的外国监管机构的批准，这使得我们很难确定我们的候选产品在美国、欧盟或其他司法管辖区获得监管批准需要多长时间或花费多少钱。此外，一个监管机构的批准可能不代表其他监管机构可能需要批准什么。

对基因治疗产品开发的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。2016年，FDA在其生物制品评估和研究中心(CBER)内成立了组织和高级治疗办公室(OTAT)，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并就其审查向CBER提供建议。2022年9月，FDA宣布将OTAT更名为治疗产品办公室(OTP)，并将OTP提升为“超级办公室”，以满足其日益增长的细胞和基因治疗工作量。此外，根据美国国立卫生研究院(NIH)发布的指导方针，基因治疗临床试验也要接受机构生物安全委员会(IBC)的审查和监督，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。在任何机构开始临床试验之前，该机构的机构审查委员会(IRB)及其IBC会评估研究的安全性，并确定对公共卫生或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。此外，其他人在候选基因治疗产品的临床试验中发生的严重不良事件或进展可能会导致FDA或其他监管机构开始暂停我们的临床试验，或以其他方式改变对我们任何候选产品的批准要求。尽管FDA决定是否可以继续进行个别细胞和基因治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。

同样，EMA管理着欧盟对基因疗法的批准，并可能发布关于基因疗法产品的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。

这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止此类候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。由于监管审批程序增加或延长或对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们完成临床试验并及时将我们当前和未来的候选产品商业化(如果有的话)的能力产生负面影响。

我们基于基因治疗技术的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，或被公众认为不安全，这可能会推迟或阻止它们进入临床试验或监管批准，实施临床暂停，限制商业潜力或导致重大负面后果。

公众的态度可能会受到这样的说法的影响，即基因疗法作为一种新技术是不安全的、不道德的或不道德的，因此，我们的候选产品可能无法获得公众或医学界的接受。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，FDA近年来对基因治疗候选者施加了更多的临床限制。此外，我们的成功将取决于医生开出的处方以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可能获得更多的临床数据。例如，在之前的候选基因治疗产品的临床试验中，已经有几个显著的副作用，包括报告的白血病和死亡病例，在使用其他载体的其他试验中看到。虽然已经开发了新的AAV载体来减少这些副作用，但基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，暴露于基因治疗产品后还存在延迟的不良反应的潜在风险。

基因治疗产品治疗可能出现的副作用包括给药后早期的免疫反应，这可能损害患者的健康或大大限制治疗的有效性和持久性。例如，AAV基因治疗的一个越来越预期的副作用是T细胞免疫反应的发展，最常见的是影响肝脏。我们的AAV基因治疗候选产品或第三方正在开发的产品的任何实际或预期的负面影响都可能削弱我们继续开发这些候选产品的能力，并对我们的前景产生不利影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们预计将依赖第三方进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

我们目前并预计将继续依靠第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员进行某些方面的研究、临床前试验和临床试验。这些第三方中的任何一方都可能终止与我们的合同关系，或无法履行其合同义务。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款与替代的第三方达成安排，或者根本不能。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方的研发活动的依赖减少了对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们各自的临床试验按照试验的总体研究计划和方案以及适用的法律、法规和科学标准进行，并且我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。此外，FDA和类似的外国监管机构要求遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果，以确保数据和报告的结果是可信的、可重复的和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的部分或全部临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的非临床或临床试验，或者在批准我们的营销申请之前招募更多的患者。我们不能确定，在检查后，这些监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合GCP规定。对于临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到无标题的警告信或执法行动，这些行动可能包括民事处罚，最高可达刑事起诉。我们还被要求登记正在进行的临床试验，并在一定的时间范围内将完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库中。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们可能开发的任何候选产品的上市批准，并且我们将无法或可能推迟我们的药物成功商业化的努力。我们的失败或这些第三方未能遵守适用的监管要求或我们声明的协议也可能使我们受到执法行动的影响。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们可能开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，或将我们的药品商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们目前的候选产品或我们可能为临床前研究和临床试验开发的其他候选产品的制造完全依赖于第三方。如果这些第三方不能向我们提供足够数量的药品，或者不能以可接受的质量水平或价格提供，我们的业务可能会受到损害。

我们目前没有，也不打算在内部获得为我们正在进行的临床试验或我们可能进行的任何未来临床试验生产药物供应的基础设施或能力，而且我们缺乏资源来生产我们的候选产品，如果获得批准，将进行商业规模的生产。我们依赖，并预计将继续依赖第三方制造商来生产我们当前的候选产品或我们可能确定用于临床试验的其他候选产品，以及任何可能获得上市批准的候选产品的商业生产。虽然我们通常不会开始临床试验，除非我们相信我们有足够的候选产品供应来完成试验，但由于需要更换第三方制造商而导致正在进行的临床试验的候选产品或其原材料供应的任何重大延迟或中断，都可能大大推迟临床开发和我们候选产品的潜在监管批准，这可能会损害我们的业务和运营结果。我们还预计，如果获得批准，我们候选产品的商业供应将主要依赖第三方制造。

我们可能无法识别第三方制造商并对其进行适当的资格鉴定，也无法与第三方制造商建立协议或以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

此外，我们所有的CMO都与其他公司接洽，为这些公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的制造商在生产此类材料和产品时面临监管风险。我们的合同制造商用来生产我们的候选产品的设施将受到FDA的审查，检查将在我们向FDA提交保密协议或BLA后进行。我们不控制药品和生物制品生产的生产过程，并完全依赖我们的合同生产伙伴遵守法规要求，即cGMP要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，我们将无法确保或保持对在这些制造设施生产的我们的候选产品的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果任何机构在未来撤回其批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将对我们的候选产品的开发、获得监管批准或营销(如果获得批准)的能力产生负面影响。

2020年3月27日，为应对新冠肺炎疫情，前总裁·特朗普签署了《CARE法案》，该法案加强了FDA在药品短缺措施方面的权威。根据CARE法案，我们必须制定风险管理计划，以确定和评估某些严重疾病的批准药物供应或生产药物或有效药物成分的每个机构的条件所面临的风险。风险管理计划将在检查期间接受FDA的审查。如果我们获得上市批准的候选产品供应短缺，我们的结果可能会受到实质性影响。

我们的候选产品可能会与其他候选产品和销售的药品竞争生产设施。此外，我们现有或未来制造商的任何表现不佳都可能推迟临床开发、市场批准或商业化。我们目前和预期的未来对其他候选产品制造的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

我们某些候选产品的药物物质和药品目前都是从单一来源的供应商那里获得的。失去这些供应商，或他们未能向我们供应药物或药品，可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们某些候选产品的药物物质和药物产品是由单一来源供应商或CMO根据开发和制造合同、服务、质量协议和采购订单制造的。我们目前没有这些候选产品的药物物质或药品的任何其他供应商，尽管我们相信有其他替代供应来源可以满足我们的临床和商业需求，但我们不能向您保证，寻找替代来源并与这些来源建立关系不会导致我们候选产品的开发显著延迟。

我们对单一来源供应商的依赖使我们面临某些风险，包括以下风险：

此外，我们可能无法以商业上合理的条款与替代供应商达成供应安排，或者根本无法达成供应安排。延迟开发我们的候选产品，或不得不与不同的第三方以比我们与现有供应商更优惠的条款签订新协议，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们所依赖的代工设施不能继续满足监管要求或无法满足我们的供应需求，我们的业务将受到损害。

所有参与准备用于临床试验或商业销售的候选产品的实体，包括我们现有的所有候选产品的CMO，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品治疗产品的成分必须按照cGMP或美国以外的类似法规要求生产。这些规定管理生产过程和程序，包括记录保存，以及质量体系的实施和运行，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致污染物的引入，或者无意中改变我们的候选产品的性能或稳定性。我们或第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床持有、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、暂停生产、扣押或召回候选产品或上市药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的临床或商业供应产生重大不利影响。

我们或我们的CMO必须及时提供支持NDA、BLA或MAA的所有必要文件，并必须遵守FDA和其他监管机构通过其设施检查计划执行的法规。我们的一些CMO从未生产过商业批准的药品，因此没有获得必要的监管机构批准。我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与准备我们的候选产品或我们的其他潜在产品或相关质量体系有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。虽然我们监督CMO，但我们不能控制CMO合作伙伴的制造过程，并且完全依赖CMO合作伙伴遵守法规要求。如果这些设施没有通过批准前的工厂检查，则可能不会批准适用产品候选的监管批准，或者可能会大幅推迟，直到任何违规行为得到纠正，达到监管当局满意的程度为止。

监管当局还可以在批准销售产品后的任何时间对我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

此外，如果一家获批制造商的供应中断，则需要通过NDA、BLA补充或MAA变更或等效的外国监管备案对替代制造商进行资格认证，这可能导致进一步延迟。如果依赖新的生产商进行商业生产，监管机构也可能要求进行额外的研究。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转移给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转移此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换CMO，我们将被要求验证新的CMO维护的设施和程序符合质量标准和所有适用法规。我们还需要验证（例如通过生产可比性研究）任何新的生产工艺将根据之前提交给FDA或其他监管机构或由其批准的质量标准生产我们的产品或候选产品。与验证新CMO相关的延迟可能会对我们开发候选产品的能力产生负面影响，或者一旦获得批准，及时或在预算范围内将这些候选产品商业化的能力。此外，生产商变更通常涉及生产程序和工艺的变更，这可能需要我们在临床试验中使用的既往临床供应品与任何新生产商的供应品之间进行桥接研究。我们可能无法成功证明临床供应品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。因此，转换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表延迟。

这些因素可能导致我们承担更高的成本，并可能导致延迟或终止临床试验、监管提交、所需批准或我们候选产品的商业化。此外，倘我们的供应商未能符合合约要求，而我们无法取得一家或多家能够以大致相等成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会延迟或我们可能会失去潜在收入。

与第三方的合作关系可能会导致我们花费大量资源，并在没有财务回报保证的情况下招致大量业务风险。

我们预计将依靠战略合作来营销和商业化我们现有的候选产品。例如，Eidos是与Alexion Pharma International Operations Unlimited Company或Alexion签订许可协议的一方，根据该协议，我们依赖Alexion在日本进行Acoramidis的临床开发和商业化，而QED之前是与Helsinn Healthcare S.A.签订许可和合作协议的一方。和Helsinn Therapeutics（美国），Inc.，根据该协议，QED授予Helsinn独家许可，在选定的适应症和地理区域内开发、生产和商业化QED的候选产品infigratinib。与Helsinn的合作已根据相互终止协议于二零二三年三月终止。此外，我们可能会更加依赖其他候选产品的研发战略合作，我们可能会通过与制药和生物技术公司的战略合作伙伴关系销售或许可其他产品。

如果我们在产品开发的早期阶段就进行研发合作，成功与否将部分取决于研究合作者的表现。我们不会直接控制研究合作者投入与候选产品相关的活动的资源的数量或时间。研究合作者可能没有为我们的研发计划投入足够的资源。如果任何研究合作者未能投入足够的资源，与合作相关的临床前或临床开发项目可能会延迟或终止。此外，合作者可能会优先于与我们合作开发的产品或替代技术，寻求现有或其他开发阶段的产品或替代技术。最后，如果我们未能向合作者支付所需的里程碑或特许权使用费，或未能遵守与他们签订的协议中的其他义务，合作者可能有权终止或停止履行这些协议。

建立战略合作关系既困难又耗时。我们与潜在合作者的讨论可能不会导致以有利的条件建立合作关系，如果有的话。潜在的合作者可能会根据他们对我们的财务、监管或知识产权状况的评估拒绝合作。此外，大型制药公司之间最近进行了大量的业务合并，导致未来潜在合作者的数量减少。即使我们成功地建立了合作关系，这些关系也可能永远不会导致候选产品的成功开发或商业化或产生销售收入。在我们达成合作安排的情况下，相关产品的收入可能低于我们直接营销和销售此类产品的收入。此类合作者还可能考虑可用于合作的类似适应症的替代候选产品或技术，以及此类合作是否会比与我们合作的任何未来候选产品更具吸引力。

管理我们与合作者的关系需要：

如果我们不能在未来以对我们有利的条款建立或维持这种战略合作，我们的研发努力和创造收入的潜力可能会受到限制。

我们是其他合作、许可和其他类似安排的缔约方，并可能寻求加入其他合作、许可和其他类似安排，在维持现有安排或加入新安排方面可能无法成功，即使我们是缔约方，我们也可能无法实现此类关系的好处。

我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作面临许多风险，其中可能包括以下风险：

此外，由于开发或商业化候选产品所需的资本成本或制造限制，我们可能会寻求达成其他合作、合资企业、许可和其他类似安排，以开发或商业化我们的候选产品。我们为我们的候选产品建立此类合作的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性或重大商业机会的必要潜力。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程可能既耗时又复杂。此外，任何未来的协作协议都可能限制我们与潜在的合作者签订其他协议。我们不能肯定，在战略交易或许可证之后，我们将获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。

即使我们成功地建立了此类合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或审批被推迟、候选产品的安全性受到质疑或已批准候选产品的实际或预计销售额不能令人满意，我们可能无法维持此类合作。例如，我们与赫尔辛恩签订的在选定适应症和地理区域开发和商业化QED候选产品infigratinib的许可和合作协议，赫尔辛恩以商业考虑为由于2023年3月终止。

此外，任何潜在的未来合作可能会被我们的战略合作伙伴终止，我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，战略合作伙伴可以就某些权利进行谈判，以控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策(如果获得批准)，并且可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。如果我们未来终止合作，或延迟与我们的候选产品相关的合作，可能会推迟候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，如果它们进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们的候选产品获得并保持足够的知识产权保护，包括acoramidis、低剂量infigratinib、BBP-418和安格列特，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品或候选产品，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害。

与其他制药和生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力就我们的候选产品和技术获得并维护我们可能单独和与其他人共同拥有的知识产权，特别是美国和其他国家的专利。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。

获得和执行制药和生物制药专利是昂贵、耗时和复杂的，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或维护、执行和许可任何可能从此类专利申请中发布的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们可能没有权利控制专利申请的准备、提交和起诉，或者维护授权给第三方的专利的权利。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律、技术和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，反之亦然。此外，我们可能不知道可能与我们的候选产品相关的所有第三方知识产权。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，在某些情况下根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个提出我们的专利或未决专利申请中所声称的发明的，还是第一个为此类发明申请专利保护的。此外，专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史决定，并可能涉及其他因素，如专家意见。我们对这些问题的分析，包括解释专利或待定申请中权利要求的相关性或范围，确定此类权利要求对我们的专有技术、候选产品的适用性，预测第三方待定专利申请是否会提出相关范围的权利要求，以及确定我们认为相关的任何美国或国外专利的到期日期，可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们并不总是对第三方未决的专利申请和专利进行独立审查。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的待决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的候选产品全部或部分，或者有效地阻止其他公司将竞争产品商业化。即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权的方式开发类似或替代的候选产品来绕过我们的专利。

我们执行专利权的能力还取决于我们检测侵权行为的能力。可能很难检测到不宣传与其产品和服务相关的组件或方法的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品或服务侵权的证据。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。如果我们为了保护或强制执行我们的专利而提起诉讼，或者对第三方索赔提起诉讼，这样的诉讼将代价高昂，并将转移我们管理层和技术人员的注意力。此类诉讼还可能引发第三方对我们提出索赔，包括我们的一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或以其他方式不可执行。

此外，我们可能会将现有技术的第三方预发行提交给美国专利商标局或美国专利商标局，或参与反对、派生、复审、各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用或商业化与我们相似或相同的候选产品的能力，或限制我们候选产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们类似或相同的药物商业化。

此外，我们的知识产权可能会受到一个或多个第三方的权利保留。例如，导致我们某些专利权和技术的研究部分是由美国政府资助的。因此，政府对这些专利权和技术拥有一定的权利，包括进行权。当用政府资金开发新技术时，政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权政府使用该发明或让其他人代表政府使用该发明的非独家许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的信息，并在某些情况下行使使用或允许第三方使用我们的技术的先行权。例如，如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为必须采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则政府可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束。政府或任何第三方对其保留权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可的条款和条件，而我们某些候选产品的专利保护、起诉和执行可能取决于我们的许可方。

我们目前依赖于来自第三方的某些知识产权和专有技术的许可，这些许可对我们专有技术的开发是重要的或必要的，包括与候选产品相关的技术。这些许可证以及我们未来可能签订的其他许可证可能不会提供在所有相关使用领域或我们希望在未来开发或商业化技术和产品的所有地区使用此类知识产权和专有技术的足够权利。我们的开发计划可能需要的其他第三方专有技术或知识产权的许可可能不会在未来提供，或者可能不会以商业合理的条款提供。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的专有技术或候选产品，或者开发或许可替代技术，这在技术或商业基础上可能是不可行的。如果我们不能做到这一点，我们可能无法在我们没有根据此类许可证获得权利的使用领域和地区开发和商业化技术和产品候选产品，这可能会严重损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。

在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交、起诉和执行，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。此外，我们与许可人的一些协议要求我们在执行专利权之前获得许可人的同意，而我们的许可人可能拒绝或可能不及时提供这种同意。因此，我们不能确定我们的许可人或合作者是否会以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护、执行和捍卫此类知识产权，包括采取合理措施保护专有技术和商业秘密的机密性，或为我们的任何候选产品支付与知识产权注册相关的所有适用的起诉和维护费。我们也不能确定我们的许可人是否按照适用的法律法规起草或起诉了授权给我们的专利和专利申请，这可能会影响该等专利或该等申请可能颁发的任何专利的有效性和可执行性。这可能会导致我们失去许可中的任何适用知识产权的权利，因此我们开发和商业化候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在我们成功开发和商业化的候选产品中使用的技术和知识产权。此外，我们可能寻求从我们的许可方获得更多许可，在获得此类许可时，我们可能会同意以对许可方更有利的方式修改我们的现有许可，包括同意允许第三方(可能包括我们的竞争对手)获得受我们现有许可约束的部分知识产权的许可的条款。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者这些协议被终止，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们是各种协议的缔约方，我们依赖这些协议来运营我们的业务，我们使用当前许可的知识产权或未来将获得许可的知识产权的权利正在或将受到这些协议条款的延续和遵守的约束。例如，我们是与利兰·斯坦福初级大学或斯坦福大学董事会签订的独家许可协议的一方，可能需要从其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研发活动，从而允许acoramidis或我们可能确定和追求的任何其他候选产品的商业化。我们与斯坦福大学的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将把各种开发、勤奋、商业化和其他义务强加给我们。特别是，根据我们与斯坦福大学的许可协议，我们必须在商业上做出合理努力，从事与许可产品有关的各种开发和商业化活动，并且必须满足特定的里程碑和版税支付义务。我们也是与诺华国际制药有限公司签署的infigratinib许可协议的一方，根据该协议，我们必须使用商业上合理的努力来开发infigratinib，并在美国和欧盟获得监管部门对至少一种含有infigratinib的治疗产品的批准并将其商业化。

尽管我们做出了努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了此类许可协议下的义务，因此可能会终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。例如，如果我们与斯坦福大学的许可协议终止，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门的批准，并将与acoramidis相同的产品推向市场，我们可能被要求停止acoramidis的开发和商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，根据许可协议，可能会产生关于知识产权的争端，包括：

此外，我们的许可协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。在美国国内外，有大量的诉讼涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，包括法院的专利侵权诉讼，以及干扰、反对、各方间审查和其他向美国专利商标局和相应的外国专利局提起的诉讼。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，阿可拉米、低剂量infigratinib、BBP-418、安乃列特或我们可能确定的其他候选产品可能受到第三方专利权侵犯的风险增加。

其他第三方可能会断言我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能还有其他第三方专利或专利申请要求与我们候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该产品或候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或直到该等专利到期。

同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发适用产品或候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得了许可证或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不存在，或者它可能是非排他性的，这可能导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其最早的美国非临时或国际专利申请提交日起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选产品获得了专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到产品或新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类产品或候选产品的专利可能会在此类产品或候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们不能根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和根据类似法律在外国获得或在适用情况下保持专利期限延长或非专利独占，从而可能延长我们候选产品的营销独家期限，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和具体情况，根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，涵盖每种此类产品或候选产品或其使用的一项美国专利可能有资格获得最长五年的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。然而，我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。

如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售任何可能获得批准的产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后更快地获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。

根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，我们有可能不会根据《哈奇-瓦克斯曼法案》为涵盖某一候选产品的美国专利获得专利期延长，即使该专利有资格获得专利期延长，或者如果我们获得了这样的延长，其期限可能比我们寻求的更短。此外，对于我们许可的某些专利，我们无权控制起诉，包括根据《哈奇-瓦克斯曼法案》向美国专利商标局提出延长专利期的申请。因此，如果我们的一项许可专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得专利期延长，我们可能无法控制是否提交了获得专利期延长的申请或从美国专利商标局获得了延长专利期的申请。

此外，还有关于专利的详细规则和要求，这些专利可能会提交给FDA，以便在已批准的具有治疗等效性评价的药物产品或橙色手册中列出。我们可能无法获得涵盖我们的候选产品的专利，这些候选产品包含一项或多项满足橙皮书中上市要求的权利要求。即使我们提交了一项专利在橙皮书中上市，FDA可能会拒绝列出该专利，或者仿制药制造商可能会对上市提出质疑。如果我们当前的候选产品之一获得批准，并且涵盖该候选产品的专利没有在橙色手册中列出，仿制药制造商将不必提前通知我们向FDA提交的任何简化新药申请或ANDA，以获得销售此类产品的仿制药版本的许可。

根据我们产品上市批准的时间和细节，FDA和其他适用的监管机构可能会授予某些非专利排他性。尽管我们打算为我们正在开发的候选产品寻求新的化学实体排他性，并可能寻求其他排他性，但我们可能不会成功做到这一点。此外，如果授予这些非专利专有权，这些专有权是有限的，其他公司可能会比我们预期的更早提交营销申请并获得批准。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务将受到损害。

我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和合作者签订保密协议和发明转让协议，在一定程度上保护我们的机密专有信息。这些协议旨在保护我们的专有信息。然而，我们不能确定已经与所有相关方签订了此类协议，我们也不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被披露，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。例如，这些各方中的任何一方都可能违反协议并披露包括商业秘密在内的专有信息，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。我们还试图通过维护我们的房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全来维护我们机密专有信息的完整性和机密性，但这些安全措施可能会被破坏。如果我们的任何机密专有信息由竞争对手合法获取或独立开发，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。