美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K

佣金 文件编号：001-40738

RENOVORX， INC.

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

小行星4546, B1套房, 洛斯阿尔托斯, 钙 94022

(主要执行办公室地址 ，包括邮政编码)

(650) 284-4433

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。是的☐不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用勾号表示 。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果 证券是根据《法案》第12（b）条注册的，请用复选标记指明申报文件中包含的注册人的财务报表 是否反映了对先前发布的财务报表的错误的更正。 ☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是☒

非关联公司于2023年6月30日（注册人最近完成的第二财政季度的最后一个工作日）持有的有表决权和无表决权普通股的 总市值，基于纳斯达克资本市场报告的该日期注册人普通股 的收盘价，约为美元15.5百万美元。每名高级管理人员和董事持有的有表决权股份 已被排除在外，因为这些人员可能被视为关联公司。此关于附属机构状态的假设 不一定是其他目的的决定性决定。

未完成的数量截至2024年3月25日，注册人的普通股，每股面值0.0001美元， 16,865,975.

通过引用并入的文档

无.

RENOVORX， INC. 10—k表

目录表

仅为方便起见，本报告中提及的商标和商品名称可能不带®或™符号。

有关前瞻性陈述的警示性说明

本报告 Form 10-K或Form 10-K(本“报告”)，特别是“风险因素”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”和“业务”等标题中的 年度报告，包含经修订的1933年证券法(“证券法”)第27A节和经修订的1934年《证券交易法》(“证券交易法”)第21E节所指的前瞻性陈述，这是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。 前瞻性陈述本身就会受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的。除本报告中包含的当前和历史事实和条件之外的所有陈述，包括有关我们未来运营结果和财务状况、业务战略、计划以及我们未来运营目标的陈述，均为前瞻性陈述。 在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“可以”、“继续”、“可以”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”等术语来识别前瞻性陈述。“ ”“目标”、“”正在进行“”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“ ”应该、“将”或“将”，或这些术语或其他类似术语的否定。实际事件或结果可能与这些前瞻性表述中表达的不同，这些差异可能是实质性的和不利的。 前瞻性表述包括但不限于以下表述：

本报告中包含的前瞻性陈述主要基于我们对未来 事件和趋势的当前预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况、运营结果、前景、业务战略和 财务需求。这些前瞻性陈述中描述的事件的结果受风险、不确定性、假设和标题为“风险因素“在这份报告的其他地方。这些风险并非包罗万象。本报告的其他部分包括可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的其他因素。 此外，我们的运营环境竞争非常激烈，变化迅速。新的风险和不确定性不时出现，我们无法预测可能对本报告中的前瞻性陈述产生影响的所有风险和不确定性。 我们不能向您保证前瞻性陈述中反映的结果、事件和情况将会实现或发生，实际结果、事件或情况可能与前瞻性陈述中描述的结果、事件或情况大不相同。 鉴于这些前瞻性陈述中存在重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或完全实现我们的目标和计划的陈述或保证。

此外，“我们相信”的陈述和类似的陈述反映了我们对相关主题的信念和意见。这些 声明基于截至本报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为此类信息构成此类声明的合理 基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的声明不应被解读为表明我们已对所有潜在可用的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的 ，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。

本报告中所作的前瞻性陈述仅涉及截至作出此类陈述之日的事件。除法律要求外，我们没有义务在本报告发布之日之后更新任何前瞻性陈述，或使此类陈述符合实际结果或修订后的预期。除非上下文另有说明，否则“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是特拉华州的RenovoRx，Inc.。此处提供的所有信息均基于我们的会计日历。除另有说明外，凡提及特定年份、季度、月份或期间，均指本公司截至去年12月的财政年度及该等财政年度的相关季度、月份及期间。

此 报告包含从行业出版物获取的市场数据和行业预测。这些数据和预测涉及许多假设和限制，建议您不要过分重视此类信息。我们尚未独立 核实任何第三方信息。虽然我们认为本报告中包含的市场地位、市场机会和市场规模信息总体上是可靠的，但这些信息本质上是不准确的。

第 部分I

第 项1.业务

概述

我们 是一家临床阶段的生物制药公司，为高度未得到满足的医疗需求开发专有的靶向联合疗法，目标是改善正在接受治疗的癌症患者的治疗结果。我们专有的经动脉微灌流(TAMP)^TM) 治疗平台旨在确保精确的治疗传递，以直接针对肿瘤，同时潜在地将治疗的毒性降至最低(相对于全身(静脉(称为“IV”)治疗)。

我们的新型专利靶向治疗方法为提高安全性、耐受性和改善疗效提供了可能性。我们的第三阶段主要候选产品RenovoGem^TM是一种肿瘤学药物-设备组合产品，正在根据受美国食品和药物申请(FDA) 21 CFR 312途径监管的美国研究新药申请(IND)进行研究。药物评估和研究中心(FDA的药物部门)目前正在对RenovoGem治疗局部晚期胰腺癌(“LAPC”)进行评估。我们还计划评估RenovoGem作为治疗胆道癌的潜在疗法，以及其他潜在的治疗途径，包括非小细胞肺癌、子宫肿瘤、胶质母细胞瘤和肉瘤。

RenovoGem 获得FDA针对胰腺癌和胆道癌的孤儿药物指定，在FDA批准我们针对RenovoGem的新药申请(“NDA”)后提供7年的市场独家经营权(如果获得批准)。

我们 已经在LAPC完成了RenovoGem的RR1 I/II期和RR2观察性注册研究，分别有20名和25名患者。这些研究表明，在接受放射治疗后再接受RenovoGem治疗的LAPC患者的中位总生存期(OS)为27.9个月。根据以前的大型随机临床试验，仅接受静脉全身化疗或静脉化疗加放射治疗(两者均被视为标准护理)的LAPC患者的预期生存期为12至15个月。与建立这些护理结果标准的随机试验不同，我们的RR1和RR2临床试验没有前瞻性地控制在使用RenovoGem之前接受的护理治疗标准。根据FDA 对我们的I/II期研究进行的安全性审查，FDA允许我们在我们的III期注册临床试验中对RenovoGem进行评估，如下所述。

我们治疗LAPC的RenovoGem第三阶段注册试验称为Tiger-PAC。这项临床试验是一项正在进行的随机多中心研究，使用TAMP评估RenovoGem。这项研究正在比较FDA批准的抗癌药物吉西他滨与全身静脉注射吉西他滨和NAB-紫杉醇的治疗效果。

我们的TIGER-PAC方案包括全身化疗，在研究的诱导阶段(随机前)只进行SBRT。在诱导阶段接受SBRT的患者需要完成连续5天以上的5个治疗，并且不接受口服化疗，而以前使用的调强放射治疗(IMRT)患者必须在研究的诱导阶段完成25次放射治疗和口服化疗，该阶段需要35至56天。2021年12月，我们修改了Tiger-PAC(“改良SAP”)的方案和统计分析计划，(I)仅分析在诱导阶段接受SBRT的患者，(Ii)包括第二个中期分析，(Iii)将研究中随机抽取的患者总数更改为114人，其中86人死于SBRT患者，以及(Iv)将研究从90%调整为80%，这是临床试验中常用的 。我们相信，这种设计将缩短完成研究所需的时间，并显著降低我们的成本。我们尚未与FDA讨论协议修正案或修改后的SAP，我们不能保证FDA 会同意这些修改，但这些修改已提交给FDA。

关于具体事件(死亡)第26次活动的Tiger-PAC研究的第一次中期分析已于2023年3月完成，数据监测委员会建议继续进行这项研究。Tiger-PAC研究的主要终点是6个月的OS收益，具有次要终点，包括与标准护理相比减少的副作用。这些数据首先在2023年4月的美国癌症研究协会年会上发表，然后在2023年6月举行的2023年欧洲医学肿瘤学世界胃肠道癌症大会上作为附加次级终点数据的后期口头演示。本研究的第二次中期分析 将由第52次事件(患者死亡)触发，预计发生在2024年底。此后将读出第二个临时数据 ，读出的时间取决于分析所需时间等习惯因素。

我们的捣固治疗平台专注于使用经批准的小分子化疗药物优化实体肿瘤中的药物浓度。我们的 平台使医生能够隔离最接近肿瘤的血管解剖部分，并在化疗中强制跨越血管壁进行化疗，以清洗这些难以触及的实体肿瘤。具体地说，我们的专利方法允许医生将局部血管和组织的预治疗与标准护理放射治疗相结合，以减少化疗的流失 另一方面，通过我们的专利RenovoCath输送系统进行局部输送，该系统利用压力迫使小分子化疗进入肿瘤组织。我们相信我们的夯法治疗平台有很多优势，包括：

在我们的TAMP平台的进一步验证中，2023年7月，我们宣布与Imugene合作(ASX： imu)探索使用Imugene的CF33溶瘤病毒疗法扩展我们的TAMP产品线，以治疗难治性肿瘤。随着我们为RenovoGem NDA申请(假设我们达到研究终点)和RenovoGem的商业化(如果获得FDA批准)以及与我们的TAMP平台的其他潜在合作做准备，我们一直在讨论RenovoGem的类似合作和潜在的终止许可。

图 1：TIGER-PAC研究中第一次中期分析的图表

研发管道

我们的癌症治疗产品组合基于我们的主要候选产品RenovoGem(通过我们的专利递送系统提供吉西他滨)， 作为一种新型肿瘤学药物产品受到FDA的监管。RenovoGem利用压力介导性的跨动脉壁传递吉西他滨来清洗化疗中的肿瘤组织。

如果资金允许，我们计划进一步评估RenovoGem在其他癌症适应症中的应用。我们目前正在进行的工作总结如下：

图 2：RenovoGem临床管道详细介绍了基于我们的夯实治疗平台的潜在癌症治疗产品组合。

吉西他滨 已被认为是几种实体肿瘤的标准护理药物，该药物的抗癌肿瘤效果也很好。 我们的夯实平台疗法利用压力介导性跨动脉壁给药吉西他滨，将胰腺肿瘤组织沐浴在120毫升1,000 mg/m的生理盐水中²在20分钟内给药(根据患者的体表面积，给药1,500-2,000毫克)。我们的输送系统RenovoCath是一种双气囊导管，能够通过调整气囊之间的距离隔离血管的 部分，从而排除任何分支血管 分支，以产生将药物推过血管壁所需的压头。

我们 打算探索我们的TAMP平台在其他适应症中的应用，包括胆管癌、局部晚期肺癌、局部晚期子宫癌和胶质母细胞瘤。我们已经完成并提交了临床前研究中肺癌应用的数据， 可能会进行更多的肺癌临床前实验。

我们正在将吉西他滨用于我们最初的抗癌候选产品RenovoGem。然而，多种小分子疗法与我们的夯实平台兼容 。我们打算利用小分子疗法与我们的治疗平台相结合，机会主义地开发更多的抗癌候选产品。

虽然肿瘤学领域在过去几十年里在治疗少数致命癌症方面取得了进展，但化疗有一个共同的目标：增加药物的剂量，以影响肿瘤，同时将全身毒性降至最低。肿瘤内部和周围血管的特性可能会限制或阻碍这一目标的实现。例如，肝外(或肝外)胆管癌细胞(“ECCA”)更难治疗，因为缺乏为这些肿瘤提供血液的血管，这使得肿瘤很难接受化疗，而化疗通常是通过静脉输送的。经动脉化疗栓塞术(TACE)是一种公认的实体肿瘤的一线治疗方法。这种方法的一个关键组成部分是识别和分离供肿瘤生长的血管，即肿瘤滋养血管。然而，在胰腺癌患者中，尽管尝试使用各种方式对肿瘤滋养血管进行成像，但仍看不到肿瘤滋养血管。在没有可见的肿瘤滋养血管的情况下，我们的治疗平台有可能通过加压扩散将药物直接穿过动脉壁引入周围组织。

局部晚期胰腺癌(LAPC)中的RenovoGem

我们TIGER-PAC临床试验的 方案包括全身化疗，在研究的诱导阶段(随机之前)只进行SBRT。在诱导阶段接受SBRT的患者被要求在连续5天内完成5次治疗，并且不接受口服化疗，而以前使用的调强放射治疗 患者必须在研究的诱导阶段完成25次放射治疗和口服化疗， 需要35至56天才能完成。2021年12月，我们修改了方案如下：我们计划(I)只分析在诱导阶段接受SBRT的患者，(Ii)包括第二次中期分析，(Iii)将研究中随机抽取的患者总数更改为114人，其中SBRT患者死亡86人，以及(Iv)将研究从90%重新调整为80%，这是临床试验中常用的 。我们相信，这种设计将缩短完成研究所需的时间，并显著降低我们的成本。我们尚未与FDA讨论协议修正案或修改后的SAP，我们不能保证FDA 会同意这些修改，但这些修改已提交给FDA。

关于具体事件(死亡)第26次活动的Tiger-PAC研究的第一次中期分析已于2023年3月完成，数据监测委员会建议继续进行这项研究。Tiger-PAC研究的主要终点是6个月的OS收益，具有次要终点，包括与标准护理相比减少的副作用。这些数据首先在2023年4月的美国癌症研究协会年会上发表，然后在2023年6月举行的2023年欧洲医学肿瘤学世界胃肠道癌症大会上作为附加次级终点数据的后期口头演示。本研究的第二次中期分析 预计将在第52次活动中进行，预计将于2024年底进行。

RenovoGem在ECCA和其他潜在的临床适应症中的应用

如果资金允许，我们还计划评估RenovoGem作为治疗胆道癌的潜在疗法，以及随后可能出现的其他潜在适应症机会，包括非小细胞肺癌、子宫肿瘤、胶质母细胞瘤和肉瘤。

在相关医学专业领域的关键意见领袖和FDA的反馈 提出重要意见后，我们向FDA提交了第二/第三阶段ECCA临床试验方案，在收到反馈后，我们正在敲定方案，并在指导委员会的指导下将最近批准的药物Durvalumab纳入研究方案。我们预计将于2024年年中启动这项研究。我们还获得了用于治疗胆管癌的RenovoGem的FDA孤儿药物指定，这将为我们提供七年的孤儿独家经营权，在NDA批准后将RenovoGem用于我们的ECCA适应症，前提是我们是 第一个获得FDA批准IA吉西他滨用于ECCA适应症的赞助商。

我们的 团队

我们的管理团队、董事会和科学顾问为我们提供跨多个行业的专业知识，通过我们的新型治疗平台的临床开发和随后的商业化来推动成功。我们的首席执行官Shaun Bagai在开展临床试验以及推出、创建和开发TRANVIAL、美敦力、Ardian和HeartFlow新疗法的新市场方面获得了丰富的经验。Ramtin Agah博士，我们的联合创始人兼首席医疗官，是一名执业的心血管专家，在学术界和工业界拥有20年的血管生物学和疾病研究经验。Leesa Gentry，我们的首席临床官，拥有29年的经验，专注于改善合同研究组织(CRO)、制药和生物技术行业的临床研究计划。过去的雇主 包括IQVIA(昆泰)、PPD、OmNicareCR和大冢。在加入RenovoRx之前，她是研华临床运营高级副总裁高级副总裁(SVP)。我们的董事会包括 广泛的公共和私营公司管理、董事会和生命科学经验，包括药物/设备组合和肿瘤学经验 。临床顾问包括治疗实体肿瘤的许多专业的专家。玛格丽特·坦佩罗博士是加州大学旧金山分校血液和肿瘤科的医学教授。她还担任NCCN胰腺癌指南小组主席(自2000年以来)、JNCCN主编和ASCO征服癌症基金会董事会成员。此前，Tempero博士曾在ASCO董事会任职， 以ASCO总裁的身份任职，并担任FDA肿瘤药物咨询委员会成员。Michel Ducreux博士是Gustave Roussy胃肠道肿瘤科和胃肠道肿瘤学肿瘤委员会的负责人，法国巴黎-萨克莱大学肿瘤学教授和ESMO GI副主席。医学肿瘤学家Michael Pishvaian博士拥有丰富的肿瘤学研究经验，也是约翰霍普金斯大学西伯利纪念医院美国国立卫生研究院坎摩尔癌症中心胃肠道、发育治疗和临床研究项目的副教授和董事教授。Pishvaian博士是我们Tiger-PAC第三阶段研究的首席研究员/全球 研究主席。Karyn Goodman博士是我们Tiger-PAC III期研究的辐射监测员， 西奈山伊坎医学院放射肿瘤学系教授兼临床研究副主席，以及西奈山Tisch癌症研究所临床研究助理 董事。

当前的治疗方法和方法的局限性

目前，实体肿瘤通常使用一种或多种治疗方式：手术、放射和药物治疗(化疗)。对于实体肿瘤，如果可能，手术切除肿瘤是最常用的治疗方法。如果肿瘤在早期被发现并局限于受影响的器官，手术切除整个肿瘤可能是一种有效的、有可能治愈的治疗方法。在大多数情况下，手术是在开始其他治疗方法之前进行和/或完成的。然而，包括LAPC和ECCA在内的多种实体肿瘤类型是在晚期确诊的，这排除了手术作为治疗方法的可能性。在许多情况下，肿瘤已经生长到邻近的解剖结构中，使得手术变得困难或不可能。

静脉注射，也称为全身化疗(吉西他滨和NAB-紫杉醇)，与单独静脉注射吉西他滨相比，具有七周的生存优势， 被认为是大多数实体肿瘤的标准护理，但局限性包括疗效不能接受、全身毒性和 其他副作用。

对于某些局限性实体肿瘤的治疗，TACE是公认的一线治疗方法。许多公司已经开发了治疗产品，用于这种治疗肝脏、子宫和前列腺肿瘤的方法。许多实体肿瘤有专门的血液供应：称为肿瘤供血血管的小血管，从较大的天然动脉分支出来，终止于肿瘤中，为肿瘤提供营养。TACE的一个关键方面是在X射线血管造影术中识别和隔离这些肿瘤滋养血管，然后提供所需的治疗方案，包括化疗和栓塞剂。在LAPC患者中，由于肿瘤的无血管(缺乏血管)性质，在血管造影中看不到肿瘤的滋养血管。这一局限性使得TACE在治疗LAPC、ECCA和其他实体肿瘤的患者时无效。TACE的局限性导致这些肿瘤亚型的存活率较低。使用TACE结合或不结合免疫肿瘤治疗方法，利用人体免疫系统来治疗癌症，并没有显著提高这些亚型的存活率。例如，由于免疫细胞无法穿透肿瘤组织，早期关于胰腺癌靶向免疫治疗的研究成果有限。

我们的 平台：TAMP

TAMP 可能对无血管肿瘤最有效

某些肿瘤类型已充分血运(即与血管相关的肿瘤)，从而能够使用全身化疗和标准护理局部治疗技术。例如，在下面的图3中，左边的面板描绘了实际的肿瘤、肝细胞癌或原发性肝癌在X射线血管造影术下的可视化，因为通过动脉注入的染料 到达了肿瘤本身。此外，通过简单的端孔导管可以到达可见的肿瘤滋养血管，从而为这些肝脏肿瘤提供靶向治疗。相比之下，右侧的插图显示了典型的胰腺肿瘤缺乏肿瘤滋养血管。由于缺乏肿瘤滋养血管，染料不能到达肿瘤，使肿瘤在X射线血管造影下“看不见”。

图3：肝肿瘤血运丰富，胰腺肿瘤无血运。

TAMP 已经开发了14年多

2009年，我们的创始人Ramtin Agah博士，一位拥有生物医学工程学位的经验丰富的介入心脏病学家，提出了TAMP的概念，将其作为一种局部化疗的方式，以治疗血运不良的肿瘤。2009年，他与卡姆兰·纳吉马巴迪(Kamran Najmabadi)联手成立了RenovoRx，后者带来了丰富的医疗器械工程经验。随后，我们聘请了一家合同制造商 来制作我们的RenovoCath交付设备的原型和制造。我们在2014年获得了FDA对RenovoCath的第一次510(K)许可，在2017年获得了使用RenovoCath进行化疗药物输注的第二次许可，在2019年获得了将RenovoCath与动力注射器一起使用的进一步许可 ，并在2021年获得了第四次许可，将血管直径范围扩大到3-11 mm，对使用说明进行了某些更改，改变了建议的生理盐水与对比剂溶液的比例，以及其他变化和改进。RenovoCath用于隔离血流并将液体(包括诊断和/或治疗药物)输送到外周血管系统中选定的位置。此外，RenovoCath还适用于动脉造影术、术前闭塞和化疗药物输注等应用中的临时血管闭塞。RenovoCath用于3 mm或更大动脉的外周血管系统中的一般血管内应用，以及用于直径3 mm至3 mm的动脉的血管进入和闭塞直径在3 mm至11 mm之间的血管。我们正在根据2018年提交的IND评估我们的主要候选产品RenovoGem。FDA已确定RenovoGem将作为一种新的肿瘤药物产品进行监管，如果获得批准，我们预计将作为一种新的肿瘤药物产品报销。

它的工作原理：我们开发了TAMP，试图解决治疗无血管肿瘤的问题

为了克服缺乏肿瘤滋养血管造成的局限性，我们探索了一种不同的方法来局部输送抗癌药物 。通过隔离一段血管，然后提高隔离段的血管内压，我们可以通过加压扩散将 化疗直接穿过动脉壁引入周围组织，我们称之为经动脉微灌流 (缩写为TAMP)。为了隔离血管并产生这种压力梯度，我们开发了RenovoCath，这是一种专利的可调式双气囊导管，用于闭塞血管的近端和远端。通过在猪的主动脉和髂动脉(将血液输送到腿部、生殖器官和骨盆的外周动脉)中使用夯实技术(从动物中分离出来并在盐水浴中分别使用)，我们能够验证我们的假设，证明在没有滋养血管的情况下，>99%的吉西他滨可通过动脉壁加压扩散。这一作用机制进一步得到了探索性急性动物研究的支持，该研究测量了双球囊闭塞期间动脉内的压力梯度。图4显示了从导管导入到球囊充气、开始输液以及化疗被迫离开血管时的压力平台期内的IA压力变化。 这些压力变化是压力下降的结果，因为第一个气囊阻止了血液流入，然后随着药物的注入而上升，并填满了气球之间的空间。

图 4：用RenovoCath闭塞血管，同时调整球囊到球囊的距离以排除所有血管分支，在分离的血管段建立了约20毫米汞柱的血管内间质压。

我们的夯实平台疗法利用压力介导性的跨动脉壁传递吉西他滨，将胰腺肿瘤组织沐浴在120毫升1,000 mg/m的生理盐水中²在20分钟内给药(根据患者的体表面积，给药1,500-2,000毫克)。随着时间的推移，这种大量液体输送的覆盖方法可能使药物能够接近这些难以触及的肿瘤。

我们 认为TAMP的一些主要优势包括：

使用可调双气囊导管和IA吉西他滨开发治疗平台

通过隔离肿瘤附近的血管，并在隔离的血管段和周围组织或肿瘤之间的动脉壁上产生压力梯度，我们能够迫使小分子化疗穿过血管直接进入周围的组织或肿瘤。我们通过获得专利的RenovoCath交付系统实现了这一点。RenovoCath是一种双气囊导管，能够通过调整球囊之间的距离隔离血管的近端和远端，从而排除任何分支血管分支。使用标准介入技术，介入放射科医生通过股动脉将RenovoCath输送系统插入体内，并将其放置在离肿瘤最近的动脉中。一旦气球充气并确认位置，化疗就会通过手柄从气球之间的装置中退出。它被强制穿过血管壁进入组织中，持续时间为20分钟。下面的图5描述了RenovoCath交付系统。

图5：RenovoCath输送系统说明了隔离靶血管段的两个球囊配置，以及化疗输送端口和出口孔。

手术完成后，RenovoCath将被丢弃，患者通常会在当天出院。平均而言，整个过程 大约需要90分钟。根据Tiger-PAC研究方案，IA治疗每隔一周通过RenovoCath进行，最多8次，持续约16周。使用该设备的介入放射科医生通常只在他们的前2-3个病例中接受监督。此外，针对我们的主要适应症的平台培训应该转移到其他适应症。

RenovoGem ，用于LAPC

疾病 概述

胰腺癌是美国最致命的癌症之一，预后非常差。根据美国癌症协会的癌症事实和数字2023，胰腺癌的5年总存活率为12%(I-IV期)，有望在2030年前成为癌症相关死亡的第二大原因。LAPC是当疾病没有扩散到胰腺以外的地方时被诊断出来的，但已经进展到无法通过手术切除的地步。LAPC通常与TNM(肿瘤、淋巴结和转移)分级系统确定的疾病3期患者有关。

当前的治疗环境和局限性

胰腺癌的治疗选择有限，包括手术、放疗、化疗和/或某些靶向治疗的一种或一种组合。 只有一小部分胰腺癌患者有资格接受手术(确诊时可切除)(I-II期：15%)；其余患者分布在无法切除LAPC的肿瘤(III期：30%)和转移性胰腺癌(IV期：50%)之间。

化疗 处于癌症系统治疗的前沿。它可用于新辅助(手术前)设置，以尝试缩小可切除或边缘可切除患者的肿瘤大小、(手术后)辅助设置或转移/晚期设置中的一线 。我们第一个候选产品吉西他滨的主干是一种核苷代谢抑制剂，它通过阻止新DNA的合成而显示出抗肿瘤活性，从而导致细胞死亡。静脉输注吉西他滨在治疗不能切除的LAPC和转移性胰腺癌方面具有明确的作用。自1996年以Gemzar®(注射用吉西他滨)的形式进入美国并获得美国食品和药物管理局批准的适应症以来，它仍作为治疗标准保留在指南中。它已被证明为受试者提供临床益处(减轻疼痛和改善表现状态)，并延长转移性胰腺癌和LAPC受试者的肿瘤进展时间和生存时间。然而，所有胰腺癌患者生存曲线的重大改善一直是临床上的一个挑战，LAPC的平均中位生存时间在确诊后12-15个月停滞不前。

常规化疗在这些肿瘤中的一个关键限制可以归因于它们的无血管性质和阻碍药物输送的结缔组织增生(纤维化或瘢痕组织的生长)。胰腺肿瘤细胞间质较厚，血流较差，间质压力较高。这可能会导致血管收缩，导致无血管或血管不足的环境，阻碍化疗到达足够大的肿瘤细胞，使它们对化疗产生相对抗药性。

在转移性疾病患者中，两种化疗联合方案显示出优于吉西他滨，尽管毒性增加。首先，在相对年轻的转移性胰腺癌患者队列中，奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙(FOLFIRINOX)的联合应用似乎优于吉西他滨，将生存期从6.8个月提高到11.1个月。其次，在转移性胰腺癌临床试验(MPACT)试验中，吉西他滨联合NAB-紫杉醇(Abraxane)比单独使用吉西他滨有9周的OS益处，但毒性增加。

临床医生的一个主要关注点是确定治疗LAPC患者的最佳方法，LAPC患者是指不适合手术的局部性疾病患者，约占所有胰腺癌患者的30%。在这些患者中，静脉或全身化疗的结果并不令人满意。各种局部治疗包括高剂量局部放射、直接尝试局部注射药物以及使用腺病毒载体传递毒剂。这些治疗方案在治疗LAPC方面显示出有限的成功。缺乏成功的治疗方案代表了这些患者尚未得到满足的公认医疗需求。

15年前，随着厄洛替尼加入吉西他滨，治疗胰腺癌的护理化疗标准已经发生了几次变化，导致了14天的生存优势。2013年，吉西他滨中加入阿布拉沙星获得批准，尽管有较高的全身药物毒性，但基于8周的生存益处，立即获得了深入的市场渗透。

我们的 解决方案

我们 相信我们的候选产品RenovoGem有潜力满足公认的未得到满足的医疗需求。利用我们的专利夯实治疗平台，我们相信RenovoGem可以提高局部药物浓度，从而提高疗效，减少全身暴露和毒性，以改善患者的预后。RenovoGem是一种候选药物/设备组合产品，由IA吉西他滨和我们专有的RenovoCath递送系统组成，该系统可迫使抗癌药物进入肿瘤。RenovoGem是由FDA监管的一种新的肿瘤药物产品。虽然我们可能会探索将RenovoCath作为独立导管销售的商业机会，但我们目前的主要重点是将RenovoCath与IA吉西他滨(作为RenovoGem)或可能与其他治疗性药物 一起销售。

基于由我们赞助并由第三方进行的初级市场研究和对美国市场的分析，我们相信，如果RenovoGem在美国获得批准，每年将有超过5,000名患者成为优秀的候选患者并接受治疗。受访的独立肿瘤学家表示，他们对目前的护理标准感到不满，并强烈希望像我们这样的疗法在保持生活质量的同时延长 潜在的生存时间。此外，分析表明，基于类似的肿瘤药物，只有谦虚 功效效益，一种新药有望在一线环境下实现50-80%以上的渗透率。Key Options Leader或KOL访谈的结果显示，如果当前的III期试验显示，与全身化疗相比，至少4个月的生存优势，大多数肿瘤学家将推荐90%以上有资格接受夯实手术的LAPC患者。截至2023年3月8日，我们宣布了这项研究的中期分析结果，表明使用RenovoGem后，中位总存活率有6个月的潜在改善， 正在进行临床研究。我们认为，这两项中期分析中的第一项表明，Tiger-PAC研究正在进行 ，以证明使用RenovoGem治疗LAPC的患者寿命延长。

图 6：我们发明了一种新的治疗平台TAMP，它使用我们的专利RenovoCath递送系统，通过压力迫使小分子化疗药物穿过血管壁进入周围组织。我们的第一个候选产品RenovoGem是IA吉西他滨和RenovoCath递送系统的药物/设备组合，正在为LAPC和ECCA开发。我们已经获得了治疗胰腺癌和胆管癌的RenovoGem的孤儿药物名称。

雷诺沃宝石在LAPC中的临床应用进展

临床前研究和数据

一旦通过标准介入技术将RenovoCath引入目标组织旁边的动脉血管段，两个球囊都会充气，血管段与循环系统的其余部分隔离。随着气球的充气，可以观察到容器内的压力下降。然而，随着球囊之间的液体注入，血管内压上升到45毫米汞柱以上，直到达到平台期，产生一个梯度，并通过扩散或经动脉微灌流(即夯实)迫使输液穿过动脉壁。这种方法的一个关键方面是调整球囊之间的距离，以排除隔离节段中的任何侧血 血管分支，以增加压力梯度，而不是通过侧支洗脱药物。图7显示了在动物研究中，正确的球囊定位没有侧支，允许最大限度的药物穿过动脉壁，与不正确的球囊定位，包括侧支，导致药物通过侧支洗出之间的比较。

图 7：顶部面板显示了正确的气球定位，没有侧支。压力随着输液的增加而增加，并达到比初始压力高出约75毫米汞柱的平台。底部面板显示引出序号之间带有侧支的引出序号位置不正确。压力 随着输液的增加而增加，并达到一个平台，大约只比初始压力高15毫米汞柱。

在TAMP中，随着液体在动脉壁上的扩散，我们预计能够将小分子输送到周围组织中。 我们进行了以下研究来验证这一假设：

在分离(从动物体内分离并在盐水浴中单独使用)猪的髂动脉和主动脉中，通过引入RenovoCath和在分离的血管节段注入吉西他滨，我们能够(以时间依赖的方式)测量穿过动脉壁进入周围液体的吉西他滨的量。我们使用RenovoCath分离动脉血管段，然后在20分钟内将60 mg/分钟的吉西他滨注入隔离区域。在输液结束时，我们检测到血管周围液体中的吉西他滨为1188毫克，分析的血管组织中为9毫克。这表明99%的药物穿过动脉壁，只有0.75%的药物保留在动脉组织中(图8)。

图8：TAMP：通过RenovoCath输送化疗并进入组织，以在化疗中清洗肿瘤。在一项使用吉西他滨的临床前研究中，99%的药物穿过动脉壁，不到0.75%的药物保留在血管壁组织中。

6头猪用吉西他滨(6毫升/分钟，持续20分钟)进行捣固。靶血管包括每只动物股浅动脉(SFA)和脾动脉的选择(试验或生理盐水对照)。共6条血管(3条SFA和3条脾动脉)用等量的对照血管进行处理。所有动物都存活了7天，尽管其中两只在脾动脉接受吉西他滨治疗的动物在术后阶段经历了非典型疼痛，并需要额外的疼痛治疗，最终完全康复。

血管分析显示血管形状完好，内皮细胞完好(血管内侧的细胞)。观察到轻微至无炎症。观察到的唯一血管毒性是血管壁中的平滑肌细胞减少，主要是靠近血管内侧。

I.靶向胰腺组织的小分子递送(染料)

我们通过急性动物实验进一步验证了我们的组织药物输送方法。通过夯实疗法同时使用染料和吉西他滨输注，我们能够证明，完全隔离一段血管(通过使用RenovoCath双气球阻止目标血管和侧支的流入和流出)可以使染料渗透到距离血管壁4.0厘米以上，并使药物组织浓度(吉西他滨)比全身给药高出100倍。

在一个急性猪实验中，将RenovoCath引入胃十二指肠动脉(GDA)，排除侧支(使用阻塞动脉的小植入物和线圈)，然后以6mls/分钟的速度注入染料2分钟。分析表明，扩散的蓝色染料覆盖了大约10.56厘米²(2.2厘米x 4.8厘米)。

图 9：将RenovoCath引入GDA，并通过缠绕排除侧支。这项测试是在急性猪模型上进行的，显示染料覆盖面积约为10.56厘米²进行2分钟的染料输注。上图 中的所有尺寸以厘米为单位。

在其他6个血管靶标中重复了这项研究，以验证血管隔离对染料渗透到周围组织的影响 ，结果相似。

二、小分子(染料和吉西他滨)局部进入肺组织

在另一组急性动物实验中，通过颈内静脉通路分离肺动脉。在1分钟内注射6毫升亚甲基蓝染料，然后使用夯实程序将吉西他滨以6毫升/分钟的速度局部输送到肺组织20分钟。

在分离的血管节段区域观察到浓染。同样，分析确定了对周围组织(4厘米)的渗透。此外，在相同的输液速率下，TAMP实现了吉西他滨组织浓度的100倍以上，而静脉注射(全身)吉西他滨的组织水平达到了 倍。

图10：染料浸泡1分钟后，浓染位于离体肺动脉段，渗入周围组织4厘米。此外，吉西他滨通过TAMP给药20分钟，证明在相同输液速度下，吉西他滨的组织浓度是静脉给药的100倍。

我们 得出结论，TAMP可以实现药物对周围组织的渗透，并可以在局部组织中实现高剂量浓度。 静脉注射和/或远离TAMP部位(可能在通过全身系统再循环后)的组织浓度比TAMP获得的组织浓度低两个数量级(p

图11：吉西他滨局部组织浓度。对照(蓝色)：静脉输液与TAMP(橙色)：TAMP：IA输液。 静脉输液和/或远离TAMP部位的组织浓度(可能在通过全身系统再循环后) 比TAMP达到的组织水平低100倍。

这项动物肺研究成功地验证了RenovoCath局部有效地将小分子输送到肺组织的能力。

根据临床前研究的结果，在LAPC中增加吉西他滨的局部组织释放可能会增强肿瘤的减少和治疗反应。

在相关的小鼠胰腺肿瘤模型中，已证明在外科手术隔离动脉血流后经胰腺靶向注射吉西他滨具有更好的治疗效果，与常规静脉注射相同浓度的吉西他滨相比，肿瘤体积有更大的缩小。为了达到与IA治疗类似的肿瘤生长速度，必须静脉注射吉西他滨，剂量是剂量的300倍以上，这与毒性增加有关。

夯实 和辐射

传统上，放射治疗的目标包括清除肿瘤和/或起到化学增敏剂的作用。在我们的RR1剂量递增安全性研究和RR2观察性注册研究中，TAMP的益处似乎在先前接受过放射治疗的患者中得到了增强。由于我们在辐射几个月后观察到这一效应，尽管几项随机研究并未证明化疗加辐射与单独化疗相比 有好处，但我们假设辐射对血管的直接影响可能是增强了夯击的效果。 辐射的副作用之一是照射组织中的微血管减少，包括存在于血管壁中的小血管 。因此，我们推测，通过消除血管壁内和周围的微血管，辐射可能会增强药物通过TAMP进入组织的渗透(图12)。因此，辐射对TAMP的可能增强作用可能包括通过防止药物流入周围的微血管系统来减少药物穿过动脉壁时的冲刷。

我们完成了一项猪研究，在该研究中，我们观察了在药物/染料输注过程中，夯实对血管周围血管(较大血管壁内的小血管)的影响。研究发现，染料流入血管和邻近组织中的其他小血管(图12)；由于这些血管可以直接连接到邻近的静脉系统，微血管网络 可以作为药物的“逃逸路线”。最终，这种直接洗脱可以减少组织中的药物浓度。辐射预处理可通过减弱这种逃逸途径来增强夯击的影响。

图 12：捣固和辐射的机制是通过减少微血管网络来减少静脉流出，微血管网络可以作为药物的“逃逸路径”。左边的照片说明了在猪动物模型中进行的染料注入研究中的这种效果。右边的小组展示了在没有放射的情况下静脉化疗被冲洗掉的情况，以及接受放射治疗后较少的静脉逃逸途径。

我们通过进行一项猪研究进一步推进了这一理论，以直接测试辐射是否可以增强组织对TAMP的吸收。在一项单一动物研究中，我们考察了在一条腿上进行SBRT预治疗，然后在另一条腿上进行夯实和不事先进行放射治疗的情况。接受放射治疗的动物腿部亚甲蓝染色示更明显的组织染色，并通过穿孔活组织检查增加吉西他滨浓度。基于这些发现，我们认为，先前放射治疗对TAMP临床预后的益处可以通过放射对血管壁和肿瘤之间的微血管的影响而得到改善。

图13：为了演示放射前治疗的效果，我们对一只猪的左腿进行了放射治疗。在等待治疗完全影响血管系统的一个月后，我们用蓝色染料和吉西他滨对左、右腿动脉进行了挤压。 解剖显示，染料在左(照射)小腿的组织中有更好的渗透，穿孔活检显示左腿的吉西他滨浓度较高。

我们 已经证明，捣固疗法可以将小分子药物定向输送到血管壁周围的组织中，而不需要识别肿瘤的滋养血管。作用机制是排除隔离节段中的远端(下游)和侧支血管，并通过随着时间的推移注入药物来产生压力梯度。压力梯度导致药物以扩散为媒介向周围组织输送。在使用吉西他滨的情况下，就血管系统的局部毒性而言，该手术似乎是安全的。使用这种方法，我们可以在4厘米的组织渗透范围内实现更多的药物进入周围组织，并且浓度比静脉输注获得的浓度大几个数量级。最后，TAMP似乎可以通过预先照射组织来增强，可能是通过减少微血管形成和随后潜在的化疗冲刷。

LAPC 临床开发

TAMP 已经在20名LAPC(RR1)受试者的I/II期剂量范围研究中进行了研究，并在另一项纳入25名胰腺癌(RR2)受试者的观察性研究中进行了研究；RR1安全性研究中的两名受试者在RR2观察性注册研究中继续接受治疗。随后，我们启动了第三阶段注册试验(Tiger-PAC)。2023年3月8日，我们宣布了这项研究的中期分析结果，表明使用RenovoGem后，中位总存活率有6个月的潜在改善， 正在进行的临床研究。我们认为，这两项中期分析中的第一项表明，Tiger-PAC研究正在进行 ，以证明使用RenovoGem治疗LAPC的患者寿命延长。最终分析将在SBRT人群中发生86个协议指定的事件后进行，并计划进行两次中期分析：第一次分析报告了30%的指定事件(死亡) ，第二次分析报告了60%的事件(预计在2024年)。

I/II期剂量范围研究：RR1

学习 设计

我们的夯实疗法的I/II期安全性研究已经在LAPC受试者中完成(I/II期RenovoCath/Gem RR1)。这项多中心、前瞻性、开放标签、干预性、非随机化、受试者内剂量递增研究评估了20名LAPC受试者使用RenovoCath将吉西他滨局部释放到胰腺的IA。这项研究的主要目标是(1)确定最大耐受量(MTD)和(2)研究雷诺沃卡司以250 mg/m的剂量给药吉西他滨的安全性和耐受性² 至1000毫克/米²。次要终点包括总生存期、CA19-9标志物改变、基于RECIST 1.1(实体肿瘤反应评估标准)标准的肿瘤大小改变，以及疼痛评分和麻醉药物使用。不良事件从第一次IA吉西他滨注射开始收集，直到最后一次IA吉西他滨注射后3个月。受试者被跟踪观察以求存活。

治疗包括通过插管将RenovoCath引入靶血管(邻近肿瘤)，通过RenovoCath球囊闭塞靶节段，并在闭塞节段内注入吉西他滨。为了最大限度地减少缺血(由于血流停止造成的损害)，输液限制在20分钟内，并在此过程中给予抗凝剂(肝素)。术后遵循组织标志物，以确保没有局部组织损伤毒性(AST、ALT、脂肪酶和淀粉酶)。

治疗 分四个28天周期进行，每个周期包括两次IA剂量的吉西他滨，一次在第1天，一次在第15天，周期之间有两周的休息期。前六名受试者的起始剂量为250毫克/米²，剂量增加了250 mg/m²在随后的每个周期中，以1,000毫克/米的全剂量为最终剂量²。在最初的六个受试者之后， 开始剂量增加到500毫克/米²一个周期，之后剂量增加到750毫克/米² 对于第二个周期，然后是完整的1,000毫克/米²其余2个周期用药。每个受试者在第一次手术前都接受了CT扫描，以选择最靠近肿瘤的最佳靶血管。

研究对象和RenovoGem暴露情况

受试者的平均年龄为66.7岁，性别分布为9名男性和11名女性。既往治疗包括化疗和放射治疗6例(30%)，单纯化疗5例(25%)，未治疗9例(45%)。总共20名受试者接受了101次IA治疗。值得注意的是，20名受试者中有9名在第一次IA手术前放置了胆道支架或引流管。

试验 结果

安全问题

根据肝酶和胰酶的测定，没有任何患者术后有局部组织毒性的证据。在101例手术中，有11例报告了不良事件，包括导管/手术相关事件，治疗部位动脉夹层(3)，内脏动脉假性动脉瘤(1)，远离治疗部位的并发症和部位并发症(2)。

在研究期间，9名受试者报告了严重的不良反应。对所有研究对象的总存活率(包括疾病进展后发生的死亡)进行了跟踪调查。出现严重不良事件的受试者数量如下表所示。

RR1剂量范围研究中9名受试者的严重不良事件摘要

此表显示了研究期间20名受试者中9名报告的严重不良事件。几个受试者有一个以上的严重不良事件。

功效

疗效的主要评估是生存。在IA吉西他滨治疗结束后，对所有受试者进行生存追踪。所有受试者都已死亡，最长的总体存活时间为35.9个月。

接受IA治疗周期越多的受试者存活时间越长

图14：该图表显示了接受IA治疗周期的总次数对存活率的影响。接受所有4个周期的受试者(n=8)的中位生存期为21.7个月，而所有受试者(n=20)的中位生存期为10.9个月。

累积接触RenovoGem的受试者 存活时间更长

图 15：根据接受的总剂量将整个队列分成相等的三等分，患者接受的总剂量最低(2.5g/m2，但4g/m2；n=7； 中位数OS=27.5个月)。

曾受过辐射照射的受试者比没有受过辐射的受试者存活时间更长

如图16所示，15名受试者接受了超过1个周期的IA吉西他滨治疗。红线代表未接受任何治疗或只接受过化疗的受试者(n=10；中位数OS=13.6个月)。深绿色线条描述了接受过化疗的受试者(n=5；中位数OS=28.2个月)。P

图16：接受过或没有接受过化疗的受试者的存活率。接受过化疗的患者(n=5)的中位生存期为28.2个月，而没有接受过化疗的患者(n=10)的中位生存期为13.6个月。

基于RECIST 1.1标准的疾病进展

使用RECIST 1.1标准比较各站点提交的基线和随访CT图像。在IA吉西他滨治疗开始后5个月，对20名受试者中的17人进行了随诊CT扫描，并与基线图像进行了比较。17例受试者中有6例(35.3%)在治疗开始后5个月出现肿瘤进展，1例(5.9%)部分缓解，10例(58.8%)病情稳定。6例肿瘤进展患者中有2例接受IA吉西他滨治疗少于1个周期(仅1个疗程)，15例接受1个周期以上(2个治疗)的患者中，IA治疗5个月后26.7%的患者病情进展，6.7%的患者部分缓解，66.7%的患者病情稳定。

CA 19-9肿瘤标志物的变化

CA19-9是一种可在血清中检测到的蛋白质，是胰腺癌的生物标志物；其水平可用于评估肿瘤对治疗的反应。20名受试者中有12名具有可测量的CA19-9肿瘤标志物。最终CA19-9肿瘤标志物水平在12名受试者中有7名(58%)较低，而在12名受试者中有5名(42%)较高。值得注意的是，在接受过化疗的5名受试者中，有4名患者的最终肿瘤标志物水平较低，而在7名未接受放化疗的受试者中，有5名患者的最终肿瘤标志物水平较高。

观察性 注册表研究RR2

我们 于2016年1月启动了RR2观察性注册研究，以进一步探索捣固术的临床应用。关键的入选标准是经组织学或细胞学证实的局部晚期或边缘可切除胰腺癌患者。 这是一项观察性患者登记研究，以IA吉西他滨治疗后的安全性和存活率为终点。这项研究在美国的7个地点进行，随后于2019年8月结束，只有一个美国地点( 没有参与第三阶段研究)。这项研究的最后一个网站于2020年9月正式关闭。在 试验开放的3年中，我们招募了25名LAPC受试者。其中两名受试者参加了我们的I/II期RenovoCath/Gem RR1试验： 在参加RR2研究之前，每个受试者都接受了8次IA吉西他滨注射。下面是截至2021年1月更新的数据摘要 。

这项研究最初招募了LAPC受试者，而不考虑先前的放射或化疗。2017年4月，在观察到接受过化疗的受试者比没有接受过放射治疗的受试者存活时间更长之后，登记登记的对象仅限于曾接受过放射治疗的LAPC受试者。值得注意的是，一名曾接受胰腺癌手术(惠普尔手术)的受试者通常不会被纳入研究，但由于她的医生之前计划进行IA 吉西他滨治疗，因此被纳入进行安全性观察。

研究中的研究人员报告了从第一次IA吉西他滨注射到他们最后一次手术后至少60天的所有严重不良事件，但非严重不良事件的报告是可选的。所有受试者均服用吉西他滨1000 mg/m。²每两周一次，但注射500毫克/米的除外²，通常为总共8剂。受试者在治疗后接受随访，以求存活。

研究对象和RenovoGem暴露情况

25名受试者在7个地点登记。这项研究招募了15名女性(60%)和10名男性(40%)，平均年龄和中位年龄为73岁。在25例患者中，10例(40%)没有接受过治疗，8例(32%)接受过放疗和化疗，6例(24%)接受过单纯化疗，1例(4.5%)接受过手术(Whiple手术)。

两名 受试者是前一期RenovoCath/Gem RR1研究的延续，因此，他们接受了八种以上的治疗 (两项研究中的总计)。收到的治疗摘要如下表所示：

为7个地点登记的25名受试者提供RR2观察性注册研究的治疗剂量

25名受试者，15名女性(60%)和10名男性(40%)在7个地点登记，平均年龄和中位年龄为73岁。25例中10例(40%)无治疗史，8例(32%)放化疗，6例单纯化疗，1例(4.5%)行手术治疗(Whiple手术)。

在25名患者中，总共109次IA治疗是通过以下一条或多条动脉实施的：

试验 结果

安全问题

报告了一些不良事件。最常见的是恶心(36%)、呕吐(28%)、腹痛(32%)，其次是血管并发症(16%)。报告的不太常见的不良事件(

关键安全观察摘要

功效

剔除之前或之后接受胰腺癌手术的受试者，首次IA吉西他滨治疗后的中位生存期(n=22)为5.43个月，如下图16所示，而中位总生存期(从确诊之日起)为13.0个月(图17)。

首次IA吉西他滨治疗的所有受试者的存活率(中位数为5.43个月)

图17.总体RR2观察性注册研究队列(N=22)从首次IA治疗到死亡日期的存活率。

所有受试者的总生存期(中位数总生存期13个月)

图18：总的RR2观察性注册研究队列(N=22)自诊断之日起的总存活率。

在I/II期RenovoCath/Gem RR1中，接受过放疗和化疗的患者比其他患者存活时间更长。

接受过化疗的受试者比只接受化疗的受试者存活时间更长

图19：RR2登记研究受试者先前接受治疗后的存活率。在RR1研究中，接受过放射治疗和化疗的受试者比其他受试者存活时间更长。

简而言之，RR2观测登记册的结果建立在第一/第二阶段RenovoCath/Gem RR1研究结果的基础上。在这些患者中使用RenovoCath可以在足够安全的情况下进行，并充分注意程序技术，包括仔细使用/操作引导导管以防止动脉夹层，以及对既往有胆道支架/引流病史的患者进行围术期抗生素管理。

RR1和RR2结论

使用TAMP治疗的LAPC患者 显示出疗效信号：

根据FDA对我们的I/II期研究和临床结果的安全性审查，FDA允许我们在我们的III期注册临床试验中对RenovoGem进行评估。

Tiger-PAC 第三阶段试验(RR3)

随着RR1和RR2的完成，我们于2018年2月获得FDA批准进行第三阶段IND研究，将夯实与IA吉西他滨 与护理标准进行比较。在FDA Pre-IND会议上，FDA确认了研究设计和终点，并表示如果成功，这项第三阶段研究应该会导致新药申请获得批准。2018年4月，我们获得了RenovoGem用于胰腺癌患者的孤儿药物指定 。根据试验的进展和RenovoGem的潜在观察到的益处，我们将评估 向FDA提交突破疗法指定申请。

这项研究的主要终点是从随机时间到死亡的总体生存。次要终点包括但不限于无进展存活率和生活质量问卷结果。这项研究是一项多中心、开放标签、随机、主动对照的研究，研究对象为根据NCCN指南不能切除的局部晚期胰腺癌患者。该研究目前正在美国招募患者。

研究设计如下：所有患者先接受为期四个月的静脉化疗和放疗诱导期，然后随机接受4个周期(8个治疗)的TAMP或4个周期的继续静脉化疗。2021年12月，我们修改了我们第三阶段临床试验的方案，只允许在研究的诱导阶段进行SBRT放射治疗。我们之前同时允许SBRT和 IMRT。接受调强放射治疗的患者在被随机纳入我们的研究之前被要求完成25次治疗。相比之下，接受SBRT的患者只需完成5次治疗。调强放射治疗一般比SBRT耐受性差，我们观察到接受调强放射治疗的患者下降幅度更大。虽然夯实数据与历史对照预测的生存益处要大得多，但Tiger-PAC研究 检测到了6个月的生存益处。

研究流程图如下所示。在诱导治疗大约4个月后，病情稳定或有反应的受试者以及不是手术候选对象的受试者将被随机分配为1：1。

TIGER-PAC 化疗诱导阶段研究流程图

图20：TIGER-PAC研究流程图。所有受试者都要接受为期4个月的诱导期，包括静脉注射吉西他滨+阿布拉沙坦和放射治疗。 如果受试者在诱导后LAPC稳定，他们被随机分为对照组(静脉注射吉西他滨+阿布拉沙坦)和治疗 组(静脉注射吉西他滨通过夯实疗法)。然后，受试者接受持续治疗，直到病情进展，并持续生存。

在2021年12月，我们修改了这项临床试验的方案，只允许在研究的诱导阶段(在随机化之前)进行SBRT。我们之前允许SBRT和IMRT。在研究的诱导阶段，接受调强放射治疗的患者必须完成25次放射治疗和口服化疗，这一阶段需要35至56天才能完成。相比之下，在诱导期接受SBRT的患者只需完成5个疗程，连续5天以上，并且不接受口服化疗。修改研究人群的决定是基于第三阶段Tiger-PAC研究中的观察结果，即由于高频率的医院就诊和所需的同期化疗的副作用，调强放疗患者在研究的诱导阶段有较高的辍学率。作为对协议进行预随机化、诱导阶段更改的一部分，我们启动了对研究的统计考虑因素的审查，并于2022年6月向FDA提交了修改后的SAP。作为修订SAP的一部分，我们 现在计划(I)仅分析接受SBRT的患者，与2021年12月所做的方案更改一致，(Ii)包括第二次 中期分析，(Iii)将研究中随机抽取的SBRT患者总数更改为114例(从最初的200名患者减少) SBRT患者共86例死亡，包括在提交修订SAP之前登记的SBRT患者的所有死亡，以及(Iv)将研究从90%重新启动至80%，这是临床试验中常用的。我们相信，这些变化将缩短完成研究所需的时间框架，并显著降低我们的成本。我们尚未与FDA讨论协议修正案 或修改后的SAP，我们不能保证FDA会同意这些修改。2023年3月8日，我们宣布了这项研究的中期分析结果，表明使用RenovoGem后，中位总存活率有6个月的潜在改善， 正在进行的临床研究。我们认为，这两项中期分析中的第一项表明，Tiger-PAC研究正在进行 ，以证明使用RenovoGem治疗LAPC的患者寿命延长。最终分析将在SBRT人群中发生86个协议指定的事件后进行，并计划进行两次中期分析：第一次分析报告了30%的指定事件(死亡) ，第二次分析报告了60%的事件(预计在2024年底)，最终研究读数将在2026年公布。

在这第一个中期分析中，对照组和治疗组在患者的中位总存活率方面表现出差异。这项研究旨在随机选择114名患者(每组57名)，所有患者均接受前期诱导化疗和SBRT。TIGER-PAC DMC召开会议，确定临时数据是有希望的，并保证该试验继续进行。截至分析日期，来自美国的45名患者 在这项试验中被随机分组，所有受试者的生存状况都用于分析。

吉西他滨经TAMP治疗LAPC的临床药代动力学(PK)数据

我们希望通过TAMP技术给药的IA吉西他滨具有与静脉注射吉西他滨不同的药代动力学曲线。此外，由于吉西他滨在全身循环之前通过填塞和引流进入组织的局部给药，我们预计吉西他滨的全身水平较低。

我们 在加利福尼亚州旧金山举行的ASCO-GI 2023会议上展示了该子研究的初步结果。在分析时，从5个Tiger-PAC临床站点收集了13个样本。我们证明，与静脉注射相比，IA使用TAMP给予吉西他滨的系统性药物暴露平均减少了50%以上。

第二个实体肿瘤适应症-ECCA

ECCA 概述

胆管癌是第二大常见的肝脏原发恶性肿瘤，美国每年新诊断的病例超过7000例。胆管癌或肝癌(CCA)是在胆道粘膜恶变后发生的。根据胆管癌(CCA)-市场洞察、流行病学和市场预测，2021年CCA的全球市场估计为7.861亿美元，美国市场为2.373亿美元。此外，全球CCA治疗药物的市场规模预计在2019年至2023年期间增长8300万美元，复合年增长率为6%。高龄、男性、原发性硬化性胆管炎(PSC)、炎症性肠病、胰腺炎和肝硬变是CCA发生的一些易感因素。

根据肿瘤的位置，CCA被定义为肝内、肝内、肝外或肝外。CCA患者的ECCA亚群每年约为3,000例。ECCA是一种预后极差的疾病。

ECCA 当前的治疗现状和局限性

大多数ECCA患者都有局限性病变，肿瘤可能会在胆管周围扩散。根据疾病的局部扩展，治疗方案包括手术、化疗和放射治疗。手术切除为ECCA患者提供了唯一治愈的机会；然而，手术与高死亡率和发病率相关，而且大多数患者不是候选对象。 全身化疗是这些患者的主要治疗方式，作为一种缓解形式，这与发病率和 有限的生存改善有关。

目前这些患者的标准化疗治疗是基于ABC-2试验：对410名无法切除的CCA患者进行的随机试验(研究包括肝内、肝内和肝外胆管细胞癌患者)。患者接受吉西他滨联合顺铂治疗，周期为3周，第1天和第8天，吉西他滨剂量为1000 mg/m。²顺铂25 mg/m²。据报道，使用这种方案的患者的中位总存活率(11.7个月)高于单独使用吉西他滨的患者(8.1个月)。在这种护理治疗标准下，通常观察到的3-4级毒性包括贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、嗜睡、恶心/呕吐和厌食症。在ABC-02试验中，吉西他滨/顺铂联合治疗肝外胆管细胞癌的疗效与单用吉西他滨没有显著差异。由于这个原因，肝外胆管细胞癌的护理实践标准尚未建立。

最近，在加利福尼亚州旧金山举行的2022年ASCO GI上公布了第三阶段黄玉-1研究，该研究表明，在先前描述的吉西他滨/顺铂方案中添加杜伐单抗 可将该患者的中位总生存期从11.6个月提高到12.8个月 ，随后获得了FDA的批准。

RenovoGem 用于治疗白内障

与针对LAPC的RenovoGem类似，我们相信RenovoGem可以克服ECCA目前的治疗局限性。在这种情况下，患有ECCA的患者具有几个肿瘤特征，这些特征使RenovoGem有可能比全身化疗更有效。这些 特征包括：

RenovoGem在白内障中的临床进展

理理

2020年5月，FDA批准了治疗CCA的RenovoGem的孤儿药物名称。我们正计划在第二阶段/第三阶段试验中评估RenovoGem在肝外(或肝外)胆管癌(或ECCA)的第二个适应症。ECCA是指发生在引出肝脏并与胆囊相连的胆管中的癌症。在相关医学专业的关键意见领袖 和FDA的反馈下，我们向FDA提交了第二/第三阶段ECCA临床试验的方案，在收到反馈后，我们正在敲定方案，还包括在指导委员会的指导下将最近批准的药物Durvalumab纳入研究方案。我们还获得了用于治疗胆管癌的RenovoGem 的FDA孤儿药物指定，这将为我们提供七年的孤儿独家经营权，在NDA批准后将RenovoGem用于我们的ECCA 适应症，前提是我们是第一个获得FDA批准IA吉西他滨用于ECCA 适应症的赞助商。

市场机会

我们 目前正在为LAPC开发RenovoGem。我们还打算将其用于ECCA，并有可能用于局部晚期肺癌、局部晚期子宫癌和胶质母细胞瘤。根据第三方市场研究分析，我们估计RenovoGem 在美国的第一个市场LAPC的年化潜在市场机会总额约为5亿美元，全球可能超过10亿美元。按照吉西他滨加阿布拉沙尼的护理治疗标准，一名患者的总护理成本估计为67,216美元，如果应用于每年60,000例胰腺癌病例，则美国整个胰腺癌市场每年的总成本将达到40亿美元。

除了我们最初针对的LAPC患者亚组外，我们看到在其他环境中评估RenovoGem的潜力，在这些环境中，它可能有助于 更多的患者接受手术、延长生命、增强系统治疗或提供副作用比替代治疗更少的局部治疗。 这些患者可能包括接受新辅助治疗的1期或2期胰腺癌患者，以及同时患有局部晚期疾病的转移患者亚群。基于第三方市场研究，几位医生提到了局部治疗作为全身化疗以及拒绝全身化疗的患者的辅助治疗的作用。在被诊断为患有图21所示癌症的局部晚期(Br)患者中，我们估计大约125,000人可能通过RenovoGem获得潜在的治疗机会。

以下 是已发表的流行病学数据，显示2023年美国以下肿瘤类型的估计年发病率总计超过 350，000例患者。

潜在的 RenovoGem市场机会

图21：最初的RenovoGem目标肿瘤类型在美国的年发病率，蓝色显示总体发病率，黄色显示可通过RenovoGem治疗的肿瘤。

我们相信TAMP广泛适用于局部晚期肿瘤：我们的平台可用于多种实体肿瘤适应症的多种小分子化疗药物。

RenovoCath单独商业化的潜力

我们的主要业务是通过LPAC和其他适应症的临床试验来推动RenovoGem的进展，目标是获得FDA的批准 将这些候选产品推向市场。此外，我们可能会探索一种策略，根据一些因素，我们可能会考虑将RenovoCath作为独立导管销售(即，没有任何特定的癌症治疗方法)，供肿瘤外科医生使用。我们预计在2024年期间通过探索潜在的潜在市场、法规要求、销售和营销策略以及保险报销的潜力来研究这一机会。不能保证我们最终会追求这一机会，或者，如果我们这样做了，也不能保证我们将能够实现此类商业化所需的所有先决条件，或从此类商业化中产生任何有意义的收入。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得专利和商标、维护商业秘密和专有技术保护、针对侵权者实施我们的专有权利，以及在不侵犯第三方专有权利的情况下运营。由于开发新产品并使其通过监管审批流程所需的时间和费用较长，医疗保健行业非常重视对新技术、新产品、新工艺、新技术、新工艺、新技术和新方法进行专利保护和商业秘密保护。

我们的知识产权保护源于我们RenovoCath递送系统的几项已获授权的设备和方法专利，该系统优化了抗癌药物和夯实治疗平台的递送。我们颁发的专利还提供独家专利，因为它与将RenovoCath与抗癌药物一起使用有关。

我们 已在美国获得8项专利，在欧洲获得1项专利，在美国、欧盟和亚洲还有8项专利正在申请中。我们将继续探索其他机会，以进一步巩固我们的知识产权地位。下表介绍了我们已颁发的专利，所有这些专利都已转让给我们。

* 预计最早到期日期。实际到期日将取决于与专利起诉和颁发相关的因素。

** 预计到期日假设已支付所有维护费。

孤儿药物指定提供批准后七年的市场排他性保护 。吉西他滨是仿制药；然而，我们对IA给药路线有独家专利。RenovoGem作为一种新的肿瘤药物产品，由FDA 进行监管。我们打算将IA吉西他滨和RenovoCath作为一种组合产品提供，而不是单独提供任何一种成分。一旦获得批准，我们将拥有IA吉西他滨的独家使用权，因为它将与RenovoCath一起获得FDA 的批准。

在适当的情况下，我们通过提交美国和国际专利和商标申请，积极寻求对我们的专有产品、技术、流程和方法的保护。我们寻求为通过研究、开发、制造和临床使用我们的技术而发明的技术寻求额外的专利保护，这将使我们能够将我们的专利组合扩展到针对我们当前和其他应用的当前系统、技术和方法的进步 。

不能保证待处理的专利申请将导致颁发专利，不能保证颁发给我们或由我们授权的专利不会受到竞争对手的挑战或规避，也不能保证这些专利被发现是有效的或足够广泛，以保护我们的技术或为我们提供竞争优势。

为了保持我们的专有地位，我们还依靠商业秘密和专有技术经验来保护与我们的业务相关的专有制造 流程、技术和诀窍。我们在一定程度上依赖与营销合作伙伴、员工、顾问、供应商和顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和专有技术专业知识。此外，我们还试图通过维护我们的商业秘密所在场所的物理安全来维护我们的商业秘密。 不能保证这些协议不会被违反，我们不能保证我们对任何违反的行为有足够的补救措施，其他人 不会独立开发同等的专有信息，或者第三方不会以其他方式访问我们的商业秘密和专有知识。

在某些情况下，美国专利法允许在FDA批准后将专利的有效期延长最多五年 。我们打算在FDA批准后寻求延长我们的一项专利，如果该专利在批准日期 之前尚未到期。除了我们的专利保护外，FDA还授予我们两个孤儿药物指定，从我们的NDA被FDA批准用于指定的孤儿药物之日起，为我们提供七年的独家营销期。虽然排他性 仅适用于药物已被批准用于的适应症，但我们相信，一旦孤立药物指定产品开始商业化，这种排他性将为我们提供额外的保护 。

在制药和医疗器械领域，已经并将继续有大量关于专利和其他知识产权的诉讼。如果第三方对我们提出索赔，我们可能会被迫花费大量时间和金钱为此类行为辩护，任何专利诉讼中的不利裁决可能会使我们对第三方承担重大责任，要求我们 重新设计我们的产品，要求我们向第三方寻求许可，如果没有许可，则阻止我们制造、 销售或使用我们的系统。此外，我们计划大力执行我们的知识产权，并可能发现有必要 提起诉讼以执行我们的专利权或保护我们的商业秘密或专有技术。专利诉讼可能既昂贵又耗时 而且不能保证结果会对我们有利。

制造和供应

对于我们药物/设备组合的导管组件(RenovoCath)，我们目前依赖单一来源的合同制造商，位于伊利诺伊州北巴灵顿的Medical Murray。然而，我们正在与另一家制造商进行初步谈判。对于在美国销售的医疗器械，我们必须遵守FDA质量体系法规(QSR)的监管要求，以及欧洲医疗器械指令 93/42/EEC，该指令在欧盟销售的医疗器械有四年过渡期后，于2021年5月被欧盟医疗器械法规(MDR)取代。我们与Medical Murray签订了一项协议，将生产RenovoCath至2024年10月，并每年自动续订，直到任何一方提前12个月通知终止为止。虽然我们相信Medical Murray有能力将RenovoCath的生产规模扩大到预测的商业产量峰值，但如果需要，生产可以转移到其他供应商 。

FDA通过定期检查我们的工厂和我们联系制造商的工厂来监控QSR的合规性。我们的欧盟通知机构英国标准协会(BSI)通过对我们的设施以及我们的合同制造商的设施进行年度计划审计和定期突击审计，来监控MDR要求的遵守情况。

我们的 失败或我们的合同制造商未能保持可接受的质量要求可能会导致我们的制造 业务关闭或产品召回，这可能对我们的公司不利。如果我们的合同制造商未能保持可接受的 质量要求，我们可能不得不对新的合同制造商进行资格认证，并可能因此对制造 造成重大不利影响和制造延迟。

我们 不拥有或运营，也不打算建立自己的吉西他滨制造设施。

在我们的Tiger-PAC第三阶段试验中，医院正在从各自的药房采购贴有静脉用标签的仿制药吉西他滨，以便与RenovoCath一起用于夯实程序。在商业环境中，我们预计将依靠合同制造组织 进行吉西他滨的生产、重新标记和与RenovoCath的联合包装。在Tiger-PAC第三阶段试验和商业环境中使用的吉西他滨配方将是相同的，然而，吉西他滨的标签将是IA吉西他滨与RenovoCath一起独家使用。

政府 法规

我们的产品受到外国监管机构和FDA广泛而严格的政府监管。外国监管机构、FDA和州和地方司法管辖区的监管机构对药品和医疗器械产品的临床开发、上市前审批、制造、标签、营销、广告 以及促销、定价、储存和分销提出了广泛的要求。如果不遵守适用的外国监管机构或FDA的要求，可能会导致警告信、罚款、民事或刑事处罚、暂停或延迟临床开发、召回或扣押产品、部分或全部暂停生产或将产品从市场上撤回。

美国 监管环境

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(“FDCA”)及其实施条例对药品和器械产品进行监管，包括组合产品。RenovoGem作为一种组合产品，受FDA在21 CFR 3.2(E)中的规定 管辖，这意味着它同时由药物成分和设备成分组成。 组合产品的每个成分都符合FDA对该类型成分的要求，如果单独销售，每个 成分将受到不同的监管途径，并由FDA内部的不同中心进行审查。然而，将组合产品分配给一个中心，该中心将根据对其 主要作用模式的确定，对其上市前审查和监管拥有主要管辖权，这是提供最重要治疗作用的单一作用模式。管理 具有主要行动模式的产品部分的中心将成为主要评估者。在评估保密协议时，牵头中心可以 咨询其他中心，但仍保留完整的审核权，也可以与另一个中心合作，由该中心将申请的特定部分的审查分配给另一个中心，并将其对该部分的审核权委托给另一个中心。通常，申请人 向被选为首席评估师的中心提交一份营销申请，但可能会向适用的中心提交每个组成部分的单独申请 。药物提供主要作用机制的组合产品通常被称为“药物主导的组合”产品。

在 药物/设备组合产品中，包含两个或多个单独的产品一起包装在一个包装中或作为一个单元，并且 由药物和设备产品组成，其中主要的行动模式通常是药物的行动模式，作为牵头中心的药物评估和研究中心(CDER)将与设备和放射健康中心(CDRH)就设备特定问题进行协商，审查NDA。对于联合包装或单一实体组合的产品，有两种方法可以满足当前的良好制造规范(“cGMP”)要求。制造商可以 (I)证明符合适用于组合产品中每个组成部分的所有cGMP法规 或(Ii)在药品/器械组合产品的情况下，证明符合药品cGMP法规或设备质量体系法规或QSR，还可以证明遵守组合产品法规中规定的这两套cGMP要求中另一套的附加条款。未能遵守适用的法规要求 可能导致FDA采取执法行动，其中可能包括以下任何制裁：警告或无标题信函、罚款、 禁令、民事或刑事处罚、召回或扣押当前或未来的产品、运营限制、部分暂停或完全停产、拒绝或拒绝提交新产品、或撤销许可、 授权或批准。

在RenovoGem的案例中，主要的行动模式归因于产品的药物成分，这意味着CDER对其上市前的开发和审查拥有主要管辖权。用于RenovoGem的潜在RenovoCath药物输送设备系统已被CDRH单独批准为II类医疗设备，作为独立设备，而不是特定药物产品的组合或预包装组合产品的一部分 用于隔离血流和将液体(包括诊断和/或治疗药物)输送到外围血管系统中的选定位置。RenovoCath还适用于动脉造影术、术前闭塞和化疗药物输注等应用中的临时血管闭塞。RenovoCath适用于3 mm及以上动脉的外周血管系统中的一般血管内使用。RenovoCath旨在用于直径为3 mm的动脉，用于血管进入和闭塞直径在3 mm至11 mm之间的血管。

在候选药物产品(包括药物主导的组合产品)在美国上市之前，FDA要求的 流程通常包括以下内容：

开发和审批流程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的产品 。

针对特定候选产品的临床前试验(包括实验室评估以及评估动物毒性的GLP研究)的 结果，以及相关的生产信息和分析数据，作为IND的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天期限内对拟议临床试验的进行提出担忧或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。IND提交可能不会导致FDA授权开始临床试验。对于在产品开发期间进行的每个后续临床试验，还必须单独向现有IND提交 。此外，对于每个提议进行临床试验的医疗中心，一个独立的机构审查委员会(“IRB”)必须在该中心开始任何临床试验计划之前对其进行 审查和批准，并且必须对研究进行监督，直到 完成。FDA、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者或患者暴露在不可接受的健康风险中。临床测试还必须满足广泛良好的临床实践(“GCP”)、知情同意的规章制度和个人可识别信息的隐私。与美国的要求类似，欧盟和其他司法管辖区需要临床试验申请(“CTA”)才能启动临床试验。

临床试验

出于提交和批准保密协议的目的，临床试验通常按以下顺序进行，这些阶段可能会重叠：

新冠肺炎突发公共卫生事件发生以来，美国食品药品监督管理局发布了各种新冠肺炎指导文件，包括疫情期间开展临床试验的指导意见；恢复正常的药品和生物制品生产操作的指导意见；生产、供应链和检验方面的指导意见；以及新冠肺炎突发公共卫生事件期间临床试验的统计考虑因素等。新冠肺炎疫情对我们这样的企业的影响已经开始消退。然而，如果出现新的大流行疾病，或者如果新的监管要求和现有法规的变化。如果FDA颁布了新的指南和政策，要求更改我们的临床方案或临床开发计划，我们的预期时间表和监管批准可能会推迟或受到实质性影响。总裁·拜登于2023年5月11日结束了新冠肺炎国家和公共卫生突发事件。然而，公共卫生突发事件的终止对FDA和其他监管政策和运作的全面影响仍不清楚。

新的 药物申请(NDA)

药物开发、临床前研究和临床试验的结果作为保密协议的一部分提交给FDA。NDA还必须包含丰富的化学、制造和控制信息。保密协议必须附带高额使用费，在某些情况下可免收使用费 。一旦提交被接受备案，FDA的目标是在提交后十个月内审查申请，如果申请涉及严重或危及生命的适应症中未满足的医疗需求，则在提交后六个月 内审查申请。FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程往往会大大延长。FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请。对于新的肿瘤学产品，FDA通常会征求肿瘤学药物咨询委员会(ODAC)的意见，ODAC是一个由普通肿瘤学、儿科肿瘤学、血液肿瘤学、免疫肿瘤学、生物统计学和其他相关专业领域的专家权威组成的小组。药物管制局小组审查和评估有关用于癌症治疗的上市和研究用人类药物产品的安全性和有效性的数据，并向食品和药物专员提出适当的建议。FDA不受咨询委员会建议的约束。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP。此外，FDA 通常会检查制造药物的一个或多个设施。FDA将不会批准该产品，除非 符合cGMPs令人满意，并且NDA包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全和有效的。FDA对保密协议和生产设施进行评估后，会签发批准信或完整的回复信(“CRL”)。CRL通常概述提交中的不足之处，并可能需要大量额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或当这些缺陷在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将签发批准 函。CRL可能需要额外的临床数据和/或额外的关键第三阶段临床试验(S)，和/或其他与临床试验、临床前研究或生产相关的重要、昂贵和耗时的要求。 临床试验的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们或我们的合作者对数据的解释不同。 批准可能取决于限制药品标签、分销或 推广的风险评估和缓解策略(REMS)。一旦发布，如果持续的监管要求未得到满足，或者如果产品上市后出现安全问题，FDA可能会撤回产品批准。此外，FDA可能要求进行测试，包括第四阶段临床试验和监测计划，以监控已商业化的批准产品的安全效果，并且FDA有权根据这些上市后计划的结果或其他信息 阻止或限制产品的进一步销售。

根据《食品药品监督管理局》第505条，非专利药品管理局有三条主要的监管途径：第505(B)(1)条、第505(B)(2)条和第505(J)条。第505(B)(1)条申请用于批准活性成分以前未获批准的新药(用于临床用途)。第505(B)(2)条的申请适用于依赖于非申请人开发的数据的新药。FDCA第505(B)(2)条 是作为1984年《药品价格竞争和专利期恢复法》(也称为《哈奇-瓦克斯曼法案》)的一部分颁布的。如果批准所需的信息至少有一部分来自并非由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权利，则该法定条款允许批准NDA。《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)允许申请人部分依赖FDA对先前批准的产品的安全性和有效性的调查结果。第 505(J)节申请，也称为缩写NDA，用于已获批准的药物的仿制药版本。

作为NDA批准的一个条件，FDA可能会要求REMS来帮助确保药物的好处大于潜在的风险。

对已批准申请中确立的某些条件进行更改 ，包括适应症、标签或制造工艺或设施的更改 ，需要提交新的保密协议或保密协议附录并获得FDA批准后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。

药物主导组合的NDA审查流程包括对设备成分的审查。在本例中，RenovoGem 的设备组件为RenovoCath，已由FDA批准。

孤儿 药品排他性

包括美国在内的一些司法管辖区可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药物法》，FDA授予用于治疗罕见疾病或病症的药物的孤儿药物名称，这种疾病或病症通常是指在美国影响不到200,000人的疾病或病症。孤儿指定是针对药物实体和适应症的组合 授予的，因此可以授予具有新(孤立)适应症的现有药物。申请 向FDA的孤儿产品开发办公室提出，并在60天内做出决定或请求提供更多信息。 指定孤儿药物的NDA免收使用费，获得额外的临床方案援助，有资格获得高达研发成本50%的税收抵免 ，并在获得批准后获得七年的专营期。在此排他期内，FDA不能针对相同的疾病批准 相同的药物，除非在某些情况下，新产品显示出优于原始治疗的 。排他性自FDA批准指定的 孤儿药物的上市申请之日起生效，孤儿指定不限制该药物在 商业或研究环境中批准的指定之外的其他应用中的使用。

我们 已收到治疗胰腺癌和胆管癌的RenovoGem的孤儿药物名称。

授予孤儿药物名称并不意味着FDA已经批准了一种新药。公司仍必须进行严格的开发 和审批流程，这需要大量的时间、精力和财力，我们无法确定我们产品的任何审批是否会完全或及时获得批准。

FDA 医疗器械法规

除非适用豁免，否则我们基于当前510(K)许可的RenovoCath开发的每个新的或重大修改的药物输送医疗设备，以及我们寻求在美国进行商业分销的产品，都需要向FDA发出上市前通知，请求根据FDCA第510(K)条款(也称为510(K)许可)进行商业分销，除非将其作为药物/设备组合产品的新药申请的 部分。没有适用的判定装置的新医疗器械以及作为高风险医疗器械的 将根据PMA或FDA的从头开始分类接受FDA的上市前批准。510(K)审批、PMA审批和从头分类流程可能是资源密集型、昂贵和冗长的，并且需要支付大量的使用费，除非有豁免。

根据FDCA，医疗器械被分为三类--I类、II类或III类--取决于与每个医疗器械相关的风险程度，以及确保其安全性和有效性所需的制造商和监管控制的程度。

第 I类包括对患者风险最低的设备，其安全性和有效性可通过遵守FDA的一套法规(称为医疗设备的一般控制)得到合理保证，这些法规要求遵守cGMP法规中称为质量体系法规或QSR的适用部分、设施注册和产品上市、不良事件和故障的报告，以及适当、真实和非误导性的标签和宣传材料。一些I类设备，也称为I类保留设备，还需要FDA通过下文所述的510(K)售前通知流程进行售前审批。大多数I类产品不受上市前通知要求的限制。

II类设备是指FDA认为为确保设备的安全性和有效性而需要进行一般控制和特殊控制的设备。这些特殊控制可包括性能标准、患者登记、FDA指导文件、 和上市后监控。大多数II类设备都要经过FDA的上市前审查和批准。FDA对II类设备的售前审查和审批 通过510(K)售前通知流程完成。

III类设备包括FDA认为构成最大风险的设备，如维持生命或维持生命的设备，或可植入设备，或具有新的预期用途或使用与合法上市的预测设备实质上不等同的先进技术的设备。仅靠上述一般控制和特殊控制不能合理地保证III类设备的安全性和有效性。所有用于确定安全性和有效性的设备临床调查都必须根据FDA的研究设备豁免(IDE)进行，该规则管理研究设备标签， 禁止推广研究设备，并明确了研究赞助商和研究调查人员的一系列记录保存、报告和监控责任。如果按照FDA的定义，该设备会对人类健康造成“重大风险”，则FDA要求设备赞助商向FDA提交一份IDE申请，该申请必须在开始人体临床试验前生效。如果接受评估的设备不会对人体健康构成重大风险，则设备赞助商无需在启动人体临床试验之前向FDA提交IDE申请，但在进行此类试验时仍必须遵守简化的IDE要求 。因此，这些设备受到PMA流程的影响，该流程通常比510(K)流程更昂贵、更耗时。

510(K)审批流程

根据510(K)流程，制造商必须向FDA提交上市前通知，证明该设备与法规中定义的合法销售的预言性设备“基本上等同”。判定设备是指不受上市前批准的合法上市设备，即在1976年5月28日之前合法上市的设备(修订前设备)和不需要PMA的设备，已从III类重新分类为II类或I类的设备，或之前通过510(K)流程发现基本等同的设备。FDA的510(K)审批过程通常需要3到12个月的时间，但可能需要更长的时间。FDA可能需要更多信息，包括临床数据，才能确定是否存在实质性的等效性。此外，FDA还收取某些医疗器械提交的使用费、年费和医疗器械机构的年费。

如果FDA同意该设备基本上等同于当前市场上的预测设备，它将批准510(K)许可 将该设备用于商业市场。如果FDA确定该设备与谓词设备不同，则该设备将被自动归类为III类设备。然后，设备赞助商必须满足PMA审批流程中更为严格的上市前要求，或者通过从头开始流程寻求对设备进行基于风险的重新分类，这是将低风险到中等风险且与谓词设备实质上不同的新型医疗设备推向市场的途径。如果制造商无法确定适当的判定设备，并且该设备的新设备或新使用呈现中等或低风险，则制造商也可以提交直接从头审查的申请。

设备获得510(K)许可或从头分类后，任何可能显著影响其安全性或有效性的修改，或可能对其预期用途构成新的或重大变化的任何修改，都将需要新的510(K)许可，或者根据修改情况， 可能需要PMA或从头分类。FDA要求每个制造商首先确定提议的变更是否需要提交510(K)或PMA，但FDA可以审查任何此类决定，并不同意制造商的决定。 许多微小的修改是通过逐份信函完成的，制造商在内部信函至档案中记录变更。 无需提交新的510(K)来获得此类变更的许可。FDA可以随时审查这些信件以提交检查。如果FDA不同意制造商关于修改现有设备是否需要新的上市前提交的决定，FDA可以要求制造商停止销售和/或召回修改后的 设备，直到获得上市许可。此外，在这些情况下，制造商可能会受到监管部门的巨额罚款或处罚。

FDA的其他法规要求

根据FDA批准制造或分销的产品 受FDA持续监管，包括记录保存、年度产品质量审查和报告要求。产品的不良事件体验，包括与药物相关和与设备相关的不良事件(包括设备故障和医疗设备报告)，必须及时报告给FDA，并由FDA强制执行药物警戒计划以主动寻找这些不良事件。药品和器械制造商及其分包商 必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查 以了解是否符合持续的法规要求，包括cGMP和QSR，这些法规对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文档要求。在此类检查之后，FDA可能会在表格483、无标题信函或警告信上发布通知 ，这些通知可能会导致我们或我们的第三方制造商修改某些活动。表格483通知，如果在FDA检查结束时发布，则列出FDA调查人员认为可能违反cGMP、QSR或其他FDA法规或指南的情况。除了表格483通知和无标题信函或警告信之外，未能遵守法律和法规要求的制造商还可能面临可能的法律或法规行动，例如暂停生产、没收产品、禁令行动或可能的民事处罚。我们不能确定我们或我们现在或未来的第三方制造商或供应商是否能够遵守cGMP法规、QSR和其他正在进行的FDA法规要求。 如果我们或我们现在或未来的第三方制造商或供应商不能遵守这些要求，FDA可能会要求我们从分销中召回我们的产品，或撤回对该产品的任何潜在的NDA批准。

FDA严格监管药品和设备的批准后营销和推广，包括直接面向消费者的广告、标签外信息的传播、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品和器械只能根据批准的适应症并按照批准的标签的规定进行销售。此外，如果药物或设备有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的更改，我们可能需要分别提交并获得FDA对新的或补充的NDA的批准，或对修改后的设备的批准或批准，这可能需要我们开发额外的数据或进行额外的临床前研究和临床 试验。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。

医生 可能会为产品标签中未说明且与经我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。这种标签外的使用在医学专科中很常见，特别是在肿瘤学中。医生可能会相信，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(“PDMA”)的约束，该法案在联邦一级对药品和药品样品的分销进行监管，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样品的分配进行了限制 并规定了确保分配责任的要求。

国外 监管环境

如果我们寻求在外国司法管辖区营销RenovoGem，除了美国的法规外，我们还可能受到有关产品的开发、审批、商业销售和分销的各种外国法规的约束。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家开始临床试验或产品营销。审批流程因国家/地区而异， 可能涉及额外的产品测试和额外的审核期。审查过程可能比获得FDA批准所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销等方面的要求因国家/地区而异。一个国家/地区的监管批准并不能确保另一个国家/地区的监管批准， 但在一个国家/地区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家/地区的监管流程产生负面影响。如果我们 未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会被罚款、暂停或撤回监管批准、 产品召回、产品扣押、运营限制和/或刑事起诉。

其他美国医疗保健法

除了FDA对药品和医疗器械产品(包括药品/器械组合产品)的营销限制外， 制药公司还受到联邦政府以及它们开展业务所在州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法，并可能约束我们研究以及销售、营销和分销我们获得营销授权的任何产品的财务安排和关系 。此类法律 包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、数据隐私和安全以及透明度 与药品定价以及向医生和其他医疗保健提供者进行的付款和其他价值转移有关的法律和法规。 如果制造商的运营，包括其承包商或代理商从事的活动，被发现违反了此类法律或任何其他适用的政府法规，他们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组运营，诚信监督和报告 义务，被排除在联邦和州医疗保健计划之外，以及监禁。

联邦反回扣法规禁止在知情和故意的情况下提供、支付、索取或接受报酬 ，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗保健计划可报销的任何医疗保健项目或服务。《平价医疗法案》(简称ACA)修订了联邦法规的 意图元素，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。该法规被解释为适用于制药制造商与处方者、购买者和处方经理等之间的安排。尽管有许多法定例外和监管安全港保护某些商业活动免受起诉或其他监管制裁，但例外和安全港范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交虚假索赔或导致向联邦政府提交虚假索赔，或故意做出或导致做出虚假的 陈述以支付虚假索赔。这包括对联邦政府报销的计划(如Medicare 和Medicaid)提出的索赔，以及联邦政府是直接购买者的计划(如在联邦供应计划之外购买时)的索赔。制药和其他医疗保健公司已根据这些法律被起诉，其中包括涉嫌抬高它们向定价服务机构报告的药品价格，而定价服务机构反过来又被政府用来设定Medicare和Medicaid报销费率， 以及涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为该产品向联邦计划收费。 此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。此外，ACA修订了联邦反回扣法规，使违反该法规的行为可以作为联邦虚假索赔 法案规定的责任基础。大多数州也有类似于联邦反回扣法规和民事虚假索赔法案的法规或法规，适用于根据Medicaid和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何都适用。

其他与医疗保健欺诈和滥用有关的联邦法规包括民事罚款法规，其中禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，而要约人或付款人知道或应该知道 很可能影响受益人从特定供应商那里获得可报销的物品或服务，以及联邦1996年《健康保险可携带性和责任法》(HIPAA)制定的额外联邦刑法，其中禁止， 明知并故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或 通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的任何医疗福利计划拥有或控制的任何金钱或财产。

此外，经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例规定，在保护隐私、安全和传输个人可识别健康信息方面，HIPAA对某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所及其商业伙伴施加义务，这些服务涉及存储、使用或披露个人可识别的健康信息，包括强制性合同条款，并要求向受影响的个人和监管机构通报某些违反个人可识别健康信息安全的行为。HITECH增加了可对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长 向联邦法院提起民事诉讼以要求损害赔偿或禁令的新权力，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和 费用。此外，许多州的法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全 ，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，而且往往不会 被HIPAA抢先。

此外，根据ACA，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则，要求承保产品(包括处方药和某些医疗器械)的适用制造商收集并每年报告前一年向医生(定义为包括内科和骨科医生、牙医、足科医生、验光师和有执照的脊椎指压师)、 某些非医生保健专业人员(如医生助理和护士从业人员等)和教学医院支付的某些付款或价值转移的信息。 以及医生及其直系亲属持有的投资权益信息。报告的数据每年在公共网站上以可搜索的形式提供。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。 此外，几个州现在要求处方药公司报告与药品营销和促销有关的某些费用 ，并报告向这些州的个人医疗从业者支付的礼物和付款。其他州禁止各种与营销相关的活动和/或要求发布与临床研究及其结果相关的信息。一些州要求 报告某些定价信息，包括与涨价有关的信息并证明涨价是合理的，或者禁止处方 药品价格欺诈。此外，某些州要求制药公司实施医疗保健合规计划或行为准则。某些州和地方司法管辖区也要求药品销售代表注册。 遵守这些联邦和州法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司将面临责任和民事处罚。

确保与第三方的业务安排遵守适用的医疗保健法律法规的努力涉及大量成本。 如果制药公司的运营被发现违反了任何此类要求，可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、削减或重组其运营、丧失获得FDA批准的资格、排除参与政府合同、医疗保健报销或其他联邦或州政府医疗保健计划，包括Medicare和Medicaid、诚信监督和报告义务、监禁、和名誉损害。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险无法完全消除。任何涉嫌或涉嫌违规的行为都可能导致 制药公司招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使 此类诉讼获得成功辩护。

医疗保健 改革

2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》经《医疗保健和教育和解法案》修订后，颁布了《患者保护和平价医疗法案》，该法案统称为ACA，极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含许多条款，包括管理联邦医疗保健计划的登记、报销调整以及对欺诈和滥用法律的修改。此外，ACA：

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。例如，2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，以程序 为由驳回此案，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA将以目前的形式继续有效。未来ACA可能会受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚拜登政府颁布的任何此类挑战和医疗措施将如何影响ACA、我们的业务、财务状况和 运营结果。

自ACA颁布以来，还提议并通过了其他 立法修改，包括将向提供者支付的医疗保险付款每财年总计减少2%，该修改于2013年4月生效，并将一直有效到2031年，但根据各种新冠肺炎救济立法从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外，除非国会采取额外的 行动。根据目前的立法，医疗保险支出的实际减幅可能从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的最高4% 。

此外， 政府最近加强了对制造商为其市场产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革 政府计划药品报销方法。例如，根据将于2024年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能要求制药商支付比销售产品更多的返点， 这可能会对我们的业务产生实质性影响。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的 处方药条款，包括 允许联邦政府谈判某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格，对未能遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚 并征收消费税，要求所有 联邦医疗保险B部分和D部分药物(如果其药品价格增长快于通胀)获得通胀回扣，以及重新设计联邦医疗保险 D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。2023年6月30日，CMS发布了新的指导意见，详细说明了将于2023年至2024年进行的第一轮价格谈判的要求和参数，适用于将于2026年生效的“最高公平价格”条款 。2023年8月29日，美国卫生与公众服务部(HHS)公布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管Medicare药物价格谈判计划目前受到法律挑战。 CMS和HHS将在这些计划实施时继续发布和更新指导。这些规定以及拜登政府实施的任何未来医疗措施和机构规则对我们和整个制药行业的影响目前尚不清楚 。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制 以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如， 多个州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅 增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门对我们任何产品的批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。

承保 和报销

对于我们可能寻求监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国的销售 在一定程度上将取决于第三方付款人是否提供足够的保险和足够的报销，其中 包括政府医疗计划，如Medicare、Medicaid、TRICARE和退伍军人管理局，以及管理型医疗组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们的候选产品寻求报销的价格可能会受到第三方付款人的质疑、降价或拒绝。

确定第三方付款人是否将为产品提供保险的 流程通常与设置付款人将为产品支付的偿还率的流程分开。第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将提供足够的报销费率。此外，在美国，付款人之间没有统一的承保或报销政策 。第三方支付者在设置自己的承保范围和报销政策时通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此， 产品的承保范围和报销范围因付款人而异。如果我们开发的任何产品没有覆盖范围和足够的报销，或者只能在有限的水平上获得 ，则我们开发的任何产品都可能无法成功商业化并获得令人满意的财务回报。

第三方付款人除了安全性和有效性外，还越来越多地挑战价格并检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益 。为了获得任何可能被批准上市的产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的研究，以证明任何产品的医疗必要性和成本效益，这将是获得监管批准所花费的费用之外的 。第三方付款人可能不认为我们的候选产品 与其他可用疗法相比在医疗上是必要的或具有成本效益，或者确保良好的 覆盖范围所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率，或者可能无法使我们保持足够的价格水平来实现适当的药物开发投资回报 。

我们 正在开发一种新的药物产品RenovoGem，这是IA吉西他滨，通过专有的RenovoCath递送系统提供。 如果该药物获得批准，预计它将与用于给药的导管一起在国家药品法规(NDC)中销售 该药物获得FDA批准时创建。报销途径涉及药物产品和闭塞程序的单独付款 。至于后者，预计该程序由现有代码和现有的 付款水平准确描述。鉴于预期该药物将是一种新型、非仿制药，应根据产品的定价信息 建立唯一的代码和付款。

由于上述原因，我们认为在医院门诊和医生办公室(可能包括导尿实验室等独立实体)中都有明确的途径获得RenovoGem及其相关程序的报销。对于仍在临床开发中的产品来说，这是典型的 ，很难预测是否会有任何联邦医疗保险覆盖障碍，而对于FDA批准的用于标签上使用的药物， 通常没有这些障碍。我们认为，为提高我们产品的报销水平，我们可以采取的最重要的步骤是开发支持其临床益处的已出版、经同行评审的临床文献。虽然我们也可能探索将RenovoCath作为独立导管销售的商业机会，但这将需要其自己的保险报销安排。

竞争

肿瘤学、生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速、竞争激烈。虽然我们相信我们的知识、领导力、经验、科学资源、知识产权、监管障碍和我们临床开发的高级阶段为我们提供了竞争优势，但我们可能面临来自全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。许多潜在竞争对手比我们拥有更多的科学、 研究、财务、技术和/或人力资源。

许多公司都活跃在肿瘤学市场上，无论是已上市的产品还是正在开发的产品，都有可能与我们的产品和实体肿瘤治疗候选产品竞争。我们成功开发并商业化的任何候选产品都可能与未来可能批准的已批准和/或新疗法直接竞争。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。如果我们的候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素很可能是它们的安全性、有效性、便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。许多公司正在开发新的治疗方法，我们无法预测 随着我们的候选产品在临床开发中的进步，护理标准将是什么。

目前，有许多公司正在进行治疗LAPC的第三阶段临床试验，包括AB Science、AngioDynamic、Bausch Health、Fibrogen、Novocure、Syncore Biotech、BMS和ViewRay。我们知道有许多公司正在进行治疗LAPC的I期和II期临床试验 ，其中包括一家干预性公司TriSalus Lifesciences。

我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术、研发、营销和人力资源。 此外，我们的一些竞争对手在进行临床试验、监管、制造和商业化方面拥有丰富的经验 能力。我们的竞争对手可能会开发替代治疗方法，或实现更早的产品开发，在这种情况下，我们实现有意义的收入或盈利的可能性将大大降低。

员工 和人力资源

截至本报告日期 ，我们有八名员工。我们的员工中没有一个由工会代表，也没有被集体覆盖议价协议。我们专注于员工敬业度，并相信我们与员工的关系 良好。我们在质量、监管、金融、法律、临床和营销领域拥有16名关键顾问。

我们的人力资本目标包括在适用的情况下识别、招聘、留住和激励现有员工。 我们股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，从而通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

设施

我们的行政总部位于加利福尼亚州洛斯阿尔托斯B1套房4546 El Camino Real，邮编：94022。写字楼面积约1600平方英尺，我们按月出租。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的运营和目的， 如果需要，未来将以商业合理的条款提供合适的额外或替代空间。

法律诉讼

我们不时地会处理日常业务过程中出现的各种法律诉讼、索赔和诉讼，而这些诉讼、索赔和诉讼都不会是实质性的 。

第 1a项。风险因素

投资我们的证券是投机性的，风险很高。。您应仔细考虑下面所述的风险 以及本报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明 以及题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”的部分，以及我们在评估业务时提交的其他公开文件中的 。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果、增长前景或股票价格。在这种情况下，我们 普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

风险 因素摘要

以下是主要因素和不确定性的摘要，这些因素和不确定性使投资我们的普通股股票具有风险，并影响我们执行业务战略的能力 包括以下风险。本摘要并非详尽无遗，因此， 建议读者全面阅读此风险因素部分。

与我们的业务、财务状况和资本要求有关的风险

我们 是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限，没有任何药物/设备组合产品获得批准 用于商业销售，这使得评估我们当前的业务和预测我们未来的成功和生存能力变得困难。

我们 是一家临床阶段的生物制药公司，您可以根据其有限的运营历史来评估我们的业务和前景。 虽然药物输送医疗设备RenovoCath已获得FDA的单独批准，用于隔离血流并将包括诊断和/或治疗药物在内的液体输送到外周血管系统中的选定部位，以及用于动脉造影、术前阻断和化疗药物输注等应用中的临时血管堵塞，但我们专注于结合我们的输送平台技术开发 候选药品并将其商业化。我们没有获准商业销售的药物/设备组合 产品，也没有从产品销售中获得任何收入。我们正在开发一种新的治疗平台， ，这是一个未经证实的、高度不确定的任务，涉及很大程度的风险。我们的第一个候选产品RenovoGem是由IA吉西他滨和RenovoCath组成的药物/设备组合产品。FDA已确定RenovoGem将作为一种新的肿瘤药物产品进行监管，如果获得批准，我们预计将作为一种新的肿瘤药物产品报销。 到目前为止，我们尚未获得任何候选药物/设备组合产品的市场批准，尚未生产商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。作为一家公司，我们有限的运营历史使我们对未来成功和生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，投资者可能更难准确预测我们成功和生存的可能性 。

我们 将遇到费用、困难、并发症、延误以及其他已知和未知因素和风险，这些因素和风险是 临床阶段生物制药公司在快速发展的领域中经常遇到的。我们还可能需要从一家专注于研究和临床开发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。我们尚未证明有能力成功地 克服这些风险和困难，或实现这样的过渡。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或者不能成功地完成这样的过渡，我们的业务将受到影响。

自成立以来，我们 在每个期间都发生了重大净亏损，我们预计在可预见的 未来将继续出现净亏损。

我们 是一家临床阶段的公司，自成立以来已经发生了重大亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字总额约为4,140万美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年中，我们的净亏损分别约为1020万美元和990万美元。到目前为止，我们的候选产品RenovoGem、我们的平台技术TAMP和我们的RenovoCath交付系统的开发产生了负现金流。我们尚未从运营中产生任何收入， 随着我们寻求进一步开发RenovoGem并将其商业化，并扩大我们的候选产品线，我们预计在可预见的未来将出现大量净亏损。由于与RenovoGem开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。我们普通股的投资者必须仔细考虑RenovoGem尝试开发和商业化过程中固有的重大挑战、风险和不确定性 。我们可能永远不会成功地将RenovoGem商业化，我们的业务也可能不会成功。

我们的 候选产品将需要大量额外的开发时间和资源，然后我们才能获得监管部门的批准(如果有的话)，并且如果获得批准，将开始从产品销售中获得收入。因此，我们预计需要数年时间(如果有的话)才能获得批准将产品商业化并从产品销售中获得收入。即使我们成功地获得了一个或多个候选产品的营销 批准并将其商业化，我们预计在可预见的未来，我们将继续产生巨额费用 并增加运营亏损。我们未来的净亏损数额将部分取决于我们未来的支出和收入水平。此外，我们的净亏损可能会在每个季度和每年大幅波动， 因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。如果我们无法 从RenovoGem获得可观的收入或实现盈利，我们将无法维持运营。

我们 预计，如果我们：

我们之前的营业亏损和预期的未来净亏损已经并将继续对我们股东的股本、营运资本以及我们为我们的发展努力提供资金以及实现和保持盈利的能力产生不利影响。在任何特定时期，我们的经营业绩可能会低于证券分析师或投资者的预期，或者这些分析师或投资者可能会认为这些业绩是负面的，这可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。

我们 将需要筹集大量额外资金来开发RenovoGem并将其商业化，而我们未能在需要时获得资金 可能会迫使我们推迟、减少或取消我们的产品开发计划或协作努力。如果我们得不到充足和及时的资金，我们可能无法继续经营下去。

截至2023年12月31日，我们拥有120万美元的现金和现金等价物。由于我们经常性的运营亏损，以及预计我们未来将继续出现净亏损，我们将被要求筹集额外资金，以完成我们候选产品的开发和商业化 。我们历来主要通过私下出售股权、债务融资以及在首次公开募股(IPO)中出售普通股和认股权证来为我们的运营提供资金。为了筹集更多资本，我们可能会寻求 出售额外的股权和/或债务证券、获得信贷安排或其他贷款，或达成合作、许可或其他类似安排，而我们可能无法以优惠条款或根本不这样做。例如，我们已在S-3表格中提交了一份综合性的货架登记声明 ，该声明规定我们的证券的总发行量最高可达5,000万美元，但受各种限制，包括 在任何12个月期间内的限量销售，同时我们受到“婴儿货架”规则的约束。2023年4月3日，我们在S-3表格的搁置登记表下完成了 登记直接发售，用于向某机构投资者以每股3.21美元的普通股(或预出资普通股权证) 的收购价买卖1,557,632股本公司普通股(或预出资普通股权证) 。此外，在同时进行的私募中，我们向投资者发行了未经登记的认股权证 ，以购买最多1,947,040股我们的普通股。在扣除配售费用和其他发售费用之前，2023年3月发售的总收益约为 500万美元。我们还提交了一份S-1表格的登记声明，以登记我们已发行认股权证的现金行使，预计只有当我们普通股的交易价格 超过我们已发行认股权证的每股10.8美元行使价格时，此类现金行使才会发生。

2024年1月26日，我们完成了对92名认可投资者的私募，总收益为610万美元。此次定向增发包括发行6,133,414股我们的普通股，其中包括6,133,414,000,000股普通股认股权证，自2024年1月26日起五年到期，以购买额外的普通股。关于定向增发，吾等订立了配售代理协议，作为对配售代理的额外补偿，并发行了511,940份普通股认股权证，自结算日起计满5年。

我们获得额外融资的能力将受到许多因素的影响，包括市场状况、利率波动、我们的经营业绩和投资者情绪。 如果我们无法在需要时或按可接受的条款筹集更多资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或 停止我们候选产品的开发和/或商业化，限制或停止我们的运营，或通过以不利条款签订协议来获得资金。如果不能以可接受的条款获得额外资本，或根本不能获得额外资本，将导致重大损失，并对我们的运营造成不利影响。因此，人们对我们作为持续经营企业的运营能力存在很大怀疑，我们 估计我们目前的资本资源将足以支付我们到2024年第四季度的运营费用和资本支出需求。

我们截至2023年12月31日的 财务报表是以持续经营为基础编制的，不包括可能因这种不确定性的结果而进行的任何调整。如果我们无法筹集额外的营运资金，或以商业上不利的条款这样做， 这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响，我们可能无法 继续经营下去。因此，人们对我们作为一家持续经营的企业的运营能力产生了很大的怀疑。如果我们寻求额外的 融资来资助我们未来的业务活动，而我们的持续经营能力仍然存在很大的疑问 ，投资者或其他融资来源可能不愿以商业上合理的条款向我们提供额外的资金， 如果有的话。如果我们无法继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，我们在清算或解散过程中获得的资产价值可能会大大低于我们财务报表中反映的价值，我们的股东 可能会失去对我们普通股的全部投资。

我们 可能会考虑战略备选方案以最大化股东价值，包括融资、战略联盟和许可安排。 我们可能无法确定或完善任何合适的战略备选方案，任何完善的战略备选方案也可能不会 成功。

我们 可能会考虑可用于实现股东价值最大化的所有战略选择，包括融资、战略联盟、 和许可安排。我们对各种战略选择的探索可能不会导致任何具体的行动或交易。对于 此合约导致交易的程度，我们的业务目标可能会根据交易的性质而改变。 不能保证我们会因合约而达成任何交易。此外，如果我们决定参与战略交易，我们无法预测这种战略交易可能对我们的运营或股价产生的影响。 如果我们无法进行交易，我们也无法预测对我们股价的影响。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的业务活动建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的发展阶段太早。在签订新的战略合作伙伴协议方面的任何延误都会损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

如果 我们许可或收购产品或业务，如果我们无法成功地 将其与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。我们不能确定，在战略交易、许可证、 或收购之后，我们是否会实现证明此类交易合理的结果、收入或特定净收入。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们的候选产品的商业可行性仍然取决于当前和未来的临床前研究、临床试验、监管部门的批准，以及候选药品开发过程中普遍存在的风险。如果我们不能成功地推进或开发我们的候选产品，我们的业务将受到实质性的损害。

在近期内，如果不能成功推进我们的任何候选产品的开发，可能会对我们造成重大不利影响。到目前为止，我们还没有成功地开发或商业营销、分销或销售任何候选产品。 我们业务的成功主要取决于我们是否有能力通过临床前研究和临床试验成功推进当前和未来候选产品的开发，使候选产品获得FDA或其他国家/地区监管机构的批准销售，并最终使我们或商业合作伙伴成功将候选产品商业化。我们不能向您保证，我们正在进行的临床前研究或临床试验的结果将支持或证明继续开发我们的候选产品 ，或者我们将获得FDA或其他国家/地区类似监管机构的监管批准，以推进我们候选产品的开发 。

我们的候选产品必须满足严格的安全性和有效性监管标准，然后我们才能推进或完成其临床 开发，或它们才能被批准销售。为了达到这些标准，我们必须进行昂贵而漫长的临床前研究和临床试验，开发可接受的制造工艺，并获得监管部门的批准。尽管做出了这些努力，FDA 可能会出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，其中包括：

如果我们在获得批准方面遇到延误或如果我们未能获得RenovoGem的批准，我们的商业前景将受到影响，我们的创收能力将受到严重影响，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们 不能向您保证后期临床试验的结果将足以支持我们的 候选产品的继续开发。制药和生物制药行业的许多公司在包括后期临床试验在内的所有开发阶段都经历了严重的延误、挫折和失败，甚至在临床前测试或早期临床试验取得了令人振奋的结果 之后也是如此。因此，我们候选产品的已完成临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测我们在后期试验中可能获得的结果。此外，即使从涉及我们候选产品的临床前研究和临床试验中收集的数据显示良好的安全性和有效性，此类 结果可能不足以支持提交保密协议以获得美国FDA或其他司法管辖区的其他类似监管机构的监管批准，这是营销和销售产品所必需的。即使我们在一个司法管辖区成功获得了 批准，我们也可能无法在任何其他司法管辖区获得批准。如果我们无法在多个司法管辖区为我们的候选产品获得批准 ，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到负面影响 。

我们的候选产品在进入进一步的临床开发或由我们或合作伙伴商业化之前，将需要大量的额外研究和开发工作、大量财务资源的承诺、 和监管批准。我们不能向您保证，我们的候选产品将成功地通过药物开发过程，或将导致 商业上可行的产品。我们预计我们的候选产品至少在几年内不会被我们或合作伙伴商业化。

如果 我们不能在我们宣布和预期的时间范围内实现我们的预期发展目标，我们的股价可能会下跌。

我们不时地评估各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的预期完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验，以及提交监管文件。我们可能会不时公开宣布其中一些里程碑的预期时间 。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出我们的控制。如果我们没有达到 公开宣布的这些里程碑，我们的股价可能会下跌。

我们的 候选产品单独使用或与其他批准的药品或研究用新药联合使用时可能会出现不良副作用，这可能会推迟或阻止进一步的开发或监管批准，或者如果获得批准，可能会限制它们的使用。

在整个药物开发过程中，我们必须不断证明我们的候选产品的有效性、安全性和耐受性，以获得监管部门的批准，以进一步推进临床开发或将其推向市场。即使我们的候选产品显示出临床疗效， 单独使用或与其他药物一起使用时， 在任何开发阶段都可能出现的任何不可接受的不良副作用或毒性，都可能超过潜在的好处。到目前为止，在我们进行的临床前研究和临床试验中，我们的每个候选产品的耐受性特征都是基于在有限时间内涉及少量受试者或患者的研究和试验。我们可能会在未来的临床前研究或候选临床试验中观察到不良或重大不良事件或药物与药物的相互作用，这可能会导致开发延迟或终止，阻止监管 批准，或限制最终批准的市场接受度。

如果我们候选产品的临床前研究或临床试验的结果(包括那些受现有或未来许可或协作协议约束的产品)的结果不利或延迟，我们可能会推迟或被禁止进一步开发或商业化我们的候选产品 ，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

为了进一步推进我们候选产品的开发，并最终获得监管部门的批准，我们必须进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明其安全性和有效性，使FDA或其他国家/地区的类似监管机构(视情况而定)满意。临床前研究和临床试验是昂贵、复杂的，可能需要数年 才能完成，并且结果高度不确定。延迟、挫折或失败可能在任何时间或临床前测试的任何阶段发生，原因可能是对安全性或毒性的担忧，缺乏证明的疗效或优于 已批准销售或处于更高级开发阶段的其他类似产品，糟糕的研究或试验设计，以及与用于进行试验的材料的配方或制造工艺相关的 问题。之前的临床前研究或临床试验的结果不一定预测我们在后期临床试验中可能观察到的结果。在许多情况下，临床开发中的候选产品可能无法表现出所需的安全性、有效性或耐受性特征，尽管在临床前研究或早期临床试验中表现出良好的这些特征。

此外，在临床前研究和临床试验过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件， 这些事件可能会延迟或阻碍我们推进候选产品的开发、获得监管部门的批准或将其商业化的能力 ，包括但不限于：

即使从涉及我们候选产品的临床前研究或临床试验中收集的数据显示良好的安全性和有效性，此类结果也可能不足以支持提交保密协议以获得美国FDA或外国司法管辖区其他类似外国监管机构的监管批准，这是营销和销售产品所必需的。

我们 可能需要进行额外的或意外的临床试验以获得批准，或者需要遵守额外的上市后测试要求以维持监管部门的批准。此外，监管机构可能会撤回对产品的批准或对我们的分销施加限制，例如以风险评估和缓解策略或REMS的形式。未能及时获得监管部门对候选产品的批准、任何产品营销限制或产品撤回将对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

随着更多的患者数据可用，我们不时宣布或公布的临床试验的临时、初步或主要数据可能会发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地发布临床试验的中期、初步或背线数据。我们可能 完成的临床试验的中期数据可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的出现而发生实质性变化。初步数据或背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与之前公布的初步数据或背线数据有实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看中期、初步 和背线数据。中期、初步或最终数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。此外，初步、中期和背线数据存在这样的风险，即当 患者在研究中成熟、继续进行患者登记或随着候选产品的其他正在进行的或未来的临床试验进一步发展时，随着更多的患者数据可用，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。过去的临床试验结果可能不能预测未来的结果。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于通常更广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的材料或其他适当信息。我们 决定不披露的任何信息最终可能会被认为对未来有关特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。同样，即使我们能够根据我们当前的开发时间表完成我们的候选产品的计划和正在进行的临床前研究和临床试验，我们候选产品的此类临床前研究和临床试验的积极结果也可能无法在后续的临床前研究或临床试验结果中复制。

如果我们打算依靠其进行临床前研究或临床试验的第三方供应商没有执行或未能遵守严格的规定 ，我们候选产品的这些研究或试验可能会被推迟、终止或失败，或者我们可能会产生大量额外费用，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们 用于设计、实施和管理临床前研究和临床试验的资源有限。我们打算依靠包括临床研究组织、顾问和主要研究人员在内的第三方来帮助我们设计、管理、 监控和进行我们的临床前研究和临床试验。我们打算依靠这些供应商和个人执行药物开发流程的许多方面，包括某些临床前研究、招募参与我们临床试验的站点和患者 、与临床站点保持良好关系，以及确保这些站点按照试验方案进行我们的试验，包括安全监控和适用法规。如果这些第三方未能令人满意地履行 ，或没有充分履行我们与他们协议条款下的义务，或终止他们与我们的关系 ，我们可能无法达成替代安排，而不会有不适当的延迟或额外支出，因此我们候选产品的临床前研究和临床试验可能会被推迟或被证明不成功。例如，我们目前用于临床试验的研究人员不是我们的员工，我们无法控制他们为我们的项目投入的资源数量或时间安排。如果这些调查人员未能为我们的临床试验投入足够的时间和资源，未能如预期那样迅速招募患者，或者以其他方式表现不佳，我们可能会选择关闭此类临床试验站点，这可能会增加我们的费用，需要我们的临床团队给予额外的关注，并推迟我们的临床试验时间表和监管批准。 此外，FDA或其他类似的外国监管机构可能会检查参与我们在美国的临床试验的一些临床站点，或我们的第三方供应商的站点，以确定我们的临床试验是否按照良好的临床实践或GCP进行。如果我们或FDA确定我们的第三方供应商没有遵守或没有根据适用的法规进行我们的临床试验，我们可能会被迫推迟、重复或终止此类临床试验。

我们 招募和管理临床试验的能力有限，这可能会影响我们启动或完成候选产品临床试验的时间 ，并对我们的业务造成实质性损害。

我们 招聘和管理获得FDA批准或其他监管机构批准所需的临床试验的能力有限。 相比之下，较大的制药和生物制药公司通常拥有大量员工，在多个适应症的多个候选产品进行临床试验方面拥有丰富的经验。此外，他们可能有更大的财力 来争夺我们正试图为临床试验招募的相同的临床研究人员和患者。如果潜在竞争对手 成功完成其候选产品的药物开发并获得FDA的批准，他们可以限制需求 参与我们的候选产品的临床试验。因此，我们可能处于竞争劣势，这可能会推迟我们临床试验的启动、招聘、计时和完成，以及获得监管部门的批准(如果有的话)。

我们 和我们的合作者(如果有)必须遵守广泛的政府法规，以推动我们的候选产品通过 开发流程，并最终获得并保持我们产品在美国和海外的营销批准。

我们或我们的合作伙伴正在开发或可能开发的候选产品需要监管部门的批准才能推进临床开发，并最终进入市场和销售，并受到广泛而严格的国内外政府监管。 在美国，FDA对药品和生物制药产品的开发、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、 储存、审批、广告、促销、销售和分销等进行监管。我们的候选产品 也受到外国政府的类似监管，因为我们寻求在这些国家开发或销售这些产品。我们或我们的合作者必须向FDA和外国监管机构(如果适用)提供临床前和临床数据，以及支持可接受的制造工艺的数据，以适当证明我们的每个候选产品的安全性 和有效性，然后才能批准用于目标适应症。我们的候选产品尚未获准在美国或任何国外市场销售，我们无法预测我们或我们的合作者是否会对我们正在开发或计划开发的任何候选产品获得监管部门的批准。监管审查和审批过程可能需要多年时间，取决于候选产品的类型、复杂性、新颖性和医疗需求，需要投入大量资源，并涉及上市后监督和警惕，以及可能的上市后研究或第四阶段临床试验。此外，由于未来的立法、行政行动或FDA或其他类似外国监管机构在产品开发期间的政策或解释的变化，我们或我们的合作伙伴可能会根据额外的政府法规 而延迟或无法获得对我们的任何候选产品的监管批准。在获得监管部门批准以推进我们的任何候选产品通过临床开发并最终将其商业化方面的延迟或失败，可能会：

此外， 任何监管批准，如果被授予，可能会在以后被撤回。如果我们或我们的协作者在任何时候未能遵守适用的法规要求，或者如果出现审批后的安全问题，我们或我们的协作者可能会受到限制或采取一系列行动， 包括：

此外，如果我们认为候选产品可能对患者构成不可接受的安全风险，或者如果候选产品或批准产品不再符合我们的业务目标，我们或我们的合作者可以随时自愿暂停或终止候选产品的临床前或临床开发，或将任何批准的产品从市场上撤回。在美国境外开发或营销药品的能力取决于是否获得相应外国监管机构的适当授权。外国监管审批流程通常包括许多(如果不是全部)与FDA药品开发监管流程相关的风险和要求，并可能包括其他风险。此外，一个司法管辖区可接受的支持审批结果可能被另一个监管机构认为 不足以支持该另一个司法管辖区的监管审批。

临床试验涉及漫长且昂贵的过程和不确定的结果，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。

我们的 候选产品可能无法在临床试验中证明是安全有效的，也可能无法满足获得监管批准所需的所有适用监管要求 。要获得监管部门对我们的候选产品商业化的批准，我们必须自费进行广泛的临床前测试和临床试验，以证明我们的候选产品对预期用途的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且结果不确定。 在临床试验过程中随时可能发生失败。

新药的临床前研究和早期临床试验的结果并不一定能预测后期临床试验的结果。我们临床试验的设计是基于对我们候选产品的预期效果的许多假设，如果这些假设是不正确的，它们可能不会产生统计上显著的结果。初步结果可能不会在对临床试验的详细结果进行全面分析后得到确认。处于临床开发后期阶段的候选产品可能无法显示出足以支持预期用途声明的安全性和有效性 ，尽管已经通过了早期的临床测试。从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持提交保密协议或获得美国或其他地方的监管批准。由于与药物开发和监管审批相关的不确定性，我们无法确定我们是否或何时将获得批准的产品用于商业化或实现销售或利润。

临床测试延迟 可能会导致我们的成本增加，并推迟我们的创收能力。

我们 可能会在产品候选的临床测试中遇到延迟。我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始， 是否需要重新设计或是否会如期完成。根据我们在临床试验中的经验，我们可能会不时修改临床试验方案，以解决我们在试验进行过程中观察到的任何问题，包括针对影响安全性和收集的数据的各种因素，或者我们可能被要求针对FDA、IRB、其他监管机构、调查人员或临床站点提出的问题进行某些更改。方案修改在我们实施材料更改之前需要得到IRB和监管部门的批准 ，这可能会导致额外的成本、需要更多的数据或参与者，并可能对试验的时间表产生负面影响。 例如，2021年12月，我们修改了我们第三阶段临床试验的方案，只允许SBRT患者在研究的诱导 阶段进行，因为我们观察到IMRT患者的辍学率更高。作为这一变化的一部分，我们启动了对研究的统计考虑因素的审查，并于2022年6月向FDA提交了修改后的SAP。我们在2022年下半年向FDA提交了一份协议修正案，以反映修改后的SAP中的变化。根据修改后的第三阶段临床试验方案和修改后的SAP，我们计划(I)仅分析接受SBRT的患者，这与2021年12月进行的方案更改一致，(Ii) 包括第二次中期分析，(Iii)将研究中随机抽取的SBRT患者总数更改为114例(从原来的200名患者减少)，SBRT患者的死亡总数为86例，包括在提交修改后的SAP之前参加研究的SBRT患者的所有死亡，以及(Iv)将研究从90%重新启动至80%。这是临床试验中常用的药物。2023年8月，我们收到了FDA对修改后的SAP的意见，我们在2023年9月根据FDA的反馈做出了回应。 我们计划提交修订后的SAP和一项方案修正案，以反映研究统计分析中的变化。此类修改 和修改后的SAP会受到IRB和监管审查的影响，这可能会导致额外的成本，并可能对试验的时间表 产生负面影响。我们不能保证FDA不会对我们修改后的SAP或协议修正案(包括我们建议的SAP或我们如何解释数据)提出任何异议或不同意。我们不能保证我们的任何临时分析的时间，或者我们何时完成我们的第三阶段研究，或者研究的结果。在试验结束前披露我们的中期分析结果也可能会影响我们正在进行的临床试验中患者的登记或保留。我们研究方案中的 更改可能会限制可以参与我们研究的临床试验地点，影响登记，并推迟监管部门的 批准。我们可能需要扩大研究规模、提高功率级别或进行其他更改，从而延迟我们的临床时间表和监管审批。此外，如果方案修改影响支持我们建议的适应症所需的数据，FDA或其他监管机构最终批准的适应症可能会比最初寻求的适应症更窄。FDA和其他监管机构还可能在我们建议的标签中施加其他限制，如果获得批准，这可能会对我们候选产品的前景和我们的业务产生重大不利影响。

临床试验可能会因各种原因而延迟，包括流行病、延迟获得监管部门批准以开始临床试验、 无法以可接受的条款与预期地点达成临床试验协议、获得IRB批准以在预期地点进行临床试验、招募患者参与临床试验或获得充足的临床试验材料供应，包括RenovoCath。影响患者登记的因素很多，包括患者群体的大小、患者与临床站点的接近程度、临床试验的资格标准、与研究药物有关的现有安全性和有效性数据、竞争性临床试验、针对我们正在调查的条件批准的新药、临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法和候选产品的潜在优势和副作用的看法 。临床研究人员将需要决定是否让他们的患者注册我们的候选产品的临床试验，而不是使用已确立安全性和有效性的商业药物治疗这些患者 。完成临床试验的任何延迟都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发、及时性和审批流程，并推迟我们的创收能力。

FDA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时且本质上不可预测， 如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准，我们的业务将受到严重损害。

获得FDA和类似外国机构批准所需的时间不可预测，但通常在临床试验开始后需要数年时间，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。 此外，审批政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准 ，我们现有的任何候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管批准。

我们的 候选产品可能会因多种原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

这种漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门 的批准来销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、运营结果、前景和潜在的 股票价格。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的候选产品，其适应症比我们要求的更少或更多 ，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明的产品 。上述任何一种情况都可能对我们的任何候选产品的商业前景造成实质性损害。

我们 之前没有为我们的候选产品向FDA提交保密协议，也没有向可比的外国机构提交类似的药品批准文件 ，我们不能确定我们的候选产品是否会在临床试验中成功或获得监管部门的批准。 此外，即使我们的候选产品在临床试验中成功，也可能无法获得监管部门的批准。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。即使我们成功获得监管部门的批准以销售我们的一个或多个候选产品，我们的收入也将取决于许多因素，包括我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模 。如果我们为我们的候选产品瞄准的患者市场没有我们估计的那么重要，我们可能不会从此类产品的销售中获得大量收入，如果获得批准的话。

我们 计划寻求监管部门的批准并将我们的候选产品商业化，直接或与美国、欧盟和其他我们尚未确定的国家/地区的合作伙伴合作。虽然其他国家/地区的监管审批范围与此类似，但要在许多其他国家/地区获得单独的监管审批，我们必须遵守这些国家/地区关于临床试验和商业销售、定价和分销的安全性和有效性等众多且各不相同的监管要求 ，我们无法预测在这些司法管辖区能否成功。

我们 可能会因意外副作用或其他安全风险而被要求暂停或中止临床试验，这些副作用或安全风险可能会阻止我们的候选产品获得批准 。

由于多种原因，我们的临床试验可能会在任何时候暂停。例如，如果我们在任何时候认为我们的临床试验对临床试验患者构成不可接受的风险，我们可以自愿暂停或终止临床试验。此外，如果FDA或其他监管机构认为我们的临床试验没有按照适用的法规要求进行，或者它们给临床试验患者带来了不可接受的安全风险，则FDA或其他监管机构可随时下令暂时或永久停止我们的临床试验。

给人类使用我们的候选产品可能会产生不良副作用。这些不良副作用可能会中断、推迟或停止我们候选产品的临床试验 ，并可能导致FDA或其他监管机构拒绝对我们的任何候选产品进行进一步开发或批准 任何或所有目标适应症。最终，我们的候选产品可能被证明对人类使用是不安全的。此外，如果任何志愿者或患者因参与我们的临床试验而遭受或似乎遭受不良健康影响，我们可能会承担重大责任。与此类事件相关的起诉、执法行动、损害或不利的媒体报道(如果有)可能会导致管理层的注意力和资源发生重大转移，以及巨额的辩护费用和其他专业费用。一般来说，此类事件可能会损害我们的声誉、品牌、国际活动、业务、前景、经营业绩和财务状况。

如果我们未能遵守医疗保健法规，我们可能面临重大执法行动，包括民事和刑事处罚 ，我们的业务、运营和财务状况可能会受到不利影响。

我们的业务运营和活动可能直接或间接受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案。我们正在开发的候选产品受到严格监管，不能保证我们运营所处的监管环境在未来不会发生重大变化 并产生不利影响。如果我们开始将美国FDA批准或批准的任何产品商业化，我们在此类法律下的风险敞口将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能会增加。我们目前和未来与医疗保健专业人员、临床研究人员、CRO、第三方付款人和客户的协议可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。此外，我们可能 受联邦政府和州政府的法律约束，我们在这些法律中开展与患者信息的隐私、数据保护和数据安全相关的业务。

作为药物/设备组合产品和专有药物输送设备的开发商，有关欺诈和滥用、虚假声明、透明度和患者隐私权的某些联邦和州医疗保健法律和法规现在和将来都适用于我们的业务。我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的医疗欺诈和滥用法律、透明度和隐私法的约束，以及由个人举报人代表联邦或州政府提起的私人诉讼。适用于我们的业务和产品的每一项法律的范围和执行情况都是不确定的 ，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。这些法律包括：

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法的努力 可能涉及巨额成本。 政府当局可能会得出结论，我们的业务做法可能不符合当前或未来的法规、 涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法的法规或案例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何政府法规，我们可能会受到更大的责任和处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及削减或重组我们的业务。任何处罚、损害赔偿、 罚款、削减或重组我们的业务都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。 虽然合规计划可以降低因违反这些法律而被调查和起诉的风险，但风险无法 完全消除。任何针对我们违反这些法律的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们 产生巨额法律费用，并转移管理层对我们业务运营的注意力。

如果 我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用的法律，可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生重大影响。

我们 还受美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束 。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。 如果违规行为可能会损害我们的业务，我们可能面临刑事责任和其他严重后果。反腐败法被广泛解读 ，禁止公司及其员工、代理、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供或 直接或间接向公共或私营部门的接受者提供不当付款或任何其他有价值的东西。我们可能会 聘请第三方在美国以外进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销往国外，或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的 互动。 我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。任何违反上述法律法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

如果我们无法满足监管要求，我们可能无法将我们的候选产品商业化。

我们 需要FDA批准才能在美国销售我们的候选产品。这一审批过程漫长且受广泛的政府法规制约，鉴于临床试验结果的不可预测性，我们未能获得FDA的监管批准 我们的任何候选产品都将严重损害我们的业务、运营结果和前景。在寻求或获得FDA对我们的任何候选产品进行市场营销所需的批准方面的任何延误或失败都将对我们在美国销售我们的候选产品并从任何此类候选产品中获得收入的能力产生重大影响 我们正在开发并正在寻求批准的候选产品。

FDA的审查和批准过程，包括对候选产品的临床前研究和临床试验的评估，以及制造过程和设施，是漫长、昂贵和不确定的。要获得批准，除其他事项外，我们必须从精心设计和良好控制的临床前测试和临床试验中获得大量证据，以证明 对于寻求批准的每个适应症，候选产品都是安全有效的。满足这些要求通常需要数年时间，根据药品的类型、复杂性和新颖性的不同，满足这些要求所需的时间可能会有很大差异。我们无法预测是否或何时会为我们目前正在开发的任何候选产品提交保密协议以供批准 。我们可能获得的任何批准可能不包括我们正在寻求批准的所有临床适应症，或者可能 包含对使用条件的重大限制。

FDA在NDA审查过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝提交NDA进行实质性审查，也可以决定我们的数据不足以支持我们的产品候选产品获得所声称的预期用途的批准。在我们的候选产品获得监管机构批准后，我们将继续履行监管义务，例如安全报告、必需的和额外的 上市后义务，以及对促销和营销的监管。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，如果我们确定新数据或对现有数据的重新评估显示该产品在批准NDA所依据的使用条件下，或基于不良反应或不良临床经验的新证据，或基于其他新信息，该产品不能安全使用，FDA随后也可能寻求撤销对我们NDA的批准。如果FDA不提交或批准我们的保密协议，或撤回对我们保密协议的批准，FDA可能会要求我们进行额外的临床试验、临床前或生产研究 ，并在重新考虑我们的申请之前提交数据。根据这些研究或任何其他请求研究的范围，我们提交的任何申请的审批可能会推迟几年，可能需要我们花费比可用的资源更多的资源，或者可能永远无法获得 。此外，我们的RenovoCath递送系统已获得FDA批准，受FDA 医疗器械法规的约束，包括质量体系法规。如果发生与RenovoCath输送系统有关的不良事件，FDA可能会撤销其许可，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们 还将遵守管理我们产品的开发、制造和营销的各种外国法规，直到 我们寻求监管机构批准在外国司法管辖区开发和营销我们的任何候选产品。截至本文日期 ，我们尚未确定我们打算向其寻求批准的任何外国司法管辖区。无论是否已获得FDA批准， 在这些国家/地区销售候选产品之前，仍必须获得外国可比监管机构对该候选产品的批准。审批过程各不相同，在任何地区(如欧盟)或具有独立审查程序的国家/地区获得批准所需的时间可能比FDA批准的时间长或短。我们 不能向您保证在一个国家/地区进行的临床试验将被其他国家/地区接受，或者在一个国家或地区获得批准将导致在其他国家/地区获得批准。

即使在获得批准后，我们也要遵守广泛的法规。我们受制于的法规很复杂，而且随着时间的推移，往往会变得更加严格。法规变化可能导致我们继续或扩大业务的能力受到限制， 高于预期成本或低于预期销售额。FDA和外国同行通过定期突击检查和定期审查公共营销和促销材料等方式执行这些监管要求。我们不知道 我们是否会在未来FDA或外国同行的检查或审查中被发现是合规的。未能 遵守适用的法规可能会危及我们销售产品的能力，并导致执行行动，例如：警告 信件；无标题信件；罚款；禁令；民事处罚；终止分销；召回或扣押产品；延迟将产品推向市场；完全或部分暂停生产；拒绝授予未来的许可、批准、 或认证；撤回或暂停当前的批准或认证，导致禁止销售我们的产品； 在最严重的情况下，将受到刑事处罚。

我们已经获得了治疗两种罕见疾病：胰腺癌和胆管癌的RenovoGem的孤儿药物称号。我们可能会为未来的候选产品寻求孤儿 药物指定，但我们可能无法获得此类指定或无法保持与孤儿药物指定相关的 好处，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入(如果有)减少。

到目前为止，我们已经获得了FDA对RenovoGem治疗两种罕见疾病的孤儿药物认证：胰腺癌和胆管癌。尽管我们可能会为部分或所有其他候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能永远不会获得此类称号。根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿药物，该药物产品被定义为 在美国患者人数少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，且无法合理预期在美国的销售将收回药物开发成本的药物。孤立的 必须在提交保密协议之前申请药物指定。在美国，孤儿药物指定使当事人有权获得 财政激励，例如为临床试验成本提供赠款资金的机会、税收优惠和申请费用减免。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。

此外，如果一种药物产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该药物产品 有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA在七年内可能不会批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请 ，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿独家地位的产品的临床优势，或者制造商无法保证为孤儿患者群体提供足够的产品数量。独家营销 如果我们寻求批准比孤儿指定范围更广的适应症，则可能无法在美国获得独家营销权利，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，则可能会失去 。

即使我们获得了孤儿药物指定，由于与开发药品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得孤儿药物指定内任何特定适应症的上市批准，这将对我们的 运营、监管批准和将我们的候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响。此外，即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性 ，这种排他性也可能无法有效地保护产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更好或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以针对相同的适应症或用法批准具有相同活性部分的相同 药物。孤儿药物指定既不会缩短候选产品的开发时间或监管审查时间，也不会使候选产品在监管审查或审批过程中具有任何优势，也不会使候选产品 有权获得优先审查。

此外，在Catalyst Pharms，Inc.诉Becera[《联邦判例汇编》第14卷，第1299页(第11巡回法庭)]一案中2021年)，法院不同意FDA的长期立场，即孤儿药物排他性仅适用于符合条件的疾病内的批准用途或适应症。这一决定在孤儿药物排他性的应用中产生了不确定性 。2023年1月24日，FDA在《联邦登记册》上发布了一份通知，以澄清 ，虽然该机构遵守了法院在Catalyst中的命令，但FDA打算继续将其对法规的长期解释 应用于Catalyst命令范围之外的事项-即，该机构将继续将孤立药物独占的范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得对 药物的新用途或适应症的批准。目前尚不清楚 未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物独家经营的范围。

如果我们的候选产品无法有效地与针对与我们候选产品相似适应症的市场药物竞争，我们的商业机会将会减少或消失。

我们通常面临来自老牌制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构的竞争。与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型成熟公司的协作安排。我们知道有许多公司正在进行治疗LAPC的第三阶段临床试验，包括AB Science、AngioDynamic、Bausch Health、Fibrogen、Novocure、Syncore Biotech、BMS和ViewRay。此外， 我们知道有许多公司正在进行治疗LAPC的I期和II期临床试验，其中包括一家介入性公司，TriSalus Lifesciences。如果我们的竞争对手开发和商业化任何比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更便宜的产品，我们的商业机会将减少或消失。这些潜在的 竞争对手在招聘和留住关键且合格的科学和管理人员、建立临床 试验点、招募临床试验患者以及获得与我们的计划相辅相成或对我们的业务有利的技术和技术许可证方面与我们竞争。

如果获得批准并商业化，RenovoGem将与目前获得批准的几种处方药在治疗LAPC和胆管癌方面展开竞争。据我们所知，其他潜在竞争对手正处于开发的早期阶段。如果潜在竞争对手 成功完成其候选产品的药物开发并获得FDA的批准，他们可以限制对RenovoGem的需求 。

我们 预计我们的有效竞争能力将取决于我们的能力：

由于 我们将与拥有良好业绩记录的大得多的公司竞争，我们将必须证明，根据 经验、临床数据、副作用概况和其他因素，我们的产品如果获得批准，与其他产品相比具有竞争力。如果 我们无法有效竞争并将我们的产品与其他市场上销售的药物区分开来，我们可能永远不会产生有意义的收入。

我们 可能会花费有限的资源在我们的产品开发战略中追求一个或多个候选产品或适应症，而不是利用可能更有利可图的产品候选者或适应症，或成功可能性更大的产品候选者或适应症。

由于 我们的财务和管理资源有限，我们打算专注于为我们认为最有可能成功的特定适应症开发候选产品，因为它们有可能获得监管部门的批准并实现商业化。 因此，我们可能会放弃或推迟与其他候选产品或具有更大商业潜力的其他适应症 的合作机会。此类资源分配和战略决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出 可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场 ，在保留候选产品的独家开发和商业化权利更有利的情况下，我们可能会通过协作、许可或 其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

如果 我们所依赖的制造商未能按我们要求的数量生产我们的候选产品，或者 未能遵守适用于制药制造商的严格法规，我们可能会在我们候选产品的开发和商业化方面面临延迟 。

我们计划利用cGMP制造商的服务，FDA检查了合同制造商 来制定和制造我们的临床前和临床用品。然而，吉西他滨或药物输送装置RenovoCath的任何供应减少都可能导致生产或其他延迟，从而对我们产生不利影响。此外，由于监管部门通常必须批准药品的原材料来源，原材料供应商的变化可能会导致生产延迟或原材料成本上升。

我们从单一来源获得RenovoCath递送系统，该系统必须根据FDA质量体系法规 (QSR)制造。吉西他滨由我们临床站点的药房提供，在我们的临床研究中用于IA的标签外使用。我们继续寻求吉西他滨和我们的RenovoCath递送系统的供应协议。我们可能被要求与合同制造商达成最低数量要求、排他性安排或其他限制。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法达成长期协议。如果我们更改或增加制造商，FDA和类似的外国监管机构可能需要批准这些更改。批准这些更改可能需要制造商进行新的测试和合规性检查 以确保制造商符合所有适用的法律法规和cGMP。

制药产品的制造，包括药物/设备组合产品，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发可接受的配方以支持我们的候选产品的后期试验、先进的制造技术和工艺控制。药品制造商在生产中可能会遇到困难，尤其是在扩大生产规模和重新制定我们的任何候选产品的形式方面。对于药物/设备组合产品，确保符合医疗设备和药品法规 会使我们面临额外的风险。这些问题包括生产成本和产量、质量控制(包括产品的稳定性和质量保证测试)、合格人员短缺以及遵守联邦、州和外国法规方面的困难。我们的合同制造商也可能优先生产自己的产品或其他客户的产品。此外，临床试验供应的任何延迟或中断 可能会推迟我们的临床试验的完成，增加与进行临床试验相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们开始新的临床试验并支付大量额外费用或终止临床试验。

我们 将负责确保我们未来的合同制造商遵守FDA和我们寻求获得产品批准的其他监管机构的cGMP要求。这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。新开发计划的审批流程包括检查制造商遵守cGMP要求的情况。我们将负责通过记录评审和定期审核定期评估合同制造商遵守cGMP要求的情况，并确保合同制造商对发现的任何偏差承担责任并采取纠正措施 。我们候选产品的制造商可能无法遵守这些cGMP要求以及其他FDA和外国监管要求(如果有的话)。

虽然我们将监督合同制造商的合规性，但最终，我们无法控制制造商对这些法规和标准的合规性。不遵守这些要求可能会导致罚款和民事处罚、暂停生产、暂停或延迟产品批准、产品扣押或召回或撤回产品批准。如果 由于制造商未能遵守适用法律或其他原因，我们的任何候选产品的安全受到影响， 我们可能无法获得监管部门对我们的任何候选产品的批准或无法成功将其商业化，因此我们可能需要对由此造成的任何伤害承担责任。这些因素中的任何一个都可能导致RenovoGem或其他候选产品的临床试验、监管提交、审批或商业化的延迟，导致成本上升，或导致我们无法有效地将我们的任何候选产品商业化。此外，如果我们的制造商不能以商业上合理的价格及时交付所需的商业数量，我们可能无法满足对任何经批准的产品的需求，并可能损失潜在的收入。 我们的合同制造商也存在以下风险：未能按约定履行合同、终止与我们的关系、遭受任何罢工或其他停工的影响 ，或不再从事合同制造业务。

我们对第三方供应商的依赖使我们面临一系列风险，这些风险可能会对我们的产品制造能力产生负面影响 并损害我们的业务，包括：

尽管我们要求我们的第三方供应商向我们的制造合作伙伴提供符合我们规格的组件，并遵守我们协议和合同中QSR、cGMP和其他适用法律和法规要求的适用条款，但存在这样的风险：我们的供应商并不总是以我们的最佳利益为重，他们可能并不总是提供符合我们要求的组件或及时供应组件。组件或材料供应的任何中断或延迟，或我们 无法以可接受的价格及时从替代来源获得组件或材料，都可能削弱我们满足客户需求的能力 并导致他们取消订单或转向竞争程序。这些事件可能会损害我们的业务和经营业绩。

我们 可能无法批量生产我们的候选产品，这将阻止我们将我们的候选产品 商业化。

到目前为止，我们的候选产品已经小批量生产，用于临床前研究和临床试验。如果我们的任何候选产品 获得FDA或其他国家/地区类似监管机构的批准用于商业销售，我们将需要生产更大数量的此类候选产品。我们可能无法以及时或经济的方式或根本无法成功地提高我们的候选产品的生产能力。生产规模的显著扩大可能需要额外的验证研究， FDA必须审查和批准。如果我们无法成功提高候选产品的制造能力， 该候选产品的临床试验以及监管批准或商业发布可能会推迟，或者可能会出现供应短缺。我们的候选产品要求按照cGMP进行精确、高质量的制造。我们未能与第三方制造商合作达到并保持这些高质量的制造标准，包括制造错误的发生率 ，可能会导致患者受伤或死亡、产品召回或撤回、产品测试延迟或失败 或交货、成本超支或其他可能损害我们的业务、财务状况和运营结果的问题。

我们的候选产品如果获准销售，可能无法获得医生、患者和医学界的接受，从而限制了我们创造收入的潜力。

如果我们的候选产品获得FDA或其他监管机构的批准可用于商业销售，则医生、医疗保健专业人员和第三方付款人对任何批准的产品的市场接受程度以及我们的盈利能力和增长将取决于 多个因素，包括：

如果 我们开发的任何候选产品没有提供与当前护理标准或其他标准一样有益或被认为与当前护理标准一样有益的治疗方案 ，则该候选产品如果被FDA或其他监管机构批准进行商业销售 ，很可能无法获得市场接受。我们能否有效地推广和销售任何 批准的产品还取决于定价和成本效益，包括我们以具有竞争力的价格生产产品的能力 以及我们获得足够的第三方保险或报销的能力。如果任何候选产品获得批准，但没有获得医生、患者和第三方付款人的足够程度的接受，我们从该产品获得收入的能力将大大降低。此外，我们努力让医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处 候选人可能需要大量资源，可能会受到FDA产品推广规则和政策的限制，而且可能永远不会成功。

各种组织发布的指南和建议可能会影响我们产品的使用。

政府机构颁布直接适用于我们和我们的产品的法规和指南。此外，专业协会、实践管理团体、私人健康和科学基金会以及不时涉及各种疾病的组织也可以向医疗保健和患者社区发布 指南或建议。政府机构或其他团体或组织的建议可能涉及诸如用法、剂量、给药途径和配套疗法的使用等事项。建议患者和医疗保健提供者减少使用我们的产品或使用竞争产品或替代产品的建议 或指南可能会导致减少使用我们建议的产品。

RenovoGem和我们的其他候选产品的市场可能没有我们预期的那么大。

我们根据我们的行业知识、行业出版物、第三方研究报告和其他调查(包括我们委托进行的调查)对RenovoGem和我们的其他候选产品的潜在市场机会进行了 估计，其中包括几个关键假设。 这些假设包括我们目标人群的规模、我们每个目标适应症的患病率和发病率、接受当前治疗的患者数量、对当前治疗不满意的患者百分比、已诊断但未接受治疗的患者数量、目标人群中患者的依从性和忠诚度。治疗中心的数量和处方医生的数量以及付款人的接受率。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但如果这些假设中的任何一个被证明是不准确的，那么我们候选产品的实际市场可能会小于我们对潜在市场机会的估计 。如果我们任何候选产品的实际市场比我们预期的要小，我们的产品收入可能会受到限制， 我们可能更难实现或保持盈利。

如果我们需要更改第三方合同制造商，我们的临床前研究、临床试验或候选产品的商业化 可能会被推迟、受到不利影响或终止，或者这样的更改可能会导致成本大幅上升。

由于IND或NDA固有的法规限制，或出于经济原因，我们的任何候选产品的制造过程中的各个步骤可能需要独家采购。根据QSR的要求，我们目前从 单一供应商处获得RenovoCath交付系统。根据cGMP法规和QSR，更换制造商可能需要重新验证生产流程和程序，并可能需要进一步的临床前研究或临床试验，以证明不同制造商生产的材料 之间的可比性，以及进一步的监管审查和批准。更改我们当前或未来的合同制造商 对我们来说可能很困难，而且成本可能很高，这可能会导致我们无法在较长时间内生产我们的候选产品，从而推迟我们任何候选产品的开发。虽然我们打算寻找替代供应商来缓解风险，但我们的努力可能不会成功。此外，为了在我们的 第三方合同制造商发生变化时保持我们的开发时间表，我们可能会产生更高的成本来生产我们的任何候选产品。

我们 目前没有任何内部药物发现能力，因此我们依赖于识别专利 以外的药物，或依赖于许可内或从第三方获取开发计划来获得更多候选产品。

如果我们决定在未来进一步扩大我们的候选产品渠道，我们将依赖于识别 专利之外或授权内的药物或获取候选产品，因为我们目前没有重要的内部发现能力。 我们可能面临来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，其中许多公司在获得授权内、赞助研究或收购机会方面可能比我们拥有更多的资源。许可内或收购机会可能无法以我们认为可接受的条款 提供给我们。未经许可的化合物在研究或临床前研究中看起来很有希望 可能无法进入进一步的临床前研究或临床试验。

如果因未投保的责任而成功向我们提出产品责任索赔，或者此类索赔超出了我们的保险范围，我们可能会被迫支付巨额损害赔偿金，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

在临床试验中使用我们现有或未来的任何候选产品以及销售任何经批准的药品可能会使我们面临重大的产品责任索赔。我们为建议的临床试验提供产品责任保险；但是，此类保险覆盖范围可能不够充分，并且可能无法针对现在或将来针对我们提出的任何或所有产品责任索赔为我们提供保护。我们可能无法以商业上合理的成本或足够的金额或范围购买或维持足够的产品责任保险，以保护我们免受潜在损失。如果对我们提出产品责任索赔，我们可能需要支付法律和其他费用来为索赔辩护，并支付因成功索赔而导致的未涵盖的损害赔偿。如果我们的任何候选产品被FDA批准销售并商业化，我们可能需要大幅增加我们的产品责任保险金额。为任何一个或多个产品责任索赔辩护可能需要我们花费大量的财务和管理资源，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们认为所感知的市场或商业机会不能证明进一步投资是合理的，我们 可以随时推迟或终止我们的候选产品的开发，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。

即使已进行或未来可能进行的临床前研究和临床试验的结果可能会支持我们候选产品的进一步开发，但我们可能会因战略、业务、财务或其他原因而在任何时间推迟、暂停或终止候选产品的未来开发，包括确定或相信候选产品的新兴特征可能无法获得FDA的批准、获得有意义的市场接受度、为股东带来显著回报、 或以其他方式在其预期的适应症或市场中提供任何竞争优势。

我们 可能会采取将RenovoCath作为独立设备商业化的战略。如果我们执行这一战略，但无法相应地产生收入 ，我们的业务将受到损害。

我们 可能会探索一种策略，根据一些因素，我们可能会考虑将RenovoCath作为独立的导管销售(即，没有任何特定的癌症治疗方法)，供肿瘤外科医生使用。我们预计在2024年通过探索潜在的潜在市场、监管要求、销售和营销战略以及保险报销的潜力来研究这一机会。 不能保证我们最终会追求这一机会，或者，如果我们这样做了，我们将能够实现此类商业化所需的所有先决条件 或从此类商业化中产生任何有意义的收入。如果我们推行这一战略，却无法 利用它，我们将蒙受损失，我们的业务和运营结果将受到损害。

与我们的运营相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键人员以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们 高度依赖首席执行官肖恩·巴盖以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的开发、监管、商业化和业务发展专业知识。尽管我们与高管签订了雇佣协议、聘书或咨询协议，但这些协议并不阻止他们随时终止服务。

如果我们失去一名或多名高管或关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间 ，因为我们行业中具备成功开发候选产品、获得监管批准和将新产品商业化所需的技能和经验的人员数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈， 鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键人员。我们还经历了竞争，包括最近竞争激烈的薪酬环境，从大学和研究机构招聘科学和临床人员。此外，我们还依赖包括科学和临床顾问在内的顾问和顾问来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能被我们以外的实体聘用，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。我们的首席医疗官Ramtin Agah博士就是这样一位关键顾问。如果我们无法继续吸引和留住高素质人才，我们开发候选产品并将其商业化的能力将受到限制。

我们 将需要扩大我们组织的规模，并且我们在管理增长方面可能会遇到困难。

我们 是一家员工不到10人的小公司。我们公司未来的发展将使管理层承担更多的责任，包括识别、吸引、留住、激励和整合高技能人才。我们未来可能会根据我们候选产品的开发和商业化进程而增加员工数量。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够：

不能保证我们能够完成这些任务，如果我们不能完成其中任何一项任务，可能会对我们的业务、前景和财务状况产生实质性的不利影响。

业务中断可能会严重损害未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务以及我们的第三方制造商、合同研究机构(“CRO”)以及其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、 火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他超出我们控制范围的自然或人为灾难或业务中断的影响。 对于这些情况，我们主要进行自我保险。任何这些业务中断的发生都可能推迟我们的临床试验，严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。此外,

我们的公司总部位于加利福尼亚州的硅谷，这是一个容易发生野火和地震的地区。这些和其他自然灾害 可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们总部的全部或很大部分，损坏关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务 。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的任何灾难恢复和业务连续性计划都可能被证明是不充分的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用 ，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

灾难性事件和人为问题，如恐怖主义、战争或气候变化，可能会扰乱我们的业务。

重大自然灾害，如地震、火灾、洪水、飓风或重大停电、缺水和与气候变化相关的风险 可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。我们的员工和管理人员位于旧金山湾区，该地区以地震活动、干旱和野火以及由此造成的空气质量影响和与此类野火相关的停电而闻名。

此外，恐怖主义行为、突发公共卫生事件、抗议、骚乱以及极端天气事件对美国和其他地方关键基础设施的影响和频率不断增加 有可能扰乱我们的业务和我们的第三方供应商的业务， 并可能导致我们经历更高的自然减员、损失和维护或恢复运营的额外成本。如果我们应对灾难性事件的行动方针被证明是不充分的，上述所有风险都可能进一步增加。例如，如果发生了 灾难性事件，使我们无法使用我们的全部或大部分设施，损坏了关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难 ，或者在某些情况下，我们不可能在很长一段时间内继续我们的业务。我们实施的任何灾难恢复和业务连续性计划在发生严重灾难或类似事件时可能被证明是不充分的，并且由于这些计划的有限性质，我们可能会产生大量的 费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

2022年2月，俄罗斯和乌克兰之间的武装冲突升级，导致美国和其他国家对俄罗斯实施了各种制裁。此外，以色列及其周边地区2023年10月开始的持续战争和不稳定加剧了全球地缘政治动荡。无法预测这些冲突的更广泛后果，其中可能包括进一步的制裁、 禁运、地区不稳定、长期较高的通胀、地缘政治变化以及对宏观经济状况、货币汇率和金融市场的不利影响，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、 和经营结果产生实质性的不利影响。

安全 对我们的信息技术基础设施和/或物理建筑的威胁可能使我们承担责任并损害我们的声誉和业务 。

我们和我们的供应商、合作伙伴、临床试验地点和第三方提供商的技术、网络基础设施和物理建筑保持安全，并被我们的客户和企业合作伙伴视为安全，这对我们的业务战略至关重要。 尽管我们实施了安全措施，但属于我们或我们的员工和第三方服务提供商的任何内部计算机系统和网络都很容易受到计算机病毒、勒索软件和其他恶意代码、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电气故障的破坏和破坏，以及因疏忽或故意行为或恶意第三方的网络攻击(包括供应链网络攻击、拒绝服务攻击、社会工程和其他方式影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)造成的安全漏洞和事件，这可能会危及系统基础设施，或导致我们的数据(包括商业秘密或其他机密信息、知识产权、专有业务信息)的访问、披露、更改、阻止 访问、传播或损坏或未经授权访问，和个人信息)或代表我们处理或维护的数据，或可能对我们造成财务、法律、商业和声誉损害的其他资产。任何导致我们自身或第三方服务提供商运营中断的系统故障、事故或安全漏洞或事件都可能导致 我们的开发计划或运营的其他方面发生实质性中断。由于远程工作的出现，我们的许多员工经常在家工作，并通过远程设备访问我们的公司网络，因此发生此类事件的可能性更大。尽管采取了安全措施，我们也不能保证物理建筑的安全。 物理建筑渗透或任何网络攻击可能会对我们的声誉造成负面影响，破坏我们的网络基础设施和我们部署产品和服务的能力，损害我们与受影响客户和合作伙伴的关系，并使我们面临财务 责任，包括网络攻击和其他安全威胁可能导致的后果损害。

此外， 有许多州、联邦和国际法律保护健康信息和个人数据的隐私和安全。 例如，HIPAA对医疗保健提供者、医疗信息交换所和医疗保险计划或集体覆盖的实体使用和披露个人健康信息施加限制，并授予个人有关其健康信息的权利 。HIPAA还对向医疗保健提供者和其他承保实体提供服务的个人和实体施加合规义务和相应的处罚。作为2009年美国复苏和再投资法案(“ARRA”)的一部分，HIPAA的隐私和安全条款进行了修订。ARRA还大幅增加了 根据HIPAA对不当使用或披露个人健康信息的处罚，并将执法权力扩大到州总检察长。经ARRA修订并随后经2013年通过的最终综合规则修订后，HIPAA还对覆盖实体施加了在某些健康信息被不当访问或披露的情况下的通知要求，包括向个人、联邦监管机构以及在某些情况下向地方和国家媒体通知的通知要求。如果被不当使用或披露的健康信息被认为是根据加密或美国卫生与公众服务部制定的其他标准保护的，则HIPAA不需要通知 。大多数州都有法律要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和/或州监管机构，这是比HIPAA保护的健康信息 更广泛的信息类别。许多州法律强制执行重要的数据安全要求，如加密或强制性 合同条款，以确保对个人信息的持续保护。美国以外的活动涉及当地和国家的数据保护标准，施加额外的合规性要求，并为不合规性产生额外的执法风险。 我们可能需要花费大量资本和其他资源来确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律，以保护免受安全漏洞和黑客的攻击，或缓解此类违规行为造成的问题。

我们 和我们的第三方合同制造商必须遵守环境、健康和安全法律法规，如果不遵守这些法律法规，我们可能会面临巨大的成本或责任。

我们 和我们的第三方制造商受众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理 实验室程序以及危险材料和废物的使用、生成、制造、分配、储存、搬运、处理、补救和处置的法规。危险化学品，包括易燃和生物材料，涉及我们业务的某些方面，我们无法消除因使用、生成、制造、分销、储存、搬运、处理或处置危险材料和废物而造成的伤害或污染风险。如果发生污染或伤害，或未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能要对由此造成的任何损害负责，并且任何此类责任都可能超出我们的资产和资源。我们还可能产生与民事或刑事罚款相关的巨额成本，以及因未能遵守此类法律法规而受到的惩罚。

虽然 我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料而对员工造成的伤害而产生的成本和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维护 保险。

环境， 健康和安全法律法规越来越严格。为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、 处罚或其他制裁。

此外， 关于我们第三方合同制造商的运营，如果他们未能遵守适用的环境、健康和安全法律法规或妥善处理与我们产品相关的废物，我们可能会 对由此产生的任何损害、声誉损害或我们产品的制造和供应中断承担责任 候选产品或产品。

与国际化经营相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：

这些因素中的任何一个都可能严重损害当前或未来的任何国际业务，从而影响我们的业务结果。

一般的经济或商业状况可能会对我们的业务产生负面影响。

持续 对美国医疗改革立法和能源成本、地缘政治问题、通货膨胀率波动、市场波动、美国和其他国家/地区的信贷和政府刺激计划的可获得性和成本，以及最近和未来可能因银行倒闭而导致的银行存款或贷款承诺中断的担忧，导致波动性增加， 可能对我们的流动性、业务和财务状况产生实质性和不利影响。2023年硅谷银行和Signature Bank的关闭及其在联邦存款保险公司(FDIC)的接管引发了特定银行和更广泛的金融机构流动性风险和担忧。尽管财政部、美联储和FDIC联合发布了一份声明，称硅谷银行和Signature Bank的储户可以使用他们的资金，即使是那些超过标准FDIC保险限额的储户，但未来特定金融机构或更广泛的金融服务业的不利发展可能会导致整个市场的流动性短缺。如果我们将资金存入的任何一家银行倒闭，可能会 减少我们可用于运营的现金数量，或推迟我们获得此类资金的能力。任何此类失败都可能增加 金融市场流动性持续恶化的可能性，或清算、现金管理和/或托管金融机构流动性不足的可能性。如果我们与一家倒闭或陷入困境的银行有商业关系，我们可能会在履行财务义务方面遇到延误或其他问题。如果其他银行和金融机构未来因影响银行系统和金融市场的金融状况而进入破产程序或破产，我们获得现金和现金等价物和投资的能力 可能会受到威胁，并可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

如果 经济环境恶化或不佳，我们的业务以及我们供应商和第三方付款人的财务状况可能会受到负面影响 ，这可能会对我们的业务、前景和财务状况产生重大不利影响。

我们的业务受到通货膨胀率上升的影响。

美国最近经历了历史上的高通胀水平。如果通货膨胀率继续上升，例如，由于劳动力和用品成本的增加，将影响我们的支出，如员工薪酬和研发费用 。此外，美国正经历着严重的劳动力短缺，这反过来又创造了一个非常有竞争力的工资环境，可能会增加公司的运营成本。如果通胀导致利率上升并对市场产生其他不利影响，它可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。

医疗保健 改革措施可能对我们的业务产生不利影响。最近的医疗改革立法以及医疗行业和医疗支出的其他变化对我们的影响目前尚不清楚，可能会对我们的业务模式产生不利影响。

现有的 监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管审批 。我们无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准 ，我们可能无法实现或保持盈利。

在 美国和其他司法管辖区，已经并将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管方面的更改，以及 可能会影响我们未来运营结果的拟议更改。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续 采取许多旨在降低医疗成本的举措。2010年，颁布了《患者保护和平价医疗法案》(PPACA)，其中包括显著改变医疗保健由政府和私营保险公司筹资的方式的措施。PPACA中对制药和生物技术行业最重要的条款如下：

自颁布以来，PPACA的某些方面仍然存在司法和国会方面的挑战。例如，2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战PPACA的法律地位，以程序为由驳回了此案，但没有具体裁决PPACA的合宪性。因此，PPACA将以目前的形式继续有效。此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2011年的《预算控制法案》，对医疗保险提供者的支付总额减少了最高2%，该法案从2013年开始，由于后续的立法修正案 将一直有效到2032年，但根据各种新冠肺炎救济 立法实施的临时暂停除外。

此外， 政府最近加强了对药品制造商为其上市产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革 政府计划药品报销方法。例如，根据将于2024年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限将被取消。取消这一上限可能要求制药商支付比销售产品更多的返点， 这可能会对我们的业务产生实质性影响。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的 处方药条款，包括 允许联邦政府谈判某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格，对未能遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚 并征收消费税，要求所有 联邦医疗保险B部分和D部分药物(如果其药品价格增长快于通胀)获得通胀回扣，以及重新设计联邦医疗保险 D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。包括 某些制药公司和行业利益集团在内的多个行业利益相关者已对联邦政府提起诉讼，声称 《降低通货膨胀法案》中的价格谈判条款违宪。这些司法挑战和未来的立法、行政和行政行动以及任何机构规则对我们和整个制药行业的影响尚不清楚。 实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现 盈利或将我们的候选产品商业化。遵守任何新的法规和法规变更可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生重大不利影响。

个别州在通过立法和实施法规方面越来越积极，旨在控制药品定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本 披露和透明度措施，并鼓励从其他国家进口和批量采购。第三方付款人对付款金额的法律强制价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和 前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定他们的处方药和其他医疗保健计划将包括哪些药品和供应商。这可能会 减少对我们产品的最终需求或给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

此外，鉴于联邦和州政府最近旨在降低医疗总成本的举措，国会和州立法机构可能会继续关注医疗改革、处方药和生物制品的成本以及医疗保险和医疗补助计划的改革。虽然我们无法预测任何此类立法的全部结果，但它可能会导致药品和生物制品报销减少，这可能会进一步加剧整个行业降低处方药价格的压力。这可能会损害我们的创收能力 。此外，许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告 法律，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们一旦开始商业化，就会根据此类州法律承担更大的责任 。

从外国进口或再进口药品到美国的数量增加 可能会给我们的产品定价带来竞争压力 ，进而可能对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生不利影响。我们可能会选择不在外国司法管辖区寻求批准或营销我们的产品，以最大限度地降低重新进口的风险，这也可能会减少我们从产品销售中获得的收入。也有可能采用其他具有类似效果的立法提案。

此外，监管机构对证明安全性和有效性所需的数据和结果的评估可能会随着时间的推移而变化， 可能会受到许多因素的影响，例如出现新的信息，包括关于其他产品的信息、不断变化的政策和机构 资金、人员配备和领导。我们不能确定未来监管环境的变化对我们的业务前景是有利还是不利 。例如，FDA对上市审批申请的平均审查时间可能会受到各种因素的影响，包括预算和资金水平以及法律、法规和政策的变化。

任何经批准的产品的报销 可能是有限的或不可用，这可能会使我们难以盈利地销售我们的候选产品。

在 国内外市场，我们的任何其他候选产品的销售，如果获得批准，将在一定程度上取决于我们候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付，例如政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗保健组织。这些第三方付款人决定将承保哪些药品并为这些药品建立报销级别 。控制医疗费用已成为国内外政府以及私人第三方支付者的优先事项。药品价格一直是这一努力的重点。政府和私人第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。成本控制举措可能会导致我们降低可能为候选产品制定的价格，这可能会导致产品收入低于预期。

第三方付款人的报销情况 可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的判断 ：

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程 ，这可能需要我们向付款人提供支持我们的候选产品的科学、临床和成本效益数据。此外，与第三方付款人覆盖范围和新批准的候选产品的报销相关的不确定性很大 ，如果我们的候选产品获得批准，也包括我们的候选产品。我们可能无法提供足够的数据来获得 在保险和报销方面的认可。我们不能确保我们的任何产品候选人都能获得保险或足够的报销。 此外，我们不能确保报销金额不会降低我们候选产品的需求或价格。 如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们可能无法成功将我们的某些候选产品商业化。此外，在美国，第三方付款人越来越多地试图通过限制新产品候选产品的承保范围和报销水平来控制医疗成本 。因此，对于第三方付款人是否以及多少第三方付款人将为患者使用新批准的候选产品报销，存在很大的不确定性，这反过来又会给定价带来压力。

在包括欧盟成员国在内的一些国家/地区，处方药的定价受政府控制。 在这些国家/地区，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间 。此外，政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化， 在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国和其他国家使用的参考定价，以及低价和高价成员国之间的平行分销或套利，可以进一步降低 价格。在某些国家/地区，我们可能需要进行临床试验或其他研究，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较，以便获得或维持报销或定价审批。第三方付款人或当局发布折扣 可能会对发布国家/地区和其他国家/地区的价格或报销水平造成进一步压力。如果我们的候选产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者定价设置在 不令人满意的水平，我们的业务可能会受到不利影响。

任何针对我们的法律程序或索赔都可能是昂贵和耗时的辩护，并可能损害我们的声誉，无论结果如何。

我们 未来可能会受到法律诉讼和在正常业务过程中产生的索赔，包括知识产权、产品责任、雇佣、工资和工时、集体诉讼、衍生产品、举报人和其他诉讼索赔，以及政府 和其他监管调查和诉讼程序。此类事项可能会耗费时间、分散管理层的注意力和资源、 导致我们产生巨额费用或责任，或者要求我们改变我们的业务做法。此外，根据索赔，我们没有投保或只投保部分保险的诉讼费用，以及这笔费用的时间将很难估计，可能会发生变化，并可能对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。由于诉讼的潜在风险、费用和不确定性，我们可能会不时地通过同意和解协议来解决纠纷，即使我们有正当的索赔或抗辩。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、 和经营结果产生不利影响。

税法或其实施或解释中的变化 可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响

我们 在美国联邦、州和地方司法管辖区以及在我们开展业务的某些外国司法管辖区正在或可能需要缴纳所得税和非所得税。这些司法管辖区的税务法律、法规和行政惯例可能会在事先通知或不事先通知的情况下发生重大变化。例如，2022年1月1日，2017年减税和就业法案中的一项条款生效，该条款取消了在发生的年份扣除国内研发成本的选项，而是要求纳税人在五年内摊销此类成本。该公司目前正在评估潜在的影响。此外，通胀削减法案 引入了账面收入15%的最低税率和股票回购1%的消费税。税法(包括最近颁布的名为《降低通货膨胀法案》的联邦税收立法的条款)、法规或裁决的变化、现有法律和法规的解释变化或会计原则的变化可能会对我们的财务状况、有效税率、现金流和经营结果产生负面和实质性的影响。

有关知识产权的风险

如果 我们无法有效保护我们的知识产权，我们可能无法阻止第三方使用我们的技术，这将损害我们的竞争优势。

我们 依靠专利保护以及商标、版权和商业秘密保护以及其他合同限制的组合来保护我们的专有技术，所有这些技术提供的保护都是有限的，可能无法充分保护我们的权利或允许 我们获得或保持任何竞争优势。我们可能无法成功地对与我们的专利和专利申请相关的挑战进行辩护。

我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性 ，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如，其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的产品或使用类似的技术，但不在我们许可或可能拥有的专利权利要求的范围内；我们或我们未来的许可人或合作者可能不是第一个提交专利申请的人，涵盖我们或他们的某些发明；以及我们拥有权利的已颁发专利可能被视为无效或不可强制执行，包括由于我们的竞争对手或其他第三方的法律挑战。

除了我们的专利之外，我们还依靠合同限制来保护我们的专有技术。我们要求我们的员工和第三方 签署保密协议，我们的员工还需要签署协议，将他们为我们工作产生的所有知识产权 转让给我们。然而，我们不能保证这些措施在保护我们的知识产权方面是有效的。如果发生上述任何事件，都可能对我们的业务、财务状况、 运营结果和增长前景产生重大不利影响。

如果我们的任何专利申请没有在任何司法管辖区作为专利颁发，我们可能无法有效竞争。