美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区,20549
表格10-K
(标记一)
根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至2020年12月31日的财年
或
☐ |
根据1934年证券交易所法令第13或15(D)条提交的过渡报告 |
在由至至的过渡期内
委托档案编号:001-37378
ATyr Pharma,Inc.
(注册人的确切姓名载于其章程)
特拉华州 |
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20-3435077 |
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) |
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(税务局雇主 识别号码) |
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3545 John Hopkins Court,加利福尼亚州圣地亚哥250号套房 |
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92121 |
(主要行政办公室地址) |
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(邮政编码) |
注册人的电话号码,包括区号(858)731-8389
根据该法第12(B)条登记的证券:
每节课的标题 |
商品代号 |
注册的每个交易所的名称 |
普通股,每股票面价值0.001美元 |
生命 |
纳斯达克资本市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券:无
根据证券法第405条的规定,用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐不是
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐不是
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告,以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是不是☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
是☐不是
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速滤波器☐加速文件管理器☐非加速文件服务器规模较小的报告公司新兴成长型公司☐
如果是新兴成长型公司,用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告,证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估,该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐
用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐不是
根据2020年6月30日,也就是注册人最近完成的第二季度的最后一个工作日,注册人普通股在纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)的收盘价每股4.44美元,注册人非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为25,388,988美元。每位高管和董事持有的普通股都不在计算之列。对于其他目的,此附属公司地位的确定可能不是决定性的。
截至2021年3月19日,注册人普通股的流通股数量为16,011,385股,每股票面价值为0.001美元。
以引用方式并入的文件
根据第14A条向美国证券交易委员会(SEC)提交的与登记人2021年股东年会相关的委托书部分,将在本年度报告的10-K表格中引用并入本年度报告的第III部分。此类委托书将在注册人截至2020年12月31日的财政年度结束后120天内提交给证券交易委员会。
ATyr Pharma,Inc.
表格10-K的年报
截至2020年12月31日的财年
目录
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页面 |
前瞻性陈述 |
3 |
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与我们的业务相关的风险摘要 |
3 |
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第一部分 |
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项目1 |
业务 |
4 |
第1A项 |
风险因素 |
23 |
项目1B |
未解决的员工意见 |
55 |
项目2 |
特性 |
55 |
项目3 |
法律程序 |
55 |
项目4 |
矿场安全资料披露 |
55 |
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第二部分 |
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项目5 |
注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权的市场 |
55 |
项目6 |
选定的财务数据 |
56 |
项目7 |
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
56 |
第7A项 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
63 |
项目8 |
财务报表和补充数据 |
64 |
项目9 |
会计与财务信息披露的变更与分歧 |
85 |
第9A项 |
管制和程序 |
85 |
项目9B |
其他资料 |
85 |
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第三部分 |
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第10项 |
董事、高管与公司治理 |
86 |
项目11 |
高管薪酬 |
86 |
项目12 |
某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜 |
86 |
项目13 |
某些关系和相关交易,以及董事独立性 |
86 |
项目14 |
首席会计师费用及服务 |
86 |
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第四部分 |
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项目15 |
展品和财务报表明细表 |
87 |
项目16 |
表格10-K摘要 |
90 |
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签名 |
91 |
在这份Form 10-K(年度报告)年度报告中,除文意另有所指外,“aTyr Pharma”、“aTyr”、“Company”、“We”、“Our”和“us”指aTyr制药公司和我们的子公司盘古生物制药有限公司。
本年度报告中使用的市场数据和某些其他统计信息基于独立的行业出版物、政府出版物、市场研究公司的报告或其他独立来源。一些数据也是基于我们的善意估计。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本质上会受到不确定因素的影响,实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。
我们拥有各种美国联邦商标申请和未注册商标,包括我们的公司名称。本年度报告中提及的所有其他商标或商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见,本年度报告中的商标和商号均不带符号®和™,但这种提及不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指标。
2
前瞻性陈述
除历史信息外,本年度报告和本文引用的信息还包含符合1933年证券法(修订后的证券法)第27A节和1934年修订的证券交易法(交易法)第21E节的前瞻性声明,包括有关我们的业务、我们的财务状况、生物制药产品的研究和开发、临床试验活动的时间以及其他描述我们的目标、预期、意图或信念的声明。这些陈述包括但不限于“业务”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本年度报告中其他章节的陈述。这些陈述反映了我们目前的观点和假设,可能会受到风险和不确定性的影响,特别是生物制药产品开发和商业化过程中固有的风险和不确定性。实际结果可能与本年度报告中讨论的结果大不相同。可能导致或导致此类差异的因素包括但不限于本年度报告第23页开始的题为“风险因素”的项目11A中确定的因素,以及我们在提交给美国证券交易委员会(SEC)的其他文件(包括我们的10-Q季度报告)中讨论的那些因素。因此,提醒您不要过度依赖这些前瞻性陈述。我们没有义务更新任何前瞻性陈述,以反映此类陈述发表之日之后发生的事件或情况。
与我们的业务相关的风险摘要
以下是使我们的证券投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这个总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可在下面的“风险因素”标题下找到,在做出有关证券的投资决定之前,应与本年度报告和我们提交给证券交易委员会的其他文件中的其他信息一起仔细考虑。
投资我们的证券涉及很大的风险。紧跟在本摘要之后的“风险因素”标题下描述的风险可能会导致我们无法充分发挥我们的优势,或者可能导致我们无法成功执行我们的全部或部分战略。我们面临的一些更重大的风险包括:
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我们将需要筹集额外的资本或建立战略合作伙伴关系,为我们的运营提供资金。 |
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自成立以来,我们已经遭受了重大损失,并预计在可预见的未来,我们将继续遭受重大损失。 |
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自成立以来,我们已经遭受了重大损失,并预计在可预见的未来,我们将继续遭受重大损失。 |
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我们的临床试验可能会遇到重大延误和其他挑战,或者我们可能无法证明安全性和有效性,使适用的监管机构满意。 |
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如果我们不能成功完成或以其他方式推进临床开发,不能获得监管或营销批准,或不能成功地将我们的候选治疗产品(包括ATYR1923)商业化,或者在这方面遇到重大延误,我们的业务将受到实质性损害。 |
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我们目前的候选产品和我们可能从我们的发现引擎开发的任何其他候选产品代表了新的治疗方法,这些方法可能会导致重大延迟,或者可能不会产生任何商业上可行的药物。 |
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我们的候选治疗产品可能会导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致上市批准(如果有的话)后的重大负面后果的特性。 |
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我们依赖于我们现有的合作,并可能依赖于与其他第三方的合作来开发我们的某些候选产品并将其商业化。如果我们的合作不成功,我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。 |
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如果我们不能取得、维持或保护与我们的候选产品有关的知识产权,或这些知识产权保护的范围不够广泛,我们可能不能在我们的市场上有效地竞争。 |
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我们的业务可能会继续受到新冠肺炎疫情影响的不利影响。我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力,以及吸引、留住和激励合格人才的能力。 |
3
第一部分
项目1.业务
我们是一家生物治疗公司,致力于基于新的生物途径的创新药物的发现和开发。我们的研究和开发工作集中在一个新发现的生物学领域,即tRNA合成酶的细胞外功能和信号通路。在细胞外tRNA合成酶生物学及其对免疫反应影响的十多年基础科学的基础上,我们建立了一个全球知识产权体系,针对来自20个tRNA合成酶基因及其细胞外靶标(如神经粘连蛋白-2(NRP2))的潜在蛋白质组成管道。
我们的主要临床候选产品ATYR1923是NRP2的选择性调节剂,在不受控制的炎症性疾病状态下下调先天和获得性免疫反应。我们正在开发ATYR1923作为一种潜在的疾病修饰疗法,用于严重炎症性肺部疾病患者的高度未得到满足的医疗需求。这包括间质性肺部疾病,一组罕见的免疫介导的疾病,导致肺的进行性纤维化,以及由新冠肺炎引起的严重呼吸道并发症。我们选择肺结节病作为ILD的第一个适应症,最近完成了1b/2a期多中心临床试验。这项研究的目的是评估多剂量ATYR1923的安全性、耐受性、节省类固醇的效果和免疫原性,并评估已建立的临床终点和某些生物标记物,以评估ATYR1923的初步临床活性。本研究结果将指导ATYR1923在肺结节病中的未来发展,并为ATYR1923在其他ILD(如慢性过敏性肺炎(CHP)和结缔组织病相关ILD(CTD-ILD))中的应用提供启示。为了应对新冠肺炎大流行,我们对新冠肺炎相关严重呼吸道并发症的患者进行了二期研究。这项研究旨在通过评估关键的临床结果指标来评估ATYR1923与安慰剂相比的安全性和初步疗效。2021年初,我们报告了阳性数据,这些数据表明该试验达到了其主要的安全终点,表明在1.0和3.0 mg/kg治疗组中,单次静脉(IV)剂量的ATYR1923总体上是安全的,耐受性良好,没有与药物相关的严重不良事件。这项研究还显示,3.0毫克/公斤的队列中有活动的信号。此外, 与安慰剂相比,服用ATYR1923的患者在分析的关键生物标记物方面显示出总体改善的趋势。
2020年1月,我们与Kyorin制药有限公司(Kyorin)签订了一项合作和许可协议,在日本开发用于ILD的ATYR1923并将其商业化。根据该协议(Kyorin协议),Kyorin获得了在日本为所有形式的ILD开发和商业化ATYR1923的独家权利。根据Kyorin协议的条款,Kyorin有义务为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。2020年9月,Kyorin开始在ATYR1923(在日本称为Krp-R120)的第一阶段临床试验中给患者配药,并在2020年12月完成了最后一次受试者访问。第一阶段临床试验由Kyorin进行并资助,是一项安慰剂对照临床试验,旨在评估ATYR1923在32名健康的日本男性志愿者身上的安全性、药代动力学(PK)和免疫原性。这项研究的结果旨在使Kyorin能够在日本启动ILD的患者临床试验。我们在2020年1月收到了800万美元的预付款,并在2021年1月完成了第一阶段临床试验的登记后收到了200万美元的里程碑付款,在实现某些开发、监管和销售里程碑时,我们有资格获得总计高达1.65亿美元的额外费用,以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁左右不等的分级版税。
随着ATYR1923的临床开发,我们一直在推进我们的NRP2抗体和tRNA合成酶的发现流水线。2020年11月,我们从我们的NRP2抗体计划ATYR2810中宣布了我们在肿瘤学领域的主要研究新药(IND)候选药物。ATYR2810是一种完全人源化的单克隆抗体,可以特异性和功能性地阻断NRP2与其主要配体之一血管内皮生长因子(VEGF)之间的相互作用。ATYR2810正处于临床前开发阶段,用于潜在治疗与NRP2有关的某些侵袭性癌症。NRP2在某些肿瘤中高表达,在许多癌症中,NRP2表达增加与较差的预后有关,如总体存活率、转移和对靶向治疗的耐药性。NRP2和VEGF信号在肿瘤微环境中的作用及其在某些侵袭性癌症进展中的重要性日益得到证实。
2020年3月,我们的子公司盘古生物制药有限公司(盘古生物制药)与香港科技大学(科大)一起获得约75万美元的拨款,用于建设一个高通量的双特异性抗体开发平台。这个为期两年的项目由香港政府香港创新科技署根据伙伴关系研究计划(PRP)提供资金。覆检计划旨在支持公司与本地大学和公共研究机构合作进行的研究和开发项目。预计这笔赠款将为项目总预算成本提供约50%的资金,我们预计将贡献剩余的50%。
2021年2月,我们宣布了我们tRNA合成酶平台的两个新的发现计划。这些项目将研究丙氨酰-tRNA合成酶(AARS)和天冬氨酰-tRNA合成酶(DARS)的选定片段在免疫学、纤维化和癌症中的功能。我们还通过内部研究、产业界和学术合作,推进了针对候选对象的tRNA合成酶和NRP2的临床前流水线。
4
新冠肺炎大流行已经并可能继续对社会的许多方面产生广泛影响,已经并可能继续对全球经济以及世界各地的企业和资本市场造成重大破坏。对我们业务的影响包括:我们对肺结节病患者的1b/2a期临床试验的登记延迟,一些患者在该试验中中断,我们的部分设施以及我们的被许可人和合作者的设施暂时关闭,我们员工的旅行能力受到干扰或限制,以及某些研发活动的延误。对我们业务的其他潜在影响包括,但不限于其他临床试验、第三方制造供应和其他操作的中断或延误,潜在的医疗资源转移。FDA或其他监管机构的运作中断或延迟,以及我们筹集资金和开展业务发展活动的能力。
治疗候选管道
战略
我们战略的主要内容包括:
开发ATYR1923以解决炎症性肺部疾病中未得到满足的医疗需求。我们相信,通过在肺结节病中建立概念验证,我们可以洞察ATYR1923在其他ILD,如CHP和CTD-ILD中的潜力。我们的资源专门用于完成我们的ATYR1923阶段1b/2a临床试验,如果试验成功,我们相信我们可以加快开发用于肺结节病的ATYR1923,使其获得监管部门的批准。此外,我们ATYR1923阶段1b/2a试验和我们的Kyorin协议的成功,可能使我们有机会推出更多针对CHP和CTD-ILD的第二阶段临床试验。我们计划利用我们的ATYR1923第二阶段临床试验中的数据,对患有严重呼吸道并发症的新冠肺炎患者进行试验,以便我们从机理上理解ATYR1923,并将其应用于ILD。正在根据不断发展的流行病和治疗格局以及非稀释性融资的可用性来评估新冠肺炎的未来发展计划。
开发ATYR2810以解决涉及NRP2的某些侵袭性癌症中未得到满足的医疗需求,并利用我们在这一新兴生物学领域的领导地位,继续扩大我们对NRP2抗体治疗潜力的了解。NRP2是一种受体,在淋巴发育和调节炎症反应中起关键作用。在许多形式的癌症中,NRP2的高表达与较差的预后相关。这些关联可能代表着新的治疗药物机会,如ATYR2810。我们目前正专注于完成IND支持研究,以使我们能够将ATYR2810带入临床。我们致力于通过内部研究和学术合作,将这一新发现的生物学领域转化为治疗应用。
根据我们对细胞外tRNA合成酶生物学的理解,建立一个多样化的生物制剂管道。我们继续深化我们在基于tRNA合成酶的生物候选产品生产方面的专业知识,目标是开发程序。
5
有多种治疗方式。我们宣布的AARS和DARS发现计划已经证明了这一点。通过我们内部的研究努力以及产业界和学术界的合作,我们打算进一步推动我们在这一领域的产品开发努力。
ATYR1923
ATYR1923概述
我们正在开发ATYR1923,作为治疗炎症性肺部疾病的潜在药物。我们的主要关注点是ILD,这是一组免疫介导的纤维性肺疾病,有重要的未得到满足的需求。ATYR1923的工作原理是选择性地调节NRP2,在不受控制的炎症性疾病状态下下调先天和获得性免疫反应,以化解炎症并防止随后的纤维化。临床前,我们已经在体外和啮齿动物体内的一些肺损伤、纤维化和炎症的临床前模型中证明了ATYR1923的治疗潜力。我们还描述了它发挥免疫调节作用的途径。2018年6月,我们公布了ATYR1923的第一个人类阶段临床试验的数据。这项随机、双盲、安慰剂对照研究调查了36名健康志愿者静脉注射ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和PK。结果表明,该药物在测试的所有剂量水平下总体耐受性良好,没有明显的不良反应,观察到的PK曲线支持每月一次给药方案的可能性。
通过与主要意见领袖磋商,对临床前和第一阶段数据进行了全面回顾,我们选择肺结节病作为ATYR1923的第一临床适应症,并确认了ATYR1923在其他严重炎症性肺部疾病中的潜力。
2020年12月,我们完成了ATYR1923在肺结节病患者中的概念验证1b/2a阶段临床试验的目标登记,并预计在2021年第三季度报告该试验的数据。这项1b/2a期研究是一项ATYR1923的多剂量递增、安慰剂对照的首发患者研究,旨在评估多剂量ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和PK曲线。次要终点包括类固醇保留效应和其他已建立的临床终点的评估,以及评估ATYR1923初步活性的潜在生物标记物。2021年1月,我们完成了1b/2a期临床试验的最终招募,共有37名患者超过了36名患者的目标招募。
2021年初,我们公布了ATYR1923在住院的新冠肺炎严重呼吸道并发症患者中的第二阶段临床试验的数据。这项研究达到了安全性和耐受性的主要终点,没有报告与药物有关的严重不良反应。这项研究还显示了3.0毫克/千克队列中的活性信号。此外,与安慰剂相比,服用ATYR1923的患者在所分析的关键生物标记物上显示出总体改善的趋势。特别是,使用ATYR1923治疗的患者几种炎性细胞因子和趋化因子的水平有更大的下降,包括干扰素γ、白细胞介素6和单核细胞趋化蛋白1。此外,接受ATYR1923治疗的患者的血清淀粉样蛋白A(SAA)水平也有统计上的显著降低,这是一种炎症和纤维化的标志,与结节病有关。
行动的背景和机制
ATYR1923是NRP2的选择性调节剂,在不受控制的炎症性疾病状态下下调先天和获得性免疫反应。
ATYR1923计划的启动是为了利用我们对组氨酰-tRNA合成酶(HARS)家族胞外蛋白的了解,开发一种具有HARS N端免疫调节活性的治疗药物。
HARS基因产生了许多剪接变体,虽然大多数剪接变体失去了催化活性,但许多仍保留着N-末端结构域(HARS氨基酸2-60)。这个N-末端结构域是在多细胞生物体的进化发展过程中附加到HARS上的,对蛋白质合成活性不是必需的,在原核生物中并不常见,并且在哺乳动物物种中保持着高度的同源性。HARS的选择性剪接可能在细胞生长和分化过程中受到差异调控,不同于全长蛋白的结构性高水平表达,这表明这些剪接变体可能在细胞生长和发育中发挥不同的作用。
最近,在阐明细胞外HARS衍生蛋白的作用方面取得了重大进展,包括通过细胞芯片系统筛选HARS N-末端结构域的一个可能的细胞受体,该系统表达了超过4500个细胞表面蛋白。这种筛选方法确定了两种NRP2亚型(Neuropilin 2A和2B)是HARS N-末端结构域唯一令人信服和特异的结合伙伴。HARS与NRP2的相互作用似乎是由HARS的N端结构域特异性介导的,HARS的N端结构域与NRP2的结合是特异的,与Nrp1没有明显的结合,Nrp1是与HARS关系最密切的细胞表面受体。在其他氨基酰基tRNA合成酶中也发现了一个结构类似于HARS N-末端结构域(称为WHEP结构域)的结构域,然而这些
6
结构域没有表现出与NRP2的结合,这表明这是一种高度特异的相互作用。HARS N端/NRP2轴的发现代表了一种以前未知的生物调节机制,它可能作为一种通过神经毛细蛋白受体介导的细胞过程的动态平衡调节器。这些过程的放松可能导致一系列疾病,可以通过调节HARS N-末端/NRP2轴来选择性地针对这些疾病,以解决潜在的疾病病因。
NRP2是一种多效性共受体,参与多种生物学途径,包括免疫调节、淋巴管生成、神经元发育和重塑、细胞生长、迁移和分化以及癌症的发生。这些生物学过程是通过信号素/丛状蛋白受体家族、VEGF-C/VEGFR3受体家族、趋化因子配体21驱动的运输和整合素信号通路等几个信号系统的复杂相互作用来介导的,这些信号系统包括信号素/丛状蛋白受体家族、VEGF-C/VEGFR3受体家族以及趋化因子配体21驱动的运输和整合素信号通路。越来越多的证据表明,NRP2会影响髓系细胞的生物学,如炎症部位的激活和募集。例如,肺泡巨噬细胞上NRP2的表达调节吸入性脂多糖引起的气道炎症反应。
ATYR1923的开发建立在我们对HARS细胞外活性的生物学理解的基础上。这种新的分子实体作为NRP2的选择性调节器,在炎症性疾病状态下下调先天和获得性免疫反应。ATYR1923是一种融合蛋白,由HARS的免疫调节域与人IgG1抗体的Fc区融合而成。
临床前发展
我们的临床前转译动物模型的选择是为了帮助告知和降低ATYR1923的临床发展风险。我们通过多种实验性肺部疾病模型(代表了ILD的所有主要形式(结节病、CHP、CTD-ILD和特发性肺纤维化(IPF))以及在正常动物中评估了ATYR1923的生物活性和安全性,寻找活性信号和潜在的生物标志物,同时确认耐受性和良好的安全性。
在这些模型中,ATYR1923显著减轻了肺纤维化和炎症,恢复了正常的肺功能,降低了几种炎症和纤维化相关的细胞因子和趋化因子(如干扰素-γ、单核细胞趋化因子-1/CCL2、IL-6)的蛋白水平,并减少了作为ILD病理中心的支气管肺泡灌洗液中免疫细胞的数量(如中性粒细胞)。这些数据在过去几年的主要呼吸系统会议(例如,美国胸科学会(ATS)国际大会)的海报中公布,并可在我们的网站上查阅。
ATYR1923和NRP2受体
NRP2是一种多效性细胞表面受体,已知表达于多种不同类型的免疫细胞上,在调节炎症反应中起关键作用。ATYR1923是组氨酰-tRNA合成酶(HARS)中一个新的免疫调节域与人IgG1Fc结合的融合蛋白。ATYR1923抑制参与调节炎症和纤维化反应的细胞因子和趋化因子,并减轻间质性肺疾病动物模型中的炎症依赖性纤维化。ATYR1923先前在体外和体内都显示了强大的免疫调节活性。我们试图表征ATYR1923免疫调节特性的分子基础,并证明ATYR1923特异性和选择性地与细胞表面的NRP2结合。这些发现表明,ATYR1923调节NRP2信号通路可能是一种治疗免疫介导的疾病(如肺结节病)的新途径。
我们确定NRP2是ATYR1923的特异性结合伙伴,在炎症反应的调节中具有新的作用。结节病的特征是在身体的一个或多个器官形成肉芽肿,即炎性细胞团块。目前对NRP2在免疫调节和疾病中的作用知之甚少,尤其是NRP2在结节病患者中的表达情况更是知之甚少。我们试图描述与结节病病理有关的免疫细胞上NRP2的表达模式。通过体外和体内模型研究表明,NRP2在结节病患者的肺和皮肤样本中表达,并在已知在炎症和肉芽肿形成中起重要作用的关键免疫细胞上检测到NRP2的表达。这些发现突显了ATYR1923对与目标患者人群的病理直接相关的各种免疫细胞发挥作用的潜力。
这些数据在2020年8月的ATS国际虚拟会议上以海报的形式呈现。
基于我们的翻译生物学计划,该计划展示了由直接肺损伤或全身病理驱动的不同实验动物模型的活动,以及我们对ATYR1923和NRP2相互作用以及受我们药物作用机制影响的细胞类型的理解,我们决定将该计划推进到ILD的患者临床试验中。
ILD、肺结节病和免疫学的作用
ATYR1923的主要目标人群是ILD。ILD是一组免疫介导的疾病,可导致进行性肺纤维化。ILD有200多种不同的类型,其中四种主要形式是:肺结节病、慢性幽门螺杆菌病、CTD-ILD和IPF。我们的开发努力集中在渐进性的、免疫介导的ILD形式上,但有限
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治疗选择,有可能受到ATYR1923的影响。这些肺部疾病被认为具有可测量的免疫介导的病理,涉及先天和获得性免疫机制,这些机制有助于发病,并可导致进行性疾病,导致纤维化和死亡。我们临床研究的第一个ILD是肺结节病。
结节病是一种原因不明的炎症性疾病,其特征是在身体的一个或多个器官形成肉芽肿,即炎性细胞团块。结节病影响所有年龄段的人,发病高峰在20至39岁。这种疾病通常始于肺部、皮肤或淋巴结,但几乎可以影响任何器官。肺部结节病称为肺结节病,影响90%以上的患者。对患病率的估计各不相同,但总体上表明,大约有20万美国人患有肺结节病。肺结节病患者的预后从良性和自限性到慢性、衰弱的纤维性疾病和死亡率不等。
结节病的免疫发病机制尚不清楚。一个主要的假说是,肉芽肿的形成涉及抗原、人类白细胞抗原II类分子和T细胞受体之间的相互作用:一个假定的结节抗原被循环中的抗原提呈细胞(APC;巨噬细胞,树突状细胞)吞噬,随后APC和CD4+T细胞之间的相互作用启动了肉芽肿的形成。T淋巴细胞活化在结节病的发病机制中起着至关重要的作用。
对于肺结节病患者,治疗的首要目标是改善患者的症状和生活质量,其次是控制与肉芽肿相关的炎症,这些炎症可能导致更永久性的纤维化和肺功能损害。ATYR1923可能通过提供免疫调节功能来帮助消炎,从而对肺结节病提供治疗益处。此外,ATYR1923在T细胞和巨噬细胞中的作用机制可能与在肺结节病中观察到的细胞病理学重叠。在临床前研究中,已经观察到ATYR1923可以抑制参与调节炎症和免疫反应的细胞因子,减弱T细胞的激活,同时也调节巨噬细胞内小体的成熟。与我们的机制研究相关,我们还发现NRP2在包括巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞在内的髓系细胞激活过程中上调,ATYR1923可以与这些细胞上的NRP2结合。此外,在博莱霉素诱导的ILD动物模型中,已经观察到ATYR1923可以显著减少炎症依赖的肺纤维化,并改善呼吸功能参数,特别是在疾病的炎症阶段使用时。我们认为,通过抑制这些患者的慢性炎症反应,ATYR1923可能能够恢复免疫平衡,防止进行性纤维化,从而提供一种比口服皮质类固醇和其他免疫抑制疗法更安全、潜在更有效的替代疗法,这些疗法目前构成了对症状性肺结节病患者的治疗标准。
临床进展
ATYR1923 1b/2a期临床试验-肺结节病
在FDA于2018年10月接受我们的IND申请后,我们于2018年12月启动了ATYR1923的概念验证1b/2a阶段临床试验。1b/2a期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量的首次住院试验,IVATYR1923在36名患者中进行。这项研究是在接受口服皮质类固醇(OCS)逐渐减少方案的肺结节病患者中进行的,三组各12名患者,剂量水平分别为1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和5.0 mg/kg。我们于2020年12月完成了这项试验的登记工作,预计将在2021年第三季度报告主要数据。
该研究的主要目的是评估ATYR1923多个递增剂量的安全性和耐受性。次要目标包括评估ATYR1923的潜在类固醇节约效果。此外,还将评估ATYR1923 PK和多剂量给药后的免疫原性。其他令人感兴趣的终点包括对ATYR1923治疗肺结节病疗效的探索性评估,方法是评估以下各项随时间的变化:氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)/CT肺成像;通过预测用力肺活量百分比(FVC%预测)和肺对一氧化碳的弥散量评估肺功能;感兴趣的血清生物标志物;与健康相关的生活质量评估和问卷;以及皮肤损害的测量(基线为皮肤受累的患者)。
这项研究由三个交错剂量队列组成。每个队列将包括三个阶段:筛查期,为期20周的安慰剂对照治疗期,以及为期四周的随访期,最终研究评估在第24周结束。在每个队列中,12名患者被随机分为ATYR1923(N=8)和安慰剂(N=4)。研究药物每4周静脉滴注一次,共6剂(治疗20周)。正在评估的ATYR1923剂量水平分别为1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和5.0 mg/kg。从第15天开始,患者将根据特定的指南开始缩减(减少)口服口服避孕药,从他们每天10-25毫克(或等量)的起始量到每天5.0毫克的目标剂量,并在第50天或之前完成。OCS剂量将在24周内逐渐减少,患者将在剩下的研究中接受跟踪,以确定他们维持这个5.0毫克剂量的能力。可选的是,如果调查者认为可行,可以在第16周访问后尝试将OCS剂量进一步减少到每天5.0毫克以下。在研究的任何时候需要增加OCS剂量的患者继续接受盲法研究药物,并一直跟踪到研究结束。
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队列1到3是以交错的方式依次登记的。在给定队列中至少有6名患者接受了至少三次静脉注射研究药物(ATYR1923或安慰剂)后,数据安全监测委员会(DSMB)审查了累积的非盲目安全性数据。下一次预定(更高剂量)队列的登记是在这项审查完成后开始的,剂量递增得到了DSMB的批准,其余6名患者加入了正在进行的队列。剂量继续以这种方式递增,直到达到ATYR1923的最高计划剂量水平。
2019年12月,我们宣布了一项预先计划的、盲目的安全性和耐受性中期分析的结果,这是我们1b/2a期临床试验的主要终点。研究药物(ATYR1923或安慰剂)被观察到总体耐受性良好,没有与药物相关的严重不良反应,这与早期在健康志愿者中进行的第一阶段研究结果一致。不良事件(AEs)的严重程度大多为轻度或中度,研究调查者将其评估为与研究药物无关。中期安全性数据结果来自15名肺结节病患者,他们至少接受了一剂盲法研究药物(ATYR1923或安慰剂)。接受评估的患者的平均年龄约为51岁。患者包括53%的男性和47%的女性,其中73%是高加索人,27%是非洲裔美国人。重复给药未见抗药物抗体的产生。临床化验值或生命体征没有明显的趋势。
2020年12月,我们完成了登记,现在专注于展示ATYR1923的活性,并推进我们的试验,以提供证据证明ATYR1923作为一种治疗方案的潜力,改善肺结节病患者的生活。
京林协定
2020年1月,我们签订了用于ILD的ATYR1923在日本开发和商业化的Kyorin协议。根据Kyorin协议的条款,Kyorin获得了在日本为所有形式的ILD开发和商业化ATYR1923的独家权利,并有义务为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。我们负责为日本提供所有药品,并支持ATYR1923的开发活动。2020年9月,Kyorin开始给ATYR1923(在日本称为Krp-R120)的1期临床试验配药,并于2020年12月完成了最后一次受试者访问。第一阶段试验由Kyorin主持和资助,是一项安慰剂对照研究,旨在评估ATYR1923在32名健康的日本男性志愿者中的安全性、PK和免疫原性。这项临床试验的结果旨在使Kyorin能够在日本启动ILD的患者试验。我们在2020年1月收到了800万美元的预付款,并在2021年1月完成了第一阶段临床试验的登记后收到了2.0美元的里程碑付款,在实现某些开发、监管和销售里程碑时,我们有资格获得总计高达1.65亿美元的额外费用,以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁左右不等的分级版税。
除非早先终止,否则Kyorin协议的期限将持续到特许权使用费义务期满为止。在Kyorin协议生效一周年后,Kyorin有权提前90天向本公司发出书面通知,以任何理由终止协议。如果另一方违反协议并未能纠正违约、资不抵债或对协议下许可的某些知识产权提出质疑,任何一方均可终止《京林协议》。
ATYR1923第一阶段临床试验-健康志愿者
2018年6月,我们宣布了在澳大利亚进行的首次人类ATYR1923第一阶段临床试验的结果。这项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了健康志愿者静脉注射(IV)ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和PK。第一阶段的研究招募了36名健康志愿者,他们被随机分到六个连续队列中的一个,并接受了一次静脉注射ATYR1923或安慰剂。队列递增的ATYR1923剂量范围为0.03 mg/kg~5.0 mg/kg。结果表明,该药物在测试的所有剂量水平下总体耐受性良好,在服用ATYR1923后或在整个一个月的随访期内,没有观察到明显的不良反应或诱导抗药物抗体。单次给药后ATYR1923的PK曲线在评估的剂量范围内呈线性。较高剂量的ATYR1923在一个月的随访期结束时产生持续的血清浓度,高于预计的治疗阈值,支持每月一次给药方案的可能性。
同时,如上所述,我们通过进行几个体内和体外模型进一步阐明了ATYR1923的潜在临床用途,从而扩大了我们对ATYR1923治疗潜力的认识。这些翻译研究数据,以及第一阶段临床试验结果和与主要意见领袖的讨论,帮助指导了我们的ATYR1923的开发计划。2018年9月,我们宣布肺结节病为下一项研究的适应症。
ATYR1923第二期临床试验--新冠肺炎
为应对新冠肺炎大流行,我们正在研究ATYR1923治疗新冠肺炎严重呼吸道并发症患者的潜力,与新冠肺炎相关的炎症性肺损伤可能与ILD相似。通过针对异常的免疫反应,我们认为ATYR1923的作用机制与这种疾病的病理有很大的重叠。在……里面
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2020年6月,我们在美国和波多黎各的医院启动了ATYR1923的第二阶段随机、双盲、安慰剂对照临床试验,在美国和波多黎各的医院进行,该试验在住院的新冠肺炎严重呼吸道并发症患者中进行,这些患者不需要机械通气。参加试验的患者被随机分成1:1:1,单次静脉注射1.0或3.0毫克/千克的ATYR1923或安慰剂。治疗后随访60天。这项试验并不具有统计学意义,其目的是通过评估关键的临床结果指标,与安慰剂相比,评估ATYR1923的初步安全性和初步疗效。2020年10月,我们完成了32名患者的入选工作,超过了30名患者的目标入选人数。
2021年初,我们宣布了积极的结果,并报告说,这项试验在中到重度住院的新冠肺炎患者中达到了安全性的主要终点,表明在1.0mgkg和3.0mgkg治疗组中,单次静脉注射ATYR1923总体上是安全的,耐受性良好,没有与药物相关的严重不良事件。这项研究表明,3.0mgkg治疗组通过临床改善发出了活动信号,并对恢复时间进行了评估,定义为达到世卫组织序贯评分≤3或出院时不需要补充氧气。服用3.0毫克/千克ATYR1923的患者平均恢复时间为5.5天,而安慰剂组为6天。此外,3.0毫克/公斤治疗组有83%的患者在第6天时恢复,而安慰剂组的这一比例为56%。1.0 mg/kg治疗组患者恢复时间的中位数为7天。生物标记物数据证实,在基线时,与安慰剂相比,参加ATYR1923治疗组的患者具有更高水平的炎症细胞因子和已知的新冠肺炎生物标记物,包括铁蛋白、D-二聚体和C-反应蛋白,这表明ATYR1923治疗组的患者群体更容易发炎。结果中包括的人口统计和基线疾病特征数据显示,与安慰剂相比,ATYR1923治疗组中65岁以上、有严重缺氧或多种合并症的患者更多,这些因素与新冠肺炎并发症的风险更高和预后更差有关。研究中的所有患者在登记时都接受了标准的护理治疗,其中包括瑞希韦和/或地塞米松。在第60天进行随访, 与安慰剂相比,服用3.0 mg/kg治疗组的患者没有残疾或长期活动受限。
此外,与安慰剂相比,接受ATYR1923治疗的患者在所分析的关键生物标记物上显示出总体改善的趋势。具体地说,与安慰剂相比,接受ATYR1923治疗的患者在所分析的生物标记物中有82%(14/17)显示出总体改善的趋势。特别是,使用ATYR1923治疗的患者几种炎性细胞因子和趋化因子的水平有更大的下降,包括干扰素γ、白细胞介素6和单核细胞趋化蛋白1。此外,接受ATYR1923治疗的患者的血清淀粉样蛋白A(SAA)水平也有统计上的显著降低,这是一种炎症和纤维化的标志,与结节病有关。值得注意的是,在这些新冠肺炎患者中,我们看到ATYR1923治疗导致最大程度减少的细胞因子与我们在动物模型中看到的ATYR1923下调的细胞因子相同。这些数据为ATYR1923提供了首次住院的机械概念验证。
这些发现进一步证明了ATYR1923作为治疗严重炎症性肺部疾病的潜力,包括肺结节病和其他ILD。我们计划在ILD计划中利用我们的aTyr第二阶段临床试验的数据,并将根据竞争形势和非稀释融资的可用性推进该计划。
ATYR2810
ATYR2810概述
ATYR2810是我们的内部研究计划中出现的第一个IND候选药物,该计划设计的单克隆抗体可以选择性地针对NRP2受体及其相关的信号通路。ATYR2810是一种完全人源化的单克隆抗体,可以特异性和功能性地阻断NRP2与其主要配体之一VEGF之间的相互作用。ATYR2810目前正处于癌症的临床前开发阶段。
NRP2在某些肿瘤、淋巴系统和与癌症进展有关的关键免疫细胞上高度表达。NRP2表达的增加与许多癌症的负面结果相关,包括对靶向治疗的抵抗、转移和总生存率的恶化。NRP2和VEGF信号在肿瘤微环境中的作用及其在某些侵袭性癌症(如乳腺癌、肾癌和肺癌)进展中的重要性日益得到证实。
临床前发展
临床前数据表明,ATYR2810可能对某些类型的实体肿瘤有效,包括高度侵袭性的肿瘤,如三阴性乳腺癌。越来越多的证据表明,NRP2在表达间充质标志物的耐药去分化癌细胞中表达丰富。此外,NRP2/VEGF信号通路参与了乳腺癌上皮向间充质转化过程中促进肿瘤转移的过程。ATYR2810阻断了VEGF与NRP2的结合,并在人源性有机化合物和其他三阴性乳腺癌的体外模型中显示了肿瘤抑制作用和对化疗的增敏作用。这些发现表明,靶向NRP2/VEGF通路可能是乳腺癌和其他潜在侵袭性实体肿瘤的有效治疗策略,在这些肿瘤中,许多患者对目前可用的治疗仍然没有反应。
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ATYR2810目前正在进行支持IND的研究。
我们的探索引擎
NRP2生物学
我们正在积极研究感兴趣的NRP2受体生物学途径,通过内部努力以及与学术界的合作伙伴,为各种疾病的临床前和临床研究选择更多的候选产品。
NRP2是一种多效性细胞表面受体,最初是基于它在神经元发育过程中对轴突的引导作用而被识别的,后来被证明在淋巴和免疫系统的发育中起着重要的作用。重要的是,NRP2可以与多个配体和辅受体结合来影响这些多功能功能,包括与3型信号素和丛蛋白相互作用影响神经发育,以及多种形式的血管内皮生长因子,特别是参与淋巴发生的VEGF-C。
最近的研究表明,NRP2在多种免疫细胞上都有高水平的表达,在迁移、抗原提呈、吞噬和细胞间的相互作用中可能起着重要的作用。NRP2表达于免疫系统的各种细胞,如B细胞、T细胞、NK细胞、中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞,包括肺泡巨噬细胞。它在免疫细胞的激活和迁移过程中起着重要的调节作用,包括内体成熟、自噬和吞噬作用的调节。这表明NRP2可能是许多不同疾病环境中生物反应的重要调节因子,具有治疗干预的潜力。
我们正在与致力于这些途径的领先学术团体合作,我们很高兴能为促进对NRP2生物学的理解以及它如何在某些疾病中发挥作用做出贡献。我们继续研究NRP2如何利用共同的机制,包括VEGFs和信号素,来调节不同的通路。我们相信,我们关于NRP2功能的越来越多的证据基础将使我们能够选择和开发更多的新产品,用于治疗各种需求未得到满足的疾病。
TRNA合成酶生物学
细胞外tRNA合成酶生物学代表了一组新的潜在的生理调节剂和治疗靶点。
以ATYR1923为模型,我们开发了一种将新的tRNA合成酶结构域从概念提升到临床候选产品的过程。这一过程利用了我们的早期发现工作以及目前对tRNA合成酶蛋白结构、基因剪接和组织特异性调控的科学理解,以确定潜在的活性蛋白结构域。筛选方法被用来鉴定这些tRNA合成酶衍生蛋白的靶细胞和细胞外受体。这些细胞系统随后可用于作用机制研究,以阐明这些蛋白质在细胞反应中所起的作用及其潜在的治疗作用。我们正在通过内部发现工作以及产业界和学术界的合作,努力寻找新的基于tRNA合成酶的候选药物。
AARS/DARS
2021年2月,我们宣布了我们tRNA合成酶平台的两个新的发现计划。这些项目将研究选定的AARS和DARS片段在免疫学、纤维化和癌症方面的功能。初步实验将被设计来探索AARS和DARS片段在自然杀伤细胞生物学上的作用,同时还将探索与新发现的这些片段的候选受体相关的活动。
这些发现计划是与CSL Behring的研究合作和期权协议的结果,该协议于2021年2月终止。
香港科技大学
2007年10月,我们成立了香港子公司盘古生物制药(Pangu BioPharma),以支持我们在tRNA合成酶生物学方面的基础和翻译研究。我们持有盘古生物制药98%的流通股,科大讯飞的一家子公司持有剩余的流通股。盘古生物制药最初与科大讯飞合作发现和开发氨基酰tRNA合成酶蛋白疗法。从2008年7月开始,盘古生物制药与香港科技大学合作,与香港特别行政区政府签订了一系列三项研究资助协议,以开展tRNA合成酶生物学的发现和开发方面的研究。在完成研究拨款后,盘古生物制药公司根据年度联合研究协议资助了有关开发氨基酰tRNA合成酶蛋白质疗法的研究。作为根据这些协议开展的工作的结果,香港科技大学的研究人员在盘古生物制药公司的支持下,帮助发现了一种HARS的剪接变体,它可以将较小的活性HARS氨基酸2-60从全长tRNA合成酶中释放出来
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并且已经被证明可以调节免疫系统。到目前为止,香港科技大学的研究人员已经发现了200多种被授予专利的新颖成分,并在同行评议的科学期刊上发表了6篇文章,详细介绍了他们的研究。
2020年3月,我们宣布盘古生物制药与科大讯飞一起获得约75万美元的拨款,用于建立一个高通量的双特异性抗体开发平台。最初,这项研究将集中在包括癌症在内的疾病上,NRP2的过度表达与这些疾病有很大的关联。双特异性抗体方法为阐明NRP2及其辅助受体作为药物靶点的治疗潜力提供了进一步的差异化机会。NRP2直接与不同的辅助受体分子相互作用,包括某些丛蛋白、整合素和趋化因子受体,如CCR7,这使得它成为双特异性抗体的主要靶点,这些抗体可以同时针对这两个受体,并调节这些信号复合体的活性。这个为期两年的项目由香港政府创新科技署根据伙伴关系研究计划提供资金。预计这笔赠款将为项目总预算成本提供约50%的资金,我们预计将贡献剩余的50%。在2020年4月,我们与科大及香港特别行政区就这项资助订立研究资助协议(下称“资助协议”)。
盘古生物制药是根据这些协议进行的研究所产生的所有知识产权的唯一实益所有者,但须遵守科大讯飞子公司在进行研究时使用科大讯飞的某些背景知识产权的权利,如果盘古生物制药为研究计划下的任何工作申请个人资助,则须遵守任何涉及此类资助作品所有权的书面协议的条款和条件。此外,授予协议要求完成知识产权转让的研究项目。
我们还与盘古生物制药公司签订了一项许可协议,根据该协议,盘古生物制药公司向我们授予了盘古生物制药公司在世界各地研究、开发、制造、使用、进口、出口、分销、要约销售、销售和销售包含此类专利权和技术诀窍的产品的独家、版税许可(有权再许可),以及盘古生物制药公司的某些独家和共同拥有的专利权和专有技术,用于在世界各地进行任何治疗、预测或诊断用途的研究、开发、制造、使用、进口、出口、分销、要约销售、销售和销售包含此类专利权和专有技术的产品。
竞争
生物技术和制药行业竞争激烈。我们目前的候选产品以及未来我们可能开发或商业化的任何其他疗法都将面临来自制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构的竞争。我们的竞争对手可能拥有更多的财务、技术和其他资源,例如更多的研发人员和成熟的营销、销售和制造组织。生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本,竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效、更安全或成本更低的药物产品。
虽然我们相信我们是唯一一家致力于发现和开发基于tRNA合成酶和NRP2受体生物学新功能的疗法的公司,但我们知道还有其他公司可以与我们的临床阶段候选产品ATYR1923竞争,用于治疗肺结节病、其他ILD和其他严重的炎症性肺部疾病,如下所述。
ATYR1923
对于肺结节病患者,治疗的主要目标通常是改善患者的生活质量,同时次要地控制可能导致更永久性纤维化和肺功能损害的炎症。目前,FDA批准的唯一治疗结节病的药物是泼尼松(一种非专利皮质类固醇)和H.P.Acthar Gel,这是一种由Mallinckrodt plc在全球销售的促肾上腺皮质激素储存库,于1952年获得批准,由于毒性和成本问题,医生并未广泛使用。治疗肺结节病的共识标准是免疫调节疗法。一线治疗通常是使用主要通过抑制炎症基因起作用的OCS。OCS疗法已被证明可以稳定或改善一些患者的疾病症状,尽管一旦OCS疗法逐渐减少或停止,复发通常会发生。长期使用OCS与显著的副作用相关,包括体重大幅增加、胰岛素抵抗、骨质疏松和感染风险。替代疗法,如细胞毒性免疫抑制剂(如甲氨蝶呤)已被用作非甾体类药物,然而,这些疗法也可能有显著的副作用和毒副作用,包括恶性肿瘤。尽管OCS或其他免疫抑制治疗仍有进展性疾病的患者有时会被给予生物免疫调节剂,如TNF抑制剂infliximab或adalimumab。这些疗法没有被FDA或其他监管机构批准用于结节病的治疗,因此,如果提供者决定使用这些疗法,他们可能面临报销挑战。这些药物的临床疗效还没有很好地确定,长期使用时它们与毒性有关。考虑到长期使用OCS的已知毒性, 通过免疫抑制和免疫调节生物治疗方案,结节病患者的治疗仅限于那些有症状且疾病被认为是活动期的患者。这个
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结节病肉芽肿的存在将疾病定义为活动期,肉芽肿性炎症是肺结节病纤维化的主要原因。到目前为止,研究还没有清楚地证明OCS或其他免疫调节疗法可以防止疾病进展或纤维化的形成。我们认为,对于结节病的更安全、更有效的治疗,可以减少或取代长期OCS治疗的需求,仍有大量未得到满足的需求。如果ATYR1923成功治疗肺结节病,我们相信它可能会应用于其他ILD适应症,并可能应用于其他严重形式的肺部炎症。免疫抑制疗法传统上用于治疗大多数ILD,尽管几乎没有证据表明这些适应症的安全性或有效性。例外的是一种特殊形式的ILD,IPF,在临床试验中免疫抑制治疗被证明是有害的。我们知道有两种FDA批准的产品具有治疗ILD部分适应症的适应症。Esbriet(吡非尼酮)是一种由F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Shionogi&Co.,Ltd.和Ildon制药有限公司在全球销售的吡啶,于2014年获得FDA批准用于治疗IPF,并于2021年获得FDA的优先审查,用于治疗患有无法分类的ILD的成人。Ofev(Inetedanib)是勃林格英格尔海姆国际有限公司在全球销售的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,2014年被FDA批准用于治疗IPF。2019年,OFEV获得了FDA的批准,用于减缓系统性硬化症相关ILD(SSC-ILD)患者的肺功能下降速度,2020年,批准进一步扩大到包括进行性表型的慢性纤维化ILD患者。
在对照临床研究中,这些疗法已被证明可以减缓FVC测量的肺功能下降,但在大多数患者中,这些疗法与显著的副作用、持续的症状和进展性疾病有关。有许多公司从事各种形式ILD潜在疗法的临床开发,包括勃林格-英格尔海姆国际有限公司、F.Hoffmann-La Roche Ltd、诺华制药公司、百时美施贵宝公司、FibroGen公司、加拉帕戈斯公司、Gilead Sciences,Inc.、Pplant治疗公司和Mallinckrodt plc等,然而,大多数开发活动集中在IPF上
除了ILD可能面临的竞争外,制药和生物技术行业也在做出重大努力,以应对正在进行的新冠肺炎大流行。许多公司已经开发、正在开发或正在测试针对新冠肺炎患者的临床试验、新的和重新调整用途的治疗方法。特别关注疫苗、抗病毒药物和免疫调节剂。ATYR1923作为一种免疫调节剂,将与非专利药物(如皮质类固醇、地塞米松)以及诸如Actemra(Tocilizumab)等老牌产品展开竞争。Actemra(Tocilizumab)目前由F.Hoffmann-La Roche有限公司销售,用于不同的适应症。
销售及市场推广
我们打算在战略上适当的地方建立必要的商业基础设施,以便有效地支持我们候选产品的商业化,如果我们认为监管部门即将批准特定地理市场的第一个候选产品的话。我们可以选择利用战略合作伙伴、分销商或合同销售队伍来帮助我们的产品在选定的地理位置或特定的适应症进行商业化。例如,我们已经授权Kyorin在日本开发和商业化ATYR1923。
对治疗药物营销非常重要的其他功能包括管理主要利益相关者,如管理护理组织、团购组织、专业药店和政府账户。为了开发合适的商业基础设施,我们将不得不投入大量的财务和管理资源,其中一些资源将在确认我们的任何候选产品将获得批准之前投入。
制造业
我们目前与第三方签订合同,为我们的临床前研究和临床试验候选产品进行制造和测试,并打算在未来这样做。我们不拥有或运营用于临床或商业生产候选产品的制造或测试设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。合同开发和制造组织(CDMO)和合同研究组织(CRO)的使用具有成本效益,并消除了我们在开发初期对制造设施和额外资源的直接投资的需要。虽然我们依赖CDMO和CRO,但我们有具有丰富生物制剂开发和制造经验的人员来监督此类CDMO和CRO。
ATYR1923是一种融合蛋白,通过包涵体表达和折叠重建天然结构在重组大肠杆菌中表达。为了成功生产ATYR1923临床前和临床药物物质和药物产品,我们与美国和国际上的CDMO合作开发和实施了当前的良好制造规范(CGMP)。我们与CROS签订了合同,对ATYR1923进行标签、储存和分发到临床现场。
到目前为止,我们的CDMO和CRO已经满足了我们临床开发的制造要求,我们希望我们目前的CDMO和CRO能够提供足够数量的候选产品,以满足我们预期的临床开发需求。然而,由于COVID大流行,我们目前在交付生产ATYR1923所必需的关键原材料方面遇到了延误,这可能会导致我们生产足够的ATYR1923和其他临床候选药物的能力延迟和短缺,以满足我们预计的临床开发需求。
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专利和专有权利
我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术,包括寻求和维护专利保护,以涵盖我们候选产品的组成、它们的使用方法、相关技术和其他对我们的业务重要的发明。我们拥有或拥有独家许可,已颁发或允许的专利申请超过220项,预计到期日从2026年到2034年。除了专利保护,我们还依靠商业秘密和对我们专有信息的仔细监控来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。
我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护,保护和执行我们的专利,维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证,保护我们的商业秘密的机密性,并在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运营。我们还依靠技术诀窍、持续的技术创新和许可内的机会来发展、加强和保持我们在细胞外tRNA合成酶生物学、它们的受体和相关的信号通路领域的专利地位,例如,NRP2的抗体疗法。
第三方可能持有知识产权,包括专利权,这对我们的产品开发是重要的或必要的。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化,在这种情况下,我们将被要求以商业上合理的条款从这些第三方获得许可,否则我们的业务可能会受到损害,可能会受到实质性的损害。
我们计划通过提交针对新的治疗方法、疗法及其具有新的治疗或药代动力学特性的更多新产品形式的专利申请,继续扩大我们的知识产权。具体地说,我们在美国和国际上为涵盖我们的蛋白质疗法、抗体疗法、下一代产品形式以及这些组合物在各种疗法中的使用的新型物质组合物寻求专利保护。
像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的,涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外,专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可以大幅缩小,专利发布后可以重新解释其范围。因此,我们不知道我们的候选产品中是否有任何产品是可保护的,还是仍然受到可强制执行的专利的保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会作为专利在任何特定的司法管辖区颁发,或者任何颁发的专利的权利主张是否会提供足够的专利保护,使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。
由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月,而且科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现,我们不能确定未决专利申请所涵盖的发明的优先权。此外,我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)或外国专利局宣布的干涉程序,以确定发明的优先权,或在授予专利后的挑战程序中,例如异议,挑战发明优先权或其他可专利性特征。即使最终结果对我们有利,这样的诉讼也可能导致我们招致巨额费用。
ATYR1923
我们的ATYR1923专利组合由许多与HARS衍生物相关的专利系列组成,包括HARS氨基2-60、相关的剪接变体、与其他疗法的组合,以及具有改进的治疗活性或药代动力学特性的下一代产品形式。截至2021年3月,我们的ATYR1923专利组合包括一个由我们和我们98%持股的子公司盘古生物制药共同拥有的专利系列,其中包括在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本和香港的已颁发专利,以及在美国待批的专利申请。美国专利预计将在2030年至2031年之间到期,没有任何因监管延迟而延长专利期的情况,而前美国专利和从这些专利申请中颁发的专利(如果有)预计将在2030年到期,没有任何专利期延长。
ATYR1923的专利组合包括由我们和盘古生物制药公司共同拥有的另一个专利系列,其中包括针对HARS的相关剪接变体的专利申请。这一专利系列包括在美国、澳大利亚、中国、日本、新西兰和中国香港地区颁发的专利。在美国和加拿大,专利申请是允许/待决的。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利(如果有的话)预计将于2031年到期,不会有任何专利期延长。
ATYR1923专利组合中还包括针对ATYR1923特定产品形式的已颁发专利和正在申请的专利申请,以及其他HARS剪接变体,包括针对Fc融合蛋白的专利系列,以及用于治疗肺部炎症的组合,以及其他适应症。针对特定Fc融合蛋白的一个家族包括在澳大利亚、美国、欧洲、香港和日本获得的专利,以及在美国、加拿大、
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中国、香港、印度和日本。如果发布,来自专利申请的专利预计将在2034年至2038年之间到期,没有任何专利期延长。
ATYR2810
我们根据PCT提交了两项美国专利申请和相应的国际专利申请,这两项申请针对的是我们的第一代区域特异性抗神经粘连蛋白2(NRP2)抗体,包括亲和力成熟的抗体和人源化抗体。某些抗NRP2抗体在VEGF和信号素通路上表现出优先的功能活性,并形成了开发抗NRP2抗体IP组合的多层方法中的一个要素。
TRNA合成酶
我们的胞外tRNA合成酶蛋白管道被一系列专利家族所覆盖,这些专利家族针对所有20个人胞质tRNA合成酶。在美国和其他地方颁发了大量专利,包括针对特定治疗性蛋白质组合物、相应的蛋白质多核苷酸序列以及针对特定剪接变体的某些抗体组合物的专利。这些案件由我们和盘古生物制药公司共同拥有,包括在美国、澳大利亚、加拿大、欧洲、中国和日本的已颁发专利和/或未决申请。从这些申请中颁发的专利(如果有的话)预计将在2031年到期,不会有任何专利期延长。GARS(甘氨酰-tRNA合成酶)、DARS(酪氨酰-tRNA合成酶)、YARS(酪氨酰-tRNA合成酶)和其他tRNA合成酶也分别提交了其他专利申请,这些专利申请颁发的任何专利预计都将在2026年至2030年之间到期,没有任何专利期延长。此外,我们正在积极扩大针对NRP2抗体的专利组合,包括治疗成分、使用方法和诊断用途。目前,抗NRP2专利组合包括两个针对鼠人化抗体疗法的专利家族。这些专利申请颁发的任何专利预计都将在2039年至2040年之间到期,没有任何专利期延长。
个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们申请专利的大多数国家,专利期一般是从发出专利的非临时专利申请最早提交之日起20年。
在美国,涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能有资格延长,这允许专利期限恢复,作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能将专利剩余期限从产品批准之日起总共延长14年,并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他非美国司法管辖区也有类似的规定,以延长涵盖获批准药物的专利的有效期。未来,如果我们的药品获得FDA的批准,我们预计将申请延长涵盖这些产品的专利期限。我们打算在任何可以获得专利的司法管辖区寻求延长我们颁发的任何专利的专利期,但不能保证适用当局(包括美国的FDA)会同意我们对是否应该批准此类延长以及即使批准了延长的期限的评估。
我们的机密和专有信息也依赖于商业秘密保护。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密(包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式),但第三方可以独立开发实质上同等的专有信息和技术,或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此,我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定,在个人与我们的关系过程中开发或透露给我们的所有关于我们的业务或财务的机密信息都将保密,除非在特定情况下,否则不会向第三方披露。就雇员而言,协议规定,所有由个人构思的、与我们目前或计划中的业务或研发有关的发明,或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息进行的发明,都是我们的专有财产。
政府监管
美国的政府当局,包括联邦、州和地方当局,以及其他国家的政府当局,除其他外,对生物产品的制造、研究和临床开发、营销、标签和包装、储存、分销、批准后的监测和报告、广告和促销以及生物产品的进出口等方面进行广泛的监管,如我们正在开发的那些生物产品的生产、研究和临床开发、营销、标签和包装、储存、分销、批准后的监测和报告、广告和促销,以及我们正在开发的生物产品的进出口。这类产品的定价在许多国家也受到监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。
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美国政府监管
在美国,FDA根据“联邦食品、药品和化妆品法”和“公共卫生服务法”及其实施条例对生物制品进行监管。任何未经批准的新生物或剂型,包括先前批准的生物制剂的新用途,都需要FDA批准才能在美国上市。生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。如果我们在产品开发过程、临床测试、批准过程中或在批准之后的任何时候未能遵守适用的FDA或其他要求,我们可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准悬而未决的申请、吊销或吊销执照、未命名或警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。FDA的任何执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。
FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面:
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完成广泛的临床前实验室测试和临床前动物研究,在适用的情况下,按照良好的实验室操作规程进行; |
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向FDA提交IND,该IND必须在人体临床试验开始之前生效,并且必须每年更新; |
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在每个临床试验开始之前,由代表每个临床地点的独立机构审查委员会(IRB)或伦理委员会批准; |
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进行充分且控制良好的人体临床试验,以确定每个建议适应症的候选产品的安全性和有效性,并根据良好的临床实践(GCP)要求进行; |
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在所有关键临床试验完成后,准备并向FDA提交生物制品许可证申请(BLA); |
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FDA咨询委员会可能对产品申请进行审查,在适当的情况下,如果适用的话; |
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FDA在收到BLA后60天内决定提交复审申请; |
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满意地完成FDA对生产建议产品的制造设施的批准前检查,以评估cGMP的符合性; |
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FDA可能对产生支持BLA的数据的临床试验地点进行审计;以及 |
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在美国进行任何商业营销或销售产品之前,FDA对BLA进行审查和批准。 |
临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财力,我们不能确定我们的候选产品是否会及时获得批准(如果有的话)。
IND是FDA授权在临床试验中给人类使用正在研究的新药或生物制品的请求。IND提交的材料包括总体研究计划和人体试验方案。IND还包括临床前测试的结果,包括动物和体外研究,以评估产品的毒理学、PK、药理学和药效学特征;化学、制造和控制信息;以及任何可用人体数据或文献,以支持研究中的新药的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效,除非在此之前FDA对拟议的临床试验提出了担忧或问题。在这种情况下,IND可能会被临床搁置,IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此,提交IND可能会导致FDA允许临床试验开始,也可能不会。FDA可以在临床试验期间的任何时候实施临床搁置,并可以对试验施加某些限制的部分临床搁置,例如,施加剂量限制或限制试验的时间框架。
临床试验
临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药,其中包括要求所有研究对象提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的疗效标准的方案下进行的。作为IND的一部分,必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。此外,在启动试验之前,还必须获得每个临床试验地点的IRB的批准,并且IRB必须监督试验,直到试验完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。
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药物的临床研究一般分为三个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的,但它们可能会重叠或合并。
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第一阶段:该药物最初被引入到相对较少数量的健康人体受试者或有目标疾病或状况的患者中。这些研究旨在评估这种正在研究的新药在人体上的安全性、剂量耐受性、新陈代谢和药理作用,以及与增加剂量相关的副作用,并在可能的情况下获得有效性的早期证据。 |
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第二阶段:该药物在有限的患者群体中使用,以评估剂量耐受性和最佳剂量,确定可能的副作用和安全风险,并初步评估疗效。赞助商在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前,可能会进行多项2期临床试验,以获取信息。 |
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第三阶段:该药物用于扩大的患者群体,通常在地理上分散的临床试验地点,以产生足够的数据来评估剂量、临床有效性和安全性,并建立研究新药产品的总体效益-风险关系。一项控制良好、统计稳健的3期试验可能旨在提供数据,监管机构将利用这些数据来决定是否批准一种药物,如果获得批准,如何适当地贴上标签:这样的3期研究被称为“关键”。 |
在某些情况下,FDA可能会以赞助商同意在批准后进行额外的临床试验为条件批准候选产品的BLA。在其他情况下,赞助商可以在获得批准后自愿进行额外的临床试验,以获得更多关于该药物的信息。这类批准后研究通常被称为4期临床试验。在进行FDA要求作为批准条件的4期临床试验方面,如果不能进行尽职调查,可能会导致FDA撤回对该产品的批准。
临床试验赞助商必须在赞助商确定信息符合报告条件后15个历日内,向FDA和调查人员提交书面IND安全报告,以了解严重和意外的不良反应、严重疑似不良反应率比方案或研究人员手册中列出的任何临床重要不良反应发生率的增加,或其他研究或动物或体外试验的任何发现,表明暴露在候选产品中的人体存在重大风险。赞助商还必须在最初收到信息后七个历日内通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应。FDA、IRB或临床试验赞助商可以随时以各种理由暂停或终止临床试验,包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。此外,一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督,该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问,授权试验是否可以在指定的检查点进行。我们还可以根据不断变化的业务目标或竞争环境暂停或终止临床试验。
BLA提交
假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的检测,则有关研究用生物产品的详细信息将以BLA的形式提交给FDA,请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。ATYR1923、ATYR2810和我们其他潜在的候选产品都是蛋白质,它们将作为生物制品受到BLA营销途径的约束。根据联邦法律,大多数BLA的提交需要缴纳申请使用费,而获得批准的BLA的赞助商也需要缴纳年度处方药产品计划费。这些费用通常每年都会增加。孤儿药物产品的申请免收BLA使用费,除非申请包括罕见疾病或疾病以外的适应症。
BLA必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据,包括否定或模糊的结果以及积极的发现,以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。为了支持上市审批,提交的数据必须在质量和数量上都足够,以确定研究新药产品的安全性和有效性,使FDA满意。在生物制剂可以在美国上市之前,必须获得FDA对BLA的批准。
在批准BLA之前,FDA通常会对生产该产品的一个或多个设施进行批准前检查。FDA不会批准申请,除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求,并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外,在批准BLA之前,FDA通常会检查一个或多个临床部位,以确保符合GCP。
此外,FDA可能会将任何NDA或BLA,包括对提出安全性或有效性难题的新生物候选的申请,提交给咨询委员会。通常,咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组,负责审查、评估申请,并就是否应该批准申请以及在什么条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
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FDA关于BLA的决定
FDA对血乳酸进行评估,以确定数据是否表明该生物是安全、纯净、有效或有效的。在FDA评估了BLA并对将生产该产品的制造设施进行检查后,它可能会出具批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该药物的商业销售,并提供特定适应症的具体处方信息。CRL表示申请的审查周期已完成,申请尚未准备好审批。CRL通常列出提交文件中的不足之处,可能需要大量额外的测试或信息,以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床数据或额外的关键3期临床试验,或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。然而,即使提交了这一补充信息,FDA也可能最终认定BLA不符合批准标准,并发布否认声明。
FDA还可以通过风险评估和缓解战略计划批准BLA,以降低与该产品相关的风险,其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素,如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签、开发足够的控制和规范,或承诺进行一项或多项上市后研究或临床试验为条件批准。这种上市后测试可能包括第四阶段临床试验和监测,以进一步评估和监测该产品在商业化后的安全性和有效性。此外,可能会建立新的政府要求,包括由新立法产生的要求,或者FDA的政策可能会改变,这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。
加速审批和加速审批计划
赞助商可以根据旨在加快FDA对NDA和BLAS的审查和批准的计划,寻求其产品候选的批准。例如,可以将快车道指定给用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物,该疾病或状况有可能通过提供一种不存在的疗法或一种可能优于基于疗效或安全因素的现有疗法的疗法来解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求。快速通道指定的主要好处是在开发和测试期间与FDA更频繁的互动,以及优先审查的资格。FDA还可以在提交完整的申请之前滚动审查NDA或BLA中关于快速通道产品的部分,前提是赞助商和FDA就提交申请部分的时间表达成一致,并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。根据在BLA中提交的3期临床试验的结果,FDA可能会授予BLA优先审查指定,将FDA对申请采取行动的目标日期设定为FDA接受申请后6个月。如果有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善,则给予优先审查。如果不符合优先审查的标准, 该申请受FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。如果临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定,赞助商可能会撤销该指定,或者FDA可能会撤销该指定。
根据加速审批计划,FDA可以根据合理可能预测临床益处的替代终点,或者基于可以早于不可逆转的发病率或死亡率测量的临床终点,合理地很可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的影响,批准BLA,同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。获得加速批准的药品和生物制品必须符合与获得传统批准的药品和生物制品相同的安全和有效性法定标准。上市后试验或上市批准后正在进行的试验的完成通常需要验证药物的临床益处与替代终点的关系,或最终结果与临床益处的关系。此外,赞助商可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法,如果该药物打算单独或与一种或多种其他药物联合使用,用于治疗严重或危及生命的疾病或状况,并且初步临床证据表明,该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善,例如在临床开发早期观察到的重大治疗效果。如果指定,FDA应采取行动加快产品营销申请的开发和审查,包括在产品开发过程中与赞助商会面,及时向赞助商提供建议,以确保收集临床前和临床数据的开发计划尽可能有效,让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查, 并为FDA审查小组指派一名跨学科的项目负责人,以促进对开发计划的有效审查,并作为审查小组和赞助商之间的科学联络人。
审批后要求
根据FDA的批准生产或分销的药品受到FDA的普遍和持续的监管,其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后,对已批准的
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产品,如增加新的适应症或其他标签声明或对制造过程的一些改变,必须事先接受FDA的审查和批准。
药品制造商要接受FDA和州政府机构对cGMP要求的定期突击检查。
我们依赖,并预计将继续依赖第三方生产我们候选产品的临床批量,并预计未来将依赖第三方生产商业批量。未来的FDA和州检查可能会发现我们工厂或我们合同制造商工厂的合规性问题,这些问题可能会扰乱生产或分销,或者需要大量资源才能纠正。此外,如果发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的要求,可能会对产品、制造商或批准的BLA持有者造成限制,包括从市场上撤回或召回该产品,或采取其他自愿的、由FDA发起的或可能推迟或禁止进一步营销的司法行动,或导致实施上市后研究或试验,以评估新的安全风险。
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格管理。药品只能按照批准的适应症,并按照批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规,被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。
孤儿指定和排他性
FDA可以将孤儿药物指定给旨在治疗一种罕见疾病或疾病的药物,这种疾病或疾病在美国影响不到20万人,或者如果在美国影响超过20万人,而且没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物的成本。在提交NDA或BLA之前,必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后,FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。
孤儿药物指定在监管审查和批准过程中不传达任何优势或缩短持续时间,但它使一方有权获得财政激励,如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外,如果一种产品是第一个获得FDA批准其具有孤儿指定的适应症的产品,该产品有权获得孤儿药物排他性,这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请,以销售同一适应症的同一药物,除非在有限的情况下,例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而,如果竞争对手获得FDA定义的用于治疗相同适应症或疾病的相同药物的批准,孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的一种产品获得批准。
儿科试验与排他性
根据修订后的2003年“儿科研究公平法”,BLAS或BLA的补充剂必须包含足以评估研究药物或生物制品在所有相关儿科人群中声称的适应症的安全性和有效性的数据,并支持该药物对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。如果赞助商计划为含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药品提交营销申请,必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划(PSP),如果没有此类会议,则在启动第三阶段或第二/3阶段临床试验之前尽早提交初步儿科研究计划(PSP)。最初的PSP必须包括发起人计划进行的一项或多项儿科研究的概要,包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法,或不包括此类详细信息的理由,以及推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA可以主动或应申请人的要求,批准推迟提交部分或全部儿科数据,直到批准该产品用于成人,或者如果满足某些标准,则批准全部或部分豁免。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验收集的数据考虑儿科计划的改变,赞助商可以在任何时候提交对商定的初始PSP的修正案。, 和/或其他临床开发计划。对儿科数据的要求不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症的药物或生物,除非在某些情况下。
在美国,儿科专有权是另一种非专利专有权,如果获得批准,可以在任何现有的监管专有权(包括孤儿专有权)的条款上附加额外的6个月的市场保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面要求,则可以授予这六个月的排他性。
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世界其他地区的政府监管
除了美国的法规外,我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规,其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。为众多不同的司法管辖区建立监管合规系统的成本可能非常高。尽管上述有关美国的许多问题同样适用于欧盟和其他司法管辖区,但审批过程因国家和司法管辖区而异,可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间,甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家或司法管辖区的监管批准不能确保另一个国家或司法管辖区的监管批准,但在一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。
无论我们的产品是否获得FDA的批准,我们都必须获得外国监管机构的必要批准,然后才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序,要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请,很像IND。例如,在欧盟,每个临床方案都必须向每个国家的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交临床试验授权申请(CTA),这很像FDA和IRB。一旦CTA根据一个国家的要求被接受,临床试验就可以继续进行。
管理临床试验进行的要求和过程因国家而异。在所有情况下,临床试验都是根据GCP适用的法规要求和起源于“赫尔辛基宣言”的伦理原则进行的。
药品承保范围、定价和报销
我们获得监管部门批准的任何产品的覆盖范围和报销状态都存在重大不确定性。在美国和其他国家,我们获得监管部门批准用于商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。私人付款人在制定自己的报销政策时,通常遵循联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)关于联邦医疗保险和医疗补助的承保政策和支付限制的决定。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品,其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。此外,付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。可能没有或不足以提供足够的第三方报销,使我们能够维持足够的价格水平,以实现产品开发投资的适当回报。
第三方付款人正在越来越多地挑战价格,检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益,以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准销售的产品的保险和报销,我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究,以证明我们产品的医疗必要性和成本效益,以及获得监管批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人认为一种产品与其他可用的疗法相比不具成本效益,他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖,或者,如果他们这样认为,支付水平可能不足以让公司在盈利的情况下销售其产品。
美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣,以限制政府支付的医疗成本的增长,包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。举例来说,经2010年“医疗保健和教育协调法案”(统称为ACA)修订的“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)包含了可能降低药品盈利能力的条款,例如,增加销售给医疗补助计划的药品的回扣,将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗计划,对某些联邦医疗保险D部分受益人提供强制性折扣,以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额计算的年费。ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战,特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。虽然国会还没有通过全面的废除立法,但它已经颁布了修改ACA某些条款的法律。例如,2018年两党预算法案(BBA)等修订了ACA,自2019年1月1日起生效,以缩小大多数联邦医疗保险(Medicare)D部分计划的覆盖缺口,通常被称为“甜甜圈洞”。BBA还延长了覆盖差距折扣计划,从2019年开始将生物仿制药包括在内。2017年颁布的非正式名称为2017年减税和就业法案的立法包括一项条款,该条款从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付,这通常被称为“个人强制医保”。此外, 2020年联邦支出计划永久取消,从2020年1月1日起,ACA要求对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税,从2021年1月1日起,还取消了医疗保险公司税。2018年12月14日,美国一家地区法院
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德克萨斯州北区法官(德克萨斯州地区法院法官)裁定,个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征,因此,由于它作为2017年减税和就业法案的一部分被废除,ACA的剩余条款也是无效的。
美国最高法院目前正在审查此案,尽管尚不清楚何时会做出决定,也不清楚最高法院将如何裁决。尽管最高法院尚未就ACA的合宪性做出裁决,但在2021年1月28日,拜登总统发布了一项行政命令,启动了2021年2月15日至2021年5月15日的特别投保期,目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则,包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划,包括工作要求,以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。
此外,特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革,包括通过联邦预算提案、行政命令和政策倡议。例如,在2020年7月24日和2020年9月13日,特朗普总统宣布了几项与处方药定价有关的行政命令,试图实施政府的几项提议。FDA还发布了一项最终规则,自2020年11月30日起生效,实施了进口行政命令的一部分,为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了指导。此外,2020年11月20日,美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项法规,取消了从制药商到D部分计划赞助商的降价安全港保护,无论是直接还是通过药房福利经理,除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日,以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港,以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港,这些安排的实施也被推迟到2021年3月22日,等待拜登政府的审查。2020年11月20日,CMS发布了一项临时最终规则,执行特朗普总统的最惠国行政命令,该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩,从2021年1月1日起生效。2020年12月28日,加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令,禁止执行临时终审规则。在州一级, 立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。未来可能会采取更多的州和联邦医疗改革措施,特别是考虑到新的总统政府。此外,政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。
在欧共体,各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格,这些系统为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度,在这种制度下,产品只有在政府同意报销价格后才能销售。为了获得报销或定价批准,其中一些国家可能要求完成临床试验,将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格,但监控公司的利润。医疗费用特别是处方药的总体下行压力很大。因此,对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外,在一些国家,来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。
如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿,我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性都可能受到影响。此外,美国和其他国家越来越重视成本控制措施,我们预计这将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态,未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。
其他医疗法律和合规性要求
如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准,我们可能会受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划等。此外,我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州对患者隐私的监管。可能影响我们运作能力的法律包括:
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联邦反回扣法令,除其他事项外,禁止任何人直接或间接故意索要、收受、提供或支付报酬,以诱使或作为回报购买或 |
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对联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)下可报销的项目或服务的推荐; |
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联邦民事和刑事虚假报销法和民事货币惩罚法,除其他事项外,禁止个人或实体故意提出或导致提交虚假或欺诈性的医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人的付款索赔; |
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1996年的联邦健康保险可携性和责任法案(HIPAA),创建了新的联邦刑法,禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划,并就医疗保健事项做出虚假陈述; |
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联邦透明度法律,包括被称为联邦医生支付阳光法案的ACA条款,要求药品和生物制品制造商披露提供给医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院的付款和其他价值转移,以及医生及其直系亲属的所有权权益。从2022年开始,适用的制造商还将被要求报告前一年向医生助理、执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士支付和其他价值转移的信息; |
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HIPAA,经《促进经济和临床健康的卫生信息技术法案》及其实施条例修订,对HIPAA涵盖的实体及其业务伙伴提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的某些要求;以及 |
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州法律等同于上述每一项联邦法律,例如可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务的反回扣和虚假索赔法律,以及在某些情况下管理透明度、营销和药品定价报告以及健康信息隐私和安全的州法律,其中许多法律在很大程度上彼此不同,可能不会产生相同的效果,从而使合规工作复杂化。 |
ACA扩大了欺诈和滥用法律的范围,除其他外,修改了联邦反回扣法规和某些其他刑事医疗欺诈法规的意图要求。根据法定修正案,个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外,ACA规定,政府可以断言,就民事虚假索赔法案或民事罚款法规而言,包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律,其中一些法律适用于转介患者获得任何来源报销的医疗项目或服务,而不仅仅是联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助计划(Medicaid Program)。
我们还受到美国《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act,FCPA)的约束,该法案禁止为了获得或保留业务而向外国政府及其官员支付或提供不正当的报酬。我们为阻止员工、顾问和其他人不当付款或提供付款而实施的保障措施可能无效,违反《反海外腐败法》和类似法律可能会导致严厉的刑事或民事制裁,或针对我们的其他责任或诉讼,其中任何一项都可能损害我们的声誉、业务、财务状况和运营结果。
如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他适用于我们的政府法规,我们可能会受到惩罚,包括重大的行政、民事和刑事处罚,被排除在参与政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外,以及监禁、交还、损害赔偿、罚款、额外的报告要求和监管监督,以及削减或重组我们的业务,任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
雇员
截至2020年12月31日,我们有43名员工,其中40名是全职员工。我们的员工都没有工会代表,也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
关于细分市场的财务信息
我们只在一个会计部门运营。请参阅本年度报告其他部分的综合财务报表附注1。
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企业信息
我们于2005年9月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州圣地亚哥,邮编92121,250号套房约翰·霍普金斯法院3545号,我们的电话号码是(858731-8389)。我们的网址是www.atyrpharma.com。
建议您将本年度报告与我们不时提交给证券交易委员会的其他报告和文件一并阅读。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提供的对这些报告的修订,在以电子方式向SEC提交或提交给SEC后,在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费提供。您可以直接从我们或SEC获得这些报告的副本。此外,SEC还为电子文件提交人(包括aTyr Pharma,Inc.)维护信息。在其网站www.sec.gov上。我们还在我们的网站上提供关于我们业务的新闻稿和其他财务信息和更新的副本。我们不会将我们网站上的信息或可通过我们网站访问的信息合并到本年度报告中,您也不应考虑将我们网站上或可通过我们网站访问的任何信息作为本年度报告的一部分。
第1A项风险因素
您应仔细考虑以下风险因素,以及本年度报告中的Form 10-K(年度报告)和我们的其他公开文件中的其他信息。任何这些风险的发生都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景,或者导致我们的实际结果与我们在本年度报告中以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中包含的结果大不相同。在评估我们的业务时,您应该考虑我们公开申报文件中描述的所有风险因素。
与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险
我们将需要筹集额外的资本或建立战略合作伙伴关系,为我们的运营提供资金。
候选治疗产品的开发是昂贵的,我们预计我们的研发费用将会波动。截至2020年12月31日,我们的现金、现金等价物和可供出售投资约为3170万美元。在扣除佣金和发售费用之前,我们收到了与Kyorin制药有限公司(Kyorin)的合作和许可协议(Kyorin协议)相关的200万美元,与H.C.Wainwright&Co.,LLC(Wainwright)的市场发售(ATM发售计划)获得的大约990万美元的毛收入,以及我们与Aspire Capital Fund,LLC于2020年9月签订的普通股购买协议(购买协议)的大约1530万美元的毛收入我们相信,我们目前的现金、现金等价物和可供出售的投资,将足以满足我们从本年度报告发布之日起至少一年的预期现金需求。然而,由于许多我们目前未知的因素,我们的运营计划可能会发生变化,我们可能需要比计划更早地寻求额外的资金,通过股权或债务发行、赠款资金、合作、战略合作伙伴关系和/或许可安排。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定,包括但不限于:
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我们启动ATYR1923临床试验的能力、进展和结果; |
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新冠肺炎大流行导致我们的ATYR1923临床试验延迟和任何由此导致的成本增加; |
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我们启动临床试验的能力,以及我们的ATYR2810临床前计划的进展和结果; |
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我们追求的候选产品的数量和特点; |
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其他候选产品的临床前开发和临床试验的范围、进度、结果和成本; |
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临床前研究和临床试验材料的制造以及因新冠肺炎大流行而导致的研究药物生产的任何延误; |
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我们维持现有和签订新的合作和许可安排的能力,以及根据这种安排我们可能收到的任何付款的时间; |
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对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果; |
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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间; |
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对于我们获得市场批准的任何候选产品,未来商业化活动的成本和时间,包括产品制造、营销、销售和分销;以及 |
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我们收购或许可其他产品和技术的程度。 |
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无论如何,我们将需要额外的资金来完成更多的临床试验,包括更大的、关键的临床试验,以获得监管部门的批准,并将我们的候选产品商业化。
在当前和未来的经济环境下筹集资金可能会带来额外的挑战。即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金,如果市场状况有利,或者如果我们有具体的战略考虑,我们可能会寻求额外的资本。如果我们不能及时获得资金,我们可能会被要求大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化,或者我们可能无法根据需要扩大我们的业务、维持我们现有的组织和员工基础或以其他方式利用我们的商机,这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。
任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响,我们增发证券或发行此类证券的可能性可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券将导致我们所有股东的股权被稀释。额外的债务将增加我们的固定支付义务,并可能要求我们同意某些限制性公约,例如对我们产生额外债务的能力的限制,对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制,以及其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的运营限制。由于新冠肺炎大流行以及为减缓其蔓延而采取的行动,全球信贷和金融市场经历了波动和中断,包括流动性和信贷可获得性严重减少,消费者信心下降,经济增长下滑,失业率上升,经济稳定存在不确定性。如果股票和信贷市场恶化,可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难,成本更高,稀释程度更高。此外,任何筹款活动都可能使我们的管理层从他们的日常活动中分心,这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。
我们可能决定加入更多的战略伙伴关系,包括与制药和生物技术公司的合作,以加强和加快我们候选产品的开发和潜在的商业化。我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争,谈判过程既耗时又复杂。此外,由于各种原因,我们可能无法成功地为我们的任何候选产品和计划建立任何新的战略合作伙伴关系或其他协作安排,包括与合作伙伴的战略契合以及在商业价值和监管风险分析方面的差异。我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法谈判战略伙伴关系。由于与建立战略伙伴关系相关的许多风险和不确定性,我们无法预测我们将在何时(如果有的话)建立任何新的战略伙伴关系。即使我们成功地建立了新的战略合作伙伴关系,我们商定的条款也可能对我们不利,例如,如果我们在候选产品的开发或审批过程中遇到不利结果或延误,或者批准的产品的销量低于预期,我们可能无法维持这种战略合作伙伴关系。
我们自成立以来已经蒙受了重大损失,在可预见的未来还将继续蒙受重大损失。
我们是一家临床阶段的生物治疗公司,我们还没有从产品销售中获得任何收入。自2005年成立以来,我们每年都出现净亏损,其中截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度合并净亏损分别为1620万美元、2380万美元和3450万美元。截至2020年12月31日,我们的累计赤字为3.385亿美元。
我们已将大部分财力投入研发,包括我们的临床和临床前开发活动。到目前为止,我们主要通过出售股权证券和可转换债券以及风险债务和定期贷款来为我们的运营提供资金。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们未来支出的比率,以及我们通过股权发行、赠款资金、合作、战略伙伴关系和/或许可安排获得资金的能力。我们还没有开始对任何候选产品进行关键的临床试验,如果有的话,我们还需要几年时间才能有准备好商业化的候选产品。即使我们获得监管部门的批准销售候选产品,我们未来的收入也将在一定程度上取决于我们候选产品获得批准的任何市场的规模,以及我们在这些市场上获得足够的市场接受度、第三方付款人的报销和我们候选产品的足够市场份额的能力。
我们预计,在可预见的未来,我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们预计,我们的费用将随着我们正在进行的活动而波动,因为我们:继续研究和开发ATYR1923和ATYR2810或我们可能开发的任何其他候选产品;进一步开发我们候选产品的制造流程;为成功完成临床试验的候选产品寻求监管批准;最终建立销售、营销和分销基础设施,将我们可能获得营销批准的任何产品商业化;寻求识别和验证更多候选产品;维护、保护和扩大我们的知识产权组合;收购或授权其他产品。并创建额外的基础设施,以支持我们作为上市公司的运营以及我们的产品开发和规划的未来商业化努力。
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我们的收入、支出和收入或亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动,因此,对我们的运营结果进行逐期比较可能不能很好地预示我们未来的表现。在任何一个或多个特定季度,我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期,这可能会导致我们的股价下跌。
我们从未从产品销售中获得任何收入,也可能永远不会盈利。
我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略协作合作伙伴成功完成候选产品的开发并获得将产品商业化所需的监管批准的能力。我们预计在可预见的未来(如果有的话)不会从产品销售中获得收入。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在以下方面的成功:
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完成我们候选产品的研究、临床前开发和临床开发,有可能与战略合作伙伴合作; |
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为我们完成临床试验的候选产品寻求并获得监管部门的批准; |
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为我们的候选产品开发可持续的、可扩展的、可重复的和可转让的制造流程,并与第三方建立供应和制造关系; |
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推出和商业化我们获得监管批准的候选产品,要么与合作伙伴合作,要么独立推出,建立销售队伍、营销和分销基础设施; |
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维护、保护和扩大我们的知识产权组合; |
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使我们的候选产品获得市场认可,成为我们目标适应症的可行治疗选择; |
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基于tRNA合成酶生物学或神经肽-2(NRP2)生物学识别和验证新的候选治疗产品; |
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吸引、聘用和留住合格人才;以及 |
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在我们可能加入的任何许可、合作或其他安排中谈判优惠条款。 |
即使我们的一个候选产品被批准用于商业销售,我们预计也会产生与任何这样的候选产品商业化相关的巨额成本。如果美国食品和药物管理局(FDA)或国内或国外的其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验和其他研究,我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入,我们也可能无法盈利,可能需要获得额外的资金才能继续运营。
与我们候选产品的发现、开发和监管相关的风险
我们的临床试验可能会遇到重大延误和其他挑战,或者我们可能无法证明安全性和有效性,使适用的监管机构满意。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前,我们必须进行广泛的临床试验,以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床试验昂贵、耗时、经常延迟,而且结果不确定。我们不能保证我们在肺结节病患者身上进行的ATYR1923阶段1b/2a临床试验或我们可能计划进行的未来试验将按计划启动或进行,或者如期完成(如果有的话)。我们不能向您保证,我们的候选产品在未来不会受到新的临床搁置或重大延迟的影响。由于临床搁置或其他原因而无法在美国启动或完成我们候选产品的临床试验,将推迟我们的临床开发计划,可能需要我们产生额外的临床开发成本,并可能削弱我们获得美国监管机构对此类候选产品的批准的能力。
一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段,我们的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括但不限于:
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我们无法产生足够的临床前、毒理学或其他体内或体外数据来支持人类临床试验的启动,包括某些剂量的试验; |
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延迟与监管机构就试验设计达成共识; |
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延迟与预期的临床合同研究组织(CRO)和临床试验地点就可接受的条款达成协议; |
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在每个临床试验地点延迟获得所需的机构审查委员会或道德委员会的批准; |
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延迟招募合适的患者参加我们的临床试验,或者如果临床试验所需的患者数量比我们预期的多,可能会导致延迟; |
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监管机构强制实施临床暂停,这可能发生在临床试验之前或期间的任何时间,包括我们向这些机构提交数据或检查我们的临床试验操作或试验地点之后; |
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我们的CRO、研究人员、其他第三方或我们未能遵守临床试验要求; |
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不符合FDA的良好临床实践(GCP)或其他国家适用的法规要求; |
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我们的候选产品的测试、验证、制造和交付到临床现场的延迟; |
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延迟让患者完全参与试验或返回治疗后随访; |
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与监管机构就我们对临床前研究或临床试验数据的解释存在分歧; |
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与候选产品相关的不良事件的发生,被认为超过了其潜在的好处;或 |
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需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化。 |
任何延迟或无法成功完成临床前和临床开发都可能导致我们的额外成本,并削弱我们的创收能力。此外,如果我们对候选产品进行制造或配方更改,我们可能需要进行额外的研究,以便将修改后的候选产品与较早版本连接起来。
如果我们的临床试验结果,包括我们正在进行的针对肺结节病患者的ATYR1923阶段1b/2a临床试验被认为是阴性或不确定的,或者如果我们的候选产品存在安全问题或不良事件,我们可能被要求进行额外的临床试验以支持批准或遵守额外的上市后测试要求;延迟获得对我们候选产品的市场批准(如果有的话);获得对不像预期或期望的适应症或患者群体的批准;通过标签获得批准,其中包括显著的让监管机构撤回对该产品的批准,或以修改后的风险评估和缓解策略的形式对其分销施加限制;受到诉讼;或我们的声誉受到损害。
到目前为止,ATYR1923在人类中的安全性和有效性还没有得到很大程度的研究,ATYR2810也完全没有在人类身上进行研究。因此,ATYR1923、ATYR2810和未来的候选产品可能会导致尚未预测的不良事件。此外,由于疾病的自然发展,将危重患者纳入我们的临床试验可能会导致死亡或其他不良医疗事件。
此外,如果患者退出我们正在进行的试验,错过预定的剂量或随访,或以其他方式未能遵循试验方案,或者如果我们的试验因新冠肺炎或采取的减缓其传播的措施而中断,我们正在进行的试验的数据完整性可能会受到损害,或不被食品和药物管理局或其他监管机构接受,这将是该计划的重大挫折。此外,新冠肺炎疫情还广泛影响了临床试验,包括我们在肺结节病患者中进行的ATYR1923 1b/2a期试验,许多网站暂停了登记,患者选择不登记或继续参加正在进行的试验。虽然我们在2020年12月完成了登记,但1b/2a期临床试验的主要结果已推迟到2021年第三季度提供。由于新冠肺炎大流行,我们可能会遇到站点启动和患者登记的延迟、未能遵守研究方案、用于临床测试的研究药物的生产延迟以及在开始或完成我们当前或未来的临床试验方面的其他困难。
我们不时宣布或公布的临床试验的临时、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化,并受到审计和验证程序的约束,这可能会导致最终数据发生实质性变化。
我们可能会不时公开披露我们的临床研究的初步或主要数据,这些数据基于对当时可获得的数据的初步分析,结果和相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们也会做出假设、估计、计算和结论,作为我们数据分析的一部分,我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此,一旦收到更多数据并进行充分评估,我们报告的主要结果可能与相同研究的未来结果不同,或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。最重要的数据仍然要接受审计和核实程序,这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据有很大不同。因此,在最终数据可用之前,应谨慎查看顶线数据。有时,我们也可能会披露我们临床研究的中期数据。
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此外,我们可能只报告某些端点的中期分析,而不是所有端点的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险,即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得,一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。例如,2019年12月,我们宣布了安全性和耐受性的盲法中期分析结果,这是我们正在进行的1b/2a期临床肺结节病患者临床试验的主要终点。这些结果可能与本次试验的最终数据不一致。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外,我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。
此外,包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析,或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性,这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化,以及我们整个公司。此外,我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息,您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中,我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对特定产品、候选产品或我们的业务的未来决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的主要数据与实际结果不同,或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论,我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害,这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。
如果我们不能成功完成或以其他方式推进临床开发,不能获得监管或营销批准,或不能成功地将我们的候选治疗产品(包括ATYR1923)商业化,或者在这方面遇到重大延误,我们的业务将受到实质性损害。
到目前为止,我们已经花费了大量的时间、资源和精力来发现和开发与组氨酸tRNA合成酶(HARS)家族的胞外蛋白和NRP2生物学相关的候选产品,包括进行临床前研究和临床试验。我们还没有开始或完成对我们的候选产品进行人体临床试验的任何评估,这些试验旨在展示令FDA满意的疗效。在我们能够在美国或其他司法管辖区营销或销售我们的候选治疗药物之前,我们需要开始和完成更多的临床试验(包括尚未开始的更大规模的关键试验),管理临床和生产活动,从美国FDA和其他司法管辖区的类似监管机构获得必要的监管批准,获得充足的临床和商业生产供应,建立商业能力,这可能包括与第三方建立营销合作关系,以及在某些司法管辖区获得补偿授权等。我们不能向您保证,我们将能够成功完成必要的临床试验,获得监管部门的批准,确保足够的商业供应,或以其他方式成功地将我们的候选治疗药物商业化。如果我们的候选产品没有获得监管部门的批准,即使我们确实获得了监管部门的批准,我们也可能永远不会从商业销售中获得可观的收入(如果有的话)。如果我们不能成功地将我们的候选治疗药物商业化,我们可能无法产生足够的收入来维持和发展我们的公司,我们的业务、前景、财务状况和运营结果将受到不利影响。
由于各种原因,我们已经并可能继续遇到在临床试验中招募患者的延迟和困难,包括患有我们的某些候选产品正在研究的疾病的患者数量有限,这可能会推迟或停止我们候选产品的临床开发。
确定患者并使其有资格参加我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们可能选择评估我们的候选产品的某些条件可能是罕见的疾病,可供临床试验的患者池有限。
例如,我们目前正在评估ATYR1923在肺结节病患者中的1b/2a期临床试验。虽然对肺结节病患病率的估计各不相同,但我们估计美国大约有20万名患者患有肺结节病。然而,我们估计,在这些人口中,大约有30%的人患有进展性疾病,因此我们的目标人口要少得多。虽然我们已经完全登记了我们的1b/2a期临床试验,但我们未来临床试验的资格标准可能会进一步限制我们试验中可用的参与者。我们可能无法识别和招募足够数量的患有这种疾病的患者,这些患者符合临床试验的资格标准,并愿意参加临床试验。一旦登记,患者可能会因为不便、试验要求的负担、与ATYR1923相关的不良事件、试验方案要求的限制或其他原因而决定或被要求停止临床试验。此外,新冠肺炎大流行影响了我们在肺结节病患者中进行的ATYR1923阶段1b/2a临床试验的患者登记。根据美国疾病控制和预防中心的数据,患有包括肺部疾病在内的严重慢性疾病的人因新冠肺炎而患重病的风险更高。因此,我们正在进行的1b/2a期临床试验中的当前患者可能会选择不参加后续的临床访问,或者可能会退出试验,以防感染新冠肺炎。此外,如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务,一些患者可能无法或不愿意遵守临床试验方案。2020年, 在我们的1b/2a期临床试验中,许多临床试验站点暂时暂停了以前登记的患者的剂量和/或新患者的登记,一些患者停止了试验。如果继续给药
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如果登记的患者被推迟一段时间,我们的1b/2a期临床试验可能会进一步推迟或受到其他不利影响。
我们能否识别、招募、招募和维持足够数量的患者,或那些在一项研究中具有实现多样性所需或期望的特征的患者,以便及时完成我们的ATYR1923 1b/2a期肺结节病患者临床试验,也可能受到其他因素的影响,包括但不限于:
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患者临床试验地点的近似性和可用性; |
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被调查疾病的严重程度; |
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研究方案的设计和遵守我们研究方案给患者带来的负担; |
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被研究产品候选的感知风险和收益; |
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针对正在研究的患者群体和适应症的竞争性疗法和临床试验的可用性; |
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努力促进及时登记参加临床试验; |
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医生的病人转介做法;以及 |
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在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力。 |
我们计划在美国寻求初步的营销批准。如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或其他监管机构要求的临床试验,我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响,包括但不限于:
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难以建立或管理与CRO和医生的关系; |
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临床试验的要求和标准不同; |
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我们找不到合格的本地顾问、医生和合作伙伴;以及 |
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遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担,包括对生物技术产品和治疗的监管。 |
此外,如果患者因我们的临床试验或生物技术或蛋白质疗法行业的不良事件的负面宣传或其他原因(包括类似患者群体的竞争性临床试验)而不愿参加我们的临床试验,招募患者、进行研究和获得监管机构对潜在产品的批准的时间可能会推迟。这些延迟可能导致成本增加、推迟我们的产品开发或完全终止我们的临床试验。如果我们因任何原因难以招募和维持足够数量的患者来按计划进行临床试验,我们可能需要推迟、限制或终止临床试验,其中任何一项都将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们目前的候选产品和我们可能从我们的发现引擎开发的任何其他候选产品代表了新的治疗方法,这些方法可能会导致重大延迟,或者可能不会产生任何商业上可行的药物。
到目前为止,我们的大部分研究和开发工作都集中在研究tRNA合成酶生物学的细胞外功能上,这是一个新发现的生物学领域。我们还确定NRP2是ATYR1923的受体,并将研究重点放在NRP2生物学上。我们未来的成功高度依赖于基于这些新的生物学领域的候选产品的成功开发,包括ATYR1923、ATYR2810和其他候选产品,这些候选产品来自HARS衍生的蛋白质或靶向NRP2受体或其他途径,包括丙氨酰-tRNA合成酶(AARS)和天冬氨酰-tRNA合成酶(DARS)。基于细胞外tRNA合成酶的生物学和NRP2生物学代表了一种新的药物发现和开发方法,据我们所知,还没有使用这种方法或基于这种方法开发药物。尽管其他天然存在的蛋白质(如促红细胞生成素和胰岛素)已被成功开发用于治疗,但来自HARS、AARS或DARS家族或靶向NRP2受体和其他tRNA合成酶途径的蛋白质代表了一类新的蛋白质疗法,而我们对这些疗法的开发是基于我们对人类生理学的新理解。特别是,tRNA合成酶的作用机制及其在免疫调节和组织再生中的作用还没有得到广泛的研究,这类蛋白质疗法在人类中的安全性也没有得到广泛的评估。我们选择开发的候选治疗产品可能不具有我们目前赋予它们的生理功能,可能具有有限的治疗应用或没有治疗应用,或者可能出现我们还不知道的安全问题。我们不能确定我们的发现引擎将产生安全、有效、经监管机构批准、可生产的候选治疗产品。, 可扩展,或盈利。
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由于我们的工作代表了一种新的治疗方法,我们的候选产品(包括ATYR1923和ATYR2810)的开发和商业化使我们面临许多挑战,包括:
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在我们的目标疾病中定义适应症,在每个适应症中定义适合支持监管批准的临床终点; |
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获得FDA和其他监管机构的监管批准,这些监管机构在细胞外tRNA合成酶疗法的开发方面几乎没有经验; |
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教育医务人员了解我们每种候选产品的潜在副作用,例如开发针对我们纯化蛋白疗法的抗体的潜力; |
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制定安全管理这些候选产品的流程,包括对所有接受我们候选产品的患者进行长期随访; |
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为制造和加工我们的候选产品所用的材料采购临床用品和商业用品(如果获得批准); |
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开发制造流程和分销网络,确保我们的候选产品按照当前的良好制造规范(CGMP)和相关要求进行一致的生产,并确保产品成本能够带来诱人的投资回报; |
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获得并维护我们的候选产品的第三方覆盖范围和足够的报销; |
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在获得监管部门批准以获得市场认可后,建立销售和营销能力;以及 |
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开发针对疾病或适应症的疗法,而不是我们目前的候选产品所涉及的那些疾病或适应症。 |
此外,公众对安全问题的看法,包括采用新的疗法或新的治疗方法,可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响,或者如果获得批准,医生可能会对采用和开出新的疗法的意愿产生不利影响。医生、医院和第三方付款人在采用新产品、技术和治疗实践方面往往行动迟缓。医生可能会认为这种疗法太复杂或未经证实而不能采用,并可能选择不实施这种疗法。基于这些和其他因素,医疗保健提供者和付款人可能会决定,我们获得监管批准的任何候选治疗方案的好处不会或不会超过其成本。任何不能成功开发商业上可行的药物都将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们的临床前研究中产生的数据和与HARS免疫调节域相关的患者样本数据(包括ATYR1923)可能不能预测或指示我们的候选产品在患者身上的免疫调节活性或治疗效果(如果有的话)。
我们的科学家使用体外和体内筛选系统,在免疫活性或炎症的动物模型中测试潜在的免疫调节活性,发现了包括ATYR1923在内的HARS免疫调节结构域的活性。转化医学,或应用基本科学发现来开发促进人类健康的疗法,受到一些固有风险的影响。特别是,临床前观察形成的科学假设可能被证明是不正确的,在动物模型中产生的数据或在有限的患者群体中观察到的数据可能价值有限,并且可能不适用于在适用的法规要求和我们的方案要求的受控条件下进行的临床试验。例如,我们没有广泛研究ATYR1923在间质性肺病(ILD)患者中的活性。
我们基于免疫细胞过度激活或缺乏的疾病分类,以及我们的假设,即这些都是我们候选产品的潜在适应症,可能被证明没有治疗意义。因此,我们从动物研究和患者样本数据中得出的关于ATYR1923潜在免疫调节活性的结论可能无法在其他动物模型或临床试验中得到证实。此外,基于NRP2参与ATYR1923作用机制的发现,我们对NRP2通路在调节免疫反应中的作用仍在扩大我们的认识。任何未能在受控临床试验中证明我们的候选产品所需的安全性和有效性的情况都将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们之前已经进行过,我们或我们的第三方合作可能会在美国以外的地方进行ATYR1923的额外临床试验。然而,FDA可能不会接受此类试验的数据,在这种情况下,我们的开发计划将被推迟,这可能会对我们的业务造成实质性损害。
2018年6月,我们在澳大利亚完成了ATY1923在健康受试者中的第一阶段临床试验。这项随机、双盲、安慰剂对照研究调查了36名健康志愿者静脉注射ATYR1923的安全性、耐受性、免疫原性和PK。此外,我们或我们的第三方合作伙伴可能会选择在美国以外的国家/地区进行ATYR1923的额外临床试验,但需获得相关监管部门的批准。例如,我们的合作伙伴Kyorin目前正在对日本的健康志愿者进行ATYR1923第一阶段研究。
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虽然FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据,但接受这样的研究数据通常会受到某些条件的限制。例如,如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础,FDA通常不会仅根据外国数据批准申请,除非(I)该数据适用于美国人群和美国医疗实践;以及(Ii)该试验是由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行的。此外,必须满足FDA的临床试验要求,包括足够大的患者群体和统计能力。此外,当研究仅在美国以外的地点进行时,FDA通常不会预先对研究的临床方案发表意见,因此,FDA可能会确定非美国临床试验的研究设计或方案不充分,这可能需要我们进行额外的临床试验,在这种情况下,我们的开发计划将被推迟,这可能会对我们的业务造成实质性损害。
在美国境外进行临床试验也会使我们面临更多风险,包括与以下方面相关的风险:
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其他外国监管要求; |
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外汇波动; |
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符合国外制造、海关、运输和仓储要求; |
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医疗实践和临床研究中的文化差异;以及 |
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一些国家对知识产权的保护力度减弱。 |
此外,由于新冠肺炎大流行,美国食品和药物管理局可能无法接受在美国境外进行的任何临床试验数据的完整性。
我们的候选治疗产品可能会导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致上市批准(如果有的话)后的重大负面后果的特性。
我们的候选产品引起的不良副作用,或在我们的临床前研究、临床试验或未来可能出现的安全性、耐受性或毒性问题,可能会导致我们或监管机构中断、限制、推迟或停止临床试验,并可能导致更严格的标签,或者FDA或其他类似外国机构推迟或拒绝监管批准。
在我们的第一个临床试验候选药物ATYR1940(略微截短的重组HARS蛋白)的1b/2期临床试验(于2016年和2017年完成)中,我们观察到一些受试者服用ATYR1940后产生了低水平的ATYR1940抗体。虽然这些抗体观察没有相关的临床症状,但在较长的疗程中发展出更高水平的此类抗体可能最终会限制疗效并引发阴性的自身免疫反应。此外,在我们的ATYR1940 1b/2期临床试验中,一些患者出现了全身性输液相关反应(IRR)和停药。我们建立了程序性措施,包括降低ATYR1940的浓度和静脉给药速率,以努力将全身性IRRS的发生和抗药物抗体的形成降至最低。实施这些程序后,我们在临床试验中观察到IRRS率降低,但我们不能保证这些措施在我们正在进行的ATYR1923临床试验或任何未来的临床试验中将全身性IRR的发生或抗药抗体的形成降至最低,或导致患者保留在这些临床试验中。然而,在我们截至2019年12月的ATYR1923治疗肺结节病1b/2a期临床试验的中期安全性数据分析中,我们没有观察到IRR。全面性IRR和其他并发症或副作用可能会损害我们候选产品的进一步开发和/或商业化,包括ATYR1923。此外,我们的候选产品设计为静脉注射,这可能会引起副作用,包括急性免疫反应和注射部位反应。不良免疫反应的风险仍然是蛋白质疗法的一个重要问题。, 我们不能保证这些或其他风险不会在我们的任何临床试验中发生,我们的候选产品。长期接触蛋白质疗法还存在延迟不良事件的风险,这种疗法必须重复使用,以管理慢性疾病,如抗体的产生,这种情况可能会随着时间的推移而发生。如果发生任何此类不良事件,可能包括抗体产生阴性自身免疫反应或出现与抗体相关的IRR,我们的临床试验的进一步进展可能会停止或延迟,这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准,而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或其他安全问题,可能会导致一些潜在的重大负面后果。
这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准),并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。
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我们发现或发现其他候选产品的努力可能不会成功。
我们战略的一个关键要素是扩大ATYR1923在其他免疫介导疾病中的应用,推进用于癌症适应症的ATYR2810的开发,并利用我们的发现引擎来识别NRP2生物和源自tRNA合成酶的细胞外蛋白的治疗潜力,以帮助识别或发现更多的候选产品。我们正在进行的研究中有很大一部分涉及新化合物和药物发现方法,包括我们的专利技术。我们的药物发现活动使用我们的专利技术,可能不能成功地识别出对治疗疾病有用的候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望,但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品,包括:
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所使用的研究方法可能不能成功地确定合适的潜在候选产品;或 |
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在进一步的研究中,潜在的候选产品可能会被证明具有有害的副作用或其他特征,表明他们不太可能是将获得上市批准并获得市场认可的候选产品。 |
确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在一个最终被证明是不成功的潜在产品候选上。如果我们不能为临床前和临床开发和监管批准确定合适的候选产品,我们将无法产生产品收入,这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们可能会面临生产停顿和其他与我们的tRNA合成酶治疗药物的临床或商业生产相关的挑战。
所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体,包括我们现有的候选产品合同开发和制造组织(CDMO),都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或在晚期临床试验中使用的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些规定管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运行,以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致污染物的引入,或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化,而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的CDMO必须及时提供支持生物许可证申请(BLA)的所有必要文件,并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的FDA的良好实验室实践和cGMP规定。我们CDMO和其他CRO的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查,作为监管部门批准我们的候选产品的条件。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查,FDA将不会批准这些产品。为应对全球新冠肺炎疫情,美国食品药品监督管理局于2020年3月宣布,打算推迟外国对制造设施和产品的大部分检查,并暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。2020年7月10日, FDA宣布打算在基于风险的基础上重新启动对国内制造设施的例行监督检查。如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查,可能会影响我们的CDMO为我们提供临床试验产品的能力。
监管部门还可以在批准产品销售后的任何时候对该产品的生产设施进行审计。如果对我们的设施或我们的CDMO和CRO的设施进行的任何此类检查或审核发现未能遵守适用的法规,或者如果违反我们的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审核而发生,我们或相关监管机构可能会要求我们或第三方采取可能代价高昂或耗时的补救措施,其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售,或者暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。
此外,与新冠肺炎或其他传染病相关的隔离、就地和类似的政府命令,或认为可能发生的此类命令、关闭或其他业务运营限制,可能会影响我们CDMO和CRO的人员,这可能会扰乱我们的临床时间表,并对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
如果我们或我们的任何CDMO和CRO未能保持监管合规性,FDA可以实施监管制裁,其中包括拒绝批准新生物产品的未决申请,或撤销先前存在的批准。此外,如果一家经批准的制造商的供应中断,临床或商业供应可能会严重中断。另一家制造商将需要通过补充BLA获得资格,这可能会导致进一步的延误。如果依赖一家新的制造商进行商业生产,监管机构可能还会要求进行额外的研究。
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更换制造商可能涉及大量成本,并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。
此外,我们基于tRNA合成酶的治疗候选药物的生产带来了与生物制品生产相关的挑战,包括更大、更复杂的分子的内在不稳定性,以及需要确保在不同设施或不同批次生产的药物物质的一致性。由于污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员错误,生物制品的生产过程极易受到产品损失的影响。对于我们的任何候选产品,即使与正常制造和分销流程的微小偏差都可能导致产量降低、产品缺陷和其他供应中断。此外,尽管tRNA合成酶代表了一类蛋白质,它们在不同的生理途径中可能具有共同的免疫调节特性,但每种tRNA合成酶都有不同的结构,并且可能具有独特的制造要求,这些要求不适用于整个类别。例如,融合蛋白,如ATYR1923,包括一个额外的抗体结构域来改善PK特性,因此可能需要比其他基于tRNA合成酶的候选治疗方法更复杂和更耗时的制造过程。目前,我们正在大肠杆菌中生产ATYR1923分子,方法是在包涵体中表达并折叠以重建天然结构。我们其中一个候选产品的制造流程可能不适合我们开发的其他候选产品,我们可能需要聘请多个第三方制造商来生产我们的候选产品。任何影响我们候选产品生产操作的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次失败, 我们的药品和药品供应中的撤回、召回或其他中断可能会延误我们候选产品的开发。我们还可能不得不注销库存,为供应不符合规格或过期的药品而招致其他费用和开支,采取代价高昂的补救措施,或寻求更昂贵的制造替代方案。任何生产中断或延迟,或任何不能持续生产充足的候选产品以供我们的临床试验或商业规模使用,都将损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验,我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准,将候选产品商业化,而且任何批准的范围可能比我们预期的要窄。
在适当的监管机构审查和批准候选产品之前,我们不能将产品商业化。即使我们的候选产品在临床试验中表现出安全性和有效性,监管机构也可能无法及时完成审查过程,或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或监管机构建议不批准或限制批准,可能会导致额外的延误。此外,在产品开发、临床试验和审查过程中,我们可能会因为未来立法或行政行动中的额外政府监管,或者监管机构政策的变化而受到延误或拒绝。监管机构还可以批准比要求的适应症更少或更有限的候选产品,可以对剂量施加限制,也可以根据上市后研究的表现给予批准。此外,监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。
根据我们可能提交的任何孤儿药物指定申请,我们可能不会为我们的候选产品获得孤儿药物指定,并且我们已经收到或可能收到的任何孤儿药物指定可能不会授予市场排他性或其他预期的商业利益。
我们可以为我们的候选产品申请孤儿药物称号。对于第一个在指定适应症上获得批准的特定产品,孤儿药物状态在欧洲可以获得长达10年的市场独家经营权,在美国可以获得长达7年的市场独家经营权。我们不能向您保证,我们将能够获得孤儿药物指定,或依赖孤儿药物或类似的指定,以排除其他公司使用相同的主要作用机制制造或销售产品,以达到我们在这些时间框架后追求的相同适应症。此外,如果最初的指定标准在孤儿产品的市场授权后发生了重大变化,欧洲的市场排他性可以从10年减少到6年。即使我们是第一个获得孤儿药物适应症上市授权的公司,在某些情况下,竞争对手的产品也可能在市场独占期内被批准用于相同的适应症,例如,如果后者被证明在临床上优于孤儿产品,或者如果后来的产品被认为是与我们的产品不同的产品。此外,市场排他性不会阻止竞争对手获得与我们相同的候选产品的批准,这些候选产品的适应症不同于我们已被授予孤儿药物称号的那些适应症,或者用于与我们的孤儿产品相同适应症的其他类型的产品。
FDA的突破性治疗或快速通道指定可能不会导致加速开发或监管审查或批准。
我们可能会不时地为我们的候选产品寻求突破性治疗或快速通道指定,尽管我们可能会选择不这样做。突破性的治疗指定是针对一种打算治疗严重或危及生命的疾病的候选产品,初步临床证据表明,与现有疗法相比,该候选产品可能会在临床显著终点上显示出实质性的改善。快速通道指定是针对治疗严重或危及生命的疾病的候选产品,并且临床前或临床数据表明有可能解决未得到满足的医疗需求。FDA拥有广泛的自由裁量权,决定是否批准这些指定。因此,即使我们认为某个特定的候选产品符合条件
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对于突破性治疗或快速通道指定,我们不能向您保证FDA会决定批准它。即使我们接受突破性治疗或快速通道指定,与传统的FDA程序相比,我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为该产品不再符合资格标准,它可能会撤回突破性治疗或快速通道指定。此外,突破性治疗计划是一个相对较新的计划。因此,我们不能确定我们的候选产品是否有资格或将有资格获得突破性治疗指定。如果我们不能利用这些或任何其他加快发展和监管的途径,我们的业务可能会受到损害。
由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准拟议的临床试验或新产品的能力可能会受到各种因素的影响,包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力,以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此,该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外,政府对资助研发活动的其他政府机构的资助也受到政治过程的影响,这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品接受必要政府机构审查和/或批准所需的时间,这将对我们的业务产生不利影响。例如,在过去的几年里,包括从2018年12月22日开始的35天内,美国政府已经多次关门,FDA等某些监管机构不得不让FDA的关键员工休假,并停止关键活动。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准,我们的产品仍将受到监管部门的审查。
即使我们获得了候选产品的监管批准,此类产品也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、上市后研究、不良事件报告以及提交安全性、有效性和其他上市后信息的持续监管要求的约束,包括美国的联邦和州要求以及可比的外国监管机构的要求。
我们和我们的CDMO将接受持续的审查和检查,以评估对cGMP的遵守情况以及对任何BLA或营销授权申请(MAA)中做出的承诺的遵守情况。因此,我们和其他与我们合作的人将需要继续在法规遵从性的所有领域花费时间、金钱和精力,包括制造、生产和质量控制。
我们为候选产品获得的任何监管批准都可能受到产品上市的批准指示用途或批准条件的限制,或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求,包括第四阶段临床试验,以及监测候选产品的安全性和有效性的监督要求。如果出现新的安全问题,我们可能会被要求更改标签。任何解决药物安全或疗效问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟,或者增加确保遵从性的成本。
我们必须遵守有关产品广告和促销的要求。违规行为,包括实际或据称促销我们的产品用于未经批准或标签外的用途,将受到执行函、调查和调查,以及民事和刑事制裁。任何实际或据称不遵守标签和促销要求的行为都可能对我们的业务产生负面影响。在美国,根据联邦和州法规,从事不允许的促销我们的产品用于标签外用途也可能使我们面临虚假索赔诉讼,这可能导致民事和刑事处罚和罚款,这些协议将实质性限制我们宣传或分销我们药品的方式,并将我们排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦和州医疗保健计划之外。这些虚假索赔法规包括联邦虚假索赔法案,该法案允许任何个人代表联邦政府对制药公司提起诉讼,指控其提交虚假或欺诈性索赔,或导致提交此类虚假或欺诈性索赔,由联邦医疗保险(Medicare)或医疗补助(Medicaid)等联邦计划支付。如果政府在诉讼中获胜,个人将分担任何罚款或和解资金。如果我们不合法推广我们批准的产品,我们可能会受到此类诉讼,如果我们不能成功防御此类行为,这些行为可能会损害我们盈利的能力。
批准的BLA或MAA的持有者必须提交新的或补充的申请,并获得批准对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。我们还可以被要求进行上市后的临床试验,以验证我们的产品在一般或特定患者亚组中的安全性和有效性。如果最初的上市批准是通过加速审批途径获得的,我们可能需要进行一次成功的上市后临床试验,以确认我们的产品的临床益处。不成功的上市后研究或未能完成这样的试验可能会导致撤回上市批准。
如果监管机构发现某一产品存在以前未知的问题,如未预料到的严重程度或频率的不良事件,或该产品的生产设施存在问题,或不同意促销、营销或贴标签
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该监管机构可以对该产品或用户施加限制,包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求,监管机构或执法机构可能会采取其他措施:
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发出无标题或警告信; |
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实施民事或者刑事处罚的; |
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暂停或者撤销监管审批; |
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暂停我们正在进行的任何临床试验; |
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拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请; |
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对我们的业务施加限制,包括关闭我们CDMO的设施;或 |
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扣押或扣留产品,或要求或要求召回产品。 |
任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应,并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准,我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。
与我们依赖第三方相关的风险
我们依赖于我们现有的合作,并可能依赖于与其他第三方的合作来开发我们的某些候选产品并将其商业化。如果我们的合作不成功,我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。
我们已经并可能继续就特定候选产品的研究和开发进行研究合作。我们唯一的收入来源有赖于这些合作者履行他们在这些安排下的职责。例如,虽然根据Kyorin协议,我们有资格获得高达1.65亿美元的总里程碑付款,以及日本净销售额从个位数中位数到十几岁左右的分级特许权使用费,但我们是否以及何时收到这些款项将取决于Kyorin在日本对ATYR1923的开发和商业化,我们对此控制有限。我们的合作者的开发努力受到与我们独立开发的候选产品相同的风险和不确定因素的影响。
有些合作者的产品开发工作可能不会成功。我们的合作者可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准,也可能无法成功地营销和商业化获得监管部门批准的任何此类产品。例如,如果在日本或在巨人运营或依赖第三方运营的其他地区,由于新冠肺炎疫情爆发,巨人的业务受到限制,那么ATYR1923在日本的开发可能会受到严重延迟和不利影响,这反过来可能会推迟或限制我们根据“巨人协议”收到的任何额外付款。其他协作者可能没有在这些安排涵盖的计划上投入足够的时间或资源,我们可能无法控制这些协作者分配给这些计划的时间或资源。任何这些事件的发生都可能导致我们从这些安排中获得很少或没有收入,失去验证我们的候选产品的机会,或者迫使我们减少或停止在这些领域的开发努力。
我们的合作者可能会违反或终止与我们的协议,包括在符合某些事先书面通知要求的情况下无故终止,并且我们可能无法成功签订和维护其他候选产品开发的合作安排。例如,在Kyorin协议生效一周年之后,Kyorin有权提前90天书面通知我们,以任何理由终止协议。此外,如果我们无法维持现有的合作安排或签订新的合作安排,我们产生许可、里程碑或特许权使用费收入的能力将受到严重损害。
我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面,这些第三方的表现可能不会令人满意。
我们目前依赖并预计将继续依赖第三方对我们的候选产品进行部分或所有方面的产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排,可能会推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制,但并不能免除我们确保遵守所有必需的法规和研究方案的责任。例如,对于我们自己开发和商业化的任何候选产品,我们将继续负责确保每个
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只要我们继续自行开发和商业化,我们的临床试验的大部分都是按照适用的研究计划、方案和GCP进行的。
如果这些第三方不能根据法规要求或我们声明的研究计划和方案成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的研发活动(包括临床试验),我们将无法完成或可能延迟完成支持未来BLA提交和批准我们的候选产品所需的临床前研究和临床试验。
我们依赖并打算依赖第三方为我们的候选产品生产临床前、临床和商业供应。
除了一些支持临床前活动的内部能力外,我们没有,也不打算在内部获得生产我们的临床前和临床候选产品数量的基础设施或能力,我们缺乏在临床或商业规模生产我们的任何候选产品的内部资源和能力。依赖CDMO和CRO会带来风险,如果我们自己制造候选产品,我们就不会受到这些风险的影响,包括:
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无法在商业上合理的条件下与第三方谈判制造协议; |
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由于在制造活动的各个方面使用第三方CDMO和CRO,减少了控制; |
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以对我们造成代价或损害的方式或时间终止或不续签与第三方的制造协议;以及 |
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与我们的业务或运营无关的条件导致我们的CDMO、CRO或供应商的运营中断,包括CDMO、CRO或供应商的破产或破产。 |
这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或未能获得监管部门的批准,或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础,包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。
此外,如果适用的制造流程不属于CDMO或在公共领域内,则每个CDMO可能需要许可证才能制造我们的候选产品或其组件,并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权。这些因素可能会导致我们候选产品的临床开发、监管提交、所需批准或商业化的延迟,导致我们产生更高的成本,并阻碍我们的产品成功商业化。
我们目前依靠单一的CDMO进行ATYR1923的工艺开发和扩大,包括生产原料药,以满足我们初步临床试验的预计需求。我们与我们的CDMO没有长期合同,我们的CDMO可能会因各种原因终止与我们的协议,包括技术问题或我们实质性违反适用协议规定的义务。此外,如果我们在某些情况下延迟生产,我们的CDMO可能会将资源重新分配给我们的候选产品的生产,而制造我们候选产品的制造设施可能会受到地震和其他自然灾害、劳动力短缺、停电和许多其他因素的不利影响。如果我们的CDMO未能达到合同要求,并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代CDMO,我们的临床开发活动可能会延迟,或者我们可能会损失潜在的收入。生物药物的生产受到FDA和世界各地类似监管机构的复杂和严格的监管,尽管存在具有必要的制造和监管专业知识和设施的替代CDMO,但安排替代CDMO、将制造程序转移到这些替代CDMO以及证明由这些新CDMO生产的材料的可比性可能非常昂贵且需要大量时间。任何产品的新CDMO都将被要求遵守适用的法规要求。这些CDMO可能无法以成本、批量或及时的方式生产我们的候选产品,以完成我们候选产品的临床开发或生产商业上成功的产品。
我们依赖并预计将继续依赖第三方进行、监督和监控我们的临床试验,如果这些第三方的表现不令人满意,可能会损害我们的业务。
我们一直依赖,并预计将继续依赖第三方CRO、临床研究人员和临床试验地点,以确保我们的临床试验正确和及时地进行。虽然我们已经并将继续就他们的活动达成协议,但我们对他们的实际表现的影响将是有限的。我们将只控制我们CRO活动的某些方面。然而,我们将负责确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的,我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。
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我们和我们的研究人员和CRO必须遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果的规定,以确保数据和报告的结果是可信和准确的,并保护临床试验参与者的权利、完整性和机密性。FDA通过定期检查研究赞助商、主要研究人员和临床试验地点来执行GCP。如果我们或我们的研究人员和CRO未能遵守适用的GCP,在我们未来的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的,FDA可能会要求我们在批准任何上市申请之前进行额外的意外临床试验。经过检查,FDA可能会确定我们的临床试验不符合GCP。此外,我们未来的临床试验将需要足够数量的测试对象来评估我们候选产品的安全性和有效性。因此,如果我们的研究人员和CRO未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者,我们可能会被要求重复此类临床试验,这将延误监管部门的审批过程。
我们的研究人员和CRO不是我们的员工,因此我们无法直接监控他们是否在我们的临床和临床前项目上投入了足够的时间和资源。他们还可能与其他商业实体有关系,包括我们的竞争对手,他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动,这可能会损害我们的竞争地位。如果我们的研究人员或CRO未能成功履行其合同职责或义务,未能在预期截止日期前完成,或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响,我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止,我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准,或无法成功将其商业化。因此,我们的财务业绩将受到损害,我们的成本可能会增加,我们的创收能力可能会推迟,我们候选产品的商业前景将受到不利影响。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密,这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。
我们依靠第三方来生产我们的候选产品,我们与业界和各种学术机构合作,开发基于tRNA合成酶生物学的治疗应用的发现引擎。在这些活动中,我们有时被要求与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款,但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密,竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位,并可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
此外,这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据,前提是提前通知我们,并且可能会推迟发布一段指定的时间,以确保我们有权从合作中获得知识产权。在其他情况下,出版权由我们独家控制,尽管在某些情况下,我们可能会与其他各方共享这些权利。我们还开展联合研发计划,这可能要求我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密,但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密,无论是通过违反这些协议、独立开发或发布信息(包括我们的商业秘密),在我们在发布时没有专有权或其他受保护的权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位,并对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能取得、维持或保护与我们的候选产品有关的知识产权,或这些知识产权保护的范围不够广泛,我们可能不能在我们的市场上有效地竞争。
我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方为我们的专有技术和产品候选在美国和其他国家获得和维护专利和其他知识产权保护的能力。
为了保护我们的专有地位,我们在美国和海外提交了与我们的新技术和候选产品相关的专利申请,这些技术和产品对我们的业务非常重要。这一过程既昂贵又耗时,我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。它也是
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在获得专利保护之前,我们可能无法识别我们的研发成果中的可申请专利的方面。
发明的可专利性,以及生物技术和制药领域专利的有效性、可执行性和范围涉及复杂的法律和科学问题,可能是不确定的。因此,出于多种原因,我们拥有的或许可中的专利申请可能不会作为涵盖我们候选产品的专利颁发,或者根本不会在美国或其他国家或地区作为专利颁发。例如,不能保证我们是第一个发明或第一个就我们的专利申请中声称的发明提交专利申请的公司,也不能保证我们的专利申请要求专利标的。我们也可能不知道与我们的专利和专利申请相关的潜在现有技术,如果有,这些现有技术可能会被第三方用作寻求使专利无效或阻止专利从待决专利申请中颁发的理由。即使专利确实成功颁发,即使这些专利披露了我们候选产品的某些方面,第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑,这可能会导致此类专利被缩小或失效。此外,即使没有受到挑战,我们的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的知识产权,为我们的候选产品提供排他性,或者阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们对候选产品持有、许可或追求的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁,可能会威胁到我们将候选产品商业化的能力。此外,如果我们在临床试验中遇到延迟,我们可以在此期间销售任何受专利保护的候选产品(如果获得批准)。, 会减少。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的,我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。美国和其他司法管辖区专利法的改变也可能降低我们的专利和专利申请的价值,或者缩小我们的专利保护范围。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力,而第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。
如果我们拥有或授权的与我们的计划或候选产品相关的专利申请不作为专利颁发,如果它们的保护广度或强度受到威胁,或者如果它们不能为我们的候选产品提供排他性,这可能会阻止公司与我们合作开发候选产品,并威胁到我们未来产品的商业化能力。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话),任何此类专利的广度,或任何已颁发的专利是否会被认定为无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对,都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外,专利有一个有限的期限。在美国,专利的自然失效时间一般是提交后20年。虽然可能有各种延期,但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的任何未决专利申请确实获得了专利,监管审批的可能延迟也可能意味着,我们可以销售受专利保护的候选产品的时间可能会比我们通常预期的要短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的,有些专利申请在发布之前仍然是保密的,所以我们不能确定我们是第一个提交与候选产品有关的专利申请的公司。此外,如果第三方已经提交了这样的专利申请, 在美国,第三方可以发起干涉程序,以确定谁是第一个发明我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。即使获得了涵盖我们候选产品各个方面的专利,一旦产品的专利有效期到期,我们也可能面临来自仿制药的竞争。
除了专利提供的保护外,我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而,商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。我们亦致力保障我们的资料和商业秘密的完整性和保密性,方法是维持我们处所的实体安全,以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全,但这些保安措施可能会被违反。虽然我们期望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们,以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够获得我们专有技术、信息或技术的第三方,以签订保密协议,但我们不能保证所有此类协议都已正式执行,或者我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露,或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。例如,任何一方都可能违反协议,泄露我们的专有信息,包括我们的商业秘密。, 我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。盗用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位,并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外,如果我们为保护我们的商业秘密而采取的措施不充分,我们可能没有足够的追索权来对抗第三方盗用我们的专有信息和流程。此外,其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如,作为其透明度倡议的一部分,FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息,包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息,目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化(如果有的话)。
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如果由于新冠肺炎疫情,我们无法及时生成新的动物或体外数据来支持新的或更新的专利申请申请,或者在专利转换截止日期之前生成新的动物或体外数据,这可能会对这些专利申请的可执行性或范围产生实质性影响。
如果我们不能阻止向第三方披露与我们的技术相关的非专利知识产权,并且不能保证我们会有任何这样的可强制执行的商业秘密保护,我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势,这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况造成实质性的不利影响。
此外,一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不符。因此,在阻止第三方在美国以外的国家实施我们的发明,或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品时,我们可能会遇到重大问题。
关于我们的候选产品或我们未来产品的制造、销售或使用侵犯第三方专利或其他知识产权的索赔可能会导致代价高昂的诉讼,或者即使避免了诉讼,也可能需要大量的时间和金钱来解决。
我们的商业成功在一定程度上有赖于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外,生物技术和制药行业涉及专利和其他知识产权的诉讼数量很大,包括美国专利商标局(USPTO)和相应的外国专利局的专利侵权诉讼、干扰、异议和当事人之间的复审程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中,存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发,我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。
第三方可能会断言我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请,这些专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要数年时间才能发布,因此可能存在当前正在处理的专利申请,这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外,第三方可能会在未来获得专利,并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利,涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身,则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力,除非我们获得了适用专利的许可,或者直到该等专利到期。
同样,如果有管辖权的法院持有任何第三方专利,涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面,则任何此类专利的持有者可能会阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力,除非我们获得许可或该专利到期。在任何一种情况下,这样的许可都可能无法以商业合理的条款获得,或者根本无法获得。
对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济,这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。对这些索赔的辩护,无论其是非曲直,都将涉及巨额诉讼费用,并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功,我们可能需要支付大量损害赔偿,包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可,这些可能无法以合理的商业条款或根本无法获得,或者需要大量的时间和金钱支出。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。
专利的寿命是有限的。在美国,如果及时支付所有维护费,专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期,但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利,一旦专利有效期到期,我们也可能面临来自竞争产品的竞争,包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间,保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此,我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
我们可能无法通过收购和许可获得或保持对我们开发流水线的候选治疗产品和流程的必要权利。
我们相信,通过第三方的许可和我们拥有的专利,我们拥有知识产权,这对于开发我们的候选产品是必要的或有用的。由于我们的计划可能涉及额外的候选产品,可能需要使用第三方持有的专有权,因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们的收购能力,
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授权或使用这些专有权。此外,我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作,这些权利可能由其他人持有。我们可能无法根据合理的商业条款或根本无法从第三方获得或授予许可任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域,一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们有竞争优势,因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。
我们有时与美国和外国学术机构合作,根据与这些机构达成的书面协议加快我们的临床前研究或开发。这些机构可能会为我们提供一个选项,以协商该机构从合作中获得的技术权利的许可。无论知识产权的第一次谈判权如何,我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可。如果我们无法做到这一点,该机构可能会将知识产权提供给其他方,可能会阻止我们继续执行我们的计划。
此外,将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权,我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。
如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务,或者我们与许可人的业务关系受到干扰,我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
我们签署了许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议,并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议要求我们承担各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费和其他义务,我们预计未来的许可协议也将如此。如果我们未能履行这些协议下的义务,或者我们面临破产,许可方可能有权终止许可,在这种情况下,我们将无法销售许可涵盖的产品。
我们可能需要从第三方获得许可,以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化,我们经常这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的商业条款获得任何这些许可证(如果有的话)。在这种情况下,我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点,我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品,这可能会严重损害我们的业务。我们不能保证不存在可能对我们当前候选产品或未来产品强制实施的第三方专利,从而导致禁止我们的销售,或者就我们的销售而言,我们有义务向第三方支付版税或其他形式的赔偿。
在某些情况下,我们许可技术的专利诉讼由许可方控制。如果我们的许可人不能从他们那里获得并维护我们许可的专有知识产权的专利或其他保护,我们可能会失去我们对知识产权的权利或与这些权利相关的专有权,我们的竞争对手可能会使用这些知识产权来营销竞争产品。在某些情况下,我们可以控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务,我们可能会对我们的许可人承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要,涉及复杂的法律、商业和科学问题,而且由于我们行业中科学发现的快速发展,这一问题变得复杂起来。根据许可协议,可能会出现有关知识产权的争议,包括:
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许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题; |
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我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权; |
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我们合作开发关系下的专利和其他权利的再许可; |
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我们在许可协议下的尽职义务,以及哪些活动满足这些尽职义务; |
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我们的许可人和我们以及我们的次级被许可人或合作伙伴(如果有)共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的所有权;以及 |
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专利技术发明的优先权。 |
如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力,我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。
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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中,这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、我们许可人的专利或我们的其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用,我们可能会被要求提出侵权索赔,这可能是昂贵和耗时的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们提出反诉,声称我们侵犯了他们的知识产权。此外,在侵权诉讼中,法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效、不可强制执行或未被侵犯,或可能以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或狭义解释的风险,并可能使我们的专利申请面临无法颁发的风险。
由第三方引起或由我们提起的干扰或派生程序对于确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请有关的发明或其他库存事项的优先权可能是必要的。我们还可能参与美国专利商标局或其外国同行关于我们的知识产权或他人知识产权的其他诉讼,例如复审或反对诉讼。任何此类诉讼的不利结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得相关技术的权利,或者可能导致我们失去宝贵的知识产权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可(如果提供任何许可的话),我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败,即使成功,也可能导致巨额成本,并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的知识产权,特别是在那些法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。此外,与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。我们也可能在知识产权归属方面与他人发生纠纷。例如,我们与某些方面共同开发知识产权。, 因此,在根据这些关系开发的知识产权的所有权方面可能会出现分歧。如果我们不能解决这些纠纷,我们可能会失去宝贵的知识产权。
此外,由於知识产权诉讼需要披露大量资料,在这类诉讼期间,我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。
我们可能会受到以下指控:我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息,或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。
我们雇佣的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司,包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术,但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会被指控无意或以其他方式使用或泄露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权,包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护,除了支付金钱赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权或人员,这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔,诉讼也可能导致巨额成本,并分散管理层和其他员工的注意力。
我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。例如,我们可能会因为参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。针对这些和其他挑战库存或所有权的索赔,我们可能有必要提起诉讼,或者我们可能会达成协议,澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权,如有价值知识产权的专有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔,诉讼也可能导致巨额成本,并分散管理层和其他员工的注意力。
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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求,如果不符合这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。
专利或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用,我们聘请了一家外部公司,并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请律师事务所和其他专业人员帮助我们遵守,在许多情况下,疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到纠正。然而,在某些情况下,不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效,从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下,我们的竞争对手可能会进入市场,这种情况会对我们的业务产生实质性的不利影响。
涵盖我们候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑,可能会被认定为无效或不可强制执行。
如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼,要求强制执行涵盖我们候选产品之一的专利,被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中,被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项,包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息,或做出了误导性的陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔,即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、拨款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改,使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如,关于有效性问题,我们不能确定没有无效的先前技术,而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可执行的法律主张上获胜,我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。
专利法的改变可能会降低专利的整体价值,从而削弱我们保护产品的能力。
与许多其他生物技术公司一样,我们的成功在很大程度上依赖于知识产权,特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性,也涉及法律上的复杂性,因此获得、维护和实施生物技术专利既昂贵又耗时,而且本质上是不确定的。此外,美国和其他地方最近的立法和司法发展在某些情况下取消了对专利权人的保护,使专利更难获得,或者增加了获得、维护和执行专利的能力的不确定性。例如,国会最近通过了内容广泛的专利改革法案,美国目前正在实施,未来可能还会通过进一步的专利改革法案。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围,并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。例如,在分子病理学协会诉Myriad Genetics,Inc.案中,美国最高法院裁定,对自然产生的物质的某些主张不能申请专利。虽然我们不相信我们拥有或许可的任何专利都会因为这一裁决而被判无效,但我们无法预测法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决会如何影响我们专利的价值。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外,这一系列事件的结合也给一旦获得专利的总体价值带来了不确定性。取决于美国国会、联邦法院、USPTO及其各自的外国对应机构的决定和行动, 管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化,这将削弱我们获得新专利或维护和执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。
专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的有效性或辩护的不确定性和成本。
2011年9月16日,《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的一些重大修改,包括影响专利申请起诉方式的条款,还可能影响专利诉讼。美国专利商标局正在制定管理《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)的法规和程序,与《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相关的专利法的许多实质性修改,特别是第一批提交条款的修改,都于2013年3月16日颁布。虽然尚不清楚《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话),但《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已授权专利的执行或保护的不确定性和成本,所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
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我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步,而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外,一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此,我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明,或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品,还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区,但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争,而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度,特别是某些发展中国家的法律制度,不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护,特别是与生物技术产品有关的保护,这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的专有权的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本,并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去,可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险,可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险,并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜,所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此,我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
与我们的业务运营相关的风险
我们可能会使用我们的财务和人力资源来追求特定的业务战略、研究计划或候选产品,而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的战略、计划或候选产品。
由于我们的资源有限,我们可能会放弃或推迟追求某些战略机会或某些后来被证明具有更大商业潜力的计划、候选产品或指示的机会。我们可能会将重点放在一个适应症上或追求另一个潜在的适应症,这样的开发努力可能不会成功,这将导致我们推迟ATYR1923、ATYR2810和其他候选产品的临床开发和批准。此外,我们决定将我们的哪一个发现项目推进到临床前和临床开发,这可能会阻止我们推进其他项目。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。此外,我们可能会选择追求一种研究、临床或商业策略,但最终不会产生我们想要的结果。我们在当前和未来候选产品研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场,我们可能会通过战略合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品有价值的权利,如果我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利,或者我们可能会将内部资源分配给某个治疗领域或市场的候选产品,而在该领域或市场中进行合作安排会更有利。任何未能以成功的方式配置资源或利用战略的行为都将对我们的业务产生不利影响。
我们的业务可能会继续受到新冠肺炎疫情影响的不利影响。
由一种新的冠状病毒株SARS-CoV-2引起的被称为新冠肺炎的疾病引起的全球大流行已经造成了国家和全球经济和金融市场的混乱。2020年,新冠肺炎大流行被宣布为全国紧急状态,美国许多州和市政当局宣布采取积极行动来减少疾病的传播,包括限制非必要的人群聚集,停止所有非必要的旅行,命令某些企业和政府机构停止在实际地点的非必要行动,并发布“就地避难令”,指示个人在其居住地避难(有限的例外情况除外)。因此,我们的大多数员工目前都在远程办公,这已经影响了我们的某些业务,并可能在长期内继续这样做。我们未来可能会遇到员工资源的进一步限制,包括因为员工或他们的家人生病。政府行动、我们自己的政策以及第三方减少新冠肺炎传播的政策的影响已经对生产力产生了负面影响,减缓或推迟了我们正在进行和未来的临床试验、临床前研究和研发活动,并可能对我们的供应链造成中断。如果政府当局加强目前的限制,我们目前不能远程办公的员工可能再也无法使用我们的设施,我们的业务可能会进一步受到限制或缩减。
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*随着新冠肺炎的继续传播,我们可能会经历持续的中断,这可能会严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验,包括:
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延迟获得当地监管部门对启动未来临床试验的批准; |
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在我们的临床试验中延迟或难以招募和留住患者; |
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临床地点接收进行临床试验所需的物资和材料的延迟,包括可能影响临床试验材料运输的制造延迟和全球运输中断; |
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作为应对新冠肺炎疫情的一部分,当地法规的变化可能需要我们改变进行临床试验的方式,这可能会导致意想不到的成本,或者完全停止临床试验; |
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将医疗资源从临床试验的进行中分流,包括将用作我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员分流; |
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由于联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制,或临床试验受试者访问和研究程序中断,如临床试验地点监测等关键临床试验活动的中断,这些情况的发生可能影响临床试验数据的完整性; |
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FDA或其他监管机构的运作中断或延迟,这可能会影响审查和批准时间表; |
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在我们针对肺结节病患者的1b/2a期临床试验中登记的参与者在临床试验进行期间感染新冠肺炎的风险,这可能会影响临床试验的结果,包括增加观察到的不良事件的数量; |
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FDA拒绝接受受影响地区的临床试验数据;以及 |
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延迟或难以完成支持我们待决专利申请所需的研究。 |
我们业务和全球经济中的这些和其他中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。
我们在肺结节病患者中进行的1b/2a期临床试验已经并可能继续受到新冠肺炎大流行的负面影响。2020年,这项临床试验中的许多临床试验地点暂时暂停了以前登记的患者的剂量和/或新患者的登记,一些患者停止了试验。虽然我们在2020年12月完成了登记,但这项临床试验的主要结果已推迟到今年第三季度公布。虽然这项试验已经完成登记,但新冠肺炎疫情可能会影响这些结果的预期时间,患者可能会因为不便、试验要求的负担、与ATYR1923相关的不良事件、试验方案要求的限制或其他原因而决定或被要求停止参加临床试验。
此外,根据Kyorin协议的条款,我们依赖Kyorin为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。如果在日本或在京林运营或依赖第三方运营的其他地区,由于新冠肺炎疫情爆发,京林的运营受到限制,ATYR1923在日本的开发可能会严重延迟并受到不利影响,这反过来可能会推迟或限制我们收到根据京林协议支付的任何额外款项。
此外,我们目前依赖并预计将继续依赖第三方对我们的候选产品进行部分或所有方面的产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试。虽然我们所依赖的许多材料可能由不止一家供应商获得,但新冠肺炎疫情导致的港口关闭、旅行禁令和其他限制可能会扰乱我们的供应链,或限制我们获得足够材料开展业务的能力。
由于这些事件和不确定性,我们可能需要通过股票发行、赠款资金、合作、战略合作伙伴关系和/或许可安排的组合,以及可能通过债务融资(如果以可接受的条款提供或根本不存在)来获得额外资金。我们可能无法以可接受的条件筹集额外资金,或者根本无法筹集。由于新冠肺炎大流行以及为减缓其蔓延而采取的行动,全球信贷和金融市场经历了波动和中断,包括流动性和信贷可获得性严重减少,消费者信心下降,经济增长下滑,失业率上升,经济稳定存在不确定性。如果股票和信贷市场恶化,可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难,成本更高,稀释程度更高。新冠肺炎对资本的影响
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市场可能会影响我们未来可获得的融资的可用性、金额和类型。如果我们无法筹集更多资金,我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力,或者授予开发和营销我们的候选产品的权利,即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。
新冠肺炎和为减少其传播而采取的行动继续快速发展。新冠肺炎可能会在多大程度上阻碍我们候选产品的开发、降低我们员工的生产率、扰乱我们的供应链、推迟我们的临床试验、减少我们获得资金的机会或限制我们的业务发展活动,这将取决于未来的发展,这些发展具有高度的不确定性,无法充满信心地预测。
我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力,以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们高度依赖执行团队的主要成员,失去他们的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议,但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作,因为我们的所有员工都是“随意”的员工。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问,包括科学和技术人员,也将是我们成功的关键。我们的行业目前缺乏技术人才,这种情况很可能会持续下去。因此,对技能人才的竞争非常激烈,离职率可能很高。我们可能无法以可以接受的条件吸引和留住人才,因为很多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。
此外,如果移民法的变化增加了对移民的限制,现有的熟练员工池可能会进一步减少。
此外,未能在临床前研究或临床试验中取得成功,可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。此外,我们约30%的未偿还股票期权目前的交易价格低于行权价。因此,对于我们现有的员工来说,这些“水下”选项作为激励和留住员工的工具就不那么有用了。
我们未来可能会进行内部重组活动,这些活动可能会导致我们的业务中断,或者对我们的运营结果或财务状况造成实质性损害。
我们可能会不时进行内部重组活动,因为我们会根据业务战略和长期运营计划的发展,继续评估和尝试优化我们的成本和运营结构。例如,我们在2018年5月实施了一项企业重组和计划优先顺序计划,其中包括裁员。任何此类重组活动都可能导致核销或其他重组费用。我们不能保证我们已经或将来进行的任何重组活动都会达到我们最初预期的成本节约、运营效率或其他好处。重组活动还可能导致在过渡期及之后失去连续性、积累知识和效率低下。此外,内部重组可能需要管理层和其他员工大量的时间和精力,这可能会转移人们对商业运营的注意力。如果我们进行或未来进行的任何内部重组活动未能实现部分或全部预期收益,我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。
我们面临着与国际业务相关的各种风险,这些风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们目前透过盘古生物制药有限公司与香港科技大学合作进行研究活动。此外,我们已经在欧盟(EU)和澳大利亚进行了临床试验,未来可能会在国际上进行临床试验。我们的合作伙伴Kyorin目前正在完成在日本健康志愿者身上进行的ATYR1923第一阶段研究。如果我们的任何候选产品被批准在美国以外的地方商业化,我们希望要么使用我们自己的销售组织,要么有选择地与第三方签订协议,在全球或更有限的地理区域销售我们的产品,就像Kyorin和ATYR1923在日本那样。我们正在并预计将继续面临与国际业务有关的各种风险,包括但不限于:外国药品和生物制品审批的监管要求不同;对知识产权的保护减少或不确定;关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化;经济疲软,包括通货膨胀,或特别是外国经济和市场的政治不稳定;居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况;可能导致收入减少的外汇波动,以及在另一个国家开展业务的其他义务;
如果不能继续我们的国际业务或将我们的候选产品在美国以外的地区商业化,可能会削弱我们的创收能力,并损害我们的业务、前景和运营结果。
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我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动,包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临着员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和非美国监管机构的规定,向FDA和非美国监管机构提供准确的信息,遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规,准确报告财务信息或数据,或向我们披露未经授权的活动。特别是,医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息,这可能会导致重大的监管制裁,并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于我们所有员工的商业行为和道德规范,但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为,我们为发现和防止此类行为所采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失,或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼,这些调查或行动或诉讼是由于未能遵守这些法律或法规而引起的。如果对我们采取任何此类行动,而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利,这些行动可能会对我们的业务产生重大影响,包括施加巨额罚款或其他制裁。
我们面临潜在的产品责任,如果对我们提出的索赔胜诉,我们可能会招致重大责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者,或者即使这种伤害与我们的候选产品无关,也被认为伤害了患者,我们的监管批准可能会被撤销或受到其他负面影响,我们可能会面临代价高昂且具有破坏性的产品责任索赔。
在临床试验中使用我们的候选产品,以及销售我们获得市场批准的任何产品,都会使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地对产品责任索赔进行抗辩,我们可能会招致大量的责任和成本。此外,无论是非曲直或最终结果如何,产品责任索赔都可能导致:
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损害我公司商誉的; |
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临床试验参与者退出; |
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与之相关的诉讼费用; |
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分散管理层对我们主要业务的注意力; |
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给予患者或其他索赔人巨额金钱奖励; |
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无法将我们的候选产品商业化;以及 |
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如果我们的产品被批准用于商业销售,对我们候选产品的需求就会减少。 |
我们为我们的临床试验投保产品责任保险,每次保险金额为1,000万美元,总金额最高可达1,000万美元,但受某些免赔额和免赔额的限制。尽管我们相信我们的保险金额对于我们行业中类似的公司来说是典型的,但我们可能没有足够的保险范围,或者无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围,以保护我们免受因责任而造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准,我们打算扩大我们的保险范围,将商业产品的销售包括在内;但是,我们可能无法以商业上合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时,在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中,会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股价下跌,并对我们的声誉造成不利影响,如果判断超出了我们的保险范围,可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。
患有我们候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段,可能既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中,患者可能会遭受不良事件,包括死亡,原因可能与我们的候选产品有关。此类事件可能使我们面临代价高昂的诉讼,要求我们向受伤的患者支付巨额费用,延误、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会,或者要求我们暂停或放弃商业化努力。即使在我们不相信不良事件与我们的产品相关的情况下,对该情况的调查也可能很耗时或不确定。这些调查可能会中断我们的销售努力,推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程,或者影响和限制我们的候选产品获得或维护的监管审批类型。由于这些因素,产品责任索赔即使成功辩护,也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
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我们可能会受到某些法规的约束,包括联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及医疗信息隐私和安全法律。任何不遵守这些规定的行为都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准,并开始在美国商业化这些产品,我们的运营可能会受到各种联邦和州医疗法律的约束,包括但不限于欺诈和滥用法律(包括虚假索赔和反回扣法律)、数据隐私和安全法律(包括经《经济和临床健康信息技术法案》修订的1996年《医疗保险携带和责任法案》),以及有关向医疗保健提供者提供付款或其他价值项目的透明度法律。这些法律可能会影响我们的研究、拟议的销售、营销和教育计划等。此外,我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州对患者隐私的监管。我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规,我们可能会受到惩罚,包括重大的民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、额外的报告要求和监管监督以及削减或重组我们的业务,其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
此外,自2018年5月25日起,《一般数据保护条例》(GDPR)规范了欧盟内个人数据的收集和使用。GDPR涵盖任何向欧盟居民提供商品或服务的企业,无论其位置如何,因此可以纳入我们在欧盟成员国的活动。GDPR对个人数据的控制者和处理者提出了严格的要求,包括对“敏感信息”的特殊保护,包括居住在欧盟的个人的健康和基因信息。GDPR赋予个人反对处理其个人信息的机会,允许他们在某些情况下要求删除个人信息,并赋予个人在其认为其权利受到侵犯时寻求法律补救的明确权利。此外,GDPR对将个人数据从欧盟转移到尚未被认为提供“充分”隐私保护的地区(如目前的美国)实施了严格的规定。不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求,可能会稍微偏离GDPR,可能会导致警告信、强制性审计和经济处罚,包括高达全球收入的4%或2000万欧元的罚款,以金额较大者为准。由于GDPR的实施,我们可能需要建立额外的机制,以确保遵守新的数据保护规则。
此外,与数据保护当局将寻求强制遵守GDPR的方式有关的不确定性很大。例如,目前尚不清楚当局是会对在欧盟做生意的公司进行随机审计,还是只在接到投诉称违反GDPR后才采取行动。缺乏合规标准和先例、执法不确定性以及与确保GDPR合规相关的成本可能会非常繁重,并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外,加州颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA),为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义),并对处理消费者或家庭某些个人数据的实体施加了更多隐私和安全义务。CCPA要求涵盖的公司向消费者提供有关这些公司收集、使用和共享数据做法的新披露,为这些消费者提供选择退出某些销售或转移个人信息的新方式,并为消费者提供额外的诉讼理由。CCPA于2020年1月1日生效,加州总检察长可能会从2020年7月1日开始对违规行为采取执法行动。CCPA于2018年9月23日修订,目前尚不清楚这项立法将做出哪些进一步修改(如果有的话),或者将如何解释。正如目前所写的那样,CCPA可能会影响我们的业务活动,并体现出我们的业务在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如,全球金融危机造成了资本和信贷市场的波动和中断。例如,2017年3月,英国政府向欧盟发出正式法律通知,称英国将退出欧盟(俗称英国退欧),这可能导致一段相当不确定的时期,特别是与全球金融市场相关的时期,这可能会对我们筹集额外资本的能力产生不利影响。此外,受新冠肺炎疫情影响,近期全球信贷和金融市场出现极端波动和中断,包括流动性和信贷可获得性减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升以及经济稳定性的不确定性。严重或长期的经济低迷,如全球金融危机,可能会给我们的业务带来各种风险,包括无法在需要时以可接受的条件筹集额外资本(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的CDMO带来压力,可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务,我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。
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我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、干旱、洪水、火灾、飓风或其他自然灾害的不利影响,而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
我们位于加利福尼亚州圣地亚哥,我们的制造活动由美国各地的CDMO进行。我们在澳大利亚进行了ATYR1923的I期临床试验,我们在香港有一家子公司。我们目前的临床试验是在全美各地进行的。这些地理位置中的一些过去曾经历过自然灾害,包括严重的地震。地震、干旱、洪水、火灾、飓风、疾病流行或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营,并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件,使我们无法使用所有或大部分设施,损坏关键基础设施(如我们CDMO的制造设施),或者中断运营,我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的,不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质,以及我们的保险覆盖范围的限制,我们可能会产生大量费用,这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
与我们候选产品商业化相关的风险
如果我们不能建立销售、营销和分销能力,或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品,我们可能无法产生任何收入。
我们目前没有任何销售、营销和分销药品的基础设施。为了推销我们的候选产品,如果获得FDA或任何其他监管机构的批准,我们必须建立我们的销售、营销、分销、管理和其他非技术能力,或者与第三方安排执行这些服务。建立我们自己的销售和营销能力,以及与第三方达成提供这些服务的安排,都存在风险。例如,招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时,可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生,我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这可能代价高昂,如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员,我们的投资将会损失。
如果我们与第三方达成协议或合作,进行销售、营销和分销服务,我们的产品收入或这些产品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们营销、销售或分销我们自己开发的任何药品的情况。此外,我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排,或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权,他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的药品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力,无论是我们自己还是与第三方合作,我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。
我们依靠第三方制造商来生产我们的候选产品,但我们还没有与任何这样的制造商达成支持商业化的协议。
我们还没有确保我们的任何候选产品的商业批量的制造能力。虽然我们打算依赖第三方制造商进行商业化,但我们尚未签订支持全面商业化生产的长期商业供应协议,我们或我们的CDMO可能无法处理签订商业供应协议所需的验证活动,或以其他方式与制造商协商协议,以支持我们以商业合理的条款进行商业化活动。
我们可能会遇到与开发或制造有关的技术或科学问题,我们可能无法及时解决或无法利用现有资金解决这些问题。如果我们或我们的CDMO无法规模化生产我们候选产品的商业批量,或者我们的CDMO没有通过所需的监管审批前检查,我们的商业化努力将受到损害。
此外,我们与CDMO关系的任何重大中断都可能损害我们的业务。我们的候选产品有相对较少的潜在制造商,这些制造商可能无法在我们需要的时候供应我们的药物产品,或者以商业上合理的条件供应这些产品。如果我们与目前的CDMO以及未来与我们签约的任何制造商的关系中断,都将导致我们完成候选产品的临床开发或商业化的能力延迟,并可能需要我们招致额外的成本。
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我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革,我们的竞争对手可能会开发出比我们更先进或更有效的疗法,这可能会对我们的财务状况和我们成功将候选产品商业化的能力产生不利影响。
生物技术和制药行业竞争激烈,受到快速而重大的技术变革的影响。我们在美国和国际上都有竞争对手,包括大型跨国制药公司、生物技术公司和大学以及其他研究机构。虽然我们相信我们是唯一一家致力于发现和开发基于tRNA合成酶和NRP2生物学新功能的疗法的公司,但我们知道还有其他公司可以与我们的候选产品ATYR1923在治疗肺结节病和其他ILD以及治疗与新冠肺炎相关的严重呼吸道并发症方面展开竞争。
我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源,例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本,竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效、更安全、更方便或成本更低的产品,或者比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透。此外,我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时,我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的候选产品。
任何当前候选产品或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。
即使获得FDA和类似的外国监管机构的必要批准,我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和第三方付款人是否接受我们的候选产品具有医疗用途、成本效益和安全性。我们向市场推出的任何产品都可能不会获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些产品没有达到足够的接受度,我们可能不会产生显著的产品收入,也可能不会盈利。
即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性,市场对该产品的接受度也要在它推出后才能知道。我们教育医疗界和第三方付款人了解候选产品的好处的努力可能需要大量资源,而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源,而我们的竞争对手可能拥有更多的资源或品牌认知度来有效地营销他们的产品。如果我们的候选产品获得批准,但未能获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够认可,我们将无法产生足够的收入来实现或保持盈利。
新批产品的承保范围和报销情况不确定。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销,可能会限制我们营销这些产品的能力,并降低我们创造收入的能力。
第三方付款人(包括政府卫生行政部门、私人医疗保险公司、管理性医疗组织和其他第三方付款人)的承保范围和范围以及足够的报销对于大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们的任何候选产品获得市场批准后的销售将在很大程度上取决于这些候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付和报销,无论是在美国还是在国际上都是如此。如果无法获得报销,或仅限于有限的级别,我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险,批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价,以实现足够的投资回报。
与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国,关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出,由CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者在制定自己的报销政策时,通常遵循CMS的覆盖政策和支付限制。很难预测CMS将如何决定对像我们这样的根本性新产品的补偿,因为这些新产品没有既定的做法和先例。第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。此外,美国没有统一的承保和报销政策,不同支付者的承保和报销可能有很大差异。因此,覆盖范围确定过程通常既耗时又昂贵。这一过程将要求我们分别向每个第三方付款人提供使用我们产品的科学和临床支持,但不能保证将始终如一地应用承保范围和足够的报销范围或首先获得足够的报销。欧洲的报销机构可能比美国的第三方付款人更为保守。例如,一些抗癌药物在美国已获准报销,但在某些欧洲国家尚未获批报销。可能会有
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在获得新批准的药品报销方面的重大延误,以及我们无法迅速从第三方付款人那里获得任何批准的药品的承保范围和有利可图的付款率,都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
在美国以外,国际销售通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管,我们相信,欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家,作为国家卫生系统的一部分,医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说,这种制度下的药品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的药品价格,但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此,在美国以外的市场,与美国相比,我们产品的报销可能会减少,可能不足以产生商业上合理的收入和利润。药品净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣,以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。
此外,美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本,可能会导致这些组织限制新产品的承保范围和报销水平,因此,它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。例如,2010年3月通过的“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)(统称为ACA)已于2010年3月通过,该法案经2010年的“医疗保健和教育协调法案”(Health Care And Education Conciliation Act)修订,极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式,并继续对美国制药业产生重大影响。ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战,特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。虽然国会还没有通过全面的废除立法,但它已经颁布了法律,修改了ACA的某些条款,比如从2019年1月1日开始取消对不遵守ACA购买医疗保险的个人授权的处罚。此外,2020年联邦一揽子支出计划永久取消,从2020年1月1日起,ACA要求对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税,从2021年1月1日起,还取消了医疗保险公司税。2018年12月14日,德克萨斯州一名地区法院法官裁定,ACA法案整体违宪,因为作为2017年颁布的立法(2017年度减税和就业法案)的一部分,国会已经废除了这项《个人强制令》。此外,2019年12月18日, 美国第五巡回上诉法院裁定,个人强制令违宪,并将案件发回地区法院,以确定ACA的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查这起案件,尽管尚不清楚何时会做出裁决,也不清楚最高法院将如何裁决。尽管最高法院尚未就ACA的合宪性做出裁决,但在2021年1月28日,拜登总统发布了一项行政命令,启动了2021年2月15日至2021年5月15日的特别投保期,目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则,包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划,包括工作要求,以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。
此外,鉴于处方药和生物制品价格的上涨,美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查,并提出并颁布了联邦和州立法,旨在提高产品定价的透明度,审查定价与制造商患者计划之间的关系,以及改革政府计划的产品报销方法。例如,在2020年7月24日和2020年9月13日,特朗普总统宣布了几项与处方药定价相关的行政命令,试图实施特朗普政府的几项提议。FDA最近还发布了一项最终规则,自2020年11月30日起生效,该规则实施了进口行政命令的一部分,该命令为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了指导。此外,2020年11月20日,美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项法规,取消了从制药商到D部分计划赞助商的降价安全港保护,无论是直接还是通过药房福利经理,除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日,以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港,以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港,这些安排的实施也被推迟到2021年3月22日,等待拜登政府的审查。2020年11月20日,CMS发布了一项临时最终规则,实施特朗普总统的最惠国行政命令, 这将使联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药物的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩,从2021年1月1日起生效。2020年12月28日,加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令,禁止执行临时终审规则。我们预计,由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的医疗改革措施,特别是在新总统政府的背景下,我们预计将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。年医疗费用下行压力较大
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一般情况下,特别是处方药和外科手术等治疗手段,已经变得非常激烈。因此,对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外,政府有可能针对新冠肺炎疫情采取额外行动。
此外,在我们产品可能销售的市场,药品价格受到严格审查。药品定价和其他医疗保健费用继续受到巨大的政治和社会压力,我们预计这种压力将在全球范围内继续并不断上升。如果承保和报销仅限于有限的级别,我们可能无法成功地将我们获得市场批准的候选产品商业化。因此,我们可能难以筹集资金,我们的经营业绩可能会受到不利影响。
与我们普通股所有权相关的风险
从历史上看,我们普通股的市场价格一直非常不稳定,而且很可能会继续波动,你可能会损失全部或部分投资。
我们普通股的市场价格一直在波动,可能会受到各种因素的影响而出现广泛波动,其中一些因素是我们无法控制的。*除了本年度报告中这一“风险因素”部分和其他部分讨论的因素外,这些因素还包括:
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新冠肺炎疫情对我们业务运营或财务状况的影响; |
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临床前研究或临床试验的不良结果或延迟; |
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生产足够数量的用于临床试验的候选产品; |
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对我们的候选产品实施临床搁置,或者我们无法解除临床搁置; |
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为我们的任何候选产品提交研究新药(IND)或BLA的任何延误,以及与FDA对该IND或BLA的审查相关的任何不利发展或被认为是不利发展; |
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我们的战略合作伙伴未能在我们的合作下履行职责或提前终止合作; |
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未能成功开发我们的候选产品并将其商业化; |
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我们候选产品的市场规模和定价有限; |
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我们或我们的许可人未能起诉、维护或执行针对我们的候选产品和流程的知识产权; |
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适用于当前或未来产品的法律、法规的变化; |
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无法为我们的候选产品获得足够的产品供应,或无法以可接受的价格供应; |
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不利的监管决定; |
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竞争对手引进新产品、新服务或新技术; |
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无法获得额外资本; |
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未能达到或超过我们可能向公众提供的财务或运营预测; |
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未能达到或超过投资界的财务或经营预期; |
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公众、政治家、立法机构、监管机构和投资界对生物制药行业的看法; |
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我们或我们的竞争对手的重大收购、战略伙伴关系、合资企业或资本承诺; |
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与专有权有关的争议或其他发展,包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力; |
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关键科学技术人员或者管理人员的增减; |
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重大诉讼,包括专利或股东诉讼; |
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如果证券或行业分析师对我们的普通股发表了不利或误导性的意见; |
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同类公司的市场估值变化; |
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改变医疗保健支付制度的结构; |
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一般市场或宏观经济状况; |
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我们或我们的股东将来出售我们的普通股; |
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如果我们无法维持普通股每股1.00美元以上的股价,可能会出现额外的反向股票拆分;以及 |
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我们普通股的交易量。 |
此外,在股票市场交易的公司,特别是在纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)和生物技术公司交易的公司,经历了极端的价格和成交量波动,过去我们经历过与我们的经营业绩无关或不成比例的波动。从2020年1月1日到2021年3月22日,我们普通股的收盘价在每股3.53美元到8.06美元之间。无论我们的实际经营业绩如何,广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。
我们的高管、董事、5%的股东和他们的关联公司目前拥有我们相当大比例的股票,并将能够对提交给股东批准的事项施加重大控制。
截至2021年3月19日,根据我们掌握的最新信息,我们的高管、董事、我们所知的持有我们5%有表决权股票的持有人及其附属公司拥有我们约28.9%的有表决权股票。因此,我们的高管、董事、我们所知拥有我们5%有表决权股票的持有人及其附属公司将有能力通过他们的所有权地位影响我们,并可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如,这些股东一起行动,可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件,或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约,您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。
未来股权证券的出售和发行可能会导致我们的股东被稀释,对我们的业务施加限制或限制,并可能导致我们的股票价格下跌。
我们未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务,我们可能会通过股票发行、债务、赠款资金、合作、战略合作和/或许可安排的组合来寻求额外的资金。例如,2020年2月,我们完成了4,235,294股普通股的承销后续公开发行,向公众公布的价格为每股4.25美元。2020年3月,承销商充分行使了购买额外股份的选择权,以额外发行635,294股普通股,在扣除承销折扣、佣金和我们应支付的发售费用之前,我们的总发售总收益约为2,070万美元。
2019年5月,我们与Wainwright就自动柜员机发售计划达成了一项销售协议,根据该计划,我们可以发售总发行价高达1000万美元的普通股。2020年11月,我们与Wainwright签订了一项销售协议修正案,将自动柜员机服务计划的金额从1000万美元增加到2000万美元。温赖特有权获得相当于总收益3%的固定费率的佣金。根据自动柜员机发售计划,在2019年,我们以每股5.43美元的平均价格出售了总计611,687股普通股,毛收入约为330万美元。2020年,我们根据自动柜员机发售计划,以每股4.07美元的平均价格出售了总计1,657,075股普通股,总收益为680万美元。随后,截至2021年3月22日,我们根据自动柜员机发售计划,以每股4.99美元的加权平均价出售了1988254股普通股,总收益为990万美元,根据该自动柜员机发售计划,我们将不再进一步出售普通股。
此外,于2020年9月,吾等与Aspire Capital订立普通股购买协议(购买协议),该协议规定,根据协议所载条款及条件及限制,Aspire Capital承诺在购买协议的30个月期限内,应吾等不时提出的要求,购买最多2,000万美元的普通股。在订立购买协议的同时,吾等亦与Aspire Capital订立登记权协议,根据证券法,吾等同意提交一份或多份登记声明,登记已根据购买协议向Aspire Capital发行并可能向Aspire Capital发行的普通股。截至2020年12月31日,我们尚未根据购买协议向Aspire Capital出售任何普通股。随后,一直持续到3月[22]2021年,我们以每股5.09美元的加权平均价出售了300万股普通股,总收益为1530万美元。
2021年3月23日,我们进入了一个随需应变的首都TM与Jones Trading Institution Services LLC(Jones Trading)签订了一项新的自动柜员机发售计划的销售协议,根据该协议,我们可以随时根据我们的选择,作为销售代理或委托人通过Jones Trading出售总计2500万美元的普通股。Jones Trading有权按固定费率收取佣金,最高可达毛收入的3%。截至2021年3月23日,我们尚未根据此ATM机发售计划发行任何股票。
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这些融资活动可能会对我们的股东权利、我们普通股的市场价格和我们的运营产生不利影响,并可能要求我们放弃一些技术、知识产权或候选产品的权利,发行额外的股本或债务证券,或以其他方式同意对我们不利的条款。
此外,我们的现有股东在公开市场上出售我们普通股的大量股票,或者认为这些出售可能会发生,可能会压低我们普通股的市场价格,并可能削弱我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响,即使这种出售与我们的业务表现之间没有关系。
我们还注册或计划注册所有根据我们的员工福利计划可能发行的普通股,以及作为奖励授予的购买我们普通股股票的普通股基础期权的股票。因此,一旦注册,这些股票可以在发行时在公开市场上自由出售,但受到证券法的限制。此外,我们的董事和高级管理人员可以根据交易法规则10b5-1建立程序化的出售计划,以实现我们普通股的销售。如果这些事件中的任何一个导致我们的股票在公开市场上大量出售,出售可能会降低我们普通股的交易价格,并阻碍我们未来筹集资金的能力。
我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。
在我们的历史上,我们遭受了巨大的亏损,我们预计在不久的将来不会盈利,我们可能永远也不会实现盈利。到期未使用的净营业亏损结转(NOL)将不能用于抵消未来的所得税负债。根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法案修订的2017年减税和就业法案,(CARE法案)联邦净营业亏损可以无限期结转,但此类联邦NOL在2020年12月31日之后的纳税年度可扣除的比例限制为应税收入的80%。
此外,根据经修订的1986年“国内收入法”(Code)第382节,经历“所有权变更”(根据该法第382节和适用的财政部条例的定义)的公司利用变更前的NOL抵销变更后应纳税所得额的能力受到限制。根据“守则”第382条,我们过去经历过所有权变更,未来也可能经历所有权变更,这可能会影响我们利用NOL抵消收入的能力。此外,我们利用未来可能收购的公司的NOL的能力可能会受到限制。还有一种风险是,由于监管变化,如暂停使用NOL或其他不可预见的原因,我们现有的NOL的一部分可能到期或无法用于减少未来的所得税负担,包括出于州税收的目的。例如,加利福尼亚州最近对加利福尼亚州NOL的可用性施加了限制,以抵消2019年之后至2023年之前开始的纳税年度的应税收入。由于这些原因,即使我们实现盈利,我们也可能无法利用我们的NOL的很大一部分,这可能会导致我们未来的纳税义务增加,并可能对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们不打算为我们的普通股支付股息,因此任何回报都将以我们的股票价值为限。
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们预计,我们将保留未来的收益,用于我们业务的发展、运营和扩张,在可预见的未来,我们预计不会宣布或支付任何现金股息。因此,对股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。
此外,未来的债务工具可能会在很大程度上限制我们向普通股支付股息的能力。未来任何与股息政策相关的决定将由我们的董事会酌情决定,并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、税务考虑、法律或合同限制、业务前景、现有或当时存在的债务工具的要求、一般经济状况以及董事会认为相关的其他因素。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款,以及特拉华州法律的条款,可能会使第三方更难撤换我们目前的管理层、收购我们或增加收购我们的成本,即使这样做会让我们的股东受益。
我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的法律和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和修订和重述的章程包括以下条款:
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授权“空白支票”优先股,无需股东批准即可由我公司董事会发行,并可能包含比我公司普通股更高的投票权、清算权、股息权和其他权利; |
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创建一个成员交错三年任期的分类董事会; |
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明确我们的股东特别会议只能由我们的董事会、我们的董事会主席、我们的首席执行官或我们的总裁召集; |
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禁止股东在书面同意下采取行动; |
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建立股东批准提交年度股东大会的预先通知程序,包括建议提名的董事会成员人选; |
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规定我们的董事只有在有正当理由的情况下才能被免职; |
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规定董事会空缺只能由当时在任的过半数董事填补,即使不足法定人数; |
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明确规定任何股东不得在任何董事选举中累积投票权; |
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明确授权本公司董事会修改、更改或废除本公司修订和重述的章程;以及 |
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需要我们普通股持有者的绝对多数票才能修改我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的特定条款。 |
这些条款单独或共同可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或管理层变动。
此外,由于我们是在特拉华州注册成立的,我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖,该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。
我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股中获得溢价的机会,还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们修订和重述的章程规定,特拉华州衡平法院是我们和股东之间某些纠纷的独家法庭,这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的公司章程规定,特拉华州衡平法院将是以下方面的唯一和独家论坛:(I)任何代表我们提起的派生诉讼或法律程序;(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员或员工违反对我们公司或我们股东的受托责任的索赔的诉讼;(Iii)根据特拉华州公司法或我们修订和重述的公司注册证书或章程的任何规定对我们公司提出索赔的任何诉讼;或(Iv)任何声称违反我们公司或我们的股东的受托责任的诉讼;或(Iv)任何根据特拉华州公司法或我们修订和重述的公司注册证书或章程的任何条款而产生的针对我们公司的索赔的诉讼,或(Iv)这种法院条款的选择不适用于为执行证券法或交易法规定的义务或责任而提起的诉讼,也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。
这种法院条款的选择可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员、其他员工或股东发生纠纷的某些索赔的能力,这可能会阻止与此类索赔有关的诉讼,尽管我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和法规的遵守。如果法院发现这一选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行,我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用,这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
一般风险因素
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规,我们可能会受到罚款或处罚,或者产生成本,这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束,包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料,包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同,处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害,我们可能要对由此造成的任何损害负责,任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
虽然我们维持工伤保险,以支付因使用危险材料或其他工伤而导致员工受伤的费用和开支,但这份保险可能不能提供足够的保险。
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针对潜在负债的保险。此外,为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规,我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
在我们开展业务的司法管辖区,我们受到反腐败法律的约束。
我们受到许多反腐败法律的约束,包括1977年修订的《反海外腐败法》(FCPA),以及其他各种反腐败法律。《反海外腐败法》一般禁止公司及其中间人为了获得或保留业务和/或其他利益而向外国官员支付不当款项。我们的业务依赖于政府和监管实体的批准和许可,因此,我们与这些实体的互动会带来一定的风险。虽然我们已经通过了一项商业行为和道德准则,其中包括管理员工与政府实体互动的条款,以减轻这些风险,但不能保证这将成功防止违反反腐败法的行为。如果我们不遵守反腐败法律和其他管理与政府实体开展业务的法律(包括当地法律),我们可能会受到刑事和民事处罚以及其他补救措施,这可能会损害我们的声誉,并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。对任何实际或涉嫌违反此类法律的调查也可能损害我们的声誉或对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。
如果系统发生故障,我们的业务和运营将受到影响。
我们利用信息技术系统和网络来处理、传输和存储与我们的业务活动相关的电子信息。随著数码技术的使用日益增加,网络事件,包括蓄意攻击和企图未经授权进入电脑系统和网络,可能导致我们的知识产权被盗,其发生的频率和复杂性都有所增加。这些威胁对我们的系统和网络的安全以及我们数据的机密性、可用性和完整性构成了风险。不能保证我们会成功地防止网络攻击或减轻其影响。
虽然我们已实施保安措施,但我们的内部电脑系统,以及我们的承办商和顾问公司的电脑系统,都很容易受到这类网络攻击的破坏,包括电脑病毒、未经授权的进入、自然灾害、恐怖主义、战争、电讯和电力故障。这样的事件可能会导致我们的运营中断。例如,我们候选产品的已完成临床试验的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟,并显著增加我们的成本。此外,窃取我们的知识产权或专有业务信息可能需要花费大量费用才能补救。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏、我们的知识产权被盗或不适当地披露机密或专有信息,我们可能遭受声誉损害,或面临诉讼或不利的监管行动,我们候选产品的开发可能会被推迟。
作为一家上市公司,我们已经并将继续招致巨大的成本,我们的管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措。
作为一家上市公司,我们已经并将继续承担法律、会计和其他费用。此外,萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley)以及美国证券交易委员会(SEC)和纳斯达克证券市场(Nasdaq Stock Market)随后实施的规则对上市公司提出了各种要求。2010年7月,《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》(Dodd-Frank Act)颁布。多德-弗兰克法案(Dodd-Frank Act)中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款,要求SEC在这些领域采取额外的规章制度,例如“薪酬话语权”和代理访问。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务,这可能会导致额外的合规成本,并影响我们以目前无法预期的方式运营业务的方式。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来执行这些合规计划。此外,这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本,并将使一些活动更加耗时和昂贵。举例来说,我们预期这些规则和规例会令我们更难和更昂贵地维持董事及高级人员责任保险,而我们已被要求招致巨额费用,以维持目前的承保水平。
如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告,或者如果他们发表对我们股票的负面评价,我们的股票价格可能会下跌。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少分析师开始报道或继续报道我们,我们股票的交易价格可能会下降。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的估值,我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票,我们可能会失去我们股票在市场上的可见度,这反过来可能会导致我们的股价下跌。
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我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
过去,证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。这一风险与我们特别相关,因为制药公司经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼,可能会导致巨额成本和管理层注意力和资源的转移,这可能会损害我们的业务,并导致我们的股价下跌。
我们在使用现金、现金等价物和投资时拥有广泛的自由裁量权,并面临与我们可能购买的有价证券相关的风险。
我们在运用现有现金、现金等价物和投资方面拥有相当大的自由裁量权。我们预计将使用我们现有的现金为研发活动提供资金,并用于营运资金和一般企业用途,包括为上市公司的运营成本提供资金。此外,在使用之前,我们可能会将现有现金投资于某些短期投资,包括但不限于投资级计息证券。从历史上看,对这些证券的投资一直具有很高的流动性,只经历了非常有限的违约。然而,近年来金融市场的波动给这些投资的流动性和安全性带来了额外的不确定性。此外,我们可能会将这些收益用于不会为我们的股东带来显著回报或任何回报的目的。
第1B项。未解决的员工评论。
不适用。
项目2.财产
根据2023年5月15日到期的租赁协议,我们租用了位于加利福尼亚州圣地亚哥#250套房约翰·霍普金斯法院3545号的总部。租赁范围包括20,508平方英尺的可出租办公和实验室空间。我们相信我们的设施足以满足我们的需要,并会在需要时提供适当的额外空间。
第3项法律诉讼
我们目前不是任何实质性法律程序的一方。我们在日常业务活动中可能会不时受到各种法律程序和索赔的影响。虽然诉讼及索偿的结果不能确切预测,但我们不相信本行是任何索偿或诉讼的一方,而该等索偿或诉讼的结果如对吾等不利,则合理地预期会个别或整体对吾等的经营业绩或财务状况产生重大不利影响。无论结果如何,由于辩护和和解费用、管理资源转移和其他因素,诉讼可能会对我们产生不利影响。
第四项矿山安全信息披露
不适用。
第二部分
第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。
市场信息
我们的普通股在纳斯达克资本市场交易,代码为“LIFE”。
纪录持有人
截至2021年3月19日,我们普通股的登记持有者约为32人。持有者的大致数量是基于在该日期在我们的记录中登记的实际持有者数量,不包括“街头名下”的持有者或由存托信托公司维护的证券头寸名单中确定的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。
股利政策
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益,以支持我们的运营,并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来,我们不打算为我们的普通股支付现金股息。未来与我们的股息政策有关的任何决定将由我们的董事会酌情决定,并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、税务考虑、法律或合同限制、业务前景、现有或当时存在的债务工具的要求、一般经济状况以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。
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根据股权补偿计划授权发行的证券
关于我们股权补偿计划的信息在此并入本年度报告第三部分第12项。
最近出售的未注册证券
在截至2020年12月31日的年度内,我们没有发行或出售任何未在Form 10-Q季度报告或当前Form 8-K报告中披露的未注册证券。
发行人购买股票证券
在截至2020年12月31日的年度内,我们没有回购任何证券。
第六项:精选财务数据。
不适用。
第七项管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
你应阅读以下讨论及分析,连同“第6项财务数据精选”,以及本年报内其他地方的综合财务报表及有关附注(表格10-K(年报))。以下讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于各种因素,包括标题为“第1A项”的因素,我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同。风险因素。“
概述
我们是一家生物治疗公司,致力于基于新的生物途径的创新药物的发现和开发。我们的研究和开发工作集中在一个新发现的生物学领域,即tRNA合成酶的细胞外功能和信号通路。在细胞外tRNA合成酶生物学及其对免疫反应影响的十多年基础科学的基础上,我们建立了一个全球知识产权体系,针对来自20个tRNA合成酶基因及其细胞外靶标(如神经粘连蛋白-2(NRP2))的潜在蛋白质组成管道。
我们的主要临床候选产品ATYR1923 a是NRP2的选择性调节剂,在不受控制的炎症性疾病状态下下调先天和获得性免疫反应。我们正在开发ATYR1923作为一种潜在的疾病修饰疗法,用于严重炎症性肺部疾病患者的高度未得到满足的医疗需求。这包括间质性肺部疾病,一组罕见的免疫介导的疾病,导致肺的进行性纤维化,以及由新冠肺炎引起的严重呼吸道并发症。我们选择肺结节病作为ILD的第一个适应症,最近完成了1b/2a期多中心临床试验。这项研究的目的是评估多剂量ATYR1923的安全性、耐受性、节省类固醇的效果和免疫原性,并评估已建立的临床终点和某些生物标记物,以评估ATYR1923的初步临床活性。本研究结果将指导ATYR1923在肺结节病中的未来发展,并为ATYR1923在其他ILD(如慢性过敏性肺炎(CHP)和结缔组织病相关ILD(CTD-ILD))中的应用提供启示。为了应对新冠肺炎大流行,我们对新冠肺炎相关严重呼吸道并发症的患者进行了二期研究。这项研究旨在通过评估关键的临床结果指标来评估ATYR1923与安慰剂相比的安全性和初步疗效。2021年初,我们报告了阳性数据,这些数据表明该试验达到了其主要的安全终点,表明在1.0和3.0 mg/kg治疗组中,单次静脉(IV)剂量的ATYR1923总体上是安全的,耐受性良好,没有与药物相关的严重不良事件。这项研究还显示,3.0毫克/公斤的队列中有活动的信号。此外, 与安慰剂相比,服用ATYR1923的患者在分析的关键生物标记物方面显示出总体改善的趋势。
2020年1月,我们与Kyorin制药有限公司(Kyorin)签订了一项合作和许可协议,在日本开发用于ILD的ATYR1923并将其商业化。根据该协议(Kyorin协议),Kyorin获得了在日本为所有形式的ILD开发和商业化ATYR1923的独家权利。根据Kyorin协议的条款,Kyorin有义务为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。2020年9月,Kyorin开始在ATYR1923(在日本称为Krp-R120)的第一阶段临床试验中给患者配药,并在2020年12月完成了最后一次受试者访问。第一阶段临床试验由Kyorin进行并资助,是一项安慰剂对照临床试验,旨在评估ATYR1923在32名健康的日本男性志愿者身上的安全性、药代动力学(PK)和免疫原性。这项临床试验的结果旨在使Kyorin能够在日本启动ILD的临床试验。我们在2020年1月收到了800万美元的预付款,并在2021年1月完成了第一阶段临床试验的登记后收到了200万美元的里程碑付款,在实现某些开发、监管和销售里程碑时,我们有资格获得总计高达1.65亿美元的额外费用,以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁左右不等的分级版税。
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随着ATYR1923的临床开发,我们一直在推进我们的NRP2抗体和tRNA合成酶的发现流水线。2020年11月,我们从我们的NRP2抗体计划ATYR2810中宣布了我们在肿瘤学领域的主要研究新药(IND)候选药物。ATYR2810是一种完全人源化的单克隆抗体,可以特异性和功能性地阻断NRP2与其主要配体之一血管内皮生长因子(VEGF)之间的相互作用。ATYR2810正处于临床前开发阶段,用于潜在治疗与NRP2有关的某些侵袭性癌症。NRP2在某些肿瘤中高表达,在许多癌症中,NRP2表达增加与较差的预后有关,如总体存活率、转移和对靶向治疗的耐药性。NRP2和VEGF信号在肿瘤微环境中的作用及其在某些侵袭性癌症进展中的重要性日益得到证实。
2020年3月,我们的子公司盘古生物制药有限公司(盘古生物制药)与香港科技大学(科大)一起获得约75万美元的拨款,用于建设一个高通量的双特异性抗体开发平台。这个为期两年的项目由香港政府香港创新科技署根据伙伴关系研究计划(PRP)提供资金。覆检计划旨在支持公司与本地大学和公共研究机构合作进行的研究和开发项目。预计这笔赠款将为项目总预算成本提供约50%的资金,我们预计将贡献剩余的50%。
2021年2月,我们宣布了我们tRNA合成酶平台的两个新的发现计划。这些项目将研究丙氨酰-tRNA合成酶(AARS)和天冬氨酰-tRNA合成酶(DARS)的选定片段在免疫学、纤维化和癌症中的功能。我们还在通过内部研究努力、产业界和学术合作,推进我们针对候选对象的NRP2临床前管道。
新冠肺炎大流行已经并可能继续对社会的许多方面产生广泛影响,已经并可能继续对全球经济以及世界各地的企业和资本市场造成重大破坏。对我们业务的影响包括:我们对肺结节病患者的1b/2a期临床试验的登记延迟,一些患者在该试验中中断,我们的部分设施以及我们的被许可人和合作者的设施暂时关闭,我们员工的旅行能力受到干扰或限制,以及某些研发活动的延误。对我们业务的其他潜在影响包括,但不限于其他临床试验、第三方制造供应和其他操作的中断或延误,潜在的医疗资源转移。FDA或其他监管机构的运作中断或延迟,以及我们筹集资金和开展业务发展活动的能力。
流动性与资本资源
除了截至2020年3月31日的三个月产生的净收入外,我们自成立以来一直遭受运营亏损和负现金流。截至2020年12月31日,我们的累计赤字为3.385亿美元,预计在可预见的未来将继续出现净亏损。截至2020年12月31日,我们拥有现金、现金等价物和可供出售的投资3170万美元。在2020年12月31日之后,我们收到了与Kyorin协议相关的200万美元,我们与H.C.Wainwright(Wainwright)的市场发售(ATM发售计划)获得的毛收入约为990万美元,扣除我们应支付的佣金和发售费用之前,我们与Aspire Capital Fund,LLC(Aspire Capital)签订的购买协议(购买协议)的毛收入约为1530万美元。我们相信,我们目前的现金、现金等价物和可供出售的投资,将足以满足我们从本年度报告发布之日起至少一年的预期现金需求。
流动资金来源
从我们成立到2020年12月31日,我们主要通过出售股权证券和可转换债券、风险债务和定期贷款以及许可和合作协议收入为我们的运营提供资金。
债务融资
我们之前与硅谷银行(SVB)和太阳能资本有限公司(Solar Capital)(以及贷款人SVB)签订了经修订的贷款和担保协议(Loan Agreement),根据该协议,我们可以借入最多2000万美元,可分三批发行(定期贷款),所有这些都是我们之前动用的。2020年11月,我们全额偿还了所有定期贷款,并支付了相当于资金金额8.75%的尾款。
出售股权证券
2019年5月,我们与H.C.Wainwright&Co.,LLC(Wainwright)就自动柜员机发售计划达成了一项销售协议,根据该计划,我们可以发售总发行价高达1000万美元的普通股。2020年11月,我们修改了与Wainwright的销售协议,将自动柜员机服务计划的金额增加到2000万美元。Wainwright有权按相当于总收益3%的固定佣金费率收取佣金。在自动取款机下面
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根据Wainwright的发售计划,截至2020年12月31日,我们总共出售了1,657,075股普通股,平均价格为每股4.07美元,净收益为680万美元。
2020年2月,我们完成了4235,294股普通股的承销后续公开发行,向公众公布的价格为每股4.25美元。2020年3月,承销商全面行使增发635,294股普通股的超额配售选择权。在扣除承销折扣、佣金和我们应支付的发售费用之前,包括行使超额配售选择权在内的承销后续公开发行的总收益约为2070万美元。
此外,于2020年9月,吾等与Aspire Capital订立购买协议,该协议规定,在购买协议的30个月期限内,Aspire Capital承诺应吾等不时的要求,在购买协议的30个月期限内,并受其中所载条件及限制的规限,购买合共2,000万美元的普通股。在订立购买协议的同时,吾等亦与Aspire Capital订立登记权协议,根据证券法,吾等同意提交一份或多份登记声明,登记已根据购买协议向Aspire Capital发行并可能向Aspire Capital发行的普通股。截至2020年12月31日,我们尚未根据本购买协议向Aspire Capital出售任何普通股。
现金流
下表汇总了所示各期间的现金流量净额活动(以千为单位):
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截至2019年12月31日的年度, |
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2020 |
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2019 |
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2018 |
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现金净额由(用于): |
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经营活动 |
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$ |
(15,301 |
) |
|
$ |
(20,013 |
) |
|
$ |
(31,063 |
) |
投资活动 |
|
|
6,900 |
|
|
|
4,925 |
|
|
|
37,172 |
|
融资活动 |
|
|
16,143 |
|
|
|
1,336 |
|
|
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(4,238 |
) |
现金和现金等价物净变化 |
|
$ |
7,742 |
|
|
$ |
(13,752 |
) |
|
$ |
1,871 |
|
经营活动。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度,经营活动中使用的净现金分别为1,530万美元、2,000万美元和3,110万美元。这些期间在经营活动中使用的现金净额主要是由于我们的净亏损。在截至2020年12月31日的一年中,经营活动中使用的净现金与我们的净亏损之间的主要差异与非现金费用有关,包括:折旧60万美元,基于股票的薪酬150万美元,使用权资产增加70万美元,以及我们的净营业资产和负债增加230万美元。在截至2019年12月31日的一年中,经营活动中使用的净现金与我们的净亏损之间的主要差异与非现金费用有关,包括:折旧60万美元,基于股票的薪酬180万美元,债务贴现增加和非现金利息支出70万美元,使用权资产增加70万美元,我们的净运营资产和负债减少20万美元。在截至2018年12月31日的一年中,运营活动中使用的净现金与我们的净亏损之间的主要差异与非现金费用有关,包括:折旧和摊销70万美元,基于股票的薪酬340万美元,债务贴现增加和非现金利息支出100万美元,以及我们的净运营资产和负债增加140万美元。
投资活动。截至2020年12月31日的一年,投资活动提供的净现金主要包括700万美元的投资证券净到期日。截至2019年12月31日的年度,投资活动提供的净现金主要包括500万美元的投资证券净到期日。截至2018年12月31日的年度,投资活动中提供的净现金包括3780万美元的投资证券净到期日,部分被60万美元的财产和设备购买所抵消。
融资活动。截至2020年12月31日的一年中,融资活动提供的现金净额为1610万美元,主要包括2020年2月承销的后续公开发行的1880万美元的收益(扣除发行成本),以及自动柜员机发行计划的640万美元的收益(扣除发行成本),部分被910万美元的本金支付和定期贷款的最终支付所抵消。截至2019年12月31日的一年,融资活动提供的净现金为130万美元,主要包括自动柜员机发售计划的收益(扣除发行成本)440万美元,以及注册直接发行的收益(扣除发行成本)490万美元,部分被定期贷款本金支付的800万美元所抵消。在截至2018年12月31日的一年中,融资活动使用的净现金为420万美元,主要包括定期贷款本金支付470万美元,扣除发行成本后,ATM发售计划的净收益40万美元部分抵消了这一部分。
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资金需求
到目前为止,我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加,特别是我们继续推进ATYR1923的临床开发,继续ATYR2810的IND研究和制造活动,继续我们关于基于tRNA合成酶生物学和NPR2生物学的其他潜在疗法的研究和开发活动,以及为我们可能开发的候选产品寻求市场批准。此外,如果我们的任何候选产品获得市场批准,我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。我们目前没有销售或营销能力,需要扩大我们的组织来支持这些活动。因此,我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述,涉及风险和不确定因素,实际结果可能大不相同。
我们未来的资本需求很难预测,并会视乎很多因素而定,包括:
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我们的候选产品或其他潜在候选产品或我们正在追求或可能选择在未来追求的适应症的临床试验和临床前研究的类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和时间; |
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我们目前和计划中的ATYR1923临床试验延迟,以及因新冠肺炎爆发而导致的任何成本增加; |
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我们追求的候选产品的数量和特点; |
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其他候选产品的临床前开发和临床试验的范围、进度、结果和成本; |
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临床前研究和临床试验材料的制作; |
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我们维持现有和签订新的合作和许可安排的能力,以及根据这种安排我们可能收到的任何付款的时间; |
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对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果; |
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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间; |
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对于我们获得市场批准的任何候选产品,未来商业化活动的成本和时间,包括产品制造、营销、销售和分销;以及 |
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我们收购或许可其他产品和技术的程度。 |
在我们能够产生可观的产品收入之前(如果有的话),我们预计将通过股权发行、赠款资金、合作、战略合作伙伴关系和/或许可安排的组合,以及当我们更接近将我们的候选产品商业化(可能通过债务融资)的时候,为我们的现金需求提供资金。如果我们通过出售股权筹集额外资本,我们股东的所有权权益将被稀释,这些证券的条款可能包括清算或其他优惠,对我们普通股股东的权利产生不利影响。如果我们通过与第三方的合作、战略合作或许可安排筹集更多资金,我们可能不得不放弃对我们的候选产品、我们的其他技术、未来的收入流或研究计划的宝贵权利,或者以可能对我们不利的条款授予许可。额外的债务将增加我们的固定支付义务,并可能要求我们同意某些限制性公约,例如对我们产生额外债务的能力的限制,对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制,以及其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的运营限制。我们可能无法以可接受的条件筹集额外资金,或者根本无法筹集。由于新冠肺炎疫情以及为减缓其蔓延而采取的行动,全球信贷和金融市场经历了极端的波动和破坏,包括流动性和信贷可获得性严重减少,消费者信心下降,经济增长放缓,失业率上升,经济稳定存在不确定性。如果股票和信贷市场恶化,可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难。, 成本更高,稀释程度更高。如果我们无法筹集更多资金,我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力,或者授予开发和营销我们的候选产品的权利,即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。
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合同义务和承诺
我们在正常业务过程中与临床试验地点和临床用品制造机构以及供应商签订了临床前安全性和研究研究、研究用品和其他服务和产品用途的合同。这些合同一般规定在通知期后终止,因此属于可撤销合同,不包括在合同义务和承诺表中。
定期贷款已于2020年11月全额偿还,包括相当于资金金额8.75%的末期付款。
我们有一项不可取消的设施租赁,需要支付基本租赁费,租赁期内基础租赁费会逐步上升,公共区域维护的额外费用和其他费用。2018年7月,我们签订了租赁修正案,将租赁面积从24494平方英尺减少到20508平方英尺,并将租期延长至2023年5月。租约修订后,我们没有延长租约的选择权。截至2020年12月31日,租赁支付的总现值为220万美元。
财务运营概述
组织与业务;合并原则
我们几乎所有的活动都是通过特拉华州的一家公司aTyr Pharma,Inc.在我们位于加利福尼亚州圣地亚哥的工厂进行的。ATyr制药公司于2005年9月在特拉华州注册成立。合并财务报表包括我们的账目和我们在香港持有98%多数股权的子公司盘古生物制药(Pangu BioPharma),截至2020年12月31日。所有公司间交易和余额在合并中都会被冲销。
收入确认
2020年1月,我们与Kyorin签订了一项合作和许可协议,在日本开发用于ILD的ATYR1923并将其商业化。根据Kyorin协议,Kyorin获得了在日本为各种形式的ILD开发和商业化ATYR1923的独家权利。根据Kyorin协议的条款,Kyorin将为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。2020年9月,Kyorin开始给ATYR1923(在日本称为Krp-R120)的第一阶段试验配药,并于2020年12月完成了最后一次受试者访问。这一成就引发了200万美元的里程碑式付款,我们在2021年1月收到了这笔付款。第一阶段试验由Kyorin主持和资助,是一项安慰剂对照研究,旨在评估ATYR1923在32名健康的日本男性志愿者中的安全性、PK和免疫原性。这项研究的结果旨在使Kyorin能够在日本启动ILD的患者试验。我们收到了800万美元的预付款和2.0美元的里程碑付款,在实现某些开发、监管和销售里程碑后,我们有资格获得总计1.65亿美元的额外收入,以及日本净销售额从个位数中位数到十几岁之间的分级特许权使用费。
在《Kyorin协议》生效一周年后,Kyorin有权提前90天书面通知,以任何理由终止本协议。如果另一方违反协议并未能纠正违约、资不抵债或对协议下许可的某些知识产权提出质疑,任何一方均可终止《京林协议》。
在截至2020年12月31日的一年中,我们根据Kyorin协议确认了1,000万美元的许可和协作协议收入。
2019年3月,我们与CSL签订了一项研究合作和选项协议,以开发源自我们临床前流水线中最多四种tRNA合成酶的候选产品(CSL协议)。2021年2月,中超协议终止。
在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度,我们根据CSL协议分别确认了50万美元和40万美元的许可和协作协议收入。
研发费用
到目前为止,我们的研究和开发费用主要用于我们候选产品的开发和临床试验,以及针对其他基于tRNA合成酶的免疫调节剂的潜在治疗应用的研究努力,以及最近与NRP2生物学相关的研究努力。这些费用主要包括:
|
• |
工资和与员工有关的费用,包括研究和产品开发职能人员的股票薪酬和福利; |
60
|
• |
与开展临床前、开发和监管活动相关的成本,包括支付给第三方专业顾问、服务提供商和我们的科学、治疗和临床顾问委员会的费用; |
|
• |
获取、开发和制造临床前研究和临床试验材料的成本; |
|
• |
根据与临床研究机构(CRO)和研究地点达成的临床试验协议而产生的费用; |
|
• |
实验室用品成本;以及 |
|
• |
已分配的设施、折旧和其他可分配费用。 |
处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本,这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计本年度和未来几年我们的研究和开发费用水平将增加,主要包括与我们为肺结节病患者临床开发和制造ATYR1923、临床前开发和制造ATYR2810以及其他基于tRNA合成酶生物学和NRP2生物学的潜在疗法相关的成本。
我们不能确定我们候选产品当前或未来的临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。特别是,由于新冠肺炎大流行,在我们正在进行的针对肺结节病患者的1b/2a期临床试验中,许多临床试验地点暂停了以前登记的患者的剂量和/或新患者的登记,以及一些患者停止了试验。如果登记患者的继续给药被推迟一段较长的时间,我们的1b/2a期临床试验可能会进一步推迟或受到其他不利影响。
目前,由于临床前和临床开发本身的不可预测性,以及我们计划的早期阶段,我们无法确定地估计我们将产生的成本或我们继续开发候选产品所需的时间表。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计,我们将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估,不断决定要开发哪些候选产品以及向每个候选产品提供多少资金。此外,我们无法预测哪些计划或候选产品可能会受到未来合作的影响,何时会确保这样的安排(如果有的话),以及这样的安排会在多大程度上影响我们的发展计划和资本要求。
一般和行政费用
一般及行政开支主要包括员工在行政、财务及行政、公司发展及行政支援职能方面的薪金及相关成本,包括以股票为基础的薪酬开支及福利。其他重要的一般和行政费用包括会计、法律服务、与申请和维护专利相关的费用、保险费用、各种顾问的费用、占用费用、信息系统费用和折旧。
其他费用,净额
2016年11月,我们与贷款人签署了定期贷款贷款协议,其中1000万美元于2016年11月获得资金,500万美元于2017年6月获得资金,500万美元于2017年12月获得资金。除其他费用外,净额主要包括2020年11月全额偿还的现金、现金等价物和可供出售投资的利息收入以及定期贷款的利息支出。
关键会计政策与重大判断和估计
我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的,这些合并财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和假设,这些估计和假设会影响截至合并财务报表之日报告的资产和负债额、或有资产和负债的披露,以及报告期内报告的费用。我们监测和分析这些项目的事实和情况的变化,这些估计可能在未来发生重大变化。我们根据我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计,这些因素的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础,而这些资产和负债的账面价值从其他来源并不容易看出。估计的变化反映在报告的结果中,在这段时间内,这些变化已为人所知。在不同的假设或条件下,实际结果可能与这些估计值大不相同。尽管新冠肺炎疫情对我们的业务和运营业绩的影响带来了额外的不确定性,但我们在关键会计估计中继续使用现有的最佳信息。
61
我们在本年报其他部分的经审核综合财务报表附注2中讨论了涉及较高判断性和复杂性的会计政策和假设。我们相信,我们与研发费用应计项目相关的会计政策在对我们报告的综合财务结果进行会计核算时涉及最重要的估计和判断。
研究与开发费用应计项目
作为编制合并财务报表过程的一部分,我们需要估计我们的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单,与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务,并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票,用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据当时已知的事实和情况,在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性,并在必要时进行调整。预计应计研究和开发费用的例子包括支付给研究地点和与临床试验相关的CRO的费用;与临床前开发活动相关的服务提供商;以及与产品制造、开发和临床用品分销相关的服务提供商。
我们目前依赖第三方进行我们候选产品的临床开发和生产,以支持我们正在进行的和未来的临床试验。我们根据合同安排向这些第三方(包括顾问、CRO、制造商和其他服务提供商)支付费用,其中可能包括基于时间和材料的付款、基于项目的费用和里程碑付款。我们对这些费用的应计费用是根据我们对根据合同安排接受的服务和花费的努力的估计计算的。这些协议的财务条款有待协商,不同的合同会有所不同,可能会导致付款流程不均。在某些情况下,向我们的服务提供商支付的费用可能会超过所提供的服务水平,从而导致预付临床费用。其中一些合同下的付款取决于一些因素,如患者的成功登记和临床里程碑的完成。在收取服务费时,我们会估计提供服务的时间段,以及每段时间的工作量。如果服务的实际执行时间或努力程度与我们的估计不同,我们会相应地调整应计或预付费用。
虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异,但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同,我们可能会报告在任何特定时期内过高或过低的金额。到目前为止,我们的估计和实际发生的金额之间没有实质性的差异。
经营成果
截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比较
下表汇总了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度运营结果(单位:千):
|
|
截至2019年12月31日的年度, |
|
|
增加/ |
|
||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
(减少) |
|
|||
许可和协作协议收入 |
|
$ |
10,455 |
|
|
$ |
422 |
|
|
$ |
10,033 |
|
研发费用 |
|
|
17,291 |
|
|
|
14,048 |
|
|
|
3,243 |
|
一般和行政费用 |
|
|
9,075 |
|
|
|
9,352 |
|
|
|
(277 |
) |
其他费用,净额 |
|
|
(319 |
) |
|
|
(785 |
) |
|
|
(466 |
) |
许可和协作协议收入。截至2020年12月31日和2019年12月31日的财年,收入分别为1050万美元和40万美元。这一增长主要是由于根据Kyorin协议赚取的许可和合作协议带来的1000万美元。
研发费用。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度,研发费用分别为1730万美元和1400万美元。这一增长主要是由于我们针对肺结节病患者的ATYR1923 1b/2a期临床试验和针对患有严重呼吸道并发症的新冠肺炎患者的ATYR1923第2期临床试验的进展。截至2020年12月31日,两项临床试验都完成了登记。
一般和行政费用。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度,一般和行政费用在不同时期保持一致,分别为910万美元和940万美元。
62
其他收入(费用),净额。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度,其他支出分别为30万美元和80万美元。50万美元的减少主要是由于我们与贷款人之间的定期贷款本金余额下降,我们于2018年6月开始偿还这些贷款。定期贷款已于2020年11月全额偿还。
近期会计公告
有关最近发布的会计声明的讨论,请参阅本年度报告中我们的合并财务报表附注2中题为“最近的会计声明”的章节。
表外安排
在提交期间,我们没有,目前也没有任何表外安排,正如SEC的规则和法规所定义的那样。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。
不适用。
63
项目8.财务报表和补充数据
独立注册会计师事务所报告书
ATyr制药公司的股东和董事会。
对财务报表的意见
我们审计了aTyr Pharma,Inc.(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的合并资产负债表、截至2020年12月31日的三个年度的相关综合经营表、全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为,综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况,以及截至2020年12月31日的三年中每一年的运营结果和现金流量,符合美国公认会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要,也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分,我们被要求了解财务报告的内部控制,但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此,我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评估财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/安永律师事务所
自2008年以来,我们一直担任本公司的审计师。
加州圣地亚哥
2021年3月23日
64
ATyr Pharma,Inc.
合并资产负债表
(以千为单位,不包括每股和每股数据)
|
|
12月31日, |
|
|
12月31日, |
|
||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
||
资产 |
|
|
|
|
|
|
|
|
流动资产: |
|
|
|
|
|
|
|
|
现金和现金等价物 |
|
$ |
16,952 |
|
|
$ |
9,210 |
|
可供出售的投资 |
|
|
14,737 |
|
|
|
21,934 |
|
其他应收账款 |
|
|
2,039 |
|
|
|
100 |
|
预付费用 |
|
|
1,803 |
|
|
|
681 |
|
流动资产总额 |
|
|
35,531 |
|
|
|
31,925 |
|
财产和设备,净额 |
|
|
899 |
|
|
|
1,270 |
|
使用权资产 |
|
|
2,083 |
|
|
|
2,821 |
|
其他资产 |
|
|
213 |
|
|
|
172 |
|
总资产 |
|
$ |
38,726 |
|
|
$ |
36,188 |
|
负债与股东权益 |
|
|
|
|
|
|
|
|
流动负债: |
|
|
|
|
|
|
|
|
应付帐款 |
|
$ |
1,431 |
|
|
$ |
847 |
|
应计费用 |
|
|
3,572 |
|
|
|
2,376 |
|
合同责任 |
|
|
— |
|
|
|
208 |
|
经营租赁负债的当期部分 |
|
|
861 |
|
|
|
755 |
|
定期贷款,扣除发行成本和贴现后的净额(附注6) |
|
|
— |
|
|
|
8,737 |
|
流动负债总额 |
|
|
5,864 |
|
|
|
12,923 |
|
长期经营租赁负债,扣除当期部分后的净额 |
|
|
1,378 |
|
|
|
2,239 |
|
承付款和或有事项(附注6) |
|
|
|
|
|
|
|
|
股东权益: |
|
|
|
|
|
|
|
|
优先股,每股面值0.001美元;500万股未指定授权股票;X类可转换优先股,截至2020年12月31日和2019年12月31日分别为0和1,643,961股 |
|
|
— |
|
|
|
2 |
|
普通股,每股面值0.001美元;截至2020年12月31日和2019年12月31日的授权股票分别为21,425,000股和10,714,286股;截至2020年12月31日和2019年12月31日的已发行和已发行股票分别为11,018,954股和3,891,787股 |
|
|
11 |
|
|
|
4 |
|
额外实收资本 |
|
|
370,210 |
|
|
|
343,524 |
|
累计其他综合损失 |
|
|
(43 |
) |
|
|
(40 |
) |
累计赤字 |
|
|
(338,528 |
) |
|
|
(322,304 |
) |
ATyr Pharma股东权益总额 |
|
|
31,650 |
|
|
|
21,186 |
|
盘古生物制药有限公司的非控股权益 |
|
|
(166 |
) |
|
|
(160 |
) |
股东权益总额 |
|
|
31,484 |
|
|
|
21,026 |
|
总负债和股东权益 |
|
$ |
38,726 |
|
|
$ |
36,188 |
|
请参阅随附的说明。
65
ATyr Pharma,Inc.
合并业务报表
(以千为单位,不包括每股和每股数据)
|
|
截至2019年12月31日的年度, |
|
|||||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
收入: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
许可和协作协议收入 |
|
$ |
10,455 |
|
|
$ |
422 |
|
|
$ |
— |
|
总收入 |
|
|
10,455 |
|
|
|
422 |
|
|
|
— |
|
运营费用: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
研发 |
|
$ |
17,291 |
|
|
$ |
14,048 |
|
|
$ |
20,385 |
|
一般和行政 |
|
|
9,075 |
|
|
|
9,352 |
|
|
|
12,435 |
|
总运营费用 |
|
|
26,366 |
|
|
|
23,400 |
|
|
|
32,820 |
|
运营亏损 |
|
|
(15,911 |
) |
|
|
(22,978 |
) |
|
|
(32,820 |
) |
其他费用合计(净额) |
|
|
(319 |
) |
|
|
(785 |
) |
|
|
(1,695 |
) |
合并净亏损 |
|
|
(16,230 |
) |
|
|
(23,763 |
) |
|
|
(34,515 |
) |
盘古生物制药有限公司非控股权益应占净亏损 |
|
|
6 |
|
|
|
160 |
|
|
|
— |
|
可归因于aTyr制药公司的净亏损 |
|
|
(16,224 |
) |
|
|
(23,603 |
) |
|
|
(34,515 |
) |
每股基本和稀释后净亏损 |
|
$ |
(1.77 |
) |
|
$ |
(7.03 |
) |
|
$ |
(16.11 |
) |
用于计算每股净亏损的股票,基本的和稀释的 |
|
|
9,160,269 |
|
|
|
3,355,600 |
|
|
|
2,141,961 |
|
请参阅随附的说明。
66
ATyr Pharma,Inc.
合并全面损失表
(单位:千)
|
|
截至2019年12月31日的年度, |
|
|||||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
合并净亏损 |
|
$ |
(16,230 |
) |
|
$ |
(23,763 |
) |
|
$ |
(34,515 |
) |
其他综合损益: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
可供出售投资未实现损益(税后净额)变动 |
|
|
(3 |
) |
|
|
20 |
|
|
|
60 |
|
综合损失 |
|
|
(16,233 |
) |
|
|
(23,743 |
) |
|
|
(34,455 |
) |
盘古生物制药有限公司非控股权益应占综合亏损 |
|
|
6 |
|
|
|
160 |
|
|
|
— |
|
可归因于aTyr Pharma,Inc.普通股股东的全面亏损 |
|
$ |
(16,227 |
) |
|
$ |
(23,583 |
) |
|
$ |
(34,455 |
) |
请参阅随附的说明。
67
ATyr Pharma,Inc.
股东权益合并报表
(单位为千,共享数据除外)
|
|
敞篷车 优先股 |
|
|
普通股 |
|
|
其他内容 实缴 |
|
|
其他 全面 |
|
|
累计 |
|
|
非控制性 |
|
|
总计 股东的 |
|
|||||||||||||||
|
|
股票 |
|
|
金额 |
|
|
股票 |
|
|
金额 |
|
|
资本 |
|
|
得/(失) |
|
|
赤字 |
|
|
利息 |
|
|
权益 |
|
|||||||||
截至2017年12月31日的余额 |
|
|
2,285,952 |
|
|
|
2 |
|
|
|
2,129,968 |
|
|
|
2 |
|
|
|
328,547 |
|
|
|
(120 |
) |
|
|
(264,186 |
) |
|
|
— |
|
|
|
64,245 |
|
普通股期权的行使和限制性股票单位的解除 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
3,670 |
|
|
|
— |
|
|
|
14 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
14 |
|
根据员工购股计划发行普通股 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
3,028 |
|
|
|
— |
|
|
|
36 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
36 |
|
按市价发行普通股,扣除发行成本 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
49,723 |
|
|
|
— |
|
|
|
379 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
379 |
|
基于股票的薪酬 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
3,431 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
3,431 |
|
投资未实现净收益,税后净额 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
60 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
60 |
|
净损失 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(34,515 |
) |
|
|
— |
|
|
|
(34,515 |
) |
截至2018年12月31日的余额 |
|
|
2,285,952 |
|
|
|
2 |
|
|
|
2,186,389 |
|
|
|
2 |
|
|
|
332,407 |
|
|
|
(60 |
) |
|
|
(298,701 |
) |
|
|
— |
|
|
|
33,650 |
|
将优先股转换为普通股 |
|
|
(641,991 |
) |
|
|
— |
|
|
|
229,283 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
在解除限制性股票单位后发行普通股 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
7,487 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
根据员工购股计划发行普通股 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
3,117 |
|
|
|
— |
|
|
|
13 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
13 |
|
按市价发行普通股,扣除发行成本 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
805,357 |
|
|
|
1 |
|
|
|
4,404 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
4,405 |
|
从登记的直接发行中发行普通股,扣除发行成本 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
660,154 |
|
|
|
1 |
|
|
|
4,917 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
4,918 |
|
基于股票的薪酬 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1,783 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1,783 |
|
投资未实现净收益,税后净额 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
20 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
20 |
|
净损失 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
$ |
(23,603 |
) |
|
|
(160 |
) |
|
|
(23,763 |
) |
截至2019年12月31日的余额 |
|
|
1,643,961 |
|
|
$ |
2 |
|
|
|
3,891,787 |
|
|
$ |
4 |
|
|
$ |
343,524 |
|
|
$ |
(40 |
) |
|
$ |
(322,304 |
) |
|
$ |
(160 |
) |
|
$ |
21,026 |
|
将优先股转换为普通股 |
|
|
(1,643,961 |
) |
|
|
(2 |
) |
|
|
587,444 |
|
|
|
1 |
|
|
|
1 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
从承销的后续发行中发行普通股,扣除发行成本 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
4,870,588 |
|
|
|
4 |
|
|
|
18,775 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
18,779 |
|
按市价发行普通股,扣除发行成本 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1,657,075 |
|
|
|
2 |
|
|
|
6,435 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
6,437 |
|
在解除限制性股票单位后发行普通股 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
8,678 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
根据员工购股计划发行普通股 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
3,382 |
|
|
|
— |
|
|
|
10 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
10 |
|
基于股票的薪酬 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1,465 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
1,465 |
|
投资未实现净亏损,税后净额 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(3 |
) |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(3 |
) |
净损失 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(16,224 |
) |
|
|
(6 |
) |
|
|
(16,230 |
) |
截至2020年12月31日的余额 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
11,018,954 |
|
|
|
11 |
|
|
|
370,210 |
|
|
|
(43 |
) |
|
|
(338,528 |
) |
|
|
(166 |
) |
|
|
31,484 |
|
请参阅随附的说明。
68
ATyr Pharma,Inc.
合并现金流量表
(单位:千)
|
|
截至2019年12月31日的年度, |
|
|||||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|||
经营活动的现金流: |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
合并净亏损 |
|
$ |
(16,230 |
) |
|
$ |
(23,763 |
) |
|
$ |
(34,515 |
) |
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
折旧及摊销 |
|
|
569 |
|
|
|
635 |
|
|
|
746 |
|
基于股票的薪酬 |
|
|
1,465 |
|
|
|
1,783 |
|
|
|
3,431 |
|
债务贴现增值和非现金利息支出 |
|
|
346 |
|
|
|
707 |
|
|
|
966 |
|
可供出售投资证券溢价(折价)摊销 |
|
|
110 |
|
|
|
(284 |
) |
|
|
(261 |
) |
使用权资产摊销 |
|
|
697 |
|
|
|
731 |
|
|
|
— |
|
处置财产和设备的损失(收益) |
|
|
3 |
|
|
|
(28 |
) |
|
|
18 |
|
营业资产和负债变动情况: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
其他应收账款 |
|
|
(1,939 |
) |
|
|
58 |
|
|
|
(53 |
) |
预付费用和其他资产 |
|
|
(1,122 |
) |
|
|
276 |
|
|
|
663 |
|
应付账款和应计费用 |
|
|
1,763 |
|
|
|
162 |
|
|
|
(2,058 |
) |
合同责任 |
|
|
(208 |
) |
|
|
208 |
|
|
|
— |
|
经营租赁负债 |
|
|
(755 |
) |
|
|
(498 |
) |
|
|
— |
|
用于经营活动的现金净额 |
|
|
(15,301 |
) |
|
|
(20,013 |
) |
|
|
(31,063 |
) |
投资活动的现金流: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
购置物业和设备 |
|
|
(202 |
) |
|
|
(79 |
) |
|
|
(594 |
) |
购买可供出售的投资证券 |
|
|
(21,066 |
) |
|
|
(40,647 |
) |
|
|
(40,299 |
) |
可供出售投资证券的到期日 |
|
|
28,150 |
|
|
|
45,600 |
|
|
|
78,065 |
|
出售财产和设备所得收益 |
|
|
18 |
|
|
|
51 |
|
|
|
— |
|
投资活动提供的净现金 |
|
|
6,900 |
|
|
|
4,925 |
|
|
|
37,172 |
|
融资活动的现金流: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
通过员工购股计划发行普通股所得款项 |
|
|
10 |
|
|
|
13 |
|
|
|
36 |
|
通过行使期权发行普通股所得收益 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
14 |
|
通过在市场上发行普通股而获得的收益,扣除发行成本后的收益 |
|
|
6,437 |
|
|
|
4,405 |
|
|
|
379 |
|
通过登记直接发行普通股所得收益(扣除发行成本) |
|
|
— |
|
|
|
4,918 |
|
|
|
— |
|
通过承销后续发行发行普通股所得的收益,扣除发行成本 |
|
|
18,779 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
偿还借款 |
|
|
(9,083 |
) |
|
|
(8,000 |
) |
|
|
(4,667 |
) |
融资活动提供(用于)的现金净额 |
|
|
16,143 |
|
|
|
1,336 |
|
|
|
(4,238 |
) |
现金和现金等价物净变化 |
|
|
7,742 |
|
|
|
(13,752 |
) |
|
|
1,871 |
|
期初现金及现金等价物 |
|
|
9,210 |
|
|
|
22,962 |
|
|
|
21,091 |
|
期末现金及现金等价物 |
|
$ |
16,952 |
|
|
$ |
9,210 |
|
|
$ |
22,962 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
补充披露现金流信息: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
支付的利息 |
|
$ |
308 |
|
|
$ |
1,122 |
|
|
$ |
1,700 |
|
购买纳入应付帐款的固定资产 |
|
$ |
17 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
请参阅随附的说明。
69
ATyr Pharma,Inc.
合并财务报表附注
1.报告的组织机构、业务和依据
组织和业务
我们于2005年9月8日在特拉华州注册成立。我们专注于基于新的免疫途径的创新药物的发现和开发。
合并原则
我们的综合财务报表包括我们的账目和我们在香港持有98%多数股权的子公司盘古生物制药有限公司(盘古生物制药)。所有公司间交易和余额在合并中都会被冲销。
流动性和财务状况
除了截至2020年3月31日的三个月产生的净收入外,我们自成立以来一直遭受运营亏损和负现金流。截至2020年12月31日,我们的累计赤字为3.385亿美元,预计在可预见的未来将继续出现净亏损。截至2020年12月31日,我们的现金、现金等价物和可供出售投资为3170万美元。在2020年12月31日之后,我们收到了与Kyorin协议相关的200万美元,在扣除佣金和发售费用之前,我们从市场发售(ATM发售计划)获得了大约990万美元的毛收入,在扣除我们应支付的发售费用之前,我们从购买协议(购买协议)获得了大约1530万美元的毛收入。我们相信,我们目前的现金、现金等价物和可供出售的投资,将足以满足我们从本年度报告发布之日起至少一年的预期现金需求。
我们预计不会从产品销售中获得任何收入,除非我们成功完成开发,并获得监管部门对我们一个或多个候选产品的批准,我们预计这至少需要几年时间。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准,我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。因此,我们将需要筹集大量额外资本,为我们的运营提供资金。我们未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素,包括我们临床前和临床开发工作的速度和结果,以及我们候选产品的监管审批过程的时间和性质。我们预计,我们将寻求通过股权发行、赠款资金、合作、战略伙伴关系和/或许可安排为我们的运营提供资金,当我们更接近我们候选产品的商业化时,可能会通过债务融资。然而,我们可能无法在需要的时候以优惠的条件筹集额外的资本或达成这样的安排,或者根本无法达成这样的安排。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成这样的安排,将对我们的财务状况和开发我们的候选产品的能力产生负面影响。
预算的使用
我们的合并财务报表是根据公认会计原则(GAAP)编制的。编制我们的合并财务报表要求我们作出估计和假设,这些估计和假设会影响资产、负债和费用的报告金额,并在我们的合并财务报表和附注中披露这些项目。我们合并财务报表中最重要的估计涉及股票发行和奖励的公允价值,以及临床试验和研发费用。虽然这些估计是基于我们对当前事件和未来可能采取的行动的了解,但实际结果最终可能与这些估计和假设大不相同。
重新分类
对上一年度的金额进行了某些重新分类,以符合本年度的列报方式。重新分类对合并财务报表并不重要。
细分市场报告
经营部门被确认为企业的组成部分,其独立的离散财务信息可供首席运营决策者在做出有关资源分配和评估业绩的决策时进行评估。我们在一个运营部门中查看我们的运营并管理我们的业务。
70
2.主要会计政策摘要
现金和现金等价物
现金和现金等价物主要包括随时可用的支票、货币市场账户和货币市场基金。我们认为所有在购买时在三个月或更短时间内到期的高流动性投资都是现金等价物。
投资证券
投资证券主要包括投资级公司债券、资产支持证券和商业票据。我们把所有的投资证券归类为可供出售的证券。投资证券按公允价值列账,未实现损益(如有)在变现前作为股东权益其他综合收益(亏损)的组成部分列报。出售投资证券的已实现损益(如果有的话)是在特定的识别基础上确定的。被确定为非临时性的任何低于成本的投资证券的市值下降将导致在收益中计入减值费用,并为该证券建立新的成本基础。本报告所列任何期间均未记录此类减值费用。溢价和折扣在相关证券的有效期内摊销或增加,作为对收益率的调整,使用直线法,并计入利息收入。利息收入在赚取时确认。截至2020年12月31日,我们总共持有1470万美元的投资证券,包括公司债务证券、资产支持证券和商业票据,这些证券都将在一年内到期,这些投资证券的摊余成本和公允价值之间存在约7000美元的未实现收益。截至2019年12月31日,我们持有2190万美元的公司债务证券、资产支持证券和商业票据,这些证券都在一年内到期,这些投资证券的摊余成本和公允价值之间有大约1万美元的未实现收益。
信用风险集中
可能使我们面临高度集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和投资证券。我们已经制定了关于投资多元化及其到期日的指导方针,旨在维持本金和最大限度地提高流动性。我们将联邦保险金融机构的存款维持在超过联邦保险限额的水平。我们没有经历过此类账户的任何亏损,我们相信,由于持有这些存款的存款机构的财务状况,我们不会面临重大的信用风险。
财产和设备
物业和设备按成本列报,并在相关资产的预计使用年限(一般为三至七年)内按直线折旧。租赁改进按成本列报,并按直线法摊销,以相关租赁剩余期限或租赁改进的估计使用年限中较短者为准。维修和维护费用在发生时计入费用。
长期资产减值
长期资产主要由财产和设备组成。当事件及情况显示资产可能减值,而该等资产估计产生的未贴现现金流少于该等资产的账面金额时,则计入减值亏损。虽然我们目前和以往的营业亏损是减值指标,但我们相信未来收到的现金流支持我们长期资产的账面价值,因此,自成立以来没有确认任何减值损失。
应计费用
与临床研究、临床前开发活动和产品制造相关的费用是根据我们的合同安排对接受的服务和花费的努力进行估计的。在某些情况下,向我们的服务提供商支付的款项可能会暂时超过所提供的服务水平,从而导致提前支付费用。根据其中一些合同支付的费用取决于一些因素,例如,对于临床研究,患者的成功登记、现场启动和临床里程碑的完成。我们根据当时已知的事实和情况,对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。在收取服务费时,我们会估计提供服务的时间段,以及每段时间的工作量。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同,我们会相应地调整应计或预付费用余额。从历史上看,我们估计的应计负债基本上接近实际发生的费用。
租契
我们按照会计准则编码(ASC)主题842“租赁”记录我们的经营租赁和融资租赁。对于我们的长期经营租赁,我们在合并资产负债表中确认了使用权资产和租赁负债。租赁负债被确定为未来租赁付款的现值,使用我们将支付的估计利率借款。
71
在租赁开始日,以抵押为基础的等值资金。使用权资产基于经任何预付或递延租金调整后的负债。我们会考虑续期选择权和终止选择权是否得到合理保证可以行使,从而在开始日确定租赁期。我们还做出了会计政策选择,不将主题842下的确认要求应用于我们的任何短期租赁,并将每个单独的租赁和相关的非租赁组成部分作为我们所有租赁的单一租赁组成部分进行核算。在主题842下,我们确定一项安排在开始时是否为租赁。我们的使用权资产包括设施总部的运营租约。我们有一份不可取消的经营租约,其中包括某些租户改善津贴,并需要支付基本租赁费,这些费用在租赁期内不断上升,公共区域维护的额外费用和其他成本。
对于我们的长期租赁,我们不将租赁和非租赁部分分开。
经营租赁的租金费用在租赁期内以直线方式确认,并计入我们综合经营报表中的经营费用。
收入确认
我们在ASC主题606(与客户的合同收入)和ASC主题808(协作安排)下评估我们的协议。当我们将承诺的商品或服务转让给客户时,我们确认收入,金额反映了我们预期有权换取这些商品或服务的对价。在确定我们履行协议义务时应确认的适当收入数额时,我们执行以下步骤:(I)确定合同中承诺的货物或服务;(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务,包括它们在合同上下文中是否不同;(Iii)交易价格的计量,包括对可变对价的限制;(Iv)将交易价格分配给履约义务;(Iii)衡量交易价格,包括对可变对价的限制;(Iv)将交易价格分配给履约义务;(Iii)测量交易价格,包括对可变对价的限制;(Iv)将交易价格分配给履行义务;以及(V)当我们履行每项履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。作为这些安排的会计核算的一部分,我们必须制定需要判断的假设,以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。我们使用关键假设来确定独立销售价格,这可能包括预测收入、开发时间表、人员成本报销率、贴现率以及技术和监管成功的概率。
我们通过以下两种方式之一确认收入:随时间推移或在某个时间点确认。当我们随着时间的推移履行我们的绩效义务,而我们的合作伙伴随着时间的推移获得收益时,我们就会随着时间的推移确认收入。例如,当我们提供研发服务时,我们会随着时间的推移确认收入。我们在将不同绩效义务的控制权移交给我们的合作伙伴时确认收入。例如,如果我们的知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务,当许可转让给被许可人并且被许可人能够使用许可并从中受益时,我们确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。
研发成本
研究和开发成本在发生时计入费用。研发成本包括:工资和员工相关费用,包括研究和产品开发职能人员的股票薪酬和福利;与开展临床前、开发和监管活动相关的成本,包括支付给第三方专业顾问、服务提供商和我们的科学、治疗和临床顾问的费用;获取、开发和制造临床前研究和临床试验材料的成本;与临床研究机构和研究地点达成的临床试验协议项下的费用;实验室用品费用;与许可产品和技术相关的付款;分配的设施和信息技术成本;以及折旧。
专利费
与申请和申请专利有关的费用被记录为一般费用和行政费用,由于此类费用的可回收性不确定,因此作为已发生的费用计入费用。
基于股票的薪酬
基于股票的薪酬支出代表员工股票期权授予的授予日期公允价值,在奖励的必要服务期(通常是授予期间)内以直线方式确认为支出。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计股票期权授予的公允价值。我们使用假设估计公允价值,包括无风险利率、同类公司的预期波动率、奖励的预期期限和预期股息收益率。这些估计涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。如果因素发生变化,使用不同的假设,我们的股票薪酬支出在未来可能会有很大不同。我们遵循美国会计准则(ASC)第718主题--薪酬--股票薪酬作为会计修改的指导。
72
所得税
我们根据资产负债法核算所得税,这要求确认已包括在财务报表中的事件的预期未来税收后果的递延税项资产和负债。根据此方法,递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债的税基之间的差异,采用预期差异将转回的年度的现行税率厘定。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括制定日在内的期间确认为收入。
我们确认递延税金净资产的程度是,我们认为这些资产更有可能变现。在作出这样的决定时,我们考虑了所有可用的正面和负面证据,包括现有应税暂时性差异的未来逆转、预计未来的应税收入、税务筹划战略和最近业务的结果。如果我们确定我们能够在未来实现超过其净记录金额的递延税项资产,我们将对递延税项资产估值免税额进行调整,这将减少所得税拨备。
我们根据一个分两步的过程记录不确定的税务头寸,即(1)我们根据头寸的技术优势来确定是否更有可能维持这些税收头寸,以及(2)对于那些更有可能达到确认门槛的税务头寸,我们确认最终与相关税务机关达成和解后可能实现的超过50%的最大税收优惠金额。(2)对于那些更有可能达到确认门槛的税务头寸,我们确认最终与相关税务机关达成和解后可能实现的最大税收优惠金额超过50%。我们在所得税支出中确认与未确认的税收优惠相关的利息和罚金。任何应计利息和罚款都包括在相关的纳税义务中。
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是,普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数量,不考虑普通股等价物。每股摊薄净亏损的计算方法是,普通股股东应占净亏损除以使用库存股方法确定的该期间已发行普通股和普通股等价物的加权平均数。稀释普通股等价物包括可转换优先股、普通股认股权证、根据我们的股票期权计划发行的期权和限制性股票单位,以及根据我们的员工股票购买计划预计将购买的股票。在报告的所有期间,由于我们的净亏损状况,用于计算基本和稀释后流通股的股份数量没有差别。
不包括在稀释每股净亏损计算中的潜在稀释证券如下(在普通股等价物中),因为这样做将是反稀释的:
|
|
截至2019年12月31日的年度, |
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|||||||||
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2020 |
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2019 |
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|
2018 |
|
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X类优先股(如果转换为普通股) |
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— |
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587,445 |
|
|
|
816,851 |
|
普通股认股权证 |
|
|
13,904 |
|
|
|
13,904 |
|
|
|
477,639 |
|
普通股期权和限制性股票单位 |
|
|
584,211 |
|
|
|
363,553 |
|
|
|
371,823 |
|
员工购股计划 |
|
|
1,602 |
|
|
|
1,958 |
|
|
|
1,610 |
|
总计 |
|
|
599,717 |
|
|
|
966,860 |
|
|
|
1,667,923 |
|
下表汇总了我们的每股净亏损(单位为千,不包括每股数据):
|
|
截至2019年12月31日的年度, |
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|||||||||
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|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
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分子: |
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可归因于aTyr制药公司的净亏损 |
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$ |
(16,224 |
) |
|
$ |
(23,603 |
) |
|
$ |
(34,515 |
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
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分母: |
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|
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|
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|
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用于计算每股净亏损的股票,基本的和稀释的 |
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|
9,160,269 |
|
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|
3,355,600 |
|
|
|
2,141,961 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
每股净亏损-基本和摊薄 |
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$ |
(1.77 |
) |
|
$ |
(7.03 |
) |
|
$ |
(16.11 |
) |
衍生金融工具
我们不使用衍生品工具来对冲现金流、市场或其他外币风险的敞口。我们评估我们所有的金融工具,包括权证,以确定这些工具是衍生品还是包含符合嵌入衍生品资格的特征。我们通常使用Black-Scholes期权定价模型在开始和随后对衍生品工具进行估值
73
估值日期。衍生工具的分类,包括该等工具是否应记作负债或权益,会在每个报告期结束时重新评估。
近期会计公告
2016年6月,财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU)2016-13号,金融工具-信贷损失(主题326),为财务报表用户提供更多决策有用的信息,涉及金融工具的预期信贷损失和其他承诺,以延长报告实体在每个报告日期持有的信贷。为了实现这一目标,主题326中的修订将现行GAAP中的已发生损失减值方法替换为反映预期信贷损失的方法,并需要考虑更广泛的合理和可支持的信息来告知信贷损失估计。主题326适用于2022年12月15日之后的财年,包括这些财年内较小报告公司的过渡期。我们预期亚利桑那州立大学2016-13年度采纳该等修订不会对其财务状况及营运结果造成影响。
2019年12月,FASB发布了ASU No.2019-12,所得税(主题为740),简化了所得税会计,以确定、评估和改进GAAP中可以降低成本和复杂性的领域,同时保持或提高提供给财务报表用户的信息的有用性。对主题740的修正删除了主题740中一般原则的某些例外,从而简化了所得税的核算。修正案还通过澄清和修改现有指南,改进了对主题740其他领域的GAAP的一致适用和简化。主题740适用于2020年12月15日之后的财年,以及这些财年内的过渡期。允许提前领养。选举提前通过的实体必须在同一时期通过所有修正案。我们预计,亚利桑那州2019-12年度通过的修正案不会对其财务状况和运营结果产生影响。
3.公允价值计量
现金等价物、预付及其他资产、应付账款及应计负债的账面值被视为代表其各自的公允价值,因为该等工具属短期性质。投资证券按公允价值记录。
会计指引界定了公允价值,为计量公允价值建立了一致的框架,并扩大了以公允价值在经常性或非经常性基础上计量的每个主要资产和负债类别的披露。公允价值被定义为退出价格,代表在市场参与者之间有序交易中出售资产所收到的金额或转移负债所支付的金额。因此,公允价值是一种基于市场的计量,应该根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定。作为考虑此类假设的基础,会计准则建立了一个三级公允价值层次结构,对计量公允价值时使用的投入进行了优先排序,如下所示:
第一级:可观察到的投入,如活跃市场的报价。
第2级:除可直接或间接观察到的活跃市场报价外的投入。
第3级:无法观察到的输入,其中市场数据很少或根本没有,这要求报告实体制定自己的假设。
按公允价值经常性计量的金融资产包括投资证券。投资证券按公允价值记录,公允价值被定义为我们将进行交易的主要市场的退出价格,代表在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债所收到的金额。二级证券的估值使用类似工具的报价市场价格、由可观察到的市场数据证实的非约束性市场价格或贴现现金流技术,包括我们对资产支持证券、商业票据和公司债务证券的投资。我们没有按公允价值经常性计量的财务负债。我们的非金融资产和负债均未在非经常性基础上按公允价值记录。在本报告所述期间,没有发生级别之间的转移。
按公允价值经常性计量的资产如下(以千计):
|
|
|
|
|
|
公允价值计量使用 |
|
|||||||||
|
|
总计 |
|
|
中国报价: 活跃的房地产市场 对于完全相同的 资产 (1级) |
|
|
意义重大 其他 可观测 输入量 (2级) |
|
|
意义重大 看不见的 输入量 (3级) |
|
||||
截至2020年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
资产: |
|
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|
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|
|
|
|
|
目前: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
现金等价物 |
|
$ |
13,708 |
|
|
$ |
13,708 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
可供出售的投资: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
资产支持证券 |
|
|
2,219 |
|
|
|
— |
|
|
|
2,219 |
|
|
|
— |
|
商业票据 |
|
|
5,494 |
|
|
|
— |
|
|
|
5,494 |
|
|
|
— |
|
公司债务证券 |
|
|
7,024 |
|
|
|
— |
|
|
|
7,024 |
|
|
|
— |
|
可供出售投资总额 |
|
|
14,737 |
|
|
|
— |
|
|
|
14,737 |
|
|
|
— |
|
按公允价值计量的总资产 |
|
$ |
28,445 |
|
|
$ |
13,708 |
|
|
$ |
14,737 |
|
|
$ |
— |
|
|
|
|
|
|
|
公允价值计量使用 |
|
|||||||||
|
|
总计 |
|
|
中国报价: 活跃的房地产市场 对于完全相同的 资产 (1级) |
|
|
意义重大 其他 可观测 输入量 (2级) |
|
|
意义重大 看不见的 输入量 (3级) |
|
||||
截至2019年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
资产: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
目前: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
现金等价物 |
|
$ |
8,248 |
|
|
$ |
8,248 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
可供出售的投资: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
资产支持证券 |
|
|
6,304 |
|
|
|
— |
|
|
|
6,304 |
|
|
|
— |
|
商业票据 |
|
|
7,568 |
|
|
|
— |
|
|
|
7,568 |
|
|
|
— |
|
公司债务证券 |
|
|
8,062 |
|
|
|
— |
|
|
|
8,062 |
|
|
|
— |
|
可供出售投资总额 |
|
|
21,934 |
|
|
|
— |
|
|
|
21,934 |
|
|
|
— |
|
按公允价值计量的总资产 |
|
$ |
30,182 |
|
|
$ |
8,248 |
|
|
$ |
21,934 |
|
|
$ |
— |
|
截至2020年12月31日和2019年12月31日,可供出售投资详情如下(单位:千):
|
|
2020年12月31日 |
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|||||||||||||
|
|
毛 摊销 成本 |
|
|
毛 未实现 收益 |
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毛 未实现 损失 |
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|
市场价值 |
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||||
可供出售的投资: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
资产支持证券 |
|
$ |
2,218 |
|
|
$ |
1 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
2,219 |
|
商业票据 |
|
|
5,491 |
|
|
|
3 |
|
|
|
— |
|
|
|
5,494 |
|
公司债务证券 |
|
|
7,021 |
|
|
|
3 |
|
|
|
— |
|
|
|
7,024 |
|
|
|
$ |
14,730 |
|
|
$ |
7 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
14,737 |
|
|
|
2019年12月31日 |
|
|||||||||||||
|
|
毛 摊销 成本 |
|
|
毛 未实现 收益 |
|
|
毛 未实现 损失 |
|
|
市场价值 |
|
||||
可供出售的投资: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
资产支持证券 |
|
$ |
6,299 |
|
|
$ |
5 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
6,304 |
|
商业票据 |
|
|
7,568 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
7,568 |
|
公司债务证券 |
|
|
8,057 |
|
|
|
5 |
|
|
|
— |
|
|
|
8,062 |
|
|
|
$ |
21,924 |
|
|
$ |
10 |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
21,934 |
|
74
在每个报告日期,我们都会对减值进行评估,以确定未实现损失是否是临时性的。在确定亏损是否是暂时性亏损时考虑的因素包括公允价值低于成本基础的时间长度和程度、发行人的财务状况以及我们持有投资直到摊销成本基础收回的意图和能力。
截至2020年12月31日,除一只投资证券外,所有可供出售的投资均处于未实现收益总额。一种投资证券的未实现亏损无关紧要。
4.许可、协作和其他协议
京林药业股份有限公司
2020年1月,我们与Kyorin制药有限公司(Kyorin)签订了一项合作和许可协议,在日本开发用于ILD的ATYR1923并将其商业化。根据该协议(Kyorin协议),Kyorin获得了在日本开发和商业化治疗各种形式间质性肺病(ILD)的ATYR1923的独家权利。根据Kyorin协议的条款,Kyorin有义务为在日本的所有研究、开发、监管、营销和商业化活动提供资金。2020年9月,Kyorin开始在ATYR1923(在日本称为Krp-R120)的第一阶段临床试验中给患者配药,并在2020年12月完成了最后一次受试者访问。第一阶段临床试验由Kyorin进行并资助,是一项安慰剂对照研究,旨在评估ATYR1923的安全性、药代动力学和免疫原性。这项研究的结果旨在使Kyorin能够在日本启动ILD的临床试验。我们在2020年1月收到了800万美元的预付款,并在2021年1月完成了第一阶段临床试验的登记后收到了2.0美元的里程碑付款,在实现某些开发、监管和销售里程碑时,我们有资格获得总计高达1.65亿美元的额外费用,以及在日本的净销售额从个位数中位数到十几岁左右不等的分级版税。截至2021年12月31日,200万美元的里程碑付款在合并资产负债表中记为其他应收账款。
在《Kyorin协议》生效一周年后,Kyorin有权提前90天书面通知,以任何理由终止本协议。如果另一方违反协议并未能纠正违约、资不抵债或对协议下许可的某些知识产权提出质疑,任何一方均可终止《京林协议》。
我们根据主题606评估了我们与Kyorin的许可和协作,并得出Kyorin是客户的结论。我们根据Kyorin协议确定了以下履行义务:1)ATYR1923在日本用于ILD的许可;以及2)Kyorin第一阶段临床试验的免费临床试验材料。从Kyorin收到的800万美元预付款是不可退还和不可贷记的,并被视为固定对价。我们确定,在2020年1月许可证交付给Kyorin时,相对独立售价为790万美元。我们采用“预期成本加利润”的方法,确定了2020年6月交付Kyorin的免费临床试验材料的相对独立售价为10万美元。2020年12月,Kyorin完成了ATYR1923第一阶段试验的最后一次主题访问。这一成就引发了200万美元的里程碑式付款,我们在2021年1月收到了这笔付款。在截至2020年12月31日的一年中,我们确认了1,000万美元的许可和协作协议收入,用于预付款和里程碑成就。
根据Kyorin协议,里程碑和特许权使用费支付都是可变的考虑因素。由于里程碑付款本质上是二进制的,我们将使用“最有可能的”方法来评估里程碑付款是否应包括在收入中。我们将对这些数量施加限制,直到很可能实现里程碑。特许权使用费取决于Kyorin未来的销售情况,Kyorin拥有完全的自由裁量权。因此,我们将对这些金额施加限制,直到未来的销售发生为止。
中超贝林
2019年3月,我们与CSL Behring(CSL)签订了一项研究合作和期权协议,以开发基于我们临床前流水线中最多四种tRNA合成酶的候选产品(CSL协议)。根据CSL协议的条款,CSL将在合作期间为与开发适用的候选产品相关的所有研究和开发活动提供资金。CSL向我们报销所有研发活动的费用。双方将分六个阶段进行研发活动。第一阶段总额为60万美元,于2019年5月获得资金,未来阶段将按季度提供资金。
2020年6月,修订了CSL协议,将研究计划第一阶段的工作延长至2020年9月30日,并为研发活动提供了20万美元的额外资金。2021年2月,中超协议终止。
我们根据主题606对我们与CSL的研究合作进行了评估,得出CSL是一个客户的结论。我们根据CSL协议确定了以下履行义务:1)研究服务;以及2)参与联合
75
督导委员会。我们的结论是,履约义务是相互关联的,没有独立的基础。CSL有权在45天的通知后终止研究合作,该通知被认为是具有法律效力的合同条款。因此,在研究服务的第一阶段,我们有45天的履约义务,所有超出最初45天履约义务的研究服务都被视为一项实质性权利。此外,研究服务的每个阶段都代表一个单独的客户选项,因为CSL必须提供书面通知,说明其进入下一阶段的意图。
根据CSL协议,CSL有义务支付我们在研究项目下产生的费用。2019年5月收到的研究计划第一阶段的60万美元付款以及2020年6月与修正案相关的20万美元被视为固定对价,我们将在提供服务时确认研究服务绩效义务付款的收入。我们正在利用一种基于成本的投入方法来衡量比例业绩,并计算相应的收入来确认。我们认为这是衡量进展的最佳标准,因为其他标准并不能反映我们如何将履约义务转移给我们的交易对手。在应用以成本为基础的收入确认输入法时,我们使用实际发生的成本相对于预算成本来履行合并的履约义务。这些成本主要包括第三方合同成本和相当于内部全职工作的成本。以成本为基础的收入确认输入法要求我们对完成绩效义务所需的成本进行估算。为完成履约义务而对估计费用进行修订的累积影响将记录在确定变化和合理估计金额的期间。这些假设和估计的重大变化可能会对未来期间确认的收入的时间和金额产生重大影响。截至2020年12月31日,《中超协议》项下的所有活动均已完成,合同责任已确认。
在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度中,我们根据CSL协议分别确认了50万美元和40万美元的许可和协作协议收入。
香港科技大学
2020年3月,我们的子公司盘古生物制药(Pangu BioPharma)与香港科技大学(HKUST)获得约75万美元的拨款,用于建设一个高通量的双特异性抗体开发平台。这个为期两年的项目由香港政府香港创新科技署(ITC)根据伙伴关系研究计划(PRP)提供资金。覆检计划旨在支持公司与本地大学和公共研究机构合作进行的研究和开发项目。这笔赠款将为估计项目总成本的大约50%提供资金,aTyr将贡献剩余的50%。盘古生物医药、科大讯飞与香港特别行政区政府的研究资助协议于2020年4月1日生效。
所有由创新科技署提供的资助均已支付给科大,我们会在发生费用时,将有关开支记在这项奖助金之下。截至2020年12月31日的年度支出为20万美元。
5.资产负债表明细
包年包月费用包括以下内容(单位:千):
|
|
12月31日, |
|
|||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
||
预付临床和研究费用 |
|
$ |
583 |
|
|
$ |
22 |
|
预付制造费用 |
|
$ |
513 |
|
|
$ |
172 |
|
其他预付费用 |
|
|
707 |
|
|
|
487 |
|
|
|
$ |
1,803 |
|
|
$ |
681 |
|
物业和设备包括以下内容(以千计):
|
|
12月31日, |
|
|||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
||
计算机和办公设备 |
|
$ |
552 |
|
|
$ |
543 |
|
科学和实验室设备 |
|
|
5,270 |
|
|
|
5,241 |
|
租户改进 |
|
|
1,701 |
|
|
|
1,700 |
|
|
|
|
7,523 |
|
|
|
7,484 |
|
减去累计折旧和摊销 |
|
|
(6,624 |
) |
|
|
(6,214 |
) |
|
|
$ |
899 |
|
|
$ |
1,270 |
|
截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日,折旧费用分别为60万美元、60万美元和70万美元。
76
应计费用包括以下内容(以千计):
|
|
12月31日, |
|
|||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
||
应计薪金、工资和福利 |
|
$ |
1,809 |
|
|
$ |
1,275 |
|
其他应计费用(1) |
|
|
1,763 |
|
|
|
1,101 |
|
|
|
$ |
3,572 |
|
|
$ |
2,376 |
|
|
(1) |
其他应计费用包括临床研究组织和代工组织的费用。 |
|
6.债务、承担及或有事项
定期贷款
2016年11月,我们签订了贷款和担保协议,随后与硅谷银行(SVB)和太阳能资本有限公司(SOLAR)签订了定期贷款修正案(统称贷款协议),以借入至多2000万美元,可分三批发行(定期贷款),其中1000万美元于2016年11月获得资金,其中500万美元于2017年6月获得资金,500万美元于2017年12月获得资金。
2020年11月,定期贷款全部偿还,包括相当于资金金额8.75%的尾款。
关于第一批,我们分别向SVB和Solar发行了认股权证,以每股43.93美元的行使价购买3,415股我们的普通股。关于第二批,我们分别向SVB和Solar发行了认股权证,以每股50.37美元的行使价购买1,489股我们的普通股。关于第三批,我们分别向SVB和Solar发行了认股权证,以每股51.98美元的行使价购买1,443股我们的普通股。认股权证可立即行使,合约期最长为七年。根据Black-Scholes期权定价模型,认股权证的总公允价值被确定为50万美元,并被记录为债务折扣,这笔折扣被计入定期贷款期限内的利息支出。
设施租赁
我们有一项不可取消的设施租赁,需要支付基本租赁费,租赁期内基础租赁费会逐步上升,公共区域维护的额外费用和其他费用。2018年7月,我们签订了租赁修正案,将租赁面积从24494平方英尺减少到20508平方英尺,并将租期延长至2023年5月。租约修订后,我们没有延长租约的选择权。
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的每一年的运营租赁费用为100万美元。截至2020年12月31日和2019年12月31日,加权平均剩余租赁年限分别为2.4年和3.4年,各年加权平均贴现率为9.6%。
截至2020年12月31日,不可取消设施租赁和经营租赁负债对账项下的未来最低付款如下(以千计):
|
|
经营租赁 |
|
|
2021 |
|
$ |
1,031 |
|
2022 |
|
|
1,062 |
|
2023 |
|
|
404 |
|
减去:代表利息的金额 |
|
|
(258 |
) |
租赁付款现值 |
|
|
2,239 |
|
减去:经营租赁负债的当前部分 |
|
|
(861 |
) |
长期经营租赁负债,扣除当期部分后的净额 |
|
$ |
1,378 |
|
7.股东权益
在市场促销计划中
2016年6月,我们与Cowen and Company,LLC(Cowen)就At Market Offering(ATM Offering Program)达成了一项销售协议,根据该协议,我们能够不时提供和出售我们普通股的股票,总发行价最高可达3500万美元。2019年5月,我们终止了与考恩的自动柜员机服务计划。于截至该年度止年度内
77
2019年12月31日,在2019年5月终止之前,我们根据与考恩的自动取款机发售计划,以每股7.35美元的平均价格出售了总计193,670股普通股,净收益为140万美元
2019年5月,我们与H.C.Wainwright&Co.,LLC(Wainwright)签订了一项销售协议,以创建自动柜员机发售计划,根据该计划,我们可以提供和出售总发行价高达1000万美元的普通股。2020年11月,我们修改了与Wainwright的销售协议,将自动柜员机服务计划的金额增加到2000万美元。Wainwright有权按相当于总收益3%的固定佣金费率收取佣金。在截至2020年12月31日的一年中,我们根据自动柜员机发售计划,以每股4.07美元的平均价格出售了总计1,657,075股普通股,总收益为680万美元。在截至2019年12月31日的一年中,我们根据与Wainwright的自动柜员机发售计划,以每股5.43美元的平均价格出售了总计611,687股普通股,总收益为330万美元。
承销的后续公开发行
2020年2月,我们完成了4235,294股普通股的承销后续公开发行,向公众公布的价格为每股4.25美元。2020年3月,承销商充分行使了购买额外股份的选择权,导致额外发行了635,294股普通股。在扣除承销折扣、佣金和我们应支付的发售费用之前,承销的后续公开发行的总收益(包括承销商购买额外股票的选择权)约为2070万美元。
采购协议
于2020年9月,吾等与Aspire Capital Fund,LLC(Aspire Capital)订立普通股购买协议(购买协议),该协议规定,根据其中所载条款及条件及限制,Aspire Capital承诺在购买协议的30个月期限内,应吾等不时提出的要求,购买最多2,000万美元的普通股。在签订购买协议的同时,吾等还与Aspire Capital签订了注册权协议,在该协议中,吾等同意提交一份或多份根据1933年证券法(经修订)进行注册所允许和必要的注册声明,以转售根据购买协议已经并可能向Aspire Capital发行的普通股股票。截至2020年12月31日,我们尚未根据本购买协议向Aspire Capital出售任何普通股。
2014年股票计划
我们在2007年通过了股票期权计划(2007计划),随后在2014年7月对其进行了修订、重述和更名(2014计划),规定了对符合条件的接受者的激励性股票期权、非法定股票期权、股票和购买限制性股票的权利。激励性股票期权的接受者有资格以不低于授予日该股票估计公平市场价值的行使价购买我们普通股的股票。根据2014年计划,期权的最长期限为10年。授予的期权一般在四年内授予。2014年计划下的任何奖励相关股票,如在归属前被没收、取消、由我们重新收购、在未发行股票的情况下获得满足或以其他方式终止(行使以外的其他方式),将被添加到2015计划下可供发行的股票中。
2015年股票计划
2015年4月,我们的董事会通过了2015年股票计划,我们的股东批准了这一计划。2015年计划于2015年5月6日生效,我们停止在2014年计划下发放任何新的奖励。在本公司首次公开发行(IPO)前根据2014计划授予的奖励,如在归属前被没收、取消、在归属前重新收购、在未发行股票的情况下得到满足或以其他方式终止(除行使外),将被添加到2015计划下可供发行的股票中。根据2015年计划,我们最初预留了112,469股普通股供发行。此外,自2016年1月1日起至2019年1月1日,根据2015年计划预留和可供发行的股票数量每年1月1日自动增加(I)131,428股,(Ii)紧接12月31日前一天我们普通股已发行股票数量的4%,或(Iii)我们董事会决定的金额,以较小者为准(I)131,428股,(Ii)紧接12月31日之前我们普通股已发行股票数量的4%,或(Iii)我们董事会决定的金额。根据这一规定,截至2019年1月1日,根据2015年计划,总共保留了307,949股额外股份供发行。在2020年股东年会上,我们的股东批准了一项修正案,将2015年计划预留的普通股数量增加35万股。截至2020年12月31日,根据2015年计划可供发行的股票总数为381,663股。2015年计划下任何奖励的基础股票,如在归属前被没收、取消、由我们重新收购、在未发行股票的情况下得到满足或以其他方式终止(除行使外),将被添加到2015计划下可供发行的股票中。
根据2015年计划授予的期权最长期限为十年。对于最初授予员工的期权,25%的期权通常在最初归属日期的一周年时归属,其余的在其余三年按月归属。对于随后授予员工的期权,期权通常在四年的期限内按月授予。
78
入职奖助金
奖励奖励下的期权在四年内归属,其中25%在授予日期的一年周年时归属,其余75%在此后三年内按月归属,但须连续受雇。这些期权是根据纳斯达克上市规则5635(C)(4)在2015计划之外发放的奖励奖励。此外,我们可能会不时向新员工发放股票期权奖励。截至2020年12月31日止年度,本公司并无发放股票期权之奖励。
员工购股计划
2015年4月,我们的董事会通过了我们的2015员工股票购买计划(2015 ESPP),我们的股东也批准了这一计划。2015年ESPP于2015年5月6日生效。根据2015年ESPP,我们最初总共预留了16258股普通股供发行。此外,自2016年1月1日起至2019年1月1日,根据2015年ESPP保留和可供购买的股票数量每年1月1日自动增加1%,相当于紧接之前的12月31日我们普通股的流通股数量,或2015年ESPP管理人确定的较少数量的股票。根据这一规定,截至2019年1月1日,根据2015年ESPP,总共保留了76,988股额外股票供发行。截至2020年12月31日,根据2015年ESPP为发行预留的股份总数为75,315股。
基于股票的薪酬
股票期权
股票期权活动摘要如下:
|
|
数量 出类拔萃 股票期权 |
|
|
加权 平均值 行权价格 |
|
|
加权 剩余合同期限 |
|
|
集料 内在价值 |
|
||||
截至2019年12月31日的未偿还款项 |
|
|
351,078 |
|
|
$ |
51.34 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
授与 |
|
|
412,432 |
|
|
$ |
4.18 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
取消/没收/过期 |
|
|
(186,976 |
) |
|
$ |
33.73 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
截至2020年12月31日的未偿还款项 |
|
|
576,534 |
|
|
$ |
23.33 |
|
|
|
7.89 |
|
|
$ |
15,087 |
|
已授予和预计将于2020年12月31日授予的期权 |
|
|
576,534 |
|
|
$ |
23.33 |
|
|
|
7.89 |
|
|
$ |
15,087 |
|
截至2020年12月31日可行使的期权 |
|
|
268,039 |
|
|
$ |
41.06 |
|
|
|
6.70 |
|
|
$ |
1,233 |
|
Black-Scholes期权定价模型中用于确定员工股票期权授予的公允价值的假设如下:
|
|
截至2019年12月31日的年度, |
|
|||||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|||
预期期限(以年为单位) |
|
5.50– 6.08 |
|
|
5.51– 6.07 |
|
|
5.50 – 6.08 |
|
|||
无风险利率 |
|
0.3% – 1.5 |
% |
|
1.4% – 2.6 |
% |
|
2.3% – 3.0 |
% |
|||
预期波动率 |
|
102.2% – 109.7 |
% |
|
97.2% – 105.4 |
% |
|
87.9% – 98.4 |
% |
|||
预期股息收益率 |
|
|
0.0 |
% |
|
|
0.0 |
% |
|
|
0.0 |
% |
Black-Scholes期权定价模型中用于确定ESPP发售公允价值的假设如下:
|
|
截至2019年12月31日的年度, |
|
|||||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|||
预期期限(以年为单位) |
|
|
0.50 |
|
|
|
0.50 |
|
|
|
0.50 |
|
无风险利率 |
|
0.1% – 1.6 |
% |
|
1.6% – 2.5 |
% |
|
1.4% – 2.1 |
% |
|||
预期波动率 |
|
89.7% – 143.2 |
% |
|
99.7% – 141.7 |
% |
|
71.5% – 99.7 |
% |
|||
预期股息收益率 |
|
|
0.0 |
% |
|
|
0.0 |
% |
|
|
0.0 |
% |
预期期限。预期期限代表期权预计未偿还的时间段。由于我们没有足够的行权行为历史,我们使用简化的方法来确定预期寿命假设,该假设是期权的合同期限及其归属期限的平均值。
79
无风险利率。我们的无风险利率假设基于美国财政部对美国财政部零息债券的利率,这些债券的到期日与被估值的预期期限相似。
预期的波动性。预期波动率假设是基于一组类似公司的波动性,这些公司的股价是公开的。同龄人小组是在生物技术行业公司的基础上发展起来的。
预期股息收益率。我们的预期股息率假设是基于这样一个事实,即我们从未支付过现金股息,目前也没有支付现金股息的意图。
限售股单位
偶尔,我们会向员工发放限制性股票单位。限制性股票的公允价值由公司普通股在授予日在纳斯达克全球精选市场公布的收盘价确定。限制性股票单位活动总结如下:
|
|
杰出人数 限售股单位 |
|
|
加权平均 授予日期 公允价值 |
|
||
截至2019年12月31日的余额 |
|
|
12,475 |
|
|
$ |
9.90 |
|
授与 |
|
|
5,000 |
|
|
$ |
4.29 |
|
放行 |
|
|
(8,678 |
) |
|
$ |
10.47 |
|
没收 |
|
|
(1,120 |
) |
|
$ |
11.90 |
|
截至2020年12月31日的余额 |
|
|
7,677 |
|
|
$ |
5.32 |
|
所有期权(包括有市况的业绩期权和限制性股票单位)的股票薪酬分配情况如下(以千为单位):
|
|
截至2019年12月31日的年度, |
|
|||||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|||
研发 |
|
$ |
254 |
|
|
$ |
354 |
|
|
$ |
1,216 |
|
一般和行政 |
|
|
1,211 |
|
|
|
1,429 |
|
|
|
2,215 |
|
基于股票的薪酬总费用 |
|
$ |
1,465 |
|
|
$ |
1,783 |
|
|
$ |
3,431 |
|
在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内,我们授予的加权平均授予日每股股票期权公允价值分别为3.39美元、5.67美元和25.76美元。于截至2020年12月31日、2019年及2018年12月31日止年度,吾等授出的限制性股票单位之授出日期公允价值总额分别为21,000美元、39,000美元及20万美元。截至2018年12月31日的年度内,行使的股票期权的内在价值总计为6,000美元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内,我们没有行使任何期权。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内,发布的限制性股票单位的内在价值总额分别为3.4万美元、3.1万美元和1.9万美元。截至2020年12月31日,与未归属股票期权和限制性股票单位相关的未确认的基于股票的薪酬支出总额分别约为180万美元和1.7万美元。期权和限制性股票单位的这些未确认成本预计将分别在大约2.8年和1.7年的加权平均期间按比例确认。
认股权证
截至2020年12月31日,购买普通股的未偿还认股权证如下:
数 |
|
|
行权价格 |
|
|
期满 |
||
出类拔萃 |
|
|
每股 |
|
|
日期 |
||
|
144 |
|
|
$ |
104.65 |
|
|
2021年3月 |
|
1,066 |
|
|
$ |
281.50 |
|
|
2023年7月 |
|
6,830 |
|
|
$ |
43.93 |
|
|
2023年11月 |
|
2,978 |
|
|
$ |
50.37 |
|
|
2024年6月 |
|
2,886 |
|
|
$ |
51.98 |
|
|
2024年12月 |
|
13,904 |
|
|
|
|
|
|
|
80
预留供未来发行的普通股
为未来发行预留的普通股如下:
|
|
2020年12月31日 |
|
|
普通股认股权证 |
|
|
13,904 |
|
普通股期权和限制性股票单位 |
|
|
584,211 |
|
2015年股权激励计划提供的股票 |
|
|
381,663 |
|
员工股票购买计划下的可用股票 |
|
|
75,315 |
|
|
|
|
1,055,093 |
|
8.所得税
国内和国外业务产生的税前亏损如下(以千为单位):
|
|
截至十二月三十一日止的年度, |
|
|||||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|||
美国 |
|
$ |
(15,950 |
) |
|
$ |
(23,315 |
) |
|
$ |
(34,021 |
) |
外国 |
|
|
(280 |
) |
|
|
(448 |
) |
|
|
(494 |
) |
|
|
$ |
(16,230 |
) |
|
$ |
(23,763 |
) |
|
$ |
(34,515 |
) |
在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度,由于我们的递延税款有全额估值津贴,我们没有记录所得税拨备。预期的联邦法定所得税拨备与实际所得税拨备的对账摘要如下(以千为单位):
|
|
截至十二月三十一日止的年度, |
|
|||||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|||
按联邦法定税率享受预期所得税优惠 |
|
$ |
(3,408 |
) |
|
$ |
(4,990 |
) |
|
$ |
(7,248 |
) |
州所得税,扣除联邦福利后的净额 |
|
|
(12 |
) |
|
|
(19 |
) |
|
|
(14 |
) |
永久性物品及其他 |
|
|
169 |
|
|
|
49 |
|
|
|
(80 |
) |
股票薪酬 |
|
|
804 |
|
|
|
701 |
|
|
|
850 |
|
研究学分 |
|
|
(835 |
) |
|
|
(817 |
) |
|
|
(1,222 |
) |
未确认的税收优惠 |
|
|
334 |
|
|
|
327 |
|
|
|
489 |
|
国外利差 |
|
|
13 |
|
|
|
20 |
|
|
|
22 |
|
税率的变化 |
|
|
(7 |
) |
|
|
(49 |
) |
|
|
(11 |
) |
更改估值免税额 |
|
|
2,942 |
|
|
|
4,778 |
|
|
|
7,214 |
|
所得税(福利)费用 |
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
递延所得税是为财务和税务报告目的确认某些收入和费用项目时的暂时性差异而计提的。递延税项资产主要包括净营业亏损(NOL)结转、研发抵免和资本化研发费用带来的所得税收益,以及其他应计项目和准备金。截至2020年12月31日和2019年12月31日,分别记录了7,460万美元和7,170万美元的估值津贴,以抵消递延税资产,因为此类资产的变现不符合美国会计准则740(计入所得税)下更有可能达到的门槛。
81
我们递延税金资产的重要组成部分摘要如下(以千计):
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
||
递延税项资产: |
|
|
|
|
|
|
|
|
净营业亏损结转 |
|
$ |
41,203 |
|
|
$ |
38,180 |
|
资本化研发费用 |
|
|
17,007 |
|
|
|
16,900 |
|
研究学分和其他州学分 |
|
|
12,954 |
|
|
|
12,452 |
|
无形资产 |
|
|
1,655 |
|
|
|
1,841 |
|
准备金和应计项目 |
|
|
544 |
|
|
|
481 |
|
基于股份的薪酬费用 |
|
|
1,253 |
|
|
|
1,829 |
|
租赁责任 |
|
|
472 |
|
|
|
631 |
|
估值免税额 |
|
|
(74,646 |
) |
|
|
(71,702 |
) |
递延税项资产总额 |
|
$ |
442 |
|
|
$ |
612 |
|
递延税项负债: |
|
|
|
|
|
|
|
|
使用权租赁资产 |
|
|
(442 |
) |
|
|
(612 |
) |
递延税项负债总额 |
|
|
(442 |
) |
|
|
(612 |
) |
递延税项净资产 |
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
截至2020年12月31日,我们有大约1.778亿美元的联邦NOL结转,其中6530万美元在2017年12月31日之后产生的NOL无限期结转,1.125亿美元的NOL将于2025年开始到期。根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)修订的2017年减税和就业法案,2018年1月1日之后产生的NOL在2020年12月31日之后使用时,受应税收入80%的限制。我们结转的国家净营业亏损约为1.641亿美元,海外净营业亏损结转为830万美元。国家净营业亏损将于2021年底开始到期。国外净营业亏损无限期延续。
截至2020年12月31日,我们的联邦和州研发信贷结转金额分别约为550万美元和450万美元,联邦用途将于2026年到期,州用途将无限期结转。截至2020年12月31日,我们有1250万美元的联邦孤儿药物抵免,这些抵免将于2035年开始到期。
国内NOL和研发信贷结转的使用可能会受到重大的年度限制,原因是所有权变更可能已经发生或未来可能发生的限制,如1986年修订后的美国国税法(以下简称“国税法”)第382和383节以及类似的国家和外国条款所要求的那样。这些所有权变化可能会限制NOL和研发信贷结转的金额,这些结转可以分别用于抵消未来的应税收入和税收。一般而言,守则第382条所界定的“所有权变更”,是指由某些股东在三年内进行的一项或一系列交易,导致所有权变更超过公司已发行股票的50个百分点。自本公司成立以来,我们曾多次通过发行股本筹集资金,这些情况本身或与购买股东随后出售该等股份相结合,都导致了这种所有权变更,并可能导致未来的所有权变更。
根据上述第382条发生所有权变更时,根据守则第382条,NOL和研发信贷结转的使用受到年度限制,该限制是通过首先将所有权变更时我们的股票价值乘以适用的长期免税税率来确定的,该税率可能会受到额外调整。任何限制都可能导致我们的部分NOL或研发信贷在使用前到期。由于估值免税额的存在,对第382节分析结转的北环线和研发税收抵免的任何影响将被对估值免税额的相应调整所抵消,因此不会对税收拨备造成影响。
我们确认不确定的税收状况带来的税收利益,前提是该状况很可能会在审查后得以维持,包括基于技术价值的任何相关上诉或诉讼程序的解决方案。所得税头寸必须达到一个更有可能得到确认的门槛。
我们的做法是在所得税费用中确认与所得税有关的利息和罚金。我们的资产负债表上没有利息和罚款的应计项目,也没有在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度合并运营报表中确认利息或罚款。
由于估值免税额的存在,未来未确认税收优惠的变化不会影响我们的实际税率。
82
不确定的税务头寸是根据每个报告期存在的事实和情况进行评估的。基于新信息的判断随后的变化可能会导致认知、解除认知和测量的变化。调整可能会导致,例如,在与税务机关解决问题时,或在禁止对问题进行评估的诉讼时效到期时。
与我们未确认的税收优惠相关的活动摘要如下(以千为单位):
|
|
十二月三十一日, |
|
|||||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2018 |
|
|||
年初余额 |
|
$ |
21,302 |
|
|
$ |
19,643 |
|
|
$ |
16,558 |
|
与上一年度税收状况有关的增加 |
|
|
3 |
|
|
|
— |
|
|
|
2 |
|
与本年度纳税状况有关的增加 |
|
|
402 |
|
|
|
1,659 |
|
|
|
3,083 |
|
截至年底的余额 |
|
$ |
21,707 |
|
|
$ |
21,302 |
|
|
$ |
19,643 |
|
我们预计,截至2020年12月31日的未确认税收优惠金额不会在未来12个月内发生变化。
我们在美国、香港和各州均须缴税。由于未使用的NOL和研发抵免的结转,我们从开始算起的纳税年度将受到美国、香港和加州当局的审查。
2020年3月27日,CARE法案颁布并签署成为法律,以响应新冠肺炎。除其他事项外,CARE法案还包括几项重要条款,这些条款影响了企业纳税人对所得税的会计处理。在CARE法案颁布之前,2017年减税和就业法案普遍取消了结转净营业亏损(NOL)的能力,并允许2017年12月31日后开始的纳税年度产生的NOL无限期结转,不得超过纳税人收入的80%。CARE法案修订了NOL规则,暂停了2017年12月31日之后至2021年1月1日之前产生的NOL使用80%的限制。此外,CARE法案允许从2017年12月31日之后到2021年1月1日之前的应税年度产生的企业NOL,可以追溯到亏损应税年度之前的五个应税年度中的每一个年度。此外,CARE法案允许公司将某些工资税的支付推迟到未来几年。随着CARE法案的颁布,我们预计不会对我们的综合财务状况或运营结果产生实质性影响。
2020年12月27日,美国颁布了《2021年综合拨款法案》(CAA)。CAA包括延长某些CARE法案条款的条款,并增加了冠状病毒救济、税收和健康扩展器。我们将继续评估CAA的影响及其对我们2021年及未来几年综合财务状况或经营业绩的影响。
2020年6月29日,加利福尼亚州通过了议会法案85(AB 85),该法案暂停了加州在2020至2022纳税年度的净营业亏损扣除。AB 85还将2020年至2022年的税收年度可被商业抵免抵消的税额限制在500万美元。这些暂停是在准备我们2020年的综合财务状况或运营业绩时考虑的。
9.员工福利
401(K)计划
我们维持一个可供合格员工使用的固定缴款401(K)计划。员工缴费是自愿的,并以个人为基础确定,仅限于联邦税收法规允许的最高金额。2015年4月,我们的董事会批准了一项政策,从2015年6月1日开始,将员工缴费与参赛者缴费的50%相匹配,最高不超过参赛者年薪的6%。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的一年中,我们每年的可自由支配捐款总额为20万美元。
10.后续事件:
从2021年1月1日到2021年3月22日,我们通过自动柜员机发售计划以每股4.99美元的加权平均价出售了总计1988254股普通股,总收益为990万美元。
从2021年1月1日到2021年3月22日,我们通过与Aspire Capital的购买协议,以每股5.09美元的加权平均价出售了总计300万股普通股,总收益为1530万美元。
2021年3月23日,我们进入资本随需应变TM*与Jones Trading Institution Services LLC(Jones Trading)达成的销售协议创建一个自动柜员机发售计划,根据该计划,我们可以提供和出售我们的普通股股票
83
发行价最高可达2500万美元。Jones Trading有权按固定佣金率收取佣金,佣金最高可达毛收入的3%。
第九条会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧。
无
第9A项。控制和程序。
对披露控制和程序的评价
我们维持“交易法”第13a-15(E)和15d-15(E)条规定的披露控制程序和程序,旨在确保我们提交给SEC的定期和当前报告中需要披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告,并积累此类信息并将其传达给我们的管理层,包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定),以便及时做出有关披露要求的决定。在设计和评估披露控制和程序时,管理层认识到,任何控制和程序,无论设计和操作多么良好,都只能提供合理的、而不是绝对的保证,以实现预期的控制目标。为了达到合理的保证水平,管理层必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本-收益关系。此外,任何控制系统的设计,部分也是基于对未来事件可能性的某些假设,不能保证任何设计在所有潜在的未来情况下都能成功实现其所述目标;随着时间的推移,控制可能会因为条件的变化而变得不充分,或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于具有成本效益的控制系统的固有限制,由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生,并且不会被检测到。
我们在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层(包括首席执行官和首席财务官)的监督和参与下,对我们的披露控制和程序的设计和操作的有效性进行了评估,这些措施和程序的定义见《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条。基于这一评估,我们的首席执行官和首席财务官得出结论,截至2020年12月31日,我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和保持对财务报告的充分内部控制,这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15-d-15(F)中有定义。财务报告内部控制是在我们的管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的监督和参与下设计的一个过程,目的是根据美国公认的会计原则,为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。
截至2020年12月31日,我们的管理层使用特雷德韦委员会赞助组织委员会在内部控制-2013年综合框架(2013框架)中提出的标准评估了我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估,我们的管理层得出结论,我们对财务报告的内部控制自2020年12月31日起有效。
本年度报告不包括我们的注册会计师事务所根据萨班斯-奥克斯利法案(美国法典第15编第7262(B)节)第404(B)条的认证报告。
财务报告内部控制的变化
在截至2020年12月31日的季度内,我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化,这一术语在根据外汇法案颁布的规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义,这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响,或有合理的可能对其产生重大影响。
第9B项。其他信息。
2021年3月23日,我们进入了一个随需应变的首都TM与Jones Trading Institution Services LLC(Jones Trading)签订的销售协议(销售协议),根据该协议,我们可以随时根据我们的选择,通过Jones Trading作为销售代理或委托人出售总计2500万美元的普通股。根据销售协议进行的普通股销售(如果有的话)将根据我们在S-3表格中的注册声明(文件第333-250095号)在纳斯达克资本市场进行,按照1933年证券法(修订后)颁布的第415条规则的定义,在市场上进行销售。根据销售协议的条款,Jones Trading不得为Jones Trading自己从事任何自营交易
84
Jones Trading将根据我们的指示(包括任何价格、时间或规模限制或我们可能施加的其他习惯参数或条件),不时以其商业上合理的努力出售我们普通股的股票。
根据销售协议,我们没有义务出售我们的普通股。我们也不能保证我们将根据销售协议发行任何股票。根据销售协议我们普通股的发售将在(I)根据销售协议出售我们普通股的所有股票时终止,或(Ii)在销售协议允许的情况下终止。*销售协议可由我们或Jones Trading在通知另一方后随时终止。*我们有义务向Jones Trading支付高达销售代理佣金总额的3%。*我们有义务向Jones Trading支付高达销售协议的3%的总销售代理佣金,以较早者为准。*我们有义务向Jones Trading支付相当于销售协议允许的销售协议终止的所有普通股股票。*我们有义务向Jones Trading支付高达销售代理佣金总额的3%我们还向Jones Trading提供了惯常的赔偿权利和费用报销,最高可达4.5万美元的费用,以及每日历季度最高2500美元的Jones Trading律师季度付款。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
除以下规定外,本项目要求的信息将包含在我们提交给证券交易委员会的最终委托书中,该委托书将在截至2020年12月31日的会计年度结束后120天内提交给证券交易委员会,并在此引用作为参考。
我们已为董事、高级管理人员(包括我们的首席执行官、首席财务官和首席会计官或执行类似职能的人员)和员工制定了一份书面道德准则,称为“商业行为和道德准则”。商业行为和道德准则可在我们的网站http://www.atyrpharma.com的投资者页面的公司治理部分下找到。如果我们对任何高级管理人员或董事的“商业行为和道德准则”进行任何实质性修订或给予任何豁免,我们将在我们的网站或当前的Form 8-K报告中披露此类修订或豁免的性质。
第11项高管薪酬
本项目所需的信息将包含在我们的最终委托书中,并以引用的方式并入本文。
第十二条某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项。
本项目所需的信息将包含在我们的最终委托书中,并以引用的方式并入本文。
第13项:某些关系和相关交易,以及董事独立性。
本项目所需的信息将包含在我们的最终委托书中,并以引用的方式并入本文。
第14项首席会计师费用及服务
本项目所需的信息将包含在我们的最终委托书中,并以引用的方式并入本文。
85
第四部分
项目15.证物和财务报表明细表
(A)以下文件作为本年报的一部分存档。
1.财务报表索引列表:
|
|
页面 |
独立注册会计师事务所报告书 |
|
64 |
合并资产负债表 |
|
65 |
合并业务报表 |
|
66 |
合并全面损失表 |
|
67 |
股东权益合并报表 |
|
68 |
合并现金流量表 |
|
69 |
合并财务报表附注 |
|
70 |
2.财务报表附表。
由于所有必要信息已在财务报表和相关脚注中披露,因此省略了附表。
3.展品。
展品索引中列出的展品作为本年度报告的一部分进行归档。
86
展品索引
|
通过引用并入本文 |
|
|||
展品 数 |
展品名称 |
形式 |
文件编号 |
展品 |
申报日期 |
3.1 |
重述注册人注册证书 |
S-1/A |
333-203272 |
3.2 |
2015年5月1日 |
3.2 |
注册人重新注册证书的修订证书 |
8-K |
001-37378 |
3.1 |
2019年6月28日 |
3.3 |
注册人重新注册证书的修订证书 |
10-Q |
001-37378 |
3.3 |
2020年5月12日 |
3.4 |
修订及重订注册人附例 |
S-1/A |
333-203272 |
3.4 |
2015年4月27日 |
3.5 |
X类可转换优先股的优先股、权利和限制指定证书 |
8-K |
001-37378 |
3.1 |
2017年8月31日 |
4.1 |
普通股证书样本 |
S-1/A |
333-203272 |
4.1 |
2015年4月27日 |
4.2 |
2011年3月18日发行给Comerica银行的股票认购权证 |
S-1 |
333-203272 |
4.3 |
2015年4月6日 |
4.3 |
2013年7月24日向硅谷银行发行的股票认购权证 |
S-1 |
333-203272 |
4.4 |
2015年4月6日 |
4.4 |
于2016年11月18日向硅谷银行发行的认股权证 |
10-K |
001-37378 |
4.5 |
(2017年3月16日) |
4.5 |
于2016年11月18日向Solar Capital Ltd发行的认股权证 |
10-K |
001-37378 |
4.6 |
(2017年3月16日) |
4.6 |
于2017年6月30日向硅谷银行发行的认股权证 |
10-Q |
001-37378 |
4.7 |
2017年8月14日 |
4.7 |
于2017年6月30日向Solar Capital Ltd发行的认股权证 |
10-Q |
001-37378 |
4.8 |
2017年8月14日 |
4.8 |
于2017年12月22日向硅谷银行发行的认股权证 |
10-K |
001-37378 |
4.8 |
2018年3月20日 |
4.9 |
于2017年12月22日向Solar Capital Ltd发行的认股权证 |
10-K |
001-37378 |
4.9 |
2018年3月20日 |
4.10 |
注册人与Aspire Capital Fund,LLC之间的注册权协议,日期为2020年9月11日 |
8-K |
001-37378 |
4.1 |
2020年9月14日 |
4.11 |
注册人普通股说明 |
10-K |
001-37378 |
4.10 |
2020年3月26日 |
5.1 |
对Cooley LLP的看法 |
— |
— |
— |
在此提交 |
10.1* |
2014年股票计划及根据该计划订立的协议的格式 |
S-1/A |
333-203272 |
10.1 |
2015年4月27日 |
10.2* |
经修订的2015年股票期权和激励计划 |
8-K |
001-37378 |
10.1 |
2020年5月8日 |
10.3* |
2015年股票期权和激励计划下的协议格式 |
S-1/A |
333-203272 |
10.2 |
2015年4月27日 |
10.4 |
登记人和BMR-John Hopkins Court LLC之间的租约,日期为2011年12月22日 |
S-1 |
333-203272 |
10.9 |
2015年4月6日 |
10.5 |
登记人与BMR-3545-3575 John Hopkins LP(BMR-John Hopkins Court LLC的权益继承人)之间租赁的第一修正案,日期为2017年1月4日 |
10-K |
001-37378 |
10.8 |
(2017年3月16日) |
10.6 |
注册人与其董事签订的赔偿协议格式 |
S-1/A |
333-203272 |
10.12 |
2015年4月27日 |
10.7 |
注册人与其高级人员签订的赔偿协议格式 |
S-1/A |
333-203272 |
10.13 |
2015年4月27日 |
87
|
通过引用并入本文 |
|
|||
展品 数 |
展品名称 |
形式 |
文件编号 |
展品 |
申报日期 |
10.8* |
2015年员工购股计划 |
S-1/A |
333-203272 |
10.14 |
2015年4月27日 |
10.9* |
高级管理人员现金奖励奖金计划 |
8-K |
001-37378 |
10.1 |
2016年1月29日 |
10.10* |
高管离职与控制政策的变化 |
10-K |
001-37378 |
10.16 |
2016年3月30日 |
10.11* |
注册人非计划激励授予的非限制性股票期权协议 |
10-Q |
001-37378 |
10.1 |
2016年11月14日 |
10.12 |
登记人与BMR-3545-3575 John Hopkins LP(BMR-John Hopkins Court,LLC的权益继承人)之间租赁的第二修正案,日期为2017年4月27日 |
10-Q |
001-37378 |
10.1 |
2017年5月11日 |
10.13* |
本公司与Sanjay S.Shukla,M.D.,M.S.之间于2017年11月1日签订的雇佣协议。 |
10-Q
|
001-37378 |
10.4 |
2017年11月14日 |
10.14# |
登记员和吉尔·M·布罗德福特之间的录用邀请函,日期为2018年7月16日 |
8-K
|
001-37378 |
10.1 |
2018年8月1日 |
10.15 |
注册人与BMR-3545-3575 John Hopkins LP(作为BMR-John Hopkins Court,LLC的继任者)之间租赁的第三修正案,日期为2018年7月30日 |
10-Q
|
001-37378 |
10.1 |
2018年11月11日 |
10.16* |
登记人与Nancy Krueger女士之间的聘用函,日期为2014年10月7日 |
10-Q |
001-37378 |
10.2 |
2019年5月14日 |
10.17† |
注册人和Kyorin制药有限公司之间的合作和许可协议,日期为2020年1月6日 |
S-1/A |
333-235951 |
10.21 |
2020年2月3日 |
10.18 |
注册人与Aspire Capital Fund,LLC之间的普通股购买协议,日期为2020年9月11日 |
8-K |
001-37378 |
99.1 |
2020年9月14日 |
10.19* |
本公司与Sanjay S.Shukla,M.D.,M.S.于2021年2月5日签订的雇佣协议第一修正案。 |
— |
— |
— |
在此提交 |
10.20 |
普通股资本随需应变TM注册人与琼斯交易机构服务有限责任公司之间的销售协议 |
— |
— |
— |
在此提交 |
14.1 |
经修订的商业行为和道德准则 |
— |
— |
— |
在此提交 |
21.1 |
注册人的子公司 |
S-1 |
333-203272 |
21.1 |
2015年4月6日 |
23.1 |
独立注册会计师事务所的同意书 |
— |
— |
— |
在此提交 |
23.2 |
Cooley LLP的意见(见附件5.1) |
— |
— |
— |
在此提交 |
24.1 |
授权书(包括在本年度报告的签字页上) |
— |
— |
— |
在此提交 |
31.1# |
根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)条或第15d-14(A)条规定的首席执行官证书 |
— |
— |
— |
在此提交 |
31.2# |
根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法第13a-14(A)条或第15d-14(A)条规定的首席财务官证明 |
— |
— |
— |
在此提交 |
32.1# |
依据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条通过的《美国法典》第18编第1350条对主要行政官员的认证 |
— |
— |
— |
在此提交 |
32.2# |
根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条通过的美国法典第18编第1350条对首席财务官的证明 |
— |
— |
— |
在此提交 |
88
|
通过引用并入本文 |
|
|||
展品 数 |
展品名称 |
形式 |
文件编号 |
展品 |
申报日期 |
101.INS |
XBRL实例文档 |
— |
— |
— |
在此提交 |
101.SCH |
XBRL分类扩展架构文档 |
— |
— |
— |
在此提交 |
101.CAL |
XBRL分类扩展计算链接库文档 |
— |
— |
— |
在此提交 |
101.DEF |
XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
— |
— |
— |
在此提交 |
101.LAB |
XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
— |
— |
— |
在此提交 |
101.PRE |
XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
— |
— |
— |
在此提交 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* |
指管理合同或补偿计划、合同或安排。 |
† |
某些部分已被省略,因为注册人已确定该信息不具实质性,如果公开披露可能会对注册人造成竞争损害。 |
# |
表32.1和32.2中的信息不应被视为就交易法第18条而言已“存档”,或以其他方式承担该节的责任,也不应被视为通过引用将其纳入根据证券法或交易法提交的任何文件(包括本10-Q表格季度报告),除非注册人通过引用明确将前述信息纳入这些文件中。 |
项目16.表格10-K摘要
没有。
89
签名
根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求,注册人已正式授权下列签名者代表其签署本报告。
|
ATyr Pharma,Inc. |
|
|
|
|
日期:2021年3月23日 |
通过 |
/s/Sanjay S.Shukla |
|
|
Sanjay S.Shukla,M.D.,M.S. |
|
|
总裁、首席执行官兼董事 |
|
|
(首席行政主任) |
授权书
通过此等陈述,我知道所有人,以下签名的每个人共同和各自组成并任命Sanjay S.Shukla,M.D.,M.S.和Jill M.Broadford,以及他们中的每一个人,他们各自拥有充分的替代能力,以任何和所有身份代替他或她,签署对本Form 10-K年度报告的任何修订,并将其连同证物和其他相关文件提交给证券交易委员会(SEC),特此批准并确认上述每一名事实代理人或他们的一名或多名替代者可根据本条例作出或导致作出的一切。
根据1934年证券交易法的要求,本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。
签名 |
|
标题 |
|
日期 |
|
|
|
|
|
/s/Sanjay S.Shukla |
|
总裁、首席执行官兼董事 |
|
2021年3月23日 |
Sanjay S.Shukla,M.D.,M.S. |
|
(首席行政主任) |
|
|
|
|
|
|
|
/s/吉尔·M·布罗德福特 |
|
首席财务官 |
|
2021年3月23日 |
吉尔·M·布罗德福特 |
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(首席财务会计官) |
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/s/约翰·K·克拉克 |
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董事局主席 |
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2021年3月23日 |
约翰·K·克拉克 |
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/s/Timothy P.Coughlin |
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导演 |
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2021年3月23日 |
蒂莫西·P·考夫林 |
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/s/Jane A.Gross |
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导演 |
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2021年3月23日 |
简·A·格罗斯,博士。 |
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/s/Jeffrey S.Hatfield |
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导演 |
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2021年3月23日 |
杰弗里·S·哈特菲尔德 |
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/s/斯维特拉娜·卢卡斯 |
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导演 |
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2021年3月23日 |
斯维特拉娜·卢卡斯(Svetlana Lucas)博士 |
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/s/Paul Schimmel |
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导演 |
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2021年3月23日 |
保罗·施梅尔(Paul Schimmel),博士。 |
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