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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格：10-K

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☒根据第(13)或(15)(D)条提交的年报

1934年《证券交易法》

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截至本财年的2023年12月31日

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或

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☐根据第13或15条提交的过渡期报告(d)

1934年《证券交易法》

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由_至_的过渡期

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佣金文件编号: 333-249434

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SYNAPTOGENIX，INC.

(注册人的确切名称（如其章程中所述）

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根据该法第12(B)款登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无。

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。

是☐ 不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。

是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。

是 ☒不是☐

通过复选标记来确定注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b—2条中对“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”和“新兴增长公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。 ☐

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)节对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

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如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

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用复选标记表示其中是否有任何错误更正是需要对任何注册人收到的基于激励的补偿进行恢复分析的重述’在有关的恢复期内，根据§240.10D-1(B)。☐

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用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。

是☐不是☒

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注册人的非关联公司持有的普通股的总市值为#美元。6,623,571截至2023年6月30日（注册人最近完成的第二财政季度的最后一个工作日），基于该日期纳斯达克资本市场的收盘价。此计算并不反映某些人为任何其他目的而属于注册人的关联人的确定。

截至2024年3月25日，注册人已 27,133,349已发行普通股的股份。

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以引用方式并入的文件

没有。

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有关前瞻性信息的注意事项

本报告包含前瞻性陈述，包括但不限于“业务”、“风险因素”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”等章节。本报告中包含的任何和所有非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。诸如“可能”、“可能”、“将”、“应该”、“可能”、“计划”、“估计”、“形式”、“预测”、“潜力”、“战略”、“预期”、“尝试”、“发展”、“计划”、“帮助”、“相信”、“继续”、“打算”、“期望”、“未来”等术语，“类似的表述(包括上述任何一项的否定)可能意在识别前瞻性表述。然而，并不是所有的前瞻性陈述都可能包含一个或多个这些识别术语。本报告中的前瞻性陈述可包括但不限于以下陈述：(I)未来经营的管理计划和目标，包括与商业上可行的药品开发有关的计划或目标；(Ii)收入(包括收益/亏损)、每股收益(包括收益/亏损)、资本支出、股息、资本结构或其他财务项目的预测；(Iii)未来财务业绩的陈述，包括管理层对财务状况的讨论和分析或根据美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的规则和规定所包括的经营结果中包含的任何此类陈述，以及(Iv)以上第(I)、(Ii)或(Iii)点所述任何陈述所依据或与之有关的假设。

前瞻性陈述不是为了预测或保证实际结果、业绩、事件或情况，也可能无法实现，因为它们是基于我们当前的预测、计划、目标、信念、预期、估计和假设，受许多风险、不确定性和其他影响的影响，其中许多是我们无法控制的。由于这些风险和不确定性，某些事件和情况的实际结果和时间可能与前瞻性陈述中描述的大不相同。可能影响或导致前瞻性陈述不准确或导致实际结果与预期或预期结果大不相同的因素可能包括但不限于，我们无法获得足够的融资，与药物开发相关的时间过长，现金流不足和由此导致的流动性不足，我们无法扩大业务，政府对制药和医疗保健行业实施重大监管，产品缺乏多样化，原材料价格波动，现有或加剧的竞争，仲裁和诉讼的结果，股票波动和流动性不足，以及我们未能实施我们的业务计划或战略。对可能导致我们的实际结果与本报告中的前瞻性陈述所描述的结果大不相同的一些风险和不确定因素的描述出现在标题为“风险因素”的部分以及本报告的其他部分。

告诫读者不要过度依赖前瞻性陈述，因为与这些陈述和风险因素有关的风险和不确定性。我们没有义务更新本报告所载的前瞻性陈述，以反映任何新信息或未来事件或情况或其他情况。

除非上下文另有说明，否则本年度报告中提及的“Synaptogenix”、“Neurotrope”、“We”、“The Company”、“Our”和“Us”等术语均指Synaptogenix，Inc.。

“Synaptogenix”以及本年度报告中以Form 10-K形式出现的我们的其他商品名称和商标是我们的财产。这份Form 10-K年度报告包含其他公司的商号和商标，这些商号和商标是它们各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商号或商标，以暗示这些公司对我们的支持或赞助，或与这些公司中的任何公司有任何关系。

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第I部分

第1项。公事。

说明性说明

2013年8月23日至2020年12月6日，Synaptogenix，Inc.(前身为Neurotrope Bioscience，Inc.)(“公司”或“Synaptogenix”)是Neurotrope，Inc.(“Neurotrope”)的全资子公司。Neurotrope的手术完全是Synaptogenix的手术。2020年5月17日，Neurotrope宣布了将Synaptogenix与Neurotrope在法律和结构上完全分离的计划(剥离)。根据Neurotrope与Synaptogenix的分离及分配协议(“分离及分配协议”)，Neurotrope将其于Synaptogenix的所有股权分配予Neurotrope的股东。剥离后，Neurotrope不拥有Synaptogenix的任何股权，Synaptogenix独立于Neurotrope运营。2020年12月6日，Neurotrope批准了最终分配比例，截至2020年11月30日，Neurotrope普通股、Neurotrope优先股和某些认股权证的记录持有人获得了Synaptogenix所有股权的按比例分配。有关剥离的更多信息，请参阅“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析-概述-从Neurotrope，Inc.剥离出来。”在本报告中使用的术语“我们”、“公司”、“我们”和“我们”是指Synaptogenix，Inc.。

引言

我们是一家生物制药公司，在临床前和临床开发方面有候选产品。我们主要专注于开发一个基于候选药物Bryostatin-1的产品平台，该药物是从海洋无脊椎动物有机体中分离出来的天然产品(Bryostatin)合成的，用于治疗阿尔茨海默病(AD)，该药物正处于临床测试阶段。我们还在评估bryostatin对其他神经退行性或认知疾病和功能障碍的潜在治疗应用，如脆性X综合征、多发性硬化症(MS)和Niemann-Pick C型疾病，这些疾病已经进行了临床前测试。我们还在寻求与拥有补充我们现有技术的技术的实体建立战略关系。我们与原Blanchette Rockefeller神经科学研究所(自2016年10月起称为认知研究企业公司(“CRE”))及其附属公司NRV II，LLC签订了一项技术许可和服务协议，我们在此统称为“CRE”，根据该协议，我们现在拥有开发我们建议的产品所需的某些专利和技术的独家不可转让许可。

Synaptogenix成立的主要目的是将CRE最初开发的技术商业化，用于AD或其他认知功能障碍的治疗应用。自1999年以来，CRE一直在开发这些技术，直到2013年3月，一直通过各种非投资者来源(包括非营利性基金会、隶属于美国卫生与公众服务部的美国国立卫生研究院和个人慈善家)提供资金。自二零一三年三月起，获许可技术的开发主要由本公司与华润置业合作提供资金。已经与斯坦福大学签订了许可协议，将合成的苔藓抑素用于神经退行性疾病的治疗，并可能将被称为苔藓的类似苔藓抑素的化合物用于某些治疗适应症。其他平台化合物，最初在CRE开发，与Bryostatin共享蛋白激酶C Epsilon(“PKCε”)的激活特性，也正在评估潜在的治疗应用。

第二阶段临床试验结果

2017年5月1日，Neurotrope报告了我们第二阶段探索性临床试验的某些相关顶级结果，该结果基于对生成的完整数据集的有限部分的初步分析。对评估Bryostatin-1作为治疗中重度AD认知障碍的第二阶段探索性试验的数据的综合分析发表在阿尔茨海默病杂志，第67卷，第2期，第555-570页，2019年。共有147名患者参加了这项研究；MITT组(定义如下)中有135名患者，Completer组(定义如下)中有113名患者。这项研究是首次对晚期AD患者(定义为MMSE-2为4-15)进行Bryostatin-1的重复剂量研究，将两种剂量水平的Bryostatin-1与安慰剂进行比较，以评估安全性和初步疗效(p

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这些公布的主要结果表明，在前两周每周两次20微克剂量之后以及此后每隔一周给予20微克剂量，在Completer人群中达到了预先指定的主要终点，但在Mitt人群中却没有。在完成方案的患者中(n=113)，13周时服用20微克剂量的患者的SIB平均增加1.5，而安慰剂组的SIB平均降低1.5-1.1%(净改善2.6，p

阿尔茨海默病日常生活严重损害问卷合作研究活动(“ADCS-ADL-SIV”)是另一个预先指定的次要终点。在13周时，20微克和安慰剂的ADCS-ADL终点比较的p值分别为0.082和0.104。

总而言之，在对这项探索性试验进行初步分析后，这些初步结果提供了信号，表明在20微克剂量下，Bryostatin-1导致中到重度阿尔茨海默病患者的重要功能持续改善，即认知和照顾自己的能力。由于这项研究中的许多患者已经在服用多奈哌齐和/或美金刚，Bryostatin-1的疗效被评估为高于护理疗法标准的顶级结果。

Bryostatin-1 20微克的安全性与安慰剂组略有不同，但腹泻和输液反应的发生率较高(腹泻的发生率为11%，输液反应的发生率为17%，输液反应的发生率为6%)。输液反应在适当的静脉注射下被降至最低。线路注意事项。与40微克组相比，20微克组患者报告的不良事件较少。剂量为20微克的患者的脱落率低于或与安慰剂相同，而剂量为40微克的患者的安全性和耐受性较差，脱落率较高。紧急不良事件(“TEAE”)的严重程度多为轻度或中度。与20微克和安慰剂组相比，40微克组的TEAE更常见，包括严重的不良反应。研究中患者的平均年龄为72岁，在所有三个治疗组中都相似。

继2017年7月在伦敦举行的阿尔茨海默病协会国际会议上公布顶线结果后，对第二阶段试验数据进行了更广泛的分析。

2018年1月5日，Neurotrope宣布，对我们最近对晚期AD患者进行的第二阶段试验的综合数据集进行了预先指定的探索性分析，发现了接受20微克Bryostatin-1方案的患者认知持续改善的证据。根据统计分析计划(SAP)的规定，对没有接受美金刚(一种被批准的AD治疗)作为基线治疗的患者的分析显示，SIB有更大的改善。这些发现表明，这种研究药物可能会治疗阿尔茨海默病本身，除了缓解其症状外，还有助于减轻和/或逆转AD的进展。

综合随访分析发现，在第15周(第11周最后一次服药后30天)，与安慰剂组相比，接受20微克治疗组的患者在第15周的认知能力比基线有了持续的改善。这些数据是在作为一个整体的研究人群中观察到的，以及在Complters研究组中观察到的。

这项后续的数据分析评估了患者在15周，30天后的SIB评分， - 是一个预先指定的探索性终点。对于20微克组，手套组(n=34)的患者比对照组(n=33)的总体改善3.59(p=0.0503)，而在补体人群中(n=34)，与对照组(n=33)相比，总体改善为4.09%(p=0.0293)。总而言之，服用20微克剂量的患者在所有剂量完成后30天显示出持续的SIB改善。这些p值和下面的那些是单尾的。

其他分析比较了接受基础治疗的20微克剂量的ARICEPT患者和停用ARICEPT的患者。未观察到显著差异。另一项分析比较了美金刚基线治疗前后20微克剂量的患者。比较非美金刚患者和美金刚患者的SIB评分的二次分析发现：

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美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDa”)受体拮抗剂，以NAMENDA®、NAMIDA®XR和NAMZARIC®(美金刚和多奈哌齐的组合)品牌上市，用于治疗中到重度AD患者的痴呆症。它已被证明可以延缓认知能力的下降，并有助于减少疾病症状。

进一步的后续分析使用趋势分析(测试治疗效果对重复剂量的依赖性)。

在趋势分析中，我们发现，服用安慰剂的患者的SIB值不会随着时间的推移而增加，导致斜率与零没有显著差异(例如“零斜率”)。相比之下，未接受美金刚治疗的20微克Bryostatin-1患者的SIB斜率被发现具有统计学意义(p<.001 giving a slope ci sib points per week in the random intercept model and model. these results provided evidence that improvement benefit increased as number of successive bryostatin-1 doses for patient cohort.>

验证性第二阶段临床试验

2018年5月4日，Neurotrope宣布了一项验证性、100名患者的双盲临床试验，旨在为未使用美金刚作为背景疗法的晚期AD患者提供安全、有效的20微克剂量方案，以评估随着患者数量的增加SIB评分的改善情况。Neurotrope聘请Worldwide Clinic Trials，Inc.(WCT)与领先学术机构的顾问和研究人员合作设计和实施这项试验，该试验于2018年4月开始。2018年7月，第一名患者参加了这项研究。根据于2018年5月4日与WCT签订的新服务协议(“2018年服务协议”)，WCT提供与试验相关的服务。包括通行费、药品供应和其他统计分析在内的这些服务的预算估计总额约为780万美元。截至2019年12月31日，审判基本完成。我们产生的总费用约为760万美元，其中WCT的总费用约为720万美元，其他试验相关供应商和顾问的费用约为40万美元，因此本次试验总共节省了约50万美元。

2019年9月9日，Neurotrope发布新闻稿宣布，Bryostatin-1在中重度AD中的验证性第二阶段研究在主要终点上没有达到统计学意义，即SIB总分从基线改为第13周。

在第13周，Bryostatin-1组和安慰剂组的SIB总分分别平均增加1.3分和2.1分。在这项试验中有多项次要结果测量，包括第5、9和15周SIB总分与基线相比的变化。在Bryostatin治疗组和安慰剂治疗组之间，SIB总分与基线的变化没有统计学意义上的差异。

验证性第二阶段多中心试验旨在评估Bryostatin-1作为治疗中重度AD - 患者认知障碍的安全性和有效性，MMSE-2评分为4-15 - ，这些患者目前没有服用美金刚。患者按1：1随机比例接受Bryostatin-120微克或安慰剂治疗，在12周内接受7剂。服用NMDA受体拮抗剂美金刚的患者被排除在外，除非他们在研究登记前30天内停止使用美金刚治疗。主要疗效终点是基线和第13周之间的SIB评分的变化。次要终点包括在第5、9、13和15周从基线SIB开始重复的SIB变化。

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2020年1月22日，Neurotrope公司宣布完成了与验证性第二阶段研究有关的另一项分析，该研究检查了在没有美金刚的情况下使用Bryostatin-1治疗的中重度至重度AD患者。为了对研究中观察到的基线不平衡进行调整，使用单个患者的配对数据进行了特别后分析，每个患者作为他/她自己的对照。对于预先指定的中层(即，MMSE-2基线评分10-15)，使用基线值和第13周的值，结果为每个患者进行成对的观察。计算每个患者较基线的变化，并使用配对t检验比较每个患者从基线到第13周的平均变化。共有65名患者同时具有基线和第13周的值，其中Bryostatin-1治疗组有32名患者，安慰剂组有33名患者。在第13周，Bryostatin-1治疗组(32名患者)的平均SIB较基线(4.8分)有显著改善，配对t检验p

扩展的验证性第二阶段临床试验

除了上面提到的关于验证性第二阶段临床试验的额外分析，Synaptogenix还宣布从美国国立卫生研究院获得270万美元的奖励，以支持另一项第二阶段临床研究，该研究侧重于我们在203研究中看到改善的中等水平的临床研究。我们计划在试验结束后与美国食品和药物管理局(FDA)会面，公布Bryostatin-1的全部临床数据。

2020年7月23日，Synaptogenix与WCT签署了一项服务协议(“2020服务协议”)。2020年的服务协议涉及Synaptogenix扩展的验证性第二阶段研究的服务。根据2020年服务协议的条款，WCT提供了招收约100名第二阶段研究对象的服务。Synaptogenix在2020年第三季度启动了第一个第二阶段研究站点，并于2022年3月完成注册。2022年1月22日，该公司与WCT执行了一份更改单，以加快试验对象招聘的速度，总金额约为140万美元。此外，2022年2月10日，公司与第三方供应商签署了一项额外协议，以协助增加总计约100万美元的试用招聘留存，但随后取消了这项协议，公司没有产生任何费用。目前审判服务的最新估计预算总额，包括传递费用，约为1100万美元。如下所述，Neurotrope从美国国立卫生研究院获得了270万美元的奖励，这笔奖金用于支持第二阶段研究，导致Neurotrope第二阶段研究的预算净成本估计为930万美元。Synaptogenix可在60天前发出书面通知，无故终止2020年服务协议。

2022年12月16日，Synaptogenix公司发布了一份新闻稿，宣布Bryostatin-1在中到重度AD患者中的扩展验证性第二阶段研究(研究#204)在主要终点上没有统计学意义，在完成第二个七剂疗程(试验第28周)后获得的SIB总分评估中，主要终点从基线改变到第13周。在第28周，Bryostatin-1组和安慰剂组的SIB总分分别平均增加1.4分和0.6分。2023年3月7日，该公司宣布了我们的Bryostatin-1第二阶段研究的次要终点分析和后期分析结果。在次级终点分析中，SIB(严重损害组合)总分在第9周、第20周、第24周、第30周和第42周的变化在整个患者群体中没有统计学意义，在低到中度AD患者阶层中没有预先指定的次级终点具有统计学意义。然而，在最严重和最严重的AD(MMSE：10-14)患者群体中，基线MMSE-2(简易精神状态检查，第二版)得分为10-14的几乎所有预先指定的次要终点都达到了统计学意义(p=

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其他发展项目

在资源允许的情况下，我们可能会基于我们目前获得许可的技术和/或第三方许可方或合作伙伴提供的技术，开发与治疗各种疾病(包括神经退行性疾病，如AD)相关的适应症的选定技术平台。

《内穆尔协定》

2018年9月5日，我们宣布与美国一流儿童医院Nemour A.I.杜邦医院(Nemour A.I.DuPont Hospital)合作，启动一项针对患有遗传性疾病脆性X综合征的儿童的临床试验。除了安全性和耐受性的主要目标外，还将测量工作记忆、语言和其他功能方面，如焦虑、重复行为、执行功能和社交行为。2021年8月5日，该公司宣布了与Nemour的谅解备忘录，在孤儿药物状态下启动使用Bryostatin-1治疗脆性X的临床试验。公司打算提供Bryostatin-1并获得IND，Nemour打算为试验提供临床场地和辅助支持。该公司和Nemour将共同开发试验方案。该公司估计其试验和IND总成本约为200万美元。截至2023年12月31日，该公司与本协议相关的累计支出约为10万美元。

该公司已向FDA提交了IND申请。FDA已将IND的开发搁置在临床上，等待与药物药代动力学和药效学相关的进一步分析完成。该公司目前正在评估其推进Fragile X开发的计划。

BryoLogyx协议

关于2020年6月9日与BryoLogyx Inc.(“BryoLogyx”)签订的一项供应协议，我们与BryoLogyx订立了一项转让协议(“转让协议”)。根据转让协议的条款，我们同意向BryoLogyx转让和转让我们在与美国国家癌症研究所(“NCI”)的合作研究和开发协议(“CRADA”)中的所有权利、所有权和权益，根据该协议，迄今已评估Bryostatin-1‘S调节复发/难治性CD22+疾病患者的CD22的能力。根据CRADA，双方同意与NCI的癌症研究中心儿科肿瘤科(POB)合作，开发一项I期临床试验，测试Bryostatin-1在患有CD22+白血病和B细胞淋巴瘤的儿童和年轻人中的安全性和毒性。CRADA被转移到BryoLogyx，我们将目前在FDA备案的CD22的IND申请分配给BryoLogyx。作为转让CRADA和IND的对价，BryoLogyx已同意向我们支付与销售Bryostatin产品有关的毛收入的2%，总付款金额最高可达100万美元。

克利夫兰诊所

2022年2月23日，该公司宣布与克利夫兰诊所合作寻求多发性硬化症(MS)的可能治疗方法；2023年7月19日，该公司宣布已与克利夫兰诊所达成协议，将在克利夫兰诊所进行Bryostatin-1的第一阶段试验；克利夫兰诊所将负责临床试验的实施，包括在2023年第四季度向FDA提交的IND申请，以及一旦IND申请获得批准后未来的患者登记。与此协作相关的总成本估计约为200万美元。截至2023年12月31日，该公司已向克利夫兰诊所支付了约375,000美元。

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阿尔茨海默病

图1.治疗阿尔茨海默病的不同药物靶点(3)

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研究表明，在诊断出与阿尔茨海默病相关的痴呆症之前的几年里，认知能力可能会逐渐下降，一开始可能具有相当良性的特征。在这个阶段，被称为轻度认知障碍(MCI)，这些患者中的60%将转换为早期AD。在MCI中，突触(神经细胞之间的连接)已经显著丧失，化学信使向突触后靶点的释放受到影响。因此，MCI可以转变为阿尔茨海默病的轻度、中度，最后是重度阶段，其特征是脑组织中神经元和突触的更严重的系统性丢失。乙酰胆碱和谷氨酸神经递质系统(神经递质)的多次故障可能会导致早期AD的一些症状，因此这些系统已成为药物干预的靶点。

在MCI和早期AD中，大脑中的淀粉样蛋白负荷可能会增加，也可能不会增加，而早期AD的症状开始出现。神经元和突触网络的丧失可能伴随着淀粉样蛋白(Aβ-β)多肽的异常加工，导致可溶性Aβ寡聚体升高，最终导致大脑中形成Aβ斑块(蛋白质沉积)。

传统的淀粉样蛋白下跌假说认为，淀粉样蛋白病理导致过度磷酸化的tau蛋白(一种存在于神经细胞中的蛋白)以不可溶缠结的形式沉积在神经元内，兴奋毒性(神经递质过度刺激神经细胞)，炎症，最终突触耗尽和神经元死亡。其他假说表明，阿尔茨海默病更早开始于tau代谢紊乱， - 独立于淀粉样蛋白水平。然而，在过去的二十年里，大多数药物开发的努力都集中在阻止Aβ或其片段的产生上，而这些多肽从细胞内或细胞外位置的消除代表了药物设计努力的优势，以阻止AD的进展。然而，这些努力在很大程度上没有成功。

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(3)商业洞察：参考代码B100040-005，出版日期：2011年5月，“AD药物发现进展”

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我们认为，目前清除形成的淀粉样斑块的治疗失败来自于对AD病理生理过程的不完整看法。在我们看来，淀粉样斑块和基于tau的神经原纤维缠结是AD的病理特征，但与认知缺陷并不密切相关。另一方面，在尸检中，突触丢失一直与临床评估中认知恶化的程度密切相关。我们认为，这些斑块和缠结的出现并不一定与神经元或突触的死亡有关，而且斑块的消除并不能恢复认知功能，正如广泛的临床测试和病理相关性所表明的那样。然而，我们认为，可溶性淀粉样斑块前寡聚体通过对突触和神经元的毒性，在疾病的进展中起着重要的作用。

此外，对AD和对照组的尸检脑样本的几项综合研究表明，突触的丢失是AD的早期事件，通常先于神经元的丢失。(Terry等人，1991；Scheffe等人，2006)。这些研究表明，认知减退率与突触丢失密切相关，而认知减退率与淀粉样斑块或神经原纤维缠结(过度磷酸化tau)的数量并不密切相关。基于这些发现，Synaptogenix的治疗策略侧重于恢复突触(或“突触发生”)和防止神经元死亡。Bryostatin已经在广泛的临床前试验中被证明可以完成突触恢复和防止神经元死亡。由于这些病理后果对许多神经退行性疾病(如脆性X智力低下、多发性硬化症、多梗死性痴呆和肌萎缩侧索硬化症)是常见的，Synaptogenix的科学家和其他实验室的科学家进行了临床前研究，以证明突触和神经元的丧失。在此基础上，Bryostatin的常见病理治疗益处正在临床上进行AD疗效测试。

在动物研究中，由我们的总裁和CRE首席科学官Alkon博士领导的科学小组发现，在神经元中激活PKCε可以靶向突触的丢失，防止AD动物大脑中神经元的丢失，并且可以延缓或暂时阻止疾病的其他因素，例如通过预防：突触生长因子的减少，如脑源性神经营养因子；有毒的Aβ肽的升高；斑块和缠结的出现，和/或逆转认知功能的丧失。在临床前测试中，Alkon博士和他的团队直接证明了bryostatin通过动员突触生长因子(如BDNF、NGF和IGF)防止神经元死亡(抗细胞凋亡)和诱导突触生成。同时，Bryostatin似乎可以防止Aβ寡聚体的形成，防止淀粉样斑块(神经元外)的沉积，防止神经原纤维缠结(神经元内)的形成，并可能恢复认知功能。这些神经修复的益处可能来自于由Bryostatin - PKCε效应激活的多模式分子下跌。

广告与我们产品的潜在市场

阿尔茨海默病的流行

根据阿尔茨海默氏症协会的数据，据估计，到2023年，全球有超过5000万人患有AD或其他形式的痴呆症。阿尔茨海默病的患病率与种族、民族、地理、生活方式以及在很大程度上与遗传无关。阿尔茨海默病最常见的原因是长寿。在死亡年龄中位数低于65岁的发展中国家，阿尔茨海默病很少被发现或诊断。2023年，美国估计有670万人患有阿尔茨海默病，其中超过72%的人年龄在75岁以上。

研究人员继续探索广泛的药物机制，希望开发出对抗这种疾病的药物。图1它说明了正在考虑的机制的范围。我们的方法，包括激活PKCε酶，代表了潜在AD药物治疗的一种新机制。

我们产品的潜在市场

一篇题为《AD的进展》的文章发表在《神经学杂志》2012年，在过去20年里，无论是针对AD症状的治疗，还是对开始表现出与疾病相关的记忆和认知障碍的患者的明确诊断，都缺乏新产品的推出。根据阿尔茨海默病协会的说法，到目前为止，所有推出的治疗阿尔茨海默病的产品都产生了负面或边缘的结果，对阿尔茨海默病的进展没有长期影响，接受这些疗法的患者的记忆或认知表现也没有改善。据估计，到2023年，全球有超过5000万人患有阿尔茨海默病，因此，一种有效延缓疾病进展的新疗法具有巨大的商业潜力。

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我们认为，治疗阿尔茨海默病潜在病理的药物或疗法市场主要存在于发达国家，主要包括北美、欧洲和日本市场。

只能通过处方获得的主要药物疗法的销售被批准用于对阿尔茨海默病认知方面的对症治疗，但对疾病进展没有显著影响，仅导致认知能力下降的暂时改善。尽管疗效有限，但根据Future Markets Insights的数据，从2017年到2021年，这组药物在全球的集体销售复合年增长率在2022年达到了6.5%。根据Coherent Market Insights的数据，销售额约为28亿美元，预计到2032年将增长至约68亿美元，复合年增长率为9.3%。

我们建议的产品

治疗阿尔茨海默病的挑战

治疗阿尔茨海默病的挑战之一是，只有在疾病过程得到明确诊断的几年后，其症状才会显现。一旦症状变得更加明显，试图进行干预的治疗策略集中在刺激仍然健康的神经元的神经递质活性，或移除沉积在大脑中的淀粉样斑块。到目前为止，许多以去除β-淀粉样蛋白或tau蛋白为治疗机制的药物开发努力都失败了，被批准用于刺激神经递质活性的药物为AD患者提供了短暂的缓解效果。因此，这些策略产生了负面或边缘的结果，对AD的进展没有影响，对接受这些治疗的患者的记忆或认知能力也没有改善。

到目前为止，濒临死亡的神经元和突触还不是恢复的治疗目标，AD领域的许多人目前认为，只有非常早期的干预才有可能阻止疾病的发展。根据发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章，FDA正在鼓励制药业加大对这种早期干预治疗的研究力度，建议建立改进的临床终点，包括功能和认知终点，以监测在早期AD患者中测试的药物原型的疗效。(4)

4 nejm.org：The New England Journal of Medicine，2013年3月15日，第1页：早期AD的药物开发，N.Kozauer，M.D.和Russell Katz，M.D.，

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相反，我们认为，我们从各种临床前动物模型和同情使用试验的数据支持，激活中枢神经系统神经元中的PKCε-BDNF通路可能会改善AD损伤脑区的神经元活力和功能，从而潜在地改善记忆和认知。

近年来，两项使用单抗的治疗试验(Aduhelm和lecanemab)提供了一些证据，表明MID认知障碍(MCI)患者和可能非常早期的AD患者的下降速度有所下降。这种下降速度的减缓(24%-27%)发生在静脉注射治疗18个月后。注射抗体。

突触发生

对AD患者和对照组的尸检研究表明，老年组PKCε活性不足或低浓度是AD患者神经变性的主要原因之一。这些缺陷导致BDNF的丢失，这是一种重要的突触生长因子，如其他临床前和临床研究所证明的那样。图中的原理图图2它只说明了由PKCε介导的变化的一部分，以及它可能如何帮助扭转AD发病过程中中心的神经元损伤和丢失。

图2.激活PKCε涉及5种不同的机制来阻止AD的进展

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PKCε的激活是通过模拟二酰基甘油和磷脂酰丝氨酸活性的药物原型实现的，这两种酶是这种酶的天然结合靶标。此外，各种体外和体内动物模型已经证明，这些药物原型可能在恢复神经元突触的结构和功能方面有效。我们首次将PKCε激活剂的临床应用集中在AD的治疗上，但其他一些神经退行性疾病可能也适用于类似的治疗。这些潜在的未来药物靶点的列表如图所示图3.

图3.通过激活PKCε实现神经再生的治疗靶点

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刺激突触再生治疗阿尔茨海默病及预防神经元死亡

阿尔康博士在CRE的团队在突触再生和防止神经元死亡方面进行了研究，超出了主导该行业研究努力的传统智慧。除了tau磷酸化缠结和Aβ寡聚体的存在外，AD的病理可能有多个层次的发展。然而，一旦这一过程出现AD的临床表现，迄今为止，通过实验性药物干预去除Aβ斑块还不能有效地恢复突触功能。一旦神经元与可溶性Aβ寡聚体发生毒性变化，患者的功能丧失就是不可逆转的。

Cre‘s和我们的方法是通过刺激这些神经元上树突状分支、棘突和突触前终末的再生和生长来恢复这些神经元的一般生存能力，从而恢复这些神经元的突触功能。(树突是神经元的分支突起，负责传播从其他神经细胞接收到的电化学刺激。)这一过程可以通过使用电子显微镜的连续切片在大鼠的大脑中可视化，这些大鼠的神经元和突触因脑缺血休克(缺氧)或创伤性脑损伤而受损。在这些动物模型中，在用激活PKCε的实验药物治疗后，受损神经元的形态看起来截然不同。在受损神经元上长出新的树突，并创建多种新的突触连接，基本上重新连接受损神经元并恢复其功能。早期使用PKCε激活剂的治疗干预在测量恢复的动物认知功能的测试中产生了显著改善的结果。

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蛋白激酶Cε激活刺激新突触连接的形成

由PKCε激活的大鼠受损神经元形成的新突触连接可以在用于测量记忆功能的动物的各种行为模型中得到证实。

用Bryostatin-1对易患AD类型病理的转基因啮齿动物进行为期12周的治疗表明，Bryostatin-1促进了新突触的生长，并保留了现有的突触。此外，该药还逆转了蛋白激酶Cε的降低和可溶性淀粉样蛋白的相互升高。

在细胞组织培养中，与应用Bryostatin-1恢复突触相比，应用ASPD(可溶性Aβ寡聚体)损伤的神经元在形态上存在差异。用Bryostatin-1治疗，通过激活蛋白激酶Cε，刺激神经元活化和形成新的突触连接。

蛋白激酶Cε在维持神经元结构和功能中的核心作用

激活后，PKCDNA从神经细胞内的胞浆迁移到细胞膜，在那里它激活信号调节酶(特别是m-ε稳定蛋白和下游的生长因子，如脑源性神经营养因子、神经生长因子、胰岛素样生长因子等；MAP激酶ERK1/2；bcl2凋亡的下跌；和核因子-ϰϰϰϰβ)，引起一系列变化，导致DNA转录增加，突触成熟，随之而来的生长因子蛋白水平的增加(如神经生长因子和脑源性神经营养因子)，抑制细胞程序性死亡，减少β淀粉样蛋白和过度磷酸化的tau。

这无数的事件是由PKCε编排的，并促使许多次级事件在神经元的突触前和突触后部分发生。这种效应的细胞可视化显示，神经元中突触前小泡的数量增加，突触前蛋白激酶Cε的水平增加，与单个突触突触相关的蘑菇刺的数量增加(神经纤维末端的球形扩大，在那里形成突触)。它们在这些神经元中的发生负责在联想学习和记忆过程中形成新的突触，并在AD、中风、创伤性脑损伤和脆性X综合征的临床前模型中负责突触网络的再生。

蛋白激酶Cε激活在这些动态事件中的中心作用扩展了淀粉样蛋白和tau蛋白的AD假说，包括恢复在神经退变过程中丢失的突触网络、防止进一步丢失以及防止神经元丢失的通路。这一机制框架为治疗干预提供了新的靶点，不仅可以防止缠结和斑块的形成，还可以防止神经元死亡，并促进新的、成熟的突触网络的诱导。

PKC ε激活引起的淀粉样蛋白形成减少是由于ECE（内皮素转化酶）、脑普赖酶和IDE（胰岛素降解酶）引起的A β降解速率增加，以及通过Erk酶的磷酸化诱导淀粉样蛋白前体蛋白（A β的前体分子）的α—分泌酶切割。在遗传上倾向于在其大脑中形成大量淀粉样蛋白沉积的啮齿动物模型中，发现PKC ε激活中断淀粉样蛋白的持续形成，表明这种方法可能会延迟AD的进展。

Cre在这一领域创新的关键是识别高度有效的药物原型，这些原型在低浓度时会导致蛋白激酶Cε的特异性和瞬时激活，而不会与蛋白激酶C的其他同工酶变体相互作用，这些变体的失活会否定ε亚型的突触生成特性。

(5)Journal of NeuroScience 2011，31(2)，630，D.Alkon et al.

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测试PKCε在人类中的激活

激活PKCε以促进神经元再生和突触再生的基本药物机制从未在任何药物类别或治疗应用中在人类身上进行过评估。我们认为，如上所述的这一领域的临床前和临床研究是在人类受试者中测试这种方法的理想平台。

我们已经批准了CRE的一系列生物医学研究，其中包括旨在刺激突触恢复的新方法和药物原型。有关其他信息，请参阅“Business - 知识产权 - 技术许可和服务协议”。我们相信，这项技术的商业应用有可能影响AD以及创伤性脑损伤、缺血性中风、创伤后应激综合征和其他退行性学习障碍。

通过再生治疗阿尔茨海默病的药物原型

Cre开发了一类新的多不饱和脂肪酸类似物，它们似乎能有效地激活蛋白激酶Cε。Bryostatin-1和PUFA类似物的典型结构如图所示。图4.

图4.Bryostatin-1及其多不饱和脂肪酸类似物激活蛋白激酶Cε的结构⁽⁶⁾

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KI值=实现PKCε50%激活的药物有效浓度

这些分子通过与酶上两个不同和不同的活性部位结合来激活PKCε。与这些位点结合的天然配体是二酰甘油和磷脂酰丝氨酸。Bryostatin-1通过与二酰基甘油结合作为二酰甘油的模拟物，而PUFA类似物通过与磷脂酰丝氨酸结合作为磷脂酰丝氨酸的模拟物。

6(4)《生化科学趋势》第34卷，第3期，第136页。T.J.Nelson等人，“神经保护性与致瘤性蛋白激酶C激活剂。”

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合作协议

斯坦福大学许可协议

2014年5月12日，公司与利兰·斯坦福初级大学(“斯坦福大学”)董事会签订了一项许可协议(“斯坦福协议”)，根据该协议，斯坦福大学向公司授予了一项创收的、全球范围的独家许可，并有权根据某些专利权和相关技术授予再许可(在某些条件下)，以使用Bryostatin结构性衍生品(称为“bryologs”)，用于治疗中枢神经系统疾病、溶酶体储存疾病、中风、心脏保护和创伤性脑损伤，其许可专利的有效期为30年。本公司须在许可协议期限内，以商业上合理的努力，在许可使用领域(定义见斯坦福协议)内开发、制造及销售产品(“许可产品”)，该许可协议的有效期将于本协议项下任何许可专利的最后有效权利要求终止时终止。该公司有义务每年支付10,000美元作为许可证维护费。此外，公司必须达到特定的产品开发里程碑，并在达到这些里程碑后，向斯坦福大学支付特定的里程碑付款。本公司还必须支付斯坦福大学特许产品净销售额的3%(如果有)的版税(如斯坦福协议所定义)，并根据产品开发阶段支付最高370万美元的里程碑付款。截至2023年12月31日，无需支付特许权使用费或里程碑付款。

2017年1月19日，本公司与斯坦福大学签订了第二份许可协议，据此，斯坦福大学向本公司授予了一项创收的全球权利和独家许可，有权根据某些专利权和相关技术授予再许可(在某些条件下)，以在许可专利的有效期内使用“Bryostatin化合物及其制备方法”或合成Bryostatin，用于治疗神经系统疾病、认知功能障碍和精神障碍。该公司在执行许可证时向斯坦福支付了70,000美元，并有义务每年额外支付10,000美元作为许可证维护费。此外，根据包括产品开发和商业化在内的某些里程碑，公司将有义务为公司产生的与许可技术相关的某些收入支付高达210万美元的额外费用和1.5%至4.5%的特许权使用费。2021年11月9日，该公司修订了与斯坦福大学的现有许可协议。这些修订延长了所有必要的未来产品开发和商业化里程碑。该公司目前完全遵守修订后的协议，并正在推进其承诺。截至2023年12月31日，尚未赚取或支付任何特许权使用费或里程碑付款。

该公司通过展示合成Bryostatin与天然Bryostatin产品的等效性，推动了合成Bryostatin的开发。启动和生产足够数量的合成Bryostatin药物产品的估计费用约为150万美元。该公司目前正在评估生产替代方案。

斯坦福大学保留代表自己和所有其他非营利性研究机构实践授权专利并将授权技术用于任何非营利性目的的权利，包括赞助研究和合作。该许可还受美国法典第35章第200-204节的约束，该条款管辖在美国政府援助下做出的发明的专利权。除其他事项外，这些条款为美国政府提供了许可专利的非排他性权利。它们还规定，基于在美国销售或生产的特许专利的产品必须“基本上在美国制造”。这些许可协议已在2021年12月通过双方协议进行了修订-见上文。

Mt.Mt.西奈许可协议

2014年7月14日，我们与位于西奈山的伊坎医学院签订了独家许可协议(《西奈山协议》)。根据西奈山协议，西奈山授予我们(A)收入、全球权利和独家许可，有权根据西奈山在本公司和西奈山持有的某些联合专利(“联合专利”)以及某些结果和数据(“数据包”)的权益下授予再许可(在某些条件下)，以及(B)非独家许可，有权就某些条件、某些与诊断有关的技术信息授予再许可，预防或治疗性使用依赖于蛋白激酶C Epsilon(“PKCε”)的激活来治疗人类的疾病或紊乱，包括尼曼-皮克病(“西奈山使用领域”)。西奈山协议允许我们研究、发现、开发、制造、制造、使用、使用、进口、租赁、销售、销售和提供某些产品、工艺或方法，这些产品、工艺或方法是西奈山在西奈山使用领域(该术语的定义见西奈山协议)中的数据包(“西奈山许可产品”)的联合专利或孤立药物指定申请中的权益的有效声明所涵盖。

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本公司被要求向Mt.在美国批准新药申请(“NDA”)后，西奈公司将获得200万美元的里程碑式付款，在欧盟或日本获得批准的新药申请将额外支付150万美元。此外，公司还被要求支付Mt.西奈半岛特许产品净销售额为2.0%，净销售额最高为2.5亿美元，净销售额超过2.5亿美元，西奈版税为3.0%。自成立以来，本公司已向Mt.西奈大约200,000美元，其中包括125,000美元的许可费加上大约75,000美元的开发成本和专利费。截至2023年12月31日，无需支付特许权使用费或里程碑付款。

战略投资

于2023年10月31日，吾等与Cannasul Analytics Ltd.(“Cannasul”)订立购股协议(“Cannasul购买协议”)，据此，本公司同意以每股Cannasul优先股44.1550美元之价格，向Cannasul购入(I)12,737股Cannasul A系列优先股，每股无面值(“Cannasul优先股”)，及(Ii)以私募方式购入总额高达1,437,598.49美元的可转换优先票据(“Cannasul Investment”)。此外，本公司同意额外购买最多四张可转换优先票据，总金额最高约为2,000,000美元(或每笔可转换优先票据约500,000美元)，但须待Cannasul在签署Cannasul购买协议(“里程碑可转换票据”)后的四个季度内实现某些收入及开支目标(“里程碑”)。如果Cannasul未能达到里程碑，公司将没有义务购买适用的里程碑可转换票据。如果Cannasul达到里程碑，而本公司未能购买适用的里程碑可换股票据，则Cannasul将有权将本公司所有Cannasul优先股转换为Cannasul的普通股，本公司将失去若干董事会委任权及Cannasul附属公司的若干权利，各权利如下所述。截至提交本年度报告Form 10-K时，Cannasul已经实现了一个里程碑，因此我们在2024年1月以总计500,000美元的价格购买了一个里程碑可转换票据。

David博士(Dedi)是Cannasul的创始人，领导以色列理工学院癌症生物学和大麻素研究实验室，在那里他开发用于各种适应症的大麻素。根据Cannasul、Meiri博士和Technion之间的许可协议，Cannasul有权优先查看在Meiri博士的实验室开发的每一种新的大麻类药物，而不是由第三方提供资金。每当Cannasul行使这一优先审查权时，它就会创建一个新的子公司来进行这种指示的开发(每个子公司都是“项目子公司”)。与投资有关，本公司获得现有项目附属公司的若干权利。此外，Cannasul授予公司投资于任何新的项目子公司的优先购买权，以及与该等项目子公司相关的某些优先购买权和否决权。根据本公司与Cannasul于2023年10月31日订立的合作协议(“合作协议”)，双方同意成立一个由本公司及Cannasul平等代表组成的联合研究委员会(“JRC”)。JRC将评估Meiri博士在他的实验室中开发的技术和化合物，评估每种化合物开发和商业化的可行性，并对我们行使第一视察权的那些化合物，就此类化合物的临床开发战略进行合作。

关于坎纳苏尔投资，坎纳苏尔通过了修订和重述的公司章程(“坎纳苏尔宪章”)。根据《卡纳苏尔宪章》，我们作为投资者拥有多项权利，包括但不限于：(I)任命和罢免卡纳苏尔董事会七名成员中的三名的权利，以及对第四名成员的否决权，(Ii)按比例参与卡纳苏尔首次公开募股前融资的优先购买权，(Iii)其他投资者转让卡纳苏尔普通股的优先购买权，(Iv)与某些关键投资者提议的出售或转让卡纳苏尔普通股有关的共同销售权，(V)对某些重大交易的否决权，对《坎纳苏尔宪章》的任何修订，批准坎纳苏尔的预算和其他项目。

同样在2023年10月31日，我们与坎纳苏尔、坎纳苏尔的创始人以及坎纳苏尔的某些投资者签订了一项投资者权利协议(“投资者权利协议”)。根据投资者权利协议，如果Cannasul在美国完成首次公开募股，我们和Cannasul的某些其他投资者可以在符合投资者权利协议规定的条件下，要求Cannasul向美国证券交易委员会提交一份关于转售Cannasul优先股相关普通股的注册声明。

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Bryostatin-1

我们的主要候选产品是Bryostatin-1。苔藓抑制素是从一种海洋无脊椎动物有机体中分离出来的天然产物，这种苔藓动物被称为神经性布格拉。近年来，各种学术化学实验室已经实现了这种复杂分子的几种全合成，这些方法代表了这种药物的一种可能的替代来源。重要的是，我们拥有治疗神经疾病的独家许可证，可以使用斯坦福大学最近由保罗·温德博士和他的团队开发的一种新的加速合成Bryostatin-1。Bryostatin-1是一种蛋白激酶Cα和ε激活剂，最初是作为一种潜在的抗癌药物而开发的。根据临床癌症研究，这种候选药物之前在63项临床研究中进行了评估，涉及NCI的1400多名患者，用于治疗各种形式的癌症。虽然这些作为实验性抗癌疗法的研究失败了，但从这些人体试验中获得了许多关于该药物的安全性、药效学和毒性的有用信息。总的来说，在这些抗癌试验中，Bryostatin-1被认为是“耐受性良好的”。

研究发现，在比这些抗癌试验中使用的剂量更低的剂量下，Bryostatin是一种有效的PKCε激活剂，可能对治疗AD有效。如上所述，在体外和体内动物模型中，激活PKCε已被证明可以部分恢复AD损伤的神经元的突触功能。

NCI已经与CRE签订了一项材料转让协议，以提供临床前研究所需的bryostatin以及该公司计划的第二阶段临床试验。我们与CRE签订的许可协议(参见“Business - 知识产权 - 技术许可和服务协议”)允许我们访问国家癌症研究所持有的新的Bryostatin临床试验数据和信息，以及国家癌症研究所在评估该药物的抗癌特性期间汇编的过去临床、安全性和毒性数据。参见第1a项--“风险因素 - 我们在一定程度上依赖国家卫生研究院为我们的临床试验提供Bryostatin。”

CRE之前在FDA批准的研究方案下，对患有遗传性AD(通常称为家族性AD)的AD患者在同情的基础上对bryostatin进行了探索性评估。家族性阿尔茨海默病是由基因组中四种主要突变之一引起的，这种突变在携带有缺陷基因的家族中代代相传。家族性阿尔茨海默病的悲剧性后果是，它在受害者很小的时候就发作了，通常是在他们二十多岁的时候。家族性AD的侵袭性进展可使这些患者在30岁左右的S和40岁左右的S处于AD的晚期。

多不饱和脂肪酸类似物

其他几种称为PUFA类似物的药物原型已经在CRE合成，并在AD模型中评估了它们的PKC ε激活特性。PUFA类似物在结构上与苔藓抑制素无关，并在不同位点激活PKC ε。我们相信PUFA类似物可能代表后续候选药物的潜在来源。PUFA家族药物原型中的PKC ε激活剂已证明其神经再生功效大致等同于苔藓抑素，在某些情况下可能优于苔藓抑素。如果PUFA类似物在AD的临床前模型中显示出足够的效力，我们可以从这个化学家族中开发出药物原型。

其他潜在产品

我们可能会通过许可或其他方式获得与我们的产品组合目标和商业化战略相一致的其他开发阶段产品。

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WCT服务协议

于2020年7月23日，本公司与WCT订立服务协议(“2020服务协议”)。2020年服务协议涉及对当前第二阶段临床试验的服务，该试验评估Bryostatin-1在未接受美金刚治疗的中度AD患者中的安全性、耐受性和长期疗效(“2020研究”)。2022年1月22日，该公司与WCT执行了一份更改单，以加快试验对象招聘的速度，总金额约为140万美元。此外，2022年2月10日，公司与第三方供应商签署了一项额外协议，以协助增加总计约100万美元的试用招聘留存，但随后取消了这项协议，公司没有产生任何费用。此外，2023年9月11日，该公司与WCT签署了一项附加协议，以协助记录试验结果，总金额约为30万美元。这些审判服务的最新估计预算总额，包括传递费用，约为1130万美元。如下所述，Neurotrope从美国国立卫生研究院获得了270万美元的奖励，这笔奖金用于支持第二阶段研究，导致Neurotrope第二阶段研究的预算净成本估计为860万美元。

该公司从美国国立卫生研究院获得了270万美元的赠款，这笔资金将用于支持2020年的研究，从而使该公司2020年研究的预算净成本估计为830万美元。NIH的赠款在2020年4月开始的第一年提供了约100万美元的资金，在2021年4月开始的第二年提供了约170万美元的资金。截至2022年2月22日，几乎所有的NIH拨款都已收到，并与临床试验成本相抵。截至2023年12月31日，该公司与当前第二阶段临床试验相关的累计费用约为1120万美元。在截至2023年12月31日的审判所产生的1120万美元总额中，约56万美元和340万美元分别反映在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的综合损失表中。截至2023年12月31日，0美元的WCT预付款作为预付费用和其他流动资产计入公司的资产负债表。此外，约343 000美元包括在应付帐款和应计费用中。

2022年5月12日，本公司与WCT签订服务协议(《2022年服务协议》)。《2022年服务协议》涉及对未接受美金刚治疗的中重度AD患者输注Bryostatin-1的安全性、耐受性和有效性进行评估的第2阶段“开放标签”、剂量范围研究、临床试验(“2022年研究”)的服务。

根据2022年服务协议的条款，WCT提供了服务，招收了大约12名2022年学习科目。2022年第一个研究点是在2022年第三季度启动的。目前，包括直通费用在内，这些服务的预算总额约为200万美元。本公司于2022年12月终止2022年服务协议。

截至2023年12月31日，该公司与当前的2022年研究相关的累计费用约为160万美元。在截至2023年12月31日的审判所产生的160万美元总额中，0美元和约140万美元分别反映在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的综合损失表中。截至2023年12月31日，WCT 2022年研究预付款中的0美元作为预付费用和其他流动资产包括在公司的资产负债表中，大约22,000美元包括在应付帐款和应计费用中。

知识产权

技术许可和服务协议

于二零一五年二月四日，吾等、华润及NRV II，LLC订立经修订及重订的技术许可及服务协议(“华润许可”)，进一步修订及重述日期为二零一二年十月三十一日的技术许可及服务协议(经日期为二零一三年八月二十一日的第一号修正案修订)。

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根据CRE许可证，我们维持我们的独家(以下所述除外)、不可转让(根据CRE许可证的转让条款除外)、全球范围内的许可使用费的权利，并有权根据CRE和NRV II各自的权利、所有权和权益，于2012年10月31日或之后开发、使用、制造、营销、提供销售、销售、分销进出口某些产品或服务，用于治疗人类或动物的阿尔茨海默病和其他认知功能障碍(“使用领域”)。此外，CRE许可证规定，从某一专利申请中颁发的所有专利应构成许可专利，这些专利所声称的所有商业秘密、技术诀窍和其他机密信息均构成CRE许可证下的许可技术。此外，2015年7月10日，根据2015年2月4日的工作说明书和账户满意度协议条款，我们与体外诊断测试系统相关的权利恢复到CRE，因此，我们不再拥有CRE许可证下使用CRE专利组合或技术的诊断应用程序的任何权利。

尽管有上述许可条款，华润及其附属公司仍有权在使用领域使用许可的知识产权从事研发和其他非商业活动，并向我们提供服务或执行与华润许可相关的其他活动。

根据CRE许可证，我们和CRE不得与第三方签订再许可协议，除非事先获得CRE的书面同意，该书面同意不得在商业上无理扣留。此外，2015年2月4日的CRE许可证修订了于2012年10月31日签订并于2013年8月21日修订的协议，其中规定，根据CRE许可证的条款与第三方签订的与再许可协议相关而开发、构思或创建的任何知识产权，将在全球范围内、永久、非独家、不可撤销、不可终止、已缴足、免版税、可转让的基础上，被许可给CRE及其附属公司用于任何和所有非商业目的，并有权自由再许可此类知识产权。此前，该协议规定，此类知识产权将分配给CRE。

根据CRE许可证，我们和CRE将共同拥有2013年2月28日或之后生成的数据、报告和信息，这些数据、报告和信息是根据日期为2012年10月31日并于2013年8月21日修订的许可协议、由我们、第三方代表我们或由CRE根据双方根据CRE许可证签订的工作声明生成的，在每种情况下都不构成或包含在该日期之前或由CRE不根据工作声明生成的任何数据、报告或信息(“共同拥有的数据”)。CRE已同意，在CRE许可证有效期内或CRE许可证到期后，不会将CRE许可范围内外的共同拥有的数据用于任何商业目的，但因我们违反CRE许可而导致任何许可专利到期、被放弃或被宣布为不可执行或无效，或导致任何许可技术进入公共领域(“自然到期”)的到期除外，CRE除外，但CRE可在CRE许可终止后，将共同拥有的数据用于任何商业目的。此外，CRE在期限内和任何自然到期后向我们授予许可，允许我们将使用领域中的某些CRE数据用于符合CRE许可授予我们的许可范围内的任何商业目的。

CRE许可证进一步要求我们向CRE(I)支付固定研究费用，相当于我们完成B系列优先股融资期间按比例计算的100万美元，从而获得至少2500万美元的收益，(Ii)在此类融资完成后的五个日历年中，每年支付100万美元的固定研究费用；及(Iii)在此类融资完成后的第五个日历年结束前不迟于90个日历年结束前，支付年度固定研究费用，金额将在CRE许可证有效期内的每个剩余日历年支付。这项固定研究费用尚未到期，因为该公司尚未完成超过2500万美元的B系列优先股融资。CRE许可协议还要求我们支付从许可专利和其他知识产权产生的收入的2%至5%的使用费，这取决于NeuroScience Research Ventures，Inc.(以下简称NRV，Inc.)的所有权百分比。持有我们公司的股份，目前的特许权使用费税率为5%，这是基于NRV，Inc.目前对我们的所有权。

根据2015年11月12日CRE许可证修正案的条款，在之前的B系列私募完成后，我们向CRE支付了总计约348,000美元，这构成了对CRE的预付特许权使用费，并将被抵消(不含利息)未来应支付的特许权使用费义务的金额，直到该等未来特许权使用费义务的金额全额等于预付特许权使用费付款的金额，这笔款项应从毛收入中减去，以确定“后PA费用收益”。

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2018年11月29日，我们签署了CRE许可的第二修正案，根据该修正案，(I)我们同意支付与许可知识产权相关的所有未付发票和应计费用，(Ii)双方同意CRE将不再拥有申请、提交、起诉和维护许可知识产权的专利和申请的权利，而我们将拥有唯一和专有的权利。

我们授权的知识产权

我们已经从CRE获得了广泛的知识产权组合许可，其中包括在美国和其他地方的已发布专利、未决专利申请和临时专利申请，我们相信，这些专利加在一起，涵盖了这些关键的制药市场。CRE已经获得了一项使用方法专利，该专利涵盖了PUFA分子家族在相同治疗应用中的使用。

我们相信CRE许可证为我们提供了开发我们提议的产品所需的专利和技术的权利。根据CRE许可证授予我们的专利和技术包括但不限于以下内容：

多年来，CRE用于治疗神经疾病的多项专利申请一直处于积极起诉之下，并因预期和/或基于现有技术的显而易见而多次被拒绝。不能保证CRE正在处理的专利申请会被授予具有商业意义的专利。如果这些专利申请没有获得批准或成功起诉，那么我们将试图寻求其他手段来保护其专有地位，包括但不限于商业秘密、专有配方和方法等。

NCI产生的大量人体内数据涉及到对Bryostatin作为抗癌剂的早期评估。NCI还拥有适合人类使用的现有苔藓抑制素库存。根据NCI和CRE之间签订的材料转让协议，我们使用NCI生成的关于bryostatin的大量数据包，以及获得这种物质的临床供应是允许的。

目前还没有已知的专利冲突或操作自由问题，这可能会阻碍我们将用于治疗认知和记忆障碍的PKCε激活剂商业化的能力。然而，我们不能保证今后不会发生这种冲突。更多信息，见项目1A--风险因素--“我们的商业成功在一定程度上取决于我们以及我们的许可人获得和维持专利保护的能力。我们的许可方未能获得并维护我们产品的专利保护，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。““我们获得许可的专利技术可能会侵犯其他专利，这可能会让我们面临代价高昂的诉讼。”

我们还有权重新许可某些司法管辖区的某些专利和专利申请，这些专利和专利申请是我们在CRE许可下获得许可的，但之前选择放弃。如果我们决定重新许可任何此类专利和/或专利申请，则我们必须偿还CRE的所有律师费、翻译费、申请费、维护费，以及自我们选择在CRE许可证下放弃这些专利和/或专利申请以来发生的与这些专利和/或专利申请相关的其他成本和开支。

其他知识产权

此外，我们还申请并拥有多个专利家族，涉及PKC激活剂的治疗方法和配方，包括bryostatin。我们正在或将在许多国家和地区为这些发明寻求专利保护，其中包括欧洲、加拿大、墨西哥和日本。

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虽然我们在现有的专利申请中寻求广泛的覆盖范围，但始终存在这样的风险，即对产品或工艺的更改可能会为竞争对手提供足够的基础来避免侵权索赔。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布之前大幅减少，法院可以在专利发布后重新解释专利范围。此外，包括美国在内的许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利，这可能导致专利主张的进一步缩小甚至取消。此外，我们不能保证将从我们的待决或任何未来的申请中授予任何专利，或者任何可能颁发的专利将充分保护我们的知识产权。

个别专利的展期根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法律期限而定。一般来说，为在美国提交的申请而颁发的实用新型专利的有效期为自非临时专利申请的最早有效申请日起20年。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得美国专利商标局(“USPTO”)的一部分、延迟发布专利以及因FDA监管审查期间而实际上失去的一部分期限。然而，对于FDA组件，恢复期限不能超过五年，包括恢复期限在内的总专利期限不得超过FDA批准后的1400年。外国专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早有效申请日起20年。专利提供的实际保护可能因产品而异、因国家而异，并可能取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

我们还依靠商标、商业秘密、版权保护、专有技术、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和维持我们的专有地位。例如，我们依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的员工、合同研究组织、顾问和任何潜在的商业合作伙伴的保密协议或发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，并在发明转让协议的情况下，授予我们对所开发技术的所有权。

政府管制与产品审批

我们潜在产品的制造和营销以及我们正在进行的研发活动都受到FDA和州、地方司法管辖区以及外国类似监管机构的广泛监管。

美国对药品的监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施条例批准和监管药品。任何药品在美国上市之前，都必须获得FDA的批准。为了获得批准，我们开发的任何药物都必须经过严格的临床前测试和临床试验，以证明候选产品在每一种指定用途下的安全性和有效性。FDA广泛的监管流程控制着药品的开发、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销等。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间，如果申请人和/或赞助商未能遵守FDCA和其他适用法律的要求，可能会受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床暂停、发布警告信和其他类型的执行函、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润或民事或刑事调查，以及FDA和司法部或其他政府实体提起的处罚。

一般来说，在任何新的医药产品可以在美国上市之前，FDA通常要求的过程包括：

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临床前试验

在美国，候选药物要经过严格的临床前或非临床测试，直到在人体受试者的临床测试之前，建立了足够的安全性和有效性证据。这些非临床研究一般评估该产品的作用机制和药理学，并评估该产品的潜在安全性和有效性。被测试的化合物必须按照适用的cGMP要求生产，临床前安全性测试必须符合FDA和有关GLP的国际规定。2022年12月29日签署成为法律的2023年综合拨款法案(P.L.117-328)修订了FDCA和公共卫生服务法，规定药物和生物制品的非临床试验可以包括活体动物试验，但不是必需的。根据修订后的语言，赞助商可以通过完成各种体外分析(例如基于细胞的分析、器官芯片或微生理系统)、计算机研究(即计算机建模)、其他基于人类或非人类生物学的测试(例如生物打印)或体内动物测试来满足非临床测试要求。

临床前试验的结果以及制造信息和分析数据通常作为IND的一部分提交给FDA，IND必须在人体临床试验开始之前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA发布明确授权拟议试验继续进行或请求延期的通知，或对申请中概述的临床试验的进行提出担忧。如果FDA有任何担忧，IND的赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决这些担忧。监管机构在允许临床试验从一个阶段开始或从一个阶段进入另一个阶段之前，可能需要更多的临床前数据，如果存在重大安全问题，可以随时要求停止或暂停临床试验。一些长期的非临床测试，如生殖不良事件和致癌性的动物测试，可能会在IND提交后继续进行。

此外，建议参与临床试验的每个医疗中心的独立IRB必须在各自的医疗中心开始临床试验之前审查和批准临床方案和患者知情同意书。IRB的运作必须符合FDA的规定。

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临床试验

人体临床试验通常分四个连续阶段进行，这四个阶段可能重叠，也可能合并：

有关某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院(“NIH”)，以便在其ClinicalTrials.gov数据注册表上公开传播。作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及其他方面有关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟到审判完成之日后长达两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。未能及时注册所涵盖的临床研究或提交法律规定的研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。NIH关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的最终规则于2017年生效，NIH和FDA都对不合规的临床试验赞助商提起了执法行动。

在2023年的《综合拨款法案》中，国会修改了FDCA，要求3期临床试验或其他支持上市许可的新药“关键研究”的申办者提交此类临床试验的多样性行动计划。行动计划必须包括申办者的入组多样性目标，以及目标的理由和申办者将如何实现这些目标的描述。申办者必须在申办者将试验方案提交给FDA进行审查之前向FDA提交一份多样性行动计划。FDA可以对多样性行动计划的部分或全部要求给予豁免。目前尚不清楚多样性行动计划如何影响III期试验计划和时间安排，或者FDA在此类计划中期望获得哪些具体信息，但如果FDA反对申办者的多样性行动计划并要求申办者修改计划或采取其他措施，则可能会推迟试验启动。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，对于下列情况之一，必须向FDA提交IND安全报告：严重和意想不到的疑似不良反应；其他研究或动物或药物的发现。体外培养测试表明暴露在药物中的人有重大风险；以及在严重疑似不良反应的情况下，比方案或研究人员手册中列出的情况有任何临床上重要的增加。在所有临床试验期间，医生将监测患者以确定候选药物的有效性，并观察和报告使用候选药物可能导致的任何不良反应或安全风险。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照GCP或IRB的其他要求进行的，或者如果药物与患者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

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FDA对《保密协议》的审查

来自临床试验的数据，连同建立候选药物概况的临床前数据和其他支持信息，以NDA或NDA补充的形式提交给FDA(如果产品候选已经被批准用于另一种适应症，则用于批准新的适应症)。根据联邦法律，大多数NDA的提交还需要缴纳高额的申请使用费，而获得批准的NDA的赞助商需要缴纳计划年费，目前每种产品的年费超过415,000美元。这些费用每年都会调整，通常还会增加。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如指定为孤儿的药物的申请费例外，以及某些小企业的豁免。

根据适用的法律和FDA的规定，FDA在提交后45至60天内对提交的每个NDA进行行政审查。如果在初步审查结束时被认为完成，FDA将“提交”保密协议，从而触发对申请的实质性审查。FDA可以拒绝提交它认为不完整或不能适当审查的任何保密协议。在这种情况下，必须重新提交保密协议和机构要求的补充信息，重新提交的申请在提交之前也要进行初步审查。FDA制定了从优先新药申请之日起6个月(治疗严重或危及生命的药物，其医疗需求未得到满足)和常规新药申请之日起10个月的内部实质性审查目标。然而，FDA在法律上并不要求在这些期限内完成审查，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清以及赞助商回应此类询问的程序而大大延长。

FDA被要求将新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准保密协议之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与提交保密协议相关的所有设施，包括药品成分制造设施(例如，活性药物成分)设施、成品制造设施和控制检测实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

根据修订后的《儿科研究公平法》(“PREA”)，NDA或NDA的补充必须包含足以评估所有相关儿科人群中声称适应症的候选产品的安全性和有效性的数据，并支持该产品安全有效的每个儿科人群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。2012年颁布的《食品和药物管理局安全与创新法案》(FDASIA)永久规定，PREA要求计划为包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的产品提交营销申请的赞助商在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，或在没有此类会议的情况下，在第三阶段或第二/3阶段临床试验开始前尽早提交初步儿科研究计划。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括试验目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

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数据审核和审批

需要大量的财政资源来资助研究、临床试验和相关活动，以满足FDA的要求或州、地方和外国监管机构的类似要求。假设这些不同的监管要求得到满足，通常需要数年时间才能满足。在这一过程中产生的信息容易受到不同解释的影响，这些解释可能会延误、限制或阻止监管部门在该过程的任何阶段获得批准。因此，将产品推向市场所需的实际时间和费用可能会有很大不同。我们不能向您保证，我们将提交制造和/或销售潜在产品所需的授权申请，或者任何此类申请都将由适当的监管机构及时审查和批准(如果有的话)。从临床活动中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。早期临床试验的成功并不能确保后期临床试验的成功。即使候选产品获得了监管部门的批准，批准也可能大大限于特定的疾病状态、患者人数和剂量，或者对它们施加限制这些产品的商业应用、广告、促销或分销的条件。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物的好处包括研发税收抵免和免除FDA处方药使用费。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。如果具有孤儿药物称号的产品随后获得FDA对其具有孤儿药物称号的疾病的批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在非常有限的情况下。这些非常有限的情况是：(I)无法供应足够数量的药物，或(Ii)药物的新配方显示出更好的安全性或有效性。竞争对手可能获得不同产品对该孤立产品具有排他性的适应症的批准，并可能获得对同一产品但不同适应症的批准。如果一种指定的孤儿药物最终获得了上市批准，其适应症的范围比其孤儿药物指定请求中所述的范围更广，则根据《孤儿药品法》，该药物可能无权获得独家经营权。然而，如果竞争对手针对相同的适应症提前获得相同药物的批准，孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。

最近的法庭案件对FDA确定孤儿药物排他性范围的方法提出了质疑；然而，目前该机构继续适用其对管理条例的长期解释，并表示它不打算改变任何孤儿药物实施条例。

快速通道、突破性治疗和优先审查指定

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果该产品旨在满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划是快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。

具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且表明有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

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2012年，国会颁布了食品和药物管理局安全与创新法案(“FDASIA”)，建立了一个新的监管方案，允许加快对被指定为“突破性疗法”的产品的审查。如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。对于突破性疗法，FDA可能会采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。被指定为突破性疗法的候选产品也有资格获得加速批准。

最后，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品是为治疗严重疾病而设计的，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可能表现在以下几个方面：治疗某种疾病的有效性提高，限制治疗的产品反应消除或大幅减少，患者依从性的记录增强，可能导致严重结果的改善，以及新亚群中安全性和有效性的证据。优先审查指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类申请的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从提交之日起10个月缩短至6个月。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

加速审批途径

FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。

为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种产品的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，则此类终点通常可以支持加速审批，前提是有基础得出结论，治疗效果合理地可能预测产品的最终临床益处。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。

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加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA撤回对该产品的监管批准。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。作为2023年综合拨款法案的一部分，国会向FDA提供了额外的法定权力，以减轻继续营销之前获得加速批准的无效药物对患者的潜在风险。根据该法案对fdca的修正案，fda可以要求获得加速批准的产品的赞助商在批准之前进行验证性试验。赞助商还必须每六个月提交一次验证性试验的进展报告，直到试验完成，这些报告发布在FDA的网站上。修正案还允许FDA在赞助商的验证性试验未能验证产品声称的临床益处的情况下，选择使用快速程序撤回产品批准。

FDA关于保密协议的决定

根据FDA对NDA的评估和附带信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交保密协议时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两到六个月内审查此类重新提交，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

批准函授权该药物的商业销售，并附带批准的特定适应症处方信息。如果FDA批准一种产品，它可以限制该产品的批准适应症；要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施；要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估该药物的安全性；要求测试和监督计划，以监督该产品的商业化；或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制。此外，作为批准的条件，FDA可能会要求申请者开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否为新的分子实体。REMS可以包括药物指南、针对医疗保健专业人员的医生沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、对患者登记的特殊监控和使用。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可能会要求在批准之前或批准后进行REMS。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。一旦获得批准，如果没有遵守监管要求和承诺，或者在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

审批后要求

根据FDA的批准生产或分销的药品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销有关的要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物(即“标签外使用”)，以及报告产品的不良反应。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市的产品，还有持续的年度使用费要求，以及对具有临床数据的补充应用程序的新的申请费。

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此外，药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构定期预先安排的或不事先宣布的检查，以确保遵守cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦获得批准，如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括非预期严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对批准的标签进行修订，以添加新的安全性信息;实施上市后研究或临床试验，以评估新的安全性风险;或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

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此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案在联邦一级管理药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。此外，《药品供应链安全法》(简称DSCA)在联邦一级对处方药和处方药样品的分销和追踪进行了监管，并为各州对药品分销商的监管设定了最低标准。DSCSA要求药品制造商、批发商和分销商在10年内承担分阶段和资源密集型的义务，最终于2023年11月结束。最近，FDA宣布了一年的稳定期至2024年11月，给了受DSCSA约束的实体更多的时间来敲定可互操作的跟踪系统，并确保供应链的连续性。有时，可能会实施新的立法和法规，这些法规可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

《哈奇-瓦克斯曼法案》与营销排他性

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA先前根据法规的NDA条款批准的药物相同的仿制药，并颁布了FDCA第505(B)(2)条。为了获得仿制药的批准，申请者必须向该机构提交一份简短的新药申请，或ANDA。为了支持此类申请，仿制药制造商可以依赖对先前根据保密协议批准的药物产品进行的临床前和临床测试，称为参考上市药物，或RLD。具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。

一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州的法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

相比之下，第505(B)(2)条允许在至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权的情况下，提交保密协议。第505(B)(2)节的申请人如果能够确定对先前批准的产品所进行的研究的依赖在科学上是适当的，则可以消除进行某些临床前或临床研究的需要。与创新药物生物等效版本的开发商使用的ANDA途径不同，ANDA途径不允许申请者提交除生物利用度或生物等效性数据以外的新临床数据，505(B)(2)监管途径不排除后续申请者需要进行额外的临床试验或非临床研究的可能性；例如，他们可能正在寻求批准将先前批准的药物用于新的适应症或新的患者群体，这将需要新的临床数据来证明安全性或有效性。然后，FDA可以批准RLD已被批准的所有或部分标签适应症的新产品，或适用于第505(B)(2)节申请人寻求的任何新适应症。

此外，根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA下的这些市场排他性条款还可能延误某些申请的提交或批准。FDCA为含有新化学实体的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在授予这种专有权的情况下，ANDA或505(B)(2)NDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有专利无效或非侵权证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。

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如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的数据排他性，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的后续申请。如果Orange Book中没有列出的专利，则可能没有专利无效或非侵权的证明，因此，在适用的非专利排他期到期之前，不得提交ANDA或505(B)(2)NDA。五年和三年的排他性也不会推迟提交或批准根据FDCA第505(B)(1)条提交的传统保密协议。然而，提交传统保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验。

专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，也称为专利期恢复，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得最长五年的专利恢复。专利期延长通常只适用于活性成分之前未经FDA批准的药物产品。批准的恢复期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期限的延长不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的药品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在其中一个批准的情况下延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长的申请。

儿科排他性和儿科使用

《儿童最佳药品法》(BPCA)为NDA持有者提供了六个月的非专利营销排他性，如果满足某些条件，则附加于FDA列出的药物的任何其他排他性--专利或非专利--。儿科专属的条件包括：FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群产生健康益处；FDA对儿科研究提出书面请求；申请人同意进行所要求的研究并向FDA提交，根据书面请求完成研究，FDA在法定时间框架内接受所要求的研究报告。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果在法定时限内向FDA提交并接受所要求的儿科研究报告，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。发出书面申请并不要求赞助商进行所述研究。

欧盟对药品的监管

除了美国的法规外，我们现在和将来都将直接或通过我们的分销合作伙伴遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验、个人数据隐私以及我们产品的商业销售和分销(如果获得批准)。

例如，在欧洲，欧盟对医药产品的审批程序基本上与美国相同，同样地，通常涉及根据GLP令人满意地完成临床前实验室测试，向相关监管机构提交临床试验申请或CTA，根据GCP进行充分和受控的临床试验，以及向主管当局提交营销授权申请或MAA。

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根据2022年1月生效的新临床试验条例，赞助商通过集中申请程序提交CTA，其中一个欧盟成员国的主管当局带头审查申请的第一部分，其中包含科学和医药产品文件，而其他国家当局只有有限的参与。申请的第二部分包含国家和患者层面的文件，由每个相关的欧盟成员国单独评估。对提交给CTA的试验方案或其他信息的任何重大修改，必须通知有关主管当局和道德委员会，或得到其批准。在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。临床试验中使用的药品必须按照良好的生产实践进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

要在欧盟获得新药或医药产品的销售许可证，赞助商必须获得MAA的批准。一种医药产品在欧盟获得批准的方式取决于该医药产品的性质。

集中化的程序产生了由欧盟委员会批准的单一MA，该MA在整个欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威都有效。对以下人类药物是强制性的：(I)源自生物技术过程，例如基因工程；(Ii)含有一种新的活性物质，表明可用于治疗某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病；(Iii)官方指定的“孤儿药物”(用于罕见人类疾病的药物)；以及(Iv)高级治疗药物，如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。如果下列人类药物(A)含有未经欧洲共同体批准的新活性物质；或(B)申请人证明该医药产品是一项重大的治疗、科学或技术创新或在欧洲共同体一级以集中程序授权的方式给予批准，则集中式程序也可用于不属于上述类别的人类药物。

根据欧洲联盟的中央程序，欧洲药品管理局(EMA)对MAA进行评估的最长时限为210天(不包括计时器，申请人应在回答人用药品委员会(CHMP)提出的问题时提供额外的书面或口头信息)，之后由欧盟委员会通过实际MA。在特殊情况下，如果从治疗创新的角度来看，一种医药产品有望具有重大的公共健康利益，由三个累积标准定义：要治疗的疾病的严重性；缺乏适当的替代治疗方法，以及预期极高的治疗效益，则CHMP可能会给予加速评估。在这种情况下，环境管理协会确保在150天内完成对CHMP意见的评估，并在此后发布意见。

批准人类药物的互认程序，或称MRP，是促进欧盟内个别国家MA的另一种方法。基本上，MRP可以适用于所有不是强制性的集中程序的人类药物。MRP适用于大多数传统医药产品，并基于一个或多个成员国承认已经存在的国家MA的原则。在MRP中，一种药物的MA已经存在于欧洲联盟的一个或多个成员国，随后在其他欧盟成员国通过参考最初的MA来制造MA。然后，最初被授予MA的成员国将作为参考成员国。随后申请《行动纲领》的成员国充当有关成员国。在参考成员国完成产品评估后，报告的副本连同经批准的产品特性摘要、标签和包装传单一起发送给所有有关成员国。然后，有关成员国有90天的时间承认参考成员国的决定以及产品特性、标签和包装传单的摘要。各成员国内的国家MA应在协议确认后30天内批准。

如果任何成员国以潜在的严重公共卫生风险为由拒绝参考成员国承认MA，该问题将提交协调小组处理。在60天的时限内，成员国应在协调小组内尽一切努力达成共识。如果失败，程序将提交给EMA科学委员会进行仲裁。环境管理协会委员会的意见随后被转交给委员会，以便开始决策过程。正如在集中程序中一样，这一过程需要酌情咨询欧盟委员会各总干事和人类药品或兽药产品常设委员会。

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申请人可以使用分散程序在一个以上的欧盟国家申请同时批准尚未在任何欧盟国家获得授权且不属于集中程序强制范围的医药产品。

2023年4月，欧盟委员会发布了一项提案，将修改和取代现有的一般药品立法。如果按照目前的提议通过和实施，这些修订将极大地改变欧洲联盟药物开发和批准的几个方面。

英国法规

从2021年1月1日起，欧盟法律不再直接适用于英国。联合王国通过了现有的欧洲联盟药品条例，将其作为联合王国的独立立法，并作了一些修正，以反映有关MA和其他条例规定的程序和其他要求。

药品和保健产品监管机构(MHRA)负责监管英国医疗产品市场(大不列颠及北爱尔兰联合王国)。为了在英国销售药品，制造商必须持有英国的授权。2021年1月1日，在制造商选择退出的情况下，所有欧盟MA都被转换为英国MA。联合王国已经为监管提交和医药产品MA引入了单独的针对英国的程序，MHRA指南规定，联合王国将有权考虑根据欧盟分散和相互承认程序制定的MA。2024年1月1日，MHRA启动了国际认可程序，即IRP，该程序为从值得信赖的合作伙伴机构(如EMA或FDA)获得积极营销授权决定的产品提供了一个快速授权程序。在国际专家咨询计划下，有两种可供评估和认可的途径：

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英国的药品立法将根据2021年《药品和医疗器械法案》进行监管变化。该法案为通过药品管理规定了一个新的框架。

北爱尔兰议定书实施后，在北爱尔兰适用不同的规则，根据该议定书，欧洲联盟中央营销申请继续适用于北爱尔兰。然而，2023年3月，英国政府和欧盟委员会就一个监管框架达成协议，以取代北爱尔兰议定书，即温莎框架。温莎框架预计将于2025年1月1日起适用，并将改变北爱尔兰议定书下的现有制度，包括英国对药品的监管。具体地说，MHRA将负责批准所有打算在英国(即大不列颠和北爱尔兰)销售的药物，而EMA将不再参与批准打算在北爱尔兰销售的药物。

《贸易与合作协定》于2021年1月1日生效，为欧盟和联合王国之间的伙伴关系制定了框架。《贸易与合作协定》载有一份关于医药产品的附件，目的是促进英国和欧洲联盟之间的医药产品的可获得性、促进公共健康和消费者保护。附件规定相互承认cGMP检查和证书，这意味着制造设施不需要对两个市场进行重复检查。附件设立了一个医药产品工作组，以处理《贸易与合作协定》项下的事项，促进合作和进行技术讨论。预计将继续就不属于《贸易与合作协定》主题的监管领域进行进一步的双边讨论，包括药物警戒。《贸易与合作协定》也不包括承认批次检测认证的互惠安排。然而，英国已经列出了获得批准的国家，包括欧洲经济区国家，这将使英国进口商和批发商能够承认某些认证和监管标准。欧盟委员会还没有采用这样的承认程序。

预计联合王国单独建立一个授权制度，尽管联合王国有过渡性的承认程序，但将导致额外的监管费用。此外，由于不相互承认批检测和相关监管措施，可能会产生额外的监管费用。

世界其他地区的政府监管

对于美国和欧盟以外的国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP和其他适用的法规要求进行的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等处罚。

其他政府监管

我们的研究和开发活动使用对人类健康和安全或环境有害的生物和危险材料。我们受制于各种联邦、州和地方法律法规，管理这些材料的使用、生产、制造、储存、搬运和处置，以及这些材料产生的废物。我们还受到职业安全和健康管理局以及联邦和州环境保护机构的监管，并受到《有毒物质控制法》的监管。

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如果我们的候选产品在美国获得批准，我们将必须遵守与医疗欺诈和滥用有关的各种美国联邦和州法律、规则和法规，包括反回扣法律和医生自我推荐法律、规则和法规。违反欺诈和滥用法律的行为将受到刑事和民事制裁，在某些情况下，包括被排除在联邦和州医疗保健计划之外，包括联邦医疗保险和医疗补助。这些法律包括以下内容：

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对违反这些联邦法律的制裁包括刑事和民事处罚，包括惩罚性制裁、损害评估、罚款、监禁、拒绝支付联邦医疗保险和医疗补助，或者被排除在联邦项目之外，或者两者兼而有之。这些法律还对那些接受联邦医疗保险或医疗补助资金的人施加了优惠性义务，以确保他们不雇用被排除在参加联邦医疗保险和其他政府医疗保健计划之外的人或与之签订合同。此外，许多州的法律和法规包含类似于这些联邦法律的禁令，在许多情况下甚至比这些联邦法律更广泛，一旦我们的产品进入商业市场，我们将不得不遵守这些不同的州法律。

一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。

在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。我们还可能受制于或在未来受制于美国联邦和州以及外国法律和法规，这些法律和法规对我们如何收集、使用、披露、存储和处理个人信息施加了义务。我们实际或认为未能履行此类义务可能会导致责任或声誉损害，并可能损害我们的业务。确保遵守这些法律也可能损害我们维持和扩大客户基础的努力，从而减少我们未来的收入。

药品覆盖范围、定价和报销

FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。我们产品的销售，何时以及是否批准在美国上市，将部分取决于我们产品将在多大程度上由第三方付款人承保，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和管理医疗保健组织。用于确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设置一旦保险被批准付款人将为产品支付的价格或偿还率的过程分开。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准清单或处方集上的特定产品，这些产品可能不包括针对特定适应症的所有批准产品。此外，这些第三方支付者越来越多地减少医疗产品、药物和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制覆盖范围和报销以及要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。对我们的候选产品进行有限的第三方报销或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

在欧洲和美国以外的其他国家，定价和报销计划因国家而异。有些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，药品才能销售。一些国家可能要求完成额外的研究，比较特定候选产品与现有疗法的成本效益。在一些国家，来自低价市场的跨界进口造成竞争压力，可能降低国内的价格。任何对药品实行价格控制或报销限制的国家可能不允许有利的报销和定价安排。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和监管变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟产品和候选治疗药物的上市批准，限制或规范批准后的活动，并影响以盈利方式销售获得上市批准的产品和治疗候选药物的能力。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对我们的产品和候选治疗药物的批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们本来可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

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如前所述，美国医疗保健行业和其他地方的主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品和服务的覆盖范围和报销金额、减少联邦医疗保险和其他医疗保健资金以及应用新的支付方法来控制成本。近年来，美国国会考虑降低医生管理的药品和生物制品的医疗保险报销水平。负责管理联邦医疗保险和医疗补助计划的美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)也有权修改报销费率，并对大多数药物和生物制品实施覆盖限制。通过立法或法规实施的成本削减举措和覆盖范围的变化可能会减少我们未来可能销售的任何经批准的产品的使用率和报销。虽然联邦医疗保险法规仅适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设置自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，联邦立法或法规导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

此外，经《医疗保健和教育负担能力协调法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》于2010年3月颁布(统称为《ACA》)，除其他事项外，增加了医疗补助药品退税计划下大多数制造商欠下的最低医疗补助退税；引入了一种新的方法，用于计算制造商在医疗补助药品退税计划下的欠款，用于计算吸入、输注、滴注、植入或注射的药物；将医疗补助药品退税计划扩大到对参加医疗补助管理的医疗保健计划的个人的处方的使用；对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，作为制造商在联邦医疗保险D部分覆盖的门诊药物的一项条件；并在美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

ACA下的立法和监管改革仍然是可能的，尽管尚不清楚任何此类改革或任何法律将采取何种形式，以及它可能如何或是否会影响整个生物制药行业或我们未来的业务。我们预计，ACA、Medicare和Medicaid计划的变化或增加，以及其他医疗改革措施产生的变化，特别是在个别州的医疗保健准入、融资或其他立法方面的变化，可能会对美国的医疗保健行业产生实质性的不利影响。

此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。值得注意的是，2019年12月20日，总裁·特朗普签署了《2020年进一步综合拨款法案》(P.L.116-94)，其中包括一项两党立法，名为《2019年创建和恢复平等获取同等样本法案》(简称《Creates法案》)。Creates Act旨在解决FDA和其他行业人士表达的担忧，即一些品牌制造商不适当地限制其产品的分销，包括援引某些产品的REMS的存在，以阻止仿制药和生物相似产品开发商获得品牌产品的样品。由于仿制药和生物相似产品开发商需要样品来进行FDA要求的某些比较测试，一些人将无法及时获得样品归因于仿制药和生物相似产品延迟进入市场。为了消除这一担忧，Creates Act建立了一个私人诉讼理由，允许仿制药或生物相似产品开发商起诉品牌制造商，迫使其以“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的样品。仿制药和生物相似产品的开发是否以及如何使用这一新途径，以及对Creates Act条款的任何法律挑战可能产生的结果，仍然高度不确定，其对我们未来商业产品的潜在影响也是未知的。

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最近，在2022年8月，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，或称爱尔兰共和军。在其他方面，爱尔兰共和军有多项条款可能会影响销售到联邦医疗保险计划和整个美国的药品的价格。从2023年开始，如果药品的价格上涨速度快于通货膨胀率，联邦医疗保险B或D部分涵盖的药物或生物制品的制造商必须向联邦政府支付回扣。此计算是以药品产品为基础进行的，欠联邦政府的退税金额直接取决于联邦医疗保险B部分或D部分支付的药物产品的数量。此外，从2026年开始，CMS将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，而不包括仿制药或生物相似竞争。CMS还将从2028年开始谈判选定数量的B部分药物的药品价格。如果CMS选择一种药物进行谈判，预计这种药物产生的收入将会减少。CMS已经开始实施这些新的授权，并于2023年10月与制药商签订了第一套协议，以进行价格谈判。然而，爱尔兰共和军对美国制药业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者(如美国商会)已对CMS提起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前仍在进行中。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，近年来，几个州成立了处方药负担能力委员会(“PDAB”)。就像爱尔兰共和军的药品价格谈判计划一样，这些PDAB试图在公共和商业健康计划中对在各自州销售的药品实施支付上限(UPL)。2023年8月，科罗拉多州的PDAB宣布了一份包含五种处方药的清单，这些药物将接受负担能力审查。这些努力的效果仍不确定，有待几起联邦诉讼的结果，这些诉讼挑战州政府监管处方药支付限额的权力。此外，2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不妨碍各州监管药品福利经理(“PBM”)和医疗保健和药品供应链的其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。2022年年中，联邦贸易委员会还对PBM行业的做法展开了全面调查，这可能导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排的更多联邦和州立法或监管提案。改变美国目前存在的PBM行业的重大努力可能会影响整个药品供应链和其他利益相关者的业务，包括我们这样的生物制药开发商。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

我们预计，这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准药物的价格产生额外的下行压力，这可能会对我们候选产品的客户产生不利影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

外国、联邦和州各级已经有并可能继续有立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可用性，并控制或降低医疗保健成本。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。该等改革可能会对我们可能成功开发并可能获得监管部门批准的候选产品的预期收益产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

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科学顾问委员会

公司成立了一个由AD和其他神经疾病领域的专家组成的科学咨询委员会(“SAB”)。

科学顾问委员会主席和成员

乔治·佩里博士， 博士(主席)，从2018年12月至2021年9月担任神经营养和Synaptogenix公司的董事成员。佩里博士曾担任德克萨斯大学圣安东尼奥分校的科学院院长和生物与化学教授。此外，他还担任塞姆斯基金会杰出的大学神经生物学教授。佩里博士自2010年以来一直担任Neurotez，Inc.的代理首席科学官，这是一家专注于阿尔茨海默氏症的私营公司，自2008年以来一直担任Neurotez，Inc.的董事。佩里博士在阿尔茨海默氏症研究领域是公认的，他研究过淀粉样变性、氧化应激、细胞骨架、金属稳态、细胞周期重新进入和线粒体。他目前担任多个期刊的编辑和《阿尔茨海默病杂志》的创始主编，这是一本专门研究阿尔茨海默病的国际多学科期刊。他是美国科学促进会、德克萨斯科学院、美国显微镜学会的会员，曾任美国神经病理学家协会和美国科学促进会西南和落基山脉分会的总裁院士、达纳大脑倡议联盟成员和富布赖特高级专家。佩里博士拥有加州大学圣巴巴拉分校的动物学学士学位和加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所的海洋生物学博士学位。他在贝勒医学院细胞生物学系完成了博士后研究。

保罗·科尔曼博士在罗切斯特大学医学院担任了数十年的正教授，在此期间，他是罗切斯特大学医学中心阿尔茨海默病中心的董事教授，以及美国国立卫生研究院衰老神经生物学培训项目的董事教授。2015年，他将实验室搬到了亚利桑那州立大学生物设计研究所的神经退行性疾病研究中心。科尔曼博士的工作重点是区分阿尔茨海默病患者大脑的变化和与正常、非痴呆衰老相关的变化。最近，科尔曼博士的工作已经扩展到表观遗传学领域。科尔曼博士的工作获得了多个奖项，包括美国国立卫生研究院颁发的阿尔茨海默病领导力和卓越奖(12个奖项中的一个)，以及全国阿尔茨海默病协会颁发的先锋奖。

Marwan Sabbagh医学博士，阿尔茨海默病及相关疾病领域的领导者，克利夫兰诊所卢·鲁沃脑健康中心翻译研究的董事负责人。萨巴格博士之前是亚利桑那州凤凰城巴罗神经研究所阿尔茨海默氏症和记忆障碍部门的董事主任，也是那里的神经学教授。Sabbagh博士发表了320多篇关于阿尔茨海默氏症的科学和医学研究文章，在全国公认的阿尔茨海默氏症预防和治疗试验中仍然是一名杰出的研究员和关键意见领袖。

罗伯特·霍华德教授，伦敦大学学院精神卫生研究所教授兼董事，精神病学部主席。他和他的同事们研究了通过优化现有抗精神病药物以及新的和重新调整用途的药物的使用，最有效和最安全地治疗老年人精神病的方法。他们的试验表明，在阿尔茨海默病晚期之前，持续服用痴呆症药物对认知、功能和独立生活都有好处。

Zaven Katchat urian博士，前主编阿尔茨海默病与痴呆症，阿尔茨海默氏症协会杂志。他是美国国立卫生研究院老年神经科学和神经心理学项目的助理董事研究员。他还担任阿尔茨海默氏症研究办公室的董事，并负责协调美国国立卫生研究院范围内所有与阿尔茨海默氏症相关的活动。

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竞争

我们与许多公司、研究机构、医院、政府和大学竞争，这些公司正在努力开发治疗AD的产品和流程。其中许多实体比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、分销和其他资源。然而，在过去的20多年里，用于治疗AD症状的新产品数量有限，这些患者开始表现出与疾病相关的记忆和认知障碍。到目前为止，所有推出的治疗阿尔茨海默病的产品都产生了负面或微乎其微的结果，对阿尔茨海默病的进展几乎没有影响，接受这些治疗的患者的记忆或认知能力也没有改善。我们相信，我们是目前唯一一家将PKCε激活(从而防止神经元死亡和诱导突触网络生长)作为治疗AD和神经退行性疾病的机制的公司。尽管我们认为目前在同一领域没有直接的竞争对手，但我们不能保证我们的竞争对手不会发现可能与我们的产品竞争的化合物或工艺，并将这些产品或工艺引入我们面前。

员工与人力资本资源

截至本年度报告Form 10-K的日期，我们有五名全职人员，包括三名行政人员和两名员工，他们主要从事研究和开发活动。我们还有一名全职顾问和两名兼职顾问。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们相信，与我们的员工和顾问的关系是良好的。

我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们2020年股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

设施

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我们的公司总部和设施位于纽约，纽约州。我们目前在纽约租赁了总计约300平方英尺的建筑空间，专门用于公司行政管理。我们现有纽约的租约将于2024年6月30日到期，每月租金和其他相关费用约为5900美元。我们还在马里兰州北贝塞斯达租用了1100平方英尺的实验室空间，用于有限的研发用途。我们实验室空间的租约将于2024年12月31日到期，固定租金为每月3,200美元。

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法律诉讼

目前并无针对本公司的法律诉讼，本公司亦不知悉有任何此等诉讼拟针对本公司提起。

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企业信息

我们于2012年10月31日在特拉华州注册成立为“Neurotrope Bioscience，Inc.”，并于2013年8月23日被Neurotrope，Inc.(“Neurotrope”)收购为全资子公司。2020年12月7日，Neurotrope完成了Synaptogenix，Inc.与Neurotrope(剥离)的法律和结构上的完全分离。

我们的主要执行办公室位于纽约州纽约美洲大道1185号3楼，电话号码是(973)242-0005。我们的网站位于www.synaptogen.com。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据1934年证券交易法(下称“交易法”)第13(A)和15(D)条提交的报告修正案将在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费提供，之后我们将在我们的网站上以电子方式将这些材料存档或提供给美国证券交易委员会，网址为www.sec.gov。我们网站的内容不包含在本10-K表格年度报告中，我们对我们网站的URL的引用仅作为非活跃的文本参考。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。

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第1A项。风险因素。

投资我们普通股的股票具有高度的投机性和高度的风险。我们面临各种风险，这些风险可能会影响我们的运营和财务业绩，其中许多风险是由我们无法控制或预测的因素驱动的。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险，以及本报告中包含的财务和其他信息。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、前景、财务状况和经营结果都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。只有那些能够承担全部投资损失风险的投资者才应该投资于我们的普通股。

风险因素摘要

我们以Form 10-K的形式提供本年度报告中包含的风险因素的以下摘要，以提高我们风险因素披露的可读性和可读性。我们鼓励您仔细审阅本10-K表格年度报告中包含的全部风险因素，以获取有关材料的更多信息。

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与我们的业务和财务状况相关的风险

如果我们继续执行我们目前的发展战略，我们将需要额外的资金来为我们未来的运营提供资金。如果我们无法在可接受的条件下获得更多资金，我们将需要缩减或停止我们的发展计划和业务。

截至2023年12月31日，我们拥有约2,870万美元的可用现金和现金等价物。我们的现金状况预计至少在未来12个月内是足够的，包括我们正在进行的第二阶段临床试验和其他当前开发项目的剩余成本，因为我们将继续确定如何继续进行当前的开发计划。虽然我们预计我们目前手头的现金资源将足以维持运营并为我们目前的后续临床试验提供资金，但我们没有足够的资本来完成此类计划中的后续或所有必要的临床试验，以便获得批准用于商业销售的产品。因此，我们将需要筹集额外资本和/或获得战略合作伙伴，以促进我们的开发计划并将产品推向市场。

我们的运营计划和资本要求可能会根据我们决定如何继续进行目前的Bryostatin-1开发计划而发生变化。我们目前正在审查我们的运营计划，未来我们将需要额外的资本。可通过发行股权证券和/或债务融资筹集额外资金，但不能保证以我们可以接受的条款提供任何类型的融资或以其他方式进行融资。债务融资必须偿还，无论我们是否从运营中产生收入或现金流，并可能以我们几乎所有的资产为担保。任何需要向贷款人发行认股权证或其他股权证券的股权融资或债务融资都会导致我们目前股东的所有权百分比被稀释，这种稀释可能会很严重。此外，任何额外发行的股本证券可能具有优先于现有股东的权利、优先或特权。如果在需要时无法获得此类融资，或无法以可接受的条款获得此类融资，我们可能需要减少或取消某些候选产品和开发活动，包括与Bryostatin、“苔藓”或多不饱和脂肪酸相关的活动，最终可能需要我们暂停或停止运营，这可能会导致投资者损失全部投资。

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我们作为一家公司的持续生存能力取决于我们成功开发和商业化我们授权的技术的能力。

我们主要专注于开发一种治疗AD和其他疾病的药物Bryostatin-1，该药物仍处于临床测试阶段，尚未完全开发。我们的潜在成功是高度不确定的，因为Bryostatin-1在其开发的第二阶段没有达到主要终点的统计学意义。2022年12月16日，我们宣布，Bryostatin-1在中到重度AD中的扩展验证性第二阶段研究(研究#204)在主要终点上没有统计学意义，在完成第二个七剂疗程(试验第28周)后获得的SIB总分评估中，主要终点从基线改变为第13周。我们的其他候选产品(使用Bryostatin-1治疗Niemann Pick C型和脆性X综合征)处于开发周期的早期。Bryostatin-1也需要得到监管部门的批准。我们的潜在成功取决于我们能否筹集更多资金，及时完成Bryostatin-1的开发并成功将其商业化，用于治疗AD或其他疾病。如果我们不能将Bryostatin-1用于AD以外的适应症，我们业务的未来增长可能会受到负面影响。我们必须开发Bryostatin-1，在目标患者人群中成功测试其安全性和有效性，并以商业规模生产成品剂型，以满足监管标准并获得监管批准。开发和商业化过程既耗时又昂贵，涉及高度的商业风险。Bryostatin-1仍处于其产品开发周期的早期阶段，任何后续候选产品仍处于概念阶段。我们候选产品的临床前和临床测试结果是不确定的，我们不能向任何人保证我们能够获得监管部门对我们候选产品的批准。如果获得监管批准，可能需要更长的时间，或者比预期的成本更高。此外，即使获得监管部门的批准，我们的产品可能也不会像我们预期的那样表现，我们可能无法成功和有利可图地生产和营销任何产品。流程中任何部分的延误或我们无法获得监管机构对我们产品的批准，都可能限制(甚至禁止)我们产品的引入和销售，从而对我们未来的经营业绩产生不利影响。

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如果CRE许可证终止，我们可能会被要求停止运营。

我们开发、商业化和销售某些拟议产品的权利，包括Bryostatin-1，在一定程度上取决于CRE许可证。在某些情况下，CRE有权在提前30天通知后终止本协议，包括如果我们在发生某些破产或破产程序的情况下，在60天的违约治疗期后实质性违反协议的任何条款。此外，CRE许可证规定，未经CRE同意，不得转让许可证，包括通过更改公司控制权或进行再许可。如果CRE许可证终止，我们将失去对我们目前正在开发的很大一部分知识产权的权利，并且不再拥有开发、商业化和销售我们提议的一些产品的权利。因此，在这种情况下，我们可能被要求停止运营。

我们依靠独立的第三方合同研究机构对我们的候选药物进行临床和非临床研究，并提供其他研究和开发服务。

CRE许可证要求我们在一定条件下使用CRE提供研发服务和其他科学援助和支持服务，包括临床试验。CRE许可证限制了我们在没有CRE同意的情况下做出某些决定的能力，包括与我们的候选药物有关的决定。然而，在某些情况下，我们也可能依赖独立的第三方合同研究机构(“CRO”)对我们的候选药物进行临床和非临床研究。我们之前已经与WCT签订了与我们的Bryostatin-1临床试验有关的服务协议。CRO可能为我们提供的服务的许多重要方面都不在我们的直接控制范围之内。然而，我们有责任确保我们赞助的每一项临床试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方被要求遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们暂停或终止这些试验，或者在批准我们的营销申请之前进行额外的非临床研究或临床试验。如果我们与包括WCT在内的此类CRO的关系出现任何争议或中断，我们候选药物的开发可能会被推迟。此外，在我们提交的监管文件中，我们预计将依赖我们CRO所执行的临床工作的质量和有效性。如果我们CRO的任何流程、方法或结果被确定为无效或不充分，我们自己的临床数据和结果以及相关的监管批准可能会受到实质性的不利影响。

我们依赖CRE提供的陈述和材料，包括科学、同行评审和非同行评审的出版物、摘要、幻灯片、内部文件、口头交流、专利和相关专利申请，以了解其与我们建议的产品相关的研究结果。

CRE于1999年开始开发构成我们建议产品的基础的知识产权。我们一直依赖CRE关于这一知识产权的研究结果的质量和有效性，我们对CRE产生的原始临床前和临床数据进行了有限的核实。没有独立的第三方核实过任何此类数据。如果CRE的任何基本流程、方法或结果被确定为无效或不充分，我们自己的临床数据和结果以及相关的监管批准可能会受到实质性的不利影响。

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我们的经营历史有限，投资者可以根据这些历史来评估我们的未来前景。

我们的候选药物Bryostatin-1处于早期开发阶段，我们面临着建立新企业所固有的所有风险。虽然我们的候选产品开发始于1999年，但我们于2012年10月31日注册成立，并于同一天与CRE和NRV II，LLC签订了技术许可和服务协议，以继续开发我们的候选产品并将其商业化。我们建议的产品目前处于研发阶段，我们还没有产生任何收入，我们也不希望我们的产品在短期内产生收入，如果有的话。因此，对我们证券的任何投资都必须根据与新成立的药品开发业务有关的潜在问题、延误、不确定因素和并发症进行评估。风险包括但不限于，我们的任何或所有潜在产品可能被发现不安全、无效，或产品一旦开发出来，尽管有效，但对市场来说并不经济；我们的竞争对手拥有专有权利，使我们无法营销此类产品；我们的竞争对手销售的是更好或同等的产品；或我们建议的产品未能获得必要的监管许可。为了实现盈利运营，我们必须成功开发、获得监管部门批准、推出并成功营销、销售或许可目前处于研发阶段的候选产品。我们在临床开发中只有一种候选产品，即治疗AD的Bryostatin-1。2022年12月16日，我们宣布，Bryostatin-1在中到重度AD中的扩展验证性第二阶段研究(研究#204)在主要终点上没有统计学意义，在完成第二个七剂疗程(试验第28周)后获得的SIB总分评估中，主要终点从基线改变为第13周。我们目前正在评估这些数据，并确定下一步开发Bryostatin-1治疗AD以及其他潜在适应症的步骤。我们不能保证我们的研发工作会成功，不能保证我们的任何候选产品都会获得所需的监管批准，不能保证我们的任何候选产品都是安全有效的，不能保证任何产品如果开发和推出，都会成功地营销、销售或许可或获得市场认可，或者产品会以产生利润所需的价格销售。如果不能成功开发、获得监管部门的批准，或推出和营销、销售或许可我们的产品，将对我们的业务前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

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如果我们没有在美国和/或其他国家获得必要的监管批准，我们将无法销售我们的候选药物。

我们不能向您保证，我们将获得将Bryostatin-1商业化所需的批准，或我们未来获得或试图开发的任何其他潜在候选药物。我们需要得到FDA的批准，才能在美国将我们的候选药物商业化，并需要获得外国司法管辖区类似监管机构的批准，才能在这些司法管辖区将我们的候选药物商业化。为了获得FDA批准Bryostatin-1或用于治疗AD或任何其他适应症的任何其他候选药物，我们必须首先提交IND申请，然后向FDA提交NDA，证明候选药物是安全、纯净和有效的，并且对其预期用途有效。这一论证需要进行重大研究，包括完成临床试验。满足FDA的监管要求通常需要数年时间，这取决于候选药物的类型、复杂性和新颖性，并需要大量资源用于研究、开发和测试。我们无法预测我们的临床试验是否会证明我们的候选药物的安全性和有效性，或者任何临床试验的结果是否足以进入下一阶段的开发或获得FDA的批准。我们也无法预测我们的研究和临床方法是否会导致FDA认为对建议的适应症安全有效的药物或疗法。FDA在药品审批过程中拥有很大的自由裁量权。审批过程可能会因我们的监管审查之前或期间发生的政府法规、未来立法或行政行动的变化或FDA政策的变化而延迟。拖延获得监管部门的批准可能会阻止或推迟我们候选药物的商业化，以及我们从候选药物中获得收入的能力，并削弱我们原本认为自己拥有的任何竞争优势。即使我们遵守了FDA的所有要求，FDA也可能最终拒绝我们的一项或多项申请。我们可能永远不会为我们的任何候选药物获得监管许可。如果我们的候选药物未能获得FDA的批准，我们将没有可销售的产品，因此也就没有任何收入来源。此外，FDA可能会要求我们进行额外的临床测试或进行上市后研究，作为批准药物产品上市或允许继续上市的条件(如果之前获得批准)。如果获得有条件的上市批准，批准后产生的结果可能会导致失去上市批准、产品标签更改和/或对产品副作用或疗效的新的或更多的担忧。FDA拥有重要的上市后权力，包括要求进行上市后研究和临床试验、基于新的安全信息进行标签更改以及遵守FDA批准的风险评估和缓解策略的明确权力。FDA行使其权力在某些情况下已经导致，而且在未来可能导致产品开发、临床试验和监管审查期间的延迟或成本增加，从而增加遵守批准后额外监管要求和对批准药物销售的潜在限制的成本。在外国司法管辖区，监管审批程序通常包括与上述FDA审批程序相关的相同或类似风险。我们不能向您保证，我们将获得将我们的候选药物商业化在美国境内或境外销售所需的批准。

由于多种原因，临床试验的开始和完成可能会被推迟或阻止。

2022年12月16日，我们发布了一份新闻稿，宣布Bryostatin-1在中重度AD患者中的扩展验证性第二阶段研究在主要终点上没有达到统计学意义。2023年3月7日，我们宣布了Bryostatin-1第二阶段研究的次要终点分析和后期分析结果。在次级终点分析中，SIB(严重损害组合)总分在第9周、第20周、第24周、第30周和第42周的变化在整个患者群体中没有统计学意义，在低到中度AD患者阶层中没有预先指定的次级终点具有统计学意义。然而，在最严重和最严重的AD(MMSE：10-14)患者群体中，基线MMSE-2(简易精神状态检查，第二版)得分为10-14的几乎所有预先指定的次要终点都达到了统计学意义(p=

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此外，国会最近修改了FDCA，要求3期临床试验的赞助商，或支持新药上市授权的其他“关键研究”，为此类临床试验设计并提交多样性行动计划。行动计划必须描述招生的适当多样性目标，以及这些目标的理由和赞助商将如何实现这些目标的描述。尽管我们的候选产品都没有达到临床开发的第三阶段，但我们必须在将第三阶段试验或关键研究方案提交给FDA审查之前向FDA提交多样性行动计划，除非我们能够获得对多样性行动计划的部分或全部要求的豁免。目前尚不清楚多样性行动计划如何影响我们候选产品未来第三阶段试验的规划和时间安排，也不清楚FDA将在此类计划中预期哪些具体信息。然而，如果FDA反对我们为我们的候选产品未来进行的任何第三阶段试验提出的多样性行动计划，那么此类试验的启动可能会被推迟，并且我们可能在试图满足任何已批准的多样性行动计划的要求时遇到招募多样化患者群体的困难。

监管要求和指南也可能发生变化，我们可能需要大幅修改临床试验方案或向适当的监管机构提交新的临床试验方案以反映这些变化。修正案可能要求我们与CRO重新谈判条款，或将临床试验方案重新提交给IRBs或伦理委员会进行重新审查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。由于多种因素，FDA、其他监管机构、监督相关临床试验的IRB或伦理委员会、我们与该站点相关的任何临床试验站点或我们可能随时暂停或终止我们的临床试验：

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此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA报告其中的一些关系。FDA可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的经济关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的实用性可能会受到威胁。这可能会导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的上市审批被拒绝。

如果我们不能成功地进行和管理我们的临床前开发活动或临床试验，或不能获得监管部门的批准，我们可能无法将我们的候选产品商业化，或者可能会显著推迟商业化，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们也将受到持续的政府监管。如果我们不遵守当前和未来适用的法律和政府法规，可能会推迟或阻止我们产品的促销、营销或销售。

即使获得了上市批准，监管机构仍可能对产品的适应症、使用条件、分销或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的上市后监测、批准后研究或临床试验提出持续要求，所有这些都可能导致巨额费用，并限制我们将产品商业化的能力。我们的产品还将遵守有关标签、包装、储存、广告、分销、促销、记录保存和提交安全和其他上市后信息(包括不良事件)的持续要求，以及对经批准的产品、产品标签或制造过程的任何更改。此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合当前的良好生产规范或cGMP要求和其他法规。

如果我们、我们的药品或我们药品的生产设施不符合适用的监管要求，监管机构可以：

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，遵守此类监管可能代价高昂，并消耗大量财政和管理资源。如果我们或任何未来的营销协作者或合同制造商缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或无法保持监管合规性，可能会推迟或阻止我们产品的推广、营销或销售，这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。

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我们的Bryostatin-1第二阶段临床试验、我们的验证性第二阶段临床试验和我们扩大的第二阶段临床试验的数据可能会受到不同的解释，监管机构、医学和科学专家以及其他人可能不同意公司对这些数据的看法。

2017年5月1日，我们报告了Bryostatin-1治疗中重度AD的第二阶段临床试验的TOPLINE结果。2018年1月，我们报告了对2期临床试验数据的二次分析。此外，2019年9月9日，我们报告了验证性第二阶段临床试验的TOPLINE结果。2020年1月22日，我们报告了与验证性第二阶段临床试验相关的额外分析。2022年12月16日，我们宣布，Bryostatin-1在中到重度AD中的扩展验证性第二阶段研究(研究#204)在主要终点上没有统计学意义，在完成第二个七剂疗程(试验第28周)后获得的SIB总分评估中，主要终点从基线改变为第13周。我们目前正在评估这些数据，并确定下一步开发Bryostatin-1治疗AD以及其他潜在适应症的步骤。对阶段2数据和验证阶段2数据的进一步分析可能导致对相应数据的不同解释，而不同于迄今进行的分析，和/或可以分别确定目前未知的阶段2数据、阶段2确认数据和阶段2扩展确认试验数据的重要含义。背线数据受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据与我们之前发布的数据存在实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看任何背线数据。此外，临床试验数据受到不同的解释，监管机构、医学和科学专家以及其他人可能不同意我们对这些数据的看法。不能保证Bryostatin-1的临床计划将成功地证明安全性和/或有效性，不能保证我们在临床开发中不会遇到问题或延迟，也不能保证Bryostatin-1将获得监管部门的批准或成功商业化。

我们自成立以来没有产生任何收入，我们预计在可预见的未来也不会产生收入。如果我们不能创造收入，实现并维持盈利，我们很可能需要削减或停止我们的发展计划和业务。

我们创造收入的能力取决于许多因素，包括我们完成目前计划的临床研究和开发我们建议的产品的能力，我们为建议的产品获得必要的监管批准的能力，以及我们成功将产品商业化营销和销售的能力。自2012年10月31日开始运营以来，我们没有产生任何收入。我们预计未来几年将出现巨额运营亏损。如果我们没有创造收入，没有实现盈利，我们的业务也没有其他融资来源，我们可能需要缩减或停止我们的发展计划和业务，这可能会导致投资者损失他们的全部投资。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们以及我们的许可方获得和维护专利保护的能力。我们的许可方未能为我们的产品获得并保持专利保护，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

根据CRE许可证，我们已于2012年10月31日或之后获得由CRE拥有的或由CRE授权给NRV II，LLC的某些专利的权利。未来，我们可能会向第三方寻求其他专利或专利申请的权利。我们的成功在一定程度上将取决于我们和我们的许可人维护和/或获得并执行我们建议的产品的专利保护、保护我们的商业秘密以及在不侵犯第三方专有权利的情况下运营的能力。生物技术和制药领域的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和科学问题。我们不能确定我们或我们的许可人是我们许可的专利所涵盖的发明的第一个发明者，或者我们或他们是第一个提交申请的。因此，授权给我们的专利可能无效，或者为我们提供保护，使其免受具有类似技术的竞争对手的影响。未能维护和/或获得支持我们建议产品的技术的专利保护，可能会对我们的竞争地位和业务前景产生重大不利影响。

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我们获得许可的专利技术可能会侵犯其他专利，这可能会使我们面临代价高昂的诉讼。

我们许可的专利技术可能会侵犯他人拥有的专利或其他权利。我们可能不得不改变我们的产品或工艺，支付额外的许可费，支付为侵权诉讼辩护或在法庭上挑战专利有效性的费用，或者因为第三方的专利权而完全停止活动，从而给我们造成额外的意想不到的成本和延误。专利诉讼既昂贵又耗时，我们可能没有足够的资源来支付这样的诉讼费用。根据CRE许可证，CRE拥有申请、提交、起诉或维护我们许可技术的专利和专利申请的专有权利(但不是义务)。然而，为了维护我们使用许可技术的权利，我们必须向华润报销所有律师费以及与上述任何一项相关的其他费用和开支。有关CRE许可证的其他信息，请参阅“Business -Knowledge Property - 技术许可证和服务协议”。如果授权给我们的专利被确定侵犯了第三方拥有的专利，而我们没有根据该等第三方专利获得许可，或者如果我们被发现对侵权负有责任或无法宣布该第三方专利无效，我们可能需要承担重大金钱损害赔偿责任，我们可能会在将产品推向市场的过程中遇到重大延误，或者我们可能被禁止参与需要此类许可的产品或治疗方法的制造、使用或销售。

我们依赖首席执行官艾伦·图奇曼博士成功执行我们的业务计划。失去Tuchman博士或我们管理团队的其他关键成员可能会对我们的业务前景产生实质性的不利影响。

我们高度依赖我们的首席执行官图奇曼博士。我们依赖图奇曼博士和我们董事的关系网和经验来为公司招聘关键人才。我们没有为我们的任何一名军官投保关键人物保险。失去Tuchman博士或我们管理团队其他关键成员的服务，或我们董事会(“董事会”)识别和聘用关键人才的能力，可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们可能无法保护我们的商业秘密和其他非专利专有技术，这可能会使我们的竞争对手比我们更有优势。

除了我们依赖CRE拥有的专利和未决专利外，我们还依赖商业秘密和其他未获专利的专有技术。我们可能无法充分保护我们对此类非专利专有技术的权利，或者竞争对手可能会独立开发基本上相同的技术。我们寻求保护商业秘密和专有知识，部分通过与我们的员工、顾问、顾问和合作者签订保密协议。然而，这些协议可能不能有效地防止我们的机密信息被披露，也可能不能在未经授权披露此类信息的情况下为我们提供足够的补救措施，因此，我们的竞争对手可能会获得相对于我们的竞争优势。

如果我们不能招聘更多的合格人员，我们的业务前景可能会受到影响。

我们商业计划的成功和实现取决于我们是否有能力招聘、聘用、培训和留住其他高素质的技术和管理人员。制药和生物技术公司之间对合格员工的竞争非常激烈，如果失去任何这样的人，或者无法吸引、留住和激励实施我们的业务计划和活动所需的任何额外的高技能员工，可能会对我们产生实质性的不利影响。我们无法吸引和留住必要的技术和管理人员和顾问以及科学和/或监管顾问和顾问，可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们可能无法获得许可或获取新的开发阶段的产品或技术。

我们的产品商业化战略在某种程度上依赖于我们获得或获得具有专有保护的产品配方技术、新的化学物质或相关技术的能力。如果资源允许，我们还可能寻求通过许可或其他方式收购与我们的产品组合目标和商业化战略一致的其他开发阶段产品。收购产品需要确定合适的候选人，谈判收购条款，并为收购候选人并将其整合到我们的投资组合中提供资金。如果不能完成这些任务中的任何一项，可能会降低我们的增长速度，并不利地改变我们的竞争地位。

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我们在一定程度上依赖NCI为我们的临床试验提供Bryostatin。

CRE已经与NCI签订了一项材料转让协议，根据该协议，NCI已同意为我们的临床前研究和临床试验提供合成Bryostatin-1所需的Bryostatin。该协议没有提供足够数量的Bryostatin来支持完成我们的临床试验，我们需要进行这些试验以寻求FDA批准Bryostatin-1用于治疗AD。因此，CRE或我们将不得不与NCI签订一项或多项后续协议，以提供额外数量的Bryostatin。如果CRE或我们无法获得此类额外协议，或者如果NCI因任何原因停止向我们供应Bryostatin，那么我们将不得不获得另一种Bryostatin来源，或停止开发和商业化治疗AD的Bryostatin-1的努力。为了降低这种风险，我们已经与斯坦福大学签订了许可协议，开发被称为“苔藓”的Bryostatin结构衍生品，并加速合成Bryostatin-1，作为Bryostatin的替代潜在来源。此外，我们于2020年6月9日与BryoLogyx签订了供应协议，根据该协议，BryoLogyx同意作为我们合成苔藓抑素的独家供应商。不能保证我们能够以商业上合理的条件从任何来源获得未来的Bryostatin供应，如果可以的话。

我们希望依赖第三方来生产我们建议的产品，因此，我们可能无法控制我们的产品开发或商业化。

我们目前没有FDA批准的制造设施。我们希望依靠合同制造商来生产大量的产品和产品商业化所需的物质。另见上面标题“我们在一定程度上依赖NCI为我们的临床试验提供Bryostatin”的风险因素。我们使用的合同制造商必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的cGMP。如果这些制造商的设施不能通过预先批准的工厂检查，我们的产品将不会获得FDA的预先批准。结果是：

如果我们无法聘请合同制造商或供应商来制造或包装我们的产品，或者如果我们无法以可接受的条款签订合同以获得足够的所需产品和物质供应，或者如果我们与这些制造商或监管机构的关系遇到延误或困难，则提交产品以供监管部门批准和随后此类产品的销售将被推迟。任何此类延误都可能对我们的业务前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

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我们可能依赖第三方进行营销和销售，我们的收入前景可能取决于他们的努力。

我们目前没有销售、营销或分销方面的经验。我们预计在可预见的未来不会有资源分配给我们提议的产品的销售和营销。因此，如果我们的产品开发成功，我们未来的成功可能在一定程度上取决于我们与一个或多个第三方建立和保持销售、营销或分销合作关系的能力，取决于协作者对我们正在开发的产品的战略兴趣，以及这些协作者成功营销和销售任何此类产品的能力。我们打算酌情就我们产品的销售和营销达成合作安排。然而，我们可能无法建立或维持这样的协作安排，或者，如果我们能够这样做，他们可能没有有效的销售队伍。如果我们决定不或无法就我们提议的产品的销售和营销达成合作安排，将需要大量的资本支出、管理资源和时间来建立和发展一支具有技术专长的内部营销和销售队伍。就我们依赖第三方进行营销和分销的程度而言，我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。

如果我们的产品不被患者、医疗界或健康保险公司接受，我们的业务前景将受到影响。

我们成功开发的任何产品的商业销售将在很大程度上取决于产品的疗效以及患者、医疗界、综合医疗保险提供商、医疗福利计划经理、联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)(其是管理联邦医疗保险、医疗补助和州儿童健康保险计划的美国联邦机构)和其他组织的接受度。广泛接受我们的产品将需要教育患者、医学界和第三方医疗付款人了解产品的益处和可靠性。我们建议的产品可能不会被接受，即使它们被接受，我们也无法估计需要多长时间才能获得这种接受。

我们经营的制药行业的品牌处方药领域竞争激烈，我们尤其容易受到这种竞争风险的影响。

我们经营的制药行业的品牌处方药部门具有竞争力，部分原因是所销售的产品需要投入大量的销售和营销资源进行商业化。处方药成本的增加导致全面医疗保险的提供者、医疗福利计划经理、CMS以及其他组织，统称为第三方付款人，严格控制和规定他们的药物处方计划，以控制与这些计划的参保人使用处方药产品相关的成本。我们获得这些第三方付款人支持的药物计划的处方访问权限的能力在很大程度上取决于我们建议的产品可以提供的差异化患者福利，与声称具有相同好处或优势的类似产品相比，这一点非常密切。我们可能无法将我们的建议产品与竞争对手的产品区分开来，无法成功开发或推出比竞争对手的产品成本更低或性能更好的新产品，也可能无法向我们建议产品的购买者提供与竞争对手提供的产品一样优惠的付款和其他商业条款。我们预计，我们提议的一些产品，即使成功开发和商业化，最终也将面临大量生物技术公司或大型制药公司的竞争。由于我们的大多数竞争对手比我们拥有更多的财政和其他资源，我们特别容易受到与他们竞争所固有的风险的影响。这场竞争的影响可能会对我们的业务前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们与许多公司、研究机构、医院、政府和大学竞争，这些公司正在努力开发治疗或诊断AD的产品和流程。我们相信，其他人正在研究脆性X综合征和尼曼·皮克病。其中许多实体比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、分销和其他资源。然而，在过去的20年里，用于治疗AD症状的新产品数量有限，这些患者开始表现出与疾病相关的记忆和认知障碍。到目前为止，所有推出的治疗阿尔茨海默病的产品都产生了负面或微乎其微的结果，对阿尔茨海默病的进展几乎没有影响，接受这些治疗的患者的记忆或认知能力也没有改善。目前，只有通过尸检才能绝对确定患者是否患有AD。我们相信我们是目前唯一一家将PKCε激活作为治疗AD和神经退行性疾病的机制的公司。尽管我们认为，在同一领域内，我们没有直接竞争对手使用相同的行动机制在候选产品上工作，但我们不能保证我们的竞争对手不会发现可能与我们的产品竞争的化合物或工艺，并将此类产品或工艺引入我们面前。

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我们正在开发我们的候选产品，以满足AD和其他神经退行性疾病治疗中未得到满足的医疗需求。我们的竞争将在一定程度上取决于药物开发的潜在适应症，并最终获得监管机构的批准。此外，我们的一些潜在产品或竞争对手的产品进入市场的时机可能是一个重要的竞争因素。因此，我们开发候选产品、完成临床前测试、临床试验和批准程序以及向市场供应商业数量的相对速度预计将是重要的竞争因素。我们预计，获准销售的产品之间的竞争将基于各种因素，包括产品功效、安全性、可靠性、可获得性、价格和专利地位。

我们的业务将使我们面临潜在的产品责任风险，这可能导致重大的产品责任风险。

我们的业务将使我们面临潜在的产品责任风险，这些风险存在于人类治疗产品的测试、设计、制造和营销中。制药行业的产品责任保险通常很昂贵，我们可能无法在未来以可接受的条款获得或维持产品责任保险，或者无法针对潜在责任提供足够的保险，如果有的话。对我们提出的产品责任索赔如果成功，可能会对我们的业务前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

对我们成功的临床试验责任索赔可能会对我们的财务状况产生实质性的不利影响，即使有这样的保险覆盖范围。

我们的业务将使我们面临潜在的责任，这些责任源于对我们的候选产品进行临床试验的相关风险。虽然我们已经为我们的Bryostatin-1候选产品购买了临床试验产品责任保险，但我们认为保险范围和免赔额是足够的，但不能保证我们的保险范围足以满足我们可能产生的任何责任。我们目前没有关于任何其他药物产品的保险。即使我们成功获得临床试验保险，对我们提出的成功的临床试验责任索赔也可能对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

对我们的索赔如果成功，可能会对我们的财务状况产生实质性的不利影响。

我们的业务和行为可能会使我们面临潜在的责任风险，这些风险通常存在于业务中，特别是在制药行业。虽然我们维持商业一般责任保险，但我们认为承保范围和免赔额是足够的，但不能保证我们的承保范围足以支付我们可能产生的任何责任。对我们提出的责任索赔如果成功，可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

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医疗保健行业的改革，以及与药品和实验室测试定价、报销和相关事项相关的不确定性，可能会对我们产品的营销、定价和需求产生不利影响。

公共和私营实体正在寻找降低或遏制不断上升的医疗成本的方法。所有仿制药制造商的产品都在医疗补助计划的覆盖范围内，他们必须向每个州退还相关产品的“制造商平均价格”的一定比例。几年前，国会批准了将处方药覆盖范围扩大到所有医疗保险接受者。根据IRA，CMS将从2026年开始每年就选定数量的没有仿制药或生物相似竞争的单一来源D部分药物的药品价格进行谈判。CMS还将从2028年开始谈判选定数量的B部分药物的药品价格。如果CMS选择一种药物进行谈判，预计这种药物产生的收入将会减少。此外，总裁·拜登2022年10月发布的14087号行政命令呼吁CMS准备并向白宫提交一份报告，说明可能的支付和交付模式，以补充爱尔兰共和军，降低药品成本，并促进创新药物的获取。2023年2月，CMS发布了其报告，其中描述了三种潜在的模式，重点是可负担性、可获得性和实施的可行性，供CMS创新中心进一步测试。截至2024年2月，CMS创新中心继续测试建议的模型，并已开始推出各州和制造商对某些产品类型(例如细胞和基因疗法)进行访问模型测试的计划。许多其他遏制药品价格上涨的提案也已经由国会和许多州立法机构颁布或以其他方式提出或提出。

我们无法预测可能采取的措施的性质或它们对我们的竞争地位的影响。我们销售我们产品的能力在一定程度上取决于这些产品的报销水平，以及医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织(包括健康维护组织和管理保健组织)建立的相关治疗。如果政府当局颁布额外的法律或采用影响第三方保险和补偿的法规，对我们产品的需求可能会减少，这可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

联邦政府运作中断或政府长期停摆可能会对我们的业务产生负面影响。

联邦政府运作的任何中断都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。例如，由于未能通过预算拨款、未能通过持续的资金决议或未能提高债务上限，或者任何其他限制或推迟联邦政府支出的预算决定，导致联邦政府长期停摆，可能会对我们的业务产生负面影响。特别是，联邦政府运营的中断可能会对对我们的运营至关重要的监管批准和指导产生负面影响，并给即将到来的医疗监管发展速度带来不确定性。

如果计算机系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

尽管我们采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的CRO和其他第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。像其他公司一样，我们的数据和系统可能会不时受到威胁，包括恶意软件和计算机病毒攻击、未经授权的访问、系统故障和中断。我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，这可能会导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险，有关可能的网络攻击相关风险的详细信息，请参阅下文。

如果发生中断事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划发生实质性中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，Bryostatin-1的进一步开发可能会被推迟。

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制药行业的整合可能会对我们作为一个独立实体运营的能力产生重大影响。

在控制基础研究和开发成本不断上升的同时增加收入的压力，导致了我们行业的合并和收购增加。预计未来五年，制药业将出现更多整合。我们可能成为更大竞争对手的收购目标，结果是我们的商业模式受到严重破坏，甚至失去了对我们作为独立实体运营能力的控制。这类活动可能会对我们的产品开发努力或我们提议的产品的商业化产生实质性的不利影响。

我们目前正处于经济不确定和资本市场混乱的时期，由于俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突以及以色列和哈马斯之间的武装冲突，地缘政治不稳定对我们造成了重大影响。乌克兰冲突、加沙地带冲突或任何其他地缘政治紧张局势对全球经济和资本市场造成的任何负面影响，都可能对我们的业务、财务状况和业务结果产生重大不利影响。

美国和全球市场经历了地缘政治紧张局势升级后的动荡和混乱，包括俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突，以色列和哈马斯之间的武装冲突，以及相关的红海危机，驻也门的胡塞武装一直在袭击货轮。尽管目前冲突的持续时间和影响非常不可预测，但这种冲突可能导致市场中断，包括商品价格、信贷和资本市场的大幅波动，以及供应链中断。我们正在继续监测乌克兰、加沙地带和全球的局势，并评估它们对我们业务的潜在影响。此外，对俄罗斯的制裁和涉及以色列的敌对行动可能对全球经济和金融市场造成不利影响，并导致资本市场不稳定和缺乏流动性，有可能使我们更难获得更多资金。

上述任何因素都可能影响我们的业务、前景、财务状况和经营业绩。军事行动、制裁以及由此造成的市场混乱的程度和持续时间无法预测，但可能是巨大的。

新冠肺炎疫情的影响、向新冠肺炎流行方式的转变以及相关风险可能会对我们的运营结果、财务状况和/或流动性产生重大影响。

新冠肺炎疫情导致全球经济活动放缓，扰乱了正常的商务旅行和工作习惯。虽然我们正在转向新冠肺炎的流行方式，但对于新冠肺炎变体的长期影响仍存在不确定性。新冠肺炎疫情可能已经影响了我们的运营业绩，恢复到新冠肺炎限制可能会对我们未来的业务、运营业绩和财务业绩产生重大影响。大流行最初导致全球经济急剧收缩，流动性收紧，增加了资本市场的波动性和不确定性。一致的全球缓解反应稳定了市场，刺激了经济复苏。宏观经济可能持续波动，影响我们的业务和相关的市场机会。一场持续的大流行对金融市场的影响也可能对我们以可接受的条件通过公共或私人股本发行、债务融资以及通过其他方式筹集资金的能力产生不利影响。

如果未能根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404节对财务报告进行有效的内部控制，可能会对我们造成实质性的不利影响。

作为一家上市公司，我们受制于交易所法案、萨班斯-奥克斯利法案和多德-弗兰克法案的报告要求，并被要求根据美国证券交易委员会要求的规则和法规编制我们的财务报表。此外，《交易法》要求我们提交年度、季度和当前报告。我们未能及时准备和披露这些信息，或未能以其他方式遵守适用法律，可能会使我们受到联邦证券法的惩罚，使我们面临诉讼，并限制我们获得融资的能力。此外，《萨班斯-奥克斯利法案》要求，除其他事项外，我们必须为财务报告和披露目的建立和维护有效的内部控制和程序。财务报告的内部控制很复杂，可能会随着时间的推移进行修订，以适应我们业务的变化，或适用会计规则的变化。我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制在未来将是有效的，也不能保证我们不会发现与我们之前认为内部控制有效的前期相比存在的重大缺陷。

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我们发现了财务报告内部控制中的重大弱点。影响我们内部控制的事项可能会导致我们无法及时报告我们的财务信息，或者可能导致我们重述以前发布的财务信息，从而使我们面临不利的监管后果，包括美国证券交易委员会的制裁或调查，或违反适用的证券交易所上市规则。由于投资者对我们公司失去信心以及我们财务报表的可靠性，金融市场也可能出现负面反应。如果我们或我们的独立注册会计师事务所报告我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，对我们财务报表可靠性的信心也可能受到影响。这可能会对我们产生实质性的不利影响，例如，导致我们的股价下跌，并削弱我们筹集额外资本的能力。此外，任何控制和程序制度的有效性都有固有的局限性，包括人为错误的可能性以及规避或凌驾控制和程序的可能性。如果发生进一步的重述或出现其他与会计相关的问题，我们可能面临更多的诉讼风险，并更有可能被美国证券交易委员会执法或采取其他监管行动。

我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。

在我们的日常运营中，我们依赖我们或我们的第三方提供商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。在我们的产品发现工作中，我们可能会收集和使用各种个人数据，如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他挪用资产的盗窃或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括敌对的外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害的恶意软件、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。成功的网络攻击可能会给我们带来严重的负面后果，包括但不限于运营中断，机密商业信息被挪用，包括金融信息、商业秘密、财务损失和公司战略计划的披露。尽管我们投入了资源来保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力会防止信息安全漏洞，这些漏洞会导致我们的业务、法律、财务或声誉受损，或者会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。任何未能防止或减少安全违规行为或不当访问、使用或披露我们的临床数据或患者个人数据的行为都可能导致根据国家(例如，州违反通知法)、联邦(例如，经HITECH修订的HIPAA)和国际法(例如，GDPR)规定的重大责任，并可能对我们的声誉造成重大不利影响，影响我们进行新研究的能力，并可能扰乱我们的业务。

此外，我们所依赖的各种第三方以及其他承包商、顾问、律师和会计公司的计算机系统可能会受到计算机病毒、未经授权的访问、数据泄露、网络钓鱼攻击、网络罪犯、自然灾害(包括飓风和地震)、恐怖主义、战争以及电信和电力故障的破坏。我们依赖我们的第三方提供商实施有效的安全措施，并识别并纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。如果我们或我们的第三方提供商未能有效地维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预见、计划或管理我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方提供商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类攻击都可能导致上述损失以及与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷，监管制裁或处罚，运营费用、支出或收入损失或其他不利后果的增加，任何此类攻击都可能对我们的业务、运营结果、财务状况、前景和现金流产生实质性的不利影响。此类第三方未能防止或减轻安全漏洞，或不当获取或披露此类信息，都可能对我们造成类似的不利后果。如果我们无法防止或减轻此类安全或数据隐私泄露的影响，我们可能会面临诉讼和政府调查，这可能会导致我们的业务潜在中断。

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我们不遵守数据保护法律和法规可能会导致政府执法行动、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们受涉及隐私和数据安全的数据保护法律和法规的约束。数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据安全问题，这可能会影响我们的业务。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦消费者保护法，管理着与健康相关的个人数据和其他个人数据的收集、使用、披露和保护。美国许多州也在制定消费者隐私法，以加强对个人数据的保护，并为居民提供更多关于企业收集的数据的选择，这增加了合规复杂性，增加了未能遵守的风险。

此外，外国的数据保护、隐私和其他法律法规可能比美国的限制更多。一些国家的数据本地化法律一般要求在特定国家收集的某些类型的数据必须在该国境内存储和/或处理。我们可能会在欧洲和世界各地接受审计，特别是在消费者和数据保护领域，因为我们经营我们的业务。立法者和监管机构可能会做出法律和法规更改，或解释和应用现有法律，要求我们承担巨额成本，使我们承担意想不到的民事或刑事责任，或导致我们改变我们的商业做法。这些变化或增加的成本可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的负面影响。例如，《一般数据保护条例》在欧洲经济区规定了多项要求，其中包括同意处理个人的个人数据、向个人提供有关处理其个人数据的信息、个人数据的安全性和保密性、在数据泄露事件中的通知以及使用第三方处理器。GDPR还对从欧洲经济区向美国等第三国转移个人数据施加限制。他说：

适用的数据隐私和数据保护法律可能会相互冲突，通过遵守一个司法管辖区的法律或法规，我们不能保证遵守另一个司法管辖区的法律或法规。尽管我们做出了努力，但我们过去可能没有完全遵守，未来也可能不会。此外，与数据安全事件和侵犯隐私有关的政府调查数量持续增加，政府调查通常需要大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务和声誉。不遵守数据保护法可能会使我们面临数据保护当局或其他监管机构采取执法行动的风险、某些司法管辖区的私人诉讼权利、如果我们被发现违反法律可能会被处以巨额罚款和处罚，和/或负面宣传，任何这些都可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

客户、监管机构、投资者和其他利益相关者对我们的环境、社会和治理(ESG)实践的日益严格的审查和不断变化的期望可能会给我们带来额外的成本，或使我们面临新的或额外的风险。

公司正面临客户、监管机构、投资者和其他利益相关者对其ESG实践和披露的日益严格的审查。投资者权益倡导团体、投资基金和有影响力的投资者也越来越关注这些做法，特别是在我们自己的运营和供应链中与环境、气候变化、健康和安全、供应链管理、多样性、劳动条件和人权有关的做法。本公司以及我们的供应商、供应商和供应链中其他各方与ESG相关的合规成本增加，可能会导致我们的整体运营成本大幅增加。未能适应或遵守监管要求或投资者或利益相关者的期望和标准可能会对我们的声誉、与某些合作伙伴做生意的能力、获得资金的机会以及我们的股票价格产生负面影响。

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我们面临着与企业和社会责任及声誉相关的风险。

影响我们声誉的因素很多，包括客户、供应商、合作伙伴、股东、其他主要利益相关者以及我们所在的社区对我们的看法。我们面临着与环境、社会和治理活动相关的越来越多的审查。如果我们不在多样性和包容性、环境管理、可持续性、供应链管理、气候变化、工作场所行为和人权等多个领域采取负责任的行动，我们的声誉可能会受到损害。任何对我们声誉的损害都可能影响员工敬业度和留任率、我们的企业文化以及客户、供应商和合作伙伴与我们做生意的意愿，这可能会对我们的业务、运营结果和现金流产生实质性的不利影响。此外，尽管我们的政策与之相反，但我们可能无法控制每个行为者的行为，我们的员工和人员可能违反环境、社会或治理标准或从事其他不道德行为。这些行为或对此类行为的任何指控，即使被证明是虚假的，也可能对我们的业务声誉造成不利影响。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、合同研究组织、顾问或供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、合同研究组织、顾问或供应商可能从事欺诈或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：FDA法规，包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。此外，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及在临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，或者在我们的非临床研究或临床试验中创建欺诈性数据，这可能会导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。

我们并不总是能够识别和阻止我们的员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、潜在利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。

我国普通股和证券市场的风险

我们普通股的市场价格一直不稳定。

我们普通股的市场价格由于许多因素而大幅波动，其中许多因素超出了我们的控制范围，可能与我们的经营业绩无关。这些波动可能会导致您失去您在我们普通股的全部或部分投资，因为您可能无法以或高于您支付的价格出售您的股份。可能导致我们普通股交易价格波动的因素包括：

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此外，在过去，在整体市场和某一公司证券的市场价格出现波动后，这些公司经常会被提起证券集体诉讼。如果对我们提起诉讼，可能会导致巨额费用，并转移我们管理层的注意力和资源。

如果我们未能达到纳斯达克的持续上市标准，我们的普通股可能会被摘牌，这可能会对我们普通股的市场价格和流动性产生不利影响。

我们的普通股目前在纳斯达克上交易。纳斯达克要求我们持续满足某些财务、公众流通股、投标价格和流动性标准，才能继续我们的普通股上市，包括我们维持每股1.00美元的最低收盘价(“最低投标价格要求”)。

于2023年4月24日，吾等收到纳斯达克上市资格部(“职员”)的书面通知，通知吾等在此前连续30个营业日内，吾等的普通股未能按最低买入价要求维持每股1.00美元的最低收市价。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，吾等获得180个历日的初步宽限期，或直至2023年10月23日，以恢复遵守最低投标价要求(“初步合规期”)。我们没有在最初的合规期内重新遵守最低投标价格要求，2023年10月24日，我们收到工作人员的第二份书面通知，给予我们180个历日的额外宽限期，或直到2024年4月22日，以重新遵守最低投标价格要求(“额外合规期”)。在额外合规期内的任何时间，如果我们普通股的收盘价至少连续10个工作日达到或高于1.00美元，则可以自动实现合规，无需采取进一步行动，在这种情况下，工作人员将通知我们我们的合规情况，事件将结束。

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然而，如果我们没有在额外的合规期内达到最低投标价格要求，工作人员将通知我们，我们的普通股将被摘牌。届时，我们可能会就除名决定向一个小组提出上诉，但不能保证这样的上诉一定会成功。

我们不能保证我们将能够在额外的合规期内重新遵守最低投标价格要求，或者我们将能够继续遵守我们的普通股在纳斯达克上市的其他要求。如果我们的普通股被摘牌，而我们的普通股无法在另一家美国国家证券交易所上市，我们预计我们的证券将在场外交易市场报价。如果发生这种情况，我们的股东可能面临重大的不利后果，包括我们普通股的市场报价有限，以及我们证券交易的流动性减少。此外，如果我们的普通股被摘牌，可能会对我们为继续运营获得融资的能力产生不利影响，和/或导致投资者、客户、供应商和员工失去信心。

我们以现金赎回B系列优先股的要求可能会对我们的业务计划、流动性、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果不转换，在某些情况下，我们需要赎回B系列优先股的部分或全部流通股以换取现金。这些义务可能会对我们的业务产生重要影响。特别是，他们可以：

​

截至提交本年度报告Form 10-K的日期，我们普通股的交易价格低于B系列优先股指定证书(经修订，“指定证书”)为计算其下的摊销付款而设定的“底价”，因此，我们每月以股票支付摊销款项的能力受到限制。我们不能保证我们将成功地向B系列优先股持有人支付所需的款项，或者我们将能够遵守指定证书中包含的财务或其他契诺。如果我们无法支付所需的现金或以其他方式遵守指定证书：

​

B系列优先股的条款可能会限制我们的增长和我们为我们的运营提供资金、为我们的资本需求提供资金、应对不断变化的情况以及从事其他可能符合我们最佳利益的业务活动的能力。

指定证书包含许多关于支付股息、维护我们的财产和资产、与关联公司的交易以及我们发行其他债务的能力等事项的肯定和否定契约。

我们遵守这些契约的能力可能会受到我们无法控制的事件的不利影响，我们无法向您保证我们能够遵守这些契约。财务契约可能会限制我们作出所需开支或以其他方式进行必要或可取的业务活动的能力。

​

我们有相当数量的普通股股票有资格或将有资格在未来出售，这可能会导致我们普通股的市场价格下跌。

截至2023年12月31日，我们共有24,089,646股普通股流通股。除192,015股外，所有这些股票都可以自由交易，不受限制，也不受修订后的《1933年证券法》(《证券法》)的登记。

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于2021年1月21日，吾等与若干认可投资者(“一月购买者”)订立证券购买协议(“一月购买协议”)，以发行(A)合共2,333,884股普通股及/或预资金权证，以按行使价每股0.01美元购买本公司普通股股份(“一月预资金权证”)，(B)E系列认股权证以购买2,333,908股普通股，行使价为每股8.51美元(可予调整)，自登记声明生效日期起计十二个月内(“E系列认股权证”)及(C)F系列认股权证可按每股6.90美元(可予调整)的行使价购买最多2,333,908股普通股，自发行日期起计五年内(“F系列认股权证”及连同E系列认股权证“一月认股权证”)，按普通股及一月认股权证每股6.00美元的合并购买价格(“一月发售”)。关于一月份的购买协议，吾等于二零二一年一月二十一日与买方订立登记权协议(“一月份登记权协议”)。根据1月登记权协议的条款，我们以S-1表格的形式提交了登记声明，登记1月发行中出售的证券的标的股票的回售，该登记声明于2021年4月29日被美国证券交易委员会宣布生效。

于二零二一年六月十四日，吾等与若干认可投资者(“六月购买者”)订立证券购买协议(“六月购买协议”)，以发行(A)合共1,653,281股本公司普通股及/或预资金权证，以按每股0.01美元的行使价购买普通股(“六月预资资权证”)及(B)G系列认股权证，以购买合共1,653,281股普通股，行使价为每股8.51美元(可予调整)，自发行之日起计为期五年(“六月认股权证”)，每股普通股及六月认股权证的合共收购价为7.547美元(“六月发售”)。关于六月购买协议，吾等于二零二一年六月十四日与六月买方订立登记权协议(“六月登记权协议”)。根据6月登记权协议的条款，我们以S-1表格的形式提交了登记声明，登记6月发行中出售的证券的标的股份的回售，该登记声明于2021年7月6日被美国证券交易委员会宣布生效。

于二零二二年十一月十七日，吾等与若干认可投资者(“十一月投资者”)订立证券购买协议(“十一月购买协议”)，据此吾等同意向十一月投资者出售(I)合共15,000股本公司新指定的B系列可转换优先股(“B系列优先股”)，初步可转换为最多1,935,485股普通股(“优先股”)，初步转换价格为每股7.75美元(“转换价格”)，及(Ii)收购合共1,993,549股普通股的认股权证(包括向配售代理发行的认股权证)(统称为“2022年11月私募配售”)。B系列优先股的转换价格受股票分红、股票拆分、重新分类等常规调整的影响，并在发行普通股或可转换、可行使或可交换为普通股的证券时，以低于当时适用的转换价格的价格进行基于价格的调整(某些例外情况除外)。我们被要求按月赎回优先股，从2023年6月1日开始，每月平均赎回15次。在赎回时到期的摊销付款可由我们选择以现金支付，或受某些限制，(I)当时有效的转换价格和(Ii)较大者(A)较公司普通股在紧接摊销付款到期日前三十个交易日内三个最低收市价的平均值折让15%或(B)在收到纳斯达克股东批准当日(定义见纳斯达克证券市场规则第5635条)最低收市价1.25美元和最低价格20%中较低者的普通股；如果B条款规定的金额是最低有效价格，我们将被要求以现金支付摊销款。在某些情况下，我们可能会要求持有人将其B系列优先股转换为优先股。此外，B系列优先股的持有者有权获得每年7%的股息，按月复利，可根据我们的选择以现金或普通股支付。如果与2022年11月私募相关的普通股发行数量超过预期，我们普通股的市场价格可能会进一步下跌。

我们无法预测我们的普通股是否会在公开市场上大量出售。我们也无法预测届时是否会存在足够数量的普通股买家，以满足以有吸引力的价格出售我们普通股的需求。出于各种原因，我们的股东可能会出售我们普通股的股份。例如，这些股东可能不相信我们作为一家独立公司的业务概况或市值水平符合他们的投资目标。大量出售我们的普通股，或者市场认为这将发生，可能会降低我们普通股的市场价格。

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如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表误导性或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们目前没有，也可能永远不会获得我们普通股的研究覆盖范围。如果我们的普通股没有研究覆盖范围，我们普通股的交易价格可能会受到负面影响。如果我们获得了普通股的研究报道，如果一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的误导性或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果一名或多名分析师停止报道我们的普通股或未能定期发布有关我们普通股的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格或交易量下降。

我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。

我们预计在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。我们预计将利用未来的收益(如果有的话)为业务增长提供资金。因此，如果不出售股票，股东不太可能获得任何资金。如果我们不支付股息，我们的普通股可能会变得不那么值钱，因为只有在我们的股票价格升值的情况下，你的投资才会产生回报。我们不能向股东保证，当他们出售股票时，他们的投资会有正回报，也不能保证股东不会损失他们的全部投资。

我们的公司注册证书、我们的章程或特拉华州法律中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们普通股的交易价格。

我们的公司章程、章程、股东权利计划或特拉华州法律的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变化，包括我们的股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东试图改变我们董事会的组成或更换或撤换我们的管理层。这些规定包括：

此外，我们受《特拉华州上市公司条例》第2203节的约束，第2203节禁止特拉华州上市公司在该人成为有利害关系的股东之日起三年内与该有利害关系的股东从事业务合并，除非该人成为有利害关系的股东的业务合并或交易以规定的方式获得批准。一般而言，“企业合并”包括合并、出售资产或股票或其他交易，从而为利益相关的股东带来经济利益。一般而言，“有利害关系的股东”是指与附属公司和联营公司一起拥有或在确定有利害关系的股东地位之前三年内确实拥有公司15.0%或更多有表决权股票的人。本条款的存在可能对未经本公司董事会事先批准的交易具有反收购效果，反收购效果包括阻止可能导致我们普通股股票溢价的尝试。

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此外，我们修订和重述的公司注册证书，在法律允许的最大范围内，规定特拉华州衡平法院将是任何股东(包括实益所有人)提起以下诉讼的独家论坛：(I)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序，(Ii)任何现任或前任董事、高级职员或其他员工对我们或我们的股东负有的受信责任的索赔，(Iii)任何针对我们或任何现任或前任董事的索赔的诉讼或诉讼，因或依据本公司、本公司经修订及重述的公司注册证书或本公司的附例(在每种情况下均可不时修订)的任何条文而产生的任何高级职员或其他雇员，(Iv)任何解释、应用、强制执行或裁定本公司经修订及重述的公司注册证书或本公司附例的有效性的任何行动或程序(包括根据该等条文所订的任何权利、义务或补救措施)；(V)对于DGCL赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼或程序；或(Vi)针对我们或我们的任何董事、高级职员或其他雇员提出受内部事务原则管辖的索赔的任何诉讼，在所有情况下，在法律允许的最大范围内，并受法院对被指定为被告的不可或缺的各方拥有个人管辖权的限制。尽管有上述规定，这一排他性法院条款不适用于为执行证券法或交易法所产生的任何责任或义务而提起的诉讼，也不适用于美利坚合众国联邦地区法院作为唯一和排他性法院的任何其他索赔。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

上述条款和反收购措施的存在可能会限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格。它们还可以阻止潜在的收购者收购我们的公司，从而降低投资者在收购中获得我们普通股股票溢价的可能性。

由于未来增发我们普通股，您的所有权权益可能会被稀释。

我们未来发行的任何股权或股权支持证券都将稀释当时股东的持股比例，还可能导致我们股权证券的公平市场价值下降，因为我们的资产将由更大的流通股拥有。如上所述，我们将需要额外的资金来继续我们的业务，并可能通过公开或非公开发行我们的普通股或优先股或其他可转换为我们的普通股或优先股或可为其行使的证券来筹集额外资本。我们也可以发行与雇佣或保留员工和顾问相关的证券(包括根据我们的股权激励计划发行的股票期权和其他股权薪酬)，作为向商品和服务提供商支付的款项，与未来的收购或其他商业目的相关。本公司董事会可随时批准发行额外普通股或优先股，而无需普通股股东批准，但须受本公司注册章程细则所载经授权普通股及优先股总数的限制。我们在未来交易中发行的股权证券的条款可能对新投资者更有利，可能包括股息和/或清算优惠、更高的投票权以及发行权证或其他衍生证券，这可能会产生进一步的摊薄效应。此外，未来发行我们普通股或优先股或其他证券的任何此类额外股份可能会对我们普通股的交易价格造成下行压力。不能保证未来发行的任何此类股票的价格(或行使价)不会低于当时我们普通股的交易价格。

我们可以通过发行优先股获得额外资本，这可能会限制您作为我们普通股持有者的权利。

无需任何股东投票或行动，本公司董事会可指定并批准发行本公司优先股的股份。任何优先股的条款可能包括对资产和股息的优先索取权，以及可能限制普通股持有人权利的特别投票权。对现任管理层或股东有利的优先股的指定和发行可能会使任何可能的收购或撤换我们的管理层变得更加困难。

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我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直至(I)财政年度的最后一天，我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元；(Ii)在我们首次公开募股完成五周年之后的财政年度的最后一天；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)根据美国证券交易委员会规则，我们被视为大型加速申请者的日期，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就会继续利用这些降低的报告要求。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目1C。网络安全。

网络安全

我们认识到维护业务合作伙伴和员工对我们业务的信任和信心的重要性，并致力于保护我们业务运营和系统的机密性、完整性和可用性。我们的董事会积极参与对我们的风险管理活动的监督，网络安全是我们全面风险管理方法的重要组成部分。一般而言，我们寻求通过利用信誉良好的第三方供应商和服务提供商根据强有力的网络安全政策、标准、流程和做法来管理和维护我们的信息系统和资产，并通过识别、预防和缓解网络安全威胁并在发生网络安全事件时有效应对网络安全事件来维护我们收集和存储的信息的机密性、安全性和可用性，以应对网络安全风险。

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我们将网络安全威胁的风险与其他公司风险一起考虑，作为我们整体风险评估流程的一部分。我们面临着与网络安全相关的风险，如未经授权的访问、网络安全攻击和其他安全事件，包括黑客实施的安全事件和对硬件和软件系统的无意损坏或中断、数据丢失和机密信息被挪用。为了识别和评估网络安全威胁带来的重大风险，我们维持政策，以确保我们的系统有效并为应对信息安全风险做好准备。例如，我们的Synaptogenix信息安全政策适用于所有获得我们系统访问权限的员工、承包商和第三方，并为维护信息安全提供指导原则，包括保护个人和公司发布的数字设备、学习检测网络钓鱼和其他攻击、限制数据传输、以及确保明智地使用互联网和社交媒体。我们还维持更一般的风险管理战略，阐述我们识别、评估、应对、监控和报告风险(包括任何与网络相关的风险)的程序。

我们应对网络安全威胁风险的方法还包括降低与我们使用第三方服务提供商相关的风险。例如，当我们与第三方合作者或供应商签订合同，根据这些合同，敏感业务或个人数据将被共享或访问时，我们包括保护机密信息的条款。我们还利用第三方服务提供商维护我们的信息系统和资产，并采用旨在保护我们的信息系统免受网络安全威胁的技术保障措施。

我们的事件响应计划协调我们为准备、检测、响应和恢复网络安全事件所采取的活动，包括对事件进行分类、评估严重性、上报、遏制、调查和补救的流程，以及遵守潜在适用的法律义务和减轻对我们业务和声誉的损害。我们维护一份信息安全事件响应表，指示任何事件的检测器向我们的信息安全官员报告该事件，我们通过第三方服务提供商与该官员签订合同。在接到任何此类事件的通知后，我们的信息安全官将与我们的首席财务官和我们的董事会合作，制定适当的应对计划，并确定事件的重要性和任何披露义务。

正如下文“网络安全治理”中更详细地讨论的那样，我们的董事会对我们的风险管理和战略过程进行监督。

我们在标题“我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，这可能导致泄露机密或专有信息，包括个人数据，损害我们的声誉，并使我们面临重大财务和法律风险”的标题下，描述了来自已识别的网络安全威胁(包括之前的任何网络安全事件)的风险是否以及如何对我们产生重大影响，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况。

在过去的三个财年中，我们没有经历过任何重大的网络安全事件，我们因网络安全事件而产生的费用也是微不足道的。这包括惩罚和和解，但没有任何惩罚和和解。

网络安全治理;管理

网络安全是我们整体风险管理流程的一部分。一般而言，我们的董事会监督由我们的管理层设计和实施的风险管理活动，并考虑具体的风险，例如与我们的战略计划、业务运营和资本结构相关的风险。发生的任何网络安全事件都将立即提请审计委员会注意。

我们的网络安全风险管理和战略流程由一名签约的第三方信息安全干事领导，以上详细讨论了这些流程。该人员拥有超过25年的信息技术经验，其中包括超过14年的网络安全经验，并拥有网络安全硕士学位。我们的信息安全官员通过参与上述网络安全风险管理和战略流程，包括我们的事件应对计划的运作，了解并监控我们的网络安全风险。

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目录表

第二项。财产。

我们的主要执行办事处目前位于美洲大道1185号，3^研发我们租赁了大约10036平方英尺的一般办公空间，每月的总成本约为5,900美元。该办公空间的租约将于2024年6月30日到期，并可连续续签一年。我们相信，我们的设施在可预见的未来是适合和足够满足我们的需要的。我们还在马里兰州北贝塞斯达租用了1100平方英尺的实验室空间，用于有限的研发用途。我们实验室空间的租约将于2024年12月31日到期，固定租金为每月3,200美元。

第三项。法律诉讼。

目前并无针对本公司的法律诉讼，本公司亦不知悉有任何此等诉讼拟针对本公司提起。

第四项。煤矿安全信息披露。

不适用。

第II部

第五项。注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券

市场信息和持有者

我们的普通股在纳斯达克上上市，代码是“SNPX”。2024年3月11日，我们普通股的最后一次报告售价为每股0.178美元。

根据我们的转让代理提供的信息，截至2024年3月11日，我们已发行和已发行的普通股27,033,349股，由大约195名登记在册的股东持有。到目前为止，我们还没有支付普通股的股息。

未登记的证券销售

2023年3月23日、6月7日、9月7日和12月11日，我们分别向投资者关系顾问尼尔·卡塔尔迪发行了4,500股、5,409股、11,952股和18,000股普通股限制性股票，以换取投资者关系服务。

上述交易并不涉及任何承销商或任何公开招股。根据证券法第4(A)(2)节(及根据证券法颁布的D条)或根据证券法第3(B)节颁布的第701条规则，上述证券的出售被视为豁免根据证券法注册，因为发行人的交易不涉及任何公开发行。交易中证券的接受者表示，他们收购证券的意图仅用于投资，而不是为了进行任何分销或出售，并在这些交易中发行的证券上贴上了适当的说明。通过与我们的关系，所有收件人都收到或有足够的机会获得有关我们的信息。

发行人购买股票证券

没有。

第六项。[已保留]

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目录表

第7项。管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本报告其他部分的相关说明。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与下面讨论的结果大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于以下确定的因素，以及标题为“风险因素”一节中讨论的因素。

以下讨论重点介绍本公司的经营业绩及影响本公司财务状况的主要因素，以及本公司于所述期间的流动资金及资本资源，并提供管理层认为与评估及理解本文所载财务状况及经营业绩报表有关的资料。以下讨论和分析基于本报告所载经审计的财务报表，我们是根据美国公认会计原则编制的。你应该阅读讨论和分析以及这些财务报表和相关的附注。

陈述的基础

截至2023年12月31日和2022年12月31日的财政年度的经审计财务报表包括我们重要会计政策的摘要，应结合下面的讨论以及本年度报告Form 10-K中其他部分包括的我们的财务报表和相关附注阅读。管理层认为，为公平列报这些期间的业务成果，所有必要的重大调整都已列入财务报表。所有这些调整都是正常的经常性调整。

概述

我们是一家生物制药公司，在临床前和临床开发方面有候选产品。我们于2012年10月开始运营。我们主要专注于开发一个基于名为Bryostatin-1的候选药物的产品平台，用于治疗阿尔茨海默病，该药物正处于临床测试阶段。我们还在评估Bryostatin-1用于其他神经退行性或认知疾病和功能障碍，如脆性X综合征、多发性硬化症和Niemann-Pick C型疾病，这些已经进行了临床前测试。2022年12月16日，我们宣布，Bryostatin-1在中到重度AD中的扩展验证性第二阶段研究(研究#204)在主要终点上没有统计学意义，在完成第二个七剂疗程(试验第28周)后获得的SIB总分评估中，主要终点从基线改变为第13周。我们目前正在评估这些数据，并确定下一步开发Bryostatin-1治疗AD以及其他潜在适应症的步骤。

我们的前身公司Neurotrope曾与最初的布兰切特·洛克菲勒神经科学研究所(自2016年10月起称为认知研究企业公司)及其附属公司NRV II，LLC签订了技术许可和服务协议，在此我们统称为“CRE”，根据该协议，我们现在拥有开发我们建议的产品所需的某些专利和技术的独家不可转让许可。我们成立的主要目的是将最初由BRNI开发的用于治疗AD或其他认知功能障碍的技术商业化。自1999年以来，BRNI一直在开发这些技术，直到2013年3月，这些技术一直通过各种非投资者来源(包括非营利性基金会、隶属于美国卫生与公众服务部的NIH和个人慈善家)提供资金。自2013年3月起，许可技术的开发资金主要来自我们与华润教育的合作。

2022年11月私募

于二零二二年十一月十七日，吾等与十一月投资者订立十一月购买协议，据此，吾等同意向十一月投资者出售(I)合共15,000股B系列优先股及(Ii)合共1,935,485股普通股的认股权证。我们从2022年11月的私募中获得了大约1500万美元的总收益。

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目录表

B系列优先股的条款载于指定证书中。B系列优先股将在持有者选择的任何时间按转换价格转换为优先股。换股价格须受股票股息、股票拆分、重新分类及其他类似事项的惯常调整，以及如发行普通股或可转换、可行使或可交换为普通股的证券，而价格低于当时适用的换股价格(除若干例外情况外)，则须按价格调整。我们将被要求从2023年6月1日开始，分15个月等额赎回B系列优先股。赎回到期应付的摊销款项，可于吾等选择以现金形式支付，或受某些限制，以普通股股份形式支付，其价值以(I)当时有效的换股价格及(Ii)较大者(A)较普通股于紧接赎回付款到期日前三十个交易日内三个最低收市价的平均值折让15%或(B)于收到纳斯达克股东批准之日(定义见纳斯达克证券市场规则第5635条)的最低收市价1.25美元及最低收市价20%的较低者支付；如果B条款规定的金额是最低有效价格，我们将被要求以现金支付摊销款。如果普通股连续20个交易日的收盘价超过每股11.625美元，且同期普通股的日交易量超过100,000股，并且满足指定证书中描述的某些股权条件，我们可能会要求持有者将其B系列优先股转换为优先股。

根据指定证书的条款，B系列优先股的持有者有权获得每年7%的复合月度股息，根据指定证书的条款，这些股息可以现金或普通股的形式支付。于触发事件发生及持续期间(如指定证书所界定)，B系列优先股将按每年15%的比率应得股息。在转换或赎回时，B系列优先股的持有者也有权获得股息全额支付。B系列优先股的持有者对B系列优先股没有投票权，但影响B系列优先股权利的某些事项除外。

尽管如上所述，我们使用普通股结算转换、摊销和股息全额支付的能力受到指定证书中规定的某些限制。例如，在发行转换后可发行的普通股，或作为根据指定证书或11月认股权证支付的任何摊销付款或股息全额支付的一部分，指定证书包含一定的实益所有权限制。

指定证书包括某些触发事件(如指定证书中的定义)，其中包括未能提交和维护有效的注册声明，涵盖根据11月份的注册权协议(定义见下文)出售持有人可注册的证券，以及我们在到期时未向B系列优先股持有人支付任何应付金额。对于触发事件，B系列优先股的每个持有人将能够要求我们以现金形式赎回持有人的任何或全部B系列优先股，溢价在指定证书中规定。

本公司须遵守有关债务产生、收购及投资交易、留置权的存在、偿还债务、支付与股息有关的现金(根据指定证书支付股息除外)、分配或赎回，以及转移资产等事宜的若干正面及负面契诺。

十一月的认股权证可按每股7.75美元的行使价(“行权价”)即时行使认股权证股份，并于发行日期起计五年届满。当普通股或可转换、可行使或可交换为普通股的证券以低于当时适用的行使价发行时，行使价须受股票股息、股票拆分、重新分类及其他类似事项的惯常调整，以及按“全棘轮”基础上的价格调整(除某些例外情况外)。

关于十一月购买协议，吾等与十一月投资者于二零二二年十一月十七日订立登记权协议(“十一月登记权协议”)。根据11月注册权协议的条款，我们同意登记200%的优先股、认股权证股份和可作为摊销付款发行的普通股股份以及作为股息支付的任何普通股股份。我们于2022年12月16日提交了转售此类证券的登记声明。我们打算提交一份额外的注册声明，以生效对B系列优先股指定证书的修订。我们还商定了关于登记的其他习惯义务，包括赔偿和维持登记声明的效力。

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目录表

关于2022年11月的私募，根据本公司与Katalyst Securities LLC(“11月份的配售代理”)之间的订约函，公司向11月份的配售代理支付(I)相当于2022年11月的私募中任何证券销售总收益7%的现金费用和(Ii)购买相当于优先股最初可转换为的普通股数量3%的普通股的认股权证，行使价为每股7.75美元，为期5年。

于截至2023年12月31日止年度内，我们以分期付款赎回现金及以分期付款方式发行14,647,688股普通股，赎回B系列优先股9,000,000美元及应计股息1,022,149美元，并按比例免除与B系列优先股有关的折让7,366,968美元。在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了超过摊销前分期付款金额的现金溢价和实实在在转换股份相关的1,025,578美元的视为股息，并发行了2,047,526股我们的普通股以满足视为股息。

截至2023年12月31日，我们累计欠投资者的现金或股票分期付款负债3395,945美元。

最近延长的确证二期临床试验结果

2020年7月23日，我们与WCT签署了2020年服务协议。2020年服务协议涉及为我们的第二阶段临床研究提供的服务，评估Bryostatin-1治疗未接受美金刚治疗的中度AD患者的安全性、耐受性和长期疗效。2022年1月22日，该公司与WCT执行了一份更改单，以加快试验对象招聘的速度，总金额约为140万美元。此外，2022年2月10日，公司与第三方供应商签署了一项额外协议，以协助增加总计约100万美元的试用招聘留存，但随后取消了这项协议，公司没有产生任何费用。此外，2023年9月11日，该公司与WCT签署了一项附加协议，以协助记录试验结果，总金额约为30万美元。包括直通费用在内的这些服务的最新估计预算总额约为1130万美元。正如之前披露的，在2020年1月22日，我们从NIH获得了270万美元的奖励，这笔奖金将用于支持2020年的研究，导致我们目前估计的2020年研究的预算净成本为860万美元。在270万美元的赠款中，截至2022年2月22日，几乎所有资金都已收到。

截至2023年12月31日，我们产生了与WCT提供的服务相关的累计费用约1,130万美元和WCT产生的某些直通费用，这部分费用被确认的270万美元的NIH报销所抵消，在截至2022年12月31日的一年中，我们产生了与WCT提供的服务相关的费用约1,010万美元和WCT产生的某些直通费用。

2022年12月16日，我们发布了一份新闻稿，宣布Bryostatin-1在中重度AD中的扩展验证性第二阶段研究(研究#204)在主要终点上没有统计学意义，在完成第二个七剂疗程(试验第28周)后获得的SIB总分评估中，主要终点从基线改变为第13周。2023年3月7日，我们宣布了Bryostatin-1第二阶段研究的次要终点分析和后期分析结果。在次级终点分析中，SIB(严重损害组合)总分在第9周、第20周、第24周、第30周和第42周的变化在整个患者群体中没有统计学意义，在低到中度AD患者阶层中没有预先指定的次级终点具有统计学意义。然而，在最严重和最严重的AD(MMSE：10-14)患者群体中，基线MMSE-2(简易精神状态检查，第二版)得分为10-14的几乎所有预先指定的次要终点都达到了统计学意义(p=

开放标记剂量范围临床试验

2022年5月12日，本公司与WCT签订服务协议(《2022年服务协议》)。2022年服务协议涉及第二阶段“开放标签”、剂量范围研究、评估通过输注Bryostatin-1治疗未接受美金刚治疗的中重度AD患者的安全性、耐受性和有效性的临床试验(“2022年研究”)的服务。

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目录表

根据2022年服务协议的条款，WCT提供了服务，招收了大约12名2022年的研究对象。2022年第一个研究点是在2022年第三季度启动的。包括直通费用在内，这些服务的估计预算总额约为200万美元。本公司于2022年12月终止2022年服务协议。

截至2023年12月31日，该公司与2022年研究相关的累计支出约为160万美元。所有费用都反映在2023年12月31日终了年度的全面损失表中。截至2023年12月31日，WCT 2022年研究预付款中的0美元作为预付费用和其他流动资产计入公司的资产负债表。此外，约22000美元包括在应付帐款和应计费用中。

其他发展项目

在资源允许的情况下，我们可能会基于我们目前获得许可的技术和/或第三方许可方或合作伙伴提供的技术，开发与治疗各种疾病(包括神经退行性疾病，如AD)相关的适应症的选定技术平台。

《内穆尔协定》

2018年9月5日，我们宣布与美国一流的儿童医院Nemour合作，启动一项针对脆性X儿童的临床试验。除了安全性和耐受性的主要目标外，我们还将测量工作记忆、语言和其他功能方面，如焦虑、重复行为、执行功能和社会行为。2021年8月5日，该公司宣布与Nemour A.I.杜邦医院(“Nemour”)签署谅解备忘录，启动一项使用Bryostatin-1在孤儿药物状态下治疗脆性X的临床试验。公司打算提供Bryostatin-1候选药物并获得新药研究文件(“IND”)，Nemour打算为该试验提供临床场地和辅助支持。该公司和Nemour将共同开发试验方案。该公司目前估计其试验和IND总成本约为200万美元。截至本年度报告所涉期间结束时，该公司与本协议相关的累计支出约为10万美元。

我们已经向FDA申请了IND。FDA已将IND的开发搁置在临床上，等待与药物药代动力学和药效学相关的进一步分析完成。该公司目前正在评估其推进Fragile X开发的计划。

克利夫兰诊所

2022年2月23日，该公司宣布与克利夫兰诊所合作寻求多发性硬化症(MS)的可能治疗方法；2023年7月19日，该公司宣布已与克利夫兰诊所达成协议，将在克利夫兰诊所进行Bryostatin-1的第一阶段试验；克利夫兰诊所将负责临床试验的实施，包括在2023年第四季度向FDA提交的IND申请，以及一旦IND申请获得批准后未来的患者登记。与此协作相关的总成本估计约为200万美元。截至2023年12月31日，该公司已向克利夫兰诊所支付了约375,000美元。

战略投资

坎纳苏尔债权和股权证券的战略投资

于2023年10月31日，本公司与Cannasul Analytics Ltd.(“Cannasul”)订立购股协议(“购买协议”)，据此，本公司同意向Cannasul购买(I)12,737股Cannasul A系列优先股(“优先股”)，相当于Cannasul已发行及已发行股本的5%，每股优先股价格为562,402美元及(Ii)总金额高达1,437,598美元的可转换优先股(“初步可换股票据”)可转换为32,648股优先股。优先股可于(I)发行日期后任何时间由本公司选择及(Ii)于发生付款违约、完成Cannasul首次公开招股或获得优先股多数持有人的多数同意后自动兑换。

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目录表

此外，公司同意额外购买最多四张可转换优先票据，总金额最高约为2,000,000美元(或每张可转换优先票据约500,000美元)，条件是Cannasul在未来四个季度实现购买协议中规定的某些收入和支出目标(“里程碑”)(“里程碑可转换票据”)。本公司购买优先股、初始可转换票据和里程碑可转换票据的行为在本文中称为“投资”。如果Cannasul未能达到里程碑，公司将没有义务购买适用的里程碑可转换票据。如果Cannasul达到里程碑，而本公司未能购买适用的里程碑可换股票据，则Cannasul将有权将本公司的所有优先股转换为Cannasul的普通股，本公司将失去某些董事会委任权和Cannasul附属公司的某些权利。

关于《购买协议》，坎纳苏尔通过了经修订和重述的公司章程(《坎纳苏尔宪章》)。根据《坎纳苏尔宪章》，公司作为投资者拥有多项权利，包括(I)任命和解聘坎纳苏尔董事会七名成员中的三名成员的权利，以及对第四名成员的否决权，(Ii)按比例参与坎纳苏尔首次公开募股融资的优先购买权，(Iii)其他投资者转让坎纳苏尔普通股的优先购买权，(Iv)与某些关键投资者提议的出售或转让坎纳苏尔普通股有关的共同销售权，(V)对某些重大交易的否决权，对《坎纳苏尔宪章》的任何修订，批准坎纳苏尔的预算和其他项目。

根据美国会计准则第320条，该公司对优先股的投资是对股权证券的投资。优先股在发行日期后的任何时间都可以转换，在发生付款违约、首次公开募股或获得大多数优先股持有人的书面同意时自动转换。转换价格受到传统的反稀释调整的影响。本公司将按照权益会计方法对其在Cannasul优先股的投资进行会计核算，因为根据其董事会代表和ASC 323-10-15-6至8的其他否决权，本公司已确定本公司对Cannasul具有重大影响。本公司已选择在三个月的滞后时间内记录权益法投资的收益中的股本，并在其他全面收益中确认。因此，在截至2023年12月31日的年度内，本公司的权益法投资并未录得损益。

David(Dedi)博士是Cannasul的创始人，领导Technion癌症生物学和大麻素研究实验室，在那里他开发用于各种适应症的大麻素。根据Cannasul、Meiri博士和Technion之间的许可协议，Cannasul有权优先查看在Meiri博士的实验室开发的每一种新的大麻类药物，而不是由第三方提供资金。每当Cannasul行使这一优先审查权时，它就会创建一个新的项目子公司来执行这种指示的开发。与投资有关，本公司获得现有项目附属公司的若干权利。此外，Cannasul授予公司投资于任何新的项目子公司的优先购买权，以及与该等项目子公司相关的某些优先购买权和否决权。根据《合作协定》，双方同意成立司法人员叙用委员会。JRC将评估Meiri博士在他的实验室中开发的技术和化合物，评估每种化合物开发和商业化的可行性，并对我们行使第一视察权的那些化合物，就此类化合物的临床开发战略进行合作。

同样在2023年10月31日，我们签订了《投资者权利协议》。根据投资者权利协议，如果Cannasul在美国完成首次公开募股，我们和Cannasul的某些其他投资者可以在符合投资者权利协议规定的条件下，要求Cannasul向美国证券交易委员会提交一份关于转售Cannasul优先股相关普通股的注册声明。

新冠肺炎的影响

世界卫生组织于2020年3月11日确认新冠肺炎为全球大流行，现在人们普遍预计它将成为地方性疫情。新冠肺炎对全球社会、工作场所、经济和卫生系统产生了重大和持续的负面影响。在不同时期，世界各地的当局都实施了遏制或缓解病毒传播的措施，包括物理距离、旅行禁令和限制、关闭非必要的企业、隔离、在家工作的指令、口罩要求、就地避难所命令和疫苗接种计划，每一项都严重影响了许多公司开展业务的能力。

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目录表

截至本年报表格10—K提交时，我们的营运并无受到任何COVID—19相关设施关闭、封锁措施、旅行限制或类似限制的影响。然而，新一波COVID—19或其变种可能导致该等限制恢复，而该等限制可能对我们的供应链、我们自身产品的制造、我们获取必要材料的能力以及患者参与临床试验的意愿造成不利影响，所有这些都可能对我们的业务、经营业绩及财务状况造成不利影响。

经营成果

截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比较

下表汇总了我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的运营结果：

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收入

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们没有产生任何运营收入。

运营费用

概述

截至2023年12月31日的年度的总运营费用为8,313,854美元，而截至2022年12月31日的年度为16,134,996美元，降幅约为48.5%。总业务费用减少是由于研究和开发以及一般和行政费用的减少。

研究和开发费用

截至2023年12月31日止年度，我们的研发开支为1,974,924美元，较截至2022年12月31日止年度的6,324,928美元减少约68.8%。这些费用是由于开发Byrostatin-1而产生的，特别是与我们正在进行的AD第二阶段临床试验有关的费用。在这些支出中，截至2023年12月31日的年度，主要与我们当前的验证性临床试验和相关药品储存有关的支出为1,440,207美元，临床咨询服务为312,743美元，与斯坦福大学和西奈山许可协议有关的预付许可费摊销为20,330美元，与斯坦福大学开发替代药物供应有关的摊销费用为52,055美元，以及非现金股票期权补偿支出为149,589美元，相比之下，截至2022年12月31日的年度，主要与我们的验证性临床试验和相关的药品储存有关的支出为5,422,142美元，临床咨询服务费用为327,908美元，与斯坦福大学和西奈山许可协议相关的预付许可费摊销费用为29,999美元，69,608美元，用于与斯坦福大学开发替代药物供应，以及475,271美元的非现金股票期权补偿费用。

我们的研发费用已经大幅减少，因为我们目前的AD第二阶段临床试验于2023年底结束，我们的第二阶段剂量范围研究也停止了。在我们的资源允许的情况下，其他开发费用可能会增加，以推进我们的潜在产品，包括我们目前与克利夫兰诊所进行的开放标签多发性硬化症试验。我们正在继续确定如何继续进行我们目前针对Bryostatin-1的其他开发计划，同时考虑AD和其他项目。

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目录表

一般和行政费用

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，我们分别产生6,338,930美元及9,810,068美元的一般及行政开支，减少约35.4%。在截至2023年12月31日的年度中，与2022年同期相比：1,555,462美元主要用于工资、奖金、假期工资、遣散费、税收和保险，而2022年同期为1,670,242美元。减少的原因是减少了2023年期间的奖金支付；法律费用为814,198美元，而2022年可比期间为678,903美元，增加主要是由于与公司2022年11月私募相关的合规工作；外部运营咨询服务费用为989,177美元，2022年可比期间为1,022,713美元；差旅费用为150,564美元，2022年可比期间为107,316美元。2023年的差旅恢复到疫情前的水平；投资者关系服务产生了436,593美元，而2022年同期为755,760美元，因为2022年，我们与临床试验结果相关的沟通产生了额外的非现金费用；与审计、财务、会计和税务咨询服务相关的专业费用产生了297,090美元，而2022年同期为178,545美元。会计费用因遵守公司2022年私募而增加；保险支出为769,175美元，而2022年同期为736,225美元；特许经营税、公用事业、用品、许可费、备案成本、租金、广告和其他支出为466,935美元，而2022年同期为493,649美元；非现金支出反映了与我们发行认股权证相关的分配成本，2022年可比期间为898,023美元；859,736美元被记录为非现金股票期权补偿支出，而2022年可比期间为3,268,692美元，基于2022年期权发行的加速归属。

其他收入/支出

我们确认截至2023年12月31日止年度的其他收入总额为2,275,350美元，而截至2022年12月31日止年度的其他收入总额为10,561,039美元，其中包括2023年存入货币市场账户计息基金的利息收入以及认股权证负债和衍生工具负债的公允价值变动。利息收入增加1,313,911美元，主要原因是货币市场利息收入增加和现金结余增加。总额减少主要是由于认股权证负债公允价值减少7,035,000美元及衍生负债减少2,564,600美元，但因利息收入增加而部分抵销。

净亏损

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们分别产生了6,038,504美元和5,573,957美元的亏损。亏损增加的主要原因是与我们正在进行的第二阶段验证性临床试验相关的研究和开发费用净额以及一般和行政费用的减少被认股权证和衍生负债的公允价值变化以及利息收入的增加所抵消。

财务状况、流动性与资本来源

现金和营运资金

自成立以来，我们从运营中产生了负现金流。截至2023年12月31日，我们的营运资本为26,256,291美元，而截至2022年12月31日的营运资本为37,272,851美元。营运资本减少11,016,560美元，主要是因为我们对A系列优先股的现金摊销约为60万美元，用于战略投资的现金为200万美元，以及约870万美元的运营费用。

我们预计，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物约为2870万美元，将足以支持我们在提交本10-K年度报告之日起至少未来12个月的预计运营需求，其中将包括我们针对激活PKC epsilon的新型候选药物Bryostatin-1的继续开发。

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目录表

我们预计需要额外的资金来启动、进行和完成所有潜在的AD临床试验，并获得一个或多个候选治疗药物的监管批准。然而，我们可能无法以可接受的条件获得未来的额外资金，或者根本不能。如果我们无法在需要时获得额外资金，我们可能无法启动、执行和完成所有计划的临床试验或继续开发我们的候选产品，或者我们可能被要求推迟、缩减或取消部分或全部开发计划和运营。任何额外的股权融资，如果可用，可能不会以优惠条款获得，极有可能对我们目前的股东和债务融资(如果可用)产生重大稀释，并可能涉及限制性契约。如果我们能够通过合作或许可安排获得资金，我们可能需要放弃我们的一些技术或产品候选的权利，否则我们会寻求自行开发或商业化，条款对我们不利。我们在需要时获得资本的能力得不到保证，如果不能及时实现，很可能会对我们的业务和财务状况造成实质性损害。

流动性的来源和用途

我们预计至少在未来几年内，由于我们可能会继续开发Bryostatin-1和其他治疗产品，我们将继续产生费用，导致运营亏损和负现金流。我们预计，除了我们目前正在进行的临床试验和额外的研究和开发支出外，这一发展可能还包括临床试验。

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经营活动中使用的现金净额

截至2022年12月31日的一年，经营活动中使用的现金为5,173,209美元，而截至2022年12月31日的一年为11,211,245美元。减少6,038,036美元主要是由于认股权证负债及衍生工具负债减少960万美元，预付开支减少约490,000美元，应付账款及应计开支减少约480,000美元，但由净亏损增加约465,000美元、非现金股票补偿开支减少约310万美元及非现金认股权证发行成本减少约90万美元部分抵销。

用于投资活动的现金净额

截至2023年12月31日的年度，用于投资活动的净现金为2,002,707美元，而截至2022年12月31日的年度为7,414美元。2023年投资活动中使用的现金主要归因于上文讨论的坎纳苏尔投资。2022年，全部用于资本支出。

融资活动提供的现金净额

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动中使用的现金净额为1,641,066美元，用于偿还A系列优先股的摊销，而在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为14,483,150美元，其中包括我们私募发行的约1,390万美元净收益和约553,000美元的认股权证行使。

项目7A.关于市场风险的定量和定性披露。

根据《交易法》第12b-2条的规定，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。

第八项。财务报表和补充数据。

我们截至2023年12月31日和截至2022年12月31日的年度的经审计财务报表从紧跟本报告签名页之后的第F-1页开始。本报告所列财务报表一览表见项目15--“证物和财务报表附表”。

74

目录表

第九项。与会计师在会计和财务披露方面的变更和分歧。

不适用。

第9A项。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估

我们在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，对截至2023年12月31日我们的披露控制和程序(如交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的)的有效性进行了评估。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至本报告所述期间结束时，由于下文“管理层关于财务报告的内部控制报告”中讨论的财务报告的内部控制存在某些弱点，我们的披露控制和程序不能有效地确保我们根据1934年证券交易法提交的报告中要求披露的信息在规定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并被积累并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。

我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，并不期望我们的披露控制和程序或我们的内部控制能够防止所有错误或欺诈。一个控制系统，无论构思和运作得有多好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标得以实现。此外，控制系统的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，并且必须考虑控制的好处相对于其成本。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证所有控制问题和舞弊事件(如果有)都已被发现。管理层认为，本报告所包含的财务报表在各重大方面都较好地反映了本公司所列各期间的财务状况、经营业绩和现金流量。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。根据1934年《证券交易法》颁布的规则第13a-15(F)条或第15d-15(F)条对财务报告的内部控制进行了定义，该程序由公司主要高管和主要财务官设计或在其监督下进行，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施，以根据美利坚合众国普遍接受的会计原则对财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括以下政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现所有的错报。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。所有的内部控制系统，无论设计得多么好，都有其固有的局限性。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。由于内部控制的固有局限性，财务报告内部控制可能无法及时防止或发现重大错报。然而，这些固有的限制是财务报告程序的已知特征。因此，有可能在过程中设计保障措施，以减少(尽管不是消除)这一风险。

75

目录表

截至2023年12月31日，我们的管理层，包括董事会主席、首席执行官和首席财务官，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的2013年内部控制-综合框架中建立的财务报告有效内部控制标准和美国证券交易委员会关于开展此类评估的指导意见，对我们财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这一评估，他们得出结论，截至2023年12月31日，这种内部控制和程序并不有效。这是由于我们对财务报告的内部控制在设计或运作方面存在缺陷，被认为是重大弱点。管理层认为内部控制和程序存在重大弱点的事项如下：

重大弱点和重大缺陷没有导致财务报表出现任何已查明的错误陈述，以前公布的财务结果也没有变化。

这份10-K表格的年报不包括我们的注册会计师事务所关于财务报告的内部控制的认证报告。管理层的报告不需要我们的注册会计师事务所根据多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法进行认证，该法案允许我们在这份10-K表格的年度报告中只提供管理层的报告。

管理层的补救措施

为了弥补已发现的重大弱点和其他不足，并加强内部控制，我们采取了一些措施，包括增加现金控制、更密切地监督外部服务提供商以及我们的管理团队的其他审查和批准程序。补救工作将包括实施额外的控制措施，以确保所有风险都得到了解决。编制具有适当审查程序的GAAP披露核对表，以确保会计指导和披露要求得到满足。在资源许可的情况下，我们会增聘人手，以便进行职责分工。

如果我们未能成功实施我们的补救计划，或未能随着我们业务的发展更新我们对财务报告的内部控制，或未能将收购业务整合到我们的控制系统中，如果发现其他重大弱点，我们可能无法及时或准确地报告我们的财务状况、运营结果或现金流，或维持有效的披露控制和程序。如果我们不能及时准确地报告财务信息或保持有效的披露控制和程序，我们可能会受到美国证券交易委员会的监管或执法行动，我们无法在不久的将来被任何国家的证券交易所接受上市，证券诉讼和投资者信心的普遍丧失，其中任何一项都可能对我们的业务前景和我们的普通股市值产生不利影响。此外，任何控制和程序制度的有效性都有固有的局限性，包括人为错误的可能性以及规避或凌驾控制和程序的可能性。如果发生进一步的重述或出现其他与会计相关的问题，我们可能面临更多的诉讼风险，并更有可能被美国证券交易委员会执法或采取其他监管行动。

在适用的控制措施运行了足够长的一段时间并且管理层通过测试得出结论认为这些控制措施正在有效运行之前，不会认为这些弱点得到了补救。

财务报告内部控制的变化

除上文“管理层补救措施”一节所述外，于上一个完整财政季度内，与上述评估有关的财务报告内部控制并无发生重大影响或有合理可能重大影响财务报告内部控制的变化。

76

目录表

影响我们内部控制的事项可能会导致我们无法及时报告我们的财务信息，或者可能导致我们重述以前发布的财务信息，从而使我们面临不利的监管后果，包括美国证券交易委员会的制裁或调查，或违反适用的证券交易所上市规则。

项目9B。其他信息。

在截至2023年12月31日的三个月内，董事或公司高管通过, 改型或已终止 a “规则10b5—1交易安排"或"非规则10b5—1交易安排"，每个术语见法规S—K第408（a）项。

项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

不适用。

第III部

第10项。董事、高管和公司治理。

行政人员及董事

下表列出截至2023年3月15日我们执行人员的姓名、年龄及职位：

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 - 首席执行官艾伦·J·图奇曼博士于2020年12月加入Synaptogenix担任首席执行官。他目前也是纽约医学院的神经学临床教授和曼哈顿的私人神经学诊所。他为多家生物技术和投资公司提供咨询服务。塔奇曼博士在2011年至2020年期间创立并管理着董事医疗保健投资有限责任公司。2002年至2010年，他一直担任Xmark Opportunity Partners的合伙人，以及神经物理公司的首席执行官和执行主席。2012年至2017年，塔奇曼博士担任Oncolytics Biotech Inc.的高级副总裁兼首席医疗官。他之前是南纽约癫痫学会的总裁以及纽约医学院临床事务副院长。Tuchman博士在辛辛那提大学医学院获得医学博士学位，并在Mt.西奈医学院。塔奇曼博士于1996年获得哥伦比亚大学工商管理硕士学位。他撰写了30多篇科学论文和书籍章节。

77

目录表

罗伯特·温斯坦 - 首席财务官，执行副总裁总裁，财务主管兼秘书。温斯坦于2013年6月加入Neurotrope，担任代理首席财务官，并在剥离后继续担任Synaptogenix的首席财务官。此外，韦恩斯坦先生还担任Petros制药公司的顾问，该公司是Metuchen和Neurotrope合并后幸存下来的公司。他拥有丰富的会计和财务经验，担任过会计师、投资银行家、医疗保健私募股权基金负责人和首席财务官，时间跨度超过30年。从2011年9月至今，韦恩斯坦先生一直是制药和生物技术行业的几家医疗保健公司的独立顾问。2010年3月至2011年8月，他担任能源咨询公司Green Energy Management Services Holdings，Inc.的首席财务官。2007年8月至2010年2月，温斯坦先生担任XcorporealInc.的首席财务官，该公司是一家处于发展阶段的医疗设备公司，于2010年3月被出售给全球最大的透析设备和服务提供商Fresenius Medical USA。韦恩斯坦先生还是Xwell，Inc.(前身为XpresSpa Group，Inc.)的董事会成员。纳斯达克：XWEL是一家保健和保健公司，其核心资产XpresSpa是一家领先的机场水疗服务及相关保健产品零售商；PharmaCyte Biotech，Inc.(纳斯达克：PMCB)是一家开发医药产品的生物技术公司；欧龙公司(纳斯达克：OBLG)是一家为美国和全球的视频协作和网络应用提供多数据流协作技术和托管服务的公司。Weinstein先生在芝加哥大学商学院获得金融和国际商务MBA学位，是一名注册公共会计师(非在职)，并在纽约州立大学奥尔巴尼分校获得会计学学士学位。

2016年9月16日，Daniel·L·阿尔康医学博士、 - 总裁医学博士和首席科学官被任命为Neurotrope的总裁和首席科学官，并在剥离后继续担任Synaptogenix的这一职务。他于1965年在宾夕法尼亚大学获得化学学士学位。在康奈尔大学获得医学博士学位并在纽约西奈山医院完成医学实习后，他加入了美国国立卫生研究院的工作人员，在那里他30年的职业生涯中，他成为美国国家神经疾病和中风研究所公共卫生服务的医学董事人员和适应系统实验室主任。从1999年到2016年9月23日，阿尔康博士是最初的布兰切特·洛克菲勒神经科学研究所(BRNI)--现在称为CRE--的创始科学董事创始人。从2000年10月到2016年9月28日，阿尔康博士是BRNI的教授和西弗吉尼亚大学的神经学教授。从2006年6月至2016年9月23日，阿尔康博士还是BRNI(现为CRE)的丰田神经退行性疾病研究主席。2000年10月至2005年7月，阿尔肯博士被任命为约翰·霍普金斯大学生物物理学研究教授。在所有这些职位上，阿尔肯博士和他的团队对精神和神经疾病，特别是阿尔茨海默病的学习、记忆存储和记忆障碍的分子、生物物理和突触结构机制进行了多学科研究。基于这项关于记忆的研究，发布了许多专利，然后扩展到治疗神经退行性疾病，如AD、中风、创伤后应激障碍、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的药物开发。作为神经和人工网络方面的国际公认权威，他与人合著了数百篇同行评议的文章以及几本书，包括《大脑中的记忆痕迹》(剑桥大学出版社)和《记忆的声音》(哈珀·柯林斯出版社)。

董事会结构与董事

下表列出了截至2023年3月15日我们董事的信息：

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​

我们的董事会目前由六名成员组成：迈克尔·西尔弗曼先生、迈克尔·辛格先生、罗伯特·伯恩斯坦先生、大卫·谢克特先生、大卫·阿尔肯博士和大卫·塔奇曼博士。

78

目录表

过去五年我们董事的主要职业和商业经验如下(我们的董事是执行主任，他们的主要职业和商业经验如上所述)：

约书亚·N·西尔弗曼， - 董事，董事会主席。随后，西尔弗曼先生于2016年8月加入神经妥乐公司，担任董事公司董事兼董事会主席。西尔弗曼先生目前是Parkfield Funding LLC的管理成员。西尔弗曼先生还自2022年10月以来一直担任纳斯达克生物科技公司(PharmaCyte Biotech，Inc.)的临时董事长、临时首席执行官和临时首席执行官总裁，并自2022年8月以来担任董事的临时董事。西尔弗曼先生是投资咨询公司易洛魁资本管理有限公司(“易洛魁”)的联合创始人、负责人和管理合伙人。自2003年成立至2016年7月，西尔弗曼一直担任易洛魁的联席首席投资官。在易洛魁期间，他设计和执行了复杂的交易，构建和谈判了上市公司和私营公司的投资，并经常被公司要求解决与公司结构、现金流和管理相关的低效率问题。2000年至2003年，西尔弗曼先生担任商业银行Vertical Ventures，LLC的联席首席投资官。在成立易洛魁之前，西尔弗曼是董事公司Joele Frank的一名员工，Joele Frank是一家专注于并购的精品咨询公司。此前，西尔弗曼曾担任美国总裁的助理新闻秘书。除Synaptogenix外，Silverman先生自2020年以来一直担任董事公司(Temasek Holdings：AYRO)的代理首席执行官；纳斯达克：PMCB的临时首席执行官、临时总裁和临时董事长；自2018年9月以来担任MYMD制药公司(纳斯达克：MYMD)的董事；以及Petros制药公司(纳斯达克：PTPI)的副董事长。他曾在2016年至2018年担任Marker治疗公司的董事公司的董事成员，并于2016年至2022年担任普罗塔基因治疗公司的董事公司的成员。西尔弗曼先生于1992年在利哈伊大学获得学士学位。西尔弗曼之所以被选为Synaptogenix的董事长，是因为他在上市公司、金融和商业方面拥有丰富的经验。

 - 董事董事长兼董事会副主席。自2019年8月23日以来，辛格先生一直担任董事和Neurotrope董事会副主席。1980年至2006年，他是Kirkland&Ellis LLP律师事务所芝加哥办事处的合伙人，此后一直担任该律师事务所的法律顾问，专注于公司、房地产和立法事务。辛格先生目前在国家公园基金会的董事会任职。他是由内政部长任命的。辛格在芝加哥公共服务领域表现突出，担任市议员和市长候选人已有数年之久。辛格之所以被选为新创公司的董事合伙人，是因为他在法律和上市公司方面拥有丰富的经验。

布鲁斯·T·伯恩斯坦 - 董事。自2016年11月14日以来，伯恩斯坦先生一直担任Neurotrope的董事。伯恩斯坦先生在证券行业拥有30多年的经验，主要担任两只另类金融基金的高级投资组合经理，以及套利策略的交易和结构。伯恩斯坦自2006年以来一直担任罗克莫尔资本有限责任公司的总裁，管理着一只管理着1.4亿美元峰值资产的直接投资和贷款基金。在此之前，他曾担任奥密克戎的联合总裁，这是一家总部位于纽约的投资公司，他于2001年加入该公司。奥密克戎专注于直接投资和向上市小盘股公司放贷，管理的资产规模达到峰值，达2.6亿美元。在加入奥密克戎之前，伯恩斯坦先生在富通投资公司工作，当时他是该行全球证券套利业务部的高级副总裁，专门负责股权结构性产品和股权套利，然后总裁负责该行在美国的自营投资业务。在加入富通之前，伯恩斯坦先生是野村证券国际公司股票衍生品部门董事的成员，专门从事跨境税收套利、国内股权套利和结构性股权互换业务。伯恩斯坦在Kidder Peabody开始了他的职业生涯，在那里他晋升到助理财务主管的级别。伯恩斯坦先生也是Xwell，Inc.(前身为XpresSpa Holdings，Inc.)的董事会成员。总部设在纽约的世界领先的机场水疗公司Petros PharmPharmticals，Inc.和Wrap Technologies，Inc.伯恩斯坦先生拥有纽约市立大学(巴鲁克)的工商管理学士学位。伯恩斯坦之所以被选为Synaptogenix的董事合伙人，是因为他在上市公司和金融方面拥有丰富的经验。

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目录表

乔纳森·L·谢克希特 - 董事。自2018年12月13日起，谢克特先生一直担任Neurotrope的董事。自2008年2月以来，谢克特一直在提供全方位服务的投资银行查尔丹资本市场公司担任投资银行业务的董事主管。自2008年2月以来，谢克特曾在提供全方位服务的投资银行查尔丹资本市场公司担任投资银行业务董事主管。自2021年4月以来，他一直担任道森·詹姆斯证券公司旗下特别股权集团的合伙人，道森·詹姆斯证券公司是一家专注于医疗保健、生物技术、技术和清洁技术领域的全方位服务投资银行。谢克特是特别股权机会基金(Special Equities Opportunity Fund)的创始合伙人之一，这是一只只做多的基金，直接投资于微型市值公司，自2019年8月以来一直担任这一职务。他目前是临床阶段生物制药公司PharmaCyte Biotech，Inc.(纳斯达克代码：PMCB)的董事会成员，此前曾担任DropCar，Inc.的董事董事。他接受过正规的财务和会计教育，并拥有分析和评估上市公司财务报表的丰富经验。谢克特先生在杜克大学获得公共政策/政治学学士学位，在福特汉姆大学法学院获得法学博士学位。谢克特之所以被选为Synaptogenix的董事合伙人，是因为他在上市公司、法律和投资银行方面拥有丰富的经验。

董事独立自主

我们的董事会已经审查了我们的每一位董事和董事被提名人与公司之间的任何直接或间接关系的重要性。基于这一审查，我们的董事会决定，以下董事会成员和董事被提名人为纳斯达克证券市场定义的“独立董事”：

约书亚·N·西尔弗曼威廉·S·辛格
布鲁斯·T·伯恩斯坦
乔纳森·L·谢克特

交错的董事会

我们的公司注册证书规定，我们的业务将由我们的董事会或在董事会的指导下管理。为了选举的目的，我们的董事会分为三类。每届股东年会选出一届，任期三年。本公司董事会由六名成员组成，分为三个类别：(1)Alan Tuchman，M.D.和Daniel L.Alkon，M.D.组成第II类董事，其现任任期将于2026年股东周年大会届满；(2)Joshua N.Silverman和William S.Singer组成第III类董事，其现任任期将于2024年股东周年大会届满；(3)Bruce T.Bernstein和Jonathan L.Scheck hter组成第I类董事，其现任任期将于2025年股东周年大会届满。

董事会委员会

我们的董事会成立了三个委员会，每个委员会都只由独立董事组成：

每个委员会都有董事会通过的书面章程；证券持有人可以在我们的网站上获得每一种宪章的最新副本，Http://www.synaptogen.com.

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目录表

审计委员会

审计委员会(A)协助董事会完成对以下事项的监督：(I)本公司财务报表的质量及诚信；(Ii)本公司遵守与本公司财务报表及相关披露有关的法律及监管规定的情况；(Iii)本公司独立核数师的资格及独立性；及(Iv)本公司独立核数师的表现；及(B)编制美国证券交易委员会规则规定须纳入本公司年度委托书的任何报告。

Synaptogenix审计委员会成立于2020年12月，2023年召开了5次会议。董事会已根据董事证券市场的规则和适用的联邦证券法律法规确定审计委员会的每位成员是独立的纳斯达克。此外，董事会已确定黄伯恩斯坦先生及谢克特先生均为S-K规例第(407)(D)(5)项所指的“审计委员会财务专家”，并已指定彼等各自担任该职位。有关审计委员会每名成员的相关教育和经验的说明，请参阅上文“董事、高管和公司治理 - 董事和高管”。

审计委员会代表董事会负责监督本公司的财务报告程序，以及委员会章程规定或董事会指示的其他事项。我们的审计委员会直接负责委任、补偿、保留和监督任何注册会计师事务所的工作，以便为我们准备或发布审计报告或执行其他审计、审查或见证服务(或提名独立注册会计师事务所供股东批准)，并且每家注册会计师事务所必须直接向审计委员会报告。我们的审计委员会必须根据适用的法律、规则和法规，事先批准由我们的独立审计师执行的所有审计、审查和证明服务以及所有非审计服务(在每种情况下，包括其聘用及其条款)。

薪酬委员会

薪酬委员会(I)协助董事会履行有关本公司高管及董事薪酬的责任，(Ii)评估本公司高管的表现，及(Iii)管理本公司的股票及奖励薪酬计划，并按需要向董事会建议更改该等计划。

赔偿委员会成立于2020年12月，并于2023年召开了三次会议。董事会已根据董事证券市场的规则和适用的联邦证券法律和法规，确定薪酬委员会的每位成员都是独立的纳斯达克。

提名和公司治理委员会

提名及企业管治委员会协助董事会(I)物色合资格人士出任董事，(Ii)厘定董事会及其委员会的组成，(Iii)制订高管的继任计划，(Iv)监察评估董事会成效的程序，及(V)制定及实施本公司的企业管治程序及政策。

提名和公司治理委员会成立于2020年12月，并于2023年举行了一次会议。董事会已根据董事证券市场的规则和适用的联邦证券法律法规，确定提名和公司治理委员会的每位成员为独立的纳斯达克成员。

提名和公司治理委员会考虑由任何有权在董事选举中投票的证券持有人推荐的任何及时提交的合格董事候选人。到目前为止，还没有证券持有人提出任何此类建议。

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目录表

根据我们的附例，为选举董事而在股东周年大会或任何特别股东大会上提名的人士，可由董事会、任何提名委员会或董事会为此目的委任的人士，或由任何有权在会议上投票选举董事并符合下列通告程序的股东，或在董事会指示下作出提名。除由董事会或董事会指示或授权作出的提名外，该等提名须根据当时登记在册的股东及时向本公司秘书发出书面通知而作出。为了及时，股东通知必须交付或邮寄到公司的主要执行办公室，(A)如果是年度会议，则不少于上一年年度会议日期一周年的90天，也不超过120天；然而，前提是如召开周年大会的日期并非在该周年纪念日期之前或之后的30天内，则股东为及时发出通知，必须不早于该周年会议举行前120天，并不得迟于邮寄该周年会议日期的通知或公开披露该周年会议日期的翌日(以较早发生者为准)的翌日结束营业时间；及(B)如属为选举董事而召开的股东特别会议，则不早于该特别会议召开前120天及不迟于邮寄特别会议日期通知或公开披露特别会议日期后第十天办公时间结束，两者以较早发生者为准。该股东致秘书的通知必须列明(A)就股东建议提名以供选举或连任董事的每名人士，(I)该人士的姓名、年龄、营业地址及住址，(Ii)该人士的主要职业或职业，(Iii)该人士实益拥有的本公司股本股份(如有)的类别及数目，及(Iv)根据交易所法令或其他适用法律第14A条规定须在董事选举的委托书征集中披露的与该人士有关的任何其他资料；及(B)发出通知的股东(I)股东的姓名或名称及记录地址及(Ii)股东实益拥有的本公司股本的类别及数目。如事实证明属实，会议主席可裁定并向会议声明没有按照上述程序作出提名，而有欠妥之处的提名将不予理会。

《行为准则》和《道德规范》

分拆完成后，我们通过了一份符合美国证券交易委员会规定的道德和商业行为准则(“道德守则”)，适用于我们的所有员工、高级管理人员和董事(包括我们的首席执行官、首席财务官和首席会计官)。

我们打算通过向美国证券交易委员会提交对我们的道德准则的任何修订或豁免，及时披露根据美国证券交易委员会以及我们股票可能在其上市的任何证券交易所的规则要求公开披露的任何修订或豁免。

参与某些法律程序

在过去十年中，我们的董事或高管均未参与以下任何事件：

家庭关系

我们的董事或高管之间没有家族关系。

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目录表

第11项.行政人员薪酬

本部分描述了Synaptogenix的当前补偿实践以及Neurotrope的历史补偿实践。

下表列出了Synaptogenix在截至2023年12月31日的最后两个财年向(I)在截至2023年12月31日的财年任何时候担任我们的首席执行官或以类似身份为我们行事的所有个人支付或应计的薪酬总额；(Ii)在2023年12月31日担任高管的两名薪酬最高的高管(首席执行官除外)；及(Iii)如非因该名人士在2023年12月31日并非担任行政人员(统称为“指名行政人员”)，则根据上文第(Ii)条须予披露的额外两名人士。

董事会的薪酬委员会负责确定高管薪酬(1)。

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行政人员聘用安排

我们并无任何计划，亦从未维持任何有关支付退休福利或主要于退休后支付的福利的计划，包括但不限于符合税务条件的递延福利计划、补充行政人员退休计划、符合税务条件的递延供款计划及非符合条件的递延供款计划。

除下文所述外，我们没有任何合同、协议、计划或安排，无论是书面的还是不成文的，都没有规定向上述被点名的执行干事支付款项。

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目录表

薪酬汇总表和计划奖励表的叙述性披露

艾伦·J·图奇曼，医学博士。截至2020年12月7日，Synaptogenix是与马里兰州Alan J.Tuchman(修订后的《Tuchman协议》)的邀请函的一方，根据该协议，Tuchman博士担任Synaptogenix的首席执行官。根据《塔赫曼协议》的条款，塔赫曼博士的初始年基本工资为22.2万美元，每年可自由支配的奖金最高可达当时基本工资的50%。塔赫曼博士还收到了最初授予的认股权，购买的普通股数量至少相当于公司分拆后普通股流通股的1%。自2021年12月7日起，此类期权已完全授予。根据《塔赫曼协定》，塔赫曼博士的原任期为一年，后来通过修正延长了任期。自2023年6月7日起，Tuchman博士的任期延长至2024年6月7日，届时，除非任何一方在适用期限结束前七(7)天内及时发出书面通知，否则任期应自动延长一个月。根据《塔赫曼协定》，如果Tuchman博士被无故解雇，Tuchman博士有权获得相当于Tuchman博士六个月基本年薪的遣散费。

罗伯特·温斯坦在分拆后，Synaptogenix承担了Robert Weinstein于2013年10月1日与Neurotrope的雇佣协议(“Weinstein协议”)，根据该协议，Weinstein先生担任Synaptogenix的首席财务官兼执行副总裁总裁。Neurotrope同意从2015年1月1日开始的所有年度向温斯坦支付可自由支配的年度奖金，金额最高为其年度基本工资的50%，奖金将根据Neurotrope董事会或其委员会确定的年度业绩目标的实现情况而赚取和支付。韦恩斯坦在2017年或2018年都没有拿到奖金。韦恩斯坦先生的年度奖金机会可由董事会或其委员会酌情决定定期审查和增加。韦恩斯坦先生还有资格根据这些福利计划的条款参加Synaptogenix官员普遍享有的所有Synaptogenix福利，以及根据这些计划条款Synaptogenix官员普遍享有的所有退休、生活、残疾、医疗和牙科计划福利。

如果Synaptogenix解雇温斯坦先生的原因不是出于其他原因，或者是他有充分的理由，并且在他遵守温斯坦先生雇佣协议的其他条款和某些其他条件的情况下，Synaptogenix将向他支付相当于其年度基本工资的遣散费，并一次性支付。此外，如果他选择COBRA下的医疗连续保险，Synaptogenix将在他终止雇佣后18个月内支付此类医疗保险，与为其在职员工支付医疗保险的费率相同(温斯坦先生需要为此类保险中的任何员工支付部分)。如果温斯坦先生的雇佣因不续约或因其死亡或残疾而终止，他将有权在其雇佣终止的年度获得任何未支付的按比例计算的年度奖金。除非任何一方在当时的任期结束前至少90天向另一方发出终止的书面通知，否则，除非任何一方在当时的任期结束前至少90天向另一方发出终止的书面通知，否则根据温斯坦先生的死亡或残疾或Synaptogenix的原因提前终止的情况下，温斯坦先生的雇佣协议的期限为四年，并将自动连续延长一年。

Daniel L.Alkon，医学博士。自2016年9月23日起，Neurotrope任命Daniel·阿尔康医学博士为Neurotrope总裁。Alkon博士在剥离后继续担任Synaptogenix的首席科学官。2017年1月4日，Neurotrope同意每月赔偿25,000美元给Alkon博士，直到2017年5月31日。从那时起，约翰·阿尔康博士每年都会得到30万美元的补偿。

养老金福利

我们没有任何限定或不限定的固定福利计划。

非限定延期补偿

我们没有任何不合格的固定缴费计划或其他递延薪酬计划。

终止或控制权变更时的潜在付款

雇佣协议

根据《塔赫曼协定》，如果Tuchman博士被无故解雇，Tuchman博士有权获得相当于Tuchman博士六个月基本年薪的遣散费。

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目录表

根据韦恩斯坦协议，倘若本公司以非因由或有充分理由终止雇用韦恩斯坦先生，并受其遵守韦恩斯坦协议其他条款及若干其他条件的规限，则Neurotrope将向其支付一笔相当于其年度基本薪金的遣散费。此外，如果他选择了COBRA下的医疗连续保险，公司将在他终止雇佣后18个月内支付这种医疗保险，与为其在职员工支付医疗保险的费率相同(韦恩斯坦先生需要为此类保险中的任何员工支付部分)。如果韦恩斯坦先生的雇佣因不续约或因其死亡或残疾而被终止，他将有权在其雇佣终止的年度获得任何未支付的按比例计算的年度奖金。

股权计划

根据我们2020年计划(定义如下)授予的选项在终止时可按如下方式进行修改(在每种情况下，均受计划管理员所做的任何修改)：

根据我们的2020计划授予的股票奖励在终止时可能会进行如下修改(在每种情况下，取决于计划管理员所做的任何修改)：

根据2020年计划，如果控制权变更也是一项公司交易(每个术语在2020年计划中定义)，所有在该日期的未偿还期权将自动完全归属。此外，董事会有权在控制权变更后决定对未决裁决的任何调整。

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2020年股权激励计划

关于分拆，本公司于2020年11月通过了《2020年股权激励计划》(简称《2020年计划》)。2020年计划的目的是允许非雇员董事和选定的雇员、高级职员和顾问(“受授人”)获得公司的股权，从而加强他们对公司成功的承诺，并代表公司激励他们的努力。2020年计划还旨在帮助公司吸引新员工和董事会成员，并留住现有员工和董事会成员。最后，2020年计划支持并增强了我们促进公司持续进步、增长和盈利的能力。

2021年4月7日，公司股东批准了2020年计划修正案，将普通股总数从25万股增加到62.5万股普通股；2022年10月11日，公司股东批准了2020年计划修正案，将普通股总数从62.5万股增加到137.5万股普通股。

本公司董事会薪酬委员会(下称“委员会”)负责管理2020年计划，并有权按其认为合理及适当的方式授予股票期权及普通股、解释及解释2020年计划、制定规则及规例，以及执行所有其他行为，包括行政责任的转授。委员会就2020年计划的解释和管理作出的任何决定或采取的任何行动，或与之有关的任何决定或行动，都将是最终和决定性的。委员会可行使其绝对酌情权，将普通股授予本公司的雇员、顾问、董事，以及委员会可能选择的其他人士，并允许期权持有人在完全归属之前行使该等期权。

如果我们的已发行普通股因合并、合并、其他重组、资本重组、股份合并、股票拆分或股票分红而变更为或交换为不同数量或种类的本公司股份或其他证券，将对根据2020年计划授予的受股票期权约束的股份总数和种类进行公平调整。

委员会可随时、不时地暂停或终止整个或部分2020年计划，或不时以其认为适当并符合我们最佳利益的方式对其进行修订。

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2023财年年末未偿还股权奖

下表显示了在截至2023年12月31日的财政年度的最后一天授予的股票期权和未授予的股票奖励，包括受业绩条件限制的奖励和非基于业绩的奖励，这些奖励都授予了汇总薪酬表中点名的每一位高管。

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