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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

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截至本财年的2023年12月31日

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或

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由_至_的过渡期。

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委托文件编号：001-40925

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西利奥治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人的电话号码，包括区号：(857) 524-2466

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根据该法第12(B)款登记的证券：

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根据第12（g）条登记的证券 该法案： 无

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用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。是☐ 不是 ☒

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如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

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用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

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通过复选标记检查注册人是否以电子方式提交；在过去12个月内（或注册人被要求提交此类文件的较短时间内），根据法规S—T（本章第232.0405节）第405条要求提交的每个交互式数据文件。 是 ☒不是☐

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如果本文件未包含根据第S—K条例第405项（本章第232.405节）规定的拖欠申报人的披露，且据注册人所知，本表格10—K或本表格10—K的任何修订本第三部分中以引用方式并入的最终委托书或信息声明中，则应用勾号予以确认。 ☐

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)节对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

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复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对登记人的任何执行干事根据第240.10D-1(B)节在相关恢复期间收到的基于奖励的补偿进行恢复分析。☐

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用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

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截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一天，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$67.7根据2023年6月30日注册人普通股的收盘价计算，

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截至2024年3月28日，注册人普通股的流通股数量为 34,473,486.

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引用成立为法团的文件

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注册人2024年股东年会的最终委托书的部分，注册人打算在注册人截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内根据第14A条向美国证券交易委员会提交，通过引用纳入本年度报告第三部分表格10—K。

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对西利奥的引用

除非另有说明，本年度报告表格10—K中所有提及“我们”、“我们的”、“我们”、“Xilio”、“Xilio Therapeutics”、“公司”及类似提及均指Xilio Therapeutics，Inc.。及其合并子公司。Xilio Therapeutics及其相关标识是Xilio Therapeutics，Inc.的注册商标。本年报表格10—K所载的其他品牌、名称及商标均为其各自拥有人的财产。

有关前瞻性陈述的注意事项

这份Form 10-K年度报告包含符合1995年美国私人证券诉讼改革法的前瞻性陈述，这些陈述涉及重大风险和不确定性。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中的10-K表格所包含的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“目标”、“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将，“或这些词语的否定或其他类似术语，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

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本年度报告中的10-K表格中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些风险、不确定性和其他重要因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在本10-K年度报告中包含的警示性声明中包含了重要因素，特别是本10-K年度报告第I部分第1A项中“风险因素摘要”和“风险因素”部分中描述的那些因素，这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应完整阅读本Form 10-K年度报告以及我们在此Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果、业绩或成就可能与我们预期的大不相同。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

风险因素摘要

我们的业务面临许多风险，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景产生实质性的不利影响。这些风险在第一部分第1A项中有更充分的讨论。本年度报告表格10-K中的“风险因素”。这些风险包括但不限于以下风险：

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第I部分

第2项：业务

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，正在发现和开发肿瘤激活免疫肿瘤学(I-O)疗法，目标是显著改善癌症患者的预后，而不会出现当前I-O疗法的全身副作用。我们正在利用我们的专利平台来构建一系列新型的肿瘤激活的I-O分子，旨在通过在肿瘤微环境中定位抗肿瘤活性来优化治疗指数，包括肿瘤激活的细胞因子和抗体(包括双特异性)和免疫细胞激活因子(包括肿瘤激活的细胞激活因子和肿瘤激活的效应增强的细胞激活细胞激活因子)。目前的I-O疗法对癌症患者具有治疗潜力；然而，由于治疗分子在肿瘤微环境外的活性而产生的全身毒性显著降低了它们的潜力。我们的分子被设计成在肿瘤微环境中定位活性，并将全身影响降至最低，从而实现增强抗肿瘤活性的潜力，并增加有资格接受我们药物治疗的患者人数。我们最先进的肿瘤激活、临床阶段候选产品是XTX101，一种FC增强的抗CTLA-4单抗，或单抗，XTX301，白介素12，或白介素12治疗，以及XTX202，白介素2，或白介素2，治疗。在2023年，我们展示了这些项目的临床数据，显示了这些分子和我们的肿瘤激活方法的初步临床验证。除了我们临床阶段的候选产品外，我们还将继续利用我们在开发肿瘤激活的I-O疗法方面的差异化研究平台和专业知识，推动肿瘤激活的双特异性分子和免疫细胞激活分子(包括肿瘤激活的细胞激活因子和肿瘤激活的效应增强的细胞激活因子)的临床前开发。

XTX101

XTX101是一种研究中的肿瘤激活、FC增强、高亲和力结合的抗CTLA-4单抗，旨在阻断CLTA-4并在肿瘤微环境中激活(未掩蔽)时耗尽调节性T细胞，并改善现有抗CTLA-4治疗的治疗指数。2023年第三季度，我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd.或罗氏公司达成了一项共同资助的临床试验合作，在一项多中心、开放标签的1/2期临床试验中评估XTX101与泰唑珠单抗(Tecentriq®)的联合使用。我们目前正在临床试验的第一阶段剂量递增部分评估联合用药对晚期实体瘤患者的安全性和耐受性。我们计划在2024年第二季度选择XTX101与阿替唑单抗联合使用的推荐第二阶段剂量，根据试验第一阶段联合剂量递增部分的结果，我们计划在2024年第三季度启动XTX101与阿替唑单抗联合治疗微卫星稳定型结直肠癌患者的第二阶段试验。此外，我们计划在2024年第四季度报告XTX101与阿替唑单抗联合治疗MSS CRC患者的初步2期数据，并在2025年第一季度报告另外约20名患者(总共40名患者)的治疗数据。

XTX301

XTX301是一种研究中的肿瘤激活的IL-12，旨在有效地刺激抗肿瘤免疫，并将免疫原性低的“冷”肿瘤的肿瘤微环境重新编程为炎症或“热”状态。2024年3月，我们的全资子公司Xilio Development，Inc.或Xilio Development与Gilead Sciences，Inc.或Gilead签订了独家许可协议，根据协议，它授予Gilead开发和商业化XTX301和其他针对IL-12的特定分子的独家全球许可。有关更多信息，请参阅下面的“-许可和协作协议-与Gilead的独家许可协议”。

我们目前正在进行一项正在进行的第一阶段人类多中心开放标签临床试验，评估XTX301作为晚期实体肿瘤患者单一疗法的安全性和耐受性。2024年1月，我们报告了第一阶段剂量升级中第三剂量水平的初步安全数据，并预计在2024年第四季度报告XTX301的安全性、药代动力学或PK以及药效学或PD数据。

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XTX202

XTX202是一种研究中的肿瘤激活的、偏重于β-伽马的IL-2，旨在有效地刺激CD8+效应T细胞和自然杀伤细胞，当在肿瘤微环境中激活(未掩蔽)时，不伴随调节性T细胞或Tregs的刺激。2024年3月，我们宣布了我们第二阶段临床试验的最新数据，评估XTX202作为单一疗法用于无法切除或转移性黑色素瘤和转移性肾细胞癌(RCC)的患者，这些患者在标准治疗方面取得了进展。结合之前报道的数据，我们相信这些额外的数据进一步验证了我们的肿瘤激活方法，并支持XTX202作为一种联合治疗的广泛潜力。2024年3月，我们还宣布计划探索战略机会，继续与其他药物联合开发XTX202，并作为战略投资组合重新排序的一部分，计划停止对XTX202的进一步投资，作为单一疗法。

未来的机遇

除了我们最先进的候选产品外，我们相信我们的专有平台技术有潜力使用我们的肿瘤激活掩蔽方法开发更多的候选产品，该方法旨在实现肿瘤特异性分子激活并在治疗指数方面获得临床上有意义的改善。我们目前正在利用我们的差异化平台技术以及我们在掩盖抗体和细胞因子方面的独特专业知识，开发新一代肿瘤激活的双特异性分子和免疫细胞激活分子。在获得足够的额外资金后，我们计划将我们的肿瘤激活PD-1/IL-2双特异性开发候选药物XTX501推进到IND使能研究中。我们还计划继续在我们前景看好的研究阶段进行重点投资，寻找更多的肿瘤激活的双特异性分子和免疫细胞激活分子(包括肿瘤激活的细胞激活分子和肿瘤激活的效应增强的细胞激活分子)。我们将继续评估更好的耐受性和更有效的联合疗法的机会，使用我们所有产品组合中的候选产品和其他癌症疗法，以增加肿瘤学治疗方案的潜力。

2024年3月私募

2024年3月28日，我们与包括贝恩资本生命科学和Rock Springs Capital在内的某些现有认可投资者签订了一项证券购买协议，通过对公共股权融资的私人投资，以每股0.64美元的价格发行和出售总计1,953,125股我们的普通股和预融资认股权证，以每股0.6399美元的收购价购买总计15,627,441股我们的普通股。预筹资金认股权证的行使价格为每股普通股0.0001美元，可立即行使，并在全部行使之前一直可行使。我们预计在扣除配售代理费和我们应支付的费用之前，从私募中获得的总收益约为1,130万美元。私募预计将于2024年4月2日完成，前提是满足惯常的完成条件。我们预计将私募所得资金用于营运资金和其他一般企业用途。

我们的方法--提高I-O疗法的治疗指数

我们的重点是改进I-O的两个基本机制：细胞因子和检查点抑制物。自20世纪80年代以来，细胞因子一直被探索作为一种癌症治疗方法，因为它们能够在细胞之间传递信息，并作为身体对炎症和免疫攻击的反应的主要调节因子。尽管细胞因子在某些肿瘤中显示出令人信服的临床疗效，包括在部分患者身上产生持续完全应答(CRS)的能力，但它们的使用受到严重的全身毒性的限制。与细胞因子类似，检查点抑制剂也有可能显著提高癌症患者的存活率，但除了针对免疫蛋白PD(L)-1的治疗方法外，这些治疗方法的使用也在很大程度上受到毒性的限制。最后，免疫细胞分子，包括T细胞结合双特异性分子，已显示出令人鼓舞的临床活性，但治疗通常与重大毒性相关，包括细胞因子释放综合征和靶点/肿瘤外细胞毒性。

我们的目标是通过开发具有更高疗效毒性比或治疗指数的产品来克服目前I-O疗法的局限性。细胞因子、检查点抑制剂和免疫细胞激活剂的毒性源于它们在肿瘤微环境外的活动。我们的专利平台旨在通过创造肿瘤激活分子和释放肿瘤激活细胞因子和抗体的活性来克服这些全身毒性

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肿瘤微环境中的免疫细胞因子(包括肿瘤激活的细胞因子和肿瘤激活的效应增强的细胞因子)。这些分子在到达肿瘤微环境之前是不活跃的，在那里它们被肿瘤微环境的独特条件激活，从而以最小的剂量限制毒性产生局部的临床活动。为了实现这种肿瘤选择性，我们应用了我们的平台，其中包括工程功能和专有的蛋白质掩蔽技术，该技术寻求通过使我们的分子在到达肿瘤之前处于不活跃状态，将与健康组织和细胞的相互作用降至最低。我们的平台还旨在通过防止肿瘤微环境外不必要的结合和消除来实现最佳PK，从而导致地理上的局部药理学。精心设计的功能旨在确保我们的候选产品是稳定的分子，具有易于理解的特性和可重复的制造方法。

我们的战略

我们的愿景是通过利用高度有效的、对肿瘤具有选择性的I-O疗法的力量来改变癌症患者的生活，这些疗法提供深度和持久的临床反应。通过利用我们的肿瘤激活分子专利平台，我们的目标是发现、开发并最终实现I-O疗法的商业化，这些疗法克服了当今方法的已知局限性，并为患者及其医生提供有效、耐受和持久的治疗选择。

为了实现这些目标，我们的战略的关键要素是：

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关于I-O

免疫疗法在癌症治疗中的作用是在100多年前发现的，当时威廉·科利用加热过的细菌毒素治疗患者，导致其中一些患者产生了深刻的抗肿瘤效果。I-O中最重要的两种机制是细胞因子和检查点抑制剂，细胞因子疗法在20世纪80年代推出，检查点抑制剂在2011年后推出，当时第一种此类产品获得批准。这两种治疗方法在临床反应和肿瘤缩小方面都是已知的有效方法。然而，毒副作用限制了这些疗法的应用，导致需要减少剂量、中断剂量或停止许多患者的治疗。免疫检查点抑制剂与免疫相关的不良事件有关，这些不良事件可能会影响任何器官系统，并可能危及患者的生命或致命。尤其是细胞因子与可能是致命的大范围多器官毒性有关，并限制了这类潜在疗法的发展。抗PD-1/PD-L1检查点抑制剂得到了广泛的应用，因为它们通常能在最大有效剂量下达到最低的全身毒性效果。抗PD-1/PD-L1疗法已成为肿瘤学中使用最广泛的免疫疗法，美国食品和药物管理局(FDA)批准了十几种不同的肿瘤类型，2020年全球销售额为270亿美元。我们的使命是克服细胞因子疗法和检查点抑制剂(如抗CTLA-4)的局限性，使抗PD-1/PD-L1治疗以外的免疫疗法对癌症患者更容易获得、更有效和更安全。

检查点抑制剂的前景和局限性

自2011年FDA批准抗CTLA-4疗法ipilimumab以来，检查点抑制剂已成为癌症治疗的中流砥柱。与细胞因子类似，检查点抑制剂已显示出为癌症患者提供有意义的生存改善的潜力，但这些治疗方法的使用在很大程度上受到毒性的限制。这些毒性可能危及生命或致命，导致需要减少剂量、中断剂量或停止许多患者的治疗。到目前为止，抗PD-1/PD-L1检查点抑制剂已经得到了广泛的应用，因为它们能够在最大有效剂量下实现疗效和最小的全身毒性。相比之下，尽管CTLA-4阻断对癌症患者的临床益处是确凿的，但目前CTLA-4疗法的疗效受到全身免疫激活引起的剂量限制毒性的影响。这减少了抗CTLA-4单抗作为单一疗法和联合疗法的使用。我们相信，我们的肿瘤激活、FC增强的高亲和力结合的抗CTLA-4抗体XTX101有潜力克服这些限制，在没有现有CTLA-4治疗相关剂量限制性毒性的情况下，提供抗CTLA-4机制的全部临床益处。

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细胞因子的前景和局限性

细胞因子是一种小的信号蛋白，是人体对炎症和免疫攻击反应的主要调节器。有多种细胞因子，包括IL-2，在一系列肿瘤学和非肿瘤学适应症中得到批准。Aldesil是一种高剂量的IL-2疗法，于1992年首次被批准为黑色素瘤和肾癌患者的单一疗法。同样，IL-12的开发由于其独特的治疗免疫寒冷肿瘤的潜力而被不懈地追求，但目前还没有批准的IL-12疗法。IL-2和IL-12等细胞因子在广大患者中尚未取得治疗成功，因为它们的使用受到严重毒性的限制，包括致命后果。我们相信，我们的肿瘤激活IL-12候选产品XTX301有潜力克服这些限制，提供具有低系统毒性和实现广泛治疗指数的治疗剂量。我们还认为，我们的IL-2候选产品XTX202具有广泛的联合治疗潜力，这是基于我们第一阶段和第二阶段临床试验迄今报告的安全性、PK和PD数据。

I-O组合

结合肿瘤药物的能力一直是开发有效的癌症治疗方案的重要一步。在单一药物疗效有限且不被认为是治愈的情况下，联合化疗可以治愈。与I-O药剂相关的实质性剂量限制毒性阻碍了这些药剂的有效结合。I-O对患者的最终承诺取决于开发I-O制剂的能力，这些I-O制剂可以在最佳剂量下结合在一起，而不会危及生命。IL-2的严重毒性限制了在不影响给药剂量的情况下将IL-2与其他癌症治疗相结合的能力。同样，来自第三方临床试验的数据表明，抗CTLA-4疗法ipilimumab与靶向免疫检查点蛋白PD-1的nivolumab的联合使用与改善临床结果有关，但它受到以下因素的限制：所有级别和高度免疫相关不良反应的风险显著增加，如瘙痒、皮疹、腹泻、结肠炎、肝酶丙氨酸转氨酶升高，如ALT、甲状腺机能亢进、垂体炎和肺炎。重要的是，联合治疗一般需要使用小剂量的1 mg/kg的ipilimumab，而不是更有效的10 mg/kg剂量。即使在较低剂量下，ipilimumab联合治疗的耐受性也很差，不良反应导致高达80%的患者停止治疗，高达50%的患者需要急诊室就诊，高达36%的患者需要住院治疗。我们的肿瘤激活分子将I-O的全身毒性降至最低的潜力，可以使我们能够结合I-O药物，在更广泛的肿瘤类型中有效地提高存活率。我们目前正在评估我们的抗CTLA-4候选产品XTX101与阿替唑单抗的联合使用，如上所述，我们计划探索机会，继续与其他药物联合开发我们的IL-2候选产品XTX202。

我们的解决方案：我们的专利平台支持肿瘤激活的I-O分子，旨在优化其治疗指数

I-O疗法对癌症患者具有治愈潜力。然而，到目前为止，由于治疗分子在肿瘤微环境外的活性导致的剂量限制毒性，这种潜力已显著降低。我们相信，选择性地将I-O制剂的活性靶向肿瘤微环境可以克服这些剂量限制性毒性，使患者能够获得最大的治疗益处。肿瘤选择性激活可以通过利用肿瘤微环境的独特特征来局部激活治疗分子来实现，这些治疗分子在肿瘤微环境之外具有最低或不可检测的活动水平。

基质金属蛋白酶，或MMPs，是参与蛋白质降解的酶，对肿瘤的生长和转移至关重要，因为它们调节肿瘤微环境中的关键过程，包括肿瘤的生长、血管生成、侵袭和转移。MMPs在肿瘤微环境中的调节失调，导致MMPs在肿瘤微环境中的活性优于非肿瘤、健康组织。因此，我们相信，我们的肿瘤激活分子平台旨在利用肿瘤基质金属蛋白酶的活性，可以设计出在肿瘤微环境内选择性激活的分子，同时保持肿瘤微环境外的最低或不可检测的活动水平。

我们的平台使我们能够设计出广泛的免疫调节分子，包括肿瘤激活的细胞因子和抗体(包括双特异性)和免疫细胞结合蛋白(包括肿瘤激活的细胞结合蛋白和肿瘤激活的效应增强的细胞结合蛋白)，这些分子包含掩蔽域，旨在将它们的活性降至最低

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在肿瘤微环境中，它们被肿瘤MMPs优先激活，并选择性地打开。具体地说，MMPs酶切结合在连接掩蔽蛋白结构域和活性试剂的多肽连接物中的蛋白酶裂解位点。这将掩膜与活性试剂分开，使未掩蔽的试剂能够在肿瘤微环境中促进抗肿瘤反应。

我们的肿瘤激活分子的关键功能例证了支撑我们平台的工程方法。每个特征都有助于分子的多种特征，这些特征旨在实现肿瘤选择性生物活性和肿瘤生长抑制，同时将肿瘤微环境外的毒性降至最低。我们每个肿瘤激活分子的一般结构是：

精心设计的功能旨在确保我们的候选产品是稳定的分子，具有易于理解的特性和可重复的制造方法。我们已经将我们的掩蔽方法应用于调节免疫检查点的细胞因子和抗体，并通过我们的早期工作，将我们的平台的应用扩展到肿瘤激活的双特异性分子和免疫细胞激活分子(包括肿瘤激活的细胞激活分子和肿瘤激活的效应增强的细胞激活分子)。

我们的分子被设计成包含一个通过蛋白酶裂解释放的掩蔽域。当含有蛋白酶裂解位点的连接序列被MMPs切割时，掩蔽域被释放，允许未被掩蔽的分子与目标受体结合，或者在免疫细胞结合的情况下，与免疫细胞和肿瘤抗原结合，以促进免疫突触。在被肿瘤微环境中的MMPs切割之前，设计的工程分子被设计为最大限度地减少与肿瘤微环境外的健康组织和细胞的相互作用。具体地说，该分子不与靶受体结合，在肿瘤微环境外有很长的半衰期。在肿瘤微环境中切割后，工程分子被局部激活，半衰期相对较短。

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西利奥肿瘤活性分子的主要特征

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我们相信，我们上述肿瘤激活分子专利平台的特点将实现以下关键优势：

我们的管道

利用我们的平台技术，我们正在构建一系列肿瘤激活的I-O分子来治疗癌症，包括肿瘤激活的细胞因子和抗体(包括双特异性)和免疫细胞激活因子(包括肿瘤激活的细胞激活因子和肿瘤激活的效应增强的细胞激活细胞激活因子)。我们的目标是通过开发具有改进的治疗指数的产品来克服当前I-O疗法的局限性。与这一目标一致，我们选择了事先经过临床验证证明有治疗益处的分子，但这些分子受到我们认为可以通过我们的方法解决的重大毒性的限制。

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XTX101，我们临床分期、肿瘤激活、Fc增强、高亲和力结合的抗CTLA-4候选产品

XTX101是一种研究中的肿瘤激活、FC增强、高亲和力结合的抗CTLA-4单抗，旨在阻断CLTA-4并在肿瘤微环境中激活(未掩蔽)时耗尽Tregs，并改进现有抗CTLA-4治疗的治疗指数。2023年第三季度，我们与罗氏达成了一项共同资助的临床试验合作，在一项多中心、开放的临床试验中评估XTX101与泰唑珠单抗(Tecentriq®)的联合使用。

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标签1/2期临床试验。我们目前正在临床试验的第一阶段剂量递增部分评估联合用药对晚期实体瘤患者的安全性和耐受性。根据第一阶段联合剂量递增的结果，我们计划在临床试验的第二阶段评估微卫星稳定型结直肠癌患者联合治疗的安全性和有效性。

关于CTLA-4的背景

CTLA-4是一种免疫检查点蛋白，被公认为在肿瘤的发展中发挥核心作用。导致CTLA-4疗法早期发展的科学洞察力归功于研究人员认识到CTLA-4是T细胞上的一种蛋白质，它对T细胞激活起到刹车的作用。通过移除这一刹车，T细胞被释放出来攻击癌症。这项工作导致开发和FDA批准了ipilimumab，一种CTLA-4单抗，用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤，剂量为3 mg/kg，并在随后的几年中获得更多适应症。

虽然抗CTLA-4疗法，如ipilimumab，已经在一系列肿瘤类型中显示出有意义的疗效，但自身免疫毒性严重限制了它们的使用。临床试验表明，接受ipilimumab治疗的黑色素瘤患者中，20%的患者至少存活三年，其中一部分患者存活10年或更长时间。对于这些患者来说，ipilimumab仍然是最有效的药物之一；然而，由于ipilimumab的毒性，受益于ipilimumab治疗的患者数量仍然有限。对黑色素瘤患者的两项第三方临床试验的剂量反应调查表明，较高剂量的ipilimumab可能会增加受益患者的比例；然而，增加剂量也会导致大多数患者无法接受的毒性情况。在百时美施贵宝公司进行的ipilimumab第二阶段试验中，测试了0.3 mg/kg至10 mg/kg的剂量范围，并通过应答率和临床结果来衡量疗效。10 mg/kg的有效率和中位总生存期(MOS)均高于3 mg/kg，0.3 mg/kg的剂量被确定为无效。重度不良反应发生率，10 mg/kg组为25%，3 mg/kg组为7%，0.3 mg/kg组为0。同样，如下表所示，在百时美施贵宝公司进行的第三阶段试验中，10毫克/公斤剂量的MOS含量较高，但导致大多数患者无法接受的毒性。因此，我们认为，实现治疗指数的三倍增长将是变革性的。

大剂量伊匹单抗可提高存活率，但导致不可接受的毒性

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Ipilimumab已经显示出在其目前批准的适应症之外的一系列肿瘤类型中具有良好的抗肿瘤活性的初步证据，但由于其毒性，成功的额外批准一直受到限制。例如，已观察到ipilimumab与抗PD-1/PD-L1抗体nivolumab联合使用时活性更高。然而，与单独使用ipilimumab或nivolumab治疗相比，ipilimumab和nivolumab的组合已被证明导致免疫相关毒性的发生率大大增加。表达高亲和力FcγR多态的患者的临床结果显示，对ipilimumab的反应有所改善，但提高抗体效力的努力受到感知的毒性风险的限制。仍然迫切需要开发安全有效的抗CTLA-4单抗，以在肿瘤微环境中实现有效剂量。

我们的解决方案：XTX101，一种肿瘤激活的FC增强的抗CTLA-4

XTX101是一种临床分期、肿瘤激活、FC增强的抗CTLA-4单抗，旨在通过克服效力和耐受性限制来改善现有抗CTLA-4疗法的治疗指数。我们的目标是证明一种改进的安全性，使肿瘤中有更高的抗CTLA-4暴露，从而导致疗效的提高。在临床前研究中，我们观察到XTX101的耐受性和活性特征如下：

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进一步改善检查点抑制和增强抗体依赖的细胞毒性，以耗尽肿瘤微环境中的免疫抑制Tregs；

XTX101旨在增强抗CTLA-4抗体的理想特性，同时缓解抗CTLA-4抗体因毒性而已知的局限性。我们预计这一特点的结合将导致治疗指数的增加。

XTX101的肿瘤激活设计组件

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2023年5月公布的第一阶段单一疗法初步数据

2023年5月，我们宣布了XTX101的第一阶段单一治疗剂量递增数据。截至2023年5月2日的数据截止日期，已有25名患者接受了XTX101治疗，包括每三周一次的剂量水平从7毫克到180毫克，或Q3W，以及150毫克的剂量水平，每六周一次，或Q6W。在这些患者中，20人病人被注射了剂量单用药剂量递增，5名患者在单用药剂量扩展中用药。

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患者患有范围广泛的晚期和治疗难治性实体肿瘤，包括结直肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌。此外，76%的患者以前至少接受过三种抗癌治疗，44%的患者以前至少接受过一种I-O药物治疗。截至数据截止日期，3名患者仍在继续使用XTX101治疗，22名患者已停止使用XTX101治疗。

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初步安全数据

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根据XTX101良好的初步安全性、PK和PD数据，确定了推荐的2期剂量或RP2D，以及150 mg Q6W的时间表。在RP2D，没有观察到剂量限制性毒性，也没有报道免疫相关内分泌或皮肤不良反应的证据，这些不良反应通常与系统活性的抗CTLA-4药物有关。此外，在外周循环中检测到低水平的未掩蔽药物，证明了XTX101有效掩蔽的证据，并且XTX101在RP2D达到靶PK暴露，达到曲线下的靶区，或AUC， 和峰值浓度，或C_最大值.

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截至2023年5月2日数据截止日：

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初步的抗肿瘤活性数据

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在一名PD-L1阴性的晚期NSCLC肝转移患者接受XTX101 150 mg Q6W剂量治疗后，9周观察到部分缓解(PR)，并在第27周的数据截止日期后得到确认。这位患者唯一报道的与治疗相关的AE是1级疲劳。此外，针对该患者报道的抗CTLA-4 PD标志物显示，外周循环中的免疫激活程度很低，证明XTX101具有肿瘤选择性激活的证据。

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2023年12月在欧洲医学肿瘤学会(ESMO)免疫肿瘤学大会上提交的更新的第一阶段单一疗法数据

2023年12月，我们在ESMO免疫肿瘤学大会上报告了XTX101的更新的第一阶段单一治疗数据。截至2023年11月13日的数据截止日期，36名晚期实体肿瘤患者接受了XTX101单一治疗，其中18名患者采用RP2D和150 mg Q6W的方案。

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接受RP2D 150 mg Q6W治疗的患者接受了严格的预治疗，83%的患者接受了三条或更多路线的抗癌治疗，56%的患者之前接受了免疫治疗。

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初步安全数据

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在150 mg Q6W的RP2D剂量下，截至2023年11月13日的数据截止日期，18名患者(包括之前报告的9名患者)的安全性可进行评估：

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此外，没有四年级或五年级与治疗相关的不良反应调查人员报告了所有剂量水平和剂量间隔。

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初步的抗肿瘤活性数据

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在150 mg Q6W的RP2D剂量下，截至数据截止日期，12名患者的抗肿瘤活性可评估：

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初步药代动力学数据

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正如之前报道的，与XTX101的肿瘤选择性设计一致，初步的药代动力学分析显示，在结直肠癌患者的黑色素瘤和转移性肝病变中，XTX101的激活程度分别为96%和73%，而两名患者的XTX101外周最低激活程度均为13%。

细胞因子程序

我们细胞因子计划的主要重点是开发具有典范临床活性和耐受性的肿瘤激活细胞因子。这些细胞因子计划包括我们的临床阶段、肿瘤激活的候选产品XTX301(IL-12)和XTX202(IL-2)，以及肿瘤学的发现阶段计划。

XTX301，我们的临床分期、肿瘤激活的IL-12候选产品

XTX301是一种研究中的肿瘤激活的IL-12，旨在有效地刺激抗肿瘤免疫，并将免疫原性低的“冷”肿瘤的肿瘤微环境重新编程为炎症或“热”状态。2024年3月，我们的全资子公司Xilio Development与Gilead签订了独家许可协议，根据该协议，它向Gilead授予了开发和商业化XTX301的独家全球许可，并指定了针对IL-12的其他分子。有关更多信息，请参阅下面的“-许可和协作协议-与Gilead的独家许可协议”。

我们目前正在进行一项正在进行的第一阶段人类多中心开放标签临床试验，评估XTX301作为晚期实体肿瘤患者单一疗法的安全性和耐受性。2024年1月，我们报告了第一阶段剂量升级中第三剂量水平的初步安全数据，并预计在2024年第四季度报告XTX301的安全性、PK和PD数据。

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关于IL-12的背景知识

IL-12是由树突状细胞、巨噬细胞和B细胞等抗原提呈细胞产生的一种有效的促炎细胞因子。IL-12有两个亚基，p35和p40，它们一起形成异源二聚体蛋白。IL-12是机体对病原体感染做出反应的关键细胞因子，向T细胞等发送信号。IL-12与多种免疫细胞相互作用，包括CD4+T细胞、CD8+效应T细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞。S，IL-12具有广泛的促炎功能，提示其在控制抗癌免疫方面可能具有很强的潜力。IL-12已在临床前研究中被证明对许多类型的恶性肿瘤具有强大的抗肿瘤作用，并已在临床试验中用于多种人类癌症。重组人IL-12已经在临床试验中进行了评估，并在一系列肿瘤类型的少数患者中观察到了抗肿瘤效果。

不幸的是，系统性IL-12治疗历史上曾导致癌症患者出现严重的不良反应。在之前的IL-12疗法的早期开发中，发现了危及生命的肝损伤，称为肝毒性，这严重限制了IL-12的可用剂量，因此，由于毒性，进一步的试验以次佳剂量评估疗效。在重组人IL-12的早期第二阶段试验中，0.5MTDg/kg(在21天的给药周期中第1-5天给药)对70%的患者或17名患者中的12名产生了严重的副作用，其中两名患者分别死于胃肠道出血和多器官功能衰竭。严重的毒副作用表明，重组人IL-12不能系统应用，因为细胞因子干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和IL-6的迅速增加导致了以全身炎症、多器官功能障碍和免疫性细胞减少为特征的细胞因子风暴综合征。克服这些系统性风险的努力包括替代给药方法，如瘤内给药，编码IL-12的DNA疫苗或给药表达IL-12的溶瘤病毒。尽管个别病变活跃，但癌症是一种全身性疾病，一旦达到晚期，就不能用局部治疗治愈。因此，为了在大多数晚期或转移性癌症患者中释放IL-12的潜力，需要一种可以全身给药但局部作用于肿瘤部位的IL-12。

系统性IL-12未能诱导有意义的抗肿瘤效果通常归因于耐受性，这限制了剂量，结果是在肿瘤微环境中达到治疗浓度的能力。因此，最大化到达肿瘤的IL-12的量，同时最小化非肿瘤组织的暴露，对于安全有效的抗肿瘤反应可能是至关重要的。因此，肿瘤选择性激活是一种理想的治疗方案。

我们的解决方案：XTX301，一种肿瘤激活的IL-12

我们的IL-12计划的目标是创造一种肿瘤激活、延长半衰期、外周影响最小的IL-12疗法。我们正在使用我们的平台技术和专利方法来实现肿瘤激活的IL-12的系统输送，我们相信这种药物将有潜力作为单一疗法并与其他疗法结合使用。

我们的蒙面IL-12细胞因子分子的设计与我们的蒙面IL-2细胞因子分子的设计密切相关，如下所述，这说明了我们细胞因子工程方法的灵活性和健壮性。掩蔽域的设计是为了防止与细胞表面的IL-12受体结合，除非包含蛋白酶位点的连接子被肿瘤微环境中优先活跃的蛋白酶切割。半衰期延长结构域旨在克服天然细胞因子的短暂循环半衰期，而整个分子的设计旨在提高制造效率。

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XTX301的肿瘤激活设计组件

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我们已经进行了广泛的临床前研究，证明了XTX301具有诱导强大的抗肿瘤活性和PD变化的能力，这与已知的IL-12生物学一致。重要的是，这些对肿瘤的影响是在没有伴随的全身毒性的情况下观察到的，这提供了掩蔽设计按照临床前研究的预期进行的证据。

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2024年1月报告的初步第一阶段剂量升级安全数据

2024年1月，我们在第一阶段临床试验中报告了进入第三剂量水平的初步安全性数据。截至2024年1月5日的数据截止日期，9名患者在门诊环境中接受了XTX301的治疗，第一阶段剂量递增，每三周一次，剂量水平从5微克/公斤到45微克/公斤不等。XTX301在所有剂量水平上总体耐受性良好，截至数据截止日期，患者中没有观察到剂量限制性毒性。我们预计在2024年第四季度报告XTX301的安全性、PK和PD数据。

XTX202，我们的临床分期、肿瘤激活的IL-2候选产品

XTX202是一种研究中的肿瘤激活的、偏重于β-伽马的IL-2，旨在有效地刺激CD8+效应T细胞和NK细胞，当在肿瘤微环境中激活(未掩蔽)时，不会伴随Tregs的刺激。2024年3月，我们宣布了我们第二阶段临床试验的最新数据，评估XTX202作为单一疗法治疗在标准治疗方面取得进展的无法切除或转移性黑色素瘤和转移性肾癌的患者。结合之前报道的数据，我们相信这些额外的数据进一步验证了我们的肿瘤激活方法，并支持XTX202作为一种联合治疗的广泛潜力。2024年3月，我们还宣布计划探索战略机会，继续与其他药物联合开发XTX202，并作为战略投资组合重新排序的一部分，计划停止对XTX202的进一步投资，作为单一疗法。

关于IL-2的背景知识

IL-2：细胞因子前景和局限性的广泛临床证据

如下图所示，大剂量的IL-2已导致部分获得CR的患者长期存活。我们认为，在接受大剂量IL-2治疗时出现CR的患者很有可能实现长期持久的反应或治愈。

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大剂量IL-2治疗获得完全缓解的患者的存活率

IL-2在癌症中的使用历史上一直伴随着严重的毒性

IL-2的威力是有希望的，但由于毒副作用，它已经大大减少了。当局部给药时，IL-2已被证明在临床上是活跃的，耐受性良好，缩小了局部癌症病变，减少了恶性积液。然而，当全身给药时，IL-2治疗已被证明会导致严重的毒性反应，包括血管渗漏综合征，或VLS，心肌梗死或心脏病发作，急性肾功能衰竭和免疫介导的神经病。这种毒性极大地限制了它目前的使用。

为了定位IL-2，许多小组已经尝试将IL-2与肿瘤靶向单抗联系起来，创造融合蛋白。这些融合蛋白可以在肿瘤中积聚，并在局部产生较高的IL-2浓度。然而，细胞因子融合蛋白的使用并没有防止全身毒性，因为抗体融合的循环半衰期长，以及IL-2从抗体区域意外切割，在某些情况下导致了全身高水平的IL-2。

与早期IL-2治疗相关的毒性，如白蛋白，被假设部分与免疫细胞或血管内皮细胞上高亲和力αβγIL-2受体的结合和信号传递有关。此外，αβγIL-2受体在抑制免疫反应的调节性T细胞上高水平表达，而中等亲和力的βγIL-2受体在促进免疫反应的细胞上表达，包括CD8+效应T细胞和NK细胞。

对临床前动物肿瘤模型中IL-2活性的建模以及对患者剂量和剂量-频率数据的评估表明，IL-2具有陡峭的剂量-活性曲线，减少暴露会影响疗效和毒性。IL-2的抗肿瘤活性和毒性均依赖于IL-2的用量。因此，为了给患者提供最大的益处，我们的目标是设计一种形式的IL-2，在控制和引导活性到肿瘤微环境的同时，可以最大限度地减少全身影响。

非阿尔法IL-2的理论基础

细胞因子在治疗癌症中的应用与这些信号分子在体内进化所起的作用相吻合。包括IL-2在内的许多关键细胞因子调节免疫系统，现已认识到存在免疫刺激性细胞因子、免疫抑制性细胞因子和在不同靶细胞类型上具有多重活性的细胞因子。IL-2是免疫反应的主要调节因子，作为一种潜在的抗癌免疫疗法已被广泛研究。IL-2支持T细胞的功能、存活和增殖，包括与抗肿瘤免疫关系最密切的T细胞亚群CD8+效应T细胞。

IL-2的活性由两类受体复合体驱动，它们存在于不同的T细胞亚群上。高亲和力αβγ受体主要存在于树突状细胞，中等亲和力βγ受体主要存在于CD8+效应T细胞和NK细胞。与野生型IL-2相比，XTX202不结合IL-2受体的α亚基，因此不诱导对Treg的优先活性，从而限制了野生型IL-2的免疫激活作用。XTX202被设计用于有效地刺激表达βγ受体的CD8+效应T细胞和NK细胞。

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我们的解决方案：XTX202，一种肿瘤激活的IL-2

发展IL-2疗法的关键挑战是在不降低疗效的情况下提高患者的耐受性。部署我们平台技术的关键结构组件，我们设计了XTX202，具有三个关键功能，旨在克服这一点：(1)避免与IL-2α受体亚单位CD25结合，以减少抑制免疫反应的Treg细胞的激活，同时保持促进抗肿瘤免疫反应的CD8+和NK细胞的有效激活；(2)利用半衰期延长结构域克服天然细胞因子的短暂循环半衰期；以及(3)制造一种可移除的、可被蛋白酶裂解的蛋白质面具，该面具可防止XTX202结合和发送信号，直到面具被在肿瘤微环境中优先活跃的MMP移除。

XTX202的肿瘤激活设计组件

这些关键功能旨在确保XTX202在肿瘤微环境中优先释放和激活，在那里它被设计为与淋巴细胞结合。在肿瘤微环境中，XTX202被设计为无遮盖并与IL-2βγ受体结合，该受体在CD8+效应T细胞和NK细胞上大量表达，激活这些细胞。局部活化的T细胞和NK细胞具有很强的抗肿瘤细胞毒活性。未被屏蔽的XTX202随后迅速被这些淋巴细胞内化，缩短了活性(未被屏蔽的)分子的系统半衰期，并将其对肿瘤的活性定位。

在癌症免疫治疗学会(SITC)38上提交的第一阶段1/2单一治疗数据^这是2023年11月的年会

2023年11月，我们在SITC年会上报告了XTX202的初始1/2期单一治疗数据。截至2023年10月26日的数据截止日期，62名晚期实体肿瘤患者在门诊环境中接受了XTX202治疗。54名患者在第一阶段进行单一治疗，剂量递增和剂量扩大，按Q3W给药方案，分7个剂量水平，从0.27 mg/kg到4 mg/kg不等。8例患者接受2期单一治疗，剂量为1.4 mg/kg，q3w。

在第一阶段登记的患者接受了大量的预治疗，74%的患者以前接受过三种或更多的抗癌治疗，69%的患者以前接受过免疫治疗。所有处于第二阶段的患者之前都曾接受过免疫治疗。截至数据截止日期，在1/2期试验中，有20名患者继续使用XTX202治疗。

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初步安全数据

在第1/2阶段试验的所有剂量水平中，62名患者的安全性可进行评估。

初步的抗肿瘤活性

在1/2期试验的所有剂量水平中，42名患者的抗肿瘤活性是可评估的。在这些可评估疗效的患者中，27名患者的剂量水平为1.4毫克/公斤或更高，包括6名患者的剂量水平为2.8毫克/公斤或更高。

PK和PD初步数据

初步的PK分析显示，XTX202在外周循环中的激活有限，包括：

与IL-2β-伽马生物学一致，对四个可用治疗中肿瘤样本的初步PD分析显示，与治疗前活检相比，肿瘤中CD8+效应T细胞的平均增加>200%。

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2024年3月报告的其他2期单一疗法数据

2024年3月，我们宣布了我们第二阶段临床试验的更多数据，评估了XTX202在转移性肾癌、无法切除或转移性黑色素瘤患者中的应用。截至2024年3月6日的数据截止日期：

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结合之前报道的数据，我们相信这些额外的数据进一步验证了我们的肿瘤激活方法，并支持XTX202作为一种联合治疗的广泛潜力。我们计划探索战略机遇，继续与其他代理商联合开发XTX202。作为2024年3月宣布的战略投资组合优先顺序调整的一部分，我们计划停止对XTX202的进一步投资，作为单一疗法。

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利用我们的专有平台生产肿瘤激活的双特异性分子和免疫细胞激活分子(包括肿瘤激活的细胞引擎和肿瘤激活的效应器增强的细胞引擎)的未来机会

到目前为止，我们根据其他临床试验确定的治疗活性优先开发XTX101(抗CTLA-4)、XTX301(IL-12)和XTX202(IL-2)，同时认识到抗CTLA-4、IL-12和IL-2的益处历史上一直受到显著毒性、生物利用度差以及IL-12和IL-2等细胞因子半衰期短的问题的阻碍。通过利用我们专有平台的洞察力和能力，并以我们在掩盖抗体和细胞因子方面的独特专业知识为基础，我们将把我们的差异化研究平台集中在开发肿瘤激活的双特异性分子和免疫细胞激活分子(包括肿瘤激活的细胞激活分子和肿瘤激活的效应增强的细胞激活分子)上。

在获得足够的额外资金后，我们计划将我们的肿瘤激活PD-1/IL-2双特异性开发候选药物XTX501推进到IND使能研究中。我们还计划继续在我们前景看好的研究阶段进行重点投资，寻找更多的肿瘤激活的双特异性分子和免疫细胞激活分子(包括肿瘤激活的细胞激活分子和肿瘤激活的效应增强的细胞激活分子)。我们将继续评估更好的耐受性和更有效的联合疗法的机会，使用我们所有产品组合中的候选产品和其他癌症疗法，以增加肿瘤学治疗方案的潜力。

竞争

我们相信，在寻求开发新的、高效的癌症治疗方法方面，我们新颖而专有的平台技术和掩蔽方法代表了一种有意义的竞争优势。然而，生物技术和生物制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，强调知识产权。我们成功开发和商业化的任何候选产品都必须与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

我们的一些竞争对手，无论是独立的还是与战略合作伙伴合作的，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。此外，我们的竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管机构对治疗的批准以及获得广泛的市场接受方面比我们更成功。生物技术和生物制药行业的并购活动可能会导致资源集中在我们的少数竞争对手身上。这些公司还与

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在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者登记以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面，我们在这方面发挥了重要作用。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

除了专门针对抗CTLA-4、IL-12和IL-2的竞争对手外，我们还面临更广泛的肿瘤学市场竞争。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单抗和双特异性抗体)、免疫治疗、基于细胞的治疗和靶向治疗，或任何此类治疗的组合。除了这些治疗方法外，我们还可能面临来自其他方法的竞争，包括溶瘤病毒和癌症疫苗。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的产品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会受到很大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管部门的批准，从而使我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立起强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人鼓励使用其他药物的影响。影响我们可能开发的任何产品成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格和报销的可用性。

肿瘤激活的抗CTLA-4方案

我们知道有一些公司正在开发抗CTLA-4疗法作为免疫疗法。关于XTX101，如果获得批准，我们可能面临来自其他抗CTLA-4疗法的竞争。例如，伊尔沃伊(Ipilimumab)，一种抗CTLA-4的药物，被批准用于治疗黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和某些结肠癌，而依柔道(Temlimumab)被批准为治疗不能切除的肝细胞癌的综合疗法。此外，我们知道有几家公司正在开发抗CTLA-4的计划，包括天演药业公司、Agenus公司、阿斯利康公司、BioAtla公司、CytomX治疗公司、MacroGenics公司和OncoC4公司。

肿瘤激活的细胞因子程序

关于XTX301，目前市场上还没有被批准的用于治疗癌症的IL-12疗法；但是，我们知道还有其他几家公司已经修改了IL-12或肿瘤内递送IL-12计划，用于治疗正在开发中的癌症，包括Amunix制药公司、阿斯利康/Moderna公司、库利南管理公司、蜻蜓治疗公司、免疫生物公司、PDS生物技术公司、Philogen S.p.A.、Sonnet生物治疗公司、Werewolf治疗公司、Xencor公司和Zymeworks公司。

关于XTX202，如果获得批准，它可能面临来自其他基于IL-2的癌症疗法的竞争。例如，人重组白介素2产品前白介素2被批准并上市，用于治疗转移性肾细胞癌和黑色素瘤。此外，我们知道其他一些公司已经修改或正在开发用于癌症治疗的低剂量IL-2计划，包括Alkermes plc、Anaveon AG、Ascendis Pharma A/S、Asher BioTreateutics，Inc.、Aulos Bioscience，Inc.、Bright Peak Treeutics、Cue Biopma，Inc.、Cugene Inc.、Cullinan Management Inc.、Egle Treateeutics SAS、GI Innovation、Iovance BioTreateutics，Inc.、Kymab Ltd.、Medicenna Treateutics Corp.、Medikine，Inc.、modate Treateutics，Inc.、Neolkin Treeutics，Inc.、Philogen S.A.、Proviva Treateeutics，Inc.、Roche AG、Sanofi、Iovance BioTreateutics，Inc.、Kymab Ltd.、Medicenna Treateutics Corp.、Medikine，Inc.、modate Treateutics，Inc.、Neolkin Treeutics，Inc.、Philogen S.A.Selecxine，Synthekine，Inc.，Trutino Biosciences Inc.，Werewolf Treateutics，Inc.，XOMA Corporation和Zydus Cadila。

知识产权

我们努力保护我们的专有技术、发明、改进和平台，包括我们认为对我们的业务重要的候选产品的物质组成、使用方法和制造工艺，包括在美国和某些外国司法管辖区获得、维护、捍卫和执行上述专利和其他知识产权。我们还依赖商业秘密和保密协议来

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保护我们的机密信息和专有技术，以及我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的其他方面。

我们的成功在一定程度上取决于我们有能力：

专利组合

截至2024年3月31日，我们拥有、共同拥有或独家许可了18个与我们业务相关的专利申请系列，其中包括4个正在申请的专利合作条约，14个正在申请的美国非临时申请，7个已发布的美国专利，19个已发布的专利在亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、中国、印度、印度尼西亚、日本、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、马来西亚、墨西哥、韩国、俄罗斯、沙特阿拉伯、台湾、塔吉克斯坦和土库曼斯坦，以及169个在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥的待决外国申请。马来西亚、新西兰、菲律宾、沙特阿拉伯、新加坡、南非和台湾。此外，我们在优先年度内拥有四项美国临时专利申请。我们拥有的、共同拥有的或独家许可的专利申请涵盖了我们计划和技术的各个方面，包括物质的组成和使用方法，如下所述。从我们拥有的、共同拥有的或独家许可的PCT专利申请的国家阶段备案中颁发的任何美国或外国专利，以及我们可能提交的与我们的临时专利申请相关的非临时申请颁发的任何美国专利，都将具有2037至2045年的法定到期日，不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。

西利奥肿瘤活性I-O分子平台

我们专有的工程平台技术使肿瘤激活的I-O分子能够影响肿瘤激活的免疫治疗，同时将全身毒性降至最低。通过掩盖细胞因子、抗体和多功能分子等生物制剂，我们的平台技术可以用于治疗不同癌症的治疗效果与毒性脱钩。截至2024年3月31日，我们拥有涵盖细胞因子领域平台的四个专利系列：第一个专利系列，包括一项未决的美国专利申请以及澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度尼西亚、以色列、印度、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、菲律宾、沙特阿拉伯、新加坡和南非的相应外国申请；以及另外三个涵盖细胞因子领域的多功能专利系列，包括两项未决的美国和台湾专利申请、两项未决的PCT申请以及一项优先年度内的临时申请。我们独家授权了与平台技术以及我们的细胞因子和抗体程序相关的两个专利系列。两个专利家族中的一个在肿瘤学领域由Askgene Pharma，Inc.或Askgene独家授权，并涵盖细胞因子平台技术的某些方面。这些拥有和独家许可的专利家族的法定到期日将从2039年到2041年，不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。

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此外，我们拥有两个专利系列，涵盖在我们的技术中使用或可以使用的各种连接件设计，包括一项未决的PCT申请，以及美国、加拿大、欧洲、日本、韩国和台湾的未决专利申请。

细胞因子程序

我们的细胞因子产品线包括我们的临床阶段、肿瘤激活的候选产品XTX202(IL-2)和XTX301(IL-12)，以及我们的临床前双特异性候选产品XTX501(PD-1/IL-2)。

抗体计划

截至2024年3月31日，我们拥有、共同拥有或独家许可了三个与遮盖抗CTLA-4抗体构造和序列相关的专利家族，包括XTX101，以及物质组成和使用方法权利要求书。第一个专利家族是药明生物(上海)有限公司独家授权的，针对抗CTLA-4抗体。该家族包括两项已颁发的美国专利，涵盖某些互补决定区域和抗CTLA-4抗体的可变区序列，包括XTX101。相应的外国申请在亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、中国、印度尼西亚、日本、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、马来西亚、墨西哥、俄罗斯、韩国、沙特阿拉伯、台湾、塔吉克斯坦和土库曼斯坦颁发，并在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利局、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、菲律宾、新加坡、南非和台湾等待批准。第二个专利家族拥有并针对抗CTLA-4抗体，经过改进，提高了抗体依赖的细胞毒性，其中包括一项正在申请的美国专利。澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、菲律宾、沙特阿拉伯、新加坡和南非正在等待相应的外国申请。第三个专利家族是共同拥有的，针对的是蒙面抗CTLA-4抗体，其中包括一项正在申请中的美国专利。澳大利亚、巴西、加拿大、欧亚大陆、欧洲、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、墨西哥、马来西亚、新西兰、菲律宾、沙特阿拉伯、新加坡、南非和台湾正在等待相应的外国申请。此外，我们拥有两项针对使用掩蔽或非掩蔽抗CTLA-4抗体的联合疗法的专利申请，包括XTX101和PD-1/PD-L1抗体。这些家庭包括两个悬而未决的美国申请。澳大利亚、加拿大、欧亚大陆、欧洲、日本、南非和台湾正在等待相应的外国申请。这些拥有、共同拥有和许可的专利家族的法定到期日将从2037年到2042年，不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。

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商标组合

截至2024年3月15日，我们在美国拥有两个XILIO和XILIO Treateutics(第42类)的联邦商标注册，在美国拥有一项XILIO(第5类)的未决联邦商标申请，该申请已获批准并公布供反对。

专利诉讼

PCT专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们在PCT申请的优先日期起30个月、31个月或32个月内提交一项或多项国家阶段专利申请，具体取决于我们寻求专利保护的国家/地区的司法管辖区。如果我们没有及时提交任何国家阶段专利申请，我们可能会失去关于我们的PCT专利申请的优先日期，以及该PCT专利申请中披露的发明的任何潜在专利保护。此外，临时专利申请没有资格成为已颁发的专利。临时专利申请可以作为非临时专利申请的优先申请，我们在此类临时专利申请后12个月内提交。如果我们不及时提交非临时专利申请，我们可能会失去关于我们现有临时专利申请的优先权日期，以及我们临时专利申请中披露的发明的任何潜在专利保护。

虽然我们打算及时提交额外的临时专利申请以及与我们的PCT专利申请相关的国家阶段和非临时专利申请，但我们无法预测我们的任何专利申请是否会导致专利颁发。如果我们没有成功地获得专利保护，或者如果我们或我们的许可人就我们的候选产品、平台或技术获得的专利保护范围不够广泛，我们将无法阻止其他人使用我们的技术，或开发或商业化与我们或其他类似竞争产品和技术类似或相同的技术和产品。我们是否有能力阻止第三方直接或间接地制造、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式将我们的任何技术、发明和改进商业化，这在一定程度上将取决于我们能否成功地获得、维护、辩护和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。专利提供的保护因产品而异，因管辖范围而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、专利期调整和与管理有关的专利期延长的可用性、特定管辖区的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。此外，美国以外不同司法管辖区的专利法和相关执法是不确定的，可能无法像美国法律那样保护我们的权利。美国和其他司法管辖区专利法律和规则的变化，无论是通过立法、司法裁决还是监管解释，都可能会削弱我们保护我们的发明以及获得、维护、捍卫和执行我们的专利权的能力，并因此可能影响我们的业务价值。

生物技术中的专利和其他知识产权领域正在发展，存在许多风险和不确定性，第三方可能拥有阻止我们将我们的平台和候选产品商业化以及实践我们的专有技术的专利和其他知识产权。我们的专利权可能会受到挑战、缩小、规避、无效或裁定为不可执行，这可能会限制我们阻止第三方营销和商业化相关平台或候选产品的能力，或者限制覆盖我们平台和候选产品的专利的期限。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利可能不会为我们提供针对具有类似技术的第三方的保护或竞争优势，第三方可以独立开发类似的技术。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而削弱专利提供的任何竞争优势。有关上述与我们的专有技术、发明、改进、平台和候选产品以及知识产权有关的这一风险和其他风险，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”一节。

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专利期限延长

个别专利的期限取决于获得这些专利的司法管辖区的法律。在我们提交申请的大多数司法管辖区，专利期是自专利要求优先的第一个非临时专利申请的最早提交日期起20年。但是，由于符合FDA要求或因美国专利商标局或USPTO在起诉过程中遇到的延迟而导致的延迟，美国专利的有效期可能会延长或调整。例如，在美国，根据1984年《药品价格竞争和专利期恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法》，要求一种新的生物制品、其使用方法或其制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，最长可超过专利的正常到期日五年。专利期限恢复不能用于延长专利的剩余期限，自产品在美国获得批准之日起总共超过1400年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在申请延期的专利期满之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。有关专利期限延长的更多信息，请参阅“企业-政府监管和产品审批-专利期限恢复和延长”。未来，如果我们可能开发的任何候选产品获得FDA批准，我们预计将为涵盖这些候选产品的已颁发专利申请延长专利期限。此外，我们打算在任何司法管辖区为我们颁发的任何专利寻求专利期限的调整和延长，只要有这样的调整和延长就可以。然而，不能保证包括USPTO和FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类调整和延期以及即使批准了此类调整和延期的期限的评估。

商业秘密

除了专利保护，我们还依靠商业秘密、专有技术、非专利技术等专有信息来加强我们的竞争地位。我们采取措施保护和保存我们的商业秘密和其他机密和专有信息，并防止未经授权披露上述信息，包括在与我们的雇佣、咨询或其他关系开始时，与能够接触到我们的商业秘密或其他机密和专有信息的各方，如员工、顾问、外部科学合作者、合同研究和制造组织、赞助研究人员和其他顾问，签订保密和发明转让协议。此外，我们亦采取其他适当的预防措施，例如维持我们物业的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以防止第三方盗用或未经授权披露我们的商业秘密及其他机密和专有资料。

尽管有这些努力，第三方仍可独立开发实质上同等的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或其他机密或专有信息。此外，我们不能保证上述所有保密协议和发明转让协议均已正式执行，此类协议的任何对手方都可能违反这些协议，泄露我们的商业秘密和其他机密和专有信息。尽管我们对我们为保护和保存我们的商业秘密和其他机密和专有信息而采取的措施有信心，但这些措施可能不够充分，我们的协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对此类违规行为。此外，如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就我们在此类工作中产生的任何专有技术或发明的权利产生争议。有关详情，请参阅“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”一节。

许可和协作协议

与Gilead签订独家许可协议

2024年3月，Xilio Development与Gilead签订了独家许可协议，根据该协议，Xilio Development授予Gilead独家全球许可，以开发和商业化我们的临床阶段候选产品XTX301，一种肿瘤激活的IL-12，并指定针对IL-12的其他分子。

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Xilio Development将负责在正在进行的第一阶段临床试验中通过初步计划的第二阶段剂量扩展进行XTX301的临床开发。在Xilio Development交付了与第一阶段临床试验和计划中的第二阶段临床试验相关的XTX301特定临床数据包后，Gilead可以选择将XTX301的开发和商业化责任移交给Gilead，但须遵守协议条款，并由Gilead支付7500万美元的过渡费。

根据许可协议，我们有资格获得大约4350万美元的预付款，包括3000万美元的现金支付和吉利德以每股1.97美元的收购价对我们普通股进行的约1350万美元的初始股权投资。初始股权投资于2024年3月28日完成，吉利德在签署许可协议后的指定时间内立即支付3000万美元的预付现金。我们有资格获得高达6.04亿美元的额外或有付款，其中包括(I)最多三次额外私募普通股的收益，(Ii)7500万美元的过渡费和(Iii)特定的开发、监管和基于销售的里程碑。在可能的过渡费之前，或有付款总额中高达2900万美元与可能的额外普通股非公开配售和近期发展里程碑有关。此外，我们有资格从全球产品年净销售额中获得从高个位数到十几岁不等的分级版税。

除非根据许可协议的条款提前终止，否则许可协议将在最后一个许可产品的最后一个许可使用费期限到期时失效。为了方便起见，吉利德可以在规定的时间内终止许可协议。如果Gilead选择不移交授权产品的开发和商业化责任，并支付过渡费，则许可协议将自动终止。任何一方可以因另一方未治愈的实质性违约或资不抵债而终止许可协议。在许可协议终止后生效的许可协议条款的约束下，授予Gilead的许可终止，且Xilio Development有权继续开发许可产品。

在许可协议期限内，喜力发展及其关联公司同意不直接或间接地就任何含有、组成或包含IL-12的分子进行特定的开发、制造或商业化活动，但根据许可协议和按照许可协议执行喜力发展的活动除外。

关于许可协议的执行，我们于2024年3月27日与Gilead签订了股票购买协议。除吉利德首次投资约1,350万美元的普通股外，截至2025年3月27日，我们可在我们的选择下，根据股票购买协议的条款和条件，促使吉利德以其中规定的预定每股价格，在最多三次额外的私募中购买至多约1,150万美元的额外普通股(包括在吉利德唯一选择的情况下，以预先出资的认股权证代替普通股)。在任何情况下，吉利德不得被视为在与吉利德的适用的额外私募完成时，我们普通股的19.9%以上的实益拥有人。如果吉利德选择购买预融资认股权证，每一份预融资认股权证的行使价格将为每股普通股0.0001美元，可以立即行使，并在全部行使之前一直可行使。Gilead不得行使其预筹资金认股权证，条件是它将在行使该等权证后立即实益拥有超过已发行普通股数量的19.99%。在与Gilead进行的额外私募中向Gilead发行的任何预资金权证的形式将与2024年3月向投资者发行的预资金权证的形式基本相同。

许可内协议

我们是许可协议的一方，根据这些协议，我们从第三方获得专利、专利申请和其他知识产权的许可。这些许可证对我们施加了各种勤勉和财务付款义务。我们预计未来将继续签订这些类型的许可协议。我们认为以下许可协议对我们的业务至关重要。

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与Askgene的交叉许可协议

2020年12月，Xilio Development与Askgene Pharma，Inc.或Askgene签订了交叉许可协议，根据该协议，Askgene向我们授予了与肿瘤学领域非抗原结合IL-2产品相关的Askgene专利权的某些独家许可，以及与所有领域的抗原结合IL-2产品相关的Askgene专利权的某些共同独家许可。根据协议，Askgene保留在新加坡、泰国、马来西亚、越南、中国人民解放军Republic of China、台湾、澳门、香港、韩国和印度的Askgene专利权的权利，我们称之为Askgene领域，并向我们授予Askgene全球专利权的许可证，不包括Askgene领域，我们称为Xilio领域。

根据协议，我们向Askgene支付了600万美元的预付款，对于任何获得许可的IL-2产品，我们有义务在达到指定的监管里程碑后，向Askgene支付总计1300万美元。此外，在符合特定条件的情况下，对于任何IL-2许可产品，我们有义务在适用的特许权使用费期限内，就IL-2许可产品在西利奥地区的年总净销售额向Askgene支付个位数中位数的百分比版税。

此外，我们向Askgene授予了与免疫学领域非抗原结合IL-2产品相关的特定Xilio专利权以及与所有领域与抗原结合IL-2产品相关的特定Xilio专利权的非独家、免版税、不可转让的全球许可。根据协议条款，在规定的时间内，我们还向Askgene授予了在Askgene领域获得许可的选择权，以开发我们的IL-2许可产品并将其商业化。如果Askgene行使其在Askgene地区开发和商业化我们的IL-2许可产品的选择权，则双方将就Askgene在Askgene地区独家开发和商业化此类产品进行谈判并达成许可协议，Askgene将有义务向我们支付此类许可产品在Askgene地区的年总净销售额的个位数中位数百分比的版税。

在协议期限内，Askgene已同意不在西利奥地区的肿瘤学领域开发任何由特定掩蔽技术组成的非抗原结合IL-2产品。

在协议条款的约束下，双方支付许可使用费的义务在特定情况下可能会有所调整，并延伸到许可产品在该国首次商业销售时，直至(I)涵盖该许可产品的任何许可专利权在该国家/地区的最后一次有效权利主张到期时，(Ii)该许可产品在该国家/地区的监管排他性(如果有)到期时，以及(Iii)该许可产品在该国家首次商业销售后的一段指定时间内。

该协议以逐个产品和国家/地区为基础继续进行，直到每个国家/地区适用的专利费期限届满，此时该产品在该国家/地区的协议到期，被许可方获得在该国家/地区被许可的专利权的永久、不可撤销、全额支付和免版税的许可。如果另一方严重违反协议，并且未能在规定的补救期限内纠正这种违约行为，或者在另一方破产或申请破产的情况下，任何一方都有权终止协议。除与特定国家/地区的特定产品的协议到期外，任何终止后，双方授予的许可将终止，任何一方都无权实践另一方的专利权。

修改并重新签署了与希望之城的独家许可协议

2016年8月，喜力发展与希望之城签订了经修订并重述的独家许可协议，根据该协议，希望之城向我们授予了与我们的抗CTLA-4单抗项目相关的特定专利权的全球独家许可。

对于实现特定开发和监管里程碑的前三个许可产品或许可服务，我们有义务为每个许可产品或许可服务向希望之城支付总计1030万美元。在特定条件下，我们有义务支付希望之城按年净额计算的较低个位数的分级版税

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按国家/地区销售许可产品或许可服务，直至从希望之城获得的涵盖该国适用许可产品或许可服务的最后到期的专利或专利申请到期为止。我们还有义务向希望之城支付我们根据协议授予再许可而收到的任何代价的一部分，范围从低至中两位数的百分比不等，受我们授予任何此类再许可时该协议下的特定条件的限制。此外，我们还向希望之城支付了50万美元，与我们首次公开募股的结束有关。

该协议在逐个国家的基础上继续进行，直到该国许可专利权的最后一个到期为止。为方便起见，我们有权在提前30天书面通知希望之城后随时终止协议。如果另一方严重违反协议，并且未能在规定的补救期限内纠正这种违反，任何一方都有权终止协议。如果我们或我们的任何附属公司或再被许可人就许可的专利向希望之城提出特定的专利挑战，或者如果我们协助他人对希望之城提出专利挑战，希望之城可以终止协议。然而，希望之城可能会选择将我们的付款义务增加一个特定的百分比，追溯到专利挑战开始时，而不是因为专利挑战而终止。

与药明生物签订的CTLA-4单抗许可协议

2016年9月，我们与药明生物(香港)有限公司或药明生物签订了经2017年12月修订的许可协议，据此，药明生物授予我们全球独家许可，包括向药明生物控制的特定单抗授予多层再许可的权利，以及专利权和专有技术，包括与我们的抗CTLA-4mAb计划相关的某些专利权。

对于每个包含使用协议下许可的权利进行修改的许可抗体的产品，我们有义务为特定的开发和监管里程碑向药明生物支付总计约2,580万美元。此外，根据特定条件，我们有义务在适用的特许权使用费期限内，根据许可产品的全球年净销售额向药明生物支付低至中个位数的分级特许权使用费，并可能在特定情况下提前到期或进行调整。我们支付许可使用费的义务延伸到一个国家/地区的许可产品，直至药明生物许可的涵盖该国适用许可产品的最后一期到期的专利或专利申请到期，或在该许可产品首次商业销售后的一段特定时间内。在符合协议规定的特定条件的情况下，我们也有某些义务与药明生物签订合同，提供与许可产品的开发或制造相关的特定服务。

除非协议根据其条款提前终止，否则该协议将继续有效，直到许可产品的最后一个版税期限到期。我方有权为方便起见，提前至少90天书面通知药明生物，随时终止本协议。任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约而终止协议。除因我方因方便而终止合同或药明生物因我方重大违约而终止合同外，在一个国家/地区许可产品的适用版税期限到期后，我们将收到在该国家/地区使用该许可产品的已付清且免版税的许可。

制造业

我们目前与第三方合同开发和制造组织(CDMO)签订合同，为临床前研究和正在进行的临床试验制造我们的候选产品，我们打算继续与一个或多个第三方合作，用于未来的临床前研究和临床试验。我们没有拥有或运营用于生产我们的候选产品的制造设施，我们目前也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。到目前为止，我们的CDMO满足了我们的生产要求。我们的CDMO根据合同提供符合FDA当前良好生产规范或cGMP要求的临床材料，并提供足够数量的材料来满足预期的临床试验需求。为了满足我们对商业制造的预期需求，我们现有的第三方制造商将需要增加其生产规模，否则我们将需要获得一个或多个替代供应商。我们相信，有其他制造商可以满足我们预期的临床和商业需求，尽管我们不能确定，如果有必要，确定并与这些制造商建立关系不会导致重大延误或重大额外成本。

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尽管我们预计将依赖一个或多个第三方合同制造商来生产我们当前和未来的候选产品，但我们拥有在生物治疗蛋白质制造方面具有丰富技术、制造、分析和质量经验的人员来监督我们的合同制造商关系。我们与第三方制造商合作，为我们的肿瘤激活的临床阶段候选产品XTX101(抗CTLA-4)、XTX301(IL-12)和XTX202(IL-2)的临床试验生产了cGMP临床供应品。随着我们为每一种候选产品扩大临床规模并开发商业制造能力，我们打算发展由我们的CDMO运营的合同制造地点网络，包括位于欧洲或美国的地点。

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和外国司法管辖区(包括欧盟或欧盟)的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、销售、定价、报销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

美国对药品和生物制品的审查和批准

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和相关法规批准和监管药品。生物制品或生物制品根据公共卫生服务法(PHSA)获得销售许可，并受FDCA和相关法规的监管。负责发起和管理此类产品的临床开发计划的公司、机构或组织通常被称为赞助商。寻求批准在美国销售和分销新药或生物制品的赞助商通常必须确保以下事项：

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临床前研究

在赞助商开始测试一种具有潜在治疗价值的化合物在人体上之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前研究包括对制成物质或活性药物成分和配方产品的纯度和稳定性进行实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估该产品的安全性和活性，用于在人体上进行初步测试，并建立治疗使用的理论基础。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。在IND提交后，一些长期的临床前试验，如生殖不良反应和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会继续进行。

IND和IRB流程

IND是FDA授权给人类使用研究候选产品的请求。这种授权必须在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议或BLA的对象的新药或生物之前获得。为了支持IND的申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象和患者是否会面临不合理的健康风险，或者是否存在任何与拟议产品的化学、制造和控制或CMC有关的问题。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA审查IND的主要目标是确保患者的安全和权利，并帮助确保调查的质量足以对药物的有效性和安全性以及生物制品的安全性、纯度和效力进行评估。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床暂停是FDA对患者安全的担忧，可能是临床、非临床和/或CMC方面的新数据、发现或发展的结果。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作支持IND或在美国申请上市批准的研究。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在任何临床试验在该机构开始之前审查和批准该计划，并且IRB必须进行

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至少每年持续审查和重新批准试验。IRB必须审查和批准向试验对象提供的试验方案和知情同意信息等。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据监测委员会，或DMC。该小组根据只有小组维护的对试验可用数据的访问权限，授权试验是否可以在指定的检查点继续进行。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险或其他原因，包括不断变化的业务目标和/或竞争环境，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。

支持NDA或BLA的人类临床研究

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面试验方案进行的，其中详细说明了纳入和排除的标准、试验的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。

研究用药物或生物制品的临床研究一般分为四个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。调查的四个阶段如下：

一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，关键试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，以便可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是1期或2期试验。

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2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。2024年1月，FDA发布了指导意见草案，列出了在临床试验中收集种族和民族数据的政策。

2022年3月，FDA发布了一份题为《扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤学药物和生物制品的开发》的最终指南，其中概述了开发人员如何在肿瘤学生物产品开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用通常称为无缝试验设计的适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND应用程序中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可以潜在地提高生物制品开发的效率，减少开发成本和时间。

2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的制定是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，尤其是必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

临床试验的赞助商必须在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。美国国立卫生研究院关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效。尽管由于卫生与公众服务部(HHS)在发布最终实施规定方面的长期拖延，FDA历来没有执行这些报告要求，但在过去的两年里，FDA已经发布了几份自愿纠正行动的预先通知和几份不遵守规定的通知。虽然这些违规通知不会导致民事罚款，但未能向临床试验提交临床试验信息是FDCA禁止的行为，违规行为持续每天可能面临高达10,000美元的民事罚款。

在临床开发计划期间与FDA的互动

在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商将继续与FDA进行互动。关于研究进展的年度报告必须提交给FDA，如果发生严重的AEs，则更频繁地提交。此外，对于下列任何情况，IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意想不到的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外试验的结果，表明暴露于该产品的人体存在重大风险；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，任何临床上严重的可疑不良反应的发生增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

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此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。具体地说，赞助商可以在提交IND或IND前会议、在第一阶段临床试验结束时或EOP1会议、在第二阶段临床试验或EOP2会议结束时、在提交NDA或BLA之前、或NDA前或BLA前会议与FDA会面。也可以要求在其他时间举行会议。赞助商和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前会议和NDA/BLA前会议，以及阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外有关产品开发和审评的任何会议，例如，包括促进关于将生物标记物用作新的替代终点的早期协商的会议，该生物标志物以前从未被用作拟议使用情况下产品核准的主要依据。D类会议侧重于一系列狭隘的问题，不需要超过三个学科或部门的投入。最后，互动会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。

FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。2023年9月，FDA发布了指导草案，更详细地概述了此类会议的条款。

扩展的访问

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。FDA的法规允许赞助商或治疗医生为治疗目的逐一获得IND项下的研究产品，用于以下情况：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。

没有要求赞助商提供更多获得研究产品的机会。然而，如果赞助商决定将其研究产品用于扩大准入，FDA将审查扩大准入的请求，并确定是否可以继续治疗。当以下所有标准都适用时，扩大准入可能是合适的：患者(S)患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明该治疗的潜在风险是合理的，并且潜在的风险在要治疗的情况下并不是不合理的；将研究药物扩大用于请求的治疗不会干扰可能支持该产品的上市批准或以其他方式损害该产品潜在开发的临床研究的启动、进行或完成。

一个或多个治疗严重疾病(S)或病情(S)的研究产品的赞助商必须公开其评估和回应扩大个别患者准入请求的政策。赞助商必须在启动第二阶段或第三阶段试验的较早者；或在研究药物或生物被指定为突破疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为患有危及生命的疾病的患者提供了一种额外的机制，这些患者已经用尽了批准的治疗方法，无法参与临床试验，以获得某些研究产品，这些产品已经完成了第一阶段试验，是活跃的IND的对象，正在接受调查，等待FDA的批准。与上述扩大的准入框架不同，试用Path的权利不要求FDA审查或批准使用研究产品的请求。根据《试用权法案》，制造商没有义务向符合条件的患者提供其研究产品。

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儿科研究

根据2003年《儿科研究公平法》或PREA，其应用或补充必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的研究产品，FDA必须应赞助商的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不迟于FDA收到研究计划后90天与赞助商会面。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现该产品在儿科试验完成之前已经准备好在成人身上批准使用，或者在儿科试验开始之前需要收集额外的安全性或有效性数据。现在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于指定为孤儿的产品，尽管FDA已采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为，宣布不打算为罕见的儿科亚群授予任何额外的孤儿药物指定，否则这是一种常见疾病。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。

2017年，随着2017年FDA重新授权法案的通过，国会建立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症适应症。FDCA经FDARA修订的第505B条要求，在2020年8月18日或之后为新活性成分提交的任何原始NDA或BLA必须包含关于分子靶向儿童癌症研究的报告，除非免除或推迟了这一要求，如果申请的药物是：(I)用于治疗成人癌症，以及(Ii)根据FDA的指导，针对HHS秘书认为与儿童癌症的生长或发展密切相关的分子靶点。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。

FDA提交和审查NDA或BLA

为了获得在美国上市的药物或生物制品的批准，必须向FDA提交营销申请，提供数据证明拟议的药物产品对于拟议的适应症的安全性和有效性，以及生物制品的安全性、纯度和有效性。该申请包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物产品的安全性和有效性，以及生物制品的安全性、纯度和效力，以使FDA满意。

申请是赞助商正式建议FDA批准一种新产品在美国上市和销售的一个或多个适应症的工具。每个新产品候选产品都必须是已批准的

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在它可能在美国商业化之前，NDA或BLA。根据联邦法律，大多数申请的提交都要缴纳申请使用费。获得批准的申请的发起人还需缴纳项目年费。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，以及某些小企业的豁免。如果申请在FDA接受申请之前被撤回，这些费用的75%可能会退还给赞助商。如果申请在提交后被撤回，在某些情况下，这些费用的较低部分可能会退还。目前，提交和审查2024年联邦财政年度申请所需的费用约为405万美元，获得批准的申请的发起人还需要缴纳年度计划费，目前2024联邦财政年度超过41.6万美元。

FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向申请人发出拒绝提交或RTF决定。通常，RTF的依据是行政不完整，例如明显遗漏信息或所需信息的部分；科学上的不完整，例如遗漏评估安全性和有效性或提供适当使用说明所需的关键数据、信息或分析；或信息的内容、呈现或组织不充分，从而无法进行实质性和有意义的审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。FDA已同意在NDA和BLAS的审查过程中设定具体的绩效目标。根据该协议，90%的寻求批准新分子实体(NME)的申请将在FDA接受NDA提交之日起10个月内进行审查，90%已被指定为“优先审查”的NME申请将在提交日起6个月内进行审查。FDA可以将审查过程和处方药使用费法案的目标日期再延长三个月，以考虑赞助商提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。

在审查申请时，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA或BLA提交相关的所有设施，包括药物成分制造(例如，活性药物成分)、成品药物制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。

此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP并确保提交给FDA的临床数据的完整性。随着FDORA的通过，国会明确允许对提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施以及持有研究记录或参与研究过程的其他人进行检查，从而明确了FDA进行检查的权力。

此外，作为批准的条件，FDA可能会要求赞助商开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在的不良反应的严重性，以及该产品是否为新的分子实体。根据FDARA，FDA必须实施一项协议，以加快对与某些应用有关的检查报告的答复的审查，包括对短缺产品的申请，或那些批准取决于检查报告中确定的条件的补救的申请。

FDA可能会将新产品的申请提交给咨询委员会，或解释为什么没有提交此类申请。通常情况下，咨询委员会是一个独立专家小组，包括临床医生和其他科学专家，审查，评估申请是否应该批准以及在什么条件下批准并提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

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FDA关于NDA或BLA的决定

食品和药物管理局审查申请，除其他事项外，确定产品是否安全，以及是否有效用于其预期用途(S)，后者的确定是基于大量证据。根据美国食品药品监督管理局的规定，“实质性证据”一词被定义为“由经过科学培训和经验的专家进行充分和良好控制的调查，包括临床调查，以评估所涉产品的有效性的证据，在此基础上，这些专家可以公平和负责任地得出结论，该产品将在其标签或建议的标签中规定、推荐或建议的使用条件下具有其声称或表示的效果。”FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。2019年12月，FDA发布了指南草案，进一步解释了建立有效性实质性证据所需的研究。尽管FDA尚未最终敲定该指南，但它确实在2023年9月发布了额外的指南草案，其中概述了依赖验证性证据代替第二项临床研究的考虑因素。

在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布批准信或完整的回复信，或CRL。要发出批准信，FDA必须确定该药物有效，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这一“益处-风险”评估是由关于产品安全性和有效性的大量证据在NDA或BLA中提供的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。

CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验(S)和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者酌情批准赞助商额外延长六个月的回应时间。FDA已承诺在两个月或六个月内审查针对发布的CRL的重新提交，具体取决于所包括的信息类型。然而，即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。FDA的立场是，CRL不是最终的机构行动，使该决定受到司法审查。

另一方面，批准信授权该产品的商业营销，其中包含FDA批准的标签中描述的特定适应症的具体处方信息。根据需要解决的具体风险(S)，FDA可能要求在产品标签中包含禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后试验(包括4期临床试验)以在批准后进一步评估产品的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或可能对产品的潜在市场和盈利产生重大影响的REMS下的其他风险管理机制。FDA可以根据上市后试验或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

根据2021年4月签署成为法律的《确保创新法案》，FDA必须在批准新药和生物制品后30天内公布行动方案，概述其批准新药和生物制品的决定。到目前为止，CRL还不是公开可用的文件。

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快速通道、突破性治疗和优先审查指定

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。这些加速项目都没有改变审批标准，但它们可能有助于加快管理候选产品的开发或审批过程。

具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品表明有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

其次，如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指派一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤帮助赞助商高效地设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以通过以下证据来说明：疾病治疗的有效性增加，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

加速审批途径

FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。

为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，此类终点通常可以支持加速审批，如果治疗

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如果有结论认为治疗效果合理地可能预测产品的最终临床益处，则终点测量的效果本身并不是临床益处和传统批准的基础。

加速批准途径最常用于病程较长、需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。因此，加速审批的好处在于，对于具有临床或生存终点的试验，可能会更快地获得基于替代终点的批准，而不是像优先审查那样，从FDA审批时间表的任何明确缩短中获得批准。

加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成第4阶段或批准后试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA启动快速程序，撤回对该产品的批准。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

随着FDORA在2022年12月的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成)，并在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用快速程序撤回对NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求该机构在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么不适合或不必要进行批准后研究的理由”。

2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。该机构表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的批准。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。为此，FDA概述了设计、进行和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持肿瘤治疗药物的加速批准。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但赞助商通常会密切遵守FDA的指南，以确保他们的研究产品有资格获得加速批准。

审批后规例

根据FDA批准生产或分销的药品和生物制品受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也继续要求每年的使用费，以及为临床数据的补充应用支付新的申请费。

此外，参与生产和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和州机构登记其工厂，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并强制执行报告和文件要求

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赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现以前未知的产品问题，包括意料之外的严重程度或频率的不良反应，或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；强制进行上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。如果一家公司被发现推广非标签用途，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公共关系和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。2021年9月，FDA公布了最终规定，描述了FDA在确定药物或生物的预期用途时将考虑的证据类型。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月批准前信息交换法的通过，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此前，此类通信在FDA的指导下是允许的，但新立法明确为向付款人传达正在开发的产品的某些信息的赞助商提供保护，包括未经批准的产品用途。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

此外，处方药产品的分销受到各种联邦和州法律的约束。《处方药营销法》(简称PDMA)是第一部为各州药品分销商的注册和监管设定最低标准并监管药品样品分配的联邦法律。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。2013年11月，联邦药品供应链安全法案(DSCSA)在美国生效，要求建立一个全行业的、电子的、可互操作的系统，通过药品分销供应链追踪处方药，分十年逐步实施。制造商被要求在2023年11月之前建立这样的系统和流程，但在2023年8月，FDA设定了一年的期限，在此期间它将对这些要求行使执法自由裁量权。

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生物仿制药与监管排他性

2010年3月23日签署成为法律的2010年患者保护和平价医疗法案(ACA)包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。到目前为止，FDA已经批准了一些生物相似产品和几个可互换的生物相似产品。FDA还发布了许多指导文件，概述了其根据PHSA审查和许可生物仿制药和可互换生物仿制药的方法。

根据BPCIA，制造商可以提交一份生物制品的许可证申请，该生物制品与先前批准的生物制品或“参比产品”“生物相似”或“可互换”。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为使FDA将生物相似产品许可为可与参考产品互换，该机构必须发现该生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次给药的产品)生物制剂和参考生物制剂可以在先前给药后被交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。2022年12月，国会通过FDORA澄清，FDA可以许可多个第一批可互换的生物相似生物制品，只要这些产品都在此类产品被批准与参考产品互换的第一天获得批准。

根据BPCIA，生物相似产品的申请可以在参考产品获得批准后四年内才能提交给FDA。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年内才能许可生物相似产品。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控的临床试验数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。最近，政府提出了缩短12年参考产品专营期的建议，但到目前为止还没有颁布。与此同时，自BPCIA通过以来，许多州通过了法律或法律修正案，解决了涉及生物相似产品的药房做法。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响的个人少于20万人，或者在没有合理预期的情况下，如果没有合理的预期，在美国开发和制造用于治疗这种疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回，则该药物产品可被指定为“孤儿药物”。公司必须在提交候选产品的NDA或BLA之前申请孤儿药物指定。如果这一请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物指定不会缩短《处方药使用费法案》(PDUFA)监管审查和审批过程的目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除PDUFA申请费。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤儿药物排他性是指FDA在七年内不得批准另一赞助商针对同一适应症的同一药物的上市申请，除非在某些有限的情况下。孤儿排他性并不妨碍同一种罕见疾病或疾病对不同产品的批准，也不会阻止同一产品对不同适应症的批准。如果一种被指定为孤儿药物的药物或生物药物最终获得了上市批准，其适应症的范围比其孤儿药物申请中指定的适应症更广泛，则它可能无权获得排他性。在某些情况下，孤儿排他性不会阻止另一种产品的批准，包括如果一家拥有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求，以及在相同适应症下使用相同药物或生物制剂的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或对患者护理做出重大贡献的情况。根据总裁·特朗普于2020年12月27日签署的综合立法，要求后续产品表现出临床优势，以打破前一产品的孤儿药物排他性，适用于以下药物和生物制品

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在2017年FDARA颁布之前获得孤儿药物指定，但尚未获得FDA的批准或许可。

此外，2021年9月，针对11人的上诉法院^这是巡回法院认为，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或用途”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

儿科排他性

儿科排他性是美国另一种类型的非专利营销排他性，如果获得批准，可以额外附加六个月的现有监管排他性。对于药品，六个月的排他性可以附加到任何现有专利或监管排他性的期限中。对于生物制品，六个月的期限可以附加到任何现有的监管排他性，但不附加到任何专利条款。如果NDA或BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果在法定时限内向FDA提交并接受所要求的儿科研究报告，则无论是药品和生物制品的非专利专有权的法定或监管期限，还是涵盖药品的专利保护期限，都将延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得长达五年的专利恢复。涵盖一项产品的专利授予的恢复期通常是IND批准生效日期和申请提交日期之间的时间的一半，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过1400年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

药品承保范围、定价和报销

在美国和其他国家的市场，为他们的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方支付者偿还全部或部分相关医疗费用。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售将部分取决于第三方支付者（包括美国联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗计划、商业医疗保险公司和管理式医疗机构）为该产品提供覆盖范围和建立足够的报销水平。用于确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设置一旦保险被批准支付人将为产品支付的价格或补偿率的过程分开。第三方支付者越来越多地质疑收费的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制来管理成本。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准清单（也称为处方集）上的特定产品，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

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从第三方付款人那里寻求保险和补偿既耗时又昂贵。为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人决定不为候选产品提供保险可能会减少医生的使用率，并对销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大的不同。

医疗保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、患者隐私法律和法规以及其他可能限制业务和/或财务安排的医疗保健法律和法规的约束。

适用的联邦和州卫生保健法律和法规下的限制包括联邦反回扣法规，其中禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、支付、接受或提供报酬，以诱使或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦卫生保健计划进行全部或部分付款；联邦民事和刑事虚假申报法、虚假陈述和民事罚金法律，包括《民事虚假申报法》，其中禁止个人或实体故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假、虚构或欺诈性的付款索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或声明，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；除了适用于医疗保健提供者和其他实体的隐私保护外，《健康保险可携带性和责任法》(HIPAA)禁止执行欺诈任何医疗福利计划或做出与医疗保健事项有关的虚假陈述的计划；联邦法律要求制药商向政府报告某些计算出的产品价格，或向政府当局或私人实体提供某些折扣或回扣，通常作为政府医疗计划报销的条件；类似的州法律和法规，包括州反回扣和虚假索赔法；以及被称为联邦医生支付阳光法案的联邦透明度要求，该法案要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部下属的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与该实体向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足医和脊椎按摩师)和教学医院的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2022年1月1日起，这些联邦透明度报告义务将扩大到包括在前一年向医生助理、护士执业人员、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士进行的价值转移。此外，经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA对某些承保医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所及其各自的业务伙伴及其承保分包商进行了限制，这些服务涉及使用或披露涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。

此外，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息，或限制制药公司和医疗保健提供者之间的财务互动。此外，一些州和地方法律要求在该司法管辖区注册药品销售代表。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。特别是，众多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康

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信息隐私法以及联邦和州消费者保护法管理与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。

此外，我们可能会受到禁止贿赂和腐败的法律法规的约束，如《反海外腐败法》，它禁止公司及其中间人为了获得或保留业务或以其他方式寻求优惠待遇而向非美国官员支付、提供或承诺支付不正当款项，以及联邦消费者保护和不正当竞争法，这些法律广泛监管市场活动和可能损害消费者的活动。

违反上述法律或任何其他政府法律和法规可能会导致重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、缩减或重组业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、交还、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、监禁，以及额外的报告要求和监督，如果制造商受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控。此外，确保商业活动和商业安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能代价高昂。

欧盟和其他司法管辖区也有类似的医疗法律和法规，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和向其付款的报告要求，以及管理个人信息隐私和安全的法律

美国的医疗改革和医疗法律的潜在变化

任何生物制药产品的销售，如果获得FDA或美国以外类似机构的批准，将在很大程度上取决于产品是否有第三方保险和足够的报销。

医疗改革一直是美国医疗行业和其他地方的一个重要趋势。特别是，政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品和服务的覆盖范围和报销金额来控制成本。在前特朗普政府执政期间，曾努力废除或修改之前的医疗改革立法和法规，并实施新的医疗改革措施，包括与政府医疗保健计划下的药品支付相关的措施。然而，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项以程序为由提出的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为国会废除了“个人授权”。因此，ACA将以目前的形式继续有效。拜登新政府的医疗改革的性质和范围仍然不确定，但早期的行动已经采取，并可能继续下去，包括进一步的医疗改革，其表示的追求某些政策举措以降低药品价格的意图，以及对特朗普政府采取的行动的挑战。

近年来，政府对制造商为其营销产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，并改革政府对药品和生物产品的报销方法。例如，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，或称爱尔兰共和军。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人，允许他们选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年和

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更远一点。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，其他一些方面，包括美国商会、百时美施贵宝公司、美国药物研究和制造商，或PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、扬森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆，也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

此外，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在PhRMA的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们预计，未来将采取更多的联邦和州医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额。

数据隐私法规

美国隐私法

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们在美国和其他国家的商业活动，我们未来可能会在这些国家进行试验或开展业务。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。例如，在医疗保健行业，根据HIPAA，美国卫生与公众服务部发布了法规，以保护特定涵盖实体使用或披露的受保护健康信息的隐私和安全，这些实体包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所。HIPAA还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时强加某些义务。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。我们的临床试验受联邦保护人类受试者政策的监管，该政策也被称为共同规则，其中还包括与隐私相关的具体条款。除了联邦隐私法规外，还有一些法规

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适用于我们业务的管理健康信息的机密性和安全性的州法律。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州总检察长(与私人原告一起)已提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。此外，未来还可能通过有关隐私和安全的新法律法规。

近几年来，美国州数据隐私法有了几个发展。2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)，简称CCPA，于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据主体提供关于收集到的关于他们的信息以及此类信息的使用和共享方式的通知，以及赋予数据主体请求访问此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。此外，加州隐私权法案(CPRA)于2023年1月1日生效，大幅扩展了CCPA，纳入了其他类似GDPR的条款，包括要求加州居民的个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感的个人信息提供额外的保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的信息。CPRA还成立了加州隐私保护局，这是一个新的执行机构，其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。

除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2024年立法会议期间通过了全面的隐私法，这些法律将于2025年及以后生效。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州于2023年通过了《我的健康我的数据法案》，该法案专门监管了未受HIPAA规则监管的健康信息，该法律还拥有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州正在考虑在2024年制定这样的立法，包括纽约州和新泽西州。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

一般数据保护法规

美国以外的许多国家都有严格的法律来管理个人信息的隐私和安全。关于位于欧洲经济区(EEA)的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在EEA进行的个人数据处理，均受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，并对处理健康和其他敏感数据的公司提出了更高的要求，例如在许多情况下，要求公司在处理此类数据之前，必须征得与敏感个人数据有关的个人的同意。GDPR对处理属于GDPR范围内的个人数据的公司施加的义务包括向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、任命数据保护干事、就数据违规事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还授予对数据当事人和消费者协会提起私人诉讼的权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就因以下原因造成的损害获得赔偿

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违反GDPR的行为。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

2022年10月，在欧盟法院做出裁决后，总裁·拜登签署了一项行政命令，以实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会(EC)于2023年7月通过了充分性决定。充分性决定允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这个问题的不确定性有可能影响我们的业务。

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱欧，也就是俗称的脱欧。与其他与英国退欧相关的问题一样，个人数据在英国将如何受到保护，以及个人信息是否可以从欧盟转移到英国，都存在悬而未决的问题。在联合王国退出欧盟后，2018年联合王国数据保护法适用于在联合王国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。虽然英国“实施”和补充GDPR的2018年数据保护法已于2018年5月23日获得皇家批准，现已在英国生效，但尚不清楚根据GDPR将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法，尽管这些转移目前得到了欧共体的充分性决定的允许。英国政府已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从联合王国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为，联合王国在将数据从欧盟转移到联合王国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会重新评估。英国和美国还同意建立美英数据桥，其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架，并为公司从英国向美国传输数据提供了额外的法律机制。除英国外，瑞士还在批准与瑞士-美国数据隐私框架有关的充分性决定(在瑞士向美国转移数据方面，该框架的运作类似于欧盟-美国数据隐私框架和美英数据桥)。这些发展的任何变化或更新都有可能影响我们的业务。

除GDPR外，全球越来越多的国家都制定了隐私和数据安全法。虽然许多法律松散地遵循GDPR作为一个模式，但其他法律包含不同或冲突的条款。这些法律将影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验以及任何最终销售和分销商业产品。

员工与人力资本资源

截至2024年3月25日，我们拥有73名全职员工，其中32名拥有医学博士、药学博士或博士学位。在这些全职雇员中，53人从事研究和开发活动，20人从事一般和行政活动。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。2024年3月，作为重新调整战略投资组合优先顺序的一部分，我们宣布了裁员计划，以进一步降低我们的开支并简化我们的运营，包括削减15名员工，约占裁员前我们员工总数的21%。我们预计裁员工作将在2024年上半年基本完成。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和发展我们现有和更多的员工。我们致力于在组织的所有方面实现多样性、公平性和包容性，包括在我们的招聘、晋升和发展实践中。每年，我们都会审查员工人口统计信息，以评估我们在公司所有职能和级别上的多元化努力。我们进行

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为我们的每一位员工进行年度绩效和发展评估，讨论个人的优势和发展机会、职业发展目标和绩效目标。我们还定期对员工进行调查，以评估员工的敬业度和满意度。此外，还向每位正式全职员工提供津贴和时间，让他们参加适当的工作相关培训和其他专业发展课程、研讨会、会议和类似的会议。

我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。我们重视员工，并定期将我们提供的总薪酬(如短期和长期薪酬、401(K)缴费、学费报销、健康、福利和生活质量福利、带薪休假和个人假期)与行业同行进行比较，以确保我们保持竞争力和对潜在新员工的吸引力。

企业信息

我们是特拉华州的一家公司，于2020年6月18日以Xilio Treateutics，Inc.的名义成立。我们在以下地址维护一个网站：www.xiliotx.com。本公司网站上包含的信息或可通过本公司网站访问的信息，不会以引用的方式并入本10-K表格年度报告或我们已提交或可能提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的任何其他报告或文件中，且对本公司网站地址的任何提及仅是非主动的文字参考。

我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据1934年证券交易法(修订后的证券交易法)或交易法向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告和Form 8-K的当前报告。我们在合理可行的情况下尽快在我们的网站上提供这些信息(在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后尽快免费提供)。此外，我们经常在我们网站的“投资者和媒体”页面上发布投资者和科学演示文稿、美国证券交易委员会备案文件、新闻稿、公开电话会议和网络广播以及其他关于我们的业务和经营结果的声明，其中一些可能包含对投资者而言具有重大意义的信息。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件、公开电话会议和网络广播，以及当前或未来的社交媒体渠道(包括领英)外，还应关注我们网站的这些部分。这份渠道列表可能会在我们的投资者关系网站上不时更新，并可能包括上述以外的其他社交媒体渠道。我们网站或这些频道的内容，或可从我们的网站或这些频道访问的任何其他网站的内容，不应被视为通过引用纳入1933年证券法修订后的任何文件中。

美国证券交易委员会设有一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息，网址为：http://www.sec.gov.

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第1A项。风险因素

以下信息阐述了可能导致我们的实际结果与我们在本Form 10-K年度报告中所做的前瞻性陈述以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中所包含的风险因素。除了本Form 10-K年度报告和我们的其他公开申报文件中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下描述的风险。我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到任何这些风险的损害。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道的其他风险或我们目前没有意识到的其他因素对我们的业务构成重大风险，也可能损害我们的业务运营。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们不断出现的运营亏损令人对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力产生了极大的怀疑。如果我们无法在短期内筹集足够的额外资本，我们未来可能需要实施额外的成本削减战略，其中可能包括推迟、限制、减少或消除与我们的运营和研发计划相关的内部和外部成本。

截至2023年12月31日，我们拥有4470万美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们预计，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物，连同(I)根据与Gilead Sciences，Inc.或Gilead的许可协议预付的3,000万美元，(Ii)与Gilead的初始私募收益约1,350万美元，该交易于2024年3月28日完成，以及(Iii)我们私募的约1,130万美元毛收入，预计将于2024年4月2日完成(取决于惯例成交条件)，在实施(A)与2024年3月宣布的战略投资组合调整优先顺序和裁员相关的一次性成本和预期未来成本节约以及(B)在2024年第一季度偿还我们与太平洋西部银行的贷款和担保协议下的未偿还贷款余额后，将足以支付我们到2025年第二季度的运营费用和资本支出要求。然而，由于这些金额可能不足以为我们的运营提供资金，从本年度报告(Form 10-K)中其他部分包括的合并财务报表发布之日起至少12个月，我们独立注册会计师事务所截至2023年12月31日的报告包括一段说明，说明我们的运营亏损和为我们的运营提供资金所需的额外资金使人对我们作为一家持续经营企业继续经营的能力产生了极大的怀疑。我们未来的资本需求和我们预计现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的不同，我们可能无法实现我们预期的节省，这是我们最近重新调整投资组合优先顺序和裁员的结果。我们的管理层已经制定了继续为我们的业务提供资金的计划，主要包括通过以下一种或多种方式筹集额外资本：额外的股权或债务融资；额外的合作、伙伴关系或许可交易；或其他来源。然而，不能保证我们将能够以可接受的条款或其他条件完成任何此类交易，而且我们可能无法在短期内获得足够的额外资本。如果我们无法获得足够的额外资本，我们未来可能需要实施额外的成本削减战略，其中可能包括推迟、限制、进一步减少或消除与我们的运营和研发计划相关的内部和外部成本。例如，我们在2024年3月宣布，我们将停止对作为单一疗法的XTX202开发的进一步投资，并将进行裁员，以进一步降低我们的费用并精简我们的运营，我们预计裁员将在2024年上半年基本完成。此外，我们的现金预测是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更早使用可用的资本资源。不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能会比计划的更早耗尽我们的可用资本。有关本公司评估的其他资料，请参阅本公司年度报告内其他表格10-K的综合财务报表附注1。

我们预计与我们正在进行的研究和开发活动有关的运营亏损将继续存在，特别是当我们通过临床试验推进我们的候选产品、维护支持这些活动所需的基础设施以及产生与上市公司运营相关的成本时。我们的收入，如果有的话，将来自销售我们预计在几年内不能商业化的产品，如果根本没有的话。如果我们开发的任何当前或未来的候选产品获得了市场批准，我们预计将产生重大的商业化

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与产品销售、市场营销、分销和制造有关的费用。其中一些费用可能是在上市批准之前发生的，可能是巨额的。

我们未来的短期及长期资本需求，将视乎多项因素而定，包括：

我们将需要额外的资金来维持我们的运营。我们目前没有任何承诺的外部资金来源，而且我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资本，或者根本没有。此外，我们筹集更多资本的能力可能会受到美国国内外潜在恶化经济状况的不利影响，包括但不限于通胀加剧、资本市场波动、利率和货币汇率波动、任何潜在的经济放缓或衰退、未来的大流行病、地缘政治紧张局势，包括贸易

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战争或内乱或政治动乱，或战争或其他武装冲突。我们不能保证我们将能够获得额外的资金来支持我们的运营，或者如果我们有这样的资金，我们不能保证这些额外的资金将足以满足我们的需求。这些因素使人对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力产生了极大的怀疑，如果我们不能以有吸引力的条款或根本不能筹集资金，将对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对产品候选产品或我们的技术的权利。

除非我们能够产生大量的产品收入，否则我们预计将通过公开或私人股本发行、债务、合作、许可安排或其他来源的组合来寻求额外资本。我们发行额外的证券，无论是股权或债务，或这种发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下降，我们的股东可能不同意我们的额外资本计划或此类资本的条款。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有股东的权利产生不利影响。例如，(I)当我们发行与2024年3月私募相关的普通股时，私募预计将于2024年4月2日结束(取决于惯例成交条件)，或者如果我们在行使与2024年3月私募相关发行的预付资权证时发行普通股，或(Ii)如果我们通过最多三次潜在的私募向Gilead出售额外的普通股或预筹资权证来发行普通股，我们现有的股东将受到稀释。此外，作为向我们提供额外资金的条件，吉利德获得了优于现有股东的权利，未来的投资者可能会获得这些权利。如果我们承担了额外的债务，我们将有义务支付贷款余额并支付利息。任何额外的债务将导致额外的付款义务，并可能涉及限制我们开展未来业务活动的灵活性的限制性契约，如果发生破产，将在我们的股权证券持有人收到我们公司资产的任何分配之前得到偿还。此外，在通过我们与第三方的合作和许可安排筹集资金时，我们不得不，未来可能需要，部分或全部放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，并以对我们不利的条款授予许可。此外，获得额外资本将需要我们管理层投入大量时间和注意力，可能会将他们不成比例的注意力从日常活动中转移出去，这可能会对我们管理层监督候选产品开发的能力产生不利影响。

如果我们不能重新遵守纳斯达克的持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌，我们的普通股价格和我们进入资本市场的能力可能会受到负面影响。

2024年1月19日，我们收到了纳斯达克上市资格部(即纳斯达克工作人员)的一封申报函，通知我们，在过去的30个工作日里，我们普通股的买入价已连续30个工作日收于每股1.00美元以下，这是维持在纳斯达克全球市场继续上市所需的最低买入价，称为最低买入价要求。根据纳斯达克上市规则，我们有180个日历天的初始期限，即到2024年7月17日，以重新遵守最低投标价格要求。如果在2024年7月17日之前的任何时间，我们普通股的收盘价在至少连续10个工作日内至少为每股1.00美元，纳斯达克工作人员将向我们发出书面通知，表明我们遵守了最低投标价格要求，除非纳斯达克工作人员根据纳斯达克上市规则行使酌情权将这10天期限延长。

如果我们不能在2024年7月17日之前重新遵守最低投标价格要求，我们可能有资格获得额外的180个日历天的合规期。要获得资格，我们需要将我们的普通股转移到纳斯达克资本市场，前提是我们满足公开持股市值的持续上市要求和所有其他初始上市标准，最低投标价格要求除外。为了实现这种转移，我们还需要向纳斯达克支付申请费，并需要向纳斯达克员工提供书面通知，说明我们打算在额外的合规期内弥补不足之处。

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如果纳斯达克的工作人员认为我们无法在第二个合规期内弥补不足，或者如果我们不符合其他上市标准，纳斯达克工作人员将通知我们，我们的普通股可能被摘牌。届时，我们可能会就纳斯达克工作人员的退市决定向纳斯达克上市资格审查小组提出上诉。我们预计，在专家小组做出决定之前，我们的普通股将继续上市。然而，不能保证，即使我们就纳斯达克工作人员的除名决定向该委员会提出上诉，此类上诉也会成功。

我们打算监测我们普通股的收盘价，并可能在适当的情况下考虑可用的选择，以重新遵守最低投标价格要求，其中可能包括寻求实施反向股票拆分。然而，我们不能保证我们将能够重新遵守最低投标价格要求、确保180天的第二个期限重新符合要求，或保持符合纳斯达克继续上市的任何其他要求。

如果我们无法遵守适用的纳斯达克上市标准，我们的普通股将被摘牌，这可能对我们普通股的市场、流动性和价格产生重大不利影响，并将对我们以我们可以接受的条款筹集资金的能力产生不利影响，甚至根本不影响。从纳斯达克退市还可能带来其他负面后果，包括但不限于投资者、客户和员工可能失去信心，以及业务发展机会减少。我们的普通股从纳斯达克退市也会使我们的股东更难在公开市场上出售我们的普通股。

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来将出现重大亏损。

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损，尚未产生任何收入。如果我们的候选产品没有得到成功的开发和批准，我们可能永远不会产生任何收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为7640万美元和8820万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.255亿美元。到目前为止，我们主要通过首次公开募股(IPO)、出售优先股和可转换优先股以及债务融资为我们的运营提供资金。我们几乎把所有的财政资源和努力都投入到了研究和开发上。我们的候选产品仍处于开发的早期阶段，我们还没有完成临床阶段的肿瘤激活产品候选产品XTX101(抗CTLA-4)、XTX301(IL-12)和XTX202(IL-2)的临床开发，我们还没有开始我们任何其他候选产品的临床开发。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损，特别是在以下情况下：

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即使我们成功地完成了临床试验，并获得了监管部门对我们的一个或多个候选产品的批准，我们的候选产品也可能不会在商业上成功。此外，我们将继续产生大量的研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。在产生产品销售之后，我们可能不会很快实现盈利，如果有的话。如果我们无法创造收入，我们就不会盈利，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。我们可能永远不会产生任何收入或实现盈利，如果我们实现盈利，我们可能无法持续下去。

到目前为止，我们还没有从我们的产品候选或产品销售中获得任何收入，我们预计在未来几年内不会从产品销售中获得任何收入，而且我们可能永远不会从产品销售中获得收入。我们创造产品收入的能力取决于许多因素，包括我们实现以下目标的能力：

由于与生物制药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法在产生产品收入之前准确预测与这些活动相关的费用的时间或金额。此外，我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品多样化甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

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我们有限的经营历史可能会使投资者难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限，投资者可以根据这些历史来评估我们的业务和前景。自成立以来，我们将几乎所有的财力和努力都投入到了研发活动中。我们使用我们专有的肿瘤激活分子平台技术来发现和开发候选肿瘤激活产品的方法未经证实，我们也不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的批准产品。此外，我们的每个候选产品要么处于早期临床开发阶段，要么处于临床前开发阶段，我们所有其他开发计划仍处于发现阶段。我们尚未证明有能力成功完成任何临床试验、获得监管批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

在我们的历史上，我们遭受了巨大的损失。截至2023年12月31日，我们的联邦和州净运营亏损(NOL)分别为2.093亿美元和1.809亿美元。我们预计在可预见的未来不会从产品销售中获得收入，我们也不知道我们是否或何时会产生使用我们的NOL所需的应税收入。

一般而言，根据经修订的1986年《国内税法》第382和383节，或该法典和州法律的相应规定，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为某一股东在三年期间对其股权的所有权变动超过50个百分点(按价值计算))，该公司利用变动前净营业亏损结转和其他变动前税收属性抵销变动后收入的能力受到限制。我们尚未完成根据《守则》第382条和第383条开始至今的所有权变更活动的详细研究。由于我们之前的优先股和可转换优先股的私募、我们的首次公开募股或其他交易，我们过去可能经历过这种所有权变化，我们未来可能会因为我们股票所有权的变化而经历这种所有权变化，其中一些是我们无法控制的。因此，如果我们赚取应课税收入净额，我们利用变动前净营业亏损结转和其他变动前税项属性抵销该等应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的税务负担增加，并可能对我们未来的经营业绩产生不利影响。

还有一种风险是，由于法规变化，如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，我们现有的NOL可能到期或以其他方式无法抵消未来的所得税债务。如下文“与普通股所有权相关的风险-税法或其实施或解释中的变化可能对我们的业务和财务状况产生不利影响”中所述，2017年减税和就业法案，或经冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案修订的税法，包括美国联邦税率和NOL结转管理规则的变化，这些变化可能会显著影响我们未来利用NOL抵消应税收入的能力。此外，一个州产生的州NOL不能用来抵消另一个州产生的收入。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的很大一部分。

与我们的候选产品的发现和开发相关的风险

我们的业务高度依赖于我们目前候选产品的成功，这些候选产品处于开发的早期阶段，需要大量额外的临床前和临床开发，然后我们才能寻求监管机构对产品的批准并将其商业化推出。

我们的业务和未来的成功在很大程度上取决于我们能否获得监管部门的批准，如果获得批准，我们当前的候选产品将成功推出和商业化，包括我们的临床阶段肿瘤激活产品候选产品：XTX101(抗CTLA-4)、XTX301(IL-12)和XTX202(IL-2)。我们目前正在评估XTX101与阿替唑单抗(Tecentriq®)在第一阶段联合剂量递增中的联合应用，以及XTX301在第一阶段临床中的评估

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审判。此外，我们一直在评估XTX202的第二阶段临床试验；然而，正如2024年3月宣布的那样，我们计划停止对XTX202作为单一疗法的进一步投资，并计划探索战略机会，继续与其他药物联合开发XTX202。我们还有一个项目组合，这些项目处于临床前开发的更早期阶段，可能永远不会进入临床阶段的开发。

在美国开始临床试验取决于FDA对IND的接受，并根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。如果FDA要求我们完成额外的临床前研究，或者我们需要在开始临床试验之前满足FDA的其他要求，我们的临床试验的开始可能会推迟。即使我们收到并纳入了这些监管机构的指导意见，FDA或其他监管机构也可能不同意我们已满足他们的要求以开始任何临床试验，或改变他们对我们的试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这可能要求我们完成额外的临床前研究或临床试验，或施加比我们目前预期更严格的批准条件。在其他国家，包括欧盟或欧盟的国家，临床试验申请也有同样的过程和风险。

到目前为止，我们只与FDA就我们的临床开发计划进行了有限的互动。我们可能会遇到与初步试验执行有关的问题，例如FDA延迟接受任何未来的IND、试验设计的修订和试验方案的最终确定、患者招募和登记的困难、临床用品的质量和提供，或早期安全信号。

我们不被允许在美国销售任何生物制品，直到我们从FDA获得生物制品许可证申请或BLA的批准。我们之前没有向FDA提交过BLA，也没有向类似的外国监管机构提交过类似的营销申请。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个所需适应症都是安全、纯净和有效的。BLA还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息，并且制造设施必须成功完成许可证前检查。

FDA对BLA的批准并不是有保证的，审查和批准过程昂贵、不确定，可能需要几年时间。FDA在审批过程中也有很大的自由裁量权。BLA批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型因候选产品、疾病或候选产品设计用于治疗的条件以及适用于任何特定候选产品的法规而异。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用都很高，但失败在任何阶段都可能发生。

FDA还可能要求一个专家小组，即咨询委员会，审议支持批准的安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然没有约束力，但可能会对我们根据已完成的临床试验开发的任何候选产品获得批准的能力产生重大影响。

一般来说，公众对生物制药产品安全性的担忧可能会推迟或限制我们获得监管部门批准的能力，导致我们的标签中包含不利信息，或者要求我们进行其他可能产生额外成本的活动。我们还没有获得FDA对任何产品的批准。这种经验的缺乏可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力，如果有的话，对于任何当前或未来的候选产品。

我们业务的成功，包括我们为公司融资并在未来创造任何收入的能力，将主要取决于我们当前和任何未来候选产品的成功开发、监管批准和商业化，而这可能永远不会发生。然而，考虑到我们的早期开发阶段，我们还需要数年时间才能证明一种治疗方法的安全性和有效性足以保证其商业化，而且我们可能永远无法做到这一点。如果我们无法开发，或无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们目前或任何未来的候选产品都无法成功商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

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临床前发展是不确定的。我们的临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验，这将对我们及时或根本无法获得监管批准或将这些计划商业化的能力产生不利影响，这将对我们的业务产生不利影响。

我们所有的候选产品仍处于早期临床阶段或临床前开发阶段，他们失败的风险很高。在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们在美国计划的IND或在其他司法管辖区的类似应用。我们不能确定我们的临床前试验和研究的及时完成或结果，我们也不能预测FDA或其他监管机构是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前试验和研究的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间线上为我们当前或未来的临床前计划提交IND或类似的申请，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始。

临床前研究和临床试验是昂贵、耗时、难以设计和实施的，而且涉及不确定的结果。此外，早期临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的临床前研究或临床试验的结果。

对于我们目前和未来的任何候选产品来说，失败的风险都很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会成功完成临床前研究或临床试验，评估其安全性和有效性，或者最终获得监管部门的批准。为了获得上市和销售我们的任何候选产品所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品在人体上用于每个目标适应症都是安全有效的。临床前和临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身就不确定。失败可能在临床前或临床试验过程中的任何时候发生。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来临床试验的结果，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。特别是，虽然我们已经为我们的每个临床阶段候选产品进行了某些临床前研究，但我们不知道这些候选产品在我们的临床试验中是否会像它们在之前的临床前研究中那样表现。例如，在临床前小鼠模型中，我们观察到XTX101具有比ipilimumab类似物更好的肿瘤选择活性和肿瘤生长抑制，并且XTX202具有与aldesil和非掩蔽IL-2类似的肿瘤生长抑制作用，XTX101和XTX202都避免了死亡率和体重下降。然而，不能保证这些临床前结果会在临床试验中复制。同样，不能保证早期、中期或初步临床数据或结果将预测未来的临床数据或结果，或在未来的临床数据或结果中复制，包括但不限于报告的XTX101的初步第一阶段数据，包括在一名接受XTX101治疗的患者中观察到的部分反应，报告的XTX301第三剂量水平的初步安全性数据，或报告的XTX202的1/2期单一治疗数据。生物制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。除其他外，这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现，或在临床前研究和临床试验中进行的安全性或有效性观察，包括以前未报告的不良事件或不良反应引起的。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。

在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的临床试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、对给药方案和其他临床试验方案的坚持，以及临床试验参与者的退学率。如果我们在计划和正在进行的临床前研究或临床试验中未能产生积极的结果，或者如果我们的临床数据或结果与我们之前报告的数据或结果发生重大变化，我们候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务、财务状况和运营结果将受到实质性和不利的影响。

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我们可能会在临床试验的开始或完成、终止或暂停方面遇到重大延误，这可能会导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品对其预期适应症的安全性和有效性。我们不能保证任何临床试验，包括我们针对XTX101的1/2期临床试验联合阿替唑单抗或我们针对XTX301的1期临床试验的第一阶段联合剂量递增部分，将按计划进行或如期完成(如果有的话)。例如，在2024年3月，我们宣布计划停止对XTX202的进一步投资，作为单一疗法。在临床试验之前、期间或作为结果，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止临床试验的启动或完成，或者我们获得市场批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

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如果我们被要求在我们预期的临床试验和测试之外对我们的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成对我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些临床试验或测试的结果不利或仅略有有利，或者如果任何候选产品存在安全问题，我们可能会：

在国外进行临床试验，就像我们可能为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理额外的行政管理

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与外国监管计划相关的负担，以及与这些外国有关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

除了上述因素外，我们可能会对我们的候选产品进行配方或制造方面的更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究或临床试验，以将我们的修改后的候选产品与早期版本连接起来，这可能是昂贵、耗时的，而且可能根本不会成功。

如果我们未能成功启动和完成候选产品的临床试验，以及未能证明获得监管机构批准将任何候选产品推向市场所需的有效性和安全性，将严重损害我们的业务。我们不能保证我们的临床试验将按计划开始或如期完成，或者我们将不需要重组我们的临床试验。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的任何时间，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，这可能会损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致或导致临床试验延迟的因素最终可能导致我们的候选产品被拒绝监管批准。

如果我们在临床试验中遇到患者登记的延迟或困难，我们的临床开发活动可能会推迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。患者的登记取决于许多因素，包括：

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此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少在这些临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。

我们无法招募足够数量的患者参加临床试验，这将导致严重的延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，减慢或停止我们候选产品的开发和审批过程，并危及我们寻求和获得开始产品销售和创造收入所需的营销批准的能力，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得足够额外资本的能力。

我们的候选产品可能会导致不良或意想不到的严重副作用，可能会推迟或阻止其监管部门的批准，限制经批准的标签的商业形象，或在上市批准后导致重大负面后果(如果有的话)。

我们的候选产品引起的不良或意想不到的严重副作用可能会导致我们中断、推迟或停止临床前研究，或者可能导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。传统的细胞因子疗法和检查点抑制剂长期以来一直与严重的毒性有关，这些毒性可能危及生命或致命，导致需要减少剂量、中断剂量并停止许多患者的治疗。就像传统的免疫肿瘤学或I-O癌症治疗方法一样，使用我们当前或未来的候选产品可能会有副作用。我们的临床试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的临床试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，临床试验依赖于潜在患者群体的样本。由于患者数量和接触时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只有在更多的患者接触候选产品时才会被发现。如果我们的候选产品获得上市批准，而我们或其他人在获得批准后发现此类候选产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

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这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们不时公布或发布的临床试验的中期顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的可用而改变，并受审核和验证程序的约束，可能导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的临时顶线或初步数据。例如，2023年，我们报告了XTX101的1期临床试验和XTX202的1/2期临床试验的初步单一治疗数据，2024年1月，我们报告了XTX301的第三剂量水平的初步1期安全性数据。我们可能完成的临床试验的初步和中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或“最重要”数据仍须接受审计和核实程序，这可能导致最终数据与以前公布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

我们预计将与第三方药物联合开发我们的某些候选产品，我们将对此类第三方药物的安全性、供应、监管状态或监管批准进行有限或根本没有控制。

我们打算开发我们的临床阶段候选产品，并可能开发其他未来的候选产品，与可能获得批准或未经批准的第三方癌症药物相结合。例如，我们正在评估XTX101与阿替唑单抗(Tecentriq®)在第一阶段联合剂量递增，并计划在第二阶段评估微卫星稳定型结直肠癌患者的联合治疗。我们是否有能力开发和最终商业化我们当前的候选产品以及与第三方药物结合使用的任何未来候选产品，将取决于我们以商业合理的条款获得此类药物进行临床试验的能力，以及如果获得批准，这些药物可与我们的商业化产品一起使用的能力。我们不能确定当前或潜在的未来商业关系是否会以商业上合理的条件或根本不为我们提供稳定的此类药物供应。任何未能维持或建立新的成功商业关系，或在市场上购买此类第三方药物的费用，都可能推迟我们的开发时间表，增加我们的成本，并危及我们将当前候选产品和任何未来候选产品开发为商业可行疗法的能力。如果发生其中任何一种情况，我们的业务、财务状况、经营业绩或前景可能会受到实质性损害。

此外，开发与另一种产品或候选产品结合使用的候选产品可能会带来单一代理候选产品所不面临的挑战。例如，我们计划与其他药物联合评估当前或未来的候选产品，可能会导致基于联合疗法的不良反应，这可能会对临床试验中报道的单一疗法的安全性产生负面影响。此外，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们使用更复杂的临床试验设计，以评估每种产品和候选产品对任何观察到的效果的贡献。这类试验的结果可能会显示，之前任何积极的试验结果都应归因于第三方药物，而不是我们的候选产品。发展动向

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如果我们获得监管部门的批准，与第三方药物相关的药物也可能影响我们的联合治疗临床试验以及我们的商业前景。此类发展可能包括改变第三方药物的安全性或疗效，改变第三方药物的可获得性、质量，以及与第三方药物有关的制造和供应问题。

如果我们能够获得上市批准，FDA或类似的外国监管机构可能会要求相互使用的产品交叉标记联合使用。如果我们没有第三方药物的权利，这可能需要我们与第三方合作来满足这一要求。我们还将继续面临FDA或类似的外国监管机构可能撤销对与我们的候选产品组合使用的第三方药物的批准，或者此类药物可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。同样，如果我们与候选产品结合使用的第三方药物被取代为我们为任何候选产品选择的适应症的护理标准，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的产品，如果获得批准，将被从市场上撤下，或者在商业上不太成功。

我们可能不会成功地利用我们的平台技术来开发一系列肿瘤激活的候选产品。

我们战略的一个关键要素是使用我们的新平台技术来设计和开发具有触发抗肿瘤免疫的潜力的肿瘤激活分子，并将全身毒性降至最低，以建立一系列候选产品。我们可能无法继续识别和开发新的I-O疗法。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发。例如，潜在的候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能或不会是将获得上市批准并获得市场接受的药物。如果我们没有根据我们的平台方法成功地开发和商业化候选产品，或者花费的时间比预期的更长，我们将无法或可能无法在未来期间获得药品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

我们在确定或发现其他候选产品的努力可能不会成功。

虽然我们打算探索除我们目前正在开发的候选产品之外的其他治疗机会，但由于多种原因，我们可能无法确定或发现可行的临床开发新产品候选。如果我们不能发现更多潜在的候选产品，我们的业务可能会受到实质性的损害。

为了开发我们现有的和计划中的其他适应症候选产品，并确定新的候选产品和疾病靶点，研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论它们最终是否成功。我们未来可能会依赖第三方进行某些研究，我们不会完全控制他们的表现和成功开发候选产品的能力。我们的研究计划最初可能在确定潜在适应症和/或候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：

因此，不能保证我们将能够为我们当前的候选产品确定更多的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的其他候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。

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我们基于我们的技术方法来发现和开发候选产品的方法是未经证实的，我们也不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品。

我们业务的成功主要取决于我们基于我们的技术方法发现、开发和商业化产品的能力。虽然我们已经有了与我们的临床阶段候选产品相关的有利的临床前研究结果，但我们还没有、也可能不会成功地在当前或未来的临床试验中证明任何候选产品的有效性和安全性，或者在之后获得上市批准。我们依赖基质金属蛋白酶或MMPs来激活肿瘤微环境中的分子。如果人类肿瘤中的基质金属蛋白酶活性不足以切割掩蔽蛋白结构域，我们候选产品的潜在疗效将是有限的。我们不能保证我们的候选产品将成功地通过临床开发和最终的市场批准。我们已经投入了几乎所有的精力和财力来开发我们最初的候选产品，我们未来的成功高度依赖于我们正在进行的临床试验的结果以及我们的技术和候选产品的成功开发。

此外，FDA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准可能会因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有所不同。与其他更知名或经过广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，所需时间也更长。因此，与基于更成熟技术的候选产品相比，我们可能面临更大的监管负担，即启动临床试验或获得我们候选产品的监管批准。此外，我们可能获得上市批准的任何候选产品都可能受到广泛的批准后监管要求，包括与制造、分销和促销有关的要求。我们可能需要投入大量的时间和资源来遵守这些要求。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

我们已经选择了初步开发我们的每一种临床阶段候选产品，用于治疗各种实体肿瘤类型。然而，我们的开发努力将仅限于少数癌症类型，我们可能会放弃或推迟寻找其他可能被证明具有更大潜力的癌症类型的机会。同样，我们可能会放弃或推迟对其他可能被证明具有更大商业潜力的潜在候选产品的机会的追求。

此外，我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何可行的候选产品。同样，如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会在保留候选产品的独家开发和商业化权利更有利的情况下，通过合作、许可或其他类似安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

我们可能会面临昂贵和破坏性的责任索赔，无论是在诊所测试我们的候选产品时，还是在商业销售之后，我们可能获得的任何产品责任保险可能不包括此类索赔的所有损害。

我们面临着潜在的产品责任风险，这些风险存在于生物制药产品的研究、开发、制造、营销和使用中。我们在临床试验中使用候选产品，以及未来任何经批准的产品的销售，都可能使我们面临责任索赔。例如，如果我们的候选产品在临床试验、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。

尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使在监管部门批准之后，药物也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的任何候选产品造成不利影响

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如果在临床试验期间或批准后出现副作用，我们可能会承担很大的责任。医生和患者可能不遵守任何警告，以确定已知的潜在不良反应和患者谁不应该使用我们的产品候选。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致巨额责任，或者被要求限制或停止我们的候选产品或我们可能已获得营销批准的任何产品的开发或商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

尽管我们将寻求购买和维持足够的产品责任保险，但我们目前的保险范围和未来获得的任何保险范围可能不足以支付我们可能产生的所有责任。每次我们开始临床试验，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们可能都需要增加我们的保险覆盖范围。由于保险范围的费用在增加，我们可能无法以合理的成本或足够的金额来维持保险范围，以满足可能出现的任何责任。如果一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的未投保负债或超过投保负债的索赔，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到实质性损害。

与制造和供应相关的风险

制造生物制品是复杂的，我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟。

生物制品的制造是复杂而困难的，我们可能会遇到生产问题或候选产品的供应中断，包括原材料、消耗品或起始材料的质量变化、细胞系生存能力、生产率或稳定性问题、任何类型的短缺、运输、分销、存储和供应链故障、介质污染、设备故障或故障、操作员错误、设施污染、劳工问题、质量体系和监管检查失败、自然灾害、公用事业服务中断、恐怖活动、或超出我们控制或第三方合同开发和制造组织(CDMO)控制的天灾。

鉴于生物制品生产的性质，在生产过程中存在污染风险。任何污染都可能严重损害我们按计划生产候选产品的能力，并可能损害我们的运营结果和

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造成名誉损害。如果我们的制造过程中所需的原材料需要从生物来源获得，它们可能很难获得，并可能受到污染或召回。

制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷、不符合规格的分析结果或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔、库存不足或可能延迟我们可能开发的任何候选产品的临床前或临床开发进度。如果我们成功地开发了候选产品，我们可能会遇到问题，无法获得足够的数量和质量，以满足FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他类似的适用外国标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。扩大我们的制造规模并将制造过程保持在我们目前正在制造的相同质量和效率水平的能力还有待测试。如果我们或我们的第三方CDMO无法扩大生产规模并达到相同的质量和效率水平，或者无法提供足够的生产活动时段来生成材料，我们可能无法为临床试验或商业供应提供所需数量的剂量。我们可能开发的任何候选产品的制造过程中出现材料短缺、污染事件或制造失败，或商业制造或临床材料生产中的其他不利影响或中断，都可能对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。

我们面临着与依赖当前和未来的CDMO相关的风险。例如，我们和我们的CDMO在生产我们的产品方面受到严格的监管。我们所依赖的CDMO的制造设施可能无法继续满足监管要求、产能有限或供应中断，任何这些都可能对我们的候选产品的开发和商业化计划产生不利影响。所有参与准备和储存用于临床试验或商业销售的治疗药物的实体，包括我们可能开发的任何候选产品的任何CDMO，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于临床试验的成品治疗产品的成分必须按照当前的良好制造规范或cGMP生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们必须与我们的CDMO合作，及时提供所有必要的文件，以支持临床产品的IND，以及随后为任何潜在商业产品的BLA提供支持，并必须遵守FDA和EMA当前的良好实验室实践和通过适用监管机构的设施检查计划执行的cGMP法规。我们的设施和质量体系以及CDMO的设施和质量体系必须通过批准前检查(PAI)，以确认BLA中提供的信息的有效性，并确认设施按照适用法规生产我们的产品的能力。PAI是监管部门批准我们可能开发的任何候选产品或任何其他潜在产品的条件。如果我们或我们的CDMO与准备我们的候选产品相关的质量体系或设施没有通过PAI，FDA将不会批准此类候选产品。

此外，监管当局可随时对与我们的候选产品准备有关的制造设施进行例行检查或因故检查，检查与现场制造的其他产品或相关质量体系相关的检查是否符合适用于正在进行的活动的法规。监管当局还可以在批准销售产品后的任何时间检查我们的设施或我们的CDMO的制造设施。如果任何此类检查发现未遵守适用法规，或者如果违反我们的产品规格或适用法规的情况独立于此类检查发生，我们或相关监管机构可能会要求我们或第三方采取可能代价高昂和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售、暂时或永久关闭设施，或可能延迟或中断我们的候选产品或其他潜在产品的制造或发布的其他补救措施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

如果我们或与我们签订生产和供应合同的任何CDMO未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括临床搁置、拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请、撤销先前存在的批准或进口警报。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

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目前，我们依赖一家制造商来开发供应我们的候选产品所需的制造工艺。我们不能保证这家制造商将继续经营，或有足够的能力或供应来满足我们的需求。我们使用一家制造商使我们面临几个风险，包括价格上涨或生产延迟，超出我们的控制。该CDMO的总部设在中国，并在我们的候选产品制造地拥有重要的业务，这使我们面临额外的风险，包括与美国出口管制法律、潜在的制裁或美国政府实施的其他贸易限制相关的风险。此外，依赖第三方制造商通常会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或未能获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押、进口警报或完全或部分暂停生产。

此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，就像我们目前的CDMO的情况一样，可能会出现严重的供应中断。虽然我们相信有其他制造商可以提供开发和制造我们的候选产品所需的制造工艺，但如果我们必须更换制造商，候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，替代制造商必须能够证明制造过程和相关测试的技术转让是成功的，为此，可能需要修改开发我们的候选产品所需的制造过程，并且替代制造商将需要通过额外的法规备案获得资格，所有这些都可能导致进一步的延迟和重大成本。如果依赖新的制造商进行临床或商业生产，监管机构还可能要求进行额外的研究或试验。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

这些因素可能会导致我们候选产品的临床试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品商业化。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能会失去任何已获得上市批准的产品的潜在收入或市场份额。

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如果我们或我们雇佣的任何CDMO和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们和我们雇用的任何CDMO和供应商都要遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；生物或危险和受管制的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放有害物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究和产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，我们可能会产生巨额费用。这些现行或未来的法律、法规和许可要求可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律、法规和许可要求也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或业务中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们雇用的任何第三方CDMO和供应商也将受到这些和其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律和法规产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

与我们依赖第三方相关的风险

我们希望依赖第三方来进行、监督和监督启用IND的研究和临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务、声誉和运营结果。

我们希望依靠CRO以及研究和临床试验站点来确保我们的IND使能研究和临床试验能够正确和及时地进行，我们预计未来将依靠CRO进行更多的研究计划。虽然我们将就他们的活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。我们将只控制我们CRO活动的某些方面。然而，我们将负责确保每一项研究都按照适用的议定书、法律、法规和科学标准进行，并且我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。

我们和我们的CRO将被要求遵守FDA的良好临床实践(GCP)，以进行、记录和报告启用IND的研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和机密性。FDA通过定期检查研究赞助商、主要研究人员和临床试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的

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如果CRO不遵守适用的GCP，在我们的研究中产生的临床前和临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准任何营销申请之前进行额外的研究。在检查后，FDA可能会确定我们的研究不符合GCP。

我们的CRO不是我们的员工，因此我们无法直接监控他们是否为我们的临床和非临床项目投入了足够的时间和资源。这些CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的协议或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的研究可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们可能开发的任何候选产品的批准，也可能无法成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

我们已经并可能在未来寻求与第三方达成许可、合作或类似的安排，对我们当前或未来的某些候选产品进行研究、开发和商业化。如果任何这样的安排不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

2024年3月，我们的全资子公司Xilio Development，Inc.或Xilio Development与Gilead签订了许可协议，根据该协议，Gilead获得了开发和商业化XTX301、我们的肿瘤激活的IL-12以及其他针对IL-12的特定分子的全球独家许可，我们将其称为IL-12计划。未来，我们可能会为其他当前或未来候选产品的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴或许可方。关于我们与Gilead的许可协议，以及我们预计未来达成的任何合作协议的情况，我们对这些协作者是否会继续开发我们的候选产品，或者我们的协作者投入到我们寻求与他们共同开发的候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间可能会有有限的控制。例如，根据与Gilead的许可协议，如果Gilead行使其对XTX301和我们IL-12计划的其余部分的开发和商业化的过渡责任，它将拥有关于我们的IL-12计划的继续开发和未来商业化的唯一决策权，并可以选择优先考虑它认为更具竞争力的其他资产，或者它可以行使终止许可的权利并将许可的IL-12计划资产返还给我们。因此，不能保证我们现有的或未来的合作或许可所涵盖的任何计划将进一步发展或实现商业化。此外，我们从这些现有和未来的安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。

涉及我们的研究计划或任何候选产品的合作、许可或类似安排目前并将继续给我们带来许多风险，包括以下风险：

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如果我们当前或未来的合作、许可或类似交易不能成功开发候选产品并将其商业化，或者如果我们的一个合作者或许可人终止了与我们的协议，我们可能不会在该协议下获得任何未来的研究资金或里程碑或版税付款，我们可能会失去对我们的知识产权的宝贵权利，或者我们可能会在重新开发和制造此类候选产品时产生巨额成本。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或许可人，或者我们更难吸引新的合作者或许可人，我们的开发计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本Form 10-K年度报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险均适用于我们的合作者或许可人的活动。

这些关系，或类似的关系，可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们与未来合作伙伴达成最终合作或许可协议的能力将取决于我们对该第三方合作伙伴或许可方的资源和专业知识的评估，以及建议的合作或许可的条款和条件。此外，如果我们授权使用我们或我们的合作者可能开发的任何候选产品，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。

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如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的产品开发和研究计划以及我们可能开发的任何候选产品的潜在商业化都将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们可能开发的一些候选产品，我们已经决定，并可能在未来决定与其他制药和生物技术公司合作开发这些候选产品，并可能将其商业化。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对一些因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA、EMA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的迹象，以及这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判未来的合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们自己在适用产品候选开发上的支出。

我们的某些研发和制造活动是通过第三方CDMO在中国进行的。如果我们依赖这种CDMO的能力发生重大中断，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们依赖位于中国的第三方来制造和供应我们候选产品中使用的某些原材料，我们预计将继续使用此类第三方CDMO用于此类目的。自然灾害、疫情或大流行，如新冠肺炎大流行、贸易战、政治动荡、经济状况、立法变化，包括2021年4月15日生效的人民Republic of China生物安全法的通过，以及中国或美国未来可能通过的后续立法， 或中国的其他事件可能会扰乱我们继续依赖现在或未来与我们有业务往来的CRO、合作者、制造商或其他第三方的能力。中国或美国发生的任何对此类第三方产生重大影响的中断，包括CRO为我们的研发计划提供的服务，或我们的制造商生产和出口足够数量的原材料或制成品以满足我们的需求的能力，都可能损害我们的日常业务运营能力，并阻碍、延迟、限制或阻止我们当前及未来产品或候选产品的研究、开发或商业化。此外，对于在中国进行的任何活动，如果美国或中国政府的政策发生变化、政治动荡或不稳定的经济或地缘政治条件发生变化，包括对中国或某些中国公司的制裁；美国出口法的变化或美国施加的贸易壁垒；制裁；美国政府执行机构合同、赠款或贷款资金的使用受到限制；或者其他对与某些中国公司做生意的限制，包括我们的CDMO，我们可能会受到产品供应中断和成本增加的可能性。此外，对于商品和服务，我们可能会受到中国当地货币价值波动的影响。这些服务或活动的成本也可能会因为未来中国当地货币的升值而增加，或者如果中国对熟练劳动力的需求增加和/或熟练劳动力的可获得性下降，那么我们的劳动力成本就会增加。

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与商业化相关的风险

我们从来没有将候选产品商业化，我们可能缺乏必要的专业知识、人员和资源来成功将任何获得监管批准的产品商业化，无论是我们自己还是与合作伙伴一起。

我们从未将候选产品商业化。我们目前没有销售队伍，也没有营销或分销能力。为了使我们的候选产品在商业上取得成功，如果有任何产品获得批准，我们将不得不发展我们自己的销售、营销和供应能力，或者将这些活动外包给一个或多个第三方。可能影响我们将候选产品商业化的因素包括我们招聘和保留足够数量的有效销售和营销人员以及接触或说服足够数量的医生为我们的候选产品开处方的能力，以及我们可能因创建独立的销售和营销组织而产生的任何不可预见的成本。发展销售和营销组织需要我们的管理层投入大量资金和大量时间和精力，可能会将他们的注意力从日常活动上转移到不成比例的地方，这可能会推迟我们候选产品的发布。我们可能无法在美国、欧盟或其他关键的全球市场建立一个有效的销售和营销组织。在我们需要依赖一个或多个第三方的程度上，我们可能对这些第三方的营销和销售活动几乎没有控制权，我们的产品销售收入可能比我们自己将候选产品商业化的收入要低。我们还将面临任何寻找第三方的竞争，以帮助我们为候选产品进行销售和营销努力。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或者无法找到合适的合作伙伴将我们的候选产品商业化，我们可能难以从这些产品中获得收入。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临竞争，竞争来自主要制药、专业制药和生物技术公司等。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发用于治疗癌症的免疫疗法。还有其他公司致力于开发治疗癌症的免疫疗法，包括不同规模的制药和生物技术公司的部门。这些竞争性疗法中的一些基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

我们正在开发我们目前用于治疗癌症的候选产品，但尚未完成我们临床阶段的肿瘤激活产品候选产品XTX101(抗CTLA-4)、XTX301(IL-12)或XTX202(IL-2)的临床开发，我们还没有开始对我们的任何其他候选产品进行临床开发，也没有获得我们的任何候选产品的上市批准。市场上已经有多种癌症治疗方法，目前批准的一些疗法是品牌疗法，受专利保护，其他疗法是在仿制药的基础上提供的。这些批准的疗法中有许多是公认的，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。这可能使我们很难实现我们的商业战略，即将我们的候选产品与现有疗法结合使用，或用我们的候选产品取代现有疗法。随着技术商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。

XTX101如果获得批准，可能面临来自其他抗CTLA-4疗法的竞争。例如，伊尔沃伊(Ipilimumab)，一种抗CTLA-4的药物，被批准用于治疗黑色素瘤、肾细胞癌和某些大肠癌，而Imjuo(Temlimumab)被批准为治疗不能切除的肝细胞癌的综合疗法。此外，我们知道有几家公司正在开发抗CTLA-4的计划，包括天演药业公司、Agenus公司、阿斯利康公司、BioAtla公司、CytomX治疗公司、MacroGenics公司和OncoC4公司。

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关于XTX301，目前市场上还没有被批准的用于治疗癌症的IL-12疗法；但是，我们知道还有其他几家公司已经修改了IL-12或肿瘤内递送IL-12计划，用于治疗正在开发中的癌症，包括Amunix制药公司、阿斯利康/Moderna公司、库利南管理公司、蜻蜓治疗公司、免疫生物公司、PDS生物技术公司、Philogen S.p.A.、Sonnet生物治疗公司、Werewolf治疗公司、Xencor公司和Zymeworks公司。

XTX202如果获得批准，可能会面临来自其他基于IL-2的癌症疗法的竞争。例如，人重组白介素2产品前白介素2被批准并上市，用于治疗转移性肾细胞癌和黑色素瘤。此外，我们知道其他一些公司已经修改或正在开发用于癌症治疗的低剂量IL-2计划，包括Alkermes plc、Anaveon AG、Ascendis Pharma A/S、Asher BioTreateutics，Inc.、Aulos Bioscience，Inc.、Bright Peak Treeutics、Cue Biopma，Inc.、Cugene Inc.、Cullinan Management Inc.、Egle Treateeutics SAS、GI Innovation、Iovance BioTreateutics，Inc.、Kymab Ltd.、Medicenna Treateutics Corp.、Medikine，Inc.、modate Treateutics，Inc.、Neolkin Treeutics，Inc.、Philogen S.A.、Proviva Treateeutics，Inc.、Roche AG、Sanofi、Iovance BioTreateutics，Inc.、Kymab Ltd.、Medicenna Treateutics Corp.、Medikine，Inc.、modate Treateutics，Inc.、Neolkin Treeutics，Inc.、Philogen S.A.Selecxine，Synthekine，Inc.，Trutino Biosciences Inc.，Werewolf Treateutics，Inc.，XOMA Corporation和Zydus Cadila。

我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或授权比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品。我们还在建立临床试验地点和临床试验患者注册以及招聘和保留合格的科学和管理人员方面与这些组织竞争，这可能会对我们的专业知识水平和我们执行业务计划的能力产生负面影响。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，在研发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。老牌制药公司可能会投入巨资加快新候选产品的发现和开发，或者授权可能会降低我们的候选产品竞争力或使其过时的新候选产品。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，包括通过与大型和成熟公司的合作安排。此外，任何与经批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，以克服价格竞争并在商业上取得成功。竞争产品的供应可能会限制我们对商业化候选产品的需求和价格(如果有的话)。无法与现有或随后推出的产品竞争将损害我们的业务、财务状况和运营结果。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的开发和商业化目标，我们的任何候选产品的商业化都可能被推迟，我们的业务可能会受到损害。

出于计划的目的，我们有时会估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究和临床试验、提交监管文件或商业化目标的期望。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间，例如发布临床试验数据、完成正在进行的临床试验、启动其他临床试验、收到监管批准或产品的商业发布。其中许多里程碑的实现可能不是我们所能控制的。所有这些里程碑都是基于各种假设，这些假设可能会导致里程碑的实现时间与我们的估计相差很大，包括：

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如果我们不能在我们预期的时间框架内实现宣布的里程碑，我们的任何候选产品的商业化可能会被推迟，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到不利影响。

如果获得批准，我们作为生物制品或生物制品获得许可和监管的候选产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。

2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，作为患者保护和平价医疗法案的一部分，经2010年医疗保健和教育协调法案修订，或统称为ACA，为批准生物相似产品建立一个简短的途径，并可与FDA许可的参考生物制品互换。该监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括可能根据其与批准的生物制品的相似性将生物相似物指定为“可互换”的。

根据BPCIA，参考生物制品被授予自产品首次获得许可之日起12年的非专利数据排他性，FDA将在参考产品首次获得许可之日起四年后才接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请。此外，生物相似产品的许可可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能由FDA生效。在这12年的独占期内，另一家公司仍然可以开发和获得竞争生物的许可，只要他们的BLA不依赖参考产品或赞助商的数据或作为生物相似申请提交申请。

我们认为，我们开发的任何候选产品，如果在美国作为生物制品在BLA下获得许可，都应该有资格获得12年的排他期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。由于竞争加剧和定价压力加大，批准我们候选产品的生物相似可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果竞争对手能够获得参照我们候选产品的生物仿制药的监管批准，我们的候选产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的竞争压力和后果。

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我们候选产品的潜在市场规模很难估计，如果我们的任何假设不准确，我们候选产品的实际市场可能比我们估计的要小。

我们候选产品的潜在市场机会很难估计，如果我们的候选产品获得批准，最终将取决于我们候选产品获准销售的适应症、与我们候选产品联合管理的任何产品、竞争疗法和治疗方法的成功、医学界的接受程度、患者准入、产品定价、报销，以及我们为患者、处方者和付款人创造有意义的价值主张的能力。我们对候选产品的潜在市场机会的估计基于许多假设，其中可能包括行业知识和出版物、第三方研究报告和其他调查。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层的重大判断，本质上是不确定的，其合理性尚未得到独立消息来源的评估。如果任何假设被证明是不准确的，我们候选产品的实际市场可能比我们对潜在市场机会的估计要小。

我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于我们在多大程度上获得并维持有利的保险覆盖范围、足够的报销水平和与第三方付款人的具有成本效益的定价政策。

如果获得批准，第三方付款人(包括联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划、管理型医疗保健组织和私人健康保险公司)的承保范围和报销范围的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。我们是否有能力实现第三方付款人对产品的可接受覆盖范围和报销水平，将影响我们将候选产品成功商业化的能力。我们不能确保我们的候选产品或我们可能开发的任何产品都可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，而且未来可能会减少或取消任何报销。

第三方付款人越来越多地挑战药品和服务的价格，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物或生物制品提供保险和报销，因为有同等的仿制药、生物相似或更便宜的疗法可用。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。即使我们对我们的候选产品表现出更好的疗效或更好的管理便利性，现有第三方疗法的定价可能会限制我们对我们的候选产品收取的费用。这些付款人可能拒绝或撤销特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，如果获得批准，我们在候选产品上的投资将无法实现适当的回报。即使我们的候选产品获得批准，并由第三方付款人为我们的候选产品提供保险，这些产品也可能不被认为具有成本效益，和/或由此产生的报销付款率可能不足，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松，药品的净价格可能会降低。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化(如果获得批准)，并且可能无法为我们的候选产品获得满意的财务回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。管理新药上市审批、定价和报销的法规因国家而异。在美国，第三方付款人在决定新药和生物制品的覆盖范围方面发挥着重要作用。在美国，联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作第三方付款人如何制定药品和生物制品的保险和报销政策的典范。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。我们目前无法预测，如果获得批准，第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

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美国的第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，因此产品的承保和报销因付款人而异，一个支付者的承保和报销并不保证另一个支付者的承保和报销。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。我们有能力向这些第三方付款人证明，我们批准的任何候选产品为患者、处方者和付款人创造了有意义的价值主张，这对于获得市场准入和报销将是重要的，但不能保证我们会成功做到这一点。此外，有关报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例很可能会改变。

即使我们开发的候选产品获得了市场批准，它也可能无法达到医生、患者、医院、癌症治疗中心、第三方付款人和医学界其他人取得商业成功所需的市场接受度。

如果我们开发的任何候选产品获得了市场批准，无论是作为单一代理还是与其他疗法联合使用，它可能仍无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，化疗、放射治疗和某些现有的免疫疗法等癌症疗法在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些疗法。如果我们开发的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。

任何产品如果获准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括：

如果我们获得了产品的上市批准，但该产品没有达到足够的市场接受度，我们可能无法从该产品中产生或获得重大收入，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们开发的任何候选产品或我们可能开发的其他专有技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们的候选产品和技术相似或相同的产品和技术，以及我们成功将我们开发的任何候选产品商业化的能力，我们的技术可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，这些专利涉及我们的候选产品、它们各自的成分、配方、联合疗法、用于制造它们的方法以及对我们的业务至关重要的治疗和开发方法。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专有地位，我们在美国和海外提交与我们的候选产品相关的专利申请，这些专利对我们的业务非常重要；我们还许可，并可能在未来许可或购买其他人提交的其他专利和专利申请。如果我们不能确保或保持对我们的候选产品以及我们开发的任何专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

我们不能保证我们的任何专利，或我们任何成熟为已发行专利的未决专利申请将包括足以保护我们当前和未来候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。具体地说，我们的专利和未决的专利申请，如果已经发布，可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手围绕我们的专利声明进行设计，以非侵权的方式开发类似或替代技术或疗法来规避我们的专利。例如，第三方可能开发一种竞争性疗法，该疗法提供与我们的一个或多个候选产品类似的益处，但使用不同的遮盖部分，不在我们的专利保护范围内。如果我们就候选产品持有或许可的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。美国专利商标局(USPTO)和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。如果我们或我们的许可人在专利过程中未能遵守所有这些规定，可能会导致我们拥有或许可的专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场并与我们竞争。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。此外，就我们未来许可知识产权的程度而言，我们不能保证这些许可将继续有效。

生命科学公司的专利地位可能不确定，涉及复杂的事实和法律问题，近年来一直是许多诉讼的主题。在美国，还没有出现一致的政策来管理工程治疗性蛋白质领域允许的索赔范围。美国以外司法管辖区的专利保护范围也是不确定的。在我们寻求专利保护的任何司法管辖区，专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、维护和执行我们的知识产权的能力；更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值，包括缩小我们的专利和我们可能许可的任何专利的范围。根据2011年颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act，简称AIA)，美国在2013年初转向了先申请制度(假设对可专利性的其他要求得到满足，首先提交专利申请的人有权获得专利)，而不是以前的制度，根据这种制度，第一个提出权利要求的发明的人有权获得专利。科学和学术文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个对我们的专利或未决专利申请中所要求的发明申请专利保护的公司。此外，对于美国

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如果所有权利要求都有权在2013年3月16日之前获得优先权的申请，则可以由第三方发起干扰程序或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。我们不能确定我们是第一个发明未决专利申请所涵盖的发明的人，如果我们不是，我们可能会受到优先权纠纷的影响。我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限或某些专利申请的全部期限。

专利起诉过程复杂、昂贵、耗时，而且在不同司法管辖区之间不一致。我们可能无法以商业上合理的成本或及时地提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利权。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们可能无法及时确定我们的研究和开发工作中重要的可申请专利的方面，以获得适当的或任何专利保护。虽然我们与能够访问我们研发工作的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，例如，包括我们的员工、外部学术科学合作者、CRO、CDMO、顾问、顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反协议，在提交专利申请之前披露我们的机密或专有信息，从而危及我们寻求专利保护的能力。

我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。未决的专利申请不能对第三方强制执行，除非和直到专利申请从这些申请中颁发，然后只有在所发布的权利要求涵盖该技术的范围内。不能保证我们的专利申请或我们未来可能许可的任何专利申请将导致专利颁发。此外，专利申请中要求保护的发明的范围在专利颁发之前可以显著缩小，该范围在专利颁发后可以重新解释。即使我们目前拥有或将来可能许可的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供足够的保护，以防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供竞争优势。最终颁发的任何专利都可能受到第三方的挑战、缩小范围或使其无效。因此，我们不知道我们的任何候选产品是否会受到有效和可强制执行的专利权的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能会通过开发与我们的候选产品相似的新产品、候选产品的生物仿制药或以非侵权方式替代技术或产品来规避我们的专利权。

专利的颁发或授予在发明性、范围、有效性或可执行性方面并非无可辩驳，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。在未来，我们可能会受到第三方现有技术发行前提交、发行前或发行后反对、派生、撤销、重新审查、授予后和各方间在美国专利商标局或其他外国专利局对我们的专利权或其他人的专利权提出挑战的审查、干扰程序和其他类似程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们的专利权范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化，并直接与我们竞争，而无需向我们付款。

此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，第三方可能在我们拥有和许可的一些专利和专利申请中拥有一定的所有权权益。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们或我们的许可人可能需要我们拥有的和许可中的专利的任何此类共同所有人的合作，以便向第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们或我们的许可人。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

我们的一些专利申请已经或可能在未来获得批准或允许。我们不能确定允许的专利申请将成为已颁发的专利。可能存在可能导致撤回对专利申请的许可的事件。例如，在专利申请被允许之后，但在发布之前，可能与专利性相关的材料可能会被识别出来。在这种情况下，主办方可以将申请从津贴中撤回，以便美国专利商标局根据新材料审查申请。鉴于新的材料，我们不能确定美国专利商标局是否会重新允许该申请。此外，任何已颁发专利的定期维持费和年金费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们依赖我们的外部法律顾问和其他专业人员或我们的许可合作伙伴根据美国专利商标局和非美国政府专利机构支付这些费用，并帮助我们遵守其他程序、文件和其他类似要求，我们还依赖我们的许可人采取必要的行动，就我们获得许可的知识产权遵守这些要求。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果在法庭或美国专利商标局提出质疑，涉及我们候选产品或技术的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。

尽管我们采取了措施来获得和维护与我们的候选产品相关的专利和其他知识产权，但我们的知识产权可能会受到挑战或无效。如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品或技术之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品或技术(如果适用)的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉是司空见惯的，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查，各方间审查、批准后审查和在外国司法管辖区的同等程序(例如反对程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品或技术。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张胜诉，或者如果我们以其他方式无法充分保护我们的权利，我们将失去对我们的候选产品或技术的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化或获得许可的能力产生实质性的不利影响。

美国和外国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国继续适应从2012年开始生效的范围广泛的专利改革立法。此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。取决于新的

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根据联邦法院和美国专利商标局的立法和决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。例如，美国最高法院在此案中安进诉赛诺菲，认为广泛的功能抗体主张是无效的，因为缺乏使能。此外，在朱诺诉风筝案，联邦巡回法院裁定，由于缺乏书面描述，基于功能的广泛抗体属的列举是无效的。最近，联邦巡回法院发布了一项先例裁决在现实生活中(第22-1293号)，如果以明显型双重专利为基础提出质疑，可以缩短或取消根据专利期限调整授予的延长的专利期。虽然我们不相信我们拥有或许可的任何专利会因为这些裁决而被认定为无效，但我们无法预测法院、国会或USPTO未来的裁决可能会如何影响我们的专利价值。同样，其他司法管辖区专利法的改变可能会对我们获得并有效执行我们的专利权的能力产生不利影响，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们已经在美国获得了被允许的专利，我们认为这些专利对我们的某些候选产品很重要，但是，我们在美国以外的知识产权可能不那么强大，尤其是，我们可能无法在美国以外的地方对我们的候选产品进行仿制药覆盖。在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。我们的大多数专利组合都处于非常早期的阶段。我们将需要在适用的最后期限之前决定是否以及在哪些司法管辖区为我们投资组合中的各种发明寻求保护。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

此外，许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。许多国家还限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务和财务状况可能会受到不利影响。

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我们依赖与我们的候选产品相关的专利权的许可内协议，并可能在未来获得或许可我们可能同样依赖的额外的第三方知识产权。我们面临与这种依赖相关的风险，包括如果我们未能履行这些许可下的义务，我们可能会失去这些对我们的业务至关重要的权利，或者我们可能无法获取或许可对我们的业务运营可能必要或重要的第三方知识产权。

我们依赖第三方许可协议，根据该协议，我们对纳入我们的开发计划和候选产品的技术拥有非独家和独家权利。例如，根据我们与Askgene的交叉许可协议，我们拥有与我们的IL-2计划相关的独家内部许可专利权。此外，根据我们与希望之城的许可协议，我们已经独家许可了涵盖我们的抗CTLA-4抗体的某些专利权。我们还与药明生物(香港)有限公司或药明生物签订了许可协议，根据该协议，我们获得了药明生物控制的特定单抗的全球独家许可以及专利权和专有技术，包括与我们的抗CTLA-4单抗计划相关的某些专利权。这些许可协议将勤奋、里程碑付款、特许权使用费支付和其他义务强加给我们。

此外，我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用额外第三方知识产权的能力。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们的候选产品或技术的开发和商业化可能需要的额外第三方知识产权、技术、流程和材料的许可可能根本无法获得，也可能无法以商业合理的条款提供。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的候选产品或制造流程，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化我们未来的候选产品或技术，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景造成实质性损害。

此外，虽然我们目前不能确定如果我们在许可内第三方知识产权的情况下销售未来产品(如果有的话)需要支付的版税义务的金额，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

根据我们与希望之城的协议，我们对某些勤奋里程碑的实现负有责任，如果我们不能及时实现这些里程碑，可能会导致希望之城终止协议或将我们在许可专利下的独家许可转换为非独家许可。如果希望之城因我们未能达到这些努力里程碑而终止协议或将我们的许可证转换为非独家许可证，那么我们将包含抗CTLA-4抗体的产品商业化的能力可能会受到损害，或者我们可能会在抗CTLA-4抗体产品的商业化过程中面临更激烈的竞争。此外，我们与City of Hope的协议受一个或多个第三方(包括许可方)保留权利的约束，我们预计我们未来的许可协议也可能受此约束。

根据我们与AskGene的协议，AskGene保留开发抗原结合IL—2产品的共同独家权利。因此，AskGene可以比我们更及时地开发和商业化一种或多种抗原结合IL—2产品，如果我们开发这样的产品，或者比我们可能开发的产品更有效或有更多的商业成功。此外，AskGene负责根据协议起诉和维护许可专利，我们可能向其许可专利的任何未来第三方也可能同样负责起诉和维护这些专利。我们对AskGene负责的活动的控制有限，对任何未来许可人负责的活动的控制有限，并且AskGene或任何未来许可人对许可专利的起诉和维护可能不如我们自己进行此类活动的力度。

根据我们当前或任何未来的许可协议，可能会出现有关知识产权的争议，包括：

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如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。就我们许可的知识产权保护而言，我们通常还面临本Form 10-K年度报告中描述的所有风险，与我们拥有的知识产权保护风险相同。如果我们或我们的许可方不能充分获得或保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们当前和任何潜在的未来许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了许可协议，因此可能会终止相关许可协议，从而丧失我们开发和商业化此类许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果我们当前或未来的任何入站许可协议终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并将此类许可协议和基础专利涵盖的产品推向市场，这些产品或专利可能与我们的产品或候选产品相同或相似。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。如果任何当前或未来的许可人未能遵守许可条款，或未能针对侵权第三方强制执行许可专利，如果许可专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务也将受到影响。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。

我们的任何许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此该许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权专利的所有权或其他权利，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们在保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权方面的努力不够，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

总的来说，生物技术和制药公司，尤其是我们，在一个拥挤的竞争空间中竞争，其特点是快速发展的技术和激进的知识产权开发。

我们依靠专利、保密协议、商业秘密保护和许可协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。第三方对我们机密专有信息的任何披露或挪用都可能使竞争对手迅速复制

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或超过我们的技术成就和候选产品，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人可能无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。因此，我们可能会错过加强我们专利地位的预期潜在机会。

我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如，在适当的优先权权利要求、清单、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面与我们不完全合作或不同意，则此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们不能确定我们已颁发的任何专利中的权利要求是否会被美国或其他国家的法院视为有效。第三方可以对其有效性、可执行性或范围提出质疑。我们不能保证，如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，竞争对手的技术或产品也将被法院认定侵犯了我们的专利。各种拨款后审查程序，例如各方间审查、授权后审查和派生程序可由USPTO中的任何感兴趣的第三方进行，以质疑在专利中向我们或我们的许可人发出的权利要求的专利性。不能保证任何此类赠款后审查程序的结果。如果我们持有的专利和专利申请对我们的候选产品或技术提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。

我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会提出索赔，包括我们认为无关的专利，这阻碍了我们的努力或可能导致我们的产品候选或我们的活动侵犯了此类索赔。另一方面，存在这样一种可能性，即其他公司将在不侵犯我们的专利或其他知识产权的独立基础上开发与我们的产品具有相同效果的产品，或者将围绕我们已经发布的涵盖我们产品的专利的权利要求进行设计。

最近或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。例如，2013年3月开始实施的友邦保险，将美国从“先发明”转变为“先申请”制度。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。AIA包括对美国专利法的其他一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，以及建立影响专利诉讼的USPTO管理的授权后审查制度。友邦保险及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

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我们的专利地位取决于制造、配方或使用方法专利，这可能不会阻止竞争对手或其他第三方围绕同一候选产品进行设计或将其用于其他用途。

生物和医药产品的物质组成专利通常被认为是对这些类型产品的最强有力的知识产权保护形式，因为这种专利提供的保护与任何制造方法或使用方法无关。然而，我们不能确定我们未决专利申请中的权利要求，包括那些涉及我们候选产品的物质组成的权利要求，将被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利，或者我们任何专利中已经或可能发布的权利要求将被美国或外国法院视为有效和可强制执行。此外，在某些情况下，我们可能无法获得与我们的候选产品相关的物质组成的已发布声明，而可能需要依赖第二级知识产权，包括专利或权利要求涵盖配方、使用方法和/或制造方法的专利申请。使用方法专利保护特定的产品使用方法，例如治疗特定医学适应症的方法。这种类型的专利只能通过间接侵权对竞争对手强制执行，即、诱使或帮助侵权，比直接侵权更难证明。竞争对手或许能够通过贴标签来规避这种类型的专利。此外，这种类型的专利并不阻止竞争对手为超出专利方法范围的指示而制造和销售与我们的产品相同的产品。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会为我们的使用方法专利涵盖的那些用途开出这些产品的“标签外”。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很常见，这种侵权很难通过执行专利权或其他方式来防止。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护、保密协议、许可和其他协议来保护不可申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。例如，我们候选产品的重要元素，包括样品制备、制造方法、细胞培养条件和相关工艺方面，都是基于未公开披露的未获专利的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在与我方的关系过程中，向有关个人或实体披露的所有与我方业务或财务有关的机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有技术。我们还制定了政策并进行了培训，为我们在保护商业秘密方面的期望提供指导，并就最佳做法提供建议。然而，我们不能保证我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问不会违反这些协议和政策，也不能保证我们的商业秘密和其他专有和机密信息不会向公众或竞争对手披露。我们不能确定竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和技术。

此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的商业秘密和其他机密的专有技术、信息或技术方面遇到重大问题，无论是在美国还是在国外。如果我们无法阻止未经授权将我们的商业秘密和其他机密信息泄露给第三方，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

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如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。

第三方对知识产权侵权或违规行为的索赔可能会阻碍或推迟我们的发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯专利和侵犯第三方的其他专有权利。在生物技术和制药业中，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括在美国专利商标局进行的干扰、复审和授权后审查程序，或在外国司法管辖区的反对和其他类似程序。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方的未来诉讼或其他对抗性诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚最终会颁发哪些专利，因为许多专利申请涵盖了各种类型的药物、产品或其使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发的专利和提交的专利申请数量众多，第三方可能会声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权。

如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，我们可能会面临一些问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。一般来说，在美国进行临床前和临床试验以及其他开发活动不被视为侵权行为。如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，那么第三方可能会通过对我们提起专利侵权诉讼来寻求强制执行其专利。虽然我们不相信任何可能会对我们候选产品的商业化产生实质性不利影响的声明是有效和可执行的，但我们可能不正确地相信这一点，或者我们可能无法在诉讼中证明这一点。在这方面，在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有“清晰和令人信服的”证据才能推翻这一推定，这是一种更高的证明标准。可能会有我们目前不知道的第三方专利，包括组合物、配方、方法

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与使用或制造我们的候选产品有关的制造或治疗方法。专利申请可能需要数年时间才能发布。

我们不能保证我们的任何专利搜索或分析是完整的，包括识别相关专利或专利申请、待审或已发布的专利权利要求的范围或相关专利的到期时间，也不能确保我们已识别出与我们候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必需的、在美国和国外的每一项第三方专利和待定申请。可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，我们可能无法识别相关的第三方专利，或错误地解释第三方专利的相关性、范围或过期，或错误地得出专利无效、不可强制执行、用尽或未被我们的活动侵犯的结论。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的候选产品、在制造过程中使用或形成的结构或分子的制造过程，或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可强制执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法或患者选择方法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务的资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会以商业合理的条款获得任何此类许可证，或者根本不能。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要或可能选择从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。

目前，我们在与我们的候选产品相关的专利和专利申请项下拥有或根据我们的入站许可协议拥有或有权拥有某些知识产权。我们开发其他候选产品可能需要使用第三方持有的专有权，而我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。

我们的候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作，而这种配方技术的权利可能由其他人持有。同样，高效生产或交付我们的候选产品也可能需要特定的成分或方法，这些权利可能由第三方拥有。此外，将与我们的候选产品一起使用的特定组件，如接头和抗体片段，可能会被其他公司的知识产权所涵盖。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、配方、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用

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这种第三方知识产权，可能需要寻求开发不侵犯这种知识产权的替代办法，这可能会带来额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发出这种替代办法，这可能是不可行的。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

此外，我们可能会与学术机构合作或赞助学术机构的研究，以根据与这些机构的书面协议加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构可能会为我们提供一个选项，让我们可以就合作或赞助所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发此类项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提起诉讼，提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

第三方可以发起授权后诉讼，美国专利商标局的专利审判和上诉委员会可以提起此类诉讼，以确定关于我们的专利或专利申请或我们许可人的发明的有效性或优先权。不利的结果可能导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，或者根本不提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼或赠款后诉讼程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止侵犯我们的专利或挪用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

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我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们通常与员工、顾问和承包商签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权转让给我们。此外，在某些情况下，我们可能无法就这种所有权进行谈判。关于知识产权所有权或发明权的争端也可能在其他情况下发生，例如合作和赞助研究。如果我们面临一场挑战我们在专利或其他知识产权上或对其权利的纠纷，这样的纠纷可能代价高昂且耗时。如果我们失败了，我们可能会失去我们认为属于自己的宝贵的知识产权权利。

如果我们或我们的员工错误地使用或披露了竞争对手的机密信息，或违反了与竞争对手的竞业禁止或竞标协议，我们可能会受到损害赔偿。

我们的许多员工、顾问和顾问之前曾受雇于其他制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，在某些情况下，直到最近。其中一些雇员、顾问、顾问和管理层成员签署了与以前的雇用有关的所有权、保密和竞业禁止协议。尽管我们采取措施确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即我们或我们的员工、顾问、顾问和管理层成员无意或以其他方式使用或泄露了这些前雇主或竞争对手的商业秘密或其他机密信息。此外，我们未来可能会受到导致员工违反竞业禁止或竞业禁止协议条款的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的辩护失败，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。任何诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

未来，我们可能会授权通过政府资助的项目发现的知识产权，因此可能会受到联邦法规的约束，并优先选择总部位于美国的公司。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们已经许可或未来可能许可的任何知识产权，以及通过使用美国政府资金产生的任何知识产权，都受某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》，美国政府可能对我们的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。美国政府在政府资助的计划下开发的某些发明的这些权利包括为任何政府目的使用发明的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可，通常被称为“进行权”。据我们所知，我们目前的候选产品都不受游行权利的限制。然而，我们未来许可的知识产权可能会受到这样的限制。如果我们或适用的许可方未能向政府披露该发明，并且未能在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权取得此类知识产权的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。我们不能确定我们当前或未来的许可方将始终遵守《贝赫-多尔法案》的披露或报告要求，或者能够纠正在遵守这些要求方面的任何失误。

此外，美国政府要求任何包含该主题发明的产品或使用该主题发明生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人发放许可证，或在这种情况下，国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制

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我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。

如果我们当前或未来的任何候选产品没有获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们当前或未来候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限延长不得超过自产品批准之日起14年的剩余期限，每一次上市批准只能延长一项专利，只能延长涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的商标中建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、被宣布为通用商标或被确定为侵犯了其他商标。我们的商标依赖于注册和普通法保护。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局对我们商标注册的反对行动。虽然我们将有机会对这些反对意见作出回应，但我们可能无法克服这些反对意见。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请和/或寻求注销注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

许多因素可能会限制我们的知识产权所提供的任何潜在竞争优势。

我们的知识产权，无论是拥有的还是许可的，未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能不能充分保护我们的业务，提供进入我们的竞争对手或潜在竞争对手的障碍，或使我们能够保持我们的竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。可能限制我们的知识产权所提供的任何潜在竞争优势的因素包括：

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如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务和运营结果。

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵、耗时且不确定的，可能会阻止我们获得部分或全部候选产品商业化的批准。因此，我们无法预测何时或是否以及在哪些地区，我们将获得上市批准，以商业化候选产品。

药品和生物制品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销、推广和分销都受到FDA和类似外国监管机构的广泛监管。在我们获得FDA的NDA或BLA批准或美国以外相关监管机构的营销批准之前，我们不允许在美国或其他国家/地区销售我们的候选产品。我们的候选产品处于不同的开发阶段，并受到开发过程中固有的失败风险的影响。我们尚未在美国或任何其他司法管辖区为我们的任何候选产品提交申请或获得营销批准。作为一家公司，我们在提交和支持获得营销批准所需的申请方面没有经验，预计在这一过程中将依赖第三方CRO来帮助我们。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是漫长、昂贵和不确定的。如果获得批准，可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。为了获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，包括生产信息，以确定候选产品的安全性和有效性。FDA或其他监管机构可能会认定我们的候选产品不安全有效、只有适度有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业用途。

此外，根据儿科研究公平法或PREA，某些生物制品和药品的BLA或BLA补充剂或NDA或NDA补充剂必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药，除非赞助商收到FDA的延期或豁免。延期可能有几个原因，包括发现该产品或候选治疗药物

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在儿科试验完成之前或在儿科试验开始之前需要收集额外的安全性或有效性数据之前，已准备好在成人中批准使用。欧盟适用的立法还要求赞助商要么根据EMA儿科委员会批准的儿科调查计划在儿科人群中进行临床试验，要么获得该委员会进行这些研究的豁免或推迟。对于我们正在寻求美国或欧盟监管批准的任何产品候选产品，我们不能保证我们能够获得豁免或以替代方式及时完成任何必要的研究和其他要求，这可能会导致相关的声誉损害并使我们面临执法行动。

此外，开发期间市场审批政策的变化、附加法规、法规或指南的制定或颁布的变化，或针对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，对临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

例如，2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。此外，2022年1月，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。这项规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据临床试验批准的协调程序，将在一个以上欧盟成员国进行的临床试验的赞助商只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。

因此，任何延迟获得或未能获得所需批准都可能对我们或任何未来合作伙伴从特定候选产品创造收入的能力产生负面影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及可能影响FDA履行常规职能的能力的法律、法规和政策变化以及其他事件。因此，近几年来，该机构的平均审查时间一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA、EMA和其他机构的中断也可能会减缓必要的政府机构审查或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关闭，某些监管机构，如美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会，或美国证券交易委员会，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。

此外，类似新冠肺炎大流行的事件可能会造成中断。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。如果未来发生类似的公共卫生紧急情况，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长。美国以外面临类似情况的监管当局可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对类似的公共卫生紧急情况，并可能在监管活动中遇到延误。

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如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

如果未能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售。我们的产品候选产品在美国获得的任何批准都不能保证我们的产品候选产品在外国司法管辖区获得批准，我们的任何候选产品如果可能被批准在外国司法管辖区上市，都将面临与外国业务相关的风险。

为了在欧盟和其他外国司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的上市审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能会申请营销批准，但不会获得在任何市场上将我们的产品商业化所需的批准。

在美国以外的许多国家，候选产品也必须获得报销批准，才能在该国销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。获得非美国监管批准和遵守非美国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家/地区推出。此外，如果我们未能获得在美国境外销售我们的候选产品所需的非美国批准，或者如果我们未能遵守适用的非美国监管要求，我们的目标市场将会减少，我们实现我们候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

此外，由于英国退出欧盟(通常称为英国退欧)，我们在获得英国营销授权方面可能面临更高的风险。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。

自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而根据北爱尔兰议定书的条款，北爱尔兰目前受欧盟规则的约束。然而，英国和欧盟已经同意了温莎框架，该框架从根本上改变了北爱尔兰议定书下的现行制度，包括关于英国医疗产品的监管一旦实施，温莎框架引入的变化将使MHRA负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医疗产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医疗产品方面发挥任何作用。由于英国脱欧或其他原因，在获得任何营销授权方面的任何延误或无法获得任何营销授权，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

此外，外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能制定新的规定。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能缩短监管数据保护的期限，修订快速通道的资格等)。于2023年4月26日出版。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过，因此，提案可能会在通过之前进行重大修改，预计在2026年初之前不会。然而，从长远来看，这些修订可能会对制药业和我们的业务产生重大影响

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由于英国脱欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。

我们可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物指定或孤儿药物独家经营权，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或EMA批准竞争产品。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。一般来说，具有孤儿药物名称的产品只有在其具有孤儿药物名称的适应症获得第一次上市批准时才有权获得孤儿药物独家经营权，在这种情况下，FDA或EMA将被禁止在适用的专营期内批准针对该适应症的同一产品的另一种营销申请。适用的排他性期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。

我们可能会为我们的候选产品寻求孤儿药物名称，但可能无法获得此类名称。即使我们确实确保了一种产品的此类指定和孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的产品可能会被批准用于相同的条件。此外，如果FDA得出结论认为后者在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则FDA随后可以批准相同的药物治疗相同的疾病。最后，如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。

FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。鉴于上诉法院的一项裁决，情况尤其如此第11巡回法院于2021年9月裁定，为了确定排他性范围，术语“同一疾病或状况”是指指定的“罕见疾病或状况”，该机构不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

我们获得上市批准的任何候选产品都受到持续的监管，并可能受到限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求，当我们的任何候选产品获得批准时，我们可能会受到重大处罚。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制和制造有关的cGMP要求、记录和文件的质量保证和相应维护，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。此外，批准可能会受到以下限制

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产品可能上市的指定用途，或符合批准条件或包含昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测药物的安全性或有效性，包括实施风险评估和缓解战略的要求。因此，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，我们将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们不遵守这些要求，我们可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们营销任何产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。

如果不遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品有关的要求，也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守欧盟关于保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。此外，授权药品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向药品处方者和/或普通公众的广告，在欧盟受到严格监管，特别是在修订后的2001/83EC指令下，并受欧盟成员国法律的约束。在整个欧盟，直接面向消费者的处方药广告是被禁止的。

因此，假设我们或我们的合作者获得了一个或多个候选产品的营销批准，我们、我们的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续总共花费时间、金钱和精力

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监管合规领域，包括制造、生产、产品监督和质量控制。如果我们和我们的合作者不能遵守审批后的法规要求，我们或我们的合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

对于我们获得批准的任何候选产品的销售，任何监管部门的批准都将受到指示的限制。如果我们未能遵守或被发现违反了FDA限制推广我们的任何候选产品用于未经批准的用途的规定，我们可能会受到刑事处罚、巨额罚款或其他制裁和损害赔偿。

与推广未经批准用途的产品有关的法规很复杂，并受到FDA、EMA、MHRA和其他政府机构的实质性解释。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。然而，医生可能会以与批准的标签不一致的方式向患者开出标签外的产品。在我们的任何候选产品获得批准之前，我们打算实施合规和培训计划，以确保未来的任何销售和营销行为都符合适用的法规。尽管有这些计划，FDA或其他政府机构可能会声称或发现我们的做法构成了禁止推广我们的产品用于未经批准的用途。我们也不能确定我们的员工是否会遵守公司政策和适用的法规，以推广用于未经批准的用途的产品。

尽管对标签外推广有监管限制，但FDA和其他监管机构允许公司在某些情况下就其产品进行真实、非误导和非推广性的科学传播。例如，2023年10月，FDA发布了指南草案，概述了该机构关于向医疗保健提供者分发未经批准用途的科学信息的非约束性政策。该指南草案要求此类通信真实、无误导、真实和无偏见，并包括医疗保健提供者解释未经批准使用信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。此外，根据FDA和《批准前信息交换法》（PIE法案）的一些相对较新的指导意见，作为2023年《综合拨款法》的一部分签署成为法律，公司还可以推广与处方信息一致的信息，并主动与处方集委员会成员就未经批准的药物或未经批准的药物用途的数据进行交谈。我们可能会参与这些讨论，并与医疗保健提供者，付款人和其他选区进行沟通，以遵守所有适用的法律，监管指南和行业最佳实践。我们将需要仔细浏览FDA的各种法规、指南和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守管理我们产品推广的限制。

近年来，大量制药和生物技术公司成为各种联邦和州监管、调查、检察和行政实体调查和调查的目标，这些实体涉及促进产品用于未经批准的用途和其他销售行为，包括司法部和各种美国检察官办公室、卫生与公众服务部监察长办公室、FDA、联邦贸易委员会或联邦贸易委员会，以及各州总检察长办公室。这些调查指控违反了各种联邦和州法律和法规，包括声称违反了反垄断法、违反了FDCA、虚假申报法、处方药营销法和反回扣法，以及其他涉嫌违反与促销未经批准用途的产品、定价和联邦医疗保险和/或医疗补助报销有关的行为。这些调查中的许多都是根据《虚假申报法》采取的“qui tam”行动。根据《虚假索赔法》，任何个人都可以代表政府提出索赔，声称个人或实体提交了虚假索赔或导致虚假索赔被提交给政府要求付款。提起Qui Tam诉讼的人有权从任何赔偿或和解中分得一杯羹。Qui Tam诉讼通常也被称为“告密者诉讼”，通常是由现任或前任雇员提起的。在Qui Tam诉讼中，政府必须决定是否干预和起诉此案。如果它拒绝，个人可以单独起诉。

如果FDA或任何其他政府机构对我们发起执法行动，或者如果我们是Qui Tam诉讼的对象，并确定我们违反了与推广产品用于未经批准的用途有关的禁令，我们可能会受到巨额民事或刑事罚款或损害赔偿和其他制裁，如同意法令和

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公司诚信协议，根据这些协议，我们的活动将受到持续的审查和监督，以确保遵守适用的法律和法规。任何此类罚款、奖励或其他制裁都将对我们的收入、业务、财务前景和声誉产生不利影响。

我们可能会为我们的候选产品寻求某些指定，包括在美国的突破性治疗、快速通道和优先审查指定以及在欧盟的优质指定，但我们可能不会收到此类指定，即使我们收到了，此类指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。突破性治疗产品被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。

FDA还可以指定一种产品进行快速通道审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。

我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。

这些指定是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们收到了指定，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

在欧盟，我们可能会在未来为我们的一些候选产品寻求优质称号。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发，并能够加快对具有解决未满足的医疗需求的潜力的重大公共卫生利益的新药的评估。该计划专注于针对欧盟没有令人满意的治疗方法的疾病的药物，或者即使存在这样的方法，它也可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势。Prime仅限于正在开发且未在欧盟获得授权的药品，申请人打算通过集中程序申请初始上市授权申请。要被接受为Prime，候选产品必须符合其主要公共健康利益和治疗创新方面的资格标准，该标准基于能够证实声明的信息。Prime指定的好处包括任命一名CHMP报告员在营销授权申请之前提供持续支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能对产品进行加速审查，这意味着减少审查时间，以便在申请过程中更早发布关于批准程度的意见。PRIME使申请者能够同时请求EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时进入市场。即使我们获得了任何候选产品的Prime认证，该认证可能不会带来比以下产品更快的开发过程、审查或批准

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传统的急救程序。此外，获得Prime称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。

FDA的加速批准，即使批准了我们当前或未来的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可以使用FDA的加速审批程序寻求对我们当前和未来的任何候选产品的批准。如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病，通常比现有的治疗方法提供有意义的优势，并对合理地可能预测临床益处的替代终点产生影响，则该产品可能有资格获得加速批准。FDA或其他适用的监管机构就替代终点是否合理地有可能预测长期临床益处做出决定。

在寻求加速批准之前，我们将征求FDA的反馈，并以其他方式评估我们寻求和获得此类加速批准的能力。作为批准的一项条件，FDA要求获得加速批准的产品的赞助商进行充分和良好控制的上市后验证性临床试验。这些确证试验必须以尽职调查完成，我们可能需要在这些上市后确证试验中评估不同的或额外的终点。这些验证性试验可能需要招募比我们目前预期更多的患者，并将导致额外的成本，这可能高于我们目前预期的估计成本。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

我们不能保证FDA会同意任何提议的代理终端，也不能保证我们会决定为我们当前或未来的任何候选产品寻求或提交BLA以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA反馈后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定提交加速审批或其他快速监管指定的申请，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何快速审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。

例如，如果验证我们的候选产品的预期临床益处所需的试验未能验证此类益处，或者没有显示出足够的临床益处来证明与该药物相关的风险是合理的，则FDA可以撤回对根据加速审批途径批准的候选产品的批准。如果其他证据表明我们的候选产品在使用条件下不安全或有效，我们没有尽职对我们的候选产品进行任何必要的批准后试验，或者我们散布与我们的候选产品相关的虚假或误导性宣传材料，FDA也可以撤回批准。未能为我们的候选产品获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，或撤回候选产品，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

随着2022年12月FDORA的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA：要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告，直到研究完成；以及在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用加速程序撤回对新药申请或BLA的加速批准。此外，FDORA要求该机构在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么不适合或不必要进行批准后研究的理由”。

最近，在2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的想法和方法。FDA表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的审批。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。为此，FDA概述了考虑因素

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用于设计、进行和分析旨在支持肿瘤治疗加速批准的试验数据。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但如果我们寻求加速批准我们的任何产品，我们将需要仔细考虑FDA的指南。因此，即使我们确实获得了加速批准，我们也可能不会经历更快的开发或监管审查或批准过程，并且获得加速批准并不能保证最终获得FDA的完全批准。

在欧盟，在尚未获得所有必需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”上市授权。有条件的营销授权取决于生成缺失数据或确保增加安全措施所需满足的条件。有条件营销授权的有效期为一年，必须每年续签一次，直到满足所有相关条件。一旦提供了适用的待定研究，有条件的营销授权就可以成为“标准”营销授权。然而，如果在EMA设定的时间范围内没有满足条件，营销授权将停止续签。

当前和未来的立法可能会增加我们获得任何获得上市批准的候选产品的报销的难度和成本。

在美国和其他司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们可能收到的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

2010年3月，总裁·奥巴马签署了《ACA》，使之成为法律。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据CARE法案，向提供者支付的联邦医疗保险付款每财年总计减少高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。综合拨款法案于2022年12月由总裁·拜登签署成为法律，对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。综合拨款法案第1001条将2010年4%的法定现收现付法或PAYGO自动减支推迟两年，至2024年年底。由《2021年美国救援计划法案》的颁布引发的，将医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。综合拨款法案的医疗补偿标题包括第4163条，该条款将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着总裁·特朗普于2017年12月22日签署的《税法》的颁布，国会废除了对个人的强制要求。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

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特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月28日，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚废除或取代ACA或拜登政府的医疗改革措施的其他挑战将如何影响ACA或我们的业务。

2021年12月13日，欧盟通过了关于卫生技术评估或HTA的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。虽然该规例已于2022年1月生效，但只会由2025年1月起开始适用，并在此期间采取与实施有关的准备和步骤。一旦适用，它将根据相关产品分阶段实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术方面的合作，包括新的医药产品以及某些高风险医疗器械，并为这些领域的欧盟层面的联合临床评估提供基础。它将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何经批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何经批准的产品而获得的补偿水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，这些改革如果生效，可能会对我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。

当前和未来的立法努力可能会限制我们产品的价格，如果它们获得营销许可的话，这可能会对我们创造收入的能力产生实质性影响。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规定受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。那

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监管在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格后，该案于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施推迟到2026年1月1日，原因是基础设施投资和就业法案。最终规则将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。它原定于2022年1月1日生效，但随着2022年通胀削减法案(IRA)的通过，国会将其推迟到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。”2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人，允许他们选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和社会服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中确定这些产品的最高价格，如果我们的产品是Medicare价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，利率协议的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果我们的药物产品在市场上上市9年后才制定价格，我们将无法实现药物产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

此外，对于参加Medicare Part D处方药计划的个人，如果他们在达到计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求的承保范围超过其初始的年度承保限额，爱尔兰共和军可能会增加有关个人的法律风险。个人需要的服务超过最初的年度保险限额，但低于灾难性时期，必须支付100%的处方费用，直到达到

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灾难性的时期。除其他外，爱尔兰共和军包含许多条款，旨在通过减少共同保险和共同支付成本、扩大较低收入补贴计划的资格以及对年度自付费用设置价格上限来减轻个人的财务负担，每一项规定都可能对定价和报告产生潜在影响。

我们预计，目前或未来涉及IRA条款的诉讼将对IRA的实施和对生物技术行业以及我们的业务和当前或未来产品的影响产生不可预测和不确定的结果。例如，2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，其中声称，爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿索取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何实施，但我们无法确定地预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

最后，在美国以外的一些国家，包括欧盟国家，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们可能会受到某些医疗保健法律和法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、罚款、交还、被排除在政府医疗保健计划之外、削减或限制我们的业务，以及未来利润和收益的减少(如果有的话)。

医疗保健提供者、第三方付款人和其他人将在我们获得营销批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者和第三方付款人的协议将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们研究以及营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。可能适用的美国联邦和州医疗保健法律法规包括：

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在欧盟，禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

努力确保我们与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、合同损害和声誉损害，任何这些都可能严重扰乱我们的运营。如果我们期望与之合作的任何医生或其他提供者或实体

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如果企业被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格的隐私法律、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策、合同义务的变化以及不遵守此类要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的数据隐私和保护法律法规的约束，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输施加某些要求，包括美国、欧盟和英国的全面监管制度。隐私和数据保护的立法和监管格局在世界各地的司法管辖区继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。如未能遵守任何此等法律及法规，可能会对本公司采取执法行动，包括罚款、受影响人士要求损害赔偿、损害本公司的声誉及商誉损失，而上述任何事项均可能对本公司的业务、财务状况、营运结果或前景造成重大不利影响。

有许多美国联邦和州法律和法规与个人信息的隐私和安全有关。特别是，根据《健康保险和责任法案》颁布的条例规定了隐私和安全标准，限制使用和披露可识别个人的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物质和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的保密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，并且可能会受到不断变化的解释的影响。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。

如果我们不能适当地保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能被发现违反了我们的合同。此外，如果我们不遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。

有各种各样的数据保护法适用于我们的活动，州和联邦两级的各种执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会(Federal Trade Commission，简称FTC)和州总检察长都在积极审查消费者的隐私和数据安全保护措施。此外，联邦和州两级已经颁布或正在审议新的法律。因此，我们将需要努力确保我们的业务实践符合联邦和州一级与隐私和数据安全相关的不断变化的规则和指导，以降低我们对任何潜在执法行动的风险，这可能是代价高昂的。此外，如果我们受到执法行动和和解命令的约束，我们可能会被要求遵守非常具体的隐私和数据安全做法，或者支付罚款和遵守特定的合规要求，所有这些都可能代价高昂，并对我们的业务产生不利影响。

例如，联邦贸易委员会通过其最近的执法行动，特别关注对健康和基因数据的非法处理，并正在扩大其根据联邦贸易委员会法案第5条解释为“不公平”的侵犯隐私行为的类型，以及它认为可触发健康违规通知规则的活动类型，联邦贸易委员会也有权执行该规则，并正在制定与商业监控和数据安全有关的规则。

同样，2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法案》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，该法案于2020年1月1日生效，对处理加州个人信息的企业提出了许多要求

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居民。CCPA的许多要求与《一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据主体提供关于收集到的关于他们的信息以及此类信息的使用和共享方式的通知，以及赋予数据主体请求访问此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。此外，加州隐私权法案(CPRA)于2023年1月1日生效，大幅扩展了CCPA，纳入了其他类似GDPR的条款，包括要求加州居民的个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感的个人信息提供额外的保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的信息。CPRA还成立了加州隐私保护局，这是一个新的执行机构，其唯一职责是执行CPRA。

除了加利福尼亚州，至少还有11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据(在某些情况下包括健康数据)的特殊义务。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2023年立法会议期间通过全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州最近通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

与美国的法律类似，欧洲和其他国家也有重要的隐私和数据安全法律适用。关于位于欧洲经济区或欧洲经济区的个人的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区进行的个人数据处理，受2018年5月生效的GDPR监管，并对在本行业运营的公司在处理个人数据和跨境转移此类数据方面施加义务。GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据管制员和处理者保存其数据处理和政策的记录。如果我们或我们合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施未能遵守GDPR要求，我们可能会面临诉讼、监管调查、执法通知，要求我们改变使用个人数据的方式和/或高达2000万欧元或上一财年全球年营业额4%的罚款，以及受影响个人的赔偿要求、负面宣传、声誉损害和潜在的商业和商誉损失。

GDPR对将个人数据从欧盟跨境转移到欧盟尚未发现有足够数据保护立法的国家(如美国)施加了限制。人们一直担心企业将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力。2020年7月，欧盟法院(Court of the European Union，简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私保护法案(EU-U.S.Privacy Shield)无效，该法案是将个人数据从欧洲经济区转移到美国合法化的机制之一。CJEU的决定还令人质疑另一种数据传输手段--将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款--的长期可行性。虽然我们没有根据隐私保护进行自我认证，但CJEU的这一决定可能会导致对从EEA到美国的数据传输进行更严格的审查，并增加我们遵守数据隐私法规的成本，以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当的隐私和安全协议的成本。

此外，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司依赖该框架作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制

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各州。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这一问题的不确定性有可能影响我们在国际层面的业务。

此外，尽管英国“实施”和补充GDPR的2018年数据保护法已于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但仍不清楚根据GDPR将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法。贸易与合作协议规定了一个过渡期，从2021年1月1日起，在此期间，英国在处理和转移个人数据方面将被视为欧盟成员国，为期四个月。这可能会再延长两个月。在此之后，英国将成为GDPR下的“第三国”，除非欧盟委员会就向英国转移个人资料作出充分决定。英国已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从联合王国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。

除GDPR外，全球越来越多的国家也制定了隐私和数据安全法。虽然许多法律松散地遵循GDPR作为模型，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将通过增加合规成本、与合同相关的成本和潜在的执法行动，影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验以及商业产品的销售和分销。

虽然我们继续处理最近数据隐私法规变化的影响，但随着新法规的生效和持续的法律挑战，数据隐私在国内和国际层面仍然是一个不断变化的格局，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能不会成功。这些法律的解释和适用有可能与我们的做法不符。我们必须投入大量资源来理解和顺应这一不断变化的局面。不遵守有关数据保护的法律将使我们面临欧洲经济区和其他地方数据保护当局采取执法行动的风险，如果我们被发现违反法律，可能会受到重大处罚。同样，如果不遵守美国联邦和州有关个人信息隐私和安全的法律，我们可能会受到此类法律的惩罚。任何这种不遵守数据保护和隐私法的行为都可能导致政府施加罚款或命令，要求我们改变我们的做法、索赔或其他责任、监管调查和执法行动、诉讼和巨额补救费用，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

关于我们的业务，我们受到美国和某些外国出口管制、进口、制裁、反腐败和反洗钱法律和法规的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担刑事和/或民事责任，并损害我们的业务。

我们遵守出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18编第202节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法，以及我们开展活动所在国家的其他州和国家反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其雇员、代理人、第三方中间人、合资伙伴和合作者直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当的付款或福利给公共或私营部门的接受者。我们可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。此外，我们可能会聘请第三方中介机构在国外推广我们的临床研究活动和/或获得必要的许可、执照和其他监管批准。我们可能要为这些第三方中介机构、我们的员工、代表、承包商、合作伙伴和代理人的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。

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不遵守上述法律和法规可能使我们面临举报人投诉、调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、返还利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停和/或禁止与某些人签订合同、丧失出口特权、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果。如果发起任何传票、调查或其他执法行动，或者实施政府或其他制裁，或者如果我们不能在任何可能的民事或刑事诉讼中获胜，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性损害。此外，对任何行动的回应都可能导致管理层注意力和资源的重大转移，以及巨额国防和合规成本以及其他专业费用。在某些情况下，执法当局甚至可能会让我们任命一个独立的合规监督员，这可能会导致额外的成本和行政负担。

美国和国际贸易政策的变化，特别是与中国有关的政策变化，可能会对我们的业务和经营业绩产生不利影响。

美国政府最近发表的声明和采取的某些行动可能会导致美国和国际贸易政策的潜在变化，包括对中国制造的某些产品征收几轮关税和出口管制限制，最近还提出了一项立法，如果获得通过，将限制与某些提供生物制药研发和制造服务的中国公司的贸易。最近，中国和美国都各自加征关税，表明可能会出现进一步的贸易壁垒。目前尚不清楚是否会采取新的关税、出口管制、贸易限制或其他新的法律或法规，以及在多大程度上会采取这些行动，或者这些行动将对我们或我们的行业产生什么影响。美国和中国之间贸易和政治紧张局势的持续不确定性或进一步升级可能会导致中国的研究和制造环境不利，特别是对美国公司来说，包括报复性限制，这些限制会阻碍或可能抑制我们依赖我们在中国运营的CDMO和其他服务提供商的能力。例如，美国国会已经提出一项立法，其中可能禁止利用美国政府执行机构的合同、赠款或贷款资金来提供或签订、延长或续签涉及使用某些中国公司生产或提供的某些设备或服务的合同，这可能会导致我们重新评估我们与目前位于中国的CDMO的关系。虽然我们尚未开始候选药物的商业化，但政府在国际贸易中的任何不利政策，例如出口管制、资本管制、关税或其他贸易限制，都可能影响对我们药物产品的需求、候选产品的竞争地位，以及用于临床前研究和临床试验的原料和候选成品的进出口，尤其是关于我们从中国进口的制成品候选产品，包括根据我们与药明生物的制造安排和许可协议。如果实施任何新的关税、出口管制、立法和/或法规，或者如果重新谈判现有的贸易协定，或者特别是如果美国政府因最近的美中国贸易紧张局势而采取报复性贸易行动，这些变化可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人补偿保险，以支付我们因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

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此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们的员工、独立承包商、CRO、顾问、商业合作伙伴、供应商和主要调查人员可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、CRO、顾问、商业合作伙伴、供应商以及我们的主要研究人员(如果我们开始临床试验)的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。

此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或与FDA或其他监管机构互动，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。即使有适当的政策和程序，也不总是能够识别和阻止不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，该等行动可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们科学和临床团队的其他成员的管理、研发、临床、财务和业务发展方面的专业知识。虽然我们有聘用邀请函，列出了与我们每一位高管的聘用条款，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。因此，这些聘书并不能保证我们在任何时间内都能留住我们的高管。此外，保险范围越来越昂贵，包括董事和高级管理人员责任保险或D&O保险。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持D&O保险，以满足可能出现的任何责任。无法获得和维护D&O保险可能会使我们难以留住和吸引有才华和技能的董事和高级管理人员为我们的公司服务，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们不为我们的任何员工提供“关键人物”保险。

招募和留住合格的科学和临床人员，以及如果我们成功地为我们的候选产品获得市场批准，销售和营销人员是并将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍、推迟或阻止我们实现研发和商业化目标，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和其他关键员工可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需技能和经验的个人数量有限，特别是我们的候选产品。我们的总部设在马萨诸塞州，该州拥有许多其他生物制药公司以及许多学术和研究机构，导致对合格人才的激烈竞争。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不正当地索取，或他们泄露了专有或其他机密信息，或他们的

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前雇主拥有他们的研究成果。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定研发战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。此外，美国正在经历劳动力短缺，这反过来又创造了一个具有竞争力的工资环境，这可能会进一步加剧上述风险，并可能影响我们留住高管或其他关键员工的能力。如果我们无法继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制，并可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的成本节约计划和2024年3月实施的相关裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱我们的业务。

为了在2024年3月重新调整我们的战略投资组合的优先顺序，我们实施了裁员，在裁员之前约占我们员工总数的21%。由于不可预见的困难、延误或意外成本，我们可能无法完全或部分实现我们的重组努力带来的预期收益、节省和成本结构的改善。我们预计将产生约100万美元的一次性成本，主要与遣散费和福利延续的现金支出有关，我们估计裁员将在2024年上半年基本完成。如果我们无法从重组中实现预期的运营效率和成本节约，我们的运营业绩和财务状况可能会受到不利影响。我们也不能保证我们今后不会不得不进行更多的裁员或重组活动。此外，我们的裁员可能会对我们的运营造成干扰，或者可能产生意想不到的后果，例如超出计划的裁员的自然减员，或者我们日常运营的中断。我们的裁员还可能损害我们吸引和留住对我们业务至关重要的合格管理、科学、临床和制造人员的能力。任何未能吸引或留住合格人员的情况都可能阻碍我们未来成功开发和商业化我们的候选产品，如果获得批准的话。

我们依赖我们的信息技术系统和我们的第三方服务提供商的系统，这些系统的任何故障都可能损害我们的业务。安全漏洞、数据丢失、无法访问系统和其他中断可能会危及与我们的业务相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，并使我们面临责任或竞争或声誉损害，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们收集和维护开展业务所需的数字和其他形式的信息，我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量的机密信息，包括知识产权、专有业务信息和个人信息。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以维护此类机密信息的隐私、安全、机密性、可用性和完整性。我们的内部信息技术系统和基础设施，以及我们所依赖的承包商、顾问、供应商、服务提供商和其他第三方的系统和基础设施，容易受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、拒绝或降级服务攻击、勒索软件、黑客攻击、网络钓鱼和其他社会工程攻击、电子邮件附件、组织内部人员或有权访问组织内部系统的人员的故意或意外行为或入侵造成的损害或未经授权的访问或使用。

随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或中断或数据丢失的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、供应链攻击、外国政府和网络恐怖分子。此外，攻击者可能会使用人工智能和机器学习来对目标发动更自动化、更有针对性和更有针对性的攻击。此外，获取机密信息的移动设备的普遍使用增加了设备丢失或被盗、安全事件和数据安全漏洞的风险，这可能导致机密信息或其他知识产权的损失。我们还可能面临更大的安全漏洞或中断风险，因为我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，这可能会为网络罪犯利用漏洞创造更多机会。我们为缓解网络安全问题、漏洞、

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病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞可能非常严重，虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的数据安全和信息技术系统，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致意外中断、延迟、服务停止、负面宣传和其他对我们的业务和竞争地位的损害。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的产品开发计划发生实质性中断。

任何影响我们、我们的合作伙伴、我们的服务提供商或我们的行业的安全妥协，无论是真实的还是感知的，都可能损害我们的声誉，侵蚀人们对我们安全措施有效性的信心，并导致监管审查。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，或导致未经授权获取或访问个人身份信息或个人身份的健康信息(违反了某些适用的隐私法，如HIPAA、CCPA、HITECH和GDPR)，可能会导致我们的发现和开发计划以及我们的业务运营发生实质性中断，无论是由于我们的商业机密丢失或其他类似中断。联邦、州和外国政府的一些要求包括公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们有战略关系的组织经历的漏洞造成的。与安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，导致我们产生巨额成本，包括法律费用和补救费用。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。我们还将面临损失、政府调查或执法、诉讼和潜在责任的风险，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。虽然我们确实维持网络责任保险，但我们的保险范围在类型或金额上可能不足以涵盖与安全漏洞、网络攻击、网络入侵或其他相关漏洞或中断相关的任何此类损失、索赔或责任。

如果我们的候选产品获得批准，与在国际上营销我们的产品相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们还计划寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，因此，如果我们获得必要的批准，我们预计我们将面临与在国际司法管辖区经营有关的额外风险，包括进行营销和销售活动，包括：

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任何这些因素，加上与国际业务相关的其他风险，都可能对我们未来的国际扩张和业务产生重大不利影响，从而影响我们的业务结果。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、购买资产以及知识产权、产品或技术的对外许可或内部许可。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的任何交易都可能增加我们的短期和长期支出，导致我们的股权证券(包括我们的普通股)的潜在稀释发行，或者产生债务、或有负债、摊销费用或收购的正在进行的研发费用，任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。未来的收购可能还需要我们获得足够的额外资本，这些资本可能不会以优惠的条件提供，或者根本不会。这些交易可能不会成功，可能需要大量的时间和管理层的注意。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的任何或所有潜在好处。因此，虽然我们不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但我们确实完成的任何额外交易可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们的行动或我们所依赖的第三方的行动可能会受到发生灾难性事件的影响，例如恐怖袭击、战争或其他武装冲突、地缘政治紧张局势或贸易战、流行病或自然灾害。

我们依赖我们的员工、顾问、CDMO、CRO以及监管机构和其他各方来持续运营我们的业务。虽然我们维持灾难恢复计划，但它们可能无法充分保护我们。尽管我们或我们所依赖的任何第三方对灾难性事件采取了任何预防措施，包括恐怖袭击、战争或其他武装冲突、地缘政治紧张局势或贸易战、流行病或自然灾害，但这些事件可能会对我们的研发、制造、临床前研究、临床试验造成重大干扰，如果获得批准，最终还会导致我们产品的商业化。由于气候变化、战争或其他武装冲突的影响、敌对行动的升级、地缘政治紧张局势或贸易战、恐怖主义行为或天灾，特别是涉及我们或我们所依赖的第三方在其设有办公室、制造或临床试验地点的地理位置，这些事件对基础设施造成的长期中断，如自然灾害，可能会对我们的业务产生不利影响。虽然我们承保业务中断保险单，并在合同中通常有条款在某些情况下保护我们，但我们的承保范围可能不包括或不足以补偿我们可能发生的所有损失。任何影响我们、我们的CDMO、我们的CRO、监管机构或与我们接触的其他各方的灾难性事件都可能对我们的运营和财务业绩产生实质性的不利影响。

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与我们普通股所有权和我们的上市公司地位相关的风险

我们普通股的活跃交易市场可能永远不会发展或持续下去。

虽然我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，但我们股票的活跃交易市场可能永远不会发展或持续下去。因此，我们的股东可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售他们的股票，或者根本就很难。

我们普通股的价格一直并可能继续受到与我们的业务相关或无关的波动的影响，我们普通股的购买者可能会遭受价值下降。

我们普通股的市场价格一直并可能继续受到许多因素的重大波动的影响，其中许多因素是我们无法控制的。一般的股票市场，特别是生物技术和制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，在过去，股东曾在制药和生物技术公司股票市场价格出现波动后对这些公司提起集体诉讼。这种风险对我们尤其重要，因为生物制药公司近年来经历了重大的股价波动。此类诉讼，如果对我们提起，可能会导致我们产生巨额成本，并转移管理层对我们业务的注意力和资源。

如果证券或行业分析师没有发布关于我们公司的研究或报告，或者如果他们发布了关于我们业务的不利或不准确的研究报告，或者如果他们发布了对我们股票的负面评价，我们股票的价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。目前，数量有限的证券和行业分析师发表了关于我们公司的研究报告。不能保证现有的分析师将继续跟踪我们，也不能保证新的分析师将开始跟踪我们。也不能保证任何覆盖分析师会提供有利的报道。尽管我们已经获得了分析师的报道，但如果一名或多名跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，或者提供了关于我们竞争对手的更有利的相对建议，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价和交易量下降。

不稳定的全球经济和政治状况，包括与利率和通胀加剧相关的经济不确定性、信贷和金融市场的不稳定，以及与持续的地缘政治冲突相关的不确定性，可能会对我们的业务、财务状况、股票价格和筹集资金的能力产生不利影响。

不稳定的全球经济和政治状况，包括与利率和通胀加剧相关的经济不确定性、信贷和金融市场的不稳定，以及与持续的地缘政治冲突相关的不确定性，可能会对我们的业务、财务状况、股票价格和筹集资金的能力产生不利影响。由于通货膨胀加剧、资本市场波动、利率和货币汇率波动、商品价格波动、消费者信心下降和经济增长下降、供应链中断、银行业务中断以及地缘政治事件造成的不确定性，包括贸易战、内乱和政治动乱、战争和其他武装冲突，全球经济，特别是金融市场最近经历了重大破坏和波动。此外，市场波动、高通胀和高利率可能会增加我们的融资成本，或者限制我们获得潜在的未来资金来源。此外，我们的股票价格可能会进一步下跌，部分原因是股市的波动和任何普遍的经济低迷。如果中断和波动持续或加深，我们可能无法以可接受的条件筹集足够的额外资本，或者根本无法筹集。如果我们无法筹集足够的额外资本，我们的业务、财务状况、股票价格和运营结果可能会受到不利影响，我们将需要实施成本削减战略，其中可能包括推迟、减少或完全终止与我们的运营和研发计划相关的内部和外部成本。此外，影响政府支出和国际贸易的政治事态发展，包括贸易协定、贸易争端、关税和投资限制的变化，例如美国和中国之间正在进行的贸易争端，可能会对市场造成负面影响，并导致宏观经济状况变弱。这些全球经济和政治因素也可能给我们的某些供应商和制造商带来压力，包括我们的主要CDMO，可能导致供应中断或原材料或制造成本增加，或对他们为我们的候选产品生产临床试验材料的能力产生不利影响。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济、地缘政治气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的普通股，并对有待股东批准的事项实施重大控制。

截至2024年3月25日，我们的高管、董事、5%或以上的普通股持有人及其各自的关联公司实益拥有的股票总数占我们已发行普通股的大部分。结果

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如果他们共同行动，这些股东将有能力影响我们的管理和政策，并将能够显著影响需要股东批准的事项的结果，例如董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，因为我们的股东可能认为这符合他们的最佳利益。

这些个人或实体中的一些人或实体的利益可能与我们的非关联股东不同，或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的战略。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

我们对现金和现金等价物的使用拥有广泛的自由裁量权，我们可能无法有效地使用它们。

我们的管理层在运用我们的现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权，并可以在不改善我们的运营结果或提高我们的普通股价值的情况下使用这些资金。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资这些资金。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。未来是否派发股息，将由我们的董事会自行决定。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，或EGC，根据2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义。我们可能会一直是EGC，直到2026年12月31日，尽管如果在此之前的任何6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过700.0美元，或者如果我们在任何财年的年毛收入达到或超过12.35亿美元，我们将从适用年度的12月31日起停止成为EGC。如果我们在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们也将不再是EGC。只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

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即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们可能仍然有资格成为一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括减少有关高管薪酬的披露义务。此外，如果我们是一家年收入低于1亿美元的较小报告公司，我们将不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第2404节或第2404节的审计师认证要求。

我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》允许EGC利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不“选择退出”延长的过渡期，这意味着当一项标准发布或修订时，如果它对上市公司或私人公司有不同的应用日期，我们可以在私人公司采用新的或修订的标准时采用新的或修订的标准，并可以这样做，直到我们(1)不可撤销地选择“选择退出”延长的过渡期，或(2)不再符合EGC或较小的报告公司的资格。只要允许私营公司提早采用任何新的或修订的会计准则，我们都可以选择提早采用。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担巨额成本，我们的管理层已经并将继续被要求投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理做法。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担大量的法律、会计和其他费用。2002年的萨班斯-奥克斯利法案，或萨班斯-奥克斯利法案，多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法，纳斯达克上市要求和其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。

我们在这些规则和条例颁布时对它们的发展进行评估，不能预测或估计我们可能产生的额外成本或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。我们打算继续投入资源以遵守不断变化的法律、法规和标准，这种投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。尽管我们努力遵守新的法律、法规和标准，但如果我们不遵守，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

根据第404条，我们必须由我们的管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家EGC或年收入低于1亿美元的较小报告公司，我们将不需要包括由我们的

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独立注册会计师事务所。为了遵守第404条，我们正在进行一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404节进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会发现我们对财务报告的内部控制存在被视为重大弱点的缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能使我们受到监管机构的审查和制裁，削弱我们增加收入的能力，并导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会损害我们的业务，对我们普通股的交易价格产生负面影响，并对我们的运营业绩和财务状况产生不利影响。

我们被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是一家EGC或年收入低于1亿美元的较小报告公司，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404节证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可能会成为一名EGC长达五年。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制中未被发现的重大缺陷可能会导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响，并对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

作为一家上市公司，我们必须遵守修订后的1934年《证券交易法》或《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，对财务报告的任何披露控制和程序或内部控制，无论构思和操作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

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税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。2017年12月22日颁布的税法，经2020年3月27日颁布的CARE法案修订后，对该法进行了重大修订。除其他事项外，税法包含对公司税的重大变化，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，并将净营业亏损的扣除额限制在2017年12月31日后开始纳税年度发生的亏损的本年度应税收入的80%(尽管任何此类净营业亏损可以无限期结转)。此外，从2022年开始，税法取消了目前扣除研发支出的选择，并要求公司在五年或十五年内将其资本化和摊销(用于可归因于外国研究的支出)。

除了CARE法案，作为国会应对新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年还颁布了包含税收条款的经济救济立法。爱尔兰共和军也于2022年8月签署成为法律。爱尔兰共和军引入了新的税收条款，包括对上市公司回购股票征收1%的消费税。1%的消费税一般适用于上市公司(或其某些附属公司)为换取金钱或其他财产(公司本身的股票除外)而收购上市公司的股票，但有极低限度的例外情况。因此，消费税可能适用于非传统股票回购的某些交易。根据《税法》、《CARE法》、《爱尔兰共和军》和这类额外立法提供的监管指导正在并将继续。这样的指导最终可能会增加或减少这些法律对我们业务和财务状况的影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守税法、CARE法案、爱尔兰共和军和其他税收立法。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的董事和管理层成员。

我们重述的公司注册证书和我们第二次修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变化，包括我们的股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

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此外，即使我们收到一些股东可能认为有益的要约，这些条款也将适用。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级管理人员和员工的纠纷获得有利的司法论坛的能力，并增加我们的股东提出此类索赔的成本。

我们重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择其他法院，否则特拉华州衡平法院（或者，如果特拉华州衡平法院没有管辖权，根据特拉华州成文法或普通法，以下类型的诉讼或程序将由特拉华州联邦地区法院（即特拉华州联邦地区法院）作为唯一和排他性的法院：

这些对法院条款的选择将不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，证券法第22条赋予联邦和州法院对所有此类证券法诉讼的同时管辖权，投资者不能放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区对索赔提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院应是解决根据证券法产生的任何索赔的唯一和独家法院。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些排他性法院条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出此类股东认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，并增加此类股东提出此类索赔的成本，这两种情况中的任何一种都可能阻止针对我们及其董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的任何一项独家法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

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项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目1C。网络安全

网络安全风险管理与策略

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我们已经建立了评估、识别和管理网络安全风险的流程，这些风险已内置于我们的整体信息技术或IT职能中。这些流程旨在帮助保护我们的运营和信息资产免受未经授权的访问或攻击，并确保我们的网络和信息系统的安全。此类流程包括技术、程序和组织保障，包括但不限于：组织内所有终端上的检测和响应平台；旨在帮助保护、识别、升级、调查、解决安全事件并及时从安全事件中恢复的各种额外安全工具；对我们的数据控制和漏洞来源进行监测和定期测试；事件模拟；事件响应计划；员工培训，包括双月网络钓鱼模拟，以提供有关如何识别网络钓鱼企图的“体验式学习”；向所有员工提供的集成且易于访问的机制，鼓励主动报告组织内任何已知或实际的漏洞；以及对我们的政策和程序进行例行审查，以确定风险和改进我们的做法。

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作为这些流程的一部分，我们聘请第三方渗透测试公司从内部和外部角度进行年度渗透测试，以识别和缓解潜在的漏洞。我们还考虑第三方服务提供商的内部风险监督计划，我们的IT部门使用审计审查流程来评估第三方供应商的内部控制，这些供应商将可以访问个人身份信息或我们的机密财务数据。

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我们不认为目前存在来自网络安全威胁的任何已知风险，包括我们意识到的任何先前网络安全事件的结果，这些风险合理地可能对我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响。有关网络安全风险及其对我们公司的潜在相关影响的更多信息，请参阅以标题开头的风险因素。我们依赖我们的信息技术系统和我们的第三方服务提供商的系统，这些系统的任何故障都可能损害我们的业务“在第一部分，第1A项。本年度报告表格10-K中的“风险因素”。

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治理

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我们的董事会负责监测和评估战略风险敞口，包括审查我们关于风险评估和风险管理的政策和做法。我们董事会的审计委员会通过定期与管理层成员讨论我们的风险评估和风险管理政策，包括管理我们面临的网络安全风险的指导方针和政策，协助董事会履行这一责任，并在更新重大新的网络安全威胁或事件时通知审计委员会。反过来，审计委员会定期向董事会报告其审查情况。

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管理层负责网络安全风险的日常评估和管理。我们的信息技术高级副总裁或IT高级副总裁高级副总裁主要负责监督来自网络安全威胁的重大风险，并领导全公司网络安全战略、政策、标准和流程的运营监督，包括通过管理和参与上述网络安全风险管理和战略流程，以及监督我们的事件响应计划和下文所述的上报程序。我们的高级副总裁、IT向我们的首席运营官或COO报告，是一位经验丰富的信息技术领导者，在学术和企业环境中拥有超过25年的网络安全防御专业知识。这种体验包括但不限于数据防御、外围和基础设施防御、企业风险意识、合规性遵守以及网络安全培训和领导力。

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我们还建立了一个跨职能的信息安全顾问或ISC，由我们的高级副总裁IT领导，将来自整个组织的代表聚集在一起，包括我们的IT、财务、临床、人力资源、研究和

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目录表

开发、计划领导、设施和法律职能，负责审查、响应、缓解和报告所有网络安全事件。ISC每季度召开一次会议，并视需要临时召开会议。在发生网络安全事件时，我们的ISC会立即召开会议，并遵循标准化的审查和缓解流程以及事件响应计划，其中包括上报给我们的数据保护委员会(DPC)。我们的DPC由我们的高级副总裁、IT、首席运营官、高级副总裁、财务和会计以及我们的法律和IT团队的高级成员组成，负责评估网络安全事件对公司的实际或潜在的运营、业务、财务、法律或声誉影响。DPC还负责在发生重大网络安全威胁或事件时通知董事会审计委员会。

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项目2.财产

根据2030年3月到期的租约，我们在马萨诸塞州沃尔瑟姆拥有约28,000平方英尺的办公和实验室空间，并可选择续签5年。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并会在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律诉讼

我们可能会不时卷入我们日常业务过程中产生的法律诉讼。我们目前并非任何重大法律诉讼的当事方。

项目4.矿山安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“XLO”。在我们完成首次公开募股(IPO)后，我们的普通股于2021年10月22日开始交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

持有者

截至2024年3月25日，共有35名普通股持有者。这一数字不包括其股份以街道名义持有的受益所有者。

股利政策

我们从未支付过现金股息，我们预计在可预见的未来也不会对我们的普通股股票支付任何现金股息。我们打算保留未来的任何收益，用于对我们的业务进行再投资。未来是否派发现金股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求以及我们董事会认为相关的其他因素。

第6项。[已保留]

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目录表

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下讨论和分析旨在提供与评估公司财务状况和运营结果相关的重要信息，包括评估来自运营和外部资源的现金流的数量和不确定性，以便投资者从管理层的角度更好地看待公司。你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方以Form 10-K格式提供的相关说明。

本讨论和分析中包含的或本年度报告10-K表中其他部分所载的一些信息包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告10-K表格第I部分第1A项中“风险因素”一节所述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。您应仔细阅读本年度报告10-K表格第I部分第1A项中题为“风险因素”的部分，以了解可能导致实际结果与我们的前瞻性陈述大不相同的重要因素。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，正在发现和开发肿瘤激活免疫肿瘤学(I-O)疗法，目标是显著改善癌症患者的预后，而不会出现当前I-O疗法的全身副作用。我们正在利用我们的专利平台来构建一系列新型的肿瘤激活的I-O分子，旨在通过在肿瘤微环境中定位抗肿瘤活性来优化治疗指数，包括肿瘤激活的细胞因子和抗体(包括双特异性)和免疫细胞激活因子(包括肿瘤激活的细胞激活因子和肿瘤激活的效应增强的细胞激活细胞激活因子)。目前的I-O疗法对癌症患者具有治疗潜力；然而，由于治疗分子在肿瘤微环境外的活性而产生的全身毒性显著降低了它们的潜力。我们的分子被设计成在肿瘤微环境中定位活性，并将全身影响降至最低，从而实现增强抗肿瘤活性的潜力，并增加有资格接受我们药物治疗的患者人数。我们最先进的肿瘤激活、临床阶段候选产品是XTX101，一种FC增强的抗CTLA-4单抗，或单抗，XTX301，白介素12，或白介素12治疗，以及XTX202，白介素2，或白介素2，治疗。在2023年，我们展示了这些项目的临床数据，显示了这些分子和我们的肿瘤激活方法的初步临床验证。除了我们临床阶段的候选产品外，我们还将继续利用我们在开发肿瘤激活的I-O疗法方面的差异化研究平台和专业知识，推动肿瘤激活的双特异性分子和免疫细胞激活分子(包括肿瘤激活的细胞激活因子和肿瘤激活的效应增强的细胞激活因子)的临床前开发。

到目前为止，我们的运营资金主要来自私募优先股和可转换优先股、债务融资和我们2021年10月首次公开发行(IPO)普通股的收益。我们没有从产品销售中获得任何收入，至少在未来几年内，如果可能的话，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。我们的所有项目都处于早期临床或临床前开发阶段。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化(如果获得批准)。由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现盈利。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。

最新发展动态

与Gilead签订独家许可协议

2024年3月27日，我们的全资子公司Xilio Development，Inc.或Xilio Development与Gilead Sciences，Inc.或Gilead签订了独家许可协议，根据协议，它授予Gilead全球独家

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目录表

许可开发和商业化XTX301，我们的肿瘤激活的IL-12候选产品，并指定其他针对IL-12的分子。

Xilio Development将负责在正在进行的第一阶段临床试验中通过初步计划的第二阶段剂量扩展进行XTX301的临床开发。在Xilio Development交付了与第一阶段临床试验和计划中的第二阶段临床试验相关的XTX301特定临床数据包后，Gilead可以选择将XTX301的开发和商业化责任移交给Gilead，这取决于许可协议的条款和Gilead支付的7500万美元过渡费。

根据许可协议，我们有资格获得大约4350万美元的预付款，包括3000万美元的现金支付和吉利德以每股1.97美元的收购价对我们普通股进行的约1350万美元的初始股权投资。初始股权投资于2024年3月28日完成，吉利德在签署许可协议后的指定时间内立即支付3000万美元的预付现金。我们将有资格获得高达6.04亿美元的额外或有付款，其中包括(I)最多三次额外私募普通股的收益，(Ii)7500万美元的过渡费，以及(Iii)特定的开发、监管和基于销售的里程碑。在可能的过渡费之前，或有付款总额中高达2900万美元与可能的额外普通股非公开配售和近期发展里程碑有关。此外，我们有资格从全球产品年净销售额中获得从高个位数到十几岁不等的分级版税。

关于许可协议的执行，我们于2024年3月27日与Gilead签订了股票购买协议。除吉利德首次投资约1,350万美元的普通股外，截至2025年3月27日，我们可在我们的选择下，根据股票购买协议的条款和条件，促使吉利德以其中规定的预定每股价格，在最多三次额外的私募中购买至多约1,150万美元的额外普通股(包括在吉利德唯一选择的情况下，以预先出资的认股权证代替普通股)。在任何情况下，吉利德不得被视为在与吉利德的适用的额外私募完成时，我们普通股的19.9%以上的实益拥有人。如果吉利德选择购买预融资认股权证，每一份预融资认股权证的行使价格将为每股普通股0.0001美元，可以立即行使，并在全部行使之前一直可行使。Gilead不得行使其预筹资金认股权证，条件是它将在行使该等权证后立即实益拥有超过已发行普通股数量的19.99%。在与Gilead进行的额外私募中向Gilead发行的任何预资金权证的形式将与2024年3月向投资者发行的预资金权证的形式基本相同。

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2024年3月私募

2024年3月28日，我们与包括贝恩资本生命科学和Rock Springs Capital在内的某些现有认可投资者签订了一项证券购买协议，通过对公共股权融资的私人投资，以每股0.64美元的价格发行和出售总计1,953,125股我们的普通股和预融资认股权证，以每股0.6399美元的收购价购买总计15,627,441股我们的普通股。预筹资金认股权证的行使价格为每股普通股0.0001美元，可立即行使，并在全部行使之前一直可行使。我们预计在扣除配售代理费和我们应支付的费用之前，从私募中获得的总收益约为1,130万美元。私募预计将于2024年4月2日完成，前提是满足惯常的完成条件。我们预计将私募所得资金用于营运资金和其他一般企业用途。

重新确定战略投资组合的优先顺序和裁员

2024年3月27日，我们的董事会批准了战略投资组合重新排序和重组。作为战略投资组合重新确定优先顺序和重组的一部分，我们计划：

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目录表

偿还贷款和担保协议

2024年第一季度，我们偿还了与太平洋西部银行(简称PacWest)修订后的贷款和担保协议下的所有未偿还金额，PacWest解除了我们及其附属公司资产的所有担保权益。

流动资金和持续经营概述

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损，包括截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的净亏损分别为7640万美元和8820万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为325.5美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损，特别是在以下情况下：

因此，我们将需要大量的额外资本来支持我们的持续运营和实施我们的战略

截至2023年12月31日，我们拥有4470万美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们预计，截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物，连同(I)根据与Gilead的许可协议预付的3,000万美元，(Ii)与Gilead的首次私募收益约1,350万美元，该交易于2024年3月28日完成，以及(Iii)我们私募的约1,130万美元毛收入，预计将于2024年4月2日完成(取决于惯例成交条件)，在实施(A)与2024年3月宣布的战略投资组合调整优先顺序和裁员相关的一次性成本和预期未来成本节约以及(B)在2024年第一季度偿还我们与太平洋西部银行的贷款和担保协议下的未偿还贷款余额后，将足以支付我们到2025年第二季度的运营费用和资本支出要求。然而，我们的估计是基于

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这些假设可能被证明是错误的，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。此外，由于这些金额可能不足以为我们的运营提供资金，自本年度报告10-K表格中其他部分包含的合并财务报表发布之日起至少12个月内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。我们的管理层已经制定了为我们的运营提供资金的计划，主要包括通过以下一种或多种方式筹集额外资本：额外的股权或债务融资；额外的合作、合作或许可交易；或其他来源。然而，不能保证我们将能够以可接受的条款或其他条件完成任何此类交易，我们可能无法获得足够的额外资本。如果我们不能在短期内获得足够的额外资本，我们未来可能需要实施额外的成本削减战略，其中可能包括推迟、限制、进一步减少或消除与我们的运营和研发计划相关的内部和外部成本。欲了解更多信息，请参阅下面的“-流动资金和资本资源--资本要求和持续经营”，以及本年度报告10-K表其他部分所列综合财务报表的附注1。

财务运营概述

收入

我们自成立以来没有产生任何收入，预计至少在未来几年内不会从产品销售中产生任何收入，如果有的话。如果我们针对当前或未来候选产品的开发努力取得成功，并获得监管部门的批准，我们未来可能会从产品销售中获得收入。2024年3月，Xilio Development与Gilead签订了许可协议，根据该协议，我们有资格获得4,350万美元的预付款，包括3,000万美元的现金支付和Gilead以每股1.97美元的收购价对我们普通股进行约1,350万美元的初始股权投资。初始股权投资于2024年3月28日完成，吉利德在签署许可协议后的指定时间内立即支付3000万美元的预付现金。

运营费用

研究和开发费用

研发费用主要包括我们的发现努力、研究活动以及我们的计划和候选产品的开发和测试所产生的成本。这些费用包括：

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目录表

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们根据供应商向我们提供的信息对完成特定交付成果的进度进行评估，从而确认外部开发成本。这些活动的付款是基于个别协议的条款，这些条款可能与发生的成本模式不同，并在我们的综合资产负债表中作为预付费用或应计研究和开发费用反映。在我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd.的临床试验合作下，我们记录了成本分摊付款，我们将其称为罗氏临床合作，作为在临床供应协议中指定的每个研究开发事件实现时研究和开发成本的减少。未来用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将作为资产资本化，即使研究和开发在未来没有其他用途。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。

我们将我们的人员和基础设施资源用于我们的发现工作，包括我们平台技术的进步，开发计划和候选产品，以及管理外部研究工作。我们的研发成本中，有很大一部分一直是外部成本，将来也会是。我们跟踪这些外部成本，例如支付给CDMO、CRO、临床前研究供应商和其他第三方的费用，这些费用与我们的制造和制造流程开发、临床试验、临床前研究和其他研究活动相关。由于正在进行的计划的数量和我们在多个项目中使用资源的能力，我们的研发计划产生的与人员相关的费用和间接或分担的运营成本不会逐个计划地记录或维护。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们将我们的计划和我们当前或未来的候选产品推进到开发阶段，我们的研究和开发费用将保持大致相同或将继续增加。我们预计我们的发现研究工作和相关的人员成本将与历史水平保持一致。此外，随着我们在临床开发中推进我们最先进的候选产品，我们可能会产生额外的费用，涉及向与我们订立或可能订立许可、收购、期权或其他协议的第三方支付里程碑和特许权使用费，以获得未来产品和候选产品的权利。如果我们无法在短期内筹集足够的额外资本为我们的运营提供资金，我们将被要求采取成本削减策略，以保持我们在临床开发中继续开发我们最先进的候选产品的能力，同时减少我们的整体研发费用。

目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品或计划的开发并获得监管部门批准所需努力的性质、时间和预计成本。这是由于与药物开发有关的许多风险和不确定因素，包括

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目录表

与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的变化都将显著改变与该候选产品的开发相关的成本、时机和生存能力。我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们可能开发的任何候选产品的批准。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与人事有关的开支，包括行政、财务、法律、业务发展、人力资源及其他行政职能人员的薪金、奖金、福利、招聘及股票薪酬。一般和行政费用还包括与公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务、人力资源和行政咨询服务的专业和咨询费；董事会费用；保险费；与设施有关的费用，包括折旧成本和用于租金、设施维护和其他一般行政费用的其他分配费用。这些成本与业务运营相关，并支持但独立于研发职能和我们的个人发展计划。保护和保护我们的知识产权的成本在发生时计入费用，并归类为一般费用和行政费用。

我们预计，我们的一般和管理费用将与历史水平保持一致，因为我们将维护我们的基础设施，以支持我们的研发活动。我们还预计将继续产生与上市公司运营相关的巨额费用，包括由于遵守交易所上市标准和美国证券交易委员会(简称美国证券交易委员会)的要求而导致的会计、审计、法律、监管和税务相关服务成本增加，董事和高级管理人员责任保险成本，以及投资者和公关成本。我们还预计，当我们提交专利申请以保护我们的研发活动产生的知识产权时，将继续产生与知识产权相关的额外费用。如果我们无法在短期内获得足够的额外资本，我们将需要实施成本削减战略，以寻求减少我们的

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目录表

一般和行政费用，同时保持足够的基础设施，以支持我们作为一家上市公司计划的研发活动和运营。

其他收入，净额

其他收入，净额主要包括从我们的现金和现金等价物赚取的利息收入，主要是我们与太平洋西部公司债务安排下的应付票据的利息支出，以及与债务发行成本相关的债务折扣的摊销。

所得税

自我们成立以来，由于我们不确定从这些项目中实现收益，我们没有为每一年发生的净亏损或我们赚取的研发税收抵免记录任何美国联邦或州所得税优惠。截至2023年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为209.3美元和180.9美元，这可能可用于抵消未来的应税收入。截至2023年12月31日，204.5至100万美元的联邦NOL有一个无限期的结转期。剩余的联邦NOL结转和我们州的NOL结转将从2035年开始到期。这些亏损结转可用于减少未来的联邦应税收入(如果有的话)。截至2023年12月31日，我们还分别拥有约780万美元和310万美元的联邦和州研发信贷结转，这些资金可能可用于抵消未来的任何所得税，并将于2033年开始到期。这些亏损和贷方结转可能会受到适当税务机关的审查和可能的调整。

我们的NOL结转和研发信用结转的使用可能受到重大的年度限制，原因是根据1986年《国税法》第382节或第382节以及类似的国家规定，以前发生或未来可能发生的所有权变更限制。根据第382条的定义，这些“所有权变更”可能会限制每年可分别用于抵消未来应税收入和税收的净资产和研发信贷结转金额。一般来说，第382节所定义的所有权变更是由于某些股东或公共集团在三年内将公司股票的所有权增加了50%以上的交易造成的。自成立以来，我们曾多次通过发行新股和股本筹集资金。这些融资可能导致了“所有权变更”。到目前为止，我们还没有完成对我们开始的“所有权变更”活动的详细研究。

此外，我们还没有对我们的研发信贷结转进行研究。这样的研究可能会导致我们的研究和开发信贷结转的调整；然而，在研究完成和知道任何调整之前，没有任何金额作为不确定的税收状况列报。我们已经为我们的研究和开发信贷提供了全额估值免税额，如果需要进行调整，这一调整将被估值免税额的调整所抵消。因此，如果需要进行调整，不会对资产负债表或业务表和全面损失造成影响。

所得税按扣除不可抵扣费用、研发税收抵免和其他永久性差异调整后的适用税率确定。我们的所得税拨备可能会因我们估计的变化而受到重大影响。

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目录表

经营成果

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日止年度的比较

下表汇总了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

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研究和开发费用

下表汇总了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度研发费用(单位：千)：

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研发费用从截至2022年12月31日的财年的5,920万美元减少到截至2023年12月31日的财年的5,210万美元，减少了710万美元。研究和开发费用减少的主要原因如下：

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目录表

一般和行政费用

下表汇总了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度的一般和行政费用(单位：千)：

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一般和行政费用从截至2022年12月31日的年度的2990万美元减少到截至2023年12月31日的年度的2700万美元，减少了300万美元。一般费用和行政费用减少的主要原因如下：

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其他收入，净额

其他收入净额增加180万美元，从截至2022年12月31日的90万美元增加到截至2023年12月31日的270万美元。其他收入净额的增加主要是由于我们的现金和现金等价物的利息收入增加，原因是利率上升，以及我们与太平洋西部公司的债务安排下的应付票据的利息支出减少，这是从2023年1月开始偿还本金的结果。

流动性与资本资源

流动资金来源

自成立以来，我们发生了严重的运营亏损和运营现金流为负。我们还没有将我们的任何候选产品商业化，这些产品处于临床前或早期临床开发阶段，我们预计在几年内不会从任何产品的销售中获得收入，如果有的话。到目前为止，我们的运营资金主要来自通过私募优先股和可转换优先股、债务融资和2021年10月我们的普通股首次公开募股筹集的资金。截至2023年12月31日，我们总共收到了

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目录表

这类交易的净收益为3.509亿美元，包括我们首次公开募股的净收益1.164亿美元，出售和发行优先股和可转换优先股的净收益2.245亿美元，以及我们与太平洋西部公司的债务融资净收益1,000万美元。截至2023年12月31日，我们拥有4470万美元的现金和现金等价物。

根据与吉利德的许可协议，我们有资格获得大约4350万美元的预付款，包括3000万美元的现金支付和吉利德以每股1.97美元的收购价对我们普通股进行的约1350万美元的初始股权投资。初始股权投资于2024年3月28日完成，吉利德在签署许可协议后的指定时间内立即支付3000万美元的预付现金。

2024年3月28日，我们与某些现有的认可投资者签订了一项证券购买协议，根据该协议，我们预计在2024年3月的私募完成后将获得约1130万美元的总收益，该私募预计将于2024年4月2日完成(取决于惯例的成交条件)。

2022年11月，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表或S-3表的通用货架登记声明，以登记出售高达250,000,000美元的我们的普通股、优先股、债务证券、单位和权证，我们可以不时地以一种或多种产品的形式发行和出售这些产品，该声明于2022年11月18日(333-268264)生效。2022年11月，我们还与Cowen and Company LLC签订了一项销售协议或销售协议，根据该协议，我们可以不时地发行和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达7500万美元，符合销售协议的条款和条件。截至本10-K表格年度报告提交日期，吾等并未根据销售协议发行或出售任何普通股股份。根据销售协议发行或出售普通股(如有)将在S-3表格及与根据销售协议发行及出售普通股有关的相应招股说明书下进行。

现金流

下表提供了有关我们每个期间的现金流的信息(以千为单位)：