10-K

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如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐No ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是的☐No ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 ☐

检查是否有任何错误更正是重复的，需要根据§ 240.10D—1（b）对注册人的执行官在相关恢复期内收到的基于激励的补偿进行恢复分析。

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 没有☒

截至2023年6月30日，注册人最近完成的第二财政季度的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值，基于2023年6月30日注册人普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价， $199,465,749.

截至2024年3月7日，注册人拥有61，771，977股普通股，每股面值0.0001美元，未发行。

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述反映了我们目前对我们的运营和财务业绩等方面的看法。除有关历史事实的陈述外，本Form 10-K年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长的陈述，均属前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“展望”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将会”、“将会”这些词语的否定版本和其他类似表述旨在识别前瞻性陈述。尽管并不是所有的前瞻性陈述都包含这些识别词语。此类前瞻性陈述会受到各种风险和不确定性的影响。因此，存在或将存在重要因素，可能导致实际结果或结果与这些声明中指出的结果大相径庭。我们认为这些因素包括但不限于“与我们业务有关的重大风险摘要”和“风险因素”部分所述的因素，包括但不限于

我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份10-K表格年度报告中的警示声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进行的任何未来收购、合并、处置、合作、合资或投资的潜在影响。

您应完整阅读这份Form 10-K年度报告和我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中的Form 10-K中包含的前瞻性陈述是在本年度报告中的Form 10-K中做出的，除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

这份Form 10-K年度报告包括我们从行业出版物和第三方进行的研究、调查和研究中获得的统计和其他行业和市场数据，以及我们自己基于对这些数据的分析、研究、调查和研究而对潜在市场机会的估计。本年度报告中使用的Form 10-K中的所有市场数据都涉及多个假设和限制，请注意不要过度重视此类数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们对候选产品的潜在市场机会的估计包括一些基于我们的行业知识、行业出版物和第三方研究、调查和研究的关键假设，这些假设可能基于小样本，未能准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。

我们的业务受到许多风险的影响，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大影响。这些风险在本年度报告的10-K表格中的“风险因素”部分有更全面的讨论。这些风险包括：

上述风险因素摘要应与本年度报告10-K表第I部分第1A项“风险因素”一节所述的全部风险因素的正文，以及本10-K表年度报告中所列的其他信息，包括我们经审计的综合财务报表和相关附注，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件一起阅读。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们不确切知道的或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和未来的增长前景。

除非上下文另有规定需要在本10-K表格年度报告中，我们使用术语“Inozyme”、“公司”、“我们”、“我们”和类似名称来指代Inozyme制药公司及其全资子公司。

我们是一家临床阶段罕见病生物制药公司，致力于开发新的治疗方法来治疗影响血管系统、软组织和骨骼的疾病。通过我们对关键生物学途径的深入了解，我们正在寻求治疗方法的开发，以解决病理性矿化和内膜增殖，或导致血管狭窄和阻塞的平滑肌细胞过度生长，以改善这些衰弱疾病的根本原因。已确定，在许多罕见疾病中，低水平的血浆焦磷酸盐（"PPi"）驱动病理矿化，低水平的腺苷驱动内膜增殖。我们最初专注于开发一种新的治疗方法，以病理性钙化和内膜增生为特征的疾病，包括ENPP1缺乏和ABCC6缺乏，以及钙防御。

ENPP1和ABCC6缺陷是一种罕见的慢性、系统性和进行性遗传病，发生在患者的一生中，从胎儿发育开始一直持续到成年。这些疾病是一个重大的未得到满足的医疗需求，患有ENPP1缺乏症的婴儿死亡率很高，患有这些疾病的患者一生中的发病率也很高。钙质疏松是一种罕见的疾病，死亡率很高，主要影响终末期肾病(“ESKD”)患者。目前还没有被批准的治疗ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症或钙质疏松的方法。目前可用的治疗方法力求最大限度地减少这些疾病的表现，而不是解决这些疾病的根本原因。

我们的主要候选产品INZ-701是一种可溶的、重组的或基因工程的融合蛋白，旨在裂解细胞外的三磷酸腺苷(“ATP”)产生PPI和腺苷一磷酸(“AMP”)，后者可加工成磷酸盐和腺苷。这一过程是调节全身钙沉积的中心，并进一步与抑制血管内膜增殖有关。我们已经在ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和慢性肾脏疾病(CKD)的临床前模型中产生了可靠的概念验证数据，表明INZ-701防止了病理性矿化和骨骼异常，导致了整体健康和生存的改善，并防止了内膜增殖。

我们目前正在进行INZ-701治疗ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和钙磷中毒的临床试验。美国食品和药物管理局(FDA)已批准孤儿药物指定，欧洲药品管理局(EMA)已批准INZ-701治疗ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症。FDA还批准了INZ-701用于治疗ENPP1缺乏症的快速通道指定和INZ-701用于治疗ENPP1缺乏症的罕见儿科疾病指定。参考《INZ-701治疗ENPP1缺乏症的临床进展》和《INZ-701治疗ABCC6缺乏症的临床进展》有关我们的临床计划的进一步详细信息，请参阅下面的章节。

我们保留对我们的管道和项目的全球独家开发权和商业化权利，包括INZ-701。我们目前的开发计划通过独家知识产权得到保护，包括申请和颁发的专利，涵盖ENPP1-FC融合蛋白(包括INZ-701)的物质组成和治疗方法。我们于2017年1月从耶鲁大学(“耶鲁”)获得了我们基础知识产权的全球独家许可。2020年7月，我们与Alexion PharmPharmticals，Inc.(“Alexion”)签订了一项知识产权资产购买协议，根据该协议，Alexion向我们出售并转让其在特定专利权和其他仅与ENPP1有关的指定资产中的权利、所有权和权益。

到目前为止，我们的运营资金主要来自出售可转换优先股、发行普通股和预融资权证的收益，以及根据我们与K2 HealthVentures LLC(“K2HV”)的贷款和担保协议(“贷款协议”)进行的借款。

我们的目标是开发和商业化安全有效的治疗方法，用于治疗患有病理性矿化和内膜增生等多种遗传性和非遗传性疾病的患者。我们实现这一目标的战略的关键组成部分包括：

我们还通过医生网络和患者组织促进对高危母亲、婴儿和儿童进行系统的基因诊断，以便尽可能早地对疾病进行干预，从而提高人们对这种疾病的认识和理解。我们已经与多个公共和私人组织合作，为ENPP1和ABCC6变种引入常规测试。我们与拉迪儿童基因组医学研究所的合作旨在将新生儿遗传病筛查扩大到1000种疾病，并每年对370万名新生儿进行测序。我们成功地倡导将ENPP1和ABCC6在基因组英格兰世代研究的最初基因清单中，该研究旨在对超过10万名婴儿的基因组进行测序，并为在新生儿筛查中广泛实施全基因组测序铺平道路。

我们保留全球独家开发权和商业化权利的领先开发项目汇总如下表。

矿化是生物体沉积羟基磷灰石的生物过程，羟基磷灰石是一种有机细胞外基质，可以产生基本的结构，如人类的骨骼和牙齿。在人类发育过程中，这种正常的矿化过程早在胎儿发育时就开始了。并在一生中持续。病理性矿化疾病的发病率和死亡率很高，可能有遗传和非遗传基础。

在高等生物进化过程中一直保守的代谢途径是调节人体矿化的关键。作为正常矿化过程的一部分，多种酶和其他蛋白质在这一途径中进行顺序反应。

在正常功能的矿化途径中，位于细胞膜上的ABCC6基因(C6家族中的ATP结合盒)编码的蛋白质负责将ATP从细胞内运输到细胞外。由ENPP1基因编码的酶(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1)然后将ATP裂解成PPI和AMP。PPI是一种强有力的矿化调节剂，尤其是控制骨骼中钙晶体沉积的速度。AMP进一步代谢成腺苷，腺苷是一种强大的细胞增殖调节剂，尤其是调节血管对损伤的反应，并负责防止血管内膜增殖或血管内平滑肌细胞的过度生长。

如果关键成矿途径的正常功能被改变或干扰，则可能会导致遗传性和非遗传性疾病以及涉及病理性矿化的情况。影响矿化途径中的关键酶ENPP1的基因突变导致PPI和腺苷前体AMP水平降低。影响矿化途径中的关键蛋白质ABCC6的基因突变减少了ENPP1功能所需的胞外ATP的可获得性，并间接导致低水平的PPI和AMP，腺苷的前体。

低水平的PPI会导致病理性矿化和体内不应该发生病理性钙化的区域，称为异位钙化。这种异位钙化发生在血管和软组织，包括多个器官系统，并导致疾病。心脏、肾脏和皮肤特别容易受到病理性矿化和病理性异位钙化的影响。骨骼内血管内的病理性、异位钙化也会干扰正常的骨骼矿化。

下图描述了购买力平价的形成机制和低水平的购买力平价的后果。

低水平的腺苷会导致血管狭窄和阻塞，导致血管内膜增殖，并有可能发展为心血管并发症。

ENPP1和ABCC6缺陷是在患者一生中发生的慢性、全身性和进行性疾病，早在胎儿发育时就开始了。一直持续到成年。

ENPP1缺乏症是一种罕见的遗传性先天性代谢错误，由ENPP1基因的失活突变引起。这种情况是作为常染色体隐性遗传的，在这种情况下，ENPP1基因的突变导致ENPP1酶的活性降低或缺失。ENPP1缺乏导致血浆PPI水平降低、血管钙化和内膜增生，是一种单一、慢性、全身性和进展性疾病，具有高死亡率和高发病率。ENPP1缺乏症的临床表现包括婴儿期、儿童期和成人期。

在急性婴儿期，在医学文献中被称为GACI，ENPP1缺乏症的特征是由于严重和病理性的血管钙化和内膜增生而导致的大、中动脉狭窄，导致心肌梗死、中风、心脏和肾脏等主要器官的功能障碍和潜在的衰竭。当超声波显示胎儿有特征性的钙化时，就可以在产前诊断这种疾病。ENPP1缺乏的婴儿甚至在出生时就有高血压、心脏病和肾脏疾病的临床迹象。ENPP1缺乏导致的死亡率在婴儿期最高，主要发生在生命的头12个月。大约50%患有ENPP1缺乏症的婴儿在出生后6个月内死亡。如果他们在生命的前6个月经历了婴儿期危机，ENPP1缺乏症患者可能会存活到青春期及以后，但发病率很高，生活质量较低。

在儿科阶段，除了持续的血管和器官钙化，ENPP1缺乏症的特征是起病，在医学文献中被称为ARHR2。这与循环中一种名为成纤维细胞生长因子-23(FGF23)的激素浓度过高有关，这反过来会导致肾脏浪费磷酸盐，导致软骨病。ENPP1缺乏还与严重的骨骼畸形、身材矮小以及严重的骨骼和关节疼痛有关。此外，ENPP1缺乏的儿童可能会经历关节和韧带过度钙化，以及牙齿移动和剥落中断导致的牙齿问题。据报道，这些儿童也出现了早发性听力损失。儿科ENPP1缺乏症患者的生长发育受到损害，生活质量普遍下降，包括参与正常童年活动的能力受损。

在青春期结束时关闭骨生长板后的成人期，除了持续的血管和器官钙化外，ENPP1缺乏的患者还会出现骨软化、严重的骨和关节疼痛、疲劳、肌肉无力以及复发骨折的风险。患有ENPP1缺陷的成年人会出现严重的功能和认知障碍，并普遍降低生活质量，包括日常生活能力受损。

下面的图表改编自第三方研究，显示ENPP1缺乏症患者血浆中PPI水平降低，ATP水平上升。本研究测定了19岁至40岁的健康志愿者和1个月至19岁的ENPP1缺乏症患者的血浆PPI和ATP水平。P值是衡量临床结果统计意义的常规统计方法。P值小于0.05通常被认为具有统计学意义，这意味着观察到的结果有低于5%的可能性

是偶然发生的。数值以平均值±标准差(“SD”)表示。在这些图表中，符号**表示小于0.005的p值，符号*表示小于0.001的p值。

我们对患有GACI或任何ENPP1缺乏症的婴儿、儿童和成年人进行了我们认为是最大规模的回顾性、横断面、自然史研究，包括在婴儿时期诊断为GACI的急性ABCC6缺乏症受试者。美国国立卫生研究院(NIH)和德国明斯特大学为这项自然历史研究贡献了来自18个国家的127名受试者的数据。研究的初步结果表明，ENPP1缺乏症，无论其表型表现或最初诊断为GACI或ARHR2，似乎是一种慢性、系统性和进行性疾病，发生在患者的一生中。

如下图所示，在我们的自然历史研究中，动脉钙化先于骨骼异常，骨骼异常先于出生后软骨病。这些数据使用Kaplan-Meier曲线显示，也称为乘积极限估计器，这是一种非参数统计量，用于在给定的时间范围内估计事件发生的概率。虽然它们以一定的速度发生，但这些表现在出生后同时发生。这些数据表明，医学文献中称为GACI的情况并不独立于医学文献中称为ARHR2的情况。我们研究的初步结果表明，动脉钙化和软骨病是ENPP1缺乏的不可分割和相互依赖的现象。

数据还表明，存活12个月的患者继续发展为系统性进行性疾病，涉及动脉、骨骼和其他器官钙化，导致许多系统的生理功能障碍。下图显示了卡普兰-迈耶曲线，显示了疾病的全身性进展。进展性疾病表现如下：动脉钙化、心功能不全、器官钙化、肺功能不全和神经功能不全。

这些数据表明，动脉钙化、器官钙化和器官功能障碍是以一种渐进的方式进行的，器官特有的症状随着时间的推移而依次出现，直到成年。

基于我们的回溯性自然历史研究，我们认为ENPP1缺乏症的特征是同时出现各种症状，尽管发生率不同，ENPP1缺乏症是一种慢性、全身性和进行性疾病。

2022年，我们启动了对ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症患者的回顾性纵向自然病史研究，以及对ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症患者的前瞻性纵向自然病史研究。这些研究旨在测试和验证我们的回溯性、横断面自然历史研究的结果。这些研究还旨在为关键试验的设计提供信息，并提供可能用于未来治疗试验分析的对照数据。我们已经完成了一项对患有GACI或任何ENPP1缺乏症表现的患者的回顾性、横断面自然历史研究。

据估计，全世界大约每64,000名孕妇中就有一名发生ENPP1缺乏症，我们相信，在全球可寻址的市场中，大约有37,000名ENPP1缺乏症患者。在北美、欧盟、日本和巴西，我们认为大约有9400名ENPP1缺乏症患者。2022年，一项对所有已发表的被诊断为GACI或ARHR2的ENPP1缺乏症患者的分析以及两项已发表的自然病史研究报告称，致病/可能致病的病例增加了三倍ENPP1与2020年前确定的变种进行比较。

目前还没有批准的治疗ENPP1缺乏症的方法。目前可用的治疗方法试图将这种疾病的表现降至最低。一些回溯性研究已经报道了双膦酸乙二醇酯对婴儿的潜在治疗效果，这是第一代双磷酸盐，用于治疗骨质疏松症。然而，由于研究中的选择偏见，这些发现一直存在争议。此外，依替膦酸盐在美国已经停止使用，双膦酸盐的使用可能与对骨骼发育的长期不利影响有关。服用活性维生素D3和口服磷酸盐有时可用于治疗ENPP1缺乏性软骨病，尽管口服磷酸盐实际上可能会增加病理性钙化的风险。在一项第三方健康志愿者研究中，通过调整饮食来治疗PPI缺乏症是一个低效的过程，只有一小部分饮食PPI被吸收。

ABCC6缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是磷酸钙晶体在各种细胞外基质上逐渐异位沉积，导致弹性纤维断裂，影响富含弹性蛋白的组织，如皮肤、视网膜和血管壁。ABCC6缺乏症在成人中临床诊断为弹性假黄瘤(PXE)，具有较高的发病率和心血管、眼科表现。眼部改变包括反映着色视网膜上皮后Bruchs膜矿化的血管样条纹，这允许视网膜新生血管，导致视力丧失、出血和失明。心血管方面的表现包括间歇性跛行、胃肠道(“GI”)出血与胃肠道动脉狭窄相关，以及中风。在ABCC6缺乏症患者的肾脏、关节和肌腱中也发现了异位矿化，这表明这是一种全身性和异质性疾病。ABCC6缺乏的婴儿可能表现出与ENPP1缺乏的婴儿几乎相同的症状，这种综合征被称为Gaci-2。

ABCC6缺乏的老年儿童患者可能发展或出现继发于脑血管狭窄和功能不全的缺血性中风，以及成人患者观察到的其他体征和症状。在我们对早发性ABCC6缺乏症的自然病史研究中，我们观察到9名ABCC6双等位基因突变的患者中有4名(44%)在早年就发生了中风，年龄从宫内到四年不等。这些患者患有严重残疾，包括残留瘫痪和癫痫发作障碍。Herring等人报道了一例两个月大的女孩，由于双等位基因突变导致ABCC6缺乏症，表现为多发性脑梗塞和广泛的血管钙化。安原描述了一名患有PXE的14岁女孩，她没有明显的神经功能障碍，但表现为右侧颈内动脉闭塞，以及其他大脑动脉闭塞。贝塔米诺等人报道了两名患有PXE的儿童患者，他们表现为脑血管病变和早发性中风。两名患者的影像均显示脑动脉明显狭窄。其中一名患者一直没有得到诊断，直到后来出现明显的PXE。Grossi等人系统地评估了38名病因不明的中风儿童患者，并使用一个定制的基因小组对他们进行了筛选，其中包括与儿童中风相关的遗传病相关的15个基因。38例患者中有4例ABCC6杂合性或复合杂合性突变。此外，通过我们的医生外展计划，我们知道有许多其他未发表的ABCC6缺乏症儿童患者有中风或神经症状。我们怀疑许多因ABCC6杂合子和双等位基因缺失而导致的不明原因卒中的儿童患者仍未得到诊断。这一信息表明，我们已经确定了一群需要明确治疗的严重未得到满足的患者群体。

下面的图表改编自第三方研究，显示PXE患者血浆中PPI和ATP水平降低。本研究测定了平均年龄为45岁(SD±11岁)的健康志愿者和平均年龄为46岁(SD±13岁)的PXE患者的血浆PPI和ATP水平。P值是衡量临床结果统计意义的常规方法。数值以平均值±SD表示。在这些图表中，符号#表示小于0.005的p值。

据估计，ABCC6缺乏症大约每25,000到50,000人中就有一人受到影响，女性被诊断为这种疾病的频率是男性的两倍，我们相信全世界有超过67,000名ABCC6缺乏症患者。在北美、欧盟、日本和巴西，我们认为大约有24,400名ABCC6缺乏症患者。

目前还没有批准的治疗ABCC6缺乏症的方法。目前可用的治疗方法试图将这种疾病的表现降至最低。眼部症状通常通过玻璃体内注射血管内皮生长因子抑制剂来减缓脉络膜新生血管的进展。然而，在这些患者中，Bruch膜的损伤会导致脉络膜新生血管的持续和复发，导致视力丧失。目前减缓或限制PXE心血管表现的治疗方法是基于通过改变生活方式或在某些情况下通过服用降胆固醇药物来减少心血管危险因素。如果出现严重的血管疾病，患者可能会接受标准的外科搭桥手术或血管成形术。

钙质疏松是一种罕见的疾病，死亡率很高，主要影响ESKD患者。这种疾病与低水平的PPI有关，其特征是皮肤和脂肪组织中血管的病理性矿化和内膜增殖，导致血流不足、血块、疼痛的皮肤溃疡、严重感染和死亡。最初的皮肤损害通常表现为极度疼痛的斑块和结节，并进展为坏死性溃疡。据报道，这种疾病的一年存活率约为50%。据估计，每1000名ESKD患者中约有3.5人患有钙质疏松症，包括北美、欧盟、日本和巴西在内的主要地区每年约有5000名新患者出现。尽管硫代硫酸钠是一种旨在降低血液中钙含量的螯合剂，据报道，它可以促进伤口愈合，但目前还没有批准的治疗方法。患者也经常被建议保持低磷饮食。

我们已经与一家主要的学术机构合作，确认钙拮抗症患者的PPI水平较低，并调查可能使用INZ-701治疗的相关表现。第三方探索性研究支持低PPI在钙拮抗中的证据，该研究旨在测量钙拮抗患者的PPI，并检查PPI水平是否可以预测临床结果。在这项研究中，测量了CKD/ESKD不同阶段的钙缓解者的PPI，并与年龄、性别、种族和非钙缓解者的CKD/ESKD期相匹配。这项研究的结果显示，与匹配的CKD/ESKD对照组相比，钙拮抗症患者(包括有和没有透析依赖的CKD/ESKD患者)的PPI显著降低。CKD/ESKD患者中位数PPI值为248 nM，而CKD/ESKD患者中位数PPI为661 nM，P

在健康志愿者中，CKD/ESKD人群有无钙质抵抗显著低于PPI水平。此外，如右下图所示，低PPI水平与钙质疏松患者的6个月死亡率增加有关。

此外，作为合作伙伴钙质疏松症生物资料库和患者登记处(NCT03032835)的一部分进行的前瞻性队列研究招募了70名钙质疏松症患者。在登记时(n=70)和6周随访期(n=30)，采用基于ATP硫酰基酶/发光法的方法测定血浆PPI水平。在调整后的模型中，登记时PPI每下降10 NM，6周时死亡率约增加25%。登记后6周内PPI水平降低与12周死亡率增加相关(p=0.04)。此外，低血浆PPI水平与更多的皮肤病变相关，这表明钙质疏松的严重性更高，并预测了钙质疏松患者的死亡风险(Chewcharat等，2023)。

INZ-701是一种可溶性重组蛋白，含有天然人ENPP1的胞外区，与免疫球蛋白IgG1的片段可结晶(Fc)区融合。在其天然形式中，ENPP1是一种具有模块化结构的跨膜酶，它由一个短胞内区、一个单一的跨膜区和一个胞外区组成，其中包含一个负责酶活性的保守催化部位。ENPP1主要在肝脏表达，在肾脏和骨骼中表达较少。INZ-701含有ENPP1的胞外可溶性结构域与IgG1的Fc结构域融合，以最大限度地降低免疫原性，稳定结构，增加血浆半衰期，并便于纯化。

INZ-701旨在模拟天然ENPP1蛋白的功能，从而增加PPI和腺苷，用于ENPP1缺乏症，并提供治疗其他疾病的疗效，如ABCC6缺乏症和钙缺乏症，涉及低PPI水平。与天然的ENPP1不同，INZ-701是一种可溶性蛋白，旨在在体内循环并获取细胞外ATP和其他核苷酸蛋白。与天然的ENPP1一样，INZ-701将ATP裂解成PPI和AMP，后者是腺苷的前体。从药理上讲，INZ-701的设计目的是延长分布和消除阶段，随着时间的推移，导致血液中的稳态浓度，并使以不频繁的间隔给药成为可能，可能每周给药一次。INZ-701是用于皮下给药的配方。

在我们对Enpp1缺陷小鼠模型进行的临床前研究中，服用INZ-701可提高血浆PPI水平，防止各种组织中的异位钙沉积，防止心脏、主动脉、肺、肾脏、肝脏和脾的钙化，防止骨骼异常，并改善整体健康。在Abcc6缺乏的小鼠模型中，INZ-701的剂量也增加了血浆PPI水平，并减少了关键组织的钙化。除了增加PPI水平外，在临床前研究中，INZ-701防止了野生型和Enpp1缺陷小鼠的内膜增殖，我们认为这归因于腺苷水平的增加。我们在两种动物身上进行的非临床INZ-701毒理学研究表明，当剂量显著超过潜在的人类剂量时，没有出现全身不良反应。

FDA已批准INZ-701用于治疗ENPP1缺乏症的孤儿药物指定、快速通道指定和罕见儿科疾病指定，并已授予INZ-701治疗ABCC6缺乏症的孤儿药物指定。EMA还批准了INZ-701用于治疗ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症的孤儿药物。

我们使用包含ENPP1失活基因的多个小鼠模型，展示了INZ-701的临床前概念验证。在这些Enpp1缺乏的小鼠模型中，动物有更多的血管钙化倾向，并复制由于ENPP1缺乏而导致的人类疾病的关键方面。例如，一个ASJ小鼠含有ENPP1基因的错义突变，并出现严重的血管钙化和骨骼异常。在这些小鼠中，血管钙化发生在新生幼鼠中，从大约两周大到十四周大。这种血管钙化类似于由于ENPP1缺乏而在人类疾病中出现的婴儿，尽管在人类中，广泛的血管钙化早在胎儿发育时就开始了。

在另一种ENPP1缺乏的临床前模型中TTW/TTW在小鼠体内，INZ-701可阻止血管内膜增殖并维持适当的血管完整性。

在我们的临床前研究中，我们还使用了靶向消融ABCC6基因的ABCC6小鼠模型。在这些小鼠中，组织中的异位钙化类似于由于ABCC6缺乏而在人类疾病中看到的情况。ABCC6主要在肝脏表达。在小鼠中，ABCC6负责大约90%的细胞外ATP水平，这是细胞外PPI的主要来源。ABCC6基因失活的小鼠血液中细胞外PPI水平显著降低。

由于ENPP1基因突变，ASJ小鼠的循环PPI水平很低或检测不到。这些小鼠每隔一天皮下注射0.2 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg的INZ-701，连续8周，可显著提高ENPP1酶活性和血浆PPI水平，接近野生型水平。这些增加弥补了该品系小鼠ENPP1活性的丧失。与预期的一样，接受赋形剂对照组的小鼠缺乏任何ENPP1活性和血浆PPI。

这些初步研究表明，给予INZ-701剂量可以提高小鼠的PPI水平，我们认为通过给予INZ-701增加ENPP1酶活性可能会导致PPI进一步增加。我们进一步认为，INZ-701有可能为涉及异位钙化的非遗传性疾病提供治疗益处。

我们还相信，我们的临床前研究结果为最终使用INZ-701治疗ABCC6缺乏症患者提供了强有力的支持。PXE患者ABCC6功能紊乱，血浆PPI水平降低，这是由于细胞内输出ATP的缺陷所致。在ABCC6基因缺陷小鼠的研究中，与野生型小鼠相比，血浆PPI水平显著降低，但仍高于...ASJ小鼠，具有失活的ENPP1基因。在其他研究中，ENPP1在脑内的过度表达ASJ含有灭活的ENPP1的小鼠使血浆PPI水平正常化。在ABCC6突变小鼠中加入相同的ENPP1转基因使PPI水平正常化，这表明即使在限制细胞外ATP的情况下，ENPP1活性的增加也会导致额外的PPI的形成。

对ABCC6基因缺陷小鼠的研究导致了一种假设，即ABCC6缺乏患者的低水平血浆PPI有助于异位钙化。在Abcc6基因缺陷小鼠的研究中，血管钙化与血浆PPI水平相关，通过转基因表达ENPP1导致PPI水平升高，从而显著减少心脏钙沉积。我们相信这些发现证实了ABCC6、PPI和钙化之间的联系。这也表明，在PXE患者中增加血浆PPI具有潜在的显著疗效。

为了进一步说明我们方法的潜力，我们给Abcc6缺陷小鼠服用1毫克/公斤的INZ-701，并让赋形剂对照组持续8周。INZ-701治疗导致血浆PPI水平增加，与正常健康小鼠的水平一致。血浆PPI水平的增加还与眼部病理钙化的减少有关，眼部是ABCC6缺乏症和PXE患者的靶器官。这项研究的结果如下图所示。我们认为这些数据支持INZ-701用于携带ABCC6基因突变并由于PPI水平低而有软组织钙化的患者。

在另一项研究中也观察到了Abcc6缺陷小鼠的上述发现，如下图所示，剂量从2 mg/kg到10 mg/kg的INZ-701将血浆PPI水平提高到野生型水平。在下图中，符号*表示p值小于0.001，而符号*表示相对于使用赋形剂治疗的Abcc6缺陷小鼠的p值小于0.001。我们认为，在Abcc6缺陷小鼠中进行的这两项研究的数据表明，ENPP1-Fc融合蛋白有可能增加血浆PPI水平，从而减少病理性组织钙化。

ASJ喂食富磷低镁饮食的小鼠，被称为加速饮食，会因钙化缺陷而出现一些并发症。这些缺陷限制了它们的运动，限制了它们的生长，导致血管和软组织中的钙沉积，并导致寿命缩短。从第二周开始，我们给小鼠服用加速饮食，INZ-701和车辆对照组每隔一天服用一次，持续八周。INZ-701交付至ASJ0.2 mg/kg、1 mg/kg和5 mg/kg剂量的小鼠显著减少了肾、脾、肺和肝脏的异位钙化。如下图所示，低至0.2毫克/千克的INZ-701处理减少了所有组织中的钙沉积，而5毫克/千克的INZ-701处理的小鼠与野生型对照组相比，在钙化方面没有差异。

我们获得了血管钙化改变的证据ASJ通过使用一种名为高分辨率微型计算机断层扫描(“Micro CT”)的技术对心脏和主动脉进行扫描，来加速饮食的小鼠。所有九个人ASJ服用赋形剂对照组的小鼠在主动脉、冠状动脉和心脏中显示出可变但广泛的钙化。所有九个人ASJ服用0.2 mg/kg INZ-701的小鼠表现出与服用赋形剂对照组的小鼠相似的钙化信号的模式和强度。在几乎所有的病例中，将INZ-701的剂量增加到1毫克/公斤或5毫克/公斤完全可以防止心脏和主动脉中的钙化。1毫克/公斤组的九只小鼠中只有一只显示出一些心血管钙化的证据。注射5 mg/kg INZ-701的8只小鼠中，注射5 mg/kg INZ-701的所有8只小鼠的心脏和主动脉均完全防止了钙化。在这项研究中，每只小鼠心脏和主动脉的微型CT测量的剂量反应和钙化程度如下所示，蓝色和绿色渐变。我们认为这些结果表明INZ-701可能有能力显著降低由于ENPP1缺乏而导致的异位钙化程度。在下图所示的研究中，钙化程度的p值ASJ给予INZ-701的小鼠与ASJ0.5341 mg/kg组为0.5341，1 mg/kg组和5 mg/kg组均为0.0004。

为了研究提高血浆PPI水平是否能预防Abcc6基因缺陷小鼠的异位钙化，我们从两周龄起每隔一天给Abcc6基因缺陷小鼠注射2 mg/kg INZ-701、10 mg/kg INZ-701或赋形剂对照组，共8周。10周龄时，处死所有小鼠，测定矿化和血液生化。在这项研究中，Abcc6基因缺陷的小鼠表现出较低的血浆PPI水平和显著增加的口吻皮肤钙化。然而，用INZ-701治疗Abcc6缺陷小鼠，在2 mg/kg和10 mg/kg剂量下，血浆PPI显著增加，口鼻部皮肤钙化程度显著降低至野生水平。Abcc6基因缺陷小鼠血浆PPI水平的增加有助于减少病理性组织钙化。我们认为这些数据表明ABCC6缺乏有助于异位钙化的增加，而ENPP1通过PPI可能能够减少钙化的程度。在下面的图表中，符号*表示相对于使用赋形剂治疗的Abcc6缺陷小鼠的p值小于0.001。

除了测量到的钙沉积的变化外，治疗ASJ每隔一天服用0.2 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg INZ-701的小鼠和车辆对照组也能改善整体健康状况。与对照组相比，服用INZ-701的小鼠体重呈剂量依赖性增加，后者在27至56天的平均体重仅为野生型小鼠的60%。与.相比ASJ与对照组相比，INZ-701 1 mg/kg和5 mg/kg剂量组小鼠体重显著增加。这项研究的结果如下图所示。

除了体重，治疗ASJ隔天服用INZ-701 1 mg/kg和5 mg/kg的小鼠可改善与ENPP1缺乏症相关的一些临床体征，包括耳朵僵硬、驼背、腿脚僵硬、脱水和毛发粗糙。INZ-701的治疗也阻止了ASJ小鼠的早期死亡与死亡有关。

在另一项实验中，我们给小鼠注射1毫克/公斤的mENPP1-Fc，这是一种含有小鼠Fc结构域的INZ-701的研究版本，或者从出生第14天开始到第55天为止。在这项实验中，接受mENPP1-FC治疗的8只小鼠在整个试验过程中全部存活了55天(下图中的蓝线表示)，而未处理的小鼠的中位寿命从58天减少到35天(下图中的黑色阴影线表示)。

在另一个实验中，我们治疗了ASJ给小鼠注射0.2 mg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg的INZ-701，连续56天，用MicroCT分析小鼠股骨和胫骨的骨密度，测量骨小梁数目和皮质厚度，这是骨强度的两个重要贡献因素。骨骼的强度和抵抗骨折的能力取决于这两个结构参数。治疗ASJ与服用INZ-701的小鼠相比，服用INZ-701的小鼠纠正了骨缺损，导致骨长度、骨小梁数量和皮质厚度呈剂量依赖性增加ASJ用车辆对照组处理的小鼠。

ENPP1缺乏导致的内膜增殖也在相应的动物模型中复制。在动物模型中，包括结扎动脉在内的损伤条件下，内膜增殖加速。ENPP1缺陷与内膜增殖的确切机制正在研究中，但据信直接涉及腺苷途径。

在一种名为Enpp1缺陷的小鼠身上可以观察到内膜增殖的增加TTW/TTW小鼠颈动脉结扎模型。这些小鼠的ENPP1基因存在单碱基变化，导致ENPP1缺乏症。这个TTW/TTW每隔一天给予INZ-701 10 mg/kg或赋形剂对照组，连续7天，在颈动脉结扎手术前和术后14天。车辆控制-已处理TTW/TTW小鼠在结扎部位的动脉区域内膜增生显著增加。我们相信，这些数据，如下图所示，证实了INZ-701治疗与早先发表的研究结果一致，即ENPP1治疗抑制了小鼠结扎诱导的内膜增殖。

重要的是，如下图所示，INZ-701还抑制了无ENPP1缺陷的野生型小鼠的结扎诱导的内膜增殖。这些在野生型小鼠身上的重要发现表明，ENPP1水平高于正常水平可能对血管内膜增殖增加的疾病有用。

为了进一步评价INZ-701‘S对血管内膜增殖的影响，我们在猪模型上进行了初步研究。在这项研究中，三只猪接受了将支架插入冠状动脉、深动脉和股动脉的手术。在第14天，通过球囊扩张再次损伤支架，以在支架动脉部位启动额外的内膜增殖。然后用血管造影和最佳相干断层扫描(“OCT”)对这些部位进行评估。每4天给猪注射10 mg/kg的INZ-701，第1次给药时间为第10天。第42天再次行血管造影术和OCT检查，对OCT图像中的内膜增殖进行定量，并与第14天的OCT评估结果进行比较。

我们在大鼠、小鼠和非人类灵长类动物的毒理学研究中对INZ-701进行了评估。在大鼠和非人灵长类动物的单次和多次给药研究中，INZ-701的最大耐受量分别为180 mg/kg和100 mg/kg。在这些研究中，没有注意到INZ-701的全身不良反应或病理影响。由于非人类灵长类动物和小鼠都是相关物种，基于基因序列同源性和生物活性，我们随后在每个物种中进行了28天的良好实验室实践(GLP)调查性新药应用(IND)研究。在这些研究中，没有不良反应，我们观察到了正常的组织病理学和临床病理学。此外，我们在非人类灵长类动物中进行了28天的GLP心血管研究，并在小鼠中进行了28天的GLP中枢神经系统和呼吸风险研究。在这些研究中，任何一项剂量超过30毫克/公斤的INZ-701都没有不良观察，INZ-701是测试的最高剂量。在28天的研究之后，GLP IND进行了为期三个月的老鼠和非人类灵长类动物的毒理学研究。在这些研究中，当INZ-701在小鼠身上的剂量达到60毫克/公斤，在非人类灵长类动物中达到30毫克/公斤时，没有不良观察到，这两个剂量都是在两个物种中测试的最高剂量。

此外，在幼年C57BL6小鼠身上进行了INZ-701的两项GLP剂量范围寻找研究。在这两项研究中，INZ-701通过皮下注射给药21 剂量不超过30毫克/公斤，隔日一次。服用INZ-701的小鼠没有不良的临床观察、死亡率或死亡；服用INZ-701的小鼠的体重、体重增加或食物消耗没有与测试品相关的变化；与同时服用INZ-701的同性对照组(在两项研究中)相比，服用INZ-701的小鼠的血液学或凝血功能没有出现与测试品相关的变化。

对幼年C57BL6小鼠进行了INZ-701的GLP多剂量毒性研究。从出生后第10天至第100天，隔日皮下注射5，10，30 mg/kg剂量的 -701INZ701，给药后继续观察4 。在研究期间，对毒物动力学、临床观察、临床化学、抗药抗体、神经评估、宏观和微观病理学以及神经组织学参数和生殖终点进行了评估。这项研究得出的结论是，在整个研究期间，在任何剂量水平下都没有与INZ-701有关的不良发现。研究中未观察到的不良反应水平是测试的最高剂量，30毫克/公斤。

总体而言，在我们的非临床毒理学研究中，INZ-701表现出良好的安全性和可接受的治疗指数。

2021年11月，我们启动了INZ-701在成年ENPP1缺乏症患者中的1/2期临床试验。INZ-701的1/2期临床试验是一项开放标签、人类首例、多剂量递增试验。这项试验将主要评估INZ-701在ENPP1缺乏症成人患者中的安全性和耐受性，以及INZ-701的药代动力学和药效学特征，包括评估血浆PPI和其他生物标记物的水平。在试验的第一阶段剂量递增部分，我们评估了INZ-701皮下注射0.2毫克/公斤、0.6毫克/公斤和1.8毫克/公斤的剂量，为期32天，每个剂量队列计划3名患者。患者接受单次剂量，然后在一周后开始每周两次剂量。这项试验最初在北美和欧洲招募了9名ENPP1缺乏症患者。试验的第一阶段剂量递增部分试图确定安全和可耐受的剂量，以增加PPI水平，并可用于进一步的临床开发。试验的第一阶段剂量递增部分已经完成。正在进行的开放标签试验第二阶段部分正在评估INZ-701持续治疗长达48周的长期安全性、药代动力学和药效学，患者可以根据特定地点的方案在家中接受剂量的INZ-701。探查终点包括对异位钙化、骨骼、血管和身体功能的评估，患者报告的结果，以及探查生物标志物。

2022年4月，我们宣布了该试验第一阶段剂量递增部分0.2 mg/kg队列的初步生物标志物、安全性和药代动力学数据。在INZ-701的0.2 mg/kg剂量水平下，所有三名患者的PPI水平都显示出快速、显著和持续的上升。临床前研究结果表明，PPI是预测ENPP1缺乏症治疗效果的关键生物标志物。筛查时三名患者的PPI水平范围为132-333 NM。在INZ-701的0.2 mg/kg剂量水平下，在32天的剂量评估期内观察到的三名患者的平均PPI水平为1356 NM，比筛查的三名患者的平均水平增加了大约5倍。在32天的剂量评估期内，三名患者的峰值PPI水平范围为1082-2416 NM，与我们对健康受试者(n=10)的研究数据相似(1002 NM-2169 NM)。服用INZ-701后观察到的PPI水平增加与全身暴露和INZ-701的活动有关。药代动力学分析显示，INZ-701在第29天接近稳定状态，根据AUC0-72小时，自第1天起累积约4倍。我们认为，在这项试验中观察到的INZ-701的半衰期表明有可能每周给药一次。来自第一个队列的所有三名患者都参加了试验的开放标签第二阶段部分。在第12周，在第一个队列中的三个患者中有两个观察到低滴度的抗药物抗体。在32天的剂量评估期内观察到的PPI水平的显著增加在所有三名患者中持续到试验第二阶段部分的第12周。

2022年11月，我们宣布INZ-701在试验的开放标签阶段2部分首次自我给药。

2023年2月，我们报告了这项试验的中期药代动力学、药效学和安全性数据。在所有剂量队列和所有患者中都观察到PPI快速、显著和持续的增加，目标PPI阈值从最低剂量0.2 mg/kg观察到。所有患者的PPI升高到与我们在健康受试者(n=10)的研究中观察到的水平相当的水平(1002 NM到2169 NM)。试验中所有三个队列的平均基线PPI为426±407 NM。注射INZ-701后观察到的PPI水平如下表所示：

2023年2月，我们还报告了以全球变化印象(GIC)衡量的患者报告的结果数据。这项测量由临床医生(“C-GIC”)和患者(“P-GIC”)进行，并根据从“非常糟糕”(-3)到“非常好的改善”(+3)的7分等级来评估从基线到整体健康的变化。GIC是试验中的一个探索性终点，也是潜在临床结果的早期指标。8名患者中有6名在C-GIC和P-GIC的总体健康方面显示出一致的改善。8例患者中有5例的P-GIC表现为“明显改善”(+2)或“非常明显”(+3)。在C-GIC或P-GIC试验中，没有患者的总体健康状况较基线有所恶化。

在2023年第二季度，我们以1.2 mg/kg的剂量给第四组中的两名患者服用INZ-701，以调查在正在进行的试验中每周服用一次INZ-701的可能性。我们在2023年第四季度完成了第四批学生的招生工作。

2023年9月，我们报告了这项试验的中期安全性、药代动力学、药效学和探索性疗效数据。在所有剂量组和所有患者中都观察到PPI快速、显著和持续的上升，并且PPI的显著上升保持了长达18个月的时间。INZ-701的活性与剂量水平成比例增加，半衰期长达约126小时，药物积累如大于剂量比例暴露所显示的那样，表明有可能每周给药一次。收集探索性生物标记物数据，以提供使用INZ-701进行治疗的疾病改进潜力的证据。关键生物标志物的显著变化支持我们的临床假说。还收集了临床结果指标，以评估正在进行的INZ-701治疗的潜在临床益处，并为未来试验的设计和患者选择提供信息。患者报告的结果和功能结果在所有队列中都观察到了显著的变化，包括患者和临床医生报告的GIC评分的一致性改善，没有患者表现出较基线的恶化。INZ-701总体耐受性良好，表现出良好的安全性，没有严重或严重的不良事件归因于INZ-701，也没有导致研究撤销的不良事件。9名患者中有3名经历了与INZ-701有关的轻微不良事件，包括9名患者中有2名出现注射部位反应(瘀伤或疼痛)，其他轻微不良事件包括食欲下降和疲劳。有两个与INZ-701无关的严重不良事件。INZ-701表现出良好的免疫原性，在9名患者中有7名观察到低滴度的非中和抗药物抗体。所有9名患者都参加了试验的第二阶段，其中两人随后因与不良事件无关的个人原因退出。7名患者中有3名患者的抗药抗体水平是一过性的。7名患者仍在试验中，并继续接受INZ-701的家庭自我给药治疗。注射INZ-701后观察到的PPI水平如下表所示：

我们预计将于2024年4月报告正在进行的INZ-701成人ENPP1缺乏症1/2期临床试验的前三个队列的背线数据。

2023年6月，我们在INZ-701的1b期、单臂、开放标签的能量-1临床试验(“能量-1试验”)中给第一名婴儿患者服用了INZ-701，该试验主要旨在评估INZ-701在ENPP1缺乏症婴儿中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。能源-1试验预计将在美国和欧洲的多个地点招募多达8名出生年龄至12个月的婴儿。患者将在52周的治疗期内接受皮下剂量的INZ-701治疗，并可能在超过52周的延长期内继续接受INZ-701治疗。剂量由每周一次0.2毫克/公斤到每周两次0.6毫克/公斤不等，并计划根据以下结果进一步增加剂量

药代动力学、药效学和安全性数据。其他结果指标包括评估血浆PPI水平、生存、生长、发育、功能表现、心功能和探索性生物标志物。我们预计将在2024年下半年报告能源一号试验的中期数据。

我们在2023年第一季度启动了与FDA的关键试验会议。2023年7月，在与FDA和EMA儿科委员会举行会议后，我们宣布了我们治疗ENPP1缺乏症的INZ-701全球开发战略的监管更新。同样在2023年7月，我们完成了科学建议程序，并与人类医药产品委员会(CHMP)就我们的全球发展战略达成一致。

我们计划进行INZ-701的关键临床试验，旨在支持ENPP1缺乏的婴儿、儿童和成人患者群体的注册。许多寻求酶替代疗法在罕见疾病中获得上市批准的公司都遵循了类似的临床开发战略。

我们预计将于2024年下半年在美国以外的地区启动ENERGER-2试验，这是INZ-701在ENPP1缺乏症婴儿中的关键试验。

我们已经与EMA就INZ-701在ENPP1缺乏症儿童患者中的关键试验的儿科研究计划达成一致。我们已经最终确定了INZ-701在患有ENPP1缺乏症的儿童患者中的全球关键临床试验(“能量-3试验”)的设计。2023年9月，我们为能源-3试验开设了第一个网站，目前正在招募患者。我们预计将在2025年年中报告能源3号试验的背线数据。

在没有适当的财政资源之前，我们还计划在患有ENPP1缺乏症的青少年和成年人中进行一项关键试验。

根据FDA和EMA的监管反馈，INZ-701正在进行和计划中的针对ENPP1缺乏症患者的临床试验的积极数据，包括显示血浆PPI临床影响的全面数据，可以为我们在美国和欧盟提交营销申请提供基础。这些数据将包括我们正在进行的针对患有ENPP1缺乏症的成人患者的1/2期临床试验的最终结果、我们正在进行的能量-1试验的可用结果、计划在美国以外地区启动的针对婴儿的Pivotal Energy-2试验的可用结果以及针对儿科患者的关键能量-3试验的最终结果。

如果这些营销申请获得批准，我们预计最早将于2026年下半年为婴儿和儿科患者推出INZ-701。计划在青少年和成年ENPP1缺乏症患者中进行的临床试验的数据可能为补充市场应用提供基础。

2022年4月，我们启动了INZ-701在成人ABCC6缺乏症患者中的1/2期临床试验。INZ-701的1/2期临床试验是一项开放标签的多剂量递增试验，最初在美国和欧洲的地点招募了9名成年患者。这项试验将主要评估INZ-701在成人ABCC6缺乏症患者中的安全性和耐受性，以及INZ-701的药代动力学和药效学特征，包括对血浆PPI和其他生物标志物水平的评估。在试验的第一阶段剂量递增部分，我们通过皮下注射对INZ-701进行了为期32天的评估，剂量分别为0.2 mg/kg、0.6 mg/kg和1.8 mg/kg，每个剂量队列有3名患者，这些剂量是根据临床前研究和药代动力学/药效学模型选择的。患者只接受一次剂量，一周后开始每周两次剂量。试验的第一阶段剂量递增部分试图确定进一步开发的安全和可耐受的剂量，为进一步的临床开发增加PPI水平。试验的开放标签第二阶段部分将评估INZ-701持续治疗长达48周的长期安全性、药代动力学和药效学，患者可以根据特定地点的方案在家中接受INZ-701剂量的治疗。探查终点将包括对异位钙化、血管和视网膜功能、患者报告的结果和探查生物标志物的评估。

从2023年1月开始，INZ-701在开放标签试验第二阶段部分的自我给药可用。

2023年2月，我们报告了这项试验的中期药代动力学、药效学和安全性数据。在所有队列中观察到PPI的快速、显著和持续的增加，并观察到剂量反应。PPI显示，在最高剂量队列中，PPI持续增加，水平与我们在健康受试者(n=10)中观察到的水平相当(1002 NM至2169 NM)。平均

试验中所有三个队列的基线PPI为947±193 NM。注射INZ-701后观察到的PPI水平如下表所示：

2023年9月，我们报告了这项试验的中期安全性、药代动力学、药效学和探索性疗效数据。观察到血浆PPI水平的剂量依赖性反应，最高剂量组持续增加到与我们在健康受试者研究中观察到的水平相当的水平。INZ-701的活性以大于剂量的比例方式被观察到，通过大于剂量的比例暴露所显示的药物积累表明每周给药一次的可能性。收集临床结果指标，以提供临床益处的证据，并为未来成人试验的设计提供信息。所有患者的临床医生报告的GIC评分都有改善，在最后一次随访中，9名患者中有7名患者的GIC评分比基线有所改善。INZ-701一般耐受性良好，表现出良好的安全性，没有严重或严重的不良反应归因于INZ-701。10名患者中有7名患者经历了与INZ-701有关的不良事件(包括7名患者出现轻微的注射部位反应(变色、红斑、硬结、疼痛或瘙痒)，其他不良事件包括红斑、疲劳、盗汗和荨麻疹)。所有不良事件的严重程度均为轻度至中度。第18天，最高剂量组(1.8毫克/公斤)中的一名患者因与INZ-701有关的中度不良反应(红斑/荨麻疹)而退出试验的第一阶段。一名患者在第二阶段因与不良事件无关的个人原因退出试验。INZ-701表现出良好的免疫原性，在10名患者中有8名患者观察到低滴度的非中和抗药物抗体。8名患者中有3名患者的抗药抗体水平是一过性的。8名患者仍在试验中，7名患者继续在家中自行服用INZ-701治疗。注射INZ-701后观察到的PPI水平如下表所示：

我们预计将于2024年4月报告正在进行的INZ-701在成人ABCC6缺乏症患者中进行的1/2期临床试验的背线数据。

根据监管审查和足够的资金，我们计划在2025年第一季度启动INZ-701在ABCC6缺乏症患者中的3期临床试验。我们打算将这项3期临床试验设计为注册目的的关键试验。在启动这项3期临床试验之前，我们计划与美国、欧洲和其他司法管辖区的监管机构接触，以确定适当的主要疗效终点和其他要求，以获得潜在的上市批准。特别是，如果我们为我们的临床试验提出新的或新的终点或方法，监管机构最终将需要得出结论，在我们能够获得潜在的上市批准之前，我们的临床试验终点已经提供了临床上有意义的结果。如果成功，1/2期临床试验将使我们能够获得血浆PPI水平恢复的证据，并为我们计划的3期临床试验的设计提供信息。我们的临床战略正在与美国、欧洲和其他司法管辖区的监管机构进行讨论，我们的临床战略是通过将血浆PPI水平的恢复与这一患者群体的生理和临床疗效的衡量联系起来，寻求INZ-701在ABCC6缺乏症方面的注册。

2024年2月，我们启动了Seaport-1，这是一项第一阶段临床试验，旨在评估INZ-701在多达10名接受血液透析的ESKD患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。患者将在接受血液透析治疗的同时，每周接受一次1.8毫克/公斤的INZ-701，总共30天。试验的主要终点将评估安全性和基线血浆PPI浓度的变化，次要终点包括药代动力学和药效学参数。我们计划在2024年第四季度报告Seaport-1的背线数据，并期待来自这项试验的数据为我们未来针对钙质疏松患者的研究设计提供参考。

2023年2月，根据我们的扩大获取计划(“EAP”)，我们给我们的第一位ENPP1缺乏症儿童患者服用了INZ-701。根据EAP，我们在临床试验之外使用INZ-701治疗患有严重或立即危及生命的疾病或状况的婴儿或儿童患者，当没有可比或令人满意的替代治疗方案且满足其他标准时。其他标准包括但不限于，标准治疗缺乏成功，没有资格参加任何正在进行的INZ-701临床研究(包括由于地理限制而无法获得)，以及有充分证据表明使用INZ-701预计对其有好处的疾病。我们预计，从我们的EAP计划下治疗的患者收集的数据将为INZ-701的潜在安全性和临床益处提供进一步的支持。

在成功完成INZ-701在ENPP1和ABCC6缺陷方面的临床开发后，我们计划在全球范围内寻求INZ-701的上市批准。除了我们专注于INZ-701的开发外，我们相信我们的治疗方法有可能使患有其他病理性矿化和内膜增生疾病的患者受益。

根据其作用机制，我们认为INZ-701具有提高血浆PPI水平的潜力，并为那些ENPP1或ABCC6基因单基因缺陷的患者提供治疗益处。我们打算探索INZ-701作为治疗其他与低PPI水平相关的病理性矿化的非遗传性疾病的潜力，例如钙质疏松或ESKD导致的钙化。

内膜增生性疾病包括没有明确遗传基础的疾病。在临床前研究中，INZ-701阻止了野生型和Enpp1缺陷小鼠的内膜增殖，我们认为这归因于腺苷水平的增加。我们计划继续探索INZ-701在非遗传性疾病中的潜力，在这些疾病中，动脉因支架插入、搭桥闭塞、移植血管病变或称为动脉炎的炎症而受损或中断。

我们计划继续开发新的创新疗法来治疗ENPP1和ABCC6缺乏症。我们相信，我们有能力做到这一点，因为我们对矿化涉及的生物途径和病理性矿化疾病有深入的了解。例如，在我们的酶替代治疗计划中，我们已经确定了一种具有由组织特异性启动子驱动的优化ENPP1-Fc序列的基因治疗构建体，该构建体显示出恢复和持续的酶活性，导致临床前实验中血浆PPI水平的增加，而没有不良反应。到目前为止，我们的结果鼓励我们继续优化我们的基因治疗结构，将其作为一种潜在的新方法来治疗影响血管、软组织和骨骼的病理性矿化疾病，以推进我们成为此类疾病治疗领先者的使命。

用含有由组织特异性启动子驱动的修饰的ENPP1-Fc的AAV载体一次静脉注射三种不同剂量的ENPP1缺陷的ASJ/2J小鼠10周，可导致PPI水平的剂量依赖性增加。与预期的一样，接受车辆控制的小鼠缺乏任何血浆PPI。

在另一项对ASJ/2J小鼠的研究中，我们评估了含有由组织特异性启动子驱动的修饰ENPP1-Fc的AAV载体的较低剂量，通过一次静脉注射三种不同的剂量，持续十周。这些研究表明，血浆PPI增加，相应地防止了各种组织的钙化，包括主动脉、脾和肺，并防止了骨骼异常，如生长板中的软骨病和椎骨中的异位钙化，如下图所示。这些研究表明，基因治疗是治疗ENPP1缺乏症的一种潜在的治疗方式。

虽然我们拥有具有丰富制造经验的人员，但我们没有拥有或运营任何制造设施，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产INZ-701的药物物质和成品，以及用于临床前试验和临床试验的任何未来候选产品，以及如果我们的任何候选产品获得上市批准的商业生产。我们还依赖这些第三方进行包装、贴标签、杀菌、储存、配送和其他生产物流。我们对我们的候选产品只有有限的供应协议，这些协议不延伸到商业供应。我们以采购订单的方式获得INZ-701的药品和成品供应。我们没有关于我们的任何候选产品或其他材料的长期承诺安排。

生产生物制品很复杂，尤其是大批量生产。生物产品必须始终如一地生产，并符合明确定义的制造工艺。我们已经从第三方制造商那里获得了INZ-701的供应，我们相信这足以满足我们正在进行的INZ-701治疗ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和ESKD的临床试验。然而，我们正在继续与第三方制造商一起扩大我们的制造工艺和能力，以支持长期的临床开发。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将需要与第三方建立商业生产协议。如果我们现有的合同制造商中有任何一家不能履行协议，我们可能会被要求更换这些制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但我们在确定和鉴定任何此类替代产品时可能会产生额外的成本和延误，或者无法与替代制造商达成协议。

我们保留对我们的管道和项目的全球独家开发权和商业化权利，包括INZ-701。现阶段，我们还没有建立自己的商业组织或分销能力。我们相信，如果获得批准，我们将能够通过在美国和其他主要市场建立一个小型的、有针对性的内部销售和商业组织，将INZ-701用于ENPP1或ABCC6缺陷的商业化。我们可以探索使用各种类型的协作，

与一个或多个第三方达成联合促销、分销和其他营销安排，以使我们的候选产品在美国以外的较小市场或其他需要更大销售和营销组织的情况下商业化。

我们打算继续与患者权益倡导团体、卓越医学中心和医学专家接触，努力迅速将我们的治疗方法带给患者。

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有产品的高度重视。虽然我们相信我们的技术、专业知识、科学知识和知识产权为我们提供了竞争优势，但我们面临并将继续面临来自许多不同来源的竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究组织。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。此外，我们的行业的特点是专利数量众多，专利侵权指控频繁。

如果我们的候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的功效、安全性、便利性和价格、竞争水平以及第三方付款人提供的保险和足够的补偿。如果我们的任何候选产品获得批准并成功商业化，我们很可能会因为其他公司寻求开发解决类似疾病的产品而面临日益激烈的竞争。

目前还没有被批准的治疗ENPP1或ABCC6缺乏症的方法。目前可用的治疗方法只是寻求将这些疾病的表现降至最低。尽管一些公司一般都在开发不同的酶替代疗法或治疗血管钙化疾病的方法，许多其他公司也专注于罕见疾病市场，但我们还不知道目前有任何ENPP1缺乏症的候选产品在临床开发中。DS-1211b是一种组织非特异性碱性磷酸酶抑制剂，目前正处于Daiichi Sankyo公司PXE的第二阶段临床开发。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们竞争。

我们可能会在机会主义的基础上寻求许可内或获得补充技术和候选产品的权利。技术和候选产品的收购和许可是一个竞争领域，一些更成熟的公司也有类似的战略，授权或收购我们可能认为有吸引力的技术和产品候选。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款授权或获得相关技术或产品候选。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。由于我们主要专注于罕见疾病，如果我们的候选产品获得上市批准，我们预计将寻求溢价。

2017年1月，我们与耶鲁签订了许可协议，该协议于2020年5月和2020年7月进行了修订，根据该协议，耶鲁授予我们(1)在耶鲁对特定治疗和预防产品的指定知识产权和材料的权益项下具有指定再许可权利的独家全球许可，(2)在耶鲁对指定诊断产品的相同知识产权和材料的权益项下的非独家全球许可，以及(3)在耶鲁对特定产品的指定专有技术的权益项下的非独家全球许可，在每个情况下使用任何外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)，或ENPP、其受体、底物或ENPP酶产物的激动剂或拮抗剂，但某些例外情况除外。这些许可的知识产权、材料和专有技术产生并可能在未来继续产生，主要来自Demetrios Braddock博士和他在耶鲁的实验室成员进行的研究。在布拉多克教授担任我们的科学顾问委员会成员或与我们有其他安排期间，他定期向我们提供建议或与我们有积极的咨询安排，只要他是耶鲁的雇员或教职员工(包括荣休教员)，耶鲁就不得就布拉多克教授或其实验室制造、创造、开发、发现、构思或首次付诸实践的任何ENPP技术向任何第三方授予任何权利。根据许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来追求特定ENPP产品和许可方法的开发和商业化。

根据许可协议，作为部分预付代价，我们向耶鲁支付了约10万美元，该金额反映了耶鲁在许可协议日期之前发生的未偿还专利费用。我们负责在整个任期内每年向耶鲁支付不同数额的许可证维护费，从最低的数万美元到最高的数万美元不等。截至2023年12月31日，我们已向耶鲁支付了总计40万美元的许可证维护费。我们被要求向耶鲁大学支付300万美元，根据每个开发的治疗和预防许可产品达到指定的净产品销售里程碑或指定的开发和商业化里程碑。2022年1月，我们向耶鲁大学支付了大约30万美元的里程碑式付款，此前我们于2021年11月为患有ENPP1缺乏症的成人患者服用了INZ-701 1/2期临床试验中的第一名患者。2022年3月，我们在INZ-701在成年ENPP1缺乏症患者中进行的1/2期临床试验的第一个队列完成后，向耶鲁大学支付了大约30万美元的里程碑付款。此外，我们被要求为开发的每个诊断许可产品向耶鲁大学支付数十万美元的金额，这是基于特定的产品净销售里程碑或特定的开发和商业化里程碑的实现。虽然协议仍然有效，但我们被要求向耶鲁大学支付某些许可产品在全球范围内的总净销售额的较低个位数百分比版税，这些版税可能会减少。耶鲁大学保证在治疗或预防许可产品首次销售后每年支付最低版税金额(从中间六位数到较低的七位数)，从而产生净销售额。耶鲁大学保证，在首次销售导致净销售额的诊断许可产品后，每年都会支付最低版税金额(从最低的数万美元到中间的数万美元)。在治疗性或预防性许可产品和诊断许可产品首次销售之后，每年都会对此类最低使用费支付金额进行合计。我们还必须向耶鲁支付我们从分许可证持有人那里获得的某些类型收入的20%。我们还负责与许可专利的起诉和维护相关的费用。最后，在某些条件下，如果耶鲁胜诉，在任何专利挑战或对耶鲁声称产品是我们与耶鲁达成的协议下的许可产品的挑战之后，我们应向耶鲁支付的所有款项将增加两倍。

我们还同意根据2017年1月与耶鲁达成的赞助研究协议支付耶鲁大学的ENPP研究支持，该协议于2019年2月、2022年2月、2022年5月、2023年5月和2024年1月修订。根据修订后的赞助研究协议，我们同意在八年内向耶鲁支付总计300万美元，截止日期为2024年12月。这项研究是在布拉多克教授的监督和指导下进行的。

许可协议将一直有效，直至以国家/地区为基础：(A)许可专利在该国家/地区的最后权利要求失效之日；(B)耶鲁向我们提供的最后许可技术、许可材料或许可方法10年后；以及(C)指定ENPP产品首次销售后10年；但在任何情况下不得晚于协议生效日期30年后的日期。我们可能会因耶鲁大学未治愈的实质性违反协议而终止协议，我们可能会在六个月前发出通知后为方便起见而终止协议，而耶鲁大学可能会因我们未治愈的实质性违反某些条款或如果我们未能在到期时支付款项、未能获得或维持足够的保险范围或未能从事特定的开发和监管活动而终止协议。如果我们资不抵债或发生破产事件，协议将自动终止。在除耶鲁违反协议以外的任何原因终止后，在某些情况下，耶鲁被允许使用我们或代表我们进行的所有监管批准或临床试验或其他研究，以及我们或代表我们向监管机构提交的关于某些许可技术的所有文件。

于2020年7月，吾等与Alexion订立知识产权资产购买协议，据此Alexion出售及转让Alexion于指定专利权及其他仅与ENPP1有关的指定资产的权利、所有权及权益予我们。我们向Alexion发行了8,294,360股A-2系列可转换优先股，作为向我们出售和转让此类资产的代价，这些优先股的股份在我们首次公开募股时转换为我们普通股的1,109,910股。根据知识产权资产购买协议，我们还向Alexion及其附属公司授予了非独家许可，继续将我们收购的资产用于Alexion及其附属公司的内部非临床研究目的。此外，在符合知识产权资产购买协议中规定的特定条件的情况下，Alexion有义务将其对其拥有的仅与ENPP1相关的任何其他资产的权利转让给我们。

我们努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们在我们领域的专有地位。此外，我们打算依赖通过稀有药物指定、数据排他性和市场排他性以及专利期限延长(如果可能)提供的监管保护。

我们未来的商业成功在一定程度上取决于我们的能力：在美国和其他国家获得、维护和执行与我们业务相关的具有商业重要性的技术、发明和诀窍的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方有效和可执行的专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。

像我们这样的制药和生物技术公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们也不能确保我们或我们的许可人将来可能提交的任何专利申请都会颁发专利，我们也不能确保我们拥有或许可的任何专利或未来的专利将在保护我们的候选产品和制造这些专利的方法方面具有商业用途。此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可能会大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释，甚至可以挑战。因此，我们不能保证我们的任何产品都将受到可强制执行的专利的保护或继续受到保护。此外，我们持有的任何专利都可能受到第三方的挑战、规避或无效。有关与我们知识产权有关的风险的更全面说明，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

我们通常针对我们的关键计划提交专利申请，以努力确保我们在这些计划方面的知识产权地位。截至2024年3月12日，我们拥有或拥有22项已颁发的美国专利、1项未决的美国临时专利申请、17项未决的美国非临时专利申请、24项已颁发的外国专利(包括3项已颁发的欧洲专利)、165项未决的外国专利申请和3项未决的《专利合作条约》申请的独家权利。

此外，截至2024年3月12日，我们拥有一项允许的美国商标申请、一项未决的外国商标申请和13个外国注册商标。

截至2024年3月12日，我们最先进的计划INZ-701的知识产权组合摘要如下。起诉是一个漫长的过程，在此期间，最初由美国专利商标局提交审查的权利要求的范围可能会在发布之前大幅缩小，如果真的发布的话。我们预计下面提到的一些未决专利申请可能会出现这种情况。

目前，我们的专利保护包括我们根据与耶鲁大学的许可协议独家许可的专利和专利申请。这一许可专利组合包括：

通过从Alexion收购知识产权资产，除其他资产外，我们还获得：

个人专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提出申请的大多数国家，专利有效期为自提交非临时专利申请的最早日期起20年。

在美国，在某些情况下，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格延长，作为对FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。延展期最长可达五年，但不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在那些有资格延期的专利中，只有一项与经批准的药物有关的专利可以延期，并且只有那些涉及经批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延期。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。涵盖INZ-701使用的美国专利和我们的知识产权产品可能有权获得专利期延长。如果我们对候选产品的使用或候选产品本身获得了FDA的批准，我们打算申请延长专利期限(如果可行)，以延长涵盖经批准的用途或候选产品的专利期限。我们还打算在任何可用的司法管辖区寻求专利期限延长，然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的长度的评估。

除了专利保护外，我们还依靠非专利的商业秘密和机密技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和机密技术很难保护。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与任何合作者、科学顾问、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明分配协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了要求分配发明的协议。这些协议可能不会提供有意义的保护。这些协议也可能被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。此外，我们的商业秘密和机密技术可能会被第三方知道或独立开发，或被我们向其披露此类信息的任何合作者滥用。尽管采取了任何措施来保护我们的知识产权，但未经授权的各方可能会试图复制我们产品的某些方面，或获取或使用我们认为是专有的信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息，但第三方可以独立开发相同或类似的专有信息或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们知识产权有关的风险的更全面说明，请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区（包括欧盟）的政府当局广泛监管研究、开发、测试、制造、定价、报销、销售、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告等，以及医药产品包括生物制品的进出口。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市许可的过程，以及随后遵守适用法规和其他监管机构的规定，需要花费大量时间和财力。

在美国，根据公共卫生服务法(PHSA)和联邦食品、药品和化妆品法(FDCA)及其实施条例和指南，我们的候选产品被作为生物制品或生物制品进行监管。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。如果赞助商未能在产品开发过程中的任何时间(包括临床前测试、临床测试、审批流程或审批后流程)遵守适用的美国要求，则赞助商可能会延迟进行研究、监管审查和批准，和/或行政或司法制裁。

申请在美国上市和分销新生物制品的申办者通常必须圆满完成以下每个步骤：

在人体上测试任何生物候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及在动物实验中评估疗效和毒性潜力的研究。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果以及生产信息和分析数据作为IND申请的一部分提交给FDA。

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验的产品或进行提出担忧或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险，以及围绕拟议产品的CMC的问题。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或重新开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能导致FDA不允许试验开始或允许试验按照发起人在IND中最初指定的条款开始。

在IND下的临床试验开始后，如果FDA提出担忧或问题，FDA也可以对该研究进行临床搁置或部分临床搁置。临床暂停是FDA对患者安全的担忧，可能是临床、临床前和/或CMC方面的新数据、发现或发展的结果。FDA发布的这一命令将推迟拟议的临床试验或导致正在进行的试验暂停，直到所有悬而未决的问题得到充分解决，FDA已通知该公司调查可能继续进行。这可能会导致我们及时完成计划中的临床试验或未来的临床试验的重大延误或困难。

在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复临床调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定调查可以继续进行或重新开始，这些信息纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意。有时，由于可能对临床研究受试者造成安全问题的制造问题而实施临床暂停。

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究产品的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在以下情况下使用IND下的研究产品用于治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。

在审议IND为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者(S)患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，研究药物的扩大使用不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害产品的潜在开发。

赞助商没有义务将其药物产品提供给更多的人使用；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法》(21世纪治疗法)的要求，如果赞助商有关于如何评估和回应扩大使用权限请求的政策，赞助商必须在启动第二阶段或第三阶段临床试验的较早时间，或在研究药物或生物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天公开提供此类政策。

除了扩大准入之外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们使用某些已经完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制造商没有义务将其研究产品提供给符合条件的患者。

临床试验涉及根据GCP要求，在合格的首席研究人员的监督下，将研究产品候选给健康志愿者或患有疾病或状况的患者进行治疗。临床试验是在详细说明试验目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准的协议下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。

此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每个机构的IRB集中或单独审查和批准。委员会将考虑的事项包括临床试验设计、病人知情同意、伦理因素、受试者的安全，以及机构可能承担的责任。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时出于各种原因暂停或中止临床试验，包括发现临床试验未按照FDA要求进行或参与者面临不可接受的健康风险。临床检测还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。

此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组称为数据安全监测委员会(“DSMB”)或数据监测委员会(“DMC”)。该小组可建议按计划继续试验，改变试验进行，或根据试验的某些现有数据在指定的检查点停止试验，这些数据只有dsmb或dmc才能访问。

临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。批准后可能需要进行额外的研究。

在某些情况下，FDA可能会批准一种产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以在批准后进一步评估该产品的安全性和有效性。此类试验通常被称为批准后临床试验。这些研究被用来从预期的治疗适应症患者的治疗中获得额外的经验，并在根据加速批准条例批准的生物制品的情况下证明临床益处。如果FDA批准了一种产品，而一家公司正在进行不需要批准的临床试验，公司可以使用这些临床试验的数据来满足任何批准后的临床试验要求的全部或部分，或者请求更改产品标签。没有对进行批准后的临床试验进行尽职调查可能会导致产品的批准被撤回。

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。2024年1月，FDA发布了指导意见草案，列出了在临床试验中收集种族和民族数据的政策。

2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会(“ICH”)最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的制定是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

最后，临床试验的赞助商被要求在NIH维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。尽管由于美国卫生与公众服务部(HHS)在发布最终实施规定方面的长期拖延，FDA历来没有执行这些报告要求，但这些规定现在已经发布，FDA在过去两年中已经发布了几份自愿纠正行动的预先通知和几份不符合规定的通知。虽然这些违规通知不会导致民事罚款，但根据FDCA的规定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违规行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。

关于我们的临床开发计划，我们可能会在美国以外的地点进行试验。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会(“IEC”)的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

FDA接受在美国境外进行的临床试验的研究数据以支持美国的批准可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(1)数据适用于美国人群和美国医疗实践；(2)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；(3)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。

在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商将继续与FDA进行互动。详细说明临床试验结果的进度报告必须每年在IND生效60天内提交，如果发生严重不良事件，则更频繁地提交进度报告。这些报告必须包括开发安全更新报告(“DSUR”)。此外，对于下列任何情况，IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意想不到的可疑不良反应；其他试验或动物或体外试验的结果表明接触该产品的人体存在重大风险；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重可疑不良反应的发生有任何重要增加。

此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。也可以要求在其他时间举行会议。赞助商和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要问题所必需的会议

安全问题。B类会议包括IND前会议和BLA前会议，以及阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外有关产品开发和审评的任何会议，例如，包括促进关于将生物标记物用作新的替代终点的早期协商的会议，该生物标志物以前从未被用作拟议使用情况下产品核准的主要依据。D类会议侧重于一系列狭隘的问题，不应超过两个重点议题，不应要求超过三个学科或分部的投入。最后，互动会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。

根据2003年《儿科研究公平法》(“PREA”)，BLA或其补充物必须包含足够的数据，足以评估产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性、有效性和纯度，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，或赞助商计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用。FDA被要求向未能根据PREA提交其儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品，尽管FDA已采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为。FDA还保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

FDA的规定要求药品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品有关的要求。制造商和其他参与产品制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。无论是国内还是国外的制造企业，在最初参与生产过程时，都必须向FDA登记并提供额外的信息。由未经注册的工厂制造或进口的任何产品，无论是外国的还是国内的，都被视为在FDCA下贴上了错误的品牌。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守cGMP和其他法律。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。对批准的产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。

2022年12月颁布的《预防大流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。

候选产品开发、临床前测试和临床试验的结果，包括否定或不明确的结果以及积极的发现，作为BLA请求许可销售该产品的一部分提交给FDA。BLA必须包含广泛的制造信息和关于产品组成的详细信息、建议的标签以及支付使用费。根据联邦法律，大多数BLAS的提交都要缴纳申请使用费，

2024联邦财政年度为4,048,695美元，用于需要临床数据的应用程序。获得许可的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费，2024联邦财政年度的费用为416,734美元。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，以及某些小企业的豁免。

在提交BLA后，FDA有60天的时间对申请进行初步审查，它必须在这段时间内通知赞助商，BLA是否足够完整，可以进行实质性审查。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交决定。FDA可以要求提供额外的信息和研究，申请必须与额外的信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始对申请进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对标准申请的初步审查并对赞助商做出回应，以及6个月的时间对申请进行优先审查。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期。FDA对补充信息或澄清的要求往往会大大延长审查过程。如果FDA提出要求，或者如果赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供了关于提交材料中已经提供的信息的补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

在对申请进行审查时，FDA通常会向申请人提交信息请求，并设定答复的最后期限。FDA还将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定制造工艺和设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。随着FDORA的通过，国会明确允许对提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施以及持有研究记录或参与研究过程的其他人进行检查，从而明确了FDA进行检查的权力。

FDA还可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请。特别是，FDA可能会将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

根据PHSA，如果FDA确定产品是安全、纯净和有效的，并且将生产该产品的设施符合标准，包括cGMP要求，以确保其继续安全、纯净和有效，则FDA可以批准BLA。具体地说，FDA必须确定拟议产品的预期益处大于其对患者的潜在风险。这种“利益-风险”评估是由BLA中有关建议产品的大量证据提供信息的。FDA还将考虑潜在疾病的严重性，以及现有治疗方法在多大程度上满足患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。

根据FDA对申请的评估和相关信息，包括对制造设施的检查结果以及FDA为确保符合GCP而对临床前和临床试验地点进行的任何审计的结果，FDA可能会发布完整的回复信(CRL)或批准信。

如果申请未获批准，FDA将发布CRL，其中将包含确保申请最终获得批准所必须满足的条件，并在可能的情况下列出赞助商可能采取的建议行动，以获得申请的批准。收到CRL的赞助商可以向FDA提交代表对FDA确定的问题的完整回应的信息，撤回申请或要求举行听证会。在CRL中确定的问题得到解决之前，FDA不会批准申请。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者酌情批准赞助商额外延长六个月的回应时间。对于那些寻求挑战FDA CRL决定的人，该机构表示，赞助商可以要求就CRL举行正式听证会，或者他们可以提出复议请求或正式争端解决请求。FDA已承诺在两个月或六个月内审查针对发布的CRL的重新提交，具体取决于所包括的信息类型。然而，即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。FDA可以限制批准的适应症(S)使用该产品。它还可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能会要求后批准

研究，包括4期临床试验，以在批准后进一步评估该产品的有效性和/或安全性。该机构还可能要求测试和监督计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品证明有潜力解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划的目的是比标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。这些加速项目都没有改变审批的标准，但每个项目都可能有助于加快管理候选产品的开发或审批过程。

根据快速通道计划，候选产品的赞助商可以在IND提交的同时或之后，要求FDA将特定适应症的产品指定为快速通道产品。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出满足这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道认证。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。除了其他好处，如能够与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track申请的部分进行审查，这一过程称为滚动审查。

任何提交FDA上市的候选产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如突破性治疗指定、优先审查和加速批准。

如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA作为批准过程的一部分施加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP法规和其他法规要求。

产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式批次放行，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次进行的所有测试结果的放行方案。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次进行分销。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。

一旦获得批准，如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括非预期严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对批准的标签进行修订，以添加新的安全性信息;实施上市后研究或临床试验，以评估新的安全性风险;或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

尽管医生可以为未经批准的用途或患者群体开出合法可用的产品(即“标签外使用”)，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定生物制品的预期用途时将考虑的证据类型。

如果一家公司被发现推广非标签用途，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公共关系和行政和司法执法的影响。这可能会使公司受到一系列处罚，这些处罚可能

产生重大商业影响，包括民事和刑事罚款以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月批准前信息交换法的通过，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

美国的孤儿药物指定是为了鼓励赞助商开发针对罕见疾病或疾病的产品。在美国，法律将罕见疾病或疾病定义为在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发和提供针对该疾病或疾病的生物制剂的成本。

如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品上市批准之日起七年内获得税收抵免和市场排他性。被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。根据监管规定提出的可接受的保密要求，当一种产品获得FDA孤儿产品开发办公室的孤儿药物指定时，该产品就成为孤儿。然后，该产品必须像任何其他产品一样通过审查和批准程序。

赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果一种产品在其他方面与已经批准的孤儿药物是同一产品，如果该产品能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物，则该产品的发起人可以寻求并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物名称。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤立药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一赞助商针对同一适应症的同一产品的营销申请，除非在某些有限的情况下。如果一种被指定为孤儿药物的产品最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。

专营期从FDA批准上市申请之日开始。在某些情况下，孤儿药物独占性不会阻止另一种产品的批准，包括如果使用相同药物治疗相同疾病的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物独占性的公司无法满足市场需求。根据2020年12月颁布的综合立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDA重新授权法案颁布之前获得孤儿药物指定但尚未获得FDA批准或许可的药物和生物制品。此外，FDA可能会批准同一产品的第二次申请用于不同的用途，或第二次申请该产品的临床更优版本用于相同用途。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

在美国，儿科排他性是另一种非专利排他性，对于生物制品，如果获得批准，规定在任何现有监管排他性的条款上附加额外六个月的监管排他性，包括孤儿排他性。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了书面

要求FDA提供此类数据。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并得到FDA的接受，则涵盖该产品的任何法定或监管排他性期限都将延长六个月。

2010年3月签署成为法律的2010年患者保护和平价医疗法案包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(“BPCIA”)。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。

根据BPCIA，制造商可以提交一份生物制品的许可证申请，该生物制品与先前批准的生物制品或“参比产品”“生物相似”或“可互换”。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为使FDA批准生物相似产品可与参考产品互换，该机构必须发现，该生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次给药的产品)生物制剂和参考生物制剂在先前给药后可以交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。到目前为止，FDA已经批准了一些生物相似产品，以及一些可互换的生物相似产品。

生物相似产品的申请必须在参考产品获得批准之日起四年后才能提交给FDA。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年内才能批准生物相似产品。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控的临床试验数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。最近，政府提出了缩短12年参考产品专营期的建议，但到目前为止还没有颁布。与此同时，自BPCIA通过以来，许多州通过了法律或法律修正案，解决了涉及生物相似产品的药房做法。2022年12月，国会通过FDORA澄清，FDA可以批准多个第一批可互换的生物相似生物制品，只要这些产品都在此类产品被批准为与参考产品可互换的第一天获得批准。

根据1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案(HIPAA)，HHS发布了法规，以保护受保护的健康信息的隐私和安全，这些信息由涵盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、医疗计划和医疗信息交换所。HIPAA还规范医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者的标识符标准化。经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其条例，包括2013年1月25日公布的总括最终规则，也对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时施加了某些义务。除了联邦隐私法规外，还有许多适用于我们业务的州法律管理健康信息的保密性和安全性。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。因此，州总检察长(与私人原告一起)提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。

此外，加利福尼亚州最近颁布了一项立法，被称为美国第一部类似GDPR的法律。该法案名为《加州消费者隐私法》(CCPA)，为消费者创造了新的个人隐私权(该词在法律中有广泛的定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息，为这些消费者提供新的方式来选择退出某些个人信息的销售，并允许对数据泄露采取新的诉讼理由。CCPA可能会影响我们的业务活动，这取决于对它的解释，以及它体现了我们的业务不仅容易受到网络威胁，而且还会受到与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。

2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CPRA)，并大幅扩展了CCPA，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多与通知居民保留信息有关的披露。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2024年立法会议期间通过了全面的隐私法，这些法律将于2025年及以后生效。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州于2023年通过了《我的健康我的数据法案》，该法案专门监管了未受HIPAA规则监管的健康信息，该法律还拥有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

由于这些法律的广度，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的狭窄，我们目前或未来的一些业务活动，包括某些临床研究、销售和营销实践，以及向我们的客户提供某些项目和服务，可能会受到一项或多项此类隐私和数据安全法律的挑战。越来越高的合规环境，以及需要建立和维护强大且安全的系统来遵守多个司法管辖区的不同隐私合规和/或报告要求，可能会增加医疗保健公司未能完全遵守其中一项或多项要求的可能性。如果我们的运营被发现违反了上述任何适用于我们的隐私或数据安全法律或法规，或任何其他适用于我们的法律，我们可能会受到惩罚，包括可能严重的刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和/或监管，如果我们受到同意法令或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何候选产品一旦获得批准，在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

在美国，根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新生物产品、其使用方法或制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间失去的专利期延长至多五年。假设申请延期的专利获得批准，涵盖某一产品的专利的恢复期通常为IND批准临床研究的生效日期与BLA提交日期之间的时间的一半，再加上BLA提交日期与最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用来延长专利的剩余期限，从产品在美国获得批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在申请延期的专利期满之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长的申请。

2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据指导意见，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在就与产品共同开发相关的问题帮助药物治疗和体外伴随诊断设备的赞助商。

2014年的指南还解释说，在候选生物产品的临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非它被用于该设备已经获得批准或批准的预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免或IDE法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和产品要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND，或同时提交IND和IDE。

2020年4月，FDA发布了额外的指南，描述了开发和标记配套诊断设备的考虑因素，以支持适当的多种生物肿瘤学产品的指定用途。2020年指南对2014年指南中的政策声明进行了扩展，建议配套诊断开发人员在确定是否可以开发他们的测试时考虑一系列因素，或者可以通过补充修改已批准的配套诊断的标签，以支持更广泛的标签声明，例如用于特定组的肿瘤学治疗产品(而不是列出单个治疗产品(S))。

在FDCA的领导下，体外培养诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等方面受FDCA及其实施条例和其他联邦和州法规和条例的管辖。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。

FDA此前曾要求体外培养伴随诊断旨在选择对候选产品有反应的患者，以便在批准候选治疗产品的同时获得上市前批准(“PMA”)。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其部件的信息。PMA申请须缴交申请费。2024联邦财政年度的标准费用为483,560美元，小企业费用为120,890美元。

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论产品是否获得FDA批准，赞助商都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体地说，欧盟的医药产品审批流程与美国大致相同。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求向有关主管当局提交营销授权申请(MAA)，并由这些主管部门授予营销授权，然后该产品才能在欧洲联盟销售和销售。

2022年1月31日，新的临床试验法规(欧盟)第536/2014号(“CTR”)在欧盟生效，取代了先前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在多于一个欧洲联盟成员国(“欧盟成员国”)进行的临床试验的赞助商只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。

该条例的主要特点包括：通过单一入口点--“欧盟门户和数据库”--简化申请程序；为申请准备和提交一套单一的文件，以及简化临床试验赞助商的报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，分为两部分。第一部分由指定的报告成员国进行评估，其评估报告被提交给赞助商和所有已提交临床试验授权申请的欧盟成员国或相关成员国的所有其他主管机构进行审查。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用《临床试验指令》的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

进行某些临床试验的缔约方必须像在美国一样，在欧盟的临床试验登记处公布欧盟的临床试验信息。

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药物(“优质”)计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，CHMP或高级治疗委员会的专职EMA联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进EMA委员会层面对产品的更多了解。

要获得欧盟监管制度下的产品营销授权，赞助商必须提交MAA，要么是根据EMA管理的中央程序，要么是欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或互认程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。(EC)第1901/2006号条例规定，赞助商在获得欧盟的营销授权之前，必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准针对特定产品的豁免、类别豁免或推迟实施PIP中包括的一项或多项措施。

中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国都有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括治疗癌症的产品，必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA对MAA提供意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。

具体地说，在欧洲联盟对含有可存活的人体组织或细胞的产品，如基因治疗药物的销售授权，受关于高级治疗药物的第1394/2007/EC号条例管辖，该条例与欧洲议会和欧洲理事会的第2001/83/EC号指令相结合，该指令通常被称为欧洲共同体的医疗产品守则。第1394/2007/EC条例就基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒规定了具体规则。高级治疗药物制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA对申请上市授权提供意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。

在集中程序下，设立在EMA的CHMP负责对产品进行初步评估。根据欧洲联盟的中央程序，对重大影响评估进行评价的最长时限为210天，不包括赞助方在答复《气候变化管理计划》问题时提供补充资料或书面或口头解释的时间。

在特殊情况下，欧盟立法(第14条-a条例(EC)第726/2004号(经条例(EU)2019/5和条例(EC)第507/2006号修订))允许赞助商在获得申请所需的全面临床数据之前获得有条件的营销授权

获得一个完整的硕士学位。在以下情况下，可以对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)给予有条件的批准：(1)候选产品用于治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病；(2)候选产品旨在满足患者未得到满足的医疗需求；(3)在提交全面的临床数据之前，可以批准上市授权，前提是有关药品立即上市的好处超过了仍需要额外数据这一事实所固有的风险；(4)候选产品的风险-效益平衡为正；以及(5)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据。有条件的MA可能包含上市授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的临床试验以及收集药物警戒数据的义务。有条件的MA的有效期为一年，如果风险-收益平衡仍为正数，并在评估是否需要附加或修改条件或特定义务后，可每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件并购申请的审查。

在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据，也可以授予MA。特别是当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这一MA接近于有条件MA，因为它保留用于批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，并且申请人不持有授予MA所需的合法完整数据集。然而，与有条件的MA不同，申请者不必提供丢失的数据，也永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，MA将被撤回。根据这些程序，在授予MA之前，EMA或成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。除有条件MA外，MA的初始期限为五年。在这五年之后，可以在重新评估风险-收益平衡的基础上续签授权。

在欧盟获得营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖所有儿科人群的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。(EC)第1901/2006号条例--称为《儿科条例》--规定了所有销售授权程序的各自要求。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会(“PDCO”)可能会批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。在以下情况下，PDCO也可给予豁免：(A)该产品可能对部分或全部儿童人群无效或不安全；(B)该疾病或状况仅发生在成人人群中；或(C)该产品对儿童人群的现有治疗没有显著的治疗益处。在提交营销授权申请或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

在欧盟，根据经修订的(EC)第726/2004号条例和经修订的2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的新化学实体有资格获得八年的数据独占性和额外两年的市场独占性。数据排他性使欧盟的监管当局在八年内不能参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用。在额外的两年市场排他期内，可以提交仿制药MAA，并可以参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何仿制药都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

原则上，上市授权的有效期为五年，并可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡进行重新评估而续签。为此，销售许可持有人必须在销售许可失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的综合版本，包括自授予销售许可以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期。任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将药品投放到欧洲联盟市场(在集中程序的情况下)或在授权成员国的市场上投放，则该授权无效。

在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧洲联盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以实施授权后研究和额外的监测义务。此外，授权产品的制造还必须严格遵守欧洲药品管理局的良好制造实践要求和欧盟其他监管机构的类似要求，这些要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。最后，欧盟根据修订后的2001/83EC号指令，对授权产品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向药品处方者和/或公众的广告，进行了严格的管理。

在欧盟，被授权上市的新产品(即参考产品)在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独占和额外两年的市场独家。数据独占期防止仿制药赞助商在欧盟申请仿制药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场独占期禁止成功的仿制药赞助商将其产品在欧盟商业化，直到参考产品在欧盟获得最初授权的10年后。如果在10年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则10年的市场专营期最长可延长至11年。

(EC)第141/2000号条例和(EC)第847/2000号条例规定，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗以下情况：(1)在提出申请时，威胁生命或慢性衰弱的疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(2)在欧洲联盟威胁生命、严重虚弱或严重和慢性疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧洲联盟的销售不太可能产生足够的回报，证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，赞助商必须证明没有欧盟授权的诊断、预防或治疗相关疾病的令人满意的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。

孤儿药物指定提供了许多好处，包括降低费用、监管援助，以及申请欧盟集中营销授权的可能性。一种孤儿药物的上市授权将导致十年的市场排他期。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或成员国都不能接受申请，也不能批准“类似医药产品”的销售授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则授权治疗适应症的市场专营期可缩短至六年，因为例如，该产品的利润足够高，不足以证明市场专营性是合理的。

如果赞助商获得了欧盟所有成员国的营销授权，或获得了欧盟委员会在集中程序中授予的营销授权，并且针对儿科人群的试验结果包含在产品信息中，即使是否定的，该药物也有资格通过延长补充保护证书(“SPC”)的期限或由营销授权持有人选择的将监管市场排他性从10年延长至11年，获得额外6个月的合格专利保护。

欧盟还规定通过SPC延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高专利委员会可以在原定到期日之后将专利的有效期延长最多五年，并可以为一种药物提供最长15年的市场排他性。在某些情况下，如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月，这将在下文详细描述。尽管SPC在整个欧盟都可以使用，但赞助商必须在每个国家的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

在欧盟，伴随诊断等医疗器械必须符合欧盟《医疗器械条例》(条例(EU)2017/745)(简称《MDR》)附件I中详细说明的一般安全和性能要求(“SPR”)，该条例于2021年5月26日生效，取代了之前适用的《欧盟医疗器械指令》(Council Directive 93/42/EEC)。符合SPR和适用于配套医疗器械的其他要求是能够在医疗器械上贴上CE符合性标志的先决条件，没有这些标志，医疗器械就不能营销或销售。为了证明符合SPR，制造商必须接受合格评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其分类而有所不同。MDR旨在在整个欧盟范围内建立一个统一、透明、可预测和可持续的医疗器械监管框架。

另外，欧洲联盟的监管当局还通过了新的体外诊断条例(EU)2017/746(“IVDR”)，该条例于2022年5月生效。新法规取代了体外诊断指令98/79/EC。希望向通知机构申请对其体外诊断医疗设备进行合格评估的制造商必须在2022年5月之前更新其技术文件，以满足要求并遵守新的、更严格的法规。除其他事项外，该法规将：加强关于将设备投放市场的规则，并在设备上市后加强监控；明确规定制造商对投放市场的设备的质量、性能和安全的后续责任；通过唯一的识别号，提高整个供应链中医疗设备对最终用户或患者的可追溯性；建立一个中央数据库，向患者、医疗保健专业人员和公众提供有关欧盟现有产品的全面信息；并加强对某些高风险设备(如植入物)的评估规则，这些设备在投放市场之前可能需要接受专家的额外检查。

虽然IVDR于2022年5月生效，但到2021年，成员国、卫生机构和经济经营者显然还没有准备好应用IVDR。因此，欧盟委员会提议逐步或交错推出IVDR规则。目前的过渡期从2025年5月26日为高风险体外诊断，到2027年5月26日为低风险体外诊断。关于卫生机构制造和使用的设备的某些规定必须从2028年5月26日起适用。这些过渡期仅适用于所谓的“传统设备”，即根据以前的法律框架签发的证书或符合性声明所涵盖的设备。

英国于2020年1月31日退出欧盟。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰根据北爱尔兰议定书继续受欧盟规则的约束。MHRA将依据《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)(下称《HMR》)作为管理药品的依据。HMR已将联合王国退出欧盟之前预先存在的关于医药产品的欧洲联盟法律文书主体纳入国内法。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用

爱尔兰。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，新的立法，如(欧盟)临床试验条例将不适用于英国。由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对我们在英国的候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，在英国营销我们的候选产品将需要单独的营销授权。新的国际认可框架自2024年1月1日起实施，根据该框架，MHRA在决定新的英国营销授权的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构做出的关于批准营销授权的决定。

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理关于欧盟内个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的欧盟一般数据保护条例(GDPR)的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2,000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。2020年7月，欧盟法院宣布欧盟-美国隐私屏蔽框架无效，该框架是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。CJEU的决定还令人质疑另一种数据传输手段--将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款--的长期可行性。

在CJEU做出决定后，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月通过了充分性决定。充分性决定允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这个问题的不确定性有可能影响我们的业务。

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱欧，也就是俗称的脱欧。与其他与英国退欧相关的问题一样，个人数据在英国将如何受到保护，以及个人信息是否可以从欧盟转移到英国，都存在悬而未决的问题。在英国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。虽然英国2018年的数据保护法“实施”并补充了GDPR，已于2018年5月23日获得皇家批准，目前在英国生效，但尚不清楚根据GDPR将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法，尽管这些转移目前得到了欧盟委员会的充分性决定的允许。英国政府已经确定，它认为所有27个欧盟和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会(European Commission)最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会被重新评估。英国和美国还同意建立美英数据桥，其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架，并为公司从英国向美国传输数据提供了额外的法律机制。除了英国，瑞士也在批准一项与瑞士-美国数据隐私相关的充分性决定

(在瑞士向美国转移数据方面，该框架的运作类似于欧盟-美国数据隐私框架和美英数据桥)。这些发展的任何变化或更新都有可能影响我们的业务。

对于我们可能寻求FDA或其他政府机构监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们可能开发的任何候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付此类候选产品的很大一部分成本。即使我们可能开发的任何候选产品获得批准，这些候选产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府健康计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司和管理型医疗保健组织，为这些候选产品提供保险并建立足够的报销水平。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定不承保我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对此类候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。第三方报销和保险可能无法使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，任何伴随的诊断测试都需要单独的承保和报销，并且不包括其相伴的药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战将适用于任何伴随的诊断。

控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

在美国以外，确保为我们可能开发的任何候选产品提供足够的覆盖范围和付款将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品的监管营销批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们可能开发的任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致我们的商业化努力延迟。

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估)，以便获得报销或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他成员国允许公司固定自己的产品价格，但监控处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家都增加了所需的折扣金额

鉴于欧洲联盟许多国家经历了严重的财政危机和债务危机，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供商、咨询师、第三方付款人和客户的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、向医生和教学医生付款的报告以及患者隐私法律法规和其他可能限制我们业务和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。此外，某些州和地方法律要求药品制造商在该司法管辖区注册药品销售代表。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务，以及削减或重组我们的业务。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年预算控制法案》等制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2012年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括根据冠状病毒援助、救济和经济安全法(“CARE法案”)，每财年向提供者支付的医疗保险总额减少高达2%，这将一直有效到2031年。

2013年1月颁布的《2012年美国纳税人救济法》进一步减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，包括医院、影像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。事实上，根据目前的立法，医疗保险支出的实际减幅可能高达4%。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着总裁·特朗普于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》的颁布，国会废除了《个人强制令》。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。

尽管上届政府采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，但随着总裁·拜登于2021年1月28日发布行政命令，这些行动被撤销，该命令指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项行政命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和ACA的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划(“SIP”)，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。”2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)使药品价格对所有消费者更加负担得起和更加公平

(B)通过支持加强供应链、推广生物仿制药和提高透明度的市场变革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康；(C)通过支持公共和私营研究，确保市场激励措施促进发现有价值和可获得的新疗法，从而促进和促进整个处方药行业的竞争。

2022年8月16日，总裁·拜登签署《降低通胀法案》成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和社会服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争对手的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分得到报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种Medicare D部分药物，2028年的15种Medicare B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种Medicare B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

2023年6月，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿索取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在欧盟，类似于美国的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力，如果批准的话。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在包括欧洲联盟在内的许多国家，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，制药公司可能需要进行一项临床试验，将该产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。

截至2023年12月31日，我们有59名员工，其中包括20名拥有医学或博士学位的员工。在这些全职员工中，有44人从事研发活动。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们未来的成功取决于吸引、激励和留住多样化的有才华的员工群体。我们的目标是创造一个包容和赋权的工作环境。我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和未来的员工。我们的激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金(视情况而定)来吸引、留住和激励选定的员工、顾问、顾问和董事。我们提供全面的福利方案，帮助员工管理他们的健康、福利、财务和工作之外的生活，包括健康保险、牙科和视力保险、人寿保险、意外死亡和肢解保险、短期和长期残疾保险、带薪病假、401(K)计划、员工股票购买计划、灵活的支出账户计划和带薪假期。我们重视员工及其家人的健康、安全和福祉。

我们的主要执行办公室位于Summer Street 321，Suite400，Boston，Massachusetts 02210，我们的电话号码是(857330-4340)。我们的网站地址是http://www.inozyme.com.我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。我们在这份Form 10-K年度报告中包含了我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。

我们拥有或拥有或已经申请了与我们的业务运营相关的商标、服务标记和商品名称，包括我们的公司名称、徽标和网站名称。本年度报告中以Form 10-K形式出现的其他商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式列出的部分商标、服务标记和商号没有®和符号。

通过我们的网站，我们免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据修订后的1934年《交易法》第13(A)和15(D)节提交或提交的报告修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提交该等报告后，我们将在合理可行的情况下尽快通过我们的网站提供这些报告。我们还在我们的网站上免费提供我们的高管、董事和10%的股东根据交易法第16条提交给我们的报告，在他们向我们提供这些文件的副本后，在合理可行的情况下尽快提交给我们。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。我们在这份Form 10-K年度报告中包含了我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。

由于下面描述的风险和不确定性，我们未来的经营业绩可能与本10-K表格年度报告中描述的结果大不相同。在评估我们的业务时，您应该仔细考虑以下有关风险的信息。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景都可能下降。此外，我们不能向投资者保证我们的假设和预期将被证明是正确的。重要因素可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中表明或暗示的结果大不相同。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅本年度报告10-K表的第1页。可能导致或促成这种差异的因素包括下文讨论的那些因素。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道的其他风险或我们目前没有意识到的其他因素对我们的业务构成重大风险，也可能损害我们的业务运营。

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日的年度，我们的净亏损为7120万美元，截至2022年12月31日的年度，净亏损为6710万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.859亿美元。到目前为止，我们还没有将任何产品商业化，也没有从产品销售中产生任何收入，我们的运营资金主要来自出售可转换优先股、发行普通股和预融资认股权证的收益以及我们贷款协议下的借款。我们已经投入了几乎所有的财力和努力来追求我们的候选产品的研究和开发。我们的主要候选产品INZ-701仍处于临床开发的早期阶段，并已启动了针对成人ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症的1/2期临床试验，针对ENPP1缺乏症婴儿的1b能量1期临床试验，以及针对接受血液透析的终末期肾病(ESKD)患者的1期临床试验。

我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果发生以下情况，我们的支出可能会超出我们的预期：

即使我们获得了一个或多个候选产品的营销批准并成功地将其商业化，我们预计也会产生大量额外的研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品或扩大任何上市产品的批准适应症。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会实现或保持盈利。

我们仍处于我们的第一个候选产品INZ-701的临床开发的早期阶段，预计还需要几年时间，如果有的话，我们才能有一个准备好商业化的候选产品。我们没有被批准用于商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。为了实现并保持盈利，我们必须成功地完成一种或多种产生可观收入的产品的开发，获得营销批准，并最终实现商业化。要实现这一成功，我们将需要在一系列具有挑战性的活动中发挥作用，包括完成针对ENPP1缺陷、ABCC6缺陷和钙质疏松的INZ-701临床开发，完成针对其他适应症或其他候选产品的INZ-701的研究、临床前测试和临床开发，扩大我们的制造工艺和能力以支持INZ-701或我们开发的其他候选产品的临床试验，获得INZ-701或任何其他候选产品的营销批准，以及制造、营销和销售我们可能获得营销批准的任何产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品渠道多样化，甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品INZ-701的成功，这将需要进行重要的临床测试，然后我们才能寻求市场批准，并可能启动商业销售。如果INZ-701没有获得上市批准或没有成功商业化，或者如果这样做有重大延误，我们的业务将受到损害。

我们没有被批准用于商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们目前的业务在很大程度上依赖于INZ-701的成功开发、上市批准和商业化。我们预计，在可预见的未来，我们的很大一部分努力和支出将专门用于推进INZ-701。我们不能确定INZ-701将在正在进行的或未来的临床试验中取得成功，获得上市批准或成功商业化。

如果我们被要求停止开发INZ-701，或者如果INZ-701没有获得我们所追求的一个或多个适应症的营销批准，未能获得重大的市场认可，或未能获得足够的补偿，我们实现盈利的能力将推迟多年，如果有的话，可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们预计与我们正在进行和计划中的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们进行正在进行的和计划中的INZ-701治疗ENPP1缺陷和ABCC6缺陷的临床试验、继续研发INZ-701和我们开发的任何其他候选产品的临床试验并寻求营销批准的情况下。此外，如果我们获得INZ-701或我们开发的任何其他候选产品的营销批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用。此外，作为一家上市公司，我们已经并将继续承担与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金或获得足够的资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的研发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。此外，试图获得额外资金可能会将我们管理层的时间和注意力从日常活动中转移出来，并分散我们对研发工作的注意力。

截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资约为1.886亿美元，根据我们的贷款协议，我们有4500万美元的未偿本金债务。我们相信，我们截至2023年12月31日的现金、现金等价物和短期投资将使我们能够为2025年第四季度的现金流需求提供资金。然而，我们的这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因许多目前我们未知的因素而发生变化。此外，不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要比目前预期的更多的支出。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。此外，由于INZ-701和我们追求的任何其他候选产品的成功开发具有高度不确定性，目前我们无法合理估计或知道完成任何候选产品开发所需努力的性质、时间和成本。

确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们不会产生商业收入，除非我们能够实现产品的销售，而我们预计在未来几年内甚至根本不会实现销售。因此，我们将需要获得大量的额外资金来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们筹集额外资金的能力可能会受到美国国内外一般经济状况的不利影响，包括美国和世界各地信贷和金融市场的中断、不稳定和波动、通胀加剧、利率和货币利率波动、经济放缓或衰退以及与卫生流行病有关的担忧，如COVID-19。以及地缘政治事件，包括国内或政治动荡。此外，市场不稳定和波动、高通胀和利率波动可能会增加我们的融资成本，或者限制我们获得未来潜在的流动性来源。或者，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。

我们有一项贷款协议，要求我们在未来的提款和运营契约中满足特定的资金条件，并对我们的运营和财务灵活性施加限制。

我们目前有4,500万美元的未偿还本金债务，根据贷款协议，我们未来可能会提取高达2,500万美元的额外本金债务，但须受特定条件和贷款人酌情决定的限制。我们是否有能力提取2,500万美元的额外承诺额，取决于收益的使用限制和贷款人的酌情同意。作为其在贷款协议下义务的担保，除某些例外情况外，我们向贷款人授予了我们几乎所有资产(知识产权除外)的优先担保权益。由于担保权益，贷款人从受该担保权益约束的资产清算中获得偿付的权利将优先于其他债权人的权利。

贷款协议包含惯常的陈述及保证、违约事件及正面及负面契诺，包括限制或限制吾等处置资产、更改吾等的业务、管理、所有权或营业地点、合并或合并、招致额外债务、产生额外留置权、支付股息或其他分派或回购权益、进行投资及与联属公司进行某些交易的契诺，每种情况均受若干例外情况规限。

我们打算用我们现有的现金和现金等价物来偿还我们目前和未来的偿债义务。然而，我们可能没有足够的资金，或者可能无法安排额外的融资来支付我们未偿债务下的到期金额。外部来源的资金可能无法以可接受的条件获得，如果有的话。此外，不遵守我们贷款协议的条件，包括违反任何公约，可能会导致违约事件。如果由于违约事件，包括可能对吾等的业务、运营、物业、资产或财务状况产生重大不利影响的事件或情况的发生，或未能支付任何到期款项，吾等可能没有足够的资金或可能无法安排额外的融资来偿还吾等的债务或进行任何加速付款，而贷款人可寻求强制执行担保该等债务的抵押品上的担保权益。贷款人对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。

此外，我们的未偿债务加上我们的其他财务义务和合同承诺可能会产生严重的不利后果，包括：

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。除贷款协议外，我们没有任何承诺的外部资金来源。我们在贷款协议下的借款能力取决于我们对特定条件的满足和贷款人的酌情决定权。若吾等透过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，或吾等贷款协议下的贷款人根据贷款协议选择将其部分未偿还本金转换为本公司普通股股份或选择购买最多500万美元的本公司普通股股份，则吾等股东的所有权权益将被摊薄，而此等证券的条款可能包括清算或其他优惠，对吾等股东作为普通股股东的权利造成不利影响。债务融资和股权融资可能涉及的协议包括限制或限制我们的业务和采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购、从事收购、合并或合作交易、出售或许可我们的资产、进行资本支出、赎回股票、进行某些投资或宣布股息。我们贷款协议下的契约和我们的资产作为抵押品的质押限制了我们采取具体行动的能力，包括获得额外的债务融资。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。

我们有限的经营历史可能使股东难以评估我们迄今为止的业务成功情况，并评估我们未来的生存能力。

到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、保护知识产权、进行研发活动、进行临床前研究和临床试验、为INZ-701的制造建立安排以及为潜在的商业化制定更长期的规划。作为一家公司，我们在临床开发方面的经验有限，只将INZ-701推进到临床开发的早期阶段。我们的前景必须考虑到公司在运营初期经常遇到的不确定因素、风险、费用和困难。我们尚未证明我们有能力成功完成任何临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发、获得营销批准和产品商业化的历史，股东对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

此外，随着我们业务的增长，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的障碍。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

随着我们继续发展业务，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们在存款账户中持有一部分现金和现金等价物，用于满足我们的营运资本和运营费用需求，如果持有此类资金的金融机构倒闭，我们的流动性和运营可能会受到不利影响。

我们在多家金融机构的存款账户中持有一部分现金和现金等价物，用于满足我们的营运资金和运营费用需求。这些账户中的余额通常超过联邦存款保险公司(FDIC)为每个储户和每个机构提供250,000美元的标准存款保险限额。如果我们持有此类资金的金融机构倒闭或在金融或信贷市场受到重大不利条件的影响，我们可能会面临损失全部或部分此类未投保资金的风险，或延迟获取我们的全部或部分资金。任何这样的

失去或无法获得这些资金可能会对我们的短期流动性和履行我们的运营费用义务(包括工资义务)的能力造成不利影响。

例如，2023年3月10日，硅谷银行(SVB)关闭，FDIC被任命为该银行的接管人。FDIC创建了一个继任者过桥银行，根据美国财政部、美联储和FDIC批准的系统性风险例外，SVB的所有存款都转移到了过桥银行。获得和获得存款的时间被推迟，但最终恢复了。如果我们持有营运资金和运营费用的金融机构倒闭，我们不能保证适用的政府机构会采取行动保护我们未投保的存款，或以类似的方式提供存款。

我们还在我们持有投资的一个或多个金融机构维持投资账户，如果我们用于营运资本和运营费用的资金的使用受到损害，我们可能无法开设新的运营账户或出售投资，或将资金从我们的投资账户及时转移到新的运营账户，足以履行我们的运营费用义务。此外，如果我们持有证券的金融机构倒闭或与倒闭的银行有关联，这类证券可能会出现延迟或其他访问限制，类似于上述存款账户的限制。

公共卫生流行病或流行病可能会影响我们启动和完成当前、计划或未来的临床前研究和临床试验的能力，扰乱监管活动，扰乱我们的制造和供应链，或对我们的业务和运营产生其他不利影响。

突发公共卫生事件或大流行可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。我们和我们雇佣的第三方制造商和临床研究组织可能会面临中断，这些中断可能会影响我们启动和完成临床前研究或临床试验或提交监管申请的能力，包括我们在临床试验地点获得必要的现场批准或其他延迟的能力，包括招募或患者登记，或采购对我们的研究和开发活动至关重要的项目，例如，制造我们的候选产品所使用的原材料、我们正在进行和计划中的临床前研究和临床试验的实验室用品，或用于临床前测试的动物，在每种情况下，由于正在进行的应对任何流行病的努力，可能会出现短缺。例如，由于新冠肺炎大流行，我们在INZ-701治疗ENPP1和ABCC6缺乏症的1/2期临床试验中遇到了启动剂量的延迟。

虽然与新冠肺炎相关的突发公共卫生事件申报于2023年5月11日结束，但美国食品药品监督管理局保留了多项新冠肺炎相关政策。目前还不清楚这些政策将如何影响我们开发和商业化我们的候选产品的努力。

我们不能确定未来任何健康大流行对我们业务的总体影响，它有可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

税法或其实施的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。经冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)修订的减税和就业法案(TCJA)对修订后的1986年国内收入法(简称该法)进行了重大改革。除其他事项外，TCJA包含对公司税的重大变化，包括将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，并将净营业亏损(NOL)的扣除额限制在2017年12月31日之后的应纳税年度产生的亏损的80%(尽管任何此类NOL可能会无限期结转)。此外，从2022年开始，TCJA要求企业将研发支出资本化和摊销，国内支出在5年内，国外支出在15年内。

除了CARE法案，作为国会应对新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年还颁布了包含税收条款的经济救济立法。2022年8月，《降低通货膨胀法案》(IRA)也签署成为法律。爱尔兰共和军引入了新的税收条款，包括对上市公司回购股票征收1%的消费税。1%的消费税一般适用于上市公司(或其某些附属公司)为换取金钱或其他财产(公司本身的股票除外)而收购上市公司的股票，但有极低限度的例外情况。因此，消费税可能适用于非传统股票回购的某些交易。IRA、TCJA和这种额外立法下的监管指导正在并将继续提供，这种指导可以

最终增加或减少这些法律对我们业务和财务状况的影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守爱尔兰共和军、TCJA和额外的税收立法。

我们使用NOL和研发税收抵免结转来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

我们有累积亏损的历史，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大亏损。因此，我们不知道我们是否或何时将产生必要的应税收入，以利用我们的NOL或研发税收抵免结转。截至2023年12月31日，我们有联邦和州NOL结转分别为1.645亿美元和1.356亿美元，联邦和州研发税收抵免结转总额为1730万美元。

总体而言，根据《守则》第382条和州法律的相应条款，公司经历“所有权变更”，通常被定义为某些股东在三年内其股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)，其利用变更前的NOL和研发税收抵免结转以抵消未来应纳税收入的能力受到限制。我们还没有进行一项研究，以评估是否发生了此类所有权变更。我们过去可能经历过这样的所有权变化，将来可能也会经历这样的所有权变化(这可能不是我们所能控制的)。因此，如果我们赚取了应纳税所得额净额，我们使用变动前的NOL和研发税收结转抵销此类应税收入的能力可能会受到限制。

我们的临床开发工作还处于早期阶段。如果我们无法将INZ-701商业化或在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的临床开发工作还处于早期阶段。我们从产品销售中获得收入的能力将在很大程度上取决于INZ-701或我们开发的其他候选产品的成功开发、营销批准和最终商业化，而这可能永远不会发生。INZ-701和我们开发的任何其他候选产品的成功将取决于以下几个因素：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功开发INZ-701或我们开发的任何其他候选产品并将其商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。作为一家公司，我们在临床开发方面的经验有限。如果我们有进行临床试验的历史，对INZ-701或我们开发的任何候选产品的未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像他们可能的那样准确。

药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。我们可能会在完成INZ-701或任何其他候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟，或最终无法完成。如果我们的临床试验没有达到安全性或有效性终点，或者如果我们在临床试验中遇到重大延误，我们将INZ-701或我们开发的任何其他候选产品商业化的能力将受到损害，我们的财务状况也将受到影响。

我们在临床开发方面的经验有限。INZ-701失败的风险很高。我们无法预测INZ-701或我们开发的任何其他候选产品何时或是否会在人体上被证明有效或安全，或者是否会获得上市批准。在获得监管部门批准销售INZ-701或我们开发的任何其他候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床试验可能无法证明INZ-701或我们开发的任何其他候选产品对人类是安全的，并对指定用途有效。由于我们的临床试验可能会推进到选定患者的自我和/或家庭管理，我们可能会在患者依从性方面面临困难，或者看到用户错误的增加。即使临床试验成功，开发期间上市审批政策的变化、附加法规、法规或指南的制定或颁布的变化，或针对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。

为了获得监管机构的批准，我们必须证明一种新的生物制品在人体上的安全性、纯度和效力。为了满足这些要求，我们将必须进行充分和良好控制的临床试验。在我们可以开始对候选产品进行临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们向北美和欧洲的监管机构提出申请，使我们能够启动临床开发。我们不能确定我们的临床前测试和研究的及时完成或结果，也不能预测我们的临床前测试和研究的结果是否最终将支持我们当前或未来候选产品的进一步开发，或者监管机构是否会接受我们提议的临床计划。因此，我们可能无法在我们预期的时间内提交申请，启动我们开发的其他候选产品的临床开发，并且提交这些申请可能不会导致监管机构允许临床试验开始。例如，在2020年8月，我们用于治疗ENPP1缺乏的INZ-701的IND被临床搁置，直到我们提交了我们在小鼠和非人类灵长类动物上进行的为期三个月的毒理学研究的最终研究报告。此外，候选产品还需要继续进行临床前安全性研究，这些研究可能与我们的临床测试同时进行。这些安全性研究的结果可能会推迟未来临床试验的启动或登记，并可能影响我们继续进行临床试验的能力。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。我们不能保证我们的任何临床试验都将按计划进行或按计划完成，或者根本不能。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，这可能是由于多种因素造成的，其中包括研究设计的缺陷、剂量选择问题、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的初步或中期结果也不一定能预测最终结果。例如，我们的候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果，或者已经成功地通过了初步临床试验。因此，我们不能向股东保证，我们可能进行的任何临床试验将证明一致或足够的有效性和安全性，以支持上市批准。

制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果，我们也不能确定我们不会面临类似的挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。此外，如果我们的任何候选产品未能在任何临床试验中证明安全性和有效性，可能会对我们其他候选产品的观感产生负面影响，或者导致监管机构在批准我们的任何候选产品之前要求进行额外的测试。此外，同情使用方案或研究人员赞助的试验的结果可能不会在公司赞助的试验中得到确认，和/或可能会对我们计划的前景产生负面影响。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们开发的任何候选产品商业化，包括：

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或仅为轻微阳性，如果存在安全问题，或者如果我们确定观察到的安全性或有效性特征在市场上不具竞争力，我们可能会：

如果我们在临床前研究或临床试验或在获得上市批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。我们还可能决定更改一个或多个临床试验的设计或方案，包括增加更多的患者或手臂，这可能会导致成本和费用的增加或延迟。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

同样，欧洲联盟(“EU”)与临床试验相关的监管格局最近也发生了变化。欧盟临床试验条例(“CTR”)于2022年1月31日生效。CTR旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。我们之前没有获得根据CTR在欧盟进行临床研究的授权，因此，我们可能会推迟开始任何此类研究。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。

由于我们正在开发INZ-701，用于治疗几乎没有临床经验的疾病，在某些情况下，使用新的终点或方法，FDA或其他监管机构可能不会考虑我们临床试验的终点来预测或提供临床上有意义的结果。

目前还没有被批准的疗法来治疗ENPP1或ABCC6缺陷或钙质疏松，也可能没有被批准的疗法来治疗我们试图解决或未来可能解决的其他疾病的根本原因。因此，由于这些疾病开发的新颖性，设计和进行治疗这些疾病的候选产品的临床试验可能需要更长的时间，成本更高，或者效果更差。在某些情况下，我们可能会使用新的或新的终点或方法，例如血浆PPI的变化，我们正在INZ-701的1/2期临床试验中对患有ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症的成年人进行评估，监管机构可能不会考虑我们临床试验的终点来预测或提供有临床意义的结果。任何此类监管机构都可能要求在我们的临床试验中对其他或不同的临床终点进行评估，或者最终确定这些临床终点不支持上市审批。例如，根据FDA的建议，我们在美国进行的INZ-701的能源-3试验中，血浆PPI的唯一主要终点应该得到适当次级终点的一致趋势的支持。此外，如果监管当局要求我们使用额外或不同的临床终点，INZ-701可能无法在我们的临床试验中达到或满足这些临床终点。

即使监管机构认为我们的临床试验成功标准经过充分验证并具有临床意义，在我们可能为我们的候选产品进行的任何关键或其他临床试验中，我们也可能无法达到预先指定的终点，达到一定程度的统计意义。此外，即使我们确实达到了预先指定的标准，我们的试验也可能产生不可预测的结果，或者与试验中其他疗效终点的结果不一致。监管当局还可以给予其他疗效终点高于主要终点的压倒一切的权重，即使我们在该主要终点上取得了统计上显著的结果，

如果我们不在我们的次要疗效终点上这样做。监管当局还会权衡产品的益处和风险，并可能从安全性的角度将疗效结果视为不支持批准。

如果我们在INZ-701或我们开发的任何其他候选产品的临床试验中遇到患者登记延迟或困难，我们收到必要的上市批准可能会延迟或阻止。

确定并使患者有资格参与INZ-701和我们开发的任何其他候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。成功和及时地完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。由于我们主要关注罕见疾病，我们可能难以在未来INZ-701或任何其他候选产品的临床试验中招募足够数量的合格患者。据估计，全世界大约每64,000名孕妇中就有一名发生ENPP1缺乏症，我们相信，在全球可寻址的市场中，大约有37,000名ENPP1缺乏症患者。在北美、欧盟、日本和巴西，我们认为大约有9400名ENPP1缺乏症患者。据估计，ABCC6缺乏大约每25,000至50,000人中就有一人受到影响，我们相信在全球可寻址的市场中，有超过67,000名ABCC6缺乏患者。在北美、欧盟、日本和巴西，我们认为大约有24,400名ABCC6缺乏症患者。据估计，每1,000名ESKD患者中约有3.5人患有钙质疏松症。在北美、欧盟、日本和巴西，我们相信大约有23,800名ESKD患者正在接受血液透析。如果我们无法根据FDA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。我们无法预测我们在未来的临床试验中招募受试者的成功程度。患者入选受到各种其他因素的影响，包括：

任何无法找到和招募足够数量的患者参加我们的临床试验都将导致重大延误，可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验，并可能延误或阻止我们接受必要的监管。

批准。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

如果在INZ-701或我们可能开发的任何其他候选产品的开发过程中发现了严重的不良事件、不良副作用或意外特性，我们可能需要放弃或限制这些候选产品的进一步临床开发。

如果INZ-701或我们开发的任何其他候选产品在临床试验中与严重的不良事件或不良副作用有关，或者具有在临床试验或临床前测试中意想不到的特征，我们可能需要放弃此类候选产品的开发，或将开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险效益的角度来看，严重不良事件、不良副作用或意外特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。在药物开发中，许多在早期或临床试验中最初显示出希望的化合物后来被发现会引起副作用，延缓或阻止化合物的进一步发展。

此外，如果我们的临床试验结果显示不良副作用，我们、监管机构或我们所在机构的IRBs可以暂停或终止我们的临床试验，监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的任何或所有靶向适应症的候选产品，或者我们可能被迫大幅修改我们临床试验的设计。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或入选患者完成任何临床试验的能力。例如，在我们正在进行的INZ-701成人ABCC6缺乏症临床试验的最高剂量队列(1.8毫克/公斤)中，有一名患者在第18天因与INZ-701有关的中度不良事件(红斑/荨麻疹)而退出试验的第一阶段。此外，任何与治疗相关的副作用都可能导致潜在的责任索赔，并且可能得不到治疗医务人员的适当认可或管理。

如果我们选择或被迫暂停或终止我们候选产品的任何临床试验，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品的销售中获得收入的能力将被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务造成实质性损害。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时背线和初步结果可能会随着更多参与者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的临时背线或初步结果。我们可能完成的临床试验的中期结果可能面临这样的风险，即随着参与者登记的继续或更多参与者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。例如，我们在INZ-701正在进行的1/2期临床试验中披露的临时生物标记物、安全性、药代动力学、药效学和探索性疗效数据可能不能代表这些试验完成后获得的全部结果。作为数据分析的一部分，我们也会做出假设、估计、计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会完全评估所有数据。初步结果或底线结果仍须遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能是实质性的，可能会严重损害我们的声誉和业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。

在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况、以及临床试验参与者的退学率。

如果我们的任何候选产品获得了上市批准，而我们或其他人后来发现该药物的效果不如之前认为的那样有效，或者导致了以前没有发现的不良副作用，我们销售该药物的能力可能会受到影响。

临床试验是在精心定义的同意进入临床试验的患者子集中进行的。因此，我们正在进行的、计划中的或未来的临床试验可能表明候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果一个或多个

我们的候选产品获得了市场批准，而我们或其他人后来发现它们的效果不如之前认为的那样有效，或者造成了不良的副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。如果不能成功地配置资源或利用战略，将对我们的业务产生不利影响。

我们正在美国以外的地点为我们的候选产品进行临床试验，FDA可能不接受在这些地点进行的临床试验数据。

我们正在美国以外的地方进行INZ-701的临床试验，包括在欧洲和加拿大正在进行的INZ-701针对ENPP1缺乏症成人的1/2期临床试验，在欧洲正在进行的针对ABCC6缺乏症的INZ-701的1/2期临床试验，以及在欧洲正在进行的INZ-701针对ENPP1缺乏的婴儿的1b期临床试验，我们预计未来将在美国以外的其他地点进行临床试验。尽管FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的条件。例如，如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(1)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(2)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；(3)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。因此，我们在美国以外的临床试验必须精心设计和进行，并由合格的研究人员根据道德原则进行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，可能会推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。

许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准。

此外，在美国国内外的多个司法管辖区进行临床试验存在固有的风险，例如：

由于基因疗法是新颖的，管理我们可能开发的任何候选产品的监管格局是不确定的，可能会发生变化，因此我们无法预测获得监管批准的时间和成本，如果我们获得批准的话，我们可能开发的任何候选产品。

我们开发的任何新的候选基因治疗产品的监管要求并不完全明确，可能会发生变化。在更广泛的遗传医学领域，我们知道已获得FDA和欧洲药品管理局(EMA)营销授权的基因治疗产品数量有限。即使是关于更多

尽管现有的产品符合基因疗法或细胞疗法的类别，但监管格局仍在发展中。基因治疗产品和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。此外，负责监管现有基因治疗产品和细胞治疗产品的人员之间存在大量重叠，有时甚至是不协调的。例如，在美国，FDA在其生物制剂评估和研究中心(“CBER”)内设立了治疗产品办公室，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。基因疗法临床试验还受到机构生物安全委员会(IBC)的审查和监督，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在参与临床试验的机构进行的基础和临床研究。在接受美国国立卫生研究院(NIH)重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验，也要接受NIH生物技术活动办公室重组DNA咨询委员会的审查。尽管FDA决定是否可以继续进行个别基因治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。同样的情况也适用于欧盟。EMA的高级治疗委员会(“CAT”)负责评估高级治疗药物产品的质量、安全性和有效性。CAT的作用是为提交给EMA的基因治疗候选药物的上市授权申请准备一份意见稿。在欧洲联盟，基因治疗药物产品的开发和评价必须在欧洲联盟相关指南的背景下进行考虑。EMA可能会发布关于基因治疗药物产品的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。因此，应用于基因治疗产品和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们可能开发的任何候选基因治疗产品，但目前仍不确定。

公众对基因药物，特别是基因疗法的负面看法，可能会对监管部门对我们潜在产品的批准或需求产生负面影响。

我们潜在产品的临床和商业成功将部分取决于公众对使用基因疗法预防或治疗人类疾病的接受程度。公众的态度可能会受到基因治疗不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能无法获得公众或医学界的接受。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出的处方以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可能获得更多的临床数据。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度，而且我们任何候选产品的市场机会，如果获得批准，可能比我们估计的要小。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会从产品销售中获得可观的收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

我们对候选产品的潜在市场机会的评估是基于我们从行业出版物、研究、第三方进行的调查和研究中获得的行业和市场数据，以及我们对这些数据、研究、调查和研究的分析。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些行业出版物和第三方研究、调查和研究是可靠的，但我们没有独立核实这些数据。我们对候选产品的潜在市场机会的估计包括一些基于我们的行业知识、行业出版物和第三方研究、调查和研究的关键假设，这些假设可能基于小样本，未能准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。如果我们的任何假设或估计，或这些出版物、研究、调查或研究被证明是不准确的，那么我们任何候选产品的实际市场可能比我们预期的要小，因此我们的产品销售收入可能会受到限制，我们可能更难实现或保持盈利。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成销售、营销和分销协议，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有作为一家公司销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们已获得上市批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立一个销售、营销和分销组织，要么是我们自己，要么是通过与第三方的合作或其他安排。

我们相信，如果获得批准，我们将能够在美国和其他主要市场通过一个小型的、有针对性的内部销售和商业组织，将INZ-701用于治疗ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症或钙质疏松。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。一般来说，建立和维持一个销售和营销组织的成本可能会超过这样做的成本效益。

如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，而我们与第三方达成了提供这些服务的安排，我们的产品销售收入和我们的盈利能力(如果有的话)可能会低于我们营销、销售和分销我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品，从而使我们的产品失去竞争力、过时或缩小我们的市场规模。

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有产品的高度重视。我们面临并将继续面临来自许多不同来源的竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及进行研究、寻求专利保护和建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私人研究组织。

我们知道，许多公司普遍致力于开发不同的酶替代疗法或治疗血管钙化疾病的方法，许多其他公司专注于罕见疾病市场。例如，DS-1211b是一种组织非特异性碱性磷酸酶抑制剂，目前正处于第一三共公司治疗弹性假黄瘤的第二阶段临床开发中。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的开发计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。由于我们主要关注罕见疾病，如果我们的候选产品获得上市批准，我们预计将寻求溢价。

制药和生物技术行业的技术已经经历了快速和重大的变化，我们预计这种变化将继续下去。在我们收回与其开发相关的任何费用之前，我们开发的任何化合物、产品或工艺都可能变得过时或不经济。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方与

在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者登记以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面，我们都有很大的帮助。

我们可能会在机会主义的基础上寻求许可内或获得补充技术和候选产品的权利。但是，我们可能无法从第三方获得许可或获取任何其他技术或候选产品。技术和候选产品的收购和许可是一个竞争领域，一些更成熟的公司也有类似的战略，授权或收购我们可能认为有吸引力的技术和产品候选。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更大的开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款授权或获得相关技术或产品候选。

如果我们的候选产品的市场机会比我们目前认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们候选产品的目标患者人数很少，我们必须能够成功识别患者并占据相当大的市场份额，才能实现盈利和增长。

我们专注于治疗罕见疾病的研究和产品开发。鉴于患有我们目标疾病的患者数量很少，我们继续成功地识别出患有这些罕见疾病的患者，这对我们的增长和盈利能力至关重要。我们对患有这些疾病的人数的预测是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括我们进行的科学和医学文献、行业出版物、第三方研究、调查和研究、患者登记、患者基金会、内部患者识别活动或市场研究，可能被证明是不正确的或包含错误。新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。我们识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能获得治疗的患者数量。此外，我们每个候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

此外，即使我们为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。例如，据估计，全球ENPP1缺乏症的发病率约为64000例孕妇中就有一例。在北美、欧盟、日本和巴西，我们认为大约有9400名ENPP1缺乏症患者。据估计，ABCC6缺乏大约每25,000至50,000人中就有一人受到影响，我们相信在全球可寻址的市场中，有超过67,000名ABCC6缺乏患者。在北美、欧盟、日本和巴西，我们认为大约有24,400名ABCC6缺乏症患者。据估计，每1,000名ESKD患者中约有3.5人发生钙质疏松。在北美、欧盟、日本和巴西，我们相信大约有23,800名ESKD患者正在接受血液透析。此外，虽然我们正在寻求ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和钙剂适应症的上市批准，但FDA可能只批准更狭窄、更具体的疾病适应症，这将导致市场比我们最初寻求的更小。

由于目前还没有被批准用于治疗我们的目标适应症的产品，如ENPP1和ABCC6缺乏症和钙质疏松，我们候选产品的定价和报销如果获得批准，还不确定，但必须足以支持商业基础设施。此外，虽然我们正在研究其他病理性矿化和内膜增生的疾病，包括那些没有明确遗传基础的疾病，如钙质沉着或终末期肾脏疾病导致的钙化，但我们可能无法获得此类适应症的批准，或者这些适应症可能无法扩大INZ-701的目标人群，使其足以实现盈利。此外，如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们的候选产品的能力将受到不利影响。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方保险或报销做法或医疗改革举措的约束，这可能会损害我们的业务。

管理新药产品上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的销售许可，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在以下国家/地区销售该产品所产生的收入(如果有的话)产生负面影响。

那个国家。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们成功地将任何候选产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险范围和报销充足，对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品，包括我们的候选产品至关重要。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。欧洲的报销机构可能比美国的医疗保险和医疗服务中心(CMS)更保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获批报销。

此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

在美国的第三方付款人中，没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。

不能保证我们的候选产品，即使它们被批准在美国、欧洲或其他国家/地区销售，也不能保证我们的候选产品在医学上是合理的，对于特定的适应症或第三方付款人来说是必要的，也不能保证第三方付款人提供的保险范围和足够的报销水平，或者第三方付款人的报销政策不会对我们销售我们的候选产品的盈利能力产生不利影响。

我们未来的增长在一定程度上取决于我们打入海外市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响，如果这些风险和不确定性成为现实，可能会损害我们的业务。

我们未来的盈利能力将在一定程度上取决于我们在美国和欧洲以外的市场将我们的候选产品商业化的能力。在获得国外市场相关监管机构的批准之前，我们不被允许营销或推广INZ-701或我们开发的任何其他候选产品，并且我们的任何候选产品可能永远不会获得这样的监管批准。为了在其他国家获得单独的市场批准，我们可能需要遵守这些国家/地区关于我们候选产品的安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们候选产品的临床试验和商业销售、定价和分销等方面的监管要求。如果我们在这些国外市场将我们的候选产品商业化，我们将受到额外的风险和不确定性的影响，包括：

如果与这些不确定性中的任何一个相关的风险成为现实，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

针对我们的临床试验和产品责任诉讼可能会转移我们的资源，并可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品和通过同情使用使用我们的候选产品相关的固有临床试验和产品责任暴露的风险，如果我们将可能开发的任何产品进行商业销售，我们将面临更大的风险。虽然我们目前没有被批准用于商业销售的产品，但我们在临床试验中正在、计划和未来使用的候选产品，以及未来任何经批准的产品的销售，可能会使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。有时，在基于具有意想不到的不利影响的产品的集体诉讼中，会做出大额判决。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前总共持有1,000万美元的产品责任保险，每个事故的上限为1,000万美元，这可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验或如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果一项成功的临床试验或产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验，这可能会阻碍或推迟我们寻求或获得我们候选产品的营销批准或商业化的能力，或以其他方式损害我们的业务。如果我们无法维持这些第三方关系，或者如果这些安排被终止，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。

除了研究协作者、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员等其他第三方之外，我们还依赖并预计将继续依赖第三方临床研究机构来进行我们正在进行的临床试验、我们计划中的临床试验以及我们未来进行的任何其他临床试验。我们不打算独立进行INZ-701或我们可能开发的任何其他候选产品的临床试验。这些合同研究组织和其他第三方在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。这些第三方安排可能因各种原因而终止，包括第三方未能履行义务。如果我们需要达成替代安排，我们的产品开发活动可能会被推迟。

我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但确实减轻了我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。欧洲和其他司法管辖区的监管机构也有类似的要求。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何合同研究机构或试验地点未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们还被要求在指定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们成功开发和商业化我们候选产品的努力。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们向FDA提交的任何营销申请被推迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多合同研究机构、调查人员和其他第三方涉及额外成本，并需要管理时间和重点。此外，当一个新的合同研究机构开始工作时，还有一个自然的过渡期。因此，可能会发生延误，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生实质性影响。例如，新冠肺炎疫情和政府采取的应对措施也对许多合同研究机构产生了重大影响。尽管我们计划谨慎地处理与合同研究机构、调查人员和其他第三方的关系，但我们未来可能会遇到挑战或延误，这可能会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性和不利的影响。

生物产品的制造是复杂的，由于各种原因容易造成产品损失。我们与第三方签订合同，生产我们的候选产品，用于临床前测试和临床试验，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产INZ-701的药物物质和成品，以及用于临床前试验和临床试验的任何未来候选产品，以及如果我们的任何候选产品获得上市批准的商业生产。我们还依赖这些第三方进行包装、贴标签、杀菌、储存、配送和其他生产物流。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。我们可能无法与第三方制造商达成任何协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们对我们的候选产品只有有限的供应协议，这些协议不延伸到商业供应。我们以采购订单的方式获得INZ-701的药品和成品供应。我们没有关于我们的任何候选产品或其他材料的长期承诺安排。我们正在继续与第三方制造商一起扩大我们的制造工艺和能力，以支持正在进行的和未来的临床试验。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将需要与第三方建立商业生产协议。

我们或我们的第三方制造商可能会遇到生产我们的候选产品所需的原材料或活性药物成分的短缺，这些短缺的数量是我们的临床试验所需的数量，或者如果我们的候选产品获得批准，则是足够的数量用于商业化或满足需求的增加，原因是原材料或活性药物成分市场的产能限制、延迟或中断，包括我们的竞争对手或其他公司购买此类原材料或活性药物成分造成的短缺。如果我们或我们的第三方制造商未能获得生产足够数量的我们候选产品所需的原材料或活性药物成分，可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们的第三方制造商在我们可以开始制造和销售我们的任何候选产品之前，都要接受监管机构的检查和批准，之后还要接受不定期的检查。第三方制造商可能无法遵守当前良好的制造实践或cGMP、法规或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致监管行动，例如发布FDA Form 483的观察通知、警告信或对我们施加的制裁，包括临床持有、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。

制造生物产品，如INZ-701，是复杂的，特别是大量生产。生物产品必须始终如一地生产，并符合明确定义的制造工艺。因此，必须能够验证和控制制造过程，以确保其可重现性。生物制品的生产极易因污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员错误、产量不一致、产品特性变化以及产品工艺难以规模化而造成产品损失。我们还没有为我们的任何潜在商业化候选产品扩大制造工艺。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，可能需要长时间关闭此类制造设施以调查和补救污染，这可能会损害我们的运营结果并造成潜在的声誉损害。我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本无法使用。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。如果我们现有的合同制造商中有任何一家不能履行协议，我们可能会被要求更换这些制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但我们在确定和鉴定任何此类替代产品时可能会产生额外的成本和延误，或者无法与替代制造商达成协议。此外，卫生流行病，如新冠肺炎大流行，可能会影响我们为开发候选产品获得足够供应的能力。

我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们可能会与第三方合作开发我们的候选产品或将其商业化。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力，我们的业务可能会受到不利影响。

虽然我们保留对我们的管道和项目(包括INZ-701)的全球独家开发权和商业化权利，但我们未来可以就我们现有或未来的候选产品与第三方达成开发、分销、营销或融资安排。我们在任何销售、营销、联合促销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排方面可能的合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。我们目前没有参与任何此类安排。然而，如果我们在未来与任何第三方达成任何此类安排，我们可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。

我们参与的合作可能不会成功，任何成功都将在很大程度上取决于这些合作者的努力和活动。协作会带来许多风险，包括以下风险：

协作协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。如果我们进行的任何合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据该合作获得任何未来的研究资金、里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。此处描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动。

此外，在其对我们的合同义务的约束下，如果我们的合作者参与业务合并，则该合作者可能会淡化或终止经我们许可的任何候选产品的开发或商业化。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响。

如果我们不能建立或维持合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能会决定与制药或生物技术公司合作，开发我们的一个或多个候选产品并进行潜在的商业化。我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，一些更成熟的公司可能也在寻求授权或获得我们认为有吸引力的第三方知识产权的战略。这些老牌公司由于其规模、财务资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。根据未来的许可协议，我们还可能受到限制，不能与潜在的合作者签订某些条款的协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药和生物技术公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场。

我们与耶鲁大学达成了协议，以补充我们的内部研发计划。如果耶鲁决定停止这类研究或投入更少的资源，我们的研究努力可能会减少。

我们与耶鲁大学的一系列安排使我们能够访问耶鲁大学的某些知识产权和德米特里奥斯·布拉多克教授的实验室，我们认为这种方式使我们的科学利益与耶鲁大学的科学利益紧密一致。我们是与耶鲁签署的许可协议和赞助研究协议的一方。虽然耶鲁对我们负有合同义务，但它是一个独立的实体，不受我们的控制或我们的高级管理人员或董事的控制。许可协议的结构是向耶鲁大学提供许可维护费、开发和监管里程碑付款、产品净销售额的版税，以及我们收到的部分分许可收入。在耶鲁大学赞助的研究协议计划于2024年12月到期后，我们可能无法续签研究协议，或者任何续签的条款都可能不如现有协议中包含的条款对我们有利。此外，为了方便起见，我们或耶鲁大学可以在特定的通知期后终止赞助研究协议。如果耶鲁决定不续签或终止耶鲁赞助的研究协议，或决定将更少的资源投入到此类活动中，我们的研究努力将会减少，而我们对耶鲁的版税义务将继续不变。

我们与耶鲁的许可协议还规定，只要Braddock教授通过担任我们的科学顾问委员会成员而继续有意义地参与我们的公司，或与我们有类似的咨询安排或与我们有积极的咨询安排，并且只要他是耶鲁的员工或教职员工(包括荣休教职员工)，Braddock教授的实验室未来在许可协议领域的任何发明都包括在许可知识产权中。如果布拉多克教授离开耶鲁或不再与我们有意义地接触，我们将不再有权从耶鲁获得未来在许可协议领域的发明。

此外，根据许可协议授予的许可在符合条件的控制权变更后的指定时间后终止，除非我们选择或我们的继任者或受让人选择继续该协议。如果在这种控制权变更后终止许可，则将继续为某些许可产品支付版税。

我们完成的任何收购或许可交易都可能扰乱我们的业务，导致我们股东的股权稀释或减少我们的财务资源.

我们可能会进行交易，以获得许可或收购其他业务、知识产权、技术、候选产品或产品。如果我们决定进行一笔特定的交易，我们可能无法以优惠的条件完成交易，或者根本不能完成交易。我们完成的任何许可证内或收购可能不会增强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定产生与许可内或收购相关的债务，或者向目标公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的持股比例。我们可能会因未发现的债务而蒙受损失，而这些债务不在我们可能从卖方获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营成功地整合到我们现有的业务中。许可证内和收购交易还可能转移管理层对日常责任的注意力，增加我们的费用，减少我们可用于运营和其他用途的现金。例如，我们于2020年7月完成了从Alexion PharmPharmticals，Inc.收购与ENPP1相关的指定专利权和其他指定资产。我们无法预测未来额外许可证内或收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

如果我们无法为我们的候选技术和产品获得、维护和执行专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功开发和商业化我们的技术和候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力就我们开发的任何专有技术和产品获得、维护和加强对我们可能单独和与他人共同拥有的知识产权的保护，或者可能从美国和其他国家/地区的其他人那里获得许可，特别是专利。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的业务重要的技术和候选产品相关的专利申请，以及通过授权与此类技术和候选产品相关的知识产权来保护我们的专有地位。如果我们无法获得、维持或执行任何专利技术或候选产品的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持、辩护或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、执行和捍卫专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，这些许可内的专利和申请不得以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、辩护和执行。

制药和生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，美国以外的专利保护范围是不确定的，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利，反之亦然。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。对于拥有的和许可内的专利权，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其免受竞争对手的影响。此外，我们可能不知道可能与我们的候选产品相关的所有第三方知识产权。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们或我们的许可人都不能肯定地知道，我们或我们的许可人是第一个在我们现在或将来拥有或许可中的专利和专利申请中提出要求的发明的，或者是我们或我们的许可人第一个为该等发明申请专利保护的。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。此外，我们拥有的或未获许可的待决和未来专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术和候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值以及我们获得、保护、维护、捍卫和执行我们专利权的能力，缩小我们专利保护的范围，更广泛地说，可能会影响或缩小我们专利权的价值或范围。

此外，我们或我们的许可人可能需要将现有技术提交给美国专利商标局(USPTO)的第三方预发行，或参与反对、派生、撤销、重新审查，各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

我们拥有或许可的专利产业包括专利申请，其中许多处于起诉的早期阶段。专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可以大幅缩小，专利发布后可以重新解释其范围。即使我们拥有或授权的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和未授权的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，此类诉讼也可能导致巨额成本，并需要我们的管理层和员工花费大量时间。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或授权的专利。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们的任何候选技术和产品相似或相同的技术和产品商业化。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选产品获得了专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可证，或未能履行我们在此类协议下的义务，我们的业务可能会受到损害。

我们可能需要使用第三方的专利或专有技术来商业化我们的产品，在这种情况下，我们将需要从这些第三方获得许可。如果我们无法授权该等技术，或者我们被迫以不利的条款授权该等技术，我们的业务可能会受到重大损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能对我们的业务造成重大损害，拥有该等知识产权的第三方可能会寻求禁止我们销售的禁令，或要求我们承担支付版税和/或其他形式的补偿的义务。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得与我们相同的技术。

如果我们无法获得所需的第三方知识产权的权利或维持现有的知识产权，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或其制造方法，或开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上可能不可行。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的技术和候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

此外，如果我们未能履行任何许可协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销，或可能被迫停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利，或限制我们在符合我们业务利益的情况下自由转让或再许可我们在此类协议下的权利，可能会导致我们不得不谈判条款较差的新协议或恢复协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或阻碍或延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。

我们的候选产品可能面临来自生物仿制药的竞争，这些仿制药通过一个简短的监管途径获得批准。

经2010年《医疗保健和教育协调法案》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》包括一个副标题《2009年生物制品价格竞争和创新法案》(BPCIA)，该法案为与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请不能提交给FDA

直到参考产品首次获得FDA批准的日期后的四年。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要在参考产品首次获得批准之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整生物制品许可证申请或BLA，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本，该申请包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控良好的临床试验数据，以证明另一家公司产品的安全性、纯度和有效性。

2022年12月，国会通过FDORA澄清，FDA可以批准多个第一可互换生物相似生物制品，只要这些产品都在批准该产品与参考产品互换的同一第一天获得批准，并且排他期可以在多个第一可互换产品之间分享。最近，在2023年10月，FDA根据BPCIA发布了第一个可互换排他性确定。

我们认为，我们的任何候选产品，如果根据BLA被批准为生物制品，都应该有资格获得12年的专营期。尽管如此，由于竞争加剧和定价压力加大，批准引用我们任何候选产品的生物相似产品将对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，由于国会的行动或其他原因，我们获得的任何独家专利都有可能缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造生物相似竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。

一旦获得批准，我们的任何一种参考产品将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式被替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。BPCIA的最终影响、实施和意义受到不确定性的影响，FDA为实施该法律而采取的任何新法规、指导方针、政策或程序都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大不利影响。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

在美国，在某些情况下，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格延长，作为在FDA监管审查过程中失去专利期限的补偿。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许将专利期限延长最多五年，但专利延期不能将专利剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在那些有资格延期的专利中，只有一项专利可以延期，而且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。欧洲和某些其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。虽然在未来，如果我们的候选产品获得FDA的批准，我们预计将为涵盖这些候选产品的专利申请专利期限延长，但不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的长度的评估。我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得任何专利期的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利权到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大损害。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化，包括专利改革立法，如《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》，可能会增加围绕我们拥有或授权的专利申请的起诉以及维护、执行或保护我们拥有或授权的已授权专利的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来质疑专利的有效性，并允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及在美国专利商标局管理的授予后程序中攻击专利有效性的附加程序，包括授予后审查，各方间审查和派生程序。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月后，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到先申请制度，在这种制度下，假设其他关于可专利性的法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明

要求保护的发明。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们的专利权以及我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生实质性的不利影响。

根据《贝赫-多尔法案》，联邦政府保留在其财政援助下产生的发明的某些权利。联邦政府出于自身利益保留了“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”。贝赫-多尔法案还为联邦机构提供了“游行权利”。进行权允许政府在特定情况下要求承包商或专利所有权继承人向“负责任的一个或多个申请人”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。我们与许多大学就我们的某些研究和开发进行合作。虽然我们的政策是避免让我们的大学合作者参与存在联邦资金可能被混合的风险的项目，但我们不能确保根据贝赫-多尔法案，任何共同开发的知识产权将不受政府权利的影响。如果在未来，我们共同拥有或授权使用受《贝赫-多尔法案》约束的联邦资金全部或部分开发的对我们的业务至关重要的技术，我们强制执行或以其他方式利用涵盖此类技术的专利的能力可能会受到不利影响。

尽管我们或我们的许可人目前没有参与任何诉讼，但我们可能会卷入保护或执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们或我们的许可方颁发的专利或其他知识产权。可能很难检测到不宣传其产品中使用的组件的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手产品侵权的证据。为了反击侵权或挪用，我们或我们的许可方可能需要提起侵权、挪用或其他与知识产权相关的索赔，这可能既昂贵又耗时，并可能分散我们的管理人员和科学人员的注意力。我们不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使此类当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。

此外，在专利侵权诉讼中，此类当事人可以反诉我们或我们的许可人声称的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出此类索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、各方间审查、干扰诉讼、派生诉讼和外国司法管辖区的同等诉讼，如反对诉讼。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。同样，如果我们或我们的许可人主张商标侵权，法院可能会裁定我们或我们的许可人声称的商标无效或不可执行，或者我们或我们的许可人声称商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标，这可能会对我们的业务造成实质性损害，并对我们的市场地位产生负面影响。

任何此类诉讼的不利结果可能会使我们拥有或许可的一个或多个专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，可能使我们拥有或许可的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险，并可能限制我们或我们的许可人针对这些方或其他竞争对手主张这些专利的能力，并限制或阻止我们排除第三方开发和商业化类似或竞争产品的能力。法院也可以拒绝阻止第三方在诉讼中使用有争议的技术，理由是我们拥有的或许可内的专利不包括此类技术。即使我们认定侵权，法院也不能命令第三方停止使用有争议的技术，而是只判给我们金钱赔偿，这可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼中，我们的一些机密信息或商业秘密可能会因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。前述任何一项

可能允许这些第三方开发和商业化竞争的技术和产品，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼、干预或派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利的能力。在制药和生物技术行业，有相当多的专利和其他知识产权诉讼。我们可能会参与或威胁与我们的技术和产品候选产品的知识产权相关的对抗诉讼或诉讼，包括干扰诉讼、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序以及外国司法管辖区的类似程序，如欧洲专利局的反对程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着制药和生物技术行业的扩张和更多专利的颁发，我们可能识别的我们的技术或产品候选可能受到第三方专利权侵犯的风险增加。

提起诉讼或有争议的诉讼程序的法律门槛很低，因此，即使胜诉概率较低的诉讼或诉讼程序也可能被提起，需要大量资源进行辩护。诉讼和有争议的诉讼程序也可能是昂贵和耗时的，而我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。如果我们的产品候选产品接近商业化，并且随着我们获得与上市公司相关的更大知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑是非曲直。即使我们努力搜索我们的产品或候选产品可能侵犯的第三方专利，我们也可能无法成功找到我们的产品或候选产品可能侵权的专利。我们可能不知道可能与我们的技术和产品候选及其用途相关的所有此类知识产权，或者我们可能错误地得出第三方知识产权无效或我们的活动和产品候选没有侵犯此类知识产权的错误结论。因此，我们不能肯定地知道，我们的技术和产品候选，或我们的开发和商业化，没有也不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与我们可能确定或与我们的技术相关的候选产品的发现、使用或制造相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方或方法，如制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们可能确定的候选产品可能侵犯的已颁发专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，如上所述，可能存在我们不知道的现有专利，或我们错误地得出的无效或未被我们的活动侵犯的专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，例如涵盖我们可能识别的候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可证，或直到该等专利到期。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们可能确定的候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可以选择接受许可，或者，如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，我们也可能被要求从该第三方获得许可，以继续开发、制造和营销我们的技术和候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，并可能要求我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，并可能被迫赔偿我们的客户或合作者，我们可能被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，我们可能被迫重新设计我们的候选产品，寻求新的监管批准，并根据合同协议赔偿第三方。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

虽然我们寻求保护我们在美国和其他国家/地区使用的商标和商号，但我们可能无法获得注册或以其他方式保护这些商标和商号，我们需要这些商标和商号在我们感兴趣的市场以及潜在合作伙伴或客户中建立知名度。我们的商标依赖于注册和普通法保护。我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、稀释或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商标和商号，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们的注册或未注册商标变体的商标的所有者可能会提出商标侵权索赔。如果我们无法保护我们的商标和商号权利，我们可能会被阻止使用此类商标和名称，除非我们签订适当的版税、许可或共存协议，这些协议可能无法获得或可能无法以商业合理的条款获得。

在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝。虽然我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。在提供我们产品的每个国家/地区，可能不会或不会寻求有效的商标保护。我们计划在美国为我们的产品使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已经注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们建议的任何产品名称，我们可能需要花费大量额外资源来确定根据适用的商标法符合资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的可用替代名称，这样的努力可能会显著推迟我们销售产品的能力。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

知识产权诉讼或其他与知识产权有关的法律程序可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源，而且由于他们更成熟和发展的知识产权组合，他们在这类诉讼中也可能具有优势。知识产权诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们的专利和专利申请的有效期内，必须分几个阶段或每年向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护、续展和年金费用以及任何已发布和待处理的专利申请的各种其他政府费用。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向相关专利代理机构支付这些费用，或遵守其程序和文件规则。关于我们的专利，我们依靠年金服务、外部公司和外部律师来提醒我们到期日，并在我们指示他们这样做后支付费用。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的时限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，潜在的竞争对手可能能够以类似或相同的产品或技术进入市场。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们未能履行我们当前和未来与第三方的知识产权许可和融资安排中的义务，或者我们与许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们与耶鲁大学签署了一项许可协议，该协议为我们的主要候选产品INZ-701提供了基础知识产权。本许可协议对我们施加了勤奋、开发和商业化时间表，以及里程碑式的付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们未能履行此类义务，包括实现特定的里程碑事件，耶鲁可能有权终止许可协议或要求我们授予他们某些权利，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销我们从他们那里获得许可的知识产权涵盖的任何产品，并可能面临其他处罚。任何此类事件都可能对根据任何此类协议开发的任何候选产品的价值产生实质性不利影响。

出于各种目的，我们可能会与第三方签订额外的许可和资金安排，可能会对我们施加类似的义务。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。虽然我们仍然面临与这些协议有关的所有风险，但我们不能阻止第三方也访问这些技术。此外，我们的执照可能会对我们未来的商业机会施加限制。

除上述风险外，我们未来许可的知识产权可能包括第三方拥有的知识产权下的再许可，在某些情况下通过多个级别。因此，我们许可人的行为可能会影响我们使用我们的再许可知识产权的权利，即使我们遵守了许可协议下的所有义务。如果我们的许可人或任何上游许可人未能履行他们在协议下的义务，根据这些协议，他们获得了转授给我们的权利，或者如果此类协议被终止或修改，我们开发和商业化我们候选产品的能力可能会受到实质性损害。

此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的技术和候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，许可人可以保留起诉我们被许可的知识产权并为其辩护的权利，在这种情况下，我们将依赖我们的许可人来控制我们所有被许可和再许可的知识产权的起诉、维护和执行，即使我们确实拥有这种权利，我们也可能需要我们的许可人和上游许可人的合作，但这可能不会实现。例如，根据与耶鲁大学的许可协议，该协议下的任何专利申请和颁发的专利仍属于耶鲁大学的财产，耶鲁大学有权选择专利律师。许可方可能决定不对其他公司提起诉讼，或者可能不像我们那样积极地提起诉讼。如果我们或我们的许可人不能有效地起诉、维护和执行我们许可和再许可的知识产权，我们的业务可能会受到不利影响。

我们当前或未来的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方的资金，因此我们的许可方不是我们许可的专利和专利申请的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们许可的专利或专利申请的所有权，他们可能能够将这些专利许可给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

尽管我们尽了最大努力，但我们的许可方可能会得出结论，我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议，从而使我们无法开发和商业化这些许可协议涵盖的候选产品和技术。如果这些许可内被终止，或者如果基础知识产权未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品和技术推向市场。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

在世界所有国家为我们的公司名称和产品名称提交、起诉和保护候选产品的专利和商标申请的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律，即使名义上有这种保护，也可能缺乏对这种知识产权的司法和政府执法。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以向我们拥有专利保护或许可证但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。此外，某些司法管辖区并不对构成新治疗方法的发明给予同等程度或完全的保护。

在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临无效或

狭义的解释，可能使我们的专利申请面临无法签发的风险，并可能引起第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。因此，我们在全球范围内执行知识产权和所有权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可方可能因参与开发我们的候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些或其他挑战库存或我们或我们的许可人对我们拥有的或授权内的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工、顾问或承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称我们挪用了他们的知识产权，或者声称我们对我们自己的知识产权拥有所有权。

我们的许多员工、顾问和承包商以前受雇于大学或其他制药或生物技术公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工、顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们与他们的知识产权转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们未能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能对我们的竞争业务地位和前景产生实质性的不利影响。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化，该许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不存在，或者该许可可能是非排他性的。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，但我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方签订了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。检测信息披露或挪用

保护商业秘密和执行一方当事人非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，FDA、EMA和类似外国当局的上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得我们开发的任何候选产品的商业化批准。如果我们无法获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们开发的候选产品商业化，或者将推迟商业化，我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国的其他监管机构、欧盟的EMA和其他监管机构以及其他国家的类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构获得营销任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得营销批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖第三方合同研究机构在这一过程中提供协助。为了获得监管批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据和支持信息，包括生产信息，以确定每个治疗适应症的生物候选产品的安全性、纯度和效力。我们开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我们获得上市批准或阻止或限制商业使用的特征。

在美国和国外获得市场批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA、EMA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前试验和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

我们开发和销售产品的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准另一家公司的药物米非司酮的诉讼结果的威胁。具体地说，2023年4月，美国德克萨斯州北区地区法院宣布FDA对米非司酮的批准无效，米非司酮最初于2000年获得批准，其分销受到风险评估和缓解战略(“REMS”)下采取的各种措施的监管。在做出这一决定的过程中，地区法院做出了许多调查结果，许多制药和生物技术行业的代表认为，这些调查结果将使美国新药和生物制品的开发、批准和分销降温。在其他裁决中，地区法院用其科学判断取代了FDA的判断，并认为FDA必须为批准药物的标签与药物临床试验中存在的条件之间的任何差异提供特殊理由。此外，地区法院宣读了联邦法院诉讼的管辖权要求，以便几乎任何一方都可以就FDA批准新药申请或生物制品许可证申请或根据REMS建立要求的决定对其提起诉讼。美国第五巡回上诉法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，认为对FDA 2000年最初批准的挑战是诉讼时效所禁止的。但第五巡回上诉法院确实认为，FDA在2016年和2021年授权扩大米非司酮使用范围的变化是武断和反复无常的，违反了联邦法律。2023年12月，最高法院宣布将审查上诉法院的裁决。根据这起诉讼的结果及其引发的监管不确定性，我们开发候选产品的能力面临风险，我们开发和营销新产品的努力可能会被推迟、破坏或受到旷日持久的诉讼。

最后，根据《儿科研究公平法》，某些药物和生物制品的新药申请(“NDA”)、BLA或NDA或BLA的补充必须包含数据，以评估药物或生物制品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药，除非赞助者收到FDA的延期或豁免。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。欧洲联盟的适用立法还要求赞助商要么根据EMA儿科委员会批准的儿科调查计划在儿科人群中进行临床试验，要么获得该委员会进行这些研究的豁免或推迟。对于我们正在寻求美国或欧盟监管批准的任何候选产品，我们不能保证我们能够获得豁免或以替代方式及时完成任何必要的研究和其他要求，这可能会导致相关的声誉损害并使我们受到执法行动的影响。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们开发的任何候选产品未能获得批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

如果不能在外国司法管辖区获得营销批准，我们开发的任何候选产品都将无法在这些司法管辖区销售，这反过来又会严重削弱我们创造收入的能力。

为了营销和销售我们在欧盟和许多其他外国司法管辖区开发的任何候选产品，我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或这些第三方可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。未能在一个司法管辖区获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何司法管辖区将我们的产品商业化所需的批准，这将严重损害我们的创收能力。

此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国寻求营销批准的更高风险，通常称为英国退欧。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)根据国内法律开始负责监管包括英格兰、苏格兰和威尔士在内的大不列颠的药品和医疗器械，而北爱尔兰将继续受欧盟根据北爱尔兰议定书制定的规则的约束。然而，联合王国和欧洲联盟已同意温莎框架，该框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现行制度，包括联合王国对医药产品的管制。一旦实施，温莎框架带来的变化将导致MHRA负责批准所有运往英国市场(大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。由于英国脱欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

此外，外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能制定新的规定。例如，在欧洲委员会于2020年11月发起的“欧洲药物战略”倡议的背景下，欧洲联盟的药物立法目前正在进行一次全面的审查。欧盟委员会关于修订几个与医药产品相关的立法文书的建议(包括可能缩短监管数据保护的持续时间和修订快速通道的资格)于2023年4月26日公布。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过，因此，提案可能会在通过之前进行重大修改，预计在2026年初之前不会。然而，从长远来看，这些修订可能会对制药业和我们的业务产生重大影响。

我们预计，在将获得美国境外上市许可的任何候选产品商业化时，我们将面临额外风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定；居住或旅行海外的员工遵守税务、就业、移民和劳动法；外汇波动，这可能导致业务增长

支出和收入减少，以及在另一个国家做生意附带的其他义务；在劳工骚乱比美国更常见的国家，劳动力的不确定性。

FDA的快速通道指定、突破性治疗指定和/或优先审查指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能保证FDA批准我们的候选产品。

如果候选产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且候选产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，赞助商可以向FDA申请快速通道指定。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行滚动审查。

此外，赞助商可以寻求将其产品指定为突破性疗法，其定义是一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物和生物制品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。

此外，如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。显著的改善可以通过以下证据来说明：疾病治疗的有效性增加，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是标准的10个月审查期限。

2020年9月，我们获得了FDA对INZ-701治疗ENPP1缺乏症的快速通道指定。我们可能会为该产品和其他候选产品寻求其他名称。FDA在是否授予候选产品快速通道指定、突破性治疗指定和/或优先审查指定方面拥有广泛的自由裁量权，因此即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。此外，快速通道指定、突破性治疗指定或优先审查指定并不一定意味着比FDA传统程序更快的监管审查过程、审查或批准，也不一定意味着与FDA传统程序相比在批准方面有任何优势。获得FDA的优先审查并不保证在六个月的审查周期内或之后获得批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持这些指定，它可能会撤回这些指定。

FDA或类似的外国监管机构的加速批准，即使批准了我们的候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的生物标记物疗效终点的影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率或IMM更早地测量的临床终点的影响，其合理地可能预测IMM或其他临床益处的效果。FDA或其他适用的监管机构确定生物标记物疗效终点是否合理地可能预测长期临床益处。

我们可能会使用FDA的加速审批程序寻求我们的候选产品的批准。在寻求加速批准之前，我们将征求FDA的反馈，并以其他方式评估我们寻求和获得此类加速批准的能力。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的候选药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。这些确证试验必须以尽职调查完成，我们可能需要在这些上市后确证试验中评估不同的或额外的终点。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

不能保证FDA会同意我们提出的任何生物标记物疗效终点，也不能保证我们会决定寻求或提交保密协议以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA反馈后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定提交加速审批或其他快速监管指定的申请，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何快速审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。

此外，如上所述，对于获得加速批准的药物，FDA通常要求上市后进行验证性试验，以评估对IMM或其他临床益处的预期效果。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。在这些上市后的验证性试验中，我们可能需要评估额外的或不同的临床终点。这些验证性试验可能需要招募比我们目前预期更多的患者，并将导致额外的成本，这可能高于我们目前预期的估计成本。

随着FDORA在2022年12月的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，该立法授权FDA：要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成；以及在验证性试验未能验证该产品的临床益处后，使用快速程序撤回对NDA或BLA的加速批准)。此外，FDORA要求该机构在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么不适合或不必要进行批准后研究的理由”。

例如，如果验证我们的候选产品的预期临床益处所需的试验未能验证此类益处，或者没有显示出足够的临床益处来证明与该药物相关的风险是合理的，则FDA可以撤回对根据加速审批途径批准的候选产品的批准。如果其他证据表明我们的候选产品在使用条件下不安全或有效，我们没有尽职对我们的候选产品进行任何必要的批准后试验，或者我们散布与我们的候选产品相关的虚假或误导性宣传材料，FDA也可以撤回批准。未能为我们的候选产品获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，或撤回候选产品，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

在欧盟，如果尚未获得所有所需的安全性和有效性数据，则可授予“有条件”上市许可。有条件上市许可须满足产生缺失数据或确保增加安全措施的条件。有条件的上市许可有效期为一年，每年更新一次，直至所有相关条件得到满足。一旦提供了适用的待决研究，有条件上市许可可以成为“标准”上市许可。但是，如果在EMA规定的时间范围内未满足这些条件，则将停止更新上市许可。

即使我们确实获得了加速批准，我们也可能不会经历更快的开发或监管审查或批准过程，并且获得加速批准并不能保证最终获得FDA的批准。

我们可能无法获得或维持INZ-701或我们为一个或多个适应症开发的任何其他候选产品的孤立药物排他性，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。

根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。欧盟EMA对孤儿产品的审批也有类似的监管制度。一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA或EMA不能在该时间段内批准同一产品的同一治疗适应症的另一营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种产品不再符合指定孤儿药物的标准，特别是如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧盟的排他性期限可以缩短到六年。

FDA和EMA已批准INZ-701为孤儿药物，用于治疗ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症。

为了使FDA批准我们的一种产品的孤儿药物独家经营权，该机构必须发现该产品用于治疗一种疾病或疾病，该疾病或疾病的患者人数每年在美国少于200,000人，或者在美国影响超过200,000人，并且没有合理的预期开发和提供针对该疾病或疾病的生物制剂的成本将从该产品在美国的销售中收回。为了使欧洲药品管理局批准孤儿药物指定，我们必须确定该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在提出申请时在欧盟影响不超过每10,000人中有5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(2)在欧盟危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能产生足够的回报来证明必要的投资是合理的。对于这两种情况，我们必须证明，欧洲联盟授权的诊断、预防或治疗所涉疾病的方法不令人满意，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。

FDA或EMA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物排他性的条件或疾病不符合适用的标准。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的产品可以针对相同的条件获得批准。此外，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种产品在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以针对相同的疾病批准相同的产品。根据总裁·特朗普于2020年12月27日签署的综合性立法，产品必须显示临床优势的要求适用于在2017年FDA重新授权法案颁布之前获得孤儿药物指定，但尚未获得FDA批准或许可的药物和生物制品。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则也可能失去孤儿药物的排他性。

FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。鉴于第11巡回上诉法院2021年9月的一项裁决可能尤其如此，该裁决认为，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”指的是指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为意味着“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。

2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。我们不知道FDA或国会未来是否、何时或如何改变孤儿药物法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA或国会可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求罕见的儿科疾病称号。但是，我们的一个或多个候选产品的BLA在获得批准后可能不符合优先审查券的资格标准。

随着2012年《食品和药物管理局安全与创新法案》的颁布，国会授权FDA向符合法律规定标准的某些罕见儿科疾病产品申请的发起人授予优先审查代金券(PRV)。这一规定旨在鼓励开发用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品。具体地说，根据这项计划，赞助商如果获得了一种药物或生物制剂的批准，可以获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请的优先审查。获得PRV的罕见儿科疾病药物产品的赞助商可以将凭证转让(包括通过出售)给另一赞助商。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，则在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。

为了在BLA批准后获得PRV，该产品必须在提交营销申请之前获得FDA的指定，作为一种罕见的儿科疾病的产品。“罕见的儿科疾病”是一种严重或危及生命的疾病，其严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的人，在美国影响不到20万人，或在美国影响超过20万人，但没有合理的期望在美国开发和提供针对这种疾病或疾病的产品的成本将从在美国的销售中收回。除了获得罕见儿科疾病的指定外，为了获得PRV，BLA必须得到优先审查，依赖于对儿科人群和针对该人群的产品剂量进行的研究得出的临床数据，不能在最初的儿科罕见疾病产品申请中寻求不同的成人适应症，并且必须是不包含先前批准的有效成分的产品。

2020年9月，我们从FDA获得了用于治疗ENPP1缺乏的INZ-701的罕见儿科疾病名称。然而，FDA可能会认定INZ-701的BLA或我们的一个或多个其他候选产品在获得批准后不符合PRV的资格标准。罕见儿科疾病优先审查券计划原定于2020年9月30日后到期。在此之后，只有被指定为罕见儿科治疗并在2022年10月1日之前获得FDA批准的药物才能获得代金券。然而，在2020年12月，国会延长了该计划，作为2021年冠状病毒应对和救济补充综合拨款法案的一部分，直至2024年联邦财政年度。因此，根据目前的法定日落条款，FDA只有在赞助商在2024年9月30日之前批准了罕见儿科疾病指定药物的情况下，才可以授予获得批准的罕见儿科疾病产品申请的PRV。FDA可能不会在2026年9月30日之后授予任何罕见的儿科疾病PRV。如果我们在这些日期之前没有获得INZ-701的BLA批准，如果国会采取行动进一步延长该计划，我们可能不会收到PRV。

FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可以要求批准或批准配套诊断设备，作为批准任何需要或将从此类测试中获得商业利益的候选产品的条件。未能及时或根本未能成功验证、开发和获得配套诊断的监管许可或批准，可能会损害我们的产品开发战略，我们可能无法意识到任何此类候选产品的商业潜力。

如果我们的任何其他候选产品的安全和有效使用依赖于体外诊断，那么FDA通常将要求在FDA批准我们的候选产品的同时，批准或批准该诊断，称为伴随诊断。获得或创建这种诊断的过程既耗时又昂贵。伴随诊断提供了对相应治疗产品的安全和有效使用至关重要的信息，作为医疗设备受到FDA、EMA和其他类似外国监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准和治疗批准。FDA此前曾要求进行体外伴随诊断，旨在选择对候选产品有反应的患者，以便在批准候选治疗药物的同时获得上市前批准(PMA)。PMA过程，包括临床前和临床数据的收集以及FDA的提交和审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供对设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。在设备投放市场后，它仍然受到重要的监管要求，包括开发、测试、制造、分销、营销、促销、标签、进口、出口、记录保存和不良事件报告方面的要求。

鉴于我们在开发和商业化诊断方面的经验有限，我们不打算在内部开发配套诊断，因此将依赖于第三方合作者在开发和获得这些配套诊断的批准方面的持续合作和努力。我们可能无法与提供商达成协议，为我们的候选产品或产品候选产品的商业化注册试用开发配套诊断程序，或以商业上合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。我们和我们未来的合作者在开发和获得对伴随诊断的批准方面可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证有关的问题。我们的合作者在开发或获得监管机构对配套诊断的批准方面的任何延误或失败，都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。此外，我们、我们的合作者或第三方可能会遇到生产困难，这可能会限制配套诊断的供应，他们和我们都可能难以获得医生对配套诊断的接受。

我们认为，将筛查和治疗纳入临床实践指南对于支付者获得、报销、在医疗实践中的利用和商业成功非常重要，但我们的合作者和我们都可能难以接受将伴随的诊断纳入临床实践指南。如果这样的配套诊断不能获得市场认可，将对我们从任何经批准用于商业销售的产品的销售(如果有的话)中获得收入的能力产生不利影响。此外，与我们签约的任何配套诊断协作者或第三方可决定不商业化或停止销售或制造我们预期用于开发和商业化我们候选产品的配套诊断，否则我们与该协作者或第三方的关系可能终止。我们可能无法与其他供应商达成协议，以获得替代诊断测试的供应，以用于我们候选产品的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

即使我们或我们可能拥有的任何合作者获得我们开发的任何候选产品的市场批准，批准条款和对我们产品的持续监管可能需要大量资源支出，并可能限制我们或他们生产和营销我们产品的方式，这可能会严重损害我们产生收入的能力。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA、EMA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制和制造有关的cGMP要求、记录和文件的质量保证和相应维护，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或者包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测产品的安全性或有效性，包括实施可再生能源管理系统的要求。我们还必须遵守有关广告和促销的要求，对我们获得市场批准的任何候选产品。

因此，假设我们或我们可能拥有的任何合作者获得我们开发的一种或多种候选产品的上市批准，我们和此类合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有法规合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监督和质量控制。如果我们和该等合作者无法遵守批准后的监管要求，我们和该等合作者可能会被监管机构撤销我们产品的上市批准，我们或该等合作者未来销售任何产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利能力的能力产生不利影响。此外，遵守批准后法规的成本可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生负面影响。

我们获得上市批准的任何候选产品都可能受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到重大处罚。

FDA和其他监管机构密切监管产品的批准后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。FDA和其他监管机构对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不根据其批准的适应症销售我们的产品，我们可能会受到FDA和其他联邦和州执法机构(包括司法部)的标签外营销执法行动的影响。违反《联邦食品、产品和化妆品法》和其他与处方产品促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，也可能导致调查或指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定生物制品的预期用途时将考虑的证据类型。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。我们将需要仔细浏览FDA的各种法规、指导方针和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守有关我们产品推广的限制。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造流程存在以前未知的问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

类似的限制也适用于我们的产品在欧盟的批准。销售许可的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些问题包括：遵守欧洲联盟严格的药物警戒或安全报告规则，这些规则可强制实施授权后研究和额外的监测义务；制造授权药品，对其必须有单独的制造商许可证；以及授权药品的销售和推广，这些药品在欧洲联盟受到严格监管，也受欧洲联盟成员国法律的约束。不遵守这些和其他欧盟要求也可能导致重大处罚和制裁。

因此，政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将开发的任何候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方我们开发并获得市场批准的任何候选产品时发挥着主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的关系，可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，以及我们的业务削减或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。他们根据这些法律承担的责任可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

当前和未来的法律可能会增加我们和任何合作者获得市场批准并将我们的候选产品商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们候选药物的上市批准，限制或规范批准后的活动，影响定价和报销，并影响我们或任何合作者以盈利方式销售或商业化我们或他们获得营销批准的任何候选产品的能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何合作者可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括2011年的预算控制法案，该法案除其他外，导致向提供商支付的医疗保险总金额每财年减少高达2%，这将一直有效到2032年上半年。2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几种类型的医疗保险提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。综合拨款法案于2022年12月由总裁·拜登签署成为法律，对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。综合拨款法案第1001条将2010年4%的法定现收现付法(PAYGO)自动减支推迟两年，至2024年底。由《2021年美国救援计划法案》的颁布引发的，将医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。综合拨款法案的医疗保健补偿标题包括第4163条，该条款将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032年，并降低2030年和2031年的支付减免百分比。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年TCJA的颁布，国会废除了“个人授权”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的基本和不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也无效。2021年6月，美国最高法院在发现原告没有资格挑战ACA的合宪性后，驳回了这一诉讼。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，总裁·拜登发布了一项行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得医疗保健的机会。根据这项行政命令，联邦机构将被指示重新审查破坏对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎相关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求；使其更难参加联邦医疗补助和ACA的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。该行政命令还指示卫生与公众服务部为健康保险市场设立一个特殊的投保期，以应对新冠肺炎疫情。

在欧洲联盟，2021年12月13日通过了关于卫生技术评估的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。虽然HTA于2022年1月生效，但从2025年1月起才开始适用，在此期间将采取与执行有关的准备和步骤。一旦适用，它将根据相关产品分阶段实施。HTA旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品以及某些高风险医疗器械在内的卫生技术方面的合作，并为这些领域的欧盟层面的联合临床评估提供基础。它将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。个别欧盟成员国将

继续负责评估卫生技术的非临床方面(例如，经济、社会、道德)，并就定价和报销作出决定。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何经批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何经批准的产品而获得的补偿水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，这些改革如果生效，可能会对我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。

我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得批准，这可能会影响我们产品的价格。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2024年1月，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。最终规则将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但随着爱尔兰共和军的通过，国会将其推迟到2032年1月1日生效。

IRA对医疗保险D部分有影响，这是一个提供给有权享受医疗保险A部分或参加医疗保险B部分的个人的计划，让他们选择支付每月保费的门诊处方药覆盖。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药物的制造商与医疗保险进行价格谈判，（从2026年开始），可以谈判的价格受到上限的限制；根据Medicare Part B和Medicare Part D强制回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨（2023年首次到期）；并以新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。IRA允许卫生和卫生部部长在最初几年通过指导而不是规章来实施其中的许多条款。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于药品

已获得批准至少9年的产品和已获得许可13年的生物制品，但不适用于已被批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中确定这些产品的最高价格，如果我们的产品是Medicare价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，利率协议的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果我们的药物产品在市场上上市9年后才制定价格，我们将无法实现药物产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。

这项立法要求制药商受到民事罚款和潜在的消费税，原因是它们未能遵守这项立法，提供的价格不等于或低于法律规定的协商的“最高公平价格”，或者涨价幅度超过通胀。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。该法律还规定，到2024年，联邦医疗保险的自付药品成本估计为每年4000美元，此后从2025年开始，每年的上限为2000美元。此外，对于参加Medicare Part D处方药计划的个人，如果他们在达到计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求的承保范围超过其初始的年度承保限额，爱尔兰共和军可能会增加有关个人的法律风险。需要超过最初年度承保限额并低于灾难性时期的服务的个人，必须支付100%的处方费用，直到他们达到灾难性时期。除其他外，爱尔兰共和军包含许多条款，旨在通过减少共同保险和共同支付成本、扩大较低收入补贴计划的资格以及对年度自付费用设置价格上限来减轻个人的财务负担，每一项规定都可能对定价和报告产生潜在影响。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何实施，但我们无法确定地预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露以及透明度措施，在某些情况下，这些条例旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方产品和其他卫生保健计划。一旦获得批准，这些措施可能会减少对我们产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。在一些国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

除了继续对价格和成本控制措施施加压力外，欧盟或成员国一级的立法发展可能会导致重大的额外要求或障碍，可能会增加我们的运营成本。在欧洲联盟提供保健服务，包括保健服务的建立和运作以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧洲联盟的法律和政策问题。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健服务以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧洲联盟成员国的医疗保健预算限制导致相关医疗服务提供者对药品的定价和报销进行限制。再加上希望开发和营销产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们将候选产品商业化的能力。

最后，在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关闭或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)和我们的业务可能依赖的其他政府机构(包括那些为研发活动提供资金的机构)的政府资金受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

全世界信息的收集、使用、保护、共享、转让和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理关于欧盟内个人的个人数据，包括个人健康数据，受GDPR的约束，该法律于2018年5月在欧洲经济区(EEA)的所有成员国生效。除了GDPR，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。虽然许多法律以GDPR为范本，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。

此外，GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据施加了严格的规则，因此，加强了对位于欧洲经济区的临床试验地点应适用于将个人数据从此类地点转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家(如美国)的审查。对于公司将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力，人们一直感到担忧。2020年7月，欧盟法院宣布欧盟-美国隐私保护机制无效，该机制用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化。CJEU的这一决定导致了对数据传输的普遍更严格的审查，并可能增加我们遵守数据隐私立法的成本，以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当的隐私和安全协议的成本。

GDPR还允许数据保护机构要求销毁不当收集或使用的个人信息，和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以较高者为准，它还赋予数据主体和消费者协会向监管机构提出投诉、寻求司法救济的私人诉讼权。并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因，生物识别或健康数据。

此外，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟委员会于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这个问题的不确定性有可能影响我们的国际业务。

联合王国退出欧盟后，联合王国的《2018年数据保护法》适用于在联合王国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。关于数据传输，联合王国和欧洲联盟都通过单独的“充分性”决定确定，两个司法管辖区之间的数据传输分别符合联合王国2018年数据保护法和GDPR。2023年10月，英国和美国实施了美英数据桥，其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架，并为公司从英国向美国传输数据提供了额外的法律机制。除联合王国外，瑞士还在批准一项关于瑞士-美国数据隐私框架的充分性决定(该框架的运作类似于欧盟-美国数据隐私框架和美国-英国在瑞士向美国转移数据方面的“数据桥梁”)。这些发展的任何变化或更新都有可能影响我们的业务。

类似的行动在美国要么已经到位，要么正在进行中。有各种各样的数据保护法适用于我们的活动，州和联邦两级的各种执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州总检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》(CCPA)造成了与GDPR类似的风险和义务，尽管CCPA确实豁免了作为临床试验的一部分收集的某些信息，但受联邦保护人类受试者政策(共同规则)的约束。2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CPRA)，并大幅扩展了CCPA，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多与通知居民保留信息有关的披露。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在积极考虑在2024年立法会议期间制定全面的隐私法，这些立法会议将于2025年及以后生效，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州(如佛蒙特州)正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

在联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。因此，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律(包括当前生效的法律和未来的立法)，可能会使我们面临此类法律的罚款和处罚。还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守这些要求是严格和耗时的，需要大量资源和对我们的技术、系统和做法以及处理或传输个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行审查。

收好了。GDPR和其他与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规的变化，例如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息，可能需要我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及针对我们的巨额罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们不能向股东保证，我们的第三方服务提供商可以访问我们或我们的客户、供应商、试验患者和员工的个人身份信息和其他敏感或机密信息，而我们对此负有责任，我们不能向股东保证，他们不会违反我们施加的合同义务，或者他们不会遭遇数据安全漏洞或尝试，这可能会对我们的业务产生相应的影响，包括违反我们在隐私法律和法规下的义务和/或反过来可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。我们不能向股东保证，我们的合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保障措施将保护我们免受与第三方处理、存储和传输此类信息相关的风险。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

在我们开展业务的美国以外的每个司法管辖区，我们都受到许多法律和法规的约束。创建、实施和维护国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由司法部执行。美国证券交易委员会参与执行《反海外腐败法》中的账簿和记录条款。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。我们在美国以外的扩张已经并将继续要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。例如，向医生提供福利或优势以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品在欧盟是被禁止的。向医生提供福利或好处也受欧洲联盟成员国的国家反贿赂法管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生，并得到医生的雇主S、其主管专业组织和/或个别欧盟成员国监管当局的批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

如果我们或我们现在或将来雇用的任何第三方制造商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能对我们的业务产生重大不利影响的成本或责任。

我们和我们现在聘用的第三方制造商以及我们将来可能聘用的任何第三方制造商都将遵守众多环境、健康和安全法律法规，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的业务涉及使用危险及易燃材料，包括化学品及生物材料。我们的业务亦产生有害废弃物。我们一般与第三方签订合约，以处理该等材料及废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险。如果因我们使用危险材料而导致污染或伤害，我们可能对任何由此造成的损害承担责任，并且任何责任可能超出我们的资源。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的重大成本。

尽管我们购买了一般责任保险和工伤保险，以保障我们因使用有害材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。

此外，我们可能会为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而承担大量费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

此外，对于我们目前和任何未来的第三方合同制造商的运营，如果他们未能遵守适用的环境，健康和安全法律法规或妥善处理与我们产品相关的废物，我们可能会对任何由此造成的损害负责，在我们的候选产品或产品的制造和供应过程中遭受声誉损害或中断。此外，倘我们的任何第三方合约制造商因不遵守环境、健康及安全法律及法规而受到禁制令或其他制裁，则我们的供应链可能受到不利影响。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、财务、运营和其他业务专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。招聘和留住合格的科学、临床、制造、会计、法律以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。

失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得营销批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。作为一家上市公司，我们的成功还取决于实施和维护内部控制以及我们财务报告的准确性和及时性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在药物开发、临床、监管事务、商业、制造和质量控制领域，如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们推进INZ-701和我们开发的任何其他候选产品的开发以及如果获得批准将其商业化的能力将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。如果我们不有效地管理我们业务的扩张，我们可能会遇到基础设施薄弱、操作错误、商业机会丧失、员工流失和剩余员工生产率下降的情况。我们业务的扩张也可能导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

与我们竞争合格人才和顾问的许多制药和生物技术公司，比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员和顾问，我们开发候选产品和经营业务的速度和成功将是有限的。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者、供应商、供应商、承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部计算机系统以及任何合作者、供应商、供应商、承包商或顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。此类系统还容易受到服务中断或安全漏洞的影响，原因是我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或者恶意第三方的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。

如果我们遇到任何重大系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞，导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的损失，还是其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

我们的员工、独立承包商，包括主要调查人员、顾问和供应商，以及我们可能从事的与研究、开发、监管、制造、质量保证和其他药品职能和商业化相关的任何第三方，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会给我们造成重大责任，并损害我们的声誉。

我们面临员工、独立承包商(包括首席调查人员、顾问和供应商)以及我们聘用的任何其他第三方的欺诈或其他不当行为的风险。这些合作伙伴的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或未经授权的活动，包括未能遵守FDA或类似外国监管机构的规定、向FDA或类似外国监管机构提供完整准确的信息、遵守制造标准、遵守联邦和州数据隐私、安全、欺诈或其他医疗欺诈和滥用法律法规及由可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规、未能准确报告完整的财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。这可能包括违反HIPAA、其他美国联邦和州法律，以及非美国司法管辖区的要求，包括欧盟数据保护指令。我们还面临与员工或与我们有关联的其他人违反内幕交易的风险。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准、法规、指导方针或行为准则而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在参与Medicare、Medicaid、其他美国联邦医疗保健计划或其他司法管辖区的医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务，以解决违规指控、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们的业务缩减。

如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们有能力控制或显著影响提交给股东批准的所有事项。

截至2024年3月7日，我们的高管和董事以及持有我们已发行普通股总数超过5%的股东拥有的股份约占我们股本的54%。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够控制或显著影响提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择一起行动，他们将控制董事的选举和对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的董事和管理层成员。

公司注册证书和公司章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州一般公司法(“DGCL”)第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们普通股的价格波动很大，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们普通股的交易价格一直不稳定，而且可能继续波动，并可能受到各种因素的广泛波动，其中一些因素不是我们所能控制的。股票市场，特别是较小的生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。我们作为一方的任何诉讼，无论有无正当理由，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。任何此类负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的产品或业务实践产生不利影响。这类诉讼还可能导致我们产生其他巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源。此外，对听证会、动议或其他临时程序或事态发展结果的负面公开公告可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

虽然我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，但活跃的股票交易市场可能无法持续发展或持续下去。因此，我们的股东可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售他们的股票，或者根本就很难。

如果证券分析师不发表或停止发表研究报告，或发表关于我们业务的误导性、不准确或不利的研究报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们股票的价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。不能保证现有的分析师将继续跟踪我们，也不能保证新的分析师将开始跟踪我们。也不能保证任何覆盖分析师会提供有利的报道。尽管我们已经获得了分析师的报道，但如果一名或多名跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，或者提供了关于我们竞争对手的更有利的相对建议，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价和交易量下降。

如果我们总流通股的很大一部分被出售给市场，即使我们的业务表现良好，我们普通股的市场价格也可能大幅下降。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。在符合特定条件的情况下，我们普通股相当大一部分的持有者有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们还提交了登记声明，登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。这些股票在发行后可以在公开市场上自由出售，但受适用于关联公司的数量限制。

我们目前向美国证券交易委员会提交了一份S-3表格的通用货架登记声明，允许我们根据一个或多个产品，按销售时确定的价格和条款，不时发行和出售高达3,000万美元的各种证券，包括普通股、优先股、债务证券、存托股份、认购权、认股权证或单位。此外，我们还与作为销售代理的Jefferies LLC签订了一份公开市场销售协议，根据该协议，我们可以根据一份注册声明，根据“按市场”发售计划，以高达5,000万美元的总发行价发售和出售我们普通股的股票。到目前为止，我们已经销售了根据《公开市场销售协议》发行2,120万元证券。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定义的“新兴成长型公司”(“EGC”)。我们可能会一直是EGC，直到2025年12月31日，尽管如果在此之前的任何6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元，或者如果我们在任何财年的年毛收入达到或超过12.35亿美元，我们将从适用年度的12月31日起停止成为EGC。如果我们在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们也将不再是EGC。只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

此外，即使在我们不再有资格成为EGC之后，我们仍然有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用EGC允许的许多相同的披露要求豁免，包括在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。此外，如果我们是一家年收入低于1亿美元的较小的报告公司，我们将不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节或第404节的审计师认证要求。

我们可以选择利用部分或全部可用的豁免。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》允许EGC利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，并将一直这样做，直到我们(1)不可撤销地选择“退出”该延长的过渡期或(2)不再符合EGC的资格。由于这次选举，我们的综合财务报表可能无法与符合上市公司财务会计准则委员会标准的公司进行比较。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，我们已经产生了，特别是在我们不再是EGC或较小的报告公司之后，将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。2002年萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，特别是在我们雇用额外的财务和会计员工以满足上市公司内部控制和财务报告要求的情况下，并将使一些活动更加耗时和成本更高。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，这反过来可能会使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。

我们正在评估这些规则和条例，不能预测或估计我们可能产生的额外成本金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

根据第404条，我们必须由我们的管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家EGC或收入低于1亿美元的较小报告公司，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们需要继续提供内部资源，包括雇用更多的财务和会计人员，可能聘请外部咨询人，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否按照文件规定的方式运作，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，我们支付现金股息的能力目前受到我们贷款协议条款的限制，未来的债务融资安排可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东在可预见的未来唯一的收益来源。

我们的公司注册证书指定特拉华州的州法院为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会阻止针对公司和我们的董事、高级管理人员和员工的诉讼。

我们的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院(或者，如果特拉华州衡平法院没有管辖权，特拉华州联邦地区法院)将在法律允许的最大范围内成为(1)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序，(2)任何声称我们的任何董事、高级管理人员、员工或股东违反对我们公司或我们股东的受托责任的索赔的唯一和独家论坛。(3)根据本公司注册证书或附例(在每宗个案中，均可不时修订)的任何条文所引起的申索的任何诉讼，或(4)根据本公司的公司注册证书或附例(在每宗个案中，均可不时修订)的任何条文所产生的申索的任何诉讼，或(4)任何声称根据本公司的公司注册证书或附例的任何条文而产生的申索的诉讼，或(4)任何声称根据本公司的公司注册证书或附例的任何条文而产生的申索的诉讼。这些法院条款的选择将不适用于根据修订后的1933年《证券法》、修订后的1934年证券交易法提出的索赔，或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，我们的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美利坚合众国的联邦地区法院应是解决根据修订后的1933年证券法提出的任何索赔的唯一和独家法院。

这些排他性论坛条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。如果法院发现我们的公司注册证书中包含的这些条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们有评估、识别和管理网络安全风险的特定流程，这些流程内置于我们的整体信息技术功能中，旨在帮助保护我们的信息资产和运营免受内部和外部网络威胁，保护信息免受未经授权的访问或攻击，以及保护我们的网络和系统安全。这些过程包括物理、程序和技术保障、响应计划、对我们系统的定期测试、事件模拟以及对我们的政策和程序的例行审查，以识别风险并改进我们的做法。我们聘请某些外部各方，包括顾问、计算机安全公司和风险管理、同行公司、行业团体和治理专家，以加强我们的网络安全监督。在让第三方服务提供商帮助保护我们免受任何相关漏洞攻击之前，我们会考虑第三方服务提供商的内部风险监督计划。作为我们整体风险缓解策略的一部分，我们也维持网络保险的承保范围；然而，此类保险的类型或金额可能不足以涵盖与安全漏洞、网络攻击和其他相关漏洞相关的索赔。

我们董事会的审计委员会对网络安全风险进行直接监督，并定期向董事会通报此类监督的最新情况。审计委员会定期收到管理层关于网络安全事项的最新情况，并在更新期间收到有关新的重大网络安全威胁或事件的通知。

我们的信息技术高管董事领导对全公司的网络安全战略、政策、标准和流程的运营监督，并在相关部门开展工作，以评估和帮助我们和我们的员工做好应对网络安全风险的准备。这位信息技术高管董事拥有超过25年在信息技术领域与生命科学公司和风险投资公司合作的经验，拥有哈佛大学颁发的证书(网络安全：管理风险)，并且是健康-国际安全委员会的活跃成员。

我们还成立了一个跨职能的网络安全指导委员会，由我们的首席执行官担任主席，并由其他行政级别的领导人组成，负责在保护信息资产和技术方面发挥领导作用。委员会成员作为利益相关者的倡导者，就信息安全倡议、项目和政策的发展提供建议并确定优先顺序。该委员会还负责帮助解决影响我们的安全和合规风险问题。

为了帮助阻止和发现网络威胁，我们为所有员工(包括兼职和临时员工)提供每月数据保护、网络安全和事件响应与预防培训和合规计划，其中包括及时

以及相关主题，包括社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密数据保护、资产使用和移动安全，并教育员工立即报告所有事件的重要性。我们与第三方供应商合作，提供全天候监控和全面的事件响应措施。我们还使用基于技术的工具来降低网络安全风险，并支持我们以员工为基础的网络安全计划。

我们不认为目前存在来自网络安全威胁的任何已知风险，这些风险可能会对我们或我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响。

我们的主要设施包括位于马萨诸塞州波士顿的办公室和实验室。根据一份将于2025年10月到期的租约，我们拥有约8,499平方英尺的办公空间。此外，根据2025年12月到期的租约，我们占用了约6,244平方英尺的实验室空间。我们没有任何不动产。我们相信，这一办公室和实验室空间足以满足我们目前的需要，并将在需要时提供适当的额外空间。

项目5.注册人普通股市场，相关股权股票持有人事项与发行人购买股权证券

我们的普通股于2020年7月24日在纳斯达克全球精选市场开始交易，代码为INZY。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

截至2024年3月7日，约有31名普通股持有者登记在册。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们业务的发展和扩张提供资金。我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。此外，我们支付现金股息的能力目前受到我们贷款协议条款的限制，未来的债务融资安排可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的运营结果、财务状况、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

在截至2023年12月31日的12个月内，我们没有发行任何未根据修订后的1933年证券法(“证券法”)注册的证券。

2020年7月28日，我们完成了首次公开募股，据此，我们以每股16.00美元的公开发行价发行和出售了7,000,000股普通股，并于2020年7月30日，根据承销商行使购买额外股份的选择权，以每股16.00美元的价格额外出售了1,050,000股普通股。

美国证券交易委员会首次公开发售的所有普通股股份的发售，是根据美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)于2020年7月23日宣布生效的S-1表格(档案编号333-239648)的登记声明，根据证券法登记的。美国银行证券公司、Cowen and Company，LLC和Piper Sandler&Co.担任此次IPO的联合簿记管理人。韦德布什证券公司担任此次IPO的牵头经办人。此次发行于2020年7月23日开始，直到出售所有发售的股份后才终止。

我们从IPO中获得的总收益总额约为1.288亿美元，扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，净收益总额约为1.159亿美元，其中包括承销商行使购买额外股份的选择权。承销折扣和佣金或发售费用均未发生或支付给我们的董事或高级管理人员或他们的联系人，或拥有我们普通股10%或以上的人，或我们的任何联属公司。

截至2023年12月31日，我们已将首次公开募股的所有净收益用于INZ-701的临床开发，用于我们的临床前研发活动，以及用于营运资金和其他一般企业用途。按照我们于2020年7月24日根据证券法第424(B)(4)条向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中所述，我们计划使用首次公开募股所得款项净额并无重大变化。

在本年度报告10-K表格所涵盖的期间内，本公司并无购买任何注册证券。

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的合并财务报表和本年度报告10-K表其他部分的相关附注一起阅读。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格中“风险因素”部分陈述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。为便于介绍，下文中对其中一些数字进行了四舍五入。

我们是一家临床阶段的罕见疾病生物制药公司，正在开发新的治疗方法，用于治疗影响血管、软组织和骨骼的疾病。通过我们对一个关键生物学途径的深入了解，我们正在寻求治疗方法的发展，以解决病理性矿化和内膜增生，以改善这些衰弱疾病的根本原因。众所周知，在一些罕见疾病中，低水平的血浆焦磷酸(PPI)导致病理矿化，低水平的腺苷导致内膜增生。我们最初致力于开发一种新的治疗方法，用于治疗以病理性钙化和内膜增生为特征的疾病，包括ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症，以及钙质疏松。

我们的主要候选产品INZ-701是一种可溶的、重组的或基因工程的融合蛋白，旨在代谢细胞外的三磷酸腺苷(“ATP”)产生PPI和腺苷一磷酸(“AMP”)，后者可加工成磷酸盐和腺苷。这一过程是调节全身钙沉积的中心，并进一步与抑制血管内膜增殖或血管狭窄和阻塞有关。我们在ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和钙质疏松症的临床前模型中产生了可靠的概念验证数据，表明INZ-701防止了病理性矿化和骨骼异常，导致了整体健康和生存的改善，并防止了内膜增殖。

2021年11月，我们启动了INZ-701在成年ENPP1缺乏症患者中的1/2期临床试验。2023年2月，我们报告了这项试验的中期药代动力学、药效学和安全性数据。2023年9月，我们报告了这项试验的中期安全性、药代动力学、药效学和探索性疗效数据。我们预计将于2024年4月报告正在进行的INZ-701成人ENPP1缺乏症1/2期临床试验的前三个队列的背线数据。

2022年4月，我们启动了INZ-701在成人ABCC6缺乏症患者中的1/2期临床试验。2023年2月，我们报道了这项试验的中期安全性、药效学和药代动力学数据。2023年9月，我们报告了这项试验的中期安全性、药代动力学、药效学和探索性疗效数据。我们预计将于2024年4月报告正在进行的INZ-701在成人ABCC6缺乏症患者中进行的1/2期临床试验的背线数据。根据监管审查和足够的资金，我们计划在2025年第一季度启动INZ-701在ABCC6缺乏症患者中的3期临床试验。

2023年6月，我们启动了INZ-701的1b期单臂开放标签临床试验(“能量-1试验”)，主要旨在评估INZ-701在ENPP1缺乏症婴儿中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。我们预计将在2024年下半年报告能源一号试验的中期数据。

2023年9月，我们为INZ-701在患有ENPP1缺乏症的儿科患者中的关键试验开设了第一个站点(“能量-3试验”)，患者招募工作正在进行中。我们预计将在2025年年中报告能源3号试验的背线数据。在监管讨论和适当的财政资源之前，我们还计划在患有ENPP1缺乏症的青少年和成年人中进行一项关键试验(“能量-4试验”)。我们预计在2024年下半年在美国以外的ENPP1缺乏症婴儿中启动INZ-701的关键试验(“能量-2试验”)。

在成功完成INZ-701在ENPP1和ABCC6缺陷方面的临床开发后，我们计划在全球范围内寻求INZ-701的上市批准。除了我们专注于INZ-701的开发外，我们相信我们的治疗方法有可能使患有其他病理性矿化和内膜增生疾病的患者受益，包括那些没有明确遗传基础的患者。我们还在探索开发一种治疗ENPP1缺乏症的基因疗法的潜力。

在截至2023年12月31日的三个月中，我们继续推进我们正在进行的INZ-701在ENPP1和ABCC6缺陷患者中的临床试验。截至2023年12月31日至2024年3月12日的一年中的主要亮点和成就以及即将到来的预期里程碑包括：

我们还没有将任何产品商业化，也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、保护知识产权、进行研究和开发活动、进行临床前研究和早期临床试验、为INZ-701的制造建立安排，以及为潜在的商业化制定长期规划。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。我们能否从产品销售中获得足够的收入以实现盈利，将在很大程度上取决于INZ-701或我们未来的一个或多个候选产品和计划的成功开发和最终商业化。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为7120万美元和6710万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.859亿美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的总运营费用分别为7560万美元和6870万美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额运营费用。此外，如果我们获得INZ-701或我们开发的任何其他候选产品的营销批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用。作为一家上市公司，我们已经并预计将继续承担与运营相关的额外成本。

因此，我们将需要获得大量额外资金来支持我们的持续运营。在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销和许可安排的组合来满足我们的现金需求。除我们与K2 HealthVentures LLC的贷款和担保协议(“贷款协议”)外，我们没有任何承诺的外部资金来源。我们在贷款协议下的借款能力取决于我们对特定条件的满足和贷款人的酌情决定权。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金或获得足够的资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的研发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。此外，试图获得额外资金可能会将我们管理层的时间和注意力从日常活动中转移出来，并分散我们对研发工作的注意力。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，就会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品渠道多样化，甚至继续运营的能力。

2022年4月14日，我们与Jefferies LLC和Cowen and Company，LLC签订了一项承销协议，涉及承销16,276,987股我们的普通股(“2022年4月股”)，并向某些投资者提供预先融资的认股权证，以取代普通股，购买3,523,013股普通股。募股结束了。

2022年4月19日。202年4月的股票发行价为每股3.69美元，预融资权证的发行价为每股3.6899美元。扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，此次发行的净收益约为6830万美元。截至2023年2月，所有预融资权证均已以无现金行使方式行使。

于2022年7月25日，吾等与K2HV(连同任何其他贷款人不时称为贷款人)、K2HV(作为贷款人的行政代理)及Ankura Trust Company，LLC(作为贷款人的抵押品代理)订立贷款协议。贷款协议提供高达7,000万美元的定期贷款本金，包括(受某些习惯条件限制)：(I)2,500万美元的第一批承诺，其中500万美元在成交时提供资金，其余2,000万美元在我们于2023年2月15日选举时提供资金，或统称为第一批承诺，(Ii)两批总计2,000万美元的后续承诺，将在某些可用期间由我们选择提取，但取决于行政代理全权酌情决定是否实现某些基于时间的、财务的、与INZ-701相关的临床和监管里程碑，在2023年6月至12月期间获得资金，以及(Iii)在2025年8月31日之前可由我们选择提取的2500万美元的第四批承诺，但须酌情使用收益限制和贷款人的同意。

该贷款期限为48个月，只支付36个月的利息，然后在接下来的12个月支付利息和等额本金。定期贷款将于2026年8月1日到期，浮动利率等于(I)7.85%和(II)(A)《华尔街日报》上一次引用的最优惠利率(如果华尔街日报停止引用该利率，则为类似的替代率)和(B)3.85%的总和，条件是利率不能超过9.60%。我们可以选择预付所有(但不少于全部)未偿还本金余额以及与定期贷款本金余额相关的所有应计和未付利息，但受贷款人有权获得的预付溢价和某些通知要求的限制。我们在成交时向贷款人支付了某些常规费用和开支，并被要求向贷款人支付到期或预付款时可能到期的额外费用，如最终付款费用和预付款费用。作为其在贷款协议下义务的担保，除某些例外情况外，我们向贷款人授予了我们几乎所有资产(知识产权除外)的优先担保权益。贷款人可选择在全额偿还定期贷款之前，将最多500万美元的未偿还定期贷款本金转换为我们普通股的股份，转换价格为每股6.21美元，受惯例调整以及9.99%和19.99%实益所有权限制的限制。

在某些条件下，我们授予贷款人在偿还定期贷款之前，按照与参与任何此类融资的其他投资者相同的条款、条件和定价，在我们未来发行的普通股、可转换优先股或其他股权证券中投资总额高达5,000,000美元的权利，这些证券被广泛营销并提供给多个投资者。

2023年7月27日，我们与美国银行证券公司、Cowen and Company，LLC和Piper Sandler&Co.作为其中提到的几家承销商的代表达成了一项承销协议，涉及承销公开发行14,375,000股我们的普通股，其中包括承销商在全面行使其购买额外股份的选择权时发行的1,875,000股股票(“2023年7月的股票”)。此次发行于2023年8月1日结束。2023年7月的股票发行价为每股4.80美元。扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，此次发行的净收益约为6440万美元。

截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资约为1.886亿美元，根据我们的贷款协议，我们有4500万美元的未偿本金债务。我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将使我们能够满足2025年第四季度的现金流需求。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因为许多目前我们未知的因素而发生变化。请参阅“流动性和资本资源”。

要为超出这一点的业务提供资金，我们将需要筹集额外的资本，这一点无法保证。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

研发活动是我们商业模式的核心。研发成本包括与特定项目相关的直接和间接成本，以及支付给代表我们进行某些研发活动的其他实体的费用，主要涉及与我们的主要候选产品INZ-701的发现和开发相关的成本。

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。这些费用包括：

我们根据服务提供商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。我们目前没有按具体指示跟踪研究和开发费用。

我们目前正在进行INZ-701针对成人ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症的1/2期临床试验，我们的1b能量-1期试验针对ENPP1缺乏症婴儿，我们的关键能量-3试验INZ-701针对ENPP1缺乏症的儿童患者，以及我们的INZ-701针对多达10名接受血液透析的ESKD患者的1期Seaport-1临床试验。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床前开发阶段或临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们执行我们的全球发展战略，准备和进行我们正在进行的和计划中的INZ-701临床试验，我们的研究和开发成本将继续大幅增加，

扩大我们的制造流程，推进INZ-701的开发，以获得更多的适应症，并有可能开发更多的候选产品。

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的工资、相关福利、差旅和基于股票的薪酬费用。一般和行政费用还包括法律、咨询、会计、税务和审计服务的专业费用，以及设施和信息技术基础设施费用的分配。我们招致并预计我们将继续招致与上市公司相关的成本，包括与保持遵守纳斯达克和美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)要求有关的会计、审计、法律、监管、合规和税务相关服务的成本；董事和高管保险成本；以及投资者和公关成本。此外，由于我们为潜在的商业运营做准备，我们可能会遇到工资支出增加的情况，特别是与销售和营销成本相关的成本。我们预计，随着我们扩大业务和执行我们的全球发展战略，未来我们的一般和行政费用将会增加。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

下表概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的研发开支（以千计）：

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的一年的研发支出增加了700万美元，这主要是因为与INZ-701相关的研发支出增加了420万美元，与人员相关的支出增加了190万美元。

与INZ-701相关的研发费用增加了420万美元，主要是因为化学、制造和控制费用增加了360万美元，以支持我们正在进行的临床试验并为潜在的商业化做准备，以及增加了60万美元的非临床研发费用以支持我们正在进行的临床试验。

与人员相关的支出增加了190万美元，主要是因为支持我们正在进行的临床试验所需的员工人数增加了。

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的一般和行政支出相对持平。

与截至2022年12月31日的一年相比，截至2023年12月31日的一年的利息收入增加了560万美元，这主要是由于利率上升以及我们在2023年赚取利息的现金余额增加。

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的利息支出增加了310万美元，主要原因是根据我们的贷款协议，2023年发生了额外的借款。

除其他支出外，截至2023年12月31日的年度与截至2022年12月31日的年度相比，净额保持相对持平。

自成立以来，我们没有产生任何收入，并因我们的运营而产生了重大的运营亏损和负现金流。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售可转换优先股、发行普通股和预融资认股权证的收益，以及根据我们的贷款协议进行的借款。在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。

2021年8月11日，我们以S-3表提交了通用货架登记表(《2021年登记表》)，并于2021年8月23日宣布生效。根据《2021年注册声明》，吾等可根据一项或多项发售，不时按出售时厘定的价格及条款发售及出售最多2.0亿美元的各种证券，包括普通股、优先股、存托股份、债务证券、认股权证、认购权或单位。在提交2021年注册声明时，我们与作为销售代理的Jefferies LLC签订了一份公开市场销售协议，根据该协议，我们可以“按市场”发售计划，以高达5,000万美元的总发行价发售和出售我们普通股的股份。在.期间在截至2023年12月31日的年度内，我们根据公开市场销售协议出售了3,553,995股普通股，总净收益为2,120万美元。

2022年4月，我们完成了承销发行，根据2021年登记声明，我们出售了16,276,987股普通股和预融资权证，以购买3,523,013股普通股。扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，此次发行的净收益约为6830万美元。

我们于2022年7月与贷款人订立贷款协议，提供高达7,000万美元本金的定期贷款，包括(受某些习惯条件规限)：(I)首批承诺额2,500万美元，其中500万美元于成交时提供资金，其余2,000万美元于2023年2月我们选择时提供资金；(Ii)两批合共2,000万美元的后续承诺额，在某些可用期间由我们选择提取，视乎行政代理人全权酌情决定是否取得某些以时间为基础的、财务、临床、与INZ-701有关的资金和监管里程碑，其中750万美元于2023年6月提供资金，其余1250万美元于2023年12月提供资金；及(Iii)第四批承诺额2,500万美元，可供我们选择至2025年8月31日提取，但须酌情决定所得款项的使用限制及贷款人的同意。我们有总计4500万美元的未偿还定期贷款本金。根据贷款协议，贷款人可以选择购买最多500万美元的普通股。有关贷款协议的其他资料载于本年度报告10-K表格内其他地方的综合财务报表附注8。

2023年8月，我们完成了承销发行，根据2021年注册声明，我们出售了14,375,000股普通股。扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，此次发行的净收益约为6440万美元。

2023年11月7日，我们以S-3表格备案了通用货架登记声明(《2023年登记声明》)，并于2023年11月15日宣布生效。根据《2023年注册声明》，我们可以按出售时确定的价格和条款，根据一项或多项发行，不时发售和出售高达3.0亿美元的各种证券，包括普通股、优先股、存托股份、债务证券、认股权证、认购权或单位。

超过即时需求的现金主要是为了流动资金和保本进行投资。下表提供了我们在2023年12月31日和2022年12月31日的现金、现金等价物和短期投资总额的信息(以千为单位)：

下表提供有关截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度现金流量的资料（以千计）：

与截至2022年12月31日的年度相比，在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额增加了约1290万美元，这主要是因为我们的净亏损增加了410万美元，非现金项目调整了370万美元，应付帐款和应计费用增加了310万美元。

在截至2023年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额比截至2022年12月31日的一年增加了约4820万美元，这是因为在截至2023年12月31日的一年中，购买有价证券增加了1.173亿美元，超过了有价证券到期日增加了6900万美元。

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金增加了约5320万美元，这主要是由于发行长期债务的净收益增加了3590万美元，以及发行普通股和预融资认股权证的综合净收益增加了1740万美元。

我们预计将投入大量资金用于我们正在进行和计划中的活动，特别是当我们执行我们的全球发展战略，进行我们正在进行的INZ-701治疗ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和钙质疏松的临床试验，并继续研发INZ-701和我们开发的任何其他候选产品的研发和启动额外的临床试验，并寻求营销批准。我们预计，与我们正在进行和计划中的活动相关的费用将大幅增加。此外，如果我们获得INZ-701或我们开发的任何其他候选产品的营销批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金或获得足够的资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的研发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。此外，试图获得额外资金可能会将我们管理层的时间和注意力从日常活动中转移出来，并分散我们对研发工作的注意力。

截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资约为1.886亿美元，根据我们的贷款协议，我们有4500万美元的未偿本金债务。我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将使我们能够满足2025年第四季度的现金流需求。然而，我们的这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因许多目前我们未知的因素而发生变化。此外，不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要比目前预期的更多的支出。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。此外，由于INZ-701和我们追求的任何其他候选产品的成功开发具有高度不确定性，目前我们无法合理估计或知道完成任何候选产品开发所需努力的性质、时间和成本。

确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们不会产生商业收入，除非我们能够实现产品的销售，而我们预计在未来几年内甚至根本不会实现销售。因此，我们将需要获得大量的额外资金来实现我们的业务目标。按可接受的条款，我们可能无法获得足够的额外融资。我们筹集额外资金的能力可能会受到美国国内外总体经济状况的不利影响，包括美国和世界各地信贷和金融市场的中断、不稳定和波动，通胀加剧，利率和货币利率波动，经济放缓或衰退，以及与卫生流行病和地缘政治事件有关的担忧，包括持续的战争或国内或政治动荡。此外，市场不稳定和波动、高通胀和利率波动可能会增加我们的融资成本，或者限制我们获得未来潜在的流动性来源。此外，市场不稳定和波动、高通胀和利率波动可能会增加我们的融资成本，或者限制我们获得未来潜在的流动性来源。

我们目前租用办公和实验室空间。有关这些租约和我们在这些租约下的承诺的更多信息，可以在我们的综合财务报表的附注7中找到，该附注7出现在本年度报告的Form 10-K中。

我们已经与耶鲁大学达成了一项许可协议，根据该协议，我们负责支付年度许可维护费、里程碑付款和版税。这种里程碑式和特许权使用费支付的金额、时间和可能性尚不清楚。我们还与耶鲁大学达成了一项赞助研究协议，根据协议，我们同意在从合同开始到2024年12月的八年内提供总计300万美元的研究支持资金。有关这些安排的更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K中其他部分的综合财务报表附注6。

我们与K2HV有一项贷款协议，根据该协议，截至本年度报告以Form 10-K的形式，我们已借入4500万美元。我们有义务在前36个月只支付利息，然后支付利息和等额本金

付款截止日期为2026年8月1日。贷款的浮动利率等于(I)7.85%和(Ii)(A)《华尔街日报》上一次引用的最优惠利率(或如果《华尔街日报》停止引用该利率，则为可比的替代率)和(B)3.85%的总和，条件是利率不能超过9.60%。有关贷款协议及我们在该协议下的承诺的其他资料，请参阅本年度报告中其他表格10-K的综合财务报表附注8。

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下关键会计估计对我们编制综合财务报表所使用的判断和估计最关键。

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查采购订单和未结合同，与我们的人员和供应商沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商在履行服务或达到合同里程碑时按月向我们开具欠款发票；但也有一些需要预付款。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们的应计研发费用中的重大估计包括CRO和合同制造组织(“CMO”)提供的服务所产生的成本，以及与我们尚未开具发票的研发活动相关的成本。

我们与CRO和CMO签订合同，代表我们进行临床和制造以及其他研发服务。我们根据与CRO和CMO之间的报价和合同，对收到的服务和付出的努力进行估算，以此来计算与CRO和CMO相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的CRO或CMO支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致预付研发费用。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整预付费用的应计金额或金额。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款不能退还，在活动进行时或收到货物时而不是付款时计入费用。

尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。到目前为止，我们对这类费用的估计与实际发生的金额之间没有实质性差异。

最近发布的可能影响我们的财务状况和经营结果的会计声明的描述，在本年度报告10-K表的其他部分的合并财务报表的附注3中披露。

2012年的JumpStart Our Business Startups Act允许像我们这样的“新兴成长型公司”利用延长的过渡期来遵守适用于上市公司的新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于非上市公司。我们已选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，并将一直这样做，直到我们(1)不可撤销地选择“退出”延长的过渡期或(2)不再符合新兴成长型公司的资格。

我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2023年12月31日，我们的现金等价物主要包括短期货币市场基金和美国国债。截至2023年12月31日，我们的短期投资包括期限不到一年的美国国债和美国政府机构债券。截至2022年12月31日，我们的短期投资包括期限不到一年的商业票据和美国国债。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响。由于我们投资组合的投资是短期性质的，而且我们的投资风险较低，利率立即改变100个基点不会对我们投资组合的公平市场价值或我们的财务状况或经营业绩产生实质性影响。

截至2023年12月31日，贷款协议项下的未偿还本金总额为4,500万美元，按浮动利率计息，利率为(I)7.85%和(Ii)(A)《华尔街日报》上一次引用的最优惠利率(或如果《华尔街日报》停止引用该利率，则为可比的替代率)和(B)3.85%的总和，条件是利率不能超过9.60%。在4,500万美元的未偿还本金总额中，有500万美元是在成交时获得资金的，根据贷款协议，我们在2023年2月、2023年6月和2023年12月分别额外借入了2000万美元、750万美元和1250万美元。截至2023年12月31日的利率为9.60%。

我们目前没有面临与外币汇率变化相关的重大市场风险；然而，我们已经并可能继续与位于欧洲的外国供应商签订合同。我们的业务未来可能会受到外币汇率波动的影响。

通货膨胀通常通过增加劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们认为，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，通胀不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。

吾等已审核随附Inozyme Pharma，Inc.的合并资产负债表。(the本集团已审阅本集团于2023年及2022年12月31日止期间各年度之相关合并经营报表及全面亏损、股东权益及现金流量，以及相关附注（统称“合并财务报表”）。我们认为，综合财务报表在所有重大方面公允列报贵公司于2023年及2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日止两个年度各年的经营业绩及现金流量，符合美国公认会计原则。

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

2.主要会计政策摘要

合并原则

随附的综合财务报表包括公司及其全资子公司Inozyme Securities Corp.、Inozyme爱尔兰有限公司和Inozyme Pharma Swiss GmbH的账目。所有公司间交易和余额均已注销。

预算的使用

在编制公司财务报表时，管理层需要作出估计和假设，以影响财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告期内已报告的费用金额。估计和判断基于历史信息和其他特定市场或各种相关假设，包括在某些情况下管理层认为在该情况下合理的未来预测。实际结果可能与估计大不相同。重大估计数和假设用于但不限于研究和开发费用的应计项目。该公司持续评估其估计和假设。对会计估计数的所有修订都在修订估计数的期间和受影响的任何未来期间确认。

信用风险、重要供应商和表外风险集中

可能使公司面临严重集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资，有时也包括长期投资。该公司在联邦保险的金融机构中的存款超过联邦保险的限额，并通过将现金存放在高信用质量的金融机构来限制其信用风险敞口。该公司的投资包括美国财政部和美国政府机构债务证券以及公司商业票据。该公司通过保持多元化的投资组合并限制机构、期限和投资类型的投资敞口数量来降低信用风险。

该公司依赖第三方制造商和合同研究机构(“CRO”)提供候选产品，并为其计划中的研究和开发活动提供服务。特别是，该公司依赖并预计将继续依赖少数制造商向其供应与这些计划相关的活性药物成分和配方药物的要求。该公司还依赖CRO进行临床试验。如果第三方制造商或CRO无法成功履行其合同义务或在预期期限内完成，公司的计划可能会受到不利影响。如果需要更换第三方制造商或CRO，公司可能无法在预期的时间内完成程序开发，因此可能会产生额外的费用，这可能是一笔巨大的费用。

该公司拥有不是重大表外风险，如外汇合约、期权合约或其他外国对冲安排。

现金和现金等价物

本公司将所有在购买之日原始到期日为三个月或以下的高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括随时可用的支票账户、货币市场账户和某些有价证券中的现金。现金按成本计提，成本接近其公允价值。现金等价物按公允市价列账。

受限现金

限制性现金由为担保与公司租赁安排有关的信用证而持有的金额组成。受限现金根据相关租赁安排的条款被分类为流动或非流动。

短期和长期投资

本公司将其投资归类为可供出售，并在资产负债表上按估计公允价值记录此类资产，如果有的话，有价证券的未实现收益和亏损将作为累计其他综合(亏损)收入的组成部分报告。已实现损益按具体确定法计算，计入利息收入的一个组成部分。曾经有过不是截至年度的已实现损益2023年12月31日和2022年12月31日。无论何时，公司都会定期审查可供出售的证券，以确定公允价值是否出现了低于成本的暂时性下降

F-8

或者情况的变化表明一项资产的账面价值可能无法追回。自资产负债表日起到期日不超过一年的有价证券被公司归类为短期投资。自资产负债表日起到期日超过一年的有价证券被归类为长期投资，并可根据需要提供资金运营。截至2023年12月31日，该公司做到了不是I don‘我没有任何长期投资。根据公司的投资政策，在购买时，投资组合内的每种证券的最终到期日不得超过18月，而投资组合的加权平均到期日不会超过12月份。

财产和设备

财产和设备按成本减去累计折旧列报。折旧是按资产的估计使用年限用直线法计算的。租赁改进按租赁期限或相关资产的估计使用年限中较短的一项摊销。公司财产和设备的预计使用年限如下：


	估计使用寿命（年）
实验室设备和制造设备		5
家具和固定装置		5
计算机设备		3
租赁权改进	资产寿命或租赁期较短

长期资产减值准备

根据适用会计指引的要求，本公司定期重新评估在确定其所有长期资产(包括物业和设备)的账面价值和估计寿命时使用的原始假设和理论基础。每当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，本公司便会审核长期资产的减值。当预期因使用资产及其最终处置而产生的估计未来未贴现现金流量总额少于其账面金额时，确认减值损失。减值(如有)将使用贴现现金流量或其他适当的公允价值计量进行评估。有几个不是截至年度的减值2023年12月31日和2022年12月31日.

应计研发成本

本公司根据所提供但尚未开具发票的服务估计金额，记录服务供应商为赞助研究、临床前研究、临床营运及代工活动所进行的研究及开发活动的估计成本的应计负债，并将这些成本计入所附综合资产负债表的应计费用，以及所附综合经营报表及综合亏损中的研究及开发费用。

本公司根据已完成工作的估计等因素，并根据与服务提供商达成的协议，应计这些费用。本公司在确定各报告期的应计负债余额时作出重大判断和估计。由于实际成本已知，公司对其应计负债进行了调整。自成立以来，本公司的应计成本与实际发生的成本之间没有任何重大差异。

研发成本

研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发成本包括与特定项目有关的直接和间接内部成本，以及支付给代表公司进行某些研究和开发活动的其他实体的费用。

专利费用

本公司支出与专利申请有关的所有费用，包括直接申请费，以及与提出该等申请有关的法律和咨询费用，该等费用计入本公司综合经营报表和综合亏损内的一般和行政费用。

基于股票的薪酬

以股票为基础薪酬支出是指授予日按直线方式在奖励的必要服务期内确认的雇员和非雇员股票期权授予的公允价值的成本。对于基于服务的奖励，这些奖励是

F-9

主题对于分级归属，公司选择以直线基础确认补偿费用。该公司已选择在发生没收时予以确认。

所得税

所得税采用资产负债法核算。根据资产负债法，递延税项资产及负债按现有资产及负债及其各自税基的财务账面金额与营业亏损及税项抵免结转之间的差额而产生的未来税项后果确认。递延税项资产及负债采用适用于预期收回或结算该等暂时性差额的年度的应课税收入的制定税率计量。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期在内的期间确认。如果根据所有现有证据的权重，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则应计入递延税项资产的估值准备。

本公司根据权威会计指引核算所得税，该指引规定不确定的所得税状况的影响在经相关税务机关审计后“更有可能”持续的最大金额上确认。确实有不是公司的综合资产负债表中包含未确认的税收优惠2023年12月31日或2022年12月31日。本公司的政策是在所得税支出中确认与所得税事项相关的利息和罚款。该公司拥有不是T在其合并业务报表和自成立以来的全面亏损中确认任何利息或罚金。

租契

本公司根据该安排所载的事实及情况，在合约开始时决定该安排是否为租约。如果在一项安排中确定了租赁，本公司将在其资产负债表上确认使用权资产和负债，并确定该租赁是否应被归类为融资租赁或经营租赁。短期租约，或在开始之日的租期为12个月或以下的租约不在此处理范围内，并在租赁期内以直线方式确认。此外，本公司不会为所有租约分开租赁和非租赁部分。

如果租赁开始时符合下列任何一项标准，则租赁符合融资租赁的条件：(I)租赁资产的所有权在租赁期结束时转移给公司，(Ii)公司持有购买租赁资产的选择权，该期权是合理地确定将行使的，(Iii)租赁期是租赁资产剩余经济寿命的主要部分，(Iv)租赁支付总额的现值等于或超过租赁资产的全部公允价值，(5)租赁资产的性质是专门的，预计在租赁期结束时不会为出租人提供其他用途。所有其他租约均记作经营租约。

融资及经营租赁资产及负债于租赁开始日按租赁期间租赁付款的现值按租赁隐含的贴现率确认。如果隐含利率无法轻易确定，本公司将使用租赁开始日对其增量借款利率的估计。经营租赁资产根据预付或应计租赁付款进行进一步调整。经营租赁付款采用直线法作为租赁期间的经营费用计提。融资租赁资产按相关资产的使用年限或租赁期限中较短的部分，采用直线法摊销折旧费用。融资租赁付款分为(I)计入计入利息支出的部分和(Ii)减少与租赁相关的融资负债的部分。《公司》做到了不是截至，其综合资产负债表上没有记录任何融资租赁2023年12月31日和2022年12月31日.

递延发行成本

该公司将与正在进行的股权融资直接相关的某些法律、专业会计和其他第三方费用作为递延发行成本，直至此类融资完成。在完成此类股权融资后，这些成本将作为发行所产生的收益的减少入账。如果放弃计划的股权融资，递延发行成本将立即在综合经营报表和全面亏损中计入运营费用。《公司》做到了不是没有任何延期发行成本记录在二零二三年十二月三十一日或二零二二年十二月三十一日.

F-10

每股净亏损

普通股股东应占每股基本净亏损的计算方法为：普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股和预付资权证的加权平均股数，不考虑潜在的稀释证券。每股摊薄净亏损的计算方法是，普通股股东应占净亏损除以普通股和预先出资认股权证的加权平均股数，以及使用库存股和IF转换法确定的期间内发行的潜在摊薄证券。该公司在呈报的所有期间都产生了净亏损；因此，普通股股东应占的每股基本和摊薄净亏损与纳入潜在摊薄证券将是反摊薄的相同。

细分市场

营运分部定义为拥有独立财务资料的实体的组成部分，并由首席营运决策者(“CODM”)在决定如何向个别分部分配资源及评估业绩时定期审阅。该公司的CODM是其首席执行官。该公司已确定其运营模式为单人经营分部，并已一可报告的部分。本公司所有长期资产均位于美国境内。

全面损失

本公司必须在确认期间的财务报表中报告全面亏损的所有组成部分，包括净亏损。综合损失被定义为在一段时期内因非所有者来源的交易和其他事件和情况而发生的权益变化。全面亏损包括公司的净亏损、公司投资的未实现收益和亏损以及外币换算调整，并在综合经营报表和全面亏损中列报。

外币交易

该公司拥有以欧元和瑞士法郎计价的外国银行账户，并进行以各种货币计价的交易。外币交易最初由本公司使用交易当日的汇率记录。在资产负债表日，以外币计价的记录货币余额使用期末汇率调整为美元。折算外币项目产生的汇兑损益计入其他费用、综合经营报表净额和综合损失。

公允价值计量

本公司根据权威性会计指引对其按公允价值计量的资产和负债进行分类，该指引为计量公允价值建立了一致的框架，并在经常性或非经常性基础上扩大了按公允价值计量的每一主要资产和负债类别的披露。公允价值被定义为退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产所收到的金额或转移负债所支付的金额。因此，公允价值是一种基于市场的计量，应该根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定。作为考虑此类假设的基础，指导意见确立了一个三级公允价值等级，将计量公允价值时使用的投入的优先顺序如下：

•

第1级--相同资产或负债在计量日可获得的活跃市场的未调整报价；

•

第2级--活跃市场中类似资产和负债的报价，非活跃市场中的报价，或在资产或负债的几乎整个期限内直接或间接可观察到的投入；或

•

第3级--价格或估值技术需要对公允价值计量有重大意义且不可观察到的投入(即很少或没有市场活动的支持)。

F-11

新兴成长型公司的地位

本公司是2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS Act”)所界定的“新兴成长型公司”(“EGC”)，本公司可利用适用于其他非EGC上市公司的各种报告要求的某些豁免。作为EGC，公司可以选择利用JOBS法案提供的延长过渡期来实施新的或修订的会计准则。公司已选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，由于这次选举，公司的综合财务报表可能无法与符合上市公司FASB准则的公司的生效日期相媲美。该公司在2025年12月31日之前仍将是EGC，尽管如果非关联公司持有的公司普通股的市值超过$700在此之前的任何6月30日，或如果公司的年度毛收入为1.235在任何财政年度，本公司将于适用年度的12月31日起不再是EGC。该公司如发行超过1,000元，亦不再是EGC。1数十亿美元的不可转换债务三年制句号。

债务和债务发行成本

债务发行成本在综合资产负债表中列示，直接从相关债务负债中扣除。债务发行成本指与本公司根据贷款协议提供的定期贷款有关的法律及其他直接成本。这些成本在贷款期限内采用实际利息法作为利息支出的非现金部分摊销。任何最终付款都包括在现金流量中，以确定实际利率，并在贷款期限内使用实际利息法确认。

认股权证

本公司通过首先评估权证是否符合ASC 480-10的负债分类，确定所发行的权证的会计分类为负债或权益。兼具负债性和权益性的若干金融工具会计然后根据ASC 815-40，与公司自有股票挂钩并可能结算的衍生金融工具的会计处理。根据ASC 480-10，如果认股权证是可强制赎回的，发行人有义务通过支付现金或其他资产来结算权证或相关股份，或者必须或可能通过发行可变数量的股票来结算，则认股权证被视为负债分类。

如果认股权证不符合ASC 480-10下的负债分类，本公司将评估ASC 815-40下的要求，该要求规定，要求或可能要求发行人以现金结算合同的合同是按公允价值记录的负债，无论发生触发净现金结算特征的交易的可能性如何。如果认股权证不需要根据ASC 815-40进行负债分类，为了完成股权分类，公司将评估认股权证是否与其普通股挂钩，以及认股权证是否根据ASC 815-40或其他适用的美国公认会计原则归类为股权。在作出所有相关评估后，公司将权证归类为负债或权益。负债分类认股权证须于发行当日及随后的会计期间结束日按公允价值入账，发行日期后公允价值的所有变动均在经营报表中记作损益。股权分类认股权证于发行日按公允价值入账，发行日后确认的公允价值无变动。

4.资产负债表明细

短期投资包括以下内容(以千计的美元金额)：


	2023年12月31日
描述	成熟性	摊销成本		毛收入未实现收益		毛收入未实现损失			估计数公允价值
美国国债	1年或1年以下	$	80,160	$	59	$	(1	)	$	80,218
美国政府机构债务证券	1年或1年以下		73,774		17		(8	)		73,783
		$	153,934	$	76	$	(9	)	$	154,001


	2022年12月31日
描述	成熟性	摊销成本		毛收入未实现收益		毛收入未实现损失			估计数公允价值
商业票据	1年或1年以下	$	78,451	$	4	$	(119	)	$	78,336
美国国债	1年或1年以下		16,698		—		(83	)		16,615
		$	95,149	$	4	$	(202	)	$	94,951

该公司的结论是，可供出售证券市值的下降是暂时性的，并不认为任何投资是暂时减损的。根据其投资政策，本公司投资于具有高信用质量发行人的投资级证券，并通常限制任何一家发行人的信用敞口金额。该公司在每个报告期结束时评估证券的非临时性减值。减值的评估考虑了许多因素，它们的相对重要性因情况而异。考虑的因素包括公允价值低于成本基准的时间长度和程度、发行人的财务状况和近期前景，以及公司持有投资以实现预期公允价值回收的意图和能力。此外，截至2023年12月31日和2022年12月31日，未实现亏损不超过12个月的个人未实现亏损总额并不显著。本公司不打算出售这些投资，而且本公司不太可能被要求在其摊销成本基础收回之前出售投资，摊销成本基础可能是到期的。该公司还相信，它将能够在到期时收回到期的本金和利息。

预付费用和其他流动资产包括以下内容(以千计的美元金额)：


	2023年12月31日		2022年12月31日
应收利息	$	385	$	115
预付保险		1,067		1,293
预付研究费用		5,339		1,397
预付费其他		870		722
总计	$	7,661	$	3,527

财产和设备由以下部分组成(以千元计)：


	2023年12月31日			2022年12月31日
实验室设备和制造设备	$	947		$	805
家具和固定装置		284			258
计算机设备		491			558
租赁权改进		2,157			2,129
		3,879			3,750
减去累计折旧		(2,413	)		(1,732	)
总计	$	1,466		$	2,018

截至2023年及2022年12月31日止年度的折旧费用总额 $0.8百万美元和$0.7分别为100万美元。

F-13

应计费用包括以下各项（美元数额，千美元）：


	2023年12月31日		2022年12月31日
工资总额及相关负债	$	3,838	$	3,229
其他专业费用		1,377		1,310
临床费用		3,595		3,986
研发成本		2,917		2,345
其他		883		485
总计	$	12,610	$	11,355

5.公平值计量

下表为本公司按经常性基准按公允价值计量的金融资产，并显示用于确定该等公允价值的公允价值等级（千）：


			报告日的公允价值计量 vbl.使用
描述	2023年12月31日		引用价格中的主动型市场：雷同资产 (1级)		意义重大其他可观察到的输入量 (2级)		意义重大看不见输入量 (3级)
资产：
货币市场基金（包括现金和现金等价物）	$	33,830	$	33,830	$	—	$	—
美国政府机构债务证券		73,783		—		73,783		—
美国国债		80,218		80,218		—		—
总资产	$	187,831	$	114,048	$	73,783	$	—


			报告日的公允价值计量 vbl.使用
描述	十二月三十一日， 2022		引用价格中的主动型市场：雷同资产 (1级)		意义重大其他可观察到的输入量 (2级)		意义重大看不见输入量 (3级)
资产：
货币市场基金（包括现金和现金等价物）	$	26,587	$	26,587	$	—	$	—
商业票据		78,336		—		78,336		—
美国国债		16,615		16,615		—		—
总资产	$	121,538	$	43,202	$	78,336	$	—

有过不是截至2009年12月30日止年度，公平值水平之间的转拨 2023年12月31日和2022年12月31日.

7.承付款和或有事项

经营租约

截至2023年12月31日，该公司持有以下办公和实验室空间的重大运营租约：

•

一份经营租约8,499位于马萨诸塞州波士顿的一平方英尺办公空间，将于2025，并带有选项以延伸该术语用于五年. 期权的行使被确定为不合理确定，因此不计入截至2023年12月31日或2022年12月31日的综合资产负债表的经营租赁负债；以及

•

一份经营租约6,244位于马萨诸塞州波士顿的一平方英尺实验室空间，将于2025，并带有选项以延伸该术语用于五年. 选择权的行使被确定为不合理确定，因此不计入截至2023年12月31日或2022年12月31日的综合资产负债表的经营租赁负债。

这两份租约都受到每年租金上涨的影响。关于公司租用的办公空间和实验室空间，公司以信用证形式向业主提供保证金共计#美元。0.3百万，截至2023年12月31日。担保信用证的现金在2023年12月31日和2022年12月31日的资产负债表中包括在限制性现金中。

2023年12月31日，本公司所持经营租赁的加权平均递增借款利率及加权平均剩余租期分别为8%和1.9 分别是几年。

在截至2023年12月31日的年度内，为计量租赁负债而支付的现金为#美元0.7百万美元，公司记录的经营租赁费用为#美元0.9百万美元。截至年底止年度2022年12月31日，为计量租赁负债所包括金额支付的现金为#美元。0.9百万美元，公司记录的经营租赁费用为#美元0.7百万美元。

截至2011年12月31日不可撤销租赁下的未来租赁付款 2023年12月31日情况如下(单位：千美元)：

F-15


截至十二月三十一日止的年度：
2024	$	1,016
2025		944
	$	1,960

截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司的综合资产负债表上没有记录任何融资租赁。

赔偿协议

在正常业务过程中，本公司可就卖方、出租人、业务合作伙伴及其他当事人与本公司之间的关系所产生的某些事项，向卖方、出租人、业务伙伴及其他各方提供不同范围及条款的赔偿。此外，本公司已与董事会成员及高级管理人员订立弥偿协议，要求本公司(其中包括)就他们作为董事或高级管理人员的身份或服务而可能产生的若干法律责任作出弥偿。到目前为止，本公司尚未因该等赔偿而产生任何重大成本。本公司并不知悉任何根据赔偿安排提出的索偿要求，截至2023年12月31日或2022年12月31日，本公司并未产生任何与该等债务有关的负债。

法律诉讼

本公司目前并不是任何重大法律程序的一方。于每个报告日期，本公司评估潜在亏损金额或潜在亏损范围是否根据权威性指引处理或有事项的规定而可能及合理地评估。本公司支付与其法律诉讼相关的费用。不是该等费用已于截至2023年12月31日和2022年12月31日.

8.可转换债务

与K2 HealthVentures LLC的贷款协议

于2022年7月25日，本公司作为借款人与K2 HealthVentures LLC(“K2HV”，连同任何其他贷款人不时称为“贷款人”)、K2HV(作为贷款人的行政代理)及Ankura Trust Company，LLC(作为贷款人的抵押品代理)订立贷款协议。贷款协议提供了高达$70.0百万元定期贷款本金，但须受某些习惯条件的限制。该公司收到了$5.0成交时第一批承诺额中的100万美元。第一批承付款包含额外的#美元。20.0截至2023年3月31日，可由公司选择提取的百万美元。该公司选择借入剩余的$20.02023年2月为100万人。随后的两次承付款，总额为#美元20.0根据与INZ-701有关的某些临床和监管里程碑的实现情况，在某些供货期内，公司可选择提取总计100万美元的现金。该公司选择借入$7.52023年6月根据第二批承诺贷款100万美元，并选择借入12.5根据2023年12月的第三次承诺，将提供100万美元。

第四批承诺额为#美元25.0到2025年8月31日，可由公司选择提取100万美元，但须受所得资金的使用限制和贷款人酌情同意。第四批承付款须另加一笔款项0.75%的设施费用。

截至2023年12月31日，总额为$25.0根据贷款协议，仍有100万借款能力可供使用，但须受该协议所载条款及条件的规限。作为贷款协议项下义务的担保，本公司授予贷款人对本公司几乎所有资产(知识产权除外)的优先担保权益，但某些例外情况除外。

这笔定期贷款将于2026年8月1日，以及本公司有责任在前36个月只支付利息，然后支付利息和等额本金，直至到期日。定期贷款的浮动利率等于(I)中的较大者。7.85%，以及(Ii)(A)《华尔街日报》最后一次引用的最优惠利率(或如果《华尔街日报》停止引用该利率，则为类似的替代率)和(B)的总和3.85%；但利率不能超过9.60%。截至的利率2023年12月31日曾经是9.60%。本公司有权预付所有(但不少于)未偿还本金余额以及与偿还定期贷款本金余额有关的所有应计和未付利息，但须支付贷款人有权获得的预付溢价。预付费是3在2022年7月25日供资日期两周年之前，2在两周年之后但在供资日期三周年之前的百分比，以及1% 此后，如果在

F-16

成熟度约会。在最终支付或预付贷款时，公司必须支付相当于6.25所借贷款的%(“最后费用”)，按实际利息法在贷款期限内计入利息支出。

贷款人可选择在全额偿还定期贷款之前，兑换最多$5.0将定期贷款的未偿还本金转换为公司普通股的股份，换算价为$6.21每股，须经惯常调整及9.99%和19.99受益所有权限制百分比。公司确定，嵌入转换选择权不需要从定期贷款中分离出来。嵌入转换期权符合衍生会计范围的例外，因为嵌入转换期权是以公司自己的普通股为索引的，并有资格在股东权益中分类。

贷款协议包含惯常陈述及保证、违约事件及正面及负面契诺，包括限制或限制本公司处置资产、更改本公司业务、管理、所有权或营业地点、合并或合并、招致额外债务、产生额外留置权、支付股息或其他分派或回购股权、进行投资及与联属公司订立若干交易的契诺，每宗个案均受若干例外情况规限。在发生违约事件时，附加的违约利率5.00年利率可适用于未偿还贷款余额，贷款人可宣布所有立即到期和应付的未偿还债务，并行使贷款协议和适用法律规定的所有权利和补救措施。自.起于2023年12月31日，本公司遵守贷款协议下的所有契诺。

在若干条件的规限下，公司授予贷款人在偿还定期贷款之前投资最多$的权利。5.0在未来发行的普通股、可转换优先股或其他股本证券中，按与参与任何此类融资的其他投资者相同的条款、条件和定价广泛销售并提供给多个投资者的总金额为100万欧元。

公司产生的债务发行成本为#美元。0.5与定期贷款有关的100万美元。此外，在关闭时，公司向贷款人支付了一笔#美元的融资费。0.4百万美元，以及$0.1贷款人产生并由公司报销的其他费用（“贷款费用”）。在于二零二三年十二月三十一日，贷款协议的账面值与定期贷款的公平值相若，考虑到其利息与现行市场利率相若。

下表概述定期贷款对本公司综合资产负债表的影响， 2023年12月31日：


	2023年12月31日
	(单位：千)
总收益	$	45,000
未摊销债务发行成本		(231	)
账面价值	$	44,769

未来本金付款，其中包括最终费用，与贷款协议有关，截至2008年12月30日。 2023年12月31日情况如下(单位：千美元)：


财政年度
2024		—
2025		14,508
2026		33,305
总计	$	47,813

9.股东权益

2023年7月承销发售

于2023年7月27日，本公司与美国银行证券有限公司（BofA Securities，Inc.）订立承销协议，考恩公司和派珀桑德勒公司，作为其中指定的几家承销商（统称为“承销商”）的代表，与承销的公开发行有关， 14,375,000公司普通股的股份，包括1,875,000股票于包销商悉数行使购股权购买额外股份（“二零二三年七月股份”）时发行。的关闭

F-17

提供产品发生在2023年8月1日。2023年7月的股份全部由本公司出售。2023年7月的股票发行价为1美元。4.80每股。2023年7月出售和发行股票的净收益约为$64.4在扣除承保折扣和佣金以及发行费用后，为100万美元。

2022年4月承销发行

2021年8月11日，本公司以S-3表格提交了通用货架登记表，并于2021年8月23日宣布生效(《登记表》)。根据注册声明，该公司可以要约和出售最多$200.0百万种证券，包括普通股、优先股、存托股份、债务证券、认股权证、认购按照出售时确定的价格和条款，根据一项或多项要约不时享有的权利或单位。于2022年4月14日，本公司与Jefferies LLC及Cowen and Company，LLC订立包销协议，有关根据16,276,987本公司普通股的股份(以下简称“股份”)，以及向某些投资者提供的代替普通股的预先出资认股权证3,523,013普通股。此次发行于2022年4月19日结束。这些股票的发行价为$。3.69每股，预融资权证的发行价为$3.6899以每股预付资助权证为基础。认股权证必须以无现金方式行使。此次发行的净收益约为#美元。68.3在扣除承保折扣和佣金以及发行费用后，为100万美元。

于2022年6月10日，本公司及每位预资资权证持有人订立经修订及重述的预资资权证，目的仅为消除预资资权证的七年到期日。每份修订和重述的预付资助权证现在可行使的价格为$0.0001每股普通股，从最初发行之日起至预筹资金认股权证全部行使之日止。预融资权证的所有其他条款保持不变。预先出资的权证包含标准的调整条款，如果某些企业事件发生的话。

预付资金认股权证被分类为永久股本的组成部分，并于发行日期按相对公允价值分配方法入账。预融资认股权证被归类为股权，因为它们是独立的金融工具，可在法律上与股权工具分开并可单独行使，可立即行使，不体现本公司回购其股份的义务，并允许持有人在行使时获得固定数量的普通股。此外，这类预先出资的认股权证不提供任何价值或回报保证。截至2022年12月31日，197,251已通过无现金行使的方式行使了预先出资的认股权证，以换取发行197,240公司普通股的股份。截至2023年12月31日，剩余的3,325,762已通过无现金行使的方式行使了预先出资的认股权证，以换取发行3,325,644公司普通股的股份。

公开市场销售协议

于2021年8月11日提交注册说明书时，本公司与作为销售代理的Jefferies LLC订立公开市场销售协议，根据该协议，本公司可发售及出售其普通股股份，总发行价最高可达$50.0一百万美元的“在市场上”的发售计划。自.起2023年12月31日，公司出售了3,553,995根据《公开市场出售协议》出售其普通股股份，净收益总额为#美元21.2百万美元。

股权激励计划

2017年1月，公司董事会和股东通过了2017年7月修订重述的《2017年股权激励计划》(修订重述为《2017年计划》)，其中规定授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励和其他股票奖励。根据2017年计划授权发行的普通股最高数量为2,730,496.

2020年7月17日，公司股东批准了《2020年股权激励计划》(简称《2020年计划》)，并于2020年7月23日起施行。2020年计划规定授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位等股票奖励。2020年计划预留发行的公司普通股股数曾经是1,588,315股票，加上426,065截至2020年7月23日，根据2017年计划，普通股仍可供发行。根据2020年计划预留的股份数量将在每年1月1日至2030年1月1日增加(I)中的较低者4本会计年度第一天已发行普通股数量的%，以及(Ii)公司董事会决定的金额。

自2020年计划生效之日起，不是进一步奖项将根据2017年计划颁发。根据2017年计划，任何未完成的期权或奖励均受其现有条款管辖。本公司普通股到期、终止或以其他方式交回、注销、没收或回购的普通股，须受2017年计划下未偿还奖励的约束

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这个根据合同回购权利，公司将按其原始发行价重新计入2020年计划下可供发行的普通股股份。不会超过1,588,315根据2020年计划，公司普通股的股票可能会被授予激励性股票期权。2024年1月1日和2023年1月1日，2020年计划预留普通股股数增加2,470,750股票和1,615,774分别为股票。

2023年2月27日，公司董事会通过了《2023年激励股票激励计划》(简称《激励计划》)。激励计划规定，向下列人员授予非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位和其他基于股票的奖励：(A)以前不是董事的员工或(B)在真正的失业期间后开始受雇于公司，在任何一种情况下，作为对该人员的激励材料根据纳斯达克证券市场规则第5635(C)(4)条的要求，进入本公司工作。截至2023年12月31日，根据激励计划为发行预留的公司普通股最高数量为1,000,000股份。

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，公司确认股票薪酬开支为$7.0百万美元和美元7.7分别为100万美元。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度归属股份的公平价值为$7.6百万美元和美元9.0分别为100万美元。

股票期权

下表汇总了公司股权激励计划下的股票期权活动。2022年12月31日：


	选项杰出的			加权的- 平均值锻炼价格		加权的- 平均值剩余合同术语		集料固有的值(1)
						(单位：年)		(单位：千)
在2022年12月31日未偿还		4,687,811		$	8.53		8.06	$	18
授与		3,019,590			4.53
已锻炼		(43,209	)		2.70
被没收		(627,526	)		10.43
截至2023年12月31日的未偿还债务		7,036,666		$	6.68		7.71	$	4,615
可于2023年12月31日行使		3,370,210		$	8.05		6.37	$	3,007
已归属及预期于二零二三年十二月三十一日归属		7,036,666		$	6.68		7.71	$	4,615

(1) 股票期权的内在价值总额计算为行使价格低于公司普通股公允价值的股票期权的行权价格与公司普通股公允价值之间的差额。

截至2023年及2022年12月31日止年度授出的购股权的加权平均授出日期公允价值为美元。3.47每股及$3.45每股，分别。截至2023年及2022年12月31日止年度行使的购股权的总内在价值为美元。0.1百万美元和美元0.5分别为100万美元。

截至2023年12月31日，与未偿还雇员期权奖励有关的未确认补偿成本总额为美元11.6百万美元，预计将在加权平均期间内确认2.8好几年了。

就计算以股票为基础的薪酬开支而言，本公司采用柏力克—舒尔斯期权定价模式估计股票期权的公平值。该模型包含多项假设，包括预期波动率、预期期限及利率。以柏力克—舒尔斯期权定价评估授予参与者之购股权所用之相关假设如下：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2023	2022
无风险利率区间	3.36%至4.67%	1.59%至4.30%
股息率	0%	0%
期权的预期期限(年)	5.5从现在开始6.48	5.08从现在开始6.48
波动率范围	87.26%至89.67%	84.50%至87.15%

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预期期限-股票期权的预期期限代表股票期权预期未偿还的加权平均期间。本公司采用简化的方法估计预期期限，该方法将预期期限计算为向参与者发行的股票期权的平均归属时间和合同期限。

预期波动率-由于本公司的经营历史有限，且缺乏特定于公司的历史或隐含波动率，预期波动率假设是通过研究一组股价公开的行业同行的历史波动性来确定的。该公司预计将继续使用这一方法，直到它拥有关于其自身交易股票价格波动的足够历史数据。

无风险利率-无风险利率假设以美国国债为基础，其条款与公司股票期权的预期期限一致。

预期股息-预期股息假设是基于公司的历史和对股息支付的预期。本公司迄今未派发任何股息，亦不打算派息。

普通股公允价值 – 公司首次公开募股后，公司普通股的公允价值是根据公司普通股在授予日在纳斯达克全球精选市场的收盘价确定的，同时考虑了是否存在重大的非公开信息可能在发布时影响估计的公允价值。

RSU

下表汇总了截至2023年12月31日的年度与限制性股票单位(“限制性股票单位”)有关的活动：


	股份数量
截至2023年1月1日的未偿还款项	—
授与		100,000
取消/没收	—
既得/已确定	—
截至2023年12月31日的未偿还债务		100,000

截至2023年12月31日止年度的加权平均批出日期公允价值为$5.73每股。截至2023年12月31日，与未支付的RSU有关的未确认赔偿费用总额为#美元。0.5百万美元，预计将在加权平均期内确认3.2 好几年了。

员工购股计划

2020年7月17日，公司股东批准了2020年员工购股计划，并于2020年7月23日起生效。ESPP最初为参与计划的员工提供了购买最多198,539公司普通股的股份。根据ESPP为发行预留的普通股数量将在每年1月1日至2031年1月1日期间增加，数额相当于(1)中的最低值397,079公司普通股股份，(2)1本会计年度第一天已发行的公司普通股股数的百分比，以及(3)公司董事会确定的数额。在2024年1月1日和2023年1月1日，根据ESPP预留的普通股数量增加了397,079股票和397,079分别为股票。该公司于2022年4月1日根据ESPP启动了第一个六个月的要约期。截至2023年12月31日，116,972员工已根据ESPP购买了股票。

10.所得税

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司录得税前净亏损$71.2百万美元和美元67.1分别为100万美元。由于该公司对其递延税项资产维持全额估值津贴，因此该公司做到了不是3.It‘不能记录截止年度的所得税拨备二零二三年及二零二二年十二月三十一日。

美国联邦法定所得税率与公司有效所得税率的对账如下：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023				2022
按法定税率征收的联邦所得税		21.0		%		21.0		%
永久性差异		(1.0	)			(1.6	)
州所得税，扣除联邦福利后的净额		8.1				5.4
联邦和州研发税收抵免		9.1				5.5
估值免税额		(37.2	)			(30.3	)
有效所得税率		—		%		—		%

递延税项乃就财务报表及所得税目的之资产与负债基准之间之暂时差额确认。本公司递延所得税资产的主要组成部分， 2023年12月31日和2022年12月31日由以下组成（美元金额以千计）：


	十二月三十一日，
	2023			2022
递延税项资产：
净营业亏损	$	42,999		$	36,144
研发学分		16,903			9,220
股票期权		1,930			1,604
应计费用		916			758
摊销		3,759			3,899
租赁责任		499			688
资本化研究和实验支出		21,959			10,467
其他		351			297
递延税项总资产		89,316			63,077
减去：估值免税额		(88,906	)		(62,468	)
递延税项净资产		410			609
递延税项负债：
固定资产折旧		(64	)		(184	)
使用权资产		(308	)		(422	)
其他		(38	)		(3	)
递延税项负债总额		(410	)		(609	)
非流动递延税项净资产(负债)		—			—

截至2023年12月31日，该公司的联邦净经营亏损结转（“NOL”）总额， $164.51000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000联邦政府的NOLs， $5.6百万人将在2037和$158.9百万不会过期。截至2023年12月31日，本公司的总状态NOL为 $135.6100万美元，这可能用于抵消未来的应纳税收入，并开始到期， 2037.

根据FASB ASC主题740的要求，所得税本公司管理层已评估其递延税项资产（主要包括资本化研究及实验（“R & E”）开支、非经营亏损及研发信贷）可变现性之正面及负面证据。根据适用的会计准则，管理层考虑了公司的亏损历史，并得出结论，公司更有可能不确认联邦和州递延税项资产的利益。因此，全额估价备抵， $88.9百万美元和$62.5已确定百万美元， 2023年12月31日和2022年12月31日。估值免税额的增加$26.4百万美元2023年的主要原因是资本化R&E支出、NOL和公司产生的研发信贷的增加。

公司还拥有联邦和州研发信贷结转合计$17.3百万，截至2023年12月31日。结转的联邦研究和开发信贷将于#年到期。2038，除非以前使用过。国家研发信贷结转将于#年到期。2032, 除非以前使用过。该公司已经产生了研究和开发信用，但还没有进行研究来记录合格的活动。本研究

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可能导致对本公司的研发信贷结转进行调整；然而，在完成研究和了解任何调整之前，不会将任何金额作为不确定的税收状况列报。已就本公司的研发信贷拨备全额估值拨备，如需要作出调整，该项调整将由为研发信贷结转而设立的递延税项资产调整及估值拨备抵销。

自2022年1月1日起，《减税和就业法案》(TCJA)的一项条款改变了《美国国税法》(简称《国税法》)第174节对研发支出的处理方式。在TCJA生效之前，企业可以选择在发生的年份扣除第174条的费用，或者在五年内将成本资本化和摊销。然而，新的TCJA条款取消了这一选择，并要求第174条与在美国进行的研究相关的费用必须在五年内资本化和摊销。对于与美国境外研究相关的费用，第174条的费用将在15年内资本化和摊销。

本公司使用其NOL和税收抵免结转来抵销应纳税收入的能力受到国内税法第382和383条的限制。根据《国内税法》的规定，公司所有权的某些重大变化，包括出售公司或因出售股权而导致所有权的重大变化，限制并可能在未来限制每年可用于抵消未来应纳税所得额的NOL金额。该公司尚未对所有权变更进行分析。该公司未来还可能由于其股票所有权的后续变化而经历所有权变化，其中一些变化可能不在公司的控制范围之内。因此，公司使用变更前的NOL抵销美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致公司未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。根据TCJA，在2017年12月31日之后的纳税年度中产生的联邦NOL的使用仅限于80在截至2017年12月31日的纳税年度中产生的本年度应纳税所得额和NOL的百分比不得结转(尽管任何此类NOL可以无限期结转)。

本公司根据管理层对纳税申报单上的纳税头寸相关风险的评估，为不确定的纳税头寸建立准备金。税务局会定期分析储税额，并在发生需要调整储备金的事件时作出调整。截至2023年12月31日，该公司没有为不确定的税收头寸准备任何准备金，头寸的任何变化都将导致针对其递延税项净资产维持的估值拨备发生变化。

与未确认税项优惠相关的利息和罚金费用(如有)在随附的综合经营报表和全面亏损中归类为所得税费用。截至2023年12月31日，本公司并无与不确定税务状况有关的应计利息。由于本公司处于亏损结转状况，因此在所有存在亏损结转的纳税年度，本公司通常都要接受美国联邦、州和地方所得税当局的审查。

11.每股净亏损

普通股股东应占每股净亏损

下表列出了截至该年度的每股基本和摊薄净亏损的计算。2023年12月31日和2022年12月31日(千，不包括每股和每股金额)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
普通股股东应占净亏损--基本亏损和摊薄亏损	$	(71,169	)	$	(67,061	)
普通股股东每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损	$	(1.37	)	$	(1.78	)
加权平均普通股和已发行的预筹资权证-基本和稀释		51,839,131			37,763,168

F-22

该公司在呈报的所有期间都产生了净亏损；因此，普通股股东应占的每股基本和摊薄净亏损与纳入潜在摊薄证券将是反摊薄的相同。由于预筹资权证相关股份可按面值代价发行，因此自发行之日起，按每股基本盈利及摊薄后每股盈利计算，认股权证均视为已发行。在计算所示期间普通股股东应占稀释后每股净亏损时，该公司不包括下列潜在的稀释性证券，这些证券是根据每个期末的未偿还金额列报的：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
购买普通股的期权		7,036,666		4,687,811
未归属的RSU		100,000		—
总计		7,136,666		4,687,811

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官(分别是我们的首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了截至2023年12月31日的披露控制和程序的有效性。1934年修订后的《证券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)条规则中定义的“披露控制和程序”一词，是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，或酌情履行类似职能的人员的控制和程序，以便及时做出关于所需披露的决定。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理层必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。根据对我们截至2023年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

注册会计师事务所财务报告内部控制管理年度报告及认证报告

我们的管理层负责为公司建立和维护充分的财务报告内部控制。对财务报告的内部控制在《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条中被定义为一种程序，由公司的主要执行人员和主要财务官或履行类似职能的人员设计或在其监督下进行，并由公司的董事会、管理层和其他人员实施，以根据公认的会计原则对财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括下列政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。对未来期间进行任何有效性评估的预测可能会因为条件的变化而使控制变得不充分，或者对政策或程序的遵守程度可能会恶化。

在首席执行官和首席财务官的监督和参与下，我们的管理层根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会在内部控制-综合框架(2013框架)中提出的标准，评估了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2023年12月31日起有效。

本10—K表格年度报告不包括我们独立注册的公共会计师事务所的证明报告，因为《就业法》为“新兴增长型公司”规定了豁免。

截至2023年12月31日止三个月，我们对财务报告的内部控制（定义见《交易法》第13a—15（f）条和第15d—15（f）条）没有发生对我们对财务报告的内部控制造成重大影响或合理可能造成重大影响的变化。

我们的董事或管理人员没有采纳，已终止 a 规则10B5-1交易安排或一项非规则10b5-12023年第四季度的交易安排（定义见法规S—K第408（c）项）。

除以下规定的范围外，本项目10项下所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会提交的最终委托书而纳入的，我们打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。

我们在公司网站www. example.com“投资者”一栏的“管治”小节张贴适用于董事、高级职员及雇员（包括主要行政人员、主要财务人员、主要会计人员或控制人）或履行类似职能的人士的商业行为及道德守则。我们打算在我们的网站上披露根据表格8—K第5.05项的披露要求而须披露的商业行为及道德准则的任何修订或豁免。

本第11项所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会提交的最终委托书而纳入的，我们打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。

项目12.某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

本第12项所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会所作的最终委托书而纳入的，我们打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。

本第13项所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会提交的最终委托书而纳入的，我们打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。

本第14项所要求的信息以我们为2024年股东年会提交的最终委托书为参考纳入，该委托书将在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

有关本文所列财务报表一览表，请参阅本年度报告表格10-K第F-1页的综合财务报表索引。

所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用、不是必需的，或者所要求的信息显示在合并财务报表或其附注中。

本附件的某些部分被省略，因为它们不是重要的，并且包含注册人通常和实际上视为私人或机密的信息。

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。

根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。


特拉华州	38-4024528
(述明或其他司法管辖权公司或组织)	(税务局雇主识别号码)
夏街321号, 400号套房波士顿, 马萨诸塞州	02210
(主要执行办公室地址)	(邮政编码)


每个班级的标题	交易代码	注册的每个交易所的名称
普通股，每股票面价值0.0001美元	INZY	纳斯达克全球精选市场


第一部分
	项目1.业务	4
	第1A项。风险因素	59
	项目1B。未解决的员工意见	117
	项目1C。网络安全	117
	项目2.财产	118
	项目3.法律诉讼	118
	项目4.矿山安全信息披露	118

第II部
	项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券	119
	第六项。[已保留]	120
	项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析	121
	第7A项。关于市场风险的定量和定性披露	131
	项目8.财务报表和补充数据	F-1
	项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧	118
	第9A项。控制和程序	118
	项目9B。其他信息	119
	项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	119

第三部分
	项目10.董事、高级管理人员和公司治理	120
	项目11.高管薪酬	120
	项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项	120
	第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性	120
	项目14.首席会计师费用和服务	120

第四部分
	项目15.证物和财务报表附表	121
	项目16.表格10-K摘要	123
	签名	124


			平均PPI(NM)±SD
			队列1(0.2毫克/公斤)*		队列2(0.6毫克/公斤)	队列3(1.8毫克/千克)
阶段1	单剂	第1-8天	1229±410	1438±715		1220±426
	2次/周剂量	第11-32天	1494±498	1745±780		1341±330
第二阶段	2次/周剂量	第32天-338天	1299±490	1472±516		1462±233


			平均PPI(NM)±SD
			队列1(0.2毫克/公斤)*		队列2(0.6毫克/公斤)	队列3(1.8毫克/千克)
阶段1	单剂	第1-8天	1229±410	1438±715		1220±426
	2次/周剂量	第11-32天	1494±498	1745±780*		1352±326
第二阶段	2次/周剂量	第32天-504天	1032±292	1251±539		1512±973


☒	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告


☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告


大型加速文件服务器	☐	加速文件管理器	☐

非加速文件服务器	☒	规模较小的报告公司	☒

		新兴成长型公司	☒


			平均PPI(NM)±SD
			队列1(0.2毫克/公斤)		队列2(0.6毫克/公斤)	队列3(1.8毫克/千克)
阶段1	单剂	第1-8天	1087±796	1326±330		1589±1065
	2次/周剂量	第11-32天	1023±454	1119±216		1415±509
第二阶段	2次/周剂量	第32天-252天	900±253	1011±121		1498±465*


	Year ended December 31,
	2023			2022
用于经营活动的现金净额	$	(70,675	)	$	(57,761	)
用于投资活动的现金净额		(53,646	)		(5,403	)
融资活动提供的现金净额		125,969			72,788
现金、现金等价物和限制性现金净增加	$	1,648		$	9,624


独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42)		F-
合并资产负债表		F-3
合并经营报表和全面亏损		F-4
股东权益合并报表		F-5
合并现金流量表		F-6
合并财务报表附注		F-7


	普通股				其他内容已缴费		累计其他全面			累计			总计股东的权益
	股票		金额		资本		收入(亏损)			赤字			(赤字)
2021年12月31日的余额		23,668,747	$	2	$	256,948	$	18		$	(147,700	)	$	109,268
基于股票的薪酬		—		—		7,672		—			—			7,672
股票期权的行使		210,977		—		359		—			—			359
普通股发行，扣除发行成本		16,276,987		2		56,135		—			—			56,137
发行预融资权证，扣除发行成本		—		—		12,150		—			—			12,150
行使预先出资的认股权证		197,240		—		—		—			—			—
在员工股票购买计划中购买的股票		40,412		—		92		—			—			92
其他全面亏损：
投资未实现亏损		—		—		—		(198	)		—			(198	)
外币折算调整		—		—		—		(25	)		—			(25	)
净亏损		—		—		—		—			(67,061	)		(67,061	)
2022年12月31日的余额		40,394,363	$	4	$	333,356	$	(205	)	$	(214,761	)	$	118,394
基于股票的薪酬		—		—		7,037		—			—			7,037
行使预先出资的认股权证		3,325,644		—		—		—			—			—
在市场上发行的股份		3,553,995		1		21,235		—			—			21,236
股票期权的行使		43,209		1		116		—			—			117
普通股发行，扣除发行成本		14,375,000		—		64,412		—			—			64,412
在员工股票购买计划中购买的股票		76,560		—		206					—			206
其他全面收益(亏损)：
投资未实现收益		—		—		—		264			—			264
外币折算调整		—		—		—		(18	)		—			(18	)
净亏损		—		—		—		—			(71,169	)		(71,169	)
2023年12月31日的余额		61,768,771	$	6	$	426,362	$	41		$	(285,930	)	$	140,479


展品数		展品说明

2.1		注册人和Alexion制药公司之间的知识产权资产购买协议，日期为2020年7月17日(通过参考2020年7月20日提交给美国证券交易委员会的注册人注册说明书修正案第1号附件2.1(文件编号333-239648)合并)。

3.1		重述的注册人注册证书(通过参考注册人于2020年7月28日提交给证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-39397)的附件3.1并入)。

3.2		修订及重订注册人附例(参照注册人于2023年6月14日提交证券交易委员会的8-K表格现行报告的附件3.1(第001-39397号文件))。

4.1		证明普通股股份的股票样本证书(参考2020年7月20日提交给美国证券交易委员会的注册人登记说明书第1号修正案第4.1号附件(文件编号333-239648))。

4.2		根据《交易法》第12条注册的注册人证券的描述(通过参考2021年3月25日提交给美国证券交易委员会的注册人年度报告10-K表格(文件编号001-39397)的附件4.2并入)。

4.3		经修订及重订的预先出资认股权证表格(参考注册人于2022年6月10日向证券交易委员会提交的8-K表格现行报告的附件4.1(文件编号001-39397))。

10.1		第二次修订和重新签署的投资者权利协议，日期为2018年11月9日，由注册人及其其他各方签署，经修订(通过参考2020年7月20日提交给美国证券交易委员会的注册人登记说明书S-1号修正案(第333-239648号文件)第10.1号修正案纳入)。

10.2		注册权协议，日期为2016年6月1日，由注册人及其其他各方签订(通过参考2020年7月2日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1表格(文件编号333-239648)附件10.2并入)。

10.3#		修订后的2017年股权激励计划(参考2020年7月2日提交给美国证券交易委员会的注册人登记说明书S-1表格(文件编号333-239648)附件10.3并入)。

10.4#		根据修订和重订的2017年股权激励计划授予的股票期权协议表格(参考2020年7月2日提交给美国证券交易委员会的注册人注册说明书S-1表格(文件编号333-239648)附件10.4)。

10.5#		2020年股票激励计划(参照2020年7月20日提交给美国证券交易委员会的S-1注册表(第333-239648号文件)注册人注册说明书第1号修正案附件10.5纳入)。

10.6#		2020年股票激励计划下的股票期权协议表格(参考2020年7月20日提交给美国证券交易委员会的注册人登记说明书第10.6号修正案S-1号文件(第333-239648号文件)并入)。


10.7#		2020年股票激励计划下的限制性股票单位协议表格(参考2020年7月20日提交给美国证券交易委员会的注册人注册说明书修正案第1号S表格(第333-239648号文件)第10.7号附件)。

10.8#		2020年员工购股计划(参照2020年7月20日向美国证券交易委员会提交的注册人登记说明书S-1号修正案(文件编号333-239648)附件10.8并入)。

10.9#		董事非雇员薪酬政策摘要(通过引用注册人于2023年5月9日提交给美国证券交易委员会的10-Q季度报告(文件编号001-39397)的附件10.5并入)。

10.10		许可协议，日期为2017年1月6日，由耶鲁大学和注册人之间签署，经第1耶鲁大学和注册人之间于2020年5月2日签署的许可协议和耶鲁大学与注册人之间于2020年7月1日签署的许可协议修正案2(通过引用2020年7月2日提交给美国证券交易委员会的注册人注册说明书(第333-239648号文件)附件10.10并入)。

10.11*		耶鲁大学与注册人之间的公司赞助研究协议，经耶鲁大学与注册人之间于2019年2月19日修订的公司赞助研究协议第1号修正案修订，由耶鲁大学与注册人之间于2021年12月31日生效的公司赞助研究协议第2号修正案修订，由耶鲁大学与注册人之间于2022年5月31日修订的公司赞助研究协议第3号修正案修订，并经耶鲁大学与注册人之间于2023年3月24日公司赞助研究协议第4号修正案修订，并由耶鲁大学和注册人之间于2024年1月24日通过的企业赞助研究协议第5号修正案修订。

10.12#		注册人与Axel Bolte的限制性股票协议表格(参考2020年7月2日提交给美国证券交易委员会的注册人S-1表格(文件编号333-239648)附件10.12)。

10.13		321 Summer Street LLC与注册人之间的租约，日期为2019年12月13日(通过参考注册人于2020年7月2日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册说明书(文件编号333-239648)附件10.13而成立)。

10.14		RREFII 451D有限责任公司与注册人之间于2020年5月13日签订的租约(通过参考注册人于2020年7月2日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册说明书(文件编号333-239648)附件10.14而并入)。

10.15#		注册人与其每名执行人员和董事之间的赔偿协议表(通过参考注册人于2020年7月20日提交给证券交易委员会的注册人注册说明书第1号修正案附件10.15(文件编号333-239648)而并入)。

10.16#		Inozyme Pharma Swiss GmbH和Axel Bolte之间的雇佣合同，日期为2021年3月24日(通过引用附件10.16并入注册人于2021年3月25日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-39397))。

10.17#		登记人和Axel Bolte之间于2023年3月21日签署的过渡和分居函协议(通过引用附件10.2并入登记人于2023年5月9日提交给证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-39397)中)。

10.18#		注册人和Axel Bolte之间的咨询协议，日期为2023年4月30日(通过引用注册人于2023年5月9日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-39397)附件10.3)。

10.19#		注册人和Sanjay Subramanian之间的雇佣协议，日期为2022年3月2日(通过引用附件10.1并入注册人于2022年5月10日提交给证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-39397)中)。

10.20		公开市场销售协议SM注册人和杰富瑞有限责任公司(通过引用并入注册人于2021年8月11日提交给证券交易委员会的S-3表格注册说明书(文件编号333-258702)的附件1.2中)。


10.21#		2022年7月25日由注册人K2 HealthVentures LLC作为贷款人、K2 HealthVentures LLC作为行政代理和Ankura Trust Company LLC作为抵押品代理(通过参考2022年8月15日提交给证券交易委员会的注册人10-Q季度报告(文件编号001-39397)附件10.1并入)签署的贷款和担保协议。

10.22#		注册人和Douglas Treco之间的雇佣协议，日期为2023年3月21日(通过引用附件10.1并入注册人于2023年5月9日提交给证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-39397)中)。

10.23#		注册人和Matthew Winton之间于2023年3月14日签订的雇佣协议(通过参考2023年5月9日提交给美国证券交易委员会的注册人10-Q季度报告(文件编号001-39397)附件10.4而并入)。

10.24#		2023年激励股票激励计划(参考2023年3月22日提交给美国证券交易委员会的注册人注册说明书S-8表格(文件编号333-270733)附件99.3并入)。

10.25#		2023年激励股票激励计划下的非法定股票期权协议表格(通过引用注册人于2023年5月9日提交给证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-39397)的附件10.7而并入)。

10.26#		2023年诱导股票激励计划下的限制性股票单位协议表格(通过引用附件10.8并入注册人于2023年5月9日提交给证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-39397)中)。

10.27*#		2020年股权激励计划下的限制性股票单位协议格式。

21.1*		注册人的子公司

23.1*		独立注册会计师事务所安永律师事务所同意

31.1*		根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行干事证书。

31.2*		根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务干事。

32.1+		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官证书。

32.2+		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的认证。

97.1*		多德-弗兰克补偿追回政策。

101.INS		内联XBRL实例文档

101.SCH		内联XBRL分类扩展架构文档

101.CAL		内联XBRL分类扩展计算链接库文档

101.DEF		内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档

101.LAB		内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档

101.PRE		内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			增加 (减少)
运营费用：
研发	$	54,847		$	47,849		$	6,998
一般和行政		20,798		$	20,826			(28	)
总运营费用		75,645			68,675			6,970
运营亏损		(75,645	)		(68,675	)		6,970
其他收入(支出)：
利息收入		7,837			2,195			5,642
利息支出		(3,333	)		(262	)		(3,071	)
其他费用，净额		(28	)		(319	)		291
其他收入，净额		4,476			1,614			2,862
净亏损	$	(71,169	)	$	(67,061	)	$	4,108


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		增加

INZ-701相关研发费用	$	33,564	$	29,336	$	4,228
未分配费用：
与人员有关的费用(包括股票薪酬)		17,563		15,637		1,926
设施和行政费用		3,720		2,876		844
总计	$	54,847	$	47,849	$	6,998


	2023年12月31日		2022年12月31日
现金和现金等价物	$	34,588	$	32,915
短期投资		154,001		94,951
现金、现金等价物和短期投资总额	$	188,589	$	127,866


	十二月三十一日，
	2023			2022
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	34,588		$	32,915
短期投资		154,001			94,951
预付费用和其他流动资产		7,661			3,527
流动资产总额		196,250			131,393
财产和设备，净额		1,466			2,018
使用权资产		1,126			1,620
受限现金		311			354
预付费用，扣除当期部分		1,694			3,810
总资产	$	200,847		$	139,195
负债和股东权益
流动负债：
应付帐款	$	1,166		$	2,544
应计费用		12,610			11,355
经营租赁负债		910			816
流动负债总额		14,686			14,715
经营租赁负债，扣除当期部分		913			1,823
长期债务，净额		44,769			4,139
其他长期负债		—			124
总负债		60,368			20,801
承付款和或有事项(附注7)
股东权益：
优先股，$0.0001票面价值-5,000,0002023年12月31日和2022年12月31日授权的股份；不是于2023年12月31日或2022年12月31日已发行及发行在外的股份		—			—
普通股，$0.0001票面价值-200,000,0002023年12月31日和2022年12月31日授权的股份；61,768,771于2023年12月31日发行及发行的股份40,394,363于2022年12月31日发行及发行的股份		6			4
额外实收资本		426,362			333,356
累计其他综合收益(亏损)		41			(205	)
累计赤字		(285,930	)		(214,761	)
股东权益总额		140,479			118,394
总负债和股东权益	$	200,847		$	139,195


104		封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含附件101中包含的适用分类扩展信息)。


Inozyme PHARMA，INC.

发信人：		/s/Douglas A.特雷科
		道格拉斯·A·特雷科
		首席执行官


签名	标题	日期

/s/Douglas A.特雷科	首席执行官兼董事长	2024年3月12日
道格拉斯·A·特雷科	(首席行政主任)

/s/Sanjay Subramanian	首席财务官	2024年3月12日
桑贾伊·苏布拉马尼扬	(首席财务官和首席会计官)

/s/Sarah Bhagat	董事	2024年3月12日
莎拉·巴加特

/s/Axel Bolte	董事	2024年3月12日
阿克塞尔·博尔特

Reinaldo Diaz	董事	2024年3月12日
雷纳多·迪亚兹

/s/Martin Edwards	董事	2024年3月12日
马丁·爱德华兹

/s/Robert Hopfner	董事	2024年3月12日
罗伯特·霍普纳

撰稿S/爱德华·马瑟斯	董事	2024年3月12日
爱德华·马瑟斯

/S/林恩·沙利文	董事	2024年3月12日
林恩·沙利文