美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号033-80623

Achieve Life Sciences，Inc.

(注册人的确切姓名，载于其章程中)

29th Drive S 22722E, 100套房, Bothell, 瓦 98021

西乔治亚街1040号, 1030套房, 温哥华, 公元前三年。 V6E 4H1

(主要执行机构地址，包括邮政编码)

(604) 210-2217

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

检查注册人是否为空壳公司（如交易法第12b—2条所定义）。 是的 ☐不是☒

截至2023年6月30日，注册人非关联公司持有的注册人普通股的总市值为美元，90,759,907参考2023年6月30日普通股最后一次出售的价格计算。截至2024年3月28日， 34,251,911注册人的普通股已发行。

以引用方式并入的文件

Achieve Life Sciences，Inc.

目录表

P艺术一

在本表格10-K中，凡提及“成就生命科学”、“成就”、“公司”、“我们”、“我们”或“我们”，指的是成就生命科学公司及其全资子公司。本年度报告Form 10-K中的信息包含某些前瞻性陈述，包括与临床试验、监管批准、我们产品的市场、新产品开发、资本要求和业务趋势有关的陈述，这些陈述涉及风险和不确定性。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。可能导致这种差异的因素包括在“业务”、“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中讨论的因素，以及本年度报告Form 10-K中其他部分讨论的因素。

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含1995年私人证券诉讼改革法所指的“前瞻性陈述”。这些前瞻性陈述涉及许多风险和不确定性。我们提醒读者，任何前瞻性陈述都不能保证未来的业绩，实际结果可能与前瞻性陈述中的结果大相径庭。这些声明是基于对未来事件的当前预期。这些声明包括，但

有关未来财务和经营结果、计划、目标、预期和意图、成本和费用、利率、或有事项的结果、财务状况、经营结果、流动性、业务战略、成本节约、管理目标以及其他非历史事实的陈述，均不限于此。您可以通过在本Form 10-K年度报告或通过引用并入本Form 10-K年度报告的文件中查找“相信”、“预期”、“预期”、“估计”、“可能”、“应该”、“将”、“可能”、“计划”、“打算”或类似的表述，找到许多这样的陈述。我们打算让这种前瞻性陈述受到由此产生的避风港的影响。这些前瞻性陈述的例子包括但不限于：

这些前瞻性陈述是基于我们管理层目前的信念和预期，受到重大风险和不确定因素的影响。如果基本假设被证明是不准确的，或者未知的风险或不确定因素成为现实，实际结果可能与当前的预期和预测大不相同。可能造成这种差异的因素包括在项目1A“风险因素”中讨论的因素，以及在表格10-K年度报告中其他地方讨论的因素。

告诫您不要过度依赖这些前瞻性陈述，这些前瞻性陈述仅说明截至本年度报告10-K表格的日期，或者，如果是通过引用引用或并入的文件，则仅说明这些文件的日期。

所有后续书面或口头前瞻性声明归属于我们或代表我们行事的任何人，均明确限定在其全部包含或提及的警示性声明。我们不承担任何义务公开发布对这些前瞻性陈述的任何修订，以反映10—K表格本年度报告日期之后的事件或情况，或反映意外事件的发生，但适用的美国证券法可能要求的除外。如果我们确实更新了一个或多个前瞻性声明，不应推断我们将对这些或其他前瞻性声明进行额外更新。

风险因素摘要

投资我们的普通股涉及各种风险，我们敦促潜在投资者在投资我们的普通股之前，仔细考虑“风险因素”一节中讨论的事项。这些风险包括但不限于以下风险：

I项目1.业务

概述我们的业务和最近的发展

我们是一家临床阶段的制药公司，致力于西替尼克林的全球开发和商业化，用于戒烟和尼古丁成瘾。全球有超过10亿人吸烟，仅在美国就有超过2800万成年人吸烟，吸烟仍然是可预防的疾病和死亡的主要原因，每年全球有800多万人死亡。我们的主要重点是解决这一全球流行病。

我们认为，通过解决数百万吸烟者和电子烟使用者中大量未得到满足的需求，赛替尼克林提供了一个独特的机会，可以显著影响全球健康。如果获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，它将成为近20年来第一种旨在帮助个人克服尼古丁依赖的新处方药。我们认为，西替尼克林与现有的戒烟疗法不同，因为它在两个随机安慰剂对照的第三阶段研究中证明了强劲的疗效、最低的副作用频率和可选的较短疗程的组合。

我们计划继续扩大我们的重点，以解决其他尼古丁成瘾的方法，如电子烟/蒸发。电子烟的使用继续广泛，来自疾病控制和预防中心的最新报告显示，2021年仅美国就有1100多万成年人使用电子烟。虽然电子烟历来被认为比可燃香烟危害小，但其长期安全性仍存在争议。我们相信，如果获得批准，西替尼克林可能是第一种适用于准备戒除尼古丁成瘾的VAPE和电子烟使用者的处方药。

我们的管理团队在发展新兴公司方面拥有丰富的经验，这些公司专注于开发未得到充分利用的药物化合物，以满足未得到满足的医疗需求。我们打算利用这一经验直接或通过战略合作开发西替尼克林并最终实现商业化。

赛替尼克林作为我们的候选产品

我们的候选产品西替尼克林是一种自然产生的植物性生物碱。2018年，美国采用名称委员会通过了西替尼克林作为该物质的非专有或通用名称，也被称为西替比林。

西替尼克林在结构上类似于尼古丁，具有明确的双重作用机制，既是激动性的，也是拮抗性的。它被认为通过与大脑中的尼古丁受体相互作用来帮助戒烟和治疗尼古丁成瘾，通过对尼古丁受体的激动性作用来减轻尼古丁戒断症状的严重性，并通过拮抗特性减少与尼古丁相关的奖励和满意度。

赛替尼克林作为一种25天的向下滴定方案，是一种成熟的戒烟疗法，已被Sophma AD或Sophma批准并在中东欧销售了20多年。据估计，已有超过2000万人使用Sophma的赛替尼克林产品来帮助治疗尼古丁成瘾。我们已经开发出一种改进的西替尼克林的剂量和给药方法，在两个随机安慰剂对照的第三阶段试验中显示出强大的疗效和最低水平的不良事件。我们与Sophma签署了独家许可和供应协议，在Sophma主要位于中欧和东欧的领土之外开发和商业化赛替尼克林。

胞二磷胆碱的作用机制

赛替尼克林是一种部分激动剂，与大脑中的烟碱型乙酰胆碱受体α-4β-2或α4β2结合有很高的亲和力。通过双重作用的部分激动剂/部分拮抗剂活性，西替尼克林被认为有助于减少尼古丁渴望、戒断症状以及与吸烟相关的奖励和满足感。α-4-β-2烟碱受体是众所周知的成瘾靶标。当尼古丁与这种受体结合时，它会导致多巴胺在中脑中释放，从而加强多巴胺奖励系统。这种受体与尼古丁成瘾的形成和维持有关。西替尼克林被认为是α4β2烟碱受体的部分激动剂，阻止尼古丁结合和释放多巴胺。

胞二磷胆碱机会

我们与Sophma有独家许可和供应协议，可以在Sophma的领土之外开发和商业化赛替尼克林，该领土由中欧和东欧、斯堪的纳维亚、北非、中东和中亚的某些国家以及越南组成。我们打算在美国开发西替尼克林并将其商业化，

此后，公司将目光投向Sophma公司以外的其他市场，如西欧、日本、中国、澳大拉西亚、东南亚以及拉丁美洲和南美洲。

我们正在开发胞替尼克林作为戒烟和尼古丁成瘾治疗的辅助药物，以解决处方药和非处方药或非处方药产品的局限性。我们相信，在美国、欧盟或欧盟，以及世界其他地区，存在一个安全有效的戒烟治疗的巨大市场。我们认为，西替尼克林与现有的戒烟疗法不同，因为它结合了强大的疗效、最低的副作用频率和可选的较短疗程，正如两项随机安慰剂对照的第三阶段研究所显示的那样。我们的目标是获得FDA和其他监管机构的批准，在美国销售和分销赛替尼克林，并随后向Sophma领土以外的其他国家销售和分销。

概述我们的监管进展和临床第三阶段计划

监管进展概述

戒烟指征

2017年6月，我们向FDA提交了一份新药研究申请，即IND，以评估西替尼克林作为戒烟疗法的作用。这项IND包括由国家补充和综合健康中心(NCCIH)和国家癌症研究所(NCI)赞助的必需的非临床毒理学研究，以协助我们的IND研究西替尼克林作为戒烟治疗方法。

2018年5月，我们与FDA举行了第二阶段结束会议，以审查并获得关于我们第三阶段临床计划和总体开发计划的指导，以支持25天向下滴定西替尼克林方案的NDA。FDA建议在我们的开发计划中考虑评估更高的剂量，更简单的日常方案，以及可能的更长剂量。FDA的审查还包括我们在非临床研究、标准药物间相互作用和生殖/致畸研究方面的计划和建议。还讨论了慢性毒理学、致癌性研究的详细计划，以及其他临床研究，涉及计划中的随机、安慰剂对照的3期临床试验的最大耐受量、肾脏损害、QT间期延长、更长时间的暴露以及安全性和有效性的充分证明。

2018年12月，我们宣布FDA同意我们最初的儿科研究计划，具体地说，提供了在儿科人群中评估西替尼克林的完全豁免。完全豁免的原因是12岁以下儿童吸烟人数较少，以及在青少年年龄组招募寻求治疗的吸烟者存在后勤困难。商定的初步儿科研究计划预计将作为我们未来申请西替尼克林上市批准的一部分。

2019年11月，我们与FDA举行了一次C型会议，以审查我们最近进行的第二阶段ORCA-1研究的结果，以及我们使用简化的3 mg TID剂量计划对第三阶段临床计划的修订。FDA同意，3毫克的TID剂量计划对于我们的第三阶段临床计划是可以接受的。2019年3月，我们还启动了我们的第一阶段临床研究，以评估剂量限制不良反应(AEs)，该研究将定义单次口服西替尼克林的最大耐受剂量(MTD)。由于在研究中无法达到MTD的剂量限制AEs，因此在2019年11月的这次C型会议上与FDA一起审查了结果，并达成协议，该研究不要求在单一30毫克剂量之外进一步升级。

NCCIH和NCI赞助的评估生殖毒理学的其他非临床毒理学研究和公司赞助的评估超过一个月至至少三个月的赛替尼克林治疗以支持启动我们的第三阶段临床计划的非临床毒理学研究于2020年提交。这使得我们在2020年第四季度和2022年第一季度启动了两项3期临床试验。

我们关于药代动力学或PK的第一阶段研究的额外计划，对肾损害受试者的评估和对可能的QT间期延长的评估，最初是在2018年第二阶段会议结束时与FDA讨论的，随后在2022年至2023年与FDA进行了更详细的审查并达成协议。这两项研究现已完成。

在2022年和2023年期间，我们与FDA举行了几次C型和D型会议，讨论我们完成的非临床研究、总体临床药理学信息、生产产品信息以及我们的综合安全性摘要(ISS)分析计划的充分性，以供未来提交NDA。

在2023年第四季度，我们启动了与FDA的NDA前讨论，以确定我们的有效性和安全性信息是否足以继续提交NDA。FDA表示支持基于足够数据提交的NDA

评估我们两个已完成的随机和对照3期试验的疗效。此外，FDA建议，需要超过12周的长期暴露数据来评估安全性，因为FDA认为戒烟药物是长期、重复和间歇使用的产品，因为患者可能会复发，需要在一生中进行后续疗程的治疗。在2024年第一季度，我们与FDA达成协议，一项评估西替尼克林长期安全性的单一开放标签研究将足以完成这一要求，并使预计在2025年上半年提交NDA成为可能。

电子烟(蒸发)戒断指征

2021年7月，我们宣布，我们获得了美国国立卫生研究院(NIH)国家药物滥用研究所(NIDA)的拨款，以评估西替尼克林作为尼古丁电子烟戒断治疗的使用。这笔最初的赠款被用来完成关键的监管活动，即向FDA提交第二份IND，以评估西替尼克林作为尼古丁电子烟戒断或汽化戒断的治疗方法。2021年11月，我们宣布FDA已经完成了他们的审查，并接受了该IND来研究西替尼克林在该人群中的应用。

根据我们完成的第二阶段试验中显示的西替尼克林治疗汽化停止的显著益处，我们计划在2024年要求与FDA举行第二阶段结束会议，讨论未来补充NDA的潜在第三阶段计划。

支持IND和第三阶段临床开发的非临床计划

非临床毒理学研究由NCCIH和NCI赞助，以协助我们的IND研究赛替尼克林作为戒烟治疗方法。我们于2017年向FDA提交了该Ind的赛替尼克林申请，其中包括NCCIH赞助的非临床研究。NCCIH和NCI赞助的评估生殖毒理学的其他非临床毒理学研究后来被提交以支持我们的第三阶段计划。

2017年12月，我们启动了一系列西替尼克林的药物代谢、药物间相互作用和转运体研究，并于2018年6月公布了这些研究的结果。这些研究表明，西替尼克林与任何通常负责药物代谢的肝酶没有临床意义的相互作用，也没有与药物转运体的临床意义上的相互作用。这表明西替尼克林可以与其他药物一起使用，而不需要改变任何联合给药的剂量。

此外，该公司赞助的非临床毒理学研究在启动我们的第三阶段研究之前于2020年提交了评估超过一个月至至少三个月的西替尼克林治疗时间的非临床毒理学研究。

新药申请所需的非临床毒理学研究，包括两项较长期的慢性毒理学研究和两项致癌研究，已经完成并提交给FDA。

计划中的公司赞助的临床试验

计划开放标签ORCA-OL试验

我们计划在2024年第二季度启动一项开放标签暴露试验，或称ORCA-OL，并希望招募之前接受西替尼克林作为ORCA计划研究的一部分的受试者。Orca-OL将从参与这些先前试验的1700多名受试者中招募成员，其中包括1100多名已经接受6周或12周西替尼克林治疗的受试者。参与者，无论他们以前是通过吸烟还是蒸发使用尼古丁，如果他们目前正在使用任何一种形式的吸烟和/或蒸发尼古丁，将被鼓励参加这项研究。受试者将接受西替尼克林治疗，并接受长达一年的安全事件监测。主要终点是严重不良事件的频率。将对其他安全性和有效性结果进行评估。这项研究旨在招募多达650名受试者，预计将于2024年第二季度启动。

根据与FDA达成的遵循ICH E1指南的协议，NDA提交的文件将包括至少300名已累计接受胞替尼克林治疗6个月的受试者的数据，在可能获得批准之前，我们将向FDA提供至少100名受试者的数据，这些受试者接受胞替尼克林治疗的累计持续时间为一年。

临床发展计划

公司赞助完成的第一阶段试验

食物效应第一阶段试验

2017年8月，我们启动了IND，进行了一项第一阶段临床研究，评估食物对西替尼克林在正常健康志愿者体内的生物利用度的影响。我们完成了食物效应研究，并于2017年11月公布了结果，表明西替尼克林在进食和禁食受试者中的生物利用度相似。

2018年，Sophma商业化推出了一款新配方的西替尼克林片剂，该片剂在其领土上的保质期有所提高。2018年5月，我们启动了一项研究，使用这种新配方评估食物对西替尼克林在志愿者吸烟者中的生物利用度的影响，数据结果于2018年9月公布。这项研究表明，西替尼克林在进食和禁食受试者中的生物利用度相似。西替尼克林在口服后被广泛吸收，在进食或不进食不到两小时内观察到西替尼克林在血液中的最大浓度水平。在美联储和禁食州，胞二磷胆碱的总排泄量也保持相同。

2023年，我们在一项由两部分组成的第一阶段临床研究中评估了我们计划的商业3毫克西替尼克林片剂，第一部分评估了食物对3毫克片剂在自愿吸烟者中的生物利用度的影响。这项研究表明，西替尼克林在进食和禁食受试者中的生物利用度相似，在进食和禁食状态下，西替尼克林的总排泄水平也保持相同。

在所有第一阶段食品效应研究中，西替尼克林耐受性良好。

其他第一阶段安全试验

2017年10月，我们启动了一项临床研究，评估了1.5 mg和3 mg西替尼克林对26名健康志愿者吸烟者的重复剂量PK和药效学(PD)的影响，这些患者在Sophma在他们的领土上销售的25天下行滴定方案中服用西替尼克林。最终结果在2019年2月举行的尼古丁与烟草研究学会年会上公布。所有26名受试者都完成了这项研究。随着单位剂量从1.5毫克增加到3毫克，可以预见到胞二磷胆碱的血药浓度升高。研究中的吸烟者不需要有指定或预先确定的戒烟日期。总体而言，受试者吸烟量减少了80%，过期一氧化碳减少了82%，到第26天，46%的受试者实现了生化戒烟。在25天内接受3毫克西替尼克林治疗的受试者，与接受1.5毫克西替尼克林治疗的受试者相比，有更高的戒烟倾向。观察到的不良反应大多是轻微的，最常见的事件是一过性头痛。研究中没有观察到严重的不良反应或SAE。

2019年3月，我们启动了一项临床试验，以评估限定阿司匹林的剂量限制，该剂量限制将定义单次口服西替尼克林的最大耐受剂量或MTD。这项研究评估了接受单剂西替尼克林治疗的吸烟者。西替尼克林的起始量为6毫克，在不同的受试者组中，每增加一个剂量水平，就会增加，直到达到停药标准(基于发生剂量限制的不良反应)。在每个剂量水平之后，在升级到下一个剂量水平之前，由独立的数据安全监测委员会(DSMC)进行安全审查。预先计划了6个剂量水平，最高剂量水平为21 mg西替尼克林。当MTD没有达到21毫克时，该研究被修改为评估剂量最高为30毫克，这是由DSMC建议的。在这个30毫克剂量下，严重或严重不良反应的停止标准仍然不符合，但DSMC建议停止这项研究，因为胃肠道症状的频率接近MTD水平。FDA对结果进行了审查，并达成协议，不需要在单一30毫克剂量之外进一步升级。这项1期研究符合FDA的要求，即如果患者在临床试验环境外超过推荐的单次剂量，则评估潜在的安全问题。

2022年和2023年，NDA又进行了三项1期临床研究：一项药代动力学或PK研究，以评估有不同程度肾损害的受试者西替尼克林的血药浓度是否增加；另一项PK研究，以确定3 mg TID西替尼克林方案的剩余PK参数，包括稳态给药时间；以及一项心脏安全性研究，以评估西替尼克林对QT间期延长的任何影响。三项研究均已完成。

肾脏损害研究表明，西替尼克林在尿中的排泄没有变化，西替尼克林的药代动力学依赖于肾功能。与肾功能正常的受试者相比，肾损害程度不同的受试者对西替尼克林的耐受性一般较好。

PK研究表明，3 mg西替尼克林TID给药方案在TID给药第2天达到稳态药代动力学。

心脏安全性QT/QTC研究评估了大剂量西替尼克林的治疗和超治疗作用，结果表明，西替尼克林对QT间期延长或心脏复极没有临床意义。

公司赞助完成的第二阶段试验

2b期ORCA-1戒烟试验

我们进行了2b期ORCA-1剂量选择试验，该试验于2018年10月启动，评估了美国的254名吸烟者。这项试验评估了1.5毫克和3毫克剂量的西替尼克林在标准递减滴定计划和更简化的TID剂量计划上的作用，这两种剂量都超过25天。这项试验是随机和盲法的，以比较西替尼克林剂量和时间表与各自的安慰剂组的有效性。所有受试者都接受了25天的治疗，提供了行为支持，并进行了另外四周的随访，以评估戒烟情况。

这项研究的主要终点是减少日常吸烟，这是一项自我报告的指标。在四个赛替西林治疗组中，有三个组在统计学上显著减少，p

这项研究的主要终点是减少日常吸烟，这是一项自我报告的指标。四组中有三组在统计学上有显著改善，p

试验的次要终点是持续4周的禁酒率，这是监管部门批准的相关终点。与安慰剂组相比，所有西替尼克林治疗组的戒断率都有显著改善。值得注意的是，服用3毫克TID的西替尼克林组在第4周显示出50%的戒断率，而安慰剂组为10%(P

在第4周，所有四个胞二磷胆碱的手臂都显示出统计学意义(p

赛替尼克林耐受性良好，未见SAE报告。与安慰剂组相比，在所有西替尼克林治疗组中，最常见的不良反应(>5%)是异常做梦、失眠、上呼吸道感染和恶心。在3mgTID治疗组和安慰剂组中，最常见的不良反应分别是异常做梦、失眠和便秘(6%比2%)，上呼吸道感染(6%比14%)和恶心(6%比10%)。在所有的军队中，研究治疗的依从性超过94%。

在ORCA-1试验的受试者中报告的不良反应的摘要包括在下表中。

ORCA-1试验的结果是选择3毫克TID用于3期开发。总体而言，与ORCA-1中的其他剂量和给药研究相比，服用3毫克剂量的TID显示出最好的总体安全性和有效性。ORCA-1研究的结果发表在2021年的尼古丁与烟草研究杂志上。

电子烟(Vaping)戒断的第二阶段ORCA-V1试验

2022年6月，在NIDA/NIH对完成的监管和临床操作里程碑进行审查以及FDA接受IND后，我们宣布从NIDA获得了大约250万美元的下一笔赠款资金。280万美元的全额赠款涵盖了ORCA-V1临床研究总成本的大约一半。这笔赠款的主要研究人员是我们的总裁兼首席医疗官Cindy Jacobs博士和哈佛医学院和董事的医学教授Nancy Rigotti博士，他们是马萨诸塞州总医院烟草研究和治疗中心的研究员。

2022年6月，我们宣布启动ORCA-V1期临床试验。2023年4月，我们报告了TOPLINE阳性结果，显示在ORCA-V1试验中，接受西替尼克林治疗的参与者有统计学上显著的汽化停止益处。

Orca-V1在美国的五个临床试验地点评估了160名每天使用电子烟的成年人。Orca-V1参与者被随机分成两组，分别接受每日三次3毫克的西替尼克林或安慰剂治疗12周，同时接受标准的戒烟行为支持。

ORCA-V1的主要终点是生化验证的持续戒烟，在最后4周的治疗中测量。与接受安慰剂的受试者相比，接受12周西替尼克林治疗的受试者在最后四周的治疗中停止蒸发的几率或可能性高出2.6%(p=0.035)。在第9周到第12周期间，西替尼克林的止痛率为31.8%，而安慰剂组为15.1%。在次要终点中持续观察到有利于西替尼克林的益处。此外，在临床试验地点和参与者人口统计数据(如年龄、性别、种族或他们过去是否吸烟)中观察到西替尼克林的戒烟益处。

赛替尼克林耐受性良好，未见SAE报告。在治疗组之间观察到类似的不良反应发生率(安慰剂组为54.7%，而西替比林组为50.9%)。安慰剂组中最常见的不良反应(>5%)按频率顺序依次为恶心、新冠肺炎感染、头痛、焦虑和上呼吸道感染。在赛替尼卡因组中，报告的>5%的不良反应按频率顺序是睡眠障碍、焦虑、头痛、疲劳和上呼吸道感染。

ORCA-V1试验结果在2023年9月的SRNT欧洲年会和2024年3月的SRNT美国年会上公布。

公司赞助的戒烟适应症3期临床试验

已完成第三阶段ORCA-2试验

2022年4月，我们宣布了ORCA-2临床试验3期的阳性结果。Orca-2于2020年10月启动，在美国17个临床地点的810名成年吸烟者中评估了每天三次3毫克西替尼克林与安慰剂的疗效和安全性。Orca-2参与者被随机分配到三个研究小组中的一个，以确定与安慰剂相比，在服用6周或12周时，西替尼克林的戒烟有效性和安全性。所有受试者都接受了标准的行为支持，并被分配到以下小组之一：

ORCA-2研究有两个独立的主要终点，与安慰剂相比，这两个终点评估了西替尼克林治疗6周和12周期间成功戒烟的情况。ORCA-2的主要终点是在每个疗程的最后4周内进行生化验证的持续戒烟测量。6周和12周的西替尼克林治疗显示出明显好于安慰剂的戒烟率，优势比(OR)分别为8.0和6.3。

次要终点测量治疗24周后持续戒烟的情况。持续戒烟的6周和12周次级终点显示，西替尼克林治疗的受试者的戒烟率明显高于安慰剂。从第9周到第24周，持续戒断率在12周组为21.1%，而安慰剂组为4.8%，OR为5.3(P

第三个次要终点比较了两个西替尼克林治疗组，并评估了在6周至24周期间，受试者在6周至12周期间改用安慰剂(B组)，而不是在6周至12周期间再接受6周西替尼克林治疗(C组)时，复发风险的增加。分析表明，如果在第3周至第6周成功戒烟的受试者服用安慰剂，而不是在第6周至第12周继续服用西替尼克林，那么他们再次吸烟的风险没有增加。

赛替尼克林耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件。安慰剂、6周西替尼克林和12周西替尼克林最常见的不良事件(在研究中总发生率超过5%)分别是：

ORCA-2试验的其他分析报告于2023年3月在尼古丁与烟草研究学会(SRNT)年会上公布，最终研究结果于2023年7月发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上。

已完成第三阶段ORCA-3试验

2023年5月，我们宣布了我们的第三阶段ORCA-3临床试验的TOPLINE阳性结果。ORCA-3于2022年1月启动，是在美国注册批准西替尼克林所需的验证性第三阶段试验，与第三阶段ORCA-2试验具有相同的设计。这项第三阶段试验在20个临床地点的792名成年吸烟者中评估了每天三次3毫克的西替尼克林与安慰剂的疗效和安全性。Orca-3参与者被随机分配到三个研究小组之一，与安慰剂相比，评估西替尼克林治疗6周或12周的效果。所有受试者都接受了标准的行为支持，并被分配到以下小组之一：

在ORCA-3试验中，成功的主要结果衡量标准是，与安慰剂相比，在6周和12周的赛替尼克林治疗组中，在最后四周的治疗中，经过生化验证的持续戒烟。每个治疗组都与安慰剂组进行了独立的比较。在研究治疗开始后的六个月内，进行了次要结果评估，以评估持续戒烟率。

主端点：

辅助终结点：

第三个次要端点 比较了两个西替尼克林治疗组在第6周到第24周期间复发风险的增加，当受试者在第6周到第12周期间被切换到安慰剂时(B组)，而不是在第6周到12周期间再接受6周西替尼克林治疗(C组)。分析表明，在第三周到第六周成功戒烟并改用安慰剂的受试者中，吸烟复发的风险没有增加。

Orca-3受试者的平均年龄为53岁，基线时每天吸烟的中位数为20支，吸烟史的中位数为36年，有4次戒烟尝试。

与ORCA-2研究结果类似，西替尼克林耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件。安慰剂、6周的西替尼克林和12周的西替尼克林的最常见的不良事件(总体>5%)是：

其他研究人员赞助的临床试验

2020年6月，我们宣布了独立的、由研究人员赞助的RAUORA第三阶段试验的TOPLINE结果。RAUORA是一项非劣效性研究，在Māori(新西兰土著人)和Māori的Whānau(家系)中比较了西替尼克林和Chantix(Varenicline)。这项研究由奥克兰大学副教授娜塔莉·沃克博士领导，并由新西兰健康研究委员会资助。这项研究计划招收2140名受试者。总共有1105MāORI或whāNAU表示有兴趣参与这项研究，共有679人被随机接受西替尼克林或瓦伦尼克林治疗。试验参与者的平均年龄为43岁，约70%的参与者是女性。

这项研究比较了1.5毫克的西替尼克林片剂，计划为25天递减滴定，然后每天两次，共12周，与瓦伦尼克林的计划，先倾斜滴定7天，然后每天两次，共12周。主要终点是比较6个月时生化确认的持续戒断率，该试验旨在评估这两种药物是否互不逊色。

非自卑试验的主要终点是证明胞替尼克林的戒毒率将不低于varenicline的戒毒率10%。TOPLINE结果表明，RAUORA试验达到了其主要终点，表明在6个月时，西替尼克林加行为支持至少与varenicline加行为支持一样有效。赛替尼克林达到了预先指定的非劣势终点，并呈优势趋势，绝对风险差异为+4.29，支持赛替尼克林(95%CI-0.22比8.79)，表明戒毒率比赛替尼克林提高了4.29%。具体地说，在6个月时，经过期CO验证的持续戒断率，西替尼克林为12.1%，而瓦伦尼克林为7.9%。在意向治疗的基础上，相对风险为1.55，这表明服用西替尼克林的受试者在6个月后戒烟的可能性大约是服用varenicline的受试者的1.5倍。

此外，在接受西替尼克林治疗的受试者中，报告的总体不良反应显著减少(相对危险度0.56，95%可信区间0.49至0.65，p

RAUORA的最终试验结果和其他分析在2020年9月举行的SRNT欧洲年会上公布，并于2021年3月发表在《成瘾》杂志上。

戒烟市场及治疗方案综述

烟草流行概述

吸烟仍然是全世界和美国可预防的死亡的主要原因。世界卫生组织(WHO)估计，全球约有13亿烟草使用者，每年有800多万人死于烟草。在这些死亡中，有700多万是直接使用烟草造成的，而大约130万是由于不吸烟者暴露在二手烟中造成的。仅在美国，每年就有超过48万人死于吸烟，约占死亡人数的五分之一。

美国疾病控制和预防中心(CDC)估计，在美国，与吸烟相关的疾病每年在直接医疗保健和生产力损失方面的成本超过6000亿美元。美国有1600多万人患有由吸烟引起的疾病。这些疾病包括癌症、心脏病、中风、肺部疾病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病，包括肺气肿和慢性支气管炎。吸烟还会增加患肺结核、某些眼病和免疫系统问题的风险，包括类风湿性关节炎。根据疾控中心的数据，超过87%的肺癌死亡、61%的肺部疾病死亡和32%的冠心病死亡可归因于吸烟和接触二手烟。吸烟极易上瘾，研究表明，尼古丁可能与海洛因、可卡因和酒精一样容易上瘾。美国疾病控制与预防中心估计，美国对尼古丁上瘾的人比其他任何毒品都多，报告称，从历史上看，近70%的吸烟者希望戒烟，55%的吸烟者在前一年曾尝试戒烟。尽管尝试戒烟的次数很多，但每年成功戒烟的人不到十分之一。此外，高达60%的戒烟者在第一年就复发了。

一种越来越受欢迎的吸烟替代方法是使用电子烟，或称电子烟，它将液态尼古丁输送到雾气中，然后被吸入。这种消费方法避免了与香烟烟雾有关的化学物质，但可能会有其他相关的健康和安全问题。电子烟的新兴使用正在导致越来越多的尼古丁成瘾者。

根据美国疾病控制与预防中心2023年5月发布的全国健康访谈调查数据，估计2021年美国有1100多万成年人使用电子烟。

在我们进行并在2021年SRNT年会上公布的一项研究中，对大约500名尼古丁蒸发设备或电子烟的用户进行了调查，约73%的参与者回答说他们打算在未来3到12个月内停止蒸发。在那些打算在接下来的3个月内更早戒烟的人中，超过一半的人表示，他们极有可能尝试一种新的处方药来帮助他们戒烟。此外，公布的调查数据JAMA网络开放2021年，发现61%的成年VAPE使用者总体上支持未来戒烟的计划。在那些曾经吸烟者和目前使用VAPE设备的调查参与者中，戒烟意向最高，据报道为66%。

我们相信，如果获得批准，西替尼克林可能是第一种适用于准备戒除尼古丁成瘾的VAPE和电子烟使用者的处方药。

戒烟市场及戒烟治疗概述

根据DelveInsight的2020年报告《戒烟市场洞察、流行病学和市场预测》，到2030年，全球处方戒烟疗法的收入估计将达到56亿美元。2023年，仅在美国就开出了大约800万张戒烟处方。

目前在美国只有两种非尼古丁的戒烟处方药：“varenicline”(以前由辉瑞公司以Chantix的名称销售)和“安非他酮”(以前由葛兰素史克公司以Zyban的名称销售)。这两种药物目前都是仿制药。Varenicline需要三个月的治疗期，建议安非他酮的治疗期在7到12周之间。虽然两者都被证明在帮助戒烟方面有效，但它们也与显著的副作用和早期停止治疗有关。Varenicline的标签显示，与安慰剂治疗的患者相比，varenicline治疗的患者可能会经历更多的恶心、异常做梦、便秘、胀气和呕吐，而BuProperon的产品标签显示了潜在的不良反应，包括失眠、鼻炎、口干、头晕、神经障碍、焦虑、恶心、便秘、关节痛和癫痫。大脑的高摄取率和“脱靶”受体的活性可能是伐伦克林不良事件发生的原因。

2021年6月，在一些Chantix药片中发现亚硝胺含量超过FDA每日可接受的摄入量限制后，辉瑞公司停止了Chantix的分销。2021年9月，辉瑞宣布在美国召回所有批次的Chantix，并在全球其他国家召回了该产品。在退出市场和推出仿制药Chantix(Varenicline)之前，品牌Chantix的全球销售额达到11亿美元的峰值。在这些销售中，约75%可归因于美国市场。

绝大多数非处方药戒烟辅助剂都是非处方药。NRT有多种形式，包括口香糖、含片和贴片，已被证明不如处方药有效。例如，Cochrane Group于2016年发表的一项关于尼古丁受体部分激动剂的独立数据库审查将varenicline与一些NRT进行了比较，并已证明varenicline比NRT更有效，这在面对面的研究中得到了证明。

我们认为，通过解决数百万吸烟者和电子烟使用者中大量未得到满足的需求，赛替尼克林提供了一个独特的机会，可以显著影响全球健康。如果FDA批准，它将成为近20年来第一种旨在帮助个人克服尼古丁依赖的新处方药。凭借其产品简介，赛替尼克林将提供一种新的解决方案，其特点是在我们的临床试验中具有强大的疗效和缺乏负担的副作用，这些副作用阻碍了对当前治疗的依从性和采用率。此外，其6周或12周方案的剂量灵活性，以及其自然衍生，受到某些潜在患者的好评。

许可证和供应协议

塞普玛

在2009年和2010年，我们与Sophma签订了许可协议，或Sophma许可协议，以及供应协议，或Sophma供应协议。根据Sophma许可协议，我们获准获得与西替尼克林有关的所有可用制造、疗效和安全数据，以及几个欧洲国家(包括德国、法国和意大利)与西替尼克林口服剂型有关的授权专利。根据Sophma许可协议授予的其他权利包括在所有地区--除中东欧、斯堪的纳维亚、北非、中东和中亚的某些国家以及越南以外的所有地区独家使用和再许可使用Tabex商标--与产品的营销、分销和销售有关。根据Sophma许可协议，我们同意支付不可退还的许可费。此外，我们同意在Sophma许可协议期限内支付相当于Tabex品牌产品在我们地区的全部净销售额的十五分之一的某些特许权使用费，包括根据我们可能授予的任何分许可由第三方销售的产品。我们已同意与Sophma合作，就有关Tabex的任何实际或威胁的侵权索赔进行辩护。Sophma有权在Sophma供应协议终止或期满时终止Sophma许可协议。Sophma许可协议还将根据惯例终止条款，包括破产或资不抵债和重大违约。到目前为止，根据Sophma许可协议向Sophma支付的任何金额都是微不足道的。

我们与Sophma之间存在交叉许可，据此，我们向Sophma授予我们在Sophma领土上提交的任何专利或专利申请或其他知识产权的权利。

2015年5月14日，我们与Sophma签订了Sophma许可协议修正案。其中，对Sophma许可协议的修订将我们向Sophma支付的特许权使用费从十几岁左右的百分比降至个位数的中位数百分比，并将Sophma许可协议的期限延长至2029年5月26日。

2017年7月28日，我们与Sophma签订了经修订并重述的Sophma供应协议。根据经修订和重述的Sophma供应协议，对于许可协议中详细说明的地区，我们将独家购买我们的所有

Sophma同意独家供应我们所要求的所有此类Cytisinicline，我们将期限延长至2037年。此外，我们将全面进入胞胞菌素供应链，而Sophma将生产足够的胞胞菌素，以满足协议生效后不久开始的五年内对胞胞菌素的特定需求的预测，并在协议生效后定期更新预测。如果另一方发生重大违约或破产或资不抵债，我们和Sophma均可终止Sophma供应协议。

股份购买协议

2015年5月14日，我们与Sophma AD签订了一项股票购买协议，以200万美元现金和200万美元延期付款收购ExtabCorporation 75%的流通股，这取决于FDA或欧洲药品管理局(EMA)对赛替尼克林的监管批准。购置日的或有对价的公允价值为零。或有对价负债在我们的财务报表中按公允价值计量。

截至2023年12月31日，或有对价的公允价值估计为50万美元(见所附合并财务报表附注2“重大会计政策，或有股份购买协议”)。我们确认了截至2023年12月31日的年度亏损50万美元。

布里斯托尔大学

2016年7月，我们与布里斯托尔大学或布里斯托尔大学签订了许可协议。根据布里斯托尔大学的许可协议，我们从布里斯托尔大学获得了来自布里斯托尔大学的独家和非独家许可，获得了用于戒烟的西替尼克林及其衍生物的研究活动产生的某些专利和技术权利，包括一些与在尼古丁受体水平上结合西替尼克林的新方法有关的专利申请。与这些申请相关的任何专利最早将于2036年2月5日到期。

考虑到布里斯托尔大学授予的权利，我们同意支付总计高达320万美元的金额，与融资里程碑以及布里斯托尔大学许可协议涵盖的活动产生的特定临床开发和商业化里程碑相关。此外，如果我们在布里斯托尔大学许可协议的约束下成功地将候选产品商业化，我们将负责支付低至个位数的版税，并根据此类许可产品的净销售额，根据指定的例外情况，支付任何分许可收入的最高百分比。

2018年1月22日，我们和布里斯托尔大学达成了布里斯托尔大学许可协议的修正案。根据修订后的布里斯托尔大学许可协议，我们从布里斯托尔大学获得了从研究活动到西替尼克林及其衍生物的所有治疗类别的所有人类医药用途的独家权利。考虑到修订后的布里斯托尔大学许可协议授予的权利，我们同意在签署修订后的布里斯托尔大学许可协议时支付37,500美元的初始金额，以及与修订后的布里斯托尔大学许可协议涵盖的活动所产生的特定临床开发和商业化里程碑相关的总额高达170万美元的额外金额，以及最初的布里斯托尔大学许可协议下与特定融资、开发和商业化里程碑相关的总额高达320万美元的金额。此外，如果我们根据修订的布里斯托尔大学许可协议或原始的布里斯托尔大学许可协议成功地将任何候选产品商业化，我们将按照原始布里斯托尔大学许可协议的规定，负责支付低至个位数的版税，并根据此类许可产品的净销售额，支付任何转授许可收入的最高为十几岁的百分比，但具体例外情况除外。截至2023年12月31日，根据布里斯托尔大学许可协议，我们已向布里斯托尔大学支付了125,000美元。

除非另有终止，否则布里斯托尔大学许可协议将继续有效，直至2036年7月的较早时间或布里斯托尔大学许可协议所规定的最后一项专利主张到期。为方便起见，我们可以提前几天通知布里斯托尔大学终止布里斯托尔大学许可协议。布里斯托尔大学许可协议将根据常规终止条款终止，包括破产或资不抵债或实质性违反协议。根据布里斯托尔大学许可协议的条款，我们向布里斯托尔大学提供了100克赛替尼克林作为初始捐款。

按候选产品列出的里程碑和或有债务摘要

下表列出了根据上述许可和股份购买协议，我们可能需要向第三方支付的里程碑和或有义务。如上所述，我们还将被要求为我们的候选产品支付某些基于收入的版税。

政府规章

在我们开展业务的大多数国家，我们都受到严格的监管。在美国，主要的监管机构是FDA。FDA对候选产品和研究、质量、制造过程、产品批准和促销、广告和产品标签的安全性和有效性进行监管。在欧盟，欧洲药品管理局和国家监管机构对候选产品的科学评估、监督和安全监测进行监管，并监督欧盟和欧洲经济区(EEA)国家的药品审批程序，其他大多数国家也存在类似的法规，在许多国家，政府也监管价格。许多中低收入国家的卫生当局在开始进行申请审查程序和/或发布最终批准之前，需要得到公认的监管机构(如FDA或EMA)的上市批准。

美国

我们打算最初将重点放在美国西替尼克林的临床开发和监管批准上。根据《药品价格竞争和专利期限恢复法》(又称《哈奇-瓦克斯曼法》)，预计赛替尼克林片剂将获得至少五年的数据独占权。

在一种新药在美国上市之前，FDA必须批准一种新药的保密协议。FDA批准NDA之前所需的步骤通常包括非临床研究，随后由试验赞助商进行多个阶段的临床试验；赞助商向FDA提交NDA申请以供审查；FDA审查数据以评估药物的安全性和有效性；以及FDA对将生产该产品的设施进行检查。

作为产品批准的一项条件，FDA可能会要求赞助商进行上市后的临床试验，即所谓的4期试验，并实施监测计划，以监测批准的产品的效果。FDA可能会根据这些上市后试验和计划的结果限制产品的进一步营销。对药物的任何修改，包括对标签或生产工艺或设施的新适应症或更改，可能需要在实施修改之前提交和批准新的或补充的NDA，这可能需要我们生成额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验。我们正在进行的药品生产和分销受到FDA的持续监管，包括记录保存要求、报告与产品相关的不良体验，以及遵守规范生产过程所有方面的现行良好制造规范或cGMP。我们还受到与药品广告和促销有关的许多监管要求的约束，包括但不限于直接面向消费者的广告的标准和法规。如果不遵守管理我们产品制造和营销的适用法规要求，我们可能会受到行政或司法制裁，包括警告信、产品召回或扣押、禁令、罚款、民事处罚和/或刑事起诉。

销售和市场营销。美国制药公司的营销行为通常受各种联邦和州医疗保健法律的约束，这些法律旨在防止医疗保健行业的欺诈和滥用，并保护政府医疗保健计划的完整性。这些法律包括反回扣法和虚假申报法。反回扣法一般禁止生物制药或医疗器械公司招揽、提供、收受或支付任何报酬以产生业务，包括购买或开出特定产品的处方。虚假报销法律一般禁止任何人在知情和自愿的情况下向第三方付款人(包括联邦医疗保险和医疗补助)提交或导致提交任何虚假或欺诈性的报销药品或服务付款申请。尽管这些法律的具体规定各不相同，但它们的范围通常很广，可能没有法规、指导意见或法院裁决将这些法律应用于任何特定的行业实践，包括制药和医疗器械公司的营销实践。违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事或民事制裁和/或被排除在联邦医疗保健计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)之外。美国联邦政府和各州也颁布了法律，以规范药品或药品的销售和营销做法

医疗器械公司。这些法律和法规通常限制制造商和医疗保健提供者之间的财务互动；要求向联邦或州政府和公众披露此类互动；和/或要求采用合规标准或计划。其中许多法律法规的要求含糊不清，或者需要行政指导才能实施。鉴于法律及其实施的不明确性，我们的活动可能会受到相关法律法规的惩罚。

医疗改革。美国和州政府继续提出并通过旨在监管医疗保健行业的立法。2020年3月，经医疗和教育协调法案或统称为医疗改革法修订的患者保护和平价医疗法案(ACA)获得通过，其中包括对制药业产生重大影响的变化，例如：

ACA包括旨在增加医疗保险覆盖的美国人数量的条款。具体地说，自2014年以来，ACA要求大多数个人维持医疗保险覆盖范围，或者可能为不遵守规定支付罚款，并向各州提供了将医疗补助覆盖范围扩大到更多个人的选项。此外，专门为减少患者自付药品成本而设计的政策努力可能会导致新的强制性回扣和折扣或其他定价限制。在联邦或州一级通过其他新立法可能会进一步影响对我们产品的需求或定价。

定价和报销。我们药品的定价将在一定程度上取决于政府的监管。我们可能会被要求对根据各种联邦和州医疗保健计划购买的药品提供折扣定价或回扣，例如医疗补助药品回扣计划、“联邦最高限价”药品定价计划、340B药品定价计划和联邦医疗保险D部分计划。我们还将被要求向医疗保健计划下的政府机构报告具体价格，如医疗补助药品回扣计划和联邦医疗保险B部分。确定报告的价格所需的计算是复杂的，未能准确报告价格可能会使我们受到惩罚。

在美国，医疗补助目前涵盖所有戒烟产品，包括伐伦克林和安非他酮。ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA的2502条规定，戒烟药物将从可选药物清单中删除，并要求包括在各州的处方药福利中。2014年5月2日，卫生与公众服务部(HHS)在保险覆盖政策中提供了指导，即医疗计划将符合以下条件：除其他项目外，包括烟草使用筛查、个人、团体和电话咨询、所有FDA批准的戒烟药物(包括处方和非处方药)(当医疗保健提供者开出处方时)、每年至少两次戒烟尝试、四次咨询和90天治疗，不需要分担费用(自付)。

政府和私人第三方付款人经常寻求管理我们产品的使用和控制成本。例如，私人第三方付款人和大多数州使用首选药品清单来限制对这两种类型付款人类型下的某些药品的访问。私人第三方付款人经常受到医疗保健预算的限制，并利用药房福利经理从药品制造商那里获得单位成本节约，用于处方覆盖。鉴于某些州目前和潜在的持续财政危机，越来越多的州正在考虑各种成本控制战略，包括首肯的管理保健计划，该计划通常通过限制获得某些治疗来控制成本。

美国国会最近也进行了多次调查，提出并通过了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品和生物制品的计划报销方法。此外，国会和多个总统政府已经表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。这些举措最近达到了顶峰，于2022年8月颁布了《降低通货膨胀法案》(IRA)，其中将允许卫生和公众服务部谈判CMS根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格，尽管CMS只能选择已批准至少七年(生物制品为11年)的高支出单一来源药物进行谈判，谈判价格在选择年度后两年生效。谈判价格将于2026年首次生效，从2023年10月开始，将以法定最高价格为上限，并惩罚以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险B部分和D部分药物价格的制药商。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长通过指导而不是监管来实施其中许多规定

最初的几年。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。这些规定将从2023年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。我们预计，未来可能会采取更多的州和联邦医疗保健措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致赛替尼克林的需求减少或定价降低，或额外的定价压力。

反腐。修订后的1977年《反海外腐败法》禁止美国公司及其代表向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人提供、承诺、授权或支付款项，以试图获得或保留海外业务。FCPA的范围包括与许多国家的某些医疗保健专业人员的互动。其他国家也颁布了类似的反腐败法律和/或法规。个别州通过各自的总检察长采取行动，试图根据州消费者保护法和虚假广告法来规范处方药的营销。

美国以外的国家

我们预计在大多数其他国家会遇到类似的监管和立法问题，在这些国家，我们寻求开发西替尼克林并将其商业化。

新药审批和药物警戒。在欧盟，新药的批准可以通过相互承认程序、分散程序或欧盟集中程序来实现。这些程序适用于欧盟成员国，以及欧洲经济区国家、挪威、冰岛和列支敦士登。这些程序的使用通常在欧盟和欧洲经济区范围内提供了一个更快、更一致的审批程序，而不是在每个国家内独立运作的审批程序。

2012年，新的药物警戒立法在欧盟生效。主要变化包括在EMA内设立了一个新的药物警戒风险评估委员会，负责审查欧盟当局的产品安全问题并提出建议。它还引入了监管机构要求制药公司在批准时或之后根据科学发展情况进行授权后疗效研究的可能性。对药品不良反应报告和产品的额外监测也有额外的要求。在欧盟和日本等发达市场以外，药物警戒要求各不相同，通常不那么广泛。

许多中低收入国家的卫生当局在开始进行申请审查程序和/或发布最终批准之前，需要得到公认的监管机构的上市批准(即，类似于FDA或EMA的权力)。许多当局还要求获得该国人口的当地临床数据，才能获得最终的上市批准。与美国和欧洲相比，这些要求推迟了在这些国家的营销授权。

合同研究协议

我们的战略是将某些产品开发活动外包，并已就非临床、临床、制造和一些数据管理服务建立了合同研究协议。我们根据企业或机构的专业知识、能力和声誉以及服务成本来选择使用哪个企业或机构来提供这些服务。

我们还向学术研究机构提供或已经提供了大量我们的候选产品，以研究其作用机制，并评估各种癌症适应症中候选产品与其他癌症疗法的新组合。这些合作扩大了我们对候选产品的研究活动，而我们的贡献微乎其微。

制造业

我们不拥有或运营生产西替尼克林的制造设施，尽管我们未来可能会发展自己的制造业务。我们目前与Sophma合作，为我们的临床试验提供所需的原材料、活性药物成分和成品。除了我们与Sophma的关系外，我们还利用合同制造机构提供西替尼克林的临床包装供应，并正在与更多的合同制造机构签订商业药品供应合同。我们目前聘请内部资源和第三方顾问来管理我们的临床制造活动。

Sophma来源于天然来源的胞苷烟碱，包括豆科植物亚科的乔木和灌木。含有西替尼克林的植物种子每年收获，干燥后加工成西替尼克林。种子在其自然状态下是剧毒的，提取过程去除毒素以产生高纯度的西替尼克林。Sophma控制着多个

除了从某些第三方供应商处采购种子和金线莲原料外，还在保加利亚各地种植果园。我们预计将继续储备赛替尼克林，以满足我们在商业推出后的预计需求。

活性药物成分或原料药的制造过程使用了一系列技术，包括溶剂提取、重结晶、过滤和纯化。已确定关键控制步骤和制造中间体，并通过内部开发的规范和方法进行控制，以确保过程的一致性和可重复性。高纯度的胞替尼克林被干燥、筛分和包装储存，直到进一步加工成药物产品。西替尼克林原料药的制造工艺是由在制造西替尼克林方面拥有丰富专业知识的Sophma公司经过多年的制造而开发和改进的。

Sophma在保加利亚首都索非亚附近的工厂生产Cytisinicline原料药。原料药加工设施符合欧盟cGMP要求，并已接受保加利亚药品局的检查。2022年期间，Sophma在其位于索非亚的制片厂内专门为西替尼克林建造了一个新的原料药工厂。

原材料对我们的业务至关重要，通常有足够的数量来满足我们的业务需求。在有例外的情况下，这些原材料的暂时不可用在历史上并没有对我们的财务业绩产生实质性的不利影响，然而，供应链、运输物流和成本以及政治和经济条件的不确定性可能会导致我们的运营中断，并对我们的财务业绩产生实质性影响。

销售和市场营销

我们的商业战略可能包括使用战略合作伙伴、分销商、合同销售队伍或建立我们自己的商业营销和销售基础设施。我们计划进一步评估这些替代品，包括通过传统和虚拟渠道直接营销和分销给消费者的潜力。我们打算在美国以外的地区寻求商业合作伙伴关系。

知识产权

美国最高法院裁定，对天然物质的某些主张不能申请专利。赛替尼克林是一种自然产生的产品，因此，该化合物本身在美国不能获得专利。此外，西替尼克林在世界其他地区已经使用了几十年，给该化合物的专利用途带来了进一步的挑战。

我们的西替尼克林的开发和商业化受到我们与Sophma和Sophma在西替尼克林提取方面的专有技术、经验和专业知识的独家供应协议的保护。此外，我们打算利用市场排他性法律，包括美国的《哈奇-瓦克斯曼法案》和欧盟指令2004/27/EC的排他性。

此外，我们正在围绕我们的临床阶段候选产品和研究计划积极建立知识产权组合。这一投资组合战略的一个关键组成部分是通过在美国和我们认为对我们的业务发展重要的主要市场国家的专利申请寻求国际专利保护。截至2023年12月31日，我们拥有四个专利系列。这些家族包括胞胞菌素衍生物(在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、英国和日本被起诉)、新型胞胞菌素盐(在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、韩国、日本和新西兰被起诉，在英国、加拿大、美国、墨西哥和南非获得专利)，以及在美国、巴西、加拿大、中国、欧洲、日本、韩国、墨西哥和新西兰被起诉并在美国获得专利的新型胞胞菌素给药方法。此外，我们从Sophma获得了两个专利家族的许可权，这些专利家族涉及一种新的西替尼克林提取方法，以及西替尼克林制剂和一个来自第三方的关于西替尼林纯度的专利家族。截至2023年12月31日，我们拥有或授权了26项已发布专利和50项待决专利申请。这些专利的到期日期从2037年到2042年不等，没有任何期限调整或延长。

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品以及对我们的业务运营至关重要的其他发现、发明、商业秘密和技术诀窍获得和维护专有保护。我们的成功在一定程度上还取决于我们在不侵犯他人所有权的情况下运营的能力，以及我们防止他人侵犯我们所有权的能力。在“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”一节中，全面讨论了与知识产权有关的风险。

除了专利保护，我们还依靠商业秘密、商标保护和专有技术来扩大我们在化学、技术和其他我们认为对我们的业务重要的发现和发明方面的专利地位。我们还通过与我们的员工、顾问、科学顾问、临床研究人员和其他承包商签订保密协议，以及要求我们的员工、商业承包商和某些

顾问和调查人员签订发明转让协议，授予我们对他们所作的任何发现或发明的所有权。

竞争

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们面临着来自世界各地的大型制药公司、专业制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构在戒烟和其他候选产品方面的竞争，这些产品可能会在未来寻求开发或商业化。我们知道，许多公司已经上市或正在开发戒烟疗法。我们预计，我们的竞争对手和潜在竞争对手历来致力于，并将继续致力于大量资源，积极开发和商业化他们的产品，以利用重大的市场机会。

处方和非处方药治疗

目前在美国只有两种非尼古丁的戒烟处方药：“varenicline”(以前由辉瑞公司以Chantix的名称销售)和“安非他酮”(以前由葛兰素史克公司以Zyban的名称销售)。这两种药物目前都是仿制药。Varenicline需要三个月的治疗期，建议安非他酮的治疗期在7到12周之间。虽然两者都被证明在帮助戒烟方面有效，但它们也与显著的副作用和早期停止治疗有关。Varenicline的标签显示，与安慰剂治疗的患者相比，varenicline治疗的患者可能会经历更多的恶心、异常做梦、便秘、胀气和呕吐，而安非他酮的产品标签显示了潜在的不良反应，包括失眠、鼻炎、口干、头晕、神经障碍、焦虑、恶心、便秘、关节痛和癫痫。对于神经精神不良事件，包括自杀念头，varenicline和bution都有警告和预防措施。大脑的高摄取率和“脱靶”受体的活性可能是伐伦克林不良事件发生的原因。

2021年6月，在一些Chantix药片中发现亚硝胺含量超过FDA每日可接受的摄入量限制后，辉瑞公司停止了Chantix的分销。2021年9月，辉瑞宣布在美国召回所有批次的Chantix，并在全球其他国家召回了该产品。在退出市场和推出仿制药Chantix(Varenicline)之前，品牌Chantix的全球销售额达到11亿美元的峰值。在这些销售中，约75%可归因于美国市场。

在美国和世界各地，在药店购买的最常见的戒烟非处方药是非处方药，如尼古丁口香糖、尼古丁含片和尼古丁贴片。这些产品中的每一种都将尼古丁输送到身体，尽管它们通常会以不同的速度向身体不同的部位传递尼古丁，而不是传统的香烟。正如其他人进行的几项已发表的临床试验的作者所得出的结论，这些疗法通常不如处方药有效。公认的品牌包括Niquitin、Nicotinell、Nicorette和Nicoderm。根据治疗时间的不同，某些非处方药戒烟治疗的平均费用可能会超过处方药治疗。

制药公司，包括该行业中较大的公司，在非临床和临床试验以及获得产品监管批准方面拥有广泛的专业知识，可能会开发其他非处方药戒烟疗法。此外，进行研究的学术机构、政府机构和其他公共和私人组织可以就潜在竞争产品或技术寻求专利保护。这些组织还可能与我们的竞争对手建立独家协作或许可关系。

人力资本资源

截至2023年12月31日，我们共有22名员工，其中13人从事研发职能，包括临床开发、监管事务和制造，9人从事一般和行政职能，包括会计和财务、行政和商业。

我们的所有员工都签订了关于我们的知识产权、商业秘密和其他机密信息的保密协议。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们也没有经历过任何停工。我们相信，我们与员工保持着令人满意的关系。

我们还不时聘请外部顾问，就我们的临床开发计划、研究计划、管理和潜在的新技术收购提供建议。

我们相信，我们未来的成功在很大程度上取决于我们继续吸引和留住高技能员工的能力。我们强调一系列管理人力资本资产的措施和目标，其中包括员工敬业度、发展和培训、人才获取和留用、员工安全和健康、多样性和包容性，以及

薪酬和薪酬公平。我们为员工提供有竞争力的工资和奖金、股权机会、支持持续学习和成长的发展计划，以及促进他们生活方方面面福祉的稳健就业方案，包括医疗保健、退休计划和带薪休假。

公司信息

我们于1991年10月在加利福尼亚州注册成立，随后于1995年3月重组为特拉华州公司。我们的主要行政办公室位于加拿大温哥华温哥华西乔治亚街1040号，Suite 1030，B.C.V6E 4H1，我们的电话号码是(604)210-2217。

可用信息

我们在http://www.achievelifesciences.com.上维护着一个网站我们网站上包含或可通过我们的网站访问的信息不是本年度报告Form 10-K的一部分。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据经修订的1934年《证券交易法》第13(A)和15(D)条提交或提交的报告的修正案，或 在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提交这些报告后，在合理可行的范围内，我们可以尽快在我们的网站上免费查阅《交易法》。美国证券交易委员会还维护一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息，网址为http://www.sec.gov.

第1A项。

钻探SK因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本年度报告Form 10-K和我们提交给美国证券交易委员会的其他定期和当前报告以及其他文件中包含的所有其他信息。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失你的全部或部分投资。这份清单并不详尽，陈述的顺序也不能反映管理层对优先顺序或可能性的确定。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

如果我们不能在需要的时候获得额外的融资，我们可能无法完成我们候选产品的开发、监管批准和商业化。

我们已经并将继续在与我们的产品开发活动、临床试验和监管批准相关的方面花费大量资金。此外，我们预计至少在未来几年内，随着我们继续进行赛替尼林的临床开发、寻求监管部门的批准并将其商业化，以及增加作为商业阶段上市公司运营所需的人员，我们将产生巨额费用并增加运营亏损。我们预计，由于临床开发计划的时间安排、获得监管批准的努力以及商业化准备，我们的运营亏损将在每个季度和每年大幅波动。

我们运营产生的资金将不足以使我们将目前正在开发的所有产品商业化。我们将继续需要大量的额外资本来继续我们的临床开发活动，并扩大我们的监管、制造和商业化活动。因此，我们将需要筹集大量额外资本，以继续通过出售我们的证券、债务、合作安排、非稀释筹资或其他融资交易为我们的运营提供资金，以便为我们候选产品的剩余开发和商业化提供资金。美国目前的融资环境，特别是对我们这样的生物技术公司来说，是具有挑战性的，我们不能保证这种情况何时会改善。我们的业务可能会受到宏观经济状况的影响，包括通胀、利率和市场状况，以及政治事件、战争、恐怖主义、商业中断和其他地缘政治事件以及我们无法控制的不确定性。这些因素可能会使以优惠条款筹集额外资本(如果有的话)变得具有挑战性。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。此外，目前的宏观经济状况已经造成银行业的动荡。此外，在与我们提交申请的时间和FDA接受新药申请(NDA)相关的某些情况下，我们的可转换定期贷款的到期日可能会加快。由于这些原因，除其他原因外，我们不能确定在需要的时候是否会有额外的资金，或者如果有的话，是否会以可接受的条件提供。如果融资可用，其条款可能会对我们现有股东的利益产生不利影响。如果没有足够的资金，我们可能需要继续

减少或取消我们对西替尼克林的研究和开发支出，并可能被要求暂停开发西替尼克林。我们的实际资本需求将取决于许多因素，包括：

我们可能无法在可接受的条件下获得足够的融资，或者根本不能。如果没有额外的资金，我们可能会被迫推迟、缩减或取消一些研发活动或其他业务，并可能推迟产品开发，以努力提供足够的资金来继续我们的业务。如果这些事件发生，我们实现发展和商业化目标的能力将受到不利影响。

我们承担了大量债务，这可能会损害我们的灵活性和获得资金的机会，并对我们的财务状况造成不利影响，如果我们无法偿还债务，我们的业务将受到重大不利影响。

截至2023年12月31日，根据我们的债务工具(包括债务协议，在题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节中进一步描述)到期的本金总额为1,730万美元。

偿还债务需要大量现金。我们的债务受相对于最优惠利率设定的浮动利率的约束。利率的提高已经并可能继续使我们的偿债成本增加。可转换定期贷款将于2024年12月22日到期，但债务协议包含到期加速条款。如果我们未能在2024年7月31日或之前收到FDA已接受的关于西替尼克林戒烟适应症的备案通讯，到期日应为2024年8月1日，或者如果我们在2024年8月14日或之前收到关于胞替尼克林的戒烟适应症备案通讯，但如果该备案通讯指定与该NDA有关的任何重大缺陷或重大备案审查问题，则到期日应为2024年8月15日；此外，如果我们在2024年6月30日或之前提交了保密协议，则上述每个到期日应延长一个日历月。鉴于我们最近与FDA的讨论，以及我们目前提交Cytisinicline保密协议的计划，如果我们无法获得豁免或重新谈判债务协议的条款，我们预计可转换定期贷款将于2024年8月1日到期。如果我们在任何时候无法偿还债务，我们可能会被要求尝试重新谈判贷款条款，寻求对全部或部分贷款进行再融资，或寻求额外融资。吾等与贷款人已就延长可转换定期贷款的到期日订立一份不具约束力的条款说明书，但不能保证吾等能就该等条款或任何条款与贷款人达成最终协议。本公司目前并无产生任何营运现金流，若本公司无法在到期时支付利息及/或本金，则根据债务协议，本公司将会违约。我们可能需要通过未来融资或出售资产来筹集额外资本，以使我们能够支付利息和/或偿还到期的未偿债务。不能保证我们将能够产生现金或筹集更多资本。任何可用的债务融资都可能导致我们招致巨额成本，并使我们受到极大限制我们开展业务的能力的契约的约束。如果我们寻求完成额外的股权融资，现有股东的利益可能会被稀释。如果我们无法偿还我们的贷款，贷款人可以取消抵押品赎回权并出售这些资产，以偿还我们的付款义务，这可能会阻止我们为我们的业务获取这些资产并按计划开展业务，这可能会对我们的财务状况和运营结果造成实质性损害。

我们在债务协议下的债务以我们除知识产权以外的几乎所有资产为抵押。如果我们无法在到期时就我们的担保债务工具付款，根据该工具的贷款人可以止赎和出售担保该等债务的资产以履行我们的付款义务，这可能会阻止我们为我们的业务获取这些资产并按计划开展业务，这可能会对我们的财务状况和经营业绩造成重大损害。

此外，如果我们被清算，贷款人获得偿还的权利将优先于我们普通股持有人从清算中获得任何收益的权利。如发生任何事件而贷款人将其理解为债务协议所界定的重大不利变化，从而要求吾等立即偿还贷款或试图通过谈判或诉讼撤销违约声明，则贷款人可根据债务协议宣布违约。贷款人对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。如果我们筹集任何额外的债务融资，这些额外债务的条款可能会进一步限制我们的运营和财务灵活性。

此外，债务协议包含惯常的肯定和限制性契约，包括关于产生额外债务或留置权、投资、与关联公司的交易、交付财务报表、缴税、保险维持、财产处置、合并或收购、以及要求我们保留与SVB的几乎所有现金和投资的契约以及其他习惯契约。我们还被限制支付股息或对股本进行其他分配或支付，但有限的例外情况除外。贷款协议包括惯例陈述和担保、违约事件和终止条款。

我们现有的和未来的债务可能会限制我们可用于投资于业务持续需求的现金资源。

我们的未偿债务加上我们的其他财务义务和合同承诺可能会产生严重的不利后果，包括：

我们打算用我们现有的现金和来自外部来源的资金来偿还我们目前和未来的偿债义务。尽管如此，我们可能没有足够的资金或可能无法安排额外的融资来支付我们现有或任何未来债务安排下的到期金额。外部来源的资金可能无法以可接受的条件获得，如果有的话。

我们自成立以来就出现了亏损，可用来评估我们业务的运营历史有限，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受亏损。

我们是一家临床开发阶段的专业制药公司，经营历史有限，没有盈利，自成立以来每年都出现亏损，预计在可预见的未来将继续亏损。

药品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们已经投入了几乎所有的财务资源来开发我们的Cytisinicline候选产品并支持我们的运营。到目前为止，我们主要通过出售股权证券和可转换本票为公司提供资金。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们还预计，如果我们：

此外，我们产生的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们没有获准商业化的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略合作伙伴成功完成赛替尼克林的开发并获得将其商业化所需的监管批准的能力。在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：

即使我们开发的候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与该候选产品商业化相关的巨额成本。此外，如果我们不能从销售任何经批准的产品中产生足够的收入来支付我们的运营成本，我们可能永远不会盈利。如果我们获得监管机构的批准来营销候选产品，我们未来的收入将取决于我们候选产品可能获得批准的任何市场的规模，以及我们获得足够的市场接受度、定价、第三方付款人的报销以及我们的候选产品在这些市场上的足够市场份额的能力。

如果我们持有现金和现金等价物的金融机构倒闭，我们的现金和现金等价物可能会受到不利影响。

我们定期在第三方金融机构保持现金余额，包括在美国和国际上的硅谷银行(SVB)，超过FDIC保险限额和美国以外类似的监管保险限额。此外，如果我们与金融机构订立信贷、贷款或其他类似安排，该等安排所包括的某些契诺可能会要求我们将大部分现金保留在提供该等安排的机构，作为担保。如果我们维持存款的存款机构倒闭或受到金融或信贷市场不利条件的影响，我们可能无法收回所有存款(如果有的话)，这可能会对我们的经营流动性和财务业绩造成不利影响。

根据债务协议的条款，我们必须保留我们在SVB的几乎所有现金和投资。2023年3月，SVB被加州金融保护和创新部关闭，该部也任命FDIC为接管人。几天内，FDIC帮助银行的储户获得了资金，我们能够重新完全获得SVB的现金和现金等价物。2023年5月，第一公民承担了SVB的所有存款和贷款。虽然我们的存款得到了FDIC的支持，但这种支持可能不会持续下去，也不会在未来得到兑现，我们可能会受到实质性的影响。

与我们的候选产品赛替尼克林的开发相关的风险

赛替尼克林目前是我们唯一的候选产品，不能保证我们将能够成功地开发赛替尼克林并将其商业化。

我们目前依赖于单一候选产品西替尼克林的潜在开发。我们仍在开发胞替尼克林，在获得FDA或适用的外国监管机构的监管批准之前，它不能在美国或国外市场销售或销售。获得监管部门批准的过程既昂贵又耗时。FDA和外国监管机构可能永远不会批准赛替尼克林用于销售和营销，即使赛替尼克林最终获得批准，美国或其他司法管辖区的监管批准也可能会推迟或受到限制。如果我们因未能获得监管部门对西替尼克林的批准、未能成功营销西替尼克林、未能从西替尼克林的销售中获得利润或由于本报告中概述的其他风险因素而无法成功开发和商业化西替尼克林，将对我们的业务、财务状况产生重大不利影响。

我们依赖一家公司生产和供应西替尼克林。

我们的单一候选产品Cytisinicline已获得第三方Sophma的许可。我们需要继续与Sophma签订合同，根据与Sophma的供应协议，继续开发胞苷尼可林，并将其商业化。Sophma目前在保加利亚的工厂生产其所有的Cytisinicline原料药。乌克兰的冲突，包括地区或全球冲突扩大的可能性以及相关的经济制裁，可能会对Sophma的业务产生负面影响，这可能会导致他们减少或终止对Cytisinicline计划的投资。如果与Sophma的供应协议终止，我们将需要确保赛替尼克林的替代供应和制造能力，这可能无法以商业上可行的条款或根本无法做到，并可能推迟开发、监管批准和商业化。

我们计划主要基于我们最近完成的第三阶段ORCA-2和ORCA-3临床试验以及计划中的ORCA-OL试验的数据，向FDA提交一份NDA，以批准西替尼克林作为戒烟治疗尼古丁依赖的辅助药物；然而，我们不能保证来自我们临床试验的数据最终将支持NDA申请，或者FDA将在没有额外的临床或非临床研究的情况下批准西替尼克林的上市批准，或者根本不能保证.

候选药物必须证明有效性和安全性的充分证据，才能在美国获得批准。FDA将这一法定标准解读为通常要求至少两项充分和受控的临床试验，每项试验都具有说服力，以确定有效性和安全性。在某些情况下，FDA将确定一项充分和良好控制的临床试验的数据，以及在该临床试验之前或之后获得的确证证据足以构成有效的实质性证据。

西替尼克林是一种天然存在的植物性生物碱。西替尼克林在结构上类似于尼古丁，具有明确的双重作用机制，既是激动性的，也是拮抗性的。据信，它通过与大脑中的尼古丁受体相互作用来帮助戒烟和治疗尼古丁成瘾，通过对尼古丁受体的激动性作用来减轻尼古丁戒断症状的严重性，并通过拮抗特性减少与尼古丁相关的奖励和满足感。赛替尼克林已经在两项由公司赞助的随机、多中心、双盲、安慰剂对照的第三阶段临床试验中进行了研究，这两项试验在美国37个研究地点对1602名成年吸烟者进行了随机调查。

在2024年第一季度，我们与FDA达成协议，一项单一的开放标签研究，我们称为ORCA-OL，评估西替尼克林的长期安全影响将足以完成要求并允许提交NDA。然而，无论这些讨论和ORCA-OL开放标签研究的结果如何，FDA可能会确定：

如果不能获得监管部门的批准将我们的候选产品推向市场，将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们候选产品的开发依赖于从树木和其他植物中获得足够数量的西替尼克林，这些植物生长在美国以外的有限几个地点。

我们的候选产品西替尼克林的治疗成分是从植物亚科的乔木和灌木的种子中提取的，这些植物生长在南欧的山区和世界上其他有限的地点。我们已经并将继续寻找西替尼克林的替代来源，包括合成路线，然而，到目前为止，我们候选产品的所有西替尼克林都来自天然来源，不能保证开发的任何潜在合成路线都将具有商业可行性。我们目前从保加利亚第三方供应商Sophma独家获得赛替尼克林。我们目前与Sophma的供应协议将于2037年7月28日到期，除非我们和Sophma双方同意延长供应协议。不能保证 来自Faboideae亚科植物物种的乔木和灌木将继续在世界各地种植足够数量的树木和灌木，以满足我们的预测或商业供应需求，或者我们能够获得它们的国家将继续允许西替尼克林出口。此外，经济或政治不稳定或中断，如乌克兰冲突，可能会对我们的供应链产生负面影响，或增加我们的成本。如果此类事件或中断继续发生，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生实质性的不利影响。如果我们不再能够从Sophma获得西替尼克林或足够的数量，我们可能无法生产我们建议的产品，我们的业务将受到不利影响。

赛替尼克林早期临床试验的结果并不一定预示着未来的结果，赛替尼克林进入临床试验的任何进展都可能不会有有利的结果或获得监管部门的批准。

即使我们的临床试验按计划完成，我们也不能确定他们的结果是否与西替尼克林早期临床试验的结果一致。非临床试验和过去的临床试验中关于西替尼克林的安全性和有效性的阳性结果不能确保后续临床试验的结果也是阳性的，我们也不能确保后续临床试验的结果将复制先前的临床试验和非临床试验的结果。任何这样的失败都可能导致我们放弃西替尼克林，这将对我们产生任何产品收入的能力产生负面影响。

临床试验，包括计划中的ORCA-OL试验，成本高、耗时长，而且存在内在风险，我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。西替尼克林进入临床试验的任何进展都可能不会有有利的结果，也不会获得监管部门的批准。

临床开发费用昂贵，耗时长，而且风险很大。我们不能保证任何临床试验，包括计划中的ORCA-OL试验，将按计划进行或按计划完成，如果有的话。可能妨碍计划中的ORCA-OL试验成功或及时完成的事件，但不限于：

任何不能成功完成临床开发并获得监管部门批准的赛替尼克林都可能导致我们的额外成本或削弱我们的创收能力。此外，如果我们对西替尼克林进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的非临床试验，或者从这种新配方获得的结果可能与之前获得的结果不一致。临床试验延迟可能导致监管审批延迟和潜在的商业化，缩短我们的产品拥有专利保护的任何期限，并可能允许竞争对手在我们之前开发产品并将其推向市场，这可能会削弱我们成功将赛替尼克林商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

此外，即使ORCA-OL试验按计划完成，我们也不能确定其长期安全性结果将与赛替尼克林早期临床试验的结果一致，也不能支持NDA申请。非临床试验和过去的临床试验中关于西替尼克林足够的安全性和有效性的阳性结果不能确保后续临床试验的结果也是阳性的或足够的，我们也不能确保后续临床试验的结果将复制以前的临床试验和非临床试验的结果。任何这样的失败都可能导致我们放弃赛替尼克林，这将对我们开展业务和产生任何产品收入的能力产生负面影响，并导致公司价值的损失。

Cytisinicline可能会导致不良副作用，或具有其他可能延迟或阻止监管批准、限制已批准标签的商业可行性或导致上市批准后的重大负面后果的特性。

西替尼克林引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或终止临床试验。即使获得批准，这些措施也可能导致限制性标签，保质期不具有商业可行性，或者推迟FDA或类似外国当局的监管批准。

如果在我们的胞二磷胆碱供应中发现污染物或亚硝胺等杂质的数量超过监管机构的门槛，我们可能会推迟产品开发和审批，或对我们的业务产生重大不利影响。如果不能与FDA就亚硝胺等杂质的可接受摄入量水平达成协议，或超过商定的水平，可能会推迟或阻止监管部门的批准。

此外，即使赛替尼克林获得上市批准，并且我们或其他人后来发现赛替尼克林引起的不良副作用，也可能导致潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或维持市场对赛替尼克林的接受程度，即使获得批准，也可能严重损害我们的业务、运营结果和前景

我们的产品开发计划可能不会发现服用西替尼克林或我们的其他候选产品的患者可能经历的所有可能的不良事件。临床开发计划中暴露于赛替尼克林或我们其他候选产品的受试者数量和平均暴露时间可能不足以检测出罕见的不良事件或偶然发现，而这些不良事件或偶然发现可能只有在该产品被更多的患者和更长的时间使用时才能检测到。

临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。这种罕见而严重的副作用可能只会在接触西替尼克林的患者数量显著增加或持续时间明显延长的情况下才会被发现。如果在西替尼克林在美国上市后发生或发现此类安全问题，或者如果在目前销售西替尼克林的国外市场发生或发现此类安全问题，FDA可能会要求我们修改西替尼克林的标签或召回它，甚至可能撤回对西替尼克林的批准。

如果赛替尼克林的使用或误用伤害了患者，或被认为伤害了患者，即使这种伤害与赛替尼克林无关，我们的监管批准(如果有的话)可能会被撤销或以其他方式产生负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。如果我们无法获得足够的保险，或被要求支付因被排除在我们的保险范围之外或超出我们的保险范围的索赔而产生的责任，重大责任索赔可能会对我们的财务状况产生不利影响。

在临床试验中使用或误用西替尼克林，以及在获得上市批准的情况下销售西替尼克林，使我们面临潜在的产品责任索赔风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。存在西替尼克林可能引发不良事件的风险。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。

此外，在治疗过程中，患者可能会因可能与西替尼克林有关的原因而发生不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准将赛替西林推向市场的机会，或者要求我们暂停或放弃商业化努力。即使在不良事件与西替尼克林无关的情况下，对这种情况的调查也可能是耗时或不确定的。这样的调查可能会推迟我们的监管审批过程或影响，并限制赛替尼克林接收或维护的监管审批的类型。因此，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营和声誉的结果产生实质性的不利影响。

我们不知道我们是否能够继续获得产品责任保险并获得扩大的保险范围，如果我们要求足够的金额来保护我们免受责任损失，或以可接受的条款，或根本不能。我们可能没有足够的资源来支付因被排除在我们的保险范围之外或超出我们的保险范围的索赔而产生的任何责任。

如果我们根据与第三方的协议向第三方提供赔偿，这些第三方可能会承担责任并根据此类赔偿提出索赔。个人也可以向我们提出产品责任索赔，声称赛替尼克林造成或声称造成伤害，或被发现不适合消费者使用。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。

对我们提出的任何产品责任索赔，无论是否具有可取之处，都可能导致：

产品责任索赔可能会使我们面临上述风险和其他风险，这些风险可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们的业务可能会受到天气状况、自然灾害、自然资源可获得性以及气候变化的负面影响。

近年来，极端天气事件和不断变化的天气模式，如风暴、洪水、干旱和气温变化似乎变得更加常见。西替尼克林的生产工艺研究 法比亚科植物物种依赖于自然资源的可获得性，包括充足的降雨。如果我们的独家西替尼克林供应商Sophma因干旱或在西替尼克林来源地遇到其他不利天气条件导致淡水短缺，该公司可能会受到不利影响。气候变化对一般经济条件，特别是制药业的长期影响尚不清楚，可能会增加或加剧现有的自然灾害风险。由于这些事件，我们可能会遇到来自Sophma的赛替尼克林短缺，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

此外，Sophma的制造和其他业务位于保加利亚索非亚的地震断层线附近。如果发生大地震，我们的业务可能会因胞二磷胆碱供应中断而中断，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们在国际上进行临床试验，这可能会引发额外的风险。

在欧洲或美国以外的其他国家进行临床试验有额外的法规要求，我们必须满足与我们的制造、分发、数据使用和其他事项相关的要求。未能满足这些监管要求可能会推迟我们的临床试验，推迟FDA或其他监管机构对西替尼克林的批准(如果有的话)，或推迟西替尼克林的商业化，或导致成本上升或剥夺我们潜在的产品收入。例如，我们最近在西班牙和葡萄牙进行了临床试验，并受到这些司法管辖区的当地监管要求的约束。

我们可能会使用我们的财务和人力资源来追求特定的研究计划或候选产品，而不是利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划或候选产品。

由于我们的财力和人力资源有限，我们可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会的追求。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或更有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划以及特定适应症的未来候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。我们还可能签订额外的战略合作协议，以开发和商业化我们的一些计划和潜在的候选产品，以适应潜在的巨大商业市场。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过战略合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这样的情况下，我们可能会保留该候选产品的独家开发和商业化权利，或者我们可能会在某个治疗领域向该候选产品分配内部资源，而在该领域达成合作安排会更有利。

与赛替尼克林的监管批准和其他法律合规事项相关的风险

如果我们没有在美国和/或其他国家获得必要的监管批准，我们将无法销售赛替尼克林。

我们需要得到FDA的批准，才能在美国将西替尼克林商业化，并需要获得外国司法管辖区类似监管机构的批准，才能在这些司法管辖区将西替尼克林商业化。为了获得FDA对西替尼克林的批准，我们必须向FDA提交一份保密协议，证明西替尼克林是安全、纯净和有效的，并且对其预期用途是有效的。这一论证需要进行重大研究，包括完成临床试验。满足FDA的监管要求通常需要多年时间，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性以及

需要大量资源用于研究、开发和测试。我们无法预测我们的临床试验是否会证明西替尼克林的安全性和有效性，或者任何临床试验的结果是否足以进入下一阶段的开发或获得FDA的批准。我们也无法预测我们的研究和临床方法是否会产生FDA认为对西替尼克林的建议适应症安全有效的数据。FDA在产品审批过程中拥有很大的自由裁量权。审批过程可能会因我们的监管审查之前或期间发生的政府法规、未来立法或行政行动的变化或FDA政策的变化而延迟。即使我们遵守了FDA的所有要求，FDA也可能最终拒绝我们的一项或多项申请。我们可能永远不会获得监管部门对赛替尼克林的批准。未能获得FDA或外国司法管辖区类似监管机构的批准将赛替尼克林商业化，将使我们没有可销售的产品，因此也就没有任何收入来源。此外，FDA可能会要求我们进行额外的临床测试或进行上市后研究，作为批准产品上市或允许继续上市的条件(如果之前获得批准)。如果获得有条件的上市批准，批准后产生的结果可能会导致失去上市批准、产品标签更改和/或对产品副作用或疗效的新的或更多的担忧。FDA拥有重要的上市后权力，包括要求进行上市后研究和临床试验、基于新的安全信息进行标签更改以及遵守FDA批准的风险评估和缓解策略的明确权力。在某些情况下，FDA行使其权力可能会导致产品开发、临床试验和监管审查期间的延迟或成本增加，从而增加遵守批准后额外监管要求和对批准产品销售的潜在限制的成本。在外国司法管辖区，监管审批程序通常包括与上述FDA审批程序相关的相同或类似风险。我们不能确定我们是否会获得将赛替尼克林商业化在美国境内或境外销售所需的批准。

即使我们获得了赛替尼克林的监管批准，我们仍将受到与赛替尼克林的销售和分销有关的持续监管要求的约束。

即使赛替尼林获得FDA或类似的外国监管机构的批准，我们也将受到有关生产、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后临床试验以及提交安全性、有效性和其他批准后信息的持续监管要求的约束，包括美国联邦和州的要求以及类似外国监管机构的要求。遵守这些监管要求可能代价高昂，不遵守可能会导致惩罚，包括失去FDA或类似外国监管机构的批准。

制造商和制造商的工厂必须持续遵守FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合当前的cGMP法规和相应的外国监管制造要求。因此，我们、Sophma和其他合同制造商(如果有)将接受持续审查和检查，以评估是否遵守cGMP，以及遵守任何保密协议或营销授权申请中做出的承诺。如果Sophma或我们的其他合同制造商未能保持cGMP合规性，或未能通过FDA和其他监管机构的检查，那么我们的业务可能会受到严重损害。

持续的批准后监测和临床试验义务对我们来说可能代价高昂，如果不能履行这些义务，可能会导致此类批准被撤回。

我们为西替尼克林获得的任何监管批准可能会受到对西替尼克林上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含对可能昂贵的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验，以及监测西替尼克林的安全性和有效性的监测。我们将被要求向FDA和类似的外国监管机构报告不良反应和生产问题。任何解决产品安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。如果我们最初对西替尼克林的上市批准是通过加速审批途径获得的，我们可能需要进行成功的上市后临床试验，以确认我们产品的临床益处。上市后临床试验不成功或未能完成此类试验可能导致撤回上市批准。

如果监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，该监管机构可以对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法当局可能会采取其他措施：

预计政府对涉嫌违法的任何调查都将需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们开发和商业化产品的能力产生重大不利影响，对我们的价值和我们的经营业绩也会产生不利影响。

我们可能会直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法、虚假索赔法以及健康信息隐私和安全法的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

如果我们获得FDA对赛替尼克林的批准，并开始在美国将其商业化，我们的业务可能会受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案和医生阳光法律法规。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。此外，最近的医疗改革立法加强了这些法律。例如，医疗改革法等修改了联邦反回扣和刑事医疗欺诈法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解这一法规或违反它的具体意图。此外，《医疗改革法》规定，根据《虚假申报法》，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力及其运营结果产生不利影响。

医疗保健立法和行政改革措施可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，《医疗改革法》获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，《医疗改革法》解决了一种新的方法，即针对吸入、输液、滴注、植入或注射的产品，计算制造商在医疗补助药品退税计划下的退税，提高医疗补助药品退税计划下制造商欠下的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到在医疗补助管理的医疗机构注册的个人，建立对指定品牌处方药的制造商的年费和税收，并推广新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划。

美国国会最近也进行了多次调查，提出并通过了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品和生物制品的计划报销方法。此外，国会和多个总统政府已经表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。这些举措最近达到了顶峰，于2022年8月颁布了《降低通货膨胀法案》(IRA)，其中将允许卫生和公众服务部谈判某些药物和生物制品的销售价格，CMS根据联邦医疗保险B部分和D部分报销，尽管CMS只能选择已批准至少7年(生物制品为11年)的高支出单一来源药物进行谈判，谈判价格在选择年度后两年生效。谈判价格将于2026年首次生效，从2023年10月开始，将以法定最高价格为上限，惩罚以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险B部分和D部分药物价格的制药商。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。爱尔兰共和军还将为在美国平价医疗法案(ACA)市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。这些规定将从2023年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。我们预计，未来可能会采取更多的州和联邦医疗保健措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致赛替尼克林的需求减少或定价降低，或额外的定价压力。目前，ACA和其他联邦法律和规则要求美国的大多数医疗保险计划涵盖一定程度的戒烟治疗，包括戒烟咨询和药物治疗。如果全部或部分废除这些规定，我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到负面影响。

我们获得服务、补偿或资金的能力可能会受到美国和全球联邦支出可能减少的影响。

美国联邦政府机构目前面临潜在的大幅支出削减。根据2011年的《预算控制法案》，国会未能通过2013年至2021年至少1.2万亿美元的赤字削减措施，引发了对大多数联邦项目的自动削减。这些削减包括每财年向提供商支付的联邦医疗保险总额削减高达2%，从2013年4月1日开始生效，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2025年。2013年1月1日颁布的《2012年美国纳税人救济法》减少了向包括医院和影像中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险费用。这些自动削减对我们业务的全面影响尚不确定。

如果政府支出减少，预计的预算缺口也可能影响相关机构，如FDA或国家卫生研究院继续在当前水平上运作的能力。分配给联邦赠款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准药物研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何产品的能力。美国以外国家政府支出的任何削减也可能对我们产生负面影响，例如限制美国以外国家的国际监管机构的运作，或者取消我们可能依赖的项目。

2021年7月，我们宣布，我们获得了NIDA的拨款，用于评估西替尼克林作为尼古丁电子烟戒断治疗的使用。这笔数额为32万美元的初始赠款于2021年8月1日开始发放，并用于

完成关键的监管和临床操作活动，如方案定稿、临床试验地点确定，以及向FDA提交IND以调查尼古丁电子烟使用者的胞二磷胆碱。2021年11月，我们宣布FDA已经完成了他们的审查，并接受了IND调查西替尼克林作为该人群的戒断治疗。2022年6月，在NIDA/NIH对完成的里程碑进行审查后，我们宣布从NIDA获得了下一笔约250万美元的赠款资金，用于进行ORCA-V1第二阶段临床研究，评估西替尼克林在美国160名成年尼古丁电子烟使用者中的应用。280万美元的全额赠款涵盖了ORCA-V1临床研究费用的大约一半。如果分配给联邦拨款的金额减少或取消，我们将被要求为ORCA-V1临床研究费用的缺口提供资金。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、首席调查人员或CRO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、主要调查人员或CRO的欺诈或不当行为的风险，这可能包括故意、鲁莽、疏忽或无意地未能遵守FDA的规定、遵守适用的欺诈和滥用法律、向FDA提供准确的信息、准确地报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。这种不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。此外，即使我们成功地提出抗辩，我们也可能在准备和维护我们的抗辩时产生大量成本，任何此类行动都将是时间和资源密集型的，并可能转移管理层对业务的注意力，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

与我们的业务运营相关的风险

很难评估我们目前的业务，预测我们未来的前景，预测我们的财务业绩和增长。

到目前为止，我们的业务活动主要集中在赛替尼克林及其各种替代形式的开发和监管批准上。尽管到目前为止我们还没有产生收入，但我们预计，在任何监管批准之后，任何收入都将归因于赛替尼克林的销售，主要是在美国、欧盟(包括英国)。和亚洲。由于我们将几乎所有的资源都投入到西替尼克林的开发上，在可预见的未来，我们依赖西替尼克林作为我们唯一的潜在收入来源，任何对该产品产生负面影响或导致产品销售额下降的因素，都将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们未来的成功在一定程度上取决于我们吸引、留住和激励其他合格人才的能力。

我们将需要扩大和有效地管理我们的管理、运营、财务、开发和其他资源，以便成功地为我们现有和未来的候选产品进行开发和商业化努力。我们预计需要更多的科学、技术、业务、财务和其他人员。我们的成功有赖于我们继续吸引、留住和激励高素质人才，如管理、临床和临床前人员，包括我们的执行主席理查德·斯图尔特和我们的高管John Bencich、Cindy Jacobs、Anthony Clarke、Jaime Sinos和Craig Donnelly。此外，尽管我们已分别与斯图尔特先生、本奇先生、雅各布斯博士、克拉克博士、辛诺斯女士和唐纳利先生签订了雇佣协议，但此类协议允许这些高管随时终止与我们的雇佣关系，但须事先向我们发出书面通知。

我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的个人。此外，西替尼克林的开发和商业化未能成功，可能会使招聘和留住合格人员面临更大的挑战。无法招聘和留住合格的人员，或失去现有人员的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展，并将对我们成功实施产品开发战略的能力产生负面影响。

我们将需要扩大我们的组织，我们可能会在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们可能需要扩大我们的组织，这可能需要我们从日常活动中转移不成比例的注意力，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地

管理我们业务的扩展，这可能会导致其基础设施薄弱、操作错误、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。扩大增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发更多的候选产品。如果我们不能有效地管理我们的增长，我们的支出可能会比预期增加得更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

在未来，我们可能会投资于开发西替尼克林的其他适应症。如果我们投资了赛替尼克林的其他适应症，但未能成功开发出更多的适应症，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

在未来，我们可能会投资于西替尼克林的新适应症的研究和开发，以解决与使用电子烟或蒸发产品相关的尼古丁成瘾问题。鉴于最近推出的蒸发产品，人们对蒸发产品的使用还没有完全了解，这可能会增加这一领域的失败风险。我们正在进行电子烟使用者的临床研究，并已获得NIDA/NIH的拨款，以评估西替尼克林作为戒断尼古丁电子烟的治疗方法的使用。该奖项下的持续赠款资金仍将取决于NIDA/NIH的资金可用性，这种资金将不足以支付第二阶段ORCA-V1试验的全部临床成本。我们预计，我们将需要投入大量资金来开发电子烟戒烟指示。如果我们不能在需要的时候提供这样的额外资本，我们可能无法完成电子烟戒烟指示的开发、监管批准和商业化。

西替尼克林的其他适应症的开发具有很高的不确定性。在研究和开发周期中，我们可能会花费大量的时间和资源来开发更多的药物，但不能保证我们会收回投资或我们的努力将在商业上取得成功。在发现和开发其他适应症的过程中，失败率很高，而且失败可能发生在过程的任何时间点，包括在投入大量资金后的过程后期。此外，任何新的适应症可能不会被医生和整个医学界接受，竞争对手可能会开发和销售同等或更好的产品。如果在重大投资后未能推出西替尼克林的商业上成功的新适应症，可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方合作伙伴或其他服务提供商的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞和网络攻击-攻击，这可能会对我们的发展计划造成实质性的破坏。

我们相信，我们采取了合理的措施，旨在保护我们收集、使用、存储和披露的信息的安全性、完整性和保密性，但尽管我们做出了努力，仍可能发生无意或未经授权的数据访问。我们的系统保护可能无效或不充分，或者我们可能会受到软件错误或其他技术故障以及员工错误或渎职的影响。此外，隐私和数据保护法律正在演变，这些法律的解释和应用可能与我们的数据处理保障措施和实践不一致，这可能会导致罚款、诉讼和其他处罚，并导致我们或我们的第三方合作伙伴或服务提供商的业务实践和产品和服务产品和服务发生重大变化。如果我们或我们的第三方合作伙伴或服务提供商采取的措施被证明不充分或不充分，我们可能会受到诉讼、违反通知义务或监管或行政处罚，这可能导致巨额罚款、处罚、损害、损害我们的声誉或失去客户。虽然到目前为止，我们还没有因为任何系统故障、事故或安全漏洞而遭受任何重大损失，但我们过去曾受到过某些网络钓鱼攻击。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的损失，还是其他类似的中断。此外，规避我们的安全措施的一方可能会产生其他影响，包括适当的患者信息或其他专有数据，导致我们的运营中断，或使我们的合作者面临黑客、病毒和其他中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，赔偿与此类事件相关的任何损失的保险覆盖范围(如果有)可能不足以覆盖所有潜在损失。这个

这些系统、控制和流程的开发和维护费用高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得日益复杂而不断监测和更新。

如果任何中断、安全漏洞或网络攻击导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。根据泄露信息的性质，如果发生数据泄露或其他未经授权访问我们的患者数据，我们也可能有义务将该事件通知患者和监管机构，我们可能需要提供某种形式的补救措施，例如订阅信用监控服务，向一个或多个监管机构支付巨额罚款，或支付与集体诉讼和解相关的赔偿(包括根据2018年《加州消费者隐私法》下的新私人诉讼权)。此类违约通知法仍在不断演变，可能会因司法管辖区的不同而不一致。遵守这些义务可能会导致我们产生大量成本，并可能增加围绕任何泄露客户数据的事件的负面宣传。此外，上述事件的财务风险可能无法通过我们未来可能维护或获得的任何保险进行保险或不能完全覆盖，并且不能保证我们任何合同中的责任限制将是可强制执行的或充分的，或以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。上述任何一项都可能对我们的业务、声誉、财务状况和经营结果产生不利影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们预计将继续依赖第三方生产西替尼克林。我们目前完全依赖Sophma生产用于临床试验的西替尼克林，并计划为我们的生产过程聘请其他第三方，包括商业规模生产西替尼克林。e，如果获得批准。如果Sophma未能获得政府监管机构的批准、未能向我们提供足够数量的产品或未能以可接受的质量水平或价格这样做，我们的胞替尼克林的商业化可能会被阻止、推迟或利润下降。

我们目前没有，也没有计划开发内部基础设施或能力来生产我们的临床用品，用于我们的临床试验，我们缺乏资源和能力来生产临床或商业规模的西替尼克林。我们目前完全依赖Sophma生产用于临床试验的西替尼克林，并计划为我们的生产过程聘请其他第三方，包括如果西替尼克林获得批准，将以商业规模生产西替尼克林，并进行压片、起泡和包装。我们在将胞二磷胆碱的商业规模生产转移给其他第三方制造商方面可能会遇到技术困难或延误，在寻找Sophma以外的第三方制造商时可能会遇到困难和延误。我们可能无法以可接受的条件与第三方制造商达成商业供应协议，或者根本无法。

Sophma和潜在的其他第三方制造商必须遵守与候选产品有关的制造、测试、质量控制和记录保存方面的监管要求，并接受监管机构的持续检查。虽然Sophma一直受到欧洲和保加利亚监管机构的监督，但它们从未接受过FDA的检查，也不能保证它们的质量体系将令人满意地通过FDA的批准前检查。如果Sophma或我们的任何潜在第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致我们的候选产品供应长时间延误和中断，而我们正在寻求另一家符合所有法规要求的供应商。

我们对Sophma和潜在的其他第三方制造商的依赖使我们面临以下额外风险：

这些风险中的每一个都可能推迟我们的临床试验、FDA对西替尼克林的批准(如果有的话)或西替尼克林的商业化，或者导致更高的成本或剥夺我们潜在的产品收入。

我们依靠第三方合同制造组织(CMO)来包装我们临床试验中使用的西替尼克林。如果这些CMO中的任何一个不能及时提供所需的补给，那么我们的临床研究可能会被实质性地推迟。第三方制造商可能无法履行其合同义务，或可能无法及时以商业上合理的价格交付所需的商业产品。如果我们被要求确定和认证替代制造商，我们可能会被迫推迟或暂停我们的临床试验。我们预计在可预见的未来将继续依赖第三方合同制造商。

医疗产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和过程控制。医疗产品制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大和验证初始生产和没有污染方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括产品的稳定性，质量保证测试，操作员错误，合格人员短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。此外，如果在赛替尼克林的供应中或在Sophma的生产设施中发现污染物，这些生产设施可能需要关闭很长一段时间，以调查和补救污染。我们不能保证未来不会发生任何与西替尼克林制造有关的稳定性或其他问题。此外，由于资源限制，或由于Sophma开展业务所在国家的劳资纠纷或政治不稳定，Sophma可能会遇到制造困难。例如，俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突可能会增加供应中断的可能性，并阻碍我们找到制造产品候选所需的材料的能力。如果Sophma遇到任何这些困难，或未能履行其合同义务，我们向临床试验中的患者提供我们的候选产品的能力可能会被推迟或暂停。临床试验供应的任何延迟或中断都可能推迟临床试验的完成，增加与维持临床试验计划相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。如果西替尼克林最终被批准用于商业销售，类似的政治不稳定也可能损害西替尼克林的商业生产和供应。

2021年6月，辉瑞公司停止了其戒烟药物Chantix(Varenicline)的分销，此前在一些批次的Chantix药丸中发现亚硝胺含量超过FDA每天可接受的摄入量上限。2021年9月，辉瑞宣布在美国召回所有批次的Chantix，并在全球其他国家召回了该产品。我们已经根据监管指南对西替尼克林进行了审查，以评估亚硝胺和其他潜在杂质存在的风险。如果在我们的胞二磷胆碱供应中发现污染物或亚硝胺等杂质的数量超过监管机构的门槛，我们可能会推迟产品开发和审批，或对我们的业务产生重大不利影响。

我们依赖第三方进行临床试验和提供其他服务。如果这些第三方不能成功履行并遵守监管要求，我们可能无法成功完成临床开发、获得监管批准或将赛替尼克林商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们计划依靠第三方CRO来实施、监控和管理我们正在进行的临床项目。我们依赖这些方来执行临床试验，并只管理和控制他们活动的某些方面。我们仍有责任确保我们的每一项试验都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的CRO和其他供应商必须遵守所有适用的法律、法规和指南，包括FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中所有候选产品的要求。如果我们或我们的任何CRO或供应商未能遵守适用的法律、法规和指南，在我们的临床试验中产生的结果可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能保证我们的CRO和其他供应商将满足这些要求，或者在任何监管机构进行检查后，该监管机构将确定包括我们的任何临床试验在内的努力符合适用的要求。我们不遵守这些法律、法规和指南可能需要我们重复临床试验，这将是昂贵的，并延误监管批准过程。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法及时与替代CRO达成安排，或无法以商业合理的条款这样做。此外，相对于其他客户，我们的CRO可能不会优先考虑我们的临床试验，CRO人员的任何变动或CRO在分配CRO员工方面的延误都可能对我们的临床试验产生负面影响。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未达到预期目标

在最后期限之前，继续开发胞胞菌素可能会被推迟或终止，我们可能无法满足我们目前关于胞胞菌素的计划。CRO还可能涉及比预期更高的成本，这可能会对我们的财务状况和运营产生负面影响。

我们可能无法建立或维持开发或潜在商业化赛替尼克林所必需的第三方关系。

我们的业务计划在很大程度上依赖第三方合作者、合作伙伴、被许可方、临床研究组织、临床研究人员、供应商或其他第三方来支持我们的研究和开发工作，并为赛替尼克林进行临床试验。我们不能保证我们能够在商业合理的基础上成功地为这些第三方谈判协议，或与它们保持关系，如果可以的话。如果我们不能按照预期建立或维持这样的第三方关系，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能无法意识到我们可能与其他公司就赛替尼克林的开发和商业化进行的任何合作的潜在好处。

我们可以与第三方就西替尼克林的开发和/或商业化进行合作；但是，不能保证任何这样的合作都会成功。协作可能会带来许多风险，包括：

因此，合作可能不会导致西替尼克林的成功开发或商业化。

我们在正常的业务过程中签订各种合同，对合同的另一方进行赔偿。如果我们必须根据这些赔偿条款履行义务，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在正常的业务过程中，我们签订了学术、商业、服务、合作、许可、咨询和其他包含赔偿条款的协议。对于我们的学术和其他研究协议，我们通常会赔偿机构和相关方因根据我们获得许可的协议而制造、使用、销售或执行的产品、工艺或服务相关的索赔，以及因我们或我们的分被许可人行使协议下的权利而产生的索赔。关于我们的合作协议，我们赔偿我们的合作者因产品的生产、使用或消费而可能产生的任何第三方产品责任索赔，以及第三方涉嫌侵犯任何专利或其他知识产权的索赔。关于顾问，我们对他们因真诚履行服务而提出的索赔予以赔偿。

如果我们在赔偿条款下的义务超过适用的保险范围，或者如果我们被拒绝保险，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。同样，如果我们依赖协作者来赔偿我们，而协作者被拒绝投保，或者赔偿义务超过了适用的保险范围，并且协作者没有其他资产来赔偿我们，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

我们可能会依赖第三方为我们当前或将来商业化的任何候选产品提供许多基本服务，包括与仓储和库存控制、分销、政府价格报告、客户服务、应收账款管理、现金收取和不良事件报告相关的服务。如果这些第三方未能按照预期表现或遵守法律和法规要求，我们将对当前或未来的候选产品进行商业化的能力将受到重大影响，我们可能会受到监管部门的制裁。

我们可能会保住第三名‑第三方服务提供商执行与我们当前或未来候选产品的销售和分销相关的各种功能，这些产品的关键方面将不受我们的直接控制。这些服务提供商可能提供与仓储和库存控制、配送、政府价格报告、客户服务、应收账款管理和现金收款相关的关键服务，因此，我们的大部分库存可能存储在由一个此类服务提供商维护的单一仓库中。如果我们保留一家服务提供商，我们将在很大程度上依赖它和其他三分之一‑为我们提供服务的一方提供商，包括将我们的产品库存委托给他们照顾和处理。如果这三分之一‑如果第三方服务提供商未能遵守适用的法律法规，未能在预期期限内完成，或未履行其对我们的合同义务，或在其设施中遇到有形或自然损害，我们交付产品以满足商业需求的能力将受到严重损害，我们可能会受到监管执法行动的影响。

此外，我们可能会聘请第三方为我们提供与不良事件报告、安全数据库管理、满足有关我们候选产品的医疗信息请求以及相关服务相关的各种其他服务。如果这些服务提供商维护的数据的质量或准确性不足，或者这些第三方未能遵守与不良事件报告相关的监管要求，我们可能会受到监管制裁。

此外，如果第三方在根据我们财务记录中的交易数据计算政府定价信息时出错，可能会影响我们的折扣和返点责任，并可能导致政府计划为我们的产品向供应商支付过高的费用，这可能会使我们面临重大的虚假索赔法案责任和其他民事罚款。

赛替尼克林商业化的相关风险

我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能比我们更快或更成功地发现、开发或商业化产品。

新产品的开发和商业化竞争激烈。在戒烟产品和我们未来可能寻求开发或商业化的其他候选产品方面，我们面临着来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构的竞争。我们知道，许多公司已经上市或正在开发戒烟疗法。我们预计，我们的竞争对手和潜在竞争对手历来致力于，并将继续致力于大量资源，积极开发和商业化他们的产品，以利用重大的市场机会。

我们已经并将继续寻求新的西替尼克林产品和用于我们产品的西替尼克林的替代来源，包括更多的天然和合成来源和路线。追求和开发替代胞替尼克林产品和来源是昂贵、耗时、涉及重大风险的，而且在商业上可能是不可行的。我们不能保证我们会成功，也不能保证我们能比我们的竞争对手先开发出新产品或替代胞二磷胆碱来源。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的资金、知名度、制造、营销、研究、技术和其他资源。生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。此外，我们的竞争对手可能会开发比赛替尼克林更安全、更有效或更具成本效益的新产品。尤其是大型制药公司，在非临床和临床试验以及获得产品监管批准方面拥有广泛的专业知识。此外，学术机构、政府机构和其他进行研究的公共和私人组织可以就具有潜在竞争力的产品或技术寻求专利保护。这些组织还可能与我们的竞争对手建立独家协作或许可关系。赛替尼克林未能有效地与现有的治疗方案或未来正在开发的新产品进行竞争，将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

赛替尼克林的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。如果不能为产品获得或维持足够的报销或保险范围，可能会限制我们营销赛替尼林的能力，并降低我们创造收入的能力。

即使获得了FDA和类似的外国监管机构的批准，西替尼克林的商业成功在一定程度上也将取决于医疗保健提供者、患者和第三方付款人是否接受西替尼克林在医疗上有用、成本效益高和安全。赛替尼克林可能不会获得医生、患者和第三方付款人的市场接受。市场对西替尼克林的接受程度将取决于许多因素，包括但不限于：

即使西替尼克林在获得批准后表现出良好的疗效和安全性，市场对西替尼克林的接受程度仍然不确定。教育医疗界和第三方付款人了解赛替尼克林的好处(如果有的话)的努力可能需要大量投资和资源，而且可能永远不会成功。此外，第三方付款人，包括政府和私营保险公司，也可能鼓励使用非专利产品，而不是西替尼克林或西替尼克林的仿制版本，后者需要处方或可能有非处方药可用。如果我们的产品无法获得医生、患者、第三方付款人和其他医疗保健提供者的足够接受程度，我们将无法产生足够的收入来实现或保持盈利。

赛替尼克林的定价、承保范围和报销(如果有的话)必须足以支持我们的商业努力和其他发展计划，而第三方付款人(包括政府和私人保险公司)的承保和报销的可用性和充分性对大多数患者能够负担得起治疗至关重要。赛替尼克林的销售，如果有的话，将在很大程度上取决于国内外，赛替尼克林的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织，或政府付款人和私人付款人支付或报销。如果无法获得保险和报销，或者只能获得有限的金额，我们可能不得不补贴或免费提供赛替尼克林，或者我们可能无法成功地将赛替尼林商业化。

此外，与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性很大。在美国，有关新产品的承保和报销的主要决定通常由联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构，由CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下承保和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS建立的保险报销政策。很难预测CMS将就新产品候选产品(如胞二磷胆碱)的报销做出什么决定，以及如果获得批准，胞胞菌素可能会得到什么报销代码。

在美国以外，销售业务通常受到广泛的政府价格控制和其他价格限制性法规的约束，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，产品价格受到不同的价格控制机制的制约。价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够对产品收取的费用(如果有的话)。因此，在美国以外的市场，潜在收入可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和私人付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致对新产品的承保范围和报销水平受到限制，因此，他们可能无法为我们的产品支付或提供足够的付款。我们预计将面临与产品相关的定价压力，原因是管理型医疗保健的趋势越来越大，包括健康维护组织的影响力越来越大，以及额外的立法变化。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力已经并预计将继续增加。因此，即使获得监管部门的批准，赛替尼克林的盈利能力也可能更难实现。

Sophma可能会违反与我们的供应协议，向我们的地区销售胞胞菌素，或允许第三方向我们的地区出口胞胞菌素，并对我们的产品在我们地区的商业化努力产生负面影响。

我们目前依赖与Sophma公司的供应协议中的排他性条款来开展业务，并防止Sophma公司在美国和西欧与我们进行直接和间接的竞争。如果Sophma违反与我们的供应协议的排他性条款，直接在我们的地区销售或分销胞胞菌素，或允许第三方在我们的地区出口胞胞菌素，除其他事项外，我们预期市场内的竞争加剧可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

第三方非法分销和销售赛替尼克林的假冒版本、被盗产品或替代的第三方分销和销售赛替尼克林可能会对我们的财务业绩或声誉产生负面影响。

赛替尼克林是一种自然产生的物质，因此没有资格在美国申请物质组合物专利。因此，第三方无需向我们支付版税或其他费用即可生产、销售或分销赛替尼克林，并在美国与我们的产品竞争，并可能在全球范围内对我们的产品的商业化努力产生负面影响。我们知道有更多的西替尼克林产品在几个欧洲国家获得批准，我们可能无法阻止其他第三方推出西替尼克林的仿制药。第三方也可以将西替尼克林作为草药或顺势疗法产品进行销售或分销。除了监管机构的排他性或其他限制之外，可能几乎没有什么可以阻止这些第三方制造、销售或分销赛替尼克林。由于我们没有能力制定严格的安全标准或对西替尼克林的第三方制造商、销售商或分销商(不包括Sophma)进行控制，这些西替尼克林的配方可能不安全或对患者造成不良影响，并对西替尼克林作为安全有效的戒烟辅助药物的声誉造成负面影响。

第三方可以非法分销和销售假冒版本的赛替尼克林，特别是在不符合cGMP严格制造和测试标准的在线市场上。假冒产品往往不安全或无效，甚至可能危及生命。假药可能含有有害物质、有效药物成分剂量错误或根本没有有效药物成分。然而，对于经销商和用户来说，假冒产品可能在视觉上与正品难以区分。

对假冒产品的不良反应、假冒水平的增加或不安全的西替尼克林产品的报告可能会严重影响患者对我们西替尼克林产品的信心。我们可能会错误地将不安全的假冒产品或我们不生产的其他胞胞菌素产品导致的不良事件归因于我们的胞胞菌素产品。此外，没有妥善储存在仓库、工厂或运输途中的库存被盗，并通过未经授权的渠道销售，可能会对患者安全、我们的声誉和我们的业务造成不利影响。假冒、盗窃或不当制造工艺导致公众对赛替尼林的诚信失去信心，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

在美国销售未经批准的处方药是非法的。Sophma的Cytisinicline品牌目前已获准在某些中欧和东欧国家销售。赛替尼克林尚未获得FDA的上市批准，我们打算进行必要的临床试验，以获得在美国和主要全球市场营销赛替尼克林的批准。我们知道，自称是Sophma的Cytisinicline品牌的产品可以通过第三方互联网网站在美国和其他全球市场进口。我们无法控制通过这些网站购买的产品的真实性，这些产品可能是假货，也可能是未经授权销售到美国或欧盟的中东欧分销商的来源。

我们未来可能会尝试与赛替尼克林进行合作，但我们可能无法做到这一点，这可能会导致我们改变开发和商业化计划。

我们可能会尝试就我们的计划与第三方建立战略合作关系、建立合资企业或达成许可协议，我们认为这些计划将补充或扩大我们现有的业务。在寻找合适的战略合作伙伴方面，我们可能会面临激烈的竞争，而确保合适条款的谈判过程既耗时又复杂。我们可能不会成功地为赛替尼克林建立这样的战略合作，条款是我们可以接受的，或者根本不是。这可能是因为赛替尼克林可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，我们的研发渠道可能被视为不足，竞争或知识产权格局可能被视为过于激烈或风险，或赛替尼克林的专利保护不足，和/或第三方可能不认为赛替尼克林具有足够的商业化潜力，包括足够的安全性和有效性。

在寻找合适的合作伙伴和达成开发和/或商业化西替尼克林的协议方面的任何延误都可能推迟西替尼克林的开发或商业化，这可能会降低我们的竞争力，即使我们进入市场。

如果没有战略合作伙伴，我们将需要自费进行开发和/或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发和/或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发我们的候选产品赛替尼克林或将其推向市场，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

即使我们在美国或其他地方获得监管部门的批准来销售我们的任何产品，我们产品的商业成功和我们的财务前景也将在一定程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由处方药的第三方付款人支付.

第三方付款人，如政府医疗保健计划、私人健康保险公司、管理的医疗保健提供者和其他组织，越来越多地挑战医疗产品价格，审查医疗产品的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的产品作为他们计划下的福利覆盖，或者即使他们这样做了，付款水平也可能不足以让我们或商业合作伙伴在有利可图的基础上销售我们的产品。如果第三方付款人没有提供足够的保险和报销，医疗保健提供者可能不会开我们的产品，或者患者可能会要求他们的医疗保健提供者开出更优惠的报销竞争产品。

新批准的处方药的报销状态存在重大不确定性，包括编码、覆盖范围和付款。在美国，对于处方产品在第三方付款人中的承保范围和报销没有统一的政策要求；因此，我们产品的承保和报销可能因付款人而异。在美国，第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保范围和报销确定之外，他们也有自己的方法和审批流程。因此，一个第三方付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。

为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以便向第三方付款人证明该产品的医疗必要性和成本效益，这将是获得FDA或其他类似监管批准所需的费用之外的费用。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，有资格获得报销并不意味着在所有情况下都会为任何产品付款，或者以覆盖我们成本的费率付款。新产品的临时付款(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性付款。付款率可能会因产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经报销的低成本产品所允许的付款，也可能被并入其他服务的现有付款中。产品的净价可以通过第三方付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从产品以低于美国的价格销售的国家进口产品。

因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的付款将得到一致或获得。确定付款人是否为产品支付费用以及支付多少费用的程序可以与寻求批准产品或确定产品价格的程序分开。即使提供报销，如果为我们的产品支付的金额被证明对医疗保健提供者无利可图，或者利润低于替代治疗，或者如果行政负担使我们的产品不太适合使用，市场对我们产品的接受度可能会受到不利影响。

此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。例如，美国国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。我们预计，美国联邦、州和地方政府将继续考虑旨在降低医疗保健总成本的立法。美国的个别州越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不妨碍各州监管药品福利经理和医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。

拜登政府表示，降低处方药价格是当务之急，但我们还不知道政府将采取什么步骤，或者这些步骤是否会成功。目前还不确定未来的立法或法规变化，无论是对ACA还是其他方面，是否以及如何影响我们的候选产品的前景，或者第三方付款人可能采取的行动

对任何此类医疗改革提案或立法的回应。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施改革的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会阻止或限制我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化的能力。目前，ACA和其他联邦法律和规则要求美国的大多数医疗保险计划涵盖一定程度的戒烟治疗，包括戒烟咨询和药物治疗。如果全部或部分废除这些规定，我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到负面影响。

如果我们或商业合作伙伴未能及时或充分地为我们的产品获得保险和定价(如果获得批准)，或在不利的水平获得此类保险和定价，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们在确定、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的任何努力中可能都不会成功。

虽然我们的大量工作将集中在临床测试、批准和潜在的商业化上，但我们业务的成功也将在一定程度上取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的能力。确定新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。我们的研究计划或许可工作可能无法产生更多用于临床开发和商业化的候选产品，原因有很多，包括但不限于：

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃一个或多个计划的开发工作，或者我们可能无法识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品，这将对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。

与我们的知识产权有关的风险

我们可能无法成功地通过收购和许可证内获得或保持对赛替尼克林、产品化合物和开发流程所需的权利。

目前，我们通过商业秘密、许可证、来自第三方的专利以及我们拥有的专利和应用程序拥有知识产权。我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能

如果成功获得第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

如果我们不能为我们的候选产品或任何未来的候选产品保持有效的专有权，我们可能无法在我们提议的市场上有效竞争。

我们目前主要依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的方法以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，即使在受到保护的地方，它们对商业秘密持有人的知识产权保护通常也比对专利持有人的保护要少。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

尽管我们期望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或竞争对手将无法以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们目前正在开发西替尼克林，用于治疗成人戒烟对尼古丁的依赖。我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专利权的能力。我们不知道有任何专利或专利申请会阻止西替尼克林用于戒烟的开发、制造或营销。

我们知道第三方拥有的美国和外国专利以及正在进行的专利申请，这些专利涵盖了西替尼克林的某些其他治疗用途。我们目前正在监测这些专利和专利申请。我们未来可能会在美国和外国专利局提起诉讼，对这些专利和专利申请的有效性提出质疑。此外，或者作为替代，我们可能会考虑是否寻求谈判一项或多项此类专利和专利申请所涵盖的技术权利许可，以用于这些特定的额外治疗用途。如果任何第三方专利或专利申请涵盖我们的候选产品或用于其他治疗用途的技术，我们可能不能自由地制造或销售我们的候选产品用于其他治疗用途，如果没有这样的许可，我们可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不能获得。

我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的申请，在专利颁发之前不会在美国境外提交的申请将保持保密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在利益的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的索赔的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，已公布的待定专利申请可在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的候选产品或我们候选产品的使用，但受特定限制的限制。

在制药行业中，已经有许多涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他程序，包括向美国专利商标局(USPTO)和相应的外国专利局提起的专利侵权诉讼、干预、反对和复审程序。由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和未决的专利申请存在于我们正在开发我们的候选产品的领域。作为

生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，增加了我们的候选产品可能受到侵犯第三方专利权指控的风险。

对我们提出索赔的当事人可能会获得禁令或其他衡平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。为这些索赔辩护，无论其价值如何，将涉及大量诉讼费用，并将大量转移员工资源从我们的业务。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，支付版税，重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的或需要大量的时间和金钱支出。

我们打算依赖于我们候选产品的某些方面以及某些未来候选产品的专利权。如果我们不能通过这种方式获得或保持足够的专有地位，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

虽然我们依赖或将部分依赖商业秘密保护作为我们知识产权战略的一部分，但我们也打算依靠专利权来保护我们技术的某些方面，以及我们向其许可我们某些技术的第三方的专利权。

为了保护我们的专利地位，我们在美国和世界其他某些国家提交了与未来候选产品相关的专利申请。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时或根本无法提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，其法律原则仍未解决。我们拥有的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他外国的候选产品。不能保证与我们的专利申请或我们的专利(一旦发布)相关的所有潜在先前技术都已找到，这可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中发布。即使专利确实成功发放，即使这些专利涵盖我们未来的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无法强制执行或无效。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们未来的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的声明进行设计。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利或在专利颁发后由我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们未来可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售未来候选产品的时间段可能会缩短。

如果我们不能从我们的监管努力和知识产权中获得并保持对我们候选产品的排他性的有效保护，包括专利保护或数据排他性，我们可能无法有效竞争，我们的业务和运营结果将受到损害。

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了对一旦获得专利的价值(如果有的话)的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。

在……里面阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.，美国最高法院裁定，对自然产生的物质的某些权利要求不能申请专利。赛替尼克林是一种自然产生的产品，不能申请专利。我们的知识产权策略涉及西替尼克林的新配方，我们不能保证这些专利会被颁发，或者如果被颁发，将是广泛的。

足以阻止竞争对手开发与之竞争的赛替尼克林产品。尽管我们不认为通过我们的待决专利申请可能针对我们的候选产品颁发的任何专利(如果以其当前待定形式颁发)以及我们许可的专利权将根据这一决定被认定为无效，但我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的裁决可能如何影响我们专利权的价值。外国司法管辖区的法律可能会有类似的变化，可能会影响我们的专利权或其他知识产权的价值。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

我们雇用的人以前曾受雇于其他生物技术或制药公司。尽管我们已达成书面协议，并尽一切努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或知识产权，但我们未来可能会受到任何有关我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或泄露第三方机密信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

保护我们的所有权是困难和昂贵的，因此我们可能无法确保对它们的保护。此外，专利的寿命是有限的，最终会到期。

FDA在批准保密协议后授予的市场独家经营权在范围和持续时间上是有限的。我们的商业成功将在一定程度上取决于获得、维护、执行和防御第三方‑我们可能开发、许可或收购的当前和未来候选产品的各方挑战、专利和商业秘密保护，以及相关的制造方法。我们将能够保护我们的技术不被第三方未经授权使用，只要技术被有效和可强制执行的专利或商业秘密所涵盖。

专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，如果我们加入更多的合作，我们可能被要求就我们的专利申请和专利的起诉、维护和执行与合作者进行磋商或将控制权让给合作者。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行。制药和生物技术公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则仍未解决。到目前为止，美国还没有出现关于制药或生物技术专利所允许的权利要求的广度的一致政策。美国以外的专利情况更加不确定。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值。因此，我们无法预测在我们的专利和专利申请或第三方中可能允许或强制执行的权利要求的广度。‑党的专利和专利申请。未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。此外，专利申请过程也受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们的任何未来开发合作伙伴将成功地保护我们可能通过获得和保护专利而开发、许可或收购的任何当前或未来候选产品。例如：

专利的寿命是有限的。在包括美国在内的大多数国家，专利的有效期通常是自专利申请提交之日起20年。在特定国家可能会有不同的专利期延长；然而，在所有情况下，专利的有效期及其提供的保护都是有限的。如果我们在获得监管部门批准方面遇到拖延，我们销售受专利保护的产品的时间可能会缩短。我们希望在我们起诉专利的任何国家/地区都能获得专利期限的延长。这种可能的延长包括美国1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许的延长，该法案允许将专利期限延长最多五年，以涵盖FDA批准的产品。延长的实际长度将取决于该产品在临床试验期间失去的专利期。然而，适用当局，包括美国的USPTO和FDA，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，然后可能能够比其他情况下更早推出他们的产品。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。定期维护费、续期费、年金费以及与专利或专利申请有关的各种其他政府费用将在专利和申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种专利机构。我们有提醒我们支付这些费用的系统，我们雇用并依赖信誉良好的律师事务所和其他专业人士向USPTO和非美国专利代理机构支付我们拥有的专利和专利申请以及我们授权的专利和专利申请的这些费用。我们还聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守关于我们拥有的专利和专利申请以及我们授权的专利和专利申请的各种文件和其他程序要求。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们已颁发的专利、我们的许可内专利或我们拥有或许可内的其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认为是侵权者的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行；狭义地解释该专利的权利要求；或以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

我们的大多数竞争对手都比我们大，拥有比我们多得多的资源。因此，他们很可能比我们更长时间地维持复杂专利诉讼的费用。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的内部研究计划、获得所需技术的许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

我们或我们的许可方可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家提交、起诉和保护专利申请和候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法权不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度不支持专利的强制执行和其他知识产权保护，这可能会使我们难以从总体上阻止对我们专利的侵犯。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们或我们许可人的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格是不稳定的。

我们的普通股以及制药、生物技术和其他生命科学公司的市场价格历来波动特别大。可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：

此外，股票市场总体上经历了很大的波动，往往与个别公司的经营业绩无关。这些广泛的市场波动也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。我们普通股的市场价格上涨，这是不确定和不可预测的，可能是投资我们普通股的唯一收益来源。对我们普通股的投资可能不适合需要股息收入的投资者。我们从未对我们的股本宣布或支付过现金股息，在可预见的未来也不会对我们的股本支付任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值将是股东唯一的收益来源。因此，对我们普通股的投资可能不适合需要股息收入的投资者或不准备承担此类投资的重大损失风险的投资者。

我们普通股总流通股的很大一部分可能在任何时候被出售到公开市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务做得很好，并导致我们的股东的股权被严重稀释。

我们或我们的股东可以随时在公开市场上出售相当数量的普通股。这些出售，或者市场上我们或大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。我们已发行的普通股可以随时在公开市场上自由出售，只要符合修订后的1933年《证券法》或《证券法》第144和701条的规定，或者只要这些股票已经根据《证券法》登记并由非关联公司持有。

2023年5月，我们与贷款人签订了1660万美元的债务协议。在某些条款和条件的约束下，贷款人可在到期前的任何时间将全部或任何部分未偿还的可转换定期贷款以及应计和未付利息转换为我们普通股的股份，转换价格相当于每股9.34美元，受惯例的反稀释调整的限制。此外，可转换定期贷款项下的所有未偿还金额，包括应计和未付利息，将强制在该日期之前30个交易日我们普通股的每股收盘价等于或大于24.00美元的日期(如果有)按转换价格转换为我们的普通股。我们知道，不能保证定期贷款将可供我们借款，也不能保证贷款人是否愿意与我们合作对当前的可转换定期贷款或债务协议进行任何修改。

截至2023年12月31日，我们的普通股中有1,461,980股受未偿还期权约束，507,875股受已发行限制性股票单位约束，几乎所有这些股票都已根据证券法以表格S-8的形式登记。如此登记的股份在行使后可在公开市场自由出售，除非该等股份由吾等的联属公司持有，在此情况下，该等股份将符合证券法第144条所允许的在公开市场出售的资格。此外，截至2023年12月31日，约有4,946,171股普通股需要发行认股权证购买普通股，加权平均行权价为每股5.48美元；142,857股普通股需要发行预融资认股权证，行权价为每股0.001美元。只要这些认股权证中的任何一个被行使，这些认股权证的相关股份就可以立即在公开市场上出售。2024年2月，我们宣布出售和发行认股权证，以购买最多13,086,151股普通股(或预融资权证)，行使价为每股4.906美元(或每份预融资权证4.905美元)，同时私募出售登记直接发行的13,086,151股普通股。我们希望登记这些认股权证的股份(或预筹资金

认股权证)转售。如果在登记后，这些股票是在行使认股权证(或预先出资的认股权证)时发行的，则可以立即在公开市场出售。

出售我们普通股的额外股份、将可转换定期贷款转换为我们普通股的股份、行使我们的任何已发行认股权证、行使我们的任何未偿还期权或结算我们的限制性股票单位，都将对我们现有的股东产生稀释影响，并可能导致我们普通股的市场价格大幅下降。出售我们的普通股、转换可转换定期贷款、行使我们的任何未偿还认股权证、行使我们的任何未偿还期权、结算我们的限制性股票单位或认为此类事件将会发生，也可能鼓励第三方卖空，这可能会导致我们的普通股价格进一步下跌。此外，出售我们普通股的大量股份、转换可转换定期贷款、行使我们的任何未偿还认股权证、行使我们的任何未偿还期权、结算我们的限制性股票单位或认为此类事件将会发生，可能会使我们在未来以我们希望的时间和价格出售股本或与股本相关的证券变得更加困难。

此外，在未来，我们计划通过私募或公开发行我们的股权或债务证券来筹集更多资本。我们不能确定是否会以可接受的条件提供额外的资金，如果有的话。就我们通过发行股权证券筹集额外融资的程度而言，我们这样做的每股价格可能比我们普通股当时的每股交易价格有折扣，我们的股东可能会经历重大稀释。任何债务融资，如果可行，可能涉及限制性契约，例如限制我们产生额外债务的能力、限制我们获取或许可知识产权的能力，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。

由于我们的合并导致了OncoGenex的美国国税法第382条规定的所有权变更，合并前净营业亏损结转和某些其他税务属性现在受到限制。

如果一家公司经历了美国国税法第382条所指的“所有权变更”，公司在所有权变更之前产生的净营业亏损结转和某些其他税务属性在所有权变更后的使用受到限制。一般来说，如果公司的某些股东的股权在三年滚动期间的累计变化超过50个百分点，就会发生所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。我们2017年涉及OncoGenex和Aucture Life Sciences，Inc.的合并导致OncoGenex的所有权发生变化，因此，OncoGenex的净营业亏损结转和某些其他税务属性在合并后将受到使用限制。未来更多的所有权变动可能会对合并后的组织的净营业亏损结转造成额外的限制。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法利用我们的净营业亏损结转和其他税收属性中的一大部分，这可能对现金流和运营结果产生重大不利影响。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。我们对提供我们普通股研究范围的股票研究分析师或其报告中包含的内容和意见没有任何控制权。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来可能会导致我们的股票价格或交易量下降。

一般风险因素

我们面临着证券集体诉讼的风险。

过去，证券集体诉讼通常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的，包括在接近临床试验结果公布时出现这种下跌的情况。此外，我们的股价以及其他生物技术和生物制药公司的股价都经历了大量的库存

近几年的价格波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们因遵守影响上市公司的法律和法规而产生成本和对管理层的要求。

我们产生了与上市公司报告要求相关的大量法律、会计和其他费用。我们还会产生与公司治理要求相关的成本，包括萨班斯-奥克斯利法案下的要求，以及美国证券交易委员会和纳斯达克资本市场实施的规则。这些规则和条例增加了巨大的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。此外，我们可能很难吸引和留住合格的个人加入我们的董事会或担任高管，这可能会对投资者信心产生不利影响，并可能导致我们的业务或股票价格受到影响。

如果我们筹集额外资本，融资交易的条款可能会对现有股东造成稀释，或者包含对我们不利的条款。

未来，我们计划通过私募或公开发行我们的股权或债务证券来筹集更多资本。我们不能确定是否会以可接受的条件提供额外的资金，如果有的话。就我们通过发行股权证券筹集额外融资的程度而言，我们这样做的每股价格可能比我们普通股当时的每股交易价格有折扣，我们的股东可能会经历重大稀释。任何债务融资，如果可行，可能涉及限制性契约，例如限制我们产生额外债务的能力、限制我们获取或许可知识产权的能力，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。

股东维权人士可能会对我们的业务造成干扰。

激进投资者可能表示不同意我们的战略方向或资本分配政策，并可能在我们的董事会寻求代表。我们的业务、经营业绩或财务状况可能会受到不利影响，并可能导致以下情况：

特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们的管理层。

因为我们是在特拉华州注册成立的，所以我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并。尽管我们相信这些条款将通过要求潜在的收购者与我们的董事会谈判，从而提供一个接受更高出价的机会，但即使一些股东可能认为要约是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或撤换现有管理层。

我们的章程规定，特拉华州法院是我们与股东之间几乎所有争议的专属论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛与我们或我们的董事、高级职员或其他员工的争议。

我们的章程规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或法律程序的唯一和独家论坛，任何声称我们的任何董事、高级管理人员或其他员工对我们或我们的股东负有受托责任的诉讼，任何根据特拉华州公司法、我们的公司注册证书或我们的章程的任何条款对我们提出索赔的诉讼，或者任何根据内部事务原则对我们提出索赔的诉讼。选择法院条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和

我们的董事、管理人员和其他员工。如果法院发现附例中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用。

我们是一家较小的报告公司，我们不能确定适用于较小报告公司的降低披露要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们目前是交易法定义的“较小的报告公司”，因此被允许在我们的申报文件中提供简化的高管薪酬披露，不受萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节的规定限制，该条款要求独立注册会计师事务所提供关于财务报告内部控制有效性的证明报告，并在我们的美国证券交易委员会申报文件中承担某些其他减少的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们依赖这些豁免中的任何一项而觉得我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

未能对财务报告保持有效的内部控制可能会对我们的声誉、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告、防止欺诈以及作为上市公司成功运营至关重要。任何未能执行我们的内部监控并继续维持有效的内部监控、及时对我们的内部监控实施任何必要的额外改善或纠正任何未来重大弱点或重大不足之处，可能导致（其中包括）欺诈或错误造成的损失、损害我们的声誉或导致投资者对我们所报告的财务资料失去信心。所有这些都可能对我们的声誉、经营业绩或财务状况造成重大不利影响。

管理层酌情审查和更新我们的内部控制和程序系统。任何管制制度在一定程度上都是以某些假设为基础的，只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保制度的目标得以实现。任何未能或规避我们的控制和程序，或未能遵守与控制和程序相关的法规，都可能对我们的声誉、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

美国联邦税务改革和其他税法的变化可能会增加我们的税务负担，并对我们的业务和财务状况造成不利影响。

2017年12月，美国政府颁布了全面的税收立法，即2017年减税和就业法案，对修订后的1986年国税法进行了重大改革。这些变化包括：(I)永久降低企业所得税税率，(Ii)部分限制企业利息支出的扣除，(Iii)将美国对跨国公司的征税从针对全球收入的税收转移到地区体系(以及旨在防止美国所得税基数受到侵蚀的某些规则)，以及(Iv)对以现金和非流动资产形式持有的累计离岸收益征收一次性税，后者的税率较低。

此外，从2022年开始，税收立法要求研究和实验支出在五年内按比例资本化和摊销。任何可归因于在美国境外进行的研究的此类支出都必须在15年内资本化和摊销。

尽管降低了企业所得税税率，但这项税制改革的整体影响并不确定，我们的业务和财务状况可能会受到不利影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守已颁布的联邦税法或任何新颁布的联邦立法。此外，任何政府当局均可制定可能影响我们税务负担的新法例或规例。我们无法预测此类与税务相关的事态发展的时间或程度，因为这可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，我们使用我们的最佳判断，试图量化和保留这些纳税义务。然而，税务机关的挑战、我们利用税收优惠(如结转或税收抵免)的能力，或偏离其他与税务有关的假设，可能会对我们的业务、经营结果或财务状况产生重大不利影响。

I项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目1C。网络安全

网络安全风险管理与策略

我们管理网络安全风险的流程包括旨在检测、评估和管理威胁并控制访问的技术、控制和程序。我们利用各种系统、软件和服务，包括防火墙、网络和终端监控、反恶意软件、检测和响应、补丁管理和备份，以及时缓解、识别、分析和响应已识别的漏洞和事件。

我们通过漏洞扫描、渗透测试和威胁情报监控来持续评估我们的安全态势。我们定期进行第三方安全评估，并根据行业标准安全框架定期评估我们的流程。我们定期进行安全培训，以提高员工的安全意识，并培养全体员工的安全意识。

我们在运营的许多方面利用第三方服务提供商和解决方案。我们的供应商管理和监督程序包括评估网络安全风险。

我们不认为目前存在任何已知的网络安全风险，这些风险可能会对我们的业务战略、运营或财务状况产生重大影响。如果我们未来遇到重大的网络安全事件，这类事件可能会对我们的业务运营、经营业绩或财务状况产生不利影响。有关我们面临的网络安全风险以及对我们业务的相关潜在影响的更多信息，请参阅标题为我们的内部计算机系统，或我们的第三方合作伙伴或其他服务提供商的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞和网络攻击，这可能会导致我们的开发计划受到实质性破坏。”

网络安全治理

网络安全是我们风险管理流程的重要组成部分，也是我们的董事会、董事会和管理层日益关注的领域。

我们董事会的审计委员会，或称审计委员会，负责监督来自网络安全威胁的风险。审计委员会至少每年都会收到管理层对我们的网络安全威胁风险管理和战略进程的概述，内容包括数据安全态势、第三方评估结果、实现预先确定的风险缓解相关目标的进展情况、我们的事件应对计划、重大网络安全威胁风险或事件和事态发展，以及管理层为应对这些风险而采取的步骤。审计委员会成员还被鼓励定期与管理层就与网络安全相关的新闻事件进行临时对话，并讨论我们的网络安全风险管理和战略计划的任何更新。在董事会会议讨论风险管理、业务连续性规划和其他相关事项时，也会考虑潜在的重大网络安全威胁风险。

我们的网络安全风险评估和管理流程由我们管理层的某些成员实施和维护，包括我们的信息技术部高级董事，他在超过25年的时间里担任过各种职位，管理信息技术和信息安全，并直接向首席执行官汇报。

管理层还负责雇用适当的人员，将网络安全考虑因素纳入我们的整体风险管理战略，并向员工传达关键的优先事项，以及批准预算，帮助准备网络安全事件，批准网络安全流程，以及审查安全评估和其他与安全相关的报告。

我们的网络安全事件响应和漏洞管理流程涉及管理层，他们参与我们的披露控制和程序。我们的网络安全事件响应和漏洞管理流程旨在根据情况将某些网络安全事件和漏洞上报给管理层成员，包括与公司的事件响应团队合作，帮助我们缓解和补救通知他们的网络安全事件。此外，该公司的事件响应流程包括向审计委员会报告某些网络安全事件。

管理层通过监督网络安全政策和程序的准备、事件响应计划的测试以及供应商的参与进行渗透测试，参与我们预防、检测和缓解网络安全事件的努力。管理层作为事件响应团队的成员参与网络安全事件响应工作，并帮助指导我们对网络安全事件的响应。

I项目2.特性

我们在不列颠哥伦比亚省温哥华设有业务办事处。

2018年11月19日，我们签订了不列颠哥伦比亚省温哥华办公空间的租赁协议，该协议于2019年2月1日开始生效，租期为四年。2022年12月16日，我们达成了一项协议，延长了另一家公司的租约

任期两年，从2023年2月1日开始。根据这份租约，我们租用了大约2367平方英尺的办公空间。该公寓的年租金约为10万美元(约合人民币180万元)。

2023年11月9日，我们签订了华盛顿州博塞尔办公空间的租赁协议，该协议于2024年3月1日开始生效，租期为一年。每年的租金约为15,400美元。

我们相信，我们目前租用的设施足以满足我们预期的近期需求。

I项目3.法律程序

有时，我们可能会卷入与我们在正常业务过程中的运营有关的索赔诉讼。本公司目前并无参与任何法律程序，而管理层认为个别或整体的不利结果会对本公司的经营业绩或财务状况产生重大不利影响。董事、高级职员或吾等任何联营公司、任何登记在案或实益持有我们任何类别有表决权证券百分之五以上的任何持有人或该等董事的任何联营公司、高级职员、吾等联属公司或证券持有人，均不会在重大诉讼中成为对吾等或吾等合并附属公司不利的一方或拥有不利的重大利益。

I项目4.煤矿安全信息披露

不适用。

P艺术二

第五项。 注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

1995年10月12日，我们的普通股首次在纳斯达克全国市场交易，交易代码为SINS。关于一项公司交易和更名事宜，我们的普通股于2008年8月21日开始在纳斯达克资本市场交易，股票代码为“OGXI”。在完成公司交易和更名后，我们的普通股于2017年8月2日开始在纳斯达克资本市场交易，股票代码为ACHV。

我们的普通股没有支付现金股息，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。截至2024年3月18日，大约有18名登记在册的股东。我们普通股的持有者中有更多的人是“街头名人”或实益持有人，他们登记在册的股份由银行、经纪商和其他金融机构持有。

本项目所要求的有关股权薪酬计划信息的信息载于本年度报告的表格10-K的第三部分第12项。

于截至2023年12月31日止年度内，吾等或以吾等名义并无购买任何股权证券。

2023年8月29日，我们根据证券法第4(A)(2)条向我们的一家供应商发行了60,000股未登记普通股，作为结算贸易应付账款的非货币易货交易的一部分。

站点M6.预留

I项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的合并财务报表和本年度报告(Form 10-K)其他部分包含的相关附注一起阅读。除了历史财务信息外，以下讨论还包含基于涉及风险和不确定性的当前预期的前瞻性陈述。这些陈述通常通过使用“可能”、“将会”、“预期”、“相信”、“预期”、“打算”、“可能”、“估计”或“继续”等词语以及类似的表达或变体来识别。由于各种因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，这些因素包括但不限于“风险因素”一节和本年度报告10-K表其他部分所讨论的那些因素。对截至2022年12月31日的年度与截至2021年12月31日的年度的财务状况、经营成果和现金流的讨论和分析，包含在我们于2023年3月16日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的10-K表格年度报告中第二部分的第7项“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”。

概述

我们的重点是通过西替尼克林的开发和商业化来解决全球吸烟健康和尼古丁成瘾流行问题。据估计，仅在美国就有2800万成年人吸烟。烟草使用目前是可预防死亡的主要原因，每年在全世界造成800多万人死亡，在美国造成近50万人死亡。超过87%的肺癌死亡、61%的肺部疾病死亡和32%的冠心病死亡可归因于吸烟和接触二手烟。

此外，美国约有1100万成年人使用电子烟，也被称为电子烟。虽然尼古丁电子烟被认为比可燃香烟危害小，但它们仍然会使人上瘾，并会释放有害化学物质，导致肺损伤或心血管疾病。2023年，有210万高中生和中学生报告使用电子烟。研究表明，使用过电子烟的青少年一年后成为吸烟者的可能性是从未吸过电子烟的青少年的七倍。目前，还没有美国食品和药物管理局(FDA)批准的专门用于帮助尼古丁电子烟戒烟的治疗方法。

西替尼克林是一种植物生物碱，与烟碱型乙酰胆碱受体有很高的结合亲和力。据信，它通过与大脑中的尼古丁受体相互作用，减轻戒烟症状的严重性，并降低与尼古丁产品相关的奖励和满意度，从而帮助治疗吸烟成瘾和电子烟戒断。赛替尼克林是一种正在开发的治疗尼古丁成瘾的研究候选产品，尚未被FDA批准在美国的任何适应症。

赛替尼克林是一个独特的机会，通过解决数百万吸烟者和电子烟使用者中大量未得到满足的需求，显著影响全球健康。如果FDA批准，它将成为近20年来第一种旨在帮助个人克服尼古丁依赖的新处方药。我们认为，西替尼克林与现有的戒烟疗法不同，因为它结合了强大的疗效、最低的副作用频率和可选的较短疗程。

到目前为止，我们还没有批准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。自成立以来，我们从未盈利，每年都出现运营亏损。在截至2023年12月31日的一年中，我们的净亏损为2980万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为1.658亿美元，现金和现金等价物余额为1550万美元，营运资金余额为负380万美元。在截至2023年12月31日的一年中，运营中使用的净现金为2450万美元。

许可证和供应协议

Sophma许可和供应协议

我们是与Sophma签订的许可协议或Sophma许可协议以及供应协议或Sophma供应协议的一方。根据Sophma许可协议，我们获准获得与西替尼克林相关的所有可用制造、疗效和安全性数据，以及几个欧洲国家与提供增强稳定性的西替尼克林新口服剂型相关的授权专利。根据Sophma许可协议授予的其他权利包括在Sophma许可协议描述的所有地区独家使用和再许可若干Ctisinicline商标的权利。根据Sophma许可协议，我们同意支付不可退还的许可费。此外，吾等同意在Sophma许可协议期间，支付相当于赛替尼克林产品在我们地区的所有净销售额的中位数至个位数百分比的某些特许权使用费，包括根据我们可能授予的任何分许可由第三方销售的产品。到目前为止，根据Sophma许可协议向Sophma支付的任何金额都是微不足道的。

股份购买协议

2015年5月14日，我们与Sophma AD签订了一项股票购买协议，以200万美元现金和200万美元延期付款收购ExtabCorporation 75%的流通股，这取决于FDA或欧洲药品管理局(EMA)对赛替尼克林的监管批准。购置日的或有对价的公允价值为零。或有对价负债在我们的财务报表中按公允价值计量，

截至2023年12月31日，或有对价的公允价值估计为50万美元(见所附合并财务报表附注2“重大会计政策，或有股份购买协议”)。我们确认了截至2023年12月31日的年度亏损50万美元。

布里斯托尔大学许可协议

2016年7月，我们与布里斯托尔大学或布里斯托尔大学签订了许可协议。根据布里斯托尔大学的许可协议，我们从布里斯托尔大学获得了对西替尼克林及其衍生物研究活动产生的某些专利和技术权利的独家和非独家许可，包括一些与在尼古丁受体水平上结合西替尼克林的新方法有关的专利申请。

考虑到布里斯托尔大学授予的权利，我们象征性地支付了许可费，并同意支付总计高达320万美元的金额，这些费用与融资里程碑以及布里斯托尔大学许可协议涵盖的活动产生的特定临床开发和商业化里程碑相关。此外，如果我们成功地将符合布里斯托尔大学许可协议的任何候选产品商业化，我们将负责支付低至个位数的版税，并根据此类许可产品的净销售额，根据指定的例外情况，支付任何分许可收入的最高不超过15%的费用。

2018年1月22日，我们和布里斯托尔大学达成了布里斯托尔大学许可协议的修正案。根据修订的布里斯托尔大学许可协议，我们从布里斯托尔大学获得了从研究活动到西替尼克林及其衍生物的所有治疗类别的所有人类药用西替尼克林的独家权利。考虑到修订后的布里斯托尔大学许可协议授予的权利，我们同意在签署修订后的布里斯托尔大学许可协议时支付37,500美元的初始金额，以及与修订后的布里斯托尔大学许可协议涵盖的活动所产生的特定临床开发和商业化里程碑相关的总额高达170万美元的额外金额，以及最初的布里斯托尔大学许可协议下与特定融资、开发和商业化里程碑相关的总额高达320万美元的金额。此外，如果我们根据修订的布里斯托尔大学许可协议或原始的布里斯托尔大学许可协议成功地将任何候选产品商业化，我们将按照原始布里斯托尔大学许可协议的规定，负责支付低至个位数的版税，并根据此类许可产品的净销售额，支付任何转授许可收入的最高为十几岁的百分比，但具体例外情况除外。截至2023年12月31日，我们已根据布里斯托尔大学许可协议向布里斯托尔大学支付了125,000美元.

研究和开发费用

研发费用主要包括临床试验成本、合同制造成本、人员成本、向第三方支付里程碑式付款、设施、监管活动、非临床研究以及其他研发相关成本的分配。临床试验的外部费用包括支付给临床研究机构的费用、临床试验场地费用和患者治疗费用。

我们通过合同研究组织和独立的医学调查人员在我们的网站和医院管理我们的临床试验，并预计这种做法将继续下去。由于我们能够跨多个项目利用资源，我们不会记录或维护有关我们的研发计划在特定计划的基础上产生的间接运营成本的信息。此外，我们认为，根据员工发生的时间分配成本并不能准确反映项目的实际成本t.

我们预计，在可预见的未来，随着我们继续进行正在进行的非临床研究，并启动新的临床试验和注册活动，我们的研发费用将会增加。进行获得监管部门批准所需的临床试验和非临床研究的过程既昂贵又耗时，我们可能永远也不会成功地获得赛替尼克林的上市批准。(见“第1A项。风险因素-与我们的候选产品赛替尼克林的开发有关的风险。“)

西替尼克林的成功开发具有很高的不确定性，可能不会产生批准的产品。我们不能估计开发活动的完成日期，或者我们可能从我们的研发项目中获得大量现金净流入的时间(如果有的话)。我们预计我们会

将根据我们就每个计划或潜在产品候选进入新战略联盟的能力、每个未来候选产品的科学和临床成功情况以及对每个未来候选产品商业潜力的持续评估，决定寻求哪些市场以及因此获得哪些监管批准，以及在每个市场持续获得多少资金，以实现每个市场的监管批准。我们将需要筹集更多的资金，并可能在未来寻求更多的战略联盟，以推进我们的各种计划。

当我们评估已完成研究的结果、我们的研发重点和可用资源时，我们的项目或预期的研发活动可能会不时发生变化。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和会计、公司通信和其他行政职能人员的工资和相关费用，以及包括市场研究、商业咨询、人力资源和知识产权在内的咨询费用。其他成本包括法律和审计服务的专业费用、保险和设施成本。

经营成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度

研究和开发费用

我们用于临床开发项目的研究和开发费用如下(以千计)：

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研发费用分别为1,580万美元和3,010万美元。与2022年相比，2023年的下降主要是由于我们的第三阶段ORCA-3试验于2023年5月完成并逐步结束，第二阶段ORCA-V1试验于2023年4月完成和结束。这部分被与NDA支持活动增加相关的成本增加所抵消，这些活动包括启动和登记其他肾脏损害临床研究、QT间期延长和其他剩余的PK参数、制造和FDA准备活动。

一般和行政费用

我们的一般和行政费用如下(以千计)：

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，并购支出分别为1,140万美元和1,070万美元。与2022年相比，2023年的增长主要是由于与股票薪酬相关的员工费用增加、一般公司活动导致的法律费用增加、投资者关系活动和商业市场规划活动的增加。由于ORCA-3试验和ORCA-V1试验分别在2022年第三季度和第四季度全面纳入，与临床试验媒体和意识相关的成本下降，以及2023年专利相关活动减少导致专利申请费用下降，部分抵消了增加的费用。

其他收入(费用)

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的其他支出分别为260万美元和160万美元。与2022年相比，2023年的增长是由于2023年利率上升导致我们的可转换债务的利息支出增加，以及应计实物支付利息和Sophma或有对价负债的公允价值变化的复合。这部分被2023年因利率收益率上升而导致的利息收入增加所抵消。

流动性与资本资源

截至2023年12月31日，我们已累计产生1.658亿美元的赤字，我们预计未来随着我们运营业务以及继续或扩大我们的研发活动和其他业务，还将产生大量额外亏损。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，而且我们可能在不久的将来不会产生产品销售收入，如果有的话。截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物余额为1550万美元，营运资金余额为负380万美元。在截至2023年12月31日的一年中，运营中使用的净现金为2450万美元。我们历来通过股权融资为我们的运营提供资金。虽然我们相信，我们将能够在正常业务过程中清偿我们的承诺和债务，因为它们将在未来12个月到期，但作为一家处于发展阶段的公司，目前没有收入来源，我们依赖我们筹集资金的能力(通过公共或私人证券发行、债务融资、政府资金或赠款，或其他来源，可能包括许可、合作或其他战略交易或安排)，以支持我们临床试验和公司活动的持续推进。我们相信，我们现有的现金和现金等价物，包括我们2024年2月注册直接发售的约5620万美元的净收益，将足以为我们目前的运营费用和资本支出提供资金，直到2025年下半年，包括通过可能向FDA提交赛替尼林的保密协议，以及可能偿还我们的或有可转换定期贷款项下的未偿还债务。

可转债

2021年12月22日，我们与硅谷银行(SVB)和SVB创新信用基金VIII，L.P.或与SVB的贷款人签订了2500万美元的或有可转换债务协议或原始债务协议。作为最初债务协议的一部分，贷款人在成交时以可转换债务或可转换债务的形式为1500万美元提供了资金。于2022年4月26日，吾等与SVB就原有债务协议余下的1,000万美元订立贷款及担保协议，或贷款协议，根据该协议，SVB承诺发放原始本金总额最高达1,000万美元的定期贷款或定期贷款，及(Ii)对原有债务协议或经修订的债务协议作出第一次修订。贷款协议下的定期贷款已于2023年4月30日到期，贷款中未提取任何金额。

2023年5月15日，我们与贷款人签订了一项或有可转换债务协议，根据该协议，贷款人提供原始本金总额为1,660万美元的定期贷款，或可转换定期贷款。原始债务协议项下的可换股债务根据债务协议再融资为可换股定期贷款。吾等于贷款协议、原始债务协议及可换股债务项下的责任已全部履行，而贷款协议、原始债务协议及可换股债务已因订立债务协议及可换股定期贷款而终止。

可转换定期贷款将于2024年12月22日到期；条件是：(A)如果我们未能在2024年7月31日或之前收到FDA已接受提交我们的新药申请(或NDA)的书面通知或备案通讯，则到期日应为2024年8月1日或之前；或(B)如果我们在2024年8月14日或之前收到关于胞替尼克林的戒烟适应症的备案通讯，但如果该备案通讯规定与该NDA有关的任何重大缺陷或重大备案审查问题，则到期日应为2024年8月15日；此外，如果我们在2024年6月30日或之前提交了保密协议，则上述(A)和(B)项所列日期应延长一个日历月。利息按(A)浮动年利率等于(I)2.25%和(Ii)最优惠利率减去1.0%的较大者的未偿还本金总额计算，该利率应每月以现金形式支付，(B)7.0%的年利率，按月复利，应于到期日和可转换定期贷款转换为我们的普通股的日期中较早的日期支付。

在某些条款和条件的约束下，贷款人可在到期前的任何时间将全部或任何部分未偿还的可转换定期贷款本金以及应计和未付利息转换为我们普通股的股份，转换价格相当于每股9.34美元，受惯例的反稀释调整的限制。此外，所有未偿还的可转换定期贷款本金以及应计和未付利息将在该日期(如果有的话)以转换价格强制转换为我们的普通股，当时我们普通股的每股收盘价在该日期之前的连续30个交易日一直等于或大于24.00美元。

吾等有权或赎回权于转换前随时偿还及偿还全部(但不少于全部)未偿还可换股定期贷款及应计及未偿还利息(如有)，方法是支付相当于未偿还本金余额(包括任何复利)150%的溢价，加上应计及未偿还利息；惟吾等不得于任何时间于未满足流动资金条件(定义见债务协议)时行使赎回权。

尽管有上述规定，倘若吾等(X)选择偿还贷款人及(Y)于还款后十二个月期间，(I)与任何第三方就收购事项订立协议或类似承诺，且(Ii)该等收购事项其后完成，而假若吾等并无偿还可换股定期贷款，且换股权利持有人已就该等收购事项行使本应支付予贷款人或(根据转让)其任何指定人或共同转换权持有人的总收益，则该等收购事项随后完成。若吾等有权将可转换定期贷款转换为本公司普通股股份，则(Z)吾等将向贷款人支付额外赎回价格，即与该项收购有关而应支付予转换权持有人的有关收益与实际支付予贷款人的款项之间的差额。

《债务协定》载有惯例的肯定和限制性契约，其中包括关于产生额外债务或留置权、投资、与附属公司的交易、交付财务报表、缴纳税款、维护保险、处置财产、合并或收购等惯例契约。我们还被限制支付股息或对我们的股本进行其他分配或支付，但有限的例外情况除外。债务协议还包括惯例陈述和担保、违约事件和终止条款。贷款人不得在债务协议项下任何金额未清偿的情况下，对我们的普通股进行任何卖空或其他对冲交易。我们在债务协议下的债务以我们除知识产权以外的几乎所有资产为抵押。

2024年2月26日，我们签订了一份不具约束力的条款说明书，根据我们与贷款人的债务协议，延长了未偿还定期贷款的到期日。不能保证我们将能够就条款说明书中提供的条款或任何条款与贷款人达成最终协议。(见“第1A项。风险因素-与我们的财务状况和资本要求有关的风险“)。

在市场上销售协议

2021年12月21日，我们与Virtu America，LLC签订了一项市场发售销售协议，即ATM，作为销售代理，根据该协议，从2021年12月21日到2023年12月31日，我们发售和出售了总计20万股普通股。这些销售总额为我们带来了大约150万美元的毛收入。在截至2023年12月31日的年度内，我们并无根据自动柜员机出售任何普通股股份。自动柜员机随后于2024年2月29日终止，我们的普通股将不会根据自动柜员机进行进一步出售。

2022年11月私募

于2022年11月，吾等与若干认可投资者订立认购协议，根据该协议，吾等以私募交易方式向买方出售约4,093,141个单位，单位收购价为每单位4.625美元，每个单位由两股普通股及一份普通股购买证组成，以购买一股普通股或认股权证。

认股权证可按普通股每股4.50美元的价格行使，可予调整。该等认股权证可自首次公开发售结束日起六个月周年日或2023年5月18日或首次行使日起行使，并将于首次公开发售结束日起七年即2029年11月18日届满。如果认股权证持有人在认股权证生效后将实益拥有超过19.99%的已发行普通股，则该认股权证持有人不能行使该等认股权证。此外，除某些例外情况外，若于初步行使日期后，(I)于2022年11月18日开始的连续30个交易日或度量期内，本公司普通股的成交量加权平均价超过行使价的300%(须视乎股票拆分、资本重组、股票股息及类似交易的调整而定)，(Ii)该等度量期的日均成交量超过500,000美元，及(Iii)符合某些其他股权条件，并受实益所有权限制的限制，则吾等可要求注销当时尚未发行的全部或任何部分认股权证。

在扣除配售代理费用和佣金以及发售费用后，我们从私募中获得了约1,790万美元的净收益。

2023年5月注册直接发售

于2023年5月，吾等与若干买方订立一项证券购买协议，根据该协议，吾等以每股5.50美元的价格于登记直接发售中出售3,000,000股普通股。是次发售股份乃根据吾等采用S-3表格的搁置登记声明作出，当中包括该表格所载日期为2022年1月5日的招股说明书及日期为2023年5月25日的招股说明书副刊。

在扣除配售代理费和发售费用后，我们从登记的直接发售中获得了约1,530万美元的净收益。

2024年2月注册直接发售 和并行私募

2024年2月，我们与某些购买者签订了一项证券购买协议，根据该协议，我们以每股4.585美元的价格在登记直接发售中出售了13,086,151股普通股。是次发售股份乃根据吾等的S-3表格搁置登记书作出，包括该表格所载日期为2022年1月5日的招股说明书及日期为2024年2月29日的招股说明书副刊。

在一次同时进行的私募中，我们发行了无登记认股权证，以每股4.906美元的行使价购买最多13,086,151股普通股(然而，前提是购买者可以选择以4.906美元的行权价减去每份预融资权证的行权价0.001美元来行使预先出资的权证代替普通股的权证)。这些认股权证将可立即对普通股或代替其的预筹资认股权证行使，并将于(I)发行日期后三年半和(Ii)FDA在第74天信函或同等信件中公开披露接受赛替尼克林的NDA后30天到期。

登记直接发售筹集的总收益约为6,000万美元，扣除约380万美元的配售代理费和发售费用后，我们获得约5,620万美元的净收益。

现金流

经营活动

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，营运活动使用的现金净额分别为2,450万美元和3,760万美元。与2022年期间相比，2023年期间运营中使用的现金减少，主要是由于我们的第三阶段ORCA-3试验于2023年5月完成并逐步结束，以及第二阶段ORCA-V1试验于2023年4月完成并于2023年4月结束，导致2023年研发费用下降。NDA支持活动的增加部分抵消了这一下降，这些活动包括启动和登记其他肾脏损害临床研究、QT间期延长和其他剩余的PK参数、制造和FDA准备活动。

融资活动

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额分别为1,530万美元和1,930万美元。截至2023年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额涉及我们从2023年5月私募和认股权证活动中收到的收益。在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金涉及我们从2022年11月的私募、自动取款机销售、根据我们的员工股票购买计划和认股权证行使下的股票销售收到的收益。

投资活动

2023年的投资活动包括购买财产和设备。2022年没有任何投资活动。

关键会计政策和估算

预算的使用

按照美国公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表及其附注中报告的数额。实际结果可能与这些估计不同。估计及假设主要涉及或有对价的估计、向雇员及顾问发出的购股权的初始公允价值及没收率、业绩限制性股票单位奖励的估计补偿成本、临床试验及制造应计项目、物业、厂房、设备及无形资产的估计使用年限、或有负债的估计及假设。

无形资产

我们的无形资产必须摊销，并在其估计受益期内使用直线法摊销。我们定期评估无形资产的账面金额时，会考虑可能需要修订使用年限估计或显示资产可能减值的事件或情况。

长期资产减值准备

当事件或环境变化显示长期资产的账面金额可能无法收回时，我们会审查长期资产的减值。我们根据ASC 360-10-15“长期资产的减值或处置”进行长期资产减值分析。ASC 360-10-15要求我们将资产和负债分组在可识别现金流基本上独立于其他资产和负债现金流的最低水平，并根据未贴现的未来现金流的总和对资产组进行评估。若未贴现现金流量并未显示资产的账面金额可收回，则减值费用乃根据贴现现金流量分析或评估，按资产组别的账面金额超出其公平价值的金额计量。

商誉

在业务合并中获得的商誉被分配给预计在收购日从合并中受益的报告单位。商誉以年度为基准进行减值测试，或更频繁地，如发生事件或情况变化，则更可能导致报告单位的公允价值减少。

Sophma股份购买协议或有对价

作为购股协议的一部分，吾等可能被要求向Sophma，AD支付未来或有对价，这取决于获得FDA或EMA对Ctisinicline的监管批准。我们使用基于概率的贴现现金流法来确定或有对价的公允价值，根据Ctisinicline当前的临床开发阶段和监管批准的剩余要求来预测相关未来支付的现金流的时间。然后，我们对预期付款金额进行贴现，以计算现值，然后应用截至估值日期获得监管部门批准的成功概率。我们在每个期间评估用于确定公允价值的基本预测，并在必要时进行更新。

我们用来评估或有对价的重要假设是预测的未来付款时间、风险调整后的贴现率和成功的可能性，这些都被认为是重大的不可观察的投入，因此，负债被归类为3级衡量标准。经风险调整的贴现率根据信用风险进行调整。贴现率的增加或成功概率的减少将导致或有对价的公允价值减少。相反，贴现率的降低或成功概率的增加将导致或有对价的公允价值增加。

政府补助金

我们通过确认赠款的好处来核算政府赠款，只要有合理的保证，我们已经遵守了赠款条款下的所有条件，并且将收到要求退还的金额，那么就会发生符合条件的支出。在我们的损益表上，政府拨款减少了与之相关的研究和开发费用。

研发成本

研发成本按已发生支出计入相关可退还投资税项抵免，但不可退还的未来研发所用商品或服务预付款除外，该等预付款将根据美国会计准则第730条“研发”予以资本化，并计入预付费用或其他资产，视乎资产将于何时使用而定。

临床试验费用是研究和开发成本的一个组成部分。这些费用包括支付给合同研究机构和调查人员以及其他服务提供商的费用，这些机构代表我们进行某些产品开发活动。我们采用权责发生制会计，其基础是对已完成服务金额的估计。如果付款与完成的服务金额不同，则在资产负债表上调整预付费用或应计负债金额。这些费用是根据根据服务协议执行的工作的估计数、取得的里程碑、患者登记人数和类似合同的经验计算的。我们会尽可能地监察这些因素，并相应地调整估计数字。

基于股票的薪酬

根据ASC 718“股票薪酬”的公允价值确认条款，我们对授予员工和董事的期权使用经修订的预期方法。这笔费用在分级归属期间以直线方式摊销。

限制性股票单位奖

我们授予限制性股票单位奖励，通常授予并在四年内支出。我们还向某些高管和关键员工授予了限制性股票单位奖励，这些奖励与某些业绩条件相结合。在每个报告日期，我们评估是否有可能实现业绩条件。补偿费用根据我们对完成每一项绩效规定的评估或可能导致奖励加速和授予的其他事件的发生，在适当的服务期内记录。

认股权证

我们根据与公司股票挂钩的衍生金融工具会计的权威指引对权证进行会计核算，并根据与公司股票挂钩并可能结算的衍生金融工具会计的权威指引对权证进行会计核算，我们的理解是，根据适用的证券法，认股权证要求在行使时发行登记证券，因此不足以排除现金净结算的隐含权利。我们已将认股权证分类为股权，这些认股权证在每个报告期结束时不会根据其公允价值进行重新评估。归类为权益的权证最初按其公允价值计量，并确认为股东权益的一部分。确定适当的公允价值模型和计算已登记认股权证的公允价值需要相当大的判断力，包括估计股价波动和认股权证的预期寿命。预期波动率的计算是基于根据行业和市值选定的具有代表性的同业集团中可比公司的历史波动率。使用的估计值稍有变化，估计估值可能会有相对较大的变化。我们使用布莱克-斯科尔斯定价模型对权证进行估值。

最新会计准则

2023年11月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU)2023-07，分部报告(主题280)：对可报告分部披露的改进，旨在提供增强的分部披露。该标准将要求披露重大部门支出和其他部门项目，并确定首席运营决策者以及他们如何使用报告的部门盈利衡量标准来评估部门业绩和分配资源。所有实体都需要在中期和年度基础上进行这些加强披露，即使它们只有一个单独的可报告部分。该标准从2023年12月15日开始生效，并在2024年12月15日之后的年度期间内过渡期内生效，并允许提前采用。我们正在评估这一标准，以确定采用这一标准是否会对我们的合并财务报表产生实质性影响。

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09《所得税(主题740)：所得税披露的改进》。本指导意见旨在提高所得税披露的透明度和决策有用性。ASU 2023-09中的修正案主要通过改变在美国和外国司法管辖区支付的税率调节和所得税的披露来满足投资者对增强所得税信息的要求。ASU 2023-09在2024年12月15日之后的会计年度生效，并可选择追溯应用该标准。允许及早领养。我们正在评估这一标准，以确定采用这一标准是否会对我们的合并财务报表产生实质性影响。

第7A项。 关于市场风险的定量和定性披露

不适用。

I项目8.财务报表S和补充数据

财务报表索引：

R独立注册会计师事务所报告

致Aucture Life Science，Inc.董事会和股东

对财务报表的几点看法

我们审计了ACENTE生命科学公司及其子公司(合称本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表，以及截至2023年12月31日的三个年度的相关综合亏损和全面损失表、股东权益表和现金流量表，包括相关附注(统称为合并财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会且(I)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露，以及(Ii)涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂判断的当期综合财务报表审计所产生的事项。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

Sophma股份购买协议产生的或有对价

如综合财务报表附注2、6及7所述，于2015年，本公司与Sophma AD订立股份购买协议，以现金2,000,000美元及递延付款2,000,000美元收购ExtabCorporation 75%的已发行股份，惟须待监管机构批准联邦药物管理局或欧洲药品管理局批准赛替尼克林。截至2023年12月31日，或有对价的公允价值估计为50万美元。管理层使用基于概率的贴现现金流模型确定或有对价的公允价值，根据该模型，管理层根据赛替尼克林目前的临床开发阶段和监管部门批准的剩余要求，预测相关未来付款的现金流时间。管理层随后对预期付款金额进行贴现，以计算现值，然后应用截至估值日期获得监管部门批准的成功概率。管理层的重要假设包括未来付款的预测时间、成功的可能性和风险调整后的贴现率。贴现率根据信用风险进行了调整。

我们确定执行与或有对价有关的程序的主要考虑因素 由Sophma股份购买协议产生的关键审计事项是(I)管理层在确定或有对价的公允价值时所要求的重大判断，以及(Ii)审计师高度的判断、主观性和履行工作的努力。

程序和评估管理层关于成功概率、风险调整贴现率和预测未来付款时间的重要假设。此外，审计工作涉及使用具有专门技能和知识的专业人员。

处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。这些程序包括：(1)阅读与或有对价有关的协议；(2)评估基于概率的贴现现金流量模型的适当性；(3)测试模型中使用的基础数据的完整性和准确性；以及(4)评估管理层使用的与成功概率、风险调整贴现率和预测的未来付款时间有关的重大假设的合理性。评估管理层与成功概率和预测的未来付款时间相关的重大假设涉及通过考虑与交易相关的协议、有关临床试验成功率和药物开发时间表的行业信息以及这些假设是否与审计其他领域获得的证据一致来评估这些假设是否合理。具有专门技能和知识的专业人员协助评估基于概率的贴现现金流模型的适当性和风险调整贴现率的合理性。

/s/普华永道会计师事务所

特许专业会计师

自2017年以来，我们一直担任本公司的审计师。

Achieve Life Sciences，Inc.

C非合并资产负债表

(In千元，除每股及每股金额外）

请参阅随附的说明。

Achieve Life Sciences，Inc.

L合并报表OSS与综合损失

(In千元，除每股及每股金额外）