202312310001485003错误2023财年P3MP2Y00014850032023-01-012023-12-3100014850032023-06-30ISO 4217：美元00014850032024-03-15Xbrli：共享0001485003美国-GAAP：国内/地区成员2023-12-310001485003carm：Novartis PharmaceuticalsCorporation成员生产和供应2023-03-3100014850032023-12-3100014850032022-12-31ISO 4217：美元Xbrli：共享00014850032022-01-012022-12-3100014850032021-12-310001485003美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-12-310001485003US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-12-310001485003Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001485003美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-12-310001485003美国公认会计准则：非控制性利益成员2021-12-310001485003美国-美国公认会计准则：普通股成员2022-01-012022-12-310001485003US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-01-012022-12-310001485003Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-01-012022-12-310001485003美国-公认会计准则：保留预付款成员2022-01-012022-12-310001485003美国-美国公认会计准则：普通股成员2022-12-310001485003US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-12-310001485003Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-12-310001485003美国-公认会计准则：保留预付款成员2022-12-310001485003美国公认会计准则：非控制性利益成员2022-12-310001485003美国-美国公认会计准则：普通股成员2023-01-012023-12-310001485003US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-01-012023-12-310001485003Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2023-01-012023-12-310001485003美国公认会计准则：非控制性利益成员2023-01-012023-12-310001485003美国-公认会计准则：保留预付款成员2023-01-012023-12-310001485003美国-美国公认会计准则：普通股成员2023-12-310001485003US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-12-310001485003Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2023-12-310001485003美国-公认会计准则：保留预付款成员2023-12-310001485003美国公认会计准则：非控制性利益成员2023-12-310001485003carm：Jinjiangsu Inc. 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美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
____________________________________________________________
表格10-K
____________________________________________________________
(标记一)
x 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告
截至本财政年度止12月31日, 2023
或
o 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告
从_
委托文件编号：001-36296
Carisma Therapeutics Inc
(注册人的确切姓名载于其章程)
____________________________________________________________
| | | | | |
| 特拉华州 | 26-2025616 |
(国家或其他司法管辖区
指公司或组织) | (美国国税局雇主
识别号码) |
| |
市场街3675号, 200套房 费城, 帕 | 19104 |
| (主要执行办公室地址) | (邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号：(267) 491-6422
____________________________________________________________
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | | 交易
符号 | | 交易所名称
在其上注册的 |
| 普通股，每股面值0.001美元 | | Carm | | 纳斯达克股市有限责任公司 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是o 不是x.
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是o 不是x.
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是x不是o
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是x不是o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | o | 加速文件管理器 | o |
| 非加速文件服务器 | x | 规模较小的报告公司 | x |
| | 新兴成长型公司 | o |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。o
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。o
用复选标记标明这些错误更正中是否有任何重述需要根据 240.10D-1(B)节对登记人的任何执行干事在相关恢复期间收到的基于奖励的补偿进行恢复分析。o
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是o不是x
非关联公司持有的投票权和无投票权普通股的总市值基于纳斯达克股票市场有限责任公司报告的收盘价，截至注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，2023年6月30日，为美元。275,726,423.
注册人有41,542,534普通股，每股面值0.001美元，截至2024年3月15日。
注册人打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内，根据第14A条提交最终委托书。该最终委托书的部分内容以引用方式并入本年度报告的表格10-K的第III部分。
目录
| | | | | | | | |
| | 页面 |
第一部分： | | 1 |
第1项。 | 业务 | 1 |
第1A项。 | 风险因素 | 35 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 91 |
项目1C。 | 网络安全 | 92 |
第二项。 | 属性 | 92 |
第三项。 | 法律诉讼 | 92 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 92 |
| | |
第二部分。 | | 94 |
第五项。 | 注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场 | 94 |
第六项。 | [已保留] | 94 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 95 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 108 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 109 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 135 |
第9A项。 | 控制和程序 | 135 |
项目9B。 | 其他信息 | 135 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 136 |
| | |
第三部分。 | | 137 |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 137 |
第11项。 | 高管薪酬 | 137 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 137 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 137 |
第14项。 | 首席会计费及服务 | 137 |
| | |
第四部分。 | | 138 |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 138 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 140 |
| | |
签名 | | 141 |
前瞻性陈述
这份Form 10-K年度报告包含明示或暗示的前瞻性陈述，这些陈述基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。尽管我们认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述涉及未来事件或我们未来的运营或财务表现，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述可能包括但不限于以下陈述：
•CT-0525对过度表达人表皮生长因子受体2或HER2的实体肿瘤的临床前研究和临床试验的时机和进行；
•我们计划进行发现和临床前测试的发展体内嵌合抗原受体巨噬细胞和单核细胞，或CAR-M，治疗多达12个肿瘤学靶点，以及与我们合作的多个其他靶点和适应症现代TX，Inc.或Moderna;
•与我们的CT-0508第一阶段临床试验和使用CT-0508与培溴利珠单抗联合使用的子研究相关的费用；
•我们获得额外资金的能力；
•我们能够在以后的临床试验中复制在我们的候选产品的临床前研究和早期临床试验中发现的阳性结果；
•我们有能力成功地将患者纳入我们的CT-0525第一阶段临床试验并完成临床试验；
•我们R计划对其他候选产品进行发现和临床前测试；
•我们有能力实现我们的研发计划、战略合作伙伴关系、研究和许可计划以及学术和其他合作的预期好处；
•为我们的候选产品申请和获得适用监管机构的营销批准的时间，以及我们保持这一批准的能力；
•我们有能力获得和维护CT-0525和我们正在开发或未来可能开发的任何其他候选产品的知识产权保护和法规排他性；
•接受我们正在开发或可能开发的CT-0525和任何其他候选产品，如果得到患者、医学界和第三方付款人的批准；
•我们对我们用现金和现金等价物为我们的运营费用和资本支出需求提供资金的能力的期望；
•我们候选产品的潜在优势；
•我们对候选产品的潜在市场机会的估计；
•我们的商业化和制造能力和战略；
•公共卫生流行病或大流行，包括新冠肺炎大流行，以及全球经济发展对我们的业务、运营、战略和目标的潜在影响；
•我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计；
•我们的竞争地位；
•政府法律法规的影响；
•政治和经济发展；以及
•本表格10-K年度报告所讨论的其他事项，包括第I部分第1A项“风险因素”。
在某些情况下，前瞻性陈述可以通过诸如“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“目标”、“将”、“将”、“可能”、“应该”等术语来识别，“继续”或这些术语或其他类似术语的否定，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些词语。这些声明只是预测。你不应该过分依赖前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能会对结果产生重大影响。可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括，除其他事项外，在“风险因素”一节和本年度报告10-K表其他部分列出的那些因素。如果这些风险或不确定性中的一个或多个发生，或者如果我们的基本假设被证明是不正确的，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的大不相同。任何前瞻性陈述都不是对未来业绩的承诺或保证。
您应完整阅读这份Form 10-K年度报告和我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本Form 10-K年度报告中的前瞻性陈述代表我们截至Form 10-K年度报告发布之日的观点。我们预计随后发生的事件和事态发展将导致我们的观点发生变化。然而，虽然我们可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们目前没有
除适用法律要求的范围外，有意这样做。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告10-K表格日期之后的任何日期的观点。
及其合并后的子公司。
“遗留Carisma”指的是CTX运营公司(前身为Carisma治疗公司)。凡提及“SESEN Bio”，指的是SESEN Bio，Inc.于2023年3月7日根据本公司、Legacy Carisma及本公司全资附属公司Seahawk Merge Sub，Inc.(本公司全资附属公司)订立并于2022年9月20日经修订的合并及重组协议及计划条款，指SESEN Bio，Inc.，据此Seahawk Merger Sub，Inc.与Legacy Carisma合并并并入Legacy Carisma，Legacy Carisma将继续作为本公司的全资附属公司，而Legacy Carisma将继续作为本公司的全资附属公司及合并或合并的尚存法团。
根据合并协议，公司更名为“SESEN Bio，Inc.”。致“Carisma治疗公司”合并完成后，该公司开展的业务主要由Legacy Carisma开展，Legacy Carisma是一家生物制药公司，致力于开发专注于工程巨噬细胞的差异化和专有细胞治疗平台，巨噬细胞在先天免疫反应和获得性免疫反应中发挥关键作用。
第一部分
第1项。公事。
概述
我们是一家临床阶段的细胞治疗公司，专注于使用我们专有的CAR-M细胞治疗平台来开发变革性免疫疗法，以治疗癌症和其他严重疾病。我们已经创建了一个全面的细胞治疗平台，使工程巨噬细胞和单核细胞能够用于治疗，这些细胞属于称为髓系细胞的白细胞亚群。我们的重点是我们专有的CAR-M细胞治疗平台，该平台通过利用转基因髓系细胞(巨噬细胞和单核细胞)表达嵌合抗原受体(CARS)，使巨噬细胞针对特定的肿瘤相关抗原重新定向，并实现靶向抗肿瘤免疫，使这些强大的天然免疫细胞能够识别肿瘤细胞表面的特定肿瘤相关抗原。
2023年3月7日，我们根据截至2022年9月20日的《合并重组协议和计划》的条款完成了业务合并，合并据此完成。根据合并协议，我们将名称从“SESEN Bio，Inc.”改为“SESEN Bio，Inc.”致“Carisma治疗公司”合并完成后，我们的业务主要由Legacy Carisma进行。
2024年3月下旬，在对我们2024年及未来的运营计划进行战略审查后，我们批准了一项修订后的运营计划，旨在平衡价值创造和费用管理与我们可用的现金资源。我们修订后的运营计划的目标是将我们的临床开发努力集中在具有有意义的近期里程碑的高潜在价值项目上，并取消非必要的费用和员工人数，以扩大我们的现金跑道。根据这一计划，我们打算将我们的离体 我们的后续候选产品CT-0525的肿瘤学临床开发工作，这是一种旨在治疗过度表达HER2的实体肿瘤的单核细胞。
CT-0525利用一种新的CAR-M治疗方法，直接设计患者的单核细胞，而不是体外分化为巨噬细胞。2023年11月，我们获得了美国食品和药物管理局(FDA)对CT-0525新药申请(IND)的批准，我们预计将在2024年第二季度治疗第一名患者。我们相信，与我们的初步临床候选产品CT-0508相比，CT-0525具有有利的属性，并且单核细胞方法有可能改善汽车-巨噬细胞的潜在抗肿瘤效果。我们还将继续专注于我们的体内基因/脂质纳米颗粒，或LNP，与Moderna合作的CAR-M计划。
尽管我们计划继续在CT-0508的开放标签第一阶段临床试验和我们使用CT-0508与Pembrolizumab联合使用的子研究下进行活动，但根据临床站点首席研究员的临床判断，将暂停招募新患者。目前登记或正在筛查的所有患者将按照方案继续参与，直到研究里程碑结束，并将完成所有必要的活动。我们还决定暂停CT-1119的进一步开发，这是一种针对间充质素靶向单核细胞的药物，等待额外的资金。
我们对多种资产的早期研究和开发也仍在进行中，这些资产可能治疗肿瘤学以外的疾病，包括纤维化和其他免疫性和炎症性疾病。
我们计划寻求更多的融资和合作机会，以支持我们候选产品的开发和其他研发计划，并将继续重新评估我们的费用分配。
我们的候选产品和发现计划
使用我们专有的巨噬细胞和单核细胞治疗平台，我们正在开发一系列候选产品，最初的重点是推动多个离体自体和体内治疗实体肿瘤的CAR-M疗法。我们还在进行多种资产的早期研究和开发，以潜在治疗肿瘤学以外的疾病，包括纤维化和其他免疫性和炎症性疾病。我们的离体肿瘤学、纤维化症和
免疫学项目是全资拥有的。此外，根据与Moderna的合作协议，我们正在开发体内利用Moderna的mRNALNP，技术的CAR-M疗法。我们目前正在进行的工作总结如下：
前活体肿瘤学
CT-0508
我们的第一个进入临床开发的候选产品CT-0508是第一个在人类临床试验中进行评估的汽车巨噬细胞，旨在治疗过表达HER2的实体肿瘤，HER2是一种在各种实体肿瘤表面过度表达的蛋白质，包括乳腺癌、胃癌、食道癌、唾液腺癌和许多其他肿瘤。CT-0508已被FDA授予治疗HER2过表达实体瘤患者的快速通道状态。
CT-0508目前正在美国的一项多中心开放标签第一阶段临床试验中进行研究。这项正在进行的首次人体研究评估了CT-0508的安全性、耐受性和制造可行性，以及几个常见的探索性次级终点。我们已经完成了这项试验中的第一组患者的登记，其中9名患者在5天的给药计划中成功地接受了剂量。到目前为止，CT-0508输注后耐受性良好，没有剂量限制毒性，使用从经过严格预治疗的晚期实体肿瘤患者获得的巨噬细胞成功制造，并显示出高CAR表达、活性和纯度。除了这项研究中的第一组患者外，我们发起了第二组来评估患者的团注剂量，我们公布了2023年第三季度第二组中五名患者的数据。虽然这项早期临床试验的结果是初步的和有限的，但我们相信第1组和第2组的联合结果支持这项试验的初步结果，表明CT-0508可能在肿瘤微环境或TME中被检测到，并诱导抗肿瘤适应性免疫。在组1中，9例患者中有4例表现为最好的稳定期或BOR，而在组2中，BOR为进展性疾病。结合组1和组2的翻译分析表明，TME激活、T细胞激活和HER2状态与稳定型疾病的BOR相关。
尽管我们计划在CT-0508的开放标签第一阶段临床试验下继续进行活动，但根据临床现场首席研究员的临床判断，将暂停招募新患者。目前登记或正在筛查的所有患者将按照方案继续参与，直到研究里程碑结束，并将完成所有必要的活动。
CT-0508与培溴利珠单抗联合应用的研究
我们已经启动了一项子研究，评估CT-0508和pembrolizumab在临床环境中联合应用的情况，pembrolizumab是一种程序性细胞死亡蛋白1，或PD-1检查点抑制物。我们在多个临床前模型中观察到CT-0508与PD-1检查点抑制剂的协同潜力。由于这些研究和以下项目的初步结果
第1组在上面讨论的单一疗法临床试验中，我们在2023年第一季度启动了一项子研究，以评估联合使用CT-0508和培溴利珠单抗的患者。我们招募了6名患者参加这项子研究。我们预计将在2024年第二季度报告这一子研究的数据。
尽管我们计划继续使用CT-0508和培溴利珠单抗联合进行我们的子研究下的活动，但根据临床现场首席研究员的临床判断，将暂停招募新患者。目前登记或正在筛查的所有患者将按照方案继续参与，直到研究里程碑结束，并将完成所有必要的活动。
我们还启动了在临床环境中评估CT-0508的其他几项子研究，如下所述。然而，作为我们最近宣布的修订操作计划的一部分，这些亚研究已被搁置，我们不打算招募患者参与这些亚研究。
CT-0525
我们的后续候选产品CT-0525是一种单核细胞，旨在治疗过度表达HER2的实体肿瘤，它利用了一种新的CAR-M治疗方法。病人的单核细胞是经过改造的离体没有分化成巨噬细胞，就像我们现在对CT-0508所做的那样。CAR-单核细胞方法利用一天的制造过程，能够从一次分离中制造多达100亿个细胞。血液分离是一种医疗技术，患者的血液通过一个设备分离出白细胞，并将剩余的血液返回循环。汽车单核细胞的制造方法利用了自动化、封闭系统的制造过程。此外，CAR-单核细胞方法有可能提高CAR-巨噬细胞的潜在抗肿瘤效果。通过增加细胞产量，单核细胞可以获得比巨噬细胞更大的剂量。此外，CAR-单核细胞具有改善持久性和转运的潜力，这是在临床前研究中观察到的。我们认为，细胞产量的增加和持久性和转运的改善可能会改善肿瘤的控制。2023年11月，我们获得FDA批准我们的IND用于CT-0525，我们预计在2024年第二季度治疗第一名患者。根据我们最近宣布的修订后的运营计划，我们打算将我们的离体关于CT-0525的肿瘤学临床开发工作。
CT-1119
我们的计划还包括更多的肿瘤靶点，包括具有重大未满足医疗需求的各种实体肿瘤适应症。CT-1119是一种针对间充质素靶向单核细胞的药物，用于治疗晚期间充质素阳性实体肿瘤患者，包括肺癌、间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌等。CT-1119整合了两个关键的增强：(1)下一代CAR，在临床前研究中，它导致了肿瘤杀伤和细胞因子释放的显著增加，以及(2)整合了信号调节蛋白α，或Sirpα，敲除以克服分化簇，或CD，47免疫检查点。我们决定暂停CT-1119的进一步开发，作为我们修订的业务计划的一部分，等待额外的资金。
在活体肿瘤学中
除了发展离体CAR-M细胞疗法，我们正在开发体内为了推进我们的体内在Car-M Treateutics，我们与Moderna建立了战略合作。体内，成功地使用mRNA/LNP重定向内源性髓系细胞对抗肿瘤相关抗原。此外，临床前数据显示了该疗法的可行性、耐受性和早期疗效。体内CAR-M抗转移性实体瘤。2023年12月，我们宣布了该合作的第一个主要候选人的提名，该候选人将针对存在于具有重大未得到满足的医疗需求的实体肿瘤上的抗原。
纤维化与免疫学
巨噬细胞和单核细胞除了作为先天免疫系统的第一道防线外，还存在于体内所有组织中，它们发挥着关键的调节功能，如伤口愈合、终止免疫反应和组织再生。利用我们的巨噬细胞和单核细胞 作为工程平台，我们正在进行多种资产的早期研究和开发，以潜在治疗肿瘤学以外的疾病，包括纤维化和其他免疫性和炎症性疾病。纤维化的临床前概念验证计划于2024年第二季度进行。
我们的战略
我们的目标是巩固我们在为癌症和其他严重疾病患者带来基于巨噬细胞和单核细胞的细胞疗法方面的领先地位。为了实现我们的愿景，我们开发了我们专有的CAR-M细胞治疗平台，一个跨越许多具有未得到满足的医疗需求的适应症的资产管道，一个强大的发现引擎，广泛的知识产权，强大的制造能力，以及一支在细胞治疗和药物开发、制造、商业化和该领域领先的科学专业知识方面拥有丰富经验的敬业执行团队。
我们打算在管理费用分配的同时，将我们的临床开发努力优先放在有意义的近期里程碑的高潜在价值项目上。
我们战略的主要支柱包括：
•利用基于巨噬细胞和单核细胞的细胞疗法的领导地位：尽管血液病的细胞疗法显示出了令人难以置信的前景，但这种成功并没有在实体肿瘤环境中复制。巨噬细胞和单核细胞疗法有望解决其他细胞类型的局限性，并改变实体瘤的细胞疗法治疗范式。巨噬细胞和单核细胞的固有生物学提供了几个潜在的优势，直接适用于固体肿瘤背景下细胞治疗效果的现有障碍。我们专有的CAR-M平台旨在使工程巨噬细胞和单核细胞能够用于治疗癌症和其他严重疾病和障碍。CAR-M平台结合了专有的肿瘤靶向构建物、将CAR运送到巨噬细胞和单核细胞的载体以及新的制造工艺。除了我们的CAR-M技术，我们还在为我们的汽车构造、编辑技术和治疗载体寻求多个平台增强，包括基因编辑诱导多潜能干细胞(IPSC来源)、巨噬细胞和基于mRNA的载体体内CAR-M。
•推进我们的HER2计划：我们的抗HER2临床候选CT-0525是一种离体自体细胞治疗产品候选，即从患者血液中提取的免疫细胞在体外进行改造，然后再注入同一患者体内。我们专注于推进CT-0525，目标是在2025年确定候选产品的2/3阶段方案。我们认为，与CT-0508相比，CT-0525具有更好的特性，并且单核细胞方法有可能改善汽车-巨噬细胞的潜在抗肿瘤效果。
•临床前肿瘤学研究进展：除了HER2计划之外，我们计划推进更多的候选流水线，瞄准具有大量未得到满足的医疗需求的各种实体肿瘤适应症。例如，我们与Moderna有着广泛的战略合作，专注于体内针对多达12个肿瘤学目标的CAR-M治疗，其中5个已经被提名。第一位提名的主要候选人于2023年12月宣布，将针对存在于具有重大未满足医疗需求的实体肿瘤上的抗原。
•超越肿瘤学，实现多元化：利用我们的巨噬细胞和单核细胞工程平台，我们正在寻求治疗肿瘤学以外的疾病的早期研究和开发机会，包括纤维化和其他免疫性和炎症性疾病。利用我们设计的平台进行纤维化的临床前概念验证预计将于2024年第二季度进行。
•打造战略合作伙伴关系：鉴于巨噬细胞和单核细胞工程平台带来的广泛机会，我们可能会有机会达成战略合作伙伴关系或合作，以最大限度地发挥我们平台的潜力。
这些战略要务共同将我们置于推进基于巨噬细胞和单核细胞的细胞疗法的前沿，致力于创新、临床进步和超越肿瘤学的多样化方法。
背景
当前CAR-T或CAR-NK疗法的局限性
细胞免疫治疗是一种免疫肿瘤学方法，利用人体免疫细胞有针对性地识别和摧毁癌细胞。
尽管血液病的细胞疗法显示出了令人难以置信的前景，但这种成功并没有在实体肿瘤环境中复制。影响实体瘤患者T和NK细胞免疫治疗的挑战很多
肿瘤，如细胞不能适当地进入TME，克服了TME中的免疫抑制，并克服了靶抗原的异质性。重要的是，在不引起对正常组织的毒性或引起严重的全身性细胞因子释放综合征(CRS)的情况下，用CAR-T细胞靶向实体肿瘤一直存在挑战。到目前为止，还没有治疗实体肿瘤的汽车疗法获得上市批准。
基因工程巨噬细胞治疗癌症的机遇
我们相信，巨噬细胞和单核细胞疗法有望解决其他细胞类型的局限性，并改变实体瘤和其他免疫性和炎症性疾病的细胞治疗范式。巨噬细胞和单核细胞的固有生物学提供了几个潜在的优势，直接适用于固体肿瘤背景下细胞治疗效果的现有障碍。
巨噬细胞和单核细胞被主动招募到实体瘤中，而其他免疫细胞，如T细胞，通常被主动排除在外。巨噬细胞是专业的吞噬细胞，能够通过这种独特的机制直接杀死肿瘤细胞。除了直接杀伤外，巨噬细胞还可以分泌促炎因子，将免疫抑制的TME转化为促进免疫的环境。重要的是，巨噬细胞和单核细胞是专业的抗原提呈细胞，这意味着它们可以直接将肿瘤来源的抗原递送给T细胞，导致抗肿瘤的T细胞反应，这种现象被称为表位扩散。表位扩散能够对抗肿瘤细胞的活性，这些肿瘤细胞缺乏或失去CAR - 靶向的初始抗原的表达，这是细胞治疗 - 的关键挑战，并最终使巨噬细胞和单核细胞能够克服患者癌症中的靶抗原异质性。
巨噬细胞和单核细胞除了作为先天免疫系统的第一道防线外，还存在于体内所有组织中，它们发挥着关键的调节功能，如伤口愈合、终止免疫反应和组织再生。巨噬细胞和单核细胞的普遍存在和功能的多样性使其成为一种有吸引力的潜在治疗递送细胞。
我们相信，一种利用巨噬细胞或单核细胞的直接效应功能，使其激活状态优化为炎症表型，并以分子特异性重定向吞噬功能的方法将代表着癌症免疫治疗和其他严重疾病的重大进展。
CAR-M临床前数据
CAR-M的临床前研究表明，CAR-M能够直接渗透实体瘤、吞噬和破坏肿瘤细胞，并呈递肿瘤来源的抗原，从而激活适应性免疫系统。首先，CAR-M利用巨噬细胞和单核细胞的天然肿瘤归巢能力，巨噬细胞和单核细胞是TME中天然最丰富的免疫细胞，向原发肿瘤和转移瘤进行交通，使工程巨噬细胞能够充当“特洛伊木马”，诱骗肿瘤招募经过改造的抗肿瘤CAR-M，就像它们是正常的单核细胞或巨噬细胞一样。一旦进入肿瘤内，CAR-M通过吞噬和分泌细胞毒因子直接杀死表达抗原的肿瘤细胞。CAR-M分泌炎性细胞因子和趋化因子，促进促炎环境，并导致T细胞和其他白细胞的募集。最后，CAR-M作为T细胞的专职抗原提呈细胞，诱导表位扩散、全身性抗肿瘤免疫和针对肿瘤抗原的免疫记忆，将抗肿瘤免疫扩大到靶向阴性肿瘤细胞，潜在地防止抗原阴性复发。
候选产品和发现计划流水线
使用我们专有的CAR-M平台，我们正在开发一系列广泛的候选产品，最初的重点是肿瘤学。
前活人肿瘤学
Car-M治疗HER2+实体瘤的理论基础
虽然针对过表达HER2的实体瘤的治疗已经提高了乳腺癌、胃癌和胃-食道交界处癌症的存活率，但晚期HER2过表达癌症患者的需求仍然没有得到满足，包括转移性肺癌、卵巢癌、结肠癌、膀胱癌和其他癌症，这些癌症已经用尽了所有已批准的治疗方法，包括已批准的抗HER2疗法。
大约20%的乳腺癌过度表达HER2，这是一种在各种实体肿瘤表面过度表达的蛋白质。除了乳腺癌、胃癌和胃食道结合部癌外，HER2在许多实体肿瘤中也过度表达，包括但不限于膀胱癌、卵巢癌、肺癌和结肠癌。
HER2作为CAR-M的靶抗原有几个优点。除了在多种实体肿瘤中过度表达外，HER2不会脱落或内化，在非肿瘤组织中表达水平较低。由于HER2的表达通常在整个病程中保持不变，CAR-M可能被开发用于治疗转移性疾病，例如，在肝脏和肺，以及原发肿瘤。此外，在转移性癌症患者在可用的HER2靶向治疗中取得进展后，HER2通常不会丢失，从而使HER2难治性患者有可能符合CAR-M治疗的条件。
首批候选产品：CT-0508(抗HER2车巨噬细胞)
CT-0508是一种细胞产品，由自体外周血单核细胞来源的促炎巨噬细胞组成，与含有抗HER2 CAR的嵌合腺病毒载体Ad5f35转导。HER2是细胞表面的一种促进癌细胞生长的蛋白质。抗HER2 CAR是第一代CAR，由针对人HER2的单抗曲妥珠单抗衍生的全人单链可变区组成。将抗HER2ScFv融合到含有CD8铰链、CD8跨膜区和CD3ζ胞内区的CAR骨架上。CAR被克隆到腺病毒载体骨架中，并被转导到单核细胞来源的巨噬细胞中。基于到目前为止产生的临床前数据，CT-0508汽车巨噬细胞能够特异性识别HER2过度表达的肿瘤细胞，这会触发对肿瘤细胞的直接杀伤和吞噬。此外，CAR与肿瘤细胞上的HER2结合可导致广泛分泌一系列促-
炎性细胞因子和趋化因子，有助于向TME募集和激活额外的免疫细胞，包括效应性T细胞和其他抗原提呈细胞。CT-0508车巨噬细胞是一种抗原提呈细胞，吞噬肿瘤细胞后，将肿瘤来源的抗原处理后呈递给T细胞，从而产生针对肿瘤抗原的T细胞免疫。这种适应性免疫系统的额外激活放大了抗肿瘤免疫反应，并可以导致长期免疫记忆，不仅针对主要靶点HER2，而且还针对其他肿瘤特异性新抗原。
CT-0508目前正在美国的一项多中心开放标签第一阶段临床试验中进行研究。截至本年度报告Form 10-K之日，已有七个临床站点开放进行筛选和登记：(I)宾夕法尼亚大学阿布拉姆森癌症中心，(Ii)北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心，(Iii)希望之城国家医学中心，(Iv)MD Anderson癌症中心，(V)Sarah Cannon癌症研究所，(Vi)俄勒冈健康与科学大学，(Vii)弗雷德·哈钦森癌症中心。FDA已经批准CT-0508用于治疗HER2过表达实体瘤患者的快速通道状态。
尽管我们计划继续在CT-0508的开放标签第一阶段临床试验和我们使用CT-0508与Pembrolizumab联合使用的子研究下进行活动，但根据临床站点首席研究员的临床判断，将暂停招募新患者。目前登记或正在筛查的所有患者将按照方案继续参与，直到研究里程碑结束，并将完成所有必要的活动。
CT-0508临床数据 - 研究101
正在进行的人类第一阶段研究主要评估CT-0508的安全性、耐受性和制造可行性，以及几个常见的探索性次级终点。我们已经完成了这项试验中的第一组患者的登记，其中9名患者在5天的给药计划中成功地接受了剂量。到目前为止，CT-0508输注后耐受性良好，没有剂量限制毒性，使用从经过严格预治疗的晚期实体肿瘤患者获得的巨噬细胞成功制造，并显示出高CAR表达、活性和纯度。除了这项研究中的第一组患者外，我们发起了第二组来评估患者的团注剂量，我们公布了2023年第三季度第二组中五名患者的数据。虽然这项早期临床试验的结果是初步的和有限的，但我们相信第1组和第2组的联合结果支持先前公布的这项试验的初步结果，表明CT-0508可能在TME内被检测到并诱导抗肿瘤适应性免疫。我们还启动了几项在临床环境中评估CT-0508的子研究。除了单一治疗外，我们还观察到CT-0508与PD-1检查点抑制剂在多个临床前模型中的协同潜力。由于这些研究和我们临床试验中第一组的初步结果，我们在2021年第一季度启动了一项子研究，以评估联合使用CT-0508和pembrolizumab的患者，pembrolizumab是一种PD-1检查点抑制剂。我们招募了6名患者参加这项子研究。我们预计将在2024年第二季度报告这一子研究的数据。
尽管我们计划继续在CT-0508的开放标签第一阶段临床试验和我们使用CT-0508与Pembrolizumab联合使用的子研究下进行活动，但根据临床站点首席研究员的临床判断，将暂停招募新患者。目前登记或正在筛查的所有患者将按照方案继续参与，直到研究里程碑结束，并将完成所有必要的活动。
其他CT-0508子研究
CT-0508腹膜腔内给药子研究
这项亚研究旨在评估CT-0508通过腹膜腔区域给药的安全性和可行性。这项子研究的目标人群是年龄至少18岁的受试者，他们符合主要方案的纳入标准，具有HER2过度表达的妇科癌症，包括但不限于卵巢癌、输卵管癌、原发腹膜癌和子宫内膜癌，他们的疾病主要在腹膜内扩散，符合子研究特定的资格标准。出于削减开支的目的，我们决定搁置此子研究。
CT-0508生物分布子研究
这项开放标记子研究旨在使用放射性标记CT-0508和纵向正电子发射断层扫描和计算机断层扫描或PET/CT成像来评估CT-0508静脉注射后的全身生物分布。这一分研究包括89ZR-oxine放射性标记一小部分CT-0508细胞产品，然后在第一天给药，大约在第一天、第四天、第八天、第15天和第28天进行PET/CT成像，以评估贩运和
CT-0508的生物分布这项分研究的目标人群是符合主要方案纳入标准的至少18岁的受试者。出于削减开支的目的，我们决定搁置此子研究。
CT-0525(抗HER2单核细胞)
我们的后续候选产品CT-0525是一种单核细胞，是一种由转导的自体外周血单核细胞组成的细胞产品离体携带抗HER2抗体的嵌合腺病毒载体Ad5f35。CT-0525正在临床开发中，并使用了一种新的离体采用CAR-M疗法，直接设计患者的单核细胞，而不像我们目前对CT-0508所做的那样分化为巨噬细胞。CT-0525将用于患者，其中它将进入和进入肿瘤组织，分化为巨噬细胞体内而不是离体。新的CAR-单核细胞方法实现了一天的制造过程，能够从一次分离中制造多达100亿个细胞，并利用自动化的封闭系统制造过程。通过增加细胞产量，CAR-单核细胞方法可以实现比CAR-巨噬细胞更大的剂量。此外，单核细胞具有改善持久性和转运的潜力，这是在临床前研究中观察到的。细胞产量的增加和持久性和转运的改善可能会改善肿瘤的控制。2023年11月，我们获得FDA批准我们的IND用于CT-0525，我们预计在2024年第二季度治疗第一名患者。
CT-0525临床研究设计 - 研究102
CT-0525目前正在美国的一项多中心开放标签第一阶段临床试验中进行研究。CT-0525的第一阶段临床试验是一项全身静脉注射CT-0525的单臂开放标签研究。本研究旨在评估CT-0525的安全性、耐受性和制造可行性。还将评估次要终点，包括细胞动力学、总应答率(ORR)和反应持续时间(DOR)。这项研究将招募局部晚期(无法切除)或转移性实体肿瘤过度表达HER2的参与者，这些肿瘤的疾病在标准批准的治疗中已经进展。这项研究将包括两个队列：队列1将接受30亿个CAR阳性细胞的静脉注射，而队列2将接受多达100亿个CAR阳性细胞的静脉注射。2024年3月下旬，我们决定将临床开发主要集中在CT-0525上，因为我们相信CT-0525与CT-0508相比具有良好的属性，并且单核细胞方法具有改善汽车-巨噬细胞潜在的抗肿瘤作用的潜力。
CT-0525：临床前开发
在临床前研究中，在一天的快速制造过程中，CT-0525成功地产生了高细胞产量、CAR表达、活性和纯度。制造过程使10x10的生产成为可能9(100亿)个细胞，大约是CT-0508过程中产生的细胞数量的5倍。活体内，CT-0525显示出显著增强的持久性，半衰期为45天-与CT-0508相比，大约增加了10倍。与CT-0508相比，CT-0525的肿瘤转运显著增强，表明在早期时间点肿瘤累积增加了约40倍。总而言之，增加的剂量、贩运潜力和持久性导致预期总暴露剂量比CT-0508增加2000倍。在机制上，CT-0525有效地分化为巨噬细胞，并采用适当的炎性(M1)表型，并在免疫抑制环境中抵抗向可能在肿瘤中发现的不良表型的转化。CT-0525在转导后2天即可杀伤肿瘤细胞，转导后7天表现出对完全分化的巨噬细胞的增强杀伤作用。CT-0525释放多种促炎细胞因子和趋化因子，具有激活T细胞和诱导抗肿瘤免疫反应的潜力。CT-0525抑制多发性骨髓瘤生长体内实体肿瘤模型。我们认为，与汽车巨噬细胞CT-0508相比，单核细胞具有增加剂量、肿瘤浸润性、持久性和效力的潜力，是一种潜在的癌症免疫治疗方法。
CT-1119(抗间皮蛋白-单核细胞)
CT-1119是一种以间皮细胞为靶点的单核细胞，用于研究晚期间皮细胞阳性实体瘤患者，包括肺癌、间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌等。我们已经选择了CT-1119的临床候选药物，它将包括两个关键增强：(I)临床前研究表明，新一代CAR能够显著增加肿瘤杀伤率和细胞因子释放，以及(Ii)加入Sirpα基因敲除，以克服CD47免疫检查点。
间充质蛋白是一种有效的肿瘤相关抗原。已有研究表明，间充质蛋白在肿瘤细胞表面异常表达，在促进肿瘤侵袭和增殖中发挥重要作用。间皮蛋白在间皮瘤、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和其他肿瘤中的高水平表达已被证明。
在正常组织中表达有限的实体瘤。间鞘蛋白阳性实体瘤代表着一个重要的未得到满足的医疗需求。
我们已经决定暂停CT-1119的进一步开发，等待额外的资金。
下一代汽车设计
我们正在开发更多的下一代CAR-M改进，利用增强的CAR结构来提高工程细胞的效力和功能。这包括优化CAR本身的每个元件 - 结合蛋白(使CAR对靶抗原具有特异性)、铰链(将结合蛋白连接到跨膜结构域并提供CAR长度和灵活性)、跨膜结构域(跨越细胞膜)和细胞内信号域(负责激活免疫细胞功能)。这些变化可导致促炎细胞因子释放增加，并更有效体外培养和体内相对于第一代汽车的构造来说，杀手级。
Sirpα击倒
我们还开发了增强抗肿瘤CAR-M功能的基因编辑技术。巨噬细胞自然表达抑制受体Sirp⍺，该受体在CD47刺激后抑制吞噬功能。实体瘤可以过度表达CD47以逃避巨噬细胞的吞噬。我们之前已经使用CRISPR/CAS9证明了⍺基因敲除，或KO，可以增强CAR-M杀伤和肿瘤细胞的吞噬功能。
我们现在已经开发了一种专有的单载体系统，可以同时传递CAR和靶向基因敲除。设计了一种新的载体，在共享启动子的作用下将定制的shRNA导入合成的CAR内含子。该载体的表达可同时产生car mRNA和Sirp⍺靶向shRNA。
我们证明了内含子shRNA载体能够传递hER2靶向CAR，降低Sirp⍺的表达，并增强原代人CAR-M的抗肿瘤功能。重要的是，一步载体设计就像转导和CRISPR/Cas9编辑一样熟练。我们还证明了内含子shRNA载体提高了肿瘤的清除率。体内与未经编辑的CAR-M相比。
内含子shRNA设计是一种可推广的技术，对于额外的汽车设计、靶向肿瘤抗原和基因敲除靶标具有价值。模块化的腺病毒载体引入了基因编辑功能，同时保持了与现有制造策略的兼容性。我们已经将我们专有的内含子shRNA载体整合到CT-1119平台中，以增强抗肿瘤功能并克服CD47检查点。
CAR-M治疗与T细胞检查点抑制剂的协同作用
阻断免疫检查点分子PD-1检查点抑制器，使具有多种实体肿瘤适应症的患者的癌症治疗发生了革命性的变化。Pembrolizumab是一种有效的人源化免疫球蛋白G4或IgG4单抗，具有与PD-1检查点抑制物受体结合的高度特异性，抑制其与程序性细胞死亡配体1或PD-L1和程序性细胞死亡配体2或PD-L2的相互作用。虽然Pembrolizumab目前被用于治疗多个实体肿瘤适应症的患者，但大多数患者对免疫检查点阻断具有初级或继发性抵抗力，并可能受益于联合治疗，这些联合治疗可以克服免疫细胞排斥、抗原呈递不良、低T细胞渗透、高肿瘤相关巨噬细胞或TAM、渗透、缺乏生产性共刺激、低突变负担、肿瘤内免疫抑制和低频率的肿瘤反应性T细胞克隆。
基于临床前开发过程中产生的数据，CT-0508能够通过CAR与癌细胞表面表达的HER2结合来特异性识别癌细胞。这种相互作用触发CAR-M的激活，并通过杀伤和吞噬肿瘤细胞而产生直接的抗肿瘤作用。此外，CT-0508还招募T细胞，激活TME，作为专业的抗原提呈细胞，能够处理和递呈肿瘤细胞表达的肿瘤相关抗原和/或新抗原，导致T细胞对这些特异性抗原的免疫。然而，这种间接的抗肿瘤作用涉及T细胞的参与，这些T细胞在TME内可能被各种因素积极地抑制或耗尽，包括分泌的免疫调节因子和免疫细胞和肿瘤细胞上表达的抑制配体。此外，一些研究表明，突变负荷低、主要组织相容性复合体表达低、抗原提呈有缺陷、CD8+T细胞浸润低或极少的患者
1型T辅助细胞或Th1细胞因子信号往往对PD-1检查点抑制剂阻断无反应。因此，根据CT-0508的作用机制和PD-1检查点抑制物阻断的局限性，CAR-M治疗与PD-1检查点抑制物阻断联合治疗可能是有益的，因为CT-0508将推动TME重塑并增强抗原提呈(先天免疫)，从而启动抗肿瘤T细胞反应(获得性免疫)，这种反应将通过抑制PD-1检查点抑制物途径而得到加强。
CT-0508与培美珠单抗联合亚研究设计
这项开放标签的子研究评估了CT-0508与PD-1检查点抑制剂pembrolizumab联合应用的安全性和耐受性。这项子研究的目标人群是患有HER2过度表达实体瘤并符合资格标准的受试者。这项子研究于2023年第一季度启动，招募了6名联合使用CT-0508和pembrolizumab的患者。我们预计在2024年第二季度报告这一子研究的数据。尽管我们计划继续在CT-0508的开放标签第一阶段临床试验和我们使用CT-0508与Pembrolizumab联合使用的子研究下进行活动，但根据临床站点首席研究员的临床判断，将暂停招募新患者。目前登记或正在筛查的所有患者将按照方案继续参与，直到研究里程碑结束，并将完成所有必要的活动。
在生活中肿瘤学
MRNA/LNP平台
与Moderna合作，我们正在开发基于信使核糖核酸的体内肿瘤学CAR-M平台。这种方法在细胞治疗领域 - 中高度分化，不仅因为它依赖于髓系细胞作为工程效应器，还因为它利用直接体内使用经过良好验证的mRNA/LNP平台对患者自身的细胞进行重新编程。通过在患者体内直接设计自己的细胞，离体自体或异体细胞的制造完全被绕过了。重要的是，虽然这种方法可以实现现成的治疗，但工程细胞是自体的，因为它是患者自己的细胞被工程化为CAR-M体内，或者直接在他们的身体里。这一战略伙伴关系使我们能够应用从自体CAR-M开发中获得的经验教训，将我们的管道扩展到多达12个额外的肿瘤学候选对象，其中5个已被确定为研究目标。
对LNP的研究表明，mRNA传递导致髓系细胞(单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)上CAR的表达。基于使用其他(非CAR)有效载荷的临床数据，Moderna此前曾证明，在全身给药后，LNP耐受性良好，也可以再次给药。初步数据表明，lnp可以有效地转染髓系细胞。体外培养和体内。此外，初步数据证实了CAR的高表达、活性和CAR-M功能。在2023年第四季度，我们展示了这次合作的临床前数据，证明了CAR-M可以直接生产体内，成功地使用mRNA/LNP重定向内源性髓系细胞对抗肿瘤相关抗原。此外，数据还证明了体内CAR-M治疗转移性实体瘤的可行性、耐受性和早期疗效。2023年12月，我们宣布了该合作的第一个主要候选人的提名，该候选人将针对存在于具有重大未得到满足的医疗需求的实体肿瘤上的抗原。
纤维化与免疫学
纤维化
虽然我们是一家专注于肿瘤学的公司，但我们的巨噬细胞和单核细胞工程平台提供了广泛的机会，为肿瘤学以外的适应症开发细胞疗法。我们有许多早期研究计划，旨在为肝纤维化和其他免疫性和炎症性疾病开发候选药物。我们的新产品候选产品将包含我们的巨噬细胞和单核细胞工程平台的所有核心元素，以及为解决每个适应症的病理而独特设计的某些适应症特定修改。虽然自体细胞疗法可以用于概念验证，但这些适应症有可能与我们的同种异体或现成的治疗方法相结合。纤维化的临床前概念验证预计将在2024年第二季度进行。
制造和交付
我们不拥有或经营，目前也没有建立自己的制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方合同制造组织(CMO)进行制造和
病毒载体和细胞药物产品的释放测试。我们目前还依赖第三方提供患者白细胞分离材料的物流，以及包装、标记、存储和分发细胞药物产品。
我们已经并将继续与合同制造商建立协议，为我们的临床试验提供临床材料和制造能力。我们目前以采购订单的方式从这些制造商那里获得供应，并没有制定长期的供应安排。如果这些制造商中的任何一家因任何原因无法提供给我们，我们相信有几个潜在的替代品，尽管我们在确定和鉴定这些替代品方面可能会有一些延误。
我们还计划继续扩大合作的范围和数量，以进一步发展我们的制造能力，并将制造风险降至最低。随着我们扩展到商业化，我们预计将增加与现有供应商的产能，并评估其他选择，以确保商业规模的产能。
CT-0525的制造工艺
CMO用于生产病毒载体。CT-0525药物物质过程首先从供者用非格司替预处理动员的新鲜患者白血球中分离单核细胞群。然后将得到的单核细胞在含有细胞因子和编码抗HER2 CAR的Ad5f35载体的培养液中进行转导。生成的药材细胞被连续加工、配制并转移到冷冻袋中产生药物产品。一名患者白斑中的单核细胞组成了一批CT-0525。药物产品在受控过程中仔细冷冻，然后放置在安全的储存中，并保持在
CT-0508的制造工艺
CMO用于生产病毒载体。CT-0508药物物质过程首先从供者用非格司替预处理动员的单个新鲜患者白血球中分离单核细胞群。产生的单核细胞在细胞因子和其他因素的存在下培养，以诱导分化为巨噬细胞。然后用编码抗HER2抗体的Ad5f35载体转导产生的巨噬细胞。然后，将得到的细胞作为药物物质进行收获。从一名患者的单个白细胞中提取的巨噬细胞构成了一批CT-0508。进行最终配方并转移到冷冻袋中生成药物产品。药物产品在受控过程中仔细冷冻，然后放置在安全的储存中，并保持在
知识产权
我们努力保护和加强我们的专有技术、发明和改进，我们认为这些技术、发明和改进对我们的业务发展具有重要的商业意义，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还打算依靠与我们的专有技术平台和技术诀窍相关的商业秘密、持续的技术创新和许可机会来发展、加强和保持我们在癌症和其他适应症领域的专有地位，包括与纤维化和其他免疫性和炎症性疾病相关的领域，这些领域可能对我们的业务发展至关重要。我们还可以依赖通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。
我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和诀窍的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效可执行专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可执行的许可证、专利或商业秘密拥有权利的程度。对于我们拥有的和许可的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们在
我们也不能确定我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造此类产品的方法方面是否具有商业用途，以及在受到挑战时是否保持有效。
我们目前控制着超过26项已授予的专利，这些专利预计将在2033年至2042年之间的不同时间到期，以及在美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰和新加坡等多个司法管辖区待审的104多项专利申请。知识产权是我们实现投资回报最大化的商业计划的重要组成部分。我们正在积极开发知识产权，并将继续维护和捍卫我们的产品、技术以及我们发现平台的开发和改进在美国和国际上的专利权。
为了保持我们在市场上的竞争地位，我们花费了大量的努力和资源来保护知识产权，包括与我们的专有汽车技术和骨髓细胞工程技术相关的几项专利权。
独家授权知识产权 -Penn
根据与宾夕法尼亚大学或宾夕法尼亚大学受托人达成的许可协议，我们拥有四个专利家族的独家权利，以及相关技术的非独家权利。这些专利家族尤其针对在包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞在内的髓系细胞中高效表达CARS并增强效应器活性的方法，以及用于包括各种肿瘤学靶点在内的多种适应症的修饰细胞和包括这种修饰细胞的组合物。这些申请的到期日不早于2034年。这一许可专利组合包括：
•专利系列包括9项已发布的美国专利和3项未决的美国专利申请，涉及含有CARS的修饰巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞。这些美国专利预计将于2036年到期，不会进行任何期限调整或延长。澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡、泰国和南非已经提交了相应的外国申请，并正在等待申请。
•一个专利系列，包括一项正在申请的美国专利，涉及蛋白质聚集相关疾病中的修饰巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞。这一系列的专利申请预计将于2039年到期，不会进行任何期限调整或延长。澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、韩国、新西兰和新加坡已经提交了相应的外国申请，并正在等待申请。
•一个专利系列，其中包括一项与抗原提呈细胞激活有关的未决美国专利申请。这一系列的专利申请预计将于2040年到期，不会进行任何期限调整或延长。相应的外国申请已经在欧洲提交。
•一种专利家族，包括一项已发布的美国专利和一项未决的美国专利申请，该专利申请涉及含有人的抗间硫蛋白结合域的汽车。这一系列的专利申请预计将在2034年到期，不会有任何调整或延期。澳大利亚、加拿大、中国、欧洲和日本已经提交了相应的外国申请，并正在等待申请。
独家授权知识产权 - 纽约大学
凭借与纽约大学(NYU)的许可协议，我们拥有一个专利系列的独家权利，以及相关技术的非独家权利。根据纽约大学许可证授予的权利适用于所有人类使用的适应症。这一许可专利组合包括：
•一种专利家族，包括一项与嵌合人类免疫缺陷病毒1型或HIV-1有关的美国专利，该载体带有猴免疫缺陷病毒或SIV，最小的VPX包装结构域，以及制造对巨噬细胞和树突状细胞具有增强感染力的病毒粒子的方法。这项美国专利预计将于2033年到期，不会进行任何期限调整或延长。
Carisma拥有知识产权
我们目前拥有七个美国专利家族。这一拥有的专利组合包括：
•一个专利系列，包括一项已发布的美国专利和两项与巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞相关的未决美国专利申请，这些专利包含新的CAR结构。这一系列的专利申请预计将于2041年到期，不会进行任何期限调整或延长。
•一种专利系列，包括一项正在申请的专利合作条约，或PCT，与巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞的mRNA转基因有关，包括CARS。这一系列的专利申请预计将于2041年到期，不会进行任何期限调整或延长。
•一个专利系列，包括一项与用于纤维化和炎症的改良免疫细胞有关的未决PCT申请。这一系列的专利申请预计将于2041年到期，不会进行任何期限调整或延长。
•一个专利系列，其中包括一项与自我极化免疫细胞有关的未决PCT申请。这一系列的专利申请预计将于2042年到期，不会进行任何期限调整或延长。
•一个专利系列，包括一项正在申请的PCT申请，该申请涉及体内向巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞递送CARS等。
•一种专利系列，包括一项未决的PCT申请，涉及修改某些细胞对环境和其他刺激的反应的方法和结构。
•一种专利家族，包括一项未决的PCT申请，涉及包括髓系分化初级反应蛋白88或MyD88和/或CD40结构域的修饰结构。
我们还将寻求产生额外的知识产权，涵盖平台所有方面的增强，包括新车、组合、基因编辑和制造改进。在适当的情况下，我们还将寻求从第三方获得相关技术的许可。
专利期限和专利期限延长
个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期为非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局(USPTO)在审查和授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利被最终放弃，而不是之前提交的专利，则可以缩短专利期限。根据上市前批准批准的涵盖药物、生物制品或医疗器械的专利期限，在FDA批准时也有资格延长专利期限，前提是满足法定和监管要求。专利期延长的长度与专利生效期间药物受到监管审查的时间长短有关。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允许专利期限在设定的专利到期日之后延长最多五年。专利延期不能将一项专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，只能批准一项适用于每个监管审查期限的专利延期，并且只有那些与批准的药物有关的权利要求才能延期。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。
商标
我们的商标组合目前包括Carisma在美国、欧洲、英国和日本的注册商标。我们的所有商标都在持续续订。为了补充对我们品牌的保护，我们还注册了互联网域名。展望未来，我们将考虑使用更多商标来提升我们的品牌并支持我们的产品。
商业秘密
在某些情况下，我们依靠商业秘密来保护我们的非专利技术。然而，在某些情况下，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的商业秘密和专有技术和流程，包括通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会遭到破坏。我们可能对任何违规行为没有足够的补救措施，并可能因此类违规行为而丢失我们的商业机密。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的商业秘密、专有技术和发明的权利产生争议。
Moderna协作与许可协议
通过与Moderna的合作，我们建立了一种方法，使用Moderna的mRNAL NP技术，结合我们的CAR-M平台技术，创造出新颖的体内肿瘤学基因疗法。我们相信这种方法有可能使一系列现成的候选产品能够直接针对患者体内的癌细胞靶向患者自己的髓系细胞。
2022年1月，Legacy Carisma和Moderna通过签订合作与许可协议或Moderna许可协议建立了这一合作，该协议规定了广泛的战略合作，以发现、开发和商业化体内为多达12个肿瘤学项目设计的CAR-M疗法。根据Moderna许可协议，双方在研究期限内启动研究项目，重点是发现和研究针对生物靶标的产品。Moderna的信使核糖核酸平台建立在基础和应用信使核糖核酸科学、传递技术和制造的不断进步的基础上，并已使传染病、免疫肿瘤学、罕见疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治疗和疫苗的开发成为可能。Moderna有权将最多12个研究目标指定为发展目标。前五个研究目标已经确定，所有计划目前都处于发现阶段。Moderna根据商定的研究预算为我们的活动提供资金。
Moderna有权在指定的发展目标提名期内，在支付发展目标指定里程碑付款后，指定最多12个研究目标作为发展目标。Moderna可以在指定的时间段内用研究目标取代发展目标。如果Moderna行使其指定发展目标的权利，Moderna将拥有由我们控制的专利和专有技术下的全球独家许可，可以开发针对适用发展目标的产品并将其商业化，但必须遵守一定的勤勉义务。
从Moderna许可协议生效日期后的指定时间开始，Moderna将有权在特定情况下提名与肿瘤学领域以外的疾病相关的靶点，以纳入研究计划。这一权利与Moderna提名其他目标纳入研究项目的权利受到相同的排除。
在Moderna许可协议期限内，我们和我们的关联公司受各种排他性义务的约束，根据这些义务，我们不得在合作之外研究、开发或商业化特定产品，包括用作体内肿瘤领域的治疗，针对合作中包括的任何目标的产品，或我们向Moderna提供的含有与针对任何开发目标的研究计划相关的多肽的产品。
根据Moderna许可协议的条款，我们收到了4,500万美元的预付现金。假设Moderna开发和商业化12种产品，每种产品针对不同的发展目标，我们也有资格在开发目标指定、开发、监管和商业里程碑付款方面为每种产品获得2.47亿至2.53亿美元。此外，我们有资格在净产品销售额上获得中高个位数的分级版税，但可能会进行调整。Moderna还同意支付我们作为许可人根据我们与宾夕法尼亚大学达成的一项知识产权许可协议所欠的某些里程碑式付款和特许权使用费的成本，该协议是我们根据Moderna许可协议再许可给Moderna的，Moderna可以从欠我们的任何特许权使用费中扣除部分特许权使用费。
除非提前终止，否则Moderna许可协议将在其项下的所有版税义务到期时失效。根据Moderna许可协议开发的每个产品的专利权使用费期限将根据各国的具体情况而定，具体时间以下列时间为准：(I)特定专利的最后一个有效专利权利要求届满之时；(Ii)该产品在该国基于监管规定的独家经营权届满之日；或(Iii)该产品在该国首次商业销售十年后届满之日。Moderna有权为方便起见，提前90天提前90天终止《Moderna许可协议》的全部内容或特定产品或目标。如果另一方存在实质性违约，并且此类违约在指定的补救期限内未得到纠正，我们或Moderna均可全部终止Moderna许可协议，但Moderna违反其尽职调查义务的情况除外，我方的终止仅限于适用的目标和产品。此外，如果发生涉及另一方的特定破产事件，我们或Moderna均可终止《Moderna许可协议》。如果我们实质性地违反了协议的某些条款，作为终止的替代方案，Moderna可以选择在减少付款义务的情况下继续协议下的合作。
宾夕法尼亚大学许可协议
2017年11月，Legacy Carisma与宾夕法尼亚大学签订了许可协议，或宾夕法尼亚大学许可协议，该协议于2018年2月、2019年1月、2020年3月和2021年6月修订。根据宾夕法尼亚大学许可协议，宾夕法尼亚大学授予我们(I)根据宾夕法尼亚大学对与汽车巨噬细胞、单核细胞或树突状细胞相关的特定专利的权益，授予我们独家、全球许可，并具有再许可的特定权利；(Ii)根据宾夕法尼亚大学对与CAR-M相关的特定专利的权益，授予我们独家、全球许可、具有指定权利的从属许可；以及(Iii)根据宾夕法尼亚大学对与CAR-M相关的特定专有技术的权益，授予我们非独家的全球许可，仅在与特定产品或专利相结合的情况下，具有有限的再许可权利。这些特许专利和专有技术主要来自Carisma的联合创始人、宾夕法尼亚大学的Saar Gill博士和Michael Klichinsky博士进行的研究。上述许可证受宾夕法尼亚州立大学为特定非商业用途保留的权利和美国政府保留的权利的约束。根据宾夕法尼亚大学许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力，在肿瘤学和非肿瘤学领域至少开发一种CAR-M产品并将其商业化。
我们负责向宾夕法尼亚大学支付每年几万美元的许可证维护费，直到我们第一次支付特许权使用费。在开发和监管里程碑付款中，我们被要求向宾夕法尼亚大学支付每种产品高达1,090万美元，在商业里程碑付款中，每种产品最高支付3,000万美元，对于第一个直接指向间甲肾上腺素的CAR-M产品，我们需要额外支付高达170万美元的开发和监管里程碑付款。在协议仍然有效期间，我们被要求向宾夕法尼亚大学支付授权产品年度净销售额的低至中个位数百分比的分级版税，这可能会有所减少。宾夕法尼亚大学保证在授权产品首次商业销售后，每年支付的最低版税金额为数十万美元。我们还必须向宾夕法尼亚支付我们从分许可证持有人获得的某些类型的收入的中位数至低两位数的百分比。此外，我们被要求每年向宾夕法尼亚大学支付数万美元的联盟管理费，这笔费用将在几年后结束，除非我们为宾夕法尼亚大学超过指定日期的研发活动提供资金，在这种情况下，我们将继续拖欠我们继续资助此类活动的每一年的联盟管理费。我们还向宾夕法尼亚大学支付了数十万美元的预付款，以获得与我们的间皮脂候选产品的汽车设计中纳入的间皮脂粘合剂相关的专利许可证。我们负责按比例承担与起诉和维护许可专利有关的费用。
每种许可产品的专利权使用费期限将在下列两者中以产品为准的基础上到期：(I)涵盖该产品的许可专利在销售国或制造国的最后有效专利主张到期之时，或(Ii)该产品在销售国基于法规的独家经营权到期之时。许可协议一直有效，直到(I)最后一项许可专利到期或被放弃，或(Ii)失去监管机构的排他性。为方便起见，我们可以提前三十天通知你方终止协议。宾夕法尼亚州立大学可以终止我们实质性违约的协议，但有特定的补救期限，但宾夕法尼亚州立大学可能立即终止的某些违规行为除外。如果我们成为特定破产事件的主体，宾夕法尼亚大学也可能终止。
纽约大学许可协议
2020年7月，Legacy Carisma与纽约大学签订了一项许可协议，即纽约大学许可协议。根据《纽约大学许可协议》，NYU授予我们：(I)在NYU对与VPX-LV相关的特定专利的权益下，授予我们具有特定权利的独家全球许可；(Ii)在NYU对与VPX-LV相关的特定专有技术的权益下，授予我们具有特定权利的非独家全球许可，以开发、制造、使用和销售使用VPX-LV开发的产品或许可产品。上述许可证受纽约大学为教育和研究目的使用和允许其他非商业实体使用许可专利和许可技术以及美国政府保留的权利的约束。根据《纽约大学许可协议》，我们有义务以合理的努力执行特定的开发计划，并在美国和我们或我们的再被许可人打算生产、使用和/或销售许可产品的每个其他国家/地区获得许可产品的监管批准，并根据开发计划善意地开始正常的商业生产、使用和销售许可产品，并在此后继续努力将许可产品商业化。
我们被要求向纽约大学支付每年数万美元的许可证维护费；每个正在开发和监管里程碑付款的许可产品最高可达1,685,000美元；在各国基础上，对许可产品的年净销售额支付较低的个位数百分比分级版税，直至(I)许可产品在该国家首次商业销售后12年或(Ii)最后一项许可专利到期后的较晚者。我们还必须向纽约大学支付某些类型的收入的百分比，从分许可人或
协议的受让人。我们还负责与许可专利的起诉、维护和辩护相关的所有费用。
在所有国家/地区的所有版税条款到期之前，NYU许可协议一直有效。任何一方都可以因另一方未治愈的重大违约或资不抵债或破产而终止纽约大学许可协议。
竞争
生物制药行业，特别是细胞治疗领域的特点是，旨在快速推进新技术的激烈投资和竞争，激烈的竞争，以及对知识产权和专有产品的高度重视。我们的平台和候选治疗产品预计将面临来自多种技术、市场产品和其他生物制药公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构正在开发的众多其他疗法的激烈竞争。我们的许多潜在竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员、成熟的制造能力和设施，以及拥有成熟销售队伍的经验丰富的营销组织，我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法竞争。此外，生物制药行业还有大量的专利侵权诉讼，在未来，我们可能会对我们的竞争对手提起或辩护此类诉讼。
如果我们的候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的功效、安全性、便利性和价格、竞争水平以及第三方付款人提供的保险和足够的补偿。
与其他细胞治疗方法不同，我们的CAR-M平台以工程巨噬细胞和单核细胞为基础，采用专有载体、结构和过程，使其成为有别于主要专注于T细胞或自然杀伤细胞或NK细胞的其他细胞治疗竞争对手的平台。虽然我们相信我们的科学专业知识、创新技术和知识产权地位提供了竞争优势，但我们面临着来自其他多种细胞治疗技术和公司的竞争。其他开发工程化骨髓细胞疗法的公司包括髓系治疗公司、海岸生物科学公司、Inceptor Bio公司、雷霆生物公司、决议治疗公司、CellOrigin公司、Deverra公司、SIRPant治疗公司等。
由于细胞疗法的广阔前景，以及基于髓系细胞的方法将细胞疗法的疗效扩展到实体肿瘤的潜力，我们预计来自新公司和现有公司在几个方面的竞争日益激烈，其中包括：
•髓系细胞疗法：CellOrigin，Deverra，Inceptor Bio，Myelid Treateutics，Resolve Treateutics，Shoreline Bioscions，Three Bio等
•自体T细胞治疗方法：270, Adaptimmune，Autolus，布里斯托尔 Myers Squibb、Cabaletta、Gracell、Kite/Gilead、诺华、波塞达、TScan、Vor等
•同种异体T细胞治疗方法：异体基因，雅达拉，Cariou，世纪，Cellectis，Celyad，CRISPR，Fate，Gracell，Kite/ Gilead、Legend、Poseida、Precision Bio、Sana、TScan、Vor等
•NK和其他细胞疗法：您如需购买药品请点击“付款方式”或拨打电话：0531-86690691咨询。 NKGen、武田等
•直接体内重编程细胞疗法：BioNTech、Ensoma、Interius、赛诺菲、Umoja、Orna Treeutics等
除了来自其他细胞治疗公司的竞争外，我们开发的任何产品也可能面临来自其他类型治疗的竞争。其他在相关治疗领域开发非细胞疗法(包括基因疗法)的公司包括Gilead、ALX Oncology、Five-Prime、免疫-ONC、PIONIR、Infinity、NextCure、OncoResponse、Curis、Faron、Apexigen、辉瑞、Dren，以及开发其他直接竞争技术的多家生物技术和制药公司，如小分子、免疫激动剂、抗体、bi/tri特异性抗体、抗体药物结合物和其他固体肿瘤疗法。
我们还与第三方竞争，争取留住合格的科学和管理人员，建立临床试验地点和临床试验患者登记，以及获得补充我们计划或为我们的计划所必需的技术。我们可能会在机会主义的基础上寻求许可内或获得补充技术和候选产品的权利。技术和候选产品的获取和许可是一个竞争领域，
一些更成熟的公司也有类似的战略来授权或收购我们可能认为有吸引力的技术和产品候选。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更大的开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以允许相关技术或产品从我们的投资中获得适当回报的条款授予许可或获得相关技术或产品候选。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。
政府监管
美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟或欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局，除其他事项外，对包括生物制品在内的药品的研究、开发、测试、制造、定价、报销、销售、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的过程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，需要花费大量的时间和财力。
美国对生物制品的许可和监管
在美国，我们的候选产品根据公共卫生服务法(PHSA)、食品、药物和化妆品法(FDCA)及其实施条例和指南作为生物制品或生物制品进行监管。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。如果赞助商未能在产品开发过程中的任何时间(包括临床前测试、临床测试、审批流程或审批后流程)遵守适用的美国要求，则赞助商可能会延误研究的进行、监管审查和批准，和/或行政或司法制裁。
申请在美国上市和分销新生物制品的申办者通常必须圆满完成以下每个步骤：
•临床前实验室测试、动物研究和配方研究均按照FDA的良好实验室实践或GLP、法规和标准以及其他适用法规进行；
•在目前良好的生产实践或cGMP条件下，完成赞助商打算用于人体临床试验的药物物质和药物产品的制造，以及所需的分析和稳定性测试；
•设计临床方案并向FDA提交用于人体临床试验的IND，该方案必须在人体临床试验开始之前生效；
•每次临床试验开始前，由代表各临床试验机构的独立机构审查委员会（IRB）批准;
•根据当前的IND或良好的临床实践或GCP，进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定每个建议适应症的候选产品的安全性、有效性和纯度；
•为要求营销一个或多个建议适应症的生物制品准备并向FDA提交生物许可证申请或BLA，包括提交关于临床开发和建议标签的产品的化学、制造和控制或CMC的详细信息；
•在适当的情况下或在适用的情况下，由FDA咨询委员会对产品进行审查；
•令人满意地完成FDA对生产产品或其部件的一个或多个制造设施(包括第三方的设施)的一次或多次检查，以评估符合cGMP要求，并确保设施、方法和控制足以保持产品的特性、强度、质量和纯度；
•令人满意地完成FDA对临床前研究和临床试验现场的任何审计，以确保符合GLP和GCP，以及支持BLA的临床数据的完整性；
•支付用户处方药使用费法案或PDUFA费用，以确保FDA批准BLA和新生物制品的许可；以及
•遵守任何批准后的要求，包括实施风险评估和缓解战略或REMS的潜在要求，以及FDA要求的任何批准后研究或其他上市后承诺。
临床前研究
在人体上测试任何生物候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前测试包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及在动物实验中评估疗效和毒性潜力的研究。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果以及生产信息和分析数据作为IND申请的一部分提交给FDA。
正在研究中的新药应用
IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验的产品或进行提出担忧或问题，包括担心人体研究对象将暴露在不合理的健康风险中 或围绕建议产品的CMC的任何问题。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或重新开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能导致FDA不允许试验开始或允许试验按照发起人在IND中最初指定的条款开始。
如果FDA在最初的30天内或在允许使用IND后的任何时间提出担忧或问题，它可以选择实施部分或全部临床搁置。临床暂停是FDA对患者安全的担忧，可能是临床、临床前和/或CMC方面的新数据、发现或发展的结果。FDA发布的这一命令将推迟拟议的临床试验或导致正在进行的试验暂停，直到所有悬而未决的问题得到充分解决，FDA已通知该公司调查可能继续进行。这可能会导致及时完成计划中的临床试验或未来的临床试验的重大延误或困难。
在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复临床调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定调查可以继续进行或重新开始，这些信息纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意。
扩大获得用于治疗的研究药物的机会
扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究产品的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在以下情况下使用IND下的研究产品用于治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。
在审议IND为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者(S)患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且在要治疗的背景或条件下，潜在风险并不是不合理的；所请求的治疗的研究药物的扩大使用不会干扰启动，
进行或完成可能支持产品上市批准或以其他方式影响产品潜在开发的临床调查。
赞助商没有义务将其药物产品提供给更多的人；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法》的要求，如果赞助商有关于如何评估和回应扩大准入请求的政策，赞助商必须在启动第二阶段或第三阶段临床试验的较早时间，或在研究药物或生物药物获得突破性治疗、快速通道产品或再生医学高级治疗的15天后公开提供此类政策。
除了扩大准入之外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们使用某些已经完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制造商没有义务将其研究产品提供给符合条件的患者。
支持血乳酸的人体临床试验
临床试验涉及根据GCP要求，在合格的首席研究人员的监督下，将研究产品候选给健康志愿者或患有疾病或状况的患者进行治疗。临床试验是在详细说明试验目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准的协议下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。
此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每个机构的IRB集中或单独审查和批准。委员会将考虑的事项包括临床试验设计、病人知情同意、伦理因素、受试者的安全，以及机构可能承担的责任。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时出于各种原因暂停或中止临床试验，包括发现临床试验未按照FDA要求进行或参与者面临不可接受的健康风险。临床检测还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。
此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会，或称DSMB。该小组可建议按计划继续试验，改变试验进行，或根据试验的某些可用数据在指定检查点停止试验，这些数据只有dsmb才能获得。
临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。批准后可能需要进行额外的研究。
•阶段1临床试验最初是在有限的人群中进行的，以测试候选产品 安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄和药效学，在健康人或有时在患者，如癌症患者。
•第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的 不良反应和安全风险，评估特定靶向适应症的候选产品的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商可以进行多个2期临床试验，以便在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前获得信息。
•第三阶段如果第二阶段临床试验表明， 候选产品具有潜在的有效性，并且具有可接受的安全性。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一项控制良好、统计稳健的3期试验可能旨在提供监管机构将用来决定是否批准以及如果批准如何适当地标记生物的数据；这样的3期研究被称为“关键”。
在某些情况下，FDA可能会批准一种产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以在批准后进一步评估该产品的安全性和有效性。这种试验通常被称为批准后试验或
上市后临床试验。这些研究被用来从预期的治疗适应症患者的治疗中获得额外的经验，并在根据加速批准条例批准的生物制品的情况下证明临床益处。如果FDA批准了一种产品，而一家公司正在进行不需要批准的临床试验，公司可以使用这些临床试验的数据来满足任何上市后临床试验的全部或部分要求，或者请求更改产品标签。没有对进行批准后的临床试验进行尽职调查可能会导致产品的批准被撤回。
一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。
2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。2024年1月，FDA发布了指导意见草案，列出了在临床试验中收集种族和民族数据的政策。
2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的制定是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。
最后，临床试验的赞助商被要求在由美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册机构Clinicaltrials.gov上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。在过去的两年里，FDA已经发布了几份自愿纠正行动的预先通知和几份不遵守规定的通知。虽然这些违规通知不会导致民事罚款，但根据FDCA的规定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违规行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。
美国境外支持FDA批准的临床研究
在与临床开发计划相关的情况下，赞助商可以在美国以外的地点进行试验。 当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。
FDA接受在美国境外进行的临床试验的研究数据以支持美国的批准可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验是由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行的；以及(Iii)数据可被认为是有效的，无需FDA的现场检查，或FDA认为
如果这种检查是必要的，FDA能够通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。
此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。
在临床开发计划期间与FDA的互动
在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商将继续与FDA进行互动。详细说明临床试验结果的进度报告必须每年在IND生效60天内提交，如果发生严重不良事件，则更频繁地提交进度报告。这些报告必须包括开发安全更新报告或DSUR。此外，下列情况之一必须向FDA提交IND安全报告：严重的和意想不到的可疑不良反应；其他试验或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重疑似不良反应发生的任何重要增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。
此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。具体地说，赞助商和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前会议和BLA前会议，以及阶段结束会议，如第二阶段结束会议或EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外的任何有关产品开发和评审的会议。D类会议侧重于一系列狭隘的问题，不应超过两个重点议题，不应要求超过三个学科或分部的投入。最后，CBER/CDER产品监管咨询或互动会议的初始目标是针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。
关于基因治疗产品的特殊规定和指南
FDA将基因治疗产品定义为通过转录和/或翻译转移的遗传物质和/或整合到宿主基因组中来调节其效果的产品，并作为核酸、病毒或基因工程微生物使用。该产品可用于修饰细胞体内或转移到细胞中离体在给予接受者之前。
在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。在CBER内部，FDA成立了组织和高级治疗办公室，或OTAT，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，在审查中向CBER提供建议。2022年9月，FDA宣布将OTAT更名为治疗产品办公室，或OTP，并将OTP提升为“超级办公室”，以满足其日益增长的细胞和基因治疗工作量以及PDUFA在2023至2027财年的新承诺。
FDA发布了各种关于基因治疗的指导文件，包括2020年1月发布的最终指导文件，涉及基因治疗IND、罕见疾病的基因治疗和视网膜疾病的基因治疗的CMC信息，以及2021年1月发布的人类神经退行性疾病基因治疗指南草案。尽管FDA已经表示，之前发布的这些和其他指导文件没有法律约束力，但我们相信，为了获得我们可能开发的任何基因治疗候选产品的批准，我们很可能有必要遵守这些指导文件。指导文件提供了FDA将在上述每个开发阶段考虑的其他因素，其中涉及基因疗法的适当临床前评估；IND应用程序中应包括的化学、制造和控制信息；要测量的测试的适当设计
支持IND或BLA应用的产品效力；以及当这些影响的风险很高时，观察暴露于研究性基因疗法的受试者的延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，要么亲自进行，要么通过问卷调查。
最后，对于基因治疗产品，如果制造商不符合良好组织实践或GTP，FDA也不会批准该产品。这些标准可以在FDA的法规和指南中找到，这些法规和指南管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品或HCT/Ps的方法和设施和控制，这些Hct/Ps是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以T细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。
儿科研究
根据2003年《儿科研究公平法》或PREA，BLA或其补充物必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，或赞助商计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。
FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用。FDA被要求向未能根据PREA提交其儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品，尽管FDA最近已采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为。FDA还保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。
除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品，尽管FDA已采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为。此外，经2017年FDA重新授权法案或FDARA修订的FDCA第505B条要求，在2020年8月18日或之后为新活性成分提交的任何原始NDA或BLA必须包含关于分子靶向儿童癌症调查的报告，除非免除或推迟了这一要求，如果申请的药物是：(I)用于治疗成人癌症，以及(Ii)根据FDA的指导，针对秘书认为与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点。FDA还保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。
符合cGMP要求
在临床试验的同时，赞助商通常会完成额外的动物安全性研究，开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定生产商业批量候选产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他标准外，赞助商必须制定测试成品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
具体地说，FDA的规定要求药品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。参与生产和分销经批准的药品的制造商和其他实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并接受FDA的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求。2022年12月颁布的《准备和应对现有病毒、新出现的威胁和流行病法》或《预防流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前在美国境外的另一家机构进行进一步制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和名单要求。
制造商和其他参与产品制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。无论是国内还是国外的制造企业，在最初参与生产过程时，都必须向FDA登记并提供额外的信息。由未经注册的工厂制造或进口的任何产品，无论是外国的还是国内的，都被视为在FDCA下贴上了错误的品牌。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守cGMP和其他法律。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。
提交和审查BLA
候选产品开发、临床前测试和临床试验的结果，包括否定或不明确的结果以及积极的发现，作为BLA请求许可销售该产品的一部分提交给FDA。BLA必须包含广泛的制造信息和关于产品组成的详细信息、建议的标签以及支付使用费。根据联邦法律，大多数BLAS的提交都要缴纳应用程序使用费，2024财年，需要临床数据的应用程序的使用费为4,048,695美元。获得许可的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费，2024联邦财政年度的费用为416,734美元。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，以及某些小企业的豁免。
在提交BLA后，FDA有60天的时间对申请进行初步审查，它必须在这段时间内通知赞助商，BLA是否足够完整，可以进行实质性审查。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定。FDA可以要求提供额外的信息和研究，申请必须与额外的信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。
一旦提交的申请被接受，FDA就开始对申请进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对标准申请的初步审查并对赞助商做出回应，以及6个月的时间对申请进行优先审查。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期。FDA对补充信息或澄清的要求往往会大大延长审查过程。如果FDA提出要求，或者如果赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供了关于提交材料中已经提供的信息的补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。
在审查BLA的过程中，FDA通常会检查生产该产品的工厂。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。PHSA强调了对属性无法精确定义的生物制品等产品进行制造控制的重要性。
FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。随着FDORA的通过，国会明确允许对参与准备的设施进行检查，从而明确了FDA进行检查的权力。
对提交给FDA的临床和非临床研究以及其他持有研究记录或参与研究过程的人员进行或分析。
FDA还可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请。特别是，FDA可能会将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
FDA还可以要求提交风险评估和缓解战略，或REMS，如果它确定有必要进行风险评估和缓解战略，以确保产品的益处大于其风险，并确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，或ETASU，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的申请。
美国食品和药物管理局关于BLA的决定
根据省卫生服务管理局(PHSA)的规定，如果FDA确定产品是安全、纯净和有效的，并且生产该产品的设施符合旨在确保其继续安全、纯净和有效的标准，则FDA可以批准BLA。具体地说，FDA必须确定拟议产品的预期益处大于其对患者的潜在风险。这种“利益-风险”评估是由BLA中有关建议产品的大量证据提供信息的。根据FDA对申请的评估和相关信息，包括对生产设施的检查结果以及FDA为确保符合GCP而对临床前和临床试验地点进行的任何审计，FDA可能会发布完整的响应信或CRL或批准信。
如果申请未获批准，FDA将发布CRL，其中将包含确保申请最终获得批准所必须满足的条件，并将概述赞助商为获得申请批准可能采取的建议行动。收到CRL的赞助商可以向FDA提交代表对FDA确定的问题的完整回应的信息，撤回申请或要求举行听证会。在CRL中确定的问题得到解决之前，FDA不会批准申请。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者酌情批准赞助商额外延长六个月的回应时间。
另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。FDA可以限制批准的适应症(S)使用该产品。它还可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能会要求进行批准后的研究，包括4期临床试验，以进一步评估批准后该产品的有效性和/或安全性。该机构还可能要求测试和监督计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和ETASU。ETASU可包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。
快速审查计划
FDA被授权以几种方式加快对申请的审查。这些加速项目都没有改变审批的标准，但每个项目都可能有助于加快管理候选产品的开发或审批过程。
•快速通道指定。候选产品的赞助商可以要求FDA在IND备案的同时或之后，将特定适应症的产品指定为快速通道产品。符合以下条件的候选产品有资格获得Fast Track称号他们旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。除了其他好处，如能够与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track申请的部分进行审查，这一过程称为滚动审查。
•突破性治疗指定。要获得突破性治疗计划的资格，候选产品必须用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据必须表明，这些候选产品可能在一个或多个临床显著终点上比现有疗法有显著改善。FDA将努力确保突破性候选治疗产品的赞助商获得关于高效药物开发计划的深入指导，确保高级管理人员和经验丰富的员工深入参与积极、合作和跨学科的审查和滚动审查。
•优先审查。如果候选产品治疗了严重的疾病，则有资格接受优先审查，如果获得批准，与市场上销售的产品相比，这将是治疗、诊断或预防的安全性或有效性的重大改进。FDA的目标是在6个月内完成对优先审查申请的审查，而不是标准审查的10个月。
•加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物或生物制品可能会得到加速批准。加速批准意味着，候选产品可以根据充分和良好控制的临床试验，确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响，或者基于对临床终点的影响，而不是存活或不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处，并考虑到病情的严重性、稀有性和流行度以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的候选药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料。
•2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。该机构表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的批准。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。为此，FDA概述了设计、进行和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持肿瘤治疗药物的加速批准。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但赞助商通常会密切遵守FDA的指南，以确保他们的研究产品有资格获得加速批准。
•再生性高级治疗。随着治疗法案的通过，国会授权FDA加快对被指定为再生先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且初步临床证据表明该候选产品有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得此称号。再生性高级治疗指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，突破性治疗的好处，潜在的优先审查资格，以及基于替代或中间终点的加速批准。
审批后规例
如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA作为批准过程的一部分施加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商和他们的某些分包商被要求在fda和某些州机构注册他们的工厂，并受到定期的突然通知的约束。
FDA和某些州机构对正在进行的法规要求的合规性进行检查，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP法规和其他法规要求。
产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式批次放行，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次进行的所有测试结果的放行方案。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次进行分销。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。
一旦获得批准，如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括非预期严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对批准的标签进行修订，以添加新的安全性信息;实施上市后研究或临床试验，以评估新的安全性风险;或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停；
•FDA拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充申请，或暂停或撤销产品许可证批准；
•扣押、扣留产品，或者拒绝允许产品进出口的；
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定生物制品的预期用途时将考虑的证据类型。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。
虽然医生可能会开合法的产品用于未经批准的用途或患者群体，或“标签外的用途”，但制造商不得销售或推广此类用途。在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月通过《审批前信息交换法》(PIE Act)，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关开发中产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。
孤儿药物的指定和排他性
美国的孤儿药物指定是为了鼓励赞助商开发针对罕见疾病或疾病的产品。在美国，法律将罕见疾病或疾病定义为在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发和提供针对该疾病或疾病的生物制剂的成本。
如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品上市批准之日起七年内获得税收抵免和市场排他性。被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。根据监管规定提出的可接受的保密要求，当一种产品获得FDA孤儿产品开发办公室的孤儿药物指定时，该产品就成为孤儿。然后，该产品必须像任何其他产品一样通过审查和批准程序。
赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果一种产品在其他方面与已经批准的孤儿药物是同一产品，如果该产品能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物，则该产品的发起人可以寻求并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物名称。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。
如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤立药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一赞助商针对同一适应症的同一产品的营销申请，除非在某些有限的情况下。如果一种被指定为孤儿药物的产品最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。
专营期从FDA批准上市申请之日开始。在某些情况下，孤儿药物独占性不会阻止另一种产品的批准，包括如果使用相同药物治疗相同疾病的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物独占性的公司无法满足市场需求。根据2020年12月颁布的综合立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDARA颁布之前获得孤儿药物指定，但尚未获得FDA批准或许可的药物和生物制品。此外，FDA可能会批准同一产品的第二次申请用于不同的用途，或第二次申请该产品的临床更优版本用于相同用途。
FDA和国会可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。鉴于上诉法院对11人的裁决，这一点可能尤其正确这是2021年9月，巡回法院裁定，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。 2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。
儿科排他性
在美国，儿科排他性是另一种非专利排他性，对于生物制品，如果获得批准，规定在任何现有监管排他性的条款上附加额外六个月的监管排他性，包括孤儿排他性。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并得到FDA的接受，则涵盖该产品的任何法定或监管排他性期限都将延长六个月。
生物仿制药与排他性
2010年3月签署成为法律的2010年患者保护和平价医疗法案(ACA)包括一个副标题，名为2009年生物药品价格竞争和创新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。生物相似是指与现有FDA许可的“参考产品”高度相似的生物制品。FDA已经批准了一些生物相似产品和可互换的生物相似产品。
根据BPCIA，制造商可以提交一份生物制品的许可证申请，该生物制品与先前批准的生物制品或“参比产品”“生物相似”或“可互换”。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和参考产品之间没有临床意义的差异
建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面。为使FDA批准生物相似产品可与参考产品互换，该机构必须发现，该生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次给药的产品)生物制剂和参考生物制剂在先前给药后可以交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。
生物相似产品的申请必须在参考产品获得批准之日起四年后才能提交给FDA。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年内才能批准生物相似产品。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，包括赞助商自己的临床前数据和充分且受控的临床试验数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。最近，政府提出了缩短12年参考产品专营期的建议，但到目前为止还没有颁布。与此同时，自BPCIA通过以来，许多州通过了法律或法律修正案，解决了涉及生物相似产品的药房做法。
联邦和州数据隐私和安全法
有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的商业活动，在美国和我们进行试验或未来可能开展业务的其他国家/地区。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。在医疗保健行业，根据健康保险可携带性和责任法，HHS发布了法规，以保护受保护的健康信息(PHI)的隐私和安全，这些信息由覆盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健票据交换所。HIPAA还规范医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者的标识符标准化。HIPAA还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时强加某些义务。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。我们的临床试验受到共同规则的监管，该规则还包括与隐私相关的具体条款。除了联邦隐私法规外，还有许多州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州总检察长(与私人原告一起)已提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。
2018年，加利福尼亚州通过了于2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》，并对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据主体提供关于收集到的关于他们的信息以及此类信息的使用和共享方式的通知，以及赋予数据主体请求访问此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案，并大幅扩大了CCPA，纳入了其他类似GDPR的条款，包括要求加州居民个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多与通知居民保留信息有关的披露。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。
除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在
2024年的立法会议将在2025年及以后生效。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州于2023年通过了《我的健康我的数据法案》，该法案专门监管了未受HIPAA规则监管的健康信息，该法律还拥有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州正在考虑在2024年制定这样的立法。
专利期限的恢复和延长
在美国，根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新生物产品、其使用方法或制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间失去的专利期延长至多五年。假设申请延期的专利获得批准，涵盖某一产品的专利的恢复期通常为IND批准临床研究的生效日期与BLA提交日期之间的时间的一半，再加上BLA提交日期与最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用来延长专利的剩余期限，从产品在美国获得批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在申请延期的专利期满之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长的申请。
FDA批准Companion Diagnostics
2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据指导意见，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助该药物治疗和治疗的赞助商体外培养关于共同开发产品的相关问题的配套诊断设备。2014年的指南还解释说，在候选生物产品的临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非它被用于该设备已经获得批准或批准的预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免或IDE法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和产品要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND，或同时提交IND和IDE。
2020年4月，FDA发布了额外的指南，描述了开发和标记配套诊断设备的考虑因素，以支持适当的多种生物肿瘤学产品的指定用途。2020年指南对2014年指南中的政策声明进行了扩展，建议配套诊断开发人员在确定是否可以开发他们的测试时考虑一系列因素，或者可以通过补充修改已批准的配套诊断的标签，以支持更广泛的标签声明，例如用于特定组的肿瘤学治疗产品(而不是列出单个治疗产品(S))。
在FDCA的领导下，体外培养诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。
FDA此前曾要求体外培养伴随诊断旨在选择将对候选产品做出反应以获得上市前批准或PMA的患者，同时批准治疗产品候选。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间赞助商必须准备
并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请须缴交申请费。2024联邦财政年度的标准费用为483,560美元，小企业费用为120,890美元。
覆盖范围、定价和报销
对于我们可能寻求FDA或其他政府机构监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用赞助商可能开发的任何候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付此类候选产品的大部分成本。即使赞助商可能开发的任何候选产品获得批准，这些候选产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司和管理式医疗组织，为这些候选产品提供保险并建立足够的报销水平。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。
为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定不承保赞助商可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对此类候选产品的使用，并对赞助商的销售、运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。第三方补偿和保险可能无法使赞助商维持足够的价格水平，以实现赞助商在产品开发方面的投资的适当回报。此外，任何伴随的诊断测试都需要单独的承保和报销，并且不包括其相伴的药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战将适用于任何伴随的诊断。
控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
在美国以外，确保赞助商可能开发的任何候选产品都有足够的覆盖范围和付款，将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品的监管营销批准的范围，并可能要求赞助商进行临床试验，将赞助商可能开发的任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能是昂贵的，并导致赞助商商业化努力的延迟。
在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估)，以便获得报销或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供了限制其国民健康的产品范围的选项
保险制度提供补偿并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，或者转而对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司固定自己的产品价格，但监控处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格控制或补偿限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对赞助商的任何产品做出有利的补偿和定价安排。
医疗保健法律法规
医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法律、向医生和教学医生支付款项的报告以及患者隐私法律和法规以及其他可能限制赞助商的业务和/或财务安排的医疗法律和法规的约束。根据适用的联邦和州医疗保健法律法规进行的限制包括：
•美国联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接以现金或实物形式索要、提供、支付、接受或提供报酬，以诱使或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划进行全部或部分支付；
•联邦民事和刑事虚假申报法，包括民事虚假申报法和民事罚款法，禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假、虚构或欺诈性的付款索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或声明，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；
•《反海外腐败法》，或《反海外腐败法》，禁止公司及其中间人为了获得或保留业务或以其他方式寻求优惠待遇而向非美国官员支付、提供或承诺不正当的报酬；以及
•ACA下的联邦透明度要求，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向HHS内的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与该实体向医生、其他医疗保健提供者和教学医院进行的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。
一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。此外，某些州和地方法律要求药品制造商在该司法管辖区注册药品销售代表。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
如果赞助商的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于赞助商的政府法规，赞助商可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务，以及削减或重组赞助商的运营。
医疗改革
美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。
2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年预算控制法案》等制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2012年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括根据冠状病毒援助、救济和经济安全法或CARE法案，每财年向提供者支付的医疗保险总额减少高达2%，这将一直有效到2031年。
2013年1月颁布的《2012年美国纳税人救济法》进一步减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，包括医院、影像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，随着2022年8月通过的通胀降低法案，国会将ACA保费税收抵免的扩大延长到2025年。根据《2021年美国救援计划法案》，这些补贴最初被延长到2022年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响赞助商可能获得的任何赞助商候选产品的价格，赞助商可以获得监管批准，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。
自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着总裁·特朗普于2017年12月22日签署的2017年减税和就业法案或TCJA的颁布，国会废除了“个人授权”。这一条款要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险，这一条款的废除于2019年生效。2021年6月17日，美国最高法院在发现原告没有资格挑战ACA的合宪性后驳回了一项诉讼。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。
特朗普政府采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，但随着总裁·拜登于2021年1月28日发布行政命令，这些行动被撤销，该行政命令指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项行政命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和ACA的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。
药品价格
在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。随着这一规则的发布，CMS表示，它将探索所有选项，将价值纳入Medicare B部分药品的支付，并改善受益人获得循证护理的机会。
此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案于2023年2月被一家联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。
此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。根据法院命令，上述安全港的移除和添加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。爱尔兰共和军进一步将这一规定的实施推迟到2032年1月1日。
2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和增加透明度的市场变化，改善和促进整个处方药行业的竞争；以及(C)通过支持公共和私营研究，并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。
2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商从2026年开始与联邦医疗保险进行价格谈判，价格可以在有上限的情况下进行谈判；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚2023年首次到期的超过通胀的价格上涨；并从2025年开始用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。
具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分得到报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种额外D部分药物，2028年的15种额外B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种额外B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。
此外，随着爱尔兰共和军在2022年8月获得通过，国会授权从2026年开始的联邦医疗保险可以为某些昂贵的单一来源药物和生物产品谈判较低的价格，这些药物和生物产品没有竞争对手的仿制药或生物仿制药。这一规定限制了在任何一年可以谈判价格的药品的数量，它只适用于已获得批准至少9年的药品和已获得13年许可的生物制品。已被批准用于治疗单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品被明确排除在联邦医疗保险价格谈判之外。此外，新立法规定，如果制药公司提高联邦医疗保险的价格快于通货膨胀率，他们必须向政府返还差额。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。
2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划等构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。
在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对赞助商产品的最终需求，或者给赞助商的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
人力资本
员工事务
截至2023年12月31日，我们拥有107名全职员工，其中包括33名拥有医学或博士学位的员工，他们都位于美国。在这些全职员工中，有93人从事研发活动。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
我们的人力资本目标侧重于吸引、发展和留住人才。现金薪酬计划、全面福利计划和股权赠与旨在吸引、留住和激励员工、董事和精选顾问，以实现我们的公司目标。我们还规定雇主将相当于员工延期缴款100%的缴费匹配到我们的第401(K)条退休储蓄计划，延期缴款率最高为合格薪酬的5%。
降低成本的措施
我们最近采取措施减少运营费用并节省现金，同时我们将开发努力集中在具有有意义的近期里程碑的高潜在价值项目上。正如本年度报告Form 10-K第II部分第9B项所述，于2024年3月下旬，本公司董事会批准裁减39名全职员工(约占本公司员工总数的37%)，其中包括某些从事研发活动的员工以及某些财务和公司员工。我们相信，这些变化将提高我们的运营效率，使我们能够继续支持我们的产品开发计划，以及我们可能达成的任何潜在合作或其他战略关系。
我们的公司信息
我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州费城200号市场街3675号，我们的电话号码是(267)491-6422。我们的网站地址是Http：//www.carismatx.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。我们在这份Form 10-K年度报告中包含了我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。
我们拥有或拥有或已经申请了与我们的业务运营相关的商标、服务标记和商品名称，包括我们的公司名称、徽标和网站名称。本年度报告中以Form 10-K形式出现的其他商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。完全是为了
为了方便起见，本年度报告中以Form 10-K形式列出的一些商标、服务标记和商号没有使用®和™符号。
可用信息
我们通过我们的网站提供Http：//www.carismatx.com、我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告，以及根据1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正案，这些修正在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交这些材料后，在合理可行的范围内尽快进行。 我们在这份Form 10-K年度报告中包含了我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。
项目1A.风险因素。
投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否购买我们的证券之前，您应仔细考虑以下列出的风险因素，以及本10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明，以及本10-K年度报告中题为“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”的部分。我们在下文和上述文件中描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道的其他风险和不确定性可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响，并对我们证券投资的价值产生不利影响，任何这些风险的发生都可能导致您的全部或部分投资损失。
风险因素摘要
•自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计将继续产生巨额费用，并在可预见的未来出现营业亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
•我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营。试图获得额外的融资可能会转移我们管理层从日常活动上的时间和注意力，并分散我们对发现和产品开发工作的注意力。
•我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会实现或保持盈利。
•我们削减军力，以扩大我们的现金跑道，并将我们的资源集中在我们优先考虑的研发计划上，可能无法实现我们预期的结果。
•我们在很大程度上依赖于我们的后续候选产品CT-0525的成功，这将需要进行大量的临床测试，然后我们才能寻求市场批准并可能产生商业销售。如果CT-0525没有获得上市批准或没有成功商业化，或者如果这样做有很大的延误，我们的业务将受到损害。
•我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集更多资金，我们可能会被迫进一步推迟、减少或取消我们的发现或产品开发计划或商业化努力。
•细胞治疗是一个快速发展的科学领域，我们正在采取的方法来发现和开发产品核心通过利用转基因巨噬细胞进行IDATS是一种新颖的方法，可能永远不会产生批准的或可销售的产品。
•我们已经并可能在未来根据各种因素在临床前或临床开发的任何阶段缩短、暂停、推迟或停止候选产品的开发，这些因素包括我们对进一步开发的成本或时机的判断、临床开发成功的可能性、监管要求、商业潜力、相对于我们产品组合中其他候选产品的相对收益和成本，以及我们的整体公司战略。
•即使我们的任何候选产品获得市场批准，我们也可能无法实现医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度，而且我们任何候选产品的市场机会，如果获得批准，可能比我们估计的要小。
•我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验，这可能会阻碍或推迟我们寻求或获得我们候选产品的营销批准或商业化的能力，或以其他方式损害我们的业务。如果我们无法维持这些第三方关系，或者如果这些安排被终止，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。
•我们依赖，并预计将继续依赖第三方进行我们的药物物质和药物产品的制造，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在最后期限前为我们的临床试验提供足够的药物产品。这可能会阻碍或推迟我们完成临床试验、为我们的候选产品寻求或获得营销批准或将其商业化的能力，或者以其他方式损害我们的业务。如果我们无法维持这些第三方关系，或者如果这些安排被终止，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。
•如果我们无法为我们的候选技术和产品获得、维护和执行专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功开发和商业化我们的技术和候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。
•FDA的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法为我们的候选产品获得上市批准，我们的业务将受到实质性损害。
•我们普通股的市场价格可能会波动，未来我们普通股的市场价格可能会下降。
•由于遵守影响上市公司的法律和法规，我们会并将继续产生额外的成本和对管理层的更高要求。
•如果在某一时刻，我们不再是一家“较小的报告公司”，或者不再有资格获得适用的豁免，我们将受到影响上市公司的额外法律法规的约束，这将增加我们的成本和对管理的要求，并可能损害我们的经营业绩。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8690万美元和6120万美元。到目前为止，我们还没有将任何产品商业化，也没有从产品销售中产生任何收入，我们的运营资金主要来自出售优先股的收益、与Moderna合作的收益、研究税收抵免和可转换债务融资。我们投入了几乎所有的财政资源和努力来追求我们候选产品的发现、研究和早期临床开发。我们正在开发我们的后续候选产品CT-0525的早期阶段，预计将在2024年第二季度治疗第一名患者。
我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损，包括与上市公司运营相关的成本。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
•提升我们CAR-M平台的能力；
•对过度表达HER2的实体瘤进行CT-0525的计划临床试验；
•针对目前登记或筛查的患者进行CT-0508正在进行的第一阶段临床试验；
•使用CT-0508联合培溴利珠单抗对目前登记或筛选中的患者进行我们正在进行的第一阶段临床试验的子研究；
•进行发现和临床前测试，以开发体内用于多达12个肿瘤学靶点的CAR-M疗法，以及多个其他靶点和适应症；
•对我们的自体细胞治疗流水线进行发现和临床前测试，以收集信息应用于现成的巨噬细胞工程治疗药物的开发；
•开发IPSC衍生的CAR-M和其他巨噬细胞疗法；
•发展 体内癌症的重新编程的mRNA/LNP CAR-M疗法；
•开发病毒载体以有效地工程人单核细胞和巨噬细胞，包括VPX慢病毒载体和我们的Ad5f35载体；
•对我们其他候选产品进行发现和临床前测试；
•如果我们成功完成临床试验，寻求CT-0525或任何其他候选产品的上市批准；
•扩大我们的外部制造能力和能力，以支持CT-0525或我们的任何其他候选产品的临床试验，并支持我们可能获得市场批准的任何候选产品的商业化；
•建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准的任何候选产品商业化；
•许可或获得额外的技术或候选产品；
•根据我们现有或未来的战略合作协议、全球独家版权许可协议或赞助研究协议(包括与Moderna、宾夕法尼亚大学和纽约大学的协议)支付任何款项；
•维护、扩大、执行和保护我们的知识产权组合；
•增聘临床、监管、制造、质量控制、开发和科学人员；以及
•增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的发现、产品开发和计划的未来商业化努力以及我们作为上市公司的运营的人员。
由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。如果发生以下情况，我们的支出可能会超出我们的预期：
•美国、欧洲或其他司法管辖区的监管当局要求我们进行的试验或研究超出或不同于我们目前预期的试验或研究；
•在为我们的任何候选产品建立适当的制造安排或完成开发方面存在任何延误；或
•我们的知识产权面临任何第三方挑战，或者我们需要针对任何与知识产权相关的索赔进行抗辩。
即使我们获得了一个或多个候选产品的营销批准并成功将其商业化，我们预计也会产生大量额外的发现和产品开发以及开发和营销其他候选产品或扩大任何上市产品的批准适应症的其他支出。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的已知或未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。
我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会实现或保持盈利。
我们最近启动了我们的后续候选产品CT-0525的临床开发。除了完成我们正在进行的CT-0508第一阶段临床试验中与目前登记或筛选中的患者有关的剩余活动外，我们还处于其他候选产品的临床前测试阶段。我们预计还需要几年时间，如果有的话，我们才能有准备好商业化的候选产品。为了实现并保持盈利，我们必须成功地完成一种或多种产生可观收入的产品的开发，获得营销批准，并最终实现商业化。要取得这一成功，我们将需要在一系列具有挑战性的活动中发挥作用，包括完成CT-0525的临床开发，在组合环境中完成CT-0525的发现、临床前测试和临床开发，并获得更多适应症，及时提交和接受我们的IND申请，以便开始我们计划或未来的临床试验，成功招募受试者并完成我们正在进行和计划中的临床试验，扩大我们的制造工艺和能力以支持CT-0525或其他候选产品的临床试验，获得CT-0525或任何其他候选产品的上市批准，制造，营销和销售我们可能获得上市批准的任何产品，并在获得批准后保持我们产品的持续可接受的安全状况。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。
即使我们实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持我们的发现和产品开发努力、使我们的候选产品渠道多样化，甚至继续我们的运营的能力。
我们在很大程度上依赖于我们的后续候选产品CT-0525的成功，这将需要进行大量的临床测试，然后我们才能寻求市场批准并可能产生商业销售。如果CT-0525没有获得上市批准或没有成功商业化，或者如果这样做有很大的延误，我们的业务将受到损害。
我们在2021年启动了第一次临床试验，没有获准商业化销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计，在可预见的未来，我们的很大一部分努力和支出将用于CT-0525和相关的组合子研究，包括CT-0525与培溴利单抗的联合研究。我们的业务目前在很大程度上依赖于CT-0525的成功开发、上市批准和商业化，以及相关组合子研究的成功。我们不能确定CT-0525或
任何涉及CT-0525的联合疗法都将在正在进行的或未来的临床试验中取得成功，获得市场批准或成功商业化。
如果我们被要求停止CT-0525的开发，或者如果CT-0525没有获得我们所追求的一个或多个适应症的上市批准，未能获得重大的市场认可，或者无法获得足够的报销，我们实现盈利的能力可能会延迟多年，并且可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。
我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营。如果我们无法在可接受的条件下筹集更多资金，我们可能会被迫进一步推迟、减少或取消我们的发现或产品开发计划或商业化努力。
我们预计将投入大量资金用于我们正在进行和计划中的活动，特别是我们正在进行的CT-0525临床试验和相关的组合策略，准备、启动和进行其他候选产品的临床试验，推进我们的发现计划，并继续我们的产品开发努力。我们预计，随着时间的推移，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进临床前活动和临床试验的时候。此外，如果我们获得CT-0525或我们未来正在开发或开发的任何其他候选产品的上市批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法以可接受的条款筹集额外资本或获得足够的资金，我们可能被要求进一步推迟、限制、减少或终止我们的发现和产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。此外，试图获得额外的融资可能会转移我们管理层从日常活动上的时间和注意力，并分散我们对发现和产品开发工作的注意力。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们的CT-0525临床试验以及其他计划和未来的临床试验的进度、成本和结果；
•针对目前登记或筛查的患者，我们的CT-0508临床试验的成本；
•CT-0525的临床前测试和临床试验的范围、进度、成本和结果，以进行更多的组合、目标和适应症；
•CT-0525或任何其他候选产品的附加适应症的数量和开发要求；
•我们与Moderna或其他公司合作的成功；
•我们有能力扩大我们的制造工艺和能力，以支持CT-0525和我们未来正在开发和开发的其他候选产品的临床试验；
•对CT-0525和我们正在开发以及未来可能开发的其他候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•监管环境和执行规则的潜在变化；
•我们建立和维持战略合作、许可或其他安排以及此类安排的财务条款的能力；
•支付许可费和我们技术许可安排的其他费用；
•未来商业化活动的成本和时机，包括CT-0525和我们正在开发并可能在未来获得上市批准的其他候选产品的产品制造、销售、营销和分销；
•我们有能力获得并保持患者、医学界和第三方付款人对任何经批准的产品的接受度；
•从CT-0525和我们正在开发或将来开发的任何其他候选产品的商业销售中获得的收入(如果有)的金额和时间；
•药品定价和报销基础设施的潜在变化；
•用于生产我们的候选产品的原材料的可用性；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权和专有权利以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；以及
•我们在多大程度上许可或获取其他技术或候选产品。
截至2023年12月31日，我们拥有7760万美元的现金和现金等价物，我们相信这些现金和现金等价物足以维持我们计划中的运营和资本支出需求，直到2025年第三季度。然而，我们基于这一点
对可能被证明是错误的假设进行估计，我们的运营计划可能会因为许多目前我们未知的因素而发生变化。此外，不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要比目前预期的更多的支出。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。此外，由于CT-0525和我们追求的任何组合研究或其他候选产品的成功开发具有高度不确定性，目前我们无法合理估计或知道完成任何候选产品开发所需努力的性质、时间和成本。
确定潜在的候选产品并进行临床前和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们不会产生商业收入，除非我们能够实现产品的销售，而我们预计在未来几年内甚至根本不会实现销售。因此，我们将需要获得大量的额外资金来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，或者根本不能，我们可能会受到经济气候和市场状况的影响。例如，美国或全球总体经济或市场状况导致的市场波动，包括与任何卫生流行病、流行病或其他传染性疫情(包括新冠肺炎大流行的任何卷土重来)有关的波动，也可能对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。或者，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。
我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。
我们于2016年4月成立为Carma Treateutics LLC，这是一家宾夕法尼亚州的有限责任公司，并于2017年5月以Carisma Treateutics Inc.的名义转变为特拉华州的一家公司。与2023年3月完成的合并相关，Carisma Treateutics Inc.与SESEN Bio的全资子公司合并并成为一家全资子公司，并更名为“CTX Operations，Inc.”。SESEN Bio的名字被改为“Carisma Treateutics Inc.”随着合并的完成，上市公司进行的业务主要由我们进行。我们是一家临床阶段的细胞治疗公司，运营历史有限。细胞治疗产品的开发是一项投机性很高的工作，涉及很大程度的风险。在合并之前，我们的业务仅限于组织和为公司配备人员、业务规划、融资、建立和维护我们的知识产权组合、建立我们的候选产品管道、进行药物发现活动、进行临床前研究、制造工艺开发研究、进行早期临床试验，以及为这些业务提供一般和行政支持。我们的前景必须考虑到公司在运营初期经常遇到的不确定因素、风险、费用和困难。我们尚未证明我们有能力成功开发任何候选产品、获得市场批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发、获得营销批准和产品商业化的历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。
此外，随着我们业务的增长，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的障碍。我们需要在某个时候从一家拥有发现、临床前和临床重点的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。
随着我们继续发展业务，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。
税法的变化可能会对我们或我们的投资者产生不利影响。
涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。无法预测是否会在何时、以何种形式或生效日期颁布、颁布或发布税务法律、法规和裁决，这可能会增加我们或我们股东的纳税责任，或要求我们改变运营方式，以最大限度地减少或减轻税法变化的任何不利影响。潜在投资者应咨询
他们的税务顾问就税法变化对我们的业务以及对我们普通股的所有权和处置的潜在后果进行了咨询。
我们使用我们的净营业亏损结转(NOL)和研发税收抵免结转来抵消未来应纳税收入的能力可能会受到一定的限制。
在合并之前，我们有累积亏损的历史，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受重大亏损。因此，我们不知道我们是否或何时将产生必要的应税收入，以利用我们的NOL或研发税收抵免结转。截至2023年12月31日，联邦、州和地方NOL分别为317.6、229.4和4,080万美元，联邦研发税收抵免结转总额为990万美元。
一般而言，根据《守则》第382节和州法律的相应条款，公司发生“所有权变更”，通常定义为某些股东在三年内股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)，公司利用变更前的NOL和研发税收抵免结转抵销未来应纳税所得额的能力受到限制。我们还没有进行一项研究，以评估是否发生了此类所有权变更。我们过去可能经历过这样的所有权变化，将来可能也会经历这样的所有权变化(这可能不是我们所能控制的)。因此，如果我们赚取了应纳税所得额净额，我们使用变动前的NOL和研发税收结转抵销此类应税收入的能力可能会受到限制。
与我们的发现计划和候选产品的研发相关的风险
细胞治疗是一个快速发展的科学领域，我们正在采取的利用转基因巨噬细胞发现和开发候选产品的方法是新颖的，可能永远不会产生批准或上市的产品。
细胞疗法尚未广泛应用于实体瘤、炎症性疾病、纤维性疾病或神经变性。发现、研发治疗疾病的工程化巨噬细胞是一个新兴领域，而我们的CAR-M平台是第一个在人体临床试验中进行评估的CAR-M平台，是一项相对较新的技术。我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。支持基于这些发现开发候选产品可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。我们只有CT-0508第一阶段临床试验的初步结果，预计2024年第二季度临床数据将更新。因此，我们目前或未来的任何候选产品的治疗可能会产生负面影响或有限的有利结果，目前我们无法预测。
我们的成功还取决于我们在组合环境和其他适应症中成功应用我们的专利巨噬细胞工程平台，方法是重新编程我们CAR-M细胞产品的靶标特异性，并开发针对过多肿瘤相关抗原的候选产品，包括在肿瘤学以外的治疗领域。然而，我们的巨噬细胞工程平台可能不允许我们产生新的IND来在我们预期的时间表上或以具有成本效益的方式或根本不允许我们扩大我们的管道，这可能会导致我们业务的潜在价值下降，并对我们的业务前景造成重大损害。
由于这些因素，我们更难预测产品候选开发的时间和成本，也无法预测巨噬细胞工程平台的应用是否会导致任何产品的开发和上市批准。我们未来遇到的任何与我们的巨噬细胞工程平台或我们的任何发现计划有关的开发问题都可能导致重大延误或意想不到的成本，或者可能阻碍商业可行产品的开发。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床试验或临床前研究，或者将我们可能及时或有利可图地开发的任何候选产品商业化。
我们的开发工作还处于早期阶段。如果我们无法将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。
我们的开发工作还处于早期阶段。我们于2020年启动了CT-0508的第一阶段临床试验。我们在2023年11月收到了FDA关于CT-0525的研究可能进行的通知，并预计在2024年第二季度治疗我们的第一个处于第一阶段临床试验的患者。
我们从产品销售中获得收入的能力将在很大程度上取决于CT-0525的成功开发、营销批准和最终商业化，包括在组合环境中，或者我们的一个或多个其他候选产品，这可能永远不会发生。CT-0525和我们的其他候选产品的成功将取决于许多因素，包括：
•顺利完成临床前研究；
•成功启动未来的临床试验；
•成功招募患者参加我们的CT-0525第一阶段临床试验并完成临床试验；
•扩大制造工艺和能力，以支持CT-0525和任何其他候选产品的临床试验；
•申请并接受有关监管部门的上市批准；
•获得和维护CT-0525和我们正在开发或未来可能开发的任何其他候选产品的知识产权保护和法规排他性；
•与第三方制造商安排，或建立商业制造能力，为我们的候选产品提供临床和商业供应；
•建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后单独或与他人合作启动我们产品的商业销售；
•如果患者、医疗界和第三方付款人批准，接受CT-0525和任何其他候选产品；
•有效地与其他疗法竞争；
•从包括政府支付者在内的第三方支付者那里获得并维持承保范围、适当的定价和适当的补偿；
•维护、执行、捍卫和保护我们在知识产权组合中的权利；
•不得侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人的知识产权或专有权利；以及
•在收到任何上市批准后，保持我们产品的持续可接受的安全状况。
如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功开发我们的候选产品并将其商业化，这将对我们的业务造成严重损害。作为一家公司，我们在临床开发方面的经验有限。对CT-0525或我们正在开发或未来可能开发的任何候选产品的未来成功或生存能力的任何预测，都可能不像我们有进行临床试验的历史那么准确。
药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。我们在完成CT-0525或我们的其他候选产品的开发和商业化过程中可能会产生额外的成本或遇到延迟，或者最终无法完成。
我们于2020年启动了CT-0508的第一次临床试验，并预计在2024年第二季度为CT-0525的第一阶段临床试验的第一名患者提供剂量。我们的其他候选产品正在进行临床前开发。CT-0525和我们其他候选产品的故障风险很高。无法预测CT-0525或我们的任何其他候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者是否会获得上市批准。在获得监管部门批准销售候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明该候选产品在人体上的安全性和有效性。临床试验可能无法证明CT-0525或我们的任何其他候选产品对人类是安全的，并对指定用途有效。即使临床试验成功，开发期间上市审批政策的变化、附加法规、法规或指南的制定或颁布的变化，或针对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。
在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究、制造工艺开发研究和分析开发研究，以支持我们计划的IND和其他向美国监管机构或其他司法管辖区的类似应用程序。我们不能确定我们的临床前测试和研究的及时完成或结果，也不能预测我们的临床前测试和研究的结果是否最终将支持我们当前或未来候选产品的进一步开发，或者监管机构是否会接受我们提议的临床计划。因此，我们可能无法在我们预期的时间内提交启动候选产品临床开发的申请，并且这些申请的提交可能不会导致监管机构允许临床试验开始。此外，候选产品还需要接受持续的临床前安全性研究，这些研究可能与我们的临床测试同时进行。这些安全性研究的结果可能会推迟未来临床试验的启动或登记，并可能影响我们继续进行临床试验的能力。
临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。我们不能保证我们的任何临床试验都将按计划进行或按计划完成，或者根本不能。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，这可能是由于多种因素造成的，其中包括研究设计的缺陷、剂量选择问题、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征。
此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。此外，如果我们的任何候选产品未能在任何临床试验中证明安全性和有效性，可能会对我们其他候选产品的观感产生负面影响，或者导致监管机构在批准我们的任何候选产品之前要求进行额外的测试。
在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将任何候选产品商业化的能力，包括：
•监管机构或机构审查委员会或IRBs不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点或根本不授权开始临床试验或进行临床试验；
•我们可能会在与预期试验地点就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议方面遇到延误或无法达成协议；
•监管机构可能会认定我们临床试验的计划设计有缺陷或不充分；
•我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；
•我们可能无法建立适用监管机构认为具有临床意义的临床终点，或者，如果我们寻求加速批准，则无法确定适用监管机构认为可能预测临床益处的生物标记物疗效终点；
•临床前试验可能会产生结果，我们可能会根据这些结果决定，或监管机构可能会要求我们在进行某些临床试验、限制临床试验的范围、停止正在进行的临床试验或放弃产品开发计划之前进行额外的临床前研究；
•我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高；
•第三方承包商可能未能遵守监管要求或及时履行其对我们的合同义务，或根本不履行；
•我们可能会决定，或监管机构或IRBs可能会要求我们暂停或终止我们的候选产品的临床试验，原因包括不符合法规要求或发现参与者暴露在不可接受的健康风险中；
•监管机构或IRBs可能要求我们进行额外的或意想不到的临床试验以获得批准，或者我们可能受到额外的上市后测试要求的限制，以维持上市批准；
•监管机构可能会修改对我们候选产品的审批要求，或者这些要求可能与我们预期的不同；
•我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高；
•我们的候选产品的供应或质量或对我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足或不充分；
•我们的候选产品可能有不良副作用或其他意想不到的特征，导致我们或我们的临床研究人员、监管机构或IRBs暂停或终止试验；
•监管机构可以撤回对产品的批准或对其分销施加限制；以及
•任何卫生流行病、流行病或其他传染性爆发(包括新冠肺炎疫情的任何死灰复燃)导致的业务中断可能会对我们的业务和运营造成不利影响。
•招致计划外费用；
•延迟获得我们的候选产品的上市批准；
•根本没有获得上市批准；
•在一些国家获得上市批准，而在另一些国家则没有；
•获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
•获得包括重大使用或分销限制或安全警告在内的标签的批准；
•接受额外的上市后测试要求；或
•在获得上市批准后将该产品从市场上撤下。
如果我们在临床前研究或临床试验中遇到延误，或者在获得营销或其他监管批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。我们还可能决定更改一个或多个临床试验的设计或方案，包括增加更多的患者或手臂，这可能会导致成本和费用的增加或延迟。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。例如，2022年12月，随着FDORA的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。
同样，欧盟与临床试验相关的监管格局最近也发生了变化。欧盟临床试验条例，或EU-CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，但EU-CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交单一申请。欧盟-CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。如果我们不能适应现有要求的这些和其他变化，或者不能采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。
此外，癌症治疗有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准二线或三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线疗法，通常是激素疗法、手术、放射疗法或这些疗法的组合，有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。对于我们的任何被证明具有足够益处的产品，我们预计将寻求批准作为一线疗法，但我们开发的任何候选产品，即使获得批准，也可能不会被批准用于一线疗法，在获得任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。
我们可能会在美国以外的地方进行临床试验。FDA可能不接受在这些地点进行的试验的数据，在美国以外的地方进行试验可能会使我们面临额外的延迟和费用。
我们可能会在位于美国境外的一个或多个试验地点进行一项或多项临床试验。FDA或其他监管机构接受在其管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。
许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准。
在美国以外进行临床试验也会使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：
•其他外国监管要求；
•外汇波动；
•遵守国外制造、海关、运输和仓储要求；
•医疗实践和临床研究中的文化差异；
•一些国家对知识产权的保护力度减弱；以及
•我们的审判因战争或恐怖主义等地缘政治事件而中断或延迟。
早期临床试验和临床前研究的结果可能不能预测未来的结果。临床试验的初步成功可能不代表这些试验完成后或在后期试验中取得的结果。
临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的初步或中期结果也不一定能预测最终结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。特别是，我们正在进行的或未来的早期临床试验中患者数量较少，可能会使这些试验的结果对以后临床试验的结果预测较少。例如，即使成功，我们CT-0525的第一阶段临床试验的结果也可能无法预测CT-0525或我们任何其他候选产品的进一步临床试验的结果。我们的候选产品也可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果，或者已经成功地通过了初步临床试验。
通过临床试验的候选产品有很高的失败率。
我们不时公布或发布的临床试验的中期和初步结果可能会随着更多参与者数据的可用而改变，并受审核和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时宣布或公布我们的临床试验的中期或初步结果，包括我们的CT-0508和CT-0525的第一阶段临床试验。我们可能完成的临床试验的中期结果可能面临这样的风险，即随着参与者登记的继续和更多参与者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。作为数据分析的一部分，我们也会做出假设、估计、计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会完全评估所有数据。初步或中期结果仍须遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与我们以前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能是实质性的，可能会严重损害我们的声誉和业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。
如果我们在CT-0525或我们的任何其他候选产品的临床试验中遇到患者登记延迟或困难，我们收到必要的上市批准可能会延迟或阻止。
确定并使患者有资格参与我们的CT-0525临床试验和未来的任何其他候选产品对我们的成功至关重要。成功和及时地完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。如果我们无法根据FDA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。特别是，我们的CT-0525临床试验正在接受登记，预计第一名患者将在2024年第二季度接受治疗。我们无法预测我们在未来的临床试验中招募受试者的成功程度。
•正在调查的疾病的流行情况和严重程度；
•有关试验的资格标准；
•被试用的候选产品的感知风险和收益；
•试验方案的要求；
•我们正在进行临床试验的适应症的现有治疗方法的可用性；
•招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；
•促进及时登记参加临床试验的努力；
•根据特定的基因突变或其他因素识别特定患者群体的能力；
•医生的病人转诊做法；
•在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；
•我们获得和维护患者同意的能力；
•临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性；
•竞争对手对候选产品进行临床试验，这些候选产品与我们的候选产品治疗相同的适应症或针对相同的患者群体；
•
•任何卫生流行病、大流行或其他传染性暴发(包括新冠肺炎大流行的任何死灰复燃)的影响。
我们无法找到并招募足够数量的患者参加我们的临床试验，将导致重大延误，可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验，并可能推迟或阻止我们获得必要的上市批准。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这可能会导致我们的业务价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。
如果在CT-0525或我们的任何其他候选产品的开发过程中发现严重的不良事件、不良副作用或意外特征，我们可能需要放弃或限制这些候选产品的进一步临床开发。
第一个地点已经被激活，用于CT-0525的第一阶段临床试验，第一个患者预计将在2024年第二季度接受治疗。如果CT-0525或任何其他候选产品在临床试验中与严重的不良事件或不良副作用有关，或者具有在临床试验或临床前测试中意想不到的特征，我们可能需要放弃此类候选产品的开发，或将开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险效益的角度来看，严重不良事件、不良副作用或意外特征不那么普遍、不太严重或更容易接受。在药物开发中，许多最初在早期或临床测试中表现出希望的化合物后来被发现会引起副作用，延迟或阻止化合物的进一步发展，或者减少最终可以开出化合物的患者群体的规模。例如，虽然根据我们的第一阶段临床试验的初步临床结果，CT-0508总体上耐受性良好，但这些结果可能不能预测或指示我们后续候选产品CT-0525的第一阶段临床试验的初步临床结果，或CT-0525的成功开发、营销批准和最终商业化。
此外，如果我们的临床试验结果显示不良副作用，我们、监管机构或我们所在机构的IRBs可以暂停或终止我们的临床试验，监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的任何或所有靶向适应症的候选产品，或者我们可能被迫大幅修改我们临床试验的设计。与治疗相关的副作用也可能影响患者
招募或登记的患者完成我们的任何临床试验或导致潜在责任索赔的能力。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。
2024年3月下旬，根据临床现场首席研究员的临床判断，我们决定暂停CT-0508的第一阶段临床试验和我们使用CT-0508与培溴利单抗联合进行的子研究的新患者招募，并出于降低费用的目的暂停CT-1119的进一步开发。如果我们选择或被迫暂停或终止我们候选产品的任何临床试验，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品的销售中获得收入的能力将被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务造成实质性损害。
如果我们的任何候选产品获得了上市批准，而我们或其他人后来发现该药物的效果不如之前认为的那样有效，或者导致了以前没有发现的不良副作用，我们销售该药物的能力可能会受到影响。
我们最近才启动了我们的第一个候选产品CT-0508的临床开发，并正在启动我们的第一个CT-0525临床试验，预计第一个患者将在2024年第二季度接受治疗。我们正处于其他候选产品的临床前测试阶段。临床试验将在已同意进入临床试验的仔细定义的患者亚群中进行。因此，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果我们的一个或多个候选产品获得了市场批准，而我们或其他人后来发现它们的效果不如之前认为的那样有效，或导致了不良的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管机构撤销或限制对该产品的批准;
•被监管部门查封的产品；
•产品召回；
•对产品的销售或其任何部件的制造工艺的限制；
•监管部门要求在标签上附加警告；
•要求我们实施风险评估和缓解策略，或创建药物指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者；
•承诺进行昂贵的上市后研究，作为监管部门批准此类产品的先决条件；
•产品可能会变得不那么有竞争力；
•启动监管调查和政府执法行动；
•对我们采取法律行动，要求我们对对病人造成的伤害承担责任；以及
•损害我们的声誉，并由此损害医生或患者对我们产品的接受度。
这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于我们为特定适应症确定的发现计划和候选产品。因此，我们已经并可能在未来放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。2024年3月下旬，我们决定将我们的离体根据临床现场首席研究员的临床判断，我们的后续产品候选CT-0525的肿瘤学临床开发工作暂停了CT-0508的第一阶段临床试验和使用CT-0508与培布罗珠单抗联合进行的我们的子研究中的新患者登记，并暂停了CT-1119的进一步开发以降低费用。我们可能会根据各种因素在临床前或临床开发的任何阶段进一步缩减、暂停、推迟或停止其他候选产品的开发，这些因素包括我们对进一步开发的成本或时机的判断、临床开发成功的可能性、监管要求、商业潜力、相对于我们产品组合中其他候选产品的相对收益和成本，以及我们的整体公司战略。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的发现和产品开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排向该候选产品放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留此类产品的独家开发权和商业化权利会更有利。
产品候选。如果不能成功地配置资源或利用战略，将对我们的业务产生不利影响。
我们计划联合评估CT-0525和培溴利珠单抗，并可能联合其他药物评估CT-0525。如果FDA或美国以外的类似监管机构不批准这些其他药物，或撤销对此类药物的批准，或者如果我们选择结合CT-0525进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得CT-0525或上市CT-0525的批准。
2023年11月，我们获得FDA批准我们的IND用于CT-0525，我们预计在2024年第二季度治疗第一名患者。我们还计划对我们的第一阶段临床试验进行一项子研究，将CT-0525与Pembrolizumab联合使用，并可能评估CT-0525与其他药物的联合使用。
我们没有开发或获得市场批准，也没有生产或销售任何目前批准的药物，我们可能会结合CT-0525进行研究。如果FDA或美国以外的类似监管机构撤销对我们确定要开发CT-0525的任何一种或多种药物的批准，我们将无法将CT-0525与此类被撤销的药物组合在一起销售。
如果这些药物中的任何一种出现安全性或有效性问题，我们可能会遇到重大的监管延迟，FDA或美国以外的类似监管机构可能会要求我们重新设计或终止适用的临床试验。如果我们使用的药物被替换为我们为CT-0525选择的适应症的护理标准，FDA或美国以外的类似监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。此外，如果制造或其他问题导致我们决定与CT-0525结合的药物供应短缺，我们可能无法在目前的时间表上完成CT-0525的临床开发，甚至根本无法完成。
即使CT-0525获得上市批准或商业化，以便与其他现有药物联合使用，我们仍将面临FDA或美国以外类似监管机构可能撤销与CT-0525联合使用的药物的批准，或者这些现有药物可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发任何其他候选产品，与其他癌症药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。
我们可能不会成功地发现或发现其他潜在的候选产品。
我们战略的一个关键要素是应用我们的巨噬细胞工程平台来解决一系列适应症和靶点，以产生下一代疗法，包括三个肿瘤学以外的适应症计划。我们正在进行的发现努力可能不会成功地识别出对治疗癌症或其他疾病有用的候选产品。我们的发现引擎最初可能在识别潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能生成用于临床开发的候选产品，包括：
•在进一步研究后，潜在的候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准或获得市场接受的药物；或
•潜在的候选产品可能无法有效治疗其靶向疾病。
识别候选新产品的发现计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在一个最终被证明是不成功的潜在产品候选上。如果我们无法确定更多适用于临床前和临床开发的候选产品，这将限制我们在未来时期从产品销售中获得收入的潜力，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。
公众对基因药物，特别是基因疗法的负面看法，可能会对监管部门对我们潜在产品的批准或需求产生负面影响。
我们潜在产品的临床和商业成功将部分取决于公众对使用基因疗法预防或治疗人类疾病的接受程度。公众的态度可能会受到基因治疗不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能无法获得公众或医学界的接受。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将
取决于医生开出的处方，以及他们的患者是否愿意接受涉及使用我们可能开发的候选产品的治疗，这些候选产品可能是他们已经熟悉的现有治疗的替代或补充，并且可能有更多的临床数据可用。
与我们的候选产品商业化相关的风险
即使我们的任何候选产品获得市场批准，我们也可能无法实现医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度，而且我们任何候选产品的市场机会，如果获得批准，可能比我们估计的要小。
如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们仍可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如化疗和放射治疗，在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些和类似的治疗方法。教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会从产品销售中获得可观的收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：
•与替代疗法的优势和相对风险相比，我们候选产品的疗效和潜在优势；
•销售和营销努力的有效性；
•我们有能力提供我们的产品，如果获得批准，以具有竞争力的价格销售；
•批准该产品用于临床的适应症；
•与替代治疗相关的治疗费用；
•与替代疗法相比，给药的方便性和简易性；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；
•有实力的营销和分销支持；
•竞争产品投放市场的时机；
•第三方保险和适当补偿的可用性，以及患者是否愿意自掏腰包支付所需的共同付款，或在没有第三方保险或适当补偿的情况下；
•FDA、欧洲医疗机构或EMA或其他监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品批准标签中包含的任何限制或警告；
•任何副作用的流行率和严重程度；
•患者权益倡导团体的支持；以及
•任何对我们产品与其他药物一起使用的限制，如果获得批准。
我们对候选产品的潜在市场机会的评估是基于我们从行业出版物、研究、第三方进行的调查和研究中获得的行业和市场数据，以及我们对这些数据、研究、调查和研究的分析。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些行业出版物和第三方研究、调查和研究是可靠的，但我们没有独立核实这些数据。我们对候选产品的潜在市场机会的估计包括一些基于我们的行业知识、行业出版物和第三方研究、调查和研究的关键假设，这些假设可能基于小样本，未能准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。如果我们的任何假设或估计，或这些出版物、研究、调查或研究被证明是不准确的，那么我们任何候选产品的实际市场可能比我们预期的要小，因此我们的产品销售收入可能会受到限制，我们可能更难实现或保持盈利。
如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成销售、营销和分销协议，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化。
我们没有销售或营销基础设施，也没有作为一家公司销售、营销或分销生物制药产品的经验。为了使我们可能获得上市批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立一个销售、营销和分销组织，要么是我们自己，要么是通过与第三方的合作或其他安排。
我们目前预计，我们将建立自己的专注、专门的销售和营销组织，以支持我们获得营销批准的候选产品在美国的商业化，这些产品可以利用这种能力进行商业化。我们建立自己的销售、营销和分销能力存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。一般来说，建立和维持一个销售和营销组织的成本可能会超过这样做的成本效益。
可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：
•我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售、营销、市场准入、分销、客户服务、医疗事务和其他支持人员；
•我们无法为销售人员配备有效的材料；
•我们无法有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队；
•销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出任何未来的产品；
•报销专业人员无法就付款人获得处方、报销和其他承兑的安排进行谈判；
•无法在足够的价格点为我们的产品定价，以确保足够和有吸引力的盈利水平；
•分销渠道受限或封闭，使我们的产品难以向部分患者群体分销；
•缺乏销售人员提供的配套产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及
•与创建独立的商业化组织相关的不可预见的成本和费用。
如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，而我们与第三方达成了提供这些服务的安排，我们的产品销售收入和我们的盈利能力(如果有的话)可能会低于我们营销、销售和分销我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。
我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品，从而使我们的产品失去竞争力、过时或缩小我们产品的市场规模。
生物制药行业，特别是细胞治疗领域，其特点是为快速推进新技术而进行的激烈投资和竞争。我们的平台和候选治疗产品预计将面临来自多种技术、上市产品和许多其他疗法的激烈竞争，这些疗法是由使用蛋白质降解、抗体疗法、抑制性核酸、基因编辑或基因疗法开发平台的第三方开发的，以及来自专注于更传统疗法的公司，如小分子抑制剂。竞争可能来自多种来源，包括进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的生物制药公司、学术研究机构、政府机构和私营研究机构。竞争可能来自多种来源，包括大型制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。
我们知道，许多公司普遍致力于髓系细胞疗法的开发，其中包括髓系治疗公司、海岸生物科学公司、入侵者生物公司、雷霆生物公司、解析治疗公司、CellOrigin公司、SIRPant治疗公司等。我们还面临着来自寻求自体T细胞疗法、异基因T细胞疗法、NK和其他细胞疗法的公司的竞争，直接体内重新编程的细胞疗法和其他巨噬细胞靶向肿瘤疗法。
与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得营销批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的开发计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地为其产品获得FDA或其他市场批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。目前市场上有针对我们正在寻求的某些适应症的仿制药，预计未来几年将有更多的仿制药上市。如果我们的候选产品获得批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。
生物制药行业的技术已经经历了快速而重大的变化，我们预计它将继续这样做。在我们收回与其开发相关的任何费用之前，我们开发的任何产品或工艺都可能变得过时或不经济。
生物制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。
我们已经并可能在机会主义的基础上寻求许可内或获得补充技术和产品候选产品的权利。但是，我们可能无法从第三方获得许可或获取任何其他技术或候选产品。技术和候选产品的收购和许可是一个竞争领域，一些更成熟的公司也有类似的战略，授权或收购我们可能认为有吸引力的技术和产品候选。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更大的开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款授权或获得相关技术或产品候选。
即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方保险或报销做法或医疗改革举措的约束，这可能会损害我们的业务。
管理新药产品上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。
我们成功地将任何候选产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险范围和报销充足，对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品，包括我们的候选产品至关重要。政府当局和第三方付款人，如私营健康保险公司和健康
维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。政府当局和第三方付款人越来越多地要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。
对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付一种药物的费用，或者按照覆盖其成本的费率支付，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。在美国，第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
在美国的第三方付款人中，没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。
不能保证我们的候选产品，即使它们被批准在美国、欧盟或其他国家/地区销售，也不能保证我们的候选产品在医学上是合理的，对于特定的适应症或第三方付款人来说是必要的，也不能保证第三方付款人将提供保险和足够的报销水平，或者第三方付款人的报销政策不会对我们销售我们的候选产品的盈利能力产生不利影响。
针对我们的临床试验和产品责任诉讼可能会转移我们的资源，并可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有的临床试验和产品责任暴露的风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。虽然我们目前没有被批准用于商业销售的产品，但我们在临床试验中正在、计划和未来使用的候选产品，以及未来任何经批准的产品的销售，可能会使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。有时，在基于具有意想不到的不利影响的产品的集体诉讼中，会做出大额判决。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
•对任何候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；
•终止临床试验；
•撤销对已批准药品的上市批准、召回、限制批准或“黑箱”警告或禁忌症；
•临床试验参与者的退出；
•为任何相关诉讼辩护的巨额费用；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•收入损失；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•减少我们管理层的资源，以推行我们的业务战略；
•分散管理层对我们主要业务的注意力；以及
•无法将我们可能开发的任何产品商业化。
我们目前总共持有1,000万美元的产品责任保险，每个事故的上限为1,000万美元，这可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大临床试验或开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果一项成功的临床试验或产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验，这可能会阻碍或推迟我们寻求或获得我们候选产品的营销批准或商业化的能力，或以其他方式损害我们的业务。如果我们无法维持这些第三方关系，或者如果这些安排被终止，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。
除了研究协作者、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员等其他第三方之外，我们依赖并预计将继续依赖第三方临床研究机构来进行CT-0525的第一阶段临床试验和我们进行的任何其他临床试验。我们目前没有计划对我们的候选产品或我们可能开发的任何其他候选产品进行独立的临床试验。这些合同研究组织或CRO和其他第三方在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。这些第三方安排可能因各种原因而终止，包括第三方未能履行义务。
我们对这些第三方的发现和产品开发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。欧洲和其他司法管辖区的监管机构也有类似的要求。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验站点未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们还被要求在指定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们成功开发和商业化我们候选产品的努力。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验地点产生的数据的完整性可能受到质疑，以及临床试验本身的效用
可能会受到威胁，这可能会导致我们向FDA提交的任何营销申请被推迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。
如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多CRO、调查人员和其他第三方涉及额外成本，并需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会发生延误，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们计划谨慎地管理与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但我们未来可能会遇到挑战或延误，这可能会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
我们依赖第三方CMO来制造用于临床前和临床测试的候选产品的药物物质和成品，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖，并预计将继续依赖第三方CMO进行药物物质和成品，以及商业生产，如果我们的任何候选产品获得上市批准的话。我们目前还依赖这些第三方来制造质粒和病毒载体，患者白细胞分离材料的物流，以及包装、标签、灭菌、储存、配送和其他生产物流。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。我们可能无法与第三方制造商达成任何协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：
•依赖第三方进行监管合规和质量保证；
•第三方可能违反制造协议；
•可能不能按照我们的规格制造我们的候选产品或产品；
•可能没有按照我们的时间表生产我们的候选产品或产品，或者根本不能生产；
•可能盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及
•第三方可能在代价高昂或对我们造成不便的情况下终止或不续签协议。
我们或我们的第三方制造商可能会遇到生产我们的候选产品所需的原材料或活性药物成分的短缺，这些短缺的数量是我们的临床试验所需的数量，或者如果我们的候选产品获得批准，则是足够的数量用于商业化或满足需求的增加，原因是原材料或活性药物成分市场的产能限制、延迟或中断，包括我们的竞争对手或其他公司购买此类原材料或活性药物成分造成的短缺。我们或我们的第三方制造商未能获得生产足够数量的我们候选产品所需的原材料或活性药物成分，可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们的第三方制造商在我们可以开始制造和销售我们的任何候选产品之前，都要接受监管机构的检查和批准，之后还要接受不定期的检查。第三方制造商可能无法遵守当前良好的制造实践或cGMP、法规或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。
我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本无法使用。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有为大量毒品物质提供多余供应或第二来源的安排。如果我们目前的任何合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换
制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但我们在确定和鉴定任何此类替代产品时可能会产生额外的成本和延误，或者无法与替代制造商达成协议。
我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。
我们希望依靠与第三方的合作来研究、开发我们的某些候选产品并将其商业化。如果我们的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力，我们的业务可能会受到不利影响。
我们希望寻求第三方合作者来研究、开发和商业化我们的某些候选产品。例如，我们于2022年1月与Moderna达成战略合作，专注于开发 体内适用于多达12个候选产品的CAR-M疗法。与Moderna合作，我们建立了一个mRNALNP体内用于肿瘤学靶点的CAR-M平台，它实现了一种现成的方法，其中患者自己的髓系细胞通过给药LNP包裹巨噬细胞重新编程mRNA CAR结构直接在他们的体内进行工程，消除了对离体完全是电池制造。
我们任何其他合作安排的可能合作者包括大中型制药公司和生物技术公司。
与第三方的任何此类安排可能会限制我们对我们的合作者用于我们可能寻求与他们共同开发的候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。
涉及我们的发现计划或我们可能开发的任何候选产品的合作，包括我们与Moderna的合作，给我们带来了以下风险：
•协作者在决定他们将应用于这些合作的努力和资源的数量和时间方面有很大的自由裁量权；例如，我们与Moderna的合作由一个联合指导委员会或JSC管理，该委员会由公司和Moderna的代表组成，Moderna拥有最终决策权，但受指定的限制；
•合作者可能未按预期履行其义务；
•合作者不得继续开发我们的候选产品，或者可以基于临床试验或其他研究的结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如收购或业务合并)选择不继续或续订开发计划，这些因素会转移资源或创造相互竞争的优先事项；
•合作者不得对获得市场批准的任何候选产品进行开发和商业化，或者可以基于临床试验或其他研究的结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如收购或业务合并)选择不继续或续订商业化计划，这些因素可能会转移资源或创造相互竞争的优先事项；
•合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求临床试验候选产品的新配方；
•我们可能无法访问或可能被限制披露有关正在合作下开发或商业化的候选产品的某些信息，因此我们可能在酌情决定的基础上向股东通知此类候选产品的状态的能力有限；例如，在执行Moderna合作过程中产生的数据、结果和技术诀窍被视为Moderna的机密信息，除非在有限的情况下，我们不得披露这些信息；
•合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品和产品竞争的产品，如果合作者认为竞争产品更有可能成功开发或可以以比我们的更具经济吸引力的条款商业化；
•与我们合作发现的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或产品竞争，这可能会导致合作者停止投入资源将我们的候选产品商业化；
•合作者可能不遵守有关候选产品或产品的开发、制造、分销或营销的适用法规要求；
•合作者可能因临床结果不令人满意、制造问题、业务战略改变、控制权变更或其他原因而寻求重新谈判或终止与我们的关系；
•对我们的一个或多个候选产品拥有营销和分发权并获得营销批准的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销该产品或产品；
•与合作者的分歧，包括在知识产权或专有权利、合同解释或首选的开发过程上的分歧，可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们对候选产品承担额外的责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；
•在我们的合作中发现的情况下，我们可能会失去某些有价值的权利，包括如果我们经历控制权的变更；
•合作伙伴可能无法正确获取、维护、强制执行、捍卫或保护我们的知识产权或专有权利，或可能以某种方式使用我们的专有信息，从而可能导致纠纷或法律诉讼，从而危及或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们面临潜在的诉讼；例如，根据与我们达成的协议，Moderna拥有起诉、强制执行或辩护某些专利权的优先权利，尽管如果Moderna不这样做，我们可能有权承担对此类专利权的起诉、强制执行或辩护，但Moderna的行为可能会损害我们的能力；
•根据我们的合作开发的知识产权的所有权可能会产生争议；
•合作者可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权或专有权利，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；
•合作可能被终止，如果被终止，我们可能需要筹集额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品；例如，Moderna有权为方便起见而提前90天终止与我们的全部协议或特定产品或目标的协议，涉及我们的实质性违约在指定时间内仍未得到纠正，或者发生涉及我们的特定破产事件；以及
•协作协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。
如果我们进行的任何合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据该合作获得任何未来的研究资金、里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，或者在我们预期收到资金的时间范围内收到资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。此处描述的所有与产品开发、营销审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动。
我们未来可能会决定与生物制药公司合作，开发我们可能开发的任何候选产品，并将其商业化。这些关系，或类似的关系，可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们达成最终协作协议的能力将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、拟议协作的条款和条件以及提议的协作者对几个因素的评估。如果我们许可我们或我们的合作者可能开发的任何候选产品的权利，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。
我们可能会寻求建立更多的合作。如果我们不能以商业上合理的条款建立或维持更多的合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。
为了实现我们的巨噬细胞工程平台的全部潜力，并加快其他巨噬细胞工程项目的开发，我们计划继续有选择地寻求与具有特殊经验的领先生物制药公司的合作，包括开发和商业专业知识和能力。我们在吸引合适的合作者方面面临着激烈的竞争，一些更成熟的公司可能也在寻求授权或获得我们认为有吸引力的第三方知识产权的战略。这些老牌公司由于其规模、财务资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或其他监管机构批准的可能性，候选产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点、任何现有合作协议的条款以及一般的行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。根据未来的许可协议，我们还可能受到限制，不能与潜在的合作者签订某些条款的协议。协作是复杂且耗时的谈判、记录和执行。此外，最近大型生物制药公司之间的大量业务合并导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们可能达成的任何合作都可能限制我们与其他潜在合作伙伴就特定条款或涵盖类似目标适应症达成未来协议的能力。
如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发、减少或推迟我们的开发计划或一个或多个其他开发计划、推迟我们潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场并从产品销售中产生收入，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。
我们有许多学术合作，以补充我们的内部发现和产品开发计划。如果任何这样的合作者决定停止或在此类研究上投入更少的资源，我们的发现计划可能会减少。
我们的发现引擎得到了学术合作的补充，以扩展我们的平台，我们依靠这个平台来推进我们的候选产品的开发和商业化计划。2020年8月，我们与纳撒尼尔·R·兰道博士和纽约大学朗格内健康公司签订了一项科学研究和许可协议，通过该协议，我们获得了在全球范围内为所有适应症开发VPX慢病毒载体的独家权利。我们还与宾夕法尼亚大学医学副教授、我们公司的联合创始人Saar Gill博士签署了一项赞助研究协议，以开发针对与神经退行性疾病病理相关的蛋白质聚集体的CAR巨噬细胞和小胶质细胞，从而实施正在进行的神经退行性疾病发现计划。此外，我们还可以不时地进行学术研究合作，探索新技术和新适应症的发展。
虽然这些学术机构对我们负有合同义务，但它们是独立的实体，不受我们的控制或我们的高级管理人员或董事的控制。我们与学术合作者的研究和许可协议通常为学术合作者提供许可维护费、开发和监管里程碑付款、产品净销售额的版税和我们获得的部分分许可收入。在任何学术合作计划到期时，我们可能无法续签相关协议，或者任何续签条款可能比现有协议中包含的条款对我们不利。此外，为了方便起见，我们或学术机构通常可以在特定的通知期后终止受赞助的研究协议。如果这些中的任何一个
如果学术机构决定不续签或终止相关协议，或决定在此类活动上投入更少的资源，我们的发现努力将会减少，而我们的版税义务(如果有)将继续不变。
我们完成的任何收购或许可交易都可能扰乱我们的业务，导致我们的股东股权稀释或减少我们的财务资源。
我们已经从宾夕法尼亚大学获得了三个专利系列的许可，从纽约大学获得了一个专利系列的许可，并可能进行交易，以获得或获得其他业务、知识产权、技术、候选产品或产品。如果我们决定进行一笔特定的交易，我们可能无法以优惠的条件完成交易，或者根本不能完成交易。我们完成的任何许可证内或收购可能不会增强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定产生与许可内或收购相关的债务，或者向目标公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的持股比例。我们可能会因未发现的债务而蒙受损失，而这些债务不在我们可能从卖方获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营成功地整合到我们现有的业务中。许可证内和收购交易还可能转移管理层对日常责任的注意力，增加我们的费用，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来额外许可证内或收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。
FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他类似的外国监管机构可以要求批准或批准配套诊断设备，作为批准任何需要或将从此类测试中获得商业利益的候选产品的条件。未能及时或根本未能成功验证、开发和获得配套诊断的监管许可或批准，可能会损害我们的产品开发战略，我们可能无法意识到任何此类候选产品的商业潜力。
如果我们的任何其他候选产品的安全和有效使用取决于体外培养如果是诊断，那么FDA通常会要求在FDA批准我们的候选产品的同时，批准或批准该诊断，即所谓的伴随诊断。获得或创建这种诊断的过程既耗时又昂贵。伴随诊断提供了对相应治疗产品的安全和有效使用至关重要的信息，作为医疗设备受到FDA、EMA和其他类似外国监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准和治疗批准。FDA此前曾要求体外培养伴随诊断旨在选择对候选产品有反应的患者，以获得上市前批准或PMA，同时获得治疗候选药物的批准。PMA过程，包括临床前和临床数据的收集以及FDA的提交和审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其组件的信息。在设备投放市场后，它仍然受到重要的监管要求，包括开发、测试、制造、分销、营销、促销、标签、进口、出口、记录保存和不良事件报告方面的要求。
鉴于我们在开发和商业化诊断方面的经验有限，我们不打算在内部开发配套诊断，因此将依赖于第三方合作者在开发和获得这些配套诊断的批准方面的持续合作和努力。我们可能无法与提供商达成协议，为我们的候选产品或产品候选产品的商业化注册试用开发配套诊断程序，或以商业上合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。我们和我们未来的合作者在开发和获得对伴随诊断的批准方面可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证有关的问题。我们的合作者在开发或获得监管机构对配套诊断的批准方面的任何延误或失败，都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。此外，我们、我们的合作者或第三方可能会遇到生产困难，这可能会限制配套诊断的供应，他们和我们都可能难以获得医生对配套诊断的接受。
与我们签约的任何配套诊断协作者或第三方可决定不商业化或停止销售或制造我们预期用于开发和商业化我们候选产品的配套诊断，否则我们与该协作者或第三方的关系可能终止。我们可能无法与其他供应商达成协议，以获得替代货源
用于与我们的候选产品的开发和商业化相关的诊断测试，或以商业合理的条款这样做，这可能会对我们的候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们的候选技术和产品获得、维护和执行专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功开发和商业化我们的技术和候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得、维护和加强对我们可能单独和与他人共同拥有的知识产权的保护，或者可能就任何专有技术和候选产品从美国和其他国家/地区的其他人那里获得许可，特别是专利。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的业务重要的技术和候选产品相关的专利申请，以及通过授权与此类技术和候选产品相关的知识产权来保护我们的专有地位。如果我们无法获得、维持或执行任何专利技术或候选产品的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。此外，我们拥有、共同拥有或许可的专利申请可能无法在美国或其他国家颁发专利。
专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持、辩护或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、执行和捍卫专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，这些许可内的专利和申请不得以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、辩护和执行。
生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，美国以外的专利保护范围是不确定的，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利，反之亦然。例如，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制比美国法律更多。对于拥有的和许可内的专利权，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的保护，使其免受竞争对手的影响。此外，我们可能不知道可能与我们的候选产品相关的所有第三方知识产权。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们或我们的许可人都不能肯定地知道，我们或我们的许可人是第一个在我们现在或将来拥有或许可中的专利和专利申请中提出要求的发明的，或者是我们或我们的许可人第一个为该等发明申请专利保护的。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。此外，我们拥有的或未获许可的待决和未来专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术和候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值以及我们获得、保护、维护、捍卫和执行我们专利权的能力，缩小我们专利保护的范围，更广泛地说，可能会影响或缩小我们专利权的价值或范围。
此外，我们或我们的许可人可能会接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的预发行，或参与反对、派生、撤销、重新审查、各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。如果…的广度或强度
我们的专利和专利申请提供的保护受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。
我们拥有或许可的专利产业包括专利申请，其中许多处于起诉的早期阶段。专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可以大幅缩小，专利发布后可以重新解释其范围。即使我们拥有或授权的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。专利的颁发对于我们的发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和授权内的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，此类诉讼也可能导致巨额成本，并需要我们的管理层和员工花费大量时间。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或授权的专利。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们的任何候选技术和产品相似或相同的技术和产品商业化。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在当前或未来候选产品方面的竞争地位。
专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能有各种延期，但不能保证会获得任何这样的延期，而且专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们当前或未来候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
在美国，专利期限也可以因专利申请审查过程中出现的延迟而进行调整，这可能会将专利的期限延长到20年以上。我们有可能采取有损于任何累积专利期限调整的行动。
有必要在专利的整个有效期内定期支付一定的维护费，在一些国家也称为年金或续期费。不支付这些费用可能会导致已授予的专利提前到期，没有恢复的机会。由于资源有限，我们可能无法在所有市场维持对某些专利的专利保护。
如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可证，或未能履行我们在此类协议下的义务，我们的业务可能会受到损害。
我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。如果我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品(S)，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令或我们方面支付版税和/或其他形式赔偿的义务。即使我们能够获得许可，我们也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。
如果我们无法获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们不能做到这一点，我们可能就无法开发或商业化
受影响的技术和产品候选，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。
此外，如果我们未能履行任何许可协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销，或可能被迫停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。
终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利，或限制我们在符合我们业务利益的情况下自由转让或再许可我们在此类协议下的权利，可能会导致我们不得不谈判新的或重述的条款较差的协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或阻碍或推迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。
如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。
在美国，在某些情况下，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》延长专利期限，作为对在FDA监管审查过程中失去专利期的补偿，但须符合哈奇-瓦克斯曼法案的规定。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许将专利期限延长最多五年，但专利延期不能将专利剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在那些有资格延期的专利中，只有一项专利可以延期，而且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。欧洲和某些其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。而在未来，如果我们的候选产品获得FDA的批准，我们预计将为涵盖这些候选产品的专利申请延长专利期限。不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延期的评估，即使批准，此类延期的期限也可能比我们预期的更短。我们可能不会在美国或任何其他国家/地区获得延长专利期的许可，例如，由于未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得任何专利期的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利权到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大损害。
美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕我们拥有或许可的专利申请的起诉以及我们拥有或许可的已发行专利的维护、执行或辩护的不确定性和成本。
此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们的专利权以及我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生实质性的不利影响。同样，其他国家或司法管辖区专利法和法规的变化，执行它们的政府机构的变化，或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化，可能会削弱我们获得新专利或执行我们拥有或已授权或未来可能获得的专利的能力。
根据贝赫-多尔法案，联邦政府保留利用其财政援助创造的发明的某些权利。联邦政府出于自身利益保留了“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”。贝赫-多尔法案还为联邦机构提供了“游行权利”。允许政府在指定的时间内获得的进行权
情况下，要求承包人或专利所有权继承人向“负责任的一个或多个申请人”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。我们与许多大学就我们的某些研究和开发进行合作。我们不能确定任何共同开发的知识产权将不受《贝赫-多尔法案》规定的政府权利的约束。如果在未来，我们共同拥有或授权使用受《贝赫-多尔法案》约束的联邦资金全部或部分开发的对我们的业务至关重要的技术，我们强制执行或以其他方式利用涵盖此类技术的专利的能力可能会受到不利影响。
虽然我们或我们的许可人目前没有卷入任何知识产权诉讼，但我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、我们许可人的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手和其他第三方可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们或我们的许可方颁发的专利、我们许可方的专利或其他知识产权。可能很难检测到不宣传其产品中使用的组件的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手产品侵权的证据。为了反击侵权或挪用，我们或我们的许可方可能需要提起侵权、挪用或其他与知识产权相关的索赔，这可能既昂贵又耗时，并可能分散我们的管理人员和科学人员的注意力。我们不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使此类当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。
此外，在专利侵权诉讼中，此类当事人可以反诉我们或我们的许可人声称的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括新颖性、非显着性、使用性或书面描述。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出此类索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、各方间审查、干扰诉讼、派生诉讼和外国司法管辖区的同等诉讼，如反对诉讼。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。同样，如果我们或我们的许可人主张商标侵权，法院可能会裁定我们或我们的许可人声称的商标无效或不可执行，或者我们或我们的许可人声称商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标，这可能会对我们的业务造成实质性损害，并对我们的市场地位产生负面影响。
任何此类诉讼的不利结果可能会使我们拥有或许可的一个或多个专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，可能使我们拥有或许可的任何专利申请面临无法产生已颁发专利的风险，并可能限制我们或我们的许可人针对这些方或其他竞争对手主张这些专利的能力，并限制或阻止我们排除第三方开发和商业化类似或竞争产品的能力。法院也可以拒绝阻止第三方在诉讼中使用有争议的技术，理由是我们拥有的或许可内的专利不包括此类技术。即使我们认定侵权，法院也不能命令第三方停止使用有争议的技术，而是只判给我们金钱赔偿，这可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼中，我们的一些机密信息或商业秘密可能会因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。上述任何条款都可能允许第三方开发和商业化竞争技术和产品，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或试图从胜利方向我们许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干扰或派生诉讼的抗辩可能会失败，即使成功，也可能导致巨额费用并分散我们的注意力
管理人员、技术人员等员工。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。
任何此类诉讼或诉讼都可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。
我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们在一个或多个方面或其他原因拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。
我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。
第三方可能持有对我们的产品开发重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们自己的技术或产品商业化，在这种情况下，我们将被要求获得该第三方的许可。此类知识产权的许可可能无法获得，或可能无法以商业上合理的条款获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
第三方知识产权的许可和收购是一种竞争性做法，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们更大的规模和现金资源，或者更强的临床开发和商业化能力。我们可能无法成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利的能力。在生物制药行业，有相当多的专利和其他知识产权诉讼。我们可能会参与或威胁与我们的技术和产品候选产品的知识产权相关的对抗诉讼或诉讼，包括干扰诉讼、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序以及外国司法管辖区的类似程序，如欧洲专利局的反对程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们可能确定的技术或产品候选可能会受到第三方专利权侵犯的指控的风险增加。
提起诉讼或有争议的诉讼程序的法律门槛很低，因此，即使胜诉概率较低的诉讼或诉讼程序也可能被提起，需要大量资源进行辩护。诉讼和有争议的诉讼程序也可能是昂贵和耗时的，而我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。如果我们的产品候选产品接近商业化，并且随着我们获得与上市公司相关的更大知名度，卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑是非曲直。即使我们努力搜索我们的产品或候选产品可能侵犯的第三方专利，我们也可能无法成功找到我们的产品或候选产品可能侵权的专利。我们可能不知道可能与我们的技术和产品候选及其用途相关的所有此类知识产权，或者我们可能错误地得出第三方知识产权无效或我们的活动和产品候选没有侵犯此类知识产权的错误结论。因此，我们不能肯定地知道
我们的技术和产品候选，或我们的开发和商业化，不会也不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。
第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与我们可能确定或与我们的技术相关的候选产品的发现、使用或制造相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方或方法，如制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们可能确定的候选产品可能侵犯的已颁发专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，如上所述，可能存在我们不知道的现有专利，或我们错误地得出的无效或未被我们的活动侵犯的专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，例如涵盖我们可能识别的候选产品的制造过程、制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可证，或直到该等专利到期。
对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们可能确定的候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。
我们可以选择接受许可，或者，如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，我们也可能被要求从该第三方获得许可，以继续开发、制造和营销我们的技术和候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，我们也可能是非独家的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，并可能要求我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或产品。此外，我们可能被发现对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能会被迫赔偿我们的客户或合作者。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，我们可能被迫重新设计我们的候选产品，寻求新的监管批准，并根据合同协议赔偿第三方。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
虽然我们寻求保护我们在美国和其他国家/地区使用的商标和商号，但我们可能无法获得注册或以其他方式保护这些商标和商号，我们需要这些商标和商号在我们感兴趣的市场以及潜在合作伙伴或客户中建立知名度。我们的商标依赖于注册和普通法保护。我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、稀释或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。有时，竞争对手可能采用与我们类似的商标和商号，或者我们的合作者可能无法使用我们的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们的注册或未注册商标变体的商标的所有者可能会提出商标侵权索赔。如果我们无法保护我们的商标和商号权利，我们可能会被阻止使用此类商标和名称，除非我们签订适当的版税、许可或共存协议，这些协议可能无法获得或可能无法以商业合理的条款获得。
在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝。虽然我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。有效的商标保护可能无法获得或可能无法实现
在所有提供我们产品的国家寻找我们的产品。我们计划在美国为我们的产品使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已经注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们建议的任何产品名称，我们可能需要花费大量额外资源来确定一个可用的替代名称，该名称符合适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。
我们可能会将我们的商标和商号授权给第三方，例如分销商和协作者。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但如果我们的被许可人违反这些协议或误用或未能使用我们的商标和商号，可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。我们执行或保护与商标、商业名称、商业秘密、专有技术、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
知识产权诉讼或其他与知识产权有关的法律程序可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源，而且由于他们更成熟和发展的知识产权组合，他们在这类诉讼中也可能具有优势。知识产权诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。
获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
在我们的专利和专利申请的有效期内，必须分几个阶段或每年向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护、续展和年金费用以及任何已发布和待处理的专利申请的各种其他政府费用。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向相关专利代理机构支付这些费用，或遵守其程序和文件规则。关于我们的专利，我们依靠年金服务、外部公司和外部律师来提醒我们到期日，并在我们指示他们这样做后支付费用。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的时限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，潜在的竞争对手可能能够以类似或相同的产品或技术进入市场。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
如果我们未能履行我们当前和未来与第三方的知识产权许可和融资安排中的义务，或者我们与许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。
我们签署了许多许可和研究协议。其中一些协议为我们提供了开发我们的候选产品所需的知识产权，包括与宾夕法尼亚大学的许可协议。这些
许可和研究协议以及未来的类似协议可能会将勤奋、开发和商业化时间表以及里程碑式的付款、特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。如果我们不履行这些义务，这些协议的各方可能决定终止协议或要求我们授予他们某些权利，在这种情况下，如果没有这些协议授予我们的权利，我们可能无法开发、制造或销售任何产品，并可能面临其他处罚。任何此类事件都可能对正在开发的任何候选产品的价值产生不利影响，包括CT-0525。
出于各种目的，我们可能会与第三方签订额外的许可和资金安排，这可能会对我们施加类似的义务。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或重述的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。虽然我们仍然面临与此类协议有关的所有风险，但我们不能阻止第三方也访问这些技术。此外，我们的执照可能会对我们未来的商业机会施加限制。
除上述风险外，我们未来许可的知识产权可能包括第三方拥有的知识产权下的分许可，在某些情况下通过多层进行。因此，我们许可人的行为可能会影响我们使用转许可知识产权的权利，即使我们遵守我们许可协议下的所有义务。如果我们的许可人或任何上游许可人未能遵守其在获得转授权给我们的权利的协议项下的义务，或者该等协议被终止或修订，我们开发和商业化候选产品的能力可能会受到重大损害。
根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：
•根据许可协议授予的权利范围和其他解释相关问题；
•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•根据我们的合作开发关系，对专利和其他权利进行再许可；
•我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及
•与许可技术有关的付款义务。
此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的技术和候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
此外，许可人可以保留起诉我们被许可的知识产权并为其辩护的权利，在这种情况下，我们将依赖我们的许可人来控制我们所有被许可和再许可的知识产权的起诉、维护和执行，即使我们确实拥有这种权利，我们也可能需要我们的许可人和上游许可人的合作，但这可能不会实现。许可方可能决定不对其他公司提起诉讼，或者可能不像我们那样积极地提起诉讼。如果我们或我们的许可人不能有效地起诉、维护和执行我们许可和再许可的知识产权，我们的业务可能会受到不利影响。
我们当前或未来的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方的资金，因此我们的许可方不是我们许可内专利和专利应用的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们许可证内的专利或专利申请的所有权，他们可能能够将这些专利许可给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
尽管我们尽了最大努力，我们的许可方可能会得出结论，我们严重违反了许可协议，因此可能终止许可协议，从而丧失我们开发和商业化产品的能力。
这些许可协议涵盖的候选对象和技术。如果这些许可内被终止，或者如果基础知识产权未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品和技术推向市场。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。
在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律，即使名义上有这种保护，也可能缺乏对这种知识产权的司法和政府执法。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护或许可证的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。此外，某些司法管辖区并不对构成新治疗方法的发明给予同等程度或完全的保护。
在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临无效、无法强制执行或被狭隘地解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可方可能因参与开发我们的候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，并且我们不能确定我们与此类各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护，或者不会被违反，我们可能没有足够的补救措施。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，可能需要提起诉讼，以对抗这些和其他挑战库存或我们或我们的许可人对我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工、顾问或承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，包括他们现任或前任雇主的机密信息，或声称我们挪用了他们的知识产权，或声称我们认为是我们自己的知识产权的所有权。
我们的许多员工、顾问和承包商以前曾受雇于大学或其他生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。
如果我们未能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能对我们的竞争业务地位和前景产生实质性的不利影响。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化，该许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不存在，或者该许可可能是非排他性的。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们可能还与我们的员工和顾问签订了保密和发明或专利转让协议，但我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方签订了此类协议。在我们卷入可能需要披露我们的商业秘密、技术诀窍和其他专有技术的诉讼的程度上，我们将寻求从法院获得保护令，以约束各方访问所发现的信息。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。侦测商业秘密的泄露或挪用，并要求当事人非法披露或挪用商业秘密，这是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，我们不能确定我们与合作伙伴共享和/或提交给政府机构的专有技术信息和相关机密文件是否会保密，这些机构包括用于药品评估和监督的监管机构。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。
知识产权不一定能解决我们面临的所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
•其他公司可能能够制造出与我们相似的候选产品，但这些产品不在我们拥有或许可的专利权利要求的范围内；
•我们，或我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个做出我们许可或未来可能拥有的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人；
•我们，或我们的许可合作伙伴，或当前或未来的合作者，可能不是第一个提交涉及我们发明的专利申请的人；
•其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有的或未授权的知识产权；
•我们拥有的或许可中的未决专利申请，或者我们未来可能拥有的或许可中的专利申请，可能不会导致已颁发的专利；
•我们拥有权利的已颁发专利的权利主张可能被认为是无效或不可执行的，包括由于我们的竞争对手的法律挑战；
•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究、开发、测试或商业化活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们不能确保我们的任何专利、我们的任何未决专利申请(如果已发布)或我们许可方的专利申请将包括具有足够保护我们候选产品的范围的权利要求；
•我们不能确保向我们或我们的许可方颁发的任何专利将为我们商业上可行的候选产品提供独家市场的基础，或将为我们提供任何竞争优势；
•美国最高法院、其他联邦法院、国会、USPTO或类似的外国当局可能会改变可专利性的标准，任何此类改变都可能缩小或使我们或我们许可人的专利无效或改变其范围；
•专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位；
•我们不能保证我们的商业活动或候选产品不会侵犯他人的专利；
•我们不能确保在我们拥有或许可的相关专利到期之前，如果获得批准，我们将能够成功地将我们的候选产品大规模商业化；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；
•他人的专利可能会损害我们的业务；以及
•为了保护某些商业秘密或专有技术，我们可能选择不申请专利，而第三方随后可能会提交涵盖这些知识产权的专利。
一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果获得批准，我们作为生物制品获得许可和监管的候选产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。
BPCIA是作为《患者保护和平价医疗法案》的一部分颁布的，该法案经《卫生保健和教育负担能力协调法》或统称为《ACA》修订，目的是为批准生物相似和可互换的生物制品建立一个简短的途径。该监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括可能根据其与批准的生物制品的相似性将生物相似物指定为“可互换”的。
根据BPCIA，参考生物制品自首次获得许可之日起12年内被授予数据独占权，FDA将不接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年。此外，生物相似产品的许可可能在参考产品首次获得许可之日起12年后才由FDA生效。在这12年的排他期内，另一家公司仍然可以开发并获得竞争生物的批准，只要其BLA不回复参考产品、赞助商的数据或以生物相似申请的形式提交申请。
我们认为，我们根据BLA作为生物制品开发的任何候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。尽管如此，由于竞争加剧和定价压力加大，批准一种与我们候选产品类似的生物将对我们的业务产生实质性的不利影响。
与监管审批和其他法律合规事项相关的风险
FDA的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法为我们的候选产品获得上市批准，我们的业务将受到实质性损害。
获得FDA批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管当局的重大自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们还没有获得任何候选产品的上市批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品都可能永远不会获得营销批准。
我们的候选产品可能会因多种原因而未能获得上市批准，包括以下原因：
•FDA可能不同意我们临床试验的设计或实施；
•我们可能无法向FDA证明候选产品对于我们建议的适应症是安全有效的；
•临床试验结果可能不符合FDA批准的统计显著性水平；
•我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；
•FDA可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
•从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持向FDA或其他提交的新药申请或NDA，或在美国获得上市批准；
•FDA可能会发现与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施存在缺陷或无法批准；以及
•FDA的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得任何候选产品的营销批准，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。FDA在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定我们的任何候选产品何时或是否获得上市批准。即使我们相信从我们候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA的批准。与上述风险类似的风险也存在于美国以外的监管机构。
此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品，其适应症少于或超过我们要求的范围，可能不批准我们打算对产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得部分或全部候选产品的商业化审批。如果我们不能获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选产品商业化，或者将推迟将其商业化，我们创造收入的能力将受到严重损害。
我们的候选产品和与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销、出口和进口，都受到FDA和美国其他监管机构以及美国以外的EMA和其他监管机构的全面监管。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们尚未在美国或任何其他司法管辖区为我们的任何候选产品提交申请或获得营销批准。
我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面经验有限，预计将依赖第三方临床研究组织或其他第三方顾问或供应商在这一过程中帮助我们。要获得上市批准，需要提交大量的临床前和临床数据以及支持
信息，包括生产信息，针对每个治疗适应症向不同的监管机构提供，以确定候选产品的安全性和有效性。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。新的抗癌药物通常只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。
无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要多年的时间，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。
此外，根据PREA，某些生物制品的BLA或补充BLA必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药，除非赞助商收到FDA的延期或豁免。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。欧洲联盟的适用立法还要求赞助商要么根据EMA儿科委员会批准的儿科调查计划在儿科人群中进行临床试验，要么获得该委员会进行这些研究的豁免或延期。对于我们正在寻求美国或欧盟监管批准的任何候选产品，我们不能保证我们能够获得豁免或以替代方式及时完成任何必要的研究和其他要求，这可能会导致相关的声誉损害并使我们受到执法行动的影响。
如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。
如果不能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在这些司法管辖区销售，这反过来又会严重削弱我们创造收入的能力。
为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区营销和销售我们的产品，我们和我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的上市审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或这些第三方可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。未能在一个司法管辖区获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何司法管辖区将我们的产品商业化所需的批准，这将严重损害我们的创收能力。
此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国获得营销授权的更高风险，通常称为英国退欧。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管局(MHRA)根据国内法律开始负责监督由英格兰、苏格兰和威尔士组成的大不列颠(GB)的药品和医疗器械，而根据北爱尔兰议定书的条款，北爱尔兰目前受欧盟规则的约束。然而，联合王国和欧洲联盟已同意温莎框架，该框架从根本上改变了北爱尔兰议定书下的现行制度，包括在联合王国对医药产品的监管方面。一旦实施，温莎框架引入的变化将使MHRA负责批准所有医药产品
英国或英国市场(即英国和北爱尔兰)，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。 由于英国脱欧或其他原因，在获得任何营销授权方面的任何延误或无法获得任何营销授权，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。
此外，外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能制定新的规定。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能缩短监管数据保护的期限，修订快速通道的资格等)。于2023年4月26日出版。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过，因此，提案可能会在通过之前进行重大修改，预计在2026年初之前不会。然而，从长远来看，这些修订可能会对制药业和我们的业务产生重大影响。
我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。
美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会或美国证券交易委员会以及其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，FDA的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。
FDA、EMA和其他机构的中断也可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关门，美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。此外，类似新冠肺炎大流行的事件可能会造成中断。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。 如果未来发生类似的公共卫生紧急情况，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长。美国以外面临类似情况的监管当局可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对类似的公共卫生紧急情况，并可能在监管活动中遇到延误。
因此，如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。
基因治疗产品的监管要求会定期更新，未来可能会继续变化。
FDA在生物制品评估和研究中心(CBER)内设立了OTAT，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，在其审查中向CBER提供建议。2022年9月，FDA宣布将OTAT重新命名为OTP，以及
将OTP提升为“超级办公室”，以满足其日益增长的细胞和基因治疗工作量以及根据“处方药使用者费用法案”协议对2023至2027财政年度的新承诺。
在从NIH获得重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验也可能受到生物技术活动办公室重组DNA咨询委员会(RDAC)的审查；然而，NIH宣布，RDAC只会在无法由标准监督机构进行评估并构成异常风险的情况下公开审查临床试验。尽管FDA决定是否可以继续进行个别基因治疗方案，但如果进行RDAC公共审查程序，可能会推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了试验设计和细节并批准了其启动。相反，即使RDAC提供了有利的审查或免除了深入的公共审查，FDA也可以将IND置于临床搁置状态。如果我们聘请NIH资助的机构进行临床试验，该机构的机构生物安全委员会(IBC)以及我们的IRB将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们候选产品的批准要求。
FDA发布了各种关于基因治疗的指导文件，包括2020年1月发布的最终指导文件，涉及基因治疗IND的CMC信息、罕见疾病的基因治疗和视网膜疾病的基因治疗。尽管FDA已经表示，之前发布的这些和其他指导文件没有法律约束力，但我们认为，为了获得我们可能开发的任何基因治疗候选产品的批准，我们很可能有必要遵守这些指导文件。这些指导文件提供了FDA将在上述每个开发阶段考虑的其他因素，其中涉及基因疗法的适当临床前评估；IND中应包括的化学、制造和控制信息；适当设计测试以衡量支持IND或BLA的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，要么亲自进行，要么通过问卷调查。
此外，对于基因治疗产品，如果制造商不符合GTP，FDA也不会批准该产品。这些标准可以在FDA的法规和指南中找到，这些法规和指南管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品或HCT/Ps的方法和设施和控制，这些Hct/Ps是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。
最后，对基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府已经表达了进一步监管生物技术的意图。更严格的法规或声称我们的候选产品不安全或构成危险可能会阻止我们将任何产品商业化。可能会制定新的政府要求，推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。无法预测立法是否会改变，条例、政策或指导方针是否会改变，机关或法院的解释是否会改变，或者这些改变的影响(如果有的话)可能会是什么。
当我们在临床开发过程中推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行磋商，并遵守适用的指南。这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力。
我们未来获得上市批准的任何产品都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们在获得批准后遇到任何此类产品的意外问题，我们可能会受到重大处罚。
我们获得上市批准的任何产品，以及该产品的制造过程、批准后的研究和措施、标签、广告和促销活动等，都将受到持续的
FDA和其他监管机构的要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使产品获得上市批准，批准也可能受限于该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件，包括实施可再生能源管理系统的要求。
FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保产品的制造、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们销售任何未经批准的产品，我们可能会受到标签外营销的警告或执法行动。违反FDCA和其他与处方药促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。
此外，如果稍后发现我们可能获得市场批准的任何产品及其制造商或制造流程的以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：
▪对此类产品、制造商或制造工艺的限制；
▪对产品的标签或营销的限制；
▪对产品分销或使用的限制；
▪要求进行上市后研究或临床试验；
▪警告信或无标题信；
▪产品退出市场的；
▪拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
▪产品召回；
▪对第三方付款人承保的限制；
▪罚款、返还或返还利润或收入；
▪暂停或撤回上市审批；
▪拒绝该产品的进出口许可的；
▪产品检获；或
▪禁制令或施加民事或刑事处罚。
最后，我们开发和营销新药产品的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的影响。具体地说，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地区法院搁置了FDA对米非司酮的批准，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分销受到REMS下采用的各种条件的约束。在做出这一决定的过程中，地区法院做出了一些可能对美国药品的开发、批准和分销产生负面影响的调查结果。在其他裁决中，地区法院认为原告可能会赢得他们的索赔，即FDA在批准米非司酮时武断和反复无常，没有充分考虑与该药物在其标签中确定的条件下使用是否安全有关的证据。此外，地区法院将联邦法院诉讼的长期要求解读为允许原告就其批准NDA的决定对FDA提起诉讼，或根据REMS建立要求，其依据是原告或其成员将受到伤害的程度，即FDA的药品批准决定实际上迫使原告为遭受给定药物引起的不良事件的患者提供护理。
2023年4月12日，美国第五巡回上诉法院在一定程度上搁置了地区法院的裁决。此后，2023年4月21日，美国最高法院搁置了地区法院的全部决定，等待第五巡回上诉法院对地区法院裁决的上诉进行处理，并对任何向或最高法院提出的移审令申请进行处理。第五巡回上诉法院于2023年5月17日对此案进行口头辩论，并于2023年8月16日作出裁决。法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，发现对FDA 2000年最初批准的挑战是诉讼时效所禁止的。但上诉法院确实认为，原告很可能会在他们的诉讼中获胜，他们认为FDA在2016年和2021年授权扩大米非司酮使用范围的变化是武断和反复无常的。2023年9月8日，司法部和一家米非司酮制造商提交了移审令的请愿书，要求
要求美国最高法院复审上诉法院的裁决。2023年12月13日，最高法院批准了这些关于上诉法院裁决的移审令的请愿书。
类似的限制也适用于我们产品在欧盟的批准。销售许可的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些问题包括：遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，这些规则可以强制实施授权后研究和额外的监测义务；授权药品的制造，对其必须获得单独的制造商许可证；以及授权药品的营销和推广，这些产品在欧盟受到严格监管，也受欧盟成员国法律的约束。不遵守这些和其他欧盟要求也可能导致重大处罚和制裁。
任何监管机构批准销售我们的产品都将受到指征的限制。如果我们未能遵守或被发现违反了FDA限制将我们的产品用于未经批准的用途的规定，我们可能会受到刑事处罚、巨额罚款或其他制裁和损害赔偿。
与推广未经批准用途的产品有关的法规很复杂，并受到FDA、EMA、MHRA和其他政府机构的实质性解释。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。尽管如此，医生可能会以与批准的标签不一致的方式，在标签外向患者开出我们的产品。我们打算实施合规和培训计划，以确保我们的销售和营销实践符合适用的法规。尽管有这些计划，FDA或其他政府机构可能会声称或发现我们的做法构成了禁止推广我们的产品用于未经批准的用途。我们也不能确定我们的员工是否会遵守公司政策和适用的法规，以推广用于未经批准的用途的产品。
尽管对标签外促销有监管限制，但FDA和其他监管机构允许公司在某些情况下就其产品进行真实、非误导性和非促销的科学交流。例如，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。此外，根据FDA和作为2023年综合拨款法案的一部分签署成为法律的PIE法案，公司还可以推广与处方信息一致的信息，并主动与付款人的处方委员会成员就未经批准的药物或已批准药物的未批准用途的数据进行交谈。我们可能会参与这些讨论，并遵守所有适用的法律、法规指导和行业最佳实践，与医疗保健提供者、付款人和其他客户进行沟通。我们将需要仔细考虑FDA的各种法规、指导方针和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守有关我们产品推广的限制。
近年来，大量制药和生物技术公司成为各种联邦和州监管、调查、检察和行政实体调查和调查的目标，这些实体涉及促销未经批准的产品用途和其他销售行为，包括司法部和各种美国检察官办公室、HHS监察长办公室、FDA、联邦贸易委员会或联邦贸易委员会，以及各个州总检察长办公室。这些调查指控违反了各种联邦和州法律和法规，包括声称违反了反垄断法、违反了FDCA、虚假申报法、处方药营销法和反回扣法，以及其他涉嫌违反与促销未经批准用途的产品、定价和联邦医疗保险和/或医疗补助报销有关的行为。这些调查中有许多起源于“魁担“根据”虚假申报法“采取的行动。根据《虚假索赔法》，任何个人都可以代表政府提出索赔，声称个人或实体提交了虚假索赔或导致虚假索赔被提交给政府要求付款。这个人带来了一份魁担诉讼有权从任何追回或和解中分得一杯羹。魁担诉讼，通常也被称为“告密者诉讼”，通常是由现任或前任员工提起的。在一个魁担在提起诉讼时，政府必须决定是否干预和起诉此案。如果它拒绝，个人可以单独起诉。
如果FDA或任何其他政府机构对我们采取执法行动，或者如果我们是魁担如果我们违反了有关推广产品用于未经批准的用途的禁令，我们可能会面临巨额的民事或刑事罚款或损害赔偿以及其他制裁，如同意法令和公司
根据诚信协议，我们的活动将受到持续的审查和监测，以确保遵守适用的法律和法规。任何此类罚款、奖励或其他制裁都将对我们的收入、业务、财务前景和声誉产生不利影响。
我们可能会为我们的候选产品寻求某些指定，包括在美国的突破疗法、快速通道和优先审查指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。
我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。突破性治疗产品被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。
FDA还可以指定一种产品进行快速通道审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。
我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。
这些指定是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们收到了指定，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
我们可能会在欧盟为我们的候选产品寻求优质称号，但我们可能不会收到这样的称号，即使我们收到了，这样的称号也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准制程.
在欧盟，我们可能会在未来为我们的一些候选产品寻求优质称号。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发，并能够加快对具有解决未满足的医疗需求的潜力的重大公共卫生利益的新药的评估。该计划的重点是针对欧盟没有令人满意的治疗方法的疾病的药物，或者即使存在这种方法，它也可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势。Prime仅限于正在开发且未在欧洲联盟获得授权的药品，并且赞助商打算通过集中程序申请初步上市授权申请。要被接受为Prime，候选产品必须符合其主要公共健康利益和治疗创新方面的资格标准，该标准基于能够证实声明的信息。Prime指定的好处包括任命一名CHMP报告员在营销授权申请之前提供持续支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能对产品进行加速审查，这意味着减少审查时间，以便在申请过程中更早发布关于批准程度的意见。PRIME使赞助商能够同时请求EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时进入市场。即使我们获得了任何候选产品的优质认证，与传统的EMA程序相比，该认证可能不会带来实质性更快的开发过程、审查或批准。此外，获得Prime称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。
我们或我们的合作伙伴可能会寻求FDA或类似的外国监管机构的批准，为我们的候选产品使用加速开发路径。如果我们或我们的合作者不能使用这些途径，我们或他们可能被要求进行超出预期的额外临床试验，这将增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准，如果我们或他们真的获得了批准的话。此外，即使我们或我们的协作者可以使用加速审批途径，也可能不会加速审批我们的候选产品，或者根本不会获得批准。
根据《联邦食品、药物和化妆品法》及其实施条例，FDA可以在确定产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，加速批准候选产品治疗比现有疗法有意义的治疗效果的严重或危及生命的疾病。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一种标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身并不是临床益处的衡量标准。中间临床终点是可以比对不可逆发病率或死亡率的影响更早地测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率的影响，或者被认为合理地可能预测药物的临床益处的治疗效果的其他临床益处测量。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。在寻求加速批准之前，我们或我们的合作伙伴将继续寻求FDA或类似的外国监管机构的反馈，并以其他方式评估我们或他们寻求并获得此类加速批准的能力。
随着2022年12月FDORA的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA：要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成；以及在验证性试验未能验证该产品的临床益处后，使用加速程序撤回对NDA或BLA的加速批准)。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么批准后研究不合适或不必要的理由”。
最近，在2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的想法和方法。FDA表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的审批。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。为此，FDA概述了设计、进行和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持肿瘤治疗药物的加速批准。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但如果我们寻求加速批准我们的任何产品，我们将需要仔细考虑FDA的指南。
不能保证FDA或类似的外国监管机构会同意我们或我们的合作者在我们或他们的任何临床试验中的代理终点或中间临床终点，也不能保证我们或我们的合作者将决定继续或提交任何额外的加速批准申请或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA或类似的外国监管机构反馈后，我们或我们的合作者将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。此外，对于提交的任何加速批准申请或另一个快速监管指定下的申请，不能保证这种提交或申请将被接受备案，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。
未能为我们的候选产品获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，或撤回候选产品，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。
我们可能无法获得我们可能开发的任何候选产品的孤立药物排他性，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。
根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。欧盟EMA对孤儿产品的审批也有类似的监管制度。一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA或EMA不能在该时间段内批准同一产品的同一治疗适应症的另一营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种产品不再符合指定孤儿药物的标准，特别是如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧盟的排他性期限可以缩短到六年。
为了让FDA批准我们的一种产品获得孤儿药物独家经营权，FDA必须发现该产品被指定用于治疗美国每年患者人数少于20万人的疾病或疾病。FDA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物排他性的条件或疾病不符合这一标准。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的产品可以针对相同的条件获得批准。此外，即使在一种孤儿药物获得批准后，FDA和类似的外国监管机构，如EMA，如果FDA或其他机构得出结论，认为后者在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则可以随后针对相同的情况批准相同的产品。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则也可能失去孤儿药物的排他性。
2017年，国会通过了FDARA。除其他事项外，FDARA对FDA先前存在的监管解释进行了编纂，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。根据前总裁·特朗普于2020年12月签署的综合性立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDARA颁布之前获得孤儿药物指定，但尚未获得FDA批准或许可的药物和生物制品。
FDA和国会可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。鉴于第11巡回上诉法院2021年9月的一项裁决可能尤其如此，该裁决认为，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”指的是指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为意味着“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。
我们不知道FDA或国会未来是否、何时或如何改变孤儿药物法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。
如果FDA、EMA或类似的监管机构要求我们获得与我们的任何候选产品或一组治疗产品的批准相关的配套诊断测试的批准或批准，而我们没有获得或在获得诊断测试批准或批准方面面临延误，我们可能无法将候选产品商业化，我们的创收能力可能会受到实质性损害。
如果FDA、EMA或类似的监管机构要求我们在批准我们的任何候选产品时获得配套诊断测试的批准或批准，则此类配套诊断测试将用于我们更高级的临床试验以及我们候选产品的商业化。为了成功地结合这些配套诊断技术开发候选产品并将其商业化，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。根据FDA的指导，如果FDA确定配套诊断设备对于确保安全有效地使用新的治疗产品或新的适应症是必不可少的，如果配套诊断没有同时获得批准或批准，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。在……里面
然而，在某些情况下(例如，当治疗产品旨在治疗一种严重的或危及生命的疾病，而没有令人满意的可用的治疗方法，或者当批准的产品的标签需要修改以解决严重的安全问题时)，FDA可以在没有伴随诊断的事先或同时的市场授权的情况下批准治疗产品。在这种情况下，批准伴随诊断可能是上市后的要求或承诺。
伴随诊断和治疗产品的共同开发对于推进精准医疗至关重要。无论是在开发开始时还是在后期启动，共同开发通常应以有助于获得治疗产品和相关伴随诊断产品的同期上市许可的方式进行。如果需要伴随诊断来识别最有可能从接受产品中获益的患者，由于使用特定治疗产品治疗而导致严重不良事件风险增加的患者，或为了调整治疗以提高安全性或有效性而监测对特定治疗产品治疗的反应，那么FDA已经要求对安全有效地使用治疗产品进行癌症治疗所必需的所有伴随诊断测试的市场批准。各种外国监管机构也将体外伴随诊断作为医疗器械进行监管，并且在这些监管框架下，可能会要求进行临床试验，以证明我们可能开发的任何未来诊断的安全性和有效性，我们预计在这些国家商业化之前需要单独的监管许可或批准。
将伴随诊断批准为治疗产品标签的一部分，将治疗产品的使用限制为那些表达伴随诊断开发用于检测的特定基因组改变或突变改变的患者。如果FDA、EMA或类似的监管机构要求批准或批准我们的任何候选产品的伴随诊断，无论是在产品候选批准之前、同时还是批准后，我们和/或未来的合作者在开发和获得这些伴随诊断的批准或批准时可能会遇到困难。获得或创建这种伴随诊断的过程既耗时又昂贵。FDA此前要求进行体外伴随诊断，旨在选择对候选产品有反应的患者获得PMA，同时批准治疗候选药物。PMA过程，包括临床前和临床数据的收集以及FDA的提交和审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供对设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。在设备投放市场后，它仍然受到重要的监管要求，包括开发、测试、制造、分销、营销、促销、标签、进口、出口、记录保存和不良事件报告方面的要求。
我们或第三方合作者在开发或获得监管许可或批准伴随诊断方面的任何延迟或失败都可能延迟或阻止我们相关候选产品的批准或继续上市。此外，在2020年4月，FDA发布了关于为特定肿瘤治疗产品开发和标记伴随诊断的新指南，包括支持更广泛的标签声明而不是单个治疗产品的建议。我们将继续评估该指南对我们的伴随诊断开发和策略的影响。FDA、EMA和其他监管机构的本指南和未来发布可能会影响我们为候选产品开发伴随诊断，并可能导致监管许可或批准延迟，或改变我们候选产品是否仍需要伴随诊断的决定。我们可能需要进行额外的研究，以支持更广泛的声明或更狭窄的声明。此外，如果其他已批准的诊断产品能够扩大其标签声明，以包括我们未来批准的任何候选产品涵盖的适应症，我们可能不再需要继续我们的伴随诊断开发计划，或者我们可能需要改变这些伴随诊断开发策略，这可能会对我们通过销售伴随诊断检测产生收入的能力产生不利影响。
此外，我们可能会依赖第三方为我们的候选产品设计、开发和制造配套诊断测试。如果我们达成这样的合作协议，我们将依赖于我们未来的合作者在开发和获得这些伴随诊断的许可或批准方面的持续合作和努力。在开发和监管批准或批准过程中，可能有必要解决伴随诊断的选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证等问题。此外，即使来自临床前研究和早期临床试验的数据似乎支持为候选产品开发伴随诊断，在后来的临床试验中产生的数据也可能无法支持伴随诊断的分析和临床验证。我们和我们未来的合作伙伴在开发、获得监管许可或批准、制造和商业化与我们面临的候选产品本身类似的伴随诊断方法方面可能会遇到困难，包括获得监管许可或批准、以商业规模和适当的质量标准生产足够数量的产品以及获得市场认可的问题。
如果我们无法成功开发候选产品的伴随诊断，或在此过程中遇到延迟，我们候选产品的开发可能会受到不利影响，我们的候选产品可能无法获得上市批准，并且我们可能无法实现获得上市批准的任何候选产品的全部商业潜力。因此，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大损害。此外，与我们签订合同的诊断公司可能会决定停止销售或生产我们预期用于候选产品开发和商业化的配套诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能会终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成协议，以获得替代诊断测试的供应，用于我们候选产品的开发和商业化，或以商业上合理的条款这样做，这可能会对我们的配套诊断和治疗候选产品的共同开发或商业化产生不利影响和/或延迟。
我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临民事、刑事和行政制裁、合同损害、声誉损害以及未来利润和收益的减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得上市批准的任何药物的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的安排可能会使我们面临广泛适用的州和联邦欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。这些措施包括：
•反回扣法案--除其他事项外，禁止个人和实体故意直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、支付或接受报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购、租赁、安排或推荐购买、订购或租赁任何商品或服务，或推荐购买、订购或租赁任何商品或服务，这些商品或服务可能全部或部分根据联邦医疗保险或医疗补助计划进行支付；
•虚假申报法-联邦民事和刑事虚假申报法，包括《民事虚假申报法》和《民事货币处罚法》，禁止个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性付款申请，或故意作出、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对虚假或欺诈性索赔具有重要意义，或避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务，或故意隐瞒或故意不正当地逃避或减少向联邦政府付款的义务；
•HIPAA-联邦HIPAA，它制定了额外的联邦刑法，除其他外，禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述，并适用于无论付款人(例如，公共或私人)；
•HIPAA和HITECH-HIPAA，经《促进经济和临床健康的卫生信息技术法》及其实施条例修订，对HIPAA所涵盖的实体及其业务伙伴规定了义务，包括强制性合同条款和必要的行政、实物和技术保障措施，以维护个人可识别健康信息的隐私和安全；
•透明度要求-经《医疗保健教育协调法案》修订的《ACA》下的联邦医生透明度要求，即医生支付阳光法案，该法案要求医疗保险、医疗补助或国家儿童健康保险计划涵盖的药品、医疗器械、生物和医疗用品的制造商每年向CMS报告与该实体向医生、其他医疗保健提供者和教学医院进行的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；以及
•类似的国家、地方和外国法律-类似的州、地方和外国欺诈和滥用法律法规，如州反回扣和虚假索赔法律，可能比类似的联邦法律更广泛，可以适用于涉及医疗保健项目或服务的索赔，而无论付款人是谁，并由许多不同的联邦和州机构以及通过私人诉讼执行。
一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。在某些情况下，国家和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，以及跟踪和报告制药商向医生和
医疗保健组织，其中许多组织在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、交还、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收益减少、额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，并削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
欧洲联盟也禁止向医生提供福利或利益，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供福利或优势受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖。
当前和未来的法律可能会增加我们和我们的任何合作伙伴获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或我们的任何合作伙伴可能获得的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，影响定价和报销，并影响我们或我们的任何合作者以盈利方式销售或商业化我们或我们的任何合作者获得营销批准的任何候选产品的能力。制药业一直是这些努力的重点，并受到立法倡议的重大影响。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或我们的任何合作者可能收到的任何FDA批准的产品的价格造成额外的下行压力。
在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。这项立法扩大了老年人和残疾人通过药房购买处方药的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。此外，该法规授权限制任何治疗类别所涵盖的药物数量，但某些例外情况除外。降低成本的举措和该法规的其他条款可能会降低我们收到的任何经批准的产品的覆盖范围和价格。虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，MMA导致的任何偿还减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。
2010年3月，时任总裁的奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经《医疗保健和教育负担能力协调法案》修订，或统称为《平价医疗法案》。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据CARE法案，向提供者支付的联邦医疗保险付款每财年总计减少高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。
2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。
由总裁·拜登于2022年12月签署成为法律的《综合拨款法案》，或称《拨款法案》，对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。拨款法案第1001条将2010年4%的法定现收现付法自动减支推迟两年，至2024年底。由《2021年美国救援计划法案》的颁布引发的，将医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。拨款法案的医疗补偿标题包括第4163条，该条款将2011年联邦医疗保险2%预算控制法案的自动减支延长六个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。
此外，随着爱尔兰共和军的通过，国会将患者保护和平价医疗法案溢价税收抵免的扩大延长至2025年。根据《2021年美国救援计划法案》，这些补贴最初被延长到2022年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。
自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着TCJA在2017年的颁布，国会废除了“个人授权”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2021年6月，美国最高法院驳回了一项质疑ACA合宪性的诉讼，因为它发现原告没有资格提起诉讼。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。
特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，在2021年1月28日，总裁·拜登撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使其更难参加联邦医疗补助和ACA的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。这项行政命令还指示卫生和公众服务部为健康保险市场创建一个特殊的投保期，以应对新冠肺炎大流行。
2021年12月13日，欧盟通过了关于卫生技术评估或HTA的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。虽然该规例已于2022年1月生效，但只会由2025年1月起开始适用，并在此期间采取与实施有关的准备和步骤。一旦适用，它将根据相关产品分阶段实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术方面的合作，包括新的医药产品以及某些高风险医疗器械，并为这些领域的欧盟层面的联合临床评估提供基础。它将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域合作，包括与最高值对患者的潜在影响，联合科学咨询，开发者可以向HTA当局寻求建议，确定新兴的卫生技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。
我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何经批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何经批准的产品而获得的补偿水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，这些改革如果生效，可能会对我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。
处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到审查，并受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得批准，可能会影响我们药品的价格。
在美国和其他司法管辖区，处方药的价格也一直是大量讨论的主题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，前总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。随着这一规则的发布，CMS表示，它将探索所有选项，将价值纳入Medicare B部分药品的支付，并改善受益人获得循证护理的机会。
此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在PhRMA的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。
此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。根据法院命令，上述安全港的移除和添加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。爱尔兰共和军进一步将这一规定的实施推迟到2032年1月1日。
2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。
具体而言，在价格谈判方面，国会授权医疗保险谈判某些昂贵的单一来源药物和生物制品的较低价格，这些药物没有竞争性的仿制药或生物仿制药，并根据医疗保险B部分和D部分报销。CMS可以从2026年开始谈判10种高成本药物的价格，然后在2027年谈判15种D部分药物，在2028年谈判15种B部分或D部分药物，在2029年及以后谈判20种B部分或D部分药物。本规定适用于已获批至少9年的药品和已获批13年的生物制剂，但不适用于已获批用于单一罕见疾病或病症的药品和生物制剂。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中为这些产品制定最高价格，如果我们的产品是Medicare价格谈判的主题，我们将完全处于政府行动的风险。此外，鉴于可能存在的风险，《退休保障协议》的这些条款也可能进一步增加风险，即如果在药品上市9年后才定价，我们将无法实现预期的回报或保护我们产品的专利的全部价值。
此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还限制了联邦医疗保险的自付药费
2024年估计为每年4000美元，此后从2025年开始，每年2000美元。此外，对于参加Medicare Part D处方药计划的个人，如果他们在达到计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求的承保范围超过其初始的年度承保限额，爱尔兰共和军可能会增加有关个人的法律风险。需要超过最初年度承保限额并低于灾难性时期的服务的个人，必须支付100%的处方费用，直到他们达到灾难性时期。除其他外，爱尔兰共和军包含许多条款，旨在通过减少共同保险和共同支付成本、扩大较低收入补贴计划的资格以及对年度自付费用设置价格上限来减轻个人的财务负担，每一项规定都可能对定价和报告产生潜在影响。
2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出了类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。
因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何实施，但我们无法确定地预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
在其他国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们药物的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的药品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。
我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们的运营受到反腐败法律的约束，包括《反海外腐败法》、《反贿赂法》和其他适用于我们开展业务以及未来可能开展业务的国家/地区的反腐败法律。《反海外腐败法》、《反贿赂法》和这些其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中介机构向政府官员或其他人行贿、受贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。我们未来可能在可能违反《反海外腐败法》或《反贿赂法》的司法管辖区开展业务，我们可能会参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能会使我们承担《反海外腐败法》、《反贿赂法》或当地反腐败法所规定的责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。
我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和条例，包括由美国、联合王国政府和欧洲联盟当局管理的条例，包括
适用的出口管制条例、对国家和人员的经济制裁、海关要求和货币兑换条例，统称为贸易管制法。
不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反海外腐败法》、《贿赂法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反海外腐败法》、《反贿赂法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生实质性的不利影响。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。同样，对美国、英国或其他当局可能违反《反海外腐败法》、《反贿赂法》、其他反腐败法或贸易控制法的任何调查，也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们受到与数据隐私和安全相关的严格的隐私法律、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策、合同义务的变化以及不遵守此类要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。
我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的数据隐私和保护法律法规的约束，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输施加某些要求，包括美国、欧盟和联合王国的全面监管制度。隐私和数据保护的立法和监管格局在世界各地的司法管辖区继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。不遵守任何这些法律和法规可能会导致针对我们的执法行动，包括罚款、监禁公司官员和公众谴责、受影响个人的损害索赔、我们的声誉受损和商誉损失，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生实质性的不利影响。
有许多美国联邦和州法律和法规与个人信息的隐私和安全有关。特别是，根据《健康保险和责任法案》颁布的条例规定了隐私和安全标准，限制使用和披露可识别个人的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物质和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的保密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，并且可能会受到不断变化的解释的影响。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。
如果我们不能适当地保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能被发现违反了我们的合同。此外，如果我们不遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。
除了HHS的潜在执法外，我们还可能受到联邦贸易委员会的隐私执法的影响。联邦贸易委员会通过其最近的执法行动，特别关注对健康和基因数据的非法处理，并正在扩大其根据联邦贸易委员会法案第5条解释为“不公平”的侵犯隐私行为的类型，以及它认为可触发健康违规通知规则的活动类型(联邦贸易委员会也有权执行该规则)。该机构还在制定可能影响我们业务的商业监控和数据安全相关规则。我们将需要考虑联邦贸易委员会不断演变的规则和适当隐私和数据安全做法的指导，以降低我们可能采取的执法行动的风险，这可能是代价高昂的。如果我们受到潜在的FTC执法行动的影响，我们可能会受到和解命令的约束，该命令要求我们遵守非常具体的隐私和数据安全做法，这可能会影响我们的业务。作为和解的一部分，我们还可能被要求支付罚款(取决于被指控的违规行为的性质)。如果我们违反了我们与联邦贸易委员会达成的任何同意命令，我们可能会受到额外的罚款和合规要求。
各国还积极制定与个人信息处理有关的具体规则。2018年，加利福尼亚州通过了于2020年1月1日生效的CCPA，并对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据主体提供关于收集到的关于他们的信息以及此类信息的使用和共享方式的通知，以及赋予数据主体请求访问此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民通过了一项针对CPRA的投票倡议，该法案将大幅扩大CCPA，纳入额外的类似GDPR的条款，包括要求加州居民的个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感的个人信息提供额外的保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的信息。大多数CPRA条款于2023年1月1日生效，尽管这些义务适用于2022年1月1日之后收集的任何个人信息。这些规定可能适用于我们的一些商业活动。
除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2024年立法会议期间通过了全面的隐私法，这些法律将于2025年及以后生效。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州于2023年通过了《我的健康我的数据法案》，该法案专门监管了未受HIPAA规则监管的健康信息，该法律还拥有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。
与美国的法律类似，欧洲和其他国家也有重要的隐私和数据安全法律适用。关于位于欧洲经济区或欧洲经济区的个人的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区进行的个人数据处理，受2018年5月生效的GDPR监管，并对在本行业运营的公司在处理个人数据和跨境转移此类数据方面施加义务。GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据管制员和处理者保存其数据处理和政策的记录。如果我们或我们合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施未能遵守GDPR要求，我们可能会面临诉讼、监管调查、执法通知，要求我们改变使用个人数据的方式和/或高达2000万欧元或上一财年全球年营业额4%的罚款，以及受影响个人的赔偿要求、负面宣传、声誉损害和潜在的商业和商誉损失。
GDPR对将个人数据从欧盟跨境转移到欧盟委员会认为没有提供足够数据保护立法的国家(如美国)施加了限制。对于公司将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力，人们一直感到担忧。2020年7月，欧盟法院宣布欧盟-美国隐私盾牌(European Union-United States Privacy Shield，简称Privacy Shield)无效，这是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国合法化的机制之一。CJEU的决定还令人质疑另一种数据传输手段--将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款--的长期可行性。虽然我们没有根据隐私保护进行自我认证，但CJEU的这一决定可能会导致对从EEA到美国的数据传输进行更严格的审查，并增加我们遵守数据隐私法规的成本，以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当的隐私和安全协议的成本。
在CJEU做出决定后，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月通过了充分性决定。充分性决定允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将
挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这个问题的不确定性有可能影响我们的业务。
2016年6月23日，英国选民。投票赞成脱离欧盟，即通常所说的英国退欧。就像其他与英国退欧相关的问题一样，个人数据在英国将如何受到保护也是一个悬而未决的问题。以及个人信息是否可以从欧盟转移到英国。在联合王国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在联合王国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。虽然英国2018年《数据保护法》是《实施》和《GDPR》的补充，已于2018年5月23日获得皇家批准，现已在英国生效，但尚不清楚根据《GDPR》将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法，尽管这些转移目前得到了欧盟委员会的充分性决定的允许。英国政府已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保数据来自英国。对欧盟/欧洲经济区的影响不大。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为英国。认为从欧洲联盟向联合王国转移数据“基本上是足够的”，尽管今后可能会重新评估这一决定。英国。还有美国。双方还同意建立美英数据桥，其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架，并为公司从英国向美国传输数据提供了额外的法律机制。除英国外，瑞士还在批准一项关于瑞士-美国数据隐私框架的充分性决定(在瑞士向美国转移数据方面，该框架的运作类似于欧盟-美国数据隐私框架和美英数据桥)。这些发展的任何变化或更新都有可能影响我们的业务。
除了GDPR，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。虽然许多法律松散地效仿GDPR作为范本，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将通过增加合规成本、与合同相关的成本以及潜在的执法行动，影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验和任何商业产品的最终销售和分销。
虽然我们继续处理最近数据隐私法规变化的影响，但随着新法规的生效和持续的法律挑战，数据隐私在国内和国际层面仍然是一个不断变化的格局，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能不会成功。这些法律的解释和适用有可能与我们的做法不符。我们必须投入大量资源来理解和顺应这一不断变化的局面。不遵守有关数据保护的法律将使我们面临欧洲经济区和其他地方数据保护当局采取执法行动的风险，如果我们被发现违反法律，可能会受到重大处罚。同样，如果不遵守美国联邦和州有关个人信息隐私和安全的法律，我们可能会受到此类法律的惩罚。任何这种不遵守数据保护和隐私法的行为都可能导致政府施加罚款或命令，要求我们改变我们的做法、索赔或其他责任、监管调查和执法行动、诉讼和巨额补救费用，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。
如果我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和供应商从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和/或要求以及内幕交易，我们可能会承担重大责任并损害我们的声誉。
我们面临着员工、独立承包商、顾问、合作者和供应商的欺诈或其他不当行为的风险。这些合作伙伴的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或可比外国监管机构的类似法规、向FDA或可比外国监管机构提供准确信息、遵守制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。这可能包括违反HIPAA、其他美国联邦和州法律，以及包括GDPR在内的外国司法管辖区的要求。我们还面临与员工或与我们有关联的其他人违反内幕交易的风险。并不总是能够识别和阻止员工或
第三方不当行为，以及我们为发现和防止这些活动而采取的预防措施，可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准、法规、指导方针或行为守则而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
如果我们或我们现在或将来雇佣的任何第三方制造商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能严重损害我们业务的成本或责任。
我们现在和我们雇佣的第三方制造商，以及我们未来可能雇佣的任何第三方制造商，都将受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。虽然我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，但我们不能完全消除这些材料造成的污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。
我们维持一般责任保险和工人赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但这种保险可能不足以应对潜在的责任。我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
与员工事务和管理增长相关的风险
我们为扩大我们的现金跑道和将更多的资本资源集中于我们的优先研究和开发计划而进行的削减部队可能无法达到我们的预期结果。
2024年3月下旬，我们的董事会批准了一项裁员计划，影响到大约37%的员工总数，以保存现金并优先投资于我们的核心临床项目。减少兵力可能导致意想不到的后果和费用，例如丧失机构知识和专门知识、超出预定雇员人数的自然减员、我们剩余雇员的士气下降，以及我们可能无法实现削减兵力的预期好处的风险。此外，虽然职位已被取消，但我们运营所必需的某些职能仍然存在，我们可能无法在剩余员工之间成功分配被解雇员工的职责和义务。劳动力的减少也可能使我们很难或由于人员不足而阻止我们追求新的机会和举措，或者要求我们产生额外的和意想不到的成本来雇用新的人员来追求这些机会或举措。如果我们不能实现减少兵力的预期好处，或者如果我们经历了裁减兵力的重大不利后果，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响。
我们未来的成功取决于我们留住关键高管和经验丰富的科学家的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、财务、运营和其他业务专业知识。虽然我们与我们的某些高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的合同。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。招聘和留住合格的科学、临床、制造、会计、法律以及销售和营销人员也是我们成功的关键。
失去高管或其他关键员工的服务，包括因病暂时失去服务，可能会阻碍我们发现计划、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们的
有能力成功实施我们的业务战略。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得营销批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，考虑到众多生物制药公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的发现、研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。未能在临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格的科学人员变得更加具有挑战性。作为一家上市公司，我们的成功还取决于实施和维护内部控制以及我们财务报告的准确性和及时性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。
我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售，营销和分销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和业务范围将出现显著增长，特别是作为一家上市公司，我们在产品开发、临床、监管事务、制造和质量控制领域发挥作用，如果我们的任何候选产品获得营销批准，则销售、营销和分销。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。未来的增长将给我们的管理层成员带来重大的额外责任，包括：
•识别、招聘、整合、维持和激励更多的员工；
•有效管理我们的内部开发工作，包括对CT-0525和我们正在开发或未来可能开发的其他候选产品的临床和监管审查过程，同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务；以及
•改进我们的业务、财务和管理控制、报告系统和程序。
我们未来的财务业绩以及我们推进CT-0525和我们正在开发或未来可能开发的任何其他候选产品的开发以及如果获得批准将其商业化的能力，将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。如果我们不有效地管理我们业务的扩张，我们可能会遇到基础设施薄弱、操作错误、商业机会丧失、员工流失和剩余员工生产率下降的情况。我们业务的扩张也可能导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
许多生物制药公司，尤其是细胞治疗公司，与我们竞争的是合格的人才和顾问，它们拥有比我们更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的机会。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引高素质的应聘者。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员和顾问，我们开发候选产品和经营业务的速度和成功将是有限的。
我们的内部计算机系统，或我们的合作者、供应商、供应商、承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。
我们的内部计算机系统以及我们的任何合作者、供应商、供应商、承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。此类系统还容易受到服务中断或安全漏洞的影响，原因是我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或者恶意第三方的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁
信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。
如果我们遇到任何重大系统故障、事故、网络攻击或安全导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失或其他类似的中断。例如，已完成或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的市场审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
我们的员工、独立承包商，包括主要调查人员、顾问和供应商，以及我们可能从事的与发现计划、研究、开发、监管、制造、质量保证和其他药品职能和商业化相关的任何第三方，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会给我们造成重大责任，并损害我们的声誉。
我们面临员工、独立承包商(包括首席调查人员、顾问和供应商)以及我们聘用的任何其他第三方的欺诈或其他不当行为的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或未经授权的活动，包括未能遵守FDA或类似外国监管机构的规定、向FDA或类似外国监管机构提供完整准确的信息、遵守制造标准、遵守联邦和州数据隐私、安全、欺诈或其他医疗欺诈和滥用法律法规及由可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规、未能准确报告完整的财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工和其他第三方的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。这可能包括违反HIPAA、其他美国联邦和州法律，以及非美国司法管辖区的要求，包括欧盟数据保护指令。我们还面临与员工或与我们有关联的其他人违反内幕交易的风险。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准、法规、指导方针或行为守则而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在参与Medicare、Medicaid、其他美国联邦医疗保健计划或其他司法管辖区的医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务，以解决违规指控、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们的业务缩减。
与我们普通股所有权相关的风险
我们普通股的市场价格可能会波动，未来我们普通股的市场价格可能会下降。
我们普通股的市场价格可能会受到重大波动的影响。可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：
•我们的候选产品、我们的竞争对手、我们现有的或未来的合作伙伴的临床试验和临床前研究的结果；
•未能达到或超过我们可能向公众提供的财务和发展预测；
•未能达到或超过投资界的财务和发展预测；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业或资本承诺；
•监管机构就我们的候选产品、临床研究、生产工艺或销售和营销条款采取的行动；
•与专利权有关的纠纷或其他发展，包括专利、诉讼事项，以及我们为我们的技术获得专利保护的能力；
•有条件的科学和管理人员的增减；
•重大诉讼，包括专利或股东诉讼；
•如果证券或行业分析师没有发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的业务和股票发表了不利或误导性的意见；
•同类公司的市场估值变化；
•一般市场或宏观经济状况或生物制药部门的市场状况；
•我们或我们的股东未来出售证券；
•如果我们未能筹集足够的资金来资助我们的运营和我们的候选产品的持续开发；
•本公司普通股成交量；
•竞争对手关于新商业产品、临床进展或缺乏、重大合同、商业关系或资本承诺的公告；
•与候选产品有关的负面宣传，包括与此类市场上的其他产品有关的负面宣传；
•引入与我们的产品和服务竞争的技术创新或新疗法；以及
•我们财务业绩的周期波动。
此外，股票市场总体上经历了很大的波动，往往与个别公司的经营业绩无关。这些广泛的市场波动也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。此外，经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，股东往往会对这类公司提起集体证券诉讼。此外，如果我们经历了维权人士认为不能反映其内在价值的市场估值，市场波动可能会导致股东维权情绪上升。与我们的战略方向竞争或冲突或寻求改变董事会组成的激进活动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。
由于遵守影响上市公司的法律和法规，我们产生了额外的成本和对管理层的更高要求。
作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私人公司没有发生的，包括与交易所法案规定的上市公司报告义务相关的成本。我们的一些管理团队以前没有管理和运营过上市公司。这些高管和其他人员将需要投入大量时间获取与上市公司报告要求相关的专业知识，并遵守适用的法律和法规，以确保我们遵守所有这些要求。我们为履行这些义务而做出的任何改变，可能都不足以让我们及时履行作为一家上市公司的义务，或者根本不足以。这些报告要求、规则和规定，加上上市公司可能面临的诉讼风险增加，也可能使我们更难吸引和留住合格人士担任董事会或董事会委员会成员，或担任执行董事，或以可接受的条件获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员保险。
如果我们的流通股中有很大一部分被出售到市场上，即使我们的业务做得很好，我们普通股的市场价格也会大幅下跌。
在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。我们中的某些人 在特定条件的规限下，股东有权根据我们的S-3表格转售登记声明登记3,730,608股我们的普通股，据此他们可以在公开市场出售其普通股股份，只要S-3表格转售登记声明继续有效即可。 我们还提交了一份登记声明，登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。
此外，我们也是与作为销售代理的杰富瑞签订的销售协议的一方，根据该协议，我们可以不时地通过杰富瑞通过“市场发售”计划(ATM)发售和出售总发行价高达100万美元的普通股。在我们要求出售后，杰富瑞出售的股票数量将根据我们在销售期内普通股的市场价格和我们与杰富瑞设定的限制而波动。因此，我们无法预测我们最终将发行的股份数量，如果有的话，根据
销售协议。截至2023年12月31日，我们已在自动取款机下出售了226,533股股票，总收益为60万美元。从2024年1月到3月，该公司在自动取款机下额外出售了931,250股票，总收益为240万美元。
如果在某一时刻，我们不再是一家“较小的报告公司”，或者不再有资格获得适用的豁免，我们将受到影响上市公司的额外法律法规的约束，这将增加我们的成本和对管理的要求，并可能损害我们的经营业绩。
我们将遵守交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交关于我们的业务和财务状况的年度、季度和当前报告，以及其他披露和公司治理要求。然而，作为S-K法规第10(F)(1)项中定义的“较小的报告公司”，我们可以利用某些披露要求的豁免，包括不被要求遵守2022年萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。如果我们在某个时候不再有资格成为一家较小的报告公司，或者不再有资格获得这些豁免，我们将被要求遵守适用于上市公司的这些额外的法律和监管要求，并将为此产生巨额法律、会计和其他费用。如果我们不能及时或根本不遵守这些要求，我们的财务状况或我们普通股的市场价格可能会受到损害。例如，如果我们或我们的独立审计师发现我们对财务报告的内部控制存在被认为是实质性弱点的缺陷，那么我们可能面临弥补这些缺陷的额外成本，我们的股票可能会下跌，或者我们可能受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。
我们的高管、董事和主要股东可能有能力对提交给我们股东批准的所有事项产生重大影响。
截至2023年12月31日，我们的高管、董事和主要股东总共实益拥有我们已发行普通股的47.7%。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够对提交给我们股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。例如，如果这些人选择一起行动，将对董事的选举以及对我们所有或几乎所有资产的合并、合并或出售的批准产生重大影响。这种投票权的集中可能会推迟或阻止以其他股东可能希望的条款收购该公司。
我们在使用我们的现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权，可能会以您不同意的方式投资或使用收益，也可能不会增加您的投资价值。
我们对现金和现金等价物的使用拥有广泛的自由裁量权。您可能不同意我们的决定，我们使用的收益可能不会为您的投资带来任何回报。如果我们不能有效地利用这些资源，可能会损害我们追求增长战略的能力，而且我们可能无法从这些净收益的投资中获得显著回报。您没有机会影响我们关于如何使用我们的现金资源的决定。
我们正在解除与Vicineum战略交易有关的合同关系，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
2022年7月15日，赛森生物做出了自愿暂停在美国进一步开发维尼恩的战略决定。我们并不期望维卡因在治疗非肌肉浸润性膀胱癌方面有进一步的发展。Sesen Bio此前与被许可方、许可方和其他交易对手签订了与Vicineum的开发和/或商业化有关的各种协议和许可证。在完成公司与SESEN Bio的合并之前，SESEN Bio开始逐步结束其与Vicineum相关的业务。解除与Vicineum相关的合同关系的过程正在进行中，这可能会分散我们管理团队和员工对日常业务的注意力，导致责任，增加额外成本，并以其他方式对我们的业务和财务状况产生不利影响。
项目1B。未解决的员工评论。
不适用。
项目1C。网络安全
网络安全风险管理与策略
我们建立了评估、识别和管理网络安全风险的流程，这些流程内置于我们的整体风险管理计划中，旨在帮助保护我们的信息资产和运营免受内部和外部网络威胁，保护员工和患者信息免受未经授权的访问或攻击，以及保护我们的网络和系统安全。这些程序包括物质保障、程序保障和技术保障。我们聘请某些第三方来加强和协助我们的网络安全监督，包括全天候安全运营中心(SOC)，该中心实时监控网络设备和计算机系统。我们在与第三方服务提供商的某些合同中包含保密和数据保护条款，以帮助保护我们和我们的患者免受任何相关漏洞的影响。
我们不认为目前存在来自网络安全威胁的任何已知风险，这些威胁已经或合理地可能对我们或我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响。然而，尽管我们做出了努力，我们不能消除网络安全威胁的所有风险，也不能保证我们没有经历过未被发现的网络安全事件。有关我们可能从网络安全威胁中遇到的最相关风险的更多信息，请参阅第I部分，第1A项，“风险因素”--我们的内部计算机系统，或我们的合作者、供应商、供应商、承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划发生实质性中断.”
网络安全治理和监督
我们董事会的审计委员会对网络安全风险进行监督，并定期向董事会全体通报此类监督情况。审计委员会审查并与管理层讨论公司的主要风险暴露，包括网络安全问题，并在更新期间收到有关重大新的网络安全威胁或事件的通知(如果有)。
我们的总法律顾问领导对全公司网络安全战略、政策、标准和流程的运营监督，并在相关部门之间开展工作，评估并帮助我们和我们的员工做好应对网络安全风险的准备。运营我们SOC的顾问向总法律顾问通报了检测到网络安全风险暴露的最新情况，并就预防、缓解和补救此类风险提供了建议。 总法律顾问随时向高级行政领导团队，包括我们的首席执行官和首席财务官通报风险敞口的评估情况，以确保最高管理层了解我们面临的潜在风险。总法律顾问在合规和风险管理方面拥有丰富的业务经验，并在涉及特定网络安全专业知识的问题上直接与运营我们SOC的第三方进行协调。
为协助阻吓和侦测网络威胁，我们全年定期为所有员工(包括兼职和临时员工)提供数据保护网络安全和事件预防培训，内容涵盖及时和相关的主题，包括社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密数据保护、资产使用和移动安全，并教育员工立即报告所有事件的重要性。我们还使用基于技术的工具来降低网络安全风险，并支持我们以员工为基础的网络安全计划。
项目2.财产
设施
我们的主要设施包括位于宾夕法尼亚州费城的办公室和实验室。根据预计将于2029年10月到期的租约，我们占用了约4369平方英尺的办公空间，根据2024年4月到期的租约，我们占用了约3600平方英尺的实验室空间。我们相信我们的设施足以满足我们目前的需求。
项目3.法律诉讼
我们目前不是任何实质性法律程序的一方。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权
我们普通股持有者
我们的普通股目前在纳斯达克股票市场上市，代码是“CAM”。 截至2024年3月15日，我们普通股的登记股东数量为42人。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。
股利政策
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们业务的发展和扩张提供资金。我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息，未来的债务融资安排可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的运营结果、财务状况、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。
最近出售的未注册证券
在截至2023年12月31日的12个月内，我们没有发行任何未根据修订后的1933年证券法或证券法注册的证券，但根据我们目前的8-K表格报告中披露的交易除外。
购买s股票证券部
在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。
第六项。[已保留]
第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的合并财务报表和本年度报告10-K表其他部分的相关附注一起阅读。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，例如“风险因素”一节以及本年度报告Form 10-K的其他部分所阐述的那些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。
概述
我们是一家临床阶段的细胞治疗公司，专注于使用我们专有的CAR-M细胞治疗平台来开发变革性免疫疗法，以治疗癌症和其他严重疾病。我们已经创建了一个全面的细胞治疗平台，使工程巨噬细胞和单核细胞能够用于治疗，这些细胞属于称为髓系细胞的白细胞亚群。我们的重点是我们专有的CAR-M细胞治疗平台，该平台通过利用转基因髓系细胞(巨噬细胞和单核细胞)表达CARS，使巨噬细胞针对特定的肿瘤相关抗原重新定向，并实现靶向抗肿瘤免疫，使这些强大的天然免疫细胞能够识别肿瘤细胞表面的特定肿瘤相关抗原。
我们的第一个进入临床开发的候选产品CT-0508是第一个在人类临床试验中进行评估的汽车巨噬细胞，旨在治疗过表达HER2的实体肿瘤，HER2是一种在各种实体肿瘤表面过度表达的蛋白质，包括乳腺癌、胃癌、食道癌、唾液腺癌和许多其他肿瘤。CT-0508目前正在美国的一项多中心开放标签第一阶段临床试验中进行研究。这项正在进行的首次人体研究评估了CT-0508的安全性、耐受性和制造可行性，以及几个常见的探索性次级终点。
2024年3月下旬，在对我们2024年及未来的运营计划进行战略审查后，我们批准了一项修订后的运营计划，旨在平衡价值创造和费用管理与我们可用的现金资源。我们修订后的运营计划的目标是将我们的临床开发努力集中在具有有意义的近期里程碑的高潜在价值项目上，并取消非必要的费用和员工人数，以扩大我们的现金跑道。根据这一计划，我们打算将我们的离体我们的后续候选产品CT-0525的肿瘤学临床开发工作，这是一种旨在治疗过度表达HER2的实体肿瘤的单核细胞。
CT-0525利用一种新的CAR-M治疗方法，直接设计患者的单核细胞，而不是离体分化为巨噬细胞。2023年11月，我们获得了FDA对我们IND的CT-0525的批准。我们预计在2024年第二季度治疗第一名患者，并在2024年底之前报告研究的初步数据。我们相信，与我们的初步临床候选产品CT-0508相比，CT-0525具有有利的属性，并且单核细胞方法有可能改善汽车-巨噬细胞的潜在抗肿瘤效果。我们还将继续专注于我们的体内M RNA/LNP CAR-M计划，与Moderna合作。
尽管我们计划继续在CT-0508的开放标签第一阶段临床试验和我们使用CT-0508与Pembrolizumab联合使用的子研究下进行活动，但根据临床站点首席研究员的临床判断，将暂停招募新患者。目前登记或正在筛查的所有患者将按照方案继续参与，直到研究里程碑结束，并将完成所有必要的活动。我们还决定暂停CT-1119的进一步开发，这是一种针对间充质素靶向单核细胞的药物，等待额外的资金。
我们对多种资产的早期研究和开发也仍在进行中，这些资产可能治疗肿瘤学以外的疾病，包括纤维化和其他免疫性和炎症性疾病。
我们计划寻求更多的融资和合作机会，以支持我们候选产品的开发和其他研发计划，并将继续重新评估我们的费用分配。
我们的管道
使用我们专有的巨噬细胞和单核细胞治疗平台，我们正在开发一系列候选产品，最初的重点是推进离体自体和体内治疗实体肿瘤的CAR-M疗法。我们还在进行多种资产的早期研究和开发，以潜在治疗肿瘤学以外的疾病，包括纤维化和其他免疫性和炎症性疾病。我们的离体肿瘤学、纤维化和免疫学项目是全资拥有的。此外，根据与Moderna的许可协议，我们将
发展中体内利用Moderna的m RNA/LNP技术的CAR-M疗法。作为Moderna许可协议的一部分，正如下文进一步讨论的那样，我们收到了4,500万美元的预付现金和Moderna以3,500万美元可转换本票的形式进行的投资，除了未来的研究资金和里程碑付款和特许权使用费的机会外，这笔投资因合并的完成而转换为普通股。
我们的后续候选产品CT-0525是一种用于治疗过表达HER2的实体肿瘤的单核细胞，它利用了一种新的CAR-M治疗方法，直接设计患者的单核细胞，而不是离体分化成巨噬细胞，就像我们目前对CT-0508所做的那样。CAR-单核细胞方法利用一天的制造过程，这使得能够从一次分离中制造多达100亿个细胞，并利用自动化的封闭系统制造过程。此外，CAR-单核细胞方法有可能提高CAR-巨噬细胞的潜在抗肿瘤效果。通过增加细胞产量，单核细胞可以获得比巨噬细胞更大的剂量。此外，CAR单核细胞具有改善持久性和转运的潜力，这是在临床前研究中观察到的。我们认为，细胞产量的增加、持久性和转运的改善可能会改善肿瘤的控制。2023年11月，我们获得FDA批准我们的IND用于CT-0525，我们预计在2024年第二季度治疗第一名患者。
除了发展离体CAR-M细胞疗法，我们正在开发体内为了推进我们的体内在Car-M Treateutics的帮助下，我们建立了Moderna许可协议。在2023年第四季度，我们展示了这次合作的临床前数据，证明了CAR-M可以直接生产体内，成功地使用mRNA/LNP重定向内源性髓系细胞对抗肿瘤相关抗原。此外，临床前数据显示了该疗法的可行性、耐受性和早期疗效。体内CAR-M抗转移性实体瘤。2023年12月，我们宣布了该合作的第一个主要候选人的提名，该候选人将针对存在于具有重大未得到满足的医疗需求的实体肿瘤上的抗原。
巨噬细胞和单核细胞除了作为先天免疫系统的第一道防线外，还存在于体内所有组织中，它们发挥着关键的调节功能，如伤口愈合、终止免疫反应和组织再生。利用我们的巨噬细胞和单核细胞 作为工程平台，我们正在进行多种资产的早期研究和开发，以潜在治疗肿瘤学以外的疾病，包括纤维化和其他免疫性和炎症性疾病。纤维化的临床前概念验证预计将在2024年第二季度进行。
到目前为止，我们还没有将任何产品商业化或从产品销售中产生任何收入，我们的运营资金主要来自出售我们的优先股的收益、我们与Moderna合作的收益、研究税收抵免、可转换债务融资、结束交易前的融资以及完成合并。到目前为止，我们的业务仅限于组织和为公司配备人员、业务规划、融资、建立和维护我们的知识产权组合、建立我们的候选产品管道、进行药物发现活动、进行临床前研究、制造工艺开发研究、进行早期临床试验，以及为这些业务提供一般和行政支持。我们投入了几乎所有的财政资源和努力来追求我们的候选产品的发现、研究和开发。
财务运营
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8690万美元和6120万美元。截至2023年12月31日，我们拥有7760万美元的现金和现金等价物，累计赤字为2.451亿美元。我们预计将投入大量财政资源用于我们正在进行和计划中的活动，特别是在我们进行CT-0525的临床试验、完成我们正在进行的CT-0508针对目前登记或筛查的患者的临床试验、推进我们的发现计划和继续我们的产品开发工作的时候。如果我们获得CT-0525或我们未来正在开发或开发的任何其他候选产品的上市批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。我们相信，我们董事会于2024年3月批准的修订后的运营计划将促进成本控制，以支持我们候选产品的进一步开发和其他研发计划。
截至2023年12月31日，我们有40,609,915股普通股已发行和流通。于2023年3月7日，随着合并的完成，我们向Legacy Carisma股东发行了29,880,394股普通股(包括向与Moderna许可协议(定义见下文)同时订立的可转换本票持有人发行的5,059,338股，以及为交换在收购前出售的股份而发行的3,730,608股
结束融资)。前SESEN Bio股东继续持有10,374,272股我们的普通股，反映了紧接合并结束前实施的20股1股反向股票拆分。我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法以可接受的条款筹集额外资本或获得足够的资金，我们可能被要求进一步推迟、限制、减少或终止我们的发现和产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。然而，试图获得额外的融资可能会将我们管理层的时间和注意力从日常活动中转移出来，并分散我们对发现和产品开发工作的注意力。考虑到我们修订后的运营计划的预期好处，我们相信我们有足够的现金和现金等价物来维持我们的运营费用和资本支出需求到2025年第三季度。
由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持发现和产品开发努力、使我们的候选产品渠道多样化，甚至继续运营的能力。
Moderna协作与许可协议
通过与Moderna的合作，我们建立了一种方法，使用Moderna的mRNAL NP技术，结合我们的CAR-M平台技术，创造出新颖的体内肿瘤学基因疗法。我们相信这种方法有可能使一系列现成的候选产品能够直接针对患者体内的癌细胞靶向患者自己的髓系细胞。
2022年1月，Legacy Carisma和Moderna通过签订Moderna许可协议建立了这一合作，该协议规定了在发现、开发和商业化方面的广泛战略合作体内为多达12个肿瘤学项目设计的CAR-M疗法。根据Moderna许可协议，双方在研究期限内启动研究项目，重点是发现和研究针对生物靶标的产品。Moderna的信使核糖核酸平台建立在基础和应用信使核糖核酸科学、传递技术和制造的不断进步的基础上，并已使传染病、免疫肿瘤学、罕见疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治疗和疫苗的开发成为可能。Moderna有权将最多12个研究目标指定为发展目标。最初的五个研究目标已经提名，所有项目目前都处于发现阶段。Moderna根据商定的研究预算为我们的活动提供资金。
Moderna有权在指定的发展目标提名期内，在支付发展目标指定里程碑付款后，指定最多12个研究目标作为发展目标。Moderna可以在指定的时间段内用研究目标取代发展目标。如果Moderna行使其指定发展目标的权利，Moderna将拥有由我们控制的专利和专有技术下的全球独家许可，可以开发针对适用发展目标的产品并将其商业化，但必须遵守一定的勤勉义务。
这次合作由一个由我们和Moderna代表组成的JSC管理。联委会的决定是以协商一致的方式作出的，每一方都有一票。如果联委会无法达成一致，双方高管也无法解决争端，则Moderna拥有最终决策权，但须受特定限制。
从Moderna许可协议生效日期后的指定时间开始，Moderna将有权在特定情况下提名与肿瘤学领域以外的疾病相关的靶点，以纳入研究计划。这一权利与Moderna提名其他目标纳入研究项目的权利受到相同的排除。
在Moderna许可协议期限内，我们和我们的关联公司受各种排他性义务的约束，根据这些义务，我们不得在合作之外研究、开发或商业化特定产品，包括用作体内肿瘤领域的治疗，针对合作中包括的任何目标的产品，或我们向Moderna提供的含有与针对任何开发目标的研究计划相关的多肽的产品。
根据Moderna许可协议的条款，我们收到了4,500万美元的预付现金。假设Moderna开发和商业化12种产品，每种产品针对不同的发展目标，我们也有资格在开发目标指定、开发、监管和商业里程碑付款方面为每种产品获得2.47亿至2.53亿美元。Moderna还将报销我们在Moderna许可协议下与研发活动相关的所有费用，外加所提供服务的合理保证金(最低承诺在签署Moderna许可协议后的头三年内报销1,000万美元的研发成本)。此外，我们有资格从净产品销售额中获得中高个位数的分级版税，可能会有所减少。Moderna还同意支付我们作为许可人欠宾夕法尼亚大学的某些里程碑式付款和使用费，这些费用是根据我们的一项知识产权许可内协议向Moderna转授的，Moderna可能会从欠我们的任何使用费中扣除部分使用费。Moderna许可协议将在适用的产品专利到期、法规排他性到期以及首次商业销售十周年时逐个产品终止，除非我们或Moderna提前终止。
降低成本的措施
我们最近实施了一项修订后的运营计划，以减少每月的运营费用并节省现金。该计划将于2024年第二季度开始实施，其中包括几项措施，如将CT-0525列为未来抗HER2产品的优先候选，根据临床站点首席研究员的临床判断暂停CT-0508的新患者登记，暂停CT-1119的进一步开发，将我们的全职员工减少39人(约占我们总员工总数的37%)，包括从事研发以及一般和管理活动的员工，以及减少其他非必要活动的支出。
我们相信，这些变化将提高我们的运营效率，使我们能够继续支持我们的产品开发计划，以及我们可能达成的任何潜在合作或其他战略关系。我们预计与裁员有关的支出约为210万美元，这主要是与裁员直接相关的一次性员工离职福利。我们预计裁员工作将基本完成，并将在2024年第二季度支付大部分裁员。
财务运营概述
协作收入
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的收入来自Moderna许可协议。Moderna根据Moderna许可协议向我们报销与其研发活动相关的所有费用，外加所提供服务的合理保证金。我们预计，至少在未来几年，我们的收入将主要来自Moderna许可协议、其他现有的合作协议以及我们未来可能达成的任何其他合作。到目前为止，我们还没有收到任何Moderna许可协议下的版税。
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括发现努力和开发候选产品，包括：
•进行必要的临床前研究和临床试验所需的费用，以获得监管部门的批准；
•从事研究和开发职能的人员的薪金、福利和其他相关费用，包括基于股票的薪酬费用；
•资助第三方进行的研究的费用，包括根据与CRO以及进行我们的临床前研究和临床试验的调查地点和顾问达成的协议；
•根据与CMO达成的协议发生的费用，包括制造规模的费用以及购买和制造临床前研究和临床试验材料的成本；
•外部咨询人的费用，包括他们的费用、股票薪酬和相关旅费；
•临床前研究的实验室用品和采购材料的费用；
•与设施有关的费用，包括设备的直接折旧费用、设施租金和维修费以及其他业务费用；
•第三方许可费。
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，随着我们实施修订后的运营计划，2024年我们的研发费用将会减少，包括裁员、确定CT-0525的优先顺序以及暂停CT-1119的开发。我们预计，随着我们继续推进临床试验，并可能开发更多的候选产品，我们的费用在未来几年将再次增加。
我们当前或未来候选产品的成功开发具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成任何候选产品开发所需的工作的性质、时间和成本。CT-0525和我们的其他候选产品的成功将取决于以下几个因素：
•顺利完成临床前研究；
•成功启动未来的临床试验；
•成功招募患者并完成临床试验；
•扩大制造工艺和能力，以支持CT-0525和任何其他候选产品的临床试验；
•申请并接受有关监管部门的上市批准；
•获得和维护CT-0525和公司正在开发或未来可能开发的任何其他候选产品的知识产权保护和法规排他性；
•与第三方制造商安排，或建立商业制造能力，为我们的候选产品提供临床和商业供应；
•建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后单独或与他人合作启动我们产品的商业销售；
•如果患者、医疗界和第三方付款人批准，接受CT-0525和任何其他候选产品；
•有效地与其他疗法竞争；
•从包括政府支付者在内的第三方支付者那里获得并维持承保范围、适当的定价和适当的补偿；
•维护、执行、捍卫和保护我们在知识产权组合中的权利；
•不得侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人的知识产权或专有权利；以及
•在收到任何上市批准后，保持我们产品的持续可接受的安全状况。
在候选产品的开发、制造或商业化活动方面，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果我们被要求对我们目前预期的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成对我们产品候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或只是轻微阳性，如果存在安全问题，或者如果我们确定观察到的安全性或有效性特征在市场上不具竞争力，我们可能需要花费大量额外的财务资源和时间来完成临床开发。产品商业化将需要几年时间，我们预计将在开发成本上花费大量资金。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括人事费用，包括薪酬、福利和员工在行政、财务、会计、业务发展和人力资源职能方面的股票薪酬费用。一般和行政费用还包括公司设施成本，包括租金、水电费、折旧和维护费用，以及研发费用、与知识产权和公司事务有关的法律费用以及会计和咨询服务费用。
我们预计，随着我们实施修订后的运营计划，包括裁员和减少与非必要活动相关的费用，2024年我们的一般和行政费用将会减少。此外，我们的2023年
费用包括与合并有关的大量非经常性成本，如下所述。我们预计未来几年我们的支出将再次增加，因为我们继续产生与上市公司相关的成本。
利息收入(费用)
利息收入包括从我们多余的现金中赚取的利息。利息支出包括与Moderna许可协议同时订立的可转换本票的利息，包括与债务折扣摊销相关的非现金利息支出。可转换本票在合并完成时转换为普通股。
衍生负债的公允价值变动
本公司可转换本票赎回功能的衍生负债的公允价值变动反映了衍生负债公允价值变动的非现金费用，该等变动须于每个资产负债表日透过合并完成后结算可转换本票而重新计量，当时赎回功能已终止确认。
所得税
自成立以来，我们发生了重大的净亏损。截至2023年12月31日，我们有用于联邦所得税目的的NOL为$317.61000万美元。由于我们认为，基于我们的历史和预期的未来亏损，收益更有可能无法实现，因此我们为我们的全部递延税项资产提供了估值拨备。截至2023年12月31日，我们仍处于全额估值津贴头寸。
如果大股东的所有权权益在三年期间累计变动超过50%(分别由《守则》第382条和第383条以及类似的国家规定界定)，则我们的NOL的使用可能受到重大年度限制。我们对我们所有的递延税项资产，包括与NOL相关的递延税项资产，都记录了估值备抵。
经营成果
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 协作收入 | $ | 14,919 | | | $ | 9,834 | |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | 74,125 | | | 56,618 | |
| 一般和行政 | 29,525 | | | 9,378 | |
| 总运营费用 | 103,650 | | | 65,996 | |
| 营业亏损 | (88,731) | | | (56,162) | |
| 衍生负债的公允价值变动 | (84) | | | (1,919) | |
| 利息收入(费用)，净额 | 1,936 | | | (3,145) | |
| 净亏损 | $ | (86,879) | | | $ | (61,226) | |
协作收入
截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的合作收入分别为1490万美元和980万美元。该增加与根据我们于二零二二年一月签署的Moderna许可协议完成的研发活动有关。
研究和开发费用
我们跟踪CT—0508、CT—0525和CT—1119项目的外包开发、外包人员成本和其他外部研发成本。我们不跟踪内部研发成本的计划—由—
方案基础。下表概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的研发开支（以千计）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| CT-0508(1) | $ | 12,354 | | | $ | 12,654 | |
| CT-0525 | 8,440 | | | — | |
| CT-1119(1) | 928 | | | — | |
| 人员费用，包括基于股票的薪酬 | 20,637 | | | 16,233 | |
| 其他临床和临床前开发费用 | 6,217 | | | 4,913 | |
| 设施和其他费用 | 25,549 | | | 22,818 | |
| 研发费用总额 | $ | 74,125 | | | $ | 56,618 | |
| | | |
(1) 尽管我们计划继续在CT-0508的开放标签第一阶段临床试验和我们使用CT-0508与Pembrolizumab联合使用的子研究下进行活动，但根据临床站点首席研究员的临床判断，将暂停招募新患者。目前登记或正在筛查的所有患者将按照方案继续参与，直到研究里程碑结束，并将完成所有必要的活动。我们还决定暂停CT-1119的进一步开发，这是一种针对间充质素靶向单核细胞的药物，等待额外的资金。
截至2023年12月31日的一年，研发费用为7,410万美元，而截至2022年12月31日的一年为5,660万美元。1,750万美元的增加主要是由于与CT-0525临床前开发相关的直接成本增加了840万美元，由于研发员工人数的增加而增加了440万美元的人员成本，由于扩大了临床和临床前工作而增加了实验室空间和实验室用品，我们的设施和其他费用增加了270万美元，由于为提交CT-0525的IND而增加和扩大临床前活动相关的费用增加了130万美元，与CT-1119相关的临床前开发相关的直接成本增加了90万美元。与CT-0508有关的直接费用减少20万美元，部分抵消了这一减少额。
一般和行政费用
下表汇总了我们的一般和行政开支截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 人员费用，包括按股票计算的薪酬(1) | $ | 12,555 | | | $ | 3,397 | |
| 专业费用 | 12,237 | | | 4,703 | |
| 设施和用品 | 1,390 | | | 601 | |
| 保险、税费 | 2,333 | | | 211 | |
| 其他费用 | 1,010 | | | 466 | |
| 一般和行政费用总额 | $ | 29,525 | | | $ | 9,378 | |
(1) 2024年3月，我们的董事会批准了修订后的运营计划，其中包括削减某些财务和公司员工的劳动力。
截至2023年12月31日的年度的一般和行政费用为2950万美元，而截至2022年12月31日的年度为940万美元。增加2 010万美元的主要原因是人事费用增加920万美元和专业费用增加750万美元。人员成本增加的主要原因是与460万美元的合并相关的非经常性遣散费和其他成本，以及支持作为上市公司运营的员工人数增加460万美元导致的人员成本增加。专业费用的增加主要包括与支持向上市公司过渡和作为上市公司运营以及保护我们的知识产权组合的活动相关的费用530万美元，以及相关的法律费用和传播费220万美元
与合并有关。保险和税收增加了210万美元，这是与上市公司运营相关的成本的结果，如董事和高管保险。设施和用品增加80万美元，原因是占地面积增加导致办公支出增加，其他费用增加50万美元。
利息收入(费用)，净额
在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了190万美元的利息收入(支出)，这主要是由于利息收入370万美元，但被合并完成时结算可转换本票导致的债务贴现加速摊销130万美元以及与向Moderna发行的可转换本票相关的未偿还本金余额截至2023年3月7日的50万美元利息支出部分抵消。
在截至2022年12月31日的一年中，我们确认了利息收入(支出)净额310万美元，这主要是由于与向Moderna发行的可转换本票相关的未偿还本金余额的利息支出，包括与债务折扣摊销相关的非现金利息支出。
衍生负债的公允价值变动
我们确认了截至2023年12月31日的一年中的10万美元非现金费用，
我们在截至2022年12月31日的年度确认了190万美元的非现金费用，这是因为与Moderna赎回可转换本票功能相关的衍生负债的公允价值增加，这是由于我们预期应计结算事件发生的时间所致。
流动性与资本资源
流动资金来源
截至2023年12月31日，我们拥有7760万美元的现金和现金等价物，累计赤字为2.451亿美元。到目前为止，我们还没有将任何产品商业化，也没有从产品销售中产生任何收入，我们的运营资金主要来自出售优先股的收益、与Moderna合作的收益、研究税收抵免和可转换债务融资。根据Moderna许可协议，我们预计在合同期限内收到7,390万美元，用于Carisma提供的预期研发服务，包括直通成本，按季度计费。截至2023年12月31日，我们已经创造了与研发服务相关的2470万美元的协作收入。根据Moderna许可协议的条款，假设Moderna开发和商业化12种产品，每种产品针对不同的开发目标，我们有资格在开发目标指定、开发、监管和商业里程碑付款方面获得每种产品2.47亿至2.53亿美元。
2023年4月17日，我们以S-3表格提交了通用货架登记声明，该声明于2023年5月2日宣布生效，即《注册声明》。根据注册声明，吾等可不时在一项或多项发售中发售及出售最多3,000,000,000美元的各种证券，包括债务证券、普通股、优先股、存托股份、认购权、认股权证及单位，价格及条款将于发售时确定。2023年5月12日，我们签订了经修订和重新签署的公开市场销售协议SM，或以Jefferies LLC为销售代理的销售协议，根据该协议，我们可以根据市场发售计划以总发行价高达1亿美元的方式发售我们普通股的股票。截至2023年12月31日，
我们已经出售了226,533股股票，总收益为60万美元。从2024年1月到3月，该公司额外出售了931,250股票，总收益为240万美元。
现金流
下表显示了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度现金流摘要(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 提供的现金(用于) | | | |
| 经营活动 | $ | (81,177) | | | $ | (5,116) | |
| 投资活动 | 72,408 | | | (32,560) | |
| 融资活动 | 62,180 | | | 33,319 | |
| 现金和现金等价物净变化 | $ | 53,411 | | | $ | (4,357) | |
经营活动的现金流
在截至2023年12月31日的一年中，我们在经营活动中使用了8120万美元的净现金。经营活动中使用的现金反映了我们净亏损8,690万美元，由于我们向供应商支付研发活动的时间，我们的经营资产和负债出现了540万美元的净变化，但被与折旧和摊销费用、基于股票的补偿、经营权使用权或ROU资产的减少、可转换本票债务折价摊销、衍生债务公允价值变化、有价证券增值以及融资租赁负债的非现金利息有关的1110万美元非现金费用所抵消。
在截至2022年12月31日的一年中，我们在经营活动中使用了510万美元的净现金。我们经营活动提供的现金反映了6,120万美元的净亏损，但被1,090万美元的非现金费用、折旧和摊销费用、股票薪酬、经营ROU资产的减少、可转换本票的债务贴现、衍生工具负债的公允价值变化、未能完成的售后回租所产生的融资负债的非现金利息和有价证券的增值所抵销，以及我们的经营资产和负债的净变化4,520万美元，这主要是由于根据Moderna许可协议从Moderna收到的4,500万美元预付款不可退还。
投资活动产生的现金流
在截至2023年12月31日的一年中，我们从投资活动中获得了7240万美元的现金净额。投资活动提供的现金反映了出售有价证券的1.08亿美元收益，但部分被购买有价证券3450万美元和购买财产和设备110万美元所抵消。
在截至2022年12月31日的一年中，我们在投资活动中使用了3260万美元的净现金。用于投资活动的现金反映购买了9090万美元的有价证券和470万美元的财产和设备，但部分被出售有价证券的6300万美元所抵消。
融资活动产生的现金流
于截至2023年12月31日止年度，我们收到融资活动现金净额6,220万美元，主要是由于与合并有关而取得的现金及现金等价物3,790万美元，交易前融资中发行普通股所得3,060万美元，失败销售回租安排所得120万美元，与销售协议相关出售普通股所得60万美元，但被融资成本支付580万美元、与融资租赁负债有关的本金支付130万美元部分抵销。以及110万美元因失败的售后回租安排而支付给我们的财务负债。
于截至2022年12月31日止年度内，我们收到融资活动所得现金净额3,330万美元，主要归因于可转换本票所得款项3,500万美元及售后回租安排失败所得款项160万美元，但由递延融资成本付款250万美元及融资租赁付款900万美元部分抵销。
资金需求
我们预计将投入大量财政资源用于我们正在进行和计划中的活动，特别是在我们进行计划中的CT-0525临床试验、推进我们的发现计划和继续我们的产品开发努力的时候。截至2023年12月31日，我们拥有7760万美元的现金和现金等价物。我们相信，董事会于2024年3月批准的修订后的运营计划将减少我们的支出，使我们的流动资金足以维持我们的运营费用和资本支出要求，直到2025年第三季度。我们对现金资源充足性的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因为许多目前我们不知道的因素而发生变化。
我们预计，随着时间的推移，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进临床前活动和临床试验的时候。此外，如果我们获得CT-0525或我们未来正在开发或开发的任何其他候选产品的上市批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计还会产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本或获得足够的资金，我们可能需要进一步推迟、限制、减少或终止我们的发现和产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自行开发和营销的候选产品的权利。此外，试图获得额外的融资可能会转移我们管理层从日常活动上的时间和注意力，并分散我们对发现和产品开发工作的注意力。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行的CT-0525临床试验以及其他计划和未来的临床试验的进度、成本和结果；
•针对目前登记或筛查的患者，我们的CT-0508临床试验的成本；
•CT-0525的临床前测试和临床试验的范围、进度、成本和结果，以进行更多的组合、目标和适应症；
•CT-0525或任何其他候选产品的附加适应症的数量和开发要求；
•我们与Moderna或其他公司合作的成功；
•我们有能力扩大我们的制造工艺和能力，以支持CT-0525和我们未来正在开发和开发的其他候选产品的临床试验；
•对CT-0525和我们正在开发以及未来可能开发的其他候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•监管环境和执行规则的潜在变化；
•我们建立和维持战略合作、许可或其他安排以及此类安排的财务条款的能力；
•支付许可费和我们技术许可安排的其他费用；
•未来商业化活动的成本和时机，包括CT-0525和我们正在开发并可能在未来获得上市批准的其他候选产品的产品制造、销售、营销和分销；
•我们有能力获得并保持患者、医学界和第三方付款人对任何经批准的产品的接受度；
•从CT-0525和我们正在开发或将来开发的任何其他候选产品的商业销售中获得的收入(如果有)的金额和时间；
•药品定价和报销基础设施的潜在变化；
•用于生产我们的候选产品的原材料的可用性；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权和专有权利以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；以及
•我们在多大程度上许可或获取其他技术或候选产品。
确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们不会产生商业收入，除非我们能够实现产品的销售，而我们预计在未来几年内甚至根本不会实现销售。因此，我们将需要获得大量的额外资金来实现我们的业务目标。我们可能无法按可接受的条款获得足够的额外融资，
或者根本不会，并可能受到经济气候和市场状况的影响。例如，美国或全球总体经济或市场状况导致的市场波动，包括与任何卫生流行病、流行病或其他传染性疫情(包括新冠肺炎大流行的任何卷土重来)有关的波动，也可能对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。
或者，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。
在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过公开和私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的现金需求提供资金。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为我们普通股持有人的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可行)将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们的业务和采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购、从事收购、合并或合作交易、出售或许可我们的资产、进行资本支出、赎回股票、进行某些投资、宣布股息或其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。
如果我们通过与第三方的额外合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、发现计划或候选产品的宝贵权利，以可能对我们不利的条款授予许可证，或者授予我们本来更愿意自行开发和营销的候选产品的开发权和市场权，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金或获得足够的资金，我们可能会被要求进一步推迟、限制、减少或终止我们的发现和产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自行开发和营销的候选产品的权利。
合同义务和承诺
下表汇总了我们在2023年12月31日的合同义务和承诺(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 总计 | | 较少
比
1年 | | 1至3
年份 | | 4至5个
年份 | | 更多
比
5年 |
| 合同义务： | | | | | | | | | |
经营租赁承诺额(1) | $ | 2,612 | | | $ | 1,510 | | | $ | 678 | | | $ | 424 | | | $ | — | |
| 融资租赁承诺 | 939 | | | 600 | | | 339 | | | — | | | — | |
制造业承诺(2) | 4,000 | | | 1,000 | | | 3,000 | | | — | | | — | |
| 合同债务总额 | $ | 7,551 | | | $ | 3,110 | | | $ | 4,017 | | | $ | 424 | | | $ | — | |
(1)反映了根据我们在宾夕法尼亚州费城的办公室和实验室租约承担的义务。
(2)反映了根据制造和供应协议的义务，根据该协议，我们将在我们确定的制造地点被宣布准备生产CT-0508的日期开始，每历年支付100万美元，按季度支付预留产能。如果我们无故终止，我们未来的承诺将终止，解约费相当于#美元4.0根据协议条款，我们将向诺华公司支付100万美元，根据协议条款，这笔款项可以全额贷记替代产品的到期金额。
上表中的承诺额与可强制执行和具有法律约束力的合同有关，这些合同规定了所有重要条款，包括要使用的固定或最低服务、固定、最低或可变价格规定，以及根据合同采取行动的大致时间。我们与CMO、CRO和其他第三方签订的制造我们的候选产品以及支持临床前研究和临床测试的合同通常可由我们提前通知取消，并且不包含任何最低购买承诺。取消时应支付的款项仅包括所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务提供商截至取消之日的不可取消的债务，由于此类付款的金额和时间未知，因此不包括在上表中。
上表不包括根据我们与宾夕法尼亚州立大学的许可协议(定义如下)以及根据与其他不被视为重要的第三方的许可协议，我们可能需要支付的任何潜在里程碑或特许权使用费。考虑到目前无法合理估计任何此类付款的时间和可能性，我们排除了这些里程碑和特许权使用费付款。
宾夕法尼亚大学执照
2017年11月，我们与宾夕法尼亚大学就某些知识产权许可签订了许可协议，该协议于2018年2月、2019年1月、2020年3月和2021年6月进行了修改。我们负责向宾夕法尼亚大学支付每年几万美元的许可证维护费，直到我们第一次支付特许权使用费。在开发和监管里程碑付款中，我们可能被要求向宾夕法尼亚大学支付每种产品高达1090万美元，在商业里程碑付款中，我们可能被要求向每种产品支付高达3000万美元，对于第一个针对Mesothelin的CAR-M产品，我们可能被要求额外支付170万美元。在协议仍然有效期间，我们被要求向宾夕法尼亚大学支付授权产品年度净销售额的低至中个位数百分比的分级版税，这可能会有所减少。宾夕法尼亚大学保证在授权产品首次商业销售后，每年支付的最低版税金额为数十万美元。我们还必须向宾夕法尼亚支付我们从分许可证持有人获得的某些类型的收入的中位数至低两位数的百分比。此外，我们被要求每年向宾夕法尼亚大学支付数万美元的联盟管理费，这笔费用将在几年后结束，除非我们为宾夕法尼亚大学超过指定日期的研发活动提供资金，在这种情况下，我们将继续拖欠我们继续资助此类活动的每一年的联盟管理费。我们还向宾夕法尼亚大学支付了数十万美元的预付款，以获得与我们的间皮脂候选产品的汽车设计中纳入的间皮脂粘合剂相关的专利许可证。我们负责按比例承担与起诉和维护许可专利有关的费用。
关键会计政策和估算
我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要做出影响综合财务报表中资产、负债、收入和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露的估计和假设。我们根据我们有限的历史经验、已知的趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格其他部分的综合财务报表附注3中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对编制我们的综合财务报表所使用的判断和估计最为关键。
合同收入
我们根据会计准则编纂或ASC，606，与客户签订合同的收入或ASC 606。根据ASC 606，当其客户获得对承诺商品或服务的控制权时，实体确认收入，其金额反映了实体预期从这些商品或服务交换中获得的对价。为确定实体确定属于ASC606范围内的安排的收入确认，实体在协议开始时或在协议的实质性修改时执行以下五个步骤：(1)确定与客户的合同(S)；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格，包括可变对价(如果有的话)；(4)将交易价格分配给合同中的履行义务；以及(5)当(或作为)实体履行履约义务时确认收入。
我们认为上文第(五)步下履约债务的履行情况是一项重要的会计估计。更具体地说，确定研究和开发服务履约义务的实现程度，其满意度模式是用迄今发生的费用与未来发生和预计发生的总费用相比较来衡量的，这是由关键的会计估计推动的。
在估计未来预计发生的成本时，我们使用我们最新的预算和长期计划，并根据任何相关信息进行调整。虽然这是我们截至报告所述期间的最好估计，但预计在
未来需要管理层的判断，因为研究和开发活动的范围和时间可能会随着时间的推移而发生重大变化。我们可能会根据几个因素调整研发活动的范围，例如支持候选产品进步所需的额外工作或试验中患者数量的变化。此外，研究和开发服务可能不再属于合作协议的范围，就像我们的某些项目一样。预计发生研发成本的时间可能会因外部因素而改变，例如制造或供应链造成的延误，或招募患者的困难；或内部因素，如计划的优先顺序。我们对研发服务的范围和时间相对于实际范围和时间的估计可能会对收入确认产生重大影响。
研究和开发应计项目
研发费用主要包括与我们的候选产品开发相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。
我们根据个人试验期间完成的工作比例和与第三方达成的协议患者参保率的估计，应计第三方进行的临床前研究和活动的费用。我们通过审查合同、供应商协议和采购订单，并通过与我们的内部临床人员和外部服务提供商就活动或服务的完成进度或阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论，来确定估计数。然而，临床试验的实际成本和时间是高度不确定的，受到风险的影响，可能会根据包括我们的临床开发计划在内的许多因素而变化。
我们根据当时已知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括用于未来研究和开发活动的过程开发或制造和分发临床前用品的费用，将被递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。
当我们认为很可能实现里程碑时，我们的许可和协作安排中的里程碑付款将被确认。在产品商业化和未来经济效益已经确定的范围内，可能的商业里程碑被资本化，并在知识产权的估计剩余使用年限内摊销。此外，我们还应计特许权使用费费用，并根据需要再授权非特许权使用费付款，以支付我们有义务支付的金额，并在销售时进行调整。
基于股票的薪酬
我们根据授予日奖励的估计公允价值来衡量所有基于股票的奖励的薪酬支出。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来评估我们的股票期权奖励。我们在必要的服务期内以直线方式确认补偿费用，服务期通常是奖励的获得期。我们没有在归属受市场或业绩条件制约的情况下颁发奖励。
布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求使用主观假设，其中包括预期的股价波动和合并前相关普通股在授予日的公允价值。有关我们在应用布莱克-斯科尔斯期权定价模型以确定截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内授予的股票期权的估计公允价值时使用的某些特定假设的信息，请参阅本年度报告中其他部分包括的合并财务报表附注9。
近期会计公告
有关适用于本公司财务报表的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告Form 10-K中的合并财务报表附注3。
表外安排
我们与未合并实体或金融合伙企业没有任何关系，包括有时被称为结构性融资的实体或为促进表外安排或其他合同狭隘或有限目的而设立的特殊目的实体。我们不参与表外融资安排。此外，我们不从事涉及非交易所交易合约的交易活动。因此，我们相信，如果我们参与这些关系，我们不会受到任何融资、流动性、市场或信用风险的实质性敞口。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。
我们在正常的业务过程中面临着市场风险。这些风险主要包括利率敏感性。我们的生息资产包括现金、现金等价物和有价证券。这些资产的利息收入为370万美元。和截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别为50万美元。我们的利息收入对一般利率水平的变化很敏感，主要是美国利率。
我们目前没有面临与外币汇率变化相关的重大市场风险，但我们可能会与外国供应商签订合同。因此，我们的业务在未来可能会受到外币汇率波动的影响。
通货膨胀通常通过增加我们的劳动力成本和临床试验成本来影响我们。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我们认为通胀对我们的业务、财务状况或经营业绩并无重大影响。
项目8.财务报表和补充数据
合并财务报表索引
| | | | | |
| 页面 |
独立注册会计师事务所报告(毕马威LLP，宾夕法尼亚州费城，审计公司ID：185) | 110 |
合并资产负债表 | 111 |
合并经营报表和全面亏损 | 112 |
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损) | 113 |
合并现金流量表 | 114 |
合并财务报表附注 | 116 |
独立注册会计师事务所报告
致股东和董事会
Carisma治疗公司：
对合并财务报表的几点看法
我们审计了Carisma治疗公司及其子公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表，截至2023年12月31日和2022年12月31日的相关综合经营报表和全面亏损、可转换优先股和股东权益(亏损)和现金流量，以及相关附注(统称为综合财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
关键审计事项指在对合并财务报表进行当期审计时产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。我们确定不存在关键的审计事项。
/s/ 毕马威会计师事务所
我们自2018年以来一直担任本公司的审计师
费城，宾夕法尼亚州
2024年4月1日
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合并资产负债表
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 77,605 | | | $ | 24,194 | |
| 有价证券 | — | | | 27,802 | |
| 预付费用和其他资产 | 2,866 | | | 2,596 | |
| 流动资产总额 | 80,471 | | | 54,592 | |
| 财产和设备，净额 | 6,764 | | | 8,628 | |
| 使用权资产--经营租赁 | 2,173 | | | 4,822 | |
| 递延融资成本 | 146 | | | 4,111 | |
| 总资产 | $ | 89,554 | | | $ | 72,153 | |
| | | |
| 负债、可转换优先股和股东权益（亏损） | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 3,933 | | | $ | 1,728 | |
| 应计费用 | 7,662 | | | 10,361 | |
| 递延收入 | 1,413 | | | 2,459 | |
| 经营租赁负债 | 1,391 | | | 3,437 | |
| 融资租赁负债 | 544 | | | 1,162 | |
| 其他流动负债 | 965 | | | 523 | |
| 流动负债总额 | 15,908 | | | 19,670 | |
| 递延收入 | 45,000 | | | 45,000 | |
| 可转换本票 | — | | | 33,717 | |
| 衍生负债 | — | | | 5,739 | |
| 经营租赁负债 | 860 | | | 976 | |
| 融资租赁负债 | 328 | | | 872 | |
| 其他长期负债 | 926 | | | 1,041 | |
| 总负债 | 63,022 | | | 107,015 | |
| 承付款和或有事项(附注7) | | | |
| 可转换优先股 | — | | | 107,808 | |
| 股东权益(赤字)： | | | |
优先股$0.001面值，5,000,000授权股份，无已发行或未偿还 | — | | | — | |
普通股$0.001面值，350,000,000授权股份，40,609,915和2,217,737分别于2023年、2023年和2022年12月31日发行和发行的股份 | 40 | | | 2 | |
| 额外实收资本 | 271,594 | | | 1,197 | |
| 累计其他综合损失 | — | | | (41) | |
| 累计赤字 | (245,102) | | | (158,223) | |
| Total Carisma Therapeutics Inc.股东权益（亏绌） | 26,532 | | | (157,065) | |
| 非控制性权益 | — | | | 14,395 | |
| 股东权益合计(亏损) | 26,532 | | | (142,670) | |
| 总负债、可转换优先股和股东权益(赤字) | $ | 89,554 | | | $ | 72,153 | |
见合并财务报表附注。
CAISMA THERAPEUTICS INC.
已整合经营性报表和全面亏损
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至的年度
十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 协作收入 | | $ | 14,919 | | | $ | 9,834 | |
| 运营费用： | | | | |
| 研发 | | 74,125 | | | 56,618 | |
| 一般和行政 | | 29,525 | | | 9,378 | |
| 总运营费用 | | 103,650 | | | 65,996 | |
| 营业亏损 | | (88,731) | | | (56,162) | |
| 衍生负债的公允价值变动 | | (84) | | | (1,919) | |
| 利息收入(费用)，净额 | | 1,936 | | | (3,145) | |
| 净亏损 | | $ | (86,879) | | | $ | (61,226) | |
| | | | |
| 共享信息： | | | | |
| 普通股基本每股净亏损和稀释后每股净亏损 | | $ | (2.59) | | | $ | (28.77) | |
| 加权平均普通股流通股、基本普通股和稀释普通股 | | 33,524,197 | | 2,128,069 |
| 综合损失 | | | | |
| 净亏损 | | $ | (86,879) | | | $ | (61,226) | |
| 有价证券的未实现收益(亏损) | | 440 | | | (41) | |
| 减：将以前有价证券未实现收益重新分类为净损失 | | (399) | | | — | |
| 综合损失 | | $ | (86,838) | | | $ | (61,267) | |
见合并财务报表附注。
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合并报表可转换优先股和股东权益（亏损）
(单位：千，共享数据除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可转换优先股 | | | 股东权益(亏损) |
| 股票 | | 金额 | | | 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
其他
全面
损失 | | 累计
赤字 | | 非控制性
利益 | | 总计 |
| | | | 股票 | | 金额 | | | | | |
| 平衡，2021年12月31日 | 8,700,885 | | $ | 107,808 | | | | 2,059,072 | | $ | 2 | | | $ | 816 | | | $ | — | | | $ | (96,997) | | | $ | 14,395 | | | $ | (81,784) | |
| 股票期权的行使 | — | | — | | | | 158,665 | | — | | | 106 | | | — | | | — | | | — | | | 106 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | — | | | | — | | — | | | 275 | | | — | | | — | | | — | | | 275 | |
| 有价证券未实现亏损 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (41) | | | — | | | — | | | (41) | |
| 净亏损 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (61,226) | | | — | | | (61,226) | |
| 平衡，2022年12月31日 | 8,700,885 | | 107,808 | | | | 2,217,737 | | 2 | | | 1,197 | | | (41) | | | (158,223) | | | 14,395 | | | (142,670) | |
| 股票期权的行使 | — | | — | | | | 128,716 | | | — | | | 187 | | | — | | | — | | | — | | | 187 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | — | | | | — | | — | | | 2,316 | | | — | | | — | | | — | | | 2,316 | |
| 有价证券的未实现收益 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | 440 | | | — | | | — | | | 440 | |
| 重新分类为有价证券先前未实现收益净损失 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (399) | | | — | | | — | | | (399) | |
| 在收盘前发行普通股现金 融资 | — | | — | | | | 3,730,608 | | 4 | | | 30,636 | | | — | | | — | | | — | | | 30,640 | |
| 在可转换承兑票据结算时发行普通股、应计利息及相关衍生负债 | — | | — | | | | 5,059,338 | | 5 | | | 42,442 | | | — | | | — | | | — | | | 42,447 | |
| 以反向资本化方式向Sesen Bio股东发行普通股 | — | | — | | | | 10,374,272 | | 10 | | | 72,034 | | | — | | | — | | | — | | | 72,044 | |
| 可转换优先股和非控股权益转换为普通股 | (8,700,885) | | (107,808) | | | | 18,872,711 | | 19 | | | 122,185 | | | — | | | — | | | (14,395) | | | 107,809 | |
| 根据公开市场销售协议出售普通股，扣除发行成本 | — | | — | | | | 226,533 | | | — | | | 597 | | | — | | | — | | | — | | | 597 | |
| 净亏损 | — | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (86,879) | | | — | | | (86,879) | |
| 平衡，2023年12月31日 | — | | | $ | — | | | | 40,609,915 | | $ | 40 | | | $ | 271,594 | | | $ | — | | | $ | (245,102) | | | $ | — | | | $ | 26,532 | |
见随附综合财务报表附注。
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合并报表现金流量（千） | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 经营活动的现金流： | | | |
| 净亏损 | $ | (86,879) | | | $ | (61,226) | |
| 调整净亏损与经营活动提供的现金净额（用于）对账： | | | |
| 折旧及摊销费用 | 2,837 | | | 1,893 | |
| 财产和设备处置损失 | 159 | | | — | |
| 基于股票的薪酬费用 | 2,316 | | | 275 | |
| 减少经营使用权资产 | 5,428 | | | 4,197 | |
| 债务贴现摊销 | 1,283 | | | 2,537 | |
| 衍生负债的公允价值变动 | 84 | | | 1,919 | |
| 有价证券的增记 | (709) | | | — | |
| 有价证券的已实现收益 | (399) | | | — | |
| 非现金利息支出 | 139 | | | 93 | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | |
| 预付费用和其他资产 | 1,046 | | | (1,361) | |
| 应付帐款 | 2,191 | | | (473) | |
| 应计费用 | (2,899) | | | 4,230 | |
| 递延收入 | (1,046) | | | 47,459 | |
| 经营租赁负债 | (4,941) | | | (4,659) | |
| 其他长期负债 | 213 | | | — | |
| 用于经营活动的现金净额 | (81,177) | | | (5,116) | |
| 投资活动产生的现金流： | | | |
| 购买有价证券 | (34,460) | | | (90,900) | |
| 出售有价证券所得收益 | 108,000 | | | 63,000 | |
| 购置财产和设备 | (1,132) | | | (4,660) | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | 72,408 | | | (32,560) | |
| 融资活动的现金流： | | | |
| 与反向资本重组有关的现金、现金等价物和限制性现金 | 37,903 | | | — | |
| 支付反向资本重组融资费用 | (5,814) | | | — | |
| 收市前融资发行普通股所得 | 30,640 | | | — | |
| 与融资租赁负债有关的本金支付 | (1,301) | | | (865) | |
| 销售回租安排失败的收益 | 1,183 | | | 1,626 | |
| 偿还因售后回租安排失败而产生的融资负债 | (1,069) | | | (98) | |
| 支付递延融资成本 | (146) | | | (2,450) | |
| 发行可转换本票所得款项 | — | | | 35,000 | |
| 行使股票期权所得收益 | 187 | | | 106 | |
| 根据公开市场销售协议出售普通股，扣除发行成本 | 597 | | | — | |
| 融资活动提供的现金净额 | 62,180 | | | 33,319 | |
| 现金及现金等价物净增(减) | 53,411 | | | (4,357) | |
| 年初现金及现金等价物 | 24,194 | | | 28,551 | |
| 年终现金及现金等价物 | $ | 77,605 | | | $ | 24,194 | |
见合并财务报表附注。
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合并现金流量表(千)
| | | | | | | | | | | |
| 现金流量信息的补充披露： | | | |
| 支付利息的现金 | $ | 352 | | | $ | 98 | |
| 补充披露非现金融资和投资活动： | | | |
| 合并后可转换优先股和非控股权益的转换 | $ | 122,204 | | | $ | — | |
| 合并时可转换本票、累算利息及衍生负债的转换 | $ | 42,447 | | | $ | — | |
| 有价证券的未实现收益(亏损) | $ | 41 | | | $ | (41) | |
| 应计费用中的递延融资成本 | $ | — | | | $ | 1,661 | |
| 以新的经营租赁负债换取的使用权资产 | $ | 2,779 | | | $ | 6,440 | |
| 用使用权资产换取新的融资租赁负债 | $ | — | | | $ | 2,898 | |
| 将债务收益分配给衍生负债 | $ | — | | | $ | 3,820 | |
见合并财务报表附注。
目录表
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合并财务报表附注
(1) 背景
概述
Carisma治疗公司是特拉华州的一家公司(统称为本公司及其子公司)，是一家临床阶段的细胞治疗公司，专注于使用该公司专有的嵌合抗原受体巨噬细胞和单核细胞(CAR-M)细胞治疗平台来开发变革性免疫疗法，以治疗癌症和其他严重疾病。该公司创建了一个全面的细胞治疗平台，以实现对工程巨噬细胞和单核细胞的治疗使用，这些细胞属于称为髓系细胞的白细胞亚群。该公司的重点是其专有的CAR-M细胞治疗平台，该平台使巨噬细胞针对特定的肿瘤相关抗原重新定向，并通过利用转基因髓系细胞(巨噬细胞和单核细胞)表达嵌合抗原受体(CAR)来实现定向抗肿瘤免疫，使这些强大的天然免疫细胞能够识别肿瘤细胞表面的特定肿瘤相关抗原。
2024年3月，公司及其董事会批准了一项修订后的运营计划，以减少每月运营费用并节省现金。该计划将于2024年第二季度实施，包括几项措施，如将CT-0525列为公司未来抗人表皮生长因子受体2(HER2)产品的优先候选产品，根据临床现场首席研究员的临床判断暂停CT-0508的新患者招募，暂停CT-1119的进一步开发，减少员工队伍，包括从事研发和一般管理活动的员工，以及减少其他非必要活动的支出。该公司预计裁员工作将基本完成，并将在2024年第二季度支付大部分裁员成本。经修订的业务计划考虑了与遣散费以及可能的解雇和离职费用有关的费用。
该公司第一个进入临床开发的候选产品CT-0508是第一个在人体临床试验中进行评估的汽车-巨噬细胞，旨在治疗过表达HER2的实体肿瘤，HER2是一种在各种实体肿瘤表面过度表达的蛋白质，包括乳腺癌、胃癌、食道癌、唾液腺癌等。CT-0508已被美国FDA授予治疗HER2过表达实体瘤患者的快车道地位。CT-0508目前正在美国的一项多中心开放标签第一阶段临床试验中进行研究。这项正在进行的首次人体研究评估了CT-0508的安全性、耐受性和制造可行性，以及几个常见的探索性次级终点。
CT-0525利用一种新的CAR-M治疗方法，直接设计患者的单核细胞，而不是离体分化为巨噬细胞。2023年11月，该公司获得FDA批准该公司的IND用于CT-0525，并预计在2024年第二季度治疗第一名患者。该公司认为，与其最初的临床候选产品CT-0508相比，CT-0525具有有利的特性，单核细胞方法有可能改善汽车-巨噬细胞的潜在抗肿瘤效果。该公司还将继续专注于其体内基因/脂纳米粒(LNP)CAR-M计划与Moderna合作。
尽管该公司计划继续在其CT-0508开放标签第一阶段临床试验及其结合使用CT-0508和Pembrolizumab的子研究下进行活动，但根据临床地点首席研究员的临床判断，将暂停招募新患者。目前登记或正在筛查的所有患者将按照方案继续参与，直到研究里程碑结束，并将完成所有必要的活动。该公司还决定暂停CT-1119的进一步开发，等待额外的融资。CT-1119是一种针对间充质素靶向单核细胞的药物。
该公司对多种资产的早期研究和开发也仍在进行中，这些资产可能用于治疗肿瘤以外的疾病，包括纤维化和其他免疫性和炎症性疾病。
管道
利用其专有的巨噬细胞和单核细胞治疗平台，该公司正在开发一系列候选产品，最初的重点是推动多个离体自体和体内治疗实体肿瘤的CAR-M疗法。该公司还在为潜在的治疗进行多项资产的早期研究和开发
目录表
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合并财务报表附注
肿瘤学以外的疾病，包括纤维化和其他免疫性和炎症性疾病。该公司的离体肿瘤学、纤维化和免疫学项目是全资拥有的。此外，根据与现代TX公司(Moderna)的合作协议(Moderna许可协议)(注12)，该公司正在开发体内利用Moderna的m RNA/LNP技术的CAR-M疗法。
该公司的后续候选产品CT-0525是一种单核细胞，旨在治疗过表达HER2的实体肿瘤，它利用了一种新的CAR-M疗法，直接设计患者的单核细胞，而不是离体分化成巨噬细胞，就像该公司目前对CT-0508所做的那样。CAR-单核细胞方法利用一天的制造过程，这使得能够从一次分离中制造多达100亿个细胞，并利用自动化的封闭系统制造过程。此外，CAR-单核细胞方法有可能提高CAR-巨噬细胞的潜在抗肿瘤效果。通过增加细胞产量，单核细胞可以获得比巨噬细胞更大的剂量。此外，CAR单核细胞具有改善持久性和转运的潜力，这是在临床前研究中观察到的。该公司认为，细胞产量的增加，以及改善的持久性和转运可能会改善肿瘤控制。2023年11月，该公司获得FDA批准其用于CT-0525的IND，该公司预计在2024年第二季度治疗第一名患者。
除了发展离体CAR-M细胞疗法，该公司正在开发体内CAR-M细胞疗法，其中免疫细胞直接在患者体内进行工程处理。为了推进公司的体内在Car-M Treateutics的帮助下，公司与Moderna建立了战略合作关系(注12)。我在2023年第四季度，该公司提交了这次合作的临床前数据，证明可以直接生产CAR-M体内，成功地使用mRNA/LNP重定向内源性髓系细胞对抗肿瘤相关抗原。此外，临床前数据显示了该疗法的可行性、耐受性和早期疗效。体内CAR-M抗转移性实体瘤。2023年12月，该公司宣布提名合作的第一个主要候选人，该候选人将针对存在于具有重大未得到满足的医疗需求的实体肿瘤上的抗原。
巨噬细胞和单核细胞除了作为先天免疫系统的第一道防线外，还存在于体内所有组织中，它们发挥着关键的调节功能，如伤口愈合、终止免疫反应和组织再生。使用公司的巨噬细胞和单核细胞 作为工程平台，该公司正在进行多种资产的早期研究和开发，以潜在治疗肿瘤学以外的疾病，包括纤维化和其他免疫性和炎症性疾病。纤维化的临床前概念验证预计将在2024年上半年进行。
与SESEN Bio的反向合并
2023年3月7日，公司(前公开持股的SESEN Bio，Inc.)完成与CTX运营公司(前私人持股的Carisma治疗公司)的合并(Legacy Carisma)根据经修订的合并及重组协议及计划(合并协议)，由本公司、Legacy Carisma及本公司的全资附属公司Seahawk Merge Sub，Inc.(Merge Sub)之间进行合并及重组。合并协议规定合并附属公司与Legacy Carisma合并及并入Legacy Carisma，Legacy Carisma继续作为本公司的全资附属公司及合并后尚存的法团(合并)。根据合并协议，公司更名为“SESEN Bio，Inc.”。致“Carisma治疗公司”在合并完成时，(A)每股Legacy Carisma普通股和可转换优先股(包括与下文所述的交易前融资交易相关发行的Legacy Carisma普通股)按以下交换比率转换为SESEN Bio，Inc.(SESEN Bio)普通股1.8994(B)购买Legacy Carisma普通股的每股尚未行使购股权由SESEN Bio承担，并作出必要的调整以反映交换比率。
除非另有说明，本文中提及的“Carisma”、“公司”或“合并公司”指的是合并后的Carisma治疗公司，而提及的“Legacy Carisma”指的是私人持有的Carisma治疗公司在合并完成之前的业务。“SESEN Bio”指的是在合并完成之前的SESEN Bio，Inc.。
合并后，Legacy Carisma的股东持有74.2Sesen Bio持有的合并公司和股东的百分比25.8%的合并后的公司。
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合并财务报表附注
兑换率
如附注4所述，合并被记为反向资本化，根据反向资本化，本公司在合并前的历史财务报表为Legacy Carisma。合并前综合财务报表及附注中列载的所有普通股、每股及相关资料均已追溯调整，以反映兑换比率。
(2) 发展阶段风险和流动性
随附的综合财务报表是在持续经营的基础上编制的，考虑了正常业务过程中的资产变现和负债清偿。该公司自成立以来因经营而出现亏损和负现金流，累计亏损$245.1百万截至2023年12月31日。该公司预计会出现更多亏损，直到它能够从目前正在开发的候选产品中产生可观的销售额。截至2023年12月31日，该公司拥有77.6百万美元的现金和现金等价物。若没有任何其他行动，本公司将需要额外的流动资金以在未来12个月内继续经营，这将使人对其作为持续经营企业的能力产生重大怀疑。如附注1所述，2024年3月，公司及其董事会批准了一项修订后的运营计划，暂停了某些开发计划，减少了员工人数，并减少了其他非必要活动，以延长公司的现金跑道。
该公司面临着与任何专业生物技术公司相关的风险，这些公司在研究和开发方面投入了大量资金。不能保证公司的研发项目将会成功，所开发的产品将获得必要的监管批准，或任何经批准的产品将具有商业可行性。此外，该公司在技术快速变化的环境中运营，在很大程度上依赖于其员工和顾问的服务。
(3) 重要会计政策摘要
列报依据和合并原则
随附的综合财务报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。本附注中提及的任何适用指引均指财务会计准则委员会(FASB)颁布的《会计准则汇编》(ASC)和《会计准则更新》(ASU)中的GAAP。
综合财务报表包括本公司及其全资附属公司之账目。所有公司间往来账目和交易已在合并中抵销。
预算的使用
按照公认会计准则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内收入和支出的报告金额。实际结果可能与这样的估计不同。估计和假设被定期审查，修订的影响在确定有必要的期间反映在合并财务报表中。
需要管理层估计的重要领域包括合并前公司普通股和衍生负债的公允价值、基于股票的补偿假设、财产和设备的估计使用寿命以及应计研究和开发费用。
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合并财务报表附注
金融工具的公允价值
管理层相信，本公司金融工具(包括现金等价物及应付账款)的账面价值因该等工具的短期性质而接近公允价值。由于其短期性质，本公司认为其截至2022年12月31日的可转换本票(附注8)的账面价值接近公允价值。衍生负债于相关可转换本票转换时，于2023年3月终止确认前按其估计公允价值入账。
公允价值计量
本公司采用估值技术，最大限度地利用可观察到的投入，并尽可能减少使用不可观察到的投入。本公司根据市场参与者在本金或最有利市场为资产或负债定价时所采用的假设，厘定公允价值。在考虑公允价值计量中的市场参与者假设时，以下公允价值等级区分了可观察到的投入和不可观察到的投入，这两个投入被归类为以下级别之一：
•第1级投入：报告实体在计量日可获得的相同资产或负债在活跃市场的未调整报价。
•第2级投入：除第1级中包括的报价外，资产或负债在基本上整个资产或负债期限内可直接或间接观察到的投入。
•3级输入：以不可观察输入数据为限，用于计量公允值的资产或负债的不可观察输入数据，从而考虑到该资产或负债于计量日期市场活动极少（如有）的情况。
以下公允价值层级表提供了有关公司按公允价值经常性计量的资产和负债的信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (单位：千) | 报告日的公允价值计量使用 |
| (1级) | | (2级) | | (3级) |
| 2023年12月31日 | | | | | |
| 资产： | | | | | |
| 现金等价物—货币市场账户 | $ | 62,999 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 2022年12月31日 | | | | | |
| 资产： | | | | | |
| 现金等价物—货币市场账户 | $ | 7,794 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有价证券—美国国债 | $ | 27,802 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 责任： | | | | | |
| 衍生负债—可转换承兑票据的赎回特征 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 5,739 | |
截至2023年12月31日，公司拥有不是有价证券。以下为本公司截至2022年12月31日的可供出售有价证券概要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 摊销
成本 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 |
| 美国国债 | $ | 27,843 | | | $ | (41) | | | $ | 27,802 | |
本公司评估于二零二二年一月发行之可换股承兑票据内之赎回特征，并厘定须将赎回特征分开。赎回功能在随附的综合资产负债表中分类为负债，并在每个报告期间按市价计值，
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合并财务报表附注
在触发、终止、重新分类或以其他方式结清之前，记录在随附的业务报表中。衍生工具的公允价值是根据收益法确定的，该方法使用有和无估值方法来确定现金流量。用于确定衍生工具的估计公允价值的投入主要基于触发嵌入衍生工具的基础事件发生的概率以及该事件的发生时间。
在截至2022年12月31日的年度内，使用的贴现率为12%和a90%至100假设在可转换本票到期日之前完成合格融资的可能性为%。改装的估计时间从三至12个月.
下表汇总了与本公司可转换本票的赎回功能相关的本公司衍生负债的公允价值变化(第3级计量)：
| | | | | | | | | | | |
| (单位：千) | 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 期初余额 | $ | 5,739 | | | $ | — | |
| 发行余额 | — | | | 3,820 | |
| 公允价值变动 | 84 | | | 1,919 | |
| 可转换本票转换时的不再确认 | (5,823) | | | — | |
| 期末余额 | $ | — | | | $ | 5,739 | |
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，1级、2级和3级之间没有任何转移。
收入确认
公司根据ASC主题606确认收入，与客户签订合同的收入(ASC 606)。本标准适用于所有与客户签订的合同，属于其他标准范围的合同除外。根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期为换取这些商品或服务而获得的对价。
该公司与战略合作伙伴签订了在ASC 606范围内的合作和许可协议，根据该协议，它可以向第三方独家许可其候选产品的研究、开发、制造和商业化的权利。这些安排的条款通常包括向公司支付以下一项或多项费用：(1)不可退还的预付许可费；(2)某些费用的报销；(3)额外商品或服务的客户选择费；(4)开发里程碑付款；(5)监管和商业里程碑付款；以及(6)特许产品净销售额的特许权使用费。
在确定履行每项协议规定的义务时应确认的适当收入数额时，公司执行以下步骤：(1)确定合同中承诺的货物或服务；(2)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(3)交易价格的计量，包括对可变对价的限制；(4)将交易价格分配给履约义务；(5)当公司履行每项履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。作为该等安排的会计安排的一部分，本公司必须根据其判断厘定：(A)根据上文第(I)步的厘定而产生的履约责任数目；(B)上文第(Iii)步的交易价格；(C)上文第(Iv)步的交易价格分配合同所确定的每项履约责任的独立售价；及(D)上文第(V)步的履约责任的合约条款及履行模式。本公司使用判断来确定除特许权使用费外的里程碑或其他可变对价是否应包括在交易价格中，如下所述。交易价格按相对独立销售价格分配给每一项履约义务，公司在履行合同项下的履约义务时确认收入。
预付许可证费
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如果对公司知识产权的许可被确定有别于协议中确定的其他承诺或履行义务，当许可转让给客户并且客户能够使用许可并从中受益时，公司确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。在评估承诺或履行义务是否有别于其他承诺时，公司会考虑以下因素：客户的研究、制造和商业化能力；公司保留任何关键权利；以及相关专业知识在一般市场的可用性。此外，本公司会考虑客户能否在未收到余下承诺的情况下，就其预期目的从承诺中获益、承诺的价值是否取决于未兑现的承诺、是否有其他供应商可提供余下的承诺，以及该承诺是否可与剩余承诺分开识别。对于与其他承诺相结合的许可证，公司将行使判断，以评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。本公司在每个报告期内评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。
客户选项
本公司评估客户对免费或折扣获得额外商品或服务的实质性权利或选择权的选择。如果客户选择权被确定为代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被确认为单独的履约义务。本公司根据相对独立销售价格将交易价格分配给材料权利，该相对独立销售价格是根据确定的折扣和客户行使期权的可能性确定的。分配给重大权利的金额最早在行使选择权之前不会确认为收入。如果没有行使期权，研究和开发目标终止，公司将加速确认与实质性权利履行义务相关的所有剩余收入。
研究和开发服务
公司合作协议下的承诺可能包括公司为客户或代表客户提供的研究和开发服务。公司研发工作产生的付款或报销被确认为按毛数提供和提供服务，因为公司是此类工作的委托人。来自客户的报销和对客户的付款是与客户合作关系的结果，而不是客户关系，如共同开发活动，作为研究和开发费用的减少记录。
里程碑付款
在包括发展里程碑付款的每项安排开始时，本公司评估里程碑是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在公司或被许可方控制范围内的里程碑式付款，如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是可能实现的。该公司对科学、临床、监管、商业和其他必须克服的风险等因素进行评估，以实现这一评估中的特定里程碑。在确定是否可能不会发生重大收入逆转时，需要做出相当大的判断。在随后的每个报告期结束时，本公司会重新评估所有受限制的里程碑的实现概率，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响调整期间的收入和收益。
信用风险集中
可能使本公司承受重大集中信贷风险的金融工具主要包括现金及现金等价物。该公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。本公司并无在该等账目中出现任何亏损，并相信其现金及现金等价物并无面临重大风险。
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细分市场信息
经营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席经营决策者或决策小组在决定如何分配资源和评估业绩时进行评价。公司在以下方面查看其运营和管理业务一细分市场。
现金和现金等价物
该公司将收购时到期日在三个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。截至2023年12月31日和2022年，中国科学院H等价物包括对货币市场账户的投资。该公司维持着$30,000作为2023年9月30日公司信用卡计划的抵押品，此前在其综合资产负债表上报告为限制性现金。有几个不是截至2023年12月31日和2022年12月31日的限制金额，因为抵押品是在2023年第四季度向公司发放的。
有价证券
该公司的有价证券包括对被归类为可供出售的美国国债的投资。这些证券按公允价值列账，未实现损益计入累计其他综合亏损，这是股东权益(亏损)的一个组成部分。已实现的损益和被确定为非临时性的价值下降已包括在公司的综合经营报表中。
财产和设备
财产和设备按成本减去累计折旧和摊销。折旧和摊销是使用直线法计算资产的估计使用年限，范围为二至五年。租赁改进按租赁年限或资产的估计使用年限中较短的时间摊销。被归类为融资租赁的实验室设备在租赁期内摊销。
长寿资产
只要发生事件或环境变化表明某项资产的账面价值可能无法收回，就会对长期资产，如财产和设备，进行减值审查。当事件显示触发事件发生时，将持有和使用的资产的可回收性通过将资产的账面金额与资产预期产生的估计未贴现未来现金流量进行比较来衡量。如果一项资产的账面金额超过其估计的未贴现未来现金流量，则减值费用按该资产的账面金额超过该资产的公允价值的金额确认。相当大的管理层判断力对于估计贴现的未来现金流是必要的。因此，实际结果可能与这样的估计大不相同。
《公司》做到了不确认长期资产在E年终了2023年12月31日或者2022年。
递延融资成本
本公司将与进行中股权融资直接相关的成本资本化，直至该等融资完成为止，届时该等成本将以适用融资所得款项总额入账。倘放弃融资，递延融资成本即时支销。公司承担了$4.21000万美元和300万美元4.1在截至2023年12月31日的年度内，与合并相关的递延融资成本和2022年。合并完成后，美元8.3递延融资成本在合并后收到的毛收入中入账。
租契
本公司决定一项安排是否为租约或包含租约、其类别及其在租约开始日的期限。期限超过一年的租赁将在资产负债表上确认为使用权(ROU)资产、当前租赁负债，如果适用，还将确认为长期租赁负债。本公司包括续期选择权，以延长租赁期，并合理地确定其将行使该等选择权。租赁负债和相应的ROU资产根据租赁期内租赁付款的现值入账。利率
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合并财务报表附注
租赁合同中隐含的风险通常不容易确定。因此，本公司采用适当的递增借款利率，即在类似经济环境下按类似条款以抵押方式借款所产生的利率，金额相当于租赁付款。非租赁部分的付款或不依赖费率或指数的性质可变的付款不包括在租赁负债中，通常作为已发生的费用计入。如果重大事件、环境变化或其他事件表明租赁期限或其他投入发生变化，公司将重新评估租赁分类，使用截至重新评估日期的修订投入重新计量租赁负债，并调整ROU资产。租赁费用在经营分类租赁的预期租赁期内按直线法确认。
非控股权益
在本公司附属公司的所有权权益由本公司以外的实体持有的范围内，管理层将这些权益报告为综合资产负债表中的非控制性权益。在合并之前，一名投资者在公司卢森堡子公司持有与出售公司A系列可转换优先股(A系列)和B系列可转换优先股(B系列)有关的B类和B-1类流通股。这些股份是附属实体层面的无投票权股份，并于2022年12月31日在所附综合资产负债表中作为非控股权益列报。与合并有关，公司的非控股权益可交换股份转换为普通股(附注8)。
研发成本
研究和开发成本在发生时计入费用。向代表公司提供研究和开发服务的第三方支付的预付款和里程碑付款在提供服务时计入费用。
基于股票的薪酬
本公司以授予日的公允价值计量包括股票期权在内的股票奖励，并记录必要的服务期(即奖励的归属期间)内的补偿费用。本公司对发生的没收行为进行核算。
估计股票期权的公允价值需要使用主观假设，包括合并前公司普通股的公允价值，以及股票期权的预期期限和预期股价波动。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型对其股票期权奖励进行估值。计算股票期权公允价值时使用的假设代表管理层的最佳估计，涉及内在不确定性和管理层判断的应用。因此，如果因素发生变化，管理层使用不同的假设，基于股票的薪酬支出对于未来的奖励可能会有实质性的不同。
在合并之前，公司普通股的公允价值是由公司董事会估计的，管理层的意见是考虑到公司对普通股的最新第三方估值。员工的股票期权预期期限使用简化方法估计，因为公司的历史信息有限，无法对其股票期权授予的未来行权模式和授予后的雇佣终止行为制定合理的预期。简化的方法是期权的归属日期和合同期限之间的中点。合同期限被用作授予非雇员的股票期权的预期期限。对于股价波动，本公司使用可比上市公司作为预期波动率的基础，以计算期权授予的公允价值。无风险利率基于与期权预期期限相称的美国国债收益率曲线。鉴于公司预计在可预见的未来不会支付股息，预期股息收益率为零。
所得税
所得税按资产负债法核算。本公司确认递延税项资产及负债与本公司资产及负债的财务报告基准与计税基准之间的暂时性差异，以及预期的营业亏损净额及所得税抵免结转收益。预期暂时性差额结算期间适用的税率及法律变动对递延税项(如有)的影响，已反映在颁布期间本公司的综合财务报表中。如果根据证据的权重，更有可能是部分或全部，
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合并财务报表附注
的递延税项资产将不会变现。截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司得出结论，其所有递延税项净资产都需要全额估值准备。在所附的合并财务报表中，该公司没有记录不确定的税务状况、利息或罚款的金额。虽然没有未确认的所得税优惠，但如果适用，公司的政策是将与未确认的所得税优惠相关的利息和罚款报告为所得税支出的组成部分。
每股净亏损
普通股每股基本净亏损的计算方法是用净亏损除以每期已发行普通股的加权平均股数。普通股每股摊薄净亏损包括可能行使或转换证券的影响，例如可转换优先股和股票期权，这将导致发行普通股的增量股票。对于每股摊薄净亏损，普通股的加权平均股数对于每股基本净亏损是相同的，因为当净亏损存在时，潜在的摊薄证券不包括在计算中，因为它们的影响是反摊薄的。
下列可能稀释的证券已被排除在已发行普通股的稀释加权平均股份的计算之外，因为它们将是反稀释的：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 可转换优先股和可交换股份 | — | | 9,936,148 |
| 股票期权 | 6,023,370 | | 3,356,937 |
| 转换可转换本票 | — | | 3,258,151 |
| 6,023,370 | | 16,551,236 |
最近采用的会计公告
2016年6月，FASB发布了ASU 2016-13，金融工具--信贷损失(主题326)这要求按摊余成本基础计量的金融资产以预期收取的净额列报。本标准自2022年12月15日以后的会计年度起生效。本公司采用截至2023年1月1日的修改后的追溯方法，对累计亏损没有进行累积效果调整，对本公司的综合财务报表没有重大影响。
最近发布但尚未采用的会计公告
2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07，分部报告(主题280)：改进可报告分部披露(ASU 2023-07)，其中要求披露年度和中期递增分部信息。本ASU在2023年12月15日之后的财年以及2024年12月15日之后的财年内的过渡期内追溯有效。该公司目前正在评估这一声明对其披露的影响。
2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09， 所得税(专题740)：所得税披露的改进(ASU 2023-09)，扩大了所得税所需的披露。此ASU在2024年12月15日之后的财年有效，并允许提前采用。修正案应在预期的基础上适用，同时允许追溯适用。该公司目前正在评估这一声明对其披露的影响。
(4) 与SESEN Bio合并
2023年3月7日，Legacy Carisma完成了与SESEN Bio的合并，如附注1所述。由于SESEN Bio的主要资产是现金、现金等价物和有价证券，此次合并被计入GAAP下的反向资本重组。就财务报告而言，根据合并条款和其他因素，Legacy Carisma被确定为会计收购方，这些因素包括：(I)Legacy Carisma股东拥有大约74.2%的合并后公司，(Ii)Legacy Carisma持有多数股权(6七)的董事会席位
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合并后的公司及（iii）Legacy Carisma管理层担任管理层的所有关键职位。因此，合并被视为等同于Legacy Carisma发行股份以收购Sesen Bio的净资产。由于合并，Sesen Bio的资产净值按收购日期的公平值于综合财务报表入账，而合并前呈报的经营业绩为Legacy Carisma的经营业绩。合并后， 40,254,666本公司已发行普通股的股份。
下表列示于合并中收购的净资产（千）：
| | | | | |
| 2023年3月7日 |
| 现金和现金等价物 | $ | 37,873 | |
| 有价证券 | 44,588 |
| 预付费用和其他资产 | 1,316 |
| 受限现金 | 30 |
| 应付账款和应计费用 | (3,499) |
| 收购的总净资产 | 80,308 |
| 减去：交易成本 | (8,264) |
| 购置净资产总额减去交易费用 | $ | 72,044 | |
2023年3月7日之后，本公司支付美元。4.6与Sesen Bio有关的遣散费和人事费。
(5) 财产和设备，净额
财产和设备，净值如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 计算机软件 | $ | 903 | | | $ | 1,062 | |
实验室设备(1) | 11,392 | | | 10,260 | |
| 办公家具 | 267 | | | 267 | |
| 租赁权改进 | 340 | | | 340 | |
| 在建工程 | 13 | | | 13 | |
| 12,915 | | | 11,942 | |
减去：累计折旧和摊销(2) | (6,151) | | | (3,314) | |
| $ | 6,764 | | | $ | 8,628 | |
(1)实验室设备包括失败的售后租回资产3.4万 及$2.6 截至2023年12月31日和2022年12月31日。实验室设备包括融资租赁ROU资产2.9截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月。
(2)累计摊销余额包括es $0.91000万美元和300万美元0.3 截至2023年12月31日和2022年12月31日，分别为失败的售后租回资产。累计摊销余额包括美元1.71000万美元和300万美元0.6 于2023年12月31日及2022年12月31日，分别为融资租赁使用权资产。
折旧和摊销费用为#美元2.81000万美元和300万美元1.9 截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，分别为百万美元。
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(6) 应计费用
应计费用包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 研发 | $ | 3,131 | | | $ | 4,326 | |
| 专业费用 | 1,366 | | | 2,100 | |
| 补偿及相关费用 | 3,100 | | | 2,809 | |
| 利息 | — | | | 1,126 | |
| 其他 | 65 | | | — | |
| $ | 7,662 | | | $ | 10,361 | |
(7) 承付款和或有事项
租契
该公司拥有其位于宾夕法尼亚州费城的实验室和办公空间的运营租约。该公司的经营租约期限从2024年到2029年不等。根据一项有关使用某些实验室设备的安排，本公司亦有责任使用该等设备，该等设备于2022年开始并于2024年至2025年终止，被列为融资租赁。
公司的经营和融资租赁使用权(ROU)资产和相关租赁负债最初按租赁期内未来租赁付款的现值计量。本公司负责就其某些租约支付某些房地产税、保险和其他费用。这些金额通常被认为是可变的，不包括在净资产收益率和租赁负债的计量中。本公司将非租赁组成部分(如维护)与租赁组成部分分开核算。
截至2023年12月31日及2022，公司签订了买卖协议，根据协议，公司以#美元的价格出售实验室设备。1.2百万美元和美元1.6分别为2.5亿美元和2.5亿美元。在出售设备的同时，本公司签订了各种租赁协议，期限从2025年至2026年不等，根据这些协议，公司将回租设备。该公司将这类交易列为失败的售后回租，原因是该公司继续参与这些设备。该公司将这些实验室设备作为财产和设备计入随附的综合资产负债表中，出售所得作为财务负债。正在进行的租赁付款作为融资负债和利息支出的减少额入账。失败的售后回租并无录得收益或亏损。截至2023年12月31日，该公司拥有1.9在综合资产负债表的其他流动负债和其他长期负债中记录的融资负债百万美元。
租赁费用的构成如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 经营租赁成本 | $ | 5,774 | | | $ | 4,764 | |
| 融资租赁成本： | | | |
| 租赁资产摊销 | 1,187 | | | 560 | |
| 租赁负债利息 | 139 | | | 98 | |
| 融资租赁总成本 | 1,326 | | | 658 | |
| 可变租赁成本 | 1,733 | | | 920 | |
| 总租赁成本 | $ | 8,833 | | | $ | 6,342 | |
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有关租赁之租期及贴现率资料如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 加权平均剩余租赁年限(年) | | | |
| 经营租约 | 2.6 | | 2.2 |
| 融资租赁 | 1.5 | | 2.2 |
| | | |
| 加权平均贴现率 | | | |
| 经营租约 | 9.8 | % | | 9.4 | % |
| 融资租赁 | 9.0 | % | | 9.0 | % |
补充现金流量资料如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 为计量租赁负债所包括的金额支付的现金： | | | |
| 经营租赁使用的经营现金 | $ | 5,764 | | | $ | 4,750 | |
| 融资租赁使用的经营现金 | $ | 139 | | | $ | 98 | |
| 融资租赁中使用的现金 | $ | 1,301 | | | $ | 865 | |
于二零二三年十二月三十一日，租赁负债的未来到期日如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 运营中
租契 | | 金融
租契 |
| 截止的财政年度： | | | |
| 2024 | $ | 1,510 | | | $ | 600 | |
| 2025 | 219 | | | 339 | |
| 2026 | 226 | | | — | |
| 2027 | 233 | | | — | |
| 2028 | 240 | | | — | |
| 此后 | 184 | | | — | |
| 未来最低付款总额 | 2,612 | | | 939 | |
| 扣除计入的利息 | (361) | | | (67) | |
| 租赁负债现值 | $ | 2,251 | | | $ | 872 | |
许可和赞助研究协议
根据与宾夕法尼亚大学（宾夕法尼亚州）受托人的许可协议，于2017年11月签署（宾夕法尼亚州许可协议），公司须每年支付$25,000. Penn有资格获得高达$10.9在某些临床、监管和商业里程碑事件的实现后，每个开发中的产品将获得100万美元。需要支付的额外里程碑付款最高达$30.0在商业里程碑中每种产品100万美元，最高可额外增加$1.7百万美元的开发和监管里程碑付款的第一个CAR-M产品直接针对间苯妥英钠。此外，该公司有义务根据其净销售额向宾夕法尼亚大学支付个位数的版税。
2023年3月，该公司与诺华制药公司(Novartis)签订了一项制造和供应协议，生产本公司的CT-0508候选产品(诺华协议)。诺华协议是为了五年并应自动续订以获得额外的一年制句号，除非和直到
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被任何一方终止。除了支付制造产品的费用外，该公司还将支付$1.0从诺华工厂被宣布准备生产CT-0508之日起，每历年以季度付款的方式支付预留产能，由公司确定。在公司无故终止的情况下，终止费相当于$4.0Carisma将向诺华公司支付100万美元，根据协议条款，这笔钱可以全额记入替代产品的到期金额中。
或有事件
因索赔、评估、诉讼、罚款、罚款和其他来源产生的或有损失的负债，在很可能已发生负债并且评估和/或补救的金额可以合理估计的情况下记录。
2023年2月3日，一名所谓的股东向美国特拉华州地区法院提起诉讼，指控赛森生物公司及其董事会，标题为Plumley诉esen Bio，Inc.等人案。案卷编号1：23-cv-00131(D.Del.)(Plumley投诉)。Plumley的起诉书根据交易所法案第14(A)节及其颁布的第14a-9条规则，声称在作为与合并相关的注册声明的一部分提交的委托书/招股说明书中，以及根据交易所法案第20(A)条，就该等据称虚假和误导性陈述承担所谓“控制人”责任的索赔，并寻求除其他救济外，下令下令合并，并裁决原告的费用和费用。2023年2月7日，另一名所谓的股东向纽约南区美国地区法院提起诉讼，指控赛森生物公司及其董事会，标题为Frchi诉esen Bio，Inc.等人。，1：23-cv-01041(S.D.N.Y)(弗兰奇的控诉)。弗兰奇的申诉包含与Plumley申诉大致相似的指控和索赔，并寻求与Plumley申诉大致相似的救济。此外，2023年2月9日，另一名所谓的股东向纽约南区美国地区法院提起诉讼，指控赛森生物公司及其董事会，标题为门泽诉赛森生物公司。，等人，23-cv-01119(S.D.N.Y)(对门泽尔的投诉)。Menzer的投诉包含基本上类似的指控和索赔，并寻求与Plumley投诉和Franci投诉基本相似的救济。2023年4月，本公司签署了一项保密的费用协议，以解决股东对与Plumley投诉、Franci投诉和Menzer投诉相关的律师费和费用的索赔。公司结算并支付了保密的费用协议，产生了$0.2在截至2023年12月31日的一年中发生的索赔费用的百万美元。
(8) 股东权益
2023年3月7日，与Mer关闭有关的在截至2023年12月31日的年度可转换优先股和股东权益(亏损)的合并报表中反映如下：(I)出售3,730,608收盘前融资中普通股的价格为$8.21每股收益总额为$30.6百万，(Ii)发行5,059,338在公司的$结算时的普通股35.0百万可转换本票、应计利息和相关衍生负债；(三)将以前作为非控制权益列报的可转换优先股和可交换股份转换为18,872,711普通股；(四)发行普通股10,374,272向SESEN Bio股东出售普通股作为合并的对价。
2023年4月17日，本公司提交了S-3表格通用货架登记表，该登记表于2023年5月2日宣布生效(登记表)。根据注册声明，该公司可以要约和出售最多$300.0在一项或多项发售中不时出售各类证券，包括债务证券、普通股、优先股、存托股份、认购权、认股权证及单位，价格及条款将于发售时确定。于2023年5月12日，本公司订立经修订及重订的公开市场销售协议SM(销售协议)与Jefferies LLC作为销售代理，根据该协议，公司可发售普通股，总发行价最高可达$100.02000万美元。截至2023年12月31日，公司出售了226,533总收益为$的股份0.6 万从2024年1月到3月，该公司出售了额外的 931,250总收益为$的股份2.41000万美元。
2023年6月6日，公司股东批准了对公司重述的注册证书的修正案，以增加公司普通股的授权股份数量，$0.001面值，自100,000,000共享至350,000,000股份及授权 5,000,000优先股股份，$0.001票面价值。
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(9) 基于股票的薪酬
2017年度股票激励计划
Legacy Carisma采用了CARISMA Therapeutics Inc. 2017年股票激励计划（经修订）（Legacy Carisma计划），规定向员工、董事和顾问授予激励性股票期权。根据遗产Carisma计划授予的期权的最长期限为 十年，股票期权通常归属于 四年制期本公司的股票期权根据奖励协议中的条款归属，通常归属于 四年。于合并完成后，本公司承担传统Carisma计划及根据该计划发出的尚未行使及未行使的期权，并停止根据Legacy Carisma计划授予奖励。
2014年度股票激励计划
经修订的《SESEN Bio，Inc.修订和重新发布的2014股票激励计划》(《SESEN Bio 2014计划》)规定给予奖励和不合格奖励股票期权、限制性股票奖励和限制性股票单位、股票增值权和其他以股票为基础的奖励Y的员工、高级管理人员、董事、顾问和顾问，赠款的金额和条款由公司的授予时的董事会。
根据SESEN Bio 2014计划发行的股票期权通常授予四年制期间的比率 25在授予日期的一周年时归属的授予的百分比，以及6.25在此后每个连续三个月期间结束时授予的赠款的%。根据SESEN Bio 2014计划授予的股票期权的行使期限为十年自授予之日起生效。
2023年3月7日，公司对SESEN进行了修改和重述BIO 2014计划：(I)将计划的名称改为Carisma Treateutics Inc.2014修订和重新启动的股票激励计划(2014计划)，以及(Ii)采用新形式的股票期权协议和新形式的限制性股票单位协议，以授予2014年P伊恩。2023年6月6日，公司股东批准了对公司2014年计划的修订和重述，该修订和重述此前已由公司董事会通过，但须经股东批准。截至2023年12月31日，大约4.9仍有100万股普通股可供发行。
2014年度员工购股计划
SESEN Bio 2014员工股票购买计划(The SESEN Bio 2014 ESPP)为员工提供了按年购买普通股的机会15通过工资扣除或一次性现金投资低于市场价的%。SESEN Bio 2014 ESPP的目的是通过鼓励员工持有普通股来提高员工对公司成功和进步的兴趣。2023年3月7日，公司修订并重述了SESEN Bio 2014 ESPP，以(I)将计划名称更改为Carisma Treateutics Inc.2014员工股票购买计划，以及(Ii)重述并整合在此之前的修改。截至2023年12月31日， 0.2仍有100万股普通股可供发行。
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下表汇总了截至2023年12月31日的年度股票期权活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 选项 | | 加权
平均值
锻炼
价格 | | 加权
平均值
剩余
合同
期限(年) | | 集料
固有的
值(in
数千人) |
| 截至2022年12月31日的未偿还债务 | 3,356,937 | | $ | 1.01 | | | | | |
| 在合并中假设的Sesen Bio选项 | 765,223 | | 27.94 | | | | | |
| 已锻炼 | (128,716) | | 1.29 | | | | | $ | 134 | |
| 授与 | 2,984,152 | | 6.93 | | | | | |
| 被没收 | (114,454) | | 5.80 | | | | | |
| 过期 | (839,772) | | 29.48 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 6,023,370 | | $ | 3.94 | | | 7.8 | | $ | 5,929 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 2,516,594 | | $ | 1.16 | | | 6.0 | | $ | 4,950 | |
| 已归属及预期于二零二三年十二月三十一日归属 | 6,023,370 | | $ | 3.94 | | | 7.8 | | $ | 5,929 | |
截至2023年及2022年12月31日止年度授出的购股权的加权平均每股授出日期公平值为美元。4.29及$1.46，分别为。截至2023年及2022年12月31日止年度之公平值乃根据以下假设采用柏力克—舒尔斯期权定价模式估计：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 无风险利率 | 2.92% - 4.76% | | 2.40% - 3.05% |
| 预期期限 | 6年份 | | 6年份 |
| 预期波动率 | 57.77% - 103.00% | | 54.54% - 56.50% |
| 预期股息收益率 | — | | | — | |
基于股票的薪酬费用
本公司于随附的综合经营报表中将以股票为基础的补偿开支计入以下开支类别：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 |
| 研发 | | $ | 1,242 | | | $ | 143 | |
| 一般和行政 | | 1,074 | | | 132 | |
| | $ | 2,316 | | | $ | 275 | |
公司确认基于股票的薪酬支出为#美元。0.2本集团于2010年12月20日至2010年12月20日期间，就合并所假设的Sesen Bio期权的修改事宜，支付了1000万美元。截至2023年12月31日未归属的赔偿金的赔偿成本为美元11.2万元，将在加权平均期间支出。 3.3年份.
(10) 所得税
综合财务报表中反映的按法定联邦所得税率计算的所得税优惠与所得税的对账如下：
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| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2023 | | | 2022 | |
| 法定税率的联邦税收优惠 | (21.0) | | % | | (21.0) | | % |
| 扣除联邦福利后的州税和地方税 | (8.5) | | | | (7.8) | | |
| 州和地方税率变化 | 1.6 | | | | 6.2 | | |
| 永久性差异 | 0.4 | | | | 2.0 | | |
| 研发 | (0.9) | | | | (2.9) | | |
| 更改估值免税额 | 28.4 | | | | 22.4 | | |
| 返回到规定 | — | | | | 1.1 | | |
| 拨备总额 | — | | % | | — | | % |
递延税项资产及负债乃根据资产及负债的财务报表账面值与课税基准之间的差额，采用现行税率厘定，预计差额将于该等差额拨回。
本公司的联邦所得税递延所得税资产的主要组成部分包括以下各项（单位：千）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产 | | | |
| 净营业亏损 | $ | 72,689 | | | $ | 27,021 | |
| 资本化研发费用，扣除摊销后的净额 | 33,778 | | | 11,907 | |
| 研发学分 | 9,746 | | | 5,643 | |
| 启动成本 | 4,407 | | | 4,744 | |
| 递延收入 | 13,353 | | | — | |
| 租赁责任 | 668 | | | 1,451 | |
| 可摊销资产及其他 | 21 | | | 59 | |
| 股权补偿 | 87 | | | 74 | |
| 递延税项总资产 | 134,749 | | | 50,899 | |
| 估值免税额 | (133,580) | | | (49,105) | |
| 递延税项资产，扣除估值准备后的净额 | 1,169 | | | 1,794 | |
| | | |
| 递延税项负债 | | | |
| 使用权资产 | (645) | | | (1,430) | |
| 折旧 | (524) | | | (364) | |
| 递延税项负债 | (1,169) | | | (1,794) | |
| 递延税项资产和负债净额 | $ | — | | | $ | — | |
截至2023年12月31日，公司有净营业亏损结转(NOL)用于联邦所得税目的为$317.61000万美元，可用于抵消未来的联邦应税收入。2018年前的联邦NOL为$120.0如果不加以利用，2037年将有100万辆汽车开始到期。2017年后的联邦NOL为$197.61000万美元无限期结转。该公司还拥有用于州和地方所得税的NOL，金额为$229.41000万美元和300万美元40.81000万美元，分别可用于抵消未来的应税收入。州NOL将于2038年开始到期，而费城NOL将在三年后到期，金额为29.72023年将有1.7亿美元到期。截至2023年12月31日，公司还拥有联邦和州研发税收抵免结转美元。9.9这笔钱将于2029年开始到期，除非之前使用过。
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在评估估值免税额的必要性时，管理层必须确定将有足够的应税收入来实现递延税项资产。根据历史和预期的未来亏损，管理层已确定递延税项资产不符合更有可能达到的变现门槛。因此，本公司截至2023年12月31日的递延税项净资产已计入全额估值准备。估值免税额增加#美元。84.51000万美元和300万美元13.7 于截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，本集团分别录得约人民币100，000，000元。
国税局和州税务机关会对NOL和税收抵免结转进行审查和可能的调整。如果大股东的所有权权益在三年期间累计变化超过50%(分别根据《国税法》第382条和第383条以及类似的国家规定)，NOL和税收抵免结转可能受到年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的金额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。该公司尚未进行分析，以确定自成立以来是否发生了所有权变更。某些州的NOL也可能受到限制，包括宾夕法尼亚州，该州限制净营业亏损利用率占应纳税所得额的百分比。
公司将把与不确定税务状况有关的利息和罚款确认为所得税支出/(收益)的一个组成部分。截至2023年12月31日，本公司并无与不确定税务状况相关的应计利息或罚金，亦未在本公司的财务报表中确认任何金额。2019年及以后的纳税年度仍需接受所有征税管辖区的审查。在使用之前，NOL和研究积分结转仍需进行审查。
(11) 关联方交易
本公司与Moderna的大股东订立了合作及许可协议(附注12)。
(12) Moderna协作与许可协议
2022年1月，该公司签订了《Moderna许可协议》，其中规定了在发现、开发和商业化方面的广泛战略合作体内精心设计的CAR-M疗法，最高可十二肿瘤学课程。根据Moderna许可协议，该公司和Moderna在一个研究期限内启动研究计划，重点是发现和研究针对生物靶标的产品。Moderna的信使核糖核酸平台建立在基础和应用信使核糖核酸科学、传递技术和制造的不断进步的基础上，并已使传染病、免疫肿瘤学、罕见疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治疗和疫苗的开发成为可能。Moderna有权指定最多十二以研究对象为发展对象。第一五研究目标已经确定，所有计划目前都处于发现阶段。Moderna根据商定的研究预算为公司的活动提供资金。公司负责发现和优化开发候选者，Moderna负责此后的临床开发。根据Moderna许可协议，公司和Moderna成立了一个联合指导委员会，负责协调和监督公司负责提供的所有研究活动。联席会议由本公司和Moderna的代表组成，Moderna拥有最终决策权，但须受特定限制。
在Moderna许可协议期限内，公司及其关联公司受各种排他性义务的约束，根据这些义务，公司不得在合作之外研究、开发或商业化特定产品，包括用作体内肿瘤学领域的治疗，针对合作中包括的任何目标的产品，或含有该公司向Moderna提供的与针对任何开发目标的研究计划有关的多肽的产品。此外，公司还向Moderna授予了全球独家免版税许可，允许Moderna使用与候选产品相关的知识产权进行研究和开发活动。在Moderna选择开发目标(并支付相关开发目标指定里程碑)以开始候选产品的临床前开发后，公司将授予Moderna全球独家、可再许可的许可使用费，以开发、制造和商业化候选产品。
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CAISMA THERAPEUTICS INC.
合并财务报表附注
根据Moderna许可协议的条款，Moderna预付了#美元，恕不退还45.0给公司一百万美元。假设Moderna开发和商业化12产品，每个产品都针对不同的发展目标，公司有资格获得最多$247.0百万美元和美元253.0每种产品在开发目标指定、开发、监管和商业里程碑付款方面的收入为100万美元。Moderna还将报销公司根据Moderna许可协议与其研发活动相关的所有费用，外加所提供服务的合理保证金(最低承诺报销$10.0第一季度的研发成本为100万美元三年签署Moderna许可协议)。该公司还有资格从根据协议商业化的任何产品的净销售额中获得中高个位数的分级特许权使用费，但可能会有所减少。此外，Moderna还同意支付公司因某些里程碑式付款而产生的费用。根据公司与宾夕法尼亚州签订的一项知识产权许可内协议，公司作为许可人应支付的特许权使用费是公司根据Moderna许可协议再许可给Moderna的，Moderna可以从欠公司的任何特许权使用费中扣除部分特许权使用费。Moderna许可协议将在适用的产品专利到期、法规独占性到期以及首次商业销售十周年时逐个产品终止，除非本公司或Moderna提前终止。
开始时，公司在Moderna许可协议中确定了几项潜在的履约义务，包括针对研究目标的研发服务、Moderna持有的期权、使用公司知识产权进行研发活动的非独家免版税许可以及参与联委会。该公司确定，有2履约义务包括(1)研发服务和(2)选择权。
就研发服务而言，独立售价乃经考虑研发服务的预期直通成本及成本，以及各项服务的合理利润后厘定。购股权所产生的重大权利乃根据购股权定价时的估计折让及本公司于协议达成时行使购股权的估计概率而厘定。分配给研发服务的交易价格被确认为合作收入，因为提供研发服务是为了履行与研发目标有关的基本义务。控制权的移交发生在这一时期，在管理层看来，这是在履行履约义务方面取得进展的最佳衡量标准。
成交价为1美元45.0分配给期权权利的100万欧元被视为实质性权利，将在Moderna选择行使或选择不行使其期权以许可基础研发目标并将其商业化的期间得到确认。
该公司包括了$45.0百万美元的预付款和不可退款73.9预计将在年内执行的研发服务的可变对价为百万美元五年制合同期限，包括传递成本，在安排开始时的交易价格中。于截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度内，本公司确认14.9百万美元和美元9.8由于本公司是提供此类服务的主要公司，因此，该公司将分别从研究和开发服务中获得100万美元作为合作收入。该公司确认了$24.7自Moderna许可协议生效至2023年12月31日，协作收入达到1000万美元。下表包括预计在未来确认的与截至2023年12月31日未履行的履约义务有关的收入估计数(单位：千)：
| | | | | |
| 交易记录
价格不满意 |
| 履约义务： | |
| 研发 | $ | 49,183 | |
| 期权权利 | 45,000 | |
| 履约义务总额 | $ | 94,183 | |
为满足收入确认标准而欠本公司的款项或根据合作协议条款应付的合同款项在本公司的综合资产负债表中记为应收账款。合同负债包括在满足收入确认标准之前收到的金额，这些金额在公司的综合资产负债表中记为递延收入。
目录表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合并财务报表附注
下表汇总了递延收入的变化(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 期初余额 | $ | 47,459 | | | $ | — | |
| 递延收入 | 13,873 | | | 57,293 | |
| 未赚取收入的确认 | (14,919) | | | (9,834) | |
| 期末余额 | $ | 46,413 | | | $ | 47,459 | |
递延收入的当前部分是从Moderna收到的预付款，用于支付公司预计在未来12个月内发生的费用。递延收入的非当期部分代表$45.0分配给客户选择权的一百万笔预付、不可退还和不可计入的款项，预计在未来12个月内无法确认。
(13) 后续事件
本公司已对从资产负债表日期到2024年4月1日(这些合并财务报表的发布日期)的后续事件进行了评估，尚未确定需要披露的任何其他事项。
第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。
没有。
第9A项。控制和程序。
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2023年12月31日，根据修订后的1934年证券交易法或交易法，规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义的披露控制和程序的有效性。“交易法”中定义的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司根据《交易所法》提交或提交的报告中要求披露的信息被累积并传达给公司管理层(包括其主要高管和主要财务官)或履行类似职能的人员的控制和程序，以便及时做出关于所需披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理部门在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。
根据对我们截至2023年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维护对我们财务报告的充分内部控制。对财务报告的内部控制在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义为由我们的首席执行官和首席财务官设计或在其监督下，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认的会计原则为我们的财务报告的可靠性和为外部目的编制我们的财务报表提供合理的保证，并包括以下政策和程序：
•（a）保持记录，以合理的详细程度、准确和公平地反映资产的交易和处置；
•提供合理保证，确保必要时记录交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保收入和支出仅按照管理层和董事的授权进行；以及
•提供合理保证，防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的未经授权的资产获取、使用或处置。
在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中提供的框架，对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这项评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2023年12月31日起有效。
财务报告内部控制的变化
在截至2023年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(根据《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
项目9B。其他信息。
董事和高级职员交易安排
我们的董事或高级职员 通过或已终止规则10b5-1交易安排或非规则10b5-1交易安排(定义见S-K条例第408(C)项)。
战略评估和降成本措施
2024年3月27日，在对适当的费用削减措施进行评估时，我们的董事会批准了一项费用削减计划，其中包括裁员，以扩大公司的现金跑道，降低运营费用，并进一步使我们的员工与我们资产上的费用分配保持最大战略利益。受影响的员工在2024年4月1日左右被告知裁员。裁员人数约为39名全职员工(约占我们总员工总数的37%)，其中包括某些从事研发活动的员工以及某些财务和公司员工。我们预计与裁员有关的支出约为210万美元，这主要是与裁员直接相关的一次性员工离职福利。我们预计裁员工作将基本完成，并将在2024年第二季度支付大部分裁员。我们预计将产生的成本估计及其时间受到许多假设的影响，实际结果可能会有所不同。由于裁员或与裁员相关的事件可能发生，我们还可能产生目前未考虑的其他费用或现金支出。
董事辞职
2024年3月27日，Chidozie Ugwumba通知我们，他决定辞去我们董事会的职务，从2024年4月1日起生效。乌格文巴先生辞职时是审计委员会成员。UGUGWUMBA先生决定辞去我们董事会的职务是因为他的其他专业承诺，而不是因为在与我们的运营、政策或实践有关的任何问题上存在分歧。
自2024年4月1日起，Michael Torok将成为审计委员会主席。乌古姆巴先生辞职后，审计委员会现在由Michael Torok(主席)、Regina Hodits博士和Sanford Zweifach组成。
董事委任
2024年3月27日，我们的董事会选举John Hohneker，M.D.为公司的董事董事，自2024年4月1日起生效。霍内克博士被任命为一级董事，他将根据我们修订和重述的章程任职，直到我们2024年年度股东大会，之后直到他的继任者被正式选举并具有资格，或直到他较早去世、辞职或被免职。霍内克博士将在提名委员会、公司治理委员会和科学委员会任职。
根据我们的非雇员董事薪酬政策，霍内克博士将获得(I)每年40,000美元的现金补偿，作为董事的服务，以及他在任何委员会任职的额外现金预聘金，以及(Ii)因出席我们的董事会和委员会会议而产生的合理的自付业务费用的报销。此外，根据我们的非员工董事薪酬政策，根据Carisma Treateutics Inc.2014修订和重新设定的股票激励计划，Hohneker博士获得了一项股票期权，以每股行权价相当于我们普通股在2024年4月1日，即授予之日的收盘价的行权价购买38,700股我们的普通股。在授予之日之后的三年内，在每个连续一个月期间结束时，认购权将授予作为认购权基础的普通股2.7778%的股份，但须继续在公司服务。
关于他的当选，我们和霍内克博士将签订我们的标准形式的赔偿协议，该协议的副本作为本年度报告的附件10.8以Form 10-K的形式存档。根据赔偿协议的条款，除其他事项外，吾等可能需要赔偿赫内克博士因其董事服务而产生的与索赔、诉讼或法律程序有关的某些开支和费用。根据S-K法规第404(A)项的规定，霍内克博士与任何其他人士之间并无关于他当选为董事会成员的安排或谅解，他在任何关联方交易中也没有直接或间接的重大利益关系。
项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。
不适用。
第三部分
项目10.董事、行政人员和公司治理
除以下规定的范围外，本项目10项下所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会提交的最终委托书而纳入的，我们打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
我们将适用于我们的董事、高级管理人员和员工的《商业行为和道德准则》，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，或执行类似职能的人员，张贴在我们公司网站“治理”部分的“治理概述”小节中，网址为：Http://www.carismatx.com。我们打算在我们的网站上披露根据表格8-K第5.05项的披露要求需要披露的对《商业行为和道德准则》的任何修订或豁免。
第11项.行政人员薪酬
本第11项所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会提交的最终委托书而纳入的，我们打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。
本第12项所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会所作的最终委托书而纳入的，我们打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。
本第13项所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会提交的最终委托书而纳入的，我们打算在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第14项主要会计费用及服务
本第14项所要求的信息以我们为2024年股东年会提交的最终委托书为参考纳入，该委托书将在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。
第IV部
项目15.证物和财务报表附表
1.财务报表
有关本文所列财务报表一览表，请参阅本年度报告表格10-K第F-1页的综合财务报表索引。
2.财务报表明细表
所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用、不是必需的，或者所要求的信息显示在合并财务报表或其附注中。
3.陈列品
以下是作为本年度报告10-K表格的一部分而提交的证物清单。
展品索引
| | | | | | | | |
展品
数 | | 描述 |
| 3.1 | | Carisma治疗公司的重述注册证书，日期为2023年3月7日(通过引用附件3.1并入注册人于2023年3月8日提交的当前8-K表格报告(文件编号001-36296)中)。 |
| 3.2 | | 修订和重新修订的Carisma治疗公司章程，日期为2023年3月7日(通过引用附件3.2并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
| 3.3 | | Carisma Treateutics Inc.重新注册证书的修订证书，日期为2023年6月6日(通过引用附件3.1并入注册人于2023年6月9日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
10.1# | | Carisma Treateutics Inc.修订和重述2014年股票激励计划(通过引用附件99.1并入注册人于2023年6月9日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
10.2† | | 修订和重新签署《公开市场销售协议》SM，日期为2023年5月12日(通过引用注册人于2023年5月12日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)的附件1.1并入)。 |
10.3† | | 合作和许可协议，日期为2022年1月7日，由Carisma和现代TX，Inc.签订(通过参考2023年1月18日提交的注册人注册声明S-4/A表格(文件编号333-267891)附件10.32并入)。 |
10.4† | | 许可协议，日期为2017年11月10日，由Carisma和宾夕法尼亚大学受托人签署，经修订(通过参考2022年10月14日提交的注册人注册声明S-4表格(文件编号333-267891)附件10.33并入)。 |
10.5† | | 许可协议，日期为2020年7月24日，由Carisma和纽约大学签订(通过参考2022年10月14日提交的注册人注册声明S-4表格(文件编号333-267891)附件10.34并入)。 |
| 10.6 | | 注册权协议，日期为2023年3月7日(通过引用附件10.4并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
| 10.7 | | 或有价值权利协议，日期为2023年3月7日(通过引用附件10.5并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
| 10.8 | | Carisma Treeutics Inc.董事和高级管理人员赔偿协议表(通过引用附件10.6并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296))。 |
| | | | | | | | |
10.9# | | Carisma Treeutics Inc.和Steven Kelly之间的雇佣协议，日期为2023年3月7日(通过引用附件10.7并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
10.10# | | Carisma Treateutics Inc.和Richard Morris之间的雇佣协议，日期为2023年3月7日(通过引用附件10.8并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
10.11# | | Carisma治疗公司和Michael Klichinsky之间的雇佣协议，日期为2023年3月7日(通过引用附件10.9并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
10.12# | | Carisma治疗公司2017年股票激励计划(通过引用附件10.10并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
10.13# | | Carisma Treateutics Inc.2017年股票激励计划下的非法定股票期权协议表格(通过引用附件10.11并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
10.14# | | Carisma治疗公司2017年股票激励计划下的激励股票期权协议表格(通过引用附件10.12并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格(文件编号001-36296)的当前报告中)。 |
10.15# | | Carisma Treateutics Inc.修订和重新启动了2014年股票激励计划(通过引用附件10.13并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格当前报告(文件编号001-36296)中)。 |
10.16# | | 2023年Carisma治疗公司2014年修订和重新修订的股票激励计划下的股票期权协议表格(通过引用附件10.14并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格(文件编号001-36296)的当前报告中)。 |
10.17* | | 2024年Carisma治疗公司2014年修订和重新修订的股票激励计划下的股票期权协议形式。 |
10.18# | | Carisma治疗公司2014年修订和重新修订的股票激励计划下的限制性股票单位协议表格(通过引用附件10.15并入注册人于2023年3月8日提交的8-K表格(文件编号001-36296)的当前报告中)。 |
10.19# | | Carisma Therapeutics Inc 2014年员工股票购买计划（通过引用注册人于2023年3月8日提交的表格8—K（文件编号001—36296）当前报告的附件10.16纳入）。 |
| 10.20 | | 租赁日期为2019年4月22日，由Wexford—SCEC 3675 Market Street，LLC和CARISMA Therapeutics Inc.（通过引用2023年5月11日提交的注册人关于表格10—Q的季度报告（文件编号001—36296）的附件10.18合并）。 |
21.1* | | 注册人的子公司 |
23.1* | | 独立注册会计师事务所毕马威会计师事务所同意 |
| 31.1* | | 依照依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行官证书 |
| 31.2* | | 根据依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条对首席财务官的证明 |
| 32.1+ | | 根据18 U.S.C.的主要执行官证书。根据2002年《萨班斯—奥克斯利法案》第906条通过的第1350条 |
| 32.2+ | | 首席财务官根据18 U.S.C.根据2002年《萨班斯—奥克斯利法案》第906条通过的第1350条 |
97* | | 赔偿追讨政策 |
| 101.INS* | | XBRL实例文档-实例文档不会显示在交互数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中 |
| 101.Sch* | | 内联XBRL分类扩展架构文档 |
| 101.卡尔* | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 |
| 101.定义* | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
| 101.实验所* | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
| | | | | | | | |
| 101.前期* | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
| 104 | | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含附件101中包含的适用分类扩展信息) |
_________________________________________
*在此提交的文件。
+ 随附。
# 指管理合同或任何补偿计划、合同或安排。
† 根据S-K法规第601(B)(10)(Iv)项，本展品的部分内容已被省略。
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。
| | | | | | | | | | | |
日期：2024年4月1日 | | CAISMA THERAPEUTICS INC. |
| | | |
| | 发信人： | /s/Steven Kelly |
| | | Name：jiang |
| | | 职务：总裁和首席执行官 |
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /s/Steven Kelly | | 董事首席执行官总裁(首席执行官) | | 2024年4月1日 |
| 史蒂芬·凯利 | | | |
| | | | |
/s/Richard Morris | | 首席财务官(首席财务和会计干事) | | 2024年4月1日 |
理查德·莫里斯 | | | |
| | | | |
/s/Sanford Zweifach | | 董事兼董事会主席 | | 2024年4月1日 |
桑福德·兹韦法奇 | | | | |
| | | | |
/s/Regina Hodits博士 | | 董事 | | 2024年4月1日 |
Regina Hodits博士 | | | | |
| | | | |
/S/布里格斯·莫里森，医学博士 | | 董事 | | 2024年4月1日 |
布里格斯·莫里森医学博士 | | | | |
| | | | |
/s/Björn Odlander，医学博士 | | 董事 | | 2024年4月1日 |
Björn Odlander，医学博士 | | | | |
| | | | |
/s/Michael Torok | | 董事 | | 2024年4月1日 |
迈克尔·托洛克 | | | | |
| | | | |
/s/Chidozie Ugwumba | | 董事 | | 2024年4月1日 |
Chidozie Ugwumba | | | | |
