我们当前和未来候选产品的临床前和临床研究的时间、进度和结果，包括关于开始和完成研究和相关准备工作的时间、研究结果的期限以及我们的研究和开发计划的声明；

监管提交、备案、批准和批准的时间、范围或可能性，包括我们产品候选产品的最终监管批准或批准；

我们有能力开发和推进候选产品，并成功完成临床研究；

我们对我们候选产品的患者数量的期望，如果批准或批准用于商业用途；

执行我们的商业模式和我们的业务、候选产品和技术的战略计划；

我们的商业化、营销和制造能力和战略，以及我们的产品开发战略；

我们的候选产品的定价和报销，如果获得批准或批准；

我们制造方法和流程的可扩展性和商业可行性，包括我们计划维护我们的内部制造设施，即使在我们的任何候选产品商业化之后；

我们的候选产品的市场接受度和临床实用程度；

我们建立或维持合作或战略关系或获得额外资金的能力；

我们的竞争地位；

我们和/或任何未来许可方能够为我们的候选产品建立和维护的知识产权保护范围；

与我们的竞争对手和行业相关的发展和预测；

我们的预期与首次公开募股(IPO)所得资金的使用有关；

我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计；

我们估计我们现有的现金和现金等价物将足以支付我们未来的运营费用和资本支出需求的期间；

法律法规的影响；

我们对根据《就业法案》成为新兴成长型公司和较小报告公司的时间的期望；以及

不利的宏观经济条件、地缘政治事件、最近的新冠肺炎疫情以及未来可能出现的包括流行病和流行病在内的公共卫生危机的影响。

我们在开发医疗器械和生物制药产品方面的经营历史有限，没有完成任何关键的临床研究，也没有在美国获得商业销售批准的产品，这可能会使您难以评估我们目前的业务并预测我们未来的成功和生存能力；

自成立以来，我们发生了重大净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大净亏损，可能永远无法实现或维持盈利；

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力；

FDA、类似的外国监管机构和通知机构的监管批准过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，即使我们完成了必要的临床研究，我们也无法预测我们的任何候选产品何时或是否会获得监管批准或认证，任何此类监管批准或认证可能是为了获得比我们寻求的更狭窄的适应症；

临床研究费用昂贵，耗时长，难以设计和实施，而且结果不确定。此外，我们的临床研究可能会遇到很大的延误；

我们目前正在并可能在未来为我们的候选产品在美国以外进行临床研究，FDA或类似的外国监管机构可能不接受来自此类研究的数据；

我们可能无法在外国司法管辖区提交研究设备豁免(“IDE”)或IDE补充或类似文件，以启动我们预期的时间表的额外临床研究，即使我们能够，FDA或类似的外国监管机构也可能不允许我们继续进行；

我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品Revita的成功，如果我们不能及时获得任何当前或未来候选产品的营销批准或认证并将其商业化，我们的业务将受到损害；

我们的长期前景在一定程度上取决于发现、开发和商业化候选产品，这些候选产品可能会在开发中失败或遭受延误，从而对其商业生存能力产生不利影响。我们打算确定和开发新的候选产品，这使得我们很难预测我们当前的候选产品和未来可能开发的其他候选产品的时间、成本和潜在的成功；

我们可能需要额外的时间来开发和获得Rejuva基因治疗候选药物的监管批准或认证，因为我们希望它们作为一种组合产品进行监管；

我们不能确定我们的Rejuva基因治疗候选者将成功完成临床前和临床研究，也不能确定它们不会导致重大不良事件或毒性。不能保证我们未来遇到的任何与我们的Rejuva基因治疗候选者或我们的任何研究计划相关的开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决；

我们可能无法获得领先医院和关键思想领袖的支持，也可能无法在同行评议的期刊上发表我们的临床研究结果，这可能会使建立Revita DMR变得困难

程序和/或我们的Rejuva基因治疗候选方案，如果获得批准，可能会限制我们的收入增长和实现盈利的能力；

我们还没有研究Revita在重复程序中使用的能力。如果我们不能证明REVITA重复使用的安全性和改善的血糖效果，它可能会对该设备的临床应用和商业采用产生实质性的不利影响；

我们从未在美国获得过候选产品的营销批准，我们可能无法获得或延迟获得在美国的任何候选产品的营销批准；

我们在很大程度上依赖，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和合同研究组织(“CRO”)，来进行我们临床前研究和临床研究的某些方面。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、遵守适用的法规要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得我们的候选产品的营销授权或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害；

如果我们决定在未来建立新的合作，但不能在商业上合理的条件下建立这些合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划；

我们与第三方签订合同，为REVITA制造部件组件，并为我们的Rejuva基因治疗平台提供临床前研究和正在进行的临床研究的材料，并预计将继续这样做，以进行更多的临床研究，并最终实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们将没有足够数量的候选产品或以可接受的成本获得足够数量的产品的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力；

如果我们或我们的供应商未能遵守FDA的质量体系和/或良好的制造实践规定，这可能会削弱我们以经济高效和及时的方式销售我们的产品的能力；

我们面临着产品责任索赔的风险，这可能会代价高昂，分散管理层的注意力，并损害我们的声誉和业务。我们可能无法维持足够的产品责任保险；

我们依赖各种知识产权，如果我们无法获得、维护或保护我们的知识产权，我们的业务、财务状况、经营结果和前景都将受到损害。如果我们无法获得和保持对我们当前候选产品、我们可能开发的任何未来候选产品和我们的技术的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，以及我们成功将当前候选产品、我们可能开发的任何未来候选产品和我们的技术商业化的能力，我们的技术可能会受到不利影响；以及

如果我们无法建立销售或营销能力，或无法与第三方达成协议来销售或营销我们的候选产品，则我们可能无法成功销售或营销获得监管部门批准的候选产品。

病人。改善体重和血糖控制，同时减少充分控制T2D和肥胖所需的治疗数量和负担。

推荐内科医生。通过程序性疗法为特定的患者群体预防体重增加和降低HbA1c，从而减少疾病管理的工作量(即严格的患者用药、饮食遵守)，并改善与疾病相关的质量指标。

供应商。简单、易于培训的门诊程序，我们相信可以安全地在大量患者群体中大规模部署。旨在无缝集成到现有的内窥镜工作流程中，并为医院提供一种新的、可能有利可图的服务线，为其相当一部分患者提供患者友好的治疗选择。

付款人。对于目前正在努力应对T2D和肥胖症日益增长的费用的付款人来说，显著的健康经济利益，主要是由于疾病进展不受控制和缺乏疾病修正疗法。

胰岛素抵抗是指身体无法适当地利用来自胰腺的胰岛素信号来从血液中清除葡萄糖。与胰岛素抵抗相关的系统性代谢功能障碍并不局限于胰腺。

T2D中的胰岛素不足是β细胞逐渐无法产生足够的胰岛素来满足身体的需要。

将血糖控制在正常范围内。胰岛素抵抗和随之而来的进行性胰腺衰竭相结合，导致高血糖水平。

持久和可重复的好处。REVITA旨在改善T2D控制不充分的患者的代谢健康、血糖水平和体重。在我们的REVITA-1研究中，基于对PER方案或PP人群的长期跟踪研究，我们观察到REVITA与至少一种正在进行的口服抗糖尿病药物或OAD以及生活方式咨询相结合，在24个月时与假患者相比，糖化血红蛋白平均降低1.0%(n=27)，体重原始变化-3.1公斤(n=25)。对我们在美国和欧洲所有受控临床研究中收集的评估体重的次要终点数据进行的汇集分析显示，在接受单一REVITA DMR程序后，接受多次ADA的T2D患者在四周内总体重平均下降3.4%(n=100)，48周时持续平均体重下降4.0%(n=94)。

我们认为这是肥胖管理中一个重要的和差异化的治疗方案。此外，我们相信随着时间的推移，我们的REVITA系统有可能实现重复的REVITA程序。

耐受性。到目前为止的临床研究中，已经观察到Revita总体上耐受性良好，大多数患者在手术后一天就恢复了正常的日常活动，没有人需要处方止痛药。我们专有的REVITA技术旨在消融前提供热保护，使黏膜与更深层次的组织结构隔离，并避免肌肉中的疼痛纤维，同时降低组织损伤的风险。

广泛实施。REVITA是一个模块化系统，可以通过利用高级内窥镜医生熟悉的技能集，潜在地纳入内窥镜医生的工作流程。Revita旨在适合大多数内窥镜检查套件，通常需要不到四个病例才能使内窥镜医生熟练使用。它被设计成一种门诊手术，可以由训练有素的内窥镜医生在不到一小时的时间内完成。今天，在美国，每年有近10,000名胃肠科医生进行超过2,000,000次内窥镜检查，其中包括60多万次先进的内窥镜检查。REVITA DMR程序被设计为每年对T2D患者进行的470万次内窥镜检查的简单补充程序。

真实世界的结果。由于这是一种程序性治疗，Revita并不依赖于患者对慢性治疗的完美坚持或坚持来实现其预期的临床效果。与饮食和生活方式干预或药物管理不同，REVITA的益处是在手术时授予的，而不是依赖于持续的治疗维持。这使得患者的重点从不断增加的慢性病管理负担转移到手术后的持续健康维护上。

对病人友好。Revita旨在提供直截了当的门诊体验，只需不到半天的就诊时间，并允许患者通常在第二天恢复正常日常生活。此外，到目前为止，REVITA DMR程序被观察到与目前广泛使用的T2D和肥胖的其他干预措施相兼容，包括饮食和生活方式，以及现有和新兴的药物疗法。

一个高度有效的目标的新方法。我们的Rejuva平台候选正在被开发为一种研究用的胰腺递送装置和局部AAV递送的PGTx，以持久地改善胰腺的胰岛健康。我们的第一个Rejuva PGTx候选方案旨在增强胰岛内GLP-1受体的激活，利用关于GLP-1信号的成熟生物学，并潜在地改善T2D和肥胖症患者的β细胞健康和血糖控制。

精确的本地递送。我们的Rejuva基因治疗平台旨在通过单一的内窥镜手术为胰腺提供精确的局部基因治疗。我们的Rejuva平台利用标准护理技术获取胰腺组织，并拥有关键的专有设备元素和程序步骤，从而降低了程序风险。我们相信，我们的Rejuva基因治疗候选药物将受益于局部给药，潜在地避免了其他基因治疗候选药物或GLP-1受体类似物所观察到的高剂量全身给药的风险。

临床前药理学和毒理学概况。在临床前研究中，我们观察到，单次注射受胰岛素启动子转录调控的人GLP-1转基因候选基因，在db/db小鼠的血糖控制和体重减轻方面取得了持久的和统计上显著的改善。在db/db模型的临床前概念验证面对面研究中，在单次给药GLP-1 PGTx候选者后，我们观察到(与每天10nmol/kg的慢性Semaglude相比)：

空腹血糖或空腹血糖平均下降50.9%(P

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此外，在我们的啮齿动物或大型动物研究中，没有观察到与胰腺、肝脏或其他组织有关的不良事件。

通过使用Revita和Rejuva来针对T2D和肥胖症的预防和缓解，我们相信有可能为患者提供超过和超越目前存在的慢性病治疗策略的结果的阶梯性变化。如果我们能够在美国获得这些候选产品的批准，我们相信这些疗法将使我们能够制定一个显著降低全球T2D和肥胖负担的方针。

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我们的目标：肠道和胰腺

“所有疾病都是从肠道开始的。”

--希波克拉底

肠道在新陈代谢中枢调节中的作用

近年来，将肠道健康与全身疾病联系在一起的研究有所增加--从肥胖到T2D再到痴呆症。这项研究的一个方面是正在形成的共识，即代谢性疾病的一个重要根源是现代饮食对肠道的影响，肠道是我们身体的关键代谢控制系统之一。我们对综合器官生理学的理解的进步已经开始揭示肠道在与我们所吃的食物接触以及协调身体对食物的反应方面所起的复杂作用。肠道拥有大脑以外最大的神经系统，最大的激素产生内分泌系统，一个巨大而复杂的微生物群，以及体内最大的免疫系统。肠道的不同部分有不同的内分泌产生细胞，对大脑对食物的反应有不同的神经激素效应。这些机制共同作用，提供防御屏障和早期预警检测系统，帮助身体准备和处理我们摄入的食物。

在过去的几十年里，饮食发生了很大的变化，从热量相对较低、纤维丰富的天然食品，转向了廉价而充足的超加工食品，这些食品含有非常高的单脂和糖。我们的创始人和世界各地的几个科学小组已经开始详细说明这些现代饮食对肠道造成的具体变化，以及这些变化对身体和大脑造成的影响。虽然肠道一直被认为是一种急性营养感受器，具有向身体其他代谢器官发送信号的机制，但它在较长时间内调节身体新陈代谢状态的作用一直被低估。最近的研究表明，肠道长期暴露于高水平的脂肪和糖会导致近端肠道衬里的结构和功能发生变化，这可能是代谢转移到大脑和身体的信号。这些见解提供了一个窗口，让我们了解肠粘膜在帮助定义体内代谢参数方面的适应性作用--告知胰岛素抵抗与敏感性、饥饿与饱腹感、能量利用与能量储存以及保护低血糖与保护高血糖的代谢调节。此外，这些由饮食引起的变化在地理上仅限于上小肠，特别是十二指肠，这是身体的一个区域，可以通过口腔通过常规的上内窥镜直接进入。这项新研究首次在肠道内提供了一个可接近的潜在病理靶点，肠道位于整个身体复杂的代谢变化的顶端，这些变化是导致代谢疾病的基础，包括T2D和肥胖。

高脂肪、高糖饮食会导致十二指肠内壁结构和功能的改变，并可能导致T2D和肥胖

食物通过胃后，移动到十二指肠，大约在小肠的前25厘米到30厘米，在那里营养物质首先在体内开始吸收。十二指肠粘膜的内层由几种细胞类型组成，包括被称为肠细胞的吸收细胞和产生激素的肠内分泌细胞(EECs)(约占粘膜细胞的1%)。EECS感知十二指肠内营养物质的存在或缺失，并通过血液和肠道神经细胞直接连接到大脑和身体，发送化学信号，以帮助调节血糖控制，如下所示。

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十二指肠衬里的EECs向大脑和身体发送神经激素信号

 

分析糖尿病患者和动物模型的小肠的研究发现，在长期饮食中暴露于与现代饮食组成相似的高浓度脂肪和糖后，肠道粘膜功能失调。Geltrude Mingrone(Fractyl的顾问和我们的擦除特别工作组成员)等人。2010年的研究表明，高脂肪饮食会导致大鼠十二指肠粘膜过度生长。与伦敦国王学院的同事合作，我们扩展了这些观察，以表明粘膜过度生长可能发生在十二指肠和空肠近端，但不会延伸到更远的肠段，如回肠。此外，Aliluev等人。观察到，高脂肪、高糖饮食改变了肠道干细胞的动态平衡，导致十二指肠粘膜过度生长(即增生)。左图显示长期摄入这些饮食可能会导致十二指肠衬里功能障碍的发展。下面右边的图像描绘了高脂肪饮食对长期喂养高脂肪饮食的啮齿动物黏膜生长的影响，与正常饮食喂养的啮齿动物相比，随着时间的推移，这导致粘膜表面积增加了50%。

高脂高糖饮食可能导致十二指肠粘膜过度生长和功能障碍

 

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营养诱导的干细胞分裂过程导致十二指肠粘膜的结构和功能变化的这一发现，现在已经在美国和欧洲的多个独立小组以及跨生物体物种和疾病模型中得到复制。Michael Theodorakis等人。在糖尿病人身上也有类似的观察结果，通过十二指肠活检显示，T2D患者十二指肠粘膜增厚，十二指肠内产生激素的细胞群发生变化。

十二指肠的增生和功能障碍与更多的粘膜细胞、更大的营养吸收表面积和更多的EEC来传递神经激素信号有关，从而改变身体对来自肠道这一区域的代谢信号的反应。十二指肠衬里较大的表面积加速了营养物质的吸收，促进了近端肠道EECS的营养感知和信号传递。这种肠道功能障碍在导致代谢功能障碍中的作用涉及多种下游机制。根据Duca等人的说法，十二指肠内的EECs通过分泌包括GLP-1和CCK在内的激素来对摄入的营养做出反应，激素进入循环并在这些细胞的基底外侧表面触发局部神经系统激活。通过这种方式，大脑可以从肠道接收神经激素信号，并使用这些整合的信息通过影响全身的葡萄糖代谢和能量代谢来调节血糖水平和体重。在健康状态下，十二指肠内脂肪通过这些机制触发饱腹感和血糖水平的抑制，但长期高脂肪饮食损害了这种肠道-大脑对脂质感知和信号的反馈，导致代谢功能障碍(如下图所示)。

 

 

资料来源：Duca等人，NAT Commun。2021；12：903；Http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

我们认为，综上所述，最近的临床前和临床证据表明，从十二指肠到身体其他部位的异常神经激素信号是代谢功能障碍的重要因素，代谢功能障碍可能增加T2D和肥胖的风险。这一见解通过强调十二指肠在代谢控制中的重要作用，扩展了传统观点，即超重和缺乏体力活动是T2D的唯一驱动因素。

避免营养物质与十二指肠接触可以减少T2D患者的胰岛素抵抗

不仅有证据表明十二指肠和十二指肠营养感知的变化可能直接和/或间接导致胰岛素抵抗，而且在动物和人类中进行的独立研究表明，阻止或中断营养与十二指肠粘膜的接触可以改善胰岛素抵抗及其下游临床后果。搭桥胃和十二指肠的代谢手术最初是为了减肥，现在已经成为T2D的一种治疗方法，与目前的护理标准相比，它具有更好的代谢益处。有丰富和令人信服的手术经验(在数十万患者身上进行了数百万患者数年的随访)表明，T2D和肥胖症患者通过搭桥十二指肠可以显著和持久地改善代谢。这些手术现在已经坚定地将十二指肠定位为T2D的有效新靶点，以及可以安全有效地改变其功能以改善代谢的器官。

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胰腺在代谢控制中的作用

胰腺是腹膜后的一个产生激素的器官，被十二指肠包围，紧邻胃的下方。它具有与消化酶分泌到十二指肠以帮助处理食物以供吸收(胰腺外分泌)相关的功能，以及与向血液中分泌激素以帮助维持分布在整个胰腺的胰岛的血糖控制(包括胰岛素和胰高血糖素)有关的功能。下图显示了胰岛内的细胞：阿尔法细胞将高血糖素分泌到血液中，而贝塔细胞则分泌胰岛素。胰高血糖素和胰岛素是反向调节荷尔蒙，分别作用于升高或降低血糖水平。

胰岛细胞分泌胰高血糖素和胰岛素

 

大多数人可以通过增加他们在胰腺的β细胞中产生的胰岛素的数量来补偿他们身体的代谢功能障碍，从而将血糖水平保持在正常范围内。继续发展为T2D的患者最终会经历β细胞功能的逐渐丧失，导致胰岛素产生和胰岛素分泌随着时间的推移而减少。在大多数T2D患者中，β细胞功能丧失的主要原因有两个：(1)长期代谢功能障碍和血糖水平长期升高导致的β细胞功能衰竭；(2)与代谢功能障碍直接相关的循环脂质毒性(即脂毒性)对β细胞的损害。到糖尿病确诊时，人们已经丧失了超过80%的β细胞功能，我们认为这使得医生积极干预已知的预防或纠正已知的β细胞功能病理生理障碍的疗法是至关重要的。

提高胰腺GLP-1水平可改善胰岛代谢功能

GLP-1是一种强有力的激素，在远端肠道产生，并在营养摄入后分泌到循环中，也在胰岛由阿尔法细胞产生，在胰岛内发挥调节代谢控制的作用。胰岛内的GLP-1激素在β细胞功能和胰岛素产生中的作用是所有医学中最了解的激素机制之一。GLP-1受体在胰腺的β细胞中表达，受体的激活对β细胞功能有多种急性和慢性作用：急性地，GLP-1在血糖升高时立即刺激胰岛素分泌；慢性地，GLP-1刺激胰岛素基因转录和胰岛细胞存活。GLP-1受体也在胰腺的阿尔法细胞中表达，受体激活调节胰高血糖素的表达，以帮助控制血糖水平。研究表明，T2D患者胰岛GLP-1信号转导受损，GLP-1信号转导增加可以补偿受损的胰岛素分泌，保护胰岛β细胞的功能和存活，从而改善T2D患者的血糖稳态。GLP-1对胰腺的有益作用

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GLP-1RA类药物的效果进一步显示了胰岛功能，这些药物在胰岛素产生和胰腺对血糖的反应性方面显示出有意义的改善。

Revita和Rejuva旨在通过分别直接针对肠道和胰腺来治疗T2D和肥胖，以解决这些器官中驱动代谢性疾病的根本原因病理。通过利用我们在开发新型、差异化、治疗疾病的疗法方面的专业知识，以及我们对肠道和胰腺生物学的见解，我们相信，如果获得批准，我们的治疗方法有能力通过补救疾病的最根本原因来改变T2D和肥胖症的治疗范式。

Revita产品说明

设备概述

REVITA由(I)包含我们专有技术和软件的REVITA控制台和(Ii)一次性REVITA DMR导管组成。该控制台基于触摸屏的图形用户界面旨在为医生提供关于操作性能和进度的易用性和清晰的指导。该控制台旨在控制消融和冷却液的温度、真空抽吸、便于黏膜下提升的生理盐水输送以及消融周期中水的压力和流速。此外，控制台配备了旨在监控温度、压力和程序状态的传感器。我们相信，该控制台通过启用专有的安全机制来实现有针对性的消融过程，该机制可以减少水热消融过程中热量对更深层次组织的渗透，并通过引导医生一步一步地完成治疗过程的某些步骤来实现治疗过程的自动化，潜在地降低了医生出错的风险。下图描绘了使用专有的Revita导管的模块化Revita控制台的原型渲染。导管和图形用户界面目前正在我们的-1\f25 REVERIZE-1临床研究中使用，但下面的REVITA控制台硬件没有。我们计划寻求FDA对此次控制台设计修改补充PMA的批准。REVITA DMR导管由新型消融球囊外部的三个向外端口组成，近端有一个控制手柄。导管上的每个端口都有一个开口，其大小和形状旨在使吸力能够选择性地将粘膜和粘膜下组织拉入端口，同时防止更深的肌肉组织被拉入。此外，该导管薄、软、窄，设计成可通过标准的内窥镜导丝从胃部输送和跟踪进入小肠。

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由直观的触摸屏用户界面支持的模块化Revita控制台

REVITA®仅在美国用于调查。Revita在欧盟拥有CE标志。原型渲染

 

 

 

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流程概述

Revita DMR手术是一种使用专有球囊导管的微创门诊内窥镜手术疗法，该导管专为十二指肠粘膜设计，通常持续不到一小时。REVITA旨在靶向黏膜表面进行消融，并诱导肠道干细胞介导的再生。当病人处于清醒镇静或全身麻醉状态时，由训练有素的内窥镜医生进行手术。在Revita控制台的帮助下，程序的某些步骤被设计为高度自动化，我们相信这可以将医生出错的风险降至最低。

这一过程包括将一次性使用的Revita导管的远端通过口腔通过导丝插入胃并进入十二指肠，使用透视辅助放置。然后在直接内窥镜下将导管放置在Vater壶腹(即胆盐和胰酶进入胃肠道的肝胰管)的远端。然后，该程序涉及一系列重复的热安全和热液消融步骤。

热安全。我们专有的热安全程序步骤包括自动向十二指肠粘膜下间隙内注入生理盐水。这一步骤是通过控制台的用户界面启动的，能够将粘膜从下面的肌肉层中抬起。导管球囊用液体膨胀，以使导管与粘膜接合，连接到控制台的真空将粘膜吸引到导管上的三个注射端口中的每一个。然后使用控制台的用户界面通过真空端口内的针头将生理盐水输送到粘膜下空间。这一步骤的目的是在粘膜和下层肌层之间建立热屏障，以减少不适或意外热损伤的风险，并通过确保在进行热消融之前粘膜可以安全地被抬起来实现重复手术。

设计用于为耐受性良好的手术创建保护性热屏障

 

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水热烧蚀。在十二指肠区域完成热安全步骤后，通过控制台用户界面启动水热消融。消融循环包括气球内水的引入和再循环。我们认为，这一系列的步骤提供了一种受控的、均匀的、“薄层”的粘膜和浅层粘膜下层的消融，潜在地进一步降低了损伤深层组织的风险。第一步是在球囊中注入冷水，以便在消融前将十二指肠组织冷却到低于体温。第二步的目的是向组织输送精确剂量的水热能量，以实现受控的凝固消融。第三步的目的是从组织中移除任何残余热量，并防止组织内的意外热传导。

热安全和水热消融步骤沿着十二指肠的长度顺序进行，从Vater壶腹延伸到远端，直到整个十二指肠得到治疗。顺序的热安全和水热消融步骤旨在确保在热保护盐水屏障消散之前，在先前解除的区域内消融的空间和时间对齐。我们将Revita的水热消融设计为凝固，组织中的蛋白质变性，但组织仍在原地。此外，我们的消融程序旨在防止出血，并允许重叠消融而不会产生过大的消融深度。

手术完成后，导丝、导管和内窥镜将被移除，不会在胃肠道留下长期的植入物。患者通常在同一天出院，并被开出分阶段的术后饮食处方，从液体开始，逐渐变成泥食物和软食物。与其他常规上消化道内窥镜手术类似，如果REVITA获得批准，我们预计患者将在手术后第二天恢复正常活动，这一点得到了我们迄今的观察支持。

临床数据概述：Revita

我们已经在南美、欧洲和美国的多个地点进行的多项临床研究中，在300多名患者中评估了Revita DMR程序。到目前为止，我们观察到，当添加某些ADA和生活方式咨询时，Revita DMR程序总体上耐受性良好，并在术后两年内显示出患者持久的降血糖和体重稳定。我们目前还在评估我们的关键临床研究中的REVITA DMR程序，该程序适用于T2D控制不佳的患者，尽管每天服用多达三个ADA和20至100个单位的胰岛素。根据我们之前进行的临床研究中观察到的数据，我们相信REVITA DMR程序有可能程序化地治疗代谢性疾病的器官层面的根本原因，如T2D和肥胖。

下表总结了我们正在进行的、计划的和已完成的Revita DMR程序的临床研究。

 

研究与现状	研究设计	主要目标	里程碑
德国真实世界登记：至少服用一种ADA的T2D控制不充分的患者的一项研究 于2023年4月开始	• 在真实环境中接受Revita DMR手术的患者的前瞻性、上市后临床五年随访	• 评估REVITA DMR程序的安全性和临床有效性、生活质量和患者报告的结果以及医疗保健利用支出	• 登记患者并持续报告数据
恢复活力-1.对T2D控制不佳的患者的关键临床研究，尽管每天服用多达三种ADA和20-100个单位的胰岛素 于2021年3月开始	• 阶段1：开放标签、单臂训练阶段 • 阶段2：随机、双盲、交叉、假控制、多中心 • ~10-14厘米DMR • 双臂：DMR和Sham • 第一阶段：多达140名患者 • 阶段2：多达320名患者 •	• 显示Revita DMR手术在改善24周血糖控制方面优于Sham	• 预计在2024年上半年完成注册 • 预计2024年第四季度的背线数据
保持-1。在GLP-1RA治疗中体重下降至少15%并希望停止使用GLP-1RA但体重没有回升的患者的临床研究	• 两部分、多中心、平行队列、随机(2：1)、开放标签 • 揭秘-1/开放标签：最多100名患者 • 随机：315名患者(DMR和Sham)	• 在停药24周后，REVITA DMR在维持体重方面优于假手术 • 为了证明大多数REVITA DMR患者在24周停止替赛肽治疗后仍能保持临床显著的体重减轻	• 我们在2024年第一季度获得了FDA IDE的批准，进行了一项关键的REST-1研究 • 我们预计将在2024年下半年启动RESTEST-1并开始报告RESPESS-1队列更新。
振兴--2.两种或三种ADA控制不良的T2D患者的关键临床研究，胰岛素将是下一步的治疗步骤 计划中的	• 阶段1：开放标签、单臂训练阶段 • 阶段2：随机、双盲、假对照、多中心 • 双臂：DMR和Sham • 第一阶段：最多110名患者 • 第二阶段：多达400名患者	• 证明Revita DMR手术在降低24周时高血糖方面优于假手术	• 预计在剩余1研究完成后启动研究

 

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研究与现状	研究设计	主要目标	里程碑
美国飞行员在接受二甲双胍联合1—2种额外OAD治疗的T2D患者中开展的初步研究 完成（提前结束）	• 随机化（2：1）、双盲、交叉、假对照、多中心 • 双臂：DMR和Sham • 9例患者 • ～10 cm DMR • 无正式统计功效	• 评价Revita DMR程序对某些血糖终点的安全性和有效性	• Revita DMR手术通常耐受良好 • 根据FDA的协议，由于COVID—19大流行以及随后授权继续进行Revitalize—1研究，
Revita—2.在接受OAD和/或二甲双胍治疗的T2D患者中进行的临床研究 已完成	• 随机化、双盲、交叉、假对照、多中心 • ～10 cm DMR • 双臂：DMR和Sham • 108例	• 评价Revita DMR程序对某些T2D相关终点的安全性和有效性	• 与假手术组相比，HbA1c、MRI—PDFF、HOMA—IR和体重的基线降低（p *= • Revita DMR手术通常耐受良好
灵感。研究者启动的T2D患者长效胰岛素初步研究 已完成	• 开放标签，单中心 • ～15 cm DMR • 单臂 • 16例	• 通过将Revita DMR程序与GLP—1和生活方式咨询相结合，评估T2D患者消除胰岛素治疗的可行性	• 第24周、48周和72周时分别有69%、56%和53%的患者停用胰岛素治疗，HbA1c为7.5%或更低
Revita—1.尽管至少有一种OAD，但控制不佳的T2D患者的可行性研究 已完成	• 开放标签、多中心 • ~9厘米DMR • 单臂 • 46例患者	• 评价REVITA DMR程序对某些血糖终点的安全性和有效性	• 24周时HbA1c平均下降0.9%(p*= • 持续两年的总体重下降3.1%的基线平均水平(p=0.01) • Revita DMR手术通常耐受良好
雷维塔。人类第一人。尽管至少有一种OAD，T2D控制不良的患者的临床研究 已完成	• 开放式标签，单中心 • 单臂：LSDMR(~9厘米)和SSDMR(~3厘米) • 57例患者	• 评价不同长度十二指肠Revita DMR手术的安全性和可行性	• 12周时基线平均糖化血红蛋白下降2.5%(LS-DMR)(p*= • 12周时基线平均糖化血红蛋白下降1.2%(SS-DMR)(p*= • REVITA DMR手术一般耐受性良好；3例球囊扩张后分辨率良好的患者观察到十二指肠狭窄。

 

*p值表示观察到的结果仅发生在偶然情况下的概率。P值小于0.05被认为具有统计学意义。

关键指标

我们的临床研究结果是通过许多著名的有效血糖指标进行评估的，包括：

Revita临床项目洞察

我们的REVITA临床计划设计参考了我们之前在代谢性疾病领域的临床研究和专业知识，包括T2D。我们已经在超过15个临床中心对REVITA DMR程序进行了评估，并且已经有超过20个不同的内窥镜医生执行了该程序。我们跟踪了大多数患者术后12个月以上的情况，以观察REVITA DMR手术的长期安全性，包括它对血糖稳态和体重的影响，总的来说，我们使用REVITA观察了超过500个病人年的DMR手术暴露数据。根据这些经验，我们认为REVITA DMR程序有可能：

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我们最初专注于开发REVITA来改善服用胰岛素的T2D患者的血糖控制，并计划扩大到T2D、糖尿病前期和肥胖症的早期适应症。

正在进行的德国真实世界注册表

2023年4月，我们发起了德国真实世界注册中心，这是一项前瞻性的上市后临床随访研究，旨在评估控制不充分的T2D患者的REVITA DMR程序。我们的纳入标准包括年龄在18岁及以上、基线糖化血红蛋白在7.0%至10.0%之间、BMI小于或等于45且至少有一种ADA的患者。这项研究将评估在真实世界环境中接受Revita DMR程序的T2D患者在五年内HbA1c的变化、ADA数量的变化、安全性和耐受性、生活质量和患者报告的结果，以及医疗保健利用支出。

截至2024年3月15日，我们已经治疗了29名DMR患者，并在注册研究中纳入了24名患者，并对14名患者进行了中期随访。术后3个月，我们观察到基线糖化血红蛋白中值变化为-1.9%(9.2%至7.3%)，基线体重中值变化为-17.6磅(244.7磅至227.1磅)。在这14名患者中，有两名患者停止了所有先前开出的ADA。我们认为，这些结果表明新陈代谢健康状况总体上有了显著改善。

我们计划继续在几个中心的德国真实世界登记中招募更多的患者，并将继续报告这项研究的临床、健康经济和与患者相关的结果。

正在进行的REITALIZE-1关键临床研究

2021年3月，我们开始了REIVIZE-1(以前称为REVITA-T2Di)，这是一项随机、双盲、交叉、假对照、多中心的关键临床研究，针对控制不佳的T2D患者，尽管每天服用多达3个ADA和20至100个单位的胰岛素。这项研究将在美国和欧盟的大约35个地点进行。这项关键的临床研究设计为两个阶段的研究。我们计划在第一阶段招募多达140名患者，在第二阶段招募多达320名患者，主要终点为24周，随访48周。第一阶段是针对每个站点的开放式单臂研究，在与其他患者一起进入关键研究(即阶段2)之前，在2至4名患者中积累研究方案和DMR程序的经验。临床评估委员会，或CEC，将监督内窥镜医生的适当培训和现场准备情况。一旦得到CEC的确认，该网站将开放注册参加这项关键研究。

在这项研究的第一阶段登记的前10名患者(与我们的旧方案一致)经历了药物洗脱期，随后登记的患者将不再经历。我们计划继续对这些患者进行长期随访，同时与本研究的其他患者同步进行。

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下表描述了REVERAIZE-1临床研究设计。

 

REVERIZE-1的主要终点将是24周时HbA1c(DMR与SHAM)基线的变化。假患者有机会在48周时交叉到DMR手臂。一名训练有素的评估员计划在手术后不同的指定时间间隔对诊所的所有患者进行评估，包括4周、12周、24周和48周。

我们预计在2024年上半年完成登记，并在2024年第四季度报告研究随机阶段的背线数据。此外，登记的患者和临床研究人员将在48周内保持失明，允许在主要终点以外的额外24周的随访数据。

如果振兴-1成功，我们计划在2025年上半年提交PMA。作为PMA的一部分，我们打算提交24周的主要终点数据和48周的后续数据。我们已经与FDA讨论了这项研究设计，我们相信，根据与FDA的通信，这一数据可能支持REVITA的PMA，以改善胰岛素控制不充分的T2D患者的血糖控制。我们决定建立24周的主要终点来支持有效性的发现，这是基于FDA对T2D药物产品的监管先例，包括我们与FDA的通信。此外，我们认为，包括48周随访在内的较长期数据可能支持持久有效性的说法。

如果REVITA获得批准，超过48周的较长期跟踪研究可能会作为批准后研究(PAS)的一部分进行，包括可能研究重复程序的安全性和有效性，如果有必要的话。根据监管先例，我们认为PAS可能会与Revita的商业推出同时进行。

临时数据-第1阶段药物洗脱(Revita-T2Di)队列

在REVITA-T2Di研究(REVITA-T2Di方案的较老版本)的第一阶段登记的前10名患者经历了药物洗脱期和筛查内窥镜检查。纳入标准包括糖化血红蛋白7.5%至9.5%，空腹血糖大于或等于180 mg/dL至270 mg/dl并服用二甲双胍，长效胰岛素(20至60单位/天)和最多两个额外的ADA。患者在术后第1天开始服用10 mg的依帕利嗪，到第15天增加到25 mg(或最大耐受量)。1名患者被发现并发疾病，在内窥镜检查时被排除在外，未予治疗。因此，9名受试者接受了Revita治疗。五名不同的内窥镜医生在四个治疗中心成功完成了所有九项手术，其中包括作为本研究的一部分，三名新加入Revita的内窥镜医生。在9名患者中，有2名患者分别在四周和23周因与Revita DMR程序无关的中断而未能完成48周的随访。

在其余7名患者中，我们观察到48周时HbA1c下降的中位数为1.6%，空腹血糖下降的中位数为77 mg/dL，胰岛素剂量的中位数下降了44%，体重的中位数下降了9.3%。七名患者中有六名减少了胰岛素用量，一名患者完全停止使用胰岛素。

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在9名接受治疗的患者中，报告了2例与设备或程序相关的不良事件(DPRAE)和3例非设备或程序相关的紧急严重不良事件(TESAE)。在两例DPRAE中，一名患者报告腹痛，另一名患者报告腹泻，这些事件也可能发生在常规内窥镜检查中。报告的三个非装置或程序相关的TESAE是新冠肺炎、高血压和正糖性酮症酸中毒(与埃帕利氟秦有关)。据报道患有正糖性酮症酸中毒的患者是终止研究的患者之一。没有设备或程序相关的TESAE或意外的不良设备影响或UADE的报告。

计划中的REST-1临床研究

我们计划启动RESTEST-1，这是一项关键的两部分、多中心、平行队列临床研究，旨在评估肥胖患者的体重维持情况，这些患者在接受GLP-1RA治疗后体重下降至少15%，并希望停止使用GLP-1RA而体重没有回升。第一部分将由开放标记队列或Display-1队列组成，第二部分将由随机、双盲、假对照队列组成。我们计划在美国进行RESTEST-1研究，预计将有多达100名患者加入REVIEW-1队列，315名患者加入随机队列。预计315名患者将进入随机队列，随机比例为2：1。

这项研究的共同主要目标将是证明从基线到第24周，REVITA DMR的体重变化百分比优于Sham，并证明REVITA DMR的大多数参与者在第二阶段停止替赛肽治疗后仍保持着临床上显著的体重减轻。次要目标将包括评估REVITA DMR程序对血糖水平、心血管危险因素和身体成分变化的有效性。所有参与这项研究的患者都将接受饮食和生活方式咨询。

我们在2024年第一季度获得了FDA对IDE的批准，以启动关键的REST-1研究。我们计划在2024年下半年启动这项研究，并开始报告开放标签队列的更新，我们将其称为Display-1队列。

计划中的振兴--2项关键临床研究

我们计划启动REVERIZE-2，这是一项随机、双盲、假对照、多中心的关键临床研究，适用于T2D患者，这些患者服用两到三种ADA治疗效果不佳，但尚未服用胰岛素。这项研究将在美国大约35个地点和美国以外的20个地点进行(超过50%的患者在美国)。这项研究分为两个阶段，我们计划在第一阶段招募最多110名患者，在第二阶段招募最多400名患者，总共招募510名患者。

第一阶段是针对每个站点的开放式单臂研究，以便在与其他患者一起进入关键研究(即阶段2)之前，获得患者对研究方案和DMR程序的经验。有实施DMR程序经验的站点将被要求在第一阶段招收一名患者，而对于执行DMR程序天真的站点将被要求在该阶段招收两名患者。在进入第二阶段之前，CEC将审查每个地点的DMR程序的表现，并可能建议在某些特定地点(最多额外两名患者)在第一阶段招收更多患者，以确保熟练掌握DMR程序。

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下表描述了REVERAIZE-2关键临床研究设计。

 

主要终点将是评估REVITA DMR程序对24周时HbA1c基线变化的疗效。此外，患者和临床研究人员将在48周内保持盲目，允许在主要终点之外额外24周的随访数据。

关键的次要终点将是评估在24周内未接受胰岛素抢救治疗的患者糖化血红蛋白低于或等于7%的百分比。

与REVERALIZE-1研究和FDA对T2D药物产品的监管先例一样，我们为REVERALIZE-2研究建立了24周的主要终点。此外，我们计划让患者在48周内失明，以便在48周内进行失明和受控的安全性和有效性评估。根据我们从FDA获得的关于REVERIZE-2研究主要终点的反馈，我们认为FDA可能会在48周时寻求有效性评估，以更好地了解REVITA DMR程序作为PMA的一部分的持久性。我们打算在48周后与FDA进一步讨论耐久性评估。如果根据REVITAIZE-1研究的潜在REVITA PMA批准之后完成REITAIZE-2研究，我们计划使用来自REITIVIZE-2的数据申请扩展标签，作为PMA附录的一部分。

我们计划在RESTEST-1研究完成后启动REVERIZE-2研究。

REVITA首例人类临床研究

2013年，我们在39名T2D患者中启动了Revita FIH临床研究。我们的纳入标准包括年龄28到75岁，基线糖化血红蛋白在7.5%和12%之间，体重指数在24到40之间，有保留的胰腺功能(根据空腹C-肽值大于或等于1 ng/mL定义)，至少有一个稳定的OAD至少三个月的患者，以及过去10年内的T2D诊断。患者接受长节段消融(平均消融长度：9.3 cm)或短节段消融(平均消融长度：3.4 cm)或SS-DMR。这项开放标签可行性研究在智利圣地亚哥进行，旨在评估Revita DMR手术在不同长度的十二指肠上的安全性和可行性。所有患者在术后不同的特定时间间隔，包括4周、12周和24周，由训练有素的评估员在诊所进行评估。

这项研究被设计为单臂、开放标签的可行性研究。REVITA DMR手术被观察到是可行的，总体上耐受性良好，在十二指肠长度从3厘米到9厘米的范围内进行消融。评估的探查终点包括HbA1c的基线平均变化和空腹血糖的基线平均变化。我们观察到，接受LS-DMR的患者在术后12周时基线平均糖化血红蛋白下降2.5%，而接受SS-DMR的患者下降1.2%(p )。

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全队列中24周时1.2%(LS-DMR和SS-DMR)(p

12周时LS-DMR与SS-DMR比较的空腹血糖变化

 

观察到REVITA DMR手术总体耐受性良好，大多有轻微和一过性的胃肠道症状。3例患者出现十二指肠狭窄，需要行内窥镜球囊扩张术，且分辨率良好。我们没有观察到消化道出血、感染、胰腺炎、吸收不良或明显低血糖的证据。

REVITA-1可行性研究

2015年，我们在46名患者中启动了一项开放标签、多中心的可行性研究。我们的纳入标准包括年龄在28岁到75岁之间的患者，基线糖化血红蛋白在7.5%到11%之间，体重指数在24到40 kg/m2之间，至少有一个稳定的OAD至少三个月，并且在过去十年内有T2D诊断。这项研究在欧洲和南美的多个地点进行，旨在评估REVITA DMR程序对某些血糖终点的安全性和有效性。患者接受9-10厘米的双导管DMR或单导管DMR手术，并被分层为安全人群(n=46)或PP人群(n=34)。所有患者在手术后不同的特定时间间隔，包括4周、12周、18周和24周，由训练有素的评估员在诊所进行评估。此外，我们对PP人群进行了为期24个月的长期跟踪研究。

研究的主要终点是评估24周时HbA1c的基线平均降低。我们观察到PP人群在24周时HbA1c的绝对基线平均下降了0.9%，具有统计学意义(p≤0.001)。此外，在PP人群中，我们观察到双导管患者和单导管患者的基线平均糖化血红蛋白平均降低了0.8%和1.0%(两者的p≤均为0.001)。我们还观察到，在48周时，PP人群的绝对基线平均糖化血红蛋白下降了1.0%(p≤0.001)。

次要终点包括基线平均空腹血糖、胰岛素抵抗和体重的降低。我们还对24周时ALT和AST的基线平均降低进行了事后分析。为了量化胰岛素抵抗的减少，我们使用了胰岛素抵抗的稳态模型评估，或HOMA-IR。该模型能够通过评估患者的空腹血糖和胰岛素水平来量化胰岛素抵抗。

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下表描述了我们对这些次要终点的观察，包括24周和48周的ALT和AST后评估。

 

在对PP人群的长期随访研究中，我们观察到HbA1c、空腹血糖和体重的平均变化具有统计学意义。在PP人群中的34名患者中，7名患者在糖化血红蛋白分析中停止了随访，6名患者在24个月登记前停止了在空腹血糖和体重减轻分析中的跟踪。下表描述了我们在24个月时对PP人群进行的长期跟踪研究中的观察结果。

 

未报告UADE或与设备相关的SAE。在一个受试者中发生了三个与设备相关的事件，包括两个报告腹痛和一个报告在手术后第一天恶心。每个与设备相关的事件都通过药物解决。共有7名患者报告了10例SAE，其中一例被认为与手术有关。单一操作相关的SAE发生在单导管患者，患者体温轻度升高，C反应蛋白增加。调查人员选择让病人在医院过夜观察，这使得这一事件成为一次SAE。此事件被确定为与设备无关。

报告的其他SAE是针对患者的，并被确定为与设备无关。例如，一名患者因新诊断的肺癌而出现SAE，并在手术后大约11个月死亡。总体而言，观察到REVITA DMR程序在整个队列中总体上耐受性良好。

REVITA-2临床研究

2017年3月，我们启动了一项随机、双盲、交叉、假对照的临床研究，对象为108名T2D患者，尽管他们在欧洲和巴西的多个地点服用OADS和/或二甲双胍，但T2D仍处于次优控制状态。这项研究是通过某些与T2D相关的终点来评估REVITA DMR程序的安全性和有效性。研究的主要终点是评估24周时HbA1c的基线变化和12周时磁共振成像(MRI-PDFF)质子密度脂肪分数(一种用于量化肝脏脂肪的生物标志物)的绝对基线变化(MITT)。次要终点包括：(I)基线MRI-PDFF大于5%的患者的MRI-PDFF的绝对基线变化，表明NAFLD或NASH；(Ii)基线空腹血糖达到或超过180 mg/dL的患者的MRI-PDFF的绝对变化；(Iii)胰岛素抵抗的减少和(Iv)体重减轻。

所有患者最初都经历了为期4周的磨合期，以确认在服药依从性和营养咨询的同时缺乏血糖控制。然后，患者要么接受DMR手术，要么接受假手术。从磨合期开始到第24周，每个患者的OAD剂量保持不变。全

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在不同的特定时间间隔，包括4周、12周、18周和24周，由训练有素的评估员在诊所对患者进行评估。下表描述了REVITA-2临床研究设计。

 

在整个研究中，我们观察到DMR组HbA1c下降1.0%，而Sham组下降0.7%，DMR组MRI-PDFF下降5.4%，Sham组下降2.9%。统计分析计划中预先指定的异质性检验导致了对巴西和欧洲改良意向治疗(MITT)和PP人群的分析分离。这种分离是由于(I)我们的统计分析计划确定的人群之间缺乏同质性，(Ii)关键临床观察表明巴西人群在血糖控制和体重方面有令人难以置信的大幅改善，包括假手臂患者，这与在欧洲假患者中观察到的结果不一致，(Iii)巴西的独立现场审计显示，与欧洲相比，在药物使用记录(药物变化)和更密集的血糖监测和营养指导方面存在重大差异，以及(Iv)其他特别后统计分析证实了两个人群的关键差异。

在欧洲人群中，HbA1c和MRI-PDFF两个主要终点都得到了满足，并显示出与Sham相比，DMR在统计学上的显著优势。

欧洲人口结果

我们观察到MITT欧洲DMR组(n=38)24周时HbA1c基线平均下降0.60%，显著大于MITT European Sham ARM组(n=33；p=0.033)的0.30%。在PP欧洲DMR组(n=32)，我们观察到24周时HbA1c的基线平均下降0.8%，这在统计学上显著大于PP欧洲假手术组(n=32；p=0.004)的0.3%。在12周时，我们观察到这些患者的MITT European DMR组(n=30)和PP European DMR组(n=28)的mri-pdff的绝对基线中位数减少了5.4%，这在统计学上显著大于Mitt European Sham组(n=30；p=0.035)和PP European Sham组(n=28；p=0.011)的2.2%的减少。

次要终点包括(I)基线MRI-PDFF大于5%的患者在12周时MRI-PDFF的基线变化，(Ii)24周时胰岛素抵抗(HOMA-IR)的减少，以及(Iii)24周时体重减轻。在术后12周，我们观察到欧洲DMR组MRI-PDFF值的中位数减少了32.1%，显著高于欧洲假手术组的17.9%(p=0.020)。我们观察到24周时，MITT欧洲DMR组(n=33)和PP欧洲DMR组(n=31)HOMA-IR的中位数下降了1.3%，显著大于MITT欧洲假手术组(n=25；p=0.060)和PP欧洲假手术组(n=25；p=0.047)的0.4%。此外，我们观察到，在24周时，MITT European DMR组(n=38)的体重中位数减轻了2.4k，而Mitt European Sham组(n=34；p=0.012)的中位数体重减少了1.4kg.在PP中

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与PP欧洲假手术组(n=34；p=0.005)相比，在欧洲DMR组(n=35)，我们观察到体重减轻的中位数为2.5公斤，而PP欧洲假手术组的体重减轻中位数为1.4公斤。

巴西人口结果

我们在巴西人群中观察到的结果与在欧洲人群中看到的结果相似，除了MRI-PDFF终点。24周时，我们观察到与巴西假手臂相比，巴西DMR手臂的HbA1c、HOMA-IR和体重有更大的下降。如上所述，这些结果在统计上没有意义，因为巴西人口的样本量很小，而且这些人口是分开的。由于巴西人口的样本量较小，加上审计结果，对这些结果的解读应谨慎。

 

不良事件

未报告UADE或与设备相关的SAE。特殊利益不良事件或AESI的比率在DMR和Sham ARM之间是相当的。在巴西人群中，11.8%的随机DMR患者经历了SAE，所有这些都被认为与研究程序有关，而不是REVITA。此外，没有与吸收不良、贫血、胰腺炎、胆道并发症或感染相关的临床或实验室迹象。作为上述分析的一部分，下表描述了研究中观察到的按欧洲和巴西地点分开的企业实体。

 

 

启发先导研究

2017年，van Baar等人。在16名T2D患者中启动了一项开放标签的单中心先导研究，接受指南指导的长效胰岛素治疗。这项研究在荷兰进行，旨在评估通过将Revita DMR程序与GLP-1和包括定制饮食在内的生活方式咨询相结合来消除T2D患者胰岛素治疗的可行性。所有患者在术后不同的时间间隔(包括6个月、12个月和18个月)由训练有素的评估员在临床上进行评估，研究结果发表在胃肠内窥镜上。

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下表描述了INSPIRE先导研究设计。

 

先导性研究的主要终点是6个月内HbA1c低于或等于7.5%的6个月内未接受胰岛素治疗的患者的百分比。研究人员观察到，69%的患者在6个月时HbA1c小于或等于7.5%，无需接受胰岛素治疗。这一结果在统计学上并不显著。

次要终点分别是12个月和18个月时糖化血红蛋白小于或等于7.5%的多项血糖和代谢参数的变化以及无胰岛素患者的百分比。在登记的16名患者中，有一名患者在18个月的登记前停止了随访。下表描述了观察到的次要端点。

 

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我们相信，这项研究表明，单一的REVITA DMR程序与GLP-1和生活方式咨询相结合，可以消除T2D患者对胰岛素治疗的需要，同时改善血糖控制和整体代谢健康。

美国先导研究

2019年3月，我们启动了一项随机、双盲、交叉、假对照的先导性研究。我们的纳入标准包括年龄在28岁到65岁之间的患者，基线糖化血红蛋白在7.5%到9.5%之间，体重指数在28到40公斤/平方米之间，在美国的多个地点服用二甲双胍和另外一到两种额外的OAD。其中两种OAD的剂量必须至少是最大标签剂量(或最高耐受量)的一半，并且在筛查前12周内药物没有变化。该计划是将18名患者按2：1的比例随机分配给DMR。然而，正如与食品和药物管理局讨论和商定的那样，由于新冠肺炎大流行和随后批准的REVERALIZE-1试验，这项研究于2020年7月提前结束。

总共有9名患者参加了这项研究，其中一名患者被随机分配到DMR组，接受了假手术，这被认为是严重违反协议的。该研究的主要目的是评估REVITA DMR手术的可行性和安全性。作为试点评价，没有制定和实施任何关于疗效评价的统计或强有力的假设。脱盲发生在第24周，接受交叉治疗的假治疗组受试者接受了DMR治疗，并被跟踪了另外24周。

所有患者最初都经历了为期4周的磨合期，以结合服药依从性和饮食和运动咨询来评估血糖控制的稳定性。然后，患者要么接受DMR手术，要么接受假手术。从磨合期开始到第24周，每个患者的OADS剂量保持不变。所有患者在手术后不同的特定时间间隔，包括4周、12周、18周和24周，由训练有素的评估员在诊所进行评估。

这项研究的主要终点是使用描述性统计方法评估24周时基线HbA1c与假手术相比的变化。基线被定义为在DMR或SHAM程序之前记录的最后一次观察。由于新冠肺炎大流行的开始，我们只观察了3名患者的终点数据。在这三名患者中，DMR组24周时HbA1c的基线平均下降0.33%，而假手术组24周时HbA1c的基线平均下降0.70%。此外，我们观察到三个交叉受试者在18周时HbA1c基线平均降低0.80%。

由于这项研究的样本量较小，我们无法从上面提供的数据中得出任何确定的结论。

没有SAE、UADE或TEAE的报告。在DMR和Sham组之间，AESIs的事件，如低血糖和胃肠道相关并发症，是相似的。与假手术组相比，设备相关的TEAE在DMR组中的发生率较低，包括跨界患者。除恶心和发烧外，DMR手臂中与设备相关的TEAE，包括腹泻、口咽痛、腹胀、恶心和发热，在假手臂中也有报道。

临床前研究综述：Revita

我们在多项临床前研究中评估了十二指肠在血糖稳态中的作用，包括概念验证研究和大型动物、人类切除组织和身体研究。综上所述，我们认为这些研究为在进行人类临床研究之前REVITA DMR手术的可行性和安全性提供了支持。

临床前研究：概念验证

我们在Goto-Kakizaki或GK大鼠T2D模型中进行了一项临床前研究，以评估选择性切除十二指肠粘膜是否可以改善血糖稳态。之所以选择GK大鼠模型，是因为它已经在减肥手术中得到验证，可以复制人类手术后血糖参数的改善。由于大鼠解剖学的限制，这项研究是使用磨损而不是消融进行的。使用一种新的导管磨损工具，对大鼠进行镇静、器械治疗，并对其肠道粘膜的前10厘米进行磨损。我们观察到，肠粘膜的磨损导致AUC-OGTT血糖控制(n=9)比假手术大鼠(n=5)改善了34%。

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临床前研究：可行性和安全性

我们在大型动物、人类切除的十二指肠组织和人类身体上进行了临床前研究，以评估Revita DMR手术在人类中是否可行和耐受性。在约克郡猪身上进行了大型动物研究，以评估DMR手术后组织愈合的耐受性、可行性和时间表。对切除的人十二指肠组织进行了研究，以评估Revita DMR手术在患者中的可行性，由于人和动物之间的十二指肠解剖差异，该手术需要独立验证。最后，进行了人体身体研究，以询问导管输送和操作程序的发展。

Rejuva平台描述

Rejuva是一个模块化的生理学基因治疗平台，其三个关键要素旨在实现成功的胰腺基因治疗：(1)专有的输送导管，旨在通过内窥镜进入胰腺直接给予局部、低剂量的治疗性药物；(2)与胰岛趋向性相关的载体，通过这种给药途径实现成功的转导和基因输送，以及(3)含有组织限制性启动子和代谢活性多肽的转基因，这些转基因可以持久地影响血糖和体重控制。Rejuva的设计是通过局部给药和组织特异性启动子对治疗候选药物进行机械和分子限制，直接对胰腺进行基因治疗。我们最近在我们的基因治疗平台中提名了第一个候选人，指定为RJVA-001。RJVA-001是一种局部注射的AAV9病毒载体，其转基因表达来自胰岛素启动子的GLP-1激素。

 

Rejuva设备概述

Rejuva导管利用(I)包含我们专有技术和软件的Revita控制台，以及(Ii)一次性Rejuva PGTx导管。该控制台基于触摸屏的图形用户界面旨在为手术或医生的性能和进度提供易于使用和清晰的指导。该控制台装有传感器，旨在监测基因治疗候选药物输送的体积、压力和流速。我们相信，该控制台通过启用专有的安全机制来控制参数，从而实现有针对性的交付过程

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通过指导医生一步一步地完成治疗过程中的某些步骤，使治疗过程的某些步骤自动化，从而确保最大限度地减少对胰腺组织的破坏所需的交付，并潜在地降低医生出错的风险。Rejuva导管由窄口径针导管组成，可通过标准内窥镜超声的工作通道输送，其中针的大小、斜面形状和孔的设计可将插入针时对胰腺的伤害风险降至最低。

Rejuva药物概述

Rejuva药物平台被设计成一个模块化的、可互换的平台，由高度组织趋向性的胰岛递送载体和将代谢活跃的转基因表达限制在胰岛细胞内的组织限制性启动子组成。在2024年第一季度，我们提名了RJVA-001，我们的第一个临床候选药物，从Rejuva平台涌现出来用于T2D。RJVA-001结合了用于输送的新型专有Rejuva导管、AAV9血清型载体和专有转基因构建物，该构建物具有改良的人胰岛素启动子和专有编码序列，能够分泌活性的人GLP-1。我们的GLP-1PGTx候选基因旨在以一种允许β细胞以类似于胰岛素的方法产生、包装和分泌GLP-1激素的方式，在贝塔细胞中特异性地表达GLP-1。通过这种方式，GLP-1转基因产物可以在胰岛内作用于相邻的α和β细胞，以增强局部GLP-1受体的激活和信号传递。由于这种局部表达，我们的GLP-1PGTx候选者旨在改善β细胞的健康和功能，从而提供血糖控制，同时将全身暴露于GLP-1RA的副作用降至最低。我们相信，我们的GLP-1 PGTx候选药物将是具有提供长期代谢益处的潜力的单一药物，即使在停止治疗后也是如此，因为人类β细胞的更新率被认为在成年人中非常低。因此，AAV已经在一年多的时间里在啮齿动物的胰腺中显示了持久的转基因表达。

 

交付概述

我们的Rejuva PGTx候选者使用专有的针状导管进行局部给药，该导管专为门诊、内窥镜手术中的胰腺分娩而设计，持续时间可能不到30分钟。当病人处于清醒镇静或全身麻醉状态时，由训练有素的内窥镜医生进行手术。在Revita控制台的帮助下，程序的某些步骤被设计为高度自动化，我们相信这可以将医生出错的风险降至最低。

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该程序包括将一次性使用的Rejuva导管的远端通过内窥镜超声成像设备的工作通道插入胃中。在确定了胰管和其他关键的解剖结构后，超声波将被用来引导穿刺针通过胃壁进入胰体和胰尾。然后，针被推进到胰腺的远端。医生将确认针的位置，然后才能通过控制台中的自动注射器泵系统将准确剂量的候选药物输送到胰腺。在给药期间，控制台将测量输送液体的压力和流速，以防止对组织的伤害，并监测输送体积，以控制准确的给药剂量。通过将针指向大多数胰岛所在的胰腺的身体和尾部，以及通过避开胰腺头部的胰管(程序性胰腺炎的风险会更高)，可以实现设备交付的有利益处-风险分布。

临床前数据综述：Rejuva基因治疗平台

我们已经在大小动物研究中评估了潜在的GLP-1 PGTx候选者。在对50多只大型动物进行的生存研究中，我们观察到，使用我们建议的临床给药途径，我们的Rejuva设备100%取得了技术成功，到目前为止没有观察到与设备相关的不良事件。在小动物药理学研究中，我们观察到，我们潜在的GLP-1 PGTx候选药物总体上耐受性良好，血糖控制得到改善，T2D进展延迟，与赋形剂或对照组和赛马路德相比体重减轻。鉴于我们到目前为止在临床前研究中观察到的数据，我们相信我们的Rejuva基因治疗候选药物有能力为T2D和肥胖症患者提供临床益处，这些患者目前的治疗选择有限，即使在停止治疗后也能提供长期益处。

临床前研究：概念验证

我们对GLP-1PGTx候选基因进行了多项概念验证研究，这些候选基因包括AAV递送的携带胰岛素启动子的转基因驱动GLP-1RA序列的体外、体外人类胰岛、体外小鼠胰岛，以及在db/db小鼠模型中的T2D和肥胖的体内生存研究。在db/db小鼠中，在单次注射GLP-1PGTx候选者10周后，我们观察到GLP-1RA蛋白在整个胰腺外植体和在该时间点处死的动物的单独胰岛中的表达呈剂量依赖性。从体外生长的处理小鼠分离的胰岛显示胰岛素含量增加和葡萄糖刺激的胰岛素分泌改善(如下图所示)，或GSIS，这是改善β细胞功能的标志。

 

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在人类EnDoc-BH5β细胞系中，GLP-1PGTx候选基因显示出GLP-1RA分泌到细胞上清液中的剂量依赖性增加，并改善了GSIS。GSIS的改善被GLP-1受体拮抗剂(exendin-9)阻断，表明候选GLP-1 PGTx通过GLP-1受体结合和激活(如下图所示)实现了对β细胞功能的改善。

 

在体外的人类胰岛中，GLP-1 PGTx候选基因显示了高达25%的胰岛内β细胞的剂量依赖性转导，同时GSIS增加了一倍。综上所述，我们相信来自EnDoc-BH5和健康(未患病)人类胰岛的结果表明，GLP-1 PGTx候选基因具有成功转导人类β细胞并改善β细胞功能的潜力，即使在健康的、未患病的胰岛中也是如此。

在db/db小鼠模型的概念验证临床前体内研究中，我们评估了与赋形剂相比，GLP-1 PGTx候选药物的降糖效果。我们观察到，与载体对照组相比，单次注射GLP-1 PGTx候选药物后，空腹血糖持续改善64天，并在同一时间点持续增加空腹胰岛素。我们相信这些结果表明GLP-1PGTx候选者有潜力以持久的方式改善血糖控制和β细胞胰岛素的产生和分泌。

在db/db小鼠模型中进行的一项面对面的临床前体内研究中，我们评估了两个候选的GLP-1 PGTx与赛马路德的比较。我们观察到空腹血糖平均下降了50.9%(p

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Db/db小鼠的血糖控制、体重减轻和T2D进展延迟(如下图所示)。

 

 

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在饮食诱导的肥胖小鼠模型中进行的一项面对面的临床前体内研究中，我们评估了单次服用GLP-1 PGTx候选药物后的体重减轻情况，并与每天服用赛马路德10nmol/kg进行了比较。在给药后28天，我们观察到GLP-1 PGTx候选者的总体重下降了27%，而Semagluide组的总体重下降了21%(p

 

 

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在db/db小鼠体内对GLP-1PGTx候选基因的研究表明，转基因表达对于胰岛具有很高的特异性，而在非靶组织(例如，外分泌胰腺)中没有检测到转基因表达。我们观察到，在GLP-1PGTx候选基因中，启动子和调控元件的优化显示了在单次注射GLP-1PGTx候选基因(如下图所示)后8至9周内转基因蛋白生产的广泛动态范围的潜力。我们相信这些结果表明，GLP-1PGTx候选药物有潜力在有限的全身暴露下单次给药后提供持久的代谢益处。动物行为学和临床化验均未见异常。组织病理学分析显示没有胰腺炎或胰腺癌的证据。

 

 

临床前研究：可行性和毒性

可行性和毒性研究是在尤卡坦猪身上进行的，因为它们的胃肠道和胰腺解剖与人类相似，从而实现了类似的给药途径。在尤卡坦猪的临床前生存研究中，我们证明了Rejuva设备的可行性和技术上的成功，并提出了局部给药的临床给药途径。我们通过在我们的AAV载体中使用绿色荧光蛋白(GFP)来评估AAV转基因在猪胰腺中的剂量依赖性表达。在1.5×1014剂量下，我们观察到41.2%的GFP胰岛细胞转导和3.5个载体拷贝数(VCN)。FDA建议VCN每个基因组的拷贝数应该少于5个。

生物分布分析表明，与我们建议的临床给药路线相比，胰腺中的VCN比肝脏中的VCN大5.1倍。根据Li等人的一项研究，静脉注射相同的病毒载体后，与肝脏相比，胰腺中的Vcn增加了0.005倍。我们认为，与静脉给药相比，我们建议的给药途径反映了1000倍的肝脏去靶向性。

我们没有观察到在给予β细胞限制性Rejuva PGTx候选药物后对胰腺、肝脏或其他组织产生异常不良反应的证据。

临床发展综述：Rejuva基因治疗平台

我们计划在2024年下半年完成RJVA-001的IND支持研究或同等研究。如果RJVA-001的IND或IND等价物获得批准，我们计划在2025年上半年启动第一项人类研究。此外，我们计划继续进行体外和体内研究，评估潜在的设备和基因治疗候选药物在临床前安全性和有效性研究中的优化参数和给药途径，以期提名我们的第一个治疗肥胖的GLP-1 PGTx候选药物。

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商业化战略

我们是一家商业阶段的公司，目前在德国有Revita。REVITA系统在欧洲被批准为CE标志下的医疗设备，并已通过德国的NUB获得治疗T2D的报销授权。在2022年获得REVITA的报销后，2023年上半年，我们在德国杜塞尔多夫的一个中心启动了有限的商业试点，并与德国真实世界注册中心一起，旨在评估REVITA在控制不充分的T2D患者中的安全性和有效性的真实证据。我们选择在德国推出Revita，只是因为我们首先从法定的健康保险公司获得了T2D患者的补偿。我们打算继续在德国增加中心，专注于对代谢性内窥镜检查感兴趣的胃肠道内窥镜医生，以及与法定健康保险公司建立了REVITA报销关系的医院。

在美国，我们已经从FDA获得了REVITA DMR程序的突破性设备名称，以改善血糖控制并消除长效胰岛素控制不足的T2D患者的胰岛素需求。突破性的设备指定为设备开发商提供了一定的好处，包括与FDA工作人员进行更多互动和及时的沟通，在科学上合适的情况下使用上市后数据收集，以促进设备快速有效的开发和审查，提供高效和灵活的临床研究设计机会，以及对上市前提交的优先审查，但不会改变或赋予医疗设备监管审查或批准标准方面的任何优势。我们打算在2025年上半年完成振兴-1研究，包括为期48周的后续研究后，为Revita提交一份PMA。如果获得批准，超过48周的长期随访研究可能会作为批准后研究或PAS的一部分进行，包括可能研究重复程序的安全性和有效性，如果有必要的话。根据监管先例，我们认为PAS可能会与Revita的商业推出同时进行。如果获得批准，我们打算以循序渐进的方式为REVITA执行有针对性的、高效的上市战略，将REVITA定位为一种新的、普遍耐受性良好的程序性治疗方案，替代逐步升级的胰岛素治疗，并最终扩大程序量，试图在内分泌和内窥镜社区验证REVITA作为T2D和其他代谢性疾病患者的耐用和潜在可重复的选择。

随着我们的REVITA临床项目的进展和产生支持REVITA的临床证据，我们将投资于在美国建立一支直销队伍和医疗事务现场团队，以支持我们在REVITA可能获得FDA批准之前在美国推出。我们将寻求战略性地招聘在T2D管理方面具有强大背景和经验的代表，以及那些对内窥镜工作流程有深入了解的代表。我们希望随着时间的推移增加我们的现场力量，以加快广泛的市场对Revita的采用，建立在我们旨在通过最初的教育努力实现的基础品牌知名度基础上。

随着我们通过REVITA临床计划产生更多的临床数据和见解，我们计划开展一项有组织的医学教育工作，让内分泌学家了解我们的候选产品提供的引人注目的解决方案，因为我们相信他们将成为主要的处方医生。我们相信，从我们的项目中产生的临床证据将继续支持我们向内分泌学和胃肠学领域的主要领导者传递信息。

如果Revita获得批准，我们打算以PMA批准的控制台设计进行商业推出，并计划在不久之后为我们的下一代商业控制台设计提交补充PMA。我们计划实施高效的“中心辐射式”商业化战略，将REVITA定位为治疗T2D并推动其快速采用的新型程序性疗法。利用我们REVITA临床项目的关键经验和见解，我们计划有一支有针对性的销售队伍，最初专注于代谢方面的内分泌科医生和高级内窥镜治疗师，专注于卓越的中心。我们计划最初以参与我们临床研究的医生为目标，因为我们相信他们对我们疗法的熟悉将使他们成为早期采用者。我们的多渠道商业化战略将包括直接营销活动，以提高患者对T2D治疗的引人注目的新疗法的认识。

我们还计划为胃肠道内窥镜医生推出强大的程序性培训和支持计划，确保将Revita无缝集成到他们的工作流程中。这些教育和培训工作对于建立代谢性内窥镜检查的安装基础至关重要，代谢性内窥镜检查将从大型医院的提供者开始，随着时间的推移扩展到门诊内窥镜检查中心。

我们最初的方法将是专注于胰岛素治疗的T2D患者，并进展到肥胖患者和T2D的早期指征。一旦我们通过临床验证、医学教育和培训、强大的程序量和强大的安装基础在T2D和肥胖领域站稳脚跟，我们计划利用我们的基础平台、技术和核心能力将适应症扩展到其他严重疾病，包括心血管疾病等。

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随着我们扩大对Revita的采用，我们将评估其在其他全球地区商业化的潜在合作伙伴和/或经销商关系。鉴于T2D在某些地区的高患病率和快速增长的发病率，包括非洲、印度和中国，我们认为全球对可扩展的疾病修改疗法的需求仍未得到满足。作为我们长期增长战略的一部分，我们计划寻求监管部门的批准，并向更多地区进行地域扩张。

由于Rejuva旨在利用Revita的相同控制台系统、医生、技能组合和相同的商业化足迹，我们相信，如果两种产品都在美国获得批准，Revita的成功推出将使Rejuva更快地进入同一渠道进行商业化。

研究与开发

我们拥有一支经验丰富的研发团队，拥有科学、工程、软件、运营和临床方面的人才，我们相信这些人才是我们发展业务所必需的。我们已经承诺，并将继续投入大量资源，以提高候选产品的性能和可靠性，并降低成本。截至2024年3月15日，我们的研发团队由84名员工组成。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我们的研发支出分别约为3,800万美元和3,440万美元。研究和开发费用的主要组成部分包括工资和福利、工程、临床前和临床研究费用。

我们不断寻求改进REVITA、DMR程序和我们的Rejuva基因治疗平台，包括改进我们的技术及其可获得性。我们相信，技术优势对于获得或保持竞争优势非常重要，因此我们的研究和开发努力集中在继续加强REVITA、DMR程序和REJUVA。我们致力于在REVITA、DMR程序、REJUVA方面的持续创新，并扩大我们的候选产品及其应用渠道，以治疗T2D、肥胖和其他代谢性疾病。

竞争

医疗器械和生物制药行业的特点是新技术进步迅速，竞争激烈，知识产权保护有力。虽然我们相信我们的候选产品和科学专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自多个来源的竞争，包括规模更大、资金更充足的医疗器械和生物制药公司、学术机构、生活方式和饮食服务中心、医院、外科中心、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与目前批准的疗法、服务和程序竞争，包括生活方式和饮食服务、减肥手术，特别是胃旁路手术，以及未来可能推出的新疗法。影响我们有效竞争其他疗法的能力的关键因素包括安全性、有效性、易于管理、定价、品牌认知度以及第三方付款人是否可以报销和承保。

有许多治疗T2D和肥胖症的新药物和联合药物正在开发中，如口服GLP-1和基因治疗，这些药物可能提供显著改善血糖、减肥和广泛代谢益处的证据。制药公司在其现有和未来的T2D和肥胖产品平台上投入了大量资金。他们在临床社区内有很强的关系，特别是与开处方的医生。

知识产权

我们为我们的候选产品和技术获得并维护知识产权保护的能力是我们业务长期成功的基础。我们依靠知识产权保护战略的组合，包括专利、商标、商业秘密、保密政策和程序、保密协议、发明转让协议和旨在保护我们业务中使用的知识产权和具有商业价值的机密信息和数据的技术措施。

截至2024年3月15日，我们拥有：23项已颁发的美国专利；25项未决的美国专利申请；13项未决的美国临时专利申请；2项尚未进入国家阶段的专利合作条约申请；71项在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、韩国和俄罗斯颁发的外国专利；以及26项在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、以色列、印度、日本和韩国的未决外国专利申请。我们拥有的专利和专利申请所涵盖的主题包括：Revita及其组件、Revita的使用方法、Rejuva和

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其成分，使用Rejuva的方法，以及其他探索性产品候选。排除任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金或其他政府费用，视情况而定：我们拥有的已颁发的美国专利预计将在2032年1月至2036年5月之间到期；我们拥有的已颁发的外国专利预计将在2032年1月至2038年9月之间到期；我们拥有的未决美国专利申请可能颁发的任何专利预计将在2034年10月至2045年1月之间到期；我们拥有的未决外国专利申请或PCT申请可能颁发的任何专利预计将在2032年1月至2042年2月之间到期。

关于REVITA，截至2024年3月15日，我们拥有：18项已颁发的美国专利；17项待决的美国专利申请；3项待决的美国临时专利申请；1项尚未进入国家阶段的PCT申请；61项在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、韩国和俄罗斯颁发的外国专利；以及19项在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、以色列、印度、日本和韩国的待决外国专利申请。已颁发的专利和我们与Revita相关的未决专利申请可能颁发的任何专利预计将在2032年1月至2044年12月之间到期，不包括任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金或其他适用的政府费用。

关于Rejuva，截至2024年3月15日，我们拥有：一项未决的美国专利申请；九项未决的美国临时专利申请；一项尚未进入国家阶段的PCT申请；以及两项在澳大利亚和欧洲的未决的外国专利申请。我们与Rejuva相关的未决专利申请可能颁发的任何专利预计将在2042年2月至2045年1月之间到期，不包括任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金或其他适用的政府费用。

个别专利的期限取决于授予专利的国家的专利法律期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期是自适用国家的非临时专利申请的最早要求提交日期起20年。在美国，在某些情况下，专利期限可以通过专利期限调整来延长，这是对专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而进行的补偿，或者如果一项专利因共同拥有的专利或命名为共同发明人的专利而被最终放弃并具有较早的到期日，则可以缩短专利期限。我们不能确定我们已经提交或未来可能提交的未决专利申请是否会导致已颁发的专利，我们也不能保证已经颁发或未来可能颁发的任何专利将保护我们当前或未来的产品，将为我们提供任何竞争优势，并且不会受到挑战、无效或规避。

我们打算寻求更多的知识产权保护，直到我们认为这将是有益和具有成本效益的程度。我们阻止第三方制造、使用我们的任何专利发明或将其商业化的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得、捍卫和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。对于我们拥有的知识产权，我们不能保证我们当前或未来的任何专利申请将导致在任何特定司法管辖区颁发专利，或者我们当前或未来颁发的任何专利将有效地保护我们的任何候选产品或技术免受侵权，或防止其他人将侵权产品或技术商业化。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的情况下运营的能力。医疗器械行业面临着快速的技术变革和涉及专利和其他知识产权的重大诉讼。与我们的候选产品相关的领域存在大量第三方专利，包括我们在内的行业参与者很难识别与我们的候选产品和技术相关的所有第三方专利权。我们知道第三方专利和专利申请，如果发布，可能会被解释为涵盖我们的候选产品或技术，包括Revita。

除了我们的发明、产品和技术依赖专利保护外，我们还寻求通过购买商标权来保护我们的品牌。截至2024年3月15日，我们在美国和某些外国司法管辖区拥有FRACTYL、FRACTYL HANG、FRACTYL HANG LOGO、REVITA、REVITA DMR和其他与产品相关的品牌名称的41个注册商标和10个未决商标申请。此外，我们依靠商业秘密、专有技术、非专利技术和其他专有信息来加强我们的竞争地位。我们已经确定，某些技术，包括我们软件的某些方面，最好作为商业秘密保留下来。为了减少商业秘密被盗用的机会，我们与有权接触我们商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订发明转让协议，

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让他们有义务将他们在为我们工作期间开发的任何发明分配给我们。我们通常通过使用接受定期审查的内部和外部控制来控制对我们专有和机密信息的访问。

尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，但第三方可以独立开发实质上同等的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。关于与知识产权有关的风险的进一步讨论，见第一部分，第1A项。风险因素--与我们的知识产权有关的风险。

制造和供应

我们目前在马萨诸塞州伯灵顿的总部进行Revita的最终组装和验收测试。我们依赖第三方供应商制造组件组件。我们没有与我们的任何供应商签订长期供应协议，其中一些是单一来源或唯一来源的供应商。我们的订单安排是可以随意终止的。我们还没有为我们的许多关键的单一来源供应商确定和鉴定第二来源的替代品。因此，如果我们与任何单一或独家供应商的关系在未来终止，我们可能难以维持我们候选产品的关键部件的充足供应。在可行的情况下，我们目前正在寻找或打算为我们的单一来源组件寻找第二来源制造商。我们相信，我们现有的设施和第三方供应商的设施足以满足我们目前的制造需求。

生产药品、医疗器械或其零部件的制造设施受到FDA和其他国内和国际监管机构的监管和定期突击检查。在美国，我们和我们的一些子装配件制造商将被要求按照FDA的质量体系法规(QSR)或FDA当前的良好制造实践(CGMP)生产我们销售的任何产品，这些规范涵盖了我们候选产品的设计、测试、控制、制造、灭菌、标签、质量保证、包装、储存和运输所使用的方法和设施。在国际市场上，我们和我们的一些组件制造商现在和将来都被要求获得和保持各种质量保证和质量管理认证，并正在并将继续接受国际监管机构的定期检查，以达到认证目的。我们相信，我们的制造业务以及我们供应商的业务都符合FDA或其他适用监管机构的适用法规。

政府监管

我们的候选产品和我们的运营受到FDA和美国其他联邦和州当局以及外国司法管辖区类似当局的广泛监管。例如，我们的某些候选产品在美国受到由FDA实施和执行的《联邦食品、药物和化妆品法案》(FDCA)作为医疗器械的监管，而我们打算开发的其他产品候选产品作为生物设备组合产品受到FDA根据FDCA和公共卫生服务法(PHSA)以及类似的外国法律和法规的监管。

美国医疗器械法规

FDA对医疗器械的开发、设计、非临床和临床研究、制造、安全性、有效性、标签、包装、储存、安装、服务、记录保存、上市前批准或批准、不良事件报告、广告、促销、营销和分销以及进出口进行监管，以确保国内分销的医疗器械对于其预期用途是安全和有效的，并以其他方式满足FDCA的要求。

FDA上市前审批要求

除非适用豁免，否则在美国商业分销的每个医疗器械都需要FDA批准根据FDCA第510(K)条提交的上市前通知、FDA从头分类程序的分类或PMA的批准。根据FDCA，医疗器械被分为三类--I类、II类或III类--取决于与每个医疗器械相关的风险程度，以及确保其安全和有效性所需的制造商和监管控制的程度。I类包括对患者风险最低的设备，是那些可以通过遵守FDA对医疗设备的一般控制来确保其安全性和有效性的设备，其中包括遵守QSR的适用部分、机构注册和设备清单、不良医疗事件和某些设备故障的报告，称为医疗设备报告，

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或MDR，以及真实和非误导性的标签、广告和宣传材料。第二类设备受FDA的一般控制和FDA认为必要的特别控制，以确保设备的安全性和有效性。这些特殊控制可以包括性能标准、上市后监测、患者登记和额外的标签要求。

虽然大多数第一类设备不受510(K)上市前通知的要求，但大多数第二类设备的制造商必须根据FDCA第510(K)条向FDA提交一份上市前通知，请求允许商业销售该设备。FDA允许商业销售受510(K)上市前通知约束的设备通常被称为510(K)许可。被FDA认为构成最大风险的设备，如维持生命、维持生命或一些可植入设备，或具有新的预期用途的设备，或使用与合法销售的设备实质上不等同的先进技术的设备，被归入III类，需要获得PMA的批准。一些修改前的设备是非机密的，但必须经过FDA的上市前通知和审批程序才能进行商业分发。

510(K)清仓营销路径

为了获得510(K)许可，制造商必须向FDA提交一份上市前通知提交，证明拟议的设备与合法上市的预测设备“基本等同”。判定设备是指不受上市前批准的合法销售设备，即在1976年5月28日之前合法销售的设备(修订前设备)，不需要PMA的设备，已从III类重新分类为II类或I类的设备，或通过510(K)过程发现基本等同的设备。FDA的510(K)审批过程通常需要3到12个月的时间，但可能需要更长的时间。FDA可能需要更多信息，包括临床数据，才能确定实质上的等效性。此外，FDA还收取某些医疗器械提交的使用费和医疗器械机构注册的年费。

如果FDA同意该设备基本上相当于目前市场上的预测设备，它将批准510(K)批准该设备的商业营销。如果FDA确定该装置与先前批准的装置“实质上不等同”，则该装置自动被指定为III类装置。然后，设备赞助商必须满足更严格的PMA要求，或者可以请求根据“从头开始”分类过程对设备进行基于风险的分类确定，该分类过程是低到中等风险并且基本上不等同于断言设备的新型医疗设备进入市场的途径。

在设备获得510(K)许可后，任何可能显著影响其安全性或有效性的修改，或可能对其预期用途构成重大更改或修改的任何修改，都将需要新的510(K)许可，或者根据修改情况，PMA批准或批准从头分类请求。FDA要求每个制造商首先确定拟议的变更是否需要提交510(K)，但FDA可以审查任何此类决定，并不同意制造商的决定。如果FDA不同意制造商的决定，FDA可以要求制造商停止销售和/或要求召回修改后的设备，直到批准此类销售授权。此外，在这些情况下，制造商可能会受到监管部门的巨额罚款或处罚。

在过去的几年里，FDA已经提出了对其510(K)审批流程的改革，这些提案可能包括增加对临床数据的要求和更长的审查期，或者可能使制造商更难对其产品使用510(K)审批流程。例如，FDA在2019年9月发布了修订的最终指南，描述了一种可选的“基于安全和性能的”售前审查途径，供“某些众所周知的设备类型”的制造商通过证明此类设备符合FDA建立的客观安全和性能标准来证明在510(K)许可途径下的实质等价性，从而消除了制造商在许可过程中将其医疗设备的安全性和性能与特定预测设备进行比较的必要性。FDA保留了一份适用于“基于安全和性能”途径的设备类型清单，并继续开发特定于产品的指导文件，以确定每种设备类型的性能标准，以及指导文件中推荐的测试方法(如可行)。

PMA审批途径

REVITA是符合PMA批准要求的III类设备。III类设备在上市前需要PMA批准，尽管FDA尚未要求PMA的一些修改前的III类设备通过510(K)过程获得批准。PMA流程比510(K)售前通知流程要求更高。在PMA中，制造商必须证明该设备是安全有效的，并且PMA必须

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得到大量数据的支持，包括临床前研究和人体临床试验的数据。PMA还必须包含设备及其组件的完整描述、用于制造的方法、设施和控制的完整描述，以及建议的标签。在收到PMA后，FDA确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。如果FDA接受审查申请，根据FDCA，它有180天的时间完成对PMA的审查，尽管在实践中，FDA的审查通常需要更长的时间，可能需要几年时间。可以召集FDA以外的专家顾问小组来审查和评估该申请，并就该设备的批准向FDA提供建议。FDA可能会接受专家小组的建议，也可能不会。此外，FDA通常会对申请人或其第三方制造商或供应商的制造设施进行批准前检查，以确保符合QSR，其中规定了设备的cGMP。PMA申请还需要支付比510(K)过程中更高的使用费。

如果FDA确定PMA中的数据和信息构成有效的科学证据，并且有合理的保证该设备对于其预期用途是安全和有效的，它将批准新设备的商业分发(S)。FDA可以批准带有批准后条件的PMA，旨在确保该设备的安全性和有效性，其中包括限制标签、推广、销售和分发，以及从支持PMA批准或要求在批准后进行额外临床研究的临床研究中的患者收集长期随访数据。FDA可能会以某种形式的上市后监测为条件，当认为有必要保护公众健康或在更大规模的人群中或更长时间使用该设备时，为该设备提供额外的安全性和有效性数据。在这种情况下，制造商可能被要求跟踪某些患者群体数年，并定期向FDA报告这些患者的临床状况。不遵守批准条件可能会导致实质性的不利执法行动，包括撤回批准。

对经批准的设备的某些更改，如制造设施、方法或质量控制程序的更改，或设计性能规范的更改，影响设备的安全性或有效性，需要提交PMA补充材料。PMA补充剂通常需要提交与PMA相同类型的信息，但补充剂仅限于支持原始PMA所涵盖设备的任何更改所需的信息，并且可能不需要广泛的临床数据或召开咨询小组。经批准的设备的某些其他更改需要提交新的PMA，例如，当设计更改导致不同的预期用途、操作模式和操作技术基础时，或者当设计更改如此重大以至于将开发新一代设备时，以及与原始PMA一起提交的数据不适用于该更改，以证明安全和有效性的合理保证。我们的医疗器械产品都没有通过PMA程序的批准。

临床试验

临床试验几乎总是需要支持PMA和从头开始的分类请求，有时还需要支持510(K)提交。所有用于确定安全性和有效性的设备临床调查都必须根据FDA的IDE法规进行，该法规管理研究设备的标签，禁止推广研究设备，并明确了研究赞助者和研究调查人员的一系列记录保存、报告和监测责任。如果按照FDA的定义，该设备对人类健康构成了“重大风险”，FDA要求设备赞助商向FDA提交一份IDE申请，该申请必须在开始人体临床试验之前生效。如果接受评估的设备不会对人体健康构成重大风险，则设备赞助商无需在启动人体临床试验之前向FDA提交IDE申请，但在进行此类试验时仍必须遵守简化的IDE要求。重大危险装置是指对患者的健康、安全或福利构成严重危险的装置，或者植入、用于支持或维持人类生命、在诊断、治愈、减轻或治疗疾病或以其他方式防止损害人类健康方面非常重要的装置，或者以其他方式对受试者构成严重危险的潜在危险。IDE应用程序必须有适当的数据支持，例如动物和实验室测试结果，表明在人体上测试设备是安全的，并且测试方案是科学合理的。除非FDA通知该公司可能不会开始调查，否则IDE将在FDA收到通知后30天自动生效。如果FDA确定IDE存在缺陷或其他需要修改的问题，FDA可能会允许临床试验在有条件的批准下进行。

无论医疗设备的风险程度如何，临床研究必须得到机构审查委员会(IRB)的批准并在其监督下进行，以适用于每个临床地点。内部评审委员会负责对集成开发环境进行初步和持续的审查，并可能对研究的进行施加额外要求。如果一个

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IDE申请得到FDA和一个或多个IRBs的批准，人体临床试验可以在FDA批准的特定数量的研究地点和特定数量的患者中开始。如果该设备对患者没有重大风险，赞助商可以在获得一个或多个IRBs对试验的批准后开始临床试验，而无需获得FDA的单独批准，但仍必须遵循简化的IDE要求，如监督调查、确保研究人员获得知情同意以及遵守标签和记录保存要求。在某些情况下，在赞助者或研究人员对可能影响其科学合理性、研究计划或人类受试者的权利、安全或福利的研究计划进行更改之前，必须向FDA提交IDE补充材料并获得FDA的批准。

在研究期间，赞助商被要求遵守FDA的适用要求，例如，包括试验监测、选择临床研究人员并向他们提供研究计划、确保IRB审查、不良事件报告、记录保存和禁止推广研究设备或为其提出安全性或有效性声明。临床研究中的临床研究人员还必须遵守FDA的规定，必须征得患者的知情同意，严格遵守研究计划和研究方案，控制研究设备的处置，并遵守所有报告和记录保存要求。此外，在试验开始后，赞助商、FDA或IRB可以出于各种原因随时暂停或终止临床试验，包括认为研究对象的风险大于预期收益。

加快发展和审查计划

在21世纪治疗法案通过后，FDA实施了突破设备计划，这是一个自愿计划，向某些医疗设备和设备主导的组合产品的制造商提供可能为威胁生命或不可逆转地削弱疾病或状况提供更有效的治疗或诊断的计划。该计划的目标是通过加快患者和医疗保健提供者的开发、评估和审查，为他们提供更及时的获得合格设备的机会，同时保持PMA批准、510(K)许可和从头分类的法定标准。

该计划适用于符合特定资格标准的医疗设备，包括该设备对危及生命或不可逆转地削弱的疾病或状况提供了更有效的治疗或诊断，并且该设备符合以下标准之一：(I)该设备代表了一项突破性技术，(Ii)没有批准或批准的替代方案，(Iii)该设备提供了比现有批准或批准的替代方案更大的优势，或(Iv)该设备的可用性符合患者的最佳利益。突破性的设备指定为设备开发商提供了一定的好处，包括与FDA工作人员进行更多互动和及时的沟通，在科学上合适的情况下使用上市后数据收集，以促进设备快速有效的开发和审查，提供高效和灵活的临床研究设计机会，以及对上市前提交的优先审查。

医疗器械的后市场监管

在产品投放市场后，许多监管要求继续适用。这些与以下方面有关：

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医疗器械的制造工艺必须符合QSR的适用部分，其中包括设计、制造、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装、分销、安装和维修人用成品器械的方法、设施和控制。QSR还要求维护设备主文件、设备历史文件和投诉文件等。作为一家制造商，我们接受FDA的定期计划和非计划检查。如果不遵守QSR要求，可能会导致制造业务关闭或受到限制，以及市场产品被召回或扣押。发现任何上市产品存在以前未知的问题，包括意想不到的不良事件或日益严重或频率越来越高的不良事件，无论是由于在其许可或批准范围内使用该设备，还是由于医生在医疗实践中的标签外导致的，都可能导致对该设备的限制，包括将该产品从市场上移除或自愿或强制召回设备。

FDA拥有广泛的监管合规和执法权力。如果FDA确定制造商未能遵守适用的监管要求，它可以采取各种合规或执法行动，这可能导致以下任何一种处罚：

医疗器械的广告和推广，除了受到FDA的监管外，还受到联邦贸易委员会以及州监管和执法当局的监管。其他公司受FDA监管的产品的促销活动一直是根据医疗报销法律和消费者保护法规提起的执法行动的主题。

此外，根据美国联邦兰汉姆法案和类似的州法律，竞争对手和其他人可以提起与广告索赔有关的诉讼。此外，我们需要满足美国以外国家的监管要求，这些要求可以在相对较短的时间内迅速改变。

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美国对生物制品和组合生物/器械产品的监管

在美国，生物制品或生物制品，例如我们打算通过我们专有的Rejuva基因治疗平台开发的那些基因治疗候选产品，受到FDCA、PHSA和其他联邦、州、地方和外国法规的监管。

组合生物/设备产品

我们预计，通过我们的Rejuva基因治疗平台开发的基因治疗候选产品将作为由生物产品候选产品和设备输送系统组成的组合产品在美国受到监管。组合产品是两个或更多受监管的成分的组合，如生物/设备，它们被组合或混合并作为一个单一实体生产，一起包装在一个单独的包装中，或者作为一个单元或单独包装的生物或设备，根据其研究计划或拟议的标签，仅用于经批准的单独指定的生物或设备，如果两者都是实现预期用途、适应症或效果所必需的。如果单独上市，每种成分都将受到不同的监管途径，并需要FDA批准独立的营销申请-一种是设备成分，另一种是组合的生物成分。

然而，组合产品被分配给FDA内的一个中心，该中心将根据对组合产品的主要作用模式的确定，对其监管拥有主要管辖权，这是提供最重要治疗作用的单一作用模式。为了确定哪个或哪些FDA中心将审查组合产品候选提交，公司可以向FDA提交分配请求。可以正式或非正式地处理这些请求。在某些情况下，可以根据FDA在类似产品上的经验非正式地确定管辖权。然而，非正式的司法裁决对FDA没有约束力。公司也可以向FDA联合产品办公室提交正式的指定请求。联合产品办公室将审查这一请求，并在收到指定请求后60天内做出管辖权决定。

就我们的Rejuva基因治疗候选药物而言，我们认为主要的作用模式将归因于组合产品的生物成分。因此，我们预计将通过单一生物制品许可证申请(BLA)寻求批准任何此类组合生物/设备产品候选，我们预计FDA不会要求设备组件单独获得营销授权。

美国生物制品法规

FDA在生物制品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前开发阶段通常包括化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估候选产品在动物身上的毒性的研究，以努力支持随后的临床测试。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规。

在美国开始第一个候选产品的临床试验之前，试验赞助商必须向FDA提交IND。IND提交的中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案(S)。IND还包括评估候选产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果、化学、制造和控制信息，以及支持使用候选产品的任何可用人类数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

除了根据国家卫生研究院(NIH)的IND提交程序，涉及重组DNA分子的研究指南，或NIH指南，对人类基因转移试验的监督包括机构生物安全委员会(IBC)的评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

根据GCP，临床试验涉及在合格的调查人员的监督下向人类受试者服用研究产品，合格的调查人员通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测受试者安全性的参数和要评估的有效性标准。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。

此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求，包括临床试验和临床研究结果。

为了批准BLA，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠或合并：

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在某些情况下，FDA可能要求，或者赞助商可能自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究也可能成为批准《法案》的一个条件。

虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交一次书面IND安全报告，其中必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明暴露于相同或类似药物对人类有重大风险、动物或体外试验结果表明对人类有重大风险、以及与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率相比，任何临床重要的可疑不良反应发生率增加。

此外，在开发新的生物制剂期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面，包括在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交BLA之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持批准候选产品的关键第三阶段临床试验计划。

在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国食品和药物管理局提交和审查的BLA

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，则产品开发、临床前研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将候选产品推向一个或多个适应症。BLA必须包括从临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试候选产品使用的安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括由独立调查人员发起的研究。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。

在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目标是在提交日期后10个月内审查标准申请，或者，如果申请有资格优先审查，则在FDA接受提交申请后6个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延长审查过程。FDA审查BLA以确定候选产品对于建议的适应症是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA还可能召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。

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FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可能会签发批准信或完整的回复信，或CRL。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况下，FDA可以在不首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布CRL。在发布CRL时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能包括对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准BLA和风险评估和缓解战略，或REMS，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种实施的安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦BLA获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回这种批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性、纯度和效力，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如，快速通道计划旨在加快或促进开发和审查候选产品的过程，这些候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道指定候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，该候选产品可能有资格接受优先审查。快速通道指定的候选产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的候选产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合使用，在一个或多个临床显著终点（例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果）上显示出比现有疗法有实质性改善，则候选产品可获得突破性治疗指定。该指定包括所有快速通道计划功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品候选的开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

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任何提交FDA审批的生物候选产品的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品候选，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且如果获得批准，与此类疾病或病症的现有替代品相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则BLA有资格接受优先审查。对于最初的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对营销申请采取行动(与标准审查下的10个月相比)。

此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，在确定候选产品对可合理预测临床益处的替代终点、或可比不可逆发病率或死亡率更早测量、可合理预测不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。根据2022年食品和药物综合改革法案，或FDORA，FDA可能会酌情要求此类研究在批准之前或在批准加速批准的产品获得批准之日后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，如果赞助商未能进行所需的上市后研究或此类研究未能验证预测的临床益处，则可撤销对获得加速批准的产品的批准。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一名候选产品符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

审批后要求

生物制品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划费用。生物生产商及其分包商被要求向FDA和某些州机构注册他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保cGMP的合规性，这对他们施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。产品后来发现以前未知的问题，包括意外严重或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。公司只能根据经批准的标签的规定提出索赔。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中没有描述的用途，以及不同于FDA测试和批准的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

2010年签署成为法律的《平价医疗法案》包括一个副标题，名为《生物制品价格竞争与创新法案》，即BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。

生物相似性可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床研究来证明，它要求生物制品与参考产品高度相似，尽管临床上没有活性成分的微小差异，并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。可互换性要求产品与参考产品生物相似，并且可以预期该产品在任何给定患者中产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药给药的产品，在先前给药后可以交替或交换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。被FDA认定为“可互换”的产品是否容易被药房替代，由州药剂法管辖。

生物制品也可以在美国获得儿科市场独占权。如果授予儿科专利权，将在现有专利期限和专利期限的基础上增加6个月。这六个月的排他性，从其他排他性保护或专利期限结束时开始，可以根据FDA发布的儿科研究“书面请求”自愿完成儿科研究。

外国政府监管

除美国法规外，我们还受适用于医疗器械、医药产品和组合产品的各种外国政府法规的约束。

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欧盟对医疗器械的监管

欧盟通过了具体的指令和法规，对医疗器械的设计、制造、临床调查、合格评估、标签和不良事件报告进行了管理。

在2021年5月25日之前，医疗器械由议会指令93/42/EEC或医疗器械指令监管，该指令已被废除，并被(欧盟)第2017/745号法规或医疗器械条例取代。我们目前的证书是根据《医疗器械指令》颁发和续签的，其制度如下所述。然而，自2021年5月26日起，《医疗器械条例》的部分要求取代了《医疗器械指令》的相应要求。在欧盟推行医疗器械营销将特别要求我们的器械必须根据《医疗器械条例》中规定的新制度进行认证。

医疗器械指令

根据《医疗器械指令》，在欧盟市场上投放市场的所有医疗器械必须符合《医疗器械指令》附件I所列的相关基本要求，包括医疗器械的设计和制造方式必须不会损害患者的临床状况或安全，或使用者和其他人的安全和健康。此外，该设备必须达到制造商预期的性能，并以适当的方式进行设计、制造和包装。欧盟委员会通过了适用于医疗器械的各种标准。这些标准包括管理共同要求的标准，如医疗电气设备的灭菌和安全，以及某些类型医疗器械的产品标准。还有与设计和制造有关的统一标准。虽然不是强制性的，但遵守这些标准被视为满足基本要求的最简单的方法，因为它创建了一个可推翻的推定，即设备满足该基本要求。

为了证明符合《医疗器械指令》附件一规定的基本要求，医疗器械制造商必须接受合格评估程序，这一程序因医疗器械的类型及其(风险)分类而异。一般来说，医疗器械及其制造商符合基本要求的证明，除其他外，必须基于对支持产品在正常使用条件下的安全性和性能的临床数据的评估。具体地说，制造商必须证明设备在正常使用条件下实现了其预期的性能，当与其预期的性能的好处进行权衡时，已知和可预见的风险以及任何不良事件都是最小化和可接受的，并且关于设备的性能和安全性的任何声明都有适当的证据支持。除低风险医疗器械(I类非无菌、非测量仪器)外，制造商可自行声明其产品符合基本要求(与无菌或计量有关的任何部件除外)，合格评估程序需要通知机构的干预。通知机构是欧盟成员国指定的独立组织，负责在设备投放市场之前对其合规性进行评估。被通知的机构通常会审计和检查产品的技术档案和制造商的质量体系(被通知的机构必须假定实施相关协调标准的质量体系--医疗器械质量管理体系的ISO 13485：2016年--符合这些要求)。如果确认相关产品符合相关的基本要求，被通知机构将签发EC证书，制造商将以此作为其自身符合性声明的基础。然后，制造商可以将CE标志应用于该设备，从而允许该设备在整个欧盟范围内投放市场。

在欧盟证书的整个有效期内，制造商将接受定期监督审计，以验证其是否继续符合适用的要求。特别是，通知机构在续签相关证书之前将进行新的审计(S)。

《医疗器械规例》

欧盟与医疗器械相关的监管格局最近发生了变化。2017年4月5日，为了更好地保护公众健康和患者安全，通过了《医疗器械条例》。除其他外，《医疗器械监管条例》在整个欧盟范围内为医疗器械建立了一个统一、透明、可预测和可持续的监管框架，并在支持创新的同时确保高水平的安全和健康。与《医疗器械指令》不同，《医疗器械条例》直接适用于欧盟成员国，无需成员国将其纳入国家法律。这旨在提高整个欧盟的协调性。

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《医疗器械条例》于2021年5月26日起施行。根据其最近延长的过渡性条款，(I)在2021年5月26日之前根据《医疗器械指令》合法上市的设备和(Ii)根据《医疗器械条例》过渡性条款在2021年5月26日之后合法上市的传统设备一般都可以继续在市场上销售或投入使用，前提是过渡性条款的要求得到满足(如下所述)。在欧盟推行医疗器械营销将特别要求我们的所有器械都必须根据《医疗器械条例》中规定的新制度进行认证。无论我们是否已经根据《医疗器械条例》获得认证，自2021年5月26日起，《医疗器械条例》的要求取代了《医疗器械指令》中关于经济经营者和器械注册、上市后监督和警觉要求的相应要求(如下所述)。

《医疗器械条例》要求，在将非定制器械投放市场之前，制造商(以及其他经济经营者，如授权代表和进口商)必须通过向电子系统(EUDAMED)提交身份信息进行登记，除非他们已经登记。制造商(和授权代表)提交的信息还包括负责监管合规的一名或多名人员的姓名、地址和联系方式。《医疗器械条例》还要求，在将定制设备以外的设备投放市场之前，制造商必须为设备分配唯一的识别符，并将其与其他核心数据一起提供给唯一的设备识别符或UDI数据库。这些新要求旨在确保更好地识别和跟踪设备。每个设备-如果适用，每个包-将有一个由两部分组成的UDI：特定于制造商和设备的设备标识符或UDI-DI，以及标识设备生产单元的生产标识符或UDI-PI。制造商还特别有责任在EUDAMED上输入必要的数据，包括UDI数据库，并保持其最新。EUDAMED尚未完全发挥作用。

所有在欧盟市场投放医疗器械的制造商必须遵守欧盟医疗器械警戒制度，该制度已得到《医疗器械条例》的加强。根据这一制度，严重事故和现场安全纠正措施，或FSCA，必须向欧盟成员国的相关当局报告。这些报告必须通过EUDAMED提交--一旦生效--旨在确保除了向欧盟成员国的相关当局报告外，还将通知供应链中的经济运营商等其他行为者。在EUDAMED完全发挥作用之前，《医疗器械指令》的相应条款将继续适用。制造商被要求采取FSCA，FSCA被定义为出于技术或医疗原因采取的任何纠正行动，以防止或降低与使用市场上可获得的医疗器械相关的严重事故的风险。严重事故是指市场上设备特性或性能的任何故障或恶化(例如，制造商提供的信息不充分、不良副作用)，这可能导致患者、使用者或其他人的死亡或健康严重恶化，或对公众健康构成严重威胁。FSCA可以包括召回、修改、更换、销毁或翻新设备。FSCA必须由制造商或其法律代表通过现场安全通知传达给其客户和/或设备的最终用户。对于使用相同设备或设备类型发生的类似严重事件，如已确定根本原因或实施了FSCA，或者事件是常见的且有详细记录，制造商可提供定期总结报告，而不是个别严重事件报告。

在新的要求中，制造商(和授权代表)必须在其组织内至少有一名负责监管合规的人员或PRRC，他拥有医疗器械领域所需的专业知识。PRRC主要负责遵守上市后的监督和警觉要求。

医疗器械的广告和促销受欧盟立法中规定的一些一般原则的约束。根据《医疗器械条例》，只有标有CE标志的器械才能根据其预期用途在欧盟进行营销和广告。关于误导性和比较性广告的第2006/114/EC号指令和关于不公平商业行为的第2005/29/EC号指令虽然不是专门针对医疗器械广告的，但也适用于其广告，并包含一般规则，例如，要求广告具有证据、平衡和不误导性。具体要求是在国家一级确定的。欧盟成员国与医疗器械广告和促销相关的法律因司法管辖区而异，可能会限制或限制向普通公众宣传和推广产品，并可能对医疗保健专业人员的促销活动施加限制。

上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区(EEA)，该区域由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。

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英国退欧

从2021年1月1日起，药品和保健品监管局(MHRA)一直是英国(即英格兰、威尔士和苏格兰)医疗器械市场的主权监管机构，负责监管的是《2002年医疗器械条例》(SI 2002第618号，修订本)中的规定，该条例旨在实施欧盟先前关于有源植入式医疗器械、普通医疗器械和体外诊断医疗器械的三项指令，而北爱尔兰总体上继续受欧盟根据《北爱尔兰议定书》制定的规则的管辖。2021年1月1日英国退欧过渡期结束后，新法规要求医疗器械在进入英国市场之前必须在MHRA注册。MHRA将只注册制造商或其英国或英国负责人在英国有注册营业地点的设备。总部位于英国以外的制造商需要任命一名在英国拥有注册营业地点的英国负责人，向MHRA注册设备。在就英国医疗器械法规的拟议修改进行公众咨询后，MHRA于2022年6月26日公布了对该提案的回应，确认将对目前适用于英国的法规进行修改。预计未来制度的核心方面将从2025年7月1日起适用，因此在英国市场上投放的医疗器械将需要英国合格评估或UKCA标志。然而，MHRA最近证实，在某些条件下，符合(欧盟)医疗器械指令或AIMD并具有有效声明和CE标志的普通医疗器械可以在证书到期或2028年6月30日之前进入英国市场。然而，UKCA标志将不会在欧盟得到承认。北爱尔兰是英国的一部分，其医疗器械投放市场的规则与英国其他地区不同。遵守这项法律是能够在我们的产品上贴上UKCA标志的先决条件，如果获得认证，没有认证，这些产品就不能在英国销售或营销。

此外，英国和欧盟之间的贸易与合作协议(TCA)一般规定双方在产品安全和合规领域进行合作和信息交流，包括市场监督、执法活动和措施、标准化相关活动、官员交流和协调产品召回。因此，合规和报告流程应反映监管当局的要求。

承保和报销

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定的产品线和程序设定了价格上限。在欧盟和英国，成员国对产品是否可由国家或地区医疗服务提供商报销，以及根据国家运营的医疗计划报销设备的价格实施控制。越来越多的地方、特定产品的报销法律被应用于医疗器械法规，这提供了额外的一层许可要求。

欧盟对医药产品的监管

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床研究、商业销售和我们未来产品的分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。此外，对基因编辑技术、基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律方面的担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。

美国以外的大多数国家，包括欧盟，要求每项临床研究的临床试验申请或CTA都要提交给当地监管机构并得到当地监管机构的批准。此外，无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须获得美国境外可比监管机构的必要批准，然后才能在这些国家开始对候选产品进行临床研究或营销。指导进行临床试验、批准、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。如果不遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

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进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药理-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的GLP原则(除非对某些特定医药产品--例如用于放射性标签的放射性药物前体--另有正当理由)。GLP原则为质量体系定义了一套规则和标准，涉及组织过程和这些非临床研究的计划、执行、监测、记录、存档和报告的条件。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

在欧盟，医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家法规、国际协调会议(ICH)、良好临床实践指南(GCP)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。来自欧盟委员会的额外GCP指南，特别注重可追溯性，适用于高级治疗药物产品(ATMP)的临床试验。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要成员国进一步将其实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。

虽然临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交一份单独的CTA，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的过程，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商已选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

临床试验中使用的药品必须按照cGMP生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

营销授权

为了将我们未来的候选产品在欧盟和其他许多外国司法管辖区推向市场，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选医药产品只有在获得营销授权或MA后才能商业化。根据欧盟监管制度，要获得监管机构对候选产品(包括研究用生物制品)的批准，我们必须提交营销授权申请，即MAA。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。

有两种类型的MA：

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高级治疗委员会，或CAT，与CHMP一起负责ATMP的评估。禁止酷刑委员会主要负责对非专利药品管理计划进行科学评价，并就提交MAA的每个非专利药品管理计划的质量、安全性和有效性起草意见草案。然后，在考虑到所确定的利益和风险的平衡情况下，CHMP在给出关于产品授权的最终建议时，将考虑禁止酷刑委员会的意见。尽管禁止酷刑委员会的意见草案提交给CHMP进行最终批准，但如果CHMP提供了详细的科学理由，CHMP可能会偏离草案意见。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南，并发布了许多指南，包括关于基因疗法和细胞疗法的具体指南。这些指南就EMA将考虑的与开发和评估ATMP有关的因素提供了额外的指导，其中包括确定ATMP的特征所需的临床前研究；应在上市授权申请中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。

根据集中程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天。在特殊情况下，CHMP可能会在不超过150天(不包括时钟停顿)内对MAA进行加速审查。针对未得到满足的医疗需求和/或预计具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格获得一系列快速开发和审查计划，如优先药品计划或Prime计划，该计划提供的激励措施类似于美国的突破性治疗指定。2016年3月，EMA启动了一项名为Prime计划的倡议，这是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有希望的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于Prime指定的产品开发人员有望有资格获得加速评估，但这不是保证。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP的专职联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会级别对产品的更多了解。最初的会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

MA的初始期限为五年。在这五年后，授权可在重新评估风险-收益平衡的基础上无限期续期。此外，在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”MA。有条件的MA必须满足生成丢失数据或确保增加安全措施的条件。有效期为一年，必须每年续签一次，直到满足所有条件为止。一旦提供了尚未完成的研究，它就可以成为一种“标准”的MA。然而，如果在EMA设定的时间范围内没有满足这些条件，MA将停止续签。此外，在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据，则MA也可被批准。特别是当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的

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信息，或在生成数据时可能违反普遍接受的伦理原则。这一MA接近于有条件MA，因为它保留用于待批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，并且申请人不持有授予MA所需的合法完整数据集。然而，与有条件的MA不同，申请者不必提供丢失的数据，也永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，MA将被撤回。

数据和营销排他性

欧盟还为市场排他性提供了机会。在获得MA后，候选参考产品通常可以获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据专有期将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟的首次MA起10年后。如果在10年的头8年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个10年的市场专营期最多可以延长到11年。在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。

在欧盟，对生物仿制药有一个特殊的制度，即生物仿制药，即与参考药用产品相似但不符合仿制药产品定义的生物药用产品，例如，由于原材料或制造工艺的差异。对于这类产品，必须提供适当的临床前或临床试验的结果，EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。对于复杂的生物制品，如基因或细胞疗法药物产品，没有这样的指导方针，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验来考虑这些建议。

审批后要求

与美国类似，MA持有者和医药产品制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有人必须建立和维持药物警戒制度，并委任一名合资格的药物警觉人员，负责设立和维持该制度，并监督医药产品的安全概况和任何新出现的安全问题。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。

所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

医药产品的广告和促销也受到有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节由每个成员国的法规管理，各国可能有所不同。

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

未遵守欧盟和成员国适用于进行临床试验、制造批准、医药产品的MA和此类产品的营销的法律，在授予MA之前和之后，医药产品的制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败或其他适用的监管规定

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要求可能导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或批准MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。

英国退欧

英国和欧盟达成的TCA自2021年1月1日起临时适用，2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括对医药产品制造设施进行相互承认的cGMP检查和发布的cGMP文件，但并未预见英国和欧盟的药品法规将得到大规模的相互承认。此外，TCA没有规定英国和欧盟之间继续自由流动服务，还赋予英国和欧盟各自在某些情况下单方面对彼此征收关税的能力。

通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，欧盟临床试验条例(欧盟第536/2014号条例)或与孤儿药物有关的新立法将不适用。英国政府通过了一项新的《2021年药品和医疗器械法》，该法案将授权给国务大臣或一个适当的机构，以修订或补充医疗产品和医疗器械领域的现有法规。这使得今后可以通过二次立法的方式引入新的规则，目的是在解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来变化方面允许灵活性。

自2021年1月1日起，MHRA是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰将适用不同于英格兰、威尔士和苏格兰的规则，包括大不列颠或GB；总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将为在英国销售的所有医药产品授予单一的英国范围的MA，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。

MHRA已经对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。所有针对中央授权产品的现有欧盟MA将于2021年1月1日自动转换或取消为英国MA，仅在GB有效，免费，除非MA持有人选择退出。

没有MA前的孤儿称号。相反，MHRA将在审查相应的MA申请的同时审查孤儿指定申请。这些标准基本上是相同的，但都是为市场量身定做的，即英国而不是欧盟的这种疾病的流行率不能超过万分之五。如果被授予孤儿称号，期限或市场独占权将从该产品首次获得批准之日起以GB为单位设定。

对于MA，必须在欧盟建立中央MA的申请者。英国退欧后，在英国成立的公司不能再使用集中程序，而必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一，以获得MA将产品在英国商业化。在2023年12月31日之前，MHRA可能依赖于欧盟委员会在决定英国授权申请时对新的(集中程序)MA的批准做出的决定。2023年1月24日，MHRA宣布，将从2024年1月1日起实施新的国际认可框架，在决定新的GB MA的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构对MA的批准决定。MHRA的去中心化或相互承认程序也使欧盟成员国(或冰岛、列支敦士登、挪威)批准的MA能够以GB授予。

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这种安排的全部影响可能还不完全清楚。

承保和报销

在一些外国国家，候选产品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对产品定价的要求差别很大。例如，在欧盟，药品的定价和报销在国家一级根据个别欧盟成员国的社会保障制度进行监管。一些外国国家提供各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并可以控制供人使用的医疗产品的价格和报销水平。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。一国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对产品有价格控制或报销限制的国家/地区会允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。即使获准报销，从历史上看，在一些外国推出的候选产品，如欧盟的一些成员国，也不遵循美国的价格结构，价格通常会低得多。

其他医保法

医疗欺诈和滥用法律

在美国，我们受到许多联邦和州医疗监管法律的约束，这些法律限制了医疗行业的商业行为。这些法律包括但不限于联邦和州反回扣、虚假声明、透明度和其他医疗欺诈和滥用法律。

除其他事项外，美国联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取、接受或提供任何报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁、或安排或推荐根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何商品、设施、物品或服务的购买、租赁或订单。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西，包括现金、不正当折扣以及免费或降价的物品和服务。除其他事项外，《反回扣法令》被解释为适用于医疗器械制造商与处方者和购买者之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。政府可以在对不受保护的活动采取行动时行使执法自由裁量权。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。违规行为将被处以民事和刑事罚款，每一次违规行为都将受到惩罚，外加最高三倍的薪酬、监禁和被排除在政府医疗保健计划之外。此外，政府可以断言，根据联邦虚假申报法或联邦民事罚款的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。大多数州也有反回扣法律，建立了类似的禁止，在某些情况下，可能适用于任何第三方付款人报销的物品或服务，包括商业保险公司和自费患者。

联邦虚假索赔法律，包括民事虚假索赔法案，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假、虚构或欺诈性的付款或批准索赔，故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对向联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重要意义，或故意做出虚假陈述以逃避、减少或隐瞒向美国联邦政府付款的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据联邦虚假索赔法案，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也会被追究责任。根据《民事虚假申报法》提起的诉讼可以由总检察长提起，也可以由个人以政府名义提起诉讼。此外，根据联邦民事虚假索赔法，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。此外，各州都颁布了类似于联邦虚假索赔法案的虚假索赔法律，尽管其中许多州法律适用于索赔提交给任何第三方付款人而不仅仅是联邦医疗保健计划的情况。

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1996年的联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

HIPAA，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》或HITECH修订，及其各自的实施条例，包括2013年1月发布的最终综合规则，该规则对某些承保医疗保健提供者、健康计划和医疗保健交换所及其各自的业务伙伴、独立承包商或承保实体的代理人提出了要求，这些服务涉及创建、维护、接收、使用或披露与个人可识别健康信息相关的个人可识别健康信息，涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，可能还有其他联邦、州和非美国法律在某些情况下管理健康和其他个人信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医生提供者(医生助理、护士执业、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册护士助产士)、教学医院和医生所有权和投资权益进行的付款或其他价值转移有关的信息。包括医生直系亲属持有的所有权和投资权益。

联邦价格报告法，要求制造商计算并向政府项目报告复杂的定价指标，这些报告的价格可用于计算经批准的产品的报销和/或折扣。

联邦消费者保护和不正当竞争法，对市场活动和可能损害消费者的活动进行广泛监管。

此外，除其他事项外，我们还须遵守上述各项医疗法律和法规的州和国外等价物，其中一些法律和法规的范围可能更广，无论付款人是谁，都可以适用。美国许多州都采用了类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法律，并可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。此外，一些州已经通过法律，要求制造商实施合规计划或遵守制药和医疗器械行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南。几个州还实施了其他营销限制，或要求制造商向州政府进行营销或价格披露，并要求销售代表注册。国家和外国法律，包括2018年5月生效的欧盟一般数据保护条例，也在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，还有管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

违反欺诈和滥用法律，包括联邦和州的反回扣和虚假申报法，可能会受到刑事和民事制裁，包括罚款和民事罚款，可能被排除在联邦医疗保健计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)之外，返还和公司诚信协议，这些

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除其他事项外，对公司实施严格的运营和监督要求。这类公司的行政人员和雇员也可受到类似的制裁和处罚，以及监禁。

欧洲医保法

许多欧盟成员国通过了具体的反赠与法规，进一步限制了医疗器械和医疗产品的商业行为，特别是针对医疗保健专业人员和组织的商业行为。此外，最近有一种趋势是加强对向医疗保健专业人员或实体提供的支付和价值转移的监管，许多欧盟成员国通过了国家“阳光法案”，对制造商实施了类似于美国的要求的报告和透明度要求(通常是每年一次)。某些国家还强制实施商业合规计划。

承保和报销

对于使用我们可能获得监管批准的任何候选产品的程序的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国，如果我们的候选产品获得批准，其销售将在一定程度上取决于政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人为我们的候选产品的使用程序提供保险和建立足够的报销水平的程度。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理医疗计划、健康保险公司和其他组织。政府医疗保健计划(如美国的联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。

我们成功地将任何产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政当局、私营保险公司和其他组织为使用我们产品的手术提供保险和补偿的程度。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，这是美国卫生与公众服务部的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，某些私人付款人可能会遵循CMS的政策。政府和其他第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定产品或服务的使用及其对特定患者的使用是：

我们不能确保使用我们商业化的产品候选产品的任何程序都可以获得保险和报销，如果可以获得保险和报销，报销级别是多少。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准候选产品的目的更有限。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗器械和医疗服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们的产品，但不能保证获得承保和足够的报销。

在美国，支付者之间没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销程序可能有很大差异。此外，确定第三方付款人是否将为产品或程序提供保险的程序可以与确定这种付款人将使用新的医疗设备和技术为程序支付费用的偿还率的程序分开。付款人决定为一项手术提供保险并不意味着将批准适当的偿还率

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支付我们的候选产品的成本，如果批准的话。此外，一个付款人决定为一种产品或程序提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品或程序提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，以使我们能够保持足够的价格水平以确保盈利。

药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低。支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定的产品线和程序设定了价格上限。在欧盟，成员国正面临越来越大的压力，要求其限制公共医疗支出。不能保证使用我们的候选产品的程序一旦获得批准，就会被特定的适应症覆盖，或被第三方付款人认为具有成本效益，不能保证有足够的报销水平，或者第三方付款人的报销政策不会对我们在获得批准后销售我们的候选产品的盈利能力产生不利影响。越来越多的地方、特定产品的报销法律被应用于医疗器械法规，这提供了额外的一层许可要求。从历史上看，在欧洲联盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，与美国相比，欧洲联盟的产品价格通常要低得多。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，对管理式医疗的重视、健康维护组织日益增长的影响力以及美国额外的立法变化已经增加了医疗定价的压力，我们预计这种压力将继续增加。医疗保健费用普遍上涨的下行压力变得非常大，特别是医疗器械和外科手术程序以及其他治疗。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些立法和监管提案，以改变医疗保健系统，如果获得批准，这些提案可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量或扩大准入。如果获得批准，当前和未来进一步改革医疗保健或降低医疗保健成本的立法提案可能会限制与使用我们产品相关的程序的覆盖范围或降低报销范围。付款人和提供者正在实施的成本控制措施，以及未来实施的任何医疗改革举措的效果，都可能影响我们未来产品的销售收入。

例如，经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《平价医疗法案》的实施，或美国ACA的整体实施，极大地改变了政府和私营保险公司的医疗融资和提供方式，并对医疗器械制造商造成了重大影响。除其他外，ACA为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励，并实施支付制度改革，包括全国支付捆绑试点计划，以鼓励医院、医生和其他提供者通过捆绑支付模式提高某些医疗服务的协调性、质量和效率。此外，ACA扩大了医疗补助计划的资格标准，并创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金。此外，ACA使生物产品面临较低成本的生物仿制药的潜在竞争；增加了大多数制造商所欠的最低医疗补助回扣

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根据医疗补助药品回扣计划；将医疗补助药品回扣计划扩大到在医疗补助管理的护理组织中登记的个人的处方的使用；要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税费；创建了联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中制造商必须同意在其覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分覆盖的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

自颁布以来，ACA的某些方面一直面临司法、行政和政治方面的挑战。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律，其中包括TCJA，其中包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。目前尚不清楚任何废除或取代ACA的挑战将如何影响我们的业务。

此外，自《咨询委员会法案》制定以来，还提出并通过了其他立法修改：

美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。2022年的《降低通货膨胀法案》(IRA)包括了几项可能对我们的业务产生不同程度影响的条款，其中包括从2025年开始将联邦医疗保险D部分受益人的自付支出上限从7,050美元降至2,000美元的条款，从而有效地消除了覆盖差距；对联邦医疗保险D部分下的某些药物规定了新的制造商财务责任；允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的联邦医疗保险B部分和D部分价格上限进行谈判，而不存在仿制药或生物相似竞争；要求公司为以下方面向联邦医疗保险支付回扣

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某些药品价格的上涨速度快于通胀；并将HHS回扣规则的实施推迟到2032年1月1日，该规则将限制药房福利经理可以收取的费用。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但前提是它们有一个孤儿名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或状况的。如果一种产品获得了多个孤儿称号或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军的实施目前受到正在进行的诉讼，质疑爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

此外，总裁·拜登还发布了多项行政命令，试图降低处方药成本。2023年2月，卫生与公众服务部还发布了一份提案，以回应总裁·拜登2022年10月的一项行政命令，其中包括一项拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过FDA加速审批路径批准的药物的验证性试验。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

2021年12月13日，修订第2011/24/EU号指令的第2021/2282号卫生技术评估条例(HTA)获得通过。虽然该条例于2022年1月生效，但从2025年1月起才开始适用，在此期间将采取与实施相关的准备和步骤。该规定一旦适用，将根据有关产品分阶段实施。这项规定旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术方面的合作，包括新的医药产品以及某些高风险医疗器械，并为欧盟层面在这些领域进行联合临床评估提供基础。该法规将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。

我们预计未来将采取更多的州、联邦和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们未来产品的需求减少或额外的定价压力。

数据隐私和安全

许多州、联邦和外国的法律、法规和标准管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息(包括临床试验数据)的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规，都规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。例如，GDPR对处理欧洲经济区内个人的个人数据提出了严格的要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR和英国GDPR，后者与修订后的2018年英国数据保护法一起，在英国国内法中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球营业额的4%的罚款。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，可能导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

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员工与人力资本资源

截至2024年3月15日，我们拥有102名全职员工，其中84人致力于研发，其中14人拥有博士学位(即博士、药学博士或医学博士)。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们认识到，我们吸引、留住和激励优秀员工的持续能力对于确保我们的长期竞争优势至关重要。我们的员工是我们长期成功的关键，也是帮助我们实现目标的关键。在其他方面，我们通过以下方式支持和激励我们的员工：

企业信息

Fractyl Health，Inc.最初成立于2010年8月30日，名称为MedCatalyst，Inc.。该公司随后于2012年1月10日更名为Fractyl实验室Inc.，然后于2021年6月9日更名为Fractyl Health，Inc.。

可用信息

我们以电子方式向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、委托书和其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过互联网在美国证券交易委员会网站www.sec.gov上向公众公布。我们在向美国证券交易委员会提交或提交这些报告后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站http://ir.fractyl.com，上免费提供这些报告的副本。我们网站上的信息被视为不包含在本Form 10-K年度报告或本Form 10-K年度报告中。

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第1A项。风险因素。

您应仔细考虑以下所述的风险和不确定因素以及本10-K年度报告中的其他信息，包括本年度报告中其他10-K表格和第二部分中的综合财务报表和相关附注。如果发生任何这些风险，我们的业务、财务状况、运营结果或前景都可能受到实质性的不利影响。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。请参阅“前瞻性陈述”。由于某些因素，包括下文所述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们在开发医疗器械和生物制药产品方面的运营历史有限，没有完成任何关键的临床研究，也没有任何产品获准在美国进行商业销售，这可能会使您难以评估我们目前的业务并预测我们未来的成功和生存能力。

医疗器械和生物制药产品的开发是一项投机性很高的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家器官编辑代谢疗法公司，在开发医疗器械和生物制药产品方面的运营历史有限，这使得我们很难评估我们的业务和未来产品开发的前景。我们没有任何产品获准在美国商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入。2016年，我们在欧洲获得了Revita的CE标志，并通过德国的NUB获得了治疗T2D的报销授权。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的资源和努力来提高我们的制造能力，筹集资金，发现、识别和开发潜在的候选产品，保护相关的知识产权，并对我们的候选产品进行临床前和临床研究，包括正在进行的Revita-1关键临床研究，用于治疗控制不佳的T2D患者，尽管每天服用多达3个ADA和20至100个单位的胰岛素。我们还没有证明我们有能力成功完成任何关键的临床研究，提交上市前批准申请，或PMA，新药申请，或生物许可申请，或BLA，或类似的营销授权申请，制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，您可能更难准确预测我们在开发新的医疗设备和生物制药产品方面的未来成功或可行性。

此外，我们可能会遇到医疗器械和生物制药公司在快速发展的领域开发产品时经常遇到的不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险。我们还可能需要从一家专注于研究的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务将受到影响。

自成立以来，我们发生了重大净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大净亏损，可能永远不会实现或维持盈利。

我们自成立以来出现了净亏损，到目前为止还没有从产品销售中产生任何重大收入，主要通过出售我们的可转换优先股、在我们的首次公开募股中出售我们的普通股和债务融资来为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我们分别净亏损约7,710万美元和4,650万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为3.466亿美元。我们的亏损主要是由于研究和开发我们的候选产品所产生的费用，以及我们在建立业务基础设施时产生的管理和行政成本以及其他费用。我们的主要候选产品Revita目前正在对T2D控制不充分的患者进行一项关键的临床研究，尽管每天服用多达三种ADA和20至100个单位的胰岛素。我们预计，即使有的话，也需要几年时间，我们才能在美国拥有商业化的产品，并从产品销售中获得可观的收入。即使我们成功地获得了一个或多个候选产品的营销批准或认证并将其商业化，我们预计在发现、开发和营销更多潜在的候选产品时，我们将继续产生大量的研发和其他费用。

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我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失，如果我们：

到目前为止，我们创造的收入微不足道。为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生可观收入的候选产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前和临床研究，获得监管部门的批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管部门批准的任何候选产品，以及发现和开发其他候选产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会在美国产生任何收入，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。

我们产生的净亏损可能会在每个季度之间波动很大，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本以及我们实现和保持盈利的能力产生不利影响。

即使我们实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持我们的开发努力、获得产品批准、使我们的产品多样化或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们需要大量的额外资本来资助我们的运营。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

开发医疗器械或生物制药产品，包括进行临床前和临床研究，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的运营消耗了大量现金，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们启动和进行临床研究，并为我们当前和任何未来的候选产品寻求营销批准或认证时。即使我们开发的一个或多个候选产品获得批准或

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经过商业销售认证，我们预计会产生与任何经批准或认证的候选产品商业化相关的巨额成本。如果FDA或其他类似的外国监管机构或通知机构要求我们在目前预期的基础上进行临床研究或临床前研究，我们的费用可能会超出预期。其他意想不到的成本也可能出现。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准或认证，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。由于我们预期的临床研究的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。我们还预计会产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们很可能需要在IPO收益之外获得大量额外资金，以维持我们未来的持续运营。

截至2023年12月31日，我们拥有约3320万美元的现金和现金等价物，其中不包括约1.03亿美元的IPO净收益总额，其中包括承销商部分行使选择权以公开发行价从我们手中购买额外股票的约140万美元的净收益。根据我们目前的业务计划，我们相信IPO的总净收益，加上我们现有的现金和现金等价物，将足以支付我们到2025年的运营费用和资本支出需求。我们对首次公开募股的净收益以及我们现有的现金和现金等价物能够继续为我们的运营费用和资本支出需求提供资金的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更早使用可用的资本资源。不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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我们计划利用首次公开募股的净收益完成正在进行的REVITA-1关键临床研究，并为RESTEM-1研究提供资金；为我们的Rejuva基因治疗候选药物的持续临床前开发提供资金；以及用于营运资金和其他一般企业用途，包括医疗教育和其他商业准备活动。推进我们候选产品的开发将需要大量资金。如果获得批准(或认证)，我们首次公开募股的净收益以及我们现有的现金和现金等价物将不足以资助完成我们的候选产品开发和商业化所需的所有活动。

我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得进一步的资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。除了我们的信贷协议外，我们没有任何承诺的外部资金来源。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。此外，全球宏观经济事件对资本市场的影响可能会影响我们未来可获得的融资的可获得性、金额和类型。我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个研究阶段计划、临床研究或未来的商业化努力。

我们的信贷协议包含限制性和财务契约，可能会限制我们的运营灵活性。

我们的信贷协议包含某些限制性契诺，限制我们的能力，或要求我们在以下情况下强制预付款：(I)从事我们目前从事的业务以外的业务，或与之合理相关或互补的业务，或(Ii)在某些篮子和例外情况下，产生额外的债务或留置权，进行某些投资，支付某些债务，支付股息或进行任何其他分配，与其他公司合并或完成某些控制权变更，收购其他公司，转让或处置某些资产，以及与关联公司进行交易等。因此，吾等可能无法进行任何上述交易，除非吾等取得信贷协议项下所有或大部分贷款人的同意，或预付信贷协议项下的未清偿债务。信贷协议包含下列财务契约：(I)最低流动资金契约，规定吾等须维持至少1,000万元现金及现金等价物存入账户的结余，但某些例外情况除外；及(Ii)融资里程碑契约，要求(A)于2023年9月7日开始至2024年2月15日或之前的期间内，吾等已收到至少4,000万元的股权融资或一系列融资(包括首次公开招股的净收益)的收益，及(B)自2023年9月7日开始至2024年6月30日之前的期间内，吾等已获得至少1亿美元的股权融资或一系列融资(包括上述(A)款所述的股权融资或一系列融资)。我们在信贷协议下的债务以我们几乎所有的资产为抵押，包括我们的知识产权，但不包括某些习惯和商定的资产。此外，我们可能无法产生足够的现金流或销售额来支付信贷协议下的本金和利息。此外，我们未来的营运资本、借款或股权融资可能无法偿还或再融资信贷协议下的未偿还金额。在发生清算的情况下，信贷协议下的贷款人和代理人在将资产分配给无担保债权人之前，将获得所有未偿还的本金和利息，而我们普通股的持有人只有在我们当时存在的所有债权人，包括信贷协议下的代理人和贷款人首先得到全额偿还的情况下，才能获得清算收益的一部分。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们以对我们不利的条款放弃对我们候选产品的权利。

我们可以通过各种方式寻求额外资本，包括通过公开或私募股权发行、债务融资(包括我们的信贷协议)或其他来源，包括来自战略合作的预付款和里程碑付款。在我们通过出售股权或可转换债务或股权证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。这种融资可能导致对股东的稀释、强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据与第三方的战略合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。此外,

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由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。全球经济和商业活动继续面临广泛的不确定性，过去几年全球信贷和金融市场经历了极端波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少，通胀和货币供应转变加剧，利率上升，劳动力短缺，消费者信心下降，经济增长放缓，失业率上升，经济衰退风险，以及经济和地缘政治稳定的不确定性。严重或长期的经济衰退或更多的全球金融或政治危机可能会给我们的业务带来各种风险，包括临床研究或临床前研究的延迟、我们候选产品的延迟批准(或认证)、获得专利和其他知识产权保护的延迟能力、对我们候选产品的需求减弱(如果获得批准(或认证))，或者我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。这些条件对我们的运营和财务业绩的影响程度，包括我们在预期时间框架内执行我们的业务战略和计划的能力，以及我们所依赖的第三方的能力，将取决于不确定和无法预测的未来发展。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济低迷。

涉及流动性有限、违约、业绩不佳或影响金融服务业或金融服务业其他公司的其他不利发展的实际事件，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去和未来可能会导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，加州金融保护和创新部关闭了硅谷银行，并任命联邦存款保险公司(FDIC)为接管人。同样，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被卷入破产管理程序，2023年5月1日，第一共和国银行也被卷入破产程序。尽管财政部、美联储和FDIC的一份声明指出，硅谷银行的所有储户在关闭仅一个工作日后就可以提取他们的所有资金，包括无保险存款账户中的资金，根据信贷协议、信用证和某些其他金融工具在硅谷银行、签名银行或被FDIC接管的任何其他金融机构的借款人可能无法提取其中未提取的金额。如果持有我们现金存款的任何一家银行被置于破产管理之下，我们可能无法获得这些资金。截至2023年12月31日，我们几乎所有的存款现金都存放在美国的两家金融机构，我们目前的存款超过了联邦保险的限额。如果我们持有存款的金融机构进一步倒闭，我们可能会面临额外的风险。我们的现金、现金等价物和短期投资的任何此类损失或限制都将对我们的业务产生不利影响。此外，如果我们赖以进行临床前研究或临床试验某些方面的任何第三方无法根据此类工具或与此类金融机构的贷款安排获得资金，则该等第三方履行其对我们的义务的能力可能会受到不利影响。

我们利用经营亏损净额结转、研发税收抵免结转以及某些其他税务属性抵销应纳税所得或税款的能力可能受到限制。

截至2023年12月31日，我们的美国联邦和州净经营亏损结转额分别约为2.305亿美元和2.209亿美元，并于2030年开始的不同日期到期。该等经营亏损净额结转的部分可能到期未使用，且无法抵销未来所得税负债。根据2017年颁布的立法，通常称为减税和就业法案，或税法，经冠状病毒援助，救济，和经济安全，或CARES法案修改，美国联邦净经营亏损在2017年12月31日之后开始的应税年度，可以无限期结转，但该联邦净经营亏损的可扣除性。

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2020年12月31日后开始的纳税年度的营业亏损是有限的。目前还不确定各州将如何回应税法和CARE法案。

此外，截至2023年12月31日，我们有美国联邦和州研发税收抵免结转分别为1060万美元和440万美元。从2031年开始，联邦研发税收抵免将在不同的日期到期。从2027年开始，国家研发税收抵免结转将在不同的日期到期。在这些抵免到期之前，我们可能无法将其用于联邦和州所得税目的。

此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条以及州法律的相应规定，如果一家公司在三年内经历了股权所有权按价值超过50%的“所有权变更”，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入或税收的能力可能会受到限制。我们首次公开募股的完成，连同我们成立以来发生的其他交易，可能会根据第382条触发此类所有权变更。到目前为止，我们还没有根据第382条完成分析。我们可能会经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些可能是我们无法控制的。如果发生所有权变更，我们使用我们的净营业亏损结转的能力受到实质性的限制，这将损害我们未来的经营业绩，因为它实际上增加了我们未来的纳税义务。

与开发、监管审批和商业化相关的风险

FDA、类似的外国监管机构和通知机构的监管批准过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，即使我们完成了必要的临床研究，我们也无法预测我们的任何候选产品何时或是否会获得监管批准或认证，任何此类监管批准或认证可能是为了获得比我们寻求的更狭隘的适应症。

医疗器械和生物制药产品的研究、测试、制造、标签、批准、认证、销售、进口、出口、营销和分销都受到美国国内外FDA和其他监管机构的广泛监管。

在美国，在我们可以销售一种新的医疗设备之前，我们必须首先获得联邦食品、药物和化妆品法案第510(K)条的批准，或者FDCA，或者FDA对PMA的批准，除非适用豁免。我们预计Revita将受到PMA批准的要求。在获得PMA批准的过程中，FDA必须部分基于大量数据，包括但不限于技术、临床前、临床、制造和标签数据，确定拟议的设备对于其预期用途是安全和有效的。对于被认为构成最大风险的设备，如生命维持、生命支持或可植入设备，通常需要进行PMA过程。我们计划寻求FDA批准用于REVITA DMR程序的PMA，以改善血糖控制，并消除胰岛素控制不充分的T2D患者的胰岛素需求。

通过PMA批准的产品修改通常需要FDA批准。PMA审批和510(K)审批过程都可能是昂贵、漫长和不确定的。获得PMA的过程既昂贵又不确定，通常需要一到三年的时间，甚至更长时间，从申请提交到FDA。此外，PMA通常需要进行一项或多项临床研究。尽管需要时间、精力和成本，但设备可能不会获得FDA的批准。任何延误或未能获得必要的监管批准都可能损害我们的业务。此外，即使我们获得了监管部门的批准，它们可能会对该设备的指定用途进行重大限制，这可能会限制该设备的市场。

同样，在我们获得FDA的生物制品许可证申请或BLA批准或类似的外国当局批准类似的外国申请之前，我们不被允许在美国或在外国司法管辖区销售任何生物制品。我们预计，我们的每个Rejuva基因治疗候选产品都将作为生物制品或生物制品-设备组合产品进行监管，需要获得BLA或类似外国当局的批准，并根据情况获得通知机构的认证。我们之前没有向FDA提交过BLA，也没有向类似的外国当局提交过类似的批准文件。BLA和类似的批准文件必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个所需适应症的安全性和有效性。BLA还必须包括重要信息

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关于产品的化学、制造和控制，包括关于产品的身份链和保管链。类似的要求可能适用于外国司法管辖区。

如果我们打算在欧盟或欧盟成员国销售医疗器械，我们的产品必须符合医疗器械法规(MDR)(欧盟第2017/745号法规)的一般安全和性能要求，该法规废除并取代了医疗器械指令(MDD)。遵守这些要求是能够在我们的产品上贴上欧洲符合性或CE标志的先决条件，没有这些标志，我们的产品就不能在欧盟销售或营销。在欧盟市场上投放市场的所有医疗器械必须符合《千年发展目标报告》附件I所载的一般安全和性能要求，包括医疗器械的设计和制造方式必须使其在正常使用条件下适合其预定用途。医疗器械必须安全有效，不得损害患者的临床状况或安全，或使用者和(如适用)其他人的安全和健康，前提是与使用医疗器械相关的任何风险在与患者的益处进行权衡时构成可接受的风险，并符合高度的健康和安全保护水平，同时考虑到公认的最新技术水平。为了证明符合一般安全和性能要求，我们必须接受合格评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其(风险)分类而有所不同。除低风险医疗器械(I类)外，制造商可以自我评估其产品是否符合一般安全和性能要求(除与无菌、计量或重复使用有关的任何部件外)，合格评估程序需要通知机构的干预。通知机构是欧盟成员国指定的独立组织，负责在设备投放市场之前对其合规性进行评估。被通知的机构通常会审计和检查技术文件和制造商的质量体系(被通知的机构必须假定实施相关协调标准--ISO 13485：2016年质量管理体系--的质量体系符合这些要求)、设计和最终检查我们的设备。如果相关产品符合相关的一般安全和性能要求，被通知机构将颁发欧盟证书，制造商将以此作为其自身符合性声明的基础。然后，制造商可以将CE标志应用于该设备，从而允许该设备在整个欧盟范围内投放市场。如果我们不遵守适用的法律和法规，我们将无法在我们的产品上贴上CE标志，这将阻止我们在欧盟内销售这些产品。更多信息见第一部分，项目1.企业-政府条例--欧洲联盟医疗器械条例。

REVITA的CE标志是根据MDD颁发的，现在已被MDR取代，我们目前正在努力获得MDR认证。根据最近延长的MDR过渡性条款，只要满足过渡性条款的要求，(I)在2021年5月26日之前根据MDD合法投放市场的设备和(Ii)2021年5月26日之后根据MDR过渡性条款合法投放市场的传统设备一般都可以继续在市场上销售或投入使用。特别是，不得对设备进行实质性更改，因为这样的更改将触发根据MDR获得新认证的义务，因此必须有一个通知机构对设备进行新的合格评估。一旦我们的设备通过MDR认证，我们必须通知对我们在欧盟销售或销售的医疗设备进行符合性评估的通知机构，我们的质量体系或医疗设备的任何计划中的重大变化或可能影响对MDR附件I中规定的一般安全和性能要求的遵从性或导致设备已获得CE标志的预期用途的重大变化。然后，通知机构将评估计划中的更改，并验证它们是否影响产品与MDR的持续一致性。如果评估是有利的，通知机构将签发新的证书或现有证书的附录，证明符合《千年发展报告》附件中规定的一般安全和性能要求以及质量体系要求。通知机构可能不同意我们提出的更改建议，产品介绍或修改可能会被推迟或取消，这可能会对我们发展业务的能力产生不利影响。

上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区(EEA)(由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成)。因此，如果不遵守上述要求，我们也将无法在挪威、列支敦士登和冰岛销售我们的产品。我们不能确定过渡到MDR不会对我们在欧盟和欧洲经济区的销售产生任何实质性影响，如果我们被认为不合规，无法在欧盟和欧洲经济区销售我们的产品，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景和财务状况。

由于英国退出欧盟，自2021年1月1日以来，英国和欧盟对医疗器械的监管框架和制度出现了分歧。根据《北爱尔兰议定书》，由于分歧，北爱尔兰采取了混合办法。英国的国家立法仍然以(欧盟)《千年发展目标》为基础，在全国范围内实施，然而，对现有立法的修正正在由核心政府起草。

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其中的部分内容预计将从2025年7月1日起适用。美国药品和保健品监管机构(MHRA)表示，将在更广泛的立法改革之前引入与上市后监督相关的具体规则，预计这些变化将从2024年年中开始实施。MHRA最近还证实，在满足某些条件的情况下，符合(EU)MDD或EU主动植入式医疗器械指令(AIMDD)、具有有效声明和CE标志的普通医疗器械可以在证书到期或2028年6月30日之前进入英国市场。MHRA表示，立法修订将包括要求新认证的设备带有UKCA标志。

UKCA标志在欧盟、欧洲经济区或北爱尔兰市场不被认可，因此相关产品需要CE标志才能在这些市场销售。

我们的候选产品可能无法获得FDA、类似的外国监管机构或通知机构的监管批准或认证，原因有很多，包括：

这一漫长的审批过程以及未来临床研究结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准或认证来营销我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。FDA、类似的外国监管机构或通知机构可能需要更多信息，包括支持批准或认证的额外临床前或临床数据，这可能会推迟或阻止批准或认证以及我们的商业化计划，或者我们可能决定放弃开发计划。如果我们要获得批准或认证，监管机构或通知机构可能会批准或认证我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限(包括未能批准或认证最具商业前景的适应症)，可能会根据昂贵的上市后临床研究的表现给予批准，或者可能批准或认证候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。即使我们的候选产品在临床研究中达到了安全性和有效性终点，监管部门或通知机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准或认证。

我们预计，我们某些候选产品的新颖性将在获得监管部门批准或认证方面带来进一步的挑战。FDA还可能要求一个专家小组审议支持批准的安全性和有效性数据的充分性。专家小组的意见虽然没有约束力，但可能会对我们根据已完成的临床研究获得候选产品批准的能力产生重大影响，因为FDA经常遵守专家小组的建议。此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床研究和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。因此，我们候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，可能无法获得批准。

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此外，FDA和类似的外国监管机构可能会改变他们的批准政策，并可能制定新的规定。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能缩短监管数据保护的期限，修订快速通道的资格等)。于2023年4月26日出版。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过(预计在2025年初之前不会)，从长远来看，可能会对生物制药行业产生重大影响。

临床研究费用昂贵，耗时长，难以设计和实施，而且结果不确定。此外，我们的临床研究可能会遇到很大的延误。

在我们的任何候选产品的商业销售获得监管部门的批准或认证之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前和临床研究证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。临床测试费用昂贵，需要多年时间才能完成，而且存在不确定性。我们的临床研究可能不会按计划进行或按计划完成，如果有的话。在临床研究过程中，任何时候都可能发生失败。即使我们的临床研究按计划完成，其结果也可能不支持我们候选产品的安全性和有效性，也不支持此类候选产品的继续临床开发。我们未来的临床研究结果可能不会成功。

此外，即使我们计划的研究成功完成，FDA或外国监管机构或通知机构可能不会像我们一样解释结果，在我们提交候选产品供批准或认证之前，可能需要进行更多研究。如果研究结果不能令FDA或外国监管机构或通知机构满意，以支持营销申请或认证，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外研究，以支持我们候选产品的潜在批准。

我们可能会在进行任何临床研究时遇到延误，我们不知道我们的临床研究是否会按时开始、是否需要重新设计、是否会按时招募和招募患者或是否按时完成或根本不知道。可能妨碍临床开发成功或及时完成的事件包括：

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如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床研究或其他测试，如果我们无法成功完成对我们的候选产品的临床研究或其他测试，如果这些研究或测试的结果不呈阳性或仅有轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果临床研究被我们、正在进行此类研究的机构的IRBs、用于此类研究的数据安全监测委员会或DSMB暂停或终止，或者由FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延误。这些当局可能会因多种因素而暂停或终止临床研究，这些因素包括未能按照法规要求或我们的临床规程进行临床研究、FDA或其他法规机构对临床研究操作或研究地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床研究。我们还可能寻求FDA或其他监管机构对我们的临床开发计划的反馈，而FDA或此类监管机构可能不会及时提供此类反馈，或者此类反馈可能不是有利的，这可能会进一步推迟我们的开发计划。

我们也不能确定我们是否或何时可能完成一项给定的临床研究。如果我们的临床研究延迟开始或完成，或者如果我们在完成之前终止临床研究，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从候选产品中创造收入的能力可能会被推迟。此外，临床研究中的任何延误都可能增加我们的成本，减缓开发和批准或认证过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能损害我们的业务、财务状况和经营结果。此外，许多导致或导致临床研究延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

我们目前在美国以外为我们的候选产品进行临床研究，未来也可能进行，FDA或类似的外国监管机构可能不接受此类研究的数据。

我们目前正在进行涉及美国和欧盟临床站点的临床研究。我们还可以在未来计划对我们在美国以外的候选产品进行一项或多项临床研究，包括在欧洲。FDA或类似的外国监管机构或通知机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床研究的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。在美国境外进行的临床研究的数据意在

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作为在美国上市批准的唯一依据，FDA一般不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)研究由具有公认能力的临床研究人员进行，并且(Iii)数据可被认为是有效的，而无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，必须满足FDA的临床研究要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，这类外国研究将受进行研究的外国司法管辖区适用的当地法律所规限。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构或通知机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的研究数据。如果FDA或任何类似的监管机构或通知机构不接受此类数据，将需要额外的研究，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

我们可能无法在外国司法管辖区提交IDE或IDE补充剂或类似文件，以启动我们预期的时间表的额外临床研究，即使我们能够，FDA或类似的外国监管机构也可能不允许我们继续进行。

为了进行涉及人体对象的临床调查以证明医疗器械的安全性和有效性，如有必要，对于PMA、510(K)上市前通知或从头分类请求，公司必须除其他外申请并获得机构审查委员会或IRB对拟议调查的批准。此外，如果临床研究涉及对人类健康的“重大风险”(根据FDA的定义)，研究的赞助者还必须提交并获得FDA对IDE申请的批准，并遵守适用的IDE法规。除非获得IDE豁免，否则非重大风险设备仍受某些简化的IDE要求的约束；但是，如果满足这些简化的要求，则不需要IDE应用程序。我们可能无法获得任何必要的FDA和/或IRB批准，以便在美国对我们开发并打算在美国市场销售的未来设备进行临床研究。如果我们确实获得了此类批准，FDA可能会发现我们的研究不符合IDE或其他管理临床研究的法规，或者来自任何此类研究的数据可能不支持研究设备的上市授权。此外，不能确定临床研究将达到预期的终点或产生有意义或有用的数据，并且不会出现意想不到的不良影响，这种不确定性可能会阻止或推迟营销授权，从而导致重大财务成本和收入减少。类似的要求可能适用于美国以外的司法管辖区。

虽然我们计划为Revita提交IDE或类似文件，但我们可能无法在预期的时间线上提交此类IDE或类似文件。例如，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IDE或类似的文件会导致FDA或其他类似的外国监管机构允许开始进一步的临床研究，或者一旦开始，就不会出现暂停或终止临床研究的问题。此外，即使这些监管机构同意IDE中规定的临床研究的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。此外，如果FDA发现以下情况，可能不批准我们的IDE或撤回对先前批准的IDE的批准：

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虽然我们希望提交一份合规、真实和完整的申请，但我们不能保证FDA会批准该申请。如果FDA不批准我们的IDE申请或提议撤回先前的批准，我们有权要求举行监管听证会。然而，我们不能保证这样一个听证会的结果会是什么。如果需要并且未能获得IDE批准，FDA可能会禁止我们进行研究，或将我们置于“临床暂停”，这可能导致我们的临床研究显著延迟或根本无法完成这些研究。

我们可能无法在外国司法管辖区提交IND或IND修订案或类似文件，以在我们预期的时间表上开始额外的临床研究，即使我们能够这样做，FDA也可能不允许我们继续进行。

虽然我们计划为我们的Rejuva基因治疗候选者提交IND或可比文件，但我们可能无法在我们预期的时间表上提交此类IND或可比文件。例如，在支持IND的研究中，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND或类似文件将导致FDA或其他类似的外国监管机构允许开始进一步的临床研究，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床研究的问题。此外，即使这些监管机构同意IND中规定的临床研究的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床研究，作为现有IND的修正案或新的IND。任何未能在我们预期的时间期限内提交IND或获得监管部门对我们研究的批准可能会阻止我们及时完成临床研究或将我们的候选产品商业化。

我们不时宣布或公布的临床研究的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前和临床研究的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或研究相关的数据进行更全面的审查后，结果和相关的发现和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线和初步数据仍须接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的背线或初步数据有实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看背线和初步数据。

有时，我们也可能披露我们的临床前和临床研究的中期数据。我们可能完成的临床研究的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床研究的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重大或其他适当信息包括在我们的披露中。如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们有能力

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获得对我们候选产品的批准并将其商业化可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们的候选产品可能会导致严重的不良事件或不良副作用，或具有其他可能导致我们暂停或中止临床研究、延迟或阻止监管批准或认证、限制经批准的标签的商业形象或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)的特性。

我们的候选产品可能导致的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床研究，并可能导致标签比预期更严格，或者推迟或拒绝FDA或类似的外国监管机构或通知机构的监管批准或认证。我们的临床研究结果可能揭示出副作用或意想不到的特征的高度和不可接受的严重性和普遍性。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的副作用或死亡，我们、FDA、我们进行研究的机构的IRBs、DSMB或其他监管机构可以暂停或终止我们的临床研究，或者FDA或其他监管机构可以命令我们停止临床研究，或者拒绝批准或认证我们的候选产品的任何或所有目标适应症。我们候选产品的临床研究中的不良副作用或死亡可能会导致FDA或类似的外国监管机构暂停相关的临床研究，要求进行额外的研究，或以其他方式推迟或拒绝批准或拒绝对我们候选产品的任何或所有目标适应症的批准或认证。这种副作用还可能影响患者招募或纳入患者完成研究的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们希望对使用我们的候选产品的医务人员进行培训，以了解我们的临床研究以及任何候选产品商业化时的副作用。在识别或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得市场批准或认证，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或不良事件，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度，如果获得批准或认证，可能会严重损害我们的业务。

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在之前由第三方进行的涉及病毒载体用于基因治疗的临床研究中，一些患者经历了严重的不良事件，包括由于载体相关的插入癌发生而发展成白血病。如果我们的载体显示出类似的效果，我们可能会被要求停止或推迟我们的Rejuva基因治疗候选药物或未来基因治疗候选药物的临床开发。

任何基于病毒载体的基因治疗产品的一个重大风险是，载体将插入致癌基因内或附近，导致患者体内成熟癌细胞的不受控制的克隆性增殖。例如，在2003年，使用早期版本的小鼠伽马逆转录病毒载体的临床研究，这种载体与宿主细胞的DNA整合，从而改变宿主细胞的DNA，导致了几个广为人知的不良事件，包括报道的白血病病例。这些不良事件的原因被证明是插入致癌，这是一个过程，即校正的基因插入到一个在生长或分裂等关键细胞过程中非常重要的基因中或附近，这种插入会导致癌症的发展，通常是白血病。使用分子诊断技术，可以确定这些患者的克隆显示逆转录病毒插入到LMO2原癌基因启动子附近。上一代逆转录病毒，如这两项研究中使用的病毒，已被证明优先整合在控制细胞生长的基因的调节区。

这些广为人知的不良事件导致了新病毒载体的开发，例如AAV载体，这是我们计划的Rejuva基因治疗候选药物所使用的载体，目的是潜在地改善安全性，以及在基因治疗临床研究中加强安全监测的要求，包括在所有生产批次上进行载体拷贝数分析的常规性能，以监测每个细胞的插入事件数量。尽管AAV载体的安全性有了潜在的改善，但插入致癌的风险仍然是基因治疗的一个重要问题，我们不能确定在我们的任何临床研究中都不会发生这种情况。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，在接触基因治疗产品后还存在发生延迟不良事件的潜在风险。FDA表示，AAV载体具有可能造成延迟不良事件风险的特征。如果发生任何此类不良事件，我们的临床前和临床研究的进展可能会停止或推迟，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。

虽然Revita已经获得了突破性设备的指定，但不能保证该指定将有利于开发和监管审批过程。

REVITA已获得FDA的突破性设备称号，用于水热消融十二指肠黏膜，以改善血糖控制，并消除长效胰岛素治疗控制不充分的T2D患者的胰岛素需求。符合某些资格标准的医疗设备可获得突破性的设备指定，包括合理预期该设备将为危及生命或不可逆转的衰弱的疾病或状况提供更有效的治疗或诊断，以及该设备符合以下标准之一：(I)该设备代表一项突破性技术，(Ii)没有批准或批准的替代品，(Iii)该设备比现有的经批准或批准的替代品具有显著优势，或(Iv)该设备的可用性符合患者的最佳利益。在授予REVITA突破性的设备指定时，FDA发现：有一个合理的预期，REVITA将为长效胰岛素疗法没有得到充分控制的T2D患者提供更有效的治疗；REVITA代表着一项突破性技术；如果REVITA被发现是安全有效的，可能会提供比现有获得批准或批准的替代药物更大的优势；如果REVITA被发现是安全有效的，那么REVITA的供应将符合患者的最佳利益。突破性的设备指定为设备开发商提供了一定的好处，包括与FDA工作人员进行更多互动和及时的沟通，在科学上合适的情况下使用上市后数据收集，以促进设备快速有效的开发和审查，提供高效和灵活的临床研究设计机会，以及对上市前提交的优先审查。

然而，与FDA的传统程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程或审查，而且突破性设备的指定对我们是否会获得批准没有影响。突破性的设备指定不会改变或传递医疗设备监管审查和批准标准中的任何优势。此外，如果FDA认为突破性设备的指定不再得到我们临床开发计划数据的支持，它可能会撤销该指定。

如果医疗保健提供者无法为使用我们的产品进行的程序获得保险或足够的补偿，如果获得批准，此类产品很可能不会被广泛使用。

在美国，Revita和任何未来产品的商业成功将在一定程度上取决于联邦和州一级的政府付款人，包括医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和

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如果获得批准，医院和其他医疗保健提供者购买我们的产品用于治疗他们的患者，通常依赖第三方付款人支付与我们的产品相关的全部或部分成本和费用，作为相关程序的“捆绑”费率的一部分。如果我们的产品获得批准，是否存在承保范围和足够的补偿，以及政府和私人付款人对这些产品执行的程序，对于市场对我们现有和未来产品的接受至关重要。医院和医生都不可能使用我们的产品(如果获得批准)，以及任何未来的产品，如果他们没有获得使用这些产品的程序的足够补偿。

许多私人付款人目前的报销政策是基于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)确定的覆盖范围决定和支付金额，CMS负责管理联邦医疗保险计划。如果联邦医疗保险的全国或地方承保决定拒绝承保我们的产品或使用我们产品的程序，可能会导致私人和其他第三方付款人也拒绝为使用我们产品的产品或程序承保。政府计划或私人付款人的不利承保或补偿决定突显了我们的产品在市场上面临的不确定性，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

美国的许多医院、诊所和其他医疗保健提供者参与了团体采购组织(GPO)，这可能会激励其成员从与GPO签订合同向GPO成员提供折扣价格的有限数量的类似产品供应商那里购买相对较大比例的医疗技术。因此，我们产品的商业成功在一定程度上也可能取决于我们是否有能力与关键的团购组织谈判有利的采购合同，和/或说服医院和诊所“无合同”地购买我们的产品。美国的医疗行业已经经历了一种控制成本的趋势，因为政府和私人付款人试图通过向服务提供商支付更低的费率来控制医疗成本。虽然我们相信医院将能够获得使用我们的产品的程序保险，但他们可用于此类程序的付款水平可能会随着时间的推移而变化。州和联邦医疗保健计划，如联邦医疗保险和医疗补助，密切监管提供者的支付水平，并试图控制，有时还降低支付水平。私人支付者经常遵循政府的支付政策，同样也对控制医疗费用的增长感兴趣。此外，一些付款人正在采用按绩效付费计划，根据记录的医疗质量指标、成本效益或患者结果的成就来区分对医疗保健提供者的付款。这些计划旨在为提供商提供激励，使其在消耗更少资源的同时提供相同或更好的结果。由于这些计划，以及相关付款人降低支付水平的努力，医院和其他提供者正在寻找降低成本的方法，包括他们支付给医疗器械制造商的金额。如果第三方付款人拒绝或停止承保，或将他们的付款水平降低到低于我们预期的水平，或者如果我们的生产成本以高于付款水平的速度增长，我们可能无法盈利地销售我们的产品。付款人向医院支付费率的不利变化可能会对我们的市场营销和产品销售能力产生不利影响，并对我们的财务业绩产生负面影响。

在国际市场上，医疗器械监管要求和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品线设定了价格上限。我们不能向您保证，我们的产品将被国际第三方付款人视为具有成本效益，可以报销，或者，如果可以，第三方付款人的报销政策不会对我们销售产品的能力产生不利影响。任何未能获得监管或报销批准的情况都将对我们的产品在寻求这些批准的任何国际市场上的市场接受度产生负面影响。

我们可能需要额外的时间来开发和获得我们的Rejuva基因治疗候选药物的监管批准或认证，因为我们希望它作为一种组合产品受到监管。

我们预计我们的Rejuva候选基因疗法将要求开发药物输送装置，以便候选基因疗法和药物输送装置可以作为生物装置组合产品进行监管，这需要在FDA和类似的外国监管机构内进行协调，并通知审查其装置和生物成分的机构。尽管FDA和类似的外国监管机构和通知机构已经建立了系统

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对于我们的Rejuva候选基因疗法等组合产品的审查和批准或认证，我们可能会因为监管时间限制以及产品开发和批准或认证过程中的不确定性而在我们的Rejuva候选基因疗法的开发、批准或认证和商业化方面遇到延迟。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准或认证，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准或认证。

在一个司法管辖区获得和保持我们候选产品的监管批准、许可或认证并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准、许可或认证，而在一个司法管辖区未能获得或延迟获得监管批准、许可或认证可能会对其他司法管辖区的监管批准、许可或认证过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。批准或认证程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前或临床研究，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管机构或通知机构接受。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。

我们也可能在其他国家提交营销申请或认证。美国以外司法管辖区的监管机构和通知机构对候选产品的批准和认证有要求，我们在这些司法管辖区投放市场之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准或认证并遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，如果获得批准，可能会推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准和/或认证，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

即使我们获得了我们候选产品的监管批准或认证，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

我们受制于的法规很复杂，而且随着时间的推移变得更加严格。监管变化可能会导致我们继续或扩大业务的能力受到限制，成本高于预期，或低于预期的销售额。即使在我们获得了销售设备、生物制品或组合产品的适当批准或认证之后，我们仍将根据FDA的规定和适用的外国法律法规承担持续的责任。

我们为候选产品获得的任何监管批准或认证都需要进行监控，以监控候选产品的安全性和有效性。此外，如果FDA或类似的外国监管机构或通知机构批准或认证我们的候选产品，我们候选产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括为我们在批准后进行的任何临床研究提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及继续遵守当前的良好生产实践要求或类似的国外要求、良好临床实践要求或GCP，以及某些药物和生物制品的适用产品跟踪和追踪要求。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估是否符合cGMP或类似的外国要求，以及遵守在任何营销申请中做出的承诺和之前对检查意见的回应。因此，我们和与我们合作的其他人必须继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。此外，FDA和外国监管机构可能会要求我们进行另一项研究，以获得更多的安全或生物标志物信息。

此外，我们将被要求遵守FDA和其他监管机构的宣传和广告规则，其中包括限制推广产品用于或在患者群体中推广产品，这些产品未在产品的批准用途中描述(称为“标签外使用”)，限制行业赞助的科学和

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教育活动和涉及互联网和社交媒体的宣传活动的要求。尽管FDA和其他监管机构不规范医生在独立的医疗判断中做出的药物治疗选择，但他们确实限制了来自公司或其销售人员的促销信息，涉及尚未发放营销许可或认证的产品的标签外用途。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括意想不到的严重或频率的不良事件，或者我们的第三方供应商或制造工艺，或者未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或者根据REMS或类似计划对我们的候选基因治疗实施分销限制或其他限制(如果获得批准)。

除其他外，其他潜在后果包括：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准或认证。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准或认证，我们可能无法实现或保持盈利。

例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然《临床试验指令》要求在进行临床试验的每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。自2023年1月31日起，所有新的临床试验必须根据CTR提交。在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商已选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商(如CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的发展。

欧盟关于医疗器械的格局最近发生了变化。2017年5月25日，MDR生效，废除并取代了MDD和AIMDD。与指令不同，指令必须在欧盟成员国的国家法律中实施，法规是直接适用于所有欧盟成员国的(即，不需要通过实施这些法规的欧盟成员国法律)，旨在消除欧盟成员国目前在医疗器械监管方面的差异。

MDR的目的之一是在整个欧盟和欧洲经济区建立统一、透明、可预测和可持续的医疗器械监管框架，并确保高水平的安全和健康，同时

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支持创新。有关更多信息，请参阅“政府法规--欧盟医疗器械法规”。

这些修改可能会对我们打算在欧盟和欧洲经济区发展业务的方式产生影响。例如，由于向新制度的过渡，通知机构审查的时间延长了，产品推出可能会被推迟或取消，这可能会对我们的业务增长能力产生不利影响。

我们预计我们的Rejuva基因治疗候选产品将被监管为生物制品，或生物制品-设备组合产品，因此可能比预期更快地受到竞争。

2009年《生物制品价格竞争和创新法》(简称BPCIA)是作为《平价医疗法》的一部分颁布的，目的是为批准生物相似和可互换的生物制品建立一条简化的途径。该监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括可能根据其与批准的生物制品的相似性将生物相似物指定为“可互换”的。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的申请只有在参考产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用旨在实施BPCIA的工艺，但这些工艺中的任何一种都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大不利影响。

我们认为，我们开发的任何根据BLA在美国被批准为生物制品的候选产品，如果有的话，都应该有资格获得12年的排他期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

此外，批准一种与我们的候选产品生物相似的生物产品可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，因为它可能会显著降低投放市场的成本，并且价格可能会显著低于我们的产品。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构或通知机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的产品被及时开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对国内外不同地点制造设施的大部分检查。尽管FDA已在可行的情况下恢复了对国内制造设施的标准检查操作，但FDA仍在继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工及其监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰复燃或新变种的出现可能会导致进一步的检查延误。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构也采取了类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康担忧继续存在

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阻止FDA或其他监管机构或通知机构进行定期检查、审查或其他监管活动，这可能会严重影响FDA或其他监管机构或通知机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

例如，在欧盟，必须正式指定通知机构根据《千年发展报告》认证产品和服务。然而，新冠肺炎疫情显著减缓了它们的指定过程，随着新规定的出台，目前指定的通知机构面临着大量请求，通知机构的审查时间也延长了。这种情况可能会影响我们在欧盟和欧洲经济区发展业务的能力，以及通知机构及时审查和处理我们提交的监管文件并执行其审计的能力。

如果自愿或在FDA或其他政府机构的指示下批准召回我们的产品，或者发现我们的产品存在严重的安全问题，可能会对我们产生重大不利影响。

FDA和类似的外国政府当局有权要求在设计或制造中存在重大缺陷或缺陷的情况下，或在产品对健康构成不可接受的风险的情况下，召回商业化的医疗器械。如果在设备中发现任何重大缺陷，制造商可以主动召回产品。由于健康风险不可接受、组件故障、制造错误、设计或标签缺陷或其他缺陷和问题，我们或我们的某个分销商可能会发生政府强制或自愿召回。召回我们的任何产品都会转移管理和财务资源，并对我们的声誉、经营业绩和财务状况产生不利影响，这可能会削弱我们以经济高效和及时的方式生产产品以满足客户需求的能力。我们还可能被要求承担其他成本或采取其他行动，这可能会对我们未来的销售和我们创造利润的能力产生负面影响。

此外，根据FDA的医疗器械报告规定，我们必须向FDA报告任何事件，在这些事件中，商业化的医疗器械产品可能导致或促成了死亡或严重伤害，或者我们的产品发生故障，如果故障再次发生，可能会导致或导致死亡或严重伤害。反复的产品故障可能会导致自愿或非自愿的产品召回，这可能会转移管理和财务资源，损害我们以经济高效和及时的方式生产产品的能力，并对我们的声誉、运营结果和财务状况产生不利影响。

在欧盟，我们必须遵守欧盟的医疗器械警戒制度。根据这一制度，严重事故和现场安全纠正措施，或FSCA，必须向欧盟相关当局报告。这些报告必须通过EUDAMED提交--一旦生效--旨在确保除了向欧盟成员国的相关当局报告外，还将通知供应链中的经济运营商等其他行为者。在EUDAMED完全发挥作用之前，《千年发展目标》的相应规定继续适用。FSCA必须由制造商或其法律代表通过现场安全通知或FSN向其客户和/或设备的最终用户传达。对于使用相同设备或设备类型发生的类似严重事件，如已确定根本原因或实施了FSCA，或者事件是常见的且有详细记录，制造商可提供定期总结报告，而不是个别严重事件报告。

涉及我们产品的任何不良事件，无论是在美国还是在国外，都可能导致未来的自愿纠正行动，如召回或客户通知，或机构行动，如检查、强制召回或其他执法行动。任何纠正行动，无论是自愿的还是非自愿的，以及在诉讼中为自己辩护，都将需要我们投入时间和资金，分散管理层对业务运营的注意力，并可能损害我们的声誉和财务业绩。

如果我们获得了任何候选产品的批准或认证，如果我们从事产品的标签外促销，我们可能会受到执法行动的影响。

如果我们获得任何候选产品的批准或认证，我们的宣传材料和培训方法必须符合FDA和其他适用的法律和法规，包括禁止推广标签外使用。医生可以在标签外使用我们的产品，因为FDA不限制或规范医生在医疗实践中对治疗的选择。例如，我们正在寻求REVITA的市场授权，以改善血糖控制并消除胰岛素控制不足的T2D患者的胰岛素需求，但医生可能会决定将REVITA用于其他未经批准的T2D患者群体。如果FDA确定我们的宣传材料或培训构成促进非标签使用，它可以要求我们修改我们的培训或宣传材料，或要求我们采取监管或执法行动，包括发布无标题信函、警告信、禁令、扣押、民事罚款。

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和刑事处罚。如果其他联邦、州或外国执法机构认为我们的宣传或培训材料构成了未经批准的使用，这可能导致巨额罚款或其他法定机构的处罚，例如禁止虚假报销的法律。在这种情况下，我们的声誉可能会受到损害，产品的采用也会受到影响。虽然我们的政策是避免发表可能被视为对我们产品进行标签外促销的声明，但FDA或其他监管机构可能会不同意，并得出结论认为我们进行了标签外促销。此外，超说明书使用我们的产品可能会增加患者受伤的风险，进而增加产品责任索赔的风险。产品责任索赔的辩护成本高昂，可能会转移我们管理层的注意力，导致对我们的重大损害赔偿并损害我们的声誉。

与我们的业务和战略相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品Revita的成功。如果我们不能及时获得任何当前或未来候选产品的营销批准或认证并将其商业化，我们的业务将受到损害。

我们未来的成功取决于我们及时推进和完成临床研究、获得市场批准或认证并成功将REVITA商业化的能力。2016年，Revita根据MDD被标记为CE。该证书于2021年3月8日根据MDD续签。然而，我们只在德国获得了该产品治疗T2D的报销授权。我们正在投入大量的精力和财政资源来研究和开发Revita以及我们的Rejuva基因治疗候选药物。我们目前正在进行一项关键的临床研究，在T2D控制不充分的患者中使用REVITA，尽管每天服用多达三种ADA和20至100个单位的胰岛素。Revita将需要更多的临床开发、对临床制造活动的评估、政府监管机构的营销批准、大量投资和重大营销努力，才能从美国的产品销售中获得任何收入。在我们获得FDA或类似的外国监管机构或通知机构的营销批准或认证之前，我们不被允许营销或推广Revita或任何其他候选产品，而且我们可能永远不会获得此类营销批准或认证。

Revita的成功取决于几个因素，包括以下几个因素：

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我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们知识产权的潜在威胁，以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将Revita商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们没有根据REVITA的MDR获得营销批准或认证，我们可能无法继续运营。

我们的长期前景在一定程度上取决于发现、开发和商业化候选产品，这些候选产品可能会在开发中失败或遭受延误，从而对其商业生存能力产生不利影响。我们打算确定和开发新的候选产品，这使得我们很难预测我们当前的候选产品以及我们未来可能开发的其他候选产品的时间、成本和潜在的成功。

我们未来的运营结果取决于我们成功发现、开发、获得监管部门对候选产品的批准或认证并将其商业化的能力，而不是我们目前在临床前研究和临床开发中拥有的产品。候选产品在临床前和临床开发的任何阶段都可能出人意料地失败。由于与安全性、有效性、临床执行、不断变化的医疗护理标准和其他不可预测的变量有关的风险，候选产品的历史失败率很高。候选产品的临床前或早期临床研究的结果可能不能预测在该候选产品的后期临床研究中将获得的结果。

我们已有或可能开发的候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

此外，我们的战略包括识别、开发和商业化我们的Rejuva基因治疗候选药物，方法是使用AAV载体，通过内窥镜将转基因(如GLP-1受体类似物)输送到胰腺，通过潜在地恢复晚期疾病患者的胰岛素产生，实现T2D的长期缓解。我们未来的成功取决于我们Rejuva基因治疗平台的成功开发。到目前为止，很少有利用基因转移的产品在美国或欧洲获得批准，也没有利用内窥镜给药方法的基因治疗产品获得批准。此外，与其他更传统的治疗形式相比，基因转导技术的临床研究数量有限。

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尽管几种AAV载体已经在众多临床研究中进行了测试，并目前被用于FDA批准的产品，但我们不能确定我们的Rejuva基因治疗候选药物将成功完成临床前和临床研究，或者它不会导致重大不良事件或毒性。我们也不能确定我们是否能够在未来的临床前或临床研究中避免引发毒性，或者我们的内窥镜给药方法不会引起不可预见的副作用或其他挑战。任何这样的结果都可能影响我们开发候选产品的能力，包括我们招募患者参加临床研究的能力。由于这些因素，我们更难预测我们的Rejuva基因治疗候选药物开发的时间和成本，我们无法预测我们的方法在基因治疗或任何类似或竞争计划的应用是否会导致Rejuva的识别、开发和监管批准，或者其他基因治疗计划不会被认为更好或更具吸引力。不能保证我们未来遇到的与我们的Rejuva基因治疗候选者或我们的任何研究计划相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。在实现可持续、可重复和可扩展的生产方面，我们可能还会遇到延迟和挑战。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前或临床研究，或将我们可能在及时或有利可图的基础上开发的任何候选基因疗法商业化，如果有的话。

即使我们成功地将任何其他候选产品推向临床开发，它们的成功也将受到本“风险因素”一节中其他地方描述的所有临床、监管和商业风险的影响。因此，我们不能向您保证，我们将能够发现、开发、获得监管部门的批准或认证、将我们的其他候选产品商业化或产生可观的收入。

我们可能无法获得领先医院和主要思想领袖的支持，也无法在同行评议的期刊上发表我们的临床研究结果，这可能会使我们难以建立Revita DMR程序和/或我们的Rejuva基因疗法候选方案作为护理标准，如果获得批准，可能会限制我们的收入增长和实现盈利的能力。

我们的战略包括发展与业界领先医院和关键思想领袖的关系。如果这些医院和主要思想领袖确定Revita DMR程序和/或我们的Rejuva基因疗法候选方案在临床上没有效果，或者替代技术或产品更有效，或者如果我们在推动采用或建立Revita DMR程序和/或我们的Rejuva基因疗法候选方案作为护理标准时遇到困难，一旦获得批准或认证，我们的收入增长和实现盈利的能力可能会受到极大限制。

我们相信，成功完成对REVITA DMR程序和我们的Rejuva基因治疗候选方案的临床研究，在同行评议期刊上发表科学和医学结果，并在领先的会议上展示数据，对于广泛采用REVITA DMR程序和我们的Rejuva基因治疗候选方案至关重要。在领先的医学期刊上发表论文要经过同行评议程序，同行评审者可能不会认为涉及Revita DMR程序和/或我们的Rejuva基因疗法候选方案的研究结果足够新颖或值得发表。

我们还没有研究Revita在重复程序中使用的能力。如果我们不能证明REVITA重复使用的安全性和改善的血糖效果，它可能会对该设备的临床应用和商业采用产生实质性的不利影响。

我们还没有研究Revita在重复程序中使用的能力。尽管在我们的REVITA-1研究中对PP人群的长期跟踪研究中，我们观察到接受REVITA DMR程序的患者在24个月时糖化血红蛋白平均降低1.0%(n=27)，结合至少一次正在进行的OAD和生活方式咨询，我们不能确定患者未来将能够进行重复程序。如果我们不能证明REVITA重复使用的安全性，它可能会对REVITA的临床应用和商业采用产生实质性的不利影响，因为提供者、推荐医生、付款人和患者可能不会发现该产品是T2D患者的令人信服的治疗选择。如果上述任何群体不接受REVITA作为T2D患者的令人信服的治疗选择，它可能会严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们从未在美国获得过候选产品的营销批准，我们可能无法获得或延迟获得在美国的任何候选产品的营销批准。

我们从未在美国获得过候选产品的营销批准。FDA可能拒绝接受我们为候选产品提交的任何PMA、BLAS或类似申请进行实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，认为我们的申请不足以获得上市批准

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我们的候选产品。我们相信，我们提出的通过Revita DMR程序和我们的Rejuva基因疗法候选方案治疗T2D和肥胖症的方法是新颖的，因此，我们寻求FDA批准的过程和结果尤其不确定。如果FDA不接受或批准我们候选产品的PMA或BLAS，它可能会要求我们进行额外的临床、临床前或制造验证研究，并在提交数据后才会重新考虑我们的申请。根据这些或任何其他FDA要求的研究的范围，我们提交的任何PMA或BLA的批准可能会被推迟，或者可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。FDA也有可能认为，如果进行并完成额外的研究，可能不足以批准我们的PMA或BLAS。

在获得营销批准方面的任何延误或无法获得，都将阻止我们将候选产品商业化、创造收入以及实现和维持盈利能力。如果出现上述任何一种情况，我们可能会被迫放弃为候选产品所做的开发工作，这可能会严重损害我们的业务。

如果我们无法从美国卫生与公众服务部获得账单代码，以便使用REVITA的程序(如果获得批准)被纳入联邦医疗保险和医疗补助计划，这可能会对我们的预期销售额产生负面影响，并将对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。

我们计划向美国卫生与公众服务部提交一份账单代码申请，以便使用REVITA的程序如果获得批准，将被纳入联邦医疗保险和医疗补助。然而，不能保证我们的申请会成功，也不能保证我们能够及时获得代码。如果我们没有获得Revita的帐单代码，我们的客户可能无法获得报销，以支付他们在私人或政府赞助的保险计划下购买的费用，这可能会对我们的销售产生负面影响，并对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。此外，Medicare及其行政承包商以及其他保险公司必须发现Revita满足使用长效胰岛素治疗T2D患者的医疗必要性要求，否则他们将不会支付治疗费用。此外，Revita的支付金额可能太低或太高，无法激励客户采用，这也存在风险。

如果Revita、我们的Rejuva候选基因疗法或我们未来的任何其他候选产品获得批准或认证，并且未能获得并保持足够的市场接受度，我们将不会产生预期的收入，我们的业务可能会受到损害。

在美国和其他司法管辖区，将Revita、我们的Rejuva候选基因疗法和我们未来的任何其他候选产品商业化是我们战略的一个关键要素，我们打算在这些司法管辖区为这些候选产品寻求营销批准或认证。为了在商业上取得成功，我们必须通过临床研究确定并说服医生、医院和其他医疗保健提供者以及潜在的患者，REVITA DMR程序和我们的Rejuva基因疗法候选方案是目前可用的治疗方案的更好和有吸引力的替代方案。是否接受我们的Rejuva基因治疗候选方案和Revita DMR程序取决于确定它们的安全性和有效性，包括Revita DMR程序在治疗T2D方面的持久性，并教育我们的目标受众了解它们的独特特征、潜在益处、安全性和易用性。如果我们不能成功地确定安全性、有效性和易用性，并传达我们的候选产品(如果获得批准或认证)或他们支持的程序和治疗比现有的技术、实践和/或疗法提供更好的结果，或者这些候选产品改善了患者的结果，我们可能会遇到医生、医院和其他医疗保健提供者不愿或拒绝接受和订购，以及第三方付款人为我们的候选产品或患者执行的治疗或程序付费的情况，我们的候选产品或患者可能会选择不接受Revita DMR程序或接受我们的Rejuva基因疗法候选。

我们相信，医生、医院和其他医疗保健提供商不会广泛接受我们的候选产品，除非他们能够确定我们的候选产品为患者提供了好处，是当前可用的干预措施的卓越替代方案，并轻松集成到他们当前的内窥镜检查套件中。由于以下原因，医生、医院和其他医疗保健提供者可能对改变他们的医疗做法犹豫不决：

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这些障碍可能使我们很难向医生、医院和其他医疗保健提供者证明Revita DMR程序和我们的Rejuva基因疗法候选方案是治疗T2D和肥胖症等代谢性疾病的合适选择，可能优于现有的治疗方法，并且可能比替代技术更具成本效益。此外，我们在将我们的产品纳入代谢性疾病治疗指南并获得医疗保健提供者、第三方付款人和患者的广泛市场接受(如果获得批准)或使用我们产品的程序方面可能会遇到很大困难。

此外，患者对REVITA DMR程序和我们的Rejuva基因治疗候选方案的满意度将是供应商决定使用我们的产品的重要因素。使用我们产品的任何特定手术的成功，以及患者对手术的满意度，取决于内窥镜医生对手术的技术和执行情况。即使我们的产品完全按照规格制造，内窥镜医生也有可能不按规格进行手术，导致患者对手术不满意。如果患者在使用我们的产品进行手术后没有获得良好的结果，供应商对我们产品的看法可能会受到负面影响。

如果我们未能成功地将我们的产品商业化，如果获得批准或认证，我们可能永远不会从我们在产品开发、销售和营销、监管、制造和质量保证方面的重大投资中获得回报，或者我们打算进行的进一步投资，我们可能无法从这些投资中产生收入或规模经济。

我们未来的发展取决于医生对REVITA DMR程序的认识和采用。

我们打算将我们的销售、营销和培训努力集中在糖尿病医生、胃肠病专家和介入性内窥镜医生身上。然而，许多患有T2D的患者最初的接触点可能是初级保健医生或PCP，或其他转诊的医疗专业人员，如执业护士或医生助理，他们通常会看患有T2D或有发展为T2D风险的患者。我们相信，对PCP和其他护理代谢性疾病患者的医疗专业人员进行教育，了解REVITA DMR程序和我们的Rejuva候选基因疗法的临床优点和患者好处，是采用我们的候选产品并被市场接受的重要因素。如果我们未能教育PCP和其他医疗专业人员，或者如果我们教育他们但他们不同意使用REVITA和/或我们的REJUVA基因疗法候选的DMR程序的临床优点、患者利益和易用性，或者不修改他们目前的转诊模式，将T2D和/或肥胖患者转介给糖尿病医生、胃肠病专家和介入内窥镜医生使用REVITA执行DMR程序，我们实现预期收入的能力可能会受到损害。

内窥镜医生使用REVITA所需的培训可能会降低市场对我们产品的接受度。

与任何新的方法或技术一样，内窥镜医生必须接受培训计划，才有资格使用REVITA执行DMR程序并管理我们的Rejuva基因治疗候选者。内窥镜医师可能不具备进行手术所需的技术能力。我们也可能会遇到困难，难以达到内窥镜医生完成培训计划的预期水平。这可能是由于需求低于预期、培训每个内窥镜医生所需的时间比我们预期的更长和/或我们未来的销售代表培训内窥镜医生的能力低于预期。

我们以前从来没有将候选产品商业化过，可能缺乏必要的专业知识、人员和资源来单独或与合适的合作伙伴一起成功将任何产品商业化。

我们从未将候选产品商业化，目前我们也没有销售队伍、营销或分销能力。我们将不得不建立自己的销售、营销和供应组织，或者将这些外包出去

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将我们的产品商业化的活动提供给第三方。如果我们决定将我们的候选产品授权给其他人，我们可能需要依赖这些合作者的营销帮助和指导。

可能影响我们将候选产品商业化的因素包括招聘和保留足够数量的有效销售和营销人员、接触或说服足够数量的医生为我们的候选产品开处方，以及与创建独立的销售和营销组织相关的其他不可预见的成本。建立一个销售和营销组织将是昂贵和耗时的，可能会推迟我们候选产品的发布。我们可能无法建立一个有效的销售和营销组织。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或者无法找到合适的合作伙伴将我们的候选产品商业化，我们可能无法从这些产品中获得收入，也无法达到或保持盈利。

医疗器械、糖尿病管理和生物制药市场竞争激烈。我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手比我们更快地开发和销售技术或产品，或者比我们开发的候选产品更有效、更安全或更便宜，我们的商业机会将受到负面影响。

如果我们的设备候选产品获得营销授权，或获得监管机构或通知机构的批准、批准或认证，当我们将产品商业化时，我们将与在糖尿病护理类别中提供更多种类的产品、服务和程序的商业医疗设备和糖尿病管理公司竞争。其中一些产品包括：生活方式和饮食服务、药品和减肥手术，特别是胃旁路手术。我们预期的大多数竞争对手要么是上市公司，要么是上市公司的部门，与我们相比具有许多竞争优势，包括：

我们认为，目标市场的主要竞争因素包括：

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我们不能向您保证，面对来自竞争对手推出的现有和新产品和技术的日益激烈的竞争，我们将有效地竞争或取得成功，包括治疗与我们候选产品所针对的代谢性疾病相同的药物疗法。我们不能向您保证，我们未来的竞争对手没有或将不会开发产品或技术，使他们能够生产具有竞争力的产品，其能力或成本低于我们的候选产品。任何未能有效竞争的情况都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。

此外，生物技术和生物制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品，如我们的Rejuva基因疗法候选产品，都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。

特别是，我们正在追求的基因治疗领域存在着激烈的竞争。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国生物制药公司、老牌生物技术公司、专业生物制药公司、新兴和初创公司、大学和其他研究机构。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床研究地点、为临床研究招募受试者以及在确定和许可新产品候选方面面临竞争。

我们最初选择了一个经过充分验证的生化目标，因此对于我们的每个候选产品，我们预计都将面临来自现有产品和开发中产品的竞争。有大量的公司开发或营销基因疗法，包括许多主要的制药和生物技术公司。与我们相比，许多现有和潜在的竞争对手拥有更多的财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源以及商业专业知识。尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造生物技术产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌生物制药和生物技术公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排，以及在获得对我们的计划补充或必要的技术方面。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得FDA或其他类似外国监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的产品。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、影响更少或更不严重、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、得到报销或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地从FDA或其他类似的外国监管机构获得产品的上市批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。即使我们开发的候选产品获得了市场批准，如果到那时已经批准了任何竞争产品，它们的定价可能会比竞争对手的产品高出很多，导致竞争力下降。我们的竞争对手开发的技术进步或产品可能会使我们的技术或候选产品过时、缺乏竞争力或不经济。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

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我们可能无法开发新的候选产品或增强现有候选产品的能力，以跟上行业快速变化的技术和客户要求，这可能会对我们的收入、运营和业务结果产生重大不利影响。

我们的行业以快速的技术变化、频繁的新产品推出和改进以及不断发展的行业标准为特征。我们的成功取决于我们在随着技术和科学进步而发展的新市场上为我们的技术开发新的候选产品和应用的能力，同时提高我们现有候选产品的性能和成本效益。新的技术、技术或产品可能会出现，它们可能会提供比我们计划销售的产品和系统更好的价格和性能组合。我们目标产品的现有市场以快速的技术变化和创新为特征。我们预见到技术和客户需求以及医生、医院和医疗保健提供商实践的变化，并成功引入新的、增强的和具有竞争力的技术，以及时和经济高效地满足潜在客户的需求，这对我们的成功至关重要。然而，与此同时，我们必须谨慎管理我们推出的新产品候选产品。如果潜在客户认为这些候选产品将提供增强的功能或以更具吸引力的价格出售，他们可能会推迟购买，直到这些候选产品可用。当我们过渡到新产品候选产品时，我们可能还会有过多或过时的旧产品库存，而且我们没有管理产品过渡的经验。如果我们不成功地创新并将新技术引入我们预期的产品线，或管理我们的技术向新产品的过渡，我们的收入、运营和业务结果将受到不利影响。

竞争对手可能会比我们更快、更有效地响应新的或不断变化的机会、技术、标准或客户要求。我们预计，随着竞争对手开发新的或改进的产品，以及新公司带着新技术进入市场，我们未来将面临激烈的竞争。

如果我们开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们对可能从我们的候选产品治疗中受益的潜在患者群体的预测是基于我们的估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，我们的内部估计在很大程度上是基于糖尿病专家目前的治疗选择模式。此外，我们候选产品的潜在可寻址患者群体最终可能无法接受我们的候选产品的治疗。我们的市场机会也可能受到未来进入市场的竞争对手治疗的限制。如果我们的任何估计被证明是不准确的，我们开发的任何候选产品的市场机会可能会显著减少，并对我们的业务产生不利的实质性影响。

如果我们候选产品的质量不符合糖尿病医生、胃肠病专家、介入内窥镜医生、内分泌科医生、PCP或其他转诊医生或患者的期望，那么我们的品牌和声誉可能会受到影响，我们的业务可能会受到不利影响。

在开展业务的过程中，我们必须充分解决候选产品可能出现的质量问题，以及候选产品中包含的第三方组件中的缺陷。虽然我们已经建立了内部程序来检测和解决质量问题，但不能保证我们能够消除或减轻这些问题可能产生的风险。如果我们候选产品的质量不符合糖尿病医生、胃肠病专家、介入内窥镜医生、内分泌科医生、PCP或其他转诊医生或患者的期望，那么我们的品牌和声誉可能会受到影响，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的销售周期将是漫长和多变的，这使得我们很难预测收入和其他经营业绩。

如果Revita获得批准，我们预计我们的销售流程将涉及与组织内多个人的多次互动，并且通常包括潜在客户对我们产品的深入分析、概念验证研究的执行、准备大量文件和漫长的审查过程。由于这些因素和我们潜在客户的预算周期，从最初与客户联系到我们收到订单的时间将有很大差异，可能长达12个月或更长时间。考虑到我们预期销售周期的长度和不确定性，我们的产品销售可能会经历一段时期的波动。预期的收入来源高度依赖于我们基于耗材的业务模式的采用，我们不能向您保证我们的潜在客户将遵循一致的购买模式。此外，我们很难预测我们的收入

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来自尚未被批准商业化的候选产品，因为此类收入取决于我们建立并说服医学界和第三方付款人相信我们候选产品的临床实用性和经济效益的能力。

第三方付款人可选择不承保使用REVITA的DMR程序，或在使用REVITA承保或维持DMR程序的承保范围之前，要求进行广泛和/或独立进行的临床研究。

我们的成功取决于医疗和第三方付款人社区是否接受我们的候选产品作为工具和/或疗法，这些工具和/或疗法对糖尿病医生、胃肠病医生和介入性内窥镜医生治疗T2D和其他代谢性疾病的患者很有用。REVITA DMR程序和我们的Rejuva基因治疗候选方案的安全性和有效性尚未确定，我们不能向您保证我们或其他人生成的任何数据将与我们已完成的临床前和临床研究或我们打算完成的研究一致。即使我们的临床研究证明安全性和有效性足以获得REVITA或我们的Rejuva基因治疗候选对象的监管批准，某些糖尿病医生、胃肠病专家、介入内窥镜医生、医院、门诊手术中心和第三方付款人可能不会发现我们的临床研究数据具有说服力，或者可能更愿意在采用或覆盖使用Revita和/或我们的Rejuva基因治疗候选对象的DMR程序之前查看长期有效性数据。如果供应商不采用或第三方付款人不使用Revita和/或我们的Rejuva候选基因疗法为DMR程序提供保险，我们的业务将受到实质性和不利的影响。

我们依赖我们的信息技术系统，这些系统的任何故障都可能损害我们的业务。

我们的重要业务要素依赖于信息技术系统，包括存储数据和检索关键业务信息。我们已经安装并预计将扩大一些企业软件系统，这些系统影响广泛的业务流程和职能领域，包括处理人力资源、财务控制和报告、合同管理、合规和其他基础设施业务的系统。这些信息技术系统可支持各种功能，包括存储临床数据、实验室操作、测试验证、质量控制、客户服务支持、账单和报销、研究和开发活动以及一般行政活动。

信息技术系统容易受到各种来源的损害，包括网络故障、恶意或意外的人为行为和自然灾害。尽管我们采取了网络安全和备份措施，但我们的一些服务器可能容易受到物理或电子入侵、计算机病毒和类似的破坏性问题的攻击。我们的信息技术系统或我们的第三方服务提供商使用的系统出现故障或严重停机可能会阻止我们进行一般业务运营。我们运营的关键方面所依赖的信息技术系统的任何中断或丢失都可能对我们的业务产生不利影响。此外，我们在我们的信息技术系统中存储高度机密的信息，包括与临床数据、产品设计和开发新产品计划有关的信息。如果我们的系统受到物理或电子入侵、计算机病毒或其他恶意或意外的人类行为的危害，我们的机密信息可能会被泄露、窃取或销毁。

对基因治疗的负面舆论和加强的监管审查可能会损害公众对我们的Rejuva基因治疗候选对象以及我们未来任何潜在的基因治疗候选对象的安全性的看法，并对我们开展业务或获得Rejuva基因治疗候选对象的监管批准的能力产生不利影响。

我们的Rejuva PGTx候选药物包括通过内窥镜给药将遗传物质引入患者的胰腺。基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止只批准了有限数量的基因治疗。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们当前或未来的基因治疗候选对象所针对的代谢性疾病的医生，他们开出的治疗方案涉及使用我们当前或未来的候选基因治疗方案来替代或补充他们熟悉的、可能获得更多临床数据的现有治疗方案。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能推迟或损害我们目前和未来开发的基因治疗候选药物的开发、商业化或需求。我们的临床研究或涉及基因疗法或我们竞争对手产品的其他临床研究中潜在的严重不良事件，即使最终不能归因于相关的候选产品，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，公众看法不利，在测试或批准我们的

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目前和未来的候选基因治疗，对那些获得批准的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们在很大程度上依赖于，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和CRO，来进行我们临床前研究和临床研究的某些方面。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责、遵守适用的法规要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得候选产品的营销授权或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们在很大程度上依赖，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和第三方CRO，来进行我们临床前研究的某些方面，并为我们正在进行的临床前计划监测和管理数据。我们依赖这些方面来执行我们的临床前和临床研究，并仅控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都是按照适用的议定书、法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们、我们的第三方承包商和CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查研究赞助商、主要调查人员和研究地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何第三方或我们的CRO未能遵守适用的GCP，我们的临床研究中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床研究。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床研究是否符合GCP规定。此外，我们的临床研究必须使用根据cGMP或类似国外法规生产的产品。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床研究，这将推迟监管批准过程。此外，如果任何第三方违反联邦或州欺诈、滥用或虚假索赔法律法规，我们的业务可能会受到不利影响。

此外，FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要调查人员(其中一些人是我们聘请的顾问)的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床研究地点产生的数据的完整性，临床研究本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

此外，不能保证我们所依赖的任何此类CRO、调查人员或其他第三方将为我们的开发活动投入足够的时间和资源，或按照合同要求履行职责。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床研究或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果独立研究人员或CRO未能投入足够的资源开发我们的候选产品，或者CRO未能成功履行其合同职责或义务或在预期的截止日期前完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床研究可能会延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟或完全被排除在外。

如果发生未治愈的重大违约，我们的CRO有权终止与我们各自的协议。此外，如果能够合理地证明参与我们临床研究的受试者的安全，如果我们为了债权人的利益进行一般转让，或者如果我们被清算，我们的一些CRO有能力终止与我们各自的协议。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，延误会发生，这可能会对我们满足所需临床需求的能力产生实质性影响

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发展时间表。此外，CRO可能缺乏能力来吸收更高的工作负载或承担额外的容量来支持我们的需求。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

如果我们决定在未来建立新的合作关系，但不能以商业上合理的条件建立这些合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的开发计划和候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。我们可能寻求有选择地形成合作，以扩大我们的能力，潜在地加速研发活动，并为第三方的商业化活动提供支持。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。

在寻找合适的合作者方面，我们可能会面临激烈的竞争，相关的谈判过程既耗时又复杂。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床研究的设计或结果，FDA或类似的外国监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者提供此类候选产品的成本和复杂性，竞争药物的潜力，有关我们对知识产权的所有权以及行业和市场状况的不确定性的存在。潜在的合作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供合作的迹象，以及这种合作是否会比我们与我们的候选产品的合作更具吸引力。此外，我们为未来的候选产品建立协作或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为它们具有证明安全性和有效性的必要潜力。

此外，我们行业中的大公司最近发生了大量的业务合并，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。即使我们成功地达成合作，该合作的条款和条件可能会限制我们与潜在的合作者就某些条款达成未来的协议。

如果我们寻求进行合作，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

我们未来可能会与第三方合作，开发和商业化候选产品。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们未来可能会为我们的一个或多个候选产品的开发和商业化寻找第三方合作伙伴。我们未来任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。我们可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。涉及我们的候选产品的协作可能会给我们带来许多风险，包括：

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我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作者、主要调查人员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括未能遵守FDA或外国法规，向FDA或类似的外国监管机构或通知机构提供准确信息，未能遵守联邦、州和外国医疗欺诈和滥用及合规法律法规，未能准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，卫生保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、提交虚假索赔、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣/回扣、营销和促销、咨询、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些方面的不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们并不总是能够识别和阻止这些各方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，

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例如，医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的缩减或重组。

与制造业相关的风险

我们与第三方签订合同，为Revita制造和供应组件，并为我们的Rejuva基因治疗平台制造和供应材料，用于临床前研究和我们正在进行的临床研究，并预计将继续这样做，用于更多的临床研究，并最终实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有基础设施或内部能力来生产我们的候选产品供开发和商业化使用。在我们组织成员的指导下，我们依赖并预计将继续依赖第三方制造商为Revita生产组件组件，并为我们的Rejuva基因治疗平台提供临床前和临床研究的材料。我们没有长期的供应协议。我们目前在位于马萨诸塞州伯灵顿的总部管理Revita的最终组装和测试，但Revita DMR导管的消毒工作外包给第三方。此外，我们的候选产品的材料在某些情况下来自单一来源的供应商。如果我们的任何候选产品或任何未来候选产品因任何原因(无论是制造、供应或储存问题或其他原因)意外失去供应，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床研究的延迟、中断、暂停或终止，或被要求重新启动或重复。例如，未来的任何公共卫生危机，包括流行病和新冠肺炎等流行病，对我们获得足够供应以开发产品和候选产品的能力的影响程度，将取决于疾病传播的严重程度和持续时间，以及为控制疾病或治疗其影响而采取的行动。

我们希望继续依赖第三方制造商为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。我们可能无法与第三方制造商维持或建立所需的协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们不能完全控制制造过程的所有方面，并依赖我们的合同制造合作伙伴遵守cGMP或类似的国外制造法规。

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药品和药品成品。例如，我们依赖我们的合同制造合作伙伴来生产Revita的组件组件，如Revita DMR导管和Revita控制台。第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA其他严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的上市批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得营销批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品或药物的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或药物的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

如果我们或我们的供应商未能遵守FDA的良好制造实践规定，这可能会削弱我们以经济高效和及时的方式营销我们产品的能力。

我们和我们的第三方供应商和制造商被要求遵守FDA的cGMP，在医疗器械的情况下，这被称为质量体系法规，或QSR。QSR涵盖了我们的候选设备产品的设计、测试、生产、控制、质量保证、标签、包装、灭菌、储存和运输的方法和文档。FDA通过对制造和其他设施的定期宣布和突击检查，对生物制品的QSR和类似cGMP的合规性进行审核。FDA可以随时进行检查或审计。如果我们或我们的供应商或制造商有严重的不合规问题，或者如果我们或我们的供应商针对观察到的缺陷提出的任何纠正行动计划不够充分，FDA可以采取执法行动，包括以下任何一种制裁：

这些制裁中的任何一项都可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

在美国以外，我们的产品和运营也经常被要求遵守行业标准组织制定的标准，例如国际标准化组织(ISO)。外国机构可能会根据这些标准对我们的产品或我们的产品进行的测试进行评估。各外国机构的具体标准、评价类型和审查范围各不相同。我们打算遵守将我们的产品商业化所需的外国机构执行的标准。如果我们不能充分遵守这些标准中的任何一项，外国机构可能会采取类似于FDA权力范围内的不利行动。任何此类行为都可能损害我们的声誉和业务，并可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

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我们依赖第三方独家供应商提供Revita的某些组件组装组件，而我们与此类第三方独家供应商关系的任何中断都可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们依赖第三方供应商制造Revita的组件组件。我们没有与我们的任何供应商签订长期供应协议，其中一些供应商是相关子装配件的单一来源或独家供应商。例如，我们在采购订单的基础上从几个主要供应商订购子组装组件。我们还没有为我们的许多关键的单一来源供应商确定和鉴定第二来源的替代品。因此，如果我们与任何单一或独家供应商的关系在未来终止，我们可能难以维持我们候选产品的关键部件的充足供应。我们也可能难以从其他供应商获得FDA或其他监管机构或通知机构可以接受的类似组件组件，而我们的供应商未能遵守严格执行的监管要求可能会使我们面临监管行动，包括警告信、产品召回、终止分销、产品扣押或民事处罚。在可行的情况下，我们目前正在寻找或打算为我们的单一来源组件寻找第二来源制造商。

改变我们的Rejuva基因治疗候选药物的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延迟。

随着基因治疗候选者从临床前研究到后期临床研究，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中被改变以努力优化工艺和产品特性，这是很常见的。这种改变也可能由于制造商的改变而发生。这样的变化有可能无法实现我们预期的目标。任何此类变化都可能导致我们的Rejuva基因治疗候选者的表现不同，并影响计划中的临床研究或其他未来使用改变工艺制造的材料进行的临床研究的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床研究的完成，需要进行衔接临床研究或重复一项或多项临床研究，而不是我们目前预期的研究，增加临床研究成本，推迟批准我们的Rejuva基因治疗候选药物，并危及我们开始销售和创造收入的能力。此外，我们可能需要对我们整个流水线的上游和下游流程进行重大改变，这可能会推迟任何未来基因治疗候选药物的开发。

我们的Rejuva基因治疗候选药物的制造过程中的任何污染或中断、原材料短缺或我们的质粒和病毒供应商未能提供必要的成分都可能导致我们的Rejuva基因治疗候选药物的临床前和临床开发或营销计划的延误。

鉴于基因治疗制造的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们按时生产我们的Rejuva基因治疗候选药物或未来的基因治疗候选药物的能力造成不利影响，因此可能会损害我们的运营结果并造成声誉损害。此外，尽管我们的Rejuva基因治疗候选药物在释放前将进行污染测试，但如果在未来的任何临床研究中给患者使用受污染的产品，可能会对患者造成伤害。制造过程中所需的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在Rejuva基因治疗候选药物的生产中使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床前和临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果我们的设施损坏或无法运行，我们将无法继续研究、开发和制造我们的候选产品，因此，在我们能够获得新设施之前，将对我们的业务产生不利影响。

我们没有多余的设施。我们目前几乎所有的研发、制造和后台活动都在马萨诸塞州伯灵顿的一个地点进行，并维护我们的大部分原材料和成品库存。我们的设施和设备的更换成本很高，可能需要大量的准备时间来修复或更换。设施可能受到自然或人为灾难的损害或无法运行，包括但不限于龙卷风、洪水、火灾和停电，这些可能会使我们在一段时间内难以或不可能进行我们的研究、开发、制造和商业化活动。无法执行这些活动，再加上我们的储备原材料和候选成品库存有限，可能会导致在这些时间段内无法生产我们的候选产品，并导致我们的

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正在进行的或未来的临床研究，包括我们正在进行的REVITA关键临床研究和RESTEST-1关键临床研究。虽然我们有财产损失和业务中断的保险，但这份保险可能不足以覆盖我们所有的潜在损失，而且我们可能无法继续以可接受的条款获得这份保险，或者根本不能继续获得这份保险。

与法律和监管合规事项相关的风险

我们面临着产品责任索赔的风险，这可能会代价高昂，分散管理层的注意力，并损害我们的声誉和业务。我们可能无法维持足够的产品责任保险。

我们的候选产品可能包含未检测到的缺陷。任何此类缺陷都可能阻止或损害我们的客户使用我们的候选产品的能力(如果获得批准)，并可能损害我们客户的业务并损害我们的声誉。如果发生这种情况，我们可能会产生巨额成本，我们关键人员的注意力可能会转移，或者可能会出现其他重大的客户关系问题。我们还可能面临与候选产品缺陷相关的保修和责任索赔。重大责任索赔或其他事件损害我们的声誉或降低市场对我们候选产品的接受度，可能会损害我们的业务和经营业绩。

我们的业务使我们面临医疗器械或生物制药产品的测试、制造和营销过程中固有的产品责任索赔风险。即使设备经过FDA、外国监管机构或通知机构的许可、批准或商业销售认证，并在FDA或适用的外国监管机构许可和监管的设施中生产，这种风险也存在。我们的产品旨在影响，未来的任何产品都将影响重要的身体功能和过程，并可能包含未被发现的缺陷。与我们的产品或我们正在开发的产品相关的任何副作用、制造缺陷、误用或滥用都可能导致患者受伤或死亡。医疗器械和生物制药行业历来因产品责任索赔而受到广泛诉讼，我们不能保证我们不会面临产品责任诉讼。如果Revita或其他产品或候选产品导致或仅仅是表面上造成了患者的伤害或死亡，我们可能会受到产品责任索赔的影响。此外，由我们的供应商的活动造成的伤害，例如那些为我们提供制造Revita所需的子装配件的供应商，可能会成为向我们索赔的依据。消费者、医疗保健提供者或销售或以其他方式接触我们产品的其他人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们将招致重大责任和声誉损害。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

虽然我们可能试图通过主动召回或从市场上撤回任何有缺陷的产品来管理我们的产品责任风险，但对我们产品的任何召回或市场撤回都可能延迟向我们的客户供应这些产品，并可能影响我们的声誉。我们不能保证我们将成功地启动未来可能需要的适当的市场召回或市场撤回努力，或者这些努力将具有防止产品故障和可能导致的随之而来的产品责任的预期效果。此类召回和

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我们的竞争对手也可能利用撤资来损害我们的安全声誉，或者患者在考虑使用我们的产品时将其视为安全风险，这两种情况都可能对我们的业务产生不利影响。

此外，尽管我们有我们认为合适的产品责任和临床研究责任保险，但这种保险受到免赔额和承保范围的限制。我们目前的产品责任保险可能不会继续以可接受的条款向我们提供，如果有的话，承保范围可能不足以保护我们免受未来的任何产品责任索赔。如果我们无法以可接受的成本或可接受的条款获得保险，或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，我们可能面临重大责任。产品责任索赔、召回或与未投保负债或超过投保负债金额有关的其他索赔可能会对我们的业务产生不利影响。

我们受到适用的欺诈和滥用、透明度和其他医疗保健法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

美国有许多与医疗欺诈和滥用有关的联邦和州以及外国法律，包括反回扣、虚假索赔和医生透明度法律。我们的业务行为以及与医生、医院和其他医疗保健提供者的关系都受到这些法律的审查。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

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除其他事项外，这些法律法规还通过限制我们可能与医院、医生和其他医疗保健提供者达成的财务安排以及在获得批准后对我们产品的潜在购买，限制了我们的业务、营销和其他促销和研究活动。我们已经与医生签订了咨询协议，其中包括一些拥有我们所有权的医生，这可能被视为在他们进行的手术中影响我们产品的购买或使用。其中一些安排的补偿包括提供股票或股票期权。由于这些法律的广泛性，法定例外情况和可用监管安全港的范围很窄，以及它们所受的解释范围很广，我们目前或未来的一些做法可能会受到其中一项或多项法律的挑战。

为了强制遵守医疗保健监管法律，某些执法机构最近加强了对医疗器械与制药制造商和医疗保健提供者之间的互动的审查，这导致了医疗保健行业的一些调查、起诉、定罪和和解。对调查做出回应可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。此外，作为这些调查的结果，制造商可能不得不同意额外的合规和报告要求，作为同意法令或公司诚信协议的一部分。任何此类调查或和解都可能增加我们的成本，或以其他方式对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。即使对我们的做法提出质疑或调查失败，也可能导致负面宣传，并付出高昂的回应代价。

任何因违反这些法律或法规而对我们提起的诉讼，即使成功辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。我们可能会受到个人举报人代表联邦或州政府提起的私人诉讼，根据联邦虚假索赔法案，潜在的责任包括强制性的三倍损害赔偿和重大的按索赔处罚。

如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦、州和外国法律，或适用于我们的任何其他当前或未来的欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括重大的刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府计划之外、监禁、合同损害、声誉损害和交还，我们可能被要求缩减、重组或停止我们的业务。上述任何后果都将对我们的业务、财务状况和经营结果产生负面影响。

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美国的医疗改革倡议和其他行政和立法建议可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生不利影响。

联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人已经并将继续提出建议，以控制或管理增加的医疗成本，更广泛地说，改革美国的医疗体系。在美国以外，外国政府和监管机构可能会实施新的要求，这可能会影响我们的业务和市场接受度。其中某些建议一旦获得批准，可能会限制我们能够对我们的产品收取的价格，或者限制与使用我们产品相关的程序的覆盖范围或降低报销，并可能限制我们产品的接受度和可用性。付款人和提供者正在实施的成本控制措施，以及未来实施的任何医疗改革举措的效果，都可能影响我们产品销售的收入。《平价医疗法案》(Affordable Care Act，简称ACA)对政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式做出了一些实质性的改变。在它可能影响我们业务的其他方式中，ACA：

ACA的某些条款受到了司法和国会的挑战。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律，包括2017年12月22日颁布的减税和就业法案(TCJA)，其中包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。此外，在2021年早些时候，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，允许人们通过ACA市场获得医疗保险，并指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健等现有政策和规则。我们无法预测最高法院的裁决、其他诉讼或拜登政府的医疗改革措施将如何影响我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年预算控制法案》签署成为法律，其中包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险金额平均每财年减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后的立法修正案，该法案将一直有效到2032年，除非国会采取进一步行动。

此外，2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年。2015年4月16日颁布的《2015年联邦医疗保险接入和芯片重新授权法案》废除了联邦医疗保险对医生进行年度支付调整的公式，取而代之的是固定的年度更新和基于各种绩效衡量和医生参与替代支付模式(如责任护理组织)的新的激励支付系统。目前尚不清楚新的质量和支付计划，如Macra，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流产生什么影响。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，一旦获得批准，这可能会对我们产品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。我们不能向您保证，目前颁布或未来修订的ACA不会损害我们的业务和财务业绩，我们也无法预测未来与医疗改革相关的联邦或州立法或行政变化将如何影响我们的业务。

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在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，现任政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但国会已表示，它将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

我们预计，一旦获得批准，未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，以及更低的报销和我们产品价格的下行压力。联邦医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。一旦获得营销许可，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

由于不利的定价法规或第三方保险和报销政策，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，这可能会使我们难以盈利地销售我们的候选产品。

接受治疗的患者和他们的处方医生通常依赖第三方付款人来报销与这些治疗相关的全部或部分费用。一旦获得批准，患者不太可能使用我们的候选产品，除非提供保险并且报销足以支付我们候选产品的全部或很大一部分成本。因此，承保范围和充分的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代产品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新产品。

第三方支付者，无论是外国的还是国内的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。在使用这些产品的新核准产品或程序的保险覆盖范围和补偿方面存在重大不确定性。在美国，第三方付款人在保险和报销方面没有统一的政策。第三方支付者在设置报销策略时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和报销确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。因此，一个第三方付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为使用该产品的产品或程序提供保险。

政府和其他第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定产品或服务的使用及其对特定患者的使用是：

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从政府或其他第三方付款人那里获得产品或程序的承保和报销批准是一个耗时且昂贵的过程，结果不确定，这可能需要我们向付款人提供支持我们的候选产品的科学、临床和成本效益数据。我们可能无法提供足够的数据来让政府和第三方付款人相信，使用我们产品的程序应该得到覆盖和报销。对于新批准的候选产品或相关程序，在获得此类保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险可能不可用，或者可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。

使用我们商业化的任何产品的程序可能无法获得报销，如果保险和报销可用，则报销水平可能不够高。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里获得使用我们开发的任何经批准的候选产品的程序的承保范围和足够的报销率，这可能会对我们的运营业绩、我们筹集将候选产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

在美国以外，许多国家要求产品的销售价格获得批准后才能上市，而定价审查期只有在获得营销或产品许可批准后才开始。为了在其中一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床研究，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些外国市场，即使在获得初步批准后，定价仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家/地区获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使这些候选产品获得了市场批准。

未遵守美国和外国隐私和数据保护法律、法规和标准的变化以及实际或被认为未能遵守的情况可能会对我们的业务、运营和财务业绩产生不利影响。

我们和我们的合作伙伴可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规(即管理数据隐私和安全的法律和法规)的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务，并可能增加我们的合规成本和责任敞口。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州安全违规通知法、联邦和州健康信息隐私法(包括HIPAA)以及联邦和州消费者保护法，管理着个人信息的收集、使用、披露和保护。这些法律中的每一项都受到法院和政府机构的不同解释，造成了复杂的合规问题。如果我们不遵守适用的法律和法规，我们可能会受到惩罚或制裁，包括刑事处罚，如果我们故意以未经HIPAA或适用州法律授权或允许的方式从承保实体获取或披露个人可识别的健康信息。

我们受到外国司法管辖区迅速发展的数据保护法律、规则和法规的约束。例如，欧盟一般数据保护条例(EU GDPR)管理涉及欧洲经济区(EEA)个人数据的某些收集和其他处理活动，而英国一般数据保护条例和2018年英国数据保护法(UK GDPR)管理涉及英国个人个人数据的类似收集和其他处理活动。在这份10-K表格年度报告中，对GDPR的引用包括欧盟GDPR和英国GDPR。除其他事项外，GDPR规定了以下方面的要求：处理健康和其他敏感数据、获得个人的知情同意、就数据处理活动向个人提供通知、回应数据当事人的请求、在使用第三方处理器时采取某些措施、向数据当事人和监管机构通报数据违规行为、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性，以及对个人数据的国际转移实施严格的规则和限制。GDPR对违规和违规行为处以巨额罚款，最高可达2000万欧元(英国为1750万英镑)或我们年度全球收入的4%，并赋予数据主体和消费者协会向监管当局提出投诉、寻求司法补救和获得因违反GDPR而造成的损害赔偿的私人诉讼权利。此外，GDPR对将受GDPR约束的个人数据转移到未被发现对此类个人数据提供足够保护的第三国进行监管，包括在某些情况下的美国，除非有有效的GDPR转移机制(例如，欧盟委员会批准的标准

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合同条款，或欧盟SCC，和英国国际数据传输协议/附录，或英国IDTA)已经到位。在依赖欧盟SCC或英国IDTA进行数据传输的情况下，我们可能还需要进行传输影响评估，以评估接收者是否受当地法律的约束，这些法律允许公共当局访问个人数据，但欧洲经济区和美国之间现有传输机制的有效性和持久性仍不确定。EEA和英国数据保护制度下的国际转移义务将需要大量的努力和成本，并可能导致我们需要对EEA和英国个人数据的位置以及我们可以利用哪些服务提供商来处理EEA和英国个人数据做出战略考虑。如果我们无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人数据，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会通过了一项有利于英国的充分性决定，允许数据从欧洲经济区成员国转移到英国，而不需要额外的保障措施。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。英国和欧盟在数据保护法某些方面的关系仍不清楚，也不清楚英国数据保护法律和法规在中长期将如何发展，以及进出英国的数据传输将如何长期受到监管。此外，英国政府已将《数据保护和数码信息条例草案》(简称《英国条例草案》)引入英国的立法程序。英国法案的目的是改革英国退欧后的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国与欧洲经济区数据保护制度之间的相似性，并威胁到欧盟委员会对英国充足率的决定。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行在未来可能会进一步不同，并带来额外的监管挑战和不确定性。这种对未来英国法律法规及其与欧盟法律法规相互作用的缺乏清晰度，可能会增加我们处理个人数据以及我们的隐私和数据安全合规计划的法律风险、复杂性和成本，并可能要求我们针对英国和欧洲经济区实施不同的合规措施。

遵守美国和外国的隐私和安全法律、规则和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，要求我们进行代价高昂的合规工作，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们或我们的合作伙伴或供应商在某些司法管辖区运营的能力。这些不断演变的定律中的每一个都可能受到不同的解释。如果我们不遵守任何此类法律、规则或法规，我们可能面临政府调查和/或执法行动、罚款、民事或刑事处罚、私人诉讼或负面宣传，这些可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们依赖各种知识产权，如果我们无法获得、维护或保护我们的知识产权，我们的业务、财务状况、经营结果和前景都将受到损害。如果我们无法为我们当前的候选产品、我们可能开发的任何未来候选产品和我们的技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们成功将当前候选产品、我们可能开发的任何未来候选产品和我们的技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品和相关技术(包括在美国和其他地方的Revita)获得和维护知识产权保护，成功地保护我们的知识产权免受第三方挑战，并成功执行我们的知识产权以防止第三方侵权。与其他医疗器械公司一样，我们主要依靠专利、商标和商业秘密保护以及保密、保密和其他合同协议来保护与我们的品牌、产品和其他专有技术相关的知识产权。

我们不能保证我们的任何未决专利申请将成熟为已颁发的专利，如果它们成熟，我们不能保证此类专利将包括范围足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。我们的专利和我们的任何专利申请颁发的任何专利不会阻止第三方竞争对手创造、制造和销售替代系统、设备和/或方法，这些系统、设备和/或方法能够执行超出我们专利权利要求范围的类似程序。不能保证任何这样的替代系统、设备和方法不会与我们的系统、设备和方法一样有效，也不能保证我们能够获得或保持专利保护。此外，其他各方已经开发了可能与我们的方法相关或与我们的方法竞争的技术，并可能已经提交或可能提交专利申请，并可能已经或可能收到以下专利

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与我们的专利或专利申请重叠或冲突。这种第三方专利地位可能会限制甚至丧失我们获得或维护某些发明的专利保护的能力。此外或替代地，此类第三方专利权可能代表不受我们自己的知识产权保护的替代技术或先前存在的技术，可以用来与我们竞争。

我们的成功在一定程度上取决于我们获得、维护、扩大、执行和捍卫我们的专利组合或其他知识产权的范围的能力，包括我们可能被要求与任何专利或其他知识产权的申请、辩护和执行相关的任何付款的金额和时间。获得专利保护的过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交或起诉所有必要或可取的专利申请。我们可以选择不为某些创新或候选产品寻求专利保护，也可以选择不在某些司法管辖区寻求专利保护。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，根据某些司法管辖区的法律，专利或其他知识产权可能无法获得或范围有限，而且在任何情况下，我们获得的任何专利保护都可能是有限的。例如，根据许多司法管辖区的法律，外科手术方法和某些其他医疗程序无法获得或仅限于专利保护。因此，我们的一些候选产品可能不受一个或多个司法管辖区的专利保护，也可能不受任何司法管辖区的专利保护。我们通常在那些我们打算制造、已经制造、使用或销售候选产品的国家申请专利，在这些国家，我们评估侵权风险，以证明寻求专利保护的成本是合理的。然而，我们不会也不会在我们打算销售候选产品的所有国家寻求保护，我们可能也不会准确地预测最终需要专利保护的所有国家。如果我们未能在任何这样的国家或主要市场及时提交专利申请，我们可能会被禁止在以后这样做。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以向我们拥有专利保护的地区出口侵权产品，而这些地区可能不足以终止侵权活动。我们的一些未决专利申请处于早期阶段，对于这些申请，决定是否以及在哪些司法管辖区寻求保护的最后期限尚未到期。在适用的最后期限之前，我们将需要决定是否以及在哪里寻求保护，我们将没有机会在我们选择不寻求保护的司法管辖区获得保护。对于我们的其他待决申请，决定在哪里寻求保护的适用时间表已经过去，我们已逐一作出决定，在有限数量的司法管辖区为每一项申请寻求保护。

此外，我们不能保证任何未决或未来的专利申请将授予任何专利，或任何当前或未来的专利将为我们提供任何有意义的保护或竞争优势。即使颁发了专利，也可能会受到挑战，包括在所有权方面、缩小、无效、持有不可强制执行或规避，任何这些都可能限制我们阻止竞争对手和其他第三方开发和营销类似产品的能力，或者限制我们对我们的候选产品和技术的专利保护期限。其他公司也可能围绕我们的专利或开发的技术进行设计。此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能拥有阻止我们推销我们的候选产品或实践我们自己的专利技术(包括Revita)的专利。此处描述的与我们拥有的专利和专利申请有关的风险同样适用于我们未来可能许可的任何专利或专利申请。这些因素和其他因素可能会阻碍我们从专利中实现任何竞争优势。

一般来说，专利权的强弱，特别是医疗器械公司的专利地位，可能非常不确定，涉及复杂的法律、科学和事实问题，其重要的法律原则仍未解决。美国专利商标局或USPTO及其外国同行用来授予专利的标准并不总是可预测地或统一地应用。无论是专利法、实施条例或专利法解释的变化，都可能会降低我们权利的价值。某些国家的法律制度对知识产权的保护程度不如美国法律，许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫这类权利时遇到了重大问题。

由于美国、欧洲和许多其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布，而且科学文献中发现的出版物落后于实际发现，我们不能确定我们是第一个提出我们正在审理的专利申请中声称的发明的公司，或者我们是第一个申请保护我们的申请中规定的发明的公司。我们不能保证与我们的专利或专利申请相关的所有潜在先前技术都已找到；被忽视的先前技术可能被第三方用来挑战我们专利的有效性、可执行性和范围，或阻止专利从未决的专利申请中颁发。因此，我们可能无法获得或维持对某些发明的保护。因此，我们的专利在美国的有效性，可执行性和范围，

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欧洲和其他国家的情况无法准确预测，因此，我们拥有或许可的任何专利都可能无法针对我们的竞争对手提供足够的保护。

专利的颁发对于其发明性、所有权、范围、有效性或可执行性并不是决定性的。第三方可以通过发证机构的对抗式诉讼程序或法院诉讼程序挑战我们拥有或许可的任何现有专利或未来专利，包括作为对我们的专利对他们的任何主张的回应。在任何此类诉讼中，有管辖权的法院或机构可能会认定我们的专利无效和/或不可执行，或者即使是有效和可执行的，也不足以提供针对竞争产品和服务的保护，以实现我们的业务目标。如果第三方对我们拥有或许可的美国专利的任何主张提出了实质性的专利性问题，我们可能需要接受第三方向USPTO提交的先前技术的第三方预发行，或USPTO的重新审查。2011年9月通过的《Leahy-Smith America Invents Act》或《Leahy-Smith Act》为第三方提供了更多使美国专利主张无效的机会，包括当事人间审查和授权后审查程序。在美国以外，我们拥有或许可的专利可能会受到专利反对或类似的诉讼，这可能会导致某些权利要求的范围或整个专利的丧失。竞争对手可能声称他们在我们的知识产权发明人之前发明了我们的专利或未决申请中声称的发明，或者可能已经在我们之前为某些发明申请了保护。我们可能需要参与干扰或派生程序，这可能会导致部分或全部争议专利保护的丧失。此外，干扰或派生程序中的不利决定可能导致第三方获得我们寻求的专利权，这反过来可能会影响我们开发、营销或以其他方式将我们的候选产品商业化的能力。这些程序中的任何一项都可能非常复杂和昂贵，并可能转移我们管理层对核心业务的注意力。如果我们的任何专利在我们的候选产品商业化之前被第三方挑战、无效、规避或以其他方式限制或到期，并且如果我们不拥有或独占保护我们的候选产品或其他技术的其他可强制执行的专利，竞争对手和其他第三方可能会销售产品并使用与我们的产品基本相似或相同或更好的工艺，我们的业务将受到影响。

我们不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

在世界所有国家和司法管辖区申请、起诉和捍卫候选产品或相关技术的专利将是昂贵得令人望而却步的，我们只会在美国以外的选定司法管辖区寻求专利保护。各国对可专利性的要求各不相同。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律，一些国家的法律没有对在美国可申请专利的某些类型的发明提供专利保护。因此，我们技术的某些方面可能无法受到专利保护，或者在美国以外的某些司法管辖区(包括欧洲)可能难以保护，而且我们在美国以外的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。在个别外国司法管辖区寻求专利保护的法定截止日期是以我们每项专利申请的优先日期为基础的。对于我们拥有的一些专利家族，相关的法定截止日期尚未到期，我们需要在适用的截止日期到期之前决定是否以及在哪里寻求美国以外的保护。对于我们拥有的其他专利家族，相关的法定期限已经过期，因此，我们将只有机会在之前选择的有限司法管辖区寻求保护。

竞争对手可以在我们没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。如果获得批准，这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们竞争。即使我们在特定司法管辖区申请并获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。

一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的保护，特别是与医疗技术有关的专利和其他知识产权保护。例如，美国贸易代表办公室2021年4月的一份报告指出，包括印度和中国在内的一些国家在专利权的采购和执法方面出现了挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入该报告。这可能会让它

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我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。我们可能会选择不提起诉讼，因为预期的利益不够充分。因此，我们在美国以外执行知识产权的努力可能不足以从知识产权中获得显著的商业优势。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

医疗器械行业的特点是涉及专利、商标、商业秘密和其他知识产权的诉讼非常广泛，该行业的公司利用知识产权诉讼来获得竞争优势。与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序，无论有无正当理由，都是不可预测的，而且通常昂贵且耗时。竞争对手可能会侵犯我们的专利或其他知识产权，或者我们可能被要求针对侵犯、挪用或其他侵犯第三方知识产权的索赔进行辩护。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认为是侵权者的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们的专利无效或不可强制执行，或者我们侵犯了他们的知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释该专利的权利要求，或以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭义解释的风险，这可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或以其他方式侵犯或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起或继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的情况下运营的能力。

医疗器械行业面临着快速的技术变革和涉及专利和其他知识产权的重大诉讼。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更多的资源，并在专利组合和相互竞争的技术上进行了大量投资，它们可能已经申请或获得了专利，或者未来可能申请并获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用、营销和销售我们的候选产品和技术的能力。

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与我们的候选产品相关的领域存在大量第三方专利，包括我们在内的行业参与者很难识别与我们的候选产品和技术相关的所有第三方专利权。我们可能不知道由我们的竞争对手或第三方持有的美国或欧洲专利，如果被发现是有效和可强制执行的，可能会被我们的一些候选产品或技术(包括Revita)侵犯。可能有一些我们不知道的专利，如果它们导致已颁发的专利，可能会被我们的一些候选产品或技术侵犯，包括Revita。此外，由于一些专利申请在一段时间内是保密的，我们不能确定第三方没有提交涵盖我们的候选产品和技术的专利申请。

我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。例如，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选或技术相关的所有第三方专利权，因为由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义，数据库搜索并不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在感兴趣的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能发布与我们的候选产品或技术相关的声明的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，已公布的待决专利申请可以在受到某些限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品和技术。在专利发布后，专利权利要求的范围仍然取决于法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们对美国、欧盟或其他我们认为相关的任何专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。

现在或将来，专利可能会颁发给我们最终可能被发现侵犯的第三方。第三方可能拥有或获得有效且可强制执行的专利或专有权利，这可能会阻止我们使用我们的技术开发候选产品。我们未能获得或保持我们所需的任何技术的许可证，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。此外，我们将面临诉讼的威胁。此外，我们可能会被要求或选择签订许可协议以避免或解决诉讼。

第三方的知识产权可能会对我们将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响，我们可能需要提起诉讼或从第三方获得许可，以开发或营销我们的候选产品。这样的诉讼或许可证可能代价高昂，或者无法以商业合理的条款获得。

有时，我们可能会参与或威胁与第三方(包括非执业实体)提起诉讼或进行其他诉讼，这些第三方声称我们的候选产品、候选产品的组件和/或专有技术侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。我们可能成为此类诉讼或法律程序的一方的情况类型包括：

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这些诉讼和程序，无论案情如何，启动、维护、辩护或和解都是耗时和昂贵的，可能会分散管理和技术人员的时间和注意力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。任何此类声明还可能迫使USE执行以下一项或多项操作：

医疗器械行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。当我们继续开发当前候选产品和未来候选产品并将其商业化(如果获得批准)时，竞争对手可能会声称我们的产品、候选产品或技术侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，这是旨在阻碍我们成功商业化的商业战略的一部分。作为一家上市公司，随着我们获得更高的知名度和市场曝光率，我们的候选产品或技术可能受到侵犯、挪用或其他侵犯第三方知识产权的索赔的风险增加。可能存在与候选产品或我们的技术相关的第三方专利或专利申请，例如Revita。因为专利申请可能需要很多年的时间才能发布，所以第三方可能有当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的产品候选产品获得已颁发的专利

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可能侵犯我们的技术，或此类第三方声称被我们的技术侵犯了。知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，为了胜诉，我们需要证明我们的候选产品、产品、技术或方法要么没有侵犯相关专利的专利主张，要么专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额费用，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂知识产权诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能导致负面宣传，对潜在客户造成不利影响，导致候选产品发货延迟，或禁止我们制造、营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

此外，我们可能会赔偿我们的客户和分销商因与我们的候选产品或技术相关的第三方知识产权受到侵犯而提出的索赔。第三方可能会对我们的客户或分销商提出侵权索赔。这些索赔可能需要我们代表我们的客户或经销商发起或辩护旷日持久且代价高昂的诉讼，而不管这些索赔的是非曲直。如果其中任何索赔成功，我们可能被迫代表我们的客户、供应商或分销商支付损害赔偿金，或者可能被要求获得他们使用的产品的许可证。如果我们不能以商业上合理的条款获得所有必要的许可，我们的客户可能会被迫停止使用我们的候选产品。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。任何这些事件的发生都可能对我们的业务、经营结果、财务状况、前景或现金流产生重大不利影响。

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护现有和未来的候选产品和技术的能力。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并可能影响专利诉讼。美国专利商标局制定了新的法规和程序来管理《莱希-史密斯法案》的管理，包括将美国专利制度从“先发明”制度转变为“先申请”制度。在“先申请”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而不管是否有另一位发明人较早地提出了该发明。例如，在美国专利商标局向我们提交专利申请的第三方因此可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们了解从发明到提交专利申请的时间，并勤奋地提交专利申请，但情况可能会阻止我们迅速提交关于我们发明的专利申请。Leahy-Smith法案的附加条款允许第三方在专利起诉期间向美国专利商标局提交先前技术，并规定了通过各种程序攻击专利有效性的额外程序，包括由美国专利商标局管理的授权后审查和当事各方之间的审查程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。目前尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及专利的执行或保护的不确定性和成本，如果它们发布的话，所有这些都可能对我们的业务、运营结果、财务状况或现金流产生重大不利影响。

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此外，未来可能会通过专利改革立法，这可能会导致围绕我们的专利和申请的起诉、执行和辩护的额外不确定性和成本增加。此外，美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院已经并可能继续改变美国专利法的解释方式。同样，外国法院已经并可能继续改变其各自司法管辖区内专利法的解释方式。我们无法预测未来专利法解释的变化或专利法可能被美国和外国立法机构制定为法律的变化。这些变化可能会对我们的专利或专利申请以及我们未来获得额外专利保护的能力产生实质性影响。

获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。定期维护费、续期费、年金费和各种政府费用应在专利有效期内支付给政府专利代理机构。未来还需要为可能颁发给我们的其他专利支付维护费。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请外部公司提醒我们或我们的许可人向专利代理机构支付我们的专利和未决专利申请的年费。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务、经营业绩、财务状况、前景或现金流产生重大不利影响。

专利条款可能不足以在适当的一段时间内有效地保护我们的候选产品和业务。

专利的寿命是有限的。在美国，实用新型专利的自然失效时间通常是其第一个有效的非临时申请日期后20年。虽然可能会有各种延期，但专利的期限及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们的产品候选、专有技术及其用途的专利，一旦专利到期，我们可能会面临竞争，这可能会损害我们的业务前景。此外，虽然在美国颁发专利时，可以根据《美国专利商标法》造成的某些延迟延长专利的有效期，但根据专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟，这种延长可以减少或取消。鉴于新产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这类产品的专利可能会在这类产品商业化之前或之后不久到期。如果我们没有足够的专利条款来保护我们的产品、专有技术及其用途，我们的业务将受到严重损害。随着我们的专利到期，我们的专利保护范围将会缩小，这可能会减少或消除我们的专利组合所提供的任何竞争优势。因此，我们减少的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们类似或相同的产品商业化。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们依靠商标和商号将我们的产品和技术与竞争对手的产品区分开来。我们的注册或未注册的商标或商号可能会被质疑、反对、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们依赖这些商标和商品名称在我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴和客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，例如包含我们的注册或未注册商标或商号的变体的商标或商标侵权索赔。商标或商号诉讼中的不利决定可能会使我们受到损害，并可能导致需要重新设计或重新命名侵权品牌，这可能是昂贵和耗时的。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。此外，随着我们产品的成熟，我们将越来越依赖我们的商标将我们与竞争对手区分开来，因此，如果我们无法阻止第三方采用、注册或使用侵犯、稀释或以其他方式侵犯我们的商标权的商标和商业外观，或从事构成不正当竞争、诽谤或其他侵犯我们权利的行为，我们的业务可能会受到重大不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如分销商。尽管这些许可协议可能会提供指导原则

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对于如何使用我们的商标和商号，被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。我们执行或保护与商标和商号相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

如果我们无法保护我们的商业秘密和其他专有信息的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了专利保护，我们还依赖机密的专有信息，包括商业秘密和技术诀窍，来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和其他专有信息可能很难保护，一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密和专有信息。我们寻求保护我们的机密专有信息，部分是通过在我们的员工、顾问、供应商、合作者和其他人与我们的关系开始时与他们签订保密协议来实现的。这些协议要求，在个人与我们的关系过程中，由个人开发的或由我们向个人披露的所有机密信息都必须保密。我们与员工、商业顾问和我们的人事政策的协议还规定，个人在向我们提供服务的过程中构思的任何发明都将是我们的专有财产。然而，我们可能不会在所有情况下获得这些协议，知识产权的转让可能不会自动执行，与我们有这些协议的个人可能不遵守他们的条款，或者可能对我们不知道的第三方负有预先存在的或相互竞争的义务。因此，尽管有这样的协议，这样的发明可能会被转让给第三方。监管未经授权使用和披露我们的知识产权是很困难的，我们也不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。在未经授权使用或披露我们的商业秘密或专有信息的情况下，即使获得这些协议，也可能无法提供有意义的保护，特别是对我们的商业秘密或其他机密信息。如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用第三方拥有的技术或专有技术，我们与该第三方之间可能会就相关发明的权利产生争议。如果没有义务将知识产权权利转让给我们的个人是知识产权的发明人，我们可能需要从该个人、第三方或该个人的受让人那里获得该知识产权的转让或许可。此类转让或许可可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得，未能通过转让或许可获得此类知识产权的权利可能会对我们的业务产生重大不利影响。

在未经授权使用或披露我们的专有信息的情况下，可能没有足够的补救措施。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。我们和我们的承包商和合作伙伴在某些国家开展业务，这些国家因私人方面或国际行为者，包括与国家行为者有关联或受其控制的行为者的直接或间接入侵，而面临着窃取技术、数据和知识产权的高风险。泄露我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性损害。此外，其他公司可能会独立开发相同或类似的技术或以其他方式获得我们的非专利技术，在这种情况下，我们不能向这些方主张任何商业秘密权利。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能保持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。此外，其他人可以独立发现或开发我们的商业秘密和专有信息，我们自己的商业秘密的存在不能保护我们不受这种独立发现的影响。

我们还通过维护我们办公场所的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全，努力维护我们的数据和其他机密信息的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，检测到泄露或挪用机密信息的行为，并提出一方非法披露或挪用机密信息的说法是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，我们可能无法就任何违规行为获得足够的补救措施。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们还可能雇用以前或同时受雇于研究机构和/或其他医疗器械公司(包括我们的竞争对手或潜在竞争对手)或为其提供咨询服务的个人，如员工、顾问或顾问。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问

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如果我们不使用他人的知识产权、专有信息、技术诀窍或商业秘密为我们工作，我们可能会被指控这些员工、顾问或顾问，或者我们，无意中或以其他方式使用或泄露了他们以前或同时雇主的商业秘密或其他专有信息，或者我们为保护这些员工、顾问或顾问的发明而提交的专利和应用程序，甚至与我们的一个或多个候选产品或技术相关的专利和应用程序，是他们以前或同时雇主合法拥有的。此外，我们可能会受到第三方的索赔，质疑我们对我们视为自己的知识产权的所有权权益，这些索赔基于我们的员工、顾问或顾问违反了将发明转让给另一雇主、前雇主或另一人或实体的义务。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的人员或知识产权。无法整合此类技术或功能将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工或与独立承包商签订合同的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将候选产品商业化的能力，这将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们可以签订知识产权许可证。如果我们失去了许可知识产权的权利，我们可能无法继续开发或商业化依赖于此类许可知识产权的候选产品(如果获得批准)。

我们未来可能会成为许可协议的一方，根据这些协议，我们将被授予对我们的业务至关重要的材料知识产权的权利。我们预计任何此类许可协议将对我们施加各种义务，包括但不限于尽职义务以及里程碑和/或特许权使用费的支付。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。例如，如果任何实质性许可终止，如果许可人未能遵守许可条款，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务可能会受到影响。

我们可能需要从第三方获得许可来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，并且我们不能保证不存在第三方专利或其他形式的知识产权，如果没有这样的许可，可能会对我们当前的候选产品或未来的产品强制执行。我们可能无法以商业上合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或者就我们的销售而言，我们一方有义务支付版税或其他形式的赔偿。

此外，我们可能会与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。这些机构可能会为我们提供一个选项，以协商该机构因合作而获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发此类项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

我们可能无权控制我们从第三方获得许可的候选药物的专利和专利申请的准备、备案、起诉、维护、执行和辩护。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不如我们自己进行的。因此，我们不能确定这些专利和专利申请将被准备、提交、起诉、维护、执行，

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以符合我们业务最大利益的方式进行辩护。如果我们的许可人未能起诉、维护、强制执行和保护这些专利，或者失去这些专利或专利申请的权利，我们已经许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化受此类许可权利约束的任何药物的权利可能会受到不利影响。

知识产权许可涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

此外，许可协议往往很复杂，这类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或扩大我们认为是许可人对我们的知识产权和技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们根据相关协议承担的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果知识产权纠纷损害了我们未来以可接受的条款维持任何许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，我们未来与第三方达成的某些协议可能会限制或推迟我们完成某些交易的能力，可能会影响这些交易的价值，或者可能会限制我们从事某些活动的能力。例如，我们可能在未来签订不可转让或转让的许可协议，或需要许可方明确同意才能进行转让或转让的许可协议。

许多因素可能会限制我们的知识产权所提供的任何潜在竞争优势。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，为我们的竞争对手或潜在竞争对手提供进入壁垒，或允许我们保持任何竞争优势。此外，如果第三方拥有涵盖候选产品或我们的技术实践的知识产权，例如Revita，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。我们不能确保：

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如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务和运营结果。

与员工事务和管理我们的增长相关的风险

如果我们无法建立销售或营销能力，或无法与第三方达成协议来销售或营销我们的候选产品，则我们可能无法成功销售或营销获得监管部门批准的候选产品。

我们目前没有，也从来没有过营销或销售团队。为了将任何候选产品商业化，如果获得批准，我们必须建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方达成安排，在我们可能获得批准销售或营销我们候选产品的每个地区执行这些服务。我们可能不会成功地完成这些必要的任务。

建立一支具有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队来将我们的候选产品商业化将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管投入大量精力进行管理。如果我们没有与第三方达成协议，代表我们提供此类服务，在开发我们的内部销售、营销和分销能力方面的任何失败或延迟，都可能对我们获得批准或认证的任何候选产品的商业化产生不利影响。或者，如果我们选择在全球或逐个地区的基础上与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或代替我们自己的销售队伍和分销系统，我们将被要求与该等第三方就拟议的合作进行谈判并达成安排。如果我们不能在需要时以可接受的条款或根本不能达成此类安排，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准或认证的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们批准的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

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我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能高管和员工的能力。

为了取得成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，而我们面临着对经验丰富的人员的激烈竞争。我们高度依赖我们管理层的主要成员以及科学和医疗人员。特别是，我们高度依赖哈里斯·拉贾戈帕兰医学博士、我们的首席执行官杰伊·D·卡普兰、我们的总裁兼首席产品官以及我们的首席财务官丽莎·A·戴维森的管理和商业专业知识，他们都是我们随意聘用的人。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人员，特别是管理层的人员，可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营成果。特别是，如果我们不能及时招聘合适的继任者，失去一名或多名执行干事可能对我们不利。医疗器械和制药行业对合格人才的竞争非常激烈，因此，我们可能无法继续吸引和留住我们未来业务成功所需的合格人才。我们未来可能难以吸引有经验的人员到我们的公司，并可能需要花费大量的财政资源来招聘和留住我们的员工。

与我们竞争合格人才的许多其他医疗器械和制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的前景。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引高素质的应聘者。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现、开发和商业化我们候选产品的速度和成功将受到限制，成功发展我们业务的潜力将受到损害。

为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2024年3月15日，我们拥有102名全职员工，其中84名从事研发。为了成功实施我们的开发和商业化计划和战略，以及我们作为一家上市公司运营，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们成功开发和商业化Revita和任何其他候选产品的能力将在一定程度上取决于我们有效管理任何未来增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括临床开发和制造的关键方面。我们不能向您保证，在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果第三方服务提供商提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床研究可能会延长、推迟或终止，我们可能无法获得任何当前或未来候选产品的营销批准，或以其他方式推进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够管理我们现有的第三方服务提供商，或以经济合理的条款找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和/或聘用更多的第三方服务提供商来有效地扩展我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步发展和

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将Revita和任何其他当前或未来的候选产品商业化，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

与我们普通股所有权相关的风险

我们的股票价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能会因各种因素而高度波动，并受到广泛波动的影响，其中一些因素我们无法控制。股票市场，特别是制药和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。受新冠肺炎疫情的影响，其他制药和生物技术公司普通股的交易价格也出现了极大波动。

无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。除本部分讨论的因素外，第一部分第1A项。风险因素以及在本10-K表格年度报告的其他部分，这些因素包括：

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实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本部分第一部分所述风险。风险因素，可能会对我们普通股的市场价格产生戏剧性的不利影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们发表关于我们、我们的业务或我们的市场的不利或误导性的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务或我们的市场的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师发布了关于我们、我们的商业模式、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性的研究或报告，或者如果我们的运营结果没有达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2024年3月15日，我们的高管、董事、5%或更多股本的持有人及其各自的关联公司实益拥有我们约56%的有表决权股票。因此，这些股东能够通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

由于大量出售普通股或认为这些出售可能发生，我们的普通股价格可能会下降。这些出售，或者这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。

截至2024年3月15日，我们共有47,878,269股普通股流通股。在我们的首次公开募股中出售的所有普通股都可以自由交易，不受限制，也可以根据修订后的1933年证券法或证券法进行进一步登记，除非由证券法第144条所定义的我们的“关联公司”持有。剩余的40,444,937股，约占我们已发行普通股的84%，由于证券法条款、我们的某些股东与我们签订的市场对峙协议或我们的股东与承销商就我们的IPO订立的锁定协议，目前被禁止或以其他方式限制。然而，根据适用的证券法限制，这些股票将能够在我们的IPO日期后181天开始在公开市场出售。本公司已根据证券法以表格S-8提交登记声明，登记因行使本公司股权激励计划下之购股权、RSU及认股权证而发行之股份，或根据该等计划所授未来奖励而发行之股份。因此，在适用归属附表、市场对峙协议及/或锁定协议的条文许可的范围内，根据S-8表格的登记声明登记的股份将可在公开市场出售，如属联营公司，则须受规则第144条规定的数量、销售方式及其他限制所规限。

在我们于2024年2月完成首次公开募股后，持有我们普通股约38,518,563股或截至2024年3月15日我们普通股流通股的约80%的持有人将有权在一定条件下要求我们提交关于出售他们的股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或我们的其他股东提交的登记声明中。一旦我们为注册权持有人登记了股份的要约和出售，这些股份将能够在发行时在公开市场上出售，符合上述IPO锁定协议的规定。

此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股，或其他可转换为普通股的股权或债务证券，与融资、收购、员工安排或其他相关。任何这样的

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发行股票可能导致我们现有股东的大量稀释，并可能导致我们普通股的价格下降。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价值增值。

我们从未宣布或支付过股权证券的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将限于我们普通股价值的任何增值，这一点并不确定。此外，我们是一项信贷协议的一方，该协议包含限制我们支付股息能力的负面契约。更多信息见第二部分。项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--流动性和资本资源。

公司注册证书、公司章程和特拉华州法律中的条款可能会阻碍、推迟或阻止公司控制权的变更或管理层的变更，从而压低我们普通股的市场价格。

我们的公司注册证书和章程中包含的条款可能会压低我们普通股的市场价格，因为这些条款可能会阻止、推迟或阻止公司控制权的变更或公司股东可能认为有利的管理层变更。除其他外，这些规定包括：

此外，特拉华州一般公司法第203条禁止特拉华州上市公司与有利害关系的股东(通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15%有表决权股票的人)在交易日期后三年内从事与该股东的商业合并，除非该商业合并以规定的方式获得批准。

我们的公司注册证书、章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

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我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律规定，我们与股东之间的某些纠纷在特拉华州衡平法院有一个独家法庭，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法法庭的能力。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院(或者，如果衡平法院没有管辖权，特拉华州联邦地区法院或特拉华州的其他州法院)是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何声称违反受托责任的诉讼、根据DGCL对我们提出的索赔的任何诉讼、我们的修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的附例、或任何主张针对我们的受内部事务原则管辖的索赔的诉讼的独家论坛；但专属法院的规定不适用于为强制执行《交易法》规定的任何责任或义务或联邦法院具有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼；并进一步规定，如果且仅当特拉华州衡平法院因缺乏标的物管辖权而驳回任何此类诉讼时，此类诉讼可向特拉华州的另一州或联邦法院提起。我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程还规定，美利坚合众国联邦地区法院将成为解决根据证券法提出的针对任何被告的一项或多项诉讼因由的任何投诉的独家论坛。该等规定旨在使吾等、吾等的高级职员及董事、雇员及代理人，包括承销商及任何其他准备或认证本招股章程任何部分的专业人士或实体受惠，并可执行该等规定。在我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的法律中，没有任何内容阻止根据《交易法》主张索赔的股东在符合适用法律的情况下向州或联邦法院提出此类索赔。

我们相信，这些规定可能会使我们受益，因为这些规定使总理和法官在适用特拉华州法律和联邦证券法方面更加一致，特别是在解决公司纠纷方面经验丰富，与其他法院相比，在更快的时间表上有效管理案件，以及保护免受多法院诉讼的负担。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高管、其他员工或股东发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼，或使此类诉讼对股东来说成本更高，尽管我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和条例的遵守。此外，在其他公司的公司注册证书中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律中所包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

一般风险

我们的信息技术系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商、顾问、合作者或未来的潜在合作者的信息技术系统，可能会出现故障或遭受安全或数据隐私泄露，或对我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据进行其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏，这可能会导致额外成本、收入损失、重大负债、对我们的品牌造成损害，并对我们的运营造成实质性中断。

尽管实施了安全措施，我们的信息技术系统以及我们目前和未来的任何CRO和其他承包商、顾问、合作者和第三方服务提供商的信息技术系统仍容易受到计算机病毒、网络安全威胁、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。我们的信息技术系统的规模和复杂性使此类系统可能容易受到服务中断、员工或供应商的疏忽或故意行为造成的安全漏洞，或恶意第三方的攻击。这种攻击的频率、持续程度、复杂程度和强度都在增加，而且是由动机和专长广泛的复杂、有组织的团体和个人实施的，特别是考虑到随着分散的工作环境变得普遍，公司信息技术系统的脆弱性增加。除了未经授权访问或获取个人数据、机密信息、知识产权或其他敏感信息外，此类攻击

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可能包括部署有害的恶意软件和勒索软件，并可能使用包括拒绝服务攻击、社会工程和其他手段在内的各种方法来实现这种未经授权的访问或获取，或以其他方式影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。与许多其他公司一样，我们经常遇到网络安全行动的企图，未来此类企图的频率可能会增加。虽然我们在保护数据和信息技术方面进行了投资，但不能保证我们的努力将防止或迅速发现服务中断或安全漏洞。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。我们不能保证我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统或我们的第三方服务提供商或合作伙伴的系统发生重大故障、数据泄露或破坏。

如果发生此类事件并导致我们的运营中断，或导致未经授权获取或访问与健康有关的信息或其他个人信息，可能会导致我们的药物发现和开发计划以及我们的业务运营受到实质性干扰，无论是由于我们的商业机密丢失还是其他类似的中断。联邦、州和外国政府的一些要求包括公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们有战略关系的组织经历的漏洞造成的。与安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，导致我们产生巨额成本，包括法律费用和补救费用。例如，已完成或未来临床研究的临床研究数据丢失可能会导致我们的监管审批或认证工作延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。我们还依赖第三方来生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能面临诉讼和政府调查，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因违反某些州、联邦和/或国际隐私和安全法律而受到巨额罚款或处罚。

我们的保险单可能不足以补偿我们因任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

我们的业务很容易受到火灾、恶劣天气条件、停电、电信故障、恐怖活动、未来的大流行和其他我们无法控制的事件的干扰，这可能会损害我们的业务。

我们的工厂位于经常经历恶劣天气的地区。我们没有对重大龙卷风、洪水、火灾、地震、断电、恐怖主义活动、未来的流行病或其他灾害对我们的业务和财务业绩的潜在后果进行系统分析，也没有为这些灾害制定恢复计划。此外，我们没有提供足够的保险来补偿可能发生的业务中断造成的实际损失，我们造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们是一家“新兴成长型公司”，我们不能确定降低适用于新兴成长型公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就打算利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括：

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我们无法预测投资者是否会因为我们依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早发生的情况发生：(1)本财年的最后一天，我们的年收入超过12.35亿美元；(2)我们有资格成为“大型加速申报公司”的日期，非关联公司持有至少7亿美元的股权证券；(3)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券；以及(4)在我们IPO五周年后结束的财年的最后一天。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们打算利用延长的过渡期，根据《就业法案》采用新的或修订的会计准则，作为一家新兴的成长型公司。由于这次选举，我们的财务报表可能无法与符合上市公司生效日期的公司进行比较。

我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们被认为是一家“规模较小的报告公司”。因此，只要我们仍然是一家规模较小的报告公司，我们就有权依赖某些减少的披露要求，例如只允许提供两年的已审计财务报表，以及任何必要的未经审计的中期财务报表，并相应减少第II部分。项目7.本年度报告中管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析以Form 10-K和按比例调整的高管薪酬信息。如果我们有资格成为一家较小的报告公司，因为我们满足了较小报告公司的定义下的收入限制，我们将是一家“低收入较小的报告公司”。根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条或第404条，低收入较小的报告公司不需要对其财务报告内部控制的有效性进行外部审计。这些豁免和减少的披露可能会使投资者更难分析我们的运营结果和财务前景。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

作为一家上市公司的要求可能会使我们的资源紧张，导致更多的诉讼，并分散管理层的注意力。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》或《多德-弗兰克法案》的报告要求、纳斯达克的上市要求以及其他适用的证券规则和法规。遵守这些规则和法规的情况有所增加，这将增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时或成本高昂，并增加对我们系统和资源的需求。《交易法》要求我们提交关于我们的业务和经营结果的年度、季度和当前报告。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。我们被要求每季度披露内部控制和程序方面的变化。为了维持并在必要时改进我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制以达到这一标准，可能需要大量的资源和管理监督。因此，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。我们还可能需要雇佣额外的员工或聘请外部顾问来遵守这些要求，这将增加我们的成本和支出。

此外，与公司治理和公开披露相关的不断变化的法律、法规和标准正在给上市公司带来不确定性，增加了法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准在许多情况下由于缺乏特殊性而受到不同的解释，因此，随着新的指导方针的提供，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变

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监管和管理机构。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这一投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力由于与其应用和实践相关的含糊不清而与监管机构的预期活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到不利影响。

这些新的规章制度可能会使我们获得董事和高级人员责任保险的成本更高，并且在未来，我们可能被要求接受降低的承保范围或产生更高的承保成本。这些因素也可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员，特别是在我们的审计委员会和薪酬委员会任职，以及合格的高管。

通过在本年度报告中披露Form 10-K以及在未来要求上市公司提交的文件中披露信息，我们的业务和财务状况将变得更加明显，我们相信这可能会导致威胁或实际的诉讼，包括竞争对手和其他第三方的诉讼。如果这些索赔成功，我们的业务可能会受到严重损害。即使索赔不会导致诉讼或解决对我们有利的问题，解决这些索赔所需的时间和资源也可能转移我们管理层的资源，并严重损害我们的业务。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们将被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层将被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是一家规模较小的报告公司，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能会导致我们的财务报表重述，并要求我们产生补救费用。

我们的有效税率或纳税义务的变化可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

我们在美国要缴纳所得税。我们的实际税率可能会因以下几个因素而受到不利影响：

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任何时候都可能颁布新的所得税或其他税收法律或法规，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律法规可能会被解释、修改或适用于我们。例如，《税法》对美国税法进行了许多重大修改。美国国税局和其他税务机关未来对税法的指导可能会影响我们，税法的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，《关注法》和《降低通货膨胀法》修改并引入了《税法》的某些条款。公司税率的变化、净营业亏损的实现、与我们业务相关的其他递延税项资产、外国收益的征税、税法下的费用扣除、通货膨胀降低法案或未来改革立法下的公司最低税额和消费税的变化，可能会对我们的递延税项资产的价值产生实质性影响，并可能增加我们未来在美国的税费支出。

如果我们的候选产品获得批准，我们预计将产生我们未来国际收入的一部分，并受到与国际业务相关的各种风险的影响，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

我们相信，我们未来收入的一部分将来自国际来源，因为我们计划在国际市场上寻求对我们的候选产品的监管批准，如果获得批准，将建立海外业务。从事国际业务涉及许多困难和风险，包括：

如果未来美元相对于外币升值，在当地货币价格没有相应变化的情况下，我们未来的收入可能会受到不利影响，因为我们将未来的收入从当地货币转换为美元。

如果我们将资源投入到我们的国际业务中，而不能有效地管理这些风险，我们的业务、经营业绩和前景将受到影响。

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新的税法可能会影响我们的经营业绩和财务状况。

美国政府可能会对商业实体的税收进行重大改革，其中包括提高企业所得税税率，并对某些类型的收入征收最低税率或附加税。例如，最近颁布的通胀削减法案以及其他一些变化，引入了对某些美国公司征收15%的公司最低税，对美国公司的某些股票赎回征收1%的消费税。如果这些变化被颁布或实施，我们目前无法预测对我们业务的最终影响。

税务机关可能会成功地断言，我们应该征收或未来应该征收销售和使用税、增值税或类似税，任何此类评估都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

销售和使用、增值税和类似的税法和税率因司法管辖区而异很大。我们不征收此类税款的某些司法管辖区可能会断言，此类税收是适用的，或者我们在这些司法管辖区的存在足以要求我们征收税款，这可能会导致纳税评估、罚款和利息，我们可能会被要求在未来征收此类税款。此类纳税评估、罚款和利息或未来要求可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，2018年6月，最高法院在南达科他州诉WayFair，Inc.案中裁定，各州可以对州外的卖家施加销售税征收义务，即使这些卖家在征收销售税的州内没有任何实体存在。根据WayFair的裁决，一个人只需要与征税州有“实质性的联系”，国家就可以让他在那里承担销售税征收义务。越来越多的州(在WayFair裁决公布之前和之后)已经考虑或通过了试图将销售税征收义务强加给州外卖家的法律。最高法院的WayFair裁决消除了这些法律颁布和执行的一个重大障碍，各州可能会寻求对州外卖家在前几个纳税年度发生的销售征税，这可能会给我们带来额外的行政负担，如果这些州不对我们的竞争对手施加类似的义务，我们将处于竞争劣势，并减少我们未来的销售额，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

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项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目1C。网络安全。

网络安全风险管理与策略

我们制定并实施了一项网络安全风险管理计划，旨在保护我们的关键系统和信息的机密性、完整性和可用性。我们的网络安全风险管理计划包括网络安全事件应对计划。

我们基于美国国家标准与技术研究院网络安全框架(NIST CSF)来设计和评估我们的计划。这并不意味着我们满足任何特定的技术标准、规范或要求，只是我们使用NIST CSF作为指南，帮助我们识别、评估和管理与我们的业务相关的网络安全风险。

我们的网络安全风险管理计划已整合到我们的整体企业风险管理计划中，并共享适用于整个企业风险管理计划的通用方法、报告渠道和治理流程，以适用于其他法律、合规、战略、运营和财务风险领域。

我们的网络安全风险管理计划包括：

我们尚未识别出已知网络安全威胁的风险，包括任何先前的网络安全事件，这些威胁已对我们的运营、业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响或合理可能产生重大影响。

网络安全治理

本委员会认为网络安全风险是其风险监督职能的一部分，并已委托审计委员会监督网络安全和其他信息技术风险。审计委员会监督管理层对我们的网络安全风险管理计划的实施。根据其章程，审计委员会监督我们的信息技术系统的完整性和网络安全风险，包括与管理层一起审查和评估我们的信息技术系统、程序和数据的控制和安全措施是否足够，以及在影响我们的信息技术系统的故障或安全漏洞时的应急计划。

作为监督的一部分，审计委员会将收到管理层关于我们的网络安全风险的报告，包括任何重大网络安全事件，以及任何潜在影响较小的事件。

审计委员会向董事会全体成员报告其活动，包括与网络安全有关的活动。此外，管理层可不时直接向董事会全体成员介绍我们的网络风险管理

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计划，包括我们的安全官员、内部安全人员或外部专家关于网络安全主题的演讲，作为董事会关于影响上市公司的主题的继续教育的一部分。

我们的管理团队，包括我们的信息技术董事和我们的安全官，负责评估和管理我们来自网络安全威胁的重大风险。该团队对我们的整体网络安全风险管理计划负有主要责任，并监督我们的内部网络安全人员和我们聘请的外部网络安全顾问。我们的管理团队在IT各个方面拥有30年的专业经验，包括企业软件开发、企业基础设施设计和配置、医疗保健系统和金融交易系统的集成基础设施开发以及技术支持。

我们的管理团队通过各种手段监督预防、检测、缓解和补救网络安全风险和事件的工作，其中可能包括内部安全人员的简报；从政府、公共或私人来源(包括我们聘请的外部顾问)获得的威胁情报和其他信息；以及部署在IT环境中的安全工具生成的警报和报告。

项目2.财产

我们的公司总部位于马萨诸塞州Burlington，Burlington，Suite200，Van De Graaff Drive 3，Suite200，邮政编码01803，根据一份将于2034年6月到期的租赁协议，我们目前租用了约78,000平方英尺的办公和实验室空间，但需提前终止或延期。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并会在需要时提供适当的额外空间。截至2024年3月15日，我们有73名员工位于公司总部。

项目3.法律诉讼

我们不会受到任何实质性法律程序的约束。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

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第II部

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

 

市场信息

2024年2月2日，我们的普通股开始在纳斯达克全球市场交易，交易代码为GUTS。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

持有者

截至2024年3月15日，我们的普通股约有101名登记持有者。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展、商业化和增长提供资金，因此，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何类别的普通股的任何现金股息。未来有关宣布和支付股息(如果有的话)的任何决定，将由我们的董事会酌情决定，前提是遵守管理我们当前和未来债务的协议中的合同限制和契约。任何此类决定也将取决于我们的业务前景、经营结果、财务状况、现金需求和可用性以及董事会可能认为相关的其他因素。

最近出售的未注册证券

2023年7月，为了修订我们的2022年可转换票据，我们发行了认股权证，以本金2,090万美元为基础，向其贷款人购买普通股，购买数量可变的股票。2023年7月的认股权证有一个行使价，由持有人选择：(A)每股17.9927美元，(B)我们在下一轮真正的私人优先股融资中发行的优先股的最低原始发行价，(C)如果有任何可转换票据或类似的可转换证券融资，则为该可转换证券预期的转换价格，或(D)如果进行首次公开募股，则为该首次公开募股向公众发行的每股发行价。2023年7月的权证的合同期限为自发行之日起十年。

2023年9月，在签订2023年债券时，我们向认股权证的贷款人发行了认股权证，以根据持有人的选择购买(I)我们的F系列优先股，(Ii)当时授权的最高级系列优先股，或(Iii)我们的普通股。2023年9月的认股权证可以立即对数量可变的股票行使，其基础是总固定美元价值420万美元，以及行使价格，根据持有人的选择，(A)普通股每股17.9927美元或F系列优先股每股8.3843美元，(B)我们在2023年9月权证发行日期后发行的任何系列优先股的最低原始发行价，(C)我们在2023年9月权证发行日期后发行的任何可转换债务证券、期权或权证的转换或行使价格，或(D)我们的普通股首次以公司承诺、承销或其他方式向公众出售的价格。2023年9月的认股权证的合约期为自发行起十年。

上述证券发行并无承销商参与。上述证券是根据证券法第4(A)(2)节规定的豁免登记要求向投资者发行的，根据证券法第4(A)(2)节及其颁布的条例D，涉及发行人不涉及任何公开发行的交易，只要需要豁免登记。上述交易中的证券接受者表示，他们是经认可的投资者，仅为自己的账户购买证券，仅用于投资目的，而不是为了进行任何分销或出售，他们可以承担投资的风险，可以无限期持有证券，并在代表在此类交易中发行的证券的票据上贴上适当的图示。

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(B)股票期权授予、限制性股票单位授予和期权行使

于截至2023年12月31日止年度内，吾等根据Fractyl Health，Inc.经修订及重订的2011年奖励股票计划，或2011年计划(“2011计划”)(I)向本公司若干雇员、高级职员、董事、顾问及顾问授予最多1,833,574股股份的认购权，加权平均行使价为每股9.35美元，其中101,144股已注销、到期而未予行使或以其他方式没收，及(Ii)604,509股股份予本公司若干高级职员及董事，其中并无任何股份被注销或到期，或以其他方式被没收。

上述证券发行并无承销商参与。上述股票期权的发行是根据与我们的员工、董事、顾问和顾问的书面补偿计划或安排，依据证券法颁布的第701条规定的豁免，或根据证券法第4(A)(2)条关于发行人不涉及任何公开发行的交易，在需要豁免注册的范围内发行的。所有收件人要么收到了关于我们的充分信息，要么通过就业或其他关系获得了此类信息。

使用注册证券所得收益

2024年2月6日，在IPO中，我们以每股15.00美元的价格向公众发行和出售了7,333,333股普通股，扣除约770万美元的承销折扣和约340万美元的发售费用后，我们获得的毛收入约为1.1亿美元，净收益约为9890万美元。所有发行和出售的股票均按照美国证券交易委员会于2024年2月1日宣布生效的S-1表格(档号为333-276046)(经修订)的登记说明进行登记。美国银行证券股份有限公司、摩根士丹利有限责任公司和Evercore Group L.L.C.担任此次IPO的承销商代表。IPO于2024年2月1日开始，在出售根据注册声明登记的所有证券后终止。本公司并无直接或间接向(I)本公司任何高级人员或董事或其联系人、(Ii)拥有本公司任何类别股权证券10%或以上的任何人士或(Iii)本公司的任何联属公司支付或应付发售费用。2024年3月5日，美国银行证券股份有限公司、摩根士丹利有限责任公司和Evercore Group L.L.C.作为IPO承销商的代表，部分行使了以每股15美元的IPO价格向我们购买额外股票的选择权，我们额外发行和出售了99,999股我们的普通股，在扣除约10万美元的承销折扣后，我们获得了约150万美元的额外毛收入和约140万美元的额外净收益。

我们IPO的总净收益已投资于各种保本投资，包括短期、投资级、计息工具和美国政府证券。根据证券法第424(B)(4)条的规定，我们于2024年2月2日向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中，包含了与首次公开募股所得资金净额的预期用途相关的信息，与招股说明书中所述的用途相比，我们首次公开募股所得资金净额的预期用途并未发生实质性变化。

发行人和关联购买者购买股权证券

没有。

第六项。[已保留].

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第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告Form 10-K中其他部分包含的综合财务报表和相关附注及其他信息一起阅读。除了历史数据外，这一讨论还包含关于我们的业务、经营结果、现金流、财务状况和前景的前瞻性陈述，这些陈述基于涉及风险、不确定性和假设的当前预期。我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括但不限于以下确定的因素和第一部分中讨论的因素。风险因素和本年度报告10-K表格中其他部分标题为“前瞻性陈述”的部分。此外，我们的历史结果不一定代表未来任何时期可能预期的结果。我们使用诸如“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“潜在”、“寻求”、“应该”、“将会”、“将会”等词汇来识别前瞻性陈述。

业务概述

我们是一家代谢疗法公司，专注于开创治疗包括2型糖尿病和肥胖症在内的代谢性疾病的新方法。我们的目标是开发持久的疾病修正疗法，旨在通过针对T2D和肥胖的器官层面的根本原因，在不需要终身治疗的情况下提供长期的新陈代谢健康维持。

自2010年成立以来，我们将几乎所有的努力和财务资源投入到公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、收购或发现候选产品和保护相关知识产权以及为候选产品开展发现、研究和开发活动。REVITA DMR系统，或REVITA，在欧洲获得批准，符合欧洲标准，或CE，Mark，并已通过德国的NUB获得治疗T2D的报销授权。2023年上半年，我们在德国杜塞尔多夫的一个中心启动了有限的商业试点。我们没有任何产品获准在美国销售。到目前为止，我们主要通过出售我们的可转换优先股、在我们的首次公开募股中出售我们的普通股和债务融资来为我们的运营提供资金。

自成立以来，我们发生了严重的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们目前或未来在美国的一个或多个候选产品的成功开发和商业化。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我们分别净亏损7,710万美元和4,650万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.466亿美元。我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失，如果我们：

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我们预计，除非我们成功完成临床开发，并获得我们的一个或多个候选产品的营销批准，否则我们不会从美国的产品销售中获得收入。我们目前正在建立我们的商业基础设施，以支持我们候选产品的预期营销和分销。在获得上市批准后，我们可能需要与第三方就我们候选产品的销售、营销和分销达成安排。因此，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的大量额外商业化费用。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，我们预计将通过股票发行、债务融资、与其他公司的合作和战略联盟来为我们的运营提供资金。我们可能无法在需要时以优惠条件筹集额外资金或达成其他协议或安排，或者根本无法。如果我们未能在需要时筹集资金或达成此类协议，我们将不得不大幅推迟、减少或取消我们一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。

最新发展动态

首次公开募股(IPO)

我们于2024年2月6日完成首次公开募股，以每股15.00美元的价格向公众发行和出售了7,333,333股普通股，扣除约770万美元的承销折扣和佣金以及约340万美元的发售费用后，我们获得的毛收入约为1.1亿美元，净收益约为9890万美元。2024年3月5日，由于承销商部分行使选择权，以每股15.00美元的IPO价格向公众购买我们的额外股份，我们额外发行了99,999股普通股，扣除约10万美元的承销折扣和佣金后，净收益增加约140万美元。

我们的综合运营结果的组成部分

收入

我们从在德国销售和租赁Revita获得收入，该药在欧洲获得CE标志批准，并已通过德国NUB获得治疗T2D的报销授权。到目前为止，自2023年第一季度Revita有限的商业试点推出以来，我们在德国产生的收入微不足道。在美国，我们没有产生任何收入，除非我们成功完成临床开发并获得我们的一个或多个候选产品的营销批准(如果有的话)，否则我们不会产生任何收入。如果我们为候选产品所做的开发工作取得了成功，并获得了监管部门的批准或与第三方的协作或许可协议，我们未来可能会通过产品销售或我们可能与第三方签订的协作或许可协议的付款或两者的任意组合来获得收入。我们无法预测我们是否、何时或在多大程度上会从我们的候选产品中获得收入。我们的任何候选产品可能永远不会在美国获得监管部门的批准。

销货成本

我们目前在马萨诸塞州伯灵顿总部的制造车间管理Revita的最终组装和测试。我们与第三方制造商签订合同，生产我们一次性设备和游戏机的某些关键部件。商品销售成本主要包括材料成本、直接人工成本和制造间接成本。

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运营费用

研究和开发费用

研发费用主要包括与人员有关的支出，包括从事研发职能的员工的工资、奖金、附带福利和其他薪酬相关成本，包括基于股票的薪酬支出。研发费用还包括进行我们正在进行的临床研究的费用，例如与我们的临床研究组织或CRO相关的费用，他们提供与我们的振兴-1研究相关的项目管理和其他服务，支付给第三方顾问和承包商的与我们的产品候选工程、质量保证和监管批准相关的外部服务费，临床研究中使用的我们候选产品的合同制造，以及与我们的Rejuva基因治疗平台相关的研究费用。

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们为将来收到的用于研究和开发活动的货物或服务支付的不可退还的预付款被记录为预付费用和其他长期资产，当相关货物或服务交付时，或当不再预期货物将交付或提供的服务时，这些费用将被计入费用。

我们的研发成本中，有很大一部分一直是外部成本，将来也会是。我们逐个项目跟踪这些外部成本，例如向我们的CRO、临床前研究供应商和其他第三方支付的与我们的产品工程、组件制造和制造流程开发、临床研究、临床前研究和其他研究活动相关的费用。我们还将部分人员和基础设施资源用于我们的研发工作，这些资源在多个正在开发的计划中共享，因此不会逐个计划地进行跟踪。下表反映了我们的研发费用，包括按计划汇总的直接计划特定费用、间接费用和每个期间确认的与人员相关的费用：

 

		截至十二月三十一日止的年度：
(单位：千)		2023				2022
直接计划特定费用：
REVITA		$	12,110			$	12,527
Rejuva			2,289				2,685
直接计划特定费用总额			14,399				15,212
间接费用			4,654				3,049
与人员有关的费用(包括股票薪酬)			18,985				16,093
研发费用总额		$	38,038			$	34,354

我们预计未来我们的研发费用将大幅增加，因为我们：

销售、一般和行政费用

销售、一般及行政开支主要包括与人事有关的成本，包括薪金、奖金、附带福利及其他与薪酬有关的成本，包括涉及我们的行政、财务、法律及其他行政职能以及我们的商业职能的人员及参与市场准入相关活动的外部承包商的股票薪酬开支。销售、一般和行政费用

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还包括与此类职能相关的外部服务所产生的成本，包括与获得和维护我们的专利组合相关的成本，以及会计、审计、税务、法律服务和其他咨询费用的专业费用。

我们预计未来我们的销售、一般和管理费用将大幅增加，因为我们：

其他收入(支出)，净额

其他收入(支出)，净额主要包括利息收入、应付票据公允价值变动、认股权证负债公允价值变动及债务清偿损失。

利息收入

利息收入主要来自我们的现金、现金等价物和受限现金余额所赚取的现金利息。

应付票据公允价值变动

2022年1月，我们与某些贷款人达成融资安排，发行了可转换本票，或2022年可转换票据。2023年7月，我们向一家贷款人偿还了其中一张本票，并向其余贷款人发行了经修订和重述的可转换本票，以取代2022年可转换票据的剩余部分，但不是作为支付。2023年9月，我们与某些贷款人达成了一项信贷协议，规定提供定期贷款，即2023年票据。有关我们债务融资协议的更多细节，请参阅下文第二部分第7项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--流动性和资本资源--贷款和担保协议。我们选择公允价值选项来计入这些应付票据，这些票据在每个报告期结束时重新计量，公允价值变动确认为其他收入(费用)净额的组成部分。我们将继续确认应付票据的公允价值变动，直至该等票据于股权融资事件或控制权变更事件以现金偿还或转换为股权为止。与我们2024年2月的首次公开募股有关，2022年可转换票据转换为普通股，负债重新分类为普通股和额外实收资本。

认股权证负债的公允价值变动

2014年1月，我们发行了一份完全既得权证，购买我们B系列可转换优先股的股票，这与2014年1月签订的贷款和担保协议有关。2023年7月，我们发行了与发行经修订和重述的2022年可转换票据相关的完全既有认股权证，以购买我们普通股的股份。2023年9月，我们发行了完全既得权证，以购买与2023年债券相关的普通股或可转换优先股的股份。这些认股权证在我们的综合资产负债表上被归类为负债，并在授予日最初按公允价值入账。它们随后在每个报告期结束时重新计量为公允价值，公允价值变动确认为其他收入(费用)净额的组成部分。我们将继续确认认股权证负债的公平值变动，直至认股权证获行使、到期或符合权益资格为止。

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分类。与我们2024年2月的首次公开募股有关，购买我们的可转换优先股的权证转换为购买我们普通股的权证和相关负债被重新分类为额外的实收资本。

债务清偿损失

债务清偿损失是指2022年1月提前偿还定期贷款造成的损失。

关键会计政策和重大估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则或GAAP编制的。编制合并财务报表要求我们作出估计和假设，以影响在合并财务报表日期报告的资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验、已知的趋势和事件，以及我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值以及从其他来源不易看出的已记录费用金额做出判断的基础。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为在编制我们的综合财务报表时使用的下列会计政策需要最重要的判断和估计。因此，我们认为这些政策对于全面了解和评估我们经审计的综合财务状况和经营结果是最关键的。

基于股票的薪酬

我们根据授予当天的公允价值来衡量所有股票期权和其他基于股票的奖励。这些奖励通常有一个分级的归属时间表，只有服务条件的奖励的补偿费用是在必要的服务期内以直线方式确认的，而必要的服务期通常是各个奖励的归属期间。按业绩奖励确认的报酬费用反映了预期在必要服务期间授予的奖励数量，并进行了调整，以反映在最终确定所达到的业绩条件后最终授予的奖励。在对达到这些性能条件的概率进行估计时，使用历史性能模式，只要它们指示要达到的性能条件。

我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型，该模型结合了假设和估计，以衡量其期权奖励在授予每个股票期权奖励之日的公允价值。

吾等厘定柏力克—舒尔斯期权定价模式的假设如下所述。该等输入数据均属主观，一般须作出重大判断以厘定。没收行为在发生时予以核算。

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如果布莱克-斯科尔斯模型中使用的任何假设发生重大变化，未来奖励的股票薪酬可能与之前授予的奖励有很大不同。在我们首次公开募股之后，我们预计将使用我们普通股在衡量日的报价市场价格。

普通股公允价值的确定

由于我们的普通股在首次公开招股之前没有公开市场，我们普通股的估计公允价值已由我们的董事会根据管理层的意见、考虑到我们普通股的独立第三方估值以及董事会对其认为相关且可能从最近第三方估值之日起到授予日发生变化的其他客观和主观因素的评估，于每次期权授予之日确定。这些独立的第三方估值是根据美国注册会计师协会会计和估值指南中概述的指导进行的，该指南是作为补偿发布的私人持股公司股权证券的估值。我们使用市场法估计了我们的股权价值。在进行估值时，我们的董事会结合管理层的意见，考虑了各种客观和主观因素，以确定我们普通股在每个授予日的公允价值，包括：

这些估值所依据的假设代表了管理层的最佳估计，其中涉及固有的不确定性和管理判断的应用。

在估计我们的权益价值时，我们应用了一种混合方法，执行基于情景的分析，其中我们估计了多个情景的概率加权价值。在一种情况下，股权价值是通过将总股权价值反向求解到最近融资交易支付的价格来确定的。然后，通过应用期权定价方法，将我们股权的公允价值分配给我们资本结构中的各种证券。期权定价方法基于从业务上升中获利的潜力，同时考虑到每一类证券的独特特征，估计每一类证券的公允价值。在这种方法下，常见的

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只有在发生流动性事件(如战略出售或合并)时，可供分配给股东的资金超过可转换优先股清算优先股的价值时，股票才有价值。我们还考虑了一种IPO方案，其中可转换优先股的股票在IPO时被假定转换为普通股。然后，对普通股缺乏市场价值进行折价，以得出普通股的价值指标。

估值中蕴含着重要的判断和估计。这些判断和估计包括对我们未来经营业绩的假设、我们候选产品的开发阶段、潜在IPO或其他流动性事件的时间和可能性以及在每个估值日期确定适当的估值方法。这些估值所依据的假设代表管理层的最佳估计，涉及固有的不确定性和管理判断的应用。因此，如果因素或预期结果发生变化，而我们使用的假设或估计有很大不同，我们基于股权的薪酬支出可能会有很大不同。

既然我们的普通股已经随着首次公开募股的完成而建立了公开交易市场，我们的董事会将不再需要在我们基于股权的奖励会计中估计我们普通股的公允价值，因为我们普通股的公允价值将根据我们普通股在纳斯达克全球市场上的交易价格来确定。

应付票据公允价值的确定

我们选择公允价值选项来计入我们的2022年可转换票据和2023年票据，并在每个报告日期重新计量公允价值。

2022年可转换票据的公允价值是使用蒙特卡洛模拟模型估计的，该模型包含了重要的假设和估计。这些假设和估计包括但不限于受外部市场状况影响的转换事件的时间和可能性、相关权益价格的预期波动、无风险利率、情景权重和估计权益价值。这些估值所依据的假设代表管理层的最佳估计，涉及固有的不确定性和管理判断的应用。因此，如果因素或预期结果发生变化，并且我们使用了显著不同的假设或估计，我们的应付票据的公允价值可能会有实质性的不同。

2023年债券于2023年9月7日成立时的公允价值是根据2023年债券的总收益与发行的相关认股权证的估计公允价值之间的差额估计的。这项假设是基于票据及认股权证于发行时的公允价值相当于2023年票据的总收益的理论基础，因为2023年票据的信贷协议是与贷款人以公平交易订立的。2023年债券于2023年12月31日的公允价值是采用贴现现金流模型估计的，方法是将与2023年债券相关的预计未来现金流量折现至其现值。模型中使用的贴现率是基于类似评级工具的可观察市场收益率，并根据2023年债券固有的任何特定风险进行调整。

权证负债公允价值的确定

我们在每个报告期结束时重新计量我们认股权证负债的公允价值。公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型或蒙特卡洛模拟模型估计的，具体取决于认股权证的性质。所使用的估值模式包含重大假设及估计，包括但不限于相关股份的每股公允价值、认股权证的剩余合约期限、无风险利率及相关股份价格的预期波动。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但有些服务提供商需要预付款项。我们对我们的

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根据我们当时所知的事实和情况，在合并财务报表中截至每个资产负债表日期的应计费用。我们定期与服务提供商确认这些估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

我们根据与多家研究机构以及代表我们进行和管理临床前和临床研究的CRO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力进行估计，从而确定与临床前和临床研究相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。其中一些合同下的付款取决于患者的成功登记和临床研究里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务的实际执行时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计费用或预付费用的金额。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。

经营成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度

下表总结了我们截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合经营业绩。

 

		截至的年度 十二月三十一日，								变化
(单位：千)		2023				2022				金额				%
收入		$	120			$	—			$	120				100.0	%
销货成本			77				—				77				100.0	%
毛利			43				—				43				100.0	%
运营费用：
研发			38,038				34,354				3,684				10.7	%
销售、一般和行政			12,841				15,031				(2,190	)			(14.6	%)
总运营费用			50,879				49,385				1,494				3.0	%
运营亏损			(50,836	)			(49,385	)			(1,451	)			2.9	%
其他收入(费用)，净额			(26,255	)			2,932				(29,187	)			(995.5	%)
净亏损和综合亏损		$	(77,091	)		$	(46,453	)		$	(30,638	)			66.0	%

 

销售商品的收入和成本

我们于2023年第一季度开始在德国开展商业活动。在2023年之前，我们没有销售商品的收入或成本。

研究和开发费用

在截至2023年12月31日的一年中，研发费用比截至2022年12月31日的年度增加了370万美元，增幅为10.7%，这主要是由于与人员相关的费用以及临床、医疗事务和设施支出的增加。与人事有关的费用，包括薪金、奖金和其他补偿性福利，增加了170万美元，这是因为我们扩大了劳动力队伍，并努力使

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内部的某些临床和科学资源。此外，由于向新员工和现有员工发放了新的期权，基于股票的薪酬增加了120万美元。医疗事务费用增加了120万美元，主要是由于与合作医学研究有关的活动。临床研究费用增加了100万美元，原因是在批准新的研究方案后，在振兴-1方面取得了进展。由于伯灵顿租赁于2023年11月1日开始，设施费用增加了120万美元，列克星敦租赁的每月租赁费用在2022年6月延期后，与2022年上半年相比增加了。这些增长被工程、制造和临床前研究支出减少310万美元部分抵消，这主要是由于产品开发工作量的减少和Rejuva计划支出的时间安排。

销售、一般和行政费用

于截至2023年12月31日止年度，销售、一般及行政开支较截至2022年12月31日止年度减少220万美元，或14.6%，主要是由于2022年第二季度录得270万美元先前资本化的首次公开招股成本撇账，原因是我们因2022年不利的市况而延迟最初的首次公开招股计划。截至2023年12月31日，与2023年IPO努力相关的约220万美元的发行成本已资本化并记录为其他长期资产的一部分。

此外，与公共关系、招聘和营销活动有关的专业服务支出也减少了190万美元。债务发行费用增加200万美元，部分抵消了这些减少额。

其他收入(费用)，净额

其他收入(支出)净额从截至2022年12月31日的年度的290万美元净其他收入变为截至2023年12月31日的年度的净其他支出2630万美元。这一变化主要是由于应付票据和认股权证的公允价值变化、利息收入增加以及债务清偿损失减少所致。

在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了2022年可转换票据公允价值增加带来的1940万美元的亏损，而在截至2022年12月31日的一年中，2022年可转换票据公允价值减少带来了230万美元的收益，导致两个比较期间的总波动为2170万美元。在截至2023年12月31日的年度内，2022年可转换票据公允价值增加造成的亏损主要是由于假设转换事件的剩余估计时间减少，以及与重新发行2022年可转换票据相关的新债务条款以及同时发行认股权证以购买普通股所致。截至2022年12月31日止年度，2022年可换股票据公允价值减少所带来的收益主要是由于不利的外部市场状况导致估计股本价值下降、IPO方案的概率权重降低以及IPO事件的估计时间增加。此外，于截至2023年12月31日止年度内，我们亦从2023年债券的公允价值增加中确认与2023年债券的应计利息有关的130万美元亏损。

于截至2023年12月31日止年度内，我们确认认股权证负债公允价值增加亏损680万美元，主要与于2023年7月重新发行2022年可换股票据相关发行的认股权证有关。这一增长主要是由于假设转换事件的剩余估计时间减少导致估计相关权益价值增加所致。

上述公允价值变动部分被因利率上升而来自现金存款的利息收入增加50万美元及债务清偿损失减少30万美元所抵销，债务清偿是2022年1月因提前偿还2022年1月定期贷款而产生的一次性支出。

流动性与资本资源

我们相信，我们保持足够的流动性水平，使我们能够在短期内满足我们的现金需求。从长远来看，我们管理我们的现金和资本结构，以最大限度地提高股东回报，保持其财务状况，并为未来的战略举措保持灵活性。我们不断评估我们的营运资金需求、债务和杠杆水平、债务到期日、资本支出要求和未来投资。

截至2023年12月31日，我们拥有约3320万美元的现金和现金等价物。2024年2月6日，我们完成了首次公开募股，以每股15.00美元的价格向公众发行和出售了7,333,333股普通股，扣除承销折扣后，我们的净收益约为9,890万美元。

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及其他招股费用。2024年3月5日，由于部分行使了承销商以每股15.00美元的IPO公开价格购买额外股票的选择权，我们额外发行了99,999股普通股，扣除承销折扣和佣金后，净收益约为140万美元。

根据我们目前的业务计划，我们相信IPO的总净收益，加上我们现有的现金和现金等价物，将足以支付我们到2025年的运营费用和资本支出需求。

贷款和担保协议

2019年笔记

2019年2月，我们与SVB签订了一项贷款和担保协议，或2019年票据，规定借入高达1500万美元的两笔定期贷款预付款，统称为定期贷款。2019年2月5日，我们在定期A贷款项下提取了300万美元，2019年5月31日，我们在A期贷款项下额外提取了700万美元。2019年10月3日，我们从B期贷款中提取了500万美元。

定期贷款项下的未偿还余额按浮动年利率计息，利率等于《华尔街日报》最优惠利率加1.5%或6.75%两者中较大者。这些定期贷款最初要求在2020年12月31日之前只偿还利息。在只付息期之后，定期贷款需要每月偿还24笔未偿还余额的本金加上应计利息，直至2022年12月1日到期日。

在2019年票据全额偿付或到期应付之日，除每月定期支付本金加应计利息外，本行还须支付相当于贷款人发放的定期贷款原始本金6%的款项，或最后一笔款项。

于2019年2月，就订立2019年票据而言，我们向SVB及一名联属投资者发行认股权证，以每股3.3263美元的行使价购买最多合共119，934股我们普通股，或2019年认股权证。于119，934股股份中，79，965股股份可于发行认股权证后行使，而额外39，969股股份可于提取期B贷款后行使。二零一九年认股权证之合约期为自发行日期起计十年。截至2023年12月31日，2019年认股权证尚未行使。

2020年12月31日和2021年2月26日，我们对2019年笔记或修正案进行了两次修订，根据该修正案，定期贷款被修改为在达到修正案中规定的某些临床里程碑时，将仅供利息的期限延长至2021年12月31日，本金将从2022年1月1日起在连续12个日历月内平均偿还。关于签订第一修正案，我们向SVB和一家关联投资者发行了认股权证，以按每股3.8842美元的行使价购买最多41,682股我们的普通股，或2020年认股权证。2020年的权证自发行之日起十年到期。截至2023年12月31日，2020年权证尚未行使。

于2022年1月3日，本行向SVB一次过支付总额1,610万元，全数偿还贷款及保证协议项下的定期贷款，其中包括1,500万元定期贷款本金余额、90万元末期付款、10万元预付保费及10万元应计利息。

2022年可转换票据

2022年1月11日，我们与某些贷款人达成融资安排，我们发行了2022年可转换票据，以换取本金总额2010万美元。

2023年7月11日，我们向其中一家原始贷款人偿还了10万美元现金，并向某些贷款人发行了修订和重述的可转换票据，以取代但不支付2022年可转换票据的剩余部分。经修订后，2022年可换股票据项下的本金总额仍未偿还2,090万美元，按每年10%的利率累算利息，直至支付或悉数转换为止。与订立这些修订有关，我们向该等贷款人发出认股权证，或2023年7月的认股权证，以购买我们普通股的股份，并可根据2022年的本金以可变数目的股份行使。

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经修订的可换股票据为2,0900,000美元，行使价为(A)每股17.9927美元，(B)吾等于下一轮真正的私人优先股融资中发行的优先股股份的最低原始发行价，(C)如属任何可换股票据或类似的可换股证券融资，则为有关可换股证券预期的换股价格，或(D)如属首次公开发售，则为有关首次公开招股向公众发行的每股发行价。2023年7月的权证的合同期限为自发行之日起十年。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，2022年可转换票据余额分别按公允价值2720万美元和1780万美元入账。

根据首次公开招股完成后生效的可换股票据条款，2022年可换股票据项下所有未偿还本金加应计利息2,210万美元自动转换为1,841,321股普通股，转换价格相当于每股公开发行价的80%，每股15.00美元，或12.00美元。

2023年笔记

2023年9月7日，我们与共生资本机会控股公司、L.P.和Catalio Structure Opportunities AIV I LP或贷款人签订了一项信贷协议，规定提供本金总额为4500万美元的定期贷款，或2023年票据，分两批支付。第一批本金为3,000万美元，于2023年9月7日延期，净收益约为2,840万美元。第二批本金为1,500万美元，如果我们在2023年7月31日之前实现了2023年票据中定义的某些运营和资金里程碑，可能会延长。2023年债券还提供了第三批本金2,000万美元的未承诺本金，在贷款人事先书面同意的情况下，该笔本金可由贷款人自行决定。

经修订的信贷协议包含以下财务契约：(I)最低流动资金契约，要求吾等在账户内维持至少1,000万美元的现金及现金等价物存款余额，但某些例外情况除外；及(Ii)融资里程碑契约，要求(A)于2023年9月7日开始至2024年2月15日或之前的期间内，吾等已从股权融资或一系列融资(包括首次公开募股的净收益)中获得至少4,000万美元的收益，及(B)自2023年9月7日开始至2024年6月30日之前的期间内，吾等已获得至少1亿美元的股权融资或一系列融资(包括上述(A)款所述的股权融资或一系列融资)。

2023年债券的未偿还余额按浮动年利率计息，利率相当于较华尔街日报最优惠利率加码5.5%或13.25%。在2024年9月30日及该日前，利息的6.0%将以实物形式支付，并加入2023年债券的未偿还本金金额。从2026年9月30日开始，我们必须每月支付本金总额的1.5%的本金，包括应计的PIK利息。如果2023年票据中定义的某些融资里程碑在2026年9月30日或之前实现，第一个本金支付日期可以延长到我们选择的2027年9月30日。此外，在支付本金时，我们需要向贷款人支付本金和应计PIK利息之外的6.0%的费用或退出费用。2023年债券的退出费用总额应相等于总承担额4,500万元的6.0%，外加所有应计的有形资产利息。2023年债券的所有未偿还本金余额、应计利息和退出费用将于2028年9月7日到期并支付。

与签订2023年债券有关，我们向贷款人发行了认股权证，或2023年9月的认股权证，以根据持有人的选择购买(I)我们的F系列优先股，(Ii)我们当时授权的最高级优先股系列，或(Iii)我们的普通股。2023年9月的认股权证可以立即对数量可变的股票行使，其基础是总固定美元价值420万美元，以及行使价格，根据持有人的选择，(A)普通股每股17.9927美元或F系列优先股每股8.3843美元，(B)我们在2023年9月权证发行日期后发行的任何系列优先股的最低原始发行价，(C)我们在2023年9月权证发行日期后发行的任何可转换债务证券、期权或权证的转换或行使价格，或(D)我们的普通股首次以公司承诺、承销或其他方式向公众出售的价格。2023年9月的认股权证的合约期为自发行起十年。

截至2023年12月31日，2023年债券的余额按公允价值2,800万美元入账。

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资金需求

我们预计，与我们正在进行的研究和开发活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进我们的候选产品时。在美国，我们没有任何获准销售的产品，也没有从任何来源获得任何收入，包括产品销售。REVITA在欧洲以CE标志获得批准，并已通过德国NUB获得治疗T2D的报销授权。我们于2023年第一季度在德国启动了Revita的试点商业发射，此后由于发射范围有限，产生的收入微乎其微。此外，我们预计还会产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们预计在可预见的未来将出现巨额运营亏损和负运营现金流。

截至2023年12月31日，我们拥有3320万美元的现金和现金等价物。我们相信，我们现有的现金和现金等价物以及首次公开募股的总净收益，将使我们能够为2025年前的运营费用、债务偿还义务和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，以及我们可能在多大程度上与第三方合作开发我们的候选产品，我们可能会错误地估计与完成我们候选产品的研究和开发相关的资本支出和运营费用增加的时间和金额。我们的资金需求以及运营支出的时间和金额将取决于许多因素，包括但不限于：

确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床研究是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成必要的数据或结果，以获得监管部门的批准并在美国或其他地方实现产品销售。REVITA在欧洲以CE标志获得批准，并已通过德国NUB获得治疗T2D的报销授权。我们于2023年第一季度在德国启动了Revita的试点商业发射，此后由于发射范围有限，产生的收入微乎其微。此外，我们的候选产品如果获得批准，可以

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而不是取得商业成功。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。

我们对我们为目前计划的业务提供资金的能力的预期是基于受风险和不确定性影响的估计。由于管理层目前未知的许多因素，我们的运营计划可能会发生变化，而且不能保证目前的运营计划将在我们预期的时间框架内实现，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。流行病、货币政策变化或其他因素导致的市场波动也可能对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。额外债务融资和可转换优先股融资(如果可用)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，并可能需要发行认股权证，这可能会稀释您的所有权权益。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能不得不大幅推迟、减少或取消部分或全部产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

有关与我们的巨额资本要求相关的风险的更多信息，请参阅第一部分第1A项。风险因素--与财务状况和资本要求有关的风险。

我们将需要在IPO收益之外的大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研发计划或未来的商业化努力。

现金流

截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度

2023年和2022年12月31日终了年度的现金、现金等价物和限制性现金净变化如下：

 

		截至十二月三十一日止的年度：
(单位：千)		2023				2022
用于经营活动的现金净额		$	(42,823	)		$	(46,243	)
用于投资活动的现金净额			(359	)			(56	)
融资活动提供的现金净额			27,437				4,350
现金、现金等价物和限制性现金净减少		$	(15,745	)		$	(41,949	)

 

经营活动

在截至2023年12月31日的一年中，运营活动中使用的现金为4280万美元，主要来自与人事相关的支出，包括工资、奖金和其他补偿性福利，以及我们正在进行的振兴1号研究、Rejuva相关研究活动以及与我们的公司和一般行政活动相关的专业服务的支出。我们7710万美元的净亏损被3130万美元的非现金支出部分抵消，其中包括1990万美元的应付票据公允价值变化亏损、680万美元的认股权证负债公允价值变化亏损、430万美元的股票补偿和30万美元的折旧支出。此外，净亏损中有200万美元与债务发行费用有关，这些债务以用于筹资活动的现金列报。业务活动中使用的现金也受到周转资金及其他资产和负债变动的影响(100万美元)。

在截至2022年12月31日的一年中，运营活动中使用的现金为4620万美元，主要来自与人员相关的支出，包括工资、奖金和其他补偿性福利，以及我们持续临床的支出

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与我们的公司和一般行政活动相关的研究和产品工程以及专业服务。我们4650万美元的净亏损被总计150万美元的非现金项目部分抵消，其中包括50万美元的折旧费用、30万美元的债务清偿损失、310万美元的股票补偿、10万美元的可转换优先股权证负债公允价值变动收益和230万美元的应付可转换票据公允价值变动收益。业务活动中使用的现金也受到120万美元周转资金及其他资产和负债变化的影响。

投资活动

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，用于投资活动的现金相对持平，与购买财产和设备有关。

融资活动

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为2,740万美元，主要是由发行2023年债券筹集的2,840万美元资本推动的，扣除发行成本后，部分被支付给第三方服务提供商的额外发行成本40万美元所抵消。包括法律费用，与2023年IPO努力相关的60万美元发行成本，以及2022年可转换票据的10万美元部分偿还。

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为440万美元，主要是由发行2022年可转换票据筹集的2010万美元资本推动的，但偿还定期贷款的1600万美元抵消了这一影响。我们还从行使股票期权中获得了30万美元的收益。

合同义务和承诺

我们已经达成协议，根据合同，我们有义务支付将影响我们未来期间流动性和现金流的款项。

我们的租赁承诺反映了两个运营租赁的到期付款，其中包括马萨诸塞州列克星敦的公司办公空间将于2024年4月到期，以及马萨诸塞州伯灵顿的新公司办公室和实验室空间将于2034年6月到期。截至2023年12月31日，我们对租赁的合同承诺为5970万美元，其中340万美元预计将在一年内支付，5630万美元将在此类租赁的剩余期限内支付。有关我们的租赁和未来付款时间的更多信息，请参阅本表格10-K中包含的综合财务报表的附注7，租赁。

我们还在正常业务过程中与各种第三方签订了临床试验、临床前研究、制造和其他用于运营目的的服务和产品的合同。这些合同不包含任何最低采购承诺，并规定一经通知即可终止。取消时应支付的款项通常仅包括截至取消之日为止所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消义务。

近期会计公告

有关更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K中包含的截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经审计综合财务报表的附注2。

就业法案会计选举

我们是一家“新兴成长型公司”，符合《2012年创业法案》或《就业法案》的定义。《就业法案》第107(B)节规定，新兴成长型公司可以利用《就业法案》第102(B)节规定的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用这一延长的过渡期，因此，我们的财务报表可能无法与符合上市公司生效日期的公司进行比较。我们还选择依赖《就业法案》提供的其他豁免，包括但不限于，不需要遵守2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404(B)节的审计师认证要求。

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我们将在下列日期中最早的日期停止成为新兴成长型公司：(1)年度总收入达到或超过12.35亿美元的财政年度的最后一天；(2)首次公开募股完成五周年后的财政年度的最后一天；(3)我们在过去三年中发行了超过10亿美元不可转换债券的日期；或(4)根据美国证券交易委员会规则被认定为大型加速申报公司的日期。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

利率风险

我们根据2023年票据提取的定期贷款需要每月支付浮动年利率，利率等于华尔街日报最优惠利率5.5%以上或13.25%，其中6%以实物形式支付，并添加到2024年9月30日之前的未偿还本金金额中。我们不认为华尔街日报最优惠利率立即增加或减少10%会对我们的经营业绩产生实质性影响。

信用风险

截至2023年12月31日，我们的大部分现金和现金等价物都保存在美国的各种金融机构，我们目前的存款超过了保险限额。我们相信，维持我们的现金和现金等价物的金融机构拥有足够的资产和流动资金，能够在正常业务过程中开展业务，对我们来说信用风险很小或没有。

外币风险

我们目前几乎所有的业务都是用美元进行的。我们不认为美元对其他货币的相对价值立即上升或下降10%会对我们的经营业绩产生实质性影响。

通货膨胀风险

通货膨胀因素，例如我们的运营费用增加，可能会对我们的运营业绩产生不利影响。虽然到目前为止，我们并不认为通胀对我们的财政状况或经营业绩有重大影响，但未来的高通胀率可能会大幅增加我们的经营开支。

项目8.财务报表和补充数据

根据本项目8规定须提交的财务报表附于本报告之后。这些财务报表的索引载于本年度报告的第四部分第15项.表格10-K的证物和财务报表附表。

第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。

没有。

第9A项。控制和程序。

对控制和程序有效性的限制

在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的益处时作出判断。

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信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，在本年度报告10-K表格所涵盖的期间结束时评估了我们的披露控制和程序的有效性(如《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义)。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告

本Form 10-K年度报告不包括管理层对我们财务报告内部控制的评估报告(如交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)所定义)，也不包括我们独立注册会计师事务所的认证报告，因为美国证券交易委员会规则为新上市公司设定了一个过渡期。此外，我们的独立注册会计师事务所将不再被要求根据第404条对我们的财务报告内部控制的有效性发表意见，直到我们不再是JOBS法案定义的“新兴成长型公司”，甚至在我们不再符合“新兴成长型公司”的资格之后，如果我们仍然是“低收入较小的报告公司”，直到我们不再是“低收入较小的报告公司”。

财务报告内部控制的变化

在截至2023年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制(根据《外汇法案》规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

项目9B。其他信息。

没有。

在截至2023年12月31日的三个月内，董事或本公司高级管理人员均未采纳或终止“规则10b5-1交易安排”或“非规则10b5-1交易安排”，每个术语均在S-K法规第408(A)项中定义。

项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

不适用。

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第三部分

项目10.董事、行政人员和公司治理

下表提供有关我们的行政人员和董事会成员的资料（截至本年报表格10—K日期的年龄）：

 

名字		年龄		职位
行政人员
Harith Rajagopalan医学博士		47		董事联合创始人兼首席执行官
杰伊·D·卡普兰		62		联合创始人、首席产品官总裁
丽莎·A·戴维森		57		首席财务官，财务主管
蒂莫西·基弗，博士。		57		首席科学官
莎拉·图米		49		总法律顾问、公司秘书
非雇员董事
凯利·巴恩斯		57		董事
威廉·W·布拉德利		80		董事
塞缪尔·康纳韦		59		董事
马克·埃利亚		47		董事
Clive Meanwell，M.B.，Ch.B.，M.D.		66		董事
阿贾伊·罗扬		44		董事
艾米·W·舒尔曼		63		董事
艾伦·R·威尔		70		主席

 

行政人员

Harith Rajagopalan，医学博士，博士Rajagopalan博士于2010年共同创立Fractyl，自2011年以来一直担任我们的首席执行官和董事会成员，并在2009至2011年间担任General Catalyst Partners的常驻企业家。在创立Fractyl之前，Rajagopalan博士于2005年至2011年在马萨诸塞州波士顿的布里格姆妇女医院接受内科和临床心脏病学方面的培训，并于2009年至2011年在哈佛医学院完成了研究奖学金。拉贾戈帕兰博士在斯坦福大学获得化学学士学位，在约翰·霍普金斯大学医学院获得医学博士和博士学位。我们相信，Rajagopalan博士有资格在我们的董事会任职，因为他是Fractyl Health的联合创始人，他作为我们首席执行官的管理经验，以及他的科学和医疗经验。

杰伊·D·卡普兰。卡普兰先生于2010年联合创立Fractyl，并于2011年和2022年1月分别担任公司的总裁和首席产品官。他曾在2011至2017年间担任我们的董事会成员。在创立Fractyl之前，卡普兰先生于2007年11月至2010年1月担任Candela Corporation的首席运营官，当时Candela Corporation是一家总部位于美国的上市全球医疗美容设备公司。在加入坎德拉之前，他于2001年9月至2007年10月担任Infrredx公司的首席技术官和副研发人员，Infrredx公司是一家设计和开发基于导管的冠状动脉成像设备的私人公司，后来被日本尼普罗公司收购。卡普兰先生之前还担任过热力心脏系统公司运营副总裁总裁(现在是雅培的一部分)，在那里他协助开发了HeartMate II左心室辅助装置。卡普兰拥有麻省理工学院的电气工程学士学位，以及宾夕法尼亚大学沃顿商学院的工商管理硕士学位。

丽莎·A·戴维森。自2015年8月以来，Davidson女士一直担任我们的首席财务官兼财务主管。在加入我们之前，戴维森女士是Flexion Treeutics，Inc.(简称Flexion)财务与管理副总裁总裁，从2009年3月至2015年8月，该公司是一家上市生物制药公司，专注于新型可注射止痛药的开发和商业化。在加入Flexion公司之前，戴维森女士曾担任OmniSonics医疗技术公司财务总监，这是一家总部设在美国的非上市医疗设备公司，专注于血管闭塞性疾病的治疗。戴维森女士之前还曾担任PerkinElmer Inc.金融部的董事，PerkinElmer Inc.是一家专注于在全球范围内向健康科学和其他先进技术市场的客户提供产品和服务的上市公司。此外，戴维森还曾担任公民顾问公司金融部的董事，公民基金是一家投资公司的投资顾问。戴维森女士曾领导财务和会计以外的多个部门，包括人力资源和信息技术部门。戴维森女士获得了新汉普郡大学的学士和工商管理硕士学位。

蒂莫西·基弗博士自2023年9月以来一直担任我们的首席科学官。在加入我们之前，Kieffer博士是ViaCyte Inc.的首席科学官，该公司是一家私人持股公司，处于

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干细胞衍生糖尿病治疗，从2021年9月到2022年10月。他目前还担任不列颠哥伦比亚大学细胞和生理科学与外科系的医学教授，自2007年以来一直担任该职位。基弗博士的研究重点是胰岛生物学和治疗糖尿病的新基因和细胞疗法的开发，他与人合著了200多篇关于这些主题的出版物，被引用超过2万次。他在不列颠哥伦比亚大学获得生理学博士学位。

莎拉·图米。自2022年5月以来，图米女士一直担任我们的总法律顾问兼公司秘书。在加入我们之前，图米女士是Berg LLC或Berg(现为BPGbio，Inc.)运营总监兼总法律顾问，从2017年10月至2022年5月，Berg是一家临床阶段的人工智能生物制药公司，专注于肿瘤学、神经病学和罕见疾病。在加入Berg之前，Toomey女士在Metamark Genetics担任总法律顾问，这是一家专注于泌尿系癌症护理的分子诊断公司，从2015年4月到2017年10月。图米女士还曾在2009年2月至2015年1月期间担任智能MDx公司的高级副总裁和总法律顾问，该公司开发和制造分子诊断产品。图米女士是一名注册专利律师，在成为内部法律顾问之前曾从事过专利法工作。在法学院之前，图米受雇于默克公司担任微生物学家。图米女士拥有威斯康星大学麦迪逊分校的细菌学学士学位和萨福克大学法学院的法学博士学位。

非雇员董事

凯利·巴恩斯。巴恩斯女士自2022年1月以来一直担任我们的董事会成员。在加入我们之前，她曾于1988年至2020年在普华永道担任多个职位，最近一次是在2018年至2020年担任全球健康行业主管，并于2009年至2020年担任美国健康行业主管，负责所有与健康相关的行业的服务。巴恩斯目前是私人持股公司Include Health的董事会成员，也是阿肯色大学沃尔顿商学院的执行顾问委员会成员。她拥有阿肯色大学会计学学士和硕士学位，是德克萨斯州的注册注册公共会计师。我们相信，Barnes女士有资格在我们的董事会任职，因为她有很强的商业和金融敏锐性，以及为医疗保健行业的公司提供咨询的丰富经验。

威廉·W·布拉德利。布拉德利参议员自2017年3月以来一直担任我们的董事会成员。自2000年以来，布拉德利一直担任投资银行Allen&Company LLC的董事董事总经理。从2001年到2004年，他担任麦肯锡公司非营利性业务的首席外部顾问。2000年，参议员布拉德利是美国民主党候选人总裁的候选人。1997年至1999年，他担任摩根大通国际理事会的高级顾问和副主席。在此期间，布拉德利参议员还担任过哥伦比亚广播公司晚间新闻的散文作者，以及斯坦福大学、圣母大学和马里兰大学的客座教授。参议员布拉德利于1979年至1997年在美国参议院任职，代表新泽西州。在美国参议院任职之前，他是1964年奥运会金牌得主，1967年至1977年，他为纽约尼克斯打职业篮球，在此期间，他们赢得了两次世界冠军。参议员布拉德利曾在2003年6月至2018年3月期间担任星巴克公司董事会成员。参议员布拉德利之前还在希捷科技、威利斯集团控股有限公司和昆斯特里特公司的董事会任职。参议员布拉德利在普林斯顿大学获得美国历史学士学位，在牛津大学伍斯特学院获得政治哲学和经济学硕士学位，在那里他是罗兹学者。我们相信，布拉德利先生有资格在我们的董事会任职，因为他对公共政策以及美国政府和监管事务有着深刻的理解，并拥有广泛的领导力和公司治理经验。

塞缪尔·康纳韦。康纳威先生自2024年1月以来一直担任我们的董事会成员。康纳韦目前还担任私人持股公司JD Palatine LLC的董事合伙人。自2013年以来，康纳韦先生一直在波士顿科学公司担任越来越多的职责，该公司是一家上市公司，专注于医疗器械的全球开发、制造和营销。2021年10月，他成为美国心脏病销售部门的总裁。他目前还担任波士顿科学公司健康公平计划Close the Gap的主席。在加入波士顿科学公司之前，Conaway先生在上市生物医药公司雅培的心血管设备事业部雅培血管(前身为Guidant)担任美国血管内和冠状动脉销售副总裁总裁。康纳韦先生在医疗器械行业拥有30多年的经验。他在凤凰城大学获得工商管理学士学位，在马里兰大学获得工商管理硕士学位。我们相信，康纳韦先生有资格在我们的董事会任职，因为他的专业知识和在多家医疗器械公司担任领导职位的经验。

马克·埃利亚。埃利亚先生自2021年6月以来一直担任我们的董事会成员。埃利亚先生还担任过SQZ Biotech的董事和审计委员会成员，SQZ Biotech是一家临床阶段的生物技术公司，自2018年5月以来一直在开发癌症患者的细胞疗法；Invivyd，Inc.(前身为Adagio Treateutics)是一家上市生物技术公司，开发抗病毒抗体，包括自2022年以来可能开发的新冠肺炎抗体；他还曾担任Adimab LLC的董事成员，后者是治疗性抗体发现和工程的提供商。2019年9月，Elia先生创立了医疗保健行业投资基金M28 Capital Management，并担任其首席投资官。埃利亚在卡尔顿学院获得学士学位，以优异的成绩毕业。我们相信埃利亚先生

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由于他的商业专长和在多家生命科学公司担任董事的经验，他有资格在我们的董事会任职。

Clive Meanwell，M.B.，Ch.B.，M.D.自2021年6月以来，Meanwell博士一直担任我们的董事会成员。自2004年以来，Meanwell博士还一直是瑞士上市生物技术投资公司BB Biotech的董事董事兼薪酬和审计委员会成员，自2004年以来，他还担任过EQRx公司的董事成员，2021年1月至2023年8月担任过EQRx公司的董事顾问，自2021年以来，他还担任过科曼奇生物制药公司的董事成员，这是一家私人持股的临床前生物制药公司，开发治疗子痫前期的药物。自2021年以来，他还担任过私人持股的云医疗保健平台雨果健康公司的董事顾问，自2022年以来，他还担任过Invivyd，Inc.的董事顾问，这家上市生物技术公司一直在研发抗病毒抗体，包括潜在的新冠肺炎抗体自2021年以来，私人持股公司SAMA推出了董事服务。Meanwell博士目前还担任一家专注于治疗代谢性疾病的私营生物技术公司的首席执行官，以及Popular Health Partners LP的执行主席和普通合伙人，Popular Health Partners LP是一家专注于创新疗法的投资公司，有可能改变人们的健康结果。Meanwell博士还创立了Medicines Company，这是一家专注于治疗心血管疾病的生物制药公司，并于1996年至2018年担任执行主席兼首席执行官，并在2020年之前担任首席创新官。Meanwell博士在英国伯明翰大学获得M.B.、Ch.B.和M.D.学位。我们相信，Meanwell博士有资格在我们的董事会任职，因为他的医学背景以及在多家制药和医疗保健公司的董事会工作和服务的经验。

阿贾伊·罗扬。罗扬先生自2014年以来一直担任我们的董事会成员。罗扬是该公司的创始人，自2012年6月以来一直担任投资科技公司的风险投资公司米特里尔资本管理有限责任公司的执行普通合伙人。罗扬先生是几家私人公司的董事会成员，这些公司包括Adimab，LLC，Oklo Inc.，Helion Energy，Inc.，AppDirect，Inc.和C2FO。罗扬此前曾在上市生物制药公司Adagio Treateutics，Inc.的董事会任职。罗扬先生在橡树岭国家实验室的科学顾问委员会和加拿大富布赖特公司的董事会任职。罗扬先生获得了耶鲁大学的学士学位。我们相信，罗扬先生有资格在我们的董事会任职，因为他在风险投资行业工作的经验，以及在许多科技公司的董事会工作和服务的经验。

艾米·W·舒尔曼。舒尔曼女士自2018年9月以来一直担任我们的董事会成员。舒尔曼是北极星合伙公司的医疗保健投资者和管理合伙人，她是北极星创新基金的联合创始人和管理合伙人，该基金成立于2017年。舒尔曼女士目前担任SQZ Biotech，以及Lyndra Treeutics的执行主席，后者是她共同创立的，并在2015年7月至2019年9月期间担任公司的首任首席执行官。在加入北极星合伙人之前，舒尔曼女士曾在辉瑞担任过各种高管职务，包括总法律顾问、辉瑞消费者保健和辉瑞营养的总裁。舒尔曼女士目前是Alnylam制药公司和西奈山医院的董事会成员，也是新加坡健康和生物医学科学国际咨询委员会的成员。她之前曾在哈佛商学院担任高级讲师，并是DLA Piper的合伙人。舒尔曼女士在卫斯理大学获得了哲学和英语学士学位，以Phi Beta Kappa荣誉毕业，并在耶鲁大学法学院获得法学博士学位。我们相信，舒尔曼女士有资格在我们的董事会任职，因为她有在多家制药和医疗保健公司的董事会工作和服务的经验。

艾伦·R·威尔。威尔先生自2012年8月以来一直担任我们的董事会主席。威尔先生还曾于2011年10月至2019年6月担任私人控股公司EBR Systems，Inc.的董事长、总裁兼首席执行官，该公司开发治疗心力衰竭的无线心脏起搏系统，并自2019年6月以来担任执行主席。自2011年3月以来，他还担任SetPoint Medical，Inc.的董事会主席，这是一家私人持股的临床阶段生物电子药物公司，致力于治疗慢性自身免疫性疾病患者。自2014年以来，他一直担任福格蒂创新公司的董事，该公司是一家非营利性组织，致力于在全球范围内促进人类健康。在担任这些职务之前，威尔先生曾担任Split Rock Partners(及其前身圣保罗风险投资公司)硅谷风险投资办公室的创始人董事经理，专注于治疗医疗设备领域。此前，威尔先生创立了Foundry，这是一家致力于将医疗器械概念转化为公司的孵化器，他还在1998年至2002年担任Foundry董事长兼首席执行官，并在2010年之前担任董事长，与人共同创立了11家公司，其中包括专注于治疗高血压的医疗器械公司Ardian，该公司后来被美敦力收购，以及Evalve Inc.，一家通过经皮修复二尖瓣治疗心力衰竭的公司，现为雅培的全资子公司。威尔先生是30多项专利的发明人，马里兰大学杰出校友，Astia/Deloitte卓越导师女性高管奖获得者。他曾在麻省理工学院创业中心股东委员会和马里兰大学总裁创新创业委员会任职。Will先生获得管理学硕士学位

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麻省理工学院和他在马里兰大学获得的动物学学士学位。我们相信，威尔先生有资格在我们的董事会任职，因为他是许多生命科学公司的创始人、高级管理人员和董事会成员。

家庭关系

我们的任何董事或高管之间都没有家族关系。

商业行为和道德准则

我们已经通过了适用于我们的董事、高级管理人员和员工的书面商业行为和道德准则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，或执行类似职能的人员。我们的商业行为和道德准则可在我们网站www.Fractyl.com的公司治理部分获得。此外，我们打算在我们的网站上发布法律或纳斯达克规则要求的关于对本准则任何条款的任何修改或豁免的所有披露。对本公司网站地址的引用并不构成对本公司网站所载或通过本网站提供的信息的引用，您不应将其视为本Form 10-K年度报告的一部分。

审计委员会和审计委员会财务专家

我们有一个单独指定的常设审计委员会。我们的审计委员会由凯利·巴恩斯、马克·埃利亚和艾伦·R·威尔组成，巴恩斯女士担任主席。我们的董事会已经决定，巴恩斯女士、埃利亚先生和先生都将符合交易所法案下规则10A-3和适用的纳斯达克规则的独立性要求。我们审计委员会的所有成员都符合适用的纳斯达克规则对金融知识的要求。本公司董事会已认定Barnes女士为“审计委员会财务专家”，该词已在S-K法规第407(D)(5)项中定义，并具有适用的“纳斯达克”规则所定义的必要财务经验。我们的董事会已经通过了审计委员会的书面章程，该章程可在我们网站www.Fractyl.com的公司治理部分获得。

第11项.行政人员薪酬

本节讨论下文2023年薪酬汇总表中所列行政人员的行政人员薪酬计划的重要组成部分。于2023年，我们的指定行政人员及其职位如下：

2023薪酬汇总表

下表载列截至2023年12月31日止年度我们指定的行政人员薪酬总额的资料：

 

名称和主要职位		年		薪金 ($)				奖金 ($)(1)				库存 奖项 ($)				选择权 奖项 ($)(2)				非股权 激励计划 补偿 ($)(3)				所有其他 补偿 ($)(4)				总计(美元)
Harith Rajagopalan医学博士		2023		$	550,000							$	2,430,014			$	267,990			$	313,500			$	270			$	3,561,774
首席执行官		2022		$	550,000								—			$	78,602			$	221,100			$	280			$	849,982
蒂莫西·基弗博士(5)		2023		$	92,438			$	25,000				—			$	3,321,650			$	23,200							$	3,462,288
首席科学官
杰伊·D·卡普兰		2023		$	400,000							$	2,097,678			$	220,507			$	154,000			$	1,188			$	2,873,373
总裁和首席产品官

 

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无风险利率			4.62	%
预期期限(以年为单位)			6.86
预期波动率			58	%
预期股息收益率			0	%
授予日期公允价值		$	6.97

 

用于估计2023年11月授予我们被任命的高管的期权奖励的授予日期公允价值的假设如下：

 

无风险利率			4.61	%
预期期限(以年为单位)			5.92
预期波动率			60	%
预期股息收益率			0	%
授予日期公允价值		$	6.70

 

薪酬汇总表说明

2023年工资

被任命的高管将获得基本工资，以补偿他们为我们公司提供的服务。支付给每位指定执行干事的基本工资旨在提供反映该执行干事的技能、经验、作用和责任的固定报酬部分。我们任命的高管2023年的年度基本工资是：

 

被任命为首席执行官		2023年年基本工资(美元)
Harith Rajagopalan医学博士		$	550,000
蒂莫西·基弗，博士。		$	200,000		(1)
杰伊·D·卡普兰		$	400,000

 

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2023年奖金

我们为被任命的高管提供获得年度现金奖金的机会，以补偿他们实现董事会批准的短期目标。2023年的奖金是基于实现公司和个人目标的。2023年的公司目标与Reviilze-1在网站激活和登记方面的进展有关；展示Rejuva临床前进展；以及发展我们的组织规模。2023年的个人目标与指定的高管在公司内的职责范围有关。2023年，拉贾戈帕兰博士的奖金100%基于公司目标的实现，而基弗和卡普兰博士的奖金分别为75%和25%，分别基于公司目标的实现和个人目标的实现。我们的董事会批准了每个被任命的高管2023年的年度目标奖金，作为基本工资的百分比如下：

每位获提名的行政人员于2023年所赚取的绩效奖金的实际数额载于上文2023年薪酬摘要表的“非股权激励计划薪酬”一栏。

股权补偿

我们历来向员工授予股票期权，包括我们指定的高管，作为我们薪酬计划的长期激励部分。我们的股票期权通常允许员工以相当于授予日我们普通股的公平市场价值的价格购买我们普通股的股票，这一价格由我们的董事会决定。向新员工授予的股票期权通常在就业开始日期的一周年时授予25%的相关股票，并在接下来的三年中以每月等额分期付款的方式授予。授予现有员工的股票期权通常在授予之日起按月分48次等额分期付款。从历史上看，我们的股票期权的目的是在国内税法允许的范围内符合“激励性股票期权”的资格。

下表列出了我们的2011年股票激励计划(经修订和重述)于2023年授予我们被任命的高管的期权，我们称之为2011年计划。这些股票期权的行使价格等于我们普通股在授予之日的公平市场价值，这是由董事会决定的。这些期权的归属如2023财年年终年表中所述。

 

被任命为首席执行官		授予2023年期权
Harith Rajagopalan医学博士			49,649
蒂莫西·基弗，博士。			498,005
杰伊·D·卡普兰			40,329

 

除了股票期权，我们还在2023年向Rajagopalan博士和Caplan先生授予了RSU，金额如下表所示。RSU代表在满足适用的归属条件后获得我们普通股股份的权利。这些RSU的归属如2023财年年终表中的杰出股权奖所述。

 

被任命为首席执行官		授予2023个受限制股份单位
Harith Rajagopalan医学博士			216,924
蒂莫西·基弗，博士。			—
杰伊·D·卡普兰			187,257

 

关于我们的首次公开募股，我们通过了2024年激励奖励计划，以下称为2024年计划，以促进向本公司及其某些关联公司的董事、员工(包括我们指定的高管)和顾问授予现金和股权激励，使本公司及其某些关联公司能够获得并保留我们认为对我们的长期成功至关重要的这些个人的服务。自《2024年计划》生效之日起，我们已停止根据《2011年计划》再提供任何赠款。然而，2011年计划将继续管理根据该计划授予的尚未授予的奖项的条款和条件。有关2024年计划的更多信息，请参阅下面标题为“激励薪酬计划-2024年激励奖励计划”的部分。

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补偿的其他要素

退休计划。我们目前为满足某些资格要求的员工维持401(K)退休储蓄计划。Rajagopalan博士和Caplan先生是我们在美国任命的高管，他们有资格以与其他全职员工相同的条件参加401(K)计划。《国税法》允许有资格的雇员通过向401(K)计划缴款，在规定的限额内，在税前基础上推迟支付部分薪酬。我们相信，通过我们的401(K)计划提供递延纳税退休储蓄的工具，增加了我们高管薪酬方案的整体可取性，并根据我们的薪酬政策进一步激励我们的员工，包括我们指定的高管。2023年，我们没有为401(K)计划提供任何雇主缴费。在2023年期间，基弗博士没有资格参加任何由公司赞助的养老金或退休计划。

健康和福利计划。Rajagopalan博士和Caplan先生有资格参加我们的健康和福利计划，包括医疗、牙科和视力福利、医疗和家属护理灵活支出账户、短期和长期残疾保险和人寿保险以及意外死亡和肢解保险，条件是我们为包括Rajagopalan博士和Caplan先生在内的美国高管提供比我们其他美国员工通常提供的更高水平的人寿保险。在2023年期间，基弗博士没有资格参加任何由公司赞助的医疗和福利福利计划。

2023财年年末未偿还股权奖

下表概述截至2023年12月31日，每位指定执行人员的未行使股权激励计划奖励相关普通股股份数量。

 

				期权大奖
名字		归属 开始 日期		潜在的 未行使 选项(#) 可操练					潜在的 未行使 选项(#) 不能行使					选择权 锻炼 价格 ($)				选择权 期满 日期		数 的股份 或单位 的库存 他们有 不 既得利益(#)					市场 的价值 的股份 单位 囤积那个 没有 既得 ($)(1)
Harith Rajagopalan医学博士博士（2）。		8/19/2014			190,968					0					1.70			11/10/2024			—					—
		3/01/2015			123,484					0					1.70			2/09/2025			—					—
		12/17/2015			345,078					—				$	2.67			12/16/2025			—					—
		6/27/2016			179,868					0					2.67			6/26/2026			—					—
		3/14/2018			422,473					0					3.35			3/13/2028			—					—
		3/26/2020			445,333					29,688					3.89			3/25/2030			—					—
		6/24/2021			164,335					98,602					6.98			6/23/2031			—					—
		9/07/2022			5,096					11,213					8.59			9/06/2032			—					—
		3/16/2023			6,116					26,502					8.18			3/15/2033			—					—
		11/10/2023			0					17,031		(3)			11.21			11/09/2033			—					—
																									$	325,386
		11/10/2023			—					—					—			11/09/2030			216,924		(7)			0
蒂莫西·基弗，博士。		10/14/2022			5,436		(4)			3,883					8.59			12/06/2032			—					—
		9/12/2023			0					498,005		(5)			11.21			9/12/2033			—					—
杰·D Caplan（6）		8/19/2014			95,484					0					0.82			11/10/2024			—					—
		3/01/2015			61,742					0					1.70			2/09/2025			—					—
		12/17/2015			145,875					—				$	2.67			12/16/2025			—					—
		6/27/2016			23,298					0					2.67			6/26/2026			—					—
		3/14/2018			94,879					0					3.35			3/13/2028			—					—
		3/26/2020			12,022					802					3.89			3/25/2030			—					—
		6/24/2021			24,358					14,616					6.98			6/23/2031			—					—
		9/07/2022			3,639					8,010					8.59			9/06/2032			—					—
		3/16/2023			4,805					20,823					8.18			3/15/2033			—					—
		11/10/2023			0					14,701		(3)			11.21			11/09/2033			—					—
		11/10/2023			—					—					—			11/09/2030			187,257		(7)		$	2,808,855

 

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高管薪酬最近的变化

在预期并待首次公开募股完成后，我们的董事会批准了对我们任命的高管薪酬安排的某些修改。这些措施包括调整年度基本工资、签订新的雇佣协议以及授予受业绩归属约束的股票期权，每个期权如下所述，自我们提交给美国证券交易委员会的首次公开募股登记表格S-1生效时生效。

年基本工资

我们的董事会批准将Rajagopalan博士的年基本工资增加到610,000美元，Caplan先生增加到475,000美元，Kieffer博士增加到225,000美元，从我们IPO结束之日起生效。

股权激励奖

根据2024年计划，我们的董事会批准了以下购买我们普通股的期权，授予我们被任命的高管，从2024年2月1日起生效，也就是我们普通股首次公开交易的前一天：

 

被任命为首席执行官		授予的期权
Harith Rajagopalan医学博士			435,900
杰伊·D·卡普兰			174,000
蒂莫西·基弗，博士。			58,500

 

这些期权的行权价相当于每股15.00美元，在截至2024年12月31日的业绩期间实现一个或多个业绩目标后，有资格归属，有资格归属的任何部分都将在业绩期间的最后一天及其前三个周年纪念日分成四个基本相等的分期付款。

高管聘用协议

我们与Rajagopalan博士和Caplan先生签订了新的雇佣协议，该协议将取代被任命的高管之前与我们签订的雇佣协议，在我们首次公开募股结束之日生效。此外，吾等与Dr.Kieffer就要约书协议、离职金协议及控制权变更协议订立修正案，于首次公开招股截止日期生效。

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这些协定使被点名的执行干事有权获得上文“--年度基本工资”标题下所述的年度基本工资和与2023年生效的年度目标奖金机会相同的年度目标奖金机会。如果我们在无“原因”的情况下解雇Rajagopalan博士、Caplan先生或Kieffer博士，或他因“充分理由”(各自定义见下文)而辞职，则他有权获得(I)连续12个月的基本工资，(Ii)根据COBRA直接支付或补偿最多12个月的持续医疗保险，以及(Iii)仅就Rajagopalan博士，一笔相当于其目标年度奖金1.0倍的现金一次性付款。

如果我们无故解雇Rajagopalan博士、Caplan先生或Kieffer博士，或他在控制权变更前3个月内或之后18个月内因“充分理由”辞职，则他有权获得(I)在终止日期后12个月(或Rajagopalan博士为18个月)内支付的一倍(或Rajagopalan博士为1.5倍)终止年度基本工资的现金，以代替上述遣散费和福利，条件是他及时执行索赔并继续遵守某些限制性契约；(Ii)根据COBRA直接支付或补偿最多12个月(Rajagopalan博士为18个月)的持续健康保险；(Iii)相当于其目标年度奖金的1.0倍(或Rajagopalan博士为1.5倍)的现金一次性付款；以及(Iv)加快对高管持有的所有未归属股权或基于股权的奖励的加速授予，这些奖励完全基于继续受雇或服务。

就雇佣协议而言，“事由”一般指，在某些通知和治愈权的约束下，行政人员(I)拒绝切实履行与行政人员的职位或分配给他的职责相关的职责；(Ii)实质性违反雇佣协议；(Iii)定罪、不抗辩、抗辩或未经裁决地缓刑重罪或涉及道德败坏的犯罪，或实施任何涉及欺诈、贪污、挪用公款、故意不当行为或违反对公司或其任何附属公司的诚信的行为；或(Iv)在本公司(或其任何联属公司)场所或在履行雇佣协议下行政人员的职责时非法使用(包括受影响)或持有非法药物。

就雇佣协议而言，“充分理由”通常是指，在某些通知和补救权利的约束下，(1)年度基本工资或目标年度奖金的任何实质性减少，但与影响到公司其他所有高管的基本薪金的减少成比例的年度基本工资的任何减少除外；(2)管理人员的责任、职位、职责或权力的任何重大减少；(3)在雇用协议签订之日，将管理人员的主要办公室迁至距离管理人员主要办公室超过二十五(25)英里的地点；或(Iv)公司违反雇佣协议的重大条款。

退还政策

我们采取了符合纳斯达克上市要求的追偿政策。

董事薪酬

在2023年期间，我们的非雇员董事都没有收到我们的现金薪酬。拉贾戈帕兰医生不会因提供董事服务而获得补偿。他在2023年担任高管期间的薪酬在2023年薪酬摘要表和相关叙述性披露中披露。

2023年3月，威尔先生获得了购买我们普通股11,649股的选择权，布拉德利先生和梅斯先生也获得了认购权。巴恩斯和舒尔曼分别获得了购买9319股我们普通股的选择权。这些购股权均以每股8.18美元的行使价授予，并在2023年3月16日之后分36次按月等额分期付款，但须在每个适用的归属日期继续为我们提供服务。2023年8月，Will先生收到(I)购买3,205股普通股的期权，行使价为每股11.21美元，在授予日的头四个周年纪念日的每一天等额分批归属；(Ii)授予40,829个RSU，其双重归属条件与2023年11月向我们指定的高管发放的RSU相同，只是Will先生双重归属RSU的归属开始日期为2023年8月21日。2023年11月，Will先生获得(I)以每股11.21美元的行使价购买12,522股我们普通股的选择权，该期权在授予日的前四个周年纪念日的每个周年分期付款，以及(Ii)159,499个RSU的授予，其双重归属条件与我们于2023年11月向我们指定的高管发放的RSU相同。

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2023年董事补偿表

下表列出了截至2023年12月31日的年度非雇员董事薪酬的相关信息。

 

名字		股票大奖 ($)(2)				选项 奖项(1)(2) ($)				总计(美元)
凯利·巴恩斯			—				43,600				43,600
威廉·W·布拉德利			—				43,600				43,600
布莱恩·多维			—				—				—
马克·埃利亚			—				—				—
Clive Meanwell，M.B.，Ch.B.，M.D.			—				—				—
阿贾伊·罗扬			—				—				—
艾米·W·舒尔曼			—				43,600				43,600
艾伦·R·威尔			2,244,109				160,953				2,405,062

 

 

无风险利率			4.62	%
预期期限(以年为单位)			6.25
预期波动率			59	%
预期股息收益率			0	%
授予日期公允价值		$	6.78

 

 

名字		选项 授奖 (#)				库存 奖项 (#)
凯利·巴恩斯			55,917				—
William W.布拉德利（1）			418,910				—
布莱恩·多维（2）			—				—
马克·埃利亚			—				—
Clive Meanwell，M.B.，Ch.B.，M.D.			—				—
阿贾伊·罗扬			—				—
艾米·W·舒尔曼			140,783				—
艾伦·R·威尔			233,227				200,328

 

自与首次公开募股相关的注册声明生效后，我们通过了一项针对非员工董事的薪酬计划，并得到股东的批准。根据该计划，每位非员工董事将因在我们董事会的服务而获得以下报酬：

---

本计划下的董事手续费将以每个日历季度为基础按季度计算，并应由本公司不迟于每个日历季度结束后的第15天以现金支付；但每笔付款的金额将按比例分配给没有董事在本公司董事会任职的任何季度，且无需就与我们首次公开募股相关的S-1表格登记声明生效日期之前的任何期间支付任何费用。

根据该计划授予我们非雇员董事的股票期权的行使价将等于根据2024年计划(或其他适用的股权计划)确定的我们普通股在授予日期的公平市场价值，并将在授予日期后不晚于十年内到期。董事首次当选或任命时授予的股票期权将在三年内每年授予一次。每年授予董事的股票期权将在下一次年度股东大会日期或授予日一周年时以较早的时间分批授予，但在该授予日之前继续使用。此外，所有未授予的股票期权将在公司出售时全部授予。

第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

截至2023年12月31日，我们没有股权补偿计划或个人补偿安排，根据这些计划，我们的股权证券被授权发行。

某些实益所有人和管理层的担保所有权

下表列出了截至2024年3月15日我们普通股的受益所有权信息：

每位股东实益拥有的股份数量是按照美国证券交易委员会发布的规则确定的，这些信息不一定表明实益拥有用于任何其他目的。根据这些规则，受益所有权包括个人或实体拥有单独或共享投票权或投资权的任何股份，其中包括处置或指示处置此类证券的权力。除以下脚注所示外，我们认为，根据向我们提供的信息，下表所列个人和实体对其实益拥有的所有普通股拥有唯一投票权和投资权，但须遵守任何社区财产法。

---

我们普通股的所有权百分比是基于截至2024年3月15日已发行普通股的47,878,269股。在计算个人或实体实益拥有的股份数目和该人的所有权百分比时，受期权、RSU、认股权证或该人持有的其他权利规限的普通股股份，如目前可行使或归属，或将于2024年3月15日起60天内可行使或归属，则被视为已发行股份，尽管就计算任何其他人士的所有权百分比而言，该等股份并不被视为已发行股份。

除非另有说明，否则所有上市股东的地址是C/o Fractyl Health，Inc.，3Van de Graaff Drive，Suite200，Burlington Massachusetts 01803。

 

		实益拥有的股份
实益拥有人姓名或名称		数				百分比
5%或更大股东
隶属于Mithril的实体（1）			6,078,868				12.7	%
CVF，LLC（2）			5,544,669				11.4	%
隶属于General Catalyst的实体（3）			4,884,186				10.2	%
隶属于Bessemer Venture Partners的实体（4）			4,770,901				10.0	%
Domain Associates，L.L.C.（5）			4,003,135				8.4	%
隶属于Maverick Capital的实体（6）			3,458,799				7.1	%
获任命的行政人员及董事
Harith Rajagopalan医学博士博士（七）			2,912,670				5.8	%
Timothy Kieffer博士（8）			7,377			*
杰·D Caplan（9）			951,116				2.0	%
凯利·巴恩斯			39,608			*
William W.布拉德利（10）			409,850			*
塞缪尔·康纳韦			—				—
Marc Elia附属实体（11）			1,389,451				2.9	%
Clive Meanwell，M.B. Ch.B.，M.D.（十二）			277,890			*
Ajay Royan（1）			6,078,868				12.7	%
艾米·W.舒尔曼（13）			131,723			*
Allan R.威尔（14）			206,951			*
所有现任执行干事和董事作为一个整体（12人）（15）			13,089,394				25.3	%

 

*代表实益拥有权少于1%。

---

---

第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。

以下是自2022年1月1日以来吾等参与的交易摘要，涉及金额超过或将超过120,000美元，而在这些交易中，吾等的任何董事、行政人员或据我们所知，持有吾等超过5%股本的实益拥有人，或5%的证券持有人，或任何前述人士的直系亲属曾经或将拥有直接或间接的重大利益，但股权及其他薪酬、终止合约、控制权变更及其他安排除外，详情见第三部分第11项。高管薪酬。我们还在下文中描述了与我们的董事、高管和股东之间的某些其他交易。

在我们首次公开募股之前生效的关联方协议

2023年7月认股权证

2023年7月，我们根据2022年可转换票据向贷款人发行了普通股购买权证，本金金额为2090万美元，发行了数量可变的股票。2023年7月的认股权证有一个行使价，由持有人选择：(A)每股17.9927美元，(B)我们在下一轮真正的私人优先股融资中发行的优先股的最低原始发行价，(C)如果有任何可转换票据或类似的可转换证券融资，则为该可转换证券预期的转换价格，或(D)如果进行首次公开募股，则为该首次公开募股向公众发行的每股发行价。

CVF，LLC持有870,799股普通股，可在2023年7月认股权证行使时发行，假设行权价为12.00美元。

修订和重新签署《投资者权利协议》

在2021年6月和7月发行我们的F系列优先股时，我们与我们优先股的某些持有人签订了第五次修订和重新签署的投资者权利协议，即IRA，其中许多人是我们股本的5%以上的实益持有人，或者是我们某些董事有关联的实体。爱尔兰共和军对我们施加了某些平权义务，并授予持有人某些权利，包括对其持有的证券的某些登记权、某些信息和观察权，以及某些附加权利。爱尔兰共和军的某些条款已经终止，与我们的IPO有关。

修订和重新签署的投票协议

本公司与若干股东签订了经修订及重述的投票协议，根据该协议，本公司每名董事均获选为本公司董事会成员，并于本年度报告以Form 10-K表格发表之日起继续担任董事。我们的投票协议因与首次公开募股结束相关的条款而终止，之前根据本投票协议被选入我们董事会的成员将继续担任董事，直到他们辞职、被免职或他们的继任者由我们普通股的持有者正式选出。投票协议，包括其关于某些持有人指定董事的权利的条款，在我们的首次公开募股完成时自动终止。

修订及重订优先购买权及联售协议

关于我们于2021年6月和7月发行的F系列优先股，我们签订了第五份经修订和重新确认的优先购买权和联售协议，或ROFR和联售协议，其中包括

---

我们的优先股股东，其中许多是超过5%的股本的实益持有人，或者是我们某些董事有关联的实体。ROFR和联售协议，其中包括：(A)就某些优先股东建议转让我们的证券，授予我们的投资者某些优先购买权和共同销售权；以及(B)就某些优先股东建议转让我们的证券授予我们某些优先购买权。

ROFR及联售协议在本公司首次公开招股完成前自动终止。

雇佣协议

我们已经与我们的某些高管签订了雇佣协议或咨询协议。见第三部分.项目11.高管薪酬--高管薪酬安排。

董事与理赔保险

在完成首次公开募股之前，我们与我们的每一位董事和高管签订了单独的赔偿协议。我们还购买了董事和高级管理人员的责任险。

关联人交易的政策和程序

我们的董事会已经通过了书面的关联人交易政策，规定了关联人交易的审批或批准的政策和程序。本政策涵盖(除证券法下S-K法规 404项规定的若干例外情况外)吾等曾经或将成为参与者的任何交易、安排或关系，或任何一系列类似的交易、安排或关系，其中所涉及的金额在任何财政年度超过120,000美元，而关连人士曾经、现在或将来拥有直接或间接的重大利益，包括但不限于关联人士由或从关系人士购买商品或服务而在其中拥有重大权益、负债、债务担保以及吾等雇用关连人士。在审批任何此类交易时，我们的审计委员会的任务是考虑所有相关的事实和情况，包括但不限于，交易的条款是否与公平交易的条款相当，以及关联人在交易中的权益程度。本项目13所述的所有交易均发生在本政策通过之前。

董事独立自主

我们的董事会已经决定，凯利·巴恩斯、威廉·W·布拉德利、塞缪尔·康纳韦、马克·埃利亚、克莱夫·迈恩韦尔、M.B.、Ch.B.、M.D.、阿贾伊·罗扬、艾米·W·舒尔曼和艾伦·R之间的关系不会干扰董事履行职责时行使独立判断的行为，并且这些董事中的每一位都是纳斯达克股票市场有限责任公司规则或纳斯达克规则中定义的“独立”董事。

项目14.首席会计师费用和服务

下表汇总了我们的独立注册会计师事务所安永会计师事务所截至2023年12月31日和2022年12月31日的审计服务和其他服务的费用，包括自付成本。

 

费用类别		2023				2022
审计费		$	1,187,500			$	772,882
审计相关费用			—				—
税费			31,580				112,413
所有其他费用			—				—
总计		$	1,219,080			$	885,295

审计费

审计费用包括审计我们的综合财务报表的费用、审核与我们的首次公开募股相关的注册说明书中包含的未经审计的中期财务报表的费用，以及与法定和监管备案或参与相关的其他专业服务。

---

审计相关费用

本报告所述期间没有与审计有关的费用。

税费

税费包括税务合规和税务咨询服务的费用。

所有其他费用

所列期间没有其他费用。

审计委员会预审政策和程序

我们的审计委员会已经通过了一项政策(“预先批准政策”)，规定了建议由独立审计师执行的审计和非审计服务可以预先批准的程序和条件。预批政策一般规定，我们不会聘请安永律师事务所提供任何审计、审计相关、税务或允许的非审计服务，除非该服务是(I)经审计委员会明确批准，或特定的预批，或(Ii)根据预批政策中描述的预批政策和程序订立的，或一般预批。除非安永律师事务所提供的一种服务已根据预先批准政策获得一般预先批准，否则它需要得到审计委员会或审计委员会指定成员的具体预先批准，委员会已授权该成员授予预先批准的权力。任何超过预先批准的成本水平或预算金额的拟议服务也将需要具体的预先批准。对于这两种类型的预审批，审计委员会将考虑此类服务是否符合美国证券交易委员会和上市公司会计准则委员会关于审计师独立性的规定。审计委员会还将考虑独立审计师是否出于熟悉公司业务、人员、文化、会计制度、风险概况和其他因素等原因而处于最佳地位，以提供最有效和高效的服务，以及该服务是否可能增强公司管理或控制风险的能力或提高审计质量。所有这些因素都将作为一个整体来考虑，不应该只有一个因素是决定性的。审计委员会可根据后来的决定，不时修订一般预先核准的服务清单。

---

第四部分

项目15.证物和财务报表附表

(A)(1)财务报表。

以下文件载于本报告附件F—1至F—30页，并作为本年度报告的一部分，以表格10—K提交。

合并财务报表索引

		页面
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID号42)		F-2
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表		F-3
截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合经营报表和全面亏损		F-4
截至2023年及2022年12月31日止年度的可转换优先股及股东亏损综合报表		F-5
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并现金流量表		F-6
合并财务报表附注		F—7至F—30

(A)(2)财务报表附表。

所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用、不需要或所需资料列于财务报表或其附注中。

(A)(3)展品。

以下是作为10-K表格年度报告一部分提交的证据清单。

 

		以引用方式并入
展品 数	展品说明	表格	文件编号	展品	归档 日期	已提交/ 配备家具 特此声明
3.1	Fractyl Health，Inc.修订和重述的注册证书。	8-K	001-41942	3.1	2/06/2024
3.2	Fractyl Health，Inc.修订和重申的章程	8-K	001-41942	3.2	2/06/2024
4.1	证明普通股股份的股票证书样本。	S‑1	333‑276046	4.1	12/14/2023
4.2	Fractyl Health，Inc.于2021年6月9日签署第五份经修订及重列投资者权利协议。以及它的某些股东。	S-1/A	333-276046	4.2	1/29/2024
4.3	注册人的证券说明					*
10.1#	信贷协议和担保，日期为2023年9月7日，由Fractyl Health，Inc.，SymbioCapital Opportunities Holding，L.P.和Catalio Structural Opportunities AIV LLP。	S-1	333-276046	10.1	12/14/2023
10.2	2023年10月16日，由Fractyl Health，Inc.，Symbiotic Capital Opportunities Holding，L.P.和Symbiotic Capital Agency LLC	S-1	333-276046	10.2	12/14/2023
10.3	Fractyl Health，Inc.于2023年12月9日对信贷协议和担保的第二次修订，Symbiotic Capital Opportunities Holding，L.P.和Symbiotic Capital Agency LLC	S-1	333-276046	10.3	12/14/2023

---

		以引用方式并入
展品 数	展品说明	表格	文件编号	展品	归档 日期	已提交/ 配备家具 特此声明
10.4†	Fractyl Health，Inc.经修订及重列二零一一年股票激励计划及其项下奖励协议的形式。	S-1	333-276046	10.4	12/14/2023
10.5†	雇佣协议书，日期为2024年1月26日，由Fractyl Health，Inc.和医学博士Harith Rajagopalan博士	S-1/A	333-276046	10.5	1/29/2024
10.6†	雇佣协议书，日期为2024年1月26日，由Fractyl Health，Inc. Lisa A戴维森.	S-1/A	333-276046	10.6	1/29/2024
10.7†	雇佣协议书，日期为2024年1月26日，由Fractyl Health，Inc. Jay D.卡普兰	S-1/A	333-276046	10.7	1/29/2024
10.8†	雇佣协议书，日期为2024年1月26日，由Fractyl Health，Inc.还有莎拉·图米	S-1/A	333-276046	10.8	1/29/2024
10.9†	邀请函，日期为2023年9月12日，由Fractyl Health，Inc.和Timothy Kieffer博士撰写。	S-1/A	333-276046	10.9	1/29/2024
10.10†	第一修正案，日期为2024年9月12日，由Fractyl Health，Inc.和Timothy Kieffer，Ph.D.	S-1/A	333-276046	10.10	1/29/2024
10.11†	遣散费协议和控制权变更协议，日期为2023年9月12日，由Fractyl Health，Inc.和Timothy Kieffer博士签署。	S-1/A	333-276046	10.11	1/29/2024
10.12 †	注册人与Timothy Kieffer，Ph.D.(自本注册声明生效之日起生效)和注册人与Timothy Kieffer，Ph.D.签订的《转让协议第一修正案》和《控制权变更协议》。	S-1/A	333-276046	10.12	1/29/2024
10.13	租赁协议，日期为2022年8月10日，由Fractyl Health，Inc.(F/k/a Fractyl实验室，Inc.)和BP 17 Hartwell LLC。	S-1	333-276046	10.11	12/14/2024
10.14†	Fractyl Health，Inc.2024年奖励计划及其奖励协议的格式。					*
10.15†	Fractyl Health，Inc.2024年员工股票购买计划。	S-1/A	333-276046	10.16	1/29/2024
10.16†	Fractyl Health，Inc.非员工董事薪酬计划。	S-1/A	333-276046	10.17	1/29/2024
10.17†	Fractyl Health，Inc.及其董事和高级管理人员之间的赔偿协议格式。	S-1/A	333-276046	10.18	12/14/2023
21.1	附属公司名单	S‑1	333-276046	21.1	12/14/2023
23.1	独立注册会计师事务所的同意					*
31.1	细则13a-14(A)/15d-14(A)首席执行干事的证明					*
31.2	细则13a-14(A)/15d-14(A)首席财务官的证明					*
32.1	第1350条行政总裁的证明					**
32.2	第1350条首席财务官的证明					**

---

		以引用方式并入
展品 数	展品说明	表格	文件编号	展品	归档 日期	已提交/ 配备家具 特此声明
97.1	Fractyl Health，Inc.追讨错误判给赔偿的政策					*

 

*随函存档

**随信提供

指管理合同或补偿计划或安排。

#根据S-K条例第601(A)(5)项，已略去附表。注册人承诺应美国证券交易委员会的要求提供任何遗漏时间表的补充副本。

项目16.表格10-K摘要

没有。

---

签名

根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。

 

		Fractyl Health，Inc.
日期：2024年4月1日		发信人：	/S/哈里斯·拉贾戈帕兰
			哈里斯·拉贾戈帕兰
			首席执行官总裁和董事

根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。

签名		标题		日期
/S/哈里斯·拉贾戈帕兰 Harith Rajagopalan医学博士		联合创始人、首席执行官兼董事(首席执行官)		2024年4月1日
/S/丽莎·A·戴维森 丽莎·A·戴维森		首席财务官(首席财务官和首席会计官)		2024年4月1日
/s/Kelly Barnes 凯利·巴恩斯		董事		2024年4月1日
/s/William W.布拉德利 威廉·W·布拉德利		董事		2024年4月1日
/S/塞缪尔·康纳韦		董事		2024年4月1日
塞缪尔·康纳韦
/s/Marc Elia 马克·埃利亚		董事		2024年4月1日
/s/Clive Meanwell Clive Meanwell，M.B.，Ch.B.，M.D.		董事		2024年4月1日
/s/Ajay Royan 阿贾伊·罗扬		董事		2024年4月1日
/s/Amy W.舒尔曼 艾米·W·舒尔曼		董事		2024年4月1日
/s/Allan R.将 艾伦·R·威尔		主席		2024年4月1日

 

---

Fractyl Health，Inc.

 

合并财务报表索引

 

		页面
独立注册会计师事务所报告（PCAOB ID No.42）		F-2
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表		F-3
截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合经营报表和全面亏损		F-4
截至2023年及2022年12月31日止年度的可转换优先股及股东亏损综合报表		F-5
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并现金流量表		F-6
合并财务报表附注		F—7至F—30

 

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独立注册会计师事务所报告

 

致Fractyl Health，Inc.的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们已审核随附的Fractyl Health，Inc.合并资产负债表。(the本公司于2023年及2022年12月31日止期间各年之相关综合经营报表及全面亏损、可换股优先股及股东亏绌及现金流量及相关附注（统称“综合财务报表”）。我们认为，综合财务报表在所有重大方面公允列报贵公司于2023年及2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日止两个年度各年的经营业绩及现金流量，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

 

/S/安永律师事务所

自2017年以来，我们一直担任本公司的审计师。

波士顿，马萨诸塞州

2024年4月1日

---

Fractyl Health，Inc.

合并资产负债表

(以千为单位，不包括股票和每股信息)

 

		十二月三十一日，
		2023				2022
资产
流动资产：
现金和现金等价物		$	33,209			$	49,269
应收帐款			22				—
库存			73				—
流动受限现金			315				—
预付费用和其他流动资产			2,029				2,360
流动资产总额			35,648				51,629
受限现金，长期使用			4,255				4,255
财产和设备，净额			490				326
使用权租赁资产			30,282				1,321
其他长期资产			5,537				3,425
总资产		$	76,212			$	60,956
负债、可转换优先股与股东亏损
流动负债：
应付帐款		$	553			$	980
应计费用和其他流动负债			7,331				5,081
租赁负债，流动			2,731				1,250
认股权证负债，流动			573				—
流动负债总额			11,188				7,311
长期应付票据			55,152				17,760
长期租赁负债			28,508				465
长期认股权证负债			19,096				407
其他长期负债			—				2
总负债			113,944				25,945
承付款和或有事项
可转换优先股（A，B，C—1，C—2，D，E和F系列），面值0.00001美元；于2023年和2022年12月31日授权的78，112，639股；于2023年和2022年12月31日已发行和流通的77，994，156股；截至2023年12月31日和2022年12月31日，总清算优先权分别为379，081美元和361，901美元，			287,330				287,330
股东赤字：
普通股，面值0.00001美元；2023年和2022年12月31日授权的107，000，000股；2023年和2022年12月31日分别发行和发行在外的2，105，815股和2，055，399股			—				—
额外实收资本			21,554				17,206
累计赤字			(346,616	)			(269,525	)
股东总亏损额			(325,062	)			(252,319	)
总负债、可转换优先股和股东亏损		$	76,212			$	60,956

附注是这些合并财务报表的组成部分。

---

Fractyl Health，Inc.

合并经营报表和全面亏损

(以千为单位，不包括股票和每股信息)

		截至十二月三十一日止的年度：
		2023				2022
收入		$	120			$	—
销货成本			77				—
毛利			43				—
运营费用：
研发			38,038				34,354
销售、一般和行政			12,841				15,031
总运营费用			50,879				49,385
运营亏损			(50,836	)			(49,385	)
其他收入(费用)，净额：
利息收入，净额			1,260				797
债务清偿损失			—				(313	)
应付票据公允价值变动			(20,697	)			2,315
认股权证负债的公允价值变动			(6,794	)			137
其他费用，净额			(24	)			(4	)
其他收入(费用)合计，净额			(26,255	)			2,932
净亏损和综合亏损			(77,091	)			(46,453	)
可转换优先股的股息增值			(17,180	)			(17,180	)
普通股股东应占净亏损		$	(94,271	)		$	(63,633	)
普通股股东应占每股基本亏损和稀释后每股净亏损		$	(45.29	)		$	(31.97	)
加权-已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股的平均数			2,081,328				1,990,419

 

附注是这些合并财务报表的组成部分。

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Fractyl Health，Inc.

可转换优先股与股东亏损合并报表

(in千，除共享信息外）

 

		A、B、C—1、C—2、D、E和F系列 可转换优先股									普通股								其他内容 已缴费				累计				总计 股东的
		股票				金额					股票				金额				资本				赤字				赤字
2021年12月31日的余额			77,994,156				287,330					1,887,117				—				13,747				(223,072	)		$	(209,325	)
普通股期权的行使			—				—					168,282				—				321				—				321
基于股票的薪酬费用			—				—					—				—				3,138				—				3,138
净亏损			—				—					—				—				—				(46,453	)			(46,453	)
2022年12月31日的余额			77,994,156				287,330					2,055,399				—				17,206				(269,525	)			(252,319	)
普通股期权的行使			—				—					50,416				—				52				—				52
基于股票的薪酬费用			—				—					—				—				4,296				—				4,296
净亏损			—				—					—				—				—				(77,091	)			(77,091	)
2023年12月31日的余额			77,994,156			$	287,330					2,105,815			$	—			$	21,554			$	(346,616	)			(325,062	)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

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Fractyl Health，Inc.

合并现金流量表

(单位：千)

 

		截至十二月三十一日止的年度：
		2023				2022
经营活动的现金流：
净亏损		$	(77,091	)		$	(46,453	)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整：
折旧费用			286				452
固定资产处置损失			—				1
债务清偿损失			—				313
基于股票的薪酬费用			4,296				3,138
认股权证负债的公允价值变动			6,794				(137	)
非现金应付票据公允价值变动			19,935				(2,315	)
应付票据相关的发行成本			1,968				—
经营性资产和负债变动情况：
应收帐款			(22	)			—
库存			(73	)			—
预付费用和其他流动资产			331				(1,445	)
应付帐款			(427	)			10
应计费用和其他流动负债			543				(929	)
租赁资产和租赁负债净额			563				(268	)
其他长期资产和负债			74				1,390
用于经营活动的现金净额			(42,823	)			(46,243	)
投资活动产生的现金流：
购置财产和设备			(359	)			(56	)
用于投资活动的现金净额			(359	)			(56	)
融资活动的现金流：
发行应付票据所得款项，净额			28,432				20,075
行使股票期权所得收益			52				321
与发售成本相关的付款			(563	)			—
与债务发行成本相关的付款			(400	)			—
应付票据的偿还			(75	)			(16,037	)
融资租赁债务的本金支付			(9	)			(9	)
融资活动提供的现金净额			27,437				4,350
现金、现金等价物和限制性现金净增加			(15,745	)			(41,949	)
期初现金、现金等价物和限制性现金			53,524				95,473
期末现金、现金等价物和限制性现金		$	37,779			$	53,524
补充披露现金流量信息：
支付的利息		$	762			$	7
非现金投资和融资活动：
租赁修改时重新计量使用权资产		$	—			$	1,352
应付账款或应计费用中所列财产和设备的购置		$	91			$	—
应付账款或应计费用中包含的递延发售成本		$	1,616			$	—
就修订应付可换股票据确认之认股权证负债之公平值		$	9,876			$	—
与发行应付票据有关确认的认股权证负债的公允价值		$	2,592			$	—

 

附注是这些合并财务报表的组成部分。

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Fractyl Health，Inc.

合并财务报表附注

(以千为单位，不包括股票和每股信息)

1.业务性质

Fractyl Health，Inc.(“本公司”)于2010年8月30日以MedCatalyst，Inc.的名称注册成立。该公司随后于2012年1月10日更名为Fractyl实验室Inc.，并于2021年6月9日更名为Fractyl Health，Inc.。该公司是一家代谢疗法公司，专注于开拓治疗代谢疾病的新方法，包括2型糖尿病(T2D)和肥胖症。该公司的目标是将代谢性疾病的治疗从慢性症状管理转变为针对器官水平、T2D和肥胖的根本原因的持久疾病修改疗法。REVITA DMR系统(“REVITA”)是该公司的主要候选产品，是一种旨在持久改善十二指肠功能障碍的门诊程序性疗法，十二指肠功能障碍是高脂肪和高糖饮食的主要病理后果，可引发人类的T2D和肥胖。该公司正在评估REVITA在其关键的REVIZE-1研究中，目前正在招募控制不充分的T2D患者，尽管他们正在服用多达三种ADA和每天服用胰岛素。该公司还计划在一项由两部分组成的平行队列随机开放标签临床研究中对REVITA进行评估，该研究被称为RESTEST-1研究，用于肥胖患者的体重维持，这些患者在接受GLP-1RA治疗后体重下降了至少15%，并希望停止使用GLP-1RA而体重没有恢复。此外，该公司正在开发Rejuva，这是一种新型的局部给药、腺相关病毒传递的胰腺基因治疗平台。Rejuva旨在通过持久改变患者胰岛细胞的代谢激素功能，实现T2D和肥胖症的长期缓解。该公司相信，如果获得批准，Revita和Rejuva有可能彻底改变T2D和肥胖的治疗方法，使主要利益相关者的临床和经济利益与代谢性疾病的长期回归保持一致，并最大限度地在全球范围内大幅减轻代谢性疾病的负担。

流动性

根据ASC 205-40《持续经营企业》，管理层必须评估是否存在一些条件或事件，从总体上看，这些条件或事件使人对公司在财务报表发布之日起一年内作为持续经营企业继续经营的能力产生重大怀疑。这项评价最初没有考虑到截至财务报表印发之日尚未充分执行的管理层计划的潜在缓解效果。当存在重大怀疑时，管理层评估其计划的缓解效果是否足以缓解对公司作为持续经营企业的持续经营能力的重大怀疑。然而，管理层计划的缓解效果只有在以下两种情况下才被考虑：(1)计划很可能在财务报表发布之日后一年内有效实施，(2)计划在实施时很可能会缓解相关条件或事件，这些条件或事件令人对实体在财务报表发布之日后一年内继续经营的能力产生重大怀疑。一般来说，这些计划必须在财务报表发布之日之前获得公司董事会(“董事会”)的批准，才被认为有可能得到有效实施。

该公司未来的成功取决于其开发候选产品的能力，并最终取决于其实现盈利运营的能力。该公司面临许多与其他处于早期阶段的生命科学公司类似的风险，包括但不限于成功发现和开发其候选产品、以优惠条款筹集额外资本、竞争对手开发新技术创新、保护专有技术以及市场对该公司产品的接受程度。成功地发现和开发候选产品需要大量的营运资金，这些资金可能无法以优惠的条件提供给公司，也可能根本没有。

该公司有经营亏损的历史，截至2023年12月31日累计亏损346,616美元。到目前为止，该公司主要通过出售其可转换优先股和债务融资来为其业务提供资金。虽然自2023年第一季度在德国推出有限的商业试点以来，该公司从产品销售中获得的收入微乎其微，但在成功完成临床开发并获得一个或多个候选产品的营销批准之前，该公司预计不会在美国从产品销售中获得收入。因此，管理层预计未来将继续出现运营亏损。公司相信，其截至2023年12月31日的现金和现金等价物为33,209美元，加上2024年2月完成的首次公开募股的净收益总额为100,277美元，将足以为公司自这些综合财务报表发布之日起至少12个月的运营计划提供资金。

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2.重大会计政策

陈述的基础

随附的综合财务报表乃根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制，并包括本公司及其全资附属公司的账目。所有公司间余额和交易均已注销。管理层认为，这些综合财务报表反映了所有调整，其中只包括正常的经常性调整，这对于公平展示公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况和经营结果是必要的。

预算的使用

按照公认会计准则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响在合并财务报表之日报告的资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用数额。编制这些综合财务报表所依据的重大估计包括但不限于普通股的公允价值、优先股和普通股认股权证的公允价值、应付可转换票据的公允价值、基于股票的奖励的公允价值、租赁会计的增量借款率以及研发费用的应计。根据情况、事实和经验的变化，定期审查估计数。实际结果可能与这些估计大相径庭。

现金和现金等价物

本公司将所有在购买之日原始到期日为90天或以下的短期、高流动性投资视为现金等价物。现金等价物由货币市场基金组成，按公允价值列报。

受限现金

本公司的限制性现金主要指存放在独立抵押品银行账户中的现金，连同本公司融资租赁所需的信用证的维护(见附注7)。开出的信用证原有效期为12个月，每年自动续期，直至到期日。

信用风险集中

公司的金融工具可能使公司面临集中的信用风险，主要包括现金和现金等价物。截至2023年12月31日，公司几乎所有的现金和现金等价物都保存在两家金融机构。该公司的存款有时可能会大大超过联邦保险的限额。任何一家金融机构的潜在倒闭都可能影响我们获得现金和现金等价物，并可能对我们的运营流动性和财务业绩产生不利影响。到目前为止，该公司尚未出现任何与其现金和现金等价物有关的亏损。

细分市场信息

经营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席经营决策者在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。本公司和本公司的首席运营决策者、本公司的首席执行官将本公司的运营视为一个单一的运营部门并管理其业务。该公司的所有长期资产都在美国持有。

收入

公司在ASC 606《与客户的合同收入》(主题606)的指导下记录收入，其中要求公司在客户获得承诺的商品或服务的控制权时确认收入，确认的金额反映了公司预期从这些商品或服务交换中获得的对价。在截至2023年12月31日的年度内，该公司确认了在德国销售和租赁Revita的微不足道的收入。在截至2022年12月31日的年度内，公司未产生任何收入。

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公司通过以下步骤确定收入确认：

应收帐款

本公司监控客户的财务表现和信誉，以便对客户信用状况的变化作出适当的评估和回应。本公司为客户无力支付而可能产生的估计损失预留应收账款，并在应收账款很可能无法收回时，将任何被确定为无法收回的金额冲销该准备金。这是截至2023年12月31日的估计损失准备金金额。

存货和售出货物的成本

存货以成本或估计可变现净值两者中较低者为准，按先进先出法计算成本。可用于生产临床或商业产品的库存，在确定用于临床试验时，作为研究和开发成本支出。商品销售成本是以销售商业产品中使用的存货为基础的。

财产和设备

财产和设备按成本减去累计折旧列报。折旧和摊销费用按直线法在下列估计使用年限内确认：

资产类别		预计使用寿命
计算机设备		3年
家具和固定装置		5年
实验室和工程设备		3年
制造设备		5年
网站开发成本		3年
租赁权改进		剩余租期或7年中较短的一个

主要增建和改建的成本按直线法资本化和摊销，以剩余租赁期或资产的估计使用年限中较短者为准。在报废或出售时，处置资产的成本和相关的累计摊销从账目中扣除，由此产生的任何收益或损失都计入净收益或损失的确定。维修和维护费用在发生时计入费用。

长期资产减值准备

长期资产主要包括财产和设备以及经营性租赁资产。待持有和使用的长期资产在发生事件或商业环境变化表明资产的账面价值可能无法完全收回时，进行可回收测试。本公司在决定何时进行减值审核时考虑的因素包括与预期有关的业务表现显著欠佳、行业或经济趋势出现重大负面影响，以及资产用途的重大改变或计划改变。如果进行减值审查以评估长期资产组的可回收性，本公司将长期资产组的使用和最终处置预期产生的未贴现现金流的预测与其账面价值进行比较。当资产组的使用预期产生的估计未贴现未来现金流量少于其账面金额时，将确认减值损失。减值损失将根据超出的

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减值资产组的账面价值高于其公允价值，根据贴现现金流确定。截至目前，本公司并未就长期资产录得任何减值亏损。

递延公开发行成本

递延公开发售成本主要由与计划中的首次公开发售(“首次公开发售”)有关的直接、递增法律及会计费用组成，并于其他长期资产内资本化。递延公开发售成本将于发售完成后抵销首次公开发售所得款项(见附注16)。2021年，该公司开始初步努力，计划在2022年进行首次公开募股。2022年，由于不利的市场状况，公司决定推迟IPO计划。这一延迟被视为IPO失败，2,704美元的相关递延发行成本在截至2022年12月31日的年度内在综合运营报表和全面亏损的销售、一般和行政费用中支出。2023年第三季度，本公司重新启动了计划中的IPO，截至2023年12月31日，与发售相关的成本为2,180美元，这些成本在其他长期资产中资本化为递延公开募股成本。

其他长期资产

截至2023年12月31日，其他长期资产包括2522美元的供应商保证金、2180美元的递延公开发行成本以及835美元的服务合同云计算安排中产生的实施成本。截至2022年12月31日，其他长期资产包括2562美元的供应商保证金和作为863美元服务合同的云计算安排所产生的实施费用。

公允价值计量

本公司的若干资产及负债根据公认会计原则按公允价值列账。公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收取或支付的交换价格。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。按公允价值列账的金融资产和负债应在公允价值层次的下列三个级别之一进行分类和披露，其中前两个级别被视为可见，最后一个级别被视为不可见：

本公司的现金等价物、应付票据及认股权证负债按公允价值列账，按上述公允价值层级厘定(见附注3)。由于这些负债的短期性质，公司应付账款和应计费用的账面价值接近其公允价值。

租契

本公司适用ASC 842租赁条款(“ASC 842”)对其租赁进行会计处理。

在安排开始时，本公司根据安排中存在的独特事实和情况确定该安排是否为或包含租约。租期超过一年的租赁在资产负债表上确认为使用权资产以及短期和长期租赁负债(视情况而定)。该公司的融资租赁无关紧要。

于租赁开始日，本公司确认所有租赁的使用权资产和租赁负债，但原始期限为12个月或以下的短期租赁除外。该公司通常只包括初始租赁

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在其对租赁安排的评估中使用的条款。除非有合理把握本公司将会续期，否则续订租约的选择并不包括在本公司的评估内。经营租赁负债及其相应的使用权资产最初根据预期租赁期内固定租赁付款的现值入账。对于收到的奖励等项目，可能需要对使用权资产进行某些调整。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，本公司利用其递增借款利率对租赁付款进行贴现，这反映了在类似经济环境下，本公司在抵押基础上以相同货币、类似期限借入租赁付款的固定利率。本公司按直线法确认租赁期内的经营租赁费用。

本公司已选择不将租赁和非租赁组成部分分开。只有租赁组成部分及其相关的非租赁组成部分的固定成本才作为单一租赁组成部分入账，并确认为使用权资产和负债的一部分。税项、营运费用及其他费用等可变租赁成本乃根据实际发生的成本计算，并直接于综合经营报表及全面亏损中列支。原始租期为12个月或以下的短期租赁的租金支出也直接计入综合经营报表和全面亏损。

本公司于生效日期所作的假设会在发生某些事件(包括修订租约)后重新评估。如果租约修改授予承租人不包括在原始租约中的额外使用权，并且当租赁付款与额外使用权的独立价格相称时，租赁修改将产生一份单独的合同。当一项租赁修改产生一份单独的合同时，它的会计处理方式与新租赁相同。

有关本公司租赁的更多信息，请参阅附注7-“租赁”和附注9-“承诺和或有事项”。

研发成本

研究和开发成本在发生时计入费用。研发费用包括工资、股票薪酬和员工相关福利、产品开发、临床试验和相关临床制造成本、设施相关费用的分配、管理费用和其他外部费用。将用于未来研发活动的商品或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。这些数额在货物交付或提供相关服务时确认为费用，或直至不再预期货物将交付或提供服务为止。

研究合同成本和应计项目

该公司已与全球各地的公司和个人签订了各种研发合同。这些协议通常是可以取消的，相关付款在发生时被记录为研究和开发费用。该公司记录了估计的持续研发成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时，公司分析研究或项目的进展，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的应计余额时作出判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。该公司的历史应计制估计与实际成本没有实质性差异。

专利费用

与提交和起诉专利申请有关的所有与专利有关的费用都被记录为已发生的一般费用和行政费用，因为这些费用是否可以收回是不确定的。

应付票据

本公司根据ASC 825金融工具(“ASC 825”)选择将公允价值选择权应用于其应付票据。因此，应付票据在每个报告期结束时重新计量，公允价值变动在合并经营报表和全面亏损中确认为其他收入(费用)的组成部分。因特定工具信贷风险变动而导致的公允价值变动(如有)将在其他全面收益中单独确认。选择公允价值方案的主要原因是为了解决按公允价值对混合金融工具进行整体会计而产生的简化和成本效益考虑，而不是从债务承担者那里分离嵌入的衍生品。

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应付票据的公允价值是使用包含假设和估计的估值模型来确定的。随着获得影响这些假设的额外信息，本公司在每个财务报告期对这些假设和估计进行评估。模型中的假设包括但不限于股权价值、波动性、转换事件的时间、无风险利率和情景权重。应付票据的公允价值计量基于市场上无法观察到的重大投入，属于第三级计量。请参阅注释6。

认股权证负债

本公司将购买其可转换优先股股份的认股权证归类为综合资产负债表上的负债，因为相关股份可或有赎回。此外，本公司将购买普通股股份的某些认股权证归类为其综合资产负债表上的负债，因为此类认股权证体现了发行货币价值主要固定的可变数量股票的义务。这些认股权证最初于授出日按公允价值入账，其后于每个报告期结束时按公允价值重新计量，公允价值变动在综合经营报表及全面亏损中确认为其他收入(开支)的组成部分。本公司将继续调整负债，直至认股权证较早行使或到期。

这些认股权证负债的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型或蒙特卡洛模拟模型确定的，具体取决于认股权证的性质。所使用的估值模型包含假设和估计，当获得影响假设的额外信息时，公司在每个财务报告期对其进行评估。影响公允价值计量的估计及假设包括相关股份的每股公允价值、认股权证的剩余合约期限、无风险利率、预期股息收益率及相关股份价格的预期波动。本公司根据其最近出售的可转换优先股、从第三方估值获得的结果以及其他被视为相关的因素来确定标的股份的每股公允价值。该公司历史上一直是一家私人公司，缺乏其股票特定于公司的历史和隐含波动率信息。因此，它根据上市同行公司的历史波动率估计其预期的股票波动率，期限等于权证的剩余合同期限。无风险利率是参考美国国债收益率曲线在大约等于权证的剩余合同期限的时间段内确定的。可转换优先股权证的预期股息率是考虑到相关股份每年有权获得6.0%的股息而确定的，无论是否宣布。普通股认股权证的预期股息率是基于本公司从未就普通股支付过现金股息，并且预计在可预见的未来不会对普通股支付任何现金股息。

认股权证负债的这项公允价值计量是基于市场上无法观察到的重大投入，并代表第三级计量。参见附注8。

基于股票的薪酬

该公司根据授予之日的公允价值衡量所有股票期权和其他基于股票的奖励。这些奖励通常有一个分级的归属时间表，只有服务条件的奖励的补偿费用是在必要的服务期内以直线方式确认的，而必要的服务期通常是各个奖励的归属期间。按业绩奖励确认的薪酬费用反映了预期在必要服务期间授予的奖励数量，并进行了调整，以反映在最终确定所达到的业绩条件后最终授予的奖励。在对达到这些性能条件的概率进行估计时，使用历史性能模式，只要它们指示要达到的性能条件。

公司在其综合经营报表中对基于股票的补偿费用和全面损失进行分类，其方式与对获奖者的工资成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。

该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型，其中包括假设和估计，以衡量在授予每个股票期权奖励之日其期权奖励的公允价值。该公司通过考虑第三方估值的结果和其他被认为相关的因素来确定相关普通股的每股公允价值。本公司历史上一直是一家私人公司，缺乏特定于公司的历史和隐含波动率信息。因此，该公司估计其预期库存

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波动率基于对一家上市同行公司集团报告数据的分析，这些公司授予了条款基本相似的期权，并预计将继续这样做，直到它拥有关于其自身交易股票价格波动性的足够历史数据。雇员补助金的预期期限假设是通过对符合“普通”期权资格的奖励使用“简化”方法来确定的。无风险利率以授予奖励时生效的美国国债收益率曲线的利率为基础，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率是基于公司从未对普通股支付过现金股息，并且在可预见的未来不会支付任何现金股息的事实。没收是按发生的情况计算的。

所得税

本公司采用资产负债法核算所得税，该方法要求确认已在合并财务报表或本公司纳税申报表中确认的事件的预期未来税务后果的递延税项资产和负债。递延税项资产及负债乃根据财务报表账面值与现有资产及负债的课税基准之间的差额及亏损及贷记结转的差额(采用预期差额将拨回的年度的现行税率)厘定。递延税项资产和负债的变动计入所得税准备。本公司评估其递延税项资产从未来应课税收入中收回的可能性，并根据现有证据的权重，认为所有或部分递延税项资产更有可能无法变现，并通过计入所得税费用建立估值拨备。透过估计预期未来应课税溢利及考虑审慎及可行的税务筹划策略，评估收回递延税项资产的潜力。

公司对财务报表中确认的所得税的不确定性进行了核算，采用了两步法来确定应确认的税收优惠金额。首先，必须对税收状况进行评估，以确定税务机关在外部审查后维持这种状况的可能性。如果税务状况被认为更有可能持续下去，则对税务状况进行评估，以确定要在财务报表中确认的利益金额。可确认的受益金额是在最终和解时实现可能性大于50%的最大金额。所得税拨备包括被认为适当的任何由此产生的税收准备金或未确认的税收优惠的影响，以及相关的净利息和罚款。

可转换优先股

本公司在发行日按公允价值计入其可转换优先股，扣除发行成本。由于可转换优先股的赎回不在本公司的控制范围内(见附注10)，所有可转换优先股均在股东亏损之外列报。在可能发生赎回事件之前，本公司不会将可转换优先股的账面价值调整为该等股票的赎回价值。

综合损失

综合亏损由两部分组成：净亏损和其他综合亏损，包括除与股东之间的交易和经济事件以外的交易和经济事件导致的股东亏损的其他变化。本公司并无其他全面亏损项目，因此，截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的综合亏损相当于净亏损总额。

每股净亏损

普通股股东应占每股净亏损采用两级法计算，这是一种收益分配公式，用于确定公司普通股和参与证券持有人的每股净亏损。公司的A系列、B系列、C-1系列、C-2系列、D系列、E系列和F系列可转换优先股包含公司支付的任何股息的参与权，因此是参与性证券。普通股股东和参与证券的应占净亏损按折算后的基准分配给每股，就像该期间的所有收益都已分配一样。然而，参与证券不包括分担本公司亏损的合同义务，也不包括在出现净亏损期间的每股净亏损计算中。

每股基本净亏损的计算方法为：普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数。稀释后每股净亏损是使用更多

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(A)两级法或(B)IF转换法和库存股法(视具体情况而定)的稀释。在公司报告普通股股东应占净亏损期间，普通股股东应占稀释每股净亏损与普通股股东应占基本每股净亏损相同，因为如果稀释性普通股的影响是反摊薄的，则不假设已发行稀释性普通股。由于A系列、B系列、C-1系列、C-2系列、D系列、E系列和F系列可转换优先股、股票期权奖励和购买普通股和可转换优先股的已发行认股权证(见附注15)的普通股等值股份是反摊薄的，因此稀释后每股净亏损相当于本文所述年度的每股基本净亏损。

新兴成长型公司的地位

根据JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义，本公司是一家“新兴成长型公司”，并可能利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免。本公司可利用这些豁免，直至本公司不再是一家“新兴成长型公司”。JOBS法案第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用JOBS法案提供的延长过渡期来实施新的或修订的会计准则。本公司已选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，由于这次选举，其综合财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司相媲美。本公司可利用这些豁免，直至上市五周年后的财政年度最后一天，或不再是“新兴成长型公司”的较早时间。

最近采用的会计公告

2016年6月，FASB发布了ASU第2016-13号，《金融工具--信贷损失(专题326)--金融工具信用损失的计量》，随后经ASU第2018-19号、ASU第2019-04号、ASU第2019-05号、ASU第2019-10号、ASU第2019-11号和ASU第2021-03号修订(“ASU 2016-13”)。ASU 2016-13的条款对减值模型进行了修改，以使用预期损失方法取代当前使用的已发生损失方法，并要求考虑更广泛的合理和可支持的信息来提供信贷损失估计。ASU 2016-13于2023年1月1日对公司生效，对公司的合并财务报表没有实质性影响，也没有通过留存收益记录任何影响。

近期发布的会计公告

2023年10月9日，财务会计准则委员会发布了ASU2023-06，披露改进：编撰修正案，以响应美国证券交易委员会的披露更新和简化倡议(“ASU2023-06”)，修改了编撰中各种主题的某些披露和呈现要求，旨在澄清或改进这些要求，并使这些要求与美国证券交易委员会的规定保持一致。公司正在评估更新中提供的修订，并相信某些披露改进可能适用于公司的中期或年度披露，例如，与稀释证券和优先股的每股收益计算有关的披露。各修正案的生效日期为S-X法规或S-K法规取消相关披露的生效日期，禁止及早采用。公司将在这些规定生效时前瞻性地应用这些规定，预计ASU 2023-06不会对合并财务报表产生实质性影响。

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09号，所得税(主题740)：改进所得税披露(“ASU 2023-09”)。亚利桑那州立大学的重点是税率调节和支付的所得税。ASU 2023-09要求公司每年披露使用百分比和货币金额的表格汇率调节，并将其细分为特定类别，如果某些调节项目超过指定门槛，则按性质和司法管辖区进一步细分。ASU 2023-09在2024年12月15日之后的年度期间有效，允许提前采用。该公司目前正在评估采用这种ASU对其合并财务报表和披露的潜在影响。

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3.公允价值计量

下表介绍了该公司按公允价值经常性计量的金融资产和负债的信息，并显示了用于确定此类公允价值的公允价值等级：

 

		截至公允价值计量 2023年12月31日
		1级				2级				3级				总计
资产：
现金等价物--货币市场基金		$	9,779			$	—			$	—			$	9,779
		$	9,779			$	—			$	—			$	9,779
负债：
认股权证负债，流动		$	—			$	—			$	573			$	573
长期认股权证负债			—				—				19,096				19,096
长期应付票据			—				—				55,152				55,152
		$	—			$	—			$	74,821			$	74,821

 

		截至公允价值计量 2022年12月31日
		1级				2级				3级				总计
资产：
现金等价物--货币市场基金		$	1			$	—			$	—			$	1
		$	1			$	—			$	—			$	1
负债：
长期应付票据		$	—			$	—			$	17,760			$	17,760
长期认股权证负债			—				—				407				407
		$	—			$	—			$	18,167			$	18,167

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，第一级、第二级及第三级之间并无转移。

有关应付票据公允价值方法及公允价值结转的讨论见附注6—“应付票据”。有关股票认股权证的公平值方法及公平值的结转的讨论，请参阅附注8—“认股权证负债”。

4.财产和设备，净额

财产和设备，净额包括：

 

		十二月三十一日，
		2023				2022
计算机设备		$	107			$	98
家具和固定装置			746				746
实验室和工程设备			565				521
制造设备			60				—
网站开发成本			77				40
租赁权改进			3,766				3,466
			5,321				4,871
减去：累计折旧			(4,831	)			(4,545	)
		$	490			$	326

 

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的折旧开支分别为286美元及452美元。

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5.应计费用和其他流动负债

应计费用和其他流动负债包括：

 

		十二月三十一日，
		2023				2022
工资单和与工资单有关的费用		$	3,500			$	2,760
对外研发服务			1,711				1,519
专业费用和咨询服务			2,118				766
其他流动负债			2				36
		$	7,331			$	5,081

 

6.应付票据

长期应付票据包括以下内容：

 

		十二月三十一日，
		2023				2022
2022年可转换票据		$	27,162			$	17,760
2023年笔记			27,990				—
		$	55,152			$	17,760

2019年注意事项

于2019年2月，本公司与贷款人订立贷款及担保协议(“2019年票据”)，提供最高达15,000元的借款，并于2019年内悉数动用。2019年票据下的未偿还余额按浮动年利率计息，利率等于比华尔街日报最优惠利率高1.5%或6.75%的较大者。2019年票据规定，如果公司在到期日之前提前支付任何本金余额，将支付某些预付保费。在2019年票据全额偿付或到期应付之日，本公司除每月定期支付本金加应计利息外，还须支付相当于原始本金6%的款项(“最终付款”)。

关于订立2019年票据，本公司向贷款人及一名联属投资者发行认股权证，以每股面值0.00001美元购买合共119,934股本公司普通股，加权平均行使价为每股3.3263美元。认股权证在发行时的公平价值为285美元，并在综合资产负债表中作为权益入账。认股权证自发行之日起计满十年。从成立到2023年12月31日，他们没有被行使。

在2020年和2021年，本公司对2019年票据进行了两次修订，以修改某些仅限利息的偿还条款。就订立第一项修订而言，本公司向贷款人及一名联属投资者发出认股权证，以按每股3.8843美元的行使价购买最多41,682股本公司普通股，每股面值0.00001美元。认股权证在发行时的公平价值为105美元，并在综合资产负债表中作为权益入账。认股权证自发行之日起计满十年。从成立到2023年12月31日，他们没有被行使。

于2022年1月3日，本公司向贷款人一次性支付总额为16,130美元的2019年票据，其中包括15,000美元的未偿还本金余额、900美元的末期付款、137美元的预付款保费和93美元的应计利息。在截至2022年12月31日的年度内，债务清偿亏损313美元在综合经营报表中确认为其他费用，并由于提前偿还2019年票据而产生全面亏损。

2022年可转换票据

于2022年1月11日，本公司与若干贷款人(“2022年贷款人”)订立融资安排，发行可转换本金票据以换取本金总额20,075美元(“2022年可换股票据”)。根据2022年可换股票据的原始条款，2022年可换股票据的未偿还本金余额按每年3%的利率累算利息，直至悉数支付或转换为止。

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根据下述兑换条款，2022年可换股票据的所有本金及应计利息将于2023年7月11日(“原到期日”)到期及应付。

在股权融资活动结束时生效，2022年可转换票据项下的所有未偿还本金加应计利息将自动转换为在融资活动中向其他投资者发行的公司同一类别和系列股本的股份，转换价格等于(I)如果进行首次公开募股，则为其他投资者在首次公开募股中支付的上市公司证券每股价格的80%；或(Ii)如果是非首次公开募股，则为截止日期适用证券交易所开盘价的80%；或(Iii)如属私人融资，则为其他投资者在该轮融资中支付的融资券每股价格的80%。在任何情况下，换股价均不得少于(A)少于875,000美元除以紧接融资事件结束前吾等的全面摊薄资本(“最低估值”)；或(B)多于等于1,100,000美元除以本公司于紧接融资事件结束前的完全摊薄资本(“估值上限”)的金额。

如果公司的控制权发生变更，2022年可转换票据项下的所有未偿还本金加上应计利息将在2022年贷款人的选择下：(1)在控制权变更结束时以现金偿还；或(2)以公司董事会善意确定的公司普通股公允市值的80%的换股价格转换为公司普通股，但如果继承公司是公开交易的发行人，转换价格将以控制权变更前五个交易日继承公司股票在适用证券交易所的成交量加权平均价格确定；此外，如果股东将根据控制权变更收取任何非现金代价，则2022年贷款人应按相同比例获得相同的非现金代价，2022年贷款人收到的此类非现金代价的价值应根据管辖该控制权变更的协议确定。在任何情况下，转换价格不得低于最低估值或高于估值上限。

根据2022年可换股票据的原始条款，如果2022年可换股票据在原到期日、自该日期起及之后以及在违约事件持续期间仍未偿还，则2022年可换股票据项下的所有未偿还本金加应计利息将由持有人选择转换为本公司F系列可转换优先股的股份，转换价格等于(A)每股8.3843美元或(B)估值上限中的较低者。

根据ASC 825，公司选择将公允价值期权(“FVO”)应用于2022年可转换票据。因此，2022年可转换票据在每个报告期结束时按市价计价，公允价值变动在综合经营报表和全面亏损中确认为其他收入(费用)的组成部分。公允价值是使用蒙特卡洛模拟模型来估计的，以计算转换事件之前不同时间点的权益价值。本公司于每个财务报告期评估估值模型所使用的假设及估计，并于取得影响该等假设的额外资料时予以评估。影响公允价值计量的假设和估计包括相关股份的每股公允价值、转换事件(首次公开发售或非首次公开发售)的预期时间、无风险利率、相关股份价格的预期波动率和情景权重。本公司根据其最近出售的可转换优先股、从第三方估值获得的结果以及其他被视为相关的因素来确定标的股份的每股公允价值。该公司历史上一直是一家私人公司，缺乏其股票特定于公司的历史和隐含波动率信息。因此，它根据上市同行公司的历史波动率估计其预期股票波动率，期限等于预期的转换事件时间。无风险利率是通过参考美国国债收益率曲线确定的，时间段大约等于转换事件的预期时间。方案权重基于管理层对所考虑的每个转换事件发生的概率的最佳估计。2022年可换股票据的应计利息计入2022年可换股票据公允价值的厘定。

于2023年7月11日(“再发行日期”)，本公司支付78美元全数清偿2022年可换股票据项下欠其中一名贷款人的未偿还本金及应计利息，并向若干贷款人(“2022年持续放款人”)发行经修订及重述的可换股本票，以取代但不支付2022年可换股票据的剩余部分。作为这些修订的一部分，除其他变化外，继续发行的2022年贷款人同意将2022年可转换票据的未偿还本金和应计但未付利息的到期日延长至2024年12月31日，并取消下限估值。经上述修订后，2022年可换股票据项下的本金总额仍有20,899美元未偿还，并按每年10%的利率累算利息，直至支付或悉数转换为止。就订立该等修订而言，本公司已向

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持续的2022年贷方认股权证以每股0.00001美元的面值购买公司普通股。这些认股权证在综合资产负债表中作为认股权证负债的一部分入账。认股权证的公允价值是使用蒙特卡罗模拟模型估计的。参见附注8。

本公司评估未在债务修改及清偿指引下悉数清偿的2022年可换股票据的修订，并断定该等修订所导致的条款大相径庭，因而导致债务清偿。由于本公司选择将FVO应用于2022年可转换票据，因此已清偿债务的账面净值应等于其在重新发行日的公允价值。因此，由于已清偿债务的账面价值已重新计量为等于已重新发行债务的公允价值，即重新发行的应付票据的公允价值与已发行的相关认股权证的公允价值于再发行日的公允价值相结合，因此于再发行日并无确认任何清偿损益。重新计量产生的公允价值变动在综合经营报表和全面亏损中确认为其他收入(费用)的组成部分，已发行认股权证的公允价值在2022年票据重新发行后立即重新分类为认股权证负债。此外，由于再发行日期接近最后报告日期2023年6月30日，2022年可换股票据于2023年6月30日的公允价值已考虑其后修订的可换股票据的已知及可知条款，如上所述，以及与经修订的可换股票据一起发行的认股权证。

这种公允价值计量基于市场上无法观察到的重大投入，属于第三级计量。下表提供了2022年可转换票据公允价值的前滚：

 

		公允价值
截至2022年12月31日的余额		$	17,760
公允价值增长			18,689
部分偿还票据			(78	)
截至2023年7月11日再发行日的余额		$	36,371
就2022年可换股票据重新发行而发行的认股权证的公允价值			(9,876	)
公允价值增长			667
截至2023年12月31日的余额		$	27,162

于截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度内与发行2022年可换股票据有关的交易成本属非重大项目，并于产生时计入开支。

2022年可转换票据没有相关的金融契约，但2022年可转换票据确实包含常规违约事件，受普遍适用于联邦法律或特拉华州法律的权利和补救措施的制约。截至2023年12月31日，公司遵守了安排的条款。

2023年笔记

于2023年9月7日，本公司与若干贷款人(“2023年贷款人”)订立信贷协议，分两批(“2023年票据”)提供本金总额为45,000美元的定期贷款(“适用承诺”)。本金为3万美元的第一批贷款于2023年9月7日延期。本金为15,000美元的第二批可能会在公司在2023年7月31日之前实现2023年票据中定义的某些融资里程碑时得到延长。2023年的债券还规定了第三批本金未承诺金额为20,000美元的债券，该笔本金可延伸至本公司，但须经贷款人事先书面同意，由贷款人自行决定。

2023年债券的未偿还余额按浮动年利率计息，利率相当于较华尔街日报最优惠利率加码5.5%或13.25%。在2024年9月30日及之前，利息的6.0%将以实物形式支付(“实物利息”)，并加在贷款的未偿还本金金额中。从2026年9月30日开始，公司必须每月支付本金总额的1.5%的本金，包括应计的PIK利息。如果2023年票据中定义的某些融资里程碑在2026年9月30日或之前实现，公司可以选择将第一个本金支付日期延长至2027年9月30日。此外，在支付本金时，本公司须向2023年贷款人额外支付本金和应计PIK利息6.0%的费用(“退出费”)。2023年债券的退出费用总额应相等于45,000美元的适用承诺总额的6.0%，外加所有应计实收利息。所有剩余部分

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2023年债券的未偿还本金余额、应计利息和退出费用将于2028年9月7日到期并支付。

与发行2023年债券有关，本公司向2023年贷款人发行认股权证，由持有人选择购买本公司F系列可转换优先股、当时经授权的本公司最高级优先股系列或本公司普通股。这些认股权证在综合资产负债表中作为认股权证负债的一部分入账。认股权证的公允价值是使用蒙特卡罗模拟模型估计的。参见附注8。

该公司根据ASC 825选择将FVO应用于2023年债券。因此，2023年票据在每个报告期结束时按市价计价，公允价值变动在综合经营报表和全面亏损中确认为其他收入(费用)的组成部分。公允价值采用贴现现金流量模型，将与2023年票据相关的预计未来现金流量折现至其现值，从而估计公允价值。模型中使用的贴现率是基于类似评级工具的可观察市场收益率，并根据2023年债券固有的任何特定风险进行调整。2023年债券的应计利息计入2023年债券的公允价值的厘定。

在开始时，本公司认为票据及认股权证于发行时的公平价值相当于2023年票据的总收益30,000美元，因为2023年票据的信贷协议是与2023年的贷款人以公平交易订立的。因此，截至2023年9月7日发行日期的2023年债券余额估计为总收益30,000美元与权证的估计公允价值2,592美元之间的差额。

这种公允价值计量基于市场上无法观察到的重大投入，属于第三级计量。下表提供了2023年债券公允价值的前滚：

		公允价值
2023年9月7日发行日的公允价值		$	27,408
公允价值增长			1,341
利息的支付			(759	)
截至2023年12月31日的余额		$	27,990

在截至2023年12月31日的一年内，与发行2023年债券有关的交易成本约为1,968美元，并作为已发生的销售、一般和行政费用的一部分进行了支出。

2023年票据受特定财务契约的规限，其中包括(I)最低流动资金契约，该契约要求本公司维持最少10,000美元的现金及/或某些准许现金等值投资余额，但某些例外情况除外；及(Ii)融资里程碑契约，要求(A)自2023年9月7日开始至2024年2月15日或之前的期间内，我们已从股权融资或一系列融资(包括首次公开招股的净收益)收到至少40,000美元的收益。及(B)自2023年9月7日至2024年6月30日之前的期间内，吾等已获得至少100,000美元的股权融资或一系列融资(包括上述(A)款所述的股权融资或一系列融资)。此外，2023年票据还包含违约的习惯性事件，受普遍适用于联邦法律或特拉华州法律的权利和补救措施的制约。截至2023年12月31日，该公司遵守了财务契约和安排的其他条款。

7.租契

列克星敦租赁公司

于二零一五年十一月，本公司于马萨诸塞州列克星敦订立办公室及实验室空间租赁协议，租期由二零一六年五月一日起至二零二三年四月三十日止(“列克星敦租赁”)。列克星敦工厂包括30,000平方英尺的办公和实验室空间，自2016年8月以来一直由公司占用。列克星敦租赁公司包括一笔3000美元的租户改善津贴，这笔钱是由出租人在2016年提供的。列克星敦租赁公司不包含任何重大剩余价值担保或重大限制性契约。除进行租赁改善外，本公司并无参与额外标的资产的建造或设计。本公司有义务支付其部分房地产税和成本，包括列克星敦租赁公司的运营、维护、维修、更换和管理成本。

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本公司于综合资产负债表中分别列报经营性租赁使用权资产中的使用权租赁资产及经营性租赁负债中的流动及非流动部分租赁负债、流动及租赁负债。用于计算租赁负债的贴现率是公司估计的6.75%的增量借款利率。

于2022年6月，本公司将列克星敦租约续期12个月，自2023年5月1日起至2024年4月30日届满。除非根据租约条款提前终止，否则延长的租期将于2024年4月30日到期，本公司无权选择在到期日进一步延长租约。延长租期内的固定租赁付款总额为1,590美元。

租赁的延长导致租赁期的修订，并根据ASC 842作为修改入账。由于租赁修订，本公司已重新评估与租赁有关的租赁负债及使用权资产。重新评估涉及重新计量未来租赁付款的现值，并考虑经修订租赁期及租赁付款的任何变动（包括因贴现率变动而产生的任何调整）。本公司于租赁修订时重新评估其增量借款利率为11. 75%，该利率用作重新计量租赁负债的贴现率。租赁延期导致于修订日期增加经营使用权资产及租赁负债1，352美元。

伯灵顿租赁公司

于2022年8月，本公司就位于马萨诸塞州伯灵顿的办公室及实验室签订租赁协议，租赁面积为78,000平方英尺(“Burlington Lease”)。租约的总租期为128个月，其中包括最初的8个月免租期和10年的剩余租赁期，但须支付总计59284美元的租金。此外，Burlington租赁包含一项可由本公司酌情行使的五年续期选择权；然而，由于不能合理确定其是否被行使，这些延期并未计入综合资产负债表中记录的经营租赁资产和租赁负债。

Burlington租赁于2023年11月1日开始，据此，公司根据ASC 842在其综合资产负债表上确认了30,209美元的使用权资产和租赁负债。本公司估计伯灵顿租赁开始时的增量借款利率为12.67%，用作计量租赁负债的贴现率。

下表是截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度租赁费用构成摘要：

 

		2023				2022
经营租赁成本		$	2,026			$	805
短期租赁成本			490				155
可变租赁成本			404				223
总租赁成本		$	2,920			$	1,183

本公司的租约要求本公司根据实际发生的成本支付某些运营费用、税款和其他费用，因此，由于金额的性质是可变的，因此在发生的期间中支出并包括在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的可变租赁成本中。

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的营业租赁加权平均剩余租期和加权平均贴现率如下：

 

		2023				2022
加权平均剩余租赁年限(年)			10.3				1.3
加权平均贴现率			12.7	%			11.8	%

与租赁有关的2023年、2023年和2022年12月31日终了年度的补充现金流量资料如下：

 

		2023				2022
为经营租赁支付的经营现金流		$	1,951			$	1,268

 

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下表汇总了截至2023年12月31日的经营性租赁项下租赁负债到期日：

 

截至十二月三十一日止的年度：
2024		$	3,393
2025			5,261
2026			5,419
2027			5,582
2028			5,749
此后			34,278
未来最低租赁付款总额			59,682
减去：推定利息			(28,443	)
租赁总负债		$	31,239

上述经营租赁的未来最低租赁付款不包括根据短期租赁和尚未开始的租赁承诺的租赁支付。

本公司有义务保留信用证作为其写字楼租赁的保证金，这些保证金以各自出租人为受益人。这些信用证最初签发的期限为12个月，每年自动续期，直至租赁协议规定的到期日。截至2023年12月31日，该公司在与其租赁相关的信用证中总共有4555美元的未偿还款项，这笔款项以4570美元的现金为抵押，这些现金保存在抵押银行账户中。抵押品银行账户中的现金余额已计入公司综合资产负债表中的限制性现金。

8.认股权证法律责任

2014年保证书

于二零一四年一月，本公司发行全数归属认股权证购买118,483股本公司B系列可换股优先股(“2014认股权证”)，该认股权证与2014年1月签订的贷款及担保协议有关。2014年的认股权证立即可按每股1.266美元的行使价行使，合约期为自发行起计十年。2014年权证发行时的公允价值为48美元，并在综合资产负债表中作为权证负债的一部分入账。2014年认股权证的合同期限为自发行之日起十年。从成立到2023年12月31日，它没有被行使。

本公司于每个报告期末重新计量2014年认股权证的公允价值，任何调整均在综合经营报表和全面亏损中作为其他费用的组成部分入账。2014年认股权证的公允价值是根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型在以下假设下确定的：

		截至十二月三十一日止的年度：
		2023		2022
无风险利率		4.7%		4.7%
预期期限(以年为单位)		0.1		1.1
预期波动率		47%		51%
预期股息收益率		6%		6%
B系列可转换优先股每股公允价值		$6.12		$4.93

这项2014年认股权证的公允价值计量是基于市场上无法观察到的重大投入，属于第3级计量。下表提供了该公司认股权证负债的公允价值的前滚：

		公允价值
截至2022年12月31日的余额		$	407
公允价值变动			166
截至2023年12月31日的余额		$	573

 

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二零二四年一月，二零一四年认股权证作出修订，将到期日延长至(I)本公司首次公开招股结束后30个历日及(Ii)2024年7月31日两者中较早的日期。后来于2024年3月在修订的到期日行使了这项权利。

2023年7月认股权证

于2023年7月，本公司就经修订及重述的2022年可换股票据(“2023年7月认股权证”)的发行发行全数归属认股权证，以购买本公司普通股股份。根据经修订的2022年可换股票据本金额20,899美元及行使价(持有人可选择)(A)每股17.9927美元，(B)于本公司下一轮真正的私人优先股融资中发行的本公司优先股股份的最低原始发行价，(C)假若有任何可换股票据或类似的可换股证券融资，有关可换股证券预期的换股价格，或(D)如属首次公开发售，有关首次公开招股向公众发行的每股优先股的最低发行价。2023年7月的权证的合同期限为自发行之日起十年。从成立到2023年12月31日，他们没有被行使。

2023年7月权证发行时的公允价值为9,876美元，并在综合资产负债表中作为权证负债的一部分入账。本公司于每个报告期末重新计量公允价值，任何调整均在综合经营报表和全面亏损中作为其他费用的组成部分记录。

公允价值是使用蒙特卡洛模拟模型确定的，该模型基于市场上无法观察到的重大投入，代表了3级衡量标准。关于公允价值计量中使用的假设和估计的讨论，见附注2。下表提供了2023年7月认股权证公允价值的前滚：

		公允价值
2023年7月11日发行日的公允价值		$	9,876
公允价值增长			6,543
截至2023年12月31日的余额		$	16,419

2023年9月认股权证

2023年9月，在发行2023年债券时，本公司发行了完全归属认股权证，由持有人选择购买本公司F系列可转换优先股、当时经授权的本公司最高级优先股系列或本公司普通股(“2023年9月认股权证”)的股份。2023年9月的认股权证可立即对数量可变的股票行使，其基础是固定美元总价值4,200美元，以及行使价格(由持有人选择)(A)普通股每股17.9927美元或F系列可转换优先股每股8.3843美元，(B)本公司在2023年认股权证发行日期后发行的任何系列优先股的最低原始发行价，(C)本公司在2023年9月认股权证发行日期后发行的任何可转换债务证券、期权或认股权证的转换或行使价格，或(D)本公司首次向公众出售本公司普通股的价格--承诺、包销或其他方式。2023年9月的认股权证的合约期为自发行起十年。从成立到2023年12月31日，他们没有被行使。

2023年9月权证发行时的公允价值为2,592美元，并在综合资产负债表中作为权证负债的一部分入账。本公司于每个报告期末重新计量公允价值，任何调整均在综合经营报表和全面亏损中作为其他费用的组成部分记录。

公允价值是使用蒙特卡洛模拟模型确定的，该模型基于市场上无法观察到的重大投入，代表了3级衡量标准。有关的讨论，请参阅注释2

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公允价值计量中使用的假设和估计。下表提供了2023年9月认股权证公允价值的前滚：

		公允价值
2023年9月7日发行日的公允价值		$	2,592
公允价值增长			85
截至2023年12月31日的余额		$	2,677

 

9.承付款和或有事项

 

担保和赔偿义务

本公司在正常业务过程中签订标准赔偿协议。根据这些协议，本公司赔偿并同意赔偿被补偿方因任何第三方就本公司技术提出的任何专利、版权、商业秘密或其他知识产权或人身侵权索赔而发生的损失和费用。这些赔偿协议的期限一般在协议签署后永久有效。此外，本公司已与董事会成员订立赔偿协议，除其他事项外，将要求本公司就其作为董事或高级管理人员的身份或服务而可能产生的若干责任向他们作出赔偿。根据这些赔偿协议，公司未来可能被要求支付的最大潜在金额是无限的。到目前为止，公司没有发生任何与这一赔偿义务有关的损失或任何物质成本，也没有与此有关的未决索赔。本公司认为，根据赔偿安排提出的任何索赔的结果不会对其财务状况、经营业绩和现金流产生实质性影响，截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合财务报表中，本公司尚未产生任何与该等债务相关的负债。

10.可转换优先股

公司已发行A系列、B系列、C-1系列、C-2系列、D系列、E系列和F系列可转换优先股(统称为可转换优先股)。可转换优先股的持有人在被视为清算的情况下拥有清算权，而在某些情况下，该清算并不完全在本公司的控制范围之内。因此，可转换优先股被归类于股东亏损之外。经修订和重述的公司注册证书授权公司于2023年12月31日和2022年12月31日发行78,112,639股面值0.00001美元的可转换优先股。

截至每个资产负债表日期，可转换优先股包括以下内容：

 

		2023年12月31日
		敞篷车 择优 股票 授权				敞篷车 择优 股票 已发布，并 杰出的				携带 价值				清算 偏好				普普通通 库存 可发行 vt.在.的基础上 转换
A系列可转换优先股			5,500,000				5,500,000			$	6,510			$	9,633				2,562,900
B系列可转换优先股			11,451,453				11,332,970				15,459				23,659				5,280,969
C-1系列可转换优先股			9,064,640				9,064,640				20,114				31,644				4,223,960
C-2系列可转换优先股			15,336,464				15,336,464				47,129				70,214				7,146,525
D系列可转换优先股			11,994,461				11,994,461				43,899				61,098				5,589,207
E系列可转换优先股			12,838,573				12,838,573				54,373				67,527				5,982,550
F系列可转换优先股			11,927,048				11,927,048				99,846				115,306				5,557,798
			78,112,639				77,994,156			$	287,330			$	379,081				36,343,909

 

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		2022年12月31日
		敞篷车 择优 股票 授权				敞篷车 择优 股票 已发布，并 杰出的				携带 价值				清算 偏好				普普通通 库存 可发行 vt.在.的基础上 转换
A系列可转换优先股			5,500,000				5,500,000			$	6,510			$	9,303				2,562,900
B系列可转换优先股			11,451,453				11,332,970				15,459				22,798				5,280,969
C-1系列可转换优先股			9,064,640				9,064,640				20,114				30,428				4,223,960
C-2系列可转换优先股			15,336,464				15,336,464				47,129				67,383				7,146,525
D系列可转换优先股			11,994,461				11,994,461				43,899				58,460				5,589,207
E系列可转换优先股			12,838,573				12,838,573				54,373				64,223				5,982,550
F系列可转换优先股			11,927,048				11,927,048				99,846				109,306				5,557,798
			78,112,639				77,994,156			$	287,330			$	361,901				36,343,909

 

2014年1月，本公司发行了一份完全归属的认股权证，以购买118，483股公司的B系列可换股优先股。于2023年9月，本公司发行完全归属认股权证，按持有人的选择购买本公司F系列可换股优先股、当时获授权的本公司最高级系列优先股或本公司普通股的可变数量股份。根据该等认股权证可行使之股份数目乃按固定美元价值及行使价厘定，定义见认股权证协议。见附注8。

可转换优先股的持有者拥有以下权利和优先权：

投票

可转换优先股的持有人与普通股持有人有权就提交股东表决的所有事项投票，并有权投票的股份数目相等于该可转换优先股可于记录日期转换为普通股的股份数目，以决定有权投票的股东。此外，A系列、B系列、C-1系列、C-2系列、D系列、E系列和F系列可转换优先股的持有者作为一个单独的类别进行投票，有权选举公司的四名董事。

分红

可换股优先股的持有人每年有权按每股原始发行价(定义见下文)的6.0%优先于普通股的任何股息收取累积股息。股息只有在董事会宣布的情况下才能支付。自二零一零年八月成立以来，本公司并无宣派或派发任何股息。最初的发行价为A系列可转换优先股每股1美元，B系列可转换优先股每股1.266美元，C-1系列可转换优先股每股2.2356美元，C-2系列可转换优先股每股3.0756美元，D系列可转换优先股每股3.6667美元，E系列可转换优先股每股4.2893美元，F系列可转换优先股每股8.3843美元，在发生任何股息、股票拆分、合并或其他与可转换优先股有关的类似资本重组时，可适当调整。

清算优先权

于本公司发生任何清算(自愿或非自愿)、解散或清盘或被视为清盘事件(定义见下文)时，可换股优先股持有人有权优先于所有其他股东，并在可用范围内，收取相当于每股原始发行价(经任何股息、股票拆分或重新分类调整后)的款额，以及任何应计但未支付的股息(不论是否已申报)，以及任何其他已宣派但未支付的股息。倘若所得款项不足以悉数支付予该等持有人，则所得款项将按同等比例在可换股优先股持有人之间按比例分配，分配金额为各该等持有人以其他方式有权收取的全部优先金额。

在向可转换优先股持有人全额支付后，普通股持有人将在可用范围内按比例获得剩余可供分配的金额

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然而，如果任何系列可转换优先股的持有人在转换其所持可转换优先股股份时将获得更大金额的收益，则该等持有人将不会获得前款规定的任何收益，并将按转换为普通股的基准获得收益。

除非持有当时至少60.0%的可转换优先股已发行股份的持有人作为单一类别一起投票，否则视为清盘事件应包括合并或合并(除本公司股东以投票权拥有尚存或收购公司的已发行股份的多数股份外)或出售、租赁、转让、独家特许或其他处置本公司全部或实质全部资产。

转换

A系列、B系列、C-1系列、C-2系列、D系列、E系列和F系列可转换优先股的每股可转换为普通股。在授权发行C-1系列可转换优先股之前，A系列可转换优先股和B系列可转换优先股可在发行日期后的任何时间由股东选择转换为普通股。在C-1系列可转换优先股获得授权后，从有效发行日期后两年或2016年8月开始，每一类可转换优先股均可由股东选择转换为普通股。A系列、B系列、C-1系列、C-2系列、D系列、E系列和F系列可转换优先股的每股股票将按照每个系列当时有效的适用转换比率自动转换为普通股：(1)在符合条件的公开发行后，即结束一项确定承销的公开发行，在该公开发行中筹集的毛收入等于或超过60,000美元；(2)完成符合条件的SPAC交易；或(Iii)当时持有可转换优先股已发行股份的60.0%持有人投票或书面同意所指明的日期和时间，或事件的发生。

每一系列可转换优先股的转换比例为每一系列可转换优先股的原始发行价除以每一系列的转换价格。A系列可转换优先股为2.146美元，B系列可转换优先股为2.7168美元，C-1系列可转换优先股为4.7976美元，C-2系列可转换优先股为6.6002美元，D系列可转换优先股为7.8687美元，E系列可转换优先股为每股9.2048美元，F系列可转换优先股为每股17.9927美元，换股比率为每2.146股换1股可转换优先股。

救赎

在2014年8月19日之前，A系列可转换优先股和B系列可转换优先股的账面价值一直增加到2018年3月8日的赎回价值。在C-1系列可转换优先股融资结束时，A系列可转换优先股和B系列可转换优先股的赎回权被取消。由于取消赎回权，自2014年8月19日起，本公司停止定期记录将A系列可转换优先股和B系列可转换优先股的账面价值计入各自赎回价值的调整。截至2023年12月31日，该公司的可转换优先股系列均不可赎回。

11.普通股

经修订和重述的公司注册证书授权公司于2023年12月31日和2022年12月31日发行面值0.00001美元的1.07亿股普通股。本公司普通股持有人的投票权、股息和清算权受制于上文所述可转换优先股持有人的权利、权力和优先权，并受其制约。

每一股普通股使持有者有权对提交公司股东表决的所有事项投一票。普通股股东有权在资金合法可用时和在董事会宣布时获得股息，但须符合所有类别已发行股票持有人的优先权利。当普通股股票宣布分红时，公司必须同时宣布支付给可转换优先股持有人的股息，相当于如果每股优先股转换为普通股，他们将获得的股息金额。在所有应计或已申报但未支付的可转换优先股股息全额支付之前，公司不得向普通股股东支付股息。到目前为止，还没有宣布分红。

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截至2023年12月31日，假设购买B系列可转换优先股的认股权证成为按适用的B系列可转换优先股转换为普通股的认股权证，公司拥有104,894,185股普通股可用于转换已发行的可转换优先股(见附注10)、行使已发行的股票期权和公司2011年股票激励计划下剩余可供授予的股份(见附注12)，以及行使认股权证以购买普通股(见附注6)和B系列可转换优先股(见附注8)。

12.基于股票的薪酬

本公司经修订的2011年股票激励计划(“本计划”)规定，本公司可向本公司的员工、高级管理人员、董事、顾问和顾问出售或发行限制性股票或限制性股票单位，或授予奖励股票期权或购买普通股的非限制性股票期权。激励性股票期权只能授予员工。该计划由董事会管理，或由董事会的一个委员会自行决定。行使价格、归属和其他限制由董事会或其委员会酌情决定，但股票期权的每股行使价格不得低于授予日普通股份额公平市值的100%，股票期权期限不得超过十年。考虑到管理层和董事会聘请的独立估值分析师对普通股进行的最新估值，以及自最近可获得估值之日起至授予日期间可能发生变化的其他因素，公司对普通股进行估值。公司一般只授予服务条件的股票奖励，但也不定期授予绩效和服务条件的股票奖励。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，根据该计划可能发行的普通股总数为11,994,408股，其中截至2023年12月31日和2022年12月31日分别有645,785股和1,440,745股可供未来授予。

股票期权

根据该计划授予的股票期权一般在四年内归属，其中一些期权在一年后有25%的归属，余额按月按比例归属，其他期权按月按比例归属。

本公司采用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来估计股票期权奖励的公允价值，并确定相关的补偿费用。该公司用来确定授予员工和董事的股票期权的公允价值的假设如下：

 

		截至十二月三十一日止的年度：
		2023		2022
无风险利率		3.7%—4.6%		1.8%—4.2%
加权平均预期期限(年)		6.0		5.9
加权平均预期波动率		59%		58%
加权平均预期股息率		—%		—%
普通股每股公允价值		$9.35		$8.82

下表汇总了公司在2022年12月31日至2023年12月31日期间的股票期权活动：

 

		数量 股票				加权 平均值 锻炼 价格				加权 平均值 剩余 合同 术语				集料 固有的 价值
在2022年12月31日未偿还			8,581,845			$	4.11				5.6			$	35,496
格兰特			1,833,574				9.35
已锻炼			(50,412	)			1.04
被没收/取消			(991,154	)			5.34
过期			(651,969	)			0.82
截至2023年12月31日的未偿还债务			8,721,884			$	5.34				5.7			$	57,202
在2023年12月31日可行使的期权			6,106,422			$	3.83				4.3			$	49,261

 

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在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内授予的股票期权的加权平均授予日公允价值分别为每股5.48美元和4.49美元。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度内，归属的股票期权总公平价值分别为4,299美元及2,662美元。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，行使的股票期权的内在价值总额分别为410美元和1,568美元。股票期权的内在价值是指行使价格低于公司普通股公允价值的股票期权的行权价格与公司普通股公允价值之间的差额。

截至2023年12月31日，股票期权的未确认股票薪酬支出总额为12,939美元，预计将在2.9年的加权平均期间确认。

限售股单位

在2023年1月1日之前，没有根据该计划授予限制性股票单位(S)。在截至2023年12月31日的年度内，根据该计划授予的RSU具有一年的悬崖归属，其业绩条件基于控制权或融资事件的某些变化发生的时间。

下表汇总了公司在2022年12月31日至2023年12月31日期间的RSU活动：

 

		数量 股票				加权 平均值 授予日期 公允价值
在2022年12月31日未偿还			—			$	—
授与			604,509				11.21
截至2023年12月31日的未偿还债务			604,509			$	11.21

由于截至二零二三年十二月三十一日止年度尚未达成归属条件，故并无受限制股份单位归属。截至2023年12月31日，RSU的未确认股票补偿费用总额为6，777美元，确认费用的期间取决于基本业绩条件的实现情况。

基于股票的薪酬费用

本公司于综合经营报表及全面亏损内将与购股权有关的以股票为基础的补偿开支计入以下开支类别：

 

		截至十二月三十一日止的年度：
		2023				2022
研发费用		$	2,688			$	1,486
销售、一般和行政			1,608				1,652
		$	4,296			$	3,138

 

13.所得税

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，本公司并无就每年产生的经营亏损净额录得所得税优惠，原因是其无法从该等项目中变现收益。本公司所得税前亏损的大部分发生在美国。

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美国联邦法定所得税率与公司实际所得税率的对账如下：

		截至十二月三十一日止的年度：
		2023				2022
联邦法定所得税率			21.0	%			21.0	%
扣除联邦福利后的州所得税			4.4				8.0
研发税收抵免			2.7				4.3
永久性差异			(1.9	)			—
可转换应付票据公允价值变动			(5.3	)			1.0
不可扣除的股票薪酬			(0.9	)			(0.9	)
返回到规定			(0.8	)			0.1
更改估值免税额			(19.2	)			(33.5	)
有效所得税率		—%				—%

 

于2023年及2022年12月31日的递延税项资产净值包括以下各项：

		十二月三十一日，
		2023				2022
递延税项资产：
净营业亏损结转		$	62,328			$	58,314
研究与开发税收抵免结转			13,999				11,330
租赁负债			8,485				461
基于股票的薪酬费用			2,222				1,924
应计费用及其他			1,421				247
资本化的专利和商标成本			1,257				1,161
资本化研究与开发			14,667				8,293
其他			85				38
递延税项资产总额			104,464				81,768
递延税项负债：
使用权租赁资产			(8,225	)			(355	)
估值免税额			(96,239	)			(81,413	)
递延税项净资产		$	—			$	—

截至2023年12月31日，本公司结转的联邦净营业亏损为230,468美元，其中82,672美元将于2030年到期，147,796美元将无限期结转。此外，公司结转了220,886美元的国家净营业亏损，这些亏损将于2030年开始的不同日期到期。截至2023年12月31日，公司还拥有可用于联邦和州所得税的研发税收抵免结转金额分别为10,553美元和4,362美元，分别于2031年和2027年到期。

由于过往发生或将来可能发生的所有权变更，结转的净营业亏损和研发税收抵免结转可能受到1986年《国税法》第382节的重大年度限制。这些所有权变更可能会限制每年可分别用于抵消未来应纳税所得额和税项的净营业亏损和研发信贷结转金额。本公司目前尚未完成截至2023年12月31日的所有权变更评估，以评估本公司净营业亏损或研发信贷结转的使用是否受第382条规定的年度限制。如果将来发生所有权变更，净营业亏损和信贷结转可能会受到限制。此外，在一项研究完成并知道任何限制之前，没有任何数额被作为不确定的税收状况列报。

本公司尚未对其研发信贷结转进行研究。这项研究可能会导致本公司的信贷结转增加或减少；然而，在研究完成和知道任何调整之前，没有任何金额作为不确定的税务状况列报。已就本公司的信贷拨备估值拨备，若需要作出调整，该项调整将由估值拨备的调整抵销。因此，如果需要调整，不会对综合业务表和全面亏损或综合现金流量表产生影响。

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本公司已评估影响其递延税项资产变现能力的正面及负面证据，主要包括营业净亏损及研发税项结转抵免。管理层考虑了公司自成立以来累计净亏损的历史，以及自成立以来没有将任何产品商业化或从产品销售中产生任何收入的情况，得出结论认为，公司更有可能无法实现递延税项资产的好处。因此，已针对截至2023年12月31日和2022年12月31日的递延税项资产设立了全额估值准备。管理层在每个报告期重新评估正面和负面证据。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，递延税项资产估值准备的变化主要与联邦和州营业亏损结转净额以及可用研究和开发抵免的增加有关，如下：

 

		截至十二月三十一日止的年度：
		2023				2022
年初的估值免税额		$	81,413			$	65,838
计入所得税拨备的增加			14,826				15,575
年终估值免税额		$	96,239			$	81,413

本公司的政策是将不确定税收状况的利息和罚款确认为所得税费用的一个组成部分。在截至2023年12月31日的历史上，公司没有记录任何未确认的税收优惠、利息或罚款。

公司按照其经营所在司法管辖区的税法的规定提交纳税申报单。在正常业务过程中，本公司须接受联邦和州司法管辖区的审查(如适用)。目前没有悬而未决的税务审查。根据法规，公司的纳税申报单从2020年至今仍然开放，但在2020年1月1日之前产生的结转属性如果已经或将在未来一段时间内使用，仍可在联邦或州税务机关审查后进行调整。

14.401(K)储蓄计划

本公司根据《国税法》第401(K)节的规定，维持一项固定缴款储蓄计划。该计划涵盖了几乎所有符合最低年龄和服务要求的美国员工，并允许参与者在税前和/或税后基础上推迟支付部分年度薪酬。公司对该计划的贡献可由董事会酌情决定。到目前为止，公司还没有根据401(K)储蓄计划做出任何匹配或可自由支配的贡献。

15.每股净亏损

下列可能在未来稀释每股基本净亏损的证券不包括在本报告所述期间的稀释每股净亏损的计算中，因为这样做将具有反稀释作用：

 

		截至十二月三十一日止的年度：
		2023				2022
A系列可转换优先股			2,562,900				2,562,900
B系列可转换优先股			5,280,969				5,280,969
C-1系列可转换优先股			4,223,960				4,223,960
C-2系列可转换优先股			7,146,525				7,146,525
D系列可转换优先股			5,589,207				5,589,207
E系列可转换优先股			5,982,550				5,982,550
F系列可转换优先股			5,557,798				5,557,798
未偿还股票期权			8,721,884				8,581,845
已发行的限制性股票单位			604,509				—
普通股认股权证			161,616				161,616
B系列可转换优先股权证			55,211				55,211
总计			45,887,129				45,142,581

上表不包括因行使与2022年可换股债券及2023年债券有关而发行的普通股或优先股权证而可能发行的股份数目，因为

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根据这些认股权证发行的股票数量根据权证持有人选择的可变行权价格而变化。参见附注8。

16.后续活动

反向普通股拆分

2024年1月26日，公司董事会批准对其已发行和已发行普通股进行2.146股1股的反向股票拆分。因此，随附的综合财务报表及其附注所列所有期间的所有股份和每股金额已追溯调整(如适用)，以反映普通股反向拆分和可转换优先股转换比率的调整。

首次公开募股

2024年2月6日，在首次公开募股方面，该公司以每股15.00美元的价格向公众发行和出售了7,333,333股普通股，扣除约7,700美元的承销折扣和约3,418美元的发售费用后，总收益约为110,000美元，净收益约为98,882美元。

2024年3月5日，由于部分行使了承销商以每股15.00美元的首次公开价格购买额外股票的选择权，公司额外发行了99,999股普通股，扣除大约105美元的承销折扣和佣金后，额外的毛收入约为1,500美元，净收益约为1,395美元。

于2024年2月6日首次公开招股结束时，2022年可换股票据项下所有未偿还本金加应计利息以每股12.00美元的转换价转换为1,841,321股本公司普通股，相当于每股15.00美元新股发行价的80%。此外，公司的所有可转换优先股(A系列、B系列、C-1系列、C-2系列、D系列、E系列和F系列)被转换为36,343,909股公司普通股。购买公司可转换优先股的所有已发行认股权证都转换为购买公司普通股的认股权证。

修订及重订公司注册证书及修订及重订附例

随着首次公开招股的结束，本公司经修订及重述的公司注册证书(“公司注册证书”)及其经修订及重述的附例(“附例”)生效。经修订和重述后，公司注册证书和附例包含的条款包括：1)授权300,000,000股普通股；以及2)删除以前授权的各种优先股系列，转而设立10,000,000股未指定优先股，条款由董事会制定。

 

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