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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

 

 

表格：10-K

 

(标记一)
☒	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告
截至本财政年度止2023年12月31日
或
☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告
对于从美国到美国的过渡期，美国从美国到日本。

 

委托文件编号：001-37942

 

CervoMed Inc.

 

（注册人的确切名称，如其章程所规定）

 

特拉华州 (法团或组织的州或其他司法管辖区)	30-0645032 （I.R.S.雇主识别号）
公园广场20号424套房 波士顿, 马萨诸塞州 （主要行政办事处地址）	02116 (邮政编码)

 

(617) 744-4400

(注册人的电话号码，包括区号)

 

根据该法第12(B)节登记的证券：

 

每个班级的标题	交易符号	注册的每个交易所的名称
普通股，每股票面价值0.001美元	CRVO	纳斯达克资本市场

 

根据该法第12(G)节登记的证券：

都没有。

 

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的，是☐不是 ☒

 

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的，是☐不是 ☒

 

 

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是*☒No：The☐

 

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是*☒No：The☐

 

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

 

大型加速文件服务器☐	加速的文件服务器☐
非加速文件服务器 ☒	规模较小的报告公司☒
新兴成长型公司☐

 

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

 

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

 

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用勾号表示登记人在备案中的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

 

复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何高管在相关恢复期间根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。-☐

 

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐不是☒

 

登记人的非关联公司实益拥有的登记人普通股的总市值，根据纳斯达克资本市场2023年6月30日(登记人第二财季最后一个工作日)普通股的收盘价计算，约为#美元6.8百万美元。

 

截至2024年3月26日，6,170,479注册人的普通股已发行。

 

以引用方式并入的文件

 

以下文件(或其部分)以引用方式并入本Form 10-K的以下部分：本年度报告的Form 10-K第III部分要求的某些信息以引用的方式并入将提交给美国证券交易委员会的2024年股东年会的注册人委托书中。

 

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介绍性说明

关于公司参考和其他定义术语的说明

正如我们之前在2023年8月17日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告中披露的那样，特拉华州公司的前身是“扩散制药公司”。根据日期为2023年3月30日的合并协议及合并计划的条款及条件(“合并协议”)，由扩散制药有限公司(“扩散制药”)、扩散制药的全资附属公司曙光合并有限公司(“合并子公司”)及EIP制药有限公司(“EIP”)完成合并交易，根据该协议及计划，Merge Sub与EIP合并并并入EIP，而EIP在合并后仍为扩散的全资附属公司(“合并”)。此外，2023年8月16日，扩散公司更名为“扩散制药公司”。致“CervoMed Inc.”

在生效时间(定义见下文)前，就合并协议拟进行的交易而言，弥散对本公司普通股进行反向股票拆分，每股面值0.001美元(“普通股”)，比率为1比1.5(“反向股票拆分”)。在生效时间，每股EIP流通股转换为获得0.1151股公司普通股的权利。

就会计目的而言，根据美国公认会计原则，合并被视为反向资本重组，EIP被视为会计收购方。因此，EIP的历史经营业绩被视为公司在合并前所有时期的历史经营业绩，而在合并后的所有时期，合并后公司的经营业绩将包括在公司的财务报表中。合并完成后，公司开展的业务主要由EIP开展。

因此，除文意另有所指外，本年度报告中凡提及(I)“CervoMed”、“公司”、“我们”、“我们”或“我们”时，均指在2023年8月16日之前的所有日期和期间的公司业务，以及在2023年8月16日(包括)之后的所有日期和期间的CervoMed的业务，以及(Ii)“普通股”是指实施股票反向拆分后的公司普通股，每股票面价值0.001美元。生态工业园的历史份额和每股数字已根据0.1151的兑换率进行追溯重述。

我们还在本年度报告中使用了其他几个定义的术语，其中许多术语的解释或定义如下：

关于2024年定向增发的说明

于2024年3月28日，我们与其中点名的若干买家订立证券购买协议，涉及私募合共2,532,285个单位，每个单位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份预筹资助权证及(Ii)一份A系列认股权证。在扣除发售费用和开支之前，2024年私募的预售总收益预计约为5000万美元，如果A系列认股权证全部行使现金，可能会获得高达约9940万美元的额外毛收入。

本年度报告所载资料，包括“第二部分--第8项--财务报表”所载我们的综合财务报表，以及“第二部分-第7项--管理层对财务状况及经营成果的讨论及分析”所载有关我们的流动性、资本资源及现金跑道的资料，并不反映2024年定向增发的预期完成情况，或我们预期从2024年私募取得的收益。有关2024年定向增发、其条款(包括成交条件)以及我们对其净收益的预期用途的更多信息，请参阅我们于2024年3月28日提交给美国证券交易委员会的当前Form 8-K报告。

关于前瞻性陈述的说明

本年度报告(就本附注中有关前瞻性表述的目的而言，包括通过引用纳入本文的任何信息或文件)包括明示和暗示的前瞻性表述。从本质上讲，前瞻性陈述包含风险和不确定性，因为它们与事件、竞争动态和行业变化有关，并取决于未来可能发生或可能不发生的经济情况，或者可能发生的时间比预期的更长或更短。尽管我们认为本年度报告中包含的每一项前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们的实际运营结果、财务状况、流动性和前景可能与本年度报告中包含的前瞻性陈述大不相同。此外，即使我们的经营结果、财务状况、流动性和前景与本年度报告中包含的前瞻性陈述一致，它们也可能无法预测实际结果或反映未来时期意想不到的发展。

前瞻性陈述出现在本年度报告的多个地方。在某些情况下，我们可能会使用“相信”、“估计”、“预期”、“预期”、“计划”、“打算”、“可能”、“应该”、“大约”或其他表达未来事件或结果不确定性的词语来识别这些前瞻性陈述。前瞻性陈述还包括有关我们的意图、信念、预测、展望、分析或预期的陈述，除其他外：

由于这些和其他已知和未知的因素，实际结果可能与我们在本年度报告的任何前瞻性陈述中表达的意图、信念、预测、展望、分析或预期大不相同。因此，我们不能向您保证本年度报告中包含的前瞻性陈述将被证明是准确的，或者任何此类不准确将不会是实质性的。您还应该理解，不可能预测或识别所有这些因素，您不应该认为任何这样的列表都是所有潜在风险或不确定性的完整集合。鉴于上述情况以及这些前瞻性陈述中存在的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内实现我们的目标和计划的陈述或保证，或者根本不能。对于所有前瞻性陈述，我们要求《1995年私人证券诉讼改革法》中包含的前瞻性陈述的安全港的保护。

我们在本年度报告中所作的任何前瞻性声明仅代表截至该声明之日的情况，除非适用法律或美国证券交易委员会的规则和法规另有要求，否则我们没有义务对该等声明进行更新，以反映在本年度报告日期之后发生的事件或情况，或反映意外事件的发生。对当前和任何前期业绩的比较并不是为了表示任何持续的或未来的趋势或未来业绩的迹象，除非明确表示，而且只应视为历史数据。

关于商标、商号和服务标记的说明

本年度报告包括我们或其他公司拥有的商标、商号和服务标志。本年度报告中包含的所有商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。如果任何此类术语在没有商号、商标或服务标志通知的情况下出现，则此类表述仅为方便起见，不应被解释为用于描述性或一般性意义。

第一部分

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发与年龄相关的神经疾病的治疗方法。我们目前正专注于我们的主要候选药物neflamapimod的开发，这是一种研究中的口服小分子脑渗透剂，可以抑制神经退行性疾病患者大脑内神经元(神经细胞)中的p38α。Neflamapimod具有治疗和改善突触功能障碍的潜力，这是DLB和某些其他主要神经疾病潜在疾病过程的可逆方面，目前正在我们正在进行的REWRIND-LB试验中进行评估，这是一项2b期研究，由NIA拨款2100万美元资助。我们预计在2024年第二季度完成REWIND-LB试验的登记，并在2024年第四季度报告该研究的安慰剂对照部分的初步结果。

我们的新方法专注于减少脑部炎症或神经炎症的影响，我们认为这是包括DLB在内的大脑退行性疾病表现的一个关键因素。神经退行性疾病患者大脑内神经元(神经细胞)中p38α酶的长期激活被认为损害了神经元通过突触(神经元之间的连接)进行沟通的方式。这种损伤被称为突触功能障碍，会导致认知和运动能力的恶化。如果不进行治疗，突触功能障碍可能会导致神经元丢失，导致毁灭性的残疾、严重依赖照顾者、长期护理生活，最终导致死亡。然而，在神经元丢失开始之前，包括DLB在内的主要神经退行性疾病的疾病进展最初涉及一段长期的功能丧失，特别是关于突触的功能丧失。我们认为，通过干扰疾病的关键致病因素来抑制大脑中p38α的活性，有可能逆转早期神经退行性疾病的临床进展，并有可能通过延缓永久性突触功能障碍和神经元死亡来减缓进一步的进展。

我们相信，我们在开发治疗DLB方面处于行业领先地位，因为我们是唯一一家我们所知的公司，在2a期临床试验(我们的Ascend-LB试验)中，与安慰剂相比，我们的资产显示出统计上的显著改善，并已启动2b期临床评估(我们正在进行的REWRIND-LB试验)，我们预计2024年底之前会有初步结果。DLB的临床症状与大脑基底前脑部分的胆碱能神经元(产生神经递质乙酰胆碱的神经元)的突触功能障碍最直接相关。根据现有的临床前和临床数据，我们认为如果在某些脑退行性疾病的早期阶段给予奈法拉普莫特，可能会逆转突触功能障碍，改善神经元的健康和功能。在临床前研究中，奈法拉莫特已被证明可以逆转BFC系统的神经退行性变过程。在早期的临床研究显示血脑屏障穿透、靶(p38α)结合和剂量反应识别之后，我们在我们的ASSCEND-LB试验中获得了DLB2a期阳性临床数据。具体地说，在初级(意向治疗)分析中，与服用安慰剂的患者相比，服用neflamapimod的患者在痴呆症严重程度(由CDR-SB衡量)和功能活动能力(即，由TRAG测试衡量的行走能力)方面有显著的改善。该分析包括随机进入这项研究的所有患者，该研究至少分析了一项终点测量。此外，在二次分析中，奈法拉莫德在一系列认知测试中显示出与安慰剂相比有统计上的显著改善，特别是在衡量注意力的测试方面。

2023年10月，主要的临床神经学杂志，神经病学发表了对ASCEND-LB试验数据的更多分析，进一步加强了这些关于奈法拉帕莫特潜在疗效的结论，并确定了对奈法拉普莫特治疗最敏感的DLB患者群体。在这些分析中，结果按治疗前的血浆ptau181水平进行分层，最近的科学文献已确定ptau181是区分患有AD相关共同病理的DLB患者和没有AD相关共同病理的DLB患者的生物标志物。在纯DLB患者中，他们通常代表早期患者的海马区有限的神经变性，在Ascend-LB试验中，奈法拉普莫特的治疗反应是实质性的(Cohen‘sd 对≥-SB、TUG、注意力和工作记忆的认知测试的影响大小为0.7，与安慰剂相比具有统计学意义)，并且大于总体患者群体。在2024年2月发表在阿尔茨海默病预防杂志’S病，我们先前在AD和DLB进行的临床试验的结果被整合在一起，不仅展示了奈法帕莫特对认知和功能的影响，而且对其他生物标志物如脑电和脑体积以及基底前脑的功能连通性也有影响。

我们正在进行的REWIND-LB试验是一项双盲、安慰剂对照、为期16周的2b期研究，由NIA拨款2100万美元资助，对象为160名纯DLB患者。这项试验旨在确认Ascend-LB试验的疗效发现，并明确证明概念验证。我们利用对Ascend-LB数据的后续分析和上述其他信息来优化倒带-LB试验的设计，并增强试验的统计能力。关键的是，REWIND-LB试验将排除由血浆ptau181水平评估的阿尔茨海默病相关共同病理的患者(即，研究将只招募纯DLB患者)，并且，为了丰富这类患者，全球CDR-SB评分将被限制在0.5或1.0。连同与给药方案和主要终点相关的2a期设计的其他修改，样本量计算表明，REWRIND-LB期试验具有超过95%的统计能力(接近100%)，以满足其主要目标，即在研究过程中证明CDR-SB的变化相对于安慰剂有所改善。

我们预计在2024年第二季度完成REWIND-LB试验的登记，并在2024年第四季度报告该研究的安慰剂对照部分的初步结果。REWIND-LB试验的结果旨在提供完成我们的3期临床试验设计所需的数据，该试验的总体框架，包括24周的治疗持续时间，已与FDA达成一致。

除了neflamapimod治疗DLB的潜力外，我们相信在BFC系统中靶向神经炎症诱导的突触功能障碍的好处可以应用于其他神经系统适应症，其中BFC功能障碍和退行性疾病的治疗预计将是临床有益的，包括作为促进缺血性中风后三个月康复的治疗，作为早期阿尔茨海默病的疾病修改治疗，以及作为某些形式的额颞叶痴呆的治疗。

我们的管道

下表介绍了我们的临床流程：

我们的团队

我们组建了一支由经验丰富的公司创建者和药物开发人员组成的多元化团队，并拥有经验丰富的董事会和世界级的科学顾问。该组织共同致力于执行我们的战略，推进neflamapimod的开发，并改善与年龄相关的神经疾病患者的治疗结果和生活质量。此外，我们受益于我们的管理团队成员和董事的重要药物开发经验，其中几人过去曾在Vertex从事奈法拉莫特的工作，并非常熟悉该化合物在DLB和其他潜在靶向适应症中应用的独特性质。

我们的战略

我们的使命是开发创新药物并将其商业化，以改变与年龄相关的神经疾病患者的病程。

我们战略的主要内容包括：

Neflamapimod治疗路易小体痴呆

我们的方法

我们的方法是基于对神经炎症导致神经退行性变过程的启动和建立的机制的理解。神经退行性变的过程始于突触的功能障碍，即神经元之间的相互连接。治疗突触功能障碍已成为解决神经退行性疾病进展的主要治疗目标，特别是在显著细胞死亡开始之前的早期阶段。重要的是，在动物模型中，虽然神经退行性变是不可逆转的，但突触功能障碍已被观察到是可逆的。此外，即使在快速进行性神经退行性变的动物模型中(例如，Pron病)，逆转突触功能障碍的干预措施既改善了功能，又“阻止”了神经退行性变过程。因此，针对突触功能障碍的治疗干预有可能逆转和减缓神经退行性痴呆早期的疾病进展。

基底前脑，特别是产生神经递质乙酰胆碱的神经细胞(即“胆碱能神经元”)，在控制和优化广泛的认知、运动和视觉任务方面发挥着关键作用。基底前脑胆碱能系统中的突触功能障碍是DLB疾病表达和进展的主要致病驱动因素。在AD的早期阶段，基底前脑胆碱能功能障碍也在疾病进展中起主要作用，而基底前脑胆碱能功能障碍是缺血性卒中后最佳康复的速度限制。

在与纽约大学朗格尼医学中心的合作中，并发表在该杂志上自然通讯，我们已经证明了neflamapimod针对基础前脑胆碱能功能障碍和最终变性的特定分子机制，并如后续部分所讨论的，可以成功逆转基底前脑胆碱能功能障碍和退化动物的疾病进展。

充分利用我们的优势

我们相信，以下竞争优势将使我们能够执行我们的使命，开发和商业化neflamapimod，将其作为一种疾病，为患有DLB和其他与神经炎症性年龄相关的神经疾病的患者改进创新药物治疗：

DLB背景

未满足的医疗需求

路易体痴呆是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性痴呆，占痴呆人口的10%-20%。路易体痴呆症协会估计，美国有140万人受到路易体痴呆症的影响，其中包括PDD和非帕金森氏DLB。由于非帕金森氏病和PDD在美国的流行比例约为1：1，美国约有70万人患有DLB。此外，欧洲国家的发病率与美国相似，因此我们相信欧盟也有大约70万人患有DLB。尽管这种情况很普遍，但目前在美国或欧盟还没有专门针对DLB的批准治疗方法。

DLB的特点是进行性痴呆症和波动的认知(特别是注意力缺陷)、视觉幻觉、运动功能障碍(步态和平衡障碍)和睡眠障碍。在预期寿命方面，在大量的DLB和AD病例(251例DLB，222例AD)中，在控制了确诊时的年龄、合并症和抗精神病药物处方后，DLB组的生存期比AD短，DLB组的中位(平均)生存期不到4年(男性3.3年，女性4.0年)，而AD组近7年(男性6.7年，女性7.0年)。在死亡之前，与AD相比，DLB组进展为严重痴呆症的时间也缩短了近两年。

从生存和进展到严重疾病，即使是在轻度到中度阶段，认知和运动功能都出现缺陷，DLB的疾病负担与生活质量和照顾者负担相比，比AD更重。此外，与AD患者或一般老年人口相比，DLB患者更频繁地被送往综合医院，并在更高程度上利用住院护理。最重要的是，在一项大型前瞻性研究中，患有DLB的轻度痴呆症患者在出现症状和确诊后仅中位数1.8年就住进了养老院，比AD组的3.7年短了近两年。

因此，患者的DLB进展迅速，不仅严重影响了患者的日常生活，也影响了他们的照顾者的日常生活。目前还没有针对DLB的疾病调整治疗方法，因此DLB的治疗目前侧重于缓解症状，包括其认知和帕金森(如震颤)表现。目前还没有临床上减缓神经元丢失或防止认知能力下降的方法，也没有在第三阶段临床试验中批准的治疗潜在疾病过程或疾病修改药物的方法。虽然胆碱酯酶抑制剂没有被批准用于DLB，但它的治疗使用了胆碱酯酶抑制剂，在认知方面有一些有限和短暂的改善，并减少了视觉幻觉的频率和严重程度。然而，尽管使用胆碱酯酶抑制剂治疗，认知和功能障碍进展迅速，照顾者负担仍然很高，需要为这些患者提供新的治疗方法。关于DLB的运动成分，与PD相比，多巴胺能药物(如卡比多巴/左旋多巴)在DLB中的效果较差，DLB患者对这些药物的反应通常有限，这些药物在这些患者中的耐受性无论如何都很差；反应差的一个原因是DLB主要是胆碱能系统的疾病，而不是多巴胺能系统的疾病。

科学理论基础

最近的证据表明，DLB的主要病理是基底前脑胆碱能系统，其功能障碍和变性导致了大脑其他区域的神经变性。UCSD的William Mobley教授和NYU Langone和Nathan Kline精神病学研究所的Ralph A.Nixon教授的实验室和同事发表的一系列出版物定义了导致胆碱能神经元神经退化的分子机制。如下图所示，胆碱能变性被认为是由于炎症和各种聚集蛋白导致蛋白Rab5的异常激活，Rab5蛋白是内吞和内吞运输的主要调节者，进一步导致逆行轴突运输受损，并阻止从神经纤维(或“轴突”)末端的突触返回到基底前脑胆碱能神经元细胞体的NGF信号。因此，NGF提供的神经元健康支持的丧失被认为会导致功能障碍，最终导致胆碱能神经元的退化，因为胆碱能神经元特别容易受到这种致病过程的影响，因为它们的纤维很长。

DLB胆碱能神经退行性变的分子机制及奈法拉莫特的干预点

单纯DLB的早期患者(即通过生物标记物评估的无AD相关共同病理的患者中约50%)大脑皮质区域的神经变性和神经元丢失相对有限，包括尤其是在海马区。此外，根据动物和人类的一系列病理学研究，基底前脑中的胆碱能退化过程被认为是可逆的。大脑该区域的胆碱能神经元不会死亡，而是停止正常功能(即停止产生乙酰胆碱)，萎缩或缩小。然而，由于这些神经元仍然活着，通过成功的药物治疗，它们可以被拯救，疾病过程被逆转。

Neflamapimod被假设为降低Rab5蛋白的活性-在DLB胆碱能变性的这个致病模型中的关键治疗靶点-因为科学文献表明neflamapimod的直接靶点p38α激酶是Rab5的主要激活剂。在这一假设的基础上，在一个动物模型的临床前研究中对奈法拉莫特进行了评估，该动物模型旨在评估奈法拉莫特对基底前脑胆碱能萎缩的影响，后来，在我们的2a期Ascend-Lb试验中，对DLB患者进行了评估。我们相信，通过证明Rab5活性的降低和胆碱能功能障碍和变性的逆转，这些研究的结果证明了奈法拉帕莫特治疗突触功能障碍的潜力，突触功能障碍是基础前脑胆碱能系统中潜在的神经退化过程的可逆方面，导致DLB疾病。我们还获得并发表了对早期AD患者进行的一项试点临床研究的结果，该研究表明，奈法拉莫特治疗增加了基底前脑的体积，以及其与皮质的功能连接，分别通过结构和功能MRI进行评估。

临床发展计划

Ascend-LB型试验：我们已完成的路易体痴呆2a期试验

Ascend-LB试验是在美国的22个中心和荷兰的两个中心进行的2a期双盲、安慰剂对照、为期16周的奈法拉莫特在轻中度DLB中的探索性临床试验。91名受试者在2019年10月至2020年3月期间入选，随机接受40 mg奈法拉莫德胶囊或匹配的安慰剂胶囊(随机1：1)治疗16周。给药方案以体重为基础，体重小于80公斤的试验参与者接受胶囊BID，体重大于或等于80公斤的参与者接受胶囊TID。所有受试者都必须已经接受口服胆碱酯酶抑制剂治疗至少三个月(稳定剂量超过六周)，并在试验期间继续进行这种治疗，而不改变剂量。

ASCEND-LB试验是一项探索性临床试验，旨在评估奈法拉莫特对一系列临床终点的影响。在Ascend-LB试验的初步分析中，包括所有登记并评估治疗效果的患者，奈法拉莫德在痴呆症严重程度(由CDR-SB评估，p=0.023比安慰剂)和功能活动度(通过TUG测试评估的步态或行走能力，p=0.044比安慰剂)方面比安慰剂有改善。在其他分析中，在最高剂量(40毫克TID)时，与安慰剂相比，认知测试电池(NTB)的显著改善是明显的(p=0.049)；然而，与NTB的安慰剂相比，在初步分析中没有明显的改善。此外，在十项神经精神病学清单上看到了令人鼓舞的积极趋势，特别是在视觉幻觉方面，与安慰剂相比，幻觉的频率显著降低。

这项对ASCEND-LB试验数据的初步分析显示，奈法拉莫特显著改善了痴呆症的严重程度和运动功能，这项初步分析发表在主要科学期刊上自然通讯在2022年9月。

新法拉莫特在DLB中Ascend-LB试验主要疗效终点的初步分析

现场研究(所有时间点)结果；利用重复测量的混合模型进行基线分析的变化。参与者数量：安慰剂组41人，40 mg Bid组和40 mg TID组各20人。

我们认为，在对认知测试(NTB)结果的初步分析中缺乏显著影响是由于以下两个不同潜在原因的综合作用：(1)接受较低剂量、40毫克BID剂量奈法拉莫德的受试者，该剂量没有达到目标治疗性血液药物浓度；(2)“天花板效应”(即疾病患者在认知测试中可以改善的程度有外部限制)。首先，研究中的所有患者都在接受胆碱酯酶抑制剂治疗，众所周知，这可以改善DLB患者的认知测试结果；也就是说，在接受了胆碱酯酶抑制剂治疗的益处后，使用neflamapimod治疗，特别是小剂量neflamapimod治疗的效果有多好是有限的。其次，基线时执行功能的缺陷非常轻微，因此，评估执行功能的测试(NTB中的六项测试中的两项)不可能显示出效果。

根据最近的科学文献显示，血浆ptau181异常升高的DLB患者(残基181处的tau蛋白磷酸化)与AD相关的共同病理(特别是PET扫描或脑脊液分析中的淀粉样斑块和/或tau病理)，对按基线血浆ptau181分层的Ascend-LB数据进行了额外的预先指定分析，并确定纯DLB患者群体是REWRIND-LB试验和任何未来3期临床试验的最佳患者群体。与血浆ptau181不升高的DLB受试者(即“纯”DLB者)相比，血浆ptau181升高的DLB受试者有更广泛的神经元丢失(神经变性)，因此预计对治疗的反应较差。如下表所示，在使用纯DLB的Ascend-LB试验中，患者平均有更高的治疗反应(由Cohen的评估d效应大小)，与整体研究中的平均反应相比，并在注意力的认知测试、CDR-SB、TUG测试以及与科恩的认知记忆(国际购物清单测试识别指数)中显示出显著的改善d这些终点中的每个终点的治疗效果大小均大于0.7，表明临床效果为中到大。相比之下，在科学文献中发表的研究中，胆碱酯酶抑制剂具有科恩的d在治疗AD或DLB时，效应大小约为0.3。

40毫克TID奈法拉帕莫特与安慰剂在整个患者群体和纯DLB患者群体中的疗效对比)的Ascend-LB试验*

*按照惯例，当科恩的治疗幅度很小时，治疗的幅度被认为很小d效果大小介于0.2和之间，在0.4到0.8之间时适中，在0.8或更大时较大。

2023年9月，对Ascend-LB试验的这些额外分析的结果发表在美国神经病学学会的医学杂志《神经学》上。随后发表在《分子神经退行性疾病》上的一篇文章对《神经学》和《自然通讯》文章中的发现进行了综合评估，这些文章提出了将奈法拉帕莫特作为DLB的治疗方法的观点。

REWIND-LB试验：我们正在进行的路易体痴呆的2b期试验

在2023年第二季度，我们启动了正在进行的RewinD—LB试验，这是一项由NIA资助的2100万美元资助的DLB受试者的2b期临床试验，并在2023年8月，我们宣布了该研究中的第一名患者的剂量。我们相信RewinD—LB试验的设计使研究取得成功，因为它基于我们从AscenD—LB试验中获得的发现和经验，包括以下内容：

因此，在REWIND-LB试验中，奈法拉莫特将口服，40毫克，每日三次，第二组接受匹配的安慰剂。每个治疗组将包括80名受试者(总共招募160名受试者)，根据共识标准被诊断为DLB，包括进行异常的多巴胺转运体扫描。血浆ptau181升高(即有AD共同病理证据)的受试者将被排除在外。治疗(neflamapimod或安慰剂)将在主要试验(即研究的双盲、安慰剂对照部分)中实施16周，完成最初16周试验的受试者将延长36周的开放标签治疗。在完成知情同意程序后，受试者将进入试验的筛选阶段。一旦资格被确认，在第一剂研究药物之前，受试者将被随机分配到1：1的基础上接受安慰剂或奈法拉莫德治疗。剂量将在所有基线程序完成后的第一天开始。在试验的安慰剂对照部分，受试者将在2、4、8、12和16周结束时返回诊所。

该试验的主要目的是证明，与安慰剂相比，奈法拉莫德可以改善痴呆的严重程度，通过CDR-SB评分从基线到第16周的变化来评估。CDR-SB旨在评估认知和功能，由临床医生对6个领域-记忆、定向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理-的症状严重程度进行评分，在对患者和可靠的告密者(如家庭成员)进行半结构化访谈后，对每个领域(总分0-18分，分数越高，表明痴呆症更严重)进行评分。

次要目标包括进一步评估neflamapimod的安全性和耐受性，以及对以下方面的治疗效果：(1)通过DLB专用认知测试电池评估的认知；(2)通过TUG测试评估的运动功能；以及(3)由CGIC评估的治疗效果的全球评级。第三级终点将检查奈法拉莫特是否影响NPI-12评估的神经精神结果，对认知波动的影响(由痴呆症认知波动量表评估)，对静息状态EEG(以及由EEG评估的阿尔法反应性)的影响，以及在一组受试者中，通过结构磁共振评估的基底前脑萎缩。

通过利用2a期研究中奈法拉米莫特40 mg TID组和安慰剂组的主要临床终点的模拟数据计算样本量，在模拟临床研究过程中为每个患者在个别就诊时产生每个终点的基线变化，然后使用重复测量的线性混合效应模型分析结果，该模型将被用于分析2b期研究。基于100个临床试验的模拟，每个治疗组80名患者，并假设10%的辍学率，REWIND-LB试验在NTB下具有大约85%的功率，在TUG下具有95%的功率，并且在主要终点CDR-SB上具有大于95%的功率(接近100%)，在0.05的显著水平上检测治疗效果。

我们预计在2024年第二季度完成REWIND-LB试验的登记，并在2024年第四季度报告该研究的安慰剂对照部分的初步结果。REWIND-LB试验的结果旨在为最终确定我们的3期临床试验设计提供必要的数据，该试验的总体框架已与FDA达成一致。

在2b期临床试验成功的基础上规划DLB的3期开发

我们在2020年1月，在完成ASCEND-LB试验并获得初步结果分析后，在第二阶段结束时与FDA会面，讨论可能支持批准neflamapimod用于DLB治疗的潜在的第三阶段临床设计。在那次会议上，FDA指出，如果试验证明对认知和对功能或全球衡量标准(例如CGIC)有强大的临床意义的影响，为期6个月的单期3期临床试验可能足以支持对neflamapimod的批准。基于这些讨论，我们认为，如果REWIND-LB试验显示对主要CDR-SB终点(一种对认知和功能的临床有意义的测量)有显著影响，结果将高度预测第三阶段的成功，因为第三阶段临床试验将被设计为在六个月内复制2b阶段的结果(与2b阶段的四个月相比，多两个月)。此外，参加第3阶段试验的受试者数量，在2020年1月会议时被提议为250名受试者，将根据2b阶段结果中观察到的治疗效果大小进行调整，以提供>95%的主要疗效终点的统计功率。我们还在评估CGIC在我们计划的2b期试验中作为3期临床试验的潜在终点。第三阶段临床试验的规模和第三阶段试验的某些其他方面(例如，辅助终点的选择)将在第二次第二次第二阶段结束会议上与FDA讨论，我们预计将在正在进行的REWRIND-LB试验获得主要疗效数据后安排该会议，我们预计该试验将于2024年第四季度提供。

NIA Grant

2023年1月，我们从NIA获得了2100万美元的赠款，据估计，这笔资金将全额资助与倒带-LB试验相关的开发成本。NIA赠款资金将在试验过程中作为成本支出支付，在截至2023年12月31日的一年中，我们收到的现金资金总额约为620万美元。

此外，我们在2023年12月提交了400万美元的补充资金申请，如果获得批准，其中390万美元将在本年度收到，其余资金将在下一个供资年度收到。国家执行机构最初于2024年1月审查了补充资金申请，但由于国家执行机构目前根据持续决议开展工作，审查的完成被推迟，目前计划在2024年5月对申请进行审查以供核准。

我们目前预计，在美国国会批准最终拨款法案后，我们将收到之前批准的第二年资金中剩余的10%，即80万美元，在NIA审查我们的补充申请后，将获得400万美元的补充资金，以及2025年2月获得的第三年资金620万美元。

奈法拉帕莫特的临床研究进展

评估奈法拉莫特治疗阿尔茨海默病的2期临床试验’S病

在我们最近对DLB患者进行临床试验之前，奈法拉莫特治疗AD的两项2a期研究于2017年初完成。这些早期研究的结果表明，neflamapimod耐受性良好，可以穿越血脑屏障，在大脑中具有药理活性，包括为我们提供有关血屏障穿透靶点的数据(脑中的生物活性)，以及对剂量-反应的了解，即完成早期临床研究中成功开发中枢神经系统药物的步骤。

其中一项名为Reverse-SD的研究是在AD患者中进行的2b期临床试验。161名受试者在捷克共和国(5个地点)、丹麦(3个地点)、荷兰(3个地点)、英国(11个地点)和美国(16个地点)的38个地点登记，并随机以1：1的比例服用奈法拉莫德40 mg胶囊或匹配的安慰剂胶囊，每天两次，随食物一起服用，为期24周。纳入标准如下：男性和女性，年龄55至85岁，CDR-GLOBAL评分为0.5%或1.0分(即轻度AD)；CDR记忆评分至少为0.5分；MMSE评分为20至28分(含)；AD的生物标志物阳性，由罗氏爱克力思®免疫分析中的脑脊液Aβ1-42 0.024定义；未接受AD特异性治疗或接受稳定剂量的单一治疗(胆碱酯酶抑制剂或美金胺；不包括双重治疗)。

包括分析中的所有受试者，奈法拉普莫特组和安慰剂组之间在主要临床疗效终点、从基线到第24周的总回忆和延迟回忆的HVLT的z分数的综合变化方面没有明显的差异。然而，在脑脊液生物标志物的分析中，与安慰剂相比，奈法拉莫特治疗后24周脑脊液中磷酸化tau蛋白水平(p-tau181，p=0.01比安慰剂组)和总tau蛋白水平(p=0.03比安慰剂组)的变化有统计学意义，脑脊液神经颗粒蛋白水平也有下降趋势(p=0.07比安慰剂组)。

因为在科学文献中，tau病理学已经被证明是p38 α激酶活性的下游（是一个结果），所以nefamapimod对ptau181和总tau的CSF水平的影响证明了靶点接合，即，这些CSF结果与受试者大脑内的“靶参与”一致。靶向作用是指根据其作用机制预期在人体中具有预期药理作用的药物的行业术语；在这种情况下，奈氟拉匹莫德抑制p38 α活性。此外，由于CSF ptau181和CSF总tau被认为分别反映神经变性和突触功能障碍，我们认为这些结果也提供了neframapimo影响患者神经变性过程的客观证据，包括特别是突触功能障碍。

由于在试验中使用了单剂奈法拉莫德，因此进行了预先指定的药代动力学药效学分析，以评估潜在的剂量依赖性的结果。这些分析显示，与安慰剂组相比，在血浆药物浓度最高(最高四分位数)的奈法拉莫德治疗对象的情景记忆测试中，有明显的积极趋势，无论是主要终点(HVLT总回忆和延迟回忆的z分数的综合变化)，还是韦克斯勒记忆量表变化的主要次要终点(结合即时和延迟回忆组合)。这一分析提供了关键的剂量-反应信息，因为它表明40 mg Bid的剂量太低，但40 mg TID的剂量将达到血液中有效的药物浓度水平。

早期阿尔茨海默病患者应用奈法拉普莫特治疗后的MRI表现

随着基于MRI的分析性技术的发展和可用于评估对基底前脑的潜在治疗效果，来自我们2a期研究之一的15名轻度AD患者的MRI图像被阿姆斯特丹医学中心的一个专门的神经成像小组重新分析。这项探索性分析于2023年4月在瑞典哥德堡举行的AD/PD会议上公布，目的是通过MRI评估奈法拉莫特对NBM的治疗效果，NBM是基底前脑中最大的胆碱能神经元簇。作为研究的一部分，在基线和奈法拉莫德治疗12周后进行了结构和核磁共振评估。额外的分析表明，电休克时NBM的体积在统计学上显著增加(平均比基线高3.1%，p=0.026)。与基线相比，15名受试者中有8名在EOT时NBM增加了3%以上。接受奈法拉莫德治疗的患者还发现，电休克时NBM和DGM之间的功能动态连接性在统计学上显著提高(平均比基线高11%，p=0.043)，13名受试者中有6名在EOT时表现出比基线高出10%以上的动态NBM-DGM连接性。我们认为，在这项试验中，奈法拉莫特治疗的受试者萎缩和功能恢复的潜在逆转表明，NBM中胆碱能神经元的恢复与先前临床前研究中产生的数据一致，这些数据表明奈法拉莫特逆转了基底前脑胆碱能系统的神经退化过程。

奈法拉帕莫特治疗与增加基底前脑体积和功能连接有关

NBM-Meynert基底核，基底前脑内最大的胆碱能神经元簇；DGM-深灰质

林振平，Noteom S，Bet M，Alam J，Prins N，Barkhof F，Jonkman L，Schoonheim M，2023年AD/PD™2023年4月1日，瑞典哥德堡

临床安全性结果

在评估奈法拉莫特治疗中枢和非中枢神经系统疾病的所有已完成的第二阶段临床试验中所见的不良事件如下表所示。这包括149名患有AD或DLB的受试者，他们接受奈法拉莫特治疗长达24周，每次40毫克，每日2次，或每日2次，每次125毫克。在这群患有中枢神经系统疾病的患者中，最常见的不良事件是头痛(15起，10%)、呼吸道感染(11起，7%)、腹泻(11起，7%)、跌倒(11起，7%)和嗜睡(7起，5%)，所有这些事件的严重程度都是从轻到中度。头痛、腹泻和嗜睡似乎与奈法拉莫特治疗有最强的相关性。

在149名使用neflamapimod治疗AD和DLB的患者中，报告了5种严重的不良反应，涉及低钾血症、骨髓瘤、头部损伤、脑瘤和脑损伤，没有一种被认为与neflamapimod有关。

奈法拉莫特2期临床试验的不良事件≥在AD或DLB中持续12周

在肝酶异常方面，在44名类风湿性关节炎患者服用250 mg Bid的12周期间(即每日剂量是最近启动的2b期试验的四倍)，有6名受试者(14%)的肝脏转氨酶水平升高。此外，一名(1%)受试者(1%)参加了轻度AD的反向SD 24周试验，他们接受了40毫克的奈法拉普莫德的治疗，ALT和AST水平上升到正常上限的三倍。在每种情况下，受试者都没有症状，胆红素没有相关的升高，随着治疗的停止，升高的情况消失了。

在最近完成的涉及91名DLB受试者的Ascend-LB试验中，奈法拉莫特耐受性良好，没有因研究药物相关的不良事件而中断治疗。在安慰剂组报告了4例SAE(出血、内出血、实质内出血、哮喘加重)，在奈法拉普莫特BID治疗组报告了2例(脑损伤、头部损伤)，所有这些都被认为与治疗无关。此外，在奈法拉莫特Bid接受者最后一次服药34天后报告了一例SAE(脑瘤诊断)。接受奈法拉莫德TID的患者中没有出现SAE或早期中断治疗。在Ascend-LB试验中没有观察到肝酶异常。

临床前研究

TS2转基因小鼠

几乎所有患有唐氏综合症的人，其特征是21三体染色体，在他们生命的第四个十年时都会发展为阿尔茨海默病，并且在死亡时尸检时具有典型的阿尔茨海默病病理。这可能是因为21号染色体含有淀粉样前体蛋白基因，这是与人类家族性或遗传性早发性阿尔茨海默病相关的基因。唐氏综合症的TS2转基因小鼠模型利用了16号染色体上部分三体的小鼠，这相当于小鼠的21号染色体。除了发育行为异常外，TS2小鼠还会出现典型的早发性痴呆病理，包括基底前脑胆碱能系统的内体异常和胆碱能神经变性。因此，TS2小鼠为评估药物治疗对基底前脑胆碱能功能障碍和变性的影响提供了一个理想的机会。

为了评价奈法拉普莫特对神经退行性变过程的潜在作用，我们在TS2小鼠身上评价了奈法拉普莫德的作用。野生型小鼠，简称WT或2N小鼠，以及TS2小鼠，每天两次，分别用赋形剂或3 mg/kg的奈法拉帕莫特在溶剂中治疗，每组9只。治疗在6-7个月大时开始，代表着内体病理和胆碱能神经元丢失发展的时间点。为了评估对胆碱能神经退行性变的影响，在前脑中胆碱能神经元丰富的区域对ChAT+神经元进行了定量，这被称为MSN。

在治疗结束时，与目前的科学文献一致，与赋形剂处理的WT小鼠相比，使用赋形剂的TS2小鼠的MSN区胆碱能神经元的数量显著减少(p

Neflamapimod可恢复TS2转基因小鼠基底前脑胆碱能神经元的数量(即逆转疾病进展)。

在用赋形剂或奈法拉帕莫德治疗四周后，用赋形剂或TS2转基因小鼠处理野生型小鼠，通过基底前脑MSN ChAT+染色阳性来评估胆碱能神经元的变化。

疾病进展逆转的发现与科学文献中的研究一致，这些研究表明，基底前脑胆碱能系统中胆碱能神经元的“丢失”不是由于细胞死亡。相反，这种基底前脑胆碱能神经元的“退化”和丢失似乎是由于胆碱能表型和功能特性的丧失以及神经元的萎缩，所有这些在动物研究中都是可以逆转的。也就是说，通过胆碱能神经元数量的增加证明了逆转疾病进展的效果。这不是一种再生效应。相反，我们认为这反映了奈法拉莫德的治疗正在恢复患病神经元(那些不表达ChAT的神经元)的功能，使它们能够表达ChAT。AD早期的研究也有证据表明，人类的基底前脑也会发生胆碱能表型丢失，而不是坦率的神经元死亡和丢失。我们认为这与上面讨论的奈法拉莫特治疗AD患者的MRI评估结果是一致的，在这些患者中，观察到NBM中基底前脑胆碱能神经元的体积增加。

老龄大鼠模型

为了获得临床前的原则证明，并确认p38α在突触功能障碍发展中的作用，我们在一只年龄相关性认知下降的大鼠模型上测试了奈法拉莫德。当在空间学习的莫里斯-水-迷宫测试中进行评估时，老鼠在20到22个月大的时候就出现了认知缺陷，这相当于人类大约60岁。值得注意的是，由于通过在基底前脑植入健康的胆碱能神经元可以完全逆转Morris-Water-Maze操作的缺陷，这些缺陷被认为是由于基底前脑胆碱能功能障碍和变性造成的。

这些测试的结果表明，奈法拉莫特治疗完全逆转了20至22个月龄大鼠在Morris-Water-Maze测试中的学习障碍。具体地说，老年大鼠在测试的最后一天(第17天)的表现表明，在最佳剂量下接受奈法拉莫特治疗的动物的表现明显好于使用药物治疗的老年大鼠(潜伏期为p=0.007；距离为p=0.01)。此外，用奈法拉莫特治疗的老年大鼠的表现与年轻大鼠相似(即完全逆转认知缺陷)。下图进一步详述了这些测试的结果，其中两组各15只大鼠(老年认知缺陷大鼠和一组年轻大鼠)接受了为期21天的赋形剂或活性药物治疗。Morris水迷宫试验分别在第4-8天和第11-17天进行。

Neflamapimod在其他适应症中的潜力

急性指征：缺血性卒中后恢复

我们相信，靶向神经炎症诱导的突触功能障碍的治疗益处并不局限于慢性神经退行性疾病。一种改善突触功能的药物也可以被考虑用于评估急性神经损伤后改善脑功能的潜力。在未来，我们可能会研究奈法帕莫特治疗某些急性指征，如缺血性中风。我们已经产生了临床前证据表明，在动物模型中，奈法拉莫德可以改善缺血性卒中后的恢复。

改善中风康复的治疗仍然是一个重要的未得到满足的医疗需求。在美国，每年有超过79.5万人罹患中风，其中约有61万人是首次中风或新中风。大约87%的中风是缺血性中风，即流向大脑的血液被阻断。卒中康复的预后受多种不同因素的影响，包括卒中严重程度、卒中类型、梗塞部位、与其他疾病的并存以及其他临床并发症。大多数急性中风的幸存者在最初事件后的三到六个月内表现出一定程度的神经恢复。尽管这是最初的恢复期，40%到50%的患者表现出持续性的神经功能障碍。

在过去的10年里，医学界和科学界对中风后神经元恢复的潜在机制有了更好的理解。对于以卒中后康复为目标的治疗学来说，主要的转化机会是必须开始干预的时间窗口。而不是仅仅在中风后的头几个小时(就像神经保护的情况一样，即通过急性中风疗法来减少中风的面积)，可以改善康复的治疗窗口是在急性中风后几天甚至几周。等到中风后48小时才开始治疗允许纳入同质的患者群体，因为到那时大多数患者的中风诊断和范围都可以确定(少数人有“口吃”中风)。因此，在中风康复方面的POC研究在每个治疗组50-100名患者之间，而在神经保护试验中，每个治疗组有500多名患者。

评估奈法拉莫特促进卒中后康复的科学依据是，基底前脑胆碱能系统在缺血性卒中后的康复，特别是运动功能的恢复中起着关键作用。在急性中风事件发生后的几周和几个月内，BFC系统受到残余炎症的抑制。Neflamapimod通过与DLB相同的机制，有望逆转BFC功能的抑制，促进运动功能的恢复。支持这一概念的是，我们的临床前数据显示，与赋形剂治疗相比，neflamapimod在神经恢复方面有显著改善，而Ascend-LB临床试验的TUG结果表明，在临床上观察到neflamapimod对基底前脑介导的运动控制有积极效果。

在一项评估中风后康复效果的临床前研究中，在同行评议的科学杂志上发表了一项研究，在大鼠中诱导了足够持续时间的短暂性脑缺血，导致显著的神经功能障碍而没有死亡，在没有治疗的情况下，在随访中神经功能障碍没有实质性的逆转。然后，这些大鼠接受赋形剂或两种不同剂量的奈法拉莫德中的一种治疗。实验分成3组：赋形剂对照组(n=18)、奈法拉普莫特1.5 mg/kg组(n=21)和奈法拉帕莫特4.5 mg/kg组(n=21)。与赋形剂对照组相比，卒中后48小时开始的6周奈法拉帕莫特治疗导致神经功能的多项参数有显著改善(p

我们目前没有计划启动临床试验，评估奈法拉莫特作为一种改善急性中风康复的治疗方法。然而，我们已经与中风专家进行了广泛的讨论，并设计了一项为期12周的、以安慰剂为对照的2期POC试验，以改善缺血后的恢复。在该试验中，将在急性中风事件发生后3至7天内开始治疗，根据可用的资金情况，可以开始治疗以评估奈法拉莫德的疗效。

早期散发性阿尔茨海默病’S病

早期散发性阿尔茨海默病的明确临床特征是情节记忆(对日常事件的回忆)的缺陷。散发性阿尔茨海默病的驱动病理是在海马体中，这是大脑中形成情节记忆的部分。因此，基于临床前数据显示淀粉样β蛋白对海马区突触功能有有害影响，淀粉样β蛋白疗法已被开发为AD的治疗方法。然而，科学文献表明，基底前脑胆碱能系统的退化也有助于AD的疾病表达和进展，特别是在早期阶段，我们认为淀粉样β蛋白定向治疗效果有限的一个原因是它们不影响这些基底前脑胆碱能神经元的疾病进展。除了对bfc系统的影响外，在实验研究中，p38α的表达增加了淀粉样β蛋白的产生，同时降低了p38α的活性，降低了淀粉样蛋白的病理。此外，在转基因AD小鼠中，奈法拉普莫特治疗降低了淀粉样β蛋白水平，在TS2小鼠中，奈法拉帕莫特降低了产生淀粉样β蛋白的主要酶(β分泌酶)的表达。基于这些观察，我们认为奈法拉帕莫德有很强的理论基础，无论是作为单独的治疗还是与淀粉样β蛋白定向治疗相结合。

除了机制和临床前证据表明neflamapimod可能用于治疗AD外，ASSCend-LB试验还展示了早期AD患者脑脊液和基底前脑体积的临床结果和生物标志物结果，我们认为这表明neflamapimod在治疗AD方面的潜在用途。

我们目前没有计划启动临床试验，评估奈法拉莫特治疗早期散发性阿尔茨海默病。相反，假设我们正在进行的REWIND-LB试验取得成功，我们可能会在早期散发性AD中进行临床开发，同时在纯DLB中进行neflamapimod的第三阶段开发，这取决于可用的资金。

额颞叶痴呆

FTD是一种神经退行性疾病，其特征是行为、个性和语言能力的进行性恶化，通常影响40岁至65岁的人，仅在美国就估计有50,000至60,000人。与主要针对记忆的AD不同，FTD主要影响大脑的额叶和颞叶，导致社会行为、情绪调节和决策的变化。FTD有几个亚型，包括行为变异型FTD，最常见的亚型(约占FTD患者的一半)和原发性进行性失语，或PPA，每种亚型都有不同的症状特征。PPA是FTD的一个子类，它有三个主要变体：非流利/无语法变体PPA、语义变体PPA和对数变体PPA。这些PPA亚型的流行程度各不相同，大约40%的PPA患者是不流利/无语法的变异型PPA，40%的PPA是语义变异型PPA，20%的PPA是对数开口型变异型PPA。随着疾病的发展，FTD患者可能需要越来越多的护理和支持，管理的重点是缓解症状和最大限度地发挥功能。

对奈法拉普莫特作为FTD治疗方法进行潜在评估的理由是，BFC系统的萎缩也是疾病的驱动因素，以及奈法拉普莫德靶点(如轴突运输缺陷)在FTD中起作用的机制。具体地说，当通过MRI进行评估时，相对于年龄匹配的健康对照组，基底前脑的体积减小，尤其是在语义变异PPA和行为变异FTD的患者以及患有“tauopathy”的患者(即，尸检时患有tau病理的患者，而不是TDP-43病理的患者)。此外，2024年3月，在葡萄牙里斯本举行的AD/PD 2024年科学会议上，来自伦敦大学学院的学术合作者提出的数据表明，p38 MAPK抑制剂，特别是奈法拉莫特，可以促进FTD转基因小鼠(含有P301L突变的rg4510转基因小鼠)的轴突运输。特别是基于转基因小鼠的结果，我们计划启动与现场专家的讨论，并设计一项2a阶段研究，以评估neflamapimod在FTD机制中最合适的亚型，取决于可用的资金。

补充Neflamapimod开发背景

顶点的发现与早期发展

Neflamapimod最初是在Vertex公司发现的，该公司于1999年开始进行临床研究，以确定该药物对RA的影响。在neflamapimod的临床研究期间，Vertex完成了单剂量和多剂量的1期研究，并启动了类风湿性关节炎的2a期开发。在Vertex赞助的研究中，总共有大约150名健康志愿者和患者接受了奈法拉莫特的治疗，每天两次，每次750毫克，最长一个月，每天两次，每次250毫克，最长3个月。

在Vertex进行的活动性类风湿性关节炎的2a期试验中，共有59名健康志愿者和患者(44名服用250毫克的活性药物，15名服用安慰剂，每天两次)参加了为期12周的治疗。在这项试验中，服用奈法拉莫特对ACR20的应答率有统计学意义的影响(主要终点分析中p=0.027：12周试验期内ACR20应答率的曲线下面积)。在药代动力学/药效学分析中，随着累积药物暴露的增加，服用奈法拉莫特还降低了C反应蛋白和IL-6水平。

在这项RA 2a期试验中，奈法拉莫特总体耐受性良好。与neflamapimod相关的最常见的不良反应是腹痛(44名健康志愿者中的21%)、腹泻(18%)、感染(16%)、头痛(14%)、天冬氨酸转氨酶升高(14%)和丙氨酸转氨酶升高(11%)。没有治疗--没有看到紧急的神经事件。关于肝功能测试异常，转氨酶水平在停止治疗后恢复正常，与胆红素升高无关。众所周知，肝酶升高是p38 MAPK抑制剂的剂量依赖性临床副作用。然而，在奈法拉莫特的病例中，我们认为，在超过4周的时间里，诱导肝酶升高的剂量水平是每天两次250毫克的剂量水平，在每天的剂量水平上，这是我们在DLB和其他中枢神经系统适应症中正在推进的40毫克TID剂量方案的四倍(类风湿关节炎患者每天500毫克，而DLB和其他中枢神经系统适应症患者每天120毫克)。

Vertex最终在21世纪初停止了对奈法拉莫特的研究，转而专注于使用另一种p38α抑制剂治疗类风湿性关节炎的临床开发，与奈法拉莫德不同，这种抑制剂不会进入大脑。Neflamapimod与Vertex处于休眠状态，直到我们表示有兴趣探索该药物的其他适应症。有关更多信息，请参见下面的“顶点协议”。

毒理学

在啮齿动物(大鼠)和非啮齿动物(狗)中完成了完整的慢性重复剂量毒理学计划。在啮齿类动物中，在为期6个月的毒理学研究中，在剂量水平上没有明显的人类相关发现，这些剂量水平使奈法拉普莫特的血浆药物浓度水平比AD临床试验中的水平高出约10倍。在较短期的研究中，主要的靶器官是肝脏，研究结果始于血浆药物浓度水平，是AD临床试验暴露的20倍。在非啮齿动物物种中，在9个月和12个月的毒理学研究中，从血浆奈法拉普莫德药物浓度开始就有明显的剂量依赖性发现，比AD临床试验中每天两次40毫克的浓度高出10倍以上，在肝脏、骨髓和中枢神经系统中，该剂量水平的发现很少或不明确。中枢神经系统的发现显示轴突或神经纤维受损，主要是在脊髓。P38α和p38β已被报道在轴突中有蛋白质运输的作用，因此我们认为这些毒性发现与非啮齿动物研究中非常高剂量的p38α和p38β的抑制有关。我们在临床试验中使用的剂量至少比观察到这些效果的剂量低十分之一。

监管地位

我们于2015年2月向FDA提交了IND申请。FDA在2015年3月批准了我们的申请，IND仍然开放和活跃。

FDA于2019年10月批准neflamapimod Fast Track治疗DLB。

在对上述长期动物毒理学研究进行审查后，FDA于2015年8月部分临床搁置了我们在轻度AD(研究303)中的第一阶段2a试验，将奈法拉莫特的剂量限制为导致血浆药物水平的剂量，这些剂量提供了至少10倍于动物血浆药物水平的安全边际，而在长期动物毒性研究中，这些药物在肝脏、骨髓和中枢神经系统中只有最小或可疑的发现。目前，根据与FDA达成的协议以及我们目前对奈弗拉莫特在人类体内的血药浓度的了解，这一部分临床暂停有效地将我们在美国的临床剂量限制在每天三次，对体重大于或等于50公斤(110磅)的患者，临床剂量为40毫克。由于我们目前的适应症计划没有设想超过这个剂量水平，我们预计这种部分临床保留不会影响我们正在进行的和计划中的临床试验。

在欧洲，支持我们临床试验的临床试验申请已经由荷兰、英国、捷克共和国和丹麦的国家监管机构审查和批准。此外，法国国家药品监督管理局(法国国家监管机构)已经审查并批准了在法国图卢兹由研究人员发起的奈法拉莫德临床试验申请。

顶点协议

2012年8月，基于我们团队之前对该化合物的直接经验，以及我们对其在大脑中p38α的概况和新兴科学的理解，我们签订了顶点协议，该协议授予我们获得开发和商业化奈法拉莫特用于诊断、治疗和预防AD和其他神经退行性疾病的全球独家许可的选择权。2014年8月，我们行使了这一选择权，获得了neflamapimod的许可证。

Vertex协议包含某些里程碑事件以及发生此类事件时我们有义务向Vertex支付的相关款项。每次里程碑付款仅在适用的里程碑事件首次发生时，针对每个不同的许可产品支付一次。第一个预期的里程碑事件涉及向FDA提交NDA，以获得在美国上市的neflamapimod的批准，或根据Vertex协议的规定，为非美国主要市场提交类似的申请。Vertex协议还规定，如果协议中定义的商业化许可产品达到指定的门槛，我们将向Vertex支付版税。这种特许权使用费将根据适用年份的净销售额，在十几岁到十几岁之间的净销售额的百分比上进行滑动。我们也有义务在任何12个月期间内净销售额达到特定金额时向Vertex支付里程碑式的付款。Vertex协议规定，如果在许可产品的特定专利权范围内没有对已发布专利的有效主张，则在特许权使用期的任何部分，特许权使用费将减少50%。我们也有权在每个国家的基础上，从Vertex协议条款下支付给Vertex的版税中扣除我们或我们的任何关联方或分被许可人根据许可支付给第三方的所有版税、预付费用、里程碑和其他付款的50%，这些费用是开发、制造、销售或使用许可产品所必需的，前提是在任何情况下，应支付给Vertex的版税都不会减少到Vertex协议规定的费率的50%以下，受其中规定的某些调整的限制。总体而言，根据Vertex协议，我们潜在的里程碑付款义务高达1.22亿美元，所有这些义务都与开发里程碑有关。到目前为止，我们已经向Vertex支付了总计10万美元。关于我们在顶点协议下的义务，没有最低年度支出要求。根据Vertex协议，吾等的尽职责任包括支付与开发neflamapimod有关的年度开支、开始neflamapimod的第二期临床试验，以及在市场批准后六个月内进行neflamapimod的商业销售。

Vertex协议规定，我们可以将Vertex授予我们的权利全部或部分再许可给第三方(通过多个级别的再许可)(I)向我们提供与许可产品的制造或开发相关的服务，仅为提供此类服务，或(Ii)在Vertex事先书面同意的情况下，不得无理扣留该等权利。

Vertex协议项下的许可期限被视为已于二零一四年八月二十一日开始生效，并持续至特许权使用费期限届满，除非根据Vertex协议的条款较早终止。许可使用费期限从许可产品的第一次商业销售开始，到(I)某些特定基础专利权的最后一项有效权利要求到期、不可强制执行或无效之日，或(Ii)该第一次商业销售之日后十年结束。特许权使用费期限到期后，许可证将转换为具有相同范围的永久、全额支付的非特许权使用费许可。

Vertex协议可由吾等在收到许可产品的首次上市批准前90天向Vertex发出书面通知后以任何理由终止，否则可在提前12个月向Vertex发出书面通知后终止。如果另一方在60天的通知和补救期限后实质性违反了其在Vertex协议下的义务，或者如果另一方申请破产、重组、清算、接管或将相当大一部分资产转让给债权人，任何一方都可以终止Vertex协议。Vertex协议还规定，如果我们实质上违反了有关特定主要市场的任何特定尽职义务，Vertex对此类违反行为的唯一补救措施将是在适用的通知和补救期限之后终止针对该特定主要市场国家的许可证。

Neflamapimod的新型共晶EIP200

我们在美国已经颁发了一项专利，将于2038年到期，用于新型奈法拉帕莫德的共晶，其中含有被识别的、特定的、公认为安全的化合物，有可能改善奈法拉莫德的溶解性和其他物理性质。这种共晶体产品的开发将得到这项专利提供的物质组成保护的支持，如果我们自己开发这种共晶体产品，就可以提供额外的专利保护，有机会将这种产品许可给另一家制药公司，同时保留使用奈法拉莫德的权利和其他潜在的好处。开发一种或多种这种共晶产品的能力需要对潜在的制造工艺进行比迄今为止更全面的评估。

反式藏红花酸钠

在2023年8月合并之前，扩散公司专注于开发新的疗法，这种疗法可能会增强人体将氧气输送到最需要的区域的能力。这些候选产品中最先进的TSC已经被研究和开发，以增强氧气向低氧水平组织的扩散，也就是众所周知的低氧。尽管我们已经暂停了所有与TSC相关的开发活动，包括之前宣布的在新诊断的GBM患者中进行TSC的第二阶段研究，但我们打算继续尝试确定该公司与TSC相关的资产的出售或外包许可交易。

销售和市场营销

我们目前没有任何基础设施来销售、营销或分销经批准的药物产品。为了成功地将neflamapimod或任何其他未来的候选产品推向市场并成功商业化，只要它或它们获得批准，我们必须在内部开发这些能力，或者与第三方安排执行这些服务。我们还可能与在这些领域拥有经验的战略合作伙伴合作。建立我们自己的销售、营销和分销职能涉及大量费用和风险，包括我们招聘、留住和适当激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。或者，在我们依赖第三方提供此类服务的程度上，我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而且不能保证这种努力一定会成功。

制造业

我们不拥有或经营制造设施，也没有在可预见的未来发展自己的制造业务的计划。我们的主要候选产品neflamapimod是一种使用商业可用技术制造的小分子药物。

我们的REWIND-LB试验是用已经生产的药物物质(或原料药)进行的。这种药物物质是在一个已经建立的商业CMO制造的，该CMO被批准用于研究用途和上市产品，并生产这种药物。我们预计将这种CMO用于DLB第三阶段临床试验以外的临床试验，如果奈法拉莫德获得批准，还可能用于商业用途。然而，我们的奈弗拉莫特药物物质的供应可能会不时中断，我们不能确定能否在合理的时间框架内以可接受的成本获得替代供应，或者根本不能。有关与我们的制造相关的某些风险的进一步描述，请参阅第1A项。风险因素–与公司相关的风险’S的临床开发和监管审批–“公司”(The Company)’S依赖第三方生产奈法拉莫特可能导致公司延误’S的临床试验或监管部门的批准，可能会阻碍奈法拉莫特的开发和最终商业化，从而对公司产生不利影响’S的商业和财务状况。”

我们目前还依赖第三方CMO(不同于药材)来生产我们的奈法拉莫特药物产品。到目前为止，我们在所有的临床试验中都使用了同一家制造商生产奈法拉莫德药物。如果neflamapimod最终被批准用于商业销售，我们预计将继续依赖第三方承包商生产该药物产品。尽管我们打算在任何商业投放之前这样做，但我们还没有与我们目前的制造供应商或任何替代制造商就药物或药物产品的商业供应达成长期协议。

竞争

鉴于治疗DLB和其他神经退行性疾病的潜在市场机会，越来越多的老牌制药公司和规模较小的生物技术/生物制药公司正在临床开发的不同阶段寻求这些疾病的一系列潜在疗法。

虽然有许多公司在寻求AD疾病修改方法，但我们认为DLB的公司和疾病修改方法的数量有限。对于我们认为与我们的方法具有竞争力并积极评估DLB治疗方法的公共生物制药公司，我们知道卫材有限公司、Cognition Treateutics，Inc.和Athera Pharma，Inc.，它们都仍处于潜在DLB治疗的临床开发阶段。然而，这些公司都没有开发一种专门针对纯DLB患者的治疗方法，这是我们正在进行的REWRIND-LB试验的目标患者群体。

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品，包括奈法拉莫德，都可能与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

我们的竞争对手可能比我们拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，在研发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面拥有更多的专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的受试者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

他们指出了影响neflamapimod成功的关键竞争因素，我们开发的任何其他用于治疗DLB和其他CNS疾病的候选产品，如果获得批准，很可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、竞争水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们潜在的商业机会也可能减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。

知识产权

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务重要的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们的政策是通过在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专有技术、发明、改进和我们的候选产品有关的专利保护，以及对我们业务的发展和实施至关重要的产品，来寻求保护我们的专有地位。

我们已经取得了许多与我们的主要候选产品neflamapimod相关的发现，这些发现反映在我们全资拥有的十个主要专利系列中(以下日期不考虑潜在的专利期延长，请参阅以下标题为“-专利期限恢复”的部分)：

根据Vertex协议的条款和条件，Vertex已根据指定的Vertex专利权授予我们独家许可，包括与neflamapimod的物质组成有关的美国专利号5,945,418。这项专利已于2017年到期。

个别专利的展期根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法律期限而定。通常，在美国，为定期提交的申请颁发的专利的有效期为自最早有效的非临时申请日期起20年。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以弥补美国专利商标局延迟发布专利的一部分，以及由于FDA监管审查期间而实际上失去的一部分期限。然而，对于FDA的组成部分，恢复期限不能超过5年，包括恢复期限在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。外国专利的有效期根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是从最早的有效申请日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延展的可用性、特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。

我们还依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用保密协议和发明转让协议与我们的合作者、员工和顾问，如果我们确定有必要的话。这些协议旨在保护我们的专有信息，在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，或我们的药物或工艺，从第三方获得许可或停止某些活动。

有时，我们可能会发现从第三方专利所有者那里获得许可是必要的或谨慎的。如果许可证是以合理的价格获得的，这种许可证被认为是做生意的正常成本。在其他情况下，我们可能会使用操作自由研究的结果来指导我们的早期研究，远离我们可能会遇到第三方知识产权形式的障碍的领域。我们努力在项目研究的早期阶段识别潜在的第三方知识产权问题，以最大限度地减少解决此类问题的成本和中断。

我们违反任何许可协议或未能获得我们可能需要的专有权许可，以开发或商业化我们的未来药物可能会对我们产生不利影响。

有关更多信息，请参阅“项目1A”。风险因素--与公司知识产权有关的风险。“

政府监管

FDA和其他国家的类似监管机构对参与临床开发、制造、营销和分销药物的公司提出了要求，例如我们正在开发的药物。在某些情况下，这些要求可能是实质性的和繁重的。除其他事项外，这些机构和其他联邦、州和地方实体对药品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样和进出口等进行监管。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

美国政府对药品的监管

在美国，FDA根据FDCA及其实施条例对药品进行监管。在产品开发和审批过程中或在审批后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决的NDA、撤回批准、实施临床暂停、发布警告信或其他违规通知、产品召回或市场撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究和IND

临床前或非临床研究通常包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体外和动物研究，以评估不良事件的可能性，在某些情况下为研究产品的治疗用途建立理论基础。2022年12月29日签署成为法律的2023年综合拨款法案(P.L.117-328)修订了FDCA，规定药物的非临床试验可以包括活体动物试验，但不是必需的。根据修订后的语言，赞助商可以通过完成各种体外分析(例如基于细胞的分析、器官芯片或微生理系统)、计算机研究(即计算机建模)、其他基于人类或非人类生物学的测试(例如生物打印)或体内动物测试来满足非临床测试要求。非临床研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规。

IND赞助商必须将临床前试验的结果与制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等一起提交给FDA作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究用新药的请求，它必须在人体临床试验开始之前生效。即使在IND提交并启动临床试验后，一些长期的非临床试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA发布明确授权拟议试验继续进行的通知，或对一项或多项拟议临床试验提出关切或问题，并将临床试验搁置。如果该机构强制暂停，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许启动临床试验。出于安全考虑或不遵守规定，FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时间强制实施临床暂停。在产品开发期间进行的每个后续临床试验也必须单独提交给现有的IND。

临床试验

临床试验涉及根据GCP要求，在合格的研究人员(通常不是试验赞助商雇用或控制的医生)的监督下，向人类受试者服用正在研究的新药，这些要求包括要求所有研究受试者以书面形式就他们参与任何临床试验提供知情同意，以及由IRB对每个参与地点的试验进行审查和批准。临床试验是根据详细说明试验目标、试验程序、受试者选择和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准等方案进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始试验之前审查和批准试验计划、知情同意书和与试验对象的通信。IRB除考虑其他事项外，还考虑参与试验的个人面临的风险是否降至最低，相对于预期的好处是否合理，以及计划中的人体受试者保护是否足够。在进行临床试验时，IRB必须继续监督它，并且必须符合FDA的规定。

某些临床试验的赞助商通常必须注册此类试验，并在特定的时间范围内向NIH披露某些试验信息，以便在ClinicalTrials.gov数据注册表上公开传播。作为临床试验注册的一部分，与临床试验的研究产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。赞助商也有义务在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，此类披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。未能及时注册所涵盖的临床研究或提交法律规定的研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。美国卫生与公众服务部的最终规则和NIH关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的补充政策于2017年生效，政府已对不合规的临床试验赞助商采取执法行动。竞争对手可以使用公开的临床试验信息来了解开发计划的进展情况。用于诊断、监测或治疗一种或多种严重疾病或状况的研究产品的赞助商或分销商还必须拥有一项公开可用的政策，以评估和回应扩大准入请求的请求。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交，书面IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以了解严重和意外的可疑不良事件、来自其他研究表明对暴露于研究药物的人类有重大风险的其他研究结果、动物或体外试验结果表明对人类受试者有重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的结果相比，严重可疑不良反应发生率在临床上的任何重要增加。第一阶段、第二阶段或第三阶段试验可能不会在任何规定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。赞助商也可能因为受试者面临的风险、缺乏有利的结果或业务优先事项的变化而选择停止临床试验。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

国会最近还修订了FDCA，作为2023年综合拨款法案的一部分，要求3期临床试验或新药的其他“关键研究”的每个赞助商设计并提交此类临床试验的多样性行动计划。行动计划必须包括赞助商的多样化招生目标，以及目标的理由和赞助商将如何实现这些目标的描述。赞助商必须在赞助商将相关临床试验方案提交给FDA审查之前向FDA提交多样性行动计划。FDA可以对多样性行动计划的部分或全部要求给予豁免。目前尚不清楚多样性行动计划如何影响第三阶段试验计划和时间安排，也不清楚FDA将在此类计划中预期哪些具体信息，但如果FDA反对赞助商的多样性行动计划或要求做出重大改变，可能会推迟相关临床试验的启动。

在临床试验的同时，公司可能会进行额外的非临床研究，开发关于候选药物的化学和物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他外，制造商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在其拟议的标签保质期内不会发生不可接受的变质。

营销申请的提交、FDA的审查和营销审批

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，则产品开发、临床前研究和临床试验的结果将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。保密协议必须包含候选产品的安全性证明，以及以相关临床前和临床研究提供的相关数据形式的一个或多个建议适应症的有效性的实质性证据，包括否定或不明确的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议标签等相关的详细信息。特别是，营销申请必须证明用于生产药物产品的制造方法和质量控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试该产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。在相应的药物在美国上市之前，必须获得FDA对NDA的批准。

根据PDUFA的规定，每次提交保密协议都需要缴纳可观的申请使用费，而获得批准的保密协议的赞助商也需要缴纳年度计划费。FDA每年调整PDUFA用户费用。申请使用费必须在第一次提交申请时支付，即使申请是滚动提交的。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。

FDA审查所有提交的NDA，以确定它们在接受备案之前是否基本上完成，并可能要求提供更多信息，而不是接受提交备案。FDA必须在收到NDA后60天内做出接受NDA备案的决定，并必须在FDA收到提交材料后74天前通知赞助商申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何提交，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，营销申请必须与代理机构要求的其他信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

一旦保密协议被接受备案，FDA的目标是在接受备案申请后10个月内审查申请，或者，如果申请符合“优先审查”标准，则在FDA接受备案申请后6个月内审查申请。在NDA被接受备案后，FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程通常会显著延长。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在申请人提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的未决缺陷。

在审查过程中，FDA审查NDA，以确定产品是否安全有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续强度、质量和纯度的标准。FDA可以将任何NDA，包括提出安全性或有效性难题的新药候选申请提交给咨询委员会，以提供对申请审查问题的临床见解。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出批准的最终决定时，它会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将列出缺陷作为审查过程的一部分，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

根据PREA，对FDCA的修正案、NDA或NDA的补充必须包含足以评估所声称适应症的候选产品在所有相关儿科人群中的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科人群进行剂量和给药的数据。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。PREA要求计划为包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的产品提交营销申请的赞助商在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，如果没有这样的会议，则在第三阶段或第二/3阶段临床试验开始之前尽早提交。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括试验目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，每一项都可能需要几年的时间才能完成。FDA可能不会及时批准，或者根本不批准，我们在努力获得必要的政府批准时可能会遇到困难或意想不到的成本，这可能会推迟或阻止我们销售其产品。在FDA评估了NDA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可能会发出批准信或CRL。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL表明申请的审查周期已经完成，不会以目前的形式批准申请。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试、信息或澄清，以便FDA重新考虑申请。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准NDA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。如果发放了CRL，申请人可以重新提交保密协议，解决信件中确定的所有不足之处，或者撤回申请。如果在重新提交营销申请时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交以回应发布的CRL，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。

如果产品获得监管批准，这种批准仅限于申请中描述的使用条件(例如，患者人数、适应症)，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的进一步限制。例如，FDA可能会批准NDA和REMS计划以降低风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA得出结论认为需要REMS计划，NDA的赞助商必须提交建议的REMS以获得产品的批准。FDA还可以将批准的条件包括改变拟议的标签(例如，增加禁忌症、警告或预防措施)或制定适当的控制和规范。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第4阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和单独的FDA审查和批准的约束。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

快速通道、优先审查和突破性治疗指定

赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药的审查和批准的计划，寻求其候选产品的批准。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快车道指定。快速通道指定增加了赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动的机会，以及一旦提交营销申请就可能进行滚动审查的可能性，这意味着FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受这些部分并确定该时间表是可接受的，赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。快速通道指定候选产品也有资格获得加速批准(如下所述)或优先审查，根据该审查，FDA将FDA对NDA或生物制品许可证申请采取行动的目标日期设定为FDA接受申请后六个月。

当有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善时，将给予优先审查。显著的改善可能表现在以下几个方面：治疗某种疾病的有效性提高，限制治疗的药物反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，可能导致严重结果的改善，或者新亚群的安全性和有效性的证据。如果不符合优先审查的标准，申请将受到FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。

此外，赞助商可寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。突破性治疗指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一阶段就开始了对高效开发计划的密集指导，以及FDA对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下，让高级管理人员和经验丰富的审查和监管人员参与主动、协作、跨学科的审查。如果符合相关标准，被指定为突破性治疗的药物也有资格获得加速批准。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。快速通道、优先审查和突破性治疗指定不会改变批准的科学或医学标准，也不会改变支持批准所需的证据质量，但可能会加快开发或批准过程。

加速审批

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的产品，可能会获得FDA的加速批准，并可能在充分和受控的临床试验的基础上获得批准，这些试验证明药物产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。如果一种药物或生物制剂对中间临床终点的影响可以早于对IMM的影响，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地有可能预测对IMM或其他临床益处的影响，FDA也可以批准加速批准该药物或生物制剂。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后临床试验，以验证和描述对IMM或其他临床终点的预期效果，该产品可能需要进行快速退出程序。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物或生物的临床益处，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，如果有基础得出治疗效果合理地可能预测药物的最终长期临床益处，则此类终点通常可以支持加速审批。

加速批准途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量药物的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。例如，加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的临床试验来证明临床或生存方面的好处。

加速批准途径通常取决于申办者同意以勤勉的方式进行额外的批准后确证性研究，以验证和描述候选产品的临床受益。因此，在此基础上获批的候选产品需要遵守严格的上市后合规性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。未能进行所需的批准后研究，或未能在上市后研究期间确认产品的预期临床益处，将允许FDA撤回对产品的批准。作为2023年综合拨款法案的一部分，国会向FDA提供了额外的法定权力，以减轻患者因继续销售先前获得加速批准的无效药物或生物制品而面临的潜在风险。根据该法案对FDCA的修正案，FDA可能要求获得加速批准的产品的申办者在批准之前进行确认性试验。申办者还必须每六个月提交一次确证性试验的进展报告，直到试验完成，这些报告将在FDA网站上公布。修正案还赋予FDA使用快速程序撤回产品批准的选择，如果申办者的确证性试验未能验证产品声称的临床益处。

根据加速审批程序正在考虑和批准的所有候选产品的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。

专利期恢复

根据FDA批准我们候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据《药品价格竞争和专利期限恢复法》(非正式名称为《哈奇-韦克斯曼法案》)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从候选产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为专利申请生效日期和非专利申请提交日期之间的时间的一半，加上非专利申请提交日期和该申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查的任何时间内，审查期限将被缩短。只有一项适用于经批准的候选产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提出。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们目前拥有或许可的一些专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于提交相关保密协议所涉及的临床试验的预期时长和其他因素。

儿科排他性

儿科专有权是在美国可获得的一种非专利营销专有权，如果获得批准，它规定在任何现有的监管专有权或上市专利的期限上附加额外的六个月的市场保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。发出书面申请并不要求赞助商进行所述研究。

仿制药的缩写NDA

1984年，随着《哈奇-瓦克斯曼法案》的通过，该法案建立了一个简短的监管方案，授权FDA批准基于创新者或“参考”产品的仿制药，国会还颁布了FDCA第505(B)(2)条，该条款提供了一种结合了传统NDA和仿制药应用的混合途径。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交ANDA。为了支持这种应用，仿制药制造商可以依赖以前根据保密协议(称为RLD)批准的药物产品先前进行的临床前和临床测试。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，仿制药在生物上等同于RLD，如果 “药物的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有显著差异”。

一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物《已批准的具有治疗等效性评估的药物产品》(也称为橙皮书)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。临床医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方临床医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

相比之下，第505(B)(2)条允许在至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权的情况下，提交保密协议。第505(B)(2)条新药可为FDA批准以前批准的产品的新的或改进的配方或新用途提供另一种途径；例如，申请人可能正在寻求批准将先前批准的药物用于新的适应症或新的患者群体，这将需要新的临床数据来证明安全性或有效性。第505(B)(2)节的申请人如果能够确定对先前批准的产品所进行的研究的依赖在科学上是适当的，则可以消除进行某些临床前或临床研究的需要。与创新药物生物等效版本的开发商使用的ANDA路径不允许申请者提交除生物利用度或生物等效性数据以外的新临床数据不同，505(B)(2)监管路径不排除后续申请者需要进行额外的临床试验或非临床研究的可能性。然后，FDA可以批准RLD已被批准的所有或部分标签适应症的新产品，或申请人根据第505(B)(2)节寻求的任何新适应症(视情况而定)。

此外，根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA下的这些市场排他性条款还可能延误某些申请的提交或批准。FDCA为含有NCE的新药提供了五年的非专利数据排他期。就本条款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在被授予这种NCE排他性的情况下，ANDA或505(B)(2)NDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明(如下所述)，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果FDA认为由申请人或为申请人进行的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究)对批准申请至关重要，则NDA、505(B)(2)NDA或其附录的排他性期限为三年。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的后续申请。五年和三年的排他性也不会推迟提交或批准根据FDCA第505(B)(1)条提交的传统保密协议。然而，提交传统保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验。

Hatch-Waxman专利认证和30个月的逗留

在NDA或其附录获得批准后，NDA赞助商必须向FDA列出每一项专利，并要求其权利涵盖申请人的产品或批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的使用方法的专利除外。在第505(B)(2)款保密协议申请人依赖对已获批准的产品进行的研究的范围内，申请人被要求向FDA证明橙色手册中为经批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。

具体而言，申请人必须就每项专利证明：

如果提交了第一款或第二款认证，FDA可在完成审查后立即批准申请。如果提交了第三款证明，批准可以在申请中指定的专利到期日生效，但暂定批准可以在该日期之前发布。如果申请包含第四款认证，将触发一系列事件，其结果将决定ANDA或505(B)(2)申请的批准生效日期。

如果后续申请人已经向FDA提供了第四段认证，一旦FDA接受了后续申请，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA或505(B)(2)申请人有利的裁决后30个月。或者，如果上市专利持有人没有在规定的45天期限内提起专利侵权诉讼，后续申请人的ANDA或505(B)(2)NDA将不受30个月缓期的限制。

审批后要求

新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括监测和记录保存活动、报告产品的不良反应、产品抽样和分销限制、遵守促销和广告要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物(即“标签外使用”)以及限制行业赞助的科学和教育活动。在产品获得批准的美国以外的司法管辖区，制造商及其产品也受到类似于FDA的监管机构的批准后要求。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。如果产品有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA的附录的批准，这可能要求申请人开发额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验。FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求REMS以确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能会因不符合监管标准或在初始营销后出现问题而被撤回。

FDA的规定要求产品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。我们候选产品的制造设施必须满足适用的cGMP要求，使FDA或类似的外国监管机构满意，然后任何产品才能获得批准，我们的商业产品才能生产。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的产品的临床和商业数量。这些制造商必须遵守cGMP法规，这些法规要求，除其他事项外，质量控制和质量保证，维护记录和文件，以及调查和纠正任何偏离cGMP的义务。参与生产和分销批准药品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期预先安排或突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。FDA和其他监管机构未来的检查可能会发现我们代工组织设施中的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或需要大量资源才能纠正。此外，发现违反这些规则的条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动，而在批准后发现产品问题可能会导致对产品、制造商或已批准的NDA持有人的限制，包括如下所述的自愿召回和监管制裁。

一旦批准或批准一种药物，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。

除其他外，其他潜在后果包括：

此外，处方药产品的分销受《药品管理条例》的约束，该法案规定了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。最近，颁布了DSCSA，目的是建立一个电子系统，以识别和跟踪在美国分发的某些处方药。DSCSA要求药品制造商、批发商和分销商在10年内承担分阶段和资源密集型的义务，最终在2023年11月达到顶峰。最近，FDA宣布了一年的稳定期至2024年11月，给了受DSCSA约束的实体更多的时间来敲定可互操作的跟踪系统，并确保供应链的连续性。有时，可能会实施新的立法和法规，这些法规可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变化，FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

美国其他医疗保健法律法规

如果我们的候选产品在美国获得批准，我们将必须遵守与医疗欺诈和滥用有关的各种美国联邦和州法律、规则和法规，包括反回扣法律和医生自我推荐法律、规则和法规。违反欺诈和滥用法律的行为将受到刑事和民事制裁，在某些情况下，包括被排除在联邦和州医疗保健计划之外，包括联邦医疗保险和医疗补助。这些法律包括：

大多数州也有类似于上述联邦法律的法规或法规，其中一些法规的范围更广，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南，或联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息，条件是这些法律施加的要求比《医生支付阳光法案》更严格。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

由于这些法律的广泛性，以及它们的例外和安全港的狭隘，商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规是昂贵和耗时的。如果发现业务运营违反了上述任何法律或任何其他适用的政府法规，制药商可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告义务和监督(如果受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及缩减或重组运营，任何这些都可能对制药商的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

药品覆盖范围、定价和报销

FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。我们产品的销售，何时以及是否批准在美国上市，将部分取决于我们产品将在多大程度上由第三方付款人承保，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和管理医疗保健组织。用于确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设置一旦保险被批准付款人将为产品支付的价格或偿还率的过程分开。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准清单或处方集上的特定产品，这些产品可能不包括针对特定适应症的所有批准产品。此外，这些第三方支付者越来越多地减少医疗产品、药物和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制覆盖范围和报销以及要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。对我们的候选产品进行有限的第三方报销或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和监管变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟产品和候选治疗药物的上市批准，限制或规范批准后的活动，并影响以盈利方式销售获得上市批准的产品和治疗候选药物的能力。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对我们的产品和候选治疗药物的批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们本来可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

如前所述，美国医疗保健行业和其他地方的主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品和服务的覆盖范围和报销金额、减少联邦医疗保险和其他医疗保健资金以及应用新的支付方法来控制成本。近年来，美国国会考虑降低医生管理的药品和生物制品的医疗保险报销水平。CMS是管理联邦医疗保险和医疗补助计划的机构，也有权修改报销费率，并对大多数药物和生物制品实施覆盖限制。通过立法或法规实施的成本削减举措和覆盖范围的变化可能会减少我们未来可能销售的任何经批准的产品的使用率和报销。虽然联邦医疗保险法规仅适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设置自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，联邦立法或法规导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

近年来，政府对制造商为其销售的产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。值得注意的是，2019年12月20日生效的Creates Act解决了FDA和其他行业人士表达的担忧，即一些品牌制造商不适当地限制其产品的分销，包括援引某些产品存在REMS，以阻止仿制药和生物相似产品开发商获得品牌产品的样本。由于仿制药和生物相似产品开发商需要样品来进行FDA要求的某些比较测试，一些人将无法及时获得样品归因于仿制药和生物相似产品延迟进入市场。为了消除这一担忧，Creates Act建立了一个私人诉讼理由，允许仿制药或生物相似产品开发商起诉品牌制造商，迫使其以“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的样品。仿制药和生物相似产品的开发是否以及如何使用这一新途径，以及对Creates Act条款的任何法律挑战可能产生的结果，仍然高度不确定，其对我们未来商业产品的潜在影响也是未知的。

最近，2022年8月，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和军》，使之成为法律。在其他方面，爱尔兰共和军有多项条款可能会影响销售到联邦医疗保险计划和整个美国的药品的价格。从2023年开始，如果药品的价格上涨速度快于通货膨胀率，联邦医疗保险B或D部分涵盖的药物或生物制品的制造商必须向联邦政府支付回扣。此计算是以药品产品为基础进行的，欠联邦政府的退税金额直接取决于联邦医疗保险B部分或D部分支付的药物产品的数量。此外，从2026年开始，CMS将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，而不包括仿制药或生物相似竞争。CMS还将从2028年开始谈判选定数量的B部分药物的药品价格。如果CMS选择一种药物进行谈判，预计这种药物产生的收入将会减少。CMS已经开始实施这些新的授权，并于2023年10月与制药商签订了第一套协议，以进行价格谈判。然而，爱尔兰共和军对美国制药业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者(如美国商会)已对CMS提起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前仍在进行中。

除了爱尔兰共和军的药品价格谈判条款外，总裁·拜登于2022年10月发布的14087号行政命令呼吁合作医疗创新中心准备并向白宫提交一份关于潜在支付和交付模式的报告，这些模式将补充爱尔兰共和军，降低药品成本，并促进创新药物的获取。2023年2月，CMS发布了其报告，其中描述了三种潜在的模式，重点是可负担性、可获得性和实施的可行性，供CMS创新中心进一步测试。截至2024年2月，CMS创新中心继续测试建议的模型，并已开始推出各州和制造商对某些产品类型(例如细胞和基因疗法)进行访问模型测试的计划。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不妨碍各州监管PBM和医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。联邦贸易委员会在2022年年中还对PBM行业的做法展开了全面调查，这可能导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排的更多联邦和州立法或监管提案。改变美国现有的PBM行业的重大努力可能会影响整个药品供应链和其他利益相关者的业务，包括我们这样的药品开发商。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

我们无法预测未来的立法或行政或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。我们预计，未来将采取更多的联邦、州和外国医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，并减少对我们产品的需求，一旦获得批准，或额外的定价压力。

美国以外的监管

对于美国以外的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验必须根据GCP和其他适用的法规要求进行。如果我们的任何候选产品一旦获得批准，在国外销售，我们和我们的合作者将受到适用的外国法律和法规的约束，其中可能包括，例如，上市后的要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、实施企业合规计划以及向医疗保健专业人员报告付款或其他价值转移。如果我们或我们的合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、操作限制和刑事起诉等。

例如，要在欧洲经济区(由28个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)和许多其他外国司法管辖区销售我们未来的产品，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧洲经济区，药品只有在获得硕士学位后才能商业化。有两种类型的MA：

根据上述程序，在批准市场准入之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局应根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，评估产品的风险-效益平衡。

2023年4月，欧盟委员会发布了一项提案，将修改和取代现有的一般药品立法。如果按照目前的提议通过和实施，这些修订将极大地改变欧洲联盟药物开发和批准的几个方面。

数据和营销排他性

在欧洲经济区，授权营销的新产品或参考产品有资格获得八年的数据独占权和额外两年的市场独占权。数据独占期防止仿制药申请人在欧盟申请仿制药上市授权时依赖参考产品档案中包含的非临床和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场专有期禁止成功的仿制药申请者在欧洲联盟将其产品商业化，直到参考产品在欧洲联盟获得最初授权的10年后。如果在10年的头8年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则10年的市场专营期最多可以延长到11年。

我们的人民

概述

截至2023年12月31日，我们有8名员工，我们都将他们归类为全职员工，而截至2022年12月31日，我们有4名员工。我们认为与员工的关系很好。我们还为特定目的聘请具有独特专业知识和技能的外部顾问和承包商。

我们的成功取决于我们吸引和留住高素质管理和技术员工的能力。人才管理对我们执行长期增长战略的能力至关重要，包括提供职业发展、在职学习机会和有竞争力的薪酬。我们致力于建立一种包容的文化，重视平等、机会和尊重。我们专注于通过展示这些基本价值观来参与和增强员工的能力。

我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。

企业文化：多元化与包容性

我们认为，需要包容的文化来理解和开发造福所有患者的产品。通过拥抱差异，我们的目标是营造一个尊重和信任的环境，努力促进创造力，激发激情，帮助我们为所有在CervoMed工作和与CervoMed合作的人取得更好的结果。我们致力于创造和维护一个不受歧视或骚扰的工作场所，包括基于任何受适用法律保护的阶层，我们的招聘、招聘、发展、培训、薪酬和晋升做法基于资格、业绩、技能和经验，而不考虑性别、种族、民族或其他人口统计数据。

我们的管理团队和员工应该在工作场所展示和促进诚实、道德和尊重的行为，包括遵守我们的行为准则中规定的适当行为标准。在组织的所有层级都保持“开放的大门”政策，严禁对员工在违反我们政策的情况下举报或记录投诉进行任何形式的报复。

薪酬和福利

我们在人力资本竞争激烈的环境中运营，特别是在我们寻求吸引和留住在生物技术和制药领域具有相关经验的人才的情况下。因此，我们努力为我们的员工提供全面的奖励方案，与我们的同行公司竞争，帮助满足我们员工的需求。这一方案目前包括具有竞争力的工资、现金奖金计划、全面的医疗福利方案(包括雇主对家庭医疗保险的90%缴费)、无限制的带薪休假、公司赞助的401(K)储蓄计划、短期和长期残疾和其他福利，以及远程工作和灵活的工作时间安排。我们还通过授予股票期权向每位全职员工提供CervoMed的股权好处，这些股票期权带有归属条件，旨在通过提供从我们的增长和盈利中获得经济利益的机会来促进保留，因为他们通常在三到四年的时间内归属。我们相信，这些赠款还有助于促进我们的员工和我们的股东之间的协调。

员工敬业度、安全和健康

在CervoMed，我们相信健康对每个人都很重要，我们业务的成功从根本上与我们员工的身心健康息息相关。因此，员工的安全、健康和健康是我们的首要任务之一。我们致力于发展和培育一个安全、专业的工作环境，并促进团队合作、多样性和信任，以使我们所有的员工都有机会尽其所能。除了上述福利方案外，近年来，我们还采取了一些措施，并对我们运营需求的变化做出了回应，包括旨在进一步促进员工安全工作环境的行动，例如投资于技术解决方案以支持增强在家工作的能力，以及转向无限制带薪休假政策。

发展和培训

我们鼓励员工参加科学、临床、技术和其他相关会议，我们努力为员工提供一系列旨在帮助他们取得成功的内部资源，包括各种培训和教育材料。我们还实施了全面的员工评估计划，与个人、团队和公司目标的实现挂钩，以帮助进一步支持、留住和发展我们的员工，并进一步促进员工和股东之间的利益一致。

我们的董事

下表载列截至2024年3月28日有关现任董事的若干资料。

我们的行政官员

下表载列截至2024年3月28日有关我们现任行政人员的若干资料。

我们的科学顾问委员会

我们组建了一个高素质的科学顾问委员会，由细胞生物学、细胞内信号转导、神经治疗学和翻译神经科学领域的思想领袖组成。

企业信息

我们的历史

我们最初于1995年1月10日根据内华达州的法律注册，并于2015年6月18日根据特拉华州的法律重新注册。2023年8月16日，我们完成了Sub与EIP的合并，并将其并入EIP，根据美国公认会计准则，EIP的历史运营业绩取代了合并前所有时期的公司运营业绩，这被视为美国公认会计准则下的“反向资本重组”。合并完成后，我们立即将公司名称从“扩散制药公司”改为“扩散制药公司”。致“CervoMed Inc.”

哪里能找到我们

我们的主要公司办公室位于马萨诸塞州波士顿公园广场20号，邮编：02116，电话号码是(617744-4400)。我们的网站www.cervomed.com，包括投资者关系部分ir.cervomed.com，包含了大量关于公司的信息。

然而，我们网站上包含的信息不会以引用方式纳入本年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他文件中，也不应被视为本年度报告或其他文件的一部分。

其他可用信息

我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据《交易法》向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告。这些报告包括我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告和Form 8-K的当前报告，以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的对这些报告的任何修订。我们在以电子方式将信息存档到美国证券交易委员会或向其提供信息后，将在合理可行的范围内尽快免费提供这些信息。美国证券交易委员会还设有一个网站www.sec.gov，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的有关公司和其他发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息。我们还通过我们的网站免费提供董事会各委员会的章程、我们的公司治理准则以及我们的商业行为和道德准则。

投资我们的证券涉及高度风险。下面列出的是我们已知的某些重大风险和不确定性，这些风险和不确定性可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响，或者可能导致我们的实际结果与我们在提交给美国证券交易委员会的文件和其他公开声明中表达的预期大不相同。我们下面描述的一个或多个因素所考虑的事件的发生可能会导致我们证券的市场价格下降，导致对我们普通股的任何投资的全部或部分损失。此外，我们目前未知或我们目前认为无关紧要的其他风险也可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大负面影响。

贵公司应仔细考虑以下所列风险因素，以及本年度报告中的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和第二部分第8项中包含的相关附注，这些风险因素可能由我们随后根据《交易法》提交的文件更新。–本年度报告的财务报表和补充数据以及第II部分第7A项--管理’S在做出任何投资决定之前，会讨论和分析财务状况和经营成果，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件。此外，以下和上述其他信息中描述的风险和不确定性并不是该公司面临的唯一风险和不确定性。然而，公司目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定因素可能会对公司产生不利影响’S的业务、经营业绩和财务状况，以及对公司投资价值的不利影响’S证券，任何这些风险的发生都可能导致您的全部或部分投资损失。

风险因素摘要

与公司有限的经营历史、财务状况和额外资本需求有关的风险

该公司是一家临床阶段的生物制药公司，自成立以来发生了重大亏损。该公司预计，在可预见的未来，其净亏损将继续下去。该公司目前没有盈利，可能永远不会实现或保持盈利。该公司无法预测未来亏损的程度或何时可能盈利，如果有的话。

对药品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。该公司自成立以来发生了净亏损，截至2023年12月31日，其累计赤字约为5440万美元。该公司预计在可预见的未来将出现净亏损，因为它会产生与奈法拉莫德进步相关的巨额临床开发成本。该公司没有将任何产品商业化，也从未从奈法拉莫德或任何其他产品中获得收入。为了从任何候选产品中获得收入，该公司必须单独或与其他公司合作，成功地开发、获得监管部门批准、制造和销售具有重大市场潜力的药物。该公司可能永远不会在这些活动中取得成功，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。

如果neflamapimod最终被批准上市，该公司预计至少在未来几年内，随着neflamapimod通过临床开发、进行临床试验、寻求监管部门的批准并将其商业化，它将产生重大的额外运营亏损。将候选产品推进到临床开发过程的每个连续临床阶段的成本往往会大幅增加。因此，即使在一个司法管辖区，将奈法拉莫特推向上市批准的总成本也将是巨大的。由于与药品开发相关的许多风险和不确定因素，该公司无法准确预测增加开支的时间或数额，也无法准确预测何时或是否能够从奈法拉莫特的商业化中产生收入，更不用说实现或保持盈利了。

该公司未来的净亏损额将在一定程度上取决于其未来开支的增长率，如果以及何时奈法拉莫特被批准在不同的司法管辖区上市，以及它从任何最终可能获得批准的候选药物中创造收入的能力。如果公司无法单独或通过合作开发一个或多个候选产品并将其商业化，或者任何获得营销批准的产品的收入不足，则该公司将无法实现盈利。即使该公司确实实现了盈利，它也可能无法持续下去，这可能会对其业务造成实质性的不利影响。

该公司将需要额外的资本为其运营提供资金。如果该公司不能以可接受的条件获得必要的融资，或者根本不能获得必要的融资，它可能无法完成奈法拉莫德的开发和商业化。

如果neflamapimod最终获准上市，该公司预计将花费大量资金完成其开发，寻求监管部门的批准，并将其商业化。这些支出将包括与REWIND-LB试验相关的成本以及与Vertex达成的许可协议相关的成本，根据该协议，该公司有义务就特定事件的实现支付某些款项。

在公司能够产生足够的产品收入并实现盈利之前，公司预计将通过股权或债务融资和/或公司合作、许可安排和赠款来为未来的现金需求提供资金。根据公司目前的运营计划，公司认为，公司截至2023年12月31日的现金和现金等价物将不足以使公司在本年度报告中其他部分包括的财务报表发布后至少12个月内为其运营费用和资本支出需求提供资金，而不需要额外的股权或债务融资。于2024年3月28日，本公司与其中所指名的若干买家订立证券购买协议，涉及私募合共2,532,285个单位，每个单位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份预筹资金认股权证及(Ii)一份A系列认股权证。在扣除发售费用和开支之前，2024年私募的预售总收益预计约为5000万美元，如果A系列认股权证全部行使现金，可能会获得高达约9940万美元的额外毛收入。上述估计并不反映本公司预期从2024年定向增发所得款项。

该公司对其现金跑道的估计和预期是基于可能被证明是不正确的假设，不断变化的情况可能会导致它消耗资本的速度或方式比公司目前预期的更快或不同。例如，REWIND-LB试验可能比公司目前预期的更昂贵、更耗时或更难实施。由于与成功开发neflamapimod相关的时间长度和活动高度不确定，该公司无法估计完成研究和开发并最终将其一种或多种适应症的候选药物商业化所需的实际资金。

公司未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

该公司未来可能通过各种来源筹集更多资本，包括公开或私人股本发行、债务融资、赠款资金或战略合作和许可安排。然而，按照可接受的条款，公司可能无法获得足够的额外融资，或者根本不能。该公司未能在需要时筹集资金，将对其财务状况和实施其业务战略的能力产生负面影响。如果公司无法获得足够数额的额外资本或按公司可以接受的条款获得额外资本，它可能不得不推迟、缩减或停止奈法拉莫德的开发或商业化活动。

此外，如果公司通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券筹集额外资本，现有股东在公司的所有权权益将被稀释。此外，任何债务融资都可能使公司承担固定支付义务和契约，限制或限制其采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果公司通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资本，公司可能不得不放弃某些有价值的知识产权或其他权利，以其候选产品、技术、未来收入流或研究计划，或以可能对其不利的条款授予许可证。即使公司获得了足够的资金，也不能保证它将以公司或其股东可以接受的条款提供。

该公司目前没有，也可能永远不会有任何产生重大收入的产品。

该公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发与年龄相关的神经疾病的治疗方法，目前没有获准商业化销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。到目前为止，该公司还没有从其主要候选产品neflamapimod或任何其他候选产品中获得任何收入。该公司不能保证neflamapimod或它未来可能开发或收购的任何其他候选产品将成为适销对路的产品。

药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销在美国和其他国家都受到广泛的监管。在FDA和欧盟及其他地区的其他监管机构批准neflamapimod(或任何其他候选药物)商业化之前，该公司必须证明其每一种预期用途都满足严格的安全性和有效性标准。如果获得批准，为了在商业市场上有效地竞争，药物必须易于管理，具有成本效益，并且在商业规模上生产是经济的。公司可能无法实现这些目标中的任何一项。

该公司于2023年第二季度启动了REWIND-LB试验，预计在2024年第二季度完成该研究的登记。该公司不能确定neflamapimod的REWIND-LB试验或任何未来的临床开发是否会成功，也不能确定它是否会获得将neflamapimod商业化用于任何预期用途所需的监管批准，也不能确定该公司未来进行的任何研究和药物发现计划是否会产生适合通过临床试验进行研究的候选药物。即使该公司能够通过批准和商业化成功地开发neflamapimod，该药物的任何销售收入可能在几年内都不会实现，甚至根本不会实现。

该公司有经营亏损的历史，预计在可预见的未来将继续亏损，这使人对其作为一家持续经营的企业继续存在的能力产生了极大的怀疑。

正如本年报其他部分所载本公司综合财务报表附注2的进一步讨论，本公司有经营亏损的历史，并预计在可预见的未来将继续出现亏损，这令人对本公司作为持续经营企业的能力产生重大怀疑。如上所述，该公司目前没有收入来源，其作为持续经营企业继续经营的能力取决于其为运营和未来业务计划筹集资金的能力。此外，资本市场的波动以及美国和全球的总体经济和地缘政治状况，可能是在需要时筹集所需资金的重大障碍。如果公司不能继续经营下去，公司的综合财务报表不包括任何可能需要的调整。如果持续经营基础不适合这些财务报表，将需要对资产和负债的账面价值、报告的费用和使用的资产负债表分类进行调整。如果公司无法继续经营下去，其股东可能会损失他们在我们公司的全部或很大一部分投资。

REWIND-LB试验的资金来自一笔非稀释性赠款，该赠款受随后几年的某些资助条件的限制。

该公司的REWIND-LB试验的资金来自NIA的一笔赠款，这笔资金将在研究过程中产生成本时支付。该公司能否收到用于支持未来年度成本的资金，取决于资金的可得性(即，NIA在随后的财政年度由国会提供资金)，以及该公司证明该项目的进展情况符合赠款中规定的时间表。如果这些资金不再可用，包括由于政府关门禁止支付这些资金，或者公司未能证明这种进展，公司继续其临床计划的能力可能会受到损害和延迟，公司可能需要寻求额外的融资。例如，本公司于2024年2月根据NIA补助金获得了730万美元，这是NIA补助金第二年全额资金的90%，这是由于美国政府目前的NIA政策是根据一项持续的决议提供资金的结果。该公司收到本年度拨款中剩余10%，即80万美元的时间取决于美国国会对最终拨款法案的批准。

此外，我们在2023年12月提交了400万美元的补充资金申请，如果获得批准，其中390万美元将在本年度收到，其余资金将在下一个供资年度收到。国家执行机构最初于2024年1月审查了补充资金申请，但由于国家执行机构目前根据持续决议开展工作，审查的完成被推迟，目前计划在2024年5月对申请进行审查以供核准。我们目前预计，在美国国会批准最终拨款法案后，我们将收到之前批准的第二年资金中剩余的10%，即80万美元，在NIA审查我们的补充申请后，将获得400万美元的补充资金，以及2025年2月获得的第三年资金620万美元。然而，不能保证国家投资局会批准这一补充申请，也不能保证会收到任何此类金额。如果公司无法通过批准补充申请或其他方式获得额外资金，它可能不得不推迟、缩减或停止奈法拉莫德的开发或商业化活动。

该公司可能会受到NIA补助金的审计和偿还。

与NIA补助金相关的，该公司可能会接受某些政府机构的例行审计。作为审计的一部分，这些机构可以审查公司的业绩、成本结构和遵守适用的法律、法规、政策和标准以及适用的NIA补助金的条款和条件。如果公司的任何支出被发现是不允许的或分配不当，或者如果公司以其他方式违反了NIA补助金的条款，这些支出可能不会得到报销和/或可能需要偿还已经支付的资金。任何此类审计都可能导致对公司的经营结果和财务状况进行重大调整，并损害公司按照业务计划运营的能力。

公司可能被要求向Vertex支付与公司相关的大量款项’S许可协议。

根据Vertex协议，该公司此前获得了开发和商业化奈法拉莫特的独家许可证，用于诊断、治疗和预防AD和其他中枢神经系统疾病。根据Vertex协议，本公司须承担未来的重大潜在责任，包括支付开发里程碑及产品净销售额的特许权使用费，以及其他重大责任。Vertex协议规定了具体的监管和产品审批事件，以及如果发生此类事件，公司有义务向Vertex支付的相关款项。

除其他义务外，Vertex协议规定，如果商业化许可产品的总净销售额达到指定的门槛，公司将向Vertex支付特许权使用费，但在某些事件发生时进行调整，例如没有有效的专利主张，或者如果应向第三方支付开发、制造、销售或使用许可产品所需的许可费用。这类特许权使用费占净销售额的百分比将根据适用年度的净销售额而定。公司还有义务在任何12个月期间内净销售额达到特定金额时向Vertex支付里程碑式的付款。

首批预期的里程碑事件涉及向FDA提交保密协议，以获得许可产品在美国的上市批准，或针对非美国主要市场的类似申请。因此，尽管公司预计在此之前不会有任何里程碑或特许权使用费付款到期，但这些潜在的债务代表着它最终可能有义务支付的大量现金金额。如果这些款项到期，公司不能保证它有足够的资金来履行其义务。支付部分或全部这些里程碑和特许权使用费的义务可能会对公司的开发努力以及公司的整体财务状况造成实质性损害。

该公司可能会花费其有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

该公司打算将其有限的财政和其他资源集中在开发neflamapimod和公司认为最有可能在监管批准和商业化方面取得成功的特定适应症的未来候选产品上。因此，公司可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。公司的资源分配决定可能导致公司无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。在当前和未来的研发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果公司没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在公司保留该候选产品的独家开发权和商业化权利更有利的情况下，公司可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

与公司产品开发和监管审批相关的风险

该公司在很大程度上依赖于其主要候选产品neflamapimod的成功，该药仍处于临床开发阶段。如果奈法拉莫特没有获得监管部门的批准或没有成功商业化，该公司’S的生意将受到实质性的损害。

到目前为止，该公司已将其几乎所有的努力和财政资源投入到奈法拉莫德的开发上。到目前为止，该公司尚未启动或完成关键的临床试验，尚未获得任何候选产品的上市批准，尚未制造或安排第三方代表其进行商业规模的产品，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。该公司未来的成功在很大程度上取决于它能否成功完成奈法拉莫特的临床开发，获得监管机构的批准，并成功将其商业化，作为治疗DLB和其他适应症的方法，而这种情况可能永远不会发生。

该公司预计，在未来几年中，其大部分努力和支出将致力于推进奈法拉莫德的临床开发。为了成功，该公司需要成功地管理临床和制造活动，在多个司法管辖区寻求监管批准，确保制造供应，建立商业组织，以及重大的营销努力，以及其他要求，才能从商业销售中获得任何收入。该公司不能肯定它将能够成功地完成任何或所有这些活动。

此外，该公司尚未向FDA或其他监管机构提交奈法拉莫德的保密协议或类似申请，预计近期内也无法这样做。在提交NDA或任何其他申请之前，需要进行大量额外的临床测试和研究，以寻求批准奈法拉莫特治疗DLB或任何其他适应症。如果公司无法获得必要的监管批准并将奈法拉莫德商业化，将对公司的财务状况产生重大不利影响，公司可能无法产生足够的收入来继续其业务。

药品的开发和商业化受到广泛的监管，FDA和类似外国当局的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。不能保证本公司’S计划将奈法拉莫特用于治疗DLB患者或该公司可能寻求的任何其他适应症的临床试验，将取得成功。如果该公司最终不能及时或根本不能获得监管部门对奈法拉莫德的批准，其业务将受到实质性损害。

临床试验费用昂贵，而且很难设计和实施。这样的试验可能需要很多年才能完成，而且结果本身就不确定。失败可能发生在临床开发过程中的任何阶段。该公司在启动和完成其打算进行的临床试验时可能会遇到困难，而且该公司不知道这些试验是否会按时招募患者、是否需要重新设计或是否会如期完成。在设计和进行临床试验方面，该公司面临重大风险，包括其候选产品可能被证明无效，患者可能因可能与正在测试的候选产品相关的原因而遭受不良反应，结果可能不证实其早期临床前研究和临床试验的积极结果，以及结果可能不符合FDA或其他监管机构为支持批准而要求的统计显著性水平。

例如，在该公司的Ascend-LB试验中，奈法拉莫德在痴呆症严重程度和运动功能方面显示出比安慰剂有所改善。尽管该公司正在进行的REWIND-LB试验被设计为一项在患有DLB的受试者中对neflamapimod进行的验证性、假设检验、随机、双盲安慰剂对照临床研究，但REWIND-LB试验可能不会成功，或者FDA可能不同意该公司对临床试验数据的解释，或者这些数据如何为该公司的领先适应症设计潜在的关键3期临床试验提供信息。此外，假设从公司临床试验收集的数据被认为足以支持提交保密协议，则即使在REWIND-LB试验中ASCEND-LB试验结果得到确认，公司仍需要成功完成包括3期试验在内的其他临床试验，然后才准备提交用于DLB患者的奈法拉莫特的保密协议，以供监管部门批准。该公司无法确定是否或何时可能完成其开发工作，并提交奈法拉莫德的保密协议供监管机构批准，或者任何此类保密协议是否会获得FDA的批准。寻求奈法拉莫特上市批准的NDA或类似的外国提交材料也可能不被FDA或外国监管机构接受，原因包括提交材料的内容或格式。

这一漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能导致该公司无法获得监管部门的批准，将neflamapimod作为治疗DLB或任何其他适应症的药物上市，这将严重损害公司的业务、运营结果和前景。FDA和类似的外国监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否获得任何新产品候选的监管批准。因此，即使该公司认为从其临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA或任何类似的外国监管机构的批准。因此，该公司可能被要求进行更多的非临床研究，改变其拟议的临床试验设计，或进行更多的临床试验，以满足其希望进行临床试验并开发和销售奈法拉莫德或任何其他候选产品的每个司法管辖区的监管当局(如果获得批准)。

该公司还通常被要求在一定的时间范围内注册某些临床试验，并在政府资助的数据库(如美国的ClinicalTrials.gov)上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。公司在完成或最终无法完成奈法拉莫德或公司可能开发或收购的任何其他候选产品的开发和商业化时，可能会产生额外的成本或遇到延误。

药物开发失败的风险很高。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，公司必须完成非临床开发并进行广泛的临床试验，以证明其候选产品在人体上的安全性和有效性。临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要几年时间才能完成，而且其结果本身就不确定，在临床开发过程中的任何时候都有失败的可能性。临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和早期临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。无法预测奈法拉莫德何时或是否会获得上市批准。

该公司可能在其临床试验期间或由于临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止其获得上市批准或将奈法拉莫特商业化用于DLB或任何其他适应症的能力。临床试验可能会因为成本高于公司预期或其他各种原因而被推迟、暂停或提前终止，例如：

导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素，最终也可能导致奈法拉莫德或任何其他未来候选产品的上市审批被拒绝。此外，FDA或类似的外国监管机构可能不同意本公司的临床试验设计和本公司对临床试验数据的解释，或者即使在FDA审查和评论了本公司的临床试验设计后，也可能改变批准要求。

如果公司被要求在公司目前预期之外的各种疾病情况下对奈法拉莫特进行额外的临床试验或其他临床前研究，如果公司无法成功完成公司候选产品的临床试验或其他研究，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，公司可能：

任何未能开始或完成临床试验或获得监管机构批准的奈法拉莫德都将推迟公司的商业化前景，大幅增加奈法拉莫德的商业化成本，并严重损害公司的业务和财务状况。

该公司将其研究和开发努力集中在DLB的治疗上，这种疾病在药物开发方面取得的成功有限。成功开发治疗DLB和其他与年龄相关的神经疾病的药物的能力是极其困难的，并受到许多独特挑战的影响。此外，奈法拉莫特用于治疗DLB的理论基础是基于对这种疾病的科学理解，这可能是错误的。

脑部疾病领域的药物开发，特别是与年龄相关的神经疾病和其他神经退行性疾病，历史上取得的成功非常有限。生物制药和制药公司在开发治疗DLB方面的努力有限，而且没有针对已被批准治疗DLB的特定适应症的患者的治疗方法。目前，只有被批准用于其他疾病(通常是AD或帕金森氏病)的对症治疗才能用于治疗DLB患者。此外，许多潜在的疾病修改疗法已经在其他神经退行性疾病中进行了评估，特别是在AD中，这些疗法在开发过程中遇到了挑战，因此，直到最近才有两种治疗AD的疾病修改疗法在美国获得批准。开发治疗这些脑部疾病的候选产品极其困难，使公司面临许多挑战，包括获得FDA和其他监管机构的监管批准，这些监管机构只有有限的先例可依赖。

该公司治疗DLB的方法在很大程度上集中在奈法拉莫特抑制细胞内酶p38α的能力上。P38α的表达被认为是炎症、α-突触核蛋白、淀粉样β蛋白和tau对神经元和突触毒性的关键因素，该公司和其他科学专家认为这些毒性会导致突触功能障碍。突触功能障碍，特别是突触可塑性受损，导致情景记忆的中断，是DLB发展和症状学中的一个重要事件。

然而，该公司不能确定其方法将导致可批准或可销售的产品的开发。到目前为止，FDA批准的唯一治疗DLB的药物已经解决了这种疾病的症状。此外，从来没有药物在DLB中获得批准，因此，在该适应症中没有终点的监管先例。因此，FDA在评估奈法拉莫德时可依赖的产品有限。这可能会导致比预期更长的监管审查过程，增加预期的开发成本，或者推迟或阻止用于治疗DLB的奈法拉莫特的商业化。

此外，鉴于该领域临床失败的历史，公司或其他公司未来的临床或监管失败可能会导致对该领域成功可能性的进一步负面看法，这可能会对公司的业务及其普通股的市场价格产生重大不利影响。

临床试验参与者的登记和保留是一个昂贵和耗时的过程，可能会因公司以外的多种因素而变得更加困难或无法实现’S控制。

临床试验能否按照他们的方案及时完成取决于该公司是否有能力招募足够数量的研究参与者，这些参与者将继续留在研究中，直到研究结束。本公司在招募足够数量的个人完成其任何临床试验时可能会遇到延误或无法招募，即使加入后，本公司也可能无法留住足够数量的参与者来完成其任何试验。临床试验的受试者登记和保留取决于许多因素，包括：

此外，美国国会最近修改了FDCA，要求3期临床试验或支持营销授权的新药或生物的其他“关键研究”的赞助商设计并提交此类临床试验的多样性行动计划。行动计划必须描述招生的适当多样性目标，以及这些目标的理由和赞助商将如何实现这些目标的描述。尽管我们的候选产品还没有达到临床开发的第三阶段，但我们或我们的许可合作伙伴必须在第三阶段试验或关键研究方案提交给FDA审查时向FDA提交多样性行动计划，除非我们或我们的许可合作伙伴能够获得对多样性行动计划的部分或全部要求的豁免。目前尚不清楚多样性行动计划如何影响我们候选产品未来第三阶段试验的规划和时间安排，也不清楚FDA将在此类计划中预期哪些具体信息。但是，如果FDA反对针对我们候选产品的未来第三阶段试验提出的多样性行动计划，并且我们或我们的许可合作伙伴在尝试满足任何已批准的多样性行动计划的要求时可能会遇到招募多样化患者群体的困难，则此类试验的启动可能会被推迟。

此外，本公司在临床试验中可能报告的任何负面结果可能会导致在同一候选产品的其他临床试验中招募和保留受试者变得困难或不可能。延迟或失败的计划招募或保留临床试验受试者，包括在公司正在进行的RewinD—LB试验，可能导致成本增加或项目延迟，这可能对公司开发候选产品的能力产生不利影响，或可能导致进一步开发不可能。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不代表后期试验的结果。此外，公司的初步、顶线和中期数据’公司可能不时宣布或公布的S临床试验可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

包括奈法拉莫特在内的候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。生物制药行业的一些公司，无论是总体上还是在DLB治疗领域，由于缺乏疗效或不良安全性状况，在高级临床试验中都遭受了重大挫折，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。即使公司的奈法拉莫特临床试验按计划完成，包括未来的第三阶段试验，公司也不能确定他们的结果将支持足够的安全性和有效性以获得监管机构的批准，公司可能决定或监管机构可能要求进行更多的临床试验。

此外，该公司可能会不时宣布或公布其临床试验的初步、主要或中期数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析。在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，这些结果和相关的调查结果和结论可能会发生变化。该公司还作出假设、估计、计算和结论，作为其数据分析的一部分，这些数据可能被证明是不完整或有缺陷的，它可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。初步和中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与公司之前公布的初步数据大不相同。因此，初步和中期数据不一定是最终结果的预测性数据，在获得最终数据之前应谨慎看待。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害公司的业务前景。

此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准。其他人，包括监管机构，可能不接受或同意公司的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品的批准或商业化，以及公司总体。

此外，该公司选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。其他人可能不同意公司确定的重大信息或其他适当信息包括在其披露中，而公司决定不披露的任何信息最终可能被视为对未来决策、结论、观点、活动或有关奈法拉莫德、未来产品候选或公司业务的其他方面具有重大意义。如果公司报告的中期、初步或背线数据与后来的最终或实际结果不同，或者其他人，包括FDA和类似的外国监管机构不同意得出的结论，公司获得其候选产品的批准并在获得批准后将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害其业务、财务状况、运营结果和前景。

包括FDA在内的监管机构可能不接受在其管辖范围外进行的临床试验的数据。

该公司过去已经并可能在未来进行更多的临床试验，评估其在美国以外的候选产品，包括neflamapimod。FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受，其他类似的非美国监管机构可能对其管辖范围外进行的临床试验也有类似的限制和条件。如果来自非美国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会接受此类外国试验数据，除非：(I)数据被确定适用于美国人群和美国医疗实践；(Ii)试验是由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行的；以及(Iii)FDA能够通过现场检查(如有必要)验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多类似的非美国监管机构也有类似的审批要求。

不能保证FDA会接受在美国境外进行的试验的数据，也不能保证任何类似的非美国监管机构会接受在适用司法管辖区以外进行的数据表格试验。如果FDA或任何类似的非美国监管机构不接受此类数据，或认为需要额外的数据来补充此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，可能会推迟候选产品的开发计划，并可能导致候选产品在适用司法管辖区得不到商业化批准。

在美国境外进行临床试验也可能使该公司面临其他风险，包括与以下风险相关的风险：外国监管要求的增加；外汇波动；遵守外国制造、海关、运输和储存要求；外国登记受试者由于护理标准的差异而未能遵守临床方案；医疗实践和临床研究中的文化差异；知识产权保护减弱；以及遵守当地一般法律要求。

奈法拉莫特或公司未来可能开发或收购的任何其他候选产品的安全问题，或与公司类似的第三方候选产品或经批准的产品的安全问题’如果存在S候选药物，可能会导致监管审批过程中的延误、标签限制或批准后撤回产品(如果有)，或者可能以其他方式导致公司修改或补充其临床开发计划。

该公司进行的任何临床试验的结果都可能揭示出副作用或意想不到的特征的严重程度和普遍程度。奈法拉莫特或公司可能开发或收购的任何其他候选产品引起的严重不良事件或不良副作用，可能会导致该公司或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他类似外国机构推迟或拒绝监管批准。许多最初在临床或早期测试中显示出希望的化合物后来被发现会引起不良或意想不到的副作用，从而阻止化合物的进一步发展。此外，第三方销售的候选产品或经批准的产品使用与奈法拉莫特相同的治疗靶点或属于相同的治疗类别，或公司未来的任何候选产品，如果出现问题，可能会对公司候选产品的开发、监管批准和商业化产生不利影响。

例如，到目前为止，奈法拉莫特已经在200多名患者中进行了评估，剂量最高为750毫克，每天两次，治疗时间长达24周。接受neflamapimod治疗的患者中有超过5%的患者出现不良反应(副作用)，包括头痛(接受neflamapimod治疗的患者为10%，而服用安慰剂的患者为5%)、腹泻(10%对5%)、腹痛(6%对5%)、呼吸道感染(5%对5%)和跌倒(5%对5%)。在每个病例中，这些事件通常都是轻微的，除了一个病例(腹泻和腹痛)外，所有病例都没有导致停止治疗。此外，血液中某些“肝酶”水平的升高是p38 MAPK抑制剂众所周知的剂量依赖性副作用。这些肝酶，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶，是肝脏中普遍产生的蛋白质，其测量可以帮助医生评估肝功能。在本世纪初Vertex公司对neflamapimod进行的一项研究中，在44名风湿性关节炎患者服用250 mg Bid的12周剂量期间(即每日剂量是REWIND-LB试验中剂量的四倍)，有6名受试者(14%)的肝酶水平升高。

在该公司从Vertex获得开发和商业化治疗AD和其他中枢神经系统疾病的neflamapimod的独家许可证后，该公司于2015年2月向DNP提交了IND申请。DNP于2015年3月批准了该公司的临床试验申请。然而，在2015年8月，在对长期动物毒性研究进行标准审查后，DNP部分临床搁置了本公司当时正在进行的AD 2a期研究以及根据IND建议的任何后续研究。部分临床搁置意味着FDA暂停根据IND要求的部分临床工作(例如，特定方案或方案的一部分不允许继续进行)；然而，所有其他方案和/或方案的其余部分允许根据IND继续进行。根据DNP对neflamapimod IND仍然有效的部分临床规定，该机构将neflamapimod的剂量限制在导致血浆药物水平的剂量，从而为人类受试者提供10倍的安全裕度，这是基于先前导致最小或可疑毒性发现的动物的血浆药物水平。该公司目前对奈法拉莫特在人体内达到的血浆药物水平的了解意味着，它在美国的研究剂量受到这一部分临床控制的限制，体重50公斤(110磅)的患者每天三次服用不超过40毫克。或者更多。

该公司正在进行的REWRIND-LB试验每天以40毫克的速度进行三次(仅限于美国境内体重50公斤(110磅)或以上的患者，在美国境外不限于此)。该公司预计，这一部分临床试验不会影响其正在进行和计划中的临床试验，也不会影响其目前对neflamapimod的开发计划。对于以上讨论的不良反应，患者没有症状，胆红素没有相关的升高，随着治疗的停止，升高的情况消失了。此外，在Ascend-LB试验中没有观察到肝酶异常。然而，随着该公司继续开发和临床试验奈法拉莫德，未来可能会出现与治疗相关的SAE。被认为与药物有关的副作用可能会影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。在该公司的一项临床试验中，在一种适应症中使用neflamapimod的不良副作用可能会对该公司其他适应症候选产品的临床试验登记、监管批准和商业化产生不利影响。治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。此外，发现以前未知的类别效应问题可能会阻止或推迟候选产品的临床开发和商业批准，或者导致批准后允许使用的限制。如果公司或其他人发现某一候选产品或某类候选产品的作用机制导致的不良副作用，FDA可能会要求该公司进行额外的临床试验，或在商业批准之前实施REMS计划。或者，监管机构可能不批准候选产品，或者作为批准的条件，可能要求特定的警告和禁忌症，或者对公司如何推广该药物施加某些限制。在未来可能获得药品批准后，监管机构也可能由于发现与该产品有关的以前未知的安全问题而撤回此类批准，并要求该公司将其药物从市场上撤下。任何这些情况都可能对公司的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，从本质上讲，临床试验利用的是潜在患者群体的样本。在患者数量有限的情况下，奈法拉莫特或未来候选产品的罕见和严重副作用可能只有在接触候选产品的患者数量明显增加时才会被发现。如果奈法拉莫德或公司可能开发或收购的任何其他候选产品获得上市批准，而公司或其他人在批准后发现这些候选产品(或任何其他类似产品)造成的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

该公司可能无法获得美国或外国司法管辖区的监管批准，因此无法将其候选产品商业化，其创造收入的能力将受到严重损害。

获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管我们这样的公司时使用的标准并不总是可预测的或统一的，而且可以改变。我们对化学、制造和控制、临床前和临床活动的数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们还可能遇到由于新的政府法规导致的意外延误或成本增加，例如，未来的立法或行政行动，或产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能是什么。在获得所需批准方面的任何延误或失败都可能对我们从正在寻求批准的特定候选产品产生收入的能力产生不利影响。

此外，在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不能保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，类似的外国监管机构也必须批准该候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批和许可程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的非临床研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

如果该公司寻求为其候选药物达成合作安排或战略联盟，但未能建立并保持成功的关系，它可能不得不减少或推迟其药物开发活动或增加其支出。

生物技术公司开发、制造和商业化其候选药物的战略的一个重要因素可能是与制药公司或其他行业参与者建立战略联盟，以推进其计划并使其能够保持其财务和运营能力。处于公司发展阶段的生物技术公司有时依靠合作安排或战略联盟来完成候选药物的开发和商业化，特别是在临床测试的第二阶段之后。

到目前为止，公司还没有达成任何合作安排或战略联盟，在寻求这种关系方面可能面临激烈的竞争。此外，此类安排可能使该公司的候选药物的开发不受其控制，要求该公司放弃重要权利，或可能以其他对公司不利的条款。该公司可能无法以可接受的条款谈判合作和联盟(如果有的话)。如果该公司达成合作安排，但被证明不成功，该公司可能不得不推迟或限制其某些药物开发活动的规模或范围。

或者，如果该公司选择自己资助药物开发或研究项目，它将不得不增加支出，并需要获得额外的资金，而这些资金可能无法以可接受的条件提供给公司，如果根本没有的话。

如果该公司不能充分利用旨在加快药物开发或提供其他激励措施的监管计划，其开发计划可能会受到不利影响。

FDA和其他监管机构实施了许多计划，以促进和加快未得到满足的医疗需求领域的药物开发。例如，neflamapimod于2019年10月获得FDA的快速通道指定，作为治疗DLB的调查。快速通道指定是FDA应赞助商的请求，在确定候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况并有可能满足未满足的医疗需求时授予的，这意味着它可以为不存在的患者提供治疗选择，或者基于疗效或安全因素可能优于现有疗法的治疗方法。

快速通道指定并不能确保奈法拉莫德将获得上市批准，或在任何特定的时间范围内获得批准。尽管快速通道指定和其他可用的FDA计划可能会加快某些候选药物的开发或审批过程，但这些计划不会改变审批标准，与传统的FDA程序相比，公司可能不会经历快速通道指定的更快的开发或监管审查或批准过程。此外，如果FDA认为奈法拉莫德的快速通道指定不再得到该公司临床开发计划数据的支持，它可能会撤销该指定。

Neflamapimod可能没有资格获得或维持FDA现有或未来任何计划下的这一或其他计划下的指定，以加快未得到满足的医疗需求领域的药物开发。如果公司不能充分利用这些计划，可能会要求公司进行更大规模的试验，导致延迟，失去原本可能无法获得的机会，并在开发候选产品方面产生更大的费用。

该公司依赖第三方进行、监督和监督其临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责，或其履行情况不令人满意，本公司’S的生意将受到损害。

尽管该公司设计和管理其非临床研究和临床试验，但它目前没有能力单独进行奈法拉莫德的临床试验。该公司一直依赖并将继续依赖第三方，如CRO、医疗机构和临床研究人员，以确保其临床试验的适当和及时进行。该公司对CRO进行临床开发活动的依赖限制了其对这些活动的控制，但该公司仍有责任确保其每一项试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行。本公司对这些第三方的控制有限，他们可能没有在本公司的项目上投入足够的时间和资源，或者他们的表现可能不达标，导致临床试验延迟或暂停、延迟提交营销申请或监管机构未能接受本公司的备案申请。由于地缘政治事件、自然灾害、公共卫生突发事件或流行病、或劳动力关系或人力资本管理不佳等原因，不能保证与公司接触的第三方能够提供商定的功能、测试、活动或服务，或按商定的价格和时间表或公司要求的质量标准提供这些功能、测试、活动或服务。

该公司及其CRO被要求遵守临床前研究的GLP要求和临床试验的GCP要求，这些要求是由FDA执行的法规和指导方针，并由类似的外国监管机构要求。如果公司或其CRO未能遵守GCP要求，公司临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求公司在批准公司候选产品的营销申请之前进行额外的临床试验。也不能保证这些第三方不会在设计、管理或保留公司的数据或数据系统时出错。此类第三方的任何失败都可能导致数据丢失，进而可能导致临床开发和获得监管批准的延迟。第三方可能无法通过FDA或其他监管审计，这也可能推迟或禁止监管批准。此外，随着时间的推移，此类服务的成本可能会大幅增加。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守公司的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，公司的临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且公司可能无法获得监管部门对其开发的任何候选产品的批准，或无法成功地将其商业化。因此，本公司的财务业绩和奈法拉莫德的商业前景将受到损害，其成本可能增加，其创收能力可能被推迟，所有这些都可能对本公司的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

该公司已经聘请了几个不同的CRO提供临床试验服务。虽然该公司相信有很多其他选择来提供这些服务，但如果它寻求新的CRO，该公司可能无法在没有延误或产生额外费用的情况下达成替代安排。更换或增加额外的CRO涉及大量成本，需要管理层的时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。尽管本公司打算谨慎地管理其与其CRO的关系，但不能保证本公司未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对其业务、财务状况和前景产生不利影响。

“公司”(The Company)’S依赖第三方生产奈法拉莫特可能导致公司延误’S的临床试验或监管部门的批准，可能会阻碍奈法拉莫特的开发和最终商业化，从而对公司产生不利影响’S的商业和财务状况。

该公司没有制造设施，在药物制造或设计药物制造工艺方面也没有丰富的经验。该公司目前依赖第三方制造药品物质、药品生产和临床用药品包装。这种对合同制造商和供应商的依赖使公司面临与产品安全、可获得性、安全性和成本相关的内在不确定性。NDA或其他形式的FDA批准的持有者，或以自己的名义分销受管制产品的持有者，即使制造是由第三方进行的，也应最终负责遵守制造义务。

如果奈法拉莫特最终获得批准，该公司还打算依赖第三方CMO来生产商业供应的奈法拉莫特。如果CMO不能成功地为公司的neflamapimod计划或公司未来可能开发或收购的任何其他候选产品生产符合其规格和适用法规要求的药物物质和药物产品，则公司将无法确保或保持监管部门对该候选产品在临床试验中的使用或用于该候选产品的商业分销的监管批准(如果获得批准)。此外，该公司遇到的任何此类CMO问题都可能会延误其候选产品的生产，从而损害其运营结果。所有药品制造商和包装商都必须按照FDA规定的cGMP进行操作。如果公司当前或未来的任何CMO未能建立并遵循cGMP并记录他们遵守此类做法，可能会导致获得监管部门对候选产品的批准或基于本公司候选产品的产品最终投放市场的重大延误。如果失败，该公司还可能面临罚款、禁令、民事处罚和其他制裁。此外，如果FDA或类似的外国监管机构发现CMO用于未来商业生产neflamapimod的设施存在缺陷或不批准，或者如果撤回任何此类批准或发现未来存在缺陷，该公司可能需要寻找替代制造设施，这将推迟其开发计划，并严重影响其获得监管部门批准或将neflamapimod商业化的能力。

此外，如果本公司第三方药品制造商或供应商的任何设施发生意外或不可抗力事件，如战争、导弹或恐怖袭击、地震、重大火灾或爆炸、主要设备故障或持续超过其后备发电机能力的停电或类似事件，本公司可能会受到重大不利影响，其任何临床试验可能会被大幅推迟。长时间关闭可能会迫使该公司采购新的研发设施或另一家制造商或供应商，这可能会很耗时。

该公司正在进行的REWRIND-LB试验是用一种以前由第三方CMO生产的药物物质(原料药)进行的。未来奈法拉莫德药物物质的供应可能会不时中断，该公司不能确保能够在合理的时间框架内以可接受的成本获得替代供应。在此期间，该公司可能无法收到研究用的奈弗拉莫特供应品或其可能开发或收购的任何其他候选产品。此外，如果获得批准，药品供应中断可能会推迟该公司候选产品的商业推出，或者导致供应短缺，这将削弱该公司从销售其候选产品中获得收入的能力。原材料成本和支出的增长也可能削弱该公司以成本效益生产其候选产品的能力。

该公司目前还依赖第三方CMO(与原料药不同)来生产奈法拉莫特药物产品。到目前为止，该公司在所有临床试验中都使用了同一家制造商生产的奈法拉莫德药物产品。如果neflamapimod最终被批准用于商业销售，该公司预计将继续依赖第三方承包商生产该药物产品。尽管该公司打算在任何商业推出之前这样做，但它还没有与其目前的制造供应商或任何替代制造商就药物或药物产品的商业供应达成长期协议。

虽然该公司认为，在其neflamapimod计划中，有多种替代来源可用于制造药物物质和药物产品，但该公司可能无法在没有延迟或额外支出的情况下，以可接受的条件或根本不能达成替代安排。它无法确定地估计这些延迟或成本，但如果它们发生，它们可能会导致公司的开发和商业化努力的延迟。

尽管该公司一般没有，也不打算开始临床试验，除非它相信其手头有或将能够获得足够的奈法拉莫特供应以完成临床试验，但奈法拉莫特药材或药品供应的任何重大延误都可能大大推迟公司进行临床试验以及可能获得监管机构批准其候选产品。

此外，第三方供应商、制造商或分销商可能无法履行协议，或可能终止与公司的协议，包括由于地缘政治事件、自然灾害、突发公共卫生事件或流行病(如新冠肺炎大流行)相关的影响，或影响其设施或能力的不可抗力事件。本公司的供应商、制造商、分销商或监管服务提供商遇到的任何重大问题都可能延误或中断生产本公司候选产品所需材料的供应。如果不能获得公司所需的候选产品数量，可能会对公司的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果公司更换其候选产品的制造商，可能需要进行可比性研究，评估候选产品的制造工艺。

FDA和其他监管机构对处方药产品的制造过程保持着严格的要求，如果获得批准，这些要求将适用于该公司的候选产品。例如，当制造商寻求对制造工艺进行任何更改时，FDA通常要求申请者进行非临床研究，并根据更改的大小进行潜在的临床可比性研究，以评估因制造工艺更改而导致的候选产品的潜在差异。如果该公司在奈法拉莫特或其任何其他候选产品的临床试验和监管审批过程中或之后更换其药物物质或药品的制造商，该公司将被要求进行可比性研究，评估在新的制造设施生产的候选产品。此外，生产变更通常被归类为对药品的特性、强度或质量有重大、中等或最小的负面影响的可能性，因为它们可能与产品的安全性或有效性有关，如果变更具有对药品产生不利影响的重大潜在影响，则申请人必须在生产变更后生产的产品分销之前提交并获得FDA对先前批准的补充申请的批准。对于对药物产品的安全性或有效性有中等或最小潜在不利影响的生产变更，也需要向FDA发出其他形式的通知。无论制造变更的类型如何，用于制造、加工、包装或持有人类药物的方法、设施和控制都必须符合适用的cGMP法规。

在设计和完成令FDA或其他监管机构满意的可比性研究方面的拖延可能会推迟或排除公司的发展计划，从而推迟公司获得上市批准的能力，或一旦获得批准，限制其收入和增长。此外，如果FDA或其他监管机构不接受非临床可比性数据，该公司可能需要进行一项研究，涉及比较这两种产品的患者的剂量。这项研究可能会导致其任何候选产品的批准或推出延迟。

与公司知识产权相关的风险

如果公司没有充分保护其所有权，公司可能无法有效竞争。

该公司依靠专利、商业秘密保护和保密协议来保护与奈法拉莫德相关的知识产权。该公司的商业成功在一定程度上取决于在美国和国际司法管辖区获得和维护专有权，并在发生第三方挑战时成功地捍卫这些权利。该公司试图通过在美国和其他国家和地区提交与neflamapimod相关的专利申请来保护其专利地位。

尽管本公司已经获得了几项已颁发的专利，并正在努力通过更多的专利申请来扩大其资产，但第三方可能会对本公司专利的有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。任何对这些专利或该公司拥有或授权给该公司的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺该公司成功将奈法拉莫特或其可能开发的任何其他候选产品商业化所必需的权利。此外，如果该公司因专利相关问题而在监管审批方面遇到延误，它可以缩短销售受专利保护的候选产品的时间段。

该公司已颁发的专利和专利申请也仍然受到不确定性和持续监测的影响。该公司的专利申请可能无法产生在美国或外国为奈法拉莫德提供进一步覆盖的权利要求的专利。专利诉讼过程既昂贵又耗时，公司可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。该公司也可能无法在获得专利保护之前确定其研究和开发成果的其他可申请专利的方面，包括由于现有技术的出版。也不能保证与公司的专利和专利申请有关的所有可能相关的先前技术都已被发现，这可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。

生命科学公司的专利地位往往涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是重大诉讼的主题。科学文献中发现的出版物往往滞后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，本公司不能肯定地知道它是否是第一个做出其拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中要求的发明，或者它是第一个为该等发明申请专利保护的公司。此外，专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，公司的专利可能会在美国或其他司法管辖区的法院或专利局受到挑战。这种挑战可能会导致专利权利要求的范围缩小、无效、全部或部分不可执行或期限缩短。这样的结果可能会限制公司阻止其他公司使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。

此外，仿制药制造商或其他竞争对手可能会对该公司专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，要求该公司进行复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他诉讼。仿制药制造商还可以开发、寻求批准并推出该公司产品的仿制药版本。

如果公司当前或未来的候选产品没有专利保护，这些候选产品可能会面临来自其他产品的竞争。因此，公司的专利组合可能没有为公司提供足够的权利，以排除其他公司将与公司相似或相同的产品商业化。

如果被批准用于商业销售，该公司还可能寻求依靠监管机构的排他性来保护其候选产品。监管排他性的实施和执行可能包括监管数据保护和市场保护，各国之间差别很大。未能获得监管机构的排他性，或未能获得或维持公司对其候选产品的预期保护的范围或持续时间，如果获得批准，可能会影响公司关于是否在一个或多个特定国家销售产品的决定，或者可能对其收入或运营结果产生不利影响。

目前还没有涵盖奈法拉帕莫特的成分物质专利保护。

EIP于2014年从Vertex获得独家许可，开发和商业化用于治疗AD和其他中枢神经系统疾病的奈法拉莫特。该许可证涵盖技术诀窍、临床前和临床数据以及某些特定的Vertex专利权，包括2017年到期的neflamapimod的成分物质专利。因此，EIP专注于与neflamapimod相关的发现，这些发现反映在已颁发的专利和涵盖一系列主题的专利申请中，包括：治疗DLB或AD患者的方法，以及减少淀粉样斑块负担的方法；改善认知和治疗神经系统疾病的方法；促进急性神经损伤(包括各种形式的中风引起的损伤)患者功能恢复的方法；以及治疗痴呆症患者的方法。此外，EIP还申请了与奈法拉莫特制剂相关的专利，包括具有理想药代动力学的口服给药药物组合物及其制造方法。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。虽然可能会有各种延期，但专利的有效期是有限的。

因此，目前还没有涵盖奈法拉莫德的组合物专利保护。相反，该公司的专利为特定或医学适应症使用neflamapimod(所谓的“使用专利”)或以特定方式(例如，特定剂量或特定配方)使用neflamapimod提供保护。与物质组成无关的专利范围较窄(即，在专利定义之外的其他适应症中，它们不保护奈法拉莫德的开发)，可能更难对抗对有效性的挑战，也可能更难针对侵权行为执行。出于这些原因，一些制药公司选择不开发和/或许可不在物质成分专利范围内的化合物。该公司拥有一项在美国颁发的关于奈弗拉莫德共晶的专利，如果成功开发，任何一种都将根据这项专利获得组合物物质专利保护。

因此，缺乏涵盖奈法拉莫德的物质成分专利保护，可能会增加公司面临第三方诉讼的风险，和/或降低第三方合作者在奈法拉莫德的权益或估值，任何这些都可能对公司的业务、财务状况或运营业绩产生不利影响。

如果公司未能履行其与Vertex的现有许可协议下的义务，或未来与第三方的任何知识产权许可，公司可能会失去对其业务至关重要的许可权。

该公司是Vertex协议的缔约方，根据该协议，该公司获得了开发和商业化奈弗拉莫特的独家许可证，用于诊断、治疗和预防AD和其他中枢神经系统疾病。根据Vertex协议的条款，公司必须在许可期内作出商业上合理的努力，在指定的主要市场开发并获得监管机构对许可产品的批准，并在获得批准后迅速有效地将许可产品商业化。Vertex协议还包含某些指定的最低尽职调查要求，包括在开发计划中规定的年度支出，以及在指定的时间段内开始许可产品的第二阶段临床试验。

Vertex协议规定，如果另一方在60天的通知和补救期限后实质性违反其在协议下的义务，或者如果另一方申请破产、重组、清算、接管或将相当大一部分资产转让给债权人，任何一方都可以终止协议。Vertex协议还规定，如果本公司实质上违反了有关特定主要市场的任何特定尽职义务，Vertex对该违规行为的唯一补救办法是在适用的通知和补救期限之后终止该特定主要市场国家的许可证。

因此，Vertex协议项下任何未治愈的重大违规行为可能导致其丧失对奈法拉莫特的某些权利，并可能危及本公司的开发和商业化努力。这反过来将对公司的业务产生不利影响，这可能是实质性的。

本公司可能会受制于第三方’指控侵犯其专利和专有权利的索赔，或者公司可能需要卷入诉讼以保护或强制执行其专利，其中任何一项都可能代价高昂且耗时，可能会推迟或阻止公司的发展和商业化’S的产品候选，或将其专利等专有权利置于危险之中。

该公司的商业成功在一定程度上取决于该公司开发、制造、营销和销售其主要候选产品neflamapimod的能力，而不会被指控或实际侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和所有权。虽然本公司目前没有受到任何悬而未决的知识产权诉讼，也不知道有任何此类威胁诉讼，但本公司未来可能会因其候选产品、技术或活动侵犯他人知识产权的指控而面临第三方的诉讼。有些索赔人可能拥有比本公司多得多的资源，并可能比本公司在更大程度上和更长时间内承担复杂知识产权诉讼的费用。此外，只专注于通过执行专利权来提取专利费和和解的专利持有公司未来可能会将目标对准该公司。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，该公司的候选产品可能会受到侵犯第三方知识产权的索赔的风险增加。

本公司可能受到第三方索赔的影响，包括侵权、干扰或派生程序、复审程序、授予后审查和各方间在USPTO或其他司法管辖区的类似对抗性诉讼或诉讼中进行审查。即使公司认为此类索赔没有法律依据，但有管辖权的法院可以裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，任何此类专利的持有者可能能够阻止公司将其适用的候选产品商业化的能力，除非公司根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。这些诉讼还可能导致公司的专利权利要求无效或范围缩小。此外，法院可以裁定，第三方有权代替公司拥有某些专利所有权。

由于专利侵权索赔，或为了避免潜在的侵权索赔，公司可能选择寻求或被要求寻求第三方的许可，这可能要求公司支付许可费或版税，或两者兼而有之。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使公司的竞争对手获得相同的知识产权。如果公司不能以可接受的条款获得许可，可能会被阻止将其一个或多个候选产品商业化，被迫修改这些候选产品，或停止公司业务的某些方面，这可能会严重损害公司的业务。此外，如果公司的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与公司合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

如果公司对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖其候选产品之一的专利，被告可以反诉公司的专利无效或不可强制执行。在专利诉讼中，涉及无效和不可执行主张的诉讼结果是不可预测的。关于专利的有效性，例如，公司不能确定没有公司和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，该公司将失去对其候选产品的至少部分甚至全部相应的专利保护。此外，如果竞争对手在不侵犯公司专利或其他知识产权的情况下围绕公司受保护的技术进行设计，公司的专利和其他知识产权也不会保护其技术。

最后，即使解决方案对公司有利，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致公司产生巨额费用，并可能分散其技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，这可能会损害公司的声誉、损害其业务，并可能对其普通股价格造成不利影响。

公司可能没有识别相关的第三方专利，或者可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对公司造成不利影响’S有能力开发、制造和销售其候选产品。

公司可能会不时在与其产品和候选产品相同的一般领域确定专利或申请。公司可能会基于各种因素，包括对专利权利要求范围的解释以及对专利到期时间的解释，确定这些第三方专利与其业务无关。然而，如果专利主张对该公司不利，法院可能不同意该公司的裁决。此外，虽然公司可能确定专利申请将提出的权利要求的范围不构成风险，但很难准确预测专利申请将提出的权利要求的范围，公司的确定可能是不正确的，并且正在发布的专利可能针对公司提出主张。本公司不能保证能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果公司在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付金钱损害赔偿外，还可能被暂时或永久禁止将某些候选产品商业化。该公司还可能被迫重新设计其候选产品，以便不再侵犯第三方知识产权，如果这样的重新设计甚至是可能的话。任何这些事件，即使该公司最终获胜，也可能要求它转移本来能够投入到业务中的大量财务和管理资源。

本公司可能卷入保护或强制执行其专利或其他知识产权或许可人的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯本公司的专利或其他知识产权或其许可人的知识产权。为了停止这种侵权或未经授权的使用，公司可能会被要求提出专利侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了公司管理层和科学人员的时间和注意力。公司未决的专利申请不能针对实践该申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并直到专利从该第三方发出。此外，在侵权诉讼或宣告性判决诉讼中，法院可以裁定公司的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以公司的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使公司的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭义解释的风险，并可能使公司的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并可能大量转移公司业务中的员工资源。

由第三方引起或由美国专利商标局提起的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与公司专利或专利申请有关的发明的优先权或正确的发明权。不利的结果可能导致公司现有专利权的损失，并可能要求公司停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条款向其提供许可证，公司的业务可能会受到损害。诉讼、干扰、派生或其他程序可能导致不利于公司利益的决定，即使公司成功，也可能导致巨额成本，并分散公司管理层和其他员工的注意力。

即使公司认定侵权行为成立，法院也可以决定不发布禁止进一步侵权活动的禁令，而只判给金钱损害赔偿金，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼中，公司的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对公司普通股的价格产生重大不利影响。

专利法或专利判例的变化可能会降低专利的整体价值，从而损害公司’S有能力保护自己的候选产品。

该公司的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利，而在其行业中获得和实施专利涉及到技术和法律上的复杂性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低公司专利的价值或缩小其专利保护范围。

例如，2011年9月通过的AIA导致美国专利制度发生了重大变化。根据AIA，美国过渡到“先申请”制度，当主张同一发明的不同方提交两个或更多专利申请时，决定哪一方应被授予专利。因此，在该日期之后但在本公司之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖本公司的发明的专利，即使本公司在第三方作出该发明之前做出了该发明。这要求公司认识到从发明到专利申请的提交时间。

AIA还引入了一些变化，为第三方提供了向美国专利商标局挑战任何已颁发专利的机会。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。这些变化可能会增加围绕该公司专利申请的起诉以及执行或保护其颁发的专利的不确定性和成本。

此外，其他国家的法律可能不会像美国法律那样保护公司的权利。近年来，欧洲专利法的复杂性和不确定性增加，欧洲专利制度在起诉期间允许的修改类型方面相对严格。遵守这些法律法规可能会限制该公司未来获得对其业务可能重要的新专利的能力。

就某些专利而言，该公司仅享有有限的地域保护，而且它可能无法在全球范围内保护其知识产权。

在全球所有国家和地区申请、起诉和保护该公司候选产品的专利将是昂贵和耗时的，而且边际收益正在递减。竞争对手可以在公司没有获得专利保护的司法管辖区使用公司的技术来开发自己的产品，此外，还可以向公司拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度不如美国或欧盟。这些产品可能与公司的候选产品竞争，其专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

尽管本公司打算在其预期的重要市场寻求保护其知识产权，但本公司不能确保其能够在本公司可能希望营销其候选产品的所有司法管辖区开展或保持类似的努力。在授予专利之前，公司也可以决定放弃国家和地区的专利申请。每项国家或地区专利的授予程序是一项独立的程序，这可能导致在某些法域中，申请可能被有关专利局拒绝，而由其他法域批准。

某些国家的法律制度不赞成专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，这可能使公司难以制止侵犯其专利或销售竞争产品的行为，从而侵犯公司的所有权。在其他司法管辖区强制执行其专利权的诉讼程序，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并转移其精力和注意力，从公司业务的其他方面转移，可能使公司的专利面临被无效或狭义解释的风险，其专利申请面临无法发布的风险，并可能引起第三方对公司提出索赔。本公司可能不会在其发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。

一些国家也有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果公司被迫向任何第三方授予与公司业务相关的任何专利的许可，其竞争地位可能会受到损害。

《公司的生命》’S的专利可能不足以有效保护公司’S的产品和业务。

专利的寿命是有限的。例如，在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是其首次有效申请日期后20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。即使获得了涵盖该公司候选产品的专利，一旦一种产品的专利有效期到期，该公司可能会面临来自生物相似或仿制药的竞争。特别是，推出该公司一种产品的仿制版本可能会导致对该产品的需求立即大幅减少，这可能对该公司的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。因此，该公司的专利组合可能没有为其提供足够的权利，以排除其他公司将与该公司的候选产品相似或相同的候选产品商业化。此外，尽管在美国颁发专利时，由于USPTO造成的某些延迟，专利的寿命可以延长，但由于专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟，这种增加可以减少或消除。美国可能会提供基于监管延迟的专利期延长。然而，每次上市批准只能延长一项专利，而且一项专利只能延长一次，即针对单一产品。此外，专利期延长期间的保护范围并不延伸至权利要求的全部范围，而仅限于经批准的产品范围。外国司法管辖区管理类似专利期延长的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。此外，如果公司未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或以其他方式未能满足适用的要求，公司可能不会获得延期。如果本公司无法获得专利期的延长或恢复，或任何此类延长的期限少于本公司的要求，本公司将有权独家销售本公司产品的期限将缩短，本公司的竞争对手可能会在本公司专利到期后获得竞争产品的批准，并可能利用本公司在开发和临床试验方面的投资，参考本公司的临床和临床前数据，提前推出其产品，本公司的收入可能会大幅减少。如果公司没有足够的专利期来保护公司的产品，公司的业务和经营结果将受到不利影响。

通过政府资助的项目发现或开发的知识产权可能受联邦法规的约束，例如“进行时”权利、某些报告要求以及对美国公司的制造偏好。遵守这些法规可能会限制公司’S拥有独家权利，并限制其与非美国制造商签订合同的能力。

该公司获得了NIA赠款，以支持其正在进行的倒带-LB试验。根据《贝赫-多尔法案》，美国政府可以对利用这笔资金开发或缩减为实践的任何发明拥有某些权利。此外，公司未来可能会发现、开发、收购或许可通过使用美国政府资金或赠款产生的知识产权，美国政府可能根据《贝赫-多尔法案》拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求公司向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(1)没有采取足够的步骤将发明商业化；(2)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(3)政府必须采取行动满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。该等“进场”权利将适用于因使用该等政府拨款或补助金而产生的新主题，而不会延伸至先前存在的主题或与政府拨款或资助无关的基金所产生的主题。如果美国政府行使通过使用美国政府资金或赠款产生的公司知识产权的进行权，公司可能被要求许可或再许可它发现或开发的知识产权，或者它以对公司不利的条款许可，并且不能保证公司会因行使此类权利而获得美国政府的补偿。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要公司花费大量资源。如果发生任何此类事件，可能会严重损害公司的业务、运营结果和前景。此外，美国政府要求，在某些情况下，包含任何这些发明的任何产品或通过使用任何这些发明生产的任何产品都必须基本上在美国制造。提供资金的联邦机构可以放弃对美国工业的这种偏好，如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，这些许可可能会在美国大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上是不可行的。这种对美国工业的偏爱可能会限制该公司与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

“公司”(The Company)’S依赖第三方要求本公司分享其商业秘密，这增加了其商业秘密被挪用或披露的可能性，而与员工和第三方签订的保密协议可能无法充分防止商业秘密的泄露和保护其他专有信息。

公司可以依靠商业秘密或机密技术来保护其业务的各个方面，特别是在公司认为专利保护的价值有限的情况下。由于其业务的各个方面依赖于第三方，包括CMC、研发和合作，公司有时必须与这些方分享商业秘密。根据公司研发伙伴关系或类似协议的条款，公司还可能进行联合研究和开发计划，要求其分享商业秘密。这类商业秘密或机密技术很难作为机密加以保护。

为了保护这类信息不被竞争对手披露或窃取，公司的政策是要求其员工、顾问、承包商和顾问在开始研究或披露专有信息之前与公司签订保密协议，如果适用，还应与公司签订材料转让协议、咨询协议或其他类似协议。然而，现任或前任员工、顾问、承包商和顾问可能无意或故意向竞争对手披露公司的机密信息，保密协议可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供足够的补救措施。强制执行第三方非法获得并使用商业秘密或机密技术的主张是昂贵、耗时和不可预测的。此外，保密协议的可执行性可能因管辖区不同而不同。

尽管本公司努力保护其商业秘密，但本公司的竞争对手可能会通过违反本公司与第三方的协议、独立开发或由其任何第三方合作者发布信息来发现本公司的商业秘密。竞争对手发现公司的商业秘密可能会损害其竞争地位，并对其业务产生不利影响。

知识产权不一定能解决公司面临的所有潜在威胁’S的竞争优势。

由于知识产权有其局限性，可能无法充分保护公司的业务或使公司保持其竞争优势，因此公司的知识产权未来提供的保护程度尚不确定。例如：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能严重损害公司的业务、运营结果和前景。

收购和维持公司’S的专利保护有赖于遵守政府专利机构和公司提出的各种程序、文件提交、费用支付等要求’S的专利保护可能会因不符合这些要求而减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或以其他方式补救疏忽，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在任何情况下，本公司的竞争对手可能会进入市场，这将对本公司的业务产生重大不利影响。

与商业化相关的风险

该公司没有将药品商业化的历史，这可能会使评估其未来生存前景变得困难。

该公司尚未单独或通过与第三方合作证明有能力成功完成大规模的关键临床试验、获得市场批准、生产商业产品或开展成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果该公司有更长的经营历史或成功开发和商业化药品的历史，对其未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

此外，作为一家经营历史有限的企业，本公司可能会遇到不可预见的费用、复杂情况、延误和其他已知和未知因素。如果能够成功开发奈法拉莫德，该公司最终可能需要从一家专注于研究的公司转型为一家有能力支持商业活动的公司。该公司在这种过渡中可能不会成功，因此，其业务可能会受到不利影响。

随着公司继续发展业务，公司预计其财务状况和经营业绩可能会因各种因素而在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是其无法控制的。因此，投资者不应依赖任何特定季度或年度的业绩作为公司未来经营业绩的指标。

“公司”(The Company)’S的业务经营受适用的医疗法律法规的约束。如果neflamapimod获得批准，该公司还将受到严格的监管和持续的监管义务和限制，这可能会推迟其营销和商业化活动，如果该公司未能遵守适用的法规，还将面临处罚。

尽管该公司目前没有任何产品上市，但一旦它开始将neflamapimod或任何其他未来的候选产品商业化，它将受到联邦和州政府以及该公司开展业务所在司法管辖区的外国政府的额外医疗保健法律和法规要求和监督。医生、其他医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐、处方和使用公司获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。公司与此类第三方的未来安排可能使公司面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会限制公司营销、销售和分销公司获得市场批准的任何产品的业务或财务安排和关系。除其他外，适用的国内外医疗法律法规的限制包括：

确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。确保公司与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。由于缺乏适用的先例和条例，这些法律的范围和执行都是不确定的，并受当前卫生保健改革环境的快速变化的影响。任何针对公司违反这些法律的行动，即使公司成功地对其进行辩护，也可能导致公司产生巨额法律费用，并转移其管理层对其业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护强大且可扩展的系统以符合具有不同合规或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。如果FDA或类似的外国监管机构批准该公司的任何候选产品，该公司将受到更多此类法律和法规的约束，并将需要花费资源来制定和实施政策和流程，以促进持续合规。政府当局可能会得出结论，认为公司的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法，从而导致政府执法行动。

如果公司的运营被发现违反了这些法律中的任何一项或任何其他可能适用于公司的政府法规，它可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在联邦医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，以及公司业务的削减或重组。如果公司预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在联邦医疗保健计划之外。

即使奈法拉莫德或该公司开发的任何其他候选产品获得上市批准，它也可能无法达到商业成功所需的接受度。

如果neflamapimod或该公司未来可能开发或收购的任何其他候选产品获得上市批准，它可能仍无法获得医生、卫生保健专业人员、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果该公司的药物没有达到足够的接受度，该公司可能不会产生显著的产品收入或盈利。市场的接受程度将取决于许多因素，包括但不限于：

如果neflamapimod或公司未来可能开发的任何其他候选产品不能提供至少与当前护理标准一样有效的治疗方案，或者在其他方面不能提供比当前护理标准更多的患者福利，该产品将无法获得市场接受，公司将不会产生足够的收入来实现盈利。由于该公司预计其候选产品的销售，如果获得批准，将在可预见的未来产生几乎所有的收入，因此，该公司的候选产品未能获得市场接受将对其业务造成重大损害。

如果公司开发的任何候选产品的市场机会比它认为的要小，它的收入可能会受到不利影响，其业务可能会受到影响。

该公司打算最初将其候选产品开发的重点放在各种中枢神经系统和神经退行性疾病的治疗上，特别是DLB。如果获得批准，可能从该公司的候选产品治疗中受益的可寻址患者群体是基于该公司的估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些中枢神经系统和神经退行性疾病的估计发病率或流行率。监管部门对本公司候选产品的任何批准将仅限于本公司临床试验中检查的治疗适应症和FDA确定的治疗适应症，这将不允许本公司销售其产品用于任何未明确审查和批准为安全有效的其他治疗适应症。此外，该公司候选产品的潜在可寻址患者群体最终可能无法接受该公司候选产品的治疗。即使该公司的任何候选产品获得了监管部门的批准，这种批准也可能以标签限制为条件，这些限制实质上限制了可寻址的患者人数。该公司的市场机会也可能受到未来进入市场的竞争对手治疗的限制。如果公司的任何估计被证明是不准确的，公司或其战略合作伙伴开发的任何候选产品的市场机会可能会大大减少，并对其业务产生不利的实质性影响。

该公司面临来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果不能有效竞争，其经营业绩将受到影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，容易受到重大和快速的技术变革的影响。如果neflamapimod被批准，它将面临来自各种企业的激烈竞争，包括大型、完全整合的制药公司、专业制药公司、美国和其他司法管辖区的生物制药公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。这些组织可能比公司拥有更多的资源。他们还可能进行类似的研究，寻求专利保护，并为可能与奈法拉莫德竞争的产品的研究、开发、制造和营销建立合作安排。

目前，用于DLB的公司和疾病修改方法有限。然而，鉴于治疗DLB和其他神经退行性疾病的潜在市场机会，越来越多的老牌制药公司和规模较小的生物技术/生物制药公司正在临床开发的不同阶段寻求一系列潜在的治疗方法。除了这些现有和潜在的竞争对手外，本公司预计未来将有更多公司进入DLB市场。该公司的潜在竞争对手可能拥有更多的财务资源，以及药物开发、制造、营销和销售方面的专业知识。他们还可能开发出比现有疗法更安全、更有效、更便宜、更方便、更容易管理或严重影响更小的产品，并将其商业化，如果该疗法最终获得批准的话。竞争对手也可能比公司获得奈法拉莫特的批准更快地获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能导致他们在公司能够进入市场之前建立或加强商业地位。生物技术和制药行业的高度竞争性，以及这些领域的快速技术变化，可能会限制该公司将奈法拉莫特推向商业的能力。如果公司无法有效竞争，这可能会对其业务和运营结果产生重大不利影响。

Neflamapimod或该公司可能开发或收购的任何其他候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的保险范围、补偿水平和定价政策的程度。颁布和未来的医疗保健立法可能会增加公司获得其候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，如果获得批准，还会影响其可能设定的价格。未能获得或维持对公司的保险和足够的补偿’如果S的候选产品获得批准，可能会限制其营销这些产品的能力，并降低其创造收入的能力。

美国和其他司法管辖区的医疗保健系统已经并将继续受到许多立法和监管建议和变化的影响，这些变化可能会影响公司未来的经营业绩。特别是，美国联邦和州一级的一些举措旨在降低医疗成本和提高医疗质量。现有的监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对奈法拉莫德或公司可能开发或收购的任何未来候选产品的批准。该公司无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果公司缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果公司不能保持监管合规，公司可能会失去它可能获得的任何营销批准，并且可能无法实现或维持盈利。

在美国，如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和报销的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起neflamapimod等处方药至关重要。该公司能否达到政府当局、私人健康保险公司和其他组织对产品的可接受的承保、付款和报销水平，将影响该公司成功地将neflamapimod和任何其他潜在的未来候选产品商业化的能力。假设该公司通过第三方付款人为neflamapimod提供保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。本公司不能确保在美国或其他地方的保险、付款和报销将适用于本公司可能开发的任何药品，并且可能在未来减少或取消任何可能获得的报销。

美国最近已经并可能继续采取一些重要的立法举措来控制医疗成本。联邦和州政府继续提出并通过旨在改革医疗保健提供或支付的立法，其中包括降低医疗保健成本的举措。例如，2010年3月，美国国会颁布了ACA，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。我们预计，ACA、Medicare和Medicaid计划的未来变化或增加，以及其他医疗改革措施产生的变化，特别是在医疗保健准入、融资或个别州的其他立法方面的变化，可能会对美国的医疗保健行业产生实质性的不利影响。

2022年8月，总裁·拜登签署了《个人退休法案》，其中包括要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次将于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。此外，多家大型制药公司和其他利益相关者(如美国商会)已对CMS提起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。由于这些和其他原因，利率协议的实施情况及其对公司业务的影响目前尚不清楚。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不妨碍各州监管PBM和医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。2022年年中，联邦贸易委员会还对PBM行业的做法展开了全面调查，国会议员继续提议对PBM行业进行改革，所有或每一项改革都可能导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排的额外联邦和州立法或监管提案。此外，在过去的几年里，几个州已经成立了PDAB，有权对在其各自管辖范围内销售的药品实施UPL。然而，有几起悬而未决的联邦诉讼挑战各州强制实施UPL的权威。

此外，如果neflamapimod在美国以外的任何司法管辖区获得批准，该公司还可能在这些国家和地区受到广泛的政府价格管制和其他市场法规的约束。美国以外的政府，尤其是欧盟国家，往往会对处方药产品实施严格的价格控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，该公司可能需要进行一项临床试验，将其候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。如果无法获得公司产品的报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，公司的业务可能会受到损害，可能是实质性的。因此，公司可能会在特定国家获得监管机构对产品的批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，并对公司在该国销售产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍公司收回对其候选产品的投资的能力，即使在获得监管部门批准后也是如此。

本公司无法预测美国或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。在美国，未来的法律和法规可能会导致更严格的覆盖标准，并增加制药公司可能获得任何批准产品的价格的下行压力。减少联邦医疗保险或其他政府计划的报销可能会导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止公司产生收入、实现盈利或将其候选产品商业化。此外，如果本公司或未来与其合作的任何第三方缓慢或无法适应现有要求或政策的变化，或者如果本公司无法保持监管合规，其创造收入、实现盈利或将奈法拉莫德或其获得监管批准的任何其他产品商业化的能力可能会受到重大不利影响。

如果公司无法从第三方付款人那里为其产品获得足够的承保范围和支付水平，医生可能会限制他们开出或管理这些产品的数量或情况，患者可能会拒绝购买这些产品。这反过来将影响该公司成功地将任何经批准的产品商业化的能力，从而对其盈利能力、经营结果和财务状况产生不利影响。

如果该公司不能单独或与第三方合作建立销售、营销和分销能力，那么如果获得批准，它可能无法成功地将neflamapimod商业化。

该公司目前没有任何基础设施来销售、营销或分销经批准的药品，建立和维持这样一个组织的成本可能超过这样做的成本效益。为了成功地将奈法拉莫特推向市场并成功商业化，如果获得批准，该公司必须建立其销售、分销、营销、管理和其他非技术能力，或与第三方安排执行这些服务。

建立公司自己的销售、营销和分销职能涉及大量费用和风险，包括公司雇用、留住和适当激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在各地的销售和营销团队的能力。或者，在公司依赖第三方提供此类服务的情况下，它获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，并且不能保证这种努力一定会成功。

如果该公司不能建立足够的销售、营销和分销能力，无论是自己还是与其他公司合作，该公司将不会成功地将neflamapimod商业化，如果它最终获得批准，它可能永远不会盈利。该公司将与目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的公司竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，公司可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

消费者可能会就产品责任起诉该公司，这可能会导致超出其可用资源的重大责任，并损害其声誉。

药品的研究、开发和商业化带来了重大的产品责任风险。在临床试验中使用奈法拉莫德或该公司可能开发的任何其他候选产品，以及销售其获得市场批准的任何产品都将使该公司面临产品责任索赔的风险。临床试验参与者、患者、医疗保健提供者、药品分销商或销售或以其他方式接触该公司候选产品或未来商业产品的其他人可能会对该公司提出产品责任索赔。该公司已经为其临床试验获得了有限的产品责任保险，该公司认为，鉴于其目前的运营，这是合理的。然而，本公司的保险范围可能不会补偿本公司，或可能不足以补偿本公司可能遭受的任何费用或损失。

尽管该公司目前有覆盖其临床试验的有限产品责任保险，但随着它开始更大规模的试验，以及如果neflamapimod最终被批准用于商业销售，它将需要增加和扩大这一保险范围。这项保险可能非常昂贵，或者可能不能完全覆盖公司的潜在责任。无法以可接受的成本获得足够的保险范围或以其他方式保护潜在的产品责任索赔可能会阻止或阻碍奈法拉莫特的商业化，如果该药获得批准的话。产品责任索赔可能对公司的业务和经营结果产生重大不利影响。

公司获得上市批准的任何候选产品将受到广泛的上市后监管要求的约束，并可能受到上市后限制或退出市场，如果公司未能遵守监管要求，或者如果其产品遇到意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，公司可能会受到惩罚。

如果FDA或类似的外国监管机构批准neflamapimod或该公司未来的任何候选产品上市，产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录等活动将受到广泛和持续的监管要求的约束。FDA或类似的外国监管机构也可能要求进行昂贵的上市后非临床研究或临床试验(通常称为“第四阶段试验”)和上市后监测，以监测产品的安全性或有效性。如果公司或监管机构发现产品存在以前未知的问题，如意外严重或频率的不良事件、生产问题或产品制造或加工设施的问题，如产品污染或重大不符合适用的cGMP，监管机构可对该产品、制造设施或公司施加限制。如果本公司或其第三方供应商，包括本公司的CMO未能完全遵守适用的法规，则本公司可能被要求启动召回或撤回其产品。

该公司还必须遵守有关其获得上市批准的任何候选产品的广告和促销要求。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，该公司将不能推广其开发的任何产品用于未经批准的适应症或用途。FDA和其他机构密切监督药品的审批后营销和推广，以确保药品仅针对批准的适应症和根据批准的标签的规定进行销售。FDA对制造商使用其产品的沟通施加了严格的限制，如果该公司的产品促销超出其批准的适应症，它可能会因标签外促销而受到执法行动或起诉。违反FDCA与推广处方药有关的行为可能会导致调查，指控其违反了联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。因此，只要公司获得奈法拉莫德的上市批准，公司及其CMO和其他第三方合作伙伴将继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括宣传和标签合规、制造、生产、产品监督和质量控制。如果公司不能遵守批准后的监管要求，监管机构可能会撤回对其任何产品的上市批准，其营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对其实现或维持盈利的能力产生不利影响。因此，遵守审批后法规的成本可能会对公司的经营业绩和财务状况产生负面影响。

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟该公司候选产品的上市批准。如果公司缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果公司不能保持监管合规，它可能会失去可能获得的任何营销批准，这将对公司的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

与公司证券所有权相关的风险

“公司”(The Company)’S股价可能波动，本公司交易市场流动性可能有限’S的普通股，未来其普通股的市场价格可能会下降。

公司普通股的市场价格可能会有很大的波动。处于早期阶段的制药、生物技术和其他生命科学公司的证券的市场价格历来波动不定。可能导致该公司普通股市场价格波动的一些因素包括：

因此，由于这些或其他因素，公司普通股的市场价格可能波动很大，价格可能会大幅波动。特别是，由于少数股东持有公司流通股中较高比例的流通股，公司在“公众流通股”中的流通股相对较少。此外，普通股的股票可以零星交易，也可以很少交易。由于缺乏流动性，股东交易相对少量的股票可能会对这些股票的价格产生不成比例的影响，特别是在短时间内。例如，如果大量股票在市场上出售，而没有相应的需求，那么此类股票的价格可能会急剧下跌，而经验丰富的发行人可以更好地吸收这些销售，而不会导致股价大幅下跌。公司普通股的活跃交易市场可能永远不会发展或持续下去。如果其普通股的活跃市场没有发展或持续下去，其股东可能很难以有吸引力的价格出售他们的股票，或者根本不出售。

此外，在过去，原告经常在一家公司的证券市场价格出现波动后对其提起证券集体诉讼。如果该公司的股票价格继续波动，该公司未来可能会成为类似诉讼的目标。证券诉讼可能导致巨额成本和债务，并可能分散管理层的注意力和资源。

到目前为止，该公司通过发行普通股、购买普通股的认股权证(包括预融资认股权证)、可转换优先股和可转换债务证券为其运营提供资金，并预计未来将需要通过类似的方式筹集更多资本，为其持续运营和流动性需求提供资金。假设以可接受的条款获得资金，任何未来发行的普通股或可转换为或可交换为普通股的证券将导致对公司的摊薄’S现有股东，并可能压低其普通股的市场价格。此外，未来融资交易的条款可能包含限制我们的运营或要求我们向我们的候选产品或其他技术放弃某些权利的条款。

该公司未来可能需要筹集更多资金来继续运营，为研究和开发提供资金，如果获得批准，还将把其候选产品商业化。该公司目前计划继续通过股票发行、债务安排以及可能的许可或其他合作关系来为业务融资。如董事会认为条款符合本公司股东的最佳利益，董事会可随时决定筹集额外资本。此外，公司还可能向交易对手发行证券，作为收购、合并或类似交易的一部分，包括作为我们战略审查过程的一部分。

公司或大量股票持有人的任何股票发行或出售，或市场对近期发行或出售股票意图的看法，都可能降低公司普通股的市场价格，包括与2024年私募相关的价格，该私募预计将于2024年4月1日左右结束，但须遵守惯例的成交条件。公司也不能向您保证，任何此类普通股或其他证券的出售将以等于或高于您为公司普通股支付的每股价格的每股价格进行。此外，低迷的股价可能会限制公司通过以可接受的条款出售额外的股本证券来筹集必要资本的能力。

此外，与2024年私募有关，本公司发行了A系列认股权证，据此，其持有人有权以每股39.24美元的行使价购买总计2,532,285股普通股。A系列认股权证可立即行使，并将于(I)2027年4月1日或(Ii)本公司公布REWIND-LB试验的正面顶线数据之日起180天到期，但须受若干实益所有权限制及其中所载其他条件的规限。未来在行使A系列认股权证时发行普通股将导致对公司现有股东的稀释，并可能压低其普通股的市场价格。

如果我们未能根据证券购买协议中与其2024年私募相关的条款提交、获得和保持注册声明的有效性，本公司可能有义务支付违约金。 

关于2024年定向增发，本公司根据证券购买协议的条款，在发售中授予证券购买人若干转售登记权。除登记权外，如果发生或未能发生与2024年私募出售的普通股有关的登记声明的提交、效力和维持效力的若干事件，购买者可能有权获得违约金。违约金将在这些事件发生或未能发生时支付，并在每个事件及其每月周年纪念日结束时支付，直至治愈。每月应付的违约金款额将相等于买方支付的总购买价的1%，但须支付给买方的最高违约金总额将为该购买者在2024年私募中为该等证券的购买者支付的总金额的5%。

公司的所有权’S普通股在高管和董事中高度集中，这可能会阻碍公司’S股东不会影响重大的公司决策，并可能导致被认为存在的利益冲突，从而导致公司股价下跌。

截至2024年3月26日，公司高管和董事直接或间接拥有约47.4%的公司普通股流通股。因此，总体而言，这些股东可能对需要股东批准的公司诉讼的结果施加重大影响，包括选举董事、任何合并、合并或出售所有或几乎所有公司资产或任何其他重大公司交易。这些股东还可以推迟或阻止公司控制权的变更，即使这样的控制权变更将使公司的其他股东受益。由于投资者认为可能存在或可能出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对公司普通股的交易价格产生不利影响。

现有股东未来出售股份可能会导致公司’S的股价要下跌了。

如果公司现有股东在转售的某些法律和合同限制失效后，在公开市场上出售或表示有意出售大量公司普通股，公司普通股的交易价格可能会下降。

如果股票研究分析师不发表关于公司、其业务或市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，其股价和交易量可能会下降。

该公司普通股的交易市场将受到股票研究分析师可能不时发布的关于该公司及其业务的研究和报告的影响。股票研究分析师可以选择不提供或继续对公司普通股进行研究，这可能会对股票的市场价格产生不利影响。如果本公司在任何给定时间拥有股票研究分析师的报道，本公司将不会对分析师或其报告中包含的内容和意见拥有任何控制权。如果一个或多个股票研究分析师下调其股票评级或发布其他不利的评论或研究，公司普通股的价格可能会下降。如果一位或多位股票研究分析师停止对本公司的报道或未能定期发布关于本公司的报告，对本公司普通股的需求可能会减少，这反过来可能导致其股价或交易量下降。

如果公司不能继续满足纳斯达克资本市场持续上市标准和其他纳斯达克规则，其普通股可能被摘牌，这可能会损害公司’S企业，其普通股的交易价格，本公司’S有能力筹集额外资本和市场流动性，以换取其普通股。

公司普通股目前在纳斯达克资本市场挂牌交易。为了维持这一上市，公司必须满足某些上市要求，其中包括公司普通股的交易价格、公司市值和某些与公司治理相关的要求。如果公司普通股因未能满足这些要求而从纳斯达克退市，并且没有资格在其他市场或交易所进行报价或上市，则公司普通股只能在场外交易市场或为非上市证券设立的电子公告板(如粉单或场外交易公告板)进行交易。在这种情况下，公司筹集资本和公司股东出售公司普通股或获得公司普通股的准确报价可能会变得更加困难。公司普通股的交易市场的流动性也可能下降，证券分析师和新闻媒体对公司的报道也会减少，这可能导致公司普通股的价格进一步下跌。

公司的条文’S公司章程文件和根据特拉华州法律可以对公司进行收购，这可能对公司有利’S股东，难度较大，可能会阻止公司的尝试’S股东更换或罢免其现任董事和管理层成员。

经修订的公司注册证书及其修订和重述的章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括本公司股东可能因其股票而获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来愿意为该公司普通股支付的价格，从而压低其普通股的市场价格。此外，由于董事会负责任命其管理团队成员，这些规定可能会使股东更难更换董事会成员，从而挫败或阻止公司股东更换或撤换目前管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于本公司是在特拉华州注册成立的，它受DGCL第203条的规定管辖，该条款一般禁止拥有公司15%或以上已发行有表决权股票的人在交易日期后三年内与公司合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

“公司”(The Company)’S公司注册证书指定特拉华州的州法院为其股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这些诉讼和诉讼可能会阻止针对公司及其董事、高级管理人员和员工的诉讼。

本公司的公司注册证书规定，除非本公司书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院(或，如果特拉华州衡平法院没有管辖权，则为特拉华州联邦地区法院)将是某些程序的唯一和独家法院，包括：(1)代表公司提起的任何派生诉讼或法律程序，(2)任何声称公司任何董事、高级管理人员、雇员或股东违反对公司或其股东的受托责任的诉讼，(3)根据公司注册证书或经修订及重述的附例(每宗个案均可不时修订)或受内务原则管限而提出申索的任何诉讼，或(4)根据本公司的公司注册证书或修订及重述附例的任何条文提出申索的任何诉讼，或DGCL赋予特拉华州衡平法院司法管辖权的任何诉讼。这些法院条款的选择将不适用于为执行《证券法》、《交易法》或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。

与允许股东选择其他司法管辖区相比，这些专属法院的规定可能会使公司股东提出索赔的成本更高，并可能限制公司股东在司法法院提出此类股东认为有利于与公司或其董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对公司及其董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。或者，如果法院发现本公司的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，本公司可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能对其业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

公司预计在可预见的将来不会派发任何现金股息。

公司目前的预期是保留未来的收益(如果有的话)，为公司业务的发展和增长提供资金。因此，资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来投资公司普通股的唯一潜在收益来源。

与公司业务和运营有关的一般风险

“公司”(The Company)’S未来的成功在很大程度上取决于公司’S留住核心员工的能力，以及吸引、培养和激励更多合格人才的能力。该公司在管理其增长方面也可能遇到困难，这可能会扰乱其运营。

公司员工人数少，高度依赖管理团队的主要成员，包括总裁和首席执行官约翰·阿拉姆，M.D.虽然公司与高管和某些关键员工有雇佣协议或聘书，但这些协议并不阻止他们随时终止服务。

生物技术行业对熟练和有经验员工的竞争非常激烈，特别是在公司总部所在的马萨诸塞州大波士顿地区和员工约50%的员工所在的宾夕法尼亚州费城地区。该公司还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争，其中许多大学和研究机构位于公司总部附近。失去公司任何高级管理层、临床开发或科研人员或任何其他关键员工的服务，可能会大大推迟或阻碍药物开发和其他业务目标的实现，并可能对公司的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

该公司还依赖顾问和顾问来帮助其制定和执行其业务战略。公司的许多顾问和顾问要么是个体户，要么是受雇于其他组织，他们可能存在利益冲突或其他承诺，如与其他组织的咨询或咨询合同，这可能会影响他们为公司做出贡献的能力。

随着公司继续开发用于治疗DLB的奈法拉莫特，并扩展到其他中枢神经系统疾病的临床试验，公司预计员工数量和业务范围将出现显著增长。这一战略将要求它招募更多的临床开发、监管、科学和技术人员，以及销售和营销人员，如果新法拉莫特获得批准。如果该公司无法吸引、留住和激励足够数量的高素质人员来适应这种增长，其进一步开发和商业化奈法拉莫特或公司可能开发或收购的任何未来候选产品的能力将受到限制。

公司还可能被要求实施和改进管理、运营和财务系统，以管理其潜在的增长。由于财务和人力资源有限，公司可能无法有效地管理其业务的扩张，也无法招聘和培训足够数量的额外合格人员。公司业务的扩张可能会导致巨额成本，并可能转移其管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟公司业务计划的执行或扰乱其运营。

本公司发现其财务报告的内部控制存在重大缺陷，如果不加以纠正，可能会影响本公司的可靠性’而S的财务报表又有其他不良后果。本公司可能会在财务报告的内部控制中发现其他重大弱点，而这些弱点可能无法及时补救。如果公司未能保持适当和有效的内部控制，其及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

本公司须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》以及纳斯达克的规则和条例的报告要求。萨班斯-奥克斯利法案要求公司保持有效的披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，公司必须对其财务报告的内部控制进行系统和过程的评估和测试，以使管理层能够在该年度的Form 10-K备案年度报告中报告其财务报告的内部控制的有效性。这就要求该公司承担大量的专业费用和内部成本，以扩大其会计和财务职能，并花费大量的管理努力。公司在及时满足这些报告要求方面可能会遇到困难。

重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得本公司合并财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。已发现的重大弱点如不纠正，可能会导致本公司的综合财务报表出现重大错报，而这些错报可能无法预防或发现。该公司可能会发现其内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，可能导致其财务报表的重大错报。

例如，在审计公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度财务报表时，发现公司财务报告的内部控制存在重大弱点，涉及(I)公司记录重大复杂交易，(Ii)缺乏对各种费用账目的准确识别、评估和适当记录的有效控制。本公司未来可能会在财务报告的内部控制中发现更多重大弱点，而这些弱点可能无法及时补救。在完全实施补救计划、适用的控制措施运行了足够长的一段时间以及通过测试得出结论认为新实施和加强的控制措施正在有效运行之前，不会认为任何重大弱点已得到补救。

如果公司不能遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果公司不能保持适当和有效的内部控制，公司可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，其普通股的市场价格可能会下跌，并可能受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。更广泛地说，公司未能对财务报告实施和保持有效的内部控制可能会导致公司财务报表中的错误，这可能导致公司财务报表的重述，并可能导致公司无法履行其报告义务，其中任何一项都可能削弱投资者对公司的信心，并导致公司普通股价格下跌。

“公司”(The Company)’S的披露控制和程序可能无法防止或检测到所有错误或欺诈行为。

本公司须遵守交易所法案的定期报告要求，其披露控制及程序旨在合理确保本公司在其根据交易所法案提交或提交的报告中须披露的信息已累积并在美国证券交易委员会规则及表格所指定的时间段内传达予管理层、记录、处理、汇总及报告。本公司相信，任何披露控制及程序或内部控制及程序，不论构思及运作如何完善，均只能提供合理而非绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

“公司”(The Company)’S信息技术系统或其供应商、协作者或其他承包商或顾问的系统可能出现故障或遭受安全事件、数据丢失和其他中断，这可能导致其产品开发计划的实质性中断，危及与其业务相关的敏感信息，或阻止其访问关键信息，可能使其承担责任或以其他方式对其业务产生不利影响。

在本公司的正常业务过程中，本公司收集和存储敏感数据、知识产权和专有业务信息。这些数据包括各种业务关键信息，包括研发信息、临床试验信息、商业信息以及商业和财务信息。该公司面临与保护这些关键信息相关的风险，包括无法访问、未经授权的披露、未经授权的修改以及对其控制这些风险的监控不足。

尽管实施了安全措施，但公司的内部IT系统及其当前和未来的任何第三方供应商、合作者和其他承包商或顾问的系统容易受到系统故障、事故、安全事件、损坏、中断或计算机病毒、计算机黑客、恶意代码、员工盗窃或滥用、勒索软件、社会工程(包括网络钓鱼攻击)、拒绝服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的参与者、未经授权访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的影响。随着数字技术的使用越来越多，网络事件，包括蓄意攻击和企图未经授权进入计算机系统和网络，其频率和复杂性都有所增加。这些威胁对公司IT系统和网络的安全以及公司数据的机密性、可用性和完整性构成了风险。不能保证该公司将成功地防止网络安全事件或成功地减轻其影响。

任何此类中断或安全事件都可能导致其运营中断，并导致公司发展计划和业务运营中断。例如，未来临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致公司监管审批工作的延迟，并显著增加恢复或复制数据的成本。如果公司遭遇影响其信息系统或数据的重大网络安全事件，与网络安全事件的调查、补救以及向交易对手、监管机构和数据主体的潜在通知相关的成本可能会很高。此外，该公司的补救努力可能不会成功。网络安全事件还可能导致严重的业务中断，包括交易错误、供应链或制造中断、处理效率低下、数据丢失或知识产权或其他专有信息的丢失或损坏。此外，公司最近增加的远程员工可能会增加公司的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使公司更容易受到通信中断的影响。

如果任何中断或网络安全事件导致本公司或其第三方供应商、合作者或其他承包商或顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或不当披露机密或专有信息，本公司可能承担责任，包括诉讼风险、处罚和罚款。该公司可能成为监管行动或调查的对象，其竞争地位可能受到损害，其候选产品的进一步开发和商业化可能被推迟。上述任何情况可能对公司的业务、财务状况、声誉、竞争优势、经营业绩或前景造成重大不利影响。虽然本公司维持网络责任保险，但该保险可能不足以涵盖因网络安全事故而遭受的任何损失。

“公司”(The Company)’S的业务可能会不时受到政府调查和与第三方的诉讼的影响，包括其与保罗·费勒正在进行的事情。

公司可能会不时收到政府当局和其他第三方的询问和传票以及其他类型的信息要求，并可能成为与其业务活动相关的索赔和其他诉讼的对象。虽然调查、查询、信息要求和法律程序的最终结果很难预测，但为诉讼索赔辩护(即使最终成功)可能代价高昂、耗时和分散注意力，而这些问题的不利解决或和解可能导致(其中包括)对业务做法、成本和巨额付款的修改，其中任何一项都可能对公司的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

例如，2014年8月，本公司法律前身的前首席执行官Paul Feller提起诉讼，声称与他过去与本公司法律前身的关系有关的各种诉讼原因。虽然本公司相信其对该事项所指的申索有可取的辩护理由，并正积极为自己辩护，但本公司无法预测与其决议或该事项对本公司财务状况可能产生的任何潜在影响有关的结果及可能的损失或损失范围(如有)。根据这件事的结果或解决方案，它可能会对公司的综合财务状况、经营业绩和现金流产生重大影响。

现在合并已经完成，任何一方或其股东都不能就合并协议任何一方违反陈述或担保的行为提出进一步追索。

合并协议或根据合并协议交付的任何证书或文书所载的扩散、EIP及合并子的陈述及保证于生效时间终止。如果任何此类当事人违反任何陈述和保证的行为被发现或在未来发生，则没有任何机制可供其他各方寻求追索或补救。

“公司”(The Company)’S业务目前或将来可能会受到与隐私和数据保护相关的复杂和不断变化的美国和外国法律法规的约束。这些法律法规可能会发生变化和不确定的解释，以及 《公司》’S实际或被认为未能履行此类义务可能导致责任或声誉损害，并可能损害其业务。

各种省、州、国家和国际法律法规适用于个人数据的收集、使用、保留、保护、披露、转移和其他处理。这些数据保护和隐私相关的法律和法规正在演变，可能会导致监管和公众审查的加强，以及执法和制裁水平的升级。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。如果不遵守数据保护法律和法规(如适用)，可能会导致政府执法行动，这可能包括民事或刑事处罚、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。例如，加利福尼亚州颁布了CCPA，并于2020年1月生效。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和要求删除他们的个人信息，选择不共享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对可能增加数据泄露诉讼的数据泄露的私人诉权。尽管CCPA包括对某些临床试验数据的豁免，并且HIPAA保护健康信息，但该法律可能会增加公司的合规成本，并可能增加公司在收集和处理有关加州居民的其他个人信息方面的潜在责任。此外，2020年，加州选民通过了CPRA，该法案于2023年1月1日全面生效。CPRA大幅修订了CCPA，可能会导致进一步的不确定性、与我们的合规努力相关的额外成本，以及如果我们不遵守的话可能产生的额外损害和责任。除其他外，CPRA建立了一个新的监管机构-加州隐私保护局，该机构的任务是根据CPRA制定新的法规，并将扩大执法权力。除了加利福尼亚州，美国还有更多的州正在制定类似的立法，这增加了合规的复杂性，增加了未能遵守的风险。2023年，弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州的全面隐私法都将生效，蒙大拿州、俄勒冈州和德克萨斯州的法律将于2024年生效。此外，美国其他州的法律将在2024年后生效，美国其他州的提案也在考虑之中，所有这些都可能增加公司的监管合规成本和风险、面临监管执法行动和其他责任。

许多其他国家也制定了或正在制定管理个人信息收集、使用和传输的法律。例如，欧洲议会和欧盟理事会通过了一项名为GDPR的全面通用数据隐私框架，该框架于2018年5月全面生效，监管欧盟内个人数据的收集和使用，包括欧盟以外的公司。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规则。GDPR实施了严格的数据保护要求，并规定了对不遵守规定的处罚，最高可达2000万欧元或全球年收入的4%。GDPR和其他许多与隐私和数据保护有关的法律和法规仍在法庭上接受考验，它们受到法院和监管官员新的和不同的解释。公司可能需要投入大量额外资源来遵守这些法律和法规，GDPR或其他有关隐私和数据保护的法律和法规的解释和应用可能会因司法管辖区的不同而不一致，或与公司当前的政策和做法不一致。

适用的数据隐私和数据保护法律可能相互冲突，如果遵守一个司法管辖区的法律或法规，公司可能会发现它违反了另一个司法管辖区的法律或法规。尽管公司做出了努力，但公司过去可能没有完全遵守，未来也可能不会。这可能需要该公司产生巨额费用，这可能会严重影响其业务。不遵守数据保护法或保护本公司处理或维护的个人数据或其他数据可能会使本公司面临数据保护当局或其他监管机构采取执法行动的风险、在某些司法管辖区的私人诉讼权利、如果发现不符合规定可能会被处以巨额罚款、处罚和其他责任，以及对本公司声誉的损害，任何这些都可能对其业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响。此外，与数据安全事件和侵犯隐私有关的政府调查数量继续增加，政府调查通常需要大量资源并产生负面宣传，这可能会损害公司的业务和声誉。

根据守则第382条的规定，导致所有权变更的过去或将来的交易可能受本公司’S NOL结转和其他某些税收属性受到限制。

截至2023年12月31日，该公司的美国联邦NOL结转金额约为3890万美元。根据《法典》第382条和第383条以及州法律的相应规定，如果一家公司经历了(第382条所指的)所有权变更，该公司在所有权变更之前产生的NOL结转和某些其他税收属性(如研究税收抵免)在所有权变更后的使用受到限制。一般来说，如果公司的某些股东的股权在三年滚动期间的累计变化超过50个百分点(按价值计算)，就会发生所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。本公司作为一方的过去或未来交易可能单独或合计导致所有权变更，因此，本公司的NOL结转和某些其他税务属性可能在未来的使用上受到限制(或禁止)。因此，即使公司实现盈利，也可能无法利用其NOL结转和其他税收属性的一大部分，这可能对现金流和经营业绩产生重大不利影响。还有一种风险是，由于法规变化，例如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，公司现有的NOL可能到期或无法用于抵消未来的所得税负债。

本公司因遵守影响上市公司的法律、规则和法规而产生成本和对管理层的要求。

该公司产生了与上市公司报告要求相关的大量法律、会计和其他费用。本公司还产生与公司治理要求相关的成本，包括美国证券交易委员会法律、规则和法规以及纳斯达克规章制度下的要求。这些法律、规则和法规也可能使公司获得董事和高级管理人员责任保险变得困难和昂贵。因此，本公司可能更难吸引及挽留合资格人士加入本公司董事会或担任本公司的行政人员，这可能会对投资者对本公司的信心造成不利影响，并可能导致本公司的业务或股票价格受到影响。

公司可能无法遵守不断变化的隐私和数据保护法律，这可能会对公司产生不利影响’S的业务、经营业绩和财务状况。

在加利福尼亚州，2020年生效的CCPA对个人信息进行了广泛的定义，赋予加州居民扩大的个人隐私权和保护，并规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权。此外，于2023年生效并修订了CCPA的CPRA在处理和存储个人信息方面产生了额外的义务。虽然受HIPAA和临床试验法规约束的受保护健康信息的例外情况有限，但CCPA可能会根据具体情况来规范或影响我们对个人信息的处理。与其他州隐私法不同，CCPA还监管在企业对企业和人力资源环境中收集的个人信息。此外，对于如何解释CCPA和新法规的条款以及如何执行法律，仍然存在一些不确定性。除了CCPA，广泛的消费者隐私法最近于2023年1月1日在弗吉尼亚州生效，科罗拉多州和康涅狄格州于2023年7月1日生效，犹他州于2023年12月31日生效。新的隐私法也将于2024年在佛罗里达州、蒙大拿州和德克萨斯州生效，2025年在田纳西州和爱荷华州生效，2026年在印第安纳州生效，其他许多州正在考虑新的隐私法。此外，美国其他州，如纽约州、马萨诸塞州和犹他州也颁布了严格的数据安全法律，许多其他州也提出了类似的隐私法。该国不同州存在不同的全面隐私法，这将使公司的合规义务更加复杂和成本高昂，并可能要求我们修改公司的数据处理做法和政策，并为遵守此类法律而招致巨额成本和潜在的责任。

在欧盟和英国，本公司还可能面临与GDPR要求相关的特别隐私、数据安全和数据保护风险。GDPR适用于在欧盟境内设立的任何公司以及欧盟以外的公司，如果他们收集和使用与向欧盟内的个人提供商品或服务或监测其行为有关的个人数据。GDPR对受GDPR约束的公司规定了广泛的数据保护义务，例如，对公司如何处理个人数据施加义务，关于处理健康和其他敏感数据的更严格要求，确保有法律依据证明处理个人数据是合理的，关于征得个人同意的更严格要求，扩大关于如何使用个人信息的披露，对保留信息的限制，强制性数据泄露通知要求，实施保障措施以保护个人数据的安全和保密，对与第三方接触采取某些措施，限制将个人数据从欧盟转移到被认为缺乏足够隐私保护的第三国，并给服务提供商或数据处理器带来了繁重的新义务和责任。不遵守GDPR可能会导致高达2000万欧元或全球收入4%的罚款，两者以较高者为准。此外，数据主体可以要求因侵犯GDPR而产生的损害赔偿。GDPR进一步授予非营利组织代表数据主体提出索赔的权利。GDPR以及与加强对某些类型的个人数据(如医疗保健数据或其他敏感信息)的保护相关的法律或法规的其他变化，可能会极大地增加本公司提供本公司产品和服务的成本，甚至阻止我们在本公司可能运营的司法管辖区提供某些服务。GDPR可能会增加本公司在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，本公司可能被要求建立额外的机制，以确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。确保公司继续遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加公司的经营成本或要求我们改变公司的业务做法，尽管做出了这些努力，但公司可能面临与公司欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。美国和欧洲以外的许多司法管辖区也在考虑和/或制定全面的数据保护立法，这可能也会对市场扩张和临床试验产生影响。

2023年7月10日，欧盟委员会通过了一项关于将数据从欧盟转移到美国的新机制-欧盟-美国数据隐私框架-的充分性决定，该框架为欧盟个人提供了几项新的权利，包括获得访问其数据的权利，或获得更正或删除不正确或非法处理的数据的权利。这一充分性决定是在签署了一项行政命令之后做出的，该行政命令引入了新的具有约束力的保障措施，以解决在保护欧盟-美国数据传输方面存在的明显缺陷马克西米利安·施雷姆斯诉Facebook(C-311/18案)欧洲联盟法院的裁决。欧盟委员会将在做出充分性决定的同时，不断审查美国的事态发展。如果事态发展影响到适用法域的保护水平，则可以调整甚至撤回充分性决定。欧盟数据保护当局未来的行动很难预测。一些客户或其他服务提供商可能会对这些不断演变的法律法规做出回应，要求我们做出我们无法或不愿做出的某些隐私或数据相关合同承诺。这可能会导致失去现有或潜在客户或其他业务关系。

由于许多隐私和数据保护法律(包括美国和GDPR的州法律)、商业框架和标准的解释和应用不确定，这些法律、框架和标准的解释和应用可能与本公司现有的数据管理实践和政策不一致。如果是这样，除了可能被罚款、诉讼、违约索赔和其他索赔和处罚外，本公司可能被要求从根本上改变本公司的业务活动和实践，或修改本公司的解决方案。这可能会对公司的业务产生不利影响。如果不能充分解决隐私和安全问题，即使没有根据，或不能遵守适用的隐私和安全或数据安全法律、法规和政策，可能会导致我们承担额外的成本和责任，损害公司的声誉，抑制公司进行审判的能力，并对公司的业务产生不利影响。

“公司”(The Company)’S的业务和运营可能会受到系统故障、网络攻击或公司缺陷的影响’S网络安全。

公司依靠信息技术系统和网络，包括第三方“基于云”的服务提供商和公司的第三方CRO，处理、传输和存储与公司业务活动相关的电子信息。这包括重要的系统，如电子邮件、其他通信工具、电子文档库和档案。随着数字技术的使用越来越多，网络事件，包括蓄意攻击和企图未经授权进入计算机系统和网络，其频率和复杂性都有所增加。这些威胁对公司系统和网络的安全以及公司数据的机密性、可用性和完整性构成了风险。网络攻击可能包括敌对的外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害的恶意软件、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此公司可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。该公司还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能会在较长一段时间内无法检测到。成功的网络攻击可能会给我们带来严重的负面后果，包括但不限于运营中断，机密商业信息被挪用，包括金融信息、商业秘密、财务损失和公司战略计划的披露。截至本年度报告日期，尚未发生对公司的业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响或可能产生重大影响的网络安全事件。然而，不能保证该公司将成功地防止网络攻击或成功地减轻其影响。

“公司”(The Company)’S的商业活动可能受到《反海外腐败法》和类似的反贿赂和反腐败法的约束。

本公司的业务活动可能受《反海外腐败法》以及本公司所在国家/地区的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束，包括英国《反贿赂法》。《反海外腐败法》一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。该公司的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，公司与这些处方者和购买者的任何交易都受到《反海外腐败法》的监管。美国证券交易委员会和美国司法部最近增加了针对生物技术和制药公司的《反海外腐败法》执法活动。本公司的所有员工、代理人、承包商或合作者或本公司附属公司的所有员工、代理人、承包商或合作者是否都遵守所有适用的法律和法规并不确定，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对公司、其高级管理人员或员工的罚款、刑事制裁、关闭设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规计划以及禁止开展业务。任何此类违规行为可能包括禁止公司在一个或多个国家或地区提供其产品，并可能严重损害公司的声誉、品牌、未来的国际扩张努力、吸引和留住员工的能力，以及业务、前景、经营业绩和财务状况。

“公司”(The Company)’S的员工、独立承包商、顾问、供应商和未来的商业合作伙伴(如果有)可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

本公司面临其员工、独立承包商、顾问、供应商和其他第三方的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为，这些行为可能未能遵守FDA、EMA和其他类似外国监管机构的规章制度；向这些机构提供真实、完整和准确的信息；遵守公司制定的制造标准；遵守医疗欺诈和滥用法律；或准确报告财务信息或数据，或向公司披露未经授权的活动。如果该公司获得FDA对其任何候选产品的批准，并开始将这些产品商业化，其在此类法律下的潜在风险将显著增加，其与遵守此类法律相关的成本也可能增加。特别是，医疗行业的研究、销售、营销、教育和其他商业安排都受到广泛的法律和监管要求的约束，旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、教育、营销和促销、销售和佣金、某些客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验受试者招募过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对公司的声誉造成严重损害。公司通过了商业行为和道德准则，但并不总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为，公司为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护其免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律而引起的。如果对公司提起任何此类诉讼，而公司未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对其业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

为食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构提供的资金不足可能会阻碍它们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行影响公司运营的正常业务职能’S的业务可能会依赖，这可能会对公司产生负面影响’这是我们的生意。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平，其雇用和保留关键人员的能力，以及接受用户费用支付的能力，以及法律，监管和政策的变化。因此，该机构的平均审查时间近年来波动。此外，FDA、NIA、SEC和公司运营可能依赖的其他政府机构的政府资助，包括为研发活动提供资金的机构，受政治进程的影响，这本身是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断还可能减缓新药临床试验申请和/或营销申请审查或批准所需的时间，这将对公司的业务产生不利影响。在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让关键工作人员休假，并停止关键活动。如果发生长期的政府停摆或停工放缓，可能会严重影响NIA为公司的临床试验支付资金的能力，以及FDA及时审查和处理公司的监管提交文件的能力，这可能会对公司的业务产生重大不利影响。

例如，公司在2024年2月获得了NIA补助金项下的730万美元，相当于NIA补助金中规定的本年度全部资金的90%，这是由于美国政府目前的NIA政策是根据持续的决议提供资金的结果。该公司收到本年度剩余10%或80万美元资金的时间取决于美国国会对最终拨款法案的批准。

未来政府停摆或放缓也可能导致本公司与美国证券交易委员会和其他政府机构互动的延迟，这可能会影响本公司进入公开市场并获得必要资本以适当资本化和继续运营的能力。

美国联邦所得税改革或适用税法的其他变化可能对公司产生不利影响’’’

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局、美国财政部和其他政府机构的审查。近年来，已经发生了许多这样的变化，未来可能还会继续发生。例如，CARE法案于2020年3月签署成为法律，其中包括对税法进行某些修改，旨在刺激美国经济以应对新冠肺炎冠状病毒爆发，包括对净运营亏损、利息扣除限制和工资税事项的处理进行临时有益的修改。此外，2017年12月，TCJA签署成为法律，对该守则进行了重大改革。TCJA包括对公司和个人税收的重大变化，其中一些变化可能会对对公司普通股的投资产生不利影响。例如，根据TCJA，一般情况下，在2017年12月31日之后开始的应税年度产生的NOL不得抵消该年度应纳税所得额的80%，并且此类NOL不能结转到上一个应税年度。CARE法案修改了TCJA对NOL扣除的限制，并规定在2017年12月31日之后至2021年1月1日之前的应税年度产生的NOL可以结转到此类损失的纳税年度之前的五个纳税年度中的每一年，但在2020年12月31日之后开始的应税年度产生的NOL不得结转。此外，CARE法案取消了从2021年1月1日之前开始的应税年度扣除NOL不得超过本年度应税收入80%的限制(但恢复了从2020年12月31日之后开始的应税年度的限制)。由于这些限制，该公司可能被要求在未来某一年缴纳联邦所得税，尽管它在所有年份总共都出现了净亏损。

更广泛地说，最近和未来税法的变化可能会对公司的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

该公司面临与地缘政治不确定性增加相关的风险。

全球范围内持续和潜在的军事行动，包括乌克兰和中东的持续冲突，以及政府、组织和公司为应对这些冲突而对相关国家和这些国家的某些公民采取的制裁、禁令和其他措施，增加了全球政治不确定性，并使包括美国在内的许多政府之间的关系变得紧张。这些冲突的持续时间和结果、任何报复性行动或升级，以及对地区或全球经济的影响尚不清楚，但可能对公司的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

不利的全球经济状况可能会对公司造成不利影响’S的业务、财务状况或经营业绩。

该公司的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，2008年，全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和中断，最近，新冠肺炎疫情导致美国和国际市场大幅波动和不确定性。严重或长期的经济低迷或更多的全球金融危机可能会给公司的业务带来各种风险，包括对其候选产品的需求减弱(如果获得批准)，或其在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给该公司的供应商带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害本公司的业务，而且本公司无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对其业务产生不利影响的所有方式。

流行病、流行病或其他公共卫生危机，包括新冠肺炎，可能会对公司产生不利影响’这是我们的生意。

广泛爆发的流行病、流行病或包括新冠肺炎在内的其他健康危机的影响可能会对公司的运营产生重大不利影响。本公司无法准确预测疫情和大流行对我们的业务以及第三方履行与本公司合同或安排所规定义务的能力的影响，包括与疫情和大流行的最终地理传播、潜在疾病的严重性、疫情持续时间以及受影响国家政府实施的旅行和检疫限制的持续时间有关的不确定性。此外，人口中传染性疾病的大规模爆发可能导致广泛的健康危机，这可能对许多国家的经济和金融市场造成不利影响，导致经济低迷，可能进一步影响公司的运营和为公司运营融资的能力。

政治不确定性可能会对公司产生不利影响’S经营业绩和经营成果.

普遍的政治不确定性可能会对公司的经营业绩和经营结果产生不利影响。特别是，美国继续经历给全球金融和经济市场带来不确定性的重大政治事件，特别是在即将举行总统选举的情况下。目前尚不清楚美国新政府将采取哪些行动，如果实施，这些行动将如何影响美国的制药业。

该公司将其用于满足营运资金需求的现金和现金等价物存放在存款账户中，如果持有此类资金的金融机构倒闭，这些账户可能会受到不利影响。

本公司在某些第三方金融机构的存款账户中持有用于满足营运资金需求的现金和现金等价物。这些账户中的余额可能超过FDIC、标准存款保险限额或类似的政府担保计划。如果本公司持有此类资金的金融机构在金融或信贷市场上倒闭或面临重大不利条件，本公司可能面临损失全部或部分此类未投保资金的风险，或延迟获取全部或部分此类未投保资金。任何此类损失或无法获得这些资金都可能对公司的短期流动资金和履行义务的能力产生不利影响。

例如，2023年3月10日，硅谷银行和2023年3月12日，签名银行被州监管机构关闭，FDIC被任命为每家银行的接管人。FDIC创建了继任者过桥银行，根据美国财政部、美联储和FDIC批准的系统性风险例外，硅谷银行和签名银行的所有存款都转移到了过桥银行。虽然本公司没有在上述两家机构的账户中持有任何资金，但如果本公司持有营运资金的金融机构倒闭，本公司不能保证这些政府机构将采取类似方式保护其未投保的存款。

本公司亦可不时与其持有投资的其他金融机构维持投资账户，如本公司用作营运资金的资金受阻，本公司可能无法及时出售投资或将资金从其投资账户转移至新账户，足以或不会因出售而招致损失或罚款，以满足其营运资金需求。

某些股东可能试图影响公司内部的变化，这可能会对公司产生不利影响’S的经营状况、财务状况及其普通股的价值。

本公司的一名或多名股东可能不时寻求收购本公司的重大或控股权、进行委托书征集、提出股东建议或以其他方式试图改变本公司的董事会或公司管治政策。股东为实现上市公司变革而发起的运动，有时是由寻求通过财务重组、增加债务、特别股息、股票回购或出售资产或整个公司等行动增加短期股东价值的投资者领导的。应对维权股东的委托书竞争和其他行动可能代价高昂且耗时，可能扰乱公司的运营，转移公司董事会和高级管理层的注意力，并可能对公司的运营、财务状况及其普通股价值产生不利影响。

本公司可能无法与其候选产品TSC的合适收购人或被许可人达成交易，或者达成的任何交易可能不符合对本公司有利的条款。

正如之前宣布的，在2022-23年期间，扩散公司做出了自愿暂停TSC的开发计划的决定，TSC是扩散公司在合并前的主要候选药物。目前，本公司并不打算发展TSC，并相信从其TSC相关资产中获取价值的主要途径将是找到合适的收购人或被许可人。尽管公司管理层已经联系了许多方，以评估他们对此类交易的潜在兴趣，但到目前为止，公司一直无法确定感兴趣的交易对手。此外，即使本公司能够确定这样的交易对手，支持潜在收购者或被许可人进行的尽职调查活动以及就协议或许可的财务和其他条款进行谈判通常也是一个漫长而复杂的过程，而且这些过程的结果无法预测。不能保证本公司将因这些努力而进行任何交易，也不能保证任何涉及本公司台积电相关资产的交易将会进行，或如果达成，将以对本公司有利的条款进行。此外，该公司无法预测此类交易或未能以任何实质性方式将台积电资产货币化对其股价可能产生的影响。

人工智能带来的风险和挑战可能会影响公司’S的业务包括对机密信息、专有信息和个人数据构成安全风险。

人工智能的开发和使用中的问题，加上不确定的监管环境，可能会对公司的业务运营造成声誉损害、责任或其他不利后果。对于经过法律和信息安全审查的特定使用案例，公司可能会采用生成性人工智能工具并将其集成到我们的系统中。公司的供应商可能会将生成性人工智能工具整合到他们的产品中，而这些生成性人工智能工具的提供商可能无法满足现有或快速发展的有关隐私和数据保护的法规或行业标准，并可能会阻碍公司或其供应商保持足够的服务和体验水平的能力。如果本公司、其供应商或其第三方合作伙伴实际或预期违反适用的隐私或数据保护法律或法规，或由于使用生成式人工智能而发生网络安全事件，本公司可能面临监管罚款、调查、执法行动、处罚和其他责任，并向受影响的个人索赔损害赔偿，本公司可能会丢失宝贵的知识产权和机密信息，其声誉和公众对其隐私或网络安全措施有效性的看法可能会受到损害。这些结果中的任何一种都可能损害公司的声誉，导致宝贵的财产和信息损失，并对其业务产生不利影响。

没有。

网络安全风险管理计划概述

我们认识到，妥善管理网络安全风险在维护我们的股东、临床试验中的患者、我们的员工、我们的业务合作伙伴和其他利益相关者的信任和信心方面发挥着关键作用。因此，我们的网络安全计划旨在通过各种措施来识别、评估、管理和缓解网络安全威胁带来的重大风险，包括风险评估、安全措施的实施以及对系统和网络的持续监控。与我们的第三方信息技术服务提供商合作，由我们的行政、财务和法律部门的代表组成的跨职能团队积极监控当前的威胁形势，努力识别新的和不断变化的网络安全威胁带来的重大风险。我们还聘请外部专家，包括信息技术专家、其他顾问和审计师来评估我们的网络安全措施和风险管理流程。

我们还通过将我们的流程与行业标准和最佳做法进行比较以及聘请专家管理我们的信息系统来确定我们的网络安全威胁风险。为了提供关键数据和系统的可用性，保持监管合规性，管理我们受到网络安全威胁的重大风险，并防范和应对网络安全事件，我们开展了以下活动：

网络安全风险管理和治理的董事会监督

我们的董事会负责全面监督我们的风险环境和相关的管理政策和做法，并已委托其审计委员会负责监督我们的某些主要风险类别和风险敞口，包括与网络安全和管理层监测和控制它们的程序有关的责任。审计委员会全年定期召开会议，并至少每季度接收和审查管理层(包括公司总法律顾问)关于公司的IT、网络安全、数据安全和有形安全风险的报告，包括上一季度发生的任何疑似重大或非实质性网络安全事件，并与适当的管理层和其他人员讨论此类事项。此外，审计委员会每半年收到一份来自公司主要第三方信息技术和网络安全的报告，内容涉及公司的IT环境、整体网络安全风险管理计划和战略以及有关新出现的趋势和威胁的教育。

管理在网络安全风险管理和治理中的作用

我们的执行管理团队负责评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，并在有效管理此类风险的关键领域拥有相关经验和专业知识。我们的执行管理团队的经验和专业知识也得到了我们的外部IT服务提供商的补充，他们共同在这些领域拥有广泛的经验和专业知识。我们的执行管理团队至少每季度向董事会审计委员会报告有关此类风险的信息。

我们依赖并参与各种其他第三方，包括供应商、供应商和服务提供商，以支持我们业务的关键要素，包括我们的信息技术基础设施。我们的流程解决了与我们使用此类第三方服务提供商相关的网络安全威胁风险。此外，网络安全方面的考虑还会影响我们对第三方服务提供商的选择和监督。我们对能够访问我们的系统、数据或存储此类系统或数据的设施的第三方进行调查，并持续监控通过此类调查发现的网络安全威胁风险。我们的管理层被告知并监控网络安全事件的预防、检测、缓解和补救，包括通过接收服务提供商的通知以及依赖与风险管理、法律、信息技术和/或合规人员的沟通。

为应对已确定的网络安全事件，我们将组建一个由适当的管理人员、我们的第三方信息技术服务提供商组成的小组，并根据事件的范围和严重程度，增加第三方主题专家，以制定和实施应对策略，以遏制、控制和补救网络安全事件，包括保护我们受影响的系统和/或信息，减轻事件的有害影响，防止进一步的危害，并在必要时向受影响各方、监管机构和执法部门传达信息。该小组还将向董事会审计委员会报告任何此类网络安全事件。

网络安全风险评估

管理层和董事会持续评估来自网络安全威胁的风险的潜在影响，包括此类风险如何对我们的业务战略、运营结果和财务状况产生重大影响。

截至本年度报告日期，我们尚未经历对我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响的网络安全事件，但我们不能保证我们未来不会受到此类事件或相关风险的重大影响。

我们在标题项目1A下说明已确定的网络安全威胁的风险，包括之前任何网络安全事件的风险，是否已对我们产生重大影响，或如何对我们产生重大影响，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况。风险因素--与公司业务和运营相关的一般风险“，其披露内容通过引用并入本文。

我们目前在马萨诸塞州波士顿有一份办公空间的短期租约，此外，我们之前还在弗吉尼亚州夏洛茨维尔签订了一项短期协议，利用基于会员制的联合工作空间，该协议于2024年第一季度终止。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，与公司短期协议相关的租金支出分别约为34,000美元和45,000美元。

我们相信，这个空间足以满足我们近期的需求。

中的信息附注10：承付款和或有事项—法律诉讼我们的合并财务报表包括在，第II部—项目8—财务报表和补充数据本年度报告的内容以引用方式并入本文。

此外，我们不时受到各种未决或威胁的法律行动和法律程序的影响，包括在其正常业务过程中出现的法律行动和法律程序，其中可能包括雇佣问题、违约纠纷和股东诉讼。这种行动和程序受到许多不确定因素和结果的影响，这些结果不能有把握地预测，也可能在很长一段时间内不为人所知。当我们评估了可能的损失并且可以合理地估计金额时，我们在我们的合并财务报表中记录了与索赔相关的费用，包括未来的法律费用、和解和判决。如果对可能损失的合理估计是一个范围，我们记录最可能的损失估计，或者当在该范围内的任何金额都不是比任何其他金额更好的估计时，我们记录对损失的最可能估计。我们披露或有负债，即使该负债不可能发生或其金额不可估量，或两者兼而有之，如果有合理的可能性可能已经发生重大损失。管理层认为，截至本公告日期，与该等事项有关的负债金额(如有)将不会对本公司的综合经营业绩、财务状况或现金流产生重大影响。

没有。

第II部

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场公开交易，代码为“CRVO”。

持有者

截至2024年3月26日，我们普通股的纪录持有者约为115万人。这不包括我们普通股的受益者，他们的股票是以被提名者或“街头名人”的名义持有的。

分红

到目前为止，我们还没有宣布或支付我们普通股的任何现金股息，也不打算在不久的将来这样做。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

中所列的信息，第三部分—项目12(某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项)在S-K条例第201(D)项所要求的范围内，通过引用将本年度报告的内容并入本文。

最近未登记的股权证券销售和收益的使用

于2024年3月28日，我们与其中点名的若干买家订立证券购买协议，涉及私募合共2,532,285个单位，每个单位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份预筹资助权证及(Ii)一份A系列认股权证。在扣除发售费用和开支之前，2024年私募的预售总收益预计约为5000万美元，如果A系列认股权证全部行使现金，可能会获得高达约9940万美元的额外毛收入。

根据证券法第4(A)(2)节对不涉及任何公开发行的发行人交易的豁免，以及根据适用的州法律和适用的纳斯达克规则，2024年私募获得豁免，不受证券法的注册要求约束。2024年私募的买方表示，他们是根据证券法颁布的规则所指的机构认可投资者，购买证券仅用于投资，目前无意分销任何此类证券或关于其分销的任何安排或谅解。这些证券是在我们或我们的代表没有进行任何一般征求的情况下提供的。在2024年私募中出售和发行的证券将不会根据证券法或任何州证券法注册，并且在没有在美国证券交易委员会注册或获得注册要求的适用豁免的情况下，不得在美国发行或销售。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

本讨论和分析包含与历史和预期事件相关的信息，旨在使您能够评估我们的财务状况和运营结果。本讨论和分析中所载的信息应与我们的综合财务报表和本年度报告其他部分所载的相关说明以及在标题“项目1A”下讨论的风险和不确定因素一并阅读。—风险因素“和“关于前瞻性陈述的说明。”

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发与年龄相关的神经疾病的治疗方法。我们目前正专注于我们的主要候选药物neflamapimod的开发，这是一种研究中的口服小分子脑渗透剂，可以抑制神经退行性疾病患者大脑内神经元(神经细胞)中的p38α。Neflamapimod具有治疗和改善突触功能障碍的潜力，这是DLB和某些其他主要神经疾病潜在疾病过程的可逆方面，目前正在我们正在进行的REWRIND-LB试验中进行评估，这是一项2b期研究，由NIA拨款2100万美元资助。我们预计在2024年第二季度完成REWIND-LB试验的登记，并在2024年第四季度报告该研究的安慰剂对照部分的初步结果。

我们的新方法专注于减少脑部炎症或神经炎症的影响，我们认为这是包括DLB在内的大脑退行性疾病表现的一个关键因素。神经退行性疾病患者大脑内神经元(神经细胞)中p38α酶的长期激活被认为损害了神经元通过突触(神经元之间的连接)进行沟通的方式。这种损伤被称为突触功能障碍，会导致认知和运动能力的恶化。如果不进行治疗，突触功能障碍可能会导致神经元丢失，导致毁灭性的残疾、严重依赖照顾者、长期护理生活，最终导致死亡。然而，在神经元丢失开始之前，包括DLB在内的主要神经退行性疾病的疾病进展最初涉及一段长期的功能丧失，特别是关于突触的功能丧失。我们认为，通过干扰疾病的关键致病因素来抑制大脑中p38α的活性，有可能逆转早期神经退行性疾病的临床进展，并有可能通过延缓永久性突触功能障碍和神经元死亡来减缓进一步的进展。

我们相信，我们在开发治疗DLB方面处于行业领先地位，因为我们是唯一一家我们所知的公司，在2a期临床试验(我们的Ascend-LB试验)中，与安慰剂相比，我们的资产显示出统计上的显著改善，并已启动2b期临床评估(我们正在进行的REWRIND-LB试验)，我们预计2024年底之前会有初步结果。DLB的临床症状与大脑基底前脑部分的胆碱能神经元(产生神经递质乙酰胆碱的神经元)的突触功能障碍最直接相关。根据现有的临床前和临床数据，我们认为如果在某些脑退行性疾病的早期阶段给予奈法拉普莫特，可能会逆转突触功能障碍，改善神经元的健康和功能。在临床前研究中，奈法拉莫特已被证明可以逆转BFC系统的神经退行性变过程。在早期的临床研究显示血脑屏障穿透、靶(p38α)结合和剂量反应识别之后，我们在我们的ASSCEND-LB试验中获得了DLB2a期阳性临床数据。具体地说，在初级(意向治疗)分析中，与服用安慰剂的患者相比，服用neflamapimod的患者在痴呆症严重程度(由CDR-SB衡量)和功能活动能力(即，由TRAG测试衡量的行走能力)方面有显著的改善。该分析包括随机进入这项研究的所有患者，该研究至少分析了一项终点测量。此外，在二次分析中，奈法拉莫德在一系列认知测试中显示出与安慰剂相比有统计上的显著改善，特别是在衡量注意力的测试方面。

2023年10月，主要的临床神经学杂志《神经学》发表了对ASCEND-LB试验数据的额外分析，进一步加强了这些关于奈法拉帕莫特潜在疗效的结论，并确定了对奈法拉普莫特治疗最敏感的DLB患者群体。在这些分析中，结果按治疗前的血浆ptau181水平进行分层，最近的科学文献已确定ptau181是区分患有AD相关共同病理的DLB患者和没有AD相关共同病理的DLB患者的生物标志物。在纯DLB患者中，他们通常代表早期患者的海马区有限的神经变性，在Ascend-LB试验中，奈法拉普莫特的治疗反应是实质性的(Cohen‘sd 对≥-SB、TUG、注意力和工作记忆的认知测试的影响大小为0.7，与安慰剂相比具有统计学意义)，并且大于总体患者群体。在2024年2月发表在《阿尔茨海默病预防杂志》上的一篇文章中，我们整合了我们之前在AD和DLB中进行的奈法帕莫特临床试验的结果，不仅展示了奈法拉莫特对认知和功能的影响，而且对其他生物标志物也有影响，如EEG和脑体积以及基底前脑的功能连通性。

我们正在进行的REWIND-LB试验是一项双盲、安慰剂对照、为期16周的2b期研究，由NIA拨款2100万美元资助，对象为160名纯DLB患者。这项试验旨在确认Ascend-LB试验的疗效发现，并明确证明概念验证。我们利用对Ascend-LB数据的后续分析和上述其他信息来优化倒带-LB试验的设计，并增强试验的统计能力。关键的是，REWIND-LB试验将排除由血浆ptau181水平评估的阿尔茨海默病相关共同病理的患者(即，研究将仅招募患有纯DLB的患者)，并且，为了丰富这类患者的内容，全球CDR-SB评分将被限制在0.5或1.0。连同与给药方案和主要终点相关的2a期设计的其他修改，样本量计算表明，REWRIND-LB期试验具有超过95%的统计能力(接近100%)，以满足其主要目标，即在研究过程中证明CDR-SB的变化相对于安慰剂有所改善。

我们预计在2024年第二季度完成REWIND-LB试验的登记，并在2024年第四季度报告该研究的安慰剂对照部分的初步结果。REWIND-LB试验的结果旨在提供完成我们的3期临床试验设计所需的数据，该试验的总体框架，包括24周的治疗持续时间，已与FDA达成一致。

除了neflamapimod治疗DLB的潜力外，我们相信在BFC系统中靶向神经炎症诱导的突触功能障碍的好处可以应用于其他神经系统适应症，其中BFC功能障碍和退行性疾病的治疗预计将是临床有益的，包括作为促进缺血性中风后三个月康复的治疗，作为早期阿尔茨海默病的疾病修改治疗，以及作为某些形式的额颞叶痴呆的治疗。

财务摘要

截至2023年12月31日，我们拥有约780万美元的现金和现金等价物。到目前为止，我们还没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中产生任何收入，我们未来能否做到这一点将取决于neflamapimod(或我们未来可能收购或开发的另一种候选产品)的成功开发和最终商业化。我们预计，在此之前，我们不会从产品销售中获得收入，如果有的话。

截至2023年12月31日，我们的累计赤字为5440万美元。我们从来没有盈利过，在可预见的未来，我们将继续需要额外的资本来开发neflamapimod并为运营提供资金。从历史上看，我们自成立以来每年都出现净亏损。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们的净亏损分别为220万美元和580万美元。我们预计我们与持续活动相关的费用将会增加，因为我们：

根据我们目前的运营计划，我们认为，截至2023年12月31日，我们手头的现金和现金等价物，加上预计将从NIA赠款获得的剩余资金，将不足以使我们为目前的运营提供资金，并在自我们的合并财务报表发布之日起至少一年内继续经营下去。我们预计在可预见的将来开发奈法拉莫德将产生大量支出，并将需要额外的资金来继续这一开发。

于2024年3月28日，吾等与其中所指名的若干买家订立证券购买协议，涉及私募合共2,532,285个单位，每个单位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份预筹资助权证及(Ii)一份A系列认股权证。在扣除发售费用和开支之前，2024年私募的预售总收益预计约为5000万美元，如果A系列认股权证全部以现金形式行使，预计将额外获得约9940万美元的毛收入。根据惯例的成交条件，2024年私募预计将于2024年4月1日左右完成。管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析中包含的信息，包括与我们的流动性、资本资源和现金跑道有关的信息，并不反映2024年私募的预期完成或我们预期从2024年私募获得的收益。有关2024年私募的更多信息，其条款(包括完成交易的条件)，以及我们对其净收益的预期使用，请参阅我们于2024年3月28日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告。

财务运营概述

收入

迄今为止，我们尚未从产品销售中产生任何收入，我们预计在不久的将来不会产生任何收入。2023年1月，我们获得2100万美元的NIA赠款。 国家投资评估补助金的资金在产生相关合资格开支时确认为补助金收入。截至2023年12月31日，710万美元的赠款资金被确认为收入，其中620万美元已收到，其余90万美元已记录为应收赠款。由于NIA补助金于二零二三年一月首次授出，截至二零二二年十二月三十一日止年度并无补助收入。

研究和开发费用

研发费用占我们运营费用的很大一部分，主要包括发现和开发我们的候选产品所产生的成本，包括：

我们确认研究和开发费用是已发生的。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商、合作伙伴和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。我们为未来研发活动支付的不可退还的预付款将在相关货物交付和提供服务时资本化和支出。

具体计划费用包括与开发我们的主要候选产品neflamapimod相关的费用，neflamapimod最近启动了一项治疗DLB受试者的2b期临床试验。我们研发项目产生的人员或其他运营费用主要涉及工资和福利、基于股票的薪酬和设施费用。

目前，我们不能合理地估计或知道完成奈法拉莫德或我们可能开发或收购的任何其他候选产品的开发并获得监管部门批准所需努力的性质、时间和估计成本。我们预计，在可预见的未来，我们的研发费用将大幅增加，因为我们将继续投资于与开发neflamapimod相关的研发活动，如进行更大规模的临床试验，寻求监管部门的批准，以及与招聘人员支持其他研发努力相关的费用。进行必要的临床研究以获得监管部门批准的过程既昂贵又耗时，包括奈法拉莫特在内的候选产品的成功开发也非常不确定。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括与人事有关的费用，包括我们在行政、财务和会计以及其他行政职能方面的人员的股票薪酬。一般和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用，会计、审计、咨询和税务服务的专业费用，保险费和设施费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研发活动，以及我们根据NIA补助金继续开展开发活动，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计，作为上市公司运营，我们将产生更多费用，包括与遵守美国证券交易委员会和我们证券交易所在的任何国家证券交易所的规章制度、法律、审计、额外保险费用、投资者关系活动以及其他行政和专业服务相关的费用。

其他收入(费用)

其他收入(支出)包括从我们的现金和现金等价物赚取的利息以及之前未偿还的EIP可转换票据的公允价值变化。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了我们的行动结果：

赠款收入

截至2023年12月31日的年度的赠款收入为710万美元，这是由于截至2023年12月31日的年度内提供的服务所致，该服务与NIA于2023年1月授予我们的2,100万美元赠款有关，以支持DLB对neflamapimod的2b阶段研究。截至2023年12月31日，我们有90万美元的应收账款，用于支付NIA已发生但尚未退还的费用。由于NIA赠款最初是在2023年1月授予的，2022年没有赠款收入。

研究和开发费用

截至2023年12月31日的一年，研发费用为840万美元，而截至2022年12月31日的一年为130万美元。费用增加710万元，主要是由于我们于2023年第一季开始进行的戴德梁行第二期乙试验计划，导致外判CRO及相关工地开支增加。

一般和行政费用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用为650万美元，而截至2022年12月31日的一年为210万美元。增加440万美元的主要原因是合并和上市公司的相关成本。增长的驱动因素是外包会计/审计费用130万美元、保险费用100万美元(包括与合并有关的一次性成本80万美元)、员工成本80万美元以及投资者/公关成本70万美元。

其他收入(费用)

截至2023年12月31日的一年，其他收入(支出)为540万美元，而截至2022年12月31日的一年，其他收入(支出)为240万美元。截至2022年12月31日的年度的金额是由可转换票据的估计公允价值增加推动的，而截至2023年12月31日的年度的增长是由合并导致的转换日期的股票价格推动的。

利息收入

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，利息收入分别为20万美元和10万美元。增加的主要原因是现金等价物余额增加而产生的利息增加。

流动性与资本资源

资本要求

从我们成立之日到2023年12月31日，我们的业务主要通过发行普通股、可转换优先股和可转换债券融资来筹集资金。截至2023年12月31日，我们拥有约780万美元的现金和现金等价物。我们没有从运营中产生正现金流，截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为5440万美元。2023年1月，我们从NIA获得了2100万美元的拨款，用于支持DLB的奈法帕莫特2b阶段研究，该研究预计将在三年内收到。截至2023年12月31日，从NIA赠款收到的现金资金总额为620万美元。

此外，我们还与BTIG LLC(“BTIG”)签订了2022年的销售协议。2022年销售协议是一种“按市场出售”的销售协议，根据该协议，我们可以不时地通过BTIG作为我们的代理，以任何被视为证券法第415(A)(4)条所界定的“按市场发售”的允许方式，出售总计2000万美元的普通股。然而，截至本年度报告日期，我们尚未根据2022年销售协议出售任何股份。

于2024年3月28日，我们与其中点名的若干买家订立证券购买协议，涉及私募合共2,532,285个单位，每个单位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份预筹资助权证及(Ii)一份A系列认股权证。在扣除发售费用和开支之前，2024年私募的预售总收益预计约为5000万美元，如果A系列认股权证全部行使现金，可能会获得高达约9940万美元的额外毛收入。

我们现金的主要用途是为我们的运营提供资金，主要是与我们的计划相关的研究和开发支出，其次是一般和行政支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未付应付账款和应计费用的变化中。

我们的运营亏损、负运营现金流和累积赤字，以及自我们截至2023年12月31日的财务报表发布之日起一年内为运营提供资金所需的额外资本，令人对我们作为持续经营企业的能力产生了极大的怀疑。

我们可能开发的任何候选产品都可能永远不会实现商业化，我们预计在可预见的未来我们将继续蒙受损失。我们预计我们的研发费用、一般和行政费用以及资本支出将继续增加。此外，我们预计会产生与上市公司运营相关的成本。因此，在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股票发行、债务融资或其他资本来源的组合来满足我们的现金需求，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。我们资本的主要用途是，我们预计将继续是与临床研究、制造和开发服务相关的成本；薪酬和相关费用；与我们总部、其他办公室和实验室扩建相关的成本；可能出现的许可证付款或里程碑义务；实验室费用和相关用品的成本；制造成本；法律和其他监管费用以及一般管理费用。

根据我们目前的运营计划，我们认为，截至2023年12月31日，我们手头现有的现金和现金等价物，加上预计将从NIA赠款获得的剩余资金(但不实施2024年私募的预期收益)，不足以使我们能够为运营费用和资本支出需求提供资金，至少从本年度报告发布之日起一年内。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。我们将继续需要额外的资金，以推动我们目前的候选产品通过临床开发，开发、收购或许可其他潜在的候选产品，并为可预见的未来的运营提供资金。我们将继续通过股票发行、债务融资或其他资本来源寻求资金，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。如果我们确实通过公开或私募股权发行筹集更多资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到公约的限制或限制我们采取具体行动的能力，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法筹集资金，我们将需要推迟、减少或终止计划中的活动以降低成本，包括我们对奈法拉莫德的开发或商业化活动。我们还可能被要求通过与第三方的安排寻求资金，这些安排要求我们放弃某些奈法拉莫德的权利或以其他方式同意对我们不利的条款。

由于与候选产品的研究、开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

这些或其他变量中的任何一个结果的变化都可能显著改变与奈法拉莫德开发相关的成本和时机。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足运营需求和与此类运营计划相关的资本要求。

现金流

经营活动

在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为740万美元。业务现金净流出主要是由于净亏损220万美元，其中包括因可转换债务公允价值变化而产生的540万美元非现金收益以及30万美元的运营资产和负债变化，但被40万美元的股票薪酬非现金费用所抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为260万美元。业务现金净流出主要是由于净亏损580万美元和可转换债务公允价值变化240万美元，但被股票薪酬的非现金费用30万美元、用于高管薪酬的资本10万美元以及运营资产和负债的变化40万美元所抵消。

融资活动

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为1110万美元。融资活动提供的现金净额主要来自与反向资本重组和出售普通股有关的假定净资产，由发行费用的支付所抵消。

投资活动

在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度内，我们没有任何现金提供或用于投资活动。

合同义务和其他承诺

我们在正常业务过程中与第三方合同组织就临床试验、非临床研究和制造以及其他运营服务签订合同。合同债务的数额和时间可能因服务时间的不同而不同。我们一般可以选择在任何时候停止这些协议下的工作。在未来，我们还可以签订更多的合作研究、合同研究、制造和供应商协议，这些协议可能需要预付款或长期现金承诺。

表外安排

根据美国证券交易委员会规则和法规的定义，我们没有任何表外安排，这种安排对我们的财务状况、财务状况的变化、收入或支出、经营结果、流动性、资本支出或资本资源具有或合理地可能产生实质性影响。因此，如果我们参与这些安排，我们不会面临任何可能出现的融资、流动性、市场或信用风险。

关键会计政策和估算

管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。在编制这些财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响在财务报表日期报告的资产和负债的报告金额和或有资产和负债的披露，以及报告期内报告的收入和发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同，任何此类差异都可能是实质性的。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。我们相信以下是我们在编制财务报表时使用的更重要的估计和判断。

研发成本

研究和开发成本在发生时计入费用，主要包括新产品开发。研发成本包括工资和福利、咨询费、流程开发成本和基于股票的薪酬，以及支付给代表我们进行某些研发活动的第三方的费用。

我们正在进行的研发活动有很大一部分是由第三方服务提供商进行的。我们记录估计的临床前研究和临床试验费用的应计费用。估计数是根据与研究机构、与临床研究有关的合同研究组织、与临床研究有关的调查地点、与临床前开发活动有关的供应商以及与生产临床试验材料有关的合同制造组织所提供的服务。此外，我们根据相关协议，根据受试者的招生水平和活动情况，计提与临床试验相关的费用。我们在合理可能的范围内监测科目注册水平和相关活动，并在确定每个报告期的应计余额时作出判断和估计。这些活动的付款以个别安排的条款为基础，可能不同于所发生的费用模式，并在财务报表中作为预付或应计研究和开发反映。

如果我们低估或高估了所提供的服务的水平或这些服务的成本，实际费用可能与估计的不同。到目前为止，我们对临床前研究和临床试验应计费用的估计没有发生重大变化。

基于股票的薪酬

雇员和非雇员奖励的基于股票的补偿在给予之日以奖励的公允价值为基础进行计量，并在必要的服务期间以直线方式予以确认。购买普通股的股票期权的公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型计量的。我们会在罚没发生时对其进行核算。股票期权的公允价值是由我们使用下面讨论的方法和假设确定的。这些投入中的每一项都是主观的，通常需要管理层做出重要的判断和估计。

预期期限。预期期限代表基于股票的奖励预计将突出的期限。我们使用“简化方法”来估计股票期权授予的预期期限。在这种方法下，加权平均预期寿命被假定为我们股票期权的十年合同期限和加权平均归属期限的平均值，并考虑了多个归属部分。我们之所以使用这种方法，是因为缺乏历史数据，而且我们的股票奖励的性质很普通。

预期波动率。我们掌握的有关普通股波动性的信息有限，因为直到最近，这些股票才在任何公开市场上活跃交易。因此，预期波动率是从我们行业内可比同行上市公司的历史股票波动率得出的。这些公司被认为在相当于基于股票的奖励的预期期限的期间内与我们的业务相媲美。

无风险利率。无风险利率是以零息美国国库券发行之日生效的美国国库券收益率曲线为基础的，其到期日大致等于股票期权预期期限。

预期股息率。预期股息为零，因为我们在可预见的未来没有支付，也不预期支付我们的股票期权的任何股息。

在合并前一段时间，EIP普通股的授予日期公允价值通常由EIP董事会在管理层和第三方估值专家的协助下确定。

有关合并后各期间基于股票的薪酬的更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的综合财务报表附注12。

可转换票据的估值

截至2022年12月31日的可转换票据的公允价值估计为零息债券和看涨期权的组合。截至2022年12月31日的每一笔可转换票据的综合价值随后根据完成融资或反向合并的可能性进行了加权。这一方法导致截至2022年12月31日的可转换票据被归类为公允价值层次结构的第三级(见本年度报告其他部分的综合财务报表附注9)。截至2022年12月31日，对2020年和2021年债券的估值所用的假设是估计期限为0.94年，波动率为80.0%，市场收益率为55.2%。

随着合并的完成，所有已发行的EIP可转换票据按EIP普通股每股1.47美元的固定转换价格转换为EIP普通股，EIP普通股的股票随后被转换为在合并完成时获得我们CervoMed普通股股份(或代替其的预筹资金认股权证)的权利。

近期发布的会计公告

中的信息附注3：主要会计政策的列报依据和摘要我们的综合财务报表载于，“第II部—项目8—财务报表在此引用作为参考。

作为一家“较小的报告公司”(该词在交易法第12b-2条中有定义)，我们不需要提供S-K规则第305项所述的信息，因此，本年度报告中遗漏了Form 10-K第7A项所要求的信息。

见合并财务报表附注

CervoMed Inc.

合并业务报表