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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格：10-K

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截至本财政年度止2023年12月31日

或

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在从日本到日本的过渡期内，日本从日本过渡到日本，日本从日本过渡到日本。

佣金文件编号001-37853

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(561) 589-7020

(注册人的个人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)款登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对登记人的任何执行干事在相关恢复期间根据§ 240.10D-1(B)。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐不是☒

注册人的非关联公司持有的普通股的总市值，基于2023年6月30日注册人普通股股票的收盘价，这是注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，纳斯达克资本市场在该日期报告，约为美元。6.7百万美元。

有几个2,025,199 注册人的普通股股份，每股面值0.0001美元（“普通股”），截至2024年3月27日尚未发行。

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第一波生物制药公司。

表格10-K的年报

截至2023年12月31日的年度

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关于前瞻性陈述的警示说明

本年报表格10-K(“年报“)包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“将”、“将”、“可能”、“应该”、“继续”以及类似的表述和类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

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可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括，除其他外，第一部分第(1)项所述的因素，风险因素在此，以及本10-K表格年度报告中其他地方所述的原因。鉴于这些不确定性，您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务以及某些药品和消费品的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些医疗条件的发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息固有地受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息所反映的事件和情况大不相同。除非另有明文规定，否则我们从报告、研究调查、研究和由第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据，我们没有从第三方来源独立核实这些数据。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。

在本10-K表格年度报告中，除另有说明或文意另有所指外，第一波、“The”公司,” “我们,” “我们,” “我们的“和类似的参考文献是指First Wave BioPharma，Inc.及其子公司在合并基础上。对“第一波生物制药“指First Wave BioPharma，Inc.在未合并的基础上。对“AzurRx SAS“指的是AzurRx SAS，First Wave BioPharma的前全资子公司，我们通过该子公司开展欧洲业务，该子公司于2022年10月26日解散。对“FWB“指第一波生物公司，First Wave BioPharma的全资子公司。

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第I部分

第1项。生意场

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概述

我们致力于研究和开发用于治疗胃肠道（“美国退伍军人协会“）疾病。非全身性治疗是局部作用的不可吸收药物，即，在肠腔、皮肤或粘膜中，而不会到达个体的体循环。

我们目前专注于开发一系列围绕四项专利技术打造的治疗流水线和多项晚期临床计划：拉蒂谷氨酶是一种针对乳糜泻的靶向口服生物疗法，旨在将面筋分解为非免疫原性多肽；生物Adrulipase是一种重组脂肪酶，旨在帮助囊性纤维化和慢性胰腺炎合并胰腺外分泌功能不全的患者消化脂肪和其他营养物质；Capeserod是一种选择性5-HT4受体部分激动剂，我们正在开发其用于治疗胃瘫；以及尼氯柳胺，一种针对溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病患者具有抗炎特性的口服小分子药物。

2024年3月，我们宣布完成一项收购，称为合并(TheIMGX合并“)与免疫原X公司合作(”IMGX“)，这是一家成立于2013年的私人临床期生物制药公司，该公司正在开发用于乳糜泻的生物乳酸谷氨酸酶。IMGX还在开发CypCel，这是一种代谢标记物，可以衡量接受无面筋饮食的乳糜泻患者的小肠恢复状态。GfdS”).

在2023年12月，我们宣布我们进入了一个不具约束力的条款(“氯硝柳胺来伊剂“)销售我们的氯硝柳胺计划(The”氯硝柳胺销售氯硝柳胺意向书包括向我们支付七位数的低预付款，以换取氯硝柳胺的权利，以及与未来里程碑和特许权使用费相关的经济。

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氯硝柳胺意向书仅代表双方对氯硝柳胺销售的兴趣表示，氯硝柳胺销售条款受若干意外情况的影响，包括完成惯例尽职调查以及谈判和执行最终协议。在签署最终协议后，交易的完成将取决于其中谈判的条件的满足、买方已获得足够的融资，以及在适用的情况下获得所有第三方(包括政府)的批准、许可证、同意和许可。

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不能保证氯硝柳胺的出售将按照氯硝柳胺意向书中所考虑的条款或其他条件完成。特别是，潜在交易的条款、完成交易的时间以及我们可能收到的总对价可能与目前氯硝柳胺意向书所设想的有很大不同。

我们的候选产品

我们的乳粉酶计划专注于开发一种口服、最低限度吸收的生物制剂，以改善面筋引起的多种症状和随后的生活质量。生活质量“)由于乳糜泻患者不慎摄入面筋(“CED“)通过将面筋分解成非免疫性多肽。

我们的Adrulipase计划专注于开发一种口服、非全身、生物胶囊，用于治疗胰腺外分泌功能不全(计划免疫“)囊性纤维化症患者(”CF“)和慢性胰腺炎(”CP“)。我们的目标是为CF和CP患者提供一种安全有效的治疗方法，以控制非动物来源的EPI，并提供极大地减少他们日常服药负担的潜力。2023年7月，我们宣布了2b期单一治疗桥接研究的TOPLINE结果，该研究使用了一种新的Adrulipase肠溶微颗粒制剂。虽然这项研究的初步数据表明，增强型Adrulipase制剂是安全和耐受性良好的，并显示出比以前的Adrulipase制剂有所改善，但它也表明很可能没有达到主要疗效终点。我们正在继续评估这些数据以及二次疗效终点数据，并计划在2024年上半年与FDA安排一次C型会议，讨论Adrulipase计划的下一步步骤。

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我们的Capeserod计划于2023年9月从赛诺菲获得许可。赛诺菲进行了一期和二期中枢神经系统(氯化萘“)有600多名患者参加的试验。在赛诺菲的中枢神经系统试验中，Capeserod似乎是安全的，耐受性良好。卡普塞罗德及其后续人工智能研究(“AI“)授权分析表明，该药物具有一种独特的作用机制，适用于目前现有疗法未能提供的几种胃肠道指征。我们计划将Capeserod重新用于胃肠道适应症，并期望启动胃瘫的第二阶段临床开发计划。赛诺菲保留开发和商业化Capeserod的优先购买权。

我们的氯硝柳胺计划利用专有的口服和外用制剂来治疗多种胃肠道疾病，包括炎症性肠病(IBD“)迹象。在2022年，我们推出了我们的氯硝柳胺制剂的四个独立的第二阶段临床计划，包括针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2的FW-COV(新冠肺炎)胃肠道感染，溃疡性直肠炎(向上“)和溃疡性乙状结肠炎(”UPS)，FW ICI AC，用于免疫检查点抑制剂相关性结肠炎(ICI AC“)和克隆氏病的FW CD。我们不再积极推行这些计划。

我们的每一种主要候选药物和临床计划如下所述。

谷蛋白酶

乳酸谷氨酸酶，以前被鉴定为ALV003，由两种重组多肽酶IMGX001和IMGX002组成，旨在协同工作，将无意中消耗的面筋分解成非免疫原性多肽。IMGX001是半胱氨酸内切酶B，亚型2(EP-B2)的重组改良版，从发芽大麦(Hordeum Uggare)中自然产生。IMGX001是一种具有三个分子内二硫键的单体，表观分子质量为27 kDa。IMGX002是胶囊鞘氨醇单胞菌(SC-PEP)的脯氨酰内肽酶(SC-PEP)的改良重组版本，是一种不含半胱氨酸残基的单体，表观分子量为67 kDa。

我们拥有Latilutenase的全球经营权。

背景

乳糜泻是一种全身性自身免疫性疾病，由基因易感个体摄入面筋引起(Green和Cellier，2007)。目前，大约1%的西方人口受到乳糜泻的影响。目前还没有预防这种疾病的机制，因为人们对这种疾病的潜在环境诱因知之甚少。

面筋是导致乳糜泻的抗原，是一些最常见的谷物(小麦、大麦、黑麦)中存在的主要蛋白质。现代饮食越来越富含面筋，它也被用作加工食品、香料、化妆品和口服药物的添加剂。面筋也以微量的形式存在于标有“无面筋”标签的食品中，作为药品的片剂辅料，以及牙膏和口红等产品中。每天只有50毫克的面筋就可能引发这种疾病。正常饮食每天含有>10克(Hoppe 2017)，是易感人群中可造成损害和肠道异常的量的200倍。因此，由于食物的交叉污染和意想不到的地方隐藏的面筋来源，乳糜泻患者在遵守严格的GFD方面面临着巨大的挑战。

临床前计划

临床前毒理学研究已经完成。在这些研究中，乳酸谷氨酸酶已被证明能有效地降解含有疾病相关面筋的完整面筋多肽。在体外，在烘焙小麦面包面筋蛋白(0.5到12 mg/mL)中，在30到60分钟内，浓度从0.25到0.9 mg/mL的乳粉酶可以降解>90%的免疫刺激多肽。底物面筋上的乳酸谷氨酸酶活性依赖于酶的浓度和时间。

在餐后胃的典型pH值(3.5至5)下，IMGX001已被证明是活跃和稳定的。IMGX002有助于pH 4以上的面筋消化。因此，在这些研究中，ALV003在饭后的胃中是活跃的。

总体而言，在GLP毒理学研究中，ALV003在口服剂量高达360毫克/公斤的情况下服用6个月，耐受性良好，没有观察到不良反应。

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发育与生殖毒理学(“飞镖“)计划预计于2024年开始，大约需要两年时间才能完成。正如在与FDA的第二阶段会议结束时讨论的那样，将提交一份关于致癌的豁免，理由是乳胶酶由两种在胃肠道中作用并被降解的最低限度吸收的酶组成。

临床计划

ALV003的9项临床研究已经完成。这些措施包括单剂ALV003(100、300、900和1800毫克)(ALV003-0811)，包括额外的面筋消化评估(ALV003-0812)。一项为期6周的多剂量研究(ALV003-0921)以递减方式对300 mg TID和3个水平的面筋挑战(1.5、3和6克)的患者进行。第二项为期6周的研究(ALV003-1021)评估了900 mg TID，在面筋含量为1.5克和2.1克的情况下挑战面筋。这些早期研究表明，临床活性降至100毫克，剂量高达1800毫克是耐受性良好的。ALV003对面筋蛋白攻击具有保护作用。AEs的严重程度多为轻度或中度。

ALV003也被评估为食品加工剂(ALV003-0801)。用ALV003预消化的16克面筋与16克面筋在20名乳糜泻患者中进行了比较。预消化对面筋损伤有保护作用。还测试了两种粉剂的面筋降解情况(ALV003-1111)。

三种专业仪器(CDSD^©、ICDSQ^©和IGFDQ^©)在一项非治疗研究中进行了评估，ALV003-1121。在接受假面筋治疗的新诊断的乳糜泻患者中，0.5或2.0克面筋或ALV003消化面筋并评估8周，并参照其他相关问卷测量，如GSR和概念特定和全球PGI测量，显示出良好的收敛有效性。

2b期剂量范围研究, ALV003-1221采用CDSD评价VH：CD、IELS及症状变化^©。494名患者随机进入研究的治疗阶段，接受安慰剂、100毫克、300毫克、450毫克、600毫克或900毫克乳酸谷氨酸酶。组织学的初步分析未能证明优于安慰剂；由于霍桑试验效应，所有的手臂都得到了改善。然而，对于基线血清阳性的患者，最高剂量(600毫克和900毫克)的CDSD所有组成部分的腹痛、腹胀、疲倦和便秘的统计和临床显著减轻。

IMGX003-NCCIH-1721是一项双盲、安慰剂对照、面筋挑战试验，旨在评估控制良好的CED患者使用乳胶酶或安慰剂治疗6周的有效性、安全性和耐受性。与PBO相比，乳酸谷氨酸酶保护粘膜免受故意的面筋攻击(每天2g，持续42天)。与IMGX003组相比，PBO组的VH：CD(p=0.057)和IEL计数(p=0.017)的临床恶化程度更大。面筋免疫原肽(“吉普)结果表明，乳粉酶的MOA及其降解面筋的能力。在42天的治疗期间，GIP结果非常有利于IMGX003(组间差异有统计学意义，p

已有500多名患者接触到乳胶酶，剂量最高可达1800 mg。在2b期研究(ALV003-1221)中，患者每天服用ALV003(100、300、450、600和900 mg TID)，持续24周。该药物似乎耐受性良好，没有观察到剂量限制毒性。胃肠道疾病和按系统器官类别分类的感染是最常见的不良反应。这些事件中的大多数都是轻微到中度的，研究人员认为这些事件与ALV003无关。36名患者因不良反应退出研究。在所有治疗组中，胃肠道疾病是导致研究中断的最常见的不良反应，这些胃肠道事件大多严重到中度，被认为与研究药物有关。服用乳胶酶的患者中有5例发生无关的严重不良事件，安慰剂组有2例，300 mg中有1例，900 mg剂量组中有2例。

另外两项研究IMGX 003—NIAID—1821和IMGX 003—NIDDK—1921因入组和COVID—19大流行并发症和社会限制而终止。在前一项研究中，34名患者完成了研究，研究正在关闭。在后一项研究中，没有受试者接受随机分组，研究结束。

谷蛋白酶预计将于2025年上半年进入III期开发，进行两项全球临床试验。

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Adrulipase

Adrulipase是一种活性药物成分(“API“)源自解脂亚罗维虫，一种好氧酵母，天然存在于各种食物中，如奶酪和橄榄油，在几个工业过程中被广泛用作生物催化剂。Adrulipase是一种天然产生的分泌型脂肪酶解脂亚罗维虫我们正在通过重组DNA技术开发用于治疗与CF和CP相关的EPI的LIP2。脂肪酶是帮助消化脂肪和脂肪的酶。

我们之前拥有Adruafase在美国商业化的独家权利，加拿大、南美洲（不包括巴西）、亚洲（不包括中国和日本）、澳大利亚、新西兰和以色列，根据实验室Mayoly Spindler SAS（"马奥利“)根据《联合研究和开发协议》(”JDLA”），它还授予我们在巴西、意大利、中国和日本的联合商业化权利。于二零一九年三月，我们根据Mayoly资产购买协议（“Mayoly资产购买协议”）向Mayoly购买Adrulipase的所有权利、所有权及权益。APA”), 提供, 然而，，Mayoly保留了在法国和俄罗斯的独家商业权。

背景

胰腺既是一个内分泌腺，产生几种重要的激素，包括胰岛素、胰升糖素和胰多肽，也是一个消化器官，分泌含有消化酶的胰液，帮助小肠吸收营养和消化。

Adrulipase的靶向适应症是EPI的治疗，当胰腺的外分泌功能低于正常的10%时，观察到EPI。EPI的症状本质上是由于胰腺脂肪酶缺乏，胰腺脂肪酶是一种将甘油三酯水解成单甘酯和游离脂肪酸的酶。胰腺外机制很难补偿胰腺脂肪酶的活性，因为胃脂肪酶在肠道的pH范围内几乎没有脂肪分解活性。另一方面，当它们受损时，胰腺淀粉酶和蛋白酶(分别分解碳水化合物(淀粉)和蛋白质的酶)的活性可以被唾液淀粉酶、肠糖苷酶、胃胃酶和肠肽酶补偿，所有这些都是胃壁分泌的胃液的组成部分。脂肪酶缺乏导致的脂肪消化不良导致体重减轻，以油性腹泻为特征的脂肪腹泻，以及脂溶维生素缺乏(即A、D、E和K维生素)。

大约60%的CP患者表现出EPI，导致在美国约有9万名患者需要替代治疗。在西方社会，CP大约55%-80%的病例是由慢性酒精消费引起的。其他相对常见的病因包括疾病的遗传形式，遗传为常染色体显性遗传疾病，具有不同的外显性，胰腺损伤和特发性原因。

CF是EPI的另一个主要病因，是一种严重的遗传性疾病，与大多数受影响的人的慢性发病率和寿命缩短有关。在大多数高加索人群中，CF的流行率为每100,000名居民中有7-8例，但在其他人群中较少见，导致美国超过30,000名患者和全球超过70,000名患者。由于编码囊性纤维化跨膜调节蛋白(CFTR，一种受调节的氯离子通道)的单个基因位点存在缺陷，CF被遗传为单基因常染色体隐性遗传病。这种氯通道基因的两个等位基因的突变会导致粘液的产生，从而导致上下呼吸道、消化系统和生殖道的多系统疾病。胰腺的渐进性破坏导致外周感染，这是营养不良的罪魁祸首，并导致严重的发病率和死亡率。大约80%-90%的CF患者会发生EPI，导致美国大约有25,000-27,000名患者需要替代治疗。

目前CP和CF引起的EPI的治疗依赖于猪(猪源)胰酶替代疗法(“PERTS“)，自19世纪末以来一直在市场上销售。PERT通常由三种消化酶组成：脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶。PERT市场根深蒂固，预计2019年在美国的销售额约为14亿美元，过去五年一直以约20%的复合年增长率增长。然而，尽管PERTS长期使用，但它们存在稳定性差、配方问题、由于其动物来源而可能传播常规和非传统感染性病原体、以及CF患者可能在高剂量下发生不良反应和疗效有限等问题。

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临床前计划

Adrulipase的疗效已经在正常小型猪身上进行了研究，这些小型猪通常被认为是消化药物开发的相关模型，因为它们与人类的生理相似，以及它们的杂食性饮食。实验性胰腺炎是由胰管结扎诱导的，导致严重的胰外感染，结扎后基线CFA约为60%。CFA是一种测量方法，通过量化在一段确定的时间内口服摄入的脂肪量，并减去从粪便中排出的量来确定身体吸收的脂肪量。猪接受Adrulipase或肠溶PERTS治疗，这两种药物均为单日剂量。

在10.5到211毫克的剂量范围内，Adrulipase使CFA比基线增加+25%到+29%(在相关的体内模型的剂量与10.5 mg或更大剂量的PERTS相似。

到目前为止，已经进行了两项非临床毒理学研究。两者都表明Adrulipase脂肪酶在临床上耐受性很好，大鼠的耐受性高达1000 mg/kg，小型猪的耐受性高达250 mg/kg，直到13周。因此，Adrulipase在啮齿动物和非啮齿动物物种中都被认为是无毒的，在给药六个月后，老鼠的最大可行剂量为1000毫克/公斤/天。

临床计划

我们正在为两个主要的治疗适应症开发Adrulipase：(I)治疗受CF影响的儿童和成人，以及(Ii)治疗成人CP患者。我们已决定首先在慢性阻塞性肺疾病中采用成人适应症。

慢性胰腺炎

2010至2011年间，Adrulipase与Mayoly联合在法国的一个中心进行了1/2a期临床试验。这项研究是一项探索性研究，主要是为了研究Adrulipase的安全性，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的平行临床试验，对象为12名患有CP或胰腺切除术并伴有严重EPI的患者。研究的主要疗效终点被定义为与基线相比脂肪泻的相对变化(已建立的EPI校正的替代生物标记物)。研究发现，Adrulipase耐受性良好，没有严重的不良反应。只观察到两个不良事件：便秘(服用Adrulipase的8名患者中有2名)和低血糖(服用Adrulipase的8名患者中有2名，服用安慰剂的4名患者中有1名)。主要终点的非统计学显著差异，可能是由于小组规模较小，在两组之间都发现了意向治疗，一组包括三名接受住院设施研究饮食但不符合方案纳入标准的患者，以及按方案分析。这项研究不是设计的，也不是为了证明在Adrulipase作用下CFA或脂肪泻的统计学意义上的显著变化。

我们于2016年获得澳大利亚和新西兰的监管批准，并在法国获得2018年的监管批准，进行Adrulipase在CP和胰腺切除术中的第二阶段多中心剂量递增研究。这项研究的主要终点是评估11名CP患者递增剂量Adrulipase的安全性。第二个终点是通过分析CFA及其与基线的变化来观察Adrulipase在这些患者中的疗效。2018年9月，我们宣布在预先计划的分析中，研究的主要和次要终点都达到了研究的主要和次要终点，在按方案分析中，CFA的改善具有统计学意义(p=0.002)，最高评估剂量为2,240毫克/天。试验结果的统计学意义通常基于广泛使用的传统统计方法，这些方法确定结果的p值。要求p值小于或等于0.05才能证明统计学意义。因此，这些终审法院的水平被认为在统计上具有重要意义。

囊性纤维化单药治疗

2018年10月，FDA批准了我们在因CF而导致的EPI患者中使用Adrulipase的IND申请。2018年12月，我们启动了第二阶段OPTION桥接剂量研究，以调查患有EPI的CF患者的Adrulipase，并在2019年2月，我们对第一批患者进行了剂量研究。第二阶段选项桥接剂量研究通过与目前的PERT治疗标准进行面对面比较，调查了Adrulipase的安全性、耐受性和有效性。OPTION桥接剂量研究采用了为期六周的非劣性CFA主要疗效终点，比较Adrulipase和PERTS。

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2019年9月，我们宣布了选项桥接剂量研究的积极结果。结果表明，在使用相同剂量的Adrulipase的情况下，在CP患者中，CFA的主要疗效终点与先前第二阶段研究中的CFA相当。OPTION过渡剂量研究中使用的剂量为每天2.2克，这与FDA一致确定为第二阶段CP剂量递增研究中使用的最高安全剂量的过渡剂量。尽管这项研究没有统计学意义，但数据显示了有意义的疗效结果，大约50%的患者的CFA高到足以达到标准PERT的非劣势。此外，在可选桥接剂量研究中，Adrulipase和PERT组的CNA具有可比性，分别为93%和97%。这一重要的发现证实，Adrulipase治疗不太可能需要补充蛋白酶。共有32名年龄在18岁或以上的患者完成了OPTION桥接剂量研究。

2019年10月，CFF DSMB完成了对我们OPTION桥接剂量研究最终结果的审查，没有发现Adrulipase的安全问题，并支持我们继续进行2b阶段Option 2试验的计划。2019年12月，我们向FDA现有的IND提交了临床试验方案。2020年4月，我们获得批准在美国临床地点的治疗开发网络进行Option 2试验.

Option 2试验旨在与目前的治疗标准PERT药丸进行正面比较，以考察Adrulipase(2.2克和4.4克肠溶胶囊剂量)的安全性、耐受性和有效性。Option 2试验是一项开放标签的交叉研究，在美国和欧洲的15个地点进行。登记的患者总共有30名，年龄在18岁或以上。在肠内胶囊中给予Adrulipase以提供胃保护，并测试酶在十二指肠内的最佳递送。患者首先被随机分成两组：Adrulipase组，他们在三周内每天服用2.2克Adrulipase；或PERT组，他们在那里接受研究前剂量的PERT药片，为期三周。三周后，收集粪便进行CFA分析。然后，这些患者被交叉进行另一种治疗三周。交叉治疗3周后，再次收集粪便进行CFA分析。一组平行的患者被随机分组，以相同的方式进行研究，每天服用4.4克Adrulipase。所有患者在完成两个交叉治疗后再跟踪两周进行安全性观察。使用描述性方法评估这些患者的疗效，比较Adrulipase和PERT组之间的CFA，以及安全性。

2021年1月，我们宣布了选项2试验中的另一项研究，使用立即释放的Adrulipase胶囊，以确定Adrulipase的最佳剂量和给药方法。这一延长阶段测试了已经完成交叉阶段的18岁或18岁以上的患者，他们的剂量比之前进行的OPTION桥接剂量研究的剂量更高。这使我们能够比较使用肠溶(延迟释放)胶囊的现有交叉臂的数据与新的即刻释放延长臂的数据。

2021年3月，我们公布了背线选项2的数据。试验证明Adrulipase是安全和耐受性良好的，选项2和其他Adrulipase 2期临床试验的数据显示了药物活性。然而，备选方案2并未始终如一地达到主要疗效终点。一些患者能够达到CFA水平，超过了使用PERT治疗证明非劣势所需的水平，但大多数患者没有做到。

我们认为，OPTION 2试验中药物疗效表现不均匀的根本原因是肠溶胶囊制剂。虽然肠溶衣保护胶囊在胃酸中分解，但它在小肠中溶解得太慢，无法及时释放脂肪酶，以帮助适当的消化和营养吸收。

2021年8月，我们宣布将开始开发Adrulipase的新肠溶微粒制剂。新配方计划以口服胶囊的形式与食物一起服用，该胶囊在胃中溶解，并分散在消化过程中与食物充分混合的耐酸微粒。然后，生成的混合物进入小肠，脂肪酶在那里分解脂肪分子，使它们能够被吸收。我们于2022年下半年完成了重新制定工作。

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2022年11月，我们宣布，我们已经向FDA提交了IND修正案，用于与Adrulipase新的肠内微颗粒制剂进行2b期桥接研究。这项新的试验旨在研究新剂型Adrulipase的安全性、耐受性和有效性。这是一项开放标签的研究，将在美国的三个地点进行。预计总共有12名18岁或以上的囊性纤维化患者入选。试验设计采用了剂量滴定策略。患者将在基线上进行筛查，以确保他们的脂肪吸收系数(CFA)至少为80%。然后，符合条件的患者将从他们的商业酶产品切换到Adrulipase。每个患者都将开始服用小剂量的Adrulipase。如果患者没有得到临床控制，患者将被切换到中剂量，如果不在这个剂量上控制，患者将被推进到高剂量。滴定将在三周内进行，之后将获得终审法院。研究结束时，将以描述性方式将CFA与基线CFA进行比较。在治疗期结束后一周内进行治疗后安全访问。

在FDA审查了IND修正案后，我们在2023年第一季度启动了2b期试点单一疗法试验，并在2023年7月宣布了我们2b期研究的TOPLINE结果。虽然这项研究的初步数据表明，增强型Adrulipase制剂是安全和耐受性良好的，并显示出比以前的Adrulipase制剂有所改善，但它也表明很可能没有达到主要疗效终点。我们正在继续评估这些数据以及二次疗效终点数据，并计划在2024年上半年与FDA安排一次C型会议，讨论Adrulipase计划的下一步步骤。

综合疗法

我们于2019年7月在匈牙利启动了2期联合试验，以研究Adrulipase与PERT联合应用于患有严重EPI但尽管服用了最大日剂量PERTS但仍继续出现脂肪吸收不良临床症状的CF患者。这项联合试验旨在研究递增剂量的Adrulipase(分别为每天700毫克、1120毫克和2240毫克)与稳定剂量的PERTS联合使用的安全性、耐受性和有效性，以增加CFA并缓解腹部症状。2020年10月，我们在土耳其共开设了5个临床站点，并于2020年11月为首批患者进行了给药。2021年3月，我们达到了18项专利的目标最低注册数量。

我们在2020年8月宣布了联合试验中前5名患者的积极中期数据。达到了主要疗效终点，所有患者在所有就诊期间的CFAs均大于80%。对于次级疗效终点，我们观察到大便重量减少，每天大便数量减少，脂肪泻改善，体重增加。此外，没有严重不良反应的报道。

2021年8月，我们宣布了从参与研究的20名患者中收集的背线数据。数据表明，Adrulipase与PERT联合使用后，CFA(主要疗效终点)的改善具有临床意义。患者表现出比基线平均增加6个百分点以上，相比之下，临床文献认为CFA改善了5个百分点，具有临床意义。这项研究还表明，体重增加和其他次要终点的改善是积极的。

我们相信，PERT和Adrulipase的联合治疗有可能：(I)纠正大量营养素和微量营养素消化不良；(Ii)消除可归因于消化不良的腹部症状；以及(Iii)在患有严重EPI的CF患者的正常饮食中维持最佳营养状态。我们开发了一种新的肠溶微颗粒配方，并在2023年第一季度启动了Ph2b单一疗法试验。我们预计背线日期为2023年第三季度。根据这项试验的结果，我们可能会选择使用新配方进行进一步的联合治疗试验。

Capeserod

Capeserod是一种选择性的5-HT4受体部分激动剂，我们正在对其进行再利用和开发，以治疗包括胃瘫在内的多种胃肠道疾病。胃轻瘫是一种胃肠道疾病，食物从胃到小肠的运动延迟，通常会导致严重的便秘。胃瘫最常见的原因是糖尿病。

胃瘫患者可能会有各种严重的并发症，包括反复呕吐导致脱水、营养不良、难以控制血糖、低卡路里摄入量等，导致总体生活质量下降。

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根据5-HT4b受体亚型在人胃肠道表达的生物学证据，我们推测Capeserod可能直接或间接地通过释放神经递质来启动蠕动或分泌反射，从而缩短结肠通过时间和改善肠道运动。

背景

2023年9月，我们宣布与赛诺菲(纳斯达克：SNY)达成协议，授权Capeserod并重新用于GI适应症并开发该药。

根据协议条款，我们将从赛诺菲获得Capeserod的独家全球许可，并将承担未来所有临床开发的责任。该许可协议包括适度的预付款、后端里程碑付款和净销售额的个位数特许权使用费，规定赛诺菲有权在临床开发的某些阶段后重新收购Capeserod，并将该产品商业化。

赛诺菲对Capeserod和随后的人工智能的研究(“AI“)授权分析表明，该药物的作用机制可能适用于数十亿美元市场中的几种胃肠道疾病，这些市场有大量未得到满足的临床需求。赛诺菲此前进行了7次1期试验和2次2期试验，调查了Capeserod治疗神经疾病的潜力。在这些涉及600多名患者的试验中，Capeserod似乎是安全的，耐受性良好。我们计划要求与美国食品和药物管理局(“FDA”)会面(“林业局“)建立Capeserod在胃肠道疾病中的开发和调节途径，目的是在2025年启动临床试验。

氯硝柳胺

氯硝柳胺是一种促炎途径抑制剂，是一种处方性小分子药物，已在数百万患者身上安全使用。氯硝柳胺被世界卫生组织列为基本药物(“谁“)。在美国，氯硝柳胺得到了美国食品和药物管理局(FDA)的批准林业局“)，用于治疗肠道绦虫感染。氯硝柳胺的抗寄生虫活性来自于肠腔的直接作用，在那里它扰乱了一种称为氧化磷酸化的寄生代谢功能，从而杀死寄生虫。氯硝柳胺作为500毫克单剂量片剂在全球上市已有50多年，旨在用于儿童和成人人群，剂量率为每名成人或6岁以上儿童2克。没有发现任何安全问题。除了其抗蠕虫活性外，氯硝柳胺还显示出新的抗炎特性。

我们相信氯硝柳胺，更具体地说，我们的专利和正在申请专利的微粉化氯硝柳胺配方，由于以下良好的特性，有可能成为治疗多种胃肠道疾病适应症的理想疗法：

2023年12月，我们宣布签订了一份不具约束力的条款说明书，以销售我们的氯硝柳胺计划。不具约束力的条款清单包括向我们支付七位数的低预付款，以获得氯硝柳胺的权利，以及与未来里程碑和特许权使用费相关的经济因素。如果成功，这笔交易预计将在2024年下半年完成。交易的更多细节将在最终协议敲定和执行后披露。在签署最终协议后，交易的完成将取决于其中谈判的条件的满足、买方已获得足够的融资，以及在适用的情况下获得所有第三方(包括政府)的批准、许可证、同意和许可。

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科学背景

最近在免疫细胞代谢方面的发现表明，有可能有选择地以致病免疫细胞为靶点来治疗炎症性疾病，而不会出现与广泛免疫抑制相关的不良副作用。研究表明，包括溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎/直肠乙状结肠炎和克罗恩病在内的炎症性肠病是由致病的Th17细胞驱动的，Th17细胞释放局部细胞因子下跌，进而导致肠壁组织炎症。

Th17细胞依靠一种称为氧化磷酸化的细胞过程生存。已知氯硝柳胺可以破坏致病Th17细胞线粒体的氧化磷酸化，选择性地诱导致病Th17细胞凋亡，克服其固有的对细胞死亡的抵抗力。这种影响非常温和，不会干扰正常细胞。通过杀死Th17细胞，氯硝柳胺可能会减少炎症和镇静肠道，选择性地杀死致病的炎症细胞，而健康细胞保持不变。

氯硝柳胺在许多细胞培养研究中显示出了有益的效果，这些细胞是从IBD患者的炎性肠道组织活检中获得的，在IBD的动物模型中也是如此。

我们的专利、肠道限制性候选氯硝柳胺产品套件旨在针对致病Th17细胞的新陈代谢，潜在地阻止或延缓疾病的进展，阻止突发事件，并满足IBD所有阶段的患者需求，从轻度到重度，以及患有ICI-AC的癌症患者。

炎症性肠病背景

IBD是一个总括的术语，用于描述涉及消化系统慢性炎症的疾病。在美国，IBD每年影响大约300万人。IBD分为两大类胃肠道炎症性疾病：(I)溃疡性结肠炎(加州大学)，包括溃疡性直肠炎(向上“)和溃疡性乙状结肠炎(”UPS“)；及(Ii)克隆氏症(”光盘“)。UC和CD有相似之处，如免疫病理，男性和女性分布均等。然而，也有显著的差异。UC一般局限于结肠，而CD可发生在小肠或大肠的任何地方。UC通常影响连续的粘膜表面，而CD则较斑块，正常肠粘膜区域分隔炎性斑块。重要的是，CD通常累及深部肠道组织，并可导致瘘管进入腹腔或向外扩散到皮肤表面。CD比UC更需要手术干预。虽然UC和CD的医疗治疗大致相似，但CD的反应要慢得多。

新冠肺炎胃肠道感染防火墙-冠状病毒方案

新冠肺炎大流行是由SARS-CoV-2病毒引起的全球性突发公共卫生事件。越来越多的融合证据表明，消化道感染和SARS-CoV-2的粪口传播是新冠肺炎临床表现、病毒学和流行病学的重要因素。目前还没有针对新冠肺炎GI效应的病因治疗方法。因此，我们认为对这些影响的安全和有效治疗存在未得到满足的治疗需求。

2020年9月，美国食品和药物管理局批准了用于新冠肺炎胃肠道感染的FW-COV微粉化氯硝柳胺的IND。2021年4月，我们启动了治疗新冠肺炎相关胃肠道感染的第二期水库临床试验。2期水库临床试验是一项两部分、两组、随机、安慰剂对照研究，考察微粉化口服氯硝柳胺片治疗新冠肺炎胃肠道感染患者的安全性和有效性。水库试验的两个主要目标是确认氯硝柳胺治疗新冠肺炎胃肠道感染患者的安全性，并展示从胃肠道清除SARS-CoV-2病毒的有效性。

2022年4月，我们宣布FW-COV试验的主要数据结果喜忧参半。FW-COV被证明是非常安全的，没有与药物有关的严重不良反应。萨伊由参与试验的150多名患者报告。然而，与安慰剂相比，这项试验中的疗效终点-FW-COV从消化道清除SARS-CoV-2病毒的能力-通过患者粪便中的病毒存在来衡量-没有显示出统计学意义。因此，我们决定不再继续进行氯硝柳胺抗病毒治疗COVID-GI的临床研究。

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FW-UC治疗溃疡性结肠炎(“UC”)

UC是一种IBD，可引起消化道炎症和溃疡（溃疡）。UC通常影响大肠（结肠）的最内层。UC每年影响美国约830，000例患者，约84%或700，000例患者患有轻度至中度疾病。UC的免疫病理学是复杂的，通常认为是由免疫系统失调引起的。有证据表明这与遗传有关。虽然原因尚不清楚，但许多研究人员认为，肠壁中的侵入性细菌或病毒引起了局部T淋巴细胞的异常反应。通常，一种称为Th 17细胞的淋巴细胞亚群保护肠壁免受微生物入侵。然而，在UC患者中，这些Th 17细胞变得致病并释放一系列局部细胞因子，进而导致肠壁组织炎症。这种持续的炎症会导致组织损伤和临床症状。临床症状包括腹痛，腹泻，有时带血，间歇性发热，贫血和体重减轻，症状通常随着时间的推移而发展，而不是突然。

我们最初的UC临床试验涉及UP和UPS患者，他们在1b/2a期临床试验中接受了局部直肠制剂治疗。我们不再积极从事FW-UC的临床开发。

溃疡性直肠炎（UP）和溃疡性直肠乙状结肠炎（UPS）的FW-UP计划

UP和UPS是两种类型的UC，这是一种慢性炎症性肠病，由大肠粘膜内层的细小溃疡组成，不会穿透肠肌壁。UPS引起结肠和直肠的炎症，而UP仅限于直肠。症状包括体重减轻，疲劳，腹痛和抽筋，直肠疼痛和出血，腹泻，虽然便秘也可以发展为身体努力维持正常的肠道功能。UP和UPS每年影响美国约20万名患者。

我们正在开发FW-UP，这是一种基于氯硝柳胺的小分子抗炎抑制剂疗法，用于灌肠制剂，用于治疗UP和UPS。FW-UP正在欧洲进行一项为期三个阶段的1b/2a期临床试验，研究氯硝柳胺对UP和UPS患者的安全性和潜在疗效。我们不再积极从事FW-UP的临床开发。

FW-ICI-AC治疗免疫检查点抑制剂结肠炎（ICI-AC）

免疫检查点抑制剂（“ICIS“）是靶向抗癌免疫应答的下调因子的单克隆抗体，并且显著影响了多种恶性肿瘤的治疗。然而，许多免疫相关的不良事件，特别是腹泻和结肠炎，限制了它们的使用。一项2019年的研究，题为“免疫检查点诱导的结肠炎：一项全面的综述”，发表在 世界临床病例杂志（Sol et.al，2019）估计IMC的发生率范围为1%至25%，具体取决于ICI的类型以及是否联合使用。2017年发表的一项题为“实体瘤患者免疫检查点相关结肠炎的发病率：系统综述和荟萃分析”的研究， OncoImmunology（王 et.al，2017）估计约44%或260，000例晚期和转移性肿瘤患者有资格接受ICI。此外，约30%的ICI患者发生腹泻，其可进展为结肠炎。ICI-AC患者的腹泻发作发生在6 - 7周内，并进行性加重，进展为结肠炎的速度快且不可预测。

2021年10月，我们获得FDA IND批准，开始我们的1b/2a期护照ICI-AC临床试验，使用口服速释片剂氯硝柳胺治疗接受ICIS治疗的肿瘤患者的1级和2级结肠炎和腹泻。2a期Passport临床试验设计为一项双盲、安慰剂对照研究，以确定FW-ICI-AC治疗免疫检查点抑制剂相关性结肠炎的安全性、耐受性和初步疗效。ICI-AC“)和晚期癌症患者的腹泻。我们不再积极从事FW-ICI-AC的临床开发。

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FW-CD治疗克罗恩病（CD）

虽然CD的免疫病理机制与UC相似，但由于CD更难管理，因此其发病部位、治疗反应和总体发病率都不同。与UC相比，患者对标准治疗的反应更具变异性，从而使临床管理更具挑战性。在UC中，根据对一线治疗的反应，可以预测从轻度到中度的相当明确的病程。在CD中，一线治疗通常包括更多的免疫抑制剂，如类固醇、免疫调节剂和抗肿瘤坏死因子药物，与UC一线治疗中使用的5-AsA相比。在美国，每年约有66万名CD患者受到影响，其中约76%或500,000人患有轻中度疾病。我们相信FW-CD是一种口服氯硝柳胺小分子抗炎抑制剂疗法，可以作为治疗轻中度CD的重要治疗方法，目的是减少类固醇和免疫调节剂的治疗。我们不再积极从事FW-CD的临床开发。

CypCel

CypCel是一种疾病管理工具，用于监测正在康复的乳糜泻患者的肠道健康状况。它是一种微创的代谢标志物化合物，可以测量接受无麸质饮食的乳糜泻患者的小肠恢复状态。它利用了一种药物生物标记物辛伐他汀，这是一种降低胆固醇的药物，具有一种不同寻常的特性，即在小肠中通过表达在绒毛上的酶CYP3A4进行高度代谢。患者服用辛伐他汀片，然后在随后的两个时间点提供血样。血液样本中辛伐他汀的浓度与患者的绒毛健康直接相关；在绒毛健康的患者中，高代谢率会导致血液样本中辛伐他汀的浓度降低，而在绒毛受损的患者中，情况正好相反。因此，在个体中定期测量辛伐他汀水平可以监测渐进性变化，指示治疗是否有效，如无麸质饮食。

2018年12月，IMGX宣布与梅奥诊所完成了一项关于新诊断和长期治愈的乳糜泻患者以及非乳糜泻健康对照组的研究。结果显示，在坚持无麸质饮食的新诊断患者中，绒毛健康有系统性改善的趋势，而代表健康绒毛的其他队列组如预期的那样，表现出的进一步改善微乎其微。

最新发展动态

与免疫原X合并

2024年3月13日，我们根据日期为2024年3月13日的合并协议和计划的条款，收购了特拉华州的免疫遗传X公司。合并协议)，由我们和我们中间的免疫合并子公司，特拉华州的一家公司(第一个合并子)，免疫合并子公司，有限责任公司，特拉华州的一家有限责任公司(第二次合并子公司“)和IMGX。根据合并协议，First Merge Sub与IMGX合并并并入IMGX，根据该协议，IMGX为尚存的法团(“第一次合并“)。紧随第一次合并后，IMGX与第二合并附属公司合并为第二合并附属公司，据此，第二合并附属公司为尚存实体及本公司的全资附属公司(第二次合并与第一次合并一起，IMGX合并“)。此次合并旨在符合美国联邦所得税目的的免税重组资格。

根据合并协议的条款，合并完成后(“结业“)，为交换紧接首次合并生效时间前IMGX的已发行股本，吾等向IMGX的股东发行合共(A)36,830股普通股及(B)11,777.418股G系列优先股(定义及描述如下)，每股可转换为1,000股普通股，惟须受下述若干条件规限。此外，吾等假设(I)紧接首次合并前尚未行使的所有IMGX股票期权，每一项均成为购买普通股的期权，但须根据合并协议的条款作出调整(“假设的选项)及(Ii)紧接首次合并前所有尚未发行的IMGX认股权证，每份认股权证均成为购买普通股的认股权证，但须根据合并协议的条款作出调整。假设认股权证“)。假定的期权可行使总计200,652股普通股，行权价为0.81美元，到期时间为2031年2月1日至2033年6月6日。假定的认股权证可行使总计127,682股普通股，行使价格从3.02美元至3.92美元不等，到期时间为2032年9月30日至2033年9月6日。

前述对假设认股权证的描述并不完整，并通过参考假设认股权证的形式对其整体进行限定，该格式通过引用作为附件4.43并入本报告。

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钨伙伴有限责任公司(“钨“)担任我们与合并有关的财务顾问。作为对钨提供服务的部分补偿，我们向钨或其关联公司或指定人发行了总计18,475股普通股和595.808股G系列优先股。

根据合并协议，吾等已同意召开股东大会，将以下事项提交其股东审议：(I)根据纳斯达克证券市场有限责任公司(以下简称“纳斯达克”)的规则，批准将G系列优先股转换为普通股。转制建议)和(Ii)如果我们认为必要或适当，或适用法律或合同另有要求，批准对经修订的我们的公司注册证书的修订(宪章)，授权持有足够的普通股以转换根据合并协议发行的G系列优先股(“增持股份提案连同转换建议一起，召开提案会议“)。就这些事宜，我们已同意向美国证券交易委员会(The Securities And Exchange Commission)提交委托书。美国证券交易委员会”).

公司董事会(以下简称“董事会”冲浪板)和我们B系列可转换优先股的大部分持有人批准了合并协议和相关交易，合并的完成不需要我们的股东的批准。

上述对合并及合并协议的描述并不声称完整，并参考合并协议全文而有所保留，合并协议全文以附件2.2的形式并入本报告。

合并协议包含我们和IMGX在特定日期向对方作出的陈述、担保和契诺。该等陈述、保证及契诺所载的断言仅为吾等与IMGX之间的合并协议的目的而作出，并可能受吾等与IMGX就磋商其条款而同意的重要约束及限制所规限，包括受双方就执行合并协议而交换的保密披露所约束。此外，陈述和担保可能受制于合同的重要性标准，该标准可能不同于投资者或证券持有人可能被视为重大的标准，或者可能被用于在我们和IMGX之间分配风险的目的，而不是将事项确定为事实。此外，有关陈述和担保标的的信息可能会在合并协议日期后发生变化，这些后续信息可能会也可能不会在我们的公开披露中得到充分反映。出于上述原因，任何人都不应依赖这些陈述和保证作为对它们作出时或其他情况下的事实信息的陈述。

投票和支持协议

于执行合并协议时，吾等与IMGX订立股东投票协议(“IMGX投票协议“)与IMGX的某些股东。根据IMGX投票协议，除其他事项外，IMGX股东各方已同意投票或安排投票表决该股东拥有的所有普通股股份，赞成增股提议(如果该提议提交给我们的股东)。

上述对IMGX表决协议的描述并不是完整的，而是通过参考IMGX表决协议的形式全文进行限定的，该协议的副本作为合并协议的附件A，在此作为本报告的附件2.2并入本文中。

于执行合并协议时，吾等与IMGX订立股东支持协议(“公司支持协议“)与我们的某些官员(仅以我们股东的身份)。根据支持协议，除其他事项外，我们的每一股东缔约方已同意投票或安排投票表决该股东拥有的所有普通股股份，赞成会议提案。

前述对公司支持协议的描述并不完整，并通过参考公司支持协议格式的全文进行保留，该格式的副本作为合并协议的附件B包含在本文中，作为本报告的附件2.2。

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禁售协议

同时，就执行合并协议而言，于紧接交易结束前若干IMGX股东及紧接于交易结束前若干吾等高级职员与吾等及免疫基因X订立锁定协议，根据该协议，各该等股东同意于完成交易时出售或转让各该等股东所持有的吾等股份，包括每名该等股东在合并交易中所收取的普通股及G系列优先股股份(包括该等G系列优先股可转换成的普通股股份)，并同意在180天内予以锁定。禁售协议”).

上述禁售协议的描述并不是完整的，而是通过参考禁售协议形式的全文进行限定的，禁售协议的副本作为合并协议的附件C包含在本文中，作为本报告的附件2.2作为参考。

限制性盟约

同时，与执行合并协议有关，若干IMGX人员于紧接完成合并前与吾等及IMGX订立限制性契约协议，根据该等协议，该等人士及其每名联属公司同意在完成合并交易后三年内不与IMGX竞争，并在该三年受限期间内不招揽受限制雇员(定义见限制性契约协议)(“限制性盟约“)。限制性公约协定还包含惯常的非贬损和保密条款。

上述限制性契诺协议的描述并不是完整的，而是通过参考限制性契诺协议的形式全文进行限定的，限制性契诺协议的副本包括在合并协议的附件D中，在此通过引用并入作为本报告的附件2.2。

ImmunogenX债务

IMGX是该特定信贷协议的缔约方，日期为2022年10月3日(由日期为2023年9月6日的贷款文件的特定修改修订)信贷协议“)，与床垫清盘公司(”出借人“)，据此，贷款人向IMGX提供有担保的循环信贷安排，承付款总额为7,500,000美元。信贷协议下的贷款按最优惠利率加4.50%计算，年利率为浮动利率，到期日为2024年10月3日。关于合并，IMGX于2024年3月13日对贷款文件进行了第二次修改(第二修正案，“和经第二修正案修正的信贷协议，修订后的信贷协议“)，其中规定：(I)贷款人同意合并，(Ii)第二合并子公司根据经修订的信贷协议承担IMGX作为借款人的所有义务、权利和债务，(Iii)将利率修订为等于最优惠利率加6.00%的年利率浮动利率，(Iv)将到期日延长至2025年9月13日，(V)禁止借款人根据循环信贷安排申请额外贷款，但某些有限的例外情况除外，(Vi)IMGX股东的质押(“Pledgors“)作为担保经修订信贷协议(下称”信贷协议“)下责任的抵押品的一部分而持有的本公司股权质押股权“)，及(Vii)将经修订信贷协议下的总承担额修订为8,212,345.17美元，当中计入IMGX向贷款人一次性预付1,000,000美元(”一次性提前还款“)、贷款剩余期限的应计利息及费用，以及根据经修订信贷协议须支付的若干其他费用。质押股权须受认购权规限，贷款人有权按其选择要求质押人(按比例)向贷款人出售质押股权的股份数目，该数目乘以成交时普通股的每股估值，可满足经修订信贷协议项下当时未偿还债务的全部或部分金额。

经修订信贷协议项下的借款由日期为2024年3月13日的某第二次经修订及重订的循环贷款本票(“注意事项“)，并以IMGX的几乎所有资产为抵押，该担保协议日期为2022年10月3日，经修订(”安全协议“)，由IMGX和Lender之间进行。

2024年3月13日，IMGX与贷方签订了贷方支持函(支持信“)，据此，IMGX与贷款人(其中包括)同意，IMGX获准许可或转让根据经修订信贷协议可能构成抵押品的任何知识产权的权利。

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经修订信贷协议载有惯常陈述及保证、肯定契诺及否定契诺，包括限制或限制IMGX产生额外债务、合并或合并、支付股息或其他分派、回购股权、处置资产及与联属公司进行若干交易的能力(其中每项均受若干例外情况规限)。经修订信贷协议亦包括惯常违约事件，于违约事件发生时及在违约事件持续期间，贷款人可宣布经修订信贷协议项下的未偿还垫款及所有其他债务即时到期及应付。信贷协议项下所欠款项亦由Jack Syage(“担保”).

上述对经修订信贷协议、票据、担保协议及支持函件的描述并不声称完整，并参考经修订信贷协议、票据、担保协议及支持函件整体加以保留，该等经修订信贷协议、票据、担保协议及支持函件于此并入，作为本报告的附件10.54、10.55、10.56及10.57。

股东票据

为了为一次性预付款提供资金，IMGX于2024年3月13日签订了(I)以Jack Syage为受益人的担保本票，本金总额为500,000美元(赛奇笔记“)，及(Ii)以Peter Felker为受益人的有担保本票一张，本金总额为500,000美元(费尔克笔记与Syage Note一起使用时，股东须知“)。该批股东债券将按最优惠利率加4.50%计算利息，年利率为浮动利率，将於2025年10月13日期满。杰克·赛奇和彼得·费尔克在合并前是IMGX的股东，他们各自签订了一项专利和商标安全协议(股东安全协议“)，据此，各股东票据项下的责任以(其中包括)IMGX拥有的专利及商标作为抵押。

上述对股东附注及股东担保协议的描述并不完整，并参考股东附注及股东担保协议的形式而有所保留，该等内容于此并入作为本报告的附件10.58及10.59。

注册的直销产品

2024年3月6日，我们完成了与机构投资者的登记直接发行，以每股7.61美元的价格买卖525,625股我们的普通股(或普通股等价物)。此外，我们向投资者发行了认股权证，以购买最多525,625股普通股。这些认股权证的行使价为每股7.48美元，可在发行日后立即行使，有效期为发行日后五年。Roth Capital Partners担任此次发行的独家配售代理。在扣除配售代理费和我们应支付的其他发售费用之前，我们从此次发行中获得的总收益约为400万美元。

限制性股票单位的发行

2024年1月2日，我们向员工、顾问和董事会发布了由120,532股普通股组成的十年限制性股票单位，受2020年计划下一年以上季度授予服务里程碑的限制，作为对所提供服务的报酬。根据修订后的1933年《证券法》第4(A)(2)款的规定，此类发行可以豁免注册。证券法”).

关于氯硝柳胺潜在销售的非约束性意向书

2023年12月27日，我们宣布，我们已经签订了一份不具约束力的意向书(The氯硝柳胺来伊剂)关于将我们的氯硝柳胺计划出售给一家未披露的生物制药公司的建议，该计划旨在治疗溃疡性结肠炎和相关疾病等炎症性肠道疾病氯硝柳胺销售“)。氯硝柳胺意向书考虑为氯硝柳胺的权利向公司支付七位数的低预付款，以及向公司支付与未来里程碑和特许权使用费相关的经济问题。

氯硝柳胺意向书仅代表双方对氯硝柳胺销售的兴趣表示，氯硝柳胺销售条款受若干意外情况的影响，包括完成惯例尽职调查以及谈判和执行最终协议。在签署最终协议后，交易的完成将取决于其中谈判的条件的满足、买方已获得足够的融资，以及在适用的情况下获得所有第三方(包括政府)的批准、许可证、同意和许可。

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不能保证氯硝柳胺的出售将按照氯硝柳胺意向书中所考虑的条款或其他条件完成。特别是，潜在交易的条款、完成交易的时间以及我们可能收到的总对价可能与目前氯硝柳胺意向书所设想的有很大不同。

反向拆分股票

2023年12月12日，我们召开了股东特别会议(“特别会议”)，会上我们的股东批准了一项提议，授权董事会通过对我们章程的一项修订(“修订”)对我们的已发行和已发行普通股进行反向股票拆分，比例不低于10股1股，不超过20股1股，比例由董事会决定。

2023年12月13日，我们向特拉华州国务卿提交了我们宪章修正案，以20股1股的比例对我们的普通股进行反向股票拆分。反向股票拆分根据修订条款于美国东部时间2023年12月18日凌晨12点01分生效，并于2023年12月18日(星期一)开市时开始在拆分调整的基础上交易。普通股核定股数没有相应减少，每股面值也没有变化。

纳斯达克上市合规

于2023年10月26日，吾等接获纳斯达克(“纳斯达克”)上市资格审核部(“职员”)发出书面通知(“通函”)，通知本公司，纳斯达克不符合“纳斯达克上市规则”第5635(D)条所载股东批准规定，即除公开发售外，涉及以低于适用最低价格(定义见上市规则5635(D)(1)(A))的价格发行发行人交易前已发行股份20%或以上的交易。

职员的决定与本公司发售及发行(“发售”)有关：(I)30,500股本公司普通股(“股份”)，每股面值0.0001美元；(Ii)预资权证，可购买最多133,750股普通股；及(Iii)普通权证，可购买最多328,500股普通股(连同预筹资金认股权证，即“认股权证”)。购买一股普通股的每股股票和配套认股权证的公开发行价为12.8美元，购买一股普通股的每股预融资认股权证和配套认股权证的公开发行价为12.798美元。此次发行之前已在我们于2023年7月21日提交给美国证券交易委员会的8-K表格的当前报告中披露。

工作人员裁定，根据纳斯达克上市规则第5635(D)条，是次发行并非“公开发售”，原因包括发售类型、根据配售代理协议作出的最大努力发售，以及一名投资者购买了发售的主要部分。因此，由于本次发售占已发行普通股的20%以上，且定价低于最低价格，因此，根据上市规则第5635(D)条，工作人员决定我们必须在发行普通股之前获得股东的批准。

2023年12月12日，在特别会议期间，我们的股东批准了我们的发行，因为我们获得了出席或由代表出席并有权在特别会议上投票的普通股股份的多数赞成票。

2024年3月19日，我们收到了纳斯达克上市资格工作人员的申斥函(The申诉书“)声明，虽然我们未能遵守纳斯达克继续上市的要求，但我们违反上市规则第5635(D)条似乎并不是故意逃避遵守的结果，因此，工作人员认为将我们的证券退市不是适当的制裁，并且通过发出谴责函来结束这些事项是合适的。

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权证重新加载和重新定价

于2023年12月27日，吾等与认股权证持有人订立认股权证行使诱因要约书，以购买普通股股份，据此，持有人同意以现金方式行使其现有认股权证，以每股5.5美元的折合行使价购买合共881,337股普通股，以换取新的认股权证，其条款与现有认股权证大致相同，以购买最多1,762,674股普通股及于行使现有认股权证时全数支付的每股认股权证0.125美元的现金支付。我们从行使现有认股权证和出售诱导权证中获得的总收益总额约为480万美元。

企业历史

我们于2014年1月30日在特拉华州注册成立，名称为AzurRx BioPharma，Inc.。2014年5月，我们与ProTea Biosciences Group，Inc.签订了股票购买协议。Protea集团“）及其全资子公司Protea Biosciences，Inc.（“Protea Sub“与Protea集团一起，“Protea”），收购Protea Sub的全资子公司AzurRx SAS（前ProteaBio Europe SAS）的100%流通股本，该交易已于2014年6月完成。2016年10月，我们完成了首次公开募股，这使我们能够在纳斯达克资本市场上市我们的普通股股票。

2021年9月13日，我们完成了对First Wave Bio，Inc.(“FWB“)，成为我们的全资子公司。在此次收购中，AzurRx BioPharma，Inc.更名为First Wave BioPharma，Inc.

自2022年10月26日起，AzurRx SAS子公司解散。

2024年3月13日，我们完成了与免疫遗传X公司的合并，后者成为我们的全资子公司。

知识产权

我们的目标是为我们的候选产品、配方、工艺、方法和任何其他专有技术获得、维护和实施专利保护，保护我们的商业秘密，并在不侵犯其他方在美国和其他国家/地区的专有权利的情况下运营。我们的政策是，在适当的情况下，积极寻求通过合同安排和专利相结合的方式，为我们目前的候选产品和任何未来的候选产品、专有信息和专有技术获得尽可能广泛的知识产权保护，无论是在美国还是国外。然而，专利保护可能不会为我们提供完全的保护，防止竞争对手试图绕过我们的专利。

我们还依赖于我们的管理和研发人员以及我们的顾问、顾问和其他承包商的技能、知识、经验和诀窍。为了帮助保护我们不可申请专利的专有技术，以及对于专利可能难以执行的发明，我们目前并将在未来依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的利益。为此，我们要求我们的所有员工、顾问、顾问和其他承包商签订保密协议，禁止披露机密信息，并在适用的情况下，要求向我们披露和转让对我们的业务重要的想法、发展、发现和发明。

谷蛋白酶

拉谷氨酸酶计划受2035年7月3日到期的美国专利10,434,150,2030年4月10日到期的美国专利8,980,254和9月10日到期的美国专利9,993,531的保护。2029年9月。我们还预计，根据平价医疗法案，我们将在美国获得12年的生物独家经营权，在欧盟获得拉谷氨酸酶10年的数据独家经营权。

Adrulipase

Adrulipase计划受以下已发布专利的保护，这些专利最初是根据Mayoly协议授予的，现在拥有：

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此外，PCT International于2021年提交了针对我们的Adrulipase专利配方的申请，该配方已在美国、加拿大、墨西哥、欧洲、巴西、智利、哥伦比亚、澳大利亚被国有化。新西兰、中国、印度、日本、新加坡和韩国。从这些申请中颁发的任何专利预计都将在2041年到期。

2022年提交了两份美国公用事业申请和相应的PCT国际申请，涉及稳定的脂肪酶配方和治疗方法。从这些申请中颁发的任何专利预计都将在2042年到期。

美国于2022年提交了针对Adrulipase制剂的临时申请。从这份申请中颁发的任何专利预计都将在2043年到期。

我们还预计，根据《平价医疗法案》，我们将在美国获得12年的生物独家经营权，在欧盟获得Adrulipase的10年数据独家经营权。

Capeserod

我们从赛诺菲那里获得了Capeserod计划的专有技术。目前，Capeserod没有任何专利保护。我们将根据该计划未来的研究和开发，在适当的情况下，积极寻求获得尽可能广泛的知识产权保护。

氯硝柳胺

我们的FW-ICI-AC、FW-UP、FW-UC和FW-CD氯硝柳胺计划受专利申请保护，其中包括：

我们的FW-COV氯硝柳胺项目受到专利申请的保护，这些专利申请包括：

制造业

我们目前将所有制造业务外包出去，我们打算利用我们的合作者以及合同开发和制造组织(“CDMO“)在可预见的未来。

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谷蛋白酶

包括药物物质在内的Latilutenase原料药目前由ACS Dobar Spa在意大利Tribiano(MI)的一家合同工厂生产。总部设在宾夕法尼亚州马尔文的Charles River实验室负责维护我们的主细胞库。我们相信，有其他合同制造商能够生产我们临床试验所需的产品；然而，不能保证这些工艺是可重复和可转让的。我们目前将所有制造业务外包出去，并打算在可预见的未来使用我们的合作者和CDMO。

Adrulipase

Adrulipase原料药，包括药材和药品，目前由Asymchem，Inc.在天津的一家合同工厂生产，中国。总部设在宾夕法尼亚州马尔文的Charles River实验室负责维护我们的主细胞库和工作细胞库。我们相信，有多家替代合同制造商能够生产我们临床试验所需的产品；然而，不能保证这些工艺很容易复制和转让。

Capeserod

Capeserod原料药是通过化学合成获得的，目前正在开发中，由Asymchem有限公司在天津的一家工厂生产，中国。我们相信，有多家替代合同制造商能够生产我们临床试验所需的产品；然而，不能保证这些工艺是可重复和可转让的。

氯硝柳胺

氯硝柳胺原料药是通过化学合成获得的，目前由奥隆公司在西班牙穆尔西亚的一家工厂生产。氯硝柳胺药物产品目前在蒙特雷搜索公司拥有的位于意大利米兰的一家合同工厂生产。在位于天津的一家合同工厂，中国属于Asymchem有限公司。我们相信，有多家替代合同制造商能够生产我们临床试验所需的产品；然而，不能保证这些过程很容易复制和转移。

竞争

制药和生物技术行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈。许多各种规模的公司，包括大型制药公司和专业生物技术公司，都在从事治疗我们所针对的相同疾病和障碍的治疗剂的开发和商业化。我们的许多竞争对手拥有更多的财政和其他资源，更多的研发人员，以及在监管审批过程中更多的经验。此外，潜在竞争对手拥有或可能拥有与我们技术专利相冲突的专利或其他权利。

谷蛋白酶

关于乳酸谷氨酸酶，目前治疗乳糜泻的唯一方法是无面筋饮食。目前还没有被批准用于治疗乳糜泻的药物。乳酸谷氨酸酶将是第一个被批准用于对症治疗乳糜泻的产品，作为无麸质饮食的补充。

Adrulipase

关于Adrulipase，如果获得批准，我们将与PERTS(胰脂酶)竞争，这是一个成熟的市场，目前由几家大型制药公司主导，包括AbbVie Inc.销售的Creon®，Allergan Plc出售给雀巢的ZENPEP®。2020年1月，由Vivus，Inc.销售的PANCREAZE®和由Chiesi FarmPharmtici S.p.A.销售的PERTZYE®。目前有六种PERT产品已获得FDA批准在美国销售。我们相信，如果我们成功开发并获得监管部门批准将Adrulipase推向市场，我们在这个市场上的竞争能力将取决于我们(或未来的公司合作伙伴)说服患者、他们的医生、医疗保健付款人和医学界相信使用非动物性产品治疗EPI的好处，以及解决与PERT相关的其他缺点，包括巨大的药丸负担。

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Capeserod

关于Capeserod，目前商业上可用的胃轻瘫运动疗法都存在安全问题，包括对严重不良事件的黑盒警告，或者有限制使用标签。

氯硝柳胺

在FW-COV方面，我们治疗新冠肺炎GI感染的氯硝柳胺口服微粉化配方如果获得批准，将与目前批准的抗病毒药物展开竞争，其中包括辉瑞公司的S PAXLOVIDTM，默克公司和Ridgeback BioTreateutics公司的Molnupiravir，VEKLURY®(Redesivir)，以及由辉瑞公司和生物技术公司销售的疫苗，Moderna公司和阿斯利康公司销售的疫苗。还有几种治疗和疫苗候选药物处于不同的开发阶段，可能会获得监管部门的批准，用于治疗或预防新冠肺炎感染。此外，目前正在进行全日空治疗公司(被NeuroBo制药公司收购)、大宇制药有限公司和联合治疗公司A/S等公司在不同开发阶段使用氯硝柳胺的临床研究。我们相信，我们针对新冠肺炎GI感染的方法是有区别的。我们相信，如果我们成功开发FW-COV并获得监管部门批准将其推向市场，我们在这个市场上的竞争能力将取决于我们(或未来的企业合作伙伴)说服患者、他们的医生、医疗保健机构和付款人以及医学界使用FW-COV治疗具有胃肠道症状的新冠肺炎感染患者的好处。

关于FW-ICI-AC，我们用于ICI-AC的口服微粉化制剂和氯硝柳胺如果获得批准，将与口服和静脉注射类固醇以及包括英夫利昔单抗和vedolizumab在内的医院生物制剂输注竞争。我们相信，如果我们成功地开发并获得了FW-ICI-AC上市的监管批准，我们在这个市场上的竞争能力将取决于我们(或未来公司合作伙伴的能力)说服患者、他们的医生、保健机构和付款人以及医学界使用非类固醇、非生物治疗方案治疗ICI-AC的好处。

在FW-UP和FW-UC方面，我们用于UP的氯硝柳胺局部制剂如果获得批准，将与柳氮磺胺吡啶和5-ASA竞争，用于治疗轻度疾病，类固醇，包括布地奈德和泼尼松，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤，用于治疗中度疾病，以及抗肿瘤坏死因子，Entyvio®(韦多利单抗)，Xeljanz®(托法替尼)；Stelara®(Ustekinumab)用于治疗严重疾病。我们相信，如果我们成功地开发并获得了监管部门对FW-UP和FW-UC市场的批准，我们在这个市场上的竞争能力将取决于我们(或未来企业合作伙伴的能力)说服患者、他们的医生、医疗保健机构和付款人以及医学界使用非类固醇、非生物治疗方案的好处，以防止疾病的进展，这些疾病需要更多毒性免疫抑制治疗方案来治疗轻中度UP和UC。

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。到目前为止，我们的内部研发工作一直在法国进行。我们预计将在美国和欧洲进行后期开发工作，包括Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺的临床试验，因为北美是我们可能成功开发的候选产品的主要目标市场。

美国政府监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管，根据FDCA和公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。任何未经批准的新药或剂型，包括先前批准的药物的新用途，都必须获得FDA的批准才能在美国上市。药品和生物制品也受到其他联邦、州和地方法规的约束。如果我们在药物开发过程、临床试验、批准过程中或批准后的任何时候未能遵守适用的FDA或其他要求，我们可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、吊销或吊销执照、撤回批准、警告信、产品召回、产品扣押、列入进口警报、禁止人员、员工或官员、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

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FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的文件的中心焦点是总体调查计划和人体研究的议定书(S)。IND还包括评估该产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的动物和体外研究的结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持使用研究中的新药。IND必须在人类临床研究开始之前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床研究提出了担忧或问题。在这种情况下，IND可能被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA允许临床研究开始，也可能不会。

临床研究

临床研究涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究用新药，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床研究是根据协议进行的，其中详细说明了研究的目标，以及用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准。作为IND的一部分，每项临床研究的方案和任何后续的方案修正案必须提交给FDA。此外，在启动研究之前，还必须获得每个临床研究地点的IRB的批准，并且IRB必须监测研究直到完成。还有关于向公共注册机构(如ClinicalTrials.gov)报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

药物或生物的临床研究一般分为三到四个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。

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确证性或关键性研究是指充分满足监管机构对候选药物疗效和安全性评价要求的临床研究，因此可用于证明产品批准的合理性。一般来说，关键性研究是3期研究，但如果研究设计提供了良好对照和可靠的临床获益评估，特别是在医疗需求未得到满足且结果足够稳健的情况下，FDA可能会接受2期研究的结果。在这种情况下，FDA可能要求对候选药物进行上市后安全性和有效性研究。如果结果表明批准的药物不安全或有效，FDA可能会撤回批准。

FDA、IRB或临床研究申办者可随时基于各种理由暂停或终止临床研究，包括发现研究受试者暴露于不可接受的健康风险。此外，一些临床研究由临床研究申办者组织的独立合格专家组（称为数据安全监测委员会或委员会）监督。该组根据对研究中某些数据的访问权限，授权研究是否可以在指定检查点继续进行。我们还可能根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床研究。

化学、生产和控制信息

寻求FDA批准药物的公司还必须开发有关产品成分物理特性的数据和信息，并根据GMP要求完成商业批量生产成分的过程。生产工艺必须能够一致地生产候选产品的质量批次，并且，除其他事项外，申办方必须开发用于检测最终产品的鉴别、规格、质量、效价和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选产品的组件在其有效期内不会发生不可接受的劣化。

向FDA提交NDA或BLA

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的检测，则以NDA或BLA的形式向FDA提交详细的研究性新药信息，请求批准将产品用于一种或多种适应症。根据联邦法律，大多数NDA和BLA的提交都需要缴纳大量的应用程序用户费。孤儿药产品的申请免除NDA和BLA申请用户费。

NDA或BLA必须包括从相关临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括阴性或模糊结果以及阳性结果，以及与产品化学、制造、控制和拟议标签相关的详细信息。数据可以来自公司申办的旨在测试产品使用安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括研究者发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定研究产品的安全性和有效性，以达到FDA的满意度。

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一旦提交NDA或BLA，FDA的目标是在接受申请后十个月内审查申请，或者，如果申请涉及严重或危及生命的适应症中未满足的医疗需求，则在FDA接受申请后六个月内审查。FDA要求提供额外信息或澄清，通常会大大延长审评过程。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产产品的设施。除非FDA确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内持续生产，否则FDA不会批准申请。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP。

FDA被要求将研究药物或生物的申请提交给咨询委员会，或解释为什么没有这样的转介。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就是否应该批准研究产品申请以及在什么条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时仔细考虑这些建议，并通常遵循这些建议。

FDA关于NDA或BLA的决定

在FDA对NDA或BLA进行评估并对制造设施进行检查后，它可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物或生物药物的商业营销，并提供特定适应症的特定处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键第三阶段临床研究，和/或与临床研究、临床前研究或制造相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。即使提交了这样的补充信息，FDA也可能最终决定NDA或BLA不符合批准标准。FDA还可以批准具有REMS的NDA或BLA以降低风险，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签、制定足够的控制和规范或承诺进行一项或多项上市后研究或临床研究等为条件批准。这种上市后测试可能包括第四阶段临床研究和监测，以进一步评估和监测该产品在商业化后的安全性和有效性。如果上市后测试未能验证批准药物的临床益处，如果申请人没有尽职进行所需的测试，或者如果任何其他证据表明批准的药物不安全或有效，以及其他原因，FDA可能有权撤回批准。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

加速审批和加速审批计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准、再生医学高级治疗和优先审查，旨在加快新药和生物制品的开发和批准，以满足在治疗严重或危及生命的疾病和条件方面未得到满足的医疗需求。为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。FDA可以在提交完整的申请之前滚动审查快速通道产品的NDA部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。

FDA可能会优先审查那些在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。优先审查意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是当前规定的十个月的标准审查。这六个月和十个月的审查期是从新分子实体的“提交”日期开始计算的，而不是从收到新分子实体的日期开始计算的，这通常会增加大约两个月的时间，以便从提交之日起审查和决定。大多数有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。

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此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法有意义的治疗效果的产品，可能有资格获得加速批准，并可能基于充分和受控的临床研究，确定该产品对替代终点的影响，该终点合理地很可能预测临床益处，或者在可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点上，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行度以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期影响，该药物可能需要进行加速停药程序。

此外，根据2012年7月通过的FDA安全和创新法案的规定，赞助商可以请求将候选药物指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得其他快速审查和批准计划，包括加速批准、优先审查、再生医学高级治疗和快速通道指定。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

此外，2016年的《21世纪治疗法》使再生医学高级疗法(RMAT)适用于旨在治疗、修改、逆转或治愈严重疾病的研究药物，初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病未得到满足的医疗需求。RMAT可用于细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用此类疗法或产品的组合产品。RMAT指定的优势包括突破性和快车道指定的优势，例如与FDA的早期互动和对申请的滚动审查，具有RMAT指定的候选药物可能有资格获得加速批准。指定RMAT的请求应与IND申请一起提出(如果有初步的临床证据)，但不迟于2期会议结束。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

审批后要求

根据FDA批准销售的药品和生物制品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。此外，还有持续的年度使用费要求。

制造商将接受FDA和州政府机构的定期突击检查，以确定是否符合cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的要求可能会导致对产品、制造商或已批准的NDA或BLA持有人的限制，包括从市场上撤回或召回该产品，或采取其他自愿的、FDA发起的或可能推迟或禁止进一步营销的司法行动。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

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如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

孤儿指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，并且没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA或NDA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。

如果具有孤儿药物称号的产品随后获得FDA对其具有孤儿药物称号的疾病的特定有效成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品营销排他性，这意味着FDA可能不批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内为相同的用途或适应症销售相同的生物制剂，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免，以及免除BLA或NDA申请使用费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能失去孤儿药物在美国的独家营销权。

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生物仿制药与排他性

平价医疗法案于2010年签署成为法律，其中包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。到目前为止，只有少数生物仿制药根据BPCIA获得了许可，尽管许多生物仿制药已经在欧洲获得批准。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。

生物相似性可以通过分析研究、人类PK和PD研究、临床免疫原性评估、动物研究和临床研究来证明，即生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构以及制造此类产品的工艺相关的复杂性，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能由FDA生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本，该竞争产品包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床研究的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

生物制品也可以在美国获得儿科市场独占权。如果授予儿科专利权，将在现有专利期限和专利期限的基础上增加6个月。这六个月的排他性，从其他排他性保护或专利期限结束时开始，可以根据FDA发布的儿科研究“书面请求”自愿完成儿科研究。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府最近的提案试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

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Hatch-Waxman修正案和排他性

FDCA第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可能会提交给FDA，以请求新药的上市授权。保密协议第505(B)(1)节是一项申请，其中包含安全和有效性调查的完整报告。A 505(B)(2)《保密协议》是一种包含关于安全性和有效性的调查的完整报告的申请，但如果批准所需的至少部分信息来自不是由申请人或为其进行的调查，并且申请人没有从由其进行或为其进行调查的人那里获得参考或使用权。这一监管途径使申请人能够部分依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性的发现，或出版的文献，以支持其应用。第505(J)节规定，通过提交ANDA，为批准的药品的仿制药版本建立一个简化的审批程序。ANDA规定了具有与先前批准的产品相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途的仿制药产品的营销。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括临床前(动物)和临床(人类)数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过体外、体内或其他测试，科学地证明他们的产品与创新者药物在生物上等效，或以相同的方式发挥作用。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将等量的有效成分输送到受试者的血液中，并且通常可以由药剂师根据为参考上市药物开出的处方进行替代。在通过NDA寻求药物批准时，申请者被要求向FDA列出每一项专利，并声称涵盖了申请者的药物或药物的使用方法。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在橙色书上发表。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在竞争对手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

在提交ANDA或505（b）（2）NDA后，申请人必须向FDA证明：（1）未向FDA提交申请主题药品的专利信息;（2）该专利已过期;（3）该专利过期的日期;或者（4）该专利无效，或者该专利不会被提交申请的药品的生产、使用或销售侵犯。一般来说，ANDA或505（b）（2）NDA在所有列出的专利到期之前不能获得批准，除非ANDA或505（b）（2）NDA申请人通过最后一类认证（也称为第IV段认证）对列出的专利提出质疑。如果申请人不对所列专利提出质疑，或表明其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA或505（b）（2）NDA申请将不会获得批准，直到所有声称所引用产品的所列专利到期。

如果ANDA或505（b）（2）NDA申请人已向FDA提供了第IV段认证，则申请人必须在FDA接受申请后立即向NDA和专利持有人发送第IV段认证通知。然后，NDA和专利持有人可以根据第IV段认证的通知提起专利侵权诉讼。如果NDA持有人对第IV段认证提出质疑，或者专利所有人对第IV段认证提出专利质疑，FDA可能不会批准该申请，直到收到第IV段认证通知后30个月，专利到期，当涉及每个此类专利的侵权案件对申请人有利或解决时，或法庭所命令的较短或较长期限。这一禁令通常被称为30个月的逗留。在ANDA或505（b）（2）NDA申请人提交第IV段认证的情况下，NDA持有人或专利所有人会定期采取行动，触发30个月的中止，认识到相关的专利诉讼可能需要数月或数年才能解决。

FDA也不能批准ANDA或505（b）（2）申请，直到橙皮书中列出的所有适用的非专利排他性的品牌参考药物已经过期。例如，制药商可以在NDA批准新化学实体或NCE后获得五年的非专利排他性，NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中尚未批准的活性部分的药物。“活性部分”定义为负责药物物质的生理学或药理学作用的分子。在这五年独占期内，FDA不能接受任何寻求批准该药物仿制药的ANDA或依赖FDA批准该药物的任何505（b）（2）NDA的备案（因此不能批准），前提是如果ANDA申请人还提交了第IV段认证，FDA可以接受NCE独占期四年的ANDA。

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如果一项或多项新的临床研究（生物利用度或生物等效性研究除外）对申请的批准至关重要，并且由申请人进行/申办，则药物（包括根据第505（b）（2）条批准的药物）可以获得三年的特定批准条件排他性，或变更为上市产品，例如先前批准产品的新制剂。如果发生这种情况，FDA将无法批准任何ANDA或505（b）（2）受保护的修改申请，直到三年排他期结束。然而，与NCE排他性不同，FDA可以接受申请并在排他性期间开始审查程序。

其他医疗保健法律和合规性要求

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规。如果他们的业务被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，他们可能会受到惩罚，包括但不限于民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及个人监禁。

承保和报销

任何产品的销售在一定程度上取决于第三方支付者对该产品的覆盖程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方支付者对此类产品的报销水平。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。这些第三方付款人越来越多地减少对医疗产品、药品和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用量和患者对产品的需求，并对销售产生实质性的不利影响。即使在FDA批准了一种产品后，第三方付款人也不能覆盖该产品，这可能会对销售产生重大不利影响。联邦和州政府继续颁布新的政策和法规；这些政策和法规可能会对销售产生实质性的不利影响。这些法律法规可能会限制、禁止或阻止我们实施广泛的定价、折扣、营销、促销、销售佣金、奖励计划和其他商业活动。在美国，第三方付款人之间没有统一的承保和报销政策。这类付款人通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策来确定他们的覆盖范围和报销政策。然而，每个付款人都就保险范围和应提供的补偿金额作出独立和单独的决定。

立法和监管改革，包括卫生保健改革

影响我们业务的法律法规会不时发生变化，有时会采用全新的法律法规。特别是，已经采用并可能在未来采用的医疗改革可能会导致药品的覆盖范围和报销水平进一步缩小，根据美国政府退税计划支付的回扣增加，并对药品价格造成进一步的下行压力。2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策提案清单，其中大部分需要由国会执行，以降低药品价格和药品支付。卫生与公众服务部(HHS)的计划包括降低处方药价格的建议，包括允许联邦医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场改革等改革措施。许多类似的提案，包括赋予Medicare Part D授权谈判药品价格的计划，要求制药商对价格涨幅超过通货膨胀率的药品支付回扣，以及限制自付成本，都已经包括在国会目前正在审议的政策声明和立法中。美国个别州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销的限制、成本披露和透明度措施，在某些情况下，还提议鼓励从其他国家进口和批量采购。目前尚不清楚这些和其他法定、监管和行政举措将在多大程度上得到颁布和实施。

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《反海外腐败法》

我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》或《反海外腐败法》以及我们所在国家/地区类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。我们不能确定我们的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者或我们附属公司的员工是否都会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工进行罚款、刑事制裁、关闭设施，包括我们的供应商和制造商的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规计划以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家或地区提供我们的产品，以及制造或继续开发我们的产品的困难，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

欧盟药物开发

在欧盟，我们的候选产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。在欧盟，医疗产品的临床试验必须按照欧盟、国家法规和良好临床实践国际标准(GCP)进行。

临床试验目前由欧盟临床试验指令2001/20/EC管理，该指令为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则。

为改进现行制度，2014年通过了关于人用药品临床试验的(欧盟)第536/2014号条例。该规例旨在协调和简化临床试验授权程序、简化不良事件报告程序、改善对临床试验的监管，并增加其透明度，特别是通过EMA设立的临床试验信息系统。新条例明确规定，在欧盟委员会发布关于欧盟临床试验门户网站和数据库的通知后六个月内不适用。由于这种通知要求对数据库进行成功的(部分)审计，而且该数据库仍在开发中，目前还没有预定的申请日期。根据新规定的暂时性规定，在欧盟临床试验门户和数据库实施后的三年内，临床试验指令2001/20/EC仍将适用。因此，发起人有可能在《指示》和《条例》的要求之间做出选择，期限为《条例》生效后三年。

欧盟药品审查和批准

在欧洲经济区（由欧盟28个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成），药品只有在获得上市许可后才能商业化（"体量"）. MA可以集中（社区MA）或国家（国家MA）授予。

共同体MA由欧盟委员会根据EMA的CHMP意见，通过集中程序集中发布，并在整个EEA领土上有效。对于某些类型的产品，如孤儿药品和含有用于治疗神经退行性疾病的新活性物质的药品，集中程序是强制性的。对于含有欧洲环保局尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。

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国家行动纲领由欧洲经济区成员国的主管当局在全国范围内发布，仅覆盖其各自的领土。国家MA可用于不属于集中程序强制范围的产品。我们预计，我们目前的任何候选产品都不适合全国MA，因为它们属于集中程序的强制性标准。因此，我们的候选产品将通过社区MA获得批准。

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

儿科用途营销授权，或PUMA，是专为儿科人群使用的医药产品的专用营销授权，如有必要，还可提供适合年龄的配方。根据(EC)第(1901/2006)号规例(“儿科法规“)，除第2001/83/EC号指令中提到的细节和文件外，所有PUMA的新药上市授权申请必须包括按照监管当局与申请人商定的儿科调查计划进行的所有研究的结果和收集的所有信息的细节，除非该药物因EMA的延期或豁免而获得豁免。

在EMA能够开始对社区MA申请进行评估之前，它将验证申请人是否遵守了商定的儿科调查计划。申请人和EMA可以在有充分理由的情况下，同意修改儿科调查计划以协助验证。修改并不总是可能的；可能需要比有效许可期限更长的时间才能同意；并且仍然可能要求申请人撤回其营销授权申请，并进行额外的非临床和临床研究。根据根据儿科调查计划(PIP)进行的儿科临床试验获得MA的产品，有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)将保护延长六个月，或在孤儿药品的情况下，将孤儿市场排他性延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

孤儿药物

在欧洲联盟，1999年12月16日关于孤儿药品的欧洲议会和理事会第141/2000号条例规定，如果一种药物的发起人能够证明符合以下三个累积条件，则该药物应被指定为孤儿药物：

根据2000年4月27日第(EC)847/2000号条例，该条例规定了执行将一种药品指定为孤儿药品的标准的规定以及“类似药品”和“临床优势”概念的定义，在提交MA申请之前，必须在该药物的任何开发阶段提交将该药品指定为孤儿药品的申请。

欧洲联盟提供奖励措施，鼓励开发指定的孤儿药（方案援助、费用减免等）。并为市场独占提供了机会。根据上述第141/2000号法规（EC），在欧洲联盟获得孤儿指定的产品在获得上市批准后，可在欧洲联盟获得若干年的市场独占权。

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如果就一种孤儿药物批准了社区MA，监管当局通常在十年内不会就类似药物接受另一项MA申请，或批准MA或接受延长相同治疗适应症的现有MA的申请。但是，如果在第五年结束时，就有关药物而言，确定不再符合上述指定孤儿药物的标准，换句话说，如果根据现有证据证明该产品利润足够，不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。

根据第1901/2006号条例，对于孤儿药品，如果完全满足对儿科人口使用数据的要求(即，当申请包含根据批准的PIP进行的所有研究的结果，并且MA中包括了证明申请符合该PIP的声明)，孤儿市场的十年专营期应延长至12年，而不是延长补充保护证书的期限。

尽管有上述规定，在下列情况下，对于相同的治疗适应症，可向类似药物授予MA：

上述(EC)第141/2000号条例规定了有关孤儿医药产品的其他奖励措施。

审批后控制

MA的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的欧盟要求。特别是，MA的持有者必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，或QPPV，负责监督该系统，并将在欧盟居住和运营。主要义务包括安全、加快报告疑似严重不良反应以及定期提交安全更新报告。

所有新的MA必须包括提交给EMA的风险管理计划或RMP，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。RMP和PSURs通常可供请求访问的第三方使用，但需要进行有限的编辑。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节受每个欧盟成员国的法规管辖，各国可能有所不同。

报销

欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。例如，在法国，有效的市场准入将由与医院达成的协议支持，产品可能由社会保障基金报销。国家医疗保险覆盖的药品价格是与保健品经济委员会(CEPS)协商的。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

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其他欧洲监管事项

法国临床开发管理框架

在法国，第2001/20/EC号指令已在法国国家法律中实施，建立了一种事先授权的制度，并要求事先获得道德委员会的赞同。

临床试验协议或CTA的各方必须使用CTA模板(“唯一协议”或“公约唯一”)来组织进行具有商业目的的干预性临床试验，以及本协议的特定模板展品。一旦达成协议，赞助商立即将CTA传达给法国国家医生委员会(Ordre National des Médecins)以供参考。

在临床试验期间收集的个人数据的处理必须遵守2016年4月27日欧洲议会和理事会的条例(EU)2016/679以及2018年6月20日关于个人数据保护的第2018-493号法律，以执行条例(EU)2016/679的要求。关于以研究或临床研究为目的的自动处理操作，必须向法国数据保护当局--L信息和自由S国家委员会--办理手续，以便获得处理个人数据的授权。然而，也有简化的标准。

2011年12月29日第2011-2012号法律，或意在加强医疗和保健品的健康安全的《贝特朗法案》，经修订(及其实施法令)，在法国法律中引入了关于保健品行业，即生产或销售保健品的公司的一些医疗保健专业人员收取费用的透明度的规定(《法国公共卫生法》第L.1453-1条)。这些规定最近由2016年12月28日第2016-1939号法令延长和重新定义，该法令澄清了法国的“阳光”条例。该法令特别规定，生产或销售保健产品(医疗产品、医疗器械等)的公司。法国政府应公开披露(主要在https://www.entreprises-transparence.sante.gouv.fr)的特定公共网站上)向医疗保健专业人员支付的10欧元或以上的优惠和费用，以及与后者签订的协议，以及每项协议的详细信息(协议的确切主题、协议的签署日期、其结束日期、支付给医疗保健专业人员的总金额等)。还必须向主管的医疗保健专业机构提交另一份声明。第2011-2012号法律还加强了法国反礼物规则，2017年1月19日第2017-49号命令修订了该法律，并扩大了一般禁止药品和设备制造商向医疗保健专业人员付款的范围，以广泛涵盖任何制造或营销保健品的公司，无论产品付款是否根据法国社会保障制度报销(新的L.1453-3及以后条款)。法国公共卫生法典)。它还改变了与事先向相关保健专业机构的国家或部门委员会提交申请有关的程序。此外，不遵守《反礼品法》规定的罚款将增加一倍，最高可达750,000欧元。反赠送规则的变化只有在实施办法公布后才会生效。

环境问题

我们的业务、物业和产品受各种美国和外国环境法律法规的约束，其中包括空气排放、废水排放、危险和非危险材料以及废物的管理和处置以及危险材料排放的补救。根据目前的信息，我们认为，我们在实质上遵守了适用于我们的环境保护法律和法规。然而，如果我们不遵守这些法律法规的当前和未来要求，或在我们租赁的场所受到环境污染或释放有害物质，以及通过处置我们的产品，可能会导致我们产生大量成本，包括清理成本、人身伤害和财产损失索赔、罚款和罚款、重新设计产品或升级我们的设施的成本和法律成本，或者要求我们缩减业务，任何这些都可能严重损害我们的业务。

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员工

截至2023年12月31日，我们有9名全职员工，他们都位于美国。截至2024年3月27日，我们在收购IMGX后拥有15名全职员工。

可用信息

作为一家上市公司，我们必须向美国证券交易委员会(SEC)提交我们的年度报告(Form 10-K)、季度报告(Form 10-Q)、当前报告(Form 8-K)、附表14A的委托书和其他信息(包括任何修订)。美国证券交易委员会“)。美国证券交易委员会拥有一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。你可以在我们的美国证券交易委员会网站www.sec.gov上找到我们的美国证券交易委员会备案文件。

我们的互联网地址是www.Firstwavo Bio.com。我们网站上包含的信息不是本年度报告的一部分。我们的美国证券交易委员会备案文件(包括任何修订)将在我们以电子方式向美国证券交易委员会存档或向美国证券交易委员会提供此类材料后，在合理可行的情况下尽快在美国证券交易委员会上免费提供。

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项目1A.风险因素

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我们面临各种可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响的风险。这些风险可能导致实际经营业绩与本年度报告以及其他通信中所载的某些“前瞻性陈述”中所表达的内容不同。

风险因素摘要

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与我们的业务、财务状况和资本要求相关的风险

公司股东可能不会从合并中获得与他们将在交易中经历的所有权稀释相称的好处。

如果公司无法从合并中实现目前预期的全部战略和财务利益，我们的股东可能会在没有获得任何相应利益的情况下稀释他们在公司的所有权权益，或者在公司能够实现目前从交易中预期的部分战略和财务利益的范围内只获得部分相应利益。合并可能带来整合挑战，可能导致管理和业务中断，其中任何一项都可能损害我们的运营结果、业务前景，并损害合并对我们股东的价值。

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根据合并协议的条款，我们需要建议我们的股东批准将我们G系列优先股的股票转换为我们的普通股。我们不能保证我们的股东会批准这件事，如果他们不批准，我们可能会被要求以现金结算这些股票，我们的运营可能会受到实质性的损害。

根据合并协议的条款，我们同意召开股东大会，以获得将G系列优先股转换为我们普通股所需的批准。此外，自交易结束之日起六个月起，我们当时发行的G系列优先股的持有者将有权选择以相当于G系列优先股当时的公允价值的每股价格赎回该G系列优先股的股票，如G系列无投票权优先股的指定优先股、权利和限制证书(“”)所述。厘定证明书“)。除非我们盈利，否则我们赎回G系列优先股的能力将需要有足够的“盈余”，它被定义为我们的净资产(总资产减去总负债)超过我们资本的超额。如果我们确实有足够的“盈余”来实现任何G系列优先股的赎回请求，我们的可用现金将受到负面影响。此外，我们可用现金的这种减少可能会降低我们普通股的交易价格。

如果未能在预期时间内成功整合本公司和IMGX的业务，将对我们未来的业绩产生不利影响。

我们成功整合公司和IMGX业务的能力将在一定程度上取决于我们从合并中实现预期利益的能力。如果我们不能实现这些目标，合并的预期收益和成本节约可能无法完全实现，甚至根本无法实现，或者可能需要比预期更长的时间才能实现，我们的普通股价值可能会受到不利影响。此外，公司和IMGX各自业务的整合将是一个既耗时又昂贵的过程。适当的规划以及有效和及时的执行将是避免对我们的业务造成任何重大干扰的关键。整合过程可能会导致关键员工的流失、我们业务的中断或发现标准、控制、程序和政策中的不一致，从而对我们与客户、供应商、分销商、债权人、出租人、临床试验研究人员或经理保持关系的能力产生不利影响，或实现合并的预期好处。整合过程中遇到的延误可能会对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响，包括其普通股的价值。

发行或转换证券将导致现有股东的股权被严重稀释，并对证券市场产生不利影响。

普通股或其他可转换为普通股的证券的发行或转换将导致现有股东的股权大幅稀释，并对普通股的市场价格产生不利影响。我们已向免疫基因X的前股东发行了11,777.418股G系列优先股，初步总计可转换为11,777,418股公司普通股，但须受指定证书中规定的调整和某些股东批准限制的限制。这些和其他未来发行或转换的证券可能会导致现有股东的严重稀释，这可能会对您的投资产生不利影响。

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在与合并有关的情况下，我们承担了明显更多的债务。我们的负债水平以及我们偿还或偿还债务的能力可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和流动性产生不利影响。

在合并之前，IMGX是该特定信贷协议的缔约方，日期为2022年10月3日(经日期为2023年9月6日的贷款文件的特定修改修订)信贷协议“)，与床垫清盘公司(”出借人“)。关于合并，IMGX于2024年3月13日对贷款文件进行了第二次修改(第二修正案和经第二修正案修订的信贷协议)，其中规定：(I)贷款人对合并的同意，(Ii)第二合并子公司承担IMGX根据修订信贷协议作为借款人的所有义务、权利和责任，(Iii)将利率修订为相当于最优惠利率加6.00%的年利率浮动利率，(Iv)将到期日延长至2025年9月13日，(V)禁止借款人根据循环信贷安排申请额外贷款的能力，但某些有限的例外情况除外；。(Vi)IMGX股东的质押(“Pledgors“)作为担保经修订信贷协议(下称”信贷协议“)下责任的抵押品的一部分而持有的本公司股权已承诺 权益“)及(Vii)经修订信贷协议下的总承担额修订至8,212,345.17美元，当中已计入IMGX向贷款人一次性预付1,000,000美元(”一次性预付款项“)、贷款剩余期限的累积利息及费用，以及根据经修订信贷协议须支付的若干其他费用。

为了为一次性预付款提供资金，IMGX于2024年3月13日签订了：(1)本金总额为500,000美元、以杰克·赛奇为受益人的担保本票(“赛奇票据”)；(2)本金总额为500,000美元、以彼得·费尔克为受益人的担保本票(以下简称“赛奇票据”)。费尔克笔记与Syage Note一起使用时，股东须知“)。该批股东债券将按最优惠利率加4.50%计算利息，年利率为浮动利率，将於2025年10月13日期满。

如果我们无法在债务到期时偿还或再融资，我们可能被要求采取一种或多种替代方案，例如出售资产、重组债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外的债务或股权--如果我们能够获得这些债务或股权的话。如果我们通过发行优先股来筹集股本，优先股的条款可能会赋予持有人优先于普通股持有人的权利、优先权和特权，特别是在清算的情况下。我们安排融资或再融资的能力，除其他因素外，将视乎我们的财政状况和表现，以及当时的市况和其他我们无法控制的因素。我们不能向您保证，我们将能够以我们可以接受的条款或根本不接受的条款获得融资或再融资。

如果在需要时或在可接受的条件下没有资金可用，我们可能被要求推迟、缩减或取消我们的一些义务。此外，我们可能无法扩大市场份额、利用未来的机会或对竞争压力或意外要求做出反应，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生负面影响。

根据经修订的信贷协议或股东须知的违约，我们的资产可能会遭受重大损失。

经修订信贷协议项下的借款以IMGX的几乎所有资产作抵押，而股东票据项下的借款则以IMGX拥有的专利及商标(其中包括)作抵押。如果根据任何此类协议发生的违约事件能够使贷款人或债权人能够宣布此类债务的所有未偿借款，连同应计和未付的利息和费用，都是到期和应付的。贷款人还可以选择取消我们担保此类债务的资产的抵押品赎回权。在这种情况下，公司可能无法再融资或偿还所有债务，没有足够的流动资金满足运营和资本支出要求，也无法持有开展业务所需的知识产权。任何这种加速都可能导致我们损失很大一部分资产，并将对我们继续运营的能力产生重大不利影响。

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我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件或根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的候选产品开发计划、测试工作或其他运营，包括。

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加。我们还预计会产生与我们的候选产品的开发、测试和制造相关的巨额费用。我们无法合理估计成功完成我们产品的开发和商业化所需的实际金额。此外，合并完成后，我们将承担IMGX的债务以及开发、测试和制造乳胶酶和CypCel的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何潜在的未来商业化努力。

我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们的运营计划和对现金资源的其他需求可能会由于许多因素而发生变化，包括推进乳胶酶和CypCel所需的成本，以及我们目前未知的因素，我们可能需要比计划更早地通过公共或私募股权或债务融资或其他资本来源寻求额外资金，包括潜在的政府资金、合作、许可证和其他类似安排。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。试图获得更多资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

虽然我们已就氯硝柳胺销售订立不具约束力的氯硝柳胺意向书，但不能保证氯硝柳胺的销售是否会按氯硝柳胺意向书所载条款完成。

2023年12月27日，我们宣布进入氯硝柳胺。对价的数额和结构可能会因随后的谈判、尽职调查或其他因素而发生变化。有关氯硝柳胺销售的任何最终协议均须经氯硝柳胺意向书的各方批准，包括我们董事会的批准，并可能包括一些惯例条款，包括但不限于买方和我们的陈述和担保、限制性契约和赔偿条款，以及各种成交条件，包括但不限于收到适用的第三方批准和令人满意的融资安排。不能保证氯硝柳胺意向书缔约方最终会按照氯硝柳胺意向书所考虑的条款进行谈判并达成最终的交易协议。特别是，任何此类交易的时间和完成以及我们可能收到的总对价可能与氯硝柳胺意向书目前设想的情况有很大不同。此外，如果氯硝柳胺销售没有发生，我们可能会在未来签订其他不具约束力或约束性的意向书，以及与氯硝柳胺销售有关的最终文件，但不能保证我们会这样做。如果我们没有根据氯硝柳胺意向书、其他意向书和任何相关交易文件完成氯硝柳胺的销售，我们将在股东没有意识到任何好处的情况下产生费用。此外，如果我们未能完成预期的氯硝柳胺销售，这种失败可能导致我们普通股的市场价格波动，并可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

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我们是一家临床阶段的生物制药公司，投资决策的基础是有限的运营历史。

我们是一家临床阶段的生物制药公司。自成立以来，我们主要从事Adrulipase和氯硝柳胺的研究和开发活动，最近又从事Latilutenase和Capeserod的研究和开发活动。我们没有从产品销售中获得任何收入，并发生了重大的净亏损。我们还没有证明我们有能力履行任何候选产品成功商业化所必需的功能。要使我们的任何产品成功商业化，我们都需要执行各种功能，包括：

到目前为止，我们的业务仅限于组织和人员配备，获得、开发和确保Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺的专有权利，以及进行临床前开发、制造和临床试验。这些业务为我们的股东和潜在投资者提供了一个有限的基础，以评估我们完成Latilutenase、Adrulipase、Capeserod、氯硝柳胺或任何其他候选产品的开发或商业化的能力，以及投资我们证券的可行性。

自成立以来，我们的运营出现了重大亏损和负现金流。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为1.843亿美元，营运资本约为180万美元。根据我们历史和预期的现金支出比率，我们预计我们现有的营运资本将不足以通过我们候选产品的商业化来维持我们的业务。因此，我们依赖并继续寻求从外部来源获得必要的资金，包括从出售证券中获得额外资金，以继续我们的业务。我们正在积极努力获得额外的资金。我们不能保证将向我们提供额外的融资，如果有的话，将以可接受的条件及时完成或根本不能完成。如果我们无法在需要时完成股票和/或债券发行，或以其他方式获得足够的融资，这将对我们的业务和运营产生负面影响，这可能会导致我们的普通股价格下跌，甚至最终迫使我们停止运营。

我们将面临激烈的竞争，可能无法成功竞争。

我们在生物技术和生物制药市场竞争激烈的领域开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括商业制药和生物技术企业、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。如果成功开发并获得批准，Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺将与现有疗法以及我们的竞争对手可能推出的新疗法展开竞争。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、产品开发、制造和营销资源。大型制药公司在药物临床测试和获得监管批准方面拥有丰富的经验。我们还可能与这些组织在招聘管理、科学家和临床开发人员方面展开竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。制药和生命科学行业迅速出现了新的发展，包括其他生物和制药技术以及治疗疾病的方法的发展。竞争对手的发展可能会使我们的候选产品过时或缺乏竞争力。我们还将面临来自这些第三方的竞争，包括招聘和保留合格人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册，以及在识别和许可新产品候选方面。就氯硝柳胺而言，我们还可能面临来自为我们打算开发氯硝柳胺的相同适应症开发不同剂型的氯硝柳胺的其他公司的竞争，或者来自批准用于其他适应症的标签外氯硝柳胺的竞争。

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我们可能会因使用我们的候选产品而招致重大的产品责任或赔偿要求。

我们因在人体临床试验中使用乳酸谷氨酸酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺，或在获得上市批准和商业化后，面临固有的产品责任暴露风险。如果使用或误用我们的候选产品之一导致或仅仅是表面上造成了人身伤害或死亡，可能会对我们提出索赔。尽管我们有并打算维持与我们的临床试验相关的产品责任保险，但我们的承保范围可能不足以涵盖可能对我们提出的索赔，并且我们可能无法维持此类保险。任何针对我们的索赔，无论其是非曲直，都可能严重损害我们的财务状况，给我们的管理层和其他资源带来压力，或者破坏任何此类索赔所针对的产品的商业化前景。我们无法预测我们是否能够为任何可能被批准上市的产品获得或维持产品责任保险。此外，我们还签订了各种协议，就与我们的候选产品的测试和使用有关的某些索赔向第三方提供赔偿。这些赔偿义务可能要求我们为这些赔偿所涵盖的索赔支付大量资金。

我们无法预测使用我们的产品可能导致的所有可能的伤害或副作用，因此，我们目前持有的保险金额，或者我们或我们的合作者可能获得的保险金额，可能不足以保护我们免受因使用我们的产品而产生的任何超出保险范围的索赔。如果我们不能保护潜在的责任索赔，我们或我们的合作者可能会发现很难或不可能将我们的产品商业化，我们可能无法以合理的条款更新或增加我们的保险范围。我们产品的营销、销售和使用以及我们计划的未来产品可能会导致对我们提出产品责任索赔，如果有人声称我们的产品未能按设计运行。产品责任或专业责任索赔可能会导致重大损害，并且对我们来说，辩护费用高昂且耗时。

任何针对我们的产品责任或专业责任索赔，无论是否有道理，都可能增加我们的保险费率或阻止我们获得保险。此外，任何产品责任诉讼都可能损害我们的声誉，导致产品召回，或导致现有合作伙伴终止现有协议，潜在合作伙伴寻求其他合作伙伴，其中任何一项都可能影响我们的经营业绩。

我们使用生物材料，并可能使用有害材料，任何与这些材料的不当处理，储存或处置有关的索赔可能会耗费时间或成本。

我们可能会使用可能对人类健康和安全或环境造成危险的危险材料，包括化学品和生物制剂及化合物。我们的业务亦产生有害废弃物。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、生产、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，并且当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发工作。此外，我们无法完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们没有特定的生物或危险废物保险，我们的财产和伤亡保险以及一般责任保险政策特别排除了因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害赔偿和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能需要承担损害赔偿责任或处以超过我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

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我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们有9名员工，在IMGX合并后，员工人数在2024年3月增加到15名。随着我们开发和商业化计划和战略的发展，我们预计需要更多的管理、运营、研发、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括监管批准、临床管理和制造的某些方面。不能保证在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问和承包商，或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

全球经济和供应链的中断可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

2020年和2022年对全球经济的干扰阻碍了全球供应链，导致交货期延长，并增加了关键零部件成本和运费。我们已经并可能不得不采取措施，通过与我们的供应商和我们所依赖的其他第三方密切合作，将交付期中断和成本增加的影响降至最低。尽管我们已经或可能必须采取行动将全球经济中断的影响降至最低，但不能保证全球供应链中不可预见的未来事件不会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，通货膨胀会增加临床试验的成本、我们候选产品的研发成本以及做生意的行政和其他成本，从而对我们产生不利影响。我们可能会经历劳动力价格和其他做生意的成本的上涨。在通货膨胀的环境下，成本增长可能会超出我们的预期，导致我们比预期更快地使用现金和其他流动资产。如果发生这种情况，我们可能需要筹集额外的资本来为我们的运营提供资金，这些资金可能无法获得足够的金额或合理的条款，如果有的话，可能会比预期更早。

不利的全球环境，包括经济不确定性，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

全球环境、金融市场的混乱、税制改革或现有贸易协定或税务惯例的变化对美国造成的任何负面金融影响，都可能对我们的业务产生不利影响。

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此外，全球宏观经济环境可能受到流行病或流行病、全球经济市场不稳定、美国增加贸易关税和与其他国家的贸易争端、全球信贷市场不稳定、供应链薄弱、俄罗斯入侵乌克兰导致的地缘政治环境不稳定、以色列和哈马斯之间的战争和其他政治紧张局势以及外国政府债务担忧等因素的负面影响。这些挑战已经并可能继续在当地经济和全球金融市场造成不确定和不稳定。

与俄罗斯入侵乌克兰和以色列与哈马斯的战争相关的地缘政治风险可能会导致市场波动和不确定性增加，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

俄罗斯军事入侵乌克兰和以色列与哈马斯的战争引发的敌对行动的性质、范围、规模和持续时间不确定，包括此类敌对行动的潜在影响以及针对此类敌对行动对世界经济和市场采取的制裁、禁运、资产冻结、网络攻击和其他行动，扰乱了全球市场，加剧了市场的波动性和不确定性，这可能对影响我们的业务和供应链的宏观经济和其他因素产生不利影响。不能确定入侵造成的影响，包括实施额外的制裁、禁运、资产冻结或入侵造成的其他经济或军事措施。这些事态发展的影响，以及由此可能发生的其他事件，目前尚不清楚，可能会对我们的业务、供应链、供应商和客户以及潜在客户产生不利影响。无法预测这场冲突的更广泛后果，其中可能包括进一步的制裁、禁运、地区不稳定、地缘政治变化以及对宏观经济条件、材料、供应、劳动力、货币汇率和金融市场的可获得性和成本的不利影响，所有这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

信息技术系统的重大中断或数据安全的破坏可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们收集和维护开展业务所需的数字形式的信息，我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量的机密信息，包括知识产权、专有业务信息和个人信息。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。我们已经建立了物理、电子和组织措施来保护和保护我们的系统，以防止数据泄露，并依赖商业可用的系统、软件、工具和监控来为我们的信息技术系统以及数字信息的处理、传输和存储提供安全。我们还将我们的信息技术基础设施的组成部分外包出去，因此，一些第三方供应商可能或可能能够访问我们的机密信息。我们的内部信息技术系统和基础设施，以及我们当前和未来的任何合作者、承包商和顾问以及我们所依赖的其他第三方的系统和基础设施，都容易受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员的破坏。

随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。此外，访问机密信息的移动设备的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险，这可能导致机密信息或其他知识产权的损失。我们缓解网络安全问题、错误、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞的成本可能很高，虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的数据安全和信息技术系统，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致意外中断、延迟、停止服务和对我们的业务和我们的竞争地位造成其他损害。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的产品开发计划发生实质性中断。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，如果计算机安全漏洞影响我们的系统或导致未经授权发布个人身份信息，我们的声誉可能会受到重大损害。

此外，这种违反可能需要根据各种联邦和州隐私和安全法律(如果适用)通知政府机构、媒体或个人，包括经2009年《医疗信息技术临床健康法》修订的1996年《健康保险可携带性和责任法》及其实施细则和条例，以及联邦贸易委员会颁布的条例和州违反通知法。

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根据欧盟法规，特别是2018年5月25日生效的一般数据保护法规(GDPR)第2016/679号，适用于我们处理与我们在欧盟的存在、向欧盟个人提供产品或服务或监控欧盟个人行为有关的个人数据，我们还有法律责任向主管监管机构报告个人数据违规行为。欧盟数据保护法规包括宽泛的定义和短的个人数据违规通知期限，这在实践中可能很难实施，并要求我们实施稳健的内部程序。根据这项规定，我们必须在意识到违规行为后72小时内向主管监管当局报告个人数据泄露事件，“除非个人数据泄露事件不太可能导致对自然人的权利和自由造成风险”(《GDPR》第33条)。此外，《GDPR》还要求，如果违规行为“很可能对自然人的权利和自由造成极大的风险”，我们必须将该违规行为告知数据当事人(《GDPR》第34条)。为了满足这些要求，我们必须在发生个人数据泄露的情况下实施具体的内部程序，这将使我们能够(A)遏制和追回违规行为，(B)评估数据当事人面临的风险，(C)通知数据当事人，并可能将违规行为传达给数据当事人，(D)调查和回应违规行为。这些进程的执行意味着在资源和时间上的巨大成本。

此外，由于我们可能依赖第三方处理我们作为数据控制器的数据-例如，在生产我们的候选产品或进行临床试验时，我们必须签约确保实施严格的安全措施以及适当的义务，包括有义务及时报告任何安全事件，以便我们能够满足我们自己的监管要求。

我们还将面临丢失或诉讼的风险，并可能因我们作为数据控制人的个人数据的任何安全漏洞而承担责任。

2019年8月，管理层被告知，它是一场与网络相关的诈骗的受害者，一名黑客假冒我们的一家主要供应商重定向付款，总额约为42万美元。管理层和我们的审计委员会完成了我们的调查，并正在审查所有可用的追回途径，包括从我们的金融机构追回款项。截至2021年12月31日，我们从我们的金融机构追回了约5万美元，我们预计不会从与网络相关的欺诈中进一步追回任何东西。由于与网络有关的欺诈，我们已经建立了额外的控制和程序，所有员工现在都接受了网络安全培训。

与上市公司相关的要求将显著增加我们的成本，并将转移大量公司资源和管理层的注意力。

由于我们不再是2012年JumpStart Our Business Startups Act中定义的“新兴成长型公司”，我们不再能够利用某些豁免，而这些豁免是我们以前可以获得的，但不适用于其他非新兴成长型公司的上市公司。因此，我们将被要求遵守在我们的定期报告和委托书中增加的关于高管薪酬的披露义务，以及就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞付款举行不具约束力的咨询投票的要求。因此，我们将产生更多与此类报告要求相关的费用。如果我们不再是一家“较小的报告公司”，这些费用将进一步增加。此外，如果我们未来被视为加速申报公司或大型加速申报公司，我们预计将产生额外的管理时间和成本，以遵守适用于被视为加速申报公司或大型加速申报公司的更严格的报告要求，包括遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求。我们尚未完成编制符合这些要求所需的系统和处理文件的过程。如果需要，我们可能无法及时完成我们的评估、测试和任何所需的补救。在这方面，我们目前没有内部审计职能，我们将需要雇用或聘用更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员。

我们的管理层和其他人员需要投入大量时间来实施这些合规计划。此外，这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们无法预测或估计因此而可能产生的额外成本。

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与临床开发、监管审批和商业化相关的风险

我们的候选产品处于开发的早期阶段，可能不会成功开发或商业化。

我们没有获准销售的产品。Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺处于临床开发的早期阶段。我们的候选产品在商业化之前将需要大量的资本支出、开发、测试和监管许可。开发和监管审批过程需要数年时间，即使FDA或任何类似的外国监管机构成功开发和批准了任何此类产品，也不太可能在很长一段时间内投入商业使用。许多有希望的候选药物在临床开发的某个阶段失败了。因此，即使我们能够获得必要的资金为我们的开发计划提供资金，我们也不能向您保证我们的候选产品将成功开发、获得所需的监管批准并成功商业化。如果我们的任何候选产品未能开发、制造或获得监管部门的批准或成功商业化，可能会导致我们的业务失败和您在我们公司的所有投资损失。

我们推进并通过临床开发的任何候选产品都受到广泛的监管，这可能是昂贵和耗时的，可能会导致意想不到的延误，或者阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。

我们候选产品的临床开发、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国FDA和国外市场类似卫生当局的广泛监管，包括加拿大卫生部的治疗产品管理局(TPD)和欧洲药品管理局(EMA)。在美国，我们不被允许销售我们的候选产品，直到我们从FDA获得NDA(新药申请)或BLA(生物许可申请)的批准。获得此类批准的过程代价高昂，往往需要数年时间，而且根据所涉及产品的类型、复杂性和新颖性，可能会有很大不同。除了重要的临床测试要求外，我们是否有能力获得这些候选产品的市场批准取决于获得所需非临床测试的最终结果，包括对我们候选产品的制造组件的表征和对我们的制造工艺的验证。FDA可能会认定我们的产品制造工艺、测试程序或设施不足以证明批准是合理的。审批政策或法规可能会发生变化，FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。

FDA、TPD和/或EMA可以出于多种原因延迟、限制或拒绝批准候选产品，包括但不限于：

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在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将阻止我们将我们的候选产品商业化。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。患者的登记取决于许多因素，包括：

我们的临床试验将与其他临床试验竞争与我们的候选产品在相同治疗领域的产品。这项竞争将减少我们可以使用的患者的数量和类型以及合格的临床研究人员，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验，或者如果竞争试验已经在那里进行，则临床试验站点可能不允许我们在该站点进行临床试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可在此类临床试验地点进行临床试验的患者数量。我们也可能会遇到困难，难以找到一个临床试验地点进行我们的试验。

患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响我们计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些临床试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

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由于临床前研究和早期临床试验的结果不一定预测未来的结果，我们进入临床试验的任何候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果，或者获得监管部门的批准。

医药开发具有内在的风险。我们将被要求通过受控良好的临床试验证明，我们的候选产品是安全有效的，具有用于其目标适应症的有利的益处-风险概况，然后我们才能寻求监管机构对其商业销售的批准。乳酸谷氨酸酶已经完成了三个第二阶段的试验：小牛肠制药公司进行了2a和2b阶段的研究，免疫原素X完成了2b阶段的试验。Adrulipase已经在两个不同的适应症下完成了四项第二阶段临床试验(三项第二阶段试验用于慢性阻塞性肺病患者，一项第二阶段试验用于慢性阻塞性肺病患者)。赛诺菲之前曾对Capeserod进行过7次1期试验和2次2期试验，调查了Capeserod治疗神经疾病的潜力。氯硝柳胺已经完成了由First Wave进行的1b/2a期研究，用于轻到中度溃疡性结肠炎患者。临床前研究或早期临床试验的成功并不意味着以后的临床试验也会成功，因为后期临床试验的候选产品可能无法证明足够的安全性或有效性，尽管已经通过了初步临床测试。我们还可能需要进行目前没有预料到的额外临床试验。药物开发商在高级临床试验中经常遭遇重大挫折，即使在早期的临床试验显示有希望的结果之后也是如此。

我们推进并通过临床试验的任何候选产品可能会导致不可接受的不良事件，或者具有可能推迟或阻止其监管批准或商业化或限制其商业潜力的其他特性。

在临床试验中，Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺引起的不可接受的不良事件可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致FDA或其他监管机构拒绝对任何或所有靶向适应症和市场进行监管批准。反过来，这可能会阻止我们将受影响的候选产品商业化并从销售中获得收入。我们尚未完成对我们的任何候选产品的测试，以治疗我们打算在人体上寻求产品批准的适应症，目前我们不知道在接受我们的任何候选产品的患者中将观察到的不良事件的程度。如果我们的任何候选产品在临床试验中导致不可接受的不良事件，我们可能无法获得监管部门的批准或将该产品商业化，或者，如果该候选产品获准上市，未来的不良事件可能会导致我们将该产品撤出市场。

延迟开始或完成我们的临床试验可能会导致成本增加，并推迟我们寻求监管批准和我们候选产品商业化的能力。

临床试验的开始和完成可因各种原因而推迟，包括以下方面的延迟：

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我们临床试验开始的任何延误都将推迟我们为我们的候选产品寻求监管批准的能力。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始的因素最终也可能导致候选产品的监管批准被拒绝。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。我们在临床试验中招募患者可能会遇到各种原因，包括患者群体的大小和性质以及协议中定义的患者资格标准、来自竞争公司的竞争、自然灾害、地缘政治事件(如乌克兰战争)或公共卫生流行病(如影响美国、欧洲和其他地区的冠状病毒)。

如果我们的临床试验没有按照监管要求进行，结果是阴性或不确定的，或者试验设计得不好，我们可能被要求暂停、重复或终止我们的临床试验。

监管机构、IRBs或数据安全监测委员会可随时建议暂时或永久停止我们的临床试验，或要求我们在临床试验中停止使用调查员，如果他们认为临床试验没有按照适用的法规要求进行，或它们对参与者构成了不可接受的安全风险。临床试验必须根据当前的CCCP或其他适用的外国政府指南进行，这些指南涉及与临床研究相关的设计、安全监测、质量保证和伦理考虑。临床试验受到FDA、其他外国政府机构和进行临床试验的研究地点的IRBs的监督。此外，临床试验必须根据适用的cGMP生产的候选产品进行，cGMP是FDA管理制造工艺和设施的设计、监测和控制的法规。FDA、其他外国政府机构或我们可能出于各种原因暂停临床试验，包括：

如果我们选择或被迫暂停或终止Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺的临床试验，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品产生产品收入的能力可能会被推迟或取消。此外，这些事件中的任何一项都可能阻止我们或我们的合作伙伴实现或保持市场对受影响候选产品的接受程度，并可能大幅增加我们候选产品商业化的成本，并削弱我们通过我们或我们的协作合作伙伴将这些候选产品商业化而获得收入的能力。

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监管部门的审批过程冗长、耗时、昂贵，而且本质上是不可预测的。如果我们无法获得适用监管机构对我们候选产品的批准，我们将无法在这些国家或地区营销和销售这些候选产品，我们的业务将受到严重损害。

获得FDA和类似外国当局批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管当局的实质性自由裁量权。我们没有为任何司法管辖区的任何候选药物提交保密协议或类似的申请或获得监管批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管批准。

拉替谷氨酸酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺可能由于多种原因而无法获得监管部门的批准，包括以下任何一种或多种原因：

审批过程的时间和费用，以及临床试验结果的不可预测性和其他促成因素，可能会导致我们无法在一个或多个司法管辖区获得监管部门的批准，将Latilutenase、Adrulipase、Capeserod、氯硝柳胺或未来的候选产品上市，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

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此外，即使我们在一个或多个司法管辖区获得监管批准，监管机构也可能批准拉谷氨酸酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺用于比我们要求的更少或更有限的适应症，可能不批准我们可能建议对我们的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的声明。上述任何情况都可能对乳酸谷氨酸酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺的商业前景造成实质性损害。

我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准的标签的商业形象或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)的特性。

目前和未来Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺的临床试验结果可能会显示这些或其他副作用的严重程度和频率很高和/或不可接受。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。此外，任何观察到的与药物相关的副作用都可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。

此外，如果拉替谷氨酸酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺获得上市批准，而我们或其他人后来发现我们的产品造成了不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或维持特定产品的市场接受度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

如果我们不能执行我们产品的销售和营销策略，也不能获得市场认可，我们可能就不能产生足够的收入来维持我们的业务。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，尚未开始从Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺中产生收入。我们的候选产品处于临床开发的早期阶段，如果我们在未来获得任何产品的上市批准，我们预计这在几年内都不会发生，甚至根本不会发生。

我们的候选产品可能永远不会获得市场的认可，因此可能永远不会为我们带来实质性的收入或利润。我们将需要为我们的任何候选产品建立一个市场，这些候选产品通过医生教育、销售和营销努力、提高认识计划和发布临床数据获得监管批准。要获得医学界的认可，除了其他事项外，还需要在领先的同行评议期刊上发表我们的研究结果。在主要医学期刊上发表的过程要经过同行评议，同行评审员可能认为我们的研究结果不够新颖或不值得发表。如果我们的研究没有在同行评议的期刊上发表，可能会限制Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺的采用。我们能否成功营销我们可能开发的候选产品将取决于许多因素，包括：

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我们目前还没有商业组织。如果我们不能建立令人满意的销售和营销能力或获得销售和营销合作伙伴，我们可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化。

我们没有商业基础设施。为了将获准上市的产品商业化，我们必须建立自己的销售和营销基础设施，或者与拥有此类商业基础设施的第三方合作。

我们可能无法以我们可以接受的条款或根本无法达成合作协议。此外，即使我们建立了这样的关系，我们对这些第三方的销售、营销和分销活动的控制也可能是有限的，甚至没有。我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些第三方努力的成功。如果我们选择建立销售和营销基础设施，我们可能无法实现这项投资的正回报。此外，我们将不得不与老牌和资金雄厚的制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住销售和营销人员。在没有战略合作伙伴或被许可方的情况下，可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

如果我们在招聘销售和营销人员或建立销售和营销基础设施方面不成功，或者如果我们没有成功地达成适当的合作安排，我们将难以成功地将我们的候选产品以及我们可能开发或收购的任何产品商业化，这将对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。在美国以外，我们可以通过与制药合作伙伴签订合作协议，将我们的候选产品商业化。我们可能无法以我们可以接受的条款或根本不能达成这样的协议。此外，即使我们建立了这样的关系，我们对这些第三方的销售、营销和分销活动的控制也可能是有限的，甚至没有。我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些第三方努力的成功。

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我们可能会在未来形成或寻求战略联盟或达成额外的许可安排，但我们可能没有意识到这种联盟或许可安排的好处。

我们可能会不时地与第三方建立或寻求战略联盟、建立合资企业或合作或达成额外的许可安排，我们相信这将补充或加强我们关于Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺以及我们可能开发的任何未来候选产品的开发和商业化努力。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。如果我们变得依赖于另一方，而该另一方没有相对于其其他开发活动优先考虑我们的候选产品的开发，则这些关系也可能导致Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺的开发延迟。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性的必要潜力。如果我们许可产品或业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。我们完全依赖第三方生产我们的临床前和临床药物供应，并预计将继续依赖第三方生产我们候选产品的商业供应，而我们对第三方供应商的依赖可能会对我们的业务产生不利影响。

我们完全依赖第三方生产我们的临床前和临床药物供应，并预计将继续依赖第三方生产任何经批准的候选产品的商业供应，而我们对第三方供应商的依赖可能会对我们的业务产生不利影响。

我们依赖第三方来生产我们的候选产品，包括Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺。

衍生Latilutenase原料药的专有E.Coli细胞系保存在Charles River实验室公司维护的存储设施中。Latilutenase药物物质目前在位于意大利特里比亚诺(密歇根州)的一家合同设施生产，该设施目前尚未获得GMP认证。虽然我们相信ACS Dobar Spa拥有的设施获得GMP认证是可以实现的，但不能保证会获得这样的认证。我们相信，有多家替代合同制造商能够生产我们临床试验所需的Latilutenase原料药。不能保证这些过程是可重复和可转移的。

Capeserod原料药是通过化学合成获得的，目前正在开发中，由Asymchem Inc.在天津的一家工厂生产，中国。我们相信，有多家替代合同制造商能够生产我们临床试验所需的产品；然而，不能保证这些工艺是可重复和可转让的。

衍生Adrulipase API的专有酵母细胞系保存在Charles River实验室公司维护的存储设施中。Adrulipase药物物质和药物产品目前在Asymchem生命科学有限公司拥有的天津合同设施中国生产。我们相信有多个替代合同制造商能够生产我们临床试验所需的Adrulipase产品。不能保证这些过程很容易复制和转移。

氯硝柳胺原料药是通过化学合成获得的，目前由奥隆公司在西班牙穆尔西亚的一家工厂生产。氯硝柳胺的药品生产目前在蒙特雷研究公司拥有的中国位于意大利米兰和天津的一家合同工厂进行。和Asymchem生命科学有限公司。

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目录表

我们的产品供应完全依赖于这些第三方，我们的乳糖酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺开发计划将受到我们接收此类材料的能力严重中断的不利影响。我们尚未与任何第三方签订长期制造或供应协议。此外，我们的第三方供应商将被要求获得并保持符合cGMP，并将接受FDA或其他司法管辖区类似监管机构的检查，以确认此类合规。如果FDA或其他权威机构确定我们的第三方供应商没有遵守cGMP，我们的临床试验可能被终止或被临床搁置，直到我们能够获得适当的替代材料。由于我们的第三方供应商的设施或运营未能通过任何监管机构的检查，导致我们的产品(包括Latilutenase)的制造、包装或存储过程中出现的任何延迟、中断或其他问题，都可能严重损害我们的产品开发和商业化能力。

如果获得批准，我们预计不会有资源或能力来商业化生产我们提出的任何产品，而且很可能会继续依赖第三方制造商。我们对第三方生产和供应临床试验材料和任何经批准的产品的依赖可能会对我们及时开发和商业化我们的产品的能力产生不利影响。

我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不能在最后期限前完成或按要求进行试验，我们的临床开发计划可能会被推迟或不成功，我们可能无法按预期获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。

我们没有能力自己进行临床前试验或临床试验的所有方面。我们使用合同研究组织(CRO)进行临床试验，并将依赖此类CRO以及医疗机构、临床研究人员和顾问根据我们的临床方案进行试验。我们的CRO、研究人员和其他第三方将在这些试验的进行以及随后临床试验数据的收集和分析中发挥重要作用。

不能保证我们所依赖的任何CRO、研究人员和其他第三方在管理和实施我们的临床试验时会投入足够的时间和资源进行此类试验或按照合同要求进行试验。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、未能遵守我们的临床方案或以其他不符合标准的方式执行，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。如果我们的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会丢失正在进行的临床试验中登记的患者的后续信息，除非我们能够将这些患者的护理转移到另一个合格的临床试验站点。此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的补偿导致感知的或实际的利益冲突，在适用的临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到威胁。

我们打算依靠我们可能无法或仍然无法获得的市场独占期。

我们打算依靠我们的能力，为我们的任何候选产品，包括成功开发并获准商业化的乳酸谷氨酸酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺，获得和维持一段时间的市场独家经营期。虽然在美国，这一期限目前是自上市批准之日起12年，但有人提议将这一期限缩短。在欧洲的这一专营期目前是自EMA批准上市之日起10年。一旦任何排他性监管期限到期，根据我们专利覆盖范围的状况和产品的性质，我们可能无法阻止其他人销售与我们的产品生物相似或可互换的产品，这将对我们造成实质性的不利影响。

因为氯硝柳胺是一个小分子，它将受到三年或五年的排他性限制，这取决于任何临床试验的调控途径。氯硝柳胺不享有与我们的生物产品候选产品相同的12年独家专利权。

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由于开发我们的候选产品需要大量资源，我们必须优先开发某些候选产品和/或某些疾病适应症。我们可能会将有限的资源花在不能产生成功产品的候选产品或适应症上，而不是利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

我们打算开发一条治疗胃肠道和其他疾病的候选产品流水线。由于开发候选产品需要大量资源，我们必须将注意力和资源集中在特定的疾病和/或适应症上，并决定开发哪些候选产品以及分配给每个产品的资源数量。我们目前正集中资源开发我们的候选产品Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺。

我们关于将研究、开发、协作、管理和财政资源分配给特定候选产品或治疗领域的决定可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，任何关于某些计划或候选产品的延迟、终止或与第三方合作的决定都可能随后被证明是次优的，并可能导致我们错过预期的宝贵机会。如果我们对我们的任何计划或候选产品的可行性或市场潜力做出了错误的判断，或者误读了GI、CF、CP、新冠肺炎、ICI-AC或生物技术行业的趋势，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求与其他候选产品或其他疾病和适应症的机会，这些产品后来可能被证明具有比我们选择追求的产品更大的商业潜力，或者在对我们有利的情况下，通过合作、许可或其他特许权使用费安排向这些候选产品放弃宝贵的权利。

如果我们不能吸引和留住关键的管理和临床开发人员，我们可能就无法成功地开发我们的候选产品或将其商业化。

我们依赖于我们的管理团队和临床开发人员，我们的成功将取决于他们的持续服务，以及我们吸引和留住高素质人员的能力。特别是，继续聘用我们的高级管理团队，包括首席执行官詹姆斯·萨皮尔斯坦和首席财务官萨拉·罗曼诺，对我们的成功至关重要。生物技术和制药行业的合格人员服务市场竞争激烈。我们高级管理团队的任何成员或关键人员的服务损失可能会阻止、损害或延迟我们业务计划的实施、我们计划的临床试验的成功进行和完成，以及我们可能成功开发的任何候选产品的商业化。我们不为我们高级管理团队的任何成员购买关键人物保险。

医疗改革和对报销的限制可能会限制我们的财务回报。

我们或我们的合作者将我们成功开发的任何候选产品商业化的能力可能在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织将在多大程度上补偿消费者这些产品的成本。这些第三方越来越多地挑战新药产品的需求和价格。新批准的治疗药物的报销状况存在重大不确定性。我们的候选产品可能无法获得足够的第三方报销，使我们或我们的合作者能够维持足够的价格水平，以实现他们和我们在研究和产品开发方面的投资的适当回报。

医保法和实施法规的变化，包括政府对定价和报销的限制，以及医疗政策和其他医疗费用支付者成本控制举措，可能会对我们的创收能力产生负面影响。

谷蛋白酶、阿德鲁脂肪酶、Capeserod氯硝柳胺和任何未来药品的潜在定价和报销环境在未来可能会发生变化，并变得更具挑战性，其中包括现任或任何新总统政府、联邦机构、国会通过的医疗保健立法或各级政府卫生管理当局面临的财政挑战。

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如果我们或我们的任何独立承包商、顾问、合作者、制造商、供应商或服务提供商未能遵守医疗法律法规，我们或他们可能会受到执法行动，这可能会导致处罚，并影响我们开发、营销和销售我们候选产品的能力，并可能损害我们的声誉。

我们受联邦、州和外国医疗保健法律法规的约束，这些法律法规涉及欺诈和滥用以及患者权利。这些法律法规包括：

如果我们的业务被发现违反了任何此类医疗保健法律和法规，我们可能会受到处罚，包括行政、民事和刑事处罚、金钱损害、返还、监禁、削减或重组我们的业务、失去获得FDA批准的资格，或被排除在参与政府合同、医疗报销或其他政府计划(包括Medicare和Medicaid)之外，任何这些都可能对我们的财务业绩产生不利影响。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。此外，在金钱、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律和法规对我们来说可能是昂贵的。

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我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、任何未来的商业合作者、服务提供商和其他供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或违反FDA、EMA和其他类似监管机构法律法规的其他未经授权的活动，包括要求向这些监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；医疗保健欺诈和滥用、数据隐私法和其他类似法律；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在政府医疗保健计划之外、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们的业务缩减，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功将取决于知识产权、专有技术和监管市场专有期，而我们可能无法保护我们的知识产权。

我们的成功在很大程度上将取决于获得和维护Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺及其配方和用途的专利保护和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。如果我们或我们的许可方未能适当地起诉和维护我们的候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。未能妥善保护与这些候选产品相关的知识产权可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们的合作伙伴将通过获得和保护专利来成功地保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：

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除了专利，我们和我们的合作伙伴还依赖商业秘密和专有技术。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但第三方仍然可以独立获取这些信息或获得这些相同或类似的信息。我们可能会受到这样的指控，即我们或我们可能聘请的顾问、顾问或独立承包商帮助我们开发拉谷氨酸酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺，错误或无意地向我们披露了或使用了其前雇主或其他客户的商业秘密或其他专有信息。

如果我们或我们的合作伙伴被起诉侵犯第三方的知识产权，这将是昂贵和耗时的，诉讼中的不利结果将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的成功还取决于我们以及我们未来的任何合作伙伴在不侵犯第三方专有权的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力。在我们正在开发产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请，其中一些可能针对与我们的知识产权主题重叠的权利要求。由于专利申请自其优先权日期起计18个月内不发布，可以在美国与非发布请求一起提交，并且可能需要数年时间才能发布，因此可能存在我们不知道的当前未决申请，这可能会导致我们的候选产品或专有技术可能会侵犯已发布的专利。同样，可能有与我们的候选产品相关的已颁发专利，但我们并不知道。

在生物技术和生物制药行业中，通常有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。如果第三方声称我们或我们的任何许可人、供应商或协作者侵犯了第三方的知识产权，我们可能不得不：

如果我们不充分保护我们的所有权，我们的竞争能力可能会下降。

我们的成功取决于获得和维护我们治疗年龄相关疾病的候选产品的专有权，以及成功地捍卫这些权利，抵御第三方的挑战。我们只能在有效和可强制执行的专利或有效保护的商业秘密涵盖的范围内，保护我们的候选产品及其使用不被第三方未经授权使用。由于许多因素，我们为我们的候选产品获得专利保护的能力不确定，包括：

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即使我们拥有或获得了涵盖我们的候选产品或组合物的专利，我们仍可能因为他人的专利权而被禁止制造、使用和销售我们的候选产品或技术。其他公司可能已经提交了专利申请，未来也可能提交专利申请，涉及与我们相似或相同的组合物或产品。有许多已颁发的美国和外国专利涉及化合物和治疗产品，其中一些涉及我们打算商业化的化合物。如果获得批准，这些可能会对我们开发候选产品或销售产品的能力产生实质性影响。由于专利申请自其优先权日期起计18个月内不发布，可以在美国与非发布请求一起提交，并且可能需要数年时间才能发布，因此可能存在我们目前未知的未决申请，这些申请可能会导致我们的候选产品或成分可能会侵犯已发布的专利。这些专利申请可能优先于我们提交的专利申请。

获得和维护一个专利组合需要大量的费用和资源。费用的第二部分包括定期维持费、续期费、年金费、在专利和/或申请的生命周期内分几个阶段到期的专利和/或申请的各种其他政府费用，以及与在专利申请过程中遵守许多程序规定相关的成本。我们可能会也可能不会选择追求或维持对特定发明的保护。此外，在某些情况下，不支付某些款项或不遵守专利过程中的某些要求，可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。如果我们选择放弃专利保护，或者故意或无意地允许专利申请或专利失效，我们的竞争地位可能会受到影响。

执行我们的专有权利(包括专利和商标)的法律行动可能代价高昂，并可能涉及大量管理时间的转移。此外，这些法律行动可能不成功，还可能导致我们的专利或商标无效或发现它们不可执行。我们可能会也可能不会选择对那些侵犯我们的专利或商标或未经授权使用它们的人提起诉讼或采取其他行动，因为监控这些活动需要相关的费用和时间。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的运营结果。

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如果我们违反了候选产品的许可或其他与知识产权相关的协议，或者我们与许可方的业务关系中断，我们可能会失去继续开发候选产品和将其商业化的能力。

2023年9月13日，我们与赛诺菲签订了一项许可协议(赛诺菲许可协议根据该协议，我们获得了在全球范围内独家开发和商业化Capeserod的许可，Capeserod是一种选择性的5-HT4受体部分激动剂，我们打算将其重新用于胃肠道适应症。我们的许可可能不包括我们的许可方拥有或控制的、与我们的候选产品相关的所有知识产权。如果我们没有获得许可方拥有或控制的与我们的候选产品相关的所有知识产权的许可，我们可能需要获得此类知识产权的额外许可，这些许可可能不是以独家方式、商业合理条款或根本不能获得的。此外，如果我们的许可方违反了此类协议，我们可能无法针对我们的许可方或其母实体或附属公司执行此类协议。根据赛诺菲许可协议，作为向我们许可开发和商业化适用候选产品的权利的交换，赛诺菲将有资格从美国获得里程碑付款、此类候选产品商业销售的分级特许权使用费(假设获得政府当局的相关批准)或其他付款。

如果我们未能履行我们在许可和知识产权相关协议下的任何义务，我们的许可人可能有权终止我们的许可和再许可，并且在终止生效之日，有权重新获得许可和再许可的技术和知识产权。如果我们的任何许可方终止了我们的任何许可或再许可，我们将失去开发和商业化我们适用的候选产品的权利，而其他第三方可能能够销售与我们相似或相同的候选产品。在这种情况下，我们可能需要在我们自己的知识产权下向许可人提供关于终止产品的返还许可。虽然我们期望行使我们可以获得的所有权利和补救措施，包括寻求纠正我们的任何违规行为，并以其他方式寻求保护向我们许可和再许可的知识产权，但我们可能无法及时、以可接受的成本或根本无法做到这一点。特别是，一些里程碑付款是在我们的候选产品在商业化或从该候选产品的销售中获得任何收入之前达到开发里程碑时支付的，我们不能保证我们将有足够的资源来支付此类里程碑付款。根据许可协议，任何未治愈的重大违规行为都可能导致我们失去独家权利，并可能导致我们对适用的候选产品的权利完全终止。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，根据许可协议，可能还会发生关于知识产权的纠纷，包括但不限于：

此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可或再许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

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如果我们与许可方的业务关系中断，我们可能会失去继续采购、开发和商业化我们的候选产品的能力，包括最终失去对这些候选产品的权利。

与我们的证券相关的风险

如果我们未能遵守纳斯达克的持续上市要求，可能会导致我们的普通股被摘牌。

我们的普通股目前在纳斯达克有限责任公司上市交易。我们必须满足纳斯达克的持续上市要求，以维持我们的普通股在纳斯达克股票市场有限责任公司上市。

2023年8月17日，我们收到了上市资格工作人员的通知(《员工“)的纳斯达克股票市场有限公司(”纳斯达克“)表示吾等未能符合纳斯达克上市规则第5550(B)(1)条(”纳斯达克上市规则“)所订普通股继续在纳斯达克上市所需的250万美元最低股东权益要求。最低股东权益规则“)。在这方面，我们在截至2023年6月30日的Form 10-Q季度报告中报告了股东赤字(881,960美元)(我们当时没有，现在也没有达到与最近结束的财政年度或最近三个结束的财政年度中的两个年度上市证券市值3500万美元或持续运营净收益50万美元相关的替代合规标准)。2023年10月2日，我们向员工提交了一份重新遵守最低股东权益规则的计划。2023年11月13日，我们提交了截至2023年9月30日的Form 10-Q季度报告，报告截至2023年9月30日的股东权益总额为3,278,805美元。

正如我们之前所报道的，在2023年8月24日，我们收到了一份通知(该通知最低投标价公告“)来自工作人员表示，根据我们的普通股连续30个工作日的收盘价，我们没有遵守纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条(”纳斯达克上市规则“)关于继续在纳斯达克资本市场上市必须保持每股1.00美元的最低买入价的要求。最低投标价规则“)。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，我们获提供自通知日期起计180个历日的合规期，或直至2024年2月20日，以重新遵守最低投标价格规则。如果在2024年2月20日之前的任何时间，普通股的收盘价连续10个工作日收于每股1.00美元或以上，纳斯达克根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(G)条酌情决定将这一期限延长至连续20个工作日，纳斯达克将发出书面通知，表明我们已达到最低投标价格要求，此事将得到解决。2024年1月4日，我们收到纳斯达克上市资格人士的通知，通知称，工作人员已确定，在2023年12月18日至2024年1月3日连续11个工作日内，我们普通股的收盘价为每股1.00美元或更高，因此，我们重新遵守了买入价规则。

于2023年10月26日，吾等收到纳斯达克员工的通知，指出就吾等于2023年7月的发售而言，吾等未能遵守纳斯达克上市规则第5635(D)条所载的股东批准要求，上市规则第5635(D)条规定，除公开发售外，涉及以低于最低价格的价格发行20%或以上已发行前已发行股份的交易，定义为以下较低的价格：(I)紧接具约束力的协议签署前的纳斯达克官方收市价(如纳斯达克所反映)；或(Ii)紧接具有约束力的协议签署前五个交易日普通股的平均纳斯达克官方收市价(如纳斯达克反映)。2023年12月12日，在特别会议期间，我们的股东批准了我们的参与发售，因为我们获得了出席或由代表出席并有权在特别会议上投票的普通股股份的多数赞成票。2024年3月19日，我们收到了纳斯达克上市资格工作人员的申诉函，声明虽然我们未能遵守纳斯达克继续上市的要求，但我们违反上市规则第5635(D)条似乎并不是故意逃避合规的结果，因此，工作人员认为将我们的证券退市不是适当的制裁，通过发出申诉信来了结这些事情是合适的。

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不能保证我们最终能够重新获得并保持遵守所有适用的要求，以便继续在纳斯达克股票市场上市。2020年，美国证券交易委员会批准了此前提议的纳斯达克规则修改，以加快在任何投标价格合规期内连续10个交易日收盘价等于或低于0.1美元，且在前两年期间发生了一次或多次股票反向拆分，累计比率为250股或更多的证券退市。此外，如果一家公司在前两年完成反向股票拆分后未能遵守1.00美元的最低投标价格，累积结果是250股比例为1，则该公司将无法利用规则第5810(C)(3)(A)条下的任何投标价格遵从期，纳斯达克将转而要求出具员工退市决定书。我们可以向听证会小组提出上诉，如果它认为我们能够实现并保持对竞价要求的遵守，可以给予我们180天的例外，让我们继续上市。在例外情况下，该公司将遵守适用于反复出现缺陷的公司的程序(纳斯达克第5815(D)(4)(B)条)。

如果我们无法重新获得并保持遵守所有适用的要求，继续在纳斯达克上市，我们的普通股可能会从纳斯达克退市。如果我们的普通股从纳斯达克退市，我们普通股的交易很可能发生在为未上市证券建立的场外交易市场，例如场外交易市场或场外交易市场集团运营的粉色市场。投资者可能会发现在场外市场出售我们的普通股不那么方便，或者想要获得准确的报价来寻求购买我们的普通股不太方便，许多投资者可能会因为难以进入场外市场、政策禁止他们交易非国家交易所上市的证券或其他原因而不会买卖我们的普通股。此外，作为退市证券，我们的普通股将作为“细价股”受到美国证券交易委员会规则的约束，该规则对经纪自营商施加了额外的信息披露要求。与细价股有关的法规，加上由于经纪佣金等因素导致细价股投资者的每笔交易成本通常较高，这将进一步限制投资者交易我们的普通股的能力。此外，退市将对我们以我们可以接受的条款筹集资金的能力造成重大和不利的影响，甚至完全影响，并可能导致投资者、供应商、客户和员工潜在地失去信心，减少业务发展机会。由于这些和其他原因，退市将对我们普通股的流动性、交易量和价格产生不利影响，导致对我们的投资价值下降，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，包括我们吸引和留住合格员工以及筹集资金的能力。

我们证券有限的公开市场可能会对投资者清算在我们的投资的能力产生不利影响。

虽然我们的普通股目前在纳斯达克资本市场上市，但交易活动有限。我们不能保证一个活跃的市场会发展，或者如果发展，它会持续下去。如果投资者购买了我们的普通股，投资者可能无法清算我们的股票，如果有必要或希望这样做。

我们普通股的市场价格可能会波动，这可能会使我们面临证券集体诉讼，并阻止您以或高于发行价的价格出售您的股票。

我们普通股的市场价格一直并可能继续波动，并受到以下因素的影响而大幅波动：

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其中许多因素都不是我们所能控制的。股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场，历史上经历了极端的价格和成交量波动。这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。这些广泛的市场和行业因素可能会降低我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。

我们从未支付过现金股息，也不打算支付普通股的现金股息。因此，资本增值(如果有的话)将是你唯一的收益来源。

我们从未为我们的任何股本支付过现金股息，目前我们打算保留未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。我们的B系列优先股每年的股息率为9.0%，这是累积的，无论是否申报，也无论我们是否有合法的资产可供使用，这一股息率每天都会继续累积。我们可以根据自己的选择以现金或现金形式支付此类股息，或以额外的优先股形式支付。我们预计不会以现金支付任何股息，迄今已以额外优先股的形式支付了应计股息。此外，未来债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值将是您唯一的收益来源。

我们的章程、我们修订和重述的章程以及特拉华州法律中的条款可能会阻碍、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，因此，会压低我们普通股的交易价格。

本公司章程、经修订及重述的附例及特拉华州法律的规定，可能会阻止主动收购，或延迟或阻止本公司控制权的变更或本公司管理层的变动，包括本公司股东可能因其股份获得高于当前市价的溢价的交易。此外，这些规定可能会限制股东批准他们认为最符合自己利益的交易的能力。这些规定包括：

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此外，DGCL第203节禁止特拉华州的上市公司与有利害关系的股东进行业务合并，除非该业务合并是以规定的方式批准的，除非该业务合并是以规定的方式批准的，否则在过去三年内，该股东及其关联方拥有或在过去三年内拥有我们15%的有表决权股票。

上述条款和反收购措施的存在可能会限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格。它们还可以阻止潜在的收购者收购我们公司，从而降低您在收购中获得普通股溢价的可能性。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，如果他们对我们的股票做出相反的建议，或者如果我们的运营结果与他们的预期不符，我们的股价和交易量可能会下降。

我们股票的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们对这些分析师没有任何控制权。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。此外，如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者如果我们的运营结果没有达到他们的预期，我们的股价可能会下跌。

我们目前已发行B系列优先股和G系列优先股。我们的公司注册证书授权我们的董事会无需股东的进一步批准就可以创建新的优先股系列，这可能会对我们普通股持有人的权利产生不利影响。

我们的董事会有权确定和确定优先股的相对权利和优先股。我们的董事会也有权发行优先股，而不需要进一步的股东批准。

截至2024年3月27日，我们有大约514.96股B系列优先股流通股，声明价值为每股7,700美元，目前可根据持有人的选择权随时转换为普通股，连同任何应计但未支付的股息，转换价格为32,340.00美元，受某些调整的影响。

我们的B系列优先股使其持有人在清算时优先获得我们的资产，并有权在将股息分配给普通股持有人之前按9.00%的年利率获得股息支付。B系列优先股的持有人作为一个单独类别的投票权，对于某些公司行为也拥有惯常的同意权，包括发行更多的B系列优先股，设立任何优先于B系列优先股或在股息或清算时高于或等于B系列优先股的股本，产生债务，以及对我们的宪章或附则进行某些修改，包括其他行动。

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截至2024年3月27日，我们有12,373.226股G系列优先股，面值0.0001美元，已发行。若换股建议获本公司股东批准，G系列优先股每股股份将自动转换为1,000股普通股，但须受某些限制，包括A系列优先股持有人不得将G系列优先股股份转换为普通股股份，条件是该股东连同其联属公司在实施转换后，实益拥有超过指定百分比的已发行及已发行普通股股份(由持有人厘定在4.9%至19.9%之间)，则A系列优先股持有人不得将G系列优先股股份转换为普通股。或者，在G系列优先股首次发行后6个月之后的任何时间，G系列优先股的持有人可以选择赎回现金(无需考虑将G系列优先股转换为普通股所需的股东批准)，每股价格等于G系列优先股当时的公允价值。

G系列优先股的持有者有权获得与普通股股票实际支付的股息相同的股息，在假设转换的基础上，并以相同的形式。我们的G系列优先股没有投票权，除非法律规定。G系列优先股的持有者作为一个单独的类别投票，对某些公司行为拥有惯常的同意权，包括发行更多的G系列优先股股票、设立任何股本、产生债务以及对我们的宪章或章程进行某些修改，包括其他行动。此外，本公司不得在股东批准换股建议或交易结束六个月周年之前，未经当时尚未发行的G系列优先股的大多数持有人的赞成票，就任何基本交易或本公司向另一实体出售股份，或本公司与另一实体或与另一实体的任何合并、合并或其他业务合并达成任何协议，而紧接该等交易前本公司的股东在紧接该等交易后并未持有本公司至少大多数股本。

我们的董事会还创建了以下优先股系列：(I)C系列优先股(“C系列优先股“)，其中75,000股被授权发行，目前没有一股已发行；(2)D系列优先股(”D系列优先股“)，其中150股获授权发行，目前均未发行；(3)E系列优先股(”E系列优先股“)，其中150股获授权发行，目前均未发行；及(4)F系列优先股(”F系列优先股“)，其中7,000股被授权发行，目前没有一股已发行。根据B系列交换权，在某些情况下，我们可能被要求发行C系列优先股。

我们对B系列优先股、G系列优先股持有人以及我们可能发行的任何额外优先股系列的任何未来持有人的义务可能会限制我们获得额外融资的能力或增加我们的借款成本，这可能会对我们的财务状况产生不利影响，并阻碍我们公司目标的实现。

除上述优先股外，本公司董事会可授权发行优先于本公司普通股权利的额外优先股系列，包括发行一系列较本公司普通股有更大投票权或可转换为本公司普通股的优先股，这可能会降低本公司普通股的相对投票权或导致本公司现有股东的股权稀释。

由于B系列优先股的指定、权力、优先和权利证书(“B系列指定证书”)中的B系列交换权，我们可能需要向在2020年7月以私募方式购买我们B系列优先股股份和相关认股权证的投资者发行额外的证券。

2020年7月16日，我们完成了一次私募发行(“B系列私募“)，我们以每股7,700美元的价格发行了总计约2,912.58股B系列优先股，初步可按每股32,340美元转换为总计693股普通股，以及以每股35,700美元的行使价购买总计346股普通股的认股权证。B系列优先股的累积股息年利率为9.0%，由我们选择以现金或实物形式支付B系列优先股的额外股票。

由于之前的转换和交换，截至2023年12月31日，B系列优先股已发行514.96股，声明总价值约为400万美元，加上截至该日期的应计和未支付股息约为110万美元，转换价格为每股32,340.00美元。

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目录表

根据B系列指定证书，如果我们以现金代价发行普通股或普通股等价物，或其单位的组合(A)后续融资)，B系列优先股的每个持有人有权用B系列优先股的规定价值加上应计和未支付的股息，换取在随后的融资中发行的任何证券，而不是为此支付任何现金认购款项(B系列交换权“)。由于于2021年11月30日以每股10,985.94美元的价格出售额外普通股，根据我们于2021年5月26日的市场协议(“自动柜员机协议“)(该价格是根据自动柜员机协议迄今售出的最低每股价格)，截至2024年3月27日，我们可能需要向选择行使B系列交换权成为普通股的任何B系列优先股持有人发行总计449股普通股，而不需要认股权证。在任何情况下，我们预计我们将在发行时立即将根据B系列交换权发行的C系列优先股的任何股份转换为普通股的标的股份。

2022年2月，我们签订了豁免协议(“2022年2月豁免“)与B系列优先股的某些持有人，据此，吾等同意支付相当于该持有人(未收取现金豁免费的公司内部人士的持有人除外)所持B系列优先股股份规定价值的10%的现金豁免费，而该持有人同意不可撤销地放弃其B系列交换权，直至2022年12月31日之前发生的任何后续融资。自2022年5月12日起，持有81.3%B系列优先股流通股的持有人本人及所有其他B系列优先股持有人永久放弃对2022年1月1日或之后发生的任何后续融资的B系列交换权利(“永久豁免”).

如果我们B系列优先股的持有者行使他们的B系列交换权，这将导致我们的股东受到一定的稀释，并将使我们的股东在我们的投票权、清算价值和总账面价值中获得较小的百分比权益。出售或转售优先股转换后发行的普通股可能会导致我们普通股的市场价格下跌。此外，在行使投资者认股权证时发行普通股将对我们的股东造成类似的稀释。这种稀释，或它可能发生的可能性，可能会使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。

项目1B。未解决的员工评论

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不适用。

项目1C。网络安全

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网络安全风险管理与策略

First Wave BioPharma建立了一个全面的网络安全风险管理计划，旨在保护我们的基本系统和信息的保密性、完整性和可用性。我们网络安全工作的核心是一个强有力的事件应对计划，旨在快速有效地应对潜在的网络事件。

在设计和评估我们的网络安全倡议时，我们采用了国家标准与技术研究所网络安全框架(NIST CSF2.0)作为指导原则。必须澄清的是，我们使用NIST CSF2.0是为了指导目的，以确定我们的风险识别、评估和管理流程，并不等同于遵守任何特定的技术标准或要求。

我们的网络安全框架被整合到第一波生物制药更广泛的企业风险管理战略中，与其他风险领域共享方法、报告机制和治理结构，包括法律、合规、战略、运营和金融风险。

我们的网络安全风险管理计划的关键组件包括：

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目录表

到目前为止，我们没有发现任何网络安全威胁或过去的事件已经或可能对我们公司的运营、业务战略、财务业绩或运营结果产生重大影响。

我们的外部安全专家在网络安全、信息技术开发和部署以及信息技术风险评估和管理(包括信息安全管理)方面拥有30多年的经验。

网络安全治理

治理网络安全风险是我们董事会的一项关键职能，审计委员会在监督网络安全和相关技术风险方面发挥着关键作用。审计委员会的任务是监督管理层实施的网络安全风险管理计划的有效性。

审计委员会将定期收到管理层关于公司面临的网络安全风险状况的最新情况。这将包括任何重大网络事件的简报和持续的风险管理工作。这些更新将使审计委员会能够向董事会全体成员提供关于网络安全事项的知情报告。

我们的审计委员会积极参与我们的网络安全监督，并根据我们于2024年3月11日通过的新网络安全政策，将听取我们外部网络安全专家的详细简报。

网络安全风险的日常管理责任在我们的管理团队，包括首席财务官。该团队处于我们网络安全计划的前沿，协调内部和外部资源以预测、识别和缓解网络威胁。我们的方法包括定期更新我们的外部安全专家，利用来自各种来源的情报，并利用先进的安全工具来保护我们的数字环境。

第二项。特性

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设施

我们租用了位于佛罗里达州博卡拉顿大和路777号502Suit502的主要行政办公室，邮编：334315。我们相信我们的设施足以满足我们目前的需求。

第三项。法律诉讼程序

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2023年1月27日，公司前董事会成员David·霍夫曼向特拉华州衡平法院提起诉讼，指控公司要求提前支付其律师费以及与其作为董事公司成员提供服务的某些方面有关的开支(下称“起诉书”)。起诉书称，霍夫曼先生有权获得大约25万美元的所谓费用和开支的补偿，这些费用和开支据称是他在向大法官法院提起的诉讼中产生的。此案于2023年5月开庭审理，法院于2023年9月做出有利于该公司的裁决。霍夫曼在2023年10月提交了重新辩论或修改的动议，法院驳回了这一请求。

第四项。煤矿安全信息披露

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没有。

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目录表

第II部

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场或纳斯达克上市，代码为“FWBI”。

纪录持有人

截至2024年3月27日，我们发行和发行的普通股数量为2,025,199股，登记在册的股东约为149人。

分红

我们没有分别在截至2023年12月31日和2022年12月31日的三个年度宣布我们的普通股有任何股息。我们的董事会不打算在未来派发股息。相反，我们计划保留任何收益，为我们候选产品的开发和业务扩张提供资金。未来任何股息的宣布、支付和金额将由董事会酌情决定，并将取决于我们的运营结果、现金流和财务状况、运营和资本要求，以及董事会认为相关的其他因素。不能保证未来将支付股息，如果支付股息，也不能保证任何此类股息的金额。

未来的现金股息(如果有的话)将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们未来的运营和收益、资本要求和盈余、一般财务状况、合同限制和董事会可能认为相关的其他因素。我们只能从我们的利润或其他可分配准备金中支付股息，只有在我们能够在正常业务过程中偿还到期债务的情况下，才会支付或分配股息或分配。

B系列优先股股票的累计股息每年按规定价值的9%应计，每半年支付一次，从2020年12月31日开始，每年6月30日和12月31日支付一次。股息以按规定价值估值的B系列优先股的额外股份支付，或根据我们的唯一选择权以现金支付。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

见项目12--某些实益所有人和管理层的担保所有权及有关股东事项。

股权证券的未登记销售

在2023年7月和2023年12月，我们向一位顾问发行了总计7,500股普通股，授予日期公允价值约为76,000美元，用于提供投资者关系服务。此类发行根据《证券法》第4(A)(2)款获得豁免登记。

在截至2023年12月31日的年度内，我们的证券没有其他销售没有在当前的Form 8-K报告或我们的Form 10-Q季度报告中报告。

第6项。[已保留]

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目录表

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阁下应将以下讨论及分析连同本年报所载的综合财务报表（包括其附注）一并阅读。本讨论包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果存在重大差异，这是由于各种特定因素，包括“与我们业务相关的风险因素”和本年度报告其他地方所述的因素。

概述

我们致力于研究和开发用于治疗胃肠道（“美国退伍军人协会“）疾病。非全身性治疗是局部作用的不可吸收药物，即，在肠腔、皮肤或粘膜中，而不会到达个体的体循环。

我们目前正专注于开发一条治疗流水线，包括围绕四项专利技术建立的多个晚期临床计划-Latilutenase，一种靶向口服最低吸收重组酶，旨在将面筋分解为非免疫原性多肽，用于治疗有症状的乳糜泻，作为无麸质饮食的辅助；生物Adrulipase，一种重组脂肪酶，旨在使囊性纤维化和慢性胰腺炎患者消化脂肪和其他营养物质；Capeserod，一种选择性的5-HT4受体部分激动剂，我们正在开发用于治疗胃瘫；氯硝柳胺是一种口服小分子药物，具有抗炎特性，适用于溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病患者。

2024年3月，我们宣布完成与免疫原X公司的合并。IMGX“)，这是一家成立于2013年的私人临床期生物制药公司，该公司正在开发用于乳糜泻的生物乳酸谷氨酸酶。IMGX还在开发CypCel，这是一种代谢标记物，可以衡量接受无面筋饮食的乳糜泻患者的小肠恢复状态。GfdS”).

2023年12月，我们宣布，我们已经签订了一份不具约束力的条款说明书，以销售我们的氯硝柳胺计划。不具约束力的条款清单包括向我们支付七位数的低预付款，以获得氯硝柳胺的权利，以及与未来里程碑和特许权使用费相关的经济因素。这笔交易预计将在2024年上半年完成。

我们的候选产品

我们的乳胶酶计划专注于开发口服、最小吸收的重组酶，这些重组酶将以粉末形式提供，并与调味品和水结合在一起，与三种主要的无面筋膳食一起服用。在与FDA成功结束第二阶段会议后，我们预计将在2025年上半年进入第三阶段临床试验。

我们的Adrulipase计划专注于开发一种口服、非全身、生物胶囊，用于治疗胰腺外分泌功能不全(计划免疫“)囊性纤维化症患者(”CF“)和慢性胰腺炎(”CP“)。我们的目标是为CF和CP患者提供一种安全有效的治疗方法，以控制非动物来源的EPI，并提供极大地减少他们日常服药负担的潜力。2023年7月，我们宣布了使用新的Adrulipase肠溶微颗粒制剂进行的2b期单一疗法桥接研究的TOPLINE结果，尽管研究的初始数据表明，增强型Adrulipase制剂是安全和耐受性良好的，并显示出比以前的Adrulipase制剂有所改善，但它也表明很可能没有达到主要疗效终点。我们正在继续评估这些数据以及二次疗效终点数据，并计划在2024年与FDA安排一次C型会议，讨论Adrulipase计划的下一步步骤。

我们的Capeserod计划于2023年9月从赛诺菲获得许可。赛诺菲进行了一期和二期中枢神经系统(氯化萘“)有600多名患者参加的试验。在赛诺菲的CNS一期试验中，Capeserod似乎是安全的，耐受性良好。卡普塞罗德及其后续人工智能研究(“AI“)授权分析表明，该药物具有一种独特的作用机制，适用于目前现有疗法未能提供的几种胃肠道指征。我们计划将Capeserod重新用于胃肠道适应症，并期望启动一项针对儿童溃疡性结肠炎或胃瘫的第二阶段临床开发计划。赛诺菲保留开发和商业化Capeserod的优先购买权。

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目录表

我们的氯硝柳胺计划利用专有的口服和外用制剂来治疗多种胃肠道疾病，包括炎症性肠病(IBD“)迹象。2022年，我们推出了我们的氯硝柳胺制剂的两个独立的第二阶段临床计划，包括针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2的FW-COV(新冠肺炎)胃肠道感染和溃疡性直肠炎的FW-UP(向上“)和溃疡性乙状结肠炎(”UPS“)。我们不再积极推行这些计划。

与免疫原X合并

2024年3月13日，我们收购了美国特拉华州的一家公司--免疫原X公司。IMGX“)，根据日期为2024年3月13日的合并协议和计划(”合并协议“)的条款，由本公司、第一免疫合并子公司、特拉华州一家公司(”第一合并子公司“)、第二免疫合并子公司、一家特拉华州有限责任公司(”第二合并子公司“)以及IMGX之间达成的合并协议和计划(”合并协议“)。根据合并协议，First Merge Sub与IMGX合并并并入IMGX，根据该协议，IMGX为尚存的法团(“首次合并”)。紧随第一次合并后，IMGX与第二合并附属公司合并为第二合并附属公司，据此，第二合并附属公司为尚存实体及本公司的全资附属公司(“第二次合并”，连同第一次合并，称为“合并”)。此次合并旨在符合美国联邦所得税目的的免税重组资格。

根据合并协议的条款，合并完成后(“结业)，于紧接首次合并生效日期前，我们向IMGX股东发行合共36,830股普通股，以换取IMGX的流通股。,及(B)11,777.418股G系列优先股，每股可转换为1,000股普通股，但须受下述若干条件规限。此外，吾等假设(I)紧接首次合并前尚未行使的所有IMGX股票期权，每一项均成为购买普通股的期权，但须根据合并协议的条款作出调整(“假设的选项)及(Ii)紧接首次合并前所有尚未发行的IMGX认股权证，每份认股权证均成为购买普通股的认股权证，但须根据合并协议的条款作出调整。假设认股权证“)。假定的期权可行使总计200,652股普通股，行权价为0.81美元，到期时间为2031年2月1日至2033年6月6日。假定的认股权证可行使总计127,682股普通股，行使价格从3.02美元至3.92美元不等，到期时间为2032年9月30日至2033年9月6日。

前述对假设认股权证的描述并不完整，并通过参考假设认股权证的形式对其整体进行限定，该格式通过引用作为附件4.43并入本报告。

钨伙伴有限责任公司(“钨“)担任本公司与合并有关的财务顾问。作为对钨公司提供服务的部分补偿，公司向钨公司或其关联公司或指定人发行了总计18,475股普通股和595.808股G系列优先股。

根据合并协议，吾等已同意召开股东大会，将以下事项提交其股东审议：(I)根据纳斯达克证券市场有限责任公司(以下简称“纳斯达克”)的规则，批准将G系列优先股转换为普通股。转制建议)及(Ii)如本公司认为必要或适当，或适用法律或合同另有要求，批准对经修订的本公司公司注册证书的修订(宪章)，授权持有足够的普通股股份，以转换根据合并协议发行的所有G系列优先股股份(“增持股份提案连同转换建议一起，召开提案会议“)。就该等事宜，本公司已同意向美国证券交易委员会提交委托书。

董事会和公司B系列可转换优先股的大部分持有人批准了合并协议和相关交易，合并的完成不需要公司普通股股东的批准。

上述对合并及合并协议的描述并不声称完整，并参考合并协议全文而有所保留，合并协议全文以附件2.2的形式并入本报告。

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目录表

合并协议包含公司和IMGX在特定日期相互作出的陈述、担保和契诺。该等陈述、保证及契诺所载的断言仅为本公司与IMGX之间的合并协议的目的而作出，并可能受本公司与IMGX就磋商其条款而同意的重要约束及限制所规限，包括受双方就执行合并协议而交换的保密披露所规限。此外，陈述和担保可能受制于合同的重要性标准，该标准可能不同于投资者或证券持有人可能被视为重大的标准，或者可能被用于在公司和IMGX之间分配风险，而不是将事项确定为事实。此外，有关申述及保证标的的资料可能会在合并协议日期后更改，其后的资料可能会或可能不会在本公司的公开披露中全面反映。出于上述原因，任何人都不应依赖这些陈述和保证作为对它们作出时或其他情况下的事实信息的陈述。

投票和支持协议

于执行合并协议时，本公司与IMGX订立股东投票协议(“IMGX投票协议“)与IMGX的某些股东。根据IMGX投票协议(其中包括)，IMGX股东各方已同意投票或安排投票表决该股东所拥有的所有普通股股份，赞成增股建议(如该建议提交本公司股东)。

上述对IMGX表决协议的描述并不是完整的，而是通过参考IMGX表决协议的形式全文进行限定的，该协议的副本作为合并协议的附件A，在此作为本报告的附件2.2并入本文中。

于执行合并协议时，本公司与IMGX订立股东支持协议(“公司支持协议“)与本公司的若干高级职员(仅以本公司股东的身份)。根据支持协议(其中包括)，本公司股东各方已同意投票或安排投票表决该股东拥有的所有普通股股份，赞成会议提案。

前述对公司支持协议的描述并不完整，并通过参考公司支持协议格式的全文进行保留，该格式的副本作为合并协议的附件B包含在本文中，作为本报告的附件2.2。

禁售协议

同时，与执行合并协议有关，IMGX于紧接交易前的若干股东及本公司于紧接交易前的若干高级管理人员与本公司及IMGX订立锁定协议，根据该协议，各有关股东同意于交易结束时各自持有的本公司股份，包括普通股及G系列优先股的股份(包括G系列优先股可转换为普通股的普通股)的出售或转让受制于180天的禁售期。禁售协议”).

上述禁售协议的描述并不是完整的，而是通过参考禁售协议形式的全文进行限定的，禁售协议的副本作为合并协议的附件C包含在本文中，作为本报告的附件2.2作为参考。

限制性盟约

同时，与执行合并协议有关，若干IMGX高级职员于紧接完成合并前与本公司及IMGX订立限制性契约协议，根据该等协议，该等人士及其每名联属公司同意在完成合并交易后三年内不与IMGX竞争，并在该三年受限期间内不招揽受限制雇员(定义见限制性契约协议)(“限制性盟约“)。限制性公约协定还包含惯常的非贬损和保密条款。

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目录表

上述限制性契诺协议的描述并不是完整的，而是通过参考限制性契诺协议的形式全文进行限定的，限制性契诺协议的副本包括在合并协议的附件D中，在此通过引用并入作为本报告的附件2.2。

ImmunogenX债务

IMGX是该特定信贷协议的缔约方，日期为2022年10月3日(由日期为2023年9月6日的贷款文件的特定修改修订)信贷协议“)，根据该协议，贷款人向IMGX提供有担保的循环信贷安排，总承诺额为7,500,000美元。信贷协议下的贷款按最优惠利率加4.50%计算，年利率为浮动利率，到期日为2024年10月3日。关于合并，IMGX于2024年3月13日签订了贷款文件的第二次修订(“第二修正案”和经第二修正案修订的信贷协议，“经修订信贷协议”)，其中规定(其中包括)：(I)贷款人同意合并，(Ii)第二合并子公司根据经修订信贷协议承担IMGX作为借款人的所有义务、权利和责任，(Iii)将利率修订为等于最优惠利率加6.00%的年利率，(Iv)将到期日延展至2025年9月13日；。(V)禁止借款人根据循环信贷安排申请额外贷款，但若干有限例外情况除外；。(Vi)IMGX股东(“质押人”)将其公司股权质押，作为担保经修订信贷协议下的责任的抵押品(“质押股权”)的一部分，及(Vii)修订信贷协议下的总承担额至8,212,345.17元。已计入IMGX向贷款人一次性预付1,000,000美元(“一次性预付”)、贷款剩余期限的应计利息及费用，以及根据经修订信贷协议须支付的若干其他费用。质押股权须受认购权规限，贷款人有权按其选择要求质押人(按比例)向贷款人出售质押股权的股份数目，该数目乘以成交时普通股的每股估值，可满足经修订信贷协议项下当时未偿还债务的全部或部分金额。

经修订信贷协议项下的借款由日期为2024年3月13日的该若干经修订及重订的循环贷款本票(“票据”)证明，并由IMGX与贷款人根据日期为2022年10月3日的该等抵押协议(“抵押协议”)实质上以IMGX的全部资产作抵押。

于2024年3月13日，IMGX与贷款人订立贷款人支持函件(“支持函件”)，据此，IMGX与贷款人同意(其中包括)IMGX获准许可或转让任何知识产权的权利，而该等知识产权可能构成经修订信贷协议下的抵押品。

经修订信贷协议载有惯常陈述及保证、肯定契诺及否定契诺，包括限制或限制IMGX产生额外债务、合并或合并、支付股息或其他分派、回购股权、处置资产及与联属公司进行若干交易的能力(其中每项均受若干例外情况规限)。经修订信贷协议亦包括惯常违约事件，于违约事件发生时及在违约事件持续期间，贷款人可宣布经修订信贷协议项下的未偿还垫款及所有其他债务即时到期及应付。信贷协议项下所欠款项亦由Jack Syage亲自担保(“担保”)。

上述对经修订信贷协议、票据、担保协议及支持函件的描述并不声称完整，并参考经修订信贷协议、票据、担保协议及支持函件整体加以保留，该等经修订信贷协议、票据、担保协议及支持函件于此并入，作为本报告的附件10.54、10.55、10.56及10.57。

股东票据

为了为一次性预付款提供资金，IMGX于2024年3月13日签订了(I)以Jack Syage为受益人的有担保本票，本金总额为500,000美元(“Syage票据”)，以及(Ii)以Peter Felker为受益人的有担保本票，本金总额为500,000美元(“Felker票据”，与Syage票据统称为“股东票据”)。该批股东债券将按最优惠利率加4.50%计算利息，年利率为浮动利率，将於2025年10月13日期满。杰克·赛奇和彼得·费尔克在合并前是IMGX的股东，他们各自签订了一份专利和商标担保协议(“股东担保协议”)，日期分别为2024年3月13日，根据该协议，各股东票据项下的义务以IMGX拥有的专利和商标(其中包括)为担保。

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目录表

上述对股东附注及股东担保协议的描述并不声称是完整的，并参考股东附注的形式及股东担保协议的形式而有所保留，其内容在此并入，作为本报告的附件10.58及10.59.

纳斯达克上市要求

2023年8月17日，我们收到了上市资质工作人员的来信(《员工“)的纳斯达克股票市场有限公司(”纳斯达克“)表示吾等未能遵守纳斯达克上市规则第5550(B)(1)条(”纳斯达克上市规则“)所订有关本公司普通股继续在纳斯达克上市所需的最低股东权益为250万美元的规定。最低股东权益规则“)。在这方面，我们在截至2023年6月30日的Form 10-Q季度报告中报告的股东权益为881,960美元(我们当时没有，现在也没有达到与最近结束的财政年度或最近三个结束的财政年度中的两个财政年度中的两个上市证券市值3500万美元或持续运营净收入50万美元相关的替代合规标准)。2023年10月2日，我们向员工提交了一份重新遵守最低股东权益规则的计划。2023年11月13日，我们提交了截至2023年9月30日的Form 10-Q季度报告，报告截至2023年9月30日的股东权益总额为3,278,805美元。我们正在等待员工对我们遵守最小股东权益规则的决定。

于2023年8月24日，吾等接获员工通知，根据本公司普通股连续30个工作日的收市买入价计算，吾等目前未能符合纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条(“纳斯达克上市规则”)所载有关继续在纳斯达克上市须维持每股最低买入价1.00美元的规定。投标报价规则“)。从2023年8月24日或到2024年2月20日，我们有180天的时间重新遵守投标价格规则。2024年1月4日，我们接到工作人员的通知，我们遵守了投标价格规则。

2023年10月26日，我们收到纳斯达克股票市场有限责任公司工作人员的通知(“纳斯达克“)指出，就2023年7月的发售而言，本公司未遵守纳斯达克上市规则第5635(D)条所载的股东批准要求，该规则规定，除公开发售外，涉及以低于最低价格的价格发行20%或以上已发行前已发行股份的交易，须事先获得股东批准，最低价格的定义为以下较低的价格：(I)紧接签署具有约束力的协议前的纳斯达克官方收市价(反映在纳斯达克上)；或(Ii)紧接具有约束力的协议签署前五个交易日普通股的平均纳斯达克官方收市价(如纳斯达克反映)。2023年12月12日，在特别会议期间，我们的股东批准了我们参与7月份的发售，因为我们获得了出席或由代表出席并有权在特别会议上投票的普通股股份的多数赞成票。2024年3月19日，我们收到了纳斯达克上市资格工作人员的申斥函(The申诉书“)声明，虽然我们未能遵守纳斯达克继续上市的要求，但我们违反上市规则第5635(D)条似乎并不是故意逃避遵守的结果，因此，工作人员认为将我们的证券退市不是适当的制裁，并且通过发出谴责函来结束这些事项是合适的。

注册的直销产品

2024年3月6日，我们完成了与机构投资者的登记直接发行，以每股7.61美元的价格买卖525,625股我们的普通股(或普通股等价物)。此外，我们向投资者发行了认股权证，以购买最多525,625股普通股。这些认股权证的行使价为每股7.48美元，可在发行日后立即行使，有效期为发行日后五年。Roth Capital Partners担任此次发行的独家配售代理。在扣除配售代理费和我们应支付的其他发售费用之前，我们从此次发行中获得的总收益约为400万美元。

限制性股票单位的发行

2024年1月2日，我们向员工、顾问和董事会发布了由120,532股普通股组成的十年限制性股票单位，受2020年计划下一年以上季度授予服务里程碑的限制，作为对所提供服务的报酬。根据修订后的1933年《证券法》第4(A)(2)项，此类发行可获豁免注册。证券法”).

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目录表

权证重新加载和重新定价

于2023年12月27日，吾等与认股权证持有人订立认股权证行使诱因要约书，以购买普通股股份，据此，持有人同意以现金方式行使其现有认股权证，以每股5.5美元的折合行使价购买合共881,337股普通股，以换取新的认股权证，其条款与现有认股权证大致相同，以购买最多1,762,674股普通股及于行使现有认股权证时全数支付的每股认股权证0.125美元的现金支付。我们从行使现有认股权证和出售诱导权证中获得的总收益总额约为480万美元。

B系列交换权豁免

在2022年2月1日至2022年2月7日期间，我们签订了豁免协议（“暂时豁免“）与我们的B系列可转换优先股的某些持有人，每股面值0.0001美元（“B系列优先股“），根据该协议，我们同意支付相当于该持有人持有的B系列优先股股票面值的10%的现金豁免费（作为内部人士且未收到现金豁免费的持有人除外），且该持有人同意可撤销地放弃其B系列交换权（定义见下文），涉及自临时豁免之日起至2022年12月31日期间发生的任何后续融资（定义见下文）。

根据B系列优先股指定证书（“B系列指定证书“），如果我们或我们的任何子公司以现金代价或其单位组合发行我们的普通股或普通股等价物（a“后续融资“），我们的B系列优先股的每位持有人有权（除B系列指定证书中规定的某些例外情况外）选择交换（代替现金认购付款）当时持有的全部或部分B系列优先股（每股B系列优先股的价值等于每股B系列优先股的规定价值，或7，700.00美元，加上应计未付股息，B系列优先股），以一美元对一美元的方式（“B系列交换权”).

我们与持有约288万美元B系列优先股的持有人签订了临时豁免协议，其中包括持有约474，000美元B系列优先股的公司内部人士，我们没有支付豁免费。

自2022年5月12日起，B系列优先股81.3%的已发行股份的持有人永久放弃其本人及所有其他B系列优先股持有人就2022年1月1日或之后发生的任何后续融资（定义见下文）的B系列交换权（“永久豁免“）.截至2022年4月27日记录日期的B系列优先股持有人有权获得永久豁免通知并同意永久豁免（“纪录保持者”).

根据B系列指定证书的条款，至少大部分B系列优先股持有人的书面同意才能同意永久豁免（“所需的同意“)。我们要求记录持有者同意永久放弃，签署并提交一份放弃协议(定义如下)。就特拉华州《公司法总法》第228节而言，签署和交付《放弃协议》被视为书面同意而不是会议批准永久放弃的行动。我们对永久豁免的征求同意根据其条款于美国东部时间2022年5月12日下午5点终止(到期日“)。在到期日之前同意永久放弃的记录持有人在本文中被称为“同意持有人”。

所需的同意是从同意持有人那里获得的，招标根据截止到期日的条款终止。永久豁免于到期日立即生效，并对B系列优先股的所有持有人具有约束力，包括在到期日之前未及时同意永久豁免的持有人。永久豁免也将适用于任何未来持有B系列优先股的人。永久豁免已在公司转让代理的账簿和记录上做了标记，反映永久放弃的图例将被放置在代表B系列优先股股票的任何实物股票上。

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根据我们与同意持有人订立的放弃协议的条款(“豁免协议“)，我们已永久降低原于2020年7月16日发行的B系列权证的行权价(下称”B系列认股权证”）由转让持有人持有每股1，050.00美元，或如转让持有人为本公司高级职员及董事，则为1，383.40美元（“行权降价"）.只有认购持有人有权享有行使价扣减。购买合共约58股普通股之B系列认股权证已获行使价下调，该下调于发行日期生效。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们还没有从销售我们的候选产品或其他方面获得任何收入。在未来，我们预计我们将寻求主要从产品销售中获得收入，但我们也可能从其他来源获得非产品收入，包括但不限于研究资金、开发和里程碑付款，以及与我们可能建立的任何外部许可或其他战略关系和/或政府拨款相关的未来产品销售的特许权使用费。我们的候选产品处于开发的早期阶段，可能永远不会成功开发或商业化。

研发费用

进行研究和开发是我们业务的核心。从历史上看，我们的大部分研发费用一直集中在Adruafase的开发以及氯硝柳胺的收购和开发上。研发开支主要包括我们开发活动产生的内部及外部成本，其中包括（其中包括）：

我们预计，在可预见的未来，我们的研发费用将增加，因为我们将通过后期临床试验，将我们的努力集中在我们的候选产品的临床开发阶段，包括乳酸谷氨酸酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺，以及化学、制造和对照(“CMC“)努力。进行非临床研究和临床试验是获得监管部门批准所必需的，这一过程既昂贵又耗时。我们很难确定我们可能进行的任何非临床研究或临床试验的持续时间和成本。此外，如果我们的产品开发努力成功，我们预计将产生大量成本，为任何后期候选产品的潜在商业化做准备，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，可能会为该产品的推出以及销售和营销努力提供资金。

我们目前或未来的任何候选产品的成功概率将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。我们将根据每个候选药物在科学和临床上的成功，以及对每个候选药物的商业潜力的评估，确定要推行哪些计划，以及为每个计划提供多少资金。

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我们不按计划或项目记录或维护有关研发成本的信息。我们的研发人员、外部顾问、承包商、CRO和CDMO被部署在多个计划和/或适应症中。此外，我们的许多成本并不归因于个别计划和/或适应症。因此，我们认为，根据我们人员发生的时间来分配成本并不能准确反映项目的实际成本。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与人事有关的开支，包括与高管、财务、业务发展及支援职能有关的薪金、福利及股票薪酬；与知识产权及公司事务有关的法律费用；保险；与上市公司营运有关的成本(包括公司通讯及投资者关系开支)；资讯科技；会计、审计及其他专业服务的专业费用；以及与设施有关的费用。

我们预计在可预见的未来，我们的一般和行政费用将增加，以支持我们扩大的研发活动，知识产权，专利和公司法律费用，保险，以及与上市公司运营相关的其他成本，包括公司通信和投资者关系费用。一般和行政费用预计将进一步增加，原因包括增加业务发展努力，包括潜在的伙伴关系和(或)合作协议和筹资活动，扩大基础设施，包括信息技术管理，以及雇用更多的行政人员和咨询人，以及其他费用。

流动性与资本资源

到目前为止，我们还没有产生任何收入，我们的活动经历了净亏损和负现金流。

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物约为370万美元，营运资本约为180万美元，普通股股东的累计亏损约为1.843亿美元。在2023年12月31日之后，我们从2024年3月注册的直接发售中筹集了总计约400万美元的毛收入。我们尚未实现盈利，预计在可预见的未来我们将继续出现净亏损。我们预计我们的支出将继续增长，因此，我们将需要产生大量的产品收入来实现盈利。我们可能永远不会实现盈利。因此，我们依赖并继续寻求从外部来源获得必要的资金，包括从出售证券中获得额外资金，以继续我们的业务。如果没有足够的资金，我们可能无法履行我们的义务。我们认为，这些情况可能会让人对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力产生极大的怀疑。

我们的主要流动性来源是通过额外的股权和/或债务融资筹集资本。这可能会受到地缘政治事件的影响，包括乌克兰战争和中东日益紧张的局势，这些事件正在演变，可能会对我们未来筹集更多资本的能力产生负面影响。

到目前为止，我们主要通过发行债务、可转换债务证券、优先股以及在各种公开发行和私募交易中发行普通股来为我们的业务提供资金。我们预计在可预见的未来将有大量开支用于开发乳酸谷氨酸酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺。我们将需要额外的资金来开发我们的候选产品，进行临床试验，准备监管申报文件并获得监管批准，为运营亏损提供资金，并在被认为合适的情况下建立制造、销售和营销能力。我们目前的财务状况令人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况、我们履行义务的能力以及我们实施商业战略的能力产生实质性的不利影响。我们将通过额外的股权和/或债务融资、与企业来源的合作或其他安排或通过其他融资来源寻求资金。

虽然我们主要专注于我们的候选产品的开发，包括拉替谷氨酸酶、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺，但我们也在机会主义地专注于通过合作以及收购产品和公司来扩大我们的临床资产产品线。我们正在不断评估潜在的资产收购、业务组合和其他合作机会。为了为这类收购提供资金，我们可能会筹集额外的股本，或者产生额外的债务，或者两者兼而有之。

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根据与H.C.Wainwright&Co.，LLC签订的自动柜员机协议，我们能够在货架注册声明上出售证券。根据目前美国证券交易委员会的规定，如果在任何时候我们的公众持有量低于7,500万美元，只要我们的公众持有量保持在7,500万美元以下，我们在任何12个月期间使用搁置登记声明通过首次公开发行证券筹集的资金不得超过我们公开持有量的三分之一，这被称为婴儿搁置规则。截至2023年12月31日，我们计算的公开流动资金低于7500万美元，对于我们货架注册声明中进行的任何产品，我们将遵守婴儿货架规则。因此，根据货架登记声明，只要非关联公司持有的普通股总市值低于7500万美元，我们将被限制在任何12个月内出售超过三分之一的公开流通股。

我们发行证券的能力取决于市场状况。根据搁置登记声明进行的每一次发行都需要提交一份招股说明书补编，说明拟发行的证券的数额和条款。

2024年3月6日，我们完成了与机构投资者的登记直接发行，以每股7.61美元的价格买卖525,625股我们的普通股(或普通股等价物)。此外，我们向投资者发行了认股权证，以购买最多525,625股普通股。这些认股权证的行使价为每股7.48美元，可在发行日后立即行使，有效期为发行日后五年。Roth Capital Partners担任此次发行的独家配售代理。在扣除配售代理费和我们应支付的其他发售费用之前，我们从此次发行中获得的总收益约为400万美元。

截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度的综合经营业绩

下表汇总了我们在所示期间的综合业务结果：

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收入

我们尚未从我们的任何候选产品中获得创收地位。自成立以来，我们投入了几乎所有的时间和努力来获得和开发我们的候选产品，包括Latilutenase、Adrulipase、Capeserod和氯硝柳胺。因此，我们分别在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内没有任何收入。

研究和开发费用

在截至2023年12月31日的一年中，研究和开发支出总额约为500万美元，比截至2022年12月31日的年度的约880万美元减少了约380万美元，降幅为43%。在截至2022年12月31日的一年中，与收购FWB相关的知识产权研究和开发回收总额约为810万美元。

研究和开发费用减少了约380万美元，这主要是由于与2022年的氯硝柳胺FW-COV临床试验相比，2023年与Adrulipase 2b期临床试验有关的临床试验费用减少了约280万美元，CMC相关费用减少了约120万美元，人员相关费用减少了约80万美元；因2023年12月与IMGX签署不具约束力的意向书而支付的排他性付款增加50万美元，以及与Capeserod的许可协议相关的付款增加50万美元，部分抵消了这一增幅。

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在截至2022年12月31日的一年中，为获得的知识产权记录的大约810万美元的研究和开发回收是2022年7月29日签订的与收购氯硝柳胺候选药物有关的条款单的结果。

一般和行政费用

截至2023年12月31日的年度的一般及行政开支总额约为1,070万美元，较截至2022年12月31日的年度的约1,200万美元减少约130万美元，或10%。

一般和行政费用总额减少的主要原因是，与公开报告公司有关的费用减少了约90万美元，包括投资者关系和公司通信费用，以及法律和专业费用约90万美元；与人事有关的费用增加了约60万美元，部分抵消了这一减少。

外国机构解散时的其他费用和损失

截至2023年12月31日的年度的其他支出总额约为20万美元，而截至2022年12月31日的年度的其他支出约为20万美元。在截至2023年12月31日的年度内，我们记录了与公司保单融资相关的利息支出0.02万美元。在截至2022年12月31日的一年中，我们记录了大约20万美元的支出，用于支付与B系列优先股相关的豁免费用。此外，在截至2022年12月31日的一年中，由于我们的海外子公司的解散，我们记录了大约170万美元的亏损。

净亏损

由于上述因素，本公司截至2023年12月31日止年度的净亏损总额约为1,580万美元，较截至2022年12月31日止年度录得的约1,460万美元净亏损增加约120万美元或8%。

截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度的现金流

下表汇总了所示期间的现金流：

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经营活动

在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额约为1,240万美元，这主要是由于我们的净亏损约为1,580万美元。这一减少被基于股票的薪酬支出的非现金支出增加约100万美元、应付账款和应计支出增加约150万美元以及预付支出增加约70万美元部分抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额约为2230万美元，这主要是由于我们的净亏损约为1460万美元，与收购FWB相关的应付款项减少了约810万美元，以及应付帐款和应计费用减少了约210万美元。这部分被大约280万美元的非现金支出的附加费用所抵消，这些费用主要与解散我们的海外子公司有关，大约170万美元，基于股票的薪酬支出大约80万美元，以及授予顾问的普通股大约20万美元。

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投资活动

在截至2023年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额约为50万美元，其中包括与我们的Capeserod许可协议相关的预付款。

融资活动

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额约为1520万美元，这主要是由于行使认股权证获得的净收益约为1030万美元；发行普通股、预先出资的认股权证和认股权证的净收益约为550万美元；与偿还应付票据有关的约60万美元的现金支付部分抵消了这一净额。

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额约为1,570万美元，主要是由于根据我们的自动柜员机协议发行普通股，净收益约为770万美元，以及发行普通股、预先出资的认股权证和认股权证，净收益约为1,540万美元，但被根据2022年11月和解协议与收购FWB有关的约690万美元现金支付部分抵消。

关键会计政策与重大判断和估计

我们的管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是按照美国公认的会计原则编制的（“公认会计原则“)。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要作出估计和假设，以影响报告期内报告的资产和负债、成本和费用以及相关披露的金额。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括下面描述的那些。我们根据历史经验及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计，而这些因素的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的重要会计政策在本文件其他地方的综合财务报表附注2中有更全面的描述，但管理层已将以下各项确定为“关键会计政策和估计”：基于股票的薪酬、债务和股权工具、无形资产和商誉。我们认为，这些会计政策中涉及的估计和假设可能对我们的财务报表产生最大的潜在影响。

基于股票的薪酬

本公司就发放予雇员及董事会成员的股份薪酬作出会计处理，方法是于授予日衡量奖励的公平价值，并按所需服务期间(一般为归属期间)按直线基准确认该公平价值为基于股票的薪酬。对于发放给非员工的奖励，衡量日期为绩效完成或奖励授予的日期，以较早的日期为准。因此，非雇员奖励在每个报告期重新计量，直到最终计量日期。赔偿金的公允价值在必要的服务期间，通常是归属期间，被确认为基于股票的补偿。

商誉

商誉涉及于二零一四年收购ProteaBio Europe SAS，按购买会计方法计算，指收购总代价超过收购资产及承担负债公允价值的部分。商誉不摊销，但须定期审查减值情况。因此，商誉金额直接受到收购资产和承担负债的公允价值估计的影响。

此外，商誉将每年进行审查，只要发生的事件或情况变化表明商誉的账面价值可能无法收回。判断用于确定这些事件和情况何时发生。我们对我们的一个报告单位进行商誉审查。如果我们确定资产的账面价值可能无法收回，则使用判断和估计来评估资产的公允价值并确定任何减值损失的金额。

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在2023年12月31日和2022年12月31日，商誉的账面价值约为170万美元。从历史上看，商誉是以外币计价的，并按期末汇率换算成美元。随着AzurRx SAS于2022年10月解散，商誉计入以美元计价的美国账簿。在截至2022年12月31日的年度内，我们确认了与解散相关的对外翻译调整相关的约170万美元的亏损。如果实际结果与我们的估计或假设不一致，我们可能会面临重大减值费用。

项目7A。关于市场风险的定量和定性披露

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规模较小的报告公司不需要提供本项目所要求的信息。

第8项。财务报表

​

First Wave BioPharma，Inc.的经审计综合财务报表，包括其附注，以及我们的独立注册会计师事务所玛泽美国有限责任公司的相关报告，作为单独的一节包含在本年度报告中，从F-1页开始。

​

没有。

项目9A。控制和程序

​

对披露控制和程序的评价。

我们维持披露控制和程序，旨在确保我们根据1934年修订的《证券交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息。《交易所法案》(1)在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告，以及(2)积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时决定所需的披露。

截至2023年12月31日，我们的高级管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，评估了我们的披露控制和程序的有效性(根据《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条规则的定义)。我们的高级管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，而管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时，必须运用其判断。我们的首席执行官和首席财务官根据上述评估得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告。

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义。我们对财务报告的内部控制是在我们的首席执行官和首席财务官的监督下设计的程序，旨在根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制我们的财务报表提供合理保证。

由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述，即使被确定为有效的，也只能就财务报表的编制和列报提供合理的、而不是绝对的保证。对未来期间的任何有效性评估的预测可能会因条件的变化或遵守程度的恶化而变得不充分。

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在我们管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官的监督下，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制框架-综合框架，对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估。COSO“)和相关的COSO指导意见。根据我们在这一框架下的评估，管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。

本报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于财务报告内部控制的认证报告。

财务报告内部控制的变化。

在本10-K表格年度报告所涵盖期间，管理层根据《交易所法案》第13a-15(D)或15d-15(D)条规则进行的评估中发现，我们对财务报告的内部控制没有发生重大变化，这些变化对我们的财务报告内部控制没有重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

项目9B。和其他信息

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None.

项目9C。*关于阻止检查的外国司法管辖区的信息披露

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不适用。

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第III部

第10项。董事、行政人员和公司治理

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董事

以下部分载列有关我们董事的若干资料。任何董事与我们的具名行政人员之间均无家庭关系。

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詹姆斯·萨皮尔斯坦于2019年10月8日被任命为董事会成员，同日生效为我们的总裁兼首席执行官。萨皮尔斯坦先生被任命为董事会主席，自2021年2月19日起生效。萨皮尔斯坦先生曾担任本公司的总裁，直至2024年3月任命赛奇先生。在加入我们之前，Sapirstein先生曾担任ContraVir制药公司(现为赫皮恩制药公司)的首席执行官和董事公司的董事。2014年3月至2018年10月。此前，萨皮尔斯坦先生曾在2012年10月至2014年2月期间担任Aliqua治疗公司的首席执行官。他于2006年10月至2011年4月创立并担任托比拉治疗公司首席执行官，2002年6月至2005年5月担任赛洛诺实验室代谢和内分泌学执行副总裁总裁。萨皮尔斯坦先生早期的职业生涯包括在营销和商业化领域担任过多个高级职位，包括在吉利德科学公司担任ViRead(替诺福韦)全球营销主管以及百时美施贵宝传染病部门国际营销部门的董事。Sapirstein先生目前是生物技术创新组织新泽西州附属公司BioNJ的荣誉退休主席，也是生物技术创新组织新兴公司和健康部门的董事会成员。萨皮尔斯坦先生在罗格斯大学获得药学学士学位，并在费尔利·迪金森大学获得管理学MBA学位。

Sapirstein先生拥有近36年的制药行业经验，涵盖药物开发和商业化等领域，包括参与23项产品发布，其中6项是由他领导的全球发布，这使他成为董事会的宝贵资产，并监督和执行我们的商业计划。

爱德华·博考斯基 于2015年5月被任命为董事会成员，目前担任首席独立董事。Borkowski先生自2015年起担任董事会主席，并于2021年2月19日辞职。Borkowski先生是一位医疗保健高管，目前担任Therapeutics MD执行副总裁。他曾担任MiMedx Group，Inc.的执行副总裁。（纳斯达克股票代码：MDGX），从2018年4月至2019年12月。Borkowski先生还曾担任Co-Diagnostics，Inc.的董事。（纳斯达克股票代码：CODX），2017年5月至2019年6月。此前，他于2018年2月至2018年4月担任Aceto Corporation（纳斯达克股票代码：ACET）的首席财务官，并于2015年5月至2018年2月期间在国际专业制药公司Concordia International担任多个行政职位。Borkowski先生还曾担任爱美津制药公司的首席财务官，爱美津制药公司是一家专注于口服控释产品的仿制药公司，并担任Mylan N. V.的首席财务官兼执行副总裁。此外，Borkowski先生此前曾担任Convatec的首席财务官，Convatec是一家专注于伤口护理和造口术的全球医疗器械公司，Carefusion，他曾帮助领导该公司从Cardinal Health分拆为一家独立的上市公司。Borkowski先生还曾在Pharmacia和American Home Products（Wyeth）担任高级财务职位。他在Rutgers大学获得会计MBA学位后，在Arthur Andersen & Co.开始了他的职业生涯，随后在Allegheny学院获得经济学和政治学学位。Borkowski先生目前是阿勒格尼学院的受托人和执行委员会成员。

博尔科夫斯基先生广泛的医疗和金融专业知识，加上他在上市公司的经验，为董事会和管理层提供了对我们业务计划增长的宝贵洞察力。

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查尔斯·J·卡萨门托他于2017年3月被任命为董事会成员。自2007年以来，卡萨门托先生一直担任董事的高管和医疗保健咨询集团圣贤集团的负责人。在此之前，卡萨门托先生在2004年10月至2007年4月期间担任总裁先生兼Osteologix首席执行官，这是一家他监督上市的初创公司。卡萨门托先生是Questcor制药公司的创始人，1999年至2004年在Questcor制药公司担任首席执行官兼董事长总裁。在他任职Questcor期间，公司收购了Acthar，这是一款销售额最终超过10亿美元的产品。卡萨门托先生还曾担任Ribogene公司首席执行官兼董事长总裁，直到1999年Ribogene被另一家公司合并成立Questcor。他也是InDevus(前神经元制药公司)的联合创始人兼首席执行官总裁，并曾在Genzyme Corporation担任高级管理职位，在Genzyme Corporation担任美国医院供应部高级副总裁，在那里他担任重症监护事业部业务发展副总裁总裁，负责强生公司、霍夫曼-拉罗氏公司和Sandoz公司。他目前担任Relmada治疗公司(场外交易代码：RLMD)的董事会主席，伊顿制药公司(纳斯达克：ETON)的董事会成员，以及PaxMedica，Inc.(纳斯达克：PXMD)的董事会成员，还曾担任董事和大型非营利性国际组织天主教医疗传教团委员会的副主席。卡萨门托先生拥有福特汉姆大学药学学士学位和艾奥纳学院工商管理硕士学位。

卡萨门托先生在金融界的专长和知识，再加上他在医疗保健领域的经验，使他成为董事会中一名有价值的成员。

阿拉斯泰尔·里德尔博士于2015年9月被任命为董事会成员。2016年6月至2023年2月，里德尔博士担任复仇生物科学有限公司董事长和董事董事长，并曾担任Feedback Plc(伦敦股票代码：FDBK)主席。自2016年1月以来，他还担任英国西南学术健康科学网络的主席。自2015年12月被任命以来，里德尔博士一直担任荷兰Cristal Treeutics的非执行董事公司。2012年9月至2016年2月，他担任Definigen治疗有限公司董事长；2013年11月至2015年9月，担任Silence治疗有限公司董事长；2009年10月至2012年11月，担任采购治疗公司董事长。2007年至2009年，里德尔博士担任干细胞科学公司首席执行官。2005年至2007年，在Paradigm治疗有限公司担任首席执行官。1998年至2005年，里德尔博士还担任过Pharmagene公司的首席执行官。理查德·里德尔博士的职业生涯始于各种医院专科的全科医生，拥有理学硕士和内外科学士学位。2016年，他被阿斯顿大学授予理科博士荣誉学位。

Riddell博士的医学背景，加上他在生命科学行业的专业知识，在进入销售、营销和一般管理之前，曾指导临床试验的所有阶段，使他成为一名合格的董事会成员。

特里·科埃略于2021年8月11日被任命为董事会成员。科埃略目前担任Gamida Cell的首席财务官，这是一家专注于细胞治疗的上市、商业阶段的生物技术公司。她是审计委员会和薪酬委员会的成员，也是纳斯达克(INOTIV)提名和公司治理委员会的成员和主席。此外，Coelho女士还担任HOOKIPA(纳斯达克股票代码：HOOK)董事会审计委员会主席和薪酬委员会成员。此前，科埃略女士于2021年11月至2022年11月期间担任临床阶段心肾疗法公司新科医药股份有限公司(纳斯达克：CINC)执行副总裁兼首席财务官兼首席业务发展官。在此之前，科埃略女士于2019年1月至2021年11月在商业阶段的专业制药公司生物递送科学国际公司(纳斯达克：BDSI)担任执行副总裁总裁兼首席财务官。在加入北京迪士尼之前，科埃略女士于2017年10月至2018年10月期间担任纳斯达克(BDSI：BCCP)首席财务官兼财务主管。在加入Balchem之前，她曾担任Diversey，Inc.的首席运营官，该公司是从Seal Air Corporation剥离出来的一家价值数十亿美元的全球私募股权公司。从2014年10月到2017年8月，她还在Diversey Care担任高级财务职位，包括部门首席财务官和全球商业卓越副总裁。从2007年到2014年，Coelho女士还担任过高级财务和运营领导职务，在包括玛氏公司和诺华制药在内的领先全球组织中承担越来越多的责任，包括担任肿瘤学开发融资的全球主管。Coelho女士在巴西Ibmec获得金融MBA学位，并以优异成绩获得华盛顿美国大学国际服务学院经济学和国际关系文学士学位。她曾领导女性网络ERG，并是北卡罗来纳州夏洛特市CFO领导力委员会分会的创始指导委员会成员。

科埃略女士因其财务背景和担任上市公司高级财务官的经验而被选为董事。

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杰克·赛奇于2024年3月13日被任命为董事会成员。Syage先生于2013年7月至合并完成期间担任免疫原素X的首席执行官，并于2021年1月至合并完成前担任免疫原素X的董事会成员。赛奇博士在创建和领导分析仪器领域的创新技术开发方面拥有30多年的经验。他被认为是质谱学和微量化学检测领域的领先专家。赛奇博士曾担任免疫基因X公司的首席执行官和联合创始人，该公司是乳糜泻治疗药物开发的全球领先者。该公司在与第一波生物制药公司合并之前开发出了乳胶酶。在此之前，他创立了赛扬科技公司，并领导该公司的发展，最终在2011年被法国跨国企业赛峰集团成功收购。赛奇博士是Advanced Telesensors、PhageTech、Analytical Detect和Appination Ventures的董事会成员。他发表了130多篇论文，发表了约100次受邀演讲，拥有30多项已获或正在申请的美国专利，并出现在被引用最多的化学家名单上。他的荣誉职位包括美国物理学会会员、加州大学欧文分校客座教授、巴黎-南德大学客座教授、《物理化学杂志》编辑委员会成员以及诺贝尔化学研讨会的受邀成员。他获得了Tibbets奖(SBIR)，最近被选入奥兰治县OC 500影响力目录。他分别在汉密尔顿学院和布朗大学获得学士和博士学位，在那里他获得了包括最佳论文在内的多个学术奖项。他是诺贝尔奖得主艾哈迈德·泽维尔手下的加州理工大学博士后研究员。

柴坦·科斯拉于2024年3月13日被任命为董事会成员。科斯拉自1992年以来一直担任斯坦福大学化学和化学工程系教授，目前是该校创新药物加速器董事的创始人。从2021年到合并结束，他一直担任免疫原X的董事会成员。他于1990年在加州理工大学获得博士学位。1992年完成博士后学习后，他加入了斯坦福大学的教职员工。2002年，他和他的合作者发现，膳食面筋在乳糜泻中的免疫毒性与其对肠道蛋白分解的抵抗力存在因果关系，这一发现导致了他的实验室发明了乳胶酶。他与人合著了400多份同行评议的出版物，是80多项美国专利的发明人。科斯拉博士是美国艺术与科学学院、国家工程院和国家科学院的当选成员。在过去的三十年里，他帮助创办和建立了四家生物技术公司，包括科山生物科学公司(纳斯达克：KOSN；2008年被百时美施贵宝收购)和Sitari制药公司(2019年被葛兰素史克收购)。

行政人员

下表列出了董事会任命的现任执行干事的情况，每名执行干事将担任这一职位，直至其各自的继任者获得适当任命和资格，或直至其较早去世、辞职或被免职。我们的高管由董事会任命，并由董事会酌情决定，但须遵守他们可能与我们签订的任何雇佣协议的条款。以下是我们每一位现任高管的资历和业务经验的简要说明。

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我们的高管由董事会任命，并由董事会酌情决定，但须遵守他们可能与我们签订的任何雇佣协议的条款。以下是我们每一位现任高管的资历和业务经验的简要说明。

詹姆斯·萨皮尔斯坦。请参阅本年度报告“董事”一节下萨皮尔斯坦先生的传记。

莎拉·罗马诺他于2022年3月1日被任命为我们的首席财务官。罗曼诺女士曾于2017年2月至2022年2月担任临床阶段专业制药公司Kiora PharmPharmticals，Inc.(纳斯达克：KPRX)(前身为EyeGate PharmPharmticals，Inc.)的首席财务官，并于2016年8月至2017年1月担任其公司总监。在加入Kiora之前，罗曼诺女士于2015年6月至2016年8月担任TechTarget的助理财务总监，并于2013年9月至2015年5月担任专注于医疗保健的高管招聘公司Bowdoin Group的公司总监。在此之前，她从2008年到2013年被Genesys收购之前，一直在Soundbit Communications担任越来越多的财务报告职位，并从2004年到2008年在康耐视公司担任财务报告职位。罗曼诺的职业生涯始于普华永道波士顿办事处的审计师。她是马萨诸塞州的注册会计师，拥有圣十字学院的会计学士学位和波士顿学院的会计硕士学位。

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杰克·赛奇。请参阅本年度报告“董事”一节下赛奇先生的传记。

第16(A)节-实益所有权报告合规性

拖欠还款第16(A)款报告

交易法第16(A)节要求我们的高级管理人员、董事和实益拥有我们普通股超过10%的人向美国证券交易委员会提交所有权和所有权变更报告。美国证券交易委员会还要求高管、董事和10%以上的股东向我们提供他们提交的所有第16(A)款表格的副本。

仅根据对提交给我们的这些表格的审查，我们认为这些个人和个人根据第16(A)节要求提交的所有报告都是在截至2023年12月31日的年度内提交的，并且此类提交是及时的。

商业行为和道德准则

董事会通过了一项商业行为和道德守则(“代码“)这适用于我们的董事、官员和员工。本准则的副本可在我们的网站上获得，网址为www.Firstwavo Bio.com/Investors。我们打算在我们的网站上披露适用于我们的主要高管、主要财务官、主要会计官、财务总监或执行类似职能的人员对本准则的任何修订和豁免。

内幕交易政策

我们的董事会通过了一项内幕交易政策，在此作为附件19.1提交，并通过此引用并入本文。

董事提名流程

公司治理和提名委员会通过首先考虑愿意继续服务的现任董事会成员来确定董事提名人。具备与本集团业务相关的技能及经验并愿意继续担任董事的现任董事会成员会被考虑重选连任，以平衡现任董事会成员服务持续性与获得新视角的价值。董事候选人由董事会成员过半数选出。虽然我们并无正式的多元化政策，但在考虑董事提名人选的合适性时，企业管治及提名委员会考虑其认为适当的因素，以建立一个多元化性质的董事会及其委员会，并由经验丰富的顾问组成。公司治理和提名委员会考虑的因素包括合理的判断、知识、技能、多样性、诚信、与企业和其他规模相当的组织的经验，包括在生物制药行业、临床研究、FDA合规、知识产权、商业、财务、行政或公共服务方面的经验，候选人的经验与我们的需求的相关性以及其他董事会成员的经验，会计规则和惯例方面的经验，希望在连续性的巨大好处与新成员提供的新观点的定期注入之间取得平衡，以及董事候选人在多大程度上是董事会及其委员会的理想补充。

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董事会选举人选的提名只能在股东年度会议上进行：（a）根据我们的会议通知，（b）由董事会或其任何委员会或根据董事会或其任何委员会的指示，或（c）由在通知由该股东交付给公司秘书时是公司登记股东的任何公司股东，有权在会议上就董事选举或其他事务（视情况而定）进行表决，并遵守公司章程规定的通知程序。对于股东在年度会议之前适当提交的任何提名，股东必须及时发出通知，通知必须在上一年度年度会议一周年之前不迟于第90天营业结束时，也不早于第120天营业结束时，送达公司主要行政办公室的公司秘书;但是，如果年度会议的日期在该周年日之前30天以上或之后70天以上，股东的通知必须在不早于该年度会议前第120天的营业时间结束前，且不迟于该年度会议前第90天的营业时间结束前（以较晚者为准）送达。股东周年大会或本公司首次公布该会议日期后第10日。在任何情况下，年度会议的延期、推迟或休会的公告不得为上述股东通知的发出开始新的时间段（或延长任何时间段）。股东可以提名在年度会议上选举的被提名人的人数（或者，如果股东代表受益所有人发出通知，则股东可以代表该受益所有人提名在年度会议上选举的被提名人的人数）不得超过在该年度会议上选举的董事人数。

为确保格式正确，该股东通知应载明：（a）对于股东提议提名竞选董事的每个人，（i）被提名人的姓名、年龄、营业和居住地址，以及主要职业或就业，（ii）以及在选举中为选举董事而征求代理人时须披露的与该被提名人有关的所有其他资料（iii）根据《证券交易法》第14（a）条以及根据该条颁布的规则和条例，对任何补偿、付款或其他财务协议进行合理详细的描述，该代名人与本公司以外的任何其他人士或实体的安排或谅解，包括任何付款或根据本协议已收或应收的款项，在每种情况下，与作为公司董事的候选人资格或服务有关，（iv）该人书面同意在本公司的代表委任书及相关的代表委任卡中被提名为股东的代名人，并同意在当选后担任董事;及（v）如果该被提名人是根据本协议发出通知的股东，则要求在股东通知中列出的关于该被提名人的所有信息，以及（b）关于发出通知的股东和受益所有人（如有），（i）该股东的姓名或名称及地址（如该股东在公司簿册上所示）及该实益拥有人的姓名或名称及地址;（ii）该公司股本的类别或系列及股份数目，实益拥有（在交易法第13 d-3条规定的含义范围内）或该股东和该受益所有人的记录（前提是，代表其进行提名或提议的股东和受益所有人（如有）在任何情况下均应被视为受益拥有该股东或受益所有人所持有的任何类别或系列和数量的本公司股本中的任何股份，如果有，有权在未来任何时候获得受益所有权），（iii）关于该股东和/或该受益所有人、其各自的任何关联公司或联系人以及与上述任何人一致行动的任何其他人之间的提名的任何协议、安排或谅解的说明（iv）任何协议、安排或谅解的描述，（包括任何衍生工具或淡仓、盈利权益、期权、认股权证、可换股证券、股票增值或类似权利、对冲交易，以及借入或借出的股份），无论该票据或权利是否以公司股本的基础股份结算，其效果或意图是减轻损失，管理股价变化的风险或利益，或增加或减少该股东或该受益所有人对公司证券的投票权，（v）该股东为有权在该会议上就该事务或提名（视情况而定）投票的本公司股份记录持有人的声明，并打算亲自或委托代理人出席会议，提出该事项或提名，（vi）关于股东或受益所有人（如果有的话）有意或属于有意（a）向至少持有选举被提名人所需的本公司已发行股本百分比的持有人交付代表委任声明书及/或代表委任表格及/或（b）以其他方式征求股东的代理人或投票支持该提名，以及（vii）与该股东和受益所有人有关的任何其他信息，如果有的话，根据第14（a）条的规定，要求在委托书或其他与在选举竞争中选举董事的委托书征集有关的文件中披露交易所法及其颁布的规则和条例。本公司可要求任何建议的代名人提供本公司合理要求的其他资料，以确定该建议的代名人是否有资格担任本公司董事。如果公司要求，该股东和任何该等受益所有人应在会议记录日期后10天内补充该被提名人所需的信息，以披露截至记录日期的该等信息。此外，寻求提名董事候选人的股东应及时提供公司合理要求的任何其他信息。

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目录表

如果股东提供了股东推荐的候选人所需的上述信息，公司治理和提名委员会将按照与董事会成员或其他人提交的候选人基本相同的程序和基本相同的标准对这些候选人进行评估，如上所述，并在其章程中规定。

董事会委员会

董事会的常设委员会由审计委员会、薪酬委员会和企业管治及提名委员会组成。我们的董事会已经通过了每个委员会的书面章程，这些章程的副本可以在我们的网站上找到，网址是www.first stweavBio.com/Investors。本公司董事会可不时成立其认为必要或适当的其他委员会。

审计委员会

审核委员会之职责及责任包括但不限于：

纳斯达克的规则要求我们的审计委员会至少由三名董事组成，所有董事都必须被视为纳斯达克规则下的独立董事。董事会已肯定地确定，科埃略女士、博尔科夫斯基先生和卡萨门托先生均符合纳斯达克规则规定的“独立董事”在审计委员会任职的定义。此外，董事会还确定，科埃略女士、博尔科夫斯基先生和卡萨门托先生均符合“审计委员会财务专家”的资格，该术语在S-K条例第407（d）（5）项中有定义。

薪酬委员会

薪酬委员会的职责包括但不限于：

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目录表

纳斯达克的规则要求我们的薪酬委员会完全由独立董事组成。董事会已肯定地认定，Coelho女士和Riddell先生符合纳斯达克规则下薪酬委员会的“独立董事”的定义。

企业管治与提名委员会

企业管治及提名委员会的职责包括但不限于：

纳斯达克的规则要求我们的提名和公司治理委员会完全由独立董事组成。董事会已肯定地确定Borkowski先生和Riddle先生符合纳斯达克规则下提名和治理委员会的“独立董事”的定义。

项目11. 高管薪酬

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汇总薪酬

下表反映截至2023年及2022年12月31日止年度向首席执行官及于2023年12月31日担任执行官且年度薪酬超过100美元的行政人员（首席执行官除外）支付或应计薪酬的若干资料。在该年度内，获任命的行政人员”).

高管薪酬

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