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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

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委员会文件编号：001-39202

Annovis Bio，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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101 Lindenwood Drive，Suite 225

马尔文, 帕19355

(主要执行机构地址，包括邮政编码)

(484) 875-3192

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)款登记的证券：

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根据该法第12(G)款登记的证券：无。

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。是☐  不是 ☒

如果注册人不需要根据交易法第13条或第15条（d）款提交报告，则用复选标记进行标记。是的 ☐  不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒*不是。☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒*不是。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用勾号表示登记人在备案中的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

检查是否有任何错误更正是重复的，需要根据第240.10D—1（b）节对注册人的执行官在相关恢复期内收到的基于激励的补偿进行恢复分析。 ☐

检查注册人是否为空壳公司（如交易法第12b—2条所定义）。是的 ☐不是的。☒

截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值为$91,527,093根据纽约证券交易所公布的收盘价

截至2024年3月26日，发行人普通股的流通股数量为 11,011,299.

引用成立为法团的文件

如本报告中明确描述的，注册人2024年股东周年大会委托书的某些部分通过引用纳入本年度报告表格10—K的第三部分。

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关于前瞻性陈述的警示说明。

这份Form 10-K年度报告包含符合1995年美国私人证券诉讼改革法的前瞻性陈述，这些陈述涉及重大风险和不确定性。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目标”、“进行中”、“计划”、“预测”、“项目”、“潜在”、“应该”、“将”或“将”和/或这些术语的否定来识别前瞻性陈述。或旨在识别关于未来的陈述的其他可比术语。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的信息大不相同。尽管我们相信本年度报告10-K表格中包含的每个前瞻性陈述都有合理的依据，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预期，而我们不能确定这些事实和因素。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

有关可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素的讨论，请参阅本年度报告第I部分10-K表中的第11A项“风险因素”。由于在“风险因素”和其他条款中描述的风险、不确定性和假设，我们不能向您保证本年度报告中的10-K表格中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。

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你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。我们没有义务在本报告发布之日之后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述符合新的信息、实际结果或我们预期的变化，除非法律要求。

风险因素总结。

以下是本年度报告表格10-K第I部分第1A项“风险因素”中描述的主要风险的摘要。我们相信，“风险因素”一节中描述的风险对投资者来说是重要的，但我们目前不知道的或我们目前认为不重要的其他因素也可能对我们产生不利影响。以下摘要不应被视为我们面临的重大风险的详尽摘要，应结合“风险因素”一节和本年度报告10-K表所载的其他信息一并阅读。

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第一部分

项目1.业务

我公司

Annovis Bio，Inc.是一家临床阶段的药物平台公司，致力于治疗阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神经退行性疾病。我们正在开发我们的主要候选产品Buntanetap，它旨在治疗AD、PD和潜在的其他慢性神经退行性疾病。Buntanetap是一种人工合成的小分子、口服、脑透性化合物。在几项研究中，观察到Buntanetap可以抑制神经毒性蛋白-APP/Aβ(APP)、tau/pho-tau(“tau”)和α-synuclein(“αSYN”)的合成，这些蛋白是导致神经退行性变的主要原因之一。高水平的神经毒性蛋白导致轴突运输受损，轴突运输负责神经细胞之间和神经细胞内的沟通。当这种交流受到损害时，免疫系统就会被激活，并攻击神经细胞，最终杀死它们。我们在对早期AD和早期PD患者的临床研究中以及在小鼠和大鼠的临床前研究中观察到，Buntanetap降低了神经毒性蛋白水平，从而改善了轴突运输，减少了炎症，降低了神经细胞死亡，并改善了受影响的功能。

2021年，我们完成了两项1/2期临床研究：一项在14名早期AD患者中进行，一项在54名早期帕金森病患者中进行(合计为AD/PD试验)。在AD/PD试验中，早期AD患者被定义为迷你智力状态检查(MMSE)评分在19到28之间的患者，早期PD患者被定义为处于Hoehn&Yahr阶段1、2或3级的患者。MMSE是一种用于评估认知功能的简短筛查工具，总分在0到30之间，得分越低表明疾病严重程度越高，而Hoehn&Yahr量表是一种医学评估，用于衡量与PD相关的功能障碍的分期，其中阶段越高，疾病越严重。在与阿尔茨海默病合作研究(ADCS)的合作下，我们还对16名早期AD患者进行了试验(ADCS试验)。在ADCS试验中，早期AD患者被定义为MMSE评分在19到28之间的患者。所有三项临床试验都是双盲、安慰剂对照研究。我们设计了这些研究，应用我们对潜在的神经退行性疾病状态的理解，并测量患者脊髓液中的目标和途径验证，以确定患者在治疗后是否有所改善。除了满足其安全性和耐受性的主要终点和Buntanetap的药代动力学的次要终点外，我们的AD/PD试验还满足了在AD患者的生物标志物测量和认知改善以及PD患者的功能方面的探索性终点。我们认为，AD/PD试验代表了第一个双盲安慰剂对照研究，显示了ADAS-Cog测量的AD患者和UPDRS测量的PD患者的改善。在AD/PD试验完成后，我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了我们的数据，并请求指示进一步在早期PD患者中开发Buntanetap。在FDA的指导下，我们于2022年8月在早期帕金森病患者中启动了一项3期研究(我们的“3期PD研究”)。在第三期帕金森病研究中，早期帕金森病患者被定义为Hoehn&Yahr期1、2或3期，每天休息时间少于2小时。关闭时间是指在药物剂量之间出现PD马达和/或非马达症状的时间。我们还向FDA提交了一份治疗中度AD的建议方案，在获得继续进行的许可后，我们于2023年2月启动了一项针对轻度至中度AD患者的2/3期研究(我们的“2/3期AD研究”)。在2/3期AD研究中，轻度至中度AD患者被定义为MMSE评分在14至24之间的患者。在ADCS试验完成时，数据显示Buntanetap在人类中是一种翻译抑制剂，就像在动物中一样，我们进一步观察到，就像在AD/PD试验中一样，早期AD患者的认知有统计上的改善。

我们的第三阶段PD研究和第二阶段/第三AD研究都包含了中期分析。我们的第三阶段PD研究在两个月后纳入了中期分析，其结果于2023年3月31日披露。我们的数据分析提供商根据所有队列中的132名患者进行了预先计划的中期分析，这些患者总共有基线和两个月的数据。由于中期分析是在6个月终点的两个月时进行的，且仅对132名患者进行，因此它可能不代表整个患者群体在6个月时的结果，因为随着试验的进展，临床结果可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的获得而发生实质性变化，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。根据中期分析的结果，我们按照先前制定的协议，按计划进行了第三阶段PD研究。这项研究于2023年12月4日完成，自那以来我们一直在整理和清理数据。我们仍然对第三阶段PD研究视而不见，目前还没有试验的安全性或有效性数据。我们在2023年10月23日公布了我们的第2/3期AD研究的中期分析结果，至于根据中期分析结果进行的PD研究，我们按计划进行了研究。公元2/3期研究已于2024年2月13日完成。同样，就像PD研究一样，我们正在组织和清理数据，而我们仍然对所有数据视而不见。AD 2/3期试验的TOPLINE疗效数据预计将于4月份公布。我们计划与FDA协商

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在完成两项研究的全面分析后，获得对未来计划中的AD和PD研究的反馈，包括进行疾病修改研究和开放标签延长。

到2026年底，我们的目标是进行必要的关键研究，使Buntanetap能够向FDA提交两个新药申请(NDA)。

我们相信，我们是唯一一家开发治疗AD和PD药物的公司，该药物旨在抑制不止一种神经毒性蛋白，并具有恢复神经细胞轴突和突触活动的作用机制。通过改善大脑功能，我们的目标是治疗与AD相关的记忆力丧失和痴呆症，以及与PD相关的身体和大脑功能。根据迄今收集的临床前和临床数据，我们认为Buntanetap有可能成为第一个干扰神经退行性变潜在机制的药物，可能使Buntanetap成为唯一改善AD认知和PD运动功能的药物。该行业在专门针对一种神经毒性蛋白方面遇到了挑战，无论是APP、tau还是αSYN，这表明这样做不会改变神经退化的过程。我们的目标是通过利用我们的临床和临床前数据来抑制三种最相关的神经毒性蛋白，从而开发一种用于神经变性患者的疾病修正药物(DMD)。研究发现，AD和PD是美国最常见的神经退行性疾病，因此，如果DMD得到开发和批准，这些疾病代表着老龄化人口和两个潜在的巨大美国市场的两个未得到满足的需求。

我们的领导团队拥有丰富的经验和广泛的行业知识，在满足临床时间表、登记进度和数据读数方面取得了成功。

我们的创始人、首席执行官总裁和玛丽亚·L·马切奇尼于2008年5月创立了Annovis，以开发更好的神经退行性变疗法。她之前是一家生物技术公司Symphony PharmPharmticals/Annovis的创始人兼首席执行官，该公司于2001年出售给Transgenics。她也是瑞士巴赫姆股份公司的美国子公司巴赫姆生物科学公司的总经理。马切奇尼博士在加州理工大学和罗氏免疫学研究所分别完成了一次博士后研究。她的生物化学博士学位来自巴塞尔生物中心，在洛克菲勒大学获得了为期两年的访问奖学金。

我们的首席财务官Henry Hagopian在上市公司和非上市公司的企业融资、会计、财务和融资方面拥有30多年的经验。在加入安诺维斯之前，哈戈皮安先生是有机生成公司的财务和财务主管高级副总裁，在那里他协助筹集了几轮超过3.1亿美元的资本。他在AT&T、朗讯技术和CIRCOR International，Inc.任职15年。Hagopian先生拥有波士顿学院卡罗尔管理研究生院的工商管理硕士和硕士学位。

安德鲁·沃尔什，我们的副财务长总裁，拥有超过12年的上市公司和私营公司不同的财务经验。在加入安诺维斯之前，沃尔什先生曾在奥库根担任董事高级财务和财务主管，该公司是一家在纳斯达克上市的生物技术公司，开发基因和细胞疗法。在那里，他提供对所有财务领域的监督，包括美国证券交易委员会报道、FP&A以及财政部。安德鲁之前还曾在私募股权支持的材料制造商波特工业公司担任董事财政部和税务局局长。安德鲁在毕马威开始了他的职业生涯，当时他是税务部门的一名成员。他拥有德雷克塞尔大学会计学学士学位，以优异成绩毕业。

程芳，高级副总裁，研发，具有广泛的科学知识和十多年的神经退行性疾病领域的工作经验。她之前曾在Clarivate Analytics和康奈尔医学研究所工作。作为波士顿大学的研究助理教授，她设计了有关普里恩病和阿尔茨海默病的项目。她拥有宾夕法尼亚州立大学生物学和神经科学博士学位。她还拥有南京大学生物药剂学学士学位。

伊芙·达米亚诺，高级副总裁，监管部门，在生物技术领域有超过35年的经验，专注于监管战略的制定和执行。达米亚诺女士在整个职业生涯中担任过各种高级管理职位，在Centocor、MedImmune、OraSure Technologies和Vicuron PharmPharmticals等公司积累了丰富的经验。达米亚诺女士在制定和执行监管战略方面有过往记录。她拥有德雷克塞尔大学医学院的硕士学位。

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Mike·克里斯蒂，我们的副总裁总裁，过程化学，在制药行业有40多年的经验，专注于过程化学研发、中试生产和GMP操作。他曾在大型(SmithKline、罗地亚、Teva)和中型(Cephalon)公司担任高级管理职位，并是一家提供合同工艺研发服务的公司(后来被ChiRex收购)的创始人。克里斯蒂博士是多项出版物和专利的联合作者或共同发明人。他在密歇根大学获得化学学士学位，在麻省理工学院获得博士学位。

梅丽莎·盖恩斯，副总裁，临床运营，是一位有成就的临床研究专业人士，拥有20多年的经验，曾在学术界、合同研究机构和制药公司担任过职位。她之前是全球临床试验的临床运营高级董事，并在Inc.Research拥有十多年的经验。她在领导跨职能团队以及推动运营成功方面证明了自己的成功。她拥有宾夕法尼亚州米尔斯维尔大学的心理学学士学位。

行动机制

我们的主要候选产品Buntanetap被设计为神经毒性聚集蛋白(TINAP)的口服翻译抑制剂，如APP、tau和αSYN。为了了解Buntanetap如何潜在地抑制翻译，我们采取了两种互补的方法：宏观方法检测细胞中所有受Buntanetap影响的蛋白质，以及微观方法利用分子生物学研究作用机制，以了解和验证结合和功能。

首先，应用无偏倚蛋白质组学的方法来探索在总蛋白质宇宙中哪些蛋白质被Buntanetap特异性下调。我们观察到，除了已知的Buntanetap减少的蛋白质外，其他神经毒性聚集蛋白-Huntingtin Protein(“HTT”)和TDP43-也下调。

在五个不同的实验室使用多种方法对这些蛋白质水平的降低进行了详细的分析。分析中观察到的结果表明，这些蛋白质的mRNAs有一个特殊的区域，即一个非典型的茎环，该区域被保存下来，并负责它们的翻译。当这个区域与RNA结合蛋白结合时，该信使核糖核酸不被翻译。当这一区域空闲时，信使核糖核酸被翻译。在神经退行性变的情况下，这些神经毒性蛋白的编码基因被过度翻译，产生高水平的这些蛋白，并导致它们变得有毒。观察到Buntanetap特异性地增加了这一特殊区域与RNA结合蛋白之间的亲和力，从而显示出阻止mRNA释放和翻译的潜力。

这会导致较低的翻译，较低的神经毒性蛋白水平，以及大脑中较少的毒性。通过防止这些神经毒性蛋白的过度表达，Buntanetap旨在逆转导致神经变性和恢复内稳的下游毒性下跌。

这种理解作用模式的严格方法表明，虽然Buntanetap确实降低了不止一种神经毒性蛋白质的水平，但它对这些蛋白质的mRNAs中的非典型茎环是精致特异的。

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下图显示了Buntanetap的作用机制：

Moa；陈晓强等人。药剂学09-2021年铁与神经退行性变；Wong F.等人。前沿衰老神经科学；2003年至2022年

MRNA中的特殊区域是一个5‘非编码区铁反应元件(“IRE”)，存在于所有神经毒性聚集蛋白的mRNAs中。RNA结合蛋白是铁调节蛋白-1(“IRp1”)，它特异性地结合神经毒性聚集蛋白的IRES。

中毒导致神经细胞死亡和功能丧失的下跌

神经退行性变中的下跌中毒始于高水平的神经毒性蛋白，导致轴突运输受损、炎症、神经细胞死亡，以及认知和运动功能的丧失。我们的候选产品Buntanetap和ANVS405旨在治疗急性神经退行性变，包括创伤性脑损伤(“TBI”)，我们认为它们具有独特的作用机制。该作用机制旨在抑制APP、tau和αSYN的过度翻译并降低其水平，这三种蛋白在AD和PD的发病机制中都发挥着核心作用。这使得我们相信Buntanetap有潜力成为治疗AD和PD的一种有前途的药物。我们的方法是创新的，因为我们没有单一的治疗目标

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相反，我们正在开发一种技术平台，有可能针对多种神经毒性蛋白的mRNAs，这些蛋白可能会对多种疾病产生影响。

在人类AD和PD患者的AD/PD试验中，我们观察到Buntanetap降低了神经毒性蛋白的水平，改善了轴突运输和突触功能，减少了炎症，改善了神经细胞的健康，改善了轻度至中度AD和PD患者的认知和功能。

我们观察到，邦泰降低了动物体内多种神经毒性蛋白的水平，逆转了动物体内下跌的全部毒性，并恢复了受影响的大脑、身体和眼睛的功能。

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管道

我们的治疗方案包括：用于慢性神经变性(包括AD和PD)的Buntanetap；用于急性神经变性的ANVS405；以及用于晚期AD的ANVS301。

Buntanetap

我们的主要候选产品Buntanetap是一种正在开发的口服药物，用于治疗AD和PD等慢性指征，在临床前研究中发现，它可以通过抑制过量产生杀死神经细胞的神经毒性蛋白来改善这些疾病的轴突运输。Buntanetap进一步证明了AD小鼠的认知(包括记忆和学习)和PD小鼠的运动(包括结肠运动和握力)的改善。Buntanetap在三项1期临床研究中进行了测试，表明其耐受性良好。这一安全性数据适用于Buntanetap治疗AD、PD和潜在的其他慢性神经退行性疾病的临床开发。我们已经完成了Buntanetap的三个1/2期临床试验。我们目前在我们的3期PD研究中治疗PD患者，在我们的2/3 AD研究中治疗AD患者。

我们相信，Buntanetap有可能成为唯一一种既能改善AD患者的认知，又能改善PD患者运动功能的药物。此外，观察到Buntanetap可以保护创伤性脑损伤小鼠大脑中的神经细胞免于死亡，以及保护青光眼大鼠眼睛中的神经细胞免于死亡。

ANVS405

ANVS405是一种针对急性适应症正在开发的静脉药物，专注于保护脑外伤和/或中风后的大脑。ANVS405是与Buntanetap相同的化合物，用于急性头部和脑损伤的病例。大鼠在脑损伤后静脉注射ANVS405，以确定ANVS405是否在15分钟内到达大脑，而口服ANVS405的时间为1.5小时。在创伤后接受ANVS405治疗的TBI大鼠表现出记忆和学习能力的增强，以及小胶质细胞激活的降低，这是一种衡量炎症的指标。该项目的资金来自美国陆军的一笔赠款，该拨款已经完成，我们计划寻求额外的赠款资金，以进一步开发ANVS405，用于治疗脑和神经创伤的急性指征。如果我们获得了足够的资金，我们计划进行一项后续研究，以评估创伤后不同时间间隔给予ANVS405的效果，以确定创伤后多长时间我们可以有效地治疗患者。我们的计划是寻求更多资金，在动物身上进行毒理学和药代动力学(PK)研究，提交初步的新药应用(IND)，在人体上进行安全性和PK研究，并继续进行第二阶段和第三阶段的疗效研究。

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ANVS301

ANVS301是一种口服药物，正在开发中，旨在提高AD和痴呆症后期的认知能力。ANVS301被观察到可以通过将错误次数从6次减少到3次，并将运行时间从大约75秒缩短到大约28秒来改善非常年长的大鼠的记忆和学习。ANVS301完成了由美国国立卫生研究院(NIH)进行并资助的单次递增剂量第一阶段临床试验。

邦泰的临床试验

阿尔茨海默病的发展规划

预计针对AD的Buntanetap的开发将包括正在进行的显示症状疗效的中度AD的短期研究，显示疾病修改效果的早期AD的长达18个月的研究，以及针对晚期AD的第二个短期6个月研究，以及开放标签扩展。

2023年2月，我们启动了三项研究中的第一项：在320名轻中度AD患者中进行Buntanetap的2/3期临床试验，这些患者被分成4个队列，共80名患者(“AD 2/3期试验”)。2/3期AD试验在美国大约64个地点进行。2/3期AD试验是一项治疗轻度至中度AD的双盲安慰剂对照疗效研究。轻度至中度阿尔茨海默病的纳入标准是MMSE评分14至24。参与试验的患者年龄在55-85岁之间，有研究伙伴，未生育年龄或同意有效避孕，没有自杀意念的证据。参与试验的患者可以继续服用他们经常服用的任何药物，无论是治疗AD还是其他疾病，只要他们对此类药物保持稳定。患有不受控制的糖尿病、心血管问题或癫痫的患者、临床上有显著异常化验值的患者、最近一年内患有癌症的患者以及酗酒或滥用药物的患者被排除在外。

患者被随机分配到每天接受一次7.5、15或30毫克的Buntanetap或安慰剂。患者第一次到诊所服药，然后在家服药12周。该研究计划纳入了一项为期六周的中期分析，其结果于2023年10月23日公布。至于根据中期分析结果进行的PD研究，我们已按计划进行研究。公元2/3期研究已于2024年2月13日完成。AD 2/3期试验旨在评估Buntanetap的有效性、安全性、耐受性和PK。2/3期AD试验的共同主要终点使用以下衡量标准进行评估：阿尔茨海默病评估量表-认知子量表11(ADAScog 11)，它衡量认知功能和非认知功能，如情绪和行为；以及ADCS-临床总体变化印象(ADCS-CGIC)，它侧重于临床医生观察患者自试验开始以来认知、功能和行为表现的变化。FDA要求包括两个共同主要终点，以具有客观主要终点(ADAScog，认知)和主观主要终点(ADCS-CGIC，日常生活活动)。这些共同的主要终点旨在提供研究和治疗结果的更完整的图景。次要终端使用以下衡量标准进行评估：ADCS-日常生活工具活动量表(ADCS-ADL)，该量表测量日常生活项目的6项基本活动，包括基本的自我照顾任务，如喂养、行动和洗澡，以及17项日常生活项目的工具性活动，其中包括基于文化规范和性别角色的广泛活动；MMSE；以及数字符号替代测试(DSST)，要求个人在一定时间内记录不同符号和数字之间的联系，以评估认知。

在这一点上(2024年3月)，我们正在组织和清理数据，而我们仍然对所有数据视而不见。正如之前宣布的那样，我们预计Topline 2/3 AD阶段试验的疗效数据将于4月份公布。我们计划在完成对这两项研究的全面分析后，与FDA协商，以获得对我们计划的AD和PD研究的反馈，包括进行疾病修改研究和开放标签延期。

我们打算进行的第二个AD试验是在早期AD患者中进行的为期18个月的疾病修改阶段3研究，在该阶段中，患者将被随机分配为每天接受一次安慰剂或一定剂量的Buntanetap，这将根据AD 2/3阶段试验的结果确定。

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我们打算进行的第三个试验是对晚期AD患者进行的为期6个月的研究，预计将在为期18个月的疾病修改3期研究的后半部分进行。在这项为期6个月的研究中，患者将被随机分配到每天接受一次安慰剂或一定剂量的Buntanetap，这将根据AD 2/3期试验的结果确定。我们还可能增加一项开放标签研究，以允许参与我们其他AD研究的患者继续服药。

帕金森病的研究进展

Buntanetap治疗帕金森病的开发计划预计将包括正在进行的针对早期帕金森病患者的短期研究，显示出症状疗效的短期研究，在同一患者群体中进行的为期18个月的长期研究，显示出改善疾病的有效性，以及可能对晚期帕金森病患者进行第二次为期6个月的短期研究，以及一项开放标签研究。

2022年8月，我们在450名早期帕金森病患者中启动了Buntanetap的3期临床试验，这些患者被分成3个队列，150名患者(“3期PD试验”)。第三阶段PD试验预计将在美国约53个地点和欧盟49个地点进行。帕金森病3期试验是一项治疗早期帕金森病的双盲安慰剂对照疗效研究。早期帕金森病的纳入标准是Hoehn&Yahr 1、2和3，休息时间少于2小时，以及MMSE评分22到30。参与试验的患者年龄在40-85岁之间，非生育年龄或同意有效避孕，没有自杀意念的证据。参与试验的患者可以继续服用他们经常服用的任何药物，无论是治疗帕金森病还是其他疾病，只要他们对此类药物的服用情况稳定。患有不受控制的糖尿病、心血管问题或癫痫的患者、临床上有显著实验室指标异常的患者、最近一年内患有癌症的患者以及酗酒或滥用药物的患者被排除在试验之外。患者被随机分配到每天一次接受10或20毫克的Buntanetap或安慰剂。患者第一次到诊所服药，然后在家服药6个月。研究计划在两个月后纳入了中期分析，公司于2023年3月31日披露了中期分析结果。我们的数据分析提供商根据所有队列中的132名患者进行了预先计划的中期分析，这些患者总共有基线和两个月的数据。由于中期分析是在6个月终点的两个月时进行的，且仅对132名患者进行，因此它可能不代表整个患者群体在6个月时的结果，因为随着试验的进展，临床结果可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的获得而发生实质性变化，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。根据中期分析的结果，我们按先前的计划进行第三期发展计划研究。

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已经制定了协议。这项研究于2023年12月4日完成，我们一直在整理和清理数据。我们仍然对第三阶段PD研究视而不见，目前还没有试验的安全性或有效性数据。

第三阶段PD试验的主要终点使用以下指标进行评估：MDS-统一帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)第二部分和第三部分，这是一个42个条目的评定表，旨在评估帕金森氏症相关的残疾和损害，并评估日常生活能力和运动功能；以及安全性和耐受性，使用体检、生命体征、临床实验室测试结果、心电图结果、导致研究停止的不良事件、药物相关不良事件、不良事件和不良事件的严重性进行评估。具体地说，FDA要求两个共同主要终点具有客观主要终点(MDS-UPDRS第三部分，运动功能)和主观主要终点(MDS-UPDRS第二部分，日常生活能力)。这些共同的主要终点旨在提供研究和治疗结果的更完整的图景。次要终点使用以下指标进行评估：MDS-UPDRS总分，包括第二部分和第三部分，包括精神状态、行为和情绪症状以及多巴胺能治疗的并发症；参与者总体变化印象(PGIC)，参与者报告的结果，询问他们的情况与治疗开始时的情况相比有何变化；以及临床总体严重程度印象变化(CGIS)，由现场评分员评估运动障碍的严重程度。

在这一点上(2024年3月)，我们仍然对结果视而不见，我们组织和清理数据，类似于AD研究。

我们打算进行的第二个试验是对早期帕金森病患者进行为期18个月的疾病调整第三阶段研究，在该试验中，患者将被随机分配为每天接受一次安慰剂或一定剂量的Buntanetap，这将根据第三阶段帕金森病试验的结果确定。

我们打算进行的第三项研究是对晚期PD患者进行的为期六个月的研究，预计将在为期18个月的疾病调整第三阶段研究的后半部分进行。在这项为期6个月的研究中，患者将被随机分配到每天接受一次安慰剂或一定剂量的Buntanetap，这将根据第三阶段PD试验的结果确定。

我们还在考虑增加一个开放标签的扩展，允许所有参与我们的一项PD研究的患者继续接受药物治疗。

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第1/2阶段AD/PD试验

2021年，我们在美国12个地点完成了Buntanetap在14名早期AD患者和54名早期PD患者中的1/2期临床试验(“AD/PD试验”)。AD/PD试验是一项双盲安慰剂对照研究，治疗轻中度AD和早期PD患者25+/-2天。AD/PD试验中AD部分的纳入标准为MMSE 18-28和45岁及以上，AD/PD试验中PD部分的纳入标准为MMSE 18-30、45岁及以上和Hoehn&Yahr 1、2或3。参与试验的患者为未生育年龄或同意有效避孕，且没有自杀意念的证据。参与试验的患者可以继续服用他们经常服用的任何药物，无论是治疗帕金森病、AD或其他疾病，只要他们在这些药物上保持稳定。患有不受控制的糖尿病、心血管问题或癫痫的患者、临床上有显著实验室指标异常的患者、前一年内患有癌症的患者以及酗酒或滥用药物的患者被排除在试验之外。

AD/PD试验旨在评估Buntanetap的安全性、耐受性和PK。这些研究达到了它们的安全性和耐受性的主要终点，通过与安慰剂组相比，Buntanetap治疗组中出现治疗紧急不良事件的患者的百分比来衡量，以及通过Buntanetap在血浆中的浓度来衡量Buntanetap的药代动力学的次要终点。这些研究还达到了与神经毒性蛋白下跌相关的生物标记物的测量方法的探索性终点，以及AD患者认知和PD患者功能的改善。我们相信，AD/PD试验是第一个双盲、安慰剂对照研究，显示ADAS-Cog测量的AD患者和UPDRS测量的PD患者的改善。

研究分两部分进行。AD/PD试验的第一部分是14名早期AD患者和14名早期PD患者。患者被随机分配到每天接受一次80毫克的Buntanetap或安慰剂。AD/PD试验的第二部分是对40名早期帕金森病患者的剂量反应分析，其中患者被随机分配为每天接受一次5毫克、10毫克、20毫克或40毫克的Buntanetap。在AD/PD试验的两个部分，患者第一次到诊所服药，然后在家服药，服药期为25+/-2天。我们测量了所有患者的神经毒性蛋白、神经递质、神经营养因子、炎症和神经细胞死亡的水平，以及认知和功能改善。

安全与PK

安全性结果显示，邦达奈普在所有剂量组中耐受性良好。没有严重不良反应的报道。观察到的不良事件包括与中枢神经系统采样相关的问题：头痛、背部和腿部疼痛。AD和PD患者血浆中Buntanetap的PK参数与我们在健康志愿者的单次递增剂量(SAD)和多个递增剂量(MAD)研究以及在轻度认知障碍(MCI)患者的概念验证研究中的第一阶段相似。

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神经毒性蛋白的减少

我们观察到，给药25天可降低AD患者分泌的APPα和β以及总tau和磷酸化tau水平，以及PD患者的α-突触核蛋白水平。APP及其下游产物和tau是参与AD的神经毒性蛋白，而αSYN是PD的首要神经毒性罪魁祸首。

Buntanetap治疗25天后生物标志物的变化

*所有价值都是基于所有数据点与安慰剂进行比较。

在安慰剂和Buntanetap治疗的患者中，在开始研究之前和研究结束时0-6小时提取脑脊液(“CSF”)。从0到6小时的数值被汇集在一起以降低变异性，而安慰剂的数值从处理的数值中扣除。在所有病例中，除了一例AB42外，我们发现Buntanetap治疗的患者的水平低于安慰剂患者。关于AB42，我们观察到AB42水平略高，这与我们的假设一致，即AB42水平在AD晚期较低，在AD早期较高。我们认为，我们观察到的较高的AB42水平表明AD的病程被逆转，患者的病情有所改善。

炎症

我们观察到Buntanetap减轻了AD和PD患者的炎症，表现为补体C3、YKL-40、GFAP和sTREM2。

邦泰治疗25天后炎症标志物的变化

*所有价值都是基于所有数据点与安慰剂进行比较。

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再次，在基线和研究结束后6小时内提取脑脊液，并从接受Buntanetap治疗的患者中减去安慰剂患者的值。我们观察到，在两组患者中，炎症标记物普遍降低。

轴突和突触功能

我们观察到，Buntanetap降低了AD和PD患者的神经丝光(NFL)水平，表明轴突完整性有潜在的改善。我们还观察到，Buntanetap降低了AD和PD中的神经颗粒素(NG)水平，潜在地暗示了更完整的突触功能。

邦泰治疗25天后突触标志物的变化

*所有价值都是基于所有数据点与安慰剂进行比较。

用相同的脑脊液检测治疗前后神经丝蛋白和神经颗粒素的变化，并与安慰剂进行比较。在两组患者中，治疗组的神经丝光和神经颗粒素均低于安慰剂组。

我们认为这些结果表明，Buntanetap具有减少神经毒性蛋白、挽救轴突运输、减少炎症和保护突触功能的潜力。

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阿尔茨海默病患者的认知功能

我们进行了ADAS-COGS和WAIS编码测试，以评估Buntanetap对AD患者认知的影响。

* P

在研究开始时，使用Buntanetap治疗组和安慰剂组在研究开始时和第25天结束时进行ADAS-Cog11检查。虽然这项研究并不是为了疗效，但ADAS-Cog11提高了4.4分，在统计上显著提高了28.57%。当结果是随机发生的概率，而不是来自治疗效果的概率足够低时，结果被认为在统计上是显著的。用于确定结果的统计显著性的传统方法被称为“p值”，它表示随机机会导致结果的概率(例如，p=0.01意味着控制组和处理组之间的差异有1%的概率纯粹是由随机机会引起的)。通常，p值小于0.05被认为具有统计意义。ADAS-Cog11的改善，反映在较低的ADAS-Cog11结果中，表明认知能力提高。在第25天，治疗组较基线改善3.3分，或20.71%，优于安慰剂组较基线改善。

* P

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WAIS编码测试测量运动和思维的速度。接受治疗的AD患者显示出6.6分，或16.17%，与基线相比有统计学上的显著改善。此外，治疗组较基线的改善为3.1分，或8.8%，优于安慰剂组较基线的改善。

帕金森病患者的运动功能

在帕金森病患者中，我们将最初的14名PD患者与另外40名PD患者汇集在一起，并观察MDS-UPDRS和WAIS编码测试，以评估Buntanetap对PD患者行动能力和功能的影响。54名PD患者每天接受5 mg、10 mg、20 mg、40 mg或80 mg的Buntanetap治疗或安慰剂治疗。我们在第二部分、第三部分和第四部分分别观察到了统计上的显著改善。具体地说，MDS-UPDRS的第三部分测量运动功能，长期以来一直被用作评估药物对患者活动能力的影响的标准。

** P

我们综合了两个最佳剂量，10和20毫克，以及所有剂量，与基线相比，10和20毫克的改善了3.6(16.4%)，所有剂量的联合改善了2.4(13.3%)。

* p

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在WAIS编码测试中，帕金森病患者在基线(10+20毫克为17.1%；所有剂量合计为13.3%)和安慰剂(10+20毫克为27.1%；所有剂量合计为23.3%)的基础上均有显著改善。

1/2期ADCS试验

我们还结合ADCS在早期AD患者中完成了一项双盲、安慰剂对照的1/2期研究。我们使用Buntanetap对患者进行了四周的治疗，并测量了脊髓液中的靶点和路径参与度。这意味着我们测量了神经毒性蛋白、神经递质、神经营养因子、炎症和神经细胞死亡以及认知改善的水平。由于Buntanetap被设计为翻译抑制剂，我们还测量了Aβ(丝素稳定同位素标记动力学研究)的合成和降解速度，以确定我们的药物是否改变了翻译速度。根据与ADCS所在的加州大学圣地亚哥分校达成的一项协议，我们签约自费提供研究用品和PK分析，但ADCS试验的剩余费用由NIH支付。这项研究在16名患者入选并接受治疗后结束。参与研究的患者是非生育年龄或同意有效的避孕措施，没有自杀意念的证据。参与研究的患者可以继续服用他们经常服用的任何药物，无论是治疗AD还是其他疾病，只要他们对此类药物保持稳定。患有无法控制的糖尿病、心血管问题或癫痫的患者，临床上实验室指标异常的患者，前一年内患有癌症的患者，以及酗酒或滥用药物的患者被排除在研究之外。这项研究是在美国的六个地点进行的，包括加州大学圣地亚哥分校、约翰·霍普金斯大学、印第安纳大学、华盛顿大学、克利夫兰诊所和哥伦比亚大学。虽然总共只有16名患者接受了治疗，但基于Silk的数据，我们观察到Buntanetap有可能减缓APP/Abeta的翻译，导致总体水平较低，神经毒性蛋白的总体合成较低。治疗患者的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表(ADAScog)显示了我们在小型AD/PD研究中观察到的情况-治疗一个月后认知能力的统计改善。

第一阶段研究

Buntanetap的三项1期临床研究已经完成。对每天单次和重复口服Buntanetap的临床研究表明，Buntanetap的耐受性很好，剂量高达每天一次80毫克或一天四次60毫克。单次服用160毫克与恶心和呕吐的发生率增加有关；因此，没有测试更高的剂量。Buntanetap不是AChE抑制剂，但其N1二甲基代谢物具有一定的AChE抑制剂活性，可能与这些观察结果有关。唯一一致的不良反应是头晕/昏厥和头痛。在所有剂量的Buntanetap和安慰剂组中，这些影响都不同程度地出现。在任何临床研究中都没有出现严重的不良反应。在重复剂量研究中，每天四次60毫克的治疗与任何副作用无关，这在安慰剂中也没有看到。不良反应包括恶心、呕吐和头晕。

人类的概念验证研究

在人类概念验证(POC)研究中，4名MCI患者接受了Buntanetap为期10天的治疗，剂量为60毫克，每天四次(240毫克/天)，我们在之前的一项安全性研究中观察到这是一个耐受性良好的水平。分别于给药前12小时和末次给药后11天抽取脑脊液和血浆。在每个12小时内，共采集9份脑脊液样本，测定各时间点血浆和脑脊液中的本坦泰普和代谢物水平。作为一种节约成本的措施，人类POC研究在完成之前停止。

药代动力学

Buntanetap在血浆中的PK与我们在之前的临床安全性研究中看到的一致：半衰期为5小时。然而，在脑脊液中，Buntanetap的半衰期要长得多，超过12小时。我们在大鼠身上进行了一项相同的实验，可以测量血浆、脑脊液和脑中Buntanetap的PK。通过获取人血浆/脑脊液和大鼠血浆/脑脊液/脑水平，我们能够外推到人脑水平，并计算出它们是血浆水平的8倍。这与我们在小鼠身上的数据大体一致，在几项研究中，我们发现大脑中的Buntanetap水平大约是血浆中的6到8倍。

Buntanetap在大脑中的广泛存在与其延长的效应相匹配，在整个测试的12小时内降低了APP、tau和α的水平。Buntanetap在四名人类患者中的扩展效果与在啮齿类动物大脑中的临床前数据大体一致。

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我们相信，Buntanetap在脑脊液和大脑中的持久性以及所观察到的延长的药效学效应，有可能使Buntanetap成为一天一次给药的良好候选药物。每天四次外推60毫克的Buntanetap脑部水平远远超过我们认为下调APP和αSYN所需的水平。降低神经毒性蛋白水平所需的Buntanetap剂量与有毒蛋白相似，这表明AD和PD的剂量相似。我们进一步比较了表现出记忆、学习和结肠运动改善的小鼠的Buntanetap脑水平，并估计测量的最佳脑水平在150到500 NM之间。使用三种不同的外推/比较计算，我们估计每天5毫克到25毫克的剂量可能能够达到人类潜在的所需大脑水平。

药效学

对取自上述每个人的相同的18个脑脊液样本进行了Buntanetap药效学研究。由于我们有四个患者的数据，每个患者有18个时间点，所以可以使用重复测量混合模型方差分析对数据进行统计分析。P值表示比较组之间的差异是由于偶然性而不是药物效应造成的概率，当该概率小于5%时，或p

与健康志愿者的比较

我们还比较了4名健康志愿者和4名MCI患者服用Buntanetap 10天前后的水平。健康志愿者没有像MCI患者那样完成整个研究。他们早上提供了一份腰椎穿刺术采集的脑脊液样本，该样本仅用于测量SAPPα、SAPPβ和Tau。

我们对每个MCI患者在第0天和第11天的每个早晨使用相同时间点的单一测量，因为这与健康志愿者的时间相似。在这一非常有限的比较中，我们能够显示所有四名患者的Sappα、Sappβ和tau都有所下降。这些降低使接受治疗的轻度脑梗塞患者的sAPPα、sAPPβ和tau的平均水平接近我们在健康志愿者中测量的平均水平。

我们使用了从轻度认知障碍患者的脑脊液中收集的相同的18个样本，并测定了4个炎症因子和1个对照因子。根据我们的假设，炎症标志物水平显着降低。我们还测量了FH因子，一种补体调节蛋白，作为我们的控制因子。正如我们预期的那样，FH因子没有被Buntanetap下调。

人神经细胞的轴突运输

当神经细胞的信息骇维金属加工速度减慢时，神经细胞就无法与其他神经细胞、内脏和外周进行适当的沟通，从而生病和死亡。

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神经细胞中的信息传递称为轴突运输，当运输和突触传递受损时，细胞释放较低水平的神经递质，导致神经细胞健康受损。然后，患病细胞受到免疫系统的攻击，免疫系统在检测到患病细胞时被激活，最终杀死细胞。因此，轴突运输的障碍会导致炎症，最终导致神经细胞死亡。

临床前动物研究

通过抑制神经毒性蛋白的过度表达，Buntanetap在几种动物模型中改善或预防了与慢性和急性神经变性相关的症状。

APP/PS1转基因AD小鼠模型的建立

APP/PS1 AD转基因(“TG”)小鼠在接受Buntanetap治疗1个月后，进行行为评估。在这个AD模型的2天的放射状臂水迷宫测试中，观察到Buntanetap在25 mg/kg口服剂量下改善空间工作记忆，并在10 mg/kg口服剂量下表现出剂量效应。在同一项研究中，观察到Buntanetap以剂量依赖的方式改善了两种剂量的海马片的突触功能和长时程增强。Buntanetap治疗对野生型小鼠没有影响。

AD-DS三体小鼠模型的建立

DS三体小鼠表现出几种让人想起AD的异常行为，包括记忆丧失。他们的APP水平升高，在老鼠身上被证明是导致记忆和学习障碍、认知障碍以及痴呆症的原因之一。DS三体小鼠被用作AD的模型，因为它们表现出与AD相似的缺陷。因此，我们考虑了Buntanetap能否像野生型小鼠那样在这些小鼠身上重建健康的行为。我们测量了Y迷宫中的自发更改率，发现DS三体小鼠的更改率明显低于反映工作记忆受损的野生型小鼠。虽然Buntanetap治疗增加了DS三体小鼠的更改率，但对野生型小鼠没有明显影响。我们还发现，ARM条目的数量对探索活动产生了影响，这也反映了工作记忆的受损。所有接受Buntanetap治疗的DS三体小鼠的工作记忆都有不同程度的改善。

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SNCAA53T和SNCAA30P小鼠帕金森病模型

我们使用这些PD TG小鼠作为早期胃肠功能障碍的模型，这种功能障碍在PD患者中很常见，并且比运动症状的出现早了许多年到几十年。未经治疗的PD TG小鼠与帕金森氏症前期患者相似，在三个月大时表现出便秘症状。在这里，我们通过测量在4个月和7个月大时插入结肠的玻璃珠排出所需的时间来评估结肠的运动。Buntanetap显著减少了Buntanetap组和安慰剂组小鼠之间的排珠时间(4个月时p=0.034，7个月时p=0.0001)，从而改善了PD TG小鼠的结肠动力。此外，即使在我们停止治疗9周后，便秘仍然减少。

大鼠脑外伤模型的建立

脑外伤会导致严重的认知和神经功能障碍，使患者丧失行动能力，降低生活质量，并增加发病率和死亡率。众所周知，脑外伤会增加患阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的风险。几项研究分析了脑损伤后大脑的变化，并确定了神经毒性蛋白的上调，如APP、tau和αSYN。

在我们的研究中(手稿正在准备中)，大鼠受到液压冲击损伤(“FPI”)或假手术的一侧大脑。将三种不同剂量的ANVS405或生理盐水分别给予FPI大鼠四周，第一次给药是在伤后1小时。治疗结束时，所有大鼠首先在水迷宫中测试表现，然后处死动物，进行活细胞脑组织染色和小胶质细胞活化测定。通过水迷宫测试，10 mg/kg ANVS405可改善小鼠的记忆和学习能力。此外，大脑的切片被酪氨酸羟化酶(TH)染色，其中TH仅对活细胞进行染色。测定脑片全纹状体内TH免疫反应阳性细胞的数量。所有三个剂量的ANVS405治疗的大鼠在同侧大脑区域的TH染色高于赋形剂治疗的大鼠。因此，ANVS405对大鼠局灶性脑损伤后的纹状体具有保护作用。

由于FPI可以诱导小胶质细胞激活，我们接下来检查ANVS405是否会逆转这种病理。在我们的研究中，我们发现ANVS405增加了静止的小胶质细胞的数量，减少了激活的小胶质细胞的数量。

中风小鼠

在卒中模型中测试Buntanetap，在该模型中，用MCAO诱导的卒中(颈动脉闭塞诱导的卒中)攻击小鼠，并在四周后对存活神经元的数量进行量化。四周后，还评估了这些小鼠的运动功能、行为和认知能力。

在诱发中风后给予小鼠邦泰普和匹非菊酯-α(PFT-α)，可以改善小鼠的运动能力和认知功能。虽然两种治疗方法都改善了运动和认知功能，但Buntanetap/Pft-α联合治疗被证明能够增强中风诱导的内源性神经发生，并改善中风动物的功能恢复。与PFT-α单一治疗相比，联合治疗对认知功能的改善也更为显著

市场

由于神经退行性疾病有非常大的潜在市场，大多数制药公司都有一个研究神经和大脑退行性疾病的某些方面的计划。一些较新的方法针对tau，它的表达与认知能力下降更密切相关。同样，对于PD，有几家公司正试图抑制α同步。到目前为止，我们认为攻击tau和αSYN的药物都没有显示出积极的结果。因此，需要一种不同的疾病修正策略。阿尔茨海默病和帕金森病患者脑内存在多种神经毒性蛋白，这些神经毒性蛋白参与了AD和PD的发病机制。相当一部分AD患者的大脑表现出混合的帕金森病病理，反之亦然。因此，仅仅攻击这些蛋白质中的一种可能会导致没有或低于攻击所有这些蛋白质的效果。为了证明这种方法是可能的，我们正在同时研究Buntanetap对AD和PD患者几种神经毒性蛋白和其他替代标志物水平的影响。

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阿尔茨海默病市场

AD是一种具有认知、功能和行为改变的神经退行性疾病。AD与年龄有关，随着人口老龄化，AD的发病率呈上升趋势。据估计，目前世界上有4400万阿尔茨海默病患者，到2050年，全球将有超过1亿人患有阿尔茨海默病。在美国，估计有600万阿尔茨海默病患者。临床前阿尔茨海默病的人数几乎是有症状的阿尔茨海默病患者的8倍，而且有发展为显性疾病的风险。迫切需要能够预防或延缓阿尔茨海默病发病或延缓进展的疾病修正疗法(DMT)。同样，需要药物有效地改善AD症状期患者的认知或改善神经精神症状，以改善记忆和行为。

阿尔茨海默病的发病率随着年龄的增长而显著增加。64岁到75岁的人发病率为0.4%，75岁到84岁的人增加到3.2%，85岁及以上的人最终增加到7.6%。这些发病率是按个人年龄累积的，也就是说，年满90岁的人患阿尔茨海默氏症的几率为38%，而年满95岁的人患阿尔茨海默氏症的几率为76%。随着全球人口老龄化和发展中国家卫生系统的改善，AD正变得越来越普遍。有必要确定预防、推迟发病、减缓进展或改善阿尔茨海默病症状的药物。

帕金森氏病市场

帕金森病也是一种进行性神经退行性疾病，具有运动和非运动症状，功能、行为和认知改变。与阿尔茨海默病一样，帕金森病也与年龄有关，随着世界人口的老龄化，帕金森病正变得越来越常见。帕金森病影响60岁以上人口的约1%，而在85岁以上的个人中，这一患病率达到5%，这突显了年龄增长对罹患这种疾病的风险的影响。

帕金森病影响全球约1000万人，其中近100万在美国。2014年的一项研究估计，到2030年，美国的发病率将上升至120万，但2022年晚些时候的一项研究发现，美国每年新增近9万例帕金森氏症确诊病例，这可能支持未来更高的发病率。

国家帕金森基金会估计，在美国，帕金森病每年造成的经济负担至少为250亿美元。

到目前为止，还没有能够治愈帕金森病的可用的治疗方法，目前的治疗方法只寻求改善该病与多巴胺相关的运动症状。对于能够延缓或防止帕金森病进展的新的DMT，有一个明确的和未得到满足的医学需求。

混合病理市场

除了AD和PD患者未得到满足的需求外，大约50%的患者表现出混合病理，有些病理类似AD，有些类似PD。

痴呆症在帕金森病患者中得到越来越多的认识，这种病例被称为帕金森氏病痴呆(“PDD”)。α神经纤维病变从脑干扩散到边缘和新皮质结构似乎是帕金森病患者出现痴呆的最强神经病理关联。高达50%的阿尔茨海默病患者出现足够数量的Aβ斑块和含有tau的神经原纤维缠结作为阿尔茨海默病的二次诊断，这些病理可能与α同步病理协同作用，提供更差的预后。

另一项研究着眼于社区居住的老年人的混合疾病的发生率。痴呆症患者通常有多种大脑病变，这大大增加了痴呆症的发病率。具体而言，在痴呆症患者中，超过50%的患者有多种诊断（AD，PD/Lewy体痴呆，PDD或梗死）。在考虑到年龄后，患有多项诊断的人患痴呆症的可能性是患有一项病理诊断的人的近三倍。

我们认为，仅针对A β、tau或α SYN的疗法不太可能帮助患有混合疾病的患者。由于Buntanetap旨在抑制一种以上的神经毒性蛋白，我们相信它可能有减缓或最终阻止AD，PD和混合病理疾病的潜力。

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方法和竞争

阿尔茨海默病即将到来

事实证明，治疗阿尔茨海默病的药物开发非常困难。已被批准用于治疗AD的药物包括胆碱酯酶抑制剂(他克林、多奈哌齐、利瓦斯汀、加兰他明)和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(美金刚)。AD药物开发出现了许多失败，小分子药物和免疫疗法都未能显示出药物/安慰剂的差异或具有不可接受的毒性。

进行的大多数临床试验都针对淀粉样蛋白靶点。由于Aβ在AD症状显现之前会积累多年，一些制药公司正在更早地测试他们的药物，包括认知正常的人或那些基因特征使他们处于患AD的高风险的人。

越来越多的药物针对tau相关的靶点。神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的两大病理特征之一。Braak和Braak进行的相关研究表明，与淀粉样斑块负荷相比，神经原纤维缠结负荷与认知能力下降的关系更密切。用tau方法进行的几项第三阶段研究都失败了。临床上仍有几种抗tau的方法。

总而言之，目前我们认为市场上还没有疾病改良剂。为AD开发DMD的第一次大规模努力针对的是Aβ42，但到目前为止，所有的Aβ42方法都失败了。第一批检测Tau的公司结果为阴性。许多公司已经退出了AD研究，正在等待什么方法可能会有更好的结果。由于AD大脑中含有几种神经毒性蛋白--淀粉样前体蛋白及其毒素片段Aβ42和IC99，以及tau和αSYN。我们认为，一种DMD药物需要针对不止一种有毒蛋白质才能有效，我们正在考虑这种方法来开发Buntanetap。

从对AD管道的审查中得出的一个令人担忧的观察结果是，缺乏针对AD中晚期阶段的药物。全球有超过1500万人受到阿尔茨海默病的影响，迫切需要为中晚期疾病开发更有效的对症治疗。针对这一人群的药物缺乏代表了AD药物开发管道的一个重大弱点。

帕金森氏病即将到来

左旋多巴(“L多巴”)在40多年前被引入用于治疗帕金森病，至今仍是改善该病症状的主要治疗方法。与无法穿过血脑屏障的多巴胺不同，L-多巴有效地被大脑吸收，在那里它代谢成多巴胺。它通常每天服用五次，在一到五年的时间里很好地控制症状。不幸的是，L多巴对任何患者的疗效都会随着时间的推移而减弱。还有其他几种药物可用于治疗帕金森病，这种药物也寻求调节多巴胺水平。联合药物治疗在帕金森病中很常见。例如，使用其他药物类别，如儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂和单胺氧化酶(MAO)抑制剂，可以降低患者L-多巴的剂量水平。

尽管仿制药的数量很大，但全球PD药物的市场估计为20至30亿美元。目前最重要的帕金森病治疗方法L-多巴是仿制药。尽管该类别的销量增长预计将保持健康，但美元增长可能会保持相对持平，因为该类别的一些较大品牌正在努力应对仿制药的进军。目前的市场规模更多地反映了创新品牌疗法的缺乏，而不是医疗需求。

到目前为止，我们认为只有Buntanetap和Exenatide处于疾病修饰的临床开发的后期阶段，还没有产品显示出对PD患者的长期疗效。尽管有几种药物在临床前研究中显示出潜在的神经保护能力，但在临床研究中证明这些作用仍然是一个挑战。除了药物治疗，一些细胞和基因治疗方法也在探索中。在这些较新的技术平台上，进展缓慢。

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知识产权

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务重要的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们的政策是通过在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专有技术、发明、改进、平台和对我们业务的发展和实施至关重要的我们的专有技术、发明、改进、平台和候选产品相关的专利保护，以及其他方法来保护我们的专有地位。

Annovis已经提交了十(10)个系列的专利和专利申请，以延长Buntanetap的专利寿命。由Annovis发明并提交的未决专利申请包括针对以下各项的权利要求：

固体形式的化合物可以存在于不同的晶体结构中。Psiphen的一种晶体结构是Buntanetap。Annovis通过其研究努力，发明了一种新的晶体形式的波西芬，被称为B型(ANVS402)。表格B(ANVS402)已经证明了对Buntanetap的某些改进，并被作为一种新的物质成分提交。

截至2024年2月9日，我们的专利组合包括36项已发布专利和17项在不同司法管辖区的未决专利申请。

这些专利的到期日在2031年至2045年之间。根据我们的临床前研究，我们提交的第一个专利申请系列预计将于2031年到期，之后将进行任何专利期限调整或延长，涵盖以低得多的剂量使用Buntanetap，并将其扩展到治疗AD、PD和其他神经退行性疾病，如亨廷顿病、Pron病、肌萎缩侧索硬化症、紧张症、额颞痴呆、路易体病和慢性创伤性脑病。2019年8月，美国专利商标局(“USPTO”)授予该系列Annovis的首批专利，涵盖治疗帕金森氏症和路易体疾病。随后，美国专利商标局还授予了治疗额颞叶痴呆症和普里恩病、脊髓灰质炎、慢性创伤性脑病、普里恩病、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏病的专利。

第二个专利申请系列涵盖ANVS405‘S用于急性脑和神经创伤，预计将于2036年到期，之后将进行任何专利期调整或延长。2020年12月，欧洲专利局批准了整个专利，自那以后，该专利已在大多数国家获得批准，并提交了一种通过在受伤前后注射ANVS405来治疗急性神经和脑损伤的方法。相反，美国专利局要求我们将该专利分为四个分区申请，涵盖中风、创伤性脑损伤、神经损伤和脊髓损伤。

第三个专利申请系列涉及使用Buntanetap和ANVS405的作用机制来预防和治疗神经退行性疾病，预计将于2038年到期，之后将进行任何专利期调整或延长。这项申请的第一个部门于2022年12月获得批准，它涵盖了神经退行性疾病的预防。

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第四专利申请系列涉及一种通过给药Buntanetap或相关化合物来抑制、预防或治疗由于病毒、细菌、真菌、原生动物或人体和动物中的寄生虫感染而引起的神经损伤的方法。2020年5月，我们向美国专利商标局提交了一项专利申请，涉及一种通过给药Buntanetap或相关化合物来抑制、预防或治疗因病毒、细菌、真菌、原生动物或寄生虫感染而对人类和动物造成的神经损伤的方法，该申请预计将于2041年到期，之后将进行任何专利期调整或延长。

第五个专利系列申请针对的是一种维持重金属动态平衡的方法，避免健康人体细胞中重金属毒性水平的影响，或恢复患病人类患者的重金属动态平衡。美国专利商标局于2023年3月7日授予了该家族的第一项专利，预计将于2039年到期，之后才会进行任何专利期限的调整或延长。

第六个专利申请系列涉及通过给药Buntanetap或相关化合物治疗脑转移。2023年9月，我们向美国专利商标局提交了一项旨在通过给予Buntanetap或相关化合物治疗脑转移瘤的美国非临时性专利申请，如果允许，该申请预计将于2043年到期，之后将进行任何专利期调整或延长。

第七项专利申请涉及通过给药Buntanetap或相关化合物治疗精神疾病。2024年1月，我们向美国专利商标局提交了一项国际(PCT)申请和一项美国非临时性专利申请，旨在通过管理Buntanetap或相关化合物治疗精神疾病，如果允许，预计将于2044年到期，之后将进行任何专利期调整或延长。

第八个专利申请系列涉及通过联合给药Buntanetap或相关化合物和另一种治疗剂治疗神经退行性疾病。2024年1月，我们提交了一项临时美国专利申请，旨在通过给药这种组合来治疗神经退行性疾病。

第九个专利申请族涉及通过联合给药Buntanetap或相关化合物和另一种治疗剂来治疗神经退行性疾病，这与第七个专利申请族中的额外治疗剂不同。2023年4月，我们提交了一项临时美国专利申请，旨在通过给药这种组合来治疗神经退行性疾病。

第十个专利申请系列涉及Posiphen的新形式B(ANVS402)；它证明了它可以用于替代Buntanetap，包括在公司专利组合中上述Buntanetap的使用中。Posiphen形式B可能是Buntanetap当前使用中的选择化合物，因为它可能具有更好的稳定性和更高的纯度等有利性质。该公司已经向美国专利商标局提交了关于Posiphen Form B的两项专利申请。公司预计将进一步提交关于Posiphen Form B及其用途的专利申请。关于这一系列涉及Posiphen Form B及其用途的专利申请，专利预计将在2044年到期，之后才会对专利期进行任何调整或延长。该公司还希望向美国食品和药物管理局(FDA)申请Posiphen Form B的新化学实体地位，并在此基础上寻求更多的监管排他性。

此外，我们依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的合作者、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明转让协议。我们还与我们的合作者和选定的顾问签订了保密协议或发明转让协议。

销售和市场营销

如果Buntanetap被批准用于AD或PD，我们计划与一家或几家制药公司签订销售和营销协议，向神经科医生、老年病专家和初级保健医生销售产品。我们还可以探索使用与一个或多个第三方的各种类型的合作、联合促销、分销和其他营销安排来将我们的候选产品商业化。

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制造业

Buntanetap是一种使用专利工艺制造的小分子。我们不拥有、经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。因此，我们目前和未来的潜在候选产品完全依赖于第三方承包商来生产临床用品，如果我们的任何候选产品获得了市场批准，我们也计划这样做来生产商业用品。我们还依赖这些第三方来封装、包装和稳定临床试验材料。目前，我们正在与一家美国供应商合作，生产符合良好制造规范(“cGMP”)的活性药物成分(API)，以满足我们对Buntanetap临床研究的供应需求。我们还聘请了一家后备原料药制造承包商，主要业务在中国。我们与当地的一家美国供应商就临床试验材料的封装、包装和稳定性达成了协议。这些安排将使我们能够进入大型和长期的高级临床研究。我们对Buntanetap和我们的候选产品只有有限的供应协议，这些协议不延伸到商业供应。我们没有关于Buntanetap、我们的任何其他候选产品或其他材料的长期承诺安排。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及其他国家的类似监管机构对参与药物临床开发、制造、营销和分销的公司提出了大量和繁重的要求，例如我们正在开发的那些公司。这些机构和其他联邦、州和地方实体对我们的候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样和进出口等方面进行监管。

美国政府对药品的监管

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(“FDCA”)及其实施条例对药品进行监管。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、退还或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前研究

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等一起提交给FDA作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许启动临床试验。

临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究受试者以书面形式提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须审查和批准任何临床试验的计划，然后才能在该机构启动。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院，以便在www.Clinicaltrials.gov上公开传播。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。

FDA特别快速审查和批准计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、加速批准、优先审查和突破性治疗指定，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。

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FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未满足的医疗需求。FDA可以在提交完整的申请之前滚动审查快速通道产品的NDA部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。

FDA可能会优先审查那些在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA指南下的标准审查10个月。根据目前的PDUFA协议，这六个月和十个月的审查期是从新分子实体的“提交”日期而不是收到日期开始计算的，这通常会增加大约两个月的时间线，以便从提交之日起进行审查和决定。大多数有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病方面经过安全性和有效性测试，并提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的产品，可能有资格获得加速批准，并可能根据充分和受控的临床试验获得批准，该试验确定，药物产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率(“IMM”)更早测量的临床终点有效，该临床终点可以合理地预测IMM或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对IMM或其他临床终点的预期效果，该药物可能需要进行加速停药程序。

此外，根据2012年7月通过的食品和药物管理局安全与创新法案的规定，赞助商可以请求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。在我们的两个第二阶段试验完成后，Annovis将向FDA申请将Buntanetap归类为突破性疗法。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。我们可能会适当地为我们的候选产品探索其中的一些机会。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药法案》，如果一种药物用于治疗罕见疾病或病症，FDA可以将其指定为“孤儿药”。（通常意味着它在美国影响不到20万人，在没有合理预期在美国开发和生产用于治疗疾病或病症的药品的成本的情况下，将从产品销售中收回）。公司必须在提交NDA之前申请孤儿产品认定。如果申请获得批准，FDA将披露治疗药物的身份及其潜在用途。孤儿产品的认定并不会在监管审查和批准过程中带来任何优势或缩短其持续时间。

如果一种孤儿状态的产品获得了FDA对某种疾病或状况的第一次批准，该产品通常将获得孤儿产品的排他性。孤立产品排他性意味着FDA在七年内不得批准同一产品的同一适应症的任何其他申请，除非在某些有限的情况下。如果被指定为孤儿产品的药物或药品最终获得了上市批准，其适应症范围超过了其孤儿产品申请中指定的范围，则该药物或药品可能无权获得独家经营权。在某些情况下，孤儿专利不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有相同适应症的相同有效成分的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专利的公司无法满足市场需求。此外，如果产品含有不同的有效成分，FDA可能会批准一种以上的产品用于相同的孤儿适应症或疾病。此外，参赛者可能会获得批准

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对于孤儿产品具有排他性的适应症的不同产品，或者对同一产品获得批准，但对于该孤儿产品具有排他性的不同适应症。

上市审批和审批后要求

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是从标准NDA提交之日起10个月内，让一个新的分子实体对提交的材料进行审查并采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。

FDA还可能要求提交REMS计划，以确保药物的益处超过其风险。REMS计划可包括用药指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如限制分发方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。虽然FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为了确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对该产品进行监控，或施加其他条件，包括在REMS下的分销和使用限制或其他风险管理机制。

一旦药品或医疗器械获得批准，如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA严格监管投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。药品或器械只能用于批准的适应症，并按照批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。

美国保险和报销

我们的主要候选产品Buntanetap或我们可能寻求监管批准的任何其他产品的承保范围和报销状态存在重大不确定性。在美国的销售将在一定程度上取决于是否有足够的财务覆盖范围和第三方付款人的补偿，第三方付款人包括联邦医疗保险、医疗补助、TRICARE和退伍军人管理局等政府医疗计划，以及管理性医疗组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们的候选产品寻求报销的价格可能会受到付款人的质疑、降价或拒绝。

确定付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程是分开的。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有FDA批准的产品。此外，当有价格较低的仿制药或其他替代药物可用时，第三方支付者可能会拒绝在其处方中包括品牌药物，或以其他方式限制患者获得品牌药物。联邦医疗保险D部分，即联邦医疗保险的门诊处方药福利，包含了确保口腔肿瘤产品的保险和报销的保护措施，所有D部分处方药计划基本上都必须涵盖所有口服抗癌药物。然而，付款人决定为产品提供保险并不意味着将有足够的报销率可用。私人支付者往往依靠政府支付者的带头提供保险和补偿决定。因此，Buntanetap或任何其他候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付。获得联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)和/或联邦医疗保险行政承包商的有利承保范围和报销，通常是成功推出新产品的一个重要门槛问题。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准上市的产品的保险和补偿，我们可能需要进行研究，以证明任何产品的医疗必要性和成本效益，这将是获得监管批准所花费的费用之外的额外费用。第三方付款人可能不认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比在医疗上是必要的或具有成本效益，或者确保有利承保所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率，或者可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。

美国医疗欺诈和滥用法律及合规要求

我们受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们的销售和营销计划。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的患者隐私法规的约束。可能影响我们运营的法律包括：

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美国以外的监管

如果我们的任何候选产品一旦获得批准，在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、实施公司合规计划以及向医疗保健专业人员报告付款或其他价值转移。

要在欧洲经济区(“EEA”)销售我们未来的产品，我们必须获得单独的监管批准。欧洲经济区由28个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登以及许多其他外国司法管辖区组成。更具体地说，在欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的MA：

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，评估产品的风险-效益平衡。

数据和营销排他性

在欧洲经济区，授权营销的新产品或参考产品有资格获得八年的数据独占权和额外两年的市场独占权。数据排他期防止仿制药或生物相似药申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者

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从参考产品在欧盟最初获得授权起，其产品在欧盟商业化的时间已经过去了10年。如果在10年的头8年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则10年的市场专营期最多可以延长到11年。

孤儿药物名称

在欧洲经济区，如果申办者能够证明该产品预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱性疾病，在申请时影响欧盟不超过万分之五的人，或者该产品预期用于诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重和慢性疾病，如果没有激励措施，在欧盟销售该药物不太可能产生足够的回报，以证明必要的开发投资是合理的。对于这些情况中的任何一种，申请人必须证明不存在欧盟批准的令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者如果存在这种方法，该药物将对受该疾病影响的患者产生显著益处。

在欧洲经济区，被指定为孤儿产品的申请可以在提交产品上市批准申请之前的任何时间提出。一种孤儿药物的上市授权将导致十年的市场排他期。在此市场专营期内，EMA或成员国主管当局不能接受针对同一适应症的类似医药产品的另一项营销授权申请，或授予营销授权。对于也符合商定的PIP的药品，市场专营期延长两年。

但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，例如因为该产品的利润足够高而不足以证明市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。只有在非常特殊的情况下，才能撤销市场排他性，例如获得营销授权持有人的同意、无法供应足够数量的产品、类似医药产品显示出“临床优势”，或在经过孤儿药品委员会审查后，应成员国在市场排他期第五年提出的要求(如果认定标准已不再适用)。被指定为孤儿药物的医药产品有资格获得欧盟及其成员国提供的奖励，以支持孤儿药物的研究、开发和供应。

人力资本

截至2024年2月29日，我们有6名全职员工。我们还利用十名兼职员工或顾问的服务。我们与顾问和第三方签订合同，进行某些临床开发、会计和行政活动。随着我们继续推进临床试验计划，我们预计会招聘更多的员工。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。

我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、培训、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们提供具有竞争力的薪酬方案，在我们行业内具有竞争力。我们通过基于组织绩效的年度奖金计划来激励高绩效，所有员工都有资格获得奖金。我们还提供股权激励计划，其目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和奖励人员。授予这些奖项是为了使员工和顾问的业绩激励与提高股东价值的目标保持一致。

企业信息

我们于2008年在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州马尔文225号林登伍德大道101号，邮编：19355，电话号码是(484)8753192。

可用信息

我们根据修订后的1934年证券交易法(“交易法”)向美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书和其他文件。美国证券交易委员会有一个互联网站www.sec.gov，其中包含报道，

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委托书、信息声明和其他有关发行人(包括我们)的信息，这些信息以电子方式提交给美国证券交易委员会。我们以Form 10-K、Form 10-Q和Form 8-K提交给美国证券交易委员会的每份文件的副本以及对这些报告的修订，可以在报告和修订以电子方式提交给美国证券交易委员会或以电子方式提交给美国证券交易委员会后，在合理可行的情况下尽快在我们的网站www.AnnovisBio.com上免费查看和下载。我们的网站和我们网站上包含的或可以通过我们的网站访问的信息不应被视为通过引用并入本Form 10-K年度报告中，也不应被视为本Form 10-K年度报告的一部分。

项目1A.风险因素

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

如果我们无法获得额外的融资，我们不断出现的运营亏损、运营现金流为负以及累积的赤字，使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。

管理层的结论是，自本10-K表格年度报告中所列财务报表之日起，公司在未来12个月内作为一家持续经营企业继续经营的能力存在很大疑问。截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为5,754,720美元，流动负债为4,279,110美元。我们相信，我们有足够的资源支持我们的发展活动和业务运作，并履行我们在2024年第二季度之前的义务。截至本年度报告10-K表格的日期，我们没有足够的现金和现金等价物来支持我们的运营，至少在财务报表发布之日之后的12个月内。

我们将需要大量的额外资金，为我们正在进行的临床试验和未来的运营提供资金，并继续执行我们的公司战略。为了缓解人们对我们能否继续经营下去的极大怀疑，我们计划探索各种稀释和非稀释机会，包括股权和债务融资、战略合作伙伴关系、业务发展和其他交易。公司未来的成功取决于我们获得额外资金的能力。然而，我们不能保证，在我们可以接受的条件下，我们将成功地获得足够的资金，或者根本不能。如果在需要时不能以可接受的条件获得足够的资本，将对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。因此，我们得出的结论是，在这些财务报表发布后的一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大的疑问。

我们的独立注册会计师事务所关于我们截至2023年12月31日的财政年度的经审计财务报表的报告中包含一个关于我们作为持续经营企业的能力的说明性段落。

核数师对本公司截至2023年12月31日止年度经审核财务报表的意见包括一段说明，指出本公司因经营业务而产生经常性亏损，令人对本公司自本年度报告10-K表格所载财务报表日期起计的未来12个月继续经营的能力产生极大怀疑。虽然我们相信我们将能够筹集到我们继续运营所需的资本，但不能保证我们将成功地完成这些努力，或者能够解决我们的流动性问题或消除我们的运营亏损。如果我们无法获得足够的资金，我们将需要大幅削减我们的业务计划，并削减我们的部分或全部发展努力。因此，我们的业务、前景、财务状况和经营结果将受到实质性和不利的影响，我们可能无法继续作为一家持续经营的企业。如果我们寻求额外的资金来资助我们未来的商业活动，而我们作为一家持续经营的企业的能力仍然存在很大的疑问，投资者或其他融资来源可能不愿以商业合理的条款或根本不愿意提供额外的资金。

自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受净亏损。我们目前没有盈利，我们可能永远不会实现或维持盈利。

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，自成立以来一直亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为56,204,313美元和25,328,567美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为110,259,087美元。我们没有将任何产品商业化，也从未从任何产品的商业化中获得收入。到目前为止，我们已将大部分财政资源投入研发，包括临床前和临床工作，以及知识产权。

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我们预计，至少在未来几年内，随着我们通过临床开发、完成临床试验、寻求监管批准并将药物或任何其他候选产品商业化，至少在未来几年内，我们将推动Buntanetap和任何其他候选产品的销售。在临床开发过程中，将候选产品推进到每个临床阶段的成本往往会大幅增加。因此，即使在一个司法管辖区，将我们的任何候选产品推向市场批准的总成本也将是巨大的。由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够开始从任何产品的商业化中产生收入，或实现或保持盈利。我们的支出也将大幅增加，如果我们：

此外，我们成功地开发、商业化和授权任何候选产品并创造产品收入的能力也受到大量额外风险和不确定因素的影响，如“-与开发、临床测试、制造和监管批准相关的风险”和“-与商业化相关的风险”中所述。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成Buntanetap和任何其他候选产品的临床试验，获得更多候选产品，获得Buntanetap和任何其他候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。因此，在可预见的未来，我们预计将继续出现净亏损和负现金流。这些净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们未来的净亏损数额将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。如果我们无法单独或通过协作开发一个或多个候选产品并将其商业化，或者如果任何获得营销批准的产品的收入不足，我们将无法实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持盈利能力，也无法达到外界对我们盈利能力的预期。如果我们无法实现或维持盈利能力，或无法达到外界对我们盈利能力的预期，我们公司的价值将受到实质性和不利的影响。此外，这可能会削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使我们的候选产品多样化、实现我们的战略目标甚至继续我们的运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量额外资金为我们的运营提供资金，如果我们无法获得必要的融资，我们可能无法完成Buntanetap的开发和商业化。

生物制药候选产品的开发是资本密集型的。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续投入大量资金来推动

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邦塔内塔普。如果我们获得了对Buntanetap或任何其他候选产品的监管批准，我们还预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。我们将需要更多的资金来进一步开发Buntanetap和可能的商业化，还可能需要更早地筹集更多的资金，以更快地推动Buntanetap的发展。由于任何临床试验或临床前研究的结果都高度不确定，我们无法可靠地估计成功完成Buntanetap或任何其他候选产品的开发和商业化所需的实际资金数额。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

根据我们目前的运营计划，我们相信我们目前的现金和现金等价物以及来自现有赠款的资金将使我们能够为2024年第二季度之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地部署可用的资本资源。由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划和对现金资源的其他需求可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们目前的现金和现金等价物将不足以完成Buntanetap或任何其他候选产品的开发，我们将需要大量资金来推动Buntanetap或任何其他候选产品通过临床试验、监管批准和商业化。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。我们筹集更多资金的能力可能会受到全球经济状况潜在恶化以及美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动的不利影响，这些因素包括但不限于通胀、地缘政治事件的进展(包括与俄罗斯和乌克兰冲突有关的事件)、流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升和经济稳定的不确定性。如果股市和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力，甚至停止运营。我们预计将通过公共或私人股本或债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排，为我们的现金需求提供资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。试图获得额外的资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发Buntanetap或任何其他候选产品的能力产生不利影响。

我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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进行临床试验和临床前研究，并可能确定未来的候选产品是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，我们可能永远无法生成必要的数据或结果，以获得监管部门的批准并将Buntanetap或任何未来的候选产品商业化。如果获得批准，Buntanetap和任何未来的候选产品可能无法获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，最初将来自Buntanetap的销售，我们预计这种药物在很多年内都不会投入商业使用，如果有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。如果我们由于缺乏资本而无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，我们盈利的能力将受到影响。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的收入，我们可能会通过股票发行、债务融资、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或其他来源的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。这些限制可能会对我们开展业务和执行业务计划的能力产生不利影响。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、知识产权、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们将被要求推迟、限制、减少或终止候选产品的开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们可能更愿意自己开发和营销的候选产品的权利，或者以不如我们选择的优惠条款。

我们的运营历史有限，没有药品商业化的历史。

我们成立于2008年，并开始运营。到目前为止，我们的业务主要集中在进行临床前和临床研究。我们尚未证明有能力成功完成大规模、关键的临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品、安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。

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随着我们继续发展业务，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩可能会因各种因素而在不同季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，不应依赖任何特定季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们利用税收净营业亏损的能力是不确定的。

自成立以来，我们发生了重大的净运营亏损。截至2023年12月31日，我们结转的美国联邦净运营亏损约为3810万美元。我们利用这些净营业亏损来抵消未来税负的能力取决于我们候选产品的成功开发和未来的财务表现。

此外，我们的净营业亏损可能受到修订后的1986年国内收入法第382条的约束(“第382条”)。一般而言，如果所有权变更在一个实体最近一次控制权变更交易结束之日起三年内发生，根据第382条，任何现有的净营业亏损和某些固有亏损将受到额外限制。根据第382条的定义，当直接或间接拥有我们普通股5%或更多的股东之间的所有权变化，以及这些持有我们普通股50%以上的股东的所有权总体变化时，控制权发生变化。我们还没有进行全面的研究，以评估自我们成立以来，是否发生了第382条所界定的所有权变更。如果确定我们无法利用我们的净营业亏损来减少未来的税收负债，我们的财务状况、经营业绩和现金流可能会受到不利影响。

通货膨胀可能会对我们的业务和经营业绩产生不利影响。

虽然近年来美国的通胀水平相对较低，但在2022年至2023年期间，美国经济遇到了实质性的通胀水平。新冠肺炎的影响、俄罗斯-乌克兰冲突等地缘政治事态发展以及全球供应链中断继续增加近期和长期经济活动前景的不确定性，包括通胀是否会持续、持续多长时间、以什么速度持续。通货膨胀的增加增加了我们的商品、劳动力、材料和服务的成本，以及我们业务增长和运营所需的其他成本，如果不能以合理的条款确保这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通胀上升、地缘政治发展和全球供应链中断已经并可能在未来导致全球经济不确定性和利率环境的不确定性，这可能会使我们获得额外融资变得更加困难、成本更高或稀释。如果不能充分应对这些风险，可能会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

全球信贷和金融市场最近经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升和经济稳定的不确定性。金融市场和全球经济也可能受到军事冲突当前或预期影响的不利影响，包括俄罗斯和乌克兰之间的冲突、恐怖主义或其他地缘政治事件。美国和其他国家为应对包括乌克兰冲突在内的此类冲突而实施的制裁，也可能对金融市场和全球经济造成不利影响，受影响国家或其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能以有利的条件及时获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品，或者以比我们选择的条件更差的条件开发和营销这些候选产品。此外，如果我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济低迷，这可能直接影响我们按时按预算实现临床开发目标的能力。

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与开发、临床测试、制造和监管审批相关的风险

我们严重依赖我们最先进的候选产品Buntanetap的成功，该药仍在临床开发中，如果该药物未获得监管部门的批准或未成功商业化，我们的业务将受到实质性损害。

我们没有任何产品获得监管部门的批准。目前，我们的主要临床阶段候选产品是Buntanetap。因此，我们的业务完全依赖于我们是否有能力成功地完成Buntanetap的临床开发，获得监管部门的批准，以及如果获得批准，及时成功地将Buntanetap商业化。这可能会使我们公司的投资风险高于类似公司，这些公司拥有多个正在积极开发的候选产品，并且可能能够更好地承受领先候选产品的延迟或失败。在未获得FDA监管批准的情况下，我们不能在美国将Buntanetap商业化；同样，在未获得可比外国监管机构的监管批准的情况下，我们不能在美国以外的地方将Buntanetap商业化。在获得监管机构批准将Buntanetap用于目标适应症之前，我们必须用在临床前研究和临床试验(通常包括两个充分和良好控制的临床试验)中收集的大量证据证明，就美国的批准而言，使FDA满意的是，Buntanetap用于该目标适应症是安全和有效的，并且制造设施、工艺和控制是足够的。如果FDA对我们收集的数据的数量和性质不满意，我们可能会被迫进行额外的临床前研究或临床试验以获得监管部门的批准，这将导致我们临床开发计划的延迟，并导致我们产生额外的成本，这两者都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。即使Buntanetap成功地获得了FDA和类似的外国监管机构的批准，任何批准都可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防或禁忌症有关的重大限制，或者可能受到繁重的批准后研究或风险管理要求的影响。如果我们无法在一个或多个司法管辖区获得对Buntanetap的监管批准，或者任何批准包含重大限制，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入来继续开发我们未来可能许可、开发或收购的任何其他候选产品。此外，即使我们获得了对Buntanetap的监管批准，我们仍然需要发展一个商业组织，建立商业上可行的定价，并从第三方和政府付款人那里获得足够补偿的批准。如果我们不能成功地将Buntanetap商业化，我们可能就无法赚取足够的收入来继续我们的业务。

如果我们不能成功地发现、开发和商业化更多的候选产品，我们扩大业务和实现战略目标的能力将受到损害。

确定候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括以下原因：

我们的财力和人力资源有限，因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大市场潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决定可能导致它无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。如果我们没有准确评估特定产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃该产品的宝贵权利，而在这种情况下，我们保留该产品的独家开发权和商业化权利会更有利。如果我们在确定和开发其他产品方面不成功

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如果候选人或无法这样做，我们的业务、经营结果、现金流、财务状况和/或前景可能会受到重大不利影响。

业务中断可能会损害我们完成临床试验的能力，或者可能会实质性地推迟我们的临床试验，以及导致FDA和其他政府机构的中断。

我们的业务和与我们有业务往来的供应商、合同研究机构(“CRO”)、医院、临床试验地点、监管机构、顾问和其他第三方的业务可能会受到地震、电力短缺、电信或基础设施故障、网络安全事件、物理安全漏洞、缺水、洪水、飓风、台风、暴风雪和其他极端天气条件、火灾和其他自然灾害或人为灾害或业务中断的影响，我们主要为这些情况进行自我保险。我们依赖第三方制造商或供应商生产Buntanetap及其组件，并依赖CRO和临床站点进行临床试验，我们候选产品的所有组件都没有多余的供应来源。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得Buntanetap或任何未来候选产品的临床或商业供应的能力可能会中断，我们及时开始、进行或完成临床试验的能力也可能同样受到上述任何不利影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

临床试验昂贵、耗时、设计和实施困难，而且涉及不确定的结果。

临床开发费用高昂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。由于临床前研究和早期临床试验的结果不一定预测未来的结果，Buntanetap和我们的其他候选产品在以后的临床前和临床研究中可能不会有有利的结果，也不会获得监管部门的批准。在我们的行业中，候选产品的历史失败率很高，特别是在开发的早期阶段。此外，尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。我们可能会在启动和完成我们打算进行的任何临床试验方面遇到延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否按时招募患者或按时完成，或者根本不知道。临床试验可能会因各种原因而延迟，包括与以下方面有关的延迟：

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如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRBs或IECS、数据安全监测委员会(“DSMB”)、FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，我们依赖CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时的进行，尽管我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响有限，如“-与我们对第三方的依赖有关的风险”中所述。

FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法获得Buntanetap或任何其他候选产品的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA和类似外国当局批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后许多年才能获得批准，并取决于许多因素，包括监管当局的重大自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，也可能永远不会获得Buntanetap或任何其他候选产品的监管批准。在我们从FDA获得监管部门对NDA的批准之前，我们不被允许在美国销售我们的任何候选产品。FDA和类似外国当局的批准可能会因各种原因而被推迟或拒绝，包括：

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在获得在美国或国外将候选产品商业化的批准之前，我们必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他监管机构的批准。对于AD和PD等疾病，FDA表示，如果显示出强大和毋庸置疑的疗效，一个单一的第三阶段试验就足以获得批准。然而，一项充分和对照的单一研究可以作为证明药物有效性的唯一依据的情况是例外的。

FDA或任何外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，或要求我们进行额外的临床前或临床试验，或放弃计划，包括：

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了监管审批程序并实现了商业化。这一漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门对Buntanetap或其他候选产品的销售批准，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

此外，FDA或适用的外国监管机构也可能批准的候选产品的适应症或患者人数比我们最初要求的更有限，FDA或适用的外国监管机构可能会批准候选产品，其标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

我们将研发努力集中在AD和PD的治疗上，这两种疾病在药物开发方面的成功有限。此外，Buntanetap基于一种治疗AD和PD的新方法，这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本。

生物制药和制药公司在治疗AD和PD方面的努力在药物开发方面取得的成功有限，而且没有FDA批准的疾病修改治疗方案可用于AD和PD患者。因此，由于这些疾病开发的新颖性，Buntanetap或任何未来的候选产品的临床试验的设计和实施可能需要更长的时间、更高的成本或效率更低。我们不能确定我们的方法将导致可批准或可销售的产品的开发。在某些情况下，我们可能会使用监管机构可能认为没有临床意义、我们可能不会继续在临床试验中使用的终点或方法，或者我们可能会在试验开始后确定不再是合适的终点或方法。任何此类监管机构都可能要求在我们的临床试验中对其他或不同的临床终点进行评估，或者最终确定这些临床终点不支持上市审批。此外，如果监管机构要求我们使用额外或不同的临床终点，Buntanetap可能无法在我们的临床试验中达到或满足此类临床终点。即使监管机构认为我们的临床试验成功标准经过充分验证并具有临床意义，在我们可能为我们的候选产品进行的任何关键或其他临床试验中，我们也可能无法达到预先指定的终点，达到一定程度的统计意义。此外，即使我们确实达到了预先指定的标准，我们的试验也可能产生不可预测的结果，或者与试验中其他疗效终点的结果不一致。监管机构还可以给予其他疗效终点高于主要终点的压倒一切的权重，即使我们在主要终点上取得了统计上显著的结果，如果我们不对我们的次要疗效终点这样做的话。监管当局还会权衡产品的益处和风险，并可能从安全性的角度将疗效结果视为不支持批准。

到目前为止，FDA批准的唯一治疗AD和PD的药物是针对这些疾病的症状。自2003年以来，没有批准过治疗AD的新疗法。2004年至2023年，具有不同作用机制的独特化合物的2期和3期临床试验

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旨在对抗AD的行动的开发成功率仅为2%。广告候选药物的失败率最高，接近100%，而所有其他候选药物的失败率为50%至80%。因此，FDA在评估Buntanetap时可依赖的产品有限。这可能会导致比预期更长的监管审查过程，增加预期的开发成本，或者推迟或阻止用于治疗AD和PD的Buntanetap的商业化。我们不能确定Buntanetap或我们开发的任何其他候选产品最终将被证明是安全有效的、可扩展的或盈利的。此外，公众对药物安全问题的看法，包括采用新的治疗方法或新的治疗方法，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得批准，医生可能会开出新的治疗方法。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床试验发展到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中经常会发生变化，以努力优化安全性、有效性、产量和生产批量，最大限度地降低成本，实现一致的质量和结果。例如，为我们计划的临床试验生产临床材料所使用的制造工艺与Buntanetap以前的试验中使用的工艺不同。不能保证这些变化将实现这些预期目标。这些变化以及我们未来可能对Buntanetap或任何未来候选产品进行的任何更改也可能导致这些候选产品表现不同，并影响使用改变后的材料进行的未来临床试验的结果。此类变化或相关的不利临床试验结果可能会推迟额外临床试验的启动或完成，需要进行衔接研究或临床试验，或重复一项或多项研究或临床试验，增加开发成本，推迟或阻止潜在的上市批准，并危及我们将Buntanetap或任何未来候选产品商业化的能力(如果获得批准)，并产生收入。

我们可能会开发Buntanetap和未来的候选产品，与其他疗法结合使用，这可能会使我们面临额外的监管风险。

我们可能会开发Buntanetap和未来的候选产品，与一种或多种其他经批准的AD或PD疗法结合使用。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临FDA或类似的外国监管机构可能撤销对与我们的候选产品结合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。

此外，如果未经批准的AD或PD疗法最终没有单独或与我们的产品组合获得营销批准，我们将无法营销和销售我们与未经批准的AD或PD疗法联合开发的任何候选产品。此外，未经批准的AD和PD疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的候选产品相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA批准。

在临床试验中登记和保留患者是一个昂贵和耗时的过程，可能会因为我们无法控制的多种因素而变得更加困难或变得不可能。

根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。我们在招募足够数量的患者来完成我们的任何临床试验时可能会遇到延迟或无法招募，即使一旦招募，我们也可能无法留住足够数量的患者来完成我们的任何试验。

临床试验中患者的入选和保留取决于许多因素，包括：

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任何计划的临床试验的潜在患者可能没有被充分诊断或识别为我们目标的疾病，这可能会对我们的试验结果产生不利影响，并可能对潜在患者的安全产生影响。此外，针对这些相同疾病的其他制药公司正在从这些患者群体中招募临床试验患者，这可能会使我们的临床试验更难完全登记。如果我们无法找到足够数量的符合条件的患者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，寻找和招募患者的过程可能会被证明是昂贵的。我们临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需的后续时期的完成情况。如果患者出于任何原因不愿意或不能参与我们的试验，包括存在针对类似目标人群的并行临床试验、获得批准或授权的治疗方法的可用性，或者参加我们的试验可能会阻止患者服用不同的产品，或者我们难以招募足够数量的患者，则招募患者、进行试验和获得我们产品候选的监管批准的时间表可能会被推迟。我们无法招募特定数量的患者参加我们未来的任何临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。

临床前研究、早期临床试验或分析的结果可能不代表后来的试验结果。

我们候选产品的临床前研究、早期临床试验或分析的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。此外，由于患者群体大小的变化，早期临床试验的结果可能与后来的临床试验结果不同。到目前为止，我们已经完成的临床试验包括有限的患者群体，随着患者群体的增加，我们可能会观察到Buntanetap和我们的其他候选产品的安全性和有效性的差异。因此，我们到目前为止观察到的数据可能不能反映正在进行的和未来的临床试验数据。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。此外，基于临床结果分析的有希望的数据得出的结论在前瞻性临床试验中可能被证明是不正确的。即使我们的Buntanetap临床试验按计划完成，我们也不能确定他们的结果将支持足够的安全性和有效性，以获得监管部门的批准。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定开发计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的关于特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，其他人可能不同意我们确定的重大信息或其他适当的信息包括在我们的披露中。我们决定不披露的任何信息最终可能会被其他人视为对未来关于特定候选产品或我们的业务的决策、结论、观点、活动或其他方面有意义。如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得候选产品批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会严重损害我们的业务前景。

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我们不时宣布或公布的临床试验的临时“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并进一步受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。此外，过度依赖中期分析可能不利于我们的长期临床开发计划，这可能会损害我们的业务、运营结果、前景或财务状况。

我们可能会不时公布我们临床研究的临时“一线”或初步数据，这些数据基于对当时可获得的数据的初步分析，结果和相关的发现和结论可能会在对与特定研究相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。初步数据或“顶线”数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选产品或我们的业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的临时“背线”或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得Buntanetap和任何未来候选产品的批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

此外，我们的第三阶段PD研究和第二阶段/第三AD研究均包括中期分析。我们的第三阶段PD研究在两个月后纳入了中期分析，其结果于2023年3月31日披露。根据中期分析的结果，我们按照先前制定的协议，按计划进行了第三阶段PD研究。我们在2023年10月23日公布了我们的第2/3期AD研究的中期分析结果，至于根据中期分析结果进行的PD研究，我们按计划进行了研究。公元2/3期研究已于2024年2月13日完成。我们计划在完成对这两项研究的全面分析后，与FDA协商，以获得对我们计划的AD和PD研究的反馈，包括进行疾病修改研究和开放标签延期。因此，如果我们所依赖的中期数据被证明与最终的、完整的研究结果有实质性的不同，我们制定发展计划的基础可能会受到质疑，我们获得批准并将Buntanetap商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们的候选产品可能会导致严重的不良事件或不良副作用，这可能会推迟或阻止上市审批，或者，如果获得批准，将要求它们退出市场，要求它们包含安全警告，或者以其他方式限制它们的销售。

与生物制药的一般情况一样，很可能会有与Buntanetap或任何未来候选产品的使用有关的不良副作用。Buntanetap或任何其他候选产品引起的严重不良事件或不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国机构延迟或拒绝监管批准。我们进行的任何临床试验的结果都可能显示出严重且不可接受的严重程度和副作用或意外特征的盛行。到目前为止，接受大剂量Buntanetap治疗的患者经历了包括恶心、呕吐和头晕在内的不良事件。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的副作用，我们、FDA或进行我们研究的机构的IRBs，或者如果为我们的临床试验而组成的DSMB，可以建议暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。此外，与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们预计将不得不培训医务人员

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使用我们的候选产品来了解我们的临床试验以及任何候选产品商业化时的副作用概况。在识别或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果Buntanetap或任何未来的候选产品在临床试验中与不良副作用或表现出意想不到的特征有关，我们可能会选择放弃它们的开发，或将它们的开发限制在更狭窄的用途或子群中，从风险效益的角度来看，这些不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期。我们还可能被要求根据我们正在进行的临床试验的结果修改我们的开发和临床试验计划。许多在早期测试中最初表现出希望的候选产品后来被发现会产生副作用，阻碍候选产品的进一步开发。

可能的是，随着我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试Buntanetap或任何未来候选产品，包括不同的给药方案，或随着这些候选产品的使用在任何监管机构批准后变得更广泛，更多的疾病，伤害，不适和其他不良事件比早期试验中观察到的。以及在以前的试验中没有发生或未被发现的新情况。如果此类副作用在开发后期或在批准时被发现（如有），则此类发现可能会严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，并且我们或其他人后来发现这些产品引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

如果获得批准，Buntanetap或任何其他候选产品的市场机会可能比我们预期的要小，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们预计最初将寻求在美国批准Buntanetap治疗AD和PD。我们希望通过Buntanetap或任何未来的候选产品解决的情况的确切发生率和流行率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的预测，都是基于一些内部和第三方的估计。这些估计是从各种来源得出的，包括相关的科学文献、患者基础和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的试验可能会改变这些适应症的估计发病率或流行率。虽然我们相信我们的假设和支持我们估计的数据是合理的，但我们并未独立核实我们所依据的第三方数据的准确性，这些假设和估计可能不正确，支持我们假设或估计的条件可能随时发生变化，包括由于我们无法控制的因素，从而降低这些潜在因素的预测准确性。涵盖Buntanetap和任何未来所有潜在适应症的总目标市场

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候选产品最终将取决于最终标签中包含的诊断标准，每个获得这些适应症上市批准的候选产品，替代治疗的可用性，以及这些候选产品相对于这些替代治疗的安全性、便利性、成本和有效性，医学界和患者的接受度，药品定价和报销。美国、其他主要市场和其他地区的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的候选产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在的目标人群很少，如果没有获得额外适应症的营销批准，我们可能永远不会实现盈利。

我们从未获得过候选产品的营销批准，我们可能无法获得或延迟获得任何候选产品的营销批准。此外，即使获得了营销批准，我们作为一家公司也没有将产品商业化的经验。

我们从未获得过候选产品的市场批准。FDA可能会拒绝接受我们为候选产品提交的任何NDA进行实质性审查，或者可能会在审查我们的数据后得出结论，认为我们的申请不足以获得候选产品的上市批准。如果FDA不接受或批准我们的候选产品的NDA，它可能会要求我们进行额外的临床，临床前或生产验证研究，并在重新考虑我们的申请之前提交这些数据。根据这些或任何其他FDA要求的研究的程度，我们提交的任何NDA的批准可能会延迟，或可能需要我们花费比我们现有的更多的资源。也有可能，即使进行并完成了额外的研究，FDA也可能认为这些研究不足以批准我们的NDA。

在获得营销批准方面的任何延误或无法获得，都将阻止我们将候选产品商业化、创造收入以及实现和维持盈利能力。如果出现上述任何一种情况，我们可能会被迫放弃为候选产品所做的开发工作，这可能会严重损害我们的业务。

此外，我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果Buntanetap或任何未来的候选产品最终获得市场批准，我们必须建立一个具有技术专长和支持分销能力的营销和销售组织，以在主要市场将每一种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。作为一家公司，我们没有营销、销售或分销生物制药产品的经验，建立和管理销售组织涉及重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供充分培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们可能无法以可接受的财务条款进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，或者根本无法。此外，如果我们依赖第三方来实现这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地将我们的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法在未来产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。

即使我们在美国获得FDA对Buntanetap或任何其他候选产品的批准，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得对Buntanetap或任何其他候选产品的批准或将其商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们开发和商业化Buntanetap和任何未来在国外市场上候选产品的能力。在获得国外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广任何候选产品，而且我们可能永远不会获得Buntanetap或任何未来产品候选的监管批准。为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。美国FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。然而，未能在一个司法管辖区获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。此外，临床试验

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在一个国家进行的监管可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不保证任何其他国家的监管批准。

批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本增加，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。监管要求可能因国家而异，可能会延迟或阻止我们的产品在这些国家的推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区（包括国际市场）获批销售，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和维持所需的批准，或国际市场的监管批准被延迟，我们的目标市场将减少，我们开发的任何产品的全部市场潜力将无法实现。

如果我们获得监管机构对候选产品的批准，并最终将我们的产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定因素，包括：

即使我们获得了对Buntanetap或任何候选产品的监管批准，我们仍将面临广泛和持续的监管要求和义务，任何候选产品如果获得批准，可能面临未来的开发和监管困难。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录保存、出口、进口、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的广泛和持续的要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、机构注册和药品上市要求、继续遵守与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的cGMP要求，

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将样品分发给医生，以及我们在批准后进行的任何临床试验的记录保存和GCP要求。

即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到候选产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施REMS的要求。如果我们的任何候选产品获得营销批准，随附的标签可能会限制候选产品的批准指示用途，这可能会限制候选产品的销售。FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。FDA密切监管药品的审批后营销和促销，以确保药品只针对批准的适应症销售，并根据批准的标签的规定销售。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们销售我们的产品用于超出其批准适应症的用途，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反FDCA与促进处方药有关的行为可能会导致FDA采取执法行动并进行调查，指控其违反了联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

此外，FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，现任总统政府的某些政策可能会影响我们的商业和工业。也就是说，现任总统行政当局已经采取了几项行政行动，包括发布了一些行政命令，这些行政命令可能对国家造成重大负担，或造成其他方面的重大负担。

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延迟，FDA参与常规监管和监督活动的能力，如通过制定规则、发布指南以及审查和批准营销申请来实施法规。很难预测这些行政行动将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些行政行动限制了FDA在正常过程中从事监督和执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

FDA和其他监管机构严格监管可能对处方药提出的促销主张，如Buntanetap或任何未来的候选产品，如果获得批准。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们获得了Buntanetap或任何未来候选产品的上市批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。政府还要求公司签署同意法令或实施永久禁令，根据这些禁令，特定的促销行为将被改变或限制。如果我们不能成功地管理Buntanetap或任何未来候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们可能会在PD的第一阶段3研究结束时，以及AD的2/3阶段研究结束时，分别在PD和AD的第一阶段和第三阶段研究结束时向FDA寻求Buntanetap的突破性治疗指定。然而，我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为Buntanetap或我们的一个或多个其他候选产品寻求突破疗法称号。突破疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重疾病的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在NDA提交给FDA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。即使我们获得了突破性疗法的指定，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

针对我们的潜在产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制、推迟或停止我们可能开发的任何产品的商业化。

在临床试验中使用Buntanetap或我们可能开发的任何其他候选产品，以及销售我们获得营销批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。如果我们将我们的候选产品商业化，这种风险会更大，特别是如果我们的产品被指定用于标签外的用途(即使我们不推广这种用途)。例如，如果我们的候选产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就候选产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。有时，在基于具有意想不到的不良影响的药物的集体诉讼中，会做出大笔判决。如果我们不能成功地对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会招致大量的责任和成本，或者被要求限制、延误

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或者停止我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们将来承保或购买的产品责任保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。在我们所有的临床研究中，我们在美国和欧洲为产品责任索赔提供保险。保险范围越来越贵。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍Buntanetap或任何未来的候选产品的商业化。尽管我们维持这种保险，但针对我们的产品责任索赔或一系列索赔成功可能会导致我们的股价下跌，如果判断超出我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响，包括阻止或限制我们开发的任何候选产品的商业化。我们的保险单也有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。

我们的保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这些风险会让我们承担大量未投保的责任。

我们不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险投保。我们目前维持的一些保单包括一般责任、就业福利责任、工人补偿、产品责任和董事及高级人员保险。然而，我们不知道我们是否能够保持足够的保险覆盖水平。不能保证保险承运人在索赔发生后不会寻求取消或拒绝承保。任何重大的未投保责任可能需要我们支付大笔金额，这将对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

与商业化相关的风险

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物制药和制药行业竞争激烈，容易受到重大和快速的技术变革的影响。我们的成功在很大程度上取决于我们在成本效益的基础上获得、开发和获得新产品的营销批准并成功营销这些产品的能力。如果Buntanetap获得批准，我们将面临来自各种企业的激烈竞争，包括美国和其他司法管辖区的大型、完全整合的制药公司、专业制药公司和生物制药公司。这些组织可能拥有更大的

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我们拥有比我们更多的资源，并可能进行类似的研究；寻求专利保护；并为可能与我们竞争的产品的研究、开发、制造和营销建立合作安排。

我们的竞争对手可能会：

规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和患者登记、以及在获取补充或必要于我们项目的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比Buntanetap更有效、副作用更少或更少的产品，或者更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们获得Buntanetap的批准更快地获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立或加强他们的市场地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，竞争产品可能会使Buntanetap或我们开发的任何未来候选产品过时或不具竞争力。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

Buntanetap和我们开发的任何其他候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的保险范围、补偿水平和定价政策的程度。如果我们的候选产品未能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和报销的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起Buntanetap等处方药至关重要。我们能否实现政府当局、私人健康保险公司和其他组织对产品的可接受的承保和报销水平，将影响我们成功将我们的药物和我们开发的任何其他候选产品商业化的能力。因此，我们需要成功地为任何已获批准的候选产品实施覆盖和报销战略。假设我们通过第三方付款人为我们的候选产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。我们不能确定我们的候选产品或我们可能开发的任何产品是否可以在美国或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。我们不能确保我们可能开发的任何产品都能在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，或在可接受的水平上获得报销，未来可能会减少或取消任何报销。

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第三方付款人越来越多地对药品和服务的收费提出挑战，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物或生物制品提供保险和报销，因为有同等的仿制药、生物相似药物或更便宜的疗法可用。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并提出只向患者报销价格较低的产品。即使我们对我们的候选产品表现出更好的疗效或更好的管理便利性，现有药物的定价可能会限制我们对我们的候选产品收取的费用。这些付款人可能会拒绝或撤销特定产品的报销状态，或将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从我们对候选产品的投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，也可能无法为我们的候选产品获得满意的财务回报。

新批准产品的保险范围和报销存在重大不确定性。在美国，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如医疗保险和医疗补助计划，在确定新药和生物制剂的覆盖范围方面发挥着重要作用。在美国，医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药物和生物制剂的覆盖范围和报销政策的模型。一些第三方支付者可能要求预先批准新的或创新的设备或药物治疗的覆盖范围，然后才能报销使用此类治疗的医疗保健提供者。目前很难预测第三方付款人将如何决定我们候选产品的覆盖范围和报销。

美国的第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们分别向每个付款人提供使用我们候选产品的科学和临床支持，无法保证承保范围和足够的报销将始终适用或在第一时间获得。此外，关于偿还费用的细则和条例经常变化，有时是在短时间内通知的，我们认为这些细则和条例很可能会发生变化。

我们还可能受到美国以外广泛的政府价格控制和其他市场法规的限制，我们相信其他国家对成本控制措施的日益重视已经并将继续对医疗产品的定价和使用施加压力。在许多国家，医疗产品的价格受到国家卫生系统不同价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行确定医疗产品价格，但监督和控制公司利润。

额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下降压力变得很大，特别是处方药和生物制品以及外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

即使Buntanetap或我们开发的任何候选产品获得市场批准，它也可能无法获得医生、患者、第三方付款人或医疗社区中商业成功所需的其他人的市场接受，这将对我们的业务产生不利影响。

Buntanetap和任何未来的候选产品可能不会在商业上成功。如果我们开发的Buntanetap或任何其他候选产品获得市场批准，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果它没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入或盈利。如果我们的候选产品获得批准，市场接受程度将取决于多个因素，包括但不限于：

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由于我们预计，如果获得批准，我们候选产品的销售将在可预见的未来产生基本上所有的收入，因此，如果我们的候选产品未能获得市场认可，将损害我们的业务，并可能需要我们寻求额外的融资。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，如果获得批准，我们可能无法成功地将Buntanetap商业化。

我们没有任何销售、营销或分销Buntanetap的基础设施，建立和维持这样一个组织的成本可能超过这样做的成本效益。为了营销我们的药物或我们开发的任何候选产品并成功地将其商业化，如果获得批准，我们必须建立我们的销售、分销、营销、管理和其他非技术能力，或与第三方合作执行这些服务。

我们预计，在可预见的未来，如果我们的产品获得批准，我们不会有资源分配给我们的候选产品在某些海外市场的销售和营销。因此，我们未来的成功将在一定程度上取决于我们为这些能力建立和维护合作关系的能力，合作者对产品的战略兴趣，以及这样的合作者成功营销和销售产品的能力。如果获得批准，我们打算就某些海外市场的Buntanetap的销售和营销达成合作安排；然而，不能保证我们能够建立或保持这种合作安排，或者如果能够这样做，他们将拥有有效的销售队伍。在我们依赖第三方进行营销和分销的程度上，我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而且不能保证这种努力一定会成功。

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如果我们无法建立自己的销售队伍或就Buntanetap的商业化谈判达成合作关系，我们可能会被迫推迟该药物的潜在商业化或缩小我们的销售或营销活动的范围。如果我们需要增加我们的支出，为Buntanetap的商业化活动提供资金，我们将需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。我们还可能不得不在最理想的情况下更早地就Buntanetap达成合作安排，并可能被要求放弃对我们不利的权利或以其他方式同意对我们不利的条款。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生不利影响。

如果我们不能建立足够的销售、营销和分销能力，我们就不会成功地将我们的候选产品商业化，也可能永远不会盈利。我们将与许多目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的公司竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

与国际化经营相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们目前没有国际业务，但我们的业务战略包括，如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，我们可能会进行国际扩张。在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：

这些因素中的任何一个都可能严重损害未来的国际扩张和业务，从而影响我们的经营业绩。

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与我们对第三方的依赖相关的风险

我们的员工和独立承包商，包括主要调查人员、CRO、顾问、供应商和我们可能从事的与开发和商业化相关的任何第三方，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、供应商和我们可能从事的与候选产品的开发和商业化相关的任何第三方，可能会从事不当行为，包括故意、鲁莽或疏忽的行为或违反以下规定的未经授权的活动：FDA的法律和法规或其他当局的类似监管要求，包括那些要求向这些当局报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或要求报告真实、完整和准确的财务信息和数据的法律。具体地说，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还可能涉及不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息、在临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据或非法挪用药物产品，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果针对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在参与Medicare、Medicaid、其他美国联邦医疗保健计划或其他司法管辖区的医疗保健计划之外、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务。

我们目前依赖第三方合同制造组织(“CMO”)生产邦坦泰的临床用品，如果获得批准，我们打算依赖CMO生产商业用品Buntanetap。我们对CMO的依赖可能会损害该药物的开发和商业化，这将对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们有制造经验的人员有限，而且我们也没有制造设施。相反，我们依赖并预计将继续依赖CMO提供cGMP级临床试验材料和商业数量的Buntanetap以及我们开发的任何候选产品(如果获得批准)。与我们自己制造候选产品相比，依赖CMO可能会让我们面临更大的风险。我们打算生产足够的临床供应的Buntanetap药物物质，使我们能够完成我们的临床试验，我们还聘请了两个CMO来提供药物产品的临床和商业供应。

用于生产我们候选产品的设施必须由FDA和类似的外国当局进行检查。虽然我们提供制造活动的监督，但我们不会也不会控制我们的CMO执行制造活动，并且基本上依赖我们的CMO来遵守我们候选产品的cGMP要求。因此，我们面临的风险是，我们的候选产品可能存在我们无法防止的制造缺陷。如果CMO不能成功地制造符合我们的规范和法规要求的材料，我们将无法确保或保持监管部门对我们候选产品在临床试验中的使用或用于我们候选产品的商业分销的监管批准(如果获得批准)。此外，我们对我们的CMO维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。如果FDA或类似的外国监管机构发现这些设施存在缺陷或不批准这些设施来生产我们的候选产品，或者如果它撤回任何此类批准或在未来发现缺陷，我们可能需要寻找替代制造设施，这将推迟我们的开发计划，并严重影响我们开发、获得监管机构批准或将我们的候选产品商业化的能力。此外，任何未能达到并保持遵守这些法律、法规和标准的情况都可能使我们面临可能不得不暂停生产我们的候选产品或获得的批准可能被撤销的风险。此外，CMO可能会因为我们无法控制的因素而违反他们与我们现有的协议。他们还可以

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终止或拒绝续签他们的协议的时间对我们来说代价高昂或不便。如果我们不能及时找到足够的CMO或其他可接受的解决方案，我们的临床试验可能会推迟，或者我们的商业活动可能会受到损害。

我们依赖并将继续依赖CMO从第三方供应商那里购买生产我们的候选产品所需的原材料。我们不会也不会控制我们的CMO收购这些原材料的过程或时间。原材料的供应可能会不时中断，我们不能确保能够在合理的时间范围内以可接受的成本获得替代供应，或者根本不能。此外，如果获得批准，原材料供应中断可能会推迟我们候选产品的商业发布，或者导致供应短缺，这将削弱我们从销售候选产品中获得收入的能力。原材料成本和支出的增长也可能削弱我们以成本效益生产候选产品的能力。我们可以用来生产候选产品的原材料供应商数量有限，我们可能需要评估替代供应商，以防止可能中断我们候选产品的生产。

寻找新的CMO或第三方供应商涉及额外成本，需要我们管理层的时间和精力。此外，新的首席营销官开始工作时通常会有一个过渡期。虽然我们通常没有也不打算开始临床试验，除非我们相信我们手头有或将能够获得足够的候选产品供应来完成临床试验，但我们候选产品的供应或生产候选产品所需的原材料的供应出现任何重大延误，都可能大大推迟我们临床试验的进行和潜在的监管部门对我们候选产品的批准。

作为制造我们候选产品的一部分，我们的CMO和第三方供应商应遵守并尊重他人的专有权利。如果CMO或第三方供应商在向我们提供服务的过程中未能获得适当的许可证或以其他方式侵犯他人的专有权利，我们可能不得不寻找替代CMO或第三方供应商或针对侵权索赔进行抗辩，如果获得批准，这两种情况都将严重影响我们开发、获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化的能力。

我们目前和未来打算依靠第三方来进行、监督和监督我们的临床试验。如果这些第三方没有成功地履行他们的合同义务，或者如果他们的履行方式不令人满意，这可能会损害我们的业务。

我们依赖并将继续依赖CRO、CRO签约供应商和临床试验地点，以确保我们的临床试验正确和及时地进行。我们对CRO临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任确保我们的每一项试验都按照适用的方案和法律、法规和科学标准进行。

我们和我们的CRO将被要求遵守我们临床前研究的良好实验室实践要求和我们临床试验的GCP要求，这些要求是由FDA执行的法规和指南，也是类似的外国监管机构的要求。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要研究人员和临床试验地点来执行GCP要求。如果我们或我们的CRO未能遵守GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。不能保证在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的临床试验是否符合GCP要求。此外，我们的临床试验必须使用cGMP要求下生产的产品进行。因此，如果我们的CRO未能遵守这些要求，我们可能会被要求重复临床试验，这将推迟监管批准过程。

我们的CRO不是我们的员工，我们不能控制他们是否为我们的临床试验投入了足够的时间和资源。我们的CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。我们面临CRO可能未经授权披露或挪用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期的最后期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准或成功

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将我们开发的任何候选产品商业化。因此，我们的财务业绩和我们开发的任何候选产品的商业前景都将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会推迟。

如果我们与任何CRO的关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO涉及大量成本，需要管理层的时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们打算谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证我们未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。此外，与协作者合作会带来风险，包括但不限于：

如果任何合作没有导致产品成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据此类合作获得任何未来的研发资金或里程碑或特许权使用费。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的继续开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发更多的候选产品。本10-K表格年度报告中描述的所有与产品开发、监管批准和商业化相关的风险也适用于任何合作者的活动，不能保证我们的合作将及时或根本不会产生积极的结果或成功的产品。

此外，根据其对我们的合同义务，如果我们的其中一个协作者参与了业务合并或以其他方式改变了其业务优先级，则该协作者可能会淡化或终止我们候选产品的开发或商业化。如果合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，对我们业务的看法和我们的股票价格可能会受到不利影响。

我们未来可能会与更多的制药和生物技术公司合作开发治疗产品，并可能将其商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场或继续开发我们的计划，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

与医疗保健法和其他法律合规事项相关的风险

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本(如果获得批准)，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和其他司法管辖区，我们预计将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管方面的改革和拟议中的改革，这可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。例如，2010年3月，经《医疗保健和教育和解法案》(统称为《ACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》颁布，极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司提供资金的方式。

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自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战，我们预计未来可能会对ACA提出更多挑战和修正案。目前还不确定任何此类变化可能会对我们的业务或财务状况产生多大影响。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年的预算控制法导致每个财政年度向提供者支付的医疗保险总额减少了2%。这些削减于2013年4月生效，由于随后对法规进行了立法修订，除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2027年。2013年1月，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几类提供者支付的医疗保险，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，作为更广泛的税收改革的一部分，孤儿药品税收抵免被减少。这些新法律或未来引入的任何其他类似法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生负面影响。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，国会进行了调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

美国个别州也越来越积极地通过立法和实施法规，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

在美国以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。我们无法预测美国或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品(如果获得批准)。这些法律包括：

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由于这些法律的广度，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的狭窄，我们的一些业务活动，包括我们的咨询协议以及与医生和其他医疗保健提供者的其他关系，其中一些人获得股票或股票期权作为其服务的补偿，可能会受到一项或多项此类法律的挑战。确保我们当前和未来的内部运营以及与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、名誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告要求或监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务)，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外，这可能会影响我们的业务运营能力。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

我们在EEA中进行的任何临床试验计划或参与的研究合作都可能使我们受到一般数据保护法规的约束。

如果我们在EEA进行临床试验计划或进行研究合作，我们可能会受到一般数据保护法规(GDPR)的约束。GDPR在治外法权范围内适用，并对个人资料的处理者和控权人实施严格的运作要求，包括例如在取得个人同意以处理其个人资料方面的高标准、向个人披露可靠的信息、全面的个人数据权利制度、对从欧洲联盟(“欧盟”)向其他司法管辖区转移数据的数据出口限制、数据泄露通知的短时间、对保留信息的限制、关于健康数据、其他特殊类别的个人数据和编码数据的更多要求，以及如果我们在处理个人数据方面与第三方处理器签约的额外义务。GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的法律和法规，限制处理个人数据，包括基因、生物识别或健康数据，这可能会限制我们使用和共享个人数据的能力，或者可能导致我们的成本增加。如果我们或我们合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施未能遵守GDPR要求，我们可能会面临诉讼、监管调查、执法通知，要求我们改变使用个人数据的方式和/或最高罚款2000万欧元或上一财年全球年营业额的4%，以较高者为准，以及受影响个人的赔偿要求、负面宣传、声誉损害和潜在的商业和商誉损失。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受制于出口管制和进口法律法规，包括《美国出口管理条例》、《美国海关条例》和由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括修订后的《1977年美国反海外腐败法》、《美国联邦法典》第18篇第201节所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、美国爱国者法案和其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律在我们开展活动的国家。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其雇员、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、招揽或接受不正当的付款或任何其他有价值的公共或私营部门收款。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，在进入商业化阶段时将我们的产品销售到国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能会被追究责任

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我们的员工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动，并且我们为防止此类活动而开展的任何培训或合规计划或其他倡议可能都是无效的。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人提供某些产品和服务。由于其他国家的军事冲突，美国已经或可能实施的制裁可能会影响我们在此类制裁覆盖的地区内继续在未来临床试验地点活动的能力。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，可能会受到惩罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。这些进出口管制和经济制裁也可能对我们的供应链产生不利影响。

我们受到环境、健康和安全法律法规的约束，我们可能面临与环境合规或补救活动相关的责任和巨额费用。

我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都受到众多环境、健康和安全法律法规的约束。除其他事项外，这些法律和条例管理危险材料和生物材料的受控使用、处理、释放和处置以及登记，如化学溶剂、人体细胞、致癌化合物、致突变化合物和对生殖、实验室程序和接触血液传播病原体有毒害作用的化合物。虽然我们使用的材料需要使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，但我们自己并不生产任何材料，并与第三方签订制造和处置这些材料和废物的合同。

与从事与我们类似活动的其他公司一样，我们面临着当前和历史活动中固有的环境责任风险，包括与释放或接触危险或生物材料有关的责任。环境、健康和安全法律法规正变得更加严格。我们可能被要求在未来的环境合规或补救活动中产生大量费用，在这种情况下，我们的第三方制造商的生产努力或我们的开发努力可能会中断或延迟。

最近的美国税法可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生实质性的不利影响。

2020年3月27日，为应对新冠肺炎大流行，美国颁布了《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》(简称《CARE法案》)。CARE法案除其他外，允许NOL结转和结转在2021年前开始的应税年度抵消100%的应税收入。此前，2017年12月31日后产生的不良贷款不得超过未来几年应纳税所得额的80%。此外，CARE法案允许将2018年、2019年和2020年发生的NOL追溯到之前五个纳税年度的每一年，以退还之前缴纳的所得税。CARE法案中的NOL结转条款对我们没有影响，因为我们在前几年产生了税收损失。

2017年颁布的美国税法显著改变了美国企业的联邦所得税，包括降低美国企业所得税税率，限制利息扣除，修改管理NOL的规则。这项立法可能会受到潜在的修订和技术更正，以及美国财政部和国税局的解释和执行法规的影响，其中任何一项都可能减少或增加该立法的某些不利影响。此外，目前尚不清楚美国联邦所得税的这些变化将如何影响州和地方税，州和地方税通常使用联邦应税收入作为计算州和地方税负债的起点。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为Buntanetap或任何未来的候选产品或技术获得、维护和执行专利或其他知识产权保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手或其他第三方可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将Buntanetap或任何未来候选产品商业化的能力可能会受到不利影响，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的药物开发计划和候选产品相关的知识产权。这些法律措施只能提供有限的保护，竞争对手或其他人可能获得或使用我们的知识产权和专有信息。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得、维护和捍卫关于Buntanetap和任何未来候选产品的专利保护的能力。由于我们自2008年以来一直没有对与Buntanetap相关的专利进行正式的操作自由分析，因此我们可能不知道从那时起发布的专利，即第三方可能声称Buntanetap或任何未来的候选产品侵犯了我们的专利，这可能会严重削弱我们将Buntanetap或任何未来候选产品商业化的能力。我们通常寻求通过在美国和海外提交与Buntanetap和任何未来的候选产品、制造工艺和使用方法有关的专利申请来保护我们的专有地位。如果我们不能获得、维持或执行专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

专利法或其在美国和其他司法管辖区的解释的变化可能会削弱我们保护我们的知识产权、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们的保护范围。我们无法预测我们目前或未来可能追求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利颁发，是否会针对竞争对手或其他第三方提供足够的保护，或者如果这些专利受到我们的竞争对手的挑战，将被发现无效、不可强制执行或未被侵犯。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化。我们也有可能在公开披露之前，无法及时确定我们的研究和开发成果的可专利方面，以获得专利保护。尽管我们与我们的员工、第三方合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等能够访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但其中任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。因此，我们可能无法阻止任何第三方使用我们在公共领域中的任何技术来与Buntanetap和任何未来的候选产品或技术竞争。此外，我们是否有能力获得并保持有效和可强制执行的专利，取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明根据现有技术获得专利。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，有时甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个发明在我们的任何许可专利或未决专利申请中声称的发明，或我们或我们的许可人是第一个使那些拥有或许可的专利或未决专利申请要求的发明，或我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。如果第三方能够证明我们或我们的许可人不是第一个制造或第一个为此类发明申请专利保护的人，我们拥有或许可的专利和专利申请不得作为专利发布，即使发布，也可能被质疑、无效或无法执行。此外，即使专利被授予，我们的竞争对手或其他第三方也可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避该专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能获得额外的专利保护来延长我们候选产品的专利寿命，我们可能无法继续开发我们的候选产品。

我们寻求通过在美国和海外提交与我们的开发计划和候选产品相关的专利申请来保护和延长我们的专有地位。如果我们拥有的与我们的开发计划和候选产品相关的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为Buntanetap或任何未来的候选产品提供有意义的排他性，它可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，

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并威胁到我们将未来的候选产品商业化的能力。任何这样的结果都可能对我们的业务产生实质性的不利影响，我们的公司可能会不复存在。

Annovis已经提交了十个家族的专利申请，以延长Buntanetap的专利寿命。除非这些申请得到美国和国际专利局的批准，否则使用Buntanetap的专利期限是有限的。根据我们的临床前研究，我们提交的第一个专利申请系列预计将于2031年到期，涵盖以低得多的剂量使用Buntanetap，并将其用于治疗AD、PD和其他神经退行性疾病，如亨廷顿病、Pron病、肌萎缩侧索硬化症、tauopathies和额颞痴呆。2019年8月，美国专利商标局授予该家族首批Annovis专利，涵盖帕金森氏症和路易身体疾病。随后，美国专利商标局还授予了tau病和tau病、慢性创伤性脑病、Pron病、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏病的专利。第二个专利申请系列涵盖ANVS405‘S用于急性脑和神经创伤，预计将于2036年到期，之后将进行任何专利期调整或延长。2020年12月，欧洲专利局批准了整个专利，此后它也在其他一些国家获得了批准。然而，美国专利商标局对正在治疗的疾病进行了物种限制，因此我们目前正在寻求针对创伤性脑损伤的索赔。我们打算在我们对未决申请成功达成结论后提交额外的分区申请，假设我们无法涵盖未决申请中正在寻求专利覆盖的剩余急性疾病(中风、神经损伤和脊髓损伤)。第三个专利申请系列涉及使用Buntanetap和ANVS405的作用机制来预防和治疗神经退行性疾病，预计将于2038年到期，之后将进行任何专利期调整或延长。这项申请的第一个部门于2022年12月获得批准；它涵盖了神经退行性疾病的预防。2020年5月，我们向美国专利商标局提交了一项专利申请家族，涉及一种通过给药Buntanetap或相关化合物来抑制、预防或治疗由病毒、细菌、真菌、原生动物或寄生虫感染引起的人类和动物神经损伤的方法，该药物预计将在2041年到期，之后将进行任何专利期限调整或延长；第五项专利家族申请针对的是一种维持重金属稳态的方法，该方法可避免健康人体细胞中重金属的毒性水平的影响，或恢复患病人类患者的重金属稳态。美国专利商标局于2023年3月7日授予该家族的第一项专利，预计将于2039年到期。第六个专利申请系列涉及通过给药Buntanetap或相关化合物治疗脑转移。2023年9月，我们向美国专利商标局提交了一项非临时性专利申请，旨在通过给予Buntanetap或相关化合物治疗脑转移瘤，如果允许，该申请预计将于2043年到期。第七项专利申请涉及通过给药Buntanetap或相关化合物治疗精神疾病。2024年1月，我们向美国专利商标局提交了一项国际(PCT)申请和一项美国非临时性专利申请，旨在通过给予Buntanetap或相关化合物治疗精神疾病，如果允许，该申请预计将于2044年到期。第八个专利申请系列涉及通过联合给药Buntanetap或相关化合物和另一种治疗剂治疗神经退行性疾病。2024年1月，我们提交了一项临时美国专利申请，旨在通过给药这种组合来治疗神经退行性疾病。第九个专利申请族涉及通过联合给药Buntanetap或相关化合物和另一种治疗剂来治疗神经退行性疾病，这与第七个专利申请族中的额外治疗剂不同。2023年4月，我们提交了一项临时美国专利申请，旨在通过给药这种组合来治疗神经退行性疾病。第十个专利申请系列涉及Posiphen的新形式B(ANVS402)；它证明了它可以用于替代Buntanetap，包括在公司专利组合中上述Buntanetap的使用中。Posiphen形式B可能是Buntanetap当前使用中的选择化合物，因为它可能具有更好的稳定性和更高的纯度等有利性质。该公司已经向美国专利商标局提交了关于Posiphen Form B的两项专利申请。公司预计将进一步提交关于Posiphen Form B及其用途的专利申请。至于这一系列涉及Posiphen Form B及其用途的专利申请，专利预计将于2044年到期。在获得专利保护之前，我们有可能无法确定我们的研究和开发成果中更多可申请专利的方面。我们拥有的专利申请可能无法产生已颁发的专利，这些专利要求进一步覆盖美国或其他国家/地区的Buntanetap或任何其他候选产品。

我们的专利可能会在法院、专利局或其他行政机构受到挑战，这可能会导致我们的专利无效、范围缩小或无法强制执行，而我们的专利组合，加上专利诉讼的不可预测性，可能无法为我们提供足够的权利，以同样的方式挑战其他方，或排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。

即使专利确实成功发放，即使这些专利进一步涵盖Buntanetap或任何未来的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。我们的专利权可能会受到这样的优先权、有效性、发明权、范围和可执行性的争议。法律

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无论有没有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的管理层和科学人员的正常责任，并通常损害我们的业务。任何对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间可能会缩短。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制比美国法律更多。然而，在某些情况下，美国的法律比外国的法律更具限制性。例如，最近美国最高法院的一系列案件缩小了被认为有资格申请专利的主题类型。因此，某些诊断方法被认为没有资格申请专利，因为它们是针对“自然规律”的。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。这种挑战可能会导致专利权利要求的范围缩小、无效、全部或部分不可执行或期限缩短。这样的结果可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

我们或我们的许可人可能会受到前雇员、顾问、合作者或其他第三方作为任何潜在商业秘密的发明人、共同发明人或所有者在我们的专利权、任何潜在的商业秘密或其他知识产权中的利益的索赔。例如，我们可能会因参与开发我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术的顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些和其他挑战库存或我们的专利权、任何潜在的商业秘密或其他知识产权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到第三方指控其专利和专有权受到侵犯的指控，或者我们可能需要卷入保护或执行我们的专利的诉讼，这可能会花费高昂、耗时、延迟或阻止我们候选产品的开发和商业化，或者将我们的专利和其他专有权置于危险之中。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力，而不会指控或实际侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和专有权利。在制药和生物技术行业，与侵犯或挪用专利和其他知识产权有关的诉讼很常见，包括专利侵权诉讼、干预、反对和向美国专利商标局和相应的外国专利局提起的复审程序。我们计划在其中运营的各个市场都面临着频繁和广泛的专利和其他知识产权诉讼。此外，许多依赖知识产权的行业的公司，包括生物技术和制药行业，都利用知识产权诉讼作为一种手段，以获得相对于竞争对手的优势。在我们开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国、欧盟和外国颁发的专利和未决的专利申请。一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼费用。此外，只专注于通过强制执行专利权来提取专利费和和解的专利控股公司可能会针对我们。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方知识产权的指控的风险增加。

我们可能会受到第三方索赔的影响，包括侵权、干扰或派生程序、授权后审查和各方间在USPTO或其他司法管辖区的类似对抗性诉讼或诉讼中进行审查。即使我们相信

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如果第三方侵权索赔没有法律依据，有管辖权的法院可以裁定这些第三方专利是有效的、可执行的和被侵犯的，任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将适用的候选产品商业化的能力，除非我们获得了适用专利下的许可，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。挑战我们的专利或我们许可的专利的诉讼也可能导致我们的专利主张无效或范围缩小。同样，如果我们的专利或专利申请在干扰或派生程序中受到挑战，法院可能会裁定第三方有权代替我们拥有某些专利所有权。此外，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的成分、配方、制造方法或治疗、预防或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。此外，为此类索赔辩护将导致我们产生巨额费用，如果成功，如果我们被发现侵犯了第三方的专利权，可能会导致我们支付大量损害赔偿金。如果我们被发现故意侵犯这些权利，损害赔偿可能会增加，可能包括律师费。此外，如果对我们或我们的第三方服务提供商提起专利侵权诉讼，我们与作为诉讼标的的产品或候选产品有关的开发、制造或销售活动可能会被推迟或终止。修改我们的候选产品以围绕第三方知识产权进行设计可能会导致我们的巨额成本或延迟，并可能被证明在技术上是不可行的。任何这些事件，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。此外，如果我们拥有或许可中的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，以许可、开发或商业化当前或未来的候选产品。

如果我们要对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国和欧洲的专利诉讼中，被告反诉无效或不可撤销是很常见的。有效性质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏资格、缺乏新颖性、显而易见性或不可行性。第三方可能会声称我们的专利不可撤销，因为与专利起诉有关的人在起诉期间隐瞒了相关信息或作出了误导性陈述。在专利诉讼期间，涉及无效和不可撤销性断言的诉讼结果是不可预测的。例如，关于专利的有效性，我们无法确定是否存在我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效现有技术。如果被告在无效或不可撤销的法律主张上占上风，我们将失去至少部分，也许是全部，对我们候选产品的专利保护。此外，如果竞争对手围绕我们受保护的技术进行设计，而不侵犯我们的专利或其他知识产权，我们的专利和其他知识产权也不会保护我们的技术。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，因此在此类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而受到损害。还可以公布审理结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者从负面角度看待这些公告，我们普通股的价格可能会受到不利影响。

最后，即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者对这些宣布持负面看法，我们普通股的价格可能会受到不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发、制造和营销我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括但不限于相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了美国、欧洲和欧洲的每一项第三方专利和待定申请

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与我们的候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要的其他地方。例如，在美国，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利颁发之前不会在美国境外提交的，都是保密的。美国、欧盟和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涵盖我们未来候选产品或其制造或使用的专利申请目前可能尚未公布。此外，在受到某些限制的情况下，已经公布的待定专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品或我们候选产品的使用。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的候选产品不受第三方专利的保护，或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国、欧盟或其他我们认为相关的任何专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。

我们可能会不时地在与我们的产品和候选产品相同的一般领域识别专利或应用。我们可能会根据各种因素来确定这些第三方专利与我们的业务无关，这些因素包括我们对专利权利要求范围的解释，以及我们对专利到期时间的解释。然而，如果专利被主张对我们不利，法院可能不同意我们的决定。此外，虽然我们可以确定专利申请将提出的权利要求的范围不存在风险，但很难准确预测专利申请将提出的权利要求的范围，我们的确定可能是不正确的，并且发出的专利可能对我们不利。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付金钱损害赔偿外，我们还可能被暂时或永久禁止将我们的候选产品商业化。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计我们的候选产品，以便我们不再侵犯第三方的知识产权。任何这些事件，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。

专利法或专利法的改变可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物制药和制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药和制药行业获得和实施专利既涉及技术复杂性，也涉及法律复杂性。因此，获得和执行生物制药和制药专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。此外，2011年9月通过的《美国发明法》(AIA)导致了美国专利制度的重大变化。

AIA推出的一项重要变化是，自2013年3月16日起，美国过渡到了当主张同一发明的不同当事人提交两项或更多专利申请时，决定哪一方应被授予专利的先行申请制。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在第三方做出发明之前做出了该发明。这将要求我们了解从发明到提交专利申请的时间，但情况可能会阻止我们迅速提交关于我们的发明的专利申请。

AIA引入的其他一些变化包括限制专利权人提起专利侵权诉讼的范围，并为第三方向美国专利商标局挑战任何已发布的专利提供机会。这适用于我们所有的美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。

因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。目前尚不清楚友邦保险将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，友邦保险及其实施可能会增加不确定性和成本

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围绕我们或我们的许可人的专利申请的起诉以及我们或我们的许可人发布的专利的强制执行或辩护。

此外，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。同样，欧洲专利法的复杂性和不确定性在最近几年也有所增加。此外，欧洲专利制度在起诉期间允许的修改类型方面相对严格。其他国家或司法管辖区专利法律和法规的变化，或执行它们的政府机构的变化，或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化，可能会削弱我们获得新专利或执行我们已授权或未来可能获得的专利的能力。遵守这些法律法规可能会限制我们未来获得对我们的业务可能重要的新专利的能力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已发布专利的定期维护和年金费用都应在专利的有效期内支付给美国专利商标局和欧洲及其他专利机构。此外，美国专利商标局和欧洲及其他专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，由于疏忽而未能支付这些费用或未能遵守这些规定可以通过支付滞纳金或根据适用规则采取其他手段来补救，但在某些情况下，这种不遵守将导致专利或专利申请的放弃或失效，以及在相关管辖区内部分或全部丧失专利权。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括未能在规定时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能在规定时限内适当合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可人未能维护我们候选产品的专利和专利申请，或者如果我们或我们的许可人以其他方式允许我们的专利或专利申请被放弃或失效，我们的竞争对手可能会进入市场，这将损害我们的竞争地位，并可能损害我们成功商业化我们候选产品的能力。

对于某些专利，我们只享有有限的地理保护，我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在全世界所有国家申请、起诉和维护我们候选产品的专利将是极其昂贵的。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区内使用我们和我们许可方的技术开发自己的产品，并且可能会将侵权产品出口到我们和我们许可方享有专利保护的地区，但执法力度不如美国或欧盟。这些产品可能与我们的候选产品竞争，我们和我们许可人的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止他们竞争。

此外，我们可能会决定在授予之前放弃国家和地区的专利申请。每项国家或区域专利的授予程序是一个独立的程序，这可能导致在某些法域中，申请可能被有关专利局拒绝，而由其他法域批准。此外，对可专利性的要求在某些司法管辖区和国家有所不同。例如，与其他国家不同，中国对专利性的要求更高，并特别要求对所声称的药物的医疗用途进行详细说明。此外，仿制药制造商或其他竞争对手可能会对我们或我们的许可人专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，要求我们或我们的许可人进行复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他诉讼。仿制药制造商可以开发、寻求批准并推出我们产品的仿制药版本。同样常见的情况是，根据国家的不同，同一候选产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧盟的法律或规章制度，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了重大困难。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，这可能会使

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对于我们来说，很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权利的方式营销竞争产品。许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。在其他司法管辖区起诉专利申请往往是一个更长的过程，专利可能会在比美国更晚的日期授予，但期限更短。

在其他司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们或我们许可人的发明，或在美国或其他司法管辖区内销售或进口使用我们的知识产权制造的产品。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能不充分，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功地将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因无法有效保护对我们在这些司法管辖区的业务至关重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据类似的法律获得专利期延长，从而可能延长我们候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到实质性损害。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争药物的竞争，包括仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。如果我们没有足够的专利期来保护我们的产品，我们的业务、财务状况、经营结果和前景都将受到不利影响。

根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和条件，我们可以根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》和欧盟类似立法)，延长适用于每个候选产品的专利的有效期。哈奇-瓦克斯曼修正案允许涵盖经批准产品的专利的专利期延长最多五年，以补偿产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期。包括延期在内的总专利期在监管部门批准后不能超过1400年。然而，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们可以对该产品行使专利权的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得批准，进入竞争产品市场。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少，可能会大幅减少。

此外，在某些情况下，涵盖我们的产品或候选产品的专利期限可以延长到专利申请在美国专利商标局待决期间所花费的时间，称为专利期限调整(“PTA”)。USPTO计算PTA的基本法律和法规可能会发生变化，USPTO批准的任何此类PTA可能会受到第三方的挑战。如果我们不能在这样的挑战下获胜，PTA可能会减少或取消，导致专利期缩短，这可能会对我们排除竞争对手的能力产生负面影响。因为PTA增加了专利的期限，涵盖

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医药产品具有特殊的价值，如果PTA被第三方成功挑战，我们排除竞争对手的能力降低或消除，我们的业务可能会受到不利影响。

知识产权并不能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了我们的商业秘密被挪用或泄露的可能性，与员工和第三方的保密协议可能无法充分防止商业秘密的泄露和保护其他专有信息。

除了为我们的候选产品和专有技术寻求专利保护外，我们还可能依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。我们认为专有的商业秘密或机密专有技术和非专利专有技术对我们的业务非常重要。我们可能会依靠商业秘密或机密技术来保护我们的技术，特别是在我们认为专利保护的价值有限的情况下。因为我们希望依赖第三方来生产Buntanetap和任何未来的候选产品，并且我们希望在Buntanetap和任何未来的候选产品的开发上与第三方合作，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们还开展联合研发计划，这可能要求我们根据研发合作伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。然而，商业秘密或机密技术可能很难保密。

为了保护这类信息不被竞争对手披露或窃取，我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商和顾问在开始研究或披露专有信息之前与我们签订保密协议，如果适用，还需要与我们签订材料转让协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。

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然而，现任或前任员工、顾问、承包商和顾问可能无意或故意向竞争对手披露我们的机密信息，保密协议可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供足够的补救措施。此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到任何潜在商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了适用的协议。分享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。强制执行第三方非法获得并使用商业秘密或机密技术的主张是昂贵、耗时和不可预测的。保密协议的可执行性因管辖区不同而不同。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。如果我们的任何潜在商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

我们尚未在美国或其他司法管辖区注册我们的商标。如果不能获得此类注册，可能会对我们的业务产生不利影响。

我们尚未在美国或其他司法管辖区注册我们的商标。如果我们没有成功注册我们的商标，我们可能会在向第三方执行或无法执行我们的商标权时遇到困难，这可能会对我们的业务和我们在市场上有效竞争的能力产生不利影响。我们还没有在任何司法管辖区为我们的任何候选产品注册商标。当我们提交与我们的候选产品相关的商标注册申请时，这些申请可能会被拒绝，注册商标可能无法获得、维护或强制执行。在美国和外国司法管辖区的商标注册程序中，我们可能会收到拒绝。我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的可比机构中，第三方可以反对未决的商标注册申请或寻求注销注册商标。可能会对我们的商标提起反对或撤销诉讼，而我们的商标注册可能无法通过此类诉讼。

此外，我们可能建议在美国与Buntanetap或任何未来的候选产品一起使用的任何专有名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已经注册或申请将建议的专有名称注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA或外国司法管辖区的同等行政机构反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，努力确定符合适用商标法的合适替代名称，而不侵犯、挪用或以其他方式违反第三方的现有权利，并为FDA接受。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的未注册商标或商号可能会被质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯、挪用或违反其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户中建立知名度。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。尽管我们有机会对这种拒绝做出回应，但我们可能无法克服它们。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的未注册商标或商号的变体。此外，在许多国家，拥有和维护商标注册可能不会

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对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的辩护。从长远来看，如果我们不能成功注册我们的商标和商号，并根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商号、域名或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

为了应对无法强制执行我们的专利权，或者在第三方对我们提起成功诉讼的情况下，或者在未来业务运营的正常过程中，我们可能需要从第三方获得某些知识产权的许可，而这些许可可能无法获得或可能无法以商业合理的条款获得。

由于专利侵权索赔，或为了避免潜在的侵权索赔，我们可能选择寻求或被要求寻求第三方的许可，这可能要求我们支付许可费或版税，或两者兼而有之。此外，如果我们或我们的许可人在试图强制执行我们的专利权的任何诉讼中不成功，该等专利和专利申请可能被缩小、无效或被视为不可执行，我们可能被要求从第三方获得许可。尽管目前我们不知道有任何知识产权干扰我们的知识产权或对我们的知识产权起到补充作用，并需要将Buntanetap商业化，但第三方也可能持有知识产权，包括对Buntanetap或我们未来的候选产品的未来开发或商业化非常重要或必要的专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将Buntanetap或我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。如果发生上述任何情况，此类许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务造成实质性损害。即使以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们不能以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将我们的一个或多个候选产品商业化，被迫修改这些候选产品，或者停止我们业务的某些方面，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能会受到以下指控：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了其前雇主或其他第三方的机密信息，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们雇用的人以前曾受雇于其他生物技术或制药公司。虽然我们试图通过确保我们与员工、承包商、合作者和与我们有业务往来的其他第三方的协议包括条款，要求这些各方将发明权利转让给我们，并且不在为我们的工作中使用他人的专有信息或专有技术，以保护我们对知识产权的所有权，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了员工前雇主或其他第三方的机密信息。此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。我们还可能面临前雇主或其他第三方对我们的专利拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼以抗辩上述任何索赔。在为这些索赔辩护时不能保证成功，如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如独家所有权或使用权。即使我们成功了，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。

我们的专有信息可能会丢失，或者我们可能会遭受安全漏洞。

在我们的正常业务过程中，我们在我们的数据中心和网络中收集和存储敏感数据，包括知识产权、临床试验数据、专有业务信息、个人数据以及临床试验受试者和员工的个人身份信息。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的行动至关重要。尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客的攻击，或者由于员工错误、渎职或其他中断而被攻破。联邦、州和外国政府的某些要求包括公司有义务通知个人涉及特定类别的个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们建立战略关系的组织经历的漏洞造成的。尽管，据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何这样的重大安全漏洞，任何

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这种入侵可能会危及我们的网络，存储在那里的信息可能会被访问、公开披露、丢失或被窃取。任何此类信息的访问、披露或其他丢失可能导致法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律责任、重大监管处罚、我们的运营中断、我们的监管审批工作延迟、我们的声誉受损、恢复或复制数据的成本以及对我们和我们进行临床试验的能力失去信心，这可能对我们的声誉产生不利影响，并推迟我们的候选产品的临床开发。

如果发生任何安全漏洞或其他事件，无论是实际发生的还是感知到的，都可能影响我们的声誉和/或运营，导致我们产生重大成本和责任，包括法律费用，损害客户信心，损害我们向新市场的扩张，导致我们产生补救费用，或导致我们失去现有客户。例如，临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还依赖第三方来制造Buntanetap，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何实际或预期的中断或安全漏洞影响我们的系统(或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的系统)，或导致丢失或意外、非法或未经授权访问、使用、发布或以其他方式处理个人身份信息，或损坏我们的数据或应用程序，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，Buntanetap或任何未来候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会受到巨额罚款、处罚或法律责任。此外，安全漏洞可能导致违反适用的隐私和其他法律。如果这些信息被第三方或团队成员不适当地访问和使用，用于非法目的，如身份盗窃，我们可能会对受影响的个人因盗用而造成的任何损失负责。在这种情况下，我们还可能受到监管行动、调查或政府当局的罚款或处罚，这些罚款或处罚与我们团队成员或患者信息的完整性和安全性疏忽有关。我们可能需要花费大量的资本和其他资源来防范和补救任何潜在或现有的安全漏洞及其后果。此外，我们的补救努力可能不会成功，我们可能没有足够的保险来弥补这些损失。

安全漏洞还可能严重损害我们的品牌和我们在现有和潜在客户以及与我们有业务往来的第三方中的声誉。任何公开的安全问题影响我们的业务和/或此类第三方的业务，可能会对市场对我们产品的看法产生负面影响，并阻止第三方与我们做生意。

与我们的员工、管理我们的增长和运营相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键人员以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖博士Maria L.Maccecchini以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的开发、监管、商业化和业务发展专业知识。尽管我们与我们的高管签订了雇佣协议、聘书或咨询协议，但这些协议并不能阻止他们随时终止服务。

如果我们失去了一名或多名高管或关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发候选产品、获得监管批准和将新产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能被我们以外的实体聘用，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。

与我们竞争合格人才的其他制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的机会。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引高素质的应聘者。如果我们不能吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能

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经验限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。

我们希望扩大我们的开发、监管以及销售和营销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围都将大幅增长。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施或获得新的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们可能会进行收购，这可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权被稀释，或者减少我们的财务资源。

在未来，我们可能会进行交易以获得其他业务、产品或技术。如果我们确实找到了合适的候选人，我们可能无法以有利的条件进行这样的收购，甚至根本不能。我们进行的任何收购都可能不会增强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定产生与收购相关的债务，或者向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因被收购企业未发现的债务而蒙受损失，而这些债务不在我们可能从卖方获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营成功地整合到我们现有的业务中。收购还可能转移管理层对日常职责的注意力，增加我们的支出，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。此外，我们可能会遇到与其他公司的投资相关的损失，包括未能实现预期收益或意外负债或风险的实现，这可能会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的负面影响。因此，虽然我们不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但我们确实完成的任何额外交易可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会在未来寻求达成合作、许可协议和其他类似的安排，但可能不会成功。

由于开发或商业化候选产品所需的资本成本或制造限制，我们可能寻求与第三方就Buntanetap和任何未来候选产品的开发或商业化达成合作、合资企业、许可安排或其他类似安排。这些关系或类似的关系可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们股东权益或扰乱我们管理和业务的证券。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为未来的任何候选产品和计划建立或维持战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品和计划可能被认为处于协作努力的早期开发阶段，第三方可能不认为我们的候选产品和计划具有证明安全性和有效性的必要潜力。即使我们成功地努力建立这样的合作关系，我们商定的条款也可能对我们不利。例如，作为任何此类安排的一部分，我们可能需要放弃对我们未来的收入流、研究计划、知识产权或候选产品的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可，此类安排可能会限制我们与其他潜在合作伙伴签订额外协议。如果我们许可产品或业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。此外，如果我们参与这样的合作，我们将有限地控制我们的合作者将致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于任何未来的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，

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我们将实现证明这笔交易合理的收入或特定净收入。此外，如果候选产品的开发或审批被推迟、候选产品的安全性受到质疑或已获批准的候选产品的销售不能令人满意，我们可能无法保持此类合作。与我们的候选药物相关的新的战略合作伙伴协议的任何拖延也可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场。

涉及Buntanetap或任何未来产品候选产品的合作将给我们带来重大风险，包括：

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我们未来的任何合作终止，或与Buntanetap或任何未来候选产品相关的合作的任何延迟，都可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，如果它们进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们的信息技术系统或我们的任何服务提供商的系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。我们的计算机系统，以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统，很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害(包括飓风)、团队成员的不当行为、人为错误、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的发展计划受到实质性的破坏。例如，已完成、正在进行或计划中的试验中的临床前或临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，Buntanetap或任何其他候选产品的进一步开发可能会被推迟。我们不可能防止所有威胁或对我们的信息技术系统和信息以及我们的第三方服务提供商的威胁，因为我们对这些系统和信息施加的控制较少，我们为此而实施的任何控制可能被证明是无效的。

影响或瞄准我们或我们的业务合作伙伴使用的计算机和基础设施的中断、故障或网络安全漏洞可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

我们使用计算机和电信系统来分析和存储财务和运营数据，并在公司内部、与外部业务合作伙伴以及跨越国际边界进行通信。这些系统可能存在技术系统缺陷；断电；网络攻击，包括病毒、恶意软件、网络钓鱼、勒索软件、恐怖主义和监控；未经授权的访问；恶意软件；员工或其他有权访问的人故意或无意地违反数据隐私；黑客行为；勒索软件；物理或电子入侵；火灾或自然灾害；供应链攻击；以及其他网络安全问题。我们不能保证我们的系统是适当的冗余，以抵御这些事件。因此，此类事件可能对我们的运营或系统或我们业务合作伙伴的运营或系统造成不利影响和实质性中断；危及客户信息、员工信息、战略项目、产品配方和其他商业机密、其他商业或个人敏感数据，包括我们拥有的第三方机密信息的安全性、完整性、可用性和机密性。泄露第三方机密信息可能会严重损害我们的声誉，影响我们与此类各方的关系，并使我们承担责任。虽然我们已经采取了许多安全措施，包括防火墙和信息技术安全政策和培训，但这些措施可能无法提供适当的安全水平。安全漏洞或对我们信息的其他危害

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安全保障措施可能会使我们的机密信息，包括我们拥有的第三方机密信息(如客户信息)被窃取和滥用，这反过来可能对我们与此类第三方的关系产生不利影响，并对我们的业务、财务状况、运营业绩和现金跑道产生不利影响。

我们用来满足营运资金和运营费用需求的现金和现金等价物存放在两家金融机构的存款账户中。如果一家或两家金融机构倒闭，我们的存款账户可能会因失去或延迟获得全部或部分未投保资金而受到不利影响。

我们用来满足营运资金和运营费用需求的现金和现金等价物存放在两家金融机构的存款账户中。这些账户的存款余额经常超过联邦存款保险公司(“FDIC”)、标准存款保险限额或类似的政府担保计划。如果我们持有该等资金的一家或两家金融机构倒闭或在金融或信贷市场受到重大不利条件的影响，我们可能面临损失全部或部分此类未保险资金的风险，或延迟获取全部或部分此类未保险资金。任何此类损失或无法获得这些资金都可能对我们的短期流动性和履行运营费用义务的能力产生不利影响。

例如，2023年3月10日，硅谷银行（“SVB”）和Signature银行被州监管机构关闭，FDIC被指定为两家银行的接管人。FDIC创建了继任的桥梁银行，SVB和Signature银行的所有存款都根据美国财政部、美联储和FDIC批准的系统性风险例外情况转移到桥梁银行。如果我们持有周转资金和运营费用所需资金的一个或两个金融机构倒闭，我们不能保证这些政府机构会采取类似的行动保护我们的未投保存款。

与我们普通股相关的风险

本公司普通股的市价过去一直波动及大幅波动，未来可能会继续波动及大幅波动，这可能导致本公司普通股的购买者蒙受重大损失。

我们普通股的市场价格波动很大。例如，从2023年8月1日到2024年3月28日，我们普通股在纽约证券交易所的销售价格从低至5.42美元到高达22.49美元，日交易量从7,300股到2,141,300股不等。我们普通股的市场价格可能会因各种因素而大幅波动，包括以下因素：

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此外，股市经历了极端的价格和成交量波动，已经并将继续影响许多公司股权证券的市场价格。这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。广泛的市场和行业因素，以及一般的经济、政治、监管和市场条件，可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。我们普通股的市场价格可能会下跌，我们的股东可能会损失部分或全部投资。

我们未能满足纽约证券交易所的持续上市要求，可能会导致我们的普通股被摘牌。

如果我们未能满足纽约证券交易所的持续上市要求，例如公司治理要求或最低收盘价要求，纽约证券交易所可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并将削弱我们的股东在他们希望出售或购买我们的普通股时出售或购买我们的普通股的能力。在退市的情况下，我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动将允许我们的普通股重新上市、稳定市场价格或提高我们普通股的流动性，或防止未来不遵守纽约证券交易所的上市要求。

我们过去曾受到证券集体诉讼，未来可能会受到此类诉讼。

在过去，证券集体诉讼经常是在公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术公司近年来经历了大幅的股价波动。在截至2021年12月31日的一年中，在披露AD/PD试验的中期结果后，针对我们和我们的高管提出了两起证券集体诉讼。原告在没有偏见的情况下自愿驳回了这两项申诉。如果我们未来再次面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，并损害我们的声誉，这可能会对我们的业务、财务状况以及运营和前景产生实质性的不利影响。

我们的董事、高管和某些股东拥有我们相当大比例的普通股，如果他们选择共同行动，他们将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

我们的董事、高管以及与我们的董事和高管有关联的股东拥有我们已发行普通股当前投票权的25.6%。因此，通过共同行动，他们有能力对提交给我们董事会或股东批准的所有事项产生重大影响。例如，这些持有人可能能够控制我们管理层的任命、董事的选举和罢免、我们组织文件的修改、或任何合并、资产出售或其他重大公司交易的批准。这些股东的利益可能并不总是与我们的公司利益或其他股东的利益相一致，他们可能会以我们的股东可能不同意的方式行事，或者可能不符合我们其他股东的最佳利益。这种所有权的集中可能会延迟、推迟或阻止控制权的变更，阻碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并，或者阻止潜在的收购者提出要约收购或以其他方式试图获得对我们业务的控制权，即使这样的交易将使其他股东受益。只要他们继续持有我们的大量股权，这些持有者就能够有力地影响或有效地控制我们的决策。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的普通股发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师可能发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。如果我们的财务业绩没有达到分析师的预期，或者一个或多个跟踪我们的分析师下调了我们的普通股评级，或者改变了他们对我们普通股的看法，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

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由于我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，未来的任何债务协议都可能阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们的股东在可预见的未来投资我们普通股的唯一收益来源。不能保证我们普通股的股票会升值，甚至不能保证股东购买股票的价格会保持不变。有关更多信息，请参阅“股利政策”。

作为一家上市公司，我们的运营成本增加了，我们的管理层需要投入大量时间在合规倡议和公司治理实践上。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司之后，我们将招致巨额的法律、会计和其他费用。2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》(下称《萨班斯-奥克斯利法案》)、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、《纽约证券交易所的上市要求》以及其他适用的证券规则和法规对美国上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理实践。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规章制度可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险的成本更高，这反过来可能会使我们更难为董事会吸引和留住合格的高级管理人员或成员。此外，这些规则和条例往往有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，这些规则和条例在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。根据《萨班斯法案》第404条，我们必须提交一份由我们的高级管理层提交的关于我们财务报告的内部控制的报告。虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司，但我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的证明报告。

为了遵守第404条，我们被要求参与一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们需要继续提供内部资源，聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试确认控制措施按照文件规定的方式运作，并保持财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。我们过去对财务报告的内部控制存在重大缺陷，不能向您保证未来我们的财务报告内部控制不会存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所一旦开始进行第404条审查，就认定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纽约证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的报告要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，如“创业启动法案”(“JOBS法案”)所定义。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括免除遵守第404条的审计师认证要求，减少关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票和股东批准任何金降落伞的要求。

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目录表

以前未批准的付款。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在2020年1月31日我们的首次公开募股(IPO)结束五周年之后，(B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至我们上一个第二财季结束时，我们由非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元。以及(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

此外，根据《就业法案》，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。

我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

我们重述的公司注册证书以及修订和重述的法律和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司注册证书以及我们在IPO结束时生效的修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括本公司股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他事项外，这些规定包括为股东在年度会议上提交的建议设立预先通知附例规定，以及论坛选择附例规定。

由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

此外，我们在IPO结束时生效的重述公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是涉及股东对我们提起诉讼的大多数法律诉讼的唯一和独家法院。我们认为，这一规定使我们受益，因为它使在解决公司纠纷方面特别有经验的总理在适用特拉华州法律方面更加一致，与其他法院相比，以更快的时间表有效地管理案件，并保护我们免受多法院诉讼的负担。然而，这项规定可能会起到阻止对我们的董事和高级职员提起诉讼的作用。其他公司的公司注册证书中类似的选择法院条款的可执行性已在法律程序中受到质疑，在对我们提起的任何适用诉讼中，法院可能会发现我们重述的公司注册证书中包含的选择法院条款在此类诉讼中不适用或不可执行。

我们的章程指定特拉华州衡平法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的章程规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院是我们的股东可能就我们的公司和我们的董事提起的某些类型的诉讼和诉讼的独家法院。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出股东认为有利于与我们或我们的董事发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事提出有价值的索赔。或者，如果法院发现我们宪章的这一条款不适用于或不能对一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序执行，我们可能会招致额外的费用。

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目录表

与在其他司法管辖区解决此类问题相关，这可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。我们之所以采纳这一条款，是因为我们认为，它降低了我们被迫在多个论坛上为重复诉讼辩护的费用的可能性，也降低了原告律师利用此类诉讼迫使我们达成其他不合理和解的可能性，我们认为法院拒绝执行这一条款的风险微乎其微，因为特拉华州大会已经专门修订了特拉华州公司法，授权采用此类条款。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

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项目1C。网络安全。

风险管理和战略

公司采用了旨在识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险的流程，这些流程已整合到公司的整体风险管理系统和流程中。这些程序包括对我们的数据和信息系统的安全性、保密性、完整性和可用性面临的内部和外部威胁以及我们业务面临的其他重大风险作出反应和评估。该公司参考美国国家标准与技术研究院网络安全框架来帮助识别、评估和管理网络安全风险，并已采用并测试了正式的网络安全事件响应计划。作为我们风险管理流程的一部分，公司聘请第三方供应商定期进行成熟度评估。该公司将数据存储在云环境中，并为所涉及的数据提供适当的安全性，并对访问和可接受使用、备份和恢复以及供应商风险评估等方面采取了控制措施。

我们的网络安全项目由安诺维斯事件管理委员会(“AIMC”)管理。AIMC是负责管理企业范围内所有平台的网络安全政策、维护和合规性的核心团队。AIMC负责检测和初步评估潜在的网络安全威胁和事件。AIMC对检测到的网络事件进行分类，以确定优先顺序、响应和上报。为内部报告流程记录事件，并定期与高级管理人员分享。

我们的第三方IT服务提供商是我们网络安全计划的关键部分。我们与一家网络安全公司合作，利用他们的技术和专业知识更好地保护公司。我们不时地与该供应商接洽以监控我们的环境，其中包括一个外包的安全运营中心。我们还可能不时邀请合作伙伴进行定期渗透测试和脆弱性评估。我们打算继续努力使我们的网络安全计划正规化，包括为第三方服务提供商网络风险监督和管理制定流程。

一旦发生潜在的网络安全事件，AIMC将进行评估，以确定事件的性质和范围，并根据我们的事件应对计划对事件进行管理，直到事件得到控制和解决。AIMC将记录调查结果，并将其提供给披露委员会，该委员会包括来自法律、财务、投资者关系和业务部门的跨职能高级管理层代表。披露委员会会同第三方专家，包括外部法律顾问，负责评估任何网络安全事件的重要性，并协调外部沟通和披露，包括与美国证券交易委员会的沟通和披露。

截至2023年12月31日，我们不知道有任何网络安全威胁对公司的业务战略、运营结果或财务状况产生了重大影响，或有合理的可能性对其产生重大影响，尽管我们未来可能会受到此类风险或未来重大事件的重大影响。有关网络安全风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的业务运营相关的风险-影响或针对我们或我们的业务合作伙伴使用的计算机和基础设施的中断、故障或网络安全漏洞可能对我们的业务和运营产生不利影响”。

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目录表

治理

角色和责任

网络安全是我们风险管理流程的重要组成部分，也是Annovis管理层和董事会关注的一个领域。我们继续投资于网络安全，并加强我们的内部控制和流程，旨在帮助保护我们的系统及其包含的信息。

本公司董事会积极参与评估、监督及管理可能影响本公司的重大风险。董事会已委托审计委员会负责监督本公司的信息技术和网络安全风险的完整性，并评估与网络安全威胁有关的风险和事件。虽然我们的董事会和审计委员会负责监督网络安全风险，但管理层通过AIMC负责网络安全风险管理系统和流程的实施和管理，并负责将事件传达给高级管理层和审计委员会。

AIMC每季度与审计委员会会面，并至少每年与BOD会面。此外，审计委员会定期与公司内部审计职能部门的成员会面，讨论风险管理活动、合规、最佳做法和其他相关事项。

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项目2.财产。

我们的办公室位于宾夕法尼亚州的马尔文，根据一项短期租赁协议，我们在那里租赁了1500平方英尺的办公空间。我们相信我们的设施足以满足我们目前的需求。

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第三项：法律诉讼。

在正常业务过程中，我们可能会不时受到诉讼和索赔的影响。吾等目前并无参与任何重大法律诉讼，吾等并不知悉任何针对吾等的未决或威胁的法律诉讼，而吾等相信该等诉讼可能会对吾等的业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

第四项矿山安全披露。

不适用。

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目录表

第II部

第五项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纽约证券交易所上市，代码是“ANVS”。我们的普通股于2021年11月18日在纽约证券交易所开始交易。从2020年1月29日，也就是我们首次公开募股的日期，到2021年11月17日，我们的普通股在纽约证券交易所美国交易所交易。在2020年1月29日之前，我们的股票没有公开市场。

纪录持有人

截至2023年3月28日，约有23名普通股持有者登记在册。这一数字不包括我们普通股的实益持有人，他们通过经纪账户或其他被提名人以街头名义持有股票。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

本项目要求提供的有关股权薪酬计划的信息，通过引用本年度报告第III部分第12项以10-K表格的形式并入。

发行人购买股票证券

没有。

最近出售的未注册证券

2023年11月27日，该公司以私募方式向董事和高级管理人员出售了207,660股普通股，每股价格为6.10美元，总收益为127万美元。这些证券是根据修订后的1933年证券法第4(2)条获得的注册豁免而出售的。

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告末尾的10-K表格中的相关附注。本讨论和分析中包含的一些信息或本10-K年度报告中其他部分阐述的信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。你应该阅读《关于前瞻性陈述的警示说明》和第1a项。本年度报告以10-K表格的形式介绍风险因素，讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素。

概述

公司概述

我们是一家临床阶段的药物平台公司，致力于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。我们正在开发我们的主要候选产品Buntanetap，它旨在治疗AD、PD和其他潜在的慢性神经退行性疾病。Buntanetap是一种人工合成的小分子、口服、脑透性化合物。在几项研究中，观察到Buntanetap可以抑制神经毒性蛋白-APP/Aβ的合成

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目录表

(“APP”)、tau/pho-tau(“tau”)和α-突触核蛋白(“αsyn”)--这些都是神经退行性变的主要原因之一。高水平的神经毒性蛋白导致轴突运输受损，轴突运输负责神经细胞之间和神经细胞内的沟通。当这种交流受到损害时，免疫系统就会被激活，并攻击神经细胞，最终杀死它们。我们在对早期AD和早期PD患者的临床研究中以及在小鼠和大鼠的临床前研究中观察到，Buntanetap降低了神经毒性蛋白水平，从而改善了轴突运输，减少了炎症，降低了神经细胞死亡，并改善了受影响的功能。

2021年，我们完成了两项1/2期临床研究：一项在14名早期AD患者中进行，一项在54名早期帕金森病患者中进行(合计为AD/PD试验)。在与阿尔茨海默病合作研究(ADCS)的合作下，我们还对16名早期AD患者进行了试验(ADCS试验)。所有三项临床试验都是双盲、安慰剂对照研究。我们设计了这些研究，应用我们对潜在的神经退行性疾病状态的理解，并测量患者脊髓液中的目标和途径验证，以确定患者在治疗后是否有所改善。除了满足其安全性和耐受性的主要终点和Buntanetap的药代动力学的次要终点外，我们的AD/PD试验还满足了在AD患者的生物标志物测量和认知改善以及PD患者的功能方面的探索性终点。在AD/PD试验完成后，我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了我们的数据，并请求指示进一步在早期PD患者中开发Buntanetap。在FDA的指导下，我们于2022年8月在早期帕金森病患者中启动了一项3期研究(我们的“3期PD研究”)。我们还向FDA提交了一份治疗中度AD的建议方案，在获得继续进行的许可后，我们于2023年2月启动了一项针对轻度至中度AD患者的2/3期研究(我们的“2/3期AD研究”)。在ADCS试验完成时，数据显示Buntanetap在人类中是一种翻译抑制剂，就像在动物中一样，我们进一步观察到，就像在AD/PD试验中一样，早期AD患者的认知有统计上的改善。我们的第三阶段PD研究和第二阶段/第三AD研究都建立了中期分析，这两个阶段都很有希望。

根据中期分析的结果，我们按照先前制定的协议，按计划进行了第三阶段PD和第二/第三阶段AD研究。这两项研究都已经完成，目前我们正在组织和清理数据，而我们仍然对所有数据视而不见。我们计划在完成对这两项研究的全面分析后，与FDA协商，以获得对我们计划的AD和PD研究的反馈，包括进行疾病修改研究和开放标签延期。到2026年底，我们的目标是进行必要的关键研究，使Buntanetap能够向FDA提交两个新药申请(NDA)。

我们相信，我们是唯一一家开发治疗AD和PD药物的公司，该药物旨在抑制不止一种神经毒性蛋白，并具有恢复神经细胞轴突和突触活动的作用机制。通过改善大脑功能，我们的目标是治疗与AD相关的记忆力丧失和痴呆症，以及与PD相关的身体和大脑功能。根据迄今收集的临床前和临床数据，我们认为Buntanetap有可能成为第一个干扰神经退行性变潜在机制的药物，可能使Buntanetap成为唯一改善AD认知和PD运动功能的药物。该行业在专门针对一种神经毒性蛋白方面遇到了挑战，无论是APP、tau还是αSYN，这表明这样做不会改变神经退化的过程。我们的目标是通过利用我们的临床和临床前数据来抑制三种最相关的神经毒性蛋白，从而开发一种用于神经变性患者的疾病修正药物(DMD)。研究发现，AD和PD是美国最常见的神经退行性疾病，因此，如果DMD得到开发和批准，这些疾病代表着老龄化人口的两个未得到满足的需求和两个潜在的巨大美国市场。

我们从来没有盈利过，自成立以来就出现了净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为110,259,087美元。我们预计在可预见的未来会出现亏损，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，这些亏损将会增加。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时能够实现或保持盈利(如果有的话)。

财务运营概述

以下讨论阐述了我们行动说明的某些组成部分以及影响这些项目的因素。

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目录表

研究和开发费用

我们的研发(R&D)费用包括与我们的候选产品相关的开发和临床研究中发生的费用，包括：

研究和开发成本要么作为已发生费用计入，要么作为预付资产单独记录，并在提供服务时确认费用。我们候选产品的临床开发费用是我们目前研发费用的重要组成部分。临床开发后期的候选产品通常比早期开发阶段的产品有更高的研究和开发费用，这主要是由于临床试验的规模和持续时间增加。我们跟踪并记录有关我们进行的每项研究或试验的外部研发费用的信息。我们不时地在临床研究中使用第三方CRO、承包商实验室和独立承包商。我们根据每个报告期结束时完成的每项研究的百分比，在我们的临床研究中确认与第三方为我们提供这些服务相关的费用。

我们2023年的研发费用主要与我们针对早期帕金森病患者的3期研究和针对AD患者的2/3期研究有关。我们2022年的研发费用主要与我们针对早期帕金森病患者的3期研究有关。我们预计2024年和未来几年的研发费用将继续居高不下，这是因为完成我们的PD第三阶段试验、我们的AD第二/3阶段试验以及向FDA提交NDA文件之前的后续计划活动的相关成本。这些支出在完成的时间和成本方面存在许多不确定因素。我们的临床开发和临床试验的完成可能需要几年或更长时间，时间长度通常会根据我们候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有所不同。由于在临床开发过程中产生的差异，临床试验的成本在项目的整个生命周期中可能会有很大的差异。

由于我们的研发阶段，我们无法准确确定我们开发Buntanetap的持续时间或完成成本。由于很难预测Buntanetap的研发成本以及上文讨论的其他不确定性，我们无法确定我们将在何时以及在多大程度上从经批准的候选产品的商业化和销售中产生收入。

一般和行政费用

一般和行政(“G&A”)费用主要包括行政、财务、会计和行政职能人员的工资、福利和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。我们的一般和行政费用还包括法律服务的专业费用，包括与专利相关的费用、咨询、税务和会计服务、保险、租金和一般公司费用。我们预计，随着我们候选产品的持续开发和潜在商业化，我们的一般和管理费用将会增加。我们预计，随着员工数量的增加，2024年和未来几年的一般和行政费用将显著高于2023年。

所得税

截至2023年12月31日，该公司的美国联邦净营业亏损(“NOL”)为38,085,386美元，可用于抵消未来的所得税负债。2017年产生的联邦NOL结转及之前的2,764,240美元将从2032年开始到期。从2018年开始产生的剩余联邦NOL结转不会到期。从2018年开始产生的NOL结转允许在未来几年抵消80%的应纳税所得额。截至2023年12月31日，本公司还拥有美国国家NOL结转的40,632,269美元，可用于抵消未来的所得税债务，将于2028年开始到期。

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目录表

净额利息及税项抵免结转须受美国国税局(“国税局”)审核及可能作出调整，并可能在主要股东的所有权权益于三年期间累计变动超过国税法第382及383条所界定的50%时受到年度限制。这可能会大大限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的金额是根据我们在所有权变更之前的价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。我们还没有进行全面的研究，以评估自我们成立以来，是否发生了第382条所界定的所有权变更。

经营成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度

业务费用和其他收入由下列各项组成：

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研究和开发费用

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研发费用增加了22，27.51,000美元。这一增长主要是由于与我们的临床试验和CMC成本相关的费用增加了23,707.8,000美元，这是因为我们的主要CRO和其他外包合作伙伴已全面投入运营，并在2023年全年进行第二阶段和第三阶段研究。这一增长被研发股票薪酬支出减少1160.9万美元部分抵消，这是由于股票价格下跌导致2023年摊销的公允价值低于2022年，以及用于研发的员工成本分配减少45.22万美元。

一般和行政费用

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的一般和行政费用减少了2751.3万美元。减少的主要原因是股票薪酬支出减少3,363.3,000美元，这是由于股票价格下跌导致2023年摊销的公允价值低于2022年，与2023年现金奖金减少相关的员工成本减少237.9,000美元，以及由于续期保费同比下降，公司保险支出减少204.6,000美元。这些减少额因专业费用增加942.3千美元而被部分抵销，这主要是由于2023年发现的重大弱点和相关补救工作导致会计、审计和法律费用增加。

认股权证公允价值变动

在截至2023年12月31日的年度内，认股权证的公允价值变动较截至2022年12月31日的年度减少11837.2千美元。这一变化归因于从2023年第四季度发行之日至2023年12月31日，我们的负债分类CANACCORD认股权证公允价值变化的损失。公允价值的变化主要是由我们的股票价格在2023年第四季度的变化推动的。

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目录表

利息收入

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度利息收入增加了48.78万美元。这一增长主要是由于与上一年相比，我们的现金和现金等价物赚取的利率更高。

流动性与资本资源

自2008年成立以来，我们将大部分现金资源投入到研发以及一般和行政活动中。我们的运营资金主要来自出售普通股、可转换优先股和可转换本票的收益。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们预计在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。自成立以来，我们从运营中蒙受了亏损，产生了负现金流。截至2023年12月31日，我们的主要流动性来源是现金和现金等价物，总计575.7万美元。

股权融资

于2023年3月31日，本公司与美国银行证券公司(“美银”)及ThinkEquity LLC(“ThinkEquity”及“销售代理”)作为销售代理订立自动柜员机股权发售销售协议SM(“销售协议”)，据此，本公司可不时透过销售代理发售及出售每股面值0.0001美元的公司普通股股份(“普通股”)，总发行价最高可达5,000万美元。

2023年4月4日，本公司向美国银行和ThinkEquity发出书面通知，要求根据销售协议第9(A)条终止自2023年4月9日起生效的销售协议。本公司不受任何与终止销售协议有关的终止处罚。

在销售协议终止之前，公司根据销售协议以每股10.88美元的价格出售了704,000股普通股，扣除佣金后的毛收入为760万美元。由于销售协议终止，本公司将不会根据销售协议提供或出售任何额外普通股股份。

2023年4月7日，该公司以私募方式向董事会和管理层个人出售了84,453股普通股，每股价格为12.61美元，总收益为106万美元。

于2023年10月31日，本公司与Canaccel Genuity LLC就出售1,250,000个单位订立包销协议(“包销协议”)，其中包括(I)一股普通股及(Ii)随附认股权证(“Canaccel认股权证”；每份认股权证将购买一股普通股)。公开发行价为每单位6.00美元。与普通股一起出售的每份普通股认股权证意味着有权以每股9美元的行使价购买一股我们的普通股，并可根据公司的选择权，在提前30天书面通知后，以相当于每份认股权证0.001美元的赎回价格赎回全部或部分普通股。在(I)公司公开宣布其帕金森氏病患者第三阶段关键研究的正面Topline数据(根据认股权证协议的定义)之后的任何时间，以及(Ii)公司普通股在其交易所在的主要交易所或交易机构的收盘价等于或超过14.25美元和(B)公司普通股连续两个交易日的日均交易值(ADTV)等于或超过200万美元的日期。Canaccel认股权证可立即行使，将于2028年11月2日到期，自发行之日起五年。在扣除承销折扣、佣金和发售费用并不包括行使任何认股权证后，此次发售的净收益约为683万美元。

2023年11月27日，该公司以私募方式向董事会和管理层个人出售了207,660股普通股，每股价格为6.10美元，总收益为127万美元。

2023年12月28日，该公司收到了50,000份Canaccel认股权证的行使通知，行使价格为每股9.00美元。这些活动产生了总计42万美元的收益，扣除承销商佣金。

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目录表

未来资本需求

我们手头没有足够的资本来支持我们未来12个月的运营，需要筹集更多的资本来履行我们到期的义务。我们相信，我们目前的现金和现金等价物以及来自现有赠款的资金将足以支付我们在2024年第二季度之前的运营费用和资本支出需求，包括我们正在进行的2/3 AD阶段试验和正在进行的3阶段PD试验。我们将需要筹集大量额外资本，通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他融资选择，完成我们候选产品的开发和商业化。然而，我们不能保证我们会成功地筹集到额外的资本，或者如果有的话，我们不能保证这些资本的条款是我们可以接受的。我们没有承诺的外部资金来源。如果我们无法筹集足够的额外资本或推迟足够的运营费用，我们可能会被迫缩小我们的业务范围。因此，我们得出的结论是，在这些财务报表发布后的一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大的疑问。

我们预计在可预见的未来将出现重大的运营亏损，随着我们加大临床开发计划并开始商业投放准备活动，这些亏损还会进一步增加。我们还可能遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他目前未知的因素，这些因素可能会对我们的业务产生不利影响。

我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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与我们的任何候选产品的开发相关的任何这些或其他变量的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们将继续需要额外的资本来满足运营需求和与该等运营计划相关的资本要求。如果我们通过发行股权证券来筹集更多资金，我们的股东可能会受到稀释。我们未来参与的任何债务融资可能会对我们施加限制我们业务的额外契约，包括对我们产生留置权或额外债务、支付股息、回购我们的普通股、进行某些投资或从事某些合并、合并或资产出售交易的能力的限制。我们筹集的任何债务融资或额外股本可能包含对我们或我们的股东不利的条款。

在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的资金，或者根本没有。我们可能无法在需要的时候筹集资金，这可能会对我们的财务状况和我们实施商业战略的能力产生负面影响。如果我们无法筹集所需的额外资金，我们可能需要推迟、减少或终止部分或全部开发计划和临床试验。我们还可能被要求将我们的权利出售或许可给某些地区的候选产品，或者我们本来更愿意开发和商业化的迹象。如果我们被要求达成合作和其他安排来满足我们的流动性需求，我们可能不得不放弃某些限制我们开发和商业化我们候选产品的能力的权利，或者可能有其他对我们或我们的股东不利的条款，这可能会对我们的业务和财务前景产生实质性和不利的影响。有关与我们的大量资本要求相关的额外风险，请参阅本年度报告中题为“风险因素”的Form 10-K部分。

现金流

下表汇总了我们的经营、投资和融资活动的现金流。

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经营活动

在截至2023年12月31日的一年中，运营中使用的现金为39,967.3万美元，而截至2022年12月31日的一年为17,312.9万美元。运营中使用的现金增加的主要原因是与我们的AD/PD试验相关的成本和更高的人员费用。

我们预计，与2023年相比，2024年用于经营活动的现金将增加，这是因为我们预计与持续开发我们的候选产品相关的运营亏损增加，以及计划增加我们的人员数量。

融资活动

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为17,344.3,000美元，这主要归因于发行普通股和募集资本的认股权证的收益，以及行使我们的Canaccel认股权证的收益。

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为4.6万美元，可归因于行使股票期权的收益。

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目录表

表外安排

在本报告所述期间，我们没有任何表外安排，我们目前也没有美国证券交易委员会规则和法规中定义的任何表外安排。

关键会计政策和估算的使用

我们的管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美利坚合众国普遍接受的会计原则编制的。在编制这些财务报表时，我们需要作出估计，以影响在财务报表之日报告的资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的收入和支出。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与临床开发费用和基于股票的薪酬相关的估计和判断。将我们的任何候选产品推向市场批准的临床开发成本是巨大的，并涉及与药物产品开发相关的许多风险和不确定性。因此，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，因此，随着成本的发生，临床开发费用可能会有很大不同。我们使用适用于股票支付的会计准则来计量和记录薪酬支出，使用Black-Scholes期权定价模型来评估期权奖励，这需要使用主观假设，包括期权的预期寿命和预期股价波动。在计算股票奖励的公允价值时使用的这些假设代表我们的最佳估计，并涉及固有的不确定性和判断的应用。因此，如果因素发生变化，我们使用了不同的假设，基于股票的薪酬支出可能与基于股票的奖励有实质性的不同。

尽管我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格末尾的经审计财务报表附注2中进行了更全面的讨论，但我们认为以下会计政策对于我们在编制财务报表时做出重大判断和估计的过程至关重要。

研究与开发费用和临床试验应计项目

作为编制本年度报告(Form 10-K)中其他部分的综合财务报表过程的一部分，我们需要估计和记录费用，其中很大一部分是研发费用。除其他类别外，研发费用包括开发、临床试验、专利成本以及与研究机构、合同制造商和其他第三方供应商发生的合规成本。我们依赖第三方进行临床研究，并提供其中许多服务，包括数据管理、统计分析和电子汇编。在每个报告期结束时，估计过程包括确定第三方代表我们提供的服务、根据对完成特定任务的进度的评估以及我们在估计时已知的事实和情况在我们的合并财务报表中估计和应计费用，以及评估这些估计的准确性，以确定是否需要进行调整。我们定期与第三方供应商合作，以帮助确定我们的估计。由我们的第三方供应商进行的这些活动的付款是基于与我们的第三方供应商的个别安排的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，并在合并财务报表中反映为预付或应计研发费用(视情况而定)。我们相信我们的估计和假设在当前条件下是合理的，但实际结果可能与这些估计不同。对估计的任何变化将记录在已知导致估计变化的情况的期间，并且任何估计变化的影响可能是重大的。

基于股票的薪酬

我们根据财务会计准则委员会(“FASB”)会计准则编纂(“ASC”)主题718核算我们的股票薪酬奖励。薪酬--股票薪酬(“ASC 718”)。我们已经根据ASC 718发布了基于股票的薪酬奖励，即股票期权。ASC 718要求所有基于股票的支付，包括股票期权的授予，都必须根据授予日期的公允价值在综合经营报表中予以确认。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定授予的期权的公允价值。我们会在罚没发生时予以确认。与股票薪酬奖励相关的费用根据被授予股票薪酬奖励的个人的基本职能被记录为研发费用或一般和行政费用。估计股票期权的公允价值需要输入主观假设，包括股票期权的预期期限，

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目录表

股价波动、无风险利率和预期股息。布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的假设代表了我们的最佳估计，涉及许多变量、不确定性、假设和我们判断的应用，因为它们本质上是主观的。

我们的柏力克—舒尔斯期权定价模式所采用的假设如下：

预期期限。由于吾等并无足够的历史行使数据以提供合理的基础以估计预期年期，因此，雇员期权的预期年期乃采用美国证券交易委员会第107号员工会计公告所规定的“简化”方法厘定，即预期年期等于期权的既得期限与原始合约期限的算术平均值。

预期的波动性。预期波动率是根据本公司及本行业内类似实体在与假设预期期限相称期间的历史波动率计算的。

无风险利率。无风险利率乃根据授出时有效的美国国库证券应付利率计算，期间与假设预期年期相当。

预期股息。预期股息收益率为0%，因为我们在历史上没有支付过，在可预见的未来也不会支付我们普通股的股息。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，基于股票的薪酬支出分别为460万美元和920万美元。截至2023年12月31日，我们有220万美元的未确认股票薪酬支出，预计将在0.92年的剩余加权平均期间确认。

普通股认股权证负债的估值

普通股认股权证负债的公允价值采用蒙特卡罗估值模型确定。确定适当的公允价值模型和计算普通权证的公允价值需要相当大的判断力。所用估计数的任何变化都可能导致该值高于或低于报告的值。普通股认股权证不在活跃的市场交易，公允价值是使用估值技术确定的。该等估计可能与财务报表所记录的估计有重大差异，原因是在估计该等工具的公允价值时使用判断，以及在估计该等工具的公允价值时存在固有的不确定性，而该等工具并未在活跃的市场中报价。公允价值的所有变动都记录在每个报告期的经营报表中。

近期会计公告

2016年6月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU)2016-13号，《金融工具-信用损失：金融工具信用损失计量》(ASC 326)，其中改变了实体如何通过净收益(包括可供出售债务证券)对金融资产和其他工具(包括可供出售债务证券)的信用损失进行会计处理。本公司自2023年1月1日起实施该指引，对其经营业绩或财务状况并无重大影响。

2023年12月，FASB发布了美国会计准则委员会第2023-09号，所得税(专题740)：改进所得税披露(ASU 2023-09)，它通过要求：(1)税率调节中一致的类别和更多的信息分解，以及(2)按司法管辖区分类缴纳的所得税，改进了所得税披露。它还包括一些其他修订，以提高所得税披露的有效性。ASU 2023-09在2024年12月15日之后的年度期间有效。允许及早领养。ASU指出，所有实体都将前瞻性地适用指导意见，并有权对财务报表列报的每个期间追溯适用。本公司尚未确定ASU 2023-09可能对本公司财务报表披露产生的影响。

《就业法案》

JOBS法案第107节还规定，“新兴成长型公司”可以利用证券法第107节第7(A)(2)(B)节规定的延长过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。换句话说，一个

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目录表

“新兴成长型公司”可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。

项目7A。关于市场风险的定量和定性披露。

较小的报告公司不需要填写此项。

项目8.财务报表和补充数据。

我们的财务报表、附注和独立注册会计师事务所的报告从F-1页开始以表格10-K的形式包含在本年度报告中，并以参考方式并入本项目8。

第9项会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧。

没有。

项目9A。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估。

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本年度报告10-K表格所涵盖期间结束时，我们的披露控制和程序(该术语在《交易所法》下的规则13a-15i和15d-15(E)中定义)的有效性。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必须运用其判断。基于这样的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是，截至本报告所述期间结束时，我们的披露控制和程序有效，以确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息已被记录、处理、汇总和报告，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内报告；我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息经过积累并传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官作为我们的主要财务和会计官，以便及时做出有关所需披露的决定。

对以前发现的实质性弱点进行补救

在审计我们截至2022年和2021年12月31日的财务报表以及截至2022年和2021年12月31日的年度财务报表时，我们发现我们对财务报告的内部控制存在重大弱点。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。重大弱点与研发费用的正确分类有关，这影响了我们之前发布的截至2022年3月31日的三个月、截至2022年6月30日的三个月和六个月以及截至2022年9月30日的三个月和九个月的简明财务报表。

由于公司采取了加强现有控制和程序的行动，管理层得出结论，自2023年12月31日起，这一重大弱点已得到补救。纠正重大弱点并改善我们对财务报告的内部控制的补救措施包括：

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目录表

管理层关于财务报告内部控制的报告

管理层负责按照《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维持对财务报告的适当内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性提供合理保证的程序，并根据公认的会计原则为外部目的编制财务报表。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

管理层利用特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，评估截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。根据评估，管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

作为一家新兴的成长型公司，管理层对财务报告的内部控制的评估不受我们独立注册会计师事务所的认证。

财务报告内部控制的变化

在截至2022年12月31日的Form 10-K年度报告中，我们披露了公司在对财务报告进行有效内部控制方面存在的重大缺陷，这些财务报告涉及不适当地归类为研发费用的重大金额，这些费用本应归类为预付资产和其他资产。在发现重大缺陷后，管理层立即采取了上述补救措施。我们相信，这些和其他方面的改进提高了管理层有效运营的能力，并改善了我们对财务报告的内部控制。根据我们对这些改进措施的评估，管理层得出结论，截至本年度报告Form 10-K所涉期间结束时，重大弱点已得到补救。

项目9B。其他信息。

2024年3月15日，Annovis Bio，Inc.(“本公司”)与一家机构投资者(“买方”)签订了一份证券购买协议(“购买协议”)。根据购买协议的条款，本公司已同意按每股8.92美元发行及出售合共114,911股普通股，每股面值0.0001股(“普通股”)，总收益为1,025,000美元。

2024年3月21日，Annovis Bio，Inc.(“本公司”)与一家机构投资者(“买方”)签订了一份证券购买协议(“购买协议”)。根据购买协议的条款，本公司同意按每股9.48美元发行及出售合共316,455股普通股，每股面值0.0001股(“普通股”)，总收益3,000,000美元。

​

项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

不适用。

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94

目录表

第III部

项目10.董事和高级管理人员与公司治理

我们参考将提交给美国证券交易委员会的2024年年度股东大会的最终委托书，纳入了本项目10所需的信息。

以下为截至本年报日期的执行人员名单。

​

项目11.高管薪酬

我们通过参考将提交给SEC的2024年度股东大会的最终委托书，纳入本项目11所要求的信息。

第12项：某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项。

我们通过参考将提交给SEC的2024年度股东大会的最终委托书，纳入本项目12所要求的信息。

股权薪酬计划信息

​

​

第13项：某些关系及关联交易和董事独立性。

我们通过参考将提交给SEC的2024年度股东大会的最终委托书，纳入本项目13所要求的信息。

项目14.主要会计师费用及服务。

我们通过参考将提交给SEC的2024年度股东大会的最终委托书，纳入本项目14所要求的信息。

​

95

目录表

第IV部

项目15.物证和财务报表附表。

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目录表

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没有。

第16项：10-K总结表格。

没有。

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目录表

ANNOVIS BIO，INC.

目录表

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F-1

目录表

独立注册会计师事务所报告

致Annovis Bio，Inc.股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了Annovis Bio，Inc.(本公司)截至2023年12月31日的资产负债表、相关的经营报表、截至该年度的股东(亏损)权益和现金流量的变化，以及相关的附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日的财务状况，以及截至那时止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

公司作为一家持续经营企业继续经营的能力

所附财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。如财务报表附注1所述，本公司因经营而蒙受经常性亏损，并表示对本公司作为持续经营企业的持续经营能力存在很大怀疑。附注1还说明了管理层对事件和条件的评价以及管理层关于这些事项的计划。财务报表不包括这种不确定性可能导致的任何调整。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ 安永律师事务所

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自2023年以来，我们一直担任公司的审计师。

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费城，宾夕法尼亚州

2024年3月29日

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F-2

目录表

独立注册会计师事务所报告

致Annovis Bio，Inc.的股东和董事会

对财务报表的几点看法

我们审计了Annovis Bio，Inc.(“本公司”)截至2022年12月31日的资产负债表以及截至2022年12月31日的年度的相关经营报表、股东权益和现金流量变化以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

对持续经营的实质性怀疑

所附财务报表的编制假定该实体将作为一个持续经营的企业继续存在。正如财务报表附注1所述，该实体有经常性亏损和运营现金流为负的历史，这令人对其作为持续经营企业的能力产生很大怀疑。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整。关于这件事，我们的意见没有改变。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ WithumSmith+Brown，PC

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我们于2019年至2023年担任本公司的核数师。

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新泽西州东不伦瑞克

2023年3月31日

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PCAOB ID号100

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F-3

目录表

ANNOVIS BIO，INC.

资产负债表

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见财务报表附注。

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F-4

目录表

ANNOVIS BIO，INC.

营运说明书

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见财务报表附注。

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F-5

目录表

ANNOVIS BIO，INC.

股东（亏损）权益变动表

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