UTHR-202312312023财年0001082554错误Http://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseP9MHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseP1YP10Y0.250.250.250.25P6MHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpense0.331800010825542023-01-012023-12-3100010825542023-06-30ISO 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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格10-K
| | | | | | | | |
| (标记一) | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告。 |
截至本财政年度止12月31日, 2023 |
| 或 |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告。 |
| 在从日本过渡到日本的过渡期内，中国的财政状况将由日本的财政状况转为中国的财政状况。 |
| 佣金文件编号 | 0-26301 |
联合治疗公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 52-1984749 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | | (税务局雇主
识别号码) |
| 春街1000号， | 银泉， | 国防部 | | 20910 |
| (主要行政办公室地址) | | (邮政编码) |
(301) 608-9292
注册人的电话号码，包括区号
根据该法第12(B)节登记的证券：
| | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | Uthr | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)节登记的证券：
无
(班级名称)
用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规则中定义的知名经验丰富的发行人。是 ☒不是，不是。☐
如果注册人不需要根据法案的第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是，不是。☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是，不是。☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☒ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☐ | | 规模较小的报告公司 | ☐ |
| | | | 新兴成长型公司： | ☐ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。 ☒
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。他说：☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。他说：☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法规则第12b-2条所定义)。☐不是，不是。☒
据纳斯达克全球精选市场报道，根据2023年6月30日的收盘价，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$9,138,231,901.
截至2024年2月14日，发行人普通股的流通股数量，每股面值0.01美元，为47,058,545.
以引用方式并入的文件
注册人为定于2024年6月26日召开的注册人2024年股东年会提交的最终委托书的部分内容通过引用并入本表格第III部分10-K。
目录
| | | | | | | | |
第一部分 | 3 |
第1项。 | 业务 | 3 |
项目1A. | 风险因素 | 36 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 48 |
项目1C。 | 网络安全 | 49 |
第二项。 | 属性 | 50 |
第三项。 | 法律诉讼 | 51 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 51 |
| | |
第II部 | 51 |
第5项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 51 |
第6项。 | [已保留] | 52 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 53 |
项目7A。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 64 |
第8项。 | 财务报表和补充数据 | F-1 |
第9项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 65 |
项目9A。 | 控制和程序 | 65 |
项目9B。 | 其他信息 | 65 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 66 |
| | |
第三部分 | 66 |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 66 |
第11项。 | 高管薪酬 | 68 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 68 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 70 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 70 |
| | |
第四部分 | 70 |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 70 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 75 |
| | |
签名 | 75 |
第一部分
项目1.业务
概述
我们建立在我们的研发专业知识和独特的创业文化的力量之上，这种文化鼓励多样性、创新、创造力、可持续性，简单地说，就是乐趣。自成立以来，我们的使命一直是寻找治疗肺动脉高压的方法(多环芳烃)和其他危及生命的疾病。为了实现这一目标，我们已经成功地获得了美国食品和药物管理局(FDA)(林业局)对于几种药物，我们一直在进行新的临床试验，我们正在努力创造用于移植的人造器官的无限供应。
我们是第一家以公益公司的形式上市的生物技术或制药公司(中国人民银行)。我们的公益目的是通过(A)开发新的药物疗法；和(B)扩大可移植器官的可获得性的技术，为患者提供更光明的未来。与此同时，我们寻求为我们的股东提供卓越的财务业绩，并为我们的社区提供对地球敏感的能源利用。
我们在美国营销和销售以下治疗PAH的商业疗法：Tyveso DPI®(曲普替尼)吸入粉(泰瓦索DPI)；第瓦索®(曲普替尼)吸入液(雾化 提瓦索)，包括Tyveso吸入系统；Remodlin®(曲普替尼)注射剂(重新调整)；Orenitram® (曲普替尼)缓释片(奥伦硝胺)；和AdCirca®(他达拉非)片(建议)。TYVO DPI和雾化TYVO也被批准用于治疗与间质性肺疾病相关的肺动脉高压(PH-ILD)。在美国，我们营销和销售一种肿瘤学产品，联合图新®(地诺昔单抗)注射剂(单位图新)，该药被批准用于治疗高危神经母细胞瘤，以及Remunity®Remodrin泵(Remity)。在美国以外，我们的收入来自雾化泰瓦索、Remodlin和联合用药的销售。
我们正在积极推进一系列研究和开发项目，其中包括我们现有产品的新适应症和输送装置，以及治疗PAH和其他疾病的新产品。我们还专注于各种制造的器官产品，目的是解决终末期器官疾病患者长期缺乏可移植器官的问题。
我们的主要执行办公室位于马里兰州银泉市斯普林街1000号，邮编：20910，北卡罗来纳州研究三角公园亚历山大大道55号，邮编：27709。除文意另有所指或另有说明外，本年度报告中以表格10-K(此报告）至“United Therapeutics“以及“公司”, “我们”, “我们“或”我们的“是联合治疗公司及其子公司
我们的商业产品
我们的商业产品组合包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 产品 | 分娩方式 | 指示 | 现状 | 我国领土 |
| 泰瓦索DPI | 通过预充式一次性笔芯吸入干粉 | PAH和PH-ILD | 在美国的商业销售。 | 世界范围 |
| 雾化的提瓦索 | 超声雾化吸入溶液 | PAH和PH-ILD | 在美国、阿根廷、以色列和日本的商业销售* | 世界范围 |
| 重新调整 | 连续皮下注射 | 多环芳烃 | 在美国、欧洲大部分地区**、阿根廷、加拿大、智利、哥伦比亚、以色列、日本、墨西哥、秘鲁、韩国和委内瑞拉进行商业销售 | 世界范围 |
| 重新调整 | 持续静脉注射 | 多环芳烃 | 在美国、欧洲大部分地区**、阿根廷、加拿大、哥伦比亚、以色列、日本、墨西哥、秘鲁、沙特阿拉伯和韩国进行商业销售 | 世界范围 |
| 用于重新调整的Remity泵 | 连续皮下注射 | 多环芳烃 | 在美国的商业销售。 | 世界范围 |
| 奥伦硝胺 | 口服片 | 多环芳烃 | 在美国的商业销售。 | 世界范围 |
| 单位图新 | 静脉 | 高危神经母细胞瘤 | 美国、加拿大和日本的商业销售 | 世界范围 |
| 建议 | 口服片 | 多环芳烃 | 在美国的商业销售。 | 美国 |
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*在日本，雾化泰瓦索目前仅被批准用于治疗PAH。
*英国以外的大多数主要欧洲市场都有Remodlin的销售和销售，用于静脉和皮下注射。
治疗肺动脉高压的产品
肺动脉高压(pH值)被分成五个组。PAH被指定为组1 PH，包括多种病因，如特发性(即病因不明)和遗传性PAH，以及与结缔组织疾病相关的PAH。与肺疾病相关的PH，如PH-ILD，已被归类为第3组PH。此外，PAH患者根据临床严重程度被分类，从功能I级(无症状)到功能IV级(严重症状)不等。PAH疗法的标签适应症经常注意到，该药物的临床研究主要包括一个或多个功能类别的患者。
我们的PH产品最初被批准仅用于治疗PAH。2021年3月，雾化蒂瓦索被批准除治疗PAH外，还可用于治疗PH-ILD。2022年5月，我们还获得了FDA对Tyveso DPI的批准，用于治疗PAH和PH-ILD。我们正在进一步研究和开发更多的适应症，用于治疗与PH-ILD相关的某些纤维化肺疾病。有关更多详细信息，请参阅研究与开发下面。
PAH是一种威胁生命的疾病，会影响肺部的血管，其特征是肺动脉压力升高，而肺动脉是从心脏到肺的血管。当将血液输送到肺部时，肺动脉中的压力升高会使心脏的右侧承受压力。这最终会导致右心衰竭，最终导致死亡。PAH以血管壁结构改变、血小板聚集和平滑肌细胞功能改变为特征。我们认为，多环芳烃影响着全球约50万人。我们看到被诊断患有这种疾病的人数有所增加，但由于这种疾病的罕见和诊断的复杂性，只有一小部分PAH患者正在接受治疗。
目前FDA批准的治疗PAH的方法主要集中在三个不同的分子途径上：前列环素途径、一氧化氮途径和内皮素途径。针对这三种途径的药物类别如下：
•前列环素类似物和ip前列环素受体激动剂。一些PAH患者被证明降低了前列环素的水平，前列环素是一种自然产生的分子，可以放松肺血管，防止血小板聚集，并抑制肺血管中平滑肌细胞的增殖。模仿前列环素作用的药物，称为前列环素类似物，是公认的PAH治疗方法。另一类治疗称为IP前列环素受体激动剂，也通过前列环素途径解决PAH。与广泛模拟前列环素作用的前列环素类似物相比，IP前列环素受体激动剂选择性地与IP受体结合(并激活)，IP受体是几种前列环素受体之一。
•磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂和可溶性鸟苷环化酶(SGC刺激剂)。一些PAH患者也被证明降低了负责产生一氧化氮的酶的水平，一氧化氮是体内一种自然存在的物质，会导致肺血管松弛。一氧化氮通过增加细胞内环磷酸鸟苷和GMP的水平来产生这种效应(环状GMP)。因此，另一种公认的治疗方法是使用被称为PDE-5抑制剂的药物来抑制环状GMP的降解。此外，sGC是一种存在于内皮细胞中的酶，也是一氧化氮的受体。当一氧化氮与sGC结合时，该酶会促进环状GMP的产生。因此，sGC刺激物也被批准用于治疗PAH。
•内皮素受体拮抗剂。PAH患者还被证明内皮素-1水平升高，这是体内一种自然产生的多肽，会导致肺血管收缩和结构变化。因此，另一个公认的治疗方法是用被称为内皮素受体拮抗剂的药物来阻断内皮素的作用(时代).
由于这三种途径中的任何一种或全部都可能成为患者的治疗靶点，这些类别的药物可以单独或联合使用来治疗PAH患者。我们目前在其中两个类别销售药物。Tyveso DPI、雾化Tyveso、Remodlin和Orenitram都是前列环素类似物Treprostinil的制剂，AdCirca是一种PDE-5抑制剂。
通过其他途径治疗PAH的新药也在开发中。其中最先进的是Sotatercept，这是默克公司(Merck&Co.，Inc.)正在开发的一种研究用激活素信号抑制剂。默克)通过转化生长因子-β治疗PAH(转化生长因子-β)信号通路。默克公司已提交新药申请(NDA)，并宣布了一项处方药使用费法案(PDUFA)目标行动日期为2024年3月26日。
PH-ILD也是一种罕见的疾病，在美国至少影响30,000名患者。蒂瓦索DPI和雾化蒂瓦索是FDA批准的唯一可用于治疗PH-ILD的治疗方法。
蒂瓦索DPI和雾化蒂瓦索
Tyveso最初被FDA批准为治疗PAH的雾化产品，并于2009年在美国商业化推出。继成功的增加雾化吸入Tyveso对PH-ILD患者的研究，包括潜在的特发性肺纤维化患者(IPF)和合并肺纤维化和肺气肿，FDA于2021年3月批准了我们对雾化Tyveso NDA的功效补充。因此，雾化的蒂瓦索的标签被更新，以包括PH-ILD适应症。2022年5月，FDA批准了我们名为Tyveso DPI的吸入曲普替尼干粉配方，用于治疗PAH和PH-ILD。我们是根据MannKind Corporation(曼肯德)，并于2022年6月在美国商业化推出这款产品。
我们向美国的专业药品分销商销售Tyvaso DPI和雾化Tyvaso。我们确认Tyvaso DPI和雾化Tyvaso产品净销售额分别为12.337亿美元、8.730亿美元和6.075亿美元，分别占我们截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度总收入的53%、45%和36%。雾化Tyvaso已在美国、以色列和阿根廷获批并上市，用于治疗PAH和PH-ILD。雾化Tyvaso也于2022年底在日本获批用于治疗PAH，我们的日本分销商Mochida Pharmaceutical Co.，Ltd.（Mochida），于2023年第二季度在日本推出商业销售。于二零二三年十二月，Mochida提交了上市许可申请，以扩大雾化Tyvaso在日本的标签，以包括治疗PH-ILD。
Tyvaso DPI是一种药物-器械组合产品，结合了干粉制剂技术和Dreamboat®MannKind的Afrezza中使用的吸入装置技术®（人胰岛素）吸入粉末产品，于2014年获得FDA批准用于治疗糖尿病患者。我们认为，与雾化Tyvaso治疗相比，这种新型吸入曲前列尼尔治疗为PAH和PH-ILD患者提供了实质性的生活方式益处，因为它：（1）给药耗时更少，更容易维护，因为该器械以预填充、一次性使用的盒提供，无需清洁和填充;以及（2）移动和更方便，因为与TyvasoDPI一起使用的吸入器和药盒的紧凑设计使得该装置能够容易地装配到患者的口袋中，并且该装置不需要电力来起作用。
雾化Tyvaso使用我们专有的Tyvaso吸入系统每天给药四次，该系统由超声雾化器和相关配件组成。通过改变每次治疗的呼吸次数来实现剂量滴定，通常从每次治疗三次呼吸开始，并在滴定过程中以三次呼吸的增量增加剂量。每天一次将含有雾化Tyvaso溶液的安瓿倒入Tyvaso吸入系统中，因此Tyvaso吸入系统每天只需清洁一次。雾化Tyvaso由FDA监管为药物-器械组合产品，由Tyvaso制剂和Tyvaso吸入系统组成。Tyvaso吸入系统由医疗保险和医疗补助服务中心（胞质）作为耐用的医疗设备。
对于新诊断的PAH患者，雾化Tyvaso和Tyvaso DPI是美国唯一获得FDA批准的吸入性前列环素类似物。另一种吸入性前列环素类似物万特维斯的制造商®（伊洛前列素）于二零二三年十月宣布已停用其相关雾化器，并鼓励医疗服务提供者为使用万他维的患者探索替代治疗方法，并避免让新患者开始使用万他维。
确立雾化Tyvaso治疗PAH有效性的研究主要包括伴有功能性III类症状的PAH患者（休息时可能没有症状，但呼吸短促、疲劳或接近昏厥严重限制活动的患者）。雾化Tyvaso在这些试验中通常耐受良好。最常见的副作用是短暂的咳嗽、头痛、恶心、头晕和潮红。2021年1月和6月， 增加雾化Tyvaso治疗PH-ILD的研究发表在 《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》呼吸医学，分别为。
于二零一八年八月，我们与Watson Laboratories，Inc.达成专利诉讼和解。（华生)与其简短的新药申请相关(安达)寻求FDA批准在美国销售雾化泰瓦索的仿制药版本。根据这项和解协议的条款，屈臣氏可能会从2026年1月开始在美国推出其雾化泰瓦索的仿制药版本，尽管在某些情况下，屈臣氏可能会被允许更早进入市场。有关更多详细信息，请参阅下面标题为专利和其他专有权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战.
重新调整
雷莫德林分别于2002年和2004年被FDA批准用于皮下和静脉注射，并自2002年以来一直在美国商业化销售。我们向美国的专业药品分销商和国际药品分销商销售Remodlin。我们确认了Remodlin净产品销售额为4.948亿美元、5.02亿美元和5.137亿美元，分别占截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度总收入的21%、26%和31%。雷莫林用于治疗PAH患者，以减轻与运动相关的症状。确定有效性的研究包括功能性II-IV级(中度至重度)症状的患者。在美国以外，雷莫德林用于治疗多环芳烃的市场和销售遍及欧洲大部分地区、加拿大、墨西哥以及亚洲、中东和南美洲的各个国家，如上表所示。
我们相信，Remodlin具有许多特性，使其成为竞争疗法的一个有吸引力的替代方案。雷莫德林在室温下是稳定的，因此在输液过程中不需要冷却，患者也不需要使用冷冻包或冰箱来保持稳定。曲普替尼在某些情况下具有高度的溶解性和高效性，这使得我们能够在浓缩液中生产Remodlin。这使得治疗浓度的雷莫德林可以通过皮下和静脉输液的微型输液泵以低流速输送。在补充外部输液泵之前，最长可连续输注雷莫德林72小时，或稀释后的雷莫德林，最长可持续48小时。这一特点与市场上非基于曲普替尼的持续输注前列环素疗法形成了有利的对比：氟罗兰®；维莱特里®和非专利的依波前列烯醇。
氟烷和普通环前列烯醇在室温下不稳定(因此需要冷藏或使用冷冻包)，但Veleri在室温下可能会稳定，具体取决于其浓度。氟罗兰、仿制依波前列烯醇和维莱特里的半衰期比雷莫德林短，需要在泵重新灌装之前混合。这些竞争产品都不能通过皮下输液给药，因此只能通过静脉输液给药，这与皮下输液不同，需要静脉输液管线放置，并存在严重血液感染的风险。
我们还面临着来自美国和国外的Remodlin仿制药制造商的竞争。请参阅下面标题为专利和其他专有权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战.
患者必须使用第三方制造的外部泵来输送雷莫德林。历史上，史密斯医疗公司(Smiths Medical，Inc.)史密斯医疗公司，被ICU Medical，Inc.收购，或ICU医疗)制造了美国大多数患者用于给Remodlin注射的泵，包括CADD-MS®3 (MS-3)用于皮下注射Remodlin的泵，以及CADD-Legacy®泵送静脉注射雷莫德林。2015年，史密斯医疗公司通知我们，它计划停止生产MS-3泵和相关的弹药筒。作为回应，我们资助Smiths Medical制造了数千个额外的MS-3泵，并同时开发了Remunity泵，以帮助确保PAH患者在Remodrin治疗中不会遇到延迟或中断。MS-3PU盘点专业药房经销商持有的MPS(包括我们为制造提供资金的额外泵)现在已经耗尽。2023年6月，我们的第三方合同制造商Gilero，LLC(吉列罗)，获得FDA批准与MS-3泵一起用于皮下输注雷莫德林的药筒。重症监护室医疗中心还停止了CADD-Legacy系统，并提供了一种替代泵，CADD-Solis™，用于静脉注射雷莫德林。除了REM之外Unity泵，我们于2021年推出用于皮下注射Remodlin的泵，我们正在开发另一代在……上面雷莫德林静脉给药系统。
雷莫林有严重的副作用。例如，当皮下输注Remodlin时，在大多数患者中会引起不同程度的输液部位疼痛和反应(红肿)。不能忍受与皮下注射雷莫德林相关的输液部位疼痛的患者可以改用静脉注射雷莫德林。静脉注射雷莫德林通过外科植入的中心静脉导管持续给药，类似于氟罗兰、维莱特里和非专利的依波前列烯醇。通过植入的静脉导管接受治疗的患者有患血流感染和严重的全身感染的风险，这种感染被称为败血症。与皮下和静脉注射雷莫林相关的其他常见副作用包括头痛、腹泻、恶心、下巴疼痛、血管扩张和浮肿。
根据患者体重、所需剂量和所需输液速率等因素，Remodrin可能需要在给药前稀释。按照完整处方信息中的说明，可使用多种经批准的无菌稀释剂溶液进行稀释。为了给患者提供可靠的稀释液，我们生产并经销高pH甘氨酸稀释剂雷莫德林的无菌稀释液。
留置泵
在……里面二月 2021年，我们推出了Remunity泵的有限商业销售，这是我们与DEKA研发公司合作开发的一种用于皮下注射曲普替尼的半一次性系统。德卡)根据独家开发和许可协议。Remunity泵由一个小型、轻便、耐用的泵和控制器组成，设计使用寿命至少为三年。Remunity泵使用装满Remodlin的一次性盒，与填充其他目前可用的皮下泵相比，可以连接到泵上，患者操作较少。2019年11月，我们与DEKA的一家附属公司签订了一项供应协议，制造并向我们供应Remunity泵。根据协议条款，我们报销DEKA及其附属公司制造Remunity泵的所有费用。
Remunity泵最初是由我们的专业药房分销商每周向患者提供预先装满Remodlin的一次性盒式磁带。2022年9月，我们推出了一款由患者填充的Remunity泵，使患者能够每月收到空的、随时可以填充的Remunity盒式磁带和Remodlin。在美国，大多数正在接受皮下Remodlin治疗的患者现在正在使用Remunity泵。Remunity泵被CMS归类为耐用医疗设备。
奥伦硝胺
Orenitram是FDA批准的唯一口服前列腺素类似物，也是美国批准的唯一口服PAH前列环素类药物，可滴定到最大耐受量，没有剂量上限。我们将Orenitram销售给在美国分销Tyveso DPI、雾化Tyveso和Remodlin的相同专业药品分销商。我们确认了Orenitram产品净销售额为3.594亿美元、3.251亿美元和3.061亿美元，分别占截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的总收入的15%、17%和18%。2013年，FDA批准奥仑硝胺用于治疗PAH患者，以提高运动能力。支持Orenitram疗效的主要研究是一项为期12周的单一治疗研究，其中PAH患者没有接受任何批准的PAH治疗背景。2018年8月，我们宣布我们对奥伦西兰的临床研究称为自由-电动汽车它已经达到了第一次临床恶化事件的延迟时间的主要终点。特别是，初步结果显示，与口服多环芳烃背景疗法一起服用奥伦西兰相比，降低了临床恶化事件的风险
服用安慰剂的患者比服用安慰剂的患者病情恶化的风险降低了61%(p=0.0391)(p=0.0002)，安慰剂减少了25%(p=0.0002)。2019年10月，FDA批准了Orenitram NDA的一种补充剂，以更新产品的标签以反映这一点。自由-电动汽车取得了显著成效。因此，奥伦西兰被证明可以延缓疾病进展，提高运动能力。
中的次要端点自由-电动汽车这项研究包括六分钟步行距离与基线的变化(6MWD)、Borg呼吸困难评分(呼吸短促试验)、功能分级、NT-proBNP水平、6MWD和Borg呼吸困难综合评分。未包括在FDA批准的更新标签中的次要终点数据摘要如下：
•6MWD的变化：24周时，6MWD的中位数趋于改善(Hodges-Lehmann治疗估计：7米)。与安慰剂相比，在36周(13米)和48周(21米)时，服用奥仑西林的患者6MWD中位数有所改善。
•Borg呼吸困难评分和WHO功能分级的变化: 当被分类为“改善”、“无变化”或“恶化”时，在24周、36周和48周时，与安慰剂相比，奥伦西兰组的参与者在博格呼吸困难评分和世卫组织功能分级方面表现出显著的积极变化。
•NT-proBNP水平的变化: 在24周和36周时，奥仑硝胺显著改善NT-proBNP水平。根据研究方案，48周时未对NT-proBNP进行评估。
•6MWD和Borg呼吸困难综合评分的变化：与安慰剂相比，在第24周评估时，Orenitram合并的6MWD和Borg呼吸困难评分显著改善。
68%的初始自由-电动汽车参与者注册了开放标签扩展(奥莱)进一步评估奥仑硝胺的耐受性、疗效和存活率。参与者在最初随机服用安慰剂自由-电动汽车研究显示，在临床恶化和耐受治疗48周后，谁开始接受奥伦西兰治疗，6MWD改善了84米(p
2020年，我们公布了一项回溯性研究的结果，在该研究中，与奥雷西兰相比，在治疗的前六个月，与竞争疗法selexipag相比，PAH相关的医疗费用平均高出67%。Selexipag和Orenitram是FDA批准的仅有的口服前列环素类药物。
已确定疗效的研究主要包括功能性II-III级症状和病因为特发性或遗传性PAH(66%)或与结缔组织病相关的PAH(26%)的患者。临床研究中观察到的最常见的副作用是头痛、恶心和腹泻。Orenitram目前只在美国获得批准。
2018年2月，我们与阿特维斯实验室FL，Inc.(阿特维斯)与其ANDA寻求FDA批准在美国销售仿制药Orenitram有关。根据这项和解协议的条款，阿特维斯可能会从2027年6月开始在美国推出其仿制药Orenitram，尽管在某些情况下，阿特维斯可能会被允许更早进入市场。2022年5月，我们与ANI PharmPharmticals，Inc.(阿尼)关于其ANDA寻求FDA批准销售Orenitram的仿制药。根据和解协议，从2027年12月开始，ANI可以在美国销售其仿制药Orenitram，尽管在某些情况下，它可能会被允许更早进入市场。有关更多详细信息，请参阅下面标题为专利和其他专有权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战.
建议
AdCirca是一种PDE-5抑制剂，其有效药物成分为他达拉非。他达拉非也是Cialis®的有效药物成分，由礼来公司(ELI Lilly And Company)销售。莉莉)用于治疗勃起功能障碍。我们于2008年从礼来公司手中获得了AdCirca在美国治疗多环芳烃的商业权。我们以礼来公司确定的价格出售AdCirca。我们确认AdCirca产品净销售额为2890万美元、4130万美元和5590万美元，分别占截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的总收入的1%、2%和3%。
2009年，FDA批准AdCirca的推荐剂量为40 mg，使其成为治疗PAH的唯一每日一次的PDE-5抑制剂。提示AdCirca可提高PAH患者的运动能力。确定有效性的研究主要包括功能性II-III级症状的患者。头痛是最常见的副作用。
2018年8月，Mylan N.V.宣布推出其仿制药AdCirca，这对AdCirca的净产品销售造成了实质性的不利影响。2019年2月，其他公司推出了AdCirca的仿制药版本。这个
我们的AdCirca许可协议的当前期限将于2026年12月31日到期。有关更多详细信息，请参阅下面标题为专利和其他专有权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战。
治疗癌症的产品-联合图新
2015年3月，FDA批准了我们的生物制品许可证申请(BLA)联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白介素2和13-顺式维甲酸，用于治疗高危神经母细胞瘤(一种罕见的儿童癌症)患者，这些患者对先前的一线多药、多模式治疗至少取得部分反应。Unitusin是一种嵌合的单抗，由小鼠和人类的DNA组成，可诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性，这是一种细胞介导的免疫机制，通过这种机制，免疫系统主动针对已被特定抗体结合的细胞。联合用药有严重的副作用，包括感染、输液反应、低钾血症、低血压、疼痛、发热和毛细血管渗漏综合征。2018年11月，我们获得了加拿大卫生部的批准，将联合图新上市，并于2019年底在加拿大启动了该产品的商业销售。2021年6月，我们的日本分销商大原药业有限公司(小原)，获得在日本销售联合图新的批准，并在不久后开始商业销售。
在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度中，我们确认了Unitusin净产品销售额为1.989亿美元、1.829亿美元和2.023亿美元，分别占我们总收入的9%、9%和12%。
研究与开发
我们的研究和开发工作集中在以下管道项目上。我们还从事各种额外的研究和开发工作，包括旨在通过异种移植、再生医学、生物人造器官、三维(3-D)器官生物打印，以及离体肺灌流。
选择流水线计划
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| 产品 | 施用模式 | 指示 | 现状
研究名称 | 我国领土 | |
| 雾化Tyvaso（曲前列尼尔） | 吸入 | IPF | 第三阶段TETON 1 和TETON 2 研究 | 世界范围 | |
| 雾化Tyvaso（曲前列尼尔） | 吸入 | PPF | 第三阶段TETON PPF学习 | 世界范围 | |
Ralinepag
(IP受体激动剂) | 口头的 | 多环芳烃 | 第三阶段提前取得成果学习 | 世界范围 | |
雾化的提瓦索-提顿研究
我们正在招收两项第三阶段研究，名为TETON 1 和提顿2，用于治疗IPF的雾化泰瓦索。提顿1正在美国和加拿大进行，以及提顿2正在美国和加拿大以外的地方进行。我们的目标是在每项研究中招募576名患者。这两项研究的主要终点都是绝对用力肺活量(FVC)从基线到第52周。这个提顿1这项研究在2021年6月招募了第一名患者，提顿2这项研究在2022年10月招募了第一名患者。我们还登记了一项关于雾化蒂瓦索的3期研究TETON PPF治疗进行性肺纤维化(PPF)；我们登记了第一个病人TETON PPF2023年10月。
这个提顿1和提顿2研究是由来自增加雾化泰华用于治疗PH-ILD的研究表明，患有纤维化肺疾病的肺动脉高压患者的某些关键肺功能参数得到了改善(改善了绝对用力肺活量，减少了潜在肺部疾病的恶化)。具体而言，在增加研究表明，在第8周和第16周，雾化TYVO治疗可显著改善预计用力肺活量百分比，其中有IPF潜在病因的受试者改善最大(第8周：2.5%；p=0.0380；第16周：3.5%；p=0.0147)。2022年5月，来自增加OLE研究在一次医学会议上公布，表明对于有潜在IPF的PH-ILD患者，FVC的改善至少持续了64周。对于那些在治疗期间接受安慰剂治疗的患者增加研究发现，在OLE研究期间，在过渡到雾化吸入Tyveso后，FVC有了显著的改善。这些数据点，结合大量临床前证据表明曲普替尼具有抗纤维化活性，表明雾化泰华可为特发性肺纤维化患者提供一种治疗选择。我们相信美国大约有10万名IPF患者。
这个TETON PPF这项研究还受到来自增加学习。PPF是一组表现为进行性、自持性纤维化的ILD疾病，其病程与IPF相似。PPF包括特发性间质性肺炎、自身免疫性ILDS、慢性纤维化过敏性肺炎和与环境/职业暴露相关的纤维性ILDS。由于IPF和PPF在纤维化机制上的相似之处，我们预计抗纤维化治疗
对患有这些疾病的患者的疾病进展也会产生类似的影响。因此，根据观察到的IPF受试者的FVC改善增加研究，我们正在进行一项单一的关键研究，TETON PPF，评价雾化吸入泰华素治疗PPF的安全性和有效性。在这项研究中，我们的目标是招募698名患者。我们认为，美国有多达6万名PPF患者。
2020年12月，FDA批准了Treprostinil治疗IPF的孤儿称号。2022年3月，欧洲药品管理局也批准了Treprostinil治疗IPF的孤儿称号。如果提顿研究是成功的，我们还计划寻求FDA的批准，在完成FDA要求的任何过渡研究后，将Tyveso DPI标签扩展到包括IPF和PPF。
2023年9月，国家统计局数据监测委员会提顿1和提顿2这些研究完成了对参加这些研究的近550名患者的数据进行的常规、非盲目的安全性审查，并一致建议继续进行这两项试验，而不做任何修改。
Ralinepag
Ralinepag是我们正在开发的治疗PAH的新一代、每日一次的口服、选择性和有效的前列环素受体激动剂。61名PAH患者(40名服用活性雷尼派格，21名服用安慰剂)的2期研究达到了其主要终点，显示中位肺血管阻力降低29.8%(p=0.03)(P=0.03)。PVR与安慰剂相比，雷尼培格治疗22周后，血液流经肺部血管时遇到的力或阻力)。在参与第二阶段后，45名患者进入了一项OLE研究，以进一步确定雷尼培格是否可以安全有效地长期用于治疗PAH患者。研究发现，雷尼培格的副作用是可控的，随着时间的推移，继续服用雷尼培格的患者的副作用会减少。此外，在进入OLE研究的两年后，研究表明，Ralinepag改善了运动能力，6MWD平均增加了36.3m(p=0.004)，超过85%的患者保持在他们的功能级别上。此外，在进入OLE研究的一年或两年后进行的血液动力学测量(衡量心脏工作状况的指标)显示，中位数PVR和平均肺动脉压(连接心脏的血管中的压力)都有显著改善(p=0.05)。
我们正在招生提前取得成果，这是一项针对PAH患者的Ralinepag的第三阶段事件驱动研究，主要终点是到第一次临床恶化事件的时间。提前取得成果是一项全球性、多中心、安慰剂对照试验，包括接受经批准的口服背景PAH疗法的患者。在2023年第一季度，我们停止了一项单独的Ralinepag第三阶段研究，名为超前运力，由于招生速度缓慢，以及我们的内部资源重新定向到TETON PPF学习。2023年10月，国家统计局数据监测委员会提前取得成果这项研究完成了对参与研究的近510名患者的数据进行的常规、非盲目的安全性审查，并一致建议继续进行试验而不做任何修改。这项研究的目标是招募700到1000名患者，准确的数字取决于临床恶化事件的累积速度。
如果获得批准并推出，我们预计雷尼培格每天一次的给药情况将使其在与Uptravi(Selexipag)相比处于有利地位，Uptravi(Selexipag)是强生销售的一种每天两次的IP受体激动剂，用于治疗肺动脉高压。2023年，强生报告称，Uptravi的全球销售额接近16亿美元，其中美国销售额超过13亿美元，较2022年增长约20%。
器官制造
每年，终末期器官衰竭导致数百万人死亡。这些患者中有相当一部分本来可以从器官移植中受益。不幸的是，在过去的半个世纪里，可用于移植的可用的捐赠器官的数量并没有显著增长，而需求却在飙升。我们的长期目标旨在解决这一短缺问题。随着技术的进步，我们认为创造无限供应的可耐受的人造器官现在主要是一个工程挑战，我们致力于寻找工程解决方案。我们致力于研究和开发各种技术，旨在增加可移植器官和组织的供应，并通过异种移植、再生医学、三维器官生物打印、生物人造器官和离体肺灌流。
虽然我们继续开发治疗罕见和危及生命的疾病并将其商业化，但我们认为器官制造是对一系列疾病的补充解决方案，其中许多疾病(如PAH和PH-ILD)迄今已被证明是无法治愈的，尽管有药物和生物疗法可用。出于这个原因，我们包括了“扩大可移植器官可获得性的技术“作为我们明确的公共利益目标的一部分，我们在2021年将联合治疗公司转变为PBC。
异种移植
我们的异种移植计划包括三种被称为“异种移植”的发育阶段器官产品，旨在将转基因猪的异种移植到人类体内。
优心™是一种来自猪的发育阶段的心脏，它具有十种基因改造，以支持人体器官的功能。六个人类基因被添加到猪的基因组中，以促进对器官的免疫接受，同时四个基因被移除或“敲除”：三个基因导致人类的猪器官排斥反应，一个可能导致器官生长超出人类正常水平。UKidney™是来自同一头猪的肾脏，经过十次基因修改。
UThymoKidney™是一只经过单一基因改造的猪的发育阶段肾脏，以及猪的胸腺组织。猪的胸腺组织旨在调节受者的免疫系统，使其识别UThymoKidney为“自我”，并降低排斥反应的可能性。在猪体内失活的单个基因负责合成α-半乳糖，这是细胞表面的一种糖，当移植到人体内时，可能会导致器官立即发生排斥反应。由于含有这种修饰的猪组织不包含可检测到的α-半乳糖水平，我们将从这种猪中提取的材料称为GalSafe®。2020年12月，GalSafe猪被FDA批准用作人类食品或作为生物医学用途的潜在来源。GalSafe猪的肉目前正在为阿尔法-半乳糖综合征患者生产，阿尔法-半乳糖综合征是一种因被独星扁虱叮咬而引起的肉类过敏。这一批准标志着FDA第二次批准转基因动物作为食物来源，也是第一次批准哺乳动物作为食物来源。
我们已与约翰霍普金斯大学(JHU)、纽约大学(纽约大学)，阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)和位于巴尔的摩的马里兰大学(UMB)对我们的猪移植进行临床前测试，目标是在短期内开始人体临床试验。这些合作一直在生成关于我们的UHearts、UKidney和UThymoKidney的数据。除了在动物模型中评估我们的异种移植，我们的研究工作还使用了创新的临床前人体模型来深入了解异种移植如何在人体内发挥作用。在开始人类临床试验之前，我们将继续与FDA分享从这些实验中学到的知识。
2024年2月，我们成立了一个临床规模的、指定为无病原体(DPF)位于弗吉尼亚州的设施，并正在努力在2024年第一季度在该设施中饲养动物。当全面投入使用时，我们预计这个DPF将为人体临床试验提供符合cGMP的异种移植物，目标能力为每年最多125个器官。该设施的建造成本约为7500万美元。我们计划在商业规模上建立更多的cGMP DPF设施，每个设施的目标能力约为每年1000个器官。虽然这些项目将是资本密集型项目，但这些支出的时间和数量将以一种旨在平衡我们在推出后尽快满足市场需求的需要和将最重要的资本支出推迟到我们达到某些临床试验里程碑的需要的方式进行。
我们的异种移植计划的主要成就包括：
•首例成功的猪心异种移植：马里兰大学医学院(UMSOM)外科医生已经成功地将心脏移植到两名活着的人类患者身上。这些程序是由FDA授权的，在单患者、扩大使用(也称为“同情使用”)的基础上。FDA的同情使用规定允许医生在临床试验之外申请使用未经批准的产品，以治疗患有严重或立即危及生命的疾病或状况的个体患者，当没有令人满意的替代疗法时。第一位患者是在2022年1月移植的，在心脏移植后存活了大约两个月。2022年6月，该程序的数据发表在《新英格兰医学杂志》。第二名患者于2023年9月接受移植，在心脏移植后存活了大约六周。我们和我们的合作者继续评估这些人体移植的数据。
•在临床前人体模型中成功的UKIDNY和UHEAT测试：2021年，纽约大学和UAB的外科医生在依靠人工支持维持的脑死亡器官捐赠者身上测试了我们转基因猪的UThymoKidney和UKidney，提供了临床前证据，表明转基因猪器官可以超越异种移植最接近的免疫障碍。这些研究使用临床前人类死亡模型，在脑死亡的器官捐赠者中进行，其器官被确定为不符合捐赠条件，并征得捐赠者家人的同意。UAB实验的结果发表在美国移植杂志在2022年1月和临床研究杂志2024年1月，纽约大学的实验结果发表在《新英格兰医学杂志》在2022年5月。
2022年6月和7月，纽约大学的外科医生在依靠人工支持维持的脑死亡器官捐赠者身上测试了来自我们的转基因猪的两个UHeart。在每种情况下，我们的心脏在三天的研究期间都观察到了正常的功能，没有早期排斥的迹象。研究结果发表在《科学》杂志上自然医学2023年7月。
2023年9月，纽约大学的外科医生完成了一项为期61天的研究，对一名脑死亡的器官捐赠者进行了UThymoKidney的人工支持。这项实验标志着有记录以来最长的异种移植器官在人体内发挥作用的案例。这项实验的结果预计将在短期内公布。
再生医学、生物人工器官和三维器官生物打印
•乌洛布™.ULOBE是一种发育阶段的工程化肺叶，使用的是猪肺支架，这种支架被脱细胞，然后再用来自受者以外的人类捐赠者的细胞(也称为同种异体细胞)重新形成细胞。2023年，我们位于北卡罗来纳州研究三角公园的再生医学实验室生产了450个去细胞肺支架、220个再细胞肺和1.7万亿个用于再细胞化的人体细胞。
•乌龙™.乌龙肺是一种发育阶段的工程肺，由3-D打印的肺支架组成，细胞内要么是同种异体人肺细胞，要么是患者自己的细胞(称为“自体”细胞)，目的是减少或消除免疫抑制的需要。乌龙使用的肺支架是使用与3D系统公司合作开发的3D打印机打印的。我们位于新罕布夏州曼彻斯特的器官制造集团开发了世界上最复杂的3D打印对象，获得了认可。它的肺支架设计包括创纪录的44万亿体素，分布在4000公里长的肺毛细血管和2亿个肺泡中，这些肺泡展示了临床前模型中的气体交换。根据我们与3D系统公司的协议，我们还拥有使用3D系统公司的打印技术开发更多人体实体器官的独家权利。
•微矩阵医疗。2023年12月，我们完成了对MiroMatrix Medical Inc.(微矩阵)，一家总部位于明尼苏达州的公司，专注于开发由人类原代细胞组成的人造肾脏和肝脏的新技术。MiroMatrix体外肝脏辅助产品，称为MiroliverELAP®使用脱细胞猪肝基质，该基质已与人类来源的细胞和体外血液回路一起种植，以维持对急性肝功能衰竭患者的肝脏支持。MiroMatrix首先使用其去细胞技术成功开发了两种脱细胞产品，MiroMesh®和Miroderm®，这两种产品分别获得了FDA 510(K)批准，用于疝气修复和伤口护理应用，后来由MiroMatrix剥离出来。2024年1月，FDA批准了MiroMatrix Ind的MiroliverELAP，我们计划在2024年开始在急性肝功能衰竭患者中进行一项1期研究。我们预计这项研究将是第一次对人造器官进行人体临床试验。MiroMatrix还在开发完全可植入的人造肝脏产品miroliver®和完全可植入的人造肾脏产品miroliver®，这两种产品都是基于脱细胞猪器官支架，这些支架已经重新种植了人类来源的细胞。最初，MiroMatrix的产品是同种异体的，需要使用标准的免疫抑制方案。未来的版本可能基于自体细胞，减少或消除对免疫抑制药物的需求。
•IVIVA医疗。2023年10月，我们完成了对IVA Medical，Inc.(IVIVA)，一家总部位于马萨诸塞州的临床前阶段公司，专注于生物人造肾脏产品。IVIVA的临床前可植入肾脏产品使用自体细胞来模拟受者天然肾脏的重要生理功能，以支持其天然肾脏功能。该产品旨在取代体外肾透析，而不需要免疫抑制。
前活人肺血流灌注
我们的离体肺血流灌注(EVLP)计划使用了市场上第一个FDA批准的无细胞EVLP技术，XVIVO灌流系统(XPS™)与Steen Solution™Perusate合作，提供美国唯一商业上可用的集中式电子病历处理服务。EVLP技术使外科医生能够评估边缘肺的功能，以确定肺是否适合移植，从而增加了可移植肺的数量。这使得原本不会被移植的肺得以移植。集中的EVLP服务使EVLP可供小型和大型移植中心使用，并消除移植过程中的障碍，以优化器官利用并增加可移植肺的供应。
我们的全资子公司，肺生物工程公司，通过位于马里兰州银泉和佛罗里达州杰克逊维尔的专用设施，使用XPS系统，以按服务收费的方式向移植中心提供商业EVLP服务。肺生物工程公司最近还完成了另一项名为中央肺评估系统的集中式EVLP技术的注册研究(CLES)，并计划在2024年向FDA提交一份PMA，以供CLE的商业批准。
截至2023年底，约有380名患者在使用我们的集中式EVLP服务后接受了肺移植。
器官的可持续交付
与治疗干预措施一起，我们正在开发可扩展的技术，以有效地向移植中心和等待治疗的患者提供无限量的人造器官供应，同时将对环境的影响降至最低。我们的无人机交付研究工作专注于开发无人驾驶和自主电动垂直起降(EVTOL)飞机系统，以快速、可靠和可持续的方式将器官从制造设施运送到移植中心。
2021年10月，我们在多伦多综合医院成功完成了有史以来第一次无人机交付供移植的肺，证明了我们的目标的可行性，即使用零碳足迹飞机交付我们制造的器官。
极光-GT
我们的附属公司北方治疗公司(北方治疗公司)，正在加拿大进行一项临床研究(称为蓝宝石)一种名为Aurora-GT的基因治疗产品，在该产品中，分离出PAH患者自己的内皮祖细胞，并将其导入人内皮型一氧化氮合酶基因，进行扩增离体，然后送回给同一个病人。这种疗法旨在重建被PAH损害的肺部血管。北方治疗公司是一家加拿大实体，我们拥有49.7%的投票权股份和71.8%的财务股份。北方
治疗公司在2022年底停止了新患者的招募，当时我们停止了对蓝宝石程序。在查看了来自蓝宝石这项研究招募了12名患者，预计将在2024年上半年解除盲目，我们将决定是否为Aurora-GT寻求BLA，北方治疗公司将考虑是否启动进一步的研究。我们拥有在美国追求这项技术的独家权利。根据我们与北方治疗公司的协议，我们资助了蓝宝石该计划将持续到2022年底；此后，北方治疗公司将独自承担在美国境外开发Aurora-GT的所有未来费用。
RemoPro
在2023年第二季度，我们终止了RemoPro计划，该计划专注于开发一种前药形式的Remodrin。
销售和市场营销
我们的商业PAH和PH-ILD产品的营销战略是利用我们的销售和营销团队接触处方者社区，以：(1)提高PAH和PH-ILD的认识；(2)提高对PAH的渐进性和早期治疗的重要性的了解；(3)传达ILD患者发展为PH-ILD时增加的风险；以及(4)提高对我们的商业产品以及它们如何适应疾病进展和治疗的不同阶段的认识。
商业产品的分销
蒂瓦索DPI、雾化蒂瓦索、雷莫德林、雷米尼泵、奥雷尼兰和联合图辛在美国的分布
我们通过两家签约的专业药品分销商在美国各地分销泰瓦索DPI、雾化泰瓦索、雷莫德林、雷米尼泵和奥瑞尼兰：Accredo Health Group，Inc.及其附属公司(Accredo)和Caremark，L.L.C.(CVS专业知识). T这些分销商被要求保持一定的最低库存水平，以确保向服用我们疗法的患者提供不间断的供应。我们以按服务收费的方式向Accredo和CVS Specialty支付与这些产品分销相关的某些辅助服务。如果我们的任何分销协议到期或终止，在某些情况下，我们可能被要求回购我们的经销商持有的任何未售出的库存。
这些专业药品分销商负责帮助患者获得我们基于Treprostinil产品的费用报销，并提供其他支持服务。根据我们的经销协议，我们以我们确定的转让价格向这些分销商销售我们的每一种基于Treprostinil的产品。我们还在美国建立了患者援助计划，向符合条件的未参保或参保不足的患者免费提供我们的基于曲普替尼的产品。Accredo和CVS专业帮助我们管理这些计划。
我们通过与ASD Specialty Healthcare，Inc.(ASD Specialty Healthcare，Inc.)达成的独家经销协议，在美国各地经销联合图欣。ASD)，Cencora，Inc.(前身为amerisourceBergen公司)的附属公司。根据这项协议，我们以我们确定的转让价格将联合图新出售给ASD，并为与联合图新的分销和支持相关的服务支付ASD费用。
只要我们提高其中任何一种产品的价格，每年的涨幅通常都是个位数。
广告在美国的分布
根据我们与礼来公司的制造和供应协议，礼来公司通过其批发商网络代表我们制造和分销AdCirca，其方式与其分销自己的药品相同。根据本协议的条款，在礼来公司完成AdCirca的制造后，我们将拥有AdCirca的所有权。AdCirca根据礼来公司收到的采购订单发货给客户。一旦发货，礼来公司就会发送一张发票，并根据惯例的折扣和回扣(如果有)从客户那里收取应支付的金额。尽管礼来公司代表我们提供这些服务，但我们仍然存在损失风险，因为它与库存、产品退货和不支付发票有关。制造和供应协议将持续有效，直到2026年12月31日我们的AdCirca许可协议到期或提前终止。根据许可协议，礼来公司保留对AdCirca及其零售定价的所有监管活动的权力。我们还在美国建立了患者援助计划，为符合条件的未参保或参保不足的患者免费提供AdCirca。
泰瓦索DPI、雾化泰瓦索、雷莫特林、奥仑硝胺和联合用药的国际分布
我们目前在美国以外向不同的分销商销售Remodlin，每个分销商在欧洲、中东、亚洲和中南美洲的一个或多个国家拥有独家经销权。我们在美国以外的主要分销商是Grupo Ferrer International，S.A.(费雷尔)，它在这些地区中的许多地区拥有Remodlin营销授权权。我们以商业方式向在阿根廷和以色列拥有独家经销权的分销商销售雾化的蒂瓦索。我们还通过日本的Mochida独家销售雾化Tyveso，该产品于2022年底在日本获得批准。我们还通过一家专业药品批发商在加拿大分销雷莫德林和优图新。在我们没有获得销售Remodlin许可证的一些市场中，Remodlin是可以获得的，但不是以指定患者为基础进行营销的，在这种情况下，治疗方案是由国家医学审查委员会、医院或健康计划在个案的基础上批准用于个别患者的。在某些国家，类似的命名患者计划也适用于雾化的Tyveso。我们与费雷尔签订了独家协议，在其也拥有Remodlin分销权的地区分销奥瑞硝胺和雾化泰瓦索。来自EMA的初步反馈表明，批准Orenitram或雾化Tyveso将需要对适用产品进行另一次大规模临床试验。因此，在欧洲经济区商业推出这些产品的可能性微乎其微。2023年12月，英国药品和保健品监管局(MHRA)向费雷尔提供了积极的反馈，表明增加来自其开放标签扩展的研究和数据可以支持营销授权申请(MAA)用于雾化泰瓦索治疗PH-ILD，没有进一步的临床研究。因此，费雷尔计划在2024年年中向MHRA提交一份MAA。我们通过2021年第二季度获得日本营销授权的大原公司在日本独家分销联合图欣。
专利和其他专有权、战略许可证和市场排他性
我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的产品获得并维护专利保护，保护商业秘密，防止第三方侵犯我们的专有权，以及在不侵犯美国和世界各地其他国家的专有权的情况下运营。这些所有权中的许多都源于许可证和与第三方的其他战略关系。除了知识产权，美国和国际监管机构还经常为生物制药产品制造商提供市场排他期。
专利为所有者提供了排除他人实施一项发明的权利。专利可能涵盖有效成分、用途、配方、剂量、给药、给药机制、制造工艺和产品的其他方面。任何特定产品的专利保护期通常取决于各种专利的到期日，各国可能因专利的类型、覆盖范围和一国可获得的侵权补救措施而有所不同。我们的大多数商业产品和研究产品都受到专利的保护，这些专利的到期日期各不相同。
在美国和其他地方，生物制药产品和方法的专利保护的范围和范围存在重大的法律问题。因此，我们不能确定我们拥有或许可的专利申请是否会作为专利发布，或者我们发布的专利是否会针对竞争对手提供有意义的保护。专利一旦颁发，就会受到美国和其他国家的行政诉讼和司法诉讼的挑战。这样的程序包括复查，各方间评论(知识产权)、授权后审查和美国专利商标局的干预程序，以及欧洲专利局的反对程序。可能需要通过诉讼来强制执行、捍卫或获得我们的专利和其他知识产权。任何行政诉讼或诉讼都可能需要我们投入大量资源，并可能对我们某些专利或其他专有权利的范围、有效性或可执行性产生不利影响，具体取决于结果。
蒂瓦索DPI、雾化蒂瓦索、雷莫德林和奥伦硝胺专有权
我们拥有多项已颁发的专利和正在申请的专利，涵盖了我们的基于Treprostinil的产品、Tyveso DPI、雾化Tyveso、Remodlin和Orenitram。我们有三项与制造曲普替尼有关的未到期专利，将于2028年到期，并被列入FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品，通常被称为橙色书(见橙色书下文)，用于Tyveso DPI、雾化Tyveso、Remodlin和Orenitram。其中一项专利适用于下文讨论的知识产权程序仿制药竞争与我国知识产权面临的挑战.
除了上面提到的曲普替尼专利外，我们还拥有其他特定于我们基于曲普替尼的产品的专利，包括：
•泰瓦索DPI。我们从MannKind那里获得了三项Orange Book列出的美国专利，这些专利涉及Tyveso DPI药物产品的组成，分别于2025年、2030年和2035年到期。我们在橙皮书中列出了另外两项已颁发的美国专利，涉及一种治疗肺动脉高压的方法(将于2027年到期)和一种提高PH-ILD患者运动能力的方法(将于2042年到期)。此外，我们的许可协议
与MannKind的合作包括与药物产品的一种成分和制造药物产品的方法相关的大量额外颁发的美国专利组合的权利，这些专利将在2035年之前的不同日期到期，以及正在审理的申请，如果发布，保护可能延长到2042年或更长时间。
•雾化了的提瓦索。我们已经获得了两项美国专利，涉及一种治疗肺动脉高压的方法和一种治疗肺动脉高压的试剂盒。这两项专利将于2028年到期，并列在《橘子书》中。我们还获得了两项通过吸入给予曲普替尼治疗肺动脉高压的方法的专利，将于2027年到期。这两项专利也列在《橙色书》中。此外，我们已经获得了一项针对提高PH-ILD患者运动能力的方法的专利，该专利将于2042年到期。
•重新调整。我们已经获得了三项美国专利，涵盖雷莫林的一种改进稀释剂，将于2028年和2029年到期。我们还有另一项专利，涉及静脉注射某些稀释剂的雷莫德林，该专利将于2024年到期。我们已经获得了两项专利，涉及一种带有柠檬酸缓冲液的曲普替尼配方，将于2024年到期。我们已经获得了另一项专利，该专利涉及一种通过静脉注射一定速度给予曲普替尼来治疗肺动脉高压的方法，该专利将于2024年到期。所有这七项专利都列在《橙色手册》中。
•奥伦硝胺。我们的Orenitram在美国的专利包括治疗多环芳烃的使用方法、口服制剂、受控湿度储存和制造方法，以及那些由Supernus制药公司许可的受控释放制剂。(上流星)。这些专利将于2024年至2031年在美国到期。
我们拥有上述许多专利的国际同行，以及与Tyveso DPI、雾化Tyveso、Remodlin和Orenitram相关的其他未决的美国和国际专利申请。
橙色书
在通过NDA寻求药物批准时，或在NDA批准后发布新专利时，申请人必须向FDA提交每一项专利，该专利要求涵盖申请人的产品或产品的使用方法。提交的每一项专利都会发表在《橙色书》上。看见政府管制--专利期限与管制排他性有关更多详细信息，请参阅下面的内容。泰瓦索DPI目前拥有8项未到期的橙书上市专利，到期日期从2025年到2042年不等。雾化的蒂瓦索目前有八项未到期的橙书上市专利将在2027年至2042年的不同日期到期。Remodlin目前拥有10项未到期的橙书上市专利，到期日期从2024年到2029年不等。Orenitram目前拥有12项未到期的橙皮书列出的专利，到期日期从2024年到2031年不等。更多的专利申请正在等待中，如果获得批准，可能有资格在橙皮书中列出。
监管排他性
•蒂瓦索DPI和雾化蒂瓦索。 2010年，FDA批准了Tyveso的孤儿药物指定，这导致了2016年7月到期的孤儿排他期。2021年3月，FDA授予Tyveso为期三年的PH-ILD临床试验独家经营权，因为增加研究和扩展Tyveso标签，以包括PH-ILD适应症。这一专营期将延长至202年3月4，还包括用于PH-ILD的Tyveso DPI。二零零四年，欧盟委员会将Tyveso指定为一种治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的孤儿药物，这将赋予我们十年的专营期，如果我们获得上市批准的话。2020年12月，FDA批准了治疗IPF的曲普替尼的孤儿称号。因此，如果我们获得FDA的批准，更新Tyveso DPI和/或雾化Tyveso标签，以包括IPF适应症，那么FDA应该为这一新适应症授予七年的孤儿药物排他性。EMA还批准了Treprostinil治疗IPF的孤儿药物名称。
•雷莫德林。 Remodlin在美国和欧洲的监管排他性已经到期。
•奥伦尼特兰。 2019年11月，在我们的补充保密协议获得批准以反映自由-电动汽车结果在Orenitram的标签上，FDA批准了Orenitram延缓PAH患者疾病进展的新适应症的孤儿专有权。这一独家经营权将于2026年10月到期。
Supernus许可证
2006年，我们与Supernus签订了独家许可协议，使用Supernus的某些技术制造Orenitram。根据协议，我们在基于开发和商业推出用于PAH的Orenitram的特定里程碑实现时向Supernus支付一定金额，如果我们开发用于第二个适应症的Orenitram，我们将有义务支付额外的里程碑付款。此外，协议规定，我们将根据全球净销售额支付个位数百分比的特许权使用费。这项特许权使用费的期限将于2026年第四季度届满。
人造器官所有权
我们有大量待处理的专利申请和已颁发的专利，这些专利可以保护我们制造的器官产品的专有权。我们拥有专利，并拥有第三方专利的许可权，涵盖我们器官制造计划的各个方面；我们不认为任何一项专利或特定的一组专利对我们的器官至关重要
制造计划。例如，我们有50多项正在处理的专利申请和一项已获批准的美国专利，涉及我们的3D器官生物打印计划的各个方面，我们已经独家授权3D Systems公司广泛的3D打印专利组合用于固体器官制造领域。我们的异种移植专利组合包括150多项待处理的申请和已发布的专利，其中包括近100项在美国和国外已发布的专利。我们的再生药物专利组合，包括我们新收购的MiroMatrix和IVIVA计划，包括300多项待处理的申请和已颁发的专利。
我们的专利组合涵盖了我们器官制造计划的各个方面，包括基因结构、制造方法、最终产品和用于制造器官的部件。我们的专利组合对我们项目的适用性将取决于我们提供的最终商业器官制造产品和我们使用的工艺，以及监管部门批准的时间。此外，我们的器官制造计划的某些方面可能依赖于商业秘密保护。
仿制药竞争与我国知识产权面临的挑战
Remodrin-仿制竞争
我们与Sandoz，Inc.解决了诉讼。桑多兹)与其ANDA寻求FDA批准销售Remodlin的仿制药有关，2019年3月，Sandoz宣布其仿制药在美国上市。我们还与其他仿制药公司达成了类似的和解协议，其中一些公司还推出了Remodlin的仿制药的销售。到2023年12月31日，我们已经看到由于非专利曲普替尼注射在美国的供应，Remodlin的销售受到了有限的侵蚀。我们目前正在与Sandoz及其营销合作伙伴RareGen(现在是Liqudia Corporation的子公司，Liqudia Technologies，Inc.的母公司)进行诉讼。液化石膏))，与用于皮下给药Remodlin的输液装置有关。我们了解到，仿制曲普替尼最初是由Sandoz/RareGen推出的，仅供静脉输液使用。2021年5月，Sandoz/Liqudia公司宣布，在FDA批准了一种可通过史密斯医疗CADD MS-3泵给药的药盒后，Sandoz的仿制曲普替尼可用于皮下使用。见附注14-诉讼，我们的合并财务报表包含在本报告中。
多个欧洲国家的监管机构于2018年开始批准Remodlin的仿制药版本，随后于2019年和2020年在其中大多数国家批准定价并推出商业产品。因此，与仿制药推出之前相比，我们的国际Remodlin收入有所下降，这是因为竞争加剧，以及我们对某些国际分销商销售的Remodlin在受仿制药竞争影响的国家/地区销售的合同转让价格降低。
雾化替瓦索和奥仑硝胺--未来潜在的仿制药竞争
我们与Watson和Actavis就与他们的ANDA相关的诉讼达成和解，寻求FDA批准在我们的某些美国专利到期之前分别销售雾化泰瓦索和Orenitram的仿制药。根据和解协议，沃森和阿特维斯可以分别从2026年1月和2027年6月开始，在美国销售他们的仿制药雾化泰瓦索和奥伦硝胺，尽管在某些情况下，他们可能会被允许更早进入市场。2022年5月，我们与ANI就其ANDA寻求FDA批准销售Orenitram的仿制药的诉讼达成和解。根据和解协议，从2027年12月开始，ANI可以在美国销售其仿制药Orenitram，尽管在某些情况下，它可能会被允许更早进入市场。来自这些仿制药公司的竞争可能会减少我们的产品净销售额和利润。见附注14-诉讼，我们的合并财务报表包含在本报告中。
Liqudia-Yutrepia
我们正在与Liqudia进行专利诉讼，涉及与Tyveso DPI和雾化Tyveso相关的四项专利。诉讼同时在两个论坛进行：(1)联邦法院；(2)专利审判和上诉委员会(PTAB)，美国专利商标局(USPTO).
2020年1月，Liqudia向美国食品和药物管理局提交了一份保密协议，要求批准Yutrepia™，一种用于吸入的曲普替尼的干粉制剂，用于治疗PAH。Yutrepia NDA是根据505(B)(2)调控途径提交的，以雾化泰瓦索为参考上市药物，并于2021年11月获得FDA的初步批准。如果Liqudia推出Yutrepia的商业销售，它将直接与Tyveso DPI、雾化Tyveso和我们其他基于Treprostinil的产品竞争。
在Yutrepia NDA最初提交后，我们向联邦地区法院提起诉讼，指控Liqudia侵犯了我们的三项专利：美国专利号9,604,901(‘901专利)、9,593,066(‘066专利)及10,716,793(‘793专利)。2021年12月，我们根据法院的权利要求解释裁决，提交了一项规定，即Liqudia不会侵犯‘901专利。2022年8月，法院裁定Liqudia的产品侵犯了‘793专利，而Liqudia没有证明该专利的任何权利要求都是无效的。法院还裁定，Liqudia已经证明了‘066专利的某些权利要求是无效的，我们没有证明Liqudia侵犯了另一项’066专利权利要求。因此，法院发布了一项最终判决，禁止FDA在2027年5月‘793专利到期之前批准Liqudia的批准产品。双方都对裁决中对他们不利的部分提出了上诉，2023年7月，上诉法院发布了其裁决，确认了地区法院的全部裁决。法院随后进行了审理
驳回了当事人的重审请求，上诉法院的裁决现在是最终决定。2024年1月23日，Liqudia向美国最高法院提交了移审令的请愿书，要求对上诉决定进行复审。这份请愿书于2024年2月20日被驳回。
另外，Liqudia一直试图通过向PTAB提交知识产权请愿书来使这些专利无效。与地方法院诉讼相比，知识产权诉讼中的挑战者在成功挑战专利权利要求的有效性方面的举证责任(证据优势)比地方法院诉讼(明确和令人信服的证据)更低。
•‘066专利：2020年10月，PTAB拒绝就该专利提起知识产权诉讼，因为Liqudia未能证明该专利的任何权利要求都有合理的胜诉可能性。
•‘901专利：2021年10月，PTAB发布了关于Liqudia与该专利相关的知识产权的最终书面裁决。PTAB维持了这项专利的两项权利要求的专利性，其中一项是在地区法院诉讼中对Liqudia提出的，并认定该专利的其他七项权利要求是不可申请专利的。我们已对PTAB的决定提出上诉，上诉正在审理中。本专利的所有权利要求在任何知识产权上诉耗尽之前仍然有效。2021年12月，我们根据法院的权利要求解释裁决，在地区法院诉讼中提出了一项规定，即Liqudia不会侵犯‘901专利。
•‘793专利：2021年8月，PTAB提起了与该专利相关的知识产权诉讼。2022年7月，PTAB发布了一份最终书面裁决，认定该专利的所有权利要求均不可申请专利。我们对这一决定提出上诉，上诉法院维持了PTAB的决定。2024年1月19日，我们向上诉法院提交了重审请愿书，该请愿书正在审理中。本专利的所有权利要求在任何知识产权上诉耗尽之前仍然有效。
在两种情况下，Liqudia可能会在2027年5月之前获得FDA对其建议产品的最终批准：(1)Liqudia可能会从地区法院的判决或知识产权诉讼中上诉，这样其产品就不会被发现侵犯了我们的任何有效专利主张；或(2)地区法院可能会修改禁止FDA批准其产品的地区法院命令。Liqudia已经向地区法院提交了一项动议，要求修改最终判决，以便它可以立即获得FDA的最终批准，并且该动议已完全简报并悬而未决。
2023年9月5日，我们向联邦地区法院提起诉讼，指控Liqudia侵犯了‘793年的专利，原因是Liqudia努力获得FDA对Yutrepia的PH-ILD适应症的批准。2023年11月30日，我们提交了修改后的诉状，以主张一项新专利：美国专利号11,826,327(‘327专利)。‘327专利的权利要求一般包括通过吸入特定剂量的曲普替尼来改善PH-ILD患者的运动能力。2024年1月22日，我们提出了一项规定，将793号专利从案件中撤回。因此，‘327号专利是本案中唯一有争议的专利。Liqudia回应了申诉，声称采取了各种辩护措施。此案仍在审理中，法院尚未确定该案的时间表。
FDA授予雾化泰瓦索治疗PH-ILD的为期三年的临床试验独家经营权，将于2024年3月到期，原因是增加雾化蒂瓦索治疗PH-ILD的研究，以及雾化蒂瓦索标签的扩展，以包括PH-ILD适应症。这种独占性涵盖了用于治疗PH-ILD的Tyveso DPI和雾化Tyveso，并阻止FDA在临床试验独占性到期之前批准用于Yutrepia的PH-ILD适应症。2023年7月24日，我们收到了来自Liqudia的第四段认证通知函，通知我们他们已经向FDA提交了对Yutrepia NDA的修正案，以包括PH-ILD适应症。2023年9月，Liqudia宣布FDA已接受这一修正案进行审查，并将PDUFA的目标行动日期定为2024年1月24日。2024年1月25日，Liqudia宣布FDA尚未完成对NDA的审查，也没有提供更新的时间表。2024年1月25日，Liqudia宣布FDA尚未完成对NDA的审查，也没有提供更新的时间表。
2024年2月20日，我们向联邦地区法院提起诉讼，指控FDA对Liqudia的PH-ILD修正案进行审查。我们声称，根据FDA的规则、先例和程序，Liqudia对其NDA的修正案将PH-ILD添加到Yutrepia标签中是不正确的，而Liqudia应该提交一份全新的NDA。在我们的诉讼中，我们要求FDA要求Liqudia提交新的NDA，以取代其NDA修正案。如果提交了新的保密协议，我们认为Liqudia将被要求遵循Hatch-Waxman第四段通知程序，因此，我们的诉讼主张侵犯‘327专利将导致30个月的暂缓，阻止FDA批准新的保密协议，直到诉讼解决的较早者或收到Liqudia的第四段通知后30个月。
有关详情，请参阅附注14-诉讼，到我们的合并财务报表。
AdCirca-仿制药竞赛
AdCirca治疗肺动脉高压的美国专利于2017年11月到期，FDA授予的监管排他性于2018年5月到期，导致Mylan N.V.于2018年8月推出仿制药AdCirca，并于2019年2月由其他公司推出。对AdCirca的仿制药竞争对AdCirca的净产品销售产生了实质性的不利影响。
一般信息
我们打算大力执行与我们产品相关的知识产权。然而，我们可能不会在捍卫我们的专利权方面获胜，其他ANDA申请者或其他挑战者可能会对我们的产品提出更多挑战。我们的专利可能会被宣布无效，无法强制执行，或被发现不涵盖我们产品的一种或多种仿制药。如果品牌产品的505(B)(2)保密协议的任何ANDA申请者或申请者获得销售批准
如果该公司的曲普替尼产品和/或在任何专利诉讼中获胜，我们受影响的产品(S)将面临更激烈的竞争。专利到期、专利诉讼和来自仿制药或其他品牌曲前列丁醇制造商的竞争可能会对我们基于曲前列替尼的产品收入产生重大的不利影响(包括来自新产品例如Tyveso DPI)、我们的利润和我们的股票价格。这些潜在的影响本来就很难预测。关于更多讨论，见题为：我们的知识产权可能不能有效地阻止竞争对手开发竞争产品，如果成功，可能会对我们的收入和利润产生实质性的不利影响。S，载于第I部分, 项目11A--风险因素。包括在本报告中。
AdCirca许可协议
2008年，礼来公司授予我们在美国开发、营销、推广和商业化治疗肺动脉高压的AdCirca的独家许可证。我们同意根据AdCirca的净产品销售额支付礼来公司的版税。礼来公司保留了开发、制造和商业化含有他达拉非的药物产品的独家权利。他达拉非是AdCirca的活性药物成分，用于在美国境外治疗肺动脉高压和治疗世界各地的其他疾病。礼来公司保留了与AdCirca有关的所有监管活动和制定AdCirca批发价的权力。2017年5月，我们修改了与礼来公司的AdCirca许可协议，以澄清和延长协议期限，并在2017年11月专利到期后修改协议的经济条款。因此，我们必须向礼来公司支付里程碑式的付款，相当于每100万美元的产品净销售额，加上相当于我们产品净销售额10%的特许权使用费。我们的AdCirca许可协议的当前期限将于2026年12月31日到期。协议到期后，我们仍有义务退还任何我们以前出售给经销商的到期未售出的AdCirca的购买价格。有关更多讨论，请参阅我们的建议产品说明包含在第一部分，项目1-业务概述-治疗肺动脉高压的产品。
我们还同意以固定的制造成本收购AdCirca。该协议提供了一种机制，通常与国家药品制造成本的增加有关，根据该机制，礼来公司可以提高AdCirca的制造成本。
优图新专有权与监管排他性
我们对联合用药的BLA的批准赋予了12年的数据独占期，直至2027年3月，在此期间，FDA可能不会批准联合用药的生物类似物。我们在美国对联合用药的孤儿药物独家经营权于2022年3月到期。根据与斯克里普斯研究所达成的非独家许可协议，我们支付联合利华净产品销售额1%的特许权使用费。我们没有涵盖联合利华的专利。
代卡协议
2014年12月，我们与DEKA签订了一项独家协议，开发一种用于皮下注射雷莫德林的半一次性系统，我们称之为雷莫林泵。我们与DEKA的协议在根据协议推出第一个产品后的最后25年内到期，或在根据涵盖Remunity泵的协议从DEKA获得许可的专利的最后一个有效权利要求到期时到期。根据协议条款，我们为与Remunity泵相关的开发成本提供资金，并将继续为与新版本泵相关的进一步开发成本提供资金。我们向DEKA支付产品费用和个位数的特许权使用费，依据的是Remunium泵和与该系统一起使用的Remodlin药物产品的商业销售情况。任何一方如发生重大违约，且在有关的补救期限过后仍未治愈，或在另一方破产或无力偿债的情况下，可立即终止协议。2019年11月，我们与DEKA的一家附属公司签订了一项供应协议，制造和供应Remunity泵。根据这份供应协议，我们负责与制造Remunity泵相关的所有成本。REMUNITY泵在美国和其他国家的已颁发专利和正在申请的专利中均有涉及。目前颁发的美国专利的到期日期从2027年到2033年不等。
蒂瓦索DPI和MannKind协议
2018年9月，我们与MannKind签订了一项全球独家许可和合作协议，开发用于治疗PAH的Tyveso DPI并将其商业化。该协议于2018年10月15日生效。
根据我们与MannKind的协议，我们负责与Tyveso DPI相关的全球开发、监管和商业活动，我们与MannKind分担制造责任。根据协议条款，我们在2018年10月协议生效后向MannKind支付了4500万美元，并在实现具体发展目标后于2019年和2020年分别支付了2500万美元。该协议还要求我们向MannKind支付Tyveso DPI净销售额的10%的特许权使用费，但有一定的降幅。此外，如果我们有权自行决定扩大许可证范围，将治疗肺动脉高压的其他有效成分包括在内。我们将向MannKind支付高达4000万美元的额外期权行使和开发里程碑付款
对于根据此选项添加到许可证中的每个产品(如果有)，以及我们对任何此类产品的净销售额收取较低的两位数版税。
2023年12月，在我们的同意下，MannKind与Sagard Healthcare Funding Partners借款人2 SPE，LP签订了一项特许权使用费购买协议，出售许可协议下应支付特许权使用费的10%(即10%特许权使用费的1个百分点)，以换取1.5亿美元的预付款，如果Tyveso DPI的净销售额达到某些门槛，还将额外支付高达5000万美元。仅根据预购价格，未来Tyvaro DPI净收入的隐含净现值为150亿美元。
根据我们与MannKind的许可协议，我们拥有与Treprostinil吸入粉和Dreamboft设备相关的各种已授予和正在申请的专利和专利申请的独家许可，包括覆盖美国和其他主要市场国家的多个专利系列。这些专利涵盖药物配方、设备和设备组件、制造方法和中间体。有关这些专利的其他详细信息，请参阅泰瓦索DPI, 雾化的提瓦索, 重新调整，以及Orenitram专有权上面。
2021年8月，我们与MannKind签订了一项商业供应协议(经修订，供应协议)。根据供应协议，MannKind负责在成本加成的基础上制造和向我们供应Tyveso DPI。除非提前终止，否则供应协议的初始期限将持续到2031年12月31日，此后将自动续签连续两年的额外期限，除非我们在初始期限或任何额外续期期限结束前发出24个月的书面不续订通知，或MannKind发出48个月的书面通知不续期。此外，每一方当事人都有惯常的终止权，包括在特定时限内或在另一方发生清算、破产或资不抵债的情况下，对另一方当事人的重大违约行为进行终止。
拉里内帕格和竞技场协议
2018年11月15日，我们与Arena PharmPharmticals，Inc.(竞技场)与ralinepag有关。2019年1月24日，为了完成许可协议预期的交易：(1)Arena向我们授予了在整个宇宙中开发、制造和商业化Ralinepag的永久、不可撤销和独家的权利；(2)Arena向我们转让了与Ralinepag相关的某些其他资产，其中包括相关的域名和商标、许可证、某些合同、库存、监管文件、以及研究新药(工业3)我们承担了Arena的某些有限责任，其中包括(但不限于)上述假定合同和IND项下在交易结束后产生的所有债务；以及(4)我们向Arena支付了8,000,000,000美元，这些费用作为我们收购的正在进行的研发支出，并包括在截至2019年12月31日的年度综合经营报表中的研发费用中。我们还将向Arena支付：(1)一次性支付2.5亿美元，用于在美国获得治疗PAH的吸入型雷尼培格的上市批准；(2)一次性支付1.5亿美元，用于在日本、法国、意大利、英国、西班牙或德国的任何一个国家获得口服版本的雷尼派格治疗任何适应症；以及(3)对任何含有雷尼帕格作为有效成分的药品的净销售额征收较低的两位数分级特许权使用费，但须对第三方许可证付款进行某些调整。根据我们与Arena的许可协议，我们拥有与雷尼培格相关的各种已授予和未决的专利和申请的独家许可，涉及药物配方、制造和剂量等。这些专利和专利申请中的许多都有资格列入橙皮书。2022年3月，Arena被辉瑞收购。根据潜在的专利期限延长和更多的专利申请，我们认为美国对Ralinepag的专利保护可能至少会持续到本世纪30年代中期。
其他
我们是与正在开发的疗法和技术相关的各种其他许可协议的缔约方。这些许可协议要求，如果我们成功地在商业上开发这些疗法，我们必须根据销售额的百分比进行付款，并可能需要在实现某些里程碑时进行其他付款。
制造和供应
我们在马里兰州银泉的设施中合成了Tyveso DPI中的有效成分Treprostinil、雾化Tyveso和Remodlin，以及Orenitram中的有效成分Treprostinil Diolamine。我们在银泉工厂生产地努西单抗，这是联合妥欣的有效成分。我们在银泉工厂生产雾化泰瓦索、雷莫德林和优图新的药物产品。我们生产Orenitram药物产品，我们在北卡罗来纳州研究三角公园的设施中包装、仓储和分销雾化泰瓦索、Remodlin、Orenitram和Unituxin。
我们根据预期需求至少维持两年的雾化泰瓦索、雷莫林和奥瑞宁的库存，并与第三方合同制造商签订合同，以补充我们某些产品的产能，以减轻我们可能无法在内部生产足够数量来满足患者需求的风险。例如，Simtra BioPharma Solutions(前身为Baxter Pharmtics Solutions，LLC)获得了FDA、EMA和其他各种国际监管机构的批准，可以为我们生产Remodlin。我们依靠伍德斯托克灭菌剂
解决方案，作为泰瓦索雾化药物产品的额外制造商。我们没有计划为联合用药的活性成分地努西单抗或成品联合用药或奥雷尼兰药物产品开发多余的制造来源。
MannKind代表我们在其位于康涅狄格州丹伯里的工厂仓储和分销Tyveso DPI。我们计划于2024年第一季度开始在我们的研究三角园区设施中开始仓储和配送Tyveso DPI，以补充MannKind的仓储和配送活动。我们目前完全依赖MannKind来生产Tyveso DPI成品药物和吸入器，我们正在研究三角园区建设一家工厂，生产我们自己供应的Tyveso DPI成品药品。
我们依靠Minnetronix Inc.和Phillips-Mediize Corp.生产我们的Tyveso吸入器系统中使用的雾化器，并依靠各种第三方生产Tyveso吸入器系统每月一次性使用的设备配件。我们完全依赖礼来公司生产AdCirca。我们目前依赖第三方合同制造商来生产雷尼派格。
我们完全依赖第三方提供泵和其他管理Remodlin所需的用品。ICU Medical停止生产用于皮下注射Remodlin的MS-3系统，专业药房分销商已通知我们MS-3泵的供应已耗尽。ICU医疗公司还停止了用于静脉注射雷莫德林的CADD-Legacy系统的制造和分销。从历史上看，在美国，这些泵主要是用来给患者服用雷莫林的。2021年，我们推出了Remunity泵来管理皮下Remodrin，2022年ICU Medical制造了一种替代泵，CADD-Solis，用于静脉注射Remodrin。我们完全依赖于DEKA及其附属公司为我们制造REMUNITY泵。2023年6月，我们的第三方合同制造商吉列罗获得了FDA的许可，可以使用一种与MS-3泵一起用于皮下输注雷莫德林的药筒。这一许可将使我们能够帮助确保使用MS-3泵的现有患者的弹壳供应的连续性。我们还在进一步努力开发给药Remodlin的替代泵。
虽然我们相信更多的第三方可以提供类似的产品、服务和材料，但很少有公司可以取代我们现有的第三方制造商和供应商。供应商或制造商的变更可能会导致与我们各自产品相关的制造、分销和研究工作的延迟，或导致成本增加。另请参阅项目11A--风险因素包括在本报告中。
竞争
许多制药公司从事治疗心肺疾病和癌症的产品的研究、开发和商业化。对于多环芳烃的治疗，我们与美国和世界其他地区的许多经批准的产品竞争。在美国，这些竞争疗法包括口服Era(Letairis® (Ambrisentan)，Opsum it®(Macitentan)，Tracleer® (波生坦、非专利波生坦和非专利氨布利生)；前列环素类疗法(氟罗兰(静脉注射环前列腺素)、厄曲维®(口服selexipag)，维莱特里®(静脉注射埃前列烯醇)，文达维®(吸入依波前列醇类)、非专利类依普前列醇类和非专利类曲普替尼注射剂)；PDE-5抑制剂(Revatio®(西地那非、非专利西地那非和非专利他达拉非)；以及ADEMPA®(Riociguat)，一种sGC刺激剂，其靶向与PDE-5抑制剂类似的血管扩张途径。这些疗法由强生、吉列德科学公司和拜耳先灵制药股份公司等大型制药公司以及各种大型仿制药制造商制造和销售。
也有各种各样的多环芳烃研究疗法在开发中。正在进行注册阶段研究或已完成注册阶段研究的疗法包括：
•尤特雷皮亚一种由Liqudia开发的曲普替尼干粉配方，设计用于一次性吸入器的肺部给药。2021年11月，Liqudia宣布FDA初步批准了Yutrepia治疗PAH的NDA，最终批准等待上述诉讼引发的监管缓期的解决专利和其他财产权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战。2020年底，Liqudia完成了与RareGen，LLC的业务合并，RareGen，LLC销售Sandoz生产的仿制药Remodlin。Liqudia已经向Yutrepia NDA提交了一项修正案，将PH-ILD适应症包括在内。2023年9月，Liqudia宣布FDA已接受这一修正案进行审查，并将PDUFA的目标行动日期定为2024年1月24日。2024年1月25日，Liqudia宣布FDA尚未完成对NDA的审查，也没有提供更新的时间表。关于Liqudia的保密协议的监管程序受到附注14所述的诉讼的影响-诉讼，到我们的合并财务报表。
•Sotatercept，Acceleron Pharma，Inc.正在开发一种注射激活素信号抑制剂(加速器)，通过转化生长因子-β信号通路治疗PAH。默克公司宣布了在PAH进行的第三阶段注册试验的正面顶线结果星光灿烂2022年10月，并向FDA提交了一份保密协议，PDUFA的目标行动日期为2024年3月26日。Acceleron表示，它也可能研究Sotatercept在PH-ILD患者中的应用。
•伊马替尼，一种目前用于治疗癌症的药物，商标为Gleevec®，正在由三家公司分别开发用于多环芳烃的处理。Tenax治疗公司宣布计划启动一项口服制剂的3期研究。Aerovate治疗公司正在对吸入型干粉制剂伊马替尼进行2/3期临床研究。Aerami治疗控股公司于2023年完成了伊马替尼吸入剂的第一阶段试验，并宣布了在PAH和PH-ILD患者中进行第二阶段研究的计划。
•MK-5475，一种吸入型可溶性鸟苷环化酶刺激剂，由默克公司开发，用于PAH的2/3期试验和PH-COPD患者的2期试验。
•L606，一种由Pharmosa生物制药公司开发的吸入型脂质体曲普替尼(帕尔莫萨)用于多环芳烃和PH-ILD，该公司完成了一项在健康志愿者中进行的第一阶段研究。2023年6月，Liqudia宣布，它已就L606在北美的开发和商业化达成独家许可协议，该产品是针对PH-ILD患者的第三阶段临床试验，目的是通过505(B)(2)调控途径获得治疗PAH和PH-ILD的批准，并将雾化泰瓦索作为参考上市药物。
其他正在研究的治疗重型肝炎的疗法包括Insmed Inc.的TPIP(INS1009，一种曲普替尼的吸入型)(2期)；Keros Treeutics的Ker-012(2期)；诺华的LTP001(2期)；Gossamer Bio，Inc.的S Seralutinib(GB002)(3期)；SONIVie的TiVUS™(关键试验)；Respira Treeutics的VARDENAFIL(RT234)(2b期)；以及Cereno Science的丙戊酸(CS1)(2期)。
口服非前列环素治疗(如PDE-5抑制剂和ERAS)通常作为病情较轻的PAH患者的一线治疗。随着患者病情的发展，通常会增加其他先进的经批准的治疗方法，例如吸入前列环素类似物(包括泰瓦索DPI和雾化泰华索)或输注前列环素类似物(包括雷莫林)。Orenitram是美国第一个被批准的治疗PAH的口服前列环素类药物，提供了一种比Remodlin、Tyveso DPI和雾化Tyveso更方便的替代疗法。使用现有的口腔疗法可能会推迟许多患者对吸入或输注前列环素治疗的需要。因此，口腔治疗的可获得性影响了对我们吸入型和输液型产品的需求。此外，Sotatercept提供了一种潜在的治疗PAH的新方法，如果获得批准，可能会为我们基于Treprostinil的疗法带来额外的竞争。参加该计划的大多数患者星光灿烂Sotatercept的临床试验是基于前列环素类药物的背景疗法，如曲普替尼。我们认为Sotatercept可以与我们基于Treprostinil的治疗相结合提供一种补充治疗，尽管一些医生可以选择在开始前列环素治疗之前开Sotatercept。
Orenitram面临来自Uptravi的直接竞争，Uptravi被证明可以延缓疾病进展并降低因PAH而住院的风险。Orenitram的最初适应症仅限于运动能力的改善，这可能导致医生开出Uptravi而不是Orenitram。然而，Uptravi是一种口服前列环素受体激动剂。虽然前列环素类似物，如奥仑硝胺，广泛模拟前列环素的作用，但IP前列环素受体激动剂选择性地与IP受体结合，IP受体是几种前列环素受体之一。此外，Orenitram的标签允许医生根据耐受性灵活地滴定每个患者的剂量至某一水平，而没有任何规定的最大剂量。相比之下，Uptravi的标签指定了一个具体的最大剂量。鉴于PAH的进展性，许多患者在服用Uptravi时病情恶化后开始使用奥仑硝胺或我们的另一种基于曲普替尼的疗法。2018年8月，我们公布了我们的自由-电动汽车临床研究表明，Orenitram延缓了临床恶化的时间，在关键的临床措施上都有改善，在研究结束时，表明对存活率有积极影响。2019年10月，FDA批准了我们的Orenitram NDA的一种补充剂，扩大了Orenitram的标签，表明除了提高运动能力外，它还可以延缓疾病的进展。我们认为，这些临床结果和最新的标签已经导致了奥仑硝胺的更多使用。
自2018年8月在美国推出仿制药他达拉非以来，我们一直面临AdCirca的仿制药竞争，这大大减少了我们的AdCirca收入。自2019年以来，我们在美国和某些欧洲国家也面临着Remodlin的仿制药竞争。最后，我们已与Actavis和ANI达成和解协议，允许他们分别在2027年6月和2027年12月推出Orenitram的仿制药版本，并允许Watson在2026年1月推出雾化Tyveso的仿制药，或在某些情况下提前推出。有关这些和其他潜在仿制药竞争对手的详细信息，请参阅上面标题为专利和其他专有权、战略许可和市场排他性--非专利竞争和对我们知识产权的挑战.
如果获得FDA对Yutrepia(一种干粉吸入版本的Treprostinil)的最终批准，Tyveso DPI、雾化Tyveso和我们的其他以Treprostini为基础的产品可能面临来自Liqudia的竞争。
除了蒂瓦索DPI和雾化蒂瓦索外，目前还没有被批准的治疗PH-ILD的方法。几种PAH候选药物也在开发中，用于PH-ILD(例如，Yutrepia、L606、sotatercept、伊马替尼和TPIP)。其他公司现在正在开发或可能在未来开发其他疗法来治疗PH-ILD。此外，使用抗纤维化疗法来治疗潜在的肺部疾病(如下面讨论的IPF疗法)可以推迟第3组肺动脉高压的发生。
根据调查结果，增加在这项研究中，我们扩大了我们对吸入曲普替尼的研究力度，以检查其对与PH-ILD相关的肺部疾病的治疗作用，包括我们的提顿1和TETON 2 特发性肺纤维化患者雾化吸入肺泡灌洗液的研究TETON PPFPPF患者雾化吸入酪氨酸钙的研究如果提顿计划是成功的，我们预计寻求IPF和PPF的适应症雾化泰瓦索，并在完成FDA要求的任何桥接研究后，使用泰瓦索DPI。目前有两种疗法被FDA批准用于治疗IPF：Ofev®(Inetedanib)，由勃林格-英格尔海姆国际有限公司和Esbriet销售®(吡非尼酮)，由F.Hoffman-La Roche Ltd.(罗氏)。此外，OFEV是唯一被批准用于治疗PPF的疗法。然而，临床研究表明，这些疗法只能减缓IPF(以及Ofev，PPF)患者的肺功能下降，导致对阻止或逆转IPF和PPF肺功能下降的治疗的需求严重不足。在IPF的高级临床开发中，有许多潜在的竞争疗法。这些疗法包括但不限于：勃林格-英格尔海姆公司的BI-015550(第三阶段)、Bridge BioTreateutics公司的BBT-877(第二阶段)、Blade Treeutics公司的BLD-0409(Cudeaxestat)(第二阶段)、CSL Behring公司的CSL312(Garadacimab)(第二阶段)、MediciNova公司的S替彼鲁司特(MN-001)(第二阶段)、Nitto Biophma的ND-L02-S0201(第二阶段)
2)、百时美施贵宝公司的Orencia®(Abatacept)(第二阶段)、BMS-986278(第三阶段)和CC-90001(第二阶段)、奋进生物科学公司的ENV-101(第二阶段)、Plant Treeutics的PLN-74809(贝克司特)(第二阶段)、Avavlyn Pharma的AP01(第二阶段)和Horizon Treeutics Plc的HZN-825(第二阶段)。这些疗法中的一些或全部也可能被开发为PPF的治疗方法。
优图新可能面临来自卡尔孜巴的竞争® (Dinutuximab Beta)，一种由ApeIron Biologics AG开发的抗体产品，在欧洲获得批准用于治疗高危神经母细胞瘤，但在美国未获批准。2016年10月，EUSA Pharma(UK)Ltd.(于2022年被Recordati Group收购)宣布已获得Qarziba的全球商业化权利。此外，Y-mAbbs Treateutics，Inc.(Y-单抗)，正在开发几种针对GD-2的候选药物，并于2020年11月获得FDA对Danyelza的批准®(naxitamab-gqgk)用于治疗复发和难治性(二线)骨或骨髓高危神经母细胞瘤的儿童和成人患者。Y-mAbbs在2021年推出了Danyelza的商业销售。Y-mAbbs还在进行纳西他单抗治疗一线高危神经母细胞瘤的研究。
我们与上述所有产品的开发商、制造商和分销商在客户、资金、获得许可证、人员、第三方合作者、产品开发和商业化方面展开竞争。其中一些公司比我们拥有更多的财务、营销、销售、分销和技术资源，以及在研发、产品开发、制造和营销、临床试验和监管事务方面的更多经验。
政府监管
药品审批流程
美国和其他国家的政府机构对药品的研究、开发、测试、制造、推广、营销、分销、抽样、储存、批准、标签、记录保存、批准后监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国，未能遵守《联邦食品、药品和化妆品法》(FDC法案)、《公共卫生服务法》(PHSA)和其他联邦法规可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA或BLAS、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。
满足FDA上市前批准要求的成本极高，通常需要多年时间。所需的实际成本和时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而大不相同。美国的FDA、欧盟的EMA（欧盟），以及其他国家的类似监管机构。新药在美国上市之前通常需要的步骤与大多数其他国家所需的步骤相似，包括：（1）临床前试验;（2）向FDA提交IND;（3）临床研究，包括在健康志愿者和患者中进行的对照良好的临床试验，以确定每种药物适应症的安全性，有效性和剂量反应特征;（4）向FDA提交NDA或BLA;以及（5）FDA对NDA或BLA的接受、审查和批准。
临床前试验
临床前测试包括产品化学和配方的实验室评估，以及探索毒性和概念验证的动物研究。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括药物非临床研究质量管理规范。
呈交IND
临床前试验的结果作为IND的一部分提交给FDA，以及其他信息，包括有关产品化学，制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后30天内，如果FDA没有异议，IND将生效，IND中提出的临床试验可以开始。
临床研究
临床试验涉及在合格研究者的监督下将研究性新药给予健康志愿者或患者。临床试验必须：（1）符合联邦法规;（2）符合良好临床实践（GCP），这是一项国际标准，旨在保障病人的权利和健康，并界定临床试验赞助人、行政人员和监察员的角色;及（3）根据协议，详细说明试验的目的、监察安全性所用的参数和评估准则。涉及对美国患者进行检测的每个方案以及后续方案修订案必须作为IND的一部分提交给FDA。
如果FDA认为临床试验未按照FDA要求进行或对临床试验患者构成不可接受的风险，则FDA可随时下令暂时或永久停止临床试验或实施其他制裁。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须
由机构审查委员会批准（IRB）. IRB也可以要求临床试验机构暂时或永久停止不符合IRB要求的临床试验，或施加其他条件。
支持NDA的临床试验通常分阶段进行，但这些阶段可能重叠。
•第1期包括将药物首次引入健康人类受试者或患者体内，以评估代谢、药代动力学、药理作用、与剂量增加相关的副作用，以及（如果可能）有效性的早期证据。
•第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行研究，以评估药物在特定、有针对性的适应症中的疗效，探索耐受性和最佳剂量，并确定可能的不良反应和安全风险。
•第三阶段试验，也被称为关键研究、主要研究或高级临床试验，在更多的患者中证明了临床有效性和安全性，通常在不同的临床研究地点，并允许FDA评估药物的总体效益-风险关系，并为药物标签提供足够的信息。
•第四阶段研究通常在上市批准后进行，以满足法规要求或提供与药物使用有关的额外数据。
FDA审批流程
在成功完成所需的临床测试后，NDA通常提交给美国的FDA，营销授权申请通常提交给欧盟的EMA。在该产品可以在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。
FDA在收到保密协议后有60天的时间来决定申请是否会被接受备案。如果FDA确定申请不够完整，不足以进行实质性审查，它可以要求提供更多信息，并拒绝接受申请备案，直到提供信息为止。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。大多数非优先药物的申请在10至12个月内得到审查。对某些在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物，授予特殊的快速路径，包括“加速批准”、“快速通道”状态、“突破性治疗”状态和“优先审查”状态。这些特殊途径可以显著减少FDA审查NDA所需的时间，但不能保证产品将获得FDA的批准。2018年5月，《试用权法案》建立了一条新的监管途径，为被诊断患有危及生命的疾病或状况的患者增加获得未经批准的调查性治疗的机会，这些患者已经用尽了批准的治疗方案，并且无法参与临床试验。食品和药品综合改革法案(FDORA)，作为2023年综合拨款法案的一部分获得通过，扩大了FDA在规范药品和生物制品加速审批要求方面的权力，包括允许FDA要求在给予加速批准之前启动批准后研究，并在不满足给予加速批准的条件时加速撤回批准。
FDA可以将新型药品或出现安全性或有效性难题的药品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，进行审查、评估，并就申请是否应被批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在审查过程中，FDA还审查该药物的产品标签，以确保向医疗保健专业人员和消费者传达适当的信息。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP，以及生产药物的设施，以确保它们符合FDA当前的良好制造规范(CGMP).
在FDA对NDA和制造设施进行评估后，FDA可能会发出一封批准信或一封完整的回复信，其中通常列出了提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些条件得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使在重新提交之后，FDA也可能会决定该申请不符合批准的监管标准。
审批后的监管要求
一旦保密协议获得批准，该产品将受到持续监管。例如，药品只能根据其批准的适应症和根据其批准的标签的规定进行销售。FDA严格监管处方药的审批后营销、标签和广告，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。
FDA批准NDA后，仍需提交不良事件报告和定期报告。此外，作为NDA批准的条件之一，FDA可能要求上市后测试，包括第四阶段临床研究，和/或风险评估和缓解战略(REMS)以帮助确保药物的好处大于潜在的风险。RMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划、特殊培训或
处方或配药的认证，仅在特定情况下的配药，特殊监测，以及病人登记簿的使用。此外，质量控制以及药品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP要求。制造设施受到FDA和某些州机构的持续审查和定期检查。
如果一家公司未能遵守监管标准，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。如果发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件或制造工艺问题，或未能遵守法规要求，也可能导致(1)修订批准的标签；(2)实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或(3)根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：(1)限制产品的销售或制造；(2)罚款、警告信或批准后临床试验的搁置；(3)FDA拒绝批准待定的NDA或已批准的NDA的补充剂，或暂停或吊销产品许可证批准；(4)产品扣押或扣留，或拒绝允许产品进出口；或(5)禁令或施加民事或刑事处罚。
批准对已批准产品的更改
对已批准申请中确定的条件的某些更改，包括适应症、标签、设备或制造工艺或设施的更改，需要提交NDA或NDA附录并获得FDA的批准，才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要类似于原始申请中的临床数据，FDA在审查补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的相同。
孤儿药物
根据《孤儿药品法》，如果一种药物的目的是治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者没有合理的预期美国销售额将足以收回开发和生产成本，则申请者可以请求FDA将该产品指定为美国的“孤儿药物”。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得孤儿药物指定和FDA批准的通过特定给药方法治疗特定疾病的特定活性成分的NDA或BLA申请者有权在美国获得七年的独家营销期。在七年期间，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，这意味着该产品具有更高的有效性或安全性，或对患者护理做出重大贡献(如改变给药系统)。FDA对孤儿药物排他性范围的解释仍然是审查的主题。从历史上看，排他性仅限于该药物实际获得批准的孤立适应症。因此，排他性的范围被解释为阻止批准竞争产品。然而，2021年9月，联邦法院在Catalyst制药公司诉Becera案，建议孤儿药物排他性涵盖孤儿指定的“疾病或状况”的全部范围，无论一种药物是否获得批准用于较窄的范围。2023年1月，FDA在一份联邦登记册通知中澄清，它打算继续限制特定孤儿适应症的排他性。这一裁决的影响范围和影响超出了第十一巡回法院，目前尚不清楚。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。孤儿药物指定也可能使申请人有资格获得与研发成本相关的联邦税收抵免。
专利期限与法规排他性
1984年，《哈奇-瓦克斯曼法案》为仿制药创建了一个更快的审批程序，称为ANDA。一般而言，ANDA规定了具有与批准药物相同强度(S)、给药途径和剂型的相同有效成分，并通过生物等效性测试证明在治疗上与批准药物相同的药物产品的销售，该药物被称为参考上市药物(RLD)。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者不需要进行或提交临床前或临床测试结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为批准药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据为原始批准药物开出的处方来替代。2018年，FDA推进了旨在促进药品竞争和患者获得仿制药的政策，例如发布关于制造复杂仿制药的指导意见，以及仿制药申请可能被推迟批准的情况。
NDA申请者被要求识别每一项专利，并要求其涵盖药物(药物物质或药物产品)或FDA批准的药物使用方法。在产品批准后，这些专利被列在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中，通常被称为橙皮书。每个ANDA申请者必须就RLD的每个橙书列出的专利向FDA提供几种认证中的一种。第三段证明指出，ANDA申请人在专利到期后寻求批准。第四段认证声称，专利不妨碍ANDA的批准，因为专利无效或不可强制执行，或者因为专利即使有效，也没有受到新产品的侵犯。如果申请人没有对列出的专利提出质疑，ANDA将在所有
要求参考产品的所列专利已过期。或者，对于涵盖经批准的适应症的使用方法专利，ANDA申请人可以向FDA提交一份声明，说明该公司不寻求批准所涵盖的适应症。作为一个实际问题，只有当RLD被批准用于多种适应症时，这才是可用的，其中至少有一种不受专利保护。
如果ANDA申请人已向FDA提交了第四段认证，则在FDA接受ANDA备案后，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决的较早30个月。
哈奇-瓦克斯曼法案还规定，专利期限可以延长，以补偿在FDA监管审查期间失去的产品专利寿命的一部分。这一延长期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的一半时间，加上NDA提交日期和其批准之间的所有时间，最长可延长五年，并限制专利期限在批准后不能延长超过14年。一般来说，如果该产品代表了含有活性成分的药物的首次允许商业销售，则可以延长专利期限。根据欧洲法律，类似的专利期限延长也是可以获得的。
ANDA也将在任何非专利排他性到期之前不会获得批准，例如获得新化学实体的NDA批准的排他性。联邦法律规定，在批准不含先前批准的有效成分的药物后，有五年的期限，在此期间，除非提交的药物包含第四段证明，否则不能提交这些药物的仿制药的ANDA，在这种情况下，提交可以在原始产品批准后四年提交。在批准了以新的剂型、给药路线或组合形式销售含有先前批准的有效成分的药物的申请后，或者对于需要由赞助商或为赞助商进行的新的临床试验支持的新使用条件，FDC法案规定了三年的排他性，在此期间FDA不能为满足某些法定要求的这种新的使用条件、剂型或强度批准ANDA。
第505(B)(2)节新药申请
大多数药品(生物制品除外)根据FDC法案第505(B)(1)条提交的NDA或ANDA获得FDA的上市批准。第三种选择是根据FDC法案第505(B)(2)条提交的一种特殊类型的NDA，通常称为第505(B)(2)条，它使申请人能够部分依赖FDA对现有产品的安全性和有效性数据的发现，或支持其申请的出版文献。
第505(B)(2)节NDA可以为FDA批准以前批准的产品的新的或改进的配方或新用途提供另一条途径。第505(B)(2)条允许申请人至少部分依赖于证明药物是否安全或有效的研究信息，而这些研究不是由申请人进行的，也不是为申请人进行的，申请人也没有获得参考权或使用权。第505(B)(2)节的申请人如果能够确定对先前批准的产品所进行的研究的依赖在科学上是适当的，则可以消除进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症的新产品候选，以及第505(B)(2)条NDA申请人已提交数据的任何新适应症。
在第505(B)(2)节申请人依赖FDA先前的安全性和有效性调查结果的范围内，申请人必须向FDA证明橙皮书中先前批准的产品所列的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。因此，第505(B)(2)款保密协议的批准可以被推迟，直到要求引用产品的所有列出的专利已经到期，直到橙皮书中列出的引用产品的任何非专利排他性，例如获得新活性成分的批准的排他性已经过期，并且在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到诉讼和解或侵权案件中对第505(B)(2)条申请人有利的裁决的较早的30个月。
医药产品在美国以外的市场营销
在美国以外，我们营销产品的能力也取决于是否获得监管机构的营销授权。外国监管批准程序可能包括与上述FDA审查和批准程序相关的部分或全部风险，管理进行临床试验和上市授权的要求可能因国家而异。
生物制品
用于预防、治疗或治愈人类疾病或状况的生物制品受FDC法案和PHSA的监管。生物制品是通过BLA批准上市的，该BLA遵循申请程序，并带有与NDA非常相似的批准要求。为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求的情况下准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国引入或传播。
在BLA获得批准后，产品也可能需要正式批次发布，这意味着制造商必须向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次制造历史和制造商对该批次执行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能对一些产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后再由制造商发布批次供分销。与小分子药物一样，在生物制品获得批准后，制造商必须解决任何出现的安全问题，可能会被召回或停产，并在获得批准后接受定期检查。
2009年生物制品价格竞争和创新法(《BPCI法》)为被证明与FDA许可的参考生物制品“生物相似”的生物制品创建了一个简短的批准途径，以最大限度地减少重复测试。生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，如果没有豁免，必须通过分析研究、动物研究和至少一项临床研究来证明这一点。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的错综复杂，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在解决的实施构成了重大障碍。2018年7月，FDA宣布了一项行动计划，以鼓励开发和高效审查生物仿制药，包括在该机构内设立一个新的办公室，专注于治疗性生物制品和生物仿制药。2020年12月20日，国会修订了公共卫生服务法，作为新冠肺炎救济法案的一部分，以进一步简化生物相似物审查程序，使其可以选择证明标签中建议的使用条件先前已获得批准，这曾经是申请的一项要求。2021年9月，FDA发布了两份指导文件，一份最终版，一份草稿，旨在通知潜在申请者，促进拟议生物仿制药和可互换生物仿制药的开发，并描述FDA对BPCIA增加的某些法定要求的解释。2023年9月，FDA就同一主题发布了额外的指导意见草案。
从参考产品首次获得许可之时起，参考生物被授予12年的独家经营权。在简化批准路径下提交的第一个生物制品被批准为生物相似物，并且还满足与参考产品的互换性的附加标准，在设定的时期内具有相对于根据简化批准路径提交的其他生物制品的排他性。从2020年3月起，根据FDC法案被批准为药物的某些产品，如胰岛素和人类生长激素，现在被视为PHSA下的生物制品，这意味着它们可能面临通过生物仿制药途径的竞争，它们可能没有资格获得授予新BLAS的12年专营期。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。FDORA现在提供多种第一种可互换的生物仿制药，如果它们在同一天获得批准，就有资格获得排他性。
基于细胞和基于组织的产品
以细胞和组织为基础的产品的制造商必须遵守FDA目前的良好组织实践(CGTP)，这是FDA的法规，管理用于生产此类产品的方法、设施和控制。CGTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。细胞和组织产品也可以遵守与其他生物和药物产品相同的批准标准，包括证明安全性和有效性，如果它们符合某些标准，例如如果细胞或组织受到最低限度的操纵，或者如果它们打算用于非同源用途(不同于细胞来源的用途)。
21世纪治疗法案设立了一个新的FDA组织和高级治疗与再生医学高级治疗办公室(RMAT)指定，这使产品有资格接受FDA的优先审查和加速批准。有资格获得RMAT指定的疗法包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用这些疗法的任何组合产品，但某些例外情况除外。对于RMAT指定，该产品还必须用于治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据必须表明该产品具有解决该疾病或状况未满足的医疗需求的潜力。
医疗器械监管
我们目前没有任何独立的医疗器械授权，但我们拥有FDA对Dreamboat吸入器和Tyvaso吸入系统的授权，分别作为Tyvaso DPI和雾化Tyvaso的药物-器械组合NDA的一部分。此外，我们的业务合作伙伴拥有交付我们药物所需的医疗器械许可，包括Remunity泵。医疗器械也可能需要经过FDA批准，并根据《联邦食品、药品和化妆品法案》进行广泛监管。医疗器械分为三类：I类、II类或III类。等级越高，表明与器械相关的风险程度越高，为确保安全性和有效性所需的控制量越大。
除非FDA法规豁免，否则所有器械必须遵守一系列一般控制措施，包括符合FDA质量体系法规（QSR），其中规定了良好生产规范要求;设施注册和产品列表;不良医疗事件的报告;真实和非误导性标签;以及与其批准或批准的预期用途一致的器械宣传。II类和III类器械需接受额外的特殊控制，并可能需要FDA批准上市前通知（510(k)）或批准上市前批准申请（PMA).
大多数I类器械免于FDA上市前审查或批准。第二类设备，除了一些例外，必须通过510（k）程序由FDA“批准”，该程序要求公司证明该设备与已经上市的某些“等同”设备“实质等同”。申报器械必须具有与同品种器械相同的预期用途，并且具有与同品种器械相同的技术特征，或者具有不同的技术特征，并且不会引起与同品种器械不同的安全性或有效性问题，才能达到实质等同。一旦510（k）获得批准，任何可能显著影响器械安全性或有效性的变更都需要在实施变更之前提交并批准新的510（k）。2018年11月，FDA宣布计划大幅修改510（k）计划，以鼓励依赖现代等同器械（例如，不到10年的时间）。2019年1月，FDA还最终确定了关于知名器械类型的替代510（k）途径的指南，即“基于安全性和性能的途径”，该途径依赖于现代基于性能的标准和当前技术原则来证明实质等同性。
FDA认为具有最大风险的器械，如生命维持、生命支持或某些植入式器械，或具有新预期用途的器械，或使用与合法上市器械实质上不等同的先进技术的器械，被列为III类，需要批准PMA申请。PMA通常需要临床试验的数据，以确定器械的安全性和有效性。一旦获得批准，某些影响器械安全性或有效性的变更（如生产设施、方法或质量控制程序的变更，或设计规范的变更）需要提交PMA补充申请。一些“修正案前”器械（1976年5月28日之前合法上市的器械）是未分类的，但需要经过FDA的上市前通知和批准程序才能进行商业分销。510（k）申请有时也需要临床数据。
FDA还允许直接提交 从头开始请愿书。该程序允许其新型器械自动归类为III类的制造商基于器械存在低风险或中等风险而请求将其医疗器械降为I类或II类，而无需提交和批准PMA。在2012年食品和药物管理局安全和创新法案颁布之前（FDASIA），医疗仪器只可符合资格 从头开始如果制造商首先提交了510(K)上市前通知，并收到FDA的确定，即该设备不是实质上相同的设备，则该设备将被归类。FDASIA简化了从头开始通过允许制造商请求分类路径从头开始在未向FDA提交510（k）上市前通知并收到非实质等同性决定的情况下，直接进行分类。
510（k）， 从头开始并且PMA过程可能是昂贵的、冗长的和不可预测的。FDA的510（k）审批过程通常需要3到12个月，但可能会持续更长时间。获得PMA批准的过程比510（k）许可过程成本更高，不确定性更大，通常需要一到三年，甚至更长时间，从申请提交给FDA的时间算起。此外，PMA批准通常需要进行一项或多项临床试验。尽管申办者投入了时间、精力和成本，但器械可能无法获得FDA的批准或许可。《21世纪治愈法案》要求FDA制定一项计划，以加快获得对危及生命或不可逆衰弱性疾病或病症提供更有效治疗或诊断的器械，这些疾病或病症目前没有获得批准或许可的治疗方法，或者与现有的获得批准或许可的替代品相比具有显著优势。2018年12月，FDA发布了关于这一“突破性”器械途径的最终指南，允许申办者在开发过程中直接与FDA互动，并接受对其提交的优先审查。2021年1月，FDA发布了关于更安全技术计划的最终指南（步骤），鼓励比现有替代品更安全但不符合突破性器械标准的器械技术的创新和市场准入，包括治疗非危及生命或合理可逆疾病的器械技术。STeP是在突破性器械计划之后建立的，旨在提供类似的好处，包括增加与FDA的沟通和优先审查。2023年9月，FDA更新了题为《突破性器械项目指南》的指南。该指南阐明了突破性器械计划如何适用于某些医疗器械，这些医疗器械为健康或医疗保健差异群体中危及生命或不可逆的衰弱性疾病或病症提供了更有效的治疗或诊断方法。
医疗器械的临床试验与药物或生物制品的临床试验的要求相似。涉及重大风险器械的临床试验（例如，可能对健康、安全或
人类受试者的福利），以获得FDA批准的试验用器械豁免（伊德）申请和IRB批准。涉及非重大风险器械的临床试验不需要提交IDE供FDA批准，但必须在研究开始前获得IRB批准。在研究期间，申办者必须遵守适用的FDA要求，包括试验监查、选择临床研究者并向其提供研究计划、确保IRB审查、不良事件报告、记录保存要求以及禁止推广试验用器械或对其进行安全性或有效性声明。临床研究中的临床研究者也必须遵守FDA法规，必须获得患者知情同意书，严格遵循研究计划和研究方案，控制研究器械的处置，并遵守所有报告和记录保存要求。此外，在试验开始后，申办者、FDA或IRB可以出于各种原因随时暂停或终止临床试验，包括认为研究受试者的风险超过预期获益。
在一种设备被批准或批准上市后，许多普遍的监管要求继续适用。这些措施包括：
•FDA的设立登记和设备清单；
•QSR要求，要求制造商（包括第三方制造商）在设计和制造过程的所有方面都必须遵循严格的设计、测试、控制、文件和其他质量保证程序。
•标签法规和FDA禁止推广试验用产品或推广已批准或已批准产品的“标签外”使用;
•与促销活动有关的要求；
•对510（k）许可器械的产品修改的许可或批准，这些修改可能会显著影响安全性或有效性，或可能构成对我们已许可器械的预期用途的重大变更，或批准对PMA批准器械的某些修改。
•医疗器械报告法规，要求制造商向FDA报告其销售的器械是否可能导致或促成死亡或严重伤害，或者是否发生故障，以及如果故障再次发生，其销售的器械或类似器械是否可能导致或促成死亡或严重伤害
•纠正、撤回和召回报告法规，要求制造商向FDA报告现场纠正和产品召回或撤回，如果采取这些措施是为了降低器械造成的健康风险或纠正可能造成健康风险的FDCA违规行为
•FDA的召回权，FDA可以命令器械制造商从市场上召回违反相关法律法规的产品，
•上市后监测活动和法规，当FDA认为保护公众健康或为设备提供额外的安全和有效性数据是必要的时，适用这些活动和法规。
FDA在医疗器械方面拥有广泛的监管和执法权力，类似于药物和生物制剂。这些条例很复杂，而且随着时间的推移往往变得更加严格。法规变更可能导致额外的限制或要求。FDA通过定期突击检查等方式执行这些监管要求。FDORA授权FDA在检查之前或代替检查要求医疗器械设施记录。任何未能遵守适用法规要求的行为都可能导致FDA采取执法行动，其中可能包括以下任何制裁：
•不良宣传、警告信、无题信，已经引起我们的注意的信件、罚款、禁令、同意法令和民事处罚；
•修理、更换、退款、召回或扣押产品；
•限产、部分停产、全面停产；
•拒绝监管批准或PMA批准新产品或服务、新的预期用途或对现有产品或服务进行修改的请求；
•撤回已经批准的监管许可或PMA批准；或
•刑事起诉。
FDA还对进出美国的医疗器械的进出口实施某些控制。此外，每个外国都对医疗器械提出了自己的监管要求。医疗器械经过CE标志，并在合格评估过程(可能包括通知机构的参与)后，由制造商自行决定并投放市场。各州还对医疗器械制造商和分销商提出了监管要求。不遵守适用的联邦或州要求可能会导致：(1)罚款、禁令和民事处罚；(2)召回或扣押产品；(3)经营限制、部分暂停或完全关闭生产；(4)拒绝批准新产品的请求；(5)撤回已批准的批准；以及(6)刑事起诉。
组合产品
组合产品是由两个或两个以上FDA监管的产品成分或产品组合而成的产品，例如药物装置或装置生物。组合产品可以采取多种形式，例如由物理或化学组合的组件制成的单个实体，或由单独包装的产品组成的单个单元。每种组合产品都被分配了一个牵头的FDA中心，该中心有权进行上市前审查和监管，根据组合产品的哪个组成部分提供主要的行动模式，即预计对产品的总体预期治疗效果做出最大贡献的行动模式。如果组合产品的分类或领导中心分配不明确或有争议，主办方可以要求召开会议，提交指定请求(RFD)，FDA将在RFD提交后60个日历日内发出指定函。根据组合产品的类型，FDA可能需要为组合产品的批准、许可或许可证提出单一申请，或要求对组成部件单独申请。在审查营销申请期间，领导中心可以咨询或与FDA其他中心合作。
21世纪治疗法案规定了许多与组合产品有关的条款，例如赞助商和FDA之间谈判分歧的程序，以及旨在简化FDA对含有已获批准成分的组合产品的上市前审查的要求。对于由FDA批准的药物和设备主要作用模式组成的药物-设备组合产品，21世纪治疗法案将Hatch Waxman要求应用于上市前审查过程，因此有关上市药物的专利纠纷可能会导致组合产品的510(K)批准或PMA批准的延迟。此外，《21世纪治疗法案》将排他性条款(例如，新的化学实体和孤儿药物排他性)应用于具有设备主要作用模式的组合产品的设备许可和审批过程。
器官制造
与我们更传统的药物和生物制品相比，我们的器官制造项目带来了独特的监管挑战。例如，我们的异种移植产品将受到FDA生物制品评估和研究中心(CBER)作为生物制品。然而，对猪基因组的修改作为新的动物药物需要经过单独的FDA批准程序，这属于FDA兽医中心的职权范围。2020年，FDA批准了我们的新动物药物申请(什么都没有)对拟用作人类食物消费来源和潜在治疗产品来源的GalSafe猪世系进行基因改造。GalSafe猪是我们开发阶段UThymoKidney产品的来源。我们还计划寻求NADA批准包含10种基因修饰的猪品种，我们正在使用这些修饰来生产我们的开发阶段的UHeart和UKidney产品。此外，用于异种移植的异种移植物的生产必须在DPF设施中进行，这些设施必须满足cGMP要求和旨在确保我们的猪没有病原体的独特要求。
我们的MiroMatrix子公司正在开发基于猪支架的人造器官，但这些产品不作为异种移植产品进行监管，因为它们不包含或要求离体接触非人类动物来源的活细胞、组织或器官微矩阵产品含有人体细胞，因此与以人体细胞和组织为基础的产品一样，应受到监管。我们预计，每一种MiroMatrix产品都将作为一种组合产品受到监管，该产品由一个设备(猪源性细胞外基质)和一个生物(用于使细胞外基质细胞化的人类细胞)组成。我们预计CBER将作为FDA对MiroMatrix产品的主要审查中心拥有主要管辖权，因为人类细胞提供了这些产品的基本作用模式，而且每种产品都需要血乳酸。由于这些产品使用基于细胞和组织的成分，我们预计MiroMatrix产品将被要求同时按照CGTP和cGMP标准生产。
我们相信，我们的3D打印、再生医学和生物人造器官产品将受到与MiroMatrix产品类似的监管要求，并将需要在美国获得BLA批准。
我们的CELES EVLP服务使用一种受美国食品和药物管理局监管的无细胞器官灌流液(Steen™溶液)作为医疗设备。因此，我们计划向FDA提交一份PMA，以批准CLES技术。
在许多情况下，我们制造的器官产品将涉及为以前从未获得FDA批准的产品类别寻求监管批准，因此，随着监管机构发布新的指导方针，以及我们与FDA和其他机构的讨论取得进展，我们预期的监管方法可能会发生变化。
医药产品的政府报销
在美国，许多独立的第三方健康计划和政府医疗保健计划，如医疗补助和医疗保险，为患者使用我们的商业产品买单。根据这些政府计划，我们产品销售额的一大部分将得到报销。我们的产品能否获得足够的政府报销取决于影响这些计划的法规变化和控制。
医疗补助是一项联邦和州联合计划，由各州管理，面向低收入和残疾受益人。我们参加了医疗补助药品退税计划，根据该计划，作为根据医疗补助和联邦医疗保险B部分为我们的药物提供联邦资金的条件，我们必须向每个州的医疗补助计划支付退款
涵盖由医疗补助报销的门诊药物。医疗补助退税是基于我们每月和每季度向美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心报告的定价数据。胞质)，管理医疗补助和医疗保险计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，每种药物的最佳价格通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有适用的销售和相关的返点、折扣和其他价格优惠。如果我们意识到我们上一季度的报告不正确，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务在这些数据最初到期后三年内重新向CMS提交更正后的数据。
联邦医疗保险是由联邦政府管理的一项联邦计划，为65岁或以上的个人以及某些残疾人和慢性病患者提供有保险的医疗福利。我们需要提供平均销售价格(ASP)每季度向CMS提供我们某些产品的信息。我们报告的ASP必须基于法律定义的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算。CMS使用ASP信息来计算联邦医疗保险B部分承保的药品的联邦医疗保险报销费率，B部分涵盖医生管理的药物、医生服务和门诊护理。联邦医疗保险A部分涵盖住院福利，而联邦医疗保险D部分是对联邦医疗保险受益人的自愿门诊处方药福利IES.
我们的药物涵盖在以下不同的计划中：
•Tyveso DPI、Orenitram和AdCirca根据Medicare Part D报销，我们向承保这些产品的Part D计划支付回扣.
•根据联邦医疗保险B部分，Remodlin和雾化Tyveso是可报销的。管理该计划的Medicare B部分承包商根据当地保险范围确定，承保Remodlin和雾化Tyveso，并根据法定指南提供报销。
•医疗补助还包括Remodlin、Tyveso DPI、雾化Tyveso、AdCirca、Orenitram和Unitusin，如上所述，我们必须为这种使用支付医疗补助回扣.
•Unituxin完全作为住院治疗进行管理，通常根据Medicare Part A报销。然而，由于Unituxin适用于治疗儿科癌症，因此医疗保险不太可能涵盖治疗，但医疗补助可能涵盖需要护理的儿科患者。
《2022年降低通货膨胀法案》(爱尔兰共和军）将对价格和报销率产生重大影响，如下文 美国医疗改革.
联邦法律要求任何公司参与Medicaid药品回扣计划的公司还参与公共卫生服务的340B药品定价计划，以便联邦基金可用于Medicaid和Medicare Part B下的制造商药品。340B计划由卫生资源和服务管理局（HRSA），要求参与的制造商同意向法定的承保实体收取不超过340亿美元的制造商承保门诊药物的“最高价格”。这340亿所涵盖的实体包括各种社区卫生诊所和其他从公共卫生服务局获得卫生服务赠款的实体，以及为低收入患者提供服务的医院。340B最高价格是使用法定公式计算的，该公式基于根据Medicaid药品回扣计划计算的承保门诊药品的平均制造商价格和回扣金额，一般而言，受Medicaid价格报告和回扣义务约束的产品也受340B最高价格计算和折扣要求的约束。
我们必须每季度向HRSA报告我们的340B上限价格，HRSA然后将其发布给340B覆盖的实体。HRSA颁布了一项关于计算340B最高价格的规定，并对故意和故意向所涵盖实体多收费用的制造商实施民事罚款。此外，HRSA还建立了行政争议解决机制（adr）处理所涵盖的实体对制造商过度收费的索赔，以及制造商对340B所涵盖的实体违反了禁止转移或重复折扣的规定的索赔。此类索赔将通过一个由政府官员组成的ADR小组解决，该小组作出的决定只能在联邦法院上诉。ADR程序可能会使我们受到所涵盖实体的发现和其他繁重的程序要求，并可能导致额外的责任。此外，可能会引入立法，如果通过，将进一步扩大340B计划，以增加覆盖的实体，扩大制造商的最高价格义务，以所谓的“合同药店”，或要求参与制造商同意提供340B折扣价格在住院设置中使用的药物。未来对平均制造商价格和医疗补助回扣金额的定义的任何额外变化都可能影响我们的340亿美元最高价格计算，并对我们的经营业绩产生负面影响。
为了有资格让我们的产品在Medicaid和Medicare Part B下由联邦基金支付，并由某些联邦机构和受资助者购买，我们还参加了美国退伍军人事务部（弗吉尼亚州）联邦供应计划（FSS）定价方案。根据该计划，我们有义务根据FSS合同采购我们的产品，根据该合同，我们必须遵守标准的政府条款和条件，并向某些联邦机构收取不高于法定联邦最高价格的价格（FCP）. FCP基于非联邦平均制造商价格（非FAMP)，我们每季度和每年计算并向退伍军人管理局报告。我们还参与了Tricare零售药房计划，根据该计划，我们对通过Tricare零售药房网络分发给Tricare受益人的创新产品的使用支付季度回扣。返点按年度非FAMP和FCP之间的差额计算。
定价和返点计算因产品和计划而异，非常复杂，通常会受到我们、政府或监管机构以及法院的解释，这可能会随着时间的推移而变化和发展。CMS、卫生与公众服务部、监察长办公室和其他政府机构一直在追查那些被指未能及时或准确地向政府报告这些数据的制造商。政府机构还可以对计划的解释、要求或参与条件进行更改，其中一些可能会对先前估计或支付的金额产生影响。我们不能向您保证，我们根据Medicaid药品回扣计划、340B计划、VA/FSS计划、Tricare零售药房计划和其他政府药品定价计划提交的任何材料都不会被发现是不完整或不正确的。
此外，在美国，制药公司的药品定价目前受到密切关注，预计将继续受到密切关注，包括那些从其他公司收购产品后提高产品价格的公司。在联邦和州一级，有许多正在进行的努力，试图通过价格上限、基于价值的定价以及增加透明度和披露义务等工具，间接或直接监管药品价格，以降低总体医疗成本。有几个州已经通过或正在考虑立法，要求或声称要求公司报告定价信息，包括专有定价信息。例如，2017年，加利福尼亚州通过了一项处方药价格透明度州法案，要求对超过指定门槛的某些药品的涨价提前通知并做出解释。类似的法案以前也曾在联邦一级提出，其他州也颁布了，未来可能会提出更多的立法。
美国医疗改革
我们的行业受到严格监管，法律或政府医疗保健计划的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。政治、经济和监管影响可能会导致美国医疗行业发生根本性变化，特别是考虑到目前美国对处方药成本的批评越来越多。我们预计将继续提出立法和监管建议，以影响我们将产品商业化和销售有利可图的能力。
在联邦一级，已经并将继续有许多与医疗保健有关的立法和监管举措和改革，这些举措和改革对制药业产生了重大影响。例如，《患者保护和平价医疗法案》(PPACA)，极大地改变了政府和商业付款人为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，PPACA还规定了对某些品牌处方药制造商的年费和税收。PPACA是一项广泛的措施，旨在扩大美国国内的医疗保险范围，主要是通过对雇主和个人实施与医疗保险相关的任务，以及扩大医疗补助计划。PPACA及其某些条款受到了司法挑战，以及废除或取代它们或改变其解释或执行的努力。
此外，美国对药品定价做法的立法、监管和执法方面的兴趣也越来越大。除其他事项外，美国国会进行了几次调查，提出并通过了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度；降低政府支付者计划下处方药的成本；审查定价与制造商患者计划之间的关系；以及改革政府计划的药品报销方法。
最重要的是，2022年8月16日，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和军》，使之成为法律。这项法规标志着自2010年通过PPACA以来，国会对制药业采取的最重大行动。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公共服务部部长(HHS)在最初几年通过指导而不是监管来执行其中许多规定。HHS已经发布了指导意见，预计将继续发布指导意见，即使挑战爱尔兰共和军的诉讼仍在审理中。虽然爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但它可能是重大的。
此外，国会还颁布了其他法规，这些法规可能会对我们成功地将产品商业化的能力产生不利影响。2021年美国救援计划法案取消了制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限，自2024年1月1日起生效。此前，回扣的上限是药品制造商的平均价格。取消退税上限可能会增加我们的医疗补助退税责任。
美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括旨在鼓励从其他国家进口和批量采购的措施。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。
2020年10月，HHS和FDA发布了关于向美国进口低成本药物的两条新途径的最终规则和指导意见。最终规则允许从加拿大进口某些处方药，该指南描述了药品制造商促进FDA批准的药物和生物制品进口的程序
在国外制造，最初打算在外国销售到美国。FDA最近批准了佛罗里达州的药物进口计划。拜登政府最近还重申了其目标，即在实施爱尔兰共和军之外，在制药业方面采取进一步行动。
反回扣、虚假声明法和处方药营销法
联邦反回扣法令(AKS)禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排个人提供根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务的回报。这项法规被广泛解释为适用于药品制造商和处方者、购买者、处方经理和其他人之间的安排。“报酬”一词被广泛解释为适用于任何有价值的东西，包括，例如，礼物、现金支付、捐赠、免除付款、所有权权益，以及为公平市场价值以外的东西提供任何物品、服务或补偿。虽然AKS有一些法定的例外情况和监管安全港，以保障某些常见的商业安排和活动免受检控或监管制裁，但例外情况和安全港的范围有限。涉及向开处方、购买或推荐药品和生物制品的人支付报酬的做法，包括某些折扣，或聘用顾问、顾问和演讲者等个人的做法，如果不完全符合例外或安全港，可能会受到审查。此外，一些常见做法没有专门的安全港。监管避风港还受到多个政府机构的监管修订和解释。违反AKS的行为可被处以监禁、刑事罚款、损害赔偿、民事罚款、被排除在联邦医疗保健计划之外，以及根据联邦民事虚假索赔法案(FCA).
除其他事项外，FCA禁止任何人提出或安排提交虚假或欺诈性的政府资金申索，或作出或导致作出对虚假或欺诈性申索有重大影响的虚假陈述。根据《边境保护法》提起的诉讼可由律政司或以魁担个人以政府名义采取的行动。这些私人可以分享被告在追回或和解时向政府支付的金额。许多制药和其他医疗保健公司已根据FCA被起诉，其中包括：涉嫌抬高它们向定价服务机构报告的药品价格，这些定价服务机构反过来被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助报销率；涉嫌向客户免费提供产品，期望客户为产品向联邦计划开账单；违反AKS；严重偏离法定要求的制造标准；以及基于与某些营销行为相关的指控，包括标签外促销。FCA的责任在医疗保健行业可能意义重大，因为该法规规定，每一次违规行为都会受到三倍的损害赔偿和重大的强制性处罚，以及可能被排除在联邦医疗保健计划之外。
许多州也有类似于AKS和FCA的法规或法规，适用于根据Medicaid和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何都适用。几个州已经制定了立法，要求制药公司建立营销合规计划；向州政府提交定期报告，包括向个别医疗保健提供者提供礼物和付款的报告；定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动；和/或注册其销售代表。一些州禁止某些销售和营销行为，包括向医疗保健提供者提供礼物、餐饮或其他物品，还有一些州禁止为某些处方药的患者提供自付支持。
联邦医生支付阳光法案以开放支付计划的形式实施，要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向各种医疗保健专业人员(包括医生、医生助理、护士执业人员、临床护士专家和教学医院)支付和以其他方式转移价值有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。
我们还受到许多其他反贿赂和反欺诈法律的约束，包括美国《反海外腐败法》、英国《反贿赂法》和联邦《民事金融惩罚法》。
作为销售和营销过程的一部分，制药公司经常向医生提供经批准的药物样本。处方药营销法(PDMA)对药品和药品样本的分发施加要求和限制，并禁止各州向处方药分销商发放许可证，除非州许可计划满足某些联邦指导方针，其中包括储存和处理的最低标准，以及关于样本请求和分发的信息的记录保存要求。PDMA规定了对违规行为的民事和刑事处罚。此外，PDMA要求制造商和分销商向FDA提交类似的药品样本信息。
根据这些联邦和州法律，制裁可能包括三倍损害赔偿、民事处罚、根据政府计划将制造商的产品排除在补偿范围之外、刑事罚款和监禁。
在美国以外，制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则的约束。向医生提供利益或利益，以诱导或鼓励开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品，这在欧盟是被禁止的，受欧盟国家反贿赂法律的管辖。
欧盟成员国。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。某些欧盟成员国或行业行为准则要求公开披露支付给医生的费用。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的主管当局，并予以批准。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
国家药品和医疗器械营销法
一些司法管辖区要求制药公司报告与药品营销和促销有关的费用，并报告向这些司法管辖区的医疗从业者支付的礼物和付款，或者为销售代表获得许可证并要求他们满足教育和其他要求。其中一些司法管辖区还禁止各种与营销有关的活动。还有一些州要求公开与药品定价和临床研究及其结果有关的信息。此外，某些州要求制药公司实施合规计划或营销规范，其他几个州也在考虑类似的提议。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚或其他民事执法行动。
隐私法
我们必须遵守众多管理健康和其他个人信息隐私和安全的联邦、州和非美国法律。在美国，许多联邦和州法律法规管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。这些法律中的许多在很大程度上各不相同，可能不会产生相同的效果，从而使遵守工作复杂化。遵守这些法律是困难的，不断发展，而且很耗时。联邦监管机构、州总检察长和原告律师，包括集体诉讼律师，一直并可能继续活跃在这一领域。
1996年《健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)将隐私、安全和违规报告义务，包括强制性合同条款，强加给受该规则约束的涵盖实体，涉及保护可单独识别的健康信息的隐私和安全。虽然我们不受HIPAA的直接约束--但提供某些员工福利除外--但如果我们故意获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。我们也可以从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息。
此外，我们还必须遵守加州消费者隐私法(CCPA)。CCPA于2020年生效，并对数据使用和共享透明度设定了某些要求，并为加州居民提供了有关使用、披露和保留其个人数据的某些权利。CCPA及其实施条例自颁布以来已经进行了多次修改。同样，美国有许多联邦和州一级的立法提案，可能会在影响我们业务的领域施加新的义务或限制。这些法律和法规正在演变，可能会对我们的活动施加限制或以其他方式对我们的业务产生不利影响。遵守《全面和平协议》的义务和不断变化的立法，除其他外，要求我们更新我们的通知，并在内部和与我们的合作伙伴开发新的程序。如果不遵守这些法律，我们可能会受到罚款、处罚或私人诉讼。
在美国以外，隐私和数据安全方面的立法和监管格局仍在继续发展。人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据安全问题，包括欧盟一般数据保护条例(GDPR)，该法案于2018年生效，如果未能遵守其要求，可能会处以高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款。此外，CCPA以及美国、欧洲、亚洲和拉丁美洲颁布的法律法规增加了潜在的执法和诉讼活动。
如果我们在欧盟招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们可能会受到额外的隐私限制，包括与收集、使用、存储、传输和其他处理个人数据有关的限制，包括关于欧洲经济区个人的个人健康数据(欧洲经济区)由GDPR管辖。GDPR对处理个人数据的公司提出了几项要求，对将个人数据转移出欧洲经济区(包括向美国)的行为制定了严格的规则，并对未能遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求处以罚款和处罚。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。GDPR下的义务可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。遵守GDPR将是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与任何欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，
在英国的数据保护法规方面造成了不确定性。特别是，目前还不清楚如何监管进出联合王国的数据传输。
网络安全和数据安全威胁继续演变，并增加了发生事件的风险，这些事件可能会影响我们的运营或危及我们的业务信息或敏感的个人信息，包括健康数据。
我们可能还需要从员工那里收集更多与健康相关的信息，以管理我们的员工队伍。如果我们或我们的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守适用的数据保护和隐私法律法规以及相关的雇佣规则，或者如果我们遇到涉及个人信息的数据泄露，我们可能会受到政府执法行动或私人诉讼的影响。
此外，如果我们将个人数据转移到欧洲经济区或瑞士以外的地区的能力受到限制，我们的业务可能会受到不利影响，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。
其他法律法规
许多其他法律和监管制度影响着我们的业务和运营。例如，我们的研究和开发工作可能受到与安全工作条件、实验室实践、在研究和开发活动中使用动物以及购买、储存、移动、进口、出口以及使用和处置危险或潜在危险物质有关的法律、法规和建议的约束。反垄断法和竞争法可能会限制我们达成某些涉及独家许可权的协议的能力。未来的立法和行政行动将继续影响我们的业务，其程度和程度我们无法准确预测。
环境问题
我们受到许多法律法规的约束，这些法规要求我们遵守联邦、州和地方的环境保护法规。我们相信，我们的业务在所有实质性方面都遵守此类适用的法律和法规。我们对这些要求的遵守在过去一年中没有改变，预计不会对我们的资本支出、现金流、收益或竞争地位产生实质性影响。
人力资本
我们团结在一起，致力于为未得到满足的需求开发创新疗法，并致力于成为对患者、环境和社会产生积极影响的负责任公民。我们的员工，我们称他们为乌尼瑟斯人，对这些承诺至关重要，因为它们具有实现我们的目标的相同热情和奉献精神。截至2023年12月31日，我们在全球13个地点拥有约1,168名员工。这包括2023年第四季度因收购IVIVA和MiroMatrix而加入我们的82名员工。我们没有一名员工受到集体谈判协议的保护，我们相信我们与员工的整体关系良好.
我们的人民使命侧重于五个关键承诺，为Unitherans提供：
•具有挑战性、创新性的工作
•职业发展的机会
•自主地做好他们的工作
•鼓舞人心的工作环境，使工作和生活融为一体
•有竞争力的薪酬和福利
2023年，我们实现了大约200万美元的每位员工收入，在我们的行业同行中几乎名列前茅。我们强烈认为，如果没有对我们Unitherian家族的核心关注，以及致力于鼓励参与、激励和专注于我们的目标和目的，这种行业领先的生产力是无法保持的。本公司董事会薪酬委员会(冲浪板)监督我们的人力资本管理优先事项，这些优先事项是由上述五项关键承诺推动的。
“统一派”文化。我们有意识地努力保持我们的创业文化。我们相信，这会给Unitherans灌输更大的主人翁意识、意义和承诺，激励他们超越和超越，实现我们雄心勃勃的目标。此外，我们相信，我们的文化为我们提供了竞争优势，使我们能够吸引最优秀的人才来推动创新和卓越，以追求我们的关键战略目标。联合治疗公司为成为一家机会均等的雇主而感到自豪，不因种族、宗教、民族血统、性别、年龄、婚姻状况、残疾、怀孕、性取向、性别认同或表达、军人和退伍军人身份或任何其他受适用法律保护的基础而歧视。我们有一项政策，禁止一切形式的非法骚扰和报复，并就这项政策规定的责任和保护向所有非政府组织人员提供培训。
PBC转换。2021年，我们将联合治疗公司转变为一家公益公司，成为本行业第一家这样做的公司。作为一家公益公司，我们的董事会现在有义务平衡其以患者为中心的公共利益目标的利益、股东的财务利益以及其他因我们的行为而受到重大影响的利益相关者的利益，例如Unitherans。我们相信，这一转变有助于进一步强调我们对Unitherans的承诺，以及我们为患者创造更光明未来的使命驱动的公共利益目标。
招聘、留住和人才开发。我们努力聘用和留住那些对我们的目标充满热情、并将在我们独特的文化中茁壮成长的才华横溢的人。我们为Unitherers提供各种个人和职业发展机会，让他们成长和茁壮成长。我们认为，与我们的行业同行相比，我们的招聘、人才管理和人才开发努力是导致我们的人员流失率较低的关键因素，而我们的行业同行在历史上的趋势远低于行业平均水平。2023年，我们继续保持这一趋势，自愿离职率为5.0%，远低于13.5%的行业平均水平(基于怡安2022年6月1日至2023年6月1日的数据生命科学/生物技术/医药行业的离职研究，2023年12月出版)。
多样性、公平性和包容性(Dei)。我们为我们多样化的劳动力感到自豪，我们坚信，作为一个伟大的工作场所，意味着多样化和包容性。妇女占所有Unitherans的52%，我们劳动力中35%的人认为自己是种族或少数民族的成员。我们以许多不同的方式促进多样性和包容性，包括通过支持Unitherian资源小组和通过我们的包容性咨询小组，该小组由我们的首席人力官担任主席，并不断就环境与发展倡议战略和倡议向我们的环境与发展部执行委员会提供投入。2023年，我们继续通过我们的人才获取团队来支持我们的Dei努力，该团队致力于为我们的空缺职位寻找多样化和有代表性的候选人，包括通过在目标多元化招聘网站上发布所有空缺职位。作为我们多年的全公司培训计划的一部分，我们向世界各地的Unitherers提供了许多有针对性的培训和发展活动，以促进和丰富人们对重要的Dei主题的认识。我们2023年的重点是联谊，活动包括全公司范围的培训，一个关于联谊对他们意味着什么的员工小组，以及推出联谊工具包。
员工发展和敬业度。我们相信进修培训和持续学习的价值。关于我们的行为准则和整个组织的其他内容领域所需的培训，支持我们对质量和诚信的承诺。我们还提供专业和领导力发展培训计划，帮助员工发展他们的职业生涯。我们的教育援助计划使全职员工能够参加外部课程，这些课程支持业务目标，为组织增加价值，并符合员工自己的职业发展计划。此外，我们鼓励Unitherers对我们的计划提供意见，并在他们发现问题时直言不讳，我们在适当的时候采取行动。我们的定期市政厅会议以高管更新和以患者为中心的会议为特色，为Unitherers提供了与公司管理层和患者体验联系的途径。通过Facebook的Workplace，我们创造了一个内部社交环境，将不同职能的Unitherers联系在一起。我们定期进行广泛的调查，以征求Unitherans的意见，这给了我们洞察力，帮助我们发展我们的规划，监测我们倡议的质量，并衡量参与度。我们努力的影响从Great Place to Work最近进行的一项外部参与调查结果中可见一斑，该调查显示，约95%的受访者认为联合治疗公司是“一个伟大的工作场所”。
健康安全我们致力于为所有Unitherers提供和维护一个安全、健康和有保障的工作场所。我们有一个环境健康和安全计划。我们定期向所有Unitherans提供工作场所安全和安保培训。
全面奖励和员工福利的整体方法。我们需要一支才华横溢的劳动力队伍。因为优尼瑟人是推动我们战略目标的关键，我们提供了强有力的人力资源计划，证明了我们对优尼瑟人的财务、心理和身体健康的高度重视。我们全面的整体奖励方案包括具有竞争力的基本工资、短期现金激励薪酬、股票奖励和员工股票购买计划，这鼓励所有全职Unitherers参与我们的财务成功。例如，所有全职家庭佣工都有资格获得最低75,000美元的年薪，包括工资和奖金。我们提供市场领先的福利计划，包括与公司匹配的401(K)储蓄计划，以及医疗和福利福利，如灵活的支出账户、丰厚的带薪假期、父母联谊假、员工援助计划、灵活的工作安排、学费援助等。我们提供极具竞争力的医疗、牙科、视力和处方保险，兼职和全职Unitherers都可以获得。我们鼓舞人心的工作环境包括几个以员工为中心的便利设施，如现场自助餐厅、托儿中心和最先进的健身中心。
董事会监督。我们的董事会通过其薪酬委员会监督我们的人力资本管理战略，包括我们对Dei、工作环境和文化以及人才发展和留住的关注。这些议题通常在赔偿委员会和董事会全体会议上进行审查和讨论。
企业网站
我们的互联网网址是Http://www.unither.com。我们就Form 10-K、Form 10-Q、Form 3、Form 4、Form 5、Form 8-K及其任何和所有修正案提交给美国证券交易委员会(SEC)后，可在合理可行的情况下尽快通过本互联网网站免费获取这些文件(美国证券交易委员会)。也可以通过美国证券交易委员会获得这些信息，网址为Http://www.sec.gov/edgar/searchedgar/companysearch.html.
关于我们的执行官员的信息
以下是截至2024年2月21日的名单，列出了有关我们高管的某些信息。每名高管的任期至年度股东大会后召开的第一次董事会会议为止，直至其继任者选出并具备资格为止，或直至其提前辞职或被免职为止。每名执行干事的雇用将根据其雇用合同的条款终止。
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| 名字 | 年龄 | | 职位 |
| 马丁·罗斯布拉特博士，J.D.，M.B.A. | 69 | | 董事长兼首席执行官 |
| 迈克尔·本科维茨 | 52 | | 总裁和首席运营官 |
| 詹姆斯·C·埃吉蒙德 | 56 | | 首席财务官兼财务主管 |
| 保罗·A·马洪，J.D. | 60 | | 常务副总裁总法律顾问、企业秘书 |
马丁·罗斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A..,联合治疗公司成立于1996年，自成立以来一直担任董事长兼首席执行官。此前，她创建了卫星广播公司SiriusXM。她是九项美国专利的发明人或共同发明人，还有其他专利正在申请中。她的开创性著作，你的命还是我的命：地伦理如何解决异种移植中私人和公共利益之间的冲突预计全球病毒生物监测和可移植器官的供应将大大增加。罗斯布拉特博士拥有伦敦大学医学伦理学博士学位。
迈克尔·本科维茨2011年加入联合治疗，担任执行副总裁总裁，负责组织发展，2016年晋升为总裁兼首席运营官。他负责我们所有的商业、医疗事务和公司合规活动，大多数全公司的行政职能，包括人力资源和信息技术，我们的许多业务发展努力，以及我们的几个关键业务联盟和合作伙伴关系。
詹姆斯·C·埃吉蒙德2013年1月加入联合治疗公司，担任财务主管和战略财务规划副经理总裁。埃吉蒙德于2015年3月晋升为首席财务官兼财务主管。在加入联合治疗公司之前，他于2008年至2013年1月担任克拉克建筑集团公司副总监兼财务主管总裁。1998年至2008年，他还在企业执行董事会公司担任过各种职务，2005年至2008年，他担任董事财务主管。他的职业生涯始于1990年至1998年在毕马威泥炭马威律师事务所担任公共会计师，在那里他担任过各种职务，包括离职前担任高级经理。
保罗·A·马洪，J.D.自1996年联合治疗公司成立以来，一直担任该公司的总法律顾问和公司秘书。2001年，马洪先生全职加入联合治疗公司，担任总法律顾问兼公司秘书高级副总裁。2003年，马洪先生晋升为常务副总裁、总法律顾问、企业秘书。在2001年之前，他以一家专门从事技术和媒体法律的律师事务所的负责人和管理合伙人的身份为联合治疗公司服务，从1996年成立开始。
项目1A.风险因素
与我们的产品和运营相关的风险
我们严重依赖基于曲普替尼的疗法的销售来创造收入和支持我们的运营。
我们基于Treprostinil的药物--Tyveso DPI、雾化Tyvaro、Remodlin和Orenitram--的销售额构成了我们收入的绝大部分。其中任何一种产品的销售额大幅下降都可能对我们的运营产生实质性的不利影响。各种各样的事件，如撤销监管批准或处方做法或剂量模式的重大变化，其中许多将在下文的其他风险因素中描述，可能会导致这些产品的销售额大幅下降，或增长速度低于预期。我们的净收入也可能受到竞争挑战、爱尔兰共和军和其他药品降价举措造成的定价压力的负面影响。我们产品目前和预期的仿制药版本已经减少，并可能继续减少我们的收入。新疗法的批准可能会对我们现有和潜在新产品的销售产生负面影响。如果任何制造、营销、分销或销售我们商业产品的第三方不能令人满意地这样做，或者我们不能管理我们的内部制造流程，销售额可能会下降。最后，如果对Tyveso DPI的需求没有达到我们的预期，我们的Treprostinil产品的收入机会可能会大大低于我们的预期。
如果我们的产品在临床试验中失败，我们将无法销售这些产品。
为了获得FDA和国际监管机构的批准来销售新产品，或者扩大我们现有产品的产品标签，我们必须进行临床试验，证明我们的产品是安全有效的。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权。监管机构可能要求我们修改正在进行的试验或执行额外的试验，这些试验在过去和未来可能会导致重大延误和额外成本，并可能不成功。与更改或增加试验的监管要求相关的延迟和成本有时会导致我们停止开发特定产品的努力，未来可能会再次这样做。如果我们的临床试验不成功，或者我们没有充分解决已发现的缺陷，我们将不会获得销售新产品或新适应症所需的批准。我们无法确切地预测完成必要的临床试验或获得监管部门对我们当前或未来产品的批准所需的时间或成本。完成临床试验和获得监管批准所需的时间和成本因产品、适应症和国家而异。此外，未能获得或延迟获得监管部门的批准在过去已经发生过，未来可能需要我们确认减值费用。
我们的临床试验已经并在未来可能因各种原因而被中止、推迟、取消或取消资格，包括：(1)流行病，如新冠肺炎大流行，最初导致我们暂停大部分临床研究的登记；(2)药物不安全或无效，或者医生和/或患者认为药物不安全或无效，或者其他治疗方法更安全、更有效、更耐受或更方便；(3)由于可用替代疗法、竞争性临床试验的登记或其他原因，患者没有以我们预期的速度参加或完成临床试验；(4)我们、临床试验地点或其他第三方没有遵守试验方案和良好临床实践下所要求的质量控制(GCP)美国以外的法规和类似法规；(5)患者在治疗过程中出现严重副作用或在我们的试验过程中因不良事件而死亡；以及(6)在特定国家进行的临床试验结果不被其他国家的监管机构接受。
我们可能无法成功地与现有的或新开发的药物或产品竞争。
竞争可能会对我们的经营业绩产生负面影响。我们与成熟的制药公司争夺市场份额，以及资金、执照、专业知识、人员、临床试验患者和研究人员、顾问和第三方合作者等。其中一些竞争对手比我们拥有更多的财务、营销、制造、销售、分销和技术资源，以及更多获得批准的产品。其中一些竞争对手还在研发、临床试验、销售和营销以及监管事务等对成功至关重要的领域拥有更丰富的经验。
目前，许多治疗方法都在与我们的商业疗法竞争。例如，在治疗PAH方面，我们与超过15种品牌和仿制药竞争。2018年8月推出的仿制药AdCirca的销售对我们的AdCirca的销售产生了实质性的不利影响。仿制药Treprostinil注射剂在美国的供应可能会对我们的收入产生重大影响，而仿制药竞争已经对我们在美国以外的Remodlin收入产生了重大影响。我们的竞争对手也在开发可能与我们竞争的新产品。例如，Liqudia和Merck正在分别开发Yutrepia和Sotatercept，这两种药物可能会在2024年获得FDA的批准，如果成功，将与我们基于Treprostinil的产品竞争，可能会对我们的收入产生重大不利影响。目前还批准了两种用于治疗IPF的疗法，并正在开发大量用于治疗IPF的额外疗法，如果它们最终被批准用于IPF的适应症，它们将与Tyveso DPI和雾化Tyveso竞争。
如果患者和医生认为与我们竞争的产品比我们的更安全、更有效、更具侵入性、更方便和/或更便宜，他们可能会停止使用我们的产品。医生可能会减少我们产品的处方剂量，如果
将它们与竞争对手的产品结合起来开出处方。此外，许多竞争疗法比我们的产品侵入性更小或更方便，使用这些竞争疗法往往会推迟或阻止我们的疗法的启动。
我们产品的成功商业化取决于第三方付款人(包括政府当局和私人健康保险公司)是否提供保险和足够的补偿。药品定价和报销压力可能会对我们的销售产生负面影响。
我们产品的商业成功在很大程度上取决于医疗保险和医疗补助等政府支付者以及私人保险公司的承保范围。减少国内或国外政府医疗保健计划的可获得性或报销范围可能会对我们的业务和我们的运营结果产生实质性的不利影响。政府支付者和第三方支付者越来越多地试图限制医药产品的价格，并经常挑战新药或昂贵药品的定价。在美国以外的许多市场，政府通过实施参考定价、降价、回扣、与收入相关的税收和利润管制来控制处方药的价格。财政压力可能会导致美国政府付款人和/或私人健康保险公司实施政策，降低我们产品的报销率，限制未来的价格上涨，将药品的报销率限制在国际支付的水平，要求自动替代仿制药，要求对新产品的初始承保提出更严格的要求，实施阶梯疗法政策，要求患者在使用我们的产品之前尝试包括仿制药在内的其他药物，或采取其他类似步骤，可能会使患者更难获得我们的产品。例如，见下文题为“风险因素”的关于爱尔兰共和军的讨论。政府医疗改革和其他改革可能会对我们的收入、成本和运营结果产生不利影响.
我们的前列环素类似物产品(泰瓦索DPI、雾化泰瓦索、雷莫林和奥雷尼兰)和我们的肿瘤学产品(联合妥欣)都是昂贵的治疗方法。专业药房分销商可能无法从商业和政府付款人那里获得足够的产品报销，以激励他们支持我们的产品。第三方付款人可能会根据相同疾病的其他疗法定价的变化或开发新的付款方法来支付和偿还治疗成本，例如使用成本效益研究或基于价值的付款合同，从而减少我们产品的报销金额。第三方付款人通常鼓励使用更便宜的仿制药替代疗法，这对我们的AdCirca收入产生了重大影响，如果仿制药竞争对手进入市场，这可能会对我们的Remodlin收入和我们其他产品的收入产生重大影响。同样，新的竞争性疗法的定价和回扣策略可能会给我们带来压力，要求我们降低产品价格和/或向第三方支付者提供更多回扣。如果商业或政府付款人不覆盖我们的产品或限制付款率，患者和医生可以选择竞争产品或自付成本较低的产品。
我们的制造战略使我们面临重大风险。
我们必须能够生产足够数量的商业产品来满足需求。我们在自己的工厂生产雾化泰瓦索药物产品Remodlin、Orenitram和Unituxin，包括这些产品中每个产品的有效成分，并依赖第三方增加雾化泰瓦索和Remodlin的生产能力。我们的制造也依赖于第三方，有时是独家的，如下面标题为的风险因素所述，我们在一定程度上依赖第三方来执行对我们的业务至关重要的活动。如果我们的任何内部或第三方制造和供应安排中断，我们可能没有足够的库存来满足未来的需求。供应商和/或服务提供商的变化可能会中断我们商业产品的生产，并阻碍我们商业发射计划和临床试验的进展。
我们的内部制造过程使我们在从事日益复杂的制造过程时面临风险。我们在没有FDA批准的后备生产基地的情况下生产我们所有供应的奥伦硝胺和优图新，也不打算聘请第三方来生产这些产品。我们的器官制造计划将涉及异常复杂的制造过程，其中许多从未尝试过临床或商业规模。开发和实施这样的制造工艺将需要大量的时间和资源，而我们可能永远无法成功做到这一点。我们制造战略的其他风险包括：
•我们、我们的第三方制造商和其他参与制造过程的第三方，例如运营测试和存储设施的第三方，必须遵守FDA及其国际同行的cGMP要求(如果适用)、当前良好的纸巾操作规范、类似的国际监管标准以及与设备制造相关的其他质量标准。我们对第三方制造商的合规性进行控制的能力有限。
•我们认为，我们和我们的第三方制造商需要通过建设新设施和/或扩大现有设施来提高我们各自的制造能力，以继续满足对我们产品的预期需求。这些努力往往既昂贵又耗时，而且必须满足严格的监管要求。例如，我们正在进行重大努力，以扩大MannKind在短期内生产Tyveso DPI的能力，费用由我们承担。从长远来看，我们正在建设自己的工厂来生产Tyveso DPI。由于各种因素，包括采购、安装和鉴定制造产品所需的高度专业化设备所需的交货期，这些努力可能不会成功，或者需要比我们预期的更长时间或更多成本。如果这些计划不能成功和及时地实施，我们可能无法满足对Tyvaro DPI不断增长的需求，这将对我们的Tyvaro DPI收入产生负面影响。
•当我们开发新产品的制造业务时，我们可能会遇到设计和实施流程和程序以确保符合适用法规的困难。
•自然灾害和人为灾害(如火灾、污染、断电、飓风、地震、洪水、恐怖袭击和战争行为)、疾病爆发以及影响我们内部和第三方制造基地的流行病(如新冠肺炎)可能会导致供应中断。
•我们产品的无菌和质量可能不合格，此类产品不能销售或使用，或可能被召回。
•FDA及其国际同行将要求对我们产品的新制造商或我们运营的新制造设施进行新的测试和合规性检查。
•如果我们生产的产品不符合FDA批准的规格，并且我们在分发这些产品之前没有检测到这些问题，我们的产品可能会受到安全警报、产品召回或其他纠正措施的影响，我们可能会被控产品责任索赔和诉讼，无论最终结果如何，都可能对我们的业务和声誉以及我们吸引和留住客户的能力产生实质性的不利影响。
•监管机构可能无法及时检查我们的设施或我们第三方制造商的设施，这可能会导致我们的产品无法获得必要的监管批准。
•我们可能无法以令人满意的条件或根本不能与所需的制造商签订合同。
•制造和包装我们的产品所需的材料和组件的供应可能会变得稀缺或无法获得，这可能会推迟此类产品的制造和随后的销售。例如，新冠肺炎引起的供应中断影响了DEKA获得足够数量的REMUNITY泵和配件所需的某些组件和原材料的能力，从而推迟了我们开始商业销售的能力，而持续的全球半导体供应中断可能会影响我们的第三方制造商确保生产足够数量的元器件所需的半导体芯片的能力，这将对我们的业务产生实质性影响。用替代材料或部件制造的产品必须获得FDA和适用的国际监管机构的批准，才能销售。
•用于管理我们的吸入和输液疗法的设备的制造商必须遵守FDA及其国际同行的医疗设备要求(如果适用)。任何针对他们的不合规、召回或执法行动都可能对我们的销售和运营产生不利影响。
•我们内部制造设施的基础设施以及我们第三方制造商的某些设施正在老化。这些设施拥有高度复杂和复杂的公用事业系统。如果这些系统中的任何一个需要长期维修或更换，受影响的设施可能在很长一段时间内无法生产产品。
•我们和我们的第三方制造商依赖当地市政当局为我们的设施提供清洁的水，这些水被加工成高纯度的水，并用作我们几个商业药物产品的关键成分。如果当地市政当局无法提供符合相关质量标准的水，我们和我们的第三方制造商可能无法生产这些产品，直到这种情况得到补救。
•我们的原材料和消耗品供应链延伸到世界各地，而且很复杂。总部设在中国和台湾的供应商在我们的供应链中扮演着重要角色。涉及中国、台湾或我们供应链中其他国家的政治动荡或贸易争端可能会影响我们以及我们的第三方制造商采购原材料和耗材的能力。我们对我们的主要供应商所依赖的供应链的可见性也有限；因此，我们依赖我们的主要供应商拥有强大的风险缓解战略，以发现问题并防止供应中断。
•我们正在密切关注乌克兰和以色列的军事冲突。虽然我们不直接从乌克兰、俄罗斯、白俄罗斯、加沙或以色列采购任何原材料或消耗品，但我们在欧洲和中东的供应商和服务提供商可能会受到长期冲突或这些冲突升级到邻国的影响。
•由于巨大的通胀压力，我们产品制造中使用的许多关键原材料和消耗品的成本都有所增加。如果通货膨胀率继续高于历史平均水平，我们可能会看到销售成本的同比增幅高于平均水平。
•我们的任何第三方制造商都可能发生控制权变更，导致我们与相关制造商的业务关系发生变化。这种变化可能会影响我们的长期供应前景，并导致我们寻找可能需要漫长的监管审批过程的替代方案。由于我们产品的性质，替代供应商可能不太容易获得，导致我们仅依靠内部能力来满足未来的需求。
•2024年，我们计划开始运营一个临床规模的指定无病原体设施(DPF)生产我们的异种移植产品，用于人类临床研究。这个设施将把转基因猪安置在一个高度受控的围堵环境中。该设施是此类设施中的第一个，其群体中不可预见的操作问题或疾病爆发可能会显著影响我们异种移植产品的临床开发时间表。为了支持我们异种移植产品的商业化，我们需要斥巨资建造额外的商业规模的DPF设施。
这些因素中的任何一个都可能扰乱我们商业产品的销售，推迟临床试验或新产品的商业化，导致产品责任索赔和产品召回，并导致更高的成本。考虑到通过第三方或内部制造流程获得替代安排的必要监管批准所涉及的时间长度和复杂性，我们的制造过程中的中断可能会很严重。
我们在一定程度上依赖第三方来执行对我们的业务至关重要的活动。
第三方在对我们的运营至关重要的活动中为我们提供协助，例如：(1)生产我们的临床和商业产品；(2)进行临床试验、临床前研究和其他研发活动；(3)获得监管机构的批准；(4)进行药物警戒和产品投诉活动，包括不良事件报告和处理产品投诉；(5)获得医疗器械许可和用于给药的设备的批准；以及(6)营销和分销我们的产品。第三方继续执行这些关键活动的能力的任何中断都可能对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。服务提供商的任何变化都可能中断我们产品和服务的制造和分销，并阻碍我们的临床试验、商业推出计划和相关收入的进展。
我们依靠不同的分销商来营销、分销和销售我们的商业产品。如果他们的销售努力不成功，或者减少或停止销售，我们的收入可能会大幅下降。在美国以外，我们在很大程度上依赖我们的国际分销商来获得和维护我们产品的监管批准，并按照适用的法律和法规来营销和销售我们的产品。在美国，我们几乎所有基于Treprostinil的收入都来自对两家分销商Accredo和CVS Specialty的销售。如果这两家分销商中的任何一家在给定的时间段内下了明显较大或较小的订单，我们的收入可能会以一种不反映患者需求的方式受到实质性影响。
我们完全依赖第三方提供泵和其他管理Remodlin所需的用品。市场上可用的泵数量有限，如果没有可行的替代泵供应，任何特定泵的停产都可能对我们的Remodlin收入产生重大不利影响。史密斯医疗公司(后来被ICU医疗公司收购)停止生产用于皮下注射Remodlin的MS-3系统，专业药房分销商通知我们，MS-3泵的供应已经耗尽。2022年，ICU Medical停止了用于静脉注射雷莫德林的CADD-Legacy系统的制造和分销。从历史上看，在美国，这些泵主要是用来给患者服用雷莫林的。2021年，我们推出了Remunity泵来管理皮下Remodrin，2022年ICU Medical制造了一种替代泵，CADD-Solis，用于静脉注射Remodrin。我们完全依赖于DEKA及其附属公司来制造用于Remodlin的Remunity泵。我们还在进一步努力开发给药Remodlin的替代泵。然而，如果这些替代系统不被视为适当的替代品，或者没有及时开发，我们的雷莫德林的销售可能会受到实质性的不利影响。
礼来公司为我们制造和供应AdCirca。我们使用礼来公司的药品批发商网络来分销AdCirca。如果礼来公司无法生产或供应AdCirca，或者其分销网络中断，它可能会延迟、中断或阻止我们销售AdCirca。
我们依靠两家合同制造商--Minnetronix Inc.和Phillips-Mediize Corp.--为雾化的Tyvis o生产Tyvis o吸入系统。由于雾化蒂瓦索是一种药物-设备组合，如果没有蒂瓦索吸入系统，我们就不能销售雾化蒂瓦索。我们还依赖不同的第三方供应每月一次性设备配件，这些配件与泰瓦索吸入系统一起使用，以管理雾化的泰瓦索。我们目前完全依赖MannKind为我们生产Tyveso DPI成品药物和吸入器。如果MannKind因任何原因无法为我们生产足够数量的Tyveso DPI，我们的Tyveso DPI的商业销售可能会受到实质性的不利影响。
最后，我们还依赖于各种独家供应商提供与Ralinepag和我们正在为Remodlin开发的其他泵相关的制造活动。我们还完全依赖吉列罗来制造药筒，这些药筒最近被FDA批准与MS-3泵一起使用，以管理雷莫德林。有关使用第三方合同制造商造成的风险的进一步讨论，请参阅上文标题为：我们的制造战略使我们面临重大风险.
我们严重依赖第三方合同研究机构、合同实验室、临床研究站点和其他第三方来进行我们的临床试验、临床前研究和其他研发活动。此外，我们正在开发的某些产品的成功将取决于第三方赞助的临床试验。第三方未能根据研究方案、质量控制、GCP或其他适用要求或提交相关监管文件进行或协助我们进行临床试验，可能会限制或阻止我们在寻求监管批准时依赖这些试验结果的能力。
有关与我们的产品相关的实际或预期的副作用和不良事件的报告可能会导致我们的销售额下降或被撤销监管批准。
与我们产品相关的副作用和不良事件的报告可能会影响医生开处方的决定或患者使用我们产品的意愿，这可能会对我们产品的销售产生重大不利影响。一个与静脉注射雷莫德林所用的泵系统相关的已知风险的例子是败血症，这是一种由多种细菌引起的严重的、可能危及生命的血液感染。此外，联合利华还与严重的副作用有关，其标签上有与潜在输液反应和神经毒性相关的方框警告。我们被要求向FDA及其国际同行报告某些不良事件。开发新产品，以及
现有产品的新配方和适应症，可能会导致新的副作用和不良事件，性质可能很严重。如果使用我们的产品伤害了患者或被认为伤害了患者，监管批准可能会被撤销或以其他方式产生负面影响。
特殊利益集团的负面关注可能会损害我们的业务。
我们的早期研究和开发涉及监管机构要求的动物试验，我们直接进行，也通过与第三方的合同进行。我们的异种移植和再生医学项目严重依赖于使用动物来制造和测试我们的产品。某些特殊利益集团明确反对将动物用于研究目的。任何针对我们动物研究活动的负面关注、威胁或破坏行为都可能阻碍我们业务的运营。
我们可能不会保持足够的保险范围，以保护我们免受重大产品责任索赔。
药品和诊断药物的测试、制造、营销和销售涉及产品责任风险。我们可能无法将目前的产品责任保险维持在可接受的成本上，如果有的话。此外，我们的保险覆盖范围可能不足以涵盖所有可能的索赔。如果损失大大超过我们的责任保险覆盖范围，我们可能会遇到财务困难，或者可能被迫停业。临床测试和最终营销和销售新产品、现有产品的重新配方版本或在新适应症中使用现有产品可能会使我们面临现有保单未涵盖的新产品责任风险。
如果我们不能吸引和留住关键管理层和合格的科技人才，我们可能就无法实现我们的经营目标。
我们的管理团队成员，包括我们的创始人、董事长兼首席执行官马蒂娜·罗斯布拉特博士，在制定我们的业务战略和维护我们的企业文化方面发挥着至关重要的作用。失去罗斯布拉特博士或我们高级管理团队的任何其他成员的服务和领导可能会对我们的业务产生不利影响。我们不为我们的高级管理团队成员提供关键人物人寿保险。未能为我们的高级管理团队成员物色、聘用和保留合适的继任者，以及未能有效地传递知识，可能会阻碍我们实现业务目标。我们今后的成功还取决于我们能否吸引和留住合格的科学技术人才。在我们的行业中，对这类人员的竞争非常激烈。如果我们不能吸引和留住这些员工，我们可能就不会成功地开发新疗法并将其商业化。
与法律合规相关的风险
我们必须遵守美国和其他国家广泛的法律法规。如果不能及时获得批准或不遵守这些要求，可能会延误、扰乱或阻止我们产品的商业化。
我们开发的产品必须经过监管机构的批准才能上市和销售。我们的研究和开发工作必须遵守广泛的法规，包括FDA、美国农业部及其国际同行颁布的法规(如适用)。获得和维持新药、生物制品和医疗器械的监管批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程。我们的移植项目的监管审批过程尤其不确定，其中包括异种移植、再生医学、3-D器官生物打印和基于细胞的产品的开发。一旦获得批准，我们产品的制造、分销、广告和营销都将受到广泛的监管，包括与产品标签、药物警戒和不良事件和医疗器械报告、投诉处理、储存、分销和记录保存相关的要求。我们的候选产品在过去和未来可能无法获得监管部门的批准。如果获得批准，产品批准可以以完成上市后临床研究为条件，同时对特定产品的使用或营销施加重大限制，如果未能遵守监管要求，如上市后要求和上市后承诺，或在商业引入后发生不良事件，则撤回批准。我们的产品获得监管机构批准的能力一直受到，未来也可能受到提交给监管机构的临床试验和其他数据的结果和质量的实质性影响，以及我们的制造业务和我们的第三方合同制造商和合同实验室的质量。此外，第三方可以向FDA提交公民请愿书，要求推迟批准我们的产品或对我们的产品施加额外的批准条件。如果成功，公民请愿可能会大大推迟甚至阻止我们产品的批准。例如，第三方向FDA提交了一份公民请愿书，要求FDA拒绝批准Tyveso DPI，和/或为了批准该产品而施加额外要求。虽然FDA拒绝了这份请愿书，但它推迟了FDA对我们对Tyveso DPI的NDA的批准。
FDA和其他监管机构对我们目前上市的产品的监管批准仅限于那些已证明临床安全性和有效性的特定适应症和条件。
对我们产品的任何监管批准仅限于我们的产品被认为安全有效的特定疾病和适应症。批准的产品的新配方和新适应症也需要获得监管部门的批准。虽然医生可能会为产品标签中未描述的用途以及与监管机构批准的用途不同的用途(称为“标签外”用途)开出药物处方，但我们宣传产品的能力仅限于FDA及其国际同行特别批准的那些适应症。未能遵守适用的规定
与促销和广告相关的规则和指南可能会导致FDA及其国际同行采取不利的监管行动--如警告信、执法行动、民事诉讼或刑事起诉。
我们必须遵守世界各地限制某些营销行为的司法管辖区的各种法律。
我们的业务活动可能会受到世界各地限制特定营销行为的司法管辖区法律的挑战，例如：
•反回扣和虚假索赔法规、《反海外腐败法》和《英国贿赂法》。在美国，联邦反回扣法令禁止在知情和故意的情况下提供、支付、索取或接受报酬(即任何有价值的东西)，以诱导或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据任何联邦资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险或医疗补助)可报销的任何保健产品或服务。这项法规被广泛解释为适用于药品制造商和处方者、购买者、专业药房、处方经理、患者和其他人之间的安排。我们的做法可能并不总是有资格受到该法规的安全港保护。
•联邦虚假申报法，禁止任何人在知情的情况下提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或做出或导致虚假陈述对虚假或欺诈性索赔具有实质性影响。根据这项法律，制药和医疗保健公司因销售产品用于未经批准和不可报销的用途而导致虚假索赔而面临法律责任。
•类似的州法律和法规，包括反回扣和虚假申报法，适用于根据Medicaid报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人，包括私人付款人。
我们还受到许多其他法律和法规的约束，这些法律和法规虽然不是医疗保健行业特有的，但在重要方面适用于医疗保健行业。例如，在我们目前或未来可能服务的市场中，我们与其他参与者的互动受到反垄断法规的约束。这些反垄断法在美国和我们开展业务的其他司法管辖区都得到了严格的执行。
在各州的基础上遵守这些和类似的法律是困难的、耗时的，并且需要大量的资源。根据这些法律与我们的运营相关的任何调查、调查或其他法律程序，即使我们成功地进行了辩护，或因未能遵守而对我们施加的任何惩罚，都可能对我们的业务和财务状况或声誉产生实质性的不利影响。根据这些联邦和州法律，制裁可能包括三倍的民事罚款、支付损害赔偿金、罚款、将我们的产品排除在联邦医疗保健计划的报销范围之外、监禁以及削减或重组我们的业务。
政府医疗改革和其他改革可能会对我们的收入、成本和运营结果产生不利影响。
我们的行业受到严格监管，法律或政府医疗保健计划的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。我们无法预测未来与医疗改革相关的联邦或州立法或行政改革将如何影响我们的业务。
政治、经济和监管影响可能会导致美国医疗行业发生根本性变化，特别是考虑到目前美国对处方药成本的批评越来越多。我们预计将继续提出立法和监管建议，以影响我们将产品商业化和销售有利可图的能力。
除其他事项外，美国国会进行了几次调查，提出并通过了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度；降低政府支付者计划下处方药的成本；审查定价与制造商患者计划之间的关系；以及改革政府计划的药品报销方法。
最重要的是，2022年8月16日，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和军》，使之成为法律。这项法规标志着自2010年通过PPACA以来，国会对制药业采取的最重大行动。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公共服务部部长(HHS)在最初几年通过指导而不是监管来执行其中许多规定。HHS已经发布了指导意见，预计将继续发布指导意见，即使挑战爱尔兰共和军的诉讼仍在审理中。虽然爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但它可能是重大的。
Orenitram和Tyveso DPI都是根据Medicare Part D报销的，报销金额将受到IRA折扣计划的影响，该计划将在2025年取代覆盖缺口折扣计划。根据新计划，制造商必须在最初的承保阶段对D部分药物给予10%的折扣，在所谓的“灾难性阶段”(患者产生超过初始阶段自付门槛的阶段，从2025年开始将是2000美元)对D部分药物给予20%的折扣。我们预计，这些增加的折扣将影响Tyveso DPI和Orenitram的收入，同时还会对D部分药物的成本产生全行业的影响。能够负担得起这些疗法的患者数量的增加可以抵消对Tyveso DPI和Orenitram收入的影响，但抵消的金额(如果有的话)本质上是不确定的，也很难预测。爱尔兰共和军允许10%和20%的折扣是
随着时间的推移，某些药物将逐步用于“特定的小制造商”。2024年1月，CMS提供了一份初步的、不具约束力的通知，称我们被视为指定的小型制造商。我们仍在评估这一地位对我们收入的潜在影响。
将取代保险缺口折扣计划的爱尔兰共和军折扣计划也将增加D部分处方药计划对灾难性保险阶段受益人的财务义务。这可能会促使D部分处方药计划寻求我们更大的价格优惠，以便将我们的产品纳入他们的处方中。
此外，国会还颁布了其他法规，这些法规可能会对我们成功地将产品商业化的能力产生不利影响。2021年美国救援计划法案取消了制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限，自2024年1月1日起生效。此前，回扣的上限是该药的平均制造商价格。取消退税上限可能会增加我们的医疗补助退税责任。
美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括旨在鼓励从其他国家进口和批量采购的措施。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。
我们预计，爱尔兰共和军和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会对我们收到的任何批准的产品的付款造成额外的下行压力，并对我们的业务产生不利影响。任何减少联邦医疗保险和其他政府计划的报销都可能导致商业支付者支付的类似减少。未来进一步采取的州和联邦医疗改革措施可能会限制州和联邦政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们产品的需求减少或额外的定价压力。
2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则和指南，涉及两种进口低成本药物到美国的新途径。最终规则允许从加拿大进口某些处方药，该指南描述了药品制造商的程序，以促进在国外生产并最初打算在外国销售的FDA批准的药物和生物制剂进口到美国。FDA最近批准了佛罗里达州的药品进口计划。
最近，拜登政府重申了其目标，即在实施爱尔兰共和军之外，对制药业采取进一步行动。很难预测任何此类立法或行政行动对我们产品在美国的使用和报销的影响（如果有的话），包括进口我们产品仿制药的可能性。
如果我们未能遵守Medicaid药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
我们参与Medicaid药品回扣计划和其他要求我们支付回扣或提供产品折扣的政府计划，并负有一定的价格报告义务。某些计划（如340B计划）对我们允许向某些实体收取的产品或我们获得监管批准的任何未来产品的价格施加了限制。这些计划的变更可能会对我们的产品或我们获得监管批准的任何未来产品的这些计划的覆盖范围和报销产生负面影响，并可能对我们的经营业绩产生负面影响。我们未能遵守这些价格报告、回扣支付或定价要求可能会对我们的财务业绩产生不利影响。适用的法律和法规，包括IRA，可能会以我们无法预料的方式影响我们的义务。
定价和折扣计算因产品和计划而异。这些计算是复杂的，通常会受到我们、政府或监管机构以及法院的解释。如果我们必须重述或重新计算根据这些计划提供的信息，我们的合规成本可能会增加。我们可能会对定价数据中的错误负责，包括追溯折扣和计划退款。如果我们被发现故意向政府提供虚假信息或向340B所涵盖的实体收取超过法定最高价格的费用，我们可能会受到重大的民事罚款。某些未能及时提交所需数据的情况也可能导致信息每晚一天的民事罚款。我们还可能受到《虚假声明法》和其他法律法规的指控。此外，错误报告和未能及时向CMS报告数据也可以成为CMS终止我们的Medicaid药物回扣协议的理由，根据该协议，我们参与了Medicaid药物回扣计划。如果CMS终止我们的回扣协议，根据Medicaid或Medicare Part B，我们的承保门诊药物将无法获得联邦付款。
CMS、VA、卫生与公众服务部监察长办公室（OIG）和其他政府机构已追查据称未能及时向政府报告数据的制造商。政府机构也可能对计划的解释、要求或参与条件进行更改，其中一些可能会对先前估计或支付的金额产生影响。我们无法向您保证，我们根据政府药品定价计划要求提交的任何文件不会被发现不完整或不正确。
类似的政治，经济和监管发展正在其他国家发生，并可能影响我们的盈利能力。除了对价格的持续压力和成本控制措施外，欧洲联盟（欧盟）或会员国一级的要求或障碍，可能会增加业务费用。大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致相关医疗服务提供者对药品和医疗器械的定价和报销受到限制。再加上希望开发和销售产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或延迟我们候选产品的上市批准或认证，限制或监管批准后活动，并影响我们将我们的候选产品商业化的能力，如果获得批准或认证。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付系统因国家而异，许多国家对特定产品和疗法制定了价格上限。
我们可能会受到与我们根据340B计划实施的合同药房政策有关的执法行动或处罚。
我们参与了340B计划，并实施了一项关于通过与340B承保实体签订合同的第三方药房以340B上限价格分销我们的药品的政策，这些第三方药房被称为“340B合同药房”。根据我们为应对计划完整性风险而采用的340B合同药房政策，我们的药品只能以340B的最高价格运往符合特定标准的340B合同药店。我们的政策对340B覆盖实体本身的340B购买没有影响。我们的合同药房政策保护患者的访问权限，同时解决合同药房激增导致的合规和完整性问题。尽管如此，某些340B覆盖的实体和HHS在一份不具约束力(现已撤回)的咨询意见中表示，在他们看来，340B计划中的制造商有义务以340B的最高价格向作为覆盖实体代理的所有合同药房销售340B药物。
我们和某些其他制造商提起诉讼，对咨询意见和HRSA对合同药房的一般立场提出质疑。HHS随后撤回了咨询意见，但HRSA向包括我们在内的制造商发出信函，威胁如果制造商不放弃他们的340B合同药房政策，就会采取执法行动。我们于2021年6月在美国哥伦比亚特区地区法院对HHS和HRSA提起诉讼。2021年9月，HRSA与其他制造商一起向我们发出信函，对HRSA的340B解释提出质疑，称HRSA正在将此问题提交OIG，以便采取可能的执法行动。我们还没有收到OIG关于我们340B合同药房政策的任何沟通。2021年11月，法院批准了我们的即决判决动议，裁定威胁执行行动的信件“包含基于对第340B条的错误解读的法律推理”。HRSA已经上诉，上诉法院的裁决正在等待中。
如果HRSA在上诉中获胜或发展出一种新的责任理论，我们可能面临执法行动或处罚以及负面宣传。这样的结果也可能促使其他各方挑战我们的政策。我们预计，像我们这样的政策遵从性将继续受到诉讼。我们还可能面临根据某些州的法律采取的执法行动，这些州正寻求实施自己的340B要求。如果我们不能遏制340B合同药店造成的滥用行为的激增，我们可能会看到340B上限价格的销售额增加，这可能会对我们的收入产生实质性的不利影响。
药品患者援助计划受到政府、立法机构、执法机构和其他第三方越来越多的审查。这些活动可能导致有效降低我们产品的价格或需求，损害我们的业务或声誉，或使我们受到罚款或处罚。
公司赞助的患者援助计划，包括保险费和共同支付援助计划，以及制造商对提供此类援助的第三方慈善机构的捐赠，都受到更严格的审查。律政司(美国司法部)已对涉嫌违反联邦虚假索赔法和其他与患者援助计划相关的法律的制药公司采取执法行动。2017年12月，我们与美国政府达成民事和解协议，以解决司法部对我们支持非营利性患者援助项目的调查，并在和解时向美国政府支付了2.1亿美元，外加利息。我们还签订了《企业诚信协议》(The中央情报局)与OIG合作，OIG要求我们在截至2022年12月的五年内维持我们的企业合规计划，并承担一套明确的企业诚信义务。如附注14所述-诉讼，我们的合并财务报表，我们已经被Humana Inc.，United Healthcare Services，Inc.和MSP恢复因涉嫌与我们对慈善机构的捐赠有关而违反RICO和各种州法律而提起诉讼。这些诉讼，或未来的其他诉讼，可能会导致重大的金钱判决，并对我们施加其他惩罚。
国会议员呼吁OIG发布关于患者援助计划的修订指南。由于这次全行业调查，OIG、美国司法部或其他机构采取的行动可能会减少对我们产品的需求和/或联邦和州医疗保健对我们产品的覆盖。如果这些事件中的任何一个或全部发生，我们的业务、前景和股票价格都可能受到实质性的不利影响。
支付者和药房福利经理已经开发出机制，通过实施所谓的自付累加器或最大化计划，限制患者在自付援助计划下获得的福利。这些计划不允许使用自付援助的患者将制造商的自付缴费计算在他们每年的自付最高/可扣除金额中。一旦共同支付福利用完，患者将面临全额自付最高限额/免赔额的支付。一些州已经通过了立法，限制使用自付累加器计划，而另一些州则表示，应该允许这些计划限制护理成本，并鼓励患者使用成本较低的仿制药。此外，一些州对治疗时的制造商自付计划施加了限制
有相应的产品可供选择。越来越多地使用此类计划，或新的法律限制制造商提供自付援助的能力，可能会影响患者获得我们产品的机会，并限制产品的使用，这反过来可能对我们的业务、前景和股票价格产生不利影响。
对我们活动中使用的危险材料处理不当可能会使我们承担重大的补救责任。
我们的研发和制造活动涉及化学品和危险物质的受控使用。我们正在扩大这些活动的规模和地点。患者可能会使用我们无法控制的方式处置我们的产品。此类活动使我们受制于管理、储存和处置危险材料的众多联邦、州和地方环境和安全法律法规。遵守当前和未来的环境法律和法规可能需要付出巨大的代价。这些材料造成意外污染或伤害的风险无法完全消除。一旦化学和危险材料离开我们的设施，我们就无法控制承包商处置这些危险废物的方式。我们可能会承担与危险材料排放清理相关的重大民事损害或费用，这种责任可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。
社交媒体越来越多地被用来交流有关我们的产品和我们的疗法旨在治疗的疾病的信息。我们行业的社交媒体实践在继续发展，与此类使用相关的法规并不总是明确的。这种演变带来了不确定性和不合规的风险。例如，患者和其他人可能会使用社交媒体渠道来评论产品的有效性或报告所谓的不良事件。当此类披露发生时，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者由于我们对产品的言论受到限制，我们可能无法抵御社交媒体产生的政治和市场压力。在任何社交网站上，也存在不适当地披露敏感信息或对我们的负面或不准确评论的风险。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会招致责任、面临过度限制性的监管行动或对我们的业务造成其他损害。
与我们的知识产权和数据隐私相关的风险
如果我们许可或获得知识产权所依据的任何协议被违反或终止，我们可能会失去继续开发、制造和销售此类协议涵盖的产品的权利。
我们的业务有赖于我们继续利用我们根据产品许可和购买协议从第三方获得的知识产权的能力，这些协议涵盖了药品或其他产品或技术。我们可能被要求许可第三方拥有的额外知识产权，以继续开发我们的产品并将其商业化。这种对他人知识产权的依赖涉及以下风险：
•我们可能无法以合理的成本或根本不能获得我们的业务所需的知识产权；
•如果我们的任何产品许可或购买协议终止，我们可能会失去开发、制造和销售与该等许可或协议相关的产品的权利；
•我们开发和销售与知识产权有关的产品的权利往往限于特定地区和使用领域(例如治疗特定疾病)；以及
•如果知识产权许可人未能维持知识产权许可，我们可能会失去阻止他人开发或销售此类知识产权所涵盖的类似产品的能力。此外，我们可能被迫承担大量费用来维护自己的知识产权，或采取法律行动迫使许可方这样做。
我们的知识产权可能无法有效阻止竞争对手开发竞争产品，如果成功，可能会对我们的收入和利润产生重大不利影响。
我们的商业和开发疗法受我们专利权保护的期限是有限的。我们目前合成和生产曲前列环素的方法的三项美国专利已于2017年10月到期，另外三项将于2028年到期。我们与曲前列环素产品相关的专利将于2024年至2042年期间的不同时间到期。我们与某些仿制药公司达成和解协议，允许他们在美国推出Remodulin的仿制药，并允许其他公司在美国推出雾化Tyvaso和Orenitram的仿制药。在某些情况下，联邦贸易委员会对签订此类协议的品牌和仿制药公司提起诉讼，指控它们违反了反垄断法。即使在没有FTC质疑的情况下，其他政府或私人诉讼当事人也可能就此类协议对我们提出反垄断或其他索赔。山德士起诉我们违反了和解协议。这一行动或未来针对我们的其他行动可能会导致重大的金钱判决和对我们施加其他处罚。Adcirca用于治疗肺动脉高压的美国专利于2017年11月到期，FDA授予的监管排他性于2018年5月到期，导致Adcirca的通用版本于2018年8月推出。我们没有已发布的专利或正在申请的专利申请涵盖Unituxin。详细细节见 第一部分，第1项-业务-专利和其他专有权利，战略许可和市场排他性-通用竞争和对我们知识产权的挑战。
我们无法确定我们现有的或任何新的专利将有效地阻止或延迟竞争对手将新产品推向市场的努力，或者额外的专利申请将导致新的专利。当我们的专利到期时，竞争对手可能会开发我们产品的仿制药，并以较低的价格销售。竞争对手也可能试图围绕我们的专利进行设计，或从我们产品的仿制药标签中排除专利治疗方法，例如受专利保护的适应症，以开发不侵犯我们专利的竞争产品。此外，外国司法管辖区的专利法可能无法像美国法律那样保护我们的专利权。
第三方已经并可能在未来通过专利诉讼和/或启动程序（包括重新审查、知识产权、授权后审查和干涉程序）向美国专利商标局或其他适用的专利申请局或其他方式对我们专利的有效性提出质疑。例如，Liquidia正在挑战与雾化Tyvaso相关的各种专利和我们的其他曲前列环素相关专利。
专利诉讼可能耗时，分散注意力，成本高昂，结果可能难以预测，对我们不利。如果我们的专利辩护失败，我们的业务可能会受到负面影响。
我们还依靠商业秘密来保护我们的专有技术和其他机密技术进步。我们与我们的员工以及我们向其披露商业秘密和机密信息的其他人签订的保密协议不一定能防止我们的商业秘密在未经我们授权的情况下被使用或披露。这些协议执行起来可能困难、耗时且昂贵，或者在发生未经授权的披露时可能无法提供充分的补救措施。如果我们的商业秘密被竞争对手合法获取或独立开发，我们将无权阻止该第三方或他们向其传达此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。
第三方可能会指控我们的产品或服务侵犯了他们的专利和其他知识产权，这可能会导致支付对我们的利润产生负面影响的特许权使用费，使我们面临昂贵而耗时的诉讼，或导致我们失去销售相关产品的能力。
如果我们生产、使用或销售我们的产品需要第三方专利（我们目前未持有许可证），则我们需要获得必要的许可证以防止侵权。对于使用战略合作者或其他供应商的知识产权的产品或服务，这些供应商可能有义务自费获得这些专利所需的许可;如果没有，我们将负责这些许可的费用。根据这些许可证支付的版税和其他费用将侵蚀我们销售相关产品和服务的利润。此外，我们可能无法以可接受的条款或根本无法获得这些许可。如果我们无法获得所需的许可证或无法改变产品的设计以避免侵犯第三方专利，我们将无法继续生产或销售相关产品。
如果第三方对我们的侵权行为提起法律诉讼，我们可能会产生巨额费用来为自己辩护，以对抗诉讼中提出的索赔，并且我们管理层的注意力可能会从我们的日常业务运营上转移，无论诉讼是否有道理。诉讼产生的不利判决或和解可能要求我们为侵权行为支付巨额损害赔偿金，或获得继续使用作为侵权索赔标的的知识产权的许可，或者可能导致限制我们开发、制造或销售我们的产品的能力的禁令救济。
影响我们的网络、系统或数据的网络安全事件和其他中断可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们越来越依赖信息技术系统和基础设施，其中大部分外包给第三方，包括基于“云”的平台。我们收集、存储和使用敏感或机密数据，包括知识产权、我们的专有业务信息、供应商、客户和业务合作伙伴的专有业务信息以及个人身份信息。实际或据称的网络安全事件，包括员工错误、渎职、系统故障、恶意软件、勒索软件、病毒、分布式拒绝服务攻击、凭据获取、社交工程以及其他形式的未经授权访问或披露我们的网络和系统或客户、供应商、供应商和其他服务提供商的网络和系统，或扰乱我们的网络和系统的运行，可能会导致数据的丢失、破坏或未经授权的访问或泄漏，包括员工的个人信息或机密或专有信息，我们的运营中断，以及对我们的声誉的损害，任何这些问题都可能耗费高昂的处理和补救成本，并对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。我们还受制于美国和国外的法律和法规，如1996年的《健康保险可携带性和责任法案》和欧盟与数据隐私有关的法规，这些法规要求我们保护某些类型信息的隐私和安全。因此，网络安全事件可能使我们面临重大的民事和/或刑事处罚，以及私人诉讼，所有这些都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。
我们过去经历过，未来也可能再次经历数据安全事件。我们为减少暴露在网络安全事件中以及与之相关的风险而采取的预防行动可能不足以防止或减轻未来重大网络安全事件的影响。由于威胁参与者用来破坏或获得对网络、系统和数据的未经授权访问的工具和方法经常变化，而且通常在针对目标使用之前是未知的，因此我们可能无法预测这些工具或方法或实施足够的预防措施。要消除所有网络安全威胁和暴露在网络安全事件中是不可能的，因此我们的网络和系统以及我们的服务提供商、供应商、客户和其他第三方的网络和系统仍然可能容易受到已知或未知威胁的影响。
与融资能力、债务和投资相关的风险
如果我们需要额外的融资，但又无法获得，我们的产品开发和销售努力可能会受到限制。
我们可能需要寻求额外的资金来源，以满足计划外或计划内的支出。计划外支出可能很大，可能是由于临床试验遇到困难而对产品开发计划或产品供应进行了必要的修改。我们还可能在为商业销售准备产品或维持我们目前销售的治疗产品的销售水平方面面临意想不到的成本。我们的信贷协议包含肯定和消极的契约，其中包括限制我们招致额外债务的能力。如果我们无法以商业上合理的条款或根本不能获得额外的资金，我们可能会被迫推迟临床研究、缩减运营，或者通过可能要求我们放弃某些产品或潜在市场的权利的合作安排来获得资金。
我们可能无法产生足够的现金来偿还或偿还我们的债务，这可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生实质性的不利影响。
根据我们的信贷协议，我们可能会借到20亿美元，该协议将于2028年3月到期。目前，我们的未偿还本金余额为7.0亿美元。我们偿还或再融资信贷协议下的债务义务的能力以及我们未来可能产生的任何债务将取决于我们的财务状况和经营业绩，这些因素受到许多我们无法控制的因素的影响。我们可能无法维持经营活动的现金流水平，使我们能够支付债务的本金和利息。我们无法产生足够的现金流来偿还我们的债务义务，这将对我们的财务状况和经营业绩产生实质性的不利影响。如果我们无法在到期时偿还债务或对债务进行再融资，我们可能会被迫采取不利行动，包括减少或推迟投资和资本支出，处置物质资产或业务，寻求额外的债务或股本，或重组或再融资我们的债务。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法实施任何此类替代措施，即使成功，此类行动也可能无法使我们履行任何此类偿债义务。此外，我们承受竞争压力和应对行业变化的能力可能会受到损害。
我们的投资组合受到市场、利息、运营和信用风险的影响，这些风险可能会降低其价值。
我们维持着一个投资组合，包括：(1)公司债务证券；(2)对公开交易的股权证券的战略投资；以及(3)对非上市公司的战略股权投资。这些投资受一般经济条件、金融市场波动、市场和行业动态、当前利率上升环境和利率变化、影响证券发行人的业务、前景和信用评级的行业和公司特定发展以及其他因素的影响，这些因素中的每一个都已经并可能在未来影响我们从投资中获得的收入、我们投资的可变现净值以及我们出售这些投资的能力。这些因素已经并可能在未来导致我们：(A)我们的投资收入下降；(B)创纪录的减值费用减少我们投资组合的账面价值；或(C)以低于我们的收购成本的价格出售投资；每一项都可能对我们的流动性和我们的收益产生负面影响。我们通过分散投资和监控投资组合的整体风险来缓解这些风险的努力可能不会成功，我们投资的价值可能会下降。我们投资的私人持股公司可能特别容易受到上述因素的影响，因为这些公司通常处于开发技术或产品的早期阶段，而这些技术或产品可能永远不会实现，这可能会导致我们在这些公司的全部或大部分投资损失。
如果我们不能成功地识别、融资、完善和/或整合收购，我们的业务运营和财务状况可能会受到不利影响。
在2023年第四季度，我们收购了IVA和MiroMatrix。我们可能会继续寻求通过收购互补的业务、产品和技术进行部分扩张。这一战略的成功将取决于我们识别合适的收购候选者的能力和可用性。我们可能会产生与收购相关的成本，但可能无法或不愿意完成拟议的交易。收购涉及许多风险，包括：实现预期的协同效应和管理人员、产品以及收购的基础设施和控制的整合的能力；运营成本的潜在增加；管理地理位置偏远的业务；将管理层的注意力从其他业务上转移；整合过程中持续运营的潜在中断；进入我们的直接经验有限或没有直接经验的市场和行业所固有的风险；以及被收购公司的关键员工、客户或供应商和其他业务合作伙伴的潜在损失。外部因素，如遵守法律，也可能影响被收购企业的成功整合。收购可能涉及股权证券的稀释发行、债务的产生、商誉的一次性冲销以及其他无形资产的巨额摊销费用。我们可能无法以优惠的条件获得融资，或者根本无法获得融资，如果有必要的话，为未来的收购提供资金，这可能会使收购变得不可能或成本更高。我们获得的融资条款可能很繁琐，并限制了我们的运营。此外，某些收购可能需要获得监管部门的批准，这可能会耗费时间和成本，也可能会被拒绝，如果获得，监管部门批准的条款可能会限制我们的持续运营或要求我们剥离资产。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的价格可能波动很大，可能会下跌。
在制药和生物技术领域，普通股的价格可能会非常不稳定。因此，市场的重大价格和成交量波动可能与经营业绩无关。由于一般市场状况以及以下因素，我们普通股的价格可能会大幅下跌：
•季度和年度财务业绩以及未能达到我们或证券分析师的预期；
•我们的临床试验的登记时间和结果；
•宣布与我们产品相关的非专利或其他知识产权挑战、推出非专利产品或其他竞争产品，如Sotatercept或Yutrepia，以及来自非专利和其他产品的竞争对我们收入的影响；
•有关诉讼事宜的公告，包括我们与Liqudia正在进行的诉讼等；
•宣布我们努力获得监管部门的批准，并启动新产品的商业销售；
•医生、患者、投资者或公众对我们或其他人销售或开发的产品的有效性和/或安全性的担忧；
•影响政府付款人报销我们的治疗产品的变化或新的法律法规，私营保险公司报销政策的变化，包括爱尔兰共和军的实施和影响，以及围绕高价疗法成本的负面宣传；
•宣布技术创新或新产品或关于我们现有产品的声明，特别是包括开发新的竞争疗法；
•我们或我们的现有股东大量出售我们的普通股，或担心可能发生此类出售；
•我们未来发行普通股或其他可能被视为稀释我们股东权益的活动；
•投资者和/或分析师关于我们的公司、我们的产品或我们的业务的谣言或不正确的陈述；
•未能或延迟获得或维持国内或国际监管机构的批准；
•发现我们销售的产品存在以前未知的问题，或我们的制造、监管、合规、促销、营销或销售活动存在问题，导致我们的产品受到监管处罚或限制，直至我们的产品退出市场；以及
•对冲基金或其他投资者在我们的普通股中积累大量空头头寸，或对冲基金或其他机构投资者通过可能导致短期持有的投资策略大量积累我们的普通股。
特拉华州法律、我们的章程、章程以及雇佣和许可协议等条款可能会阻止或推迟可能对我们的公众股东有利的控制权变更或管理层变更。
特拉华州法律、我们重述的公司注册证书和章程的某些条款可能会阻止、推迟或阻止合并、要约收购或委托书竞争；由我们证券的一大部分持有者接管控制权；和/或由我们的股东更换或撤换现有管理层。例如，由于我们转换为PBC，我们的董事会在评估收购要约时，必须考虑和平衡股东的财务利益、受我们的行为重大影响的利益相关者的利益，以及对我们特定公共利益目标的追求。特拉华州法律的这一要求可能会使我们公司成为比传统营利性公司更不具吸引力的收购目标。
我们的大部分雇佣协议中的竞业禁止条款和所有其他限制性条款将在未经董事会批准的控制权变更时终止。同样，在某些情况下，控制权的改变可能会加速未偿还股票期权和限制性股票单位的授予。由于控制权变更的宣布以及我们广泛的控制权变更遣散费计划导致我们股价的任何上涨，根据该计划，如果我们的员工在控制权变更后被无故解雇(或他们有充分理由终止雇佣关系)，我们的员工可能有权获得遣散费福利，这可能会使收购我们公司的成本对最终买家来说明显更高。
我们签订了某些许可协议，通常禁止我们的交易对手或其关联公司采取必要步骤，在整个协议期限内以及之后的一段指定期限内直接或间接收购或与我们合并。我们也是某些许可协议的一方，这些协议限制我们将许可给我们的权利转让或转让给第三方，包括我们希望与之合并的一方，或试图收购我们的人。这些协议通常要求，如果我们考虑变更控制权，必须事先征得交易对手的同意。如果这些交易对手拒绝同意，相关协议可能被终止，我们将失去相关许可权。例如，礼来公司和MannKind有权在某些控制权交易发生变化的情况下，分别终止我们与AdCirca和Tyveso DPI相关的许可协议。这些限制性的控制权变更条款可能会阻碍或阻止可能使我们的股东受益的合并或其他交易。
我们的股东必须依靠股票升值来获得他们在我们的投资的任何回报。
我们从来没有支付过，也不打算支付现金股息。我们目前或未来可能达成的债务安排的条款可能会限制我们这样做。因此，对我们普通股的投资回报完全取决于我们普通股价格未来的升值。
我们的独家论坛规则可能会限制我们的股东在他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的论坛上提出索赔的能力。
我们的章程规定，在法律允许的最大范围内，除非我们以书面形式同意另一法院，否则：(1)特拉华州衡平法院(或者，如果该法院没有管辖权，或拒绝接受，则由另一个州法院或位于特拉华州的联邦法院)将是任何声称公司内部索赔的投诉的独家法院，包括基于现任或前任董事、高管、员工或股东以该身份违反职责而对公司权利的索赔，或特拉华州普通公司法赋予该法院管辖权的投诉，以及(2)联邦地区法院将是根据修订后的1933年证券法提出的任何申诉的独家论坛。法院条款的选择可能会限制我们的股东在论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，并可能阻止此类诉讼。法院是否会执行这一规定还存在不确定性。如果法院裁定选择法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区解决此类诉讼而产生额外费用。我们选择法院条款的目的是在法律允许的最大程度上适用于上述类型的诉讼和诉讼，包括根据州法律或联邦证券法主张索赔的任何衍生诉讼。我们的股东不会被视为放弃了遵守所有适用的联邦证券法及其下的规则和条例的义务。
2021年，我们改用了特拉华州的PBC。转换可能不会带来我们预期的好处，需要我们的董事平衡股东的利益和其他利益，并可能使我们面临额外的诉讼和其他风险。
我们可能无法实现我们的公共利益目的，也可能无法实现作为PBC的预期积极影响。
PBC与传统的特拉华州营利性公司的主要区别之一是，PBC的董事在做出决策时，有义务平衡股东的财务利益、受PBC行为重大影响的利益相关者的利益，以及追求公司的特定公共利益目的。这一平衡义务的应用可能允许我们的董事根据在中国人民银行转换之前适用的受托责任做出他们不可能做出的决定。不能保证我们的董事会会解决股东的财务利益、我们的公共利益目标或因我们的行为而受到重大影响的利益相关者之间的冲突，从而有利于我们股东的财务利益。例如，在出售控制权交易中，我们的董事会将被要求考虑和平衡上述因素，并可能因考虑其他因素而选择接受不会使短期股东价值最大化的要约。特拉华州法律的这一要求可能会使我们公司成为比传统营利性公司更不具吸引力的收购目标。
特拉华州的建设银行还必须至少每隔一年向其股东提供一份声明，说明建设和平委员会对其促进其公共利益目的的努力的成功程度的评估，以及受建设和平委员会行为重大影响的那些人的最佳利益。如果公众认为我们没有成功地促进我们的公共利益目标，或者我们对公共利益目标的追求正在对我们股东的财务利益产生负面影响，这种看法可能会对我们的声誉产生负面影响，这可能会对我们的业务、运营业绩和股票价格产生不利影响。此外，特拉华州的PBC法规可能会被修改，以要求更明确或更繁琐的报告要求，这可能会增加遵守规定所需的时间和费用。
作为特拉华州的PBC，我们可能会面临更大的诉讼风险。
特拉华州人民银行的股东(如果他们个人或集体拥有人民银行2%的流通股；或(2)提起诉讼时市值在200万美元或以上的股份)可以提起衍生品诉讼，指控董事未能平衡股东和公众利益。传统的特拉华州营利性公司不受这一潜在责任的约束。作为一家中国人民银行，我们可能面临更多的衍生品诉讼，这可能代价高昂，需要管理层关注，这可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，目前涉及人民银行的判例法有限(包括解释和适用人民银行董事的平衡义务的判例法)，这可能使我们面临额外的诉讼风险，直到制定额外的判例法或采取额外的立法行动。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目1C。网络安全
我们实施了符合行业惯例的网络安全计划，以评估、识别和管理网络安全威胁带来的风险，这些威胁可能会对我们的网络、系统和数据的保密性、完整性和可用性产生不利影响。
治理
董事会
我们的董事会已将监督与网络安全相关的风险的主要责任委托给我们的审计委员会。我们的审计委员会定期收到关于数据隐私和安全的报告和演示文稿，这些报告和介绍涉及相关的网络安全问题，涵盖范围广泛的主题，包括但不限于最近的发展、不断演变的标准、漏洞评估、来自客户、服务提供商和供应商等第三方的风险审查，以及当前的威胁环境。这些报告和演示文稿由负责IT安全的高级人员提供，包括我们的安全、风险和合规董事(资源中心董事)和我们的首席信息官。我们的董事会通过与我们的审计委员会主席和我们的国资委董事和首席信息官的互动，定期收到有关网络安全风险问题的最新消息，并及时收到有关重大网络安全事件和我们对此类事件的应对措施的信息。
管理
在管理层面，我们的企业危机管理团队(CCMT)由来自财务、运营和法律等所有关键业务职能部门的高级代表组成，并对我们的风险管理流程进行广泛监督。CCMT负责公司危机管理、政策指导和对参与各级危机管理的员工进行培训。有关我们面临的网络安全风险的其他信息，请参阅第一部分，第1A项--风险因素，它应该与本文结合起来阅读项目1C--网络安全.
内部网络安全团队
我们的事件管理团队(IMT)由我们的SRC董事领导，他是我们公司内部所有IT安全相关事务的联系人，还包括我们的首席信息官。我们的IMT负责实施、监控和维护整个公司的网络安全和数据保护实践。我们的国家安全委员会董事负责确保定期审查和维护计算机安全事件应对计划(CSIRP)以及其中所有程序的执行。我们的SRC董事拥有超过25年的技术领导经验和网络安全专业知识，包括医疗保健、制药和生物技术行业的安全领导、计划开发、战略制定、数据保护和IT风险管理。IMT的安全专业人员具有与其职责相关的网络安全背景和专门知识，在某些情况下，包括相关的行业认证。除了我们的内部网络安全能力外，我们还聘请外部专家协助评估、识别和管理网络安全风险。IMT视需要召开会议，讨论、调查和应对任何网络安全事件，分配资源以应对事件，并确认事件有适当的记录。我们有协议，IMT将根据协议升级我们公司内的某些网络安全事件，在适当的情况下，IMT将通知适当的利益相关者和我们的审计委员会，并提供事件状态的最新信息。许多负责我们业务各个部分的经验丰富的员工和训练有素的网络安全专业人员团队为我们的SRC董事和IMT提供帮助。多个内部团队，包括我们的运营基础架构团队、运营最终用户计算机团队、运营工程团队、安全、风险和合规性团队、运营技术团队、应用程序管理员和某些外部供应商(合计事件响应团队成员)，与IMT共同组成事件响应小组(急性子)，负责调查和应对隐私或网络安全事件。
风险管理和战略
我们通过强大的企业风险管理流程来管理网络安全风险。这些政策和做法遵循美国国家标准与技术研究院(NIST)网络安全框架。我们的网络安全计划包括IMT及其政策、平台、程序和流程，用于评估、识别和管理来自网络安全威胁的风险，包括来自供应商和供应商的第三方风险。我们的计划包括与网络安全相关的各种政策、程序和计划，包括CSIRP、企业危机管理计划、危机沟通应对计划、组织弹性治理政策和框架以及业务连续性计划。这些计划概述了用于保护信息安全、管理漏洞以及评估、识别和管理来自网络安全威胁的风险的协调方法，包括识别和响应网络安全事件，以及
对事件进行分类，报告调查结果，并适当地通知高级管理层、我们的审计委员会和其他关键利益相关者并让他们参与进来。
CSIRP适用于所有公司员工和员工，并提供适当识别和处理可能影响公司资源安全和/或安保的事件的流程和程序。CSIRP涵盖所有潜在或已实现的隐私或安全事件，并适用于所有公司园区、部门、业务部门、系统、设备和材料。
一般而言，我们的事故应变程序包括五个阶段：
•识别-其中我们了解如何管理我们的系统、资产、数据和能力的网络安全风险，包括通过威胁建模、来自行业公认的论坛和来源的网络安全威胁情报、内部审计、第三方审查和评估、漏洞扫描和渗透测试；
•护卫-我们实施控制和保障措施，以保护或威慑网络安全威胁，包括通过防火墙、VPN、身份和访问管理以及入侵防御系统；
•检测-我们进行持续监测，对与网络安全有关的事件提供主动和实时的警报；
•回应-及时向负责团队报告任何威胁，并对其进行分类，以便进行初步分类和升级，并评估可能的通知和披露要求；以及
•恢复-实施业务连续性计划，识别和缓解漏洞，确定法律义务和风险，并使我们的系统恢复运行就绪。
我们开发了测试、培训和练习(TT&E)计划，根据NIST特别出版物800-84，IRT的所有成员都必须参与，以保持和完善我们根据最佳实践处理计算机安全事件的能力。TT&E计划包括程序、系统和计划的测试、IRT培训和桌面练习。我们还对所有员工进行必要的定期网络钓鱼模拟测试。
对于事件的响应阶段，在SRC董事或指定的IRT候补领导者收到任何潜在或已实现的隐私或安全事件的通知后，SRC董事或指定的IRT领导者将进行初步严重性分类，并确定是否适合召开IRT，其成员将基于事件的性质和严重性。IMT拥有事件响应的一般权力和责任，包括分配资源以应对事件，并通过首席信息官办公室向高级管理层提供适当的报告和状态。事件响应小组成员支持IMT的这些努力。
我们还采用旨在识别和减少第三方供应商发生安全事件或以其他方式涉及我们使用的第三方技术和系统的潜在影响的流程。
我们维持由多家保险公司承保的网络责任保险计划，为网络安全事件带来的某些潜在损失提供保障。
网络安全风险的影响
到目前为止，我们尚未遇到任何单独或总体上对我们的运营或财务状况产生重大影响的网络安全事件，尽管我们认识到，影响我们网络或系统的网络攻击可能会对我们未来的运营产生重大不利影响，如我们的第一部分，第1A项--风险因素。我们没有理由相信，网络安全威胁的风险，包括之前任何网络安全事件的风险，从长远来看，都有可能对我们的业务、声誉、运营或收入产生重大影响。
项目2.财产
马里兰州-我们在马里兰州银泉市拥有一个415,000平方英尺的联合实验室和办公楼园区，作为我们的联合总部，用于生产我们的产品，并拥有我们的离体肺的血流灌注中心。这些生产活动包括合成酪氨酸二异丙酯、雾化酪氨酸二异丙酯、瑞莫林、奥伦硝胺中的活性成分屈前列尼二醇胺，以及联合图辛中的活性成分地那昔单抗。我们还在银泉校区生产泰华素雾化药物产品、雷莫德林药物产品和优图新药物产品。 我们还计划在银泉园区生产用于临床研究的人造肺。
北卡罗来纳州-我们在北卡罗来纳州研究三角公园拥有一座38万平方英尺的联合制造工厂和办公楼(RTP设施)，作为我们的联合总部，由我们的临床研发、商业化以及我们的物流和制造人员占据。我们生产奥瑞硝胺药物产品，我们在这个地方包装、仓储和分销雾化泰瓦索、雷莫替林、奥瑞尼兰和优尼图新。我们还拥有一块170英亩的土地，毗邻我们的RTP设施，拥有约225,000平方英尺的建筑空间，用于我们的研究、开发、仓储和物流中心，以及与我们的肺再生计划相关的制造设施、办公空间，以及未来的扩建。2023年，我们拆除了附近一座47000平方英尺的行政大楼
RTP工厂，并已开始在这一地点建设新的Tyveso DPI制造工厂。此外，2023年，我们在RTP设施附近完成了一个新的仓库和物流枢纽的建设，作为Tyveso DPI的存储和配送设施。
弗吉尼亚州-我们最近在弗吉尼亚州西南部建成了一个6.5万平方英尺的指定无病原体设施，旨在生产用于异种移植临床试验的猪心脏和肾脏。我们还在弗吉尼亚州西南部租用了一个实验室和农场，为我们的异种移植研发工作提供支持。
明尼苏达州-我们的MiroMatrix子公司在明尼苏达州伊甸园草原租用了一个42,300平方英尺的办公室和实验室设施，在那里生产用于研发和临床试验的人造肾脏和肝脏产品。
新汉普郡-我们在新罕布夏州曼彻斯特租用了一个74,500平方英尺的办公室和实验室设施，在那里我们开展了3D器官生物打印研究和开发活动。
我们相信，这些设施，连同其他各种自有和租赁设施，对我们目前的业务来说是足够的，并有合理的额外土地和设施可供未来扩建。
项目3.法律诉讼
目前，我们不时会在正常业务过程中的法律程序中受到索赔的影响。虽然我们目前认为，这些诉讼的最终结果，无论是个别的还是总体的，都不会对我们的财务状况、现金流或运营结果造成实质性的损害，但法律程序本身就是不确定的，不利的裁决可能个别或总体地对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。见附注14-诉讼，到我们的合并财务报表，在此并入作为参考。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“UTHR”。
持有人人数
截至2024年2月14日，我们普通股的登记持有者有31人。
股利政策
我们从未支付过，目前也没有打算在可预见的未来为我们的普通股支付现金股息。我们打算保留任何收益用于我们的业务运营。
发行人购买股票证券
在截至2023年12月31日的年度内，我们没有回购任何未偿还的股权证券。
五年累计股东总回报的比较
下图显示了我们的普通股从2018年12月31日到2023年12月31日的表现，与对纳斯达克美国基准TR指数和纳斯达克美国基准制药TR指数中分别代表的股票的投资进行了比较，假设期初的投资为100美元，以及股息的再投资(如果有的话)。
第六项。[已保留]
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下讨论应与我们的合并财务报表和合并财务报表的相关附注一起阅读。本文件中的所有陈述均截至本报告提交给美国证券交易委员会(SEC)之日(美国证券交易委员会)。我们不承担公开更新或修改这些声明的义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。
以下管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析以及本报告的其他部分包含根据1934年证券交易法第21E节和1995年私人证券诉讼改革法安全港条款作出的前瞻性陈述。这些陈述基于我们对未来结果的信念和预期，以及截至本10-K表格报告提交给美国证券交易委员会之日我们所掌握的信息，其中包括与以下内容有关的陈述：
•对收入、费用、盈利能力、现金流和接受我们产品治疗的患者数量增长的预期，包括预期雾化吸入Tyveso患者数量的增长，因为其标签扩展到包括与间质性肺疾病相关的肺动脉高压(PH-ILD)和预期的Tyvaro DPI收入增长；
•我们手头有足够的现金来支持运营；
•我们有能力获得并保持国内和国际监管部门的批准；
•鉴于竞争日益激烈，包括来自仿制药的竞争，以及来自政府和其他付款人要求降低与医疗保健相关的成本的压力，包括2022年通胀降低法案(爱尔兰共和军)在我们的业务上；
•我们商业产品的预期销售量和销售时间，以及未来潜在的商业产品，包括各种研究和开发工作对这些产品销售的预期影响；
•临床研究、其他研究和开发工作以及相关监管备案和审批的时间和结果s;
•美国食品和药物管理局(FDA)即将采取的法律和监管行动的结果，以及未来可能采取的行动。林业局)以及与我们的产品和潜在竞争产品相关的其他监管和政府执法机构；
•正在进行的诉讼的时间和结果，包括Sandoz，Inc.(桑多兹)和Liqudia PAH，LLC(前身为RareGen，LLC)(RareGen)；我们与Liqudia Technologies，Inc.的专利和商业秘密诉讼(液化石膏)与其新药申请有关(NDA)对于Yutrepia；我们对FDA的诉讼涉及Liqudia将PH-ILD添加到Yutrepia的NDA中；我们与Humana Inc.、United Healthcare Services，Inc.、MSP Recovery Claims，Series LLC及相关实体的诉讼；以及我们与美国卫生与公众服务部(HHS)和美国卫生资源服务管理局(HRSA)与公共卫生服务的340亿药品定价计划(340B计划);
•竞争疗法对我们商业产品销售的影响，包括Remodlin的仿制版本的影响；已有的疗法，如Uptravi；以及新开发的疗法，如默克的sotatercept和Liqudia的Yutrepia；
•期望我们能够通过我们的内部制造能力和第三方制造基地(包括我们扩大Tyveso DPI制造能力的计划)生产足够数量的商业产品并保持足够的库存，以及我们获得和保持FDA及其国际同行的相关批准的能力；
•对建造新设施以支持我们的产品开发和商业化努力的资本支出的金额和时间的预期；
•对我们业务发展努力的时机和影响的预期；
•我们知识产权保护的充分性，我们拥有或许可的专利的有效期和到期日，以及我们产品的监管专有期；
•我们转变为特拉华州公益公司的影响(中国人民银行);
•包括“相信”、“寻求”、“预期”、“预期”、“预测”、“计划”、“打算”、“估计”、“应该”、“可能”、“可能”、“将”、“计划”或类似表述的任何陈述；以及
•本报告所载或以引用方式并入本报告的非历史事实的其他陈述。
我们提醒您，这些陈述不是对未来业绩的保证，可能会受到许多不断变化的风险和不确定性的影响，我们可能无法准确预测或评估这些风险和不确定性，这可能会导致我们的实际结果与预期结果大不相同，包括我们在第一部分，第1A项--风险因素本报告的内容与我们在提交给美国证券交易委员会的其他文件中描述的其他警示声明、警示语言和风险因素中描述的风险和不确定性无关。
上市产品概述
我们营销和销售以下商业产品：
•蒂瓦索DPI和雾化蒂瓦索。雾化泰华素是一种前列环素类似物曲普替尼的吸入制剂，由FDA和阿根廷、以色列和日本的监管机构批准，用于改善肺动脉高压患者的运动能力(多环芳烃)。雾化泰瓦索也于2021年3月获得FDA批准，并于2022年12月获得以色列监管机构的批准，以改善PH-ILD患者的运动能力。2022年5月，我们还获得了FDA的批准，批准了一种用于吸入治疗PAH和PH-ILD的干粉剂Treprostinil，称为Tyveso DPI，并于2022年6月开始向我们的经销商发货。雾化泰瓦索也于2022年底在日本获准用于治疗PAH，我们的日本分销商于2023年第二季度在日本启动了商业销售，并于2023年12月提交了增加PH-ILD适应症的申请。2023年2月，雾化蒂瓦索也在阿根廷被批准用于治疗PH-ILD。
•重新调整，这是一种持续输注的曲普替尼制剂，FDA批准用于皮下和静脉给药，以减轻PAH患者与运动相关的症状。雷莫林也已在美国以外的多个国家获得批准。2021年2月，我们在美国推出了雷莫林泵，这是一种用于雷莫林的新型皮下输液系统。2023年6月，我们的合同制造商获得了FDA的许可，可以使用一种与CADD-MS3非卧式输液泵一起用于皮下输注雷莫德林的药筒。
•奥伦硝胺，一种曲普替尼的缓释片剂型，FDA批准用于延缓PAH患者的疾病进展和提高运动能力。
•单位图新，一种在美国、加拿大和日本被批准用于治疗高危神经母细胞瘤的单抗。
•建议，一种口服PDE-5抑制剂，FDA批准用于提高PAH患者的运动能力。
有关我们商业产品的更多详细信息，请参阅：第一部分，第1项--业务--我们的商业产品。
研究与开发
我们致力于为我们现有的产品研发新的适应症和递送装置S。2021年，我们推出了一种用于皮下给药的新泵，称为Remunity泵，目前正在开发一种新版本的Remunity泵。 我们还在与一家医疗器械制造商合作，为Remodlin开发新的递送系统。我们正在研究特发性肺纤维化和进展性肺纤维化患者雾化吸入泰瓦索的情况。提顿研究)。
此外，我们正在开发一种治疗PAH的新产品，Ralinepag。我们还致力于多项与器官移植相关的技术的研究和开发，包括异种移植、再生医学、生物人造器官、三维器官生物打印以及离体肺灌流。有关我们的研发计划的更多详细信息，请参阅第I部，第1项—业务—研究和开发。
收入
我们的总收入主要包括上述商业产品的销售，以及与之相关的管理设备(如泰瓦索DPI、雾化泰瓦索和Remodlin)的销售。我们已经与Accredo Health Group，Inc.及其附属公司签订了单独的、非独家分销协议(Accredo)和Caremark，L.L.C.(CVS专业知识)在美国经销Tyveso DPI、雾化Tyveso、Remodlin、Remunity Pump和Orenitram，我们已与Cencora，Inc.(前身为amerisourceBergen Corporation)的附属公司ASD Specialty Healthcare，Inc.签订了独家经销协议，在美国。WE还向国际分销商销售雾化泰瓦索、Remodlin和Unitusin。我们通过礼来公司(Eli Lilly And Company)的药品批发网络销售AdCirca(莉莉)。只要我们提高了这些产品的价格，每年的涨幅通常都是个位数的百分比，除了AdCirca，它的价格完全由礼来公司制定。
我们要求我们的专业药品分销商为我们的基于Treprostinil的疗法保持合理的库存储备水平，因为这些疗法的中断可能会危及生命。我们的专业药品分销商通常根据当前的使用趋势以及合同的最低和最高库存要求，按月或半月下订单。因此，我们基于Treprostinil的疗法的销售可能会根据订单的时间和数量而有所不同，并不能准确反映患者需求的变化。我们所掌握的有关患者需求、使用我们产品的患者数量以及分销商持有的库存的信息基于我们对患者使用情况的审查以及我们的专业药品分销商向我们提供的库存数据。
运营费用
我们将大量资源投入到我们的各种临床试验和其他研发工作中，这些工作既有内部的，也有通过第三方进行的。我们还不时地授权或获取更多的技术和化合物，以便纳入我们的开发流程。我们的运营费用包括下文所述的成本。
销售成本
我们的销售成本主要包括制造产品的成本、授予我们销售相关产品权利的许可协议下的特许权使用费和基于销售的里程碑付款、在销售我们的产品时产生的直接和间接分销成本，以及当前和预计报废的库存储备成本。这些成本还包括直接制造和间接支持人员的基于股份的薪酬和工资相关费用、商业分销的质量审查和发放、直接材料和用品、折旧、与设施相关的费用和其他间接费用。
研究与开发
我们的研发费用主要包括与产品研发相关的成本和上市后的研究承诺。这些成本还包括研发职能的基于股份的薪酬和工资相关费用、临床前和临床研究的专业费用、与临床制造相关的成本、与设施相关的费用、监管成本以及在FDA批准相关产品之前向第三方合同制造商支付相关费用的相关成本。费用还包括第三方安排的费用，包括正在开发的治疗的许可安排所要求的预付费用和里程碑付款。我们不跟踪单个候选产品的完全负担的研发费用。
销售、一般和管理
我们的销售、一般和管理费用主要包括与批准的产品商业化相关的成本，以及支持我们运营的一般费用和管理成本。销售费用还包括基于股份的薪酬、与工资相关的费用、产品营销和销售运营成本，以及为支持我们的销售努力而产生的其他成本。一般和行政费用还包括我们的核心企业支持职能，如人力资源、财务和法律，以及支持我们核心业务的外部成本，如保险费、律师费和其他专业服务费。
基于股份的薪酬
在历史上，我们根据我们修订和重新确定的股权激励计划授予股票期权，并根据我们的股票跟踪奖励计划(The Share Track Awards Plan)授予奖励STAP)。根据这两项计划发放的赔偿金已于2015年停止发放。目前，我们根据联合治疗公司修订和重新制定的2015年股票激励计划授予股票期权和限制性股票单位(修订至今，2015年计划)，规定发行最多12,500,000股我们的普通股，包括根据我们股东于2023年6月批准的2015年计划修订和重述而增加的1,000,000股。2019年2月，我们的董事会批准了2019年激励股票激励计划(The2019年激励计划)，其中规定根据授予新雇用的Unitherans的奖励，发行最多99,000股我们的普通股。目前，我们根据2015年计划以股票期权和限制性股票单位的形式向Unitherers和董事会成员授予股权奖励，并根据2019年激励计划向新聘用的Unitherers授予限制性股票单位。股票期权和限制性股票单位的授予日期公允价值在其归属期间按比例确认为基于股份的补偿费用。
STAP奖励和股票期权的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯-默顿模型下的投入和假设来衡量的。限制性股票单位的公允价值是使用授予日我们的股票价格来计量的。尽管我们不再授予STAP奖项，但我们有大约ELY 0截至2023年12月31日，有40万个STAP奖项悬而未决。我们将STAP奖励作为负债进行核算，因为它们是以现金结算的。因此，我们必须在每个财务报告期结束时重新衡量STAP奖励的公允价值，直到这些奖励不再悬而未决。由于这种重新计量，我们与未偿还的STAP奖励相关的负债的变化被记录为基于股份的薪酬支出(福利)的调整，并可能在我们的运营费用中造成期间内的波动。除其他因素外，以下因素对与STAP奖励相关的以股票为基础的补偿支出(收益)的数额具有重大影响：(1)我们普通股价格的波动(具体而言，我们普通股价格的上涨通常会导致我们的负债和相关补偿支出的增加，而我们股票价格的下降通常会导致我们的负债和相关补偿支出的减少)；以及(2)未偿还奖励的数量减少。
未来展望
我们预计，近期的整体收入增长将主要受到以下因素的推动：(1)最近推出的Tyveso DPI的销售增长，以及由于其标签扩展到包括PH-ILD而导致的雾化Tyveso的销售增长；(2)在我们扩大Orenitram标签以反映结果后，使用Orenitram的患者数量继续增长自由-电动汽车研究；以及(3)我们一些产品的价格小幅上涨。我们相信，中长期的额外收入增长将受到我们正在开发的新产品和现有产品的新适应症的推动，如上所述第一部分，项目1--业务--研究和开发。
我们能否实现我们的目标、发展我们的业务并保持盈利能力将取决于许多因素，其中包括：(1)我们开发的产品的临床前研究、临床试验和监管批准申请的时间和结果；(2)我们成功推出新产品的时机和程度；(3)对我们产品的需求；(4)我们产品的价格以及公共和私营健康保险组织对我们产品的报销，包括IRA对产品价格和报销金额的影响；(5)我们在行业内面临的竞争，包括来自仿制药公司的竞争以及预期推出新的PAH和PH-ILD疗法；(6)我们在日益复杂的法律和监管环境中有效管理我们业务的能力；(7)我们抵御专利挑战的能力；以及(8)第一部分，第11A项--风险因素，包括在本报告中。
我们为2024-2026年期间的资本支出编制了大约5亿美元的预算，以建造更多的设施，以支持我们的产品和技术的开发和商业化。我们计划将这一预算的大部分用于在北卡罗来纳州的研究三角公园建造一个新的蒂瓦索DPI制造工厂。我们计划用手头的现金为这些资本支出提供资金。如果我们开始建设商业规模的指定无病原体设施，以生产用于异种移植的猪器官，我们的资本支出速度将大幅增加。
我们在一个竞争激烈的市场中运营，在这个市场中，少数几家大型制药公司控制着大多数可用的PAH疗法。这些制药公司在市场上地位稳固，拥有比我们更多的财务、技术和营销资源。此外，还有一些处于后期开发阶段的研究产品，如果获得批准，可能会侵蚀我们现有商业疗法的市场份额，并使我们未来试图销售的任何疗法更难获得市场接受。例如，如果Yutrepia被商业化推出，我们的Tyveso收入可能会受到实质性的不利影响，如果Yutrepia被批准用于治疗PH-ILD，影响可能会更大。
经营成果
本报告的这一部分一般讨论2023年、2022年和2021年的项目以及2023年和2022年之间的同比比较。关于2022年和2021年的同比比较的讨论，不包括在本报告中，可在第二部分，第7项--管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--经营成果我们于2023年2月22日提交的Form 10-K(我们的2022年年报).
收入
下表列出了总收入的组成部分(百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 产品净销售额： | | | | | | | | | | | | | |
泰瓦索DPI(1) | $ | 731.1 | | | $ | 158.3 | | | $ | — | | | $ | 572.8 | | | $ | 158.3 | | | 362 | % | | NM(3) |
雾化的提瓦索(1) | 502.6 | | | 714.7 | | | 607.5 | | | (212.1) | | | 107.2 | | | (30) | % | | 18 | % |
| 总蒂瓦索 | 1,233.7 | | | 873.0 | | | 607.5 | | | 360.7 | | | 265.5 | | | 41 | % | | 44 | % |
重新调整(2) | 494.8 | | | 500.2 | | | 513.7 | | | (5.4) | | | (13.5) | | | (1) | % | | (3) | % |
| 奥伦硝胺 | 359.4 | | | 325.1 | | | 306.1 | | | 34.3 | | | 19.0 | | | 11 | % | | 6 | % |
| 乌尼图辛 | 198.9 | | | 182.9 | | | 202.3 | | | 16.0 | | | (19.4) | | | 9 | % | | (10) | % |
| 建议 | 28.9 | | | 41.3 | | | 55.9 | | | (12.4) | | | (14.6) | | | (30) | % | | (26) | % |
| 其他 | 11.8 | | | 13.8 | | | — | | | (2.0) | | | 13.8 | | | (14) | % | | NM(3) |
| 总收入 | $ | 2,327.5 | | | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,685.5 | | | $ | 391.2 | | | $ | 250.8 | | | 20 | % | | 15 | % |
(1)产品净销售额包括制剂和相应的吸入装置。
(2)产品净销售额包括输注器械（包括Remunity泵）的销售额。
(3)计算没有意义。
Tyvaso产品销售净额总额于二零二三年增长41%至1，233. 7百万元，而二零二二年则为873. 0百万元。该增长主要由于Tyvaso DPI于二零二二年六月上市带动销量增加，以及PH-ILD患者使用率持续增长。Tyvaso DPI产品销售净额于二零二三年较二零二二年增加，主要由于销售数量增加所致。与2022年相比，2023年雾化Tyvaso净产品销售额下降，主要是由于美国雾化Tyvaso净产品销售额下降，主要是由于Tyvaso DPI商业推出后销量减少，部分被国际雾化Tyvaso净产品销售额增加所抵消，主要是由于2022年12月雾化Tyvaso在日本商业推出，如下表所示。
与二零二二年相比，二零二三年的Remodulin产品净销售额减少，原因是国际产品净销售额减少，部分被美国Remodulin产品净销售额增加所抵销，如下表所示。
与二零二二年相比，二零二三年的Orenitram净产品销售额增加，原因是价格上涨及销售数量增加。
与二零二二年相比，二零二三年的优图新净产品销售额增加，主要由于价格上涨。
下表列出了美国和世界其他地区的总收入细目（划（百万）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | | | |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | |
| 美国 | 划 | 总计 | | 美国 | 划 | 总计 | | 美国 | 划 | 总计 | | | | |
产品净销售额： | | | | | | | | | | | | | | | |
泰瓦索DPI(1) | $ | 731.1 | | $ | — | | $ | 731.1 | | | $ | 158.3 | | $ | — | | $ | 158.3 | | | $ | — | | $ | — | | $ | — | | | | | |
雾化的提瓦索(1) | 477.1 | | 25.5 | | 502.6 | | | 708.6 | | 6.1 | | 714.7 | | | 600.7 | | 6.8 | | 607.5 | | | | | |
总蒂瓦索 | 1,208.2 | | 25.5 | | 1,233.7 | | | 866.9 | | 6.1 | | 873.0 | | | 600.7 | | 6.8 | | 607.5 | | | | | |
重新调整(2) | 414.6 | | 80.2 | | 494.8 | | | 407.5 | | 92.7 | | 500.2 | | | 423.4 | | 90.3 | | 513.7 | | | | | |
奥伦硝胺 | 359.4 | | — | | 359.4 | | | 325.1 | | — | | 325.1 | | | 306.1 | | — | | 306.1 | | | | | |
单位图新 | 181.3 | | 17.6 | | 198.9 | | | 170.5 | | 12.4 | | 182.9 | | | 178.1 | | 24.2 | | 202.3 | | | | | |
建议 | 28.9 | | — | | 28.9 | | | 41.3 | | — | | 41.3 | | | 55.9 | | — | | 55.9 | | | | | |
其他 | 9.8 | | 2.0 | | 11.8 | | | 2.8 | | 11.0 | | 13.8 | | | — | | — | | — | | | | | |
| 总收入 | $ | 2,202.2 | | $ | 125.3 | | $ | 2,327.5 | | | $ | 1,814.1 | | $ | 122.2 | | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,564.2 | | $ | 121.3 | | $ | 1,685.5 | | | | | |
(1)产品净销售额包括制剂和相应的吸入装置。
(2)产品净销售额包括输注器械（包括Remunity泵）的销售额。
扣除总额与净额之比
我们确认的收入净额包括：(1)返点和按存储容量使用计费；(2)即时支付折扣；(3)销售退货津贴；(4)总代理商费用。这些扣减被称为毛额与净额之比，主要是根据反映历史经验以及合同和法定要求的估计数计算的。我们目前使用分销商的报告来估计我们的销售退货额度。下表包括与这些扣除有关的负债账户的对账情况(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日的年度 |
| | 返点和退款 | | 及时支付折扣 | | 销售退货准备 | | 分销商费用 | | 总计 |
| 余额，2023年1月1日 | | $ | 81.3 | | | $ | 4.4 | | | $ | 3.3 | | | $ | 10.9 | | | $ | 99.9 | |
| 可归因于以下方面的销售准备金： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 278.0 | | | 52.5 | | | 1.3 | | | 40.7 | | | 372.5 | |
| 前几期 | | (2.5) | | | (0.1) | | | (1.9) | | | (0.9) | | | (5.4) | |
| 可归因于以下方面的销售的付款或积分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (169.8) | | | (47.3) | | | — | | | (30.3) | | | (247.4) | |
| 前几期 | | (78.6) | | | (4.2) | | | (0.8) | | | (10.0) | | | (93.6) | |
| 平衡，2023年12月31日 | | $ | 108.4 | | | $ | 5.3 | | | $ | 1.9 | | | $ | 10.4 | | | $ | 126.0 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日的年度 |
| | 返点和退款 | | 及时支付折扣 | | 销售退货准备 | | 分销商费用 | | 总计 |
| 余额，2022年1月1日 | | $ | 67.8 | | | $ | 3.8 | | | $ | 6.3 | | | $ | 7.9 | | | $ | 85.8 | |
| 可归因于以下方面的销售准备金： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 202.8 | | | 43.2 | | | 2.3 | | | 34.5 | | | 282.8 | |
| 前几期 | | (4.3) | | | (0.5) | | | (3.1) | | | 0.5 | | | (7.4) | |
| 可归因于以下方面的销售的付款或积分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (121.1) | | | (38.9) | | | (0.7) | | | (23.6) | | | (184.3) | |
| 前几期 | | (63.9) | | | (3.2) | | | (1.5) | | | (8.4) | | | (77.0) | |
| 平衡，2022年12月31日 | | $ | 81.3 | | | $ | 4.4 | | | $ | 3.3 | | | $ | 10.9 | | | $ | 99.9 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日的年度 |
| | 返点和退款 | | 及时支付折扣 | | 销售退货准备 | | 分销商费用 | | 总计 |
| 余额，2021年1月1日 | | $ | 65.3 | | | $ | 3.0 | | | $ | 12.5 | | | $ | 3.7 | | | $ | 84.5 | |
| 可归因于以下方面的销售准备金： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 217.0 | | | 38.5 | | | — | | | 31.3 | | | 286.8 | |
| 前几期 | | 1.6 | | | — | | | (3.9) | | | 0.2 | | | (2.1) | |
| 可归因于以下方面的销售的付款或积分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (151.8) | | | (34.7) | | | — | | | (22.4) | | | (208.9) | |
| 前几期 | | (64.3) | | | (3.0) | | | (2.3) | | | (4.9) | | | (74.5) | |
| 平衡，2021年12月31日 | | $ | 67.8 | | | $ | 3.8 | | | $ | 6.3 | | | $ | 7.9 | | | $ | 85.8 | |
销售成本
下表按主要类别汇总了销售成本(以百万美元为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 类别： | | | | | | | | | | | | | |
| 销售成本 | $ | 255.1 | | | $ | 146.7 | | | $ | 116.7 | | | $ | 108.4 | | | $ | 30.0 | | | 74 | % | | 26 | % |
基于股份的薪酬费用(1) | 2.4 | | | 4.9 | | | 5.8 | | | (2.5) | | | (0.9) | | | (51) | % | | (16) | % |
| 销售总成本 | $ | 257.5 | | | $ | 151.6 | | | $ | 122.5 | | | $ | 105.9 | | | $ | 29.1 | | | 70 | % | | 24 | % |
(1)看见基于股份的薪酬下面的章节供讨论。
销售成本，不包括基于股份的薪酬。与2022年同期相比，截至2023年12月31日的一年的销售成本增加，主要是因为在2022年6月商业推出后，Tyveso DPI的特许权使用费和产品成本增加，以及Remunity产品的销售增加。
研究与开发
下表按主要费用类别汇总了研发费用的性质(单位：百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 类别： | | | | | | | | | | | | | |
外部研发(1) | $ | 192.0 | | | $ | 168.8 | | | $ | 156.7 | | | $ | 23.2 | | | $ | 12.1 | | | 14 | % | | 8 | % |
内部研发(2) | 146.6 | | | 131.4 | | | 117.2 | | | 15.2 | | | 14.2 | | | 12 | % | | 12 | % |
以股份为基础的薪酬和费用(3) | 15.6 | | | 23.8 | | | 24.4 | | | (8.2) | | | (0.6) | | | (34) | % | | (2) | % |
减值(4) | — | | | — | | | 130.0 | | | — | | | (130.0) | | | — | % | | (100) | % |
其他(5) | 53.8 | | | (1.1) | | | 111.8 | | | 54.9 | | | (112.9) | | | NM(6) | | (101) | % |
| 研究与开发费用总额 | $ | 408.0 | | | $ | 322.9 | | | $ | 540.1 | | | $ | 85.1 | | | $ | (217.2) | | | 26 | % | | (40) | % |
(1)外部研发主要包括向第三方(如临床试验地点、合同研究机构和合同实验室)支付的临床前和临床研究费用，以及在FDA批准相关产品之前向第三方合同制造商支付的费用。
(2)内部研发主要包括研发职能的工资相关费用、在FDA批准之前制造候选产品的内部成本，以及与研发活动相关的内部设施相关费用，包括折旧。
(3)看见基于股份的薪酬下面的章节供讨论。
(4)减值主要包括减值费用，以减记正在进行的研发的账面价值(知识产权研发)以及由于研究和开发活动而产生的某些财产、厂房和设备。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们分别记录了零、零和1.3亿美元的减值费用。
(5)其他主要包括根据与开发阶段产品相关的许可协议向第三方支付的预付费用和里程碑付款、对我们或有对价义务公允价值的调整、收购某些知识产权研发资产的成本，以及与2021年赎回儿科疾病优先审查代金券相关的一次性费用。在截至2023年12月31日的年度内，我们记录了4,600万美元与收购IVIVA Medical，Inc.(IVIVA).
(6)计算是没有意义的。
研究和开发，不包括基于股份的薪酬。与2022年同期相比，截至2023年12月31日止年度的研发开支增加，原因是：(1)与收购IVA有关的知识产权研发开支增加；(2)与提顿1和提顿2对特发性肺间质纤维化患者雾化蒂瓦索的临床研究；以及(3)与器官制造项目相关的支出增加。
销售、一般和管理
下表按主要类别汇总了销售、一般和管理费用(以百万美元为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 类别： | | | | | | | | | | | | | |
| 一般和行政 | $ | 374.2 | | | $ | 333.2 | | | $ | 294.3 | | | $ | 41.0 | | | $ | 38.9 | | | 12 | % | | 13 | % |
| 销售和市场营销 | 81.8 | | | 70.8 | | | 64.4 | | | 11.0 | | | 6.4 | | | 16 | % | | 10 | % |
以股份为基础的薪酬和费用(1) | 21.1 | | | 78.1 | | | 108.3 | | | (57.0) | | | (30.2) | | | (73) | % | | (28) | % |
| 销售、一般和管理费用总额 | $ | 477.1 | | | $ | 482.1 | | | $ | 467.0 | | | $ | (5.0) | | | $ | 15.1 | | | (1) | % | | 3 | % |
(1)看见基于股份的薪酬下面的章节供讨论。
一般和行政，不包括基于股份的薪酬。与2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度的一般和行政费用增加，主要是由于以下方面的增加：(1)办公费用；(2)由于员工人数增加而产生的人事费用；以及(3)赞助和赠款。
销售和市场营销，不包括基于股份的薪酬。与2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度销售和营销费用增加，主要原因是：(1)由于员工人数增加而产生的人员费用；(2)咨询费用。
基于股份的薪酬
下表按主要类别汇总了基于股份的薪酬支出(以百万美元为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 类别： | | | | | | | | | | | | | |
| 股票期权 | $ | 15.4 | | | $ | 22.6 | | | $ | 25.4 | | | $ | (7.2) | | | $ | (2.8) | | | (32) | % | | (11) | % |
| 限制性股票单位 | 52.4 | | | 35.7 | | | 24.7 | | | 16.7 | | | 11.0 | | 47 | % | | 45 | % |
| STAP奖 | (30.7) | | | 46.7 | | | 86.6 | | | (77.4) | | | (39.9) | | | (166) | % | | (46) | % |
| 员工购股计划 | 2.0 | | | 1.8 | | | 1.8 | | | 0.2 | | | — | | | 11 | % | | — | % |
| 基于股份的薪酬总支出 | $ | 39.1 | | | $ | 106.8 | | | $ | 138.5 | | | $ | (67.7) | | | $ | (31.7) | | | (63) | % | | (23) | % |
下表按合并业务报表中的项目汇总了基于股份的薪酬支出(以百万美元为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 销售成本 | $ | 2.4 | | | $ | 4.9 | | | $ | 5.8 | | | $ | (2.5) | | | $ | (0.9) | | | (51) | % | | (16) | % |
| 研发 | 15.6 | | | 23.8 | | | 24.4 | | | (8.2) | | | (0.6) | | | (34) | % | | (2) | % |
| 销售、一般和管理 | 21.1 | | | 78.1 | | | 108.3 | | | (57.0) | | | (30.2) | | | (73) | % | | (28) | % |
| 基于股份的薪酬总支出 | $ | 39.1 | | | $ | 106.8 | | | $ | 138.5 | | | $ | (67.7) | | | $ | (31.7) | | | (63) | % | | (23) | % |
与2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度基于股票的薪酬支出减少，主要是由于：(1)2023年我们的股价下跌21%，推动STAP福利增加，而2022年我们的股价上涨29%；(2)与2022年同期相比，2023年剩余未偿还奖励减少，股票期权支出减少，部分被限制性股票单位支出的增加所抵消。见附注8-基于股份的薪酬，请参阅我们的合并财务报表，以获取更多信息。
其他收入(费用)，净额
中国经济的变化其他(费用)收入，净额截至2023年12月31日的年度，与2022年同期相比，主要是由于股权证券的未实现和已实现损益净额。见附注4-投资和注5-公允价值计量，欲了解更多信息，请参阅我们的合并财务报表。
所得税费用
截至2023年12月31日的一年，所得税支出为2.895亿美元，而2022年同期为2.233亿美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的有效所得税税率约为23%。有关更多详情，请参阅附注10-所得税到我们的合并财务报表。
财务状况、流动性和资本资源
我们主要通过销售我们的商业产品来为我们的运营提供资金，并不时地通过第三方融资安排。我们相信，我们目前的流动资金来源足以为持续运营和未来的业务计划提供资金，因为我们预计我们的商业产品收入将总体增长。此外，我们的客户基础保持稳定，我们相信这带来的信用风险最小。然而，对未来现金流的任何预测都固有地受到不确定性的影响，我们可能会寻求其他形式的融资。2022年3月，我们签订了一项信贷协议(2022年信贷协议)，提供总计高达20亿美元的无担保循环信贷安排。截至2022年12月31日，我们在2022年信贷协议下的未偿还余额总额分别为7.0亿美元和8.0亿美元，分别为2022年。虽然我们的信贷安排将于2028年到期，但我们将截至2023年12月31日的未偿还余额中的4.0亿美元重新归类为综合资产负债表上的流动负债，因为我们打算在一年内偿还这笔金额。看见无担保循环信贷安排有关更多详细信息，请参阅下面的内容。
有关波动解释的信息，请参阅2022和2021，请参阅我们的2022年度报告。
现金及现金等价物和有价证券投资
现金及现金等价物和有价证券投资包括以下内容(百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| 2023 | | 2022 | | 2023 v. 2022 | | 2023 v. 2022 |
| 现金和现金等价物 | $ | 1,207.7 | | | $ | 961.2 | | | $ | 246.5 | | | 26 | % |
| 适销对路投资--当前 | 1,786.4 | | | 1,877.5 | | | (91.1) | | | (5) | % |
| 适销对路的投资--非流动 | 1,909.8 | | | 1,316.2 | | | 593.6 | | | 45 | % |
| 现金和现金等价物及有价证券投资总额 | $ | 4,903.9 | | | $ | 4,154.9 | | | $ | 749.0 | | | 18 | % |
现金流
现金流包括以下内容(百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零钱 | | 百分比变化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 经营活动提供的净现金 | $ | 978.0 | | | $ | 802.5 | | | $ | 598.2 | | | $ | 175.5 | | | $ | 204.3 | | | 22 | % | | 34 | % |
| 用于投资活动的现金净额 | $ | (719.6) | | | $ | (811.5) | | | $ | (486.9) | | | $ | 91.9 | | | $ | (324.6) | | | 11 | % | | (67) | % |
融资活动提供的现金净额(用于) | $ | (11.9) | | | $ | 75.4 | | | $ | 44.8 | | | $ | (87.3) | | | $ | 30.6 | | | (116) | % | | 68 | % |
经营活动
我们的营业资产和负债主要包括应收账款、库存、应付账款、应计费用、STAP奖励的负债以及与税务相关的应收账款和应收账款。
与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度，经营活动提供的现金净额增加1.755亿美元，主要是由于：(1)支付给STAP赔偿的现金减少5350万美元；以及(2)其他资产和负债的变化。
投资活动
截至2023年12月31日止年度，投资活动所用现金净额较截至2022年12月31日止年度减少9，190万元，主要由于购买、出售及可出售投资到期所用现金总额减少3. 063亿元;部分被以下各项抵销：（1）为购买不动产、厂房和设备而支付的现金增加9160万美元;（2）与收购IVIVA和Miromatrix有关的净现金支付8920万美元;以及（3）存款2300万美元。
融资活动
与截至2022年12月31日止年度相比，截至2023年12月31日止年度融资活动所用现金净额增加87.3百万美元，主要是由于偿还我们的信贷额度100.0百万美元;部分被以下因素抵销：（1）行使股票期权所得款项增加9.6百万美元;及（2）与2022年信贷协议有关的债务发行成本付款减少480万元。
无担保循环信贷安排
于2022年3月，我们订立2022年信贷协议，提供合共最多20亿元的无抵押循环信贷融资。于2022年3月31日，我们根据该等融资借入8亿元，并将该等资金用于偿还我们当时现有信贷协议（ 2018年信贷协议）.截至2023年12月31日止年度，我们已支付2022年信贷协议项下结余的100. 0百万美元。于2023年12月31日及2024年2月21日，我们的2022年信贷协议项下的总结余700. 0百万元仍未偿还。见附注7 ─债务，到我们的合并财务报表。
合同义务
截至2023年12月31日，我们有以下合约责任（以百万计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 按期间到期的付款 |
| | | 总计 | | 少于1年 | | 2-3年 | | 4-5年 | | 超过5年 |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 经营租赁义务 | | $ | 32.8 | | | $ | 4.7 | | | $ | 8.5 | | | $ | 8.1 | | | $ | 11.5 | |
长期债务债务(1) | | 822.3 | | | 441.5 | | | 49.7 | | | 331.1 | | | — | |
科技咨询方案规定的义务(2) | | 31.3 | | | 31.3 | | | — | | | — | | | — | |
SERP下的义务(3) | | 61.0 | | | 30.5 | | | — | | | 11.2 | | | 19.3 | |
购买义务(4) | | 772.2 | | | 586.6 | | | 150.8 | | | 26.1 | | | 8.7 | |
总计(5) (6) | | $ | 1,719.6 | | | $ | 1,094.6 | | | $ | 209.0 | | | $ | 376.5 | | | $ | 39.5 | |
(1)长期债务责任包括2022年信贷协议项下经调整浮息责任的未来本金及利息付款。2022年信贷协议将于2028年3月到期。截至2023年12月31日，我们已将未偿还余额中的3亿美元分类为非流动负债，并将4亿美元分类为综合资产负债表中的流动负债，因为我们打算在一年内偿还这笔款项。见附注7 ─债务有关详情，请参阅我们的综合财务报表。
(2)根据截至2023年12月31日可行使未行使STAP奖励的内在价值估计。见附注8- 基于股份的薪酬-STAP奖励有关详情，请参阅我们的综合财务报表。
(3)包括精算得出的未贴现的估计未来福利支出。见附注11-雇员福利计划-补充行政人员退休计划有关详情，请参阅我们的综合财务报表。
(4)购买义务主要包括：（1）与研究开发有关的承诺（包括临床试验）;（2）主要与我们持续投资建设额外设施以支持我们的产品和技术的开发和商业化有关的资本支出的未结订单;及（3）在日常业务过程中为采购货品及服务而发出的未结采购订单。我们承担责任的时间和金额可能会因某些未来事件而有所不同。
(5)除了上表中的金额外，我们有合同义务在我们与第三方签订的协议的各种开发、监管和商业里程碑实现后付款。这些付款取决于各种未来事件的发生，其中一些事件的发生具有高度的不确定性。该等或然付款并未计入上表，且除或然代价责任的公平值外，并无于我们的综合资产负债表入账。见附注12-承付款和或有事项有关详情，请参阅我们的综合财务报表。
(6)截至2023年12月31日，我们合并资产负债表中的其他非流动负债包括700万美元的未确认税收优惠负债，包括相关利息和罚款。由于未来事件发生的时间存在高度不确定性，可能会消除这些未确认的税收优惠，我们无法估计结算期，因此我们已从上表中排除这些未确认的税收优惠。见附注10-所得税有关详情，请参阅我们的综合财务报表。
许可协议和收购协议下的义务
根据我们与MannKind的许可协议，我们支付Tyvaso DPI净销售额的10%版税。根据我们与Arena的协议，我们将对ralinepag（任何给药途径）的产品净销售额支付较低的两位数分层特许权使用费，并在规定的监管事件发生时支付某些里程碑付款。我们向礼来支付相当于Adcirca净产品销售额10%的特许权使用费，以及每1，000，000美元的Adcirca净产品销售额支付325，000美元的里程碑付款。根据我们与Supernus的许可协议，我们根据Orenitram的净产品销售额支付个位数百分比的特许权使用费。我们还向斯克里普斯研究所支付销售Unituxin的1%的特许权使用费。我们已订立其他许可协议，据此，我们须于达成若干开发及商业化目标时支付里程碑款项，并于许可协议所涵盖产品商业化时支付专利费。见附注12-承付款和或有事项有关详情，请参阅我们的综合财务报表。此外，如附注16所述，吾等可能欠IVIVA及Miromatrix的前证券持有人额外的获利代价-收购到我们的合并财务报表。
表外安排
我们持有未合并可变利益实体的权益（VIE）.我们确定我们不是这个实体的主要受益者。因此，我们不会合并此VIE。见注4 ─投资-可变利益实体。我们不存在S-K法规第303（a）（4）项所指的任何其他资产负债表外安排。
关键会计政策和估算摘要
我们按照美国公认会计原则编制合并财务报表（公认会计原则）. GAAP要求我们做出影响合并财务报表中报告的金额和时间的估计和假设。当我们知悉最新资料或新发展时，该等估计及假设可能会改变，并对呈报金额产生重大影响。我们认为以下会计政策对我们的综合财务报表至关重要，因为在应用该等政策时需要我们作出判断及估计（包括前瞻性的判断及估计）。
收入确认
我们通过销售商业产品获得收入：Tyvaso DPI，雾化Tyvaso，Remodulin，Orenitram，Unituxin和Adcirca。由于我们的合约具有单一履约责任（交付产品），故收益于我们将产品的控制权转让予分销商时确认。这些收入受到各种产品销售补贴的影响，称为毛额对净额扣除，这些扣除额从收入中扣除，以确定产品净销售额。有关我们相关会计政策的说明，请参阅附注2- 重要会计政策摘要-收入确认到我们的合并财务报表。
下列从毛额到净额的扣除涉及使用重大估计和判断以及从外部来源获得的资料。
返点和退款
我们最重要的回扣与我们参加州医疗补助计划、向我们的某些国内分销商提供合同回扣以及向涵盖Medicare Part D和商业计划的管理型医疗机构提供的合同回扣有关。退款与我们参与美国退伍军人事务部和340B覆盖实体的计划有关。虽然我们在确认收入的同时应计回扣和退款，但向经销商销售我们的产品的实际回扣或退款直到未来一段时间才会向我们开具发票，通常是在销售之日起六个月内。由于这一时间滞后，我们必须估计回扣和退款的金额。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我们与回扣和按存储容量使用计费相关的负债分别为1.084亿美元和8130万美元。
与我们参与州医疗补助计划相关的估计特别容易受到调整，因为从我们记录应计项目到各州医疗补助计划最终开具发票之间可能会出现很长的时间间隔，这可能会发生在我们的产品销售后数年。由于医疗补助和其他退税的时间滞后，在任何特定季度，我们的调整可能会包括对前几个季度应计项目的修订。从历史上看，对我们的估计进行调整以反映实际结果或更新的预期对我们的整体财务业绩并不重要。在截至2023年12月31日、2022年和2021年的每一年，归因于前几个时期的销售拨备都不到我们总收入的1%。
有关与我们的毛净扣除额相关的负债账户的前滚，请参阅上面标题为运营结果--扣除总额与净额之比.
基于股份的薪酬
我们的股票奖励分为负债(STAP奖励)或股权(股票期权、限制性股票单位和我们员工股票购买计划下的股票购买权利)。我们根据(1)授予日和每个报告期结束时尚未支付的STAP奖励的公允价值；(2)授予日股票期权和限制性股票单位的公允价值；以及(3)根据我们的员工股票购买计划购买股票的购买日期公允价值，确认基于股票的相关薪酬支出。除限制性股票单位外，我们使用Black-Scholes-Merton估值模型估计所有基于股票的奖励的公允价值。我们使用授予日的股票价格来衡量受限股票单位的公允价值。估值模型，如Black-Scholes-Merton模型，需要使用可能对公允价值和相关补偿费用的估计产生重大影响的主观假设才能确认。这些假设包括我们股票价格的预期波动性和预期的奖励期限。发展这些假设需要使用判断力。有关布莱克-斯科尔斯-默顿估值模型中使用的假设的更多信息，请参见附注8-基于股份的薪酬，到我们的合并财务报表。
近期发布的会计准则
见注3-近期发布的会计准则关于我们预期采用最近发布的会计准则的信息，请参阅我们的合并财务报表。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
投资风险
截至2023年12月31日，我们在公司债务证券以及美国政府和机构证券上投资了38亿美元。这些投资的市值与现行市场利率的变化成反比。一般来说，随着利率的上升，债务投资的市场价值预计会下降。相反，随着利率下降，债务投资的市场价值预计会增加。在2023年，我们经历了这些投资价值的大幅波动，这是当前利率环境的直接结果。为了应对市场风险，我们投资期限不超过三年的债务证券，并通常持有这些投资至到期，以便它们可以按其声明或面值赎回。我们的许多投资可能会在到期前被各自的发行人赎回。下表汇总了截至2023年12月31日的预期到期日和加权平均利率(单位：百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 预期到期日 |
| 2024 | | 2025 | | 2026 |
| | | | | |
| 可供出售的投资 | $ | 1,886.2 | | | $ | 1,477.7 | | | $ | 393.2 | |
| 加权平均利率 | 1.7 | % | | 3.1 | % | | 4.2 | % |
在金融市场持续不稳定和不确定的时期，我们可能会面临与投资有关的额外风险，这些风险可能会对我们投资的价值和流动性产生重大影响。鉴于这些风险，我们积极关注我们所投资的证券和证券类别的市场状况和发展。此外，我们认为我们保持保守的投资方式，因为我们只投资于期限相对较短的非结构化、高评级证券，我们认为这些证券可以减少我们面临的过度风险。虽然我们认为我们采取审慎措施来减轻与投资相关的风险，但这种风险不能完全消除，因为可能会发生我们无法控制的情况。
利率风险
截至2022年12月31日、2023年和2022年12月31日，根据我们的2022年信贷协议，我们分别有7.0亿美元和8.0亿美元的本金总额未偿还，该协议按浮动利率计息。因此，我们面临着此类浮动利率债务的利率风险。我们借款的浮动利率部分增加100个基点，将使我们在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度利息支出分别增加约700万美元或12%，800万美元或25%。见注7-债务，到我们的合并财务报表。
项目8.财务报表和补充数据
联合治疗公司
合并财务报表索引
| | | | | | | | |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | | F-2 |
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截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表 | | F-5 |
| | |
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的综合业务报表 | | F-6 |
| | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的综合全面收益表 | | F-7 |
| | |
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的股东权益综合报表 | | F-8 |
| | |
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的综合现金流量表 | | F-9 |
| | |
合并财务报表附注 | | F-10 |
独立注册会计师事务所报告
致联合治疗公司的股东和董事会：
对财务报表的几点看法
我们已经审计了所附的联合治疗公司的综合资产负债表(公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，截至2023年12月31日止三个年度内各年度的相关综合经营报表、全面收益、股东权益及现金流量，以及列于指数第15(A)(2)项的相关附注及财务报表附表(统称合并财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司于2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会的标准进行了审计(PCAOB)，公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制，依据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》中确立的标准(2013年框架)，我们2024年2月21日的报告对此发表了毫无保留的意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
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| | 收入减少--计入返点 |
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描述：
这件事 | | 截至2023年12月31日，应计回扣和按存储容量使用计费为1.084亿美元，其中一部分与回扣有关，在截至2023年12月31日的一年中，公司确认了与回扣和按存储容量使用计费相关的收入减少2.755亿美元。如综合财务报表附注2所述，公司确认扣除回扣后的收入，通常称为“收入减少”或“毛净扣除”。回扣津贴包括由于公司参加各种政府医疗保健计划而规定的折扣。该公司根据实际收入、合同折扣率、每份合同的预期使用率、历史付款经验、产品定价的变化以及有关计划法规和指导方针变化的信息，以产品为基础估计应计返点。该公司在产品销售的同一时期内应计回扣；然而，第三方报告和支付回扣金额存在时间滞后。 由于第三方报告回扣金额的时间滞后和延迟，以及用于确定回扣价格的政府定价的计算，对应计回扣的会计假设具有判断性，因此审计回扣是复杂的。与政府定价计算相关的复杂性需要专家的参与。 |
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我们是如何解决的
这件事发生在
我们的审计 | | 我们测试了应对与回扣计量和估值相关的重大错报风险的控制措施。例如，我们测试了对管理层审查应计回扣的控制，包括由第三方提供的重要假设和数据。 为了测试回扣，我们的审计程序包括评估公司使用的方法和假设以及基础数据等。我们将管理层使用的假设与历史趋势进行了比较，评估了以往期间估计应计项目的变化，并根据实际结果评估了公司估计的历史准确性。我们通过减少收入进行了实质性的分析。我们利用政府定价专家评估了公司的政府定价方法，并计算了用于估计公司产品样本回扣的政府价格。 |
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/s/ 安永律师事务所
自2003年以来，我们一直担任本公司的审计师。
泰森斯，弗吉尼亚州
2024年2月21日
独立注册会计师事务所报告
致联合治疗公司的股东和董事会：
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013框架)中确立的标准，审计了联合治疗公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制(COSO标准)。在我们看来，联合治疗公司(The United Treateutics Corporation)公司)根据COSO标准，在所有实质性方面对截至2023年12月31日的财务报告保持有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会的标准进行了审计(PCAOB)，本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日的综合资产负债表，截至2023年12月31日止三个年度各年度的相关综合经营报表、综合收益、股东权益及现金流量，以及本公司于指数第15(A)(2)项所列的相关附注及财务报表附表，以及本公司于2024年2月21日的报告，均就此发表无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产交易和处置的记录；(2)提供合理保证，记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产的行为，提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/S/安永律师事务所
泰森斯，弗吉尼亚州
2024年2月21日
合并资产负债表
(以百万为单位，不包括每股和每股数据)
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| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 1,207.7 | | | $ | 961.2 | |
| 有市场价值的投资 | 1,786.4 | | | 1,877.5 | |
应收账款，不是2023年和2022年的津贴 | 278.9 | | | 220.4 | |
| 库存，净额 | 111.8 | | | 102.0 | |
| 其他流动资产 | 166.2 | | | 219.2 | |
| 流动资产总额 | 3,551.0 | | | 3,380.3 | |
| 有市场价值的投资 | 1,909.8 | | | 1,316.2 | |
| 商誉和其他无形资产，净额 | 114.2 | | | 44.5 | |
| 财产、厂房和设备、净值 | 1,045.4 | | | 861.5 | |
| 递延税项资产，净额 | 394.8 | | | 327.7 | |
| 其他非流动资产 | 151.8 | | | 114.3 | |
| 总资产 | $ | 7,167.0 | | | $ | 6,044.5 | |
| 负债与股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付账款和应计费用 | $ | 298.0 | | | $ | 229.9 | |
| | | |
| 授信额度(当前) | 400.0 | | | — | |
| 股票跟踪奖励计划 | 35.4 | | | 80.8 | |
| | | |
| 其他流动负债 | 71.0 | | | 32.5 | |
| 流动负债总额 | 804.4 | | | 343.2 | |
| 信贷额度(非流动) | 300.0 | | | 800.0 | |
| 其他非流动负债 | 77.8 | | | 104.6 | |
| 总负债 | 1,182.2 | | | 1,247.8 | |
| 承付款和或有事项--附注12 | | | |
| | | |
| 股东权益： | | | |
优先股，面值$.01, 10,000,000授权股份，不是已发行股份 | — | | | — | |
| | | |
普通股，面值$.01, 245,000,000授权股份，73,659,761和72,651,280已发行的股份，以及47,040,545和46,032,064分别截至2023年12月31日和2022年12月31日的流通股 | 0.7 | | | 0.7 | |
| 额外实收资本 | 2,549.0 | | | 2,388.4 | |
| 累计其他综合损失 | (12.8) | | | (55.5) | |
国库股，26,619,216截至2023年12月31日和2022年12月31日的股票 | (2,579.2) | | | (2,579.2) | |
| 留存收益 | 6,027.1 | | | 5,042.3 | |
| 股东权益总额 | 5,984.8 | | | 4,796.7 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 7,167.0 | | | $ | 6,044.5 | |
见合并财务报表附注。
合并业务报表
(单位：百万，不包括每股数据)
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
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| 总收入 | $ | 2,327.5 | | | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,685.5 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 销售成本 | 257.5 | | | 151.6 | | | 122.5 | |
| 研发 | 408.0 | | | 322.9 | | | 540.1 | |
| 销售、一般和管理 | 477.1 | | | 482.1 | | | 467.0 | |
| | | | | |
| 总运营费用 | 1,142.6 | | | 956.6 | | | 1,129.6 | |
| 营业收入 | 1,184.9 | | | 979.7 | | | 555.9 | |
| | | | | |
| 利息收入 | 162.7 | | | 45.2 | | | 16.7 | |
| 利息支出 | (59.3) | | | (32.4) | | | (18.6) | |
| | | | | |
| 其他(费用)收入，净额 | (14.0) | | | (40.2) | | | 42.2 | |
| 对私人持股公司的投资减值 | — | | | (1.7) | | | (2.3) | |
其他收入(费用)合计，净额 | 89.4 | | | (29.1) | | | 38.0 | |
| 所得税前收入 | 1,274.3 | | | 950.6 | | | 593.9 | |
| 所得税费用 | (289.5) | | | (223.3) | | | (118.1) | |
| 净收入 | $ | 984.8 | | | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | |
| 每股普通股净收入： | | | | | |
| 基本信息 | $ | 21.04 | | | $ | 15.98 | | | $ | 10.60 | |
| 稀释 | $ | 19.81 | | | $ | 15.00 | | | $ | 10.06 | |
| 已发行普通股加权平均数： | | | | | |
| 基本信息 | 46.8 | | | 45.5 | | | 44.9 | |
| 稀释 | 49.7 | | | 48.5 | | | 47.3 | |
见合并财务报表附注。
综合全面收益表
(单位：百万)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 净收入 | $ | 984.8 | | | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | |
| 其他全面收益(亏损)： | | | | | |
| | | | | |
| 固定收益养老金计划： | | | | | |
| | | | | |
| 期间产生的精算收益，税后净额 | 2.0 | | | 18.7 | | | 5.6 | |
精算收益和先前服务费用计入定期养恤金费用和结算净额，税后净额 | (4.9) | | | 0.6 | | | 0.6 | |
| 总固定收益养老金计划，税后净额 | (2.9) | | | 19.3 | | | 6.2 | |
| 可供出售证券的未实现收益(亏损)，税后净额 | 45.6 | | | (51.8) | | | (15.0) | |
| 其他综合收益(亏损)，税后净额 | 42.7 | | | (32.5) | | | (8.8) | |
| 综合收益 | $ | 1,027.5 | | | $ | 694.8 | | | $ | 467.0 | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度，其他综合收益中的税项(福利)支出为(0.5)1000万，$1.12000万美元，和美元0.3固定福利养老金计划分别为300万美元和14.61000万，$(16.3)，以及(4.6)，分别为可供出售的证券。
见合并财务报表附注。
股东权益合并报表
(单位：百万)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
其他
全面
损失 | | 财务处
库存 | | 留存收益 | | 股东权益 |
| | 股票 | | 金额 | |
| 平衡，2020年12月31日 | 71.1 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,148.7 | | | $ | (14.2) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 3,839.2 | | | $ | 3,395.2 | |
| 净收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 475.8 | | | 475.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售证券的未实现亏损 | — | | | — | | | — | | | (15.0) | | | — | | | — | | | (15.0) | |
| 固定收益养老金计划 | — | | | — | | | — | | | 6.2 | | | — | | | — | | | 6.2 | |
根据员工购股计划发行的股份(ESPP) | 0.1 | | | — | | | 5.6 | | | — | | | — | | | — | | | 5.6 | |
为限制性股票单位发行的普通股(RSU)既得 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 扣缴税款的RSU | — | | | — | | | (10.8) | | | — | | | — | | | — | | | (10.8) | |
| 股票期权的行使 | 0.4 | | | — | | | 50.0 | | | — | | | — | | | — | | | 50.0 | |
| 基于股份的薪酬 | — | | | — | | | 51.9 | | | — | | | — | | | — | | | 51.9 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2021年12月31日 | 71.7 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,245.4 | | | $ | (23.0) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 4,315.0 | | | $ | 3,958.9 | |
| 净收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 727.3 | | | 727.3 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售证券的未实现亏损 | — | | | — | | | — | | | (51.8) | | | — | | | — | | | (51.8) | |
| 固定收益养老金计划 | — | | | — | | | — | | | 19.3 | | | — | | | — | | | 19.3 | |
| 根据ESPP发行的股票 | 0.1 | | | — | | | 5.9 | | | — | | | — | | | — | | | 5.9 | |
为RSU发行的普通股已归属 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 扣缴税款的RSU | — | | | — | | | (11.4) | | | — | | | — | | | — | | | (11.4) | |
| 股票期权的行使 | 0.8 | | | — | | | 88.4 | | | — | | | — | | | — | | | 88.4 | |
| 基于股份的薪酬 | — | | | — | | | 60.1 | | | — | | | — | | | — | | | 60.1 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2022年12月31日 | 72.7 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,388.4 | | | $ | (55.5) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 5,042.3 | | | $ | 4,796.7 | |
| 净收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 984.8 | | | 984.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
可供出售证券的未实现收益 | — | | | — | | | — | | | 45.6 | | | — | | | — | | | 45.6 | |
| 固定收益养老金计划 | — | | | — | | | — | | | (2.9) | | | — | | | — | | | (2.9) | |
| 根据ESPP发行的股票 | — | | | — | | | 6.6 | | | — | | | — | | | — | | | 6.6 | |
为RSU发行的普通股已归属 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 扣缴税款的RSU | — | | | — | | | (13.8) | | | — | | | — | | | — | | | (13.8) | |
| 股票期权的行使 | 0.9 | | | — | | | 98.0 | | | — | | | — | | | — | | | 98.0 | |
| 基于股份的薪酬 | — | | | — | | | 69.8 | | | — | | | — | | | — | | | 69.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2023年12月31日 | 73.7 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,549.0 | | | $ | (12.8) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 6,027.1 | | | $ | 5,984.8 | |
见合并财务报表附注。
合并现金流量表
(单位：百万)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营活动的现金流： | | | | | |
| 净收入 | $ | 984.8 | | | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | |
| 将净收入与经营活动提供的现金净额进行调整： | | | | | |
| 折旧及摊销 | 53.2 | | | 51.3 | | | 49.9 | |
| 基于股份的薪酬费用 | 39.1 | | | 106.8 | | | 138.5 | |
| 对私人持股公司的投资减值 | — | | | 1.7 | | | 2.3 | |
| 不动产、厂场和设备减值 | 3.6 | | | 11.2 | | | 19.2 | |
| 无形资产减值准备 | — | | | — | | | 113.4 | |
| 出售私人控股公司投资的已实现收益 | — | | | (6.2) | | | — | |
| 出售股权证券的已实现收益 | — | | | (0.9) | | | (92.6) | |
| 其他 | (4.9) | | | 52.5 | | | 65.9 | |
| | | | | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 应收账款 | (58.5) | | | (21.7) | | | (41.3) | |
| 盘存 | (13.6) | | | (13.4) | | | (7.5) | |
| 应付账款和应计费用 | 57.1 | | | 44.5 | | | (12.5) | |
| | | | | |
| 其他资产和负债 | (82.8) | | | (150.6) | | | (112.9) | |
| 经营活动提供的净现金 | 978.0 | | | 802.5 | | | 598.2 | |
| 投资活动产生的现金流： | | | | | |
| 购买房产、厂房和设备 | (230.4) | | | (138.8) | | | (120.8) | |
| | | | | |
| 存款 | (23.0) | | | — | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| 购买可供出售的债务证券 | (2,514.3) | | | (1,708.6) | | | (1,895.3) | |
| 可供出售债务证券的到期日 | 2,137.3 | | | 1,021.5 | | | 1,370.1 | |
| 出售可供出售的债务证券 | — | | | — | | | 47.6 | |
| 出售股权证券投资 | — | | | 3.8 | | | 111.5 | |
| 出售私人持股公司的投资 | — | | | 8.6 | | | — | |
| 应收票据收益 | — | | | 3.5 | | | — | |
| 购买非上市公司的投资 | — | | | (1.5) | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
收购，扣除收购现金后的净额 | (89.2) | | | — | | | — | |
| 用于投资活动的现金净额 | (719.6) | | | (811.5) | | | (486.9) | |
| 融资活动的现金流： | | | | | |
| 来自信贷额度的收益 | — | | | 800.0 | | | — | |
| 偿还信贷额度 | (100.0) | | | (800.0) | | | — | |
| | | | | |
| 债务发行成本的支付 | (2.7) | | | (7.5) | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 行使股票期权所得收益 | 98.0 | | | 88.4 | | | 50.0 | |
| 根据特别提款权发行股票所得款项 | 6.6 | | | 5.9 | | | 5.6 | |
| 扣缴税款的RSU | (13.8) | | | (11.4) | | | (10.8) | |
| | | | | |
融资活动提供的现金净额(用于) | (11.9) | | | 75.4 | | | 44.8 | |
| 现金及现金等价物净增加情况 | $ | 246.5 | | | $ | 66.4 | | | $ | 156.1 | |
| 现金和现金等价物，年初 | 961.2 | | | 894.8 | | | 738.7 | |
| 现金和现金等价物，年终 | $ | 1,207.7 | | | $ | 961.2 | | | $ | 894.8 | |
| 补充现金流信息： | | | | | |
| 支付利息的现金 | $ | 56.0 | | | $ | 29.1 | | | $ | 16.2 | |
| 缴纳所得税的现金 | $ | 332.5 | | | $ | 275.7 | | | $ | 153.3 | |
| 非现金投资和融资活动： | | | | | |
| 物业、厂房及设备的非现金添置 | $ | 18.4 | | | $ | 14.5 | | | $ | 3.7 | |
| 可供出售债务证券到期应收款 | $ | 21.0 | | | $ | 70.0 | | | $ | — | |
| | | | | |
见合并财务报表附注。
合并财务报表附注
1.组织和业务描述
United Therapeutics Corporation是一家生物技术公司，专注于创新产品的开发和商业化，以满足慢性和危及生命疾病患者未得到满足的医疗需求。2021年，我们转换为特拉华州公益公司（中国人民银行），具有明确的公益目的通过(A)开发新的药物疗法；和(B)扩大可移植器官的可获得性的技术，为患者提供更光明的未来.
我们已获得美国食品和药物管理局（林业局)营销以下疗法：Tyveso DPI®(曲普替尼)吸入粉(泰瓦索DPI)、提瓦索®(曲普替尼)吸入液(雾化 提瓦索)、Remodlin®(曲普替尼)注射剂(重新调整)、Orenitram®(曲普替尼)缓释片(奥伦硝胺)、联合图新®(地诺昔单抗)注射剂(单位图新)和AdCirca®(他达拉非)片(建议）.我们还从雾化Tyvaso，Remodulin和Unituxin的销售中获得美国以外的收入。
除文义另有所指外，综合财务报表附注所用的“我们”, “我们”, “我们的“，以及类似的术语指的是联合治疗公司及其合并的子公司。
2. 重要会计政策摘要
列报依据和合并原则
所附的United Therapeutics Corporation及其合并子公司的合并财务报表是根据美国公认的会计原则编制的（公认会计原则）.所有公司间结余及交易已于综合账目中对销。若干过往年度金额已重新分类，以符合本年度之呈列方式。
预算的使用
根据公认会计原则编制我们的综合财务报表要求我们的管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响我们综合财务报表日期的资产和负债报告金额以及报告期内的收入和支出报告金额。我们的估计是基于我们认为合理和适当的历史经验、现有信息和预期发展的假设。然而，由于使用估计涉及内在程度的不确定性，实际结果可能与该等估计不同。估计用于（但不限于）收入确认、以股份为基础的补偿、厘定业务合并中所收购资产及所承担负债的公平值、可出售投资、公平值计量（包括与或然代价有关者）、存货储备、于私人持有公司之投资、所得税、商誉及其他无形资产，与我们的补充高管退休计划有关的义务。
公允价值计量
公允价值是以市场为基础的计量，而不是特定实体的计量。公允价值计量的目的是在当前市场条件下，估计市场参与者在计量日有序交易中出售资产或转让负债的价格。该等出售资产或转让负债的交易假设于该资产或负债的主要市场进行，或在没有主要市场的情况下，于该资产或负债的最有利市场进行。
须披露公平值计量的资产及负债须根据用于厘定公平值的输入数据（或假设）按三个公平值层级分类。资产或负债于公平值层级内披露之层级乃基于对相关公平值计量整体而言属重大之最低层级输入数据。公允价值计量框架下的指导适用于财务会计准则委员会的其他现有会计指导（FASB）要求或允许公允价值计量的编纂。相关披露见附注5-公允价值计量。
现金等价物
现金等价物包括自收购之日起到期日不超过三个月的高流动性投资。
适销对路投资
我们的可销售投资主要是债务证券，我们将其归类为可供出售的债券。如果我们既有积极的意图又有能力持有证券到到期日，我们可以选择将证券归类为持有到到期日。我们在收购证券时确定证券的适当分类，并在每个资产负债表日期评估此类分类的适当性。可供出售债务证券按公允价值入账，未实现损益中与信贷无关的部分计入累计其他综合收益(亏损)在股东权益中，直到实现。持有至到期的债务证券按摊销成本记录，并根据折价或溢价的摊销进行调整。相关折扣和溢价在这些证券的期限内摊销，作为对收益率的调整，采用实际利息法。有市场价值的投资被归类为当前或非流动资产根据其合同到期日，在我们的综合资产负债表中。
我们每季度监测我们的可供出售的债务证券的减值情况，如果情况需要，我们会更频繁地监测。在债务证券的账面价值超过其公允价值的情况下，我们评估任何减值是否因信用损失或其他因素造成。对于处于未实现亏损状态的投资，我们通过考虑有关该工具的可收回性、当前市场状况、投资发行人的财务状况和业务前景以及对经济状况的合理和可支持的预测的信息来确定是否存在信用损失。如果投资公允价值的下降是信用损失的结果，而与信用损失无关的未实现损失将记录在其他全面收益(亏损).
我们的适销性投资还包括对上市公司的投资。我们在这些公司持有的股权证券按公允价值入账。上市股权证券的公允价值变动记录在我们的综合经营报表中其他(费用)收入，净额.
盘存
存货按成本(先进先出法)或可变现净值中的较低者列报，其构成如下，减去准备金(单位：百万)： | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 原料 | $ | 21.7 | | | $ | 18.0 | |
| 正在进行的工作 | 34.4 | | | 33.3 | |
| 成品 | 55.7 | | | 50.7 | |
| 总库存 | $ | 111.8 | | | $ | 102.0 | |
商誉及其他无形资产
商誉的账面金额不摊销，但须接受年度减值测试。我们在第四季度每年进行商誉减值测试，如果存在减值指标，则更频繁地进行商誉减值测试。首先，我们评估各种相关的定性因素，以评估商誉分配给的报告单位的公允价值是否比其账面价值更有可能低于其账面价值。这些定性因素包括：(1)行业和市场状况；(2)当前和预期的销售和成本因素；以及(3)整体财务表现。如果我们根据我们的定性评估得出结论，报告单位的公允价值很可能低于其账面价值，我们就会计量该报告单位的公允价值，并将其公允价值与其账面价值进行比较。减值费用仅限于分配给报告单位的商誉金额。我们对2023年、2022年和2021年的商誉减值测试进行了定性评估。在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，我们对商誉的评估不是不会造成任何减值损失。
寿命不定的无形资产不摊销，但如果存在减值指标，则每年或更频繁地评估减值。我们的无限期无形资产包括购买的正在进行的研究和开发(知识产权研发)资产，这些资产是按其收购日期的估计公允价值计量的。有几个不是在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，与无限生存无形资产相关的减值损失。于截至2021年12月31日止年度内，我们确认知识产权研发减值费用为113.4与我们决定停止Trevyent在美国的开发有关的100万美元®以及我们决定停止与生物力学肺相关的研究和开发工作。
当事件或环境变化显示无形资产的账面金额可能无法收回时，应摊销的无形资产就会进行减值审查。减值损失按该等资产之账面值超过其公允价值计量及确认。我们录制了不是截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的减值亏损与应摊销的无形资产相关。
商誉和其他无形资产包括以下内容(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 |
| | 毛收入 | | 累计摊销 | | 网络 | | 毛收入 | | 累计摊销 | | 网络 |
| 商誉 | $ | 33.7 | | | $ | — | | | $ | 33.7 | | | $ | 28.0 | | | $ | — | | | $ | 28.0 | |
| 其他无形资产： | | | | | | | | | | | |
| 正在进行的研究和开发 | 78.5 | | | — | | | 78.5 | | | 15.5 | | | — | | | 15.5 | |
其他 | 8.0 | | | (6.0) | | | 2.0 | | | 6.7 | | | (5.7) | | | 1.0 | |
| | | | | | | | | | | |
| 总计 | $ | 120.2 | | | $ | (6.0) | | | $ | 114.2 | | | $ | 50.2 | | | $ | (5.7) | | | $ | 44.5 | |
有关本年度更改的更多信息，请参见附注16-收购.
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度的相关摊销费用为0.31000万，$0.1百万美元和美元0.1分别为2.5亿美元和2.5亿美元。截至2023年12月31日，在接下来的五个年度及之后的每一年，与定期无形资产相关的摊销费用总额估计不到$1.0每年百万美元。
物业、厂房和设备
物业、厂房和设备(PP&E)按成本入账，并使用直线法在其估计使用年限内折旧。按主要类别划分的PP&E的估计使用年限如下：
| | | | | | | | |
| 土地改良 | | 15年份 |
| 建筑物 | | 25-39年份 |
| 建筑改进 | | 10-39年份 |
| 家具、设备和车辆 | | 3-25年份 |
| 租赁权改进 | | 剩余租赁期或改善工程的预计使用年限，以较短的时间为准 |
| | |
PP&E由以下内容组成(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 土地和土地改良 | $ | 148.0 | | | $ | 142.7 | |
| 建筑物、建筑物改进和租赁改进 | 685.3 | | | 636.7 | |
| 在建建筑物 | 259.1 | | | 110.9 | |
| 家具、设备和车辆 | 381.2 | | | 353.9 | |
| 小计 | 1,473.6 | | | 1,244.2 | |
| 减去累计折旧 | (428.2) | | | (382.7) | |
| PP&E，网络 | $ | 1,045.4 | | | $ | 861.5 | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度折旧费用为$52.9百万，$51.2百万美元，以及$49.8分别为100万美元。
在建建筑包括与我们的建筑项目相关的直接成本。
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们录得3.61000万美元和300万美元11.2合计PP&E减值费用分别为400万欧元，分别记入销售、一般和管理在我们的综合经营报表中。截至2021年12月31日止年度，我们录得19.2总计400万美元的PP&E减值费用，其中16.71000万美元被记录在研究与开发在我们的综合经营报表和美元2.51000万美元被记录在销售、一般和管理在我们的综合业务报表中。
对非上市公司的投资
由于这些投资的公允价值不容易确定，我们使用计量替代方案来计量我们在私人持股公司的非控制性股权投资。在这种选择下，投资按成本减去任何减值计量，并根据任何可观察到的价格变化进行调整。我们单独监测这些投资是否有任何可观察到的价格变化或减值指标。我们调整这些投资的计量，以适应同一发行人的相同或类似投资在有序交易中可观察到的价格变化。我们在评估是否有任何可见的价格变动时，会考虑于资产负债表日或该日之前发生的相关交易，包括任何潜在的融资机会。当确定相关交易时，有必要审查附带的权利和义务，如投票权、清算优惠和保护条款，以评估这种交易是否被视为类似或相同的投资。当一笔交易被确定为与我们的投资相似或相同时，我们会在估值模型或分析中使用各种输入信息来评估我们投资的公允价值，例如贴现率、清算事件的时间和波动性。我们将我们对私人持股公司的投资包括在其他非流动资产在我们的综合资产负债表中。
这些投资必须接受定期减值审查，如果减值，投资将按照FASB会计准则编撰(ASC) 820, 公允价值计量。于每个报告日期，吾等通过评估是否发生可能对投资公允价值产生重大不利影响的事件或情况，逐一审核这些投资的减值。如果发生此类事件或情况，我们将估计投资的公允价值。在这种情况下，我们使用不可观察的投入(包括公司管理层的假设)来确定投资的估计公允价值。
库存股
回购的库存股按成本入账，包括佣金和手续费。出售或再发行库藏股的成本采用先进先出法确定。出售库存股的相关损益确认为对股东权益的调整。
收入确认
我们根据以下五个步骤确定我们与客户的合同安排的收入确认：(1)确定与客户的每份合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配到合同中的履约义务；以及(5)在我们满足相关履约义务时确认收入。只有当我们很可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转让给客户的商品或服务时，我们才会将五步模式应用于合同。
收入来自我们商业批准的产品的销售：泰瓦索DPI、雾化泰瓦索、雷莫德林、奥瑞尼兰、优尼图辛和阿德尔卡。我们在将产品控制权转让给经销商时确认收入，这通常是产品发货或交付给经销商的时候。未来交付我们产品的收入将基于我们的分销商向我们提供的采购订单。
见附注13-细分市场信息，获取按商业产品和其他、地理区域和客户分类的收入信息。
扣除总额与净额之比
按照制药行业的惯例，我们的产品销售额是扣除各种形式的毛到净扣减后记录的。这些扣减项目包括：(1)回扣和退款；(2)即时付款折扣；(3)销售退货补贴；(4)经销商费用和其他津贴。我们估计这些准备金是在我们确认向经销商销售产品的收入的同一时期内的。确认的产品净销售额代表我们认为未来收入不会发生重大逆转的金额。
估计从总额到净额的扣除额涉及使用重要的假设和判断以及从外部来源获得的信息。对于我们的回扣和按存储容量使用计费负债，特别是在支付回扣或按存储容量使用计费方面经历的时间滞后可能会导致这些应计项目在未来期间进行修订。然而，基于我们估计这些应计项目的重要历史和经验，以及我们基于预期值法对这些应计项目的发展，我们认为在销售期间记录的我们的估计不会有重大变化。我们确认我们的产品净销售额总计增加了$5.41000万，$7.4百万美元，以及$2.1截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度，分别与这些对前期产品销售确认的收入估计的变化有关。
返点和退款. 返点补贴包括因我们参加各种政府医疗保健计划而获得的强制折扣、对某些国内分销商的合同返点以及与商业付款人签订的合同折扣。我们会考虑实际收入、合同折扣率、每个合同下的预期使用率和历史付款经验，以产品为基础估计我们的返点负债。我们还考虑在我们的
产品定价和有关计划法规和指南变化的信息。我们的按存储容量使用计费是指就经销商为特定产品向我们支付的发票价格与经销商客户为该产品支付的合同价格之间的差额向经销商支付的合同折扣。我们在逐个产品的基础上估计我们的按存储容量使用计费责任，主要考虑历史付款经验。虽然我们在产品销售的同一时期应承担返点和退款的责任，但第三方报告和支付返点或退款金额会有一段时间滞后，大部分退款和退款都是在六个月从销售之日起。我们对回扣和退款的负债包括在我们综合资产负债表的应付帐款和应计费用中。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，我们的累计返点和按存储容量使用计费为$108.41000万美元和300万美元81.3分别为100万美元。此外，在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，我们确认了275.51000万，$198.5百万美元，以及$218.6与回扣和按存储容量使用计费相关的收入扣除分别为100万美元。
即时付款折扣. 我们向我们的许多经销商提供即时付款折扣，通常是在30几天。即时支付折扣是根据我们向符合条件的总代理商销售的经验在销售期内估计的。我们的国内经销商经常利用这些折扣，我们预计他们将继续这样做。即时薪酬折扣计入综合资产负债表中的应收账款余额中扣除。
产品退货。 AdCirca和Unitusin的销售条款包括贯穿整个分销渠道的退货权。对于AdCirca，我们承认退货补贴，因为客户有权退回过期产品，最长可达12产品到期日后数月(一般18至36在最初的销售之后几个月)。退回的产品将被销毁。AdCirca的监管排他性于2018年5月到期，AdCirca的仿制药从2018年第三季度开始可供购买。由于仿制药的供应，我们经历了AdCirca需求的显著下降，导致经销商和其他下游客户持有的库存到期未售出。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们对AdCirca的产品退货津贴为$1.51000万美元和300万美元2.4分别为100万美元。我们将产品退货的折扣记录在其他电流和非流动负债在我们的综合资产负债表中。我们根据自2018年监管排他性到期以来积累的历史回报率，制定了截至2023年12月31日和2022年的退货负债。
对于联合图信，我们发货的产品的有效期通常是九至14在最初的销售几个月后。联合利华在截至2023年12月31日、2023年和2022年的每一年的产品回报都不是实质性的。对于我们其他商业产品的销售，我们不向我们的客户提供一般的退货权。
分销商费用。 分销商费用包括支付给某些分销商的经销和其他服务费。这些费用是根据合同金额或适用于购买我们的产品或在给定时间内提供的服务单位的费率计算的。我们对分销商费用的责任包括在应付账款和应计费用在我们的综合资产负债表中。
应收贸易账款
在确认收入后，我们从客户那里开具发票并收到付款，导致客户的应收账款如下所示应收账款在我们的综合资产负债表中。应收账款由分销商应收的短期款项组成(一般30至90天），并以我们预期收取的金额列明。如果认为有必要，我们会根据我们对特定分销商账户的可收回性的评估，为可疑账户建立准备金。截至2023年及2022年12月31日止年度各年，我们并无就应收账款确认任何减值亏损。应收账款的变动主要是由于我们产品订单的时间和数量、我们产品控制权转移给分销商的时间以及现金收款的时间。
建议
Adcirca由礼来为我们生产，并代表我们通过其药品批发商网络分销。具体而言，礼来代表我们处理与销售Adcirca相关的所有行政职能，包括接收和处理客户采购订单、向客户发货以及开具发票和收取客户付款。我们确认Adcirca的销售总额（扣除总额对净额扣除的准备金）的基础上，我们的决定，我们是作为一个主要的，因为我们的控制权的产品之前，它转移给我们的客户。我们对产品库存的实质性所有权、我们承担所有库存风险的事实、我们对客户接受产品的主要责任以及我们通过与商业付款人的合同决策和参与政府资助计划影响产品净销售额的能力，都证明了我们的控制权。
研究与开发
研究及开发成本于产生时支销，惟就向我们提供服务而预付之款项除外。相关费用包括内部劳动力和管理费用、购买药品和产品开发权的成本、临床试验中使用的材料、支付给第三方的服务费用以及与药物开发和临床试验相关的材料。
作为我们业务战略的一部分，我们可能会授予开发和商业化候选产品的权利。对于每项许可交易，我们评估我们是否已经获得了足以构成公认会计原则下定义的“业务”的流程或活动以及输入。按照公认会计原则的定义，“业务”包括投入和流程
适用于那些有能力创造输出的输入。虽然企业通常有产出，但产出并不是一系列综合活动成为企业的必要条件。当我们确定我们没有获得足够的流程或活动来构成一项业务时，任何预付款以及商业前里程碑付款将立即在发生期间作为获得的知识产权和开发费用。于监管批准后向第三方作出的里程碑付款资本化为无形资产，并于相关产品的估计剩余可使用年期内摊销。
我们将下列成本（其中包括）于产生相关成本期间确认为研发开支：
•在获得FDA批准之前，与内部或合同生产活动相关的成本，或对我们的生产工艺进行重大未经证实的变更;
•在研究和开发阶段对没有其他未来用途的技术发放许可证所发生的费用;以及
•在监管批准之前，与获得候选药品许可证和分销权的安排有关的预付款，无任何替代未来用途。
基于股份的薪酬
一般而言，购股权授出之公平值于其授出日期计量，而相关补偿开支于所需服务期内按比例确认。我们在行使股票期权时发行新的普通股。某些管理人员拥有股票期权，这些期权在达到特定的业绩条件后归属。所有购股权奖励之股份酬金开支于其归属期内按比例入账，视乎奖励之特定条款及特定表现条件之达成情况而定。没收在发生时即予确认。见附注8-基于股份的薪酬.
我们使用授予日的股价计量限制性股票单位的公允价值，相关补偿费用在归属期内按比例确认。每一个限制性股票单位都向持有人授予 一我们的普通股的股份归属。我们在限制性股票单位归属时发行新的普通股。某些高管拥有限制性股票单位，这些股票单位在达到特定业绩条件后归属。受限制股份单位的股份补偿开支于其归属期内按比例入账，视乎奖励的特定条款及任何特定表现条件的达成情况而定。
我们的股份追踪奖励计划下的奖励须于行使时以现金结算，并分类为负债。因此，相关现金结算奖励之公平值于各报告日期重新计量，直至奖励获行使或不再尚未行使为止。于各财务报告日期，未行使现金结算奖励之公平值之相关变动确认为以股份为基础之酬金开支之调整。
本公司于发行期或授予日开始时，计量通过员工持股计划购买的股票的公允价值，并在所需服务期（发行期）内按比例确认相关补偿费用。我们在每个发售期或行使日结束时发行新的普通股。
所得税
我们按照资产负债法核算所得税。根据此方法，我们根据财务报表账面值与资产及负债的税基之间的差额，并使用预期暂时差额将拨回的年度的已颁布税率厘定递延税项资产及负债。倘根据可得证据，部分或全部递延税项资产极有可能无法变现，则我们对任何递延税项资产净额应用估值拨备。
我们认识到，只有在不确定的税务状况很可能持续的情况下，我们才能从已经采取的或我们预计将采取的所得税申报中获益。我们确认的收益金额等于我们确定的在结算时实现的可能性大于50%的最大金额。不确定税务状况的最终解决方案可能导致金额与我们的综合财务报表中确认的金额不同。
我们已选择将全球无形低税收入的税项作为税项产生期间的税项开支的组成部分入账。
普通股每股收益
每股普通股基本收益的计算方法是净收益除以该期间发行在外的普通股的加权平均数。每股普通股摊薄收益的计算方法是将净收入除以该期间发行在外的普通股的加权平均数，并根据我们的未行使股票期权、未行使受限制股份单位和根据ESPP可发行的股票的潜在摊薄影响进行调整，假设受限制股份单位已归属，股票期权已行使，以及预计将在当时的发行结束时根据ESPP发行的股票
期间发布。在我们产生净亏损的期间，每股普通股的基本和摊薄亏损都是通过将净亏损除以加权平均发行在外的股票来计算的。具潜在摊薄影响的证券会产生反摊薄影响，故不包括在计算内。
信用风险集中
承受信贷风险之金融工具包括现金、货币市场基金、存款证、有价债务证券及应收贸易账款。我们通过联邦保险的金融机构维持我们的现金和货币市场基金。虽然这些机构的存款余额经常超过联邦存款保险公司的限额，但迄今为止，我们的相关账户没有出现任何损失。此外，我们透过将资金存放于我们认为信誉良好及财务稳健的金融机构，以限制我们的风险。本集团于有价债务证券的投资由具有高信贷评级的企业实体及政府资助企业发行。我们透过投资于我们相信不会令我们承受不当投资或信贷风险的高评级证券（到期日相对较短）以减低投资风险。此外，我们的投资政策并无就投资于复杂或结构性金融工具作出规定。于任何特定时间，我们的贸易应收款项集中于少数主要客户。倘任何该等金融机构、发行人或客户未能履行其于该等金融工具条款下之责任，则我们面临之最大潜在亏损风险将相等于我们综合资产负债表所呈报之金额。
3. 近期发布的会计准则
采用的会计准则
没有。
尚未采用的会计准则
2023年11月，FASB发布了会计准则更新（ASU) 2023-07, 分部报告(主题280)：改进可报告分部披露，旨在改善可报告分部的披露要求，主要是通过加强对重大支出的披露。本ASU要求披露包括定期提供给主要经营决策者的重大分部费用（CODM)，按可报告的分部对其他分部项目的说明，以及CODM在决定如何分配资源时使用的分部损益的任何额外衡量标准。本ASU还要求将目前第280主题要求的所有年度披露包括在过渡期内。本ASU适用于2023年12月15日之后的财年，以及2024年12月15日之后的财年内的过渡期。允许及早领养。该指导意见要求追溯适用于财务报表中列报的以前所有期间。我们目前正在评估采用最新规定的时机和影响。
2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09， 所得税(专题740)：所得税披露的改进它加强了主要与所得税税率对账和支付的所得税有关的必要披露。本ASU要求实体的所得税税率对账为符合数量阈值的项目对账提供附加信息，并在所得税税率对账中披露某些选定类别。该ASU还要求各实体披露已缴纳的所得税金额，按联邦、州和外国税收分类。此ASU在2024年12月15日之后的年度期间有效，但允许提前采用。我们目前正在评估这一指导方针对合并财务报表的影响。
4. 投资
适销对路投资
可供出售的债务证券
可供出售债务证券按公允价值入账，未实现损益中与信贷无关的部分计入累计其他综合损失在股东权益中，直到实现。可供出售的债务证券包括以下内容(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日 | 摊销成本 | | 未实现收益总额 | | 未实现亏损总额 | | 公允价值 |
| 美国政府和机构证券 | $ | 3,044.5 | | | $ | 5.3 | | | $ | (17.2) | | | $ | 3,032.6 | |
| 公司债务证券 | 727.2 | | | 2.1 | | | (4.7) | | | 724.6 | |
总计(1) | $ | 3,771.7 | | | $ | 7.4 | | | $ | (21.9) | | | $ | 3,757.2 | |
| 在我们的综合资产负债表中以下列标题报告： | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | | | | | | | $ | 75.9 | |
| 当前有市场价值的投资 | | | | | | | 1,771.5 | |
| 非流动有价证券投资 | | | | | | | 1,909.8 | |
总计(1) | | | | | | | $ | 3,757.2 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 | 摊销成本 | | 未实现收益总额 | | 未实现亏损总额 | | 公允价值 |
| 美国政府和机构证券 | $ | 2,697.8 | | | $ | 0.1 | | | $ | (58.9) | | | $ | 2,639.0 | |
| 公司债务证券 | 555.6 | | | — | | | (16.0) | | | 539.6 | |
总计(2) | $ | 3,253.4 | | | $ | 0.1 | | | $ | (74.9) | | | $ | 3,178.6 | |
| 在我们的综合资产负债表中以下列标题报告： | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | | | | | | | $ | 15.6 | |
| 当前有市场价值的投资 | | | | | | | 1,846.8 | |
| 非流动有价证券投资 | | | | | | | 1,316.2 | |
总计(2) | | | | | | | $ | 3,178.6 | |
(1)总计不包括$21.0与2023年12月31日到期的可供出售债务证券有关的100万美元，尽管现金收益直到2024年1月2日才收到。我们记录了$21.0应收账款百万美元其他流动资产在截至2023年12月31日的综合资产负债表中。
(2)总计不包括$70.02000万美元与2022年12月31日到期的可供出售债务证券有关，尽管现金收益直到2023年1月3日才收到。我们记录了$70.0年内应收账款1亿美元其他流动资产在截至2022年12月31日的综合资产负债表中。
下表列出了截至2023年12月31日和2022年12月31日处于未实现亏损状态的可供出售债务证券的未实现亏损总额和公允价值，按投资类别和单个证券处于持续亏损状态的时间长度汇总(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 少于12个月 | | 12个月或更长时间 | | 总计 |
| 截至2023年12月31日 | 公允价值 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 | | 毛收入
未实现
损失 |
| 美国政府和机构证券 | $ | 1,101.8 | | | $ | (4.4) | | | $ | 838.1 | | | $ | (12.8) | | | $ | 1,939.9 | | | $ | (17.2) | |
| 公司债务证券 | 209.4 | | | (0.5) | | | 284.1 | | | (4.2) | | | 493.5 | | | (4.7) | |
| 总计 | $ | 1,311.2 | | | $ | (4.9) | | | $ | 1,122.2 | | | $ | (17.0) | | | $ | 2,433.4 | | | $ | (21.9) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 少于12个月 | | 12个月或更长时间 | | 总计 |
| 截至2022年12月31日 | 公允价值 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 | | 毛收入
未实现
损失 |
| 美国政府和机构证券 | $ | 1,324.6 | | | $ | (24.2) | | | $ | 1,111.6 | | | $ | (34.7) | | | $ | 2,436.2 | | | $ | (58.9) | |
| 公司债务证券 | 254.2 | | | (6.7) | | | 274.1 | | | (9.3) | | | 528.3 | | | (16.0) | |
| 总计 | $ | 1,578.8 | | | $ | (30.9) | | | $ | 1,385.7 | | | $ | (44.0) | | | $ | 2,964.5 | | | $ | (74.9) | |
截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们举行385和411可供出售的债务证券，分别处于未实现亏损状态。在评估这些证券截至2023年12月31日的公允价值下降是否源于信用损失时，我们咨询了我们的投资经理，并审查了每种证券的信用评级。我们认为，这些未实现亏损是当前利率环境的直接结果，并不代表信用损失的迹象。我们不打算在该等投资到期前以未实现亏损的形式出售该等投资，而我们亦不大可能会被要求在收回其摊销成本基准前出售该等投资。有几个不是在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们的可供出售债务证券因信用损失而产生的减值。
下表汇总了可供出售的债务证券的合同到期日(单位：百万)。实际到期日可能不同于合同到期日，因为其中某些债务证券的发行人有权赎回证券或提前偿还其在证券下的义务，并支付或不支付罚款。
| | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 |
| | 摊销成本 | | 公允价值 |
| 在一年内到期 | $ | 1,861.8 | | | $ | 1,847.4 | |
| 将在一到三年内到期 | 1,909.9 | | | 1,909.8 | |
| | | |
| 总计 | $ | 3,771.7 | | | $ | 3,757.2 | |
公允价值易于确定的股权证券投资
我们持有可随时确定公允价值为#美元的股权证券投资。14.9百万美元和美元30.7分别截至2023年、2023年和2022年12月31日的百万美元，包括在当前有市场价值的投资在我们的综合资产负债表中。上市股权证券的公允价值变动记录在我们的综合经营报表中其他(费用)收入，净额。见注5-公允价值计量.
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度内，我们收到了零, $3.82000万美元，和美元111.5分别为出售股权证券投资所得的现金。在2022年期间，我们出售了我们在一家上市公司的部分投资，实现了1美元的收益0.91000万美元。2021年期间，我们出售了在两家上市公司的投资，实现了美元的收益。92.61000万美元。收益被记录在其他(费用)收入，净额在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度综合经营报表中。
对非上市公司的投资
截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，我们对私人持股公司的非控制性股权投资保持在美元。28.5年内合计1,000万元其他非流动资产在我们的综合资产负债表中。我们付了一美元1.5在截至2022年12月31日的一年中投资于一家私人持股公司。不是这些款项是在截至2023年12月31日和2021年12月31日的年度内支付的。
当发生与我们的投资相似或相同的可观察到的价格交易时，我们会执行估值分析，使用各种输入来评估我们投资的公允价值，例如贴现率、清算事件的预期时间以及同行公司股票的价格波动性。我们根据估值分析调整我们投资的公允价值，并确认发生可观察到的价格变化期间的收益或损失。在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的几年中，有不是我们投资的总价值增加了。
2022年，我们投资的一家私人持股公司被收购了。我们收到了$8.61,000,000美元现金，并实现了1,000,000美元的收益6.21000万美元。这一收益记录在其他(费用)收入，净额在我们的综合经营报表中。
在2022年期间，我们确定了一个损害指标，一我们持有投资并确认减值费用为#美元的私人公司1.71000万美元。在2021年期间，我们确定了一个损害指标，二我们持有投资和确认减值费用合计为$的私人公司2.31000万美元。这些减值费用是在对私人持股公司的投资减值在我们的综合业务报表中。
对于我们截至2023年12月31日投资的私人持股公司的非控制性股权投资，累计减值和向下公允价值调整为$5.11000万美元和累计向上公允价值调整数为#美元1.91000万美元。
可变利息实体(VIES)
我们对您进行评估R在VIE的权益，并将合并我们在VIE中拥有控股权并被视为主要受益人的任何VIE。控股财务权益具有以下两个特征：(1)有权指导VIE的活动，从而对其经济表现产生最大影响；(2)有义务吸收VIE的可能对VIE产生重大影响的损失，或有权从VIE获得可能对VIE产生重大影响的利益。如果同时满足这两个特征，我们将被视为主要受益者，因此将把这一VIE整合到我们的综合财务报告中社会声明。
未整合的VIE
2019年11月，我们与DEKA研发公司的一家关联公司(德卡)制造和供应Remunity®给我们打气。根据供应协议的条款，我们报销附属公司制造和供应Remunity泵的所有费用。我们确定该分支机构是VIE，因为我们是
联属公司和联属公司的主要客户目前依赖我们对其成本的报销来维持其运营。我们已确定我们不是该附属公司的主要受益者，因为我们没有权力指导或控制其与医疗器械制造相关的重大活动。因此，我们没有将联属公司的经营业绩和财务状况与我们的合并。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，我们的合并资产负债表包括7.11000万美元和300万美元9.2分别有1.8亿美元的资产与供应协议有关。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，我们的合并资产负债表包括2.71000万美元和300万美元2.0分别为我们偿还与供应协议相关的费用的义务承担的责任。虽然供应协议的条款使我们面临各种未来的损失风险，因为我们有责任偿还附属公司制造和供应Remity泵的所有费用，但我们相信，截至2023年12月31日，由于我们与附属公司的参与，我们面临的最大损失风险为$7.11000万美元，与上述供应协议有关的资产金额。
VIE的合并
2019年8月和2022年7月，我们签订了运营协议和信托协议，涉及将资产贡献给我们是受益人的新设立的信托基金。这些信托是出于法律和行政目的而创建的，预计未来不会进行购买。作为资产的运营者，我们必须承担与资产的运营和维护相关的所有未来费用。因此，信托被视为VIE，因为它们依赖我们的资本来维持未来的运营费用。我们被认为是VIE的主要受益人，因为我们是财务支持的唯一提供者，可以在没有理由的情况下单方面罢免受托人。因此，我们合并了VIE的资产负债表和运营结果。
截至2023年12月31日，我们的合并资产负债表包括$67.2因合并这些VIE而产生的百万美元资产财产、厂房和设备、净值。在合并未被认为是ASC 805中定义的企业的VIE时，企业合并, 不是确认了收益或损失。这些VIE对我们的资产和一般信贷没有追索权，VIE的资产不能用于清偿VIE的负债。我们的总损失险是$。67.2如上所述，我们贡献了1000万美元的资产。
5. 公允价值计量
须按公允价值计量的资产及负债须在公允价值层次内披露。公允价值层次结构对用于确定公允价值的投入的质量和可靠性进行排名。因此，按公允价值列账或允许按公允价值列账的资产和负债，根据对计量公允价值有重要意义的最低水平投入，在公允价值层次结构中归类为下列类别之一：
第1级-公允价值是通过使用活跃市场上相同资产和负债的未调整报价确定的。
第2级-公允价值是通过使用直接或间接可见的第1级报价以外的投入来确定的。投入可以包括活跃市场中类似资产和负债的报价或非活跃市场中相同资产和负债的报价。相关的投入还可以包括估值或其他定价模型中使用的那些，例如利率和收益率曲线，这些都可以得到可观察到的市场数据的证实。
第3级-公允价值是通过使用不可观察和未得到市场数据证实的投入来确定的。这些投入的使用涉及重大和主观的判断。
我们按公允价值对某些资产和负债进行会计处理，并将这些资产和负债归类到公允价值层次。我们的其他流动资产和其他流动负债拥有接近其账面价值的公允价值。应按公允价值计量的资产和负债如下(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 |
| | 第1级 | | 二级 | | 第三级 | | 天平 |
| 资产 | | | | | | | |
货币市场基金(1) | $ | 408.5 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 408.5 | |
定期存款(1) | 126.4 | | | — | | | — | | | 126.4 | |
美国政府和机构证券(2) | — | | | 3,032.6 | | | — | | | 3,032.6 | |
公司债务证券(2) | — | | | 724.6 | | | — | | | 724.6 | |
股权证券(3) | 14.9 | | | — | | | — | | | 14.9 | |
或有对价(4) | — | | | — | | | — | | | — | |
| 总资产 | $ | 549.8 | | | $ | 3,757.2 | | | $ | — | | | $ | 4,307.0 | |
| 负债 | | | | | | | |
或有对价(5) | — | | | — | | | 21.1 | | | 21.1 | |
| 总负债 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 21.1 | | | $ | 21.1 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日 |
| | 第1级 | | 二级 | | 第三级 | | 天平 |
| 资产 | | | | | | | |
货币市场基金(1) | $ | 459.6 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 459.6 | |
定期存款(1) | 75.6 | | | — | | | — | | | 75.6 | |
美国政府和机构证券(2) | — | | | 2,639.0 | | | — | | | 2,639.0 | |
公司债务证券(2) | — | | | 539.6 | | | — | | | 539.6 | |
股权证券(3) | 30.7 | | | — | | | — | | | 30.7 | |
或有对价(4) | — | | | — | | | 0.1 | | | 0.1 | |
| 总资产 | $ | 565.9 | | | $ | 3,178.6 | | | $ | 0.1 | | | $ | 3,744.6 | |
| 负债 | | | | | | | |
或有对价(5) | — | | | — | | | 19.7 | | | 19.7 | |
| 总负债 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 19.7 | | | $ | 19.7 | |
(1)包括在现金和现金等价物在我们的综合资产负债表中。
(2)包括在现金和现金等价物和当前和非流动有价投资在我们的综合资产负债表中。见注4 ─投资—有价投资-可供出售债务证券获取更多信息.该等证券之公平值主要以相关交易活动不足以被视为第一级输入数据之相同证券或交投较活跃之可资比较证券之交易数据计量或佐证。
(3)包括在当前有市场价值的投资在我们的综合资产负债表中。该等证券之公平值乃根据相同工具于活跃市场之市场报价计算。于截至2023年及2022年12月31日止年度，我们确认$15.8百万美元和美元35.9这些证券的未实现净亏损总额以及未实现净亏损和已实现净亏损总额分别为100万美元。我们将这些收益和亏损记录在我们的综合经营报表中， 其他(费用)收入，净额。见附注4-投资—有价投资-可随时厘定公平值的股本证券投资.
(4)包括在其他流动资产和其他非流动资产在我们的综合资产负债表中。我们使用蒙特卡罗模拟来估计或有对价的公允价值。蒙特卡洛模拟包含3级输入，包括在指定时间段内完成某些里程碑的概率。我们或有对价资产的公允价值减少了#美元0.12022年12月31日至2023年12月31日。损失被记录在其他(费用)收入，净额在我们的综合经营报表中。
(5)包括在其他流动负债和其他非流动负债在我们的综合资产负债表中。我们的或有对价债务的公允价值已使用概率加权贴现现金流模型(DCFS)。DCFS纳入了包括估计贴现率在内的第三级投入，我们相信市场参与者会认为这些投入与定价以及预计的现金流时间和金额相关，这些现金流的估计和发展部分基于每项收购协议的具体要求。我们的或有对价负债的公允价值增加了$1.42022年12月31日至2023年12月31日。损失被记录在研究与开发在我们的综合经营报表中。这一增长包括一美元。1.1与收购MiroMatrix相关的或有对价负债1,000万欧元。见附注16-收购—业务合并以获取更多信息。
金融工具的公允价值
的账面价值现金 和 现金等价物、应收账款、和应付帐款 和应计费用由于它们的到期日较短，因此它们的公允价值接近。我们的有价证券投资和或有对价的公允价值在公允价值层次结构中如上所述。投资。我们债务的账面价值是根据债务的可变利率对未偿债务的公允价值进行的合理估计。
6. 应付账款和应计费用
应付账款和应计费用按主要类别分列如下(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 应付帐款 | $ | 5.6 | | | $ | 4.1 | |
| | | |
| 应计费用： | | | |
| 与销售相关(版税、返点和费用) | 155.3 | | | 116.5 | |
| 与薪资相关的 | 72.9 | | | 66.5 | |
| 与研发相关的 | 25.0 | | | 22.7 | |
| 其他 | 39.2 | | | 20.1 | |
| 应计费用总额 | $ | 292.4 | | | $ | 225.8 | |
| | | |
| 应付账款和应计费用总额 | $ | 298.0 | | | $ | 229.9 | |
7. 债务
2022年信贷协议
2022年3月，我们签订了一项信贷协议(2022 信贷协议)与富国银行，国家协会(富国银行)，作为行政代理和Swingline贷款人，以及各种其他贷款方，规定：(1)最高可达#美元的无担保循环信贷安排1.210亿美元；以及(2)第二笔最高可达#美元的无担保循环信贷安排800.0百万美元(这些设施可以根据我们的要求增加高达$500.0总计100万美元，但须获得现有或新贷款人对此类增加和其他条件的承诺)。根据2022年信贷协议的条款，我们于2023年3月将2022年信贷协议的到期日延长了一年，至2028年3月。贷款人可将到期日延长一如果我们要求延期，则延长一年至2029年3月。
根据我们的选择，根据2022年信贷协议借入的款项按经调整的定期担保隔夜融资利率(术语较软)或浮动的基本利率，在每种情况下，加上基于我们的总债务与EBITDA的综合比率(根据2022年信贷协议计算)按季度确定的适用保证金。到目前为止，我们已选择按调整后的SOFR期限加适用保证金计算未偿还余额的利息。
2022年3月31日，我们借入了$800.0根据2022年信贷协议，并将资金用于偿还2018年信贷协议项下的未偿债务，如下文所述2018年信贷协议.
截至2022年12月31日，我们在2022年信贷协议下的未偿还本金余额为$800.01000万美元。在截至2023年12月31日的一年中，我们支付了100.0根据2022年信贷协议，我们的余额为80万美元，这使我们的未偿还余额总额降至$700.0截至2023年12月31日，为1.2亿美元。尽管我们的信贷安排将于2028年到期，但我们将美元重新分类400.0截至2023年12月31日，未偿还余额中的100万美元作为我们综合资产负债表上的流动负债，因为我们打算在一年内偿还这笔金额。
《2022年信贷协议》包含违约的习惯性事件以及习惯性的肯定和否定契约。截至2023年12月31日，我们遵守了这些公约。
在截至2022年12月31日、2023年、2022年和2021年12月31日的年度综合运营报表中报告的利息支出，与我们在2022年信贷协议和2018年信贷协议下的借款有关。
2018年信贷协议
2018年6月，我们签订了一项信贷协议(2018年信贷协议)与作为行政代理和Swingline贷款人的富国银行以及各种其他贷款方合作，提供：(1)高达#美元的无担保循环信贷安排1.0200亿美元；以及(2)第二笔最高可达1美元的无担保循环信贷安排500.01000万美元。
2022年3月31日，我们终止了2018年信贷协议，签订了2022年信贷协议。吾等已悉数偿还2018年度信贷协议项下与终止2018年度信贷协议及订立2022年信贷协议有关的所有责任。没有与提前终止2018年信贷协议相关的处罚。
8. 基于股份的薪酬
截至2023年12月31日，我们拥有二股东批准的股权激励计划：联合治疗公司修订和重述股权激励计划（ 一九九九年计划）和United Therapeutics Corporation修订和重述的2015年股票激励计划（截至目前已修订， 2015年计划）. 2015年计划规定， 12,500,000根据2015年计划授予的奖励，我们的普通股股份，其中包括 1,000,000根据我们的股东于2023年6月批准的2015年计划的修订和重述而增加的股份。 不是在一九九九年的计划下，我们会再颁发更多奖项。我们也有 一股权激励计划，联合治疗公司2019年诱导股票激励计划（2019年激励计划），未经我们的股东批准，纳斯达克股票市场规则允许。2019年激励计划于2019年2月获董事会批准，并规定发行最多 99,000我们的普通股股份根据奖励授予新雇用的员工。目前，我们以股票期权和限制性股票单位的形式向员工和董事会成员授予股权奖励（RSU），而我们可根据2019年激励计划向新聘雇员授出受限制股份单位。参见标题为 股票期权和RSU有关这些基于股权的奖励的更多信息，请参见以下内容。
2023年3月，我们向某些高管发放了股票期权和RSU，授予条件与在2025年底之前实现指定业绩标准有关。在整个绩效期间，我们重新评估估计的绩效，并更新我们认为最终将授予的基于绩效的奖励的数量。估计未来的表现需要使用判断力。在履约期结束时，所达到的业绩水平和该归属的期权或股份的最终数量(视情况而定)已确定。该等奖励的以股份为基准的薪酬开支于其归属期间按比例记录，视乎奖励的具体条款及预期达到指定表现标准而定。
我们之前根据联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划(TheSTAP)。我们将STAP下的未决裁决称为STAP奖。请参阅标题为STAP大奖有关STAP奖项的其他信息，请参见下面的内容。我们于2015年6月停止发放STAP奖项。
2012年，我们的股东批准了联合治疗公司员工股票购买计划(ESPP)，其结构符合《国税法》第423节。请参阅标题为ESPP以下是关于ESPP的其他信息。
下表反映了在我们的合并经营报表中确认的基于股份的薪酬费用的组成部分(以百万为单位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 股票期权 | $ | 15.4 | | | $ | 22.6 | | | $ | 25.4 | |
| RSU | 52.4 | | | 35.7 | | | 24.7 | |
| STAP奖 | (30.7) | | | 46.7 | | | 86.6 | |
| ESPP | 2.0 | | | 1.8 | | | 1.8 | |
| 税前股份报酬支出总额 | $ | 39.1 | | | $ | 106.8 | | | $ | 138.5 | |
| 资本化为存货一部分的股份报酬 | $ | 1.3 | | | $ | 1.3 | | | $ | 1.0 | |
股票期权
我们使用柏力克-舒尔斯-默顿估值模式估计购股权的公平值，该模式要求我们作出若干可能对公平值及相关薪酬开支的估计产生重大影响的假设。用于估计公允价值的假设包括我们普通股的价格、我们普通股的预期波动率、无风险利率、股票期权奖励的预期期限和预期股息率。
截至2023年12月31日止年度，除按时间计算的股票期权外，我们还授予 0.4 100万份基于业绩的股票期权，授予日的公允价值总额为美元35.6百万美元，根据相关财务表现条件的最大表现的假设实现计算。于截至二零二三年十二月三十一日止年度，我们录得$8.3与基于业绩的股票期权相关的基于股票的薪酬费用，根据假设的业绩水平计算。
厘定购股权公平值所用之主要输入数据（须作出估计）描述如下：
预期期限- 预期期限反映了我们预计裁决将持续的估计时间。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，由于我们没有足够的有关股票期权行使的历史数据，我们使用简化方法为我们的股票期权开发此输入数据。根据简化方法，预期年期反映奖励归属日期与届满日期之间的加权平均中点。有关与我们的STAP奖项相关的预期术语输入，请参阅 STAP大奖下面的部分。
预期波动率- 波动率是衡量我们普通股价格在一段时间内波动（历史波动率）或预期波动（预期波动率）的指标。我们使用的历史波动率是基于我们普通股在奖励前一段时间内的每周价格观察，该奖励等于其预期期限，最长期限为 五年。我们认为，我们的普通股价格的波动超过了前 五年这通常提供了对未来长期波动性的可靠预测。
无风险利率-无风险利率是与美国国库券可用收益率一致的平均利率，期限等于奖励的预期期限。
预期股息收益率-我们不会为我们的普通股支付现金股息，未来也不会这样做。因此，股息收益率为零.
在估计截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的12个月内授予员工的股票期权的公允价值时，使用了以下加权平均假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 预计获奖期限(年) | 6.4 | | 5.7 | | 5.7 |
| 预期波动率 | 31.4 | % | | 32.5 | % | | 32.5 | % |
| 无风险利率 | 3.6 | % | | 2.7 | % | | 1.0 | % |
| 预期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
在截至2023年12月31日的一年中，我们的股权激励计划下的股票期权活动和状况摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 选项数量 | | 加权平均行权价 | | 加权平均剩余
合同期限(年) | | 合计内在价值(单位：百万) |
| 截至2023年1月1日的未偿还款项 | 6,608,019 | | | $ | 128.21 | | | | | |
| 授与 | 455,996 | | | 218.36 | | | | | |
| 已锻炼 | (850,162) | | | 115.25 | | | | | |
| 被没收 | — | | | — | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 6,213,853 | | | $ | 136.60 | | | 3.5 | | $ | 518.4 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 5,741,239 | | | $ | 129.99 | | | 3.1 | | $ | 516.6 | |
| 截至2023年12月31日未归属 | 472,614 | | | $ | 216.82 | | | 9.2 | | $ | 1.8 | |
截至2023年12月31日止三年期间，各年度授出的股票期权的加权平均公允价值为$85.39, $75.87、和$56.69，分别。截至2023年12月31日止三年期间，每年归属的股票期权的公允价值总额为$54.9百万，$16.3百万美元，以及$50.4分别为100万美元。
与购股权有关的股份酬金开支总额记录如下（以百万计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 销售成本 | $ | 0.1 | | | $ | — | | | $ | 0.1 | |
| 研发 | 0.2 | | | 0.3 | | | 0.5 | |
| 销售、一般和管理 | 15.1 | | | 22.3 | | | 24.8 | |
| 税前股份报酬费用 | 15.4 | | | 22.6 | | | 25.4 | |
| 相关所得税优惠 | (0.8) | | | (0.6) | | | (0.8) | |
| 基于股份的薪酬支出，税后净额 | $ | 14.6 | | | $ | 22.0 | | | $ | 24.6 | |
| | | | | |
截至2023年12月31日，与股票期权相关的未确认薪酬成本为$25.4万截至2023年12月31日，未归属的未行使股票期权的加权平均剩余归属期为 2.1好几年了。
股票期权行权数据汇总如下(百万美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 行使的期权数目 | 850,162 | | | 747,485 | | | 405,536 | |
| 从行使的期权中收到的现金 | $ | 98.0 | | | $ | 88.4 | | | $ | 50.0 | |
| 行使的期权的总内在价值 | $ | 105.7 | | | $ | 97.5 | | | $ | 26.6 | |
通过行使期权实现的税收优惠(1) | $ | 24.3 | | | $ | 21.6 | | | $ | 5.3 | |
(1)我们在年内的综合经营报表中确认了这些税收优惠所得税费用.
RSU
我们向员工和非员工董事发放回复单位。每个RSU使收件人有权一归属时我们普通股的份额。我们使用授予日的股票价格来衡量RSU的公允价值。RSU的股份补偿费用在其归属期间按比例记录。
在截至2023年12月31日的年度内，除了基于时间的RSU外，我们还批准了0.21000万个基于绩效的RSU，总授予日期公允价值为$32.21,000,000美元，根据相关财务和非财务业绩条件的最大业绩假设业绩计算。在截至2023年12月31日的年度内，我们录得4.7根据假设的业绩成就水平计算，与基于业绩的RSU相关的基于股份的薪酬支出为100万欧元。
在截至2023年12月31日的一年中，与RSU有关的活动和状况摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| | RSU数量： | | 加权平均授予日期公允价值 |
| 截至2023年1月1日未归属 | 841,251 | | | $ | 191.48 | |
| 授与 | 370,068 | | | 219.03 | |
| 既得 | (184,995) | | | 146.16 | |
| 被没收 | (61,565) | | | 197.54 | |
| 截至2023年12月31日未归属 | 964,759 | | | $ | 210.35 | |
与RSU相关的基于股份的薪酬支出总额记录如下(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 销售成本 | $ | 3.9 | | | $ | 3.1 | | | $ | 2.1 | |
| 研发 | 18.1 | | | 13.6 | | | 8.2 | |
| 销售、一般和管理 | 30.4 | | | 19.0 | | | 14.4 | |
| 税前股份报酬费用 | 52.4 | | | 35.7 | | | 24.7 | |
| 相关所得税优惠 | (11.7) | | | (8.6) | | | (5.9) | |
| 基于股份的薪酬支出，税后净额 | $ | 40.7 | | | $ | 27.1 | | | $ | 18.8 | |
| | | | | |
截至2023年12月31日，与授予RSU相关的未确认赔偿成本为#美元。133.2百万美元。截至2023年12月31日，未归属未偿还RSU的加权平均剩余归属期间为3.0好几年了。
STAP大奖
STAP奖励意味着有权以现金形式获得相当于我们普通股增值的金额，这是根据授予和行使之日之间我们普通股收盘价的增加来衡量的。STAP奖项将于十在大多数情况下，它们在授予日的每个周年纪念日以相等的增量授予四年制句号。我们于2015年6月停止发放STAP奖项。
与未支付的STAP赔偿有关的总负债余额为#美元。35.4百万美元和美元80.8截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，均为流动负债，在我们的综合资产负债表中均列为流动负债。
估计STAP奖励的公允价值需要使用某些投入，这些投入可能会对公允价值的确定和我们确认的补偿费用(收益)的金额产生重大影响。在估计公允价值时使用的投入包括价格
我们的普通股价格的预期波动率、无风险利率、STAP奖励的预期期限和预期股息率。STAP奖励的公允价值在每个财务报告期结束时计量，因为这些奖励是以现金结算的。请参阅在确定奖励的公允价值时需要估计的这些关键输入的说明股票期权上一节。STAP奖项的预期期限输入说明如下：
预期期限-预期期限反映了我们预计裁决将继续悬而未决的估计时间段。我们使用全加权平均剩余合同期限来计算未完成的STAP奖励的预期期限。
下表包括用于衡量未完成STAP奖励的公允价值的加权平均假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 预计获奖期限(年) | 1.1 | | 1.0 | | 1.3 |
| 预期波动率 | 25.9 | % | | 33.5 | % | | 30.0 | % |
| 无风险利率 | 4.8 | % | | 4.7 | % | | 0.4 | % |
| 预期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
我们普通股的收盘价是$。219.89, $278.09、和$216.08分别于二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日。
截至2023年12月31日止年度，STAP奖励的活动及状况概述如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 获奖数量 | | 加权平均行权价 | | 加权平均剩余合同期限(年) | | 合计内在价值(单位：百万) |
| 截至2023年1月1日的未偿还款项 | 555,600 | | | $ | 140.54 | | | | | |
| 授与 | — | | | — | | | | | |
| 已锻炼 | (111,692) | | | 106.78 | | | | | |
| 被没收 | (850) | | | 60.16 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 443,058 | | | $ | 149.21 | | | 1.1 | | $ | 31.3 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 443,058 | | | $ | 149.21 | | | 1.1 | | $ | 31.3 | |
| 截至2023年12月31日未归属 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | |
就STAP奖励确认的以股份为基础的补偿（福利）开支如下（以百万计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 销售成本 | $ | (1.4) | | | $ | 1.9 | | | $ | 3.5 | |
| 研发 | (3.8) | | | 9.0 | | | 15.0 | |
| 销售、一般和管理 | (25.5) | | | 35.8 | | | 68.1 | |
| 税前以股份为基础的薪酬（福利）费用 | (30.7) | | | 46.7 | | | 86.6 | |
| 相关所得税支出(福利) | 5.3 | | | (8.6) | | | (14.7) | |
| 基于股份的薪酬(福利)费用，税后净额 | $ | (25.4) | | | $ | 38.1 | | | $ | 71.9 | |
在截至2023年12月31日和2021年12月31日的年度内，为结算STAP裁决而支付的现金为$14.7百万，$68.2百万美元，以及$81.1分别为100万美元。
ESPP
2012年6月，我们的股东批准了ESPP，该计划的结构符合美国国税法第423节的规定。ESPP为符合条件的员工提供了在每个要约期结束时通过可选的累计工资扣减以折扣价购买我们普通股的权利。服务期始于2012年，连续出现六个月从每年的9月5日和3月5日开始。合资格的雇员最高可供款至15基本工资的百分比，受ESPP中定义的某些年度限制的限制。股票的收购价等于以下较低者85在给定的发行期的第一个交易日或最后一个交易日，我们普通股收盘价的百分比。此外，ESPP规定，任何符合条件的员工不得购买超过
4,000在任何发行期间的股票。ESPP有一个20年期期限，并将根据ESPP可发行的股票总数限制为3.0百万美元。
9. 股东权益
普通股每股收益
每股普通股基本收益的计算方法是净收入除以当期已发行普通股的加权平均股数。稀释每股普通股收益的计算方法是净收入除以期内已发行普通股的加权平均股数，并根据我们的已发行股票期权、已发行股票单位和根据ESPP可发行的股份的潜在稀释影响进行调整，就好像RSU已被授予，股票期权已被行使，根据ESPP预计将于本发行期结束时发行的股票已发行一样。
普通股基本收益和稀释后每股收益的构成如下(除每股金额外，以百万美元计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 分子： | | | | | |
| 净收入 | $ | 984.8 | | | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | |
| 分母： | | | | | |
| 加权平均流通股-基本 | 46.8 | | | 45.5 | | | 44.9 | |
稀释证券的影响(1): | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
股票期权、RSU和ESPP(2) | 2.9 | | | 3.0 | | | 2.4 | |
加权平均股份-稀释(2) | 49.7 | | | 48.5 | | | 47.3 | |
| 每股普通股净收入： | | | | | |
| 基本信息 | $ | 21.04 | | | $ | 15.98 | | | $ | 10.60 | |
| 稀释 | $ | 19.81 | | | $ | 15.00 | | | $ | 10.06 | |
股票期权和RSU不在计算范围内(2) | 0.3 | | | — | | | 0.1 | |
(1)使用库存股方法计算。
(2)某些股票期权和RSU的普通股被排除在稀释后每股收益的计算之外，因为它们的影响将是反稀释的。
累计其他综合损失
下表包括按构成部分、税后净额分列的累计其他综合亏损变动情况(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 固定收益养老金计划(1) | | 外币兑换损失 | | | | 可供出售证券的未实现损益 | | 总计 |
| 余额，2023年1月1日 | $ | 18.8 | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (56.4) | | | $ | (55.5) | |
重新分类前的其他综合收益(亏损) | 2.0 | | | — | | | | | 45.6 | | | 47.6 | |
| 从累计其他全面亏损中重新分类的金额 | (4.9) | | | — | | | | | — | | | (4.9) | |
当期其他综合收益(亏损)净额 | (2.9) | | | — | | | | | 45.6 | | | 42.7 | |
| 平衡，2023年12月31日 | $ | 15.9 | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (10.8) | | | $ | (12.8) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 固定收益养老金计划(1) | | 外币兑换损失 | | | | 可供出售证券的未实现损益 | | 总计 |
| 余额，2022年1月1日 | $ | (0.5) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (4.6) | | | $ | (23.0) | |
重新分类前的其他综合收益(亏损) | 18.7 | | | — | | | | | (51.8) | | | (33.1) | |
| 从累计其他全面亏损中重新分类的金额 | 0.6 | | | — | | | | | — | | | 0.6 | |
当期其他综合收益(亏损)净额 | 19.3 | | | — | | | | | (51.8) | | | (32.5) | |
| 平衡，2022年12月31日 | $ | 18.8 | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (56.4) | | | $ | (55.5) | |
(1)见注11-员工福利计划—补充行政人员退休计划，其中确定了我们的合并经营报表中确认了重新分类调整及其相关税务影响的标题。
10. 所得税
所得税支出的组成部分包括以下内容(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 当前： | | | | | |
| 联邦制 | $ | 287.3 | | | $ | 228.3 | | | $ | 112.3 | |
| 状态 | 66.6 | | | 45.8 | | | 24.6 | |
| 总电流 | 353.9 | | | 274.1 | | | 136.9 | |
| 延期 | | | | | |
| 联邦制 | (44.3) | | | (44.8) | | | (10.1) | |
| 状态 | (20.1) | | | (6.0) | | | (8.7) | |
| 延期合计 | (64.4) | | | (50.8) | | | (18.8) | |
| 所得税总支出 | $ | 289.5 | | | $ | 223.3 | | | $ | 118.1 | |
以下是2023年、2022年和2021年按21%的法定联邦税率计算的所得税支出与报告的所得税支出(以百万为单位)的对账：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 按法定税率缴纳的联邦税 | $ | 267.6 | | | $ | 199.6 | | | $ | 124.7 | |
| 扣除联邦福利后的州税 | 37.3 | | | 28.4 | | | 14.6 | |
| 一般商业信贷 | (22.5) | | | (18.0) | | | (11.5) | |
| 基于股份的薪酬的超额税收优惠 | (17.3) | | | (15.1) | | | (3.6) | |
不可抵扣的购置成本 | 9.1 | | | — | | | — | |
| 不确定的税收状况 | 9.0 | | | 11.8 | | | (1.0) | |
| 不可扣除的补偿 | 3.5 | | | 9.2 | | | 11.8 | |
| 更改估值免税额 | 2.8 | | | 10.9 | | | (18.7) | |
| 其他 | — | | | (3.5) | | | 1.8 | |
| 所得税总支出 | $ | 289.5 | | | $ | 223.3 | | | $ | 118.1 | |
| 实际税率 | 23 | % | | 23 | % | | 20 | % |
递延税项净资产的组成部分如下(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产： | | | |
| 资本化研究与开发 | $ | 186.1 | | | $ | 90.3 | |
| 无形资产 | 145.4 | | | 168.2 | |
| 基于股份的薪酬 | 55.6 | | | 64.2 | |
| 准备金和应计负债 | 23.8 | | | 20.7 | |
净营业亏损结转 | 21.4 | | | 9.5 | |
| 投资中的基差 | 15.3 | | | 25.0 | |
| SERP | 8.8 | | | 9.9 | |
| 其他 | 11.6 | | | 3.3 | |
| 递延税项资产总额 | 468.0 | | | 391.1 | |
| 减去：估值免税额 | (30.8) | | | (22.4) | |
| 递延税项净资产总额 | 437.2 | | 368.7 |
| 递延税项负债： | | | |
| 厂房和设备主要是由于折旧的差异 | (39.0) | | | (37.4) | |
| 其他 | (3.4) | | | (3.6) | |
| 递延税项负债总额 | (42.4) | | | (41.0) | |
| 递延税项总资产，净额 | $ | 394.8 | | | $ | 327.7 | |
截至2023年12月31日，我们有联邦、外国和州的总净营业亏损结转，包括通过收购获得的净营业亏损，为$60.31000万，$6.72000万美元，和美元130.52025年开始的不同日期到期，或者没有到期日期。截至2023年12月31日，我们拥有联邦和州研究信贷结转，包括通过收购获得的研究信贷结转，金额为$6.01000万美元和300万美元4.3分别为2000万美元，从2028年开始在不同的日期到期。我们预计其中某些结转将到期而未使用，因此我们已为该部分相关递延税项资产设立估值免税额。
2017年的减税和就业法案取消了在2022年开始发生的期间扣除研发支出的选择，并要求在五年或十五年内摊销。这一变化增加了我们为2023年所得税支付的现金和截至2023年12月31日的递延税项资产。
我们在美国和不同的外国司法管辖区都要缴纳联邦和州税。2014年之前的纳税年度，我们不再需要接受美国国税局和所有其他主要司法管辖区的所得税审查。
截至2023年12月31日和2022年12月，我们有24.01000万美元和300万美元15.1未确认的税收优惠，不包括利息和罚款，如果得到确认，将影响我们的有效税率. 与我们的税务状况相关的未确认税收优惠总额可能会根据未来事件而发生变化，这些事件包括但不限于正在进行的税务审计和评估的结算以及适用的诉讼时效到期。鉴于这些未来事件的不确定性，未来12个月未确认税收优惠的余额可能会发生重大变化，这是合理的。然而，由于尚待审查的年数，我们无法估计对未确认税收优惠总额余额可能进行的全部调整。s.
下表是截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日、2023年、2022年和2021年的未确认税收优惠负债总额的对账(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 未确认的税收优惠，期初 | $ | 15.2 | | | $ | 3.6 | | | $ | 4.5 | |
| 与上期税务头寸有关的毛减 | — | | | — | | | (0.1) | |
| 与上期税务状况有关的毛增 | 9.3 | | | 10.3 | | | — | |
| 与本期税务状况有关的毛增 | 1.5 | | | 1.3 | | | 0.7 | |
| 由于本期结算而减少的毛数 | — | | | — | | | (1.5) | |
因适用的诉讼时效失效而减少 | (1.9) | | | — | | | — | |
| 未确认的税收优惠，期末 | $ | 24.1 | | | $ | 15.2 | | | $ | 3.6 | |
我们将与不确定的税收状况相关的利息和罚金记录为所得税费用的一个组成部分。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们对未确认税收优惠的负债约为$1.61000万美元和300万美元0.7利息和罚款的应计费用分别为1000万美元。截至2023年12月31日、2022年和2021年，我们记录了大约美元0.91000万美元的费用，$0.41000万美元的支出，以及0.1在我们的综合经营报表中，利息和罚款的应计收益分别为1000万英镑。
11. 员工福利计划
补充行政人员退休计划
我们维持联合治疗公司补充行政人员退休计划(SERP)为我们管理团队的某些高级成员提供退休福利。
适龄退休的参与者60或年龄较大者有资格领取按月付款或一次过付款，这是基于他们过去一年的总基本工资的平均值36活跃就业数月，但须作某些调整。相关福利支付自六退休后的第几个月。选择每月获得付款的参与者将在其余生中继续获得付款。或者，选择接受一次性分配的参与者将获得相当于退休时估计每月付款的现值的付款。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，所有SERP参与者都选择了一次性发放。参与者因死亡、残疾或年龄前控制权变更以外的任何原因终止雇佣60将无权根据SERP获得任何福利。
由于我们不为SERP提供资金，我们确认的负债等于在每个财政年度结束时计量的预计福利义务。
对预计福利债务的期初和期末余额的对账如下(以百万计)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 |
| 年初的预计福利义务 | $ | 51.5 | | | $ | 67.1 | |
| 服务成本 | 2.1 | | | 3.1 | |
| 利息成本 | 2.1 | | | 1.2 | |
| | | |
已支付的福利 | (4.7) | | | (0.2) | |
| 净精算收益 | (2.2) | | | (19.7) | |
| 年底的预计福利义务 | $ | 48.8 | | | $ | 51.5 | |
列入其他流动负债的金额(1) | $ | 30.5 | | | $ | 19.5 | |
列入其他非流动负债的金额 | $ | 18.3 | | | $ | 32.0 | |
(1)这一数额是对有资格退休的参与者的福利义务，其福利支付可以在一年各自的资产负债表日期。
使用以下加权平均假设来衡量系统资源规划的债务：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 贴现率 | 4.64 | % | | 4.95 | % |
| 加薪 | 4.00 | % | | 4.00 | % |
| 一次性利率 | 5.50 | % | | 5.00 | % |
在我们的合并业务报表中确认的定期养恤金净费用构成如下(以百万计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 服务成本 | $ | 2.1 | | | $ | 3.1 | | | $ | 3.4 | |
| 利息成本 | 2.1 | | | 1.2 | | | 0.9 | |
| 摊销先前服务费用 | 0.4 | | | 0.7 | | | 0.7 | |
| 精算净收益摊销 | (4.2) | | | — | | | — | |
| 安置点 | (1.8) | | | — | | | — | |
| 总计 | $ | (1.4) | | | $ | 5.0 | | | $ | 5.0 | |
服务成本构成在以下范围内报告运营费用和其他组件在中报告其他(费用)收入，净额在我们的综合经营报表中。
已在其他全面收益(亏损)中确认的与战略资源规划有关的金额如下(以百万计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
净精算收益 | $ | (2.0) | | | $ | 19.7 | | | $ | 5.8 | |
| 前期服务成本 | 0.4 | | | 0.7 | | | 0.7 | |
| 安置点 | (1.8) | | | — | | | — | |
在其他全面收益(亏损)中确认的总额 | (3.4) | | | 20.4 | | | 6.5 | |
税收优惠(费用) | 0.5 | | | (1.1) | | | (0.3) | |
| 合计，税后净额 | $ | (2.9) | | | $ | 19.3 | | | $ | 6.2 | |
下表呈列计入累计其他全面亏损但尚未于我们的综合经营报表确认为定期退休金成本净额组成部分的与SERP相关的金额（以百万计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
净精算收益 | $ | (17.9) | | | $ | (21.7) | | | $ | (2.0) | |
| 前期服务成本 | 0.2 | | | 0.6 | | | 1.3 | |
| 计入累计其他综合亏损的总额 | (17.7) | | | (21.1) | | | (0.7) | |
| 税费支出 | 1.8 | | | 2.3 | | | 1.2 | |
| 合计，税后净额 | $ | (15.9) | | | $ | (18.8) | | | $ | 0.5 | |
累积养恤金债务是一种不考虑参与人薪金未来增加的计量方法，44.0百万美元和美元47.0分别截至2023年、2023年和2022年12月31日。
根据目前的假设，包括选择一笔总付分配和预期未来服务，未来估计养恤金支付额如下（百万美元）：
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2024 | $ | 30.5 | |
| 2025 | — | |
| 2026 | — | |
| 2027 | — | |
| 2028 | 11.2 | |
| 此后 | 19.3 | |
| 总计 | $ | 61.0 | |
员工退休计划
我们有一个401（k）减薪计划，该计划对所有符合条件的全职员工开放。根据401（k）计划，合资格雇员可作出税前或税后供款，最高可达法定限额。目前，我们对401（k）计划的酌情匹配贡献等于 40参与者选择的薪金延期的百分比。参加者如受雇于 三年制;否则，等额供款每年归属一次，每两年递增三分之一。 三年制期至 三年制就业要求已满足。
12. 承付款和或有事项
租契
我们根据经营租赁安排租赁设施及设备，其年期将于二零四三年不同日期届满。若干租赁安排包括续租选择权及升级条款。此外，我们作为订约方的多项租赁协议规定，我们须于该等租赁年期内遵守若干惯例契诺。如果我们无法遵守这些契约，并且在不遵守的情况下无法达成令人满意的解决方案，这些协议可能会终止。
于二零二三年十二月三十一日，根据不可撤销经营租赁的未来最低租赁付款如下（以百万计）：
| | | | | |
| 截至2011年12月31日止的一年， | |
| 2024 | $ | 4.7 | |
| 2025 | 4.3 | |
| 2026 | 4.2 | |
| 2027 | 4.2 | |
| 2028 | 3.9 | |
| 此后 | 11.5 | |
| 总计 | $ | 32.8 | |
经营租赁费用总额为$5.71000万，$4.8百万美元，以及$3.6截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本集团分别录得约人民币100，000，000元。计入经营租赁开支的金额包括并不重大的短期租赁。
2021年8月，我们签订了一项商业供应协议(供应协议)与MannKind Corporation(曼肯德)，后来进行了修改。根据供应协议，MannKind负责在成本加成的基础上制造和向我们供应Tyveso DPI。除非提前终止，否则供应协议的初始期限将持续到2031年12月31日，此后将自动续签两年制条款，除非任何一方提供不续期通知。我们确定供应协议包含某些租赁组成部分，并选择了将租赁和非租赁组成部分合并为单一租赁组成部分的权宜之计。供应协议下的所有付款义务的性质是可变的，我们产生的费用为#美元。130.41000万美元和300万美元51.2在截至2023年、2023年和2022年12月31日的年度内，分别为1000万美元。
2022年9月，我们达成了一项协议(租赁协议)租赁整栋建筑。租赁协议修改并替换了我们先前存在的同一建筑部分的几个租约，其初始期限将于2027年7月到期，五续订选项：五年每一项，都可以由我们自行决定。因此，我们以递增借款利率重新计量租赁负债，使用假设我们行使的租赁期限。一续签选项，因为我们为在该地点进行的研发活动所需的重大租赁改进提供了资金。经重新计量后，我们确定该租赁仍为经营性租赁。截至2023年12月31日，我们的合并资产负债表包括1美元的使用权资产。11.01000万美元和该大楼的租赁负债$11.41000万美元。我们产生了$的租赁改进。32.3截至2023年12月31日，为1.2亿美元。
里程碑付款和特许权使用费义务
我们是某些许可协议的缔约方，根据这些协议，我们已获得或获得了涵盖我们的商业和/或开发阶段产品的知识产权。一般来说，这些协议要求我们在实现某些产品开发和商业化目标时以现金支付里程碑式的付款，并在商业销售时支付版税。此外，我们有时会以包括与未来活动相关的盈利对价的条款收购公司。下表概述了我们根据其中某些协议承担的财务义务：
| | | | | | | | |
| 交易对手 | 相关产品 | 我们的财务义务 |
| Arena(现为辉瑞所有) | Ralinepag | 对ralinepag(任何管理途径)的产品净销售额收取较低的两位数、分级版税；一次性支付$250.0在FDA批准用于治疗PAH的雷尼派格吸入剂后，支付100万美元；以及一次性支付#美元150.0在某些非美国司法管辖区批准口服版本的ralinepag治疗任何适应症后， |
| 德卡研究与开发公司 | 留置泵 | 用于该系统的Remity泵和Remodlin的产品净销售额的产品费用和个位数特许权使用费；偿还DEKA的开发和制造成本 |
IVIVA医疗公司前证券持有人 | IVIVA肾产品 | 二产品净销售额的版税百分比 |
| 莉莉 | 建议 | 十AdCirca产品净销售额的特许权使用费百分比，外加里程碑付款$325,000每一美元1,000,000在产品净销售额中 |
| 曼肯德公司 | 泰瓦索DPI | 十Tyveso DPI产品净销售额的版税百分比 |
MiroMatrix医疗公司前证券持有人 | 微型肾脏 | 大约$54.0在某些情况下，在2025年底首次植入微型肾脏后，将达到100万美元 |
| Supernus制药公司 | 奥伦硝胺 | 到2026年第四季度，Orenitram产品净销售额的个位数特许权使用费 |
| 斯克里普斯研究所 | 单位图新 | 一Unituxin净产品销售额的百分比提成 |
13. 细分市场信息
我们的运营方式一该业务部门专注于产品的开发和商业化，以满足慢性和危及生命的疾病患者的未满足需求。我们的首席执行官作为我们的主要营运决策者，按综合基准管理及分配资源予本公司的营运。这使我们的首席执行官能够评估我们可用资源的总体水平，并确定如何根据我们的长期公司战略目标，在职能、治疗领域和研发项目中最好地部署这些资源。
我们每种商业产品和其他收入来源的总收入、销售成本和毛利（亏损）如下（以百万计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日的年度 | 泰瓦索DPI(1) | | 雾化的提瓦索(1) | | 重新调整(2) | | 奥伦硝胺 | | 单位图新 | | 建议 | | 其他 | | 总计 |
| 总收入 | $ | 731.1 | | | $ | 502.6 | | | $ | 494.8 | | | $ | 359.4 | | | $ | 198.9 | | | $ | 28.9 | | | $ | 11.8 | | | $ | 2,327.5 | |
| 销售成本 | 115.6 | | | 32.4 | | | 38.2 | | | 24.2 | | | 16.5 | | | 12.3 | | | 18.3 | | | 257.5 | |
| 毛利(亏损) | $ | 615.5 | | | $ | 470.2 | | | $ | 456.6 | | | $ | 335.2 | | | $ | 182.4 | | | $ | 16.6 | | | $ | (6.5) | | | $ | 2,070.0 | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日的年度 | | | | | | | | | | | | | | | |
| 总收入 | $ | 158.3 | | | $ | 714.7 | | | $ | 500.2 | | | $ | 325.1 | | | $ | 182.9 | | | $ | 41.3 | | | $ | 13.8 | | | $ | 1,936.3 | |
| 销售成本 | 26.3 | | | 27.2 | | | 34.0 | | | 22.4 | | | 13.1 | | | 17.8 | | | 10.8 | | | 151.6 | |
| 毛利 | $ | 132.0 | | | $ | 687.5 | | | $ | 466.2 | | | $ | 302.7 | | | $ | 169.8 | | | $ | 23.5 | | | $ | 3.0 | | | $ | 1,784.7 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的年度 | | | | | | | | | | | | | | | |
| 总收入 | $ | — | | | $ | 607.5 | | | $ | 513.7 | | | $ | 306.1 | | | $ | 202.3 | | | $ | 55.9 | | | $ | — | | | $ | 1,685.5 | |
| 销售成本 | — | | | 26.8 | | | 37.9 | | | 19.7 | | | 14.2 | | | 23.9 | | | — | | | 122.5 | |
| 毛利 | $ | — | | | $ | 580.7 | | | $ | 475.8 | | | $ | 286.4 | | | $ | 188.1 | | | $ | 32.0 | | | $ | — | | | $ | 1,563.0 | |
(1)总收入和销售成本包括药物产品和相应的吸入器。
(2)总收入和销售成本包括包括Remunity泵在内的输液设备的销售。
地理收入是根据我们的客户(分销商)所在的国家/地区确定的。来自美国和世界其他地区的外部客户的总收入(划)对于我们的每种商业产品如下(以百万为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | | | |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | |
| 美国 | 划 | 总计 | | 美国 | 划 | 总计 | | 美国 | 划 | 总计 | | | | |
产品净销售额： | | | | | | | | | | | | | | | |
泰瓦索DPI(1) | $ | 731.1 | | $ | — | | $ | 731.1 | | | $ | 158.3 | | $ | — | | $ | 158.3 | | | $ | — | | $ | — | | $ | — | | | | | |
雾化的提瓦索(1) | 477.1 | | 25.5 | | 502.6 | | | 708.6 | | 6.1 | | 714.7 | | | 600.7 | | 6.8 | | 607.5 | | | | | |
总蒂瓦索 | 1,208.2 | | 25.5 | | 1,233.7 | | | 866.9 | | 6.1 | | 873.0 | | | 600.7 | | 6.8 | | 607.5 | | | | | |
重新调整(2) | 414.6 | | 80.2 | | 494.8 | | | 407.5 | | 92.7 | | 500.2 | | | 423.4 | | 90.3 | | 513.7 | | | | | |
奥伦硝胺 | 359.4 | | — | | 359.4 | | | 325.1 | | — | | 325.1 | | | 306.1 | | — | | 306.1 | | | | | |
单位图新 | 181.3 | | 17.6 | | 198.9 | | | 170.5 | | 12.4 | | 182.9 | | | 178.1 | | 24.2 | | 202.3 | | | | | |
建议 | 28.9 | | — | | 28.9 | | | 41.3 | | — | | 41.3 | | | 55.9 | | — | | 55.9 | | | | | |
其他 | 9.8 | | 2.0 | | 11.8 | | | 2.8 | | 11.0 | | 13.8 | | | — | | — | | — | | | | | |
| 总收入 | $ | 2,202.2 | | $ | 125.3 | | $ | 2,327.5 | | | $ | 1,814.1 | | $ | 122.2 | | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,564.2 | | $ | 121.3 | | $ | 1,685.5 | | | | | |
(1)产品净销售额包括制剂和相应的吸入装置。
(2)产品净销售额包括输注器械（包括Remunity泵）的销售额。
我们在美国的三家分销商的收入超过了总收入的10%。这三家分销商的收入占总收入的百分比如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 总代理商1 | 51 | % | | 51 | % | | 50 | % |
| 总代理商2 | 34 | % | | 32 | % | | 29 | % |
| 总代理商3 | 8 | % | | 9 | % | | 11 | % |
按地理区域划分的长期资产(包括PP&E和使用权资产)如下(单位：百万)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 美国 | $ | 1,057.8 | | | $ | 871.1 | | | $ | 768.1 | |
| 世界其他地区 | 12.0 | | | 12.6 | | | 12.8 | |
| 总计 | $ | 1,069.8 | | | $ | 883.7 | | | $ | 780.9 | |
14. 诉讼
Sandoz诉讼
2019年4月，Sandoz Inc.(桑多兹)及其营销合作伙伴RareGen，LLC(现名为Liqudia PAH，LLC，Liqudia Corporation的子公司)(RareGen)，向美国新泽西州地区法院提起诉讼，指控我们和史密斯医疗ASD，Inc.(史密斯医疗公司)，声称我们和史密斯医疗公司在原告推出其仿制药Remodlin的努力中从事了反竞争行为。特别是，起诉书声称，我们和史密斯医疗公司签订了一项生产CADD-MS的协议，非法阻碍了竞争®3 (MS-3)药盒，专门用于我们的患者皮下注射雷莫德林，而不是将这些药盒用于Sandoz的非专利曲普替尼注射剂。2020年3月，原告提交了一份修改后的起诉书，增加了一项指控，指控我们违反了早先与Sandoz达成的专利和解协议，拒绝允许Sandoz接触为我们的患者购买的墨盒。
根据解决原告和史密斯医疗之间纠纷的和解协议，史密斯医疗公司于2020年11月被驳回该案。作为和解的一部分，史密斯医疗公司向原告支付了#美元。4.25向原告披露并向原告提供与MS-3子弹有关的某些规格和其他信息，并授予原告在美国的非独家、免版税许可，获得Smith Medical与MS-3子弹相关的专利和版权以及与MS-3泵和子弹相关的某些其他信息。
2022年3月，法院批准了我们对原告提出的所有索赔(违约索赔除外)进行简易判决的动议。因此，所有反垄断主张、根据国家竞争法和普通法提出的所有主张
侵权干扰索赔已经得到了对我们有利的解决。这是该案中唯一可能导致损害赔偿翻两番、惩罚性赔偿和/或判给律师费的索赔。法院还驳回了原告要求禁制令救济的请求。
法院批准了桑多斯的动议，要求对桑多斯的违约索赔做出即决判决。根据合同索赔，桑多斯有权获得什么损害赔偿(如果有的话)的问题将进入审判阶段。审判定于2024年4月29日开始，将仅限于确定违约索赔项下的损害赔偿金额。RareGen没有违约索赔，因此在诉讼中没有剩余的索赔。当事各方有权在审判后作出最后判决时，对即决判决决定和审判结果提出上诉。
我们打算继续对这起诉讼中提出的索赔进行有力的辩护。除其他事项外，我们认为，原告在接到史密斯医疗公司将停止MS-3系统的通知后，未能履行他们的义务，适当地减少由于这种停止而导致的风险，他们造成的任何损害都是他们自己未能妥善规划自己的产品发布的结果。然而，由于任何诉讼固有的不确定性，我们不能保证不会出现对我们不利的结果。任何这种性质的诉讼都可能涉及巨额费用，而不利的结果可能会导致大量的金钱损失。我们目前无法合理估计一系列潜在损失，原因是可能影响损害赔偿审判和任何潜在上诉结果的变量数量，包括寻求的潜在损害赔偿金额、我们的抗辩力量、法院尚未做出的各种潜在法律和事实裁决、可能受到上诉的裁决，以及与这些问题相关的任何结果固有的不可预测性。
与Liqudia Technologies，Inc.的诉讼。
2020年3月，Liqudia Technologies，Inc.(液化石膏)已提交二请愿书要求各方间回顾(知识产权)与专利审讯及上诉委员会(PTAB)，美国专利商标局(USPTO)。在请愿书中，Liqudia寻求宣布美国专利号9,604,901(‘901专利)及9,593,066(‘066专利)，两者都涉及一种制造曲普替尼的方法，曲普替尼是泰瓦索DPI、雾化泰瓦索、雷莫林和奥伦硝胺中的活性药物成分。这些专利于2017年3月颁发，列在FDA批准的药物产品治疗等效性评估出版物中，也被称为橙皮书，适用于Tyveso DPI、雾化Tyveso、Remodlin和Orenitram。2020年10月，PTAB拒绝就‘066专利提起知识产权诉讼，因为Liqudia未能确定与’066专利相关的任何索赔获胜的合理可能性。PTAB于2020年10月对‘901专利提起知识产权诉讼，并于2021年10月发布最终书面裁决。最终的书面裁决发现，Liqudia已经证明了七901年专利的权利要求，但未能证明二其他索赔。双方都对最终书面裁决中对他们不利的部分提出了上诉，这些上诉正在审理中。在任何上诉得到解决之前，索赔的取消不得生效。
2020年1月，Liqudia向美国食品和药物管理局提交了一份保密协议，要求批准Yutrepia™，一种曲普替尼的干粉吸入剂，用于治疗帕金森病。该NDA是在505(B)(2)调控途径下提交的，以雾化泰瓦索作为参考上市药物。2021年11月，FDA初步批准了Liqudia的NDA。
在2020年4月，我们收到了第四段认证通知函(通知信)，声明它打算在橙色手册中列出的用于雾化第瓦索的所有专利到期之前销售Yutrepia。通知函指出，Liqudia对Yutrepia的保密协议包含第四段证明，声称这些专利无效、不可强制执行，和/或不会因Yutrepia的商业制造、使用或销售而受到侵犯。
2020年6月，我们向美国特拉华州地区法院提起诉讼，指控Liqudia侵犯了‘901和’066专利，这两项专利都将于2028年12月到期。我们在内部提起了诉讼45收到Liqudia关于其保密协议申请的通知的天数。因此，根据哈奇-瓦克斯曼法案，FDA被法规禁止批准Liqudia的NDA，期限长达303个月或直至诉讼解决为止，两者以较早发生者为准。2020年7月，Liqudia对我们的投诉提出了答复，其中包括反诉，称诉讼中涉及的专利无效，不会因Yutrepia的商业制造、使用或销售而受到侵犯。
2020年7月，美国专利商标局向我们颁发了一项与Tyveso相关的新专利。新专利，美国专利号10,716,793(‘793专利)，将于2027年5月到期，并被列入Tyveso DPI和雾化Tyveso的橙色手册。2020年7月，我们对Liqudia提出了修改后的起诉书，其中包括对‘793专利的侵权索赔。‘793专利涉及一种通过吸入给药的方法，包括用于给药Tyveso DPI和雾化Tyveso的给药方案的权利要求。2021年12月，我们根据法院的权利要求解释裁决，提交了一项规定，即Liqudia不会侵犯‘901专利。
审判于2022年3月进行，法院于2022年8月作出裁决。法院裁定，Liqudia的产品侵犯了‘793年的专利，Liqudia没有证明该专利的任何权利要求都是无效的。法院还裁定，Liqudia已经证明‘066年专利的某些权利要求是无效的，我们没有证明Liqudia侵犯了另一项’066专利权利要求。因此，法院发布了一项最终裁决，禁止FDA在2027年5月793专利到期之前批准Yutrepia。双方对裁决中与他们各自不利的部分提出上诉，2023年7月24日，上诉法院发布了其裁决，确认了地区法院的全部裁决。法院随后驳回了双方的重审请求，因此上诉法院的裁决现在是最终决定。2024年1月23日，Liqudia提交了一份移审令的请愿书，要求美国最高法院复审，但该请愿书于
2024年2月20日。与此同时，Liqudia向地区法院提交了一项动议，要求修改判决中禁止FDA在793专利到期之前最终批准Yutrepia的部分，我们反对这项动议。法院还没有对这项动议做出裁决。
2021年1月，Liqudia向PTAB提交了另一份知识产权申请。在请愿书中，Liqudia试图宣布‘793专利无效。2022年7月，PTAB发布了一份最终书面裁决，裁定793专利的所有权利要求都是不可申请专利的。我们提交了重审和先例意见小组审查的请求。2022年10月26日，PTAB拒绝了我们对先例意见小组进行审查的请求，但[d]委员会的最后书面决定没有充分说明[作为取消索赔依据的参考资料]作为现有技术”。因此，专利技术咨询委员会指示原专家组“在重新审理的审议中，明确确定.参考文献是否有资格作为现有技术”。原小组于二零二三年二月就我们的重审请求作出决定。最初的专家组同意，它忽视了我们的论点，它确定某些参考文献是现有技术的理由是错误的。尽管如此，最初的专家组根据新的理由确定参考文献符合现有技术的条件。因此，原专家组认为该专利的权利要求无效。我们对这一决定提出上诉，上诉法院确认了PTAB的决定。于2024年1月19日，我们提交了重审申请，该申请正在审理中。本专利的所有权利要求仍然有效，直到任何知识产权上诉用尽。
Liquidia可以在两种情况下在2027年5月之前获得FDA对其拟议产品的最终批准：（1）Liquidia可以在上诉中获胜，无论是来自地区法院的判决还是知识产权，这样它就不会被发现侵犯我们专利的任何有效主张;或者（2）地区法院可以根据关于'793专利知识产权的上诉决定修改禁止FDA批准的命令。
2023年9月5日，我们在美国特拉华州地方法院对Liquidia提起诉讼，指控其侵犯了'793专利，这是基于Liquidia为获得FDA批准Yutrepia的PH-ILD适应症所做的努力。2023年11月30日，我们提交了一份经修订的投诉，以主张一项新专利：美国专利号11，826，327（ ‘327专利）.’327专利的权利要求通常涵盖通过吸入特定剂量的曲前列环素来改善患有PH-ILD的患者的运动能力。2024年1月22日，我们提出了一项从案件中撤回'793专利的规定。因此，本案中唯一有争议的专利是'327专利。Liquidia回答了投诉，提出了各种辩护。此案正在审理中，法院尚未确定案件的时间表。如下文所述， FDA提起诉讼我们认为，这起诉讼可能使我们有权暂停30个月，阻止FDA批准Yutrepia用于治疗PH-ILD，直到这起诉讼得到解决，或收到第IV段通知后的30个月期限届满，以先发生者为准。
于2021年6月，我们就该专利案向美国特拉华州地方法院提出动议，以提出经修订的申诉，增加对Liquidia及一名前Liquidia雇员Robert Roscigno博士的商业秘密盗用申索。法院驳回了这一动议，理由是增加额外的索赔将影响案件的时间表。因此，我们在北卡罗来纳州法院对Liquidia和Robert Roscigno提出了这些索赔。此案正在调查中。我们提出了一项动议，要求允许对Liquidia和Roscigno博士提出修改后的投诉，根据我们在发现过程中了解到的信息提出额外的索赔，并要求额外的救济。2023年7月，法院部分批准并部分拒绝了我们的修订动议。事实发现已经完成，专家发现正在进行中。
我们计划大力执行我们与Tyvaso DPI和雾化Tyvaso相关的知识产权。
FDA关于Yutrepia的诉讼
2024年2月20日，我们在美国哥伦比亚特区地方法院对FDA提起诉讼，内容涉及FDA对Liquidia为其Yutrepia产品获得PH-ILD适应症的审查。Liquidia提交了一份对其未决Yutrepia NDA的修正案，以寻求批准PH-ILD适应症。该诉讼声称，FDA的规则、先例和程序要求在新的NDA中追求这样的新适应症，而不是作为对未决NDA的修正案。因此，我们已经要求FDA要求Liquidia提交新的NDA，如果它希望进一步寻求批准PH-ILD适应症。
如果Liquidia被要求提交新的NDA，我们认为我们将有权根据我们对Liquidia的327专利的主张，暂停任何PH-ILD批准30个月，如下所述 与Liqudia Technologies，Inc.的诉讼。也就是说，Liquidia无法获得PH-ILD适应症的最终批准，直到30个月的停留到期或地区法院对Liquidia有利的裁决。
MSP恢复诉讼
于二零二零年七月，MSP Recovery Claims，Series LLC; MSPA Claims 1，LLC;及Series PMPI（MAO-MSO Recovery II，LLC之指定系列）对Caring Voices Coalition，Inc.提出“集体诉讼投诉”。（CVC）和我们在美国马萨诸塞州地区法院。投诉称，我们违反了联邦《敲诈勒索影响和腐败组织法》（Rico）法案和各种州法律，在向PAH基金捐款时与CVC协调，以便这些捐款将用于使用我们生产和销售的药物的Medicare患者的共同负担义务。原告声称已经收到了各种医疗保险优势健康计划和其他保险实体的任务，允许他们代表这些实体提起诉讼，以收回他们为我们的药物支付的所谓夸大金额。于二零二一年四月，法院批准我们将案件移交美国佛罗里达南区地方法院的动议。
于2021年10月，我们就状书提交判决动议，寻求驳回原告人于该诉讼中的申索。同一天，原告提交了一份修正后的申诉，其中包括基于与Sandoz和RareGen在上述问题中提出的类似事实的州反垄断索赔。修正后的投诉增加了MSP恢复索赔系列44，LLC作为原告，史密斯医疗和CVC作为被告。由于修改后的申诉，法院裁定，我们对诉状的判决动议是没有实际意义的。于2021年12月，我们提出动议，驳回经修订投诉中原告的所有申索，包括新的反垄断申索。Smiths Medical亦提出动议，驳回原告对Smiths Medical的申索。于2022年9月，法院在不带偏见的情况下驳回原告对我们及史密斯医疗的所有申索。
于2022年10月，原告人提出动议，要求澄清或重新考虑法院在不损害其权益的情况下驳回申诉的命令，并认为法院应给予原告人修改的机会。同一天，原告提出了一项动议，要求允许修改申诉，并附上了一份拟议的第二次修正申诉。除了先前提出的索赔外，拟议的第二次修正申诉还增加了联邦反垄断索赔和其他州法律规定的消费者保护索赔。第二次修改后的投诉还命名为Accredo Health Group，CVS Health Corporation，Express Inc.，和快递控股公司（统称为 专业药店）和Adira基金会作为其他被告。于2022年10月，法院批准原告人的修订许可动议，并驳回原告人寻求澄清的动议。同一天，原告提出了第二次修正申诉。我们提出了一项动议，要求重新考虑法院允许原告修改申诉的决定，但该动议被驳回。于二零二三年二月，原告人动议补充其第二次经修订申诉，但该动议于二零二三年三月被驳回。原告已就这一裁决向法院提出异议，该异议仍在审理中。于二零二三年三月，我们提出动议以驳回第二项经修订投诉。该动议已于2023年6月30日全面提交。专业药房提出了自己的动议驳回，史密斯医疗。所有 三驳回的动议正在等待法院裁决。
我们打算对这起诉讼中提出的索赔进行有力的辩护。
与Humana和United Healthcare的诉讼
Humana Inc.联合医疗服务公司（United Healthcare Services，Inc.）于2022年12月及2022年11月分别于美国马里兰地区法院对我们提起诉讼。这些诉讼中的每一项都包括与《纽约时报》 MSP恢复上述关于我们对CVC的慈善捐款的事项。特别是，这些诉讼指控我们对CVC的捐款违反了RICO和各种州法律。我们已于二零二三年三月提出动议以驳回该两项诉讼。我们的动议已经全部提交，正在等待法院的审理。
我们打算对这些诉讼中提出的索赔进行有力的辩护。
340B计划诉讼
我们参与了公共卫生服务的340B药品定价计划（ 340B计划），我们已同意以不超过法定上限的价格向受涵盖实体销售我们的产品，包括通过与此类受涵盖实体签订合同的药房（340B合同药店）.越来越多地使用340B合同药店，加上缺乏监督和透明度，导致340B法定违规的风险增加，这些违规行为与将340B购买的药物转移给非340B覆盖实体的患者有关，并且在340B购买的药物上触发医疗补助回扣时禁止“重复折扣”。2020年11月，我们通知美国卫生资源和服务管理局（HRSA)我们将开始实施量身定做的340B合同药房政策，目标是在不扰乱现状或给覆盖的实体或其患者造成困难的情况下，阻止340B计划的滥用。大约在同一时间，其他一些制造商也宣布了他们自己的合同药房政策。
2020年12月，美国卫生与公众服务部(HHS)总法律顾问发表了不具约束力的咨询意见(咨询意见)得出结论，除其他事项外，制药商有义务以340B折扣价格将其药品出售给不限数量的340B合同药店。2021年5月，HRSA给我们发了一封信，声明我们的340B合同药房政策违反了340B法规。HRSA也向其他制药商发出了实质上类似的信件。我们对这封信作出了回应，澄清了我们的政策，并要求人权事务高级专员提供更多信息。到目前为止，HRSA还没有做出回应。
联邦政府关于使用340B合同药店的声明引发了各种诉讼。在其中一起案件中，法院认为咨询意见存在“法律缺陷”，作为回应，卫生和公众服务部撤回了咨询意见。尽管撤回了咨询意见，但人权事务管理局已明确表示，它不会撤回2021年5月给我们的信和执法行动的威胁。
2021年6月，我们在美国哥伦比亚特区地区法院开始对HRSA和HHS提起诉讼，试图证明我们340B计划合同药房政策的合法性。尽管有诉讼，但在2021年9月，HRSA与其他制造商一起向我们发出信函，质疑HRSA的340B解释，称HRSA正在将此问题提交HHS监察长办公室(OIG)“以备可能采取的执法行动。我们还没有收到OIG关于我们340B合同药房政策的任何信息。与此同时，各方提交并充分
法院听取了即决判决的交叉动议的简报，并于2021年10月听取了关于这些动议的口头辩论，以及涉及诺华的一起相关案件中的类似动议。2021年11月，法院部分批准了我们的即决判决动议，并发布了一项裁决，认为HRSA威胁执行行动的信件“包含基于对第340B条的错误解读的法律推理”。法院解释说：“[t]法规通俗易懂的语言、目的和结构不符合禁止药品制造商不得通过合同药店对承保药品的销售附加任何条件。他们也不会许可证所有条件。因此，任何未来的执法行动都必须以新的法律规定、新的立法规则或成熟的法律理论为基础，即第340B条排除了这里所讨论的具体条件。
HRSA和HSS于2021年12月向美国哥伦比亚特区巡回上诉法院提出上诉。口头辩论于2022年10月进行，法院正在等待裁决。
涉及其他制造商的诉讼也在与我们的案件并行进行，这些案件中发布的一些裁决对HRSA和HHS对340B法规的解释与我们的案件得出了不同的结论。
我们打算大力捍卫我们的340B计划合同药房政策。
15. 优先审评券
2020年12月，我们达成了一项协议，以#美元的价格获得一份罕见儿科疾病优先审查券。105.01000万美元。2021年1月，我们完成了交易，并花费了美元105.0300万美元研究与开发在截至2021年12月31日的年度综合经营报表中。我们在2021年4月提交了Tyveso DPI的保密协议，兑换了这张代金券。
16. 收购
资产收购
2023年10月，我们收购了IVIVA的全部未偿还股权，IVIVA是一家专注于开发人造肾脏产品的早期公司，作为交换，我们预付了大约$50.01000万美元。除预付款外，交易对价还包括潜在的溢价，以现金形式支付，结构为二IVIVA肾脏产品净销售额的特许权使用费百分比，可能会有所降低。这笔交易被计入资产收购，因为几乎所有的公允价值都集中在我们收购的单一知识产权研发资产中。我们分配了$46.0将采购价格的1000万美元用于知识产权研发并将费用记录在研究与开发在截至2023年12月31日的年度综合经营报表中。出于税务目的，分配给知识产权研发的购买价格不可扣除，并已资本化为所收购股权的纳税基础。我们还记录了一笔无形资产#美元。1.3与资产收购有关的金额，并记录了商誉和其他无形资产，净额在我们截至2023年12月31日的综合资产负债表中。
业务合并
2023年10月29日，我们签订了合并协议和计划(合并协议)与MiroMatrix Medical Inc.(微矩阵)，一家开发生物工程肾脏和肝脏产品的上市公司。2023年12月13日，我们完成了合并协议预期的交易，MiroMatrix成为联合治疗公司的全资子公司。根据合并协议的条款，我们向前MiroMatrix股东支付了$3.25收盘时每股现金，相当于支付给前MiroMatrix股东的现金对价$89.11000万美元。前MiroMatrix股东还获得了每股一项合同或有价值权，即有权获得或有付款#美元。1.75每股现金(总计约为$54.02025年底，在符合合并协议所附或有价值权利协议(或有价值权利协议)形式规定的要求的临床试验中，首次将MiroMatrix的开发阶段、完全可植入的肾脏产品(称为微型肾脏)植入活着的人类患者体内里程碑)。除上述现金对价外，购买总价包括#美元。1.11,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000我们于截止日期归属于或有价值权利。
购进价格分配
该合并符合根据ASC 805的企业合并的定义，企业合并因此，吾等采用收购法核算交易，其中要求收购的资产及承担的负债须按其于成交日期的公允价值确认。购买总价主要按购入和承担的主要类别的资产和负债在结算日的估计公允价值分配，主要使用第2级和第3级投入。这些2级和3级估值投入包括对未来现金流和贴现率的估计。此外，估计公允价值部分基于第三方对某些资产的估值，其中包括特别确定的无形资产。
这项尚未敲定的初步收购价格分配的主要元素涉及对未来用于评估收购的知识产权研发无形资产和或有价值权利的现金流量的预测，以及我们对税务属性的评估。下表汇总了为收购而转移的对价以及截至成交之日收购的资产和承担的负债的数额。
| | | | | |
购进价格分配 | 公允价值 (单位：百万) |
现金 | $ | 5.1 | |
其他流动资产 | 1.1 | |
无形资产： | |
知识产权研发 | 63.0 | |
商誉(1) | 5.7 | |
递延税项资产，净额 | 15.5 | |
财产、厂房和设备、净值 | 4.5 | |
其他非流动资产 | 2.6 | |
购入资产的公允价值总额 | $ | 97.5 | |
应付账款和应计费用 | 3.1 | |
其他流动负债 | 1.4 | |
其他非流动负债 | 2.8 | |
承担负债的公允价值总额 | $ | 7.3 | |
购买总价 | $ | 90.2 | |
(1)商誉不能在所得税中扣除。
本文采用收益法下的多期收益法确定知识产权研发的公允价值。这种方法反映了知识产权研发预期产生的预计现金流的现值，减去代表维持这些现金流所需的其他资产回报的费用。多期收益法是第三级公允价值计量方法。在确定IPR&D的公允价值时所固有的重大假设包括一段时间内的年度现金流量净额和对这些现金流量适用的贴现率，以反映资产的整体风险。
我们归因于$1.1根据概率加权贴现现金流模型，利用概率调整后的预期实现里程碑，截至成交日的或有价值权为1.6亿欧元。在做出这一决定时，我们考虑了对2025年底达到里程碑的时间和可能性的预期。
收购完成后，MiroMatrix的经营业绩已包含在我们的综合财务报表中。收购对我们的综合财务报表没有重大影响，因此，历史和形式上的披露并未公布。
完成收购及将Miromatrix整合至我们的业务所产生的成本于产生时支销，并计入 销售、一般和行政在我们的综合业务报表中。于截至2023年12月31日止年度，我们确认$3.5 亿元收购相关费用。该等成本包括交易成本、法律费用及专业第三方服务费用。
附表二--估值及合资格账目
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度
(单位：百万)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 递延税项资产的估值准备 |
| | | 年初余额 | | 向客户收取的附加费用 | | 其他附加功能 | | 扣除额 | | 年终余额 |
截至2023年12月31日的年度(1) | | $ | 22.4 | | | $ | 4.4 | | | $ | 5.1 | | | $ | (1.1) | | | $ | 30.8 | |
| 截至2022年12月31日的年度 | | $ | 11.5 | | | $ | 10.9 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 22.4 | |
截至2021年12月31日的年度(2) | | $ | 35.5 | | | $ | 4.4 | | | $ | — | | | $ | (28.4) | | | $ | 11.5 | |
(1)其他增加与通过收购获得的若干税务属性的估值备抵有关。扣除额与国家净经营损失有关。
(2)扣减主要涉及资本投资的变动。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 库存储备 |
| | 年初余额 | | 向客户收取的附加费用 | | 扣除额 | | 年终余额 |
| 截至2023年12月31日的年度 | $ | 21.6 | | | $ | 17.3 | | | $ | (12.4) | | | $ | 26.5 | |
| 截至2022年12月31日的年度 | $ | 15.7 | | | $ | 11.2 | | | $ | (5.3) | | | $ | 21.6 | |
| 截至2021年12月31日的年度 | $ | 16.8 | | | $ | 10.0 | | | $ | (11.1) | | | $ | 15.7 | |
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在我们的董事长兼首席执行官、首席财务官和财务主管的参与下，评估了截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序的有效性，如1934年证券交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义的。基于这一评估，我们的董事长兼首席执行官兼首席财务官兼财务主管得出结论，我们的披露控制和程序自2023年12月31日起有效。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制(根据1934年证券交易法修订后的规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)。我们对财务报告的内部控制旨在向我们的管理层和董事会提供关于财务报告的可靠性的合理保证，并根据公认的会计原则为外部目的编制财务报表。所有对财务报告的内部控制，无论设计得多么好，都有内在的局限性。由于这些固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的内部控制，也只能对财务报告的可靠性和根据公认会计原则为外部目的编制财务报表提供合理保证。
我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会于#年提出的标准，评估了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。内部控制--综合框架(2013)。管理层的评估包括对我们财务报告内部控制设计的评估，以及对我们财务报告内部控制运作有效性的测试。基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制仍然有效。
独立注册会计师事务所安永会计师事务所发布了一份关于我们财务报告内部控制的认证报告。安永会计师事务所的报告载于项目8这份报告的。
独立注册会计师事务所认证
我们的独立注册会计师事务所关于财务报告内部控制的认证报告载于项目8本报告的标题为“独立注册会计师事务所报告”，并通过引用并入本文。
财务报告内部控制的变化
在截至2023年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
项目9B。其他信息
(c) 交易计划
在……上面2023年11月27日, 雷蒙德·德韦克, a 董事公司的一员，通过旨在满足规则10b5-1(C)的交易计划，以行使10,000STAP在2024年4月8日至2024年4月26日期间获奖，但受某些条件的限制。这些STAP奖项定于2024年6月26日到期。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
有关在本公司董事会任职的人士的资料载于下文标题董事会。第(10)项要求提供的关于在以下情况下出席的被提名人和董事的补充资料第1号提案： 选举董事在我们目前定于2024年6月26日召开的2024年年度股东大会的最终委托书中(2024年委托书)在此引用作为参考。有关我们高级管理人员的信息见第1项本报告标题下的关于我们的执行官员的信息。关于我们的审计委员会和我们的审计委员会的财务专家的信息出现在标题下本公司董事会委员会--审计委员会在我们的2024年中，代理声明在此通过引用并入本文。
显示在标题下的信息违法者组第16(A)段报告在我们的2024年中，代理声明在此通过引用并入本文。
我们有一个书面的行为和商业道德准则，适用于我们的首席执行官，首席财务官和首席会计官以及United Therapeutics的所有其他董事，管理人员和员工。《行为及商业道德守则》载于我们的互联网网站，网址为 http://ir.unither.com/corporate-governance。行为及商业道德守则的副本将透过书面要求并邮寄至本公司总部办事处（注明投资者关系部收）而免费提供。如果对适用于首席执行官、首席财务官和首席会计官的《行为和商业道德准则》的规定作出任何修订或豁免，我们打算在四个工作日内将此类信息发布在我们的互联网网站上，网址为 www.unither.com.
董事会
Christopher Causey，工商管理硕士
前顾问和医疗保健执行官
雷蒙德·德韦克，心脏病专家F.R.S.
牛津大学牛津糖生物学研究所名誉所长
理查德·吉尔特纳
法国兴业银行资产管理集团Lyxor Asset Management前投资组合经理
Katherine Klein博士
宾夕法尼亚大学沃顿商学院管理学教授
Ray Kurzweil
首席研究员和AI Visionary，Google Inc.
琳达·麦克斯韦医学博士M.B.A.
外科医生;运营伙伴，DCVC
Nilda Mesa，J.D.
哥伦比亚大学兼职教授;纽约市市长可持续发展办公室前主任
朱迪·D奥利安博士
总裁，昆尼皮亚克大学
克里斯托弗·帕塔斯基，J.D.，M.G.A.
Patusky Associates，LLC创始负责人
马丁·罗斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A.
联合治疗公司董事长兼首席执行官
路易·沙利文医学博士
总裁，莫尔豪斯医学院荣誉退休人员；美国卫生与公众服务部前部长
汤米·汤普森，J.D.
威斯康星州前州长；美国卫生与公众服务部前部长
项目11.高管薪酬
有关第11项要求的高管薪酬的信息将出现在标题下董事薪酬, 薪酬讨论和分析，以及高管薪酬数据在我们的2024年委托书中，并以引用的方式并入本文。
关于第11项所要求的赔偿委员会的资料将列在标题下薪酬委员会报告在我们的2024年委托书中，并以引用的方式并入本文。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
第12项所要求的关于我们普通股受益所有权的信息将出现在 普通股的实益所有权在我们的2024年委托书中，并以引用的方式并入本文。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
下表呈列截至2023年12月31日有关我们根据股权补偿计划获授权发行的证券的资料：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 计划类别 | | 于行使尚未行使购股权及受限制股份单位时将予发行的证券数目（a）(3) | | 未平仓期权的加权平均行权价(B)(4) | | 根据股权补偿计划未来可供发行的证券数量(不包括(A)栏所反映的证券)(C)(5) |
证券持有人批准的股权补偿计划(1) | | 7,153,777 | | | $ | 136.60 | | | 5,273,018 | |
未经证券持有人批准的股权补偿计划(2) | | 24,835 | | | — | | | 24,586 | |
| 总计 | | 7,178,612 | | | $ | 136.60 | | | 5,297,604 | |
(1)所有尚未行使的股票期权均根据证券持有人于一九九九年及二零一五年批准的两项股权激励计划发行。大部分尚未行使的受限制股份单位乃根据二零一五年计划发行。此外，我们的员工有权以折扣价购买我们的普通股，作为我们ESPP的一部分，这是2011年证券持有人批准的。根据1999年计划，将不再颁发奖学金。有关这些图则的资料载于附注8-基于股份的薪酬到我们的合并财务报表。
(2)我们有一个股权激励计划，即2019年激励计划，尚未得到我们股东的批准，这是纳斯达克股票市场规则所允许的。2019年激励计划已于2019年2月获董事会批准，并规定根据向新聘员工授予的奖励发行最多99，000股普通股。有关本计划的资料载于附注8-基于股份的薪酬到我们的合并财务报表。
(3)（a）栏包括根据1999年计划及2015年计划发行的未行使购股权获行使时可发行的6，213，853股普通股;根据2015年计划发行的未行使受限制股份单位归属时可发行的939，924股股份;及根据2019年奖励计划发行的未行使受限制股份单位归属时可发行的24，835股股份。（a）栏下的数目指根据我们的未行使奖励可发行的实际股份数目，而不适用下文附注5所述的股份计算公式。
(4)（b）栏仅为尚未行使购股权的加权平均行使价。由于未行使受限制股份单位并无行使价，故不计入此计算。
(5)（c）列包括根据ESPP、2015年计划和2019年诱导计划分别可供未来发行的2，506，133、2，766，885和24，586股股份。根据ESPP，员工可以在六个月的发售期内购买股票，金额等于（1）发售期第一天普通股收盘价的85%，或（2）发售期最后一天普通股收盘价的85%，以较低者为准。见附注8- 基于股份的薪酬-ESPPfor more information. 2015年计划及2019年奖励计划使用股份计算公式厘定根据该等计划可供发行之股份数目。根据此公式，根据2015年计划于2020年3月17日前授出的每份受限制股份单位及根据2019年奖励计划授出的每份受限制股份单位将消耗可供未来发行的股份数目2. 14股，而于3月17日或之后授出的每份受限制股份单位，2015年计划下的2020年将使未来可供发行的股份数量减少1. 35股。因此，倘任何受限制股份单位并无归属，则根据上述股份计算公式，二零一五年计划及二零一九年计划可供日后发行的股份数目将分别增加1. 35股及2. 14股。根据2015年计划授出的每份购股权会将未来可供发行的股份数目减少一股，且并无使用上述股份计算公式。
第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
第13项所要求的有关关联方交易和董事独立性的信息将出现在标题下 其他事项-某些关系和关联方交易、我们的公司治理-董事会和被提名人-董事独立性以及我们的公司治理-董事会结构-董事会委员会在我们的2024年委托书中，并以引用的方式并入本文。
项目14.首席会计师费用和服务
第14项所要求的关于注册人支付的主要会计费用和审计委员会的审批前政策和程序的信息将出现在标题下 审计事项在我们的2024年委托书中，并以引用的方式并入本文。
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
在审查作为本报告附件纳入或通过引用并入的协议时，重要的是要注意，纳入这些协议是为了向投资者提供有关其条款的信息，而不是为了提供任何其他事实或披露有关United Therapeutics或协议其他方的任何其他信息。该等协议包含适用协议各方作出的陈述及保证。这些陈述和保证仅为适用协议的其他各方的利益而作出，并且：（1）不应被视为对事实的绝对陈述，而应被视为在各方之间分配风险的一种方式;（2）在某些情况下，通过向另一方披露与适用协议的谈判有关的信息而受到限制，该等披露未必反映于协议内;（3）可能以与对投资者而言属重要的披露不同的方式应用重要性标准;及（4）仅于适用协议日期或该协议可能指明的其他日期作出，并受最新发展所规限。
因此，这些陈述和保证可能不会描述截至其作出之日或任何其他时间的实际状况。有关United Therapeutics的其他信息可在本报告和我们的其他公开文件中找到，这些文件可通过SEC的网站免费获得， Http://www.sec.gov.
| | | | | |
| (a)(1) | 我们的财务报表作为本报告的一部分在表格10-K中提交，载于表格10-K第二部分第8项下的合并财务报表索引中。 |
| (a)(2) | 附表II-估价和合格账户作为本表格10-K的一部分提交。所有其他附表均被省略，因为它们不适用或不需要，或因为所需信息已包含在我们的综合报表或附注中。 |
| (a)(3) | 作为本表格10-K的一部分提交的展品列在《展品索引》中，在此引用作为参考。 |
本报告的某些证据仅包括在提交给美国证券交易委员会的本报告副本中。向联合治疗公司提出书面要求并支付合理费用(包括提供复印件的费用)后，将向股东提供个别证物的副本。股东可通过联系：联合治疗公司，收信人：投资者关系部，20910马里兰州银泉市斯普林街1000号索取展品副本。
展品索引
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证物编号： | 描述 |
| 2.1* | Arena PharmPharmticals，Inc.和注册人之间的独家许可协议，日期为2018年11月15日，通过引用附件2.1并入注册人于2019年1月25日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 3.1 | 注册人重述的注册证书，通过引用注册人2021年10月1日提交的8-K表格当前报告的附件3.1合并而成。 |
| 3.2 | 第十条修订和重新修订的注册人章程，通过参考注册人2023年4月21日提交的表格8-K的当前报告的附件3.1并入。 |
| | | | | |
| 4.1 | 请参考展品。3.1和3.2. |
4.2† | 根据《交易法》第12条登记的证券说明。 |
| 10.1 | 注册人与其每一位董事和行政人员之间的赔偿协议表格，通过参考注册人2021年10月1日提交的8-K表格当前报告的附件10.1而并入。 |
| 10.2** | 经修订及重订于2009年1月1日由注册人与Martle Rothblatt订立的行政人员聘用协议，该协议以注册人截至2009年3月31日止季度的Form 10-Q季度报告附件10.2并入。 |
| 10.3** | 注册人与马丁·罗斯布拉特博士之间于2015年1月1日修订并重新签署的高管雇佣协议修正案，通过引用附件10.1并入注册人2014年12月17日提交的当前表格8-K报告中。 |
| 10.4** | 注册人与迈克尔·本科维茨之间的雇佣协议，日期为2016年6月26日，通过引用附件10.1并入注册人于2016年6月22日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 10.5** | 注册人与Michael Benkowitz之间的控制权变更协议，日期为2012年2月14日，通过引用附件10.2并入注册人2016年4月28日提交的当前Form 8-K报告中。 |
| 10.6** | 注册人与詹姆斯·埃吉邦德之间的雇佣协议，日期为2015年3月13日，通过引用附件10.55并入注册人截至2014年12月31日止年度的10-K表格年度报告。 |
| 10.7** | 注册人与James Edgeond之间的雇佣协议修正案，日期为2016年10月25日，通过引用附件10.1并入注册人截至2016年9月30日的季度报告Form 10-Q中。 |
| 10.8** | 注册人与James Edgeond于二零一四年十一月至十二日订立的控制权变更协议，于截至二零一四年十二月三十一日止年度注册人的10-K表格年度报告中引用附件10.56并入。 |
| 10.9** | 注册人与保罗·马洪于2001年6月16日签订的雇佣协议，以注册人截至2002年3月31日的季度报告10-Q表附件10.4为依据加入。 |
| 10.10** | 2002年12月11日对注册人与Paul Mahon之间的雇佣协议的修正案，通过参考注册人截至2002年12月31日的财政年度Form 10-K的年度报告附件10.43而并入。 |
| 10.11** | 2004年12月29日对Paul A.Mahon与登记人于2001年6月16日签订的雇佣协议的修正案，该修正案先前经修订，通过引用2004年12月29日提交的登记人当前8-K表格报告的附件10.4并入。 |
| 10.12** | 保罗·马洪与注册人于2001年6月16日签订的经修订的就业协议的修正案，日期为2006年7月31日，通过引用注册人于2006年8月4日提交的当前8-K表格报告的附件10.3并入。 |
| 10.13** | 注册人与Paul Mahon之间的雇佣协议修正案表格，日期为2009年1月1日，通过参考注册人截至2009年3月31日的季度报告FORM 10-Q的附件10.3并入。 |
| 10.14** | 注册人与保罗·马洪之间的雇佣协议修正案表格，日期为2010年2月22日，通过参考注册人截至2009年12月31日的年度10-K表格年度报告附件10.46并入。 |
| 10.15** | 联合治疗公司修订和重新启动了股权激励计划，修订后的计划于2004年9月24日生效，通过引用注册人截至2004年9月30日的季度报告10-Q表的附件10.1并入。 |
| 10.16** | 联合治疗公司修订和重新启动股权激励计划的第一修正案，自2015年6月2日起生效，通过引用附件10.6并入注册人截至2015年6月30日的季度报告表格10-Q。 |
| 10.17** | 注册人根据修订和重新确定的股权激励计划授予员工的奖励条款和条件的格式，该计划通过引用注册人于2004年12月17日提交的当前8-K表格报告的附件10.1并入。 |
| 10.18** | 联合治疗公司补充高管退休计划，自2006年7月1日起生效，通过引用注册人于2006年5月4日提交的当前8-K表格报告的附件10.1并入。 |
| 10.19 | 联合治疗公司补充行政人员退休计划拉比信托文件于2007年12月28日由注册人与作为受托人的威尔明顿信托公司签订，该文件通过引用注册人于2007年12月28日提交的当前8-K表格的附件10.1注册成立。 |
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证物编号： | 描述 |
| 10.20** | 2011年3月15日或之后根据联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划和联合治疗公司2008年股票跟踪奖励计划向员工授予的奖励的条款和条件的格式，该计划通过引用2011年5月2日提交的注册人在S-8表格(注册号：333-173858)上的注册声明附件10.2并入。 |
| 10.21 | 于二零一零年十月二十五日在一宗针对注册人董事及高级职员的衍生诉讼的各方之间作出和解的规定，注册人于截至二零一零年九月三十日止季度的Form 10-Q季度报告中引用附件10.1并入。 |
| 10.22** | 联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划，通过引用注册人于2011年3月18日提交的8-K表格当前报告的附件10.1并入。 |
| 10.23** | 联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划的第一修正案，通过引用注册人于2012年2月6日提交的当前8-K表格报告的附件10.2并入。 |
| 10.24** | 联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划第二修正案，通过引用注册人截至2012年9月30日的季度报告10-Q表第10.1号附件纳入。 |
| 10.25** | 联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划第三修正案，通过引用注册人于2013年2月4日提交的当前8-K表格报告的附件10.1并入。 |
| 10.26** | 联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划第四修正案，通过引用注册人于2014年1月31日提交的当前8-K表格报告的附件10.1并入。 |
| 10.27** | 注册人在联合治疗公司2011年股票跟踪奖励计划下使用的授予函格式，通过引用注册人于2011年3月18日提交的当前8-K表格报告的附件10.4并入。 |
| 10.28** | 联合治疗公司员工股票购买计划，通过引用注册人截至2012年6月30日的季度报告10-Q表第10.1号附件并入。 |
| 10.29** | 联合治疗公司修订和重新启动了2015年股票激励计划，通过引用注册人2023年6月28日提交的8-K表格当前报告的附件10.1并入。 |
| 10.30** | 根据联合治疗公司2015年股票激励计划向非雇员董事授予的授予通知表格和非限定股票期权的标准条款和条件，该计划通过引用注册人于2015年6月29日提交的当前8-K表格报告的附件10.2并入。 |
| 10.31** | 根据联合治疗公司2015年股票激励计划向某些高管授予的授予通知表格和非限定股票期权的标准条款和条件，该计划通过引用注册人于2015年6月29日提交的当前8-K表格报告的附件10.3并入。 |
| 10.32** | 根据联合治疗公司2015年股票激励计划向员工授予的授予通知表格和不合格股票期权的标准条款和条件，通过引用注册人于2015年6月29日提交的当前8-K表格报告的附件10.4并入。 |
| 10.33** | 根据联合治疗公司2015年股票激励计划向非雇员董事授予的授予通知表格和限制性股票单位标准条款和条件，该计划通过引用注册人截至2016年6月30日的季度报告10-Q表第10.1号附件并入。 |
| 10.34** | 根据联合治疗公司2015年股票激励计划向员工授予的授予通知表格和不合格股票期权的标准条款和条件(绩效归属)，该计划通过引用附件10.59并入注册人截至2016年12月31日的10-K表格年度报告中。 |
| 10.35** | 根据联合治疗公司2015年股票激励计划向员工授予的授予通知表格和限制性股票单位标准条款和条件，该计划通过引用附件10.45并入注册人截至2017年12月31日的10-K表格年度报告中。 |
| 10.36** | 根据联合治疗公司授予若干行政人员的授出通知表格及标准购股权条款及条件经修订及重新修订的2015年股票激励计划(适用于2019至2022年股票期权)，透过参考附件10.45并入注册人截至2018年12月31日止年度的Form 10-K年报。 |
10.37** | 根据联合治疗公司修订和重订的2015年股票激励计划(适用于在2023年3月15日或之后授予的基于表现的股票激励计划)，授予通知格式和授予员工的股票期权标准条款和条件(绩效归属)，通过引用附件10.37并入截至2022年12月31日的注册人年度报告Form 10-K。 |
10.38** | 根据联合治疗公司经修订及重订的2015年股票激励计划(适用于于2023年3月15日或以后授予的以表现为基础的限制性股票单位)，授予员工的授予通知表格及限制性股票单位标准条款及条件(绩效归属)，通过参考附件10.38并入注册人截至2022年12月31日止年度的Form 10-K年度报告。 |
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证物编号： | 描述 |
| 10.39** | 联合治疗公司2019年诱导股票激励计划，通过引用附件10.1并入注册人2019年3月1日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 10.40** | 限制性股票单位授出通知表格及2019年诱导股票激励计划下的条款和条件，通过引用附件10.2并入注册人于2019年3月1日提交的当前8-K表格报告中。 |
| 10.41* | 批发产品采购协议，日期为2018年1月1日，由优先医疗分销公司和注册人签订，日期为2018年1月1日，优先医疗分销公司以CuraScrip SD专业分销公司的身份开展业务，注册人通过引用附件10.51纳入注册人截至2017年12月31日的10-K表格年度报告。 |
| 10.42 | 第一修正案批发产品采购协议，日期为2018年11月27日，由优先医疗保健分销公司和注册人之间的第一修正案，以CuraScrip SD专业分销公司的形式经营，通过引用附件10.47并入注册人截至2018年12月31日的10-K表格年度报告中。 |
| 10.43 | 对批发产品采购协议的第二次修订，日期为2019年2月1日，由优先医疗分销公司(以CuraScrip SD专业分销经营)与注册人之间的第二次修订，通过引用附件10.48并入注册人截至2018年12月31日的10-K表格年度报告中。 |
| 10.44* | 第三次修订批发产品采购协议，日期为2019年3月1日，由优先医疗分销公司(以CuraScrip SD专业分销公司经营)和注册人之间的协议修订，通过引用附件10.49并入注册人截至2018年12月31日的10-K表格年度报告中。 |
| 10.45+ | 第四修正案批发产品采购协议，日期为2019年9月18日，由优先医疗分销公司(以CuraScrip SD专业分销公司经营)和注册人之间的协议修订，通过引用附件10.52并入注册人截至2019年12月31日的10-K表格年度报告中。 |
| 10.46+ | 第五修正案批发产品采购协议，日期为2019年11月13日，由优先医疗分销，Inc.，经营CuraScrip SD专业分销业务，与注册人之间的第五修正案，通过引用附件10.59纳入注册人截至2019年12月31日的Form 10-K年度报告。 |
| 10.47+ | 第六次修订批发产品采购协议，日期为2020年3月1日，由优先医疗分销公司(以CuraScrip SD专业分销开展业务)和注册人(通过引用注册人截至2020年3月31日的季度报告10-Q表格中的附件10.1并入)以及之间的修正案制定。 |
| 10.48+ | 第七次产品批发采购协议修正案，日期为2020年5月12日，由优先医疗分销公司(以CuraScrip SD专业分销开展业务)和注册人(通过引用注册人截至2020年6月30日的季度报告10-Q表格中的附件10.1并入)以及之间的修正案制定。 |
| 10.49 | 第八次产品批发采购协议修正案，日期为2020年5月13日，由优先医疗分销公司(以CuraScrip SD专业分销开展业务)和注册人(通过引用注册人截至2020年6月30日的季度报告10-Q表格中的附件10.2并入)以及之间的修正案制定。 |
10.50 | 第九次产品批发采购协议修正案，日期为2021年10月6日，由作为CuraScrip SD专业分销开展业务的优先医疗分销公司和注册人之间签署，通过引用附件10.57并入注册人截至2021年12月31日的Form 10-K年度报告中。 |
10.51 | 第十次产品批发采购协议修正案，日期为2023年1月19日，由优先医疗分销公司(以CuraScrip SD专业分销开展业务)和注册人(通过引用注册人截至2023年3月31日的季度报告10-Q表格中的附件10.1并入)以及之间的修正案制定。 |
10.52+† | 第十一次修订批发产品采购协议，日期为2023年11月3日，由优先医疗分销公司和注册人之间签署，该公司以CuraScrip SD专业分销公司的身份开展业务。 |
10.53 | 专业药房网络协议，日期为2018年1月1日，注册人与Accredo Health Group，Inc.之间的协议，通过引用附件10.52纳入注册人截至2017年12月31日的年度报告Form 10-K。 |
| 10.54 | 注册人与Accredo Health Group，Inc.于2022年2月16日签署的《专业药房网络协议第一修正案》，通过引用注册人截至2022年3月31日的10-Q表格季度报告中的附件10.1并入。 |
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证物编号： | 描述 |
| 10.55 | 注册人与Accredo Health Group，Inc.于2022年6月13日签署的《专业药房网络协议第二修正案》，通过引用注册人截至2022年6月30日的10-Q表格季度报告中的附件10.3并入。 |
| 10.56 | 注册人与Accredo Health Group，Inc.于2023年2月14日签署的《专业药房网络协议第三修正案》，通过引用注册人截至2023年3月31日的10-Q表格季度报告中的附件10.2并入。 |
| 10.57 | 注册人与Accredo Health Group，Inc.于2023年5月15日签署的《专业药房网络协议第四修正案》，通过引用注册人截至2023年6月30日的10-Q表格季度报告中的附件10.2并入。 |
| 10.58 | 注册人与Accredo Health Group，Inc.于2023年8月2日签署的《专业药房网络协议第五修正案》，通过引用注册人截至2023年9月30日的Form 10-Q季度报告中的附件10.1并入。 |
10.59† | 注册人和Accredo Health Group，Inc.之间的专业药房网络协议第六修正案，日期为2023年11月7日。 |
| 10.60 | 一份日期为2022年3月31日的信贷协议，注册人、其某些附属公司作为担保人、其中提及的贷款人和富国银行全国协会作为行政代理和Swingline贷款人签订的信贷协议，通过引用附件10.1纳入注册人于2022年4月1日提交的当前8-K表格报告中。 |
10.61+ | 注册人与MannKind公司签订的许可和合作协议，日期为2018年9月3日，注册人与MannKind公司通过引用注册人的10-Q表格季度报告中的附件10.1合并而成，截至2022年6月30日的季度。 |
21† | 注册人的子公司。 |
23.1† | 获得独立注册会计师事务所安永会计师事务所的同意。 |
31.1† | 根据1934年《证券交易法》规则13a-14(A)颁发首席执行干事证书。 |
31.2† | 根据1934年《证券交易法》规则13a-14(A)对首席财务官进行认证。 |
32.1† | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节颁发首席执行干事证书。 |
32.2† | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节颁发首席财务干事证书。 |
97† | 联合治疗公司追回政策。 |
101† | 以下财务信息来自我们于2024年2月21日提交给美国证券交易委员会的截至2023年12月31日的年度报告Form 10-K，格式为内联可扩展商业报告语言(IXBRL)：(1)截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表，(2)截至2023年12月31日期间每一年的综合经营报表，(3)截至2023年12月31日期间每一年的综合全面收益表，(4)截至2023年12月31日止三个年度内各年度的股东权益合并报表，(5)截至2023年12月31日止三个年度内各年度的合并现金流量表，及(6)综合财务报表附注。 |
104† | 封面交互数据文件(嵌入在iXBRL文档中) |
本展览遗漏了某些已识别的信息，因为这些信息(1)不是实质性的，(2)如果公开披露会对竞争造成损害。
*根据修订的1933年证券法规则第406条或修订的1934年证券法规则第24B-2条，已要求对本展览的某些部分进行保密处理。本文件中遗漏的部分已提交给美国证券交易委员会。
**指定管理合同和薪酬计划。
†公司在此提交了申请。
注：除上文另有说明外，所有引用注册人先前向美国证券交易委员会提交的报告而纳入的证据均在第20000-26301号文件下备案。
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本报告。
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| | 联合治疗公司 |
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| 发信人： | 文/S/马丁·罗斯布拉特 |
| 2024年2月21日 | | 马丁·罗斯布拉特，博士。 董事长兼首席执行官 |
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
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| 签名 | | 标题 | | 日期 | |
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| 文/S/马丁·罗斯布拉特 | | 董事长、首席执行官和董事 (首席行政主任) | | 2024年2月21日 | |
| 玛蒂娜·罗斯布拉特 | | | |
| | | | | | |
| //S/詹姆斯·C·埃杰莫德 | | 首席财务官兼财务主管
(首席财务官和首席会计官) | | 2024年2月21日 | |
| 詹姆斯·C·埃吉蒙德 | | | |
| | | | | | |
| //S/克里斯托弗·考西 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 克里斯托弗·考西 | | | |
| | | | | | |
| //S/雷蒙德·德韦克 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 雷蒙德·德韦克 | | | |
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| /撰稿S/理查德·吉尔特纳 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 理查德·吉尔特纳 | | | |
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| /S/凯瑟琳·克莱恩 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 凯瑟琳·克莱因 | | | |
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| /s/ RAYMOND KURZWEIL | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 雷蒙德·库兹韦尔 | | | |
| | | | | | |
| 琳达·麦克斯韦 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 琳达·麦克斯韦 | | | |
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| /s/ NILDA MESA | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 尼尔达山 | | | |
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| /s/ JUDY D.奥莉安 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 朱迪·D奥莉安 | | | |
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| /s/ CHRISTOPHER PATUSKY | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 克里斯托弗·帕塔斯基 | | | |
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| 撰稿S/路易·W·沙利文 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 路易斯·W·沙利文 | | | |
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| /S/汤米·G·汤普森 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 汤米·汤普森 | | | |
