美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

由_至_的过渡期

委托文件编号：001-38327

(617) 949-2680

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则405规定必须提交的每一份交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案☐第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)：是☐没有☒

截至注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为#美元。154.4百万美元(基于注册人普通股在2023年6月30日的收盘价每股3.65美元)。

截至2024年3月25日，注册人已 48,643,316普通股，每股面值0.001美元，已发行。

以引用方式并入的文件

库伊生物制药公司

目录

有关前瞻性陈述和行业数据的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含修订后的1933年《证券法》第27A节和修订后的1934年《证券交易法》第21E节所指的“前瞻性陈述”。前瞻性陈述以某些假设为基础，描述我们未来的计划、战略和预期，通常可以通过使用前瞻性术语来识别，例如：“相信”、“预期”、“可能”、“将”、“应该”、“将”、“可能”、“寻求”、“打算”、“计划”、“目标”、“项目”、“估计”、“预期”、“战略”、“未来”、“很可能”或其他类似的术语。除有关历史事实的陈述外，本10-K表格年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

前瞻性陈述既不是历史事实，也不是对未来业绩的保证。相反，它们仅基于我们目前对业务未来、未来计划和战略、预测、预期事件和趋势、经济和其他未来状况的信念、预期和假设。由于前瞻性陈述与未来有关，它们会受到固有的不确定性、风险和环境变化的影响，这些不确定性、风险和变化很难预测，其中许多是我们无法控制的。我们的实际结果和财务状况可能与前瞻性陈述中指出的大不相同。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述中的任何一种。可能导致我们的实际结果和财务状况与前瞻性陈述中指出的大不相同的重要因素包括以下在“风险因素摘要”标题下讨论的因素，以及在本年度报告第一部分表格10-K“风险因素”中进一步详述的风险因素。

这份报告包括我们从行业出版物和研究、调查和第三方进行的研究以及我们自己的估计中获得的统计和其他行业和市场数据。本报告中使用的所有市场数据都涉及一些假设和限制，请注意不要过度重视这些数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，他们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们对候选药物产品的潜在市场机会的估计包括几个关键假设，这些假设基于我们的

行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查，这些调查可能基于小样本，可能无法准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。

我们在这份Form 10-K年度报告中所作的任何前瞻性陈述，仅基于我们目前掌握的信息，且仅代表作出该陈述的日期。我们没有义务公开更新任何可能不时作出的前瞻性陈述，无论是书面的还是口头的，无论是新信息、未来发展还是其他情况。

风险因素摘要

投资我们的证券是有风险的。除本年度报告第I部分10-K表格的“风险因素”中更全面地描述的风险以及本报告中包含的其他信息外，您应仔细考虑我们认为我们的业务面临的主要风险的以下摘要。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况和经营结果以及未来的增长前景可能会受到重大不利影响，本报告中有关前瞻性表述的事项的实际结果可能与此类前瞻性表述中预期的结果大不相同。

部分 I

第1项。业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，设计了一种新型的可注射疗法，直接在患者体内选择性地结合和调节与疾病相关的靶向T细胞。我们的愿景是通过产生一类新的T细胞激活剂来选择性地调节疾病特异性T细胞，从而将自然的信号或“暗示”转化为蛋白质疗法。我们相信我们的专有免疫统计软件(T细胞的选择性靶向和改变)平台，如下所述，将使我们能够增强患者自身免疫系统恢复健康的潜力，同时避免广泛的免疫激活(对于癌症)和广泛的免疫抑制(对于自身免疫性疾病)的有害副作用。我们的选择性免疫调节方法可以用于治疗导致人类衰弱和死亡的两种主要疾病，即癌症和自身免疫性疾病。对癌症的易感性可能是由于对异常癌细胞的免疫力不足，相反，自身免疫性疾病是由于对自身组织的过度免疫激活。

癌症和自身免疫性疾病是影响全球大量人口并缩短患者预期寿命的主要疾病领域。全球每年约有2000万新的癌症诊断病例，其中仅美国就有约200万例。在这些新病例中，大约50%将进展为复发的转移性疾病，最终导致死亡。此外，世界上约4%的人口被诊断出患有自身免疫性疾病，导致美国约有2400万病例。

认识到T细胞作为免疫系统的重炮，通过与抗原提呈细胞的相互作用，受到高度选择性的“命令和控制”指令过程的调节，我们设计了免疫统计平台来模拟这个“命令和控制”系统。

特异性，或在“命令和控制”系统中的控制，是通过T细胞受体或TCR与特定的靶向表位结合实现的，如右图中的黄色圆圈所示，以及“命令”共刺激信号，如右图中紫色五角形的白介素2或白介素2。这两个“信号”，或信号，当同时使用时，就像我们的免疫状态一样，能够“拨入”选择性地激活目标肿瘤特异性T细胞来攻击癌症，同时避免潜在的有害的广泛的T细胞免疫激活。相反，在自身免疫方面，我们的自身免疫候选药物产品旨在部署抑制信号，以选择性地抑制自身反应性T细胞，同时避免可能增加其他疾病易感性的广泛免疫抑制。下面左边的图描述了抗原提呈细胞或APC与自然界中特定的T细胞的相互作用。

免疫统计平台：模仿大自然的选择性

我们的头两个肿瘤学候选药物产品CUE-101和CUE-102是基于IL-2的CUE-100系列的示范程序，代表了在美国和西欧地区流行的人类白细胞抗原-A02等位基因。更多的人类白细胞抗原等位基因已经在临床前开发出来，并将允许扩大全球患者的覆盖面。CUE-101 HLA-A02是为治疗人乳头瘤病毒阳性(HPV+)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)而设计的，通过改变上图中黄色圆圈描绘的表位9-氨基酸序列，我们获得了针对Wilms肿瘤1蛋白或WT1的CUE-102 HLA-A02，WT1是一种已知在20多种不同癌症中过度表达的癌胎儿抗原。基于到目前为止的临床观察，我们相信我们已经证明，我们的免疫统计平台可以通过选择性地激活患者自己的免疫系统来对抗癌症，从而在各种癌症中部署。我们还开发了候选药物，旨在通过抑制或拒绝攻击患者身体的自我反应性T细胞来治疗广泛的自身免疫性疾病。我们与小野制药有限公司(Ono Pharmtics Co.，Ltd.)有战略合作，重点是开发CUE-401，通过诱导和扩增调节性T细胞(Tregs)来潜在治疗广泛的自身免疫性疾病

肿瘤学免疫统计平台：基于IL-2的CUE-100系列-增强身体抗癌能力

实现癌症免疫治疗的潜在前景需要有效和耐受性良好的激活和增强人体内在的抗癌能力。由于患者的全部T细胞库中只有极小一部分针对该患者的癌症，估计不到患者总T细胞总数的0.1%，我们认为，通过重组IL-2(或其变体)、检查点抑制剂或CPI以及双特异性T细胞激活剂等疗法对所有T细胞进行非特异性调节，将继续为大多数患者提供次优结果，除非这些方式可以针对肿瘤特异性T细胞。

通过选择性地靶向、激活和扩大肿瘤特异性T细胞，我们相信我们基于IL-2的CUE-100系列可以解决如何选择性地激活和放大仅那些肿瘤特异性T细胞而不广泛激活绝大多数与肿瘤无关的细胞的根本问题，从而潜在地实现耐受性良好和治疗有效的治疗。这一策略允许通过选择性地将与疾病相关的T细胞定位于绝大多数与肿瘤无关的T细胞来产生免疫激活信号的治疗指数，例如IL-2。

我们相信，与竞争对手的免疫治疗方法相比，我们的免疫调节剂和衍生药物候选产品可能会提供重要的临床优势，包括：

免疫治疗的挑战：以IL-2的非选择性性质为例

以目前的IL-2疗法为例，有效和耐受性良好的免疫疗法的挑战集中在缺乏选择性和不分青红皂白的免疫激活，导致耐受性差和治疗剂量范围有限。例如，野生型IL-2以及正在开发的不同IL-2变体面临的主要挑战是，这些分子将不分青红皂白地与患者绝大多数T细胞结合，其中大多数T细胞不能识别肿瘤是外来的，因此对患者的癌症没有明显的影响。

为了实现共刺激分子，如IL-2，用于癌症治疗的全部潜力，我们设计了免疫状态，利用TCR的特异性，允许有选择地激活和扩大与疾病相关的T细胞，同时参与共刺激分子。CUE-100系列免疫调节剂旨在选择性地将修饰的IL-2输送到肿瘤特异性T细胞，同时避免所有其他非靶向T细胞的全身激活

细胞。我们的IL-2变异体是亲和力减弱的，或被修饰以降低结合力，以便它选择性地与肿瘤特异性T细胞的TCR信号合作，这些TCR信号与免疫状态的多肽人类白细胞抗原(Phla)结合。如果TCR没有被激活，就像大多数非肿瘤特异性T细胞的情况一样，那么来自亲和力降低的IL-2变体本身的信号不足以完全激活非肿瘤特异性T细胞。通过来自Phla/TCR复合体(下图中的信号1)和IL-2共刺激信号(下图中的信号2)的同时信号，我们相信CUE-100系列免疫状态能够选择性地激活和放大与癌症相关的T细胞。此外，我们相信CUE-100系列的模块化将使我们能够产生包含不同肿瘤抗原的不同治疗分子，以针对多种类型的癌症。

CUE-100系列是一个以IL-2作为共刺激部分的肿瘤学系列，我们相信我们已经建立了基础数据，支持这样一个前提，即CUE-100系列候选药物有潜力通过选择性靶向肿瘤特异性T细胞来解决在治疗上部署IL-2的主要挑战。因此，我们也相信CUE-100系列具有成为治疗类最佳方法的潜力，因为它具有良好的耐受性，因为到目前为止，我们还没有观察到毛细血管渗漏综合征或显著的细胞因子释放综合征。我们相信，我们正在进行的CUE-101和CUE-102试验的临床数据支持这样一个前提，即我们已经产生了一种临床活性和耐受性良好的疗法，能够选择性地将IL-2输送到相关的T细胞群体，并已经确定了一系列剂量，获得了临床益处和良好的耐受性。我们已经通过对100多名患者的治疗证明了临床有效性和概念证明，无论是作为单一疗法还是与标准护理或SOC CPI疗法相结合的疗法，例如默克公司的S或默克公司的抗PD-1疗法KEYTRUDA®。在我们正在进行的临床试验中，我们有证据表明，在每三周接受一次CUE-101的晚期癌症患者中，单一疗法是有效的，其中一些患者接受CUE-101的时间长达24个月。此外，到目前为止，在我们正在进行的临床试验中，CUE-101与KEYTRUDA联合使用显示了与历史数据相媲美的总体应答率(ORR)和中位无进展生存期(MPFS)。

CUE-100系列：基于IL-2的T细胞引擎

我们基于IL-2的CUE-100系列抗体分子的结构设计实现了各种组件的模块化。一个关键特征是能够容易地改变靶向表位(表位由上图中的黄色圆圈表示)。除了模块化设计，我们相信CUE-100系列分子具有强大的制造指标，包括表达水平、商品成本和药物产品稳定性。如下图所示，我们的前两个候选药物产品体现了该平台的模块化性质和预期的效率。基于CUE-102与CUE-101共享相同核心分子框架的前提，除了与HPV-E7与WT-1相关的T细胞表位外，其IND得到了正在进行的CUE-101单一疗法试验的临床和安全性数据的支持，不需要额外的

支持IND的毒理学研究。这支持了我们的假设，即每个CUE-100系列免疫统计分子都能进一步降低风险，并有可能加速后续候选药物的开发。

平台模块化设计，可针对多种不同的癌症

我们的第一个来自CUE-100系列候选药物产品CUE-101的开发战略专注于在二线及以上或2L+环境中展示作为单一疗法的临床活性，在这些环境中，癌症已变得高度不稳定，预期寿命通常会随着每增加一条治疗路线而继续减少。我们相信，在我们的单一疗法2L+试验中产生的数据，如下所述，展示了单一药物抗肿瘤活性的明确证据，并强调了在1L SoC环境中结合检查点封锁的机制原理，从而为更广泛的机会接触到更多的患者并使其受益提供了一条前进的道路。重要的是，最近的科学数据表明，IL-2与T细胞的产生有关，这些T细胞具有优越的特性，包括“干细胞样”特性。这些属性可能进一步增强CUE-100系列的长期治疗特性，并进一步支持该方法在早期治疗领域的应用，例如佐剂设置，代表着巨大的市场潜力。

CUE-101是我们最先进的临床阶段资产，正在进行临床研究，用于治疗符合人类白细胞抗原HLA-A02的人乳头瘤病毒阳性(HPV+)头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。我们的第一阶段临床试验正在研究CUE-101作为单一疗法以及与KEYTRUDA联合治疗R/M、HPV+HNSCC的情况。我们获得了用于治疗复发转移(或R/M，HPV+HNSCC)的CUE-101的快速跟踪指定，作为2L+患者的单一疗法，并与KEYTRUDA结合，目前用于1L R/M HNSCC患者的SoC。我们也有正在进行的和计划中的研究人员赞助的新佐剂和佐剂环境下的临床试验。这一系列试验使CUE-101能够在具有广阔市场机会的多个患者群体中进行研究。2L+R/M HNSCC的CUE-101单一疗法试验和1L与KEYTRUDA相结合的CUE-101试验都已完成登记，并展示了临床活动的指标。2024年1月，我们在一次B型会议上与FDA会面，阐明了在2L+单一疗法和1L联合治疗环境下进行注册试验的潜在途径。我们认为，对注册途径的这一澄清是一个重要的里程碑，提供了进一步的风险降低和明确的资源要求。

2023年，我们完成了我们的CUE-101联合1b期临床试验的扩展阶段的25名患者，剂量为4 mg/kg，联合使用KEYTRUDA。我们还继续跟踪我们第一阶段临床试验CUE-101的单一治疗部分的患者，剂量为4 mg/kg，用于治疗2L+R/M HNSCC患者。这些患者以前接受了几种先前的治疗，但都失败了，包括化疗和消费物价指数，如KEYTRUDA。我们观察到接受CUE-101治疗的患者外周血中靶向肿瘤特异性、HPVE7特异性T细胞的强劲扩张，如下面左侧的小组所示。此外，治疗前和治疗后的配对患者活检组织显示，在CUE-101治疗后，肿瘤浸润性T细胞增加，右下方的黄橙色染色表明，激活的颗粒酶B+细胞溶解杀伤T细胞显著增加。

CUE-101单药治疗肿瘤特异性T细胞的增殖和侵袭

在我们的2L+单一疗法第一阶段试验中，CUE-101已经证明了抗肿瘤活性的证据，以及良好的耐受性。在单一疗法第一阶段临床试验中，以4毫克/公斤的剂量治疗的20名患者中，我们观察到持续超过36周的确认部分反应或PR，以及6名持续至少12周的连续两次治疗后扫描确定为稳定疾病的患者。一名病情稳定的患者已经24个月没有肿瘤生长的证据，也没有血液中循环HPV DNA的可检测到的证据。这一数据支持这样一种可能性，即该患者的组织病理学完全反应，即定性上没有剩余的存活肿瘤，而定量扫描可能一直在测量死亡的纤维组织。这名患者最近达到了临床试验方案所定义的24个月试验期的末期。在这项单一疗法试验中，我们观察到2L+患者群体的中位总生存期为20.8个月(如下所示)。从接受CPI治疗(KEYTRUDA或IPDIVO)的二线患者的历史报告中产生的数据显示，MOS分别为8.4个月和7.5个月(如下所示)。我们继续跟踪在单一疗法试验中接受治疗的患者，并预计这一总体生存数据将在2024年继续成熟。

CUE-101第1期单药治疗4 mg/kg患者的总存活率

在2023年第四季度，我们完成了CUE-101与SoC CPI、KEYTRUDA相结合的1b阶段试验的注册。下面的瀑布图是我们在2023年11月4日举行的2023年癌症免疫治疗学会上公布的数据的更新。在24例可评价的患者中，每3周给予4 mg/kg的CUE-101和200 mg的KEYTRUDA联合治疗，我们观察到1例确诊的完全缓解和10例确诊的部分缓解，以及7例持久稳定的患者。这24名患者的总体应答率或ORR为46%，疾病控制率为75%。这一ORR是仅用KEYTRUDA观察到的历史ORR 19%的两倍多，正如Keynote 048研究中所报道的那样。重要的是，这些反应包括PD-L1低表达的多个患者(合并阳性分数小于20)，这是一个已知对KEYTRUDA不太可能有反应的患者群体。

接受4 mg/kg CUE-101治疗的患者的最佳基线变化和反应

与KEYTRUDA结合

在联合试验中，我们继续跟踪接受4毫克/公斤CUE-101治疗的患者，并预计在2024年6月即将举行的美国临床肿瘤学会科学会议上提供这项正在进行的试验的进一步更新和实质性分析。

我们认为，观察到的CUE-101与KEYTRUDA结合活性的证据很可能是由于它们的互补作用机制，特别是CUE-101‘S选择性激活和扩增肿瘤特异性T细胞的机制和KEYTRUDA的检查点信号阻断机制，使抗肿瘤T细胞能够有效地攻击和杀伤肿瘤细胞。

此外，我们认为CUE-101‘S临床活性和作用机制的证据有可能扩大患者范围，并增强KEYTRUDA和其他CPIs的临床活性，因为肿瘤特异性T细胞的存在是抗PD-1治疗的先决条件。MPFS表示患者保持药物治疗直到观察到肿瘤生长从基线开始超过20%的时间范围。在我们正在进行的联合试验中，使用CUE-101和KEYTRUDA治疗的25名患者的MPFS为8.3个月，这比历史上第三方Keynote-48试验中使用KEYTRUDA单一疗法观察到的3.2个月的MPFS要好得多。

4 mg/kg CUE-101对1L患者MPFS的影响

与KEYTRUDA结合

重要的是，我们认为到目前为止产生的CUE-101临床数据降低了整个基于IL-2的CUE-100系列的风险概况，因为CUE-100系列的核心分子框架对于每个候选药物产品基本上保持相同，除了主要组织相容性复合体(MHC)口袋内的九个氨基酸多肽或靶向多肽表位。因此，除了一些蛋白质工程修改以确保稳定性和可制造性外，核心IL-2支架是该系列中产生的所有分子的共同分子特征，包括CUE-102。这支持了我们的假设，即每个CUE-100系列免疫统计药物候选产品都可以进一步降低风险，并可能加速后续候选药物产品的开发。

CUE-102是我们CUE-100系列中第二个候选的HLA-A02药物产品，以Wilms肿瘤1蛋白或WT1为靶点，WT1是一种已知在20多种不同癌症中过度表达的癌胎儿抗原，包括实体瘤(如结直肠、卵巢、胰腺和肺)和血液系统恶性肿瘤(如急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征)。我们正在进行CUE-102在二线R/MWT1+结直肠癌、胃癌、卵巢癌和胰腺癌的一期单一治疗临床试验。与CUE-101类似，CUE-102可以在多个患者群体中进行研究，包括与当前标准护理疗法相结合的一线R/M癌症，以及R/M局部先进环境。二线R/M HNSCC中的CUE-101单一疗法和第一线与KEYTRUDA相结合的疗法都已完成登记，并展示了临床活动的指标。

与我们的临床前数据集一致，在我们正在进行的试验中，在接受治疗的患者中观察到了WT1+特异性T细胞的选择性和强劲的增殖。如下所示，在正在进行的第一阶段单一治疗试验中，两个有代表性的患者接受了治疗，在CUE-102治疗后，观察到WT1特异性CD8+T细胞的频率增加。这些来自正在进行的第一阶段临床试验的两名患者的代表性例子显示，在PBMC直接流动染色后的初步分析中，WT1特异性CD8+T细胞的增加。这些WT1肿瘤特异性T细胞的扩增有望增强抗肿瘤免疫，并有可能推动肿瘤减少。

经CUE-102治疗的患者选择性扩增WT1特异性T细胞

下面的图表显示了在第一阶段CUE-102单一疗法临床试验的剂量递增部分治疗的患者中观察到的肿瘤负担的减少。如左边的图表所示，一名胃癌患者在之前的三条治疗路线上进展，包括CPI，在36周时三个目标病变的总和减少了34%，如绿色横跨-30%散列线的蓝线所示。截止数据截止日，这位胃癌患者仍在接受治疗。右边的图表显示了卵巢癌患者在2毫克/公斤剂量递增队列中观察到的肿瘤负担的减少，如蓝色线与绿色的-30%散列线相交所示。由于出现新的病变，这两名患者随后都经历了进展性疾病。我们还观察了胰腺癌患者的疾病控制情况，包括一名胰腺癌患者，截至数据截止日期，他仍在接受治疗，并表现出持续稳定的疾病超过6个月。鉴于在试验的第一阶段剂量递增部分中观察到的所有四种适应症都有令人鼓舞的临床活动迹象，我们预计将在超过一种WT1阳性癌症类型中进行单一疗法试验的第一阶段扩大部分。

使用CUE-102治疗的患者靶区病变的减少

如上所述，在我们的第一阶段联合试验中观察到的CUE-101选择性激活和放大靶向肿瘤特异性T细胞的能力，补充了CPIs的机制。我们现在正在将我们的努力扩大到那些历史上对CPI没有反应的癌症。我们使用CUE-102扩展到的肿瘤类型由下图中的红色圆圈表示。

免疫统计药物扩大患者覆盖范围和提高CPIs疗效的潜力

除了CUE-100系列，我们还利用免疫统计平台的模块化和多功能性开发了肿瘤学以外的其他生物系列，包括CUE-300、CUE-400和CUE-500，这些系列是通过Rational蛋白质工程专门设计的，旨在解决治疗自身免疫性疾病的不同治疗方法。CUE-300系列结合了抑制PD-L1共调节剂，用于选择性抑制自身反应性T细胞谱系。CUE-400系列代表了一种新型的双特异性分子，旨在选择性地诱导和扩大慢性自身免疫性疾病的调节性T细胞或Tregs。CUE-500系列代表了一种新的开发双特异性免疫调节剂的方法，该免疫调节剂可以选择性地指导记忆T细胞耗尽B细胞，这一点已经通过CAR-T疗法去除B细胞得到证实，现在被认为是治疗自身免疫性和炎症性疾病的重要轴。

2023年，我们宣布与Ono达成战略合作和选项协议，或Ono协作和选项协议，以进一步推进用于治疗自身免疫性和炎症性疾病的CUE-401。与小野的战略合作是我们寻求第三方支持以进一步开发CUE-400系列的企业发展计划中的一项重要进展，并提供专门的资源和能力，帮助将CUE-401推向临床。根据小野合作和期权协议的条款，小野向我们支付了预付款，并同意通过指定的期权期限为所有与CUE-401相关的研究活动提供全额资金。在此选项期间，我们将负责CUE-401的研发。在小野行使其许可CUE-401的选择权后，我们将收到选择权行使付款，并有资格获得总计约2.2亿美元的开发和商业里程碑付款，以及销售的分级特许权使用费。在任何此类活动中，小野将获得开发和商业化CUE-401的全球权利，我们将在美国保留50%的共同开发和共同商业化的权利。我们选择共同开发和共同商业化选项的决定可能会在小野行使许可CUE-401的选择权后30天内做出。小野为行使期权支付给我们的金额和未来的里程碑付款将根据我们行使共同开发和共同商业化选项的决定而有所不同。

CUE-401专为选择性Treg诱导和扩展而设计

CUE-401有两个关键信号，IL-2和转化生长因子β，或转化生长因子β，选择性地诱导Tregs。CUE-401的结构类似于CUE-100系列中使用的结构，并包含相同的IL-2变体。转化生长因子β变异体的设计目的是改善安全性，增强可制造性，并与IL-2信号机制保持一致，以有效地诱导和扩增Treg。在幼稚的CD4+T细胞中共传递IL-2和转化生长因子β信号导致了Fox P3的诱导，Fox P3是Treg的主要基因转录因子。

下面的小组演示了iTreg在人外周血单核细胞中的诱导，并举例说明了IL-2和转化生长因子β信号都需要诱导Treg。如下所示，无论是IL-2还是转化生长因子β都不能单独产生大量的新Treg。相反，同时具有IL-2和转化生长因子β的CUE-401在临床前研究中证明了通过传递这两种所需信号来产生强大的Fox P3+Treg群体的能力。

CUE-401在临床前研究中利用多种信号诱导Treg

我们已经在我们的实验室中生成了临床前数据，并与圣路易斯大学的Richard DiPaolo博士合作，支持CUE-401可能能够扩展和诱导Tregs的假设。由此产生的Tregs在功能上是抑制的，并保持稳定的表型，因此CUE-401治疗抑制了自身免疫性胃炎小鼠模型中自我反应性T细胞的增殖。在自身免疫性胃炎的T细胞转移模型中，也观察到了CUE-401的治疗潜力，在该模型中，CUE-401治疗导致自身反应性T细胞被延长抑制，并显著减少了治疗小鼠胃部疾病的病理证据。如下图所示，在临床前动物模型中，使用CUE-401的短期治疗可以长期预防自身免疫性胃炎和组织破坏。左侧显示的组织病理学和右侧显示的汇总胃炎评分显示，在使用CUE-401治疗的动物中，显著保护组织免受破坏。

使用CUE-401的短期治疗对胃炎和组织破坏有显著的长期保护作用

通过我们的CUE-500系列，我们正在开发免疫统计药物，旨在选择性地利用保护性抗病毒T细胞(病毒特异性T细胞，或VST)，并将它们重新定向到靶向和耗尽B细胞。我们相信，在自身免疫患者中，最近的第三方临床数据显示，使用CD19-CAR-T细胞去除致病B细胞具有持久的长期疗效，这为T细胞介导的B细胞去除相对于先前的抗体依赖性B细胞去除(如抗CD19、抗CD20单抗)的优势提供了强有力的机制证据。我们相信，我们的方法是部署一种生物学的方法来选择性地重定向“杀手”T细胞，同时避免所有T细胞的全身参与和激活，以基本上完成T细胞介导的B细胞耗竭，这与CD19-CAR-T细胞治疗方法具有相似之处。我们相信，与基于细胞治疗的策略相比，用生物学方法解决自身免疫性疾病的这一重要机制将提供显著的优势。下图突出显示了CUE-500系列的设计和作用机理。CUE-500系列建立在CUE-100系列(使用CUE-101和CUE-102治疗的100多名患者)完成的降低风险的基础上，并利用相同的修改后的IL-2。这进一步支持了我们的假设，即每个CUE-100系列免疫统计分子都可以进一步降低风险，并可能加速后续候选药物的生产。

CUE-500系列：利用经过验证的去风险框架来解决T细胞介导的B细胞耗竭问题

CUE-500系列：作用机理

我们的业务战略

我们的主要目标是通过我们的生物药物候选产品平台为癌症和自身免疫性疾病患者提供显著改善的治疗结果。为了实现这一目标，我们重点实施了以下战略：

我们的肿瘤抗原特异性IL-2为基础的CUE-100系列用于肿瘤学

为我们的项目寻求肿瘤学以外的战略合作伙伴关系和合作

我们与爱因斯坦的许可协议

在2015年1月14日，也就是生效日期，我们与阿尔伯特·爱因斯坦医学院或爱因斯坦签订了许可协议，经2017年7月31日修订和重述，并于2018年10月30日修订，或爱因斯坦许可，获得某些专利权或专利，涉及我们用于控制T细胞活性、精确度、免疫调节药物候选产品的生物工程的核心技术平台，以及两项支持发现共刺激信号分子(配体)和T细胞靶向肽的技术。我们拥有全球独家许可，有权再许可、进口、制造、制造、使用、提供、提供销售和销售使用专利的所有产品、工艺和服务，包括从爱因斯坦那里获得的某些与此相关的技术，我们称之为许可产品。

爱因斯坦许可是一种承担版税的许可，要求我们以较低的个位数费率支付从各类许可产品的销售中获得的一定比例的收益。我们还同意分享我们从其他协议中获得的收益的一部分，例如我们可能与授权产品签订的再许可协议。我们需要向爱因斯坦支付的此类收益的百分比从十几岁到十几岁不等，这取决于我们在达成与授权产品有关的协议之前开发了授权产品的程度。在存在竞争产品的国家销售授权产品，以及涉及使用或纳入爱因斯坦提供的与突触有关的技术的产品或服务，这些百分比都会降低，这些技术涉及靶向T细胞激活分子的突触、受体配体识别或T细胞监测平台。除了根据特许产品销售收益的百分比支付版税外，我们还同意向爱因斯坦支付年度维护费。根据爱因斯坦许可，我们支付的任何版税付款都可以抵免这些维护费。在截至2023年12月31日的年度内，不存在与爱因斯坦许可下的爱因斯坦许可维护费相关的付款，因为这些费用可从12个月期间欠爱因斯坦的实际付款中扣除。

根据爱因斯坦许可证，我们也有义务支付相应的里程碑式付款：(I)FDA批准许可产品的第一个IND或外国等价物；(Ii)批准任何后续IND申请或外国等价物关于许可产品的“新适应症”；(Iii)启动许可产品的第二阶段临床试验或外国等价物；(Iv)启动许可产品的“新适应症”的第二阶段临床试验或外国等价物；(V)启动许可产品的第三阶段临床试验或外国等价物；(Vi)为特许产品的“新适应症”启动第三阶段临床试验或国外类似试验；(Vii)特许产品的首次商业销售；(Viii)我们之前批准的一种特许产品的每一种“新适应症”的首次商业销售；以及(Ix)某些特许产品的累计销售额达到一定的阈值。根据爱因斯坦许可支付的里程碑付款总额可能相当于每个许可产品高达185万美元，以及每个许可产品的新指示高达185万美元。此外，根据所有许可产品的累计销售额计算的一次性里程碑付款总额可能高达575万美元。截至2023年12月31日，自成立以来，我们已为实现这些里程碑支付了总计123.3万美元。

除了我们向爱因斯坦支付上述现金的义务外，根据爱因斯坦许可证，我们在2017年12月27日完成普通股首次公开募股之前，向爱因斯坦发行了671,572股普通股。

爱因斯坦许可在我们向爱因斯坦支付特许权使用费的最后义务到期时到期，除非根据其中的规定提前终止。根据爱因斯坦许可，我们将有义务向爱因斯坦支付某些许可产品的版税，从此类产品在每个国家/地区首次销售起计，或在监管机构为该产品授予的任何市场专有期内，向爱因斯坦支付较长的15年，对于由再被许可人销售的某些许可产品，从此类产品在每个国家/地区首次销售起，或只要再被许可人同意为该等产品支付版税，将有义务向爱因斯坦支付较长的10年。我们有权在向爱因斯坦发出60天的书面通知后随时终止爱因斯坦许可；但是，如果我们选择以这种方式终止爱因斯坦许可，我们将失去与专利相关的知识产权。如果另一方违约或违反爱因斯坦许可的任何条件，每一方都有权终止爱因斯坦许可，并有权在收到违约或违反通知后60天内纠正任何此类违反，除非另一方善意地对所指控的违反提出异议。如果另一方自愿申请破产或其他类似的破产程序，为债权人的利益进行一般转让，或者是在90天内未被驳回的非自愿破产申请的对象，则任何一方都可以终止爱因斯坦许可。如果我们未能在收到爱因斯坦关于我们违约的书面通知后30天内向爱因斯坦支付任何到期和应付给爱因斯坦的款项，则爱因斯坦可以选择终止爱因斯坦许可证，除非我们在通知发出后45天内支付所有拖欠款项连同利息。

如果我们被判与制造或使用授权产品有关的某些重罪，爱因斯坦也可能终止爱因斯坦许可证。

爱因斯坦许可证还要求我们满足特定的尽职调查要求或尽职调查里程碑，如下所示：

如果我们未能达到任何勤奋里程碑，爱因斯坦将有权在收到爱因斯坦书面违约通知后30天内终止爱因斯坦执照。在某些情况下，在事先通知爱因斯坦的情况下，如果我们无法满足第三阶段临床试验尽职调查里程碑或任何后续的尽职调查里程碑，则我们有权额外延长我们的尽职调查里程碑，尽管我们在商业上做出了合理的努力。截至本报告之日，我们已达到所有必要的尽职调查里程碑。

我们与LG化学的合作协议

从2018年11月6日起，我们与LG化学有限公司或LG化学公司签订了一项合作、许可和选项协议，或LG化学合作协议，与专注于肿瘤学领域的免疫统计药物的开发相关。

根据LG化学合作协议，我们授予LG化学独家许可，在澳大利亚、日本、韩国、新加坡、马来西亚、越南、泰国、菲律宾、印度尼西亚、中国(包括澳门和香港)和台湾(我们统称为LG化学领域)开发、制造和商业化我们的主导产品CUE-101以及针对另外两种癌症抗原的T细胞或候选药物的免疫统计药物。我们保留在美国和LG化学区域以外的全球市场开发和商业化LG化学合作协议中包括的所有资产的权利。根据LG化学合作协议，我们将为最多三个等位基因设计选定的免疫统计数据，预计将包括LG化学区域的主要等位基因，从而通过为全球市场的人群提供更大的患者覆盖来扩大我们的市场覆盖范围，而LG化学将建立一个化学、制造和控制或CMC流程，用于选定候选药物的开发和商业化。此外，LG化学还可以选择为肿瘤学目标选择一个额外的免疫统计剂，或者为独家的全球开发和商业化许可证选择一个额外的免疫统计剂。2019年12月18日，我们和LG化学达成了一项全球许可和协作协议，该协议于2020年11月5日修订。我们将经修订的此类协议称为全球许可和协作协议。全球许可与合作协议取代LG化学协议中有关LG化学选择额外免疫统计剂的条款，该协议规定了在LG化学行使其选择权时的效力，但包括选择期的长度以及各方的陈述、保证和契诺在内的某些特定条款除外。2021年4月30日，LG化学根据全球许可和协作协议的选择权到期。我们将保留在全球范围内共同开发和共同商业化这一额外计划的选择权。

根据LG化学合作协议的条款，LG化学于紧接LG化学合作协议生效日期前30个交易日期间，向吾等支付了500万美元不可退还、不可入账的预付款，并以相当于每股成交量加权平均收盘价20%的价格购买了约500万美元的普通股。如果成功实现某些研究、开发、监管和商业里程碑，我们还有资格获得总计约4亿美元的额外付款。2019年5月16日，根据LG化学合作协议，FDA接受了我们的主要候选药物CUE-101的IND，我们获得了250万美元的里程碑式付款。2020年12月7日，根据LG化学合作协议，我们获得了125万美元的里程碑式付款，用于选择临床前候选对象。2021年11月23日，我们在确认协作产品候选后获得了300万美元的里程碑式付款。在……里面

此外，LG化学合作协议还规定，LG化学将按产品和国家/地区向我们支付商业化候选产品或协作产品在LG化学区域内的净销售额的分级个位数版税，直至一个国家/地区的专利权到期、该国家/地区的监管排他性到期或协作产品在该国家/地区首次商业销售后十年，符合LG化学合作协议中规定的某些版税递减条款。此外，LG化学合作协议还规定，LG化学将按产品和国家/地区向我们支付商业化候选药物产品或协作产品在LG化学区域的净销售额的分阶段个位数许可使用费，直至一个国家/地区的专利权到期、该国家/地区的监管排他性到期或协作产品在该国家/地区首次商业销售后十年，符合LG化学合作协议中规定的某些许可使用费递减条款。

根据LG化学合作协议，双方将分担与合作产品相关的研究成本，LG化学将为选定的候选药物提供CMC工艺开发，并可能提供额外的下游制造能力，包括合作产品的临床和商业供应。作为执行CMC流程开发的回报，LG化学有资格从在LG化学区域以外的所有国家/地区销售的协作产品的销售中获得低至个位数百分比的版税。自成立以来，截至2023年12月31日，我们记录了约1,990万美元与本协议相关的协作收入。LG化学合作协议的大部分研究阶段已于2022年3月31日基本完成。

LG化学合作协议包括各种陈述、保证、契约、赔偿和其他习惯条款。为了方便起见，LG化学可在《LG化学合作协议》规定的通知期之后的任何时间，逐个程序、逐个产品、逐个国家或全部终止《LG化学合作协议》，或变更对我们的控制权。如果发生未治愈的重大违规行为，任何一方均可全部终止LG化学合作协议，或逐个计划、逐个产品或逐个国家/地区终止协议。LG化学合作协议也可由任何一方终止(I)另一方破产、资不抵债或清算，或(Ii)涉及挑战另一方控制的某些专利的某些活动。除非提前终止，否则LG化学合作协议将在适用的版税期限到期后按产品和国家/地区到期。

到目前为止，LG化学已经选择了另一种癌症抗原WT1，这是CUE-102研究计划的重点。根据LG化学的合作协议，我们目前正在与LG化学开发两个合作产品。

我们与小野的合作协议

2023年2月22日，我们与小野签订了小野合作和选项协议，进一步开发CUE-401，并提供专门的资源和能力，帮助将CUE-401推向临床。根据小野合作和期权协议的条款，小野向我们支付了预付款，并同意通过指定的期权期限为所有与CUE-401相关的研究活动提供全额资金。在此选项期间，我们将负责CUE-401的研发。在小野行使其许可CUE-401的选择权后，我们将收到选择权行使付款，并有资格获得总计约2.2亿美元的开发和商业里程碑付款，以及销售的分级特许权使用费。在任何此类活动中，小野将获得开发和商业化CUE-401的全球权利，我们将在美国保留50%的共同开发和共同商业化的权利。我们选择共同开发和共同商业化选项的决定可能会在小野行使许可CUE-401的选择权后30天内做出。小野为行使期权支付给我们的金额和未来的里程碑付款将根据我们行使共同开发和共同商业化选项的决定而有所不同。

根据小野合作和期权协议的条款，我们将通过24个月的特定期权期限或研究期限进行与CUE-401相关的研究活动。在本研究期间，我们将负责执行科学研究、非临床、临床前和临床药物研究和开发活动，旨在将CUE-401推向潜在的IND和监管批准，统称为R&D。小野洋平负责为我们进行的研发活动提供资金。根据小野合作及期权协议，作为我们进行研发活动的代价，小野(I)向我们一次性支付300万美元，不可退还，不可入账，(Ii)将偿还我们进行研究所产生的所有费用，包括(A)从第三方承包商转移成本和(B)在研究期限的前18个月内全职员工工资上限为210万美元。小野合作和选项协议的期限延长至研究期限届满，研究期限不能超过24个月。我们已经预测，我们将能够在年内完成研发活动

研究期限的前18个月基于我们已制定的初步研究和发展计划。我们在2023年3月收到了300万美元的预付款。

除了300万美元的预付款和与传递成本相关的资金外，我们认为截至2023年12月31日的交易价格中不应包括任何可变对价。这种评估考虑了限制的适用，以确保只有在我们高度确信收入不会在随后的报告期内逆转的情况下，可变对价的估计才会包括在交易价格中。我们将在每个报告期内以及随着其他情况的变化重新评估交易价格，包括交易价格中包含的估计可变对价和所有受限制的金额。截至2023年12月31日，我们确认了与小野合作和期权协议相关的约520万美元的收入，并在我们的资产负债表上记录了约210万美元的短期研发负债。

我们的知识产权

我们相信，我们目前的专利和专利申请，以及我们拥有或通过许可控制的任何未来专利和其他专有权，对我们的业务都是而且将是必不可少的。我们相信，这些知识产权将影响我们与其他国家有效竞争的能力。我们还将依靠并将依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可机会来发展、维持和加强我们的竞争地位。我们寻求通过与某些员工、顾问、顾问和其他各方签订保密协议，在一定程度上保护这些信息。我们的成功将在一定程度上取决于我们的能力，以及我们的许可人获得、维护(包括定期提交和付款)和执行对我们/他们的知识产权的专利保护的能力，包括我们获得独家权利的那些专利和专利申请。

截至2023年12月31日，我们拥有或许可了94项已发布专利(包括17项已发布的美国专利)，75项在美国的未决专利申请(包括6项未决的美国临时专利申请)，9项未决的国际PCT申请和268项未决的外国专利申请。我们的专利申请描述了我们技术的某些功能，包括我们的免疫统计平台、Neo-STAT平台、CAR-T和免疫统计平台的体外应用、我们的RDI-STAT平台、我们的CUE-300系列平台(包括CUE-301)、我们的CUE-400系列平台(包括CUE-401)以及使用我们的免疫统计药物的特定生物分子、候选药物和治疗方法。我们计划投入大量资源，并在未来专注于获得美国和外国的专利。我们已经并将继续积极保护我们的知识产权。不能保证我们的任何专利申请都会导致专利的颁发，也不能保证审查过程不会要求我们缩小索赔范围。此外，任何已颁发的专利可能会受到争议、规避、被发现不可执行或无效，我们可能无法成功地针对第三方执行我们的专利权。不能保证其他公司不会围绕可能授予我们的任何专利独立开发类似或竞争的技术或设计。我们打算在未来扩大我们的国际业务，我们的专利组合、版权、商标和商业秘密保护可能在国外无法获得或可能受到限制。

我们的每一项专利，如果被授予，通常自其各自的美国或国际非临时优先权申请之日起20年，视可用延期而定。因此，它们将不早于2033年至2042年的日期到期，尽管专门涵盖我们候选药物产品的专利将不早于2037年12月到期，具体取决于可用的延期。

竞争

虽然我们相信我们的候选药品、技术、知识和经验为我们提供了显著的竞争优势，但我们面临着来自老牌和新兴的制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等的竞争，这些公司可能比我们的候选药品处于更深的开发阶段。

肿瘤学竞赛

我们与其他致力于开发细胞因子作为癌症免疫疗法的公司以及那些开发其他免疫疗法的公司展开竞争，这些免疫疗法包括单抗、双特异性抗体、抗体-药物结合物、细胞疗法、溶瘤病毒和应用于治疗癌症患者的疫苗。基于细胞因子的治疗领域的潜在竞争对手包括Asher Bio、Aulos Bio、BioNTech SE、Medicenna Treateutics、Moderna、Mull Oncology、罗氏控股公司、Synthekine、Werewolf Treateutics和Xilio Treateutics。在细胞治疗领域，潜在的竞争对手包括Adaptimmune Treateutics、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、Iovance BioTreatetics、Gilead Sciences、扬森制药公司和诺华制药。在CPI领域，潜在的竞争对手包括阿斯利康、百时美施贵宝、默克和罗氏控股公司。

我们相信，我们的方法通过选择性地传递免疫激活信号，将工程细胞因子(即IL-2)偶联到靶向部分(即多肽-MHC复合体)以增强癌症特异性CD8+T细胞的激活，从而为我们提供了竞争优势。

自身免疫竞争

我们与致力于开发细胞因子以恢复免疫平衡的其他公司以及开发其他治疗方式的公司竞争，包括单抗、双特异性抗体、细胞疗法和应用于治疗自身免疫性疾病患者的疫苗。基于细胞因子的治疗领域的潜在竞争对手包括安进公司、百时美施贵宝公司、默克公司、Nektar治疗公司和赛诺菲公司。在调节性T细胞治疗领域，潜在竞争对手包括ABATA治疗公司、Coya治疗公司、Quell治疗公司、Sangamo治疗公司和Sonoma生物治疗公司。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。此外，许多竞争对手在产品发现和开发、获得FDA和其他监管批准以及商业化能力方面拥有更多经验，这可能为他们提供竞争优势。

我们预计，我们独立或与我们的战略合作伙伴商业化的任何候选药物产品都将与现有的市场领先产品竞争，并相信我们的竞争能力将取决于我们执行以下目标的能力：

老牌竞争对手可能会投入巨资发现和开发新的化合物，这些化合物可能会让我们的候选药物产品过时。此外，任何与经批准的产品竞争的新产品必须在功效、便利性、耐受性和/或安全性方面表现出令人信服的优势，才能获得批准，克服价格竞争，并在商业上取得成功。如果我们不能有效地竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营就会受到影响。

政府对产品的管制和许可

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧洲联盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对包括生物制品在内的药品的研究、开发、测试、制造、定价、报销、销售、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行广泛监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的过程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，需要花费大量的时间和财力。

美国对生物制品的许可和监管

在美国，我们的候选药品作为生物制品或生物制品受到《公共卫生服务法》(PHSA)、《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例和指南的监管。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。在产品开发过程中的任何时候，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程中，如果未能遵守适用的美国要求，赞助商可能会延误研究的进行、监管审查和批准，和/或行政或司法制裁。寻求批准在美国销售和分销新生物的赞助商通常必须令人满意地完成以下每一步：

临床前研究

在人体上测试任何生物候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及在动物实验中评估疗效和毒性潜力的研究。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果以及生产信息和分析数据作为IND申请的一部分提交给FDA。

IND过程

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验的产品或进行提出担忧或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或重新开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。

因此，提交IND可能导致FDA不允许试验开始或允许试验按照发起人在IND中最初指定的条款开始。如果FDA在最初的30天内或在临床试验开始后提出担忧或问题，它可以选择实施部分或全部临床暂停。临床搁置是FDA对患者安全的担忧，可能是由于新的数据、发现或

临床、非临床和/或CMC的进展。FDA发布的这一命令将推迟拟议的临床研究或导致正在进行的研究暂停，直到所有悬而未决的问题得到充分解决，FDA已通知该公司可能会继续进行调查。这可能会导致及时完成计划中的临床研究的重大延误或困难。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究产品的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在以下情况下使用IND下的研究产品用于治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。

在审议IND为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者(S)患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，研究药物的扩大使用不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害产品的潜在开发。

赞助商没有义务使其药品可供扩大获取；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法》或《治疗法》的要求，如果赞助商有如何回应扩大获取请求的政策，它必须公开该政策。虽然这些要求是随着时间的推移而推出的，但它们现在已经全面生效。赞助商必须在2期或3期研究启动较早的时候，或在研究药物或生物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们使用某些已经完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制造商没有义务将其研究产品提供给符合条件的患者。

支持血乳酸的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求，在合格的首席研究人员的监督下，将研究产品候选给健康志愿者或疾病患者进行治疗。临床试验是根据研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。

此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每个机构的IRB集中或单独审查和批准。委员会将考虑的事项包括临床试验设计、病人知情同意、伦理因素、受试者的安全，以及机构可能承担的责任。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时出于各种原因暂停或中止临床试验，包括发现临床试验未按照FDA要求进行，或受试者或患者面临不可接受的健康风险。临床检测还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。

此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或数据监测委员会，或数据监测委员会。该小组可建议按计划继续研究、改变研究进行方式或在指定的检查点根据研究的某些可用数据建议停止研究，这些数据只能由dsmb或dmc获得。最后，涉及感染剂、危险化学品、重组DNA和转基因生物和制剂的研究活动可能需要根据美国国立卫生研究院(NIH)的涉及重组或合成核酸分子的研究指南，由机构生物安全委员会进行审查和批准。

临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。批准后可能需要进行额外的研究。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。此类试验通常被称为批准后临床试验。这些研究被用来从预期的治疗适应症患者的治疗中获得额外的经验，并在根据加速批准条例批准的生物制品的情况下证明临床益处。如果FDA批准了一种产品，而一家公司正在进行不需要批准的临床试验，公司可以使用这些临床试验的数据来满足任何批准后的临床试验要求的全部或部分，或者请求更改产品标签。未能在进行批准后的临床试验方面进行尽职调查可能会导致撤销对产品的批准。

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

2022年3月，FDA发布了题为“扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤药物和生物制品的开发”的最终指南，其中概述了开发人员如何在肿瘤学生物产品开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用通常被称为无缝试验设计的适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND申请中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高产品开发的效率，减少开发成本和时间。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些之外，

要求，该立法指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。2024年1月，FDA发布了指导意见草案，列出了在临床试验中收集种族和民族数据的政策。

2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会(ICH)最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的开发是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

最后，临床试验的赞助商被要求在NIH维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。尽管FDA历来没有执行这些报告要求，因为美国卫生与公众服务部(HHS)在发布最终实施规定方面拖延了很长时间，但这些规定现在已经发布，在过去两年里，FDA已经发布了几份自愿纠正行动的预先通知和几份不符合规定的通知。虽然这些违规通知不会导致民事罚款，但根据FDCA的规定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违规行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。

美国境外支持FDA批准的临床研究

关于我们的临床开发计划，我们可能会在美国以外的地点进行试验。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

FDA接受在美国境外进行的临床试验的研究数据以支持美国的批准可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。

在临床开发计划期间与FDA的互动

在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商将继续与FDA进行互动。详细说明临床试验结果的进度报告必须每年在IND生效60天内提交，如果发生严重不良事件，则更频繁地提交进度报告。这些报告必须包括开发安全更新报告或DSUR。此外，下列情况之一必须向FDA提交IND安全报告：严重的和意想不到的可疑不良反应；其他试验或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重疑似不良反应发生的任何重要增加。

此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。也可以要求在其他时间举行会议。赞助商和赞助商之间的会议有五种

美国食品和药物管理局。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前会议和BLA前会议，以及阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外有关产品开发和审查的任何会议，例如，包括促进关于将生物标记物用作新的替代终点的早期磋商的会议，该生物标记物以前从未被用作拟议使用情况下产品核准的主要依据。D类会议侧重于一系列狭隘的问题，不应超过两个重点议题，不应要求超过三个学科或分部的投入。最后，互动会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。

儿科研究

根据2003年儿科研究公平法或PREA，BLA或其补充物必须包含足以评估产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性、有效性和纯度的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，或赞助商计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

对于预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的产品，FDA必须应申办者的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备，或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期与申办者开会讨论儿科研究计划，并且FDA必须在不迟于严重或危及生命疾病的I期结束会议之前和FDA收到研究计划后90天内与申办者会面。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA被要求向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品，尽管FDA已采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为。

符合GMP要求

FDA的规定要求药品必须在特定的批准设施中生产，并符合GMP。GMP规定包括与人员组织、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。制造商和其他参与产品制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。无论是国内还是国外的制造企业，在最初参与生产过程时，都必须向FDA登记并提供额外的信息。

由未经注册的工厂制造或进口的任何产品，无论是外国的还是国内的，都被视为在FDCA下贴上了错误的品牌。2022年12月颁布的《预防大流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守GMP和其他法律。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。

对批准的产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的法规还要求调查和纠正任何与GMP不符的情况，并对赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。

提交和提交法案以供复审

候选产品开发、临床前测试和临床试验的结果，包括否定或不明确的结果以及积极的发现，作为BLA的一部分提交给FDA，请求获得该产品的营销许可证。BLA必须包含广泛的制造信息和关于产品组成的详细信息、建议的标签以及支付使用费。根据联邦法律，大多数BLAS的提交都要缴纳应用程序使用费，2024财年，需要临床数据的应用程序的使用费为4,048,695美元。获得许可的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费，2024联邦财政年度的费用为416,734美元。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，以及某些小企业的豁免。

FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定。FDA可以要求提供额外的信息和研究，申请必须与额外的信息一起重新提交。在FDA接受重新提交的申请之前，需要对其进行审查。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始对申请进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对标准申请的初步审查并对赞助商做出回应，以及6个月的时间对申请进行优先审查。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期。FDA对补充信息或澄清的要求往往会大大延长审查过程。如果FDA提出要求，或者如果赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供了关于提交材料中已经提供的信息的补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

在对申请进行审查时，FDA通常会向申请人提交信息请求，并设定答复的最后期限。FDA还将检查正在或将生产该产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与提交文件相关的所有设施，包括部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合当前的GMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准申请之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP，并确保为支持申请而提交的数据的完整性。随着FDORA的通过，国会明确允许对提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施以及持有研究记录或参与研究过程的其他人员进行检查，从而明确了FDA进行检查的权力。

FDA还可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请。特别是，FDA可能会将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

关于BLAS的决定

在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布完整的回复信或CRL或批准信。为了达到这个结论，FDA必须确定是否有实质性的证据表明该产品是有效的，以及拟议产品的预期益处是否超过其对患者的潜在风险。这项评估的依据包括：潜在疾病的严重性和现有疗法满足患者医疗需求的程度；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定的风险。

如果申请未获批准，FDA将发布CRL，其中将包含确保申请最终获得批准所必须满足的条件，并在可能的情况下，概述赞助商可能采取的建议行动，以获得申请的批准。收到CRL的赞助商可以向FDA提交代表对FDA确定的问题的完整回应的信息。根据PDUFA，此类重新提交被归类为1类或

类别2.重新提交申请的分类依据的是赞助商在答复行动函时提交的信息。根据FDA在PDUFA下达成的目标和政策，FDA有两个月的时间审查1类重新提交，有6个月的时间审查2类重新提交。在完整的回复信中确定的问题得到解决之前，FDA不会批准申请。对于那些寻求挑战FDA CRL决定的人，该机构表示，赞助商可以要求就CRL举行正式听证会，或者他们可以提出复议请求或正式争端解决请求。

另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

FDA可能会限制该产品的批准适应症。它还可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能会要求进行批准后的研究，包括批准后的临床试验，以进一步评估该产品在批准后的安全性。该机构还可能要求测试和监督计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。

FDA可以根据批准后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

快速审查计划

FDA被授权以几种方式加快对申请的审查。根据快速通道计划，候选产品的赞助商可以在IND提交的同时或之后，要求FDA将特定适应症的产品指定为快速通道产品。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出满足该疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。除了其他好处，如能够与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track申请的部分进行审查，这一过程称为滚动审查。

任何提交FDA上市的候选产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如突破性治疗指定、优先审查和加速批准。

随着FDORA的通过，2022年12月，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA：要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验；要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成)；以及在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用加速程序撤回对新药申请或NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求该机构在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么不适合或不必要进行批准后研究的理由”。

2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。该机构表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的批准。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。为此，FDA概述了设计、进行和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持肿瘤治疗药物的加速批准。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但赞助商通常会密切遵守FDA的指南，以确保他们的研究产品有资格获得加速批准。

这些加速项目都没有改变审批的标准，但每个项目都可能有助于加快管理候选产品的开发或审批过程。

擎天柱计划

Optimus项目是FDA肿瘤学卓越中心(OCE)的一项倡议。该项目的重点是肿瘤学药物开发中的剂量优化和剂量选择，以及当前基于细胞毒性化疗药物的范例是否导致分子靶向治疗的剂量和时间表，这些治疗提供更多的毒性而不增加疗效，等等。在Project Optimus中，药物开发商有机会在开发计划的早期与FDA的肿瘤学审查部门会面，很好地在进行旨在注册的试验之前，讨论剂量发现和剂量优化。因此，该计划允许赞助商制定在剂量选择中利用非临床和临床数据的剂量发现和剂量优化策略，包括在试验中对一系列剂量进行随机评估，目的是在开发计划中尽早实施这些研究，为患者带来有希望的新疗法。

补充NDA的实时肿瘤学综述

通过其OCE，FDA已经建立了两个试点计划，允许实时审查以前批准的肿瘤学产品的补充申请。这种方法将允许FDA在临床试验结果可用时立即评估临床数据，目的是在赞助商提交申请后不久审查和批准新的适应症。这些试点计划中的第一个，实时肿瘤学审查，或RTOR，专注于及早提交与评估产品的安全性和有效性最相关的数据。RTOR允许FDA在临床试验结果可用且数据库被锁定之后，但在信息正式提交给FDA之前，更早地审查大部分数据。

FDA已经建立了几个标准来确定是否可以选择补充应用进行RTOR。这些标准包括：研究产品是否可能显示出比现有治疗方法有实质性改善；研究设计是直接的，由审查部门和OCE确定；终点可以很容易地解释。在化学、制造和控制配方更改和补充方面的应用

药理学/毒理学数据不包括在RTOR中。此外，出于试点计划的目的，复杂程度较高的提交文件，包括伴随诊断的提交文件，也可能被排除在外。在这些标准的基础上，适当的FDA审查部门和OCE管理层将共同决定是否可以选择该申请进行RTOR试点计划。

如果FDA确定RTOR是一个合适的审查途径，赞助商可以在所有患者数据输入并锁定在数据库中两到四周后，根据原始申请向机构发送提交前数据，并且赞助商准备请求FDA批准。成套资料还应包括关键的原始和衍生数据集，包括安全性/效能表和数字、研究方案和修正，以及成套资料插入草案。赞助商还必须提交其他学科的关键结果、分析和数据集(如果适用)。FDA随后将评估这些材料的充分性和完整性，以便分析数据以适当解决关键的监管问题。到赞助商向FDA提交申请时，审查团队已经完成了分析并熟悉了数据，可以进行更高效、及时和彻底的审查。

审批后规例

如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA作为批准过程的一部分施加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解是否符合现行的法规要求，包括GMP法规，这些法规对制造商施加了某些程序和文件要求。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合GMP法规和其他法规要求。

产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式批次放行，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次进行的所有测试结果的放行方案。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次进行分销。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。

一旦获得批准，FDA可能会撤回批准，如果没有遵守监管要求和标准，或如果产品上市后出现问题。后来发现产品以前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或生产工艺，或不符合监管要求，可能导致修订已批准的标签以增加新的安全性信息；强制上市后研究或临床试验以评估新的安全性风险；或实施REMS计划下的分销或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行宣传。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。尽管医疗保健提供者在其专业判断中可能会开出非标签用途的产品，但禁止药品制造商招揽、鼓励或推广未经批准的产品用途。FDA和其他机构积极

执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定生物的预期用途时将考虑的证据类型。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、美国司法部、HHS部门监察长办公室以及州当局的不利公关和行政和司法执法。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月批准前信息交换法的通过，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此前，此类通信在FDA的指导下是允许的，但新立法明确为赞助商提供了保护，这些赞助商向付款人传达了有关开发中产品的某些信息，包括未经批准的产品用途。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

此外，处方药产品的分销受到各种联邦和州法律的约束。《处方药营销法》(简称PDMA)是第一部为各州药品分销商的注册和监管设定最低标准并监管药品样品分配的联邦法律。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。2013年11月，联邦药品供应链安全法案(DSCSA)在美国生效，要求建立一个全行业的、电子的、可互操作的系统，通过药品分销供应链追踪处方药，分十年逐步实施。制造商被要求在2023年11月之前建立这样的系统和流程，但在2023年8月，FDA设定了一年的期限，在此期间它将对这些要求行使执法自由裁量权。

孤儿药物的指定和排他性

美国的孤儿药物指定是为了鼓励赞助商开发针对罕见疾病或疾病的产品。在美国，法律将罕见疾病或疾病定义为在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发和提供针对该疾病或疾病的生物制剂的成本。

如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品上市批准之日起七年内获得税收抵免和市场排他性。被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。根据监管规定提出的可接受的保密要求，当一种产品获得FDA孤儿产品开发办公室的孤儿药物指定时，该产品就成为孤儿。然后，该产品必须像任何其他产品一样通过审查和批准程序。

赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果一种产品在其他方面与已经批准的孤儿药物是同一产品，如果该产品能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物，则该产品的发起人可以寻求并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物名称。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或状况的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或状况下的特定适应症或用途，则该产品

一般会获得孤儿药物专营权。孤立药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一赞助商针对同一适应症的同一产品的营销申请，除非在某些有限的情况下。如果一种被指定为孤儿药物的产品最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。

专营期从FDA批准上市申请之日开始。在某些情况下，孤儿药物排他性不会阻止另一种产品的批准，包括如果拥有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求，或者随后的产品被证明在更好的疗效或安全性的基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献。根据当时的美国总裁于2020年12月27日签署的综合立法，产品必须显示临床优势的要求适用于在2017年FDCA修正案通过之前获得孤儿药物指定但尚未获得FDA批准的药物产品。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

儿科排他性

儿科排他性是美国另一种类型的非专利营销排他性，如果获得批准，它将规定在任何现有的监管排他性(包括孤儿排他性)的条款上附加额外的六个月的监管排他性。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

生物仿制药与排他性

2010年3月签署成为法律的2010年患者保护和平价医疗法案，包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。生物相似是指与现有FDA许可的“参考产品”高度相似的生物制品。到目前为止，FDA已经批准了一些生物相似产品和几种可互换的生物相似产品。

根据BPCIA，制造商可以提交一份生物制品的许可证申请，该生物制品与先前批准的生物制品或“参比产品”“生物相似”或“可互换”。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为使FDA批准生物相似产品可与参考产品互换，该机构必须发现，该生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次给药的产品)生物制剂和参考生物制剂在先前给药后可以交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。2022年12月，国会通过FDORA澄清，FDA可以批准多个第一批可互换的生物相似生物制品，只要这些产品在此类产品被批准为与参考产品可互换的第一天获得批准。

生物相似产品的申请必须在参考产品获得批准之日起四年后才能提交给FDA。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年内才能批准生物相似产品。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控的临床试验数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。BPCIA还为批准为可互换的生物仿制药设立了某些排他性期限

产品。最近，政府提出了缩短12年参考产品专营期的建议，但到目前为止还没有颁布。与此同时，自BPCIA通过以来，许多州通过了法律或法律修正案，解决了涉及生物相似产品的药房做法。

专利期限的恢复和延长

根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，要求一种新生物产品、其使用方法或其制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得最长五年的专利恢复。涵盖产品的专利的恢复期限通常是IND批准涉及人类的临床研究的生效日期和申请提交日期之间的时间的一半，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。

FDA批准Companion Diagnostics

2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据指导意见，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助该药物治疗和治疗的赞助商体外培养关于共同开发产品的相关问题的配套诊断设备。

2014年的指南还解释说，在候选生物产品的临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非它被用于该设备已经获得批准或批准的预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免或IDE法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和产品要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND，或同时提交IND和IDE。

2020年4月，FDA发布了额外的指南，描述了开发和标记配套诊断设备的考虑因素，以支持适当的多种生物肿瘤学产品的指定用途。2020年指南对2014年指南中的政策声明进行了扩展，建议配套诊断开发人员在确定是否可以开发他们的测试时考虑一系列因素，或者可以通过补充修改已批准的配套诊断的标签，以支持更广泛的标签声明，例如用于特定组的肿瘤学治疗产品(而不是列出单个治疗产品(S))。

在FDCA的领导下，体外培养诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。

FDA此前曾要求体外培养伴随诊断旨在选择将对候选产品做出反应以获得上市前批准或PMA的患者，同时批准治疗产品候选。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其部件的信息。PMA申请须缴交申请费。2024联邦财政年度的标准费用为483,560美元，小企业费用为120,890美元。

PMA申请通常需要临床试验，在一小部分病例中，FDA可能需要临床研究来支持510(K)提交。希望进行涉及该设备的临床研究的制造商受FDA的IDE规定的约束。IDE法规区分了重大和非重大风险装置研究，而获得批准开始研究的程序也相应地有所不同。此外，某些类型的研究不受IDE法规的约束。重大风险装置可能会对受试者的健康、安全或福利造成严重风险。重大危险设备是指在诊断、治愈、减轻或治疗疾病或防止损害人类健康方面非常重要的设备。在启动临床研究之前，对具有重大风险的设备的研究需要FDA和IRB的批准。非重大危险装置是指不会对人体构成重大危险的装置。非重大危险装置研究只需在临床研究开始前获得IRB批准。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造过程必须遵守质量体系法规的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

联邦和州数据隐私和安全法

根据1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案(HIPAA)，HHS发布了法规，以保护受保护实体使用或披露的受保护健康信息的隐私和安全，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所。HIPAA还规范医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者的标识符标准化。经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其条例，包括2013年1月25日公布的总括最终规则，还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时施加了某些义务。除了联邦隐私法规外，还有许多适用于我们业务的州法律管理健康信息的保密性和安全性。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。因此，州总检察长(与私人原告一起)提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。

此外，加利福尼亚州最近颁布了一项立法，被称为美国第一部类似GDPR的法律。被称为加州消费者隐私法案，或CCPA，它为消费者创造了新的个人隐私权(正如法律中对该词的广泛定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息，为这些消费者提供新的方式来选择退出某些个人信息的销售，并允许对数据泄露采取新的诉讼理由。CCPA可能会影响我们的业务活动，这取决于对它的解释，以及它体现了我们的业务不仅容易受到网络威胁，而且还会受到与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。

2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CRPA)，并大幅扩大了CCPA，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的内容。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2024年立法会议期间通过了全面的隐私法，这些法律将于2025年及以后生效。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州于2023年通过了《我的健康我的数据法案》，该法案专门监管了未受HIPAA规则监管的健康信息，该法律还拥有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

欧盟药品审批的法规和程序

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论产品是否获得FDA批准，赞助商都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体地说，欧盟(European Union)的医药产品审批流程与美国大致相同。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求向相关主管当局提交营销授权申请，或MAA，并由这些主管部门授予营销授权，然后产品才能在欧盟销售和销售。

非临床研究

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药物-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室做法或GLP的原则(除非对某些特定医药产品--例如用于放射性标签目的的放射性药物前体--另有正当理由)。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验条例(EU)第536/2014号，或CTR，在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧洲联盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由欧洲药品管理局(EMA)监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管部门和公众使用。

该条例的主要特点包括：通过单一入口点--“欧盟门户和数据库”--简化申请程序；为申请准备和提交一套单一的文件，以及简化临床试验赞助商的报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，分为两部分。第一部分由指定的报告成员国进行评估，其评估报告被提交给赞助商和所有已提交临床试验授权申请的欧盟成员国或相关成员国的所有其他主管机构进行审查。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用《临床试验指令》的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

进行某些临床试验的缔约方必须像在美国一样，在欧盟的临床试验登记处公布欧盟的临床试验信息。

素数标号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选药物产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药品计划，或称Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选药物产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，就临床试验设计和其他开发计划要素进行频繁讨论，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级治疗委员会的专职EMA联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

儿科研究

开发新医药产品的赞助商必须与EMA的儿科委员会或PDCO就儿科调查计划或PIP达成一致，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免(例如，因为相关疾病或状况仅发生在成人中)。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。产品的营销授权申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免，或者PDCO已批准推迟实施PIP的部分或全部措施，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性，在这种情况下，必须在晚些时候完成儿科临床试验。

营销授权

要在欧盟监管制度下获得产品的营销授权，赞助商必须提交MAA，要么根据EMA管理的中央程序，要么根据欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互认可程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有子集的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准针对特定产品的豁免、类别豁免或推迟实施PIP中包括的一项或多项措施。

中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国都有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括治疗癌症的产品，必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA对MAA提供意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。

在集中程序下，设立在EMA的CHMP负责对产品进行初步评估。根据欧盟的中央程序，对重大影响评估进行评估的最长时限为210天，不包括赞助方在答复《气候变化框架公约》问题时提供补充信息或书面或口头解释的时间。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP确定不再适合进行加速评估，它可能会恢复到集中程序的标准时限。

有条件批准

在特殊情况下，欧盟立法(第14条-a条例(EC)第726/2004号(经条例(EU)2019/5和条例(EC)第507/2006号关于人用药品的有条件销售授权修订)允许赞助商在获得申请全面销售授权所需的全面临床数据之前获得“有条件销售授权”。在以下情况下，可对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)给予有条件的批准：(1)候选产品用于治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病；(2)候选产品旨在满足患者未得到满足的医疗需求；(3)在提交全面的临床数据之前，可批准上市授权，前提是有关药品立即上市的好处大于仍需补充数据这一事实所固有的风险；(4)候选产品的风险-效益平衡为正；以及(5)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据。有条件的上市授权可能包含上市授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的临床试验或新的临床试验以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改条件或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

特殊情况

在“特殊情况下”，如果申请人能够证明其在正常使用条件下，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，也不能提供关于有效性和安全性的全面数据，则也可以批准上市授权。特别是当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这种营销授权接近于有条件的营销授权，因为它是为需要批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的药品而保留的，而且申请人并不持有授予营销授权所需的法律上的完整数据集。然而，与有条件的营销授权不同，申请人不必提供丢失的数据，而且永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的上市授权是最终批准的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，则撤回营销授权。根据这些程序，在批准销售授权之前，EMA或成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。除有条件营销授权外，营销授权的初始期限为五年。在这五年之后，可以在重新评估风险-收益平衡的基础上续签授权。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据修订的(EC)第726/2004号条例和修订的2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的新化学实体有资格获得八年的数据独占和额外两年的市场独家。数据排他性使欧盟的监管当局在八年内不能参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用。在额外的两年市场专营期内，可以提交仿制药上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场专营权到期之前，任何仿制药都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

欧盟和其他司法管辖区的专利期延长

欧盟还规定通过补充保护证书(SPC)延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高人民法院可以将专利的有效期从原定的到期日起延长最多五年，并可以提供最多十五年的

一种药物的市场排他性。如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月，这将在下文详细描述。尽管SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在各国的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

授权期和续期

原则上，上市授权的有效期为五年，并可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡进行重新评估而续签。为此，销售许可持有人必须在销售许可失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的综合版本，包括自授予销售许可以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期。未在授权失效后三年内将药品投放欧盟市场(在集中式程序的情况下)或在授权成员国的市场上投放的任何授权。

营销授权后的监管要求

在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧洲联盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以实施授权后研究和额外的监测义务。此外，授权产品的制造还必须严格遵守欧洲药品管理局的GMP要求和欧盟其他监管机构的类似要求，这些要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。最后，欧盟根据修订后的2001/83EC号指令，对授权产品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向药品处方者和/或公众的广告，进行了严格的管理。

孤儿药物的指定和排他性

条例(EC)第141/2000号和条例(EC)第847/2000号规定，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或长期衰弱的疾病，或(2)在欧洲联盟危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧洲联盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，赞助商必须证明没有欧盟授权的诊断、预防或治疗相关疾病的令人满意的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。

孤儿药物指定提供了许多好处，包括降低费用、监管援助，以及申请欧盟集中营销授权的可能性。一种孤儿药物的上市授权将导致十年的市场排他期。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或成员国都不能接受申请，也不能批准“类似医药产品”的销售授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则授权治疗适应症的市场专营期可缩短至六年，因为例如，该产品的利润足够高，不足以证明市场专营性是合理的。

儿科排他性

获得根据PIP进行的儿科临床试验结果的上市授权的产品，即使试验结果为阴性，也有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)将保护延长六个月。在孤儿医药产品的情况下，

孤儿市场的专营权可能会延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

随行诊断设备的批准

在欧盟，伴随诊断等医疗器械必须符合欧盟医疗器械条例(条例(EU)2017/745)附件I中详细说明的一般安全和性能要求(SPR)，或MDR，该条例于2021年5月26日生效，取代了以前适用的欧盟医疗器械指令(理事会指令93/42/EEC)。符合SPR和适用于配套医疗器械的附加要求是能够在医疗器械上贴上CE符合性标志的先决条件，没有这些标志，医疗器械就不能上市或销售。为了证明符合SPR，制造商必须接受合格评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其分类而有所不同。MDR旨在在整个欧盟范围内建立一个统一、透明、可预测和可持续的医疗器械监管框架。

另外，欧盟监管机构还通过了新的体外诊断法规(IVDR)2017/746，该法规于2022年5月生效。新法规取代了《体外诊断指令》(IVDD)98/79/EC。希望向通知机构申请对其体外诊断医疗设备进行合格评估的制造商必须在2022年5月之前更新其技术文件，以满足要求并遵守新的、更严格的法规。除其他事项外，该法规将：加强关于将设备投放市场的规则，并在设备上市后加强监控；明确规定制造商对投放市场的设备的质量、性能和安全的后续责任；通过唯一的识别号，提高整个供应链中医疗设备对最终用户或患者的可追溯性；建立一个中央数据库，向患者、医疗保健专业人员和公众提供有关欧盟现有产品的全面信息；并加强对某些高风险设备(如植入物)的评估规则，这些设备在投放市场之前可能需要接受专家的额外检查。

IVDR于2022年5月生效。然而，在2021年，情况变得很明显，欧盟成员国、卫生机构和经济经营者从那一天起还没有准备好适用IVDR。因此，欧盟委员会提议逐步或交错推出IVDR规则。目前的过渡期从2025年5月26日到2027年5月26日，对于高风险静脉注射障碍来说，是从2025年5月26日到2027年5月26日之间。关于卫生机构制造和使用的器械的某些规定必须从2028年5月26日起适用。这些过渡期仅适用于所谓的‘遗留设备‘，指根据以前的法律框架(特别是IVDD)签发的证书或符合性声明所涵盖的设备。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国在贸易与合作协议中达成了一项新的合作伙伴关系协议，该协议于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和英国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，该协议寻求将货物贸易壁垒降至最低，同时接受边境检查将成为不可避免的结果，因为英国不再是单一市场的一部分。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，被称为“温莎框架”。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或称HMR，是英国监管药品的主要法律文书。HMR已将在英国退出欧盟之前预先存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法。

已通过次级立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，像CTR这样的新立法将不适用于英国。由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对我们在英国的候选药品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，在英国营销我们的候选药物产品将需要单独的营销授权。新的国际认可框架自2024年1月1日起实施，根据该框架，MHRA在决定新的英国营销授权的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构做出的关于批准营销授权的决定。

一般资料保障规例

收集、使用、披露、转移或其他处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。2020年7月，欧盟法院(Court of the European Union，简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私屏蔽框架无效，该框架是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。CJEU的决定还令人质疑另一种数据传输手段--将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款--的长期可行性。

在CJEU做出决定后，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月通过了充分性决定。充分性决定允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这个问题的不确定性有可能影响我们的业务。

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱欧，也就是俗称的脱欧。与其他与英国退欧相关的问题一样，个人数据在英国将如何受到保护，以及个人信息是否可以从欧盟转移到英国，都存在悬而未决的问题。继英国退出欧盟后，英国数据

2018年保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。虽然英国2018年的数据保护法“实施”并补充了GDPR，已于2018年5月23日获得皇家批准，目前在英国生效，但尚不清楚根据GDPR将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法，尽管这些转移目前得到了欧盟委员会的充分性决定的允许。英国政府已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会(European Commission)最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会被重新评估。英国和美国还同意建立美英数据桥，其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架，并为公司从英国向美国传输数据提供了额外的法律机制。除英国外，瑞士还在批准与瑞士-美国数据隐私框架有关的充分性决定(在瑞士向美国转移数据方面，该框架的运作类似于欧盟-美国数据隐私框架和美英数据桥)。这些发展的任何变化或更新都有可能影响我们的业务。

覆盖范围、定价和报销

对于我们可能寻求FDA或其他政府当局监管批准的任何候选药物产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们可能开发的任何候选药物，除非提供保险，并且报销足以支付此类候选药物的很大一部分成本。即使我们可能开发的任何候选药品获得批准，此类候选药品的销售也将在一定程度上取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司和管理式医疗机构，为这些候选药品提供保险并建立足够的报销水平。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选药物可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定不承保我们可能开发的任何候选药物产品，一旦获得批准，可能会减少医生对此类候选药物产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。第三方报销和保险可能无法使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

在美国以外，确保为我们可能开发的任何候选药物提供足够的保险和付款将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品的监管营销批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们可能开发的任何候选药物的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致我们的商业化努力延迟。

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估)，以便获得报销或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司固定自己的产品价格，但监控处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。

医疗保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供商、咨询师、第三方付款人和客户的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、向医生和教学医生付款的报告以及患者隐私法律法规和其他可能限制我们业务和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。根据适用的联邦和州医疗保健法律法规进行的限制包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。例如，美国和州政府继续提出并通过旨在降低医疗保健成本的立法。2010年3月，美国国会颁布了PPACA，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。

此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案，向提供商支付的医疗保险总金额每财年削减高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。

2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选药物产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。综合拨款法案于2022年12月由总裁·拜登签署成为法律，对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。综合拨款法案第1001条将2010年4%的法定现收现付法自动减支推迟两年，至2024年底。由《2021年美国救援计划法案》的颁布引发的，将医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。综合拨款法案的医疗补偿标题包括第4163节，该节将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。

自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人强制令”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对PPACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决PPACA的合宪性。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

前政府还采取行政行动破坏或推迟PPACA的实施，包括指示根据PPACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施PPACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月28日，本届政府撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据联邦医疗补助计划和《泛美政治行动计划》的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划的政策，包括工作要求；破坏健康保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助计划和泛美政治行动计划的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

药品价格倡议

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，美国总裁发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格后，该案于2023年2月被一家联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。最终规则将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。它原定于2022年1月1日生效，但随着2022年通胀削减法案(IRA)的通过，国会将其推迟到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，美国总裁签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。”2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由美国总裁签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次将于2023年到期)；并以

新的折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出了类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药品的需求减少或额外的定价压力。

附加规例

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。施加类似义务的外国也通过了同等的法律。

人力资本

截至2023年12月31日，我们有53名全职员工。我们几乎所有的员工都位于马萨诸塞州。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系是良好的。此外，我们利用独立承包商和其他第三方来协助我们的药物和产品开发的各个方面。

我们认识到员工的价值，并致力于成为一个鼓励尊重、合作、沟通、透明和诚信的工作场所。我们寻求招聘具有不同背景和观点的员工。我们的成功始于并结束于拥有最优秀的人才，因此，我们专注于吸引、发展和留住我们的员工。我们为员工提供具有竞争力的全面福利待遇。我们的激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金(视情况而定)来吸引、留住和激励选定的员工、顾问、顾问和董事。我们支持员工

参加行业会议并取得专业执照。我们使用各种人力资本衡量标准来管理我们的业务，包括：劳动力人口统计；包容性和多样性；以及员工健康和安全。

企业信息

我们的网站地址是www.cuebiopharma.com。本公司的网站及网站上包含的或可通过本网站访问的信息不会被视为以引用方式并入本10-K表格年度报告或我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的任何其他报告或文件中，且任何对本公司网站地址的提及均仅作为非主动文字参考。

第1A项。国际扶轮SK因素

我们面临各种风险，这些风险可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成实质性损害。这一讨论突出了可能影响我们未来经营业绩的一些风险。这些都是我们认为对您来说最重要的风险和不确定性。我们不能肯定我们将成功地应对这些风险。如果我们不能应对这些风险，我们的业务可能无法增长，我们的股价可能会受到影响，我们可能无法继续经营下去。其他我们目前不知道的风险和不确定性，我们目前认为这些风险和不确定性是不重要的，或者与我们行业或业务中的其他公司面临的风险和不确定性相似，也可能会损害我们的业务、前景、经营结果和财务状况。以下讨论的风险包括前瞻性陈述，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。

与我们的业务相关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，没有产生商业收入的历史，有运营亏损的历史，可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司。我们的运营历史有限，从未从产品销售中获得收入，也有运营亏损的历史。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为3.011亿美元。我们能否实现商业创收运营并最终实现盈利，将取决于我们能否在需要时获得额外资本，完成我们的技术开发，获得监管机构对我们候选药物的批准，成功地将我们的候选药物商业化，和/或找到战略合作伙伴，将我们的候选药物整合到可以一起成功商业化的新药或现有药物中。我们不能保证我们会创造商业收入，或实现或保持盈利。

我们目前没有，也可能永远不会开发任何FDA批准的或商业化的产品。

我们目前没有任何经FDA或任何其他监管机构批准的产品或任何商业化产品，因此从未从产品销售中获得商业收入。我们尚未寻求在美国或任何外国市场为任何候选药物产品获得任何监管批准。因此，我们的候选药物产品商业化的任何估计时间都是高度投机的。

到目前为止，我们已经在与爱因斯坦的独家许可上投入了大量资源，这构成了我们候选药物和潜在应用的基础。为了开发任何最终可能商业化的产品，我们将不得不在研究和产品开发、合规和市场开发方面投入更多的时间和资金。我们和我们的许可方、潜在的业务合作伙伴和其他合作伙伴可能永远不会开发任何可以商业化的产品。我们的所有发展努力都将需要大量额外资金，这些资金都不会带来任何商业收入。我们的努力可能不会带来商业上的成功产品，原因有很多，包括：

此外，在2022年第一季度，我们决定将重点放在我们的CUE-100系列中的CUE-101和CUE-102肿瘤学项目上，并将重点放在战略上。我们正在通过伙伴关系和合作或替代资金结构积极寻求第三方支持，以进一步开发CUE-103和我们的Neo-STAT和RDI-STAT计划，以及我们的肿瘤学以外的计划，包括我们的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列，并且不能保证我们能够以有利的条款或根本不这样做。

我们在很大程度上依赖于我们的候选药物产品的成功，其中只有两个目前正在进行临床试验，在我们可能寻求监管部门的批准或将我们的任何候选药物产品商业化之前，还需要进行大量的额外研究和临床测试。

我们的主要重点和相当大一部分努力和财政资源的投资一直是开发我们的主要候选产品CUE-101，我们目前正在积极进行第一阶段临床试验，我们目前正在积极进行第一阶段临床试验。我们的其他候选药物产品都处于临床前阶段。2022年第一季度，我们决定将重点放在我们的CUE-100系列中的CUE-101和CUE-102肿瘤学项目上，并从战略上将重点放在这两个项目上。我们预计，为了获得FDA的批准，还需要对CUE-101和CUE-102进行额外的试验。因此，在我们和我们的合作者有机会从CUE-101、CUE-102或我们的其他候选药物产品中获得商业上可行的产品之前，还需要大量的额外研究和临床测试。我们的研究和开发工作仍然受到与开发新的生物制药产品和基于免疫调节的治疗方法相关的所有风险的影响。基础技术的开发可能会受到意想不到的技术或其他问题以及其他研究和开发问题的影响，以及完成这些候选药物产品的开发可能需要的资金不足。安全、监管和疗效问题、临床障碍或其他挑战可能会导致延迟，并导致我们产生额外费用，从而增加我们的损失。如果我们和我们的合作者不能完成，或者如果我们在开发潜在的候选药物产品或用于潜在商业应用的产品方面遇到重大延误，特别是在产生巨额支出之后，我们的业务可能会失败，投资者可能会损失他们的全部投资。

我们在进行临床试验方面的经验有限，也没有生物产品商业化的历史，这可能会使我们很难评估未来的生存前景。

到目前为止，我们的业务仅限于为公司提供资金和人员，进行研究和开发我们的核心技术，以及确定和优化我们的领先产品临床候选产品。此外，我们还对我们的两种候选药物进行了有限的临床测试。尽管我们招募了一支在美国具有临床试验经验的团队，但作为一家公司，我们进行临床试验的经验有限，并且之前没有将候选药物产品商业化或向FDA提交生物许可证申请或BLA或向外国监管机构提交类似申请以启动临床试验或获得营销授权的经验。我们不能确定当前或计划的临床试验是否会按时开始或完成，或者我们计划的开发计划是否会被FDA或其他监管机构接受，也不能确定如果获得监管部门的批准，我们的候选药物产品可以成功商业化。临床试验和我们的候选药物产品商业化将需要大量额外的财务和管理资源，并依赖第三方临床研究人员、合同研究组织或CRO、合同制造组织或CMO、顾问和合作者。依赖第三方临床研究人员、CRO、CMO或合作者可能会导致我们无法控制的延误。

此外，如果我们遇到任何问题或其他不可预见的事件，延误或阻碍监管部门对候选药物的批准或我们将其商业化的能力，我们可能没有财力继续开发候选产品或与其合作，包括：

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。同样，欧盟与临床试验相关的监管格局最近也发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，但CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。

我们目前或计划中的临床试验或我们的合作者的临床试验可能会揭示我们的临床前研究中未见的重大不良事件、毒性或其他副作用，并可能导致安全状况，可能会抑制或阻止监管部门批准或阻止我们的任何候选药物产品获得市场接受。

为了获得我们的任何候选生物药物产品的上市批准，我们必须通过临床前研究和临床试验以及其他支持数据来证明相关临床适应症的候选产品的安全性、纯度和有效性。如果我们的候选药物产品在临床前研究或临床试验中与不良副作用有关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将其开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，在这些人群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。

我们正在为我们的主要候选产品CUE-101进行第一阶段临床试验，并为CUE-102进行第一阶段临床试验，但除此之外，我们还没有进行任何临床试验。我们已经对我们的候选药物进行了各种临床前研究，但我们不知道这些研究对人类的预测价值，我们不能保证临床前研究中的任何积极结果将成功地转化为人类患者。在人类临床试验中观察到基于临床前测试的意想不到的结果并不少见，许多候选药物在临床试验中失败，尽管临床前结果很有希望。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的产品仍未能获得上市批准。临床试验中的人类患者可能会出现我们的临床前研究中没有观察到的重大不良事件或其他副作用，包括但不限于免疫原性反应、器官毒性(如肝脏、心脏或肾脏)或其他耐受性问题，甚至可能死亡。我们的候选药物在临床前研究中观察到的效力和动力学可能在人类临床试验中观察不到。如果我们候选药物的临床试验未能显示出令监管机构满意的疗效，或者没有产生积极的结果，我们可能会在完成或最终无法完成我们候选药物的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。

如果在我们当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃试验或我们对该候选产品的开发工作。我们、FDA或其他适用的监管机构或机构审查委员会可以出于各种原因随时暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验的受试者面临不可接受的健康风险或不良副作用。制药和生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期研究中显示出治疗前景，但后来被发现会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用并不妨碍药物获得或维持上市批准，但与其他疗法相比，由于其耐受性，不良副作用可能会阻碍市场对批准产品的接受。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。

此外，如果我们的任何候选药物产品获得上市批准，与我们候选药物产品相关的毒性也可能在获得批准后发展，并导致要求进行额外的临床安全试验、在标签上添加额外的警告、对产品的使用施加重大限制或将产品从市场上召回。我们无法预测我们的候选药物是否会对人体造成毒性，从而排除或导致基于临床前研究或临床测试的监管批准被撤销。然而，如果发生任何此类事件，将对我们的业务和财务状况造成重大损害，并将导致我们管理层的注意力转移。

临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在以后的试验中取得的结果。

临床前研究或早期临床试验的结果不一定预示未来的临床试验结果，临床试验的中期结果也不一定预示最终结果。我们的候选药物产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中显示出积极的结果，或已成功通过初步临床试验或临床试验的初步阶段。不能保证在我们的任何候选药物的临床前研究中看到的结果最终会在临床试验中取得成功，或者在第一阶段或第二阶段试验中看到的结果将在第三阶段试验中复制。

正在进行临床试验的药物和生物制品的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，我们可能会遇到由于许多因素造成的监管延误或拒绝，包括在我们的候选药物产品开发期间监管政策或要求的变化。任何此类延误都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们计划继续寻求合作或战略联盟。然而，我们可能无法建立这样的关系，我们已经建立的关系可能无法提供预期的好处。

自2018年11月6日起，我们签署了LG化学合作协议，以开发我们专注于肿瘤学领域的免疫统计药物。根据LG化学合作协议，我们已向LG化学授予在澳大利亚和亚洲某些国家的某些独家许可权，LG化学已同意向我们提供某些服务并向我们支付包括许可费、里程碑付款和销售特许权使用费在内的款项。本协议并不保证LG化学与我们建立长期的合作关系，LG化学可能随时与我们解除联系。

2022年第一季度，我们决定将重点放在我们的CUE-100系列中的CUE-101和CUE-102肿瘤学计划上，并从战略上将重点放在我们的CUE-100系列中，我们正在通过合作伙伴关系和合作或替代资金结构积极寻求第三方支持，以进一步发展CUE-103和我们的Neo-Stat和RDI-Stat计划，以及我们的肿瘤学以外的计划，包括我们的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列，并且不能保证我们能够以有利的条款或根本不能做到这一点。

2023年2月22日，我们与Ono制药有限公司或Ono达成了一项战略合作协议，即Ono协作和选项协议，以进一步开发CUE-401，并提供专门的资源和能力，帮助将CUE-401推向临床。根据小野合作和期权协议，小野向我们支付了一笔预付款，并同意通过24个月的指定期权期限全额资助与CUE-401相关的所有研究活动，这些研究活动将由我们进行。在小野行使其许可CUE-401的选择权后，我们将收到选择权行使付款，并有资格获得总计约2.2亿美元的开发和商业里程碑付款，以及销售的分级特许权使用费。在任何此类活动中，小野将获得开发和商业化CUE-401的全球权利，我们将在美国保留50%的共同开发和共同商业化的权利。我们选择共同开发和共同商业化选项的决定可能会在小野行使许可CUE-401的选择权后30天内做出。小野为行使期权支付给我们的金额和未来的里程碑付款将根据我们行使共同开发和共同商业化选项的决定而有所不同。这项协议并没有承诺小野与我们建立长期的关系，我们可能无法实现协议规定的付款。

我们还计划寻求与其他第三方的更多战略联盟或合作，我们相信这将补充或加强我们在我们的候选药物产品和我们可能开发的任何未来候选药物产品方面的开发和商业化努力。此外，我们目前没有销售、营销、制造或分销的能力或安排。为了将我们潜在的产品商业化，我们计划寻找开发和营销合作伙伴或分许可人，以获得必要的营销、制造和分销能力。

这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，放弃与我们的知识产权和研发活动相关的某些权利，增加我们的近期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，发行可能需要我们资产留置权的债务，这将增加我们每月的支出义务，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们为我们的候选药物产品建立额外的战略合作伙伴关系或合作的努力可能不会成功，因为他们可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选药物产品具有基于当前或未来已证明的安全性、纯度和有效性所需的临床和/或商业潜力。如果我们无法建立更多的战略伙伴关系或合作来开发我们的候选药物产品，我们独立开发候选药物产品的成本可能会高于我们目前的预期，这可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果造成实质性损害。

此外，涉及我们候选药物产品的合作面临许多风险，其中可能包括：

因此，我们可能无法实现我们的技术或潜在产品的协作协议、战略合作伙伴关系或许可证的好处，这可能会推迟我们的产品开发时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会获得足够的收入、净利润或其他利益来证明这笔交易是合理的。与我们的候选药物产品相关的新合作或战略合作协议的任何延误都可能推迟我们候选药物产品的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

我们与LG化学的合作协议包含限制我们研究和开发活动的排他性条款。

我们已根据LG化学合作协议授予LG化学独家许可，在LG化学区域内开发、制造和商业化CUE-101以及候选药物产品。根据LG化学合作协议，我们将为最多三个等位基因设计选定的免疫统计量，预计将包括LG化学区域的主要等位基因，而LG化学将为候选药物的开发和商业化建立CMC流程。

这些对我们开发、制造和商业化活动的限制可能会影响我们成功开发某些候选药物产品的能力，这可能会损害我们未来将这些候选药物产品的药物商业化的业务前景。

我们在寻找更多候选药物的努力可能不会成功。由于我们的资源和资金有限，我们必须优先开发某些候选药物；这些决定可能被证明是错误的，可能会对我们的业务产生不利影响。

在2022年第一季度，我们决定战略性地专注于我们的CUE-100系列中的CUE-101和CUE-102肿瘤学项目。我们正在通过伙伴关系和合作或替代资金积极寻求第三方支持

为了在肿瘤学之外进一步开发CUE-103以及我们的Neo-STAT和RDI-STAT程序，包括我们的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列，不能保证我们能够以有利的条件或根本不能保证我们能够做到这一点。

尽管我们可能会探索其他治疗机会，但除了我们目前正在开发的候选药物外，我们可能无法确定用于临床开发的成功药物产品，原因有很多。如果我们不能发现更多潜在的候选药物，我们的业务可能会受到实质性的损害。

为了开发我们的候选药物产品以获得更多适应症，并确定新的候选药物产品和疾病靶点，研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论这些计划最终是否成功。我们的研究计划最初可能在确定潜在适应症和/或候选药物方面表现出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：

由于我们的财力和人力资源有限，我们打算最初将重点放在有限适应症的研究计划和候选药物上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选药物或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他适应症的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

因此，不能保证我们能够为我们的候选药物产品确定额外的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的潜在候选药物产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选药物产品或其他最终被证明不成功的潜在计划上。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物技术和制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。我们的竞争对手可能能够开发其他化合物或药物，能够达到与我们的候选药物产品类似或更好的结果。我们的竞争对手可能包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司以及大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织，与CRO和其他合作伙伴建立的关系，以及成熟的销售队伍。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能成功地开发、获得或独家许可比我们的候选药物产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发专有技术或确保专利保护，进而将我们排除在开发我们的技术和潜在产品可能需要的技术之外。

免疫治疗技术正在快速发展，我们预计将与开发双特异性抗体(例如安进、免疫、免疫核心、Janssen PharmPharmticals、Regeneron和罗氏控股股份公司)、细胞疗法(例如Adaptimmune、百时美施贵宝、Gilead Sciences、Iovance BioTreateutics、Janssen PharmPharmticals和诺华制药)、抗体-药物结合物(例如AbbVie、Gilead Sciences、辉瑞和罗氏控股AG)、免疫检查点抑制剂(例如阿斯利康、百时美施贵宝、葛兰素史克、默克和罗氏控股股份公司)以及靶向细胞因子(例如Asher Bio)和靶向细胞因子(例如Asher Bio)的公司展开竞争Aulos Bio、BioNTech SE、Medicenna Treateutics、Moderna、MWall Oncology、罗氏控股公司、Synthekine、狼人治疗公司和希利奥治疗公司)，其中许多公司拥有比我们目前拥有的更多的财务和其他资源。

即使我们的任何候选药品获得了监管部门的批准，我们也可能不是第一个上市的公司，这可能会对我们候选药品的价格或需求产生负面影响。此外，如果由于价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转换到我们的候选药物产品，或者如果医生转换到其他新药或生物产品或选择保留我们的候选药物产品以在有限情况下使用，我们可能无法实施我们的商业计划。此外，竞争对手可以从FDA获得关于该竞争对手产品的孤立产品独家经营权。如果该竞争对手产品被确定为与我们的候选药物产品之一相同的产品，我们可能会被阻止在七年内获得FDA对相同适应症的该候选产品的批准，除非在有限的情况下，我们可能会受到非美国法规的类似限制。

如果我们失去关键的管理人员，或者如果我们不能招聘更多的高技能人员，我们识别和开发新的或下一代候选药物的能力将受到损害，可能导致失去市场或市场份额，并可能降低我们的竞争力。

我们高度依赖管理团队的主要成员，包括首席执行官Daniel·帕塞里、首席执行官阿尼什·苏瑞、首席科学官总裁和首席科学官、首席医疗官马泰奥·莱维塞蒂以及科学和临床咨询团队的其他成员。我们的团队在肿瘤学药物发现和开发、T细胞调节、蛋白质生物化学和免疫分析方面拥有丰富的经验和知识，失去任何现有或未来的团队成员可能会削弱我们设计、识别和开发新的知识产权和候选药物产品以及新的科学或产品想法的能力。此外，如果我们失去了这些人员中的任何一个的服务，我们可能会被迫花费大量的时间和金钱来寻求替代品，这可能会导致我们候选药物的开发延迟，以及我们业务计划和运营计划的实施，并转移我们管理层的注意力。我们不能保证我们能够找到令人满意的现有和未来关键科学和管理员工的替代者，条件是不会对我们造成过高的成本或负担。

为了吸引有价值的人员留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还授予了股票期权和随着时间推移授予的限制性股票单位。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着这些员工可以随时离开我们的工作，无论原因是什么。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗科学人员。

我们的内部计算机系统，或第三方CRO、制造商或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们未来的CRO、制造商和其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、网络攻击或网络入侵、网络钓鱼或其他欺诈计划造成的资金或信息损失、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员或与我们有业务往来的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。日益增加的安全威胁以及更复杂的网络犯罪和网络攻击对我们的内部计算机系统、网络和服务(包括第三方CRO、制造商或其他承包商或顾问使用的系统、网络和服务)的安全性和可用性，以及我们的数据和潜在试验参与者或患者、员工和其他人的数据的机密性、可用性和完整性构成潜在风险。尽管据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何这样的重大系统故障或安全漏洞，但如果发生这样的事件，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断。例如，未来临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息(如可单独识别的健康信息)，我们可能会招致重大责任，我们候选药物的进一步开发和商业化可能会被推迟。此外，围绕信息安全和隐私的外国、联邦和州监管环境日益苛刻，经常实施新的和不断变化的要求。遵守隐私和信息安全法律和标准的变化可能会因为增加对技术的投资和开发新的业务流程而导致巨额费用。

公共卫生流行病或流行病可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验和临床前研究。

大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。我们和我们所聘用的第三方制造商和CRO可能会面临影响我们启动和完成临床前研究或临床试验或提交监管申请的能力的中断，包括我们获得必要的现场批准或临床试验地点的其他延迟，包括招募或患者登记，或我们的研发活动必不可少的项目的采购中断，例如，制造我们的候选药物产品所使用的原材料或我们正在进行和计划中的临床试验的实验室用品，在每种情况下，由于应对任何流行病的持续努力，可能会出现短缺。

例如，在2021年1月，我们的首席营销官通知我们，由于援引了国防生产法案，我们用于CUE-102候选药物产品的GMP材料的生产将推迟约六周，该法案优先生产用于预防或治疗新冠肺炎的疫苗和其他药物产品。CUE-102的GMP材料最终在2021年下半年生产出来。我们CUE-102 GMP批次生产的延迟影响了我们计划于2021年第四季度提交的CUE-102 IND的预期提交日期，该日期是我们在2022年3月31日提交的。尽管我们努力管理和补救这些影响，但它们的最终影响取决于我们不知道或不能控制的因素，包括大流行的持续时间和严重程度，以及为遏制其传播和减轻其对公共卫生的影响而采取的第三方行动。此外，新冠肺炎疫情对金融市场造成不利影响，导致股价大幅波动，市场流动性减少，许多上市公司的证券市场价格大幅下跌。股票市场的波动或下跌可能会对我们在需要时通过出售普通股或其他股权或股权挂钩证券筹集资金的能力产生不利影响。如果当我们需要筹集资金时，这些市场状况仍然存在，如果我们无法在当时的市场状况下出售普通股，我们可能不得不接受较低的股票价格，并发行比市场状况更好的情况下更多的股票，导致我们股东的利益严重稀释。

新冠肺炎相关突发公共卫生事件申报截止时间为2023年5月11日。然而，美国食品药品监督管理局保留了一些与新冠肺炎相关的政策。目前尚不清楚这些政策将如何影响我们开发候选药物并将其商业化的努力。

未来任何公共卫生危机引发的上述和其他因素可能会对我们的业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。

战争、恐怖主义、其他暴力行为或自然或人为灾难可能会影响我们经营的市场、我们的患者以及我们的研究和开发活动所需的资源。

我们的业务可能会受到以下因素的不利影响：我们运营所在地理区域的政治不稳定、中断或破坏，无论原因为何，包括战争、恐怖主义、骚乱、内乱或社会动荡；以及自然灾害或人为灾害，包括饥荒、洪水、火灾、地震、风暴或大流行病事件、疾病传播，例如新冠肺炎大流行以及地缘政治冲突。此类事件可能会通过提高我们研发活动所需资源的价格或限制我们接触患者进行临床试验来影响我们的业务，这可能会推迟我们在一个或多个临床或临床前候选药物产品方面的进展。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不能成功履行他们的合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法成功完成我们候选药物的开发、获得监管部门的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们依赖并计划继续依赖第三方CRO来执行我们的临床试验，并仅控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项试验都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO，包括我们的CMO Catalent Pharma Solutions，LLC或Catalent，对于我们临床开发中的所有产品，都必须遵守FDA关于当前良好临床实践或GCP的法律法规。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行GCP。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能确定在特定监管机构进行检查后，该监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用GMP法规下生产的产品。当我们与我们的

对于我们的候选药品的制造过程，包括质量审核，我们通常不控制制造过程的实施，并且完全依赖我们的CMO来遵守GMP法规要求以及活性药物物质和成品的制造。此外，我们候选药物的部分临床试验可能在美国境外进行，这将使我们更难监控CRO和访问我们的临床试验地点，并将迫使我们严重依赖CRO来确保我们的临床试验正确和及时地进行，并遵守适用的法规，包括GCP。在为我们的候选药物产品进行临床试验时，如果不遵守适用的法规，我们可能需要重复临床试验，这将延误监管部门的审批过程。

我们的一些CRO有能力终止其各自与我们的协议，如果(除其他原因外)可以合理地证明参与我们临床试验的受试者的安全需要终止协议，如果我们为了债权人的利益进行一般转让，或者如果我们被清算。如果我们与这些第三方CRO的任何关系因任何原因终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。此外，我们的CRO不是我们的员工，除了根据我们与此类CRO达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的临床前和临床项目投入了足够的时间和资源。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果CRO需要更换CRO，或者如果CRO获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们候选药物产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和我们候选药物产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会大幅增加，我们创造收入的能力可能会大大推迟。

更换或增加额外的CRO会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们完全依赖第三方为我们的候选药物产品生产临床前和临床药物供应。

我们完全依赖第三方为我们的候选药物产品制造临床药物供应。如果我们的候选药物产品因任何原因意外失去供应，无论是由于制造、供应或储存问题或其他原因，我们可能会遇到供应中断或临床试验或监管提交的延迟、暂停或终止。我们目前没有也不打算在内部获得生产我们的临床前和临床药物供应的基础设施或能力，我们缺乏资源和能力来生产我们的任何临床或商业规模的候选药物产品。我们的合同制造商或其他第三方制造商用于生产我们的候选药物产品(包括Catalent和Ajinomoto)的设施必须获得并保持FDA的批准。虽然我们与第三方制造商就候选药品的制造过程密切合作，包括质量审核，但我们通常不控制合同制造商或其他第三方制造商的制造过程的实施，并且完全依赖他们遵守GMP法规要求以及活性药物物质和成品的制造。如果我们的合同制造商或其他第三方制造商不能成功地生产符合适用规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准，我们可能无法获得足够的供应，这可能会对我们的运营产生重大和不利影响。

此外，我们无法控制我们的合同制造商或其他第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准或撤回对这些用于生产我们的产品和候选药物产品的设施的批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们将我们的产品和候选药物产品商业化、开发或获得或保持监管批准的能力。

我们还依赖我们的制造商从第三方供应商那里购买必要的材料，以生产我们的临床试验候选药物产品。我们用于生产我们的产品和候选药物产品的原材料供应商数量有限，我们可能需要评估替代供应商，以防止可能中断生产我们临床试验所需的候选药物产品所需材料的生产。我们对制造商收购这些原材料的过程或时间没有任何控制权。此外，我们目前还没有任何关于这些原材料的商业生产的协议。虽然我们通常不会开始临床试验，除非我们相信我们有足够的候选产品供应来完成临床试验，但由于需要，正在进行的临床试验的候选产品或其原材料成分的供应出现任何重大延误

更换合同制造商或其他第三方制造商可能会大大推迟我们的临床试验、产品测试以及我们候选药物的潜在监管批准的完成。

依赖第三方制造商会带来额外的风险，包括第三方可能违反制造协议，我们的专有信息可能被挪用，以及第三方可能在对我们来说代价高昂或不方便的时候终止或不续订协议。

我们预计，在可预见的未来，我们将继续依赖合同制造商或其他第三方制造商。然而，我们可能无法就潜在的未来候选药物产品达成协议或以商业上合理的条款这样做，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们的候选药物产品依赖于某些唯一或有限的供应来源，供应链的中断在过去和未来都可能导致我们候选药物产品的开发、审批和商业化的延迟。

目前，我们使用Catalent和Ajinomoto作为我们的供应来源，用于生产我们的主要候选产品CUE-101和CUE-102的临床供应。如果我们连续出现多个批次失败，或者Catalent和Ajinomoto的供应因其他原因中断，我们的候选药物产品供应可能会出现重大中断。任何替代供应商都需要通过IND补充获得资格，这可能会导致我们的CUE-101和CUE-102临床试验延迟。2024年2月5日，Catalent达成合并协议，Novo Holdings将收购Catalent。合并各方预计收购将于2024年底完成。虽然我们一直在与Catalent保持沟通，截至提交本报告时，我们并不知道我们与Catalent的协议因合并而出现任何延迟或中断，但我们不能保证未来不会出现延迟或中断。

CUE-101和CUE-102以及我们的其他候选药品的制造工艺很复杂，可能很难或不可能最终确定适当的工艺来规模化生产候选药品。这些因素可能会导致我们的任何候选药物的临床试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟；导致我们产生更高的成本；或者阻止我们成功地将它们商业化。此外，如果我们的供应商未能及时以商业合理的价格提供所需的临床或商业数量的活性药物成分，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟。

例如，在2021年1月，Catalent通知我们，由于启用了DPA，我们用于CUE-102候选药物产品的GMP材料的生产将推迟大约六周。我们CUE-102 GMP批次生产的延迟影响了CUE-102 IND的预期提交日期，该日期原计划于2021年第四季度提交，并于2022年3月31日提交。

与知识产权和其他法律事项有关的风险

如果我们或我们的许可方(S)无法保护我们或其知识产权，那么我们的财务状况、经营结果以及我们的技术和潜在产品的价值可能会受到不利影响。

专利和其他专有权利对我们的业务至关重要，我们有效竞争的能力取决于我们技术的专有性质。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可机会来发展、维持和加强我们的竞争地位。我们寻求通过与某些员工、顾问和其他各方签订保密协议，在一定程度上保护这些人。我们的成功将在一定程度上取决于我们和我们的许可方(S)对其知识产权，特别是我们获得专有权的专利申请和其他知识产权获得、维护(包括定期提交和付款)和实施专利保护的能力。我们和我们的许可方(S)可能不会成功起诉或继续起诉我们已经许可的专利申请。即使就未决专利申请颁发专利，我们或我们的许可人(S)可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的实体提起诉讼，或者可能不像我们通常那样积极地实施此类执法。如果对我们拥有或许可的知识产权没有足够的保护，其他公司可能会提供基本上相同的产品供销售，这可能会不利地影响我们的竞争业务地位，并损害我们的业务前景。即使颁发了专利，也可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手销售类似产品的能力，或者限制我们可能拥有的潜在产品的专利保护期。

在世界上所有国家申请、起诉、维护和捍卫候选药物的专利对我们来说可能是昂贵得令人望而却步的，我们在一些非美国国家的知识产权可能会有

与美国不同的范围和实力。此外，某些非美国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或非美国司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的药品。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的药物，此外，可能会将其他侵权药物出口到我们拥有专利保护但执法权没有美国那么强的非美国司法管辖区。这些药物可能会与我们的候选药物产品竞争，而我们的专利权或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多总部位于美国的公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权，特别是与生物制药产品有关的专利、商业秘密和其他知识产权，这可能会使我们在这些司法管辖区难以阻止侵犯或挪用我们的专利或其他知识产权，或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争药品。在非美国司法管辖区强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。

此外，此类诉讼可能会使我们的专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出侵权或挪用索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发的知识产权中获得显著的商业优势。

如果我们不能保护我们的专有信息和专有技术的机密性，我们的技术和潜在产品的价值可能会受到不利影响。

除了我们获得许可的技术外，我们还依赖并将继续依赖非专利专有技术、工艺、商业秘密、商标和专有技术。任何非自愿向第三方披露或盗用我们的机密或专有信息都可能使竞争对手复制或超过我们的技术成就，从而潜在地侵蚀我们在市场上的竞争地位。我们寻求通过与员工、顾问和第三方签订保密协议来部分保护机密或专有信息。虽然我们要求我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息和技术的第三方签订保密协议，但我们不能确定这些技术、信息和技术不会被披露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发基本上相同的信息和技术。这些协议可能被终止或被违反，我们可能没有足够的补救措施来终止或违反任何此类协议。此外，在未经授权使用或披露的情况下，这些协议可能无法为我们的商业秘密和专有技术提供有意义的保护。如果我们的任何员工以前受雇于其他制药、医疗技术或生物技术公司，这些雇主可能会指控他们的前雇员为我们从事治疗开发活动违反了商业秘密和其他类似的索赔。任何涉及这类员工的纠纷都可能导致对我们的责任。

如果我们未能履行我们在协议中的义务，根据这些协议，我们将从第三方获得产品或技术的开发或商业化权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们持有爱因斯坦的独家知识产权许可，涉及某些专利权，涉及我们的生物制剂工程核心技术平台，以控制T细胞活性、精密度、免疫调节药物候选产品，以及两项支持发现共刺激信号分子(配体)和T细胞靶向肽的技术。本许可证对我们施加了各种发展里程碑义务。如果我们未能履行许可协议下的任何义务，并且未能纠正此类不遵守行为，爱因斯坦将有权终止协议和我们的许可。我们根据与爱因斯坦的协议拥有权利的现有专利申请或未来专利可能过于具体，并被狭隘地解释为阻止第三方围绕这些专利提供的保护进行开发或设计。此外，在许可协议终止的情况下，我们可能会失去我们许可的专利和专利应用程序的权利。不能保证我们将在未来及时实现所有里程碑，也不能保证本许可协议不会因其他原因而终止，从而剥夺我们的重大权利。本许可协议的终止将对我们的财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们无法申请专利并保护用于我们潜在产品的知识产权，其他人可能会复制我们的创新，这可能会削弱我们在市场上有效竞争的能力。

我们预期的专利实力将涉及复杂的法律和科学问题，而且可能是不确定的。如上所述，在“业务-我们的知识产权”一节中，我们拥有或许可许多未决的专利申请。我们的预期专利可能会受到挑战或无法产生已颁发的专利，而预期专利可能过于具体和狭隘地解释为阻止第三方围绕我们的知识产权提供的保护进行开发或设计，在这种情况下，我们可能会失去竞争优势，我们的业务可能会受到影响。此外，我们许可或已经提交的专利和专利申请可能无法产生已颁发的专利或权利要求可能需要修改。即使在修改之后，专利也不能颁发。在这种情况下，我们可能无法获得我们所寻求的知识产权的独家使用权，我们可能会失去竞争优势，这可能会对我们的业务造成损害。

知识产权侵权的诉讼或第三方索赔或对我们预期专利的有效性的挑战将要求我们使用资源来保护我们的技术，并可能阻止或推迟我们的候选药物产品的开发、监管批准或商业化。

如果我们成为第三方索赔的目标，声称我们的潜在产品或知识产权侵犯了他人的权利，我们可能会被迫产生巨额费用或从我们的业务中转移大量员工资源。

如果成功，这些索赔可能导致我们不得不支付巨额损害赔偿，或者可能阻止我们开发一种或多种候选药物。此外，如果对我们或我们的合作者提起专利侵权诉讼，我们或他们可能会被迫停止或推迟作为诉讼标的的产品或候选产品的研究、开发、制造或销售。

如果我们或我们的合作者遇到专利侵权索赔，或者如果我们选择避免其他人可能会主张的潜在索赔，我们或我们的合作者可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，并且很可能需要支付许可费或版税或两者兼而有之。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们或我们的合作者能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这将使我们的竞争对手能够访问相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们或我们的合作者无法以可接受的条款或根本不能达成许可协议，我们可能会被阻止将产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。这可能会严重损害我们的业务。对我们来说，任何诉讼或其他程序的费用，无论其是非曲直，即使解决对我们有利，可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财力和人力资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。知识产权诉讼和其他诉讼程序，无论其是非曲直，也可能会占用大量的管理时间和员工资源。

虽然我们目前还不知道有任何关于知识产权侵权的诉讼或其他诉讼或第三方索赔，但生物技术和制药行业的特点是许多关于专利和其他知识产权的诉讼。其他方未来可能会声称我们的活动侵犯了他们的专利，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。我们可能没有确定影响我们业务的所有专利、专利申请或出版的文献，方法是阻止我们将潜在产品商业化的能力，阻止我们潜在产品或许可方的一个或多个方面的专利可专利性，或者通过涵盖可能影响我们潜在产品营销能力的相同或类似技术。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证来推进我们的研究或允许我们的候选药物商业化，我们经常这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得未来的许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们可能无法进一步开发和商业化我们的一个或多个候选药物产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们获得许可的大多数知识产权都是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，美国政府可能有一定的权利

根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》，在我们当前或未来的候选药物产品中体现的知识产权。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选药物产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的正常法定期限通常为自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。此外，如果确定不同专利中的权利要求针对同一发明的明显变体，则正常的法定专利期限在美国可能受到限制，这可能会对正常的法定专利期限产生负面影响。即使我们的候选药物产品获得了专利，一旦候选产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争药物的竞争，包括仿制药。考虑到新药候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物产品的专利可能会在这些候选药品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选药物产品商业化。

根据FDA对我们候选药品的上市批准的时间、持续时间和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和欧盟的类似立法获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许涵盖经批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。然而，如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。每个批准的产品只能延长一项专利，延长的专利总期限自批准之日起不能超过14年，保护范围不是权利要求的全部范围，而是限于批准的药物、使用方法或制造方法可以延长。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们可以对适用的候选产品行使专利权的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会参考我们的临床和临床前数据，利用我们在开发和试验方面的投资，比其他情况下更早推出他们的产品，我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们的候选药物产品的商业化。

由于我们的候选药物的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何药物商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选药物产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为导致伤害或死亡，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就药物固有的危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。索赔也可以根据国家或外国消费者保护法提出。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选药物的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与合作伙伴开发的药物的商业化。我们的保险单也可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能必须支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超过我们的保险覆盖范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的合作者达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿也可能是不可用的或足够的。

与政府监管相关的风险

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得任何候选药物的商业化批准。如果我们无法获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选药物产品商业化，或者将推迟将其商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

我们的任何候选药品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家和地区类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们还没有收到任何司法管辖区监管机构对任何候选药物产品上市的批准。我们只有有限的备案经验和

支持获得营销批准所需的应用程序，并有望依赖第三方CRO在此过程中协助我们。为了获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据和支持信息，以确定每个治疗适应症的安全性、纯度和效力。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们的任何候选药物产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我们获得上市批准或阻止或限制商业使用的特征。

此外，在美国和海外获得上市批准的过程都很昂贵，如果需要进行额外的临床试验，可能需要多年时间，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而变化很大，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。例如，2022年12月，随着FDORA的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的3期临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。此外，2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了先前的临床试验指令2001/20/EC。根据这一新规定，我们以前没有获得在欧盟进行临床研究的授权，因此，我们可能会推迟开始此类研究。

此外，根据PREA，某些生物制品的BLA或补充BLA必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药，除非赞助商收到FDA的延期或豁免。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。欧盟的适用立法还要求赞助商要么根据EMA儿科委员会批准的儿科调查计划在儿科人群中进行临床试验，要么获得EMA儿科委员会的豁免或推迟进行这些研究。对于我们正在寻求美国或欧盟监管批准的任何我们的候选药物产品，我们不能保证我们能够获得豁免或以替代方式及时完成任何必要的研究和其他要求，这可能导致相关的声誉损害并使我们受到执法行动的影响。

最后，FDA和其他国家的类似机构在批准过程中有很大的自由裁量权，可能拒绝接受任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何上市批准可能受到限制，或受到限制或批准后承诺，导致批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或我们未能获得任何候选药品的批准，这些候选药品的商业前景可能会受到损害，我们产生收入的能力将受到重大损害。

在我们的研究和联邦资金方面，我们受到监管。

由于我们的许可方已经在联邦拨款下进行了研究，并且我们可以在联邦拨款下进行进一步的研究，因此我们在进行研究的方式和与这些拨款相关的协议条款方面将受到联邦法规的约束。各国政府和研究机构也颁布了道德准则，要求我们在研究方面遵守这些准则。这些指南面向涉及人和动物的研究和实验。不遵守规则、协议条款和公认的科学实践将危及我们的资助和结果，以及在进一步研究和批准的情况下使用这些结果。由于我们的许可方使用了联邦资金，政府保留了与这些赠款相关的“行军”权利，即授予额外的许可证以实践由赠款资金开发的发明的权利。

2023年12月，国家标准与技术研究所(NIST)发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，或称框架草案，征求公众意见。框架草案规定了机关在决定是否根据下列条件行使进场权时可以考虑的因素

贝赫-多尔法案，并包括有史以来第一次规定，价格可以是确定一种药物或其他纳税人资助的发明是否对公众开放的一个因素。NIST目前正在就拟议的框架草案征求公众意见。联邦政府可能将价格作为决定游行的因素之一，并行使“游行”权利，这可能会导致对我们未来产品的需求减少，这可能会对我们的运营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。此外，任何不遵守适用法律或法规的行为都可能损害我们的业务并转移我们管理层的注意力。

如果不能在外国司法管辖区获得上市批准，我们的任何候选药物产品都将无法在这些司法管辖区销售，这反过来又会严重削弱我们创造收入的能力。

为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区营销和销售我们的任何候选药物产品，我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批过程通常包括与获得FDA批准相关的所有相同或类似的风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法申请上市批准，也可能无法获得必要的批准，以便在任何司法管辖区将我们的候选药物产品商业化，这将严重削弱我们的创收能力。

此外，由于英国退出欧盟(通常称为英国退欧)，我们在英国寻求营销批准方面可能面临更高的风险。一项勾勒出英国和欧盟未来贸易关系的贸易与合作协议于2020年12月达成，并于2021年5月1日生效。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法律，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰将继续受欧盟根据北爱尔兰议定书(经2023年2月达成的所谓的关于北爱尔兰的温莎框架修订)的规则的约束。MHRA依赖于《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。HMR已将英国退出欧盟之前预先存在的管理医药产品的欧盟法律文书纳入国内法。由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对我们在英国的候选药品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，在英国营销我们的候选药物产品将需要单独的营销授权。

从2024年1月1日起，一项新的国际认可程序或IRP将适用，该程序旨在促进药品在英国的批准。IRP向已经从MHRA指定的参考监管机构或RRS获得同一产品授权的申请者开放。RRS特别包括欧洲经济区成员国的EMA和监管机构，以便在欧盟集中程序和互认程序中获得批准，以及FDA。然而，IRP的具体运作目前尚不清楚。由于英国退欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，可能会迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选药物寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

我们预计，在将我们的任何获得美国境外上市批准的候选药物商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。

我们可能会为我们的一个或多个候选药物产品寻求孤儿药物指定，但即使这样的指定获得批准，我们也可能无法维持与孤儿药物指定相关的任何好处，包括阻止FDA或EMA批准其他竞争产品的市场排他性。

根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。欧盟EMA对孤儿产品的审批也有类似的监管制度。一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA或EMA不能在该时间段内批准同一产品的同一治疗适应症的另一营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种产品不再符合指定孤儿药物的标准，特别是如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧盟的排他性期限可以缩短到六年。

为了让FDA批准我们的一种产品获得孤儿药物独家经营权，该机构必须发现该产品被指定用于治疗美国每年患者人数少于20万人的疾病或疾病。FDA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物排他性的条件或疾病不符合这一标准。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的产品可以针对相同的条件获得批准。此外，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种产品在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以针对相同的疾病批准相同的产品。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则也可能失去孤儿药物的排他性。

FDA和国会可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。鉴于第11巡回上诉法院2021年9月的一项裁决可能尤其如此，该裁决认为，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”是指指定的“罕见疾病或状况”，该机构不能将其解释为意味着“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与该孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA或国会可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

如果获得批准，我们作为生物制品获得许可和监管的候选药物可能面临通过简化监管途径批准的生物仿制药的竞争。

2009年《生物制品价格竞争和创新法》(简称BPCIA)是《患者保护和平价医疗法》的一部分，该法案经2010年《保健和教育协调法》修订，或统称为《PPACA》，目的是为批准生物相似和可互换的生物制品建立一条简化的途径。该监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括可能根据其与批准的生物制品的相似性将生物相似物指定为“可互换”的。根据BPCIA，参考生物制品自首次获得许可之日起12年内被授予数据独占权，FDA将不接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年。此外，生物相似产品的许可可能在参考产品首次获得许可之日起12年后才由FDA生效。在这12年的排他期内，另一家公司仍然可以开发并获得竞争生物的批准，只要其BLA不回复参考产品、赞助商的数据或以生物相似申请的形式提交申请。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，它的最终影响、实施和意义受到不确定性的影响，FDA采取的任何新政策或程序都可能对我们生物制品未来的商业前景产生实质性的不利影响。

我们认为，我们根据BLA作为生物制品开发的任何候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些市场和监管因素，这些因素仍然

发展中的。尽管如此，由于竞争加剧和定价压力增加，批准一种与我们的候选药物类似的生物制剂将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会为我们的候选药物寻求快速通道指定或突破性治疗和优先审查计划。即使我们的候选药品获得了一个或多个这些指定，候选产品可能不会受到更快的审查过程，任何此类指定也不能确保我们的候选药品获得批准。

我们的目标是从FDA的快速通道、突破性治疗和优先审查计划中受益。然而，我们的候选药物产品可能不会获得FDA快速通道指定、突破性治疗指定或优先审查。如果没有快速通道指定，提交BLA，并通过监管程序获得上市批准是一个漫长的过程。根据快速通道的指定，FDA可以在申请完成之前启动对快速通道药物的BLA部分的审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到BLA的最后一部分提交后才开始。2022年10月3日，我们获得了CUE-101的快速通道指定，用于治疗R/M HPV+HNSCC作为单一疗法并联合KEYTRUDA。

FDA还建立了突破性的治疗指定，即旨在单独或与一个或多个其他产品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向赞助商提供开发和批准方面的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。我们可能会为我们的一个或多个候选药物寻求突破性的治疗指定，但不能保证我们会获得这样的指定。

根据FDA的政策，如果候选产品在治疗、诊断或预防疾病方面比上市药物有显著改善，则有资格在接受完整的BLA申请之日起六个月内进行优先审查或审查。快速通道或突破性治疗指定的候选药物通常会符合FDA的优先审查标准。

FDA在是否授予候选产品这些称号方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类称号或地位，FDA也可能决定不授予它。此外，与传统的FDA程序相比，任何这样的指定并不一定意味着更快的监管审查过程，也不一定在许可证方面授予任何优势。因此，虽然我们可能会为我们的候选药物产品寻求并获得这些称号，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持这些指定，它可能会撤回这些指定。审查过程的延迟或我们潜在产品的批准将推迟其潜在销售的收入，并将增加为这些产品开发计划提供资金所需的资本。

我们目前还参与了由FDA肿瘤学卓越中心发起的擎天柱项目。该项目的重点是肿瘤学药物开发中的剂量优化和剂量选择，以及当前基于细胞毒性化疗药物的范例是否导致分子靶向治疗的剂量和时间表，这些治疗提供更多的毒性而不增加疗效，等等。通过参与最佳项目，我们有机会在开发计划的早期与FDA的肿瘤学审查部门会面，很好地在进行旨在注册的试验之前，讨论剂量发现和剂量优化。因此，该计划允许我们开发在剂量选择中利用非临床和临床数据的剂量发现和剂量优化策略，包括在试验中对一系列剂量进行随机评估，目的是在开发计划中尽早进行这些研究，为患者带来有希望的新疗法。然而，不能保证我们参与这一计划将导致与FDA的早期讨论或加速研究，从而优化我们候选产品的剂量选择。

我们可能会寻求FDA或类似的外国监管机构的批准，为我们的候选药物产品使用加速开发途径。如果我们不能使用这些途径，我们可能会被要求进行超出预期的额外临床试验，这将增加获得必要的上市批准的费用，并推迟收到必要的上市批准，如果我们真的收到了的话。此外，即使我们可以加快审批途径，也可能不会加速我们的候选药物产品的审批，或者根本不会获得批准。

根据联邦食品、药物和化妆品法案或FDCA及其实施条例，FDA可以在确定产品对替代终点或中间体有影响后，加速批准候选产品治疗比现有疗法有意义的治疗效益的严重或危及生命的疾病

临床终点合理地有可能预测临床益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以比对不可逆发病率或死亡率的影响更早地测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率的影响，或者被认为合理地可能预测药物的临床益处的治疗效果的其他临床益处测量。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。

在寻求加速批准之前，我们将继续寻求FDA或类似外国监管机构的反馈，并以其他方式评估我们寻求和获得此类加速批准的能力。不能保证FDA或外国监管机构会在我们的任何临床试验中同意我们的代理终点或中间临床终点，也不能保证我们将决定继续或提交任何其他加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准的申请。同样，不能保证在FDA或类似的外国监管机构反馈后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。此外，对于提交的任何加速批准申请或另一个快速监管指定下的申请，不能保证这种提交或申请将被接受备案，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。

最后，不能保证我们将满足FDA的所有要求，包括管理加速审批的新条款。例如，随着FDORA在2022年12月的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA(I)要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验；(Ii)要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进度报告，直至研究完成；以及(Iii)在验证性试验未能证实产品的临床益处后，使用快速程序撤回对NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求该机构在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么不适合或不必要进行批准后研究的理由”。我们将需要完全遵守与开发和批准任何有资格获得加速批准的候选产品有关的这些和其他要求。

2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。FDA表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的审批。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。为此，FDA概述了设计、进行和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持肿瘤治疗药物的加速批准。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但我们需要密切遵守FDA的指南，以确保我们的产品有资格获得加速批准。

因此，未能获得并保持对我们候选药物产品的加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，或撤回候选产品，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

未来，我们可能会在美国以外的地点对我们的某些候选药物进行临床试验。FDA可能不接受在这些地点进行的试验的数据，在美国以外的地方进行试验可能会使我们面临额外的延迟和费用。

我们未来可能会在位于美国以外的试验地点进行一项或多项临床试验。尽管FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的某些条件。例如，临床试验必须由合格的研究人员按照良好的临床实践进行和执行。如果有必要，FDA必须能够通过现场检查来验证试验数据。试验人群还必须具有与美国人口相似的特征，数据必须适用于美国人口和美国医疗实践，FDA认为有临床意义的方式除外，除非正在研究的疾病通常不在美国发生。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA对数据的接受将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。不能保证FDA会接受在美国境外进行的临床试验的数据。如果FDA不接受我们的任何试验的数据

如果在美国境外进行，可能会导致需要更多的试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟或永久停止我们的候选药物产品的开发。

此外，在美国境外进行临床试验可能会对我们或试验结果产生重大不利影响。进行国际临床试验所固有的风险包括：

为了获得我们潜在产品的必要批准，作为前提条件，我们将需要进行各种临床前和临床测试，所有这些都将耗费成本和时间，并且可能无法提供使我们能够寻求监管批准的结果。

监管批准所需的临床前和临床试验数量取决于要治疗的疾病或状况、治疗方法、药物的性质、寻求批准的司法管辖区和适用的法规。监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准一种产品。例如，监管机构可以：

FDA可能会就任何临床试验的进行提出要求或建议，从而增加在美国获得监管批准的困难或延误的风险。外国监管机构同样可能有能力影响在美国以外进行的任何临床试验。这些情况中的任何一种都可能对我们的运营和业务造成实质性损害。

即使我们或我们可能拥有的任何合作伙伴为我们的任何候选药物产品获得上市批准，批准条款和对我们产品的持续监管可能需要大量资源支出，并可能限制我们或他们生产和营销我们的产品的方式，这可能会严重削弱我们的创收能力。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的GMP要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或者包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测产品的安全性或有效性。

因此，假设我们或我们可能拥有的任何合作者获得了一个或多个候选药物产品的上市批准，我们和这样的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续需要在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监督和质量控制。如果我们和这样的合作者不能遵守审批后的监管要求，我们和这样的合作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，以及我们的或类似的

对于合作伙伴来说，营销任何未来产品的能力都可能是有限的，这可能会对我们创造收入和实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生负面影响。

如果我们获得了任何候选产品的监管批准，我们将受到持续义务和持续监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用。我们的候选药物产品如果获得批准，可能会受到限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的候选药物产品在获得批准时遇到了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们获得上市批准的任何候选药品也将受到标签、包装、储存、分销、广告、促销、记录保存以及提交安全和其他上市后信息的持续法规要求的约束。例如，经批准的产品、制造商和制造商的设施必须符合FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续审查和定期检查，以评估是否符合cGMP。因此，我们和与我们合作的其他人必须继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。我们还将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，并遵守有关我们产品的广告和促销的要求。

此外，即使批准了候选产品的上市，批准也可能会受到产品上市用途的限制，可能会受到重大批准条件的限制，或者可能会要求进行昂贵的上市后测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。FDA还可能要求将REMS作为批准我们的候选药物产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。

如果监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，它可能会对该产品或我们施加限制。此外，如果任何产品不符合适用的监管要求，监管机构可以：

最后，我们开发和销售新药的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的影响。具体而言，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地方法院暂停了FDA对米非司酮的批准，米非司酮是一种最初于2000年批准的药品，其分销受REMS下采用的各种条件的约束。在做出这一决定时，地区法院做出了一些可能对美国药品的开发、批准和分销产生负面影响的调查结果。地区法院认为，原告很可能会胜诉，他们声称FDA在批准米非司酮时没有充分考虑有关该药物在这些条件下使用是否安全的证据，在其标签中识别。此外，地区法院将联邦法院诉讼的常设要求解读为允许原告就FDA批准NDA的决定或基于原告或其成员将受到伤害的程度而在REMS下建立要求的决定对FDA提起诉讼。的药物批准决定有效地迫使原告为患有由特定药物引起的不良事件的患者提供护理。

2023年4月12日，美国第五巡回上诉法院在一定程度上搁置了地区法院的裁决。此后，2023年4月21日，美国最高法院搁置了地区法院的全部裁决，等待第五巡回上诉法院对地区法院裁决的上诉进行处理，并对任何向美国最高法院提出的移审令申请进行处理。第五巡回上诉法院于2023年5月17日对此案进行口头辩论，并于2023年8月16日作出裁决。法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，发现对FDA 2000年最初批准的挑战是诉讼时效所禁止的。但上诉法院确实认为，原告很可能会在他们的诉讼中获胜，他们认为FDA在2016年和2021年授权扩大米非司酮使用范围的变化是武断和反复无常的。2023年9月8日，司法部和米非司酮的一家制造商提交了移审令的请愿书，要求美国最高法院复核上诉法院的裁决。2023年12月13日，美国最高法院批准了这些上诉法院裁决的移审令请愿书。

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何批准，我们可能无法实现或维持盈利。此外，政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将我们开发的任何候选药物商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

类似的限制也适用于我们产品在欧盟的批准。销售许可的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些问题包括：遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，这些规则可以强制实施授权后研究和额外的监测义务；授权药品的制造，对其必须获得单独的制造商许可证；以及授权药品的营销和推广，这些在欧盟受到严格监管，也受欧盟成员国法律的约束。不遵守这些和其他欧盟要求也可能导致重大处罚和制裁。

任何监管机构批准销售我们的产品都将受到指征的限制。如果我们未能遵守或被发现违反了FDA限制将我们的产品用于未经批准的用途的规定，我们可能会受到刑事处罚、巨额罚款或其他制裁和损害赔偿。

与推广未经批准用途的产品有关的法规很复杂，并受到FDA、EMA、MHRA和其他政府机构的实质性解释。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。尽管如此，医生可能会以与批准的标签不一致的方式，在标签外向患者开出我们的产品。我们打算实施合规和培训计划，以确保我们的销售和营销实践符合适用的法规。尽管有这些计划，FDA或其他政府机构可能会声称或发现我们的做法构成了禁止推广我们的产品用于未经批准的用途。我们也不能确定我们的员工是否会遵守公司政策和适用的法规，以推广用于未经批准的用途的产品。

尽管对标签外促销有监管限制，但FDA和其他监管机构允许公司在某些情况下就其产品进行真实、非误导性和非促销的科学交流。例如，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。此外，根据FDA最近的一些指导，以及作为2023年综合拨款法案的一部分签署成为法律的《审批前信息交换法》，公司还可以推广与处方信息一致的信息，并主动与付款人的处方委员会成员就未经批准的药物或已批准药物的未批准用途的数据进行交谈。我们可能会参与这些讨论，并遵守所有适用的法律、法规指导和行业最佳实践，与医疗保健提供者、付款人和其他客户进行沟通。我们将需要仔细考虑FDA的各种法规、指导方针和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守有关我们产品推广的限制。

近年来，大量制药和生物技术公司成为各种联邦和州监管、调查、检察和行政实体调查和调查的目标，这些实体涉及促销未经批准的产品用途和其他销售行为，包括司法部和各种美国检察官办公室、HHS监察长办公室、FDA、联邦贸易委员会或联邦贸易委员会，以及各个州总检察长办公室。这些调查指控违反了各种联邦和州法律和法规，包括声称违反了反垄断法、违反了FDCA、虚假申报法、处方药营销法和反回扣法，以及其他涉嫌违反与促销未经批准用途的产品、定价和联邦医疗保险和/或医疗补助报销有关的行为。这些调查中有许多起源于“魁担“根据”虚假申报法“采取的行动。根据《虚假索赔法》，任何个人都可以代表政府提出索赔，声称个人或实体提交了虚假索赔或导致虚假索赔被提交给政府要求付款。这个人带来了一份魁担诉讼有权从任何追回或和解中分得一杯羹。魁担诉讼，通常也被称为“告密者诉讼”，通常是由现任或前任员工提起的。在一个魁担在提起诉讼时，政府必须决定是否干预和起诉此案。如果它拒绝，个人可以单独起诉。

如果FDA或任何其他政府机构对我们采取执法行动，或者如果我们是魁担如果我们违反了与推广产品用于未经批准的用途相关的禁令，我们可能会面临巨额民事或刑事罚款或损害赔偿以及其他制裁，如同意法令和公司诚信协议，根据这些制裁，我们的活动将受到持续的审查和监督，以确保遵守适用的法律和法规。任何此类罚款、奖励或其他制裁都将对我们的收入、业务、财务前景和声誉产生不利影响。

FDA、SEC和其他政府机构的资金不足，包括政府关闭或这些机构运作的其他中断，可能会阻碍他们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的生意产生负面影响

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化，这导致该机构的平均审查时间近年来波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金或为融资活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。另外，为了应对新冠肺炎疫情，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。此外，未来政府关门或其他事件可能会影响美国证券交易委员会，这可能

损害我们进入公开市场和获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

因此，如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场批准的任何候选药物产品的推荐和处方中扮演着主要角色。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的操作被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在参与政府健康之外。

医疗保健计划，如联邦医疗保险和医疗补助，监禁，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

在欧盟，禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧洲联盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，以及我们的业务削减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。他们根据这些法律承担的责任可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果商业第三方付款人或政府付款人未能提供保险或足够的补偿，我们的收入和盈利前景将受到损害。

生物技术和制药公司面临着越来越大的压力，要求它们降低医疗成本。在美国，这些压力来自各种来源，如管理型医疗集团以及机构和政府购买者。代表联邦医疗保健计划和私营部门受益人进行谈判的实体的购买力增加，可能会增加未来的定价压力。这种压力还可能增加政府在定价计算方面提起诉讼或进行调查的风险。生物技术和制药行业未来可能会面临更严格的监管以及政治和法律行动。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性增加。在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是HHS的一个机构，由CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将在报销方面做出什么决定。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个未来候选药物产品的投资的能力，即使我们未来的候选药物产品获得监管部门的批准。审批前的不利定价限制也将降低我们的商业潜力，从而对我们产生不利影响。我们成功地将任何潜在产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司、药房福利经理和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。

美国医疗保健行业和其他地方的一个重要趋势是成本控制。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保未来我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平将是什么。报销可能会影响我们未来获得市场批准的任何产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们成功开发的任何候选产品商业化。

获得批准的产品的报销可能会有很大的延误，而且覆盖范围可能比FDA或其他国家/地区监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何产品在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。新产品的临时付款(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性付款。付款率可能会因产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经报销的低成本产品所允许的付款，也可能被并入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从产品以低于美国的价格销售的国家进口产品。我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里为我们开发的未来产品获得保险和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集将潜在产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选药物产品上市批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的在美国或外国司法管辖区获得批准的任何产品的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选药物产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市批准的候选药物产品的能力。制药业一直是这些努力的重点，并受到立法倡议的重大影响。现行法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何FDA批准的产品的价格构成额外的下行压力。

在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法扩大了老年人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。此外，这项立法为限制任何治疗类别将涵盖的药物数量提供了权力。降低成本的举措和这项立法的其他条款可能会降低我们获得任何批准的产品的覆盖范围和价格。虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，MMA导致的任何偿还减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

2010年3月，PPACA签署成为法律。此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法或CARE法案，向提供商支付的医疗保险总金额每财年削减高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。

2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选药物产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。事实上，根据目前的立法，医疗保险支出的实际减幅可能高达4%。2022年12月签署成为法律的《综合拨款法案》对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。该法案第1001条将2010年4%的法定现收现付法或PAYGO自动减支推迟两年，至2024年底。由《2021年美国救援计划法案》的颁布引发的，将医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。该法案的医疗补偿标题包括第4163条，该条款将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。

自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人强制令”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项

在发现原告没有资格挑战法律的合宪性后，对PPACA提起诉讼。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

前政府还采取行政行动破坏或推迟PPACA的实施，包括指示根据PPACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施PPACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月28日，本届政府发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这一机会。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据联邦医疗补助计划和《泛美政治行动计划》的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划的政策，包括工作要求；破坏健康保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助计划和泛美政治行动计划的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。这项行政命令还指示卫生与公众服务部为健康保险市场创建一个特殊的投保期，以应对新冠肺炎大流行。

处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得批准，可能会影响我们产品的价格。

在美国，处方药的价格一直是相当大的立法和行政行动的主题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，白宫发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格后，该案于2023年2月被一家联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。

此外，在2020年11月20日，HHS最终确定了一项法规，取消了药品制造商直接或通过药房福利经理根据D部分计划赞助商降价的安全港保护，除非法律要求降价。最终的规则将取消目前的医疗保险药品回扣的安全港，并为受益人的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的安全港。它最初定于2022年1月1日生效，但随着2022年通货膨胀削减法案（IRA）的通过，国会将其推迟到2032年1月1日。

最近，在2022年8月16日，爱尔兰共和军被美国的总裁签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体地说，关于价格谈判，国会授权联邦医疗保险公司谈判某些昂贵的单一来源药物和生物制品的较低价格，这些药物和生物制品没有竞争对手的仿制药或生物仿制药，并根据

联邦医疗保险B部分和D部分CMS可能会协商从2026年开始由联邦医疗保险D部分支付的10种高成本药物的价格，然后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中确定这些产品的最高价格，如果我们的产品是Medicare价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，利率协议的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果我们的药物产品在市场上上市9年后才制定价格，我们将无法实现药物产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。

这项立法要求制药商受到民事罚款和潜在的消费税，原因是它们未能遵守这项立法，提供的价格不等于或低于法律规定的协商的“最高公平价格”，或者涨价幅度超过通胀。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。此外，对于参加Medicare Part D处方药计划的个人，如果他们在达到计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求的承保范围超过其初始的年度承保限额，爱尔兰共和军可能会增加有关个人的法律风险。需要超过最初年度承保限额并低于灾难性时期的服务的个人，必须支付100%的处方费用，直到他们达到灾难性时期。除其他外，爱尔兰共和军包含许多条款，旨在通过减少共同保险和共同支付成本、扩大较低收入补贴计划的资格以及对年度自付费用设定价格上限来减轻个人的财务负担，每一项规定都可能对定价和报告产生潜在影响。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何实施，但我们无法确定地预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

虽然目前尚不清楚IRA将如何实施，但我们无法确定地预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区性医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药品的需求减少或额外的定价压力。

在美国以外的国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选药物产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

遵守HIPAA安全、隐私和违规通知法规可能会增加我们的成本。

HIPAA隐私、安全和违规通知法规，包括HITECH下的扩展要求，除了设定保护PHI的机密性、完整性和安全性的标准外，还就健康计划、医疗保健提供者和医疗信息交换所使用和披露受保护的健康信息(PHI)建立了全面的联邦标准。《条例》就各种主题建立了一个复杂的监管框架，包括：

我们已经实施了旨在满足HIPAA隐私、安全和违规通知法规要求的做法，这是法律所要求的。我们被要求遵守联邦隐私、安全和违规通知法规以及不同的州隐私、安全和违规通知法律和法规，这些法律和法规可能比联邦HIPAA要求更严格。此外，对于从其他国家转移涉及这些国家公民的医疗数据，我们必须遵守这些国家的法律。联邦隐私法规限制我们在没有患者授权的情况下使用或披露患者身份数据的能力，目的不是支付、治疗、医疗操作和某些其他特定的披露，如公共卫生和政府对医疗行业的监督。

HIPAA规定了对不当使用或披露PHI的巨额罚款和其他处罚，包括可能的民事和刑事罚款和处罚。电脑网络总是容易被入侵，未经授权的人将来可能会利用我们电脑网络的安全系统中的弱点，进入潜在危险装置。此外，我们与有法律义务保护和维护PHI机密性的第三方共享PHI。未经授权的人可能能够访问存储在这种第三方计算机网络中的PHI。我们或此类第三方对PHI的任何不当使用或披露，包括因数据被盗或未经授权访问我们或我们的第三方计算机网络而导致的披露，可能会使我们面临罚款或处罚，从而可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。尽管HIPAA法规和条例没有明确规定私人损害赔偿权利，但根据州法律，我们也可能因不当使用或披露机密健康信息或其他私人个人信息而向私人当事人招致损害赔偿。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

全世界信息的收集、使用、保护、共享、转让和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理关于欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟一般数据保护条例或GDPR的约束，该条例于2018年5月在欧洲经济区(EEA)的所有成员国生效。在英国，GDPR在国内法中保留为英国GDPR，并与2018年英国数据保护法的修订版并驾齐驱。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。

GDPR增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据施加了严格的规则，因此，加强了对位于欧洲经济区的临床试验地点应适用于将个人数据从此类地点转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家(如美国)的审查。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人信息和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款金额最高可达各自公司集团全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准，它还授予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起诉讼的私人权利，以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR行为造成的损害获得赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物识别或健康数据。

GDPR对将个人数据从欧盟跨境转移到欧盟委员会认为没有提供足够数据保护立法的国家施加了限制。人们一直担心企业将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力。2020年7月，欧盟法院(简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私保护机制(EU-U.S.Privacy Shield)无效，该机制用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化。CJEU的决定还质疑了从欧洲经济区向美国转移个人数据的另一种数据转移方式--标准合同条款--的长期可行性。CJEU的这一决定导致了对数据传输的更严格审查，并增加了我们遵守数据隐私立法的成本，以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当隐私和安全协议的成本。

2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，作为欧盟-美国隐私盾牌的替代品。欧盟委员会于2023年7月10日通过了充足性决定。充分性决定允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这个问题的不确定性有可能影响我们的业务。在英国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。关于数据传输，英国和欧盟都通过单独的“充分性”决定，确定两个司法管辖区之间的数据传输分别符合2018年英国数据保护法和GDPR。英国和美国还同意建立美英“数据桥”，其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架，并为公司从英国向美国传输数据提供了额外的法律机制。除了英国，瑞士还在批准与瑞士-美国数据隐私框架有关的充分性决定(该框架将与欧盟-美国数据隐私框架和美英数据桥类似，涉及从瑞士向美国的数据传输)。这些发展的任何变化或更新都有可能影响我们的业务。

除GDPR外，全球越来越多的国家也制定了隐私和数据安全法。虽然许多法律松散地遵循GDPR作为模型，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将通过增加合规成本、与合同相关的成本和潜在的执法行动，影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验以及商业产品的销售和分销。

虽然我们继续应对最近数据隐私法规变化的影响，但数据隐私在国内和国际层面仍然是一个不断变化的环境，新法规即将生效，法律挑战持续存在，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能会失败。这些法律的解释和适用可能与我们的做法不一致。我们必须投入大量资源来理解和顺应这一不断变化的局面。不遵守有关数据保护的法律将使我们面临欧洲经济区和其他地方的数据保护机构采取执法行动的风险，如果我们被发现不合规，可能会受到重大处罚。同样，未能遵守美国联邦和州法律关于个人信息的隐私和安全可能会使我们受到此类法律的处罚。任何未能遵守数据保护和隐私法律的行为都可能导致政府罚款或命令，要求我们改变我们的做法，要求我们赔偿损失或承担其他责任，监管调查和执法行动，诉讼和巨额补救费用，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。即使我们没有确定违反这些法律，政府对这些问题的调查通常需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务，财务状况，经营业绩或前景。

我们受到严格的联邦和州隐私法、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，如果不遵守这些要求，我们可能会受到巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们受联邦和州政府层面的数据隐私和保护法律法规的约束，这些法律和法规适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输提出某些要求。如未能遵守任何此等法律及法规，可能会对本公司采取执法行动，包括罚款、受影响人士要求损害赔偿、损害本公司的声誉及商誉损失，而上述任何事项均可能对本公司的业务、财务状况、营运结果或前景造成重大不利影响。

美国有许多联邦和州法律法规与个人信息的隐私和安全有关。特别是，根据HIPAA颁布的条例确立了隐私和安全标准，限制使用和披露个人可识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物质和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，可能会受到不断变化的解释的影响。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。

如果我们不能适当地保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能被发现违反了我们的合同。此外，如果我们不遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。

2018年，加利福尼亚州通过了于2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》，并对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与GDPR中的要求类似，包括要求企业向数据当事人提供关于收集到的关于他们的信息以及如何使用和共享这些信息的通知，以及赋予数据当事人请求获取此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。

2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案，并大幅扩大了CCPA，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多与通知居民保留信息有关的披露。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2024年立法会议期间通过了全面的隐私法，这些法律将于2025年及以后生效。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州于2023年通过了《我的健康我的数据法案》，该法案专门监管了未受HIPAA规则监管的健康信息，该法律还拥有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的

业务活动，包括确定研究对象、与业务合作伙伴的关系以及最终营销和分销我们的产品。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，遵守GDPR的要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要审查我们的技术、系统和做法，以及处理或转移在欧盟收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法。GDPR和其他与加强对某些类型的敏感数据的保护相关的法律或法规的变化，例如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息，可能需要我们改变我们的业务做法并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及对我们的巨额罚款和处罚，所有这些都可能增加我们的业务成本，并对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。同样，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律可能会使我们面临此类法律规定的罚款和处罚。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

此外，我们不能向您保证，我们的第三方服务提供商可以访问我们或我们的客户、供应商、试验患者和员工的个人身份信息和其他敏感或机密信息，而我们对此负有责任，我们不能向您保证，他们不会违反我们施加的合同义务，或者他们不会遭遇数据安全漏洞或尝试，这可能会对我们的业务产生相应的影响，包括违反我们在隐私法律和法规下的义务和/或反过来可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。我们不能向您保证，我们的合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保障措施将保护我们免受与第三方处理、存储和传输此类信息相关的风险。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及在临床试验过程中或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息的不当使用，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外的地区开发、制造和销售某些候选药物产品，并要求我们制定和实施代价高昂的合规计划。

在我们开展业务的美国以外的每个司法管辖区，我们都受到许多法律和法规的约束。创建、实施和维护国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部制度

国际业务的会计控制。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由司法部执行。美国证券交易委员会参与执行《反海外腐败法》中的账簿和记录条款。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。我们在美国以外的扩张已经并将继续要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外的地区开发、制造或销售某些药物和候选药物产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的业务运营将使我们受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的行动可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还可能产生危险废物产品。我们预计一般会与第三方签订合同，处理这些材料和废物。然而，我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。此外，我们可能会被要求支付巨额费用，以遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁，我们可能没有足够的(或任何)保险来支付任何此类费用。

与我们的财务业绩、我们对融资和拥有普通股的需求有关的风险

我们预计未来会出现亏损和负现金流，而且我们是否或何时会盈利还不确定。

我们预计在我们成功完成一个或多个潜在产品的开发并能够通过销售和许可将其成功商业化之前，我们不会产生任何商业收入，我们预计这将需要数年时间，如果有的话。我们还没有展示出我们创造商业收入的能力，我们可能永远无法产生商业收入或在盈利的基础上运营。因此，我们自成立以来就出现了亏损，预计在可预见的未来将出现运营亏损和负现金流。我们的候选药物可能永远不会获得批准，也可能永远不会在商业上可行。即使我们和我们的合作者能够将我们的技术商业化，这可能包括许可，我们也可能永远不会收回我们的研发费用。

我们将需要大量的额外资金来支持我们的增长和持续运营。额外的资本可能很难获得，限制了我们的运营，要求我们放弃对我们的技术或候选药物的权利，阻碍我们的资产并导致持续的偿债成本，或者导致我们股东的额外稀释。

我们的业务将需要额外的资金来实施我们的长期业务计划以及产品开发和商业化。由于我们需要额外的资金，我们可能会寻求通过出售额外的股权证券、债务融资和/或战略合作协议来为我们的业务提供资金。我们不能确定在需要时是否会从这些来源中的任何一个获得额外的资金，或者如果有的话，额外的资金是否会以优惠的条件获得。我们筹集额外资金的能力可能会受到美国国内外总体经济状况的不利影响，包括美国和世界各地信贷和金融市场的中断、不稳定和波动、通胀加剧、利率和货币利率波动、经济放缓或衰退，以及与大流行事件和疾病传播相关的担忧，如新冠肺炎大流行，以及地缘政治事件，包括国内或政治动荡。此外，市场不稳定和波动、高通胀和利率波动可能会增加我们的融资成本，或者限制我们获得未来潜在的流动性来源。

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

如果我们通过出售普通股或其他与股权挂钩的证券来筹集额外资金，我们现有股东的所有权权益将被稀释。我们可能会在条件有利的时候寻求进入公共或私人资本市场，即使那时我们并不迫切需要额外的资本。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选药物的宝贵权利，或者以我们可能无法接受的条款授予许可证。如果我们通过债务融资筹集额外资金，我们可能不得不将我们的资产的担保权益授予未来的贷款人，我们的偿债成本可能很高，而且贷款人在未来涉及公司的任何破产或清算中可能拥有优先地位。我们抵押我们的资产作为抵押品，以保证我们根据修订后的贷款和担保协议或与First Citizens Bank(定义如下)(以及以前与硅谷银行或SVB)签订的贷款协议履行义务，可能会限制我们获得额外债务融资的能力。根据贷款协议，我们还被限制在未经第一公民银行同意的情况下产生未来债务、授予留置权、进行投资、进行收购、分配普通股股息和出售资产以及使用我们的现金的某些其他用途，但每种情况均受某些例外情况的限制。

如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求削减我们的技术开发，或者大幅削减或减少我们的业务。我们可能被迫出售或处置我们的权利或资产。任何无法以商业上合理的条款筹集足够资金的情况都可能对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大不利影响，包括资金不足可能导致我们的业务倒闭，公司解散和清算，而投资者回报很少或没有回报。

我们的经常性经营亏损令人对我们持续经营的能力产生重大疑问。

自成立以来，我们遭受了重大损失，从未从产品销售中获得收入或利润，也可能永远不会从产品销售中获得收入或利润。截至2023年12月31日，我们拥有4850万美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们相信我们将有足够的资金履行到2025年第一季度的义务。然而，我们将需要筹集额外的资本来支持我们未来的运营，并继续作为一家持续经营的企业。不能保证我们将能够获得额外的资金，包括通过股权发行、合作和其他战略联盟的组合，或以可接受的条件获得其他来源(如果有的话)。在我们通过未来的股权发行筹集额外资本的程度上，普通股股东的所有权权益将被稀释，这可能是严重的稀释。我们不能保证我们将能够获得任何或足够的额外资金，或者如果有的话，这些资金将以我们满意的条件获得。如果我们无法获得任何或足够的额外资金，不能保证我们将能够继续经营下去，我们将被迫推迟、减少或停止我们的产品开发计划，或考虑其他各种战略选择。

此外，这些因素令人对我们能否继续作为一个持续经营的企业产生重大怀疑。对我们持续经营能力的重大怀疑可能会对我们普通股的每股价格产生重大不利影响，我们获得融资可能会更加困难。如果现有或潜在合作者拒绝与我们做生意，或潜在投资者因该等担忧而拒绝参与任何未来融资，我们增加现金状况的能力可能会受到限制。认为我们可能无法继续作为一个持续经营的企业，可能导致其他人选择不与我们打交道，因为担心我们履行合同义务的能力。

我们在存款账户中持有一部分现金和现金等价物，用于满足我们的营运资本和运营费用需求，如果持有此类资金的金融机构倒闭，我们的流动性和运营可能会受到不利影响。

我们在多家金融机构的存款账户中持有一部分现金和现金等价物，用于满足我们的营运资金和运营费用需求。这些账户中的余额通常会超过联邦存款保险公司(FDIC)的标准存款保险限额，即每个储户和每个机构25万美元。如果我们持有此类资金的金融机构倒闭或在金融或信贷市场受到重大不利条件的影响，我们可能会面临损失全部或部分此类未投保资金的风险，或延迟获取我们的全部或部分资金。任何此类损失或无法获得这些资金都可能对我们的短期流动性和履行我们的运营费用义务(包括工资义务)的能力造成不利影响。

例如，2023年3月10日，SVB关闭，FDIC被任命为该银行的接管人。FDIC创建了一家继任者过桥银行，根据美国财政部、美联储和FDIC批准的系统性风险例外，SVB的所有存款和贷款都转移到了过桥银行。2023年3月27日，First Citizens Bank&Trust Company或First Citizens Bank承担了SVB的所有存款和某些其他债务，并从FDIC手中收购了SVB的几乎所有贷款和某些其他资产。获得和获得存款的时间被推迟，但最终恢复了。如果我们可能持有营运资金和运营费用的金融机构倒闭，我们不能保证适用的政府机构会采取行动保护我们未投保的存款，或以类似的方式提供存款。

我们还在持有有价证券的金融机构维持投资账户，如果我们用于营运资本和运营费用的资金的使用受到损害，我们可能无法开设新的运营账户，或出售投资，或将资金从我们的投资账户及时转移到新的运营账户，足以履行我们的运营费用义务。此外，如果我们持有证券的金融机构倒闭或与倒闭的银行有关联，这类证券可能会出现延迟或其他访问限制，类似于上述存款账户的限制。

我们有一项贷款协议，要求我们满足某些运营契约，并对我们的运营和财务灵活性施加限制。

2022年2月15日，我们与SVB签订了贷款协议，该协议后来由第一公民银行承担，根据该协议，我们借了1,000万美元。贷款协议于2023年4月修订。贷款协议以我们的所有财产、权利和资产为抵押，但我们的知识产权除外，我们的知识产权受负质押和某些其他惯例排除的约束。由于担保权益，第一公民银行从受担保权益约束的资产清算中获得偿还的权利将优先于其他债权人的权利。

贷款协议包括惯例契约，包括要求我们维持公司存在和政府批准、提交某些财务报告和维持保险范围的契约，以及我们在第一公民银行的账户中保持不受限制和无担保的现金相当于我们所有现金或20,000,000美元中较小者的要求。此外，我们在转让抵押品、产生额外债务、进行合并或收购、支付股息或进行其他分配、进行投资、创建留置权、出售资产以及同意控制权变更方面的能力受到限制。一旦发生违约事件，包括我们未能履行贷款协议下的付款义务、违反贷款协议下的某些契约或业务发生重大不利变化，第一公民银行有权加快贷款协议下的到期金额，并在适用法律允许的情况下处置抵押品。第一公民银行对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。

我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家较小的报告公司，我们将一直是一家较小的报告公司，直到下一财年，在我们确定非关联公司持有的普通股有投票权和无投票权股份在我们第二财季最后一个营业日的价值为2.5亿美元或更多，或者我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，以及我们的非关联公司持有的普通股有投票权和无投票权股份在我们第二财季的最后一个营业日衡量为7亿美元或更多后，我们将继续保持较小的报告公司规模。规模较小的报告公司减少了披露义务，例如能够提供简化的高管薪酬信息，以及只有两年的经审计财务报表。

我们选择利用某些减少的报告义务。由于我们依赖这些豁免，投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

我们的股票价格可能波动很大，我们的股东可能难以出售他们的股票和/或遭受重大损失。

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场挂牌上市，交易代码为“CUE”。由于市场和其他因素的影响，我们普通股的价格一直在波动，而且很可能会继续波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括本“第1A项”中所列的因素。风险因素“一节和其他，未知因素。我们的股价可能会受到许多因素的影响，包括：

这些因素中的任何一个都可能导致我们普通股的交易量和交易价格发生巨大而突然的变化。此外，股票市场以及小型制药和生物技术公司经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。我们无法控制的广泛市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何，并导致我们普通股的价格迅速意外下降。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的价格可能会波动，在过去，经历过普通股市场价格波动的公司会受到更多的证券集体诉讼。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

如果证券或行业分析师不发布关于我们业务的研究报告，或者如果他们对我们的业务发表负面意见，我们的证券价格和交易量可能会下降。

我们证券的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。不能保证现有的分析师将继续跟踪我们，也不能保证新的分析师将开始跟踪我们。也不能保证任何覆盖分析师会提供有利的报道。尽管我们已经获得了分析师的报道，但如果报道我们的一名或多名分析师对我们的公司发表了负面看法，我们的证券价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的研究，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的证券价格或交易量下降。

我们过去没有分红，目前也没有分红的计划。

我们计划将我们所有的收益在我们有收益的范围内进行再投资，以进一步开发我们的技术和候选药物产品，并支付运营成本。在可预见的未来，我们不打算就我们的证券支付任何现金股息。我们不能向您保证，我们将在任何时候产生足够的盈余现金，作为股息分配给我们普通股的持有者。此外，我们支付现金股息的能力目前受到贷款协议条款的限制，未来的债务融资安排可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。

我们利用净营业亏损结转和研发税收抵免来减少未来纳税的能力可能会受到限制。

自成立以来，由于我们的亏损和我们进行的研究活动，我们产生了大量净运营亏损(NOL)和研发税收抵免(R&D)。我们通常能够结转NOL和研发抵免，以减少未来几年的纳税负担。然而，我们使用NOL和R&D积分的能力分别受1986年修订的《国内税法》第382和383节或该法规的规则的约束。这些条款一般限制在“所有权变更”后使用NOL和研发信用额度。除其他事项外，如果直接或间接拥有或已经直接或间接拥有公司普通股5%或以上的股东(或特定股东群体)，或根据《守则》第382条和据此颁布的美国财政部条例被视为5%股东的股东，在适用的测试期内，其对该公司股票的总所有权百分比比这些股东所拥有的股票的最低百分比增加50个百分点以上，则发生所有权变更。在所有权变更的情况下，第382条对公司可用NOL结转抵消的应纳税所得额施加年度限制，第383条对公司可用业务信用(包括研发信用)结转抵消的税额施加年度限制。

我们过去可能经历过第382条所指的“所有权变更”，不能保证我们将来不会经历更多的所有权变更。因此，我们的NOL和商业信用(包括研发信用)可能会受到限制，我们可能需要比我们的NOL或研发信用免费使用时更早和更大金额地纳税。还有一种风险是，由于法规变化，例如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，我们现有的NOL和研发信贷结转可能到期或无法用于抵消未来的所得税负债。此外，一个州产生的州NOL不能用来抵消另一个州产生的收入。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的很大一部分。

作为一家上市公司，我们产生了巨大的成本，我们的管理层需要投入大量时间来履行合规义务。

作为一家上市公司，尤其是当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们会产生巨额的法律、会计和其他费用。我们须遵守经修订的1934年证券交易法或交易法、2002年萨班斯-奥克斯利法案或萨班斯-奥克斯利法案的报告要求，以及后来由美国证券交易委员会实施的规则，这些规则对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，多德-弗兰克华尔街改革和保护法中与公司治理和高管薪酬相关的重大条款增加了上市公司的法律和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时或成本高昂，还可能给人员、系统和资源带来不必要的压力。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，我们预计这些规则和条例将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级人员责任保险，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的费用才能获得相同或类似的保险。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

我们的章程文件和特拉华州法律可能会阻止股东认为有利的收购。

我们修订和重述的公司注册证书，或公司注册证书，以及我们修订和重述的章程，或章程，以及特拉华州法律的适用条款，可能会推迟或阻止涉及实际或潜在的控制权变更或管理层变更的交易，包括股东可能因其股票获得溢价的交易，或我们的股东可能认为符合其最佳利益的交易。本公司注册证书及附例中的规定：

此外，特拉华州公司法第203条可能会限制我们与实益拥有我们已发行有表决权股票15%或更多的人进行任何业务合并的能力，除非满足某些条件。这一限制在该人实益拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的时间之后的三年内有效。这些规定可能会加强我们的管理团队，并可能剥夺您以高于当前价格的溢价将您的股票出售给潜在收购者的机会。这种可能无法获得控制权溢价的情况可能会降低我们普通股的价格。

我们的公司注册证书规定，除某些例外情况外，特拉华州衡平法院将是某些股东诉讼事项的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或股东的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的公司注册证书规定，除有限的例外情况外，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是所有“内部公司索赔”的唯一和独家法院。“内部公司债权”系指(I)基于现任或前任董事或高级职员或股东以该身份违反义务或(Ii)就“特拉华州法典”第8条赋予衡平法院司法管辖权而提出的索偿，包括就法团的权利提出的索偿，但就上述(I)至(Ii)项中的每一项而言，大法官法院裁定有一名不可或缺的一方不受衡平法院司法管辖权管辖的任何申索除外(而该不可或缺的一方在作出该项裁定后10天内不同意由衡平法院行使属人管辖权)，它属于衡平法院以外的法院或法院的专属管辖权，或衡平法院对其没有标的管辖权的法院或法院。

法院条款的选择不适用于根据修订后的1933年《证券法》、《证券法》、《交易法》或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔提出的索赔。

任何购买或以其他方式获得本公司普通股股份权益的个人或实体应被视为已知悉并同意本公司上述注册证书的规定。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员、其他员工或股东发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。或者，如果法院发现我们的公司注册证书中所包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果我们不能对财务报告实施和保持有效的内部控制，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们证券的市场价格可能会下降。

作为一家上市公司，我们被要求对财务报告保持内部控制，并报告此类内部控制中的任何重大弱点。萨班斯-奥克斯利法案第404条要求我们评估和确定我们对财务报告的内部控制的有效性，并提供一份关于我们对财务报告的内部控制的管理报告。在我们不再是一家年收入低于1亿美元的“较小的报告公司”之前，我们的审计师将不需要证明我们对财务报告的内部控制。

如果我们不能及时遵守第404条的要求，如果我们不能断言我们对财务报告的内部控制是有效的，或者在需要时提供我们独立注册会计师事务所的认证报告，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌。我们还可能成为股东或其他第三方诉讼的对象，以及我们证券上市交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的调查，这可能需要额外的财务和管理资源，并可能导致罚款、停牌或其他补救措施。

如果我们全部流通股中的相当大一部分被出售到市场上，即使我们的业务表现良好，我们普通股的市场价格也可能大幅下降。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。在证券法第144和701条允许的范围内，或者在已经根据证券法登记并由我们的非关联公司持有的范围内，我们的已发行普通股可以随时在公开市场上自由出售。

2022年11月，我们完成了向几个认可投资者私募普通股、购买普通股股份的预资资权证和购买普通股股份的权证(或购买普通股代替普通股的预资金权证)。我们提交了一份关于此次私募中买方转售这些股票的注册声明，并同意该注册声明一直有效，直到注册声明所涵盖的股票已被出售或可以根据证券法第144条不受限制地转售为止。

我们目前向美国证券交易委员会提交了一份通用货架登记声明，允许我们根据一个或多个产品，按销售时确定的价格和条款，不时发售和出售高达3亿美元的注册普通股、优先股、债务证券、权证、认购权和/或单位。此外，我们还与作为销售代理的Jefferies LLC签订了一份公开市场销售协议，根据该协议，我们可以根据该注册声明，根据“按市场”发售计划，以高达5560万美元的总发行价发售和出售我们普通股的股票。到目前为止，我们已根据公开市场销售协议出售了4,040万美元的证券。

此外，我们已经提交了登记声明，登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。这些股票在发行后可以在公开市场上自由出售，但受适用于附属公司的禁售期和数量限制的限制。

项目1B。未解决教育署职员评论

不适用。

项目1C。网络安全。

网络安全风险管理与策略

我们有评估、识别和管理网络安全风险的政策、程序和流程，这些政策、程序和流程内置于我们的整体信息技术职能中，旨在帮助保护我们的信息资产和运营免受内部和外部网络威胁，并确保我们的网络和系统的安全。这些过程包括程序和技术保障、应对计划以及对我们的政策和程序的例行审查，以识别风险并改进我们的做法。我们的安全事件响应计划旨在帮助协调我们对任何网络安全事件的响应和恢复，并包括评估、升级、遏制、调查和补救此类事件的严重程度以及遵守适用的法律义务的流程。

我们让某些外部各方参与进来，以加强我们的网络安全流程和战略。根据所提供服务的性质、处理的信息的敏感性和数量，以及服务提供商的身份，我们会根据感知的风险水平并按照行业标准的最佳实践来评估这些提供商的安全和风险状况。

董事会审计委员会对网络安全风险进行直接监督，并定期向董事会通报此类监督的最新情况。审计委员会定期与负责数据隐私、技术和信息安全风险的管理层成员会面，讨论这些风险、风险管理活动、事件应对计划、最佳做法、我们安全措施的有效性以及其他相关事项。

我们的信息技术和网络安全高级董事向我们的首席财务官汇报，领导对全公司网络安全战略、政策、标准和流程的运营监督，并在相关部门之间开展工作，评估并帮助我们和我们的员工做好应对网络安全风险的准备。与特定网络安全相关

信息技术和网络安全高级董事的职责包括监督我们检测、缓解和补救网络安全事件的流程和战略。我们的信息技术和网络安全高级董事在信息技术领域拥有超过25年的丰富经验，包括在托管服务提供商担任的管理职务，使他能够有效地监督网络安全风险和威胁。

为了阻止和检测网络威胁，我们为所有员工(包括所有兼职员工)提供数据保护、网络安全以及事件响应和预防培训计划，旨在教育员工立即识别和报告所有潜在的数据安全事件的重要性。培训涵盖了及时和相关的主题，包括社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密数据保护、资产使用和移动安全。我们还使用基于技术的工具来缓解网络安全威胁和风险，并支持我们基于员工的网络安全计划。

我们不认为目前存在来自网络安全威胁的任何已知风险，这些风险合理地可能对我们或我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响。尽管我们做出了网络安全努力，但我们可能无法成功防止或缓解可能对我们产生实质性不利影响的网络安全事件。有关网络安全风险的讨论，请参见本年度报告第一部分第1A项风险因素。我们维持网络保险的承保范围；然而，此类保险的类型或金额可能不足以为我们提供与安全漏洞、网络攻击和其他相关漏洞相关的索赔。

项目2.新闻歌剧

我们的主要办事处位于马萨诸塞州波士顿。2022年3月，我们签订了一项许可协议，根据该协议，我们将公司总部从马萨诸塞州剑桥市迁至马萨诸塞州波士顿。我们目前租赁了约13,000平方英尺的办公和实验室空间，租约将于2026年4月到期。我们使用这个空间作为我们的主要执行办公室，并用于一般办公室、研发和实验室用途。在2023年4月之前，月租金是209,700美元，后来涨到了218,088美元。2024年4月，它将增加到226,812美元，到2025年4月，在截至2026年4月的剩余时间里，它将增加到235,884美元。我们还租用了额外的实验室空间，包括一个程序和两个休息室。根据本租赁协议，在2023年11月之前，每月应支付的款项为59,153美元，在2024年12月1日到期的剩余租赁期中，每月应支付的款项增加到61,519美元。

项目3.法律诉讼程序

我们目前不参与任何我们认为会对我们的业务或财务状况产生重大不利影响的未决法律程序。然而，我们可能会不时受到在正常业务过程中出现的各种索赔和法律诉讼的影响。

项目4.地雷安全信息披露

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股权股票持有人事项与发行人购买股权证券

普通股

我们的普通股自2018年1月2日起在纳斯达克资本市场挂牌上市，交易代码为CUE。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

截至2024年3月25日，我们普通股的登记持有人约有86人。

股利政策

我们从未为我们的证券支付过现金股息，我们预计在可预见的未来也不会对我们的普通股股票支付任何现金股息。此外，我们支付现金股息的能力目前受到贷款协议条款的限制，未来的债务融资安排可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。我们打算保留未来的任何收益，用于对我们的业务进行再投资。未来是否派发现金股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求以及我们董事会认为相关的其他因素。

最近出售的未注册证券

在本Form 10-K年度报告所涵盖的期间内，本公司并无发行任何未注册的股本证券，但根据本公司目前的Form 8-K年报所披露的交易除外。

第六项。[保留边]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩

关于我们的财务状况和经营结果的以下讨论应与本年度报告10-K表中其他地方的财务报表及其相关附注一起阅读。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发一种新的T细胞结合蛋白系列，称为免疫状态(T细胞的选择性靶向和改变)，它们被设计成选择性地结合和调节与疾病相关的T细胞，同时避免非选择性的全身免疫激活的有害副作用。这种独特的选择性属性为免疫他汀类药物提供了提供卓越临床疗效和良好耐受性的潜力。我们相信，免疫统计，如下所述，建立在我们在合理蛋白质工程方面的核心专业知识之上，以模仿自然的信号或“提示”，进行选择性T细胞调节。我们相信，如下所述，我们的专有免疫统计平台将使我们能够增强患者自身免疫系统恢复健康的潜力，同时避免广泛的不分青红皂白的免疫激活(对于癌症)和广泛的免疫抑制(对于自身免疫性疾病)的负面副作用。我们的选择性免疫调节方法可能被用于治疗癌症、自身免疫性疾病和慢性感染。除了对T细胞活性的选择性调节外，我们认为免疫状态的核心特征提供了差异化的竞争优势，包括模块化、可制造性和方便的管理，使其能够治疗广泛的疾病。

免疫状态分子的核心框架具有稳定的多肽人类白细胞抗原(Phla)，它选择性地与含有T细胞受体(TCR)的T细胞结合，以结合肿瘤特异性多肽-HLA复合体。此外，免疫状态包含激活信号，包括修饰的白细胞介素2或IL-2，在CUE-100系列的情况下，这是我们的生物制剂平台的第一个系列，可以选择性地输送到肿瘤特异性T细胞。我们认为，免疫统计为免疫激活信号(如IL-2)的治疗指数的生成提供了一个有吸引力的解决方案。免疫状态作为TCR选择性受体的独特性质提供了核心战略优势和区别于其他类别的非特异性T细胞受体，这是因为它针对特定的TCR。

我们的候选药物产品处于临床和临床前开发的不同阶段。新出现的CUE-101和CUE-102的初步临床数据支持了我们的信念，即我们已经开发出一种潜在的突破性方法，可以直接在患者体内调节癌症特异性T细胞。然而，我们的活动也受到重大风险和不确定性的影响。我们尚未开始任何商业创收业务，来自运营的现金流有限，将需要获得大量额外资本来支持我们的增长和持续的业务运营。

运营计划

我们的技术正处于开发阶段。我们相信，我们的平台有潜力为解决多种医学适应症的有前途的候选药物创造一个多样化的管道。我们打算通过专注于研究、测试、优化、进行试点研究、进行早期临床开发以及可能在适当的情况下与更广泛的后期临床开发合作，以及寻求广泛的专利保护和知识产权开发，最大限度地提高我们候选免疫治疗药物的价值和商业化可能性。

由于我们是一家处于发展阶段的公司，到目前为止，我们的大部分业务活动都致力于进一步的研究和开发，我们计划的未来活动也将如此。

我们公司发展战略的一个基本部分是与领先的制药或生物技术组织建立战略伙伴关系，这将使我们能够更充分地开发我们在肿瘤学和自身免疫性疾病领域的技术平台的潜力，并加快和扩大我们的Cue-100系列流水线，例如我们在下文标题“与LG化学的合作协议”和“与小野的合作和选项协议”中描述的合作。

关键会计估计和重大判断

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。在编制财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响在财务报表之日报告的资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内报告的收入和支出。我们评估这些估计和判断，

包括下文所述的，并在持续的基础上。我们基于历史经验、已知趋势和事件、合同里程碑以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源并不容易看出。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的主要会计政策在本10-K表格中其他地方的综合财务报表附注2中有更全面的描述，但我们认为以下会计政策中涉及的估计、假设和判断可能对财务报表产生最大的潜在影响，因此我们认为这些是我们的关键会计政策和估计。在截至2023年12月31日的年度内，我们的关键会计政策和估计没有重大变化。

收入确认

我们根据我们的某些许可和协作协议确认协作收入，这些协议属于会计准则编纂或ASC主题606的范围，与客户签订合同的收入。我们与客户的合同通常包括与知识产权许可和研发服务相关的承诺。如果我们的知识产权许可被确定有别于安排中确定的其他履行义务，我们确认在许可转让给被许可人且被许可人能够使用许可并从中受益时分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法，以确认来自不可退还的预付费用的收入。我们的合同可能包括购买其他商品和/或服务的选项。

我们与客户的协议条款通常包括支付以下一项或多项：(I)不可退还的预付款，以及与研究活动相关的转嫁成本，(Ii)开发、监管和商业里程碑付款，(Iii)未来选择和(Iv)授权产品净销售额的版税。因此，交易价格通常包括在合同开始时到期的固定费用和以传递成本和里程碑付款形式的可变对价，以及在客户确认许可产品的净销售额时赚取的分级特许权使用费。我们根据我们预期有权获得的对价金额来衡量交易价格，以换取将承诺的商品和/或服务转移给客户。我们使用“期望值方法”来估计可变对价金额，预测我们的一份未平仓合同将有权获得的对价金额。可变对价金额计入交易价格，只要与可变对价相关的不确定性随后得到解决时，确认的累计收入很可能不会发生重大逆转。在触发事件发生之前，不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如那些依赖于收到监管部门批准的付款，不被认为是有可能实现的。在每个报告期结束时，我们重新评估每个里程碑的实现概率和任何相关限制，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累积追赶原则入账，这将影响调整期间的收入和净亏损。

对于包括以销售为基础的特许权使用费的安排，包括基于产品销售达到一定水平的里程碑付款，我们将在以下较晚的时间确认收入：(I)当相关销售发生时或(Ii)部分或全部付款所分配的履约义务已履行(或部分履行)时。到目前为止，我们还没有确认我们的任何合作安排带来的任何开发、法规或商业里程碑或特许权使用费收入。可选商品和(或)服务的对价不包括在合同开始时的交易价格中。

研发成本

研究和开发费用主要包括薪酬成本、支付给顾问、外部服务提供商和组织(包括大学的研究机构)的费用、设施成本以及与我们的候选药物产品相关的开发和临床试验成本。

合同项下发生的研究和开发费用在基础合同的有效期内按比例列支，除非达到里程碑、完成合同工作或其他信息表明采用不同的业绩模式更合适。其他研究和开发费用在发生时计入运营费用。

在执行相关服务时，不可退还的预付款被确认为费用。我们评估我们是否预期服务将在每个季度末和年末报告日期提供。如果我们不期望提供服务，预付款将被计入费用。不可退还的研发服务预付款包括在资产负债表上的预付资产和其他流动资产中。如果在报告之日起12个月内进行的订约服务的预付款不可退还，则预付款计入流动资产；否则，预付款计入非流动资产。

我们于每个季度末及年末报告日期评估我们的研发协议和合同的状况，以及相关资产和负债的账面金额，并在资产负债表上适当调整账面金额及其分类。

基于股票的薪酬

我们定期向官员、董事、员工、科学和临床咨询委员会成员以及顾问颁发股票奖励，以表彰他们所提供的服务。此类发行将根据发行日确定的条款授予并到期。

对高级管理人员、董事、雇员、科学和临床咨询委员会成员和顾问的股票支付，包括授予员工股票期权，根据授予日期的公允价值在财务报表中确认。股票期权授予通常是按时间授予的，在授予日期以公允价值计量，并在服务期内以直线方式计入业务，服务期通常接近于授予期限。我们也定期向我们的人员颁发基于工作表现的奖励。如果我们得出结论认为有可能达到业绩条件，我们将确认与必要服务期内的业绩奖励有关的补偿费用。

股票期权和限制性股票单位的公允价值是利用布莱克-斯科尔斯期权定价模型确定的，该模型受到几个变量的影响，包括无风险利率、预期股息收益率、股权奖励的有效期、股票期权的行权价格与授予日普通股的公允价值相比，以及股票奖励期限内普通股的估计波动率。

无风险利率以授予时生效的美国国债收益率曲线为基础。在我们为普通股建立了接近期权预期期限的交易历史之前，估计波动率是基于类似行业中可比上市公司的平均历史波动率。预期股息收益率是基于授予日的当前收益率；我们从未宣布或支付股息，也没有在可预见的未来这样做的计划。根据工作人员会计公告第107号的允许，由于我们的交易历史和期权活动有限，管理层使用简化方法来估计授予日期权的预期期限。行权价格是根据授予之日我们普通股的公允价值确定的。我们会在罚没发生时对其进行核算。

根据股权获得者提供的服务类型，我们在综合经营报表和全面亏损报表中确认股票补偿在一般和行政费用以及研发费用中的公允价值。

所得税

我们按照资产负债法对所得税进行财务会计和报告。因此，我们根据财务报表与资产和负债的计税基础之间的差异的预期影响确认递延税项资产和负债。

我们按照公认会计原则的规定，在所得税申报表中确认、计量、列报和披露已采取或预期采取的不确定税收头寸的综合模型下，计入所得税法中的不确定性。只有在税务机关在报告日期“更有可能”维持某一头寸的税收影响时，才会确认该头寸的税收影响。如果税收状况不被认为“更有可能”持续下去，那么这种状况的好处就不会得到确认。

我们记录了一笔估值准备金，以将我们的递延税项资产减少到更有可能变现的金额。如果我们确定我们能够在未来实现超过其记录金额的递延税项资产，对递延税项资产的调整将计入作出该决定期间的业务。同样，如果我们确定我们将无法在未来实现我们的全部或部分递延税项资产，对递延税项资产的调整将计入作出该决定的期间的业务。

我们需要缴纳美国联邦和马萨诸塞州的所得税。由于我们的净营业亏损尚未得到利用，我们目前所在的联邦和州税务当局仍可以对以前的所有纳税年度进行审查。

我们确认与利息支出中未确认的税收优惠和运营费用中的惩罚相关的应计利息。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，美国没有所得税拨备，因为我们历史上发生了净运营亏损，并针对我们的净递延资产保持了全额估值准备金。这几年报告的所得税支出金额不同于主要由于估值免税额变化而对税前亏损适用国内联邦法定税率所产生的金额。

我们确认与利息支出中未确认的税收优惠和运营费用中的惩罚相关的应计利息。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们没有确认任何与所得税相关的利息和罚款。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们没有任何所得税相关利息和罚款的应计项目。

最近的会计公告和采用的准则

对最近会计声明的讨论包括在本年度报告10-K表的综合财务报表附注2中。

与研发活动有关的重要合同和协议

爱因斯坦许可协议

2015年1月14日，我们与阿尔伯特·爱因斯坦医学院签署了一项许可协议，该协议于2017年7月31日修订并重述，并于2018年10月30日修订，或爱因斯坦许可，获得某些专利权或专利，涉及我们控制T细胞活性、精确度、免疫调节药物候选产品的生物工程核心技术平台，以及两项支持发现共刺激信号分子(配体)和T细胞靶向肽的技术。

我们拥有全球独家许可，有权再许可、进口、制造、制造、使用、提供、提供销售和销售使用专利的所有产品、工艺和服务，包括从爱因斯坦那里获得的某些与此相关的技术，我们称之为许可产品。根据爱因斯坦许可证，我们被要求：

我们在2023年12月31日和2022年12月31日履行了爱因斯坦许可证下的义务。

爱因斯坦许可在向爱因斯坦支付版税的最后一项义务到期时到期，该义务可能与某些许可产品有关，除非根据其中的规定提前终止。爱因斯坦许可证包括某些终止条款，如果我们未能履行其中规定的义务，将触发这些条款。

我们根据ASC 730核算与爱因斯坦许可相关的费用，研究与开发。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，与爱因斯坦许可证有关的成本分别为7000美元和0美元。这些成本包括在我们的综合经营报表和全面亏损的研发成本中。

根据爱因斯坦许可证，我们向爱因斯坦发行了671,572股我们的普通股，与我们的普通股于2017年12月27日完成首次公开募股有关。

有关爱因斯坦许可的其他讨论，请参阅Form 10-K年度报告第一部分第1项下的“我们与爱因斯坦的许可协议”。

与LG化学达成合作协议

从2018年11月6日起，我们与LG化学有限公司或LG化学公司签订了一项合作、许可和选项协议，或LG化学合作协议，与专注于肿瘤学领域的免疫统计药物的开发相关。

根据LG化学合作协议，我们授予LG化学独家许可，在澳大利亚、日本、韩国、新加坡、马来西亚、越南、泰国、菲律宾、印度尼西亚、中国(包括澳门和香港)和台湾(我们统称为LG化学领域)开发、制造和商业化我们的主导产品CUE-101以及针对另外两种癌症抗原或候选药物的T细胞的免疫统计药物。我们保留在美国和LG化学区域以外的全球市场开发和商业化LG化学合作协议中包括的所有资产的权利。根据LG化学合作协议，我们将为最多三个等位基因设计选定的免疫统计数据，预计将包括LG化学区域的主要等位基因，从而通过为全球市场的人群提供更大的患者覆盖来扩大我们的市场覆盖范围，而LG化学将建立一个化学、制造和控制或CMC流程，用于选定候选药物的开发和商业化。此外，LG化学还可以选择为肿瘤学目标选择一个额外的免疫统计剂，或者为独家的全球开发和商业化许可证选择一个额外的免疫统计剂。2019年12月18日，我们和LG化学达成了一项全球许可和协作协议，该协议于2020年11月5日修订。我们将经修订的此类协议称为全球许可和协作协议。全球许可与合作协议取代了LG化学合作协议中与LG化学关于额外免疫统计的选择相关的条款，该协议规定了LG化学在行使其选择权时的效力，但包括选择期的长度以及各方的陈述、保证和契诺在内的某些特定条款除外。2021年4月30日，LG化学根据全球许可和协作协议的选择权到期。

根据LG化学合作协议的条款，LG化学于紧接LG化学合作协议生效日期前30个交易日期间，向吾等支付了500万美元不可退还、不可入账的预付款，并以相当于每股成交量加权平均收盘价20%的价格购买了约500万美元的普通股。如果成功实现某些研究、开发、监管和商业里程碑，我们还有资格获得高达约4.0亿美元的额外付款。2019年5月16日，根据LG化学合作协议，FDA接受了我们的主要候选药物CUE-101的IND，我们获得了250万美元的里程碑式付款。2020年12月7日，根据LG化学合作协议，我们获得了125万美元的里程碑式付款，用于选择临床前候选对象。2021年11月23日，我们获得了一笔300万美元的里程碑式付款，用于挑选一名药物产品候选人。此外，LG化学合作协议还规定，LG化学将按产品和国家/地区向我们支付商业化候选药物产品或协作产品在LG化学区域的净销售额的分阶段个位数许可使用费，直至一个国家/地区的专利权到期、该国家/地区的监管排他性到期或协作产品在该国家/地区首次商业销售后十年，符合LG化学合作协议中规定的某些许可使用费递减条款。

根据LG化学合作协议，双方将分担与合作产品相关的研究成本，LG化学将为选定的候选药物提供CMC工艺开发，并可能提供额外的下游制造能力，包括合作产品的临床和商业供应。作为执行CMC流程开发的回报，LG化学有资格从在LG化学区域以外的所有国家/地区销售的协作产品的销售中获得低至个位数百分比的版税。截至2023年和2022年12月31日止年度，我们分别确认与LG化学合作协议相关的收入约为324,000美元和约1,245,000美元。自协议签订以来，截至2023年12月31日，我们已记录到与该协议相关的协作收入约为1,990万美元。LG化学合作协议的大部分研究阶段已于2022年3月31日基本完成。

LG化学合作协议包括各种陈述、保证、契约、赔偿和其他习惯条款。为了方便起见，LG化学可能会终止LG化学合作协议，或在任何时候逐个程序、逐个产品、逐个国家或全部终止LG化学合作协议或更改对我们的控制

在LG化学合作协议中规定的通知期之后。如果发生未治愈的重大违规行为，任何一方均可全部终止LG化学合作协议，或逐个计划、逐个产品或逐个国家/地区终止协议。LG化学合作协议也可由任何一方终止(I)另一方破产、资不抵债或清算，或(Ii)涉及挑战另一方控制的某些专利的某些活动。除非提前终止，否则LG化学合作协议将在适用的版税期限到期后按产品和国家/地区到期。

到目前为止，LG化学已经选择了另一种癌症抗原WT1，这是CUE-102研究计划的重点。根据这项协议，我们目前正在与LG化学开发两种协作产品。

有关LG化学合作协议的其他讨论，请参阅10-K表格年度报告第I部分第1项下的“我们与LG化学的合作协议”。

与小野的合作协议

2023年2月22日，我们与Ono制药有限公司或Ono达成了一项战略合作协议，即Ono协作和选项协议，以进一步开发CUE-401，并提供专门的资源和能力，帮助将CUE-401推向临床。根据小野合作和期权协议的条款，小野向我们支付了预付款，并同意通过指定的期权期限为所有与CUE-401相关的研究活动提供全额资金。在此选项期间，我们将负责CUE-401的研发。在小野行使其许可CUE-401的选择权后，我们将收到选择权行使付款，并有资格获得总计约2.2亿美元的开发和商业里程碑付款，以及销售的分级特许权使用费。在任何此类活动中，小野将获得开发和商业化CUE-401的全球权利，我们将在美国保留50%的共同开发和共同商业化的权利。我们选择共同开发和共同商业化选项的决定可能会在小野行使许可CUE-401的选择权后30天内做出。小野为行使期权支付给我们的金额和未来的里程碑付款将根据我们行使共同开发和共同商业化选项的决定而有所不同。

根据小野合作和期权协议的条款，我们将通过24个月的特定期权期限或研究期限进行与CUE-401相关的研究活动。在本研究期间，我们将负责执行科学研究、非临床、临床前和临床药物研究和开发活动，旨在将CUE-401推向潜在的IND和监管批准，统称为R&D。小野洋平负责为我们进行的研发活动提供资金。根据小野合作和期权协议，作为我们开展研发活动的对价，小野(I)于2023年3月向我们一次性支付了300万美元，不可退还、不可计入，并且(Ii)将报销我们进行研究所产生的所有费用，包括(A)从第三方承包商转移成本和(B)在研究期限的前18个月内以210万美元为上限的全职员工工资。小野合作和选择协议的期限延长至研究期限届满，研究期限不能超过24个月。根据我们制定的初步研发计划，我们预计将能够在研究期的前18个月内完成研发活动。

除了300万美元的预付款和与传递成本相关的资金外，我们认为截至2023年12月31日的交易价格中不应包括任何可变对价。这种评估考虑了限制的适用，以确保只有在我们高度确信收入不会在随后的报告期内逆转的情况下，可变对价的估计才会包括在交易价格中。我们将在每个报告期内以及随着其他情况的变化重新评估交易价格，包括交易价格中包含的估计可变对价和所有受限制的金额。截至2023年12月31日，我们确认了与小野合作和期权协议相关的收入约5,166,000美元，并在资产负债表上记录了约2,112,000美元的短期研发负债。

关于小野合作和期权协议的更多讨论，见年度报告表格10-K第一部分第1项下的“我们与小野的合作协议”。

经营成果

协作收入

我们还没有从产品销售中获得商业收入。到目前为止，我们已经通过与默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)(于2022年12月终止)、LG化学和小野的合作协议获得了收入。根据我们与协作协议相关的工作进展情况，协作收入可能会因时间段而异。

运营费用

我们通常确认运营费用，因为它们发生在两个一般类别：一般和行政费用以及研究和开发费用。我们的运营费用还包括与财产和设备的折旧和摊销相关的非现金部分以及基于股票的薪酬，这些费用将酌情分配给一般和行政费用以及研发费用。

一般和行政费用包括行政、法律、财务、人力资源、信息技术和行政人员的工资和相关费用，以及专业费用、保险费和其他一般公司费用。我们预计未来期间一般和行政费用将增加，因为我们作为一家上市公司产生了与我们的运营相关的额外费用，这要求我们遵守某些监管和法律程序。我们预计支持我们运营的活动将增加，包括法律、会计、保险、员工补偿和其他费用。

研究和开发费用主要包括薪酬费用、支付给顾问、外部服务提供商和组织(包括大学的研究机构)的费用、设施费用以及与我们的候选药物产品有关的开发和临床试验费用。我们将研发费用按发生时计入运营费用。我们预计，随着我们继续推进CUE-101和CUE-102的临床开发，包括我们正在进行和计划中的临床试验，并基于我们的技术和研究开发潜在的未来候选药物，未来的研究和开发费用将会增加。我们还认为，通胀上升、供应链中断和劳动力短缺也可能导致研发成本增加。

截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度

我们截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的综合经营和全面亏损报表如下所述。

协作收入

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，协作收入总额分别约为5,490,000美元和1,245,000美元。这一增加约4,245,000美元是由于2023年2月签署的小野合作和期权协议。在截至2023年12月31日的年度内确认的所有合作收入与我们与小野和LG化学的合作协议下的服务表现有关，包括根据小野合作和选项协议于2023年收到的300万美元预付款，以及与研究活动相关的转嫁成本。在截至2022年12月31日的一年中确认的所有协作收入都与我们与LG化学的协作协议下的服务性能有关。

一般和行政

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，一般和行政费用总额分别约为16,680,000美元和16,169,000美元。 增加了约511,000美元，主要是由于专业和咨询费以及员工和董事会薪酬的增加，但被股票薪酬、租金费用和与公司持续管理相关的其他业务支出的减少所抵消。

截至2023年12月31日的年度的一般及行政开支包括与专业及顾问费有关的开支约5,801,000元 ，员工及董事会薪酬5,238,000元，股票薪酬3,687,000元，租金开支 716,000元，以及其他一般及行政开支总计1,238,000元 。

截至2022年12月31日的年度，一般及行政开支包括与员工及董事会薪酬有关的开支4,766,000美元，专业及顾问费约4,676,000 ，股票薪酬4,615,000美元，租金开支 899,000美元，以及其他一般及行政开支总计1,213,000 。

研究与开发

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研发费用总额分别约为40,802,000美元和38,578,000美元。 大约增加了2,224,000美元，这主要是由于临床开发成本以及研究和实验室费用的增加，但被员工成本和租金费用的减少所抵消。

截至2023年12月31日的年度的研发支出包括与研究和实验室支出相关的支出11,003,000美元，员工和科学及临床咨询委员会薪酬约9,879,000美元，临床支出9,584,000美元，股票薪酬4,493,000美元，租金支出2,705,000美元，以及与其他研究和开发相关的支出总计3,138,000美元。

截至2022年12月31日止年度的研究及发展开支包括与雇员及科学及临床顾问委员会薪酬有关的开支约10,087,000元，研究及实验室开支9,966,000元，临床开支6,690,000元，股票薪酬4,881,000元，租金开支3,283,000元，以及其他研究及发展相关开支3,671,000元。

固定资产处置损失(收益)和使用权资产终止

截至2023年12月31日的一年，固定资产处置亏损约为15.7万美元。这一损失与实验室设备处置有关。在截至2022年12月31日的一年中，使用权资产终止的收益约为27.7万美元。这一收益与我们终止我们位于马萨诸塞州剑桥市伊利街21号的实验室和办公空间的运营租赁协议有关，自2022年4月30日起生效，并终止了我们在马萨诸塞州剑桥市的额外程序和休息室的租赁协议，自2022年12月6日起生效。

利息收入

截至2023年12月31日的年度的利息收入约为2661,000美元，而截至2022年12月31日的年度的利息收入约为928,000美元。利息收入的增加是由于2023年的加息。截至2023年12月31日的全年的利息收入包括约2,065,000美元的现金等价物收入、约361,000美元的营业清偿账户收入和约234,000美元的投资摊销/增值收入，相比之下，在截至2022年12月31日的一年中，我们某些有价证券的折价摊销产生的收入约为437,000美元，营业清扫账户的利息收入约为170,000美元，投资的摊销/增值收入约为321,000美元。

利息支出

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的利息支出分别约为1,245,000美元和713,000美元。增加532,000美元，主要是因为支付了约1,003,000美元的利息支出，这些利息支出与我们根据经修订的贷款和安全协议或贷款协议与第一公民银行和信托公司或第一公民银行(以前与硅谷银行或SVB)以及

与增加最终付款有关的利息支出约130,000美元，以及37,000美元递延发行成本的摊销。

净亏损

由于上述原因，我们在截至2023年12月31日的年度的净亏损约为50,733,000美元，而截至2022年12月31日的年度的净亏损约为53,010,000美元。

流动性与资本资源

我们主要通过私募和公开发行股权证券、根据各自的合作协议从Merck Sharp&Dohme Corp.、LG Chem和Ono获得的现金以及贷款协议下的借款来满足我们的营运资金需求。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们分别拥有总计约48,514,000美元和约76,289,000美元的现金、现金等价物和有价证券，为我们持续的业务活动提供资金。有关我们的财务状况和经营结果的更多信息，请参阅本年度报告中的10-K表格。

我们用于任何特定目的的实际支出金额可能会有很大差异，并将取决于许多因素，包括但不限于我们的研发活动和计划、临床测试、监管批准、市场状况以及我们业务战略和技术发展计划的变化或修订。

2023年5月9日，我们提交了一份于2023年5月26日宣布生效的S-3表格(文件编号333-271786)，以不时登记出售一项或多项发行中价值高达3,000万美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证、认购权和/或单位。

2021年10月，我们与Jefferies LLC或Jefferies签订了一项公开市场销售协议，或2021年10月ATM协议，通过Jefferies担任销售代理的“市场”股权发行计划，不时出售我们普通股的股票，总收益高达8000万美元。2021年10月自动柜员机协议将在(A)根据2021年10月自动柜员机协议出售价值8000万美元的普通股股票或(B)我们或杰富瑞终止2021年10月自动柜员机协议时终止。在截至2023年12月31日的年度内，我们根据2021年10月自动柜员机协议出售了4,006,966股普通股，扣除已支付的佣金净额，但不包括交易费用，收益约为1,340万美元。截至2023年12月31日，我们已根据2021年10月自动柜员机协议出售了总计7600,373股普通股，收益为3700万美元，扣除已支付的佣金，但不包括交易费用。

2022年2月15日，我们签订了贷款协议，根据该协议，我们已借入1,000万美元。贷款协议于2023年4月修订。贷款协议下的定期贷款，或定期贷款，按(A)最优惠利率(刊载于《华尔街日报》货币利率部分)加2.25%及(B)5.50%两者中较大者的浮动利率计息。在每个月的第一个日历日，我们将被要求每月支付利息，从2023年6月30日开始，我们开始偿还(I)连续30期本金加每月应计利息(如果额外的定期贷款没有提前)和(Ii)如果额外的定期贷款是提前的24个月。定期贷款项下的所有未偿还本金和应计未付利息以及与定期贷款有关的所有其他未偿债务将于2025年12月1日到期并全额支付。

贷款协议允许自愿预付所有但不少于全部定期贷款，但须支付预付款溢价，除非贷款是通过另一家第一公民银行贷款进行再融资的。如于吾等订立贷款协议日期的一周年或之后但于吾等订立贷款协议日期的两周年之前预付，则该等预付保费将为定期贷款本金的2.00%；如于吾等订立贷款协议的两周年当日或之后预付，则预付保费将为定期贷款本金的1.00%。在提前偿还或全额偿还定期贷款时，我们将被要求支付相当于正在偿还的任何基金定期贷款原始本金5.00%的一次性最后付款费用。贷款协议还要求我们在贷款人的账户中保持不受限制和无担保的现金，相当于我们所有现金中的较小者或20,000,000美元。

2023年3月10日，硅谷银行(SVB)关闭，联邦存款保险公司(FDIC)被任命为该银行的接管人。FDIC创建了一家继任者过桥银行，根据美国财政部、美联储和FDIC批准的系统性风险例外，SVB的所有存款都转移到了过桥银行。2023年3月27日，第一公民银行承担了SVB的所有存款和某些其他负债，并从FDIC手中收购了SVB的几乎所有贷款和某些其他资产。第一公民银行继续持有我们的定期贷款

根据与SVB相同的现有条款和契诺。我们的绝大多数现金和现金等价物都存在美国银行的托管账户中，SVB资产管理公司是该银行的顾问。

于2022年11月14日，我们与认可投资者订立证券购买协议，根据该协议，于2022年11月16日，我们以私募方式向该等投资者发行及出售合共7,656,966股普通股，以及购买合共1,531,440股普通股的预资资权证或预资资权证，以代替向某些投资者配售普通股，而在每种情况下，我们均购买随附的认股权证或认股权证。以每股3.265美元的价格购买最多9,188,406股额外普通股(或代替普通股的预融资权证)及配套认股权证(或每份预融资权证及配套认股权证3.2649美元)，或管道融资。认股权证的行使价为每股3.93美元，或如行使预资助权证，则每股预资资权证为3.9299美元。认股权证可在发行后的任何时间行使，并在交易结束五周年时结束。预筹资权证在发行后可随时行使，且不会失效。在扣除配售代理费和发售费用260万美元之前，我们从PIPE融资中获得的总收益约为3000万美元。Piper Sandler&Co.担任PIPE融资的牵头配售代理，Public Ventures LLC担任共同配售代理。

如果我们发行额外的股权证券来筹集资金，我们现有股东的持股比例将会下降。新投资者可能要求优先于我们普通股现有持有者的权利、优惠或特权。如果我们发行债务证券，我们可能被要求授予我们资产的担保权益，可能有大量的偿债义务，贷款人可能在未来任何潜在的破产或清算中拥有高级职位(与股东相比)。此外，公司合作和许可安排可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，放弃与我们的知识产权和研发活动相关的某些权利，增加我们的近期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，发行可能需要我们资产留置权的债务，这将增加我们每月的支出义务，或扰乱我们的管理和业务。

现金流

根据我们目前的计划和预测支出，我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为2025年第一季度的运营提供资金。然而，我们将需要筹集额外的资本来支持我们未来的运营，并继续作为一家持续经营的企业。我们希望通过股权发行、合作和其他战略联盟的组合来为我们未来的现金需求提供资金。美国资本市场的波动和总体经济状况可能是筹集所需资金的一个重大障碍，因此，我们可能无法以可接受的条件获得必要的资金。这让人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度现金、现金等价物和限制性现金的变化：

经营活动

在截至2023年12月31日的年度内，我们在经营活动中使用了约39,961,000美元的 现金，而在截至2022年12月31日的年度中，我们在经营活动中使用的现金约为41,806,000美元。在截至2023年12月31日的年度内使用的现金主要包括我们的净亏损约50,733,000美元，以及经营租赁负债减少约2,788,000美元，应收账款1,641,000美元，预付费用和其他流动资产401,000美元，以及所购证券溢价/折扣摊销约234,000美元。所使用的现金部分被股票补偿支出增加约8,180,000美元、经营租赁使用权资产摊销增加2,880,000美元、研发合同负债增加2,112,000美元、应付帐款增加770,000美元、应计支出增加588,000美元、折旧和摊销增加556,000美元、存款增加426,000美元、固定资产处置损失增加157,000美元、定期贷款最终偿还增加130,000美元以及债务发行成本摊销增加37,000美元而部分抵消。

于截至2022年12月31日止年度内使用的现金主要包括本公司净亏损约53,010,000美元及应计开支减少约1,071,000美元、经营租赁负债735,000美元、研发合同负债645,000美元、按金395,000美元、购入证券溢价/折扣摊销321,000美元及使用权资产修改收益277,000美元。所用现金因基于股票的薪酬支出增加约9,496,000美元、应收账款增加3,085,000美元、折旧及摊销增加922,000美元、经营租赁使用权资产增加884,000美元、最后偿还贷款增加109,000美元、应付账款83,000美元、预付费用和其他流动资产34,000美元、债务发行成本摊销31,000美元以及处置固定资产损失4,000美元而部分抵销。

投资活动

在截至2023年12月31日的年度内，我们的投资活动为 提供了约25,002,000美元的现金，而在截至2022年12月31日的年度内，投资活动中使用的现金约为24,610,000美元。在截至2023年12月31日的年度内提供的现金包括用于赎回有价证券的约25,000,000美元，以及用于出售固定资产的约2,000美元现金。

于截至2022年12月31日止年度所用现金主要包括购买有价证券约29,445,000美元，以及购买物业及设备171,000美元，由赎回有价证券5,000,000美元及出售固定资产所得现金约6,000美元所抵销。

融资活动

在截至2023年12月31日的一年中，我们从融资活动中获得的现金约为11,860,000美元，而截至2022年12月31日的一年中，我们的现金收入约为53,659,000美元。在截至2023年12月31日的一年中产生的现金主要包括通过2021年10月自动柜员机协议出售的普通股产生的现金收益约13,387,000美元，扣除佣金和费用后的现金收益，以及行使股票期权产生的现金收益473,000美元，被偿还定期贷款的2,000,000美元所抵消。

在截至2022年12月31日的一年中产生的现金主要包括通过2021年10月自动取款机协议出售的普通股的现金收益约16,599,000美元，扣除佣金和费用后的现金收益，出售管道融资普通股的现金收益22,702,000美元，管道融资中的预融资认股权证的现金收益4,700,000美元，以及定期贷款下的借款收益10,000,000美元，由扣除为支付债务发行成本预扣的税款200,000美元和142,000美元的限制性股票奖励抵消。

资金需求

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将增加，特别是我们继续研究和开发我们的免疫统计平台，继续进行中，并启动新的临床试验，并为我们的候选药物产品寻求上市批准。此外，我们预计还会产生与上市公司运营相关的额外成本。我们的支出也会增加，如果我们：

在2022年第一季度，我们优先将战略重点放在CUE-100系列中的CUE-101和CUE-102肿瘤学项目上。我们相信，我们正在进行的临床试验产生的数据为我们建立战略合作伙伴关系的目标提供了坚实的基础，以增强我们进一步开发这些项目的临床能力，特别是通过注册。我们正在通过伙伴关系和合作或替代融资结构积极寻求第三方支持，以更充分地开发我们的技术平台在肿瘤学和自身免疫性疾病领域的潜力，加快和扩大我们的CUE-100系列产品线，包括进一步开发CUE-103和我们的Neo-STAT和RDI-STAT计划，以及我们的CUE-300和CUE-400系列。2022年，我们还采取了积极的措施，减少了办公室和实验室的占用空间，并重组了我们的研发职能，以支持优先考虑的公司目标和战略。到目前为止，这些措施已经实现了成本节约，这些成本已经分配给了我们的关键计划。

正如会计准则更新或ASU，2014-15年度合并财务报表附注1，财务报表的呈报-持续经营(子题205-40)或ASC 205-40所述，我们有责任评估条件或事件是否对我们履行未来财务义务的能力产生重大怀疑，因为这些义务在财务报表发布之日起一年内到期。根据美国会计准则第205-40条，这项评价最初不能考虑到截至财务报表印发之日尚未完全执行的计划的潜在缓解影响。由于我们目前相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为我们的运营提供资金，直到2025年第一季度，我们已经确定，从本10-K年度报告中包含的财务报表发布之日起不到12个月的现金跑道，连同我们的累计亏损、亏损历史和未来预期亏损，都符合ASC 205-40标准，这使得人们对我们在本10-K年度报告中包含的财务报表发布日期起一年内继续经营下去的能力产生了很大的怀疑。虽然我们已经制定了缓解这一风险的计划，主要包括通过股票发行、合作和其他战略联盟的组合来筹集额外资本，并根据额外融资的可用性和水平以及现金支出削减，但不能保证我们将在这些缓解努力中取得成功。

我们将需要筹集额外的资本或产生额外的债务，以继续为我们的未来运营提供资金。我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和市场状况，其中许多情况不在我们的控制之下，我们可能无法在需要时或以对我们有利的条款筹集资金。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、减少或取消我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们原本希望自己开发和营销的候选药物的权利，这可能会对我们的业务前景产生不利影响，我们可能无法继续运营。由于与我们的候选药物产品的研究、开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计我们营运资金需求的确切金额。可能影响我们计划的未来资本需求并加速我们对额外营运资本需求的因素包括：

与我们的任何候选药物产品的开发有关的任何这些或其他变量的结果发生变化，都可能显著改变与该候选药物产品开发相关的成本和时间。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足运营需求和与此类运营计划相关的资本要求。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过公共或私募股权发行、债务融资、合作、战略合作伙伴关系或与第三方的营销、分销或许可安排以及组织和基金会的赠款来满足我们的现金需求。如果我们通过出售普通股或其他与股权挂钩的证券来筹集额外资金，我们现有股东的所有权权益将被稀释。我们可能会在条件有利的时候寻求进入公共或私人资本市场，即使那时我们并不迫切需要额外的资本。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选药物的宝贵权利，或者以我们可能无法接受的条款授予许可证。如果我们通过债务融资筹集额外资金，我们可能不得不将我们的资产的担保权益授予未来的贷款人，我们的偿债成本可能很高，而且贷款人在未来的任何破产或清算中可能拥有优先地位。

如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求削减我们的技术开发，或者大幅削减或减少我们的业务。我们可能被迫出售或处置我们的权利或资产。任何无法以商业上合理的条款筹集足够资金的情况都可能对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大不利影响，包括资金不足可能导致我们的业务倒闭、解散和清算，而投资者的回报很少或没有回报。

主要承担额

租赁设施

2022年3月28日，我们与MIL 40G，LLC或许可方签订了一项许可协议，根据该协议，我们租赁了位于马萨诸塞州02135，波士顿客户街40号的约13,000平方英尺的办公、研发和实验室空间或办公场所。我们于2022年4月将公司总部迁至该办公场所。2022年3月28日，我们终止了位于马萨诸塞州剑桥市伊利街21号的实验室和办公空间的运营租赁协议，或实验室和办公室租赁协议，终止日期为2022年4月30日。我们根据ASC 360减值和放弃指南对此次终止的会计影响进行了分析。于截至2022年12月31日止年度，本公司录得调整后的使用权资产及租赁负债分别减少约8,124,000美元及8,382,000美元，并录得综合经营报表所包括的使用权资产收益及其他全面亏损约258,000美元。

吾等确认与许可证有关的使用权资产约9,056,000美元及经营租赁负债约9,056,000美元，该等资产已于期限开始日期(定义见下文)入账。

许可证的期限从2022年4月15日或期限开始日期开始，到2026年4月14日或期限届满。许可证的第一年月租金为200,700美元，第二年为208,728美元，第三年为217,077美元，剩余时间为225,760美元。根据许可证，我们预付了两个月的租金和保证金。根据许可证，许可方有义务向我们提供某些服务，包括为场所的实验室空间提供某些气体、化学品和设备、IT支持、安全、办公支持以及健康和安全培训。许可方有权因故终止许可(如许可中所定义)。

2022年5月3日，我们与许可方签订了许可证第一修正案，根据该修正案，许可证扩大到包括一个额外的房间，自2022年7月15日起生效。考虑到第一修正案，保证金从225,760美元增加到235,884美元，自2022年7月15日起生效。在执行第一修正案时，我们预付了三个月的租金，其中两个月将作为第三方托管并记入未来租金付款的贷方，另一个用于第一个月的租金。从2022年7月15日起，根据第一修正案，月租金从200,700美元增加到209,700美元。于截至2022年12月31日止年度，吾等按加权平均贴现率8%确认使用权资产约369,000美元及短期及长期经营租赁负债约100,300美元及260,600美元，该等资产于许可证生效日期记录。

2022年5月31日，我们签订了马萨诸塞州波士顿客户街40号额外实验室空间的运营租约，租期为2022年12月1日至2024年12月1日，或40G额外实验室租约。40G额外实验室租赁包含租赁期内不断增加的付款。根据40G额外实验室租约，前12个月的月租金为59,152美元，剩余期限的月租金为61,519美元。根据这份租赁协议的条款，我们预付了三个月的租金，其中两个将托管并记入未来租金付款的贷方，另一个用于第一个月的租金。于截至2022年12月31日止年度，吾等按加权平均贴现率10%确认使用权资产约1,307,000美元及短期及长期营运租赁负债分别约712,000美元及535,000美元，该等资产于生效日期与40G额外实验室租赁相关入账。

2022年9月9日，我们与MIL 21E，LLC终止了我们在马萨诸塞州剑桥市的实验室空间租赁，有效终止日期为2022年12月6日。我们根据ASC 360减值和放弃指南对此次终止的会计影响进行了分析。于截至2022年12月31日止年度内，吾等分别入账撇除剩余租赁负债及使用权资产963,000美元及945,000美元。使用权资产与租赁负债账面值之间的差额19,000美元计入使用权资产终止时的收益，并计入综合经营报表。

在截至2023年12月31日的年度，我们记录了约512,000美元的租赁负债利息支出。

于2023年12月31日，我们录得约6,323,000美元的经营租赁使用权资产，以及分别约3,368,000美元及3,162,000美元的短期及长期经营租赁负债。于2022年12月31日，本公司录得经营租赁使用权资产约9,203,000美元，短期及长期经营租赁负债分别约3,300,000美元及6,018,000美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，与40G额外实验室租赁相关的综合资产负债表上的存款中包括了约595,000美元的保证金。

与Catalent达成制造协议

我们已经与Catalent Pharma Solutions LLC或Catalent达成协议，由Catalent向我们提供与制造CUE-401材料和CUE-101后期工艺优化相关的合同制造服务。与这些服务有关的工作于2023年开始，截至2023年12月31日，总金额约为8105,000美元的工作仍在进行中。

爱因斯坦许可协议

我们对爱因斯坦许可的承诺在上面的“与研究和开发活动相关的重要合同和协议”中进行了总结。

第7A项。定量和合格关于市场风险的披露。

根据《交易法》第12b-2条的定义，作为一家较小的报告公司，我们不需要提供本项目下的信息。

项目8.财务状况TS和补充数据。

本公司的财务报表及相关附注，连同独立注册会计师事务所的财务报表，载于本年报F-1页的10-K表格。

项目9.与Accou的变更和分歧会计与财务信息披露专业。

没有。

第9A项。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估

截至本报告所述期间结束时，管理层在我们的主要高管和主要财务官的参与下，对我们的披露控制和程序的有效性进行了评估，这些控制和程序符合《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条的规定。我们的披露控制和程序旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。根据评估，我们的主要高管和主要财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》第13a-15(F)条中有定义。管理层使用特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)在《内部控制综合框架》(2013年框架)中提出的标准来评估我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。所有的内部控制系统，无论设计得多么好，都有其固有的局限性。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。在截至2023年12月31日的财政季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

作为一家非加速申报公司和“较小的报告公司”，如交易法第12b-2条所定义，我们的独立注册会计师事务所不需要就财务报告的内部控制出具认证报告。

项目9B。其他信息。

(B)董事及高级人员买卖安排

我们的董事或高级职员 通过或已终止在本报告所涵盖的季度期间，规则10b5-1交易安排或非规则10b5-1交易安排(定义见S-K条例第408(C)项)。

项目9C。D关于阻止检查的外国管辖权的问题。

不适用。

部分(三)

项目10.董事、高管职务ICERS与公司治理。

第10项所要求的信息通过引用我们关于我们2024年股东年会的附件14A的授权委托声明纳入，该声明将在本年度报告所涵盖的财政年度结束后120天内提交给SEC。

第11项.执行VE补偿

本第11项所要求的信息（S—K条例第402（v）项所要求的信息除外）通过引用我们关于2024年股东年会的附表14A的委托声明纳入，该声明将在本年度报告涵盖的财政年度结束后120天内提交给SEC。

项目12.某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

本第12项所要求的信息是通过参考我们在附表14A上关于我们2024年股东年会的委托书并入的，该委托书将在本10-K年度报告涵盖的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

项目13.某些关系和关系D交易，董事独立

第13项所要求的信息是通过参考我们在附表14A上关于我们2024年股东年会的委托书纳入的，该2024年股东大会将在本10-K年度报告涵盖的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

第14项.主要帐户暂定费用和服务

第14项所要求的信息是通过参考我们在附表14A上关于我们2024年股东年会的委托书纳入的，该2024年股东大会将在本10-K年度报告涵盖的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

合并财务报表索引

《独立注册会计师报告》艾瑞德会计师事务所

致Cue Biophma，Inc.的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们已审计所附Cue Biophma，Inc.及其附属公司(本公司)截至2023年12月31日及2022年12月31日的综合资产负债表、截至该日止年度的相关综合营运及全面亏损报表、股东权益及现金流量，以及综合财务报表的相关附注(统称财务报表)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至那时止年度的经营成果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

公司作为一家持续经营企业继续经营的能力

所附财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。正如财务报表附注1所述，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的两个年度中，公司每年都遭受经常性亏损并在运营中使用现金。这使人对该公司作为一家持续经营的公司继续经营的能力产生了极大的怀疑。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

临床试验的应计项目

如财务报表附注2所述，本公司根据截至资产负债表日已产生的成本估计，对与临床试验相关的研究和开发成本进行会计处理。这一过程包括审查未结合同和定购单的状况，与供应商和内部人员沟通，以确定已经提供的服务，估计相关费用，并酌情记录应计或预付款。如附注7所披露，截至2023年12月31日，该公司与其临床试验相关的合同服务成本应计总额为157万美元。

我们认为临床试验成本的应计项目是一个重要的审计事项，因为审计公司的应计项目很复杂，因为做出估计所需的信息是从多个来源积累的，临床研究地点和其他供应商的发票可能会出现延误，或者付款可能取决于临床试验里程碑的实现等因素。此外，在某些情况下，这需要判断，因为供应商开具发票的时间和模式可能与所提供的服务水平不符。

我们测试临床试验费用应计项目的审计程序包括：

/s/ RSM US LLP

自2018年以来，我们一直担任本公司的审计师。

波士顿，马萨诸塞州

2024年3月28日

库伊生物制药公司

合并余额床单

(以千为单位，不包括股票和每股金额)