ck0001824293—202312310001824293错误2023财年0.03330.142900.14290P15D0.142900018242932023-01-012023-12-3100018242932023-06-30ISO 4217：美元00018242932024-03-20Xbrli：共享00018242932023-10-012023-12-310001824293ck0001824293：修订和恢复2018股权激励计划成员2023-04-212023-04-210001824293ck0001824293：修订和恢复2018股权激励计划成员2023-04-2100018242932019-12-31ISO 4217：美元Xbrli：共享0001824293美国公认会计准则：呼叫选项成员2015-12-3100018242932022-07-3100018242932022-10-3100018242932023-12-3100018242932022-12-3100018242932022-01-012022-12-3100018242932021-12-310001824293美国-美国公认会计准则：普通股成员2021-12-310001824293US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-12-310001824293美国-公认会计准则：保留预付款成员2021-12-310001824293US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-01-012022-12-310001824293US-GAAP：可转换节点PayableMemberUS-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-01-012022-12-310001824293US-GAAP：可转换节点PayableMember2022-01-012022-12-310001824293美国-美国公认会计准则：普通股成员2022-01-012022-12-310001824293US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembersUS-GAAP：BridgeLoanMembers2022-01-012022-12-310001824293US-GAAP：BridgeLoanMembers2022-01-012022-12-310001824293美国-公认会计准则：保留预付款成员2022-01-012022-12-310001824293美国-美国公认会计准则：普通股成员2022-12-310001824293US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-12-310001824293美国-公认会计准则：保留预付款成员2022-12-310001824293US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-01-012023-12-310001824293美国-美国公认会计准则：普通股成员2023-01-012023-12-310001824293美国-公认会计准则：保留预付款成员2023-01-012023-12-310001824293美国-美国公认会计准则：普通股成员2023-12-310001824293US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-12-310001824293美国-公认会计准则：保留预付款成员2023-12-3100018242932023-04-212023-04-21Xbrli：纯0001824293美国公认会计准则：次要事件成员2024-01-292024-01-290001824293美国公认会计准则：次要事件成员2024-01-302024-01-300001824293美国-GAAP：投资者成员2023-04-212023-04-210001824293美国-GAAP：投资者成员2023-04-2100018242932023-04-210001824293美国-美国公认会计准则：普通股成员2023-04-212023-04-210001824293美国公认会计准则：次要事件成员ck0001824293：公开报价成员2024-02-012024-02-010001824293美国公认会计准则：次要事件成员ck0001824293：预出资会员ck0001824293：公开报价成员2024-02-010001824293美国公认会计准则：次要事件成员ck0001824293：Jinjiang 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Member2023-05-080001824293美国-GAAP：投资者成员ck0001824293：February 2019 Member2023-05-080001824293ck0001824293：Just Member美国-GAAP：投资者成员2023-05-080001824293美国-GAAP：投资者成员ck0001824293：Fashion Member2023-05-080001824293美国-GAAP：投资者成员ck0001824293：Just Member2023-05-080001824293ck0001824293：股票管理员成员美国-GAAP：投资者成员US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-12-310001824293ck0001824293：桥接器成员美国-GAAP：投资者成员2023-05-080001824293ck0001824293：交换器成员美国-GAAP：投资者成员2023-05-080001824293ck0001824293：桥接器成员美国-GAAP：投资者成员US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-12-310001824293ck0001824293：银行家成员2023-05-080001824293ck0001824293：银行家成员美国-GAAP：投资者成员US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-12-310001824293美国公认会计原则：衡量投入价格成员SRT：权重平均成员ck0001824293：股票经纪人交易所经纪人和银行经纪人成员2023-12-310001824293SRT：权重平均成员ck0001824293：股票经纪人交易所经纪人和银行经纪人成员US-GAAP：测量输入预期术语成员2023-12-310001824293Us-gaap:MeasurementInputExpectedDividendRateMemberSRT：权重平均成员ck0001824293：股票经纪人交易所经纪人和银行经纪人成员2023-12-310001824293Us-gaap:MeasurementInputRiskFreeInterestRateMemberSRT：权重平均成员ck0001824293：股票经纪人交易所经纪人和银行经纪人成员2023-12-310001824293ck0001824293：VallonMember2022-05-310001824293ck0001824293：承销商成员2021-02-280001824293ck0001824293：Female ExpiringInDecember2025Member2023-12-310001824293ck0001824293：February2026 Member2023-12-310001824293ck0001824293：Fashion ExpiringInMay2027Member2023-12-310001824293ck0001824293：Fashion ExpiringInJuly2027Member2023-12-310001824293ck0001824293：Fashion ExpiringInApril 2028Member2023-12-310001824293ck0001824293：Fashion ExpiringInDecember2028Member2023-12-310001824293SRT：最大成员数美国-公认会计准则：员工股票期权成员ck0001824293：GRIOperationsPlan成员2023-01-012023-12-310001824293ck0001824293：GRIOperationsPlan成员2023-04-210001824293SRT：最大成员数ck0001824293：修订和恢复2018股权激励计划成员美国-公认会计准则：员工股票期权成员2023-01-012023-12-310001824293ck0001824293：修订和恢复2018股权激励计划成员2023-12-310001824293美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2023-01-012023-12-310001824293美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2022-01-012022-12-310001824293美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2023-01-012023-12-310001824293美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2022-01-012022-12-310001824293美国-公认会计准则：员工股票期权成员2023-01-012023-12-310001824293美国-公认会计准则：员工股票期权成员2022-01-012022-12-310001824293美国-公认会计准则：员工股票期权成员2023-12-310001824293美国-公认会计准则：员工股票期权成员2022-12-310001824293ck0001824293：Aardvark TherapeuticsInc成员2023-08-222023-08-220001824293ck0001824293：前任首席执行官成员2023-04-212023-04-210001824293美国-GAAP：国内/地区成员2023-12-310001824293ck0001824293：国家税务局成员2023-12-310001824293ck0001824293：LocalTaxAuthority Member2023-12-310001824293美国-公认会计准则：研究成员美国-GAAP：国内/地区成员2023-12-310001824293ck0001824293：国家税务局成员美国-公认会计准则：研究成员2023-12-31 美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
________________________________
表格：10-K
________________________________
(马克·奥内尔)
| | | | | |
| x | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的年度报告 |
截至本财年的12月31日, 2023
或
| | | | | |
| ¨ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的过渡报告 |
在过渡时期， 到
佣金文件编号001-40034
Gri Bio，Inc.
(注册人的确切姓名载于其章程)
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 82-4369909 | |
| | | | |
| (述明或其他司法管辖权
成立和组织） | | (国际税务局雇主身分证号码) | |
| | | | | |
2223 Avenida de la Playa, #208, 拉荷亚, 钙 92037
| (619) 400-1170
|
| (主要执行机构地址，包括邮政编码) | (注册人的电话号码，包括区号) |
根据该法第12(B)款登记的证券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | | 交易代码 | | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股票面价值0.0001美元 | | 格雷 | | 纳斯达克资本市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无。
如果注册人是一个著名的经验丰富的发行人，则通过复选标记进行注册，如《证券法》第405条所定义。 是的 ¨ 不是 x
如果注册人不需要根据法案第13条或第15条（d）款提交报告，则用复选标记进行标记。 是的 ¨ 不是 x
用复选标记标出注册人是否（1）在过去的12个月内（或注册人被要求提交此类报告的较短时间内）提交了1934年证券交易法第13条或第15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内一直遵守此类提交要求。 是 x*¨
在过去12个月内（或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内），注册人是否以电子方式提交了根据法规S—T（本章第232.405节）第405条要求提交的每个交互式数据文件。 是 x 不是¨
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | |
大型加速文件服务器 | ¨ | 加速文件管理器 | ¨ |
非加速文件服务器 | x | 规模较小的报告公司 | x |
| | 新兴成长型公司 | x |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。¨
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对编制或发布其审计报告的注册会计师事务所的财务报告内部控制的有效性进行了评估。¨
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用勾号表示登记人在备案中的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。¨
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。¨
勾选注册人是否为空壳公司（如法案规则12 b-2所定义）。 是的 ¨*x
截至2023年6月30日（注册人最近完成的第二财政季度的最后一个工作日），非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为美元，9.5 根据2023年6月30日注册人普通股在纳斯达克资本市场上的最后一次报告销售价格计算，
截至2024年3月20日， 3,196,488注册人的普通股股票是流通的。
以引用方式并入的文件
没有。
目录
Gri Bio，Inc.
| | | | | | | | |
| | 第…页，第 |
| 关于前瞻性陈述的说明 | |
| 风险因素摘要 | |
| 市场、行业和其他数据 | |
| 第一部分 | 1 |
第1项。 | 生意场 | 1 |
项目1A. | 风险因素 | 67 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 67 |
项目1C。 | 网络安全 | 67 |
第二项。 | 特性 | 68 |
第三项。 | 法律程序 | 68 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 68 |
| | |
| 第II部 | 69 |
第5项。 | 注册人的普通股权市场、相关股东事宜及发行购买股权 | 69 |
第6项。 | [已保留] | 69 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析 | 69 |
项目7A。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 78 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 78 |
第9项。 | 会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧 | 79 |
项目9A。 | 控制和程序 | 79 |
项目9B。 | 其他信息 | 80 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 80 |
| | |
| 第三部分 | 81 |
第10项。 | 董事、行政人员和公司治理 | 81 |
第11项。 | 高管薪酬 | 86 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项 | 92 |
第13项。 | 某些关系和关联交易与董事的独立性 | 94 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 96 |
| | |
| 第四部分 | 97 |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 97 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 99 |
| | 签名页 | 100 |
有关前瞻性陈述的警示说明
这份截至2023年12月31日的财政年度Form 10-K年度报告(年度报告)包含前瞻性陈述，这些陈述基于管理层的信念和假设以及管理层目前掌握的信息。标题为“项目1.业务”、“项目1A”各节中的一些陈述。风险因素“、”项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析“以及本年度报告的其他部分包含前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“将”这些词语的否定或其他类似术语来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们的亏损历史和对额外资本的需求为我们的运营提供资金，我们无法以可接受的条件获得额外资本，或者根本没有能力继续作为一家持续经营的企业，如果我们无法获得足够的资金，我们需要清算，这可能导致我们的股东的投资没有价值；
•我们继续在纳斯达克资本市场上市的能力，特别是考虑到我们目前不遵守纳斯达克的1.00美元买入价规则和纳斯达克当前适用的股东权益要求；
•我们有限的经营历史和一家发展中的小公司遇到的困难；
•与重组有关的预期现金支出，包括这些支出的时间和数额；
•启动计划中的临床试验的时间；
•任何计划的新药（IND）或新药申请（NDA）的时间；
•计划对当前和未来的候选产品进行研究、开发和商业化；
•有能力进行新的合作，并履行任何此类合作协议规定的义务；
•候选产品的临床效用、潜在益处和市场接受度；
•商业化、市场营销和制造能力和战略；
•识别其他产品或具有重大商业潜力的候选产品的能力；
•与公司竞争对手及其行业相关的发展和预测；
•政府法律法规的影响；
•公司保护其知识产权地位的能力；
•关于未来收入、支出、资本需求和额外融资需求的估计；
•任何关于我们普通股（每股面值0.0001美元）反向股票分割的影响或潜在影响的声明，（普通股），于2024年1月29日生效，（2024年1月反向股票拆分）对我们普通股的价格或交易或我们维持我们普通股在纳斯达克资本市场上市的能力；和
•信仰声明和任何前述假设的声明。
这些前瞻性陈述会受到一些风险、不确定性和假设的影响，包括“项目1A”中所述的风险、不确定因素和假设。风险因素“和本年度报告中的其他部分。此外，我们在一个竞争非常激烈、变化迅速的环境中运营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。
你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。我们没有义务在本年度报告发布之日之后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述与新信息、实际结果或我们预期的变化保持一致，除非法律要求。
您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用并已作为年度报告附件提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的文件，以了解我们未来的实际结果、活动水平、业绩以及事件和情况可能与我们预期的大不相同。
在本年度报告中，除文意另有所指外，“公司”、“GRI Bio”、“我们”、“我们”和“我们”均指GRI Bio，Inc.
风险因素摘要
以下是本年度报告表格10-K第I部分第1A项“风险因素”中描述的主要风险的摘要。我们相信，“风险因素”一节中描述的风险对投资者来说是重要的，但我们目前不知道的或我们目前认为不重要的其他因素也可能对我们产生不利影响。以下摘要不应被视为我们面临的重大风险的详尽摘要，应结合“风险因素”一节和本年度报告10-K表所载的其他信息一并阅读。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
•自成立以来，我们已产生重大净亏损，预计在可预见的未来将继续产生重大净亏损。我们从来没有，也可能永远不会盈利。
•我们将需要大量的额外资本。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划、未来的商业化努力或其他操作。
•我们的审计师对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力表示了极大的怀疑，如果我们不能获得额外的融资，我们可能无法作为一家持续经营的企业继续经营。
与研发和制药业相关的风险
•我们的业务高度依赖于我们的主要候选产品GRI-0621以及我们可能推进临床开发的任何其他候选产品的成功。我们所有的候选产品将需要大量的额外开发，然后我们才能寻求监管部门的批准，并推出商业产品。
•临床开发涉及一个漫长、复杂和昂贵的过程，结果不确定。此外，我们候选产品的临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验的结果。
与我们候选产品商业化相关的风险
•未能为我们批准的候选产品（如有）获得或维持足够的报销或保险范围，可能会限制我们营销这些候选产品的能力，并降低我们产生收入的能力。
•即使我们的任何候选产品获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，我们可能永远不会在美国以外获得批准或商业化这些候选产品，这可能会限制我们实现其全部市场潜力的能力。
•我们目前没有营销和销售组织，也没有将产品商业化的经验。我们将不得不投入大量资源来发展这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法从我们的任何可能获得批准的候选产品中产生产品收入。
•我们与医疗保健提供者、医生、处方医生、购买者、第三方付款人、慈善组织和患者的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。
•正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
•美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和/或其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
•如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或产生可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响的成本。
与我们的知识产权有关的风险
•我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。
•我们可能会在未来签订许可或其他合作协议，这些协议可能会对我们施加某些义务。如果我们未能履行与第三方签订的此类未来协议所规定的义务，我们可能会失去对我们未来业务可能非常重要的许可权。
•第三方对知识产权侵权的索赔可能代价高昂且耗时较长，可能会阻碍或推迟我们的产品发现、开发和商业化努力。
与我们对第三方的依赖有关的风险
•我们依赖第三方进行临床试验、生产我们的候选产品以及提供其他服务。如果这些第三方未能按要求成功履行合同职责、满足预期时间或以其他方式进行试验或执行并遵守监管要求，我们可能无法按预期或根本无法成功完成临床开发、获得监管批准或将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。
•由于我们依赖第三方制造和供应供应商，我们的研发、临床前和临床开发材料的供应可能会变得有限或中断，或者数量或质量可能不令人满意。
•我们未来可能会寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品并将其商业化，我们未来的合作对我们的业务将非常重要。如果我们无法进行协作，或者如果这些协作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。
与管理业务和运营相关的风险
•如果我们失去关键的管理人员，或者如果我们不能招聘更多的高技能人员，我们开发现有产品候选产品或确定和开发新产品候选产品的能力将受到损害，可能会导致失去市场或市场份额，并可能降低我们的竞争力。
•我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。
与融资、我们的普通股和资本要求有关的风险
•我们预计我们普通股的股价将非常不稳定。
•未来出售和发行我们的证券可能会导致我们股东的持股比例进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。
•我们普通股的上市目前不符合纳斯达克资本市场或任何其他纳斯达克市场的规则。如果我们的普通股从纳斯达克退市，我们可能会受到巨额的经济处罚，和/或对我们通过公开或私下出售股权证券筹集额外资本的能力以及我们的投资者处置我们的普通股或获得准确的普通股市值报价的能力产生不利影响。
•2024年1月反向股票拆分可能导致我们的股价相对于拆分前的价值下跌，并降低了我们普通股股份的流动性。
市场、行业和其他数据
这份年度报告包含关于我们的行业、我们的业务和我们的候选药物市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模和某些医疗条件的发生率的数据。我们从我们的内部估计和研究以及独立的行业出版物、政府出版物、市场研究公司的报告或我们认为可靠的其他独立来源获得了本年度报告中列出的行业、市场和类似数据。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们的内部数据和估计基于从贸易和商业组织以及我们所在行业的其他联系人那里获得的信息，以及我们管理层对行业状况的了解。虽然我们相信我们的内部研究是可靠的，但它还没有得到独立消息来源的证实。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。我们对本年度报告中包含的所有披露负责，我们相信这些行业出版物和第三方研究、调查和研究是可靠的。虽然我们并不知悉有关本年度报告所载任何第三方信息的任何错误陈述，但其估计，尤其是与预测有关的估计，涉及众多假设，受风险及不确定因素影响，并可能会因各种因素而有所变动，包括本年度报告“风险因素”一节及本年度报告其他部分所讨论的因素。
第I部分
第1项：商业银行业务
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化创新疗法，这些疗法针对与导致炎症、纤维化和自身免疫性疾病的免疫反应失调相关的严重疾病。我们的目标是在开发治疗这些疾病的疗法方面成为行业领先者，并改善此类疾病患者的生活。
我们的主要候选产品GRI-0621是一种1型自然杀伤T细胞的口服抑制剂。GRI-0621也是他扎罗汀的口服制剂，他扎罗汀是一种合成的RAR-β和伽马选择性激动剂，在美国被批准用于牛皮癣和痤疮的局部治疗。截至2023年12月31日，它已经作为一种口服产品在1700多名患者身上进行了长达52周的评估。我们正在开发GRI-0621用于治疗严重的纤维化肺部疾病，如特发性肺纤维化(IPF)，这是一种危及生命的进行性肺纤维化疾病，在美国约有140,000人受到影响，美国每年有多达40,000例新病例。一些人估计，IPF影响着全球300万人。虽然目前有两种被批准的治疗肺纤维化的方法，但都没有与改善总存活率相关，而且这两种方法都与显著的副作用相关，导致治疗依从性较差。在迄今为止GRI-0621和口服他扎罗汀的早期试验的初步数据中，我们观察到GRI-0621耐受性良好，并抑制受试者的iNKT细胞活性。我们和其他人已经证明，活化的iNKT在IPF、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病(ALD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、溃疡性结肠炎(UC)患者以及其他适应症患者中上调。在这些患者中，激活的iNKT细胞与更严重的疾病相关。美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了我们用于治疗IPF的GRI-0621的IND申请，我们计划在一项随机、双盲、多中心2a期生物标志物研究中对GRI-0621进行评估，我们于2023年12月开始登记参加该研究。我们预计这项试验的TOPLINE结果将在2024年下半年公布。
我们的候选产品组合还包括GRI-0803和500多种化合物的专有库。GRI-0803是从文库中筛选出的先导分子，是一种新型的2型自然杀伤T(NKT)细胞的口服激动剂。我们正在开发GRI-0803用于治疗自身免疫性疾病，我们在SLE或狼疮和多发性硬化症的大部分临床前工作中，免疫系统错误地攻击自己的健康组织，特别是关节和皮肤，但可以影响身体的几乎每个器官和组织。这种情况可能是致命的，经常会导致虚弱的疲劳和疼痛发作，使近一半的成年患者无法工作。在美国，狼疮影响着16万至20万患者，美国约有8万至10万患者患有肾炎，这是SLE最严重的表现之一，通常在确诊后五年内。狼疮无法治愈，但医疗干预和生活方式的改变可以帮助控制它。系统性红斑狼疮的治疗主要包括抑制免疫系统活动的免疫抑制药物。在过去的50年里，只有两种药物被批准用于狼疮，迫切需要新的治疗方案。根据IND的批准，我们打算在最初针对SLE的1a和1b阶段试验中评估GRI-0803。我们预计将在2024年上半年提交关于1a和1b阶段试验的IND。我们将继续评估适应症，以选择最适合该计划进一步发展的适应症，但我们最初的重点是狼疮。
我们的管道
我们保留了所有候选产品的全球开发权和商业化权利。下面的图表总结了有关我们计划的关键信息。我们还在进展几项临床前和临床资产，这些资产在与疾病相关的临床前模型中显示出了希望。
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图1.GRI的管线-GRI-0621和GRI-0803
我们最初的重点是开发用于治疗IPF的GRI-0621。GRI-0621是他扎罗汀的口服制剂，他扎罗汀是一种合成的维甲酸受体(RAR)-β和伽马选择性激动剂，在美国被批准用于牛皮癣和痤疮的局部治疗。GRI-0621抑制已被证明在IPF患者和其他间质性肺疾病患者体内积聚的iNKT细胞的活性。我们和其他人已经证明，活化的iNKT细胞在IPF、肝脏和其他纤维化条件下过度表达，并与晚期疾病显著相关。我们相信GRI-0621具有治疗多种纤维化及相关疾病的潜力，包括其他肺纤维化疾病、NASH、ALD、肾纤维化、急慢性肝功能衰竭、药物性肝损伤(DILI)和其他急性适应症。在大量的临床前研究中，抑制iNKT细胞的活性显著地减少了炎症、巨噬细胞群的激活、转化生长因子(TGF)-β和纤维化。目前还没有专门针对iNKT细胞的治疗药物。
我们在14名肝脏受损的慢性肝病患者中进行了2a期试验，评估了GRI-0621。这项研究最初打算评估60名患者，但由于招募困难和FDA关于NASH临床研究设计的更新指南，我们在招募了14名患者后做出了停止研究的行政决定。在这一有限数量的患者中，观察到GRI-0621耐受性良好，然而，该研究未能达到具有统计学意义的终点。2023年12月，我们开始注册2a阶段试验，我们预计该试验的TOPLINE结果将于2024年下半年公布。
我们还在开发GRI-0803，一种新型的口服2型NKT细胞激活剂，我们从中观察到在多种自身免疫模型中的治疗益处。我们相信GRI-0803有潜力治疗SLE和相关的肾炎、多发性硬化症、自身免疫性肝炎和其他自身免疫性疾病。
此外，我们还拥有从Jado Technologies GmbH获得的500多种新化合物的资料库。该文库旨在模拟GRI-0124(米替福辛)的结构和功能，GRI-0124是一种有效的2型NKT细胞激活剂。GRI-0803是从库中选择的主要候选产品。
我们建立在几十年研究自然杀伤T细胞(NKT)活性及其在健康和疾病中的作用的经验基础上。我们公司由三位免疫学家创立，其中包括一位国际公认的NKT细胞研究领先者，他对NKT亚群的初步表征做出了贡献，表征了1型和2型NKT细胞与各自配体的T细胞受体结合，并鉴定和表征了1型和2型NKT细胞在炎症、纤维化和自身免疫性疾病中的作用。
我们相信，我们创始人和管理层的经验为NKT细胞的活动及其在慢性炎症、纤维化和自身免疫性疾病中的作用提供了独特的见解。我们由W.Marc Hertz博士领导，我们的总裁和首席执行官是一名生物技术高管，他曾担任Pharmexa公司和Multimmer BioTreateutics公司的首席执行官，也是Pharmexa A/S的高级管理层的一部分。阿尔伯特·阿格罗博士是我们的首席医疗官，在生物技术和制药行业拥有丰富的经验，曾在全球临床开发公司勃林格-英格尔海姆国际有限公司和拜耳公司担任过高级职位，还曾在Cynapsus治疗公司担任过高管职位(首席医疗官)，VTV治疗有限公司(资深副总裁总裁发展)和崇高治疗有限公司(首席执行官)。阿格罗博士在麦克马斯特大学的病理学和分子医学系担任教职。我们的首席科学官Vipin Kumar Chaturvedi博士是NKT细胞研究的国际公认的领导者。GRI的技术是基于他识别NKT细胞亚群及其在炎症、纤维化和自身免疫性疾病中的不同作用的工作。库马尔博士是一名医学教授，也是加州大学圣地亚哥分校免疫调节实验室的负责人。我们得到了董事会的支持
到目前为止，该公司一直由家族理财室和领先的生命科学投资者资助，其中包括TEP Biotech，LLC(TEP)，AcquiPharma Holdings Ltd和Altium Healthcare Inc.。
我们的战略
我们的目标是成为开发和商业化治疗药物的领先者，这些药物针对有重大未满足需求的疾病。我们最初的重点是开发针对NKT细胞的活性及其在驱动失调免疫反应中的作用的候选产品。我们的战略侧重于以下关键组成部分：
•有效推进GRI-0621在特发性肺间质纤维化中的临床应用。我们打算在大约36名IPF患者中进行一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期试验，预计2024年下半年有TOPLINE数据。这种孤儿疾病在治疗上得不到足够的治疗，我们相信GRI-0621可能有能力成为这些患者的第一个真正的疾病修正疗法。假设这项试验的结果是肯定的，我们计划启动2b阶段试验，该试验可能支持在欧盟(EU)有条件批准GRI-0621的申请，并有可能被视为在美国的注册试验。
•通过最初针对SLE的1a/1b阶段研究推进GRI-0803研究。根据IND的批准，我们打算在最初针对SLE的1a和1b阶段试验中评估GRI-0803。我们预计将在2024年上半年就这一审判提交IND。
•利用我们对疾病中iNKT和2型NKT细胞的了解，继续评估GRI-0621、GRI-0803和后续适应症中的其他候选产品。作为一家致力于开发直接针对驱动失调免疫反应的生物过程的疗法的公司，我们打算扩大我们的领导地位。我们还打算有选择地寻求业务发展机会，以扩大我们的产品组合和支持技术。
•继续建立一个以患者为中心的公司，涵盖广泛的炎症性、纤维化和自身免疫性疾病。在打造以患者为中心的公司以满足患者需求的过程中，我们将与临床医生、患者权益团体、卓越医学中心和医学关键意见领袖合作，更好地了解这些疾病的症状和后果，尽快为患者开发和提供更好的治疗方法，并提高对这些疾病的认识。
•最大化我们候选产品的商业价值。我们保留了所有候选产品的全球开发权和商业权。我们打算通过一个有限和有针对性的商业团队，将我们投资组合中在某些罕见情况下获得美国和欧盟监管批准的任何产品商业化。我们还打算保留评估战略合作的灵活性，并寻找合作伙伴将我们的产品在其他地区商业化，并在需要大量投资建设商业基础设施的情况下将我们的产品商业化。
NKT细胞与免疫系统
我们的方法基于这样一个发现，即NKT细胞是天然免疫系统和获得性免疫系统之间的功能纽带，通过调节NKT细胞的活动可以重置失调的免疫反应，从而潜在地治疗一系列急性和慢性病。
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图2.NKT细胞是连接适应性免疫系统和先天免疫系统的先天T细胞。
NKT细胞是连接适应性免疫系统和先天免疫系统的先天T细胞(见图2)。它们具有NK和T细胞的共同特性，控制关键细胞因子/趋化因子的表达，是免疫反应的关键调节因子。
INKT细胞是效应性T细胞，可以在肺、肝和自身免疫指征中发挥致病作用；而2型NKT细胞是调节性T细胞，它抑制iNKT细胞以及其他类型的细胞的活性，并支持抗炎反应。2型NKT细胞可以将反应从破坏性的促炎和细胞毒性环境转移到抗炎和保护环境(见图3)，对于将某些纤维化和自身免疫性疾病的炎症反应造成的损害降至最低至关重要。
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图3.iNKT和2型NKT细胞在控制炎症方面具有相反的作用(左图中的箭头表示激活，右图中的箭头表示抑制)。
INKT细胞的反复激活可导致慢性肺部疾病，并在患者体内升高。调节iNKT细胞活性已被观察到在IPF动物模型中具有治疗作用，活化的iNKT细胞聚集在IPF、NASH和SLE患者的肺部，以及其他慢性炎症性、纤维化和自身免疫性疾病人群中。
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图4.与健康人相比，IPF、NASH和SLE患者的PBMC样本中活化的iNKT细胞增多。
目前的IPF治疗减缓了肺功能的下降，但没有改善总生存期。调节iNKT细胞活性及其促进巨噬细胞极化、TGF-β产生和肌成纤维细胞活化的能力表明，它们可能减少纤维化进展并改善IPF的生存结局。活化的iNKT细胞在IPF患者中显著上调，有可能成为这些患者的重要药效学生物标志物。我们已经观察到，随着疾病从健康个体进展为轻度非酒精性脂肪性肝病和晚期NASH，NASH患者中活化的iNKT细胞增加，并且认为iNKT可能是IPF患者的类似生物标志物（参见图5）。
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图5.随着疾病从健康、轻度到晚期的发展，NASH患者中CXCR3+干扰素-γ+激活的iNKT细胞增加。
在肺、肾和肝纤维化模型中-包括IPF、SLE、NASH、ALD、DILI和自身免疫性肝炎-iNKT细胞在介导组织损伤中发挥重要的致病作用，它通过快速积累、激活和分泌细胞因子和趋化因子来诱导促炎下跌，其中包括激活IL-1β炎症体和中性粒细胞募集，促进促纤维化的肌成纤维细胞/肝星状细胞的分化和激活，胶原沉积和纤维化。
GRI还鉴定了几种2型NKT细胞活性的调节剂，包括顺式-四碳烯基硫脂(硫脂)、某些磷脂和GRI-0124。GRI-0803以及GRI的500多个化合物文库在结构上与GRI-0124相关。体内应用GRI-0803和GRI-0124可激活2型NKT细胞，并抑制激活的iNKT细胞的增殖。总之，我们认为这些数据支持iNKT抑制剂(如GRI-0621)和2型NKT调节剂(如GRI-0803)以及GRI-0124和GRI-0729共同作用于平衡炎症免疫反应的模型。
肺部疾病
IPF是一种罕见的威胁生命的疾病，其特征是进行性纤维化和异常疤痕，随着时间的推移，通过阻止氧气进入血流来破坏肺的结构和功能，导致肺的恶化和破坏。IPF最常见的症状是呼吸急促和干咳。
我们的候选产品组合
治疗特发性肺纤维化的GRI-0621
GRI-0621是FDA批准的皮肤科外用产品他扎罗汀(乙基6-乙基)的口服凝胶胶囊配方。[2-(4，4-二甲硫基-6-基)乙炔]尼古丁)，一种合成的RAR-β和伽马选择性激动剂和iNKT细胞的有效抑制剂。他扎罗汀被批准用于牛皮癣和痤疮的局部配方，并已在1700多名患者中作为一种口服产品在受试者中服用长达52周。该公司正在开发用于治疗IPF的GRI-0621。
IPF背景和市场机遇
IPF是进行性肺纤维化最常见和最严重的形式，在美国约有140,000名患者受到影响。美国每年确诊的新病例多达4万例，主要影响65岁至70岁的人群，随着人口老龄化，美国的流行率预计将上升。确诊后中位生存期在两到三年之间，确诊为IPF的患者的平均预期寿命在三到五年之间。
特发性肺纤维化的治疗现状及其局限性
一些有轻微或中度症状的IPF患者可以用Boehringer Inglheim制药公司销售的名为Ofev的inetedanib或由Genentech USA公司销售的名为Esbriet的吡非尼酮治疗。这两种药物已被证明可以减缓与IPF相关的肺功能下降的进展和肺功能的恶化，但这两种药物都与改善总存活率无关，而且都与显著的副作用有关。据估计，服用9tedanib的患者中，超过60%的患者有腹泻症状，大约14%的患者肝酶水平升高。使用吡非尼酮治疗的患者中，约有30%出现皮疹，约9%出现光敏反应，这两者都可能导致剂量减少或停用。这两种药物对患有更严重疾病的患者都有一定的疗效，但这些虚弱患者因不良事件而停用的比率较高，限制了它们的使用。2017年由第三方发布的一项对290名医生的调查发现，超过一半的IPF患者没有使用这两种药物中的任何一种，原因有多种，包括医生对临床益处没有足够的信心，以及对安全性的担忧。对梅奥诊所研究人员于2019年提交的处方记录进行的回溯性队列分析发现，IPF患者采用吡非尼酮和9tedanib的比例约为每种疗法的10%，支持了早期的观察结果，即大多数IPF患者没有得到积极治疗。尽管如此，2019年吡非尼酮和九替达尼的全球总销售额分别超过12亿美元和16亿美元。
我们的解决方案-GRI-0621
我们正在开发GRI-0621作为治疗IPF患者的口服凝胶胶囊配方。GRI-0621与目前的IPF疗法不同，因为它旨在通过抑制iNKT细胞的活动来重置驱动疾病的免疫反应失调，而不是针对调节失调的免疫反应下游的疾病症状。GRI-0621作为一种口服制剂已经在大约1700名牛皮癣、痤疮和肝病患者中进行了评估，在这些患者群体和研究中，该分子对与维生素A增多症相关的典型不良事件(头痛、背痛、脚痛、唇炎、高血糖、关节痛、肌肉痛、关节紊乱、鼻干、皮肤干燥、皮疹和皮炎)具有很好的耐受性。
在临床前研究中，观察到缺乏iNKT细胞的动物在IPF、NASH、ALD、自身免疫性肝病和DILI模型中免受纤维化的影响。同样，抑制iNKT细胞的活性可以保护和/或治疗动物免受纤维化的影响。纤维化是一个复杂的动态过程，涉及不同组织中多个信号分子、分化途径和多种细胞类型。因此，当伤口修复机制由于慢性炎症/损伤而出错时，这会导致组织结疤、僵硬，并最终出现功能障碍。尽管它很复杂，但科学文献表明，有共同的生物学机制推动不同组织的纤维化，如肺、肝脏和肾脏。
在我们的临床前研究中，观察到在肝纤维化动物模型中应用GRI-0621可以抑制iNKT细胞(见图6)分泌的促炎细胞因子，以及促炎症的Kupffer细胞和促纤维化的肌成纤维细胞/肝星状细胞的成熟和激活(见图7和10)。
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图6.在纤维化动物模型中观察到的GRI-0621可抑制iNKT细胞的体内扩张和激活，并抑制促炎细胞因子。
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图7.观察到的GRI-0621抑制枯否细胞和肌成纤维细胞/肝星状细胞的激活和成熟。
一直以来，观察到缺乏iNKT细胞的iNKT敲除(KO)动物在纤维化模型中未能上调与野生型动物(WT)相关的促纤维化基因(见图8)。
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图8.在iNKT缺乏的纤维化动物模型中观察到的对包括CTGF在内的关键致纤维化基因的抑制。
转化生长因子-β是推动纤维化形成的最重要的信号分子之一。在我们的肺、肝和肾纤维化模型中，使用iNKT抑制剂或2型NKT细胞激活剂使iNKT细胞功能失活导致这一纤维化关键介质的显著抑制(见图9)。
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图9.抑制iNKT细胞显著降低肺和肝纤维化模型中的转化生长因子-β。
在我们的临床前研究中，促炎症细胞因子、库普弗细胞、激活的肌成纤维细胞、促纤维化基因表达和纤维化的关键可溶性介质转化生长因子-β的减少导致肝和肺纤维化模型中胶原沉积和纤维化的减少(见图10、11和12)。
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图10.在胆碱缺乏的L定义的NASH模型中，肝脏炎症和脂肪变性(H&E)、肌成纤维细胞激活(抗SMA)和纤维化(天狼星红)被抑制(左侧组织学面板和上部条形图)以及干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和IL-2(底部条形图)。
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图11.在博莱霉素肺纤维化模型中观察到的可预防炎症、炎性细胞因子和转化生长因子-β的iNKT抑制剂。
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图12.在博莱霉素肺纤维化模型中观察到GRI-0621可抑制肺部炎症(H&E)和纤维化(Mason‘s trichrome)。
GRI-0621试验阶段2a在肝病受试者中的应用
我们在2a期试验中评估了GRI-0621在肝功能受损的慢性肝病患者中的应用。这项研究最初打算评估60名患者，但由于招募困难和FDA关于NASH临床研究设计的更新指南，我们在招募了14名患者后做出了停止研究的行政决定。在这一有限数量的患者中，观察到GRI-0621耐受性良好，在肝功能测试、血清CK-18和iNKT细胞活性方面显示出改善，然而，这项研究未能达到具有统计学意义的终点。不良反应一般较轻，与RARb g激动症一致(见下表)。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 全因 | | 安慰剂(n=4) | | GRI-0621 4.5 mg(n=4) | | GRI-0621 6.0 mg(n=5) |
| 严肃的TEAE | | 0 | | 0 | | 0 |
| 1级TEAE | | 0 | | 0 | | 0 |
| 2级特级英语考试 | | 0 | | 0 | | 0 |
| 3/4/5级TEAE | | 0 | | 0 | | 0 |
| 与治疗相关 | | | | | | |
| Chelitis | | 0 | | 0 | | 0 |
| Naseau | | 0 | | 0 | | 0 |
| 皮肤干燥 | | 0 | | 0 | | 0 |
| 普里提斯 | | 0 | | 0 | | 0 |
| 头痛 | | 0 | | 0 | | 0 |
| 麦拉吉亚 | | 0 | | 0 | | 0 |
| 高血压 | | 0 | | 0 | | 1* |
| 胃肠炎 | | 0 | | 0 | | 0 |
| 扁桃体炎 | | 0 | | 0 | | 1* |
| 肌酸磷酸激酶 | | 0 | | 0 | | 0 |
| 乳酸脱氢酶 | | 0 | | 0 | | 0 |
| 钾 | | 0 | | 0 | | 0 |
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*二级治疗紧急不良事件(TEAE)
GRI-0621制造
我们依赖第三方合同制造商生产用于临床前研究和临床试验的GRI-0621，并且没有生产任何临床前研究或临床试验产品供应的制造设施。我们依赖于有限数量的药品供应商，并聘请一家制造商生产我们用于临床研究的GRI-0621配方药品，这是早到中期临床开发的标准行业实践。如果这些供应商无法按我们要求的数量向我们供货，或根本不能向我们供货，或以其他方式拖欠他们对我们的供货义务，我们可能无法以可接受的条件及时或根本无法从其他供应商获得替代供货。此外，如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造商或制造工艺将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。
针对特发性肺纤维化患者的GRI-0621 2a期试验
2023年12月，我们开始为2a阶段的试验进行登记。这项试验将在大约36名IPF患者中进行为期12周的多中心、多国、随机、安慰剂对照试验。在背景疗法确诊为IPF的受试者中，4.5毫克剂量将在12周的治疗中与安慰剂进行比较。受试者将完成筛查访问，以评估他们的病史、现状、实验室评估、合并症和伴随的药物。根据这些发现，受试者将被随机分配到两个治疗组中的一个：4.5毫克GRI-0621或安慰剂，按2：1随机分配。每周检查12周将评估GRI-0621的安全性、药代动力学和疗效/作用机制，通过在6周和12周时血液中iNKT细胞和12周时支气管肺泡灌洗液中iNKT细胞的激活来评估。作为次要终点，各种生物标记物也将被评估以支持
GRI-0621的作用机理。受试者在服药完成后将被跟踪至少两周。这项试验应该需要大约六个月的时间来招募所需数量的受试者，并在第一次受试者第一次来访后大约十个月内完成。这项试验的背线数据应该在2024年下半年可用。这项试验的最终结果将用于确定剂量、安全样本量、临床相关终点以及在设计后续登记计划时与FDA沟通的持续时间。
GRI-0803治疗系统性红斑狼疮相关性狼疮性肾炎
系统性红斑狼疮背景
SLE是最常见的狼疮类型，在美国影响16万至20万患者，美国每年有多达2.4万人被诊断出患有这种疾病。系统性红斑狼疮主要影响女性，通常在15岁至44岁之间开始。系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击自己的组织，导致受影响器官的广泛炎症和组织损伤。它会影响关节、皮肤、脑、肺、肾和血管。狼疮无法治愈，但医疗干预和生活方式的改变可以帮助控制它。虽然所有种族的人都可能患有这种疾病，但非洲裔美国女性的新病例数量是非西班牙裔白人女性的三倍。非洲裔美国女性往往比非西班牙裔白人女性更年轻地患上这种疾病，并出现更严重和危及生命的并发症。它在西班牙裔、亚裔和美洲原住民后裔的女性中也更常见。坚持治疗方案往往是一个问题，特别是在育龄年轻妇女中。由于SLE的治疗可能需要使用可能会产生严重副作用的强烈免疫抑制药物，女性患者必须在怀孕前和怀孕期间停止服用药物，以保护未出生的孩子免受伤害。
狼疮性肾炎与系统性红斑狼疮的治疗现状及其局限性
SLE的治疗和管理取决于疾病的严重程度和疾病表现。羟氯喹在SLE的长期治疗中起着核心作用，是SLE治疗的基石。皮质类固醇、非甾体抗炎药和免疫抑制剂（例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素、甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯）也已用于SLE的治疗和管理。这些治疗仅适度有效，并且存在长期使用的安全性和/或免疫抑制问题。B细胞耗竭抗体利妥昔单抗虽然未被批准用于治疗SLE，但似乎对某些患者亚群有益。
在过去的50年里，FDA已经批准了两种治疗系统性红斑狼疮的靶向疗法，belimumab和anifrom Lumab。2011年，FDA批准了Belimumab(Benlysta®)，一种针对B淋巴细胞刺激因子的抗体，与标准治疗相结合，用于治疗轻至中度系统性红斑狼疮，为B细胞靶向治疗自身免疫性疾病的疗效提供了额外的临床验证。然而，Benlysta®的适度治疗益处和延迟的疾病干预表明需要额外的治疗策略来抑制过度活跃的B细胞。2021年，首屈一指的1型干扰素受体抗体anifrom Lumab，这是十年来治疗这种疾病的第一种新药，被批准用于正在接受标准治疗的患有中重度疾病的成年人。
狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮的常见表现，可导致不可逆转的肾损害。这种疾病是复杂的、异质性的，涉及多种细胞类型以及免疫和非免疫机制。疾病进展的特点是肾小球损伤、炎症、细胞浸润和纤维化。免疫复合体的沉积导致炎症小体和I型干扰素介导的途径，导致内皮功能障碍，并伴随着由致病抗体引起的补体介导的损伤。
我们的解决方案-GRI-0803
科学研究表明，iNKT在急性肾损伤、缺血再灌注损伤和狼疮性肾炎等肾脏疾病中起着重要的致病作用。因此，在狼疮患者(见上图4)和自发性狼疮模型中，iNKT细胞被激活。值得注意的是，2型NKT的激活导致树突状细胞介导的对iNKT细胞的抑制。在我们的临床前研究中，观察到一种2型NKT激活分子GRI-0803对小鼠和人的iNKT细胞都有抑制作用。观察到口服GRI-0803，一种2型NKT激活分子，可以抑制狼疮性肾炎，显著提高总体存活率。
在狼疮性肾炎自发模型中每周口服GRI-0803后，观察到包括IL-17和IL-6在内的促炎细胞因子显著抑制(见图12)。其他导致纤维化的分子，包括转化生长因子-β，也被观察到被抑制，导致胶原沉积和肾脏纤维化(见图13)。这被观察到伴随着细胞(包括B细胞和T细胞)对肾脏和肾小球病理的侵袭。此外，在GRI-0803给药后，观察到致病性抗双链DNA抗体和尿蛋白尿的显著抑制(见图13和14)。此外，还观察到GRI-0803可以阻断血浆细胞样树突状细胞和参与肾损伤的I型干扰素信号通路基因的激活。对肾脏疾病的抑制反映在无蛋白尿动物总体存活率的改善上。
Lipocalin 2(Lcn2)是一种由多种免疫细胞分泌的糖蛋白，在自身免疫性疾病中促进促炎免疫反应，可作为狼疮性肾炎严重程度的指标。有趣的是，在其他炎症基因中，与对照组相比，口服GRI-0803的动物肾脏中Lcn2的表达显著受到抑制(见图12)。
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图12.口服GRI-0803后观察到的自发性狼疮模型中几个关键的促炎、纤维化和肾脏疾病促进基因的抑制。
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图13.在自发性狼疮模型中，观察到GRI-0803给药可抑制炎症细胞浸润(H&E)、肾小球病理(PAS)和肾纤维化(三色)。
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图14.在使用GRI-0803治疗后的狼疮模型中，观察到血清中抗dsDNA抗体的抑制和总存活率的增加。
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图15.在口服GRI-0803的动物中观察到显著抑制尿蛋白尿和自发性狼疮性肾炎。
GRI-0803制造
我们依赖第三方合同制造商生产用于临床前研究的GRI-0803，并且没有生产任何临床前研究产品供应的制造设施。我们依赖于单一或有限数量的药品供应商，并聘请单一制造商生产我们用于临床研究的GRI-0803配方药物产品，这是早到中期临床开发的标准行业实践。如果这些供应商无法按我们要求的数量向我们供货，或根本不能向我们供货，或以其他方式拖欠他们对我们的供货义务，我们可能无法以可接受的条件及时或根本无法从其他供应商获得替代供货。此外，如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造商或制造工艺将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。
GRI-0803阶段1试验
我们计划在GRI-0803毒理学计划完成后启动第一阶段试验。假设结果积极，我们预计将在2024年上半年提交IND申请。单次递增剂量(SAD)试验将在健康志愿者中进行。多达6剂将在12名受试者中进行评估，其中10人接受GRI-0803剂量的治疗，2人接受安慰剂治疗。每个队列的安全性将由独立安全审查委员会(ISRB)与GRI临床管理一起进行评估。在第一个队列完成后，后续队列将在给前一个队列剂量后两周内开始。药代动力学和安全性将是SAD试验的主要终点。这项试验的完成应该需要大约三个月的时间，从第一个队列给药开始。
根据ISRB的建议，多重递增剂量(MAD)试验将在SAD试验中的剂量3完成后开始。MAD试验将检查四种剂量的GRI-0803，剂量取决于SAD的结果。每个队列共有10名受试者：8名服用GRI-0803，2名服用安慰剂。队列剂量将持续四周，并在服药后进行两周的安全跟踪，前两组为健康受试者，两组最高剂量将在SLE患者中完成。安全性和多剂量药代动力学将是该药的主要终点
疯狂的审判。探索性结果将在第三和第四个队列中进行检查，并将包括几个生物标记物(例如，细胞因子)以及NKT细胞激活标记物。MAD试验大约需要五个月的时间才能完成，背线试验结果将于2024年第四季度末公布。
竞争格局
生物技术和生物制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，高度重视专有产品。虽然我们相信我们的技术、管理团队的专业知识、临床能力、研发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的日益激烈的竞争，包括生物技术和生物制药公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。
目前有几家大型生物技术和生物制药公司正在开发治疗疾病的产品，GRI的目标也是或可能在未来瞄准，包括IPF、SLE、MS、UC、PSC和NASH。虽然据我们所知，目前还没有其他公司在临床开发中将NKT细胞作为治疗上述任何一种疾病的方法，但我们所知的以治疗这些疾病为目标的公司包括拥有大量财政资源的大型公司，例如：
IPF- 阿斯利康公司、勃林格殷格翰国际有限公司、百时美施贵宝公司、和诺华公司。其他拥有大量资源的较小公司包括Avalyn Pharma Inc.，Bellerophon Therapeutics，Inc.，Endeavor生物医学公司，Horizon Therapeutics Public Limited Company，Pliant Therapeutics，Inc.，苏州泽根生物制药有限公司United Therapeutics Corp和Vicore Pharma Holding AB
系统性红斑狼疮-阿斯特拉斯制药公司、阿斯利康、奥里尼亚制药公司、生物遗传公司、葛兰素史克、强生、奈克塔治疗公司、罗氏控股公司和赛诺菲安万特。其他拥有大量资源的较小公司包括Anthera制药公司、aurinia制药公司、ImmuPharma PLC、Kezar生命科学公司、Vera治疗公司和Viela生物公司。
PSC-Albireo Pharma，Inc.，Avolynt Inc.，Calliditas Treateutics AB，下跌制药公司，Chemomab Treateutics，CymaBay Treateutics，Inc.，Dr.Falk Pharma GmbH，Galmed PharmPharmticals Ltd.，Gattair Pharma Co.，Genfit Corp.，Gilead Sciences，Inc.，HighTide Treeutics Inc.，免疫公司，Invea Treeutics，Inc.，LISCure Biosciences Inc.，Mirum PharmPharmticals，Inc.，Morphy Holding，Pleutics，Inc.，Selecta Biosciences Inc.，Sirnaomics，Inc.和Bile Treateutics。
纳什-阿斯利康、礼来公司、吉利德科学公司、默克公司、诺和诺德公司/S、诺华制药、辉瑞公司和罗氏控股公司。其他拥有大量资源的较小公司包括：Enanta制药公司、Ionis制药公司、NGM生物制药公司、Pplant治疗公司、Terns制药公司和89bio公司。
女士- Biogen Inc.，百时美施贵宝公司，EMD Serono，Inc.强生、默克公司、诺华公司、赛诺菲公司、Teva制药工业有限公司和罗氏控股公司。
加州大学--艾伯维公司、阿斯利康、百时美施贵宝公司、礼来公司、吉利德科学公司、扬森生物技术公司、强生、辉瑞、默克公司、千禧制药公司、主角治疗公司、罗氏控股公司和武田制药有限公司。
影响我们候选产品成功的关键竞争因素可能是有效性、安全性、成本和便利性。我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都比我们拥有更多的资源，在市场上站稳脚跟，在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管批准以及报销和营销批准的产品。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。更多的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。
知识产权
我们努力保护对我们的业务具有商业或战略重要性的专有技术和信息。我们寻求获得并维护专利权，旨在涵盖纳入我们的候选疗法或用于生产我们的候选疗法的技术、我们候选疗法的物质成分及其使用和制造方法，例如
以及对我们的业务很重要的其他发明。我们还寻求在美国和其他司法管辖区获得具有战略或商业价值的专利权。
为了涵盖我们的专有技术和我们目前的专有产品和相关方法，如使用方法，我们提交了代表六个专利家族的专利申请。截至2024年2月15日，我们的专利资产包括12项已授权的美国专利、2项在美国待决的非临时专利申请、65项已授权的外国专利和16项目前在各个外国司法管辖区待决的外国专利申请。
具体地说，我们拥有一个专利系列，其权利要求针对GRI-0621，以及使用该专利系列治疗疾病的相关方法，例如炎症性疾病。这个家族获得了3项美国专利和20项外国专利(澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲(在9个国家/地区有效)、香港、日本、韩国、墨西哥和俄罗斯)。这一家族的专利申请正在多个司法管辖区待决，例如，包括欧洲专利组织、中国、日本和韩国。这一专利系列的专利预计将于2032年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。
我们还拥有一个专利家族，针对GRI-0803和使用其治疗疾病的相关方法提出权利要求。这个家族获得了三项美国专利和九项外国专利(加拿大、欧洲(在七个国家和地区有效)和香港)。这一系列的专利申请正在美国和欧洲专利组织待审。这一专利家族的专利预计将于2032年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。
此外，我们还拥有一个与GRI-0729相关的专利家族，以及使用该专利家族治疗疾病的相关方法。该系列已获得4项美国专利和13项外国专利（加拿大、欧洲（在11个国家/地区有效）和香港）。该专利系列中的专利预计将于2032年到期，没有任何专利期限调整或延长。
我们还拥有一个专利家族，针对GRI-0124和使用其治疗疾病的相关方法提出权利要求。这个家族获得了14项外国专利(台湾、澳大利亚、中国、欧洲(在7个国家有效)、香港、以色列、墨西哥和俄罗斯)。例如，在美国、阿联酋、巴西、中国、日本、俄罗斯、加拿大、香港和韩国，这一系列的专利申请正在审理中。这一专利家族的专利预计将于2035年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。
我们在开发新技术和候选治疗药物的同时，不断评估和完善我们的知识产权战略。随着我们业务的发展，我们可能会提交更多的专利申请，以追求我们的知识产权战略，以适应竞争或抓住潜在的机会。
个别专利的期限取决于获得这些专利的国家的法律。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自非临时专利申请最早提交之日起20年。但是，由于遵守FDA要求或因美国专利商标局(USPTO)在起诉过程中遇到的延误而导致的延误，美国专利的有效期可以延长。例如，哈奇-瓦克斯曼法案允许FDA批准的药物的专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能超过自产品批准之日起的14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的候选治疗药物获得FDA的批准，我们预计将申请延长涵盖这些候选治疗药物的专利期限。我们打算在任何司法管辖区寻求专利期限延长，如果这些司法管辖区有，并且我们也有可能符合条件的专利；然而，不能保证包括美国专利商标局和FDA在内的适用当局会同意我们对是否应该批准此类延长，以及即使批准了此类延长的长度的评估。
此外，我们预计将依赖数据独占性、市场独占性、专利期限调整和专利期限延长(如果可用)。
政府管制与产品审批
除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品和我们正在开发的药品和候选产品的研究、开发、临床试验、测试、制造(包括任何制造变更)、授权、药物警戒、不良事件报告、召回、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和外国获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例的遵守，都需要花费大量的时间和财力。
美国政府监管
在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到FDA和司法部(DoJ)或其他政府实体提出的各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货或民事和/或刑事处罚。
FDA在新药可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•完成非临床和临床前研究，如实验室试验、潜在的动物研究和制剂研究，符合FDA药物非临床研究质量管理规范（GLP）和其他适用法规；
•向FDA提交IND，该IND必须在人体临床试验开始之前生效；
•在开始试验前，由涵盖每个临床研究中心的IRB批准；
•根据良好的临床实践(GCP)进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定针对每个适应症的拟议药物产品的安全性和有效性；
•向FDA提交保密协议，并支付申请使用费(如果适用)，以及FDA对该保密协议的接受；
•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；
•FDA对产品生产的生产设施进行了批准前检查，以评估是否符合现行药品生产质量管理规范（cGMP），并确保设施、方法和控制措施足以保存药品的鉴别、规格、质量和纯度；
•令人满意地完成FDA对临床试验场地的审计，以确保符合GCP要求和临床数据的完整性；以及
•FDA对NDA的审查和批准。
临床前研究
临床前或非临床研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的潜在动物研究。2022年12月29日签署成为法律的2023年综合拨款法案(P.L.117-328)修订了FDCA，规定药物的非临床试验可以包括活体动物试验，但不是必需的。根据修订后的语言，赞助商可以通过完成各种体外分析(例如基于细胞的分析、器官芯片或微生理系统)、计算机研究(即计算机建模)、其他基于人类或非人类生物学的测试(例如生物打印)或体内动物测试来满足非临床测试要求。
提交给FDA以支持候选产品安全性的临床前试验必须符合GLP法规和美国农业部的动物福利法。药品赞助商必须向FDA提交临床前试验结果，以及生产信息、分析数据和任何可用的前美国临床数据或相关文献，作为IND的一部分。即使在提交IND后，一些非临床测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。临床暂停可在IND期间的任何时间发生，并可能影响一项或多项特定研究或根据IND进行的所有研究。
此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对临床试验的批准。
临床试验
临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下给人类受试者服用IND，其中包括要求所有研究受试者在
书面要求他们参与任何临床试验(除非IRB已免除同意要求)，并要求确保从临床试验报告的数据和结果是可信和准确的。临床试验是在详细说明试验目标、确定受试者资格的标准、剂量计划、用于监测安全性的参数、及时报告不良事件的程序以及要评估的有效性标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，IRB必须在任何临床试验开始之前审查和批准该计划。
有关某些临床试验和临床试验结果的信息必须在特定的时间范围内提交给国家卫生研究院，以便在ClinicalTrials.gov注册上公开传播。未能及时注册所涵盖的临床研究或提交法律规定的研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。政府已经对未能遵守这些要求的临床试验赞助商采取了执法行动。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：
第一阶段：该候选产品最初被引入到健康的人体受试者或有目标疾病或状况的患者中，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，获得其有效性的早期迹象。在第一阶段临床试验期间，可以获得关于研究药物的药代动力学和药理作用的足够信息，以允许设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。
第二阶段：候选产品用于更大但仍然有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。第二阶段临床试验通常受到良好的控制和密切的监测。
第三阶段：候选产品在受控良好的临床试验中用于更多的患者群体，通常是在地理上分散的临床试验地点，以生成足够的数据来对待批准的产品的有效性和安全性进行统计评估，建立产品的总体风险-效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。与第二阶段临床试验相比，第三阶段临床试验通常涉及更多的参与者。
批准后试验，有时被称为“4期”临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行“4期”临床试验。
人类临床试验本质上是不确定的，第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时期内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，一项给定的临床试验可以结合多个阶段的要素，而公司将一项临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在提交和审查方案和数据之前，无法做出这一确定。
关键试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，以便可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。近年来，FDA越来越愿意在确定数据提交的类型、数量和时间时行使监管灵活性，以支持“有效的实质性证据”的证明，这是适用于新药批准的法律标准，下面将进一步讨论。
国会最近还修改了FDCA，要求3期临床试验的赞助商或新药的其他“关键研究”支持营销授权，为此类临床试验设计和提交多样性行动计划。行动计划必须包括赞助商的多样化招生目标，以及目标的理由和赞助商将如何实现这些目标的描述。赞助商必须在赞助商将相关临床试验方案提交给FDA审查之前向FDA提交多样性行动计划。FDA可以对多样性行动计划的部分或全部要求给予豁免。如果FDA反对赞助商的多样性行动计划或要求做出重大改变，可能会推迟相关临床试验的启动。
在临床开发计划期间与FDA的互动
在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商将继续与FDA进行互动。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意想不到的可疑不良反应；其他研究或动物或体外试验的结果
提示暴露于该产品的人类存在重大风险；与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重疑似不良反应的发生有任何重要增加。
此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。具体地说，赞助商可以在IND提交之前(IND前会议)、在第二阶段临床试验结束时(EOP2会议)和NDA提交之前(NDA前会议)与FDA会面。也可以要求在其他时间举行会议。这些会议为赞助商提供了与FDA分享迄今收集的数据的信息的机会，并为FDA提供了关于下一阶段开发的建议。例如，在EOP2上，赞助商可以讨论其第二阶段临床结果，并提出其关键的第三阶段临床试验计划(S)，并认为该计划将支持新产品的批准。这种会议可以亲自进行，通过电话会议/视频会议或书面答复，只需记录赞助者向FDA提出的问题和该机构的答复。FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。
接受新发展区
假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制、安全更新、专利信息、滥用信息和拟议的标签有关的信息，将作为申请的一部分提交给FDA，以请求批准将候选产品推向一个或多个适应症。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够确定药物产品的安全性和有效性。根据《处方药使用者费用法案》(PDUFA)提交和审查申请所需的费用很高，获得批准的申请的发起人还需要缴纳基于合格处方药产品评估的年度计划费用。这些费用通常每年调整一次，在某些情况下可能会有豁免和豁免，例如，为了保护公众健康需要豁免，费用会对创新构成重大障碍，或者申请人是一家小企业，提交其第一份人类治疗申请供审查。
FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向申请人发出拒绝提交(RTF)决定。通常，RTF的依据是行政不完整，例如明显遗漏信息或所需信息的部分；科学上的不完整，例如遗漏评估安全性和有效性或提供适当使用说明所需的关键数据、信息或分析；或信息的内容、呈现或组织不充分，从而无法进行实质性和有意义的审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。
审查NDA
在申请被接受备案后，FDA开始对申请进行深入的实质性审查。FDA审查申请，以确定拟议产品是否安全有效，其预期用途，是否具有可接受的纯度，以及产品是否按照cGMP生产。
根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对作为新分子实体的标准申请的初步审查，而对于具有“优先审查”的申请，则有六个月的时间。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在申请人提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的未决缺陷。尽管有这些审查目标，NDA审查过程可能非常漫长，FDA对申请的审查延长到PDUFA目标行动日期之后并不少见。大多数创新药物产品(生物制品除外)根据美国食品药品监督管理局第505(B)(1)条提交的保密协议获得FDA的上市批准，通常被称为传统的或“完全保密协议”。1984年，随着《哈奇-瓦克斯曼法案》的通过，建立了一个简短的监管方案，授权FDA批准基于创新者或“参考”产品的仿制药，国会还颁布了FDCA第505(B)(2)条，它提供了一种结合了传统NDA和仿制药应用的混合途径。第505(B)(2)条允许申请人部分地依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性数据的发现，或出版的文献，以支持其应用。第505(B)(2)条NDA可为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供替代途径
这将需要新的临床数据来证明安全性或有效性。第505(B)(2)条允许申请人提交保密协议，其中申请人至少部分依赖于为证明药物是否安全或有效而进行的研究中的信息，这些信息不是由申请人进行的，也不是为申请人进行的，申请人也没有获得参考权或使用权。第505(B)(2)条的申请人可以消除或减少进行某些临床前或临床研究的需要，如果它能确定对先前批准的产品所进行的研究的依赖在科学上是合适的。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，包括非临床和临床研究，以支持从批准的产品进行更改。确定新产品的安全性和/或有效性所需的研究类型和数据范围，例如将药物的给药途径从局部改为口服的效果，是以科学的方式驱动的，并在个案的基础上确定。然后，FDA可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症的新产品候选，以及第505(B)(2)条NDA申请人已提交数据的任何新适应症。
在对申请进行审查时，FDA通常会向申请人提交信息请求，并设定答复的最后期限。FDA还将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定制造工艺和设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。
FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。为确保其雇员及第三者承办商遵守《一般公共服务计划》及《一般公共服务守则》，申请人可能会在培训、保存纪录、制作及品质控制等方面耗费大量时间、金钱及精力。如果试验是在IND下进行的，FDA通常会接受来自外国临床试验的数据，以支持NDA。如果外国临床试验不是根据IND进行的，但如果研究是根据GCP进行的，并且FDA能够通过现场检查验证数据(如果认为有必要)，FDA仍可以接受支持NDA的数据。尽管FDA通常要求上市申请有国内临床试验的一些数据支持，但在以下情况下，FDA可以接受外国数据作为上市批准的唯一依据：(1)外国数据适用于美国人口和美国的医疗实践，(2)研究由具有公认能力的临床研究人员进行，以及(3)数据可被认为是有效的，无需现场检查，或者如果FDA认为有必要进行检查，则FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。
此外，FDA可以将申请，包括提出安全性或有效性难题的新产品候选申请，提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。
临床试验的数据并不总是决定性的，FDA或其咨询委员会可能会以不同的方式解释数据，而赞助商可能会解释相同的数据。FDA还可能重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛讨论，或者推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准，或者根本不会批准。
FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略(REMS)，如果它确定有必要提交风险评估和缓解策略(REMS)，以确保药物产品的益处大于其风险，并确保该产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的申请。
此外，根据经修订和重新授权的2003年《儿科研究公平法》，某些新药或新药补充剂必须包含足够的数据，足以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人或完全或部分免除儿科数据要求之后。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。
有关新发展区的决定
FDA对申请人进行审查，以确定该产品是否安全，以及是否对其预期用途有效(S)，后一项确定是基于大量证据。根据美国食品药品监督管理局的规定，“实质性证据”一词被定义为“由经过科学培训和经验的专家进行充分和良好控制的调查，包括临床调查，以评估所涉产品的有效性的证据，在此基础上，这些专家可以公平和负责任地得出结论，该产品将在其标签或建议的标签中规定、推荐或建议的使用条件下具有其声称或表示的效果。”
FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。这一做法后来在1998年得到国会的认可，立法在相关部分规定，“如果[美国食品和药物管理局]如果根据相关科学确定，来自一项充分和控制良好的临床调查的数据和确认性证据(在该调查之前或之后获得)足以确定有效性，则FDA可将此类数据和证据视为实质性证据。对法律的这一修改认识到FDA有可能发现一项充分和良好控制的临床调查具有确认性证据，包括对照试验外的支持性数据，足以确立有效性。2019年12月，FDA发布了指南草案，进一步解释了建立有效性实质性证据所需的研究。2023年9月，该机构补充和扩展了2019年“有效性实质性证据”指南草案中的建议，编写了第二份指南草案，题为“根据一项充分和受控良好的临床调查和验证性证据证明有效性的实质性证据”。第二份文件补充了第一份文件，提供了关于使用来自一个或多个来源的数据(例如，临床数据、机械数据、动物数据)的更多细节，以支持一项充分和良好控制的临床调查的结果，并提供了可被视为确认性证据的数据类型的例子。由于此类确定的个案性质，FDA继续强调，如果赞助商打算通过一项充分和受控的临床调查加上确认性证据来建立有效的实质性证据，他们需要及早与该机构接触。
在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布完整的回复信(CRL)或批准信。为了达到这一结论，FDA必须确定该药物是有效的，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这一“益处-风险”评估是由NDA中有关该产品的安全性和有效性的大量证据提供的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。与这一评估相关的是，FDA审查小组将把所有个别审查和其他文件汇编成一个“行动包”，成为FDA审查的记录。审查小组然后发布建议，FDA的一名高级官员做出决定。
CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验(S)和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发放CRL，申请人将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者酌情批准申请人额外延长六个月的回应时间。FDA已承诺在两个月或六个月内审查针对发布的CRL的重新提交，具体取决于所包括的信息类型。然而，即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。
另一方面，批准书授权该产品的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。也就是说，批准将仅限于使用条件（例如，患者人群，适应症）。此外，根据要解决的特定风险，FDA可能要求在产品标签中包含禁忌症，警告或注意事项，要求进行批准后试验，包括4期临床试验，以进一步评估产品在批准后的安全性，要求测试和监督计划在商业化后监测产品或施加其他条件，包括REMS下的分销和使用限制或其他风险管理机制，这些机制可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后试验或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，需要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。
FDA特别快速审查计划
FDA有权指定某些产品进行加速开发或审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。
为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未满足的医疗需求。快速通道指定提供了与FDA审查团队互动的更多机会，并可能允许在提交完成的申请之前对NDA组件进行滚动审查，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。此外，如果快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则赞助商可能会撤回该指定，或者FDA可能会撤销该指定。
此外，随着2012年FDA安全与创新法案(FDASIA)的颁布，应IND赞助商的要求，国会为FDA指定为“突破性疗法”的治疗候选药物创建了一个新的监管计划。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA必须对突破性疗法采取某些行动，如及时与产品赞助商举行会议并向其提供建议，以加快突破性疗法批准申请的开发和审查。
最后，如果一种药物治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定该产品进行优先审查。FDA在提交营销申请时，根据具体情况确定与其他现有疗法相比，拟议药物是否代表着在治疗、预防或诊断疾病方面的显著改善。显著的改善可能表现在以下几个方面：治疗某种疾病的有效性提高，限制治疗的药物反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，可能导致严重结果的改善，或者新亚群的安全性和有效性的证据。优先审查指定的目的是将总体注意力和资源引导到对此类申请的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月，即从申请之日起对新分子实体的NDA采取行动。
即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。
加速审批途径
此外，被研究的在治疗严重或危及生命的疾病中的安全性和有效性并提供比现有治疗更有意义的治疗益处的产品可以被加速批准，这意味着它可以在以下情况下被批准：(I)基于充分的和良好控制的临床试验，确定药物产品对合理地可能预测临床益处的替代终点具有效果，或者(Ii)在中间临床终点上，可以比不可逆转的发病率或死亡率(IMM)更早地测量，并且考虑到严重性，合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，这种情况的稀有或流行以及可用或缺乏替代治疗。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对IMM或其他临床终点的预期效果，该药物可能需要进行快速停药程序。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。所有根据加速审批计划正在考虑和批准的药物产品的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。
为了加速审批，替代终点是一种标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身并不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，当由
终点本身不是临床益处和传统批准的基础，如果有基础得出结论，治疗效果合理地可能预测一种药物的最终长期临床益处。
加速批准途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量药物的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。例如，加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的临床试验来证明临床或生存方面的好处。
加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。此外，作为2023年综合拨款法案的一部分，国会向FDA提供了额外的法定权力，以减轻继续营销以前获得加速批准的无效药物对患者的潜在风险。根据FDCA的这些修正案，该机构可以要求获得加速批准的产品的赞助商在批准之前进行验证性试验。赞助商还必须每六个月提交一次验证性试验的进展报告，直到试验完成，这些报告将在FDA的网站上公布。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认该产品的预期临床益处，将允许FDA撤回对该药物的批准。国会最近还修改了法律，允许FDA在赞助商的验证性试验未能验证产品声称的临床益处的情况下，选择使用快速程序撤回产品批准。所有根据加速审批计划正在考虑和批准的药物产品的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。在国会最近通过的法定修正案之前，几个肿瘤学赞助商自愿撤回了根据加速批准而上市的药物产品的特定适应症。最近，FDA在2024年2月宣布，在该药物的验证性研究未能证实临床疗效后，它首次使用该法律修订后的程序来撤回加速批准。对加速审批途径的审查可能会在未来几年继续进行，并可能导致未来进一步的立法和/或行政改革。
审批后要求
根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对产品的某些修改，包括适应症或制造工艺或设施的变化，可能需要申请人开发额外的数据或进行额外的临床前研究和临床试验，以支持向FDA提交。如前所述，任何上市产品也有持续的年度使用费要求，以及具有临床数据的补充应用程序的新申请费。
FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。
此外，FDA的规定要求产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。CGMP包括与人员、建筑物和设施的组织、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向食品和药物管理局和一些州机构登记其机构，并接受食品和药物管理局的定期突击检查，以检查其是否遵守cGMP和其他法律。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对赞助商和任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP以及质量控制和质量保证的其他方面。
FDA严格监管上市药品的营销、标签、广告和促销活动。产品在获得批准之前不能进行商业推广，而获得批准的药物一般只能根据其批准的适应症和产品批准的标签中所述的患者群体进行推广。促销声明还必须与产品的FDA批准的标签一致，包括与安全性和有效性相关的声明。政府密切审查处方药在特定背景下的推广，如直接面向消费者的广告、行业-
赞助科学和教育活动，以及利用互联网和社交媒体的宣传活动。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA最近发布了一份指南草案，概述了药品制造商如何与医疗保健提供者分享有关未经批准的用途的真实、科学合理和临床相关的信息的现代化建议。
后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。不遵守监管规定的其他潜在后果包括：
•限制或暂停该产品的销售或制造，将该产品完全从市场上撤回或召回；
•生产过程中断，包括关闭制造设施或生产线或强加新的制造要求；
•对批准后的临床试验处以罚款、警告信或其他执行函或临床搁置；
•强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；
•拒绝FDA批准待批准的NDA或已批准的NDA的补充剂，或暂停或撤销产品批准；
•扣押、扣押产品，或者拒不允许产品进出口的；
•禁止令或施加民事或刑事处罚；或
•同意法令、企业诚信协议、取消资格或被排除在联邦医疗保健计划之外。
此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法规定了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。最近，颁布了《药品供应链安全法》(DSCSA)，目的是建立一个电子系统，以识别和跟踪在美国分销的某些处方药。DSCSA要求药品制造商、批发商和分销商在10年内承担分阶段和资源密集型的义务，最终将于2023年11月结束。然而，FDA宣布了一年的“稳定期”至2024年11月，以容纳药品供应链中的贸易伙伴所需的额外时间，以便在包装层面全面实施DSCSA对电子药物追踪的要求。
有时，可能会实施新的立法和法规，这些法规可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。例如，FDA在2022年2月发布了拟议的法规，以修订各州向药品批发商发放许可证的国家标准；为州政府向第三方物流提供商发放许可证建立新的最低标准；以及创建一个联邦系统，以便在没有州计划的情况下使用，每个计划都是由DSCSA强制执行的。无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。
监管排他性和后续产品的批准
哈奇-瓦克斯曼排他性
除了制定FDCA第505(B)(2)条作为对FDCA的Hatch-Waxman修正案的一部分外，国会还建立了一个简短的监管计划，授权FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDA批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。为了获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请(ANDA)。ANDA是一份综合文件，其中除其他事项外，还包含与有效药物成分、生物等效性、药品配方、仿制药的规格和稳定性以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序有关的数据和信息。ANDA是“缩写的”，因为它们不能包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，为了支持此类申请，仿制药制造商必须依赖先前根据保密协议批准的药物产品(称为参考上市药物(RLD))先前进行的临床前和临床测试。
具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型、药物强度和药物使用条件方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则仿制药在生物上等同于RLD。与第505(B)(2)NDA途径不同，NDA途径允许后续申请者进行并提交来自额外临床试验或非临床研究的数据，以支持对参考产品的拟议更改(S)，ANDA监管途径不允许申请者提交生物利用度或生物等效性数据以外的新临床数据。
一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。内科医生和药剂师认为，在治疗上等效的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州的法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。鉴于此类橙皮书指定对药学实践的重要性，国会最近指示FDA在申请人要求进行评估时，在批准后不晚于六个月内对某些505(B)(2)药物进行治疗等效性评估。
作为NDA审查和批准过程的一部分，申请者被要求向FDA列出每一项声称涵盖申请人的产品或治疗使用方法的专利。一旦一种新药获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在橙色书上发表。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的后续竞争对手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。FDA在这一过程中的作用纯粹是“部长级”的，它不审查或评估每一项专利中的权利要求，以确定它们是否涵盖药物产品或其批准的使用方法。可能不在FDCA和FDA实施条例定义的需要由NDA持有者列出的范围之外的专利，会定期受到竞争对手和其他利益相关者的挑战，要么通过FDA的行政挑战程序，要么在法院系统中被视为反竞争或不公平行为。特别是，联邦贸易委员会在2023年9月发布了一份政策声明，表示将审查在橙色手册中“不正当”提交专利上市的行为，理由是此类上市可能会损害来自更便宜的仿制药的竞争，并人为地抬高品牌价格。联邦贸易委员会在2023年11月采取了这一行动，公开召回了10家大型制药公司的100多项“不正当”专利清单，并启动了FDA对这些专利的行政程序。联邦贸易委员会、其他政府机构、制药商或其他利益相关者是否继续优先处理“不正当”专利清单的政策问题，以及是否会在这一领域发展重大诉讼，仍有待观察。
当ANDA申请者向FDA提交申请时，它需要向FDA证明FDA橙皮书中列出的参考产品的任何专利。具体地说，申请人必须证明：(I)所要求的专利信息尚未提交；(Ii)所列专利已到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。此外，由于第505(B)(2)条的NDA申请人依赖于对已获批准的产品进行的研究，申请人还必须向FDA证明橙色手册中列出的NDA批准的产品的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。
如果后续申请人没有挑战创新者列出的专利，FDA将不会批准ANDA或505(B)(2)申请，直到所有要求参考产品的列出专利到期。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果后续申请人已向FDA提供了第四款认证，则一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到较早的30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA或505(B)(2)申请人有利的裁决。
ANDA或505(B)(2)申请也将在橙皮书中列出的引用产品的任何适用非专利排他性到期之前不会获得批准。Hatch-Waxman对FDCA的修正案为第一个获得新化学实体(NCE)NDA批准的申请人提供了美国境内的五年非专利数据排他期。就本条款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在这种NCE排他性已被授予的情况下，ANDA或505(B)(2)NDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。
FDCA还规定，如果NDA或NDA附录包括申请者进行或赞助的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，FDA认为这些研究对批准申请至关重要，则FDCA还规定了三年的数据排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的适应症、剂型、给药途径或成分组合。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年NCE排他性不同，三年排他性裁决并不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，以寻求在原始药物产品获得批准之日批准该药物的仿制药；相反，这种三年排他性仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，作为一般事项，并不禁止FDA批准含有原始活性成分的药物的后续申请。
五年和三年的排他性也不会延误根据FDCA第505(B)(1)条提交的传统NDA的提交或批准；但是，提交传统NDA的申请人将被要求进行或获得对证明安全性和有效性所需的所有临床前研究和充分且受控的临床试验的参考权。
孤儿药物的指定和排他性
根据《孤儿药品法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或状况的药物的孤儿药物名称，这种疾病或状况通常是一种疾病或状况，影响(I)在美国少于200,000人，或(Ii)在美国超过200,000人，并且没有合理的预期在美国开发和提供治疗这种类型疾病或状况的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。国会定期审议修改或废除产品候选人可获得孤儿指定的第二种选择的立法提案，即所谓的“成本回收”途径。
在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA将公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途；该帖子还将指明一种药物是否不再被指定为孤儿药物。最近的法庭案件对FDA确定孤儿药物排他性范围的方法提出了挑战；然而，目前该机构继续适用其对管理条例的长期解释，并表示它不打算改变任何孤儿药物实施条例。国会也可能在未来的某个时候采取行动修改这一领域的法律。
一个以上的候选产品可以获得同一适应症的孤儿药物指定，同一个候选产品可以指定一个以上的合格孤儿适应症。指定孤儿药物的好处包括研发税收抵免和免除FDA处方药使用费。如果或当提交候选产品的保密协议时，孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果一种具有孤儿药物称号的产品随后获得了FDA对其具有该称号的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着在七年内，FDA不得批准同一药物的同一适应症的任何其他营销申请，除非在下文进一步描述的有限情况下。孤儿排他性并不妨碍不同药物对同一罕见疾病或疾病的批准，也不会阻止同一药物对不同疾病的批准。因此，FDA仍然可以批准不同的药物用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果一种被指定为孤儿产品的药物获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿药物排他性。
在某些情况下，使用相同药物的另一种产品在相同的情况下不会被禁止批准，包括如果使用相同药物治疗相同疾病的后续产品被证明在临床上比批准的产品更有效或更安全，或者对患者护理做出了重大贡献，或者如果拥有孤儿药物排他性的公司不能保证有足够数量的药物来满足指定药物所针对的疾病或状况的患者的需求。FDA现在被要求在证明临床优势的基础上，发布一份临床优势发现摘要，当一种药物有资格获得孤儿产品独家专利时。
此外，FDA已经敲定了指南，表明它预计不会为常见疾病的儿科亚群的产品授予任何额外的孤儿药物名称。然而，FDA仍打算在预防、诊断或治疗(I)包括罕见儿科亚群的罕见疾病、(Ii)构成有效孤儿亚群的儿科亚群、或(Iii)构成有效孤儿亚群的罕见疾病、或(Iii)实际上是儿科人群中与成人人群不同的疾病的情况下，将符合所有其他指定标准的药物授予孤儿药物指定。
专利期延长
根据FDCA，声称获得FDA批准的处方药的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在满足某些法定和监管要求的情况下，对在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期进行长达五年的专利恢复。专利期延长的长度与专利生效期间药物受到监管审查的时间长短有关。涵盖FDA监管的新医疗产品的专利授予的恢复期通常是开始人体临床研究之日和产品上市前批准申请提交日期之间的一半时间，加上产品批准申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的药品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能在其中一个上市批准的情况下延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。
儿科排他性
儿科专营权是美国提供的另一种非专利营销专有权，如果获得批准，它规定在任何现有的监管专有权或上市专利的期限上附加额外的六个月的市场保护。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。
根据《儿童最佳药品法》(BPCA)，如果赞助商提交FDA书面要求的与候选产品的活性部分在儿童中的使用有关的信息，则某些候选治疗药物可以获得额外6个月的排他性。这些数据不需要显示该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果儿科临床试验被认为对FDA的书面要求做出了公平的回应，则给予额外的保护。尽管FDA可以发出关于批准或未批准适应症的研究的书面请求，但只有在确定与在儿科人群或部分儿科人群中使用候选产品有关的信息可能会对该人群产生健康益处的情况下，它才可以这样做。书面申请的发出不要求主办方进行所述的审判。
美国其他医疗保健法律法规
除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也可能受到美国其他监管机构的监管。根据产品的性质，这些机构可能包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部(HHS)的其他部门、美国司法部、联邦贸易委员会(FTC)、药品监督管理局、职业安全与健康管理局以及州和地方政府。
例如，在美国，处方药生物制药产品的销售和营销必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。这些法律包括联邦反回扣法规，该法规规定，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)在内的任何人，在知情和故意的情况下，索取、接受、提供或支付任何旨在诱导或奖励转介的报酬，包括购买、推荐、订购或开出特定药物的处方，都是非法的，这些报酬可能是根据联邦医疗保险或医疗补助等联邦医疗保健计划支付的。违反这项法律的行为将受到监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。此外，《患者保护和平价医疗法案》(ACA)等修订了联邦《反回扣法规》(AKS)的意图要求，以及由《健康保险流通与责任法案》(HIPAA)制定的五部医疗欺诈刑事法规中的两部。个人或实体不再需要实际了解法规中的这两项规定或违反它们的具体意图；特别是关于禁止执行或试图执行骗取或以欺诈手段获得任何医疗福利计划的金钱或财产的计划或诡计，以及禁止处置资产以使个人有资格获得医疗补助。此外，政府现在可以断言，根据《虚假索赔法》，包括因违反联邦AKS而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
定价和返点计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助返点要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。《医生支付阳光法案》也有联邦透明度要求，要求联邦医疗保险或医疗补助覆盖的FDA批准的药物、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生、教学医院和某些高级非医生医疗保健支付和其他价值转移有关的信息
从业者和医生的所有权和投资权益。处方药产品还必须符合美国《毒物预防包装法》中适用的儿童保护包装要求。
制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南，或联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息，如果这些法律施加的要求比《医生支付阳光法案》更严格。州、联邦和外国法律，包括《自由贸易法》，也在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢占，从而使合规工作复杂化。
如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。视情况而定，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、要求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。
美国以外的政府监管
除了美国的法规外，我们还将受到各种外国法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销，如果获得批准，可以直接或通过分销合作伙伴。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，在我们可以在这些国家或地区开始临床试验或销售产品之前，我们都必须获得外国或经济地区(如欧盟、加拿大和英国等)监管机构的必要批准。外国监管审批过程包括与上述FDA批准相关的所有风险，在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。一些外国司法管辖区的药物产品审批程序与美国类似，要求在开始临床研究之前提交临床试验申请，与IND非常相似。例如，在欧洲，临床试验申请(CTA)必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，很像FDA和IRB。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。根据欧盟监管制度，要获得候选医药产品的监管批准，我们将被要求提交营销授权申请(MAA)，这与NDA类似，不同之处在于，除其他事项外，还有针对特定国家的文件要求。对于欧盟以外的国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，以及最近的英国，对进行临床试验、产品批准、定价和报销的要求因国家而异。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。此外，一些国家可能不接受为获得美国批准而进行的临床研究，以支持他们国家的批准，或者要求在他们国家的本地人身上进行额外的研究。此外，在某些国外市场，药品的定价受到政府的控制，在某些情况下，可能无法获得或报销不足。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。
自2020年1月31日起，英国不再是欧盟成员国，因此，在英国销售医药产品需要单独的营销授权申请和批准。药品和保健产品监管机构(MHRA)是英国独立的药品监管机构。
欧洲的临床试验和药品监管
与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能在欧盟销售。与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。
根据欧洲临床试验指令，欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床试验批准制度。根据这一制度，申请者必须获得进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后才能开始临床试验。临床试验申请必须附带有欧洲临床试验指令和成员国相应国家法律规定的支持信息的研究用药品档案，并在适用的指导文件中进一步详细说明。2014年4月，新的《临床试验条例》(欧盟)第536/2014号(《临床试验条例》)获得通过，并于2022年1月31日生效。临床试验条例直接适用于所有欧盟成员国，废除了
先前的临床试验指令2001/20/EC。正在进行的临床试验受《临床试验规例》管限的程度，将视乎个别临床试验的持续时间而定；如一项临床试验由《临床试验规例》适用之日起计持续超过3年，则届时《临床试验规例》将开始适用于该临床试验。此外，自2023年2月1日起，通过临床试验信息系统(CTIS)实施的新的欧盟范围内的申请程序成为提交新的临床试验申请的强制性程序。
新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。该条例的主要特点包括：通过单一入口点简化申请程序；为申请准备和提交一套单一文件，以及简化临床试验发起人的报告程序；以及统一临床试验申请评估程序。
为了获得一种药物在欧盟的上市批准，申请者必须按照集中或分散的程序提交MAA。集中化程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国、冰岛、列支敦士登和挪威有效的单一营销授权。对于特定产品，包括某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品(如基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物)以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，集中程序是强制性的。对于含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。根据中央程序，欧洲药品管理局(EMA)对MAA进行评估的最长时限为210天，不包括计时器，届时申请人将提供额外的书面或口头信息，以回答人用药品委员会(CHMP)提出的问题。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当预计一种医药产品具有重大公共卫生利益时。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括停止时钟。
希望在特定的欧盟成员国销售产品的申请者可以使用分散的程序，这些国家的产品以前没有在任何欧盟成员国获得过营销批准。分散程序规定，申请人可以向一个成员国申请评估申请(参考成员国)，并具体列出其希望获得批准的其他成员国(有关成员国)。
在欧盟，只有已获得营销授权的产品才能进行促销。营销授权原则上有效期为五年，营销授权可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，上市授权书持有人必须在上市授权书失效前至少六个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全性和有效性的文件的综合版本，包括自授予营销授权书以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。任何授权之后没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上(所谓的日落条款)。
此外，即使被授权在欧盟销售，处方药也只能向医疗保健专业人员推广，而不是普通公众。所有促销活动应按照产品特性摘要中列出的细节进行。宣传材料还必须符合欧盟制药行业机构制定的各种法律和行为守则，这些法律和行为守则管理(除其他事项外)销售人员的培训、促销主张及其理由、比较广告、误导性广告、背书和(在允许的情况下)向公众广告。不遵守这些要求可能会导致欧盟成员国主管当局施加惩罚。处罚可能包括警告、下令停止宣传该药品、没收宣传材料、罚款和可能的监禁。
2023年4月，欧盟委员会发布了一项提案，将修改和取代现有的一般药品立法。如果按照目前的提议通过和实施，这些修订将极大地改变欧盟药物开发和审批的几个方面。
英国对新药的监管
英国于2020年1月31日脱离欧盟(俗称《脱欧》)，过渡期于2020年12月31日到期。英国和欧盟签订了一项名为《贸易与合作协定》的贸易协定，该协定于2021年1月1日生效。我们目前正在评估贸易与合作协议对我们业务的潜在影响，以及英国MHRA迄今发布的关于在英国许可和营销医药产品的要求的指导意见。
由于英国对医药产品的监管框架涵盖医药产品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销，来自欧盟的指令和法规，英国退欧可能对未来适用于此类产品的监管制度和英国对候选产品的批准产生重大影响。这样的结果可能会使我们在欧洲开展业务变得更加困难和昂贵，使我们的临床、制造和监管战略复杂化，并削弱我们获得和维持监管批准的能力，以及如果获得批准，我们的产品和候选产品在欧洲商业化的能力。
最近，在2023年3月，英国政府和欧盟委员会就一个监管框架达成协议，以取代北爱尔兰议定书，即温莎框架。温莎框架预计将于2025年1月1日起适用，并将改变北爱尔兰议定书下的现有制度，包括对英国药品的监管。具体地说，MHRA将负责批准所有打算在英国(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)销售的药物，而EMA将不再参与批准打算在北爱尔兰销售的药物。
加拿大对医药产品的监管
加拿大卫生部是加拿大联邦当局，负责监管、评估和监测加拿大人可获得的药物和其他治疗产品的安全性、有效性和质量。加拿大卫生部对产品的审查、批准和监管的监管程序与FDA进行的监管程序类似。要在加拿大的人体受试者中启动候选产品的临床测试，必须向加拿大卫生部提交并批准CTA。此外，所有联邦监管的试验都必须得到研究伦理委员会的批准和监督。审查委员会研究和批准与研究有关的文件，并监测试验数据。
在获得药品市场授权之前，制造商必须根据《食品和药品法》(加拿大)及其相关法规(包括《食品和药物条例》)的要求，提交产品的安全性、有效性和质量的实质性科学证据。这些信息通常以新药提交(NDS)的形式提交。加拿大卫生部审查提交的信息，有时使用外部顾问和咨询委员会来评估药物的潜在好处和风险。如果审查结束后得出的结论是患者的益处超过了与药物相关的风险，则向该药物发放一个药品识别号(DIN)，然后发出一份合规通知(NOC)，允许市场授权持有人(即NOC和DIN持有人)在加拿大销售该药物。被授予国家药品监督管理局的药品可能需要接受额外的上市后监测和报告要求。
所有从事制造、包装/标签、进口、分销和批发药品以及经营与药品有关的检测实验室的机构，除非《食品和药物条例》明确豁免，否则必须持有《药品经营许可证》才能从事一项或多项许可活动。颁发药品经营许可证的基础是确保该设施符合《食品和药品条例》规定的cGMP，并由加拿大卫生部进行cGMP检查。在外国生产的药品的进口商还必须能够证明外国地点符合cGMP，并且这些外国地点包括在进口商的药品经营许可证上。
在药品最初获得市场批准后，监管义务和监督仍在继续。例如，每个市场授权持有人必须报告收到的任何有关药物不良反应的新信息，包括及时报告在加拿大发生的严重药物不良反应和在加拿大境外发生的任何严重的意外药物不良反应。上市许可持有人还必须向加拿大卫生部通报其在产品推出后发现的任何新的安全性和有效性问题。
药品覆盖、定价和报销与医疗改革
我们产品的销售，如果获准上市，将在一定程度上取决于第三方付款人的覆盖范围和报销范围，例如政府医疗计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、商业保险和管理的医疗保健组织。这些第三方付款人越来越多地挑战价格，限制医疗产品和服务的覆盖范围和报销金额。在获得批准产品的保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或其他国家/地区监管机构批准该产品的目的更有限。向第三方付款人寻求补偿既耗时又昂贵。此外，有资格获得报销并不意味着任何产品在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。新产品的临时付款(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性付款。付款率可能会因产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已得到报销的低成本产品所允许的付款，也可能被并入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过第三方付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来法律的任何放松来降低
目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口产品。在美国，第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保范围和报销确定之外，他们也有自己的方法和审批流程。因此，一个第三方付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。
此外，控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，这些计划包括价格控制、对覆盖范围和报销的限制以及对仿制药替代的要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品可能会减少医生对候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不妨碍各州监管药房福利经理(PBM)和医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。联邦贸易委员会在2022年年中还对PBM行业的做法展开了全面调查，这可能导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排的更多联邦和州立法或监管提案。事实上，美国国会和州立法机构都在越来越多地审查该行业，并提出新的监管方法，以解决人们认为的各种公共政策担忧。例如，在本届国会会议期间，参众两院都在考虑许多PBM改革；其中包括各种立法建议，如取消回扣；将服务费与药品、折扣或回扣的价格分开；禁止价差定价；限制行政费用；要求PBM报告处方安置理由；促进透明度。改变美国现有的PBM行业的重大努力可能会影响整个药品供应链和其他利益相关者的业务，包括我们这样的生物制药产品开发商。
此外，2022年8月，总裁·拜登签署了《2022年降通胀法案》(IRA)，使之成为法律。在其他方面，爱尔兰共和军有多项条款可能会影响销售到联邦医疗保险计划和整个美国的药品的价格。联邦医疗保险B或D部分涵盖的药品制造商，如果其药品价格上涨速度快于通货膨胀率，现在必须向联邦政府支付回扣。此计算是以药品为基础进行的，欠联邦政府的退税金额直接取决于联邦医疗保险B部分或D部分支付的药物产品的数量。此外，从2026付款年度开始，CMS将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，而不包括仿制药或生物相似竞争。CMS还将从2028年开始谈判选定数量的B部分药物的药品价格。如果CMS选择一种药物进行谈判，预计这种药物产生的收入将会减少。CMS已经开始实施这些新的授权，并于2023年10月与制药商达成协议，进行价格谈判。然而，该计划对美国生物制药行业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者(例如美国商会)已对CMS提起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前仍在进行中。
此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，在欧盟，欧盟一级管理药品定价和报销的唯一法律文书是理事会第89/105/EEC号指令(价格透明度指令)。价格透明度指令的目的是确保在欧盟成员国建立的定价和补偿机制是透明和客观的，不阻碍欧盟医药产品的自由流动和贸易，不阻碍、防止或扭曲市场竞争。《价格透明度指令》没有就个别欧盟成员国作出定价和补偿决定所依据的具体标准提供任何指导，也没有对个别欧盟成员国的定价或补偿水平产生任何直接影响。欧盟成员国可以自由地限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制价格和/或
人用药品的报销水平。欧盟成员国可批准医药产品的具体价格或报销水平，或对负责将医药产品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。
在一些欧盟成员国，包括法国、德国、爱尔兰、意大利和瑞典，医疗产品的卫生技术评估(HTA)正在成为定价和报销程序中越来越常见的部分。欧盟成员国的技术援助程序受这些国家的国家法律管辖。HTA是一种程序，根据该程序，对特定医疗产品在个别国家的国家医疗保健系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估。HTA通常侧重于个别医药产品的临床疗效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它们对医疗保健系统的潜在影响。将医疗产品的这些要素与市场上提供的其他治疗方案进行比较。关于特定医药产品的HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。欧盟成员国之间的具体医药产品的HTA对定价和补偿决定的影响程度各不相同。例如，尚未制定HTA机制的欧盟成员国可以在某种程度上依赖于HTA框架发达的国家在通过关于某一特定医药产品的定价和补偿的决定时所进行的HTA。
除了控制成本的努力外，在美国和一些外国司法管辖区，也已经并将继续进行几项关于医疗保健系统的立法和监管改革，以及拟议中的改革，这些改革可能会阻止或推迟候选产品的上市批准，或者限制或监管批准后的活动。例如，2023年4月，欧盟委员会发布了一项关于新指令和新法规的提案，将修订和取代现有的一般药品立法。如果按照目前的提议通过和实施，这些修订将极大地改变欧盟药物开发和审批的几个方面。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们当前或未来候选产品的监管批准。
数据隐私与个人信息保护
我们受管理数据隐私和保护个人信息(包括健康信息)的法律和法规的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这些问题将继续影响我们的业务。在美国，我们可能受到州安全漏洞通知法、保护健康和个人信息隐私的州法律以及监管个人信息收集、使用、披露和传输的联邦和州消费者保护法的约束。这些法律相互重叠，往往相互冲突，每一项法律都受到法院和政府机构的不同解释，造成了复杂的合规问题。如果我们不遵守适用的法律和法规，我们可能会受到惩罚或制裁，包括刑事处罚。我们的客户和研究合作伙伴必须遵守管理健康信息隐私和安全的法律，包括HIPAA和州健康信息隐私法。如果我们在知情的情况下获取受HIPAA保护的健康信息，称为“受保护的健康信息”，我们的客户或研究合作者可能会受到强制执行，我们可能因非法接收受保护的健康信息或协助和教唆违反HIPAA而承担直接责任。
保护健康和个人信息的州法律正变得越来越严格。例如，《加州医疗信息保密法》对健康信息和其他个人身份信息的使用和披露提出了限制性要求。加州消费者隐私法(CCPA)反映了下文所述的一般数据保护条例(GDPR)的一些关键条款。CCPA通过扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者建立新的数据隐私权，对从未成年人那里收集消费者数据实施特殊规则，以及为违反CCPA和未能实施合理的安全程序和做法以防止数据泄露的企业创建一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架，从而为覆盖的企业建立一个新的隐私框架。加州消费者权益法案(CPRA)于2023年1月1日生效，加强了CCPA的内容。自CCPA通过以来，其他几个州(如康涅狄格州、科罗拉多州、弗吉尼亚州、特拉华州、佛罗里达州、爱荷华州、蒙大拿州、俄勒冈州、田纳西州、德克萨斯州和犹他州)也颁布了全面的消费者隐私法，其中包括与加利福尼亚州法律的重大差异，使行业和其他利益相关者的合规进一步复杂化。美国其他州也在考虑类似CCPA的隐私法。
在欧洲，GDPR于2018年5月生效，实施了一个广泛的数据保护框架，扩大了欧盟数据保护法的范围，包括处理或控制处理与欧盟境内个人有关的个人数据的非欧盟实体，包括临床试验数据。GDPR规定了一些必须遵守的要求
在处理设在欧盟的资料当事人的个人资料时，这些资料包括：提供更多有关其个人资料将如何使用的披露资料；组织须以更高标准证明其已取得有效同意或已有其他法律依据证明其资料处理活动的合理性；在某些情况下有义务委任资料保护人员；新的个人“被遗忘”权利和资料可携带权，以及加强现有权利(例如查阅要求)；问责的原则，并通过政策、程序、培训和审计证明合规；以及新的强制性资料泄露制度。特别是，医疗或健康数据、基因数据和生物特征数据被用来唯一识别一个人，这些数据都被归类为GDPR下的“特殊类别”数据，并受到更大的保护，需要额外的遵约义务。此外，欧盟成员国有广泛的权利对这些数据类别施加额外条件--包括限制。这是因为GDPR允许欧盟成员国主要在特定的处理情况(包括特殊类别数据和出于科学或统计目的的处理)方面减损GDPR的要求。随着欧盟国家继续重新制定本国立法，以与GDPR协调一致，我们将需要监督所有相关欧盟成员国法律和法规的遵守情况，包括在允许引入对GDPR的克减的情况下。GDPR还禁止将个人数据从欧盟转移到欧盟以外的国家，除非向欧盟委员会认为拥有足够数据隐私法的国家进行转移，或通过批准的数据转移机制进行转移。2020年7月16日，欧盟法院(CJEU)对马克西米利安·施雷姆斯诉Facebook(C-311/18)一案发表了里程碑式的意见，名为Schrems II。这一裁决受到质疑，(A)通常依赖于欧盟成员国和美国之间的数据传输机制(如标准合同条款)，以及(B)使欧盟-美国隐私盾牌无效，许多公司曾依赖该机制将此类数据从欧盟转移到美国。
2023年7月10日，欧盟委员会通过了一项关于将数据从欧盟转移到美国的新机制--欧盟-美国数据隐私框架(简称框架)的充分性决定。该框架为欧盟的个人提供了几项新的权利，包括获得访问其数据的权利，或获得错误或非法处理的数据的更正或删除的权利。充分性决定是在签署了一项行政命令之后做出的，该行政命令引入了新的具有约束力的保障措施，以解决Schrems II决定中提出的几点。值得注意的是，新的义务旨在确保美国情报机构只能在必要和相称的范围内获取数据，并建立一个独立和公正的补救机制，以处理欧洲人关于出于国家安全目的收集其数据的投诉。欧盟委员会将在做出充分性决定的同时，不断审查美国的事态发展。如果事态发展影响到适用法域的保护水平，则可以调整甚至撤回充分性决定。欧盟数据保护当局未来的行动很难预测。一些客户或其他服务提供商可能会对这些不断变化的法律和法规做出回应，要求我们做出我们无法或不愿做出的某些隐私或数据相关的合同承诺。这可能会导致失去现有或潜在客户或其他业务关系。
与此相关的是，随着英国脱欧和英国脱欧过渡期于2020年12月31日结束，欧盟GDPR已在英国(简称英国GDPR)实施。英国GDPR与2018年英国数据保护法并驾齐驱，该法案将欧盟GDPR中的某些克减措施纳入英国法律。根据英国GDPR，不在英国设立但处理与在英国向个人提供商品或服务有关的个人数据或监控其行为的公司将受到英国GDPR的约束--其要求(目前)与GDPR下的要求基本一致，因此可能导致类似的合规和运营成本，潜在罚款高达1,750万英镑或全球营业额的4%。
美国《反海外腐败法》
总体而言，经修订的1977年《反海外腐败法》(FCPA)禁止向外国官员支付、支付、承诺或授权支付金钱或任何有价值的东西，以影响该外国官员以官方身份做出的任何行为或决定，或确保任何其他不正当利益，以便为任何人或与任何人或与任何人保持业务，或为了将业务引向任何人。这些禁令不仅适用于支付给“任何外国官员”的款项，也适用于支付给“任何外国政党或其官员”、“任何外国政治职位候选人”或任何人的款项，而明知全部或部分款项将提供、给予或承诺给上述任何类别的任何人。根据《反海外腐败法》，“外国官员”包括外国政府部门、机构或机构的官员或雇员。“工具性”一词很宽泛，可以包括国有或国家控制的实体。重要的是，美国当局认为，在拥有公共医疗和/或公共教育系统的国家，大多数医疗保健专业人员和外国医院、诊所、研究机构和医学院的其他雇员是《反海外腐败法》下的“外国官员”。当我们在国外测试和营销我们的产品时，当我们与外国医疗保健专业人员和研究人员互动时，如果我们的任何候选产品在未来获得外国监管机构的批准，我们必须制定足够的政策和程序，以防止我们和代表我们行事的代理人提供任何贿赂、礼物或小费，包括与营销我们的产品和服务或获得所需许可和批准有关的过度或奢侈的餐饮、旅行或娱乐。FCPA还要求其证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求我们保持准确和公平地反映所有交易的账簿和记录
管理公司，包括国际子公司，并为国际业务制定和维持适当的内部会计控制制度。
环境、健康和安全法规
我们受许多联邦、州和地方环境、健康和安全(EHS)法律法规的约束，这些法律法规涉及安全工作条件、产品管理、环境保护和产品的处理或处置，包括管理我们的合作研究实验室可能处理的危险或潜在危险材料、医疗废物和传染病材料的产生、储存、处理、使用、运输、释放和处置。其中一些法律法规还要求我们获得许可证或许可才能进行我们的业务。如果我们未能遵守此类法律或获得并遵守适用的许可证，我们可能面临巨额罚款或可能被吊销许可证，或我们开展业务的能力受到限制。我们的某些开发和制造活动可能会不时涉及使用危险材料，我们相信我们遵守了适用的环境法律、法规、许可证和许可证。然而，我们不能确保EHS债务在未来不会发展。EHS法律法规复杂，变化频繁，而且随着时间的推移，往往会变得更加严格。尽管遵守适用法律和法规的成本并不重要，但我们无法预测新的或修订的法律或法规对我们业务的影响，或现有和未来法律和法规的解释或执行方式的任何变化，也不能确保我们能够获得或保持任何所需的许可证或许可。
人力资本资源
截至2024年3月1日，GRI拥有4名员工，均为全职员工。我们相信，我们现在和未来员工和顾问的智力资本是我们业务的重要推动力，也是我们未来前景的关键。
GRI的企业信息
Vallon PharmPharmticals，Inc.(Vallon)于2018年1月根据特拉华州法律成立，并于2018年6月完成组织、组建和初始资本化活动。GRI Bio Operations，Inc.(前身为GRI Bio，Inc.)于2009年5月根据特拉华州法律注册成立，名称为Glycoregity，Inc.，并于2015年7月29日修改公司注册证书，更名为GRI Bio，Inc.。
2023年4月21日，根据于2023年2月17日修订的于2022年12月13日生效的合并协议和计划(合并协议)，由Vallon、GRI Operations和Vallon Merge Sub，Inc.(本公司的特拉华州公司和全资子公司Vallon Merge Sub，Inc.)之间合并，Merge Sub与GRI合并并并入GRI(合并)，GRI作为本公司的全资子公司在合并后继续存在。关于合并，在合并生效时间(生效时间)之前，本公司按30股1股的比例对公司普通股进行了反向股票拆分(4月份的反向拆分)。此外，随着合并的结束，该公司修改了公司注册证书和章程，将其名称从“Vallon PharmPharmticals，Inc.”改为“Vallon PharmPharmticals，Inc.”。致GRI Bio，Inc.
我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州拉荷亚92037拉荷亚208号Avenida de La Playa 2223。
可用信息
我们根据修订后的1934年证券交易法(交易法)向美国证券交易委员会提交我们的年度报告(Form 10-K)、季度报告(Form 10-Q)和当前的Form 8-K报告、委托书和信息声明以及其他信息。你可以在美国证券交易委员会的网站上阅读我们的美国证券交易委员会备案文件。
美国证券交易委员会维护一个网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息，这些信息以电子方式向美国证券交易委员会提交， Http://www.sec.gov.
我们的网站地址是Www.gribio.com.本公司网站所载及可透过本公司网站查阅之资料并不包含于本年报内，亦非本年报的一部分。
新兴成长型公司的地位
我们是一家“新兴成长型公司”，根据2012年的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS法案)的定义，我们可能在长达五年的时间内仍是一家新兴成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于某些适用于其他上市公司而不适用于新兴成长型公司的披露要求的豁免。这些豁免包括：
•减少对我们高管薪酬安排的披露；
•没有就高管薪酬或黄金降落伞安排进行不具约束力的股东咨询投票；以及
•在评估我们对财务报告的内部控制时，豁免审计师的认证要求。
我们利用了本报告中降低的报告要求，并可能继续这样做，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将一直是一家“新兴成长型公司”，直至(A)本财年总收入达到12.35亿美元或以上的本财年最后一天，(B)2026年12月31日，IPO完成五周年后本财年的最后一天，(C)我们在过去三年中发行了超过10亿美元不可转换债券的日期，或(D)根据美国证券交易委员会规则我们被视为加速申报的大型公司之日。JOBS法案第107条规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期遵守新的或修订后的会计准则。
项目1A.评估各种风险因素
在评估我们的业务时，您应该仔细考虑以下描述的风险，以及本年度报告和我们其他公开文件中包含的其他信息。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
自成立以来，我们已产生重大净亏损，预计在可预见的未来将继续产生重大净亏损。我们从来没有，也可能永远不会盈利。
自成立以来，我们发生了重大的净亏损，并主要通过股权和债务融资为我们的运营提供资金。我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1300万美元和320万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3150万美元。我们已将几乎所有的资源和努力投入到研究和开发中，我们预计还需要几年时间，才能从产品销售中获得收入。即使我们获得了一个或多个候选产品的营销批准并将其商业化，我们预计为了开发并销售更多潜在的候选产品，我们将继续产生大量的研发和其他费用。
我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失，我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
•推动我们的主要候选产品GRI-0621和我们的其他候选产品通过临床开发，如果成功，还将进行后期临床试验；
•发现和开发新的候选产品；
•将我们的临床前开发计划推进到临床开发中；
•进一步开发制造工艺，制造我们的候选产品；
•由于流行病、供应链和劳动力短缺、罢工、停工或抵制、自然灾害和地缘政治冲突（如乌克兰和中东冲突）而导致临床前研究、临床试验、我们从我们依赖的第三方服务提供商那里获得服务或供应链延迟或中断；
•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；
•将GRI-0621、我们的其他候选产品和任何未来的候选产品(如果获得批准)商业化；
•增加研发活动的数量，以确定和开发候选产品；
•聘请额外的临床开发、质量控制、科学和管理人员；
•扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括支持我们的临床开发和制造努力以及我们作为上市公司的运营的人员；
•建立销售、营销、医疗事务和分销基础设施，将我们可能获得营销批准并打算单独或与第三方联合进行商业化的任何产品商业化；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•投资或授权其他技术或产品候选；
•如下文进一步所述，我们无法履行我们的登记权协议的义务；以及
•继续扩大我们的组织，以从事此类活动。
为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成临床前研究和临床试验，获得候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们可能需要的产品
获得上市批准，并满足任何上市后要求。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。
我们将需要大量的额外资本。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划、未来的商业化努力或其他操作。
开发生物技术和生物制药产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们对GRI-0621、GRI-0803和任何其他候选产品进行计划的临床试验时，我们可能会开发或寻求监管部门的批准，如果获得批准，将推出并商业化。特别是，我们预计在不筹集额外资金的情况下无法继续我们的临床试验或开发工作。我们还预计会产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金，以维持我们的持续业务。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。
截至2023年12月31日，我们拥有约180万美元的现金和现金等价物，累计赤字约为3150万美元。如果我们获得更多资金，我们预计将把大量财务资源投入到我们计划的活动中，特别是在我们进行GRI-0621和GRI-0803的临床试验、推进我们的发现计划和继续我们的产品开发努力的时候。吾等亦为一项登记权协议的订约方，该协议要求吾等(其中包括)取得登记声明的效力，以及维持转售交易所认股权证(定义见下文)及股权证(定义见下文)相关股份的登记声明的效力。如果我们未能履行这些义务，我们将受到巨额现金罚款，截至本年度报告日期，我们很可能没有资源支付此类款项并继续我们的业务。
本所于2023年10月13日提交了S-3表格《认购权证和权证标的股份要约回售登记书》，经2023年12月4日提交的《S-1表格S-3号预生效修正案》修订，并于2023年12月15日宣布生效。于2024年2月1日，吾等与签署页上所列各买方订立证券购买协议(购买协议)，据此吾等同意公开发售(I)330,450股普通股(股份)，(Ii)4,669,550股可行使合共4,669,550股普通股的预资资权证(预资资权证)，(Iii)可行使5,000,000股B-1系列普通权证(B-1系列普通权证)，以换取合共5,000,000股普通股，和(Iv)5,000,000股B-2系列普通权证(B-2系列普通权证，以及与B-1系列普通权证一起发行的普通权证)，可行使的普通股总数为5,000,000股。普通权证和预付资金权证在本年度报告中称为“权证”。这些证券的发售组合为：(A)一股或一份预筹资权证，以及(B)一份B-1系列普通权证和一份B-2系列普通权证，总购买价为1.1美元(每一份预资金权证减去0.0001美元)。
此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金和现金等价物将足以支付我们直到2024年下半年的运营费用和资本支出需求。根据2022年12月13日由本公司、GRI运营公司和Altium Growth Fund L.P.(Altium)根据该特定证券购买协议发行的T系列认股权证目前可以强制行使。我们基于的这些估计可能被证明是错误的，我们可能会比我们预期的更早耗尽我们可用的资本资源。我们未来的资本需求和现有资源支持我们运营的时间可能与我们预期的大不相同，我们将需要额外的资金来重新开发我们的候选产品。我们的支出水平将根据新的和正在进行的开发和公司活动而有所不同。由于与我们的候选产品开发相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发，并假设批准、营销和商业化活动。
我们需要在2024年2月完成的发行中筹集的资金之外，在短期内筹集大量资金，以重新遵守纳斯达克目前适用的股东权益要求并继续运营，如下所述。我们打算在短期内筹集更多资金。然而，在可接受的条件下，可能无法获得额外的资金，如果有的话。在我们能够产生足够的收入来满足我们的现金需求之前，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排来为未来的现金需求提供资金。如果我们
为了通过公开或私募股权发行筹集更多资金，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们普通股股东的权利产生不利影响。此外，如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释。此外，任何债务融资都可能使我们承担固定支付义务和契约，限制或限制我们采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过营销和分销安排或与第三方的合作、战略联盟或许可安排来筹集更多资本，我们可能不得不放弃某些有价值的知识产权或其他权利给我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划，或者以可能对我们不利的条款授予许可。我们还可能被要求在任何候选产品的早期阶段为我们的任何候选产品寻找合作伙伴，或者放弃我们对候选产品或技术的权利，否则我们将寻求开发或商业化自己。通货膨胀、流行病、地缘政治事件或其他金融市场因素导致的市场波动也可能对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。如果我们无法获得足够的额外资金，我们将需要重新评估我们的运营计划，并可能被迫削减支出，延长与供应商的付款期限，在可能的情况下清算资产，推迟、缩减或取消我们的部分或全部开发计划，以低于我们原本选择的优惠条件放弃对我们技术的权利，或完全停止运营。这些行动可能会对我们的业务、经营结果、我们的未来前景和我们普通股的价值产生重大影响，因此，我们的股东可能无法从他们的投资中获得任何价值。此外，试图获得额外的融资会将管理层的时间和注意力从日常活动中转移出来，并分散我们对发现和产品开发工作的注意力。
我们的审计师对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力表示了极大的怀疑，如果我们不能获得额外的融资，我们可能无法作为一家持续经营的企业继续经营。
自成立以来，我们一直亏损，到目前为止，我们通过发行股票和债务证券为我们的运营提供资金。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续开发我们的候选药物，我们将继续蒙受损失，产生负运营现金流，我们将需要额外的资金来支持我们计划的运营活动。我们的独立注册会计师事务所关于我们截至2023年12月31日的年度财务报表的报告包括一段解释性段落，表明我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计我们可能会继续通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括战略许可、合作或其他类似协议)为我们的运营和资本融资需求提供资金。如上所述，如果我们无法获得足够的额外资金，我们将需要重新评估我们的运营计划，并可能被迫削减开支，延长与供应商的付款条件，尽可能清算资产，推迟、缩减或取消我们的部分或全部开发计划，或者以比它选择的更不利的条件放弃对我们技术的权利。这些行动可能会对我们的业务、经营结果、我们的未来前景和普通股的价值产生重大影响，因此，我们的股东可能不会从他们的投资中获得任何价值。
与研发和制药业相关的风险
我们的业务高度依赖于我们的主要候选产品GRI-0621以及我们可能推进临床开发的任何其他候选产品的成功。我们所有的候选产品将需要大量的额外开发，然后我们才能寻求监管部门的批准，并推出商业产品。
我们目前没有获准商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。由于GRI-0621是我们的主要候选产品，如果GRI-0621遇到安全或疗效问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务将受到严重损害。在我们的主要候选产品GRI-0621、GRI-0803或我们的任何其他候选产品的销售中产生任何收入之前，我们必须在一个或多个司法管辖区进行额外的临床开发、监管审查和批准。这些努力将需要大量投资，我们可能没有财力继续开发我们的候选产品。
我们可能会遇到一些挫折，这些挫折可能会推迟或阻止监管部门对我们的候选产品的审批、监管保护的程度或我们将其商业化的能力，包括：
•我们的临床前研究或临床试验或其他人对与我们类似的候选产品的临床试验的阴性或非决定性结果，导致决定或要求进行额外的临床前试验或临床试验或放弃计划；
•我们临床试验中的受试者或使用与我们的候选产品相似的药物或疗法的个人所经历的与产品相关的副作用；
•延迟提交IND或类似的外国申请，或延迟或未能获得监管机构必要的批准以开始临床试验，或临床试验一旦开始就暂停或终止；
•FDA或类似的外国监管机构对我们临床试验的范围或设计施加的条件，包括在产品开发过程中对某些结果进行测量或支持市场授权的任何监管要求；
•推迟招募受试者参加临床试验，包括由于流行病、劳动力短缺或其他地缘政治事件；
•临床试验受试者辍学率高；
•临床试验所需的候选产品或其他材料的供应或质量不足；
•以具有成本效益的方式向我们的候选产品制造挑战，以符合法规要求；
•临床试验费用高于预期；
•无法与其他疗法竞争；
•在某些司法管辖区未能确保或维持孤儿指定；
•我们的候选产品在临床试验期间疗效不佳；
•不利于FDA或其他监管机构对临床试验场地进行检查和审查；
•我们的第三方承包商或调查人员未能及时或根本不遵守监管要求或履行其合同义务；
•监管要求、政策和指南的延迟和变更，包括对一般临床测试或特别是我们的技术施加额外的监管监督；或
•FDA和类似的外国监管机构对数据的不同解释。
我们无法完全控制其中的许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们的知识产权和我们的制造、营销、分销和销售努力或任何未来合作伙伴的潜在威胁。监管审批的拖延或我们未能获得监管批准将损害我们的业务、前景和运营结果。
临床开发涉及一个漫长、复杂和昂贵的过程，结果不确定。此外，我们候选产品的临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验的结果。
为了获得将任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品在人体上的预期用途是安全有效的(S)。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。特别是，FDA批准新药的一般方法是从相关患者群体中相关药物的两个良好控制的第三阶段临床试验中获得阳性数据。3期临床试验通常涉及数百名患者，成本高昂，需要数年时间才能完成。
候选产品在测试的任何阶段都可能失败，即使在早期的临床前研究或临床试验中观察到有希望的活性信号之后也是如此。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。通常，由于候选产品在临床试验中失败而导致的自然流失率极高。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。生物制药行业的一些公司由于缺乏疗效或不可接受的安全性问题，在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果。一般来说，大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品，不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持GRI-0621、GRI-0803或我们任何其他候选产品的进一步临床开发。
在开发早期阶段看起来很有前途的候选产品可能会因为几个原因而无法进入市场，包括：
•临床前研究或临床试验可能显示候选产品的有效性低于预期(例如，临床试验可能无法达到其主要终点(S))或具有不可接受的副作用或毒性；
•未能建立适用监管机构认为具有临床意义的临床终点；
•在同一疾病状态下开发竞争产品；
•制造成本、配方问题、定价或报销问题或其他使候选产品不经济的因素；以及
•其他公司及其竞争产品和技术的专有权，这些产品和技术可能会阻止我们的候选产品商业化。
国会最近还修改了FDCA，要求3期临床试验或新药的其他“关键研究”的赞助商为此类临床试验设计并提交多样性行动计划，以支持营销授权。行动计划必须描述招生的适当多样性目标，以及这些目标的理由和赞助商将如何实现这些目标的描述。尽管我们的候选产品都没有达到临床开发的第三阶段，但我们必须在将第三阶段试验或关键研究方案提交给FDA审查之前向FDA提交多样性行动计划，除非我们能够获得对多样性行动计划的部分或全部要求的豁免。目前尚不清楚多样性行动计划如何影响我们候选产品未来第三阶段试验的规划和时间安排，也不清楚FDA将在此类计划中预期哪些具体信息。然而，如果FDA反对我们为我们的候选产品未来进行的任何第三阶段试验提出的多样性行动计划，那么此类试验的启动可能会被推迟，并且我们可能在试图满足任何已批准的多样性行动计划的要求时遇到招募多样化患者群体的困难。
此外，FDA和类似的外国监管机构在监管我们的候选产品时使用的标准需要判断，并且可能会发生变化，这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。我们对临床前和临床活动数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。由于新的政府规定，我们还可能遇到意想不到的延误或成本增加。这类法规的例子包括未来的立法或行政行动，或在产品开发和FDA监管审查期间FDA政策的变化。我们无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响可能是什么，如果有的话。例如，2023年4月，欧盟委员会发布了一项新指令和新法规的提案，将修订和取代现有的一般药品立法。如果按照目前的提议通过和实施，这些修订将极大地改变欧盟药物开发和审批的几个方面。
FDA还可能要求一个专家小组，称为咨询委员会，审议支持批准的安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然对FDA没有约束力，但可能会对FDA的决策过程以及我们获得我们开发的任何候选产品的批准的能力产生重大影响。
如果我们寻求在外国进行临床试验或在外国司法管辖区寻求上市批准，我们必须遵守许多外国监管要求，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家/地区而异，可能包括上述与FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不确保美国以外的监管机构的批准，反之亦然。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的候选产品获得FDA或监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者使我们的开发变得更加复杂。
如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的完成时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度，如果我们在登记时遇到困难，我们可能会在临床试验中遇到延误。如果我们无法找到并招募足够数量的符合条件的患者参加FDA要求的这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。
由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。患者的登记取决于许多因素，包括：
•协议中规定的患者资格和排除标准；
•分析试验的主要终点和确定患者的过程所需的患者人数；
•患者是否愿意或是否愿意参与我们的试验；
•患者与试验地点的距离；
•试验的设计；
•我们有能力招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员；
•临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势和风险的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新产品；
•市场上可获得的竞争性疗法和其他竞争性候选产品的临床试验的可用性；
•我们取得和维持病人知情同意的能力；以及
•参加临床试验的患者在完成试验前退出试验的风险。
例如，当我们在肝脏受损的慢性肝病患者的试点阶段2a试验中评估GRI-0621时，该研究最初打算评估60名患者，但由于招募挑战和FDA关于NASH临床研究设计的更新指南，我们在招募14名患者后做出了停止研究的行政决定。
此外，我们正在初步开发用于治疗IPF的GRI-0621，这是一个孤立的适应症。因此，我们可能会在GRI-0621的临床试验中遇到招募受试者的困难，部分原因是患者群体规模较小，或者临床方案中包括的安全实验室的负担等。此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争可能会减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可在此类临床试验地点进行临床试验的患者数量。
此外，临床试验的及时登记取决于临床试验地点，这些地点可能受到全球健康问题的不利影响，包括流行病、供应和劳动力短缺以及地缘政治事件等。这些延迟和潜在的开发时间表延迟可能会对我们的业务、前景和运营结果产生不利影响。
我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。
我们不时公开披露我们的临床研究的中期、初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的临床试验的中期、背线或初步结果可能与这些研究报告的最终结果不同，或者一旦收到额外的数据并进行全面评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终的、完整的数据之前，应谨慎查看背线数据。
临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。不能保证在临床试验完成时，有利的中期分析将产生有利的最终结果。
同样，鉴于我们在2a期肝损患者试验中对GRI-0621的评估最初旨在评估60名患者，并且由于招募挑战以及FDA关于NASH临床研究设计的最新指南，我们在招募14名患者后做出了停止该研究的行政决定，因此我们披露，GRI-0621被观察到耐受性良好，并且在肝功能测试、血清CK-18和iNKT细胞活性方面均有改善，但由于该研究动力不足，无法达到其具有统计学意义的终点，因此我们做出了停止该研究的行政决定。我们从这项2a期试验中观察到的结果可能不代表未来任何潜在的临床前研究或临床试验的结果。
在我们的临床前研究和候选产品的临床研究期间，可能会发生法规要求、FDA指导或意外事件的变化，这可能会导致临床前或临床研究方案的变化，或者额外的临床前或临床研究要求，这可能会导致我们的成本增加，并可能推迟我们的开发时间表。
在我们的临床前研究和临床研究期间，法规要求、FDA指导或意外事件的变化可能会迫使我们修改临床前研究和临床研究方案。FDA或类似的外国监管机构也可能强制实施额外的临床前研究和临床研究要求。我们临床研究方案的修订或更改，包括终点的更改，将需要重新提交给FDA或类似的外国监管机构和IRBs进行审查和批准，这可能会增加成本或推迟临床研究的时间或成功完成。同样，我们对临床前研究的修改可能会增加成本，或推迟那些临床前研究的时间或成功完成。如果我们延迟完成或终止任何临床前或临床研究，或者如果我们被要求进行额外的临床前或临床研究，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们确认产品收入的能力将被推迟。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量的财务或其他责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。
由于在临床试验中测试GRI-0621、GRI-0803和我们的任何其他候选产品，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床试验、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。GRI-0621是一种口服制剂，其活性成分以前只被FDA批准用于局部给药，尤其是，GRI-0621可能需要识别新的严重不良事件，因为它被应用于更多的研究对象，以评估其在慢性使用适应症和新患者群体中的安全性/有效性。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使成功地为这些索赔辩护，也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：
•无法将候选产品推向市场；
•对我们产品的需求减少；
•损害我们的声誉；
•临床试验参与者退出，不能继续进行临床试验；
•由监管机构发起调查；
•罚款、禁令或刑事处罚;
•相关诉讼的辩护费用；
•转移管理层的时间和资源；
•向审判参与者提供巨额金钱奖励；
•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
•收入损失；
•耗尽所有可用的保险和我们的资本资源；
•无法将任何候选产品（如果获得批准）商业化;以及
•我们的股价下跌了。
我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以保护潜在的产品责任索赔可能会阻止或抑制我们开发的产品的商业化。我们可能无法获得或可能以不利条款获得临床试验保险，其金额足以涵盖我们任何临床试验的任何责任。我们的保险单也可能有各种除外责任，我们可能会受到产品责任索赔，我们没有覆盖。我们可能需要支付法院裁定的或在和解协议中协商的任何金额，这些金额超出了我们的承保范围限制或不在我们的保险范围内，并且我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来公司合作者的协议使我们有权就损失获得赔偿，但如果出现任何索赔，此类赔偿可能无法获得或不足。
我们希望利用FDA第505（b）（2）条的途径来开发我们的主要候选产品，如果该途径不可用，我们的候选产品的开发可能会比目前预期的时间长得多，成本高得多，复杂性和风险也大得多，而且在任何情况下都可能不会成功。
我们打算根据FDA的505(B)(2)途径开发并寻求GRI-0621的批准，以及我们可能开发的其他候选药物。如果FDA确定我们不能使用这一监管途径，那么我们将需要根据FDCA第505(B)(1)条通过“完整的”或“独立的”保密协议寻求监管批准。这将要求我们进行额外的临床试验，提供额外的安全性和有效性数据和其他信息，并满足监管批准的额外标准，可能包括非临床数据。如果发生这种情况，获得FDA批准所需的时间和财政资源以及与这些项目相关的开发复杂性和风险可能会大幅增加，这可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法，非正式地称为哈奇-瓦克斯曼法，在FDCA中增加了第505(B)(2)条。第505(B)(2)条允许在以下情况下提交保密协议：批准所需的至少部分信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究和信息，并且申请人没有获得参考权。第505(B)(2)条，如果根据FDCA适用于我们的话。这将允许我们向FDA提交的NDA部分依赖于公共领域的数据或FDA先前关于已批准化合物的安全性和有效性的结论，这可能会加快GRI-0621的开发计划。此外，尽管第505(B)(2)申请者在他们可能提交的研究类型、数据和信息方面有很大的灵活性，以支持NDA批准的要求，为新药产品建立有利的益处-风险概况，并证明新药对其拟议预期用途的有效性(S)，但申请者承担着在其药物产品与申请者试图依赖的每一种上市药物之间建立科学桥梁的责任，并且其提议进行的研究是科学合理的。如果FDA不同意申请人提出的后续药物产品的开发计划，它可能会要求公司进行额外的研究或测量，包括非临床和临床研究，以支持从批准的产品进行更改。FDA还可以要求或要求研究纳入比赞助商建议的更多的临床终点。因此，确定新产品安全性和/或有效性所需的数据范围，如将药物从局部给药途径改为口服给药途径的效果，是科学驱动的，并在个案的基础上确定。我们不能保证我们向FDA建议的用于治疗IPF的GRI-0621的安全性和有效性的研究和临床试验，或我们可能使用505(B)(2)NDA途径开发的任何未来候选药物，将被认为足以支持我们的候选产品与相关上市药物之间的所有差异。例如，我们可能被要求收集比我们预期更多的安全数据，以便获得FDA之前仅批准用于局部给药的活性成分的口服配方的批准。
如果FDA对第505(B)(2)条的解释被成功挑战，或者如果国会修改法规以改变目前可用的监管途径，FDA可能会改变其第505(B)(2)条的政策和做法，这可能会推迟甚至阻止FDA批准我们根据第505(B)(2)条提交的任何NDA。此外，制药业竞争激烈，第505(B)(2)款国家药品监督管理局须遵守特殊要求，以保护第505(B)(2)条提及的先前已获批准药品的发起人的专利权。即使我们能够对我们的一个或多个候选人使用第505(B)(2)条监管途径，也不能保证这最终会导致更快的产品开发或更早的批准。
此外，由于我们无法遵循FDA的505（b）（2）途径而导致的任何延误可能导致新的竞争产品比我们的GRI-0621候选产品更快地进入市场，这可能对我们的竞争地位和前景产生重大不利影响。即使我们被允许遵循FDA的505（b）（2）途径，我们也不能向您保证GRI-0621或我们未来的任何候选产品将获得必要的商业化批准。
与监管部门批准我们的候选产品相关的风险
我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求快速通道认证，但我们可能不会获得此类认证，即使我们获得了此类认证，此类认证也可能实际上不会带来更快的开发或监管审查或审批过程。
如果候选产品预期用于治疗严重疾病，并且非临床或临床数据证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则产品申办者可申请FDA快速通道认定。如果我们为候选产品寻求快速通道认证，我们可能无法从FDA获得。但是，即使我们获得快速通道认证，快速通道认证也不能确保我们将获得营销批准或在任何特定时间范围内获得批准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发或监管审查或批准流程。此外，如果我们的临床开发项目的数据不再支持该认定，FDA可能会撤销快速通道认定。快速通道认证本身并不能保证FDA优先审评程序的资格。
即使我们获得任何候选产品的监管批准，我们仍将遵守持续的监管义务和持续的监管审查。遵守持续的监管要求可能会给我们带来重大的额外开支，而任何未能遵守该等规定的行为可能会使我们受到处罚，并导致我们的业务受到影响。
如果我们的任何候选产品获得批准，我们将遵守持续的法规要求，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全、疗效和其他上市后信息，包括美国联邦和州的要求以及可比的外国监管机构的要求。此外，对于我们在批准后进行的任何临床试验，我们将继续遵守cGMP和GCP。
制造商及其工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP以及适用的跟踪和追踪要求。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况、对任何营销申请中做出的承诺的遵守情况，以及之前对检查意见的回应。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在监管合规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。
我们为我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括监控候选产品的安全性和有效性的第四阶段临床试验和监测。FDA还可能要求将REMS计划作为批准我们的候选产品的条件，这可能需要对患者的长期随访、用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们将必须遵守包括提交安全和其他上市后信息以及报告和注册在内的要求。如果我们最初对候选产品的上市批准是通过加速审批途径获得的，我们可能需要进行成功的上市后临床试验，以确认我们产品的临床益处。上市后临床试验不成功或未能完成此类试验可能导致撤回上市批准。
对于我们希望获得市场批准的任何候选产品，我们还必须遵守有关广告和促销的要求。FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。然而，公司可能会分享与标签不一致的真实且不具误导性的信息，FDA最近发布了一份指南草案，建议制药商如何与医疗保健提供者分享有关未经批准用途的科学合理和临床相关的信息，只要这样的陈述不是促销性质的。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。
如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会强制实施同意法令或撤回批准。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致对批准的标签进行修订，以
添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制我们产品的销售或制造，将产品从市场上召回，或自愿或强制召回产品；
•进行上市后研究或临床试验的新要求；
•罚款、警告函或暂停临床试验的；
•FDA拒绝批准待处理的申请或我们提交的已批准申请的补充；
•暂停或者撤销药品审批；
•自愿或强制性的产品召回和相关的宣传要求；
•全部或部分停产；
•扣押或扣留产品，或拒绝允许进口或出口我们的候选产品；以及
•禁制令、同意法令或施加民事或刑事处罚。
预计政府对涉嫌违法的任何调查都将需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们开发和商业化产品的能力产生重大不利影响，我们的价值和经营业绩也将受到不利影响。此外，FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。
与我们候选产品商业化相关的风险
即使我们开发的候选产品获得了市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
即使GRI—0621、GRI—0803或我们开发的任何其他候选产品获得上市批准，但仍可能无法获得医生、患者和第三方支付方（如Medicare和Medicaid计划、管理式护理组织以及医疗界其他人）的充分市场认可。此外，第三方支付者提供的保险可能会受到旨在降低保健费用的现有和未来保健改革措施的影响。如果我们开发的候选产品没有达到足够的接受程度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们可能无法盈利。
任何候选产品如果被批准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括：
•与替代疗法相比的疗效和潜在优势；
•有能力提供我们的产品，如果获得批准，以具有竞争力的价格销售；
•与替代疗法相比，更方便、更容易给药；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；
•适用于我们和我们的候选产品的各种科学组织发布的指南中关于我们候选产品的建议；
•有实力的营销和分销支持；
•有能力获得足够的第三方保险和适当的补偿；以及
•任何副作用的发生率和严重程度，以及任何标签警告（包括盒装警告）、预防措施或禁忌症的语言和范围。
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医疗产品的销售还取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在由不同医生团体制定的治疗指南以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定与竞争疗法相比，OUT产品是安全的、治疗有效的和成本效益高的。如果任何候选产品获得批准，但没有达到此类各方足够的接受度，我们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。如果政府和其他第三方付款人不为我们商业化的任何产品提供保险和足够的补偿水平，市场接受度和商业成功将会降低。
未能为我们批准的候选产品（如有）获得或维持足够的报销或保险范围，可能会限制我们营销这些候选产品的能力，并降低我们产生收入的能力。
我们批准的产品的定价、承保范围和报销(如果有)必须足以支持我们的商业努力和其他开发计划，并且第三方付款人(包括政府和私人保险公司)的承保和报销的可用性和充分性对大多数患者能够负担得起医疗费用至关重要。我们批准的产品(如果有)的销售将在很大程度上取决于我们批准的产品的成本(如果有)将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织或政府付款人和私人付款人支付或报销。如果无法获得保险和报销，或者只有有限的金额，我们可能不得不免费补贴或提供产品，或者我们可能无法成功地将我们的产品商业化。
此外，新获批产品的投保范围及报销存在重大不确定性。在美国，关于新药的覆盖和报销的主要决定通常是由卫生和卫生部的一个机构CMS做出的，因为CMS决定是否以及在多大程度上将新药在医疗保险下得到覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS制定的保险报销政策。很难预测CMS将决定哪些新的候选产品，如我们的候选产品，以及我们的候选产品如果获得批准，可能会收到什么样的报销代码。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他价格限制性法规的约束，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给处方药的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，药品价格受到不同的价格控制机制的制约。价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够对产品收取的费用(如果有的话)。因此，在美国以外的市场，潜在收入可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
此外，美国和海外的政府和私人付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致新药的覆盖范围和报销水平受到限制，因此，如果有的话，他们可能无法为我们的产品支付或提供足够的付款。我们预计将面临与药品相关的定价压力，因为管理型医疗保健的趋势越来越大，包括医疗保健组织的影响力越来越大，以及额外的立法变化。总体医疗成本，特别是处方药的下行压力已经并预计将在未来继续增加。因此，即使我们的产品中有任何产品获得监管部门的批准，其盈利能力也可能更难实现。
即使我们的任何候选产品获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将这些候选产品商业化，这可能会限制我们实现其全部市场潜力的能力。
为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品被批准在任何司法管辖区销售，包括国际市场，我们也没有获得监管机构的经验。
在国际市场上获得批准。如果我们不遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们实现产品全部市场潜力的能力将受到损害。
我们目前没有营销和销售组织，也没有将产品商业化的经验。我们将不得不投入大量资源来发展这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法从我们的任何可能获得批准的候选产品中产生产品收入。
我们没有内部销售、营销或分销能力。作为一家公司，我们以前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织涉及重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们在销售、营销和分销能力发展方面的任何失败或延误都将对任何可能获得批准的候选产品的商业化产生不利影响。我们也可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。我们可能无法以可接受的财务条款进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，或者根本无法。此外，如果我们依赖第三方来实现这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们自己或通过与一个或多个第三方的安排，未能成功地将我们可能拥有的任何经批准的候选产品商业化，我们可能无法在未来产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。
我们与医疗保健提供者、医生、处方医生、购买者、第三方付款人、慈善组织和患者的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。
美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和开出药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人和客户的协议可能会使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，包括但不限于AKS和联邦虚假索赔法案，这些法律和法规可能会限制此类公司销售、营销和分销药品的业务或财务安排和关系。特别是，我们候选产品的研究，以及医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金(S)、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。请参阅标题为“项目1.企业-政府法规和产品审批-其他美国医疗保健法律和法规”的章节。
这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对其业务其他方面的注意力。
政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、名誉损害、可能被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划之外、合同损害、削减或限制我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。任何违反这些法律的行为，即使得到了成功的辩护，也可能导致巨额法律费用，并转移管理层对企业运营的注意力。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。
正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求改变我们的制造安排；增加或修改产品标签；召回或停产我们的产品；或额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。见题为“项目1.企业--政府规章和产品审批--药品保险、定价、报销和医疗改革”的章节。
此外，美国和海外(包括加拿大和欧洲)的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。最近的一次是在2022年8月，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和法》，其中包括多项条款，这些条款可能会影响销售到联邦医疗保险计划和整个美国的药品的价格。
在其他方面，爱尔兰共和军有多项条款可能会影响销售到联邦医疗保险计划和整个美国的药品的价格。受联邦医疗保险B或D部分覆盖的药品或生物制品的制造商现在必须向联邦政府支付回扣，如果其药品的价格上涨速度快于通货膨胀率。此计算是以药品为基础进行的，欠联邦政府的退税金额直接取决于联邦医疗保险B部分或D部分支付的药物产品的数量。此外，从2026付款年度开始，CMS将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，而不包括仿制药或生物相似竞争。CMS还将从2028年开始谈判选定数量的B部分药物的药品价格。如果CMS选择一种药物进行谈判，预计这种药物产生的收入将会减少。CMS已经开始实施这些新的授权，并于2023年10月与制药商签订了第一套协议，以进行价格谈判。然而，爱尔兰共和军对美国生物制药行业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者(如美国商会)已对CMS提起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前仍在进行中。
在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们产品的最终需求或给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。此外，美国最高法院在2020年12月一致裁定，联邦法律不会先发制人，剥夺各州监管PBM和医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。
联邦贸易委员会在2022年年中还对PBM行业的做法展开了全面调查，这可能导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排的更多联邦和州立法或监管提案。美国国会和州立法机构都在越来越多地审查该行业，并提出新的监管方法来解决各种被认为是公共政策关切的问题。改变美国目前存在的PBM行业的重大努力可能会影响整个药品供应链和其他利益相关者的业务，包括我们这样的生物制药产品开发商。此外，在2023年9月，联邦贸易委员会发布了一份政策声明，阐明了其观点，即药品开发商在FDA的橙皮书中列出的某些“不正当”专利代表了一种不公平的贸易做法，并表示行业应根据其分析为潜在的执法行动做好准备。联邦贸易委员会在2023年11月采取了这一行动，公开召回了10家大型制药公司的100多项“不正当”专利清单，并启动了FDA对这些专利的行政程序。联邦贸易委员会、其他政府机构、制药商或其他利益攸关方是否继续优先考虑
“不正当”专利上市的政策问题，以及是否会在这一领域发展重大诉讼。因此，监管和政府对生物制药行业商业实践的兴趣继续扩大，并构成了不确定的风险。
这些法律以及未来的州和联邦医疗改革措施可能会在未来通过，其中任何一项都可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。此外，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力、成本控制举措和额外的立法变化，我们预计将在未来任何经批准的候选产品的销售方面面临定价压力。
美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和/或其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括从2018年12月22日到2019年1月25日，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆或放缓，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。从历史上看，美国政府曾停摆过，最近的政府停摆也曾受到威胁；人们往往不清楚政府停摆将持续多长时间，以及它可能对对我们各种行动拥有管辖权的联邦机构产生什么影响。
我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。
在其他问题中，美国。和外国反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规(统称为贸易法)禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，我们在美国以外的活动将及时增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，我们可能要为我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或产生可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响的成本。
我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分和其他危险化合物。我们以及我们的制造商和供应商必须遵守有关这些危险材料的使用、制造、储存、处理和处置的法律法规。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们无法消除污染风险，这可能导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断；环境破坏导致昂贵的清理；以及管理这些材料和特定废物产品的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规规定的责任。尽管我们相信我们和我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序总体上符合这些法律和法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此或
消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会减少我们对特定材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。我们目前不承保危险废物保险。
与我们的知识产权有关的风险
我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。
我们的业务在很大程度上取决于获得和维护我们的专有技术和候选产品、其各自的组分、合成中间体、配方、联合疗法、用于制造它们的方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行的专利下拥有的权利的程度，以及法院是否会发布禁令救济。如果我们无法为我们开发的任何产品或技术获得和维持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将可能开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。申请专利的过程有很多风险，不能保证我们会成功地获得我们所申请的专利。此外，我们可能不会在所有相关市场追求、获得或维持专利保护。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方获得许可或许可给第三方并依赖于我们的许可人或被许可人的技术。
生物技术和生物制药领域专利的强度涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的技术，包括我们的候选产品，或者阻止其他人围绕我们的声明进行设计。如果我们持有的专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。
我们不能确定我们是第一个提交与我们的技术(包括我们的候选产品)相关的专利申请的公司，如果不是，我们可能会被排除在我们的技术(包括我们的候选产品)的专利保护之外。
我们不能确定我们是第一个发明未决专利申请所涵盖的发明的人，如果我们不是，我们可能会受到优先权纠纷的影响。此外，对于所有权利要求都有权在2013年3月16日之前获得优先权日期的美国申请，可以由第三方发起干预程序或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。同样，对于至少有一项权利要求在2013年3月16日之前无权享有优先权日期的美国申请，可以提起派生程序，以确定专利权利要求的标的是否源自先前发明人的披露。
我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限或某些专利申请的全部期限。可能有我们不知道的现有技术可能会影响专利或专利申请权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证，如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，也将充分保护我们的候选产品，或者将被法院裁定为被竞争对手的技术或产品侵犯。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会获得已发布的索赔，包括我们认为无关的专利，这阻碍了我们的努力或可能导致我们的产品候选或我们的活动侵犯了此类索赔。存在这样一种可能性，即其他公司开发的产品与我们的产品具有相同的效果
不侵犯我们的专利或其他知识产权的独立产品，或将围绕可能发布的涵盖我们产品的专利的权利要求进行设计。
未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。
我们可能会在未来签订许可或其他合作协议，这些协议可能会对我们施加某些义务。如果我们未能履行与第三方签订的此类未来协议所规定的义务，我们可能会失去对我们未来业务可能非常重要的许可权。
为了努力扩大我们的候选产品渠道，我们可能会签订某些许可或其他与其他候选产品授权有关的合作协议。此类协议可能会将各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费、保险或其他义务强加给我们。如果我们未能履行这些义务，我们的许可方或合作伙伴可能有权终止相关协议，在这种情况下，我们将无法开发或营销此类许可知识产权涵盖的产品。
此外，根据许可协议，可能会产生关于知识产权的争端，包括：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的候选产品、技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•根据我们的合作开发关系，对专利和其他权利进行再许可；
•我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及
•专利技术发明的优先权。
此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，我们可能对这些许可内专利和专利申请的维护和起诉，或可能与我们许可内知识产权相关的任何其他知识产权的维护和起诉拥有有限的控制权。例如，我们不能确定任何未来许可人的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们对许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼或为授权给我们的某些知识产权进行辩护的方式拥有有限的控制权。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈。
第三方对知识产权侵权的索赔可能代价高昂且耗时较长，可能会阻碍或推迟我们的产品发现、开发和商业化努力。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和生物制药业中，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、当事各方之间的审查、授权后复审和在美国专利商标局的复审程序，或在外国法域的异议和其他类似程序。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方的未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，它还
包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或其使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发的专利和提交的专利申请数量众多，第三方可能会声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权。
此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。
第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。
可能存在我们目前不知道的第三方专利，包括我们候选产品的组成、使用或制造的物质、材料、配方、制造方法或处理方法的权利要求。可能存在我们目前不知道的当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品或其使用或制造可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的候选产品、用于制造我们候选产品或材料的中间体、我们配方或制造或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化候选产品的能力，除非我们获得了许可，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。
对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。
第三方可能声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或挪用了商业秘密。
就像在生物技术和生物制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或披露前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行抗辩，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些
如果结果是负面的，它可能会对我们的普通股价格产生实质性的不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。
其他人可能声称拥有我们知识产权的所有权权益，这可能会使我们面临诉讼，并对我们的前景产生重大不利影响。
第三方可能要求我们或我们的许可人的一项或多项专利或其他专有或知识产权的所有权权益。第三方可以对我们提起法律诉讼，寻求金钱赔偿和/或禁止受影响的产品或产品的临床测试、制造和营销。虽然我们目前不知道第三方就我们的专利或其他知识产权提出的任何索赔或主张，但我们不能保证第三方不会主张任何此类专利或知识产权的索赔或利益。如果我们卷入任何诉讼，可能会消耗我们很大一部分资源，并导致我们的技术和管理人员大量分心。如果这些行动中的任何一项成功，除了任何潜在的损害赔偿责任外，我们还可能被要求获得许可证，以继续制造或销售受影响的产品，在这种情况下，我们可能被要求支付巨额版税或授予我们的专利交叉许可。我们无法预测是否会有这样的许可以商业上可接受的条款提供，如果有的话。最终，我们可能会因为专利侵权或侵犯其他知识产权的指控而被阻止将候选产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。此外，知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化，包括证人的举止和可信度以及任何敌方的身份。在知识产权案件中尤其如此，这些案件可能取决于专家就专家可能合理地不同意的技术事实所作的证词。
我们可能无法成功地获得或保持必要的权利，以便以可接受的条款开发任何未来的候选产品。
由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。
我们的候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能会开发含有我们的化合物和现有生物技术和生物制药化合物的产品。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这种可能不可行的替代方法。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。
第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，或者挑战他人的专利权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手或其他第三方，如化学品和试剂供应商，可能会侵犯我们的专利或我们当前或未来许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术或其他原因为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。
我们可以选择通过请求美国专利商标局在单方面复审、各方间复审或授权后复审程序中审查专利主张，来挑战第三方美国专利中权利要求的可专利性。这些程序是昂贵的，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局(EPO)或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方的专利。这些反对诉讼的费用可能是巨大的，可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品或专有技术可能侵犯了我们的专利。
此外，由于美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们不能确定其他人没有就我们拥有和授权的已颁发专利或我们正在审理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们或许可方(如果适用)是第一个发明或第一个提交涉及该技术的专利申请的公司。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖与我们类似的产品或技术。任何此类专利申请可能优先于我们拥有的和授权内的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已发布专利的权利。如果另一方就类似于由我们拥有或向我们许可的发明提交了美国专利申请，则我们或许可人可能必须参与USPTO宣布的干扰或派生程序，以确定发明在美国的优先权。如果我们或我们的许可人之一是干扰或派生程序的一方，涉及对我们拥有的发明或向我们授权的发明的美国专利申请，即使我们成功了，我们也可能会招致巨额成本，转移管理层的时间并花费其他资源。
由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。
此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
我们拥有和授权的专利和专利申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利有效期内分阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在某些情况下，即使是无意的不合规事件也可能永久和不可挽回地危及专利权。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
任何涵盖我们候选产品的专利，如果在法庭或美国专利商标局(或外国专利局)提出质疑，都可能被发现无效或不可执行。
如果我们或我们的一个许可方对第三方提起法律诉讼，以强制执行我们候选产品的专利，被告可以反诉我们候选产品的专利（如适用）无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告反诉无效和/或不可撤销是司空见惯的，第三方可以根据许多理由主张专利无效或不可撤销。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的要求，即使是在诉讼范围之外。这些机制包括重新审查、当事人之间的审查、批准后的审查以及外国司法管辖区的同等程序（例如，异议程序）。该等诉讼可能导致撤销或修订我们的专利，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上宣布无效和不可撤销之后，结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在无效的现有技术，而我们、我们的专利顾问和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可撤销的法律主张上占上风，或者如果我们无法充分保护我们的权利，我们将失去至少部分，甚至可能是全部的专利保护。这种专利保护的丧失可能对我们的业务以及我们商业化或许可我们的技术和候选产品的能力产生重大不利影响。
我们最早的专利可能会在我们的第一个产品在美国或外国司法管辖区获得上市批准之前或之后不久到期。一旦我们现有的专利到期，我们可能会失去排除其他人实施这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生类似的重大不利影响。我们拥有正在处理的专利申请，涵盖我们的专有技术或我们的候选产品，如果作为专利发布，预计将从2032年到2035年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。然而，我们不能保证美国专利商标局、欧洲专利局或其他相关的外国专利局会批准其中任何一项专利申请。
美国和外国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
无论是在美国还是在外国司法管辖区，专利法或专利法解释的变化都可能增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设满足其他可专利性要求，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人享有专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人享有专利。2013年3月16日，根据《莱希-史密斯美国发明法》(《美国发明法》)，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。在2013年3月16日或之后向美国专利商标局提交专利申请，但在我们面前的第三方因此可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明。
美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们拥有或许可的专利申请的起诉以及我们拥有或许可的已发行专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，公司在生物技术和生物制药的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。视未来的行动而定
与美国国会、联邦法院和美国专利商标局一样，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。
我们拥有有限的外国知识产权，可能无法在世界各地保护和执行我们的知识产权。
我们在美国以外拥有有限的知识产权。在全世界所有国家申请、起诉和保护候选产品的专利将是极其昂贵的，而我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如在美国的广泛。此外，国外一些国家的法律对知识产权的保护程度也不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术开发自己的产品，并且可能会将侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何授权专利的司法管辖区与我们的产品竞争，我们的专利声明或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术和生物制药产品有关的专利、商业秘密和其他知识产权保护，并可能要求对这些专利、商业秘密和其他知识产权保护实行强制许可，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或违反我们的一般的产权。第三方在外国司法管辖区提起诉讼，质疑我们专利权的范围或有效性，可能导致巨额成本，并转移我们业务其他方面的努力和注意力。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能导致大量成本，并转移我们的努力和注意力，从我们的业务的其他方面，可能使我们的专利处于无效或狭义解释的风险，我们的专利申请处于无法发布的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。我们可能无法在我们提起的任何诉讼中获胜，并且所裁决的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能不具有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。
如果我们没有获得专利期限延长和数据独占权或类似的非美国立法，以延长我们可能开发的任何候选产品的保护期限，我们的业务可能会受到重大损害。
考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。此外，在欧盟内部，为医疗产品提供的监管保护，如数据独占性、营销保护、孤儿适应症的市场独占性和儿科延期，目前正在审查中，未来几年可能会减少。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，或者如果数据独占性或其他监管保护减少，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们依赖第三方进行临床试验、生产我们的候选产品以及提供其他服务。如果这些第三方未能按要求成功履行合同职责、满足预期时间或以其他方式进行试验或执行并遵守监管要求，我们可能无法按预期或根本无法成功完成临床开发、获得监管批准或将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。
我们一直依赖并计划继续依赖第三方CRO来实施、监控和管理我们的临床项目。我们依赖这些各方来执行临床试验，我们只管理和控制他们活动的某些方面。我们仍有责任确保我们的每一项试验都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO和其他供应商必须遵守所有适用的法律、法规和指南，包括FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中所有候选产品的要求。如果我们或我们的任何CRO或供应商未能遵守适用的法律、法规或指南，我们的临床试验产生的结果可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能保证我们的CRO或其他供应商将满足这些要求，或者在任何监管机构进行检查后，该监管机构将确定包括我们的任何临床试验在内的努力符合适用的要求。我们不遵守这些法律、法规或指南可能需要我们重复临床试验，这将是昂贵的，并延误监管批准过程。
如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，或者他们受到隔离、原地安置令、关闭或其他限制，并且必须意外地缩减他们的业务，我们可能无法及时与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。此外，相对于其他客户，我们的CRO可能不会优先考虑我们的临床试验，CRO人员的任何变动或CRO员工分配的延误都可能对我们的临床试验产生负面影响。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的最后期限内完成，我们的临床试验可能会被推迟或终止，我们可能无法满足我们目前关于候选产品的计划。CRO还可能涉及比预期更高的成本，这可能会对我们的财务状况和运营产生负面影响。
此外，我们依赖第三方制造商生产我们的临床阶段候选产品，他们的责任通常包括从第三方供应商那里购买必要的材料，以生产我们用于临床试验和监管批准的候选产品。我们预计，用于生产我们的候选产品的一些原材料的供应商数量有限，我们可能无法找到替代供应商，以防止我们的临床试验候选产品的生产可能中断，如果获得批准，最终将用于商业销售。
尽管我们一般不希望开始临床试验，除非我们相信我们有足够的候选产品供应来完成试验，但候选产品供应的任何重大延迟或中断，或候选产品生产过程中的原材料或其他材料组件，都可能推迟我们的临床试验的完成，并可能推迟监管机构批准我们的候选产品的时间，这将损害我们的业务和运营结果。我们还没有足够的信息来可靠地估计我们候选产品的商业制造成本，而我们目前制造候选产品的成本可能在商业上不可行。因此，我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。
此外，我们对第三方制造商的依赖使我们面临以下额外风险：
•我们可能无法找到制造商，以可接受的条件或根本不能生产我们的候选产品，因为合格的潜在制造商的数量有限。在NDA批准后，生产地点的更改可能需要FDA的额外批准。这一批准将需要新的测试和合规检查；
•我们的第三方制造商可能无法及时制定和制造我们的产品或生产所需的数量和质量，以满足我们的临床和商业需求，如果有的话；
•由于劳动力短缺、通货膨胀、自然灾害或地缘政治冲突，我们的第三方制造商可能会被迫缩减或终止运营，这可能会损害我们对候选产品进行正在进行的和未来的临床试验的能力；
•我们未来的第三方制造商可能无法按照约定履行合同制造业务，或可能不会在合同制造业务中持续提供我们的临床试验或成功生产、存储和分销我们的候选产品所需的时间；
•药品制造商持续接受FDA和相应州机构的定期突击检查，以确保严格遵守cGMP和其他政府法规以及相应的外国标准，我们无法控制第三方制造商是否遵守这些法规和标准；
•如果任何第三方制造商对我们的产品的制造过程进行了改进，我们可能不拥有或能够许可，或者我们可能必须共享我们的第三方制造商在我们的候选产品的制造过程中所做的任何改进的知识产权；以及
•我们的第三方制造商可能会违反或终止与我们的协议。
这些风险中的每一个都可能推迟我们的临床试验、我们候选产品的批准(如果有的话)或我们候选产品的商业化，或者导致更高的成本或剥夺我们潜在的产品收入。此外，我们依赖第三方对我们的候选产品进行释放测试，然后再交付给我们临床试验的受试者。如果这些测试没有适当地进行，测试数据不可靠，我们临床试验中的受试者或使用我们的候选产品治疗的患者(如果未来有任何候选产品获得批准)可能面临严重损害的风险，这可能导致产品责任诉讼。
我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问或供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。
我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问或供应商可能从事欺诈性或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：FDA法规，包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及在临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，或者在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。
我们并不总是能够识别和阻止我们的员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、潜在利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。
由于我们依赖第三方制造和供应供应商，我们的研发、临床前和临床开发材料的供应可能会变得有限或中断，或者数量或质量可能不令人满意。
我们依赖第三方合同制造商来生产我们用于临床前研究和临床试验的候选产品。我们没有生产任何临床试验产品供应的制造设施。不能保证我们的临床前和临床开发产品供应不会受到限制或中断，也不能保证它们将具有令人满意的质量或继续以可接受的价格供应。候选产品的制造过程要接受FDA和外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准，如cGMP。如果我们的任何制造商未能遵守这些要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的零部件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能会被迫自己制造材料，而我们目前没有能力或资源，或者与其他第三方达成协议，而我们可能无法以合理的条款这样做。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验都可能被显著推迟。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能或技术转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能或技术。此外，制造商可以拥有该制造商独立拥有的与我们的候选产品的制造相关的技术。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们获得该制造商的许可证，以便让另一第三方生产我们的候选产品。
GRI-0621、GRI-0803和我们的其他候选产品的制造依赖于一家独家供应商，或者在某些情况下，依赖于有限数量的供应商。如果这些供应商无法向我们供应我们需要的数量，或根本无法供应，或以其他方式拖欠对我们的供应义务，我们可能无法以可接受的条件及时或根本无法从其他供应商获得替代供应。此外，如果这些供应商中的任何一家违反了与我们的合同，我们与此类违约相关的法律救济可能不足以补偿我们可能遭受的任何损害。此外，如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造商或制造工艺将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。
如果我们获得GRI-0621、GRI-0803或任何其他候选产品的监管批准，我们预计将继续依赖第三方制造商。就我们与第三方现有或未来订立的制造安排而言，我们将依赖该等第三方及时履行其符合合约及监管规定（包括与质量控制及保证有关的规定）的责任。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或无法以商业上合理的条款进行，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。
我们未来可能会寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品并将其商业化，我们未来的合作对我们的业务将非常重要。如果我们无法进行协作，或者如果这些协作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。
我们战略的一部分是考虑在我们认为合作伙伴可以增加重大商业和/或开发能力的标志和地理位置上的合作伙伴关系。此外，我们还没有任何商业化的能力。因此，我们已经并可能在未来与其他公司合作，为我们的计划和技术提供重要的技术和资金。我们未来进行的任何合作可能会带来许多风险，包括合作者在确定他们将应用的工作和资源方面有很大的自由裁量权，并且可能无法按预期履行他们的义务；合作者可能无法根据任何未来许可协议向我们提供有关开发进度和活动的及时准确的信息，这可能会对我们向投资者报告进展情况并以其他方式计划候选产品的能力产生不利影响；我们可能与合作者存在分歧，包括在专有权、合同解释或首选开发过程上的分歧；可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止；可能会导致我们对候选产品承担额外的责任，或可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的，合作可能会被合作者终止，如果终止，我们可能需要筹集额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品。
我们在为我们的候选产品寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。为了使我们能够成功地与我们的一个或多个候选产品建立合作关系，潜在的合作者必须将这些候选产品视为在他们认为有吸引力的市场上具有经济价值，因为我们正在寻求的条款以及其他可供其他公司授权的产品。协作的谈判和记录既复杂又耗时。如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件，或者根本无法获得。如果我们未能达成未来的合作或没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品、将它们推向市场并从药品销售中产生收入或继续开发我们的技术，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。即使我们成功地建立了新的战略合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟或批准的产品销售令人失望，我们可能无法保持这种战略合作。与我们的候选产品相关的任何新的战略合作协议的任何延迟都可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场。
与管理业务和运营相关的风险
如果我们失去关键的管理人员，或者如果我们不能招聘更多的高技能人员，我们开发现有产品候选产品或确定和开发新产品候选产品的能力将受到损害，可能会导致失去市场或市场份额，并可能降低我们的竞争力。
我们在竞争激烈的生物技术和生物制药行业中的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括W.Marc Hertz，我们的总裁和首席执行官，我们的首席科学官Vipin Kumar Chaturvedi和我们的首席医疗官Albert Ago。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代者，都可能导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。
我们在加利福尼亚州拉霍亚的工厂开展业务。该地区是许多其他生物技术公司、生物制药公司和研究机构的总部。我们市场对技术人员的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。
为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随着时间的推移而授予的股权奖励。随着时间的推移，授予员工的股权奖励的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。我们的关键员工是随心所欲的员工，这意味着我们的任何员工都可以在通知或不通知的情况下随时离职。我们不能保证我们拥有或可能加入的任何“关键人员”保单能够充分补偿我们任何关键员工的损失。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级科学和医疗人员。
如果我们不能吸引和留住管理层和其他关键人员，我们可能无法成功地开发或商业化我们的候选产品，或以其他方式实施我们的商业计划。
近年来，生物技术行业经历了很高的流失率。我们在竞争激烈的生物制药行业的竞争能力取决于我们吸引、留住和激励具有科学、医疗、监管、制造和管理技能和经验的高技能和经验人员的能力。我们未来可能无法吸引或留住合格的人员，部分原因是生物制药公司之间对有限数量的合格人员的激烈竞争。我们将与之竞争的许多其他生物制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及在该行业的更长历史。我们的竞争对手可能会提供更高的薪酬、更多样化的机会和/或更好的职业晋升机会。任何或所有这些竞争因素都可能限制我们继续吸引和留住高素质人才的能力，这可能会对我们成功开发和商业化我们的候选产品以及按照目前的设想发展我们的业务和运营的能力产生负面影响。
我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。
我们的内部计算机系统以及任何未来合作者和其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、网络钓鱼或其他未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营中断、财务损失、我们的商业机密或其他专有信息的丢失以及我们的声誉受损和其他负面影响。例如，未来临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
在我们的日常运营中，我们依赖我们或我们的第三方提供商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。在我们的产品发现工作中，我们可能会收集和使用各种个人数据，如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他挪用资产的盗窃或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括不法行为
敌对外国政府的行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害恶意软件、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。成功的网络攻击可能会给我们带来严重的负面后果，包括但不限于运营中断，机密商业信息被挪用，包括金融信息、商业秘密、财务损失和公司战略计划的披露。尽管我们投入了资源来保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力会防止信息安全漏洞，这些漏洞会导致我们的业务、法律、财务或声誉受损，或者会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。任何未能防止或减轻安全漏洞或不当访问、使用或披露个人数据(包括研究参与者的个人数据)的行为都可能导致根据州(如州违规通知法)、联邦(如联邦贸易委员会法案第5条)和国际法(如GDPR)承担重大责任，并可能对我们的声誉造成重大不利影响，影响我们进行研究的能力，并可能扰乱我们的业务。
我们依赖我们的第三方提供商实施有效的安全措施，并识别并纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。如果我们或我们的第三方提供商未能有效地维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预见、计划或管理我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方提供商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类攻击都可能导致上述损失以及与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷，监管制裁或处罚，运营费用、支出或收入损失的增加，民事责任或其他不利后果，其中任何一种都可能对我们的业务、运营结果、财务状况、前景和现金流产生实质性的不利影响。此类第三方未能防止或减轻安全漏洞，或不当获取或披露此类信息，都可能对我们造成类似的不利后果。如果我们无法防止或减轻此类安全或数据隐私泄露的影响，我们可能会面临诉讼和政府调查，这可能会导致我们的业务潜在中断。例如，2020年1月1日生效的CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人数据的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对增加了数据泄露诉讼可能性的数据泄露的私人诉权。《全面和平协议》于2023年1月1日生效，以加强《全面和平协议》的内容。虽然受HIPAA和临床试验法规约束的信息有例外情况，但CCPA(如果适用)仍将影响我们的业务，并可能增加我们的合规成本和潜在责任，许多类似的法律已在联邦一级提出并在其他州实际实施。例如，在数据隐私和安全方面的外国法律法规方面，GDPR于2018年5月在欧盟生效，对欧盟数据主体的个人数据处理提出了严格要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。
我们目前的业务集中在一个地点，我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响，包括地震、疾病爆发或其他自然灾害。
我们目前的业务位于加利福尼亚州拉霍亚的设施中。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、医疗流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方合同制造商的制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。其中一些自然事件可能会因气候变化而加剧。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。地震或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，全球气候变化可能导致某些类型的自然灾害发生得更频繁或影响更大。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。
在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们的第三方合同制造商的制造工厂因以下原因而无法运行
由于事故或事件或任何其他原因，即使是在很短的时间内，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。
我们的业务可能会受到健康大流行或其依赖的第三方拥有重要制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营地区的流行病影响的不利影响。
我们的业务可能会受到临床试验中心或其他业务运营集中地区的流行病或流行病的不利影响，并可能对我们所依赖的第三方制造商和CRO的运营造成重大干扰。此类流行病或流行病可能会对生产力产生负面影响，扰乱业务并延迟临床计划和时间表，其程度将部分取决于任何此类流行病或流行病对我们在日常过程中开展业务的能力施加的任何限制和其他限制的长度和严重程度。这些和类似的运营中断可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生负面影响。
隔离、留在家中和类似的政府命令，或认为可能发生此类命令、关闭或其他对业务运营的限制，可能会影响美国和其他国家/地区的第三方制造设施的人员，或材料的可用性或成本，这可能会扰乱我们的供应链。虽然这些材料中的许多可能由多个供应商获得，但任何流行病导致的限制可能会扰乱我们的供应链或限制我们为候选产品获得足够材料的能力。
我们的保险可能无法为可能对我们的财务状况产生不利影响的索赔提供足够的保障。
我们保持保险，我们认为这是足够的企业的规模和类型。然而，有些类型的损失，我们认为是不经济合理的保险或不能投保。
我们将来可能会受到证券诉讼，包括潜在的集体诉讼或股东衍生诉讼。我们与董事和某些高级管理人员签订的赔偿协议以及特拉华州普通公司法（DGCL）可能要求我们（其中包括）就因其作为董事或高级管理人员的身份或服务而可能产生的某些责任向他们提供赔偿。在没有D & O保险的情况下，我们为抗辩任何该等诉讼或赔偿我们的高级职员及董事因其向我们提供的服务而受到法律诉讼而支付的金额可能会对我们的财务状况、经营业绩及流动性造成重大不利影响。
与我们的普通股、融资和资本要求相关的风险
我们预计我们普通股的股价将非常不稳定。
我们普通股的市场价格一直并可能继续受到重大波动的影响。从历史上看，生物技术和其他生命科学公司证券的市场价格一直特别不稳定，即使是在每日大幅波动的情况下也是如此。可能导致我们普通股股票市场价格波动的一些因素包括但不限于：
•我们为未来候选产品及时获得监管批准的能力，以及延迟或未能获得此类批准的能力;
•我们遵守纳斯达克资本市场上市要求的能力，以及我们普通股股票的任何退市或潜在退市;
•候选产品（如果获得批准）未能取得商业成功;
•制造未来候选产品的问题;
•当前和未来的临床试验结果;
•合作伙伴订立、终止或违反关键协议，包括关键商业合作伙伴协议；
•为强制执行或捍卫任何知识产权或捍卫他人的知识产权而提起的、实质性的进展或任何诉讼的结束；
•任何摊薄性股本融资及重大股本证券发行的公告;
•商业合作伙伴或竞争对手宣布新的商业产品、临床进展或缺乏、重大合同、商业关系或资本承诺；
•未能引起有意义的股票分析师的报道和分析师对我们股票的降级;
•我们根据注册权协议履行义务的能力;以及
•关键员工的流失。
此外，生物技术行业的股票市场总体上经历了很大的波动，这种波动往往与个别公司或某个行业的经营业绩无关。这些广泛的市场波动也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。
在过去，在一家公司的证券市场价格波动之后，股东经常对这些公司提起集体证券诉讼。如果提起此类诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的盈利能力和声誉。此外，此类证券诉讼往往是在反向并购或我们从事的其他类型的并购活动之后发生的。如果提起这样的诉讼，可能会对我们的业务产生负面影响。
未来出售和发行我们的证券可能会导致我们股东的持股比例进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。
我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务，包括研发、增加营销、招聘新人员、将我们的产品商业化，以及作为一家运营中的上市公司继续开展活动。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售我们的普通股、可转换证券或其他股权证券的股票。如果我们在一次以上的交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这样的出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能会获得优于我们现有股东的权利。
截至2023年12月31日止，共有(I)530,375股普通股直接或间接相关认股权证(包括(I)116,353股普通股相关A-1系列认股权证，A-1系列认股权证于行使T系列认股权证时可发行，假设T系列认股权证已以现金支付总行使价悉数行使；及(Ii)116,353股普通股相关A-2系列认股权证以购买普通股股份，A-2系列认股权证于T系列认股权证行使时可发行，假设T系列认股权证已通过以现金支付总行权价而全部行使)，(Iii)4,576股普通股，作为购买普通股的其他已发行认股权证的基础，(Iv)4,318股普通股，可在行使修订和重订的GRI Bio，Inc.2018年股权激励计划(前身为Vallon PharmPharmticals，Inc.2018股权激励计划)下的既有未偿还期权时发行，以及(V)额外的28,324股普通股，可在行使截至该日期仍受归属限制的期权时发行，并且根据GRI Bio，未来没有可供发行的期权，Inc.2015年股权激励计划(GRI运营计划)或A&R 2018计划。就根据购买协议发行证券而言，根据A-1系列认股权证的条款，A-1系列认股权证的行使价降至面值，即每股0.0001美元。
截至2023年12月31日，在行使交换权证时发行了总计60,227股普通股，在行使A-2系列认股权证时发行了总计163,185股普通股，每种情况下都是在无现金基础上发行的，公司没有收到任何收益。我们将不会从以无现金基础行使的认股权证中获得任何收益。这些证券的持有者或其关联公司已经并可能在公开市场或私下协商的交易中出售大量我们的普通股，这在过去和将来可能导致我们普通股的交易价格较低，并对我们的股东造成严重稀释。此外，如此大量普通股的注册和上市交易已经并可能增加我们股票价格的波动性或给我们的股票价格带来巨大的下行压力。
我们预计在可预见的未来不会支付任何股息。
我们目前的期望是，我们将保留未来的收益，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。
作为一家上市公司，我们将继续招致显著增加的成本，我们的管理层将被要求投入大量时间来合规倡议。此外，如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。
作为一家上市公司，我们根据《证券交易所条例》、经修订的《2022年萨班斯-奥克斯利法案》(SOX)和其他适用的证券规则和法规，产生了大量的法律、会计和其他费用。此外，我们还必须遵守纳斯达克股票市场有限责任公司(纳斯达克)和纳斯达克资本市场的规则。
这些规则对上市公司施加了各种要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制以及适当的公司治理做法。我们的管理层和其他人员已经并将继续为这些合规倡议投入大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规则和条例使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的成本才能获得相同或类似的保险。此外，纳斯达克资本市场的上市要求要求我们满足与董事独立性、股东会议、批准和投票、征集委托书、利益冲突和行为准则相关的某些公司治理要求。我们的管理层和其他人员需要投入大量时间来确保我们遵守所有这些要求。因此，我们可能难以吸引和留住合格人士加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任执行董事。
除其他事项外，SOX要求我们对财务报告和披露控制和程序保持有效的内部控制。因此，我们被要求定期对财务报告的内部控制进行评估，以使管理层能够根据SOX第404条(第404条)的要求报告这些控制的有效性。此外，我们的独立审计师可能被要求进行类似的评估，并就我们对财务报告的内部控制的有效性进行报告。这些遵守第404条和相关条例的努力已经并将继续需要大量财政和管理资源的承诺。虽然我们预计将保持我们对财务报告和第404条其他所有方面的内部控制的完整性，但我们不能确定在未来测试我们控制系统的有效性时不会发现重大弱点。如果发现重大缺陷，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源，代价高昂的诉讼，或者公众对我们的内部控制失去信心，这可能会对我们的股票的市场价格产生不利影响。
我们目前利用了适用于较小报告公司的减少的披露和治理要求，这可能导致我们的普通股对投资者的吸引力降低。
我们的公开流通股不到2.5亿美元，因此根据美国证券交易委员会规则，我们有资格成为一家规模较小的报告公司。作为一家规模较小的报告公司，我们能够利用降低的披露要求，例如简化的高管薪酬披露和降低的财务报表披露要求，在我们提交给美国证券交易委员会的文件中。由于我们是一家规模较小的报告公司，我们提交给美国证券交易委员会的文件中披露的信息减少，可能会使投资者更难分析我们的运营结果和财务前景。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用适用于较小报告公司的报告豁免，直到我们不再是一家较小的报告公司，一旦我们的公众流通股超过2.5亿美元，这一地位将终止。在这种情况下，如果我们的年收入低于1.00亿美元，而且我们的上市流通股低于7.00亿美元，我们仍然可以成为一家规模较小的报告公司。
我们还利用了适用于新兴成长型公司的减少的披露和治理要求，这可能导致我们的普通股对投资者的吸引力降低。
根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。作为一家新兴的成长型公司，我们没有被要求遵守第404条的审计师认证要求，我们在定期报告和委托书中减少了关于高管薪酬的披露义务，我们不受就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票和股东批准任何先前未批准的黄金降落伞付款的要求。此外，作为一家新兴的成长型公司，我们选择推迟采用新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到这些准则适用于私营公司。因此，我们的财务报表可能无法与符合上市公司生效日期的公司进行比较。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些条款而发现我们的股票吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的股票吸引力下降，我们的股票交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。
此外，《就业法案》第102(B)(1)条豁免新兴成长型公司遵守新的或修订的财务会计准则，直至私营公司(即那些尚未宣布生效的证券法注册声明或没有根据《交易法》注册的证券类别)被要求遵守新的或修订的财务会计准则为止。JOBS法案规定，公司可以选择退出延长的过渡期，并遵守适用于非新兴成长型公司的要求，但任何这样的选择退出都是不可撤销的。我们已选择不采用这一延长的过渡期，这意味着当一项标准发布或修订时，如果该标准对上市公司或私人公司有不同的适用日期，我们作为一家新兴的成长型公司，将不会采用新的或修订的标准，直到私人公司被要求采用新的或修订的标准。这可能会使我们的财务报表与另一家上市公司进行比较，因为另一家上市公司既不是新兴成长型公司，也不是新兴成长型公司，由于所用会计标准的潜在差异，选择不使用延长的过渡期是困难或不可能的。
我们仍将是一家新兴成长型公司，直到以下最早发生：（i）截至第二财政季度末，非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元的财政年度结束，（ii）该财政年度的总年收入达到12.35亿美元或以上的财政年度结束，（iii）我们在三年期内发行超过10亿美元的不可转换债券的日期，或（iv）根据《证券法》提交的有效登记声明首次出售我们的普通股之日起五周年后的财政年度结束。
我们普通股的上市目前不符合纳斯达克资本市场或任何其他纳斯达克市场的规则。我们的普通股从纳斯达克退市可能会对我们通过公开或非公开出售股权证券筹集额外资本的能力以及我们的投资者处置我们的普通股或获得准确的普通股市值报价的能力产生不利影响。
纳斯达克资本市场规则还要求我们将普通股的收盘价维持在每股至少1.00美元(最低投标价格规则)。2024年1月5日，我们收到纳斯达克员工的来信，指出我们不再符合纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条规定的最低投标价格规则，因为我们普通股的收盘价连续30个工作日低于1.00美元。这封信是对通知(定义如下)的补充。这封信对我们继续在纳斯达克资本市场上市产生了影响，也不会立即产生影响。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，我们有180个历日的期限，或至2024年7月3日(合规日期)，以重新遵守最低投标价格规则。如果我们的普通股在180天的期间内连续10个工作日的最低收盘价至少为每股1.00美元，则符合最低投标价格规则，除非纳斯达克行使其酌情权延长这10天的期间。如果我们未能在合规日期之前恢复合规，我们可能有资格获得额外的180个历日期限，前提是我们满足适用的纳斯达克上市规则中的条件。如果在合规日期之前，我们的普通股连续十个交易日的收盘价为每股0.10美元或更低，工作人员(定义如下)将根据纳斯达克上市规则第5810条就我们的普通股发出员工退市决定。2024年1月29日，我们提交了一份宪章修正案，以实施2024年1月的反向股票拆分，试图重新遵守最低投标价格规则。纳斯达克随后报告称，我们的普通股在180天期限内连续10个交易日的收盘价高于每股1.00美元，但纳斯达克行使了自由裁量权，延长了10日期限，并不认为我们重新遵守了最低报价规则。不能保证我们能够重新获得合规，也不能保证我们普通股的投标价格将保持在拆分后的任何纳斯达克监测期或其他期间所要求的最低投标价格1美元以上。我们可能需要对我们的普通股进行额外的反向股票拆分，以努力重新遵守最低投标价格规则，但不能保证这种拆分可能会获得批准或完成。
2023年11月22日，我们收到纳斯达克(纳斯达克)上市资格部(员工)的一封信，通知我们根据我们在截至2023年9月30日的10-Q表格季度报告中提供的信息，我们没有遵守在纳斯达克资本市场继续上市的最低股东权益要求。纳斯达克上市规则第5550(B)(1)条要求，在纳斯达克资本市场上市的公司，其上市证券市值低于3,500万美元，年净收益低于50万美元，必须保持至少250万美元的股东权益(股东权益要求)。根据纳斯达克的规定，我们被要求在2024年1月8日之前提交一份重新遵守股东权益要求的计划(合规计划)。该通知对本公司继续在纳斯达克资本市场上市并无即时影响，但须视乎本公司是否遵守其他持续上市规定而定。2024年1月22日，员工批准我们将期限延长至2024年5月20日，以重新遵守股东权益要求。根据员工2024年1月22日的信函，我们必须完成股权发行，以筹集至少600万美元的毛收入(股权发行)，并在2024年5月24日之前提交公开可用报告，向员工和纳斯达克提供遵守股东股权要求的证据。虽然我们已完成股权发售，但所得款项不足以令我们重新符合股东权益要求，以致我们将需要在
近期。如果我们未能在截至2024年6月30日的季度报告中证明符合股东权益要求，我们可能会被摘牌。不能保证我们将能够重新获得遵守。
如果我们的普通股被纳斯达克摘牌，我们的普通股可能有资格在场外交易市场或其他场外交易市场交易，但如果我们被摘牌、被威胁退市或在这些市场上交易，我们很可能会导致我们通过公开或私下出售股权证券来筹集额外资本，以及让投资者处置我们的普通股或获得准确的普通股市值报价。此外，不能保证我们的普通股有资格在任何此类替代交易所或市场进行交易。
除非我们的普通股在国家证券交易所上市，例如纳斯达克资本市场，否则我们的普通股也可能受到有关“细价股”交易的法规和限制，“细价股”是指每股交易价格低于5.00美元的证券，并且根据适用法规规定的其他豁免，这些证券不受细价股定义的豁免。这些规定和条例可能严重限制证券在二级市场的流动性，因为愿意从事相关合规活动的经纪人或交易商可能会减少。如果我们的普通股未在国家证券交易所上市，有关细价股交易的规则和限制可能会限制投资者向第三方出售的能力，我们在二级市场的交易活动可能会减少。
此外，吾等未能遵守适用的纳斯达克上市要求，亦会导致吾等未能满足要求行使T系列认股权证的股权条件，并可能导致吾等须根据各项投资者协议承担罚款责任。上述情况中的任何一种都可能对我们的业务、经营结果、前景和普通股的价值产生不利影响。
出于这个原因或任何其他原因的退市可能会严重影响我们筹集资金的能力，对我们的业务和普通股价格产生不利影响。
2024年1月的反向股票拆分可能导致我们的股价相对于拆分前的价值下降，并减少了我们普通股的流动性。
我们于2024年1月29日依法实施了2024年1月的反向股票拆分，2024年1月30日，我们的普通股开始在拆分后的基础上进行交易。不能保证2024年1月的反向股票拆分没有也不会导致我们已发行普通股的实际价值下降。2023年4月反向股票拆分后，我们股票的交易量有所不同，2023年4月反向股票拆分可能导致我们普通股的股票流动性降低。鉴于2024年1月反向股票拆分后流通股数量减少，我们普通股的流动性可能会受到2024年1月反向股票拆分的不利影响，特别是如果我们普通股的市场价格没有因2024年1月反向股票拆分而增加的话。此外，2024年1月的反向股票拆分可能增加了持有我们普通股的奇数批(不到100股)的股东数量，从而可能使这些股东经历出售其股票的成本增加和实现此类出售的更大困难。鉴于我们目前的投标价格不符合最低投标价格规则，我们预计需要完成我们普通股的额外反向股票拆分，但不能保证这种拆分将被批准或完成。
反向股票分割后，我们普通股的市场价格可能无法吸引新的投资者，包括机构投资者，也可能无法满足这些投资者的投资要求。因此，我们普通股的交易流动性可能不会改善。
尽管我们相信，我们普通股的较高市场价格可能有助于激发更大或更广泛的投资者兴趣，但不能保证反向股票拆分，包括2024年1月的反向股票拆分，将导致吸引新投资者的股价，包括机构投资者。此外，不能保证我们普通股的市场价格将满足这些投资者的投资要求。因此，我们普通股的交易流动性不一定会改善。2024年1月进行反向股票拆分的主要目的是提高我们普通股的价格，以帮助我们满足纳斯达克上市要求的最低投标价格规则，但2024年1月的反向股票拆分并未导致我们的普通股价格达到最低投标价格规则。因此，我们可能需要对我们的普通股进行额外的反向股票拆分，这可能不会获得批准或完成。不能保证反向股票拆分将导致我们普通股市场价格的持续比例上升，这取决于许多因素，包括我们的业务和财务表现、一般市场状况和未来成功的前景，而这些因素与我们已发行普通股的数量无关。事实上，2024年1月的反向股票拆分并未导致我们普通股的市场价格持续按比例上升，部分原因是股票发行和随后的认股权证行使的稀释效应。在股票反向拆分或上市后的一段时间内，公司普通股的市场价格下跌并不少见。
税法的变化可能会对我们的业务产生不利影响。
美国国税局、美国财政部和其他政府机构不断审查涉及美国联邦、州和地方所得税的规则。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
我们普通股的活跃交易市场可能不会发展，我们的股东可能无法转售他们的普通股以赚取利润，如果有的话。
我们普通股的活跃交易市场可能永远不会发展或持续下去。如果我们普通股的活跃市场没有发展或持续下去，我们的股东可能很难以有吸引力的价格出售他们的股票。
如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。股票研究分析师目前没有，也可能不会选择提供我们普通股的研究报道，这种缺乏研究报道可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们有股票研究分析师的报道，我们将无法控制分析师或他们报告中包含的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们普通股的价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
我们可能成为一个或多个股东派生诉讼或集体诉讼的被告，未来的任何此类诉讼都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生不利影响。
我们和我们的某些高级管理人员和董事可能成为未来一个或多个股东衍生诉讼或其他集体诉讼的被告。这些诉讼将转移我们管理层的注意力和资源，从我们的日常业务运营，我们可能会产生与他们的辩护相关的重大费用（包括但不限于，大量律师费和专业顾问的其他费用，以及潜在的责任，以赔偿现任和前任管理人员和董事谁是或可能成为该等诉讼的当事方）。如果发生这些诉讼，我们可能会被要求支付物质损失，同意对未来行为的禁令和/或遭受其他处罚、补救或制裁。此外，未来任何此类股东诉讼都可能对我们的声誉、我们继续开发候选产品的能力产生不利影响，从而损害我们创造收入的能力。因此，这些事项的最终解决可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生重大不利影响，因此可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。
我们的章程文件和特拉华州法律可能会阻止股东认为有利的收购。
我们修订和重述的公司注册证书(宪章)和我们修订和重述的章程(章程)的某些条款以及特拉华州法律的适用条款可能会延迟或阻止涉及实际或潜在的控制权变更或管理层变更的交易，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易，或者我们的股东可能认为符合其最佳利益的交易。我们的宪章和附例中的规定：
•限制谁可以召开股东大会；
•不规定累积投票权；
•规定所有空缺只能由当时在任的大多数董事投赞成票才能填补，即使不足法定人数；
•规定特拉华州衡平法院将是某些法律索赔的独家法院；以及
•规定美利坚合众国联邦地区法院将是根据《证券法》进行法律索赔的独家论坛。
此外，特拉华州公司法第203条可能会限制我们与实益拥有我们已发行有表决权股票15%或更多的人进行任何业务合并的能力，除非满足某些条件。这
收购股份后，限制期为三年。这些规定可能会加强我们的管理团队，并可能剥夺股东以高于现行价格的溢价将其股票出售给潜在收购者的机会。这种可能无法获得控制权溢价的情况可能会降低我们普通股的价格。
此外，我们的宪章规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和独家法院，这些索赔涉及(I)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员和员工对我们或我们的股东负有受托责任的诉讼，(Iii)根据DGCL、我们的宪章或我们的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼，或(Iv)任何主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼，在每一案件中，均受衡平法院管辖，对其中被指名为被告的不可或缺的当事人拥有属人管辖权。我们相信，这些条款使总理和法官在适用特拉华州法律和联邦证券法方面更加一致，特别是在解决公司纠纷方面经验丰富，与其他论坛相比，在更快的时间表上高效管理案件，以及保护免受多法院诉讼的负担。然而，这些规定可能会起到阻止对我们的董事和高级职员提起诉讼的作用。其他公司的公司注册证书中类似的选择法院地条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，在对我们提起的任何适用诉讼中，法院可能会发现《宪章》中所载的选择地地条款在此类诉讼中不适用或不可执行。这一法院条款的选择并不排除或限制联邦政府对根据《交易法》提起的任何诉讼的专属管辖权范围。《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼享有专属联邦管辖权。因此，排他性法院条款将不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有排他性管辖权的任何其他索赔，我们也不打算将排他性法院条款应用于《交易法》索赔。《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。因此，法院是否会执行关于根据《证券法》提出的索赔的书面选择法院规定，还存在不确定性。此外，这一法院条款的选择将不适用于特拉华州衡平法院没有标的物管辖权的索赔。选择《宪章》中的论坛条款并不会导致我们的股东放弃遵守联邦证券法及其规则和条例的义务。
项目1B.未解决的工作人员意见。
没有。
项目1C：关于网络安全问题
网络安全
我们认识到维护患者、业务合作伙伴和员工对我们业务的信任和信心至关重要，并致力于保护我们业务运营和系统的机密性、完整性和可用性。我们的董事会积极参与监督我们的风险管理活动，网络安全是我们整体风险管理方法的重要组成部分。总体而言，我们寻求通过一种全面的方法来应对网络安全风险，这种方法侧重于通过识别、预防和缓解网络安全威胁并在网络安全事件发生时有效应对，来维护我们收集和存储的信息的机密性、安全性和可用性。
网络安全风险管理与策略；风险的影响
我们面临着与网络安全相关的风险，如未经授权的访问、网络安全攻击和其他安全事件，包括黑客实施的安全事件和对硬件和软件系统的无意损坏或中断、数据丢失和机密信息被挪用。为了识别和评估来自网络安全威胁的重大风险，我们维持一个网络安全计划，以确保我们的系统是有效的，并为信息安全风险做好准备，包括定期监督我们的内部和外部威胁的安全监控计划，以确保我们信息资产的机密性和完整性。我们将网络安全威胁的风险与其他公司风险一起考虑，作为我们整体风险评估流程的一部分。正如下文“网络安全治理”中更详细地讨论的那样，我们的董事会对我们的网络安全风险管理和战略过程进行监督，这些过程由我们的首席财务官领导。
为确保关键数据和系统的可用性、维持合规性、管理网络安全威胁的重大风险、防范和应对网络安全事件，我们开展以下活动：
•监控新出现的数据保护法律，并对我们的流程进行修改，以符合这些法律的要求；
•通过我们的政策、做法和合同(如适用)，要求员工以及代表我们提供服务的第三方谨慎对待机密信息和数据；
•采用旨在保护我们的信息系统免受网络安全威胁的技术保障措施，包括防火墙、入侵预防和检测系统、反恶意软件功能和访问控制；以及
•为我们的员工提供有关网络安全威胁的培训，作为一种手段，让他们掌握有效的工具来应对网络安全威胁，并传达我们不断演变的信息安全政策、标准、流程和实践。
我们的事件响应计划协调我们为准备、检测、响应和恢复网络安全事件所采取的活动，包括对事件进行分类、评估严重性、上报、遏制、调查和补救的流程，以及遵守潜在适用的法律义务和减轻对我们业务和声誉的损害。
我们的流程还解决与我们使用第三方服务提供商相关的网络安全威胁风险，这些第三方服务提供商可以访问员工数据或我们的系统。此外，网络安全方面的考虑还会影响我们对第三方服务提供商的选择和监督。
我们在标题下的项目1A中描述了已确定的网络安全威胁的风险，包括以往任何网络安全事件的风险，是否已对我们产生重大影响，或如何对我们产生重大影响，包括我们的业务战略、经营成果或财务状况。我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能会导致机密或专有信息的泄露，包括个人数据，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险，这些公开内容通过引用并入本文。
在过去的三个财年中，我们没有经历过任何重大的网络安全事件，我们因网络安全事件而产生的费用也是微不足道的。这包括惩罚和和解，但没有任何惩罚和和解。
网络安全治理;管理
网络安全是我们风险管理流程的重要组成部分，也是我们董事会和管理层关注的领域。我们的董事会负责监督来自网络安全威胁的风险。
在检测到网络安全威胁后，我们的董事会将收到管理层关于我们的网络安全威胁风险管理和战略流程的最新信息，以及管理层为应对此类风险而采取的步骤。我们的董事会还会收到关于任何符合建立报告门槛的网络安全事件的及时信息，以及关于任何此类事件的持续更新，直到它得到解决
我们的网络安全风险管理和战略流程由我们的首席财务官管理，并由在管理信息安全、制定网络安全战略、根据需要实施有效的信息和网络安全计划方面经验丰富的顾问提供支持。如上所述，首席财务官向我们的董事会报告重大的网络安全威胁风险。
第2项：管理所有财产
我们的行政办公室位于加利福尼亚州拉荷亚92037拉荷亚208号Avenida de La Playa#2223，根据2024年3月到期的租约，我们在这里租赁了约1,100平方英尺的办公空间。我们相信我们的设施足以满足我们目前的需求。
第三项：继续进行法律诉讼
我们目前并不是任何重大法律程序的一方，我们也不知道针对我们的任何未决或威胁的法律程序，我们认为可能会对我们的业务、经营业绩或财务状况产生不利影响。
第四项：煤矿安全信息披露
不适用。
第II部
第五项：登记人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场
我们的普通股目前在纳斯达克资本市场上市，代码为GRI。截至2024年3月1日，约有17名登记在册的股东持有3196,488股普通股和未发行的优先股。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
见第三部分，第12项。“某些实益所有者的担保所有权和管理层及相关股东事宜”，了解与我们的股权补偿计划有关的信息。
最近出售的未注册证券
没有。
发行人及关联购买人购买股权证券
没有。
股利政策
我们没有就我们的普通股宣布或支付任何现金或其他股息，我们预计在可预见的未来也不会宣布或支付任何现金或其他股息。
项目6. [已保留]
项目七、公司管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和相关的注释，从本年度报告的F-1页开始。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们业务和相关融资的计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素，包括题为“项目1A”的一节所列的因素。根据本年度报告中的“风险因素”和“有关前瞻性陈述的特别说明”，我们的实际结果可能与本文所含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化创新疗法，这些疗法针对与导致炎症、纤维化和自身免疫性疾病的免疫反应失调相关的严重疾病。我们的目标是在开发治疗这些疾病的疗法方面成为行业领先者，并改善此类疾病患者的生活。
我们的主要候选产品GRI-0621是iNKT细胞的口服抑制剂。GRI-0621也是他扎罗汀的口服制剂，他扎罗汀是一种合成的RAR-β和伽马选择性激动剂，在美国被批准用于牛皮癣和痤疮的局部治疗。截至2023年12月31日，它已经作为一种口服产品在1700多名患者身上进行了长达52周的评估。我们正在开发GRI-0621用于治疗严重的纤维性肺部疾病，如IPF，这是一种危及生命的进行性肺纤维化疾病，在美国约有140,000人受到影响，美国每年有多达40,000例新病例，一些人估计IPF影响全球300万人。虽然目前有两种被批准的治疗肺纤维化的方法，但都没有与改善总存活率相关，而且这两种方法都与显著的副作用相关，导致治疗依从性较差。在迄今为止GRI-0621和口服他扎罗汀的早期试验的初步数据中，我们观察到GRI-0621耐受性良好，并抑制受试者的iNKT细胞活性。我们和其他人已经证明，激活的iNKT在IPF、PSC、NASH、ALD、SLE、MS、UC以及其他适应症患者中上调。在这些患者中，激活的iNKT细胞与更严重的疾病相关。2023年12月，我们开始注册2a阶段试验，我们预计该试验的TOPLINE结果将于2024年下半年公布。
我们的候选产品组合还包括GRI-0803和500多种化合物的专有库。GRI-0803是从文库中筛选出的先导分子，是一种新型的2型NKT细胞口服激动剂。我们正在开发GRI-0803用于治疗自身免疫性疾病，我们在SLE或狼疮和多发性硬化症的大部分临床前工作中，免疫系统错误地攻击自己的健康组织，特别是关节和皮肤，但可以影响身体的几乎每个器官和组织。这种情况可能是致命的，经常会导致虚弱的疲劳和疼痛发作，使近一半的成年患者无法工作。在美国，狼疮影响着16万至20万患者，美国约有8万至10万患者患有肾炎，这是SLE最严重的表现之一，通常在确诊后五年内。狼疮无法治愈，但医疗干预和生活方式的改变可以帮助控制它。系统性红斑狼疮的治疗主要包括抑制免疫系统活动的免疫抑制药物。在过去的50年里，只有两种药物被批准用于狼疮，迫切需要新的治疗方案。根据IND的批准，我们打算在最初针对SLE的1a和1b阶段试验中评估GRI-0803。我们预计将在2024年上半年提交关于1a和1b阶段试验的IND。我们将继续评估适应症，以选择最适合该计划进一步发展的适应症，但我们最初的重点是狼疮。
最新发展动态
证券购买协议
于2024年2月1日，吾等订立收购协议)，据此，吾等同意于公开发售中发行及出售(I)330,450股普通股；(Ii)4,669,550股可行使合共4,669,550股普通股的预筹资权证；(Iii)可行使总额5,000,000股普通股的5,000,000股B-1系列普通权证；及(Iv)可行使的5,000,000股B-2系列普通权证，总收益为550万美元。这些证券的发售组合为：(A)一股或一份预筹资权证，以及(B)一份B-1系列普通权证和一份B-2系列普通权证，总购买价为1.1美元(每一份预资金权证减去0.0001美元)。
在某些所有权限制的情况下，认股权证可在发行时行使。每一份预付资金认股权证可按每股0.0001美元的价格行使一股普通股，且不会到期。每一份B-1系列普通权证在2024年2月6日发行后的五年内，可按每股1.10美元的价格转换为一股普通股。每一份B-2系列普通股认股权证在2024年2月6日发行后的18个月内，可按每股1.10美元的价格转换为一股普通股。就根据购买协议发行证券而言，根据A-1系列认股权证的条款，A-1系列认股权证的行使价降至面值，即每股0.0001美元。
2024年1月反向股票拆分
2024年1月19日，我们的股东批准了2024年1月的反向股票拆分。我们的董事会批准了2024年1月的反向股票分割比率，即七比一。在获得批准后，我们向特拉华州国务卿提交了我们宪章的修正案，以在下午4：01起实施2024年1月的反向股票拆分。东部时间2024年1月29日。我们普通股的股票于2024年1月30日开始在拆分后的基础上交易。由于2024年1月的反向股票拆分，在我们向特拉华州国务卿提交的宪章修正案提交和生效之前，我们每七股普通股，无论是已发行的还是已发行的，都会自动合并并转换(无需任何进一步行动)为一股已缴足且不可评估的普通股。没有发行与2024年1月反向股票拆分相关的零碎股票。否则将获得普通股零碎股份的股东将获得现金代替，其价格等于股东本来有权获得的零碎股份。2024年1月的反向股票拆分将普通股的流通股总数从反向拆分前的4,520,233股减少到反向拆分后的总流通股645,738股。
除另有说明外，本年报所载所有财务资料、股份编号、期权编号、认股权证编号、其他衍生证券编号及行权价格均已作出调整，以实施2024年1月的反向股票分拆。
纳斯达克合规-股权缺失
2023年11月22日，我们收到纳斯达克员工的函，通知GRI根据我们在截至2023年9月30日的10-Q表季报中提供的信息，不符合在纳斯达克资本市场继续上市的最低股东权益要求。根据纳斯达克的规定，我们被要求在2024年1月8日之前提交我们的合规计划，以重新遵守股东权益要求。2024年1月22日，员工批准我们将期限延长至2024年5月20日，以重新遵守股东权益要求。根据员工2024年1月22日的信函，我们必须完成股权发行并提供
在2024年5月24日之前提交一份公开可用的报告，以证明员工和纳斯达克遵守了股东权益要求。虽然我们已完成股权发售，但所得款项不足以让我们重新符合股东权益要求，因此我们需要在短期内筹集大量额外资金。如果我们未能在截至2024年6月30日的季度报告中证明符合股东权益要求，我们可能会被摘牌。
纳斯达克合规-投标价格不足
2024年1月5日，我们收到纳斯达克员工的来信，指出我们不再符合纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条规定的最低投标价格规则，因为我们普通股的收盘价连续30个工作日低于1.00美元。这封信是对上述通知的补充。这封信对我们继续在纳斯达克资本市场上市没有立竿见影的影响。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，我们有180个历日的期限，即至2024年7月3日，以重新遵守最低投标价格规则。如果我们的普通股在180天期间内连续10个工作日的最低收盘价至少为每股1.00美元，则符合最低投标价格规则，除非纳斯达克行使其自由裁量权延长这10天期间。如果我们未能在合规日期之前恢复合规，我们可能有资格获得额外的180个历日期限，前提是我们满足适用的纳斯达克上市规则中的条件。如果在合规日期之前，我们的普通股连续十个交易日的收盘价低于或低于每股0.10美元，工作人员将根据纳斯达克上市规则第5810条对我们的普通股发出员工退市决定。2024年1月29日，我们提交了一份宪章修正案，以实施2024年1月的反向股票拆分，试图重新遵守最低投标价格规则，但不能保证我们将能够重新遵守。不能保证我们普通股的股价将保持在拆分后的任何纳斯达克监控期或其他期间所要求的最低买入价1.00美元以上。
与Vallon制药公司合并。
2023年4月21日，我们根据合并协议完成了与GRI运营的合并。为了结案，我们修改了公司注册证书和章程，将我们的名称从“Vallon PharmPharmticals，Inc.”改为“Vallon PharmPharmticals，Inc.”。致GRI Bio，Inc.
在生效时间：
在紧接生效时间之前发行的每股GRI运营普通股(GRI运营普通股)，包括根据股权融资(定义如下)发行的GRI运营普通股的任何股份，自动转换为获得相当于0.0374(交换比率)的数量的普通股的权利。
(A)购买GRI运营普通股股份的每个期权(每个，GRI运营期权)在紧接GRI运营计划(GRI运营计划，不论是否归属)生效时间之前未予行使，并转换为购买普通股股份的期权，吾等根据GRI运营计划的条款(假设期权)假设GRI运营计划和每个该等GRI运营期权。受每项假设认购权约束的普通股数量是通过以下方法确定的：(I)在紧接生效时间之前有效的受该GRI运营期权约束的GRI运营普通股数量乘以(Ii)换股比率，并将得出的数字向下舍入为最接近的普通股整数。于行使每项假设购股权时可发行普通股的每股行权价乃按以下方法厘定：(A)于紧接生效时间前生效的该假设购股权的每股行权价除以(B)兑换比率，并将所得每股行权价向上舍入至最接近的整数仙。对行使任何假设购股权的任何限制继续具有十足效力，而该等假设购股权的期限、可行使性、归属时间表及任何其他条文在其他方面保持不变。
(B)购买GRI运营普通股股份的每份认股权证(GRI运营认股权证)在紧接生效时间之前由本公司认购并转换为购买普通股的权证(认股权证)，此后(I)每份认购权证仅适用于普通股；(Ii)受每份假设认股权证约束的普通股数量是通过(A)在紧接生效时间前有效的受GRI运营认股权证约束的普通股数量乘以(B)交换比率，并将所得数字向下舍入到普通股的最接近整数来确定的；(Iii)在行使每个假设认股权证时可发行的普通股的每股行权价是通过(A)受立即生效的GRI运营认股权证约束的GRI运营普通股的每股行权价确定的
在生效时间之前，(B)兑换比率，并将由此产生的行权价格向上舍入到最接近的整数美分。
(C)过桥认股权证(定义见下文)已交换为认股权证(交易所认股权证)，以购买合共60,227股本公司普通股。交易所认股权证包含与桥认股权证实质上类似的条款，初始行使价相当于每股103.11美元。自那以后，交易所认股权证已在无现金基础上全面行使。
(D)与GRI Operations限制性股票奖励有关的所有权利由本公司承担并转换为公司限制性股票奖励，奖励的股份数量乘以换股比率，并将所得数字向下舍入为最接近的普通股整数。GRI业务限制性股票奖励的期限、可行使性、归属时间表和其他条款在其他方面保持不变。
证券购买协议(过桥融资)
关于签署合并协议，GRI运营公司与Altium签订了一份于2022年12月13日生效的证券购买协议(Bridge SPA)，根据该协议，除其他事项外，出售股东购买了本金总额高达约330万美元的高级担保票据，GRI运营公司发行了本金总额高达约330万美元的优先担保票据，以换取总计约250万美元的购买价格(桥梁票据)。此外，GRI运营向Altium发行了认股权证，以购买总计357,854股GRI运营普通股(桥认股权证)。作为合并的结果，在生效时间，桥认股权证被交换为交易所认股权证。交易所认股权证包含与桥认股权证实质上类似的条款，初始行使价相当于每股103.11美元。交易所认股权证的行使价可能会因拆分及类似的资本重组事件而有所调整。
证券购买协议(股权融资)
除Bridge SPA外，关于签署合并协议，本公司、GRI运营和Altium签订了一份日期为2022年12月13日的证券购买协议(股权SPA)。根据股权SPA，在紧接交易结束前，GRI运营向Altium发行了969,602股GRI运营普通股(初始股票)，并向托管代理托管了3,878,411股GRI运营普通股(额外股票)。在合并完成时，根据合并，初始股份转换为总计36,263股普通股，额外股份转换为总计145,052股普通股。2023年5月8日，根据股权SPA的条款，本公司和Altium授权托管代理在符合实益所有权限制的情况下，向Altium支付为交换额外股份而发行的所有普通股股份(托管股份)。
根据股权特别行动计划，吾等于2023年5月8日向Altium发行(I)A-1系列认股权证，以每股94.57美元的初始行权价购买181,316股普通股；(Ii)A-2系列认股权证，以每股103.18美元的初始行权价购买163,185股普通股(自此以后均已行使)；及(Iii)T系列认股权证，以每股85.96美元的行权价购买(X)116,353股普通股，及(Y)若T系列认股权证以现金支付总行使价全数行使，额外数额的A-1系列认股权证和A-2系列认股权证，分别按其各自的行使价购买116,353股普通股(统称为权证)。只有在满足某些股权条件的情况下，我们才能强制行使T系列认股权证。T系列认股权证目前并不受吾等强制行使的权益条件限制，因为不符合T系列认股权证所指期间普通股股份价值加权平均价至少为每股64.47美元的要求。就根据购买协议发行证券而言，根据A-1系列认股权证的条款，A-1系列认股权证的行使减至面值，即每股0.0001美元。
关键会计政策
我们的财务报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。编制这些财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们财务报表中报告的资产、负债、收入和费用以及或有资产和负债的披露。我们根据过往经验、已知趋势及事件，以及各种其他被认为在当时情况下属合理的因素作出估计，而这些因素的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。
虽然我们的主要会计政策在我们的财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表所使用的判断和估计最关键。
基于股票的薪酬
我们根据ASC主题718确认员工和非员工基于股票的薪酬费用， 薪酬--股票薪酬. ASC主题718要求使用基于公允价值的方法对此类交易进行核算。购股权之估计公平值乃根据购股权于授出日期之公平值于归属期内摊销，并采用柏力克—舒尔斯购股权定价模式计算。我们将没收的款项按发生时计算。
估计根据员工购股计划发行的期权股票的公允价值需要输入主观假设，包括我们普通股的估计公允价值、期权的预期寿命、股价波动性、无风险利率和预期股息。布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的假设代表了管理层的最佳估计，涉及许多变量、不确定性和假设以及管理层判断的应用，因为它们本质上是主观的。如果任何假设发生变化，我们基于股票的薪酬支出在未来可能会有很大不同。
布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的这些假设估计如下：
•预期期限。由于缺乏足够的公司特定历史数据，员工期权的预期期限按照美国证券交易委员会员工会计公告第107号所规定的“简化”方法确定，即预期期限等于期权的既得期限和原始合同期限的算术平均值。非员工期权的预期期限等于合同期限。
•预期波动率。预期波动率是基于我们行业内类似实体的历史波动率，这些波动率与SAB第107号所述的预期期限假设相称。
•无风险利率E.无风险利率是基于在授予时有效的美国国债的应付利率，期限与假设的预期期限相称。
•预期股息。预期股息收益率为0%，因为我们在历史上没有支付过，在可预见的未来也不会支付我们普通股的股息。
租契
我们根据2016-02年度会计准则更新(ASU)对租赁进行会计处理。租赁(主题842)美国和亚利桑那州立大学2018-10年度对主题842《租赁》的编纂改进，和ASU 2018-11，租赁(主题842)：有针对性的改进，两者都澄清和加强了ASU 2016-02中所做的某些修正。华硕通过在资产负债表上确认所有租赁的租赁资产和租赁负债，并披露有关租赁安排的关键信息，提高了实体之间的透明度和可比性。我们签订了一份办公空间的租约，我们确定这是一份经营性租约。
财务运营概述
研究和开发费用
研究和开发费用包括与研究和开发活动相关的人员成本，包括第三方承包商进行研究、进行临床试验以及制造药物供应和材料。
我们的研发费用主要包括与我们的主要候选产品GRI-0621的开发计划相关的成本。这些费用包括：
•与员工有关的开支，例如薪金、花红和福利；与顾问有关的开支，例如顾问费和花红；以股票为基础的薪酬；与管理开支有关的开支，以及与研究和发展人员有关的差旅开支；以及
•与CRO、CMO和研究实验室就我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动以及支持实施我们的临床和非临床研究的顾问达成的协议而产生的费用。
虽然我们的直接研发费用是由候选产品跟踪的，但我们不会将员工成本和与我们的发现工作、实验室用品和设施相关的成本(包括其他间接成本)分配给特定的
候选产品，因为这些成本部署在多个计划中。我们预计，随着我们为候选产品开展计划中的临床和临床前活动，我们的研发费用在未来几年将会增加。
一般和行政费用
一般及行政开支主要包括行政人员及其他行政人员的薪酬及咨询相关开支、专业费用及其他公司开支，包括法律及会计费用、差旅费用、与设施有关的开支及与公司事务有关的咨询服务。
我们预计我们的一般和行政费用将大幅增加，因为我们产生了与上市公司相关的成本，包括与保持遵守纳斯达克资本市场和美国证券交易委员会要求相关的服务费用、董事和高级管理人员的保险、法律和会计费用以及投资者关系成本，以及由于我们雇佣更多人员而增加的人事费用。
认股权证法律责任
2022年5月，瓦隆就一项证券购买协议发行了认股权证。Vallon根据ASC 815-40评估认股权证，衍生品和套期保值-实体自有权益的合同(ASC 815-40)，并得出结论认为，认股权证中与在某些情况下降低行使价格有关的条款排除了认股权证被计入股本组成部分的可能性。因此，权证按发行时的公允价值使用Black-Scholes估值模型计量，并在资产负债表上作为负债入账。认股权证的公允价值在每个报告日期计量，公允价值的变动在变动期的综合经营报表中确认。
其他收入
2023年8月22日，我们与Aardvark Treateutics，Inc.(Aardvark)签订了资产购买协议(Aardvark协议)，根据该协议，Aardvark同意购买(I)我们与Medice Arzneimittel PűTter GmbH&Co.kg的许可协议，日期为2020年1月6日，(Ii)与Adair候选产品相关的某些专利，以及(Iii)用于治疗注意力缺陷/多动障碍和嗜睡症的IND 133072号Adair中描述的配方的文件(合同制造和FDA通信)。根据协议的条款，我们收到了30万美元的预付现金，这笔款项被确认为其他收入。我们还有资格获得潜在的额外里程碑付款，具体取决于Aardvark实现某些未来的Adair法规和销售里程碑。除预付款外，我们预计近期不会收到Aardvark的任何里程碑付款，这些潜在的里程碑付款可能会或可能不会在未来实现、支付或收到。
债务的清偿
债务清偿包括因修改TEP持有的某些部分可转换本票(TEP票据)而确认的费用。经修订的债务的公允价值超过原始债务的账面价值，造成清偿损失的情况被视为清偿。
利息收入(费用)，净额
利息支出包括债务贴现摊销、债务发行成本以及与TEP票据和桥梁票据相关的利息支出。利息收入包括从我们的现金和机构银行持有的现金等价物赚取的利息。
近期发布的会计公告
我们考虑所有华硕的适用性和影响力。以下未讨论的华硕经评估后被确定为不适用或预期对财务报表的影响微乎其微。
2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，所得税(话题740)：所得税披露的改进。ASU 2023-09中的修订旨在通过改进所得税披露，提高所得税披露的透明度和决策有用性，主要涉及税率调节和已支付所得税信息。ASU 2023-09对公共实体在2024年12月15日之后的年度期间有效，并允许提前采用。我们目前正在评估这一更新对我们财务报表的影响。
2023年10月，FASB发布了ASU 2023-06，披露改进：响应美国证券交易委员会的披露更新和简化倡议进行编纂修订。中的修正案 ASU2023-06代表了一些变化，以澄清或改进对编纂中各种主题的披露和呈现要求，并使这些要求与美国证券交易委员会的规定保持一致。对于受美国证券交易委员会现有披露要求约束的实体，每次修改的生效日期将是美国证券交易委员会从S-X条例或S-K条例中删除相关披露的生效日期，
禁止提前领养。我们目前正在评估这一更新的影响及其生效日期，但预计更新不会对我们的财务报表产生实质性影响。
2022年1月1日，我们通过了ASU 2020-06，债务--可转换债务和其他期权(分主题470-20)和衍生工具和对冲--实体自身权益的合同(分主题815-40)。ASU 2020-06处理因将GAAP应用于某些具有负债和股权特征的金融工具的复杂性而确定的问题。修订重点是修订关于可转换工具的指导意见和关于实体自身股本合同的衍生品范围例外的指导意见。采用这一标准并未对我们的财务报表产生实质性影响。
较小的报告公司状态
我们是S-K条例第10(F)(1)项所界定的“较小的报告公司”。规模较小的报告公司可能会利用某些减少的披露义务，其中包括只提供两年的经审计财务报表。在任何会计年度的最后一天之前，只要(1)非关联公司持有的我们普通股的市值不等于或超过2.5亿美元，或(2)我们在完成的会计年度内的年收入不等于或超过1.00亿美元，以及截至前一个6月30日非关联公司持有的我们普通股的市值不等于或超过7.00亿美元，我们将一直是一家规模较小的报告公司。就我们利用任何减少的披露义务而言，这可能会使我们的财务报表很难或不可能与其他上市公司进行比较。
新兴成长型公司的地位
根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”，并可能在长达五年的时间里仍是一家新兴成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于某些适用于其他上市公司而不适用于新兴成长型公司的披露要求的豁免。这些豁免包括：
•减少对我们高管薪酬安排的披露；
•没有就高管薪酬或黄金降落伞安排进行不具约束力的股东咨询投票；以及
•在评估我们对财务报告的内部控制时，豁免审计师的认证要求。
我们利用了本报告中降低的报告要求，并可能继续这样做，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将一直是一家“新兴成长型公司”，直至(A)本财年总收入达到12.35亿美元或以上的本财年最后一天，(B)2026年12月31日，IPO完成五周年后本财年的最后一天，(C)我们在过去三年中发行了超过10亿美元不可转换债券的日期，或(D)根据美国证券交易委员会规则我们被视为加速申报的大型公司之日。JOBS法案第107条规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期遵守新的或修订后的会计准则。
经营成果
截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比较
下表列出了我们截至2023年12月31日的年度与截至2022年12月31日的年度的经营业绩(单位：千)：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| | | |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | $ | 3,232 | | | $ | 242 | |
| 一般和行政 | 8,155 | | | 1,997 | |
| 总运营费用 | 11,387 | | | 2,239 | |
| 运营亏损 | (11,387) | | | (2,239) | |
| 其他收入 | 250 | | | — | |
| 认股权证负债的公允价值变动 | 182 | | | — | |
| 债务清偿损失 | — | | | (325) | |
| 利息支出，净额 | (2,082) | | | (653) | |
| 净亏损 | $ | (13,037) | | | $ | (3,217) | |
研究和开发费用
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研发费用分别为320万美元和20万美元。研发费用增加了300万美元，主要是由于与GRI-0621注册发展计划相关的费用增加了190万美元，人员费用增加了40万美元，咨询费增加了60万美元，知识产权费用增加了10万美元。
一般和行政费用
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，一般和行政费用分别为820万美元和200万美元。610万美元的增长主要是由于合并和上市成本导致会计、法律、投资银行和其他费用增加了420万美元，人员成本增加了150万美元，保险费用增加了30万美元，咨询和其他一般和行政费用增加了20万美元。
其他收入
在截至2023年12月31日的三个月里，由于根据2023年8月签订的Aardvark协议条款收到的付款，其他收入为30万美元。
权证责任的公允价值变动
公允价值变动20万美元代表截至2023年12月31日止年度内未清偿认股权证的公允价值减少。
债务的清偿
清偿债务， 30万美元截至该年度为止2022年12月31日由于对TEP注释的某些部分的修订。经修订的债务的公允价值超过原始债务的账面价值，造成清偿损失的情况被视为清偿。
利息支出，净额
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，净利息支出分别为210万美元和70万美元，与未偿还本票有关。利息支出净额的增加是由于与桥梁票据有关的利息。
流动性与资本资源
自成立以来，我们已经发生了亏损，并预计在可预见的未来还将继续亏损。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们分别净亏损1300万美元和320万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3150万美元。
到目前为止，我们通过发行普通股、可转换票据、短期本票和Paycheck Protection计划本票来满足营运资金需求。截至2023年12月31日，我们拥有180万美元的现金和现金等价物。
下表汇总了所示期间的现金流(以千为单位)：
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| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 提供的现金净额(用于)： | | | |
| 经营活动 | $ | (8,990) | | | $ | (1,085) | |
| 投资活动 | (8) | | | (3) | |
| 融资活动 | 10,797 | | | 1,007 | |
| 现金及现金等价物净增加情况 | $ | 1,799 | | | $ | (81) | |
经营活动的现金流
在截至2023年和2022年12月31日的年度中，分别有900万美元和110万美元用于经营活动。790万美元的增长主要是由于我们的净亏损增加了980万美元，用于预付和其他费用以及应计费用的现金增加了110万美元，但被非现金调整净增加180万美元所抵消，非现金调整包括基于股票的补偿费用、债务折扣和债务发行成本的摊销以及债务清偿损失，以及用于支付应付账款的现金减少了130万美元。
投资活动产生的现金流
截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额分别为8 000美元和3 000美元，与购买计算机设备有关。
融资活动产生的现金流
在截至2023年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为1080万美元，这是由于股权SPA(定义如下)的1230万美元收益、桥梁债券第二批融资的130万美元收益以及与合并相关的90万美元现金。这些收益被与合并相关的300万美元成本、与Bridge Notes相关的50万美元债务发行成本和与Equity SPA相关的20万美元股票发行成本所抵消。截至2022年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为100万美元，其中主要包括期票收益。
股权证券购买协议
在签署合并协议时，Vallon、GRI Operations和出售股东签订了股权SPA，据此，出售股东同意以现金投资12,250美元并注销Bridge Notes的任何未偿还本金和应计利息，以换取在紧接合并完成之前发行GRI运营的普通股的股份。根据股权SPA，在紧接交易结束前，GRI运营部向出售股东发行了初始股票，并在扣除546美元的发售费用后，将额外的股票托管给托管代理，净收益为11,704美元。
于交易完成时，根据合并事项，初始股份将转换为合共36,263股我们的普通股，额外股份将转换为总计145,052股我们的普通股。2023年5月8日，根据股权SPA的条款，我们与出售股东一起，授权托管代理在符合实益所有权限制的情况下，向出售股东支付为换取额外股份而发行的所有普通股。
未来的资金需求
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1300万美元和320万美元。截至2023年12月31日，我们拥有180万美元现金，累计赤字3150万美元。我们希望将大量的财政资源投入到我们计划的活动中，特别是在我们准备、启动和进行我们计划的临床试验时
GRI-0621和GRI-0803，推进我们的发现计划，并继续我们的产品开发努力。此外，我们预计还会产生与上市公司运营相关的额外成本。
于2024年2月1日，吾等订立购买协议，据此吾等同意以公开发售方式发行及出售(I)330,450股普通股、(Ii)4,669,550股可行使总股本4,669,550股普通股、(Iii)可行使5,000,000股B-1系列普通权证共5,000,000股普通股及(Iv)5,000,000股B-2系列普通权证可行使总计5,000,000股普通股，总收益为550万美元。这些证券的发售组合为：(A)一股或一份预筹资权证，以及(B)一份B-1系列普通权证和一份B-2系列普通权证，总购买价为1.1美元(每一份预资金权证减去0.0001美元)。
在某些所有权限制的情况下，认股权证可在发行时行使。每一份预付资金认股权证可按每股0.0001美元的价格行使一股普通股，且不会到期。每一份B-1系列普通股认股权证在2024年2月6日发行后的五年内，可按每股1.10美元的价格转换为一股普通股。在2024年2月6日之后的18个月内，每一份B-2系列普通股认股权证可按每股1.10美元的价格转换为一股普通股。就根据购买协议发行证券而言，根据A-1系列认股权证的条款，A-1系列认股权证的行使价降至面值，即每股0.0001美元。
根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金和现金等价物将足以支付我们到2024年下半年的运营费用和资本支出需求。
因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。与合并相关发行的T系列认股权证目前不受公司强制行使的约束，因为它们强制行使的股权条件不符合T系列认股权证规定的期间我们普通股的价值加权平均价格至少为每股64.47美元的要求。我们打算通过增发股权证券和/或短期或长期债务安排来筹集资金，但不能保证在需要时会有任何此类融资，即使我们的研究和开发努力取得了成功。如果我们无法获得足够的额外资金，我们将需要重新评估我们的运营计划，并可能被迫削减开支，延长与供应商的付款条件，在可能的情况下清算资产，推迟、缩减或取消我们的部分或全部开发计划，或者放弃我们技术的权利，条件不如我们选择的优惠，或者完全停止运营。这些行动可能会对我们的业务、经营结果和未来前景以及我们普通股的价值产生重大影响。此外，试图获得额外的融资可能会将管理层的时间和注意力从日常活动中转移出来，并分散我们对发现和产品开发工作的注意力。因此，人们对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了很大的怀疑。我们预计，至少在可预见的未来，我们将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。除非我们成功完成开发，获得监管部门的批准，并成功地将我们目前或任何未来的候选产品商业化，否则我们预计不会产生产品收入。
见第1A项。本年度报告中的“风险因素”，以了解与我们的巨额资本要求相关的额外风险。
合同义务和其他承诺
我们在正常业务过程中与第三方合同组织就临床试验、临床前研究、制造和其他运营目的的服务和产品签订合同。这些合同一般规定在通知后的一段时间内终止合同，因此我们认为我们在这些协议下的不可撤销义务不是实质性的。
表外安排
我们不参与任何表外交易。除在正常业务运作中产生的担保或义务外，我们不承担任何担保或义务。
第7A项包括关于市场风险的定量和定性披露
不适用。
第8项：财务报表及补充数据
根据本项目要求编制的财务报表在此作为参考，摘自项目15中的适用信息。本年度报告的“展品、财务报表明细表”，从F-1页开始列示。
项目9. 与会计师在会计和财务披露方面的变化和分歧
没有。
项目9A. 控制和程序
信息披露控制和程序的评估
《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的披露控制和程序一词是指旨在确保公司在其根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告的控制和程序。披露控制和程序包括但不限于旨在确保积累此类信息并酌情传达给公司管理层(包括其主要高管和主要财务官)的控制和程序，以便及时做出有关要求披露的决定。
在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论构思和操作多么完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保达到披露控制和程序的目标。此外，在设计披露控制和程序时，我们的管理层被要求在评估可能的披露控制和程序的成本效益关系时应用其判断。任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功地实现其所述目标；随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被检测到。
我们的首席执行官(我们的首席执行官)和我们的首席财务官(我们的首席财务官)评估了截至本年度报告所述期间结束时，我们的披露控制程序和程序的有效性，这些控制和程序在交易所法案下的规则13a 15(E)和15d 15(E)中定义。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。财务报告的内部控制是一个旨在根据公认会计准则为财务报告的可靠性和为外部报告目的编制财务报表提供合理保证的过程。
财务报告的内部控制包括以下政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映资产交易和处置的记录；(2)提供合理保证，以记录必要的交易，以便根据公认会计准则编制财务报表，并且仅根据其管理层和董事的授权进行收支；以及(3)提供合理保证，防止或及时发现可能对其财务报表产生重大影响的未经授权的收购、使用或处置我们的资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间的有效性进行任何评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能变得不充分，或者这种控制措施所包括的政策和程序的遵守程度可能会恶化。
我们的管理层评估了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)在《内部控制--综合框架(2013)》中确定的标准。这些标准涉及控制环境、风险评估、控制活动、信息和通信以及监测等领域。管理层的评估包括编制文件、评价和测试其财务报告内部控制的设计和运作效力。
如上所述，根据管理层的流程和评估，管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。
注册会计师事务所认证报告
由于就业法案对“新兴成长型公司”的豁免，本年度报告不包括我们注册会计师事务所的认证报告。
财务报告内部控制的变化
在截至2023年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
项目9B：提供其他资料
规则10b5-1交易安排
在截至2023年12月31日的三个月内，我们的董事或高级管理人员通过或已终止“规则10b5—1交易安排”或“非规则10b5—1交易安排”，每个术语在规则S—K第408项中定义。
第9项C.禁止披露妨碍检查的外国司法管辖区
没有。
第III部
项目10. 董事、行政人员及政府管理层
下表载列有关董事、获提名董事及执行人员的若干资料。
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| 名字 | | 年龄 | | 职位 |
| 行政人员 | | | | |
| 马克·赫兹博士。 | | 54 | | 董事首席执行官总裁 (首席行政主任) |
| 琳恩·凯利 | | 47 | | 首席财务官 (首席财务会计官) |
| Vipin Kumar Chaturvedi博士 | | 64 | | 首席科学官 |
| Albert Agro博士 | | 59 | | 首席医疗官 |
| | | | |
| 非雇员董事和董事提名 | | | | |
David·斯克尔斯(1)(2) | | 50 | | 董事，董事会主席 |
| David面包师 | | 59 | | 董事 |
卡米拉·V·辛普森，理科硕士(1)(2)(3) | | 52 | | 董事 |
鲁洛夫·龙根(1)(3) | | 58 | | 董事 |
(1)审计委员会成员。
(2)薪酬委员会成员。
(3)提名和公司治理委员会成员。
行政人员
马克·赫兹博士。，自2023年4月起担任我们的总裁兼首席执行官以及董事会成员。他于2009年共同创立了GRI Operations，并自成立以来担任首席执行官兼董事会主席。除了他的管理职位外，Hertz博士还曾在2005年至2009年期间担任GemVax AS，Evozym Biologics Inc.，从2014年到2018年，以及自2008年以来的多聚体生物治疗。自1998年以来，Hertz博士还在生物技术行业的公司担任过多个高级职位。Hertz博士在Bowdoin学院获得生物学本科学位，在免疫学和微生物学方面的研究。我们相信Hertz博士作为GRI Operations的联合创始人兼首席执行官的服务以及他在生物技术行业的丰富经验使他有资格担任我们的董事会成员。
琳恩·凯利自2023年4月合并完成以来，一直担任我们的首席财务官。她拥有20多年的经验，领导着生命科学、技术和电子商务领域的私营和上市公司，拥有公共会计方面的基础。从2021年5月到合并完成，她担任瓦隆的首席财务官。从2016年到2021年，她在OptiNose，Inc.担任董事全球财务报告总监兼高管，OptiNose，Inc.是一家收入数百万美元的专业制药公司。在她的职业生涯中，她曾在Flower Orthopedics、Iroko PharmPharmticals、LLC和Genaera Corporation等私营和上市公司担任过财务总监兼首席财务官高级副总裁的职务。凯利的职业生涯始于毕马威会计师事务所。在担任这些职务期间，凯利的工作包括数百万美元的融资、并购调查和支持。她还在财务监督、内部和外部财务报告、预测和财务分析以及投资者和公共关系方面拥有丰富的经验。Kelly女士在利哈伊大学获得商业经济学学士学位，专攻会计学，是宾夕法尼亚州的注册会计师(非工作状态)。
Vipin Kumar Chaturvedi博士，自2023年4月以来一直担任我们的首席科学官。他于2009年与他人共同创立了GRI运营公司，自该公司成立以来，他一直担任其董事会成员和科学顾问委员会主席。Chaturvedi博士于2009年至2017年和2022年至2023年4月担任GRI运营部首席科学官。自2015年4月以来，查图尔维迪博士一直担任加州大学圣地亚哥分校免疫调节实验室医学教授。2015年，查图尔韦迪博士与他人共同创立了英国西姆经济学仿真软件公司，并在2015年至2022年7月期间担任董事的非执行董事。此外，自2009年以来，查图尔维迪博士一直在咨询公司Vidur Discovery，LLC的董事会任职。Chaturvedi博士在印度坎普尔大学获得生物学学士学位，在印度医学教育与研究研究所获得生物化学、分子生物学和免疫学硕士学位，并在印度科学研究所获得生物化学博士学位。
艾伯特·阿格鲁博士自2023年4月起担任本公司顾问，职称为首席医疗官。他于2009年共同创立了GRI Operations，并于2017年8月至2023年4月担任GRI Operations的顾问，并担任首席医疗官。Agro博士曾担任哥伦比亚治疗公司的总裁兼首席执行官。自二零二一年四月起，彼于生物技术及制药行业拥有逾20年经验，曾担任多个高级临床及开发职位，包括SublimityTherapeuticsInc.之首席执行官。2018年3月至2021年4月，Cynapsus首席医疗官，2012年6月至2016年9月。此外，Agro博士目前担任麦克马斯特大学病理学和分子医学系的助理教授。Agro博士获得博士学位。在麦克马斯特大学医学系的免疫学专业。
非雇员董事
David·斯克尔斯自2023年4月以来一直担任本公司董事会成员。他在全球生命科学行业拥有20多年的经验，担任过金融和商业发展高管、交易撮合者、法律顾问和董事会成员。Szekeres先生于2016年3月加入Heron Treateutics，Inc.，并担任首席运营官兼财务主管至2023年8月。在此之前，他在2014-2016年间担任Regulus治疗公司的首席商务官、首席财务和会计官和总法律顾问。Szekeres还从2008年开始担任Life Technologies Corporation的并购主管，该公司于2014年2月被Thermo Fisher Science收购。Szekeres先生目前是Sanford Burnham Prebys、CureMatch和Animantis的董事会成员，也是Leossal Biosciences的执行顾问董事会成员。他从2014年3月开始担任Edico Genome Inc.的董事会成员，直到2018年被Illumina收购，从2014年10月开始担任Patara Pharma，直到2018年被Roivant Sciences收购。Szekeres先生在加州大学欧文分校获得犯罪学、法律和社会学士学位，在杜克大学法学院获得法学博士学位。我们相信，Szekeres先生作为一名高管以及在生物技术和生物治疗行业的其他董事会任职的丰富经验，使他有资格在我们的董事会任职。
David面包师于2019年1月15日至2019年8月23日期间担任我们的董事会成员，并于2021年2月12日我们的普通股首次公开募股完成后，再次被任命为董事的董事。此前，他曾于2019年1月15日至2023年4月12日担任华龙的总裁兼首席执行官。自2018年1月15日起被任命为瓦隆的。他之前曾担任Alcobra Ltd.(现在称为Arcturus)的临时首席执行官和首席商务官，在那里他监督了Adair的发展。在加入Alcobra有限公司之前，他在夏尔制药公司工作了10年，包括担任神经科学事业部商业战略和新业务副总裁。在担任该职位期间，Baker先生领导了神经科学许可机会的商业评估，管理管道中枢神经系统(CNS)产品的商业努力，并领导长期战略规划过程。此前，他曾担任夏尔Vyvanse®的全球总经理，在那里他领导了Vyvanse的推出，并领导了全球扩张努力，包括在日本成功建立合作伙伴关系，并在加拿大和巴西推出。在此之前，贝克先生曾担任夏尔公司所有ADHD产品市场部副经理总裁。从1990年到2004年，贝克先生在默克公司工作，在那里他在市场营销、销售、市场研究和业务开发方面承担着越来越多的责任。除了在中枢神经系统药物方面的知识和经验外，贝克先生的专长还包括骨质疏松症、偏头痛和高脂血症的治疗。他直接参与了五种药物的营销，每种药物的年销售额都超过10亿美元。贝克先生以优异成绩毕业于杜克大学，获得经济学和计算机科学学士学位。他获得了杜克大学福库商学院的工商管理硕士学位。贝克先生还在私营医疗广告公司Benchworks，Inc.的董事会任职。我们相信，贝克先生作为我们的总裁和首席执行官的服务，以及他在生物技术行业的广泛专业知识，使他有资格担任我们的董事会成员。
鲁洛夫·龙根自2023年4月以来一直担任本公司董事会成员。他是一位连续创业者、公司创建者和研发/商业开发领导者，在许多治疗领域和职能领域拥有丰富的经验。荣根先生自2022年7月以来一直担任基因治疗公司Adolore BioTreateutics的首席执行官，自2019年6月以来担任创新分子公司的创始人/首席执行官，自2018年9月以来担任AsteRx Pharma Consulting的管理合伙人。2012年，他创立了Matinas BioPharma(omega-3和脂质晶体纳米药物递送)，并将其发展为上市公司(纽约证券交易所代码：MTNB)，直到2018年3月离职。荣根先生对Humira®和Lovaza®等产品的开发和商业化是不可或缺的。在创立Matinas BioPharma之前，荣恩先生于2010年至2012年在Trygg Pharma担任执行副总裁总裁，期间他帮助挪威的Aker Group进入处方药omega-3业务，并最终出售给FMC。在加入Aker之前，Rongen先生是Relant PharmPharmticals(被葛兰素史克收购)的知识产权和投资组合管理副总裁，在那里他获得了LOVAZA®的授权，并领导了开发和投放前活动。在他职业生涯的早期，荣根先生在巴斯夫制药公司(被雅培/艾伯维收购)担任HUMIRA®和其他免疫学项目的全球产品董事。Rongen先生的职业生涯始于Arthur D.Little‘s Technology Innovation Management Practice的管理顾问和Wilkerson Group(被IBM收购)的生物技术/制药顾问。Rongen先生获得荷兰瓦赫宁根大学分子科学(生物技术/生物技术)工程学硕士学位和硕士学位。
西北大学凯洛格商学院工商管理学博士。我们相信，荣根先生在生物制药行业的经验使他有资格在我们的董事会任职。
Camilla V. Simpson，M.Sc.自2023年4月以来一直担任本公司董事会成员。自2017年10月以来，她一直担任Spruce Biosciences董事会成员。自2021年4月以来，辛普森一直担任Zehna Treeutics的首席执行官，Zehna Treeutics是克利夫兰诊所剥离出来的一家处于早期阶段的生物技术公司。自2019年4月以来，辛普森女士一直担任Rare Strategic，LLC的管理成员和总裁，为生物技术公司提供战略建议和咨询服务。辛普森女士于2020年12月加入Dyve Biosciences的董事会。2017年4月至2019年4月，Simpson女士担任BioMarin高级副总裁兼产品组合开发主管，负责公司和研发治理、项目领导、项目管理、竞争情报、投资组合战略和商业分析。2014年10月至2017年4月，Simpson女士担任BioMarin全球监管事务集团副总裁总裁；2014年3月至2014年10月，Simpson女士担任BioMarin全球监管事务副总裁总裁。她还在夏尔工作了12年，在那里担任了越来越多的职责，最终担任副总裁监管事务早期发展和业务发展的职位。Simpson女士拥有爱尔兰戈尔韦大学的理科学士学位、英国金斯敦大学的理科(荣誉)学士学位和英国伦敦大学的优秀理科硕士学位。我们相信，辛普森女士在生物技术行业担任高管、董事和顾问的丰富经验，使她有资格成为我们董事会的成员。
家庭关系
董事、高管或被提名为董事高管或高管的人之间没有家族关系。
董事会组成
我们的章程和章程规定，我们董事会的董事人数应不时通过董事会或我们的股东的决议来确定，我们董事会目前的规模为五名成员。
我们的附例还规定，我们的董事可以在有权在董事选举中投票的大多数股票持有人投票的情况下或在没有理由的情况下被免职。
我们现任和未来的高管和重要员工由我们的董事会酌情决定。我们的董事会也可以选择成立某些委员会，如薪酬委员会和审计委员会。
我们的董事会分为三类，每届任期交错三年。在每次年度股东大会上，任期届满的董事将被重新选举，任职至再次当选后的第三次年度会议。因此，在我们的股东年度会议上，只会选出一个级别的董事，其他级别的董事将在各自三年任期的剩余时间内继续存在。我们的董事分为以下三类：
•第一类董事是David·贝克，任期于2024年召开的股东年会上届满；
•第二类董事是Roelof Rongen和Camilla V.Simpson，M.Sc.，他们的任期将于2025年举行的年度股东大会上届满；以及
•第三类董事为W.Marc Hertz博士和David Szekeres，他们的任期将于2026年举行的年度股东大会上届满。
我们的章程和附例规定，只有我们的董事会才能填补董事会的空缺，包括由于董事会规模的增加。任何因增加核定董事人数而增加的董事职位都将放在这三个类别中，以便每个类别尽可能由核定董事人数的三分之一组成。
董事独立自主
根据纳斯达克资本市场的上市要求，独立董事必须在上市之日起12个月内在上市公司董事会中占多数。此外，除指定的例外情况外，上市公司的审计、薪酬和提名委员会及企业管治委员会的每名成员必须在上市日期起计12个月内保持独立。审计委员会成员还必须满足其他独立性标准，包括交易法规则10A-3中规定的标准，薪酬委员会成员还必须满足交易法规则10C-1中规定的独立性标准。董事只有在该公司董事会认为该人的关系不会干扰董事履行其职责时行使独立判断时，该人才有资格成为“独立的董事”。上市公司审计委员会成员为根据《交易法》第10A-3条的规定被视为独立，除下列情况外不得
作为审计委员会、董事会或其他董事会成员的身份：(1)直接或间接接受上市公司或其任何子公司的任何咨询、咨询或其他补偿费用，董事会服务报酬除外；或(2)上市公司或其任何子公司的关联人。就规则10C-1而言，为了被视为独立，对于上市公司薪酬委员会的每一名成员来说，董事会必须考虑与确定董事是否与该公司有关系的所有具体因素，这对董事在薪酬委员会成员的职责方面独立于管理层的能力是至关重要的，包括但不限于：董事的薪酬来源，包括该公司向董事支付的任何咨询或其他补偿费，以及董事是否与该公司或其任何子公司或关联公司有关联。
本公司董事会已确定，除W.Marc Hertz博士和David·贝克外，所有董事会成员均为独立董事，包括就纳斯达克资本市场规则和美国证券交易委员会而言。在作出该等独立性决定时，本公司董事会已考虑每名非雇员董事与吾等的关系，以及董事会认为与决定彼等独立性相关的所有其他事实及情况，包括每名非雇员董事对吾等股本的实益拥有权。我们董事会和每个委员会的组成和运作符合纳斯达克资本市场的所有适用要求和美国证券交易委员会的规章制度。
董事会各委员会
我们的董事会成立了一个审计委员会、一个薪酬委员会和一个提名和公司治理委员会，并可能设立其他委员会来促进我们的业务管理。成员在这些委员会任职，直至辞职或董事会另有决定。我们的董事会及其委员会制定全年的会议时间表，并可视情况不时举行特别会议并以书面同意的方式行事。
我们的董事会期望将各种职责和权力下放给委员会，如下所述。各委员会定期向董事会全体报告其活动和行动。根据董事资本市场的上市标准，我们董事会每个委员会的每一名成员都有资格成为独立的纳斯达克。我们董事会的每个委员会都有一份经董事会批准的书面章程。
每份章程的副本都张贴在我们的网站www.griBio.com上的“投资者”部分。本网站所载的信息不以引用的方式纳入本年报表格10—K。我们在本注册声明中包含我们的网站地址仅作为非活动文本参考。
审计委员会
我们审计委员会的成员是Roelof Rongen，Camilla V.Simpson，M.Sc。以及审计委员会主席David·斯泽克尔斯。
我们的审计委员会协助董事会监督我们的财务报表的完整性；我们遵守法律和法规的要求；独立注册会计师事务所的资格、独立性和业绩；我们财务风险评估和风险管理的设计和实施。除其他事项外，我们的审计委员会负责与我们的管理层审查和讨论我们的披露控制和程序的充分性和有效性。我们的审计委员会还与我们的管理层和独立注册会计师事务所讨论年度审计计划和审计活动的范围、我们财务报表的年度审计的范围和时间、审计的结果、我们的财务报表的季度审查，并在适当的情况下开始对我们的财务事务的某些方面进行调查。
我们的审计委员会负责建立和监督程序，以接收、保留和处理有关会计、内部会计控制或审计事项的任何投诉，以及我们的员工就有问题的会计或审计事项提出的保密和匿名投诉。此外，我们的审计委员会直接负责我们独立注册会计师事务所的任命、薪酬、保留和监督工作。我们的审计委员会有权独家批准我们独立注册会计师事务所的聘用和解聘，所有审计聘用条款和费用，以及所有允许与独立审计师进行的非审计聘用。我们的审计委员会根据我们的政策和程序审查和监督所有相关人士的交易。
我们审计委员会的每一位成员都是独立的，受美国证券交易委员会的规章制度和适用于审计委员会成员的纳斯达克资本市场上市标准的约束。本公司董事会认定，David司徒克思符合“美国证券交易委员会”规定所指的审计委员会财务专家资格，并符合“纳斯达克资本市场上市标准”对财务复杂程度的要求。在作出这项决定时，本公司董事会已考虑Szekeres先生的过往经验、商业洞察力及独立性。我们的独立注册会计师事务所和管理层都会定期与我们的审计委员会私下会面。
我们相信，我们审计委员会的组成和运作符合萨班斯法案第404节的所有适用要求，以及所有适用的美国证券交易委员会和纳斯达克资本市场规则和规定。我们打算遵守未来的要求，只要这些要求适用于我们。
薪酬委员会
我们薪酬委员会的成员是David·斯凯克斯和薪酬委员会主席卡米拉·V·辛普森。
我们薪酬委员会的每一位成员在美国证券交易委员会的规章制度和适用于薪酬委员会成员的纳斯达克资本市场上市标准下都是独立的。我们的薪酬委员会协助我们的董事会监督高管(包括根据交易所法案第16条报告的高管)的薪酬形式和金额，管理我们针对员工和其他服务提供商的股权和非股权激励计划，以及与我们的薪酬计划相关的某些其他事项。除了其他职责外，我们的薪酬委员会还评估我们首席执行官的表现，并与他协商，评估我们其他高管(包括根据交易所法案第16条报告的官员)的表现。我们的薪酬委员会还管理GRI运营计划和我们的A&R 2018计划。薪酬委员会负责确定我们首席执行官的薪酬，并将在首席执行官不在场的情况下就该问题进行决策过程。
薪酬委员会对高管薪酬和董事薪酬的审议和确定采用了以下程序和程序：
•评估、推荐、批准和审查高管和董事的薪酬安排、计划、政策和计划；
•管理以现金和股权为基础的薪酬计划；
•就董事会与高管薪酬相关的任何其他职责向董事会提出建议。
提名和公司治理委员会
我们提名和公司治理委员会的成员是Camilla V.Simpson，M.Sc。以及提名和公司治理委员会主席罗洛夫·荣根。
我们的提名和公司治理委员会的每一名成员都是独立的，符合美国证券交易委员会的规章制度和纳斯达克资本市场的上市标准，适用于提名和公司治理委员会成员。我们的提名和公司治理委员会的职责包括：
•就董事会及其各委员会的组成、组织和治理向董事会全体成员进行评估并提出建议，
•对董事候选人进行评估和推荐，
•评估现任董事会成员的表现，
•根据需要，为董事制定继续教育计划，
•监督向董事会及其委员会传播信息的过程，
•每年审查自己的业绩以及提名和公司治理委员会章程，
•监督首席执行官和其他执行官继任规划的过程，以及
•为公司制定和推荐治理指导方针。
董事会领导结构和董事会在风险监督中的作用
董事会负责公司的控制和指导。目前，董事会已决定将董事长和首席执行官的职位分开。赫兹博士将担任公司首席执行官和董事会成员。Szekeres先生将担任董事会主席。董事会相信，通过赫兹博士作为董事会成员的管理层与以Szekeres先生为非执行主席的非执行董事为首的非执行董事之间的联系，这种结构将对本公司有利。
我们董事会的主要职能之一是对我们的风险管理过程进行知情监督。董事会没有常设的风险管理委员会，而是直接通过董事会整体以及董事会的各个常设委员会管理这一监督职能，这些委员会处理各自监管领域的固有风险。特别是，我们的董事会负责监控和评估战略风险敞口，我们的审计委员会有责任考虑和讨论本公司面临的主要财务风险敞口，以及管理层为监控和控制这些敞口而采取的步骤，包括管理进行风险评估和管理的程序的指导方针和政策。审计委员会还监督法律和监管要求的遵守情况。我们的提名和公司治理委员会监督我们的公司治理做法的有效性，包括这些做法是否成功地防止了非法或不正当的责任创造行为。我们的薪酬委员会评估和监控我们的任何薪酬政策和计划是否有可能鼓励过度冒险。
薪酬委员会联锁与内部人参与
我们薪酬委员会的成员从未担任过我们的高管或雇员。我们的高级职员目前没有任职于任何其他实体的董事会、薪酬委员会或其他有一名或多名高级职员担任我们董事会或薪酬委员会成员的同等职能的委员会，也没有在上一个财政年度任职过。
商业行为和道德准则
我们已经通过了适用于我们所有员工、高管和董事的书面商业行为和道德准则(《行为准则》)。《行为准则》涵盖基本的道德和合规相关原则和做法，如准确的会计记录和财务报告、避免利益冲突、保护和使用我们的财产和信息，以及遵守法律和监管要求。我们的行为准则可在我们的网站www.GriBio.com的“投资者-公司治理”部分获得，并将根据要求免费提供给股东，书面方式为公司秘书，地址：2223 Avenida de la Playa，Suite208，La Jolla，CA 92037。
我们的提名和公司治理委员会负责监督我们的行为准则，并必须批准员工、高管或董事对行为准则的任何豁免。我们打算在放弃或修改后四个工作日内，在当前的Form 8-K报告中披露对我们的行为准则的任何未来修改或豁免，除非网站发布或发布此类修改或豁免的新闻稿随后被纳斯达克规则允许。
内幕交易政策
我们维持内幕交易政策，除其他事项外，一般禁止所有知悉或不为公众所知或获得的有关本公司重大信息的人士，包括我们的高级职员、董事及雇员，在未按照内幕交易政策所述程序预先取得交易结算前，从事涉及本公司股份的交易。这包括卖空、对股权头寸的对冲，以及涉及与我们的股票相关的衍生证券的交易。
第11项：增加高管薪酬。
薪酬汇总表
作为一家新兴的成长型公司，我们必须披露我们任命的高管在过去两个完整的财政年度赚取或支付给他们的薪酬。
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| 名称和主要职位 | | 年 | | 薪金(元) | | 股票奖励(美元)(1) | | 选择权 获奖金额(美元)(2) | | 非股权 激励 补偿(美元)(3) | | 所有其他 补偿 ($) | | 总计(美元) |
马克·赫兹博士。 | | 2023 | | 404,447 | | | | — | | | — | | | 437,500 | | | 67 | | | | 842,014 | |
| 总裁与首席执行官 | | 2022 | | 343,750 | | (4)(5) | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 343,750 | |
| 琳恩·M·凯利 | | 2023 | | 304,063 | | | | — | | | 114,347 | | | 237,500 | | | 9,367 | | (6) | | 665,277 | |
首席财务官 | | 2022 | | 283,893 | | | | 20,820 | | | 210,428 | | | 150,000 | | | 8,400 | | (6) | | 673,541 | |
Albert Agro博士 | | 2023 | | 162,500 | | | | — | | | — | | | 113,750 | | | 130,736 | | (7) | | 406,986 | |
首席医疗官 | | 2022 | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| | — | |
David面包师(9) | | 2023 | | 144,577 | | | | — | | | 89,264 | | | 75,000 | | | 988,211 | | (8)(10) | | 1,297,051 | |
前总裁兼首席执行官 | | 2022 | | 417,266 | | | | 20,820 | | | 251,494 | | | 210,000 | | | 19,983 | | (10) | | 919,564 | |
(1)本栏中的金额表示根据FASB ASC Topic 718计算的受限制股票单位（RSU）的授予日公允价值总额。该等金额未必与行政人员就购股权奖励可变现的实际价值相对应。在对本专栏中报告的期权奖励进行估值时所作的假设在瓦隆的经审计财务报表中有所描述（注3）。 主要会计政策摘要-基于股票的补偿 注11。 基于股票的薪酬)包括在截至2023年12月31日的Form 10-K年度报告中。根据美国证券交易委员会的规定，受履约条件制约的任何奖励的授予日期公允价值是基于履约条件的可能结果。由于在截至2022年12月31日的一年中，ASC主题718项下没有确认任何补偿费用，因此截至授予日期，具有被认为不可能实现的业绩条件的RSU奖励不包括在本栏中。2022年12月，授予贝克和凯利的RSU奖项被取消。在ASC专题718项下确认了与授予日期相等的补偿费用，预计将在取消之日授予已取消的赔偿金的公允价值。
(2)反映根据FASB ASC主题718计算的在会计年度内授予的股票期权的总授予日期公允价值。这些数额不一定与执行人员可能实现的与期权奖励相关的实际价值相对应。GRI经审核的综合财务报表(附注3)描述了对本栏报告的期权奖励进行估值时作出的假设。重要会计政策摘要-基于股票的薪酬 注11。 基于股票的薪酬）包括在本年度报告的表格10—K截至2023年12月31日，提交给SEC。
(3)本栏所列金额为指定执行干事在所示年度内根据实现预定业绩目标而获得的业绩奖金。见”高管薪酬—薪酬要素—奖金和非股权激励计划薪酬“下面。
(4)2022年12月7日，赫兹博士获得了GRI运营公司普通股的369,003股限制性股票，其中275,250股取代了2022年1月1日至2022年9月30日获得的275,250美元工资，在赫兹博士当选后放弃。赫兹还收到了6.85万美元的现金工资。2022年12月7日发行的剩余限售股与2021年赚取的工资有关。
(5)限制性股票奖励包含的金额代表根据FASB ASC主题718计算的此类股票奖励的总授予日期公允价值。合并完成后归属的股份。
(6)这些数额反映了根据我们的简单个人退休账户计划对指定执行官员账户的匹配捐款。
(7)该金额反映了Agro博士在2023年7月1日（即他受雇于本公司的日期）之前支付的咨询费。
(8)这些数额反映了在Vallon的简单个人退休帐户计划下对指定执行干事账户的匹配缴款、汽车津贴以及为指定执行干事的利益而支付的短期和长期伤残和人寿保险金额。这些数额反映了2023年和2022年分别为11,400美元和10,200美元的简单个人退休帐户匹配缴款；2023年和2022年分别为1,875美元和6,000美元的汽车津贴以及2023年和2022年分别为1,991美元和7,983美元的保险福利。
(9)合并于2023年4月21日完成后，贝克先生自2023年4月21日起辞去本公司职务。
(10)包括根据与贝克先生的离职协议及他目前的雇佣协议的条款支付的945,000美元遣散费(其中603,750美元已于2023年支付)，以及贝克先生在本公司董事会担任董事服务的补偿27,945美元。
补偿要素
2023年基本工资
2023年4月20日，赫兹博士被任命为公司首席执行官，凯利女士被任命为首席财务官，自生效时间起生效。与赫兹和凯利签订的雇佣协议分别规定了375,000美元和312,500美元的年基本工资。2023年7月1日，我们的首席医疗官阿格罗博士与公司签署了一项雇佣协议，其中规定基本工资为325,000美元。
奖金和非股权激励计划薪酬
2023年4月20日，赫兹博士被任命为公司首席执行官，凯利女士被任命为公司首席财务官，自生效时间起生效。根据他的雇佣协议，赫兹博士有资格获得可自由支配的年度绩效奖金，目标奖金相当于他当时年度基本工资的50%。根据她的雇佣协议，凯利有资格获得一笔酌情的年度绩效奖金，目标奖金相当于她上任第一年的当前年度基本工资的20%，此后她当时年度基本工资的35%，签约奖金10万美元，留任奖金5万美元，将在交易结束一周年时支付。根据他的雇佣协议，阿格罗博士有资格获得可自由支配的年度绩效奖金，目标奖金相当于他当时年度基本工资的35%。
除年度表现花红外，于2022年12月，Kelly女士获授75，000元花红，并于合并完成时支付。
在合并之前，赫兹博士的奖金由GRI运营董事会酌情决定。2021年3月，赫兹博士获得了25万美元的奖金，这笔奖金是在合并完成时支付的。
2023年授予的期权奖励
2023年9月26日，根据她与GRI的雇佣协议，凯利女士获得了以10.64美元的行使价购买11,904股普通股的选择权。
符合条件的退休计划
我们没有任何退休、递延补偿、养老金或利润分享计划。
雇佣协议
我们已经与我们任命的每一位高管签订了雇佣协议。雇佣协议规定，行政人员将获得基本工资，并有资格获得年度现金奖金，具体取决于实现公司的某些里程碑和/或个人目标。根据雇佣协议，我们的薪酬委员会或董事会将定期审查每位高管的基本工资和目标奖金。雇佣协议还规定了某些解雇福利，下文标题为“终止或控制权变更时的潜在付款."
我们指定的高管也有权参加我们的所有退休和团体福利计划，但须遵守适用于此类计划的条款和条件。此外，每个被点名的执行干事的雇用协议都包含与不披露机密信息、相互不贬低和转让发明条款有关的限制性契约。除赫兹博士外，与每位被点名的高管签订的雇佣协议还包括竞业禁止和非邀请函条款。
终止或控制权变更时的潜在付款
除下文所述的潜在付款外，不论指定执行干事的服务以何种方式终止，该指定执行干事都有权获得在其服务期间赚取的补偿金，包括未付薪金和适用的其他应计福利。此外，每名被任命的高管有权在公司无故终止其雇佣关系时获得某些福利，或其有充分理由辞职。
马克·赫兹博士。
根据他与我们的雇佣协议，如果赫兹博士的雇佣被我们无故终止或赫兹博士有充分理由终止，在任何一种情况下都不是与控制权变更有关，那么赫兹博士将有权获得以下遣散费福利：
•根据全年的实际业绩结果，连续支付12个月的基本工资，外加离职当年的按比例计算的奖金，条件是该人员在该年至少受雇6个月；以及
•眼镜蛇持续承保12个月的补贴保费(或他获得替代保险的较早日期)。
根据他与我们的雇佣协议，如果赫兹博士的雇佣被我们无故终止或赫兹博士有充分理由终止，在控制权交易变更后的一年内，无论是哪种情况，赫兹博士将有权获得以下遣散费：
•连续支付18个月的基本工资，外加相当于离职会计年度目标奖金150%的一次性付款，但不按比例计算；
•眼镜蛇继续承保18个月的补贴保费(或更早的日期，使她获得替代保险)；以及
•加速授予高管截至终止日持有的所有基于股票的未偿还奖励，任何业绩奖励被视为满足“目标”业绩水平，任何股票期权在其整个任期内仍未偿还。
琳恩·凯利
根据凯利女士与我们的雇佣协议，如果凯利女士的雇佣被我们无故终止，或被凯利女士以正当理由终止，在任何一种情况下，与控制权的变更无关，那么凯利女士将有权获得以下遣散费福利：
•根据全年的实际业绩结果，连续支付九个月的基本工资，外加离职当年的按比例计算的奖金，条件是她在该年至少受雇六个月；以及
•眼镜蛇继续承保九个月的补贴保费(或更早的日期，以使她获得替代保险)。
根据凯利女士与我们的雇佣协议，如果凯利女士的雇佣被我们无故终止或凯利女士有充分理由终止，在控制权变更交易后的一年内，凯利女士将有权获得以下遣散费福利：
•连续12个月的基本工资，外加相当于终止会计年度目标奖金100%的一次性付款，不按比例计算；
•眼镜蛇持续承保12个月的补贴保费(或她获得替代保险的较早日期)；以及
•加速授予高管截至终止日持有的所有基于股票的未偿还奖励，任何业绩奖励被视为满足“目标”业绩水平，任何股票期权在其整个任期内仍未偿还。
Albert Agro博士
根据他与我们的雇佣协议，如果阿格罗博士的雇佣被我们无故终止或阿格罗博士以正当理由终止，在任何一种情况下，与控制权的变更无关，那么阿格罗博士将有权获得以下遣散费：
•根据全年的实际业绩结果，连续支付九个月的基本工资，外加离职当年的按比例计算的奖金，条件是该人员在该年至少受雇六个月；以及
•眼镜蛇继续承保九个月的补贴保费(或较早的日期，以使他获得替代保险)。
根据我们与阿格罗博士的雇佣协议，如果阿格罗博士的雇佣被我们无故终止或阿格罗博士有充分理由终止，在控制权交易变更后的一年内，阿格罗博士将有权获得以下遣散费：
•连续12个月的基本工资，外加相当于终止会计年度目标奖金的100%的一次性付款，不按比例计算；
•为期12个月的眼镜蛇延续保险的补贴保费(或他获得替代保险的较早日期)；以及
•加速授予高管截至终止日持有的所有基于股票的未偿还奖励，任何业绩奖励被视为满足“目标”业绩水平，任何股票期权在其整个任期内仍未偿还。
财政年度结束时的杰出股票奖励
股票期权奖
下表载列于2023年12月31日由我们的指定行政人员按个别奖励基准持有的尚未行使购股权奖励，载列各项购股权奖励（i）可行使但尚未行使，（ii）不可行使但尚未行使，及（iii）各项奖励的总金额的股份总数。截至2023年12月31日止年度授予Leanne Kelly及David Baker的所有股权奖励均根据A & R 2018计划作出。根据其条款，每个已归属、未到期和未行使的购买合并前尚未发行的普通股股份的期权在生效时间后继续未发行。
每一个未归属，未到期和未行使的购买普通股股份的选择权紧接合并前已被取消，无代价在生效时间。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 期权大奖(3) | |
| 名字 | | 未行使的证券标的数量，可行使的期权(#) | | 未行使的证券标的数量、未行使的期权(#) | | 股权激励计划奖：未行使未到期期权的证券标的数量(#) | | 期权行权价(美元) | | 期权到期日期 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
琳恩·凯利 | | 145 | | — | | | — | | | 768.60 | | | 5/14/2031 | |
首席财务官 | | 59 | | — | | | — | | | 1,182.30 | | | 2/15/2032 | |
| | | | 11,904 | (1) | | | | | 10.64 | | | 9/22/2033 | |
David面包师 | | 222 | | — | | | — | | | 386.40 | | | 10/1/2028 | |
| 前首席执行官 | | 291 | | — | | | — | | | 462.00 | | | 2/5/2029 | |
| | 208 | | — | | | — | | | 768.60 | | | 5/14/2031 | |
| | 72 | | — | | | — | | | 1,182.30 | | | 2/15/2032 | |
| | 410 | | 4,516 | (2) | | — | | | 20.30 | | | 8/10/2023 | |
__________________
(1)股票期权奖励将在归属开始日期的一周年(2023年9月22日)时授予25%，并在该高管继续受雇于我们之后的每个月授予2.083%(此类股份的1/48)。
(2)股票期权奖励将于授出日期(2023年8月10日)授予8.33%，对于Baker先生继续留在董事会的每一个完整季度，授予8.33%(该等股份的1/12)。
(3)截至2023年12月31日，Hertz博士及Agro博士并无尚未行使的购股权或股票奖励，因此不包括在本表中。
董事薪酬及补偿表
我们的董事薪酬计划旨在增强我们吸引和留住高素质董事的能力，并使他们的利益与我们股东的长期利益保持一致。该计划通常包括现金部分和股权部分，前者旨在补偿非雇员董事在我们董事会的服务，后者旨在协调非雇员董事和股东的利益。身为本公司雇员的董事不会因其在本公司董事会的服务而获得额外报酬。
薪酬委员会每年审核支付给非雇员董事的薪酬，并向董事会全体成员提出适当的调整建议。作为这项年度审查的一部分，薪酬委员会会考虑每位非雇员董事在董事会及其各个委员会任职所需的大量时间和技能水平。薪酬委员会寻求保持董事薪酬计划的市场竞争力，并将我们的董事薪酬计划与我们的同行团队维护的薪酬计划进行比较。
自2023年8月10日起生效，我们经修订和重述的非雇员董事薪酬计划规定，每位非雇员董事会成员将获得以下薪酬：
•董事会服务的年度现金保留金为40 000美元，审计委员会服务的年度现金保留金为7 500美元，薪酬委员会服务的年度现金保留金为6 000美元，提名和公司治理委员会服务的年度现金保留金为5 000美元，而非雇员董事可以选择以股票期权代替现金的奖励来接收任何年度保留金。
•首次被任命或当选为董事会成员的非雇员董事将获得初始股票期权，以购买一定数量的我们普通股，其商数等于100,000美元除以我们普通股在董事首次被选或被任命之日的收盘价，通常将在三年内按季度分批授予。
•非雇员董事如(I)于2023年8月10日之后的任何股东周年大会日期在董事会任职，并于该会议召开之日已担任非雇员董事至少六个月，及(Ii)将在紧接该会议之后继续担任非雇员董事，将自动获授一项购股权，以购买相当于所获商数的普通股
通过将50,000美元除以普通股在年度会议日期的收盘价，普通股通常将在一年内按季度分期付款。
除了收到的任何其他报酬外，我们修订和重申的非雇员董事薪酬计划规定，担任主席的非雇员董事会成员将收到以下额外报酬：
•审计委员会主席每年将额外获得15000美元的聘用费。
•薪酬委员会主席每年将额外获得12,000美元的聘用金。
•提名和公司治理委员会主席每年将额外获得1万美元的聘用费。
•董事会主席每年将额外获得30000美元的聘用费。
非雇员董事可以选择以股票期权代替现金，以获得担任主席的年度聘用费。
董事薪酬
下表提供了2023年支付给非雇员董事的薪酬信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 以现金形式赚取或支付的费用(美元) | | 期权奖励(美元)(1)(3) | | 总计(美元) |
David面包师 | 27,945 | | | 89,264 | | (2) | | 117,209 | |
鲁洛夫·龙根 | 40,171 | | | 89,264 | | (2) | | 129,435 | |
Camilla V. Simpson，M.Sc. | 45,062 | | | 89,264 | | (2) | | 134,325 | |
David·斯克尔斯 | 63,575 | | | 89,264 | | (2) | | 152,839 | |
________________
(1)反映根据FASB ASC主题718计算的在会计年度内授予的股票期权的总授予日期公允价值。这些数额不一定与执行人员可能实现的与期权奖励相关的实际价值相对应。本栏所载期权奖励的估值假设载于本公司经审核财务报表(见附注3)。重要会计政策摘要-基于股票的薪酬 注11。 基于股票的薪酬）在本年度报告中。
(2)购入4,926股普通股的期权于2023年8月10日授出，于授出日期归属8.33%，以及董事于其后保留于董事会的每一个完整季度的8.33%(该等股份的1/12)。
(3)下表显示了截至2023年12月31日，我们的非雇员董事持有的普通股相关已发行期权和股票奖励的流通股总数：
| | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 杰出期权奖 | |
| David面包师 | | 4,926 | |
| 鲁洛夫·龙根 | | 4,926 | |
| 卡米拉·V·辛普森M.Sc. | | 4,926 | |
| David·斯克尔斯 | | 4,926 | |
Vallon董事薪酬
下表提供了瓦隆非雇员董事在合并完成后辞职前于2023年支付给他们的薪酬信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 以现金形式赚取或支付的费用(美元) | | 股票奖励(美元) | | 期权奖励(美元) | | 总计(美元) |
| 理查德·安默 | 9,123 | | | — | | | | — | | | | 9,123 | |
| 梅努·卡森 | 15,205 | | | — | | | | — | | | | 15,205 | |
| 约瑟夫·佩恩 | 12,164 | | | — | | | | — | | | | 12,164 | |
| 马雷拉·索雷尔 | 37,640 | | | — | | | | — | | | | 37,640 | |
项目12. 某些受益所有人的担保所有权和管理以及有关的股东事项
下表列出了我们已知的截至2023年12月31日我们股本的实益所有权的某些信息：
•我们所知的每一个人或一组关联人是我们股本的5%以上的实益拥有人；
•我们的每一位被任命的执行官员；
•我们的每一位董事和我们的董事提名人；以及
•我们所有的执行官，董事和董事提名人作为一个整体。
我们是根据美国证券交易委员会的规则和规定确定实益所有权的，这些信息不一定表明实益所有权用于任何其他目的。根据这些规则，受益所有权包括个人或实体拥有单独或共享投票权或投资权的任何股份，并包括个人或实体有权在2023年12月31日至31日后60天内通过行使股票期权等方式获得的证券。除非脚注注明，并在适用的情况下遵守共同体财产法，否则我们相信，根据向我们提供的信息，下表所列个人和实体对其实益拥有的所有普通股拥有唯一投票权和投资权。
下表中的实益所有权百分比是基于截至2023年12月31日被视为已发行的645,738股普通股。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 实益拥有的普通股 |
| 实益拥有人姓名或名称及地址 | | 实益所有权股数 | | 占总普通股的百分比 |
董事及获提名的行政人员(1) | | | | |
马克·赫兹博士。(2) | | 55,072 | | 8.53 | % |
琳恩·凯利(3) | | 233 | | * |
David面包师(4) | | 2,067 | | * |
鲁洛夫·龙根(5) | | 1,232 | | * |
Camilla V. Simpson，M.Sc.(5) | | 1,232 | | * |
David·斯克尔斯(5) | | 1,232 | | * |
全体董事和执行干事(8人)(6) | | 104,339 | | 16.92 | % |
*代表我们对流通普通股的实益拥有权少于百分之一。
(1)除非另有说明，否则受益人的地址是C/o GRI Bio，Inc.2223 Avenida de la Playa，Suite208，La Jolla，CA 92037。
(2)由55,072股普通股组成。
(3)包括(I)29股普通股和(Ii)204股普通股，可根据2024年1月15日起60天内可行使的股票期权发行。
(4)包括(I)42股普通股和(Ii)2,025股可根据2024年1月15日起60天内可行使的股票期权发行的普通股。
(5)由1,232股普通股组成，根据2024年1月15日起60天内可行使的股票期权可发行。
(6)包括(1)上文脚注(2)至(5)所述的普通股，(2)由Vipin Kumar Chaturvedi博士持有的24,598股普通股，以及(3)由阿尔伯特·阿格罗博士持有的24,598股普通股。
股权薪酬计划信息
下表载列截至2023年12月31日的股权补偿计划的资料：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 在行使未偿还期权时须发行的证券数目 | | 未偿还期权的加权平均行权价 | | 根据股权补偿计划未来可供发行的证券数量(不包括(A)栏所反映的证券) |
| 计划类别 | | (a) | | (b) | | (c) |
证券持有人批准的股权补偿计划(1) | | 32,642 | | | $ | 169.84 | | | 30,952 | | (2) |
| 未经证券持有人批准的股权补偿计划 | | — | | | — | | | — | | |
总计 | | 32,642 | | | $ | 169.84 | | | 30,952 | | |
__________________
(1)根据A & R 2018计划授权的普通股股份数量在每年的1月1日自动增加，直到A & R 2018计划到期，金额等于上一个日历年12月31日我们普通股已发行股份总数的4%，董事会或薪酬委员会酌情决定于该年度增加较少股份。
(2)关于合并，2023年4月20日，公司股东批准了A&R 2018计划，其中包括增加24,129股普通股总数至30,952股普通股，作为该计划下的奖励。
(1)包括A&R 2018计划下的普通股。有关这项计划的说明，请参阅附注11。基于股票的薪酬“在本年度报告所包括的财务报表中。
GRI Bio，Inc.2018年股权激励计划修订及重启说明
2023年4月21日，公司股东批准了A&R 2018计划。A&R 2018计划于2023年4月21日生效，股东批准对A&R 2018计划(I)的修正案，将股份总数增加24,129共享至30,952根据A&R 2018计划发行作为奖励的普通股，(Ii)将根据A&R 2018计划下的激励性股票期权的行使而可能发行的普通股的总最高数量增加到380,952股，(Iii)将A&R 2018计划的期限延长至2033年1月1日，(Iv)禁止任何未经公司股东进一步批准而被视为奖励的“重新定价”的行动，以及(V)修订对非雇员董事的奖励限额如下：根据A&R 2018计划授予任何非雇员董事的股份的授予日期公允价值以及在任何日历年向任何非雇员董事支付的任何其他现金补偿的总和不得超过75万美元；在这类非雇员董事最初加入董事会的当年，这一数字增加到1,000,000美元。
A&R 2018计划规定向我们的员工、董事和顾问授予激励性股票期权、非法定股票期权、限制性股票、绩效单位、绩效股票、RSU和其他基于股票的奖励。A&R 2018计划的目的是吸引和留住担负重大责任的职位的最佳可用人员，为我们的员工、董事和顾问提供额外的激励，并促进我们的业务成功。A&R 2018计划规定，自2024年1月1日起至2033年1月1日(包括该日)的每个日历年度的第一天每年增加，相当于上一个日历年度最后一天流通股总数的(X)4%以上，以及(Y)董事会决定的较小数量的股份。A&R 2018计划进一步授权管理人修改行使价格和根据该计划授予的某些奖励的条款。
GRI Bio，Inc.2015年股权激励计划说明
GRI运营计划于2015年7月10日获得GRI运营股东的批准。根据合并协议，于2023年4月21日，本公司承担了GRI运营计划及其在生效时间授予的未完成奖励。GRI运营计划由董事会或董事会指定的委员会管理。GRI运营计划进一步授权管理人修改行使价格和根据该计划授予某些合同的条款。根据GRI运营计划，不得发放新的奖励。截至2023年12月31日，在GRI运营计划下没有悬而未决的奖项。
项目13. 某些关系和相关交易以及董事独立性
以下是自2022年1月1日以来我们参与的每笔交易或一系列类似交易的摘要：
•涉及金额超过或超过12万美元，或超过我们截至2023年12月31日和2022年12月31日总资产的1%；以及
•本公司任何董事或行政人员、任何持有本公司5%股本的人士或其直系亲属曾经或将会拥有直接或间接的重大利益。
TEP可转换本票
2018年11月，GRI运营和TEP签订了可转换票据和认股权证购买协议，根据协议，TEP同意向GRI运营提供至多500万美元资金，以换取TEP票据和认股权证，以每股0.01美元的行使价购买最多96,428股GRI运营普通股。TEP票据以GRI运营公司的资产为抵押，并按年利率12%的利率就未偿还本金余额应计简单利息。未偿还本金和应计利息余额总额最初应于GRI运营的下一次融资(定义见TEP票据)和2020年5月2日(到期日)中较早的日期到期。
对TEP说明的修订
2019年12月，GRI运营和TEP修订了TEP说明。代替TEP为第二批250万美元提供资金，TEP向GRI提供了第一笔额外的50万美元预付款，以换取一张可转换本票，即购买最多2,467GRI运营普通股，行权价为$0.01每股，以及根据特定看涨期权协议转让GRI运营的权利。该看涨期权协议于2015年签订，为GRI运营部门提供了回购至多5,674交易对手持有的GRI运营普通股，价格为#美元187.18在2025年4月1日之前的任何时间。
2020年7月，TEP票据到期日延长至2020年8月31日，2021年3月，TEP同意放弃其因GRI运营在2021年10月31日之前未能支付逾期本金和应计利息余额而行使补救措施的现有权利。
2021年5月，GRI运营和TEP进一步修订了TEP票据，TEP同意向GRI运营提供第二笔50万美元的额外预付款，以换取具有单独、修改后的转换选项的可转换本票。
2022年7月，GRI运营和TEP进一步修订了TEP票据，TEP同意向GRI运营提供第三笔额外的125,000美元预付款，以换取一张可转换本票和一份认股权证，以购买167GRI运营普通股，行权价为$0.01每股。
TEP票据的转换
于2022年12月，随着合并协议的签署，TEP票据全文转换为22,172根据GRI和TEP签署的转换协议，GRI运营普通股的股份。转换后，TEP成为GRI运营普通股超过5%的实益所有者。
股权融资
在2022年12月13日至2023年5月8日期间，我们与Altium签订了证券购买协议、高级担保票据、权证和交易所认股权证。见“备注4.《与瓦隆合并》和注11。从本年度报告F-1页开始的合并财务报表中的“股东权益(亏损)”。
雇佣协议
我们已经与我们的某些执行官员签订了雇佣协议。见“项目11--行政人员薪酬”。
股权补助金
我们已经向我们的某些高管和董事会成员授予了股票期权。见“项目11--行政人员薪酬”。
赔偿和责任限制
特拉华州一般公司法第145条授权法团保障其董事及高级职员因他们曾担任或正担任某间公司的董事或高级职员而成为或威胁成为其中一方的诉讼、诉讼及法律程序所产生的法律责任。赔偿可涵盖判决、罚款和董事或官员因任何此类行动、诉讼或诉讼而实际和合理地产生的费用(包括律师费)、罚款和和解金额。第145条允许公司在最终处置此类诉讼、诉讼或法律程序之前支付董事和高级管理人员发生的费用(包括律师费)。此外，第145节规定，公司有权代表其董事和高级职员购买和维护保险，以承担他们作为董事或高级职员所承担的任何责任，或因他们的身份而产生的任何责任，无论公司是否有权根据第145条就董事或高级职员的此类责任向董事或高级职员作出赔偿。
吾等已采纳经修订及重列的公司注册证书及经修订及重列的章程细则中的条文，以最大限度地限制或消除吾等董事的个人责任（如现有或将来可能修订）。因此，董事不会就金钱损失或违反董事诚信义务向我们或我们的股东承担个人责任，但以下方面的责任除外：
•违反董事对我们或我们的股东的忠诚义务；
•非善意的行为或者不作为，或者涉及故意的不当行为或者明知是违法的；
•与股息或非法购买股票、赎回或其他分配有关的任何非法支付；或
•董事牟取不正当个人利益的交易。
这些责任限制不会改变联邦证券法下董事的责任，也不会影响禁止令或撤销等衡平法补救措施的可用性。
此外，我们的附例规定：
•我们将在DGCL目前存在的或未来可能被修订的情况下，在董事会的酌情决定下，对我们的董事、高级管理人员和某些员工进行最大限度的赔偿；以及
•除有限的例外情况外，我们将向我们的董事预付合理的费用，包括律师费，并在我们董事会的酌情决定下，向我们的高级职员和某些员工预付与他们为我们或代表我们服务有关的法律程序相关的费用。
我们已经与我们的每一位董事签订了赔偿协议，并打算与我们的高管达成此类协议。这些协议规定，我们将在特拉华州法律允许的最大程度上赔偿我们的每一位董事、我们的高管，有时还包括他们的附属公司。我们将预付费用，包括律师费(但不包括判决、罚款和和解金额)给每一位受保障的董事、高管或关联公司，与任何可以获得赔偿的诉讼相关，我们还将赔偿我们的董事和高管因该人作为董事或高管代表我们或为了促进我们的权利而提起的任何诉讼或诉讼。此外，我们的某些董事或高级管理人员可能有权获得其关联公司或其他第三方提供的某些赔偿、预支费用或保险，这些赔偿涉及并可能适用于因董事或高级管理人员的服务而引起的诉讼，与本文所指的董事相同。尽管如此，我们已在赔偿协议中同意，我们对该等董事或高级管理人员的责任是主要的，而该等联属公司或其他第三方就该等董事所产生的开支或责任提供赔偿的任何责任是次要的。
董事独立自主
见第10项。董事、高管和公司治理管理--董事的独立性
我公司董事会各委员会
董事会已成立审核委员会、薪酬委员会及提名及企业管治委员会，各委员会均根据董事会采纳的书面章程运作。见项目10。“董事、行政人员及企业管治管理—董事会的承诺.”
项目14. 主要会计师费用及服务
我们的独立注册会计师事务所是Sadler，Gibb & Associates LLC, 犹他州德雷珀，审计师事务所ID：3627.
下表代表我们在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度内为Sadler，Gibb&Associates LLC服务产生的费用总额。
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
审计费 (1) | $ | 156,323 | | | $ | 204,878 | |
审计相关费用 (2) | — | | | — | |
税费(3) | — | | | — | |
所有其他费用 (4) | — | | | — | |
| 总计 | $ | 156,323 | | | $ | 204,878 | |
(1)审计费指我们的独立注册会计师事务所为审计我们的年度财务报表、审核我们的季度报告中包含的财务报表或通常提供的与这些财政年度的法定和监管文件或约定相关的服务以及就提交给美国证券交易委员会的注册声明文件和与证券发行相关的慰问函而提供的专业服务的总费用。
(2)审计相关费用指我们的独立注册会计师事务所提供的担保及相关专业服务所收取的费用总额，该等费用与我们的财务报表审核或审核的表现合理相关，并不在“审核费用”项下列报。
(3)税费指我们的独立注册会计师事务所就税务合规、税务建议及税务筹划服务提供的专业服务所收取的总费用。
(4)所有其他费用指我们的独立注册会计师事务所提供的所有其他产品和服务的收费总额，但不包括其他类别的服务
审计委员会将根据独立性、资格和业绩(如适用)预先批准独立注册会计师事务所提供所有审计服务和非审计服务的聘用和费用。审计委员会可组成审计委员会，并授权审计委员会的一个或多个成员组成的小组委员会对审计和允许的非审计服务给予预先批准的权力，但不得超过特定的金额。Sadler，Gibb&Associates LLC在本报告所述期间提供的所有审计服务均已获得我们董事会的批准。
审计和非审计服务的预批准
我们的审计委员会通过了关于批准所有审计和非审计服务的政策和程序，这些服务将由我们的独立注册会计师事务所进行。这些政策和程序一般规定，我们不会聘请注册会计师事务所提供审计或非审计服务，除非该服务事先得到了我们的审计委员会的特别批准，或者是根据下文所述的其中一项预先批准程序进行的。
我们的审计委员会可能会不时预先批准我们的独立注册会计师事务所在未来12个月内预期向我们提供的特定类型的服务。任何这种预先批准都是关于将提供的特定服务或服务类型的详细说明，而且通常也受到最高金额的限制。
根据美国证券交易委员会和美国上市公司会计监督委员会关于审计师独立性的要求，我们的审计委员会负责我们独立注册会计师事务所的任命、薪酬和监督工作。为了认识到这一责任，我们的审计委员会或主席(如果审计委员会会议之间需要这样的批准)预先批准由独立注册会计师事务所提供的所有审计和允许的非审计服务。这些服务可以包括审计服务、审计相关服务、税务服务和其他服务。
第IV部
项目15.所有展品、财务报表明细表
(a)以下文件作为本报告的一部分提交：
(1)财务报表.本公司的财务报表，连同独立注册会计师事务所Sadler，Gibb & Associates LLC的相关报告，自F—1页开始纳入本年报。
(2)财务报表附表.所有附表均被略去，因为其中要求载列的资料不适用，或载于财务报表或附注。
(3)展品。见下文(B)项。
(b)陈列品
以下《展品索引》中列出的展品作为本年度报告的一部分存档或纳入作为参考。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 以引用方式并入 |
| 展品编号： | | 描述 | 随函存档 | 表格 | 日期 | 文件编号 |
| 2.1△ | | 本公司、GRI Bio，Inc.，Vallon Merger Sub，Inc. | | 8-K | 12/13/22 | 001-40034 |
| 2.2 | | 本公司、GRI Bio，Inc.，Vallon Merger Sub，Inc. | | S-4/A | 02/24/23 | 333-268977 |
3.1 |
| 经修订及重订的公司注册证书 | X | | | |
3.2 |
| 修订及重新制定附例 | | 8-K/A | 05/26/23 | 001-40034 |
4.1 |
| 普通股证书样本。 | | S-1 | 10/23/20 | 333-249636 |
4.2△ |
| Vallon Pharmaceuticals，Inc.及其投资方，日期为2022年12月13日。 | | 8-K | 12/31/22 | 001-40034 |
| 4.3 | | 桥牌授权书表格。 | | 8-K | 12/13/22 | 001-40034 |
| 4.4 | | 普通股认购权证第1号修正案格式。 | | 8-K | 07/26/22 | 001-40034 |
| 4.5 | | 股权权证的形式。 | | 8-K | 12/13/22 | 001-40034 |
| 4.6 | | 兑换认股权证表格。 | | 8-K | 12/13/22 | 001-40034 |
| 4.7△ | | GRI生物运营公司高级担保票据的格式。 | | 8-K | 12/13/22 | 001-40034 |
| 4.8 | | 发行给TEP Biotech，LLC的认购权证，日期为2018年11月2日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 4.9 | | 向TEP Biotech，LLC发行的股票认购权证，日期为2019年12月3日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 4.10 | | 发行给TEP Biotech，LLC的认购权证，日期为2022年7月7日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 4.11 | | 向欧宝·格雷夫发行的股票认购权证，日期为2022年7月7日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 4.12 | | 向欧宝·格雷夫发行的股票认购权证，日期为2020年11月4日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 4.13 | | 向Dinver LLC发行的股票认购权证，日期为2020年11月4日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 4.14 | | 向Eric Reiter发行的股票认购权证，日期为2020年11月4日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 4.15 | | 向FT618 Investments，LLC发行的认股权证，日期为2020年11月9日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 4.16 | | 向FT618 Investments，LLC发行的认股权证，日期为2020年12月28日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 4.17 | | 《2020年认股权证修订表》。 | | S-4/A | 01/27/23 | 333-268977 |
| 4.18 | | 《2022年认股权证修订表》。 | | S-4/A | 01/27/23 | 333-268977 |
| 4.19△ | | GRI Bio Operations，Inc.和Altium Growth Fund，LP之间的证券购买协议，日期为2022年12月13日。 | | 8-K | 12/13/22 | 001-40034 |
| 4.20△ | | 证券购买协议，由本公司，GRI Bio运营，Inc.和Altium Growth Fund，LP，日期为2022年12月13日。 | | 8-K | 12/13/22 | 001-40034 |
| 4.21△ | | 本公司、GRI Bio Operations，Inc.和Altium Growth Fund，LP之间的证券购买协议的综合修正案，日期为2023年2月17日。 | | S-4 | 03/06/23 | 333-268977 |
| 4.22 | | 投资者权利协议，由本公司和Salmon Pharma GmbH签署，日期为2019年7月25日。 | | S-1 | 10/23/20 | 333-249636 |
| 4.23△ | | 公司及其某些股东之间的投票协议，日期为2020年12月30日。 | | S-1 | 10/23/20 | 333-249636 |
| 4.24 | | 预付资金认股权证表格。 | | S-1/A | 01/31/24 | 333-276025 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 4.25 | | B—1系列普通认股权证。 | | S-1/A | 01/31/24 | 333-276025 |
| 4.26 | | B—2系列普通认股权证。 | | S-1/A | 01/31/24 | 333-276025 |
| 4.27 | | 证券说明。 | X | | | |
10.1# |
| A&R 2018股权激励计划。 | | 10-Q | 05/15/23 | 001-40034 |
10.2# |
| 公司2018年股权激励计划下的非限制性股票期权协议格式。 | | S-1 | 10/23/20 | 333-249636 |
10.3# |
| 公司2018年股权激励计划下的激励股票期权协议格式。 | | S-1 | 10/23/20 | 333-249636 |
10.4# |
| Gri Bio Operations，Inc.2015年股权激励计划。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
10.5 |
| 许可协议，由公司和Medice Arzneimittel Putter GmbH&Co.KG签署，日期为2020年1月6日。 | | S-1 | 10/23/20 | 333-249636 |
10.6 |
| 公司支持协议的格式，由GRI Bio Operations，Inc.与其中每个协议中指定的每一方之间签署，日期为2022年12月13日。 | | 8-K | 12/13/22 | 001-40034 |
10.7 |
| GRI Bio Operations，Inc.支持协议，由公司和其中每个协议中指定的各方之间签署。日期为2022年12月13日。 | | 8-K | 12/13/22 | 001-40034 |
10.8 |
| 配售代理协议，由公司和Ladenburg Thalmann & Co.，Inc.，日期为2022年5月13日。 | | 8-K | 05/13/22 | 001-40034 |
10.9△ |
| 证券购买协议的形式。 | | 8-K | 05/13/22 | 001-40034 |
10.10△ |
| 修正案编号：1证券购买协议，由本公司与签名页上确定的每一购买者之间签署，日期为2022年7月25日。 | | 8-K | 07/26/22 | 001-40034 |
10.11# |
| GRI生物运营公司和肖恩·爱德华兹之间的激励性股票期权协议，日期为2016年11月4日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
10.12# |
| GRI Bio Operations，Inc.和RoHit Loomba之间的非限制性股票期权协议，日期为2016年11月4日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
10.13# |
| GRI生物运营公司和Gerald Yakatan之间的非限制性股票期权协议，日期为2016年11月4日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
10.14△ |
| GRI生物运营公司和艾伯特农业公司签署的限制性股票购买协议，日期为2009年11月1日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
10.15# |
| GRI生物运营公司和阿尔伯特农业公司之间的限制性股票奖励协议，日期为2015年4月2日，经GRI生物运营公司和阿尔伯特农业公司之间的限制性股票奖励协议修正案修订，日期为2022年12月7日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
10.16#△ |
| GRI Bio Operations，Inc.和Vipin Kumar Chaturvedi签署的限制性股票购买协议，日期为2009年3月28日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
10.17# |
| GRI Bio Operations，Inc.和Vipin Kumar Chaturvedi之间的限制性股票奖励协议，日期为2015年4月2日，经GRI Bio Operations，Inc.和Vipin Kumar Chaturvedi之间的限制性股票奖励协议修正案修订，日期为2022年12月7日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
10.18# |
| GRI生物运营公司和肖恩·爱德华兹之间的限制性股票奖励协议，日期为2021年3月31日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 10.19# | | GRI生物运营公司和肖恩·爱德华兹之间的限制性股票奖励协议，日期为2022年12月7日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 10.20#△ | | GRI生物运营公司和W.Marc Hertz签署的限制性股票购买协议，日期为2009年3月28日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 10.21# | | GRI Bio Operations，Inc.和W.Marc Hertz之间的限制性股票奖励协议，日期为2015年4月2日，经GRI Bio Operations，Inc.和W.Marc Hertz之间的限制性股票奖励协议修正案修订，日期为2022年12月7日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 10.22# | | GRI生物运营公司和W.Marc Hertz签署的限制性股票奖励协议，日期为2021年3月31日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 10.23# | | GRI生物运营公司和W.Marc Hertz签署的限制性股票奖励协议，日期为2022年12月7日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 10.24# | | 咨询和临床咨询委员会协议，由GRI Bio Operations，Inc.和Rohit Loomba医学博士2016年6月3日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 10.25# | | 咨询和科学咨询委员会协议，由GRI Bio Operations，Inc.和Vipin Kumar Chaturvedi亲自或通过Vidur Discovery LLC签署，日期为2018年10月31日。 | | S-4 | 12/23/22 | 333-268977 |
| 10.26△ | | La Jolla Shores Plaza，LLC和GRI Bio Operations，Inc.之间的租赁协议，日期为2018年3月2日，该物业位于加利福尼亚州拉霍亚208号Avenida de la Playa 2223，Suite208,92037,2021年2月16日和2024年2月20日修订。 | X | | | |
| 10.27# | | 修改和重新制定了非员工董事薪酬计划。 | | S-1/A | 12/04/23 | 333-274972 |
| 10.28# | | 赔偿协议格式。 | | 8-K | 04/21/23 | 001-40034 |
| 10.29# | | GRI生物运营公司和马克·赫兹博士签署的雇佣协议，日期为2023年2月20日。 | | S-4/A | 02/24/23 | 333-268977 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.30# | | GRI生物运营公司和Leanne M.Kelly之间的雇佣协议，日期为2023年2月20日。 | | S-4/A | 02/24/23 | 333-268977 |
| 10.31# | | GRI Bio Operations，Inc.和Vipin Kumar Chaturvedi之间的雇佣协议，日期为2023年2月20日。 | | S-4/A | 02/24/23 | 333-268977 |
| 10.32# | | GRI生物运营公司和阿尔伯特·阿格罗博士签署的咨询协议，日期为2023年1月9日。 | | 8-K | 04/21/23 | 001-40034 |
| 10.33# | | 本公司与David·贝克之间的分居协议，日期为2023年4月21日。 | | 8-K | 04/21/23 | 001-40034 |
| 10.34# | | 本公司与艾伯特·阿格罗博士签订的雇佣协议，日期为2023年7月1日。 | | 10-Q | 08/14/23 | 001-40034 |
| 10.35△ | | 资产购买协议，由公司和Aardvark治疗公司签署，日期为2023年8月22日。 | | 8-K | 08/23/23 | 001-40034 |
| 10.36△ | | 证券购买协议格式。 | | S-1/A | 01/31/24 | 333-276025 |
| 10.37 | | 安置代理协议书的格式。 | | S-1/A | 01/31/24 | 333-276025 |
21.1 |
| 附属公司 | | S-1/A | 12/04/23 | 333-274972 |
| 23.1 | | 独立注册会计师事务所的同意 | X | | | |
24.1 |
| 董事和某些执行人员的授权书（包含在签名页） | | | | |
31.1 | | 根据《证券交易法》第13 a-14（a）条或第15 a-14（a）条的规定，对首席执行官进行认证。 | X | | | |
31.2 | | 根据《交易法》第13a—14（a）条或第15a—14（a）条对首席财务官的认证 | X | | | |
| 32.1+ | | 依据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条对主要行政官员的证明 | X | | | |
| 32.2+ | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的证明 | X | | | |
| 97 | | 追回政策。 | | 10-Q | 11/14/23 | 001-40034 |
| 101寸 | | xbrl实例文档 | | | | |
| 101 SCH | | XBRL分类扩展架构Linkbase文档 | | | | |
| 101校准 | | XBRL分类扩展计算链接库文档 | | | | |
| 101 DEF | | XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | | | | |
| 101实验 | | XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | | | | |
| 101高级版 | | XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | | | | |
| 104 | | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中 | | | | |
除非另有说明，证据随附。
△ 根据第S—K条第601（a）（5）项，附表及证物已被略去。本公司承诺应美国证券交易委员会的要求提供任何遗漏的附表的补充副本。
# 表示管理合同或任何补偿计划、合同或安排。
+ 本年度报告10—K表格随附的附件32.1证明不被视为已提交给美国证券交易委员会，也不应通过引用的方式纳入注册人根据1933年证券法（经修订）或1934年证券交易法（经修订）提交的任何文件中，不论在本年报以表格10—K提交日期之前或之后提交，不论该等提交文件所载的任何一般法团语言。
签名
根据1934年《证券交易法》第13节或第15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本年度报告。
| | | | | | | | |
| Gri Bio，Inc. |
| | |
| 日期：2024年3月28日 | 发信人： | /S/W.Marc Hertz |
| | Name：life's a game Marc Hertz博士 |
| | 职务：总裁和首席执行官 |
签名和授权书
请通过这些陈述了解所有人，每个签名在下面的人构成并任命David Baker作为其真实和合法的代理人和代理人，每个人都有完全的替代和重新替代权，并以其名义、地点和替代，以任何和所有身份签署本年度报告的任何和所有修订，并将其存档，与美国证券交易委员会（SEC）签署协议，授予上述事实律师和代理人及其每一个人充分的权力和授权，以尽可能充分地实现或能够亲自实现的所有意图和目的，特此批准并确认所有这些事实上的律师和代理人，或他们中的任何人，或他们的替代者，可以根据本协议合法地做或安排做。
根据1934年《证券交易法》的要求，本年度报告已由以下人员代表注册人在指定日期以注册人的身份签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| 书名/作者Marc Hertz，Ph.D. | | 董事首席执行官总裁 (首席行政主任) | | 2024年3月28日 |
| 马克·赫兹博士。 | | | |
| | | | |
| /S/琳恩·凯利 | | 首席财务官 (首席财务会计官) | | 2024年3月28日 |
| 琳恩·凯利 | | | |
| | | | |
| /s/David Szekeres | | 董事，董事会主席 | | 2024年3月28日 |
| David·斯克尔斯 | | | | |
| | | | |
| /s/David Baker | | 董事 | | 2024年3月28日 |
| David面包师 | | | | |
| | | | |
| /s/Roelof Rongen | | 董事 | | 2024年3月28日 |
| 鲁洛夫·龙根 | | | | |
| | | | |
| /s/Camilla V. Simpson，M.Sc. | | 董事 | | 2024年3月28日 |
| Camilla V. Simpson，M.Sc. | | | | |
合并财务报表索引
| | | | | |
独立注册会计师事务所报告 | F-2 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表 | F-3 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并业务报表 | F-4 |
截至2023年及2022年12月31日止年度的合并股东权益变动表（亏损） | F-5 |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并现金流量表 | F-6 |
合并财务报表附注 | F-7 |
独立注册会计师事务所报告
致GRI Bio，Inc.的董事会和股东：
对财务报表的几点看法
吾等已审核随附GRI Bio，Inc.的综合资产负债表。本公司（“本公司”）截至2023年12月31日及2022年12月31日止两年期各年度的相关合并经营报表、股东权益变动（亏损）、现金流量及相关附注（统称“财务报表”）。我们认为，上述财务报表在所有重大方面公允列报了贵公司于2023年及2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日止两年期间各年度的经营成果和现金流量，符合美利坚合众国公认的会计原则。
关于持续经营的解释性段落
随附财务报表乃假设本公司将持续经营而编制。诚如财务报表附注2所述，本公司经营业务录得经常性亏损及资本净额不足，令人对其持续经营能力产生重大疑问。管理层有关该等事项的计划亦载于附注2。财务报表不包括因这种不确定性的结果而可能产生的任何调整。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行程序以评估财务报表因错误或欺诈而存在重大错报的风险，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计工作还包括评价管理部门所采用的会计原则和所作的重大估计，以及评价财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。
Sadler，Gibb & Associates，LLC
自2022年以来，我们一直担任公司的审计师。
德雷珀，德克萨斯州
2024年3月28日
Gri Bio，Inc.
合并资产负债表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 1,808 | | | $ | 9 | |
| | | |
| 预付费用和其他流动资产 | 1,126 | | | 303 | |
| 流动资产总额 | 2,934 | | | 312 | |
| 财产和设备，净额 | 8 | | | 4 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 14 | | | 67 | |
| 总资产 | $ | 2,956 | | | $ | 383 | |
| | | |
| 负债和股东权益(赤字) | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 1,410 | | | $ | 1,294 | |
| 应计费用 | 1,270 | | | 36 | |
| 来自员工的预付款 | — | | | 5 |
| 认股权证法律责任 | 3 | | | — |
| 过渡期本票，净额 | — | | | 602 | |
| 经营租赁负债，流动 | 14 | | | 57 | |
| 流动负债总额 | 2,697 | | | 1,994 | |
| | | |
| 非流动经营租赁负债 | — | | | 14 | |
| 总负债 | 2,697 | | | 2,008 | |
| | | |
| 承付款和或有事项(附注13) | | | |
| | | |
| 股东权益(赤字)： | | | |
普通股，$0.0001票面价值；250,000,000授权股份；645,738和142,820截至2023年12月31日和2022年12月31日的已发行和已发行股票 | — | | | — | |
| 追加实收资本 | 31,792 | | | 16,871 | |
| | | |
| 累计赤字 | (31,533) | | | (18,496) | |
| 股东权益合计(亏损) | 259 | | | (1,625) | |
| 总负债和股东权益(赤字) | $ | 2,956 | | | $ | 383 | |
见合并财务报表附注。
Gri Bio，Inc.
合并业务报表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| | | |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | $ | 3,232 | | | $ | 242 | |
| 一般和行政 | 8,155 | | | 1,997 | |
| 总运营费用 | 11,387 | | | 2,239 | |
| 运营亏损 | (11,387) | | | (2,239) | |
| 其他收入 | 250 | | | — | |
| 认股权证负债的公允价值变动 | 182 | | | — | |
| 债务清偿损失 | — | | | (325) | |
| 利息支出，净额 | (2,082) | | | (653) | |
| 净亏损 | $ | (13,037) | | | $ | (3,217) | |
| 普通股基本每股净亏损和稀释后每股净亏损 | $ | (28.25) | | | $ | (24.95) | |
| 加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股 | 461,566 | | | 128,994 | |
见合并财务报表附注。
Gri Bio，Inc.
合并股东权益变动表(亏损)
(以千为单位，股票除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 可赎回普通股 | | | 普通股 | | 其他内容
实收资本 | | 累计
赤字 | | 股东的
权益(赤字) |
| | 股票 | | 金额 | | | 股票 | | 金额 | | | |
| 平衡，2021年12月31日 | | 1,116 | | | $ | 124 | | | | 121,631 | | | $ | — | | | $ | 10,431 | | | $ | (15,279) | | | $ | (4,848) | |
| 基于股票的薪酬费用 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 25 | | | — | | | 25 | |
| 发行认股权证及与可换股承兑票据有关的非或然实益转换特征 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 60 | | | — | | | 60 | |
| 发行与不可转换承兑票据有关的认股权证 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 30 | | | — | | | 30 | |
| 转换可转换本票 | | — | | | — | | | | 22,172 | | | — | | | 5,337 | | | — | | | 5,337 | |
| 为支付应计赔偿金而发放的限制性股票奖励 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 417 | | | — | | | 417 | |
| 发行与发行过渡期本票有关的认股权证 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 571 | | | — | | | 571 | |
| 赎回可赎回普通股 | | (1,116) | | | (124) | | | | (1,116) | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 限制性股票的归属 | | — | | | — | | | | 133 | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 净亏损 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (3,217) | | | (3,217) | |
| 平衡，2022年12月31日 | | — | | | $ | — | | | | 142,820 | | | $ | — | | | $ | 16,871 | | | $ | (18,496) | | | $ | (1,625) | |
| 基于股票的薪酬费用 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 388 | | | — | | | 388 | |
| 限制性股票归属 | | — | | | — | | | | 23,501 | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 认股权证发行 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 532 | | | — | | | 532 | |
| 授权证行使 | | — | | | — | | | | 229,645 | | | — | | | 12 | | | — | | | 12 | |
| 结算前融资中普通股的发行 | | — | | | — | | | | 173,558 | | | — | | | 11,721 | | | — | | | 11,721 | |
| 发行普通股以结算过桥票据 | | — | | | — | | | | 7,756 | | | — | | | 3,333 | | | — | | | 3,333 | |
| 发行普通股用于反向资本重组费用 | | — | | | — | | | | 4,363 | | | — | | | 1,875 | | | — | | | 1,875 | |
| 在反向资本重组中向瓦隆股东发行普通股 | | — | | | — | | | | 64,095 | | | — | | | (2,940) | | | — | | | (2,940) | |
| 净亏损 | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (13,037) | | | (13,037) | |
| 平衡，2023年12月31日 | | — | | | $ | — | | | | 645,738 | | | $ | — | | | $ | 31,792 | | | $ | (31,533) | | | $ | 259 | |
见合并财务报表附注。
Gri Bio，Inc.
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 经营活动的现金流： | | | |
| 净亏损 | $ | (13,037) | | | $ | (3,217) | |
| 对净亏损与业务活动中使用的现金进行核对的调整： | | | |
| 折旧费用 | 4 | | | 3 | |
| 债务折价摊销和发行成本 | 2,104 | | | 217 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 388 | | | 25 | |
| 债务清偿损失 | — | | | 325 | |
| 认股权证负债的公允价值变动 | (182) | | | — | |
| 减少经营性租赁使用权资产 | 53 | | | 47 | |
| 营业资产和负债变动： | | | |
| 预付费用和其他流动资产 | (547) | | | (35) | |
| 应付帐款 | 2,159 | | | 897 | |
| 应计费用 | 125 | | | 696 | |
| 经营租赁负债 | (57) | | | (43) | |
| 用于经营活动的现金 | (8,990) | | | (1,085) | |
| | | |
| 投资活动： | | | |
| | | |
| | | |
| 购置财产和设备 | (8) | | | (3) | |
| 用于投资活动的现金 | (8) | | | (3) | |
| | | |
| 融资活动： | | | |
| 来自员工的预付款 | 190 | | | 35 | |
| 偿还雇员预付款 | (195) | | | (30) | |
| 发行不可兑换期票的收益 | — | | | 125 | |
| 偿还不可兑换期票 | — | | | (125) | |
| 发行可转换本票所得款项 | — | | | 125 | |
| 可转换本票的偿还 | — | | | (125) | |
| 发行过渡期本票所得款项 | 1,250 | | | 1,250 | |
| 收市前融资发行普通股所得 | 12,250 | | | — | |
| 行使认股权证所得收益 | 12 | | | — | |
| 反向资本重组获得的现金 | 941 | | | — | |
| 支付反向资本重组费用 | (2,984) | | | — | |
| 支付递延股票发行费用 | (517) | | | (111) | |
| 债务发行费用的支付 | (150) | | | (13) | |
| 赎回可赎回普通股 | — | | | (124) | |
| 融资活动提供的现金 | 10,797 | | | 1,007 | |
| | | |
| 现金及现金等价物净增(减) | 1,799 | | | (81) | |
| 期初现金及现金等价物 | 9 | | | 90 | |
| 期末现金及现金等价物 | $ | 1,808 | | | $ | 9 | |
| | | |
| 补充披露现金流量信息： | | | |
| 支付利息的现金 | $ | — | | | $ | 33 | |
| 补充披露或非现金活动： | | | |
| 发行股票偿还过桥贷款 | $ | 3,333 | | | $ | — | |
| 可转换本票的非或有利益转换特征 | $ | — | | | $ | 60 | |
| 为支付应计补偿而发放的限制性股票奖励 | $ | — | | | $ | 417 | |
| 就承兑票据发行权证确认债务折让及追加实缴股本 | $ | 532 | | | $ | 601 | |
| 本票的折算 | $ | — | | | $ | 5,337 | |
| 与反向资本重组有关的净负债 | $ | 3,881 | | | $ | — | |
| 债务和递延股票发行费用列入应付账款和应计费用 | $ | 226 | | | $ | 340 | |
| 发行股票以支付反向资本重组成本 | $ | 1,875 | | | $ | — | |
| 发行认股权证以支付股票发行成本 | $ | 18 | | | $ | — | |
见合并财务报表附注
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
1. 业务的组织和描述
Gri Bio，Inc.(GRI或公司)，总部设在加利福尼亚州拉荷亚，于2009年5月在特拉华州注册成立。
GRI是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、开发和商业化创新疗法，这些疗法针对与导致炎症、纤维化和自身免疫疾病的免疫反应失调相关的严重疾病。该公司的目标是在开发治疗这些疾病的疗法方面成为行业领先者，并改善这些疾病患者的生活。该公司的主要候选产品GRI-0621是一种1型自然杀伤T细胞(INKT I)的口服抑制剂，目前正在开发用于治疗特发性肺纤维化(IPF)等严重纤维化肺部疾病。该公司的候选产品组合还包括GRI-0803和500多种化合物的专有库。GRI-0803是从文库中挑选出来的先导分子，是一种新型的2型自然杀伤T细胞(NKT II)口服激动剂，正在开发用于治疗自身免疫性疾病，其大部分临床前工作是在系统性红斑狼疮(SLE)或狼疮和多发性硬化症(MS)中进行的。
与瓦隆制药公司的反向合并。
于2023年4月21日，根据本公司、GRI Bio Operations，Inc.(前身为GRI Bio，Inc.)及Vallon Merge Sub，Inc.(本公司的全资附属公司)于2023年2月17日修订的于2022年12月13日修订的合并协议及计划，Merge Sub与GRI Operations合并并并入GRI Operations(合并)，GRI Operations作为本公司的全资附属公司继续存在。与合并有关，紧接在合并生效时间(生效时间)之前，本公司按1：30的比例对其普通股进行了反向股票拆分(2023年4月的反向股票拆分)。2024年1月29日，本公司以七比一的比例对其普通股进行了反向股票拆分(2024年1月的反向股票拆分以及2023年4月的反向股票拆分)。除非另有说明，否则这些财务报表中提及的所有股份和每股金额都反映了反向股票拆分。此外，随着合并的结束，公司更名为“Vallon PharmPharmticals，Inc.”致GRI Bio，Inc.
陈述的基础
如附注4所述，合并乃按反向资本重组入账，根据反向资本重组，合并前本公司的历史财务报表为会计收购方GRI业务的历史财务报表。合并前综合财务报表及附注内列载的所有普通股、每股及相关资料已于适用范围内追溯调整，以反映所有列报期间的换股比率(定义见下文)及反向股份分拆。
反向股票拆分
2023年4月21日，与合并有关，在生效时间之前，公司实施了2023年4月的反向股票拆分。2024年1月30日，公司实施了2024年1月的反向股票拆分。股东权益以及所附财务报表中提及的所有股份和每股金额已进行追溯调整，以反映所有列报期间的1：30反向股票拆分和7：7反向股票拆分。
2. 流动性
编制这些财务报表的依据是，本公司是一家持续经营的公司，除其他事项外，该公司考虑在正常业务过程中实现资产和偿还负债。该公司自成立以来没有从运营中产生任何重大收入，预计在可预见的未来也不会产生这样的收入。该公司自2009年成立以来已出现营业亏损，并因此产生了$31,533截至2023年12月31日的累计赤字。本公司迄今已透过发行股本及债务证券满足营运资金需求。截至2023年12月31日，本公司拥有现金约$1,808.
在签署合并协议时，本公司、GRI运营部和Altium Growth Fund，LP（Altium）于2022年12月13日签署了一份证券购买协议（股权交易协议），据此，Altium同意投资美元。12,250以现金支付，并注销任何未偿还本金和桥梁票据（定义见下文）的应计利息，以换取紧接合并完成前发行GRI运营普通股股份。根据股权买卖协议，
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
就在收盘前，GRI运营部门发布了969,602将GRI运营普通股(初始股票)出售给Altium和3,878,411GRI运营普通股的股份(额外股份)由托管代理托管，净收益为#美元11,704，扣除发售费用$546.
于收盘时，根据合并，最初的股份兑换为合共36,263公司普通股股份，面值$0.0001每股(普通股)和额外股份折算为合计145,052普通股股份。2023年5月8日，根据股权SPA的条款，本公司和Altium授权托管代理在符合实益所有权限制的情况下，向Altium支付为交换额外股份而发行的所有普通股。
于2024年2月1日，本公司订立证券购买协议(购买协议)，根据该协议，本公司同意以公开发售方式发行及出售：(I)330,450普通股股份，(二)4,669,550预融资权证(预融资权证)可行使的总金额为4,669,550普通股股份，(三)5,000,000B-1系列普通权证(B-1系列普通权证)可行使的总金额为5,000,000普通股股份；及(Iv)5,000,000B-2系列普通权证(B-2系列普通权证，以及B-1系列普通权证，普通权证)可行使的总金额为5,000,000普通股总收益为美元5,500。在截至2023年12月31日的10-K表格年度报告(年报)中，普通权证连同预付资金的权证称为“权证”。这些证券以(A)项的组合形式发售一共享或 一预供资认股权证，连同（b） 一B—1系列普通逮捕证和 一B—2系列普通认股权证，合并购买价为美元1.10(less美元0.0001每一个预先准备好的保证金）。
在若干拥有权限制的规限下，认股权证可于发行时行使。每份预筹资金认股权证可行使， 一普通股，每股价格为美元0.0001并且不会过期。每一系列B—1普通认股权证可行使至 一普通股，每股价格为美元1.10对于一个五年制2024年2月6日，即发行之日之后。每一系列B—2普通认股权证可行使至 一普通股，每股价格为美元1.10为.18-发行日期2024年2月6日之后的一个月。关于根据购买协议发行证券，A-1系列认股权证的行权价降至面值，即#美元。0.0001，根据A-1系列认股权证的条款，每股。
根据本公司目前的营运计划，本公司相信其现有现金及现金等价物将足以支付至2024年下半年的营运开支及资本开支需求。
该公司是否有能力继续经营下去，取决于它是否有能力筹集更多的资本来支持它的业务活动，包括它的研究和开发计划。与合并相关发行的T系列认股权证目前不受公司强制行使的约束，因为强制行使的股权条件包括(除其他事项外)普通股的价值加权平均价格至少为$64.47T系列认股权证指定期间的每股收益，并不符合。本公司拟透过额外发行股本证券及/或短期或长期债务安排筹集资金，但无法保证在需要时可获得任何此类融资，即使本公司的研发工作取得成功。倘本公司未能按可接受的条款及所需金额获得额外融资以充份其未来营运需要，则可能被迫减少或完全停止其营运。因此，对本公司自发布该等财务报表起计一年内持续经营的能力存在重大疑问。该等财务报表不包括可能因此不确定性而导致的与记录资产金额或金额的可收回性及分类以及负债分类有关的任何调整。
3. 重要会计政策摘要
本年度报告所指的“权威性指引”系指财务会计准则委员会(FASB)的会计准则编纂(ASC)和会计准则更新(ASU)中美国公认的会计原则。
合并原则
合并财务报表包括GRI Bio，Inc.及其全资子公司GRI Bio Operations，Inc.的账户。所有公司间余额和交易均已注销。
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
预算的使用
按照公认会计准则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响报告期间报告的资产和负债数额、披露财务报表日期的或有资产和负债以及报告的费用数额。估计及假设主要就购股权估值、可转换票据内含衍生工具、认股权证发行及其后重估、与递延税项资产有关的估值免税额、收入确认、应计开支及估计融资租赁的递增借款利率而作出。如果实际结果与公司的估计不同，或者这些估计在未来期间进行了调整，公司的经营业绩可能受益于任何此类估计的变化，也可能受到此类变化的不利影响。
现金和现金等价物
现金等价物是指在购买时可随时转换为原始到期日为三个月或以下的现金的高流动性投资，截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日包括对货币市场基金的投资。银行在美国银行的存款保险最高可达$250由联邦存款保险公司提供。该公司的未投保现金余额为#美元。1,2242023年12月31日。公司截至2022年12月31日的现金余额已全额投保。
公允价值计量
本公司遵循ASC 820，公允价值计量和披露(ASC 820)，以计量其财务报表的公允价值和关于其金融工具的公允价值的披露。ASC 820建立了在GAAP中计量公允价值的框架，并扩大了关于公允价值计量的披露。公允价值被定义为在计量日期在市场参与者之间的有序交易中从出售资产中获得的价格或支付的转移负债的价格。为提高公允价值计量和相关披露的一致性和可比性，ASC 820建立了公允价值等级，将用于计量公允价值的估值技术的投入划分为三个大致水平。ASC 820定义的公允价值层次的三个层次如下：
1级: 截至报告日期，相同资产或负债在活跃市场上的报价。
2级：第一级所包括的活跃市场报价以外的定价投入，截至报告日期可直接或间接观察到。
3级：对投入进行定价，这些投入通常是不可观察到的投入，也没有市场数据的证实。
截至2023年12月31日，公司的金融工具包括现金、现金等价物、预付费用和其他流动资产、应付账款、应计费用和某些负债分类认股权证。资产负债表中报告的现金、现金等价物、预付费用和其他流动资产、应付帐款和应计费用的账面价值根据这些工具的短期到期日接近其公允价值。本公司确认在事件发生之日或导致转移的情况发生变化时公允价值层级之间的转移。于2023年12月31日，除负债分类认股权证外，并无按公允价值按经常性基础计量的金融资产或负债。
2022年5月，瓦隆制药公司(Vallon)发行了与证券购买协议相关的认股权证。Vallon根据ASC 815-40评估认股权证，衍生品和套期保值-实体自有权益的合同(ASC 815—40），并得出结论，认股权证中有关在若干情况下降低行使价的条文，排除认股权证作为权益组成部分入账。因此，认股权证在资产负债表上记录为负债。Vallon使用柏力克—舒尔斯估值模式记录认股权证发行时之公平值。
本公司须于每个报告日期重估认股权证的价值，并于其经营报表中记录任何公平值变动。由于在估值中需要使用对公允价值计量有重大意义且不可观察的假设，权证的估值被视为公允价值层次的第三级。3级认股权证负债的公允价值变动反映在截至2023年12月31日的年度经营报表中。
递延股票发行成本
递延股票发行成本是指直接可归因于拟发行证券而产生的递增法律成本。该等成本于成交时从各自发售的总收益中扣除。
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
财产和设备
财产和设备按成本列报。公司在资产投入使用时开始计提折旧。计算机和外围设备在使用年限内按直线折旧三年.
租契
本公司通过确定合同是否在一段时间内转让或控制已确定的财产、厂房或设备的使用权以换取对价，来确定一项安排是否为合同开始时的租赁。租赁可分为融资租赁或经营性租赁。随附资产负债表确认的租赁使用权(ROU)资产和租赁负债分别代表在租赁期内使用标的资产的权利和支付租赁产生的租赁款项的义务。
当符合下列一项或多项准则时，本公司将租赁分类为融资租赁：(I)租赁在租赁期结束时将标的资产的所有权转让给本公司，(Ii)租赁授予购买本公司合理确定将行使的标的资产的选择权，(Iii)租期为标的资产剩余使用年限的大部分，(Iv)租赁付款总额的现值等于或基本上超过标的资产的全部公允价值，或(V)标的资产具有专门性，预计在租赁期结束时没有出租人的其他用途。截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司没有任何融资租赁。不符合上述任何标准的租赁被归类为经营性租赁。
于租赁开始日，本公司确认其经营租赁的ROU资产和租赁负债，但原始租赁期限为12个月或以下的短期经营租赁除外。ROU资产最初按成本计量，主要包括租赁负债的初始金额加上任何租赁预付款。租赁负债最初按尚未支付的租赁付款的现值计量，并使用本公司在类似经济环境下与基础租赁类似的金额和条款的抵押贷款的递增借款利率估计进行贴现。之所以使用这个贴现率，是因为公司租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。
授予现有租赁资产额外一段时间(即未包括在原始租赁协议中的一段时间)使用权的租赁修改不作为单独的合同入账；然而，在执行该等修改时，将重新评估根据合同到期的剩余对价的租赁期限、分类、贴现率和计量。
经营性租赁的租赁费用在租赁期内以直线法确认，并计入营业费用。
债务贴现
与本票项下本金垫款相关的认股权证、普通股及认购期权转让的相对公允价值、与可转换本票修改相关的嵌入转换期权的公允价值增加，以及非或有利益转换功能的内在价值被记录为债务折扣，按实际利息法在票据估计条款上摊销为额外利息支出。
发债成本
债务发行成本是指直接可归因于发行债务而产生的增量法律成本和其他成本。该等成本按有关负债账面值的直接减少额计入，并按实际利息法于债务估计年期内摊销为额外利息开支。
认股权证法律责任
本公司根据ASC 815—40评估与2022年5月登记的直接融资（附注10）有关的发行权证， 衍生品和套期保值-实体自有权益的合同(ASC 815—40），并得出结论，认股权证中有关在若干情况下降低行使价的条文，排除认股权证作为权益组成部分入账。由于认股权证符合ASC 815所设想的衍生工具的定义，认股权证在随附的综合资产负债表中记录为衍生工具负债，并根据ASC 820在开始时和每个报告日期按公允价值计量， 公允价值计量，公允价值变动在变动期内随附的综合经营报表中确认。衍生负债最终将于认股权证行使时转换为普通股，或于认股权证期限届满时终止。行使时，股份的内在价值
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
已发行股票被转移到股东权益中。已发行股票的内在价值与认股权证的公允价值之间的差额在行使期内随附的综合经营报表中记为交易所损益。
研究与开发
研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发费用包括与研究和开发活动相关的人员成本，包括第三方承包商进行研究、进行临床试验以及制造药物供应和材料。本公司根据其对所提供服务的估计和所发生的成本，应计外部服务提供商(包括合同研究组织和临床研究人员)发生的费用。
基于股票的薪酬
公司根据ASC主题718确认员工和非员工股票薪酬的费用，基于股票的薪酬(ASC 718)。ASC 718要求使用基于公允价值的方法对此类交易进行会计处理。期权的估计公允价值根据期权授予日期的公允价值在归属期间摊销，并使用Black-Scholes期权定价模型计算。该公司对发生的没收进行了核算。在考虑本公司授予期权时标的股票的公允价值时，本公司考虑了几个因素，包括由市场交易确定的公允价值。基于股票期权的薪酬包括对股票期权何时行使和股价波动的估计和判断。行使购股权的时间并非本公司所能控制，而取决于多项因素，包括本公司的市值及购股权持有人的财务目标。这些估计可能会对股票薪酬支出产生实质性影响，但不会对现金流产生影响。对最终授予的基于股份的奖励的估计需要判断，如果实际结果或更新的估计与原始估计不同，如在订正估计数期间，数额记为累计调整数。该公司对发布的员工和顾问期权均使用预期期限，而不是合同条款。
所得税
所得税按资产负债法核算。本公司确认递延税项资产及负债与本公司资产及负债的财务报告基准与计税基准之间的暂时性差异，以及结转净营业亏损的预期收益。于暂时性差额预期结算期间适用的税率及法律变动对递延税项(如有)的影响，已反映在颁布期间本公司的财务报表中。如果根据证据的分量，部分或全部递延税项资产更有可能无法变现，则递延税项资产的计量在必要时会减少。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，该公司得出结论，其所有递延税项净资产都需要全额估值准备。本公司在随附的综合财务报表中没有记录不确定的税务状况、利息或罚款的金额。
每股普通股净亏损
每股普通股的基本净亏损是根据每年发行在外的普通股的加权平均数计算的。每股普通股摊薄净亏损是根据每年发行在外的普通股的加权平均数计算的，加上每年被认为是发行在外的期权的摊薄影响，按照ASC 260， 每股收益由于本公司于截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度均录得净亏损，每股普通股摊薄净亏损与期内每股普通股基本净亏损相同，因为潜在摊薄证券的影响是反摊薄的。
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
不计入普通股每股摊薄净亏损的普通股等价物如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 股票期权 | 32,642 | | | 12,781 | |
| 认股权证 | 298,553 | | | 8,130 | |
| 附买回权利的限制性股票 | — | | | 23,500 | |
| 331,195 | | | 44,411 | |
近期会计公告
本公司考虑所有ASU的适用性及影响。下文未讨论的会计单位经评估后确定为不适用或预期对财务报表的影响甚微。
2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，所得税(专题740)：所得税披露的改进(ASU 2023-09)。ASU 2023-09中的修订旨在通过改进所得税披露，提高所得税披露的透明度和决策有用性，主要涉及税率调节和已支付所得税信息。ASU 2023-09对公共实体在2024年12月15日之后的年度期间有效，并允许提前采用。管理层目前正在评估这一更新对公司财务报表的影响。
2023年10月，FASB发布了ASU 2023-06，披露改进：响应美国证券交易委员会的披露更新和简化倡议进行编纂修订(ASU 2023-06). 中的修正案 ASU2023-06代表了一些变化，以澄清或改进对编纂中各种主题的披露和呈现要求，并使这些要求与美国证券交易委员会的规定保持一致。对于受美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)现有披露要求约束的实体，每次修订的生效日期将是美国证券交易委员会从S-X法规或S-K法规中删除相关披露的生效日期，禁止及早采用。 管理层目前正在评估这一更新及其生效日期的影响，但预计更新不会对公司的财务报表产生实质性影响。
于2022年1月1日，本公司采纳ASU 2020-06， 债务--可转换债务和其他期权(分主题470-20)和衍生工具和对冲--实体自身权益的合同(分主题815-40)(ASU 2020-06)。ASU 2020-06处理因将GAAP应用于某些具有负债和股权特征的金融工具的复杂性而确定的问题。修订重点是修订关于可转换工具的指导意见和关于实体自身股本合同的衍生品范围例外的指导意见。采用这一准则并未对公司的财务报表产生实质性影响。
4. 与Vallon合并
2023年4月21日，根据合并协议，合并子公司与Private GRI合并并并入Private GRI，Private GRI作为本公司的全资子公司继续存在。随着交易的结束，该公司修改了公司注册证书和章程，将其名称从“Vallon PharmPharmticals，Inc.”改为“Vallon PharmPharmticals，Inc.”。致GRI Bio，Inc.
在生效时间：
(a)在紧接生效时间之前已发行的每股GRI运营普通股(GRI运营普通股)，包括根据股权融资(定义如下)发行的GRI运营普通股的任何股份，自动转换为获得相当于以下定义的数量的公司普通股的权利0.0374(汇率)。
(b)购买GRI运营普通股股份的每个期权(每个，GRI运营期权)在紧接GRI运营计划(GRI运营计划，不论是否归属)生效时间之前未予行使，转换为并成为购买普通股股份的期权，本公司根据GRI运营计划(假设期权)的条款承担GRI运营计划和每个该等GRI运营期权。受每项假设认购权约束的普通股数量是通过以下方法确定的：(I)在紧接生效时间之前有效的受该GRI运营期权约束的GRI运营普通股数量乘以(Ii)换股比率，并将得出的数字向下舍入为最接近的普通股整数。行使每一认购权时，可发行普通股的每股行权价为
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合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
其厘定方法为：(A)于紧接生效时间前生效的有关假设购股权的每股行权价除以(B)兑换比率，并将所得每股行权价向上舍入至最接近的整数仙。对行使任何假设购股权的任何限制继续具有十足效力，而该等假设购股权的期限、可行使性、归属时间表及任何其他条文在其他方面保持不变。
(c)购买GRI运营普通股股份的每份认股权证(GRI运营权证)在紧接生效时间之前由本公司承担，并转换为购买普通股的权证(假设权证)，此后(I)每份假设权证仅适用于普通股；(Ii)受每个假定认股权证约束的普通股数量是通过以下方式确定的：(A)在紧接生效时间之前有效的受GRI运营认股权证约束的普通股数量乘以(B)换股比率，并将结果向下舍入到最接近的普通股整数；(Iii)于行使各假设认股权证时可发行普通股的每股行权价乃按以下方法厘定：(A)在紧接生效时间前生效的受GRI业务认股权证规限的GRI业务普通股每股行权价除以(B)兑换比率，并将所得行权价向上舍入至最接近的整数分。
(d)过桥认股权证(注9)已交换为认股权证(交易所认股权证)，以购买合共60,227公司的普通股。交易所认股权证载有与过渡认股权证大致相若的条款，而初步行使价相等于103.11每股。交易所认股权证已在无现金基础上全面行使。
(e)与GRI运营限制性股票奖励有关的所有权利由本公司承担，并转换为公司限制性股票奖励，奖励的股份数量乘以交换比率，并将所得数字向下舍入为公司普通股的最接近整数。GRI业务限制性股票奖励的期限、可行使性、归属时间表和其他条款在其他方面保持不变。
根据公认会计原则，此次合并被视为反向资本重组，因为瓦隆的主要资产是现金和现金等价物。就会计目的而言，GRI运营已根据合并条款和其他因素被确定为会计收购方，这些因素包括：(I)紧接合并前GRI运营的股权持有人总共拥有或持有收购权利约85%的公司普通股的流通股，公司股东在合并前拥有约 15（ii）GRI运营部持有合并后公司董事会席位的多数（5个中的4个），以及（iii）GRI运营部管理层持有合并后公司管理层的多数关键职位。合并后， 422,333本公司已发行普通股的股份。
下表列示于合并中承担的负债净额：
| | | | | |
| 2023年4月21日 |
| 现金和现金等价物 | $ | 941 | |
| 预付资产和其他资产 | 310 | |
| 应付账款和应计费用 | (4,190) | |
| 承担的净负债总额 | (2,939) | |
| 加：交易费用 | (2,984) | |
| 承担的净负债加交易费用共计 | $ | (5,923) | |
除上述交易成本外，在生效时间， 4,363向GRI运营的财务顾问发行了普通股股票，用于与合并有关的服务。
5. 公允价值计量
本公司采用ASC 820中的指导原则对经常性基础上计量的金融资产和负债进行会计处理。公允价值是指在有序的市场交易中出售一项资产或转移一项负债所收取的价格。
目录表
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合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
测量日期的参与者。因此，公允价值是一种基于市场的计量，是基于市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设而确定的。
本公司采用公允价值层次结构，区分基于市场数据的假设(可观察到的投入)和实体自己的假设(不可观察到的投入)。指导意见要求公允价值计量按以下3类之一进行分类和披露：
1级：于计量日期可取得的活跃市场上相同、无限制资产或负债的未经调整报价。
2级：在资产或负债的大部分整个年期内于不活跃市场的报价，或可直接或间接观察的输入数据。
3级：所需输入数据对公允价值计量而言属重大且不可观察（即，市场活动很少或没有市场活动）。
确定一项资产或负债属于哪一类资产或负债，需要做出重大判断。公司在每个报告期都会评估其层级披露情况。在截至2023年12月31日的年度内，1级、2级和3级之间没有任何转移。
下表列出了ASC 820要求的每一个公允价值层次，截至2023年12月31日公司按公允价值经常性计量的负债：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 活跃市场报价(一级) | | 重要的其他可观察到的投入(第2级) | | 重要的其他不可观察到的输入(级别3) |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 负债： | | | | | | |
| 认股权证法律责任 | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 3 | |
截至2022年12月31日，公司没有按公允价值经常性计量的资产或负债。
下表呈列第三级负债之公平值变动：
| | | | | |
| 认股权证法律责任 |
| 截至2022年12月31日的公允价值 | $ | — |
| 公允价值于2023年4月21日(合并日期) | 185 |
| 估值变动 | (182) |
| 截至2023年12月31日的余额 | $ | 3 |
布莱克-斯科尔斯估值模型被用来估计认股权证的公允价值，其假设如下：
| | | | | | | | |
| | |
| | 2023年12月31日 |
| 波动率 | | 171.0 % |
| 预期期限(以年为单位) | | 2.5 |
| 股息率 | | 0.0 % |
| 无风险利率 | | 4.12 % |
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合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
6. 财产和设备
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 计算机设备 | $ | 21 | | | $ | 13 | |
| 家具和固定装置 | 13 | | | 13 | |
| 34 | | | 26 | |
| 累计折旧 | (26) | | | (22) | |
| $ | 8 | | | $ | 4 | |
与财产和设备有关的折旧费用为#美元。4及$3截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度。
7. 租契
本公司根据经营租赁协议租赁办公室设施。租赁协议要求在整个租赁期内每月支付固定租金以及每月可变水电费和运营费用。本公司于租赁开始时持续评估续租选择权，并于分类租赁及计量租赁负债时，包括合理确定将于预期租赁期内行使的续租选择权。租赁协议一般不要求重大可变租赁付款、剩余价值担保或限制性契诺。
下表列出了公司合并资产负债表中确认的经营租赁资产和负债：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 十二月三十一日， |
| 资产负债表行项目 | | 2023 | | 2022 |
| 非流动经营租赁资产 | 其他资产 | | $ | 14 | | | $ | 67 | |
| 经营租赁负债： | | | | | |
| *当前的经营租赁负债 | 其他流动负债 | | 14 | | | 57 | |
| *非流动经营租赁负债 | 其他负债 | | — | | | 14 | |
| --营业租赁总负债 | | | $ | 14 | | | $ | 71 | |
未来最低租赁付款到期日如下：
| | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| 2024 | | 14 | |
| 总计 | | 14 | |
| 减去：推定利息 | | — | |
| 经营租赁负债现值 | | $ | 14 | |
运营租赁成本为$59截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度各年。经营租赁成本计入综合经营报表之销售、一般及行政开支。
为计入经营租赁负债的金额支付的现金为#美元。65及$54截至2023年及2022年12月31日止年度。该金额计入综合现金流量表之经营活动。
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
8. 应计费用
应计费用包括：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 应计费用： | | | |
| 负责研究和开发 | $ | 93 | | $ | — | |
| 总务处和行政部 | 441 | | — | |
| 薪给和有关 | 736 | | 33 | |
| 其他人 | — | | 3 | |
| *应计费用总额 | $ | 1,270 | | | $ | 36 | |
9. 本票
过桥融资
在签署合并协议时，GRI运营部与Altium于2022年12月13日签订了一份证券购买协议（Bridge SPA），据此，GRI运营部发行了本金总额为美元的优先担保承兑票据（Bridge票据）。3,333，以换取总收购价$2,500.
大桥票据于#年发行。二成交：(I)第一次成交#美元1,667本金总额(换取购买总价#美元)1,250)于2022年12月14日成交；及。(Ii)第二次成交。1,667本金总额(换取购买总价#美元)1,250)于2023年3月9日关闭。桥梁票据以对公司所有资产的留置权为抵押。
此外，在每一次融资后，Altium收到了购买总计 178,927普通股（桥梁权证）。桥梁认股权证之行使价为美元9.31可在适用发行日期或之后的任何时间行使，其期限为60自桥认股权证之日起数月，所有相关认股权证股票均可自由流通。
这一美元1,250根据承诺日的相对公允价值，首次成交所得款项的一部分分配给过桥票据和过桥认股权证，分配金额为#美元。679及$571，分别为。这一美元1,250根据截至承诺日的相对公允价值，第二次成交所得款项的一部分分配给过桥票据和过桥认股权证，分配金额为#美元。718及$532，分别为。
除Bridge SPA外，与签署合并协议有关，本公司、GRI运营部和Altium签订股权SPA（注10），据此Altium同意投资美元，12,250以现金支付，并注销任何未偿还本金和桥梁票据的应计利息，以换取紧接合并完成前发行GRI运营的普通股股份。
于2023年4月21日，本公司完成合并，桥式票据的未偿还本金及应计利息注销，并以桥式认股权证交换交易所认股权证。交易所认股权证包含与过桥认股权证实质上类似的条款，初始行权价相当于美元。103.11每股收益受拆分和资本重组事件调整的影响。
桥梁票据根据ASC 835-30会计指引作为股份结算债务入账，因此，初始账面净值按实际利息法增加至赎回金额。公司产生的债务发行成本为#美元。205截至2022年12月31日止年度及90截至2023年12月31日止年度，本集团与其根据Bridge SPA发行债务有关。未变现债务贴现和债务发行成本总计美元1,065截至2022年12月31日。债务折价摊销和发行成本产生的利息支出为#美元。2,104截至2023年12月31日的年度。
Tep备注
2018年11月，GRI运营部与TEP Biotech，LLC（TEP）订立可换股票据及认股权证购买协议，据此，TEP同意提供最多$5,000以换取可转换期票（TEP期票）和购买最多 3,606GRI运营的普通股股份，行使价为美元0.01每股TEP票据以GRI营运的资产作抵押，并按未偿还本金结余按以下利率计息： 12年利率。
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
未偿还本金及应计利息结余总额初步于GRI营运下一次融资（定义见下）及二零二零年五月二日到期。最初的$2,500TEP票据下的部分资金于2018年11月协议签署时获得资金。
2019年12月，GRI运营部和TEP修订了TEP附注。代替TEP的第二个$2,500部分，TEP首次额外预付了#美元500以GRI运营部换取可转换本票，认股权证最多购买2,467GRI运营的普通股股份，行使价为美元0.01每股，以及根据特定看涨期权协议转让GRI运营的权利。该看涨期权协议于2015年签订，为GRI运营部门提供了回购至多5,674交易对手持有的GRI运营公司普通股，价格为#美元。187.18在2025年4月1日之前的任何时间。
2020年7月，TEP票据到期日延长至2020年8月31日，2021年3月，TEP同意放弃其因GRI运营在2021年10月31日之前未能支付逾期本金和应计利息余额而行使补救措施的现有权利。
2021年5月，GRI运营和TEP修改了TEP说明，TEP同意第二次额外预付#美元。500以GRI运营部换取一张具有单独的、经修改的转换选项的可转换本票。
2022年7月，GRI运营和TEP进一步修改了TEP票据，TEP同意第三次额外预付#美元125向GRI运营部门换取可转换本票和认股权证，最多购买167GRI运营的普通股股份，行使价为美元0.01每股。
2022年10月，GRI运营和TEP签订了一项转换协议，根据该协议，在合并协议(附注4)全面签署后生效，$3,500特惠债券的未偿还本金连同$650相关应计利息的自动转换为22,172GRI运营的普通股，转换价格为$187.18每股。此外，在第一批桥梁票据结清后，GRI运营部门将以现金偿还$125TEP票据下的第三笔额外预付款以及$15相关应计利息。在发出22,172换股股份及支付$140本金和应计利息余额，GRI业务将完全履行其在TEP票据项下的所有义务。
于2022年12月，在全面签立合并协议及完成第一批过桥票据后，GRI业务发行了22,172转换股份并支付$140根据转换协议的条款，本金和应计利息余额。附注9“TEP票据”一节内的股份编号及行使或转换价格追溯反映兑换比率。
作为转换的一部分，$4,150折算本金和应计利息，以及美元863截至转换日期相关已没收应计利息的净额计入股东亏绌。TEP票据确认的利息支出为美元。352截至2022年12月31日的年度。
10. 股东权益(亏损)
普通股
关于签署合并协议，公司、GRI运营公司和Altium进入股权SPA，根据该SPA，Altium同意投资$12,250并注销桥式票据的任何未偿还本金和应计利息，以换取在紧接合并完成前发行GRI运营的普通股的股份。根据股权SPA，在紧接收盘前，GRI运营部门发布了969,602将GRI运营的普通股(初始股票)出售给Altium和3,878,411GRI运营的普通股(额外股份)由托管代理托管，净收益为#美元11,704，扣除发售费用$546.
于收盘时，根据合并，最初的股份兑换为合共36,263普通股股份及换算成合计为145,052普通股股份。2023年5月8日，根据股权SPA的条款，本公司和Altium授权托管代理在符合实益所有权限制的情况下，向Altium支付为交换额外股份而发行的所有普通股。
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
可赎回普通股
2018年11月，GRI运营与股东达成协议，根据该协议，股东有权要求GRI运营购买全部或部分1,116股东以#美元的价格持有的GRI运营公司普通股111.16每股(看跌期权)。看跌期权的行使期限为：(一)从三十天在私人GRI完成股权或债务融资并结束的前一天十五之后的工作日，或(Ii)私人GRI违反协议后的任何时间。
2022年12月，股东行使认沽权利，GRI运营部赎回1,116GRI运营的普通股价格为$124 ($111.16每股)。赎回的股票由GRI运营公司注销。附注10“可赎回普通股”一节的股份编号及行使或转换价格追溯反映兑换比率。
普通股认股权证
根据股权SPA，本公司于2023年5月8日向Altium(I)系列A-1发行认股权证，以购买181,316普通股股票，行权价为$94.57、(Ii)A-2系列认股权证163,185普通股股票，行权价为$103.18，及(Iii)购买T系列认股权证(X)116,353普通股股票，行权价为$85.96及(Y)在行使T系列认股权证时，116,353额外的A-1系列权证和A-2系列权证，每份都要购买116,353普通股股票，行权价为$94.57及$103.18，(统称为权证)。
A-1系列认股权证的有效期为60自发行之日起数月，A-1系列认股权证的所有股票均可自由交易。A-2认股权证有一个2年制任期至2025年6月。T系列认股权证的有效期为24自T系列认股权证之日起数月，所有相关股票均可自由交易。如附注2所述。流动性在满足某些股权条件的情况下，公司可强制行使T系列认股权证。权证包括某些或有无现金行使特征，并包含与资产分配和基本交易有关的某些其他权利。A-1系列认股权证的行使价格可能会对某些稀释发行进行调整，所有的权证都需要进行标准的反稀释调整。截至2023年12月31日，A-2权证已全部行使，A-1权证和T权证均未结清。认股权证被归类为权益和分配的公允价值#美元。5,675计入额外实收资本。
根据桥梁SPA，在桥梁票据的每一部分获得资金后，Altium收到了桥梁认股权证。桥梁认股权证的行权价为1美元。9.31可在适用发行日期或之后的任何时间行使，其期限为60自桥认股权证之日起数月，所有相关认股权证股票均可自由流通。合并完成后，桥认股权证被交换为交易所认股权证，以购买合共60,227普通股股份。交易所认股权证包含与过桥认股权证实质上类似的条款，初始行权价相当于美元。103.11每股收益受拆分和资本重组事件调整的影响。截至2023年12月31日，所有大桥认股权证均已行使。过桥认股权证被归类为股权，分配的公允价值为#美元。2,860计入额外实收资本。
关于交易结束，GRI运营公司授予其财务顾问认股权证(顾问认股权证)，以购买GRI运营公司普通股的股份，在生效时，这些普通股可行使的总金额为343普通股股票，行权价为$429.73每股。顾问认股权证具有五年制term.所有顾问认股权证于2023年12月31日尚未行使。顾问认股权证分类为权益，而公平值为美元。18计入额外实收资本。
布莱克-斯科尔斯期权定价模型被用来估计权证、交易所权证和顾问权证的公允价值，其加权平均假设如下：
| | | | | |
| 波动率 | 167.6 % |
| 预期期限(以年为单位) | 1.69 |
| 股息率 | 0.0 % |
| 无风险利率 | 4.37 % |
于二零二二年五月，Vallon发行认股权证以购买合共 17,619普通股，行使价为$197.05与证券购买协议有关的每股。搜查令有一个 五年制term.搜查令被列为
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
并于每个结算日重估。美元的公允价值3截至2023年12月31日止的负债已反映于随附综合资产负债表的认股权证负债（附注5）。
就Vallon于二零二一年二月首次公开发售而言，Vallon授予承销商认股权证（承销商认股权证）以购买合共 542普通股，行使价为$2,100.00每股。承销商的认股权证具有五年制学期。
截至2023年12月31日，该公司有以下未偿还认股权证可购买普通股。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 股份数量 | | 每股行权价 | | 到期日 |
| 116,353 | | $85.96 | | 2025年12月 |
| 542 | | $2,100.00 | | 2026年2月 |
| 3,524 | | $197.05 | | 2027年5月 |
| 167 | | $0.01 | | 2027年7月 |
| 343 | | $429.73 | | 2028年4月 |
| 181,316 | | $94.57 | | 2028年12月 |
11. 基于股票的薪酬
2015年股权激励计划
GRI运营部采用了GRI Bio，Inc. 2015年股权激励计划，经修订（GRI运营计划），使GRI运营能够向员工、董事和顾问授予股票期权、限制性股票奖励和其他股权奖励。根据GRI运营计划授出的购股权的合约年期一般为 10年合并完成后，本公司承担GRI运营计划， 12,781根据其发出的未行使和未行使的期权，并停止根据GRI运营计划授予奖励。
修订及重列2018年股权激励计划
2023年4月21日，公司股东批准了修订后的GRI Bio，Inc.2018年股权激励计划，前身为瓦隆制药公司2018年股权激励计划(A&R 2018计划)。A&R 2018计划此前已获得公司董事会的批准，但仍有待股东批准。A&R 2018计划于2023年4月21日生效，股东批准了对A&R 2018计划的修正案，其中包括：(I)将股份总数增加24,129共享至30,952根据A&R 2018计划发行普通股作为奖励，(Ii)将A&R 2018计划的期限延长至2033年1月1日，(Iii)禁止任何未经公司股东进一步批准而被视为奖励的“重新定价”的行动，以及(Iv)修订对非雇员董事的奖励限制。
A&R 2018计划使公司能够向员工、董事和顾问授予股票期权、限制性股票和其他基于股权的奖励。本公司根据A&R 2018计划授出的购股权的合约年期一般为 10好几年了。截至2023年12月31日，根据A&R 2018计划授予的奖励代表购买权或或有权，最多可获得32,642普通股股票已发行，并且30,952普通股股份根据A&R 2018计划预留供发行。根据A&R 2018计划预留供发行的股份数量，可根据A&R 2018计划的“常青树”条款，在自2024年1月1日起至2033年1月1日(包括2033年1月1日)止的每个历年的第一天，增加不超过数量的股份4上一历年最后一天已发行普通股总数的百分比。
该公司在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营报表的以下费用类别中记录了根据GRI运营计划和A&R 2018计划发行的与股票期权相关的股票薪酬：
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 研发 | $ | — | | $ | — |
| 一般和行政 | 388 | | 25 |
| 总计 | $ | 388 | | $ | 25 |
本公司以授予雇员及非雇员的公平价值为基础，计量授予雇员及非雇员的股权奖励，并确认该等奖励在所需服务期或以表现为基础的期间(一般为有关奖励的归属期间)内的补偿开支。基于服务的股权奖励的计量日期为授予日期，基于股权的薪酬成本确认为必要服务期内的费用，这是某些基于绩效的奖励的获得期。如果公司得出结论认为很可能达到绩效条件，则记录基于绩效的奖励的费用。
下表为截至2023年12月31日的年度授予员工和非员工的股票期权活动情况：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 选项数量 | | 加权平均行权价 | | 加权平均剩余合同期限(年) |
| 在2022年12月31日未偿还 | 16,081 | | $ | 278.17 | | 4.71 |
| 授与 | 31,608 | | $ | 16.66 | | |
| 已锻炼 | — | | — | | |
| 被没收 | (15,047) | | $ | 251.13 | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 32,642 | | $ | 37.41 | | 9.55 |
| 可于2023年12月31日行使 | 4,318 | | $ | 176.27 | | 8.81 |
| 已归属及预期于二零二三年十二月三十一日归属 | 32,642 | | $ | 37.41 | | 9.55 |
截至2023年12月31日，所有尚未行使和可行使的股票期权均已用完，因此， 不是内在价值于2023年12月31日，与预期归属的未归属股票期权有关的未确认补偿成本为美元，424.这一未确认的补偿预计将在加权平均摊销期内确认， 2.9好几年了。
布莱克-斯科尔斯期权定价模型被用来估计授予日期在授予时每个股票期权授予的公允价值，采用以下加权平均假设：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， |
| 2023 | | 2022 |
| 波动率 | 129.54 | % | | 90.39 | % |
| 预期期限(以年为单位) | 5.84 | | 5.98 |
| 股息率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
| 无风险利率 | 4.34 | % | | 2.00 | % |
| 授予日普通股的公允价值 | $ | 14.91 | | $ | 27.02 |
期权估值方法，包括布莱克-斯科尔斯方法，需要输入主观假设，下文将对此进行讨论。
•期权的预期期限是按照美国证券交易委员会第107号上市公司会计准则第107号“股份支付”(上市公司会计准则第107号)中规定的“简化”方法确定的，即由于公司缺乏足够的历史数据，预期寿命等于期权的归属期限和原始合同期限的算术平均值。
•预期波动率基于本公司历史波动率和本公司行业内类似实体的波动率的加权平均值，该等波动率与SAB第107号所述的预期条款假设相称。
•无风险利率以授予时有效的美国国库券的应付利率为基础，期限与假设的预期期限相称。
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
•预期股息收益率为0%，因为该公司在历史上没有支付过，在可预见的未来也不会支付其普通股的股息。
12. 资产购买协议
2023年8月22日，公司与Aardvark Treateutics，Inc.(Aardvark)签订了资产购买协议(Aardvark协议)，据此，Aardvark同意购买(I)公司与Medice Arzneimittel PűTter GmbH&Co.kg于2020年1月6日签署的许可协议，(Ii)与公司Adair候选产品相关的某些专利，以及(Iii)在向美国食品和药物管理局提交的IND编号133072，Adair治疗多动症和发作性睡病的ADAIR中描述的配方的文件(合同制造和FDA函件)。根据Aardvark协议的条款，公司收到一笔预付现金#美元。250已确认为其他收入。该公司还有资格获得潜在的额外里程碑付款，前提是Aardvark实现某些未来ADAIR监管和销售里程碑。除预付款外，本公司预计近期不会收到Aardvark的任何里程碑付款，未来可能会或可能不会实现、支付或收到潜在里程碑付款。
13. 承付款和或有事项
雇佣协议
本公司已与其高级职员订立雇佣合约，当中订明倘本公司无故或雇员有充分理由终止雇用，则可获遣散及继续享有福利。此外，倘于控制权变动后终止雇用，若干股权奖励之归属可能会加速。
分居和释放协议
关于本公司前行政总裁David因合并而辞职，本公司与贝克先生于2023年4月21日订立分居及离职协议(分居协议)。根据分居协议和雇佣协议的条款，贝克先生将继续领取目前的工资和眼镜蛇的某些福利18根据公司的工资惯例支付的月数。贝克先生还收到一笔一次性付款， 150%，并同意减少就若干未来里程碑付款应付的金额。
14. 所得税
按美国联邦法定所得税率计算的所得税支出(福利)与财务报表中的所得税拨备的对账如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 按联邦法定税率计算的预期所得税优惠 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 扣除联邦福利后的州税和地方税 | 8.4 | | | 7.7 | |
| 不可扣除项目和其他项目 | (12.1) | | | (11.0) | |
| 研发学分 | 1.1 | | | — | |
| 更改估值免税额 | (18.4) | | | (17.7) | |
| 总计 | — | % | | — | % |
递延所得税反映了用于财务报告目的的资产和负债的账面价值与用于所得税目的的数额之间的临时差异的净影响。
目录表
Gri Bio，Inc.
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
公司递延税项资产和负债的主要组成部分如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产： | | | |
| 联邦和州营业净亏损结转 | $ | 12,848 | | | $ | 3,211 | |
| 基于份额的薪酬 | 166 | | | 177 | |
| 应计项目及其他 | 255 | | | 16 | |
| 租赁负债 | — | | | 20 | |
| 资本化的研发成本 | 1,099 | | | 91 | |
| 研发税收抵免 | 153 | | | — | |
| 递延税项总资产 | 14,521 | | | 3,515 | |
| 减去：递延税项负债 | — | | | (19) | |
| 减去：估值免税额 | (14,521) | | | (3,496) | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | |
根据公司的亏损历史，公司在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的递延税项资产中记录了全额估值准备金。该公司将其估值津贴增加了约#美元。11,025截至2023年12月31日的财年。本公司拟维持一项估值津贴，直至有足够确凿证据支持撤销该项津贴为止。
截至2023年12月31日，该公司的联邦、州和地方净营业亏损结转为美元。45,185, $29,552、和$17,772分别为；$39,061在联邦净营业亏损中，结转不到期，剩余的美元6,124将于2029年开始到期。州政府的亏损也将于2029年开始到期。当地净营业亏损将于2024年开始到期。截至2023年12月31日，公司拥有联邦和州研发税收抵免结转金额为$136及$17，分别为。联邦信用结转在2043年开始到期，州信用结转不到期。根据经修订(IRC)的1986年国税法第382及383条的规定，根据IRC所界定的该等经营亏损净额、贷方结转及其他税务属性，可能会根据过往所有权的重大改变及未来公司所有权的重大改变而受到限制。
根据IRC第382及383节的规定，本公司所有权的若干重大变动可能会限制或在未来限制可用于减少未来所得税的净营业亏损及信贷结转金额(如IRC所界定的本公司所有权已发生重大变动)。未来的所有者或股权转移可能会导致净营业亏损和信贷结转受到限制。
该公司在美国联邦司法管辖区以及加利福尼亚州、宾夕法尼亚州和费城提交所得税申报单。2020至2023纳税年度仍可接受本公司应纳税的主要司法管辖区的审查。由于早年产生的税务属性，超出正常诉讼时效的财政年度仍可供税务机关审计，这些属性已结转，并可能在使用时在随后的年度进行审计。
本公司使用较有可能确认的门槛值评估待确认的税务状况，而合资格确认的税务状况按与完全了解所有相关资料的税务机关有效结算后实现的最大可能性超过50%的税务利益金额计量。截至2023年及2022年12月31日，本公司已 不是未确认的所得税优惠，如果确认将影响公司的有效税率。公司将确认应计利息和与所得税支出中未确认收益相关的罚款。本公司尚未确定的不确定税务状况将与相关税务机关仍需审查的年度有关。由于本公司处于亏损结转状况，因此本公司通常在所有存在亏损结转的纳税年度都要接受美国联邦、州和地方所得税当局的审查。
目录表
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合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
15. 后续事件
资本重组
2024年1月30日，公司实施了2024年1月的反向股票拆分。股东权益以及所附财务报表中提到的所有股份和每股金额都已追溯调整，以反映所有列报期间七股一股的反向股票拆分。
证券购买协议
于二零二四年二月一日，本公司订立购买协议，据此，本公司同意在发售中发行及出售，（i） 330,450（二）普通股股份； 4,669,550可行使的预先出资认股权证合计4,669,550普通股股份，(三)5,000,000B—1系列可行使的普通认股权证合共 5,000,000普通股股份；及(Iv)5,000,000B—2系列可行使的普通认股权证合共 5,000,000普通股总收益为美元5,500.该等证券以下列各项的组合发售： 一共享或 一预供资认股权证，连同（b） 一B—1系列普通逮捕证和 一B—2系列普通认股权证，合并购买价为美元1.10(less美元0.0001每一个预先准备好的保证金）。
在若干拥有权限制的规限下，认股权证可于发行时行使。每份预筹资金认股权证可行使， 一每股价格为美元的普通股股份0.0001并且不会过期。每一系列B—1普通认股权证可行使至 一每股价格为美元的普通股股份1.10对于一个五年制2024年2月6日，发行之日。每一系列B—2普通认股权证可行使至 一普通股，每股价格为美元1.10为.18—2024年2月6日（发行日期）之后的一个月期间。就根据购买协议发行证券而言，A—1系列认股权证的行使价已减至面值或美元，0.0001，根据A-1系列认股权证的条款，每股。
