美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

对于 截止的财年：12月31日, 2023

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

对于 ，从_的过渡期

佣金 文件编号：001-38793

INMUNE BIO INC.

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

225 NE Mizner Blvd, 640号套房

博卡拉顿, 平面33432

（主要行政办公室地址 ）（邮政编码）

(858)964 3720

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。是的☐不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用勾号表示 。是的☐不是 ☒

检查 注册人是否（1）在过去12个月内（或注册人被要求提交此类报告的较短期限内）提交了1934年证券交易法 第13条或第15（d）条要求提交的所有报告，以及（2） 在过去90天内是否遵守了此类提交要求。 是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为美元106截至注册人最近 完成的第二财政季度（2023年6月30日）的最后一个营业日，根据纳斯达克资本市场报告的注册人普通股当日的收盘价 计算。仅就本计算而言，所有执行官和董事均被视为 关联公司。 

截至2024年3月27日， 18,026,473普通股，每股流通股面值0.001美元。

通过引用并入的文档

表格 10-K

截至2023年12月31日止年度

目录表

第 部分I

本报告中出现的所有 品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除上下文另有规定外，本报告中提及的“Inmune Bio”即“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指内华达州的Inmune Bio公司。

前瞻性陈述

本 Form 10-K年度报告(本“年度报告”)包含“前瞻性陈述”和前瞻性陈述 反映我们对未来事件的当前看法。在本报告中使用的“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“未来”、“打算”、“计划”或这些术语的否定或类似表述，当它们与我们或我们的管理层有关时，都是前瞻性陈述。此类陈述包括但不限于本报告中包含的与我们的业务战略、我们未来的经营业绩以及流动性和资本资源前景有关的陈述。 前瞻性陈述基于我们目前对我们的业务、经济和其他未来状况的预期和假设。由于前瞻性陈述与未来有关，它们在难以预测的情况下会受到固有的不确定性、风险和变化的影响。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的大不相同。它们既不是对历史事实的陈述，也不是对未来业绩的保证。因此，我们提醒您 不要依赖这些前瞻性声明中的任何一项。可能导致实际结果与前瞻性陈述中的结果大相径庭的重要因素包括但不限于我们筹集资本为持续运营提供资金的能力；我们保护我们知识产权的能力；任何针对我们的侵权诉讼或其他诉讼的影响；来自其他提供商和产品的竞争 ；我们开发产品和服务并将其商业化的能力；政府监管的变化； 我们完成融资交易的能力；以及与我们的行业、我们的运营和运营结果有关的其他因素(包括本年度报告 题为“风险因素”的部分所包含的风险)。实际结果可能与预期、相信、估计、预期、预期或计划的结果大不相同。

可能导致我们的实际结果不同的因素或事件可能会不时出现，我们无法预测所有这些因素或事件。我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。除适用法律(包括美国证券法)要求外，我们不打算更新任何前瞻性陈述以使这些陈述 与实际结果相符。

第 部分I

第 项1.业务

我们的 战略

我们的目标是开发我们的候选产品并将其商业化，以治疗先天免疫系统功能失调导致或导致患者疾病的疾病。先天性免疫功能障碍的发生有多种原因，包括遗传、生活方式和其他因素。然而，年龄在免疫功能障碍的发生发展中起着重要的作用。先天免疫功能障碍可见于癌症，其中自然杀伤(“NK”)细胞受损，并促进肿瘤逃避免疫系统和随后的疾病进展 。此外，免疫介导的慢性炎症导致MUC4的表达，诱导肿瘤微环境中的免疫抑制细胞增殖，保护肿瘤免受患者免疫系统的攻击。慢性炎症与神经系统和代谢性疾病有关，在这些疾病中，慢性炎症损害天然免疫系统。我们最初的重点是癌症的治疗、阿尔茨海默病(AD)、难治性抑郁症(TRD)和外许可策略。在癌症方面， 我们计划实施两个并行开发计划：(1)使用INKmune，我们正在治疗患有去势耐受的转移性前列腺癌(“mCPRC”)的男性；(2)使用INB03，我们计划开发在某些上皮癌细胞表面表达MUC4的癌症的临床前数据，目标是超越该计划。MUC4的表达似乎预示着免疫治疗的耐药性，包括MUC4表达HER2+乳腺癌和其他潜在的MUC4耐药癌症的妇女。

我们的第三种候选药物XPro1595(“XPro”)针对阿尔茨海默病和TRD。XPro for AD已完成第一阶段试验，第二阶段试验 已在英国、欧盟、澳大利亚和加拿大开放。XPro for TRD正在为第二阶段试验做准备，将在当前AD全球第二阶段试验完成招募后开始。2023年初，该公司还公布了杜切内氏肌营养不良症(Duchene‘s Muscle Dystrophy，简称DMD)的临床前数据，其中包括新的知识产权，目的是试图为该项目的开发寻求合作伙伴。DMD是一种X连锁遗传病，最常发生在年轻男孩中。DMD患者不会产生Dstrophin，这是一种正常骨骼肌功能所必需的蛋白质。患者出现骨骼肌无力，最初被认为是站立和行走乏力。 随着时间的推移，疾病的发展迫使患者在十几岁的早期不得不坐轮椅。这些患者通常在30岁之前因呼吸和心力衰竭而英年早逝。DMD的治疗方法延缓了病情进展，目前还没有治愈的方法。

为实现这些目标，我们业务战略的总体主要组成部分是：

寻求开发和监管审批途径。我们认为，INKmune、INB03和XPro的审批路径可能比基于新活性成分的药品通常可用的路径更短，包括根据《孤儿药品法》作为孤儿药物，以及根据食品和药物管理局(FDA)加速审批计划批准 。 我们尚未与药品和保健产品监管机构(MHRA)和/或FDA就此类指定进行讨论，但计划在未来进行。我们认为，INKmune治疗耐阉割前列腺癌的计划可能有资格成为孤儿。我们认为，一旦我们申请申请，至少需要6个月才能获得孤儿药物状态 ，提交申请后，至少需要12个月才能获得指定资格。我们可能永远不会进行这些讨论，根据《孤儿药品法》或FDA加速审批计划提交申请，或者如果我们这样做了，这些申请也不会获得批准。

采取双管齐下的专利战略。我们正在推行双管齐下的产品开发战略，寻求巩固我们现有的知识产权以防止竞争，并将我们的知识产权套件扩展到相关的治疗领域。我们相信，我们的核心授权内知识产权(见 “知识产权”)将允许我们自由运营，并提供强大的保护，免受外部竞争。我们 将继续投资扩展我们的专利套件。我们还将寻求通过寻求与我们关注先天免疫系统相关的许可内IP来进一步加强我们的知识产权地位。

向第三方付款人提供明确的价值主张 ，以获得我们产品候选人的报销资格。我们正在设计我们的临床开发计划，以向患者和处方者展示令人信服的竞争优势，并向第三方付款人展示价值主张。我们相信，在肿瘤进展和因肿瘤死亡的高风险患者中使用INKmune和/或INB03应该会延长患者的生存期，改善患者的生活质量，并降低这些致命恶性肿瘤患者的总护理成本。例如，癌症患者经常复发。每一次复发都需要一个复杂的治疗方案，而这种方案的益处是递减的。将INKmune作为门诊患者进行治疗可能会提供更持久的缓解，并限制与治疗相关的住院需求。在患者层面， 我们相信INKmune如果获得批准，应该会提高存活率和生活质量。在付款人层面，我们认为，如果获得批准，INKmune应该会提供更可预测的成本和结果。出于医疗、社会和经济原因，治疗阿尔茨海默氏症是必要的。 政府为阿尔茨海默氏病付出的代价很大，而且还在不断增加。最近批准的以淀粉样蛋白为靶点的疗法对疾病进展的影响不大，而且由于一些患者的副作用而难以使用。对家庭和照顾者来说，AD的成本是真实的，也是沉重的。我们相信，使用XPro治疗痴呆症患者，包括阿尔茨海默病，可能会提供一种策略 来改变当今社会这种疾病的昂贵动态。

协作 最大限度地发挥我们技术的价值。我们认为，我们与其他公司合作有两个原因。首先是对INKmune、INB03、XPro和DN-TNF的进一步开发，通过为产品提供额外的创新，包括组合治疗策略，和/或提供资源来提高开发过程的速度和广度。第二是在全球或区域范围内优化我们产品的商业化。理想的伴侣对我们两方面都有好处。

我们 继续寻找利用我们的独特能力优化细胞疗法临床应用的方法。我们相信，我们已经为医学研究和生物技术社区开发了一种制造人类间充质基质细胞的方法，该方法可以提供大量高质量、低传代的人脐带间充质基质细胞，批次之间的变异性最小。根据我们与英国Anthony Nolan脐带血库的协议，我们已经建立了可靠的人类脐带血供应，未来可能会从美国寻求更多的供应。我们开发了一种经过验证的制造工艺，可以可靠地生产临床 级(“cGMP”)质量的间充质基质细胞，我们称之为CORDstrom。制造过程目前在合同制造现场进行，由公司首席技术官Mark Lowdell指导。到目前为止，我们正在支持CORDstrom在英国进行的多中心 学术临床试验。这是由伦敦大奥蒙德街儿童医院赞助的一项I/IIb期试验，治疗患有最严重形式的红斑性大疱病(“EB”)的儿童，这是一种毁容、有时甚至致命的皮肤疾病 类似于二级烧伤。免疫生物公司正在为这些患者的治疗提供临床产品。在临床现场的主要研究人员宣布之前，公司 不知道这项试验的结果。我们已经确定了英国有能力生产cGMP干细胞的合同制造商。我们预计与学术实验室或生物制药公司的商业安排将是服务费和许可的组合，不需要我们进行额外投资 。如果资源可用，我们将在未来利用该平台为我们自己的产品组合寻求治疗机会。骨髓间充质干细胞产品的治疗应用的监管途径已经确立，类似于其他细胞疗法的监管批准程序。当产品由第三方开发时，我们只负责与生产 间充质基质细胞相关的法规遵从性。当为 公司的商业组合开发治疗产品时，公司将负责监管过程的所有方面。

肿瘤免疫治疗概述

免疫系统有两部分，先天免疫系统和获得性免疫系统。先天免疫系统是人体抵御感染的第一道防线，它提供即时的、非特异性的反应来清除体内的有害细胞。先天免疫系统的组成部分包括细胞因子、趋化因子、巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞等。

获得性免疫系统通常最初由先天免疫系统触发，对患病细胞产生延迟反应，并起到防止再次感染的作用。获得性免疫反应是对病原体或抗原高度特异的，是从以前的暴露中形成或学习的。适应性免疫系统的关键组成部分包括与抗原结合并将其标记为被其他免疫细胞破坏的抗体，暴露于抗原时产生这些抗体的B细胞，以及攻击并清除患病细胞的T细胞。

生物制药行业在利用先天免疫系统和获得性免疫系统的特定成分用于治疗方面取得了重大进展。下面总结了其中的一些方法。

细胞因子。 肿瘤坏死因子α是XPro和INB03关注的焦点。肿瘤坏死因子生物学有四种成分，包括两种细胞因子，即可溶性肿瘤坏死因子和跨膜肿瘤坏死因子，以及两种受体，即肿瘤坏死因子受体1和受体2(TNFR1和TNFR2)。根据所使用的肿瘤坏死因子系统的元件，肿瘤坏死因子受体连接的生物学特性有很大的不同。STNF与TNFR1结合负责炎症和细胞死亡，而sTNF与TNFR2结合促进调节性T细胞(Treg)的增殖。在晚期癌症患者中，升高的sTNF不利于长期生存，因为它促进了上皮-间充质转化和转移，同时使肿瘤微环境更加免疫抑制，从而促进了对治疗的抵抗。在中枢神经系统，sTNF促进神经细胞死亡、脱髓鞘和突触修剪，而tmTNF促进神经细胞存活，改善突触功能，刺激再髓鞘形成。简而言之，s肿瘤坏死因子是“坏”的肿瘤坏死因子，而tmTNF是“好”的肿瘤坏死因子。在癌症、感染或神经系统疾病患者中，阻断tmTNF功能会产生负面后果，如免疫抑制、感染增加、突触功能障碍和脱髓鞘。

免疫治疗的早期应用之一是使用细胞因子，包括干扰素和白介素2(“IL-2”)。干扰素是一种分子，可以抑制疾病细胞的生长和复制，并刺激先天免疫细胞攻击它们。它们已被用作乙肝、丙型肝炎和多发性硬化症的标准治疗药物，在较小程度上也被用于某些癌症的治疗，包括慢性粒细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。然而，由于严重的不良事件，干扰素的使用在过去几年中普遍下降(例如：虽然α-干扰素仍然是治疗某些血液病的首选药物，但仍是治疗血液病的首选药物，例如红细胞增多症。IL-2能激活T细胞和NK细胞攻击病变细胞。IL-2已经被用于治疗特定的癌症，但由于其相对较差的安全性，医生通常只在最先进的环境下采用这种疗法。

抗体 治疗。抗体以三种形式存在：单抗、寡聚/多克隆和抗体-药物结合物。单抗代表了一种有效的治疗方式，对各种疾病的治疗模式具有重要意义。药品制造商 利用单抗的能力来诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性，或ADCC效应，以开发更好的治疗方法 ，以延长患者的生存和生活质量。此外，旨在抑制免疫系统中特定检查点的单抗已经克服了体内的免疫抑制，由此产生的免疫反应对某些患者产生了深远的治疗效益。 然而，这些疗法的疗效程度严重依赖于患者的免疫系统，其中许多患者的免疫功能严重受损。 此外，单抗的制造过程复杂，需要对从细胞系产生的细胞产品进行纯化。多特异性抗体，例如双特异性抗体，能够针对一个以上的抗原。它们通常用于使和效应性T细胞与靶细胞接触。抗体药物结合物是附着在毒素、化疗或放射治疗上的单抗，可将癌症杀灭有效载荷直接传递给癌症。

树突状细胞疗法。这种方法旨在通过利用树突状细胞向T细胞呈递抗原的作用来间接刺激患者的T细胞。癌症疫苗是树突状细胞最常见的应用。FDA批准的树突状细胞疗法，如Provenge， 需要收集患者的单核细胞，使其成熟为树突状细胞，离体使用患者的癌症抗原，然后重新注入患者体内。目前，这一过程既繁琐又昂贵，同样， 依赖于患者完整而有效的免疫系统。我们的竞争对手正在进行更多的临床前研究和临床试验，旨在解决与该方法相关的某些限制。到目前为止，目前树突状细胞疗法的临床结果喜忧参半。

CAR-T和TCR疗法。T细胞通过与疾病细胞表面或内部存在的抗原结合的受体识别疾病细胞。CAR-T疗法需要对T细胞进行基因工程，使其表达合成的CARS，将T细胞定向到癌细胞表面的抗原。TCR疗法改变T细胞以表达高亲和力的肿瘤特异性TCRs，这种TCRs识别必须呈现在靶细胞表面的细胞内抗原。在早期临床试验中，CAR-T和TCR疗法在少数血液病癌症中表现出了令人印象深刻的抗肿瘤活性，并引起了研究机构和生物制药公司的极大关注。我们认为，适应性自体免疫疗法的一个关键限制是需要从癌症患者身上提取未受损的免疫细胞，这需要复杂而昂贵的制造工艺来开发这种疗法。这一个性化流程的复杂性反映在两种已获批准的疗法的价格上。CAR-T疗法-组织凝集素和阿昔卡班环磷酰胺分别用于晚期白血病和淋巴瘤。单次治疗的成本高达数十万美元。由于需要采集活跃的T细胞，目前的自体CAR-T细胞治疗的I期临床试验在很大程度上是从高度精选的、通常是相对早期的癌症狭窄的癌症谱中招募患者，包括巨大的血液病。此外，CAR-T细胞免疫疗法的I期临床试验报告了细胞因子释放综合征和神经毒性的严重不良反应，需要住院、预适应，在某些情况下，需要在与细胞因子释放综合征相关的副作用后进入重症监护病房。因此，尽管我们的竞争对手继续开发他们的CAR-T和TCR候选产品，以解决与这些方法相关的某些限制，但我们认为这些严重的挑战可能会限制它们的潜力 并在包括实体瘤在内的各种适应症中使用。

检查点抑制器。 免疫细胞表达的蛋白质是控制和下调免疫反应的免疫检查点。它们在T淋巴细胞中定义最好，包括PD-1、CTLA-4、TIM-3和LAG3。肿瘤细胞表达这些受体的配体。当T细胞将配体 与肿瘤细胞上的这些蛋白质结合时，T细胞被关闭，不会试图攻击肿瘤细胞。因此，检查点抑制物(CPI)是肿瘤用来逃避患者免疫系统的复杂策略的一部分，并对免疫治疗的抵抗负有责任。生物制药公司已经成功地开发出CPI，它可以阻断受体/配体的相互作用，以促进对肿瘤的适应性免疫反应。目前已批准六种CPI，即Pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、Avelumab、Durvalumab和ipilimumab，用于治疗各种实体肿瘤，包括黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌和其他。更多的CPI 正在开发中，更多的肿瘤类型将在未来几年被添加到敏感肿瘤名单中。CPI已成为癌症治疗的中坚力量，有望成为未来最畅销的药物类别。

NK 细胞。NK细胞通常占循环淋巴细胞的2%到13%，是负责天然免疫的免疫系统的关键组成部分。与适应性免疫细胞不同，它们一直存在并随时准备攻击，具有固有的检测和消除疾病细胞的能力，而不需要抗原呈递，这就是为什么它们被称为“天然杀手”。

NK细胞与疾病细胞表达的应激配体结合，并直接清除它们。这种结合诱导NK细胞释放细胞因子，包括干扰素和GM-CSF，它们是宿主招募额外的先天和获得性免疫反应所必需的。NK细胞也是ADCC的关键效应细胞，因此，与人类抗体结合的靶细胞，无论是由患者的身体制造还是注射，都会被NK细胞选择性地摧毁。

我们的天然免疫显性负性肿瘤坏死因子(“dN-TNF”)候选产品

当XPro用于癌症相关适应症时，我们将其从Xencor获得许可 重命名为INB03。当用于治疗神经和精神疾病时，我们将继续将其称为XPro，包括下面讨论的阿尔茨海默病和TRD。INB03和XPro是同种药物，但名称不同。INB03中和肿瘤微环境中的可溶性肿瘤坏死因子(“TME”)。中和TME中的sTNF有两个主要作用--减少肿瘤组织中MUC4的表达，以及将促进肿瘤生长的免疫抑制肿瘤转化为促进肿瘤细胞死亡的免疫活性TME。INB03可改变TME的免疫环境，促进肿瘤杀伤。INB03抑制MDSC的增殖，促进细胞毒性T细胞向TME募集，并可能将免疫抑制的肿瘤巨噬细胞转化为肿瘤吞噬巨噬细胞。在小鼠模型中，这些变化使肿瘤逆转了对单独使用免疫疗法或与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(如拉帕替尼和图卡替尼)联合治疗的耐药性。肿瘤产生的sTNF增加了MUC4的表达。MUC4通过空间位阻阻止曲妥珠单抗与HER2的结合，导致HER2+乳腺癌和胃癌细胞对曲妥珠单抗治疗产生耐药性。通过用INB03中和sTNF，减少MUC4的表达，使曲妥珠单抗与HER2结合。 由于曲妥珠单抗-deruxtecan(Enhertu，TDxd)的成功，基于曲妥珠单抗的免疫治疗在治疗HER2表达的肿瘤中的重要性最近有所增加。TDXD可改善HER2高表达和低表达肿瘤中HER2+转移性乳腺癌患者的存活率。在HER2+曲妥珠单抗耐药的HER2+乳腺癌小鼠模型中，MUC4的表达抑制了TDxd的肿瘤杀伤作用。INB03联合TKI提高疗效的机制仍在研究中。通过使用INB03作为癌症联合治疗的一部分，我们相信患者的免疫反应失调，这是癌症进展和治疗抵抗的标志，可以转化为协调的免疫反应，可以在表达MUC4的癌症中克服免疫治疗的抵抗机制。这些免疫反应已经在至少两个动物模型中进行了研究。在炎症性癌症的小鼠模型中，皮下注射3-甲基胆碱会导致多发性皮肤纤维肉瘤的发展。这一模型是由Y Akamatsu于1967年在美国国立卫生研究院国家癌症研究所工作时开发的。尼古拉·武亚诺维奇教授在 上发表的研究报告癌症免疫学研究2016年，INB03的治疗导致癌症变得更小、更少，生存率提高。INB03是一种经过改造的聚乙二醇化蛋白质，可以中和人可溶性肿瘤坏死因子，这是一种人类炎症细胞因子，在晚期癌症患者中会增加。通过特异性中和细胞因子，STAT3的磷酸化减少，这是MDSC群体增殖和分泌免疫抑制细胞因子所必需的步骤。MDSC增殖减少和免疫抑制细胞因子减少相结合，可使免疫系统对肿瘤做出反应。这一数据发表在《癌症免疫学研究》中一篇题为《抑制可溶性肿瘤坏死因子预防化学诱导的小鼠癌变》的文章中癌症 免疫研究，2016年。综上所述，INB03作为天然免疫系统检查点抑制因子发挥作用，通过消除提供保护肿瘤的免疫抑制盾牌的MDSC群体，患者的免疫系统能够正常运作 对患者有利--它可以攻击肿瘤。肿瘤坏死因子在乳腺癌中发挥重要作用(Schillaci R，Front.Oncol.， 2020年4月22日Https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00584)。在使用耐曲妥珠单抗的JMIT-1细胞的小鼠乳腺癌模型中，INB03下调了JMIT-1 HER2+乳腺癌细胞表面的MUC4表达，使耐曲妥珠单抗的细胞变得对曲妥珠单抗敏感(来自Bruni，NYAS 2020的图 A)，以减少肿瘤的生长(摘自Schillaci SABCS 2018，图B)。JMIT-1细胞也对拉帕替尼具有耐药性，拉帕替尼是一种TKI抑制剂，用于对曲妥珠单抗耐药的HER2+乳腺癌女性患者进行二线治疗。在动物模型中，在拉帕替尼中加入INB03可以部分地通过减少MUC4的表达来逆转拉帕替尼的耐药性(来自Bruni NYAS 2020，图C)。除了通过减少MUC4表达来减少对曲妥珠单抗的耐药性外，INB03还减少了免疫抑制的肿瘤微环境(Schillaci SABCS 2018，Bruni NYAS 2020)。最近，Schillaci博士报告说，表达三重阴性乳腺癌(TNBC)的MUC4患者的总体生存率较差。(Schillaci SABCS 2021)。最近，Schillaci发现MUC4对曲妥珠单抗ADC(曲妥珠单抗-durextecn； TDxd)产生耐药性。与INB03的联合治疗克服了这种乳腺癌模型中的耐药性。这些数据可能与所有表达HER2或MUC4的肿瘤有关，包括上消化道恶性肿瘤，如胃癌和胰腺癌。我们认为MUC4的表达是一种耐药的生物标志物，可能会改善临床团队的治疗决策。

由于INB03针对的是患者的免疫系统而不是肿瘤，我们认为INB03是一种免疫疗法，可用于治疗多种类型的血液系统恶性肿瘤和实体瘤，作为联合疗法的一部分。在患者身上使用INB03的决定将基于生物标志物， 应该预测患者将从该药物的治疗中受益。我们认为理想的生物标记物易于使用，并在治疗开始前确定。上皮性肿瘤的MUC4表达就是这种生物标记物的一个例子。我们的I期临床试验在确定MUC4为生物标记物之前，专注于确定INB03作为晚期实体瘤患者单一疗法的安全性。这是癌症第一人临床试验的典型I期临床试验设计。我们预计将使用INB03作为联合疗法的一部分，并将批准的癌症疗法作为第二阶段开发的一部分。我们预计不需要修改INB03疗法来治疗每一种不同类型的癌症，因为INB03疗法针对的是免疫系统，而不是癌症。我们确实希望在第二阶段之后开发INB03，以针对特定类型的癌症，以满足目前的监管批准制度。例如，INB03可能被批准用于治疗HER2+/MUC4+乳腺癌患者。为了获得随后对MUC4+TNBC或MUC4+胰腺癌患者的治疗批准，我们将需要分别在TNBC和胰腺癌患者中进行关键试验。在第一次获得监管批准后， 如果获得批准，我们相信实现这些标签延期的难度和成本将随着每次批准而下降。 目前，我们无法预测没有炎症生物标志物、MDSC或细胞因子升高或 MUC4表达增加的患者是否会从INB03的治疗中受益。这些研究可能会在未来进行，但不是当前的优先事项。我们继续 生产临床前数据，以便在癌症适应症中使用INB03，目标是找到开发合作伙伴或获得该计划的许可。 本公司目前没有计划使用INB03进行临床试验。

XPro 以与INB03中和肿瘤微环境中的可溶性肿瘤坏死因子完全相同的方式中和脑中的可溶性肿瘤坏死因子，但中和脑部可溶性肿瘤坏死因子的效果不同。脑内破坏性神经炎的原因是小胶质细胞和星形胶质细胞。神经胶质细胞是神经单位中四个细胞中的两个，也包括少突胶质细胞和神经细胞。激活的小胶质细胞被认为是大脑的常驻巨噬细胞。小胶质细胞的主要作用是保护神经单位免受感染。当先天免疫功能障碍导致慢性炎症时，激活的小胶质细胞会产生可溶性的肿瘤坏死因子，从而激活星形胶质细胞。激活的神经胶质细胞导致神经细胞和少突胶质细胞功能障碍，导致突触修剪、神经细胞死亡和神经元脱髓鞘。这些病理在一定程度上导致了神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿病、青光眼和脑外伤(创伤性脑损伤)，可能导致神经精神疾病，如抑郁症、躁郁症、睡眠障碍、自闭症、精神分裂症和创伤后应激障碍。在AD的背景下，小胶质细胞的激活导致树突状细胞的修剪、突触功能障碍和神经细胞死亡，从而导致认知能力下降和AD的行为表现，包括抑郁、攻击性、睡眠障碍、幻觉和快感缺乏。消除小胶质细胞的激活应该会逆转这些症状。由于可溶性肿瘤坏死因子是炎性细胞因子下跌中的顶端细胞因子，因此用XPro中和可溶性肿瘤坏死因子应可阻止胶质细胞的激活，并使神经单位的功能恢复正常。

该公司已经完成了使用XPro逆转阿尔茨海默病患者神经炎症的I期试验。这项试验是在澳大利亚 进行的，部分资金来自阿尔茨海默氏症协会提供的100万美元的部分云奖励。这项临床试验是该公司治疗痴呆症的开发计划中的第一项。在外周炎症生物标志物(C反应蛋白>1.5 mg/L、糖化血红蛋白>6.0、血沉>10秒或有载脂蛋白E4之一)的阿尔茨海默病患者中进行的开放式标签剂量递增试验将XPro作为每周一次皮下注射治疗，为期3个月。有一个炎症生物标志物的AD患者被归类为AD伴神经炎症(ADI)。该公司估计，这群患者至少包括40%的AD患者。患者在治疗前和治疗期间检测了多种神经炎症生物标志物，包括血液和脑脊液中的可溶性生物标志物， 行为生物标志物(AD的神经精神症状)，脑电和MRI神经成像生物标志物。这项简短的开放标签研究的主要目标是证明XPro治疗可以安全地减少神经炎症，并确定XPro在第二阶段试验中使用的剂量。

该公司正在澳大利亚(“AUS”)、加拿大 (“Can”)、英国(“UK”)、西班牙(“ES”)、法国(“FR”)、德国(“DE”)、波兰(“PO”)、捷克共和国(“CZ”)、斯洛伐克(“SL”)和美国(“US”)对患有早期AD的ADI患者进行全球随机二期试验。KBI生产的XPro正在第二阶段试验中使用。 在第二阶段试验完成后，患者将被允许登记参加第二阶段开放标签延长试验(OLE)。在AUS完成I期试验的患者的扩展 准入方案。第二阶段试验的目标将是证明长期控制痴呆症患者的神经炎症将有助于控制认知能力下降。

I期试验纳入18名患者，剂量分别为0.3、0.6和1.0 mg/kg，每周皮下注射一次，为期三个月。10 mg/kg组的患者可以延长药物使用时间，最长可达12个月。3名患者继续使用XPro达12个月。在2020年7月13日的网络研讨会上介绍了初步数据。2021年1月21日公布了更多数据，使用OLINK Target 48细胞因子(https://www.olink.com/products/olink-target-48-cytokine/)， 测量45个细胞因子/趋化因子，对9名患者在每周治疗12周前和治疗12周后进行了细胞因子/趋化因子检测(图AD1)。

在每周1 mg/kg剂量的6例患者中，仅有一种细胞因子和趋化因子--干扰素-γ(INFg)在患者的脑脊液中没有变化，其余的均平均下降了15%。分析的数据提供了证据，证明XPro可以减少阿尔茨海默病患者的神经炎症。

我们相信这些数据支持使用XPro治疗其他疾病，在这些疾病中，神经炎症是疾病病理生理的一部分。该公司研究了目标剂量组(Xpro1 mg/kg，为期12周)中的6名患者使用TMT校准器™平台使用蛋白质组科学技术观察脑脊液蛋白质组时，降低神经炎症的效果 。鉴定出了大量蛋白质数据集。对26个AD相关蛋白的早期分析显示，使用XPro治疗后，炎症、神经元和突触蛋白发生了变化，这是由于XPro治疗后神经炎症减少所致(图AD2)。蛋白质组也表现出明显的剂量反应，与低剂量XPro治疗(12周内每周0.3vs1.0 mg/kg)相比，受目标剂量 影响的蛋白质数量更多(图AD3)。仅对脑脊液蛋白质组数据进行了部分分析。 这些正在进行的分析可能会产生更多数据。

I期研究的结果表明，XPro安全地减轻了ADI患者的神经炎症，这些患者具有外周炎症的生物标记物或ApoE4阳性，每周服用一次1 mg/kg，至少3个月。使用XPro减少神经炎症似乎可以减少神经退行性变，改善突触功能，促进髓鞘再生。XPro对AD患者脑生物学和免疫学的影响提示XPro治疗外周炎症标志物或载脂蛋白E4等位基因(S)的患者可能会影响认知能力下降。尽管有接受目标剂量的XPro的患者改善认知功能的轶事，但这一点无法得到证实，因为这项试验不是盲法随机试验。使用XPro控制神经炎症对认知的影响将在第二阶段计划中进行研究，该计划是一项随机、盲法、安慰剂对照的临床试验。

正在进行的针对早期ADI患者的全球随机二期盲法试验将以2：1的比例(XPro：安慰剂)招募201名患者，每周一次。试验 目前正在招收研究对象。患者将接受为期6个月的治疗。主要终点是早期/轻度阿尔茨海默病认知复合体(EMACC)，这是一种敏感的认知终点，经验证可用于早期阿尔茨海默病患者。将测量次级认知(ADAS-Cog13、CDR-SB和NPI)和功能(GAS、ADCS-ADL)终点。使用EEG和MRI DTI的脑功能和结构完整性的探索性结构和功能生物标记物将用于部分或全部患者。在Open Label延期试验中，所有患者都有资格再继续使用XPro 12个月。在扩展试验期间，将遵循临床和核磁共振指标。

TRD的有效 治疗是一个巨大的未满足需求。20%的重度抑郁症患者患有TRD。三分之一的TRD患者 存在炎症外周生物标志物（CRP升高）。这是一个庞大的患者群体。Emory University医学博士Andrew Miller教授在一项小型开放标签临床试验中探索了TNF和抗TNF治疗剂的作用 ，该试验证明TNF水平升高的患者 对英夫利西单抗治疗有反应（Miller，2011）。

该公司从美国国家精神卫生研究所(“NIMH”)获得了290万美元的奖励，用于使用XPro治疗TRD。这项盲法随机第二阶段试验将使用外周炎症的生物标记物来选择TRD患者进行登记。患者将接受为期6周的治疗。主要终点包括临床和神经影像测量。最终试验设计正在进行中，与FDA的讨论 尚未完成。该公司预计将在24年下半年获得启动临床试验的授权。在这一点上，公司可以开始根据裁决向NIMH申请资金。

INB03和XPro是皮下注射，类似于胰岛素治疗或减肥GLP-1药物，每周给药一次。未来的适应症不能排除更频繁的治疗 。因为这是一种简单的皮下注射，类似于胰岛素注射(患者为治疗1型糖尿病而给自己提供的疗法)，我们希望患者自己或照顾者 进行治疗，而不需要昂贵或后勤困难的诊所就诊才能接受治疗。

发布INB03和XPro药品供应

用于肿瘤学I期、AD I期和新冠肺炎II期试验的GMP DN-肿瘤坏死因子产品(INB03和XPro)是由龙沙公司在新汉普郡的一个地点生产的。 龙沙公司的产品供应有限，但允许完成阿尔茨海默病的I期研究和扩展研究中的患者支持 12个月。已经生产了新批次的XPro，以支持未来的临床试验。该公司聘请KBI Biophma在科罗拉多州博尔德市的工厂使用原始的主细胞库和更新的制造工艺生产6批XPro/INB03。其中一批已使用Vetter Pharma的美国灌装/完成设施转换为药物产品。第一批中的一半被冻结为-80℃的药物物质，并计划转换为药物产品，因为需要临床用品来支持2024年5月的AD和TRD第二阶段试验 。解冻的药物产品正用于正在进行的AD02 AD试验。最初发酵的其余部分被冷冻为细胞糊，并计划加工成药材。该公司预计将药物物质转化为药物产品1H25。 细胞糊剂的下游加工和药物产品的填充/整理将于2025年进行，以支持临床试验 。我们计划使用两步法来提高发酵过程中药物物质的产量。该公司有两个正在进行的第三阶段准备计划，为AD患者的第三阶段关键试验做准备。该公司正在使用现有的以大肠杆菌为基础的系统来研究药物产品的产量。第二个计划侧重于药品制造计划中的下游工艺改进。一旦新的菌株和工艺得到验证并发挥作用，我们将进行药物生产活动，以供未来的临床试验使用。未来，该公司可能会考虑更换菌株，以进一步提高发酵步骤的产量。 随着临床开发计划的进行，将在未来做出菌株改进和菌株更换的决定。

与监管机构就INB03和XPro开发进行互动

我们已经完成了INB03在肿瘤学方面的I期试验。目前，我们没有计划在肿瘤学中使用INB03进行更多的临床试验。XPro在阿尔茨海默病患者中的I期试验正在进行中。治疗阿尔茨海默病的第二阶段计划于2022年开始。XPro在阿尔茨海默病患者中的I期试验是在澳大利亚TGA监管机构的监管下，使用临床试验豁免(CTX)计划在澳大利亚进行的。我们与监管机构的第一次互动发生在2018年3月。公司 于2018年5月21日获准在晚期实体肿瘤患者中启动INB03的第一阶段试验。第二次与监管机构的互动 发生在2019年3月。公司于2019年5月获得批准在阿尔茨海默病患者 中启动XPro的第一阶段试验，并于2022年1月5日获得授权在轻度AD患者中启动第二阶段试验。我们与FDA的第一次互动发生在2020年7月，这是Quellor第二阶段计划的一部分，该计划旨在治疗新冠肺炎感染住院患者的呼吸衰竭 。新制造的XPro将用于支持AD第二阶段试验和扩展的 访问方案。

INB03产品开发路径：继续进行临床前研究以寻找合作伙伴或获得该计划的许可

晚期实体肿瘤患者的I期开放标记研究已经完成。所有未来的癌症研究都将使用INB03作为联合治疗的一部分。肿瘤学护理标准的演变很快。免疫检查点抑制剂(“CPI”)是5年前推出的。CPI的成功将癌症治疗的重点从以细胞毒为主的癌症方案转变为以免疫疗法为基础的癌症方案。2022年批准的曲妥珠单抗(“TDxd”)对表达HER2的癌症也有类似的效果。例如，在HER2+乳腺癌中使用曲妥珠单抗治疗需要3+HER2表达。对于TDxd，低HER2表达(1+或2+但不为空)有利于TDxd。这使得符合条件接受曲妥珠单抗免疫治疗的女性数量从20%增加到乳腺癌女性患者的一半。乳腺癌护理标准的这一戏剧性变化影响了我们针对乳腺癌INB03的开发计划。第二阶段试验计划在TDxd治疗失败的女性身上进行。接受TDxd治疗的女性中约有一半对治疗有抵抗力。我们相信，但需要确认的是，这些女性中的许多人表达MUC4。我们认为TDxD后进展的女性患者有必要进行探索性的单臂开放标签II期治疗。 我们相信TDxD、INB03和TKI的组合将是有效的。我们继续在表达肿瘤的MUC4中进行INB03的临床前研究。该公司目前不打算在肿瘤学中使用INB03进行进一步的临床研究。我们在寻找合作伙伴或外部许可机会时，将继续支持临床前研究 。

INB03临床前研究和/或合作

我们计划采用高效的注册策略，使用INB03来改善癌症患者和耐药生物标记物(如MUC4)的生活。我们相信这一策略适用于许多类型的实体肿瘤，包括CPI失败的患者、酪氨酸激酶抑制剂(“TKI”) 和抗癌抗体治疗，如曲妥珠单抗和基于曲妥珠单抗的抗体药物结合物。我们有一个积极的合作立场，因为它与INB03在癌症中的发展有关，尽管目前正在对INB03进行有限的合作讨论 。

我们的INB03平台可以在许多方面用于癌症患者。I期试验建议，该药物不应单独用于治疗癌症 ，而应与其他癌症治疗方法(包括细胞毒化疗、免疫治疗、放射治疗和手术)联合使用，但不限于此。我们认为INB03也可用于治疗多种类型的血液病和上皮性肿瘤。

XPro监管策略

将使用足够强大、设计良好的研究来开发来自DN-TNF平台的药物，目标是向患者证明有意义的临床益处。 在第一阶段之后，这些药物通常是盲目随机临床试验，使用已获得监管机构(FDA、TGA、MHRA、EMA等)授权的有效终点。目前，所有计划中的研究都将在北美、AUS、欧盟和/或英国进行。由于没有类似于XPro的疗法在任何市场获得批准，我们计划利用为治疗具有高度未满足需求的市场的疗法提供的监管机会。在美国，这包括孤儿药物指定和加速审批计划 ，包括加速审批、突破性治疗指定、快速通道指定和优先审查(参见“政府 法规”)。如果没有与FDA、EMA和其他主管监管机构进行进一步讨论，我们无法预测我们将从这些计划中受益。INB03的合作伙伴或被许可人可以采取类似的方式注册为XPro。公司无法 预测任何INB03注册策略的详细信息。

免疫疗法治疗阿尔茨海默病

XPro 正在被开发用于治疗阿尔茨海默病。小胶质细胞激活和神经炎症是导致痴呆和阿尔茨海默病患者认知功能下降的突触功能障碍和神经细胞死亡的重要原因。β淀粉样斑块和tau神经原纤维缠结之间的关系是复杂的，tau是AD药物开发的传统靶点和神经炎症。我们认为，以斑块和缠结为目标的益处有限。针对神经炎症，这是导致突触功能障碍和神经细胞死亡的常见途径，可能是一种有效的治疗策略。大量临床前数据支持XPro在AD小鼠模型中的使用。大量间接数据支持XPro在人类中的使用，包括使用非选择性肿瘤坏死因子抑制剂治疗类风湿关节炎和直接向棘旁静脉丛注射治疗患者的AD风险降低。 由于与非选择性肿瘤坏死因子抑制剂相比，XPro的作用机制不同，我们预计免疫抑制 和多发性硬化症(MS)等脱髓鞘并发症的风险较低。该公司在2020年7月13日和2021年1月21日报告了初步数据，支持使用XPro来减少阿尔茨海默病患者的神经炎症和外周炎症的生物标志物(见上文)。

我们在AUS完成了一项开放标签、生物标记物指导的I期临床试验，将AD作为一种免疫性疾病进行研究。诊断为AD的痴呆患者的慢性炎症生物标志物包括hs-CRP>1.5 mg/L、血沉>10 mm/h、HbgA1C>6.0%或ApoE4阳性之一的患者接受XPro治疗12周。进行了三个剂量队列：每周皮下注射0.3、0.6和1.0 mg。患者在治疗前、治疗后6周和治疗后12周进行多项炎症标志物检测。据报道，血液和脑脊液中存在生物标志物。包括白质束神经炎症的MRI测量、轴突质量和轴突髓鞘的MRI测量以及灰质质量的MRI测量的经验生物标记物。认知终点不是第一阶段临床试验的重点，因为纳入的疾病严重程度范围很广，而且缺乏安慰剂组。在I期试验中登记的患者的MMSE从24到12不等。登记时疾病严重程度的广泛范围以及缺乏盲目的同时控制组 不允许确定除了几个轶事报道之外的认知益处。第一个患者是在2019年11月最后一周参加低剂量0.3 mg/kg/周队列的 。安全审查委员会于2020年1月7日召开电话会议，审查了第一个队列中患者的病程，并投票决定开放第二个队列，每周1.0 mg/kg。 第一批患者是在2020年2月第二周进入队列的。根据2020年7月13日和2021年1月21日发布的初步数据，我们在完成0.6 mg/kg治疗组后关闭。我们取消了用3.0毫克/公斤治疗患者的计划。来自第一阶段试验的数据为上述第二阶段试验的设计提供了信息。

XPro 注册学习和/或合作

我们计划积极推行使用XPro的高效注册策略，以改善ADI患者的生活。我们将ADI定义为具有炎症生物标志物的阿尔茨海默病。我们认为ADI并不是XPro在神经退行性疾病和神经精神疾病中的唯一适应症。我们计划在资源可用时寻求神经退行性疾病的其他适应症。我们已收到NIMH资金，以支持希望在2024年开始患者登记的第二阶段TRD计划。我们有一个积极的合作伙伴立场，因为它与神经退行性疾病和神经精神疾病的XPro开发有关，尽管目前正在进行有限的合作讨论。这种新型免疫疗法在治疗神经和精神疾病方面有两个合作机会。第一种是传统的合作关系 ，专注于开发适用于所有神经退行性和神经精神病学应用的药物。第二种是更有针对性的合作，开发XPro，作为公司现有疗法的联合疗法的一部分。在完成概念验证阶段II 研究后，我们将决定使用XPro的公司可以使用的最有效的注册策略。

DN-肿瘤坏死因子治疗杜氏肌营养不良症

该公司还在探索神经退行性疾病以外的合作机会，与DMD等糖尿病肾病-肿瘤坏死因子合作。DMD是一种X连锁的肌肉营养不良，在美国每3500名男性新生儿中就有一名发生。这种疾病是由肌营养不良蛋白缺陷引起的，肌营养不良蛋白是骨骼肌高效功能所需的一种蛋白质。患有DMD的男孩出现骨骼肌无力，早期表现为站立和行走困难。 男孩在青春期后期坐轮椅，并在20多岁时死于呼吸和心脏衰竭。没有治愈的方法。对症治疗包括皮质类固醇和替代营养不良蛋白的新策略，包括ASO和基因治疗。需要更好的治疗方法。

DMD的病理是炎症、骨骼肌细胞破坏、肌肉纤维被脂肪取代和纤维化。皮质类固醇是使用最广泛的治疗方法，主要用于减轻骨骼肌炎症。尽管皮质类固醇具有抗炎作用，但它会引起代谢和免疫问题，包括胰岛素抵抗、肥胖、多毛、身材矮小、抑郁和行为问题。长期使用皮质类固醇会加剧骨骼肌无力。

在与加州大学欧文分校的Armando Vallarta教授的合作下，该公司已经完成并正在进行关于DMD小鼠模型的dN-TNF的研究。动物模型显示，糖尿病肾病-肿瘤坏死因子治疗可减少炎症和肌肉降解，促进肌肉再生，减少纤维化。与市场上或正在开发的其他疗法相比，这是一组独特的属性。 因为肌肉细胞产生肿瘤坏死因子，我们相信糖尿病肾病-肿瘤坏死因子疗法的好处超出了改变T细胞和巨噬细胞渗透的明显免疫学属性。临床前的动物研究继续更好地确定这些效应的确切机制。

该公司已在全球范围内申请了使用DN-肿瘤坏死因子治疗肌肉营养不良的知识产权。该公司已将知识产权和专有技术放入一家名为DN02，Inc.的全资子公司。这种结构的目的是促进合作和/或共同开发用于DMD的DN-TNF ，其方式不会使用于中枢神经系统疾病的XPro的开发复杂化或受损。该公司正在积极寻找合作伙伴，以 开发用于DMD的DN-TNF。我们无法预测是否、何时或在什么条件下将形成合伙关系。

INKmune： 我们的NK细胞导向产品候选

INKmune 是我们的主要候选产品，可将患者的静止NK细胞转化为与NK细胞类似的癌症记忆，这是允许它们参与患者癌症免疫控制的关键步骤 。我们已经在体外的人类组织细胞培养中证明了这一点，我们相信这将在体内发挥作用，这也是我们计划的临床试验的目的。

癌症生长和复发是因为它们逃避免疫系统。在许多癌症中，NK细胞是消除导致癌症复发的残留疾病的最重要的细胞。NK细胞以癌细胞为靶细胞 基于癌细胞表面的一系列复杂抗原，这些抗原向NK细胞发出信号以激活和杀死癌细胞。NK细胞形成记忆样NK细胞表型以增强对癌细胞的杀伤力。这种表型需要多个信号同时传递到NK细胞。IL12、IL15和IL18三种细胞因子的混合物可用于将静止的NK细胞转化为细胞因子诱导的记忆样NK细胞(“CIML”)。[Fehneger 2016]或用INB16(TpNK肿瘤免疫NK细胞)免疫刺激。虽然这两种策略的细胞内生物学尚未确定，但它们似乎并不相同。总之，INKmune将静息的NK细胞转化为肿瘤杀伤记忆，就像NK细胞一样，在TME的恶劣环境中发挥良好的作用。(下图1)。

NK细胞杀伤肿瘤细胞的能力取决于细胞-细胞相互作用的强度和持续时间。这就是贪婪。亲和力越高，对肿瘤细胞的杀伤力越大。细胞因子刺激可增加NK与某些癌细胞的亲和力，而在迄今为止的所有实验中，免疫刺激可增强NK与所有被测癌细胞的结合。对特定癌细胞亲和力的相对增加是细胞因子特异性的；如下所示，IL15增加卵巢癌细胞系SKOV-3的NK亲和力，而IL2的作用有限。IL15诱导的NK细胞可杀伤Skov-3细胞，而IL2诱导的NK细胞则不能。免疫刺激的NK细胞(TpNK)对肿瘤细胞的亲和力和细胞毒作用最强。很可能 多种细胞因子的使用将达到与INKmune相同的亲和力和细胞毒性水平，但对多种细胞因子的研究 尚未进行(见下图)。

我们已经在实验室研究中证明了TpNK对多种肿瘤类型的杀伤作用。无论NK细胞的来源是什么(正常志愿者或癌症患者)，肿瘤激发都是有效的，而且在许多类型的肿瘤中都是有效的--包括细胞系和患者的原发肿瘤。 急性髓系白血病(AML)患者的两个I期试验也证明了TpNK杀伤的原理。 这些试验没有得到我们的支持，而是使用了不同于INKmune产品和治疗策略的第一代个性化细胞治疗产品和治疗策略。在这些试验中，从一级亲属通过白细胞分离获得的单倍体相合的NK细胞被用我们从中获得INB16-INKmune的亲本细胞系的裂解物体外启动。一旦TpNK疗法产生并通过质量检测，患者接受条件性治疗和化疗(环磷酰胺和氟达拉滨)，启动的半相合NK细胞通过静脉输注给患者。已经使用第一代过继细胞疗法治疗策略进行了两个I期临床试验。2009年在伦敦皇家自由医院进行的一项由研究人员发起的试验得到了英国一家慈善机构的资助。15名复发的高危急性髓细胞白血病患者参加了试验。由于疾病进展、产品生产延迟和条件化治疗的并发症而退出，15名患者中只有7人接受了TpNK细胞产品的治疗。7名患者中有4名明显受益于TpNK产品的治疗，持续无复发缓解，1名患者部分缓解转为完全缓解。没有一种缓解是持久的；所有患者最终都死于疾病的进展。该产品的安全性被发现是化疗/放疗调节方案和TpNK疗法的联合毒性。总体而言，并发症耐受性良好，尽管确实需要医疗干预，包括两名经过严格预处理的患者的再生障碍期延长，通过支持性护理得以解决。这项研究的结果已发表在医学杂志(PLoS One)上。2015年6月10日；10(6)：e0123416。DOI：10.1371/Joural.pone.0123416.ECollection 2015)。2013年，美国使用相同的产品和程序进行了第二次开放的多中心试验，使用相同的产品和程序，但目标人群略有不同。在第二次试验中，12名首次缓解的AML患者接受了使用第一代体外启动程序生产的单倍体相同的TpNK产品治疗。单纯化疗后，患者接受3×10~(-5)、1×10~(-6)或3×10~(-6)~3×10~(-6)个剂量的TpNK治疗。为了安全和无复发生存，对患者进行了随访。这项试验证实了TpNK治疗急性髓系白血病患者的安全性，并强化了第一次试验中看到的许多疗效发现，没有任何以前经历的副作用。患者受益于半相合的TpNK治疗，延长了无复发生存期，其中包括两名患者，他们在治疗42个月后仍处于缓解状态。这个试验已经发表了。(生物骨髓移植。2018年3月 26.电话号码：S1083-8791(18)30132-0。DOI：10.1016/j.bbmt.2018.03.019.)实验室和第一阶段研究的结果提供了证据，证明我们治疗残留病的策略是明智的，但未经证实。

由于INKmune使NK细胞以自然产生的抗原为靶标，我们相信INKmune可用于治疗多种癌症，包括血液系统恶性肿瘤(AML、MM、CML、高危MDS)和实体肿瘤(肾、前列腺、乳腺、卵巢、胰腺和肺)。 我们预计INKmune敏感肿瘤的名单将继续扩大。

INKmune的主要作用将是针对患者在去除细胞毒性化疗和手术等癌症治疗后残留疾病的免疫治疗。 目前，我们计划将INKmune作为单一疗法使用。我们不排除在未来使用INKmune作为联合疗法的一部分的可能性。我们预计不需要修改INKmune来治疗这些额外类型的癌症，因为我们相信INKmune是一种通用的癌症疗法，“一刀切”。我们认为，INKmune要想获得每一种癌症适应症的监管批准， 将需要进行临床试验，以证明其作为治疗每一种癌症的安全性和有效性。我们相信，如果获得批准，实现这些标签延期的难度和成本将随着每一次批准而下降。例如，如果INKmune被证明对耐去势前列腺癌患者有效，我们将需要进行单独的关键试验，以批准用于肺癌、前列腺癌或肾癌。

为INKmune人体临床试验做准备的三个步骤：

关于I/II期临床材料的GMP放大

用于临床试验的患者的工作细胞库和个人INKmune产品已由皇家自由医院/伦敦大学学院细胞、基因和组织治疗中心生产，以获得完整的cGMP(MHRA MIA(IMP)11149)。所有的生产都是在Mark Lowdell教授的指导下进行的。该公司可以生产足够的INKmune来完成其在男性转移性去势耐药前列腺癌(MCRPC)中的I期临床试验。我们已经验证了INKmune在气相氮气中存储长达3年之久，并已有一个完全可扩展的封闭式系统制造工艺在验证中，该工艺在I期和II期试验期间每周可生产多达6剂患者剂量。在中等规模，我们可以在一个15升的生物反应器中每周生产40剂。重要的是，我们已验证了INKmune的存储温度为-80^oC最多27天，这极大地方便了药物的运送和本地储存，以供临床试验和商业化后使用。相比之下，据我们所知，所有其他NK细胞疗法和T细胞疗法都需要在-150以下的气相中复杂地运输药物产品^oC以及在临床站点进行持续存储的专门安排。我们可能需要额外的INKmune用于未来的临床试验。

与监管机构就互联网发展进行互动

高风险MDS的INKmune第一阶段研究正在英国和希腊进行。作为科学建议会议的一部分，我们会见了药品和保健品监管机构(“MHRA”)，即英国版的FDA，为我们的第一个计划项目提交CTA做准备。

针对高危MDS患者的第一阶段研究建议的产品开发路径

在2021年期间，我们启动了一项针对高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者的开放式标签I期癌症研究。正在纳入完成常规治疗后疾病负担较低的患者 。首批患者是在2021年第一季度登记的。在I期试验中，骨髓和/或外周血中可检测到残留疾病的患者(

首例患者于2021年第二季度接受治疗。这名患者现在已经离开了INKmune治疗超过12个月。患者是第一个队列的一部分，作为住院患者，在第1天、第8天和第15天接受了1x10^8个INKmune细胞。患者不需要任何类型的条件治疗或细胞因子支持。病人耐受了三次输液，没有出现任何问题。患者接受了超过120天的严密监测。这位第一位患者有4项观察。患者循环中被激活的“记忆样”自然杀伤细胞数量显著增加。类记忆NK细胞(Memory-like NK cell，mlNK)是一种激活的NK细胞，具有独特的细胞表面蛋白表型，在体外可增强肿瘤细胞的溶解能力。在INKmune治疗后，患者外周血中mlNK细胞水平升高的时间超过119天，试验结束时。患者mlNK在体外主动杀伤NK耐药的肿瘤靶点。 最终，患者的临床症状有了显著改善，ECOG评分从2降至0，血液产品支持显著减少 。

我们还处理了三个富有同情心的用例 。两名年轻的急性髓系白血病患者，之前的造血干细胞移植(HSCT)失败。 第一个接受体恤治疗的患者中性粒细胞和血小板计数得到改善， 这是她六个月来第一次出院。第二位接受同情心治疗的患者未能通过两次高危HSCT，并进入了INKmune治疗过程，其骨髓中有高比例的原始细胞。他的血液NK细胞如所希望的那样分化为mlNK细胞，但现在确定INKmune是否提供了任何临床益处还为时过早。由于市场机会，该公司已结束高风险的MDS试验，将重点放在实体肿瘤上。该公司计划将其所有的INKmune开发工作投入正在进行的美国第一/第二阶段试验 ，用于患有mCRPC的男性患者。

注册研究和/或合作

2023年3月，该公司启动了INKmune治疗转移性去势耐药前列腺癌(MCPRC)的I/II期试验申请。这项临床试验是一项针对男性转移性去势耐药前列腺癌的开放式标签I/II期试验。该试验采用改进的贝叶斯设计，允许每个剂量水平的3名患者进行I期试验，然后进行6名患者的II期试验。所有患者将在第1、8和15天接受3次INKmune输注。低、中、高剂量INKmune的三个剂量分别为每次输注1×10^8、3×10^8和5×10^8个细胞。INKmune输液是门诊患者在使用前使用的药物或附加的细胞因子。在第一次注射INKmune后，对患者进行6个月的仔细监测。该试验有四个目标-确定目标人群的安全性；免疫学疗效、抗肿瘤效果和为关键试验选择剂量。免疫效果取决于患者循环中类似记忆的NK细胞数量的增加以及这种增加持续的时间。一般来说，我们预计mlNK的数量将翻一番，并在患者的循环中持续120天以上。抗肿瘤效果将通过连续检测血前列腺表面抗原水平(血PSA)来监测，前列腺特异性膜抗原核医学扫描(PmSA扫描用P18；Pylarify®)和循环肿瘤DNA。该公司在2023年12月27日的开放标签低剂量I阶段队列中招募了第一名 患者。第二名患者是在2024年2月登记的。低剂量队列中的最后一位患者于2024年3月入选。这项试验将在2024年全年招收患者。第二阶段 队列中的最后一名患者预计将在1H25登记，数据锁定2H25。作为开放式标签试验，2024年期间可能有机会查看患者数据 。其他实体癌症也令人感兴趣，包括鼻咽癌(“鼻咽癌”)，它是NK细胞的已知靶标 ，也是大陆中国等新兴市场尚未得到满足的重要临床需求。肾细胞癌也是INKmune的已知目标。 我们可能寻求合作或出售INKmune。虽然我们的发展战略重点放在北美和欧洲，但我们相信INKmune对环太平洋、南亚和南美市场也有吸引力，但会等待合作伙伴帮助这些地区的发展 ，但目前我们没有与任何潜在的合作伙伴进行谈判。

重要的是，我们已经发表了数据，证明了在体外激活同种异体NK细胞的免疫效果(如上所述)，这包括从脐带血来源的造血干细胞分化的NK细胞(Domogala等人)细胞疗法2017年：19：710-720)。许多公司正在开发使用脐带血来源的NK细胞产品的治疗策略，一家或多家公司可能希望与我们合作 通过与INKmune共同孵化或共同管理来增强他们的产品。我们还知道一些公司正在开发细胞因子激活的NK细胞(CIML)用于癌症的治疗。我们认为肿瘤刺激的NK细胞优于体外或体内的细胞因子策略。

我们的候选产品面临的市场挑战

新的肿瘤疗法市场竞争激烈、复杂且发展迅速。我们将与历史更悠久、规模更大、资金更充足、经验更丰富的公司竞争。有两种类型的制药公司--开发公司和商业公司。开发公司冒着开发新产品的风险进行概念验证。一旦实现了概念验证， 如果药物提供了临床益处，则产品通常由商业公司收购，后者完成药物的临床开发并将产品推向市场。我们是一家开发公司，将寻求开发从工作台到床边的INKmune等产品，以演示概念验证。我们的目标是成功开发此类产品，使其成为吸引潜在合作伙伴/收购者的 目标。

根据最近的一份市场和市场报告，免疫治疗市场正以每年超过13%的速度快速增长。最近，市场偏向于基于T细胞的免疫疗法，包括双特异性抗体疗法、检查点抑制剂和基于CAR-T细胞的疗法。 有大量的临床试验专注于适应性免疫系统，而临床试验则侧重于治疗癌症的先天免疫系统。我们的挑战将是教育合作伙伴以NK细胞为基础的治疗策略的价值。教育人们认识INB03的重要性同样具有挑战性。在学术和投资者层面，对MUC4在导致免疫疗法抵抗中所起的作用认识很少。添加一种药物来改变TME的免疫抑制环境以使免疫治疗有效的概念也是新的。我们将负责教育他们了解MUC4表达、TAM、MDSC的重要性，以及为什么INB03可能是肿瘤学家的重要补充。我们认为，与试图将我们的公司与其他许多癌症免疫治疗公司区分开来相比，教育投资者和合作伙伴了解新的治疗机会是一项更容易的任务。我们计划结合出版、演示和投资者关系来讨论INKmune和INB03，并教育临床、生物制药和投资者群体这些新的治疗方法的价值。

DN-肿瘤坏死因子 竞争

据我们所知，没有其他公司正在开发一种治疗MUC4+HER2+肿瘤患者的方法。这组生物标志物预测了一种对治疗具有抵抗力的肿瘤。我们认为，MUC4的表达意味着患者将对基于曲妥珠单抗的一线免疫治疗产生抗药性，并对CPI产生抗药性。INB03是一种独特的癌症治疗方法。它不会杀死癌细胞。INB03调节TME的免疫学，使现有的治疗更有效。这一策略的优点是，它可以前瞻性地使用，而且不会增加现有治疗方法的毒性。

INKmune比赛

我们的行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括大型制药和生物技术公司、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。我们相信，影响我们候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素 是疗效、安全性、耐受性、可靠性、价格和报销水平。我们的许多潜在竞争对手，包括下面列出的许多组织，比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，并且在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构的产品批准以及这些产品的商业化方面拥有更多的 经验。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得FDA的批准，并使他们的药物被市场广泛接受。我们竞争对手的药物可能比我们可能商业化的任何 药物更有效，或者更有效地营销和销售，并可能使我们的候选产品过时或失去竞争力，然后我们才能收回开发 和将我们的任何候选产品商业化的费用。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈且日益激烈的竞争。此外，针对我们的目标情况开发新的治疗方法可能会使我们的药物失去竞争力或过时。

INKmune是一种免疫疗法，它利用NK细胞的生物学来治疗癌症。治疗癌症的免疫治疗策略有很长的清单，癌症免疫治疗市场正在迅速增长。至少有三种方法可以对癌症的免疫疗法进行分类。以下列表对免疫治疗策略进行了分类，从与INKmune关系最密切的策略开始：

我们 不知道有任何经批准的治疗方法被归类为NK细胞疗法。我们知道NK细胞治疗业务中的上市公司，如世纪治疗公司、免疫生物公司、Nkarta公司、命运治疗公司、糖茎公司和其他公司。这些公司正在开发涉及替换或补充患者NK细胞用于治疗癌症的产品。他们的产品需要广泛的体外细胞操作，对于世纪治疗公司和命运治疗公司来说，可能包括基因治疗。下一个更大的集团 公司从事个性化免疫肿瘤学业务，产品专注于T细胞激活策略。最受欢迎的是CAR-T细胞疗法，这是一种针对单一疾病(例如：儿科ALL)的患者特异性体外基因疗法。CAR-T疗法最近变得非常流行，包括许多私营公司、较新的上市公司如蓝鸟、Juno治疗 和野马生物以及老牌公司如诺华和吉列德。对于许多公司来说，CAR-T细胞疗法是他们唯一的业务。对于后两者，CAR-T细胞疗法是一种新获得许可的项目，在美国获得了营销授权。最后，精准免疫肿瘤学类别还包括拥有抗癌抗体产品和较新的“检查点”抑制剂的公司。抗体疗法都是为了“照亮”癌症的先天免疫系统(NK细胞)。单抗是最初的免疫疗法，推动了包括基因泰克/罗氏、安进、默克等知名生物制药公司的发展。这些产品中的每一种都是针对疾病的(即：仅治疗HER2+乳腺癌)。现代治疗性抗体是更复杂的双特异性和三特异性抗体，它们试图将癌症与适应性免疫系统中激活的T细胞联系起来。检查点抑制剂是目前免疫肿瘤学中增长最快的产品类别。这些CTLA-4(Ipilimumab)和PD-1抑制剂(pembrolizumab和nivolumab)专门阻断了一种保护癌症免受T细胞杀伤的机制。这项业务的两家公司是默克(Pembrolizumab)和葛兰素史克(ipilimumab和nivolumab)。还有许多其他公司试图加入这一前景看好的治疗领域，包括BMS和罗氏等大公司。

美国食品和药物管理局批准的几种药物可以提高天然免疫系统(NK细胞)治疗癌症的能力，包括单克隆抗体疗法(例如：利妥昔单抗®；罗氏/基因泰克公司销售的阿瓦斯丁®和赫赛汀®)；以及“Check-point”抑制剂(Yerway®和Opdivo®，BMS，Keytruda®，Merck等)。在免疫检查点抑制剂领域，包括阿斯利康、默克、辉瑞、默克、罗氏、葛兰素史克、诺华和安进在内的制药巨头以及过去两年涌现的许多初创企业、小公司和大学分支机构都开展了大量的开发活动。例子(按字母顺序)包括Agenus、Alliator Bioscience、Ambrx、AnaptysBio、Argenx、Bioceros、BioNovion、Cellerant Treeutics、Checkpoint Treateutics、Compugen、CureTech、Eumal、Five Prime Treateutics、Genmab、GITR、ImmuNext、IOMet Pharma、iTeos Treateeutics、Joss、KAHR Medical、Multimer BioTreatetics、Nativis、Orega Biotech、Pelica Treeutics、Pieris PharmPharmticals、Prima BioMed、 RedPharma、Sorrento Treateeutics、Tesaro、TG、Theravectys和ToTech活跃在该领域。试图将癌症与细胞毒性T细胞联系起来的具有多重特异性抗体的公司名单很长，包括私营和上市公司 (安进、Xencor、F-Star、Merus和许多其他公司)。最后，两种CAR-T细胞疗法最近被批准用于治疗ALL-Kymriah™(诺华)和Yescarta™(吉列德)。我们预计更多的药物将在免疫肿瘤学领域获得营销授权。

据我们所知，目前还没有开发中的具有INB03独特特性的天然免疫检查点抑制剂 可以中和sTNF：i)减少MDSC的增殖；ii)通过停止产生免疫抑制细胞因子来减少MDSC引起的局部和全身免疫抑制，以及iii)改善NK/DC的相互作用 以招募适应性免疫系统来抗击癌症。

知识产权

我们寻求通过在美国专利商标局(USPTO)、世界知识产权组织(WIPO)根据《专利合作条约》(PCT)在美国专利商标局(USPTO)、世界知识产权组织(WIPO)以及各个外国司法管辖区的专利局持续开发涵盖新组合物、配方、用途受限组合物、组合 治疗、医疗方法和其他发明的专利属性来保护我们的治疗 计划。虽然每项发明都是独一无二的，保护地区也是根据具体情况来决定的，但我们通常会在澳大利亚、加拿大、欧洲、日本和美国申请专利， 有时也会在巴西、中国和/或韩国申请专利。我们目前的产品组合中有十五(15)项已颁发的专利和二十三(23)项待处理的专利申请，包括公司所有和授权内的物业。以下各节和对应的表格汇总了截至本文件准备时间 ，对于我们当前的每个治疗计划、我们正在申请的和已授予的专利，在公开范围内的情况：

肿瘤坏死因子平台技术(肿瘤学、中枢神经系统疾病、急慢性外周疾病)

DN—TNF平台技术涵盖多种显性阴性肿瘤坏死因子（"DN—TNF"）变体蛋白，包括 称为XPro和INB 03的聚乙二醇化DN—TNF蛋白变体。这些DN—TNF蛋白变体可被视为治疗与许多疾病表现相关的潜在免疫功能障碍的平台技术 。与批准的抗TNF治疗剂不同，DNTNF 选择性靶向并中和可溶性TNF，因此不具有免疫抑制作用。此外，XPro已被证明在外周给药后可穿过血脑屏障，使其在治疗中枢神经系统疾病中具有吸引力。下表总结了 涵盖DN—TNF平台技术的当前IP：

INB-16/INKmune(肿瘤学)

INKmune 是我们专有的INB-16细胞系的复制不能衍生品。INKmune的一个商业应用包括用作治疗组合物，旨在增强患者自身NK细胞寻找、识别和消除癌症的能力。INKmune的另一个商业应用包括用作细胞因子样(“假因子”)制剂，以增强NK细胞杀伤特异性、效力和基于NK细胞的疗法的疗效。作为一种治疗方法，INKmune旨在作为一种静脉注射产品 提供，其中包含复制不能复制的生物底物单元，每个生物底物单元适合于向患者自己的NK细胞呈递蛋白质配体和/或受体的聚集体。体内。当与患者的NK细胞接触时，INKmune会将静止的NK细胞转化为我们所说的“预置”NK细胞(“pNK”)。数据表明，pNKs显示出对肿瘤细胞的增强杀伤力，因此INKmune可能间接地提高患者自身对癌症的免疫反应。作为一种假性因子，INKmune可用于接触NK细胞治疗产品的NK细胞。体外培养例如在制造过程中，用于增强NK细胞的治疗特性并提供改进的产品。下表汇总了覆盖INB-16/INKmune的当前IP：

一般 知识产权披露：

我们的商业成功在一定程度上取决于获得和维护我们当前和未来候选产品的专利和商业秘密保护(如果适用)以及用于制造它们的方法，以及成功地保护我们的专利免受第三方 挑战。

我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力取决于 我们在涵盖这些活动的有效且可强制执行的专利或商业机密下拥有的权利的程度，以及我们是否能够执行此类 权利。我们不能向您保证，我们未决的专利申请将导致颁发专利，或者无论是否寻求专利权，任何或所有权利都将在每个司法管辖区强制执行。

国际PCT专利申请覆盖了PCT的所有152个签署国。然而，我们的全球知识产权战略通常以澳大利亚、加拿大、欧洲、日本和美国为目标，有时还将巴西、中国和/或韩国作为延长PCT专利保护的目标。关于哪些国家/地区扩大PCT下的专利覆盖范围的决定取决于具体情况，取决于正常的 商业考虑因素，如价值和投资回报。鉴于我们正在开发的产品市场，我们认为上述 司法管辖区相当于本文中使用的与知识产权有关的“全球”覆盖范围。

上述与专利和专利申请有关的披露可能会根据战略专利组合构建决定而发生变化，其中可能包括重新提交和重新发布、某些放弃，包括支持继续专利申请的放弃、从临时申请到非临时申请的到期 ，以及其他定期专利起诉活动。

商标

在MUNE简历中的名称^TM，INB16^TM、Inkmune^TM，PSEUDOKINE^TM和XPro^TM是Inmune Bio，Inc.的商标。部分或所有这些商标可能会受到美国专利商标局和全球其他商标注册机构的申请保护。作为商标注册过程的一部分，我们可能被要求提交一份使用说明书，以证明诚实守信每一商标在商业中的使用。由于生物制药业务的性质，在获得监管机构的营销授权之前，必须满足与某些产品和/或服务相关的特定监管要求，因此可能需要一段时间才能提供产品和/或服务供销售，并且可以提交使用声明以完善商标注册 。出于这些原因，我们可能需要获得延长时间，或重新提交申请，以寻求注册商标 。我们不能保证给定的商标申请将在每个司法管辖区的相应办公室获得批准或颁发。

IP 许可协议

免疫风险投资，有限责任公司许可协议

2015年10月29日，本公司与免疫风险投资有限责任公司(“免疫风险投资”)签订了独家许可协议(“INKmune许可协议”)。根据INKmune许可协议，我们获得了将INKmune商业化的全球独家、可分许可、 版税许可(“INKmune许可”)。考虑到INKmune许可证，我们 有义务向免疫风险投资公司支付某些里程碑和版税。

免疫风险投资协议的有效期从2015年10月29日开始，如果没有根据协议更早终止，则在存在专利权的最后一项专利权到期之日起逐个国家 终止。根据授予、与起诉相关的 专利期限调整以及维护和续订要求，最新到期的专利将于2038年3月15日(“自然到期”)到期。当免疫风险投资协议自然到期时，我们将拥有一个全额支付的、永久的、免版税的许可证，而无需承担免疫风险投资公司的进一步义务。免疫风险投资公司可终止免疫风险投资协议 如果我们在收到通知后60天内仍未支付免疫风险投资协议项下的款项 ，则可终止免疫风险投资协议。2018年7月18日，双方修订了协议，根据该协议，本公司必须根据协议 实现里程碑。2020年10月30日，双方签署了对协议的附加修正案，根据该修正案，本公司必须实现以下里程碑：

在2023年10月29日之前启动第二阶段临床试验或同等试验；

在2025年10月29日之前启动第三阶段临床试验或同等试验；以及

在2026年10月29日或之前提交保密协议或同等文件。

如果 我们没有实现上述里程碑，我们需要真诚地与免疫风险投资公司进行谈判，以确定我们可以 如何补救失败或实现替代发展。如果我们没有做出任何必要的努力，或者努力没有在免疫风险投资书面通知后60天内补救 ，免疫风险投资可能会发出终止许可的通知，或者 将其转换为非独家许可。

匹兹堡大学许可协议

2017年10月3日，公司与从匹兹堡大学获得许可的免疫风险投资公司签订了与知识产权相关的转让和承担协议。根据转让及承担协议(“转让协议”)，免疫创投根据匹兹堡大学(“批准方”)与免疫创投(“被许可方”)签订的独家许可协议(“皮特协议”)，将其所有权利、义务及责任转让给免疫生物(“被许可方”)。

根据PIT协议，作为 对价，我们有义务支付：(I)年度维护费，(Ii)基于使用许可技术的产品的销售而支付的特许权使用费，以及(Iii)里程碑付款。

在2022年，根据皮特协议，公司支付了5,000美元作为年度维护费。

PIT协议将在以下日期中较早的日期到期：(I)构成PITT协议标的的专利权的最后一项权利要求到期；或(Ii)自协议生效之日起20年的日期(2037年6月26日)。

公司可以提前3个月书面通知终止PIT协议，前提是许可证项下的所有付款都是有效的。在下列情况下，许可方 可在书面通知下终止《PIT协议》：(I)公司在收到书面通知后60天内未能履行重大债务，但仍未得到解决；或(Ii)公司停止开展业务、破产或资不抵债，申请或同意任命其资产的受托人、接管人或清盘人，或根据任何 法律寻求帮助债务人的救济。

Xencor 许可协议

于2017年10月3日，本公司与Xencor，Inc.(“Xencor”)签订许可协议，Xencor，Inc.发现并开发了一种抑制可溶性肿瘤坏死因子的专有生物分子(“Xencor协议”)。于2021年6月，本公司与Xencor签订《许可协议第一修正案》。根据Xencor协议，Xencor在许可专利权、许可技术和许可材料(定义见 Xencor协议)方面授予公司 全球独家许可，允许其以任何剂量或配方单独或与一种或多种活性成分 组合制造、开发、使用、销售和进口任何含有、含有或加入Xencor称为“XPro”的专有蛋白质(或许可蛋白质的所有修饰、配方和变体，用于特异性结合可溶性肿瘤坏死因子)的任何药品。Xencor协议将于以下时间中较晚的一天到期：(A)涵盖 任何药品的最后一个有效索赔到期时，该药品单独或与一个或多个有效成分以任何剂量或配方组合含有、组成或加入Xencor的称为XPro的专有蛋白质。(B)在该国家/地区首次向第三方销售许可产品后的十年 。任何许可产品的净销售额为 我们为销售许可产品开出的发票总额减去实际产生的扣减。有效索赔是指截至2017年10月3日，由Xencor控制的专利权已发出、未到期的 或未决索赔，在该领域(该领域指所有人类疾病治疗申请)或产品专利权尚未失效、被放弃、被撤销或被裁定为不可申请专利的情况下，制造、开发、使用、销售、出售、要约销售和进口许可产品所需的专利权。 法院或其他政府机构或主管司法管辖区的最终判决无效或不可执行，在允许上诉的时间内不能受理或不予受理上诉，且未通过重新签发、重新审查、 免责声明或其他方式承认无效或不可执行。产品专利权是指制造、开发、使用、销售、 在现场销售、要约销售和进口许可产品所必需的任何和所有专利权，包括针对许可产品的任何改进或专利权。如果违约方在非违约方发出书面终止通知后60天内(违约10天)内未纠正违约，则任何一方均可在另一方违反本协议任何重大条款后60天(违约10天)提前书面通知另一方终止《Xencor协议》。我们可以提前180天书面通知Xencor终止Xencor协议。如果我们对Xencor对Xencor的所有权或专利的可执行性或有效性提出异议、反对或挑战，或协助任何一方对Xencor的所有权或专利的可执行性或有效性提出异议、反对或挑战，Xencor可在书面通知下终止Xencor协议的全部内容或任何特定许可产品。 截至2017年10月3日，Xencor控制的专利权对于在该领域开发、使用、销售、销售、提供销售和进口许可产品是必要的。任何一方在另一方破产、破产、解散或清盘时或之后，或在为该另一方债权人的利益进行或寻求进行或安排转让，或启动自愿或非自愿破产程序时或之后，任何一方均可终止Xencor协议 ，或在超过60天的时间内仍未撤销或未搁置诉讼。

在 考虑Xencor协议时，我们同意支付特许权使用费和收到的任何付款的一定比例，以换取分许可证。

研究与开发

我们 希望在管理层的直接监督下，使用第三方进行临床前和临床试验。

开工 制造

我们 打算与第三方签订合同，生产用于研究目的的化合物，用于临床前和临床测试，以及用于商业销售的任何FDA批准的产品。INKmune早期临床试验的临床前和临床材料已在Mark Lowdell的指导下在一家获得许可的良好制造规范(GMP)设施中生产。 主细胞库、工作细胞库和个人产品剂量已于2018年7月完成。此临床材料计划在I/II期临床试验中使用。随着我们临床项目的进展，更多的工作细胞库和治疗产品将从现有的主细胞库生产出来。这一过程大约需要6个月，预计不会推迟I/II阶段试验的启动或登记。完成这些第二阶段研究后，我们可能会将生产转移到不同的商业合同制造组织 。

人骨髓间充质干细胞

于2017年11月(2022年10月修订)，我们与英国历史最悠久、规模最大的非定向脐血库Anthony Nolan脐带血银行(“AN”)签订了材料转让和许可协议，以供应间充质干细胞的起始材料 ，即脐带血采集后未使用的脐带。Mark Lowdell的研究小组开发并验证了一种生产大量临床级脐带间充质干细胞(“HucMSC”)的方法。 我们相信，我们处于有利地位，可以成为需要临床项目中的MSC的公司的首选制造合作伙伴。HucMSC的制造在Mark Lowdell的指导下，在许可的GMP设施中进行，该设施是作为现有研发协议的一部分与公司签约的。HucMSC产品的起始材料由AN提供。在该设施生产的HucMSC产品 完全有资格用于研究或临床试验。我们已经开发了一种经过验证的制造工艺 ，可以可靠地生产临床级别(“cGMP”)质量的间充质干细胞的合同制造商，我们称之为CORDstrom。 到目前为止，我们正在支持CORDstrom的两项学术临床试验。其中一个项目是英国的一个项目，治疗患有红斑性大疱性皮肤病的儿童，这是一种儿童的毁容皮肤病，类似于二级烧伤，并治疗成人的系统性狼疮。这两项研究都在进行中。免疫生物公司正在为这些患者的治疗提供临床产品。在临床现场的主要研究人员宣布之前，公司不知道这些试验的结果。目前，我们计划将HucMSC 提供给第三方用于研究和临床试验，作为商业产品开发过程的一部分。如果商业和/或发展机会需要扩展，我们可以决定 在未来扩展此协议。目前， 我们预计该计划的资金将来自商业销售收入。与An的协议将于2027年11月29日终止。如果捐赠者撤回对继续使用由AN获得的脐带组织样本的同意，则AN可在书面通知我们的情况下终止许可证。此外，如果另一方严重违反本协议的任何条款，且此类违规行为(在可补救的范围内)在向另一方发出书面请求后30天内未得到补救，任何一方均可提前30天书面通知另一方终止本协议。

免疫治疗产品市场的挑战

政府 法规

FDA和其他联邦、州、地方和外国监管机构对药品的临床开发、批准、标签、生产、营销和分销提出了实质性要求。这些机构对研发活动以及我们候选产品的测试、审批、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、广告 和促销等进行监管。监管审批过程通常漫长且昂贵，无法保证取得积极的结果 。此外，不遵守适用的FDA或其他要求可能会导致民事或刑事处罚、召回或扣押产品、禁令救济(包括部分或全部暂停生产)或将产品从市场上撤回。

各监管机构根据FDA及其他法规和实施条例对药品在美国的研究、制造、推广和分销进行监管。FDA在候选处方药产品 可以在美国上市之前所需的流程通常包括以下几个方面：

测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的候选产品。

临床前试验包括产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及动物毒性评估研究和其他动物实验。临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA。即使在提交了IND之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND还包括一个或多个初始临床试验的 方案和一份研究人员手册。IND在FDA收到后30天内自动生效 ，除非FDA在30天内对IND中概述的拟议临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在任何临床试验开始之前解决 任何悬而未决的问题或问题。出于安全考虑或不符合法规要求，临床试验暂停也可在 之前或研究期间的任何时间强制实施。建议进行临床试验的每个临床中心的独立机构审查委员会，或IRB，必须在该中心开始任何临床试验计划之前进行审查和批准。IRB除了考虑其他事项外，还考虑参与试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期收益相比是否合理。IRB还批准试验参与者签署的同意书，并必须监督研究直到完成。

FDA提供了几个监管机制，为我们正在努力的适应症中的选定药物提供快速或加速的审批程序 。这些措施包括根据该机构的NDA批准条例H分部分加快批准， 快速通道药物开发程序和优先审查。

美国、欧盟和其他司法管辖区可能会将治疗“罕见疾病或疾病”的药物指定为孤儿药物，在美国，这种疾病或疾病通常影响不超过200,000人。在欧盟，在以下情况下可被授予孤儿药物称号：该疾病危及生命或使人长期虚弱，在欧盟每100,000人中影响不超过50人；如果没有激励措施，药物不太可能产生足够的回报来证明必要的投资；并且没有令人满意的治疗这种疾病的方法，或者如果存在，新药将为受这种疾病影响的人提供显著的 好处。如果具有孤儿药物称号的产品随后获得了其具有该称号的适应症的第一次监管 批准，则该产品有权获得孤儿排他性，这意味着适用的 监管机构不得批准针对同一适应症销售相同药物的任何其他申请，除非在有限情况下， 在美国为期七年、在欧盟为期10年的孤儿药物称号并不阻止竞争对手 为同一适应症开发或销售不同的药物或针对不同的适应症销售相同的药物。在提交保密协议之前，必须申请孤儿药物名称 。在批准孤儿药物指定后，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途将公开披露。孤儿药物指定不会在审查和审批过程中传递优势，也不会缩短持续时间。然而，这一指定提供了营销和授权(NDA)费用的豁免。我们计划在INB03或XPro上遵循类似的道路，尽管确切的指示要等到我们在开发过程中走得更远才能确定。

临床试验

第一阶段临床试验通常包括将候选产品引入健康人体志愿者的初始阶段。在第一阶段临床试验中，候选产品通常要经过安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄和药效学测试。

第二阶段临床试验在有限的患者群体中进行，以收集关于特定靶向适应症候选产品的有效性的证据；确定剂量耐受性和最佳剂量；并确定可能的不良反应和安全风险。

第三阶段临床试验在地理上分散的临床试验地点进行，以评估临床疗效并在扩大的患者群中测试安全性。3期临床试验的规模取决于候选产品和疾病的临床和统计考虑，但有时可能包括数千名患者。第三阶段临床试验旨在确定候选产品的总体风险-收益比，并为产品标签提供充分的基础。

临床 试验涉及在合格医学调查人员的监督下 根据批准的协议给人类受试者服用候选产品，这些协议详细说明了研究的目标、给药程序、受试者选择和排除标准、 以及用于监测参与者安全性的参数。在我们将工作的每个国家，监管程序都不同。例如，在美国，在招募患者参加临床试验之前，每个方案都作为IND的一部分提交给FDA进行审查和同意。美国并不是唯一进行临床试验的地方。大多数国家都有制度，允许学者和公司赞助新疗法在患者身上的临床试验。出于财务和技术原因，该公司将在英国和澳大利亚进行我们计划的第一阶段临床试验。美国将包括在第二阶段和/或第三阶段计划中。欧洲、加拿大、日本和其他环太平洋国家等其他场馆可能会被纳入未来的发展计划。

INB03第一阶段试验已经完成，并提供了安全性和药效学药物效应的证据，这是将该计划转移到癌症第二阶段临床试验所需的炎性生物标志物的减少。第二阶段临床试验将把INB03与批准的二线疗法结合起来，用于HER2+乳腺癌患者，这些患者有或没有脑转移，这些患者在接受TDxd治疗后病情恶化。这是一项联合试验，在未批准任何药物的情况下，将INB03添加到批准的二线治疗中可能会为疾病提供另一种治疗选择。该公司并未失去将INB03与免疫检查点抑制剂(CPI)相结合的兴趣，但这一领域对患者的竞争非常激烈。我们的计划是寻求治疗表达MUC4的肿瘤作为我们的主要适应症。表达MUC4的肿瘤对所有形式的免疫治疗都具有抵抗力，这是由于肿瘤中MDSC增加、肿瘤巨噬细胞(TAM)吞噬功能减少、肿瘤炎症减轻(“冷”瘤)以及MUC4和可溶性肿瘤坏死因子对HER2功能的直接影响。如果与INB03联合治疗会减少MUC4的表达并改变TME，使“冷”的肿瘤变得“热”，那么添加CPI将是合理的。目前，治疗MUC4+TDxd耐药HER2+表达癌的联合试验是我们最有可能的INB03注册策略。这包括将INB03与曲妥珠单抗药物结合疗法TDxd与TKI和/或CPI相结合。目前对TDxd耐药癌症的治疗方法是通过错误的方法进行试验。使用MUC4表达作为预测耐药性的生物标记物，可能会为这一困难的临床场景带来一种精确的医学方法。在治疗MUC4+癌症的治疗方案中添加INB03可能会将“冷”瘤转变为“热”瘤，使符合条件的 可以用CPI治疗。第二阶段试验的设计和成功完成并不保证临床相关性或商业可行性。市场上有多种治疗耐药乳腺癌的方法或正在开发中。将TDXD引入临床医生的医疗机构是一项新的和不断发展的工作。未来的护理标准尚不清楚。INB03的注册和开发 战略是跨国的。第二阶段计划可能在向美国食品和药物管理局(FDA)提交研究新药申请(IND)后，在包括美国在内的其他国家/地区招收患者。如果合作在INB03开发的任何 阶段取得成功，我们预计合作伙伴将影响药物商业化所需的开发和监管决策。最后，用于治疗对曲妥珠单抗或CPI耐药的患者的联合疗法并不是INB03的唯一肿瘤学应用。INB03可以与其他免疫肿瘤学治疗相结合，以提高疗效和/或安全性。INB03可作为免疫肿瘤药物联合疗法的一部分，与细胞毒性化疗、激酶抑制剂、细胞疗法或放射疗法等传统疗法配对使用。该公司正在其中一些领域寻求临床前数据。当出现积极进展时，我们会将其传达给股东。还有其他监管场所对我们的两种产品都很重要--最大、最重要的监管场所是欧洲。在欧洲，欧洲药品管理局(“EMA”)负责授权成员国进行临床试验。在欧盟，可能需要在获得EMA 授权的同时获得个别国家/地区的授权。INB03和XPro的最初开发是在澳大利亚进行的，随后在包括美国在内的其他监管管辖区进行了试验。INKmune的开发将从英国开始，然后在美国进行试验。根据2019年2月获得的部分云奖，XPro正在开发用于治疗阿尔茨海默病的 。生物标记物导向的I期试验是在AUS 中使用与用于癌症的INB03相同的调控策略进行的。监管部门于2019年2月8日获得了启动试验的批准。XPro治疗小胶质细胞激活和先天免疫失调可能是某些患者阿尔茨海默病的原因。据我们所知，很少有公司使用抗炎策略来治疗阿尔茨海默病。这些公司包括德纳利治疗公司(纳斯达克：DNLI)；开发针对肿瘤坏死因子途径中调节炎症和细胞死亡的关键信号蛋白的DNL747。阿尔克托(纳斯达克：ALEC)与艾伯维合作正在开发针对小胶质细胞上的TREM2的AL002。格里亚科正在利用一种小分子候选基因GC021109针对阿尔茨海默病的小胶质细胞。

Lecanemab (leqembi™；EISAI)于2023年1月被批准用于治疗早期AD患者，这是第二个获得批准的治疗早期AD的抗淀粉样蛋白药物。多纳明(礼来公司)是治疗早期AD的第三种抗淀粉样蛋白治疗药物，预计将于24季度获得批准。这两种药物的疗效和安全性相似。常见的安全问题之一是ARIA(阿尔茨海默病相关成像异常)的发展，导致治疗延迟或中断。ARIA是与神经炎症相关的副作用，在表达ApoE4的患者中更为常见。温和的疗效、次佳的安全性和使用难度使联合疗法治疗早期AD成为一种有吸引力的发展和治疗策略。本公司正密切关注这一领域的发展。该公司相信，抗淀粉样蛋白疗法将缓慢扩大市场份额，但由于其安全性和有效性，将会有对不针对淀粉样蛋白的更安全、更有效的疗法的需求。

临床测试必须满足FDA的广泛规定。必须至少每年向FDA提交详细的临床试验结果报告，对于严重和意外的不良事件，必须提交安全报告。早期临床试验的成功并不能确保后期临床试验的成功。FDA、IRB或我们可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。

新的 药物应用

假设 成功完成所需的临床试验，则产品开发、临床前研究和临床试验的结果将作为保密协议的一部分提交给FDA。保密协议还必须包含广泛的制造信息，以及为成品 建议的标签。NDA申请者必须开发有关药物的化学和物理特性的信息，并根据cGMP确定生产产品的工艺。制造工艺必须能够在FDA批准的规格范围内始终如一地生产质量良好的产品。制造商必须制定测试最终产品的质量、纯度和效价的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明产品在保质期内不会发生不可接受的变质。在批准之前，FDA将对生产设施进行检查，以评估cGMP的合规性。

FDA在接受提交的所有NDA进行备案之前，会对其进行审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议 进行备案。在这种情况下，保密协议必须与其他信息一起重新提交，并在FDA接受其备案之前进行审查。在提交申请后，FDA可将NDA提交给咨询委员会进行审查、评估和建议 是否应批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会的建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。如果不符合适用的监管标准，FDA可能会拒绝批准保密协议 。从临床试验获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。FDA可能会发布一份完整的回复信，其中可能需要额外的临床或其他数据，或施加为确保NDA最终批准而必须满足的其他条件 。如果产品获得监管部门的批准，批准可能仅限于特定疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值 。此外，FDA可能要求我们进行包括临床试验在内的第四阶段测试，以在NDA批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求监控计划以监控已商业化的批准产品的安全性 。一旦发布，如果不符合持续的监管要求，或如果产品上市后出现安全或疗效问题，FDA可能会撤回产品批准。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良经历报告、定期报告、分销以及产品广告和促销有关的要求。批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先接受FDA的审查和批准。对于任何销售的产品和制造此类产品的机构，还有持续的年度使用费要求，以及针对具有临床数据的补充应用 的新申请费。药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合GMP，这对我们和我们的第三方制造商施加了一定的程序和文件要求。对生产流程的更改 受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。 FDA的法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他合规方面的要求。如果我们未来的供应商 不能遵守这些要求，FDA可能会停止我们的临床试验，要求我们从分销中召回产品 ，或撤回对该产品的批准。

如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订已批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。

FDA严格监管药品的营销、标签、广告和促销。公司只能提出经FDA批准并符合经批准的标签的规定的与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。未能遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为产品标签中未说明且与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生 可能认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

其他 医疗保健法律和合规要求

产品批准后，我们的销售、促销、医学教育、临床研究和其他活动将受到除FDA之外的许多美国监管和执法机构的监管 ，可能包括联邦贸易委员会、司法部、医疗保险和医疗补助服务中心或CMS、美国卫生与公众服务部的其他部门以及州和地方政府。我们的宣传和科学/教育计划必须遵守 联邦反回扣法规、民事虚假索赔法案、医生支付透明度法、隐私法、安全法以及其他类似于上述规定的联邦和州法律。

联邦反回扣法规禁止在知情和自愿的情况下，直接或间接提供、接收、招揽或支付报酬，以换取或诱导患者转诊，包括购买、订购或租赁任何商品、设施、项目或服务，这些商品、设施、项目或服务的全部或部分费用将由Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划支付。薪酬 被广泛定义为包括任何有价值的东西，包括现金、不正当折扣、免费或降价物品和服务。 联邦反回扣法规被解释为适用于药品制造商与 处方者、购买者、处方经理和受益人之间的安排。虽然有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉，但例外和避风港的范围很窄。涉及可能被指控旨在诱导开处方、购买或推荐的报酬的做法 如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查 。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不构成联邦反回扣法规下的行为本身违法。相反，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估该安排的合法性 。几家 法院将法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则违反了联邦反回扣法规。政府已执行联邦反回扣法规，以基于虚假研究或咨询以及与医生的其他财务安排与医疗保健公司达成大规模和解。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，政府可声称，违反联邦反回扣法规而产生的包括物品或服务的索赔 根据《虚假索赔法案》构成虚假或欺诈性索赔。许多州都有类似的法律，适用于他们的州医疗保健计划以及私人付款人。

联邦 虚假索赔和虚假陈述法律，包括联邦民事虚假索赔法案或FCA，规定个人或实体 除其他事项外，故意提交或导致提交虚假或欺诈性索赔，或未按照联邦医疗保健计划的索赔付款或批准而提供索赔。FCA被用来起诉“导致” 提交不准确或欺诈性付款申请的个人或实体，例如，向客户提供不准确的账单或编码信息 ，在标签外推广产品，提交未按声称提供的服务的索赔，或提交已提供但并非医疗必要的服务的索赔 。根据《反海外腐败法》提起的诉讼可以由司法部长提起，也可以由个人以政府的名义提起诉讼。违反FCA可能会导致巨额罚款和三倍的损害。 联邦政府正在利用FCA以及随之而来的重大责任威胁，对全国各地的制药和生物技术公司进行调查和起诉，例如，推广未经批准的产品用于 用途和其他非法销售和营销行为。除了根据适用的刑法对个人进行刑事定罪外，政府还根据《反海外腐败法》获得了数百万和数十亿美元的和解。此外，被发现违反FCA的某些公司被迫实施广泛的纠正行动计划，并经常受到同意 法令或公司诚信协议的约束，限制它们开展业务的方式。

1996年《联邦健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，禁止 明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划；明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述；以及 故意阻碍对医疗违规行为的刑事调查。与联邦反回扣法规一样，《平价医疗法案》 修改了HIPAA下某些医疗欺诈法规的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或具有违反法规的具体意图即可实施违规。

考虑到实际和潜在和解的巨大规模，我们预计政府将继续投入大量资源 调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。此外，许多州 除了根据Medicaid和其他州计划报销的项目和服务外，还有类似的欺诈和滥用法规或法规，这些法规或法规的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。此外，如果我们的产品一旦商业化， 在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

此外，最近有一种趋势是，联邦和州政府对支付给医生和其他医疗保健提供者的费用进行了更多的监管。经《医疗保健和教育协调法》修订的《患者保护和平价医疗法案》，或统称为《平价医疗法案》，除其他事项外，对某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商提出了新的报告 要求，这些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商可根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划付款，但有特殊例外，即 他们向医生和教学医院进行的付款或其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益 。承保制造商必须收集并报告详细的付款数据，并每年向政府提交此类数据准确性的法律证明。未能提交所需信息可能会导致对未及时、准确和完整地在年度提交中报告的所有付款、转移价值或所有权或投资利益处以每年高达150,000美元的民事罚款(或如果“明知失败”，则每年高达100万美元)。此外， 不遵守强制性报告要求的实体可能会受到公司诚信协议的约束。某些州还 强制实施商业合规计划，对承保制造商的营销行为施加限制，和/或 要求跟踪和报告向医生和其他医疗保健专业人员支付的礼物、薪酬和其他薪酬。

我们 还可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。 经《健康信息技术和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例 对某些医疗保健提供者、计划和信息交换所(统称为“承保实体”) 及其“商业伙伴”提出了具体要求，涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。 除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴，“定义为为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务的 创建、接收、维护或传输受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，某些州有自己的法律来管理特定情况下健康信息的隐私和安全，其中许多法律彼此之间和/或HIPAA在很大程度上不同，可能不会产生相同的效果，从而使 合规工作复杂化。

承保 和报销

药品的销售 在很大程度上取决于第三方付款人提供的保险范围和适当的报销范围 。第三方付款人包括州和联邦政府医疗保健计划、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。虽然我们目前相信第三方付款人将为我们的产品候选人提供保险和报销 ，但如果获得批准，我们不能确定这一点。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查成本效益， 并减少医疗产品和服务的报销。此外，新批准的保健产品的报销状态存在重大不确定性 。美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、覆盖范围和报销限制以及非专利产品的替代要求 。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有 控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们可能需要进行昂贵的临床研究，以证明我们产品的相对成本效益。我们开发的候选产品可能不被认为具有成本效益，因此 可能不在保险范围内或未得到充分报销。我们向第三方付款人寻求承保和报销既耗时又昂贵，因为每个付款人都会自行决定是否承保产品以及报销级别。因此，一个付款人决定为产品提供承保和足够的补偿并不能保证另一个付款人将提供承保 或补偿水平将是足够的。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。报销可能无法或不足以让我们在具有竞争力和盈利的基础上销售我们的 产品。

医疗保健 改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了多项立法和监管建议，以改变 医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法举措的重大影响。

例如，2010年3月，《平价医疗法案》(“ACA”)签署成为法律，旨在扩大医疗保险的覆盖面，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革 。ACA中对我们的潜在候选药物具有重要意义的条款包括：

此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括 2011年《预算控制法案》，该法案要求从2013年4月1日起，每个财年对医疗保险提供者的医疗保险支付总额最多减少2%，并且由于后续的立法修订，该法案将一直有效到2024年，除非国会采取额外行动 。2013年1月，总裁·奥巴马签署了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的多家医疗服务提供者的医疗保险支付，将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效 从三年延长至五年。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少 ，如果获得批准，这可能会对我们的候选产品客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

自颁布以来，ACA的某些方面一直面临司法、行政、行政和立法方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA将保持当前形式的有效 。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，除其他事项外，指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求在内的医疗补助示范项目和豁免计划，以及 为通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围制造不必要障碍的政策。

2021年3月11日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品回扣上限，目前为药品平均制造商价格的100%。支付方法也可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，医疗保险和医疗补助服务中心可能会开发新的支付和交付模式，例如捆绑支付模式。鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府也加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了 联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划药品报销 方法。举例来说，2022年8月，《2022年通胀削减法案》或《爱尔兰共和军》签署成为法律。除其他事项外，IRA要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以协商，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨 (首次将于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分承保缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部秘书在最初几年通过指导而不是监管来执行其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施， 或爱尔兰共和军对我们业务的影响。

在州一级，美国的立法机构也越来越多地通过立法并实施旨在 控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品的准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家/地区进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序 来确定哪些药品和供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。

我们 预计ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的承保标准和更低的报销，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力。任何减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销 都可能导致私人支付者支付的类似减少。 实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现 盈利或将我们的药品商业化。

人力资源 资本资源

截至2023年12月31日，我们有11名全职员工和6名兼职员工。我们认为员工的智力资本是我们业务的重要推动力，也是我们未来前景的关键。我们密切监控我们的薪酬计划，并为所有员工提供我们认为非常有竞争力的薪酬和保险福利组合，以及参与我们的 股权计划。我们的任何员工都不受集体谈判协议的约束，也不受工会或工会的代表。我们认为我们与员工的关系很好。

企业信息

我们 于2015年9月25日根据内华达州法律注册成立。我们的主要执行办公室位于博卡拉顿FL 33432,640套房，NE Mizner大道225号，我们的电话号码是(858)964-3720。

第 1a项。风险因素

风险因素摘要

下面是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。本摘要并未解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论， 可以在下面的“风险因素”标题下找到，在就我们的普通股做出投资决定之前，应该仔细考虑 本10-K表格和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息。

您 应仔细考虑以下描述的风险以及本文档中提供给您的其他信息，包括本文档标题为“有关前瞻性陈述的信息”一节中的信息 。如果实际发生以下任何风险 ，公司的业务、财务状况或经营结果可能会受到重大不利影响，公司普通股价值可能会下跌，您的投资可能会全部或部分损失。

与我们业务相关的风险

人们怀疑我们是否有能力继续 作为一家持续经营的企业。

截至2023年12月31日， 公司累计亏损121,022,000美元。亏损主要是由于公司候选产品的研究和开发所需的大量资源所致，其中包括与公司组织和产品开发相关的一般和管理费用，以及在公司产品商业化之前缺乏收入来源。这些因素使人对该公司是否有能力在这些财务报表发布之日起12个月内继续经营下去产生很大的怀疑。这些财务报表不包括任何调整，以反映这些不确定性的结果可能对资产的可回收性和分类或负债的金额和分类造成的未来可能影响。管理层打算寻求更多资金并实施其战略计划，以使公司有机会继续作为一家持续经营的企业，但不能保证我们会成功做到这一点 。我们的独立注册公众账户对我们截至2023年12月31日的年度经审计财务报表的意见 包含一段说明段落，说明我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业。

不能保证 我们将成功筹集到为我们的业务计划提供资金所需的额外资金。如果我们不能在不久的将来筹集到足够的资本 ，我们的持续运营将处于危险之中，我们可能会被迫停止运营并出售或以其他方式转让我们所有或基本上所有剩余资产。

要为我们的运营提供资金并偿还债务，我们将需要产生大量现金。我们产生现金的能力 取决于许多因素，其中一些是我们无法控制的，任何不能履行我们的债务义务都将对我们的业务、财务状况、现金流和运营结果产生重大的不利影响，并可能导致我们普通股的市值 下跌。

当前的经济状况以及金融、商业和其他因素，其中许多都是我们无法控制的，可能会影响我们偿还债务的能力 。如果我们不能产生足够的现金流来偿还债务，我们可能不得不实施其他融资计划，如债务再融资或重组、出售资产、减少或推迟资本投资或寻求筹集额外的资本。或者，我们也可以尝试对某些债务进行再融资，例如，延长到期日。我们重组债务或对债务进行再融资的能力将取决于资本市场和我们目前的财务状况。如果我们无法进入资本市场，无论是因为这些资本市场的状况，还是因为我们自身的财务状况或在这些资本市场中的声誉， 我们可能无法对债务进行再融资。此外，我们债务的任何再融资都可能以更高的利率进行，并可能要求我们 遵守更繁琐的契约，这可能会进一步限制我们的业务运营。我们无法产生足够的现金流来偿还我们的债务或以商业上合理的条款对我们的债务进行再融资，或者根本无法产生足够的现金流，这可能会对我们的业务、财务状况、现金流和运营结果产生重大的不利影响，并可能导致我们的普通股和/或债务证券的市值下降。

我们继续减少债务的能力将取决于我们未来的经营业绩、我们进入资本市场为现有债务再融资的能力、当前的经济状况以及金融、商业和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们不能保证我们将减少多少债务，如果真的有的话。此外，偿还债务将导致可用于其他目的的现金流减少，包括运营成本和研发成本 。

我们的 债务协议包含契约限制，可能会限制我们运营业务的能力。

我们债务协议的 条款包含限制我们经营业务能力的契约限制，我们未来的任何其他债务协议都可能包含这些限制，包括对我们产生额外债务或出具担保、创建留置权、回购股票或进行其他受限付款以及对指定债务进行某些自愿预付款的能力的限制。由于 这些公约，我们应对商业和经济状况变化并进行有益交易的能力可能会受到限制，包括 根据需要获得额外融资的能力。此外，我们不遵守我们的债务契约可能导致我们债务协议下的违约，这可能允许持有人加快我们偿还债务的义务。如果我们的任何债务加速，我们可能没有足够的资金来偿还它。

我们 在主要候选产品所瞄准的市场中面临激烈竞争。我们的许多竞争对手拥有比我们大得多的资源，我们预计我们正在开发的所有候选产品都将面临来自现有或未来药物的激烈竞争 。

我们 预计，我们正在开发的候选产品如果获得批准，将面临来自大公司销售的现有和未来药物的激烈竞争。这些竞争对手可能会成功地营销与我们的产品竞争的产品，成功识别候选药物，或者比我们更早开发产品，或者开发比我们更有效、副作用更少或成本更低的产品，如果有的话。

此外， 如果竞争对手在我们对与我们的候选产品相似的药物之前获得FDA批准，则由于非专利专有期和/或竞争对手 在FDA列出的涵盖其新近批准的药物产品的专利，可能会排除或推迟FDA对我们的候选产品的批准。现有药物的新版本(如我们当前的候选产品)的非专利专有期最长可延长至三年半。请参阅“企业-政府监管”。

这些 竞争因素可能需要我们进行大量新的研究和开发活动，以建立新的产品目标，这将是昂贵和耗时的。这些活动将对我们将产品商业化并实现收入和利润的能力造成不利影响。

竞争 和技术变革可能会降低我们的候选产品和技术的吸引力或使其过时。

我们 与老牌制药和生物技术公司竞争，这些公司正在寻求其他形式的治疗，以获得我们正在寻求的相同适应症 ，这些公司拥有更多的财力和其他资源。其他公司可能会成功地开发出比我们更早的产品，更快地获得FDA对产品的批准，或者开发比我们的候选产品更有效的产品。其他人的研究和开发可能会使我们的技术或产品过时或不具竞争力，或者导致的治疗或治愈 优于我们开发的任何疗法。我们面临着来自公司的竞争，这些公司在内部开发竞争技术或从大学和其他研究机构获取竞争技术。随着这些公司开发其技术，他们可能会发展出具有竞争力的 职位，这可能会阻碍、徒劳或限制我们的产品商业化努力，这将导致我们能够从销售任何产品中获得的收入减少 。

不能保证我们的任何候选产品将像这些或其他竞争疗法一样容易被市场接受。 此外，如果我们竞争对手的产品在我们之前获得批准，我们可能更难获得FDA的批准。即使我们的产品被所有监管机构成功开发并批准使用，也不能保证医生和患者会接受我们的产品(S)作为一种治疗选择。

此外， 医药研究行业是多样化、复杂和快速变化的。就其性质而言，与之相关的业务风险是众多且重大的。竞争、知识产权纠纷、市场接受度和FDA法规的影响使我们无法准确甚至有把握地预测收入或收入。

如果我们未能保护我们的知识产权，我们追求技术和产品发展的能力将受到负面影响 。

我们的成功将在一定程度上取决于我们获得专利并对我们的技术和产品保持足够保护的能力。如果 我们没有充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会利用我们的技术在与我们直接竞争的情况下生产和销售药品，侵蚀我们的竞争优势。一些外国缺乏保护知识产权的规则和方法，对专有权利的保护程度不如美国。许多公司在这些国家/地区保护其专有权利时遇到了困难。我们可能无法防止我们的专有权被挪用。

我们已经获得了许多治疗疾病的化合物和方法的专利保护，目前正在寻求专利保护。然而，专利过程存在许多风险和不确定性，不能保证我们会通过获得和保护专利来成功保护我们的产品 。这些风险和不确定性包括：可能颁发或许可的专利可能受到挑战、无效或规避，或以其他方式可能不提供任何竞争优势；我们的竞争对手，其中许多拥有比我们多得多的资源，并且许多在竞争技术上进行了重大投资，可能寻求或可能已经获得专利，这些专利将限制、干扰或消除我们在美国或国际市场制造、使用和销售我们潜在产品的能力 ；美国政府和其他国际政府机构可能面临巨大压力，要求它们限制美国境内和境外的专利保护范围，这些专利保护被证明是有关全球健康问题的公共政策的成功；美国以外的国家可能没有美国法院所支持的专利法那么严格，从而允许外国竞争对手利用这些法律来 创造、开发和营销竞争产品。

此外，向我们颁发的任何专利可能不会为我们提供有意义的保护，或者其他人可能会挑战、规避或缩小我们的专利范围。第三方也可以独立开发与我们的产品类似的产品、复制我们的非专利产品或围绕我们开发的产品的任何专利进行设计 。此外，潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间。 虽然可能会因监管延迟而延长专利期限，但在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利，即使有延期，也可能在商业化后短期内到期或保持有效， 从而降低了专利的任何优势。

此外，美国专利商标局(USPTO)和其他司法管辖区的专利局经常 要求限制或大幅缩小与药品和/或生物技术相关发明的专利申请范围，仅涵盖专利申请中例证的特定创新，从而限制了对竞争性挑战的保护范围 。因此，即使我们或我们的许可方能够获得专利，专利范围也可能比预期的要窄得多。

我们的成功依赖于独家授权给我们的专利申请，以及我们可能获得转让或许可的其他专利。但是，我们可能不知道所有专利、已发布的申请或已发布的文献可能会影响我们的业务，可能会阻止我们将候选产品商业化的能力，阻止候选产品对我们或我们的许可人的可专利性，或者覆盖可能使我们的专利失效、限制我们未来专利主张的范围或对我们营销候选产品的能力产生不利影响的 相同或类似技术。

除专利外，我们还依靠商业秘密、保密性、保密和其他合同条款以及安全措施来保护我们的机密和专有信息。这些措施可能无法充分保护我们的商业秘密或其他专有信息。如果他们没有充分保护我们的权利，第三方可能会使用我们的技术，我们可能会 失去我们可能拥有的任何竞争优势。此外，其他人可能会独立开发类似的专有信息或技术，或者以其他方式获取我们的商业机密，这可能会损害我们可能拥有的任何竞争优势。

专利保护和其他知识产权保护对我们的业务和前景的成功至关重要，存在着此类保护被证明不充分的巨大风险。

通过与研究合作者合作，专利权可能由不同的各方共同拥有。

我们的某些许可方 可能依赖第三方顾问或协作者，因此我们的许可方不是我们授权的专利的唯一和独家所有者 。如果其他第三方对我们的许可内专利拥有所有权，则授予我们的此类共同所有专利的许可可能无效。在没有达成协议的情况下，每个共同所有人可以独立出售、许可或以其他方式使用共同拥有的专利，而无需得到另一个共同所有人(S)的批准，也不必相互交代他们的收入。 没有所有共同所有人的合作，任何人都不能向第三方授予独家许可。此外，除非所有所有者都加入诉讼，否则共同拥有的专利不能 强制执行。如果共同所有人拒绝参与，诉讼将无法继续。我们从Xencor获得的某些授权专利显示Xencor与第三方共同拥有。Xencor就其授予许可证规定的权利的能力提供了陈述和认股权证 。此外，Xencor必须就违反其在协议中作出的陈述、保证和契诺的任何行为向我们进行赔偿。

此外，我们对当前或未来许可内专利和专利申请的权利可能在一定程度上依赖于此类许可内专利和专利申请的共同所有者之间的机构间或其他 运营协议。如果一个或多个此类共同所有人 违反此类机构间或运营协议，我们对此类授权内专利和专利申请的权利可能会受到不利影响 。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，例如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守此类法规可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

某些授权内专利(即来自匹兹堡大学的专利)通过使用美国政府资金得到支持。根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。这些美国政府权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外， 美国政府有权在某些有限的情况下，要求我们将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，条件是：(1)尚未采取足够的步骤将 发明商业化；(2)政府必须采取行动以满足公共卫生或安全需求；或(3)政府必须采取行动以满足联邦法规规定的公共使用要求(也称为游行权利)。如果美国政府对我们当前或未来通过使用美国政府资金或赠款产生的知识产权行使进行权 ，我们可能会被迫 许可或再许可我们开发的知识产权，或者我们以对我们不利的条款许可，并且不能保证我们会因行使此类权利而获得美国政府的补偿。如果获奖者未能向政府披露发明或未能在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们花费大量资源。 此外，美国政府还要求任何包含这些发明的产品或通过使用这些 任何发明而生产的产品基本上在美国制造。如果知识产权所有人或受让人能够证明已做出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或者在这种情况下国内制造在商业上不可行，则提供资金的联邦机构 可以放弃对美国行业的这种优惠。这种对美国行业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

我们 从其他公司获得专利许可。如果这些所有者不妥善维护或执行作为此类许可证基础的知识产权， 我们的竞争地位和业务前景可能会受到损害。我们的许可人也可能寻求终止我们的执照。

我们 是许多许可证的参与方，这些许可证使我们有权获得对我们的业务必要或有用的第三方知识产权。 为此，我们依赖于我们与Xencor，Inc.、免疫风险投资公司、有限责任公司和匹兹堡大学的许可证。我们的成功将在一定程度上取决于我们的许可方获取、维护和执行我们许可的知识产权的能力。我们的许可人可能 不会成功起诉我们拥有许可的任何知识产权申请或维护知识产权，可能决定不对侵犯此类知识产权的其他公司提起诉讼，或者可能不像我们那样积极提起此类诉讼。如果没有对我们许可的知识产权的保护，其他公司可能会提供类似的产品供销售， 这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的业务前景。如果我们失去使用第三方知识产权的任何权利，可能会对我们将我们的技术、产品或服务商业化的能力产生不利影响，并损害我们的竞争业务地位和业务前景。

我们 依赖与Xencor的许可协议，终止该协议可能会对我们的业务产生不利影响。

2017年10月3日，公司与Xencor，Inc.签订许可协议，Xencor，Inc.发现并开发了一种抑制可溶性肿瘤坏死因子的专有生物 分子。根据许可协议，Xencor在许可专利权、许可技术和许可材料方面向公司授予了全球独家许可，允许其以任何剂量或配方单独或与一种或多种活性成分一起制造、开发、使用、销售和进口含有、含有或加入Xencor专有蛋白质XPro的任何药品。XPro可抑制可溶性肿瘤坏死因子(或与可溶性肿瘤坏死因子特异性结合的许可蛋白质的所有修饰、配方和变体)。如果我们违反本协议，Xencor 可能会终止该协议，这可能会对我们的业务产生负面影响。

我们的高级管理人员和董事拥有我们向其授予INKmune专利的公司。

2015年10月29日，我们与免疫风投LLC(免疫风投)签订了独家许可协议。许可协议与我们的自然杀手计划INKmune有关。免疫风险公司由我们的首席执行官兼董事会主席RJ Tesi，我们的首席财务官兼财务主管David·莫斯和我们的首席科学官Mark Lowdell拥有。由于我们的高级管理人员和董事也拥有免疫风险投资公司，因此可能存在固有的利益冲突，这可能会导致意外的行动，对我们产生不利影响。

我们 的运营历史有限，预计将产生显著的额外运营亏损。

我们 是一家成立于2015年9月的早期公司，只有有限的运营历史。因此，用于评估我们业绩的历史财务信息非常有限。我们的前景必须考虑到公司在运营初期经常遇到的不确定性、风险、费用和困难。随着我们的研究、开发和商业活动的增加，我们预计在未来几年将产生大量的额外运营费用。未来亏损的金额以及我们何时(如果有的话)实现盈利还不确定。我们能否创造实质性收入并实现盈利，将取决于我们的候选产品(S)成功完成临床前和临床开发； 获得FDA和国际监管机构必要的监管批准；成功实施制造、销售、 和营销安排；以及筹集足够的资金为我们的活动提供资金。如果我们的部分或全部业务不成功， 我们的业务、前景和运营结果可能会受到重大不利影响。

INKmune 代表了癌症治疗的一种新方法，给我们带来了巨大的挑战。

我们相信INKmune代表了一种治疗癌症的新方法。推进这一新疗法给我们带来了巨大的挑战， 包括：

即使 如果我们能够将我们开发的任何候选产品商业化，该产品也可能会受到不利的定价法规、第三方付款人报销做法或医疗改革举措的约束，这可能会损害我们的业务。

我们候选产品的商业成功将在很大程度上取决于国内外，我们候选产品的费用 将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付， 或由政府健康管理机构(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们可能无法成功将我们的候选产品商业化 。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立 并保持足够的定价来实现有意义的投资回报。

与第三方付款人覆盖范围和新药报销相关的重大不确定性。新药产品的上市审批、定价和报销因国家/地区而异。有些国家/地区要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家/地区，定价审查期在获得营销或产品许可批准后开始。 在某些非美国市场，处方药定价即使在获得初步批准后仍受到政府的持续控制 。因此，我们可能会在特定国家/地区获得产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟该产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们能够 从该国家/地区销售该产品中获得的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力 ，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们 依赖于获得某些专利并保护我们的专有权利。

我们的成功在一定程度上将取决于我们获得专利、维护商业秘密保护以及在不侵犯第三方专有权或第三方规避我们权利的情况下运营的能力。我们已经为我们的候选产品提交并正在积极申请专利申请 。生物技术、生物制药和制药公司的专利地位可能高度不确定 ，涉及复杂的法律和事实问题。因此，不能保证我们的专利申请将导致颁发专利，不能保证我们将开发其他可申请专利的专有产品，不能保证向我们颁发的任何专利将为我们提供任何竞争优势或不会受到任何第三方的挑战，不能保证其他人的专利不会阻碍我们开展业务的能力 ，也不能保证第三方无法绕过我们的专利。此外，不能保证其他人不会 不独立开发类似产品、复制我们任何不受专利保护的产品，或者，如果向我们颁发了专利， 不会围绕我们开发或将开发的专利产品进行设计。

我们 可能需要从第三方获得许可，以避免侵犯专利或其他专有权。不能保证 任何此类专利或专有权利所需的任何许可证是否会按照我们认为可以接受的条款提供。 如果我们没有获得此类许可证，我们可能会在产品推出方面遇到延迟，或者可能会发现需要此类许可证的产品的开发、制造或销售可能被禁止。

许多制药、生物制药和生物技术公司以及研究和学术机构已经就可能与我们的业务相关或影响我们的业务的各种技术开发了技术、提交了专利申请或获得了专利。其中一些技术、应用或专利可能与我们的技术或专利申请冲突。这种冲突可能会限制专利的范围， 如果有的话，我们可能会获得或导致我们的专利申请被拒绝。此外，如果将涵盖我们活动的专利 颁发给其他公司，则不能保证我们能够以合理的成本获得这些专利的许可 或者能够开发或获得替代技术。如果我们没有获得此类许可证，我们可能会在产品的推出方面遇到延迟，或者可能会发现需要此类许可证的产品的开发、制造或销售可能会被禁止。此外，在针对我们可能侵犯的专利对我们提起的诉讼中，或者在对其他人提起诉讼以宣布此类专利无效的情况下，我们可能会产生大量的辩护成本。

我们的许多技术诀窍和技术可能无法申请专利。为了保护我们的权利，我们计划要求员工、顾问、顾问和 合作者签订保密协议。但是，不能保证在发生任何未经授权的使用或披露的情况下，这些协议将为我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息提供有意义的保护。此外，我们的业务可能会受到独立开发竞争技术的竞争对手的不利影响，特别是如果我们没有获得或仅获得狭隘的专利保护。

我们 受到各种政府法规的约束。

在美国和其他司法管辖区，人类治疗产品的制造和销售受各种法规和法规的管辖。 这些法律要求批准生产设施、受控的产品研究和测试，以及政府审查和批准包含制造、临床前和临床数据的提交，以便在确定产品的安全性和有效性的基础上获得上市批准，包括在生产和储存期间遵守当前的cGMP，并控制 营销活动，包括广告和标签。

我们目前正在开发的产品在商业化之前将需要大量的开发、临床前和临床测试以及大量资金的投资。获得所需批准的过程可能既昂贵又耗时，而且不能保证我们成功开发此产品或任何未来产品，或此产品或我们开发的任何未来产品将在临床试验中被证明是安全有效的或获得适用的监管批准。潜在投资者和股东 应该意识到我们可能遇到的风险、问题、延误、费用和困难，因为我们的业务受到广泛的监管 环境的控制。

如果我们不能跟上我们所在领域的快速技术变化或有效竞争，我们将无法盈利。

我们 从事的是一个快速变化的领域。其他将与我们正在寻求开发和营销的产品直接竞争的产品和疗法目前已经存在或正在开发中。来自完全整合的制药公司和更成熟的生物技术公司的竞争非常激烈，预计还会增加。与我们相比，这些公司中的大多数在发现和开发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准和营销方面拥有更多的财务资源和专业知识 。较小的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型制药公司和老牌生物制药或生物技术公司的合作安排。其中许多竞争对手拥有已获批准的重要产品或正在开发中，并运营着资金充足的大型发现和开发项目。学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织也进行研究，寻求专利保护，并在治疗产品和临床开发和营销方面建立合作安排 。这些公司和机构在招聘和留住高素质的科学和管理人员方面与我们竞争。除上述因素外，我们还将面临基于产品功效和安全性、监管批准的时间和范围、供应、营销和销售能力的可用性、报销范围、价格和专利地位的竞争。不能保证我们的竞争对手不会开发比我们更有效或更实惠的产品，或者 不会比我们更早实现专利保护或产品商业化。

其他 公司可能比我们更早开发产品，比我们更快地获得FDA和欧洲药品管理局(“EMA”)的批准，或者开发比我们建议 开发的产品更有效的产品。虽然我们将寻求扩大我们的技术能力以保持竞争力，但不能保证其他人的研究和开发不会使我们的技术或产品过时或缺乏竞争力，或导致治疗或治愈 优于我们开发的任何疗法，或者我们开发的任何疗法将优先于任何现有或新开发的技术。

我们 将来可能会要求优先审查我们的候选产品。FDA可能不会对我们的候选产品进行优先审查。 此外，即使FDA指定该产品进行优先审查，该指定也可能不会导致更快的监管审查或 审批过程，而且在任何情况下都不能保证FDA批准。

如果FDA确定我们的候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗，我们 可能有资格获得我们候选产品的优先审查指定。优先审查指定意味着FDA的目标是在六个月内对申请采取行动，而不是标准的十个月审查期限。FDA在是否授予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权 ，因此即使我们认为特定候选产品 有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。因此，虽然FDA已批准对其他肿瘤疾病产品进行优先审查，但如果我们决定寻求优先审查，我们的候选产品可能不会获得类似的称号。此外， 即使我们的候选产品被指定为优先审查对象，这样的指定也不一定意味着监管审查过程更快 ，或者与FDA传统程序相比，在批准方面也不一定具有任何优势。收到FDA的优先审查 并不保证在加快的时间线内或之后获得批准。

我们 相信，在某些情况下，我们可能能够获得FDA或类似的非美国监管机构的批准，以使用加速的 开发途径。如果我们无法获得此类批准，我们可能需要进行超出我们预期的额外临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，并延迟收到必要的市场批准 。

我们 预计我们可能会为我们的候选产品寻求更快的审批途径。根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)和FDA实施条例中的加速审批条款，FDA可以在确定产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，对旨在治疗严重或危及生命的疾病而设计的产品进行加速审批 ，以提供比现有疗法更有意义的治疗效果 。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。出于加速审批的目的，替代终点 是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但其本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆发病率或死亡率的影响 或其他临床益处。加速审批途径可用于以下情况：新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善 。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行 额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。如果此类批准后研究 未能确认该药物的临床益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。

在寻求此类加速审批之前，我们将征求FDA的反馈意见，否则将评估我们寻求并获得此类加速审批的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定继续 或提交新药申请或NDA，以加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样， 不能保证在FDA后续反馈后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定提交加速审批或其他快速监管指定(例如突破性治疗指定)的申请，则不能 保证此类提交或申请将被接受，或任何加速的开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。FDA或其他非美国当局也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果未能获得加速审批或任何其他形式的加速开发， 对我们候选产品的审查或批准将导致该候选产品商业化的时间更长， 可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成我们的候选产品的开发和商业化时产生额外成本或延迟 。

我们的候选产品要么处于早期临床开发阶段，要么尚未进入临床试验并处于开发阶段。因此，我们的候选产品失败的风险很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会被证明有效或在人体上是安全的，或者是否会获得监管部门的批准。在从监管部门获得销售任何候选产品的市场批准之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间 才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。我们候选产品的临床开发容易受到药物开发任何阶段固有的失败风险的影响，包括 未能在临床试验中或在广大患者中证明疗效，发生严重的、医学上或商业上不可接受的不良事件，未能遵守规程或适用的法规要求，以及FDA或任何类似的非美国监管机构确定药物产品对其预期用途不安全或有效。可能的情况是，即使我们的候选产品具有有益的效果，也不会在临床评估过程中由于一个或多个 各种因素(包括我们临床试验的规模、持续时间、设计、测量、进行或分析)而检测到该效果。相反，由于相同的因素，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果(如果有的话)。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到候选产品的毒性或耐受性 ，或者错误地认为我们的候选产品有毒或耐受性不佳，而事实并非如此。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后， 在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们无法 确定我们不会面临额外的挫折。

临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准；然而，临床试验的设计中的缺陷可能在临床试验进展良好或完成之前不会变得明显。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得候选产品的市场批准。即使我们 认为我们的候选产品的临床试验结果值得上市批准，FDA或类似的非美国监管机构也可能不同意，也可能不会批准我们的候选产品上市。

在 某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的规模和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退学率。 我们可能进行的任何临床试验可能无法证明获得监管部门批准将我们的候选产品推向市场所需的有效性和安全性。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。临床试验的初步成功 可能不代表这些试验完成后或后期试验取得的结果。

临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功 可能不代表这些试验完成后所取得的结果。特别是，我们计划的早期临床试验的患者数量较少，可能会使这些试验的结果不太能预测后续临床试验的结果。例如，即使 成功，我们对XPro的初始临床试验的结果也可能无法预测该候选药物或我们的任何其他候选药物的进一步临床试验的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的上市批准。我们未来的临床试验可能最终不会成功，也不会支持我们的任何候选药物的进一步临床开发。候选药物通过 临床试验的失败率很高。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，尽管在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果。我们临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景造成实质性的损害。

临时 我们不时宣布或公布的计划临床试验的主要和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时发布我们计划的临床试验的临时主要数据或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的出现而发生实质性变化的风险。初步数据或主要数据仍需接受审核和验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

如果我们候选产品的临床试验未能证明令FDA和类似的非美国监管机构满意的安全性和有效性，我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或经历延迟。

未经FDA批准，我们 不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。类似的非美国监管机构，如EMA，也施加了类似的限制。我们可能永远不会获得这样的批准。 我们必须完成广泛的临床前开发和临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性 我们才能获得这些批准。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身也不确定。我们 之前没有向FDA提交过保密协议，也没有向类似的非美国监管机构提交过任何 候选产品的类似药品审批文件。

任何无法成功完成临床前和临床开发的 都可能导致我们的额外成本，并削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及版税中获得收入的能力。此外，如果(1)我们被要求对我们的候选产品进行超出我们预期的临床试验或其他测试，(2) 我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，(3)这些试验或测试的结果是不利的、不确定的或仅是适度有利的，或(4)与我们的候选产品相关的不可接受的安全问题 ，我们除了招致额外的成本外，还可能：

如果 我们遇到了与我们的任何候选产品的临床试验相关的许多可能的不可预见的事件，则可能会推迟或阻止该候选产品的上市批准或商业化。

我们 在临床试验期间或临床试验的结果中可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们的任何候选产品的上市批准，包括：

产品 如果我们在测试或寻求上市审批方面遇到延误，我们的开发成本将会增加，我们可能需要获得额外的资金来完成临床试验，并为我们的候选产品可能的商业化做准备。我们不知道 任何临床前试验或临床试验是否将按计划开始、是否需要重组或将按计划完成，还是全部完成。重大的临床前或临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致或导致临床试验延迟的因素可能最终导致我们的候选产品被拒绝上市批准。

如果 我们在临床试验的患者登记方面遇到延迟或困难，我们可能无法在我们预期的时间表内完成临床开发，或者根本无法完成，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们 无法找到并招募足够数量的符合条件的患者参与临床试验，我们 可能无法启动或继续INKmune我们的DN-TNF产品平台或任何其他候选产品的临床试验。患者入选是临床试验时间安排中的一个重要因素，受多种因素影响，包括：

我们无法为我们的临床试验招募足够数量的患者，这可能会导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃 一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加 ，延迟或停止我们候选产品的开发和审批流程，并危及我们实现临床开发时间表和目标的能力，包括我们将开始、完成和收到临床试验结果的日期 。登记延迟还可能延迟或危及我们开始销售产品并从候选产品中创造收入的能力。 上述任何一项都可能导致公司价值下降，并限制我们获得额外融资的能力(如果需要)。

我们 需要获得FDA对任何拟议的产品品牌名称的批准，任何与批准相关的失败或延迟都可能对我们的业务造成不利的 影响。

在我们完成严格和广泛的监管审查 流程(包括批准品牌名称)之前，药品不能在美国或其他国家/地区销售。无论我们是否获得了美国专利商标局或美国专利商标局的正式商标注册，我们打算用于候选产品的任何品牌名称都需要获得FDA的批准。 FDA通常会对建议的产品品牌名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的情况 。如果FDA认为产品品牌名称不适当地暗示了医疗索赔，它也可能会反对该名称。如果FDA反对我们建议的任何产品品牌名称，我们可能会被要求为我们的候选产品采用另一个品牌名称。如果我们采用替代品牌名称，我们将失去针对该候选产品的现有商标申请的好处，并可能需要 花费大量额外资源，以努力识别符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并可被FDA接受的合适产品品牌名称。我们可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的 品牌标识，这将限制我们将候选产品商业化的能力。

我们 可能依赖于孤儿药状态来开发和商业化我们的候选产品，但如果获得孤儿药指定，可能不会 赋予上市排他性或其他预期商业利益。

市场 孤儿药物指定所提供的排他性通常是为了激励药物开发商投资开发和商业化 针对影响有限数量患者的独特疾病的产品。FDA可能会授予用于治疗罕见疾病或病症的药物的孤儿药物名称，这种疾病或病症在美国通常影响不到200,000人 。保持孤儿药物状态的资格通常由监管机构在孤儿药物专营期内进行监督，目前是从美国批准之日起七年。

我们 打算为我们治疗AML和卵巢癌的候选产品在美国寻求孤儿药物称号， 我们预计我们的候选产品依赖孤儿药物独家经营权。即使获得批准，孤儿药物指定和相关市场在美国的排他性也可能会丧失。此外，即使我们被授予孤儿药物地位，FDA仍然可以批准不同的 药物用于治疗相同的适应症或疾病，这将为我们创造一个更具竞争力的市场，我们的收入将 减少。

此外， 对于我们的候选产品，另一家也持有同一候选产品的孤立药物名称的公司可能会 在我们之前获得相同适应症的上市批准。如果发生这种情况，在竞争公司的排他期到期之前，我们的申请可能不会获得批准。即使我们是第一个获得孤儿药物适应症上市授权的公司 ，也有可能在七年的市场独占期内批准竞争产品用于相同的适应症，例如，如果后者被证明在临床上优于孤儿产品， 或者如果后来的产品被认为是与我们的产品不同的产品。此外，七年的市场排他性不会阻止竞争对手 获得与我们相同的候选产品的批准，用于我们已被授予孤儿药物名称的适应症以外的适应症，或用于与我们的孤儿产品具有相同适应症的其他类型的产品。

如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们候选产品的目标患者人数较少，因此我们必须能够成功地 识别患者并占据相当大的市场份额，才能实现并保持盈利。

我们将研究和产品开发的重点放在某些癌症适应症的治疗上。我们对其他疗法失败或此类适应症的医疗选择有限的人数的预测都是基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变估计的发病率或流行率。美国、欧洲和其他地区的此类疾病患者数量可能会低于预期，或者可能无法使用我们的产品进行治疗， 或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都会对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，由于我们的目标患者人数较少，我们将被要求占据相当大的市场份额以实现并保持盈利能力。

我们 可能无法遵守法规要求.

我们的成功将取决于我们以及我们的协作合作伙伴遵守法规要求(包括cGMP)和安全报告义务的能力。未能遵守适用的监管要求可能导致罚款、禁令、民事处罚、完全或部分暂停监管审批、拒绝批准待决申请、召回或扣押产品、运营和生产限制以及刑事起诉等。

即使我们的候选产品获得市场批准，他们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度，而候选产品的市场机会可能比我们估计的要小。

我们 从未将产品商业化。即使INKmune、我们的DN-TNF产品平台(INB03或XPro)或我们 开发的任何其他候选产品获得适当的监管机构批准进行营销和销售，它也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人 的足够市场接受度。例如，医生通常不愿 将患者从现有疗法切换到其他疗法，即使新的、可能更有效或更方便的疗法进入市场也是如此。 此外，患者通常会适应他们目前正在接受的疗法，不想切换，除非他们的医生建议 切换产品，或者由于现有疗法缺乏报销而要求他们切换疗法。

努力让医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，并且 可能不会成功。如果我们的候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的收入，也可能无法盈利。市场对Inmune或我们开发的任何其他候选产品的接受程度， 如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括：

我们的候选产品的潜在市场机会很难准确估计。我们对潜在市场机会的估计 基于许多假设，包括行业知识和出版物、第三方研究报告和其他调查。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层的重大判断，这些假设本质上是不确定的，并且这些假设的合理性尚未由独立来源进行评估。 如果任何假设被证明是不准确的，我们候选产品的实际市场可能会小于我们对潜在市场机会的估计 。

即使 如果我们从我们的DN-TNF平台(INB03、XPro)获得对INKmune和/或任何产品的监管批准，这些批准和对我们产品的持续监管 可能会限制我们生产和营销产品的方式，这可能会阻止我们实现我们努力的全部好处。

如果 我们获得监管批准、INKmune和/或DN-TNF产品平台，并且用于其生产的制造设施将接受FDA以及其他美国和外国监管机构的持续审查，包括定期检查。 此外，监管机构可能会对INKmune或我们可能开发的其他产品的指定用途或营销施加重大限制 。这些因素和其他因素可能会大大限制我们成功地将INKmune商业化的能力。

我们和我们的许多供应商和供应商将被要求遵守当前的良好制造规范或GMP，其中包括与质量控制和质量保证以及相应的记录和文档维护有关的要求 。此外， 任何制造设施在用于生产之前都需要得到监管机构的批准，并且还将接受额外的监管检查。我们可能对制造流程进行的任何重大更改都可能需要获得FDA和州或外国监管机构的批准。不遵守FDA或其他适用的法规要求 可能会导致刑事起诉、民事处罚、召回或扣押产品、部分或全部暂停生产或从市场上撤回产品 。

我们 还必须报告使用我们的产品时发生的不良事件。如果发现INKmune、用于生产INKmune的 dN-tf产品平台或制造设施出现以前未知的问题，或发现dn-tf产品平台存在以前未知的问题，可能会对我们的产品或制造设施造成限制或制裁，包括将我们的产品撤出市场。监管机构可能还会要求我们重新配制我们的产品、进行额外的临床试验、更改我们产品的标签或重新获得批准。这可能会导致我们在市场上的声誉受损或受到诉讼，包括集体诉讼。

如果 我们的候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该药物不如之前认为的有效 或导致以前未确定的不良副作用，则我们营销药物的能力可能会受到影响。

我们的候选产品的临床试验将在已同意进入临床试验的仔细定义的患者子集中进行。 因此，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果在我们的候选产品 获得批准后，我们或其他人发现该药物的效果不如之前认为的那样有效，或者引起了之前未确定的不良副作用，则可能发生以下任何不良事件：

这些事件中的任何一个都可能对我们的运营和业务产生实质性的不利影响。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及此类产品的制造流程、资格测试、批准后的临床数据、标签和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续和额外要求的约束。

这些 要求包括提交安全和其他上市后信息、报告、注册和上市要求、良好的制造规范或与质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护以及记录保存有关的GMP要求。即使我们的候选产品获得上市批准，批准也可能受到产品可能上市的指定用途的限制，或受批准条件或包含昂贵的上市后测试和监控要求的限制 以监控产品的安全性或有效性。FDA严格监管药品的批准后营销和促销活动，以确保此类产品仅针对批准的适应症销售，并符合批准的标签的规定。

此外，如果后来发现我们的产品、制造流程存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求，可能会导致各种不良后果，包括：

我们 目前没有营销和销售组织，也没有营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生 产品收入。

我们 目前没有销售、营销或分销能力，也没有作为一家公司营销产品的经验。如果我们发展内部销售、营销和分销组织，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间，我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。

如果 我们无法或决定不建立内部销售、营销和分销能力，我们将寻求有关产品销售、营销和分销的协作安排 。但是，我们可能无法建立或维护这样的协作 安排，或者如果我们能够这样做，他们的销售团队可能无法成功地营销我们的产品。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。我们可能很少或根本无法控制此类第三方的销售、营销和分销工作，我们的产品销售收入可能低于我们自己将候选产品商业化的收入 。我们在寻找第三方协助我们销售、营销和分销候选产品的过程中也面临竞争。不能保证我们将能够发展内部销售、营销分销能力，或者与第三方合作伙伴建立或维护关系，以便在美国或海外将任何产品商业化。

我们 面临来自其他制药和生物技术公司的激烈竞争，如果我们不能 有效竞争，我们的经营业绩可能会受到影响。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们预计，在我们的产品平台INKmune以及我们未来可能寻求开发或商业化的任何其他候选产品方面，我们将面临来自全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争。具体地说， 由于大量未得到满足的医疗需求、全球人口结构和相对有吸引力的报销动态，肿瘤学市场竞争激烈 ，目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在 开发治疗癌症的候选产品。我们的竞争对手可能会成功开发、获取或许可比我们目前正在开发或可能开发的任何候选产品更有效、副作用更少或更容易容忍或成本更低的技术和药物产品 ，这可能会使我们的候选产品过时且不具竞争力。

我们 依赖关键人员，如果我们无法留住或激励关键人员或聘用合格人员，我们可能无法有效增长 。

我们 依赖于某些管理层成员，其中一个或多个成员的服务中断可能会对我们产生实质性的不利影响。 具体而言，我们的成功在很大程度上取决于总裁博士兼首席执行官Raymond J.Tesi博士的持续服务。 Tesi博士自成立以来一直负责管理Inmune Bio，领导我们的增长和运营战略，并成为我们专利的发明人 。虽然我们已经与Tesi博士签订了雇佣协议，但如果他仍然终止与我们的雇佣关系 ，失去Tesi博士的服务将对我们的增长、收入和未来业务产生实质性的不利影响。 我们还高度依赖我们管理和科学团队的其他主要成员。我们目前不知道我们的任何关键人员 有任何离开公司或退休的意图。失去我们的任何关键人员，或无法吸引和 留住合格的人员，可能会显著延迟或阻止我们实现研究、开发或业务目标，并且 可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们有效管理增长的能力将要求我们继续实施和改进我们的管理系统，并招聘和培训 新员工。不能保证我们将能够成功地吸引和留住技术和经验丰富的人员。

针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担大量责任，并限制我们可能开发的任何 产品的商业化。

尽管我们从临床试验参与者那里获得了适当的 知情同意，但我们 仍面临因候选产品的临床测试而导致产品责任索赔的固有风险。如果我们以商业方式销售我们 可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品在临床测试、制造、营销或销售期间据称造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。索赔 也可以根据州消费者保护法提出。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护， 我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

尽管我们计划维持一般责任保险，但该保险可能不能完全涵盖我们可能产生的潜在责任。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。此外，保险覆盖范围也变得越来越昂贵。如果我们无法以可接受的成本获得或维持足够的保险范围，或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，则可能会阻止或阻止我们候选产品的开发和商业生产和销售，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们 将需要扩大我们组织的规模和能力，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

要执行我们的业务计划，我们需要迅速增加其他管理、会计、监管、制造和科学人员。 我们目前有11名全职员工，6名兼职员工，并在独立承包商的基础上保留额外人员的服务 。我们将需要吸引、留住和激励大量新的额外管理、运营、销售、营销、财务和其他人员，以及高技能的科学和医疗人员，并扩大我们的能力，以成功地进行我们的研究、开发、制造和商业化工作，并确保与市场和分销我们的产品的合作。这种增长可能会给我们现有的管理、运营、财务和其他资源带来压力。随着我们扩大临床试验和研究能力，我们还打算在我们的研发和制造部门增加人员 。如果 无法吸引和留住合格的员工来实现我们的计划增长并建立更多能力，或者我们无法有效管理我们的增长，都可能延迟或限制我们的产品开发和商业化努力，并损害我们的业务。

如果我们或我们的任何第三方制造商不保持高标准的制造，我们开发和商业化候选产品的能力可能会被推迟或减少。

我们 以及未来可能用于生产我们产品的任何第三方必须继续遵守FDA通过其设施检查计划严格执行的cGMP规定。如果我们的设施或生产我们产品的第三方设施未通过审批前检查，FDA将不会批准我们的候选产品上市。为了遵守cGMP，我们 和任何第三方制造商将需要在生产、记录保存和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力 以确保我们候选产品的每个组件都符合适用的规格和其他要求。我们或这些第三方 制造商中的任何一家也可能受到类似或更严格的外国监管机构的监管。如果我们或我们的任何第三方制造商未能遵守这些要求，我们可能会受到监管行动的影响，这可能会推迟或削弱我们开发、获得监管机构批准我们的候选产品并将其商业化的能力。如果我们的零部件制造商和供应商未能提供质量足够且符合我们要求的规格的组件，我们候选产品的临床试验或商业化 可能会被推迟或停止，并可能面临产品责任索赔。不能保证我们可以生产可扩展数量的产品用于临床试验或商业化。

如果我们或我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动涉及我们和任何第三方制造商对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们和此类制造商将受美国联邦、州和地方法律法规的约束，管理医疗和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。尽管我们将 努力确保我们使用、存储和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们无法 完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。如果发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能 超出我们的资源范围。我们不为医疗或危险材料引起的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研发和生产努力，从而损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

我们 计划依靠第三方为我们的候选产品进行临床试验。如果第三方未能履行与我们候选产品的临床开发相关的义务 ，可能会推迟或削弱我们获得监管机构批准我们候选产品的能力。

我们 计划依靠学术机构和私人肿瘤学中心进行与我们的候选产品相关的临床试验。我们对第三方进行临床试验的依赖可能会危及所生成的临床数据的有效性，并对我们从FDA或其他适用的监管机构获得上市批准的能力产生不利影响。

此类 临床试验安排将为我们提供有关临床数据的信息权，包括访问和引用来自临床试验的数据，包括用于我们自己的监管备案。如果研究人员或机构 违反了他们对我们候选产品的临床试验的义务，或者如果数据被证明是不充分的，那么我们设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。

我们在研发活动中对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将设计我们的临床试验，并将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果可信和准确，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性 。我们对不受我们控制的第三方的依赖不会解除我们的这些责任和要求。我们还被要求在指定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的 数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁 。

此外， 这些第三方还可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方 没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会推迟我们的努力。

我们 还希望依赖其他第三方为我们的临床试验存储和分发药品供应。我们经销商的任何业绩失误都可能延误我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们产品的商业化 ，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

最近的立法和监管活动可能会对我们产品的潜在定价和报销施加下行压力，如果获得批准， 可能会对我们将此类产品商业化的机会产生重大影响。

美国和其他几个司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些立法和监管提案 ，以改变医疗保健系统的方式，如果获得批准，可能会影响我们销售任何产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，以实现所述的控制医疗成本、提高质量和/或扩大医疗保健服务的目标。在美国，制药 行业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。联邦和州一级已经并可能继续有旨在扩大医疗保健可获得性并控制或降低医疗保健成本的立法和监管提案。我们无法预测未来可能采用的计划 。政府、保险公司、管理医疗组织和医疗保健服务的其他付款人继续努力控制或降低医疗保健成本可能会对以下方面产生不利影响：

2010年3月，《平价医疗法案》或《平价医疗法案》在美国成为法律(参见《企业-政府监管条例》)。 《平价医疗法案》的目标是降低医疗成本、扩大医疗保险的可及性、限制医疗支出、加强针对欺诈和滥用行为的补救措施、增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求、对医疗行业征收税费、实施额外的医疗政策改革，并大幅改变政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式。虽然我们无法预测这项立法将对联邦报销政策产生的总体影响或对我们业务的具体影响，但ACA可能会导致药品报销的下行压力，如果我们的任何产品获得批准，这可能会对市场 产生负面影响。

我们 无法预测未来可能会采取什么医疗改革举措。联邦、州和外国的立法和监管可能会有进一步的发展，我们预计正在进行的举措将增加药品定价的压力。此类改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响， 可能会影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

美国专利法的变化 可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

正如其他制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是获得 和执行专利。在制药行业获得和实施专利既涉及技术复杂性，也涉及法律复杂性， 因此，成本高昂、耗时长，而且本质上不确定。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。此外，美国最高法院最近的裁决要么缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了增加了我们未来获得专利的能力的不确定性外，这一系列事件还增加了获得专利后的价值的不确定性。

2011年9月，《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》或《美国发明法》签署成为法律。AIA包括对美国专利法的多项重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。美国专利商标局目前正在制定法规和程序，以管理AIA的管理，以及与AIA相关的专利法的许多实质性变化。目前尚不清楚友邦保险还会对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。此外，友邦保险及其实施可能会增加围绕我们专利申请起诉的不确定性和成本，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

AIA引入的一个重要变化是，自2013年3月16日起，美国过渡到“先申请”制度，即当要求同一发明的不同方提交两项或更多专利申请时，决定应授予哪一方专利。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在第三方做出发明之前就已经做出了发明。这将要求我们 了解从发明到专利申请提交的时间。此外，我们是否有能力获得和维护 有效和可强制执行的专利取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得 专利。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(1)提交与我们的候选产品相关的专利申请或(2)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。

在AIA引入的其他一些变化中，包括限制专利权人提起专利侵权诉讼的范围，并为第三方提供在美国专利商标局挑战任何已发布专利的机会。这适用于我们所有的美国专利，甚至包括那些在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足够的证据 以使USPTO认定权利要求无效，即使如果在地区法院诉讼中首次提交相同的证据将不足以使权利要求无效 。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果在地区法院诉讼中首先被第三方作为被告提出质疑，我们的专利主张将不会被宣布无效。

政府法规可能会影响我们为产品定价的能力

美国 和国际政府法规强制对患者使用我们正在开发的药物进行价格控制或限制， 为我们的潜在产品创建覆盖标准或确定政府实体或计划支付的价格可能会影响我们的业务， 此类法规或政策的变化可能会对我们未来的业绩产生不利影响。除了最近在美国扩大了IRA的价格控制外，在新司法管辖区采用限制性覆盖政策和价格控制，在现有司法管辖区采用更严格的 控制，或者未能获得或保持及时或足够的覆盖范围和定价，也可能对未来收入产生不利 影响。我们预计药品和疫苗的定价压力和其他成本控制措施将在全球范围内继续下去。

在美国，药品定价受到政府和公众的监督，并受到改革的呼声，因此我们的许多产品 面临着越来越大的定价压力。我们预计，美国国会和拜登政府将继续把重点放在监管定价和药品获取上。例如，2022年8月，爱尔兰共和军的药品定价条款签署成为法律，其中包括要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判，这将允许CMS为选定的药品设定最高公平价格，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣以惩罚超过通胀的价格上涨 ，并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划。爱尔兰共和军的药品定价条款于2022年开始实施，预计未来几年将继续实施。2023年8月，拜登政府公布了首轮受医疗保险药品定价谈判计划约束的药品。Health 计划除了在联邦医疗保险计划配方表上优先安置的最高公平价格外，还可能需要返点。Medicare 药品价格谈判计划目前面临法律挑战，因此，340B计划的结果仍不确定。

付款人 可能会更积极地推广仿制药和生物仿制药以节省成本，并试图刺激额外的价格竞争。 此外，我们预计药店连锁店、批发商和PBM之间的整合和整合将增加行业的定价压力 。一些州已经实施，另一些州正在考虑在州监管计划(包括医疗补助计划)下限制患者访问或削减成本。州立法机构也继续专注于解决药品成本问题，通常是通过增加价格透明度或试图限制国家监管保险的药品价格上涨。监管药品价格或付款的措施 ，包括药品进口立法，例如最近获得FDA批准的佛罗里达州药品进口计划，可能会对我们的业务产生不利影响。

我们 在我们可能开展业务的其他国家/地区可能会遇到类似的监管和立法问题。在某些市场，例如欧盟成员国、英国、日本、中国、加拿大和韩国，政府作为大的单一支付者拥有很大的权力来监管价格、准入标准或实施其他成本控制手段，特别是在最近的全球融资压力下。

美国、加拿大和全球总体经济状况的恶化，包括长期通货膨胀对我们的供应商、第三方服务提供商和潜在合作伙伴的影响，可能会损害我们的业务和运营结果。

我们的业务和运营结果可能会受到国家或全球经济状况变化的不利影响。这些条件 包括但不限于通货膨胀、利率上升、资本市场可用性、能源供应和成本、大流行病和公共卫生危机造成的负面影响、俄罗斯与乌克兰军事冲突造成的负面影响以及政府管理经济状况举措的影响。此类条件的影响可能会以更高的劳动力和材料成本、更高的研究人员费用、可能减少的全行业研发和收购支出以及更高的资本成本的形式传递到我们的业务中。

公共卫生威胁可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。

公共卫生威胁，如新型冠状病毒(新冠肺炎)、流感和其他高度传染性疾病或病毒可能对我们的运营产生不利影响，并扰乱我们正在或计划中的研发活动。我们目前无法预测未来任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度，但如果我们或与我们接触的任何第三方，包括与我们开展业务的供应商、临床试验地点、监管机构和其他第三方遭遇关闭或 其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性的 负面影响。

我们 面临与货币汇率相关的风险。

我们有很大一部分业务是在美国以外开展的。由于我们的财务报表是以美元表示的，货币汇率的变化已经并可能在未来对我们的经营业绩产生重大影响。 我们的经营业绩将换算为美元。

我们的 员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括 不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们 面临员工、主要调查人员、顾问和合作者的欺诈或其他不当行为的风险，包括 故意不遵守FDA或监察长办公室的规定或类似的非美国监管机构的规定，向FDA或类似的非美国监管机构提供准确的信息，遵守我们制定的制造标准 ，遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及由类似的非美国监管机构执行的类似法律和法规。向我们准确报告财务信息或数据或披露未经授权的活动 。这些各方的不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用， 这可能会导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止不当行为， 我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失 或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此类行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

网络安全事件和其他技术中断可能会对我们的业务和我们与客户的关系产生负面影响。

我们在业务运营的几乎所有方面都使用技术。移动设备、云计算和互联网等技术的广泛使用带来了网络安全风险，包括安全漏洞、间谍活动、系统中断、盗窃和信息意外泄露。我们的业务涉及存储和传输多种类型的敏感和/或机密信息和知识产权，包括与供应商有关的信息、员工的私人信息以及有关我们和我们的业务合作伙伴的财务和战略信息。如果我们不能有效地评估和识别与在我们的业务运营中使用技术相关的网络安全风险，我们可能会越来越容易受到此类风险的影响。此外，虽然我们已经实施了 防止安全漏洞和网络事件的措施，但我们的预防措施和事件响应努力可能并不完全有效 。敏感和/或机密信息或知识产权的盗窃、销毁、丢失、挪用或泄露，或对我们的信息技术系统或我们所依赖的第三方技术系统的干扰，可能导致业务中断、负面宣传、品牌损害、违反隐私法、客户流失、潜在责任和竞争劣势。

使用社交媒体平台会带来新的风险。

我们 相信我们的潜在患者群体在社交媒体上很活跃。制药和生物技术行业的社交媒体实践正在演变，这带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险。例如， 患者可能会使用社交媒体平台对候选产品的有效性或不良体验发表评论，这可能会 导致报告义务。此外，还存在在任何社交网站上不当披露敏感信息或负面或不准确的 关于我们或我们的候选产品的帖子或评论的风险。此外，我们的员工或与我们签订合同的第三方，如我们的CRO或CMO，可能会故意或无意地使用社交媒体，从而可能导致 责任、导致商业秘密或其他知识产权的损失或导致我们 员工、临床试验患者、客户和其他人的个人信息或有关我们的产品候选或临床试验的信息公开。这些 事件中的任何一个都可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能对我们普通股的价格产生不利影响。

之前根据我们与BTIG LLC的销售协议就我们在市场上发行的产品出售的某些 股票可能违反了联邦和州证券法，可能会受到撤销权和其他处罚，要求我们回购根据该协议出售的股票 。

关于我们的销售协议，我们了解到我们的S-3表格(档案号为333-237368)中的货架登记声明(《之前的登记声明》)已于2023年4月2日过期。在知悉到期日之前，吾等根据销售协议(“销售协议”)，于预先登记声明届满后至2023年7月17日，根据预先登记声明，按每股平均价约10.56美元出售合共75,697股普通股，总额约799,212美元(“销售”)。由于《事先登记声明》已经过期，此次销售可被确定为未登记的证券销售，根据证券法第5条，销售中的直接购买者可享有 撤销权，据此，他们有权在自交易日期起计一年内将股票返还给吾等时，有权追回为该等股份支付的金额和法定利息。此外，我们可能会受到联邦和/或州监管机构的执法行动或处罚以及 罚款。我们无法预测针对我们提出任何索赔或诉讼的可能性，也无法预测与销售相关的任何罚款或罚款金额。

与我们的普通股相关的风险

我们 在可预见的未来不打算分红。

我们 到目前为止还没有为我们的普通股支付任何股息，我们预计在可预见的未来不会向我们普通股的持有者支付任何股息。虽然我们未来的股息政策将基于业务的经营业绩和资本需求，但我们预计 我们将保留任何收益，为我们未来的扩张和业务计划的实施提供资金。作为投资者，您 应该注意，缺少股息会进一步影响我们普通股的市场价值，并可能显著 影响对我们公司的任何投资的价值。

我们 受制于联邦证券法的报告要求，这可能代价高昂，并可能从其他项目中分流资源， 从而损害我们的能力增长。

我们 是一家公共报告公司，因此必须遵守《交易法》和其他联邦证券法的信息和报告要求，包括遵守2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》(以下简称《萨班斯-奥克斯利法案》)。 准备和向美国证券交易委员会提交年度和季度报告、委托书和其他信息以及向股东提供经审计报告的成本 将导致我们的费用高于我们保持私人持股的情况下的费用。

对于我们来说，制定和实施《萨班斯-奥克斯利法案》所要求的内部控制程序和报告程序可能非常耗时、困难且成本高昂。我们可能需要聘请额外的财务报告、内部控制和其他财务人员，以便 制定和实施适当的内部控制程序和报告程序。

我们 是《1933年证券法》(经修订)或《证券法》所指的“新兴成长型公司”，如果我们决定利用适用于新兴成长型公司的各种报告要求的某些豁免，我们的 普通股对投资者的吸引力可能会降低。

我们 将一直是一家新兴成长型公司，直到(1)本财年总收入达到12.35亿美元或更高的财政年度的最后一天，(2)2024年12月31日(我们首次公开募股完成五周年后的财政年度的最后一天)，(3)我们在前三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券 ，以及(4)根据修订后的1934年《证券交易法》(br})或《交易法》(即，在我们(A)我们的非附属公司持有的未偿还普通股权益超过7,000万美元(Br)每年在我们第二财季的最后一天衡量，并且(B)上市至少12个月)之后，我们被视为“大型加速申请者”的日期。

即使在我们不再符合新兴成长型公司的资格后，我们仍有资格成为“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括免除遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的审计师的要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少有关高管薪酬的披露义务 。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降，因为我们可能会 依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

我们的股价可能会波动。

我们普通股的市场价格可能波动很大，可能会随着各种因素而大幅波动， 其中许多因素是我们无法控制的，包括以下因素：

此外，证券市场不时会经历与特定公司的经营业绩无关的重大价格和成交量波动。这些市场波动也可能对我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

您 可能在交易和获取我们普通股的报价方面遇到困难。

我们的 证券交易不活跃，我们普通股的出价和要价可能会大幅波动。因此，投资者可能会发现很难处置我们的证券，也很难获得我们证券的准确报价。这严重限制了普通股的流动性 ，可能会降低我们普通股的市场价格，并阻碍我们筹集额外资本的能力。 我们的证券市场有限。因此，投资者可能会无限期地承担投资我们证券的经济风险 。

将来的其他股票发行可能会稀释您对我们公司的所有权百分比。

鉴于我们的计划和预期我们可能需要额外的资本和人员，我们可能需要发行额外的普通股 或普通股可转换或可行使的证券，包括可转换优先股、可转换票据、股票 期权或认股权证。未来增发的证券将稀释当时现有股东的持股比例。

反收购 我们的股东权利计划中的条款可能会使第三方收购我们变得困难。

我们 有一项股东权利计划，可能会阻止主动提出的收购提议。具体地说，根据股东权利计划 发放的权利可能会对试图以未经我们董事会事先批准的条款收购我们的个人或集团造成严重稀释。配股计划不是为了防止收购，我们相信它将使我们的所有股东 能够充分实现他们在本公司的投资的潜在价值，并保护本公司及其股东不会试图获得 对本公司的控制权，这与本公司及其股东的最佳利益不一致。该计划下的权利将于2024年12月30日到期，除非延期，否则可能会在股东权利计划规定的范围内提前到期。

我们的员工(包括我们的高管)出售我们的普通股 可能会导致我们普通股的交易价格下跌或 出于各种原因阻止其上涨，这些人的出售可能会被其他投资者视为负面。

根据修订后的《交易法》规则10b5-1规定的指导方针、适用司法管辖区的同等法规和我们的股权交易政策，我们的一些员工，包括高管，可以采用股票交易计划 ，根据这些计划，他们已安排在未来不定期出售普通股。一般来说，我们的高管和董事出售普通股，包括根据此类计划进行的销售，都需要公开申报。这些人出售我们的普通股可能会 导致我们的普通股价格下跌或阻止其上涨。如果员工、高管或董事的销售导致我们的大量普通股可以在公开市场上购买，我们的普通股价格可能会 下降，也可能不会上升。此外，我们普通股的持有者和潜在购买者可能会对此类人员的销售持负面看法。

项目 1B。未解决的员工意见

不适用 。

项目 1C。网络安全

风险管理和战略

我们 有评估、识别和管理网络安全风险的流程，这些流程内置于我们的信息技术职能 中，旨在帮助保护我们的公司免受网络威胁以及保护我们的网络和系统。这些流程包括保障措施、 响应计划以及审查我们的政策和程序以识别风险。我们聘请外部机构来加强我们的网络安全监督 。

治理

我们的董事会审计委员会或审计委员会负责监督网络安全风险，并定期 向我们的董事会通报此类事项。审计委员会定期收到管理层关于网络安全问题的最新信息，并在更新期间收到有关任何新的重大网络安全威胁或事件的通知。我们不认为 目前存在来自网络安全威胁的任何已知风险，这些风险可能会对我们或我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响。

我们的首席财务官 负责对全公司相关部门的网络安全战略、政策和标准进行运营监督 ，以评估和帮助我们做好应对网络安全风险的准备。

第 项2.属性

本公司在佛罗里达州博卡拉顿向第三方租用了约5,000平方英尺的办公空间，作为本公司的总部。本租约将于2027年3月到期，我们目前每月支付约16,000美元。

我们 相信我们现有的设施是合适和足够的，可以满足我们目前的需求。

项目 3.法律诉讼

我们 目前不是任何重大诉讼或其他重大法律程序的当事人。我们可能会不时受到法律程序和正常业务过程中产生的索赔的影响。

第 项4.矿山安全信息披露

不适用 。

第 第二部分

第 项5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

普通股 股票

我们的普通股在纳斯达克上的交易代码是 INMB，并于2019年2月4日开始公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开的 市场。

截至2023年12月31日，共有26名普通股持有者。由于我们普通股的股票由托管机构、经纪商和其他被指定人持有，因此我们股票的受益持有人数量远远超过记录持有人的数量。

分红政策

我们 自成立以来从未宣布对我们的普通股进行任何现金股息，在可预见的 未来也不会支付此类股息。我们计划保留未来的任何收益，用于我们的业务运营。关于未来支付现金股息的任何决定 将取决于我们的收益和财务状况以及董事会认为相关的其他因素。

第 项6.[已保留]

第 项7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

您 应阅读以下关于我们的财务状况和运营结果的讨论和分析，以及本年度报告中其他部分的财务报表和附注。除历史财务信息外，以下讨论和分析包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于许多因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。我们将在本10-K表格中讨论我们认为可能导致或促成这些差异的因素，包括在“风险因素”和“前瞻性陈述”中陈述的那些因素。

概述

我们 是一家临床阶段的免疫学公司，专注于开发可能重新编程患者天生免疫系统以治疗 疾病的药物。我们认为，这可能是通过针对先天免疫系统的细胞来实现的，这些细胞会引起急性和慢性炎症，并与与癌症和神经退行性疾病等慢性疾病相关的免疫功能障碍有关。该公司的药物 正在进行临床试验，尚未获得监管机构的批准。公司有两个治疗平台--显性阴性的肿瘤坏死因子平台(“dN-肿瘤坏死因子”、“XPro™”、“Xpro1595™”或“Pegipanermin“)和 自然杀手(“NK”，或“INKmune™”)平台。DN-肿瘤坏死因子平台中和可溶性肿瘤坏死因子(“sTNF”) 而不影响跨膜肿瘤坏死因子(“tmTNF”)或肿瘤坏死因子受体--TNFR1和TNFR2。这一独特的生物机制将dN-TNF药物与目前批准的同时抑制sTNF和tmTNF的非选择性肿瘤坏死因子抑制剂区分开来。保护肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子受体的功能，同时中和肿瘤坏死因子的功能，是一种有效的抗炎策略，不会导致免疫抑制或脱髓鞘，而目前已批准的非选择性肿瘤坏死因子抑制剂会发生这种情况。目前批准的非选择性肿瘤坏死因子抑制剂治疗自身免疫性疾病，但在感染、癌症和神经系统疾病患者中是禁忌，因为它们分别增加了感染、癌症和脱髓鞘神经疾病的风险；这些安全问题是由于抑制tmTNF的非靶向作用。NK平台针对癌症患者中功能失调的自然杀伤细胞。NK细胞是癌症正常免疫反应的一部分，在预防癌症的免疫监测和通过消除残留疾病防止复发方面发挥着重要作用。残留病是指治疗结束后遗留下来的癌症。残留的疾病可能会增长，导致复发。INKmune提高患者NK细胞杀死癌症的能力的机制是复杂的。癌症患者的NK细胞失去了结合和杀死癌细胞的能力。衡量NK细胞与癌细胞结合的一个指标是亲和力。亲和力越高，NK细胞与癌细胞之间的结合力越强，因此NK细胞对癌细胞的杀伤作用就越强。INKmune增加NK亲和力，进一步改善线粒体功能，上调营养受体。这些代谢变化可能有助于INKmune启动的NK细胞在敌对的肿瘤微环境中发挥作用，并持续更长时间。这些机制提高了免疫刺激的NK细胞克服患者癌细胞免疫逃避的能力。我们认为，在患者完成其他癌症治疗后，INKmune最适合用于消除残留疾病 。DN-TNF平台和INKmune平台都可以用于治疗多种疾病。该平台将被用作治疗癌症和神经退行性疾病的免疫疗法。INKmune正在被开发用于治疗NK敏感型血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

我们相信，我们的DN-TNF平台 可用于治疗中枢神经系统(“中枢神经系统”)，靶向激活胶质细胞以防止阿尔茨海默病(AD)的进展；靶向治疗难治性抑郁症(TRD)的神经炎症；可用于预防Duchene肌营养不良症(DMD)的肌肉 退化、防止纤维化和促进肌肉再生；以及用于癌症治疗 以降低免疫疗法的抵抗力。该公司XPro开发工作的主要重点是AD。使用XPro开发的下一个标志将是TRD。当为这些计划找到合作伙伴时，DMD和癌症的治疗就会发生。根据肿瘤学和中枢神经系统的适应症，该药物的名称不同；分别为INB03XPro或™，但它是相同的药物产品。对于DMD， 公司正在探索针对DMD的治疗进行优化的DN-TNF化合物。这种新型化合物具有相同的作用机理，但具有新的知识产权保护。在每种情况下，我们都认为中和sTNF是治疗这些疾病的基石。作为一种治疗癌症的免疫疗法，我们正在使用INB03中和耐HER2+曲妥珠单抗的乳腺癌产生的sTNF，以逆转对靶向治疗的耐药性。肿瘤产生的肿瘤坏死因子导致MUC4表达上调，导致曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌细胞上HER受体结合的空间障碍。如果没有绑定，基于曲妥珠单抗的治疗是无效的。中和sTNF逆转MUC4的表达，将曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞转化为曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞。此外，INB03可能通过减少免疫抑制髓系细胞、髓系抑制细胞和肿瘤活性巨噬细胞的数量，增加TME中的细胞毒性淋巴细胞和吞噬细胞的数量， 改变肿瘤微环境的免疫生物学。 该公司已经完成了一项针对多条治疗路线失败的转移性实体肿瘤癌症患者的开放标签剂量递增试验。在表达MUC4+的肿瘤和临床试验中的临床前数据表明，INB03是安全和耐受性良好的，从而为未来第二阶段试验的设计提供了依据，定义了进入第二阶段试验的INB03剂量，并证明了药效学 终点。该公司不打算在晚期MUC4+表达癌症的患者中开始第二阶段试验，直到找到合作伙伴。

同样，我们相信，通过改善大脑微环境(“BME”)，DN-TNF平台可以用于治疗选定的神经退行性疾病。该公司认为认知衰退的核心病理是神经退行性变和突触功能障碍的组合。神经变性是神经细胞的死亡，可能包括脱髓鞘。突触功能障碍意味着神经细胞之间的连接停止有效工作，数量可能会减少。神经退行性变和突触功能障碍的组合会导致与阿尔茨海默病(AD)相关的认知能力下降和行为改变。XPro完成了治疗阿尔茨海默病患者的第一阶段试验，该试验由阿尔茨海默病协会的部分云奖资助。我们认为XPro的靶点是激活大脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞，产生sTNF，促进神经细胞丢失、突触功能障碍和防止髓鞘修复 --这是痴呆症发生的关键因素。在动物模型中，sTNF的消除可防止神经细胞功能障碍，逆转突触修剪并促进髓鞘修复。对患有AD的炎症生物标志物患者的I期试验已经完成。开放的 标签剂量递增试验旨在证明XPro可以安全地减少ADI患者的神经炎症。ADI是用来描述具有炎症生物标志物的AD患者的术语。试验的终点是通过测量中枢神经系统炎性细胞因子水平的变化和使用MRI-DTI 测量脑微结构的变化来测量血液和脑脊液中的神经炎症和神经变性。每周1 mg/kg剂量的XPro可减少脑脊液中的炎性细胞因子，表明XPro可以减轻AD患者的神经炎症。我们还通过测量脑脊液蛋白质组的变化和量化新的脑白质MRI生物标记物的变化，研究了减少神经炎症的下游好处。XPro显著降低神经退行性变的生物标志物，通过脑脊液蛋白质组包括神经丝轻链、磷酸化Tau 217和VILIP-1的变化来衡量 ；治疗3个月后分别下降84%、46%和91%。三个月的XPro治疗改善了突触功能的测量，根据脑脊液蛋白质组的测量，包括Contactin 2增加了222%，神经颗粒素减少了56%，这些变化有助于改善突触功能。

AD I期试验的成功完成为早期ADI患者设计了一项随机、安慰剂对照的盲法II期试验。 早期ADI患者包括至少有一种炎症生物标志物(ADI和MCI)的AD和MCI患者²)。早期ADI试验是一项随机双盲试验，旨在测试XPro治疗早期AD患者的神经炎症是否会影响认知能力的下降。在ADI早期进行的第二阶段试验有六个重要因素。201名患者以2：1的比例入选(XPro 与安慰剂)。患者每周皮下注射1 mg/kg，为期6个月。将使用与第一阶段试验中使用的成功策略相同的浓缩策略来确保患者患有神经炎症。患者将需要有一个或多个浓缩标准：C反应蛋白、血红蛋白A1c、血沉和至少一个载脂蛋白E4等位基因中至少一个的血液水平升高。主要终点将是早期/轻度阿尔茨海默病认知复合体(EMACC)，这是一种经过验证的认知测量，比许多早期AD患者研究中使用的传统终点更敏感。AD计划在美国、澳大利亚、加拿大、英国、法国、德国、西班牙、捷克共和国和斯洛伐克开放。在延期试验中，所有患者将被提供至少12个月的治疗。临床和生物标记物数据将在扩展试验期间收集。

至少有4个临床里程碑与AD的II期试验相关。参加第二阶段AD试验的201名患者应在年中完成登记。 在最后一名患者登记六个月后，EMACC的顶级认知数据将可用。次要终端包括 血液生物标记物、神经成像和其他神经精神病学终端，将在数据基础锁定后2-3个月提供。最后，在分析所有数据几个月后，该公司计划与FDA召开第二阶段结束会议，以敲定关键第三阶段试验的计划 。该公司计划在2024年申请加速通道。用于治疗AD的XPro可能有资格 获得一个或两个加速审批途径。公司计划于2024年提交快车道状态。我们预计在2025年第二阶段完成后，有资格获得 突破状态。

TRD的有效治疗是一个巨大的未得到满足的需求。20%的严重抑郁障碍患者患有TRD。1/3的TRD患者外周血中有炎症的生物标志物(CRP升高)。这是一个庞大的患者群体。艾默里大学医学博士安德鲁·米勒教授在一项小型开放式临床试验中探索了肿瘤坏死因子和抗肿瘤坏死因子疗法的作用 ，证明患者的肿瘤坏死因子水平升高了 ，英夫利昔单抗治疗了他们的抑郁症(Miller，2011)。该公司从美国国家精神卫生研究所(“NIMH”)获得了290万美元的奖励，用于使用XPro治疗TRD。这项盲法随机第二阶段试验将使用外周炎症的生物标记物来选择TRD患者进行登记。患者将接受为期6周的治疗。主要终点包括临床 和神经成像措施。最终的试验设计正在进行中，与FDA的讨论尚未完成。该公司获得授权 于2024年1月在美国启动AD临床试验。TRD试验预计将在AD第二阶段试验完成患者登记后开始登记。

我们相信INKmune提高了患者自身NK细胞攻击肿瘤的能力。INKmune与患者的NK细胞相互作用，将它们从惰性静止的NK细胞转化为记忆样的NK细胞，从而杀死患者的癌细胞。INKmune是一种复制能力不强的专有细胞系，在确定i)患者的循环中有足够的NK细胞，以及这些NK细胞在体外暴露于INKmune时具有功能后，给予患者。INKmune的设计目的是在患者的免疫系统在细胞毒化疗后恢复后给他们服用，以针对细胞毒治疗后残留的疾病。我们相信INKmune可用于治疗多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤，包括白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肾癌和前列腺癌。该公司进行了使用INKmune治疗高危MDS/AML患者的I期试验，MDS/AML是白血病的一种形式。两名患者在第一阶段试验中接受了MDS治疗，三名患者在AML中接受了同情治疗，另一名MDS患者预计很快就会得到治疗。在2024年3月，该公司决定终止MDS/AML试验的进一步登记。 在患者中，INKmune疗法是安全的，可以在体外产生记忆样的NK细胞，在体外杀死癌症，并促进癌症的发展 杀死患者4个月循环中的记忆样NK细胞。该公司启动了一项独立的INKmune I/2期试验，用于治疗转移性去势耐药前列腺癌。开放标签试验于2023年12月招募了第一名患者。

使用INKmune治疗转移性去势耐药前列腺癌(MCPRC)的I/II期试验是一项开放标签试验。患者的生物标记物数据将在患者接受治疗时可见。一旦数据可用，该公司将报告每个队列的数据。除临床 数据外，该公司还将在试验的第一阶段部分完成登记后进行沟通。预计将于2024年9月完成。 由于修改后的贝叶斯设计，该公司预计试验将在25年上半年完全纳入，并在6个月后提供顶级数据 。TOPLINE数据分为免疫学变量和肿瘤反应变量。最重要的免疫反应变量 与记忆，如NK细胞的持久性有关。这是患者血液中mlNK细胞的数量与基线相比有多长时间。肿瘤反应有3个重要变量：1)血PSA的变化；2)PMSA扫描的变化；3)循环肿瘤DNA(CtDNA)的变化。我们不希望这项6个月的试验能提供生存数据。

我们继续产生大量的开发和其他与我们持续运营相关的费用。因此，我们没有，也从来没有盈利，自我们成立以来，每个时期都出现了亏损，导致人们对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力产生了极大的怀疑。我们报告截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别净亏损3,000万美元和2,730万美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的现金和现金等价物分别为3580万美元和5220万美元。我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失 ，随着我们继续研究和开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，这些损失将会增加。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力(如果有的话)。

在截至2023年12月31日的年度合并财务报表发布后，我们的经常性净亏损 和运营现金流为负，令人对我们在一年内继续经营的能力产生了极大的怀疑。在我们能够从候选产品的商业化中获得足够的收入 之前，我们预计将通过公开或私下出售股权、债务融资或其他资本来源为我们的运营提供资金，例如政府资金、合作、战略联盟、非核心资产的撤资、 或与第三方的许可安排。到目前为止，该公司一直依靠股权和债务融资为其运营提供资金。

作为一家上一财年营收低于12.35亿美元的公司，根据《就业法案》，我们有资格成为“新兴成长型公司”。作为一家新兴的成长型公司，我们可能会利用特定的减少披露和其他要求，否则 一般适用于上市公司。这些规定包括：

我们 已选择利用上述豁免，我们可能会在长达五年的时间内利用这些豁免 或更早的时间，使我们不再是一家新兴成长型公司。如果我们的年收入超过12.35亿美元，非关联公司持有的股票市值超过7亿美元，或者我们在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们将不再是一家新兴成长型公司。我们可能会选择利用这些减轻的负担中的一部分，但不是全部。

经营成果的组成部分

运营费用

研究和开发

研究和开发费用包括为发现和开发我们的候选产品而进行研究和开发活动所产生的费用。这包括进行临床前研究和临床试验、制造开发工作以及与候选产品的监管备案相关的活动。我们确认研究和开发费用是按实际发生的金额计算的。我们的研究和开发费用主要包括：

下表按候选产品汇总了我们在指定时期的研发费用(以千为单位)：

我们 通常在整个发展计划中使用员工资源。我们按候选产品或开发计划跟踪外包开发成本，但不会将包括工资和基于股票的薪酬在内的内部成本分配给特定候选产品或开发计划 。

我们 通过我们在澳大利亚的全资子公司参与澳大利亚研发税收激励计划， 我们符合条件的研发支出的一定比例由澳大利亚政府报销，此类激励 体现为研发费用的减少。确认澳大利亚研发税收奖励 只有在合理保证将收到奖励、已发生相关支出并且能够可靠地衡量对价金额的情况下。

到目前为止，我们的所有研究和开发费用基本上都是与我们当前和未来的候选产品相关的。 我们预计在可预见的未来，随着我们通过临床开发推进更多候选产品的数量，我们的研究和开发费用将大幅增加 ，包括进行我们计划的临床试验和生产用于这些临床试验的药物。进行必要的临床试验以获得监管批准的过程既昂贵又耗时 。候选产品的成功开发具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计完成任何候选产品剩余开发所需的性质、时间或成本。这是由于与候选产品开发相关的众多风险和不确定性 。

由于但不限于以下原因，临床试验的成本在项目的整个生命周期内可能会有很大差异：

我们 预计我们的任何候选产品至少在未来几年内都不会上市，如果有的话。我们预计，在可预见的未来，我们将继续 产生巨额费用和不断增加的运营亏损，这些亏损可能会在季度之间和年度之间大幅波动。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

一般费用 和管理费用

一般费用和行政费用主要包括工资和人事费用，包括基于股票的薪酬；法律、咨询、会计和税务服务的专业费用 ；保险、管理费用，包括租金和水电费；以及其他未归类为研发费用的一般运营费用 。

其他 净收入

其他支出主要包括债务产生的利息支出，部分被货币市场投资的利息收入所抵消。

关键的会计政策和重要的判断和估计

管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的财务报表， 我们是根据美国公认的会计原则编制的。在编制财务报表时，我们需要做出估计和假设，以影响在财务报表日期报告的资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内报告的收入和费用。我们在持续的基础上评估这些估计和判断。我们根据过往经验及我们认为在当时情况下合理的其他各种因素作出估计，而这些因素的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些 估计值不同。

正在进行的 研究和开发

公司评估无限期无形资产的账面价值，包括正在进行的研究与开发(“IPR&D”)、 年度或在存在减值指标时更频繁地评估。如果无形资产的公允价值低于账面价值，将发生无限期无形资产减值。当事件或环境变化显示该等资产的账面价值可能无法收回时，有限寿命的无形资产会进行减值测试 。如果存在这些事实和情况，本公司将通过比较资产的账面价值及其未来的未贴现净现金流量来评估回收情况。 在编制预期的 未贴现现金流量时，对未来经营业绩的预测需要重大的管理层判断力。

知识产权与发展 在相关研发项目完成或放弃之前，资产被视为无限期生命期。 在资产被视为无限期生命期内，对其进行减值测试。如果相关项目终止或被放弃，本公司可能会有与知识产权研发资产相关的全部或部分减值，以其账面价值超过公允价值计算。估值过程非常复杂，需要使用有关公司未来收入和费用增长率、营运资金使用的变化、选择适当的贴现率以及其他假设和估计的内部和外部来源进行大量的投入和判断。

研究 和开发（"R & D"）

研发费用 主要包括与临床研究和外部服务相关的成本、人员费用和其他研发费用。 临床研究和外部服务成本主要涉及临床研究机构和相关临床 或开发制造成本、材料和用品、备案费用、监管支持和其他第三方费用。人事费用 主要用于薪金、福利和按份额计算的薪酬。研发支出在发生时计入运营费用。

我们 确认澳大利亚政府为研发支出应收的研发税收抵免为研发支出的减少。

基于股票的薪酬

我们 根据授予服务提供商、员工和董事的所有股票奖励在授予日的估计公允价值来衡量和确认所有基于股票的奖励的薪酬支出。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型计算授予日股票期权的估计公允价值，该模型受到普通股公允价值的影响，以及有关许多高度复杂和主观变量的假设的变化 。这些变量包括但不限于授予日普通股的市值、预期股息收益率、预期奖励期限、无风险利率和期权奖励期限内预期的普通股价格波动。预期波动率是基于我们行业内几家不相关的上市公司最近一段时间的历史波动率，与我们股票期权的估计预期期限相称 因为我们没有关于我们普通股股价波动性的足够历史信息。我们使用简化的 方法来确定预期期限，因为我们没有足够的与股票期权行使相关的数据。期权合同期限内的无风险利率 以授予时有效的美国国债收益率为基础。我们从未宣布或支付过股息，在可预见的未来也没有这样做的计划。

我们 在要求服务提供商提供服务以换取奖励的期间(通常为授权期)，以直线方式确认股票期权的公允价值。我们会在罚没发生时对其进行核算。

表外安排 表内安排

在本报告所述期间，我们没有任何美国证券交易委员会规则定义的表外安排。

许可 和协作协议

我们 预计，内部许可、外部许可和战略协作将成为我们运营中不可或缺的一部分，为 公司提供机会，利用我们合作伙伴的专业知识和能力进一步扩大我们的技术、候选产品和收入流的潜力。

Xencor

2017年10月，我们从Xencor那里获得了 INB03(也称为XPro)的许可。这一独家、全球、不受限制的许可证附带了大量的技术诀窍、知识产权、临床前数据、法规文件和产品库存。目前，我们正专注于将该资产用于神经适应症。 未来，我们可能会在广泛的治疗领域开发该资产，由我们自己或与合作伙伴 合作开发各种交付技术。

运营结果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的比较

收入

在2023年和2022年，该公司将MSC出售给一个客户，分别确认了155,000美元和374,000美元的收入。

常规 和管理

截至2023年12月31日的年度的一般和行政费用为960万美元，而截至2022年12月31日的年度为930万美元。一般和行政费用的增加是由于基于股票的薪酬增加(截至2023年12月31日的年度增加10万美元)、差旅费用增加(截至2023年12月31日的年度增加10万美元)以及专业费用增加(截至2023年12月31日的年度增加10万美元)。

研究和开发

在截至2023年12月31日的年度中，研发费用从截至2022年12月31日的1,710万美元增至2,030万美元。与2022年12月31日相比，在截至2023年12月31日的一年中，研发费用增加了 ，这主要是由于公司与INKmune临床试验相关的成本增加了180万美元，阿尔茨海默氏症临床试验的成本增加了120万美元，内部成本增加了70万美元，应计研发回扣减少了50万美元，但被临床前和其他费用减少了100万美元所部分抵消。

其他 费用，净额

在截至2023年12月31日的财年，其他支出净额降至30万美元，而截至2022年12月31日的财年，净支出为130万美元。其他费用的减少是由于公司在2023年从货币市场投资中获得了更高的利息收入(增加了130万美元)，部分被公司2023年债务的利息支出增加(增加了30万美元)所抵消。

流动性 与资本资源

流动性 是公司筹集资金以支持其当前和未来运营、履行其义务以及持续运营的能力 。

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司分别录得净亏损30,008,000美元及27,299,000美元。截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度，经营活动使用的现金净额分别为11,980,000美元和22,686,000美元。自成立以来，我们的运营资金主要来自出售我们的普通股的收益。截至2023年12月31日，我们拥有35,848,000美元的现金和现金等价物。我们预计，随着我们正在开发的产品的发展，未来几年用于运营活动的运营亏损和净现金 将会增加。

我们的资本的主要用途是，我们预计将继续用于第三方临床和临床前研发服务， 生产我们正在开发的药物所产生的成本，薪酬和相关费用，法律、专利和其他监管费用 以及一般管理费用。我们相信，CRO的使用为我们在管理支出方面提供了灵活性。

该公司在澳大利亚和英国产生了巨额的研发费用。美元与英镑、英镑和澳元之间汇率的波动可能会对我们的财务业绩产生不利影响，包括我们的费用 以及资产和负债。我们目前不对冲外币，但将继续评估这一策略是否合适。 截至2023年12月31日，我们的海外子公司持有的美元以外货币的现金余额约为 50万美元。

我们的经常性净亏损和运营现金流为负，以及对持续亏损和运营现金流为负的预测，令人对我们在截至2023年12月31日的年度合并财务报表发布后一年内继续经营的能力产生了严重的 怀疑。在我们能够从候选产品的商业化中获得足够的收入之前， 我们希望通过公开或私下出售股权、债务融资或其他资本来源为我们的运营提供资金，例如政府资金、合作、战略联盟、非核心资产的撤资或与第三方的许可安排。截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为3580万美元，流动资产总额为2150万美元，公司预计这些现金和现金等价物将不足以维持其运营至财务报表发布之日起的一年。

额外资本可能无法以合理条款 获得，如果有的话。如果我们无法以足够的金额或我们可以接受的条款筹集更多资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发，或者停止 运营。如果我们通过发行额外的债务或股权证券筹集更多资金，可能会导致我们现有股东的股权稀释，固定支付义务增加，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利，并且 可能包含限制我们的运营并可能损害我们的竞争力的契约，例如限制我们招致额外债务的能力、限制我们获取、销售或许可我们的知识产权的能力，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。这些事件中的任何一项都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们 可能采取的融资策略包括但不限于公开或私下出售股权、债务融资或来自其他资本来源的资金， 例如政府或赠款资金、合作、战略联盟、剥离非核心资产，或与 第三方达成许可安排。不能保证将有额外的资金来确保获得额外的融资，或者如果有的话，也不能保证它 将足以以优惠的条件满足我们的需求。如果我们无法以我们可以接受的条款或足够的金额筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止开发我们的一个或多个候选产品。 如果我们通过公开或私下出售股权或债务融资来筹集额外资金，可能会导致我们现有股东的股权稀释或固定支付义务增加，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利，并可能 包含限制我们的运营并可能损害我们竞争力的契约，例如我们招致额外债务的能力限制、我们收购能力的限制、出售或许可我们的知识产权和其他可能对我们的业务运营能力产生不利影响的运营限制 。这些事件中的任何一项都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

自动柜员机 销售协议

在2023年7月期间，该公司销售了75,697购买其普通股的股票 ，平均价格为$10.56在自动柜员机计划下的每股收益。 总净收益约为$775,000在提供费用后。 

定期贷款

于2021年6月10日，吾等与SVB及SVB联属公司订立贷款及担保协议，提供1,500万美元定期贷款。 定期贷款的年利率等于(I)《华尔街日报》当时的最优惠利率加4.50%及(Ii)7.75%两者中较大者，并包括相当于贷款全数偿还及到期日较早时应付的原始本金的66.5%的最后付款费用。这笔定期贷款将于2024年到期。

现金流

下表提供了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的现金流信息：

净额 经营活动中使用的现金

我们用于经营活动的现金主要是由我们的净亏损推动的。

截至2023年12月31日的年度，经营活动使用了1,200万美元现金，主要原因是我们净亏损3,000万美元，但净现金流入1,040万美元被我们净运营资产和负债的变化以及基于非现金股票的薪酬费用740万美元所部分抵消。我们净营业资产和负债的变化主要是由于应收研发税收抵免减少620万美元， 预付费用和其他流动资产减少250万美元，应付账款和应计负债增加 270万美元，但长期应计负债减少60万美元部分抵消了这一影响。

在截至2022年12月31日的一年中，运营活动使用了2,270万美元的现金，主要原因是我们净亏损2,730万美元，我们的净运营资产和负债的变化导致现金净流出290万美元，以及基于非现金股票的薪酬费用 为710万美元。我们净营业资产和负债的变化主要是由于研发增加了320万美元的应收税收抵免，以及170万美元的预付费用和其他流动资产，但通过增加150万美元的应收账款和应计负债部分抵消了 。 

净额 融资活动提供的现金

在截至2023年12月31日的年度内，根据公司与BTIG的自动取款机计划，公司出售了75,697股普通股，净收益为80万美元。

在截至2023年12月31日的年度内，公司偿还了500万美元的债务。

在截至2022年12月31日的年度内，本公司向若干高级管理人员及董事出售82,900股普通股，价格约为 70万美元。

第 7A项。关于市场风险的定量和定性披露

我们 面临外币汇率变化带来的市场风险。

第 项8.财务报表和补充数据

合并财务报表索引

独立注册会计师事务所报告{br

致 公司股东和董事会

信息 Bio Inc.

博卡拉顿，佛罗里达州

对财务报表的意见

我们审计了Inmune生物股份有限公司(“本公司”)截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表、截至2023年12月31日的两个年度的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量的变化，以及相关的 票据(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则

解释性段落--持续关注

随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如附注2所述，本公司已出现重大净亏损，经营活动的现金流为负，并需要 额外资金以维持营运。这些情况令人非常怀疑该公司是否有能力继续经营下去 。附注2也说明了管理层在这些事项上的计划。合并财务报表不包括 这一不确定性结果可能导致的任何调整。

征求意见的依据

这些 财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们 按照PCAOB的标准进行审计。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。公司 不需要对其财务报告的内部控制进行审计，也没有聘请我们进行审计。作为我们审计的一部分，我们需要了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的 审计包括执行程序，以评估财务报表重大错报的风险，无论是由于错误 还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的金额和披露有关的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计 为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ 马库姆有限责任公司

Marcum 有限责任公司

我们 自2017年起担任本公司的审计师。

德克萨斯州休斯顿

2024年3月28日

INMUNE BIO INC.

合并资产负债表

（以 千计，不包括股份和每股金额）

请参见 这些综合财务报表的随附附注。

INMUNE BIO INC.

合并 经营报表和全面亏损

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度

(单位： 千，不包括股份和每股金额）