本初步委托书/招股章程所载资料并不完整，可能会更改。在向美国证券交易委员会提交的注册声明生效之前，AVROBIO不得出售本初步委托书/招股说明书中所述的证券。本初步委托书/招股说明书并非出售要约，亦并非在任何不允许要约或出售的司法管辖区征求购买这些证券的购买要约。

初步委托书/招股说明书

拟议的合并

您的投票非常重要

致AVROBIO，Inc.股东和Tectonic Therapeutic，Inc.，

美国特拉华州的AVROBIO公司(“AVROBIO”)与特拉华州的公司(“Construction”)于2024年1月30日订立了一项合并及重组协议及计划(“合并协议”)，根据该协议及计划，AVROBIO的直接全资附属公司(“合并子公司”)的直接全资附属公司阿尔卑斯合并附属公司将与AVROBIO合并及并入Structure，而Construction将作为AVROBIO的全资附属公司继续存在(该等交易称为“合并”)。合并完成后，AVROBIO公司将更名为“构造治疗公司”。合并后的幸存公司在本文中被称为“合并公司”。

关于合并，AVROBIO将承担构造的股权激励计划(定义如下)。在紧接生效时间之前购买构造普通股的每个已发行和未行使的期权将由AVROBIO承担，并将转换为购买AVROBIO普通股的期权，并对股份数量和行使价格进行必要的调整，以反映交换比例。

就合并而言，若干投资者已同意在紧接完成交易前按每股12.39908美元的收购价，根据该等投资者与Construction订立的认购协议(“认购协议”)的条款，以每股12.39908美元的收购价购买Structure普通股股份，而若干投资者已完成或将会完成根据该等投资者与Construction(“本公司保险箱”)就未来股权订立的若干简单协议(“保险箱”)而额外购买的若干股份，总收购价为认购协议预期的交易及该等公司保险箱约130.7,000,000美元。

AVROBIO普通股的每股股份、购买AVROBIO普通股的每股期权(“AVROBIO期权”)和可于生效时间转换为AVROBIO普通股的限制性股票单位奖励(“AVROBIO RSU”)将继续按照其条款发行和发行，该等股份、期权和RSU将不受合并的影响(就期权和RSU而言，受AVROBIO现有股权激励计划的条款和奖励协议的约束)。

紧接合并后及于建议的私人融资生效前，于紧接合并前的AVROBIO证券持有人预期将拥有合并后公司股本中约35.6%的流通股，而在进一步实施建议的私人融资后，预计于紧接合并前的AVROBIO证券持有人将拥有合并后公司约22.3%的股本流通股。紧随合并后及于建议的私人融资生效前，前结构证券持有人预期将拥有合并后公司约64.4%的股本流通股，而在进一步实施建议的私人融资后，前结构证券持有人预计将拥有合并后公司约39.8%的股本流通股。在合并协议进一步描述的若干情况下，所有权百分比可向上或向下调整，包括但不限于AVROBIO于完成交易时的净现金低于6,450万美元或高于6,550万美元。AVROBIO管理层目前预计AVROBIO截至收盘时的净现金约为6,500万美元至7,500万美元，目前估计的所有权百分比是基于AVROBIO截至收盘时净现金为6,500万美元的假设。

诚挚邀请AVROBIO股东(以下简称“AVROBIO股东”)出席2024年    大会股东特别会议(以下简称“特别会议”)，时间为    上午10点。美国东部时间，除非被推迟或推迟到较晚的日期，以便获得完成合并和相关事项所需的股东批准。特别会议将完全在网上举行。AVROBIO股东将能够出席并参与

在线特别会议中，请访问Www.proxydocs.com/avro，在那里他们将能够现场收听会议，提交问题和投票。在特别会议上，AVROBIO将要求其股东：

这些建议统称为“建议”。

如本委托书/招股说明书所述，某些持有AVROBIO股本股份的AVROBIO股东，占AVROBIO截至2024年1月30日AVROBIO股本流通股的约10.8%，以及某些持有构造股本股份的构造股东，占截至2024年1月30日构造股本投票权的约88.0%，分别是与AVROBIO和Construction签订股东支持协议的一方。据此，AVROBIO股东已同意投票赞成本文所述建议及反对任何替代收购建议，而Structure股东已同意投票赞成采纳合并协议及批准合并协议拟进行的合并及相关交易，惟须受彼等各自支持协议的条款所规限。遵循表格上注册声明的有效性S-4本委托书/招股说明书是其中的一部分，根据合并协议，持有Structure Capital股票股份的Structure股东将被要求签署一份书面同意，以采纳合并协议并批准合并及相关交易，该等股份相当于Structure约88.0%的投票权。

经审慎考虑后，AVROBIO董事会及Structure董事会已一致批准合并协议，并决定完成合并是可取的。AVROBIO董事会已批准本委托书/招股说明书中描述的提议，并一致建议AVROBIO股东投票。为“本委托书/招股说明书所描述的建议。

AVROBIO和Structure对合并给各自股东带来的机遇感到兴奋，并感谢您的考虑和持续支持。

美国证券交易委员会和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有就本委托书/招股说明书的充分性或准确性发表意见。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

这份委托书/招股说明书的日期是2024年    ，并于2024年左右首次邮寄给    的股东。

AVROBIO，Inc.

科技广场100号，6^这是地板

马萨诸塞州剑桥02139

股东特别大会的通知

致AVROBIO股东：

特此通知特别会议将于2024年    上午    时间举行。东部时间，除非被推迟或推迟到更晚的日期。特别会议将完全在网上举行。您可以通过访问以下地址在线出席和参与专题会议Www.proxydocs.com/avro，在那里您将能够现场收听会议、提交问题和投票。

特别会议将为下列目的而举行：

这些建议统称为“建议”。

AVROBIO董事会已将2024年    定为记录日期(“记录日期”)，以确定AVROBIO股东有权就特别大会及其任何续会或延期会议发出通知并于会上投票。只有在记录日期收盘时持有AVROBIO普通股股票的记录持有人才有权通知特别会议并在特别会议上投票。在记录日期的交易结束时，AVROBIO拥有流通股和有权投票的    普通股。

你们的投票很重要。建议1、2、4、5、6和7的批准需要获得AVROBIO普通股持有人在特别会议上适当投票的多数赞成票，才能批准提案1、2、4、5、6和7。有权在特别会议上投票的AVROBIO普通股流通股的多数赞成票是批准提案3的条件。提案4和5的批准取决于提案1的批准。然而，提案1和2的批准是完成合并的一个条件。因此，没有1号和2号提案的批准，合并就不能完成。

即使您计划虚拟出席特别会议，AVROBIO也要求您签署并返回随附的委托书，或通过邮件或在线投票，以确保在您无法虚拟出席特别会议时，您的股票将代表您的股票出席特别会议。在特别会议表决之前，您可以随时更改或撤销您的委托书。

AVROBIO董事会已一致决定并相信上述各项建议均对AVROBIO及其股东公平、符合其最佳利益及合宜，并已批准每项建议。AVROBIO董事会一致建议AVROBIO股东投票支持每一项此类提议。

关于提供股东大会代理材料的重要通知，股东大会将于2024年上午        举行。东部时间通过互联网。

向股东提交的委托书/招股说明书及年报可于Www.proxydocs.com/avro.

根据AVROBIO董事会的命令，

埃里克·奥斯托夫斯基

总裁、临时首席执行官、首席财务官和财务主管

    , 2024

对其他信息的引用

本委托书/招股说明书包含有关AVROBIO的重要业务和财务信息，这些信息未包括在本文件中或随本文件一起提供。你可免费透过美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)网站(Www.sec.gov)或根据您的书面或口头请求，致电(617)联系AVROBIO，Inc.的公司秘书752-7011或通过电子邮件发送至Corporation@AVROBIO.com。

为了确保及时交付这些文件，任何请求都应在2024年    之前提出，以便在特别会议之前收到这些文件。

目录

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II

三、

有关合并的问答

除特别注明外，本委托书/招股说明书中包含的下列信息和所有其他信息并不适用于第本委托书/招股说明书的第2部分.

以下部分提供了有关合并的常见问题的解答。但是，本部分仅提供摘要信息。有关这些问题的更完整答复和更多信息，请参阅交叉引用部分。

与合并有关，AVROBIO将承担经修订的构造股权激励计划(“构造股权激励计划”)。在紧接生效时间之前购买构造普通股的每个已发行和未行使的期权将由AVROBIO承担，并将转换为购买AVROBIO普通股的期权，并对股份数量和行使价格进行必要的调整，以反映交换比例。

在有效时间发行和发行的每股AVROBIO普通股将继续发行和发行，但受拟议的反向股票拆分和与合并相关的任何延长到期时间的限制，将不受合并的影响。

每个仅根据时间授予的未偿还AVROBIO RSU将在紧接生效时间之前完全加速，具体取决于合并的发生。此外，合并协议规定，对于每个仅按时间授予的未偿还和未结算的AVROBIO RSU(包括任何因此次合并而加速的AVROBIO RSU)，持有人将

在生效时间之前，收到相当于以下数额的AVROBIO普通股

1

此类AVROBIO RSU的既有和未结算股份数量(减去相当于预扣税款的AVROBIO普通股数量)。

AVROBIO普通股的股票数量和该等股票期权的行权价格将进行适当调整，以反映拟议的反向股票拆分。

2

1号和2号提案中的每一个都是完成合并的条件。除非第一号提案获得AVROBIO股东的批准并完成合并，否则不会发行与合并相关的AVROBIO普通股，并不会因合并而导致AVROBIO控制权的变更。对AVROBIO章程的修订，以实现AVROBIO已发行和已发行普通股的反向股票拆分，除非第2号提案得到必要的AVROBIO股东的批准，否则不会发生。AVROBIO董事会可在特别会议后决定，如果AVROBIO股东批准了第X2号提案，即使AVROBIO股东没有批准第X1号提案，AVROBIO董事会也可以决定实施反向股票拆分。

出席AVROBIO已发行普通股过半数股份持有人的特别会议并有权在特别会议上投票的股东，必须以在线方式或由代理人代表出席，才构成提案特别会议的法定人数。

3

3、4、5、6和7号提案的批准不是合并的条件。AVROBIO预计，除提案外，不会有任何其他事项提交特别会议。

出席AVROBIO已发行普通股过半数股份持有人的特别会议并有权在特别会议上投票的人士，必须以在线方式或由代表出席，构成特别会议的法定人数，以批准有关建议。

4

在合并的情况下，AVROBIO预计将在完全稀释的基础上发行约16,076,821股AVROBIO普通股(在实施并假设十分之一的反向股票拆分后)，根据合并协议将发行的AVROBIO普通股将占其有表决权股票的20%以上。因此，AVROBIO正在根据纳斯达克规则下的合并协议寻求股东对发行的批准。

5

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AVROBIO董事会认为，出于几个原因，反向股票拆分是可取的。AVROBIO普通股目前，并有望在合并完成后继续在纳斯达克上市。根据适用的纳斯达克规则，为了让AVROBIO普通股继续在纳斯达克上市，AVROBIO必须满足纳斯达克制定的某些要求，包括1.00美元的最低出价要求。AVROBIO董事会还认为，较高的股价可能有助于激发投资者对合并后公司的兴趣，因为许多经纪公司的分析师不监控交易活动或以其他方式提供低价股票的报道，帮助合并后的公司吸引和留住员工，增加合并后公司普通股的交易量，并促进合并后公司未来的融资。

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如果您是AVROBIO的记录股东，您可以通过以下四种不同方式之一提供您的委托书：

您签署的代理卡、电话代理说明或互联网代理说明必须在2024年晚上11：59之前收到    。东部时间有待统计。

如果您以“街道名称”持有您的股票(如下所述)，您可以通过电话或互联网按照您的银行、经纪人或其他代名人(在此称为“经纪人”)提供的投票指示表格上的指示提供您的委托指示。请只提供一次您的委托书，除非您要撤销之前交付的委托书，并且请尽快提供委托书，以便您的股票可以在特别会议上投票。

为了参加，您必须在2024年东部时间下午   的截止日期之前在www.proxydocs.com/avro上提前注册。完成注册后，您将通过电子邮件收到进一步的说明，包括允许您访问特别会议并提交问题的独特链接。要注册参加特别会议，您需要控制

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号码，如果您是AVROBIO普通股的股东，则包含在通知中或您的代理卡上，如果您以“街道名称”持有AVROBIO普通股，则包含在您的投票指令卡和从您的经纪人、银行或其他代理人那里收到的投票指令中。我们建议您在东部时间    上午前几分钟登录，以确保您在特别会议开始时登录。虚拟会议室将在特别会议开始前15分钟开放。

如果您想在特别会议期间提交一个问题，您可以使用您的控制号登录www.proxydocs.com/avro，将您的问题输入到“Ask a Problem”栏，然后点击“Submit”。

如果AVROBIO股东没有向他们的经纪人返回如何投票他们的AVROBIO普通股的投票指示，则该经纪人可能被阻止投票，或者可以选择不投票该经纪人持有的此类股票，导致经纪人无投票权就该等股份而言。为了确保您的投票被计算在内，您应该指示您的经纪人按照您经纪人提供的程序对您持有的AVROBIO普通股进行投票。

10

您签署的代理卡、电话代理说明、互联网代理说明或书面通知必须在2024年晚上11：59之前收到    。东部时间有待统计。

如果以“街道名义”拥有AVROBIO股票的AVROBIO股东已指示经纪人对其持有的AVROBIO普通股进行投票，则该股东必须按照经纪人的指示更改这些指示。

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Structure和AVROBIO从未、也不会寻求美国国税局(“国税局”)就与该等交易有关的任何事宜作出任何裁决，因此，不能保证国税局不会断言或法院不会维持与本文所述任何结论相反的立场。

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InnisFree并购公司

麦迪逊大道501号，20号^这是地板

纽约，纽约10022

股东可拨打免费电话：(877)456-3513

银行和经纪商可拨打对方付费电话：(212)750-5833

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市场价格和股利信息

AVROBIO的普通股目前在纳斯达克上市，代码为“AVRO”。

据纳斯达克报道，2024年1月29日，也就是合并消息宣布前的最后一个交易日，AVROBIO普通股的收盘价为每股1.37美元。据纳斯达克报道，AVROBIO普通股在    的收盘价为每股    美元，2024年是本委托书/招股说明书发布日期之前的最后一个可行日期。

由于AVROBIO普通股的市场价格受到波动的影响，因此构造股东在合并中有权获得的AVROBIO普通股的市值可能会增加或减少。

Structure是一家私人公司，其普通股不公开交易。

假设1号和2号提案获得批准，并在纳斯达克成功申请首次上市，合并完成后，AVROBIO的普通股将以AVROBIO的新名称“构造治疗公司”在纳斯达克交易。和一个新的交易代码“TECX”。

分红

AVROBIO从未宣布或支付过AVROBIO普通股的任何现金股息，除非根据CVR协议，否则预计在可预见的未来不会支付AVROBIO普通股的现金股息。尽管如上所述，合并后支付现金股息的任何决定将由合并后的组织当时的董事会酌情决定，并将取决于一系列因素，包括合并后组织的经营结果、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及当时的董事会认为相关的其他因素。

构造资本从未就构造资本股票支付或宣布任何现金股息。如果合并没有发生，Construction预计在可预见的未来不会支付任何现金股息，Construction打算保留所有可用资金和任何未来收益，为其业务的发展和扩张提供资金。任何未来派发股息的决定将由构造董事会酌情决定，并将取决于一系列因素，包括其运营结果、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及构造董事会认为相关的其他因素。

34

风险因素

与合并相关的风险

交换比率不会根据AVROBIO普通股的市价而改变或以其他方式调整，因为交换比率取决于AVROBIO在收盘时的净现金，而不是AVROBIO普通股的市场价格，因此收盘时的合并对价可能高于或低于签署合并协议时的价值。

在合并完成前，AVROBIO普通股的市价的任何变动将不会影响Tectonic股东根据合并协议有权获得的股份数量。因此，如果在合并完成前，AVROBIO普通股的市价较合并协议日期的市价有所上升，则Tectonic股东可获得其Tectonic股本股份的价值远高于双方在确定交换比率时所协商的价值。同样地，如果在合并完成前，AVROBIO普通股的市价从合并协议日期的市价下跌，则Tectonic股东可以获得价值大幅降低的合并对价。合并协议不包括以价格为基础的终止权。

未能完成合并可能导致AVROBIO或Structure向另一方支付终止费，并可能损害AVROBIO的普通股价格和两家公司未来的业务和运营。

如果合并没有完成，AVROBIO和Structure将面临以下风险：

35

倘若合并协议终止，而AVROBIO董事会或Structure Board决定寻求另一项业务合并，则不能保证AVROBIO或Construction将能够找到另一第三方与其进行业务合并，从而产生类似或更大的利益。

不符合或者放弃合并条件的，合并不得进行。

36

即使合并公告、行业变化或其他原因可能造成重大不利影响，合并仍可完成。

如果AVROBIO和Structure完成合并，合并后的公司将需要通过发行股权证券或额外债务或通过许可安排筹集额外资本，这可能会对合并后公司的股东造成重大稀释，或限制合并后公司的运营。

合并后的公司可能无法在需要时获得额外的融资，或者可能无法以优惠的条款获得融资。如果合并后的公司通过发行股权证券筹集额外资本，这种融资将对合并后公司的所有证券持有人造成额外稀释，包括AVROBIO的合并前证券持有人和构造的前证券持有人。任何新的股本证券的条款也有可能优先于合并后的公司的普通股。合并后的公司达成的任何债务融资都可能涉及限制其运营的契约。这些限制性公约可能包括对额外借款的限制和对合并后公司资产使用的具体限制，以及对其创建留置权、支付股息、赎回股票或进行投资的能力的禁止。此外，如果合并后的公司通过许可安排筹集额外资金，可能需要以不利于合并后公司的条款授予许可。

37

一些AVROBIO和Structure董事和高管在合并中拥有与您不同的利益，这可能会影响他们支持或批准合并，而不考虑您的利益。

AVROBIO和Construction的董事和高管可能在合并中拥有不同于其他AVROBIO股东的利益，或除了其他股东的利益之外的利益。与AVROBIO董事和高管相关的这些利益可能包括但不限于：加速或授予某些AVROBIO股票期权或AVROBIO RSU、留任奖金、延长先前发行的AVROBIO股票期权授予的可行使期、如果因合并而符合条件终止雇佣关系则支付遣散费，以及继续获得赔偿、费用预支和保险覆盖的权利。AVROBIO董事会的一名成员将在有效时间后继续担任合并后公司的董事成员，并在关闭后有资格获得作为非员工合并后公司的董事。根据合并协议的条款，AVROBIO的所有董事和高管均有权获得某些赔偿和责任保险。除其他外，这些利益可能会影响AVROBIO的高管和董事，并导致他们对合并的看法与AVROBIO股东通常的看法不同。

Structure的董事和高管也可能在合并中拥有不同于其他AVROBIO股东的利益，或者除了其他股东的利益之外的利益。该等权益可能包括(其中包括)若干董事及行政人员有权在归属的规限下购买构造普通股股份，而该等股份将于生效时间后转换为购买合并后公司普通股股份的期权，而根据合并协议的条款，预期构造公司的行政人员将于生效时间后继续担任合并后公司的行政人员，而所有构造公司的董事及行政人员均有权获得若干赔偿及责任保险。

结构董事会现任成员可在生效时间后继续担任合并后公司的董事，并在关闭后有资格获得以下补偿：非员工合并后公司董事依据合并后公司非员工董事薪酬政策。

AVROBIO董事会及Structure董事会在作出批准及采纳合并协议、批准合并及向AVROBIO及Structure股东建议批准合并协议的决定时，已知悉并考虑该等利益。这些利益，以及其他因素，可能影响了AVROBIO和Structure的董事和高管支持或批准合并。

AVROBIO股东和结构性股东可能不会从合并中获得与他们将经历的与合并相关的所有权稀释相称的好处，包括在私人融资中发行结构性普通股。

如果合并后的公司不能实现目前预期从合并中获得的全部战略和财务利益，AVROBIO股东和构造股东的所有权权益将大幅稀释，而不会获得任何相应的利益，或者只获得部分相应的利益，因为合并后的公司只能实现目前预期从合并中获得的部分战略和财务利益。

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如果合并没有完成，AVROBIO的股价可能会大幅下跌。

AVROBIO普通股的市场价格受到重大波动的影响。从历史上看，制药、生物技术和其他生命科学公司的证券市场价格波动特别大。此外，AVROBIO普通股的市场价格可能会波动，这取决于股东和其他投资者是否相信AVROBIO能够完成合并或以其他方式筹集额外资本来支持AVROBIO的运营，如果合并没有完成，而且无法及时确定、谈判和完成另一项战略交易(如果有的话)。AVROBIO普通股市场价格的波动已经并预计将继续因低成交量而加剧。可能导致AVROBIO普通股市场价格波动的其他因素包括：

此外，股票市场总体上经历了很大的波动，往往与个别公司的经营业绩无关。这些广泛的市场波动也可能对AVROBIO普通股的交易价格产生不利影响。在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，股东往往会对这类公司提起集体证券诉讼。

与他们目前在各自公司的所有权和投票权权益相比，AVROBIO和Structure Securities持有人在合并完成后对合并后公司的所有权和投票权权益通常会减少，对公司管理层的影响力也会减少。

合并完成后，目前的AVROBIO股东和Structure股东在合并后公司的持股比例一般将低于合并前他们对各自公司的持股比例。于合并后及进一步落实建议的私人融资后，AVROBIO于紧接合并前的证券持有人预计将拥有合并后公司股本流通股约22.3%，前构造证券持有人预计将拥有合并后公司股本流通股约39.8%，而私人融资中构造普通股的购买者预计将占合并后公司股本流通股约38.0%，受若干假设所限。在合并协议进一步描述的若干情况下，所有权百分比可向上或向下调整，包括但不限于AVROBIO于完成交易时的净现金低于6,450万美元或高于6,550万美元。AVROBIO管理层目前预计AVROBIO截至收盘时的净现金约为6,500万美元至7,500万美元，目前估计的所有权百分比是基于AVROBIO在收盘时的净现金约为6,500万美元的假设。

合并完成后，Structure的首席执行官将担任合并后公司的首席执行官。此外，合并后公司的董事会最初将包括一名AVROBIO董事会成员。因此，在合并完成后，AVROBIO的前证券持有人对合并后公司的管理层和政策的影响力将不能与他们目前对AVROBIO管理层和政策的影响力相同。

39

合并协议包含的条款限制了AVROBIO和Construction寻求合并替代方案的能力，可能会阻止对AVROBIO或Construction的潜在竞争性收购提出替代交易建议，在特定情况下，可能要求AVROBIO或Construction支付终止费，这可能会严重损害AVROBIO普通股的市场价格，并对两家公司的财务状况、未来业务和运营产生负面影响。

合并协议中的条款阻碍了AVROBIO和Structure在合并悬而未决期间进行收购的能力，但特定的例外情况除外。因此，如果合并没有完成，双方在这段时间内可能会比竞争对手处于劣势。此外，在合并协议生效期间，一般禁止每一方征求、寻求、发起或故意鼓励、诱使或促进任何收购建议或收购调查的沟通、提交或宣布，或采取任何可合理预期导致涉及第三方的某些交易的行动，包括合并、出售资产或其他业务合并，但指定的例外情况除外。任何此类交易都可能对当事人的股东有利，但当事人可能无法继续进行。

如合并未完成而合并协议在某些情况下终止，AVROBIO可能被要求向CCITIAL支付2,712,500美元的终止费，或者ECTICATIC可能被要求向AVROBIO支付4,900,000美元的终止费。此外，如果由于AVROBIO股东在特别大会(或其任何续会)上对提案1和提案2进行投票并未能批准提案1和提案2而导致AVROBIO或Structure终止合并协议，AVROBIO将被要求偿还与合并相关的费用高达650,000美元。在已支付的范围内，费用报销将从AVROBIO在交易中应支付的任何终止费中扣除。即使终止合并协议不需支付终止费用，AVROBIO和Construction将各自产生巨额费用和开支，无论合并是否完成都必须支付。此外，如果拟议中的合并没有完成，可能会严重损害AVROBIO普通股的市场价格。

此外，如果合并协议终止，AVROBIO或Structure决定寻求另一项业务合并，则不能保证AVROBIO或Construction将能够找到合作伙伴，并按与合并协议所述条款相同或更优惠的条款完成替代交易。

由于缺乏公开的构造普通股市场，很难评估构造普通股的公允市场价值，因此将向构造股东发行的AVROBIO普通股的价值可能或多或少低于构造普通股的公允市场价值。

Structure的流通股为私人持有，不在任何公开市场交易。由于缺乏公开市场，很难确定Construction的股本的公平市场价值。由于将向Structure股东发行的AVROBIO股权的百分比是根据双方之间的谈判确定的，因此将向Structure股东发行的AVROBIO普通股的价值可能会或多或少地低于Structure的股本的公平市场价值。

如果合并不符合《守则》规定的重组要求，美国的Structure普通股持有者可能要按合并中收到的全部对价征税。

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在合并中仅获得AVROBIO普通股。然而，这不是Structure或AVROBIO完成交易的义务的条件，因此合并是有资格的。合并协议各方均未寻求或打算寻求美国国税局就合并的资格是否符合守则第368(A)节所指的重组作出任何裁决，或寻求律师的意见。如果合并不符合本文所述的美国联邦所得税待遇，则美国构造普通股的持有者可能要对在合并中获得的任何AVROBIO普通股的全部公平市场价值所实现的任何收益征税。

对CVR的税收处理存在很大的不确定性。

与拟议的反向股票拆分相关的风险

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股票反向拆分可能会降低合并后公司普通股的流动性。

虽然AVROBIO董事会认为，拟议的反向股票拆分会导致合并后公司普通股的市场价格预期上升，这可能会鼓励人们对其普通股的兴趣，并可能促进其股东获得更大的流动资金，但此类流动性也可能受到反向股票拆分后流通股数量减少的不利影响。流通股数量的减少可能导致交易减少，合并后公司普通股的做市商数量减少。此外，股票反向分拆可能不会导致满足纳斯达克对合并后公司的初始上市要求所需的合并后公司股价上涨。

股票反向拆分可能会导致合并后公司的整体市值减少。

如果合并后公司普通股的市场价格在反向股票拆分后下跌，由于流通股数量较少，百分比跌幅可能比反向股票拆分前更大。反向股票拆分通常被市场视为负面，因此可能导致合并后公司的整体市值下降。如果每股市场价格没有与反向股票拆分比率成比例地增加，那么合并后的公司的价值，以其股票资本衡量，将会减少。在某些情况下，每股已进行反向股票拆分的公司股价随后回落至前置反转因此，不能保证合并后公司普通股的总市值在进行反向股票拆分后保持不变，也不能保证反向股票拆分不会因反向股票拆分后流通股数量减少而对合并后公司的股票价格产生不利影响。

AVROBIO战略选择流程相关风险及潜在战略交易

未能完成或延迟完成拟议中的与构造的合并可能会对AVROBIO的运营业绩、业务、财务业绩和/或股票价格产生重大不利影响。

2023年7月，AVROBIO宣布正在全面探索专注于股东价值最大化的战略选择，其中可能包括但不限于收购、合并、业务合并或剥离。在对战略选择进行全面评估后，包括确定和审查潜在的合并候选者，AVROBIO于2024年1月30日与Structure and Merge Sub签订了合并协议，根据协议，在满足或放弃其中的条件后，Merger Sub将与Structure合并并并入Structure，而Structure将继续作为尚存的公司和AVROBIO的全资子公司。交易的成交还需得到AVROBIO股东和构造股东的批准以及其他惯常的成交条件，包括就这笔交易向美国证券交易委员会提交的登记声明的有效性。如果合并完成，构造的业务将继续作为合并后公司的业务。任何未能满足完成交易所需条件的行为都可能阻止、延迟或以其他方式对交易的完成产生重大和不利影响，这可能会对AVROBIO的运营业绩、业务、财务业绩和/或股票价格产生重大不利影响。AVROBIO无法肯定地预测是否或何时将满足任何所需的成交条件，或是否会出现另一种不确定性，也不能向您保证建议的合并将成功完成，或AVROBIO将能够成功完成合并协议中目前设想的建议合并，或根本不能。

42

AVROBIO完成合并的努力可能会对AVROBIO的业务造成重大干扰，并给AVROBIO带来不确定性，这可能会对AVROBIO的运营业绩和AVROBIO业务产生重大不利影响。合并是否会完成的不确定性可能会影响AVROBIO招聘潜在员工或留住和激励现有员工的能力。在交易悬而未决的情况下，留住员工可能尤其具有挑战性，因为交易完成后，员工可能会对自己的角色产生不确定性。AVROBIO管理层和员工的大量注意力都集中在交易的完成上，因此转移了AVROBIO的注意力日常工作行动。AVROBIO未来的不确定性可能会对AVROBIO的业务以及AVROBIO与合作者、供应商、供应商、监管机构和其他业务合作伙伴的关系产生不利影响。例如，供应商、协作者和其他交易对手可能会推迟与AVROBIO合作的决定，或寻求改变与AVROBIO的现有业务关系。现有业务关系的变更或终止可能会对AVROBIO的运营结果和财务状况以及AVROBIO普通股的市场价格产生不利影响。交易悬而未决的不利影响可能会因交易完成或合并协议终止的任何延误而加剧。

与未完成或延迟完成拟议的与Structure合并相关的风险包括但不限于：

这些事件中的任何一项单独或合并发生都可能对AVROBIO的运营结果、业务和AVROBIO的股价产生重大不利影响。

43

AVROBIO无法确定合并是否或何时完成。

合并的完成取决于各种条件的满足或放弃，包括AVROBIO股东和构造股东对合并的授权。AVROBIO不能保证合并协议中规定的结束条件将得到满足。如果AVROBIO不能满足某些成交条件或如果不满足其他相互成交条件，则构造将没有义务完成合并。在某些情况下，AVROBIO将被要求向Construction支付2,712,500美元的终止费。此外，如果由于AVROBIO股东在特别大会(或其任何续会)上对提案1和提案2进行投票并未能批准提案1和提案2而导致AVROBIO或Structure终止合并协议，AVROBIO将被要求偿还与合并相关的费用高达650,000美元。在已支付的范围内，费用报销将从AVROBIO在交易中应支付的任何终止费中扣除。即使终止合并协议不需支付终止费用，AVROBIO仍将产生巨额费用和开支，无论合并是否完成都必须支付。

如果合并未完成，AVROBIO董事会在履行其对AVROBIO股东的受信义务时，将评估可能存在的其他战略选择或融资选择，其中哪些选择可能不如合并对AVROBIO股东有利，包括清算和解散。未来的任何出售或合并、融资或其他交易，包括清算或解散，都可能需要得到股东的进一步批准。AVROBIO也可能无法找到、评估或完成其他战略选择，这可能会对AVROBIO的业务产生实质性的不利影响。

在合并完成之前，合并协议限制Structure和AVROBIO在未经对方同意的情况下采取特定行动，并要求AVROBIO按照过去的惯例在正常业务过程中运营。这些限制可能会阻止Structure和AVROBIO对AVROBIO各自的业务进行适当的改变，或寻求在合并完成前可能出现的有吸引力的商机。此外，如果AVROBIO在关闭时的净现金低于预期，无论是因为费用超过当前估计，还是由于关闭前的延迟，那么合并前根据合并协议中规定的交换比例调整，AVROBIO股东将持有合并后公司的较少股份。

任何延迟完成拟议合并的时间或将对拟议合并预期实现的时机和利益产生重大不利影响。

由于拟议的合并，可能会对AVROBIO和AVROBIO董事会成员提起诉讼，这可能会推迟或阻止拟议的合并。

与合并协议拟进行的交易有关的假定股东投诉，包括股东集体诉讼投诉及其他投诉，可向AVROBIO、AVROBIO董事会、Structure、Structure董事会及其他人士提出。诉讼结果尚不确定，AVROBIO可能无法成功抗辩未来的任何此类索赔。可能对AVROBIO、AVROBIO董事会、构造委员会或构造委员会提起的诉讼可能会推迟或阻止合并，转移AVROBIO管理层和员工的注意力日常工作业务和其他方面对AVROBIO的财务状况产生不利影响。诉讼还可能影响AVROBIO完成潜在战略交易的能力或其股东在任何此类交易中获得的最终价值。

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AVROBIO股东可能不会收到CVR的任何付款，否则CVR可能到期时毫无价值。

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AVROBIO可能无法通过如上所述的资产处置取得成功结果。如果在CVR协议规定的时间内出于任何原因未能实现这一点，将不会根据CVR支付任何款项，并且CVR将毫无价值地到期。

如果AVROBIO未能成功完成合并或其他战略交易，AVROBIO董事会可能决定对AVROBIO进行解散和清算。在这种情况下，可供分配给AVROBIO股东的现金数量将在很大程度上取决于清算的时间以及需要为承诺和或有负债预留的现金数量，而AVROBIO无法向您提供任何保证。

不能保证合并会完成。如果合并未完成，AVROBIO董事会可能决定对AVROBIO进行解散和清算。在这种情况下，可供分配给AVROBIO股东的现金量将在很大程度上取决于做出这一决定的时机，并最终取决于这种清算，因为可供分配的现金量继续减少，因为AVROBIO在寻求合并的同时为其运营提供资金。此外，如果AVROBIO董事会批准和建议、AVROBIO股东批准公司解散和清算，根据特拉华州公司法，AVROBIO将被要求在向股东进行任何清算分配之前，支付AVROBIO的未偿债务，以及为或有和未知债务做合理拨备。AVROBIO的承诺和或有负债可能包括AVROBIO的雇佣义务和与某些员工的相关协议，该协议规定在因各种原因(包括公司控制权变更、针对AVROBIO的诉讼和在正常业务过程中产生的其他各种索赔和法律诉讼)终止雇佣后的遣散费和其他付款，以及其他意外和/或或有负债。由于这一要求，AVROBIO的一部分资产将需要保留，以等待这些债务的清偿。

此外，AVROBIO可能会受到与AVROBIO的解散和清算有关的诉讼或其他索赔。如果要寻求解散和清算，AVROBIO董事会将需要与AVROBIO的顾问协商，评估这些事项，并就合理的储备金额做出决定。因此，如果公司清算、解散或清盘，AVROBIO普通股的持有者可能会损失全部或大部分投资。清算将是一个漫长而不确定的过程，不能保证向AVROBIO股东返还任何价值。

AVROBIO在很大程度上依赖于AVROBIO的剩余员工来推动合并的完成。

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与AVROBIO相关的风险

与AVROBIO的财务状况和在合并未完成时需要额外资本有关的风险

AVROBIO自成立以来一直出现净亏损，预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

AVROBIO将AVROBIO的几乎所有努力都投入到研究和开发上，包括AVROBIO候选产品的临床和临床前开发，以及组建AVROBIO的团队。2023年7月，AVROBIO宣布决定停止进一步开发AVROBIO的项目，并全面探索战略替代方案，因此，AVROBIO的研发费用有所减少。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO预计研发成本将大幅增加，AVROBIO需要数年(如果有的话)才能将任何候选产品商业化，此后AVROBIO将在可预见的未来继续产生巨额支出和不断增加的运营亏损。AVROBIO还预计，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，并且如果和AS，AVROBIO：

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AVROBIO从未从产品销售中获得收入，未来几年也不会这样做，如果有的话。

AVROBIO能否从产品销售中创造收入并实现盈利，取决于AVROBIO单独或与合作伙伴成功恢复和完成AVROBIO候选产品的开发，并获得将其商业化所需的监管批准。AVROBIO预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于AVROBIO在以下方面的成功：

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如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且AVROBIO开发的一个或多个候选产品已获准商业销售，AVROBIO预计将产生与任何已批准的候选产品商业化相关的巨额成本。如果美国食品和药物管理局(FDA)或其他外国监管机构要求AVROBIO在AVROBIO目前预计将需要的研究之外进行临床和其他研究，AVROBIO的费用可能会超出预期。即使AVROBIO能够从销售任何经批准的产品中获得收入，AVROBIO也可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营。

如果AVROBIO决定恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条款获得，或者根本无法获得。如果在需要时未能获得这笔必要的资金，AVROBIO可能会被迫推迟、限制或终止AVROBIO的产品开发努力或其他业务。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，特别是如果AVROBIO继续研究和开发，启动进一步的临床试验并寻求上市批准，并继续增强和优化AVROBIO的载体技术和生产工艺，AVROBIO预计其费用将与此类活动相关。2023年7月，AVROBIO宣布停止其项目的进一步开发。在该公告发布后，AVROBIO于2023年9月终止了与曼彻斯特大学关于MPSII（亨特综合征）基因疗法的许可和开发协议，并终止了AVROBIO的基因疗法。 AVR-RD-05，亨特综合症基因治疗计划。此前，AVROBIO在2023年6月将其胱氨酸病基因治疗计划出售给诺华公司。AVROBIO目前共有三种候选基因治疗产品，分别用于Gaucher、Pompe和Fabry病，目前没有一种处于临床开发中。如果要恢复这些候选产品的开发，AVROBIO将需要花费大量资源来推动这些候选产品的开发。此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并随后获得AVROBIO任何候选产品的上市批准，AVROBIO预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。尽管AVROBIO已经停止了进一步开发其全面探索战略备选方案的计划，并进行了有效的裁员，但AVROBIO可能会在全面审查战略备选方案的过程中产生重大成本，而且AVROBIO已经并可能在未来产生与持续评估相关的重大成本。AVROBIO还可能在这一过程中产生额外的意外费用。此外，AVROBIO预计将继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要获得与以下方面相关的大量额外资金

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AVROBIO的持续运营。如果AVROBIO无法在需要时或按合理条件筹集资金，和/或如果战略交易未能完成，AVROBIO可能不得不清算其资产。AVROBIO未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，AVROBIO的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。AVROBIO的产品收入，如果有的话，将来自或基于销售的产品，这些产品可能在许多年内无法商业化，如果根本没有的话。因此，AVROBIO将需要继续依靠额外的融资来实现AVROBIO的业务目标。AVROBIO可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，甚至根本不能。

进行收购、合并、业务合并或其他战略交易，或筹集额外资本，可能会稀释AVROBIO的现有股东，限制AVROBIO的运营，或导致AVROBIO放弃宝贵的权利。

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AVROBIO有限的运营历史可能会使评估AVROBIO迄今业务的成功和评估AVROBIO未来的生存能力变得困难。

AVROBIO成立于2015年11月。到目前为止，AVROBIO的业务仅限于公司组织、招聘关键人员、业务规划、筹集资金、获得AVROBIO技术的权利、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及规划和支持AVROBIO某些候选产品的临床试验，以及建立研发和制造能力。AVROBIO尚未证明有能力完成AVROBIO候选产品的临床试验、获得营销批准、生产商业规模的产品或进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果AVROBIO恢复其程序开发，您对AVROBIO未来成功或生存能力的任何预测都可能不像AVROBIO有更长的运营历史时那样准确。此外，作为一家初创公司，AVROBIO可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。

影响金融服务业的不利事态发展，如实际事件或涉及流动性、违约或不履行金融机构或交易对手的交易可能对AVROBIO当前和预期的业务运营以及其财务状况和运营结果产生不利影响。

实际事件涉及有限的流动性、违约、不履行或影响金融机构、交易对手方或金融服务业其他公司的其他不利事态发展，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。在更广泛的金融服务行业中，流动性问题仍然存在不确定性，如果AVROBIO的任何合同组织、供应商、供应商或与AVROBIO开展业务的其他方无法根据自己与此类金融机构的安排获得资金，则该方履行义务的能力可能会受到不利影响。类似的影响过去也曾发生过，例如在2008-2010年金融危机期间。

通货膨胀和利率的快速上升导致之前发行的利率低于当前市场利率的政府债券的交易价值下降。尽管美国财政部、FDIC和联邦储备委员会已经宣布了一项计划，向由金融机构持有的某些此类政府证券担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以缓解

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出售此类工具的潜在损失风险、广泛的客户取款需求或金融机构对即时流动性的其他流动性需求可能会超出此类计划的能力。此外，不能保证美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会在未来其他银行或金融机构关闭的情况下会提供未投保资金的渠道，或者他们会及时这样做。

尽管AVROBIO认为其银行关系是必要或适当的，但AVROBIO获得资金来源和其他信贷安排的机会可能会受到影响AVROBIO公司、直接与AVROBIO有信贷协议或安排的金融机构、或整个金融服务业或整体经济的因素的严重损害，这些资金来源和其他信贷安排足以为AVROBIO当前和预计的未来业务运营提供资金或资本。除其他外，这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。这些因素可能涉及与AVROBIO有财务或业务关系的金融机构或金融服务行业公司，但也可能包括涉及金融市场或一般金融服务行业的因素。涉及一个或多个这些因素的事件或担忧的结果可能包括对AVROBIO当前和预计的业务运营以及AVROBIO的财务状况和运营结果产生的各种重大和不利影响。这些可能包括但不限于以下内容：

此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使AVROBIO更难以可接受的条款或根本不以可接受的条款获得融资。除其他风险外，任何可用资金或AVROBIO现金和流动资金来源的减少都可能对AVROBIO支付运营费用、财务义务或履行AVROBIO其他义务的能力造成不利影响，导致AVROBIO违反财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响或上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，可能对AVROBIO的流动资金、AVROBIO当前和/或预期的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，宏观经济或金融服务行业的任何进一步恶化都可能导致AVROBIO的合同组织、供应商、供应商或与AVROBIO有业务往来的其他各方的损失或违约，这反过来可能对AVROBIO目前和/或

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预计的业务运营、运营结果和财务状况。例如，与AVROBIO开展业务的合同组织、供应商、供应商或其他方可能会受到上述任何流动性或其他风险的不利影响，这些风险可能会对AVROBIO的公司造成重大不利影响，包括但不限于延迟获得或失去获得未投保存款的机会，或失去利用涉及陷入困境或破产的金融机构的现有信贷安排的能力。任何涉及AVROBIO合同组织、供应商、供应商或与AVROBIO有业务往来的其他方的破产或资不抵债，或这些各方的任何违约或违约，或与这些各方失去任何重大关系，都可能对AVROBIO的业务造成重大不利影响。

如果合并没有完成，AVROBIO业务的相关风险

AVROBIO可能无法成功完成合并，未来可能完成的任何战略交易都可能产生负面后果。

AVROBIO正在探索与任何候选产品和相关资产有关的战略交易，包括但不限于许可交易和资产出售。不能保证AVROBIO将能够成功完成合并，或合并将以有吸引力的条款、在预期的时间内完成，或根本不能保证。继续评估这些战略选择的过程可能非常昂贵、耗时和复杂，AVROBIO已经并可能在未来产生与持续评估相关的大量成本，如法律和会计费用以及其他相关费用。AVROBIO还可能在这一过程中产生额外的意外费用。无论是否实施任何此类行动或交易是否完成，都将产生相当大一部分费用。任何此类支出都将减少可用于其业务的剩余现金。

此外，AVROBIO未来可能完成的任何战略业务合并或其他交易可能会产生各种负面后果，并可能实施行动方案或完成产生意外结果的交易，从而对其业务产生不利影响，并减少可用于其业务或执行其战略计划的剩余现金。不能保证任何特定的行动方案、业务安排或交易或一系列交易将被执行、成功完成、导致股东价值增加或实现预期结果。任何潜在交易将取决于若干其无法控制的因素，包括(其中包括)市场状况、行业趋势、第三方在与AVROBIO的潜在交易中的兴趣、获得股东批准以及在与AVROBIO的潜在交易中以合理条款向第三方提供融资。此类潜在交易若未能实现预期结果，可能会大大削弱其进行任何未来战略交易的能力，并可能显著减少或推迟未来向其股东进行的任何分配。

如果AVROBIO没有成功地为AVROBIO制定新的战略路径，或者如果其计划没有及时执行，这可能会对其股东造成声誉损害，其证券价值可能会受到不利影响。此外，对与战略选择评估相关的任何发展的猜测，以及与AVROBIO未来相关的预期不确定性，可能会导致其股价大幅波动。

如果AVROBIO成功完成合并，它可能面临其他运营和财务风险。

虽然不能保证合并将会完成，但合并的谈判和完成对其管理层来说已经并将继续需要相当长的时间，而转移管理层的注意力可能会扰乱其业务。

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谈判和完成合并还可能需要比AVROBIO预期更多的时间或更多的现金资源，并使AVROBIO面临其他运营和财务风险，包括：

上述风险中的任何一项都可能对其业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

AVROBIO的公司重组和相关的裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱其业务。

AVROBIO业务的任何未来增长都将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持和整合更多的员工。由于资源有限，AVROBIO可能无法有效地管理其运营或招聘和留住合格的人员，这可能导致其基础设施和运营的弱点、AVROBIO可能无法遵守法律和法规要求的风险、员工流失以及剩余员工的生产率下降。

AVROBIO正在进行的战略进程的影响和结果是不确定的，可能不会成功。

AVROBIO董事会继续致力于勤勉的审议和做出董事认为最符合公司及其股东利益的明智决定。然而，不能保证公司目前的战略方向或AVROBIO董事会对战略备选方案的评估将导致任何将进一步提高股东价值的举措、协议、交易或计划。

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此外，鉴于AVROBIO在过去几年的业务大幅重组，可能很难根据历史经营业绩来评估其当前业务和未来前景。

与AVROBIO候选产品的发现和开发相关的风险

业务中断导致的新冠肺炎大流行或类似的公共卫生危机已经并可能在未来导致AVROBIO候选产品的开发中断，并对AVROBIO的业务产生不利影响。

此外，如果AVROBIO恢复任何此类活动，包括患者登记和数据收集，临床试验活动取决于全球临床试验地点，这些地点受到新冠肺炎大流行。例如，随着全球医疗界对新冠肺炎为了减少病例和住院，许多医院，包括AVROBIO的临床站点，暂时暂停了选择性程序，其中包括用AVROBIO的研究性基因疗法给新患者配药。虽然AVROBIO基本上恢复了新患者的数据收集和给药，直到2023年7月停止了AVROBIO的开发计划，但如果AVROBIO恢复其计划的开发，AVROBIO是否有能力继续临床活动而不进一步延迟或中断，将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展。

如果AVROBIO恢复其计划的开发，以及AVROBIO的总体业务，任何可能推迟或以其他方式对AVROBIO候选产品的临床试验的登记或进展产生不利影响的公共卫生危机的其他因素包括：

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公共卫生危机引发的这些和其他因素可能会再次出现或恶化，并对AVROBIO进行临床试验的能力和AVROBIO的整体业务产生不利影响，并可能对AVROBIO的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。任何公共卫生危机对AVROBIO或AVROBIO第三方合作伙伴业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法有把握地预测，包括公共卫生危机的持续时间、疫苗的效力和安全性(包括针对新兴变种的疫苗)、第三方制造和分销疫苗的能力等。

AVROBIO的基于慢病毒的HSC候选基因治疗产品基于一项新技术，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，则很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。

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临床试验是双盲的，可能包括假对照。由于HSC基因疗法的治疗方案的性质，这样的试验设计在实施方面可能具有挑战性。

此外，FDA和其他外国监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像AVROBIO这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。到目前为止，只有数量有限的HSC基因疗法获得了FDA或外国监管机构的上市授权。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，很难确定在美国、加拿大、欧洲、日本或其他主要市场获得这些候选产品的监管批准需要多长时间或成本，或者需要多长时间才能将这些候选产品商业化(如果有任何候选产品获得批准)。外国监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。

在从美国国立卫生研究院(NIH)获得重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验也受NIH指南的约束，根据该指南，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是当地机构委员会，审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。在任何机构开始临床试验之前，该机构的审查委员会(“IRB”)及其IBC会评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。尽管FDA决定是否可以继续进行个别基因治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。此外，如果AVROBIO恢复开发，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对AVROBIO任何候选产品的批准要求。同样，外国监管机构可能会发布关于基因治疗药物产品开发和营销授权的新指南，并要求AVROBIO遵守这些新指南。

FDA、NIH和欧洲药品管理局(EMA)都表示有兴趣进一步规范生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA倡导以风险为基础的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步监管生物技术行业。例如，FDA于2016年在生物制品评估和研究中心(CBER)内成立了组织和高级治疗办公室(OTAT)，以整合对基因疗法和相关产品的审查，并就其审查向CBER提供建议。2022年9月，FDA宣布将OTAT更名为治疗产品办公室(“OTP”)，并将OTP提升为“超级办公室”，以满足其日益增长的细胞和基因治疗工作量。尽管FDA已经表示，更改名称和职责的目的之一是增加审查能力和加强新细胞和基因疗法的专业知识，但AVROBIO不能肯定这种方法将改善与导航基因疗法法规要求、AVROBIO的法规战略或AVROBIO候选产品的潜在成功相关的时间和成本。相反，这样的监管行动和发展可能会推迟、阻碍甚至阻止AVROBIO的部分或全部候选产品的商业化。

这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求AVROBIO进行额外研究，增加AVROBIO的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止批准和

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这些候选产品的商业化或导致重大的审批后限制或限制。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果AVROBIO未能做到这一点，AVROBIO可能被要求推迟或停止某些候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比AVROBIO原本预期的要长。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，将潜在产品推向市场所需的监管批准的延迟或失败，或获得监管批准的意外成本可能会降低AVROBIO产生足够产品收入的能力，AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。

FDA继续制定其评估基因和细胞治疗产品的指南。例如，该机构发布了一系列草案和最终指导文件，除其他主题外，涉及基因治疗产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品相关的临床和制造问题的方面。2020年1月，FDA发布了一份最终指南，提出了长期的建议跟进对接受人类基因治疗的患者进行的研究，因为基因治疗的不良和不可预测结果的风险增加，可能表现为延迟的不良事件。外国监管机构也可能会有长期的要求跟进对接受人类基因治疗的患者进行的研究。

AVROBIO的候选产品和管理AVROBIO候选产品的流程可能会导致不良副作用或具有其他特性，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能会推迟或阻止其监管部门的批准，限制其商业潜力，或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果。

基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生副作用。使用慢病毒载体进行基因治疗的一个安全问题是插入致癌的可能性，导致转导细胞的恶性转化和细胞生长。随着更多的患者接受HSC基因治疗，预计可能会发生非常罕见的插入性致癌病例。例如，在第三方慢病毒基因治疗临床试验中治疗的几名脑肾上腺脑白质营养不良患者迄今已被诊断为与治疗相关的骨髓增生异常综合征。此外，在第三方HSC基因治疗的临床试验中，也观察到了载体整合导致的持续克隆优势。虽然AVROBIO的HSC基因治疗方法旨在避免插入肿瘤发生，但不能保证患者不会经历包括死亡在内的不利影响。AVROBIO应该恢复吗

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如果AVROBIO开发其候选基因治疗产品以及任何这些候选产品的副作用达到不可接受的比率或严重程度，AVROBIO可能决定或被要求停止或推迟该候选产品的临床开发。

除了AVROBIO候选产品引起的副作用外，调理、给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。基因治疗患者通常会被给予一种或多种清髓药物，以从骨髓中移除干细胞，以便在骨髓中为修改后的基因校正的干细胞植入并产生后代创造足够的空间。这一过程会产生副作用，在其他潜在风险中，可能会暂时损害患者的免疫系统，称为中性粒细胞减少症，并减少血液凝结，称为血小板减少症。

2019年，AVROBIO开始结合AVROBIO赞助的临床试验，向AVROBIO候选产品的新调理方案过渡，使用白丹作为清髓调理剂，而不是AVROBIO之前使用的马法兰。使用这种调理方案AVROBIO旨在利用精确的剂量程序，在从患者体内移除足够量的骨髓细胞以帮助AVROBIO转基因细胞植入与潜在风险(如毒性或移植失败)之间实现平衡。AVROBIO的调理方案可能不成功，或仍可能导致不良副作用。例如，最近在AVROBIO的调理疗法中使用的清髓剂丁硫丹已被认为具有一定的安全风险，包括男性和女性生育能力受损的风险，据报道，AVROBIO临床试验中的一些患者出现了这种损害。此外，在AVROBIO之前的每一次临床试验中，都观察到了几种不良事件，包括条件化过程后中性粒细胞和血小板计数的抑制。虽然这种与调理相关的不良事件是意料之中的，但如果未来由调理过程或相关程序引起的任何此类不良事件继续以意想不到的速度或严重程度出现，FDA或其他外国监管机构可以下令停止开发或拒绝批准任何或所有目标适应症的候选产品。在先前存在癌症的患者中，已经有过与治疗相关的骨髓增生异常综合征的病例，这是一种血液疾病，可能是急性髓系白血病的先兆，而丁硫丹治疗被认为是这种继发性恶性肿瘤的一个促成因素。即使AVROBIO能够证明不良事件与产品无关，此类事件也可能对患者招募(如果AVROBIO恢复其候选产品的开发)或纳入患者完成临床试验的能力产生不利影响，并导致AVROBIO股价下跌。

此外，如果AVROBIO恢复了其计划的开发，并且AVROBIO的任何候选产品获得了上市批准，FDA可以要求AVROBIO采用风险评估和缓解策略(“REMS”)，以确保好处大于风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南，面向保健从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分配或使用产品的限制。此外，如果AVROBIO或其他公司后来发现AVROBIO的候选产品造成了不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

任何这些事件都可能阻止AVROBIO达到或保持市场对AVROBIO候选产品的接受程度，导致AVROBIO股价下跌，并对AVROBIO的业务、前景、财务状况和运营业绩造成重大损害。

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AVROBIO从未完成过关键或注册临床试验，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，则可能无法完成AVROBIO可能开发的任何候选产品。

AVROBIO的所有候选产品都处于早期开发阶段，目前已经停止了AVROBIO程序的进一步开发。在AVROBIO的临床试验中有25名患者服用了药物，其中包括AVROBIO于2022年1月取消的AVROBIO Fabry计划的14名患者，AVROBIO于2023年6月出售给诺华的AVROBIO胱氨酸病计划的6名患者，以及AVROBIO的Gaucher病1型计划的5名患者。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，必须完成进一步的临床试验，以便获得FDA或其他监管机构的批准，将这些候选产品推向市场。AVROBIO在准备、提交和起诉监管备案文件方面经验有限，以前从未为任何候选产品提交过生物制品许可证申请(BLA)。进行后期临床试验是一个复杂而漫长的过程，AVROBIO预计参与临床试验的患者的所有数据都不会相关或有意义。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在后来的试验中获得了结果。

基因治疗和生物产品候选通过临床试验的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果

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试验。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，关键临床试验的设计可以确定其结果是否支持对产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。AVROBIO在设计和进行临床试验方面的经验有限，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能无法设计和执行临床试验以支持监管部门的批准。

AVROBIO还可能由于许多因素而遭遇监管延误或拒绝，包括监管政策的变化或AVROBIO候选产品开发期间竞争疗法的批准。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的任何候选产品，这些候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果。任何这样的失败都将导致AVROBIO放弃候选产品。

此外，到目前为止进行的临床试验是开放标签研究，并在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道患者已经接受了治疗，并可能在了解这些知识的情况下更有利地解释信息。正如在提供中期报告的开放标签研究中的典型情况一样，安全性和有效性数据被定期审查和验证。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，以及安全事件的严重性或相关性的表征，直到研究结束时锁定数据库。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会发现很难招募患者参加AVROBIO的临床试验，这可能会推迟或阻止AVROBIO继续进行AVROBIO候选产品的临床试验。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的患者招募和临床试验活动的时间和成功将取决于AVROBIO招募患者参与的能力以及完成所需的跟进句号。患者可能不愿参加AVROBIO的基因治疗临床试验，原因可能是生物技术或基因治疗领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、使用AVROBIO载体的候选产品的临床试验、现有治疗方法的存在或其他原因。此外，AVROBIO的目标适应症是罕见疾病，这可能会限制参加AVROBIO临床试验的患者数量。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，招募患者、进行研究和获得监管部门对AVROBIO候选产品的批准的时间可能会推迟，这可能会导致成本增加、推迟推进AVROBIO候选产品的时间、推迟测试AVROBIO候选产品的有效性或完全终止临床试验。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能无法及时或根本无法识别、招募和招募足够数量的患者或具有所需或所需特征的患者来完成AVROBIO的临床试验。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，不能保证AVROBIO将实现这一目标或AVROBIO的任何其他患者登记目标。

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影响患者登记和试验完成的因素包括：

AVROBIO历来将AVROBIO的患者招募活动扩大到包括居住在适用临床站点所在国家/地区以外的国家/地区的患者，以及需要出差参加适用临床试验患者所需的部分或全部临床测试和程序的患者。AVROBIO已经遇到，如果AVROBIO恢复开发其候选产品，未来可能会继续遇到后勤和监管挑战，这些挑战可能会推迟或阻止任何此类国际患者成功登记和完成临床试验程序，包括延误处理或获得患者旅行签证或拒绝入境边境，潜在的旅行中断，或取消优先顺序或临床站点的资源不可用非居民国际临床试验参与者，其中任何一项都可能推迟AVROBIO计划的临床试验的进展和完成，并将对AVROBIO的业务产生不利影响。此外，一旦这些国际患者返回本国，他们可能需要返回适用的临床地点所在的国家。如果这些患者不愿意或不能返回临床现场进行测试和程序，临床试验的进度和完成可能会被推迟或阻止。

AVROBIO的候选产品正在开发中，以治疗罕见的疾病。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将在美国、欧洲和包括日本在内的某些其他主要市场寻求初步营销批准。然而，如果AVROBIO不能招募足够数量的合格患者参加FDA或其他外国监管机构要求的临床试验，AVROBIO可能无法恢复、启动或继续临床试验。AVROBIO在任何外国成功恢复、启动、登记和完成临床试验的能力面临着在外国开展业务所独有的许多风险，包括：

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如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且如果AVROBIO难以招募足够数量的患者进行AVROBIO的临床试验，AVROBIO可能需要推迟、限制或终止临床试验的恢复或继续，其中任何一项都将对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

在获得监管部门批准销售AVROBIO的候选产品之前，AVROBIO必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试既昂贵又耗时，而且结果不确定。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO不能保证任何临床研究将按计划进行或按时完成，如果有的话。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。如果AVROBIO恢复任何临床开发计划，可能会阻止成功或及时完成临床开发的事件包括：

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致AVROBIO的额外成本或削弱AVROBIO的创收能力。此外，如果AVROBIO对AVROBIO的候选产品进行更改，或者如果合作者赞助的试验使用来自AVROBIO的不同材料或制造工艺来生成数据，则AVROBIO可能需要进行额外的研究以比较AVROBIO的修改后的候选产品或将其与早期版本联系起来，这可能会推迟AVROBIO的临床开发计划或AVROBIO候选产品的营销批准。

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如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且在恢复之后，如果AVROBIO的临床研究结果不是决定性的，或者如果存在与AVROBIO候选产品相关的安全问题或不良事件，AVROBIO可能：

任何这些事件都可能阻止AVROBIO获得或保持市场对AVROBIO候选产品的接受，并削弱AVROBIO将AVROBIO产品商业化的能力。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，即使AVROBIO完成了必要的临床前和临床研究，AVROBIO也无法预测AVROBIO是否或何时能够获得监管部门的批准，将候选产品商业化，任何批准都可能是比预期的更窄的适应症。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，AVROBIO不能将产品商业化。即使AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且他们能够在临床研究中证明安全性和有效性，以支持提交此类计划供上市批准，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者AVROBIO可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议未获批准或对批准的限制。此外，AVROBIO可能会因为未来立法或行政行动的额外政府监管，或者在产品开发、临床研究和审查过程中监管机构政策的变化而延迟或被拒绝。监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选治疗方案，也可以根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准AVROBIO候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。如果AVROBIO无法获得必要的监管批准或标记索赔，AVROBIO的业务、前景、财务状况和运营结果将受到重大不利影响。

AVROBIO的可商业扩展的柏拉图平台仅用于AVROBIO的两项临床试验，临床开发已暂停。

虽然AVROBIO已经提交，并且如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，打算根据需要继续向FDA和其他监管机构提交关于AVROBIO实施AVROBIO可扩展Plato平台的可比性研究，但不能保证FDA或其他监管机构未来不会要求AVROBIO进行可能导致AVROBIO开发延迟和额外成本的额外临床前研究或临床试验

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AVROBIO候选产品的商业化计划，这可能会对AVROBIO的业务产生不利影响。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO打算继续实施AVROBIO的可扩展柏拉图平台，包括提高矢量效率、AVROBIO的封闭式自动化制造系统以及针对AVROBIO的每个研究产品候选产品使用定制的调节方案。AVROBIO开发了柏拉图平台，以形成AVROBIO商业计划的主干，目的是用改进的解决方案取代AVROBIO原来的学术平台，向具有多种疾病适应症的患者提供AVROBIO的基因治疗候选方案。为了实现这一过渡，AVROBIO过去和将来都需要进行更多的研究，以将AVROBIO的修改后的候选产品与更早的版本联系起来，包括可能用于合作者赞助的临床研究的任何更早的版本，这可能会推迟临床开发或营销批准。临床试验延迟还可能缩短AVROBIO拥有将AVROBIO候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许AVROBIO的竞争对手在AVROBIO之前将产品推向市场，这可能会削弱AVROBIO成功将AVROBIO候选产品商业化的能力，并可能损害AVROBIO的业务和运营结果。

AVROBIO在AVROBIO行业面临着激烈的竞争，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，不能保证AVROBIO的候选产品如果获得批准，将获得市场对现有现有疗法的接受。此外，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO的竞争对手可能会开发出比AVROBIO更先进或更有效的疗法，这可能会对AVROBIO成功营销或商业化任何AVROBIO候选产品的能力造成不利影响。

AVROBIO在竞争激烈的生物制药市场开展业务。AVROBIO面临着来自许多不同来源的竞争，包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果成功开发和批准，AVROBIO的候选产品将与现有的疗法竞争，其中一些正在由大型和国际公司销售。此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将与正在开发或可能被AVROBIO的竞争对手推进到临床的新疗法竞争。有多种候选产品，包括基因疗法，正在开发AVROBIO针对的适应症。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将与生物技术和制药公司竞争，其中许多公司的资源可能比AVROBIO大得多。例如，对于高谢病，赛诺菲、辉瑞和武田销售代表高谢病患者护理标准的现有ERT。对于Gaucher病，AVROBIO还预计AVROBIO将与强生公司和赛诺菲公司销售的口服疗法竞争。赛诺菲还推出了一种治疗庞贝病的酶替代疗法。此外，AVROBIO可能会与AVROBIO行业内的其他基因治疗公司展开竞争。此外，一些基因治疗公司已经宣布了临床前或临床非病毒以及腺相关病毒基因治疗计划，如果成功获得监管批准，可能会与AVROBIO的基因治疗竞争。

与AVROBIO相比，AVROBIO的许多竞争对手拥有更多的财务、产品候选开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床测试和产品获得监管批准方面拥有丰富的经验，这些行业内的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的较大竞争对手身上。老牌制药公司也可能投入巨资加快新疗法的发现和开发，或许可证内可能使AVROBIO开发的候选产品过时的新疗法。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。如果竞争对手发展和发展，AVROBIO的业务将受到实质性的不利影响

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将比AVROBIO可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、具有更广泛的市场接受度、更方便或更便宜的产品商业化。

即使AVROBIO获得了监管部门对AVROBIO候选产品的批准，AVROBIO竞争对手产品的供应和价格也可能会限制AVROBIO对AVROBIO候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有的治疗方法转向AVROBIO的候选产品，或者如果医生改用其他新药或生物产品或选择保留AVROBIO的候选产品，AVROBIO可能无法实施AVROBIO的业务计划。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将向FDA和类似的外国监管机构寻求AVROBIO候选产品的指定，这些机构旨在提供更快的开发过程或更快的监管途径等好处。然而，不能保证AVROBIO能够成功地获得这样的称号。此外，即使AVROBIO的一个或多个候选产品被授予此类称号，AVROBIO也可能无法实现此类称号的预期好处。

FDA和类似的外国监管机构为候选产品提供了某些名称，旨在鼓励研究和开发旨在解决重大未得到满足的医疗需求的候选产品。这些指定可能会带来好处，例如与监管当局的额外互动、可能加速的监管途径和优先审查。然而，不能保证AVROBIO将成功地获得任何AVROBIO候选产品的此类称号。此外，虽然这种指定可以加快开发或审批过程，但它们通常不会改变审批的标准。即使AVROBIO获得了AVROBIO的一个或多个候选产品的此类称号，也不能保证AVROBIO将实现预期的好处。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会为AVROBIO的一些候选产品寻求突破疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使AVROBIO认为AVROBIO的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使AVROBIO的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会向FDA或类似的外国监管机构寻求加速批准AVROBIO的一个或多个候选产品的途径。FDA可以在确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点产生影响后，加速批准旨在治疗与现有疗法相比提供有意义的治疗益处的严重或危及生命的疾病的候选疗法。如果获得批准，加速批准通常取决于

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赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处，并允许FDA酌情要求此类研究在批准之前或批准日期后的特定时间内进行。赞助商还必须向FDA通报这些研究的最新情况，根据FDORA，如果赞助商未能及时进行此类研究，或如果此类批准后研究未能验证药物的预期临床益处，FDA有更大的权力撤回对加速批准的药物的批准。

如果AVROBIO在寻求加速批准之前恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将寻求FDA或类似的外国监管机构的反馈，并将评估AVROBIO寻求和获得此类加速批准的能力。不能保证在AVROBIO对反馈和其他因素进行评估后，AVROBIO将决定寻求或提交BLA以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA或类似的外国监管机构随后提供反馈后，AVROBIO将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使AVROBIO最初决定这样做。此外，如果AVROBIO决定提交加速审批申请，则不能保证此类申请将被接受，或任何批准将被及时批准，或者根本不能保证。FDA、EMA或其他类似的外国监管机构也可以要求AVROBIO在考虑AVROBIO的申请或批准任何类型的产品之前进行进一步的研究，例如，如果其他产品通过加速途径获得批准，并随后被FDA转换为完全批准。如果AVROBIO的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害AVROBIO在市场上的竞争地位。此外，即使AVROBIO能够加速批准AVROBIO的任何候选产品，也不能保证批准后的研究能够确认临床益处，这可能导致FDA撤回AVROBIO的批准。

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此外，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO可能会为AVROBIO的一些候选产品寻求再生医学高级疗法(RMAT)称号。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修改的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMATs的有效开发和加快审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。新药申请或RMAT的BLA可能有资格通过以下方式获得优先审查或加速批准：(1)合理可能预测长期临床益处的替代或中间终点，或(2)依赖从大量站点获得的数据。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的再生医学疗法可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)来满足这些要求；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使AVROBIO认为AVROBIO的候选产品之一符合被指定为再生医学高级疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使AVROBIO的一个或多个候选产品有资格获得RMAT认证，FDA稍后也可能决定这些生物制品不再符合资格条件。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能无法获得AVROBIO候选产品的孤儿药物指定，即使AVROBIO获得此类指定，AVROBIO也可能无法实现此类指定的好处，包括如果获得批准，AVROBIO候选产品的潜在市场排他性。

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如果AVROBIO要求为任何其他候选产品指定孤儿药物(或国外同等药物)，不能保证FDA或适用的外国监管机构会批准此类指定。此外，将AVROBIO的任何候选产品指定为孤立产品并不意味着任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在AVROBIO的候选产品获得独家上市批准之前，向与AVROBIO的候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品授予孤儿药物指定的能力。

即使AVROBIO获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可以在美国针对相同的情况获得批准。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上更好，因为它被证明更安全，更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后可能会批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧洲联盟，在下列情况下，可随时为同一孤儿适应症的类似医药产品授予销售授权：

具有罕见儿科疾病指定(RPDD)候选产品的营销申请如果获得批准，可能不符合优先审查代金券(PRV)的资格标准，或者RPDD计划可能在FDA能够考虑是否有资格获得代金券之前日落。

将一种药物或生物制剂指定为治疗一种罕见儿科疾病的产品，并不能保证该药物或生物制剂的BLA在申请获得批准时符合一种罕见儿科疾病PRV的资格标准。根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FD&C法案”)，如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，AVROBIO将需要在AVROBIO的原始BLA中为之前接受RPDD的任何AVROBIO产品申请罕见的儿科疾病PRV。FDA可以确定，任何此类BLA如果获得批准，都不符合PRV的资格标准，原因包括：

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如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，即使AVROBIO获得了监管部门对候选产品的批准，AVROBIO的产品仍将受到监管部门的监督。

此外，产品制造商及其设施还须缴纳使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合现行的良好制造规范(“cGMP”)要求，以及遵守在BLA或国外营销申请中作出的承诺。制造商和制造商的工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追踪要求。如果AVROBIO或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或与该产品的促销、营销或标签不一致，监管机构可对该产品、该制造设施或AVROBIO施加限制，包括要求该产品从市场上召回或退出或暂停生产。

如果在AVROBIO的任何候选产品获得批准后，AVROBIO未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

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政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要AVROBIO花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制AVROBIO将其候选产品商业化的能力，并对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，FDA的政策以及同等的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对AVROBIO候选产品的监管批准。AVROBIO无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果AVROBIO缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果AVROBIO无法保持监管合规，AVROBIO可能会失去AVROBIO可能获得的任何营销批准，AVROBIO可能无法实现或保持盈利，这将对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO专注于开发此类候选产品可能不会产生任何商业上可行的产品，而且AVROBIO未能成功识别和开发更多候选产品可能会削弱AVROBIO的增长能力。

虽然AVROBIO最初采取了一项增长战略，以确定、开发和营销更多候选产品，但AVROBIO已经停止了对AVROBIO计划的进一步开发，如果AVROBIO恢复开发其候选产品，AVROBIO预计不会在AVROBIO现有候选产品之外积极寻找更多候选产品。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会花费数年时间完成AVROBIO任何特定候选产品的开发，并且在任何阶段都可能发生失败。AVROBIO分配给AVROBIO资源的候选产品可能最终不会成功。由于AVROBIO的资源有限，AVROBIO可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品或后来被证明具有比AVROBIO候选产品更大商业潜力的指标的机会的追求。AVROBIO在未来任何研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO没有准确评估特定候选产品的商业潜力，在AVROBIO保留该候选产品的独家开发和商业化权利更有利的情况下，AVROBIO可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品的宝贵权利。如果发生上述任何一种情况，AVROBIO可能会被迫放弃AVROBIO针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品。

此外，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的某些候选产品可能无法向患者展示AVROBIO认为它们可能拥有或可与现有的经批准的疗法(如ERT)相媲美的任何或全部药理益处。AVROBIO尚未、也可能永远不会成功地在临床试验中证明AVROBIO候选产品的有效性和安全性，或在此后获得上市批准。因此，AVROBIO专注于治疗这些疾病可能不会导致商业上可行的产品的开发。

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如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO的开发努力不成功，AVROBIO可能无法推进AVROBIO候选产品的开发、将产品商业化、筹集资金、扩大AVROBIO的业务或继续AVROBIO的运营。

与制造业相关的风险

基因疗法是新颖、复杂和难以制造的。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能会遇到生产问题，导致AVROBIO的开发或商业化计划延迟，或以其他方式对AVROBIO的业务产生不利影响。

AVROBIO用来生产AVROBIO候选产品的制造工艺复杂、新颖，尚未经过商业用途的验证。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，几个因素可能会导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或AVROBIO供应商的运营中断。

AVROBIO的候选产品需要比大多数化学药物所需的加工步骤更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同，像AVROBIO这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，AVROBIO和AVROBIO的制造供应商采用多个步骤来控制制造过程，以确保候选产品严格和一致地符合适用的过程和规范。制造过程的问题，包括与预定过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。AVROBIO可能会在获得足够数量和质量的临床级材料方面遇到问题，这些材料符合FDA或其他适用的法规标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA和其他外国监管机构可以要求AVROBIO在任何时候提交任何批次的批准产品的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或其他外国监管机构可能会要求AVROBIO在该机构授权发布之前不得大量分发。即使是制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，都可能导致产品发生不可接受的变化，从而可能导致批量故障或产品召回。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，不能保证AVROBIO在未来不会经历大量故障。批次不合格或产品召回可能导致AVROBIO推迟临床试验，或者，如果获得批准，可能会推迟商业产品的推出，这可能会给AVROBIO带来高昂的成本，并以其他方式损害AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景。AVROBIO的制造过程依赖于平台结构，AVROBIO将其称为AVROBIO的柏拉图平台，如果AVROBIO遇到影响该平台的延迟、偏差或故障，这些延迟、偏差或故障可能会对AVROBIO的开发产品或未来的商业化计划产生不利影响。

AVROBIO依赖第三方的相关风险

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将依赖第三方进行AVROBIO的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计不会独立进行AVROBIO的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试。AVROBIO在历史上一直依赖于，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计在这些项目方面将继续依赖第三方。

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这些第三方中的任何一方都可以随时终止与AVROBIO的合同或重新协商AVROBIO的协议条款。如果AVROBIO需要达成替代安排，可能会推迟AVROBIO的产品开发活动。AVROBIO对这些第三方的研发活动的依赖将减少AVROBIO对这些活动的控制，但不会免除AVROBIO确保遵守所有必需的法规和研究方案的责任。例如，对于AVROBIO自行开发和商业化的候选产品，AVROBIO将继续负责确保AVROBIO的每项临床前和临床研究都按照研究计划、方案和法规要求进行。

即使拥有相关的经验和专业知识，AVROBIO的第三方制造商也可能在生产中遇到困难，如初期生产、管理从早期临床和商业制造过渡到晚期，以及确保产品符合要求的规格。这些困难可能包括延迟、失败或无法实现产量、建立和维护适合阶段的cGMP质量程序、操作员失误、合格人员短缺以及遵守联邦、州和外国法规。AVROBIO不能保证这些困难不会在未来发生，也不能保证AVROBIO能够在出现问题时及时解决或解决这些问题。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO的合同对手方未能根据法规要求或AVROBIO声明的研究计划和方案成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行AVROBIO的研究，则AVROBIO将无法完成或可能延迟完成支持批准AVROBIO产品候选所需的临床前和临床研究，或者FDA或其他监管机构可能拒绝接受AVROBIO的临床或临床前数据。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，依赖第三方制造商会带来风险，如果AVROBIO自己制造候选产品，AVROBIO将不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致AVROBIO的临床前和临床研究延迟，或无法获得监管部门的批准，或影响AVROBIO成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

AVROBIO历史上一直依赖于，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计将继续依赖AVROBIO的自动化、封闭式细胞处理系统、载体供应、质粒供应、细胞培养介质供应和药品制造的唯一来源供应商。此外，AVROBIO还依赖于数量有限的供应商来提供AVROBIO候选产品中使用的一些AVROBIO其他组件和材料。

AVROBIO已经将AVROBIO的细胞处理转移到一个自动化的、封闭的系统，只有一个来源供应商。此外，AVROBIO历史上一直依赖，并且，AVROBIO是否应该恢复其

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候选产品预计将继续依赖唯一来源供应商提供载体供应、质粒供应和细胞培养基以及AVROBIO赞助的临床试验的药物产品制造。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的唯一来源供应商可能不愿意或无法向AVROBIO提供可靠、持续或达到AVROBIO预期或AVROBIO临床试验活动所要求的水平的产品。这些供应商仍可因多种原因延迟、暂停或终止向AVROBIO供应产品，包括制造或质量问题、与AVROBIO的付款纠纷、与第三方的知识产权纠纷、破产或资不抵债、地震或其他自然灾害或其他事件。

此外，AVROBIO依赖于数量有限的供应商提供AVROBIO候选产品所需的一些其他组件。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO不能确定AVROBIO的任何供应商是否会继续经营，或者不会被AVROBIO的竞争对手之一或其他对继续生产这些材料用于AVROBIO预期用途的公司收购。AVROBIO使用单一来源或有限数量的供应商提供原材料、零部件和成品，使AVROBIO面临几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般而言，这些部件和设备的替代供应来源相对较少。AVROBIO的任何供应商都可能无法或不愿意满足AVROBIO未来对AVROBIO临床试验或商业销售的需求。为这些部件和材料建立额外的或替换的供应商可能需要大量的时间，而且可能很难或不可能建立符合管理要求的替换供应商。任何供应商或制造地点的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且AVROBIO需要切换到替代供应商或自己制造材料，AVROBIO候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，从而对AVROBIO的业务造成不利影响。建立更多或替代供应商可能不会很快完成，AVROBIO可能无法以合理的条款与替代供应商达成协议，如果有的话。在任何一种情况下，AVROBIO的临床试验供应都可能大幅推迟，因为AVROBIO建立了替代供应来源。在某些情况下，制造AVROBIO产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，AVROBIO可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止AVROBIO将此类技能转让给后备或替代供应商，或AVROBIO可能根本无法转让此类技能。如果AVROBIO能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的拖延。例如，如果AVROBIO依赖于新的供应商，FDA可能会要求额外的补充桥接数据。AVROBIO在证明临床用品的可比性方面可能不成功，这可能需要进行额外的临床试验。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将设法保持AVROBIO候选产品所使用的组件和材料的充足库存；然而，组件或材料供应的任何中断或延迟，或者AVROBIO无法以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能削弱AVROBIO进行临床试验的能力，并且如果AVROBIO的候选产品获得批准，则无法满足AVROBIO客户的需求并导致他们取消订单。

此外，作为FDA批准AVROBIO候选产品的一部分，FDA必须审查和批准AVROBIO生产工艺的各个组成部分，其中包括AVROBIO供应商的生产工艺和设施。AVROBIO目前的供应商没有经历过这一过程，也没有在FDA批准的任何产品中包含任何组件。

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AVROBIO对供应商的依赖使AVROBIO面临许多风险，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，这些风险可能会严重损害AVROBIO的声誉、业务和财务状况，其中包括：

如果这些风险中的任何一个成为现实，AVROBIO的成本可能会大幅增加，AVROBIO进行AVROBIO临床试验的能力可能会受到影响，如果AVROBIO的候选产品获得批准，满足对AVROBIO产品的需求的能力可能会受到影响。

AVROBIO和AVROBIO的合同制造商在制造AVROBIO产品方面受到严格的监管。AVROBIO所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，产能有限。

到目前为止，在AVROBIO的开发活动中，AVROBIO一直依赖AVROBIO自动化的封闭式细胞处理系统的独家来源供应商；载体供应；质粒供应；细胞培养基以及AVROBIO赞助的临床试验的药物产品制造。此外，AVROBIO还依赖于数量有限的供应商来提供AVROBIO候选产品所需的一些其他组件。AVROBIO的每个供应商可能需要许可证才能制造此类组件，如果此类工艺不属于供应商所有或在公共领域内，并且AVROBIO可能无法转让或再许可AVROBIO可能拥有的与此类活动相关的知识产权。

所有参与为临床研究或商业销售准备治疗药物的实体，包括AVROBIO候选产品的合同制造商，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于临床研究的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。生产过程控制不善可能会导致

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由于引入外来试剂或其他污染物，或AVROBIO候选产品的性能或稳定性在最终产品测试中可能无法检测到的意外变化。AVROBIO或AVROBIO的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的良好实验室操作规范(GLP)和cGMP规定。AVROBIO的一些合同制造商没有生产过商业批准的产品，以前从未接受过FDA的检查。AVROBIO的设施和质量体系以及AVROBIO的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过预先审批检查是否符合适用的法规是监管部门批准AVROBIO候选产品或AVROBIO任何其他潜在产品的一个条件。此外，监管当局可随时审核或检查与AVROBIO的候选产品或AVROBIO的其他潜在产品或相关质量体系的准备有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过预先审批工厂检查，或如果FDA由于新冠肺炎如果出现大流行或类似的公共卫生危机，FDA可能会对AVROBIO的申请发出完整的回复信或推迟采取行动，产品的批准可能会推迟或可能不会获得批准。

监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间对AVROBIO的制造设施或AVROBIO的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审计发现未遵守适用法规，或者如果违反AVROBIO的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审计而发生，则AVROBIO或相关监管机构可能要求采取补救措施，这些措施对AVROBIO或第三方来说可能是昂贵和/或耗时的，可能包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。对AVROBIO或与AVROBIO签订合同的第三方实施的任何此类补救措施都可能对AVROBIO的业务造成实质性损害。

如果AVROBIO或AVROBIO的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销预先存在批准。因此，AVROBIO的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性损害。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，这些因素可能会导致AVROBIO候选产品的临床研究、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致AVROBIO产生更高的成本，并阻止AVROBIO产品成功商业化。此外，如果AVROBIO的供应商不能满足合同要求，并且AVROBIO无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，AVROBIO的临床前和临床研究可能会被推迟。

AVROBIO对第三方的依赖要求AVROBIO分享AVROBIO的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或AVROBIO的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于AVROBIO一直依赖，而且如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，预计将继续依赖第三方来生产AVROBIO的载体和AVROBIO的候选产品，并且由于AVROBIO在推进AVROBIO的基因治疗方法方面与各种组织和学术机构合作，AVROBIO有时必须与他们分享商业秘密。AVROBIO试图通过在开始研究或披露专有信息之前与AVROBIO的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议和材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护AVROBIO的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露AVROBIO的机密信息的权利，如商业秘密。

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尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被AVROBIO的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于AVROBIO的专有地位部分是基于AVROBIO的专有技术如果竞争对手发现AVROBIO的商业秘密或其他未经授权的使用或披露，将损害AVROBIO的竞争地位，并可能对AVROBIO的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制AVROBIO的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与AVROBIO商业秘密有关的数据的能力。AVROBIO的学术合作者通常有权发布数据，前提是提前通知AVROBIO，并可能将发布推迟一段指定的时间，以确保AVROBIO因合作而产生的知识产权。在其他情况下，出版权由AVROBIO独家控制，尽管在某些情况下，AVROBIO可能会与其他各方共享这些权利。尽管AVROBIO努力保护AVROBIO的商业秘密，但AVROBIO的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或公布包括AVROBIO商业秘密在内的信息来发现AVROBIO的商业秘密，如果AVROBIO在公布时没有专有权或其他受保护的权利。竞争对手发现AVROBIO的商业机密将损害AVROBIO的竞争地位，并对AVROBIO的业务产生不利影响。

AVROBIO候选产品商业化的相关风险

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并获得AVROBIO任何候选产品的批准，而AVROBIO无法建立销售、分销和营销能力，或无法与第三方签订协议来营销和销售AVROBIO的候选产品，AVROBIO将无法产生任何产品收入。

为了成功地将AVROBIO的任何候选产品商业化，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要开发AVROBIO的商业能力，无论是AVROBIO自己还是与其他公司合作。建立和发展AVROBIO自己的商业团队或建立一支合同销售队伍来营销AVROBIO可能开发的任何候选产品都将是昂贵和耗时的，并可能推迟任何产品的发布。此外，AVROBIO不能确定AVROBIO是否能够成功开发这一能力。AVROBIO可以与其他实体就任何经批准的候选产品进行合作，以利用他们已建立的营销和分销能力，但AVROBIO可能无法以有利的条款达成此类协议，如果有的话。如果任何未来的合作伙伴没有投入足够的资源将AVROBIO的候选产品商业化，或者AVROBIO无法自行开发必要的功能，AVROBIO将无法产生足够的产品收入来维持AVROBIO的业务。AVROBIO与许多目前拥有广泛、经验丰富且资金雄厚的销售、分销和营销业务的公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。AVROBIO在寻找第三方协助AVROBIO销售和营销AVROBIO候选产品方面也面临竞争，如果获得批准的话。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，AVROBIO可能无法与这些更成熟的公司成功竞争。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并且AVROBIO候选产品的市场机会比AVROBIO认为的要小，AVROBIO的产品收入可能会受到不利影响，AVROBIO的业务可能会受到影响。

AVROBIO历史上一直专注于治疗严重溶酶体疾病的AVROBIO的研究和产品开发。AVROBIO对患有这些疾病的人数以及这些疾病患者中有可能从以下治疗中受益的人群的理解

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AVROBIO的候选产品是基于预估的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的患者数量可能会低于预期，或者可能无法接受AVROBIO产品的治疗，患者可能会变得越来越难以识别和接触，而且AVROBIO从监管机构获得的任何批准可能是针对更窄的适应症和比预期更少的患者人数，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，所有这些都将对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，之后如果AVROBIO的候选产品获得任何监管部门的批准，AVROBIO候选产品的商业成功将在一定程度上取决于医学界、患者和普遍接受基因治疗产品的第三方付款人，特别是AVROBIO的候选产品是否有效、安全和具有成本效益。AVROBIO向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些候选产品获准用于商业销售，市场对它们的接受程度将取决于许多因素，包括：

医疗产品的销售还取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在由以下机构制定的治疗指南中

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不同的医生群体和有影响力的医生的观点会影响其他医生开出治疗处方的意愿。AVROBIO无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私营保险公司是否会确定AVROBIO的产品与竞争对手的疗法相比是安全的、治疗有效的和成本效益高的。

即使一种候选产品在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，如果该产品被批准用于商业销售，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能知道。AVROBIO教育医疗界和第三方付款人了解AVROBIO候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比AVROBIO的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源。如果这些产品没有达到足够的接受度，AVROBIO可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO获得批准将AVROBIO的候选产品在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对AVROBIO的业务产生实质性的不利影响。

AVROBIO一直在美国、加拿大和澳大利亚为AVROBIO的候选产品进行临床试验，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将把AVROBIO的临床试验扩展到其他地区。如果AVROBIO的任何候选产品被批准商业化，AVROBIO可能会与第三方达成协议，在全球或更有限的地理区域销售这些产品。AVROBIO预计，AVROBIO将面临与建立国际业务关系相关的额外风险，包括：

新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，如果AVROBIO的任何候选产品未能获得或保持足够的承保范围和补偿，如果获得批准，可能会限制AVROBIO营销这些产品的能力，并降低AVROBIO的创收能力。

管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，价格审查

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期限从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，AVROBIO可能会获得产品在特定国家/地区的销售许可，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟AVROBIO或其产品的商业发布时间，可能会导致较长的时间，并对AVROBIO在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍AVROBIO收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使任何候选产品AVROBIO可能开发的产品获得了市场批准。请参阅标题为“”的部分AVROBIO的业务-政府监管-保险和报销。”

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并获得监管部门对这些候选产品的批准，AVROBIO能否成功地将AVROBIO的候选产品或AVROBIO可能开发的任何其他产品商业化，还将部分取决于这些产品和相关治疗将在多大程度上从政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织获得报销。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。AVROBIO候选产品的销售将在很大程度上取决于AVROBIO候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。AVROBIO可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。如果无法获得报销或仅限量报销，如果获得批准，AVROBIO可能无法成功地将AVROBIO的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以使AVROBIO建立或维持足以实现AVROBIO投资回报的定价。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构，由CMS决定新药是否在Medicare下承保和报销，以及在多大程度上报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将对AVROBIO等根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划和商业支付者的足够覆盖和补偿对于新产品的接受度至关重要。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，AVROBIO认为，在欧洲和AVROBIO计划商业化的某些其他主要市场，对成本控制举措的日益重视可能会对AVROBIO候选产品的定价和使用造成压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，AVROBIO可能需要进行一项临床试验，将AVROBIO候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或其他定价变化

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法规可能会限制AVROBIO能够对AVROBIO的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，AVROBIO产品的报销可能会比美国减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和其他第三方付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为AVROBIO的候选产品提供保险或提供足够的付款。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO预计将面临与销售AVROBIO的任何候选产品相关的定价压力，这是由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织越来越大的影响力以及额外的法律变化。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

由于AVROBIO技术的新颖性，以及AVROBIO的候选产品有可能在单一给药中提供治疗益处，如果AVROBIO恢复开发，AVROBIO将面临与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的目标患者人口相对较少，因此，如果AVROBIO的候选产品获得批准，其定价和报销必须足以支持商业基础设施。如果AVROBIO无法获得足够的报销水平，AVROBIO成功营销和销售AVROBIO候选产品的能力将受到不利影响。与AVROBIO候选产品相关的服务(例如，向患者提供AVROBIO产品的管理)的报销方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能导致医生抵制，并对AVROBIO营销或销售AVROBIO候选产品的能力产生不利影响(如果获得批准)。此外，如果被批准上市，因为AVROBIO的候选产品旨在从单一给药中提供预期的治疗益处，所以使用AVROBIO的候选产品治疗可能会导致可用的目标患者池减少。

医疗保健立法改革措施和对国家预算社会保障制度的限制可能会对AVROBIO的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟AVROBIO的候选产品或任何未来的候选产品的上市批准，限制或规范批准后的活动，并影响AVROBIO以盈利方式销售任何获得营销批准的产品的能力。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。联邦和州一级已经有并可能继续有立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。请参阅标题为“”的部分企业-政府监管-医疗改革。”

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务支付者控制或降低医疗成本的持续努力可能会产生不利影响：

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已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品和生物产品的销售和促销活动。AVROBIO不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者现有的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对AVROBIO候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使AVROBIO受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为AVROBIO的候选产品提供保险或提供足够的付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。预计已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的保险标准，并对AVROBIO获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害AVROBIO未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止AVROBIO能够产生收入、实现盈利或将AVROBIO的候选产品商业化。

FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行AVROBIO业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对AVROBIO的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对AVROBIO运营可能依赖的其他机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断还可能减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对AVROBIO的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。自2020年3月以来，FDA一直在努力恢复对设施的检查，当时国内外对设施的检查基本上被搁置大流行前检查活动水平，包括例行监测、生物研究监测和预先审批检查。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，则FDA已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。在.期间新冠肺炎突发公共卫生事件，多家公司

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由于FDA无法完成对其申请的必要检查，已宣布收到完整的回复信。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来回应新冠肺炎大流行或任何其他公共卫生危机，并可能在监管活动中出现延误。如果发生长期的政府停摆，如果AVROBIO恢复开发其候选产品，这可能会严重影响FDA及时审查和处理AVROBIO提交的监管文件的能力，这可能会对AVROBIO的业务产生重大不利影响。此外，未来美国证券交易委员会等其他政府机构的关闭也可能通过审查AVROBIO的公开申报文件和AVROBIO进入公开市场的能力来影响AVROBIO的业务。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO制造过程中的任何污染、材料短缺或AVROBIO的任何主要供应商未能交付必要的部件都可能导致AVROBIO候选产品的供应中断，并推迟AVROBIO的临床开发或商业化时间表。

鉴于生物制品制造的性质，AVROBIO的制造过程中存在污染风险。如果AVROBIO恢复开发AVROBIO的候选产品，任何污染都可能对AVROBIO按计划生产候选产品的能力产生重大不利影响，因此可能损害AVROBIO的运营结果并造成声誉损害。

AVROBIO制造过程中所需的一些材料来自生物来源。这类材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生产AVROBIO候选产品的过程中使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对AVROBIO的发展时间表和AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

与AVROBIO业务运营相关的风险

AVROBIO的基因治疗方法使用来自病毒的慢病毒载体，这种病毒可能被认为不安全或可能导致不可预见的不良事件。如果AVROBIO恢复开发，负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对AVROBIO候选产品的看法，或对AVROBIO开展业务或获得监管部门批准的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止只有有限数量的基因治疗产品获得批准。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，AVROBIO的成功将取决于专门治疗AVROBIO候选产品所针对的那些疾病的医生，这些处方疗法涉及使用AVROBIO的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多的临床数据。更严格的政府法规或负面舆论将对AVROBIO的业务或财务状况产生负面影响，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能会延迟或损害AVROBIO候选产品的开发和商业化或对任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生异常综合征和使用其他载体的其他试验中出现的死亡病例。AVROBIO临床研究或长期发现的不良事件后续行动，即使最终不能归因于AVROBIO的候选产品(如在调理过程中通常出现的许多不良事件)，或其他基因治疗试验中的不良事件，以及由此产生的宣传可能导致AVROBIO的股价下跌、政府监管增加、公众对AVROBIO的负面印象不利，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，在测试或批准AVROBIO潜在的候选产品方面可能会出现监管延误，对已批准的候选产品的标签要求更加严格，对任何此类候选产品的需求也会下降。

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AVROBIO未来的成功取决于AVROBIO留住关键员工、顾问和顾问以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

留住AVROBIO业务的其他合格员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，仍然是AVROBIO成功的关键。AVROBIO于2022年1月因剥夺AVROBIO的Fabry病计划而实施了裁员，并在2022年上半年继续精简员工人数，包括高级管理人员。2023年7月，由于决心停止AVROBIO计划的进一步发展并全面探索战略替代方案，AVROBIO在不同地区实施了约50%的裁员。AVROBIO的剩余员工在2023年10月31日生效的裁员中进一步裁员11人，在2023年11月30日生效的裁员中进一步裁员3名员工，在2023年12月31日生效的进一步裁员中进一步裁员5名员工。裁员、管理层变动和重新确定计划的优先顺序可能会对员工士气产生不利影响。虽然AVROBIO相信AVROBIO与AVROBIO的留任员工关系良好，但在AVROBIO探索潜在的战略选择时，不能保证AVROBIO能够避免对技术人员的留任挑战。目前AVROBIO行业缺乏有技能的高管和其他人员，这种情况可能会持续下去。因此，对包括基因治疗研究和载体制造在内的技能人才的竞争非常激烈，流失率可能很高。鉴于众多制药和生物技术公司之间对拥有类似技能的个人的竞争，AVROBIO可能无法以可接受的条件留住人员。此外，AVROBIO留住合格人员的能力可能会受到其他因素的影响，例如远程或混合工作安排，这可能会影响员工的生产率和士气。此外，近几个月来，AVROBIO普通股的市场价格经历了重大的下行压力，导致市场出现“水下”或“钱花光了”这将限制AVROBIO许多员工的股票期权，从而限制了AVROBIO股权激励计划旨在实现的预期保留效果。如有必要无法招聘，或失去任何高管、关键员工、技术人员、顾问或顾问的服务，可能会阻碍AVROBIO的业务目标。此外，由于不可预见的困难、延误或意外成本，AVROBIO可能无法完全或部分实现AVROBIO裁员和重组努力带来的预期收益、节省和改善AVROBIO的成本结构。如果AVROBIO无法通过重组实现预期的运营效率和成本节约，AVROBIO的经营业绩和财务状况将受到不利影响。AVROBIO的重组计划也可能对AVROBIO的运营造成干扰，例如，AVROBIO的裁员可能会产生意想不到的后果，如实施AVROBIO寻求战略替代方案的难度增加，包括保留AVROBIO的剩余员工，超过AVROBIO裁员的自然减员，以及与裁员相关的员工诉讼可能代价高昂，并使管理层无法完全专注于业务。

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如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能需要扩大或精简AVROBIO的业务，并且AVROBIO在管理任何此类变化时可能会遇到困难，这可能会扰乱AVROBIO的运营。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能需要迅速扩大AVROBIO的全职员工基础，并聘请更多的顾问和承包商。AVROBIO的管理层可能需要将不成比例的注意力从AVROBIO转移日常工作并投入大量时间来管理这些增长活动。AVROBIO可能无法有效地管理AVROBIO业务的扩张，这可能会导致AVROBIO的基础设施薄弱、运营失误、商机流失、员工流失以及剩余员工的生产率下降。AVROBIO的预期增长可能需要大量的资本支出，如果AVROBIO管理层无法有效管理AVROBIO的增长，AVROBIO的支出增长可能超过预期，AVROBIO创造和/或增长收入的能力可能会降低，AVROBIO可能无法实施AVROBIO的业务战略，AVROBIO可能会从其他项目中分流财务资源。AVROBIO未来的财务业绩以及AVROBIO将候选产品商业化并有效竞争的能力将在一定程度上取决于AVROBIO有效管理未来任何增长的能力。

相反，整体经济的逆风和满足AVROBIO需求的适当融资的有限可能会限制AVROBIO实现其增长目标的能力，并反过来可能导致AVROBIO进一步减少员工队伍或缩减业务运营，这可能会影响员工士气，并对AVROBIO管理持续运营的能力产生不利影响，如果AVROBIO恢复开发其候选产品的话。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，而AVROBIO无法应对AVROBIO业务规模和复杂性的预期增长，AVROBIO的业绩可能会受到影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO将需要扩展AVROBIO的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理AVROBIO的运营，恢复AVROBIO的研发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施，以支持AVROBIO任何获准销售的候选产品的商业化。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。AVROBIO目前的管理、财务、开发人员、系统和设施很可能不足以支持未来的增长。AVROBIO需要有效地管理AVROBIO的运营、增长和候选产品，这就要求AVROBIO继续开发更强大的业务流程，改进AVROBIO在这些领域的系统和程序，并吸引和留住足够数量的有才华的员工。AVROBIO可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现AVROBIO的研发和增长目标。

AVROBIO的员工、首席调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守规定监管标准和要求以及内幕交易。

AVROBIO的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴面临欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA或其他外国监管机构的规定，向FDA和其他外国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向AVROBIO披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业行为受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能限制或禁止广泛的医疗保健专业人员互动、药品定价、折扣、营销和促销、销售佣金、

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客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管部门的制裁，并对AVROBIO的声誉造成严重损害。AVROBIO通过了适用于所有AVROBIO员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，AVROBIO为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护AVROBIO免受政府调查或其他因未能遵守这些法律或法规而引起的诉讼。如果对AVROBIO提起任何此类诉讼，而AVROBIO未能成功为自己辩护或维护AVROBIO的权利，这些行动可能会对AVROBIO的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

AVROBIO受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。AVROBIO可能会因违规行为面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。AVROBIO与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。AVROBIO还预计，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的非美国随着时间的推移，活动将会增加。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO还希望聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，AVROBIO可能要为AVROBIO人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使AVROBIO没有明确授权或事先知道这些活动。如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反美国《反海外腐败法》的会计条款而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

AVROBIO直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果AVROBIO无法或没有完全遵守这些法律，AVROBIO可能面临巨额处罚。

如果AVROBIO的任何候选产品获得FDA批准，AVROBIO可能会越来越多地受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦医疗保健计划反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法案以及医生支付阳光法案和法规。请参阅标题为“”的部分商业-政府法规-其他医疗保健法律和合规要求。”

这些法律将影响AVROBIO的临床试验计划、医疗保健专业互动、拨款活动以及AVROBIO预期的销售、营销和医学教育计划。此外，AVROBIO可能会受到联邦政府和AVROBIO开展业务所在州的患者隐私法的约束。

这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了一系列调查。

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医疗保健行业的起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。

如果不遵守任何这些法律或法规要求，实体将面临可能的法律或法规行动。根据情况，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害以及AVROBIO业务的削减或重组，以及如果AVROBIO受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决指控不遵守规定有了这些法律。任何违反这些法律的行为，即使得到了成功的辩护，也可能导致制药商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。如果AVROBIO希望与其开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，该个人或实体可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。对未来上市产品的人员、销售或撤回的禁止或限制可能以不利的方式对业务产生实质性影响。

确保AVROBIO的业务安排符合适用的医疗保健法的努力可能涉及巨额成本。政府和执法部门可能会得出结论，AVROBIO的业务行为可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法律、法规或判例法。如果对AVROBIO提起任何此类诉讼，而AVROBIO未能成功为自己辩护或维护AVROBIO的权利，这些诉讼可能会对AVROBIO的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及AVROBIO业务削减，任何这些都可能对AVROBIO的业务运营能力和AVROBIO的运营业绩产生不利影响。此外，AVROBIO的任何候选人在美国境外的批准和商业化也可能使AVROBIO受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对AVROBIO的经营业绩和业务产生负面影响。

AVROBIO和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律法规的约束(即涉及隐私和数据安全的法律法规)。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于AVROBIO的业务或AVROBIO合作者的业务。此外，AVROBIO可以从第三方(包括AVROBIO从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些第三方遵守经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)的隐私和安全要求。根据事实和情况，如果AVROBIO故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，AVROBIO可能会受到民事、刑事和行政处罚。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求AVROBIO在合同中承担更繁重的义务，限制AVROBIO收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响AVROBIO在某些司法管辖区的运营能力。不遵守规定

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违反这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对AVROBIO的经营业绩和业务产生负面影响。此外，AVROBIO或AVROBIO的潜在合作者获取个人信息的临床试验患者、员工和其他个人，以及与AVROBIO共享这些信息的提供者，可能会限制AVROBIO收集、使用和披露信息的能力。声称AVROBIO侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了AVROBIO的合同义务，即使AVROBIO被判不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害AVROBIO的业务。

欧洲的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。

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AVROBIO尚未在AVROBIO的组织内和/或与AVROBIO的相关合作者、服务提供商、承包商或顾问一起采用和实施全面的流程、系统和其他相关措施，以满足与欧洲个人数据国际转移相关的相关要求，并将这些要求在整个AVROBIO组织内产生的潜在影响和风险降至最低。未能实施有效的欧洲个人数据传输机制可能会导致AVROBIO面临更多监管行动、巨额罚款和禁止处理欧洲个人数据的禁令。无法出口个人数据还可能：限制AVROBIO在欧洲以外的活动；限制AVROBIO与欧洲以外的合作伙伴以及其他服务提供商、承包商和其他公司合作的能力；和/或要求AVROBIO以巨额费用提高AVROBIO在欧洲的处理能力，或以其他方式导致AVROBIO改变地理位置或相关系统和运营的隔离-任何或所有这些情况都可能对AVROBIO的运营或财务业绩产生不利影响。此外，欧洲以外的其他国家已经或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，这可能会增加AVROBIO提供服务和运营AVROBIO业务的成本和复杂性。AVROBIO在欧洲面临的挑战类型可能也会出现在其他司法管辖区，这些司法管辖区采用了在结构上类似于GDPR的法律或同等复杂的监管框架。

尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会已经发布了一项充分性决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府证实，从英国到欧盟的个人数据传输仍然自由流动。英国政府现已将《数据保护和数码信息条例草案》(简称《英国条例草案》)引入英国的立法程序。英国法案的目的是改革英国退欧后的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国与欧洲经济区数据保护制度之间的相似性，并威胁到欧盟委员会对英国充足率的决定。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行在未来可能会进一步不同，并带来额外的监管挑战和不确定性。未来英国法律法规及其与欧盟法律法规互动的不明确性可能会增加AVROBIO处理个人数据以及AVROBIO隐私和数据安全合规计划的法律风险、复杂性和成本，并可能要求AVROBIO针对英国和欧洲经济区实施不同的合规措施。

鉴于其义务的广度和深度，遵守GDPR的要求是严格和耗时的，需要大量资源和对AVROBIO的技术、系统和实践以及处理或传输在欧洲经济区或英国收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的评估。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加AVROBIO的经营成本，并要求AVROBIO改变AVROBIO的业务做法，尽管做出了这些努力，但AVROBIO可能面临与欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

AVROBIO面临潜在的产品责任，如果对AVROBIO提出成功的索赔，AVROBIO可能会招致重大责任和成本。如果使用AVROBIO的候选产品伤害了患者，或被认为伤害了患者，即使这种伤害与AVROBIO的候选产品无关，AVROBIO的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，AVROBIO可能会面临代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

使用AVROBIO的候选产品，包括在临床研究中，以及如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，以及未来AVROBIO可能获得营销批准的任何产品的销售，都将使AVROBIO面临产品责任索赔的风险。销售或以其他方式接触AVROBIO产品的消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他人可能会对AVROBIO提出产品责任索赔。有一种风险是AVROBIO的产品候选

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可能会引发不良事件。如果AVROBIO不能成功地抗辩产品责任索赔，AVROBIO可能会招致巨额责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

AVROBIO为每次事故投保500万美元的主产品责任保险，在美国投保总计500万美元。对于在美国以外的某些国家进行的研究，AVROBIO维持当地的许可政策，但有不同的限制。AVROBIO认为，鉴于AVROBIO目前的临床计划，AVROBIO的产品责任保险范围是足够的；然而，AVROBIO可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护AVROBIO免受责任损失。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，并随后获得候选产品的营销批准，AVROBIO预计AVROBIO将扩大AVROBIO的保险范围，将商业产品的销售包括在内；然而，AVROBIO可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。如果针对AVROBIO的产品责任索赔或一系列索赔成功，可能会导致AVROBIO的股价下跌，如果判决超出AVROBIO的保险覆盖范围，可能会对AVROBIO的运营和业务业绩产生不利影响。

AVROBIO的某些候选产品针对的疾病患者通常已经处于严重和晚期疾病，并具有已知和未知的显著意义预先存在以及潜在的危及生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受包括死亡在内的不良事件，原因可能与AVROBIO的候选产品有关。此类事件可能会使AVROBIO面临代价高昂的诉讼，要求AVROBIO向受伤患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止AVROBIO获得或维持监管部门批准营销AVROBIO产品的机会，或者要求AVROBIO暂停或放弃AVROBIO的商业化努力。即使在AVROBIO不认为不良事件与AVROBIO的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断AVROBIO的销售努力，推迟AVROBIO在其他国家的监管审批过程，或者影响和限制AVROBIO候选产品获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对AVROBIO的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

如果AVROBIO未能遵守环境、健康和安全法律法规，AVROBIO可能会被罚款或罚款或产生成本，这可能会对AVROBIO的业务成功产生重大不利影响。

AVROBIO受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。AVROBIO的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。AVROBIO的业务还会产生危险废物产品。AVROBIO通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。AVROBIO无法消除

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这些材料的污染或伤害。如果AVROBIO使用危险材料造成污染或伤害，AVROBIO可能会对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出AVROBIO的资源范围。AVROBIO还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。AVROBIO无法预测此类变化的影响，也无法确定AVROBIO未来的合规情况。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，AVROBIO可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害AVROBIO的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

虽然AVROBIO维持工人补偿保险，以涵盖AVROBIO因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而受伤的员工可能产生的成本和支出，但该保险可能不足以应对潜在的责任。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，AVROBIO可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害AVROBIO的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

AVROBIO可能无法利用AVROBIO净营业亏损结转和研发税收抵免结转的一大部分。

如果发生或发生所有权变更，AVROBIO使用AVROBIO历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制(或完全消除)，或者如果AVROBIO的研发结转进行调整，将有效增加AVROBIO未来的纳税义务，从而损害AVROBIO未来的经营业绩。对于2020年12月31日之后开始的应税年度，对2017年12月31日之后开始的应税年度产生的联邦净营业亏损的扣除只能抵消应税收入的80%。

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与AVROBIO知识产权相关的风险

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，第三方侵犯知识产权的索赔可能会阻止或推迟AVROBIO的开发和商业化努力。

AVROBIO的商业成功部分取决于避免侵犯第三方的专利和所有权。在美国国内外，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼大量存在，包括专利侵权诉讼、干涉、反对和当事人之间的复审程序，美国专利商标局（“USPTO”）和相应的外国专利局。AvROBIO正在寻求开发的领域中存在大量由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和待审专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，AvROBIO候选产品可能会受到第三方专利权侵犯的风险增加。

第三方可能会断言AVROBIO或AVROBIO的许可方未经授权使用其专有技术。可能存在与使用或制造AVROBIO候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。特别是，AVROBIO知道在美国颁发的专利涵盖了用于生产AVROBIO候选产品的慢病毒载体。虽然AVROBIO认为AVROBIO对侵权索赔有合理的抗辩理由，可能包括这些专利中的某些专利预计将在AVROBIO的候选产品在美国商业化之前到期，但不能保证AVROBIO将在这些专利持有人的任何此类诉讼中获胜。如果这些专利的持有者试图加强其专利权，而AVROBIO对侵权索赔的抗辩不成功，AVROBIO可能无法在美国将AVROBIO的候选产品商业化，除非首先获得这些专利的部分或全部许可，而这些许可可能无法按商业合理的条款或根本无法获得。此外，对任何侵权指控的辩护，即使成功，也是耗时、昂贵的，并转移了AVROBIO管理层对AVROBIO正在进行的业务运营的注意力。

由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致AVROBIO的候选产品可能侵权或被指控侵权的已颁发专利。此外，第三方未来可能会获得专利，并声称使用AVROBIO或AVROBIO许可方的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖AVROBIO的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止AVROBIO将该候选产品商业化的能力，除非AVROBIO根据适用的专利获得了许可，或直到该等专利到期。

同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖AVROBIO的配方、制造方法或使用方法，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止AVROBIO开发适用的候选产品并将其商业化的能力，除非AVROBIO获得许可或直到该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。

对AVROBIO提出索赔的各方可以获得禁令或其他衡平法救济，这可能有效地阻止AVROBIO进一步开发和商业化一个或多个AVROBIO候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移AVROBIO业务中的员工资源。在针对AVROBIO的侵权索赔成功的情况下，AVROBIO可能需要支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费，支付特许权使用费，重新设计AVROBIO的侵权产品，或者从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱

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支出。即使在没有侵权裁决的情况下，AVROBIO也可以选择获得许可，如果有这样的许可的话。如果针对AVROBIO的专利或其他知识产权侵权索赔成功，可能会对AVROBIO的业务、运营业绩和财务状况产生重大不利影响。

AVROBIO与隆德大学和BioMarin附属公司现有的每一份许可证都是独家的，但仅限于特定领域，如高谢病1型或庞培病，并受某些保留权利的约束。如无修改或附加协议，AVROBIO可能无权使用知识产权入网许可用于AVROBIO的一个程序，用于另一个程序。此外，AVROBIO未来可能获得的许可可能不会提供在所有相关使用领域以及AVROBIO未来可能希望开发或商业化AVROBIO技术和产品的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，AVROBIO可能无法阻止竞争对手在AVROBIO所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。AVROBIO开发计划可能需要的其他第三方技术的许可可能在未来无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对AVROBIO的业务和财务状况产生重大不利影响。

在某些情况下，AVROBIO可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括AVROBIO从第三方许可的技术。例如，根据AVROBIO与与隆德大学相关的权利持有人BioMarin的每一份知识产权许可证，AVROBIO的许可人保留对此类活动的控制权。因此，AVROBIO不能确定这些专利和申请是否会以符合AVROBIO业务最佳利益的方式进行起诉、维护和强制执行。如果AVROBIO的许可人未能保留这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，AVROBIO已许可的权利可能会减少或取消，AVROBIO开发和商业化属于此类许可权标的的任何AVROBIO产品的权利可能会受到不利影响。

AVROBIO目前的许可协议规定了，AVROBIO预计未来可能签订的许可协议将规定各种义务，包括勤勉和某些付款义务。如果AVROBIO未能履行AVROBIO的义务，许可方可能有权终止协议。AVROBIO与AVROBIO的任何许可人之间可能会因此类协议和其他问题而产生知识产权纠纷。围绕AVROBIO许可的知识产权或AVROBIO许可协议条款的此类纠纷可能会阻止或削弱AVROBIO的能力

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以可接受的条款维持AVROBIO目前的安排，或完全维持，或可能损害该安排对AVROBIO的价值。任何此类纠纷都可能对AVROBIO的业务产生实质性的不利影响。如果AVROBIO无法维持必要的许可协议或协议终止，AVROBIO可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果AVROBIO无法获得并保持对AVROBIO候选产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，AVROBIO的竞争对手可能会开发和商业化与AVROBIO类似或相同的产品，AVROBIO成功将AVROBIO候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO的有效竞争能力将在一定程度上取决于AVROBIO保持其技术和制造工艺的专有性质的能力。AVROBIO依赖于制造业和其他专有技术，专利、商业秘密、商标、许可协议和合同条款，以确立AVROBIO的知识产权并保护AVROBIO的产品。然而，这些法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护AVROBIO的权利。由于任何原因未能获得、维护、强制执行或保护此类知识产权，可能允许第三方制造与之竞争的产品，或影响AVROBIO在商业上可行的基础上开发、制造和营销AVROBIO产品的能力，甚至可能对AVROBIO的财务状况和运营业绩产生重大不利影响。

特别是，AVROBIO主要依赖商业秘密，专有技术以及其他难以保护的非专利技术。虽然AVROBIO通过与AVROBIO的供应商、员工、顾问和其他可能接触专有信息的人签订保密协议来寻求这种保护，但AVROBIO不能确定这些协议不会被违反，是否有足够的补救措施可用于任何违反或AVROBIO的商业秘密，专有技术而其他未获专利的专有技术将不会为AVROBIO的竞争对手所知或独立开发。如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，而AVROBIO未能成功保护AVROBIO的知识产权，AVROBIO的产品销售可能会受到影响，AVROBIO的创收能力可能会受到严重影响。

AVROBIO的许可方和AVROBIO已经寻求，AVROBIO打算继续寻求通过在美国提交专利申请来保护AVROBIO的专有地位，至少在某些情况下，在美国以外的一个或多个国家提交与对AVROBIO业务重要的产品候选有关的专利申请。然而，AVROBIO无法预测如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO和AVROBIO许可方目前正在申请的专利是否将作为专利颁发，任何已颁发专利的主张是否将为AVROBIO提供竞争优势，或者AVROBIO未来是否能够成功申请与AVROBIO候选产品相关的专利申请。而AVROBIO则拥有入网许可与以下内容相关的专利和专利申请AVR-RD-03，AVROBIO目前没有拥有或入网许可专利或专利申请包括AVR-RD-01或AVR-RD-02。AVROBIO的一些候选产品包括入网许可来自第三方的。因此，在某些情况下，根据AVROBIO许可人或发明人之前的决定，潜在专利保护的可用性和范围是有限的，例如关于何时提交专利申请或是否提交专利申请的决定。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，AVROBIO可能无法在全球范围内保护AVROBIO的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且AVROBIO在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。尽管AVROBIO的许可协议授予了AVROBIO全球权利，而AVROBIO目前入网许可美国专利权拥有某些相应的外国专利或专利申请，不能保证AVROBIO将获得或

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在未来的任何许可协议中维护此类相应的专利或专利申请。此外，即使在AVROBIO和AVROBIO的许可人寻求专利保护的司法管辖区，一些国家的法律对知识产权的保护程度也不如美国的联邦和州法律。因此，AVROBIO和AVROBIO的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施AVROBIO的发明，即使在AVROBIO和AVROBIO的许可人寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用AVROBIO发明制造的产品。竞争对手可以在AVROBIO和AVROBIO的许可人没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用AVROBIO的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到AVROBIO拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与AVROBIO的候选产品竞争，AVROBIO的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使AVROBIO难以阻止侵犯AVROBIO专利或销售违反AVROBIO专有权的竞争产品。在外国司法管辖区执行AVROBIO专利权的诉讼，即使获得，也可能导致巨额成本，并将AVROBIO的努力和注意力从AVROBIO业务的其他方面转移，可能使AVROBIO的专利面临被无效或狭隘解释的风险，AVROBIO的专利申请可能无法发布，并可能引发第三方对AVROBIO提出索赔。AVROBIO可能不会在AVROBIO发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，AVROBIO在世界各地执行AVROBIO知识产权的努力可能不足以从AVROBIO开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

如果在法庭上受到挑战，涵盖AVROBIO候选产品的已颁发专利可能被发现无效或不可执行。AVROBIO可能无法在法庭上保护AVROBIO的商业机密。

如果AVROBIO的许可合作伙伴之一或AVROBIO对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖AVROBIO候选产品之一的专利，如果此类专利颁发，被告可以反诉覆盖AVROBIO候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或非使能。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新考试，授权后审查、当事各方之间的审查以及在外国司法管辖区的同等程序。这类诉讼可能导致AVROBIO的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖AVROBIO的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性问题，例如，AVROBIO不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和AVROBIO或AVROBIO的许可合作伙伴在起诉期间并不知道。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，AVROBIO可能会失去对AVROBIO一个或多个候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对AVROBIO的业务产生实质性的不利影响。

除了专利提供的保护外，AVROBIO还依靠商业秘密保护和保密协议来保护专有专有技术这是不可申请专利的，或者AVROBIO选择不申请专利，很难执行专利的方法和AVROBIO产品的任何其他元素

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涉及专有技术的候选发现和开发流程专有技术，不受专利保护的信息或技术。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。AVROBIO寻求通过与AVROBIO的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护AVROBIO的专有技术和工艺。AVROBIO不能保证AVROBIO已经与可能或曾经接触到AVROBIO的商业秘密或专有技术和工艺的各方签订了此类协议。AVROBIO还试图通过维护AVROBIO办公场所的物理安全以及AVROBIO信息技术系统的物理和电子安全来保护AVROBIO数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然AVROBIO对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，并且AVROBIO可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，AVROBIO的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

AVROBIO可能会受到指控，声称AVROBIO的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主据称的商业机密，或者声称拥有AVROBIO认为的AVROBIO自己的知识产权。

AVROBIO的某些员工、顾问或顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括AVROBIO的竞争对手或潜在竞争对手。尽管AVROBIO试图确保AVROBIO的员工、顾问和顾问不使用专有信息或专有技术在为AVROBIO工作的其他人中，AVROBIO可能会被指控这些个人或AVROBIO使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果AVROBIO未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，AVROBIO还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使AVROBIO成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。AVROBIO的许可方可能面临类似的风险，这可能会对AVROBIO获得许可的知识产权产生不利影响。

此外，虽然AVROBIO的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的AVROBIO员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给AVROBIO，但AVROBIO可能无法与实际上构思或开发AVROBIO认为是AVROBIO自己的知识产权的各方签署此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，AVROBIO可能被迫对第三方提起诉讼，或为他们可能对AVROBIO提起的诉讼进行抗辩，以确定AVROBIO视为AVROBIO的知识产权的所有权。

AVROBIO可能会受到质疑AVROBIO拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

AVROBIO或AVROBIO的许可人可能会被要求前员工、合作者或其他第三方对AVROBIO拥有或许可、或AVROBIO未来可能拥有或许可的专利和知识产权拥有所有权权益。虽然AVROBIO的政策是要求可能参与知识产权开发的AVROBIO员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给AVROBIO，但AVROBIO可能无法与实际上开发AVROBIO视为AVROBIO自己的知识产权的每一方执行此类协议；AVROBIO的许可人可能面临类似的障碍。AVROBIO可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发AVROBIO候选产品的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗任何挑战库存或所有权的索赔。如果AVROBIO或AVROBIO的许可方未能为任何此类索赔辩护，

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AVROBIO可能不得不支付金钱损失，并可能失去宝贵的知识产权，例如知识产权的独家所有权或使用权，这可能会对AVROBIO的业务、运营业绩和财务状况产生不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱AVROBIO保护AVROBIO候选产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及对已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(简称《莱希-史密斯法案》)签署成为法律。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“第一个发明”系统连接到“第一批立案”该制度允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序来攻击专利有效性的附加程序。在一个第一个提交文件在这一制度下，如果满足可专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而不管是否有另一位发明人在此之前提出了该项发明。USPTO制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对AVROBIO的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕AVROBIO专利申请的起诉以及AVROBIO已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对AVROBIO的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

从事生物制品和药品的开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。今年，美国最高法院(“最高法院”)裁决了两起涉及诊断方法权利主张和“基因专利”的案件。2012年3月20日，最高法院对Mayo Collaborative Services诉普罗米修斯实验室公司(Prometheus)一案做出裁决，该案涉及针对测量患者新陈代谢产品以优化患者药物剂量的过程的专利主张。根据最高法院的说法，增加众所周知的常规或常规活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题。2012年7月3日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出针对自然规律、自然现象或自然发生的关系或关联的过程权利要求，如果不包括将自然原理整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原理实际适用，并且权利要求本身远远超过自然原理本身，则应以不符合专利资格的主题驳回权利要求。2013年6月13日，最高法院发布了对分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.(以下简称Myriad)一案的裁决，该案涉及Myriad Genetics，Inc.持有的与乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有关的专利主张。Myriad认为，自然产生的DNA的分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利条件的主题，但互补DNA可能是符合专利条件的，它是一种可能由基因的RNA转录产生的人工构建物。2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，题为《2014年陈述或涉及自然/自然原理、自然现象和/或天然产品的法律权利要求的主题资格分析程序》。这些指南指导美国专利商标局审查普罗米修斯和万万裁决的后果，并将万豪裁决适用于天然产品和原则，包括所有自然产生的核酸。

AVROBIO的许可专利和专利申请的某些权利要求包含，以及AVROBIO可能获得的任何未来专利可能包含与特定的重组DNA序列有关的权利要求，这些重组DNA序列自然是

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至少部分发生，因此可能成为第三方未来挑战的主题。此外，2014年美国专利商标局的指导意见可能会影响AVROBIO在未来可能提起诉讼的专利申请中寻求类似专利主张的能力。

AVROBIO不能向您保证，AVROBIO为AVROBIO候选产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或美国专利商标局发布的指导或程序变化的负面影响。AVROBIO无法完全预测最高法院对普罗米修斯和Myriad的裁决可能会对生命科学公司未来获得或执行与其产品相关的专利的能力产生什么影响。这些裁决、美国专利商标局发布的指导意见和其他案件中的裁决，或者美国专利商标局指导意见或程序的变化，可能会对AVROBIO现有的专利权以及AVROBIO未来保护和执行AVROBIO知识产权的能力产生重大不利影响。

此外，尽管最高法院在Myriad案中裁定，自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利资格的标的物，但某些第三方可能会声称AVROBIO可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利权利要求，AVROBIO可能认为有必要通过断言来为自己辩护不侵权和/或无效职位，或为获得这些索赔的许可证而付费。在上述任何情况或涉及第三方知识产权的其他情况下，如果AVROBIO在专利侵权索赔中抗辩失败，AVROBIO可能被强制支付损害赔偿金或受到禁令的限制，以阻止AVROBIO使用专利标的。这样的结果可能会损害AVROBIO的业务、财务状况、运营结果或前景。

如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，而AVROBIO未能获得AVROBIO候选产品的专利期延长和数据独家经营权，AVROBIO的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对AVROBIO候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，AVROBIO许可或可能拥有或未来许可的一项或多项美国专利(如果有的话)可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(“哈奇-瓦克斯曼修正案”)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。一项专利只能延期一次，而且只能基于单一批准的产品。然而，AVROBIO可能不会被批准延期，因为例如，在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查，未能在适用的最后期限内提出申请，未能在相关专利到期前提出申请，或未能满足适用的要求。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能小于AVROBIO的申请。如果AVROBIO无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限少于AVROBIO的请求，AVROBIO的竞争对手可能会在AVROBIO专利到期后获得竞争产品的批准，AVROBIO的收入可能会大幅减少。此外，AVROBIO不控制AVROBIO许可方为获得专利期延长所做的努力，也不能保证他们会寻求或获得AVROBIO许可的专利的此类延期。

如果AVROBIO的商标和商号没有得到充分的保护，那么AVROBIO可能无法在AVROBIO感兴趣的市场上建立知名度，AVROBIO的业务可能会受到不利影响。

AVROBIO已在美国专利商标局和其他某些国家注册了“AVROBIO”和“柏拉图”商标，但AVROBIO没有“Avro”或AVROBIO徽标在美国专利商标局的商标或商标申请。未来，即使AVROBIO申请注册这些商标，也不能保证这种注册会得到批准。一旦注册，AVROBIO的商标或交易

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名称可能会受到质疑、侵权、规避或宣布为通用名称，或被确定为侵犯了其他商标。AVROBIO可能无法保护AVROBIO对这些商标和商品名称的权利，AVROBIO需要这些权利来在AVROBIO感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与AVROBIO类似的商品名称或商标，从而阻碍AVROBIO建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，包含AVROBIO注册或未注册商标或商号变体的其他注册商标或商标的所有者可能会提起商号或商标侵权索赔。从长远来看，如果AVROBIO无法根据AVROBIO的商标和商品名称建立名称认可，那么AVROBIO可能无法有效竞争，AVROBIO的业务可能会受到不利影响。AVROBIO执行或保护AVROBIO与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的所有权的努力可能无效，并可能导致巨额成本和资源转移，并可能对AVROBIO的财务状况或运营业绩产生不利影响。

知识产权和监管排他性权利不一定能解决所有潜在威胁。

AVROBIO的知识产权未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，如果AVROBIO恢复其候选产品的开发，可能无法充分保护AVROBIO的业务或允许AVROBIO保持其竞争优势。例如：