美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

的过渡期 至

佣金文件编号001-36548

Atara生物治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(805) 623-4211

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是的 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是的 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是的 ☐

通过复选标记来确定注册人是否是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司或新兴成长型公司。参见《交易法》第12b—2条中对“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是的 ☒

注册人的非关联公司持有的普通股的总市值，基于该股票在2023年6月30日的收盘价据纳斯达克报道，为1美元。161,602,451。这一计算不包括注册人认定为注册人的关联公司的高管、董事和股东持有的727,959股股份。排除该等股份不应被理解为表示任何该等人士有权直接或间接指示或促使注册人的管理层或政策的指示，或该等人士由注册人控制或与注册人共同控制。

注册人截至2024年3月20日的普通股流通股数量曾经是119,359,230.

以引用方式并入的文件

注册人最终委托书中与其有关的部分2024年度股东大会以引用的方式并入本报告的第三部分。此类委托书将在与本报告相关的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

Atara生物治疗公司

目录

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含符合《1995年美国私人证券诉讼改革法》安全港条款的前瞻性陈述。这类前瞻性陈述代表了我们的意图、信念或当前预期，涉及风险、不确定因素和其他因素，可能导致实际结果和某些事件的时间与此类前瞻性陈述明示或暗示的未来结果大不相同。在某些情况下，您可以通过“相信”、“可能”、“将会”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“可能”、“将”、“项目”、“预测”、“计划”、“预期”或这些词语的否定或复数形式或类似的表达方式来识别这些陈述。前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

这些陈述只是当前的预测，会受到已知和未知的风险、不确定因素的影响，包括但不限于与昂贵且耗时的药品开发过程相关的风险和不确定因素以及临床成功的不确定性；我们的现金资源是否充足以及对额外资本的需求；以及其他可能导致我们或我们行业的实际结果、活动水平、业绩或成就与前瞻性陈述预期的结果、活动水平、业绩或成就大不相同的因素。我们在本报告的标题“1a”下更详细地讨论了其中的许多风险。风险因素“和本报告的其他部分。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险和不确定因素。

在这份10-K表格年度报告中，除文意另有所指外，“Atara”、“Atara BioTreateutics”、“Company”、“We”、“Our”和“Us”均指Atara BioTreateutics，Inc.及其子公司。

汇总风险因素

我们的业务受到许多风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定因素可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。这些风险在标题“1A”下有更全面的描述。风险因素“和本报告的其他部分，除其他外包括：

部分 I

项目1.B有用性

概述

Atara BioTreateutics是T细胞免疫疗法的领先者，利用其新型同种异体EB病毒(EBV)T细胞平台为癌症和自身免疫性疾病患者开发变革性疗法。Tabelecleucel是我们在美国第三阶段临床开发的主要项目，已获得欧盟委员会(EC)以专有名称Ebvallo®的营销授权批准(MAA)在欧盟(EU)进行商业销售，并由药品和保健产品监管机构(MHRA)在英国(UK)进行商业销售和使用。我们是最先进的同种异体T细胞免疫治疗公司，我们打算迅速为高度未得到满足的医疗需求的患者提供现成的治疗。我们的平台利用了EBV T细胞的独特生物学，并有能力通过整合工程嵌合抗原受体(CARS)或T细胞受体(TCR)来治疗广泛的EBV驱动的疾病或其他严重疾病。我们正在应用这一平台，它不需要TCR或人类白细胞抗原(HLA)基因编辑，以创建一个强大的管道。我们的战略重点是：

除了上述战略重点，我们还有许多临床前项目，包括ATA3431，一种针对B细胞恶性肿瘤的针对CD19和CD20的同种异体双CAR T免疫疗法；以及一种潜在的下一代EBV疫苗，它与早期仅专注于B细胞对EBV的反应的EBV疫苗努力不同。我们暂停了ATA188的开发，这是一种针对EBV抗原的同种异体T细胞免疫疗法，被认为对多发性硬化症(MS)的潜在治疗很重要，同时我们探索这一资产的战略选择。

我们的T细胞免疫治疗平台可能适用于广泛的靶点和疾病。我们现成的同种异体T细胞平台可以快速提供在患者需要之前制造并储存在库存中的T细胞免疫治疗产品，每个制造的批量细胞都为无数潜在的患者提供治疗。这与自体治疗不同，在自体治疗中，每个患者自己的细胞必须被提取，在体外进行基因改造，然后送回患者体内，这需要一个复杂的物流网络。我们根据患者独特的免疫状况选择合适的细胞集使用。我们估计，只需要4个和6个独特的ATA3219批次就可以分别覆盖大约90%的美国非霍奇金淋巴瘤和狼疮患者。我们的一个合同制造组织(CMO)已经完成了TABCEL的商业生产鉴定活动，我们的另一个合同制造组织(CMO)目前正在完成TABCEL的商业生产鉴定活动，同时我们根据Pierre Fabre的商业产品供应战略制造库存。

于2021年10月，吾等与Pierre Fabre订立商业化协议(Pierre Fabre商业化协议)，据此，吾等向Pierre Fabre授予独家、有限领域许可，以便在监管批准后在欧洲商业化及分销Ebvallo，以及选定中东、非洲、东欧及中亚(初始地区)的新兴市场。根据Pierre Fabre商业化协议的设想，我们分别与Pierre Fabre签订了(I)制造和供应协议(Ii)、药物警戒协议(Iii)和质量协议，以进一步推进我们与Pierre Fabre的合作关系。2022年9月，我们修订了Pierre Fabre商业化协议，并在欧盟批准Ebvallo用于EBV+PTLD并随后向Pierre Fabre提交MAA转移申请后，从Pierre Fabre额外获得了3,000万美元的里程碑付款，以换取(I)我们有资格获得的特许权使用费占Ebvallo在初始地区净销售额的百分比，以及(Ii)Pierre Fabre购买的Ebvallo的供应价格加价。此外，我们同意延长根据Pierre Fabre商业化协议向Pierre Fabre提供某些服务的期限。2022年12月，我们与特拉华州有限合伙企业HCR Molag Fund L.P.(HCRx)签订了一项购销协议(HCRx协议)。根据HCRx协议的条款，我们获得了3,100万美元的总投资额，以换取HCRx有权获得Ebvallo的部分分级、基于销售的特许权使用费，金额从中位数的个位数到重要的两位数，以及某些里程碑式的付款，两者都与初始领土有关，以其他方式由Pierre Fabre支付给我们。根据《HCRx协定》，应支付给HCRx的与初始领土有关的特许权使用费和里程碑总额上限为HCRx总投资额的185%至250%，这取决于向HCRx支付此类特许权使用费和里程碑付款的时间。

2023年10月31日，我们签订了经修订和重述的Pierre Fabre商业化协议(A&R商业化协议)，根据该协议，我们扩大了Pierre Fabre研究、开发、制造、商业化和分销Tabcel(Ebvallo)的独家权利，除最初的领土(统称为领土)外，还包括世界上所有其他国家(额外领土)，条件是我们履行如下所述的某些义务。2023年12月，在A&R商业化协议生效之日，我们达到了为扩大独家许可授权额外获得2000万美元预付现金的合同权利，这笔现金是在2024年1月收到的。我们还将有权在其他地区实现与Tabcel相关的某些监管和商业里程碑时，获得总计高达6.2亿美元的额外里程碑付款，包括通过美国食品和药物管理局(FDA)批准Tabcel的生物制品许可证申请(BLA)而获得高达1.00亿美元的潜在监管里程碑。在1亿美元的潜在监管里程碑中，我们预计将在2024年4月收到2000万美元，这是基于BLA前的积极会议，另外还有2000万美元与BLA的接受相关，以及高达6000万美元的与BLA批准相关的潜在监管里程碑。我们有资格获得相当于Tabcel(Ebvallo)在领土净销售额的两位数分级使用费，直至在每个此类国家的首次商业销售、每个此类国家的特定专利权到期或每个此类国家的Tabcel的所有监管排他性到期后12年晚些时候。在某些特定的习惯情况下，特许权使用费的支付可以减少。Ebvallo在初始领土商业化所产生的特许权使用费和里程碑仍须遵守《HCRx协定》。

在A&R商业化协议规定的适用期限内，我们将负责继续进行正在进行的3期等位基因临床研究和2期多队列临床研究，费用由Pierre Fabre承担。根据A&R商业化协议的条款，我们还将负责某些其他活动，费用由Pierre Fabre承担，这些活动旨在获得美国监管部门的批准，用于EBV相关移植后淋巴组织增生性疾病的治疗。Pierre Fabre将自费负责获得和维护所有其他所需的监管批准，并负责Tabcell在领土上的商业化和分销，包括进行任何其他所需的临床研究。

在将制造责任移交给Pierre Fabre之前，我们将负责制造和供应Tabcel给Pierre Fabre，用于在领土上进行商业化，按成本计算，外加2023年12月31日之后下的订单的保证金，但年增幅最高。皮埃尔·法布雷将在制造过渡日期承担在该地区制造和供应贴片的责任和成本，定义为：i)根据A&R商业化协议，与从Atara向Pierre Fabre转让贴片制造相关的所有活动已完成并令双方合理满意的日期，或ii)2025年12月31日，在A&R商业化协议的剩余期限内。Pierre和我们将利用商业上合理的努力，在Atara向Pierre Fabre移交额外领土或第一个BLA的第一个营销授权的较早日期之前实现这样的过渡。

我们还与领先的学术机构，如纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSK)和昆士兰医学研究所理事会(QIMR Berghofer)进行了研究合作，根据这些合作，我们获得了新颖和专有技术和项目的权利。

我们在加利福尼亚州千橡市(ARC)和科罗拉多州奥罗拉市的研究机构包含我们的翻译和临床前科学、分析开发和过程科学职能。这些设施支持我们的产品线、工艺开发，并利用我们的同种异体细胞治疗平台来推动创新。

2022年1月，我们与富士胶片加利福尼亚生物技术公司(FDB)以及(出于某些有限目的)富士胶片控股美国公司(Fujifilm Holdings America Corporation)签订了一项资产购买协议，以1亿美元现金出售公司在位于加利福尼亚州千橡市的Atara T细胞运营和制造设施(ATOM设施)相关资产的所有权利、所有权和权益，并根据资产购买协议(富士胶片交易)进行可能的交易后调整。富士胶片的交易于2022年4月4日完成。我们还与FDB(Fujifilm MSA)签订了主服务和供应协议，该协议在交易结束时生效，最长可延长十年。根据富士胶片MSA，FDB将根据cGMP标准向我们提供特定数量的细胞治疗产品(如果获得批准)和候选产品。富士胶片MSA并不要求我们只从FDB购买产品和候选产品。

我们还根据我们于2019年12月签订的商业制造服务协议(CRL MSA)与Charles River实验室(CRL)合作。根据CRL MSA，CRL为我们的产品和某些中间体提供制造服务。我们进一步修改了CRL MSA，将期限延长至2024年3月31日早些时候，或在收到某些批次的我们的产品和候选产品时。我们目前正在与CRL就一项新的商业药品供应协议进行谈判，该协议将在CRL MSA到期后生效。然而，不能保证我们将能够与CRL签订一项新的商业药品供应协议，条款对我们有利或可以接受，或者根本不能。如果我们是

由于无法签订新的商业药品供应协议或延长CRL MSA，我们可能需要寻找药品供应的替代来源。

我们对产品和服务有不可取消的最低承诺，但必须与临床研究组织和CMO签订期限超过一年的协议。

2023年11月，我们宣布裁减当时约30%的员工。此次裁员导致重组费用总额为670万美元，其中主要包括根据加州工人调整和再培训通知(WARN)法案规定的60天通知期的遣散费和工资。在大多数情况下，遣散费是在2024年1月一次性支付的。所有遣散费都是现金支出。

2024年1月，我们宣布再次裁减约25%的员工总数。我们预计，由于这一有效的削减，我们将确认大约450万美元的遣散费和相关福利，主要包括根据加州警告法案规定的60天通知期的遣散费和工资。在大多数情况下，遣散费将在2024年上半年支付。某些被通知的雇员有雇佣协议，其中规定以续薪的形式提供离职福利；这些福利将从2024年2月至2025年1月支付。大部分相关费用为现金支出。

管道

我们的管道概述如下：

除欧盟的Ebvallo？外，这些研究药物未经任何监管机构批准，疗效和安全性尚未确定

EBV+PTLD：EBV相关性移植后淋巴增殖性疾病；RR：利妥昔单抗复发/难治；HCT：异基因造血细胞移植；SOT：实体器官移植；NHL：非霍奇金淋巴瘤

Atara已经与Pierre Fabre达成协议，将Tabcel商业化®针对全球EBV+癌症

其他计划：EBV疫苗和其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤Allocar T计划

Ebvallo®(Tab-cel®)

EBV+PTLD

自从作为第一个人类肿瘤病毒被发现以来，EBV已经与一系列疾病的发展有关，包括淋巴瘤和其他癌症。EBV在人群中广泛存在，并作为一种终生、无症状的感染持续存在。在健康的个体中，一小部分T细胞致力于控制EBV。相比之下，免疫功能低下的患者，如接受造血细胞移植(HCT)或实体器官移植(SOT)的患者，控制EBV的能力降低。如果没有适当的免疫监测，EBV转化的细胞在一些患者中可能会增殖，并导致一种称为EBV+PTLD的侵袭性、危及生命的癌症。几乎所有发生在HCT后的PTLD病例都是EBV阳性的，而大约60%发生在SOT后的PTLD病例是EBV阳性的。

历史研究表明，在EBV+PTLD患者中，对于未能通过利妥昔单抗或利妥昔单抗加化疗失败的患者，对改进治疗的医疗需求很高，大约40%到60%的患者对一线治疗没有反应或进展。在基于利妥昔单抗的一线治疗失败的HCT后EBV+PTLD患者中，预期的中位总存活期约为1.7个月，而对于基于利妥昔单抗的一线治疗失败的SOT后EBV+PTLD患者，中位总存活率约为3.3个月。在美罗华治疗失败的EBV+PTLD患者中，由于患者的虚弱和化疗相关的严重毒副作用，化疗的使用往往与与治疗相关的死亡率显著相关。根据我们的市场研究，我们估计2019年美国有数百名EBV+PTLD患者未能通过美罗华或美罗华加化疗。

Tabcell-cell®(Ebvallo®)用于EBV+PTLD

2015年6月，根据一项独家许可协议，我们从MSK获得了特定的专利权、技术诀窍和针对EBV的T细胞库和细胞系。根据许可协议，我们同意以商业上合理的努力将许可产品商业化，并就许可计划支付里程碑式的付款，并向MSK支付版税，前提是合作产生的候选产品已商业化。我们的第一个商业产品Ebvallo是MSK合作的一部分，目标是EBV。

Tabcell-cell®(Ebvallo®)是一种同种异体EBV特异性T细胞免疫疗法，在欧盟和英国获得批准，目前在美国处于第三阶段开发，用于治疗美罗华或美罗华联合化疗失败的EBV+PTLD患者。通过2020年第三季度启动的第二阶段多队列研究，针对其他EBV+疾病的Tabcel也在开发中，这些疾病的医疗需求尚未得到满足。

Tabcel获得了美国食品和药物管理局(FDA)的突破性治疗称号(BTD)，用于治疗HCT后EBV+PTLD患者，这些患者在美国和欧盟(EU)没有通过利妥昔单抗治疗，也被指定为孤儿，用于治疗HCT或SOT后EBV+PTLD患者。

在MSK进行的临床研究中，招募了HCT和SOT后EBV+PTLD患者，与这些患者的历史数据相比，单药治疗后的疗效更好。在两项独立的临床研究中，HCT后EBV+PTLD患者未能通过利妥昔单抗治疗并接受TABCEL治疗，其两年总存活率约为83%。在利妥昔单抗失败的患者的SOT后EBV+PTLD的设置中，也观察到了类似的结果，在接受Tabcel治疗的患者中，两年的总存活率约为86%。在这些研究中，观察到HCT和SOT患者的应答率大于或等于50%。

2017年12月，我们启动了两项针对TABCEL的3期研究，旨在支持两个独立适应症的批准，即HCT后EBV+PTLD的治疗(称为匹配研究)和美罗华失败患者的SOT治疗(称为等位基因研究)。2019年，在与监管机构讨论和调整后，我们将Match和等位基因合并为一项单一研究(我们现在称为等位基因研究)，该研究现在包括针对未能通过美罗华治疗的EBV+PTLD患者的HCT队列，以及针对先前使用美罗华治疗失败的EBV+PTLD患者的单一SOT队列。此外，我们在地理上扩展了等位基因研究，将欧洲和加拿大的临床地点包括在内。

在2020年第三季度，我们完成了等位基因研究的中期分析。来自中期分析的数据显示，在HCT或SOT后复发难治性EBV+PTLD患者中，经独立肿瘤学和放射学评估(IORA)的TABCEL的客观应答率(ORR)为50%，在ORR评估后至少获得6个月的随访。这一ORR与之前发表的研究人员评估数据一致。Tabcel的安全概况也与之前公布的数据一致，没有新的安全信号。2022年12月，我们在2022年美国血液学会年会上公布了来自等位基因研究的最新中期分析和安全性结果，以及来自两项针对EBV+平滑肉瘤患者的单中心、开放标签和多中心扩大准入计划的最新疗效和安全性数据。2023年12月，我们公布了SOT或HCT后复发或难治性(r/r)或治疗-单纯EBV+PTLD累及中枢神经系统的新数据。包括一线PTLD在内的18例中枢神经系统EBV+PTLD患者的ORR为77.8%，1年总生存率(OS)为70.6%。应答者的一年OS为85.7%，非应答者为0%。2024年1月，等位基因研究的数据发表在柳叶刀肿瘤学在r/r EBV+PTLD患者中，客观有效率为51.2%，中位反应持续时间为23个月，且耐受性良好，未发生与TABCEL相关的移植物抗宿主病事件。

2021年10月，我们签署了Pierre Fabre商业化协议，根据该协议，我们向Pierre Fabre授予了独家、场地有限的许可，可以在初始地区商业化和分销Ebvallo。2022年9月，我们修改了Pierre Fabre商业化协议，从Pierre Fabre额外获得3000万美元的里程碑式付款，以换取Pierre Fabre购买的Ebvallo的特许权使用费和供应价格加价。有关更多详细信息，请参阅下面的“某些许可和协作协议的条款”一节。2022年12月，我们根据Pierre Fabre商业化协议将我们在Ebvallo获得特许权使用费和某些里程碑的权利的一部分出售给HCRx，总投资额为3100万美元，偿还上限为HCRx总投资额的185%至250%。

2023年10月31日，我们签订了A&R商业化协议，该协议于2023年12月生效。根据A&R商业化协议，Pierre Fabre研究、开发、制造、商业化和分销Tabcel(Ebvallo)的独家权利将扩大到除初始地区(统称为地区)之外，还包括世界上所有其他国家(额外地区)，条件是我们履行如下所述的某些义务。2023年12月，在A&R商业化协议生效之日，我们达到了为扩大独家许可授权额外获得2000万美元预付现金的合同权利，这笔现金是在2024年1月收到的。我们还将有权获得总计高达6.2亿美元的额外里程碑付款，前提是实现与附加地区的TabCell相关的某些监管和商业里程碑，包括通过BLA批准的高达1亿美元的潜在监管里程碑。在1亿美元的潜在监管里程碑中，我们预计将在2024年4月收到2000万美元，这是基于BLA前的积极会议，另外还有2000万美元与BLA的接受相关，以及高达6000万美元的与BLA批准相关的潜在监管里程碑。

我们有资格获得相当于Tabcel(Ebvallo)在领土净销售额的两位数分级使用费，直至在每个此类国家的首次商业销售、每个此类国家的特定专利权到期或每个此类国家的Tabcel的所有监管排他性到期后12年晚些时候。在某些特定的习惯情况下，特许权使用费的支付可以减少。Ebvallo在初始领土商业化所产生的特许权使用费和里程碑仍须遵守《HCRx协定》。

2021年11月，我们提交了一份针对EBV+PTLD患者的Tabcel的欧盟营销授权申请(MAA)。2022年12月，欧盟委员会批准了Ebvallo在“特殊情况”监管路径下的营销授权，作为一种单一疗法，用于治疗两岁及以上患有r/r EBV+PTLD的成人和儿童患者，这些患者之前至少接受过一种治疗。对于SOT患者，除非化疗不合适，否则之前的治疗包括化疗。我们要求将Ebvallo的营销授权转让给Pierre Fabre的请求于2023年2月被欧盟委员会采纳。Pierre Fabre于2023年第一季度开始在第一批欧洲国家推出Ebvallo，并正逐步在各国推出Ebvallo。根据“特殊情况”的营销授权，皮埃尔·法布雷必须每年重新评估某些正在进行的上市后义务，以继续确认Ebvallo的好处。年度重新评估将根据Pierre Fabre履行上市后义务的情况和Ebvallo的风险/收益状况，决定是否应该维持、更改或暂停Ebvallo的营销授权。

2022年10月，我们向英国(UK)的药品和保健产品监管机构(MHRA)提交了Ebvallo的MAA。2023年5月，MHRA授予Ebvallo在英国治疗EBV+PTLD患者的营销授权，随后将营销授权移交给Pierre Fabre。

我们进行了广泛的研究，证明了用于关键等位基因研究的标签制造工艺版本与用于商业化的标签制造工艺版本之间的分析可比性。全面的可比性分析涵盖了效力、纯度和同种异体反应性的21个关键属性。我们相信，基于成熟的统计方法和国际协调理事会(ICH)指南的应用，TAB-CEL过程版本之间的分析可比性已经得到证实，并得到重要和一致的临床经验的进一步支持。这些可比性数据分析是通过我们的MAA备案提交给EMA的。EMA在其评估报告中表示，在欧盟委员会批准TABCEL的MAA后发布，它认为预期的商业产品与将要展示的临床使用的产品具有可比性。

我们一直在与FDA就潜在的生物制品许可证申请(BLA)提交美国的标签进行讨论，包括(I)化学、制造和控制(CMC)模块3的内容以及关键等位基因研究中使用的产品与打算商业化的产品之间的可比性评估，以及(Ii)临床数据包要求。

2022年2月，我们与FDA举行了B型CMC会议，讨论预期的商业和关键临床试验流程版本之间的可比性。这次会议没有就可比性达成一致，FDA最初建议我们对商业化产品进行临床研究，因为FDA不同意在关键等位基因研究中使用的产品与预期的商业化产品之间已经证明了可比性。经过进一步的讨论，FDA建议了一种不需要新的临床研究就可以提交BLA的潜在途径。

随后，我们与FDA举行了另一次会议，讨论与CMC相关的主题，最终就潜在的BLA提交的CMC模块3的具体要求提供了明确的指导并达成了一致。在这次会议之后，我们提交了针对TAB-CEL的研究新药(IND)申请的修正案，以提供FDA要求的额外CMC信息。

在2023年，我们与FDA和CMC就临床方面和CMC举行了多次会议，为TABCEL提交潜在的BLA。在这样的讨论之后，我们在生产工艺版本之间的分析可比性上与FDA保持一致。这种对齐支持我们将来自不同过程版本的关键临床试验数据集中在一个标签-cel BLA提交中的能力。

我们最近与FDA举行了一次BLA前会议，讨论了我们拟议的BLA提交的各个方面，这支持了我们在2024年第二季度提交标签BLA的计划。根据A&R商业化协议的条款，我们可能有权通过批准从Pierre Fabre获得1亿美元的潜在监管里程碑，根据积极的BLA前会议，我们预计将在2024年4月收到2000万美元，与BLA接受相关的额外2000万美元，以及与BLA批准相关的至多6000万美元的潜在监管里程碑。

TAB-CEL多队列研究

我们继续在更多的患者群体中开发TABCEL，主要关注免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病(IA-LPD)，因为它们在免疫低下患者中的EBV驱动的疾病机制是共同的，高度未满足的医疗需求和TABCEL迄今积极的临床数据。在先前治疗失败的患者中，AID-LPD组的客观有效率(包括完全反应)为33.3%(9例患者中有3例)，而PID-LPD组为37.5%(8例患者中有3例)。TABCEL总体耐受性良好，具有良好的安全性，与先前发表的临床研究一致。这些临床数据表明，Tabcel耐受性良好，在该患者群体中显示出令人鼓舞的临床活动，客观应答率从50%(四分之二的患者)到80%(五分之四的患者)不等。在EAP-201研究中治疗的EBV病毒血症患者的一年总存活率(OS)为100%，平均随访14.6个月(最小12.2个月，最大17.8个月)。

在2020年第三季度，我们启动了一项第二阶段多队列研究，该研究包括美国和欧盟总共五个患者群体，包括IA-LPD和其他EBV驱动的疾病。我们继续招募患者参加这项研究。我们正在通过我们的第二阶段多队列研究调查更多的标签扩展机会。2023年12月，我们提交了联合分析，其中包括我们在欧洲医学肿瘤学免疫肿瘤学年会上进行的第二阶段多队列研究的第一个报告数据，该研究显示，包括一线PTLD在内的18名CNS EBV+PTLD患者的ORR为77.8%。

ATA3219

我们正在开发ATA3219，这是一种针对B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的同种异体CD19 CAR T免疫疗法，利用我们的下一代1XX CAR共刺激域和EBV T细胞平台，不需要TCR或HLA基因编辑。ATA3219将未经编辑的T细胞的自然生物学与同种异体疗法的好处结合在一起。它由EBV致敏的同种异体T细胞组成，表达CD19 CAR结构，用于治疗CD19+r/RB细胞恶性肿瘤，包括B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和B细胞介导的自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮(SLE)伴肾脏受累(LN)。ATA3219已经过优化，以提供潜在的同类最佳配置文件，具有现成的供应。它结合了多种临床验证的技术，包括修改的CD3ζ信号域(1XX)，它优化了扩张并缓解了疲惫，在制造过程中为分化较少的表型提供了丰富，以实现稳健的扩张和持久性，并保留了内源性T细胞受体，而不需要编辑基因，作为T细胞的关键生存信号，有助于持久性。

ATA3219的临床前研究数据表明，通过注重T细胞干细胞的制造工艺，CD19表达的肿瘤细胞在体外和体内的功能持久性、多功能表型和有效靶向性都得到了增强。更多的体外数据表明，ATA3219具有CD19抗原特异性的功能活性和CAR介导的抗SLE患者B细胞的活性，与对照组相比，这导致了CD19特异性B细胞的强劲耗竭。这一临床前数据是作为最新摘要的一部分提交的，该摘要被接受为即将于2024年5月29日至6月1日举行的国际细胞和基因治疗学会会议的海报展示。

根据一项临床研究的学术数据，EBV T细胞平台有可能产生现成的同种异体CAR T免疫疗法，具有高应答率、持久反应和低毒性风险，可以迅速交付给患者。

我们的EBV CD19 CAR T计划结合了多种经过临床验证的技术，专为记忆表型、稳健的扩展而设计，并保留了内源性T细胞受体，而无需基因编辑，作为T细胞的关键生存信号，有助于功能持续。我们继续在ATA3219制造工艺方面取得进展，以扩大规模。

来自一项使用同种异体EB病毒CAR细胞(CD28/CD3ζ共刺激区域)的学术研究(Curran Et Al ASH2023)的数据证明了Atara的同种异体CAR方法在移植后B细胞恶性肿瘤患者中总体存活长达3年的原则证据。Atara的ATA3219建立在这项研究的基础上，采用了改进的过程和结构，利用了多种临床验证的技术，具有较少分化的表型和新的1XX共刺激结构域。我们继续在ATA3219制造工艺方面取得进展，以扩大规模。

2023年7月，我们收到了FDA对我们在R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤中提交的ATA3219的IND回应的安全进行函。我们启动了ATA3219在非霍奇金淋巴瘤中的多中心、第一阶段开放标签、剂量递增临床试验，包括大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤，初步临床数据预计将于2024年第四季度公布。

2024年2月，我们收到了FDA关于使用ATA3219作为单一疗法治疗系统性红斑狼疮合并LN的回复的安全继续函，预计将在2024年下半年启动一项第一阶段研究，以评估ATA3219的安全性和初步疗效。初步数据预计将于2025年上半年公布。

其他计划和平台扩展活动

除了上面描述的优先计划外，我们还有许多临床前计划。

我们的CAR T免疫治疗流水线包括ATA3431，这是一种针对B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的CD19和CD20的同种异体、双特异性CAR，利用我们的1XX CAR共刺激结构域和EBV T细胞平台，不需要基因TCR或HLA基因编辑。ATA3431丰富了中央记忆CAR T细胞，在2023年12月，我们提供了临床前数据，证明了与65的自体CD19/CD20 CAR T基准相比，早期证据表明抗肿瘤活性、长期持久性和对肿瘤生长的抑制作用。这是2023年美国血液病学会年会暨博览会。我们正在进行IND提交，预计将在2025年提交ATA3431的IND提交。

我们还与QIMR Berghofer合作开发一种潜在的下一代EBV疫苗，该疫苗有别于早期仅专注于B细胞对EBV的反应的EBV疫苗努力。我们还保留ATA188的权利，这是一种针对EBV抗原的同种异体T细胞免疫疗法，被认为对多发性硬化症(MS)的潜在治疗很重要。我们暂停了ATA188的开发，同时探索这一资产的战略选择。我们还停止了一些计划，并将这些计划退还给我们的合作者。例如，在2024年2月，我们通知MSK，我们将向MSK退回针对Mesothelin的ATA2271和ATA3271程序。

我们相信，我们的平台将具有超出其当前目标集的效用。我们将继续评估其他候选产品，包括那些通过与合作伙伴合作而衍生的产品。我们还将继续评估许可或获取更多候选产品或技术以增强我们现有平台的机会。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。我们面临着众多制药和生物技术企业的竞争，以及学术机构、政府机构和私营和公共研究机构对我们目前候选产品的竞争。其中一些竞争对手或潜在竞争对手在市场上的地位、财政资源、各种技术、科学工具和技术专长都比我们大得多。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更便宜的产品，我们的商业机会将减少或消失。

如果我们的任何候选T细胞产品被批准使用，我们将面临激烈的竞争。除了目前对患者的护理标准外，免疫治疗领域的一些方面正在进行商业和学术临床研究。这些研究的早期结果激发了人们对T细胞免疫疗法的持续兴趣。此外，如果获得批准，我们的T细胞计划将与目前市场上用于治疗我们正在处理的适应症的药物和疗法竞争，并可能与目前正在开发的相同适应症的候选产品竞争。

EBV+PTLD

目前还没有FDA批准的治疗EBV+PTLD的产品，除了Ebvallo之外，也没有EC批准的这一适应症的产品。然而，我们知道一些市场上的产品和疗法被一些医疗保健专业人员和机构在标签外用于治疗EBV+PTLD，例如利妥昔单抗和联合化疗方案。

此外，一些公司和学术机构正在为EBV+PTLD和其他EBV驱动的疾病开发候选产品，包括：Viracta Treateutics，Inc.，它正在进行一项关键的第二阶段临床研究，将Nanatinostat(以前称为Trtinostat，或VRX-3996)与抗病毒药物valganciclovir联合治疗复发/难治性EBV+淋巴瘤；AllVir(前身为ViraCyte)已经完成了对异基因多病毒T细胞产品--异基因多病毒T细胞产品--异基因多病毒绒毛膜移植患者的第二阶段临床研究，该产品针对包括EB病毒在内的≥1治疗难治性感染的异基因造血干细胞移植受者的六种病毒，并正在进行两项针对病毒相关性出血性膀胱炎的第三阶段临床试验，以及一项针对异基因造血干细胞移植患者预防BKV、巨细胞病毒、腺病毒、EB病毒、HHV06和JCV的第三阶段试验。

CAR T计划

目前有六种自体CAR T疗法在美国和/或欧盟获得批准：诺华的Kymriah®(Tisagenlecleucel)，Gilead/Kite的Yescarta®(Axicabagene Cilolucel)和TecartusTM和百时美施贵宝的Brexucabagene autolucel)® (利索卡他烯)和阿贝玛(艾达卡他烯白血球)，以及强生和传奇生物的卡里克蒂(西拉卡他烯自生白血球)。有许多CAR介导的细胞疗法正在开发中，尽管大多数是自体的，但它们也包括同种异体和现成的细胞疗法。目前正在开发多个异基因CAR平台，方法不同，以最大限度地减少捐赠者细胞识别患者身体为异体或患者身体排斥捐赠者细胞的情况。这些方法包括使用基因编辑来移除或抑制TCR，以及使用不含TCR的细胞类型。大多数临床阶段的同种异体CAR计划使用α-βT细胞作为细胞类型，T细胞受体和人类白细胞抗原的基因编辑作为首选的技术方法，然而，其他策略也在开发中。这些其他方法中的一些可能具有比我们使用的方法更有利的特点，这将导致它们比我们的产品更受潜在合作伙伴或客户的青睐。根据我们未来针对的疾病(如自身免疫性疾病)，我们可能在感兴趣的适应症方面面临来自自体和同种异体CAR疗法以及其他方式(如小分子、抗体、双特异性)的竞争。

某些许可和协作协议的条款

外发许可

皮埃尔·法布雷商业化协议

2021年10月，我们签订了Pierre Fabre商业化协议，根据该协议，我们向Pierre Fabre授予了独家、场地有限的许可，可在监管批准后在欧洲商业化和分销Ebvallo，并在初始区域选择新兴市场。2022年9月，我们修订了Pierre Fabre商业化协议，并在欧盟批准Ebvallo用于EBV+PTLD并随后向Pierre Fabre提交MAA转移申请后，从Pierre Fabre额外获得了3,000万美元的里程碑付款，以换取(I)我们有资格获得的特许权使用费占Ebvallo在初始地区净销售额的百分比，以及(Ii)Pierre Fabre购买的Ebvallo的供应价格加价。此外，我们同意延长根据Pierre Fabre商业化协议向Pierre Fabre提供某些服务的期限。2022年12月，我们根据Pierre Fabre商业化协议将我们在Ebvallo获得特许权使用费和某些里程碑的权利的一部分出售给HCRx，总投资额为3100万美元，偿还上限为HCRx总投资额的185%至250%。见合并财务报表附注中的附注6--“与出售未来收入有关的负债”，载于本报告项目8.财务报表和补充数据，以了解与HCRx协定有关的更多信息。

2023年10月，我们签订了A&R商业化协议，根据该协议，我们扩大了Pierre Fabre对Ebvallo的研究、开发、制造、商业化和分销的独家权利，以包括除初始地区之外的额外地区，条件是我们履行了如下所述的某些义务。

在A&R商业化协议规定的适用期限内，我们将负责继续进行正在进行的3期等位基因临床研究和2期多队列临床研究，费用由Pierre Fabre承担。根据A&R商业化协议的条款，我们还将负责某些其他活动，费用由Pierre Fabre承担，这些活动旨在获得美国监管部门的批准，用于EBV相关移植后淋巴组织增生性疾病的治疗。Pierre Fabre将自费负责获得和维护所有其他所需的监管批准，并负责Tabcell在其他地区的商业化和分销，包括进行任何其他所需的临床研究。我们将拥有根据本协议由我们单独开发的任何知识产权。

作为Pierre Fabre商业化协议的一部分，我们与Pierre Fabre成立了一个联合指导委员会(JSC)，就商业化活动提供监督、决策和实施指导，其职责已扩大到涵盖A&R商业化协议的增量范围。

皮埃尔·法布雷在2021年第四季度向我们支付了4500万美元的预付现金，以获得初始领域的独家许可。2022年12月，我们实现了根据某些监管里程碑获得4000万美元里程碑付款的合同权利，现金于2023年1月收到。根据与HCRx的特许权使用费购买协议的条款，如合并财务报表附注中的附注6--“与出售未来收入有关的负债”所述，在本报告的财务报表和补充数据项中，我们有权在达到某些监管和商业里程碑后，获得总计高达3.08亿美元的剩余里程碑付款，此外还有两位数的分级特许权使用费，作为Ebvallo在初始地区净销售额的百分比，直至在该国家首次商业销售后12年晚些时候，指定的专利权到期为止，或各国对此类产品的所有监管排他性到期。2023年12月，在A&R商业化协议生效之日，我们达到了为扩大独家许可授权额外获得2000万美元预付现金的合同权利，这笔现金于2024年1月收到。我们还将有权获得总计高达6.2亿美元的额外里程碑付款，前提是实现与附加地区的TabCell相关的某些监管和商业里程碑，包括通过BLA批准的高达1亿美元的潜在监管里程碑。在1亿美元的潜在监管里程碑中，我们预计将在2024年4月收到2000万美元，这是基于BLA前的积极会议，另外还有2000万美元与BLA的接受相关，以及高达6000万美元的与BLA批准相关的潜在监管里程碑。此外，我们将有资格获得相当于Tabcel(Ebvallo)在其他地区净销售额的两位数分级版税，直至该国家/地区的首次商业销售、指定专利权在该国家/地区的指定专利权到期或该产品在该国家/地区的所有监管排他性到期后12年后。

我们已经与Pierre Fabre签订了一份单独的制造和供应协议，我们将为Pierre Fabre制造Ebvallo，供Pierre Fabre在初始区域使用，价格为2023年12月31日之前的固定价格，价格等于成本加上2023年12月31日之后下的订单的保证金，但年增幅最高。在将制造责任移交给皮埃尔·法布雷之前，我们将负责制造和供应皮埃尔·法布雷在领土上进行商业化的传送带。在制造过渡日期和A&R商业化协议的剩余期限内，Pierre Fabre将自费负责在该地区制造和供应Tabcel。没有制造技术的转让，任何其他方都不能制造标签电池。

除非双方同意在此日期之前将相关小区选择技术转让给Pierre Fabre，否则我们还负责在初始地区提供小区选择服务一段时间，费用由Pierre Fabre承担。在这段时间之后，如果我们同意继续在领土上提供小区选择服务，费用将完全由皮埃尔·法布雷承担。细胞选择是从可用的库存中确定适合患者使用的细胞系的过程。如果没有小区选择技术的转让，其他任何一方都无法提供此类服务。

In-许可

MSK协议

2015年6月，我们与MSK签订了三种临床阶段T细胞疗法的独家许可协议。我们被要求根据特定监管和销售相关里程碑的完成情况向MSK付款，并根据未来开发许可产品候选产品(如果有)的产品销售情况向MSK支付个位数中位数百分比的分级版税。此外，在某些情况下，我们被要求向MSK支付一定的最低年度版税，这些费用可抵免同一年期间所欠的应得版税。我们还被要求支付我们因再许可被许可的权利而收到的任何代价的较低的两位数百分比。许可协议按产品和国家/地区的最晚期限到期：(I)与每个许可产品相关的最后一个许可专利权到期；(Ii)法律对每个许可产品授予的任何市场排他期到期；以及(Iii)在每个国家/地区首次商业销售许可产品后的指定年数。许可协议到期后，我们将保留对许可产品的非独家权利。

2018年5月和12月，我们从MSK获得了额外的技术许可。我们有义务根据特定开发、法规和销售相关里程碑的成就支付额外的里程碑付款，以及根据未来因开发许可产品候选产品而产生的产品销售(如果有)而支付中位数个位数百分比分级版税。

2021年3月，我们修改并重申了与MSK的许可协议，终止了我们对某些权利的许可，并许可了我们现有协议中未涵盖的其他专有技术权利。

在2024年2月，我们通知MSK，我们打算终止我们对ATA2271和ATA3271计划的许可。

QIMR Berghofer协议

2015年10月，我们与QIMR Berghofer签订了独家许可协议和研发合作协议。根据许可协议的条款，我们获得了独家的全球许可，利用QIMR Berghofer开发的技术和诀窍开发和商业化同种异体T细胞治疗项目。2016年9月，对独家许可协议和研发合作协议进行了修改和重述。根据修订和重述的协议，我们获得了开发和商业化更多T-cell项目的独家全球许可，并于2018年6月获得了许可更多技术的选择权。2019年8月，我们进一步修改和重申了我们与QIMR Berghofer的许可协议和研发合作协议，以终止我们对与巨细胞病毒(CMV)相关的某些权利的许可。此外，我们在2020年8月进一步修改和重申了我们与QIMR Berghofer的许可协议和研发合作协议，以终止我们对BK多瘤病毒和JC多瘤病毒相关权利的许可。2021年12月，我们进一步修改和重申了我们与QIMR Berghofer的许可协议和研发合作协议，以终止我们对与HPV相关癌症相关的某些权利的许可。我们将2021年12月与QIMR Berghofer的第四次修订和重述许可协议称为QIMR许可协议，将我们与QIMR Berghofer的2021年12月第四次修订和重述的研发合作协议称为我们的QIMR合作协议。

QIMR许可协议规定，根据未来的产品销售额，向QIMR Berghofer支付各种里程碑式的和低至中个位数的特许权使用费。根据QIMR合作协议的条款，我们需要偿还与合作下开发的项目相关的商定开发活动的成本。QIMR合作协议还规定，根据某些发展和监管里程碑的实现，向QIMR Berghofer支付各种里程碑式的款项。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品获得和维护专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们寻求通过提交美国和非美国专利申请以及其他与我们的专有技术、发明和改进有关的监管申请等方法来保护我们的专有地位，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商标、商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和保持我们的专有地位。我们所依赖的一些专利、商标、商业秘密、专有技术和其他知识产权属于我们所有，其他的则是从我们的合作伙伴那里获得的内部许可。当我们提到“我们的”技术、发明、专利、专利申请或其他知识产权时，我们指的是我们拥有或拥有的权利以及我们许可的权利。此外，我们预计将受益于美国、欧洲和其他国家关于生物相似分子和孤儿药物地位监管的各种法定框架。这些法定框架为符合条件的分子提供了一定的监管排他期。请参阅“政府监管”。

专利

我们为我们在关键治疗领域的每一种候选产品寻求物质成分和/或相关方法专利，包括治疗方法专利。美国专利制度允许提交临时和非临时专利申请。临时专利申请不会由美国专利商标局(USPTO)审查是否可申请专利，并在提交日期12个月后自动失效。因此，临时专利申请不能成熟为已颁发的专利。除其他外，临时专利申请通常被用来为后来提交的非临时专利申请确立一个较早的有效提交日期。非临时专利申请由美国专利商标局审查，一旦美国专利商标局确定所要求的发明符合可专利性标准，非临时专利申请就可以成熟为专利。

个别专利的展期取决于专利申请的提交日期、所要求的优先权日期以及获得这些专利的国家的适用法律所确定的专利的法律期限。一般来说，在美国提交的申请颁发的专利的有效期为20年，自最早的非临时申请日期起算。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限；但是，恢复期限不能超过五年，包括恢复期限在内的总专利期限不得超过FDA批准后的14年。此外，专利期限的调整可以延长期限，以解释美国专利商标局在向该办公室提起诉讼期间的某些延迟。非美国专利的有效期根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常情况下，非美国专利的有效期是自最早的国际申请日期起20年，不包括任何可用的专利期延长。专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、覆盖范围、

专利期延长的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

与我们的产品等基于蛋白质的生物制品有关的国内和国际专利法仍然非常悬而未决。到目前为止，美国、欧洲或其他国家还没有就专利资格或该领域专利所允许的权利要求的广度制定一致的政策。美国或其他国家专利法或专利法解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明和执行我们的知识产权的能力。因此，我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能授予的权利要求的广度或可执行性。生物技术和制药行业的特点是广泛的知识产权诉讼。我们是否有能力维持和巩固我们的候选产品和技术的专利地位，将取决于我们能否成功地为我们的专利获得有效的权利要求，并在授予专利后强制执行这些权利要求。我们不知道我们的任何专利申请是否会导致任何专利的颁发。我们已发布的专利可能会受到挑战、无效或规避，根据任何已发布的专利授予的权利可能无法为我们提供足够的保护或竞争优势，以对抗拥有类似技术的竞争对手。此外，我们的竞争对手可以独立开发和商业化类似的药物，或者复制我们的技术、商业模式或战略，而不侵犯我们的专利。由于我们可能从我们的候选产品开发的任何药物的临床开发和监管审查需要大量时间，因此，在我们的任何药物可以商业化之前，任何相关专利可能会在商业化后短期内到期或保持有效，从而削弱任何此类专利的任何优势。

我们的全球专利权包括独资和授权中的专利和专利申请，涉及物质的组合物和/或相关方法，包括治疗方法，并由19个专利系列组成，总共有230多项已颁发的专利或专利申请。我们的专利和专利申请(如果已颁发)预计将在2024年至2044年之间到期，但不包括任何相关司法管辖区可能提供的任何专利期延长。

商业秘密

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，并在发明转让协议的情况下，授予我们对员工开发的技术的所有权。我们可能会违反这些协议，并且我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违规行为或未经授权披露我们的专有信息。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的商业合作伙伴、合作者、雇员和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

商标

我们还依靠商标来发展和保持我们的竞争地位，我们继续追求和获得与我们的业务相关的商标权。我们有一个强有力的全球商标注册和执法计划，以维护和加强我们商标的价值，并防止未经授权使用这些商标。我们的全球商标组合由六个不同的商标系列组成，其中包括70多项注册和待处理的申请。

政府管制与产品审批

作为一家在美国运营的生物制药公司，我们受到广泛的监管。我们的T细胞免疫疗法，如果获得批准，将被作为生物制品或生物制品进行监管。根据这一分类，我们产品的商业生产将需要在注册的设施中进行，符合当前生物制剂的良好制造规范(CGMP)。FDA将基于人体细胞或组织的产品归类为最低限度操纵或超过最低限度操纵，并已确定，超过最低限度操纵的产品需要临床试验来证明产品的安全性和有效性，并提交BLA以获得上市授权。我们的候选产品被认为不仅仅是最小限度的操纵，在我们可以上市之前，需要在临床试验中进行评估，并提交和批准BLA。

美国(联邦、州和地方各级)和其他国家的政府当局对我们正在开发的生物制药产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、跟踪和追踪、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行广泛的监管。我们的候选产品必须得到FDA的批准，才能在美国合法上市，并得到适当的外国监管机构的批准，才能在国外合法上市。一般来说，我们在其他国家的活动将受到性质和范围类似的监管。

在美国实施，尽管可能会有重要的差异。此外，欧洲监管的一些重要方面是集中处理的，但具体国家的监管在许多方面仍然是必不可少的。获得监管营销批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。

美国产品开发流程

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)、《公共卫生服务法》(PHSA)及其实施条例对药品和生物制品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括，拒绝批准待定申请，撤回批准，临床暂停，警告或其他执行函，产品召回或从市场上撤回，产品扣押，完全或部分暂停生产或分销禁令，罚款，拒绝政府合同，恢复原状，退还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在人体上测试任何生物候选产品，包括我们的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括适用的GLP。临床试验赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床试验方案一起作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内暂停临床试验。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间对生物制品候选产品实施临床封存，原因是临床试验对象面临不可接受的重大风险或不符合FDA的要求。如果FDA强制临床暂停，在没有FDA授权的情况下，试验可能不会在美国开始、继续或重新开始，然后只能根据FDA授权的条款进行。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止在美国进行此类试验的问题。

临床试验涉及在合格的调查人员的监督下给患者服用生物制品候选药物，通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者纳入和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床试验将被停止的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须根据FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究患者提供知情同意。此外，每个临床试验的描述研究设计的方案和修正案必须由将进行临床试验的每个机构的独立IRB审查和批准，或为每个机构提供服务。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准知情同意文件的形式和内容，该文件必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署，并必须监督临床试验直到完成。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可以在最初的上市批准后进行，在某些情况下是FDA要求的。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和意想不到的不良事件，必须迅速向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，其他研究结果表明暴露在药物中的人类存在重大风险，实验室动物试验或体外试验表明对人类患者有重大风险，或者严重预期不良反应发生率在临床上比方案或研究人员手册中列出的比率有重要增加。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究患者接触的候选产品构成不可接受的健康风险，包括从其他无关免疫疗法试验中推断的风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在临床试验之前和同时，公司通常完成关于生物产品物理特性的额外研究，还必须开发关于生物产品物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，FDCA、PHSA和FDA的法规强调了对属性无法准确定义的产品进行生产控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国BLA审查和批准流程

在完成生物制品的临床试验后，在生物制品的商业营销之前，必须获得FDA对创新者生物制品的BLA的批准。提交的BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体试验、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个BLA必须伴随着一笔可观的使用费。FDA每年调整许可创新者生物制品的PDUFA使用费。PDUFA还对创新者生物制品征收年度计划费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，被指定为孤儿药物的创新者生物制品的BLAS不评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

在提交申请后的60天内，FDA审查BLA提交的文件，以确定在该机构接受提交之前它是否基本上完成了。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品是否安全、有效和/或对其预期用途有效，是否具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照cGMP生产，以确保和保存产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新型生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还确定是否需要风险评估和缓解策略(REMS)来确保生物制品的安全使用。REMS是一种安全策略，用于管理已知或潜在的与药物相关的严重风险，并通过管理药物的安全使用使患者能够继续获得此类药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交并获得对提议的REMS的批准。如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。对于免疫疗法产品，如果制造商在适用的范围内不符合GTPS，FDA也不会批准该产品。GTP是FDA的法规和指导文件，管理用于制造人类细胞、组织以及细胞和基于组织的产品(HCT/Ps)的方法和设施和控制，这些产品是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。为了确保符合cGMP、GTP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA在审查后决定不批准BLA，FDA将发布一封完整的回复信，描述FDA发现的BLA中的具体缺陷。所确定的缺陷可能是微小的，例如，需要标签改变，或者是重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果产品获得监管部门的批准，批准可能仅限于特定的疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以风险管理计划或REMS的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监督已商业化的批准产品的安全性。

此外，《儿科研究公平法》(PREA)要求申请者研究相关儿科人群中的某些药物和生物制品，如果发现该药物对儿童安全有效，则有可能获得该产品的儿科标签。随着2012年食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)的颁布，赞助商必须在BLA中提交初步的儿科研究计划。儿科研究计划必须包含建议的一项或多项儿科研究的大纲，申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何延期或豁免请求，以及法规要求的其他信息，必须得到FDA的同意。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。

FDA可以批准推迟提交数据，或对儿科研究给予全部或部分豁免，包括根据其主动或应申请人的要求对所有儿科患者或亚群进行的研究。与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《联邦延期审查法》。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。例如，经2020年FDA重新授权法案修订的美国食品、药物和化妆品法案第505B条要求，在2020年8月18日或之后为新活性成分提交的任何原始NDA或BLA都必须包含关于分子靶向儿科癌症研究的报告，除非免除或推迟了这一要求，如果申请的药物是：(1)用于治疗成人癌症，以及(2)针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展密切相关的分子靶点。即使成人癌症的适应症没有出现在儿科人群中，即使药物是用于已被授予孤儿称号的成人适应症，这一要求也适用。因此，我们开发的任何被确定为与儿科癌症的生长或进展密切相关的产品的BLA，即使该药物已被指定为成人适应症的孤儿药物，也必须包含分子靶向儿科癌症调查的报告，除非此类调查被放弃或推迟。

美国的孤儿药物称号

根据《孤儿药品法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物的孤儿称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，并且没有合理的预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同的生物适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

美国的快速开发和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。对于一个产品来说

已获得快速通道指定，FDA可能会考虑在提交完整申请之前滚动审查BLA的部分。寻求滚动提交的赞助商必须提供BLA每个部分的提交时间表，FDA必须同意滚动提交，并且时间表是可接受的。此外，赞助商必须在提交BLA第一部分时支付任何所需的使用费。滚动提交BLA的章节并不保证FDA在收到或甚至在BLA提交被认为完成之前就开始对这些章节进行审查。因此，滚动提交BLA可能不会缩短上市审批的时间。此外，滚动提交的BLA与候选产品是否最终获得批准没有关系。

任何产品，包括具有快速通道指定的产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。如果一种产品用于治疗严重疾病，并有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则该产品有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新产品的申请，以努力促进审查。FDA打算在申请提交之日起6个月内对优先审查中的申请采取行动，而不是从标准审查申请之日起10个月。

此外，产品可能有资格获得加速审批。被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可能获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以证明临床益处。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

再生医学高级疗法(RMAT)是FDA于2017年建立的，目的是促进任何符合以下标准的药物的有效开发计划，并加快对其的审查：(1)它符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物有可能满足此类疾病或状况的未满足的医疗需求。指定RMAT提供了潜在的好处，包括与FDA举行更频繁的会议，讨论候选产品的开发计划，以及滚动审查和优先审查的资格。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括通过扩展到更多地点，获得加速批准。一旦获得批准，在适当的时候，FDA可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)，通过收集更大的验证性数据集，或通过在批准前对所有接受治疗的患者进行批准后监测，来允许在加速批准下满足批准后的要求。

突破性的治疗指定也旨在加快治疗严重或危及生命的疾病的产品的开发和审查。FDA的指定需要初步的临床证据，证明一种候选产品单独或与其他药物和生物制品联合使用，在一个或多个临床重要终点显示出比目前可用的疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。突破性的治疗指定伴随着快速跟踪指定的所有好处，这意味着如果满足某些条件，赞助商可以滚动提交BLA的部分进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA启动审查之前支付适用的使用费。

快速通道指定、优先审查、RMAT和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。如果产品不再符合适用的标准，FDA可以撤销任何这些指定。

美国的审批后要求

我们获得FDA批准的任何产品均须遵守FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良经历报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、产品抽样和分销要求，以及遵守FDA宣传和广告要求，其中包括直接面向消费者的广告标准，对产品的批准用途或患者人群中未描述的产品进行推广的限制（称为“标签外使用”），对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的推广活动的要求。虽然医生可以处方合法可用的产品用于标签外使用，但如果医生认为此类产品在他/她的专业医学判断中是合适的，制造商不得销售或推广标签外使用。但是，在某些情况下，允许共享与产品批准标签一致的真实而非误导性信息。

此外，处方药产品的分销，包括大多数需要处方的生物制品，都受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案规定了联邦一级的药品样品分配，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制了处方药产品样品的分配，并要求确保分配中的责任。

此外，质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的制造要求，以确保产品的长期稳定性。CGMP条例除其他事项外，要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何偏离cGMP的情况。参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制上花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或经批准的BLA持有人的限制，其中包括召回或从市场上撤回该产品。此外，对制造工艺的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。批准产品的其他类型的变化，如增加新的适应症和声明，也需要FDA进一步审查和批准。

FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试，并进行监测，以监测批准的产品的效果。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制要求的纠正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施，例如REMS。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

美国营销排他性

生物制品价格竞争和创新法(BPCIA)修订了PHSA，授权FDA批准类似版本的创新生物制品，通常称为生物仿制药。寻求批准生物类似物的竞争对手必须提交申请，证明其分子与经批准的创新者生物高度相似，尽管临床上非活性成分存在微小差异，并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这通常可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。另外，与参考产品生物相似的产品被认为是可互换的，如果该产品证明它可以预期在任何给定的患者中产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可互换的生物相似产品和参考生物制品可以在先前给药后交替或交换，而不会增加相对于独家使用参考生物制品的安全风险或降低疗效的风险。如果一种产品被证明与FDA批准的参考生物相似或可互换，这可能会减少获得批准销售该生物相似或可互换产品所需的成本和时间。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，构成了重大障碍，并减缓了FDA对BPCIA的实施。

然而，BPCIA禁止将生物仿制药的BLAS提交给批准的申请，直到参考生物的许可日期后四年。此外，在创新者生物制品获得初步市场批准后12年内，FDA可能不会批准生物相似申请。在这12年的参考产品独家经营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，另一家公司可以获得FDA的许可并销售竞争版本的参考产品

含有申请人自己的临床前数据以及来自充分和良好控制的临床试验的数据的产品，以证明其产品的安全性、纯度和效力。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。如果FDA要求，这12年的数据独占期可以延长6个月，总共12.5年，并且创新者公司完成了该产品的儿科临床研究。

生物仿制药的开发和销售(如果获得批准)将根据2022年生物相似用户费用修正案(BsUFA)收取使用费，该修正案目前适用于2027年9月，之后可能会续签或修订。赞助商必须在提交IND之前或FDA批准第一次BPD会议后7个日历天内提交初始生物相似生物制品开发(BPD)费用，此后每年提交BPD，直到赞助商提交被接受提交的BPD，或赞助商终止参与BPD计划。如果赞助商连续两个会计年度没有支付BPD年度费用，FDA也可以将赞助商从BPD计划中移除。停止参与BPD计划但希望重新与FDA合作进行产品开发的赞助商还必须支付所有之前评估的BPD费用和重新激活费用，并将受到BPD年度费用的影响。一旦赞助商提交了生物相似物的BLA，他们就需要缴纳申请费。而且，一旦生物相似的BLA获得批准，赞助商就需要缴纳年度计划费用。FDA每年都会修改BsUFA项下的具体费用金额。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，还讨论了国会是否应该缩短12年参考产品独占期。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，《巴塞尔公约》的最终实施存在重大不确定性。

根据FDA批准使用我们候选产品的时间、持续时间和具体细节，我们的部分美国专利（如果获得批准）可能符合1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（通常称为哈奇—韦克斯曼法案）的有限专利期限延长。Hatch—Waxman法案允许专利恢复期长达五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中损失的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过14年。专利期恢复期一般为IND生效日期与BLA提交日期之间时间的一半，加上BLA提交日期与该申请批准之间时间的一半。只有一项专利适用于已批准的产品有资格获得延期，并且延期申请必须在专利期满前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能打算申请恢复我们目前拥有或授权的其中一项专利的专利期，以延长专利有效期至其当前有效期后，具体取决于临床试验的预期长度及提交相关BLA所涉及的其他因素。

在美国报销批准的产品。

在国内外市场，任何经批准的产品的销售和报销在一定程度上将取决于第三方付款人支付此类产品成本的程度，如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗机构。第三方支付者确定他们将承保哪些药物并确定报销金额。对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。如果适用，新药的临时报销金额也可能不足以支付我们的成本，而且可能只是暂时的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律放松，药品的净价格可能会降低。药品的承保和报销政策可能因付款人而异，因为美国第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策。美国的第三方付款人在制定自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险保险政策和支付限制。在获得保险和报销方面可能会出现重大延误，因为确定保险和报销的过程往往既耗时又昂贵，这将要求我们为使用我们的产品单独向每位付款人提供科学和临床支持，而不能保证将获得保险或足够的报销。目前很难预测政府当局和第三方付款人将就我们药品的保险和报销做出什么决定。

这些第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并实施控制以管理成本。控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，

包括价格管制、报销限制和仿制药替代要求。在美国，国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，以及改革政府计划的药品报销方法。例如，《2021年综合拨款法案》包括几项药品价格报告和透明度措施，例如要求某些联邦医疗保险计划开发工具来实时显示联邦医疗保险D部分处方药福利信息，并要求团体和医疗保险发行者向卫生和公共服务部、劳工部和财政部的秘书报告药房福利和药品成本的信息。此外，2021年7月9日，总裁·拜登发布了一项促进美国经济竞争的行政命令，其中包括几项解决处方药问题的举措。在其他条款中，行政命令规定，拜登政府将“支持积极的立法改革，以降低处方药，包括允许医疗保险谈判药品价格，通过实施通胀上限，以及通过其他相关改革。”作为对行政命令的回应，2021年9月9日，卫生与公众服务部发布了一项应对高药价的综合计划，其中确定了国会和该机构可以采取的潜在立法政策和行政工具，以使药品价格更负担得起和更公平，改善和促进整个处方药行业的竞争，并促进科学创新。最近的一次是在2022年8月，总裁·拜登签署了2022年通胀降低法案(IRA)，该法案对联邦医疗保险计划进行了重大改革，包括药品定价改革和联邦医疗保险D部分福利设计的变化。在其他改革中，爱尔兰共和军对根据联邦医疗保险B和D部分报销的产品的药品制造商征收通胀回扣，前提是这些产品的价格增长快于通胀；对联邦医疗保险D部分福利进行修改，从2025年开始，将福利年度自付支出上限设为2,000美元，同时对制药商施加新的折扣义务；从2026年开始，在与联邦医疗保险和医疗补助服务中心进行价格谈判过程后，为联邦医疗保险B部分和D部分涵盖的固定数量的药品和生物产品建立一个“最高公平价格”。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量购买。

在美国国内，如果我们未来获得适当的批准来营销我们的任何候选产品，我们可能会根据Medicaid、Medicare和公共卫生服务(PHS)药品定价计划寻求对这些产品的批准和覆盖，并寻求将产品销售给联邦机构。

医疗补助是一项联邦和州联合计划，由各州管理，面向低收入和残疾受益人。根据医疗补助药品回扣计划，制造商必须为州医疗补助计划报销的承保门诊药物的每单位支付回扣。每种产品的退税金额是由法律规定的，如果某些价格的涨幅超过通胀，可能会受到额外的折扣。

联邦医疗保险是由联邦政府管理的一项联邦计划，涵盖65岁及以上的个人以及某些残疾人士。联邦医疗保险D部分为已登记的联邦医疗保险患者提供自我管理的门诊药物(即通常由药房分发且不需要由医生管理的药物)的保险。Medicare Part D由美国政府批准的私人处方药计划管理，每个药物计划根据CMS规则和要求建立自己的Medicare Part D处方药承保范围和定价，药物计划可能会不时修改这些规则和要求。

联邦医疗保险B部分涵盖大多数在住院环境中使用的注射药物，以及一些由医院门诊部和医生办公室的有执照的医疗提供者管理的药物。联邦医疗保险B部分由联邦医疗保险行政承包商管理，他们通常负责根据CMS规则和要求做出承保决定。根据某些付款调整和限制，Medicare通常根据制造商报告的平均销售价格的百分比来支付B部分承保药品的费用。

联邦机构通过联邦供应时间表(FSS)购买药品时，药品将受到折扣定价的影响。对于某些联邦机构承保和支付的药品，以及Medicaid、Medicare Part B和PHS药品定价计划(通常称为340B药品定价计划)下的保险，FSS是必需的。FSS定价定期与退伍军人事务部谈判。FSS定价旨在不超过制造商向其最惠国非联邦客户收取的产品价格。此外，退伍军人管理局、国防部(包括军人和家属通过TRICARE零售药房计划购买的药品)、海岸警卫队和PHS购买的药品的价格受到定价上限(称为“联邦最高价格”)的限制，如果价格涨幅超过通胀，可能会受到额外折扣的影响。

为了维持医疗补助药品回扣计划下的药品覆盖范围，制造商被要求根据PHS药品定价计划向某些购买者提供折扣。有资格获得折扣的购买者包括提供

不成比例的经济困难患者、社区卫生诊所和其他实体接受PHS的卫生服务赠款。

2010年3月，美国国会颁布了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经《医疗保健和教育协调法案》(统称为《平价医疗法案》)修订，其中包括对政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式的修改。自颁布以来，《平价医疗法案》的许多内容受到了司法和国会的质疑，联邦政府的行政和立法部门都在努力废除或取代《平价医疗法案》的某些方面。例如，虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经制定了法律来修改《平价医疗法案》的某些条款，例如从2019年1月1日开始取消处罚，原因是不遵守《平价医疗法案》购买医疗保险的个人授权，推迟某些强制费用的实施，以及增加参加联邦医疗保险D部分的制药商所欠的销售点保险缺口折扣。2021年6月，美国最高法院驳回了一项质疑ACA某些方面合宪性的诉讼，但没有就合宪性辩论的是非曲直做出裁决。此外，2021年美国救援计划，Pub.2021年3月11日颁布的第117-2号法律暂时增加了对2021年和2022年有资格获得补贴的人的保费税收抵免援助，并取消了400%的联邦贫困水平限制，否则适用于有资格获得保费税收抵免的目的。最近，爱尔兰共和军将增加的税收抵免援助和取消400%的联邦贫困上限延长至2025年。目前尚不清楚拜登政府的医疗改革措施和未来的任何诉讼将如何影响《平价医疗法案》和我们的业务。

美国医保法

医疗保健提供者和第三方付款人将在我们获得监管部门批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们进行研究以及营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。作为一家生物制药公司，尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人开具账单，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，可能会影响我们的运营能力的限制包括：

努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用医疗法律和法规的法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、交还、额外的报告要求或监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束)，以及我们业务的削减或重组。

外国监管

除了美国的法规外，我们还受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们候选产品的临床研究、商业销售和分销，以及与医疗保健专业人员的互动。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须获得外国或经济地区(如欧盟)的可比监管机构的批准，才能在这些国家或地区开始临床研究或销售产品。管理临床研究、产品许可、定价和报销的审批程序和要求因地而异，时间可能比FDA批准的时间长或短。

美国以外的某些国家有一个程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床试验申请(CTA)，这类似于美国的IND。例如，在欧盟，根据欧盟临床试验条例536/2014(CTR)的要求，CTA必须提交给欧盟中央门户网站临床试验信息系统(CTIS)，供赞助商打算进行临床研究的每个国家进行审查。作为《公约》下的申请程序的一部分，提案国建议设立一个提交报告的成员国，负责协调申请的验证和评价工作。提交报告的成员国应与其他有关成员国协商和协调。道德委员会(类似于调查审查委员会)对CTA的审查是CTR下进程的一部分。如果获得批准，赞助商可以在所有相关成员国开始临床试验。然而，有关成员国可在有限情况下宣布“选择退出”核准书。在这种情况下，临床试验不能在有关成员国进行。CTR还旨在精简和简化关于安全报告的规则，并引入增强的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。

根据CTR，临床试验赞助商能够但没有义务从2022年1月31日开始使用CTI。从2023年1月31日开始，临床试验赞助商必须使用CTI为欧盟或欧洲经济区的新临床试验提交CTA，但临床试验已经根据先前的法律批准，临床试验指令(CTD)可以继续根据CTD运行到2025年1月31日，届时赞助商必须遵守CTR并在CTI中记录有关这些研究的信息。从2022年1月31日开始，欧盟成员国和欧洲经济区国家的国家监管机构开始履行其法律责任，评估和监督使用CTI的临床试验。

在欧盟监管制度下，公司可以在国家、集中或分散或相互认可的程序下提交营销授权申请(MAA)。我们希望使用集中程序，这是医疗上的强制性程序

生物技术生产的产品或含有新活性物质的医药产品，用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定的孤儿药物等特定适应症，以及可选的其他高度创新的药物。根据中央程序，营销申请提交给EMA，在那里由人用药品委员会进行评估。如果该委员会发表了有利的意见，这通常会导致欧盟委员会在收到意见后67天内授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。最初的营销授权有效期为五年，但一旦续签，通常有效期不限。

如果(1)产品的风险-效益平衡为正，(2)申请人很可能能够提供所需的全面临床研究数据，(3)未满足的医疗需求将得到满足，以及(4)药品立即上市对公共健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则允许基于不完整的临床数据在欧盟对有限数量的人用药品(包括根据欧盟法律被指定为孤儿药品的产品)的有条件营销授权。具体义务，包括与完成正在进行的或新的研究有关的义务，以及与收集药物警戒数据有关的义务，可在有条件的营销授权中具体规定。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改条件的必要性后，可以每年续签。赞助商还可以使用一种不同的营销授权途径，称为“特殊情况”，在这种情况下，当即使在授权之后也无法获得全面的数据时(例如，对于罕见的疾病或疾病)，欧盟委员会就特定的疾病或疾病给予产品的营销授权。在特殊情况下获得药品上市授权的赞助商有持续的上市后义务，必须继续确认该产品的益处。根据“特殊情况”监管途径授予的上市授权是否继续存在，需要每年进行重新评估。年度重新评估将根据赞助商履行其上市后义务的情况和产品的风险/收益状况，确定是否应维持、更改或暂停营销授权。

与美国一样，我们可以在提交MAA之前，在欧盟申请将一种产品指定为治疗特定适应症的孤儿药物。欧洲的孤儿药物享有经济和营销利益，包括获得批准的适应症最长11年的孤儿市场排他性，除非另一家申请者能证明其产品比孤儿指定产品更安全、更有效或在其他方面优于孤儿指定产品。优质倡议是由欧洲药品管理局设立的，目的是帮助促进和促进欧洲联盟新药的开发，这些新药显示出在未得到满足的医疗需求领域具有重大治疗优势的潜力。Prime认证的好处包括及早确认加速评估的潜力，及早与相关监管委员会进行对话和加强互动，以讨论发展选择，在关键发展里程碑提供科学建议，以及来自EMA的积极监管支持，以使产品获得更快的MAA。

在欧盟，开发新医药产品的公司必须同意EMA的儿科调查计划(PIP)，并必须根据该PIP进行儿科临床试验。产品的MAA必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免，在这种情况下不需要对儿童进行病例研究(例如，如果疾病或情况只发生在成人)。或已批准延期，在这种情况下，儿科临床试验必须在晚些时候完成。根据PIP进行的儿科临床试验获得上市授权的产品有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)获得六个月的保护延长，或者对于孤儿医药产品，有资格将孤儿市场排他性延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

在美国以外，在确保我们的产品有足够的覆盖范围和付款方面还有其他挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品监管批准的范围，并可能要求我们进行临床研究，将我们候选产品或产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这种类型的临床研究可能成本高昂，并导致我们或我们的商业化合作伙伴商业化努力的延迟。第三方付款人正在挑战医疗产品和服务的价格，许多第三方付款人限制了新批准的医疗保健产品的报销。许多欧盟国家的预算压力也促使各国政府考虑或实施各种成本控制措施，如冻结价格、增加降价和回扣。如果预算压力持续，各国政府可能会实施额外的成本控制措施。成本控制举措可能会降低我们可能为我们可能开发或销售的产品制定的价格，这将导致产品收入或应向我们支付的版税减少。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家将允许对我们的任何产品作出有利的报销和定价安排。

欧共体目前正在对药品法律框架进行大规模审查，其中包括为医药产品提供的监管保护，如数据独占性、营销保护、孤儿适应症的市场独占性和儿科推广。预计欧盟目前提供的保护在未来几年将会减少，新的欧盟

立法提案预计将在2023年第二季度由欧共体公布，尽管这一时间表可能会进一步延长。

英国脱欧与英国的监管框架

继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，俗称英国退欧。根据英国和欧盟达成的正式退出安排，英国在2020年12月31日(过渡期)之前有一个过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。2020年12月，一项勾勒出英国和欧盟之间未来贸易关系的英国-欧盟贸易与合作协议(The Deal)达成协议，并得到每个欧盟成员国和英国的批准。

由于英国适用于我们的业务和我们的候选产品的监管框架的很大一部分来自欧盟指令和法规，英国立法保留了现有的欧盟法律。然而，英国正在起草新的立法，而英国尚未实施新的欧盟法律，如CTR；因此，英国退欧已经并将继续对我们在英国和欧盟候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。大不列颠(由英格兰、苏格兰和威尔士组成)不再受欧洲经济区授予营销授权的程序的管辖(北爱尔兰将受集中授权程序的管辖，并可受分权或相互承认程序的管辖，因为根据《北爱尔兰议定书》，欧盟法律框架继续适用于北爱尔兰)。在英国销售药品需要单独的营销授权。目前尚不清楚英国的医疗保健产品监管机构(MHRA)是否有足够的准备来处理它可能收到的增加的MAA数量。在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都将推迟或阻止我们的候选产品在英国或欧盟进行商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。

虽然该协议规定了英国和欧盟之间的医药产品零关税贸易，但这种贸易可能会产生过渡期结束前不存在的额外非关税成本。此外，如果英国在与医药产品相关的监管角度上与欧盟背道而驰，未来可能会征收关税。因此，我们现在和未来都可能面临运营业务的重大额外费用(与过渡期结束前的情况相比)，这可能会显著和实质性地损害或推迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化可能会给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或者认为其中任何一种都可能发生的看法，可能会显著减少全球贸易，尤其是受影响国家与英国之间的贸易。英国退欧也有可能对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，特别是那些来自欧盟的员工。

在英国脱欧后，英国被指定为孤儿的基础与欧盟基本相同，但基于这种情况在英国的普遍程度。因此，目前在英国被指定为孤儿条件的条件将不再被指定为孤儿条件，而在欧盟目前未被指定为孤儿条件的条件将在英国被指定为孤儿条件。

附加法规

作为一家生物制药公司，尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人开具账单，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。我们还受《职业安全与健康法》、《环境保护法》、《有毒物质控制法》、《资源保护和回收法》以及其他现有和潜在的联邦、州或地方法规的监管。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物和化学物质的使用、处理和处置，这些物质和化学物质用于我们的业务，以及由我们的业务产生的废物。我们的研究和开发涉及危险材料、化学品和病毒的受控使用。尽管我们相信我们处理和处置此类材料的安全程序符合州和联邦法规规定的标准，但这些材料造成意外污染或伤害的风险无法完全消除。如果发生这样的事故，我们可能要对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

制造业

2022年4月，我们将与位于加利福尼亚州千橡市的Atara T细胞运营和制造设施(ATOM设施)相关的某些资产的所有权利、所有权和权益出售给FDB。我们还与FDB(Fujifilm MSA)签订了主服务和供应协议，该协议于2022年4月生效，最长可延长10年。根据

富士胶片MSA，FDB将根据cGMP标准向我们提供特定数量的产品和候选产品。富士胶片MSA并不要求我们只从FDB购买我们的产品和候选产品。

我们继续扩大我们的EBV T细胞制造平台，以提高单个捐献者白细胞分离采集的产品产量，并已生成数据证实使用搅拌槽生物反应器来提高产量和细胞生长生产率。我们相信，我们的可扩展技术可能成为提供类似生物成本的产品制造的关键推动因素，并可在我们的产品组合中加以利用，包括我们的CAR T计划。

除了FDB，我们还根据我们于2019年12月签订的商业制造服务协议(CRL MSA)与Charles River实验室公司(CRL)合作。根据CRL MSA，CRL为我们的产品和某些中间体提供制造服务。我们进一步修改了CRL MSA，将期限延长至2024年3月31日早些时候，或在收到某些批次的我们的产品和中间体后。我们目前正在与CRL就一项新的商业药品供应协议进行谈判，该协议将在CRL MSA到期后生效。然而，不能保证我们将能够与CRL签订一项新的商业药品供应协议，条款对我们有利或可以接受，或者根本不能。如果我们无法达成新的商业药品供应协议或延长CRL MSA，我们可能需要寻找药品供应的替代来源。

我们目前的制造战略是评估每一种候选产品，并确定我们制造网络中的哪个地点提供适合阶段的技术、质量和法规合规要求。此外，我们定期评估候选产品的长期供应需求，以确保我们在整个网络中相应地规划制造能力和能力。我们的制造网络由我们自己的实验室设施和我们合作伙伴的制造能力组成，包括QIMR Berghofer的附属公司MSK和Q-Gen Cell Treeutics，以及包括SAFC Carlsad，Inc.、FDB和CRL在内的合同制造组织(CMO)。这一战略方法为我们提供了灵活性，以支持我们的临床和商业生产需求，解决时间或能力限制，并在适当的情况下提供供应冗余。

我们的T细胞候选产品需要血液来源的起始材料，这些材料是通过FDA和EMA兼容的采集中心从健康的、同意的第三方捐赠者那里获得的。我们的生产操作遵循联邦法规良好制造规范(GMP)以及良好纸巾规范(GTP)。GTP是FDA的法规和指导文件，管理用于制造HCT/Ps的方法以及用于制造HCT/Ps的设施和控制，HCT/Ps是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。

通过与我们的合作伙伴达成协议，我们获得了使用与生产临床研究相关药物供应相关的某些制造工艺技术的权利。这些材料包括支持临床研究材料制造的材料，包括关键的起始材料和中间体，以及现有的临床研究材料库存。我们有能力从第三方获得供应，以确保我们拥有从健康的、同意的第三方捐赠者捐赠的必要的起始材料。

人力资本管理

截至2023年12月31日，我们有225名员工，不包括受2023年11月裁员影响的员工，2024年1月裁员导致裁员约25%。我们相信，我们业务的成功将在一定程度上取决于我们吸引和留住合格人才的能力。我们的人力资本战略旨在成功实现我们的业务目标，同时培养一种合作和创新的文化，拥抱多样性和包容性。我们通过对员工敬业度、空置率、招聘时间、升职率、绩效评级、继任深度、留任、平等就业机会合规性、薪酬公平性和多样性代表等人力资本指标的洞察来监控我们的成功。我们的薪酬政策和股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金来支付绩效薪酬，以吸引、留住和激励员工和董事。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有一个是集体谈判协议的一方，我们认为我们与员工的关系很好。

新冠肺炎商业动态

到目前为止，新冠肺炎疫情还没有对我们或我们的合作伙伴的临床、研发、监管和制造运营或时间表产生实质性影响。我们已将一部分员工过渡到远程在家工作

模型，同时保持必要的面对面实验室职能，以推进关键的研究、开发和制造优先事项。我们实施了安全协议和程序来支持我们的现场员工。

新冠肺炎疫情可能对我们的业务和运营造成多大程度的影响，取决于未来的事态发展，这些事态发展是不确定的，也很难预测。

有关新冠肺炎疫情可能影响我们的业务、财务状况和运营的风险和不确定性的更多信息，请参阅标题为“1A”的部分。本年度报告表格10-K第I部分第1A项下的“风险因素”。

企业信息

我们于2012年在特拉华州注册成立。我们的主要公司办事处位于加利福尼亚州91320千橡市Conejo Spectrum St.2380Suite200，邮政编码：(8056234211)。我们的网站地址是www.atarabio.com。

可用信息

我们向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、委托书和其他材料。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或提供此类报告后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费提供这些报告。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本10-K表格年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他文件中的一部分，也不是通过引用的方式纳入本报告。

美国证券交易委员会还设有一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息，网址为www.sec.gov。

第1A项。国际扶轮SK因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。投资者在投资我们的普通股之前，除了本10-K表格年度报告中包含的其他信息外，还应仔细考虑下面描述的所有风险因素和不确定因素，包括本报告题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分，以及我们的合并财务报表和相关说明。

下面描述的风险可能不是与我们公司有关的唯一风险，我们目前认为不重要的其他风险也可能影响我们。如果这些风险中的任何一个成为现实，包括下面描述的风险，我们的业务、竞争地位、声誉、财务状况、运营结果、现金流和未来前景可能会受到严重损害。在这种情况下，我们证券的市场价格可能会下跌，投资者可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务业绩和资本需求相关的风险

我们自成立以来已经蒙受了巨大的损失，并预计在可预见的未来我们还将继续蒙受巨大的损失。

对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，以及候选产品无法证明有效、无法获得监管批准或无法在商业上可行的重大风险。我们有一种名为Ebvallo的产品，该产品在欧盟和英国获得批准，商业化产生的收入有限，并产生了与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用，预计将继续产生此类费用。因此，自我们成立以来，我们在每个年度报告期都发生了重大的运营亏损。在截至2023年12月31日的一年中，我们报告净亏损2.761亿美元。

我们不知道何时或是否会从商业化中产生足够的收入来抵消我们的运营费用。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续研究、开发和寻求监管机构对我们的候选产品以及我们可能收购、许可或开发的任何其他候选产品的批准，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们支出的变化率和我们创造收入的能力。如果我们的任何候选产品在临床研究中失败，或者没有获得监管部门的批准，或者如果获得批准，未能获得市场认可，我们可能永远不会盈利。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。随着我们继续投资于现有候选产品的研究和开发，调查并可能获得新的候选产品，未来我们的费用可能会增加。

我们的经营历史有限，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司，获得产品和技术权利，并为我们的候选产品开展产品开发活动。我们尚未证明我们有能力成功完成任何第三阶段临床研究、获得美国监管机构的批准、始终如一地生产商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或为我们的任何候选产品进行成功商业化所必需的销售和营销活动，或安排第三方代表我们这样做。此外，我们候选T细胞产品背后的过继免疫治疗技术，包括我们的下一代CAR T计划，是新的，基本上未经验证。任何关于我们未来成功、表现或生存能力的预测，特别是考虑到快速发展的免疫治疗领域，都可能被证明是不准确的。

此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到无法预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们的任何季度或年度业绩都不能预示未来的经营业绩。

到目前为止，我们获得的商业化收入有限。我们可能永远不会实现盈利。

到目前为止，我们只从商业化中获得了有限的收入。我们在欧盟和英国对一种名为Ebvallo的产品进行了监管批准。我们已根据A&R商业化协议将TAB-CEL(欧盟和英国的Ebvallo)的商业化权利授予Pierre Fabre，并已根据HCRx协议将初始地区的某些特许权使用费和里程碑权益出售给HCRx，但受特定上限的限制。我们从商业化中创造收入和实现盈利的能力将受制于A&R商业化协议和HCRx协议，并取决于我们的商业化合作伙伴成功将产品商业化的能力，包括我们目前的任何产品和候选产品，以及我们可能在未来开发、授权或收购的其他候选产品。我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力还将取决于许多其他因素，包括我们是否有能力：

我们从Ebvallo或任何获得监管批准的候选产品中获得的收入将部分取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得补偿的能力，以及我们与合作伙伴就该地区达成的商业化协议的条款和条件。我们不保留Pierre Fabre为初始领土的Ebvallo支付的任何有意义的里程碑或特许权使用费，直到达到《HCRx协议》下适用的特许权使用费上限，这可能需要多年(如果有的话)。如果我们的可解决疾病患者的数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择、治疗指南或可解决疾病发病率的降低而缩小了合理接受治疗的人群，即使获得批准，我们的合作伙伴也可能无法成功地将我们的产品商业化。我们可能从合作伙伴那里收到的任何里程碑和特许权使用费付款的时间和金额，以及我们产品的商业成功将取决于我们的合作伙伴的努力、资源分配、定价和报销谈判以及我们产品的成功商业化。因此，即使我们产生产品收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并可能被迫减少运营。

我们将需要以我们可以接受的条款提供大量额外资金来实现我们的目标，如果在需要时未能获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或制造努力。

我们希望在可预见的未来投入大量资源，继续我们的T细胞免疫治疗候选产品的临床开发和生产，并推进和扩大我们的临床前研究管道。我们还预计将继续投入资源，用于开发和制造我们的产品和候选产品，以及我们从合作伙伴那里获得许可或独家许可的技术。这些支出将包括与研究和开发、可能获得或许可新的候选产品或技术、进行临床前和临床研究以及可能获得监管批准和制造产品相关的成本。根据我们与每个许可证内合作伙伴达成的许可协议条款，我们有义务在实现某些开发、监管和商业里程碑时付款。此外，还可能产生其他意想不到的成本。因为我们正在进行的、计划的和

预期的临床研究具有很高的不确定性，我们无法合理估计成功完成我们的产品和候选产品的开发和商业化所需的实际数量。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

我们预计，现有的现金、现金等价物和短期投资，加上A&R商业化协议的某些预期付款，以及我们计划在BLA转移到Pierre Fabre时将与Tabcel相关的几乎所有活动转移到2027年时，因完成裁员而减少的成本和运营效率，将使我们能够为计划中的运营提供资金。这些预期付款是基于假设和计划的估计，这些假设和计划可能会发生变化，这些变化可能会对我们的现金跑道产生实质性影响。这些假设包括能否收到未来的付款，这取决于TAB-cel BLA的成功提交和批准，以及我们完成特定开发和监管活动以及第三方采取的行动，因此目前尚不确定。

由于许多目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早的额外资金。我们没有任何承诺的外部资金来源，除了里程碑和特许权使用费付款，我们可能会根据A&R商业化协议收到，取决于HCRx协议的条款。我们不保留Pierre Fabre支付的与初始领地有关的任何有意义的里程碑或特许权使用费，直至达到HCRx协议下适用的特许权使用费上限(如果有的话)。

截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资总额为5170万美元。截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将不足以为我们计划的业务提供资金，至少在这些财务报表发布之日起12个月内。这些情况使人对我们是否有能力在随附的合并财务报表发布后至少12个月内继续经营下去产生很大的怀疑。

为了缓解人们对我们能否继续经营下去的极大怀疑，我们计划获得更多资本，可能是通过公共或私人安全产品、使用我们的自动取款机设施和/或战略交易的组合。我们还可能需要根据我们的发展计划的状况和预计的现金流筹集额外的资金。虽然我们过去已成功筹集资金，并预计会继续按需要筹集资金，但不能保证我们将成功地以我们可接受的条款获得足够的资金，为持续运营提供资金，或者确定并达成任何战略交易，以提供我们所需的资金。如果我们不能以可接受的条款获得足够的资金，我们可能会被迫推迟、限制、减少或终止我们一个或多个候选产品的临床前研究、临床研究或其他开发活动，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们以对我们不利的条款放弃对我们候选产品的权利。

我们计划寻求所需的额外资本，并可能通过各种方式实现这一目标，包括通过私募和公开募股以及债务融资。例如，于2022年12月，吾等根据经修订及重述的Pierre Fabre商业化协议，根据HCRx协议，向HCRx出售与初始领地有关的若干特许权使用费及里程碑权益，但须受指定上限规限。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的范围内，或者如果现有认股权证持有人行使其购买普通股的权利，则现有

股东将被稀释，条款可能包括清算或其他对股东权利产生不利影响的优惠。在一定程度上，股票估值，包括我们普通股的交易价格，由于经济中断或其他不确定性而受到压低，例如由于通胀压力上升、乌克兰战争、中东战争或其他因素，这种稀释的潜在规模将会增加。债务融资如果可行，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，包括招致额外债务、进行资本支出、达成许可安排或宣布股息。如果我们从第三方筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品候选者的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证或其他权利。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们对候选产品的产品开发工作，授予他人开发和营销候选产品的权利，否则我们更愿意发展自己或采取其他不利于我们业务的行动。

如果我们不能继续达到纳斯达克的上市标准，我们的普通股可能会被摘牌，这可能会对我们普通股的流动性产生实质性的不利影响。

我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上市。纳斯达克有一些要求，公司必须满足这些要求才能继续在纳斯达克上市。特别值得一提的是，纳斯达克规则要求我们将普通股的最低买入价维持在每股1.00美元(以下简称“买入价要求”)。如果我们普通股的收盘价连续30个交易日低于每股1.00美元，或者我们不符合其他上市要求，我们就不符合纳斯达克上市标准。不能保证我们将继续满足投标价格要求，或未来的任何其他要求。

2024年1月8日，我们收到纳斯达克上市资格部的缺陷函，通知我们，在过去的30个工作日里，我们普通股的投标价格连续收盘低于投标价格要求。

根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条(合规期规则)，我们已获得180个历日的期限，或至2024年7月8日(合规日)，以重新遵守投标价格要求。如果在合规日期之前的任何时间，根据合规期规则的要求，我们普通股的投标价格在至少连续10个工作日内收于1.00美元或更高，纳斯达克将向我们提供书面通知，表明我们已重新遵守投标价格要求。

如果我们未能在合规日期之前重新遵守投标价格要求，我们可能有资格获得额外的180个日历日合规期。要符合资格，吾等须(I)转移至纳斯达克资本市场，(Ii)提供书面通知，表明吾等有意在额外的180个历日遵从期内通过进行股票反向拆分来解决上述不足之意，以及(Iii)并符合其公开持有股份的市值继续上市的要求以及纳斯达克资本市场的所有其他初始上市标准，但投标价格要求除外，其中包括至少4,000,000美元的最低股东权益。截至2023年12月31日的年度，我们报告的股东赤字总额为9920万美元，低于适用标准下的股东权益要求。

如果吾等未能在遵从日之前恢复遵守投标价格要求，并且吾等没有资格获得额外的遵从期，或者纳斯达克得出结论，吾等将无法在额外的遵从期内弥补不足之处，纳斯达克将向我们发出书面通知，表示我们的普通股将被退市。届时，我们可能会就退市决定向纳斯达克听证会小组提出上诉。然而，不能保证这样的呼吁会成功。如果纳斯达克听证会小组没有导致纳斯达克延长我们实现最低投标价格规则的时间，我们的普通股将从纳斯达克退市。

如果我们的普通股退市，我们普通股的实际和潜在流动性以及我们筹集未来资本的能力将受到不利影响，我们普通股的市场价格可能会下降。如果由于任何原因，我们无法在另一家国家证券交易所上市，或无法采取行动恢复遵守纳斯达克的持续上市要求，则可能会发生以下部分或全部减少，其中每一项都可能对我们的股东产生实质性的不利影响：

●愿意进行普通股股票交易的经纪自营商数量

我们的裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱我们的业务。

2022年8月，我们在公司所有领域裁员约20%，包括管理层成员。2023年11月，我们进一步裁员约30%。2024年1月，我们宣布再次裁员约25%。人员的减少反映了围绕关键研发计划的优先顺序以及我们费用状况的减少。由于不可预见的困难、延误或意外成本，我们可能无法完全或部分实现我们的重组努力带来的预期收益、节省和成本结构的改善。如果我们不能通过重组实现预期的运营效率和成本节约，我们的经营业绩和财务状况将受到不利影响。我们也不能肯定，我们今后将不必进行更多的裁员或重组活动。此外，我们的成本节约计划可能会扰乱我们的运营，这可能会影响我们创造产品收入的能力。此外，我们的裁员可能会产生意想不到的后果，例如超出计划裁员的自然减员，或者我们日常运营的中断。我们的裁员还可能损害我们吸引和留住对我们业务至关重要的合格管理、科学、临床和制造人员的能力。任何未能吸引或留住合格人员的情况都可能阻碍我们未来成功开发和商业化我们的候选产品，包括Tabcel，如果获得批准的话。

不能保证我们将实现富士胶片交易的所有预期好处，我们可能面临意想不到的挑战。

我们可能无法实现富士胶片交易的部分或全部预期收益，我们可能会遇到交易完成后的风险，包括与FDB根据富士胶片MSA向我们提供服务相关的风险。我们可能会遇到更多的困难和机构知识的损失，因为Atom设施的员工因富士胶片交易而被转移到FDB，这可能会损害我们的业务。此外，我们可能需要大量的时间和资源，这可能会扰乱我们的业务，分散管理层对其他责任的注意力，这可能会导致损失或继续参与ATOM融资，包括通过赔偿或其他财务安排，这可能会对我们的财务业绩产生不利影响。

与我们的产品和候选产品开发相关的风险

我们在欧盟和英国有一种批准的产品Ebvallo，通常处于开发工作的早期，只有一小部分候选产品用于临床开发。我们所有其他候选产品仍处于临床前开发阶段。如果我们或我们的合作者无法成功地开发、制造和商业化我们的产品或候选产品，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到严重损害。

我们在欧盟和英国有一种获得批准的产品Ebvallo，通常处于我们开发工作的早期，我们的候选产品中只有一小部分处于临床开发阶段。我们的大多数候选产品目前都处于临床前开发阶段。我们投入了大量资源来确定和开发潜在的候选产品，进行临床前和临床研究，制造活动，并为我们的产品和候选产品的商业发布做准备。如果获得批准，我们从销售我们的产品和候选产品中获得收入的能力将在很大程度上取决于我们产品和候选产品的成功开发、制造和我们合作伙伴最终的商业化。

我们产品和候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功开发我们的候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们已经受到卫生流行病和流行病的影响，并可能在未来受到不利影响，包括新冠肺炎大流行，这可能对我们未来的业务和运营以及我们所依赖的第三方的业务和运营产生实质性的不利影响。

我们的业务可能会受到卫生流行病和流行病的不利影响，包括新冠肺炎大流行，它在世界各地构成了巨大的公共卫生和经济挑战，已经并将继续影响我们的员工、患者、社区和业务运营，以及美国经济和金融市场。我们继续保持必要的面对面制造和实验室职能，以推进关键的研究、开发和制造优先事项。对于这些措施，我们可能会受到基于、引起或与新冠肺炎有关的索赔，以及我们对此采取的行动和回应。未来可能的州行政命令、地方庇护命令、政府强制隔离、我们的在家工作政策和其他类似行动的影响可能会对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床计划和时间表，其程度将部分取决于限制的长度和严重程度，以及对我们正常开展业务能力的其他限制。

对于外国、联邦、州及地方政府采取的进一步隔离、就地或类似限制及其他行动，或认为此类命令、关闭或其他对业务运营的限制可能会恢复的想法，例如新冠肺炎、其他卫生流行病与流行病或其他传染性疾病，可能会影响我们在美国及其他国家的制造能力和第三方制造设施，或者材料的可用性或成本，从而扰乱我们的供应链。特别是，标准运输渠道受到影响，并可能再次受到影响，我们和其他制造、测试、产品处置、CMO和外部测试实验室受到加强的风险评估和缓解措施。此外，白细胞分离收集的供应曾经中断，并可能继续中断，这些收集提供了我们产品所用的原材料。

我们的临床试验也可能受到卫生流行病和大流行的影响，并已受到新冠肺炎大流行的影响。由于新冠肺炎大流行，临床站点启动和患者登记都出现了延误，包括医院资源优先投向新冠肺炎而不是临床试验，以及影响我们试验涉及的疾病的执业模式变化。如果隔离阻碍了患者的行动或中断了医疗服务，或者如果患者因健康流行病或大流行而被迫隔离，一些患者可能无法遵守临床试验方案。例如，虽然我们研究的大多数临床试验站点(包括我们针对EB病毒+PTLD患者的Tabcel的第三阶段临床试验)仍然对患者开放，但一些站点由于与新冠肺炎相关的政府订单或对新冠肺炎感染的恐惧而限制了新患者的筛选和招募，从而限制了患者访问临床站点的能力。与大流行有关的旅行限制还可能中断关键的临床试验活动，如临床试验场地数据监测以及有效性、安全性和转化性数据的收集、处理和分析。例如，在新冠肺炎大流行开始时，我们观察到干细胞和固体器官移植数量暂时放缓，这可能减少了符合条件的第三阶段研究的患者人数。2020年4月，我们启动了对经前综合征患者ATA188的EMBOLD研究的筛查和登记工作的临时暂停。虽然我们能够恢复EMBOLD研究中的患者筛查和招募，并在2020年6月招募了第一名患者，但新冠肺炎大流行要求我们暂停临床研究中的患者筛查和招募。同样，我们招聘和留住主要调查人员和现场工作人员的能力可能会受到不利影响，因为他们作为医疗保健提供者，可能会增加对卫生流行病和流行病的接触。

此外，就新冠肺炎疫情对我们的业务和运营结果造成不利影响的程度而言，它还可能增加本“风险因素”部分其他部分描述的许多其他风险和不确定性。

我们未来的成功取决于我们产品候选产品的监管批准。

我们只有一款产品Ebvallo获得了监管部门的批准，也就是欧盟和英国的批准。目前，我们优先考虑的临床阶段候选产品包括美国的TABCEL(Tabelecleucel)和ATA3219。我们的业务在很大程度上取决于我们能否获得监管部门的批准，以及如果获得批准，能否找到能够及时成功地将我们的候选产品商业化的合作伙伴。

在未获得FDA对候选产品的监管批准之前，我们和我们的合作伙伴都不能在美国将候选产品商业化；同样，如果没有获得可比的外国监管机构的监管批准，我们和我们的合作伙伴都不能在美国以外的地方将候选产品商业化。在获得用于目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须利用在临床前和临床研究中收集的大量证据，证明该候选产品用于该目标适应症是安全有效的，并且该候选产品的制造设施、工艺和控制是足够的，以确保稳定性、安全性、纯度和效力。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床前和临床研究开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。我们候选产品的新颖性可能会在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。例如，FDA和类似的外国监管机构在监管T细胞免疫疗法的开发和商业化方面经验有限，特别是同种异体T细胞候选产品和CAR T疗法，包括评估这些候选产品的不同版本的可比性。此外，批准政策、法规、监管立场或获得批准所需的临床和其他数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中和整个监管互动过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，特别是对于新疗法。EC和MHRA已经批准Ebvallo的MAA作为一种单一疗法，用于在“特殊情况”下至少接受过一次治疗的EBV+PTLD患者，这是EC和MHRA在“即使在授权之后也无法获得全面数据”的情况下授予营销授权的途径。在营销授权的特殊情况下，我们的商业合作伙伴Pierre Fabre有持续的上市后义务来继续确认Ebvallo的好处，如果我们的任何其他候选产品根据这一途径获得批准，我们或我们未来的商业合作伙伴将受到这一义务的约束。Ebvallo营销授权的延续需要每年重新评估。年度重新评估将根据Pierre Fabre履行上市后义务的情况和Ebvallo的风险/收益状况，确定是否应该维持、更改或暂停Ebvallo的营销授权。如果我们或我们的商业合作伙伴不履行正在进行的上市后义务，或者欧盟委员会确定Ebvallo的风险/收益状况不可接受，欧盟委员会可能会更改或暂停Ebvallo的上市批准。我们还没有获得任何其他候选产品的监管批准，我们现有的任何候选产品或任何未来的候选产品都可能永远不会获得监管批准。

我们的候选产品可能无法获得FDA或类似外国监管机构的监管批准，原因有很多，包括：

FDA或类似的外国监管机构可能需要我们计划在营销申请中提供或预计需要提供的信息之外的信息，包括支持批准的额外CMC信息、临床前或临床数据。这些要求可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划，或者我们可能决定放弃开发计划。例如，在2022年2月的一次B型会议上，我们未能在关键等位基因研究中使用的标签产品版本与预期商业产品之间的可比性方面与FDA保持一致。FDA最初建议我们对该商业产品进行一项新的临床试验，以解决缺乏可比性的问题，并获得与预期商业产品的更多临床经验。在整个2023年，我们与FDA和CMC就临床方面和CMC举行了多次会议，为TABCEL提交潜在的BLA。我们最近与FDA举行了一次BLA前会议，支持我们在2024年第二季度提交标签BLA的计划。FDA可能最终不会接受或批准带有当前临床数据集的BLA提交。在这种情况下，进行额外的一个或多个临床试验或完成正在进行的等位基因研究可能是必要的，以支持BLA提交TAB-CEL，这将导致BLA提交的相当大的延迟，或者可能导致我们不继续提交BLA。如果需要，进行额外的临床试验可能会被证明太困难或太昂贵，根据该方案设计临床试验、招募足够的患者以及完成治疗和数据收集的过程可能需要大量的时间、精力和资源。即使我们完成了临床试验，这项研究也可能不符合其预先指定的终点，即使达到了预定的终点，FDA也可能不同意临床试验足以支持提交和批准BLA用于标签，或者可能认为数据虽然足以提交BLA，但只能支持比我们最初申请的更有限的适应症。

由于各种因素，我们与合作伙伴的开发活动和/或商业化计划可能会因政府或监管部门的延误而受到损害或延迟。这些因素包括：政府和监管机构人员审查监管文件或与我们接触的能力受到限制(由全球健康担忧或其他原因引起，包括新冠肺炎大流行)；政府监管要求、政策、指南或优先事项、政府资源的重新分配或可用性的变化；或其他原因，可能会显著推迟FDA或其他监管机构审查和处理我们提交的、或可能会提交的任何申请的能力，或导致其他监管延迟。如果全球健康担忧继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、影响审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。例如，为应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布，打算将对外国制造设施的大部分检查和对国内制造设施的产品检查推迟到2020年4月。2020年3月18日，FDA宣布打算暂时推迟对国内制造设施的常规监督检查，并对临床试验的进行提供了指导。2020年7月10日，FDA宣布，它正在努力实现重新启动现场检查的目标，该检查被认为是“关键任务”。2021年5月，食品和药物管理局更新了其于2020年8月首次发布的指导意见，澄清了它打算如何在新冠肺炎大流行期间进行检查，包括计划如何确定哪些检查是“关键任务”。此外，2021年4月14日，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药物制造设施和临床研究地点进行自愿远程互动评估的计划。根据指导意见，FDA打算在面对面检查不被优先考虑、被认为是关键任务的情况下，或者直接检查受到旅行限制的情况下，但FDA确定远程评估仍然合适的情况下，要求进行这种远程互动评估。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在特定地理区域内可能发生的监管活动类别，从关键任务检查到恢复所有监管活动。此后，美国食品药品监督管理局调整了检查活动，以应对新冠肺炎疫情。2021年12月29日，FDA对其检查活动进行了临时改变，以确保其员工和受监管公司的安全。2022年2月2日，FDA宣布将于2022年2月7日恢复对所有产品领域的国内监督检查。2022年7月，FDA发布了指导草案，概述了其有关远程监管评估的政策。2023年5月11日，根据《公共卫生服务法》宣布的《新冠肺炎突发公共卫生事件》到期。目前尚不清楚FDA和其他卫生机构的政策和指导将如何影响对我们的设施或临床研究涉及的临床试验地点的任何检查。

如果我们确实获得了产品候选营销申请的批准，监管机构可能会批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限(包括未能批准最具商业前景的产品

可以根据昂贵的上市后临床研究的表现给予批准，或者可以批准标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床研究要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，是根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场来确定的。对于新的候选产品，例如我们的新型T细胞候选产品和下一代CAR T计划，监管审批流程可能会比其他更知名或经过广泛研究的候选药品或其他产品更复杂，因此成本更高，花费的时间更长。欧盟委员会和FDA对自体CAR T疗法的批准，如诺华的Kymriah®和吉列德的耶斯卡塔®，可能并不表明这些监管机构可能需要批准我们的疗法。我们目前正在对我们的候选产品进行多项临床试验。如果在我们的一项或多项临床试验中出现不良安全性问题、临床搁置或其他不良发现，此类事件可能会对我们其他相同或相关候选产品的临床试验产生不利影响。此外，我们的候选产品可能在临床研究中表现不佳，或者可能与不良事件相关，这些不良事件将它们与之前批准的那些产品区分开来，例如批准的自体CAR T疗法。例如，同种异体候选产品可能会导致自体产品没有经历过的不良事件。即使候选产品获得了FDA和类似的外国监管机构的批准，批准也可能包含与特定年龄段的使用、警告、预防或禁忌症相关的重大限制，或者可能受到繁重的批准后研究或风险管理要求的影响。如果我们无法在一个或多个司法管辖区获得对我们的候选产品之一的监管批准，或者任何批准包含重大限制，我们可能无法获得足够的资金来继续开发该产品或产生可归因于该候选产品的收入。此外，对我们当前或未来候选产品的任何监管批准，一旦获得，相应的监管机构可能会在一个地区或国家/地区撤回。

我们的T细胞免疫疗法产品和候选产品以及我们的下一代CAR T计划代表着新的治疗方法，这些方法可能会导致更严格的监管审查、临床开发的延迟或我们无法实现监管批准、产品候选的商业化或付款人覆盖。

我们未来的成功取决于T细胞免疫疗法的成功开发和商业化，以及我们的下一代CAR T计划，特别是我们的开发产品候选。由于这些计划，特别是我们的同种异体T细胞产品和来自捐赠者的生物工程候选产品的流水线，代表了用于治疗癌症和其他疾病的免疫疗法的新方法，我们的候选产品的开发和商业化使我们面临许多挑战，包括：

我们不能确保与我们的T细胞免疫疗法产品和候选产品相关的制造工艺将产生足够的令人满意的产品供应，这些产品稳定、安全、纯净和有效，或可与我们合作伙伴历史上生产的T细胞相媲美，是可扩展或有利可图的。

此外，实际或感知的安全性问题，包括采用新的治疗方法或新的治疗方法，可能会对受试者参与临床研究的意愿产生不利影响，或者，如果我们的某个候选产品获得相关监管机构的批准，医生可能会订阅新的治疗机制，或者患者可能会同意接受新的治疗，尽管监管部门批准了该机制。FDA或其他适用的监管机构可能要求进行特定的上市后研究或其他信息，以传达我们产品的好处或风险。新数据可能会在监管批准之前或之后的任何时间揭示我们的候选产品的新风险。

FDA还可能修改或加强可能影响登记的试验要求。2023年8月，FDA发布了一份指导文件，《知情同意，针对IRBs、临床研究人员和赞助商的指导》，取代了过去的指导意见，并最终确定了关于知情同意的指导意见草案。FDA的新指南提出了不断变化的知情同意要求，这可能会影响临床试验中患者的招募和保留。对招募和留住患者的影响可能会阻碍或推迟临床试验，并可能导致适用计划的重大挫折。

医生、医院和第三方付款人在使用新产品、技术和治疗实践方面往往行动迟缓，这些产品、技术和治疗实践需要额外的前期成本和培训。医生可能不愿意接受关于这种新疗法的培训，可能会认为该疗法太复杂，不能在没有适当培训的情况下采用，或者不符合成本效益，并且可能选择不实施该疗法。基于这些和其他因素，医院和付款人可能会决定这种新疗法的好处不会或不会超过其成本。

临床前研究或早期临床研究的结果不一定能预测未来的结果。我们现有的临床研究候选产品，以及我们进入临床研究的任何其他候选产品，可能在以后的临床研究中不会有有利的结果，也可能不会获得监管部门的批准。

临床前研究和早期临床研究的成功并不确保以后的临床研究将产生足够的数据来证明研究药物的有效性和安全性。同样，制药和生物技术行业的一些公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在临床研究方面也遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究或临床研究中看到了有希望的结果。尽管我们的候选产品的早期临床前研究或临床研究报告了结果，但由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异。我们不知道我们可能进行的临床研究或正在进行的临床研究是否会证明足够的有效性和安全性，从而导致监管机构批准在任何特定司法管辖区销售任何候选产品。

TABCEL主要在MSK的研究人员赞助的研究性新药(INDS)申请下的单中心研究中进行评估，并在我们扩大的准入计划中进行评估，使用的反应标准和终点不同于我们在以后的临床研究中使用或可能使用的反应标准和终点。这些用TABCEL进行的2期临床研究还纳入了一组不同的EBV驱动的恶性肿瘤患者，包括HCT后的EBV+PTLD和SOT后的EBV+PTLD。这些2期研究并不是为了评估TABCEL在治疗单一疾病状态中的疗效而设计的，我们以后可能会寻求批准。早期研究的结果在我们进行的后期研究中可能无法重现。例如，我们目前在EBV+PTLD中进行的等位基因研究的方案是为了排除20%的ORR作为零假设。这意味着，如果在研究结束时，在接受至少一剂Tabcel治疗的患者中，ORR的95%可信区间下限超过20%，那么这项研究将有望达到PTLD治疗的主要终点。例如，假设在等位基因队列中登记了33名患者，观察到的ORR约为37%以上将有望满足该队列的主要终点。此外，我们修订的等位基因研究方案包括中期分析和最终研究分析。我们之前收到了FDA的反馈，认为等位基因研究的中期分析可能不足以支持BLA的批准。此外，最终研究结果可能与中期研究结果不一致。此外，对等位基因研究的总样本量和统计方法的修改可能是必要的，这与FDA对此类BLA提交的审查有关。

来自前瞻性设计研究的疗效数据可能与来自回溯性亚组分析的数据显著不同。此外，与自体候选产品相比，从同种异体候选产品的临床研究中获得的临床数据可能不会产生相同或更好的结果。如果后期临床研究没有产生有利的结果，我们为任何候选产品获得监管批准的能力可能会受到不利影响。即使我们认为我们有足够的数据支持监管批准申请将我们的任何候选产品推向市场，FDA或其他监管机构也可能不同意，并可能要求我们进行额外的临床研究。

Ebvallo是在特殊情况下获得EMA和MHRA的批准，因此Ebvallo在欧盟和英国的营销授权需要每年重新评估。年度重新评估将根据Pierre Fabre履行上市后义务的情况和Ebvallo的风险/收益状况，决定是否应该维持、更改或暂停Ebvallo的营销授权。

我们或我们的合作伙伴可能会不时宣布或与监管机构共享的临床研究的临时“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们或我们的合作伙伴可能会不时宣布或与监管当局分享来自临床研究的临时“顶线”或初步数据。临床研究的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或“顶线”数据仍须接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与先前宣布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会影响监管部门对受适用数据影响的任何候选产品的批准，并对其前景造成重大损害。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床研究过程中，任何时候都可能发生失败。尽管在临床前和临床研究中取得了进展，但临床研究后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。

我们可能会在正在进行的或未来的临床研究中遇到延误，我们不知道临床研究是否会按时开始或招募受试者，是否需要重新设计或是否会如期完成，如果有的话。不能保证FDA或类似的外国监管机构不会在未来暂停我们任何候选产品的临床研究。临床研究可能会因各种原因而延迟、暂停或过早终止，例如：

患者入选是临床研究时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括：

例如，在2018年期间，我们为Tab-cel的等位基因研究激活了更多的临床站点，并在此期间增加了人类白细胞抗原的覆盖率。因此，我们研究的入学人数在2018年初受到限制，随着我们增加临床地点和人类白细胞抗原覆盖范围，入学人数在一年中有所增加。然而，在2019年5月，我们宣布，我们针对EBV+PTLD患者的TABCEL第三阶段研究的登记进展慢于预期。我们的许多候选产品都是为治疗罕见疾病而设计的，因此，针对特定疾病的潜在患者池很小。如果我们不能根据FDA或其他监管机构的要求找到并招募足够数量的合格参与者参与这些研究，我们可能无法启动或继续支持TABCEL或任何其他候选产品的临床研究。由于新冠肺炎大流行，我们在某些临床试验(包括我们的等位基因研究)的临床试验站点启动和患者招募方面遇到了一些暂时性延迟。即使我们能够在我们的临床研究中招收足够数量的患者，如果登记的速度比我们预期的要慢，我们候选产品的开发成本可能会增加，我们的研究可能会推迟完成，或者我们的研究可能会变得过于昂贵而无法完成。

我们依赖CRO、其他供应商和临床研究网站来确保我们的临床研究正确和及时地进行，虽然我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果我们自己进行临床研究，依赖CRO会带来我们不会受到的风险，包括依赖CRO进行临床站点启动和监控、CRO无法维持财务资源来履行我们协议下的义务的可能性、CRO由于我们无法控制的因素而违反这些协议的可能性，包括未能正确履行这些协议下的义务，以及CRO根据其自身的业务优先事项终止或不续订协议的可能性。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照总体调查计划、试验的研究方案、统计分析计划和其他研究特定文件(例如，监测和盲法计划)进行。此外，FDA要求我们遵守通常称为良好临床实践(GCP)的标准、国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)、关于知情同意过程的指南和法规、安全报告要求、数据收集指南以及其他进行、记录和报告临床试验结果的法规，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和机密性受到保护。EMA还要求我们遵守类似的标准。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能保证在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP和其他适用法规。此外，我们的临床试验必须使用根据适用的现行良好生产规范(CGMP)和现行良好组织规范(CGTP)法规生产的产品。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要进行新的临床试验，这将推迟上市审批过程。我们还被要求在一定的时间范围内注册某些正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布某些已完成的临床试验的结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

如果我们在对我们的候选产品进行、完成或终止任何临床研究时遇到延迟或质量问题，则该候选产品的批准和商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床研究的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们的创收能力。在完成我们的候选产品的临床研究方面的任何延误也可能缩短商业独占期。此外，许多可能导致临床研究延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

我们的产品和候选产品、用于传递它们的方法或其剂量水平可能会导致不良副作用，或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或在任何监管批准后导致重大负面后果的特性。

我们的产品和候选产品引起的不良副作用、其给药方法或剂量水平可能会导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床研究，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或拒绝。由于我们或我们的合作伙伴在临床研究中可能遇到的安全或毒性问题，我们或我们的合作伙伴可能无法获得营销任何候选产品的批准，这可能会阻止我们为此类候选产品创造产品或特许权使用费收入或实现盈利。我们的研究结果可能揭示出令人无法接受的严重程度和副作用发生率，或者风险超过我们的产品和候选产品的好处。在这种情况下，我们的研究可能会暂停或终止，fda或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标候选产品。

有迹象表明。与药物相关的副作用可能会影响患者的招募，或受试者完成研究的能力，或导致潜在的产品责任索赔。

此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，而我们或其他人后来发现该产品造成了不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能减少我们的产品和候选产品的使用或以其他方式限制其商业成功，并阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受程度(如果获得适用的监管机构的批准)。

我们的产品和候选产品的市场机会可能仅限于那些不符合或未能通过先前治疗的患者，而且可能很小。

FDA通常只批准新的癌症疗法，最初只适用于复发或难治性转移疾病的患者。我们希望在这种情况下寻求TabCEL和我们的其他肿瘤学候选产品的初步批准。随后，对于那些被证明有足够益处的产品，如果有的话，我们可能会寻求批准早期的治疗路线，并可能作为一线治疗，但不能保证我们的产品和候选产品即使获得批准，也会被批准用于早期的治疗路线，在获得任何此类批准之前，我们将不得不进行额外的临床试验。

我们对患有我们目标疾病的人数的预测，以及能够接受二线或以后一线治疗的这些疾病患者的子集，以及谁有可能从我们的产品和候选产品的治疗中受益，都是基于我们目前的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、对临床医生的调查、患者基础或我们自己的市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究、产品批准、护理和诊断率标准的改变或对疾病负担的科学理解可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率，而可能从我们的产品中受益的患者数量可能会低于预期。此外，我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。例如，我们希望我们的产品TAB-CEL最初针对的是患有侵袭性EBV+PTLD且未能通过利妥昔单抗或利妥昔单抗加化疗的患者群体。我们的商业合作伙伴可能对我们的产品或候选产品的市场机会有不同的估计。在新冠肺炎大流行开始时，我们最初观察到干细胞和实体器官移植数量暂时放缓。这些减少是暂时的，但如果这样的体积继续减少，或者如果存在其他降低PTLD发生率的破坏性因素，例如改变免疫抑制方案或治疗再激活的病毒血症，可能会导致PTLD发生率降低，从而减少对标签细胞的需求。即使我们的产品和候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。

我们可能无法获得或维持我们的候选产品的孤立药物独家经营权。

包括美国、欧盟和英国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。FDA、EMA和MHRA已批准我们将用于EBV+PTLD的Tabcel指定为孤儿药物。

一般来说，如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次监管批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA、EMA和MHRA不能批准同一生物在该时间段内的相同适应症的另一种营销申请。适用期限在美国为7年，在欧盟和英国为10年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，欧盟和英国的排他性期限可以缩短至6年。在欧盟，根据欧洲议会和理事会目前正在审查的新的适用法律框架，这些期限可能会缩短。如果FDA、EMA或MHRA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能失去孤儿药物的排他性。在美国，FDA仍然可以在有限的情况下批准因持续的孤儿药物排他期而受阻的上市申请，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者如果FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保足够数量的孤儿药物的供应，以满足患有该产品被批准的疾病或状况的患者的需求。因此，即使我们的一个候选产品获得了孤儿独家专利，FDA仍然可以批准或许可具有不同有效成分的其他药物或生物制品用于治疗相同的适应症或疾病。

此外，国会正在考虑更新FDCA的孤儿药物条款，以回应2021年的11这是巡回判决，《催化剂制药公司诉贝塞拉》，载于《联邦判例汇编》第14卷，第1299页(第11巡回法庭)。2021年)其中，法院不同意FDA的长期立场，即孤儿药物排他性仅适用于符合条件的疾病内的批准用途或适应症，而不适用于整个疾病或状况下的所有用途或适应症。特别是，巡回法院认为，Catalyst PharmPharmticals，Inc.(CATALYST)开发的药物的孤儿药物排他性阻止了FDA批准另一种药物用于同一孤儿指定疾病--兰伯特-伊顿肌无力综合征(LEMS)的所有用途或适应症，即使Catalyst的药物当时仅被批准用于治疗成人的LEMS。因此，法院命令FDA搁置一种用于儿童LEMS的药物的批准。这一决定给孤儿药物专有权的适用带来了不确定性。孤儿药物条款的任何变化都可能改变我们获得孤儿药物独家经营权的机会或成功的可能性，并可能对我们的业务、财务状况、运营业绩、现金流和前景产生重大不利影响。

即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法维持或有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。

FDA的BTD和EMA的Prime指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

虽然我们已经在美国获得了tab-cel的BTD，用于治疗利妥昔单抗治疗失败的EBV+ PTLD患者，但这些指定可能不会导致更快的开发或监管审查，也不会增加我们成功的可能性。突破性治疗定义为单独或与一种或多种其他药物或生物制剂组合用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物或生物制剂，初步临床证据表明，该药物或生物制剂（在我们的情况下）可能在一个或多个具有临床意义的终点上显示出比现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和研究申办者之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效途径，同时最大限度地减少无效对照方案的患者数量。被FDA指定为突破性疗法的生物制剂也可能有资格获得其他加速审查计划，例如优先审查。根据我们的BTD，我们可能会在美国对tab-cel治疗EBV+ PTLD的BLA采取滚动提交策略。虽然滚动审查流程可能为与FDA进行持续沟通和反馈提供机会，但它可能不会导致上市批准的更快时间轴，也不会影响tab-cel最终是否获得批准。FDA可能会向我们提出问题和疑问，这可能会延迟我们BLA提交的启动和完成、接受完整BLA的备案以及BLA的批准。我们可能无法对FDA的问题提供令人满意或及时的答复，或者我们可能无法按计划收集准备BLA申报所需的数据。如果我们无法解决FDA可能提出的所有问题或疑虑，或者如果我们无法及时访问编制BLA所需的数据，我们可能无法及时启动和完成BLA并最终获得FDA批准。此外，即使我们在滚动审查过程中提交了BLA，FDA也可能决定在滚动审查过程中不审查我们的部分BLA，直到提交被视为完整。

PRIME指定支持EMA开发和加速审查新疗法，以治疗有未得到满足的医疗需求的患者。尽管有这一指定和加速评估的相关机会，环境评估局仍可决定需要额外的时间进行MAA审查，并将MAA转换为标准审查时间表。例如，EMA将Tab-cel MAA审查时间表从加速转换为标准。

指定为突破性疗法由FDA酌情决定，使用Prime由EMA酌情决定。与根据非快速FDA或EMA审查程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的BTD或Prime称号可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA或EMA的最终批准。此外，FDA或EMA可在以后分别决定该产品不再符合资格条件，并撤销BTD或Prime称号，或决定不缩短FDA或EMA分别审查或批准的时间段。例如，2022年6月，FDA发布了一份指导文件草案，概述了FDA在取消不再符合该指定要求的产品的BTD时的考虑因素。

FDA的快速通道指定，即使授予其他当前或未来的候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查、许可过程，也不会增加我们的候选产品获得营销许可的可能性。

我们可能会为我们未来的一个或多个候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物或生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且它显示出解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，药品赞助商可以申请FDA针对特定适应症的快速通道指定。我们可能会为我们的候选产品寻求快速通道指定，但不能保证FDA会将此指定授予我们建议的任何候选产品。根据FDA提供的政策和程序，快速通道开发产品的赞助商提交的营销申请可能有资格获得优先审查，但快速通道的指定并不保证FDA的任何此类资格或最终的营销许可。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，与传统的FDA程序或途径相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或许可，并且获得快速通道认证并不能保证最终获得FDA许可。此外，FDA可能会在任何时候撤销快速通道指定，包括如果它认为该指定不再得到我们临床开发计划数据的支持。

如果不能在国际司法管辖区获得监管机构或付款人的批准，我们的候选产品将无法在海外销售。

除了美国的法规外，要在欧盟、英国、许多亚洲国家和其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们目前或未来的商业化合作伙伴必须获得单独的监管批准，并从临床和制造角度遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险，还可能包括额外的风险。在一个国家接受的临床研究可能不会被其他国家的监管机构接受。此外，美国以外的许多国家要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。已在特定国家/地区获准销售的候选产品可能不会在该国家/地区获得报销批准。我们或我们的合作伙伴可能无法及时从美国以外的监管机构或付款人机构获得批准，如果有的话。监管机构或付款人的批准并不确保其他国家或司法管辖区的任何其他监管机构或付款人当局的批准。我们可能无法申请监管批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。如果我们或我们的合作伙伴无法获得美国、欧盟、英国、亚洲或其他地区的监管机构或付款人当局对我们的任何候选产品的批准，该候选产品的商业前景可能会显著降低。

欧洲药品立法的拟议修订可能导致适用于欧盟药品（包括孤儿药）的监管框架存在不确定性。

2023年4月，欧共体公布了修订现行欧洲药品立法的建议(欧盟药法审查)。修订包括两项提案，一项新指令和一项新法规(欧盟药法提案)，将修改和/或废除和取代有关人用药品的相关立法，包括关于孤儿药品和儿科用药品的立法。欧盟药剂法审查可能会对欧盟孤儿医药产品的指定和激励措施产生重大影响。如果以目前的形式获得通过，欧盟医药法提案将使欧盟委员会有可能以授权行为的方式减损当前的流行标准，并因某些条件的特点或其他科学原因而为这些条件引入具体标准。欧盟医药法提案还建议改变目前的孤儿市场排他性(OME)方法。如果在

按照目前的形式，欧盟药法提案将在大多数情况下缩短OME的持续时间，并用一种为每种活性物质设置单独OME周期的系统取代目前为每个新的适应症单独设置OME周期的系统。

即使我们的产品候选获得监管部门的批准，他们仍可能面临未来的发展和监管方面的困难。

即使我们或我们的合作伙伴获得了候选产品的监管批准，它也将受到FDA和类似的外国监管机构的持续要求，这些监管机构管理安全和其他上市后信息的制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、不良事件报告、安全监控、进出口、广告、促销、记录保存和报告。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及我们和/或我们的CMO和CRO对我们进行的任何批准后临床研究的持续遵从性。它们还包括FDA或类似的外国监管机构强加的任何批准后要求或承诺作为批准条件，或任何风险评估或缓解战略(REMS)(如果适用)。任何产品的安全状况在获得批准后，都将继续受到FDA和类似的外国监管机构的密切监测。如果FDA或类似的外国监管机构在我们的任何候选产品获得批准后意识到新的安全信息，他们可能会要求更改标签或建立风险评估和缓解策略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。

此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的初步和持续审查和定期检查，以确保符合当前的cGMP、当前的GCP、当前的CGTP和其他法规。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。如果我们、我们的产品、候选产品或我们产品的制造设施或候选产品未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

上述任何事件或处罚的发生也可能产生负面宣传或抑制我们将产品成功商业化的能力。

任何在美国获得批准的候选产品的广告和推广都将受到FDA、司法部(DoJ)、卫生与公众服务部(HHS)监察长办公室、州总检察长、美国国会议员和公众的严格审查。此外，任何在美国境外获得批准的候选产品的广告和推广都将受到可比的外国实体和利益相关者的严格审查。例如，一家公司可能不会推广其药品的“标签外”用途。标签外使用是指将产品用于产品在美国FDA批准的标签中未描述的适应症，或在其他司法管辖区使用不同于适用监管机构批准的用途。另一方面，医生可能会开出用于非标签用途的产品。尽管FDA和其他监管机构不规范医生在独立的医疗判断中做出的药物治疗选择，但他们确实限制了来自公司或其销售人员的促销信息，涉及尚未发放营销许可的产品的标签外用途。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。违规行为，包括实际或据称宣传我们的产品用于未经批准或标签外的用途，将受到fda或

可比较的异物。任何实际或据称不遵守标签和宣传要求的行为都可能导致罚款、警告信、强制向医疗从业者提供更正信息、禁令或民事或刑事处罚。

各种政府机构和组织发布的法规、指南和建议可能会影响我们候选产品的使用。

对我们治疗的适应症倡导替代疗法的法规、建议或其他指南的变化可能会导致我们产品的使用减少。例如，尽管根据国家综合癌症网络指南的规定，使用EBV特异性T细胞治疗持续性或进展性EBV+PTLD被认为是推荐的治疗方法，但政府机构、专业协会、实践管理团体、私人健康/科学基金会和其他组织未来的指南可能会导致开发我们的候选产品的能力降低，或者一旦获得相关监管机构的批准，就会减少对我们产品的使用。

我们可能无法成功识别、获取、开发或商业化新的潜在候选产品。

我们业务战略的一部分是通过识别和验证新的候选产品来扩大我们的候选产品渠道，我们可以自己开发、授权或以其他方式从他人那里获得这些候选产品。此外，如果我们现有的候选产品没有获得监管部门的批准或没有成功商业化，那么我们业务的成功将取决于我们通过内部开发、授权或其他收购来扩大我们的产品线的能力。我们可能无法确定相关的候选产品。如果我们确实确定了此类候选产品，我们可能无法与我们希望从其获得许可或获取它们的任何第三方达成可接受的条款。我们确定、获取、许可、开发或制造的任何候选产品可能对其目标疾病不安全或有效，也可能无法及时获得营销授权，甚至根本不能。

与制造业相关的风险

我们面临着大量的制造风险，其中任何一个都可能大幅增加我们的成本，并限制我们的产品和候选产品的供应。

在获得现有产品和候选产品许可的同时，我们从合作伙伴那里获得了制造工艺技术，在某些情况下，还获得了工艺中间体和临床材料的库存。转移制造流程、测试和相关的技术诀窍是复杂的，涉及审查和纳入可能随着时间推移而演变的有记录的和无记录的过程。此外，将生产转移到不同的设施可能需要利用新的或不同的工艺和/或设备来满足特定设施的具体要求。每一阶段都被追溯并同时核实是否符合适当的法规。因此，存在以下风险：我们的合作伙伴没有将所有相关技术充分转让给我们，或者之前的执行不符合适用的法规。

此外，我们需要进行重大的开发和扩大工作，以转移这些工艺，并为各种研究、临床研究和商业投放准备生产我们的每一种产品和候选产品。如果我们选择在我们的第三方CMO网络内转移生产，我们必须证明在新的或“接收”设施中生产的产品与在原始或“发送”设施中生产的产品相当。无法向每个适用的监管机构证明生产了类似的药物产品，可能会推迟我们候选产品的开发或提供额外的商业产品供应。

我们的一些产品和候选产品的制造工艺最初是由我们的合作伙伴为临床目的而开发的。我们打算发展我们的合作伙伴开发的流程和我们开发的流程，以支持先进的临床研究和商业化要求。我们同样打算发展起源于Atara的工艺，以支持先进的临床研究和商业化要求。开发商业上可行的制造工艺是一项困难和不确定的任务，而且与扩展到高级临床研究或商业化所需的水平相关的风险，包括成本超支、工艺扩大的潜在问题、工艺重复性、可比性问题、稳定性、安全性、纯度和效力问题、监管机构审查和认可程序、试剂或原材料的一致性和及时性。生产我们的产品和候选产品的制造设施可能会受到流行病、地震和其他自然或人为灾难、设备故障、劳动力短缺、电力故障和许多其他因素的不利影响。此外，由于新冠肺炎疫情或其他全球压力造成的原材料短缺，我们临床前和临床细胞疗法的开发和制造所用的原材料和耗材的供应已经并可能继续出现短暂中断，其中包括供应我们产品和候选产品中使用的起始材料的白细胞分离器收集，以及细胞治疗制造的专用原材料和耗材。如果我们不能及时获得这些原材料或其他必要的原材料，我们的业务运营和制造能力可能会受到不利影响。

细胞疗法的制造过程容易因污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员错误而导致产品损失。对于我们的任何产品和候选产品，即使与正常制造和分销流程的微小偏差都可能导致生产良率下降、对关键产品质量属性的影响，以及其他供应中断。产品缺陷也可能意外发生。如果在试剂中或在我们的产品和候选产品中发现微生物、病毒或其他污染，或者在制造我们的产品和候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间，以便我们能够调查和补救污染。例如，CMO向我们通报了与CMO工厂的成品Ebvallo和Tabcel产品和中间体的生产有关的某些制造车间的霉菌污染问题，我们与CMO合作调查和补救此类污染问题，而其他制造车间的生产仍在继续。因为我们的T细胞免疫治疗产品和候选产品是从第三方捐赠者的血液中收集的细胞制造的，所以制造过程受第三方捐赠者材料的可用性的影响。开发可以商业化的产品的过程可能特别具有挑战性，即使事实证明它们是安全有效的。这些产品和候选产品的制造涉及复杂的过程。其中一些过程需要专门的设备和高技能和训练有素的人员。考虑到在整个制造过程中保持无菌条件的需要，这些产品和候选产品的制造过程将容易受到额外风险的影响。无论是供体材料还是制造过程中使用的材料中的病毒或其他病原体的污染，或微生物材料在该过程中的任何一点进入，都可能导致受污染或无法使用的产品。在用于生产用于生产产品和候选产品的病毒试剂的重组病毒试剂生产系统中也可能出现病毒污染物。这些类型的污染可能会导致产品制造的延迟，从而可能导致我们候选产品的开发延迟。这些污染物还可能增加不良副作用的风险。此外，我们的同种异体产品最终由许多单独的细胞中间体或细胞产品批次组成，每个批次都有不同的人类白细胞抗原特征。因此，选择和分配用于患者治疗的适当细胞产品批次需要临床操作、供应链和质量保证人员之间的密切协调。

任何影响我们或我们的CMO对我们的产品和候选产品的制造业务的不利发展都可能导致批次故障、库存短缺、发货延迟、产品撤回或召回或我们药品供应的其他中断，这可能会延误我们候选产品的开发或我们向包括Pierre Fabre在内的商业合作伙伴供应产品的能力。我们还可能不得不注销库存，因供应不符合规格的药品而产生其他费用和支出，采取代价高昂的补救措施，或寻求更昂贵的制造替代方案。无法满足对我们的产品和候选产品的需求可能会损害我们的声誉和我们产品在医生、医疗保健付款人、患者或支持我们产品开发努力的医疗社区(包括医院和门诊诊所)中的声誉。

在我们的CMO工厂生产的候选产品延迟获得监管批准可能会推迟我们的开发计划，从而限制我们创造收入的能力。

ARC内部的研发、工艺和分析开发实验室以及我们在科罗拉多州奥罗拉的工厂目前支持我们的临床前和中期/后期开发活动。我们的CMO设施正在为候选产品进行特定产品认证，以支持临床开发和商业生产认证活动。如果在我们的CMO工厂生产候选产品的适当监管批准被延迟，我们可能无法生产足够数量的候选产品，这将限制我们的开发活动和增长机会。

除了“与我们对第三方的依赖有关的风险”中描述的类似制造风险外，我们的设施和我们CMO的设施将接受FDA、EMA或其他类似监管机构的持续定期检查，以确保符合cGMP和GTP。如果我们或我们的合作伙伴未能遵守并记录遵守这些法规或其他法规要求，可能会导致临床或将来用于商业用途的产品供应出现重大延误，可能导致临床研究终止或搁置，或者可能延迟或阻止我们候选产品的商业营销申请的提交或批准。我们还可能在以下方面遇到问题：

不遵守适用的法规也可能导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、要求暂停或搁置我们的一项或多项临床研究、监管机构未能批准我们的候选产品上市、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品、运营限制和刑事起诉，所有这些都可能损害我们的业务。

开发先进的制造技术和过程控制是昂贵、耗时的，而且需要充分利用我们或我们的CMO的设施。未能推进制造技术和工艺控制可能会导致我们的候选产品延迟获得批准。如果没有进一步的投资，制造技术的进步可能会使制造我们候选产品的设施和设备不足或过时。

我们产品组合中的许多候选产品，如果得到适用的监管机构的批准，可能需要大量的商业供应来满足市场需求。在这些情况下，我们可能需要在最初的生产水平上增加或“放大”生产过程中的一个重要因素。如果我们无法做到这一点，或者如果扩大规模的成本对我们来说在经济上不可行，或者我们找不到第三方供应商，我们可能无法生产足够数量的候选产品来满足未来的需求。

如果我们CMO的一个或多个设施被损坏或摧毁，或者这些设施的生产因其他原因中断，我们的业务将受到负面影响。

如果我们CMO的任何制造设施或任何此类设施中的设备被损坏或摧毁，我们可能无法迅速或廉价地更换此类制造能力或根本无法更换。如果临时或长期的运营中断或设施或其设备的损失，我们可能无法在维持供应所需的时间内将生产转移给另一第三方。即使我们可以将生产转移到另一方，转移也可能是昂贵和耗时的，特别是因为新工厂需要遵守必要的监管要求，或者在销售在该工厂生产的任何产品之前可能需要监管部门的批准。这样的事件可能会推迟我们的临床研究或减少我们的商业产品收入。

目前，我们为我们的财产损失提供保险，并支付业务中断和研发恢复费用。然而，我们的保险覆盖范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。如果我们当前的制造设施或工艺发生灾难性事件或故障，我们可能无法满足我们对候选产品的要求。

与我们对第三方的依赖相关的风险

维持临床和商业时间表依赖于我们的端到端供应链网络来支持制造；如果我们遇到第三方供应商或CMO的问题，我们可能会推迟我们产品和候选产品的开发和/或商业化。

我们依赖我们的CMO或我们的合作伙伴目前生产我们的产品和候选产品，并获取在我们的产品和候选产品的制造或测试中并入或使用的材料。我们的CMO或合作伙伴不是我们的员工，除了根据我们与CMO或合作伙伴的协议向我们提供的补救措施外，我们无法直接控制他们是否投入足够的时间和资源(包括经验丰富的员工)来制造我们正在进行的临床、非临床和临床前项目的供应。我们的产品和候选产品的CMO需要准备好接受与我们的监管备案相关的审批前检查，我们不能确定我们是否能够通过此类检查为他们提供足够的支持，也不能确定他们是否会成功通过任何此类检查。

为了满足我们对临床和商业材料的预期供应需求，以支持我们的活动，我们需要将这些材料的制造转移到CMO，以通过监管部门的批准和我们下一代CAR T计划产生的候选产品或任何其他候选产品的商业制造来支持我们的活动。无论在哪里生产，我们都需要与关键原材料或试剂的供应商发展关系，扩大生产规模，并证明这些设施生产的材料与以前生产的材料具有可比性。转移制造流程、分析方法和专门技术是复杂的，涉及审查和纳入可能随着时间推移而演变的有文件记录和无文件记录的过程。

此外，将生产转移到不同的设施可能需要利用新的或不同的工艺来满足特定设施的具体要求。我们预计还需要进行更多的可比性工作，以支持某些制造工艺和工艺改进的转移。在完成旨在证明以前生产的材料与我们或我们的CMO产生的材料的可比性的研究(和相关评估)完成之前，我们不能确定所有相关的技术诀窍和数据已充分纳入制造过程。

如果我们或我们的CMO不能成功地转移和生产可比较的产品和候选产品，我们进一步开发和制造我们的产品和候选产品的能力可能会受到负面影响。

我们可能仍然需要为我们的一些产品和候选产品寻找额外的CMO来继续生产供应。鉴于我们制造工艺的性质，拥有生产我们候选T细胞免疫疗法产品所需技能和能力的CMO以及用于生产此类产品的关键中间体或试剂的数量有限。如果我们目前使用的CMO无法规模化生产，或者我们在其他方面遇到任何问题，我们还没有确定替代供应商。

我们依靠我们的CMO和制造网络来生产我们的产品和候选产品。我们对这些产品和候选产品的供应和保持库存的能力取决于这些设施的不间断和高效运行，这可能会受到设备故障、未能满足监管或cGMP要求、劳动力或原材料短缺、公共卫生流行病、自然灾害、电力故障、网络攻击和许多其他因素的不利影响。如果我们遇到任何制造或供应链方面的困难，我们可能无法满足对我们的产品和产品候选的需求。

细胞疗法的制造由FDA和世界各地类似的监管机构进行复杂和严格的监管，尽管存在具有必要的制造和监管专业知识和设施的替代第三方供应商，但安排替代供应商、将制造程序和分析方法转移给这些替代供应商并证明这些新供应商生产的材料具有可比性可能是昂贵的，并且需要大量时间。任何产品、候选产品或中间体的新制造商都将被要求符合适用的法规要求。这些制造商可能无法以成本或足够的数量制造我们的产品和候选产品，或无法及时完成我们候选产品的开发或制造商业上成功的产品。如果我们无法安排替代的第三方制造来源，或无法以商业合理的条款或及时这样做，我们可能无法完成我们候选产品的开发，或营销或分销这些产品。此外，如果FDA或类似的监管机构不同意我们对这些材料的候选产品规格和可比性方法或评估，监管机构可能会要求我们进行额外的研究，包括衔接可比性测试，我们候选产品的进一步临床开发或商业推出可能会大大推迟。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造产品和候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖第三方的法规遵从性和质量保证，第三方制造商没有维持财政资源来履行制造协议规定的义务的可能性，第三方由于我们无法控制的因素而违反制造协议的可能性，包括未能按照我们的规格制造我们的候选产品或我们或我们的合作伙伴最终可能商业化的任何产品，挪用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术，第三方没有在我们的候选产品上投入足够的时间或资源的可能性，或者我们或我们的合作伙伴最终可能根据其业务优先级将其商业化的任何产品，第三方被另一方收购并更改其业务优先级的可能性，以及第三方根据其自身的业务优先级在对我们造成代价或损害的时间终止或不续订协议的可能性。例如，CRL MSA将于2024年3月31日到期。虽然我们正在与CRL就新的商业制造协议进行积极谈判，但不能保证我们将能够以对我们有利或我们可以接受的条款或根本不能保证与CRL达成新的商业药品供应协议。如果批准，签订新的商业制造协议和/或进一步延长当前CRL MSA的任何延迟都可能推迟我们的产品和候选产品的开发和商业化。此外，如果我们不能以可接受的条款与CRL签订新的商业制造协议，或者根本不能，我们将不得不探索生产我们的产品和候选产品的其他选择，这可能会损害我们的业务。如果富士胶片没有充分履行其在富士胶片MSA下的义务，或者没有在我们的产品或候选产品上投入足够的时间或资源，我们的运营，包括我们产品的商业化，可能会受到不利影响。同样，如果CRL没有充分履行CRL MSA规定的义务，或者没有在我们的产品或候选产品上投入足够的时间或资源，我们的运营，包括我们产品的商业化，可能会受到不利影响。我们还对产品和服务有不可取消的最低购买承诺在我们与我们的CMO的某些协议中，如果我们没有履行这些最低购买承诺，我们将需要向这些CMO支付适用的最低购买承诺与我们在给定时期内实际购买的产品和服务之间的差额。此外，FDA和其他监管机构要求我们的候选产品以及我们或我们的合作伙伴最终可能商业化的任何产品都必须按照cGMP、CGTP和类似的监管管辖标准生产。除其他外，这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。FDA或类似的外国监管机构也可以随时实施新的标准，或者改变他们对产品制造、包装或测试的现有标准的解释和执行。我们对制造商遵守这些法规和标准的控制有限，尽管我们监控我们的制造商，但我们依赖他们提供诚实和准确的信息。我们的第三方制造商未能遵守cGMP或CGTP或未能扩大制造流程，包括未能及时交付足够数量的候选产品

这种方式可能会导致我们的任何候选产品延迟或无法获得监管部门的批准。此外，此类失败可能成为FDA发出警告信、撤回先前授予我们的候选产品的批准或采取其他监管或法律行动的依据，包括召回或扣押候选产品的外部供应、完全或部分暂停生产、暂停正在进行的临床研究、拒绝批准待定申请或补充申请、拘留或产品、拒绝允许产品进出口、禁令或施加民事和刑事处罚。

我们依赖第三方供应商和测试实验室提供用于生产或测试我们的产品和候选产品的关键材料。供应商关系的任何重大中断都可能损害我们的业务。为正在进行的临床研究提供候选产品方面的任何重大延误，都可能大大推迟我们临床研究、产品测试的启动或完成，以及我们候选产品的潜在监管批准。如果无法购买原材料或组件或无法满足批准的规格，我们的产品和候选产品的商业发布可能会推迟，或者可能会出现供应短缺，这可能会削弱我们从销售我们的产品和候选产品中获得收入的能力。

我们依赖皮尔法伯在全球（包括美国）推广tab-cel（Ebvallo在欧盟和英国）。皮尔法伯未能履行其合同、监管或其他义务可能会对我们的业务以及我们在HCRx协议下的义务产生不利影响。

我们已就Tab—cel（欧盟和英国的Ebvallo）在全球范围内针对EB病毒阳性癌症签署了A & R商业化协议，并正在就A & R商业化协议中预期的某些附属协议的修订进行谈判，以进一步推进我们与Pierre Fabre的合作关系。A & R商业化协议于二零二三年十二月完成。因此，我们完全依赖Pierre Fabre进行销售和商业化，包括定价和报销谈判，tab—cel。我们根据A & R商业化协议可能收到的任何里程碑和特许权使用费的时间和金额，以及tab—cel的商业成功，将取决于Pierre Fabre的努力、资源分配、定价和补偿谈判以及tab—cel的成功商业化。

根据A&R商业化协议的条款，如果我们获得美国BLA对EBV+PTLD患者Tabcel的批准，我们必须将BLA转让给Pierre Fabre。皮埃尔·法布雷将负责获得所有其他监管批准，并维护所有监管批准。我们将依赖Pierre Fabre遵守众多和不同的法规要求，如果适用，管理制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、不良事件报告、安全监控、进出口、广告、促销、记录保存和安全和其他上市后信息的报告。我们无法控制皮埃尔·法布雷的个人努力，如果皮埃尔·法布雷的表现不像预期的那样，我们终止A&R商业化协议的能力有限。如果Pierre Fabre未能投入足够的时间和精力来遵守监管要求，并维持美国的BLA(如果获得批准)、欧盟和英国的营销授权和其他监管批准和/或履行其对我们的义务，可能会对我们的财务业绩和运营以及我们在HCRx协议下关于初始地区的义务产生不利影响。

我们还依赖Pierre Fabre遵守与附加领土内Tabel商业化有关的所有适用法律。如果Pierre Fabre未能投入足够的时间和精力将Tabcel商业化；未能履行他们对我们的义务，包括未来的特许权使用费和里程碑付款；未能在发生危机时充分部署业务连续性计划；和/或未能令人满意地解决与我们的重大分歧或解决其他因素，可能会对我们的财务业绩和运营产生不利影响。此外，如果皮埃尔·法布雷在履行对我们的义务期间违反或被指控违反任何法律或法规，我们可能会遭受财务和声誉损害或其他负面后果，包括可能的法律后果。

A&R商业化协议或附属协议的任何终止、违约或到期，都可能对我们的财务状况以及我们在HCRx协议下关于初始地区的义务产生重大不利影响，因为这会减少或取消我们获得费用、里程碑和特许权使用费的权利。在这种情况下，我们可能需要付出更多努力，并产生与转让监管批准和Tabel商业化相关的额外成本。或者，我们可以尝试确定新的商业化合作伙伴并与其进行交易，但不能保证我们能够找到合适的合作伙伴，或按照类似A&R商业化协议的条款或对我们有利的条款进行交易。

我们可能没有意识到我们未来可能形成的战略联盟的好处，或者未来潜在的产品收购或许可的好处。

我们可能希望建立更多的战略联盟、商业化伙伴关系、创建合资企业或合作、与第三方签订许可协议或收购产品或业务，在每一种情况下，我们都认为这将补充或扩大我们现有的业务。这些关系或交易，或类似的关系，可能需要我们招致非经常性和其他

费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，降低作为关系主题的产品的潜在盈利能力，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻求适当的战略联盟和交易方面，我们面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂，即使我们希望这样做，也不能保证我们能够达成其中任何一项交易。此外，我们为未来的候选产品和计划建立战略联盟或其他替代安排的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品和计划可能被认为处于协作努力的早期开发阶段，第三方可能不认为我们的候选产品和计划具有展示积极收益/风险概况所需的潜力。与我们的候选产品相关的新战略联盟协议的任何延误也可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场。此外，任何已建立的战略联盟协议的终止将终止我们根据相关协议可能获得的任何潜在未来资金，我们将不得不寻找新的合作伙伴进行开发或商业化，削减或放弃该开发或商业化，或承担相关产品的开发和商业化并提供资金。如果我们寻找新的合作伙伴，但无法以可接受的条件这样做，或者根本没有足够的资金自己进行产品的开发或商业化，我们将不得不探索其他战略选择，包括减少或放弃可能损害我们业务的开发或商业化。例如，自2022年7月31日起，我们根据《终止、修订和计划转让协议》(拜耳终止协议)终止了与拜耳的协议。

如果我们许可产品或收购业务，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现这些交易的好处。我们不能确定，在收购或许可之后，我们是否会实现证明这笔交易合理的财务或战略结果。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们的候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们成功地将我们的候选产品商业化和有效竞争的能力可能会受到不利影响。

我们依靠专利、商标、商业秘密和保密协议的组合来保护与我们的技术、产品和候选产品相关的知识产权，这些专利、商标、商业秘密和保密协议都是我们拥有或拥有的，或者是由我们的合作伙伴拥有或拥有的。当我们提到我们的技术、发明、专利、专利申请或其他知识产权时，我们指的是我们拥有或拥有的权利以及我们许可的权利，其中许多对我们的知识产权保护和我们的业务至关重要。例如，我们从合作伙伴那里获得许可的产品、候选产品和平台技术主要受我们许可的合作伙伴的专利或专利申请以及保密技术和商业秘密的保护。如果我们所依赖的知识产权没有得到充分的保护，竞争对手可能会使用我们的技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势。

发明的可专利性以及生物技术领域专利的有效性、可执行性和范围是不确定的，因为它涉及复杂的法律、科学和事实考虑，而且近年来一直是重大诉讼的主题。此外，美国专利商标局(USPTO)和非美国专利局在授予专利时应用的标准并不总是统一或可预测的。例如，关于生物技术专利中允许的专利标的或权利要求的范围，没有全球统一的政策。

不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的先前技术为我们所知，或在进行搜索的情况下已经找到。我们可能不知道现有技术可以用来使已发布的专利无效或阻止未决的专利申请作为专利发布。也可能存在我们知道但我们不认为会影响我们其中一项专利或专利申请的权利要求的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响该权利要求的有效性或可执行性。由于这些和其他因素，我们的专利申请可能无法导致颁发的专利涵盖我们的产品和在美国或其他国家/地区的候选产品。

即使专利已经或确实从专利申请中成功发布，即使这些专利涵盖我们的产品和候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致这些专利被缩小、无效或被认定为不可执行。不能保证如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行。

即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请或其他知识产权也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的产品和候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的声明进行设计。存在这样一种可能性，即其他人将在独立的基础上开发与我们的产品和产品具有相同效果的产品

并且不侵犯我们的专利或其他知识产权，或者其他人将围绕我们已经发布的涵盖我们的产品和产品候选的专利的权利要求进行设计。如果我们的专利和专利申请对我们的产品和候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会危及我们将我们的产品和候选产品商业化的能力，并阻止公司与我们合作。

我们还可能希望向拥有知识产权的第三方寻求许可，该许可可能有助于为我们的产品和候选产品提供排他性，或提供以不受限制的方式开发候选产品和将其商业化的能力。不能保证我们能够以商业上合理的条款从这样的第三方那里获得许可，或者根本不能保证。

此外，美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。

我们和我们的合作伙伴已经提交了多项专利申请，涵盖我们的产品和候选产品，或者使用或制造这些候选产品的方法。我们不能保证就这些未决的专利申请将授予哪些专利(如果有的话)、最终颁发的任何此类专利的广度，或者任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，因此我们不能确定我们或我们的合作伙伴是第一个提交与产品或候选产品相关的专利申请的公司。我们或我们的合作伙伴也可能卷入与我们的专利有关的诉讼，包括专利侵权诉讼、干扰或派生诉讼、反对和各方间以及向美国专利商标局、欧洲专利局和其他非美国专利局提出的授权后审查程序。

即使获得授权，专利的寿命也是有限的。在美国，专利的自然失效通常发生在申请20年后。尽管如果满足某些条件，可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们在临床研究中或在获得监管批准方面遇到延误，我们可以独家销售我们的任何产品和受专利保护的产品的时间段如果获得批准，可能会缩短。即使获得了涵盖我们产品和候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们也可能容易受到来自生物相似产品的竞争，因为我们可能无法阻止竞争对手以与我们候选产品相似或相同的产品进入市场。

此外，导致我们某些特许专利权和技术的研究是由美国政府资助的。因此，政府对这些专利权和技术拥有一定的权利。当在政府资助下开发新技术时，政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权政府为美国或代表美国实施发明的非独家许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们所依赖的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的先行权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则政府可以行使其游行权利。此外，我们对由政府资助的研究产生的任何发明的权利可能会受到在美国制造体现这些发明的产品的某些要求的约束。

如果我们因侵犯第三方知识产权而被起诉，由此产生的诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻碍或推迟我们或我们合作伙伴的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们和我们的合作伙伴不侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，有大量的诉讼和其他对抗性诉讼，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，包括专利侵权诉讼、干扰或派生诉讼、反对和各方间以及在美国专利商标局和非美国专利局进行的授权后审查程序。在我们正在开发的领域中存在大量美国和非美国颁发的专利以及第三方拥有的未决专利申请，并可能开发我们的产品和候选产品。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的产品和候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加，因为包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的或可预测的。

第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出侵权索赔，声称我们未经授权使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的产品或候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请对材料、配方、制造方法或治疗方法提出了要求。例如，涉及我们产品和候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的，因为这些申请通常在提交日期后的一段时间内保持保密。即使是已经公布的未决专利申请，包括我们知道的一些专利申请，也可能在以后进行修改，以涵盖我们的产品和候选产品，或它们的使用或制造。此外，我们可能已经分析了我们认为与我们的活动相关的第三方专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的任何产品和候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会获得已发布的索赔，包括我们认为无关的专利，这可能会阻碍我们的努力，或可能导致我们的任何产品、候选产品或我们的活动侵犯他们的索赔。

如果我们或我们的合作伙伴被起诉侵犯专利，我们需要证明我们的候选产品、产品和方法要么没有侵犯相关专利的专利主张，要么专利主张无效，而我们可能无法做到这一点。证明专利无效是很困难的，即使我们在相关诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们管理人员和科学人员的时间和注意力可能会从其他活动中转移出来。如果有管辖权的法院持有任何已颁发的第三方专利，涵盖我们的材料、配方、制造方法或治疗方法的各个方面，我们可能会被迫(包括通过法院命令)停止开发、制造或商业化相关产品或候选产品，直到相关专利到期。或者，我们可能希望或被要求获得该第三方的许可，以便使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权产品或候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可证，或者根本无法获得。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得获得许可的相同知识产权的访问权。

我们可能面临挪用第三方机密信息或商业秘密的指控。如果我们被发现盗用了第三方的商业秘密，我们可能会被阻止进一步使用这些商业秘密，这可能会限制我们开发我们的候选产品的能力。

无论结果如何，对知识产权索赔的辩护可能都是昂贵和耗时的。因此，即使我们最终胜诉，或在最终判决之前达成和解，任何诉讼都可能给我们带来大量意想不到的费用。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。在任何知识产权诉讼过程中，可能会公开宣布听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序，这些宣布可能会对我们的产品、候选产品、程序或知识产权的感知价值产生负面影响。如果针对我们的知识产权索赔成功，我们可能不得不支付巨额损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费(如果我们被发现故意侵犯专利)，或者重新设计我们的侵权产品和候选产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。除了支付金钱赔偿外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，对我们提出索赔的当事人可能会获得禁令或其他衡平法救济，这可能会对我们的业务行为施加限制。我们也可以选择签订许可协议，以便在诉讼之前解决专利侵权索赔，这些许可协议中的任何一项都可能要求我们支付版税和其他可能高额的费用。由于上述所有情况，任何实际或威胁的知识产权索赔都可能阻止我们或我们的合作伙伴开发或商业化产品或候选产品，或迫使我们停止某些方面的业务运营。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在全球所有国家对我们的所有产品和候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用将高得令人望而却步。我们在美国以外的某些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，某些外国的法律对知识产权的保护程度不同于美国的法律。因此，我们和我们的合作伙伴可能无法阻止第三方在美国以外的国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的侵权产品。竞争对手可以在我们尚未获得专利保护或我们在相关专利下没有独家权利的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并且可能向我们和我们的合作伙伴拥有专利保护但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些侵权产品可能会在我们或我们的合作伙伴没有颁发专利或我们在相关专利下没有独家权利的司法管辖区与我们的产品和候选产品竞争，或者我们的专利主张和其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们进行竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能会使我们和我们的合作伙伴难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们知识产权的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们或我们的合作伙伴提出索赔。我们或我们的合作伙伴可能不会在我们或我们的许可人发起的任何诉讼中获胜，即使我们或我们的许可人胜诉，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。

我们已经从我们的合作伙伴那里获得了相当大一部分知识产权的许可。如果我们违反了与这些合作伙伴的任何许可协议，我们可能会失去继续开发和潜在商业化我们的一个或多个候选产品的能力。

根据与合作伙伴的许可协议，我们拥有权利，包括对我们的业务非常重要的MSK和QIMR Berghofer。我们的发现和开发平台在一定程度上是围绕着从我们的合作伙伴那里获得的专利权而建立的。根据我们现有的许可协议，我们有多种义务，包括与开发和商业化活动有关的尽职义务、实现某些里程碑时的付款义务以及产品销售的特许权使用费。如果我们与我们的交易对手之间就我们在这些许可协议下的权利或义务存在任何冲突、争议、分歧或不履行的问题，包括由于我们未能履行尽职调查或付款义务而引起的任何冲突、争议或分歧，我们可能需要支付损害赔偿金，我们的交易对手可能有权终止受影响的许可。终止与我们的合作伙伴之一的任何许可协议将对我们在药物发现和开发工作中利用受该许可协议约束的知识产权的能力、我们对一个或多个受影响的产品和候选产品达成未来合作、许可和/或营销协议的能力以及我们或我们的合作伙伴将受影响的产品和候选产品商业化的能力产生重大不利影响。此外，这些许可协议中任何一项下的分歧可能会损害我们与合作伙伴的关系，这可能会对我们业务的其他方面产生负面影响。

我们可能会卷入诉讼以保护或执行我们的知识产权，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的，并对我们业务的成功产生重大不利影响。

第三方可能侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。我们的专利申请不能针对实践这些申请中所要求的技术的第三方执行，除非和直到专利从申请中颁发，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。在未来，我们或我们的合作伙伴可以选择启动法律程序，以强制或捍卫我们或我们合作伙伴的知识产权，保护我们或我们合作伙伴的商业秘密，或确定我们知识产权的有效性或范围。我们或我们的合作伙伴对被认为侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们或我们的合作伙伴提出反诉，声称我们或我们的合作伙伴侵犯了他们的知识产权或我们的知识产权无效。

由第三方引起、由我们或我们的合作伙伴提起、或由USPTO或任何非美国专利机构提起的干扰或派生程序可能是确定与我们的专利或专利申请有关的发明或发明权事项的优先权所必需的。我们或我们的合作伙伴也可能参与其他程序，如复审或异议程序，各方间在美国专利商标局或其外国同行中与我们的知识产权或其他人的知识产权有关的审查、授权后审查或其他授权前或授权后程序。这些诉讼中的任何不利结果都可能要求我们或我们的合作伙伴停止使用相关技术并将我们的产品和候选产品商业化，或者试图从胜利方那里获得许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们或我们的合作伙伴提供许可(如果提供任何许可)，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的许可方获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问许可给我们或我们的许可方的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的产品和候选产品。

任何知识产权诉讼都可能既昂贵又耗时。与我们或我们的合作伙伴相比，我们或我们合作伙伴在这些诉讼中的对手可能有能力投入更多的资源来起诉这些法律行动。因此，尽管我们或我们的合作伙伴做出了努力，但我们或我们的合作伙伴可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权，特别是在法律可能没有像美国那样充分保护我们权利的国家。即使我们在相关诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们管理人员和科学人员的时间和注意力可能会被转移到其他活动上。如果我们被发现故意侵犯了一项专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利全部或部分无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。不利的一面

任何诉讼程序的结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘地解释的风险。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。

如果我们无法保护我们的商业秘密和其他专有信息的机密性，我们的技术价值可能会受到重大不利影响，我们的业务可能会受到损害。

除了寻求专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程，以及我们的技术、发现和开发过程中涉及专利不包括的专有技术、信息或技术的其他要素。我们从合作伙伴那里获得许可的T细胞免疫疗法候选产品和平台技术主要作为机密技术和商业秘密受到保护。第三方对我们机密专有信息的任何披露或挪用都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，包括使他们能够开发与我们的候选产品基本相似或具有竞争力的产品并将其商业化，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和工艺，部分是通过与我们的员工、顾问、CMO以及外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议和发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息。尽管我们采取合理措施保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商或外部科学顾问可能会有意或无意地将我们的商业秘密或机密、专有信息泄露给竞争对手。此外，竞争对手可能会以其他方式获取我们的商业秘密，或独立开发基本上相同的信息和技术。如果我们的任何机密专有信息由竞争对手合法获取或独立开发，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。

强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，某些国家/地区的法律对商业秘密等专有权利的保护程度或方式与美国法律不同。挪用或未经授权向第三方披露我们的商业秘密可能会损害我们在市场上的竞争优势，并可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

与我们的产品和候选产品商业化相关的风险

我们的商业成功取决于我们的产品和候选产品在医生、患者、医疗保健付款人和医疗社区(包括医院和门诊诊所)中获得广泛的市场接受度(如果获得批准)。

即使我们或我们的合作伙伴对我们未来可能开发或收购的任何候选产品获得监管部门的批准，该产品也可能无法获得医生、医疗保健付款人、患者或支持我们产品开发努力的医疗社区(包括医院和门诊诊所)的市场接受。市场对我们的任何产品和我们获得批准的候选产品的接受程度取决于许多因素，包括：

即使我们或我们的合作伙伴能够将我们的产品和候选产品商业化，在我们的合作伙伴寻求将我们的产品商业化的美国和其他国家/地区，产品可能无法从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，这可能会损害我们的业务。

我们成功地将任何产品商业化的能力在一定程度上将取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。

政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物并建立报销水平。医疗保健行业的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人继续通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来支持控制成本的举措。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。除了获得监管批准所需的数据外，第三方付款人还可能寻求额外的临床证据，在为特定患者群体覆盖我们的产品之前，证明这些患者的临床益处和价值。我们不能确保我们的合作伙伴商业化的任何产品都有覆盖范围和足够的报销，如果有报销，报销水平是多少。在美国等一些国家，更多的成本从支付者转移到患者身上也是一种趋势，更高的患者自付费用或其他行政负担可能会导致患者或医疗保健专业人员的需求减少。在充满挑战的经济环境下，情况可能尤其如此。承保范围和报销可能会影响我们获得监管批准的任何产品或候选产品的需求或价格，并最终影响我们的合作伙伴成功将我们获得监管批准的任何产品或候选产品商业化的能力。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付任何药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，可能只是暂时的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律放松，药品的净价格可能会降低。药品的承保和报销政策可能因付款人而异，因为美国第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策。美国的第三方付款人在制定自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险保险政策和支付限制。确定承保范围和报销的过程通常既耗时又昂贵，这将要求我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证获得承保或足够的报销。目前很难预测政府当局和第三方付款人将就我们药品的保险和报销做出什么决定。我们的合作伙伴无法迅速从政府资助和私人支付人那里获得我们开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集所需资本的能力和我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

当前和未来的立法，包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得监管部门对我们候选产品的批准的难度和成本，并影响我们产品和候选产品的价格。

管理新药产品的监管审批、覆盖范围、定价和报销等方面的法规因国家而异。在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的监管审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们成功销售任何我们获得监管批准的产品和候选产品的能力。特别是，2010年3月，经《医疗保健和教育协调法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，统称为《平价医疗法案》(ACA)颁布，极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司提供资金的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。除其他事项外，《平价医疗法案》及其实施条例针对某些药品和生物制品(包括我们的候选产品)采用了一种新的方法来计算制造商在联邦医疗补助药品退税计划下所欠的退税，增加了医疗补助药品退税计划下制造商所欠的最低医疗补助退税，将医疗补助药品退税计划扩大到使用在医疗补助管理的医疗机构登记的个人的处方，要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税金，为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》等法案为美国国会制定了削减开支的措施。这包括2013年4月生效的每财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少2%。由于新冠肺炎疫情的影响，2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停了这一降幅，2022年4月1日至2022年6月30日期间降幅降至1%。2%的减税幅度随后恢复，并自2022年6月30日起生效，除非国会采取额外行动，否则将一直有效(2030年上半年和2030年下半年分别再减税2.25%和3%，以抵消新冠肺炎暂停的影响)。2013年1月，2012年颁布了《美国纳税人救济法》，除其他外，进一步减少了向包括医院和门诊诊所在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。

ACA的许多要素受到了司法和国会的挑战，联邦政府的行政和立法部门都在努力废除或取代ACA的某些方面。虽然美国国会尚未通过全面的废除立法，但它已经制定了法律，修改了ACA的某些条款，例如从2019年1月1日起取消对不遵守ACA个人购买医疗保险的规定的处罚，并取消某些强制收费的实施。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对该法律提出的法律挑战，理由是，如果没有个人授权，整个ACA是违宪的。最高法院驳回了这起诉讼，但没有就各州合宪性论点的是非曲直做出裁决。此外，爱尔兰共和军于2022年8月签署成为法律，延长了对通过ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴。最初作为美国救援计划法案的一部分通过的增强补贴，现在被延长到2025年。未来，可能会对ACA提出更多挑战和/或修正案。目前尚不清楚拜登政府未来的诉讼和医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和医疗服务的其他付款人继续努力控制或降低医疗成本，包括实施价格控制，可能会对我们的产品和我们获得监管批准的候选产品的需求以及我们为我们的产品设定我们认为公平的价格的能力产生不利影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

例如，2023年4月，欧盟委员会通过了一项内容广泛的新指令和新法规提案。如果成为法律，这项建议将修改和取代现有的一般制药立法。这一变化可能会给制药业带来重大变化。特别是，预计新的指令和条例如果成为法律，将影响为医药产品提供监管保护的期限，包括监管数据保护(也称为“数据独占性”)、向孤儿医药产品提供的市场排他性，以及符合孤儿指定的条件。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者美国或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化对监管部门的批准有什么影响

我们的产品和候选产品，如果有的话，可能是。在美国、欧盟和其他潜在的重要市场，我们的产品和候选产品、政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致某些产品在某些市场的平均售价较低。在美国，国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。例如，2021年的综合拨款法案包括几项药品价格报告和透明度措施，例如对某些联邦医疗保险计划开发工具以实时显示联邦医疗保险D部分处方药福利信息的新要求，以及要求团体和医疗保险发行者向卫生和公共服务部部长、劳工部部长和财政部长报告药房福利和药品成本的信息。此外，爱尔兰共和军还允许联邦医疗保险：从2026年开始，为联邦医疗保险B部分和D部分覆盖的某些药品和生物制品设定“最高公平价格”；从2023年开始，惩罚那些在联邦医疗保险B部分和D部分覆盖的产品涨价快于通货膨胀的制药公司；从2025年开始，CMS还采取措施实施IRA，包括：2023年6月30日，发布指导意见，详细说明2023年至2024年期间进行的第一轮价格谈判的要求和参数，这些产品受将于2026年生效的“最高公平价格”条款约束；2023年8月29日，发布接受价格谈判的10种药品的初始清单；2023年11月17日，发布了指导意见，概述了在适用产品的折扣将低于Medicare Part D制造商折扣计划所要求的分阶段期间，识别某些有资格参与的制造商的方法；并于2023年12月14日发布了48种Medicare Part B产品的清单，这些产品在2024年1月1日至2024年3月31日期间根据IRA的通胀回扣条款调整了共同保险率。虽然爱尔兰共和军强加的药品定价条款将如何影响更广泛的制药业仍有待观察，但几家制药商和其他行业利益相关者挑战了这项法律，包括通过起诉美国卫生与公众服务部、美国卫生与公众服务部部长CMS和CMS署长，挑战IRA药品价格谈判条款的合宪性和行政执行。

美国也出现了与药品定价相关的行政事态发展。例如，2022年2月2日，拜登政府表示继续致力于癌症登月倡议，该倡议最初于2016年启动。政府在声明中指出，该倡议的新目标包括解决不平等问题，以确保更广泛地获得尖端癌症疗法，并投资于强有力的新治疗渠道。2022年9月12日，总裁·拜登发布行政命令，推动生物技术和生物制造创新。该命令指出，拜登政府将通过几种方法支持医疗保健领域生物技术和生物制造的进步，并指示卫生与公众服务部在命令发布后180天内提交一份报告，评估如何利用生物技术和生物制造实现医学突破，减轻总体疾病负担，并改善健康结果。2022年10月14日，总裁·拜登发布了一项关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示卫生与公众服务部部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。该行政命令还指示卫生与公众服务部秘书在该行政命令发布之日起90天内提交一份报告，说明任何可能导致降低常用药物费用分担和支持促进高质量护理的按价值付费的模式。最近，2023年2月14日，卫生与公众服务部发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，其中包括选择三种潜在的药物可负担性和可获得性模型，由CMS创新中心进行测试。具体地说，该报告涉及：(1)允许D部分赞助商建立“高价值药物清单”，将某些常见仿制药的最高共同支付金额设定为2美元；(2)以医疗补助为重点的模式，将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系，从而为某些细胞和基因治疗药物达成基于多个州结果的协议；以及(3)调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额的模式，以推进新疗法的开发。2023年8月29日，CMS发布了一份初步清单，其中包括10种需要进行价格谈判的药品。这一谈判进程将在2023年至2024年期间进行，并产生从2026年开始生效的最高价格。虽然《降低通货膨胀法案》(IRA)强加的药品定价条款将如何影响更广泛的制药行业仍有待观察，但几家制药商和其他行业利益相关者已经对该法律提出了挑战，包括通过起诉美国卫生与公众服务部、美国卫生与公众服务部部长CMS和CMS署长，挑战IRA药品价格谈判条款的合宪性和行政执行。

其他拟议的行政行为可能会影响我国政府的定价责任。例如，CMS发布了修改现有医疗补助药品退税计划条例的建议。此外，与340B药品定价计划相关的法律和立法发展尚待解决，包括正在进行的诉讼，挑战针对制造商的联邦执法行动，以及最近提出和颁布的州立法。这些药品定价举措将如何影响更广泛的制药行业，仍有待观察。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量购买。州一级另一个新出现的趋势是建立处方药负担能力委员会，其中一些委员会将前瞻性地允许某些州为州政府确定为“高成本”的药品设定支付上限。此外，美国对管理型医疗保健的日益重视，以及欧盟对国家和地区定价及报销控制的日益重视，将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团、其他保险公司的规则和做法、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。

此外，新批准的保健产品的报销状态存在重大不确定性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的产品和候选产品的成本效益。如果第三方付款人不认为我们的产品和候选产品与其他疗法相比具有成本效益，则付款人可能不会在批准后将我们的产品和候选产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们认为支付水平不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

国外市场可能会实行价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在一些国家，特别是欧盟成员国和英国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。在某些国家，我们或我们的合作者可能被要求进行临床研究或其他研究，将我们的产品和候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到不利影响。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

我们面临着来自众多制药和生物技术企业，以及学术机构、政府机构和私营和公共研究机构对我们目前的产品和候选产品的竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更便宜的产品，我们的商业机会将减少或消失。此外，如果新的上游产品或治疗方案的改变降低了我们当前或未来目标疾病的总体发病率或流行率，我们的商业机会将减少或消失。如果获得相关监管机构的批准，竞争可能会减少我们的产品和候选产品的销售和定价压力。此外，我们候选产品开发的重大延误可能会使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并削弱我们的产品和候选产品的任何商业化能力。

目前还没有FDA批准的治疗EBV+PTLD的产品，除了Ebvallo之外，也没有EC批准的这一适应症的产品。然而，我们知道，一些医疗保健专业人员和机构在治疗EBV+PTLD时，根据美国和欧盟的全球医生治疗指南，使用了一些市场上的产品和疗法，如利妥昔单抗和联合化疗方案。此外，一些公司和学术机构正在开发EBV+PTLD和其他EBV驱动的疾病的候选产品，例如，Viracta Treateutics，Inc.，它正在进行一项关键的第二阶段临床研究，将Nanatinostat(以前称为Trtinostat，或VRX-3996)与抗病毒药物valganciclovir联合治疗复发/难治性EBV+淋巴瘤。

目前有六种自体CAR T疗法在美国和/或欧盟获得批准：诺华的Kymriah®(Tisagenlecleucel)，Gilead/Kite的Yescarta®(Axicabagene Cilolucel)和TecartusTM和百时美施贵宝的Brexucabagene autolucel)® (利索卡他烯)和阿贝玛(艾达卡塔烯白血球)，强生和传奇生物TM(Ciltakabagene Autolucel)。有许多CAR介导的细胞疗法正在开发中，尽管大多数是自体的，但它们也包括同种异体和现成的细胞疗法。目前正在开发多个异基因CAR平台，方法不同，以最大限度地减少捐赠者细胞识别患者身体为异体或患者身体排斥捐赠者细胞的情况。这些方法包括使用基因编辑来移除或抑制TCR以及使用细胞类型

没有TCR。大多数临床阶段的同种异体CAR方案使用α-βT细胞作为细胞类型，T细胞受体和人类白细胞抗原的基因编辑作为首选的技术方法，然而，其他策略也在开发中，如Gamma Delta T细胞和NK细胞。这些其他方法中的一些可能具有比我们使用的方法更有利的特点，这将导致它们比我们的产品更受潜在合作伙伴或客户的青睐。根据我们未来针对的疾病(如自身免疫性疾病)，我们可能在感兴趣的适应症方面面临来自自体和同种异体CAR疗法以及其他方式(如小分子、抗体、双特异性)的竞争。

针对我们当前或未来目标疾病的许多批准或常用的药物和疗法，包括EBV+PTLD和MS，都是公认的，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物和营养补充剂是在仿制药的基础上提供的。保险公司和其他第三方付款人可以鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。我们预计，如果获得批准，我们的产品和候选产品的定价将显著高于竞争对手的仿制药。在缺乏差异化和令人信服的临床证据的情况下，定价溢价可能会阻碍我们的产品比目前批准的或常用的疗法更好地采用，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，许多公司正在开发新的治疗方法，随着我们的产品继续在临床开发，我们无法预测护理标准将成为什么。

我们的许多竞争对手或潜在竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床研究、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们大得多的市场地位、财力和专业知识，因此可能比我们拥有竞争优势。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，包括通过与大型和成熟公司的合作安排，或者如果它们被较大的公司收购。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床研究建立临床研究站点和患者注册、与CRO和CMO建立协议以及在获取技术和技术许可证方面与我们竞争，这些技术和技术许可证是对我们的计划的补充或对我们的业务有利。

由于这些因素，这些竞争对手可能会在我们获得专利保护或其他知识产权之前获得监管机构对其产品的批准，这将限制我们开发或商业化我们的候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发比我们更安全、更有效、更广泛使用和更便宜的药物，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。在我们收回开发和其他费用之前，这些明显的优势可能会使我们的候选产品过时或失去竞争力。

根据我们与Healthcare Royalty Partners达成的特许权使用费融资协议，我们受到某些合同义务的约束，如果我们未能履行这些义务，可能会受到损害索赔的约束。

2022年12月，我们与HCR Molag Fund，L.P.(HCRx)签订了一项购销协议(HCRx协议)。根据HCRx协议的条款，我们收到了3,100万美元的现金，作为我们根据A&R商业化协议从Pierre Fabre那里获得部分未来特许权使用费支付和Ebvallo在初始地区的某些里程碑的权利的代价。《HCRx协定》包含某些惯例条款和条件，包括对各方有利的陈述和保证、契约和赔偿义务。在这些条款中，有一些关于我们遵守A&R商业化协议的公约。如果发生实际或据称违反A&R商业化协议或HCRx协议的情况，我们可能会受到HCRx的损害索赔，并可能面临代价高昂的诉讼。

我们预计我们开发的候选产品将作为生物制品(生物制品)受到监管，因此它们可能会比预期的更早受到竞争。

2009年生物制品价格竞争和创新法(BPCIA)是作为《平价医疗法》的一部分颁布的，目的是为批准生物相似和可互换的生物制品建立一条简化的途径。该监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括可能根据其与批准的生物制品的相似性将生物相似物指定为“可互换”的。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在参考产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用旨在实施BPCIA的工艺，但这些工艺中的任何一种都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大不利影响。

我们认为，我们的产品和我们开发的任何根据BLA在美国被批准为生物制品的候选产品都应该有资格获得12年的排他期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

此外，批准一种与我们的产品生物相似的生物产品可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，因为它可能会显著降低投放市场的成本，并且价格可能会显著低于我们的产品。

如果我们无法与第三方达成协议来营销和销售我们的产品和候选产品，我们可能无法从销售我们的产品中获得任何收入。

为了营销任何可能被FDA和类似的外国监管机构批准的产品，我们必须与第三方签订协议来营销和销售我们的产品。不能保证我们能够与第三方达成此类协议，或以商业上合理的条件或及时地这样做。任何未能或延迟与第三方达成协议以营销和销售我们的产品，都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们不能保证我们能够找到合适的第三方来营销和销售我们的产品，或者与第三方商定对我们有利或可接受的条款，或者根本不能。如果我们无法确定并与第三方达成协议来营销和商业化我们的产品，我们可能需要探索其他战略选择，包括自己将产品商业化，并且不能保证我们自己能够成功地将产品商业化。我们可能正在与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金充足的销售和营销业务。如果没有足够的规模、适当的时机和训练有素的第三方来执行销售和营销职能，我们可能无法与这些更成熟的公司成功竞争。

我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，包括在员工基础方面，以及在成功管理我们的运营方面。

截至2023年12月31日，我们有225名员工，不包括那些受到2023年11月宣布的裁员影响的员工。2024年1月，我们宣布再次裁员约25%。我们可能会在管理我们的业务规模以支持我们的持续开发活动、我们的产品的商业化以及我们的合作伙伴对我们的候选产品的潜在商业化方面遇到困难。随着我们的发展和商业化计划和战略的不断发展，或由于未来的任何收购，我们必须继续改进我们的管理、运营、财务和其他程序和流程，以管理我们的业务规模。我们现有的管理、人员和系统可能不足以支持未来的任何增长。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

随着我们业务的扩大，我们还需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务表现和有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作以及临床前和临床研究，并招聘、培训和整合更多的管理、研究和开发、监管、制造和行政人员。我们未能完成这些任务中的任何一项，都可能阻碍我们成功地发展我们的公司。

与我们普通股所有权相关的风险

无论我们的经营业绩如何，我们的股价一直并可能继续波动，可能会下跌。

我们的股票价格过去曾波动，预计未来将波动。从2022年1月1日至2023年12月31日，我们普通股的报告销售价格在每股0.20美元至16.93美元之间波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。尤其是在COVID—19疫情期间，生物制药公司的股票市场波动加剧。由于生物制药市场的普遍波动，投资者可能会在投资我们的普通股时经历损失。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，其中包括：

此外，整个股票市场，特别是生物技术和制药股票市场，经历了与某些公司的经营业绩往往无关的大幅波动，这导致许多公司的股价下跌。例如，关于药品定价和制药公司涨价的负面宣传已经并可能继续对生物技术和制药股票市场产生负面影响。同样，由于美国社会、政治、监管和经济条件的重大变化，或管理对外贸易和医疗保健支出和交付的法律和政策的重大变化，包括可能废除和/或取代全部或部分《平价医疗法案》，或者由于美国和外国政府的政策或其他原因导致关税和其他自由贸易限制的变化，金融市场可能会经历重大波动，这也可能对生物技术和制药类股的市场产生负面影响。这些市场波动可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

在过去，对于那些证券经历了市场价格波动时期的公司，经常会提起集体诉讼。对我们提起的任何此类诉讼都可能导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会导致我们的临床研究或我们合作伙伴的商业化努力的延迟。

我们的主要股东拥有我们相当大比例的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大控制或重大影响。

我们的主要股东拥有我们已发行普通股的很大一部分。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项的结果。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约。我们主要股东的利益可能并不总是与其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的市场价格。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。此外，在某些条件的限制下，我们普通股的某些持有者将有权要求我们提交关于他们的股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们已经登记，并打算继续登记我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。一旦我们登记了这些股票，它们就可以在发行时在公开市场上自由出售，但受到适用于附属公司的数量限制。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层预计将花费大量时间在上市公司合规计划上。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担巨额的法律、会计和其他费用。我们必须遵守交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，《萨班斯-奥克斯利法案》以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施《萨班斯-奥克斯利法案》而采纳的规则对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法，美国证券交易委员会已经并将通过其他规则和规定，例如现在适用于我们的强制性“薪酬话语权”投票要求。股东激进主义、当前的政治环境和未来监管改革的可能性可能会导致大量新的监管和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

适用于上市公司的规则和法规大幅增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。

由于我们预计在可预见的未来不会为我们的股本支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们股东潜在收益的唯一来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。为了筹集资本，我们可以出售大量普通股或可转换为或可交换为普通股的一种或多种证券。

以我们不时决定的价格和方式进行交易。这些未来发行的普通股或普通股相关证券，加上行使未偿还期权或认股权证，以及与收购或许可证内发行相关的任何额外股份(如果有)，可能会对我们的投资者造成重大稀释。这样的出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权。如果股票估值，包括我们普通股的交易价格，由于经济中断或其他因素而受到压低，这种稀释的潜在幅度将会增加。根据我们的股权激励计划，我们的薪酬委员会有权向我们的员工、非员工董事和顾问授予基于股权的激励奖励。根据我们的股权激励计划，未来授予RSU、期权和其他股权奖励以及发行普通股将导致稀释，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们的章程文件和特拉华州法律中的一些条款可能具有反收购效果，可能会阻止其他公司收购我们，即使收购对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书(公司注册证书)和修订和重述的章程(附则)以及特拉华州的法律，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益，或罢免我们目前的管理层。这些条款包括：

上述任何因素都可能使股东更难更换负责任命管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东更换或撤换目前管理层的任何尝试。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的管辖，该条款可能会阻止、推迟或阻止某人收购我们或与我们合并，无论这是否符合我们的股东的意愿或对我们有利。根据特拉华州的法律，一般来说，公司不得与任何持有其股本15%或更多的股东进行商业合并，除非持有该股本的股东已持有该股票三年，或除其他事项外，董事会已批准该交易。我们的公司注册证书或章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们的章程指定位于特拉华州的州或联邦法院作为我们与股东之间几乎所有纠纷的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的现任或前任董事、高管、股东或其他员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

本公司的附例规定，除非吾等以书面形式同意选择另一法院，否则特拉华州衡平法院将是以下事宜的唯一及排他性法院：(I)根据特拉华州法律代表吾等提起的任何衍生诉讼或法律程序；(Ii)任何声称公司现任或前任董事高管或其他雇员违反对吾等或吾等股东的受信责任的索赔的诉讼；(Iii)根据DGCL或吾等的公司注册证书或附例(两者之一)的任何规定而产生的针对吾等或吾等任何董事、高管或其他员工的索赔的任何诉讼。

(V)根据DGCL第115条的定义，提出“内部公司索赔”的任何其他诉讼。上述规定不适用于根据证券法提出的任何索赔，除非我们书面同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出索赔的任何诉讼的唯一和独家法院。

这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们任何现任或前任董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。法院是否会强制执行这些条款还存在不确定性，其他公司章程文件中类似选择的法院条款的可执行性在法律程序中受到了质疑。法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行，如果法院发现选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

我们最近获得了“较小的报告公司”和“非加速申报公司”的资格，如果我们决定只遵守适用于这类公司的某些减少的报告和披露要求，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

作为我们截至2023年6月30日的公开流通股(非关联公司持有的普通股的市值)的结果，我们有资格成为《交易法》所定义的“较小的报告公司”。此外，根据《交易法》的定义，我们是“非加速申请者”。只要我们继续作为一家较小的报告公司或非加速申报公司，我们就可以选择利用适用于其他非较小报告公司或非加速申报公司的各种报告要求的豁免，包括但不限于，豁免我们的独立注册会计师事务所根据萨班斯-奥克斯利法案第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性的要求。

如果我们选择依赖这些报告和披露豁免中的任何一项，我们向股东提供的信息将与许多其他上市公司的信息不同。此外，如果一些投资者因为选择减少未来的披露或对我们对财务报告的内部控制进行独立审查和认证而发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们普通股的市场价格可能会更加波动。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告。如果报道我们的证券或行业分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们或我们的业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

一般风险因素

我们未来的成功有赖于我们能否留住我们的行政人员，以及吸引、留住和激励合格的人员。

我们高度依赖我们的高管和其他关键员工，失去我们的任何高管或其他关键员工的服务，包括科学、技术或管理人员，可能会阻碍我们实现公司目标。2022年8月，我们宣布在公司所有部门裁员约20%，包括管理层成员。2023年11月，我们实施了进一步裁员约30%，2024年1月，我们宣布再裁员约25%，其中包括一名管理层成员。管理层成员和其他关键人员的流失使我们面临许多风险，包括未能协调职责和任务、创建新的管理系统和流程的必要性、对企业文化的影响以及历史知识的保留。

我们的成功取决于我们招募、留住、管理和激励员工的能力。尽管我们与我们的员工签订了雇佣协议或聘书，但这些文件规定了“随意”雇佣，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。在我们的行业和地理区域，对技术人员的竞争是激烈的，这可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住合格人员的能力。为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金奖励外，我们还提供了股权奖励，

随着时间的推移。股权奖励对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用、隐私和其他法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在推荐和处方我们的产品以及我们获得监管部门批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们目前和未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们进行研究以及营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。作为一家生物制药公司，尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人开具账单，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，而我们的合作伙伴开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。除其他事项外，这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划、分销协议、折扣、佣金补偿、某些患者支持服务，以及一般的其他业务安排。此外，我们的产品和我们在美国以外的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到这里提到的医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，可能会影响某些业务安排和我们的运营能力的限制包括但不限于：

努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用医疗法律和法规的法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外(如Medicare和Medicaid)、返还、额外的报告要求或监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束)，以及我们业务的削减或重组、声誉损害、合同损害以及利润和未来收益的减少，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们预计与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们的员工可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA的规定或类似外国监管机构的类似规定、向FDA或类似的外国监管机构提供准确的信息、遵守我们制定的制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及由类似的外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床研究中测试我们的候选产品有关的固有产品责任风险，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。参加我们临床研究的受试者、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前持有产品责任保险的水平，我们认为这是类似情况下公司的惯例，足以为我们提供可预见风险的保险，但可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如有必要，如果我们获得监管机构对我们正在开发的候选产品的批准，我们可能会扩大我们的产品保险范围，将商业产品的销售包括在内，但我们可能无法为任何获得监管机构批准的产品获得商业上合理的产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

如果我们和我们的第三方制造商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们和我们的第三方制造商受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们或我们的第三方制造商使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但我们认为保单限额对于类似情况的公司来说是惯例的，足以为我们提供可预见风险的保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们、我们的客户或供应商实际或认为未能遵守与隐私、数据保护和数据安全相关的日益严格的法律、法规和合同义务，可能会损害我们的声誉，并使我们面临巨额罚款和责任。

我们正在或可能受制于许多有关隐私、数据保护和数据安全的国内和国外法律法规，其范围正在变化，受到不同应用和解释的影响，可能在不同国家之间不一致，或与其他规则冲突。我们还必须遵守与隐私、数据保护和数据安全相关的对客户和第三方的合同义务的条款。我们、我们的客户、我们的供应商或其他相关第三方实际或认为未能处理或遵守这些法律、法规和义务可能会增加我们的合规和运营成本，使我们面临监管机构的审查、行动、罚款和处罚，导致监管机构拒绝、限制或扰乱我们的临床试验活动，导致声誉损害，导致客户流失，减少我们产品的使用，导致诉讼和责任，否则可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性的不利影响。

例如，欧盟一般数据保护条例(EU)2016/679(EU GDPR)对范围内组织在处理个人(或数据主体)的个人信息(即识别个人身份的数据或可识别个人身份的数据)方面提出了严格的要求。欧盟GDPR管理个人信息的收集、使用、披露、转移和其他处理，并在所有欧盟成员国具有直接效力，在欧洲经济区(EEA)以外的组织处理欧洲经济区内个人关于向这些个人提供商品或服务或监督其行为的个人信息时具有治外法权效力。英国已根据《欧盟(退出)法》第3条将欧盟GDPR作为联合王国GDPR(统称为联合王国GDPR和欧盟GDPR，GDPR)实施为本国法律。根据英国GDPR，在英国成立的公司和不在英国设立的公司，如果处理与向这些个人提供商品或服务有关的在英国个人的个人信息，或对他们的行为进行监督，将受到英国GDPR的约束。因此，只要我们在欧盟成员国或英国成立，我们在欧盟成员国或英国的机构背景下处理个人信息，或者我们正在处理与向欧洲经济区或英国的个人提供商品或服务或监控他们的行为有关的个人信息，GDPR就适用于我们。

GDPR对管制员规定了繁重和全面的隐私、数据保护和数据安全义务，酌情包括：(1)合同隐私、数据保护和数据安全承诺，包括要求采取适当的技术和组织措施来保护已处理的个人信息；(2)为个人行使其数据保护权(例如，删除个人信息的权利)确立手段；(3)对保留和处理的个人信息量的限制；(4)与敏感信息(如健康数据)有关的额外要求；(V)向下列人士发出违反资料通知的规定：(X)监管当局在知悉违反资料规定后不得过分拖延(在可行情况下，亦不得迟于72小时)，除非该违反规定不大可能对资料当事人的权利和自由构成威胁；及/或(Y)有关个人的违反规定相当可能会对其权利和自由造成极大风险；。(Vi)合法处理个人资料的规定，包括在取得资料当事人的有效同意是处理资料的合法依据的情况下的具体规定；。(Vii)在开发和设计任何新产品或服务时，必须考虑保障资料的义务；。以及(Viii)问责性和透明度要求，要求管制员证明并记录遵守GDPR的情况，并向数据对象(如临床试验对象和调查人员)提供有关处理的更详细信息。GDPR还规定，欧盟成员国和英国(视情况而定)可以引入进一步的法律和法规，限制对基因、生物识别或健康数据的处理，这可能会限制我们收集、使用和共享受GDPR约束的个人信息的能力，导致我们的合规成本增加，要求我们改变做法，对我们的业务产生不利影响，并损害我们的财务状况。

此外，欧盟GDPR还禁止将个人信息从欧洲经济区转移到欧盟委员会不承认具有“足够”数据保护水平的国家，除非转移各方已经实施了保护转移的个人信息的具体保障措施。英国(如下所述)和瑞士的数据保护法也有类似的限制。允许美国公司从欧盟和瑞士进口个人信息的主要保障措施之一，历来是分别通过欧盟-美国隐私盾牌框架和瑞士-美国隐私盾牌框架的认证，该框架由美国商务部管理。然而，欧盟法院在2020年7月的《Schrems II》裁决中宣布，欧盟-美国隐私保护框架作为国际转让合法化的机制无效，并对标准合同条款的使用施加了进一步的限制。Schrems II的决定还要求公司进行转移影响评估(TIA)，其中除其他外，评估受援国有关获取个人信息的法律，并考虑是否需要实施在欧盟SCC下提供额外隐私保护的补充措施，以确保数据保护水平与欧盟提供的“基本等同”。同样，瑞士联邦数据保护和信息专员根据Schrems II的决定宣布瑞士-美国隐私盾牌框架不够充分。

2022年10月7日，美国总裁提出了促进新的跨大西洋数据隐私框架(DPF)的行政命令，2023年7月10日，欧盟委员会通过了最终实施决定，批准美国为向DPF自我认证的公司提供欧盟-美国转移个人信息的充分性(充分性决定)。依赖欧盟SCC向美国转移的实体也能够依赖充分性决定中的分析，以支持其TIA关于美国国家安全保障措施和补救措施的等价性。然而，我们或我们的供应商对受欧盟GDPR约束的个人信息的任何转让可能不符合欧洲数据保护法，可能会增加我们面临欧盟GDPR因违反其跨境数据传输限制而加大制裁的风险，并可能减少受欧洲数据保护法约束的公司的需求。

遵守GDPR涉及严格且耗时的流程，这可能会导致我们产生某些运营成本和/或要求我们改变我们的业务做法。还可能存在措施得不到正确实施或企业内部人员不能完全遵守所需程序的风险。如果违反这些措施，我们可能面临重大的行政和金钱制裁以及声誉损害，这可能对我们的运营、财务状况和前景产生重大不利影响。协助我们的客户、合作伙伴和供应商遵守GDPR，或自己遵守GDPR，可能会导致我们产生巨额运营成本或要求我们改变业务做法。还可能存在措施得不到正确实施或企业内部人员不能完全遵守所需程序的风险。我们有可能受到网络安全事件的影响，导致个人信息丢失或未经授权泄露，有可能导致我们面临与上述类似的伤害。

必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执行，不遵守可能被处以高达2000万欧元(根据欧盟GDPR)或1,750万GB(根据英国GDPR)或全球综合年营业额的4%的巨额罚款，以及对数据处理的限制或禁止。GDPR确定了在确定罚款水平时要考虑的几点(包括侵权的性质、严重性和持续时间)。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。

英国GDPR亦对把个人资料从英国转移至英国政府认为不“足够”的司法管辖区(包括美国)施加类似的限制。此外，应注意的是，英国政府已公布其本身形式的欧盟数据传输中心，名为“英国国际数据传输协议”，以及新的欧盟数据传输中心的国际数据传输附录。英国信息专员办公室(ICO)也发布了其版本的TIA和国际转移指南，尽管实体可以选择采用欧盟或英国风格的TIA。此外，2023年9月21日，英国科学、创新和技术大臣建立了英美数据桥(即相当于英国的充分性决定)，并通过了英国法规，以实施英美数据桥(英国充分性法规)。个人信息现在可以通过英国对DPF的扩展从英国通过英美数据桥传输到根据DPF的英国扩展自认证的组织。

欧洲和英国以外的其他国家继续制定或正在考虑制定类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，这可能会增加我们提供服务和运营业务的成本和复杂性。例如，巴西最近颁布了《一般数据保护法》(Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais或LGPD)(第13,709/2018号法律)，对个人信息的处理进行了广泛的监管，并施加了与欧盟GDPR和英国GDPR相当的合规义务和处罚。

美国对隐私、数据保护和数据安全的监管也变得更加严格。HIPAA要求保护受保护健康信息(“PHI”)的隐私和安全，并在违反PHI的情况下提供通知。违反HIPAA的行为可被处以民事罚款，在某些情况下，还可处以刑事处罚和监禁。HHS负责执行HIPAA的民权办公室(OCR)也可以签订解决协议，要求支付民事罚款和/或制定纠正行动计划，以解决违反HIPAA的问题。根据HIPAA，HHS已通过隐私法规，称为隐私规则，以管理PHI的使用和披露(“隐私规则”)。HHS还通过了数据安全法规(“安全规则”)，要求涵盖实体(包括医疗保健提供者)和商业伙伴实施行政、物理和技术保障措施，以保护以电子方式创建、接收、维护或传输(例如在我们和我们的关联实践之间)的PHI的完整性、保密性和可用性。

许多州和某些其他联邦法律保护健康信息和其他个人信息的机密性，包括但不限于州医疗隐私法、保护个人信息的州法律、州数据泄露通知法、州遗传隐私法、人类受试者研究法以及联邦和州消费者保护法。例如，2020年1月1日生效的CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息被如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。2023年1月1日，当CPRA对CCPA的修正案全面生效时，CCPA得到了大幅扩展。除其他事项外，CPRA修正案赋予加州居民限制使用某些敏感个人信息的能力，进一步限制跨语境广告的使用，建立对保留个人信息的限制，扩大受CCPA私人诉讼权利约束的数据泄露类型，规定对涉及16岁以下加州居民的CCPA违规行为加重处罚，并建立一个新的加州隐私保护局来实施和执行新法律。美国对隐私、数据保护和数据安全的监管也变得更加严格，州一级正在颁布几项新法律。例如，其他州也颁布了与消费者隐私相关的法律，如科罗拉多州、康涅狄格州、犹他州和弗吉尼亚州。虽然这些新法律一般包括对HIPAA涵盖的数据的豁免，但它们增加了美国市场合规的复杂性，并可能增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。虽然这些法律通常包括对HIPAA覆盖的数据和临床试验数据的豁免，但它们影响了整体隐私格局。其他多个州和联邦政府正在考虑制定类似的立法，这表明美国有一种更严格的州隐私、数据保护和数据安全立法的强烈趋势，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。其他州已经通过或修改了现有的州隐私法，以加强消费者健康数据的隐私和网络安全义务，如华盛顿州的《我的健康我的数据法案》和内华达州的消费者健康数据隐私法。例如，华盛顿州通过了关于“消费者健康数据”的“我的健康我的数据法案”，该数据被定义为“链接到消费者或可合理链接到消费者，并识别消费者过去、现在或未来的身体或精神健康的个人信息”，该法案将于2024年生效，并将增加隐私权和合规义务。

联邦一级的立法者和监管机构一直在考虑对这些主题以及个人信息的隐私和安全进行更详细的监管。例如，联邦贸易委员会最近发布了一份关于“商业监视”和数据安全的拟议规则制定的预先通知，并正在就是否应该实施新的贸易监管规则或其他监管替代方案征求意见，这些规则涉及公司以下方面的方式：(1)收集、汇总、保护、使用、分析和保留消费者数据，以及(2)以不公平或欺骗性的方式转移、分享、出售或以其他方式将这些数据货币化。联邦贸易委员会的规则制定可能会在整个经济和更广泛的数据生态系统中产生变化。联邦贸易委员会还积极执行其健康违规通知规则，并审查敏感个人信息的使用和披露。

此外，OCR已经发布了一份拟议规则制定通知，其中建议对HIPAA隐私规则进行一些修改，并预计在2024年更新HIPAA隐私规则。

联邦贸易委员会(FTC)根据FTC法案第5条有权监管不公平或欺骗性的做法，并利用这一权力对违反其对外政策、对隐私和信息安全实施不充分控制的公司发起执法行动。联邦贸易委员会最近提起了几起案件，指控在健康信息方面违反了联邦贸易委员会法案第5条，并提议制定关于隐私和数据安全的规则。

遵守适用的美国和外国隐私、数据保护和数据安全法律法规可能会导致政府调查，或导致我们招致巨额成本，或要求我们以不利于我们业务的方式改变我们的业务做法和合规程序。此外，遵守这些不同的法律可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守美国和外国的隐私、数据保护和数据安全法律法规可能会导致政府调查或执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、针对我们的私人诉讼、索赔或公开声明和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守隐私、数据保护和数据安全法律，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，可能会导致负面宣传，并可能对我们的业务、声誉、财务业绩和业务以及运营产生实质性的不利影响。此外，遵守适用于我们客户业务的法律、法规和政策的成本和其他负担可能会限制我们产品和服务的采用和使用，并减少对我们产品和服务的总体需求。

如果我们的安全措施遭到破坏，或者我们的信息技术系统或供应商的信息技术系统和其他相关第三方出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失或泄漏以及其他中断，这可能会导致我们的服务严重中断，危及与我们业务相关的敏感信息，损害我们的声誉，触发我们的违规通知义务，阻止我们访问关键信息，并使我们面临责任或其他对我们业务的不利影响。

在我们的正常业务过程中，我们可能会收集、处理和存储专有、机密和敏感信息，包括由我们或其他方拥有或控制的个人信息(包括健康信息)、知识产权、商业秘密和专有商业信息。我们必须以安全的方式这样做，以维护此类信息的机密性、完整性和可用性，这一点至关重要。我们面临着与保护这些关键信息相关的几个风险，包括失去访问权限的风险、不适当的使用或披露、不适当的修改，以及我们无法充分监控、审计和修改我们对关键信息的控制的风险。这一风险延伸到处理我们业务要素的第三方服务提供商。

我们、我们的合作伙伴、我们的CRO、我们的CMO以及我们依赖于信息技术和电信系统进行重要运营的其他业务供应商，例如，处理人力资源、财务报告和控制、监管合规和其他基础设施运营的系统。尽管实施了安全措施，但由于我们的信息技术系统以及我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的系统的规模和复杂性，以及他们维护的专有、机密和敏感信息的数量不断增加，这些信息技术系统一直并仍容易受到故障、服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电气故障的影响，以及由于我们的人员、第三方供应商、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为，或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他方式影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)，这可能会危及我们的系统基础设施，或我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的系统基础设施，或导致数据泄露。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是由于值得信赖的内部人士的意外行为或疏忽、网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、病毒、外国政府和网络恐怖分子。此外，由于新冠肺炎疫情相关的就地庇护或类似限制，在家庭网络上运行的计算机的使用量增加，可能会使我们的系统更容易受到安全漏洞的影响。例如，在2021年3月，MSK发布通知称，MSK是受到Accellion，Inc.数据泄露影响的众多客户之一，Accellion，Inc.提供文档共享系统。MSK随后通知我们，与我们的一个已停产计划相关的某些文件受到入侵的影响，我们认为这一妥协并不重要。尽管我们采取措施保护敏感数据不被未经授权访问、使用或泄露，但我们和我们的第三方服务提供商经常防御和应对网络攻击，我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或病毒的攻击，或因人员失误、渎职或其他恶意或无意中断而被破坏。任何此类入侵或中断都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能被未经授权的各方访问、操纵、公开披露、丢失或被窃取。

我们的信息技术或电信系统或我们的第三方服务提供商使用的系统出现故障或严重停机可能会导致我们的运营严重中断，包括阻止我们进行测试或研发活动，以及阻止我们管理业务的行政方面。例如，已完成的、正在进行的或计划中的临床研究数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们从第三方采购的复杂操作系统软件和应用程序可能包含设计或制造方面的缺陷，包括漏洞、“错误”和其他问题，这些问题可能会意外地干扰我们的网络、系统的运行或我们对个人信息或其他数据的处理。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟，我们的业务可能会受到其他不利影响。

我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有此类安全威胁实施有效的预防措施。我们也可能无法有效地应对、遏制或减轻攻击风险。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被识别，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织、敌对的外国政府或机构或网络安全研究人员等外部团体。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序、或我们的第三方供应商、其他承包商和顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任和声誉损害，我们的产品和服务的进一步开发和商业化可能会延迟。

与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的，并可能超过我们针对此类风险提供的网络安全保险的限额(如果有的话)。如果我们的第三方供应商、其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的追索权来对抗此类第三方，可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。

我们不能向您保证，我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统或我们的第三方供应商、其他承包商和顾问的系统发生重大故障、数据泄露、入侵或其他可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的网络事件。例如，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，或者我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的运营中断，可能会导致我们的计划发生实质性中断，我们的服务和技术的开发可能会被推迟。此外，我们的内部信息技术系统或第三方供应商、其他承包商和顾问系统的严重中断或安全漏洞可能会导致机密信息(包括商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会对我们造成财务、法律、商业和声誉损害。任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们客户或员工的个人信息)的事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国等效法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。例如，在2023年11月，我们经历了一次网络安全事件，导致未经授权访问我们IT环境中的某些系统，并被第三方获取了我们的某些文件。这种未经授权的访问在几个小时内被检测到并被遏制，并被确定第三方没有访问我们的任何材料机密信息。在此事件发生后，我们已采取额外措施加强我们的资讯科技环境。

尽管我们采取措施保护敏感数据不被未经授权访问、使用或泄露，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或病毒的攻击，或因人员失误、渎职或其他恶意或无意中断而被破坏。任何此类入侵或中断都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能被未经授权的各方访问、操纵、公开披露、丢失或被窃取。

任何此类信息的访问、泄露或其他丢失可能导致法律索赔或诉讼、根据国内或国外隐私、数据保护和数据安全法律(如HIPAA和HITECH)承担的责任，以及处罚。某些安全漏洞必须通知受影响的个人，HHS部长，而对于广泛的违规行为，可能需要向媒体或州总检察长发出通知。这样的通知可能会损害我们的声誉和竞争能力。虽然我们已经实施了安全措施，但这些数据目前可以通过多种渠道访问，并且不能保证我们可以保护我们的数据不受攻击。未经授权的访问、丢失或传播也可能损害我们的声誉或扰乱我们的运营，包括我们进行分析、进行研发活动、收集、处理和准备公司财务信息以及管理我们业务的行政方面的能力。

对违反这些法律的处罚各不相同。例如，对不遵守HIPAA和HITECH要求的处罚差别很大，包括重大的民事罚款，在某些情况下，刑事处罚，每次违规和/或监禁最高罚款25万美元。违反HIPAA，故意获取或披露个人可识别的健康信息的人可能面临最高50,000美元的刑事处罚和最高一年的监禁。如果不法行为涉及虚假借口或意图为商业利益、个人利益或恶意伤害出售、转让或使用可识别的健康信息，刑事处罚将增加。

此外，加利福尼亚州和马萨诸塞州等州也实施了类似的隐私法律和法规，如《加州医疗信息保密法》，对健康信息和其他个人身份信息的使用和披露施加了限制性要求。这些法律和法规不一定会被HIPAA抢先，特别是如果这样的州法律比HIPAA为个人提供了更大的保护。在州法律更具保护性的地方，我们必须遵守更严格的规定。除了对违规者施加罚款和惩罚外，其中一些州法律还向认为自己的个人信息被滥用的个人提供了私人诉讼权利。例如，加州的患者隐私法规定，罚款最高可达25万美元，并允许受害方提起诉讼，要求损害赔偿。同样，当某些个人信息因企业未能实施和维护合理的安全程序而受到未经授权的访问和外泄、盗窃或披露时，CCPA允许消费者提起私人诉讼。联邦和州法律的相互作用可能会受到法院和政府机构的不同解释，给我们以及我们接收、使用和共享的数据带来复杂的合规问题，可能会使我们面临额外的费用、不利的宣传和责任。此外，随着监管机构对隐私问题的关注不断增加，以及有关保护个人信息的法律法规不断扩大和变得更加复杂，这些对我们业务的潜在风险可能会加剧。与加强保护某些类型的敏感数据、处理基因数据相关的法律或法规的变化，加上客户对增强数据安全基础设施的需求增加，可能会极大地增加我们提供产品的成本，减少对我们产品的需求，减少我们的收入和/或使我们承担额外的责任。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们在美国和美国以外的不同司法管辖区缴纳所得税和非所得税。我们的业务和财务状况可能会受到联邦、州、当地或国际税法的变化、税收管辖区行政解释、决定、政策和立场的变化、会计原则的变化、预扣税的适用性以及我们业务运营的变化的不利影响。例如，税法、冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)和美国救援法等美国立法对公司税率、与我们的业务相关的递延净资产的潜在变现、外国收益的征税和费用的扣除做出了重大变化，并可能对我们的财务状况或运营结果产生重大影响。

我们使用净营业亏损结转和某些税务资产抵销未来应税收入或税款的能力可能会受到一定的限制。

我们使用联邦和州净营业亏损(NOL)和某些其他税收属性来抵销潜在的未来应纳税所得额和相关所得税的能力取决于我们未来应纳税所得额的产生，我们无法确定地预测我们何时或是否将产生足够的应税收入来使用我们所有的NOL或其他税收属性。

截至2023年12月31日，由于前期亏损，我们有大量的美国联邦和州NOL。根据减税和就业法案(税法)，在2018年1月1日或之后的纳税年度产生的联邦NOL可以无限期结转，但此类联邦NOL的使用不得超过本年度应纳税所得额的80%。各州根据税法的全部或部分规定而有所不同。税法没有对我们的财务报表产生实质性影响。

此外，根据修订后的1986年《国内税法》(以下简称《税法》)第382条的规定，如果我们经历过所有权变更，我们在任何课税年度利用这些NOL和其他税收属性(如联邦税收抵免)的能力可能会受到限制。一般来说，如果一名或多名股东或持有一家公司至少5%股份的一组股东在三年的测试期内，其所有权比其最低持股比例增加了50个百分点以上，就会发生第382条规定的所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。我们对截至2023年12月31日的股票交易进行了第382节的分析，得出的结论是，我们自成立以来经历了所有权变更，我们认为根据准则第382节的规定，我们使用某些变更前的NOL和信用的能力将受到限制。此外，由于未来的股票发行或股票所有权的其他变化，我们可能会经历后续的所有权变化，其中一些是我们无法控制的。因此，我们财务报表中列报的NOL和税收抵免结转的金额可能是有限的，如果是在2018年1月1日之前产生的NOL，可能会到期而未使用。我们的NOL的任何此类实质性限制或到期都可能会有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。类似的州税规定

法律也可能适用于限制累积的州税收属性的使用。监管变化，如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，可能会导致我们现有的税收属性到期、价值下降或无法抵消未来的所得税债务。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。我们的两个公司地点位于加利福尼亚州，这是一个地震和火灾多发的地区。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，包括例如新冠肺炎疫情，我们获得候选产品临床供应的能力可能会受到干扰。

它EM 1B。未解决的员工意见

没有。

项目1C。网络安全

风险管理和战略

我们制定了旨在评估、识别和管理来自网络安全威胁的重大风险的政策和流程，并将这些流程整合到我们的整体风险管理系统和流程中。

我们定期评估来自网络安全威胁的重大风险，包括在我们的信息系统上或通过我们的信息系统发生的任何潜在的未经授权的事件，这些事件可能会对我们的信息系统或其中驻留的任何信息的保密性、完整性或可用性造成不利影响。

我们监控我们的环境以识别网络安全威胁，并在我们的业务实践发生重大变化时评估我们的环境，这些变化可能会影响到容易受到此类网络安全威胁的信息系统。这些风险评估包括确定合理可预见的内部和外部风险、此类风险可能造成的可能性和潜在损害，以及现有政策、程序、系统和保障措施是否足以管理此类风险。

在我们的监测之后，我们调整、实施和维持合理的保障措施，以最大限度地减少已确定的风险；合理地解决现有保障措施中已发现的任何差距；并定期监测我们的保障措施的有效性。评估、监控和管理我们的网络安全风险的主要责任在于我们的首席信息官，他向我们的首席财务官报告，以管理任何已确定的风险和缓解流程。作为我们整体网络安全框架的一部分，我们与我们的信息技术(IT)部门和管理层合作，监测和测试我们的保障措施，并就这些保障措施对我们的员工进行培训。通过持续的培训，使各级和各部门的人员了解我们的网络安全政策。

我们在网络安全风险监控和流程方面与第三方供应商接洽。这些服务提供商帮助我们设计和实施我们的网络安全政策和程序，以及监控和测试我们的保障措施。我们要求每个第三方服务提供商证明其有能力实施和维护符合所有适用法律的适当安全措施，实施和维护与我们合作相关的合理安全措施，并及时报告任何可能影响我们公司的可疑违反其安全措施的行为。

我们还维护旨在解决网络安全风险的某些方面的保险。

尽管采取了任何这些措施，我们的系统和网络仍然可能容易受到已知或未知的网络安全攻击和其他威胁，其中任何一项都可能对我们的综合运营结果、财务状况和现金流产生重大不利影响。在我们的正常业务过程中，我们已经并将继续经历网络事件。截至本报告日期，我们尚未发现任何网络安全威胁的风险，包括以往任何网络安全事件对我们、我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响的风险。然而，不能保证未来不会发生可能对我们产生实质性影响的网络安全威胁或事件。有关我们面临的网络安全威胁风险的更多信息，请参阅标题为“如果我们的安全措施受到破坏，或者我们的信息技术系统或供应商的系统以及其他相关第三方出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失或泄漏以及其他中断，这可能导致我们的服务严重中断，危及与我们的业务相关的敏感信息，损害我们的声誉，触发我们的违规通知义务，阻止我们访问关键信息，并使我们承担责任或对我们的业务产生其他不利影响”的风险因素。在第1A项中。“风险因素。”

治理

董事会审计委员会负责对我们的信息安全项目进行主要监督，包括与网络安全有关的项目。审计委员会至少每半年从我们的首席信息官那里收到状态更新，其中包括我们的网络风险和威胁、加强我们信息安全系统的项目状态、对我们安全计划的评估，以及我们对新出现的威胁形势的看法。审计委员会主席定期向董事会报告网络安全风险和审计委员会审查的其他事项。此外，所有董事会成员均可查阅每次审计委员会会议的材料。

我们的首席信息官负责监督我们的网络安全风险。我们已经实施了安全事件响应计划，并将此事件响应框架用作我们采用的流程的一部分，以使审计委员会和我们的执行管理层了解网络安全风险，并监测预防、检测、缓解和补救

网络安全事件。该计划是我们的事件响应团队在首席信息官的指导下执行的一套程序和任务，目的是确保及时识别和适当解决网络安全事件。此外，我们还通过使用安全监控工具验证内部数据安全控制的合规性。

我们的首席信息官拥有超过25年的IT经验，并对企业级网络安全框架有透彻的了解。我们的首席信息官还参与了10多年来的网络安全审查和实施，包括各种工具和平台，并根据行业最佳实践推动战略网络安全实施，帮助我们不断加强安全态势。

I项目2.特性

我们的公司总部位于加利福尼亚州千橡市，根据一份将于2026年2月到期的租赁协议，该公司拥有约51,160平方英尺的办公空间。

2021年3月，我们签订了一份新的租赁协议，在加利福尼亚州千橡市购买了约33,659平方英尺的办公、实验室和仓库空间。本租约最初的10.5年租期于2021年8月开始。在最初的租期之后，我们可以选择将租期再延长两个五年期。

2023年11月，我们为我们位于科罗拉多州奥罗拉的办公室和实验室签订了一份修订后的租赁协议，将租赁协议的期限延长至2025年4月。

2022年4月，作为富士胶片交易的一部分，我们将加利福尼亚州千橡市约90,580平方英尺的办公、实验室和细胞治疗制造空间的租约转让给了FDB，租约将于2033年4月到期。我们仍然对与转让租赁有关的义务承担连带责任。

根据一项至2025年5月的不可取消租赁协议，我们在加利福尼亚州旧金山南部租赁了办公空间。2022年10月，我们与第三方签订了这一办公空间的分租协议。分租期于2022年11月开始，于2025年5月届满，并无延长分租期的选择权。

我们使用我们在加利福尼亚州千橡市和科罗拉多州奥罗拉市租用的空间，用于我们的翻译和临床前科学、分析开发和过程科学职能。这些设施支持我们的产品流水线和工艺开发，并利用我们的异基因细胞治疗平台来推动创新。我们相信，我们现有的设施运行状况良好，适合开展业务。

它EM 3.法律诉讼

没有。

它EM 4.煤矿安全信息披露

不适用。

P艺术二

它EM 5.注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

市场信息

我们的普通股自2014年10月16日起在纳斯达克全球精选市场挂牌上市，交易代码为ATRA。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

2024年3月20日，我们的普通股有4个登记在册的股东。我们无法估计这些记录持有者代表的股东总数，因为我们的许多股票是由经纪人和其他机构代表我们的股东持有的。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金，在可预见的未来不打算宣布或支付任何现金股息。任何进一步决定派发股本股息的决定，将由我们的董事会酌情决定，并受适用法律的制约，并将取决于我们的财务状况、经营结果、资本要求、一般业务状况以及我们董事会认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权薪酬计划的信息在此并入，以10-K表格形式的本年度报告第三部分第12项为参考。

第六项。[R已保存]

不适用。

它EM7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的经审计的综合财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注。本讨论和本年度报告的其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，如对我们的计划、目标、预期和意图的陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

Atara BioTreateutics是T细胞免疫疗法的领先者，利用其新型同种异体EB病毒(EBV)T细胞平台为癌症和自身免疫性疾病患者开发变革性疗法。Tabelecleucel是我们在美国第三阶段临床开发的主要项目，已获得欧盟委员会(EC)以专有名称Ebvallo®的营销授权批准(MAA)在欧盟(EU)进行商业销售，并由药品和保健产品监管机构(MHRA)在英国(UK)进行商业销售和使用。我们是最先进的同种异体T细胞免疫治疗公司，我们打算迅速为高度未得到满足的医疗需求的患者提供现成的治疗。我们的平台利用了EBV T细胞的独特生物学，并有能力通过整合工程嵌合抗原受体(CARS)或T细胞受体(TCR)来治疗广泛的EBV驱动的疾病或其他严重疾病。我们正在应用这一平台，它不需要TCR或人类白细胞抗原(HLA)基因编辑，以创建一个强大的管道。我们的战略重点是：

除了上述战略重点，我们还有许多临床前项目，包括ATA3431，一种针对B细胞恶性肿瘤的针对CD19和CD20的同种异体双CAR T免疫疗法；以及一种潜在的下一代EBV疫苗，它与早期仅专注于B细胞对EBV的反应的EBV疫苗努力不同。我们暂停了ATA188的开发，这是一种针对EBV抗原的同种异体T细胞免疫疗法，被认为对多发性硬化症(MS)的潜在治疗很重要，同时我们探索这一资产的战略选择。

我们的T细胞免疫治疗平台可能适用于广泛的靶点和疾病。我们现成的同种异体T细胞平台可以快速提供在患者需要之前制造并储存在库存中的T细胞免疫治疗产品，每个制造的批量细胞都为无数潜在的患者提供治疗。这与自体治疗不同，在自体治疗中，每个患者自己的细胞必须被提取，在体外进行基因改造，然后送回患者体内，这需要一个复杂的物流网络。我们根据患者独特的免疫状况选择合适的细胞集使用。我们估计，只需要4个和6个独特的ATA3219批次就可以分别覆盖大约90%的美国非霍奇金淋巴瘤和狼疮患者。我们的一个合同制造组织(CMO)已经完成了TABCEL的商业生产鉴定活动，我们的另一个合同制造组织(CMO)目前正在完成TABCEL的商业生产鉴定活动，同时我们根据Pierre Fabre的商业产品供应战略制造库存。

于2021年10月，吾等与Pierre Fabre订立商业化协议(Pierre Fabre商业化协议)，据此，吾等向Pierre Fabre授予独家、有限领域许可，以便在监管批准后在欧洲商业化及分销Ebvallo，以及选定中东、非洲、东欧及中亚(初始地区)的新兴市场。根据Pierre Fabre商业化协议的设想，我们分别与Pierre Fabre签订了(I)制造和供应协议(Ii)、药物警戒协议(Iii)和质量协议，以进一步推进我们与Pierre Fabre的合作关系。2022年9月，我们修订了Pierre Fabre商业化协议，并在欧盟批准Ebvallo用于EBV+PTLD并随后向Pierre Fabre提交MAA转移申请后，从Pierre Fabre额外获得了3,000万美元的里程碑付款，以换取(I)我们有资格获得的特许权使用费占Ebvallo在初始地区净销售额的百分比，以及(Ii)Pierre Fabre购买的Ebvallo的供应价格加价。此外，我们同意延长根据Pierre Fabre商业化协议向Pierre Fabre提供某些服务的期限。2022年12月，我们与HCR签订了采购和销售协议(HCRx协议)

Molag Fund L.P.(HCRx)，特拉华州的一家有限合伙企业。根据HCRx协议的条款，我们获得了3,100万美元的总投资额，以换取HCRx有权获得Ebvallo的部分分级、基于销售的特许权使用费，金额从中位数的个位数到重要的两位数不等，以及某些里程碑式的付款，两者都与初始领土有关，以其他方式由Pierre Fabre应支付给我们。根据《HCRx协定》，应支付给HCRx的与初始领土有关的特许权使用费和里程碑总额上限为HCRx总投资额的185%至250%，这取决于向HCRx支付此类特许权使用费和里程碑付款的时间。

2023年10月31日，我们签订了经修订和重述的Pierre Fabre商业化协议(A&R商业化协议)，根据该协议，我们扩大了Pierre Fabre研究、开发、制造、商业化和分销Tabcel(Ebvallo)的独家权利，除最初的领土(统称为领土)外，还包括世界上所有其他国家(额外领土)，条件是我们履行如下所述的某些义务。2023年12月，在A&R商业化协议生效之日，我们达到了为扩大独家许可授权额外获得2000万美元预付现金的合同权利，这笔现金于2024年1月收到。我们还将有权在其他地区实现与Tabcel相关的某些监管和商业里程碑时，获得总计高达6.2亿美元的额外里程碑付款，包括通过美国食品和药物管理局(FDA)批准Tabcel的生物制品许可证申请(BLA)而获得高达1.00亿美元的潜在监管里程碑。在1亿美元的潜在监管里程碑中，我们预计将在2024年4月收到2000万美元，这是基于BLA前的积极会议，另外还有2000万美元与BLA的接受相关，以及高达6000万美元的与BLA批准相关的潜在监管里程碑。我们有资格获得相当于Tabcel(Ebvallo)在领土净销售额的两位数分级使用费，直至在每个此类国家的首次商业销售、每个此类国家的特定专利权到期或每个此类国家的Tabcel的所有监管排他性到期后12年晚些时候。在某些特定的习惯情况下，特许权使用费的支付可以减少。Ebvallo在初始领土商业化所产生的特许权使用费和里程碑仍须遵守《HCRx协定》。

在A&R商业化协议规定的适用期限内，我们将负责继续进行正在进行的3期等位基因临床研究和2期多队列临床研究，费用由Pierre Fabre承担。根据A&R商业化协议的条款，我们还将负责某些其他活动，费用由Pierre Fabre承担，这些活动旨在获得美国监管部门的批准，用于EBV相关移植后淋巴组织增生性疾病的治疗。Pierre Fabre将自费负责获得和维护所有其他所需的监管批准，并负责Tabcell在领土上的商业化和分销，包括进行任何其他所需的临床研究。

在将制造责任移交给Pierre Fabre之前，我们将负责制造和供应Tabcel给Pierre Fabre，用于在领土上进行商业化，按成本计算，外加2023年12月31日之后下的订单的保证金，但年增幅最高。皮埃尔·法布雷将在制造过渡日期承担在该地区制造和供应贴片的责任和成本，定义为：i)根据A&R商业化协议，与从Atara向Pierre Fabre转让贴片制造相关的所有活动已完成并令双方合理满意的日期，或ii)2025年12月31日，在A&R商业化协议的剩余期限内。皮埃尔和我们将利用商业上合理的努力，在Atara向Pierre Fabre移交额外领土或第一个BLA的第一个营销授权的较早日期之前实现这一目标。

我们还与领先的学术机构，如纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSK)和昆士兰医学研究所理事会(QIMR Berghofer)进行了研究合作，根据这些合作，我们获得了新颖和专有技术和项目的权利。

我们在加利福尼亚州千橡市(ARC)和科罗拉多州奥罗拉市的研究机构包含我们的翻译和临床前科学、分析开发和过程科学职能。这些设施支持我们的产品线、工艺开发，并利用我们的同种异体细胞治疗平台来推动创新。

2022年1月，我们与富士胶片加利福尼亚生物技术公司(FDB)以及(出于某些有限目的)富士胶片控股美国公司(Fujifilm Holdings America Corporation)签订了一项资产购买协议，以1亿美元现金出售公司在位于加利福尼亚州千橡市的Atara T细胞运营和制造设施(ATOM设施)相关资产的所有权利、所有权和权益，并根据资产购买协议(富士胶片交易)进行可能的交易后调整。富士胶片的交易于2022年4月4日完成。我们还与FDB(Fujifilm MSA)签订了主服务和供应协议，该协议在交易结束时生效，最长可延长十年。根据富士胶片MSA，FDB将根据cGMP标准向我们提供特定数量的细胞治疗产品(如果获得批准)和候选产品。富士胶片MSA并不要求我们只从FDB购买产品和候选产品。

我们还根据我们于2019年12月签订的商业制造服务协议(CRL MSA)与Charles River实验室(CRL)合作。根据CRL MSA，CRL为我们的产品和某些中间体提供制造服务。我们进一步修改了CRL MSA，将期限延长至2024年3月31日早些时候，或在收到某些批次的我们的产品和候选产品时。我们目前正在与CRL就一项新的商业药品供应协议进行谈判，该协议将在CRL MSA到期后生效。然而，不能保证我们将能够与CRL签订一项新的商业药品供应协议，条款对我们有利或可以接受，或者根本不能。如果我们无法达成新的商业药品供应协议或延长CRL MSA，我们可能需要寻找药品供应的替代来源。

我们对产品和服务有不可取消的最低承诺，但必须与临床研究组织和CMO签订期限超过一年的协议。

2023年11月，我们宣布裁减当时约30%的员工。此次裁员导致重组费用总额为670万美元，其中主要包括根据加州工人调整和再培训通知(WARN)法案规定的60天通知期的遣散费和工资。在大多数情况下，遣散费是在2024年1月一次性支付的。所有遣散费都是现金支出。

2024年1月，我们宣布再次裁减约25%的员工总数。我们预计，由于这一有效的削减，我们将确认大约450万美元的遣散费和相关福利，主要包括根据加州警告法案规定的60天通知期的遣散费和工资。在大多数情况下，遣散费将在2024年上半年支付。某些被通知的雇员有雇佣协议，其中规定以续薪的形式提供离职福利；这些福利将从2024年2月至2025年1月支付。大部分相关费用为现金支出。

财务概述

我们的运营历史有限。自2012年成立以来，我们投入了几乎所有的资源来确定、获取和开发我们的候选产品，包括进行临床前和临床研究、获取或制造用于临床研究的材料，并为这些操作提供一般和行政支持。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为2.761亿美元和2.283亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为20亿美元。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政费用造成的。截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资总额为5170万美元，我们打算用这些资金为我们的运营提供资金。

收入

在欧共体2022年12月批准Ebvallo之后，我们才刚刚开始根据A&R商业化协议产生商业化收入。我们迄今确认的商业化收入来自与Pierre Fabre的协议，主要与预付许可费、里程碑付款和出售已完成所有履约义务的零成本库存确认的金额有关，并受HCRx协议条款的约束。我们不会根据A&R商业化协议保留与初始地区相关的任何有意义的里程碑或特许权使用费付款，直到达到HCRx协议下适用的特许权使用费上限，或在美国或额外地区内的其他市场获得监管批准之前。到目前为止，我们确认的许可和协作收入主要来自与拜耳股份公司的协议，该协议于2022年7月31日终止。

我们预计，根据HCRx协议的条款，我们从A&R商业化协议产生的任何收入将因Pierre Fabre购买库存的时间和数量、潜在的里程碑成就、任何潜在的监管批准以及向Pierre Fabre转让制造和单元选择技术的时间而在不同时期波动。

商业化收入成本

商业化收入成本主要包括与为Pierre Fabre提供的单元选择服务相关的费用、与许可证内销售相关的里程碑成本、期间制造费用以及成本或存货可变现净值调整的较低者。到目前为止，所有出售给皮埃尔·法布雷的埃布瓦洛都是在获得监管部门批准之前生产的。在监管批准之前生产Ebvallo所发生的成本，称为零成本库存，已记录为

研究和开发费用在我们的综合经营和全面收益(亏损)表中。一旦我们在获得监管批准后开始在合格的制造设施中销售Ebvallo产品，并且在此类Ebvallo发货中确认收入，商业化收入成本还将包括与Ebvallo生产相关的直接和间接成本。此类成本包括但不限于CMO成本、质量测试和验证、生产中使用的材料，以及与参与生产的员工相关的薪酬、福利和间接成本的分配。

研究和开发费用

自成立以来，我们总运营费用中最大的部分是对研究和开发活动的投资，包括我们候选产品的临床前和临床开发。研发费用主要包括研发和监管支持员工的薪酬和福利，包括基于股票的薪酬；根据与进行临床前和临床研究的合同研究组织和调查地点的协议产生的费用；购买和制造临床研究材料和其他用品的费用，包括根据与CMO的协议产生的费用；根据许可和研发协议支付的费用；其他外部服务和咨询费用；以及设施、信息技术和管理费用。研究和开发成本在发生时计入费用。

我们计划继续投资于我们的候选产品的开发。我们目前计划的研究和开发活动包括：

此外，我们认为重要的是投资于新候选产品的开发，以继续建立我们的候选产品管道和我们业务的价值。我们计划继续将我们最有希望的早期候选产品推进到临床前开发，目标是在未来几年将这些早期计划推进到人类临床研究。

我们在当前和未来的临床前和临床开发计划上的支出受到时间和完成成本的许多不确定性的影响。我们候选产品的临床研究和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

进行必要的临床研究以获得FDA和其他监管机构的批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。与我们的研究和开发项目相关的风险和不确定因素在本报告题为“1A”的章节中有更全面的讨论。风险因素。由于这些风险和不确定性，我们无法以任何程度的确定性确定我们的研发项目的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从任何获得监管部门批准的候选产品的商业化和销售中获得收入。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括法律、人力资源、财务和其他一般和行政雇员的报酬和福利，包括基于股票的报酬；专业服务费用，包括法律、专利、人力资源、审计和会计服务；其他外部服务和咨询费用；以及信息技术和间接费用。

出售ATOM设备的收益

出售ATOM贷款的收益包括从开发银行收到的对价、减去交易成本和出售资产的账面价值。

利息收入

利息收入包括从现金、现金等价物和短期投资中赚取的利息。

利息支出

利息开支主要包括与HCRx协议有关的入账利息开支。

所得税拨备

所得税拨备主要包括美国各州和外国司法管辖区的所得税。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的有效税率为0%。

关键会计政策和重大估计

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，这些综合财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们做出影响报告的资产、负债和费用金额的估计和假设。在持续的基础上，我们评估我们的关键会计政策和估计。我们根据历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他假设作出估计，这些假设的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设和条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们的重要判断和估计详见下文，我们的重要会计政策在随附的综合财务报表附注2中有更全面的描述。

收入确认

非许可协议的收入确认为我们履行了履行义务，并且当客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，其金额反映了我们预期用这些商品或服务换取的对价。我们的外部许可协议产生的收入不需要偿还，通常包括预付费用、开发、监管和商业里程碑付款以及被许可人未来产品销售的版税。

我们的外部许可协议可能包括以许可的形式转让知识产权，承诺提供研发服务，并承诺与协作方一起参与某些开发委员会。我们评估这些协议中的承诺是否被视为不同的履约义务，应单独核算。需要判断来确定这些承诺是否是不同的。

每个协议中的交易价格根据每个不同履约义务的独立销售价格(SSP)分配给已确定的履约义务。

与不可退还的预付许可费相关的收入，如许可费和其他承诺不能作为单独的履约义务入账，则递延并使用基于履约义务性质的适当确认方法在预期履约期间确认为收入。我们利用判断来评估履行义务的交付模式。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。假设和估计的重大变化，如预测成本或患者需求的范围和时机，以及技术转让的预期日期，可能会对未来期间确认的收入的时间和金额或在变化期确认的累计收入的调整产生重大影响。

在包括开发、监管或商业里程碑付款的每项协议开始时，我们评估里程碑是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。交易价格根据相关的SSP分配给协议中的每个履约义务。我们通常使用成本加利润率模型来确定SSP。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，通常在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。在每个报告期结束时，我们会重新评估每个此类里程碑的实现概率和任何相关限制，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响调整期间的收入和收益。

某些判断会影响我们收入确认政策的应用。例如，我们根据对收入确认时间的最佳估计来记录短期和长期递延收入。短期递延收入由预计在未来12个月内确认为收入的金额组成，长期递延收入由我们预计将在未来12个月后确认的金额组成。这一估计是基于预测的患者需求、我们当前的运营计划和预期的技术转让日期，如果这些项目在未来发生变化，我们可能会在未来12个月内确认不同数额的递延收入。

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计和应计费用，其中最大的费用与研发费用有关，包括与临床研究和临床产品候选制造有关的费用。这一过程包括审查合同和采购订单，确定和评估代表我们提供的服务，以及估计尚未向我们开具发票或以其他方式通知我们实际发生的费用的相关费用。

临床前研究、临床研究和候选产品制造活动的成本是根据对供应商完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，使用的数据包括患者登记、临床站点激活或供应商向我们提供的有关其实际成本的信息。这些活动的付款以个别合同的条款为基础，付款时间可能与提供服务的期间有很大不同。我们通过适用人员和外部服务提供商关于学习进度或完成状态或交付的货物和服务的报告和讨论来确定应计估计数。我们对截至每个资产负债表日期的应计费用的估计是基于当时已知的事实和情况。在绩效前支付的费用作为预付资产递延，并在提供服务时确认为费用。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们对应计研发费用的估计没有实质性变化。我们认为，未来应计研究和开发费用的估计没有合理的可能性发生重大变化。然而，如果实际结果与我们的估计不一致，我们可能会受到应计研发费用的变化的影响，这些变化可能是重大的，或者我们财务报表中报告的应计研发费用可能不能代表应计研发的实际经济成本。

基于股票的薪酬

我们有基于股票的薪酬计划，其中包括员工激励计划、激励计划和员工股票购买计划。有关我们基于股票的薪酬计划的完整讨论，请参阅合并财务报表附注中的附注2-“重要会计政策摘要”和附注11-“股东权益”，这些附注包括在本报告的第8项.财务报表和补充数据中。我们根据已发行股权工具的公允价值，核算基于股票的薪酬支出，包括授予限制性股票单位(RSU)的费用和可能以普通股股份结算的股票期权的费用。公允价值于计量日期厘定，该日期一般为授予日期。我们的RSU的公允价值是按我们普通股在计量日的市场价格计量的。我们股票期权奖励的公允价值是在授予日使用布莱克-斯科尔斯估值模型确定的。

布莱克-斯科尔斯估值模型用于员工股票奖励的假设包括：

对于采用绩效归属标准的奖励，我们在每个报告期结束时评估达到绩效条件的可能性，并在很可能满足绩效条件时开始确认以股份为基础的薪酬成本。对于同时受到服务和绩效条件限制的奖励，在很可能满足绩效条件之前，不会确认任何费用。我们认为，我们用来确定基于股票的薪酬支出的未来估计或假设没有合理的可能性发生重大变化。然而，如果实际结果与我们的估计或假设不一致，我们可能会面临基于股票的薪酬支出的变化，这些变化可能是重大的，或者我们财务报表中报告的基于股票的薪酬支出可能不能代表基于股票的薪酬的实际经济成本。

所得税会计

请参阅合并财务报表附注中的附注12--“所得税”，包括在本报告的第8项财务报表和补充数据中，以完整讨论我们的所得税支出的组成部分，以及截至2023年12月31日存在的临时差异。

我们的综合有效所得税率受我们在开展业务的各个司法管辖区提供的税务筹划机会的影响。在评估我们的税务状况时，包括那些可能不确定的情况，需要做出重大判断。我们还被要求对我们的递延税项净资产的变现做出判断。我们评估所有正面和负面的证据，并对过去和未来的事件作出判断，以确定是否更有可能无法实现全部或部分递延税项资产。如适用，可对递延税项资产计入估值减值，以抵销未来可能无法实现的税项优惠。

我们不认为我们对不确定的所得税头寸或我们的有效所得税税率的负债有重大变化的合理可能性。然而，如果实际结果与我们的估计或假设不一致，我们可能会面临重大损失。截至2023年12月31日，我们记录了约4.75亿美元的估值拨备，主要用于净运营亏损结转、资本化研究费用、税收抵免结转和基于股票的薪酬。

与出售未来收入有关的负债

就我们根据ASC 470将未来收入作为债务出售进行会计处理的程度而言，我们使用实际利率法在相关协议的估计寿命内摊销负债并确认与出售未来收入相关的利息支出。负债及相关利息支出是基于我们目前对协议有效期内预期未来付款的估计。我们结合内部预测及来自外部资源的预测，重新评估每一报告期的预期付款金额及时间，并使用推算的实际利率记录负债账面价值的利息支出。如果我们对未来付款的估计大于或低于先前的估计，或此类付款的估计时间与先前的估计有重大差异，这可能会影响我们在每个期间记录的利息支出金额以及负债的金额和分类。我们将在预期的基础上调整有效利率，以应对任何此类变化。在确定负债和摊销期间的预期还款期限时使用的假设要求我们作出可能影响实际利率、负债的短期和长期分类以及负债将被摊销的期间的估计。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

收入

本报告所列期间的收入包括以下内容：

2023年的商业化收入为790万美元，而2022年为零。2023年的增长是由于欧盟委员会对Ebvallo进行商业销售的营销授权，并于2023年2月将Ebvallo在欧盟的使用转让给Pierre Fabre，在此之前无法确认商业化收入。

2023年，许可和协作收入为70万美元，而2022年为6,360万美元。2023年的减少主要是由于拜耳在2022年5月通知我们其终止拜耳协议的决定，导致与拜耳协议相关的剩余递延收入于2022年第二季度确认。在2022年第三季度与拜耳终止协议后确认的唯一许可和协作收入与根据A&R商业化协议报销的某些早期访问计划成本有关。

商业化收入成本

在本报告所述期间，商业化收入成本包括以下内容：

2023年，商业化收入的成本为890万美元，而2022年为零。增加的主要原因是调整，以反映当期可变现净值的在制品库存、闲置产能期间的制造成本和与许可证销售相关的里程碑费用。在2022年12月获得欧盟对Ebvallo的监管批准之前，我们将生产Ebvallo并在商业化后销售的所有成本记录为研发费用。因此，在欧共体监管批准之前生产的Ebvallo库存，称为零成本库存，作为研究和开发支出，因此不计入商业化收入成本。在欧盟监管机构批准后发生的Ebvallo制造成本被资本化为库存。到目前为止确认的所有商业化收入与零成本库存有关，在截至2023年12月31日的年度内出售给Pierre Fabre的所有Ebvallo都是零成本库存。

研发费用

在本报告所述期间，研究和开发费用包括按计划分列的下列费用：

2023年，Tabcel的支出为2210万美元，而2022年为4060万美元。2023年减少的主要原因是，在欧共体监管机构于2022年12月批准后，将标签制造成本资本化为库存，以及欧洲标签监管申报和批准活动减少。

2023年ATA188的支出为2130万美元，而2022年为2680万美元。2023年的减少主要是由于我们在等待EMBOLD第二阶段临床试验初步分析数据时暂停了产品开发和制造活动，从而导致产品开发和制造活动减少。在2023年11月宣布该研究没有达到其主要终点以及随后ATA188的开发暂停之后，我们预计ATA188的费用在未来一段时间内将会降低。

2023年，CAR T和其他项目的支出为950万美元，而2022年为1070万美元。2023年的下降主要是由于2022年在2023年年中提交ATA3219 IND之前2022年制造、开发和外部服务支出增加，但被2023年下半年ATA3219临床试验启动活动的相关成本部分抵消。

2023年非计划特定支出为1.719亿美元，而2022年为1.944亿美元。2023年的减少主要是由于Atom设施的出售和2022年8月的减员导致工资和相关成本下降，但与跨计划材料和外部服务相关的成本增加部分抵消了这一减少额。2023年与2022年相比，工资及相关成本减少了2610万美元；外部服务成本减少了230万美元；与设施相关的成本增加了160万美元；其他非特定于计划的成本增加了430万美元。

一般和行政费用

所示期间的一般和行政费用如下：

二零二三年的一般及行政开支为5，090万元，而二零二二年则为7，160万元。二零二三年之减少主要由于二零二二年八月裁减兵力导致薪金及相关成本下降，以及美国商业活动减少导致外部服务成本下降所致。

其他收入(费用)，净额

利息收入于二零二三年为540万美元，而二零二二年则为310万美元。二零二三年之增加主要由投资收益率上升带动，部分被现金、现金等价物及可供出售证券结余减少所抵销。

利息开支于二零二三年为530万元，而二零二二年则为40万元。二零二三年利息开支较高乃由于我们于二零二二年十二月订立HRx协议后，就出售未来收益相关负债确认利息开支。

流动性与资本资源

流动资金来源

自2012年成立以来，我们主要通过发行普通股和优先股、发行购买普通股的预融资权证、拜耳许可协议和A&R商业化协议的预付费用和里程碑付款以及出售我们的ATOM设施来为我们的运营提供资金。

在过去三年中，我们与考恩公司签订了两份独立的销售协议：2021年11月(2021年自动柜员机设施)和2023年11月(2023年自动柜员机设施)。每一台自动柜员机都提供或提供给我们作为销售代理的考恩公司出售总发行价高达1.00亿美元的普通股。我们以S-3表格的形式提交了一份登记声明，根据证券法(《2023年登记声明》)登记这些股票的发售和出售。在2023年登记声明生效后，2021年自动取款机设施被终止，2021年自动取款机设施下不能再进行销售。我们根据自动柜员机设施发行和出售这些股票被视为根据修订后的1933年证券法(证券法)第415条规定的“在市场”发行，并根据证券法登记。在每个自动柜员机设施下出售的普通股的总销售收入中，最高可支付3.0%的佣金。

在截至2023年12月31日的一年中，我们在ATM设施下出售了总计3,038,432股普通股，平均价格为每股0.83美元，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后，总收益为250万美元，净收益为220万美元。在220万美元的净收益中，约有10万美元是在2024年1月2日收到的。

截至2023年12月31日，我们有9820万美元的普通股剩余，可以通过2023年自动取款机机制出售。

从2024年1月1日到2024年3月15日，我们根据2023年ATM融资机制额外出售了12,321,365股普通股，平均价格为每股0.77美元，扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后，毛收入为950万美元，净收益为930万美元。截至2024年3月15日，我们有8870万美元的普通股剩余，可根据2023年自动取款机机制出售，但须符合协议中规定的某些条件。

自成立以来，我们每年的运营都出现亏损和负现金流，在2022年12月欧盟监管机构批准Ebvallo之后，我们才刚刚开始从A&R商业化协议中产生商业化收入，该协议受HCRx协议条款的约束。我们不会维持Pierre Fabre相对于初始领土的任何有意义的里程碑或特许权使用费支付，直到达到HCRx协议下适用的特许权使用费上限(如果有的话)。我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用，并预计在可预见的未来会出现亏损。因此，我们将需要额外的资本来为我们的运营提供资金，我们可以通过股票发行、债务融资、其他第三方融资和其他合作、战略联盟和合作安排来筹集资金。我们可以借入资金的条款可能包括限制性条款，包括限制我们业务运营的条款、资产留置权、高有效利率以及减少现金资源和限制未来进入资本市场的偿还条款。此外，我们预计将继续通过额外的公共或私募股权发行或债务融资，包括利用2023年自动取款机机制，通过潜在的合作、合作或其他战略安排，或上述各项的组合，寻求获得额外资金的机会。在一定程度上，我们通过发行股权证券来筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。在我们通过合作或合作安排筹集额外资金的范围内，我们可能被要求放弃对我们的技术的部分权利，或在某些地区营销和销售我们的产品的权利，或者以对我们不利的条款授予许可证或其他权利。

超出即时需求的现金将根据我们的投资政策进行投资，主要是为了流动性和保本。目前，我们的现金、现金等价物和短期投资存放在银行和托管账户中，由货币市场基金、美国财政部和公司债务债券组成。

截至所示日期，我们的现金、现金等价物和短期投资余额如下：

合同义务和承诺

根据一项不可取消的租赁协议，我们租赁了位于加利福尼亚州千橡市的公司总部，约51,160平方英尺的办公空间。本租约的初始期限将于2026年2月到期。最初期限内的合同债务总额为850万美元。我们可以选择在最初的租期之后再延长五年。

根据一项不可取消的租赁协议，我们在加利福尼亚州旧金山南部租赁了办公空间。2021年12月，我们进行了第二次修订，将租期延长至2025年5月。修改后的租赁协议不包括延长租赁期限的选项。2022年10月，我们与第三方签订了这一办公空间的分租协议。分租期于2022年11月开始，于2025年5月届满，并无延长分租期的选择权。随后，我们将公司总部搬到了加利福尼亚州千橡市的办公场所。

2019年5月，我们在科罗拉多州奥罗拉市签订了约8,800平方英尺的办公和实验室空间租赁协议。2021年2月，我们进一步修改了这份租约，增加了2861平方英尺的实验室空间。2023年11月，我们为我们位于科罗拉多州奥罗拉的办公室和实验室签订了一份修订后的租赁协议，将租赁协议的期限延长至2025年4月。租赁期内的合同义务不是实质性的。

2021年3月，我们在加利福尼亚州千橡市签订了约33,659平方英尺的办公、实验室和仓库空间的租赁协议。本租约最初的10.5年租期于2021年8月开始，最初租期内的合同债务总额为2,100万美元。在最初的租期之后，我们可以选择将租期再延长两个五年期。

2017年2月，我们签订了一份租赁协议(ATOM Lease)，在加利福尼亚州千橡市购买了约90,580平方英尺的办公、实验室和细胞治疗制造空间。本租约的最初15年租期于2018年2月开始，最初租期内的合同债务总额为1,640万美元。我们可以选择在最初的租期之后再延长两个租期，分别为十年和九年。2022年4月，我们将ATOM设施出售给FDB的交易完成后，将ATOM租赁转让给了FDB。我们仍然对与ATOM租赁有关的义务承担连带责任。有关租赁责任的进一步资料，请参阅综合财务报表附注8-“租赁”，该附注载于本报告第8项。财务报表及补充资料。

在正常的业务过程中，我们与临床研究机构签订了临床研究合同，与CMO签订了临床和商业材料合同，与其他供应商签订了临床前研究和用品合同，以及用于运营目的的其他服务和产品合同。这些合同一般规定在通知期后为方便起见而终止合同。我们对产品和服务有不可取消的最低承诺，但必须与临床研究机构和CMO签订期限超过一年的协议。关于我们的合同义务和承付款的进一步资料，见本报告项目8.财务报表和补充数据所载合并财务报表附注10“承付款和或有事项”。

现金流

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表详细说明了以下每个期间的主要现金来源和用途：

经营活动

2023年用于经营活动的现金净额为1.93亿美元，而2022年为2.704亿美元。减少7,740万美元主要是由于2023年从Pierre Fabre收到的4,000万美元用于2022年12月达到的开发里程碑，而2022年没有收到类似的现金流。其余减少是由于与2022年相比，2023年的现金运营费用较低，主要是由于2022年4月出售ATOM设施导致员工人数减少以及2022年8月生效的削减，部分被2022年12月欧共体监管机构批准Ebvallo后将成本资本化为库存所产生的营运资本净额增加所抵消。

投资活动

2023年投资活动提供的现金净额包括从可供出售证券的到期和销售中收到的2.087亿美元，部分被用于购买可供出售证券的8360万美元和购买财产和设备的120万美元所抵消。

2022年投资活动提供的现金净额主要包括从可供出售证券的到期和销售中收到的2.93亿美元，被用于购买可供出售证券的1.806亿美元和购买财产和设备的420万美元部分抵消。

融资活动

2023年融资活动提供的现金净额主要包括自动取款机设施的净收益210万美元和员工股票奖励交易的净收益90万美元。

2022年融资活动提供的现金净额主要包括自动取款机设施的净收益2190万美元，出售未来特许权使用费的净收益3060万美元，以及员工股票奖励交易的净收益190万美元。

营运资本要求及营运计划

我们预计，现有的现金、现金等价物和短期投资，加上A&R商业化协议的某些预期付款，以及我们计划在BLA转移到Pierre Fabre时将与Tabcel相关的几乎所有活动转移到2027年时，因完成裁员而减少的成本和运营效率，将使我们能够为计划中的运营提供资金。这些预期付款是基于假设和计划的估计，这些假设和计划可能会发生变化，这些变化可能会对我们预期的现金跑道产生实质性影响。这些假设包括能否收到未来的付款，这取决于TAB-cel BLA的成功提交和批准，以及我们完成特定开发和监管活动以及第三方采取的行动，因此目前尚不确定。我们不知道何时或是否会从商业化中产生足够的收入来抵消我们的运营费用。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生亏损，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，并开始将任何获得批准的产品商业化，我们预计累计亏损将会增加。我们受制于开发新产品所固有的所有风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们预计，从长远来看，我们将需要筹集大量额外资金，为我们计划中的行动提供资金。

由于许多目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早的额外资金。我们没有任何承诺的外部资金来源，除了里程碑和特许权使用费付款，我们可能会根据A&R商业化协议收到，取决于HCRx协议的条款。我们不保留Pierre Fabre支付的与初始领地有关的任何有意义的里程碑或特许权使用费，直至达到HCRx协议下适用的特许权使用费上限(如果有的话)。

截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将不足以为这些财务报表发布之日后至少未来12个月的计划运营提供资金。这些情况使人对我们是否有能力在随附的合并财务报表发布后至少12个月内继续经营下去产生很大的怀疑。

为了完成我们的任何候选产品获得监管部门批准的过程，我们将需要大量额外资金。我们预计将继续机会主义地寻求通过额外的公共或私募股权发行或债务融资，通过潜在的合作、合作或其他战略安排，或上述各项的组合，获得额外资金。如果我们无法在可接受的条款下获得足够的资金，我们可能会被迫推迟、限制、减少或终止我们一个或多个候选产品的临床前研究、临床研究或其他开发活动。

我们对运营资本需求的预测是基于可能被证明是不正确的假设，我们可能会比预期更快地使用所有可用的资本资源。由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

在我们能够从运营中产生足够的现金净流入(我们可能永远不会做到这一点)之前，满足我们的长期资本需求在很大程度上依赖于进入公共和私募股权以及债务资本市场，再加上运营产生的现金和我们现金余额投资赚取的利息收入。我们预计将继续寻求进入股权和债务资本市场，以支持我们的发展努力和业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券来筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。在我们通过商业化、合作或合作安排筹集额外资金的情况下，我们可能被要求放弃我们的一些技术权利或在某些地区营销和销售我们的产品的权利，以对我们不利的条款授予许可证或其他权利，或者发行可能对我们的股东造成重大稀释的股权。

由于经济状况、普遍的全球经济不确定性、政治变化和其他因素，我们不知道是否会在需要时获得额外资本，或者如果有的话，我们将能够以合理的条件获得额外资本。如果由于动荡的全球金融市场、普遍的经济不确定性或其他因素，我们无法筹集更多资金，我们将被迫推迟、限制、减少或终止我们一个或多个候选产品的临床前研究、临床研究或其他开发活动。

它EM7A。关于市场风险的定量和定性披露

利率市场风险

我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资总额为5170万美元。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是短期证券。我们的可供出售证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，我们的可供出售证券的价值将会下降，如果我们被迫在投资到期前出售，可能会导致实现亏损。我们目前没有对利率风险敞口进行对冲。由于我们投资组合的短期存续期和我们投资的低风险状况，100个基点的利率立即变化不会导致我们投资组合的公平市场价值发生实质性变化。

我们投资活动的主要目标是保本和流动性，同时在不显著增加风险的情况下最大化我们从投资中获得的收入。为了实现这一目标，我们维持我们的现金等价物以及对各种证券的短期和长期投资组合，包括货币市场基金、美国财政部、政府机构和公司债务债券、商业票据和资产担保证券。这些证券均被归类为可供出售证券，因此以公允价值计入资产负债表，未实现收益或亏损作为累计其他全面收益(亏损)的单独组成部分报告。除美国财政部、美国财政部担保证券或货币市场基金的债务外，我们对任何一个发行人的证券持有量不超过我们投资组合的5%。

项目8.财务状况TS和补充数据

合并财务报表索引

《独立注册会计师报告》艾瑞德会计师事务所

致Atara BioTreateutics，Inc.的股东和董事会

对财务报表的几点看法

我们审计了Atara BioTreateutics，Inc.及其子公司(“本公司”或“Atara”)于2023年12月31日及2022年12月31日的综合资产负债表、截至2023年12月31日期间各年度的相关综合营运及全面亏损、股东权益(亏损)及现金流量报表，以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，这些财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

持续经营的企业

所附财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。正如财务报表附注2所述，该公司运营中的经常性亏损使人对其作为持续经营企业的能力产生了极大的怀疑。附注2也说明了管理层在这些事项上的计划。财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指在对财务报表进行当期审计时产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会，并且(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露，(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

商业化收入和递延收入--对外许可协议的会计--见财务报表附注2和5s

关键审计事项说明

该公司已经与皮埃尔·法布雷签订了某些外部许可协议。

于二零二一年，本公司与皮埃尔·法布雷药剂(“皮埃尔·法布雷”)订立商业化协议。根据协议条款，该公司授予Pierre Fabre在最初地区商业化和分销Ebvallo的许可证，并负责制造Ebvallo并向Pierre Fabre供应Ebvallo以及相关的小区选择服务。

于2022年，本公司订立Pierre Fabre商业化协议修订协议(“PF第1号修订”)。根据PF第1号修正案的条款，Atara有权获得额外的里程碑付款，以换取除其他事项外：(I)Atara有资格获得的特许权使用费，以及(Ii)Pierre Fabre购买的产品的加价。此外，Atara还同意延长根据Pierre Fabre商业化协议向Pierre Fabre提供某些服务的期限。

于2023年，本公司订立经修订及重述的Pierre Fabre商业化协议(“A&R商业化协议”)。根据A&R商业化协议的条款，公司向Pierre Fabre授予了在世界所有其他国家商业化和分销Ebvallo的扩展许可证，并继续负责向Pierre Fabre制造和供应Ebvallo，以及相关的小区选择服务，直到将责任移交给Pierre Fabre。

本公司确认与Pierre Fabre的商业化协议的收入，因为这些协议履行了他们的履约义务，并且客户获得了对承诺的商品或服务的控制权。与Pierre Fabre商业化协议相关的收入在综合经营和全面亏损报表内的商业化收入中确认。截至2023年12月31日，公司确认了789万美元的商业化收入和1.154亿美元的递延收入，其中7780万美元计入流动负债，3760万美元计入长期负债。

我们将商业化协议、已确认收入和待确认为收入的估计递延收入的会计确认为关键审计事项。鉴于确定适用于商业化协议的会计文件所需的判断、估计和衡量完成履约义务的进度的方法以及完成履约义务的估计合同期限，审计此类判断和估计需要广泛的审计工作，因为商业化协议的复杂性，以及在执行审计程序和评价这些程序的结果时采用的审计师判断力很高。

如何在审计中处理关键审计事项

我们的审计程序涉及确定适用于协议的会计文件，评估管理层衡量进度的方法，以及评估管理层对履行义务将在其上完成的合同期限的估计，其中包括：

/s/ 德勤律师事务所

加州旧金山

2024年3月28日

自2013年以来，我们一直担任本公司的审计师。

Atara生物治疗公司

合并B配额单

(以千为单位，每股除外)