美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

关于从到的过渡期

佣金文件编号001-38503

Iterum Therapeutics plc

(注册人的确切姓名载于其章程)

菲茨威廉阁, 1ST地板,

利森·克洛斯,

都柏林2, 爱尔兰

(主要执行办公室地址)

不适用

(邮政编码)

(+353) 1 669-4820

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。是☐不是☒.

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 □

勾选任何错误更正是否是重述，要求根据§ 240.10D-1（b）对注册人的任何高管在相关恢复期内收到的激励性薪酬进行恢复分析  

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐不是☒

注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值，基于注册人普通股的收盘价，每股面值0.01美元，2023年6月30日，注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日， $13.7百万美元。

截至2024年2月29日，注册人已发行的普通股股份数量为s 16,426,784.

目录表

关于前瞻性陈述和行业数据的特别说明

这份Form 10-K年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“将”“或这些词语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括“风险因素”和本年度报告其他部分所述的风险、不确定性和假设。此外，我们在一个竞争非常激烈、变化迅速的环境中运营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定因素和假设，

本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。我们没有义务在本年度报告发布之日之后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述与新信息、实际结果或我们预期的变化保持一致，除非法律要求。

您应该阅读本年度报告以及我们提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的文件，作为本年度报告的附件，并了解我们未来的实际结果、活动水平、业绩以及事件和情况可能与我们预期的大不相同。

本年度报告还包含行业、市场和竞争状况数据，这些数据来自我们自己的内部估计和研究，以及由第三方进行的行业和一般出版物以及研究调查和研究。行业出版物、研究和调查一般声明，它们是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们的内部数据和估计基于从贸易和商业组织以及我们所在市场的其他联系人那里获得的信息，以及我们管理层对行业状况的了解。虽然我们相信这些研究和出版物中的每一个都是可靠的，但我们还没有独立核实来自第三方来源的市场和行业数据。虽然我们相信我们公司内部的研究是可靠的，市场定义是适当的，但这样的研究或这些定义都没有得到任何独立消息来源的核实。由于各种因素，包括“风险因素摘要”和“风险因素”一节中描述的因素，我们经营的行业面临着高度的不确定性和风险。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些陈述。

风险因素摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要因素摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。对本风险因素摘要中风险的进一步讨论，以及我们面临的其他风险，可以在本年度报告的10-K表格中的“风险因素”部分找到，在对我们的普通股做出投资决定之前，应该与本10-K表格年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息一起仔细考虑。这些风险包括：

第一部分

项目1.B有用处。

概述

我们是一家临床阶段的制药公司，致力于开发和商业化舒罗培南，使其有可能成为美国第一个口服培南，以及全球第一个也是唯一一个口服和静脉注射(IV)品牌的培南。青霉烯类，包括硫培南和碳青霉烯类，属于一类抗生素，更广泛地定义为伯内酰胺类抗生素，最初的例子是青霉素，但现在也包括头孢菌素。舒罗培南是一种静脉注射的有效的硫培南抗生素，对属于革兰氏阴性菌组的细菌具有活性，并导致尿路和腹内感染。我们还成功地开发了舒罗培南口服片剂，舒罗培南etzadroxil-probenecid，我们称之为口服舒罗培南。我们认为，舒罗培南和口服舒罗培南有可能成为重要的新治疗替代品，以解决与一些最广泛使用的抗生素，特别是氟喹诺酮类抗生素的已知毒性有关的抗菌素耐药性日益增长的问题。

在2018年第三季度，我们在我们的第三阶段开发计划中启动了三项临床试验，其中包括：第三阶段单纯尿路感染(UUTI)临床试验，称为舒罗培南耐药肠杆菌科(SURE)1，比较口服舒罗培南和口服环丙沙星治疗女性UUTI，第三阶段复杂尿路感染(CUTI)临床试验，称为SURE 2，比较静脉注射舒罗培南和口服厄他培南，然后口服环丙沙星治疗成人cUTI，以及第三阶段复杂腹内感染(CIAI)临床试验，称为SURE 3。比较静脉注射舒罗培南后口服舒罗培南与静脉注射厄他培南后口服环丙沙星和甲硝唑在成人慢性IAI中的疗效。我们根据与美国食品和药物管理局(FDA)的第二阶段会议结束以及欧洲药品管理局(EMA)的反馈，为每个适应症设计了一项第三阶段临床试验。我们根据FDA的特殊方案评估(SPA)协议进行了3期临床试验。2019年12月，我们宣布，与CIAI试验的对照疗法(SURE 3)相比，舒罗培南不符合统计学上非劣势的主要终点。在2020年第二季度，我们宣布了我们在cUTI(Sure 2)和UUTI(Sure 1)的第三阶段临床试验结果。在cUTI试验中，与对照治疗相比，舒罗培南没有达到统计非劣化的主要终点，应答率的差异几乎完全是由于舒罗培南IV对口服舒罗培南的无症状菌尿率高于厄他培南IV对口服环丙沙星的影响，只有在治疗访问测试中才明显。在不同的治疗方法中，接受额外抗生素治疗或出现残余cUTI症状的患者的比率相似。同样，在UUTI试验中，与环丙沙星相比，在基础病原体对环丙沙星敏感的患者群体中，舒罗培南没有达到统计上非劣势的主要终点，这在很大程度上是由于与接受环丙沙星治疗的患者相比，舒罗培南治疗患者在治疗访问测试中出现了更多的无症状菌尿。然而，在UUTI试验中，在基线病原体对喹诺酮类药物耐药的患者中，舒罗培南通过显示统计学意义实现了相关的主要终点。 在治疗ARM中对环丙沙星耐药人群的总有效率，为UUTI患者的治疗效果提供了证据。根据2020年9月与FDA在新药申请前会议(NDA)上的讨论以及之前与FDA的通信，我们在2020年第四季度提交了口服舒罗培南治疗喹诺酮类非敏感病原体患者尿路感染的NDA，FDA于2021年1月接受了审查申请。2021年7月23日，我们收到了FDA关于我们NDA的完整回复信(CRL)。CRL规定，FDA已完成对NDA的审查，并已确定不能批准目前形式的NDA。CRL进一步规定，需要额外的数据来支持批准口服舒罗培南治疗由被证明或强烈怀疑对喹诺酮类药物不敏感的指定敏感微生物引起的UUTIs的成年女性，并建议我们至少再进行一次充分和良好控制的临床试验，可能使用不同的比较药物。2022年7月，我们在SPA流程下与FDA就口服舒罗培南治疗尿路感染的3期临床试验的设计、终点和统计分析达成协议，并于2022年10月开始参加该临床试验，即舒罗培南在耐药肠杆菌引起的尿路感染中的更新评估(REASURE)。这项研究被设计为一项非劣效性试验，比较口服舒罗培南和奥格明®(阿莫西林/克拉维酸)在奥格明®易感人群中的作用。2023年10月，我们完成了REASURE临床试验的登记，招募了2222名患者。2024年1月，我们宣布，在Augentin®易感人群中，舒罗培南达到了统计学上不逊于Augentin®的主要终点，并在安心临床试验中显示出在统计上显著优于Augentin®易感人群。此外，尽管不是批准问题，FDA在其CRL中建议我们进行额外的非临床PK/PD研究，以支持建议的治疗适应症的剂量选择(S)。我们还按照FDA的建议完成了额外的非临床PK/PD研究，我们认为这支持口服舒罗培南的给药方案。我们预计在2024年第二季度重新向FDA提交保密协议. 如果重新提交的保密协议解决了我们在2021年7月从FDA收到的CRL中发现的所有缺陷，我们预计FDA将完成审查并在FDA收到重新提交的保密协议之日起六个月内(或在2024年第四季度)采取行动。在从我们的安心试验中收到积极的数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于一个战略过程，出售、许可或以其他方式处置我们对舒罗培南的权利，目标是最大化股东价值。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问来协助管理层和董事会评估战略选择。

2015年11月，我们根据某些专利和专有技术从辉瑞(辉瑞)那里获得了开发和商业化舒罗培南及其口服前体药物舒罗培南etzadroxil的全球独家许可。辉瑞公司在日本对1450多名患有各种医院和社区获得性感染的患者进行了静脉注射舒罗培南的1期和2期临床试验。这些临床试验记录了所研究适应症的治疗效果，并为舒罗培南的安全性提供了初步见解，将继续通过其他临床试验对其进行评估。辉瑞随后将舒罗培南开发成前药制剂舒罗培南etzadroxil，以实现口服给药。一旦这种前体药物在胃肠道中被吸收，etzadroxil酯立即被分解，活性部分舒罗培南被释放到血液中。我们通过添加丙磺舒进一步增强了这一前药配方，以延长舒罗培南的半衰期并增强其抗菌潜力。丙磺舒是一种药代动力学增强剂，几十年来一直在全球安全和广泛使用。口服剂量的舒罗培南、依扎曲辛-丙磺舒被合并成一个双层片剂，我们称之为口服舒罗培南。我们把静脉注射的舒罗培南称为舒罗培南，与口服舒罗培南一起称为我们的舒罗培南方案。

由于引起这些疾病的病原体产生抗药性，尿路和腹内感染的治疗变得更具挑战性。在美国，每年约有1500万次急诊室和办公室就诊出现尿路感染症状，约3300万次尿路感染，其中约30%的感染是由喹诺酮类非敏感微生物引起的，约1%的感染是由对所有常见口服抗生素类别产生抗药性的病原体引起的。根据市场研究，医生估计这些患者中约有35%的人治疗失败的风险增加。由于治疗失败的风险，对这一组耐药感染进行适当的抗生素治疗尤为重要。在研究中，高风险患者被定义为尿路感染复发患者、老年患者、疑似或确诊为耐药感染的患者、合并疾病(如糖尿病)或免疫功能受损的患者、最近住院的患者、既往抗生素失效的患者以及长期护理环境中的患者。治疗失败给医疗保健系统带来了巨大的临床和经济挑战。2022年，对5395例可评估的门诊尿路感染病例的回顾数据库分析显示，22%的患者接受了病原体耐药的抗生素体外培养与接受病原体易感抗生素的患者相比，这些患者在首次处方填写后28 天内需要第二张处方(34%比19%)或住院(15%比8%)的可能性几乎是两倍。在美国，每年约有360万cUTI患者和约35万cIAI患者需要抗生素治疗。

对抗生素的耐药性日益增长E.Coli，尿路感染的主要原因使社区和医院环境中的治疗替代选择变得复杂，减少了医生的有效治疗选择。此外，美国传染病学会和欧洲微生物和传染病学会在其2010年更新的《治疗女性急性无并发症膀胱炎和肾盂肾炎国际临床实践指南》中建议不要经验性使用氟喹诺酮类药物，或在没有细菌培养结果的情况下开出治疗尿路感染的氟喹诺酮类药物的处方。同样，FDA在2015年11月的咨询委员会会议上表示，氟喹诺酮类药物引起的严重副作用的风险通常超过了对UUTIs和其他无并发症感染患者的好处。随后，FDA要求对氟喹诺酮类抗生素进行标签修改，指示医疗专业人员将氟喹诺酮类药物保留给没有其他治疗选择的患者。2018年12月，FDA进一步警告称，氟喹诺酮类抗生素可能会在某些患者，特别是老年人中导致主动脉瘤和夹层。2018年10月，EMA的药物警戒风险评估委员会建议限制广谱抗生素、氟喹诺酮和喹诺酮类药物的使用，此前该委员会审查了据报道“使人丧失能力并可能长期存在”的副作用。该委员会进一步指出，氟喹诺酮类药物和喹诺酮类药物只能用于治疗必须使用抗生素的感染，其他药物则不能使用。

在过去的二十年里，没有一种最常用的口服抗生素最初被FDA批准用于治疗尿路感染。我们相信口服舒罗培南将是高危UUTI患者的重要治疗选择，因为它对耐药病原体具有效力，以及它的抗菌活性谱。此外，口服舒罗培南将允许感染耐药病原体但足够稳定的患者在社区接受治疗，从而避免需要静脉导管，甚至住院。

在医院环境中，缺乏有效的口服降压选择导致有可能长时间住院或插入外周插入中心静脉导管(PICC)以便于静脉注射抗生素，即使对一些感染相对直接的患者也是如此。我们的舒罗培南计划可以实现更快的出院，为医院提供节省成本的优势，并降低患者与导管相关的感染风险。基于效力、安全性和配方优势，我们相信我们的舒罗培南计划具有独特的定位，可以满足社区和医院环境中患有简单和复杂感染的患者未得到满足的医疗需求。

如果获得批准，并且如果我们出售、许可或以其他方式处置我们的口服舒罗培南权利以最大化利益相关者价值的战略过程没有导致任何类型的交易，我们将计划与商业合作伙伴和/或我们自己在社区环境中通过有针对性的销售队伍在美国将我们的舒罗培南计划商业化。来自正在进行的流行病学研究的数据，以按邮政编码量化对喹诺酮类药物的耐药性，以及我们的临床试验和

现有的处方者数据将告知我们最初的目标销售团队，在社区环境中，哪里对尿路感染的新的、有效的治疗方法的医疗需求最高。在美国以外，我们正在评估我们的选择，以最大限度地提高我们的舒罗培南计划的价值。

我们预计将注册两家供应商，并在可能重新提交我们的保密协议时，批准一家供应商生产口服舒罗培南的有效药物成分(API)。我们最初将依靠一家第三方工厂来生产我们所有的舒罗培南片剂。未来，鉴于口服舒罗培南对我们潜在的商业结果的重要性，我们将考虑建立更多的来源。

截至2024年2月29日，我们从辉瑞独家许可了两项美国专利和三项外国专利，其中包括一项针对舒罗培南etzadroxil成分的美国专利，该专利预计将于2029年到期，可能会根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(或Hatch-Waxman Act)延长至2034年，以及三项与舒罗培南etzadroxil相关的外国专利。我们还拥有两项美国专利，一项日本专利，一项韩国专利和一项澳大利亚专利，还有一项美国专利，一项日本专利，一项韩国专利和一项澳大利亚专利，涉及口服舒罗培南双层片剂的组合物及其相关制剂和/或用途，另一项美国专利涉及口服舒罗培南治疗多种疾病的方法，包括尿路感染。我们拥有的专利计划不早于2039年到期，不包括任何额外的专利调整或专利期限延长。我们还拥有3项未决的美国专利申请和24项未决的外国专利申请，这些专利申请总共涵盖了舒罗培南和丙磺舒的用途以及舒罗培南、依曲西林和丙磺舒的双层片剂。根据未决申请颁发的任何美国或外国专利预计将在2039年至2041年之间到期，不包括任何额外的专利调整或专利期限延长。此外，FDA已将舒罗培南和口服舒罗培南指定为合格的传染病产品(QIDP)，用于治疗UUTI、cUTI、cIAI、社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎和盆腔炎。口服和静脉注射制剂中这七种适应症的快速通道指定也已获得批准。QIDP身份使舒罗培南和口服舒罗培南有资格受益于《增益法》规定的开发新抗生素的某些激励措施。此外，QIDP地位可能会使我们可能被授予的任何监管排他期增加5年。考虑到舒罗培南对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的覆盖，其他适应症的QIDP状态也是可能的，等待提交额外的文件和FDA的接受。快速通道状态提供了与FDA更频繁的会议、与临床试验相关的更频繁的书面交流、加速批准和优先审查的资格以及滚动审查的可能性。我们的授权专利中没有一项涵盖舒罗培南的IV制剂。

舒罗培南计划、临床和监管状况

在三个3期临床试验中，我们追求口服舒罗培南和舒罗培南的三个初始适应症。我们设计这些三期临床试验是基于广泛的体外培养微生物监测数据、健康志愿者的第一阶段药代动力学数据以及患者的群体药代动力学数据、相关疾病环境中的动物模型、20世纪90年代初辉瑞在日本使用舒罗培南进行的计划的第二阶段数据，以及FDA在第二阶段结束会议上的监管反馈，所有这些都得到了提供临床用品的先进商业制造计划的支持。

在2018年第三季度，我们在第三阶段开发计划中启动了三项临床试验，分别是Sure 1试验、Sure 2试验和Sure 3试验。我们根据与FDA的第二阶段会议结束和EMA的反馈，为每个适应症设计了一个第三阶段临床试验。我们根据FDA的SPA协议进行了3期临床试验。2019年12月，我们宣布，与CIAI试验的对照疗法(SURE 3)相比，舒罗培南不符合统计学上非劣势的主要终点。在2020年第二季度，我们宣布了我们在cUTI(Sure 2)和UUTI(Sure 1)的第三阶段临床试验结果。在cUTI试验中，与对照治疗相比，舒罗培南没有达到统计非劣化的主要终点，应答率的差异几乎完全是由于舒罗培南IV对口服舒罗培南的无症状菌尿率高于厄他培南IV对口服环丙沙星的影响，只有在治疗访问测试中才明显。在不同的治疗方法中，接受额外抗生素治疗或出现残余cUTI症状的患者的比率相似。同样，在UUTI试验中，与环丙沙星相比，在基础病原体对环丙沙星敏感的患者群体中，舒罗培南没有达到统计上非劣势的主要终点，这在很大程度上是由于与接受环丙沙星治疗的患者相比，舒罗培南治疗患者在治疗访问测试中出现了更多的无症状菌尿。然而，在UUTI试验中，在基线病原体对喹诺酮类药物耐药的患者群体中，舒罗培南实现了相关的主要终点，因为在对环丙沙星耐药的人群中，治疗组的总体应答率具有统计学意义，这为UUTI患者的治疗效果提供了证据。根据2020年9月与FDA在NDA前会议上的讨论以及之前与FDA的通信，我们在2020年第四季度提交了口服舒罗培南治疗喹诺酮类非敏感病原体患者UUTIs的NDA，FDA于2021年1月接受了审查申请。2021年7月23日，我们收到了FDA关于我们保密协议的CRL。CRL规定，FDA已完成对NDA的审查，并已确定不能批准目前形式的NDA。CRL进一步规定，需要额外的数据来支持批准口服舒罗培南治疗由被证明或强烈怀疑对喹诺酮类药物不敏感的指定敏感微生物引起的UUTIs的成年女性，并建议我们至少再进行一次充分和良好控制的临床试验，可能使用不同的对照药物。2022年7月，我们在SPA流程下与FDA就口服3期临床试验的设计、终点和统计分析达成协议

舒罗培南用于治疗尿路感染，我们于2022年10月开始参加这项名为REASURE的临床试验。这项研究被设计为一项非劣效性试验，比较口服舒罗培南和奥格明®(阿莫西林/克拉维酸)在奥格明®易感人群中的作用。2023年10月，我们完成了REASURE临床试验的登记，招募了2222名患者。2024年1月，我们宣布，在Augentin®易感人群中，舒罗培南达到了统计学上不逊于Augentin®的主要终点，并在安心临床试验中显示出在统计上显著优于Augentin®易感人群。此外，尽管不是批准问题，FDA在其CRL中建议我们进行额外的非临床PK/PD研究，以支持建议的治疗适应症的剂量选择(S)。我们还按照FDA的建议完成了额外的非临床PK/PD研究，我们认为这支持口服舒罗培南的给药方案。我们预计在2024年第二季度重新向FDA提交保密协议. 如果重新提交的保密协议解决了我们在2021年7月从FDA收到的CRL中发现的所有缺陷，我们预计FDA将完成审查并在FDA收到重新提交的保密协议之日起六个月内(或在2024年第四季度)采取行动。

我们的战略

自成立以来，我们的战略一直是开发和商业化用于多种适应症的舒罗培南计划，并从长远来看，建立市场领先的抗感染业务。我们现在专注于出售、许可或以其他方式处置我们对舒罗培南的权利的战略过程，目标是最大化利益相关者的价值，并聘请了一名财务顾问来协助管理层和董事会评估战略选择。然而，我们不能就这一战略进程何时或是否会导致任何类型的交易做出任何承诺，也不能保证我们将决定进行潜在的出售、许可安排或以其他方式处置其对舒罗培南的权利。在这一战略进程取得结果之前，我们战略的主要内容继续包括：

如果我们的战略流程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资本为运营提供资金的能力，我们的战略可能包括以下部分或全部要素：

医疗需求

尿路和腹内感染

尿路感染是门诊环境中最常见的细菌感染之一。当泌尿系统的一个或多个部分(肾脏、输尿管、膀胱或尿路)被病原体(最常见的是细菌)感染时，就会发生尿路感染。虽然许多尿路感染不会危及生命，但如果感染到达肾脏，可能会发生严重疾病，甚至死亡。尿路感染的诊断分为复杂感染和非复杂感染。UUTI是指非常驻感染性生物(如急性膀胱炎)侵入结构和功能正常的尿路，通常在门诊环境下用口服药物进行诊断和治疗。相反，皮肤感染，包括急性肾盂肾炎，被定义为一种从膀胱上行的尿路感染，伴有局部和全身的体征和症状，包括发热、寒战、身体不适、腰部疼痛和/或肋椎角疼痛或压痛，这些症状发生在尿路的功能或解剖异常或导尿管存在的情况下，治疗通常是在医院进行静脉注射治疗。

Ciais面临着与皮肤相似的挑战。这些复杂的感染从胃肠道来源，如阑尾或结肠，延伸到腹膜腔，并可与脓肿形成相关。

抗菌素耐药性正在增加

大肠杆菌对多种抗生素的抗药性越来越强，这对尿路感染患者来说尤其成问题，因为大肠杆菌是这些感染的主要原因。市场领先的抗生素，氟喹诺酮类(如环丙沙星、左氧氟沙星)和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑(如百草枯、赛普妥)目前有大肠杆菌全国的耐药率超过20%。2019年，在美国，约40%的尿路感染口服处方是针对氟喹诺酮类药物或甲氧嘧啶-磺胺甲恶唑的。在医院，氟喹诺酮类药物对大肠杆菌在美国大约一半的州，并且在近80%的州具有超过25%的耐药率。根据疾病控制和预防中心(CDC)公布的全国数据，氟喹诺酮类药物对大肠杆菌在美国，2019年住院患者中，和2020年，全国耐药率大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率上升至35.2%。此外，全国对卡介苗的抵抗率大肠杆菌对头孢菌素类，这是产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的常见标志E.Coli，2011年至2015年和2020年的总耐药率估计约为13%，据疾控中心报告，头孢菌素的耐药率为24.7%。2000-2009年间产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的流行大肠杆菌和产ESBLK.肺炎分别从3.3%到8.0%和从9.1%到18.6%增加了一倍多。在同一时间段内，由产ESBL细菌引起的住院人数增加了约300%。美国疾病控制与预防中心在2022年发布的一份特别报告中描述了美国新冠肺炎对抗生素耐药性的影响，从2019年到2020年，超广谱β-内酰胺酶病例的比率估计增加了10%，主要是由于住院病例增加了32%，而社区感染增加了7%。欧洲抗菌素耐药性监测网络(EAR-NET)在欧洲报告的数据表明，2022年，喹诺酮类耐药的流行大肠杆菌和大肠杆菌对第三代头孢菌素的耐药率分别为22%(欧盟/欧洲经济区国家范围9.9-46.4%)和14.3%(欧盟/欧洲经济区国家范围5.8-40.2%)。疾病的流行大肠杆菌对第三代头孢菌素、氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物的联合耐药率为5.1%(欧盟/欧洲经济区国家范围为1.5-14.2%)。

我们进一步描述了美国治疗尿路感染所使用的抗生素的细菌耐药性的流行情况。根据从门诊UTIS获得的邮政编码水平的尿液培养结果，我们得出结论，在中国的大部分地区，肠杆菌科细菌对喹诺酮类抗生素的耐药率超过20%。此外，2015年，25个州被确定为艾滋病高发州E. 大肠杆菌在美国，耐药性产生的处方约占UTI处方的75%。

按邮政编码对喹诺酮类不敏感肠杆菌科细菌的地理分布
尿液培养。

数字代表数据来源的医院中心

由于抗生素耐药性导致治疗成本增加、发病率增加以及死亡率增加，对可用于社区和医院感染的抗菌剂的医疗需求迫切而未得到满足。最近一项全国性的数据库研究评估了来自美国门诊患者的尿路肠杆菌分离株的耐药性趋势，结果显示，尿路肠杆菌分离株对抗生素的耐药性很常见。2011至2020年间，产超广谱β-内酰胺酶表型的菌株增加了约30%，呋喃妥因不敏感的肠杆菌分离株也显著增加。所有四类抗生素(氟喹诺酮类、甲氧嘧啶-磺胺甲恶唑、呋喃妥因和β-内酰胺类)的耐药率均高于推荐的经验性治疗阈值。青霉素类抗生素有可能解决与内酰胺类抗生素相关的许多相关耐药性问题

这是因为它具有抗菌活性的靶向光谱和对包括ESBL和AmpC酶在内的许多内酰胺酶的水解性攻击的内在稳定性。

有很大一部分人处于危险之中

在美国，每年约有1500万人次出现尿路感染症状的急诊室和办公室就诊，约3300万人次出现尿路感染，其中约30%的感染是由喹诺酮类非敏感微生物引起的，约1%的感染是由对所有常见口服抗生素类别产生抗药性的病原体引起的。根据市场研究，医生估计这些患者中约有35%的人治疗失败的风险增加。由于与治疗失败相关的后果，对这一组耐药感染进行适当的抗生素治疗尤为重要。在研究中，高风险患者被定义为尿路感染复发患者、老年患者、疑似或确诊为耐药感染的患者、合并疾病(如糖尿病)或免疫功能受损的患者、最近住院的患者、既往抗生素失效的患者以及长期护理环境中的患者。

在美国，每年约有360万cUTI患者和约35万cIAI患者需要抗生素治疗。

有限的治疗选择

除了抗生素耐药性恶化外，目前用于UUTIs一线经验性口服治疗的许多抗生素，如呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，都存在严重的安全性和耐受性问题。呋喃妥因治疗可引起肺纤维化和弥漫性间质性肺炎。呋喃妥因对妊娠38周后的孕妇和新生儿因溶血性贫血以及肾功能不佳的患者是禁忌。甲氧普林-磺胺甲恶唑与致命性过敏反应、胚胎宫内毒性、高钾血症、胃肠功能障碍和皮疹有关，包括罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征。此外，一些抗生素，如呋喃妥因和磷霉素，组织渗透性较差。虽然氟喹诺酮类药物现在是治疗社区和医院革兰氏阴性菌感染中使用最广泛的抗生素类别，但美国传染病学会和欧洲微生物和传染病学会现在建议不要经验地使用氟喹诺酮类药物来治疗UUTIs，在2010年更新的《女性急性无并发症膀胱炎和肾盂肾炎治疗国际临床实践指南》中，因为它们“有附带损害的倾向，应该保留用于急性膀胱炎以外的重要用途，因此应该被认为是治疗急性膀胱炎的替代抗菌药。”同样，FDA在2015年11月的咨询委员会会议上表示，氟喹诺酮类药物引起的严重副作用的风险通常超过了对UUTIs和其他无并发症感染患者的好处。与氟喹诺酮类药物相关的严重副作用包括肌腱断裂、肌腱炎，以及重症肌无力和周围神经病变的恶化症状。随后，FDA要求对氟喹诺酮类抗生素进行标签修改，指示医疗专业人员将氟喹诺酮类药物保留给没有其他治疗选择的患者。2018年12月，FDA进一步警告称，氟喹诺酮类抗生素可能会导致某些患者，特别是老年人的主动脉瘤和夹层。2018年10月，EMA的药物警戒风险评估委员会建议限制广谱抗生素、氟喹诺酮和喹诺酮类药物的使用，此前该委员会审查了据报道“使人丧失能力并可能长期存在”的副作用。该委员会进一步指出，氟喹诺酮类药物和喹诺酮类药物只能用于治疗必须使用抗生素的感染，其他药物则不能使用。

UUTIs患者的口服抗生素治疗选择有限，有时可能会导致住院，以方便感染进展的患者使用IV抗生素。此外，一些UUTI仍未出现并发症的患者可能需要住院接受静脉注射治疗。对于皮炎患者，缺乏有效的口服降压选择，以及缺乏新的治疗选择，这从过去20年中没有一种最常用的口服药物最初获得FDA批准的事实证明了这一点，这导致了长时间住院或插入PICC以便于静脉注射抗生素的可能性，即使对一些感染相对直接的患者也是如此。因此，基于上述流行病学和最近与执业临床医生和药剂师的讨论，我们认为迫切需要一种新的口服抗菌疗法来治疗尿路感染，既复杂又简单，对产ESBL和耐喹诺酮类革兰氏阴性细菌具有强大的活性。

开发抗生素面临的挑战

抗生素的工作原理是针对细菌的关键功能，使其失去功能。这些关键功能包括制造蛋白质的能力，进一步复制的能力，以及针对恶劣的外部环境建立保护膜的能力。这些功能被编码在细菌的DNA中，并被复制到每一代。复制过程中偶尔会出现错误；通常情况下，这些错误会杀死后代，但有时实际上可以帮助它们在特定环境下存活下来，即当受到抗生素的威胁时。

细菌突变是DNA编码的这些变化，使有机体能够调整其蛋白质结构，从而阻止靶标特异性抗生素发挥作用。随着时间的推移，后续世代的细菌会保留这些突变，甚至会发展出新的

突变使它们对多种抗生素产生抗药性，并产生所谓的多药耐药(MDR)病原体。此外，细菌还开发了一种机制，允许它们将这些基因突变直接传递给附近的其他细菌，甚至是来自不同物种的细菌。由于目前可用的抗生素种类有限，人们担心，最终我们将没有任何抗生素来治疗由这些多药耐药细菌引起的感染。我们仍然需要比这些变异细菌领先一步的新抗生素，以防止它们引起的感染。

解决阻力上升的办法

解决耐药性问题的策略是，只有在患者真正需要的时候才使用这些抗生素，限制细菌产生这些突变的机会，并继续努力发现和开发新的有效抗菌剂。

这些新代理将需要：

在过去的30年里，青霉烯类抗生素，包括亚胺培南、美罗培南、多利培南和厄他培南等碳青霉烯类抗生素，一直是严重感染患者有效和可靠的治疗选择。它们的活性范围包括那些导致感染的病原体，如腹腔、尿路和呼吸道的病原体，其效力与任何其他抗生素类别一样好或更好，瞄准细菌细胞壁，这是细菌防御的关键要素。对这类细菌的耐药性通常是由获得碳青霉烯酶的微生物引起的，在社区环境中很少看到，主要局限于有大量医疗保健暴露的患者，特别是最近住院的患者。这些药物一般耐受性很好。它们的局限性是要求静脉注射，限制了它们对住院患者的效用。

我们的舒罗培南计划

我们的舒罗培南计划有可能为抗生素耐药性问题和现有药物的局限性提供解决方案。舒罗培南有体外培养抗革兰氏阴性菌的活性，对一种或多种已确定的抗生素具有抗药性，可以口服制剂提供。如果在社区环境中发生尿路感染，可以片剂形式提供口服舒罗培南，为那些培养证实或疑似MDR病原体的人提供护理选择，潜在地避免了住院的需要。如果患者因耐药细菌感染而需要住院，可以静脉注射舒罗培南进行治疗，一旦感染开始改善，就开始口服舒罗培南，有可能使患者能够出院。

口服舒罗培南和舒罗培南的潜在优势

我们正在开发我们的舒罗培南计划，为患者和临床护理提供者提供一种新的选择，以治疗耐药的革兰氏阴性感染，并对其抗菌活性充满信心，并灵活地治疗社区患者，同时将那些住院的患者送回家。

舒罗培南的差异化特征包括：

口服舒罗培南和舒罗培南的市场机遇

基于迄今为止根除关键病原体的临床证据，加上未满足的医疗需求，如果获得批准，我们预计口服舒洛培能的商业机会将是巨大的，最初重点是治疗社区耐药病原体引起的高风险患者的uUTI。我们估计，美国约30%的uUTI由喹诺酮类非敏感病原体引起，约1%的感染由对所有常用口服抗生素类均耐药的病原体引起。

根据2015年发表的一项综述，急性膀胱炎仍然是给其他健康女性开抗菌药的最常见适应症之一，导致美国每年有多达1500万人去办公室或急诊室就诊。至.为止

50%的女性在32岁之前经历过一次发作。此外，在美国，每年大约有360万名患者患有更严重的尿路感染。

在美国，大肠杆菌目前对氟喹诺酮类、甲氧嘧啶-磺胺甲恶唑和氨苄西林的耐药率超过20%。我们的市场研究表明，医生认为缺乏有效的口服药物来治疗这些更困难的耐药感染是他们执业中一个关键的未得到满足的需求。医生们尤其关注35%被认为是治疗失败风险增加的患者中的耐药感染，因为当最初的治疗失败时，他们对医疗保健系统构成了巨大的潜在临床和经济挑战。

鉴于细菌耐药性的日益普遍使现有的口服疗法无效，再加上FDA强制要求修改新的安全标签以增强警告，限制氟喹诺酮类药物在非复杂感染中的使用，因为氟喹诺酮类药物与残疾和潜在的永久性副作用有关，医生们正在寻找新的替代方案来安全有效地治疗他们的患者。

我们相信，口服舒罗培南的价值主张将帮助社区医生解决尚未得到满足的需求，即安全有效的口服UUTI疗法，以治疗越来越多的疑似或确诊耐药病原体患者(S)。此外，我们相信，我们的舒罗培南计划将使患者从住院环境中的静脉注射疗法过渡到社区中的口服疗法，从而为医院提供令人信服的价值主张。

口服舒罗培南和舒罗培南临床开发计划

我们的舒罗培南计划的目标是向患者提供一种口服和静脉注射的舒罗培南制剂，该制剂在美国和欧洲获得批准，用于治疗由耐药革兰氏阴性病原体引起的感染。舒罗培南的活性范围、以方便的剂量计划提供的口服药物的可用性以及不断演变的安全性状况支持其进一步开发uUTI、cUTI和cIAI的目标适应症。口服舒罗培南是口服前体药物，代谢为舒罗培南，其治疗活性形式，与丙磺舒联合。

舒罗培南和口服舒罗培南都因UUTI、cUTI和cIAI的适应症以及社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎和盆腔炎而获得QIDP指定地位。口服和静脉注射制剂中这七种适应症的快速通道指定也已获得批准。考虑到舒罗培南对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的覆盖，其他适应症的QIDP指定状态也是可能的，等待提交额外的文件和FDA的接受。在与FDA的第二阶段会议结束时，我们收到了对开发计划的反馈，其中就安全数据库的大小、非临床研究要求、第一阶段和第三阶段临床试验的设计、儿科开发计划以及通过生产商业用品支持拟议的化学、制造和控制(CMC)开发活动提供了指导。治疗cIAI、cUTI和uUTI的第三阶段临床试验与FDA达成了SPA协议。三项3期临床试验均于2018年第三季度启动，并于2019年底完成招募。2019年12月，我们宣布，与CIAI试验的对照疗法相比，舒罗培南没有达到统计学上非劣势的主要终点。我们收到的EMA科学建议，与这一适应症的现有指导一致，支持早于主要研究终点进行评估的终点，以及-12.5%的非劣势边际。在2020年第二季度，我们宣布了我们在cUTI和uUTI的第三阶段临床试验结果。在cUTI试验中，与对照疗法相比，舒罗培南没有达到统计学上的非劣性的主要终点，应答率的差异几乎完全是由于舒罗培南IV组与口服环丙沙星组相比，舒罗培南IV组与口服环丙沙星组相比，无症状菌尿率更高，只有在治疗访问测试中才能明显看出这一点。在不同的治疗方法中，接受额外抗生素治疗或出现残余cUTI症状的患者的比率相似。同样，在UUTI试验中，在对环丙沙星敏感的基线病原体患者中，与环丙沙星相比，舒罗培南没有达到统计上非劣势的主要终点，这在很大程度上是由于舒罗培南治疗的患者在治疗访问测试中与接受环丙沙星治疗的患者相比出现了更多的无症状菌尿。然而，在UUTI试验中，在基线病原体对喹诺酮类药物耐药的患者中，舒罗培南通过证明优于环丙沙星而实现了相关的主要终点，为UUTI患者的治疗效果提供了证据。尽管未能达到上述终点，但在所有三个第三阶段临床试验中，在测量的所有时间点，舒罗培南和/或口服舒罗培南的临床反应与对照方案(非劣势)相似，但在UUTI第三阶段试验中口服舒罗培南具有统计学优势的喹诺酮类非敏感人群除外。此外，我们认为二级支持分析和安全性数据支持舒罗培南在治疗多重耐药感染方面的潜力。根据2020年9月与FDA在NDA前会议上的讨论以及之前与FDA的通信，我们在2020年第四季度提交了口服舒罗培南治疗喹诺酮类非敏感病原体患者UUTIs的NDA，FDA于2021年1月接受了审查申请。如上所述，我们于2021年7月23日收到了FDA关于我们保密协议的CRL。CRL规定，FDA已完成对NDA的审查，并已确定不能批准目前形式的NDA。CRL进一步规定，需要额外的数据来支持批准口服舒罗培南治疗由被证明或强烈怀疑对喹诺酮类药物不敏感的指定敏感微生物引起的UUTIs的成年女性，并建议我们至少再进行一次充分和良好控制的临床试验，可能使用不同的比较药物。2022年7月，我们根据SPA与FDA达成协议

关于口服舒罗培南治疗尿路感染的3期临床试验的设计、终点和统计分析过程，我们于2022年10月开始登记参加这项名为REASURE的临床试验。这项研究被设计为一项非劣效性试验，比较口服舒罗培南和奥格明®(阿莫西林/克拉维酸)在奥格明®易感人群中的作用。2023年10月，我们完成了REASURE临床试验的登记，招募了2222名患者。2024年1月，我们宣布，在Augentin®易感人群中，舒罗培南达到了统计学上不逊于Augentin®的主要终点，并在安心临床试验中显示出在统计上显著优于Augentin®易感人群。此外，尽管不是批准问题，FDA在其CRL中建议我们进行额外的非临床PK/PD研究，以支持建议的治疗适应症的剂量选择(S)。我们还按照FDA的建议完成了额外的非临床PK/PD研究，我们认为这支持口服舒罗培南的给药方案。我们预计在2024年第二季度重新向FDA提交保密协议。如果重新提交的保密协议解决了我们在2021年7月从FDA收到的CRL中发现的所有缺陷，我们预计FDA将完成审查并在FDA收到重新提交的保密协议之日起六个月内(或在2024年第四季度)采取行动。

微生物监测数据

舒罗培南已证明有效体外培养由其最低抑菌浓度(MIC)定义的对几乎所有肠杆菌科属的活性，在厌氧菌中，如类杆菌、普雷沃特氏菌、卟啉单胞菌、梭杆菌和消化链球菌，革兰氏阳性菌包括甲氧西林敏感葡萄球菌，化脓性链球菌和肺炎链球菌，以及其他社区呼吸道病原体，如流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌. MIC是一种用于描述体外培养将固定数量的细菌加入96孔板中，并依次向孔中加入浓度增加的抗生素的一种方法。井中抑制细菌生长的抗生素浓度被认为是最低抑菌浓度。当观察一种细菌的许多菌株的集合时，MIC90是90%的菌株被抑制的最低抗生素浓度。舒罗培南缺乏体外培养活动(MIC90≥16微克/毫升)对氧化型非发酵病原菌绿脓杆菌,鲍曼不动杆菌, 洋葱伯克霍尔德菌, 和嗜麦芽窄食单胞菌. 考虑到它缺乏对抗绿脓杆菌因此，在治疗由致病性肠杆菌科引起的感染时，不应选择对碳青霉烯类耐药的假单胞菌，就像亚胺培南和美罗培南一样。对各种肠球菌，最低抑菌浓度90取值范围为4至≥64微克/毫升。耐甲氧西林葡萄球菌也有很高的MIC值。

下表突出显示了MIC50和MIC90JMI实验室在2019年收集的关键目标病原体负责我们的III期项目中研究的感染。

的比较 体外培养舒洛培南相对于其他碳青霉烯类药物以及目前处方的UTI口服药物的活性如下所示。略高剂量的舒洛培南的活性与目前市售的厄他培南和美罗培南非常相似。此外，舒洛培能有效地 体外培养抗氟喹诺酮类和甲氧嘧啶—磺胺甲恶唑耐药且ESBL阳性的相关微生物的活性。抵抗力的普遍存在，

现有的仿制抗生素，现在超过20%的许多病原体，强调了在门诊环境中治疗uUTI患者或释放cUTI或cIAI患者的挑战，以可靠的降压口服治疗。

N=细菌样本；每个候选产品都使用相同的样本大小进行测试

%S=敏感率，意味着测试的菌株数量的MIC低于FDA定义的敏感性断点的比例；方框表示敏感率低于80%，这是在培养物可用之前担心使用抗生素的阈值

*敏感性断点由FDA确定，并根据与特定MIC相关的第三阶段临床试验中的抗菌剂治疗效果记录在产品标签中。因此，舒罗培南的敏感性断点尚未确定。

动物模型

舒罗培南利用MDR ST131在糖尿病和正常C3H/HEN小鼠UUTI模型中降低感染动物的膀胱和组织中的细菌负荷大肠杆菌，ESBL阳性，对氟喹诺酮类药物和新诺明-磺胺甲恶唑耐药。舒罗培南在减少细菌负荷方面非常有效，在两个研究臂中导致所有或大多数动物的细菌尿完全消失，高剂量治疗方案还减少了膀胱组织和肾脏的细菌负荷。

非临床药理学

代谢清除的主要特征是β-内酰胺环的水解。舒罗培南不抑制主要的细胞色素P450亚型，这表明在治疗浓度下药物相互作用的可能性很低。它主要通过尿液排泄。舒罗培南的血浆蛋白结合率较低，约为11%。

第1阶段计划

下表概述了舒罗培南、依曲辛和舒罗培南进行的第一阶段临床试验。

注：总数反映了接触特定配方和剂量持续时间的患者的总数，由于一些受试者在一项研究中接受了不止一种配方，因此会高估暴露在其中的受试者的数量。

舒罗培南口服液

我们设计了包括丙磺舒的口服舒罗培南，这是一种药代动力学增强剂，可以延迟舒罗培南和其他内酰胺类抗生素通过肾脏的排泄，并已广泛用于此目的和痛风的治疗。它使我们能够最大限度地发挥任何给定剂量的口服舒罗培南的抗菌潜力。

我们在健康志愿者身上进行了三个一期临床试验，IT001-101，IT001-102和IT001-105，部分是为了选择前药，并探索不同剂量的丙磺舒与500 mg舒罗培南etzadroxil的联合使用。这些临床试验的结果与其他使用不同总剂量舒罗培南的药物动力学研究的结果一致。具体地说，AUC(曲线下面积，总暴露的衡量标准)和Cmax(最大血浆浓度)通常与剂量成比例，与丙磺舒同时使用会增加舒罗培南的血浆暴露，与所研究的任何剂量相比。

IT001-101中单剂500毫克后尿中舒罗培南的平均总暴露剂量超过MIC90在接受舒罗培南etzadroxil 500 mg的32名健康志愿者中，每天两次的整个给药间隔，如下图所示。在尿液抗菌检测中，服药后两小时收集的尿液对许多菌株具有杀菌作用。大肠杆菌和K.肺炎，包括一株K.肺炎对美罗培南和亚胺培南耐药，其最低抑菌浓度为16微克/毫升。

单剂500 mg舒罗培南依扎曲辛与丙磺舒合用或不合用后，舒罗培南在尿中的平均总暴露剂量

在IT001-102中，我们在禁食状态下的健康志愿者中进行了随机交叉试验，评估了舒罗培南、依扎曲辛与丙磺舒联合应用的效果。服用瓶装粉剂舒罗培南的受试者与单独服用丙磺舒的片剂联合服用的时间比舒罗培南的MIC(12小时剂量间隔)和AUC增加，如下表所示。

N=受试者数量；C最大值=最大血浆浓度；AUC0-=从开始给药开始到无限时间外推的曲线下面积

此外，来自IT001-101的结果显示，食物使500 mg舒罗培南、500 mg丙磺舒在第1天的平均AUC和MIC(0.5µg/mL)分别增加了62%和68%。

在IT001-105中，我们研究了舒罗培南、依扎曲辛/丙磺舒在我们计划的双层片剂商业配方中的生物利用度。双层片在禁食状态下的绝对生物利用度约为40%，在进食状态下约为64%。本试验中患者的舒罗培南血药浓度图表如下。

一期药物与伊曲康唑的相互作用研究表明没有相互作用。一期药物与丙戊酸的相互作用研究也表明，与丙戊酸相比，静脉注射舒罗培南使丙戊酸的AUC和Cmax分别降低约33%和28%，而口服不含丙磺舒的舒罗培南依扎羟片使丙戊酸的AUC和Cmax分别降低约25%和19%。相比之下，作为双层片的多剂量舒罗培南依扎曲辛与单独给药相比，对丙戊酸的AUC和Cmax没有影响。

舒罗培南，IV制剂

舒罗培南最大剂量为2800毫克，单次静脉注射，以及2000毫克，每日两次，作为静脉注射，在14天内进行了三项健康成人第一阶段临床试验、一项在美国进行的肾功能不全患者试验和在日本进行的两项第一阶段临床试验。这些在不同持续时间内静脉注射不同剂量舒罗培南的药物动力学研究结果确定了这些方案之间关于AUC和最大血药浓度(C)的剂量比例最大值)。下表描述了A1091001研究的子集--药代动力学参数的代表性分析。

N=受试者数量；C最大值=最大血浆浓度；AUC0-¥=从给药开始外推至无限时间的曲线下面积；T½=半衰期；CL总计=清除率（仅在第14天测量）

在我们的IT 001—105 I期临床试验中，对空腹健康成人进行了一项单剂量交叉设计研究，在3小时内输注1000 mg舒洛培南。本试验中观察到的药代动力学参数见下表。

建模和剂量选择

基于体外培养根据监测研究的敏感性数据、第一阶段临床试验收集的药代动力学数据以及患者的群体药代动力学数据，我们进行了建模，以帮助选择第三阶段计划的剂量。麦克风90所有可能涉及目标适应症的肠杆菌科细菌的平均浓度为0.25微克/毫升，最有可能与适应症有关的病原体的加权分布浓度为0.06微克/毫升。我们对临床试验中预期的最低抑菌浓度的加权分布以及固定的0.5微克/毫升的最低抑菌浓度进行了建模。动物实验数据证实，与碳青霉烯类相似，但低于其他伯内酰胺类药物，%T免费>根据给药方案的不同，抑菌所需的最低抑菌浓度约为10-19%；我们在我们的模型中使用了17%。根据这些模型的结果，在第三阶段临床试验中研究的静脉注射剂量的舒罗培南为1000毫克，每天3小时一次。研究的口服剂量为舒罗培南500毫克/日，丙磺舒500毫克/片，每日两次。随后进行的体外剂量分级和中空纤维感染模型研究也支持所选的剂量方案。

舒罗培南和舒罗培南曲唑醇的2期临床试验

2009年，辉瑞公司在CAP住院患者中启动了一项2期随机、双盲、双模拟临床试验，比较了静脉注射舒罗培南、舒罗培南、依曲辛和头孢曲松、阿莫西林-克拉维酸两种方案。舒罗培南方案是单次静脉注射600 mg舒罗培南，然后是舒罗培南etzadroxil 1000 mg bid，或者是600 mg舒罗培南etzadroxil，最少4剂，然后是1000 mg bid舒罗培南etzadroxil。由于商业原因，在计划的250名患者中有33名入选并接受治疗后，临床试验提前终止。治疗结束后7~14天，ITT患者在复诊时的临床有效率相似(分别为9/10、9/11和7/12，分别为单剂量、多剂量和头孢曲松)。舒罗培南组有6名受试者和头孢曲松组各有8名受试者报告了治疗紧急不良事件。最常见的紧急治疗不良事件是腹泻，共有6名受试者报告(每组两人)。以下一名受试者报告了与治疗相关的腹泻

舒罗培南单剂静脉注射，头孢曲松后另有两名受试者服用。头孢曲松组发生1例与治疗相关的严重不良事件。在这项临床试验中没有死亡报告。

第三阶段临床试验-已完成

根据FDA自2015年2月起的指导(复杂性腹内感染：开发治疗药物。产业指南；复杂性尿路感染：开发治疗药物。行业指南)和其他赞助商进行的研究的基础上，我们就CUTI、CIAI和UUTI的SPA协议进行了谈判。三项3期临床试验均于2018年第三季度启动，并于2019年底完成招募。单用口服舒罗培南治疗门诊UUTI患者。对口服舒罗培南和舒罗培南治疗慢性脑内感染和慢性尿路感染进行了研究。下图简要概述了比较试剂、样本大小、疗效评估的时间以及口服和静脉给药的持续时间。这些临床试验中的非劣势由治疗差异中不超过-10%的可信区间下限来定义。UUTI临床试验也在基线水平的环丙沙星耐药病原体患者亚群中测试了优越性。在UUTI患者中进行了一项开放标签的非对比治疗研究，每天两次口服环丙沙星250 mg，为期三天，以帮助确定某些样本量假设，并为这项第三阶段临床试验提供研究后勤。在cUTI和cIAI临床试验中，患者接受5天的舒罗培南IV或对照治疗，然后再减少2至5天的口服舒罗培南或环丙沙星治疗。在CIAI研究中，甲硝唑在口服递减方案中加入环丙沙星。

在cUTI和cIAI临床试验中，对环丙沙星耐药的患者被允许用阿莫西林-克拉维酸替代逐步口服治疗。接受口服舒罗培南的患者被鼓励，但不是必需的，与食物一起剂量。

在UUTI试验(SURE 1)中，治疗试验访问的临床结果被记录为治愈了那些活着的患者，这些患者在试验进入时证明UUTI的症状得到了缓解(并且没有新的症状)，因此不需要新的抗生素，以及在试验进入时发现的细菌病原体(S)减少到3第12天尿培养的CFU/ml。主要终点是第12天微手套人群的临床和微生物学反应。微手套人群包括那些接受了一定剂量的研究药物并在尿液中分离出革兰氏阴性细菌的随机患者。两个独立的人群被预先指定，并在治愈测试(TOC)(第12天)中测试总体成功反应：A)优势(286名患者)：评估喹诺酮类非敏感人群的优势，定义为p值

在喹诺酮类非敏感人群中，舒罗培南优于环丙沙星。在联合的TOC(对喹诺酮敏感和不敏感的人群)中，舒罗培南不比环丙沙星差；然而，仅在对喹诺酮敏感的人群中，舒罗培南不比环丙沙星差，主要是由于TOC时的无症状菌尿(在治疗结束时，两组之间的结果相似)。

在第三阶段cUTI试验中，治疗试验访问的临床结果被记录为治愈了那些活着的患者，这些患者证明在试验进入时存在的cUTI症状得到了缓解(并且没有新的症状)，因此不需要新的抗生素，以及在试验进入时发现的细菌病原体(S)减少到3第21天尿培养CFU/mL。微手套人群包括那些接受了一定剂量的研究药物并在尿液中分离出革兰氏阴性细菌的随机患者。在这一人群中，结果的差异为6.1%，差异的95%可信区间为-12.0%至-0.1%。

在第三阶段CIAI试验中，治疗试验访问的临床结果被记录为治愈了那些活着的、指标感染的体征和症状得到缓解、不需要新的抗生素或治疗失败的干预措施的患者。主要终点是微型手套人群第28天的临床反应。微手套人群由那些接受了一定剂量的研究药物并从感染部位分离出革兰氏阴性菌的随机患者组成。在这一人群中，结果的差异为4.7%，差异的95%可信区间为-10.3%至1.0%。主要终点的非劣性要求结果比率差异的下限>-10%：

舒罗培南和舒罗培南口服液的安全性评价

舒罗培南是一种硫培南，也是伯内酰胺类抗生素的一员，这类抗生素中的许多安全和耐受性良好的抗生素已经存在30多年了。

在CIAI试验中，在668名接受治疗的患者中，服用舒罗培南和厄他培南的患者中，分别有6.0%和5.1%的患者观察到与治疗相关的不良事件，最常见的药物相关不良事件是腹泻，服用舒罗培南和厄他培南的患者分别为4.5%和2.4%。停止治疗在两种方案中都不常见，在服用舒罗培南的患者中发生在1.5%，在服用厄他培南的患者中发生在2.1%。服用舒罗培南的患者中有7.5%的患者发生了与研究治疗无关的严重不良事件，服用厄他培南的患者中有3.6%的患者发生了严重的不良事件。在cUTI试验中，患者要么接受舒罗培南IV和舒罗培南etzadroxil的口服治疗，如果符合口服治疗的条件，要么接受厄他培南IV和环丙沙星或阿莫西林-克拉维酸的治疗，如果符合口服治疗的条件。在1392名接受治疗的患者中，服用舒罗培南和厄他培南的患者中分别有6.0%和9.2%发生与治疗相关的不良事件，最常见的不良反应分别是头痛(3.0%和2.2%)、腹泻(2.7%和3.0%)和恶心(1.3%和1.6%)。停止治疗在两种方案中都很少见，在服用舒罗培南的患者中发生在0.4%，在服用厄他培南的患者中发生在0.6%。服用舒罗培南的患者中有2.0%的患者发生了与研究治疗无关的严重不良事件，服用厄他培南的患者中有0.9%的患者发生了严重的不良事件。在UUTI试验(SURE 1)中，患者接受口服舒罗培南或环丙沙星。在1660名接受治疗的患者中，服用舒罗培南和环丙沙星的患者中，与治疗相关的不良事件发生率分别为17.0%和6.2%。舒罗培南和环丙沙星患者最常见的不良反应分别是腹泻(12.4%和2.5%)、恶心(3.7%和3.6%)和头痛(2.2%和2.2%)。不良事件的差异是由腹泻引起的，在大多数患者中，腹泻是轻微的和自限性的。在这两种方案中，由于不良事件导致的总体中断并不常见，服用舒罗培南的患者中有1.6%，服用环丙沙星的患者中有1.0%。服用舒罗培南的患者中有0.7%的患者发生严重不良事件，其中1例因一过性血管水肿而发生与药物相关的严重不良事件，服用环丙沙星的患者中有0.2%的患者未发生与药物相关的严重不良事件。在最近完成的UUTI试验中，患者接受了口服舒罗培南或Augentin®。在2,214名接受治疗的患者中，服用舒罗培南和Augentin®的患者中，分别有18.9%和12.3%的患者发生了与治疗相关的不良事件。舒罗培南和奥格明®患者最常见的不良反应分别是腹泻(8.1%和4.1%)、恶心(4.3%和2.9%)和头痛(2.2%和1.5%)。不良事件的差异是由腹泻引起的，在大多数患者中，腹泻是轻微的和自限性的。在两种方案中，由于不良事件导致的总体中断并不常见，0.7%的服用舒罗培南的患者和0.4%的患者出现这种情况 在Augentin®上。服用舒罗培南的患者发生严重不良事件的比例为0.0%，服用Augentin®的患者发生严重不良事件的比例为0.5%，未发生与药物相关的严重不良事件。

在辉瑞和特瑞姆进行的第一阶段计划中，在健康志愿者中收集的口服制剂数据也与上面观察到的不良事件概况一致。正如在临床试验IT001-101中进一步详细评估的那样，与口服前药有关的另一个感兴趣的不良事件是松弛的大便/腹泻，与其他具有抗胃肠道厌氧菌活性的广谱口服抗生素一样，被认为是轻度和自限的。在七天的服药间隔期间，腹泻的发生率在第三天达到13%的峰值，到第七天下降到2%，没有患者因为这一事件而停止服药。腹泻的定义是在一天内有三次或更多次大便松弛，或连续两天每天两次或两次或两次以上。在与食物一起服用的患者中，发病率最高为9%，

到第四天再次下降到3%，类似于安慰剂。一些患者还发现，在服用口服或静脉制剂后，他们的尿液气味有轻微的变化，这可以在其他？内酰胺类抗生素中看到。

我们已经得到FDA的豁免，要求进行全面的QT间期研究，因为在进行密集心电监测的第一阶段临床试验中，缺乏任何重要的临床前发现和信号。EMA在书面科学建议中也同意QT间期研究是不必要的。对2-乙基丁酸乙二醇酯(etzadroxil，2-乙基丁酸)的水解物进行了临床前研究，未发现对大鼠血浆肉碱的影响，但观察到另一种前药部分安非他明有显著的作用。在临床前研究或临床试验中，没有发现一些碳青霉烯类成员出现癫痫发作的报告。

第三阶段临床试验--放心

2022年7月，我们在SPA流程下与FDA就口服舒罗培南治疗尿路感染的3期临床试验的设计、终点和统计分析达成协议，并于2022年10月开始参加该临床试验，称为REASURE。这项研究被设计为一项非劣效性试验，比较口服舒罗培南和奥格明®(阿莫西林/克拉维酸)在奥格明®易感人群中的作用。2023年10月，我们完成了REASURE临床试验的登记，招募了2222名患者。2024年1月，我们宣布，在Augentin®易感人群中，舒罗培南达到了统计学上不逊于Augentin®的主要终点，并在安心临床试验中显示出在统计上显著优于Augentin®易感人群。上图简要概述了比较剂、样本量、疗效评估的时间和口服剂量的持续时间。在这项临床试验中，非劣势是由治疗差异不超过-10%的95%可信区间的下限定义的。我们预计在2024年第二季度重新向FDA提交保密协议.

下表总结了在TOC访问中需要保证的关键疗效数据：

[i]口服舒罗培南与奥格美汀的差异®在m-mitts人群中

[II]临床和微生物综合成功(主要终点)

[三、]TOC的临床成功=症状缓解+无新的UUTI症状

[四.]消除符合条件的尿路病原体至3 TOC访问时的CFU/毫升

辉瑞许可协议

2015年11月，我们和我们的全资子公司Iterum Treateutics International Limited与辉瑞公司签订了一项许可协议(辉瑞许可协议)，根据某些专利权利和技术诀窍，我们从辉瑞公司获得了一份独家的、收取特许权使用费的许可，用于开发、制造和商业化舒罗培南及相关化合物，其中包括舒罗培南、依扎曲辛和其他三种舒罗培南前体药物，用于全球治疗、诊断和预防人类传染病和感染。获得许可的专利包括两项美国专利，其中一项涉及舒罗培南etzadroxil的组合物，一项在日本，一项在香港，一项在墨西哥。许可的专利中没有一项涵盖舒罗培南的IV制剂。所有针对复方舒罗培南的专利在我们进入辉瑞许可之前就已经到期了。根据辉瑞公司的许可证，我们从辉瑞公司获得的独家许可证包括支持舒罗培南开发的某些技术诀窍、数据和监管文件。我们有权向第三方授予开发或商业化再许可，前提是我们(1)获得与此类再许可相关的辉瑞事先书面同意，(2)签订与辉瑞许可证条款和条件一致的书面再许可协议，以及(3)将辉瑞作为此类再许可的第三方受益人。在辉瑞和我们之间，我们拥有与辉瑞许可相关的由我们或我们的分被许可人开发的任何知识产权的所有权利、所有权和利益。

根据辉瑞的许可，我们对全球许可产品的开发、监管批准、制造和商业化负有唯一责任和控制权，包括承担与此相关的所有成本和费用。我们有义务以商业上合理的努力在美国以及法国、德国、意大利、日本、西班牙或英国(主要市场国家)中的至少一个国家/地区开发并寻求监管机构批准一种许可产品，如果我们认为在商业上合理的努力是适当的，则在美国或至少一个主要市场国家/地区为第二种许可产品开发和寻求监管批准。此外，我们必须做出商业上合理的努力，在美国和我们获得监管批准的每个主要市场国家将授权产品商业化。

根据辉瑞的许可，我们已经向辉瑞支付了500万美元的一次性不可退还预付款和总计1500万美元的临床里程碑费用，这是基于我们的第三阶段临床试验中使用舒罗培南和舒罗培南IV的第一名患者服用的，并有义务向辉瑞支付未来可能的监管里程碑付款，以及在实现每种产品类型(舒罗培南、etzadroxil和其他前体药物，以及舒罗培南和其他非前体药物)净销售额从2.5亿美元到10亿美元的潜在销售里程碑。我们有义务向辉瑞支付每种授权产品边际净销售额的个位数到十几岁左右的使用费。辉瑞还收到了381,922股A系列优先股(在我们首次公开募股时转换为25,461股普通股)，每股价值15.71美元，作为许可权利的额外付款。此外，如果我们将我们对任何许可产品的任何权利再许可或转让给第三方，并且我们在与此类交易相关的交易中收到了至少在指定时间段内的低九位数美元的门槛金额，我们将有义务向辉瑞支付低八位数美元的额外一次性付款。

由我们承担费用，我们负责在全球范围内起诉和维护授权的专利，使用辉瑞许可证中规定的不同司法管辖区的特定法律顾问。如果我们选择放弃起诉或维护许可专利，我们必须通知辉瑞，辉瑞有权继续起诉和维护该许可专利，根据该许可专利授予我们的独家许可将成为非独家和不可再许可的许可。在授予辉瑞某些咨询权的情况下，我们有权，但没有义务，以我们的费用和费用强制实施许可的专利。如果我们选择强制执行任何许可专利，我们可能不会达成和解协议：(1)对任何许可专利的有效性、可执行性或范围产生不利影响，(2)对辉瑞产生任何责任，(3)承认不侵犯任何许可专利，或(4)在未经辉瑞事先书面同意的情况下，损害辉瑞对任何许可专利或许可专有技术的权利。

除非提前终止，否则辉瑞许可证将一直有效，直至其下的所有版税条款到期。到期后，辉瑞的许可证将成为非独家、全额支付、免版税、永久和不可撤销的许可证。每个国家/地区的每个许可产品的版税期限从该许可产品在该国家/地区的首次商业销售开始，一直持续到(1)该国家/地区适用的许可专利到期、(2)该许可产品在该国家/地区的监管或数据独占性到期以及(3)该许可产品在该国家/地区首次商业销售后15年。根据辉瑞许可证的条款，如果另一方(1)严重违反辉瑞许可证，且在收到通知后60天(如果无法在60天内修复，则最多150天)或(2)破产，双方均有权终止辉瑞许可证。此外，为了方便起见，我们有权单方面终止辉瑞的许可证，方法是向辉瑞提供90天的书面通知。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的产品候选和成分、它们的使用方法和制造工艺以及对我们的业务发展具有商业重要性的任何其他发明的专利权利。

我们拥有两项美国专利，一项日本专利，一项韩国专利和一项澳大利亚专利，还有一项美国专利，一项日本专利，一项韩国专利和一项澳大利亚专利，涉及口服舒罗培南双层片的组合物及其相关制剂和/或用途，另一项美国专利涉及口服舒罗培南治疗多种疾病的方法，包括尿路感染。我们还拥有3项未决的美国专利申请和24项未决的外国专利申请，这些专利申请总共涵盖了舒罗培南和丙磺舒的用途以及舒罗培南、依曲西林和丙磺舒的双层片剂。除了我们拥有的专利外，我们还依赖辉瑞公司的许可证来获得对舒罗培南etzadroxil和舒罗培南IV制剂的开发非常重要或必要的知识产权。然而，我们没有许可任何涉及舒罗培南IV配方的专利权，而且所有涉及复方舒罗培南的专利权在我们进入辉瑞许可之前已经过期。在某些情况下，我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，捍卫和执行我们的授权专利和我们未来可能拥有的专利，对我们的商业秘密保密，并在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位。

与口服舒罗培南相关的知识产权

截至2024年2月29日，我们从辉瑞独家许可了两项美国专利和三项外国专利，其中包括一项针对舒罗培南etzadroxil成分的美国专利，该专利预计将于2029年到期，可能会根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(或Hatch-Waxman Act)延长至2034年，以及三项与舒罗培南etzadroxil相关的外国专利。我们还拥有两项美国专利，一项日本专利，一项韩国专利和一项澳大利亚专利，还有一项美国专利，一项日本专利，一项韩国专利和一项澳大利亚专利，涉及口服舒罗培南双层片剂的组合物及其相关制剂和/或用途，另一项美国专利涉及口服舒罗培南治疗多种疾病的方法，包括尿路感染。我们拥有的专利计划不早于2039年到期，不包括任何额外的专利调整或专利期限延长。我们还拥有3项未决的美国专利申请和24项未决的外国专利申请，这些专利申请总共涵盖了舒罗培南和丙磺舒的用途以及舒罗培南、依曲西林和丙磺舒的双层片剂。根据未决申请颁发的任何美国或外国专利预计将在2039年至2041年之间到期，不包括任何额外的专利调整或专利期限延长。

专利期限和专利期限延长

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期为非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这种调整可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短专利期限。根据上市前批准批准的涵盖药物、生物制品或医疗器械的专利期限，在FDA批准时也有资格延长专利期限，前提是满足法定和监管要求。专利期延长的长度与专利生效期间药物受到监管审查的时间长短有关。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在设定的专利到期日之后延长最多五年。专利延期不能将一项专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，只能批准一项适用于每个监管审查期限的专利延期，并且只有那些关于批准的药物的权利要求才能延期。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。

商业秘密

在某些情况下，我们依靠商业秘密来保护我们的非专利技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们试图通过与我们的员工、顾问、科学顾问、供应商、承包商和其他第三方签订保密和保密协议，在一定程度上保护我们的商业秘密和专有技术和流程。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们的商业秘密和其他专有信息可能会被泄露。我们可能对任何违规行为没有足够的补救措施，并可能因此类违规行为而丢失我们的商业秘密和其他专有信息。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的商业秘密、专有技术和发明的权利产生争议。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”的部分。

竞争

医药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。我们的潜在竞争对手包括大型制药和生物技术公司、专业制药公司和仿制药公司。我们的许多潜在竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对产品的批准以及这些产品的商业化方面拥有更丰富的经验。因此，我们的潜在竞争对手在获得FDA批准的药物并获得广泛的市场接受方面可能比我们更成功。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。最后，针对我们目标疾病的新治疗方法的开发可能会使我们的候选产品失去竞争力或被淘汰。

我们相信，如果获得批准，影响口服舒罗培南和舒罗培南的开发和商业成功的关键竞争因素将是疗效、耐药菌株的覆盖范围、安全性和耐受性、可靠性、口服给药的便利性、价格、政府和其他第三方付款人的报销可用性以及对耐药性的敏感性。

如果获得批准，口服舒罗培南可能会与目前处于临床晚期开发阶段的几种口服抗生素竞争，以治疗尿路感染，包括葛兰素史克的吉泊达星和Utility Treeutics Limited的匹夫美西林。如果我们的竞争对手比我们更快地获得FDA或类似的外国监管机构对其候选产品的上市批准，可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

我们还预计，如果获得批准，口服舒罗培南将与未来和当前上市的口服抗生素的仿制药，如左氧氟沙星、环丙沙星、呋喃妥因、磷霉素、阿莫西林-克拉维酸、头孢氨苄和甲氧普林-磺胺甲恶唑竞争。如果获得批准，我们相信口服舒罗培南将根据舒罗培南的潜力有效地与这些化合物竞争：

市场上有几种静脉注射的产品用于治疗对革兰氏阴性感染一线治疗耐药的感染，包括AbbVie Inc.和辉瑞公司的Avycaz、Melinta Treateutics公司的Vabomere、默克公司的Zerbaxa、Cipla公司的Zemdri、Innoviva公司的Xerava、默克公司的Recarbrio和Shionogi&Co.，Ltd.的Fetroja。

如果获得批准，我们相信，基于舒罗培南的潜力，包括舒罗培南，舒罗培南将有效地竞争，并有可能在治疗这些化合物方面占据更早的位置：

QIDP状态

如上所述，FDA已将舒罗培南和口服舒罗培南指定为用于UUTI、cUTI和cIAI以及社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎和盆腔炎的QIDPs。口服和静脉注射制剂中这七种适应症的快速通道指定也已获得批准。QIDP身份使舒罗培南有资格受益于《增益法》规定的开发新抗生素的某些激励措施。此外，QIDP地位可能会将可能被授予的任何其他监管排他期增加5年。考虑到舒罗培南对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的覆盖，其他适应症的QIDP状态也是可能的，等待提交额外的文件和FDA的接受。快速通道状态提供了更频繁地与

FDA，更频繁的与临床试验有关的书面交流，加速批准和优先审查的资格，以及滚动审查的可能性。

政府管制与产品审批

美国的联邦、州和地方政府当局，以及包括欧洲联盟(EU)在内的其他国家和司法管辖区的政府当局，除其他事项外，对药品的研究、开发、临床试验、测试、制造，包括任何制造变更、授权、药物警戒、不良事件报告、召回、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、销售、进出口以及我们正在开发的药品和候选产品，都有广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

美国政府监管

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。

FDA要求的药品在美国上市前的程序通常包括以下内容：

临床前研究

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。提交给FDA以支持候选产品安全性的临床前试验必须符合GLP法规和美国农业部的动物福利法。药品赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等一起提交给FDA，作为IND的一部分。这类研究通常被称为支持IND的研究。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。除了审查IND以确保

除了患者的安全和权利，FDA的审查还侧重于调查的质量，以及调查是否足以允许对药物的有效性和安全性进行评估。如果有任何悬而未决的问题，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决这些问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床暂停是FDA对患者安全的担忧，可能是临床试验、非临床研究和/或CMC中的新数据、发现或发展的结果。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年继续审查和重新批准该研究。IRB必须遵守FDA的规定运作，除其他事项外，必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息，并必须监督试验直到完成。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组称为数据安全监测委员会(DSMB)或数据监测委员会(DMC)。该小组根据对研究的可用数据的审查，授权试验是否可以在指定的检查点进行，只有dsmb或dmc才能访问这些数据。如果dsmb或dmc确定参与者或患者面临不可接受的健康风险或其他原因，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。

临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者以书面形式就其参与任何临床试验提供知情同意书，以及确保临床试验报告的数据和结果可信和准确的要求。临床试验是在详细说明试验目标、确定受试者资格的标准、剂量计划、用于监测安全性的参数、及时报告不良事件的程序以及要评估的有效性标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

阶段1：该药物最初被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，以获得其有效性的早期迹象。在第一阶段临床试验期间，可以获得关于研究药物的药代动力学和药理作用的足够信息，以允许设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段：该药物适用于更大但仍然有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。第二阶段临床试验通常受到良好的控制和密切的监测。

第三阶段：该药物在受控良好的临床试验中应用于更多的患者群体，通常是在地理上分散的临床试验地点，以产生足够的数据来统计评估该产品的有效性和安全性以供批准，建立该产品的总体风险-效益概况，并为该产品的标签提供足够的信息。与第二阶段临床试验相比，第三阶段临床试验通常涉及更多的参与者。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的保密协议，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这类试验通常被称为批准后临床试验，可在最初的上市批准后进行。此外，一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。2024年1月，FDA发布了指导意见草案，列出了在临床试验中收集种族和民族数据的政策。

2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会(ICH)最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的制定是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。一项试验的结果可能不能预测后续试验的结果。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

临床试验的赞助商必须在美国国立卫生研究院维护的公共注册处(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。尽管由于美国卫生与公众服务部(HHS)的长期拖延，FDA历来没有执行这些报告要求，但在过去两年中，FDA已经发布了几份自愿纠正行动的预先通知和几份不遵守规定的通知。虽然这些违规通知不会导致民事罚款，但根据FDCA的规定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违规行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。

美国境外支持FDA批准的临床研究

关于我们的临床开发计划，我们可能会在美国以外的地点进行试验。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

FDA接受在美国境外进行的临床试验的研究数据以支持美国的批准可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。

在临床开发计划期间与FDA的互动

在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商有机会在临床开发计划的特定时间点与FDA会面。具体地说，赞助商可以在提交之前与FDA会面

在第二阶段临床试验结束(EOP2会议)和提交生物制品许可证申请(BLA)之前(BLA前会议)IND(Pre-IND会议)。也可以要求在其他时间举行会议。赞助商和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前会议和BLA前会议，以及阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外有关产品开发和审查的任何会议，例如，包括促进关于将生物标记物用作新的替代终点的早期磋商的会议，该生物标记物以前从未被用作拟议使用情况下产品核准的主要依据。D类会议侧重于一系列狭隘的问题，不应超过两个重点议题，不应要求超过三个学科或分部的投入。最后，互动会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大获取机会有关的规则和条例旨在改善可能受益于研究治疗的患者获得研究药物的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。我们的口服舒罗培南扩大准入计划，用于治疗由喹诺酮类非敏感尿路病原体引起的皮肤损伤，在2020年12月开始进行有效的静脉治疗。

赞助商没有义务将其药物产品提供给更多人获得；然而，根据2016年通过的《21世纪治疗法》的要求，赞助商必须在第二阶段或第三阶段临床试验开始时，或在研究药物或生物药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，制定政策来评估和回应扩大患者获得药物产品的请求。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成I期临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

儿科研究

根据2003年《儿科研究公平法》，生物制品许可证申请或补充必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全和有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，或赞助商计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品，尽管FDA已采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

制造和其他监管要求

在临床试验的同时，赞助商通常会完成额外的动物安全性研究，开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定生产商业批量候选产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他标准外，赞助商必须制定测试成品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

具体地说，FDA的规定要求药品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。参与生产和分销经批准的药品的制造商和其他实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并接受FDA的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求。2022年12月颁布的《预防大流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。

检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。对批准的产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。

制造商和其他参与产品制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。无论是国内还是国外的制造企业，在最初参与生产过程时，都必须向FDA登记并提供额外的信息。由未经注册的工厂制造或进口的任何产品，无论是外国的还是国内的，都被视为在FDCA下贴上了错误的品牌。这些生产设施可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保符合cGMP和其他法律。如果制造设施在实质上不符合在产品获得批准时施加的适用法规和要求，则可采取监管执法行动，其中可能包括发出警告信或禁令，禁止从该设施装运产品和/或召回以前装运的产品。

提交和审查保密协议

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的CMC和建议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。根据联邦法律，大多数NDA的提交需要缴纳申请使用费，2024财年，需要临床数据的申请的使用费为4,048,695美元。获得批准的保密协议的赞助商还需缴纳年度计划费，2024财年的年费为416,734美元。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在申请人提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的未决缺陷。尽管有这些审查目标，FDA对申请的审查超过PDUFA目标日期的情况并不少见。

FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行备案和实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交，并且在FDA接受其备案之前也将受到审查。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

在审查保密协议时，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。

此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。如果试验是在IND下进行的，FDA通常会接受来自外国临床试验的数据，以支持NDA。随着FDORA的通过，国会明确允许对提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施以及持有研究记录或参与研究过程的其他人进行检查，从而明确了FDA进行检查的权力。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略(REMS)计划，以缓解任何已确定或怀疑的严重风险。REMS计划可能包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

关于保密协议的决定

FDA审查一项申请，以确定该产品是否安全，以及它是否对其预期用途有效(S)，后者的确定是基于大量证据。FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。最终，FDA将确定该药物产品的预期益处是否超过其对患者的潜在风险。这项评估的依据包括：潜在疾病的严重性和现有疗法满足患者医疗需求的程度；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定的风险。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布完整的回复信(CRL)或批准信。CRL通常包含在重新提交NDA之前必须满足的特定条件的声明，并且可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或酌情给予赞助商额外六个月的延期以做出回应。FDA已承诺在两个月或六个月内审查针对发布的CRL的重新提交，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。对于那些寻求挑战FDA CRL决定的人，该机构表示，赞助商可以要求就CRL举行正式听证会，或者他们可以提出复议请求或正式争端解决请求。

另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究、批准后的临床试验以进一步评估批准后的药物安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括在REMS下的分销和使用限制或其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

FDA特别快速审查和批准计划

FDA有各种计划，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查过程，并展示解决未得到满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，这些加速计划都不会改变审批标准，但它们可能有助于加快候选产品的开发或审批过程。

为了有资格获得快速通道指定，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明有潜力满足未得到满足的医疗需求，或者该药物是否有资格根据Gain Act获得QIDP资格。 FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未满足的医疗需求。快速通道指定为与FDA审查团队的互动提供了更多机会，并可能允许在提交完成的申请之前滚动审查NDA组件，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。如果FDA确定资格标准不再适用，它可能决定撤销快车道指定。

FDA可能会优先审查那些在治疗严重疾病方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。大多数有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA指南下的标准审查10个月。这六个月和十个月的审查期是从新分子实体的NDA的“提交”日期开始衡量的。FDA将自动为首次提交的申请给予优先审查指定，该申请涉及获得QIDP认证的产品。

有限人群药物途径

随着治疗法案的通过，国会还授权FDA批准一种抗菌或抗真菌药物产品，单独或与一种或多种其他药物联合使用，作为“有限人群药物”。要获得这一批准或LPAD途径的资格，药物产品必须用于治疗有限人群中未得到满足的需求的严重或危及生命的感染；必须满足FDCA下的药物批准标准；FDA必须收到赞助商的书面请求，根据本条款将该药物批准为有限人群药物。FDA对这种产品的安全性和有效性的确定必须反映这种药物在预期有限人群中的益处-风险概况，并考虑到该药物打算治疗的感染的严重性、稀有性或流行率，以及在这种有限人群中是否有替代治疗。因此，FDA预计，根据LPAD途径有资格获得批准的药物的开发计划将遵循简化的临床开发方法，例如更小、更短或更少的临床试验。

根据这一途径批准的任何药品必须以醒目的方式和与药品的专有名称相邻的方式贴上“有限人口”的标签。处方信息还必须说明，该药物被指定用于有限和特定的患者群体，与该药物有关的所有宣传材料的副本必须在材料传播前至少30天提交给FDA。如果FDA随后批准该药物有更广泛的适应症，该机构可能会取消适用于该产品的任何上市后条件，包括有关标签和审查促销材料的要求。在有限人群药物获得批准的这一过程中，没有任何东西阻止此类产品的赞助商根据FDCA的其他条款寻求指定或批准，例如加速批准。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后，对批准的产品标签的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何上市的产品，还有持续的年度计划用户费用要求，以及对临床数据补充应用程序的新申请费用。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求上市后测试，包括批准后的临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

此外，对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

FDA严格监管上市药品的营销、标签、广告和促销活动。一种产品在获得批准之前不能进行商业推广，而获得批准的药物一般只能根据其批准的适应症进行推广。促销声明还必须与产品的FDA批准的标签一致，包括与安全性和有效性相关的声明。FDA和其他联邦机构还密切监管在特定情况下的药品促销，如直接面向消费者的广告、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动

和社交媒体。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的行政和司法执法。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销产品的方式的协议，以及不利的公共关系和声誉损害。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月批准前信息交换法的通过，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。

后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺或未能遵守监管要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。不遵守监管规定的其他潜在后果包括：

此外，处方药产品的分销受到各种联邦和州法律的约束。《处方药营销法》(PDMA)是第一部规定各州对药品分销商进行登记和管理的最低标准以及管理药品样品分配的联邦法律。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。2013年11月，联邦药品供应链安全法案(DSCSA)在美国生效，要求建立一个全行业的、电子的、可互操作的系统，通过药品分销供应链跟踪处方药，分十年逐步实施。制造商被要求在2023年11月之前建立这样的系统和流程，但在2023年8月，FDA设定了一年的期限，在此期间它将对这些要求行使执法自由裁量权。

竞争产品的排他性和批准性

哈奇-瓦克斯曼排他性

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会建立了一个简短的监管计划，授权FDA批准那些被证明含有与FDA先前批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。为了获得仿制药的批准，赞助商必须向该机构提交一份简短的新药申请(ANDA)。为了支持此类申请，仿制药制造商可以依赖对先前根据保密协议批准的药物产品进行的临床前和临床测试，称为参考上市药物(RLD)。此外，国会授权FDA批准一种药物的505(B)(2)保密协议，该药物的调查表明该药物的使用是否安全和有效，并由赞助商依赖以批准该申请。

保荐人，而保荐人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。

FDCA中的市场和数据排他性条款可能会推迟竞争产品的某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的赞助商提供了五年的美国境内非专利数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质活性的分子或离子。这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了确认。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的引用先前批准的药物的简化新药申请(ANDA)或505(B)(2)NDA进行审查。但是，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究)对于批准申请或补充是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充或505(B)(2)NDA提供三年的数据排他性。对以前批准的药物产品的改变，如现有药物的新适应症、剂量、强度或剂型，可能会获得三年的独家经营权。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，作为一般事项，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA用于原始、未经修改的药物的仿制药版本。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准全面的保密协议；然而，提交全面保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全性和有效性。

合格传染病产品排他性

根据Gain法案，FDA可以将一种产品指定为QIDP。为了获得这一称号，一种药物必须符合人类使用的抗生素或抗真菌药物的资格，用于治疗严重或危及生命的感染，包括由(I)抗生素或抗真菌耐药性病原体，包括新的或新出现的感染性病原体引起的感染，或(Ii)FDA建立和维护的潜在危险、耐药微生物名单上发现的所谓“合格病原体”。赞助商必须在提交营销申请之前申请此类指定。

在批准QIDP的申请后，FDA将把任何授予的监管排他期再延长五年，例如为新分子实体授予的五年排他期。这一延期是对任何已授予的儿科专营权延期的补充，延期仅适用于在颁布之日或之后首次批准的药物。

Gain Act条款禁止在以下情况下授予排他性延期：申请是对延期有效或已经过期的申请的补充，是对批准产品的具体变更的后续申请，或者是对基于最终批准用途的合格身份证明程序定义不符合QIDP定义的产品的申请。

儿科排他性

儿科排他性是美国另一种类型的非专利营销排他性，如果获得批准，将规定在任何现有专利或药品非专利监管排他性(包括孤儿排他性)的期限上附加额外六个月的监管排他性。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的期限。

专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期恢复长达五年的专利。涵盖一项产品的专利授予的恢复期通常是IND生效日期和申请提交日期之间的时间的一半，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。

联邦和州数据隐私法

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的商业活动，在美国和我们进行试验或未来可能开展业务的其他国家/地区。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。一般来说，在医疗保健行业，根据HIPAA，HHS发布了法规，以保护受保护的健康信息(PHI)的隐私和安全，这些信息由涵盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所。HIPAA还规范医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者的标识符标准化。HIPAA还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时强加某些义务。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。我们的临床试验受到共同规则的监管，该规则还包括与隐私相关的具体条款。除了联邦隐私法规外，还有许多州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州总检察长(与私人原告一起)已提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。

在州一级，加利福尼亚州颁布了被称为美国第一部类似GDPR的法律的立法。被称为加州消费者隐私法案，或CCPA，它为消费者创造了新的个人隐私权(正如法律中对该词的广泛定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息，为这些消费者提供新的方式来选择退出某些个人信息的销售，并允许对数据泄露采取新的诉讼理由。此外，从2023年1月1日起，加州隐私权法案(CPRA)对CCPA进行了重大修改，包括扩大了消费者对某些敏感个人信息的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。CCPA和CPRA可能会影响我们的业务活动，这取决于如何解释它，并说明我们的业务不仅容易受到网络威胁，而且还会受到与个人数据和个人可识别健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。这些规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2024年立法会议期间通过了全面的隐私法，这些法律将于2025年及以后生效。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州于2023年通过了《我的健康我的数据法案》，该法案专门监管了未受HIPAA规则监管的健康信息，该法律还拥有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

美国以外的监管

除了美国的法规外，我们还将受到各种法规的约束，这些法规管理着我们的产品在美国以外的临床试验和商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得其他国家或经济地区(如欧盟)的类似监管机构的批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。管理临床试验、产品授权、定价和报销的审批程序和要求因地而异，审批时间可能比FDA审批所需的时间长或短。

临床试验

2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号(CTR)在欧盟生效，取代了先前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上欧盟成员国进行的临床试验的赞助商将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。

除了简化流程外，新规定还包括为申请准备和提交的单一文件，以及简化的临床试验发起人报告程序，以及统一的临床试验申请评估程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国(有关成员国)的主管当局进行评估。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用《临床试验指令》的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

进行某些临床试验的缔约方必须像在美国一样，在欧盟的临床试验登记处公布欧盟的临床试验信息。

营销授权

在欧盟监管制度下，公司可以通过集中或分散的程序提交营销授权申请。对于生物技术生产的药品或含有治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定孤儿药物等特定适应症的新活性物质的药品，集中程序是强制性的，对于其他高度创新的药物是可选的。在集中程序下，营销申请提交给EMA，由人用药品委员会对其进行评估，良好的意见通常会导致欧盟委员会在收到意见后67天内授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。最初的营销授权有效期为五年，但一旦续签，通常有效期不限。分权程序规定由一个或多个“有关”成员国根据对一个成员国(称为“参考”成员国)提出的申请所作的评估予以批准。根据分散审批程序，发起人向参考成员国和有关成员国提交申请或档案和相关材料。参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草案。各有关成员国必须在收到参考成员国评估报告后90天内决定是否批准评估报告及相关材料。如果成员国不承认营销授权，争议点最终会提交给欧盟委员会，该委员会的决定对所有成员国都具有约束力。

有条件批准

在特殊情况下，欧盟立法(第14条-a条例(EC)第726/2004号(经条例(EU)2019/5和条例(EC)第507/2006号修订))允许赞助商在获得申请全面MA所需的全面临床数据之前获得有条件营销授权。在下列情况下，可以对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)给予有条件的批准：(1)候选产品用于治疗、预防或诊断严重衰弱或危及生命的疾病；(2)候选产品旨在满足患者未得到满足的医疗需求；(3)在提交全面的临床数据之前，可以批准上市授权，条件是有关药品立即上市的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险；(4)风险效益

候选产品的平衡是积极的，以及(5)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据。有条件的MA可能包含上市授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的临床试验以及收集药物警戒数据的义务。有条件的MA的有效期为一年，如果风险-收益平衡仍为正数，并在评估是否需要附加或修改条件或特定义务后，可每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件并购申请的审查。

上市授权后的监管要求

与美国一样，医药产品的销售授权持有人和制造商在批准生产和销售授权之前和之后，都受到欧洲药品管理局和欧盟个别成员国主管当局的全面监管。例如，持有欧盟药品上市授权的人必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这些法规和指南对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性提出了许多要求。欧盟的医药产品制造过程也受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律中规定的各种要求，包括在制造医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准。

在欧盟，经批准的产品的广告和促销受欧盟成员国关于医药产品促销、与临床医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可能适用于医药产品的广告和促销。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管当局批准的产品特性摘要。推广不符合SmPC的医药产品被认为构成了标签外的推广，这在欧盟是被禁止的。

处方药的报销和定价

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他成员国允许公司确定自己的产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家增加了药品要求的折扣金额，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。各成员国使用的参考定价以及平行贸易，即低价成员国和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就其在《贸易与合作协定》中的新伙伴关系达成协议，该协定于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧盟和联合王国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。因此，该协定力求最大限度地减少货物贸易壁垒，同时承认，由于联合王国不再是单一市场的一部分，边境检查将不可避免。自2021年1月1日起，药品和保健品监管局(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰根据北爱尔兰议定书继续受欧盟规则的约束。

一般资料保障规例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧盟个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的欧盟一般数据保护条例(GDPR)的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

2020年7月，欧盟法院(CJEU)宣布欧盟-美国隐私屏蔽框架无效，该框架是用于将个人数据从欧洲经济区(EEA)转移到美国的合法化机制之一。CJEU的决定还令人质疑另一种数据传输手段--将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款--的长期可行性。在CJEU做出决定后，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟委员会于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这一问题的不确定性有可能影响我们在国际层面的业务。

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，也就是俗称的英国退欧。就像其他与英国脱欧相关的问题一样，关于个人数据在英国将如何受到保护，以及个人信息是否可以从欧盟转移到英国，存在悬而未决的问题。在英国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。虽然英国《2018年数据保护法》是《实施》和《GDPR》的补充，已于2018年5月23日获得皇家批准，现已在英国生效，但尚不清楚根据《GDPR》将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然合法，尽管这些转移目前得到了欧盟委员会的充分性决定的允许。英国政府已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，以确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会重新评估。英国和美国还同意建立美英数据桥，其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架，并为公司从英国向美国传输数据提供了额外的法律机制。除英国外，瑞士还在批准一项关于瑞士-美国数据隐私框架的充分性决定(在瑞士向美国转移数据方面，该框架的运作类似于欧盟-美国数据隐私框架和美英数据桥)。这些发展的任何变化或更新都有可能影响我们的业务。

药品承保和报销

药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人的覆盖范围和报销范围，如政府医疗计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、商业保险和管理的医疗保健组织。从第三方付款人那里获得药品的承保范围和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，可能需要向付款人提供支持药品使用的科学、临床和成本效益数据。对于新批准的药品，在获得此类保险和报销方面可能会出现重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准药品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着药品将在所有情况下支付，或支付的费率包括运营成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。报销率可能会因药品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为成本较低的药品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款。

与新批准的药品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人在设置自己的支付时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制

除了医疗保险覆盖范围和报销决定之外，报销政策也有自己的方法和审批流程。很难预测第三方付款人将在新药产品的覆盖和补偿方面做出什么决定。无法迅速从第三方付款人那里获得任何批准的药品的承保范围和足够的报销率，可能会对制药商的经营业绩、筹集药品商业化所需资金的能力和整体财务状况产生重大不利影响。

报销可能会影响任何获得上市批准的药品的需求和/或价格。即使第三方付款人获得了特定药品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。为治疗自己的病情而服用处方药的患者及其开处方的医生，通常依赖第三方付款人来报销与这些药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用药物产品，医生可能不太可能开出药物产品的处方，除非提供了保险并且补偿足以支付药物产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖面和足够的报销对新药产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，这些计划包括价格控制、覆盖范围和报销限制以及仿制药产品的替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制制药商的净收入和结果。

此外，预计第三方付款人在美国对管理式医疗和成本控制措施的日益重视将继续下去，并对药品定价和覆盖范围施加进一步压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使获得监管部门批准的一个或多个药品获得了有利的覆盖和报销状态，未来也可能实施不太有利的覆盖政策和报销费率。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，在欧盟，欧盟一级管理药品定价和报销的唯一法律文书是理事会第89/105/EEC号指令(价格透明度指令)。价格透明度指令的目的是确保在欧盟成员国建立的定价和补偿机制是透明和客观的，不阻碍欧盟医药产品的自由流动和贸易，不阻碍、防止或扭曲市场竞争。价格透明度指令没有就个别欧盟成员国作出定价和补偿决定所依据的具体标准提供任何指导，也不会对个别欧盟成员国的定价或补偿水平产生任何直接影响。欧盟成员国可以自由地限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格和/或报销水平。欧盟成员国可批准医药产品的具体价格或报销水平，或对负责将医药产品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。

在一些欧盟成员国，包括英国、法国、德国、爱尔兰、意大利和瑞典，医疗产品的卫生技术评估(HTA)正在成为定价和报销程序中越来越常见的部分。欧盟成员国的技术援助程序受这些国家的国家法律管辖。HTA是一种程序，根据该程序，对特定医疗产品在个别国家的国家医疗保健系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估。HTA通常侧重于个别医药产品的临床疗效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它们对医疗保健系统的潜在影响。将医疗产品的这些要素与市场上提供的其他治疗方案进行比较。关于特定医药产品的HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。具体医药产品的HTA对定价和补偿决定的影响程度在欧盟成员国之间有所不同。英国国家健康与护理卓越研究所等领先和公认的HTA机构对我们的产品进行负面HTA，不仅会破坏我们在发布负面评估的欧盟成员国获得此类产品报销的能力，而且也会损害我们在其他欧盟成员国获得此类产品报销的能力。例如，尚未制定HTA机制的欧盟成员国在通过关于特定医药产品的定价和补偿的决定时，可以在某种程度上依赖于HTA框架发达的国家(如英国)所进行的HTA。

其他医保法

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的候选药物产品方面发挥着主要作用。除了FDA对药品营销的限制外，药品制造商还直接或间接地通过客户暴露于广泛适用的欺诈和滥用以及其他

医疗保健法律和法规可能会影响业务或财务安排和关系，制药制造商可以通过这些安排来营销、销售和分销药品。此类法律包括但不限于联邦《反回扣条例》；联邦虚假报销和民事罚款法律，包括联邦《虚假报销法》；1996年联邦《健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)；经2009年《健康信息技术和临床健康法》修订的《HIPAA》及其实施条例；联邦医生支付透明度要求，有时也称为《医生支付阳光法案》及其实施条例；以及与上述每一项联邦法律相对应的州和外国法律，如反回扣和虚假报销法。

由于这些法律的广度及其例外和安全港的狭隘性，商业活动可能会受到一项或多项此类法律的质疑。这些法律的范围和执行都不确定，在当前医疗改革的环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，这些法律的执行情况都不确定，并受到迅速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查，起诉，定罪和和解。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规是昂贵和耗时的。如果发现业务运营违反了上述任何法律或任何其他适用的政府法规，制药商可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告义务和监督(如果受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控)，以及缩减或重组运营，任何这些都可能对制药商的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

医疗改革

在美国，已经并将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管改革以及拟议中的改革，这些改革可能会影响制药制造商未来的运营结果。特别是，联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付。自《反腐败法》颁布以来，已提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法》（Budget Control Act of 2011）制定了国会削减开支的措施。一个负责建议2013年至2021年至少削减1.2万亿美元赤字的联合特别委员会未能达到所需目标，从而触发了立法自动削减多个政府项目。这些变化包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少最多2%，该计划于2013年4月生效，并将根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》一直有效到2031年。

2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。综合拨款法案于2022年12月由总裁·拜登签署成为法律，对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。综合拨款法案第1001条将2010年4%的法定现收现付法自动减支推迟两年，至2024年底。由《2021年美国救援计划法案》的颁布引发的，将医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。综合拨款法案的医疗补偿标题包括第4163节，该节将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人强制令”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对PPACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决PPACA的合宪性。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟

实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，在2021年1月28日，总裁·拜登发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项行政命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和ACA的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

药品价格

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格后，该案于2023年2月被一家联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。2022年的通胀削减法案，或称爱尔兰共和军，进一步将这一规定的实施推迟到2032年1月1日。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。为了解决这些成本，行政命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药物支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。此后，2021年9月9日，HHS发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使所有消费者和整个医疗保健系统的药品价格更加负担得起和更加公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并提高透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商从2026年开始与联邦医疗保险进行价格谈判，价格可以在有上限的情况下进行谈判；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚2023年首次到期的超过通胀的价格上涨；并从2025年开始用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体地说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，然后是15种D部分药物

2027年，2028年15种B部分或D部分药物，2029年及以后20种B部分或D部分药物。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会(Chamber)、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理和批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区性医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

商业化战略与组织

在从我们的安心试验中收到积极的数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于一个战略过程，出售、许可或以其他方式处置我们对舒罗培南的权利，目标是最大化股东价值。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问来协助管理层和董事会评估战略选择。

鉴于我们的发展阶段，我们还没有建立一个商业组织或分销能力作为我们的初步指示。如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资本为运营提供资金的能力，我们可能会与商业合作伙伴和/或我们自己在社区环境中通过有针对性的销售队伍在美国将我们的舒罗培南计划商业化。

在获得市场批准之前，根据我们战略流程的结果，我们可能会建立一个认识计划，让社区医生熟悉病原体对当前UUTI口服疗法的耐药率上升的情况，特别是这些医生正在执业的特定领域的大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药率。此外，在获得批准之前，根据我们战略流程的结果，我们可能会开发营销、销售和培训材料，并开始与医生互动，讨论UUTI疾病的状况和现有治疗方法面临的挑战。2021年初开展了一些商业化前活动，包括研究和规划，如果我们能够恢复商业化活动，这些活动可以在此基础上进行。

如果FDA批准口服舒罗培南，取决于我们战略进程的结果，我们可能会建立一个商业基础设施，在美国推出口服舒罗培南。我们计划，商业基础设施将由经验丰富的管理人员在业务上领导，并将包括一支销售队伍、营销团队、卫生资源小组和一个专注于报销和与第三方付款人接触的受管市场小组。我们还计划建立一个患者和医疗从业者支持小组，以协助提供信息请求、报销后勤和援助，并在适当的情况下提供教育材料。

如果我们自己建设商业基础设施，我们预计我们的销售团队将把重点放在社区的医生身上，我们将计划根据三个关键变量将这些医生划分为优先目标：医生所在地区的抵抗率、个别医生为UUTI产生的处方数量以及该地区的商业支付者覆盖范围。有了这些目标医生，我们将计划部署我们的商业资源，以突出适合口服舒罗培南的患者概况，包括疑似或已知对喹诺酮类耐药病原体的患者。我们期待我们的商业团队与传染病领域的医生合作，回答有关舒罗培南的临床结果和药代动力学方面的问题，举办有关新兴科学的医学教育活动，并建立对舒罗培南的认识。由于我们的舒罗培南计划的可及性和认知度有所提高，我们

将计划通过增加销售代表的数量来扩大我们的目标受众和地域，以夺取更大比例的市场。

如果我们的战略进程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资本为运营提供资金的能力，我们可能会将最初的商业努力集中在美国市场，我们认为这是我们的舒罗培南计划最大的市场机会。我们目前正在评估美国以外的潜在商业化战略，并认为欧洲和亚洲代表着巨大的机会，因为这些地区的ESBL和喹诺酮耐药率不断上升，在许多国家和地区超过了美国的耐药率。

制造业

我们目前没有拥有或运营用于生产我们的任何候选产品的制造设施。我们目前依赖少数第三方合同制造商提供我们临床前研究和临床试验所需的所有原材料、药物物质和成品。截至2024年2月29日，我们有一个三人团队，致力于管理与这些制造商的关系和制造流程。由于药品生产的复杂性和紧迫性，我们采用了双重采购策略，为舒罗培南etzadroxil原料药注册两个供应商并验证一个供应商，每个供应商都能够在cGMP条件下生产商业规模的数量。我们还打算让第三方制造商生产舒罗培南双层口服片。在未来，考虑到我们口服配方的重要性，我们计划寻找更多的来源来生产片剂。

员工与人力资本

截至2024年2月29日，我们有14名全职员工，其中总共有3名拥有医学博士学位的员工。我们还得到了大多数业务领域的顾问和承包商的支持，包括临床、监管、CMC、质量保证和财务以及业务和运营支持。我们的八名员工主要从事研发活动，其余的提供行政、业务和运营支持。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们的员工关系很好。我们可能需要增加员工队伍来支持更多的临床活动，如果我们从事与其他适应症相关的更多临床工作，我们可能会增加研发人员。

我们的人力资本目标包括，视情况确定、招聘、留住、激励和整合我们的现有员工和可能聘用的额外员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股份的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

我们的公司信息

我们于2015年6月根据爱尔兰共和国法律注册为有限公司，并于2018年3月20日重新注册为公共有限公司。我们的主要执行办公室位于Fitzwilliam Court，1楼，Dublin 2，Leeson Close，D02 YW24，爱尔兰，我们的电话号码是(+353)1 669-4820。

可用信息

我们有一个网址为www.iterumtx.com的网站。我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年《证券交易法》(The Exchange Act)第13(A)和15(D)节提交或提交的报告修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向提交此类报告后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。您可以在美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov.上查看我们以电子方式提交给美国证券交易委员会的报告、委托书和信息声明以及其他信息吾等亦于彼等向吾等提供文件副本后，于合理可行范围内尽快在合理可行范围内免费提供吾等高管、董事及10%股东根据交易所法案第16条向美国证券交易委员会提交的报告。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分，也不以引用的方式并入本年度报告。

第1A项。RISK因子。

在评估我们的公司和业务时，除了本Form 10-K年度报告和我们提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的其他文件中列出的其他信息外，还应该仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及很高的风险。如果以下风险因素中描述的任何事件和本10-K年度报告中其他地方描述的风险实际发生，我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景可能会受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。

如果我们无法获得额外的资金来支持我们目前的运营计划，我们可能会被迫推迟或缩小我们的开发计划的范围和/或限制或停止我们的运营。我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。截至2023年12月31日，我们拥有2390万美元的现金、现金等价物和短期投资。基于我们的可用现金资源，包括根据附注17披露的“按市场交易”协议在年底后筹集的金额 根据本10-K年度报告其他部分所载综合财务报表，吾等不相信现有现金、现金等价物及短期投资将不足以支付自本10-K年度报告提交日期起计未来12个月的营运开支，包括偿还于2025年1月到期的6.500%可交换高级附属债券(可交换债券)。

这一情况使人对我们在本年度报告中其他部分以Form 10-K形式发布财务报表后一年内继续经营的能力产生了极大的怀疑。管理层在这方面的计划见合并财务报表附注1，该附注1载于本年度报告其他部分的表格10-K。然而，尽管管理层打算执行获得额外资金的计划，为其运营提供资金，而且公司过去曾成功筹集资金，但不能保证我们将成功地以我们可以接受的条件获得足够的资金，为持续运营提供资金。此外，我们通过发行新股以换取现金筹集额外资本的能力仅限于以现金形式发行180万股普通股(或收购此类股票的权利)，这是基于未发行或未保留且不受任何法定优先购买权的授权普通股的金额，因此截至2024年2月29日可供发行。虽然股东在本公司于2023年5月举行的股东周年大会上批准增发60,000,000股普通股(“增发股份”)，但我们并未获批准不适用于该等股份的法定优先购买权。在股东不批准就增发股份行使法定优先购买权的情况下，我们建议以现金方式发行的任何增发股份必须首先按相同或更优惠的条件按比例向我们的所有现有股东提供。由于这一限制，我们目前在任何融资交易中可以出售以换取现金的普通股数量受到严重限制，如果我们提议以现金代价发行股票，我们可能需要首先以耗时的按比例配股的方式向所有现有股东提供这些股票。此外，虽然法定优先认购权只适用于以现金代价发行股份，但不适用于吾等以非现金代价发行股份的情况(例如在换股交易或吾等在支付股份时收取现金以外的财产的任何交易)，但任何此等交易可能会耗时及复杂。如果这些计划不能有效地实现，就不能保证我们将能够继续作为一个持续经营的企业。

自我们成立以来，我们每年都发生净亏损，并预计除非我们成功地将我们的舒罗培南计划商业化，否则我们将继续遭受重大亏损。

我们是一家临床阶段的制药公司，运营历史有限。自2015年成立以来，我们没有产生任何产品收入，每年都出现净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.613亿美元，现金和现金等价物为610万美元，短期投资为1790万美元。我们的候选产品口服舒罗培南和舒罗培南(统称舒罗培南计划)正处于临床开发阶段，尚未获准销售，我们的候选产品可能永远不会被批准商业化。我们于2020年第四季度提交了口服舒罗培南治疗喹诺酮类非敏感病原体患者无并发症尿路感染(UUTIs)的新药申请(NDA)，美国食品和药物管理局(FDA)于2021年1月接受了审查申请。2021年7月23日，我们收到了FDA关于我们保密协议的完整回复信(CRL)。CRL规定，FDA已完成对NDA的审查，并已确定不能批准目前形式的NDA。CRL进一步规定，需要额外的数据来支持批准口服舒罗培南治疗由被证明或强烈怀疑对喹诺酮类药物不敏感的指定敏感微生物引起的UUTIs的成年女性，并建议我们至少再进行一次充分和良好控制的临床试验，可能使用不同的比较药物。2022年7月，我们根据特殊方案评估(SPA)程序与FDA就口服舒罗培南治疗尿路感染的3期临床试验的设计、终点和统计分析达成协议，并于2022年10月开始登记参加该临床试验，即舒罗培南在耐药肠杆菌引起的尿路感染中的更新评估(REASURE)。这项研究被设计为一项非劣效性试验，比较口服舒罗培南和奥格明®(阿莫西林/克拉维酸)在