美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-40602

ERASCA，INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(858) 465-6511

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。 是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。 ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是☒

注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值为大约$297.02023年6月30日，即注册人最近完成的第二季度的最后一个工作日，.每名执行官和董事以及每名其他可能被视为注册人关联公司的人持有的普通股股份已被排除在此计算之外。为此目的而确定的附属机构地位不一定是其他目的的决定性决定。

截至2024年3月21日，注册人普通股的流通股数量为 151,494,161.

以引用方式并入的文件

目录表

帕RT I

前瞻性陈述和市场数据

这份Form 10-K年度报告包含符合修订后的1934年证券交易法第21E节(交易法)和修订后的1933年证券法第27A条(证券法)的前瞻性陈述。除本Form 10-K年度报告中包含的历史事实的陈述外，所有陈述包括有关我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、研发计划、我们正在进行的和计划中的临床前研究以及我们候选产品的计划临床试验的预期时间、成本、设计和进行、我们候选产品的监管备案和批准的时间和可能性、我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)、全球地缘政治和经济事件以及战争对我们业务的影响、候选产品的定价和报销(如果获得批准)、开发未来候选产品的潜力。本声明中包含的现有和未来许可、收购以及与第三方的战略安排的潜在好处，以及我们达成任何未来战略安排的意图，成功的时机和可能性，未来运营的管理计划和目标，以及预期的产品开发努力的未来结果，都是前瞻性声明。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。这份Form 10-K年度报告还包含由独立各方和我们作出的关于市场规模和增长的估计和其他统计数据，以及关于我们行业的其他数据。此数据涉及许多假设和限制，请注意不要过度重视此类估计。此外，对我们未来表现的预测、假设和估计，以及我们经营的市场的未来表现，必然受到高度不确定性和风险的影响。

在某些情况下，您可以通过诸如“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“意图”、“目标”、“项目”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”等术语或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述在表格10—K仅为预测。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们对未来事件和财务趋势的当前预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。这些前瞻性陈述仅在本年度报告的10—K表格上发表，并受到许多风险、不确定性和假设的影响，包括第一部分第1A项“风险因素”中所述的风险、不确定性和假设。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。此外，我们在不断变化的环境中运作。新的风险因素及不确定因素可能不时出现，管理层无法预测所有风险因素及不确定因素。除适用法律要求外，我们不打算公开更新或修订本文所载的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。所有前瞻性陈述均受本警示性声明的整体限制，该声明是根据1995年《私人证券诉讼改革法案》的安全港条款作出的。

本10—K表格年度报告包括我们的商标以及属于其他组织财产的商标、商标名和服务标记。仅为方便起见，本10—K表格年度报告中提及的商标和商品名不带®和E—mail符号，但这些引用并不旨在以任何方式表明，我们不会在适用法律的最大范围内主张我们的权利，或适用所有人不会主张这些商标和商品名的权利。™

我们有一个网站www.example.com，我们定期在该网站上发布我们的新闻稿以及其他

关于我们的信息我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件在以电子方式提交或提供给SEC后，在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费提供。我们网站中包含的信息不构成本报告或我们向SEC提交的其他文件的一部分。

风险因素摘要

以下是一个主要因素，使投资于我们的普通股投机或风险的摘要。本摘要并没有涉及我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论，可以在下面关于10—K表格的年度报告第一部分第1A项中的“风险因素”标题下找到，并应仔细考虑本年度报告中关于10—K表格的其他信息以及我们向SEC提交的其他文件，然后再作出关于我们普通股的投资决策。

项目1.业务

概述

在伊拉斯卡，我们的名字就是我们的使命时代e 加州更糟的是。

我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，专注于发现、开发和商业化RAS/MAPK通路驱动的癌症患者的治疗方法。RAS和MAPK通路是癌症中最常见的突变癌基因和MAPK通路，它们的分子变化每年导致全球约540万新诊断为癌症的患者。我们公司是由精确肿瘤学和RAS靶向领域的领先先驱共同创立的，旨在创造新的疗法和组合方案，旨在全面关闭RAS/MAPK途径治疗癌症。我们已经组装了业内最深的、全资拥有或控制的RAS/MAPK通路管道之一，专注于与我们的三种治疗策略相一致的模式不可知计划：(1)靶向RAS/MAPK通路中的关键上下游信号节点；(2)直接靶向RAS；以及(3)靶向治疗后出现的逃逸路径。我们正在进行的目标范围和分子多样性使我们能够进行系统的、数据驱动的、跨产品组合的临床开发工作，以确定单一药物和联合方法，目标是延长具有高度未满足医疗需求的众多患者群体的生存时间。

我们的模式不可知的方法旨在允许我们有选择地和有效地以最合适的模式针对关键信号节点，包括小分子疗法和大分子疗法。我们专门设计的计划包括三个临床阶段的计划(泛RAF抑制剂、ERK抑制剂和中枢神经系统(CNS)穿透性EGFR抑制剂)，以及其他针对其他关键致癌驱动因素的发现阶段计划。我们相信，在我们的科学顾问委员会(SAB)的进一步指导下，我们世界级的团队的能力和经验，以及包括RAS/MAPK途径方面的世界领先专家在内的科学顾问委员会，将使我们处于独特的地位，能够实现我们消除癌症的大胆使命。

在全球每年约540万由RAS/MAPK途径分子改变导致的新诊断癌症患者中，超过70%的患者具有有限的或没有靶向治疗选择。虽然RAS/MAPK途径已经基于多种已获批准或正在开发中的针对下跌中离散信号节点的化合物进行了很好的表征和验证，但这些化合物中的大多数面临着耐药性和耐受性挑战，这突显了针对这一途径的新方法的必要性。我们认为，为了有效地关闭像RAS/MAPK这样混杂信号的通路，必须采取整体方法，不仅针对单个节点，而且并行针对多个节点和合作机制。如下图所示，我们正在寻求三种治疗策略，这三种策略可能与全面或协同关闭RAS/MAPK通路的目标相结合。

为了追求这些治疗策略，我们已经组装并正在开发针对多个信号节点的最深管道之一，以关闭RAS/MAPK途径。我们打算单独或在多种相关肿瘤类型的合理组合中研究这些药物。下表汇总了我们目前用于根除RAS/MAPK途径驱动的癌症的全资或全资控制的、与医疗形式无关的流水线，以及Erasca Ventures，LLC(Erasca Ventures)对第三方进行的投资所产生的计划。

我们的主要候选产品是Naporafenib，我们计划在2024年上半年启动一项针对NRAS突变(NRASm)黑色素瘤患者的关键3期试验。我们在2023年8月对患有RASQ61X实体瘤的患者进行了1b期试验的第一名患者的剂量，以告知奈波拉非尼的其他临床开发路径。Naporafenib是一种泛RAF抑制剂，对NRASm黑色素瘤、RAS Q61X实体瘤和其他RAS/MAPK通路驱动的肿瘤患者具有一流和最佳的潜力。RAF蛋白是广泛表达的丝氨酸-苏氨酸激酶，是RAS下游和MEK上游Ras/MAPK通路的关键节点。RAF蛋白家族由ARAF、BRAF和CRAF(RAF1)组成，它们通过二聚化被激活。RAF蛋白的突变已经在许多癌症中观察到，例如黑色素瘤、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌。我们于2022年12月从诺华制药公司(Novartis Pharma AG)获得了Naporafenib的许可。到目前为止，Naporafenib已经在500多名患者中使用，其中安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)已经在单一疗法和选定的组合中建立，临床概念验证(PoC)数据与曲美替尼联合用于NRASm黑色素瘤患者(包括NRAS Q61X黑色素瘤)，以及PoC初步临床数据与曲美替尼联合用于RAS Q61X非小细胞肺癌患者。2023年12月，我们宣布美国食品和药物管理局(FDA)批准奈波拉非尼与曲美替尼联合用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤的成年患者，这些患者已经进展或无法耐受基于抗程序性死亡-1(配体1)(PD-(L)1)的方案，并且其肿瘤包含NRAS突变(NRASm)。在临床开发期间，接受FTD的项目可能会受益于与FDA的早期和频繁的互动

如果符合相关标准，FDA可以考虑在赞助商提交完整的申请之前审查营销申请的部分内容。

我们正在推行纳波拉非尼的广泛发展战略，其中包括我们的海洋试验，旨在结合其他靶向疗法评估纳波拉非尼的发展机会。我们正在优先考虑在针对RAS Q61X实体肿瘤患者的1b期Seacraft-1试验中快速开发纳波拉非尼和曲美替尼，该试验于2023年8月对第一名患者进行了用药，并计划在针对NRASm黑色素瘤患者的3期Seacraft-2试验中进行。Seacraft-1得到了NRAS Q61X黑色素瘤患者的临床PoC数据和KRAS Q61X非小细胞肺癌患者的初步临床PoC数据的支持。Seacraft-2得到了NRASm黑色素瘤患者临床PoC数据的支持，该数据由诺华公司在2022年欧洲医学肿瘤学会大会(ESMO大会2022年)医学会议上提出，并由De Braud等人于2023年3月发表。在临床肿瘤学杂志。关于我们的SEACRAFT-1和-2试验，我们已经宣布与诺华公司就其MEK抑制剂曲美替尼(Mekinist)达成临床试验合作和供应协议(CTCSA)。我们赞助和资助临床试验，诺华公司免费向我们提供药物。

我们的下一个最先进的候选产品是ERAS-007(我们的口服ERK1/2抑制剂)，它针对RAS/MAPK通路的最远端节点。细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)，ERK1和ERK2，属于调节细胞信号转导的丝氨酸-苏氨酸激酶家族。ERK蛋白传播与细胞生长和分化有关的多种细胞功能的信号，这些功能在RAS/MAPK通路驱动的癌症中经常被过度激活。我们从阿莎娜生物科学(阿莎娜)那里获得了ERAS-007的许可，部分是基于临床前研究，这些研究证明了我们所知道的任何ERK抑制剂中最高的效力和最长的靶向驻留时间。在阿莎娜完成的晚期实体肿瘤患者的第一阶段临床试验中，ERAS-007被作为单一药物进行评估。49名患者入选并接受ERAS-007每日一次(Qd)或每周一次(Qw)的治疗。目的观察RAS/MAPK通路均有改变(BRAF、HRAS和NRAS)的多种肿瘤类型(黑色素瘤、涎腺肿瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌)患者在120 mg至250 mg QW剂量下的反应，支持ERAS-007 QW作为多种肿瘤类型患者的联合治疗。在这项试验中，ERAS-007证明了一种可逆和可管理的不良事件概况。

我们已经制定了一项临床开发计划，其中包括ERAS-007的多种肿瘤类型，我们将其称为Herkules系列临床试验。2021年9月，我们给Herkules-3的第一名患者开了药，这是一项针对ERAS-007的1b/2期主方案临床试验，与各种药物联合用于胃肠道(GI)癌症患者。在我们的Herkules-3试验中，我们已经宣布在关键的国际地区与辉瑞公司就其BRAF抑制剂Enorafenib(BRAFTOVI)、礼来公司(Lilly)的EGFR抗体西妥昔单抗(Erbitux)和Pierre Fabre的BRAF抑制剂Enorafenib(BRAFTOVI)达成CTCSA。在所有这些案例中，我们赞助和资助临床试验，合作伙伴免费向我们提供药物。

Herkules-3阶段1b/2临床试验的主方案提供了探索其他组合和扩展到其他胃肠道癌症适应症的灵活性。2023年5月，我们在2023年6月美国临床肿瘤学会年会上公布的海报演示中宣布了ERAS-007与恩可拉非尼和西妥昔单抗(EC)联合治疗EC-NAYVE BRAFm CRC患者的令人鼓舞的初步数据。

2023年6月，我们提供了Herkules-1试验(针对RAS/MAPK通路改变引起的实体瘤患者)、Herkules-2试验(针对 EGFR突变或KRAS突变的非小细胞肺癌)，以及我们的Herkules-3试验的一个子研究(针对KRAS或NRAS突变的CRC和KRAS突变的PDAC患者)。这些更新包括以下内容：

由于这些剥夺，我们不再招募患者参加Herkules-1试验、Herkules-2试验或Herkules-3子研究，该研究由如上所述的ERAS-007加帕波西利组成。

关于Herkules-3阶段1b试验，在EC-naive BRAFm CRC患者中针对ERAS-007加EC的1b阶段试验，我们预计将在2024年上半年读出1b阶段剂量扩展数据。

我们的第三个临床项目是ERAS-801，一种研究中的中枢神经系统渗透性EGFR抑制剂。2022年2月，我们在我们的THundERBBOLT-1期临床试验中为第一名患者服用了ERAS-801用于复发性胶质母细胞瘤(GBM)患者。2023年5月，我们宣布FDA批准FTD给ERAS-801，用于治疗伴有EGFR基因改变的成人GBM患者。2023年6月，我们宣布FDA授予ERAS-801孤儿药物名称(ODD)，用于治疗包括GBM在内的恶性胶质瘤患者。如果候选产品获得FDA对孤儿指定疾病或疾病的批准，ODD将使一方有权获得批准后七年的市场排他性，但须受某些豁免以及税收优惠和用户费用减免等财务激励措施的限制。2023年11月，我们宣布了最大耐受量(MTD) 被确认为Era-801。我们预计将在2024年公布THunderBBOLT-1的第一阶段单一治疗数据。

2023年6月，我们宣布，由于中小型生物制药公司在KRAS G12C抑制剂市场上的竞争日益激烈，我们取消了我们的CNS穿透性KRAS G12C抑制剂ERAS-3490的市场地位，尽管该计划在该市场具有差异化的潜力。

2023年11月，我们宣布取消了FLAGSHP-1阶段1b的ERAS-601 SHP2抑制剂与西妥昔单抗(Erbitux)的联合试验。虽然ERAS-601作为单一疗法和与西妥昔单抗联合使用取得了确认的反应，但初步数据并不证明这种联合疗法在FLAGSHP-1适应症中的进一步发展是合理的。

我们还在推进针对RAS/MAPK途径中关键致癌驱动因素的更多计划，在将这些计划推进到临床开发之前，我们将需要通过发现和使能IND的活动来成功地进行这些计划。

我们的核心价值观、团队和社会使命

我们是一个由经验丰富的药物发现者、开发者和公司建设者组成的团队，他们共同致力于消除癌症的使命，并热衷于创造潜在的拯救生命的精准肿瘤药物，这些药物特别专注于靶向RAS/MAPK通路。我们的领导团队在肿瘤学领域拥有广泛而深厚的经验，包括将候选治疗药物从发现研究推进到临床开发、监管批准和商业化。我们的核心价值观体现在我们对治愈的追求：

我们的董事长、首席执行官兼联合创始人Jonathan Lim博士帮助开创了精准肿瘤学和药物输送领域的变革性进展，包括领导Yuyta为ROZLYTREK开拓全球组织不可知标签的开拓性追求，该标签成为生物制药史上第一个与BTD（FDA）、PRIME（EMA）和Sakigake（PMDA）一起获得前所未有的突破性命名三冠王的药物。他曾担任六家生物技术公司的董事长和/或首席执行官和创始投资者，这些公司共同获得了全球监管机构的批准，并在肿瘤学、免疫学和药物输送领域推出了七种治疗产品，造福了全球数千名患者。

Michael Varney博士，我们的研发主席，SAB成员，以及我们的董事会成员，是一个先驱的药物发现者和生物技术领导者。他在Agouron的领导导致发现了多种目前上市的抗癌药物，包括XALKORI和INLYTA。作为Genentech的研究和早期开发（gRED）执行副总裁兼负责人以及罗氏公司执行委员会的成员，他负责gRED创新、药物发现和开发的各个方面，并建立了一个以团队为基础的组织，目前该组织为Genentech的开发组合贡献了40%以上，包括已上市的抗癌药物ERIVEDGE和COTELLIC。在他的领导下，gRED团队发现并开发了成功的药物，包括VENCLEXTA与AbbVie，第一种BCL—2抑制剂，以及POLIVY，一种用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的抗体药物缀合物。

我们的首席医疗官香农·莫里斯博士最初以临床开发部高级副总裁的身份加入我们，并于2023年4月晋升为首席医疗官。她在生命科学行业拥有20多年的经验，专注于肿瘤学药物开发，包括在早期和晚期开发以及靶向和免疫治疗方面的贡献。在加入Erasca之前，她在Istari肿瘤学负责Lerapolturev的临床开发，Lerapolturev是一种基于脊髓灰质炎病毒的新型治疗药物，针对GBM。在加入Istari之前，她是COSELA批准的临床负责人。在葛兰素史克和医学免疫公司工作期间，她担任了责任越来越大的职位，并参与了许多分子的开发，包括Mekinist的早期开发，并支持了IMFINZI成功的生物制品许可证申请 得了膀胱癌。

我们的首席财务官兼首席业务官David·查科博士从范思哲风险投资公司加盟我们，他是Versant Ventures的负责人，负责投资和运营。他帮助引领了多个治疗领域的投资机会，并通过公司组建、筹资、企业和业务发展以及临床和监管活动推动了几家Versant投资组合公司的运营。他之前在阿尔康/诺华、麦肯锡、SR One和摩根士丹利担任的职务为Erasca带来了在战略、财务、筹资、业务发展和运营方面的丰富经验。

我们领导团队的许多成员以前曾在Ignyta或罗氏/基因泰克工作过，或从其他生物制药和生命科学工具行业的领先公司加入我们，如Illumina、礼来、Medivation、默克、Myovant、Neurocrine、辉瑞和Turning Point，并曾开发过许多已获批准并推出用于患者利益的肿瘤学药物。

林博士与凯文·肖卡特博士(加州大学旧金山分校细胞和分子药理学系教授兼主任；加州大学伯克利分校化学教授；霍华德·休斯医学研究所研究员)共同创立了Erasca。除了Shokat博士，我们的SAB还包括以下RAS/MAPK通路专家：

在Erasca，虽然我们消除癌症的使命激励着我们，但我们知道我们可以做更多的事情来为社会做出更广泛的贡献。为此，我们正在推行符合我们核心使命的环境、社会和治理（ESG）举措。

我们消除癌症的企业战略

我们的使命是通过根除RAS/MAPK通路驱动的癌症来消除癌症。我们实现使命的企业战略包括：

我们专注于RAS/MAPK通路

背景

RAS/MAPK通路是癌症中最常改变的信号通路之一。RAS/MAPK通路内关键信号节点的分子改变已被证明在广泛的肿瘤类型中驱动细胞增殖。如下文进一步描述，我们的全资或控制的管道靶向所有紫色颜色的关键信号节点，直接或间接作为单一药物或联合使用，以延长广泛患者人群的生存期。

EGFR

像EGFR这样的RTK是嵌入细胞膜的蛋白质，将生长信号从外部环境传递到细胞内部机制。在静止状态下，这些蛋白质以不活跃的单体存在于细胞膜上。邻近细胞分泌的生长因子与特定的RTK结合，如与EGFR结合的表皮生长因子(EGF)，并使这些RTK二聚化。二聚化的RTK通过其胞内区的转磷酸化相互激活。细胞内蛋白，如接头蛋白，结合到这些磷酸化区域，并通过一个或多个信号通路在细胞内传播促生长信号。细胞表达各种RTK，因此环境信号可以在特定的环境中传递给特定的细胞群体。EGFR在皮肤、许多器官的导管和外表面介导促生长信号。

过度活跃的RTK信号可能导致不受控制的细胞生长和存活，将正常细胞转化为癌细胞。

SHP2

Shp2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，是从RTK生长因子受体到促进正常细胞和癌细胞生长和存活的细胞内信号通路(包括RAS/MAPK和PI3K)的关键正向调节因子。因此，SHP2是上行RTK信号的汇聚节点，因此激活的SHP2上调(“调高”)信号中的正信号，并下调(“调低”)信号下跌中的负信号。Shp2也是RTK的生长和存活信号的中枢节点，如EGFR到Ras/MAPK等细胞内信号通路。Shp2是一个很有吸引力的靶点，因为SHP2抑制无处不在地阻断来自多个RTK的生长信号，从而阻止癌细胞通过激活其他RTK生长因子受体(例如MET)来绕过对特定RTK(例如EGFR抑制剂)的阻断。

NF1

NF 1，或神经纤维蛋白，是一种蛋白质，加速RAS蛋白从活性RAS—GTP状态转变为非活性RAS—GDP状态。NF1被归类为GTTR激活蛋白（GAP），因为它增强RAS将结合的GTP水解为GDP的能力。虽然RAS可以自主水解GTP，但它依赖于GAP（如NF 1）将其从激活状态快速循环到非激活状态，从而防止过度激活信号。如果NF 1由于突变而失活（NF 1功能丧失突变），RAS蛋白可能会在活性RAS—GTP状态下花费更多时间。这可能导致过度活跃的RAS/MAPK通路激活，驱动异常细胞生长并最终导致肿瘤发生。这在受NF1基因体细胞突变引起的遗传疾病影响的患者中观察到，称为1型神经纤维瘤病。在多种癌症中观察到NF 1功能丧失突变，包括黑色素瘤和CRC，其中它们单独激活RAS/MAPK信号传导或与其他RAS/MAPK通路激活突变联合激活。

RAS

RAS蛋白是广泛表达的GTP酶蛋白。RAS蛋白家族由KRAS、NRAS和HRAS蛋白组成，在RAS/MAPK信号通路中起进入节点的作用。KRAS是表达最丰富的RAS蛋白，其次是NRAS，最后是HRAS。RAS蛋白作为信号转导蛋白，因为它们被招募到激活的RTK复合体中，在那里它们被转化为活性构象(RAS-GTP)，使它们能够激活下游的效应蛋白，如RAF蛋白。RAS蛋白的激活状态由结合的鸟苷的磷酸化状态决定；RAS在与GDP结合时采用非活性的RAS-GDP构象，当与GTP结合时采用活性的RAS-GTP构象。RAS到活性构象的转换是通过与辅因子蛋白如SOS1结合来介导的，这些辅因子蛋白使RAS结合的核苷酸从GDP交换到GTP。在活性状态下，Ras-GTP蛋白与多种效应蛋白相互作用，通过多种途径传递细胞信号。例如，激活的RAS-GTP蛋白与RAF蛋白相互作用激活MAPK信号，PI3K蛋白激活PI3K通路信号。RAS可以通过将其结合的核苷酸从GTP水解到GDP，或者通过与辅因子蛋白(如NF1)的相互作用来催化，从而从活性状态转变为非活性状态。RAS蛋白是癌症中最常见的突变癌蛋白。这些突变发生在热点，如氨基酸残基12、13和61，这些热点突变削弱了RAS将GTP水解为GDP的能力。结果，突变体RAS-GTP长时间处于激活状态，导致RAS/MAPK和其他通路的过度激活。

RAF

RAF蛋白是普遍表达的丝氨酸—苏氨酸激酶，是RAS/MAPK通路的一部分，其活性受RAS蛋白调节。RAF蛋白家族由ARAF、BRAF和CRAF（RAF1）组成。在没有活化的RAS—GTP的情况下，RAF蛋白呈现与下游效应蛋白MEK 1和MEK 2复合的自动抑制构象。RAF蛋白可以同源二聚化（例如，BRAF—BRAF二聚体）或异二聚体化（例如，CRAF—BRAF二聚体）。当RAF蛋白与活化的RAS—GTP结合时，它们采用活性构象，导致其激酶结构域的活化。激活的激酶结构域然后磷酸化复合的MEK蛋白，激活这些蛋白并将它们从RAF—MEK复合物中释放出来。活化的MEK随后进一步向RAS/MAPK通路传递信号。RAF蛋白的突变，特别是BRAF，已在许多癌症中观察到，如黑色素瘤、CRC、NSCLC和甲状腺癌。例如，在黑色素瘤中经常观察到BRAF V600E突变（一种I类BRAF突变），并且该突变使BRAF能够组成性地激活作为单体的MEK。获批的I类突变BRAF抑制剂包括维罗非尼、达拉非尼和恩可非尼。II类BRAF突变使BRAF能够组成型二聚化并激活MEK。III类BRAF突变削弱突变型BRAF蛋白磷酸化MEK的能力，但III类突变型BRAF蛋白可以异常地与野生型RAF蛋白二聚化，并使其二聚化的野生型RAF配偶体激活MEK。据我们所知，目前还没有批准的BRAF II类或III类突变抑制剂。许多靶向BRAF II类和III类突变的抑制剂，以及旨在破坏野生型RAF信号传导的泛RAF抑制剂，正在开发中；然而，据我们所知，没有一个获得监管批准。

MEK

MEK1和MEK2蛋白是普遍表达的丝氨酸苏氨酸激酶，由RAF介导的磷酸化激活，并通过激活ERK蛋白向下游传递信号。MEK1和MEK2蛋白在非活性状态下与RAF蛋白形成复合物，并作为一个单位被招募到激活的RAS-GTP中。然后RAS-GTP通过与RAF结合激活RAF-MEK复合体，然后RAF通过磷酸化激活MEK并从RAF-MEK复合体中释放。

激活的MEK然后选择性地磷酸化ERK1和ERK2蛋白，这两个蛋白是RAS/MAPK通路的末端节点。目前已被批准的MEK抑制剂，如曲美替尼、比尼美替尼、考比米替尼和赛鲁米替尼，可以与MEK蛋白变构结合并抑制MEK的激活，无论是作为游离蛋白单独还是与RAF复合。由于RAS/MAPK通路中的负反馈环，MEK抑制剂对RAS/MAPK信号通路的抑制可导致MEK上游信号的上调。这种增加的信号压力可以压倒MEK抑制剂，导致MAPK信号的重新激活。大多数MEK抑制剂被批准与BRAF抑制剂联合使用，部分原因是它们容易被MAPK信号重新激活所淹没。在这种组合中，BRAF抑制剂减弱了MEK抑制剂的上游信号压力，而MEK抑制剂进一步限制了不被BRAF抑制剂抑制的下游MAPK信号转导。

ERK

细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)ERK1和ERK2是广泛存在的丝氨酸-苏氨酸激酶，在生理和病理状态下调节细胞信号转导，是Ras/MAPK通路的末端节点。一旦被MEK激活，ERK蛋白将数千种下游蛋白磷酸化，在多种细胞功能中传播RAS/MAPK信号。与目前已批准的变构MEK抑制剂不同，正在开发的ERK抑制剂是ATP竞争性的，因此，它们对ERK的激活状态具有很强的效力。基于这一特性，ERK抑制剂有可能克服涉及RAS/MAPK信号通路重新激活的耐药机制，例如，由于负反馈的缓解而导致的RAS/MAPK信号的反弹，或者上游的RAS/MAPK通路蛋白采用获得性耐药突变。

患者每年都面临RAS/MAPK途径改变的危险

在埃拉斯卡，我们肩负着消灭癌症的大胆使命。旅程会很长，也不会很容易。但癌症患者仍在等待，我们渴望尽快推出新的治疗方法。我们的使命将包括向市场上的患者提供新的治疗方法，在那里，只有有限的或没有批准的靶向治疗，这被称为“蓝海”(改编自蓝海战略由Chan Kim和Renée Mauborgne)，以及已经获得批准或即将获得批准的产品供应的市场，或“红海”。在全球每年由RAS/MAPK通路改变导致的约540万新确诊癌症患者中，超过70%(约400万患者)生活在蓝海中，靶向治疗选择有限或没有。我们打算将我们的候选产品在美国商业化。在世界其他地区，我们打算在选定的地区探索合作伙伴关系，以最大限度地发挥我们项目的全球商业潜力。

我们阻断RAS/MAPK通路的治疗策略

我们认为，为了有效地关闭像RAS/MAPK这样混杂信号的通路，必须采取整体方法，不仅针对单个节点，而且并行针对多个节点和合作机制。我们的内部和外部来源的RAS/MAPK途径管道，包括几个有针对性的治疗计划，是行业中最深入的之一。我们正在进行的目标范围和分子多样性使我们能够进行系统的、数据驱动的、跨产品组合的临床开发工作，以确定旨在延长具有高度未得到满足的医疗需求的众多患者群体的生存的单一药物和组合方法。我们正在寻求三种治疗策略，这些策略可能与全面、或许是协同作用地关闭RAS/MAPK途径的目标相结合：

我们将战略重点放在RAS/MAPK通路上，使我们能够全面瞄准可能驱动信号传递的通路中的关键节点。如下图所示，我们全资拥有或控制的管道直接或间接地将每个信令节点标为紫色。

我们的创新模式

由于消除癌症的挑战巨大，我们正在将我们强大的内部发现和开发能力与全球内部许可和收购战略相结合，以组建业内最深入的、不受模式限制的RAS/MAPK通路管道之一。我们相信，这些互补的创新方法为我们提供了重要的选择，无论是在治疗上还是在战略上，因为我们正在努力为RAS/MAPK途径驱动的癌症带来下一代潜在差异化的靶向治疗。

内部发现和发展

我们已经建立了一个高产高效的内部发现引擎，其核心是SBDD，这是发现新型小分子疗法和蛋白质降解剂的关键工具。通过阐明与目标蛋白结合的潜在药物分子或降解物的三维结构，科学家可以更好地理解和迭代其命中和先导化合物或降解物的结构-活性关系。

我们还使用计算生物学和计算化学来加速我们的发现活动。我们已经标准化了我们在体外/体内活性、药物分布、新陈代谢和PK、结构和二次药理学分析中表征化合物的方式，并集中存储这些数据以进行自动化分析。我们的科学团队不断审查这些数据，并将有希望的趋势，包括意外出现的意外趋势，列为未来探索的优先事项。

我们用片段筛选和机器学习方法来补充我们的药物化学工作。我们正在使用DNA编码库(Del)筛选来识别具有潜在活性的新化学物质，以对抗感兴趣的目标。这些“成功”为我们的早期药物发现计划提供了起点，也为后期发现计划提供了使分子设计多样化的机会。DEL筛查询问了数十亿种化合物与我们目标的结合情况，并增加了我们发现最终可以转化为有效疗法的片段的可能性。我们还使用机器学习算法筛选我们的集成药物发现数据集，以确定有意义的模式，这些模式有助于为我们的发现项目提供下一步的信息。这些分析是通过内部和外部合作进行的，包括专门从事人工智能的合作。

基于我们之前在Rocyta、Roche/Genentech、辉瑞和其他地方的集体经验，我们的团队拥有广泛的精密肿瘤学专业知识，包括动态临床试验设计，如适应性试验，基于生物学的篮子和伞式研究，以及主方案。我们将继续利用这一经验，与行业和学术合作伙伴合作，以快速展示各种肿瘤类型的临床概念验证，无论是单药还是联合治疗。

创新的外部来源

我们相信，癌症治疗的创新是一项集体的全球性努力，不太可能来自一家公司或一个平台。全球范围内有令人兴奋的候选产品、技术和方法正在开发中，而我们的创新模式使我们能够灵活地通过协作、授权内或收购，用外部资源的资产来补充我们的内部努力。我们亦于2021年3月成立全资附属公司Erasca Ventures，对符合我们使命及策略的早期生物科技公司进行股权投资。于二零二二年三月，Erasca Ventures向Affini—T Therapeutics，Inc.进行股权投资。（Affini—T）正在开发针对多种致癌驱动突变（包括KRAS G12V和KRAS G12D）的潜在同类最佳T细胞受体（TCR）细胞疗法。到目前为止，我们已经从多个地理区域获得或获得了新的治疗，包括我们的主导项目naporafenib（我们从诺华公司获得许可）和我们的口服ERK 1/2抑制剂ERAS—007（我们获得许可） 从Asana

我们利用与我们的科学顾问委员会、研究、开发和商业顾问委员会以及领先的机构投资者、投资银行、学术机构和生物制药公司的广泛首选关系网络，使我们随时了解具有战略意义的资产。我们追求世界上最好的科学，无论其起源如何，并将继续机会主义地评估其他机会，通过学术和生物制药合作、授权、收购和战略投资来加强和多样化我们的流水线，以达到我们的高科学门槛，并帮助我们推进消除癌症的使命。

模态不可知流水线

癌症是一种复杂的、异质的疾病，不太可能屈服于一刀切的方法。我们认为，关闭癌症中的RAS/MAPK通路需要一种系统的、数据驱动的开发方法，其中一部分涉及为感兴趣的靶点选择最合适的技术，或者我们所说的与形态无关的方法。因此，我们寻求首先了解感兴趣靶点的生物学，然后选择最适合于最佳抑制该靶点的治疗方式。我们目前正在利用几种方法来靶向RAS/MAPK通路，包括小分子疗法和大分子疗法。

例如，我们正在开发专有的双特异性抗体，旨在结合活跃和非活跃构象中的EGFR，潜在地导致对EGFR介导的RAS/MAPK通路信号的更深层次抑制。除了抑制EGFR信号外，我们的双特异性抗体还可以诱导细胞表面聚集更高级别的EGFR受体，这可能会诱导免疫系统介导的抗肿瘤活性，如抗体依赖的细胞毒性、抗体依赖性的细胞吞噬作用和/或补体依赖性的细胞毒性。我们相信，这些设计属性可以潜在地使我们专有的双特异性抗EGFR抗体实现比目前批准的抗EGFR抗体(如西妥昔单抗、帕尼图单抗和阿米凡塔单抗)更有意义地提高活性，因为这些抗体仅在非激活状态优先结合EGFR，可能不会那么强烈地引发抗肿瘤免疫反应。

我们的管道

我们已经组装了行业中最深的、全资拥有或控制的RAS/MAPK通路管道之一，包括与我们的三种治疗策略相一致的模式不可知计划：(1)靶向RAS/MAPK通路中的关键上下游信号节点；(2)直接靶向RAS；以及(3)靶向治疗后出现的逃逸路径。下表总结了我们目前的销售渠道。我们拥有我们所有项目的独家全球开发权和商业权(不包括我们正在筹备中的项目，这些项目是由Erasca Ventures对第三方进行投资而产生的)。

Naporafenib：我们的泛RAF抑制剂

我们的主要候选产品是naporafenib，我们计划在2024年上半年启动一项关键的III期临床试验，用于NRASm黑色素瘤患者。我们于2023年8月在一项针对RAS Q16X实体瘤患者的Ib期试验中给第一名患者服用，以告知naporafenib的其他临床开发途径。Naporafenib是一种泛RAF抑制剂，对NRASm黑色素瘤患者具有一流和最佳的潜力， RAS Q61X实体瘤和其他RAS/MAPK通路驱动的肿瘤。迄今为止，纳泊非尼已在500多例患者中接受治疗，单药治疗和选择联合用药均已确立了安全性、耐受性、PK和PD，NRASm黑色素瘤患者（包括NRAS Q61X黑色素瘤）与曲美替尼联合用药的临床疗效数据，RAS Q61X NSCLC患者与曲美替尼联合用药的初步临床疗效数据。

我们正在推行纳波拉非尼的广泛发展战略，其中包括我们的海洋试验，旨在结合其他靶向疗法评估纳波拉非尼的发展机会。我们正在优先考虑在针对RAS Q61X实体肿瘤患者的1b期Seacraft-1试验中快速开发纳波拉非尼和曲美替尼，该试验于2023年8月对第一名患者进行了用药，并计划在针对NRASm黑色素瘤患者的3期Seacraft-2试验中进行。Seacraft-1得到了NRAS Q61X黑色素瘤患者的临床PoC数据和KRAS Q61X非小细胞肺癌患者的初步临床PoC数据的支持。Seacraft-2得到了NRASm黑色素瘤患者临床PoC数据的支持，该数据由诺华公司在2022年ESMO大会医学会议上提出，并由De Braud等人于2023年3月发表。在临床肿瘤学杂志.

naporafenib的临床前特征

Naporafenib是一种可逆的、有效的和选择性的ATP竞争性2型泛RAF激酶抑制剂。已证明其对BRAF和CRAF最有效，生化IC 50值分别为0.1和0.2 nM，但也显示对ARAF的生化活性，IC 50为6.4 nM。Naporafenib被设计为对RAF家族激酶具有选择性，在1 µ M时，仅对3种非RAF激酶进行生化抑制，浓度> 80%（即，PDGFRB、DDR1和DDR2）。

作为一种PAN-RAF抑制剂，奈波拉非尼与BRAF V600E抑制剂不同，因为它既抑制RAF单体又抑制二聚体。BRAF V600E抑制剂抑制单体BRAF V600E蛋白，同时使这些被抑制的单体与未被抑制的RAF蛋白二聚化，从而导致下游Ras/MAPK信号通路的矛盾激活。纳波拉非尼抑制RAF单体和二聚体的能力使其能够有效地抑制RAF突变体的下游信号，而不会像BRAF V600E抑制剂那样出现矛盾的激活。

在KRAS Q61K突变的非小细胞肺癌细胞系CALU-6中，奈波拉非尼作用2小时后抑制下游MEK的磷酸化，IC50值为14 nM。在265个细胞系中，相对于Ras G12X/G13X突变型和Ras WT细胞系，奈波拉非尼对Ras Q61X突变的细胞系显示出最强的抗肿瘤活性。在KRAS Q61K突变的NSCLC细胞来源的异种移植(CDX)模型CALU-6中，纳波拉非尼在体内显示出单一治疗活性，口服100 mg/kg qd和300 mg/kg qd可实现肿瘤消退。在CALU-6CDX模型中，纳波拉非尼和曲美替尼显示出联合的益处，实现了肿瘤的消退，而单独治疗仅取得了中等的肿瘤生长抑制(即肿瘤生长抑制率(T/C)≥为26%)。纳波拉非尼和曲美替尼以RAS/MAPK途径中两个垂直相邻的节点RAF和MEK为靶标，并将靶蛋白稳定在非活性状态；纳波拉非尼以ATP竞争的方式稳定靶蛋白，曲美替尼以变构的方式稳定靶蛋白，因此它们是理想的组合。

与RAS G12X/G13X突变或RAS野生型相比，纳波拉非尼对含有RAS Q61X突变的细胞株显示出最强的体外活性。较低的IC50值表示较强的活性。Naporafenib作用72-120h后，用CellTiter-Glo发光细胞活性测定法测定IC50值。IC50值归一化为DMSO对照。

在KRAS Q61K突变的非小细胞肺癌CDX模型CALU-6中，奈波拉非尼(LXH_254)单用(左)和奈波拉非尼加曲美替尼(右)的体内活性。在这两项研究中，纳波拉非尼每天口服，曲美替尼每天或每隔一天口服。T/C百分比表示治疗组在最后一个治疗日相对于车辆的平均大小。T/C值越小，表明活性越好。通过治疗组的平均肿瘤大小相对于赋形剂组的平均肿瘤大小的变化来衡量回归。

在60%的患者来源的NRAS Q61X突变黑色素瘤模型(总共10例)中，奈波拉非尼和曲美替尼的联合应用实现了肿瘤的消退。在体内显示出协同作用，仅在联合治疗中观察到回归，而在任何一种单一治疗组中均未观察到。

在10个NRASm黑色素瘤模型中，研究了LXH2 54单独治疗、曲美替尼单独治疗以及纳波拉非尼和曲美替尼联合治疗的活性。每一条代表患者来源的异种移植(PDX)模型。选择治疗后第10天观察到的最小肿瘤体积变化作为肿瘤体积变化的最佳反应。每个治疗组由3-5只小鼠组成。肿瘤体积变化测量治疗结束时的平均肿瘤大小相对于治疗开始时的平均肿瘤大小。箭头表示接受了剂量减少的曲美替尼治疗的模型，剂量为0.0375毫克/公斤，每日一次。肿瘤的回归分级要求肿瘤体积变化的最佳反应范围为≤-30%。

诺华公司纳波拉非尼的临床研究进展

到目前为止，已有500多名患者作为单一疗法或与其他抗癌药物(研究或批准)联合服用纳波拉非尼。这些药物包括曲美替尼(MEK抑制剂)、LTT462(rineterkib；ERK抑制剂)、达普拉非尼(BRAF V600E抑制剂)、核环素(CDK4/6抑制剂)、EGF816(EGFR抑制剂)和斯巴拉珠单抗(抗PD-1)。安全性、耐受性、PK和PD在单一疗法和选择的联合疗法中都已确定。具体地说，在1b期剂量发现和2期临床试验中，已经对纳波拉非尼与曲美替尼、rineterkib(LTT462)和核糖核酸库的双重组合进行了评估，在NRASm黑色素瘤患者(包括NRAS Q61X黑色素瘤)中，纳波拉非尼和曲美替尼的组合已经实现了POC，而在RAS Q61X NSCLC患者中，同样的组合已经实现了初步的临床POC。

我们最初的开发战略将专注于在这些患者群体(例如NRASm黑色素瘤)以及这些患者群体的扩大版本(例如RAS Q61X突变实体肿瘤)中使用纳波拉非尼与曲美替尼的组合，这些患者群体代表着高度未得到满足的医疗需求，而没有批准的靶向治疗选择。我们还将继续评估在生物标记物定义的人群中与其他组合的临床活性。我们的最终目标是使纳波拉非尼在最大数量的癌症患者中获得最大的临床益处。

诺华公司进行的8项临床试验研究纳波拉非尼作为单一疗法或联合疗法已经完成或正在进行：

临床安全性和耐受性

单一疗法。共有87名患者参加了纳波拉非尼的首次人体试验(CLXH244X2101)的单一治疗剂量递增部分，这些患者的肿瘤在标准护理(SOC)治疗后发生了MAPK途径的改变和进展。43例患者被纳入6个qd剂量队列(100 mg~1200 mg qd)，44例患者被纳入4个bid剂量队列(200 mg~800 mg bid)。QD计划没有确定MTD，而投标计划的MTD/推荐扩张剂量(RDE)被确定为每天两次600毫克(BID)。试验的单一治疗剂量扩展部分没有开放，以专注于联合开发。在奈波拉非尼单一治疗剂量递增期间，5名患者出现7种剂量限制毒性反应：血小板减少(1200 mg，qd)；神经痛、斑丘疹、瘙痒(600 mg，2次/d)；血胆红素升高，低钠血症，周围感觉神经病(800 mg，2次/d)。在单用药队列中，79名(90.8%)患者报告了任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的(发生在≥的20%)是痤疮皮炎(斑丘性脓疱疹)(24.1%，无3/4级皮疹)、皮疹(24.1%，3/4级：1.1%)和乏力(20.7%，3/4级：2.3%)。

Naporafenib+曲美替尼。两项试验已经评估了奈波拉非尼和曲美替尼的组合：剂量发现阶段1b试验CLXH254X2102和阶段2试验CLXH254C12201。

CLXH254X2102试验纳入了患有晚期或转移性KRAS或BRAF突变NSCLC或NRASm黑色素瘤并在SOC治疗后进展的患者。115例患者接受纳波拉非尼联合曲美替尼治疗，共5个剂量组。4个队列接受奈波拉非尼和曲美替尼(剂量分别为200/0.5(6例)、200/0.5(54例)、400/0.5(44例)、400/1(5例))和曲美替尼(剂量分别为200/0.5(6例)、200/0.5(44例)、400/1(5例))，第五组(6例)连续服用奈波拉非尼400 mg，曲美替尼1 mg，2次/d。共有36名患者参加了剂量升级，而30名患者参加了NRASm黑色素瘤扩展队列。在剂量递增期间，6名患者报告了6例DLT：痤疮皮炎(200/1和400/0.5队列中各1名患者)、斑丘疹(200/1和400/1队列中各1名患者)、脂肪酶升高(200/1队列中1名患者)和史蒂文斯-约翰逊综合征(400/1队列中1名患者)。两种药物分别为奈波拉非尼200 mg，每日2次加曲美替尼1 mg，每日1次；奈波拉非尼400 mg，每日2次，加曲美替尼0.5 mg，每日1次。在试验的剂量扩展部分，100%的患者报告了任何级别的TRAE。在参加剂量扩展的患者中，最常见的TRAE(发生在≥中的20%)是皮疹(80.0%，3/4级：33.3%)、恶心(30.0%，无3/4级事件)、腹泻(30.0%，无3/4级事件)、血肌酸激酶升高(30.0%，3/4级：13.3%)、便秘(23.0%，无3/4级事件)、口腔炎(20.0%，3/4级：3.3%)和呕吐(20.0%，3/4级事件)。没有3/4年级的活动)。

CLXH254C12201试验纳入了患有NRASm或BRAFm黑色素瘤的患者，这些患者之前曾接受过基于PD-1/L1的抗PD-1/L1方案的不可切除或转移性黑色素瘤的系统治疗，并被限制为不能切除或转移性黑色素瘤最多只能接受两种先前的系统免疫检查点抑制物(ICI)免疫疗法。评价奈波拉非尼联合曲美替尼的RDEs分别为200/1(30例患者)和400/0.5(22例患者)，其中纳波拉非尼联合曲美替尼分别持续每日2次和每日1次。最常见的TRAE(发生于≥20%)依次为皮疹(39.6%，3/4：9.4%)、痤疮(34.0%，3/4：7.5%)、瘙痒(26.4%，3/4：1.9%)、血肌酸激酶升高(20.8%，3/4：1.9%)、乏力(20.8%，3/4：1.9%)。

正在进行的诺华试验的其他联合用药数据。上述试验是在我们与诺华公司的许可协议生效日期之前由诺华公司发起的，我们将与诺华公司就这些试验数据的公开发布进行协调。

总结。纳波拉非尼作为单一疗法给药，在使用Qd或Bid时间表时，通常耐受性良好。当与曲美替尼联合治疗时，不良反应的频率和严重程度增加，正如联合治疗和单一治疗所预期的那样。奈波拉非尼联合曲美替尼最常见的毒性与皮肤发现有关，所有这些都与曲美替尼单一治疗或其他曲美替尼联合治疗观察到的结果一致。虽然皮肤毒性(表现为皮疹和痤疮皮炎)是一种常见的TRAE，但我们认为对皮疹进行强制性一级预防可以降低这些事件的频率和严重性，从而增加改善长期耐受性和提高疗效的潜力。这一方法已在SEACRAFT-1中实施，并将在SEACRAFT-2中实施。此外，纳波拉非尼单一疗法总体上耐受性良好，再加上它曾与多种作用机制不同的其他疗法(如曲美替尼、LTT462、斯巴拉珠单抗)一起使用，而没有临床相关的药物-药物相互作用，这表明纳波拉非尼可能是联合疗法的最佳合作伙伴。

临床药理学

单药治疗naporafenib表现出相对快速的吸收，达到峰值血浆浓度的中位时间（Tmax）约为2—4小时。当naporafenib与曲美替尼、LTT 462和ribociclib联合给药时，观察到相似的中位Tmax范围。有效半衰期约为20—25小时。在100 mg—1200 mg QD以及200 mg—600 mg BID的检测剂量范围内，临床暴露量大致与剂量成比例。在检测的剂量范围内，未观察到纳帕非尼与曲美替尼、LTT 462或ribociclib之间存在显著的药物相互作用。其他临床药理学研究正在进行中。

临床疗效

单一疗法.在人类的第一个 剂量递增试验CLXH254X2101，两名患者获得确认的部分缓解(PR)：一名KRAS G12V突变的卵巢癌患者接受奈波拉非尼300 mg qd治疗，另一名HRAS G13R突变的头颈癌患者接受纳波拉非尼400 mg qd治疗。

Naporafenib+曲美替尼。在两个不同的试验(1b期CLXH254X2102和2期CLXH254C12201)中，71名NRASm黑色素瘤患者在免疫肿瘤学(IO)后环境中以两种不同剂量联合服用纳波拉非尼和曲美替尼。所有这些试验的综合分析显示，接受纳波拉非尼200毫克Bid和曲美替尼1 mg Qd(200/1；两种RDE中的一种)的39名患者的确认总有效率(ORR)为31%，而接受纳波拉非尼400 mg Bid和曲美替尼0.5 mg Qd(400/0.5；另一种RDE)的32名患者的确认总有效率为22%。200/1合并数据集的应答持续时间(DOR)为7.4个月，中位无进展生存期(MPFS)为5.1个月，中位总生存期(MOS) 是13.0个月。400/0.5合并数据集的DOR为10.2个月，MPFS为4.9个月，MOS为14.1个月。在每个剂量下，汇集数据集的MPFS和MOS都比它们的可比基准长。

对于ORR和PFS，我们认为最可靠的基准是随机3期NEMO试验，这是一项评估比尼美替尼与达卡巴津治疗NRAS黑色素瘤的随机3期试验。由于ORR和PFS都直接衡量试验治疗的活性，我们认为这项试验中的数据适用于上述诺华公司1b期和2期试验中登记的患者群体，尽管NEMO试验主要招募治疗幼稚的患者(~80%)。 与ORR和PFS不同，NEMO第三阶段试验观察到的OS结果不仅反映了试验治疗(达卡巴津或比尼美替尼)，还反映了患者在停止试验治疗后接受的治疗。更具体地说，由于(I)在NEMO试验的两个分支中都有约45%的患者被报道在服用达卡巴津或比尼美替尼后接受了IO治疗，并且(Ii)与当时可用的其他疗法相比，IO治疗延长了总生存期，因此，根据Kaplan-Meier分析衡量的MOS将高估没有IO治疗的情况下Dacarbazine或binimetinib提供的OS益处。相反，在两项纳波拉非尼联合曲美替尼研究中，所有患者在登记前都接受了基于IO的治疗，由于临床试验中的OS是从患者进入试验时开始衡量的，我们认为，与两项纳波拉非尼联合曲美替尼研究相比，NEMO的结果可能高估了MoS值。此外，尽管我们认为NEMO的MOS结果可能高估了达卡巴津或比尼美替尼的潜在OS益处，但在NEMO试验中，奈波拉非尼和曲美替尼联合应用的MOS在数量上仍然比观察到的任何一支手臂的MOS长。

由于还没有完成IO后NRASm黑色素瘤患者的随机试验，其他 可用于与Naporafenib加Trametinib合并分析结果进行比较的潜在OS基准来自已发表的文献，这些文献描述了对可比患者群体的回顾图表，或者来自于在1b期或2期试验中登记的类似患者群体本身产生的数据。在四份出版物中 描述黑色素瘤患者的回顾图表 在IO后环境中接受细胞毒性化疗或MEK抑制剂单一治疗，MOS大约为7个月。类似地，对于登记在第二阶段试验中的对BRAF/MEK抑制剂具有抵抗力的BRAFm黑色素瘤患者，使用纳波拉非尼和曲美替尼治疗，在这一特定患者群体中没有诱导反应，MOS约为7 月份。我们认为，在2期试验中，回顾图表回顾和抵抗BRAF/MEK抑制剂的BRAFm黑色素瘤患者的MOS值的一致性表明，对于在IO后环境中接受治疗的黑色素瘤患者，他们的疾病自然病史表现为大约7个月的MOS。相比之下，MOS 接受纳波拉非尼联合曲美替尼治疗的NRASm黑色素瘤患者的观察时间约为13至14个月。 与上述历史基准相比，naporafenib加trametinib显示的操作系统几乎翻了一番。

总之，在两项试验(1b期：CLXH254X2102和2期：CLXH254C12201)以及两种不同剂量水平的纳波拉非尼和曲美替尼的合并分析中，奈波拉非尼和曲美替尼在NRASm黑色素瘤患者中显示出抗肿瘤活性。

总结。我们认为，在包括Q61X黑色素瘤在内的NRASm黑色素瘤患者中，临床POC和RAS Q61X非小细胞肺癌患者的POC已经初步建立，奈波拉非尼和曲美替尼的联合应用旨在抑制RAS/MAPK通路的下游节点MEK。尽管由于试验方案、条件和患者群体的不同，不同试验的临床试验数据可能无法直接进行比较，但这些数据与用于治疗在免疫治疗方面取得进展的NRASm黑色素瘤患者的护理药物标准观察到的临床活动相比，是有利的。

奈波拉非尼的发展战略

Naporafenib的临床开发计划的中心是快速有效地资本化在NRASm黑色素瘤(包括NRAS Q61X黑色素瘤)患者中建立的临床PoC和在RAS Q61X NSCLC患者中建立的初步临床PoC。2023年12月，我们宣布FDA批准奈波拉非尼联合曲美替尼治疗不能切除或转移性黑色素瘤的成年患者，这些患者已经进展或对基于PD-(L)1的抗程序性死亡-1(PD-(Ligand)1)方案不耐受，并且其肿瘤包含NRAS突变(NRASm)。

NRAS突变黑色素瘤。NRASm黑色素瘤约占6.9万 世界各地新诊断的患者。NRASm黑色素瘤患者的一线治疗标准是以PD-1/L-1为基础的抗PD-1/L-1抑制剂免疫疗法，PD-1/L-1抑制剂作为单一疗法或联合使用。在这个群体中，未得到满足的最高需求是在IO后的环境中，那里没有单一的全球监管或公认的SOC。相反，对黑色素瘤患者药物监管批准情况的分析、公布的治疗指南以及北美、欧洲和澳大利亚的治疗医生参加的咨询委员会的反馈表明，IO后患者群体的治疗选择包括细胞毒性化疗(如达卡巴肼、替莫唑胺等)、单药MEK抑制剂(如曲美替尼、比美替尼、考比美替尼)和临床试验。此外，对于应该给予哪种类型的化疗或MEK抑制剂没有明确的偏好。对NRASm黑色素瘤患者进行化疗的最佳参考数据来自NEMO试验。患者构成是82%的治疗-天真，16%2发送线路，2%3研发行或更多行。这些参考数据的主要优点是，这是最大和最新的3期数据集，其中所有患者都患有NRASm黑色素瘤，并且相对同质，绝大多数是治疗天真的。少校

缺点是只有21%的患者以前接受过IO治疗。在NEMO试验中，化疗的ORR为7%，MPFS仅为1.5个月，MOS为10.1个月。此外，NEMO试验显示，MEK抑制剂比尼美替尼的ORR为15%，MPFS为2.8个月，MOS为11.0个月。一项交叉试验比较表明，PAN-RAF抑制剂联合MEK抑制剂可能优于单独抑制MEK或标准护理化疗。我们计划在IO后潜在登记的随机对照试验中测试这一假设(SEACTRAW-2)。

RAS Q61X实体瘤。NRASm肿瘤患者代表着全世界约399,000名新诊断的患者。在非临床模型中的研究表明，RAS Q61X和RAS G13R突变对PAN-RAF抑制特别敏感，这是因为对CRAF下游的RAS/MAPK通路信号的依赖。 这一假设已在NRASm黑色素瘤患者中得到早期证实，其中80%-90%的患者具有NRAS Q61X突变。在CLXH254X2102(1b期试验)中，16名NRAS黑色素瘤患者的确诊ORR为44%，其中15名患者存在Q61X突变。(见下图左图。)为了在其他类型的肿瘤中验证这一假设，在49名KRAS突变的NSCLC患者中评估了纳波拉非尼联合曲美替尼，其中包括4名携带KRAS Q61X或G13R突变的肿瘤患者。客观疗效观察4例中有3例。(见右图。)值得注意的是，在3例KRAS Q61突变的肿瘤患者中，有2例确诊为PR，3例研发应答者有一个KRAS G13R突变的肿瘤，并有未经证实的PR。相比之下，45名没有KRAS Q61X或G13R突变的患者中只有1人有反应。基于这些早期信号， 奈波拉非尼联合曲美替尼的另一条发展道路是在RAS Q61X突变的实体肿瘤患者中寻求组织不可知的适应症。我们正在进行的1b阶段试验(SEACRAFT-1)中验证这一假设。

奈波拉非尼的临床发展计划

纳波拉非尼是我们最先进的临床阶段方案。我们相信，它有可能改变一些高度未得到满足的医疗需求的适应症的护理标准，包括NRASm黑色素瘤患者以及RAS Q61X实体瘤患者。

SEACRAFT—1。Seacraft-1试验是一项1b期试验，旨在为RASQ61X实体瘤患者的组织不可知性假说建立PoC。除了NRAS Q61X黑色素瘤和KRAS Q61X非小细胞肺癌外，该试验还招募了携带任何RAS Q61X突变的其他实体肿瘤患者，这些患者要么已经进展到标准护理治疗，要么无法耐受，或者没有标准护理。如果POC是通过在广泛的肿瘤类型中展示抗肿瘤活性来建立的，我们计划与监管机构讨论潜在的快速上市战略，在没有批准的治疗标准的情况下，以解决高度未得到满足的医疗需求。我们在2023年8月给SEACTRAFT-1试验中的第一名患者开了药。我们预计在2024年第二季度和第四季度之间将从Seacraft-1读出1b阶段的组合数据。

SEACRAFT—2。Seacraft-2试验将正式测试NRASm黑色素瘤患者的临床PoC数据支持的假设。我们计划将已经在SOC ICI治疗中取得进展或对SOC ICI治疗不耐受的NRASm黑色素瘤患者纳入一项可能实现登记的随机第三阶段试验，在该试验中，患者将接受纳波拉非尼加曲美替尼或医生选择的治疗方法(达卡巴肼、替莫唑胺或曲美替尼单一疗法)。我们根据已发表文献中的基准来设计该试验，以证明其在PFS和/或OS方面的优越性。试验设计的重要细节，如主要终点和医生选择比较器臂中的治疗选择，已与监管当局进行了讨论。此外，我们在试验中增加了剂量优化阶段

设计将能够选择最优的奈波拉非尼加曲美替尼给药方案，然后将其并入试验的潜在登记部分。我们预计在2024年上半年启动SEACTRAFT-2试验，并在2025年获得第三阶段第一阶段的随机剂量优化数据。

此外，我们计划引入前瞻性安全管理，包括强制性一级皮疹预防，以及旨在提高参与我们试验的患者对该方案的安全性和耐受性的其他要素。

其他发展机遇。将Naporafenib添加到我们的精确肿瘤学流水线中的一个强烈动机是Naporafenib与我们针对RAS/MAPK途径的其他药物的潜在协同作用，包括但不限于ERAS-007。这些组合将使我们能够评估一些生物标记物定义的患者群体，这些患者没有获得批准的靶向治疗。这些突变可能包括除SEACTRAFT-1和SEACTRAFT-2正在研究的那些之外的其他RAS/MAPK途径突变。这些发展机会可能会将奈波拉非尼的潜在影响扩大到更多的患者群体。我们计划在1b阶段探索这些组合和患者群体 审判我们正在进行临床前研究，以评估最佳适应症，以告知临床设计，然后在设计完成后开始试验。

ERAS—007：我们的ERK抑制剂

ERAS—007是一种强效的选择性口服ERK 1/2抑制剂。我们从Asana获得了ERAS—007的许可，部分基于临床前研究，这些研究证明了我们所知的ERK抑制剂的最高效力和最长的目标停留时间。在Asana完成的一项I期临床试验中，ERAS—007证明了单药活性，包括在携带RAS/MAPK通路改变的肿瘤患者中的客观缓解，并且耐受性良好。我们目前正在HERKULES—3临床试验中评估ERAS—007，我们于2021年9月对首例患者进行了给药。

ERAS—007的临床前特征

ERAS—007是一种强效、可逆的ATP竞争性ERK 1和ERK 2抑制剂，对ERK 1和ERK 2的生化IC 50（50%抑制的指标）为2 nM，对pRSK的细胞机制IC 50为7 nM。在BRAF V600E CRC细胞系RKO中，ERAS—007表现出优于对照药物ERKi、ulixertinib的效力，与MEK抑制剂binimetinib相当的效力。此外，ERAS—007在与ERK结合时表现出较长的生化停留时间，针对ERK 2测定为550分钟。与其他临床阶段ERK抑制剂相比，这种更长的目标停留时间可能允许患者的剂量间隔更长。

ERAS—007抗ERK 1和ERK 2的IC 50表现为生化激酶活性。基于细胞的IC 50特征在于ERAS—007抑制ERK磷酸化其下游靶标之一RSK 1的能力。pRSK代表RSK1磷酸化。

分别通过BLI和SPR测定ERKi（s）、ERAS—007和ulixertinib以及MEKi（s）、曲美替尼和比尼美替尼的ERK 2停留时间。

与其他临床阶段的ERK抑制剂化合物相比，这种生化效力已转化为在RAS/MAPK途径发生突变的细胞系中具有强大的抗增殖活性。在14个含有激活RAS/MAPK通路改变的细胞系中，ERAS-007显示出较强的活性，IC50小于1微米。在两个KRAS G12C细胞系中，ERAS-007显示出比ERK抑制剂ulixertinib更强的效力，与MEK抑制剂binimetinib和KRAS G12C抑制剂sotorasib的效力相当。细胞信号转导研究表明，ERAS-007抑制BRAF V600E CRC HT-29细胞ERK下游靶蛋白的磷酸化，如核糖体S6激酶(RSK)、Fos相关抗原(FRA)和含Ets结构域的蛋白(ELK)。为了证明其选择性，在没有任何激活RAS/MAPK途径改变的八种细胞系中，有七种ERAS-007表现出弱抑制，IC50大于10微米。综上所述，这些结果表明，相对于在这些环境中使用的其他药物，ERAS-007是一种有效的、选择性的ERK抑制剂，能够抑制多种RAS/MAPK途径驱动的癌症模型中的细胞生长。

在3个BRAF突变型、1个HRAS突变型、8个KRAS突变型、2个NRAS突变型和8个野生型RAS和野生型RAF细胞系中表达了ERAS-007、ulixertinib和ravoxertinib。纳米分子的IC50值在y轴上表示。较低的IC50表示较强的活性。

对信号通路的抑制通常是通过以下两种途径实现的：(1)ATP竞争性抑制，通过抑制物阻断ATP结合；(2)变构抑制，通过抑制物不阻断ATP结合，而是结合到不同的区域以阻止激酶向下游传递信号。目前批准的MEK抑制剂曲美替尼、比美替尼、塞鲁米替尼和考比米替尼都是变构MEK抑制剂。这些变构MEK抑制剂的一个潜在限制是，它们优先结合处于非活性状态的MEK，并且对激活的MEK蛋白具有较弱的抑制活性。另一个限制是，一些MEK抑制剂优先通过一个RAF家族成员(例如，BRAF)而不是另一个成员(例如，CRAF)来干扰激活。由于RAS/MAPK通路的负反馈调节，抑制下游信号转导节点可导致RAF家族多个成员介导的RAS/MAPK通路反馈再激活。这种增加的上游信号压力可以作为对MEK抑制剂的耐药机制，并已在临床上观察到。ERAS-007作为一种ATP竞争性ERK抑制剂，已被证明比变构MEK抑制剂更有效地阻断RAS/MAPK通路的再激活。如下图所示，ERAS-007在KRAS G12C突变的CRC细胞系中持续抑制下游ERK活性；而RAS/MAPK通路早在三种MEK抑制剂处理24小时后就开始重新激活，这在随后的Western blotts中出现了黑暗的P-RSK条带(更暗的强度相当于更高的信号或重新激活)。

三种MEK抑制剂(selumetinib、binimetinib和trametinib)和两种ERK抑制剂(ulixertinib和era-007)在KRAS G12C突变的CRC细胞系SW1463中的蛋白质印迹特征。显示了RSK(P-RSK)、ERK(P-ERK)、CRAF(P-CRAF)和MEK(P-MEK)的磷酸化状态。条带强度表示磷酸化水平。看家基因Total GAPDH(GAPDH)被用作蛋白质负荷的控制基因。以小时为单位的时间表示化合物孵化的持续时间。NT的意思是“不治疗”，这个样本作为阴性对照。P-RSK的水平以红色虚线矩形突出显示，表明ERK信号活动。P-RSK带的缺失表明ERK信号活性受到抑制，从而抑制了Ras/MAPK信号通路。

当在BRAF V600E突变的细胞系中与恩可非尼联合使用时，ERAS—007阻断RAS/MAPK通路反馈再激活，这在使用浓度为十分之一的MEK或其他ERK抑制剂时观察到。这些结果进一步支持ERAS—007抑制ERK可能导致RAS/MAPK通路的更完全和更持久的阻断，无论单独或联合使用。

用恩可非尼联合MEK抑制剂比尼替尼、ERK抑制剂ERAS—007、ERK抑制剂LY3214996和ERK抑制剂拉伏克替尼治疗两种BRAF V600E突变的CRC细胞系RKO和HT—29。蛋白质印迹凝胶显示RSK（P—RSK）和ERK（P—ERK）的磷酸化。较高水平的磷酸化由较高（即，较暗）波段强度。总GAPDH蛋白（GAPDH）用作上样对照。ERK信号传导活性由RSK（P—RSK）的磷酸化状态代表，RSK是ERK的下游靶点。列值表示化合物孵育持续时间长达72小时。

ERAS—007的临床前抗肿瘤活性

我们进一步显示了ERAS—007在CRC、胰腺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤模型中具有RAS/MAPK通路的BRAF、NRAS或KRAS节点改变的范围。在BRAF V600E突变型黑色素瘤CDX A375模型中，ERAS—007显示出剂量依赖性肿瘤抑制，30 mg/kg BID剂量下肿瘤生长抑制（TGI）最大值为104%（p值100%表示肿瘤消退）。

在胰腺癌、CRC、黑色素瘤和神经母细胞瘤CDX模型中，ERAS—007在低至10 mg/kg BID的剂量范围内显示出显著的TGI（p值

ERAS—007作为单药治疗以及与标准治疗靶向治疗和ERAS—601（我们的首个MAPKlamp）联合使用，在BRAF V600E CRC和突变KRAS NSCLC CDX模型中显示具有统计学意义的TGI。在BRAF V600E CRC CDX型号RKO中，ERAS—007作为单药治疗显示出82%TGI（p值

在KRAS G12V NSCLC CDX模型NCI—H441中，30 mg/kg QD ERAS—007和15 mg/kg QD ERAS—601的MAPKlam联合用药达到113%的统计学显著性TGI（p值100%表明肿瘤消退）。

ERAS—007在两个BRAF V600E CRC CDX模型中进行了分析，RKO对恩可非尼和西妥昔单抗治疗不敏感，WiDr对恩可非尼和西妥昔单抗治疗敏感。在两种模型中，ERAS—007组合显示优于恩可非尼（Encorafenib.）和西妥昔单抗（Cetux.）单药治疗和恩可非尼和西妥昔单抗联合治疗（p值

至溶媒（p值

ERAS-007的临床应用进展

四项已完成或正在进行的临床试验评估了ERAS-007作为癌症患者的单一疗法或联合疗法：

单一疗法。ASN007-101是一项1期开放标签剂量发现试验，以评估ERAS-007在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和初步抗肿瘤活性。试验于2020年6月30日完成，主办方(阿莎娜)在主要目标实现后终止试验；主要目标是评估ERAS-007的安全性和耐受性，确定DLTS的特征，确定MTD，并推荐第二阶段剂量。49例患者接受ERAS-007单药治疗，剂量10~80 mg，每日1次(n=17)，每周1次，每次80~350 mg(n=32)。根据收集的所有安全性和耐受性数据，40 mg qd和250 mg qw分别被认为是qd和qw给药方案的MTDS。ERAS-007吸收较快，Tmax一般在服药后4小时内达到。终端半衰期(t1/2)约为30小时。ERAS-007的全身性暴露一般以与剂量有关的方式增加。观察到的蓄积与ERAS-007的半衰期和给药频率一致。ERAS-007显示了预期的、可逆的和可管理的安全结果。胃肠道、皮肤和眼部毒性是最常见的不良反应。目的在BRAF、HRAS和NRAS驱动的癌症患者中，观察ERASS 007在不同肿瘤类型中的肿瘤反应和持久的疾病控制，剂量范围为每周一次120至250 mg。

赫尔库莱斯—1是一项1b/2期开放标签、剂量递增和剂量扩展试验，旨在评估ERAS-007单一疗法在晚期或转移性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、PK、探索性PD和临床活性的初步证据，以及ERAS-007与ERAS-601联合使用的剂量递增。Herkules-1单一疗法部分的目的是评估ERAS-007的替代给药时间表以及食物对ERAS-007给药的影响。正如ASN007-101试验中注意到的，虽然ERAS-007的QW时间表显示了临床活性，且安全性结果可接受，但PK概况以及安全性结果表明，ERAS-007一天两次，每周一次(BID-QW)方案可能会增加暴露，延长ERK1/2抑制，在保持可接受的安全裕度的同时提高抗肿瘤活性。因此，该方案的主要目标是确定ERAS-007作为BID-QW单一疗法在晚期实体瘤患者中的MTD和推荐剂量(RD)。截至2023年11月30日，28名患者接受了ERAS-007单一疗法的治疗，剂量从50毫克到125毫克不等。BID-QW队列的剂量递增上限为125毫克，其每周剂量强度与QW时间表确定的MTD相同(即250毫克)。在BID-QW剂量发现队列中未观察到DLT。在BID-QW队列中，26例(92.9%)患者报告了任何级别的TRAE，BID-QW队列中没有报告4级或5级TRAE。在BID-QW队列中，最常见的(发生在≥中的)患者为恶心(42.9%，3级：3.6%)、痤疮(39.3%，3级：0%)、疲劳(32.1%，3级：7.1%)、呕吐(28.6%，3级：0%)、视网膜病变(28.6%，3级：3.6%)、腹泻(25.0%，3级：0%)和视力模糊(21.4%，3级：3.6%)。在BID-QW队列中可评估疗效的18名患者中，1名KRAS G12V胰腺癌患者有未经证实的反应。截至2023年11月30日，有7名患者接受了ERAS-601和ERAS-007的联合治疗。唯一开放的剂量队列给予ERAS-007 50 mg Bid-QW联合ERAS-601 40 mg Bid(3/1)。在超过1名患者中报告的ERAS-007 TRAE包括排便障碍、腹泻、腹痛、丘疹斑疹和疲劳。 在登记参加第一次剂量队列的7名患者中(ERAS-007 50 mg BID-QW+ERAS-601 40 mg BID[3/1])，6个是DLT可评估的，2个

观察到DLT：3级中性粒细胞减少，10天内中性粒细胞绝对数未恢复至≥1000个/mm~3，3级升高。由于DLT频率超过了每个方案定义的标准，因此不再追求将剂量提升到下一个水平。基于无法增加超过第一个队列的剂量，决定不再继续进行这种联合，队列关闭了登记。

总结。作为一种单一疗法, ERAS—007显示出可逆和可管理的不良事件，我们认为这与其他RAS/MAPK通路抑制剂一致（例如，MEK抑制剂）。在首次人体试验中，基于报告的TRAE，ERAS—007 QW给药方案的耐受性优于QD给药。在HERKULES—1中，BID—QW方案观察到的TRAE表明，该方案可能为组合开发提供了替代间歇性选择。使用QW或BID—QW给药方案观察到的一过性恶心和呕吐是可控的。已注意到皮肤毒性是RAF、MEK或ERK抑制剂的一类效应。与连续每日给药相比，间歇给药ERAS—007观察到皮肤毒性更低。在MEK靶向药物治疗期间观察到眼部毒性，并在ERK抑制剂治疗时发生，可逆性视网膜病变是众所周知的MEK/ERK抑制剂类效应。

与其他靶向药物联合使用的理由

由于ERK是RAS/MAPK通路的末端节点，并激活数百至数千种下游蛋白，我们认为ERK抑制剂是一种有吸引力的组合伴侣，以实现RAS/MAPK通路的最大抑制。ERK抑制剂与RTK、SHP 2、RAS和/或RAF抑制剂联合使用，具有进一步抑制RAS/MAPK通路信号传导并延迟耐药性发展的潜力。RAS/MAPK通路受负反馈机制调节，当激活时，该机制使通路脱敏。在RAS/MAPK通路抑制剂的存在下，通路信号传导活性降低，缓解负反馈机制并使RAS/MAPK通路对上游信号传导敏感。这种致敏可阻止RAS/MAPK通路抑制剂达到治疗水平的通路抑制。RAS/MAPK通路抑制剂的另一个挑战是RTKs的激活，其可以产生足够的上游RAS/MAPK通路信号传导压力，从而抑制RAS/MAPK通路抑制剂。将上游RAS/MAPK通路抑制剂与ERK抑制剂组合可能在不存在负反馈和存在额外上游信号压力的情况下实现通路抑制。RAS/MAPK通路抑制剂的活性也可以通过位于下游的RAS/MAPK通路蛋白中的激活突变的出现而被绕过。例如，RAS中的激活突变可能成为突变型EGFR NSCLC中对EGFR抑制剂的耐药机制，而MEK突变可能成为黑色素瘤中对BRAF加MEK抑制剂的耐药机制。作为RAS/MAPK通路的终末节点，ERK抑制可以帮助解决激活RAS、RAF或MEK突变，这些突变可以作为RAS/MAPK通路抑制剂的耐药机制。

以BRAF V600E CRC为例，ERK抑制可以减少耐药性的出现

虽然BRAF抑制剂和EGFR抑制剂(Enorafenib加西妥昔单抗)的组合已被批准用于BRAF V600E结直肠癌的二线和三线治疗，但只有20%的患者经历了客观缓解，并且只有一半的患者持续时间超过6个月。因此，耐药性的出现是长期临床受益的主要治疗障碍。对后进展活组织和无细胞DNA样本的分析显示，RAS/MAPK途径中存在一系列不同类型的耐药突变，包括KRAS、NRAS、MEK1和MEK2。马萨诸塞州总医院的研究人员进行了一系列已发表的实验，在混合克隆模型系统和异种移植模型中模拟了这种临床耐药性。以1%的等位基因频率将7个不同抗性的BRAF V600E CRC细胞以1%的等位基因频率引入敏感的BRAF V600E CRC细胞池中。在所有接受评估的联合疗法中，BRAF、EGFR和ERK的三重阻断(用下图周围的红框标识)被证明在缩小肿瘤体积和防止出现耐药克隆方面最有效。

这些数据表明：(1)在高度依赖RAS/MAPK途径的肿瘤中，如BRAF V600E CRC，耐药机制主要是通过途径内的突变重新激活这一关键途径，以及(2)ERK抑制剂可以通过阻断途径的末端节点来潜在地克服这些耐药机制。因此，我们认为，将ERAS-007与其他RAS/MAPK途径抑制剂(如KRAS G12C和BRAF抑制剂)联合作为接受RAS/MAPK途径抑制剂治疗的患者的初始治疗或进展后设置，可能会导致临床活动的改善。

ERAS—007的发展战略

我们正在结合批准的和研究中的药物进行ERAS-007的临床开发。

如下面的模式所示， 赫尔库莱斯—3 是一项评估胃肠道恶性肿瘤患者的新联合疗法的1b/2期主方案。分项研究A：赫库尔斯-3试验的重点是患有BRAF V600E突变的CRC的患者，全球每年约有18万名新患者。这项临床试验的主方案未来可能会扩大，以包括胃肠道癌症的其他新组合和适应症。我们给第一个病人下了药赫尔库莱斯—3 2021年9月

BRAF V600E结直肠癌患者在第二/第三线转移环境中的标准治疗是EC，这是一种抗BRAF和抗EGFR双重治疗。只有20%的患者有反应，几乎所有患者都经历了疾病进展，最低生存时间不到9个月。处于EC后环境中的患者预后更差。在BRAF V600E结直肠癌的临床前模型中，在BRAF抑制剂+EGFR抑制剂的基础上加入ERK抑制剂显著增强了抗肿瘤活性，并减少了对BRAF抑制剂+EGFR抑制剂的耐药性的产生。当为了减少Cmax驱动的毒性而将ERAS-007的剂量方案从QW改变为BID-QW时，a2部分是为升级开放的。安全性审查委员会评估和批准的最高剂量为100 mg ERAS-007 BID-QW，与EC的批准剂量相结合。虽然剂量升级最初招募了两个患者群体(BRAF V600E

对EC天真且已接受EC治疗的结直肠癌患者)，扩展的重点是那些EC幼稚的患者。

赫尔库莱斯—3 子研究A：BRAF V600E CRC

截至2023年3月23日，已有20名BRAFm结直肠癌患者接受了递增剂量的ERAS-007与批准剂量的EC联合治疗。联合用药显示出可接受的初步安全性和耐受性结果，17名(85%)患者经历了ERAS-007相关的AEs，其中大多数是1级和2级，没有4级或5级事件。与ERAS-007相关的不良反应最常见(发生在≥中的20%)是乏力(35%，3级：5%)、腹泻(30%，3级：0%)、头痛(25%，3级：5%)、贫血(25%，3级：10%)、恶心(25%，3级：0%)、视网膜下积液(20%，3级：0%)和呕吐(20%，3级：0%)。截至2023年5月21日，在可评估EC-NAYVE疗效的患者中，在所有剂量水平上，应答率为38%(3/8)，疾病控制率(完全有效[铬]+部分响应[印刷机]+稳定期疾病[标清])为63%(5/8)。在评估的最高剂量(ERAS-007 100 mg Bid-qw)下，有效率为50%(3/6，2例确诊PR，1例未确诊PR)，疾病控制率为67%(4/6)。截至数据截止时，两名确认的应答者仍在接受治疗，暴露持续时间>40周。

总结。ERAS-007与EC相结合显示出可接受的安全性和耐受性结果，最常见的ERAS-007相关事件与作用机制大体一致，没有发现新的安全信号。在幼稚的EC患者中观察到了令人鼓舞的临床活动，额外的登记正在进行中。更新的中期数据预计将于2024年上半年发布。

ERAS-801：我们的中枢神经系统穿透性EGFR抑制剂

EGFR是一种跨膜蛋白，是ErbB受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员，在正常情况下，它与各种生长因子结合，激活细胞信号，调节体内平衡。然而，当受体过度表达、扩增和/或突变时，它就会变得致癌，从而促进细胞存活、增殖和转移。

EGFR介导的信号转导在许多肿瘤类型的生长中起着关键作用。通过小分子和抗体靶向野生型EGFR(WtEGFR)和突变的EGFR(EGFRm)可改善NSCLC、CRC和HNSCC的患者预后。然而，这些药物在中枢神经系统有效靶向wtEGFR和EGFRm的能力仍然是一个未得到满足的医学需求。例如，在像GBM这样具有wtEGFR扩增和胞外区域突变表达的原发性中枢神经系统肿瘤中，最常见的是表皮生长因子受体变异体III(EGFRvIII)，已批准的小分子EGFR抑制剂尚未显示出临床活性。

缺乏临床活性可能是多因素的，但我们认为，批准的EGFR抑制剂无效的主要原因有两个：(1)分子不能很好地渗透到中枢神经系统；(2)分子是GBM相关突变EGFR蛋白的弱抑制剂，如EGFRvIII，作为同源二聚体或包括野生型EGFR的异源二聚体。

ERAS-801被设计为一种有效的、选择性的、可逆的和口服可用的小分子药物，具有：(1)高度增强的中枢神经系统穿透性(根据Erasca产生的最新PK数据，在小鼠中，脑与血浆的比例为8.2：1)和(2)针对EGFR突变的能力，例如，在GBM中发现的最常见的EGFR突变形式EGFRvIII，以及与EGFRvIII异源二聚的wtEGFR。

ERAS-801的高中枢神经系统渗透率

尽管批准的EGFR抑制剂对原发脑肿瘤的中枢神经系统渗透性不佳，如下所示，ERAS-801显示出显著更高的K值p 和KP，UU（分别测量结合和未结合药物浓度的分配系数）与奥希替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和达克替尼进行比较。下图仅供说明，并非头对头比较。这些数据来自不同的研究，在比较研究数据时应谨慎。

GBM中EGFR改变和wtEGFR的双重靶向以解决异源二聚化问题

在GBM中发现的EGFR最常见的突变形式是EGFRvIII。鉴于EGFR信号传导的混杂性质，ERAS—801专门设计为具有抗EGFR改变（如EGFRvIII和野生型EGFR）的活性，因为我们认为wtEGFR抑制对于损害EGFR改变的GBM生长至关重要，因为wtEGFR倾向于与EGFRvIII异二聚化以驱动致癌信号传导，如下文所示，EGFRvIII和wtEGFR的大量共表达。

A组显示，EGFR剪接变异体EGFRvIII可在GBM肿瘤细胞亚群中表达，并可与野生型EGFR共表达。图B显示了含有野生型EGFR和EGFRvIII的GBM肿瘤细胞膜的放大图。野生型EGFR可以与另一种野生型EGFR蛋白同源二聚，或与EGFRvIII异源二聚体，在每种情况下都可能导致致癌信号。在C组和D组中，免疫组织化学染色的GBM肿瘤组织切片显示，野生型EGFR表达的肿瘤细胞为棕色，表达EGFRvIII的肿瘤细胞为蓝色。棕色和蓝色的区域都表达野生型EGFR和EGFRvIII蛋白，而棕色而不是蓝色的区域只表达野生型EGFR。

ERAS—801的临床前特征

在临床前研究中，ERAS—801已表现出强大的生化和细胞毒性，以及强大的生化选择性。ERAS—801显示出抗EGFR的高效力，生化IC 50为0.3 nM，CNS渗透率高。基于484种激酶的生化筛选，其中10 µ M ERAS—801仅抑制两种非EGFR家族激酶，抑制率大于90%。

在细胞检测中，ERAS-801对野生型EGFR的IC50为1.3 nM，对EGFRvIII的IC50为1.5 nM。在18个患者来源的体外GBM细胞组中，根据IC50值的测量，EGFR扩增的GBM模型中ERAS-801的体外活性显著高于非扩增模型(t检验p值=0.01)。ERAS-801在83%的EGFR扩增模型(n=6)和仅17%的非EGFR扩增模型(n=12)中显示亚微摩尔IC50。这种GBM细胞组包括在GBM中观察到的最常见的EGFR改变类型：扩增、EGFRvIII、细胞外域突变(如A289V和A289D)和7号染色体多倍体。

研究了ERAS-801单剂量经口给药对小鼠中枢神经系统的渗透作用。ERAS-801在小鼠体内表现出广泛的中枢神经系统渗透。根据ERAS-801总浓度的AUC比率计算的脑-血浆分配系数(Kp)为8.2，而相应的未结合分配系数(Kpuu)为1.3。ERAS-801在大鼠中也显示出广泛的中枢神经系统渗透，在单次口服剂量和连续每天一次口服14天后进行测量。单次给药后，ERAS-801的Kp值为9.3，Kpuu为1.7。服药14天后，平均Kp为3.3~4.8。

ERAS-801在19个患者来源的胶质瘤模型中以25 mg/kg的qd进行评估。这个患者衍生的胶质瘤模型集旨在通过涵盖各种疾病阶段(例如，初发或复发)、患者性别和MGMT甲基化状态来捕捉GBM的异质性。生存益处表明，与使用赋形剂治疗的小鼠相比，使用ERAS-801治疗的小鼠存活的时间更长。星号表示存活率收益在统计上显著的模型(logrank检验p值

ERAS—801的发展战略

GBM是一种难以治疗的侵袭性癌症，可能发生在大脑或脊髓。目前的治疗主要包括手术切除肿瘤，其次是放射和化疗。一旦基底膜复发，患者的治疗选择就有限了。在高达60%的GBM病例中检测到EGFR扩增和突变，通常预示着预后不良。2023年5月，我们宣布FDA批准FTD给ERAS-801，用于治疗伴有EGFR基因改变的成人GBM患者。2023年6月，我们宣布FDA批准ODD-801用于治疗恶性胶质瘤患者，其中包括GBM。2022年2月，我们给我们的THundERBBOLT-1期临床试验中的第一名患者开出了复发性GBM的剂量，该药物将评估ERAS-801作为单一药物的安全性、PK和PD效应。对于有EGFR改变的肿瘤患者，也将进行抗肿瘤活性的初步评估。2023年11月，我们宣布MTD成立，该计划过渡到下一个开发阶段，重点是确定推荐的第二阶段剂量和疗效信号寻求。THunderBBOLT-1试验的初步临床数据预计将于2024年公布。

ERAS—601：我们的SHP 2抑制剂

ERAS-601被设计为一种有效的、选择性的SHP2口服抑制剂。在临床前研究中，相对于其他SHP2抑制剂(RMC-4550和TNO155)，ERAS-601显示出强大的体外效力，以及良好的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)和PK特性，我们相信这些特性支持它在广泛的联合治疗中使用。

在我们的首个人体试验FLAGSHP-1中，我们评估了ERAS-601在晚期或转移性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和初步抗肿瘤活性；然而，这项试验在2023年11月被取消，尽管作为单一疗法给予ERAS-601是安全和可耐受的，同时作为单一疗法和与西妥昔单抗联合应用取得了确认的反应。我们认为ERAS-601是一种潜在的与其他RAS/MAPK通路靶向化合物的联合制剂，以及与标准护理制剂的联合。

ERAS—601的临床前特征

在生化试验中，ERAS—601有效且选择性地抑制全长SHP 2，IC 50值为4.6 nM，如下表所示。ERAS—601通过与仅存在于SHP 2非活性构象中的变构口袋结合，通过稳定蛋白处于非活性状态来抑制SHP 2活性。没有观察到ERAS—601对10种其他磷酸酶（包括SHP 1）的活性，并且ERAS—601对300个激酶组中的任何激酶没有显示出强烈的抑制（即，1 µ M时抑制率小于30%），显示出高选择性，如下图所示。

ERAS—601对SHP 2的生化靶向活性（左）和ERAS—601在一组12种磷酸酶中的生化活性（右）。PTPN11（SHP 2）催化域蛋白是SHP 2的截短形式（246—593 aa）。这种截短形式含有磷酸酶结构域，缺少两个调节结构域。PTPN11（SHP 2）催化结构域由于这些缺失的结构域而不具有ERAS—601的结合位点，而PTPN11（SHP 2）全长蛋白确实具有ERAS—601的结合位点。

ERAS-601的ADME/PK特性已经在非临床研究中得到了广泛的评估。如下表所示，ERAS-601表现出良好的物理化学和PK特性，包括低风险的药物相互作用(DDI)、可忽略的CYP酶抑制和适度的血浆蛋白结合。它还显示出在多种动物物种中的高口服生物利用度和低清除量。我们相信，这些特性支持时代-601‘S在广泛的组合疗法中的发展。

ERAS—601的临床前抗肿瘤活性

如下表所示，ERAS-601作为单一疗法在18个体内模型中显著抑制肿瘤生长，包括HPV阴性、三重野生型、KRAS G12D、KRAS G12V、EGFR扩增、BRAF I和III类以及NF1功能丧失突变。在13个模型中，ERAS-601按Qd和Bid剂量计划给药。两种给药方案的耐受性都很好，并显示出显著的TGI。在PK/PD中 研究中，ERAS-601还在KRAS G12C突变的NSCLC异种移植模型NCI-H358中实现了时间和剂量依赖性的血浆浓度增加和伴随的RAS/MAPK信号通路的减少，如PERK测量。当ERAS-601的血浆总浓度超过或接近IC50/FU时，肿瘤细胞pERK1/2的水平降低了50%以上。

ERAS—601相对于溶剂对照显示显著的TGI（p值

ERAS—601联合疗法的临床前活性

如下图所示，当与EGFR抑制剂联合使用时，ERAS—601的TGI显著高于这些抑制剂单药治疗。这种益处在包含SHP 2上游和下游突变的模型中观察到。这些ERAS—601组合在试验模型中通常耐受良好，如观察到的最小百分比体重变化所证明。

ERAS—601联合西妥昔单抗在4种CDX和PDX模型中显示显著的TGI。ERAS—601和西妥昔单抗（EGFR抑制剂）联合在两种HPV阴性HNSCLC CDX和PDX模型和两种三联野生型（KRAS/NRAS/BRAF野生型） 相对于车辆控制的CRC PDX模型（p值

ERAS—601的发展战略

我们的开发计划旨在将ERAS-601与其他靶向药物联合使用，以预防和克服适应性耐药机制，以实现更持久的临床益处。 考虑到依赖SHP2的癌症的广泛范围，我们相信ERAS-601可以作为令人信服的联合疗法的支柱，以延长患者的生存时间。

MAPKLAMP：我们针对RAS/MAPK通路近端和远端结节的治疗策略

MAPKLAMP是我们针对RAS/MAPK通路上游和下游节点的新方法，旨在关闭或“钳制”各种致癌驱动因素的信号，如RTK、NF1、RAS、RAF和MEK改变，捕获在被抑制的节点之间。通过我们的MAPKLAMP方法，我们的目标是在RAS/MAPK途径驱动的癌症中诱导肿瘤消退，同时也阻断导致肿瘤耐药的主要逃逸途径。

ERAS-4：我们的计划针对G12C以外的KRAS突变

每年有近200万名患者 全世界都受到KRAS突变的影响，而不是KRAS G12C。例如，这些患者中有近70万人受到含有KRAS G12D的肿瘤的影响，KRAS G12D是最常见的KRAS突变。激活超过G12C的KRAS突变导致RAS/MAPK通路信号的过度激活，在非小细胞肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和胰腺癌中经常观察到。我们的ERAS-4计划致力于开发能够有效和选择性地抑制G12C以外的KRAS突变的小分子，如KRAS G12D和KRAS G12V。这些抑制剂将通过将突变的KRAS锁定在不活跃的GDP结合中来阻止RAS介导的信号转导 状态和/或阻止突变的KRAS结合下游效应蛋白的能力，如BRAF和CRAF。我们正在加快推进

通过利用我们在RAS-GDP和其他RAS-GTP项目中获得的内部化学、生物和结构生物学专业知识，我们可以更好地利用这一项目。我们已经合成了多个系列口服生物可用PAN-KRAS抑制剂，在生化和细胞检测中对KRAS G12D和KRAS G12V具有低纳摩尔IC50效价，对NRAS和HRAS具有高选择性。ERAS-11930是一种ERAS-4分子，口服给药时的体内活性与MRTX1133相当，口服给药时的MTD值为20 mg/kg，与MRTX1133相当。虽然MRTX1133没有口服生物利用度，但它可以作为相关的基准，因为我们认为它是目前临床开发中最有效的KRAS G12D S-IIP结合选择性抑制剂之一。

离体 效力 4种Era-4化合物(青绿色)和3种共生化合物(蓝色)的啮齿动物PK。SPR表明ERAS-4与KRAS G12D和KRAS WT具有亚纳摩尔结合亲和力。在KRAS G12D PDAC细胞系HPAC和KRAS G12V CRC细胞系SW620中，ERAS-4分子对RAS/MAPK信号转导和细胞活力的抑制作用相似。ERAS-4化合物显示出良好的口服生物利用度，例如%F值>10。ERAS-4数据是在内部生成的，协竞争性数据在公开披露中列出。星号表示在G12X细胞系面板中生成的范围。

ERAS-11930在KRAS G12D CDX PDAC模型HPAC中的肿瘤消退与非口服(即腹膜注射)20 mg/kg的MRTX1133小鼠模型的最大耐受量相当。ERAS-11930表现出剂量依赖性活性，在50 mg/kg BID和150 mg/KgBID时，TGI分别达到90%和109%(63%回归)。MRTX1133，20 mg/kg Bid，IP已实现

100%TGI (3%回归)。两种ERAS-11930剂量在28天的治疗期间耐受性良好，没有体重减轻或健康观察证明。

ERAS-12：我们的EGFR D2/D3双特异性抗体计划

抑制EGFR过表达介导的野生型EGFR信号转导已显示出在多种肿瘤治疗中的应用前景，包括HNSCC和CRC。在EGFR过度表达被认为是EGFR信号转导的主要驱动因素的肿瘤中，基于抗体的方法是靶向受体的最有效的方法，已批准的抗体通过抑制EGFR的激活和介导抗体依赖的细胞毒性而显示出良好的耐受性和活性，抗体通过这一过程提醒免疫系统攻击结合的肿瘤细胞。然而，所有已被批准的抗EGFR抗体仅靶向结构域III(D3)，这是野生型EGFR的非活性构象，而没有已批准的抗体靶向结构域II(D2)，它是野生型EGFR的活性、配体结合的构象。当表皮生长因子(EGF)或EGF家族的其他成员过度表达时，针对D2的抗体预计会更有效。

我们正在开发一种双特异性抗体，它对野生型EGFR的非活性构象和活性构象都有活性。

图(A)显示了EGFR抗体ER-2a与EGFR野生型(紫色)的胞外结构域II结合，当EGFR处于激活状态时可访问该结构域。当EGFR的配体被结合时(结合的配体以蓝色显示)，EGFR呈现活性状态构象。图(B)显示了EGFR抗体ER-3a与EGFR野生型(紫色)的胞外结构域III结合，当EGFR处于非激活状态时可访问该结构域。在长方形中，ER-2b识别EGFR结构域II的部分和ER-3b识别EGFR结构域III的部分结合成双功能抗体，在两种状态下都能结合EGFR。

通过与处于活性D2状态的EGFR结合，我们的D2/D3双特异性抗体可能更好地防止EGFR二聚化，并有可能实现比目前批准的EGFR抗体更高水平的EGFR抑制。达到更高水平的EGFR抑制可能会更好地控制肿瘤生长，并延迟涉及EGFR的耐药机制的出现，这些机制花费更多的时间在活跃构象中。

通过ER-3a/2a和ER-2a抗体靶向D2显示出对癌细胞增殖的浓度依赖性抑制。

双特异性抗体ER-3a/ER-2a和EGFR活性状态结合抗体ER-2a对HNSCC细胞株FaDu、大肠癌细胞株HCT-8和NSCLC细胞株H1975的细胞生长均有抑制作用。FaDu和HCT-8表达野生型EGFR，H1975表达带有L858R和T790M两个激活区突变的EGFR。EGFR的配体EGF被添加到这些细胞中，以进一步刺激EGFR的活性，并模拟表达EGF的环境。正如预期的那样，只有识别EGFR活性状态的两种抗体ER-3a/ER-2a抑制了所有三种细胞系的增殖，融合百分比降低。

我们的收购和许可协议

诺华公司

2022年12月，我们与诺华公司签订了独家许可协议(修订后的诺华协议)，根据该协议，我们获得了诺华公司拥有或控制的某些专利和其他知识产权的全球独家、使用费许可，以在所有使用领域开发、制造、使用奈波拉非尼并将其商业化。我们有权(通过多个层次)再许可我们在诺华协议下的权利，但受某些限制和条件的限制，并被要求在某些地理市场上使用商业上合理的努力将许可产品商业化。

根据诺华协议授予的许可受诺华在以下方面的保留权利约束：（i）根据特许专利权和专门知识开发、生产、使用和商业化与naporafenib无关的化合物，（ii）将特许专利权和专门知识用于非临床研究目的，及（iii）在进行临床试验所需的范围内使用许可专利权和专有技术，并履行其在现有合同和诺华协议下的义务。

根据诺华协议，我们向诺华支付了2000万美元的预付现金，并向诺华发行了12，307，692股普通股。 我们有义务在未来支付高达8000万美元的监管里程碑付款和高达2亿美元的销售里程碑付款。我们还有义务支付所有授权产品的净销售额的特许权使用费，按较低的单位数百分比计算，但会有所减少。

诺华协议将于最后一个到期的特许权使用费期限到期，特许权使用费期限根据特许产品和国家的不同而确定，且为以下各项中的较迟者：（i）专利申请人在该国家首次商业销售之日起10年；（ii）专利申请人在该专利申请人的专利申请中的最后一个有效权利要求；或（iii）该获许可产品在该国家的所有监管独占权到期。诺华协议到期后，我们将根据许可产品和国家的许可产品，获得全额付清的、永久的和不可撤销的许可，以开发、生产、使用和商业化许可产品。

如果另一方发生未解决的重大违约，则任何一方均可完全终止诺华协议。如果我们出现特定破产、无力偿债或类似情况，诺华可在发出书面通知后终止诺华协议。我们可以在向诺华提供事先书面通知后随时终止诺华协议。

在诺华协议因任何原因终止后，授予我们的所有权利和许可均将终止。此外，在诺华协议因其自然到期以外的任何原因终止时，诺华可选择就与我们拥有或控制的特许产品相关的任何专利权、专有技术或其他知识产权进行谈判，以根据双方协商的条款开发、生产和商业化特许产品。

Asana BioSciences

于2020年11月，吾等与阿莎娜及ASN产品开发有限公司(“阿莎娜合并协议”)订立合并协议及计划，据此，ASN成为吾等的全资附属公司。阿莎娜与ASN先前已订立许可协议，并于合并交易完成前修订及重述该许可协议(阿莎娜许可协议及与阿莎娜合并协议合称的阿莎娜协议)，据此，ASN取得阿莎娜拥有或控制的ERK1及ERK2抑制剂的若干知识产权的全球独家许可，以开发及商业化所有用途的ERES-007及某些其他相关化合物。我们有权(通过多个层级)再许可阿莎娜协议项下的许可权利，但须受某些条件的限制。前述许可受阿莎娜的非排他性权利的约束，即实践许可的权利，以特定的组合进行临床前药理学研究和活动

化合物，受某些特定条件的限制。根据阿莎娜许可协议，除指定的例外情况外，阿莎娜和ASN均不能直接或间接开发某些类别的竞争产品。此外，我们被要求以商业上合理的努力在美国、欧洲至少一个主要市场国家以及中国或日本开发并获得监管部门的批准。

根据Asana合并协议，我们预付了2000万美元，并向Asana发行了4，000，000股B—2系列可转换优先股。与我们的IPO有关，这些B—2系列可转换优先股的股份被转换为我们的3，333，333股普通股。 我们有义务为授权产品支付未来开发和监管里程碑现金，金额高达9000万美元。此外，在实现与在特定临床试验中成功证明概念验证相关的发展里程碑后，我们将被要求向Asana发行3，888，889股普通股。我们没有义务支付授权产品的净销售额的版税。

在我们向阿莎娜支付所有合并对价后，包括预付现金和股权付款、里程碑付款、与概念验证开发里程碑相关的股权付款以及所有其他开发里程碑付款，但不需要在此时实现且在以后发生该里程碑时仍需支付的特定里程碑除外，所有许可权利将成为全额缴足、永久和不可撤销。如果另一方有未治愈的重大违约行为，阿莎娜或我们均可终止许可协议。如果我们连续12个月未能从事支持ERS-007临床开发和商业化的实质性活动，不包括我们合理控制之外的原因并受某些限制，阿莎娜也有权终止阿莎娜许可协议。然而，一旦吾等向阿莎娜支付所有合并代价，或如果阿莎娜于吾等的股权公开交易并超过某一门槛值，则阿莎娜以任何理由终止阿莎娜许可协议的权利即告终止。如事先书面通知阿莎娜，吾等可随时终止与阿莎娜的许可协议。

Katmai制药公司

于二零二零年三月，我们与Katmai Pharmaceuticals，Inc.订立许可协议（Katmai协议）。（Katmai），根据该协议，我们获得了Katmai控制的某些专利权和专有技术的独家、全球性的特许权，这些专利权和专有技术涉及开发调节EGFR的小分子治疗和诊断产品，并能够识别、诊断、选择、治疗和/或监测神经肿瘤学应用的患者，以开发、生产、使用，并将ERAS—801和某些其他相关化合物商业化在所有应用领域。我们有权（通过多个层次）在卡特迈协议下的权利，但须遵守某些限制和条件，并要求在商业上合理努力开发、制造和商业化许可产品，并在特定日期前满足特定开发和发布里程碑。我们有义务采取商业上合理的努力，首先开发用于神经肿瘤学领域的授权产品，然后再扩大开发力度，以纳入肿瘤学领域的其他适应症。在首次实现任何适应症的临床概念验证后，我们有权向Katmai提交非约束性要约，以：（i）购买Katmai拥有的所有许可专利权、专有技术和其他资产，这些对开发许可产品是必要的或有用的，或（ii）购买Katmai。根据Katmai协议，Katmai及我们均不能直接或间接开发若干特定类别的竞争产品。

根据卡特迈协议授予的许可证受加州大学董事会的保留权利：（i）为教育和非商业性研究目的使用许可的专利权和专门知识，并发表由此产生的结果，（ii）在没有通知的情况下，向第三方授予许可的专有技术的许可，因为许可的专有技术是非——由加州大学董事会独家授权给卡特迈。此外，根据卡特迈协议授予的许可证受美国政府根据《贝赫—多尔法案》的权利约束，包括：（i）在世界范围内实施或已经实施被许可专利权所要求的发明的非排他的、不可转让的、不可撤销的、已缴足的许可证，及（ii）在美国使用或销售的任何特许产品实质上在美国制造的义务。

根据Katmai协议，我们预付了570万美元，Katmai同意购买我们B-1系列可转换优先股和B-2系列可转换优先股的股票，总价值为270万美元。在我们的首次公开募股中，这些B-1系列可转换优先股和B-2系列可转换优先股的股票总共转换为我们普通股的395,555股。我们有义务支付未来发展和监管里程碑付款高达2600万美元，其中200万美元于2022年3月支付，商业里程碑付款高达1.01亿美元。我们还有义务为每个授权产品的净销售额支付分级版税，费率从中位数到高个位数百分比不等，受最低六位数的最低年版税支付和某些允许的扣除额的限制。

我们的特许权使用费义务和《Katmai协议》将以许可产品和国家/地区为基础，在以下较早的时间到期：(I)许可专利中包含的涵盖该许可产品在该国的物质组成或使用方法的所有有效权利主张到期十周年，或(Ii)该许可产品在该国家首次商业销售的二十周年。在Katmai协议到期后，我们将拥有一个全额支付和不可撤销的许可证。

Katmai协议可由以下任何一方全部终止：(I)如果另一方发生未治愈的实质性违约，或(Ii)如果另一方受到特定破产、资不抵债或类似情况的影响。如果我们完全遵守Katmai协议，我们可以在书面通知Katmai后终止Katmai协议。在Katmai协议因任何原因终止后，根据该协议授予我们的所有权利和许可都将终止。在《Katmai协议》终止后，除其他事项外，我们有义务：(I)根据我们在终止时根据《Katmai协议》开发的所有发明和专有技术的所有权利、所有权和利益，向Katmai授予独家许可，这些发明和专有技术是受许可化合物或产品特有的，包括但不限于与其开发有关的所有数据和结果，以及(Ii)将与受许可化合物和产品相关的所有监管备案的所有权和占有权转让给Katmai。除非《Katmai协议》因我们的实质性违约而终止，否则双方将真诚地谈判进行上述行动所依据的财务条款，前提是我们履行此类行动的条件不得以进行或完成此类谈判为条件。如果双方不能在规定的时间内就此类条款达成一致，则各方将提交所有悬而未决的问题通过仲裁解决。

泥康疗法

2020年2月，我们与尼康治疗公司(Nikang)签订了一项许可协议(Nikang协议)，根据该协议，我们获得了Nikang拥有或控制的某些知识产权的全球独家许可，这些知识产权与某些SHP2抑制剂相关，用于开发和商业化ERAS-601和其他某些相关化合物，用于所有应用。根据某些条件，我们有权(通过多个层级)再许可我们在尼康协议下的权利，并被要求使用商业上合理的努力来开发和商业化许可的产品。一旦许可产品达到一定的开发阶段，双方有义务进行一定期限的善意谈判，授予尼康在大中国的独家商业经销权。

根据泥康协议，吾等向泥康预付5,000,000美元，并向泥康偿还若干初步制造成本40万美元。此外，在一项美国专利申请公布后，我们额外支付了700万美元，该专利申请涵盖了Era-601的组成。我们还有义务支付(I)开发和监管里程碑付款，总额高达1600万美元，用于第一个许可产品，其中400万美元已于2021年1月支付，1200万美元用于第二个许可产品，以及(Ii)商业里程碑付款，总额高达1.57亿美元，用于第一个许可产品和1.51亿美元的第二个许可产品。我们还有义务：(I)按所有许可产品的净销售额按个位数的中位数百分比支付分级许可使用费，但须有所减少；以及(Ii)在许可产品的第一阶段临床试验开始之前，我们与任何第三方签订的再许可协议下赚取的再许可收入净额平均分配。

尼康协议将于许可使用费期限最后一次到期时到期，许可使用费期限根据许可产品和国家/地区的基础确定，并且是：(I)自第一次商业销售之日起十年，(Ii)涉及该许可产品的许可专利权内的最后一项有效权利要求到期，或(Iii)该许可产品在该国家/地区的所有监管排他性到期时。《尼康协议》期满后，在逐个许可产品和每个国家/地区的基础上，我们将拥有进行研究、开发许可产品和将许可产品商业化的全额缴费、非独家许可。

如果我们未治愈的材料违约，包括我们未能使用商业上合理的努力来满足某些特定的临床开发尽职里程碑，Nikang可能会完全终止Nikang协议。此外，如果我们直接或间接开始对任何许可专利的有效性或可执行性提出质疑，耐康可能会被终止。此外，如果我们收购一家拥有竞争小分子的公司超过50%的股权或资产，而该竞争小分子旨在防止泥康协议中规定的相同目标切换到酶活性状态，则我们必须要么剥离该竞争产品，要么终止泥康协议。如事先书面通知尼康，吾等可随时终止与尼康的协议。当尼康协议因任何原因终止时，授予我们的所有权利和许可，以及我们根据该协议授予的任何再许可，都将终止。此外，在任何终止(但不是到期)尼康协议时，应尼康的要求，双方有义务遵守并真诚地谈判许可条款

从我们到尼康，允许尼康继续开发、制造和商业化授权产品。

新兴生命科学

2021年3月，我们与Emerge Life Science，PTE签订了资产购买协议(ELS购买协议)。我们购买了ELS针对EGFR结构域II(EGFR-D2)和结构域III(EGFR-D3)的EGFR抗体的所有权利、所有权和权益(包括所有专利和其他知识产权)，以及一种双特异性抗体，其中一只手臂针对EGFR-D2，另一只针对EGFR-D3(抗体)。根据ELS购买协议，我们向ELS发行了500,000股普通股，并预付了200万美元。我们没有义务为所获得的知识产权所涵盖的产品的净销售额支付版税。根据ELS采购协议，ELS承诺对抗体进行某些研究，以协助开发活动，费用应由双方商定，并由我们负责。

根据ELS购买协议，在ELS购买协议生效日期后12个月至36个月期间的任何时间，如果我们合理地确定由于安全性、有效性或CMC问题而不应将任何抗体用于人体临床试验，则我们有权选择ELS开发并独家拥有的另一种抗体，该抗体不是许可、合作或选项的标的，转给第三方(该选项)。如果我们选择行使选择权，ELS将向我们提供一份符合上述要求的所有可用抗体的列表，我们有权从该列表中选择一种抗体。在我们选择抗体后，ELS将授予我们对该抗体的所有权利、所有权和利益(包括专利和其他知识产权)，但须遵守任何先前存在的义务或限制。如果我们希望ELS对这些选择的抗体进行任何研究，那么在双方就研究的范围达成一致后，我们将负责该等研究的费用。

商业化

我们打算保持我们候选产品的全球独家开发权和商业化权利(不包括我们正在筹备中的项目，这些项目来自Erasca Ventures对第三方的投资)，如果获得营销批准，我们打算通过建立一个专注于销售和营销的组织来开始商业化活动，以便在美国和可能的其他地区(如欧洲)销售我们的产品。我们可能会在美国和欧洲以外的其他地区为我们的候选产品寻求商业化合作伙伴关系。我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力。随着我们候选产品的进一步发展，我们打算随着时间的推移建立必要的基础设施和能力，以便在美国和可能的其他地区实现商业化。临床数据、可寻址患者群体的规模、商业基础设施和制造需求的规模，以及我们管道的状况，都可能影响或改变我们的商业化计划。

竞争+合作(“合作竞争”)

虽然生物技术和制药行业以及肿瘤学领域的特点是技术快速发展，竞争激烈，知识产权保护有力，但我们认为最可怕的竞争对手是癌症本身。因此，我们更多地将该领域的其他公司视为潜在的盟友和合作者，而不是竞争对手，因为我们都有一个共同的事业：战胜癌症。许多正在开发或营销癌症治疗方法的公司，包括致力于针对RAS/MAPK途径的治疗方法的大型制药和生物技术公司，都是我们努力合作以消除癌症的公司。

与这些公司的合作缓解了新兴公司在以下方面面临的一些传统挑战：财务资源、在市场上确立的地位、研发、制造、临床前和临床测试方面的专业知识、获得监管批准和报销以及营销经批准的产品。同样，招募和留住合格的科学和管理人员，建立临床试验地点和临床试验的患者登记，以及获得补充或必要的技术，都是所有开发或营销癌症治疗方法的公司面临的挑战。

也就是说，如果其他公司开发和商业化比我们可能开发的产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业潜力可能会减少或消除。其他公司也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致这些公司在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者使我们的开发更加复杂。

有许多公司开发或营销癌症治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。这些治疗包括小分子药物产品、生物制剂、基于细胞的治疗和传统化疗。也有一些制药公司的候选产品正在开发中，目标是涉及RAS/MAPK途径的节点。这些公司包括安进公司、阿斯利康公司、黑钻石治疗公司、生物医学谷发现公司、勃林格-英格尔海姆公司、BridgeBio公司、百时美施贵宝公司、Deciphera制药公司、礼来公司、雅可比奥制药公司、扬森公司、默克公司、诺华公司、辉瑞公司、革命药品公司、罗氏/基因泰克公司和赛诺菲公司。

知识产权

我们努力保护对我们的业务具有商业或战略重要性的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是未授权/从第三方获得的。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍以及持续的创新来发展、加强和维护我们的专有地位。我们还计划依靠数据独占性、市场独占性和专利期调整或延长(如果可用)。我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的专有技术、发明和改进获得并维护专利和其他知识产权保护；保护我们的商业秘密；捍卫和执行我们的专有权利，包括我们未来可能拥有的任何专利或商标；以及在不侵犯有效和可强制执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营。知识产权可能无法解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们在开发新的候选产品时，不断评估和完善我们的知识产权战略。为此，如果我们的知识产权战略包括此类申请，或者我们寻求适应竞争或抓住商机，我们准备在任何适当的领域提交更多专利申请。此外，我们准备在我们认为适当的情况下提交与我们开发的新技术有关的专利申请。

我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来可能拥有或许可的任何专利申请都会被授予专利，也不能确保我们现有的任何专利或我们未来可能拥有或许可的任何专利将有助于保护我们的技术。

截至2023年12月31日，我们对下列项目的专利权包括17项已颁发的美国专利、25项未决的美国非临时专利申请、8项未决的美国临时专利申请、177项已颁发的外国专利、10项根据《专利合作条约》(PCT申请)提交的未决国际专利申请，以及209项在美国以外的不同市场的未决的外国专利申请。特别是，我们的每一种候选产品都有专利和/或专利申请正在申请中。

纳波拉非尼

截至2023年12月31日，我们已经从诺华获得了10个专利家族的授权。这十个专利家族涉及RAF抑制剂、它们的制备和使用方法。其中一个家族涵盖纳波拉非尼产品候选化合物和额外的RAF抑制剂化合物、它们的制备和使用方法，包括4项已颁发的美国专利、86项已颁发的外国专利和5项未决的外国专利申请。另外9个获得许可的家庭涵盖了使用奈波拉非尼的其他方法、诊断方法和其他RAF抑制剂化合物、它们的制备和使用方法，包括 美国专利4项，美国非临时申请6项，PCT专利申请2项，外国专利40项，外国专利申请63项。已授予的专利以及来自十个获得许可的家族的申请颁发的任何进一步的专利预计将在2034年至2043年之间到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们拥有两个与奈波拉非尼及其使用方法相关的专利系列，包括两个正在申请的美国临时专利申请，两个正在申请的PCT专利申请和两个正在申请的外国专利

申请。从这些专利申请中获得的任何专利预计都将在2044年到期，不会有任何专利期限调整或延长。

ERAS—007

截至2023年12月31日，我们已从阿莎娜那里获得了三个专利家族的授权。这三个专利家族涉及ERK 1/2抑制剂、它们的制备和使用方法。其中一个家族涵盖ERAS-007产品候选化合物和额外的ERK1/2抑制剂化合物、它们的制备和使用方法，包括4项已获美国专利、1项正在申请的美国非临时专利、46项已获授权的外国专利和8项正在申请的外国专利。额外的许可内系列涵盖了使用ERAS-007的方法，包括两项未决的美国非临时专利申请和十二项未决的外国专利申请。已授予的专利以及由这三个获得许可的家族的申请颁发的任何进一步的专利预计将在2036年至2042年之间到期，不会有任何专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们还拥有六个与ERAS-007相关的专利家族。专利家族包括5项正在申请中的美国非临时专利申请、1项正在申请的PCT专利申请和32项正在申请中的外国专利申请。这些专利申请颁发的任何专利预计都将在2042年至2043年之间到期，而不会对专利期限进行任何调整或延长。

ERAS—801

截至2023年12月31日，我们已经从Katmai那里获得了四个专利家族的次级许可，Katmai从加州大学洛杉矶分校(UCLA)获得了这些专利家族的内部许可。其中一个家族涵盖ERAS-801产品候选化合物和其他EGFR抑制剂化合物、它们的制备和使用方法，包括一项已发布的美国专利、一项未决的美国非临时专利申请、一项已发布的外国专利和26项未决的外国专利申请。另外三个获得许可的家族涉及其他EGFR抑制剂化合物、它们的制备和使用方法，包括三项未决的美国非临时专利申请和十项未决的外国专利申请。已授予的专利以及来自四个许可内专利家族的申请颁发的任何进一步专利预计将在2038年至2041年之间到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们与加州大学洛杉矶分校共同拥有一个专利系列，涉及其他EGFR抑制剂组合物、它们的制备和使用方法。该专利系列包括一项未决的美国非临时专利申请。该申请颁发的任何专利预计都将在2041年到期，不会有任何专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们拥有两个专利家族，涉及EGFR抑制剂多态形式和使用EGFR抑制剂组合物的方法。这些专利家族包括一项未决的美国临时专利申请和一项未决的PCT专利申请。这些申请颁发的任何专利预计都将在2042年至2044年之间到期，不会有任何专利期限调整或延长。

ERAS—601

截至2023年12月31日，我们已经从尼康获得了两个专利家族的授权。这两个专利家族涉及SHP2抑制剂组合物、它们的制备和使用方法。其中一个家族涵盖ERAS-601产品候选化合物、其制备和使用方法，包括三项已颁发的美国专利、一项未决的美国非临时专利申请、三项已颁发的外国专利和23项未决的外国专利申请。第二个家族涵盖其他SHP2抑制剂组合物、它们的制备和使用方法，包括一项已发布的美国专利申请、一项已发布的外国专利和六项未决的外国专利申请。已授予的专利以及由这两个获得许可的家族的申请颁发的任何进一步的专利预计将于2039年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们还拥有与ERAS—601及其使用方法相关的六个专利系列，其中包括四个未决的美国非临时专利申请、两个未决的PCT申请和十九个未决的外国专利申请。根据这些申请发布的任何专利预计将在2041年至2042年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。

ERAS—4

截至2023年12月31日，我们拥有三个专利家族，涉及KRAS抑制剂、它们的制备和使用方法。这些专利家族包括五项未决的美国临时专利申请、一项未决的PCT申请和一项未决的外国专利申请。这些申请颁发的任何专利预计都将在2042年至2044年之间到期，不会有任何专利期限调整或延长。

ERAS—12

截至2023年12月31日，我们拥有两个与EGFR抗体、它们的制备和使用方法有关的专利家族。专利家族包括一项未决的美国非临时专利申请，一项未决的PCT专利申请和两项未决的外国专利申请。这些申请颁发的任何专利预计都将在2042年至2043年之间到期，不会有任何专利期限调整或延长。

其他知识产权计划或专利

关于我们打算在正常业务过程中开发和商业化的候选产品和工艺，我们打算在可能的情况下寻求涵盖成分、使用方法、剂量和配方的专利保护。我们还可能寻求有关制造和药物开发过程和技术的专利保护。获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求。我们可能无法在全球范围内为我们的组合物、使用方法、剂量和配方、生产和药物开发工艺和技术获得专利保护。专利权可以在不同的期限内提供保护，这取决于专利申请的提交日期、专利权的发布日期和获得专利权的国家的法律期限。一般来说，为在美国提交的申请而颁发的专利可以提供自最早的申请日起20年的排除权。此外，在某些情况下，涵盖或声称FDA批准的产品的已发布美国专利的期限可以被延长，以重新获得由于FDA监管审查期而实际损失的一部分，这称为专利期限延长。恢复期不得超过5年，包括恢复期在内的总专利期限不得超过FDA批准后的14年。美国专利商标局（USPTO）也可以调整美国专利的期限，以适应USPTO在审查美国专利申请期间造成的延误。国会已经确定了申请人可以获得对任期的调整的条件，这些要求在35 USC 154（b）中确立。欧洲和其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖已批准药物的专利期限。在美国以外的专利期限根据外国司法管辖区的法律而有所不同，但通常也是自最早的有效申请日起20年。然而，专利所提供的实际保护因产品而异，因国而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的扩展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可撤销性。专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们产品的竞争地位。未来，如果我们的候选治疗药物获得FDA批准，我们希望对涵盖这些候选治疗药物的专利申请专利期延长。我们打算在任何司法管辖区寻求专利期限延长，如果我们有专利可能符合条件，但我们不保证适用当局，包括USPTO和FDA，将同意我们的评估，是否应授予此类延长，即使授予，此类延长的长度。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于生物制药领域专利中允许的权利要求的范围，美国还没有出现一致的政策。相关专利法及其在美国以外的解释也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的技术或候选产品的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。我们不能保证将就我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，也不能确保未来可能授予我们的任何专利在保护我们的产品、使用方法或这些产品的制造方面具有商业用途。此外，即使我们已颁发的专利也不能保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定因素。例如，第三方可能拥有阻止专利，可以用来阻止我们将候选产品商业化和实践我们的专有技术，以及

我们已颁发的专利可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能会限制我们候选产品的专利保护期。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利的范围可能不会为我们提供针对具有类似技术的竞争对手的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在任何已颁发的专利所授予的权利范围之内。出于这些原因，我们可能会在我们的候选产品方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查所需的时间很长，在任何特定的候选产品可以商业化之前，对该产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少了专利提供的商业优势。

我们还依靠商业秘密来保护我们的技术和业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。为了保护这一知识产权，我们要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员以及其他服务提供商和顾问在与我们开始雇佣或建立其他关系时签署保密协议。一般而言，这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的机密信息应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言，协议进一步规定，由个人构思或付诸实践的与我们的业务有关的、或实际的或明显预期的、研究或开发的发明和发现，或在正常工作时间在我们的办公场所或使用我们的设备、用品或专有信息进行的发明和发现，是我们的专有财产。在许多情况下，我们与顾问、外部科学合作者、受赞助的研究人员和其他服务提供商和顾问的协议要求他们分配或授予我们对他们根据此类协议提供的工作或服务所产生的发明的许可，或授予我们谈判使用此类发明的许可的选择权。

我们在美国和某些其他司法管辖区寻求商标保护，如果可行，并在我们认为适当的时候。目前，我们的“ERASCA”商标已在美国注册，并在包括欧盟在内的其他司法管辖区等待注册。我们还在美国和包括欧盟在内的外国司法管辖区提交了商标申请，要求注册我们的“MAPKLAMP”商标。

制造业

我们没有拥有或经营任何生产设施，目前也没有计划建立任何生产设施。我们依赖并预期将继续依赖第三方来生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及如果我们的候选产品获得上市批准，则用于商业生产。我们正在与现有的制造商合作，以确保我们能够扩大我们的生产能力，以支持我们的临床计划。我们亦在物色及鉴定其他制造商，以在供应链中建立冗余。此外，我们依赖第三方包装、标签、储存和分销我们的候选产品，如果获得上市批准，我们打算继续依赖第三方处理我们的商业产品。我们相信，这一战略使我们能够保持一个更高效的基础设施，消除我们对自己的制造设施、设备和人员的投资，同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们的候选产品的设计和开发上。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及其他国家的类似监管机构对参与药物和生物制品的临床开发、生产、营销和分销（例如我们正在开发的产品）的公司施加了大量和繁重的要求。这些实体监管（其中包括）我们候选产品的研发、测试、生产、质量控制、安全性、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。

美国药物和生物制品监管

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）及其实施条例监管药物，并根据FDCA和《公共卫生服务法案》及其实施条例监管生物制剂。任何新的未经批准的药物、生物制剂或剂型（包括先前批准的药物或生物制剂的新用途）在美国上市之前，都需要FDA批准NDA或生物制剂许可申请（BLA）或补充。

FDA要求的此类候选产品在美国上市之前的流程通常包括以下内容：

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估潜在的安全性和有效性。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束，包括适用于某些安全性/毒理学研究的GLP法规。

IND是FDA允许对人类使用研究药物产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划以及临床前研究和临床试验的方案。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果、化学、制造和控制(CMC)信息，以及支持使用该研究产品的任何可用人类数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在启动临床试验之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA允许启动临床试验。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者提供研究产品，其中包括要求所有研究受试者或其法定代表人就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明纳入和排除标准、试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，除其他外，必须至少每年提交给FDA，并且必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意想不到的可疑不良事件，其他研究结果表明暴露于相同或类似药物或生物制品中的人类的重大风险，来自动物或生物制剂的发现体外培养测试表明对人类有重大风险，任何临床上

与方案或研究者手册中列出的相比，严重疑似不良反应的发生率显著增加。

此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点启动临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督试验直到完成。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些试验还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组称为数据安全监测委员会或委员会，该委员会根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行，并可能建议在确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由(如没有显示疗效)的情况下停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告临床试验和临床试验结果的要求。

药物的临床研究通常分为三个阶段。虽然这些阶段通常按顺序进行，但它们可能重叠或合并。

上市后试验，有时被称为4期临床试验，可以在最初的上市批准后进行。这些临床试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，例如加速批准的药物，FDA可能会强制要求将第四阶段临床试验的表现作为批准的条件。

在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究并开发有关候选产品生物学特性的额外信息，并且必须根据cGMP要求最终确定用于商业化生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产候选产品的质量批次，除其他外，必须开发用于检测最终产品的鉴别、规格、质量和纯度的方法，或生物制品的安全性、纯度和效价的方法。

此外，在新药或生物药物的开发过程中，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交NDA或BLA之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。

NDA和BLA审查程序

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，则产品开发的结果，包括非临床研究和临床试验的结果，将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。提交保密协议或BLA需要向FDA支付大量的应用程序使用费，除非适用豁免或豁免。

NDA或BLA必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的CMC和建议的标签有关的详细信息等。数据可以来自公司赞助的旨在测试产品安全性和有效性的临床试验，也可以来自许多替代来源，包括由研究人员发起和赞助的试验。

此外，根据《儿科研究公平法》(PREA)，NDA或BLA或NDA或BLA的补充必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中声称的适应症候选生物制品的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。《食品和药物管理局安全与创新法案》要求，计划提交药物或生物制品的营销申请的赞助商，如果该药品或生物制品包含新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药路线，则应在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间的协议提交初步的儿科试验计划。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的药物或生物制品的适应症。

在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA或NDA，以确定申请是否基本上完成，然后机构接受其提交。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何NDA或BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交保密协议或BLA以及附加信息。一旦NDA或BLA被接受提交，FDA的目标是在提交日期后10个月内审查标准申请，或者，如果申请有资格优先审查，则在FDA接受提交申请后6个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA还可以将审查过程延长三个月，以审查被认为是对申请的重大修订的额外信息。一旦被接受备案，FDA就会审查保密协议，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。在审查NDA或BLA时，FDA可以召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

在FDA评估NDA或BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL标志着审查周期已经结束，申请不能以目前的形式获得批准。CRL一般会描述FDA在NDA或BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可以在没有进行任何必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布CRL。在发布CRL时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，以使重新提交的NDA或BLA符合批准条件，包括要求提供额外的数据、信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准NDA或BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解策略(REMS)的NDA或BLA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。FDA还可能要求一个或多个第四阶段上市后试验和额外的监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后试验的结果限制产品的进一步销售。

加快开发和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如，快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的候选产品的过程。具体地说，如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得FTD。FTD适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了保密协议或BLA，如果满足相关标准，申请可能有资格优先审查。快速通道候选产品的保密协议或BLA也有资格进行滚动审查，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA或BLA部分的时间表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，并确定时间表是可接受的，赞助商在提交NDA或BLA的第一部分时支付任何必要的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的药物或生物营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型计划的资格，例如优先审查。如果候选产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著改进，则NDA或BLA有资格优先审查。对于新的分子实体NDA和原始BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天提交日期后6个月内对上市申请采取行动(而标准审查下为10个月)。

此外，根据适用临床试验的设计，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面进行安全性和有效性研究的候选产品可能会在确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点、或在可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点、合理地可能预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的替代终点上有效时，获得加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或盛行度以及替代疗法的可用性或缺乏。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和受控的验证性临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果，并可能要求在批准任何加速批准之前进行此类验证性试验。如果赞助商未能及时进行所需的验证性试验，或者此类试验未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一个产品符合一个或多个这些项目的资格，FDA可能会在稍后决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间将不会缩短。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以向用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予ODD，该疾病或疾病在美国影响不到20万人，或在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交保密协议或BLA之前，必须申请ODD。在FDA批准ODD后，FDA公开披露了治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。ODD不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果具有ODD的候选产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病或状况的第一次批准，则该产品有权获得孤立药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA或BLA，以在七年内针对相同的疾病或状况销售相同的药物或生物制剂，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足指定药物或生物药物所针对的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申请使用费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其接受奇数治疗的疾病或情况更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的NDA或BLA中确定的每种产品的年度计划费用。药品和生物制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守和其他方面的监管遵守。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后试验或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA密切监管药品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以根据其独立的专业医学判断，为产品标签中未描述的用途以及与FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

此外，处方药生物制药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案规范了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。

药品营销排他性

FDCA中的市场排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。例如，FDCA向第一个获得新化学实体保密协议批准的申请人提供了五年的美国境内非专利数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司基于相同活性部分为另一种药物提交的简化新药申请(ANDA)或根据第505(B)(2)条或505(B)(2)条提交的NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人没有或没有合法权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。

FDCA也可以为NDA提供三年的非专利排他性，或者如果申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度试验除外)被FDA认为对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，则FDCA为现有NDA提供三年的非专利排他性。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性成分的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考任何临床前研究和充分和良好控制的临床试验所需的权利，以证明安全和有效。

儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。儿科排他性规定，如果赞助商应FDA的书面请求在儿童身上进行临床试验，则在另一现有的监管排他期或专利期内附加额外六个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。此外，如上所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，但在某些情况下除外。

生物仿制药和参考产品排他性

2009年《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为高度相似、或与FDA批准的参考生物制品互换的生物制品创建了一条简化的审批途径。生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面不存在临床上有意义的差异，通常通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。被证明与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的产品可能部分依赖于FDA先前对待批准的参考产品的安全性和有效性的确定，这可能会减少获得批准将该产品推向市场所需的成本和时间。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

如上所述，如果BLA赞助商自愿完成一项儿科研究，并且公平地回应了FDA进行此类研究的“书面请求”，生物制品也可以在美国获得儿科市场排他性。

FDA对伴随诊断的规定

如果安全和有效地使用药物或生物药物取决于体外培养如果FDA批准治疗产品，那么FDA可能要求该诊断产品的批准或批准，称为伴随诊断，同时FDA批准治疗产品。2014年8月，FDA发布了最终指南，澄清了将适用于治疗产品和体外伴随诊断的批准的要求。根据该指南，如果FDA确定伴随诊断器械对于安全有效地使用新型治疗产品或适应症至关重要，如果伴随诊断器械未获得该适应症的批准或批准，FDA可能不会批准该药物或新适应症。伴随诊断器械的批准或批准将确保器械已得到充分评价，并在预期人群中具有充分的性能特征。审查 体外培养因此，伴随诊断与我们候选产品的审查相结合，可能涉及FDA药物评价和研究中心或FDA生物制品评价和研究中心以及FDA器械和放射健康中心体外诊断和放射健康办公室的审查协调。

在FDCA的领导下，体外培养包括伴随诊断在内的诊断被作为医疗器械进行监管。在美国，FDCA及其实施法规以及其他联邦和州法规和法规管理医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前许可或批准、注册和上市、生产、标签、储存、广告和促销、销售和分销、进出口以及上市后监督。除非豁免适用，否则诊断测试在商业分销之前需要获得FDA的上市许可或批准。适用于医疗器械的FDA上市许可的两种主要类型是根据FDCA第510（k）节批准上市前通知（也称为510（k）批准）和批准上市前批准申请（PMA）。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交FDA并由FDA审查，可能需要数年或更长的时间。它涉及严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供器械安全性和有效性的合理保证，以及器械及其组件的相关信息，其中包括器械设计、制造和标签。PMA申请需缴纳申请费。此外，某些器械的PMA通常必须包括广泛的临床前和充分和良好控制的临床试验的结果，以确定该器械对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规（QSR），该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出一份可批准函，要求申请人同意特定条件，如标签变更，或特定附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA对PMA或生产设施的评估不有利，FDA将拒绝批准PMA或发出不批准函。不可批准的信函将概述申请中的缺陷，并在可行的情况下确定使PMA获得批准的必要条件。FDA还可以确定需要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA批准可能会延迟数月或数年，同时进行试验，然后在PMA修订案中提交数据。如果FDA得出结论认为符合适用标准，FDA将针对已批准的适应症发布PMA，其限制可能比申请人最初寻求的更大。PMA可以包括FDA认为必要的批准后条件，以确保器械的安全性和有效性，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。一旦获得批准，如果不符合批准后要求、批准条件或其他监管标准，或在首次上市后发现问题，FDA可能会撤销PMA批准。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

其他美国监管要求

除了FDA对药品的监管外，制药公司还受到联邦政府、州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健监管和执法，并可能限制我们研究、销售、营销和分销任何我们获得上市许可的产品的财务安排和关系。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔以及与药品定价和支付以及向医生和其他医疗保健提供者进行的其他价值转移有关的透明度法律和法规。如果他们的经营被发现违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规，他们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、没收、削减或重组业务、诚信监督和报告义务、禁止参与联邦和州医疗保健计划和监禁。

美国保险和报销

我们可能寻求监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。在美国的销售将部分取决于是否有足够的保险和第三方支付者的充分补偿，其中包括医疗保险，医疗补助，TRICARE和退伍军人管理局等政府医疗计划，以及管理式医疗组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们的候选产品寻求报销的价格可能会受到第三方付款人的质疑、降低或拒绝。

确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程是分开的。在美国，对于保险或报销，付款人之间没有统一的政策。关于是否承保任何一种产品、承保范围和报销金额的决定是在逐个计划的基础上作出的。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程往往是一个耗时且昂贵的过程，可能需要制造商为产品的使用单独向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证将始终如一地应用承保范围和适当的补偿或首先获得足够的补偿。此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。与其他可用的疗法相比，第三方付款人可能不会认为我们的产品候选在医学上是必要的或具有成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。

美国医疗改革

在美国，有关医疗保健系统的立法和法规变化以及拟议的变化已经并将继续发生，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响候选产品的有利可图的销售。在美国的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，2010年3月，通过了《患者保护和平价医疗法案》(ACA)，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA将品牌药物制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从制造商平均价格的15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理的医疗保健组织支付的药物收取回扣；要求制造商参加覆盖缺口折扣计划，在该计划中，制造商必须同意在其覆盖缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件；对向特定联邦政府项目销售某些“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可扣除的年费；实施一种新的方法，对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药物回扣计划下的回扣；扩大医疗补助计划的资格标准；创建一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床效果比较研究，以及为此类研究提供资金；并在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直面临司法、行政和政治方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体违宪，因为国会废除了“个人授权”。因此，ACA将以目前的形式继续有效。在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

此外，自《反腐败法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括对医疗保险提供者的总支付减少，该计划于2013年4月1日生效，由于随后的立法修正案，将一直有效到2032年，除了从2020年5月1日到2022年3月31日的临时暂停，除非国会采取额外行动。2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少对包括医院在内的多家医疗机构的医疗保险支付，并将政府收回多付给医疗机构的诉讼时效期限从三年延长到五年。 此外,2021年3月11日，2021年美国救援计划法案签署成为法律，从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限。此前，退税上限为药品制造商平均价格的100%。

此外，政府最近对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的补偿方法。2022年8月16日，2022年《降低通货膨胀法案》或《爱尔兰共和军》颁布成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。2023年8月29日，美国卫生与公众服务部(HHS)公布了将接受价格谈判的前十种药品清单。HHS已经发布并将继续发布实施IRA的指导意见，尽管Medicare药品价格谈判计划目前受到法律挑战。虽然爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但它可能是重大的。

美国个别州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价的兴趣也有所增加。

我们预计未来将采取额外的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品候选和服务支付的金额，这可能导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

欧盟药品监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区(如中国和日本)开始该产品的临床试验或营销。尽管上述关于美国的许多问题同样适用于欧洲联盟(欧盟)，但审批程序因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。如果不遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床研究必须遵循欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室操作规范(GLP)原则。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

欧盟医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家的法规和国际协调会议(ICH)关于GCP的指南，以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。来自欧盟委员会的额外GCP指南，特别注重可追溯性，适用于先进治疗药物的临床试验。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定欧盟内的一个实体作为其法定代表人。发起人必须购买临床试验保险，在大多数欧盟成员国，发起人有责任向在临床试验中受伤的任何试验受试者提供“无过错”赔偿。

美国以外的某些国家，包括欧盟，也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请(CTA)，就像IND一样。CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的道德委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA获得国家卫生当局的批准，并且伦理委员会根据一个国家的要求对在相关成员国(S)进行的试验给予了积极的意见，临床试验开发就可以继续进行。

除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。目前，CTA必须提交给将进行试验的每个欧盟成员国的主管当局。根据目前预计将于2022年初生效的新的临床试验条例，将有一个集中的申请程序，其中一个国家当局带头审查申请，其他国家当局只有有限的参与。对提交给CTA的试验方案或其他信息的任何重大修改，必须通知有关主管当局和道德委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也适用。

营销授权

要在欧盟和许多其他外国司法管辖区销售医药产品，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选药品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。要在欧盟监管制度下获得监管机构对研究用药品的批准，我们必须提交营销授权申请(MAA.)这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。有两种类型的MA：

根据上述程序，为了授予MA，EMA或欧盟成员国的主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准对产品的风险—收益平衡进行评估。

根据集中程序，EMA评估MAA的最长时限为210天。如果产品涉及重大公共卫生利益和医疗需求未得到满足，CHMP可在不超过150天的时间内对MA进行加速审查（不包括时钟停止）。针对未满足的医疗需求并预计具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格参加一些加速开发和审查项目，如PRIME计划，该计划提供类似于美国突破性治疗指定的激励措施。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是与开发有前途药物的公司加强互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于PRIME指定的产品开发商可以期望有资格进行加速评估，但这并不保证。PRIME指定的好处包括在提交MAA之前任命一名CHMP特别报告员，在关键开发里程碑时进行早期对话和提供科学咨询，以及在申请过程早期对产品进行加速审评的可能性。

MA的初始期限为五年。在这五年之后，授权可以根据风险—受益平衡的重新评估无限期地续期，除非EMA基于与药物警戒相关的合理理由决定授权额外延长一个五年续期期。

数据和营销排他性

欧盟也为市场独占提供了机会。在获得MA后，新的化学品实体或参考产品候选者通常会获得8年的数据独占权和2年的市场独占权。如果获得批准，数据独占期可防止仿制药或生物仿制药申请人在欧盟申请仿制药或生物仿制药MA时，在欧盟申请仿制药或生物仿制药MA时，自参比药品首次获得欧盟授权之日起的8年内，依赖参比药品申报资料中包含的临床前和临床试验数据。市场独占期阻止成功的仿制药或生物仿制药申请人在欧盟商业化其产品，直到参考产品在欧盟首次获得授权后10年。如果在这10年的前8年内，MA持有人获得了一种或多种新治疗适应症的授权，在其授权前的科学评估中，与现有治疗相比，这些适应症具有显著的临床效益，则总体10年市场独占期可延长至最长11年。然而，不能保证一种产品将被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能不符合数据独占的资格。

儿科发展

在欧盟，新医药产品的MAA候选必须包括在儿科人群中进行的试验结果，这符合与EMA的儿科委员会(PDCO)商定的儿科调查计划(PIP)。PIP规定了产生数据的时间和建议的措施，以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适当地提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有欧盟成员国获得MA，并将试验结果包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期(如果在授权时有效)。

审批后要求

与美国类似，MA持有者和医药产品制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有人必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应和提交定期安全更新报告。

所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度减少与产品相关的风险的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性试验。

医药产品的广告和促销也受到有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节由每个成员国的法规管理，各国可能有所不同。

上述欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

对于欧盟以外的其他国家，如拉丁美洲或亚洲国家(如中国和日本)，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

数据隐私和安全法律

许多州、联邦和外国的法律、法规和标准规定了与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规，都规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

日本药品监管

非临床研究和临床试验

作为国际协调会议(ICH)的成员，日本的药品法规与美国或欧盟的法规基本相似。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康安全性。非临床研究必须符合反映经济合作与发展组织要求的日本良好实验室规范(GLP)原则。目前，日本和欧盟对GLP有相互承认的协议，生成的符合欧盟要求的数据将被日本当局接受。与美国没有类似的协议。

在日本，医疗产品的临床试验必须根据基于ICH良好临床实践指南(GCP)的日本法规进行。它们侧重于临床试验的伦理和对试验对象隐私的保护。如果临床试验的赞助商没有在日本境内成立，它必须在日本国内指定一个实体作为其看守人，该实体应该被授权代表赞助商行事。赞助商必须购买临床试验保险，并根据行业协议，为试验造成的伤害制定共同的赔偿政策。

在人体临床试验开始之前，赞助商必须完成对研究产品的安全性评估，并经参与机构的IRB同意，提前向当局提交临床试验通知和方案。当当局对通知不予置评时，发起人可以继续进行临床试验。

对试验方案或提交的其他信息的任何重大改变都必须得到IRB的批准并通知当局。临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)生产。

产品批准

要在日本销售药品，我们必须获得监管部门的批准。为了获得试验用药品的监管批准，我们必须提交新药申请。除其他外，这一过程取决于药品的性质，目前有几种不同的批准途径。如果该产品设计用于治疗某些“疑难疾病”或患者规模有限的疾病，如果其表现出独特的治疗价值，我们可能能够获得指定为孤儿药产品。该等指定孤儿产品的批准申请将加快处理，当局对临床数据的要求将非常有限。另外，最新的法律修正案引入了不同的途径：（i）具有独特作用模式的真正创新产品，以及（ii）满足未满足医疗需求的产品。这些产品也将加快处理。

申请的评估将基于产品的风险—受益平衡评估，该评估基于有关其质量、安全性和有效性的科学标准。审查机构完成审查任务后，将由专家咨询委员会审议，政府将根据委员会的积极建议予以批准。

临床数据的数量和质量将是批准决定的关键决定因素。根据ICH建议，海外生成的临床试验数据将被接受为数据包的一部分。通常，需要针对日本受试者进行有限剂量效应临床试验，以确保数据可外推至日本人群。在最近的一项发展中，当局鼓励制造商根据联合方案组织一项国际联合临床试验，由一些日本人参与，以加快临床试验进程。监管批准不会过期。

许可证规定

除批准要求外，制造商还必须持有适当类别的分销许可证，以便在日本进行商业分销。仅拥有产品许可证的非日本公司可以指定日本境内的适当许可证持有人进行产品的商业分销，而不是自行分销。许可证有效期为5年。

设施

我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，根据2032年4月到期的租约，我们在那里租赁了77,828平方英尺的办公和实验室空间，在某些情况下可能会提前终止。2024年1月，我们签订了一项协议，转租10,000平方英尺的此类办公空间，转租期限为三年，其中包括分租人可以选择续约一年，以及提前终止条款。

根据2032年10月到期的租约，我们还在加利福尼亚州旧金山南部租赁了29,542平方英尺的办公和实验室空间，并有权根据某些条件将租期延长5年。

我们相信，我们的现有设施足以满足我们近期的业务需求，如有需要，将按商业合理条款提供额外空间。

员工

截至2024年2月29日，我们拥有126名全职员工(FTE)，其中45人拥有博士学位。在我们的全职员工中，90人从事研究和开发活动，36人从事一般和行政活动。我们的大部分员工位于加利福尼亚州圣地亚哥县。我们的员工中没有一个是由工会代表的，也没有一个受到集体谈判单位的保护。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资源目标包括（如适用）识别、招聘、留住、激励和整合现有和新增员工。我们的股权激励计划的主要目的是通过授予股票薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

企业信息

我们于2018年7月2日根据特拉华州法律注册成立为Erasca，Inc.。我们的主要行政办公室位于3115 Merryfield Row，Suite 300，San Diego，California 92121，我们的电话号码是858—465—6511。我们的网站地址是www.erasca.com。我们的网站及网站所载或可透过网站查阅的资料，将不会被视为以提述方式纳入本表格10—K的年报，亦不会被视为本年报的一部分。

我们是一家“新兴增长型公司”，定义在2012年的《快速启动我们的商业创业法案》。我们将继续为新兴增长公司，直至（i）财政年度最后一天：（a）在首次公开募股完成五周年后，（b）我们的年度总收入至少为12.35亿美元，或（c）我们被视为大型加速申报者，也就是说，截至6月30日，非关联公司持有的普通股的市值超过了7亿美元，及（ii）我们在过去三年内发行超过10亿元不可转换债券的日期。

可用信息

我们的网站地址是www.erasca.com。我们的表格10—K年度报告，表格10—Q季度报告，表格8—K当前报告，包括证物，委托书和信息声明以及根据第13（a），14条提交或提供的这些报告的修订，《交易法》第15条（d）款可通过“投资者”获得。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交此类材料或提供给美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内，尽快免费提供我们网站的部分内容。此外，我们向SEC提交的文件可以通过SEC的交互式数据电子应用系统（www.sec.gov）访问。我们的任何证券文件中所作的所有声明，包括所有前瞻性声明或信息，都是在包含声明的文件之日作出的，我们不承担或承担任何义务更新任何该等声明或文件，除非法律要求我们这样做。

我们使用我们网站的“投资者”部分作为披露重要非公开信息的一种方式，并遵守我们在FD法规下的披露义务。投资者除了关注我们的新闻稿、SEC文件以及公开电话会议和网络广播外，还应关注此类网站。有关我们企业管治的资料亦载于我们的网站。SEC和我们的网站中的信息或通过SEC和我们的网站访问的信息不包含在本10—K表格的年度报告中，也不被视为其一部分。

第1A项。RISK因子。

投资我们的普通股风险很大.您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本年度报告表格10—K中的其他信息，包括我们的合并财务报表和本年度报告表格10—K和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”其他地方的相关附注，然后再作出有关我们普通股的投资决定。发生下述任何事件或发展可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩及前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会失去全部或部分投资。以下所述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前未知或我们目前认为不重大的额外风险及不确定性也可能损害我们的业务运营。

与我们有限的经营历史、财务状况和额外资本需求有关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大运营亏损，并预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们可能永远不会产生任何收入或实现盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法持续下去。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们于2018年开始运营，到目前为止，我们主要专注于组织和配备我们的公司人员，业务规划，筹集资金，确定、收购和授权我们的候选产品，建立我们的知识产权组合，进行研究、临床前研究和临床试验，与第三方就我们的候选产品和相关原材料的生产建立安排，并为这些运营提供一般和行政支持。我们发现和开发候选产品的科学方法尚未得到证实，我们也不知道我们是否能够开发或获得监管部门对任何具有商业价值的产品的批准。此外，虽然诺华公司此前完成了纳波拉非尼的第二阶段临床试验，但我们剩余的候选产品仍处于早期临床开发或临床前或发现阶段。我们尚未完成任何后期、大规模或关键的临床试验、获得监管批准、生产商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们没有任何获准销售的产品，自成立以来也没有产生任何收入。如果我们不能成功地为我们的候选产品开发并获得必要的批准，我们可能永远不会产生任何收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.25亿美元和2.428亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为6.06亿美元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。我们所有的候选产品都需要大量额外的开发时间和资源，然后我们才能申请或获得监管部门的批准，并开始从产品销售中获得收入。我们预计在可预见的未来将继续蒙受损失，我们预计随着我们继续开发、寻求监管机构批准我们的任何候选产品并可能将其商业化，以及寻求识别、评估、收购、许可或开发其他候选产品，这些损失将大幅增加。

为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选产品的临床试验和临床前研究，发现、获得或授权更多候选产品，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。此外，我们还没有表现出成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素的能力，特别是在生物制药行业。由于与生物制药产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，可能会对公司的价值产生不利影响，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持研发的能力

努力，使我们的候选产品多样化，甚至继续我们的运营。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量的额外资本来为我们的运营提供资金，如果在需要时未能以可接受的条件获得必要的资本，或者根本不能获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的开发计划、商业化努力或其他运营。

生物制药候选产品的开发是资本密集型的。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们进行正在进行的和计划中的临床试验和临床前研究，并为我们当前的候选产品和我们可能开发或以其他方式获得的任何未来候选产品寻求监管批准时。此外，随着我们的候选产品在开发和商业化过程中取得进展，我们将需要向许可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我们从他们那里获得或获得了我们的候选产品，包括Naporafenib、ERAS-007、ERAS-801和ERAS-601。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们还预计会产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。由于任何临床试验或临床前研究的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际数量。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们到2026年上半年的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划和对我们现金资源的其他需求可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私人股本或债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。此外，由于有利的市场条件或流动性或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。例如，于2022年8月，吾等与Jefferies LLC(代理人)订立公开市场销售协议(销售协议)，根据该协议，吾等可不时透过代理人出售总发行价高达2亿美元的普通股股份。然而，不能保证代理商将根据当时的市场条件或我们认为合适的数量或价格成功完成未来的销售。此外，在向另一方发出特定通知后，我们或代理商可随时终止销售协议，或在某些情况下，包括发生重大不利变化时，代理商可随时终止销售协议。试图获得更多资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括但不限于：

进行临床试验和临床前研究并确定潜在的候选产品是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和将我们的候选产品商业化所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自我们预计在许多年内不会有商业用途的产品的销售。

因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能，包括由于金融和信贷市场恶化或不稳定、全市场流动性短缺、地缘政治事件或其他原因.

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。这些限制可能会对我们开展业务和执行业务计划的能力产生不利影响。

如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。如果我们无法在需要时或在我们接受的条件下通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们将被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意开发和营销的候选产品的权利。

我们的投资组合或银行存款可能会受到市场、利息和信用风险的影响，这些风险可能会降低它们的价值，并对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们投资的价值可能会因利率变化、债券和其他证券评级下调而缩水。 投资组合和全球金融市场的不稳定，降低了我们投资组合中的证券的流动性。此外，金融机构或更广泛的金融服务业未来的不利发展可能会削弱我们从现有的投资和存款账户或其他方面获得支持短期营运资金需求所需资本的能力，并可能导致整个市场的流动性短缺，并造成更多的市场和经济不确定性。此外，可能的经济衰退、不断上升的通货膨胀和持续不断的地缘政治事件已经并可能继续对世界上一些或所有国家的金融市场产生不利影响。这些事件中的每一个都可能导致我们记录费用，以降低我们投资组合的账面价值，或者以低于我们的收购成本的价格出售投资。尽管我们试图通过分散投资来缓解这些风险，但我们的投资价值可能会下降，我们为支持业务和临床开发计划的短期和长期营运资本需求提供资金的能力可能会受到不利影响。此外，可用资金或现金和流动性资源的任何减少也可能导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。

与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险

我们的开发工作还处于早期阶段。如果我们无法成功开发、获得监管部门的批准并最终将我们当前或未来的任何候选产品商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们对ERAS-007和ERAS-801的开发工作处于早期临床开发阶段。此外，虽然诺华公司已经对奈波拉非尼进行了临床试验，但我们尚未完成该候选产品的任何临床试验。因此，我们对纳波拉非尼开发潜力的假设在很大程度上是基于诺华公司进行的此类试验产生的数据，当我们进行计划中的临床试验时，我们可能会观察到实质性和相反的结果。我们所有的其他项目仍处于临床前或发现阶段。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计产品收入在很多年内都不会出现。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：

如果我们无法开发我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们发现和开发候选产品的科学方法未经证实，我们不知道我们是否能够开发任何具有商业价值的产品，或者竞争方法是否会限制我们候选产品的商业价值。

我们业务的成功主要取决于我们基于我们的科学方法识别、开发和商业化产品的能力，我们的科学方法特别专注于关闭RAS/MAPK途径，这是一种新颖且未经验证的方法。虽然我们的某些开发项目已经取得了良好的临床前研究结果，但我们还没有、也可能不会成功地在临床试验中证明任何候选产品的有效性和安全性，或者在获得FDA或其他监管机构的营销批准或将此类候选产品商业化方面取得成功。ERAS-007和ERAS-801处于早期临床开发阶段。此外，虽然诺华公司已经对奈波拉非尼进行了临床试验，但我们尚未完成该候选产品的任何临床试验。此外，尽管我们相信未来我们的开发计划将产生多个额外的IND，但我们的发现努力可能不会成功，即使成功，我们也可能无法提交IND并接受这些IND，使我们能够在预期的时间内开始临床试验，如果有的话。我们的研究方法和科学方法可能是

未成功确定其他候选产品，任何候选产品可能被证明具有有害的副作用，或可能具有其他特征，可能需要进行额外的临床测试，或使候选产品无法销售或不太可能获得上市批准。特别是，使用多个试剂同时关闭RAS/MAPK途径的多个节点是一种可能会产生意想不到的后果的新方法，包括阻碍我们的候选产品成功开发和批准的不良事件。此外，由于我们目前所有的候选产品和开发计划都是基于RAS/MAPK途径的，我们其中一个计划的不利发展可能会对我们其他计划的实际或预期成功可能性和价值产生重大不利影响。

此外，生物技术和生物制药行业的特点是技术迅速发展。我们未来的成功将部分取决于我们是否有能力以我们的科学方法保持竞争地位。如果我们不能站在技术变革的最前沿，利用我们的方法来创建和开发候选产品，我们可能无法有效地竞争。我们的竞争对手可能会使我们的方法过时，或通过现有技术方法的进步或新的或不同方法的开发限制我们产品或候选产品的商业价值，可能会消除我们认为我们从我们的方法中获得的优势。相比之下，其他试图使用与我们方法类似的方法的公司的不利发展可能会对我们候选产品的实际或感知价值和潜力产生不利影响。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫推迟、修改或放弃我们对某个或多个项目的开发工作，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。

临床和临床前开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们的任何候选产品在临床试验中可能没有良好的结果（如有），或及时获得监管部门批准（如有的话）。

临床和临床前开发费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。我们不能保证任何临床试验或临床前研究将按计划进行或如期完成，并且在临床前研究或临床试验过程中的任何时候都可能失败，包括由于我们无法控制的因素。此外，我们可能无法满足预期的数据读出时间框架，例如我们的Seac临床试验、Herkules临床试验或我们的THunderBBOLT临床试验。尽管临床前或临床结果前景看好，但任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段出人意料地失败。在我们的行业中，候选产品的历史失败率很高。

同一类别的候选产品或竞争对手候选产品的临床前研究或临床试验的结果可能不能预测我们候选产品的后续临床试验的结果，临床试验的中期、背线或初步结果不一定代表最终结果。此外，由于试验方案、条件和患者群体的不同，不同试验的临床试验数据可能无法直接进行比较。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。特别是，尽管在我们许可该化合物之前，我们认为在某些建议的适应症中显示了POC或初步POC，并在2023年5月宣布了ERAS-007与Enorafenib和西妥昔单抗(EC)联合治疗EC-初治BRAFm结直肠癌(CRC)患者的令人鼓舞的初步数据，但我们不知道这些候选产品中的任何一种将在我们计划的临床试验中表现如何，无论是由于设计差异、患者人数或其他原因。由于这些和其他原因，我们不知道我们的候选产品在正在进行的或未来的临床试验中是否会像在之前的试验和研究中那样表现，或者在正在进行的试验的初步或中期数据读数中表现出来。在临床试验中观察到基于临床前研究和早期临床试验的意想不到的结果并不少见，许多候选产品在临床试验中失败，尽管早期结果非常有希望。如果在我们的任何开发计划中观察到意外的观察结果或毒性，这些结果可能会推迟或阻止此类开发计划的临床试验的启动。此外，临床前和临床数据可能会受到不同解释和分析的影响。生物制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。这种挫折已经发生，并可能发生的原因有很多，包括但不限于：临床站点和研究人员可能由于缺乏培训或其他原因而偏离临床试验方案，我们可能无法及时检测到任何此类偏差；患者可能无法遵守任何所需的临床试验程序，包括对治疗后跟进的任何要求；我们的候选产品可能无法在某些患者亚群中证明有效性或安全性，这在早期试验中因样本量有限、缺乏分析或其他原因而未被观察到；或者我们的临床试验可能不能充分代表我们打算治疗的患者群体，无论是由于我们试验设计的限制还是其他原因，

例如在临床试验中一个患者亚组被过度代表的情况。尽管我们在早期或正在进行的研究中观察到了数据，但不能保证我们不会遭受类似的挫折。根据负面或不确定的结果，我们或任何未来的合作者可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，这将导致我们产生额外的运营费用和延迟，可能不足以支持监管机构及时批准或根本不支持。

基于上述原因，我们无法确定我们正在进行的和计划中的临床试验和临床前研究将取得成功。在我们针对目标适应症的任何临床试验中观察到的任何安全性问题都可能限制我们在这些和其他适应症中候选产品的监管批准前景，这可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们目前或计划中的临床试验的开始或完成，或终止或暂停的任何困难或延迟，都可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在获得监管机构的上市批准之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体中的安全性、纯度、效价和有效性。在我们启动临床前候选产品的临床试验之前，我们必须将临床前研究的结果连同其他信息提交给FDA或类似的外国监管机构，包括候选产品化学、生产和控制以及我们拟定的临床试验方案的信息，作为IND申请或类似监管提交的一部分。FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后才允许我们根据任何IND或类似的监管提交文件启动临床试验，这可能导致延迟并增加我们临床前开发项目的成本。此外，即使这些试验开始，也可能出现问题，导致监管机构暂停或终止此类临床试验。我们目前和未来候选产品正在进行的和计划中的临床试验的开始或完成的任何延迟都可能严重影响我们的产品开发时间表和产品开发成本。

我们不知道我们计划的试验是否会按时开始，或者我们正在进行的或未来的临床试验是否会如期完成。临床试验的开始、数据读取和完成可能会因多种原因而延迟，包括与以下相关的延迟：

临床试验必须按照FDA和其他适用监管机构的法律要求、法规或指南进行，并接受这些政府机构和临床试验所在医疗机构的伦理委员会或IRB的监督。如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRB、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。此类监管机构可能会因多种因素而强制暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验，FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验中心进行检查，导致临床暂停，不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用药物的益处，政府法规或行政行为的改变，或缺乏足够的资金继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以符合这些变化。修正案可能要求我们重新提交临床试验方案给IRB进行复审，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，我们在国外进行的临床试验带来了额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险，包括战争。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

此外，导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的许多因素，也可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。我们可能会对我们的候选产品进行配方或制造方面的更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。因此，我们的临床试验出现的任何延误都可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，而我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

我们可能会发现很难招募病人参加我们的临床试验。如果我们在临床试验中遇到招募受试者的困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们不能按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。受试者登记是临床试验时间表中的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和特征、患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、登记的患者无法完成

临床试验，我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力，竞争的临床试验和临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法的潜在优势和风险的看法，包括任何可能被批准用于我们正在研究的适应症的新产品，以及任何正在开发的候选产品。我们将被要求为我们的每一项临床试验确定并招募足够数量的受试者。任何计划的临床试验的潜在受试者可能没有被充分诊断或确定为我们的目标疾病，或者可能不符合此类试验的进入标准。特别是，由于我们的某些候选产品专注于RAS/MAPK途径中具有特定分子变化的患者，我们招募合格患者的能力可能会受到限制，或者可能导致登记速度比我们预期的要慢。我们在确定和招募适合我们计划的临床试验的疾病阶段的患者以及在治疗期间和治疗后对这些患者进行充分监测方面也可能遇到困难。此外，其他针对这些相同类型癌症的制药公司正在从这些患者群体中招募临床试验患者，这可能会使我们的临床试验更难完全登记。如果我们不能找到足够数量的合格受试者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断患者的过程可能会被证明是昂贵的。我们临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需的后续时期的完成情况。我们的临床试验的资格标准一旦确立，将进一步限制可用的试验参与者。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的试验，包括存在针对类似患者群体的并行临床试验，获得批准的治疗方法，或者我们难以招募足够数量的患者，则招募受试者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间表可能会推迟。此外，由于我们的临床试验针对的是复发/难治性癌症患者，这些患者通常处于疾病的晚期，可能会经历与我们的候选产品无关的疾病进展，这使得他们在临床试验中不可评估，并需要额外的患者登记。我们无法为未来的任何临床试验招募足够数量的受试者，将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点来确保我们未来的临床试验适当和及时地进行，虽然我们已经签署了管理他们服务的协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。我们不能向您保证，我们用于确定预期临床试验时间表的假设是正确的，或者我们不会遇到登记延迟，这将导致此类试验的完成延迟到我们预期的时间表之后。

使用我们的候选产品可能与副作用、不良事件或其他性质或安全风险相关，这可能会推迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃候选产品，限制经批准的标签的商业形象，或导致其他严重负面后果，可能严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

与肿瘤学药物的一般情况一样，很可能会有与我们的候选产品使用相关的副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。我们的候选产品单独使用或与其他批准的或研究用的药物或生物制品联合使用时产生的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或导致FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃它们的开发，或者将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期。当我们的候选产品与标准护理疗法结合使用时，或者当它们作为单一药物使用时，可能会看到某些毒性的不可接受的增强。我们还可能被要求根据我们正在进行的临床试验的结果修改我们的开发和临床试验计划。许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望，但后来发现它们会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。此外，监管机构可能会得出不同的结论，或者要求进行额外的测试来确认这些决定。

当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，包括使用不同的剂量方案，或者当这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们获得监管部门的批准)时，受试者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这样的副作用

在开发过程中或经批准（如有的话），此类发现可能会对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，我们计划结合其他疗法来研究我们的候选产品，包括那些已知作用于RAS/MAPK途径的疗法，这些疗法可能会加剧与这些候选产品相关的不良事件。接受我们候选产品治疗的患者还可能正在接受手术、放射和化疗，这可能会导致与我们的候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响我们临床试验的成功。将危重患者纳入我们的临床试验可能会导致死亡或其他不良医疗事件，原因是这些患者可能正在使用其他治疗方法或药物，或者由于这些患者的病情严重。例如，预计在我们的临床试验中登记的一些患者将在我们的临床试验过程中或在参与此类试验后死亡或经历重大临床事件，这在过去曾发生过。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

作为一个组织，我们可能无法完成任何候选产品的临床试验。

我们的候选产品开发工作处于早期阶段，从未完成任何临床试验，我们将需要成功完成后期和关键临床试验，以获得FDA或类似的外国监管机构批准，以销售我们的候选产品。进行后期临床试验，并向类似的外国监管机构提交成功的NDA或BLA或类似的监管申报是一个复杂的过程。我们刚刚开始为候选产品进行临床试验，作为一家公司，我们在准备、提交和起诉监管申报方面的经验有限，并且之前从未为任何候选产品提交过NDA、BLA或其他类似的外国监管申报。我们还正在进行并计划在未来几年内对多个候选产品并行进行多项临床试验，这可能是一个困难的过程，以我们有限的资源管理，并可能转移管理层的注意力。此外，我们与FDA或其他类似的外国监管机构的互动有限，无法确定需要对我们的候选产品进行多少额外的临床试验，也无法确定这些试验应如何设计。因此，我们可能无法成功有效地执行和完成必要的临床试验，从而导致我们的任何候选产品提交监管机构并获得批准。与竞争对手相比，我们可能需要更多的时间和成本，并且可能无法成功获得监管部门对我们开发的候选产品的批准。未能开始或完成或延迟我们计划的临床试验可能会阻止或延迟我们提交上市申请，包括NDA和BLA，并将我们的候选产品商业化。

我们打算开发我们的候选产品与其他疗法相结合，这会使我们面临额外的风险。

我们打算开发目前和未来的候选产品，用于与一种或多种目前批准的癌症疗法联合使用。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或与其他现有疗法联合使用，我们将继续承担FDA或类似的外国监管机构可能撤销对与我们候选产品联合使用的疗法的批准，或这些现有疗法可能出现安全性、疗效、生产或供应问题的风险。联合疗法通常用于治疗癌症，如果我们开发任何候选产品与其他药物或生物制剂联合使用，或用于癌症以外的适应症，我们将面临类似风险。使用获批治疗药物开发联合疗法，正如我们计划为我们的候选产品所做的那样，也会使我们面临额外的临床风险，例如我们要求证明我们可能开发的任何联合疗法的每种活性成分的安全性和有效性。

此外，我们可能会结合一种或多种尚未获得FDA或类似外国监管机构批准上市的其他癌症疗法，对我们的候选产品进行评估。我们可能无法营销和销售我们开发的任何候选产品，与任何此类未批准的癌症疗法相结合，但最终没有获得上市批准。

如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些其他复方制剂或撤销其批准，或者如果我们选择与我们的候选产品联合评价的药物或生物制剂出现安全性、疗效、生产或供应问题，我们可能无法获得联合治疗方案候选产品的批准或上市。

此外，如果与我们的候选产品组合使用的疗法或正在开发的疗法的第三方提供商无法生产足够的数量用于临床试验或我们候选产品的商业化，或者如果联合疗法的成本高得令人望而却步，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务将受到实质性损害。

我们候选产品的临床开发、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国FDA和国外市场类似外国监管机构的广泛监管。在美国，我们不被允许在美国销售我们的候选产品，直到我们获得FDA监管部门对BLA或NDA的批准。获得这种监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，FDA和类似的监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了大量的时间和费用，但监管部门对候选产品的批准永远不会得到保证。在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程序，并已商业化。

在获得在美国或国外将候选产品商业化的批准之前，我们必须通过充分和良好控制的临床试验的大量证据，并令FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的，对于美国的生物制品，这些候选产品对于其预期用途是安全、纯净和有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信现有的非临床或临床数据支持我们候选产品的安全性、纯度、效力和/或有效性，这些数据可能不足以获得FDA和类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构，视情况而定，还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们临床开发计划的要素。特别是，我们的海运临床试验是根据诺华公司之前完成的临床试验的经验设计的。虽然我们相信我们已经与美国和欧洲卫生当局就我们的全球SEACRAFT-2注册试验的设计达成一致，但与FDA或欧洲卫生当局的后续发展可能与我们对监管会议结果的信念不一致，包括我们计划的SEACTRAFT-2试验如果成功，可能会支持奈波拉非尼的注册。

FDA或类似的外国监管机构可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限和与价格主管部门的协议。即使我们最终完成了临床试验，并获得了我们候选产品的BLA、NDA或类似的国外营销申请的批准，FDA或类似的外国监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验的表现和/或REMS的实施而批准，这可能是必需的，因为FDA认为有必要确保批准后产品的安全使用。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

由于我们有许多候选产品和开发计划在我们的管道中，我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品，而未能充分利用可能更有利可图或更有可能成功的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于特定的候选产品、开发计划和适应症。我们还正在进行并计划在未来几年内对多个候选产品并行进行多项临床试验，这可能会使我们决定关注哪些候选产品变得更加困难。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他可能具有更大商业潜力的候选产品的机会。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发项目和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们未能准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可证和其他类似安排放弃对该候选产品的宝贵权利，如果保留对该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

此外，我们可能会寻求额外的许可证内或收购开发阶段资产或项目，这会给我们带来额外的风险。确定、选择和获取有前途的候选产品需要大量的技术、财政和人力资源专门知识。这样做的努力可能不会导致实际收购或获得特定候选产品的许可，这可能会导致我们管理层的时间和资源支出的转移，而不会带来任何好处。例如，如果我们无法确定最终导致获得批准产品的项目，我们可能会花费大量的资本和其他资源来评估、收购和开发最终无法为我们的投资带来回报的产品。

我们可能无法获得或维持我们的任何候选产品的孤儿药名称，我们可能无法维持与孤儿药名称相关的利益，包括潜在的市场独占性。

2023年6月，我们宣布FDA授予ERAS-801孤儿药物名称(ODD)，用于治疗包括复发性多形性胶质母细胞瘤(GBM)在内的恶性胶质瘤患者。我们可能会为我们的其他候选产品寻求奇数，但我们可能永远不会收到这样的称号。根据1983年的《孤儿药品法》，如果一种产品打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿产品候选产品。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，但没有合理的预期表明，该药物或生物药物的开发成本将从美国的销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。

在美国，ODD使一方有权获得财政激励，如为临床试验成本提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果具有ODD的候选产品随后获得了FDA对其具有此类指定的疾病或条件的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA或BLA，在七年内销售相同疾病或条件的相同产品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。

即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物和生物制品可以被批准用于相同的疾病或疾病。即使在孤儿药物或生物药物获得批准后，FDA或类似的外国监管机构随后也可以批准相同的药物或生物药物用于相同的疾病，如果监管机构得出结论认为较晚的药物或生物药物在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献。如果FDA后来确定最初的指定请求存在重大缺陷，或者如果赞助商寻求批准比指定适应症更广泛的适应症，孤立药物的排他性也可能会丧失。此外，孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准针对同一疾病或条件的含有不同活性成分的竞争药物或生物制品。此外，如果随后的药物或生物药物被批准用于与我们获得上市批准的任何候选产品相同或类似的疾病或疾病的上市，我们可能面临更激烈的竞争，失去市场份额，而不考虑孤立药物的排他性。ODD既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

在适用的情况下，我们还可以在其他司法管辖区为我们的候选产品寻求类似的称号，这些称号可能有不同的要求，还可能包括不被授予和/或在保护产品免受竞争方面无效的风险。

我们目前正在进行并可能在未来对美国以外的候选产品进行某些临床试验。然而，FDA和其他外国等同机构可能不接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成重大损害。

我们目前正在为我们的候选产品在美国以外进行一项或多项临床试验，未来也可能进行这项试验。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验是由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行的；以及(Iii)数据可被认为是有效的，无需FDA的现场检查，或者如果FDA认为有必要进行此类检查，则FDA

能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，即使外国临床试验数据不打算作为批准的唯一依据，如果临床试验不受IND的限制，FDA也不会接受该数据作为上市批准申请的支持，除非该试验是根据GCP要求进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证试验数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准。

在美国境外进行临床试验也使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：

我们不时宣布或公布的临床试验和临床前研究的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们临床试验和临床前研究的中期、顶部或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论在对与特定试验相关的所有数据进行全面分析后可能会发生变化。我们也会作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的中期、顶部或初步结果可能与相同试验的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线和初步数据也仍需接受审核和验证程序，这可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最后数据之前，应谨慎看待最高和初步数据。我们还可能披露临床试验的中期数据。

我们可能完成的临床试验的中期数据也面临随着患者入组的继续和更多患者数据的可用而可能发生重大变化的风险。中期、顶线或初步数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准性或商业化以及我们的整体业务。此外，我们选择公开披露有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们披露中，我们决定不披露的任何信息最终可能被视为对未来的决策、结论、观点、活动或其他有关特定药物、候选产品或我们的业务。如果我们报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果其他人（包括监管机构）不同意得出的结论，我们获得候选产品批准和商业化的能力、我们的业务、经营成果、前景或财务状况可能会受到损害。

我们可能会尝试通过使用加速批准途径获得FDA或类似的外国监管机构的批准。如果我们无法获得此类批准，我们可能会被要求进行超出预期范围的其他临床试验，这可能会增加获得必要上市批准的费用，并推迟获得必要上市批准的时间。即使我们获得FDA的加速批准（或类似的外国监管机构的加速批准机制），如果我们的确证性试验没有验证临床获益，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA（或类似的外国监管机构）可能会寻求撤回我们获得的任何加速批准。

我们未来可能会为我们的一个或多个候选产品寻求快速批准。根据加速审批计划，FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，该候选产品在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，提供比现有疗法有意义的治疗益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药或生物疗法相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况下。如果获得批准，加速批准和有条件批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。如果此类验证性研究未能确认该药物或生物的临床疗效或未及时完成，FDA可以迅速撤回对该药物或生物的批准。此外，2022年12月，总裁·拜登签署了一项综合性拨款法案，为美国政府提供资金，直至2023财年。这项综合法案包括2022年食品和药物综合改革法案，该法案除其他外，为FDA提供了新的法定权力，以减轻患者因继续营销先前获得加速批准的无效药物而面临的潜在风险。根据这些规定，FDA可以要求寻求加速批准的产品的赞助商在批准之前进行验证性试验。

在寻求我们的任何候选产品的批准之前，我们打算从适用的卫生部门（如FDA）寻求反馈，否则将评估我们寻求和获得加速或有条件批准的能力。我们无法保证，在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交NDA、BLA或类似的国外上市申请，以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。

此外，如果我们决定为候选产品提交加速批准申请，则无法保证该等提交或申请将被接受，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或根本无法保证。FDA或其他类似的外国监管机构也可能要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的批准之前进行进一步的研究。未能为我们的候选产品获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准将导致该候选产品的商业化时间较长（如有），可能增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

快速通道指定可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经在美国获得了一项FTD，用于治疗伴有表皮生长因子受体(EGFR)基因改变的成年胶质母细胞瘤患者，以及奈波拉非尼联合曲美替尼治疗无法切除或转移性黑色素瘤的成人患者，这些患者进展或对基于抗程序性死亡-1(配体1)(PD(L)1)的方案不耐受，并且其肿瘤含有NRASm，我们可能会为我们当前或未来的候选产品寻求FTD。Fast Track计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品候选产品的过程。具体地说，如果药物和生物制剂旨在单独或与一种或多种药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得FTD。FTD适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。FTD允许在产品开发期间与FDA进行密切和频繁的互动，一旦提交了BLA或NDA，申请可能有资格接受优先审查。为Fast Track候选产品提交的保密协议或BLA也可能是

有资格进行滚动审查，即FDA可在提交完整申请之前滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA或BLA部分的时间表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，并确定时间表是可接受的，赞助商在提交申请的第一部分时支付任何必要的使用费。

FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号。即使我们相信某一特定的候选产品有资格获得这一认证，我们也不能向您保证FDA会决定批准该认证。即使我们确实收到了任何候选产品的FTD，FTD也不保证FDA批准或加快对任何候选产品申请的审查。与根据FDA传统程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准上市。此外，FDA可能会在以后决定该候选产品不再符合FTD标准。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法规、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员的能力以及接受用户费用的支付，以及其他可能影响FDA履行日常职能能力的事件。近年来，FDA的平均审查时间一直在波动。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的资助也要服从政治进程，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药和生物制品或对已批准药物和生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务造成不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不解雇FDA的关键员工并停止关键活动。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对国内外不同地点制造设施的大部分检查。尽管FDA已经恢复了标准的检查操作，但病毒的任何卷土重来都可能导致其他检查或管理延误。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

如果FDA或类似的外国监管机构要求我们获得与我们任何候选产品的批准相关的配套诊断测试的批准，而我们在获得FDA或外国对诊断设备的批准方面没有获得或面临延迟，我们可能无法将此类候选产品商业化，我们的创收能力将受到实质性损害。

如果我们的任何候选产品的安全和有效使用取决于体外培养如果我们的诊断产品不是以其他方式商业上可用的，那么FDA通常可能要求该诊断产品的批准或批准，称为伴随诊断，同时FDA批准我们的候选产品（如果有的话）。根据FDA指南，如果FDA确定伴随诊断器械对于安全有效地使用新型治疗产品或适应症至关重要，则如果伴随诊断器械未被批准或批准用于该适应症，FDA通常不会批准该治疗产品或新治疗产品适应症。如果一种令人满意的伴随诊断产品在市场上无法获得，我们可能需要开发或获得一种符合监管批准要求的产品。获得或创建这种诊断的过程既耗时又昂贵。

伴随诊断与相关产品的临床项目一起开发，并受FDA和类似监管机构的医疗器械监管，FDA通常要求癌症治疗伴随诊断的上市前批准。作为治疗产品标签的一部分，伴随诊断的批准限制了治疗产品的使用，仅限于那些表达伴随诊断旨在检测的特定遗传改变的患者。

如果FDA或类似的监管机构要求我们的任何候选产品的伴随诊断产品的批准，无论是在该候选产品获得上市批准之前、同时或之后，如果有的话，我们和/或未来的合作者在开发和获得此类伴随诊断产品的批准方面可能会遇到困难。如果我们或第三方合作者延迟或未能开发伴随诊断产品或获得监管批准，则可能会延迟或阻止此类候选产品的批准或继续上市。我们还可能会遇到延迟，开发一个可持续的，可复制和可扩展的伴随诊断产品的生产工艺，或将该工艺转移给商业合作伙伴或谈判保险报销计划，所有这些都可能阻止我们完成我们的临床试验或商业化候选产品（如果获得批准，及时或有利可图的基础上）。

与我们依赖第三方相关的风险

我们依靠第三方进行临床试验和临床前研究。如果这些第三方未能成功履行其合同义务、遵守适用的监管要求或在预期期限内完成，我们的开发计划以及我们为候选产品寻求或获得监管批准或商业化的能力可能会被推迟。

我们依赖第三方进行临床试验和临床前研究。具体地说，我们一直使用并依赖，并打算继续使用和依赖医疗机构、学术机构、临床研究人员、CRO和顾问，以根据我们的临床方案、法规要求和行业标准进行我们的临床前研究和临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验和研究的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。虽然我们已经并将会达成协议，规范我们第三方承包商的活动，但我们对他们的实际表现的影响力有限。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验和临床前研究都是根据适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会减轻我们的责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验站点未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用候选产品和根据cGMP法规生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

不能保证我们的任何CRO、调查人员或其他第三方会将足够的时间和资源投入到此类试验或研究中，或按照合同要求进行。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式表现不合格，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。此外，与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的开发活动。此外，我们临床试验的首席研究员预计将不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了研究的解释，在适用的临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA推迟或拒绝我们提交的任何NDA或BLA。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

我们的CRO有权终止他们与我们的协议，如果发生未解决的重大违约事件。此外，如果可以合理证明参与我们临床试验的受试者的安全需要终止，如果我们为债权人的利益进行一般转让，或者如果我们被清算，我们的部分CRO有权终止与我们的协议。如果我们与该等第三方的任何关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法与其他第三方订立安排。更换或增加额外的CRO、调查人员和其他第三方涉及额外的成本，需要我们的管理层的时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，出现延误，这可能会严重影响我们满足预期临床开发时间表的能力。虽然我们审慎管理与CRO、调查人员及其他第三方的关系，但无法保证我们将来不会遇到挑战或延误，或该等延误或挑战不会对我们的业务、财务状况及前景造成重大不利影响。

我们依赖第三方生产我们的临床和临床前开发候选产品，并希望在可预见的未来继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或运营制造设施，也没有计划开发自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品和用于临床和临床前开发的相关原材料，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。第三方制造商用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA和任何类似的外国监管机构的批准，检查将在我们向FDA或任何类似的外国监管机构提交NDA或BLA或任何类似的提交后进行。我们不控制第三方制造商的制造过程，并且完全依赖第三方制造商在生产候选产品和产品时遵守cGMP要求。如果这些第三方制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或任何类似外国监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或任何类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。

如果我们或第三方未能以商业上合理的条款执行我们的制造要求，并且不遵守cGMP或其他法规要求，可能会在多种方面对我们的业务造成不利影响，包括：

此外，我们没有与所有第三方制造商签订任何长期承诺或供应协议。我们可能无法与我们的第三方制造商订立额外的供应协议，或无法以可接受的条款达成协议，这增加了以可接受的成本及时获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品可能与其他候选产品和产品竞争，以获得生产设施。有数量有限的制造商根据cGMP法规运营，可能有能力为我们生产，特别是由于我们的候选产品具有高效力。

我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能延迟临床开发或上市批准，并且任何相关补救措施的实施可能成本高昂或耗时。我们目前并无安排多余供应或第二来源，以供应我们候选产品的所有所需原材料。如果我们现有或未来的第三方制造商不能按约定履行职责，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时更换或根本无法更换。特别是，任何替换我们制造商可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的替换者可能数量有限。在某些情况下，制造我们候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转让给另一第三方，并且可能不存在可行的替代方案。此外，我们的某些候选产品和我们自己的专有方法从未在我们公司以外生产或实施，因此，如果我们试图为这些候选产品或方法建立新的第三方制造安排，我们的开发计划可能会遇到延误。

我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们目前依赖第三方生产我们的候选产品并进行质量测试，因此我们有时必须与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被有意或无意地纳入其他人的技术或以违反这些协议的方式披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能寻求达成合作、许可和其他类似安排，但可能不会成功，即使我们成功了，我们也可能放弃宝贵的权利，可能无法实现此类关系的好处。

由于开发或商业化候选产品所需的资本成本或生产限制，我们可能寻求达成合作、合资企业、许可证和其他类似安排，以开发或商业化候选产品。这样的协作发现工作可能不会为我们的管道产生额外的开发或产品候选。我们可能无法成功为候选产品建立或维持此类合作，原因是我们的研发管道可能不足，我们的候选产品可能被视为处于合作努力的早期开发阶段，或第三方可能不认为候选产品具有证明安全性和有效性的必要潜力或重大商业机会。此外，我们在寻求合适的战略伙伴方面面临巨大竞争，谈判过程可能耗时且复杂。作为任何此类安排的一部分，我们可能不得不放弃对未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可证，而此类安排可能会限制我们与其他潜在合作者签订额外协议。我们不能确定，在合作、许可或战略交易之后，我们将获得经济利益，以证明该交易是合理的。

即使我们成功地建立了此类合作，我们同意的条款可能对我们不利，并且如果（例如）候选产品的开发或批准被推迟、候选产品的安全性受到质疑或候选产品的销售不令人满意，我们可能无法维持此类合作。

此外，任何潜在的未来合作可能会被我们的战略合作伙伴终止，我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，战略合作伙伴可以就某些权利进行谈判，以控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策(如果获得批准)，并且可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。如果我们未来终止合作，或延迟与我们的候选产品相关的合作，可能会推迟候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，如果它们进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

与我们候选产品商业化相关的风险

即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们仍将受到持续监管义务和持续监管审查，这可能会导致重大额外费用。

我们可能获得的候选产品的任何监管批准将要求向监管机构提交报告，并进行监督，以监测产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄组的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能要求REMS作为批准我们候选产品的条件，其中可能包括药物指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的元素，如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们的候选产品，我们产品的生产工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及我们在批准后进行的任何临床试验的持续遵守cGMP和GCP要求。已批准产品的制造商及其设施须接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以符合cGMP法规和标准。稍后发现我们的产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能导致（除其他外）：

发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能对处方产品(如我们的候选产品)提出的促销主张，如果获得批准的话。特别是，产品不得用于未经fda或其他监管机构批准的用途。

反映在产品批准的标签上。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外推广。政府还要求公司签署同意法令或实施永久禁令，根据这些禁令，特定的促销行为将被改变或限制。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们打算寻求批准的生物制品候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

ACA包括BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA，高度相似或“生物相似”产品的申请在参考产品首次获得FDA批准之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要在参考产品首次获得批准之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。我们认为，根据BLA被批准为生物制品的任何我们的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的产品候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造竞争机会。

我们候选产品的商业成功将取决于医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人对这些候选产品的市场接受程度。

我们的候选产品可能不会在商业上成功。即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界的市场接受。我们目前或未来的任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。市场对我们产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健支付者或患者的足够接受水平，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，也可能无法成为或保持盈利。我们教育医疗界和第三方支付方了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，可能永远不会成功。

我们候选产品的成功商业化（如果获得批准）将部分取决于政府当局和医疗保险公司建立覆盖范围的程度、足够的报销水平和优惠的定价政策。未能为我们的产品获得或维持覆盖范围和足够的报销可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。

政府医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）、私人医疗保险公司和其他第三方支付者提供的覆盖范围和报销充分性对于大多数患者能够负担得起处方药（如我们的候选产品）至关重要。我们实现覆盖范围和第三方付款人对我们产品的可接受的偿付水平的能力将对我们成功商业化这些产品的能力产生影响。因此，我们将需要成功地为任何已批准的候选产品实施覆盖和报销策略。即使我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销支付率可能不够，或者可能需要患者认为高得无法接受的共同支付。对于在医生监督下管理的产品，由于这些药物的价格往往较高，因此获得保险和充分的报销可能特别困难。此外，产品本身或使用产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。我们不能确定我们可能开发的任何产品在美国、欧洲联盟或其他地方是否可以获得保险和补偿，将来可能获得的任何补偿可能会减少或取消。

第三方支付者越来越多地挑战生物制药产品和服务的收费价格，许多第三方支付者可能拒绝为特定药物提供保险和报销，当有等同的仿制药或较便宜的治疗方法时。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并且只向患者提供较便宜的产品的补偿。即使我们成功地证明了我们的产品的有效性或更好的给药便利性，现有药物的定价可能会限制我们对产品的收费。这些付款人可能会拒绝或撤销特定产品的报销状态，或为新的或现有的上市产品制定价格，其价格过低，以致我们无法从产品开发投资中获得适当回报。如果无法获得补偿或仅在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，并且可能无法从我们可能开发的产品中获得令人满意的财务回报。此外，如果我们开发与我们的产品一起使用的伴随诊断测试，一旦获得批准，此类伴随诊断测试将需要与伴随药物或生物产品的覆盖和报销分开的覆盖和报销。在获得适用于药品或生物制品的保险和报销方面，类似的挑战也适用于伴随诊断检测。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的重大不确定性。在美国，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如医疗保险和医疗补助计划，在决定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。一些第三方支付者可能要求预先批准新的或创新的设备或药物疗法的覆盖范围，然后才向使用此类疗法的医疗保健提供者进行报销。目前很难预测第三方付款人将决定我们产品的承保范围和报销。

获得和保持偿还状态是耗时、昂贵和不确定的。医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定其药物覆盖和报销政策的模型。然而，美国的第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们分别向每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，无法保证承保范围和足够的报销将始终适用或在第一时间获得。此外，关于偿还费用的细则和条例经常变化，有时是在短时间内通知的，我们认为这些细则和条例很可能会发生变化。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制及其他市场法规的约束，我们相信，欧洲及其他国家日益重视成本控制措施，已经并将继续对我们产品的定价及使用造成压力。在许多国家，

作为国家卫生系统的一部分，医疗产品受到各种价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格控制或定价法规的其他变化可能会限制我们对产品的收费。因此，在美国以外的市场，我们产品的报销可能比美国减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的产品提供足够的保险或支付足够的款项。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们的任何产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

我们面临着来自已经开发或可能开发癌症候选产品的实体的巨大竞争，包括开发新疗法和技术平台的公司。如果我们的竞争对手开发技术或候选产品的速度比我们快，或者他们的技术更有效，我们的业务以及我们开发和成功商业化产品的能力可能会受到不利影响。

虽然生物技术和制药行业以及肿瘤行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈，知识产权保护有力，但我们认为最可怕的竞争对手是癌症本身。因此，我们将该领域的其他公司视为潜在的盟友和合作者，而不是竞争对手，因为我们都有一个共同的事业：战胜癌症。许多正在开发或销售癌症治疗方法的公司，包括主要的制药和生物技术公司，致力于研究靶向RAS/MAPK通路的治疗方法，是我们努力与之合作的公司，以消除癌症的使命。也就是说，如果其他公司开发和商业化的产品比我们可能开发的产品更安全，更有效，副作用更少或更不严重，更方便或更便宜，我们的商业潜力可能会减少或消除。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品具有竞争力的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们认为，目前有大量产品正在开发中，未来可能会上市，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的适应症。尤其是肿瘤学领域的竞争非常激烈。我们的竞争对手包括规模更大、资金更充足的制药、生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还可能与大学和其他研究机构竞争，他们可能在肿瘤学研究方面积极，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们在建立临床试验中心、招募临床试验受试者以及在新候选产品的识别和授权方面也将面临竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。

如果我们的任何候选产品获得批准，它们将与已批准或正在开发的小分子疗法、生物制剂、细胞疗法和传统化疗竞争，这些疗法旨在治疗我们正在靶向或可能靶向的相同适应症，包括通过可能被证明更有效、副作用更少、生产成本更低的方法，更方便管理或具有其他优势比我们的候选产品。除了与针对类似适应症的其他疗法竞争外，还有许多其他公司和学术机构专注于与我们的候选产品相似的靶点和/或治疗相同适应症的不同科学方法。我们面临来自这些公司的竞争，寻求任何未来潜在的合作，以合作我们的候选产品，以及潜在的商业竞争任何批准的产品。

具体而言，还有许多制药公司正在开发针对涉及RAS/MAPK通路的节点的候选产品。其中包括安进、阿斯利康、Black Diamond Therapeutics、BioMed Valley Discovery、勃林格殷格翰、BridgeBio、Bristol Myers Squibb、Deciphera Pharmaceuticals、Eli Lilly、Jacobio Pharmaceuticals、Janssen、Merck、Novartis、辉瑞、Revolution Medicines、Roche/Genentech和Sanofi。

我们的许多竞争对手拥有比我们更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功获得任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的易于给药以及患者接受相对较新给药途径的程度、这些产品的监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本，价格、报销范围和专利地位。竞争产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，竞争产品的方法可能会使我们开发的任何产品过时或失去竞争力。如果我们无法有效竞争，我们可能开发的产品（如获批准）的销售产生收入的机会可能会受到不利影响。

我们候选产品的市场机会可能仅限于不符合资格或既往治疗失败的患者，并且可能较小或与我们的估计不同。

癌症治疗由治疗线以及治疗初治或既往治疗状态定义。通常，新疗法的最初批准是在后面的生产线上，随后在前面的生产线上获得批准可能不可行。当癌症被发现足够早，一线治疗有时足以治愈癌症或延长生命而不治愈。当一线治疗（包括靶向治疗、免疫治疗、化疗、激素治疗、手术或这些治疗的组合）证明不成功时，可以给予二线治疗。二线治疗通常包括额外的化疗、放疗、抗体药物、肿瘤靶向小分子或这些药物的组合。三线治疗可以包括骨髓移植、抗体和小分子靶向治疗、更具侵入性的手术形式和新技术。在已获批治疗的市场上，我们不能保证我们的候选产品（即使获批）将被批准用于二线或一线治疗。这可能会限制我们潜在的市场机会。此外，在获得二线或一线治疗批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

我们对患有我们所针对癌症的人数，以及患有这些癌症的人群中有能力接受后期治疗并且有可能从我们候选产品的治疗中受益的人的数量的预测，都基于我们的信念和估计。这些估计值来自各种来源，包括科学文献、公开可用的临床分子报告、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的试验或信息可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。美国及其他主要市场及其他地区的患者数量可能低于预期，患者可能无法接受我们的产品治疗，或新患者可能越来越难以识别或接触，所有这些都会对我们的经营业绩及业务造成不利影响。此外，即使我们的候选产品获得了可观的市场份额，由于我们的一些潜在目标人群非常小，即使我们获得了如此可观的市场份额，我们也可能永远无法实现盈利。

我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司也没有将产品商业化的经验，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法产生产品收入。

我们没有内部销售、营销或分销能力，也从未将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们必须建立一个具有技术专长和支持分销能力的营销和销售组织，以便在主要市场上将每种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与拥有直接销售力量和已建立分销系统的第三方合作。无论是增强我们自己的销售队伍和分销系统，还是取代我们自己的销售队伍和分销系统。我们在生物制药产品的市场营销、销售和分销方面没有任何经验，在建立和管理销售组织方面存在重大风险，包括我们聘请、保留和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在地理上的销售和营销团队的能力。我们在内部销售、营销及分销能力发展方面的任何失败或延误，都会对该等产品的商业化造成不利影响。我们可能无法在可接受的财务条款下进行合作或聘请顾问或外部服务提供商协助我们完成销售、营销和分销职能。此外，如果我们依赖第三方履行这些职能，我们的产品收入和盈利能力（如有）可能低于我们营销、销售和分销我们自己开发的任何产品。我们可能对此类第三方几乎没有控制权，其中任何一方可能无法投入必要的资源和注意力来销售和营销我们的产品。

产品有效。如果我们未能自行或通过与一个或多个第三方的安排成功地将我们的产品商业化，我们可能无法产生任何未来的产品收入，我们将产生重大的额外损失。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发和商业化我们的候选产品的能力。在获得国外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守众多不同的监管要求，包括安全性和有效性，以及对我们候选产品的临床试验、商业销售、定价和分销等方面的监管。如果我们获得监管机构对我们的候选产品的批准，并最终将我们的产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

与我们的业务运营和行业相关的风险

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们可能提供的任何指导。

我们的季度和年度经营业绩可能会有很大波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。这些波动可能是由各种因素引起的，其中许多因素不是我们所能控制的，包括但不限于：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们的成功取决于我们吸引和留住高素质的管理人员和其他临床和科学人员的能力。

我们的成功部分取决于我们持续吸引、留住、管理和激励高素质管理、临床和科学人员的能力，我们面临着对经验丰富人员的巨大竞争。我们高度依赖我们的高级管理层，以及我们的高级科学家和我们的管理团队的其他成员。这些人员的服务损失可能会延迟或阻止我们产品线的成功开发、临床试验和临床前研究的启动或完成或我们候选产品的商业化。虽然我们已与高级管理团队的每名成员签订雇佣协议或聘用函，但该等协议可随时终止，不论通知与否，因此，我们可能无法按预期保留彼等的服务。我们目前并无就行政人员或任何雇员的生命购买“关键人士”人寿保险。这种缺乏保险意味着我们可能无法对这些个人的服务损失给予足够的补偿。

我们将需要扩大和有效管理我们的管理、运营、财务和其他资源，以成功地进行我们的临床开发和商业化努力。我们可能无法成功地保持我们独特的公司文化，并继续吸引或保留合格的管理，临床和科学人员在未来，由于生物制药，生物技术和其他业务，特别是在圣地亚哥地区的竞争激烈。近年来，我们的行业经历了管理人员的高流动率。如果我们无法吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到严重阻碍我们实现发展目标、筹集额外资金的能力以及实施业务战略的能力的限制。

我们可能会遇到困难，管理我们的增长和扩大我们的业务成功。

我们的组织已从2019年12月31日的30名员工增加到2024年2月29日的126名全职员工。随着我们继续开发和追求我们候选产品的潜在商业化，以及作为一家上市公司，我们将需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化我们的候选产品并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

我们受多项美国联邦、州及外国医疗保健法律及法规的约束，这可能会增加合规成本，而我们未能遵守这些法律及法规可能会损害我们的声誉，使我们面临巨额罚款及责任，或以其他方式对我们的业务造成不利影响。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排使我们面临广泛适用的外国、联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品。这些法律包括：

确保我们目前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及持续的巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(包括Medicare和Medicaid)之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的削减或重组。防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们为候选产品获得市场批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革，包括成本控制措施，这些措施可能会减少或限制新药的承保范围和报销范围，并影响我们以有利可图的方式销售我们获得上市批准的任何候选产品的能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。

例如，2010年3月，美国颁布了ACA。在ACA中对我们的潜在产品候选具有重要意义的条款中，ACA：对任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体设立不可扣除的年费；将制造商的医疗补助回扣责任扩大到分配给参加联邦医疗补助管理的医疗机构的个人的承保药品；扩大医疗补助计划的资格标准；扩大公共卫生服务药品定价计划下有资格获得折扣的实体；提高制造商根据医疗补助药品回扣计划必须支付的法定最低回扣；创建新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，并为此类研究提供资金；并在CMS建立了联邦医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。

ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法签署成为法律，其中包括减少向提供者支付的医疗保险，该法案于2013年4月1日生效，由于对该法规的后续立法修订，该法案将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂时暂停。2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外,2021年3月11日，2021年美国救援计划法案签署成为法律，从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限。此前，退税上限为药品制造商平均价格的100%。

此外，鉴于处方药成本不断上升，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。2022年8月16日，《2022年通胀削减法案》(IRA)正式生效。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。2023年8月29日，卫生和公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药品清单。HHS已经发布并将继续发布实施IRA的指导意见，尽管Medicare药品价格谈判计划目前受到法律挑战。虽然爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但它可能是重大的。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物产品定价的条例，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在

鼓励从其他国家进口和大宗采购。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。如果获得批准，这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

我们预计，这些新法律和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步削减，更严格的覆盖标准，新的支付方法，并对我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。医疗保险或其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会妨碍我们产生收入、实现盈利或将候选产品商业化（如果获得批准）。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。

由于我们候选产品的临床试验，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将我们的候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就候选产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。临床试验参与者、患者或其他使用、管理或销售未来可能获得批准的产品的人可能会对我们提出索赔。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。

如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求限制或停止我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们目前总共拥有约1000万美元的产品责任保险。随着我们扩大我们的临床试验或如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们候选产品的商业化。尽管我们将维持此类保险，但任何针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们的保险范围内，或超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。

我们的保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这些风险会让我们承担大量未投保的责任。

我们不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险投保。我们目前维护的一些保单包括财产、一般责任、就业福利责任、商务汽车、工人赔偿、产品责任、恶意入侵我们的电子系统、临床试验、董事和高级管理人员的雇佣做法和受托责任保险。然而，我们不知道我们是否能够保持足够的保险覆盖水平。不能保证保险承运人在索赔发生后不会寻求取消或拒绝承保。任何重大的未投保责任可能需要我们支付大笔金额，这将对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

我们和我们未来的任何潜在合作伙伴将被要求向监管机构报告，如果我们批准的任何产品导致或导致不良医疗事件，而任何不这样做将导致制裁，这将对我们的业务造成实质性损害。

如果我们或我们的任何潜在未来合作者成功将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和这些合作者报告有关不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们报告责任的时间将由我们知悉不良事件的日期以及事件的性质触发。我们和我们未来任何潜在合作者或CRO可能无法在规定的时间内报告不良事件。如果我们或我们的任何潜在未来合作者或CRO未能遵守此类报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、处以民事罚款、扣押我们的产品或延迟对未来产品的批准或批准。

我们的信息技术系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或当前或未来的合作伙伴的信息技术系统，可能会出现故障或遭遇网络安全事件或漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏，损害我们的声誉，巨额罚款、罚款、责任和客户或销售损失。

在正常业务过程中，我们收集、存储、传输和以其他方式处理大量数据，包括但不限于专有业务信息和个人信息。尽管实施了安全措施，我们的信息技术系统(包括基础设施)以及我们当前和任何未来的CRO和其他承包商、顾问、第三方服务提供商、供应商和合作者的信息技术系统仍然容易受到无数和不断变化的网络安全风险的影响，包括来自国家支持的组织、机会主义黑客和黑客活动家等不同威胁行为者的风险，以及通过不同的攻击媒介(例如拒绝服务攻击、恶意软件、勒索软件、供应链攻击、计算机病毒、网络攻击或互联网上的网络入侵、黑客攻击、网络钓鱼和其他社会工程攻击)以及恶意代码、错误配置、集成到我们(或我们的供应商或服务提供商)IT系统、产品或服务中的软件中的“错误”或其他漏洞，以及自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障造成的损害。我们的系统还会受到内部威胁的威胁，如盗窃、误用、未经授权的访问或员工、供应商和其他合法访问我们系统的第三方的其他不当或意外行为。第三方还可能试图欺诈性地诱使我们的员工和承包商泄露敏感信息，如用户名、密码或其他信息，或以其他方式危害我们的电子系统、网络和/或物理设施的安全，以便访问我们的数据。对信息技术系统的攻击在频率、持续程度、复杂程度和强度方面都在增加，而且是由复杂的、有组织的团体和个人实施的，他们的动机、专门知识、技术和工具--包括人工智能--广泛，以规避安全控制、逃避侦查和清除法医证据。此外，我们目前在混合工作环境中工作，这可能会导致网络安全风险增加，因为我们对互联网技术的依赖，以及我们的员工(以及与我们建立战略关系的供应商、承包商和其他组织的员工)的远程工作数量，这可能会为威胁行为者利用漏洞创造更多机会。此外，在针对目标推出新技术之前，我们可能无法识别这些技术，我们可能无法预测这些技术或检测事件、评估其严重性或影响、及时做出反应或适当反应或实施足够的预防措施，从而导致潜在的数据丢失或对我们的信息技术系统造成其他损害。鉴于信息技术中断的时间、性质和范围的不可预测性，无法保证我们或我们的第三方合作伙伴和服务提供商实施的任何安全程序和控制措施将足以防止网络攻击的发生。妥协的延迟通常以几个月来衡量，但也可能是几年，我们可能无法及时检测到妥协。

我们和我们的某些服务提供商和供应商不时受到网络攻击和网络安全事件。虽然我们不相信到目前为止我们还没有经历过任何重大的系统故障或其他网络安全事件，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，或导致未经授权披露、访问或以其他方式处理个人信息或个人可识别的健康信息(可能违反了某些隐私法)，或以其他方式对我们的信息系统或存储在其中的任何信息的保密性、完整性和可用性产生不利影响，它可能会导致我们的开发计划和我们的业务运营受到实质性干扰，无论是由于我们的商业秘密损失或其他类似的中断。联邦、州和外国政府的一些要求包括公司有义务通知个人涉及特定个人信息的网络安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们建立战略关系的组织经历的漏洞造成的。

任何安全漏洞或其他事件，无论是实际发生的还是感知到的，都可能影响我们的声誉，导致我们产生包括法律费用在内的巨额成本，损害客户信心，损害我们向新市场的扩张，导致我们产生补救费用，或导致我们失去现有客户。例如，临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还依赖第三方来生产我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。我们还将我们的信息技术基础设施的组成部分外包出去，因此，一些第三方供应商可能或可能能够访问我们的机密信息。不能保证我们的网络安全风险管理计划和流程，包括我们的政策、控制或程序，在保护我们的信息系统和个人或机密信息方面将得到全面实施、遵守或有效保护。如果任何实际或预期的中断或网络安全事件危及我们的系统(或我们的第三方合作者、服务提供商、供应商、承包商或顾问的系统)的机密性、完整性或可用性，或导致丢失或意外、非法或未经授权访问、使用、泄露或以其他方式处理个人机密或专有信息，或损坏我们的数据或应用程序，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因任何违反某些隐私和网络安全法律的行为而被处以巨额罚款、处罚或责任。此外，我们的保险覆盖范围可能不足以覆盖因我们的系统中断或破坏而可能导致的财务、法律、商业或声誉损失，或者我们未来将以经济合理的条款或根本不提供适用的保险。

我们的业务受到新冠肺炎和其他流行病引发的风险的影响。

新冠肺炎全球大流行带来了巨大的公共卫生和经济挑战，影响了我们的员工、患者、医生和其他医疗保健提供者、社区和业务运营，以及美国和全球经济和金融市场。到目前为止，我们的业务运营还没有遇到实质性的中断。

然而，新冠肺炎和任何未来的流行病可能会造成中断，从而严重影响我们的业务、临床试验、临床前研究和财务状况，包括：

如果一种流行病对我们的业务和财务业绩产生不利影响，它还可能会增加本节中描述的许多其他风险。此外，如果未来爆发另一种高传染性或传染性疾病或其他健康问题，我们可能会受到类似于之前的新冠肺炎大流行带来的风险。

我们的业务可能会受到诉讼、政府调查和执法行动的影响。

我们目前在一个高度监管的行业的多个司法管辖区运营，我们可能会在美国或外国司法管辖区的各种事项上受到诉讼、政府调查和执法行动，包括但不限于知识产权、监管、产品责任、环境、举报人、虚假声明、隐私、反回扣、反贿赂、证券、商业、就业和其他索赔和法律程序。任何认定我们的业务或活动不符合现行法律或法规的行为都可能导致我们被处以罚款、民事和刑事处罚、公平补救措施，包括收回、禁令救济和/或对我们的其他制裁，而任何此类发现的补救可能会对我们的业务运营产生不利影响。

法律程序、政府调查和执法行动可能昂贵且耗时。任何该等诉讼、调查或执法行动所导致的不利结果可能导致重大损害赔偿、罚款、处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、医疗保健禁令、产品召回、声誉损害以及我们的业务惯例修改，这可能对我们的业务和经营业绩造成重大不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或行为违反了：(I)FDA的法律和法规以及其他类似的监管要求，包括要求向有关当局报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准，包括cGMP要求；(Iii)美国和国外的联邦和州数据隐私、网络安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或(Iv)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务业绩产生重大影响，

包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、金钱罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律和削减我们业务的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、资产购买以及知识产权、产品或技术的外授或内授许可，类似于我们内授和收购某些当前候选产品和开发计划的方法。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种业务安排，包括分拆、战略伙伴关系、合资企业、重组、剥离、业务合并和投资。任何未来交易都可能增加我们的近期和长期支出，导致发行股本证券（包括我们的普通股）的潜在摊薄性，或产生债务、或有负债、摊销费用或收购的在过程中研发费用，其中任何一项都可能影响我们的财务状况、流动性和经营业绩。未来的收购也可能需要我们获得额外的融资，这些融资可能无法以优惠的条件或根本无法获得。这些交易可能永远不会成功，可能需要我们的管理层花费大量时间和精力。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，可能是一项复杂、高风险和高成本的工作，我们可能永远无法实现收购的全部好处。因此，虽然无法保证吾等将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但吾等确实完成的任何额外交易可能对吾等的业务、经营业绩、财务状况及前景造成重大不利影响。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能有限。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，也可能永远不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将在受限的情况下结转以抵消未来的应税收入，直到该等未使用的亏损到期(如果有的话)。截至2023年12月31日，联邦、加州和其他州的净营业亏损(NOL)分别为2.09亿美元、2.431亿美元和250万美元。

在2017年12月31日之后开始的纳税年度中产生的联邦NOL结转可以无限期结转。联邦NOL结转的扣除额可能是有限的。此外，我们的NOL结转会受到美国国税局和州税务当局的审查和可能的调整。

根据经修订的1986年国内税收法第382条（IRC），我们的联邦NOL结转可能会受到年度限制，如果我们公司所有权发生某些累积变化。根据IRC第382条的“所有权变更”通常发生在一个或多个持有公司至少5%股份的股东或股东群体在滚动三年期间内将其所有权增加超过其最低所有权百分比50个百分点以上。类似的规则也适用于州税法。我们尚未正式确定因我们的首次公开募股或其他交易而导致的所有权累计变动的金额，或对我们利用我们的NOL结转和其他税务属性的能力造成的任何限制。然而，我们认为，我们利用我们的NOL结转和其他税务属性来抵销未来应课税收入或税务负债的能力可能会受到限制，包括与我们的首次公开募股有关的变动。倘我们赚取应课税收入，该等限制可能导致我们未来所得税负债增加，而我们的未来现金流量可能受到不利影响。由于不确定最终实现该等资产未来利益，吾等已就该等资产录得全部估值拨备。

投资者对我们在环境、社会和治理因素方面的表现的预期可能会增加成本，并使我们面临新的风险。

某些投资者、员工和其他利益攸关方越来越关注企业责任，特别是与环境、社会和治理因素有关的责任。一些投资者可能会利用这些因素来指导他们的投资策略，在某些情况下，如果他们认为我们与企业责任相关的政策不充分，包括如果他们认为我们与Erasca基金会相关的政策不充分，他们可能会选择不投资我们。企业责任评级和公司报告的第三方提供商增加了，以满足

投资者对衡量企业责任绩效的需求日益增长。评估公司企业责任实践的标准可能会发生变化，这可能会导致对我们的期望更高，并导致我们采取代价高昂的举措来满足这些新标准。如果我们选择不这样做或不能满足这些新标准，投资者可能会得出结论，我们关于企业责任的政策是不充分的。如果我们的企业责任程序或标准不符合不同选民设定的标准，我们可能会面临声誉损害。

此外，如果我们的竞争对手的企业责任表现被认为比我们的更高，潜在的或现有的投资者可能会选择与我们的竞争对手一起投资。此外，如果我们传达关于环境、社会和治理事项的某些倡议和目标，包括关于我们作为Erasca基金会一部分确立的倡议和目标，我们可能在实现这些倡议或目标方面失败，或被视为失败，或者我们可能因此类倡议或目标的范围而受到批评。如果我们未能满足投资者、员工和其他利益相关者的期望，或者我们的计划没有按计划执行，我们的声誉和财务业绩可能会受到实质性和不利的影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的候选产品获得并维持专利保护，或者所获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们成功商业化候选产品的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们获得和维护关于我们的治疗计划、专有技术及其用途的专利保护和商业秘密保护的能力。我们寻求保护我们的专有地位，部分是通过在美国和海外提交与我们的候选产品相关的专利申请。我们还试图通过从第三方获取或授权相关的已发布专利或未决申请来保护我们的专有地位。如果我们或我们的许可方无法获得或保持对我们的候选产品的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

专利法或其在美国和其他司法管辖区的解释的变化可能会削弱我们保护我们的知识产权、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们的保护范围。我们无法预测我们或我们的许可人目前正在寻求的专利申请是否将在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否将针对竞争对手或其他第三方提供足够的保护。

专利诉讼过程昂贵、耗时且复杂，我们和我们的许可人可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们或我们的许可方也有可能无法及时识别我们的研发成果的可专利方面，从而无法获得专利保护。虽然我们与我们的员工、第三方合作者、CRO、CMO、顾问、顾问和其他第三方签订了保密和保密协议，但其中任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类输出，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们是否有能力获得并保持有效和可强制执行的专利，取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明根据现有技术获得专利。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，有时甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个发明我们拥有或许可的任何专利或未决专利申请中声称的发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们拥有的和许可内的专利申请可能不会导致颁发保护我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和产品商业化的专利。

此外，在授予专利之前，专利申请中的权利要求覆盖范围可以大大减少。即使我们拥有的和授权内的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们拥有的和许可内的专利申请颁发的任何专利都可能被第三方挑战、缩小范围、规避或无效。因此，我们不知道我们的治疗计划和其他专有技术是否会受到有效和可强制执行的专利的保护或继续受到保护。即使专利被授予，我们的竞争对手或其他第三方也可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，考虑到我们的治疗计划和最终候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

专利的颁发并不确定其发明人、范围、有效性或可转让性，我们拥有的和正在授权的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的约束，或卷入异议、派生、撤销、复审、授予后和各方间审查，或其他类似的诉讼程序，质疑我们的专利权。在任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利决定可能会缩小我们的专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们可能开发的治疗方案和其他专有技术商业化，并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下生产或商业化产品。此类程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层大量时间，即使最终结果对我们有利。

此外，我们拥有和许可的部分专利权现在和将来可能与第三方共同拥有。如果我们无法为任何该等第三方共有人在该等专利权中的权益获得独家许可，则该等共有人可能会将其权利授权给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可能会销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要该等专利权的任何共同拥有人的合作，以便对第三方强制执行该等专利权，但该等合作可能不会提供给我们。上述任何情况均可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景产生重大不利影响。

此外，我们拥有和正在许可的专利权可能受到一个或多个第三方的权利保留。例如，导致我们某些专利权和技术的研究部分由美国政府资助。因此，政府可能对这些专利权和技术拥有某些权利或进军权。当新技术在政府资助下开发时，政府通常会获得任何由此产生的专利的某些权利，包括授权政府将发明用于非商业目的的非排他性许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们的许可技术的进军权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或给予美国工业优先权，政府可以行使其进军权。此外，我们在此类发明中的权利可能受到在美国生产体现此类发明的产品的某些要求的约束。政府行使该等权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。

在世界所有国家对我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家或地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区内销售或进口使用我们的知识产权制造的产品。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的知识产权来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们拥有的和授权内的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以

停止侵犯我们拥有的和授权内的专利，或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。此外，欧洲、日本和中国等一些司法管辖区的可专利性标准可能比美国更高，例如，包括要求在原始专利申请中要求权利要求具有字面上的支持，以及限制使用原始专利申请中不存在的支持数据。根据这些更高的专利性要求，即使在美国和其他司法管辖区可以获得相同或类似的专利保护，我们也可能无法在某些司法管辖区获得足够的专利保护。

在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和所有权的诉讼可能会导致高昂的成本，并转移我们的精力和注意力，使我们拥有的和正在授权的专利面临被无效或狭义解释的风险，使我们拥有的和正在授权的专利申请面临无法发出的风险，并可能引起第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权和所有权的努力可能不足以从我们开发的知识产权中获得重大商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

此外，美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、执行或保护的不确定性和成本。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似规定。在某些情况下，我们依赖于我们的许可方采取必要的行动，以遵守这些要求，以遵守有关我们的许可知识产权。例如，在我们拥有或授权的专利和申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将支付给美国专利商标局和美国境外的各种政府专利代理机构。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴支付这些费用，因为美国和非美国专利机构。在某些情况下，可根据适用规则，通过支付滞纳金或其他方式来补救意外过失。然而，在某些情况下，不遵守可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。

USPTO和各种非美国的。政府机构要求在专利申请过程中遵守某些外国申请要求。例如，在一些国家，包括美国、中国、印度和一些欧洲国家，在提交某些专利申请之前，需要外国备案许可证。外国申请许可证的要求因国家而异，并取决于各种因素，包括发明活动的发生地、发明人的公民身份、发明人和发明人的居住地、发明人的营业地和要披露的标的物的性质(例如，与国家安全或国防有关的物品)。在某些情况下，可以根据适用规则追溯获得外国备案许可证。然而，在有些情况下，不遵守规定可能导致放弃待决的专利申请，或者可能成为撤销或宣布已发布专利无效的理由，从而导致相关法域中专利权的丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入相关市场，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。我们还依赖我们的许可方采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。涵盖ERAS-007作为物质组成的印度专利申请是在没有从印度专利局获得外国申请许可证的情况下提交的。因此，任何从

在印度待处理的专利申请可能容易受到印度专利局的撤销或第三方的无效或不可执行性攻击。

专利法的修改可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国或其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行、辩护和期限的不确定性和成本。在美国，假设满足其他可专利性要求，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(《美国发明法》)，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。在2013年3月之后但在我们或我们的许可人之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方因此可以被授予涵盖我们或我们的许可人的发明的专利，即使我们或我们的许可人在该第三方制造该发明之前已经制造了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于在美国和大多数其他国家/地区的专利申请在申请后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个：(I)提交与我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术有关的任何专利申请，或(Ii)发明我们的专利申请中要求的任何发明。

美国发明法还包括对美国专利法的一些重大修改，涉及2013年3月16日之后提交的专利申请，这些修改将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用USPTO程序来使我们拥有的和授权内的专利权利要求无效，如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，这些权利要求不会无效。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下专利保护的范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO以及外国司法管辖区类似机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。例如，2023年6月，实施了欧洲专利包(EU Patent Package)条例，目标是为涉及欧洲专利的诉讼提供单一的泛欧洲单一专利和新的欧洲统一专利法院(UPC)。因此，所有欧洲专利，包括那些在欧盟专利包批准之前发布的专利，默认情况下将自动归入UPC的管辖范围。在UPC存在的头七年里，我们可能会选择将我们的欧洲专利退出UPC，但这样做可能会阻止我们实现新的统一法院的好处。此外，如果我们不符合UPC下选择退出的所有手续和要求，我们当前或未来的欧洲专利可能仍处于UPC的管辖范围内。目前尚不确定UPC将如何影响生物技术和制药行业授予的欧洲专利，如果我们的欧洲专利申请一旦发布，可能会在UPC受到挑战。UPC将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧洲禁令的可能性。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响，从而对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响。

如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，涉及我们候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行。

如果我们或我们的许可人对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品的专利，被告可以反诉该专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是

被指控未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、无法实施、缺乏充分的书面描述或明显的双重专利。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出质疑专利的有效性或可执行性的要求，即使在诉讼范围外也是如此。这类机制包括重新审查、授予后复审、当事各方之间复审、派生程序和在外国法域的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能导致撤销、取消或修改我们拥有的和许可内的专利，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果第三方赢得了无效或不可强制执行的法律主张，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在产品和候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间一般是自其最早的美国非临时或国际专利申请提交日起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选产品获得了专利，一旦专利到期，我们也可能容易受到竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和授权的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们拥有和授权的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》(Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利期限延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。某些外国司法管辖区也有类似的专利期恢复条款，以补偿监管审查造成的商业化延迟，例如在欧洲，根据补充保护证书。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利权、商业秘密或其他知识产权的利益的指控。例如，我们可能会因为顾问或其他参与开发我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术的人的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战发明权或我们的专利权、商业秘密或其他知识产权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的治疗程序和我们可能开发的其他专有技术非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品寻求专利保护外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、第三方合作者、CRO、CMO、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密，我们可能需要与目前或未来的合作伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的商业秘密和专有技术，包括通过私人或外国行为者的直接入侵，以及与国家行为者有关联或控制的人。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

我们可能会声称第三方对我们的商业秘密拥有所有权。例如，我们可能会因员工、顾问或参与开发我们候选产品的其他人的义务冲突而产生争议。诉讼可能是必要的，以防御这些和其他挑战我们商业秘密所有权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的商业秘密权利，例如对我们的治疗计划和我们可能开发的其他专有技术很重要的商业秘密的独家所有权或使用权。有关结果可能对我们的业务造成重大不利影响。即使我们成功地就该等索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

我们可能会受到这样的指控，即我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的一些员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会受到指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销我们的产品和候选产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了美国和海外与我们当前和未来的产品和候选产品商业化相关或必要的每一项第三方专利和未决专利申请。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或未决专利申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品或候选产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方未决的专利申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的，如果我们不能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

第三方对我们或我们的合作者的知识产权侵权、盗用或其他侵权行为的索赔可能会阻碍或延迟我们候选产品的开发和商业化。

我们的商业成功部分取决于我们是否有能力避免侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权。在生物技术和制药行业，存在大量涉及专利和其他知识产权的复杂诉讼，以及对专利提出质疑的行政诉讼，包括USPTO的干涉、派生和复审程序，或在外国司法管辖区的异议和其他类似程序。如上所述，最近，由于美国法律的变化，专利改革，包括各方间审查和授予后审查在内的新程序也已经实施。如上所述，这项改革增加了未来对我们拥有和正在授权的专利提出挑战的可能性的不确定性。

在我们计划将我们的治疗和诊断项目商业化以及我们正在开发其他专有技术的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和待审专利申请。随着生物技术和制药行业的扩大和更多的专利被颁发，随着我们作为上市公司的知名度和市场曝光率的提高，我们的治疗和诊断项目和商业化活动可能引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们无法向您保证，我们可能开发的治疗方案和其他专有技术不会侵犯第三方现有或未来拥有的专利。我们可能不知道已经颁发的专利，第三方（包括我们正在开发治疗方案的领域的竞争对手）可能声称我们侵犯了我们的专利。我们也有可能发现我们所知悉的第三方拥有的专利，但我们不认为我们侵犯了该等专利，或者我们认为我们对任何专利侵权索赔有有效的抗辩。在不同国家发布的相应专利具有不同的覆盖范围，这并不罕见，例如在一个国家，第三方专利不会构成重大风险，但在另一个国家，相应的第三方专利可能会对我们的产品或候选产品构成重大风险。因此，我们监控相关制药市场的第三方专利。此外，由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此目前可能有一些未决的专利申请，这些专利可能会导致我们可能侵犯的已发布专利。

如果任何第三方声称我们侵犯了他们的专利，或我们以其他方式未经授权使用了他们的专有技术并对我们提起诉讼，即使我们认为此类指控没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定此类专利有效、可强制执行并被我们侵犯。对侵权索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务的管理层和其他员工资源，并可能影响我们的声誉。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能被禁止进一步开发或商业化侵权产品或技术。此外，我们可能不得不支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版税和/或重新设计我们的侵权产品或技术，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。此类许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得。即使我们能够获得许可，许可也很可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，授予我们的权利可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将侵权产品或技术商业化，或者此类商业化努力可能会显著延迟，这反过来可能会对我们的

公事。此外，我们未来可能会就第三方专利提起专利诉讼，包括作为对上述侵权索赔的抗辩。这些挑战的结果是不可预测的。

即使解决方案对我们有利，上述程序也可能非常昂贵，特别是对于我们这样规模的公司来说，而且很耗时。此类诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展这类程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼或行政诉讼的费用，因为我们有更多的财政资源。这样的法律程序还可能占用我们的技术和管理人员的大量时间，分散他们对正常职责的注意力。此类诉讼带来的不确定性可能会削弱我们在市场上竞争的能力。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们拥有的和正在授权的专利和其他知识产权，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的。

第三方，如竞争对手，可能侵犯我们的专利权。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的专利无效或不可强制执行，或者可以以专利不包括所涉及的技术为由拒绝阻止另一方使用争议发明。此外，我们的专利权可能涉及发明人权、优先权或有效性争议。反击或辩护这些索赔可能是昂贵和耗时的。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的专利权面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的部分机密信息可能会在此类诉讼中因披露而受到损害。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册商标或商号可能会受到质疑、侵权、规避或宣布为通用或被认定为侵犯其他商标。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。虽然我们有机会对这种拒绝作出反应，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请并寻求取消注册商标。我们可能会对我们的商标提起异议或撤销诉讼，但这些诉讼可能无法继续有效。此外，我们提议在美国与我们的候选产品一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对拟议产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA或外国司法管辖区的同等行政机构反对我们提出的任何专利产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以确定符合适用商标法的合适替代名称，且不侵犯第三方现有权利，并为FDA所接受。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能无法为高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的抗辩。

我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商号、域名或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们在一定程度上依赖于从第三方获得许可的知识产权，我们的许可方可能并不总是按照我们的最佳利益行事。如果我们未能履行我们在知识产权许可下的义务，如果许可终止或出现与这些许可有关的纠纷，我们可能会失去对我们的业务至关重要的重大权利。

我们部分依赖于从他人获得的专利、专门知识和专有技术。我们是多项许可协议的一方，根据这些协议，我们获得对我们业务重要的知识产权的权利，我们可能会在未来签订额外的许可协议。我们现有的许可协议规定，并且我们预计，未来任何我们在许可知识产权的许可协议将对我们施加各种开发、监管和/或商业尽职义务、里程碑和/或版税支付以及其他义务。如果我们未能遵守这些协议项下的义务，或者我们面临破产相关程序，许可方有权终止许可证，在这种情况下，我们将无法开发或销售许可证涵盖的产品。

如果我们或我们的许可方未能充分保护我们获得许可的知识产权，我们将候选产品商业化的能力可能会受到影响。我们无法完全控制我们的授权内专利和专利申请的维护、起诉和诉讼，并可能对未来可能授权内的知识产权进行有限的控制。例如，我们不能确定我们的许可人的维护和起诉等活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们的许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈，或者可能不符合我们的最佳利益。

此外，我们向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关专利、专有技术和专有技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务。根据许可协议，我们与我们的许可人之间可能发生的知识产权纠纷可能包括以下方面的纠纷：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或损害我们以合理条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的技术或候选产品并将其商业化。因此，我们知识产权许可证的任何终止或争议都可能导致我们失去开发和商业化我们的候选产品的能力，或者我们可能会失去其他重要的权利，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

例如，我们与某些第三方研究合作伙伴达成的协议规定，在我们的关系过程中产生的改进可以由我们或我们的第三方研究合作伙伴单独拥有，或者由我们和第三方共同拥有。如果我们确定研究合作伙伴或与我们合作的其他第三方独有的此类改进的权利对于将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从该第三方获得许可才能使用这些改进并继续开发、制造或营销我们的候选产品。我们可能无法在独家基础上、以商业上合理的条款或根本无法获得这样的许可，这可能会阻止我们将候选产品商业化，或者让我们的竞争对手或其他人有机会获得对我们的业务重要的技术。我们还可能需要我们知识产权的任何共同所有人的合作，以便向第三方强制执行此类知识产权，而此类合作可能不会提供给我们。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。

我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用第三方专有权的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，我们可能开发包含我们的化合物和预先存在的药物化合物的候选产品，或者FDA或类似的外国监管机构可能要求我们提供与我们的候选产品配套的诊断测试，其中任何一项都可能要求我们获得使用第三方持有的知识产权的权利。此外，对于我们可能与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要许可该共同所有人对该等专利的权益。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。此外，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证(如果有的话)。如果发生这种情况，我们可能需要停止使用这些第三方知识产权所涵盖的成分或方法

因此，我们可能需要寻求制定不侵犯这些知识产权的替代办法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发出这种替代办法，这可能是不可行的。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这意味着我们的竞争对手也可能获得获得许可给我们的相同技术的访问权。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。即使我们拥有这样的选项，我们也可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下从机构谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在实施我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。不能保证我们能够成功完成这些类型的谈判，并最终获得围绕我们可能寻求开发或销售的其他候选产品的知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃某些项目的开发，我们的业务财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。

我们和我们的服务提供商可能受到各种数据隐私和安全法律以及合同义务的约束，这可能会增加合规成本，而我们实际或认为不遵守这些法律或义务可能会使我们面临潜在的巨额罚款或处罚，损害我们的声誉，并以其他方式对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们保留了大量敏感信息，包括与我们的临床前研究相关的机密商业和健康相关信息，并遵守有关此类信息的隐私和安全的法律和法规。全球数据保护格局正在迅速演变，我们未来可能会受到新的、修订的或现有的法律和法规的影响或制约，包括随着我们的业务继续扩大或如果我们在其他司法管辖区开展业务。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，并可能影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，使我们有必要接受合同中更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或管理我们处理个人信息的合同，可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和我们的声誉受损，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州数据隐私和安全法律法规，包括健康信息隐私法、安全违规通知法和消费者保护法。这些定律中的每一个都会受到不同的解释，并不断演变。例如，HIPAA对“承保实体”(健康计划、医疗保健信息交换中心和某些医疗保健提供者)及其各自的业务伙伴和分包商、创建、接收、维护或传输与为承保实体或代表其提供服务有关的受保护健康信息的个人或实体及其承保分包商施加隐私和安全要求和违规报告义务。我们不认为我们目前作为HIPAA下的承保实体或商业伙伴行事，因此不直接受到HIPAA的要求或处罚。然而，我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息。根据事实和情况，如果我们违反HIPAA，我们可能会受到重大处罚。

此外，某些州还通过了全面的、针对健康的数据隐私和安全法律法规，管理个人信息的隐私、处理和保护，其中一些法规比HIPAA更严格。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法(CCPA)对处理加州居民个人信息的承保企业施加了一系列义务。这个

CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及针对某些数据泄露行为的私人诉讼权利，这可能会增加我们的合规成本和潜在的责任，包括由于除司法部长外，加州新成立的数据保护机构被授权执行CCPA。包括弗吉尼亚州、犹他州、康涅狄格州和科罗拉多州在内的其他州已经实施了类似的法律，并在其他州和联邦层面制定或提出了类似的法律，反映出美国倾向于更严格的隐私相关监管。此类法律的颁布造成了重叠但不同且可能相互冲突的要求的拼凑，可能会使合规面临挑战。此外，联邦贸易委员会和许多州总检察长继续在各种数据隐私和安全问题上针对公司执行联邦和州消费者保护法。如果我们受到HIPAA、CCPA或类似的州数据隐私法的约束，遵守可能涉及大量支出和资源，任何未能或被认为未能遵守这些法律的要求可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

在欧洲，《欧洲联盟一般数据保护条例》(EU GDPR)和英国《一般数据保护条例和数据保护法》(UK GDPR，连同EU GDPR，GDPR)管理欧洲经济区内个人个人信息的收集、使用、披露、转移或其他处理。

此外，GDPR还加强了对个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国和其他司法管辖区的审查，欧盟委员会认为这些司法管辖区没有“足够的”数据保护法。在所有情况下，仅依赖标准合同条款(SCC)可能并不足够，我们预计有关国际个人数据传输，特别是向美国传输个人数据的现有法律复杂性和不确定性将继续存在。由于我们对个人资料输出机制的监管指引，包括无法使用SCC的情况，和/或开始采取执法行动，我们可能会遭受额外的成本、投诉和/或监管调查或罚款，和/或如果我们以其他方式无法在我们经营的国家和地区之间转移个人数据，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和运营的隔离，并可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

尽管我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在演变，可能会在不同的司法管辖区以不一致的方式修改、解释和应用，并可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。我们或我们的员工、代表、承包商、顾问、合作者或其他第三方未能或被认为未能遵守此类要求或充分解决隐私和网络安全问题，即使没有根据，也可能导致我们的额外成本和责任，损害我们的声誉，并对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

本公司普通股股份的交易价格一直且可能继续高度波动，购买本公司普通股的买家可能会蒙受重大损失。

我们的股票价格一直波动，而且很可能会继续波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的股票市场经历了极端的波动，往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动性，投资者可能无法以或高于他们支付的价格出售他们的普通股。我们普通股的市价可能会受到本“风险因素”部分讨论的因素以及许多其他因素的影响，包括：

此外，在过去，在生物制药公司的股票市场价格出现波动后，这些公司的股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并转移我们管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们普通股的活跃、流动性交易市场可能无法维持。

我们不能保证我们能够为我们的普通股维持一个活跃的交易市场。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。不活跃的市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金的能力，并可能削弱我们以股票为代价收购其他业务或技术的能力，这反过来可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们的高管、董事和主要股东，如果他们选择共同行动，将继续有能力对提交给股东批准的所有事项产生重大影响。

截至2023年12月31日，我们的高管、董事和超过5%的股东总共拥有我们已发行普通股的约43%。因此，这些人一起行动，有能力对提交给我们的董事会或股东批准的所有事项产生重大影响，包括我们管理层的任命、董事的选举和罢免、任何重大交易的批准，以及我们的管理和商业事务。这种所有权的集中可能会延迟、推迟或阻止控制权的变更，阻碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并，或者阻止潜在的收购者提出要约收购或以其他方式试图获得对我们业务的控制权，即使这样的交易将使其他股东受益。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价格是否有升值。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，未来的任何债务协议都可能阻止我们支付股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。不能保证我们普通股的股票会升值，甚至不能保证股东购买股票的价格会保持不变。

我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场上出售大量普通股或认为这些出售可能发生可能会大大降低我们普通股的市场价格，并损害我们通过出售额外股本证券筹集足够资本的能力。

持有71,263,685股我们已发行普通股的持有者，或截至2023年12月31日我们已发行普通股总数的约47.2%，根据证券法有权登记他们的股票。根据《证券法》登记这些股份将导致这些股份在《证券法》下不受限制地自由交易，但附属公司持有的股份除外，如《证券法》第144条所界定。这些股东出售任何证券，或登记此类股票，都可能对我们普通股的交易价格产生重大不利影响。

我们是一家新兴成长型公司，也是一家较小的报告公司，适用于新兴成长型公司和较小报告公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴成长型公司，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)所定义的那样，我们可能会一直是一家新兴成长型公司，直到我们IPO完成五周年后的财年的最后一天。然而，如果某些事件在该五年期限结束之前发生，包括如果我们成为交易法定义的大型加速申报公司，我们的年总收入超过12.35亿美元，或者我们在任何三年期限内发行了超过10亿美元的不可转换债券，我们将在该五年期限结束前不再是一家新兴的成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会下降或更加波动。此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这使得新兴成长型公司可以推迟采用这些会计准则，直到它们本来适用于私营公司。我们已选择利用这一豁免，因此，我们将不会像其他非新兴成长型公司的公众公司一样，受到相同的新会计准则或修订会计准则的约束。

根据《交易法》的定义，我们也是一家规模较小的报告公司。即使我们不再是一家新兴的成长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。我们可能会利用规模较小的报告公司可获得的某些按比例披露的信息，并将能够利用这些按比例披露的信息，只要：(I)在我们第二财季的最后一个营业日，我们的非关联公司持有的有投票权和非投票权普通股的价值不到2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入不到1.00亿美元，非关联公司持有的有投票权和非投票权普通股的市值在我们第二财季的最后一个营业日计算不到7.00亿美元。

我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会大幅降低我们股票的价值，使其成为潜在的收购对象，或推迟或阻止未经董事会同意的控制权变更或管理层变更。我们宪章文件中的规定包括以下内容：

我们还须遵守《特拉华州公司法》第203条所载的反收购条款。根据第203条，一般情况下，公司不得与持有其股本15%或以上的任何股东进行商业合并，除非持有该股本的股东已持有该股票三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。

本公司经修订和重申的注册证书规定，特拉华州高等法院将是本公司与股东之间几乎所有争议的专属法院，联邦地区法院将是解决根据《证券法》提出诉讼原因的任何投诉的专属法院，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛的能力，以解决与我们或我们的董事、管理人员或雇员或承销商的纠纷，或任何引起此类索赔的要约。

我们的修订和重述的注册证书规定，特拉华州高等法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或程序、任何声称违反信托责任的诉讼、任何根据特拉华州普通公司法、我们的修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的章程而对我们提出索赔的诉讼的专属法院，或任何对我们提出索赔的诉讼，受内部事务原则管辖，但本条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，我们的修订和重述的注册证书还规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院应是解决根据《证券法》引起的任何诉因，包括针对该诉因中所列任何被告的所有诉因。为免生疑问，本规定旨在使我们、我们的高级管理人员和董事、引起此类投诉的任何要约的承销商以及其专业授权该人或实体所作声明的任何其他专业实体受益，并可由其执行，并已准备或认证要约相关文件的任何部分。这些法院选择条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工的争议的司法法院提出索赔的能力，这可能会阻碍对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的此类诉讼，并导致投资者提出索赔的成本增加。然而，通过同意这一条款，股东将不被视为放弃我们遵守联邦证券法及其规则和法规。此外，其他公司的公司注册证书中类似的法院选择规定的可适用性在法律程序中受到质疑，法院可能会认定这类规定不适用或无法执行。如果法院发现我们修订和重列的公司注册证书中的法院选择条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区因解决该诉讼而产生额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况造成不利影响。

一般风险因素

作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有承担的。我们遵守《交易法》的报告要求，其中要求我们向SEC提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当期报告。此外，《萨班斯—奥克斯利法案》以及SEC和纳斯达克随后为执行《萨班斯—奥克斯利法案》条款而通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年《多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》，SEC在这些领域采纳了额外的规则和法规，例如强制性的“薪酬发言权”投票要求和“薪酬与业绩”披露要求，这些要求将适用于我们不再是一家新兴增长型公司。股东积极主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并以我们目前无法预期的方式影响我们的业务运营方式。

适用于上市公司的规则和法规大幅增加了我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时和成本更高。倘该等要求转移我们管理层及员工对其他业务关注的注意力，则可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。增加的成本将减少我们的净收入或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们的产品或服务的价格。我们无法预测或估计我们为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。该等要求的影响亦可能使我们更难吸引及挽留合资格人士加入我们的董事会、董事委员会或担任执行官。

我们受美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。我们可能会面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们遵守出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例和美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括美国1977年反海外腐败法（经修订）。美国《联邦法典》第18章所载的美国国内贿赂法§ 201、《美国旅行法》、《美国爱国者法》以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释范围很广，禁止公司及其雇员、代理人、CRO、承包商和其他合作者和伙伴直接或间接授权、许诺、提供、索取或收受不正当付款或任何其他有价值的东西给或从公共或私营部门的接受者。我们可能会聘请第三方在美国境外进行临床试验，一旦我们进入商业化阶段，在海外销售我们的产品，和/或获得必要的许可证、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们可能对我们的员工、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。

我们亦须遵守美国其他有关出口管制的法律及法规，以及对某些国家及个人的经济制裁及禁运。

任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

此外，美国出口管制法和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人提供某些产品和服务。美国已经或可能因其他国家的军事冲突而实施的制裁可能会影响我们在此类制裁所涵盖地区未来临床试验中心继续开展活动的能力。 如果我们不遵守进出口条例和此类经济制裁，可能会受到处罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。 这些进出口管制和经济制裁也可能对我们的供应链造成不利影响。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商可能会使用强效化学制剂和有害材料，任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能耗时或成本高昂。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商以及当前或潜在的未来合作伙伴将使用生物材料、强有力的化学制剂，并可能使用危险材料，包括化学品、生物制剂和化合物，这些可能会对人类健康和环境安全造成危险。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。尽管我们为员工因使用危险材料或其他工伤造成的伤害而可能招致的某些成本和支出维持工人补偿保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾害或业务中断的影响，我们主要是自我保险。我们依靠第三方制造商生产我们的候选产品。倘该等供应商的营运受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获取候选产品临床供应的能力可能会受到影响。此外，我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，靠近重大地震断层和火灾地带，位于重大地震断层和火灾地带附近并在某个地理区域巩固对我们的最终影响尚不清楚。发生任何该等业务中断均可能严重损害我们的营运及财务状况，并增加我们的成本及开支。

不稳定的市场和经济状况以及金融机构方面的不利发展和相关的流动性风险可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

全球信贷和金融市场不时经历极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升以及经济稳定的不确定性。目前或预期的军事冲突或战争、恐怖主义或其他地缘政治事件的影响也可能对金融市场和全球经济产生不利影响。美国和其他国家为应对此类冲突而实施的制裁也可能对金融市场和全球经济造成不利影响，受影响国家或其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。未来在特定金融机构或更广泛的金融服务业方面的不利发展可能会导致整个市场的流动性短缺，削弱公司获得短期营运资金需求的能力，并造成更多的市场和经济不确定性。不能保证未来信贷和金融市场的不稳定以及对经济状况的信心恶化不会发生。我们的一般业务策略可能会受到任何经济衰退、流动资金短缺、动荡的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果股票和信贷市场恶化，或者如果金融机构出现不利发展，可能会造成短期流动性风险，还会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、财务和运营契约更加繁重，稀释程度也更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、金融机构、制造商和其他合作伙伴可能会受到上述风险的不利影响，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

税法的变动可能会对我们的财务状况、经营业绩及现金流量造成重大不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税法、法规、规则、规章或条例可能随时颁布，或解释、变更、修改或适用对我们不利，其中任何可能对我们的业务运营和财务表现产生不利影响。目前尚不清楚这些变化是否能够颁布或实施。我们目前无法预测是否会发生这种变化。倘颁布或实施该等变动，我们目前无法预测对我们业务的最终影响。我们敦促我们的投资者咨询他们的法律和税务顾问关于税法的任何变化和投资我们普通股的潜在税务后果。

如果证券或行业分析师不发表对我们业务不利的研究报告或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。如果一个或多个报道我们的分析师下调我们的股票评级，我们的股票价格可能会下跌。如果其中一名或多名分析师停止报道我们或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的兴趣可能会下降，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。

根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404条，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴增长型公司”的地位并达到加速申报门槛时，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理层评估财务报告内部控制所需遵守的标准的规则十分复杂，需要大量的文件记录、测试和可能的补救措施。为了遵守《交易法》规定的报告公司的要求，我们可能需要升级我们的信息技术系统；实施额外的财务和管理控制、报告系统和程序；并雇用额外的会计和财务人员。如果我们或（如有需要）我们的审计师无法得出结论认为我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们的普通股的交易价格可能会下跌。

我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制在未来不会出现重大缺陷或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们无法确定我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所一旦开始进行第404条审计，就认定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的普通股市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的限制包括这样一个事实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在公司证券市价下跌后对公司提起的。这种风险对我们尤其重要，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了重大的股价波动。如果我们面临此类诉讼，可能会导致巨额成本，并转移我们管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

项目1B。未解决教育署工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全。

网络安全风险管理与策略

我们制定并实施了一项网络安全风险管理计划，旨在保护我们的关键系统和信息的机密性、完整性和可用性。

我们的计划是根据行业最佳实践，如国家标准与技术网络安全框架(NIST CSF)和专家第三方顾问的意见而开发和提供信息的。值得注意的是，我们采用NIST CSF是帮助识别、评估和缓解与我们的运营相关的网络安全风险的蓝图，而不是对特定技术标准或要求的合规性认证。

我们的网络安全风险管理计划已整合到我们的整体企业风险管理计划中，并共享适用于整个企业风险管理计划的通用方法、报告渠道和治理流程，以适用于其他法律、合规、战略、运营和财务风险领域。

我们的网络安全风险管理计划包括：

在短期内，我们的网络安全风险管理计划将包括针对服务提供商、供应商和供应商的第三方风险管理流程。

我们尚未识别出已知网络安全威胁的风险，包括任何先前的网络安全事件，这些威胁已对我们的运营、业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响或合理可能产生重大影响。

网络安全治理

本委员会认为网络安全风险是其风险监督职能的一部分，并已委托审计委员会监督网络安全和其他信息技术风险。审计委员会监督管理层对我们的网络安全风险管理计划的实施。

审计委员会每年不少于两次收到管理层关于我们的网络安全风险的报告。此外，管理层还在必要时向审计委员会通报任何重大网络安全事件以及任何影响较小的事件的最新情况。

审计委员会向董事会全体成员报告其活动，包括与网络安全有关的活动。董事会全体成员还听取管理层关于我们的网络风险管理计划的简报。董事会成员听取首席运营官关于网络安全主题的演讲，这是董事会关于影响上市公司的主题的继续教育的一部分。

我们的管理团队，包括首席运营官，负责评估和管理来自网络安全威胁的重大风险。该团队对我们的整体网络安全风险管理计划负有主要责任，并监督我们的内部网络安全人员和我们聘请的外部网络安全顾问。总体而言，负责管理我们的网络安全风险的IT安全团队在降低网络安全风险方面拥有50多年的经验。

我们的管理团队通过各种手段监督预防、检测、缓解和补救网络安全风险和事件的工作，其中可能包括内部IT人员的简报；从政府、公共或私人来源(包括我们聘请的外部顾问)获得的威胁情报和其他信息；以及由部署在IT环境中的网络安全工具生成的警报和报告。

项目2.新闻歌剧。

我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，根据2032年4月到期的租约，我们在那里租赁了77,828平方英尺的办公和实验室空间，在某些情况下可能会提前终止。2024年1月，我们签订了一项协议，转租10,000平方英尺的此类办公空间，转租期限为三年，其中包括分租人可以选择续约一年，以及提前终止条款。

根据2032年10月到期的租约，我们还在加利福尼亚州旧金山南部租赁了29,542平方英尺的办公和实验室空间，并有权根据某些条件将租期延长5年。

我们相信，我们的现有设施足以满足我们近期的业务需求，如有需要，将按商业合理条款提供额外空间。

项目3.法律P玫瑰花絮。

我们目前并非任何重大诉讼的一方。我们可能不时卷入法律诉讼或在日常业务过程中受到索赔。无论结果如何，由于辩护和和解成本、资源转移和其他因素，此类诉讼或索赔可能对我们产生不利影响，并且无法保证将获得有利结果。

项目4.矿山安全 披露。

不适用。

P艺术二

项目5.注册人的普通股权市场相关股东事项及发行人购买股本证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易代码为“ERAS”。

我们普通股持有者

截至2024年2月29日，我们的普通股约有55名登记持有者。这一数字来自我们的股东记录，不包括我们普通股的受益所有者，他们的股票是以各种交易商、结算机构、银行、经纪商和其他受托人的名义持有的。

股利政策

我们从未就股本宣布或支付任何现金股息。我们拟保留所有可用资金及未来盈利（如有），以资助我们的业务营运，且预期不会于可见将来派付任何现金股息。董事会在考虑财务状况、经营业绩、资本需求、业务前景及董事会认为相关的其他因素后，酌情决定有关股息政策，并受任何未来融资工具所载的限制。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关我们股权补偿计划的信息将包含在我们就2024年股东年会向SEC提交的最终委托书中，并以引用方式并入本文。

股权证券的未登记销售

没有。

收益的使用

2021年7月15日，美国证券交易委员会宣布，我们在与我们的IPO有关的表格S—1（文件编号333—257436）上的注册声明生效。我们于二零二一年七月二十日完成首次公开募股，我们以每股16. 00美元的价格发行及出售21，562，500股普通股，其中包括全面行使承销商购买额外股份的选择权。在扣除承销折扣和佣金2420万美元以及发行成本380万美元之前，我们从首次公开募股获得的总收益为3.45亿美元。此次发行的管理承销商为摩根大通证券有限责任公司、摩根士丹利有限责任公司、美国银行证券公司，Evercore Group L.L. C古根海姆证券有限责任公司概无直接或间接向董事或高级管理人员、拥有任何类别股本证券10%或以上的人士或任何联属公司支付或应付发售成本。

截至2023年12月31日，我们已将IPO所得资金中的约2.954亿美元用于一般企业用途，包括为ERAS-007、ERAS-601和我们其他专注于RAS/MAPK途径的管道项目的研发提供资金。与招股说明书中所述的用途相比，该等收益的计划用途没有实质性变化。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第六项。已保留

项目7.管理层对F的讨论与分析财务状况及经营业绩。

以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，应与本年报表格10—K其他地方所载的综合财务报表及其附注一并阅读。 T他的讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，包括标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的章节中所述的那些。由于许多因素，包括本年报表格10—K的“风险因素”一节中所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中所载的前瞻性陈述中所述或暗示的结果有重大差异。

概述

我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，专注于发现、开发和商业化RAS/MAPK通路驱动的癌症患者的治疗方法。RAS和MAPK通路是癌症中最常见的突变癌基因和MAPK通路，它们的分子变化每年导致全球约540万新诊断为癌症的患者。我们公司是由精确肿瘤学和RAS靶向领域的领先先驱共同创立的，旨在创造新的疗法和组合方案，旨在全面关闭RAS/MAPK途径治疗癌症。我们已经组装了业内最深的、全资拥有或控制的RAS/MAPK通路管道之一，专注于与我们的三种治疗策略相一致的模式不可知计划：(1)靶向RAS/MAPK通路中的关键上下游信号节点；(2)直接靶向RAS；以及(3)靶向治疗后出现的逃逸路径。

下图显示了RAS/MAPK通路以及上面列出的三种治疗策略如何试图全面和协同地关闭RAS/MAPK通路。

我们正在进行的目标范围和分子多样性使我们能够进行系统的、数据驱动的、跨产品组合的临床开发工作，以确定单一药物和联合方法，目标是延长具有高度未满足医疗需求的众多患者群体的生存时间。我们的模式不可知的方法旨在允许我们有选择地和有效地以最合适的模式针对关键信号节点，包括小分子疗法和大分子疗法。我们专门设计的计划包括三个临床阶段的计划(泛RAF抑制剂、ERK抑制剂和中枢神经系统(CNS)穿透性EGFR抑制剂)，以及其他针对其他关键致癌驱动因素的发现阶段计划。我们相信，在我们的科学顾问委员会的进一步指导下，我们世界级的团队的能力和经验，以及包括RAS/MAPK途径方面的世界领先专家在内的科学顾问委员会，将使我们处于独特的地位，能够实现我们消除癌症的大胆使命。

我们的主要候选产品是Naporafenib，我们计划在2024年上半年启动一项针对NRAS突变(NRASm)黑色素瘤患者的关键3期试验。我们在2023年8月对患有RASQ61X实体瘤的患者进行了1b期试验的第一名患者的剂量，以告知奈波拉非尼的其他临床开发路径。纳波拉非尼是一种泛RAF抑制剂，对NRASm黑色素瘤患者具有一流和最佳的潜力， RAS Q61X实体瘤和其他RAS/MAPK通路驱动的肿瘤。RAF蛋白是广泛表达的丝氨酸-苏氨酸激酶，是RAS下游和MEK上游Ras/MAPK通路的关键节点。RAF蛋白家族由ARAF、BRAF和CRAF(RAF1)组成，它们通过二聚化被激活。RAF蛋白的突变已经在许多癌症中观察到，例如黑色素瘤、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌。我们于2022年12月从诺华制药公司(Novartis Pharma AG)获得了Naporafenib的许可。到目前为止，Naporafenib已经在500多名患者中使用，其中安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学已经在单一疗法和选定的联合疗法中建立，临床概念验证(PoC)数据与曲美替尼(Mekinist)联合用于NRASm黑色素瘤患者(包括NRAS Q61X黑色素瘤)，以及PoC初步临床数据与曲美替尼联合用于RAS Q61X非小细胞肺癌患者。2023年12月，我们宣布，美国食品和药物管理局(FDA)批准奈波拉非尼与曲美替尼联合治疗进展为或对抗肿瘤药物不耐受的无法切除或转移性黑色素瘤的成年患者的快速通道指定(FTD)‑程序性死亡-1(配体1)(PD‑(L)1)基于方案，其肿瘤包含NRAS突变(NRASm)。获得FTD的项目可能会从临床开发过程中与FDA的早期和频繁的互动中受益，如果符合相关标准，FDA可能会考虑在赞助商提交完整的申请之前审查部分营销申请。

我们正在推行纳波拉非尼的广泛发展战略，其中包括我们的海洋试验，旨在结合其他靶向疗法评估纳波拉非尼的发展机会。我们正在优先考虑在针对RAS Q61X实体肿瘤患者的1b期Seacraft-1试验中快速开发纳波拉非尼和曲美替尼，该试验于2023年8月对第一名患者进行了用药，并计划在针对NRASm黑色素瘤患者的3期Seacraft-2试验中进行。Seacraft-1得到了NRAS Q61X黑色素瘤患者的临床PoC数据和KRAS Q61X非小细胞肺癌患者的初步临床PoC数据的支持。Seacraft-2得到了NRASm黑色素瘤患者临床PoC数据的支持，该数据由诺华公司在2022年欧洲医学肿瘤学会大会上提出，并由De Braud等人于2023年3月发表。在临床肿瘤学杂志。关于我们的SEACRAFT-1和-2试验，我们已经宣布与诺华公司就其MEK抑制剂曲美替尼(Mekinist)达成临床试验合作和供应协议(CTCSA)。我们赞助和资助临床试验，诺华公司免费向我们提供药物。

我们的下一个最先进的候选产品是ERAS-007(我们的口服ERK1/2抑制剂)，它针对RAS/MAPK通路的最远端节点。我们已经制定了一项临床开发计划，其中包括ERAS-007的多种肿瘤类型，我们将其称为Herkules系列临床试验。2021年9月，我们给Herkules-3的第一名患者开了药，这是一项针对ERAS-007的1b/2期主方案临床试验，与各种药物联合用于胃肠道(GI)癌症患者。在我们的Herkules-3试验中，我们已经宣布在关键的国际地区与辉瑞公司就其BRAF抑制剂Enorafenib(BRAFTOVI)、礼来公司(Lilly)的EGFR抗体西妥昔单抗(Erbitux)和Pierre Fabre的BRAF抑制剂Enorafenib(BRAFTOVI)达成CTCSA。在所有这些案例中，我们赞助和资助临床试验，合作伙伴免费向我们提供药物。

Herkules-3阶段1b/2临床试验的主方案提供了探索其他组合和扩展到其他胃肠道癌症适应症的灵活性。2023年5月，我们在2023年6月美国临床肿瘤学会年会上公布的海报演示中宣布了ERAS-007与恩可拉非尼和西妥昔单抗(EC)联合治疗EC-NAYVE BRAFm CRC患者的令人鼓舞的初步数据。

2023年6月，我们提供了Herkules-1试验(针对RAS/MAPK通路改变引起的实体瘤患者)、Herkules-2试验(针对 EGFR突变或KRAS突变的非小细胞肺癌)，以及我们的Herkules-3试验的一个子研究(针对KRAS或NRAS突变的CRC和KRAS突变的PDAC患者)。这些更新包括以下内容：