美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K

☒ 根据《1934年财产交换法》第13条或第15（d）款提交的年度报告

对于 截止的财政年度12月31日, 2023

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

对于 从到的过渡期

佣金 文件编号：001-38022

MATINAS BIOPHARMA HOLDINGS，INC.

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

206号公路南1545号, 302号套房

贝德明斯特, 新泽西 07921

(主要执行机构地址 )(邮编)

908-484-8805

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。

是 不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用勾号表示 。

是 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。

是 ☒No☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。

是 ☒No☐

通过复选标记确定注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报 公司还是新兴增长型公司。参见《交易法》规则12b—2中"大型加速申报人"、"加速申报人"、"小型 申报公司"和"新兴增长公司"的定义。

新兴的 成长型公司☐

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

检查 注册人是否已提交报告并证明其管理层根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404（b）条（15 U.S.C. 7262（b））由编制或出具审计报告的注册会计师事务所。 ☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是☒

参考 普通股于2023年6月30日出售的价格计算的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值约为美元75.9百万美元。

截至2024年3月18日， 217,482,830注册人的普通股，面值0.0001美元，已发行。

通过引用并入的文档

无.

MATINAS BIOPHARMA HOLDINGS，INC.

表格10—K年度报告

财政 年度截至2023年12月31日

目录表

第 部分I

有关前瞻性陈述的警示性说明

本《Form 10-K》报告包含根据《1995年私人证券诉讼改革法》(修订后的《1933年证券法》第27A节)和《1934年证券交易法》(经修订的《证券交易法》第21E节)的安全港条款作出的前瞻性陈述。前瞻性表述包括有关我们的信念、计划、目标、目标、预期、预期、假设、估计、意图和未来表现的表述，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些风险、不确定性和其他因素可能是我们无法控制的，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与此类前瞻性表述明示或暗示的未来结果、业绩或成就大不相同。除 历史事实以外的所有陈述均为前瞻性陈述。您可以通过我们的 使用“可能”、“可以”、“预期”、“假设”、“应该”、“表示”、“相信”、“考虑”、“预期”、“寻求”、“估计”、“继续”、“计划”、“指向”、“项目”、“预测”、“可能”等词语来识别这些前瞻性陈述。“ ”“有意”、“目标”、“潜在”和其他类似的词语和表达未来。

有许多重要因素可能会导致实际结果与我们发表的任何前瞻性声明中所表达的结果大相径庭。这些因素包括但不限于：

这些 前瞻性陈述反映了我们管理层对未来事件的信念和看法，基于截至本年度报告10-K表格日期的估计和假设，受风险和不确定性的影响。我们在“风险因素”一节中更详细地讨论了其中的许多风险。此外，我们的运营环境竞争激烈且瞬息万变。 新的风险时有出现。我们的管理层无法预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性 陈述。

您 应完整阅读本Form 10-K年度报告以及我们引用并作为证物提交到Form Form 10-K年度报告的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明对本年度报告中的10-K表格中的所有前瞻性陈述进行限定。除非法律另有要求，我们 不承担公开更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。

公司 概述

我们 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于使用我们的脂质纳米晶体(LNC)平台 输送技术(LNC平台)提供突破性的治疗。我们正在寻求开发一种利用LNC平台的内部产品流水线，以成功地 包裹小分子和小寡核苷酸，并促进靶向和肝外输送到所需的细胞和组织 而不会产生毒性。此外，我们相信LNC平台还可以支持为寻求开发新型配方的领先制药公司构建外部产品管道，以利用LNC平台的独特特性来促进、增强和优化复杂分子的传递，包括小分子、反义寡核苷酸(ASO)和沉默或短干扰 RNA(SiRNA)。

我们目前的主要候选产品是MAT2203(口服两性霉素B)，这是一种高度有效的抗真菌药物，通过LNC递送， 已被制成口服、安全和耐受性良好的长期给药，用于威胁生命的侵袭性真菌感染患者。继成功实施治疗隐球菌性脑膜炎的ACT 2期试验后，MAT2203现在将进行单一的3期注册试验(ORALTO试验)，以支持新药申请(NDA)，用于治疗治疗选择有限的患者的侵袭性曲霉病。

其他 内部发现计划目前针对的是：

我们 致力于最大化与我们独特的LNC平台相关的价值。这项专有平台技术部分地依赖于罗格斯大学对某些知识产权的全球独家许可，以纳米封装化学和生物 有效载荷的方式促进了各种分子在细胞内的安全、高效和定向输送。LNC已被成功地用于体内输送各种治疗性化合物，包括小分子、多肽、蛋白质和小分子寡核苷酸。重要的是，LNC与其他脂类纳米粒传递技术有很好的区别。

我们的LNC主要由磷脂，如磷脂酰丝氨酸(PS)、钙(保持LNC完好无损所需)和指定的治疗货物组成，这些货物被困在LNC双层内或双层之间，形成高度稳定的晶体结构，保护货物，并允许口服在胃肠道条件下存活。在细胞外，如胃肠道液体和血液中，正常的细胞外钙水平维持这种晶体结构，而在组织中，LNC被专业吞噬细胞以及感染、炎症和恶性细胞贪婪地吸收。在低钙的胞浆环境中，LNC失去其晶体结构，并在细胞内释放其货物。

LNC 具有一种新的靶向性，利用PS促进膜融合和PS受体介导的内吞作用。根据正在接近的治疗靶点，货物可能在特定细胞内产生直接影响，或者，中性粒细胞等血细胞可以作为载体间接将货物运送到靶组织，例如在感染或炎症的情况下。与脂质纳米粒(LNP)递送不同，LNC还具有中性免疫原性，能够重复给药，而脂质纳米粒(LNP)递送由于固有的细胞毒性也可能无法重复给药。独特的是，LNC高度稳定的结构允许口服给药(LNP不可能)，因为LNC结构内的货物受到保护，不受胃肠道恶劣环境的影响。

临床前和临床研究一致表明，口服LNC可以成功地运送治疗货物。体内， 到感染部位、炎症区域和肿瘤。所有这些靶组织都有暴露在其表面的PS细胞(这为直接与细胞膜融合创造了机会)，以及组织驻留的专业吞噬细胞上的特定PS识别受体(这有助于通过内吞作用进行额外的细胞吸收)。靶向病变组织的能力和潜在的避免靶外效应的能力--通过融合和内吞机制进入细胞的能力，以及LNC包裹和输送广泛治疗药物的能力--为创建广泛的内部产品候选和外部合作伙伴关系提供了坚实的基础。虽然近年来治疗性核酸的输送有了很大的进步，但到目前为止，口服给药的寡核苷酸疗法除了针对肝脏的结合寡核苷酸之外几乎没有什么进展。同样，小分子(具有增强安全性和有效性的潜力)和小寡核苷酸在肿瘤学领域也有巨大的潜在机会。

MAT2203

我们基于LNC平台的主要候选药物是MAT2203，这是两性霉素B的口服制剂，是一种著名且高效的抗真菌药物 。两性霉素B目前仅在与严重肾毒性有关的静脉制剂中可用，并已在美国标记了 限制使用长达2周，在世界大多数地区仅有1周，原因是毒性，其中最普遍的是严重肾毒性。尽管有这些局限性，两性霉素B由于其效力，目前被用于并被批准用于治疗各种侵袭性和潜在的致命真菌感染。使用我们的LNC平台配制的MAT2203具有 保留甚至提高两性霉素B疗效的潜力，同时消除了肾毒性风险，并提供了更方便和更具成本效益的口服给药。MAT2203的S产品简介允许医生和患者使用MAT2203的时间和范围比之前在门诊环境中使用的两性霉素B更长、更广泛。

到目前为止，MAT2203是在美国国立卫生研究院(NIH)的国家过敏和传染病研究所(NIAID)的援助和财政支持下开发的。MAT2203已被指定为合格的传染病产品(QIDP)，具有快速通道 状态，用于治疗侵袭性念珠菌病、曲霉菌病、预防正在接受免疫抑制治疗的患者的IFI，最近还被指定为治疗隐球菌病的孤儿。我们计划寻求更多的孤儿名称 用于治疗曲霉病、侵袭性念珠菌病和某些地方性真菌病的治疗。批准后， MAT2203有资格在美国获得最长12年的监管或营销排他性。

MAT2203的最初适应症是在治疗选择有限的患者中早期停用两性霉素B，用于治疗侵袭性曲霉病。侵袭性曲霉病是一种严重的、危及生命的侵袭性真菌感染，主要发生在免疫功能严重受损的血液系统恶性肿瘤患者和移植受者中。最初的降压适应症 是一个入门适应症，因为我们计划将MAT2203扩大到其他侵袭性真菌感染(IFI)的治疗 ，甚至可能用于预防免疫受损患者(如移植患者)的IFI。

制定(口服两性霉素治疗隐球菌性脑膜炎的临床试验)第二阶段研究是一项第二阶段前瞻性、随机、开放标签、顺序队列研究，由NIH NINDS资助，评估MAT2203在100名HIV阳性隐球菌性脑膜炎患者中的安全性、耐受性和有效性。ACT试验总共包括4个患者队列，前两个队列将MAT2203测试为在14天诱导期内静脉注射两性霉素B后的早期降压治疗，后两个队列测试MAT2203为可能的全部口服治疗。每个队列中的所有患者(活动或对照)的诱导期为14天，然后在巩固/维持期间额外进行四周的治疗(活动或对照) 。队列1和3分别是对队列2和4的安全引导，而队列2和4是制定的关键疗效队列。

ACTE的主要终点是早期杀菌活性(EFA)，这是脑脊液真菌清除的衡量标准。EFA是抗真菌药物疗效的有效量化指标，也是生存的关键替代标记物。小于0.20对数的EFA₁₀ 每天每毫升脑脊液中隐球菌集落形成单位(CFU)与显著较高的死亡率和较差的临床结局相关¹。超过这一阈值测量的EFA具有临床意义，代表着强大的真菌清除能力。在ACTE的第二个队列中，使用MAT2203治疗的患者实现的平均EFA为0.38log₁₀CFU/毫升/天，95%的可信区间 (0.30至0.46)显著高于预先指定的>0.20的主要终点阈值。所有使用MAT2203治疗完成诱导期的患者在治疗期间(无论是在诱导期或早期巩固阶段)都进行了无菌脑脊液培养。 在MAT2203治疗期间至10周期间，没有观察到任何患者出现突破或复发的隐球菌感染的证据。在队列2中，在随机接受MAT2203治疗的40名患者中，18周后总存活率为90%。

2022年10月，IDWeek在IDWeek上公布了MAT2203(口服两性霉素B)治疗隐球菌性脑膜炎(CM)的第2阶段ACT研究第4队列的中期数据。作为IDWeek的一部分，ACT摘要获得了美国传染病学会颁发的杰出摘要奖和IDSA奖。在ACT试验中，MAT2203超过了早期杀菌活性(EFA)的主要终点阈值0.20log₁₀CFU/毫升/天，平均EFA为0.30对数₁₀CFU/毫升/天，95%可信区间为0.22-0.38。

队列4还产生了关键的次要终点，包括总体存活率和安全性。在接受MAT2203治疗的40名患者中，总存活率在18周内保持在90%，而第2周的存活率为95%(这是即将进行的隐球菌性脑膜炎第三阶段登记试验的主要终点)。重要的是，在整个ACT试验中，与传统的IV型两性霉素B标准护理治疗相比，MAT2203治疗与肾功能和贫血相关的不良事件的发生率显著降低，即使在口服MAT2203治疗长达6周的情况下，也没有肾脏毒性的证据。

2024年2月，我们宣布与美国食品和药物管理局(FDA)达成协议，在治疗选择有限的侵袭性曲霉病患者中设计MAT2203的单一3期注册试验 ，包括就MAT2203注册路径的所有关键要素 达成共识(ORALTO试验)。

ORALTO 是一项3期随机、多中心、开放标签、裁判者盲法研究，旨在与治疗选择有限的侵袭性曲霉病患者的护理标准进行比较，以评估MAT2203作为口服递减疗法在使用AmBisome®(脂质体IV-两性霉素B)治疗后的有效性和安全性。主要疗效终点是研究第42天的全因死亡率。

主要 次要目标包括：

¹*临床感染Dis。2020;71(5):e45-49

登记 预计将包括大约216名最近诊断为可能或证实患有侵袭性曲霉病的成年人，他们正在接受AmBisome的治疗 ，原因是他们无法接受静脉注射霉菌活性唑，而且替代治疗选择有限。在接受AmBisome最初治疗的两天后，符合条件的研究参与者将被纳入研究，并以2：1的比例随机 接受口服MAT2203或继续接受AmBisome治疗，然后接受标准护理。

所有研究参与者将从接受AmBisome治疗的第一天开始接受最长12周的治疗。预计所有研究参与者将在最初的AmBisome治疗期间住院。在口服MAT2203后，研究参与者可能会出院，根据临床情况继续门诊治疗。

一个独立的数据审查委员会将对治疗视而不见，将裁决主要和次要终点，包括临床、放射学和真菌学反应。一旦约75%的参与者登记在册，独立的数据安全监测委员会将以盲目的方式审查总体汇集的全因死亡率，以确保样本量假设是合理的 ，并确保研究得到足够的支持。如果汇集的事件与预期水平有很大差异，可对试验进行样本量调整。

ORALTO 将在美国、欧洲、南美、中东和亚太地区的大约65个调查地点进行。注册工作预计于2024年下半年开始，预计需要大约24个月的时间。

我们 正在积极参与MAT2203的持续合作进程，寻找一个或多个开发和/或商业化合作伙伴。 我们将要求(I)完成合作交易，或(Ii)在开始 ORALTO试验之前筹集额外资金。

除了进行ACT试验之外，还建立了MAT2203慈悲/扩展使用访问计划，在慈悲使用的基础上提供MAT2203。要加入该计划，患者申请者必须满足某些资格标准，包括：

到目前为止，已有19名患者在多家医疗机构登记参加该计划，其中包括密歇根大学、约翰·霍普金斯大学、全国儿童医院、希望之城、范德比尔特大学医疗中心、国家卫生研究院、费城儿童医院、纪念斯隆·凯特琳癌症中心和加州大学圣地亚哥医学院。大多数登记的患者是移植后患者或正在接受潜在恶性肿瘤的治疗。使用MAT2203治疗的感染包括各种微生物(包括曲霉菌, 毛霉属种, 念珠菌病, 镰刀菌 并怀疑球孢子虫)发生在多个感染部位，包括脑、膀胱/结肠、骨、肺、鼻窦和皮肤。大多数患者在登记前接受了AmBisome®治疗，但出现了治疗限制性的肾毒性，大多数患者还需要对耐药菌进行治疗，或者临床上未能进行唑类治疗，并且没有其他治疗选择。

在参加该计划的19名患者中，15名患者已获得随访，4名患者最近开始或即将开始使用MAT2203进行治疗。

重要的是，所有在接受AmBisome治疗后出现肾毒性的患者在过渡到MAT2203治疗后，他们的肾功能恢复到基线水平，并且在延长MAT2203治疗的过程中没有遭受进一步的肾脏副作用。

LNC 平台工作

除了将MAT2203推进到ORALTO第三阶段试验之外，我们还继续扩大LNC平台的使用，将小分子和小寡核苷酸 应用于传染病之外，针对炎症和肿瘤学。

炎症

我们 正在研究针对炎性细胞因子IL-17A和肿瘤坏死因子α 的两种小分子寡核苷酸的各种LNC配方，并进行了一系列体外培养和体内在咪喹莫特(Imiquimod)诱导的小鼠银屑病模型中，评估与口服相关的生物活性以及IL-17A基因敲除相关的临床益处的研究。

这些初步研究记录了细胞因子抑制形式的生物活性，并提供了一些证据，表明在这种定性的牛皮癣模型中，皮损外观(发红、结垢)的改善与相关的有形临床益处有关。这些数据仍在评估中，分析的重点是(A)澄清细胞因子抑制的强度和时间过程，以及(B)评估这些模型中的细胞因子mRNA水平和特定的组织反应，以更好地理解和解释这些数据。

在2023年12月，我们公布了一系列体内研究展示了两种LNC配方的小单链寡核苷酸成功地口服给药，这两种小单链寡核苷酸专门针对关键的炎症细胞因子肿瘤坏死因子α和IL-17A，在模拟人类疾病中出现的急性炎症反应的成熟和验证的动物模型中进行了验证。

急性结肠炎研究(“肿瘤坏死因子α”)

采用葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型，评价了口服LNC递送的特异性靶向肿瘤坏死因子αm RNA合成的小分子寡核苷酸。实时定量聚合酶链式反应分析显示，口服活性α后，结肠组织中肿瘤坏死因子α的表达水平降低，与患病但未治疗的动物相比，血清中肿瘤坏死因子mRNA量显著降低37%。重要的是，研究中关键时间点的临床疾病活动性评分也因使用活性LNC配方而显著改善。

急性银屑病研究(“IL-17A”)

用咪喹莫特(“ImQ”)诱导的小鼠银屑病模型被用来评估口服LNC递送的小分子寡核苷酸 旨在抑制IL-17A mRNA的合成，它对银屑病皮肤皮损的进展起重要作用。与DSS结肠炎模型相似，口服活性LNC后，ImQ银屑病模型皮肤组织中IL-17A mRNA的表达水平低于单纯ImQ。在这个模型中，虽然IL-17A血清水平预计不会改变，但临床疾病的皮肤红肿和鳞屑标志物得到了改善，进一步验证了这些小分子寡核苷酸的生物活性。

肿瘤学

在2023年11月，我们宣布了一项体内多西紫杉醇口服LNC制剂的动物研究，多西紫杉醇是一种著名的化疗药物，用于治疗多发性转移和无法切除的肿瘤。在第14天，每日口服LNC-多西紫杉醇的抗肿瘤效果与静脉注射多西紫杉醇相当，与未经治疗的对照组相比，肿瘤体积显著减少(高剂量口服LNC-63%；低剂量口服LNC-57%；静脉注射多西紫杉醇-68%)，第14天肿瘤重量减轻相似。没有发现全身毒性 。体重在治疗期间稳定，血液学参数与未经治疗的对照组相似。

2024年3月，我们宣布了在健康小鼠身上进行的另外一项LNC-多西紫杉醇体内研究的积极结果。这项研究的目的是确定口服LNC制剂多西紫杉醇是否可以改善常规静脉注射多西紫杉醇的整体安全性。 该研究包括24只健康BALB/c小鼠，分为三组：(1)口服生理盐水对照组，(2)静脉注射多西紫杉醇(30 mg/kg，或0.6 mg/剂量)，连续三周，(3)口服LNC-多西紫杉醇(37.5 mg/kg，或0.75 mg/剂量)，每天一次，持续三周。这项研究的主要终点是治疗期间体重的变化，这是毒性在该模型中的主要表现。

主要 要点如下：

接下来的步骤包括评估目前的LNC-多西紫杉醇制剂在其他肿瘤模型中的疗效。此外，我们计划评估小分子寡核苷酸LNC制剂的潜在抗肿瘤活性。

战略

我们 专注于通过我们的LNC平台及其应用重新定义核酸和小分子的细胞内递送 ，以克服当前在安全有效地递送小分子、核酸、基因疗法、蛋白质/肽、 和疫苗方面的挑战。

我们战略的关键元素 包括：

我们的脂质纳米晶(LNC)平台

安全、高效和有针对性的细胞内药物输送仍然是当今制药和生物技术行业面临的最大挑战之一 。随着对细胞内复杂生物学的了解不断加深，针对驱动细胞内代谢活动的遗传机制的治疗方法也越来越复杂。然而，挑战依然存在，特别是对于造成重大毒性的小分子，以及治疗性寡核苷酸在以下领域的挑战：安全有效地将货物运送到细胞内部 ，运送到肝脏以外的靶标，以及为长期口服提供机会以增加便利性 ，并产生潜在的重大药物经济学影响。

从战略上讲，我们正在寻求利用LNC平台的独特功能和磷脂酰丝氨酸的生物学特性来扩展潜在的应用 ，用于高效但剧毒的小分子的细胞内递送以及小寡核苷酸的口服靶向递送。

LNC -背景

科学文献中最初的描述是由于添加钙而形成的复杂、圆柱状、多层状结构。⁺⁺涉及磷脂酰丝氨酸(PS)在水溶液中的超声脂质体制剂，其片层以螺旋晶体构型折叠，不包括水。当存在足够的外部钙时，这些结构 保持结晶状态，而在这些制剂中添加乙二胺四乙酸(EDTA)(去除钙) 会导致失去稳定的螺旋晶体结构(图1)。

图 1：蜗形结构

我们 已经开发出一种技术，可以在蜗壳组装时将货物分子嵌入其中。这些新的载货结构(称为脂质纳米晶，简称LNC)已成功地将几种不同的货物分子输送到细胞体外培养对动物和人类也是如此体内。由于其特殊的稳定性(无水晶体结构)和独特的组成 (含PS的双层)，我们认为LNC是一种很有前途的替代方案，用于在细胞内输送各种小分子 -蛋白质、多肽-以及小寡核苷酸，如ASOS和siRNA。此外，由于肠道中正常生理水平的钙可以保持其晶体结构，LNC制剂也可能被口服，因为包裹的 货物不会被恶劣的环境条件或酶降解(图2)。

图 2：LNC在无水环境中封装和保护其货物

磷脂酰丝氨酸的重要性

磷脂酰丝氨酸(PS)几乎存在于所有细胞中，是细胞膜的组成部分。PS通常通过活跃的细胞过程定位于膜双层的内部，通常不会暴露在外部(图3)。然而，当细胞受到损伤和/或凋亡时，PS从内层移动到外层，是驱动专业吞噬细胞以泡饮方式清除凋亡细胞的主要信号。

关于携带LNC的货物的研究已经证明，在正常、健康的动物的组织中缺乏货物积累，而在受感染的动物中，货物显著地输送到受影响的组织。LNC潜在稳定性的另一个重要方面是它们不会在血液中释放其货物(由于存在稳定的钙水平)，并且货物的运送仅限于 受影响的细胞和组织。

从机制上讲，LNC的细胞进入是由PS驱动的，PS是凋亡细胞的胞吐清除和生理性细胞融合过程的重要参与者(图3)。正如所指出的，在其表面表达PS的凋亡细胞被专业吞噬细胞识别和清除，而不会引发正常的炎症反应，否则可能会导致细胞死亡。专业吞噬细胞本身有几个非常特异的PS受体，有助于这种清除。顺便提一句，包膜病毒利用这一机制来促进免疫细胞对病毒的吸收--“病毒凋亡拟态” --请注意，包膜病毒的“包膜”基本上是由PS组成的。因此，专业吞噬细胞(和一些非专业吞噬细胞)对LNC的吞噬作用成为LNC细胞内转运的一种机制。

图3：磷脂酰丝氨酸(PS)在细胞凋亡吞噬中的重要性

如上所述，除了作为吞噬细胞吸收凋亡细胞的“吃我”信号外，PS还在正常的生理性细胞融合过程中扮演着非常重要的角色--作为“融合我”信号(例如，成肌细胞形成肌管，成骨细胞形成破骨细胞，精子受精形成受精卵形成受精卵) 甚至作为“修复我”信号(如损伤或修复受损细胞膜后的轴突融合)。因此，PS在LNC表面和靶细胞表面(由于损伤或炎症可能表达PS)的存在为通过直接细胞融合在细胞内传递创造了额外的机会(图4)。

图4-磷脂酰丝氨酸(PS)在细胞融合中的重要性

LNC 药物递送

由于其潜在的稳定性，LNC不会在血液中释放货物(由于存在稳定的钙水平)，并且货物的运送仅限于受影响的细胞和组织。利用放射性标记的两性霉素的LNC配方的研究显示， 在正常的健康组织中没有蓄积，而多项研究表明，在系统性真菌感染的情况下，携带两性霉素的LNC具有临床意义的组织水平。

口服给药后，LNCs通过胃肠道内的细胞转运(通过细胞转运)。由于其大小，LNCs不会进入门静脉循环，因此避免了肝脏的首过代谢。取而代之的是，它们通过肠道淋巴管运输到胸腔导管，并通过上腔静脉进入循环系统。一旦它们进入循环，LNC就被专业的吞噬细胞(以及通过其他非细胞机制)运送到损伤或感染的地方，在那里它们被感染/受伤的细胞贪婪地吸收，这些细胞的细胞膜外层有PS。最后，当暴露在细胞内部的极低钙环境中时，负责维持LNC结构稳定的力量不再那么强大 ，LNC释放它们的货物。

区别于LNP

血液中的常规LNPs通过识别ApoE的低密度脂蛋白受体将ApoE结合到它们的表面，并通过网状蛋白介导的内吞作用进入细胞。LNPs从早期的内吞体内破坏内吞体膜，进入胞浆。LNPs的内体逃逸是一个非常低效的过程，通常内体逃逸的比率为

治疗性靶点

感染

我们专利递送技术的治疗应用最初专注于交付高效、有效的抗感染 药物，这些药物具有治疗限制的潜在毒性，包括对肾脏和听力功能的不可逆转毒性影响。在MAT2203中， 我们开发了一种毒性较低的口服生物利用型杀菌剂两性霉素B，该制剂在治疗致命真菌感染方面可以安全地使用比目前传统两性霉素更长的时间。这反过来又创造了以常规制剂无法实现的方式使用两性霉素B的潜在机会，并在常规两性霉素被证明毒性太大的情况下创造了两性霉素治疗的机会，并为更长期的治疗创造了可能性，这将使患者的总体结果得到改善， 具有显著的药物经济学影响。

炎症

通过观察到LNCs被天然免疫细胞(单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞)贪婪地摄取，我们相信LNCs在治疗炎症性疾病方面可能会非常有用。我们已经获得了一些小分子寡核苷酸，它们能够非常选择性地击倒单个细胞因子--特别是IL-17A和肿瘤坏死因子ɑ。我们已经成功地用这些小寡核苷酸推进了程序，首先是成功的、高效封装的LNC配方，然后是 体外培养LNC配方的有效性验证。最近，我们已经将其中两个LNC配方的小寡聚物进展为体内动物疾病模型研究，在两个不同的模型中成功地展示了可测量的生物活性和潜在的治疗效果。在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中，我们观察到组织IL-17A mRNA减少，伴随着皮肤发红和结垢的改善。同样，在炎症性肠病的DSS小鼠模型中，每天口服LNC制剂的肿瘤坏死因子ɑ靶向寡核苷酸 可导致结肠肿瘤坏死因子ɑ基因表达减少，血清肿瘤坏死因子ɑ水平显著降低，疾病活动评分显著改善。

癌症

在MAT2203成功创造了一种安全、有效的两性霉素配方的基础上，我们将LNC技术的应用扩展到肿瘤学应用。一些肿瘤细胞系的表面PS表达水平也相对较高，这为那些对LNC介导的化疗呈阳性反应的肿瘤提供了潜在的方向性。 根据我们对MAT2203的经验，我们认为LNC可以在两个特定领域提供主要进展：

我们 开始了一些化疗药物的初步配方工作，最终选择了多西紫杉醇。我们已经展示了 体外培养治疗效果证明比传统的多西紫杉醇更好，并迅速转移到体内研究 并进入同基因小鼠黑色素瘤模型(已知表面PS高表达)。在这个模型中，我们的口服LNC制剂多西紫杉醇 被证明与传统的静脉注射多西紫杉醇具有同样的效果。此外，尽管每天口服LNC制剂，但对体重没有不良影响，也没有任何血液毒性的迹象。通过这项工作，我们已经证明了每天给药的多西紫杉醇LNC口服制剂可以给肿瘤提供与传统静脉注射多西紫杉醇相当的治疗效果，而且没有任何毒性迹象。其他内容体内在健康小鼠中的研究表明，更高剂量的LNC多西紫杉醇(大50%)同样没有毒性，而静脉注射多西紫杉醇剂量类似的增加 伴随着毒性指征，平均体重减轻约20%。

我们的LNC临床分期资产：MAT2203

我们的主要候选产品MAT2203是一种名为两性霉素B的广谱抗真菌药物的LNC口服配方。传统上，两性霉素B是一种静脉注射药物，用于治疗对三氮唑和棘球菌素耐药的系统性真菌感染，包括耐药念珠菌病、隐球菌性脑膜脑炎和曲霉菌病。到目前为止，临床上几乎没有观察到两性霉素B的耐药性报告，这进一步支持了这种化合物在可预见的未来最有可能成为治疗真菌感染的最后手段的使用。然而，两性霉素B的使用相对有限，因为它目前只作为静脉注射的产品提供，并且有记录的严重毒性(最明显的是肾毒性)。通过利用我们的LNC平台纳米包封两性霉素B，我们为该药物的口服和靶向输送到受感染的细胞和组织创造了机会，我们相信这种药物的副作用可能比目前可用的两性霉素B静脉制剂更少，并由于能够安全地更长时间地给药两性霉素 B而潜在地产生更大的疗效。

我们的两性霉素B的LNC递送改变了生物分布，导致感染部位的两性霉素B水平较高，而自由循环药物的水平较低。通过减少循环药物的数量，我们的LNC平台可能会降低整体毒性。重要的是，由于携带药物的吞噬细胞向炎症区域的迁移特性，药物浓度将只在目标组织中较高。 根据迄今产生的数据，我们相信MAT2203具有提高安全性和降低毒性的潜力，因此，我们相信MAT2203将能够提供一种截然不同的改进配方，将口服两性霉素 B直接输送到感染部位的目标细胞。

MAT2203的动物毒性和人体研究数据表明，在观察到的毒副作用方面，MAT2203比其他两性霉素B制剂具有显著优势，我们认为这是由两个主要因素驱动的：

MAT2203的特性有助于两性霉素B的口服、靶向和无毒给药，有可能从根本上改变IFI的治疗模式，IFI是一个迅速增长的全球威胁。

真菌病原菌日益增多的问题

真菌 病原体和感染是日益严重的全球公共卫生问题。由于危重患者和免疫缺陷患者的医疗管理方面的进步，全球国际金融机构的数量正在增加。耐药IFI的出现导致住院时间延长，并增加了昂贵且往往剧毒的二线抗真菌药的使用。

真菌引起的感染种类繁多，但目前仅有四种全身性抗真菌药物(多烯、唑类、棘球菌素、嘧啶)，口服制剂中只有两类(唑类、嘧啶类)。这些抗真菌药物的使用通常需要相当专业的专业知识来管理这些脆弱患者的潜在毒性和复杂的药物-药物相互作用，而有效的多烯和棘球菌素需要长期住院才能静脉给药。因此，对更有效、耐受性更好、更安全的口服抗真菌药物的迫切需求尚未得到满足，以治疗严重的、危及生命的、通常具有耐药性的IFI患者。

世界卫生组织(WHO)最近承认IFI是一个全球公共卫生问题。2022年末，世界卫生组织发布了真菌优先病原体清单，将烟曲霉、金黄色念珠菌和白色念珠菌列为关键优先组(即最高公共卫生威胁)，毛霉目、热带假丝酵母菌和近缘念珠菌属于高优先组，球状念珠菌属于中等优先组。曲霉菌、念珠菌、球孢子菌和隐球菌属也是构成严重和危及生命风险的合格病原体，根据联邦法规第21-fda标题317.2-CFR-Code被列入合格指定名单。

我们 相信MAT2203有潜力成为治疗IA和更广泛的其他IFI的一流疗法，它提供了 以下关键的潜在好处：

MAT2203开发历史和规划

临床前数据

MAT2203在几种动物模型中口服时显示出抗真菌活性隐球菌, 念珠菌，以及曲霉菌 感染[Zarif等人，2000; 佩林，2004; Lu等人，2019年]。在这些动物模型中的疗效已被证明 显示出与IV两性霉素B相当或更好的抗真菌活性，但毒性较低。

体内MAT2203在多种感染小鼠模型中显示出疗效新生隐球菌；这些研究是由国立卫生研究院的彼得·威廉姆森博士进行的[Lu等人，2019年]。多项研究表明，MAT2203有可能与5FC联合使用，为治疗隐球菌性脑膜炎提供有效的口服制剂。使用延迟3天的小鼠隐球菌性脑膜脑炎模型和大剂量接种A型强毒株新生芽孢杆菌，MAT2203与5FC合用的疗效相当于两性霉素B与5FC合用，优于口服氟康唑，且未观察到任何毒性反应。在接受治疗的小鼠中，随着大脑中两性霉素药物的显著水平，荧光MAT2203颗粒也被转移到大脑中，并且免疫学特征与常规两性霉素B治疗的小鼠相似。这些研究表明，一种已知的杀菌药物 有可能成为一种有效的口服制剂来对抗鞘内隐球菌病。因此，MAT2203为CM提供了一个有前途的治疗选择。

此外还进行了MAT2203的临床前研究，以研究其他IFI的治疗方法。口服MAT2203在多项非临床研究中被证明有效。离体研究表明，MAT2203 LNC制剂对两性霉素B的抗真菌活性没有影响 口服MAT2203在几种系统性真菌感染的小鼠模型中被证明有效 念珠菌、曲霉和毛霉。在免疫功能低下小鼠和免疫功能正常小鼠的念珠菌感染模型中，口服MAT2203在存活和减轻感染动物肺、肝、肾等靶器官的组织负担方面与腹腔注射两性霉素B的疗效相当。在曲霉属小鼠感染模型中，口服MAT2203在存活方面与腹腔注射两性霉素B的疗效相当，并呈剂量依赖性地减少真菌组织负荷。口服MAT2203还展示了 体内治疗效果观察德尔马尔乳杆菌或环状分枝杆菌S在免疫抑制小鼠肺部感染中的作用，并导致肺和脑中真菌孢子的减少，与两性霉素B脂质体静脉注射的结果相当。

实施 第二阶段试验

基于全面的临床前数据包，美国国立卫生研究院资助了明尼苏达大学的拨款申请，以在乌干达进行ACTE 2a/b期试验。这项研究于2019年10月启动，探索在隐球菌性脑膜炎的诱导和维持治疗中使用MAT2203，隐球菌性脑膜炎是艾滋病毒 患者最常见和机会性感染之一。鉴于艾滋病毒患者中与CM相关的高发病率和高死亡率，临床上未得到满足的需求非常高，全球每年的负担估计为100万例。

法令 由两部分组成。在有隐球菌病病史的HIV阳性患者中进行了ACTE第一部分，评估了MAT2203的递增口服剂量，并确定了试验第二部分的安全最大耐受量。

ACTE的第2部分是一项前瞻性、随机、开放的序贯队列临床试验，旨在与SOC相比，研究口服MAT2203在100名HIV阳性隐球菌性脑膜炎患者中的安全性、耐受性和有效性。ACTE试验总共包括4组患者，前两组测试MAT2203是在14天诱导期内使用IV型两性霉素B进行初步治疗后的早期降压治疗，后两组测试MAT2203可能全部为口服治疗。每个队列中的所有患者(活动或对照)的引导期为14天，然后在巩固/维持期期间再进行四周的治疗(活动或对照) 。队列1和3分别是队列2和4的安全引导，而队列2和4是制定的关键疗效队列。

ACTE的队列2旨在评估口服MAT2203治疗CM感染的可能性，在仅静脉注射两性霉素治疗两天后立即进行诱导治疗阶段，在早期维持治疗期间继续使用MAT2203治疗多达 6周。ACT第2部分的主要疗效终点是早期杀菌活性(EFA)，定义为脑脊液(CSF)中隐球菌的清除率(LOG₁₀菌落形成单位[CFU]/毫升/天)，在治疗的头两周通过一系列定量真菌培养进行测量。

在Enact的 队列2中，我们报告了以下结果：

有效的早期杀菌活性(EFA)，脑脊液(CSF)灭菌，在使用MAT2203治疗期间没有突破性感染的证据

生存

²*临床感染Dis。2020年；71(5)：E45-49

安全

在Enact的 队列4中，我们报告了以下结果：

功效 与全民教育

生死存亡

安全问题

ACT试验结果发表在2023年8月的《临床传染病杂志》上，作为编辑选择的手稿。

扩展/富有同情心的 使用访问计划

在ACTE试验完成后，我们在2022年启动了我们的扩展/同情使用访问计划，以证明MAT2203在治疗侵袭性真菌感染患者方面具有显著影响，这些患者的治疗选择有限或没有治疗选择，与我们认为将参加第三阶段临床试验的患者非常相似 。

到目前为止，已有19名患者在多家医疗机构登记参加该计划，其中包括密歇根大学、约翰·霍普金斯大学、全国儿童医院、希望之城、范德比尔特大学医疗中心、国家卫生研究院、费城儿童医院、纪念斯隆·凯特琳癌症中心和加州大学圣地亚哥医学院。大多数登记的患者是移植后患者或正在接受潜在恶性肿瘤的治疗。使用MAT2203治疗的感染包括各种微生物(包括曲霉菌, 毛霉属种, 念珠菌病, 镰刀菌 并怀疑球孢子虫)发生在多个感染部位，包括脑、膀胱/结肠、骨、肺、鼻窦和皮肤。大多数患者在登记前接受了AmBisome®治疗，但出现了治疗限制性的肾毒性，大多数患者还需要对耐药菌进行治疗，或者临床上未能进行唑类治疗，并且没有其他治疗选择。

在参加该计划的19名患者中，15名患者已获得随访，4名患者最近开始或即将开始使用MAT2203进行治疗。

重要的是，所有在接受AmBisome治疗后出现肾毒性的患者在过渡到MAT2203治疗后，他们的肾功能恢复到基线水平，并且在延长MAT2203治疗的过程中没有遭受进一步的肾脏副作用。

我们 计划继续评估在同情的基础上为患者提供MAT 2203的机会，因为我们认为这些机会 可以在临床试验环境之外展示MAT 2203的安全性和有效性，这代表了 FDA和潜在合作伙伴审查的重要额外患者数据。

奥拉利托第三阶段试验

2024年2月，该公司宣布已与FDA就ORLALTO试验的设计达成协议，包括就MAT 2203注册路径的所有关键要素达成共识 。

ORALTO 是一项3期、随机、多中心、开放标签、裁判者盲法研究，旨在与治疗选择有限的侵袭性曲霉病患者的标准护理相比，评估MAT2203作为口服降压性治疗的有效性和安全性。该研究是在AmBisome(脂质体IV-两性霉素B)治疗后进行的。主要疗效终点是研究第42天的全因死亡率。主要 次要目标包括：

登记 预计将包括大约216名最近诊断为可能或证实患有侵袭性曲霉病的成年人，他们正在接受AmBisome的治疗 ，原因是他们无法接受静脉注射霉菌活性唑，而且替代治疗选择有限。在接受AmBisome最初治疗的两天后，符合条件的研究参与者将被纳入研究，并以2：1的比例随机 接受口服MAT2203或继续接受AmBisome治疗，然后接受标准护理。

所有研究参与者将从接受AmBisome治疗的第一天开始接受最长12周的治疗。预计所有研究参与者将在最初的AmBisome治疗期间住院。在口服MAT2203后，研究参与者可能会出院，根据临床情况继续门诊治疗。

一个独立的数据审查委员会将对治疗视而不见，将裁决主要和次要终点，包括临床、放射学和真菌学反应。一旦约75%的参与者登记在册，独立的数据安全监测委员会将以盲目的方式审查总体汇集的全因死亡率，以确保样本量假设是合理的 ，并确保研究得到足够的支持。如果汇集的事件与预期水平有很大差异，可对试验进行样本量调整。

ORALTO 将在美国、欧洲、南美、中东和亚太地区的大约65个调查地点进行。注册工作预计于2024年下半年开始，预计需要大约24个月的时间。

我们 正在积极参与MAT2203的持续合作进程，寻找一个或多个开发和/或商业化合作伙伴。 我们将要求(I)完成合作交易，或(Ii)在开始 ORALTO试验之前筹集额外资金。

根据ACTE第2和第4组中产生的数据、我们正在进行的扩大准入计划的数据，以及我们与FDA就ORALTO第三阶段试验设计达成协议 之后，我们相信我们有一条明确的途径提交MAT2203的NDA，作为治疗有限治疗选择的患者侵袭性曲霉菌病的初步适应症。我们的总体发展战略是扩大MAT2203的适应症，以包括其他IFI的治疗，甚至是一旦通过计划中的ORALTO试验建立了与IV两性霉素之间的药效学桥梁，就可以进行预防。

总体 临床数据包

为评估MAT2203而进行的临床研究包括两项针对健康志愿者的已完成的1期研究(研究CAM-102和MB-70011)、 和3项类似2期的研究：1项已完成的针对中重度外阴阴道念珠菌病患者的研究，1项针对对标准非IV疗法无效或不耐受的皮肤粘膜念珠菌病患者的研究，以及1项针对隐球菌性脑膜炎患者的2期研究。

截至2024年3月，MAT2203已经通过我们的扩展/同情使用访问计划在四个临床试验中总共给了202名受试者， 使用情况如下：

在这些研究中，单次剂量高达2.0g的MAT2203和重复剂量高达2.0g/天的MAT2203和长达48个月的重复剂量的MAT2203是安全的和耐受性良好的。

关于治疗选择有限的患者中的侵袭性曲霉病

侵袭性曲霉病(IA)是一种严重的、危及生命的侵袭性真菌感染，主要发生在免疫功能严重受损的恶性血液病患者和移植受者。由于这些患者的医疗管理的进步，IA在全球范围内一直在增加，最近已被公认为全球公共卫生问题。2022年，世界卫生组织发布了他们的真菌优先病原体名单，指定烟曲霉菌，是感染的最常见原因，属于关键的 优先组(即感知到的最高公共卫生威胁)。曲霉菌也包括在FDA合格指定 构成严重和危及生命风险的病原体名单中。

据报道，接受实体器官移植的IA患者的一年死亡率为41%，而接受干细胞移植的患者的一年死亡率高达75%。尽管自从霉菌活性氮唑的开发以来，结果有所改善，但这些药物的使用往往因为治疗限制毒性、药物与药物的相互作用以及最近出现的耐药性而变得复杂。

美国传染病学会(IDSA)的治疗指南建议IA患者至少接受霉菌活性的唑类药物治疗6至12周，这主要取决于免疫抑制的程度和持续时间、发病部位和疾病证据。尽管霉菌活性的唑类药物通常是有效的，但它们的使用需要相当高的专业知识来管理毒副作用和药物与药物的相互作用，这往往会限制治疗持续时间。

IA 由曲霉菌由于长期使用唑类化合物和在农业中广泛使用唑类杀菌剂，全球对霉菌活性唑类化合物产生抗药性的物种一直在增加。这种新出现的耐药性特别令人担忧，因为IA是由于对唑类的耐药性曲霉菌是一种死亡率很高的危及生命的疾病。

血液系统恶性肿瘤患者和移植受者经常在高危时期接受霉菌活性氮唑的抗真菌预防，以防止感染。最近，在接受抗真菌预防的患者中有报道发生突破性IA的病例。这些明显的预防失败的原因 可能是不依从、吸收不良、药物相互作用或感染了耐药 曲霉菌物种。

IDSA治疗指南推荐静脉注射两性霉素B，如AmBisome，作为无法接受霉菌活性唑治疗的IA患者的替代方案。然而，静脉注射两性霉素B可引起肾毒性和电解质异常，通常需要住院密切监测和电解质补充。静脉注射两性霉素B的其他并发症包括急性输液反应，包括呼吸困难、缺氧、胸背痛、静脉注射部位静脉炎、贫血和肝毒性。因此，静脉注射两性霉素B超过几周通常是不安全或不可行的。没有可用的口服抗真菌药物可以使这些患者完成推荐的6至12周的治疗。因此，迫切需要有效且耐受性良好的口服抗真菌药物来治疗这些IA患者，这一需求尚未得到满足。

MAT2203监管指定

FDA已授予MAT2203合格传染病产品(QIDP)和侵袭性念珠菌病和曲霉病治疗快速通道的称号，用于预防接受免疫抑制治疗的患者的IFI，并治疗隐球菌病。 我们最近还获得了美国FDA和EMA对治疗隐球菌病和相关CM的MAT2203的孤儿药物称号。FDA可将用于治疗罕见疾病或疾病的候选产品指定为孤立药物，其通常定义为在美国患者人数少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，且无法合理预期开发药物的成本将从美国的销售中收回。如果具有孤儿药物名称的产品随后获得FDA对其具有孤儿药物名称的疾病的特定活性成分的第一批批准，则孤儿药物名称可在FDA批准后获得美国的孤儿药物独家经营权 。对于基于合理假设获得罕见药指定的产品 在临床上优于已被批准用于相同适应症的相同药物的产品，要在获得批准后获得孤儿药物排他性，必须证明该产品相对于已被批准用于相同孤儿适应症的相同药物的临床优越性。 孤儿药物排他性意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，包括NDA，以销售相同适应症的相同药物。除非在有限的情况下，例如FDA发现孤儿药物专有权的持有者没有证明它可以保证获得足够数量的孤儿药物，以满足患有疾病或指定药物的情况的患者的需求。同样，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更好，这意味着后一种药物 更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则FDA可以随后在排他期内批准具有相同活性部分的药物用于相同的疾病。孤儿药物指定还使一方有权获得财政激励 ，例如获得临床试验费用赠款资金的机会，免除支付使用者费用，免除对儿科患者进行临床研究，除非FDA法规另有要求，以及临床研究费用的税收抵免。

根据《立即产生抗生素奖励法案》或《增益法案》提供的QIDP指定，为开发新的抗菌或抗真菌药物提供了某些奖励，包括获得快速通道指定的资格、优先审查，以及如果获得FDA批准， 有资格获得额外五年的市场独家经营权。快速通道指定可实现与FDA更频繁的互动 以加快药物开发和审查。快速通道指定不会更改审批标准，我们不能保证 我们可以保持MAT2203的快速通道指定，或此类指定将导致更快的监管审查速度。通过孤儿指定提供的七年市场独占期 如果获得批准，再加上QIDP指定职位MAT2203提供的额外五年市场独家经营权，在FDA批准时有可能在美国获得总计12年的市场独家经营权。

抗真菌 市场机会

2023年全球抗真菌药物市场总价值约为158亿美元，预计到2030年将达到约205亿美元 。2021年，全球侵袭性真菌感染市场价值超过72.1亿美元，预计2030年将达到103.6亿美元。这包括在住院和门诊环境中用作积极治疗或预防(预防性)的疗法、用于治疗住院病人的疗法和用于治疗出院病人的疗法。重要的是，由于延长了住院时间，每次就诊的私人保险成本从每位患者约4万美元到15万美元不等(2019年本尼迪克特)。我们估计，每年有超过150万例由不同物种的假丝酵母菌，曲霉菌和隐球菌，全球最常见的三种侵袭性真菌病原体。在美国，这些疾病的估计发病率约为46,000例侵袭性念珠菌病、15,000例侵袭性曲霉菌病和4,900例CM。例如，仅在美国，与曲霉病相关的住院治疗成本估计就超过13亿美元，而间接成本则高达4.85亿美元。与记录在案的IFI相关的疾病快速发展和高死亡率(20%-50%)通常导致对疑似(未确诊)病例实施抗真菌治疗，或作为预防措施对高危患者实施抗真菌治疗。此外，免疫抑制药物在癌症化疗、器官移植或自身免疫性疾病治疗中的应用日益广泛，导致面临IFI风险的患者数量不断增加。此外，由唑类、棘球菌素类和多烯类组成的全身性抗真菌药物种类有限，以及它们的广泛使用，导致了耐药菌株感染人数的增加。疾病控制和预防中心(CDC)已将对氟康唑的抗药性列入名单 念珠菌作为一种需要迅速和持续采取行动的严重威胁，还发现棘球绦虫耐药性上升，特别是在光滑假丝酵母。2022年，世界卫生组织发布了真菌优先病原体清单，包括新型隐球菌、烟曲霉菌和金黄色葡萄球菌和白色念珠菌，由于高度未得到满足的需求，将其作为抗真菌开发的关键优先事项。我们认为，这强调了对新药物的迫切需求，这些药物具有抗耐药菌株的活性，并且可以显著降低 毒性，并有可能提前出院，以减少住院时间和相关成本。

LNC 平台扩展

除了将MAT2203推进到ORALTO第三阶段试验之外，我们还继续扩大LNC平台的使用，将小分子和小寡核苷酸 应用于传染病之外，针对炎症和肿瘤学。

炎症

我们 正在研究针对炎性细胞因子IL-17A和肿瘤坏死因子α 的两种小分子寡核苷酸的各种LNC配方，并进行了一系列体外培养和体内在咪喹莫特(Imiquimod)诱导的小鼠银屑病模型中，评估与口服相关的生物活性以及IL-17A基因敲除相关的临床益处的研究。

这些初步研究记录了细胞因子抑制形式的生物活性，并提供了一些证据，表明在这种定性的牛皮癣模型中，皮损外观(发红、结垢)的改善与相关的有形临床益处有关。这些数据仍在评估中，分析的重点是(A)澄清细胞因子抑制的强度和时间过程，以及(B)评估这些模型中的细胞因子mRNA水平和特定的组织反应，以更好地理解和解释这些数据。

在2023年12月，我们公布了一系列体内研究展示了两种LNC配方的小单链寡核苷酸成功地口服给药，这两种小单链寡核苷酸专门针对关键的炎症细胞因子肿瘤坏死因子α和IL-17A，在模拟人类疾病中出现的急性炎症反应的成熟和验证的动物模型中进行了验证。

急性结肠炎研究(“肿瘤坏死因子α”)

采用葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型，评价了口服LNC递送的特异性靶向肿瘤坏死因子αm RNA合成的小分子寡核苷酸。实时定量聚合酶链式反应分析显示，口服活性α后，结肠组织中肿瘤坏死因子α的表达水平降低，与患病但未治疗的动物相比，血清中肿瘤坏死因子mRNA量显著降低37%。重要的是，研究中关键时间点的临床疾病活动性评分也因使用活性LNC配方而显著改善。

急性银屑病研究(“IL-17A”)

用咪喹莫特(“ImQ”)诱导的小鼠银屑病模型被用来评估口服LNC递送的小分子寡核苷酸 旨在抑制IL-17A mRNA的合成，它对银屑病皮肤皮损的进展起重要作用。与DSS结肠炎模型相似，口服活性LNC后，ImQ银屑病模型皮肤组织中IL-17A mRNA的表达水平低于单纯ImQ。在这个模型中，虽然IL-17A血清水平预计不会改变，但临床疾病的皮肤红肿和鳞屑标志物得到了改善，进一步验证了这些小分子寡核苷酸的生物活性。

肿瘤学

在2023年11月，我们宣布了一项体内多西紫杉醇口服LNC制剂的动物研究，多西紫杉醇是一种著名的化疗药物，用于治疗多发性转移和无法切除的肿瘤。目前，多西紫杉醇是通过静脉给药的，可能与显著的副作用和毒性有关。这项研究表明，在一个得到充分验证的小鼠黑色素瘤模型中，肿瘤大小与全身静脉注射多西紫杉醇相当。在口服剂量的10天内，LNC制剂没有观察到任何毒性。疗程主要是有针对性的疗效，需要进一步研究和评估，并延长服药时间。

每日口服LNC-多西紫杉醇的抗肿瘤作用与静脉注射多西紫杉醇相当，第14天与未经治疗的对照组相比，肿瘤体积显著缩小(高剂量口服LNC-63%；低剂量口服LNC-57%；静脉注射多西紫杉醇-68%)，第14天肿瘤重量减轻相似。未发现全身毒性。体重在治疗期间稳定，血液学参数与未经治疗的对照组相似。

2024年3月，我们宣布了在健康小鼠身上进行的另外一项LNC-多西紫杉醇体内研究的积极结果。这项研究的目的是确定口服LNC制剂多西紫杉醇是否可以改善常规静脉注射多西紫杉醇的整体安全性。 该研究包括24只健康BALB/c小鼠，分为三组：(1)口服生理盐水对照组，(2)静脉注射多西紫杉醇(30 mg/kg，或0.6 mg/剂量)，连续三周，(3)口服LNC-多西紫杉醇(37.5 mg/kg，或0.75 mg/剂量)，每天一次，持续三周。这项研究的主要终点是治疗期间体重的变化，这是毒性在该模型中的主要表现。

主要 要点如下：

在同基因小鼠黑色素瘤模型中，每天口服LNC-多西紫杉醇的剂量比LNC-多西紫杉醇剂量高50%，给药总量高3.5倍，该研究证明了LNC-多西紫杉醇的抗肿瘤活性与IV-多西紫杉醇相当。

接下来的步骤包括评估目前的LNC-多西紫杉醇制剂在其他肿瘤模型中的疗效。此外，我们计划评估小分子寡核苷酸LNC制剂的潜在抗肿瘤活性。

涉及LNC平台的战略协作

我们 仍然相信，我们的LNC平台可以用于重新配制各种分子和药物，这些分子和药物(I)需要输送 技术来有效保护体内的分子和药物，并可受益于目标细胞的有效输送和细胞摄取，以及(Ii)目前仅在IV配方中提供，或者(Iii)经历显著的毒性相关不良反应。我们已在概念验证动物研究中使用我们的LNC平台测试了一系列重新配制的药物化合物，包括寡核苷酸 (mRNA、siRNA、DNA质粒)、疫苗、抗炎药、非甾体抗炎药和阿托瓦酮。我们打算寻求单独或与其他制药或生物技术公司合作开发产品的机会，这仍然是我们战略的关键部分 以最大化这一独特且具有颠覆性的LNC平台的价值。

2019年12月，我们宣布与罗氏公司Genentech开展可行性合作，利用我们的LNC平台评估几种Genentech化合物的配方。最初的协议规定合作最多三种基因泰克专有化合物 体外培养测试。其中两个项目已经完成。每个都证明了LNC配方的小分子和寡核苷酸成功地在细胞内递送，没有伴随的毒性。我们选择放慢这种合作，将重点放在我们在炎症方面的内部小寡核苷酸计划和我们在肿瘤学方面的小分子计划上。

2020年12月，我们宣布与NIAID合作开发吉列德的瑞希韦的口服制剂，目前仅可作为对抗新冠肺炎的静脉疗法。在2021年和2022年期间，NIAID与北卡罗来纳大学教堂山分校流行病学系一起进行了两项体内在标准的SARS-CoV-2转基因小鼠模型上测试我们的吉列德科学公司的Redesivir(LNC-RDV)的LNC配方。在这些动物模型中，在感染5天后，口服LNC-RDV可降低病毒滴度，改善体重和充血评分的临床参数，其效果与皮下注射雷米昔韦的效果相似。在与Gilead讨论和审查数据 后，公司获悉，Gilead将专注于其内部开发的瑞拜韦前体药物，因为这些药物的临床应用较先进。

2022年4月，我们与专注于mRNA技术的全球制药公司BioNTech SE一起宣布了一项独家研究 合作，以评估BioNTech的mRNA格式与我们专有的LNC平台的组合。根据与BioNTech的 协议条款，我们收到了275万美元的排他费，BioNTech资助了我们与合作相关的某些研究费用 。我们密切合作，在制定、优化和体外培养测试和单个在体内 这项研究于2023年进行。这个体内口服信使核糖核酸的研究没有显示出口服的临床前活性。此配方 成功传递了mrna体外培养在进入多个细胞系之前体内在健康的小鼠身上进行研究。额外的 内部体内类似的非脂质纳米晶(“LNC”)mRNA制剂的研究显示，当系统地(肌肉和腹膜内)给药时，确实显示出活性。此外，这些配方在4摄氏度下表现出至少17周的高度稳定性，这与脂质纳米粒(LNPs)相比是有利的；Matinas 与BioNTech之间的研究合作于2023年5月结束体内研究结果。

2023年1月，我们与National Resilience，Inc.(Resilience)签订了一项材料转让和评估协议，重点是探索 口头交付识别的核酸的潜力。我们已通知Resilience，我们已将我们在小分子寡核苷酸方面的内部工作列为优先事项，但未来可能会重新考虑这一合作。

我们 继续评估与其他感兴趣的生物技术和制药合作伙伴的其他潜在战略合作。这些 早期概念验证评估可以提供一条高效、成本更低的途径，在创新医学领域创建众多战略垂直市场，同时利用成熟合作伙伴的开发专业知识和财务资源。来自这些评估的数据 可以将我们定位为LNC平台的许可方，使众多战略合作伙伴能够更好地吸收药物开发的风险和成本，同时使我们的公司成为有潜力产生预付许可证、里程碑和特许权使用费付款的许可费聚合器，同时最大化整个LNC平台的价值。

与罗格斯大学签订独家许可协议

通过我们对Aquarius BioTechnologies Inc.的收购，我们从罗格斯大学获得了与LNC平台相关的某些专利的许可。 我们随后将Aquarius BioTechnologies Inc.的名称更改为Matinas BioPharma NanoTechnologies，Inc.，并于2022年2月， 双方同意了第二次修订和重新签署的独家许可协议。该协议规定(1)在使用此类许可技术的产品的净销售额的低个位数和中位数个位数之间按阶梯 计算版税，(2)当使用许可技术的产品的销售额达到指定销售门槛时，一次性支付100,000美元的里程碑费用，以及(3)在许可协议期限内支付50,000美元的年许可费。如果将根据《协定》授予的专有专利权再许可给第三方，则支付给罗格斯大学的对价也有所减少。考虑到罗格斯大学在经修订的许可协议中作出的让步，公司于2022年2月向罗格斯大学发行了400,000股普通股。 我们还同意继续承担支付涉及该技术的所需专利诉讼和维护费的责任。

除非 任何一方以其他方式终止，许可证的期限应以国家/地区为基础，从产品在使用许可技术的国家/地区首次商业销售之日起，或至根据协议许可的最后一期专利权到期之日起8年半内较长的时间，两者以较长的时间为准。如果我们在 第二次修订和重新签署的许可协议生效之日起八年内没有开始至少一种使用许可技术的产品的商业销售，罗格斯有权终止许可协议。

知识产权

我们的候选产品以及我们的发现计划、流程和技术诀窍的专有性质和保护对我们的业务 至关重要。我们将寻求通过专利、商业秘密、专有技术、FDA排他性和合同披露限制的组合来保护我们的产品和相关技术的制造和开发。我们的政策是追求、维护和捍卫专利权，并保护对我们业务发展具有重要商业意义的技术、发明和改进。我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的重要商业技术和发明及专有技术的专利和其他专有保护 ，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密 的机密性，并在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营 。我们还严重依赖专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位。

与我们的专有LNC平台和MAT2203相关的独家许可和Matinas拥有的知识产权

我们从罗格斯大学独家授权的专利和专利申请为我们的某些工艺中使用的专利化学 技术提供了一些专利保护，以制造我们的脂质纳米晶体和地酸盐蜗牛，并配制在该交付技术内交付的活性药物 成分，如在我们的主导产品MAT2203中，我们的主导产品组成了LNC平台。根据我们的许可 协议，我们获得了截至2023年12月31日的投资组合的权利，其中包括1项未决的美国非临时专利申请、9项美国专利和49项已授予的外国专利，这些专利将专利保护延长至至少2033年，不包括专利期限调整 或延长。授权专利已在欧洲、中国、印度、巴西、俄罗斯、加拿大、日本、韩国、澳大利亚和墨西哥等国获得授权。

马蒂纳斯拥有的专利组合涵盖我们的LNC平台和用户。这一专利组合包括5项待审的美国临时申请，2项待决的美国非临时申请，2项待决的PCT申请，13项待决的外国申请，20项已授权的外国专利。 外国的待定申请和已授权的专利分布在欧洲、中国、巴西、加拿大、日本、韩国、澳大利亚和墨西哥等国家

截至2023年12月31日，我们拥有一项已颁发的美国专利，7项在澳大利亚、加拿大、欧洲和日本颁发的外国专利，以及一项在韩国的未决外国专利申请，涉及用于增强LNC中活性物质的组织渗透的组合物和方法。 这些专利预计将于2036年到期，由未决申请颁发或声称具有优先权的专利也将于2036年到期，不包括专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们在澳大利亚、欧洲和日本拥有9项外国专利，涉及治疗分枝杆菌感染的LNC组合物和方法。这些专利预计将于2036年到期，不包括专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们拥有一项美国已颁发专利，一项正在申请中的非临时美国专利，2项在日本和澳大利亚获得的外国专利，以及4项在中国、韩国、加拿大和欧洲正在申请中的专利，涉及治疗隐球菌感染的LNC组合物和方法。这些专利预计将于2037年到期，由未决申请颁发或声称具有优先权的专利也将于2037年到期，不包括专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们拥有一项未决的美国非临时专利申请，以及澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、日本和墨西哥的四项未决申请，涉及治疗隐球菌感染的LNC成分和方法。由未决申请颁发或要求获得优先权的专利也预计将于2040年到期，但不包括专利期限调整 或延期。

截至2023年12月31日，我们拥有一个针对LNC颗粒大小控制方法的PCT应用程序。由未决申请颁发或声称具有优先权的专利预计也将于2043年到期，但不包括专利期调整或延长。

截至2023年12月31日，我们拥有一项针对LNC组合物和治疗毛霉菌病方法的PCT申请。由未决申请颁发或声称具有优先权的专利预计也将于2043年到期，不包括专利期限调整或延长。

截至2023年12月31日，我们拥有三项针对LNC平台改进的美国临时申请，用于交付治疗性 药物，包括小分子寡核苷酸。由待决申请颁发或声称拥有优先权的专利预计也将于2044年到期，不包括专利期调整或延长。

截至2023年12月31日，我们拥有一项针对核酸输送的脂质颗粒制剂的美国临时申请。由未决申请颁发或要求获得优先权的专利也预计将于2044年到期，但不包括专利期限调整 或延期。

截至2023年12月31日，我们拥有一项针对LNC组合物和癌症治疗方法的美国临时申请。由未决申请颁发或要求获得优先权的专利也预计将于2044年到期，但不包括专利期限调整 或延期。

我们 不能确保我们的任何待决专利申请或我们未来可能拥有或许可的任何专利申请都将获得专利授权，也不能确保我们现有的任何专利或我们未来可能拥有或许可的任何专利将有助于保护我们的技术。有关此风险以及与我们的知识产权相关的更全面的风险，请 参阅“风险因素-与我们的知识产权和监管排他性相关的风险”。

除了专利之外，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们专有的LNC平台的重要方面是基于非专利的商业秘密和技术诀窍。商业秘密和专有技术很难保护 。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴签订保密协议和发明转让协议来保护我们的专有技术和工艺。这些协议旨在 保护我们的专有信息，并在发明转让协议的情况下，授予我们对通过与第三方的关系开发的技术的所有权。我们还试图通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来保护我们数据和交易机密的完整性和机密性。 虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被 竞争对手知晓或独立发现。如果我们的承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会因相关或由此产生的专有技术和发明的权利而产生纠纷。

我们 还计划在适当的情况下，在美国和美国以外的地方寻求商标保护。我们 打算将这些注册商标用于我们的药品研发以及我们的候选产品。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括商业制药和生物技术企业、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。这些公司中的许多公司拥有更多的人力和财力，可能有处于更高级开发阶段的候选产品，许多公司将在我们的候选产品 之前投放市场。竞争对手还可能开发更有效、更安全或更便宜的产品，或者具有更好的耐受性或便利性 。

尽管 我们认为我们的专有LNC平台、经验和在我们重点领域的知识为我们提供了竞争优势，但潜在的竞争对手可能会减少我们的商业机会。对于我们的许多候选产品，我们预计将面临来自其他产品的竞争，这些产品是在通用基础上提供的，价格较低。其中许多仿制药已由第三方销售多年，深受医生、患者和付款人的接受。

我们 相信，MAT2203和我们未来可能使用我们专有的LNC平台进行的任何其他开发方案，与我们在药物输送领域的科学和开发专业知识相媲美，将为我们提供相对于同行的竞争优势。然而， 我们面临来自各种来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更充足的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自仿制药制造商、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。

MAT2203将主要与已批准用于治疗真菌和霉菌感染的抗真菌类药物竞争，这些抗真菌药物包括多烯、氮唑和棘球菌素。批准用于这些适应症的品牌疗法包括Cansidas(卡泊芬净，由默克公司销售)、Eraxis(由辉瑞公司销售的anidulafungin)、Mycamine(米卡芬净，由Astellas Pharma美国公司销售)、地氟康(由辉瑞公司销售的氟康唑)、诺沙非(泊沙康唑，由默克公司销售)、Vfend(伏立康唑，由辉瑞公司销售)、Sporanox (伊曲康唑，由Jansen制药公司销售)、Csimilba(由Astellas Pharma，Inc.销售)、Ambiome(liposal，两性霉素B，由辉瑞公司销售)由Astellas Pharma US，Inc.营销)Abelcet(脂质复合体两性霉素B，由Sigma Tau制药公司销售)、Rezzayo(Rezafungin，由Melinta Treeutics销售)、Brexafemme(由葛兰素史克销售的Ibrexafungerp)和两性霉素B脱氧胆酸盐(由X-Gen制药公司销售)。在MAT2203市场批准时，目前有且可能有这些产品的更多通用版本可供使用，这将带来额外的竞争。除了已批准的疗法外，我们预计MAT2203可能会与我们所知的第三方临床开发候选产品展开竞争，如olorofim(由F2G，Ltd.开发)、Fosmanogepix (由Basilea开发)，以及AM2-19，两性霉素B的衍生品由伊利翁治疗公司开发。

制造业

我们 目前租赁并运营我们主要的LNC平台候选产品MAT2203的内部制造能力，以及我们在小分子和小寡核苷酸领域的LNC平台发现计划的内部制造能力。虽然足以生产进行我们正在进行的临床试验和可能的早期商业化所需的产品的临床用品 ，但我们正在探索与备受尊敬的第三方合同制造商之间的关系，以配制和制造必要的MAT2203，以支持NDA的备案 并支持该产品的商业生产。我们未来可能还需要扩大内部制造能力 。如果我们不能保留现有的制造设施，如果我们不能为MAT2203和我们的其他候选产品开发更多的内部制造能力 以生产这些产品的商业化产品，我们将 需要与第三方制造商发展关系来制造我们的候选产品，这可能会耗时 且成本高昂。

在 2022年第一季度，我们选择并与Thermo Fisher Science达成协议，以支持MAT2203的扩展和制造，因为预计可能会提交保密协议。Thermo Fisher Science在全球超过65个地点，为所有开发阶段提供集成的端到端能力，包括原料药、生物制剂、病毒载体、cGMP质粒、配方、临床试验解决方案、物流服务以及商业制造和包装。在2022年期间，我们与Thermo Fisher合作，为我们在MAT2203配方和制造中使用的某些工艺的技术转让做好准备。作为我们决定 优先考虑FDA对我们3期试验计划的监管反馈，以及我们希望获得药品或政府合作伙伴以将MAT2203的开发推进到3期的决定的一部分，我们在2023年放慢了向Thermo Fisher的过渡和计划的相关费用 。我们预计，一旦从这些来源中的一个或多个获得额外资金，我们将恢复与Thermo Fisher的活动 。

两性霉素B是我们领先临床阶段的仿制活性药物成分，有几家潜在的第三方供应商 产品候选产品MAT2203。尽管到目前为止，我们还没有签订正式的供应协议，以确保两性霉素B的充足供应，以支持我们的MAT2203临床计划，但我们相信，我们将能够从一个或多个第三方供应商那里获得两性霉素B的供应，以支持我们的MAT2203临床计划。随着我们为我们的候选产品进行开发， 我们希望达成关键活性药物成分的长期供应安排。

销售 和市场营销

我们 目前没有任何销售和营销基础设施。我们计划保留我们获得营销批准的候选产品在美国的营销和销售权或联合促销权 ，特别是在可以通过专注的专业销售团队进入市场的情况下。对于需要大量销售队伍才能进入市场的情况，并考虑到美国以外的市场，我们通常计划通过与领先的制药和生物技术公司 合作安排将我们的候选产品商业化。

在美国审查和批准药品

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法案》(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程 需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求可能会使申请人和/或赞助商受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信和其他类型的信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润、返还利润、或由FDA和司法部(DoJ)或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

我们的 候选产品必须通过NDA或生物制品许可证申请(BLA)获得FDA的批准，对于生物制品候选产品，必须经过 流程才能在美国合法上市。寻求批准在美国销售和分销新药产品的申请人通常必须满足以下条件：

非临床研究

非临床 研究包括对制成的药品或活性药物成分和配方药品或药品的纯度和稳定性进行实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估药物的安全性和活性，用于在人体上进行初步测试，并建立治疗使用的理论基础。非临床研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括cGLP法规。非临床试验的结果与制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等一起，作为IND的一部分提交给FDA。

公司 通常必须完成一些长期的非临床测试，例如生殖AEs和致癌性的动物测试，还必须 开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产药物的工艺。制造工艺必须能够持续生产质量稳定的候选药物批次，其中制造商必须开发用于测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

人类 支持监管批准的临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟进行的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA允许临床试验 开始。

此外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。 IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息等。 IRB必须按照FDA的规定运作。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，在IND下进行临床试验。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果外国临床试验不是根据IND进行的，只要临床试验是根据GCP进行的，并且FDA能够通过现场检查来验证临床试验的数据(如果FDA认为有必要)，则赞助商可以向FDA提交临床试验的数据以支持NDA或IND。

人类 临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠或合并：

阶段 1：该药物最初被引入少量健康的人体受试者或患有目标疾病(如癌症)或疾病的患者，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能，获得其有效性的早期迹象并确定最佳剂量。

阶段 2：该药物适用于更多的试验参与者，多达数百人，他们通常患有实验药物治疗的疾病或状况 ，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的 疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。

阶段 3：这些临床试验通常被称为“关键”研究，通常是指提供FDA或其他相关监管机构将用来确定是否批准一种药物的数据的研究。在第三阶段临床试验中，该药物在受控良好的 临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点应用于更多的患者群体，以生成足够的数据来对产品的有效性和安全性进行统计评估以供批准，建立产品的总体风险-收益概况，并为产品的标签提供足够的信息。

进展 详细说明临床试验结果的报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重的不良反应，则更频繁。 第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能无法在任何指定时间内成功完成，或者根本不能成功完成。此外，FDA 或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象 面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物对患者造成了意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

向FDA提交保密协议

大多数新药或生物制品的监管批准是基于两个充分且受控良好的第三阶段临床试验，这两个试验提供了有关拟议新药安全性和有效性的证据。假设成功完成所需的临床测试和其他要求， 非临床和临床试验的结果连同与产品的化学、制造、 控制和建议的标签等相关的详细信息一起提交给FDA，作为NDA的一部分，请求批准将药物产品 用于一个或多个适应症。根据联邦法律，大多数NDA的提交还需缴纳申请使用费，获得批准的NDA的赞助商还需缴纳处方药计划年费和机构使用费。这些费用通常每年都会增加。

FDA 在收到NDA后60天内对NDA进行初步审查，并在FDA收到提交后第74天通知赞助商申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在NDA的审查过程中设定具体的绩效目标。大多数此类申请将在提交之日起十个月内进行审查，大多数优先审查产品的申请将在提交后六个月内进行审查。FDA可因各种原因和不同的时间段延长审查程序，包括额外延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括药品成分制造(如活性制药 成分)、成品药品制造和控制检测实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内持续生产。此外，在批准保密协议之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP。

FDA被要求将新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的转介。通常情况下，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和 就申请是否应获得批准以及在何种条件下应予以批准提出建议。FDA不受咨询委员会的建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

快速跟踪、突破性治疗和优先审查指定

FDA 有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在满足在治疗 严重或危及生命的疾病或状况时未得到满足的医疗需求。这些计划是快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。

具体地说，如果一种产品旨在单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且该产品有可能满足此类疾病或病症的未得到满足的医疗需求，则FDA可指定该产品进行快速通道审查。对于Fast-Track产品，赞助商可能与FDA有更多的互动，FDA可以在申请完成之前对Fast-Track产品的NDA部分进行审查 。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供并且FDA必须批准提交剩余信息的时间表，并且赞助商必须向适用用户支付 费用。然而，FDA审查Fast Track申请的时间目标直到提交NDA的最后一部分才开始。 此外，如果FDA认为该指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则FDA可能会撤回Fast Track指定。

其次， 2012年，国会颁布了《食品和药物管理局安全与改善法案》，简称FDASIA。这项法律建立了一个新的监管方案，允许加快对被指定为“突破性疗法”的产品的审查。如果一种产品旨在单独或与一种或多种其他药物联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有 疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为 突破性疗法。 FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供有关开发和批准的建议；让更多高级人员参与审查 流程；为评审团队指定一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。

第三，如果一种药物治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面有显著改善，则FDA可以指定该产品进行优先审查。FDA根据具体情况确定与其他可用的治疗方法相比，建议的药物是否有显著改善。显著的改善可能表现为：有证据表明治疗某种疾病的有效性增加，限制治疗的药物反应消除或显著减少，记录在案的患者依从性提高，可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。指定优先级旨在将整体注意力和资源引导到对此类应用程序的评估上，并将FDA对营销应用程序采取行动的目标从10个月缩短至6个月。

根据FDCA第524条，FDA有权向符合法案规定标准的某些热带病产品申请的赞助商授予优先审查凭证。优先审查凭证可以由获得它的赞助商使用，也可以 转移给另一个赞助商，后者可以使用它来获得不同申请的优先审查。优先审阅优惠券可将候选产品的审阅和审批时间缩短最多4个月。为了有资格获得热带疾病优先审查券， 申请必须是：所列热带疾病；根据FDCA第505(B)(1)条或公共卫生服务法第351条提交；不含根据这些法定条款在任何其他申请中批准的有效成分的产品； 并且必须有资格获得优先审查。FDA在指南中确定了用于预防或治疗热带疾病的产品应用，这些应用可能有资格获得优先审查凭证。

加速了 审批途径

FDA 可加速批准一种药物，用于严重或危及生命的疾病，该药物可为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势，其依据是确定该药物对替代终点的影响，该终点合理地很可能 预测临床益处。如果该产品对中间临床终点有影响，且可早于对不可逆发病率或死亡率或IMM的影响进行测量，并且考虑到病情的严重性、罕见性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地 有可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，FDA也可批准加速批准此类疾病。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

就加速审批而言，替代终点是一个标记，如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可预测临床益处但本身不是临床益处的衡量标准。代理终端 通常比临床终端更容易或更快速地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，它被认为合理地可能预测药物的临床益处，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面的经验有限 ，但已表示，如果有结论认为治疗效果合理地可能预测药物的最终临床效益，则此类终点通常可以支持加速审批 如果终点所衡量的治疗效果本身并不是临床益处和传统审批的基础。

加速审批路径最常用于病程较长且需要延长时间来衡量药物的预期临床益处的环境中，即使对替代或中间临床终点的影响发生得很快 。加速批准途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行 额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品 必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床 益处，将允许FDA加速将该药物从市场上撤回。根据加速法规批准的候选产品的所有促销材料 都必须经过FDA的事先审查。

FDA关于保密协议的 决定

根据FDA对NDA的评估和附带信息，包括对生产设施的检查结果，FDA可签发批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供针对特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常概述了提交中的不足之处 ，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。当这些不足之处在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决后，FDA将出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包含的信息类型。即使提交了此附加信息， FDA最终仍可能判定该申请不符合审批的监管标准。

如果FDA批准某一产品，它可能会限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括4期临床试验，以进一步评估批准后该药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对该产品进行监控，或者 强加其他可能对该产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响的条件。此外，作为批准的条件，FDA可能会要求申请者开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的益处大于潜在风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的规模 、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在的不良反应的严重性以及该产品是否为新的分子实体。REMS可包括药物指南、针对医疗保健专业人员的医生沟通计划和确保安全使用的要素，其中可能包括但不限于针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监控和患者登记簿的使用。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可能会要求在批准之前或批准后进行REMS。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。

FDA 可能会根据上市后研究或监测计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。经批准后， 对已批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明， 将接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品 受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。经批准后，对已批准产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，均需事先接受FDA的审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，还有持续的年度使用费要求，以及针对具有临床数据的补充应用 的新申请费。

此外，药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和州政府机构登记其机构，并接受FDA和这些州政府机构的定期突击检查，以确定是否符合cGMP要求。对制造流程的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施 。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

批准后，如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良反应 、制造工艺或未遵守监管要求，则可能导致 修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的 安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括 其他事项：

FDA 严格规范投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。仅可根据批准的适应症并根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案 规定了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样品的分配进行了限制 并规定了确保分配责任的要求。

仿制药的新药申请(ANDA)

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA之前根据法规的NDA条款批准的药物相同的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简化的新药申请(ANDA)。为支持此类应用，仿制药制造商可以依赖于之前根据保密协议批准的药品进行的非临床和临床测试，称为参考上市药物(RLD)。

具体来说，要使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定仿制药与创新药具有生物等效性。根据法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。

在ANDA获得批准后，FDA在其出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药在治疗方面是否与RLD相同。医生和药剂师 认为在治疗上相同的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州的法律和众多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性通常会导致药剂师在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下自动替代仿制药。

根据Hatch-Waxman修正案，FDA在RLD的任何适用的非专利专有期到期之前不得批准ANDA。 FDCA为包含新化学实体的新药提供了五年的非专利数据专有期。在已授予排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交ANDA，除非提交文件附有第四段认证，在这种情况下，申请人可在原始产品批准后四年提交申请。 如果NDA包括一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则FDCA还规定三年的排他性。这些研究是由申请人或为申请人进行的，对批准申请至关重要。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，例如新的剂量形式、给药途径、组合或适应症。

Hatch-Waxman 专利认证和30个月的有效期

在NDA或其附录获得批准后，NDA赞助商必须向FDA列出涵盖申请人的产品或批准的产品使用方法的每项专利。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。当ANDA申请人向FDA提交其申请时，申请人必须向FDA证明与《橙色手册》中所列参考产品有关的任何专利，但涉及ANDA申请人未寻求批准的使用方法的专利除外。 具体而言，申请人必须就每项专利证明：

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果申请人未对所列专利提出异议或表明其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA申请将在要求所引用产品的所有所列专利均已过期之前不会获得批准。

如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款认证，则在FDA接受ANDA备案后，申请人还必须将第四款认证的通知发送给NDA和专利持有人。然后，NDA和专利持有者可以针对第四段认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决后30个月(以较早者为准)。

儿科研究和排他性

根据《2003年儿科研究公平法》，保密协议或其附录必须包含足够的数据，以评估药物产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年食品和药物管理局安全和创新法案(FDASIA)的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须 包含申请人计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括研究目标和设计， 任何延期或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人 可以随时请求修改计划。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准将部分或全部儿科数据的提交推迟到该产品获得成人使用批准后，或完全或部分免除儿科数据要求。关于延期请求和延期请求的附加要求 和程序载于FDASIA。

儿科专营权是美国另一种类型的非专利营销专营权，如果授予，则允许在任何现有法规专营权(包括非专利专有权)的条款上附加 额外六个月的市场保护。 如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可授予此六个月专营权。这些数据不需要显示该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管专营期或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

孤儿 指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见疾病或疾病(通常指它在美国影响不到200,000人，或在 无法合理预期在美国开发和生产用于治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回)，FDA可将该药物产品指定为“孤儿药物”。公司在提交保密协议之前必须申请孤儿产品指定。 如果请求获得批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤立产品命名 不会在监管审查和审批过程中传递任何优势，也不会缩短监管审批流程的持续时间。

如果具有孤儿状态的产品首次获得FDA对其具有此类指定的疾病或状况的批准，则 该产品将有权获得孤儿产品专营权。孤立产品排他性是指FDA可能在七年内不批准同一产品的同一适应症的任何其他申请 ，除非在某些有限的情况下。竞争对手可能会因该孤立产品具有排他性的适应症而获得不同产品的批准 ，并且可能会获得相同产品的批准，但 可能会获得不同适应症的批准。如果被指定为孤立产品的药物或药物产品最终获得了上市批准，其适应症范围 比其孤立产品申请中指定的范围更广，则可能无权获得独家经营权。

《21世纪治愈法》

2016年12月13日，国会通过了第21届^ST世纪治疗法案，或治疗法案。《治疗法案》旨在使医疗保健现代化和个性化，刺激创新和研究，并通过增加特定项目的联邦资金来简化新疗法的发现和开发。它授权增加FDA用于创新项目的资金。新法律还修订了《公共卫生服务法》，以重新授权和扩大对国家卫生研究院的资助。该法案设立了NIH创新基金，用于支付制定和实施战略计划、早期调查人员和研究的费用。NIH还负责领导和协调扩大的儿科研究。此外，《治疗法案》还包括要求FDA评估和发布有关使用新的临床试验设计、在应用中使用真实证据、对某些适应症的补充申请进行摘要级别审查的可用性，以及药物开发工具的资格的条款。由于Cures Act最近才颁布，其对我们业务的潜在影响尚不清楚，但有一项条款要求我们公布针对个人提供扩展访问计划的政策。由于这些条款允许FDA花几年时间制定这些政策，对我们的影响可能会推迟。

通过对FDCA和公共卫生服务法(PHSA)的修正案，《治疗法》第三章寻求加快新药和医疗技术的发现、开发和交付。为此，除其他条款外，《治疗法》重新授权了用于治疗2026年前罕见儿科疾病的某些药物的现有 优先审查代金券计划；为被确定为重大国家安全威胁医学对策申请的药物申请创建了新的优先审查 代金券计划；并修订了 FDCA，以简化对组合产品申请的审查。

《治愈法》第3042节授权了一条“有限人口途径”，以加速批准旨在治疗严重或危及生命的严重或危及生命的感染的抗菌产品，而这些感染存在未得到满足的医疗需求。根据这一规定批准的药品必须遵守特殊的标签要求，包括显著的“有限人口”声明。我们将监督《治疗法案》的实施情况，但目前无法评估该计划可能如何影响我们的业务。

其他 医疗保健法规

健康 隐私法

我们 受数据保护法律法规(即涉及隐私和数据安全的法律法规)的约束。在美国， 许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)，管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。不遵守数据保护法律和法规可能导致政府 执法行动，并为我们造成责任(可能包括民事和/或刑事处罚)、私人诉讼和/或不利的 宣传，这可能会对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们可能会从第三方 (例如，参与我们临床试验的主要研究人员)获取健康信息，这些第三方受《1996年健康保险携带和责任法案》(HIPPA)(经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)修订)的隐私和安全要求的约束。HIPAA通常要求承保实体(医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所) 在披露患者受保护的健康信息之前获得患者的书面授权(除非适用 授权要求的例外情况)。如果需要授权，而患者未能执行授权或授权 未能包含所有必需的条款，则我们可能无法访问和使用患者的信息，我们的研究 努力可能会受到损害或延迟。此外，根据有效患者授权向我们提供的受保护健康信息的使用受到授权中规定的限制(例如，用于研究和提交给监管机构以获得产品批准)。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准以及不遵守的各种惩罚 直接适用于“业务伙伴”--代表覆盖实体执行涉及创建或使用受保护健康信息或向覆盖实体提供服务的特定职能的独立承包商或代理 。虽然我们不相信我们是HIPAA下的“商业伙伴”，但监管机构可能会 不同意。

2016年通过的《一般数据保护条例》(GDPR)建立了一个监管框架，旨在保护收集的有关欧盟居民的个人数据的安全以及此类个人数据在欧盟成员国 国家的跨境流动，包括但不限于获得与个人数据相关的个人同意的要求、向个人提供通知的性质和范围、个人数据的安全性和保密性、数据泄露通知 以及在处理个人数据时使用第三方处理器。如果不遵守欧盟指令和GDPR，我们可能会受到监管制裁、临床试验延迟、刑事起诉和/或民事罚款或处罚。此外，GDPR还创建了单个数据主体采取行动的直接原因。

欺诈和滥用法律

除了FDA对药品营销的限制外，近年来还应用了其他几种州和联邦法律来限制制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣法规和 虚假索赔法规。联邦医疗保健计划反回扣法规禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买的回报， 租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗保健计划可报销的任何医疗项目或服务。 该法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。违反反回扣法规的行为可被处以监禁、刑事起诉、民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外。尽管有一些法定豁免和监管避风港保护某些常见活动免受起诉或其他监管制裁，但这些豁免和安全避风港范围有限，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合豁免或安全避风港的资格，可能会 受到审查。

联邦 虚假索赔法律禁止任何人故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意作出虚假陈述或导致虚假索赔得到支付。最近，几家制药公司和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，理由是它们向定价服务机构报告的药品价格被抬高， 这些药品被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助报销率，并被指控向客户免费提供产品 ，因为客户希望客户为该产品向联邦计划收费。此外，包括标签外促销在内的某些营销行为也可能违反虚假申报法。大多数州也有类似于联邦反回扣法规和虚假申报法的法规或法规，适用于根据Medicaid和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人是谁，都适用。

负担得起的护理法案

2010年3月下旬，联邦政府颁布了全面的医疗改革方案，即《平价医疗法案》(ACA)。在其他条款中，ACA规定个人和雇主的健康保险要求，提供一定的保险补贴(例如保费和费用分摊)，强制进行广泛的保险市场改革，创建新的医疗保险接入点(例如，基于州和联邦的健康保险交易所)，扩大医疗补助计划，促进对不同技术和程序的临床有效性比较研究 ，并对医疗保险计划报销产品和服务的方式进行一些更改。 ACA下的联邦虚假索赔法案修正案使私人当事人更容易对公司提起诉讼 ，根据这些诉讼，举报人可能有权从支付给政府的任何款项中获得一定比例的报酬。

自颁布以来，司法和国会对ACA的某些方面提出了质疑和修正案。ACA的实施仍然存在 不确定性，包括进一步修订ACA的可能性，以及对ACA的法律挑战或 废除ACA的努力。如果ACA被废除或进一步修改，或者如果ACA某些方面的实施被推迟， 此类废除、修改或延迟可能会对我们的业务、战略、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响 。目前，我们无法预测ACA实施过程中的任何废除、修改或延迟对我们的全面影响。由于CMS和其他机构将需要实施重大的监管改革，以及实施这些改革所需的众多流程，因此我们无法预测哪些医疗保健计划将在联邦或州层面实施、任何此类改革的时间 或此类改革或任何其他未来立法或法规将对我们的业务产生的影响。

合格传染病产品的指定和排他性

2012年，国会通过了一项名为《立即产生抗生素激励措施法案》或《增益法案》的立法。这项立法旨在 鼓励开发抗菌和抗真菌药物产品，用于治疗导致严重和危及生命的感染的病原体。 为此，法律在FDA指定为合格传染病产品(QIDP)的药品获得NDA批准后，将额外给予五年的市场排他性。因此，对于QIDP，五年新化学实体独占期、三年新临床研究独占期和七年孤儿药物独占期将分别变为10年、8年、 和12年。

Gain Act将QIDP定义为“用于治疗严重或危及生命的感染的人类使用的抗菌或抗真菌药物，包括由-(1)抗菌或抗真菌耐药性病原体，包括新的或新出现的传染性病原体；或(2)某些”合格病原体“引起的感染。”“合格病原体”是指有可能对公众健康构成严重威胁的病原体(例如，耐药革兰氏阳性病原体、耐多药革兰氏阴性细菌、耐多药结核病和艰难梭菌)，并包括在FDA建立和维护的名单中。药品赞助商可以在提交保密协议之前的任何时间要求FDA将其产品指定为合格身份验证产品。FDA必须在指定申请后60天内作出合格身份验证决定。被指定为QIDP的产品将获得FDA的优先审查，并有资格获得“FAST Track”状态。

根据《增益法案》，被FDA指定为QIDP的药品的额外五年市场排他性仅适用于 在2012年7月9日或之后首次批准的药物。此外，五年的专营权延期不适用于：根据FDCA第505(B)条针对延期有效或已过期的任何QIDP申请的补充申请 ；针对FDA批准的产品更改而提交的后续申请 ，该更改导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂量 形式、给药系统、给药装置或强度；或基于其批准的用途不符合第505(G)条对QIDP的定义的产品。

专利期限的恢复和延长

根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期恢复长达五年的专利。批准的恢复期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于批准的药品的专利有资格延期，而且延期申请必须在相关专利到期之前提交。涵盖 多个寻求批准的药物的专利只能在其中一个批准的情况下延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

欧盟药品审查和批准

要在美国以外销售任何产品，公司还必须遵守其他国家/地区和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多且各不相同的法规要求，并对临床试验、营销授权、药品的商业销售和分销等进行监管。无论产品是否获得FDA批准，该公司都需要获得类似非美国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始临床试验或销售该产品。审批流程最终会因国家和司法管辖区而异，可能涉及 额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准 并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。

根据《欧洲临床试验指令》，欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床试验审批制度。根据这一制度，申请者必须获得进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后才能开始临床试验。临床试验申请必须附带有欧洲临床试验指令和成员国相应的国家法律规定的支持信息的研究用药品档案，并在适用的指导文件中进一步详细说明。

要根据欧盟监管制度获得药品的上市批准，申请人必须按照集中或分散程序提交上市授权申请或MAA。

集中化程序规定由欧盟委员会授予对所有欧洲 欧盟成员国有效的单一营销授权。对于特定产品，包括通过某些生物技术 工艺生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，集中程序是强制性的。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或对患者有利的产品 ，集中化程序可能是可选的。

根据集中程序，设立在欧洲药品管理局(EMA)的人用药品委员会或CHMP负责对药物进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧洲联盟的中央程序，如果申请人需要提供额外的信息或书面或口头解释以回答CHMP的问题，则评估MAA的最长时限为210天，不包括计时器停顿。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大的价值，CHMP可能会批准加速评估。在这种情况下，EMA确保在150天内给出CHMP的意见。

希望在多个欧盟成员国销售产品的申请者可以使用 分散程序，这些国家的产品 以前从未在任何欧盟成员国获得过营销批准。分权程序规定由一个或多个其他成员国或有关成员国核准由申请人指定的一个成员国(称为参考成员国)对申请进行的评估。根据这一程序，申请人根据相同的卷宗和相关材料向参考成员国和有关成员国提出申请，包括产品特性概要草案、标签和包装传单草案。参考成员国在收到有效申请后210天内编写评估报告草稿和相关材料草稿。各有关成员国自收到参考成员国评估报告及相关材料之日起90日内，必须决定是否批准评估报告及相关材料。

如果成员国以对公众健康的潜在严重危害为由不能批准评估报告和相关材料， 争议点将受到争端解决机制的约束，并最终可能提交给欧盟委员会，其决定 对所有成员国具有约束力。

药品 覆盖范围、定价和报销

FDA和其他政府机构批准的产品的承保范围和报销状态存在重大不确定性。 产品的销售将部分取决于第三方付款人支付产品成本的程度，包括美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司和管理的医疗保健组织。确定付款人是否将为产品提供保险的流程 可能独立于设置价格或报销费率的流程，一旦保险获批，付款人将为产品支付费用。第三方付款人可以将承保范围限制在 已批准清单或处方集上的特定产品，其中可能不包括特定适应症的所有已批准产品。此外，控制医疗成本 已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这项工作的重点。 美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会 进一步限制我们的净收入和业绩。

为了确保可能被批准销售的任何产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的报销率 。第三方报销可能不足以维持足够高的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

在欧盟，定价和报销方案因国家/地区而异。一些国家规定，药品 只有在商定了报销价格之后才能销售。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。例如，欧盟为其成员国提供了选项，以限制其国家医疗保险系统为其提供报销的药品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准药品的具体价格， 也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。 其他成员国允许公司确定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家/地区，来自低价市场的跨境进口产品会带来竞争压力，这可能会降低一国国内的定价水平。任何对药品实行价格管制或报销限制的国家/地区 都不允许优惠的报销和定价安排。

保健 法律法规

医疗保健 提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥主要作用。与第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束。 根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，此类限制包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还管辖健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。

人力资源 资本资源

截至2024年3月18日，我们有32名全职员工。我们没有针对任何员工的集体谈判协议。

我们 相信，我们的成功取决于我们吸引、发展和留住关键人才的能力。我们相信，关键员工的技能、经验和行业知识对我们的运营和业绩大有裨益。

员工 工作场所的健康和安全是我们的核心价值观之一，我们为员工提供安全可靠的工作场所。

对员工 级别进行管理，以与业务发展步伐保持一致，管理层相信其拥有足够的人力资本来成功运营业务 。

研究和开发

在截至2023年和2022年12月31日的年度内，我们在研发活动上的支出分别为14,489美元和16,678美元。这些 费用包括与开发我们的临床和临床前计划有关的现金和非现金费用，包括我们的抗感染 候选产品MAT2203和MAT2501，以及支持和增强我们的LNC平台。我们的研发费用 反映了在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，与CFF赠款协议相关的某些MAT2501计划费用的报销金额分别为8.8万美元和81.1万美元。

公司 和可用信息

我们 于2013年5月以Matinas BioPharma Holdings，Inc.的名称在特拉华州注册成立。我们有两家运营子公司：Matinas BioPharma，Inc.，这是特拉华州的一家公司，最初成立于2011年8月12日，名称为Nereus BioPharma LLC；Matinas BioPharma NanoTechnologies，Inc.， ，一家特拉华州的公司，最初成立于2015年1月29日，名称为Aquarius BioTechnologies，Inc.。

我们的主要执行办公室位于新泽西州贝德明斯特07921,302Suit3021545Routo206 South，我们的电话号码是。我们的网站地址是www.matinasbiopharma.com。我们的网站和网站上包含的或可以通过我们的网站访问的信息不会被视为通过引用而并入本10-K表格年度报告或我们向美国证券交易委员会提交或提供的任何其他报告中。

我们 在以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或提供这些材料后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)节提交或提供的报告的任何修正案。我们的美国证券交易委员会报告可以通过我们互联网网站的投资者部分访问。此外，本《Form 10-K》年度报告的副本可在美国证券交易委员会的公共资料室中找到，地址为华盛顿特区20549。如需了解公共资料室的运作情况，可致电美国证券交易委员会：1-800-美国证券交易委员会-0330。美国证券交易委员会维护着一个网站，该网站 包含有关我们提交的文件的报告、委托书和信息声明以及其他信息，网址为Http://www.sec.gov.

投资我们的普通股是投机性的，涉及很高的风险，包括您整个投资的损失风险。 在购买我们的普通股股票之前，您应该仔细考虑下面描述的风险和本年度报告中的其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。其他风险和不确定性也可能 对我们的业务运营造成不利影响。如果以下风险因素中描述的任何事件实际发生，我们的业务、财务状况或运营结果可能会受到严重影响。在这种情况下，我们普通股的价值可能会下降，您可能会损失购买我们普通股的全部或大部分资金。

风险因素摘要

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们 自成立以来遭受了重大损失。我们预计未来几年将出现亏损，可能永远无法实现或 保持盈利。

自成立以来，我们 每年都发生重大运营亏损，并预计在可预见的 未来将出现净运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为22,942,000美元和20,997,000美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为175,573,000美元。我们不知道我们是否或何时会盈利。到目前为止，我们 没有从产品销售中获得任何收入，并通过私募和公开发行我们的股权证券来为我们的运营提供资金，在较小程度上，通过囊性纤维化基金会(CFF)和美国国立卫生研究院(NIH)的资金。我们已将几乎所有的财力和精力投入到潜在候选产品的研究和开发上。我们所有的候选产品都处于开发阶段，我们还没有完成任何候选产品的开发。 我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们的净亏损可能会因季度和年度而大幅波动 。净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们实现盈利并保持盈利的能力取决于我们的创收能力。在我们能够获得一个或多个候选产品的营销批准并成功将其商业化之前，我们预计不会产生可观的收入 。这将 要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成候选产品的临床前测试和临床试验、发现其他候选产品、获得这些候选产品的监管批准、制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品、满足任何上市后要求以及从私人保险或政府付款人处获得产品报销。我们仅处于这些活动中的大多数的初步阶段 ，尚未开始其他这些活动。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入 。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间 或金额，以及我们何时或是否能够实现盈利。如果美国食品和药物管理局或FDA或类似的非美国监管机构要求我们进行目前预期之外的研究，或者如果我们在完成临床试验或任何候选产品的开发方面出现任何延误，我们的费用可能会 增加。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度盈利能力。我们未能实现并保持盈利将降低公司价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、 保持我们的研发努力、使我们的候选产品渠道多样化，甚至继续运营的能力。我们公司的价值下跌 也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们 将需要大量额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们 预计我们的费用将随着我们的持续活动而增加，特别是当我们对我们的候选产品进行更多的临床研究，包括潜在的MAT2203的3期临床试验，并进行更多的临床前和临床试验 ，以进一步验证和扩展我们的LNC平台，继续研发，启动临床试验，如果开发成功， 寻求监管机构批准我们的候选产品。如果我们为其他候选产品启动新的研究和临床前开发 努力，我们的费用可能会进一步增加。此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计 作为上市公司运营会产生显著的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会 被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

我们 相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和可交易债务证券(不包括限制性现金)为13,756,000美元，将使我们能够为2024年第三季度的运营费用和资本支出需求提供资金 但不能超过。我们的估计是基于未来可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更早使用我们的资本资源 。不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期， 由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比当前预期更多的资金。我们未来的资本需求，包括短期和长期，将取决于许多因素，包括：

确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话， 将来自我们预计在很多年内不会有商业用途的产品的销售。因此，我们 将需要继续依赖额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款 获得足够的额外融资，或者根本无法获得融资。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本， 即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利 。

在 我们可以产生足以实现盈利的产品收入之前，我们预计将通过 公共或私募股权发行、债务融资、政府或其他第三方融资、合作和许可安排的组合来满足我们的现金需求 。除了来自国家卫生研究院的有限赠款资金外，我们没有任何承诺的外部资金来源。如果 我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券来筹集额外资本，您的所有权权益可能会被大幅稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护 ，这可能会对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可用)将导致 固定支付义务的增加，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取可能对我们开展业务的能力产生不利影响的 债务、资本支出或宣布股息等特定行动的能力的契约。获得额外融资可能需要我们的 管理层投入大量时间和精力，并且可能会将他们的注意力从日常活动中转移开，这可能会对我们的 管理层监督候选产品开发的能力产生不利影响。

如果 我们通过与第三方合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集额外资金 ，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利 ，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金 ，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予 开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们的 股东可能会因行使未偿还期权而受到严重稀释。

截至2023年12月31日，我们拥有未偿还期权，可按加权平均行权价每股0.83美元购买46,707,934股普通股。行使此类未偿还期权将导致我们股票的价值被稀释。

我们到目前为止的运营历史可能会使我们很难评估业务的成功程度和未来的生存能力。

我们 于2013年开始积极运营，我们的候选产品处于临床开发的早期阶段。我们尚未证明 我们有能力成功获得任何候选产品的监管批准、制造商业规模的产品，或 安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。 因此，您对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不像我们有更长的运营历史 时那样准确。

此外，我们还可能遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误以及其他已知和未知的因素。即使我们 获得监管部门的批准，我们也需要从一家专注于研发的公司过渡到一家能够支持 商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们 预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度间和年度间大幅波动 ，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度业绩作为未来运营业绩的指标。

与产品开发、监管审批、制造和商业化相关的风险

我们 的开发工作处于早期阶段，可能不会成功。

因为 我们仍处于临床开发工作阶段，正在确定当前和未来候选产品的总体临床开发路径、我们将遵循的监管路径的时间和成本。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终 商业化。我们预计产品收入在很多年内都不会出现。MAT2203和我们可能开发的任何其他候选产品的成功将取决于许多 因素，包括：

如果 我们不能及时实现这些目标中的一个或多个，或者根本不能实现，我们可能会遇到重大延误或无法成功将我们的候选产品商业化，这将损害我们的业务。

我们 不能确定我们的任何候选产品是否会获得监管部门的批准，如果没有监管批准，我们将无法销售我们的任何 候选产品。审批过程中的任何延误都会损害我们的业务。

我们 预计将把大部分资本投入到我们LNC平台的开发中。我们是否有能力创造与产品销售相关的收入， 我们预计至少在未来几年内不会出现这种情况，这将取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和监管 批准。我们的所有候选产品在商业化之前都需要监管审查和批准。 我们候选产品的监管审查或批准的任何延误都会推迟市场发布，增加我们的现金需求，并 导致额外的运营亏损。如果不能获得监管部门的批准，我们的候选产品将无法投放市场 ，并将对我们的业务产生重大不利影响。

获得FDA和其他所需的监管批准(包括外国批准)的流程通常需要数年时间，并且可能因所涉及产品的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。此外，这一审批流程极其复杂、昂贵、 和不确定性。我们可能无法为我们的任何产品在美国提交任何保密协议或在外国司法管辖区提交任何营销批准申请 。如果我们向FDA提交包括任何修订的NDA或补充NDA的NDA，以寻求我们任何候选产品的上市批准，FDA必须决定是接受还是拒绝提交的备案。我们不能确定FDA是否会接受这些申请中的任何 进行备案和审查，也不能确定向任何 其他监管机构提交的上市审批申请是否会被这些监管机构接受备案和审查。我们不能确定我们是否能够在审查期内及时或根本不延迟潜在的监管行动来回应任何监管请求。 我们也不能确定我们的任何候选产品将从任何FDA咨询委员会或 外国监管机构获得有利的推荐，或获得FDA或外国监管机构的批准上市。此外，延迟审批或拒绝营销申请可能基于许多因素，包括监管部门要求额外分析、报告、数据和研究的监管问题、有关数据和结果的监管问题、产品开发期间监管政策的变化 以及有关此类候选产品的新信息的出现。

从临床前研究和临床试验获得的数据 可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止 对我们任何候选产品的监管审查或批准。此外，监管机构对证明安全性和有效性所需的数据和结果的态度可能会随着时间的推移而改变，并可能受到许多因素的影响，例如出现新的信息，包括关于其他产品的信息、政策变化和机构资金、人员配备和领导。我们不知道未来监管环境的变化对我们的业务前景是有利还是不利。

此外，随着时间的推移，审查我们的监管提交文件的环境也会发生变化。例如，FDA对NDA的平均审查时间近年来一直在波动，我们无法向任何监管机构 预测我们提交的任何文件的审查时间。审查时间可能受到各种因素的影响，包括预算和资金水平以及法定、监管和 政策变化。此外，考虑到与某些药品的安全风险有关的广泛报道的事件，监管机构、美国政府问责局成员、医疗专业人员和普通公众都对潜在的药品安全问题表示担忧。这些事件导致了药品的撤回，修订了药品标签，进一步限制了药品的使用，并制定了可限制药品分销等可再生能源管理措施。对药物安全问题的更多关注可能会导致FDA在临床试验中采取更谨慎的方法。临床试验的数据可能会受到更严格的安全性审查，这可能会使FDA或其他监管机构更有可能在完成之前终止临床试验 ，或者需要更长时间或更多的临床试验，这可能会导致大量的额外费用以及延迟或失败获得批准 ，或者可能导致批准的适应症比最初寻求的更有限。

我们 部分依赖第三方拥有或授权给我们的技术，失去这些技术将终止或延迟我们候选产品的进一步开发 ，损害我们的声誉，或迫使我们支付更高的版税。

我们严重依赖LNC平台和我们从罗格斯大学获得独家许可的某些专利。无法获得这些 专利可能会严重损害我们的业务和未来的生存能力，并可能导致延迟开发、引入或维护我们的候选产品和配方，直到确定、许可和集成同等技术(如果可用)。此外， 我们许可的知识产权中的任何缺陷都可能阻止实施或损害我们的候选产品或配方的功能，推迟新产品或配方的推出，或损害我们的声誉。如果我们被要求与第三方签订更换技术的许可协议，我们可能需要支付更高的版税。

我们 可能没有或无法获得足够数量的产品来履行我们的供应和临床研究义务，并且我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响。

到目前为止，我们只为临床开发所需的LNC平台开发了有限的内部制造能力，我们的 MAT2203候选产品。我们已与ThermoFisher的全资子公司Patheon达成协议，为MAT2203的商业化生产做准备。如果我们没有为我们的LNC平台候选产品开发足够的长期制造能力来生产持续开发的产品，并且如果获得监管部门的批准，那么这些产品的商业化， 我们将依赖于少数第三方制造商来制造我们的候选产品。我们可能没有与这些第三方中的任何一方签订长期协议，如果他们出于任何原因不能或不愿履行合同，我们可能无法找到其他可接受的制造商或配方商，或与他们达成有利的协议。如果无法从这些第三方及时获得足够的我们的产品，可能会推迟临床试验，并阻止我们以经济高效的方式或及时开发我们的产品。此外，我们候选产品的制造商必须遵守cGMP和类似的国外 标准，我们无法控制我们的制造商遵守这些规定。如果我们的合同制造商之一未能保持合规，我们产品的生产可能会中断，从而导致延误和额外成本。此外， 如果这些制造商的设施没有通过批准前或批准后的工厂检查，FDA将不会批准 ，并可能对我们产品的营销或销售施加限制。

我们 可能依赖第三方制造商和供应商来满足我们临床用品的需求。材料接收延迟、日程安排、发布、客户控制和法规遵从性问题可能会对我们启动、维护或完成我们赞助的临床试验的能力产生不利影响。商业制造和供应协议尚未建立。由规模扩大、环境控制、公共卫生危机(如流行病和流行病)、设备要求或其他因素引起的问题 可能会对我们生产候选产品的能力产生不利影响。

如果我们不能成功地将我们的产品商业化，我们创造收入的能力将受到限制。

即使 如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们的长期生存和增长也取决于产品的成功商业化 ，这将带来收入和利润。医药产品开发是一个昂贵、高风险、漫长、复杂、资源密集型的过程。要取得成功，除其他事项外，我们必须能够：

任何特定产品的开发计划都将耗时数年，从而延迟我们创造利润的能力。此外，在早期开发阶段看似有希望的潜在产品可能会因多种原因而失败，包括： 产品可能需要大量额外测试，或者最终证明不安全、无效、太难或太昂贵而无法开发或制造、太难管理或不稳定。如果我们的产品不能成功商业化，将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们的临床前和临床研究没有产生积极的结果，如果我们的临床试验被推迟，或者如果在此类研究或试验期间发现了严重的副作用，我们可能会遇到延误，产生额外的成本，最终无法将我们的候选产品商业化 。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床前 测试，以证明我们候选产品在动物上的安全性，并进行临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床前和临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间 才能完成。我们的一项或多项临床前研究或临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。我们可能会在临床前测试和临床试验过程中或在临床试验过程中遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化，包括：

此外，如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或审批方面遇到延误，我们的 产品开发成本也会增加。我们不知道是否会按计划启动任何临床前 测试或临床试验，是否需要重组或是否会按计划完成。重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短专利保护期，在此期间我们可能拥有将我们的候选产品商业化的独家权利。此类延迟可能会使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并削弱我们将产品或候选产品商业化的能力。

如果我们无法招募足够的患者来完成临床试验，我们的业务、财务状况和手术结果可能会受到不利影响 。

我们产品的临床研究完成率取决于患者入院率等因素。患者登记 是多种因素的函数，包括：

我们 相信我们的患者登记程序是适当的；然而，推迟患者登记将增加成本，并推迟我们产品的最终商业化和销售(如果有的话)。此类延误可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们 可能无法维护我们的抗感染候选产品的孤立药物指定或排他性。

我们 已在美国获得MAT2203的孤儿药物称号，可能会为其他候选产品寻求其他孤儿药物称号 。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，则FDA可将其指定为孤儿药物，在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于200,000人。通常，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得其具有该名称的 适应症的首次上市批准，则该产品有权在一段时间内获得监管或营销排他期，在此期间，FDA或EMA不得批准该药物的同一适应症的另一营销申请。对于根据合理假设获得罕见药指定的产品 ，其临床疗效优于已被批准用于相同适应症的相同药物，为了在获得批准后获得罕见药排他性，必须证明该产品相对于已被批准用于相同孤儿适应症的 相同药物的临床优越性。专营期在美国为七年，在欧洲为十年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，从而不再有理由获得市场独家地位，则欧洲独家经营期可缩短至六年。孤立药物 如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商 无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去排他性。

我们 不能向您保证将维持或批准MAT2203的孤儿药物指定申请或与任何其他候选产品有关的任何未来申请。如果我们无法在美国保持孤儿药物指定，我们将没有资格 获得可能因孤儿药物指定而产生的市场独占期，也没有资格获得与孤儿药物指定相关的经济奖励。即使我们获得了产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更好， 它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则FDA 可以随后针对相同的情况批准相同的药物。

FDA的任何快速通道指定或授予优先审查地位实际上可能不会导致更快的开发或监管审查 或审批过程，也不能保证FDA批准我们的候选产品。此外，我们的候选产品可能会处理不符合优先审查券资格的适应症 。

我们 已获得MAT2203的快速通道认证，用于治疗侵袭性念珠菌病、曲霉病、预防因免疫抑制疗法引起的侵袭性真菌感染和治疗隐球菌病，并可能为我们的一些其他候选产品寻求快速通道认证 ，或优先审查某些适应症的产品候选审批申请。 如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出满足该疾病未满足的医疗需求的潜力，则药物赞助商可以申请FDA Fast Track认证。如果候选产品在治疗方面取得了重大进展，FDA可能会指定该产品有资格接受优先审查。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予这些认证，因此即使我们认为特定的候选产品有资格获得这些认证，我们也不能向您保证FDA会决定是否授予这些认证。即使我们确实获得了快速通道指定或优先审查，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查 或批准。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持指定 ，它可能会撤回Fast Track指定。

FDA为我们的候选产品授予的任何突破性疗法指定可能不会导致更快的开发或监管审查 或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们 可能为我们的一些候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床 证据表明，该药物可能在一个或多个具有临床意义的 终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的药物和生物制品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发路径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。如果符合相关标准，被FDA指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。

FDA有权将 指定为突破性疗法。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下， 与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准 ，也不能确保FDA最终批准。此外， 即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能会在以后决定这些产品不再符合资格条件，或者决定不会缩短FDA审查或批准的时间段。

不能保证将我们的候选产品指定为合格的传染病产品，而且在任何情况下，即使获得批准，也不一定会 导致更快的开发或监管审查，也不能保证FDA批准我们的候选产品。

我们 已收到针对某些适应症的合格传染病产品或QIDP认证，我们可能 有资格将未来的候选产品指定为QIDP。QIDP是“一种用于治疗严重或危及生命的感染的抗菌或抗真菌药物，包括由抗菌或抗真菌耐药病原体引起的感染，包括新出现的感染性病原体或某些”合格病原体“。被指定为QIDP的产品将获得FDA的优先审查，并可能有资格获得“快速通道”状态。在FDA指定为QIDP的药品的保密协议获得批准后，除了该产品有资格获得的任何其他监管独占期外，该产品还将获得五年的监管独占期 。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这些称号，因此即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得此类称号或地位，FDA也可以决定不授予该称号。此外，即使我们确实获得了这样的认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，并且 不能保证我们的候选产品即使被确定为QIDP也会获得FDA的批准。

如果我们未能成功识别和开发其他候选产品，我们的增长潜力可能会受到影响。

即使我们获得监管部门对MAT2203或我们可能开发的任何其他候选产品的批准，我们仍可能无法成功地 将这些产品商业化，我们从其销售中获得的收入(如果有)可能是有限的。

如果 被批准上市，MAT2203或我们可能开发的任何其他候选产品的商业成功将取决于它是否被医学界接受 ，包括医生、患者和医疗保健付款人。MAT2203或此类其他候选产品的市场接受度将取决于几个因素，包括：

如果我们可能开发的MAT2203或任何其他候选产品获得批准，但没有获得医生、医疗保健付款人和患者的足够接受程度，我们可能无法产生足够的收入，我们可能无法实现或维持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人了解此类候选产品的好处的工作可能需要大量资源 ，而且可能永远不会成功。

此外，即使我们获得了监管部门的批准，任何批准的时间或范围也可能会禁止或降低我们将此类候选产品成功商业化的能力。例如，如果审批过程太长，我们可能会错过预期的市场机会，并使其他 公司有能力开发竞争产品或建立市场主导地位。我们最终获得的任何监管批准都可能是有限的，或者受到限制或审批后承诺的限制，从而使此类候选产品在商业上不可行。例如， 监管机构可能批准的候选产品比我们要求的更少或更有限，可能不会批准我们打算对该候选产品收取的 价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准其标签不包括该适应症成功商业化所必需或需要的标签声明。此外，FDA可能会在批准时附加条件，包括潜在要求或风险管理计划，以及对REMS的要求，以确保药物的安全使用。如果FDA断定需要REMS，NDA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如受限分发方法、患者登记表和其他风险最小化工具。这些审批或营销限制中的任何一项都可能限制此类候选产品的商业推广、分销、处方或分发。此外，如果产品不符合监管标准，或在产品最初上市后出现问题，产品审批可能会被撤回。上述任何一种情况都可能对此类候选产品的商业成功造成重大损害。

我们 目前没有销售和营销组织。如果我们无法建立令人满意的销售和营销能力，即使获得监管部门的批准，我们也可能 无法成功地将我们的任何候选产品商业化。

目前，我们没有销售或营销人员。要将批准用于商业销售的产品商业化，我们必须开发销售和营销基础设施，或者与拥有此类商业基础设施的第三方合作。如果我们选择建立自己的销售和营销组织，我们最早也要到向FDA提交保密协议时才打算开始招聘销售和营销人员，而且我们也不打算在美国建立自己的销售组织，直到FDA批准MAT2203或我们的任何其他候选产品。

我们 可能无法以经济高效的方式建立一支直销队伍，也无法实现这项投资的正回报。此外，我们将不得不与老牌且资金雄厚的制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住 销售和营销人员。在没有战略合作伙伴或被许可方的情况下，可能会阻碍我们在美国将MAT2203或任何其他候选产品商业化的因素包括：

如果 我们未能成功招聘销售和营销人员或构建销售和营销基础设施，或者如果我们未能成功达成适当的协作安排，我们将难以成功地将MAT2203或我们可能开发的任何其他候选产品商业化，这将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。在美国以外，我们可以通过与制药合作伙伴签订合作协议，将我们的候选产品商业化。我们 可能无法以我们可以接受的条款或根本无法达成此类协议。此外，即使我们建立了这样的关系， 我们对这些第三方的销售、营销和分销活动的控制也可能是有限的，甚至没有控制。我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些第三方努力的成功。

如果 我们无法根据FDCA第505(B)(2)条申请批准MAT2203，或者如果我们需要生成与安全性和有效性相关的额外数据才能根据第505(B)(2)条获得批准，我们可能无法满足我们预期的开发和商业化 时间表。

我们为MAT2203提交NDA的当前计划包括最大限度地减少为获得该候选产品的营销批准而需要生成的数据，从而缩短开发时间。我们打算依靠两性霉素B的疗效历史，虽然我们在2019年、2021年和2022年与FDA会面讨论了我们的MAT2203的开发计划，但不能保证 我们将满足FDA在505(B)(2)途径下批准MAT2203的要求。提交和审查MAT2203保密协议的时间表是基于我们根据FDCA第505(B)(2)条提交保密协议的计划，这将使我们能够部分依赖公共领域或其他地方的 数据。我们尚未根据第505(B)(2)条为任何候选产品提交保密协议。根据FDA可能需要审批的数据，其中一些数据可能与FDA已经批准的产品有关。如果所依赖的数据与FDA已批准并受第三方专利覆盖的产品有关，我们将被要求证明 我们没有侵犯所列专利或此类专利无效或不可强制执行。作为认证的结果，第三方 在收到我们的认证通知后45天内可以对我们采取行动。

如果针对此类认证提起诉讼，在我们对此类诉讼进行抗辩期间，我们保密协议的批准可能会受到长达30个月或更长时间的限制 。因此，根据第505(B)(2)条对我们候选产品的批准可能会推迟到专利 独家到期或我们成功挑战这些专利对我们候选产品的适用性。或者，我们 可以选择生成足够的其他临床数据，以便我们不再依赖可能触发我们候选产品审批的数据 。即使根据第505(B)(2)条不适用于我们的应用程序，FDA也有广泛的自由裁量权 要求我们生成有关我们的候选产品的安全性和有效性的额外数据，以补充我们可能被允许依赖的第三方数据。在任何一种情况下，我们都可能被要求在获得任何候选产品的市场批准之前，进行大量新的研发活动，而不是我们目前为获得产品候选批准而计划进行的活动。 这种额外的新的研究和开发活动将是昂贵和耗时的。

我们 可能无法缩短我们的任何候选产品的开发时间，FDA可能不会根据他们对提交的数据的审查来批准我们的保密协议 。如果我们所需的参考上市药物产品因任何安全原因被FDA从市场上撤回，我们可能无法参考此类产品来支持我们的候选产品的505(B)(2)保密协议，并且我们 可能需要满足第505(B)(1)节更广泛的要求。如果我们需要生成额外的数据来支持审批， 我们可能无法满足预期的开发和商业化时间表，可能无法以合理的成本生成额外数据，或者根本无法生成额外数据，并且可能无法获得我们的主要候选产品的市场批准。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。我们在多个司法管辖区有 竞争对手，其中许多司法管辖区的知名度、商业基础设施以及财务、技术和人力资源都比我们大得多。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括商业药品和生物技术企业、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。老牌竞争对手 可能会投入巨资快速发现和开发新的化合物，这些化合物可能会使MAT2203或我们可能开发的任何其他候选产品过时或不经济。任何与批准的产品竞争的新产品可能需要在功效、成本、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，才能在商业上取得成功。其他竞争因素，包括仿制药竞争， 可能迫使我们降低价格或导致销售减少，特别是那些由第三方销售多年并受到医生、患者和付款人良好接受的产品。此外，其他公司开发的新产品可能会 成为MAT2203或我们任何其他候选产品的竞争对手。如果我们不能有效地与当前和未来的竞争对手竞争，我们的业务将无法增长，我们的财务状况和运营将受到影响。

此外， 尽管我们认为我们专有的LNC平台、经验和在我们重点领域的知识为我们提供了竞争优势，但MAT2203的潜在竞争对手可能会减少我们的商业机会。

即使 如果我们获得了任何候选产品的营销批准，我们也将受到持续义务和持续的监管审查的约束， 这可能会导致大量额外费用。此外，我们的候选产品可能会受到标签和其他限制 并退出市场，如果我们未能遵守监管要求或如果我们未来的产品遇到 意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

即使我们获得了美国监管机构对MAT2203或我们可能开发的任何其他候选产品的批准，FDA仍可能对其指示的用途或营销或批准条件施加重大 限制，或对可能昂贵且耗时的审批后研究和上市后监测提出持续要求，以监控安全性和有效性。我们未来的产品还将 遵守持续的法规要求，规范企业和其他上市后信息的制造、标签、包装、储存、分销、安全监控、广告、宣传、记录保存和报告。这些要求包括在FDA注册为 ，以及对于我们在批准后进行的任何临床试验，继续遵守当前的良好临床实践法规或cGCP。 此外，药品制造商及其设施受到FDA 和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合当前良好的生产实践、cGMP、与质量控制相关的要求、 质量保证以及相应的记录和文件维护。

FDA 有权要求REMS作为NDA的一部分或在获得批准后，可对批准的药物的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如将处方限制在经过专门培训的特定医生或医疗中心，将治疗限制为满足某些安全使用标准的患者，或要求患者测试、监测和/或在注册中登记 。

对于我们或任何未来合作伙伴的销售和营销活动，广告和促销材料除了遵守美国其他适用的联邦、州和当地法律以及其他国家/地区的类似法律要求外，还必须遵守FDA规则 。 在美国，向医生分发产品样本必须符合美国处方药营销法的要求。根据更改的性质，申请持有人必须获得FDA批准才能更改产品和制造。 我们还可能通过我们的客户和合作伙伴直接或间接地受到各种欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于美国反回扣法规、美国虚假索赔法案和类似的州法律，这些法律除其他外，还会影响我们拟议的销售、营销和科学/教育资助计划。如果我们参加了美国医疗补助药品回扣计划、美国退伍军人事务部的联邦供应时间表或其他政府药品计划，我们将受到有关报告和付款义务的复杂法律和 法规的约束。所有这些活动还可能受到美国联邦和州 消费者保护和不正当竞争法律的约束。在其他国家的许多这样的领域也存在类似的要求。

此外，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续监管审查的约束。 FDA严格监管有关处方药的促销声明。产品不得用于产品经批准的标签中所反映的未经FDA批准的用途。如果我们的候选产品获得了市场批准， 医生仍然可以合法地以与批准的标签不一致的方式向他们的患者开出我们的产品。 如果我们被发现推广了这种标签外的用途，我们可能会面临重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规，被发现以不正当方式推广非标签用途的公司可能受到重大制裁，包括撤销其上市批准。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订永久禁令的同意法令，根据这些法令，具体的促销行为将被改变或减少。

如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件、生产该产品的设施存在问题，或者我们或我们的制造商未能遵守适用的监管要求， 我们可能会受到以下行政或司法制裁：

发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将MAT2203或我们的任何其他候选产品商业化 并创造收入的能力。不利的监管行动，无论是审批前还是审批后，也可能导致产品责任索赔 并增加我们的产品责任敞口。

未来的立法和/或FDA采用的法规和政策可能会增加我们进行和完成临床试验所需的时间和成本。

FDA 建立了管理药品开发和审批流程的法规，外国监管机构也是如此。FDA和其他监管机构的政策 可能会改变，可能会颁布额外的法律或政府法规，以防止、限制、延迟但也加快对我们候选产品的监管审查。例如，2016年12月，《治疗法案》被签署为法律。除其他事项外，《治疗法案》旨在实现药品监管的现代化，并刺激创新。我们无法预测 治疗法或FDA现有或未来的任何指导将对我们的候选产品的开发产生什么影响。

医保法和实施条例的变化 可能会对我们产生实质性的不利影响。

在 美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有多项关于医疗保健系统的立法和法规变更以及 拟议的变更，这些变更可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得营销审批的候选产品的能力。

在美国和其他地方的 政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药 行业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如， 在美国，2010年患者保护和平价医疗法案(“ACA”)极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司提供资金的方式 并显著影响了制药业。 ACA的许多条款影响生物制药行业，包括为了使生物制药产品根据Medicare Part B和Medicaid计划获得联邦报销 ，或者直接销售给美国政府机构，制造商必须将折扣 扩大到根据公共卫生服务法(PHS)有资格参与药品定价计划的实体。

此外，2022年生效的《2022年通货膨胀率降低法案》还包括旨在对药品价格产生直接影响并减少联邦政府药品支出的政策。这项立法包含实质性的药品定价改革，包括在美国卫生与公众服务部内建立一个药品价格谈判计划，要求制造商对联邦医疗保险承保的某些特定药品收取协商的“最高公平价格”，或为不遵守规定支付消费税， 为根据联邦医疗保险B和D部分支付的某些药品的制造商建立退税支付要求，以惩罚超过通胀的价格 ，并要求制造商对D部分药品提供折扣。

控制药品成本的立法、行政和私人付款人努力涵盖了一系列建议，包括药品价格谈判、Medicare D部分重新设计、药品价格通胀回扣、国际机制、仿制药推广和反竞争行为、制造商报告，以及可能影响使用加速审批途径的疗法的改革。我们无法预测ACA、通胀降低法案或其他联邦和州医疗政策改革努力的最终内容、时间或效果 ，包括针对药品定价的改革努力。不能保证联邦或州医疗改革不会对我们未来的业务和财务结果产生不利影响，我们也无法预测未来联邦或州与医疗政策相关的立法、司法或行政改革将如何影响我们的业务。

我们 无法确定是否会颁布更多的立法修订，或政府法规、指导或解释是否会更改，或者此类更改会对我们的候选药物或产品(如果有)的上市审批、销售、定价或报销产生什么影响 。我们预计，这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施， 可能会导致更严格的承保标准，并给我们收到的任何批准药物的价格带来额外的下行压力。 联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人付款人支付的类似减少 。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。

此外，FDA可能会以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式对FDA法规和指南进行修订或重新解释。任何新的法规或指南，或对现有法规或指南的修订或重新解释，都可能增加我们的候选产品的额外成本或延长FDA的审查时间。我们无法确定法规、法规、政策、 或解释何时以及如果发布、实施或采用的变化可能会如何影响我们未来的业务。除其他事项外，此类更改可能需要：

此类 更改可能需要大量时间并带来巨大成本，或者可能会降低我们候选产品的潜在商业价值 。此外，延迟收到或未能获得任何其他产品的监管许可或审批将损害我们的业务、财务状况和运营结果。

报销费用 费率可能会因产品的使用和使用的临床环境而异，可能基于已获得报销的较低成本产品所允许的付款，可能会合并到其他产品或服务的现有付款中，并可能反映用于计算这些费率的联邦医疗保险或医疗补助数据中的预算限制和/或缺陷。产品净价可能会因政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣而 降低。此类立法或类似的监管变化 或放宽限制从其他国家/地区进口产品的法律，可能会降低我们未来销售的任何产品的净价。因此，我们未来的产品最终可能不会被认为具有成本效益。我们不能确定是否会为我们的任何候选产品提供报销。此外，我们不能确定报销政策不会降低对任何未来产品的需求或支付的价格。如果无法获得报销或在有限的基础上提供报销，我们可能无法 成功将我们开发的任何候选产品商业化。

我们未来的增长在一定程度上取决于我们打入海外市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。

我们未来的盈利能力将在一定程度上取决于我们将候选产品在国外市场商业化的能力，我们打算 依赖于与第三方的合作。如果我们将MAT2203或我们可能在国外市场开发的任何其他候选产品商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

我们候选产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响，其中任何一项都可能对我们的运营结果产生不利影响。

如果 我们以违反医疗欺诈和滥用法律的方式推销我们的候选产品，或者如果我们违反了政府价格报告 法律，我们可能会受到民事或刑事处罚。

FDA 执行法律法规，要求药品促销必须与批准的处方信息保持一致。虽然医生可能会开出批准的产品用于所谓的“非标签”用途，但制药公司以与其批准的标签不一致的方式宣传其产品是违法的，任何从事此类行为的公司都可能使该公司承担重大责任。同样，欧盟和其他外国司法管辖区的行业法规禁止公司 从事标签外促销活动，各国的监管机构对违反法规的行为进行民事处罚。 虽然我们打算确保我们的促销材料与我们的标签一致，但监管机构可能不同意我们的评估 ，并可能发出无标题信函、警告信或提起其他民事或刑事执法程序。除了FDA 对药品营销的限制外，近年来还实施了其他几种类型的州和联邦医疗欺诈和滥用法律，以限制制药行业的某些营销行为。这些法律包括美国反回扣法规、美国虚假申报法和类似的州法律。由于这些法律的广度和安全港的狭窄，我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的挑战。

美国《反回扣条例》禁止在知情的情况下故意提供、支付、索取或收取报酬 ，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦政府资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务。该法规被广泛解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。 虽然有几项法定豁免和监管安全港保护某些常见活动不受起诉，但豁免和安全港的范围很窄，涉及旨在诱导开处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合豁免或安全港的资格，可能会受到审查。在所有情况下，我们的做法可能都不符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准。此外，最近的医疗改革立法加强了这些法律。例如，除其他事项外，ACA修改了美国反回扣法规和刑事医疗欺诈法规的意图要求；个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的特定意图。此外，ACA还规定，就美国《虚假索赔法》而言，政府可以断言，包括因违反《美国反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。联邦虚假索赔法律 禁止任何人故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意 做出或导致虚假陈述以获得虚假索赔付款。

在过去几年里，几家制药和其他医疗保健公司因各种涉嫌的促销和营销活动而被起诉，例如：涉嫌向处方者提供免费旅行、免费商品、虚假咨询费和赠款以及其他 金钱利益；向定价服务报告虚高的平均批发价，然后被联邦计划用来设定报销率；从事标签外促销，导致索赔提交给Medicare或Medicaid用于非承保、 标签外用途；并向Medicaid返点计划提交夸大的最佳价格信息，以减少Medicaid返点的责任。 大多数州也有类似于美国反回扣法规和美国虚假申报法的法规或法规，适用于根据Medicaid和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。根据这些联邦和州法律，制裁 可能包括巨额民事罚款、根据政府计划将制造商的产品排除在 报销范围之外、巨额刑事罚款和监禁。

我们 一直并预计将在很大程度上依赖我们的合作协议来开发MAT2203，这使我们 面临依赖第三方性能的风险。

在 开展MAT2203的研究和开发活动时，我们目前并预计将继续依赖与大学、政府机构和非营利组织的合作协议，以获得战略和财政资源。这些 协议中的关键是我们与美国国立卫生研究院就开发MAT2203达成的合作协议。如果我们或我们的 合作伙伴失去或未能根据任何适用的协议或安排履行职责，或我们未能为我们的候选产品获得更多协议， 将极大地中断或延迟我们的研发活动，包括我们正在进行的和预期的临床试验。 任何此类损失都可能增加我们的费用，并对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。

我们 预计我们将依赖第三方为我们的候选产品进行临床试验，这将使我们面临依赖第三方性能的风险。

我们 希望与第三方CRO或政府实体(如NIH)达成协议来实施和管理我们的临床项目。 我们严重依赖这些机构来执行MAT2203和我们的其他候选产品的临床研究，并且只能控制他们活动的某些和非常有限的方面。然而，我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对NIH或CRO的依赖 不会减轻我们的监管责任。我们、NIH和我们的CRO将被要求遵守cGCP，这是由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发中的任何产品执行的法规和指南。FDA通过对试验赞助商、主要调查人员和试验地点进行定期检查来执行这些CGCP规定。如果我们或NIH或我们的CRO未能遵守适用的CCCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们 在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法向您保证，FDA 在检查后将确定我们的任何临床试验是否符合CCCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行，这将需要许多测试对象。我们未能或NIH或我们的CRO未能遵守这些规定 可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管审批过程，还可能使我们面临执法 行动，包括民事和刑事处罚。

因此，我们药物开发项目的许多重要方面都不在我们的直接控制范围之内。此外，NIH或CRO可能不会根据与我们的安排或按照法规要求履行其所有义务。如果NIH或CRO未能以令人满意的方式进行临床试验，违反其对我们的义务或未能遵守法规要求， MAT2203或我们可能开发的任何其他候选产品的开发和商业化可能会推迟，或者我们的开发 计划可能会受到实质性和不可逆转的损害。我们无法控制这些CRO将用于我们的 计划或候选产品的资源的数量和时间。如果我们无法依赖我们CRO收集的临床数据，我们可能会被要求重复、 延长临床试验的持续时间或增加临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化并需要显著更大的支出 。如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排 。如上所述，我们的财务业绩以及MAT2203和我们其他候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会推迟。

我们 现在和将来都完全依赖第三方来生产我们的候选产品，如果这些第三方无法获得FDA或类似的外国监管机构的生产批准、无法向我们提供足够数量的候选产品或无法以可接受的质量 水平或价格进行商业化，我们的商业化工作可能会 被暂停、推迟或利润下降。

我们 目前没有，也不打算获得在MAT2203或我们的任何候选产品中生产活性药物成分 或原料药的能力或基础设施，用于我们的临床试验或商业化产品(如果有)。因此， 我们将在整个开发过程中依赖合同制造商，然后如果MAT2203或我们的任何候选产品获得商业化批准 。我们尚未与任何合同制造商签订任何商业供应协议，并且可能无法 以对我们有利的条款或在所有情况下与合同制造商就MAT2203或我们的任何候选产品进行商业供应。

我们的合同制造商用于生产我们的任何候选产品的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交保密协议后进行。我们不控制合同制造合作伙伴的生产过程，并且完全依赖合同制造合作伙伴在生产活性药物物质和成品药物时遵守cGMP。 这些cGMP规定涵盖与我们的候选产品相关的制造、测试、质量控制和记录保存的方方面面。 如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。 如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将显著 影响我们开发、获得监管批准或营销此类候选产品的能力。

我们的合同制造商将接受FDA以及相应的州和外国机构的持续定期突击检查，以了解是否符合cGMP和类似的法规要求。我们无法控制我们的合同制造商是否遵守这些法规和标准。如果我们的任何合同制造商未能遵守适用的法规，可能会导致 对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、未能批准我们的任何产品上市 候选产品、延迟、暂停或撤回批准、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能严重 并对我们的业务造成不利影响。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果我们的合同制造商未能遵守或保持这些 标准中的任何一项，可能会对我们开发、获得监管部门批准或营销我们的任何候选产品的能力造成不利影响。

如果， 由于任何原因，这些第三方不能或不愿履行合同，我们可能无法终止与他们的协议，并且我们可能无法找到替代制造商或配方商或与他们达成有利的协议，我们无法确定 任何此类第三方是否有能力满足未来的要求。如果这些制造商或任何替代的药品成品制造商在其各自的原料药或成品的制造流程中遇到任何重大困难，或者应该停止与我们的业务往来，我们可能会遇到产品供应严重中断的情况，或者 可能根本无法创造任何候选产品的供应。如果我们遇到制造问题，我们生产充足产品供应的能力可能会受到负面影响。我们无法协调我们第三方制造合作伙伴的努力，或者我们的第三方制造合作伙伴缺乏可用产能，这可能会削弱我们在所需的 水平上供应任何候选产品的能力。由于我们需要满足重要的法规要求才能获得新的大宗或成品制造商的资格， 如果我们与当前的制造合作伙伴面临这些或其他困难，如果我们决定将生产转移到一个或多个替代制造商以应对这些困难，我们可能会遇到产品供应严重中断的情况。

任何制造问题或合同制造商的损失都可能中断我们的运营并导致销售损失。此外， 我们依赖第三方提供生产我们潜在产品所需的原材料。对供应商的任何依赖都可能涉及 几个风险，包括可能无法获得关键材料，以及对生产成本、交货计划、可靠性和质量的控制降低。供应商问题对未来合同制造商造成的任何意外中断都可能延误我们候选产品的发货，增加我们销售商品的成本，并导致销售损失。

我们 不能保证我们的制造和供应合作伙伴能够随着时间的推移降低任何候选产品的商业规模制造成本。如果商业规模的制造成本高于预期，这些成本可能会显著影响我们的 运营业绩。为了降低成本，我们可能需要开发和实施流程改进。然而，要做到这一点，我们将需要不时地通知监管机构或向监管机构提交意见，而改进可能需要得到监管机构的批准。我们不能确定我们是否会收到这些必要的批准，或者这些批准是否会及时获得批准。 我们也不能保证我们将能够在我们的商业制造过程中增强和优化产量。如果我们不能提高 并优化产量，随着时间的推移，我们可能无法降低成本。

传染病的爆发可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成实质性的不利影响。

我们面临与卫生流行病或传染病暴发有关的风险。由于我们的一些业务合作伙伴不在美国、中国和其他亚洲国家/地区，包括我们的有效药物成分的生产运营、亚洲或其他地方的传染病爆发，或者认为可能会发生此类疫情，以及受影响国家/地区政府采取的措施可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。例如，疫情可能会限制我们在中国内外旅行或运送材料的能力，并迫使我们所依赖的设施暂时关闭，从而 显著扰乱我们的业务。

不利的全球环境，包括经济不确定性，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

全球 状况、金融市场混乱或通货膨胀可能对我们的业务造成不利影响。此外，全球宏观经济 环境已经并可能继续受到以下因素的负面影响：全球经济市场的不稳定、 美国贸易关税的增加和与其他国家的贸易争端、全球信贷市场的不稳定、供应链的薄弱、地缘政治环境的不稳定和政治紧张以及外国政府债务问题。这些挑战已经并可能 继续导致本地经济和全球金融市场的不确定性和不稳定性，这可能对我们的业务造成不利影响。

与我们的知识产权和监管排他性有关的风险

我们 依赖于授权给我们的某些技术。我们不控制这些技术，我们对这些技术的任何权利的丧失都可能 阻止我们发现、开发和商业化候选产品。

我们 依赖我们的LNC平台和罗格斯大学独家授权给我们的某些专利。我们并不独家拥有支持LNC平台的部分专利。我们使用我们独家许可的专利的权利取决于与罗格斯大学的谈判、继续和遵守我们的许可协议的条款。根据我们与罗格斯大学的许可协议条款，我们控制对我们持有许可的专利的起诉、维护或备案，以及对第三方强制执行这些专利。然而，我们的一些专利和专利申请要么是从另一家公司获得的 ，后者从另一家公司获得了这些专利和专利申请，要么是从第三方获得了许可。因此，这些专利和专利申请不是我们或我们的律师撰写的，我们无法控制这些专利中的某些 的起草和起诉。如果我们是专利和申请的所有者并控制起草和起诉，前专利所有人和我们的许可人可能不会像我们一样对这些专利和申请的起草和起诉给予同样的关注。我们不能确定许可人对许可专利和专利申请的起草和/或起诉已经或将会遵守适用的法律法规，或将产生有效和可强制执行的专利 和其他知识产权。

我们 使用我们许可的技术的权利取决于所有者的知识产权的有效性。执行我们的许可专利或抗辩或任何声称这些专利无效的声明通常受制于我们许可人的控制或合作 。可以对我们许可的知识产权的所有者提起法律诉讼，此类法律行动中的不利结果可能会损害我们的业务，因为这可能会阻止此类公司或机构继续许可我们运营业务可能需要的知识产权 。此外，此类许可方可能会以使他们受益的方式解决此类诉讼，但会对我们将许可技术用于我们产品的能力造成不利影响。

我们与罗格斯大学的协议中包含的某些 许可条款允许许可方在以下情况下终止许可：(I)我们 违反了协议中的任何付款义务或其他重要条款，并且未能在书面终止通知后的固定时间内纠正违规行为；(Ii)我们或我们的任何附属公司、被许可人或次级被许可人直接或间接地对任何许可专利的有效性、可执行性或延期提出质疑，或者(Iii)我们宣布破产或解散。我们在许可证下的权利 取决于我们继续遵守许可证的条款，包括支付许可证下到期的版税。这些许可证的终止 可能会阻止我们发现、开发和商业化基于LNC平台的候选产品，包括我们领先的抗感染产品候选产品MAT2203。确定许可的范围和相关的版税义务可能很困难 ，并可能导致我们与许可方之间的纠纷。此类纠纷的不利解决可能导致根据许可证支付的版税增加 。如果许可方认为我们没有支付根据许可应支付的版税，或者没有 遵守许可条款，许可方可能会尝试撤销许可。如果这种尝试成功，我们 可能被禁止发现、开发和商业化基于LNC平台的候选产品，包括我们领先的抗感染候选产品 。

保护我们的知识产权是困难和昂贵的，我们无法确保这些权利的保护。

我们的商业成功将在一定程度上取决于为我们的技术、产品和工艺获得和维护专利保护， 成功地保护这些专利免受第三方挑战，并成功实施这些专利以对抗第三方竞争对手。 制药公司的专利地位可能高度不确定，涉及复杂的法律、科学和事实问题，因此重要的法律原则仍未解决。专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值。因此，我们无法预测在我们的专利(包括我们拥有和许可的专利)中可能允许或强制执行的权利要求的广度。我们目前拥有或拥有与我们的LNC平台相关的30项已颁发专利的权利， 以及我们LNC平台的未决专利申请，这些专利可能永远不会得到美国或外国专利局的批准。此外，任何可能最终通过我们任何技术的现有专利申请颁发的专利，可能会被第三方挑战、宣布无效或规避，可能无法保护我们免受具有类似产品或技术的竞争对手的影响。

未来对我们的所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分 保护我们的权利，允许我们获得或保持我们的竞争优势，或者根本不能为我们提供任何竞争优势。我们不能 确定第三方拥有的任何专利申请不会优先于我们提交的专利申请，或者我们 不会卷入美国或外国专利局的干扰、反对或无效诉讼程序。

我们也依赖商业秘密来保护技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不能获得的情况下。 然而，商业秘密很难保护。虽然我们要求员工、学术合作者、顾问和其他承包商 签订保密协议，但我们可能无法充分保护我们的商业秘密或其他专有或授权信息 。通常，研究合作者和科学顾问有权发布我们可能有权 访问的数据和信息。如果我们不能对我们的专有技术和其他机密信息保密，我们接受专利保护的能力和保护我们拥有的有价值信息的能力可能会受到威胁。强制要求第三方 实体非法获取并使用我们的任何商业机密是昂贵和耗时的，结果不可预测。此外，与专利相比，法院有时更不愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。

如果我们无法为我们的技术获取或维护专利或商业秘密保护，第三方可能会使用我们的专有信息，这可能会削弱我们在市场上的竞争能力，并对我们创造收入和实现盈利的能力产生不利影响。

我们 还可能开发商标，以将我们的产品与竞争对手的产品区分开来。我们不能保证我们或我们的业务合作伙伴提交的任何商标申请都会获得批准。第三方也可以反对此类商标申请，或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们使用的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新命名我们的产品，这可能会导致品牌认知度的下降，并可能需要我们投入资源进行广告和营销 新品牌。此外，我们不能保证竞争对手不会侵犯我们使用的商标，也不能保证我们有足够的 资源来执行这些商标。

我们的 候选产品可能会侵犯他人的知识产权，这可能会增加我们的成本，延迟或阻碍我们的开发和商业化努力。

我们的成功在一定程度上取决于避免侵犯他人的专有技术。制药业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼频繁。识别可能与我们的专有技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于 专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。此外，由于专利申请 在申请发布之前一直保密，我们可能不知道MAT2203或任何未来的候选产品商业化可能侵犯的第三方专利。可能会有某些已颁发的专利和专利申请要求我们授予许可，以便研究、开发或商业化MAT2203或任何未来的候选产品，我们不知道 这些专利和专利申请是否可以按商业合理的条款获得许可，或者根本不知道。第三方对我们提出的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

尽管没有第三方对我们提出侵权索赔，但其他人可能持有可能阻止MAT2203 上市的专有权利。任何针对我们要求损害赔偿并试图禁止与MAT2203或我们的工艺有关的商业活动的专利相关法律诉讼，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，并要求我们获得许可证才能继续制造或销售我们当前的候选产品或任何未来的候选产品。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中获胜 或者这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供(如果有的话)。此外， 如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计MAT2203或任何未来的候选产品或流程以避免侵权。 因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可，可能会 阻止我们开发和商业化MAT2203或未来的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况、 和经营业绩。

我们 预计竞争对手可能会不时反对我们为新技术获得专利保护或将专利 技术提交监管部门批准的努力。竞争对手可能试图反对我们的专利申请，以延迟审批过程或挑战我们已授予的专利，例如，通过向美国专利商标局或USPTO请求重新审查我们的专利，或通过向外国专利局提交反对意见，即使反对或挑战几乎没有价值。此类诉讼通常技术含量高、费用高且耗时长，不能保证此类挑战不会导致我们受到挑战的任何专利的范围缩小或完全撤销。

一般 公司相关风险

我们 将需要扩大我们组织的规模以发展我们的业务，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2024年3月18日，我们拥有32名员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，我们将需要扩大管理、开发、运营、销售、营销、财务和其他资源的员工规模。未来的增长 将给管理层成员带来巨大的额外责任，包括需要确定、招聘、维护、激励、 和整合更多员工。此外，我们的管理层可能不得不将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们未来的财务业绩 以及我们将候选产品商业化的能力和有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们 有效管理未来任何增长的能力。

如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的业务 战略。此外，失去某些关键员工的服务将对我们的业务前景产生不利影响。

如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的业务 战略。此外，失去某些关键员工的服务，包括首席执行官Jerome D.Jabbour和 总裁、首席开发官Theresa Matkovits和首席技术官刘辉博士，将对我们的 业务前景产生不利影响。

我们在竞争激烈的制药行业中的竞争能力在很大程度上取决于我们吸引高素质的管理、科学和医疗人员的能力。为了吸引有价值的员工留在我们这里，我们打算为员工提供随时间推移而授予的股票 期权。随着时间的推移，授予员工的股票期权价值将受到我们股票价格波动的重大影响，我们无法控制这些波动，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价 。

与我们竞争合格人才的其他 制药公司拥有更多的财务和其他资源、不同的风险状况、 以及比我们更长的行业历史。它们还可能提供更多样化的机会和更好的职业晋升机会。 这些特点中的一些可能比我们提供的更吸引高素质的候选人。如果我们无法继续 吸引和留住高素质人才，我们开发和商业化候选产品的速度和成功率将受到限制。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化 。

由于MAT2203或任何未来候选产品的临床测试，我们 面临潜在的产品责任风险，如果我们将MAT2203或任何其他未来产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品或我们在产品中使用的任何材料据称会造成伤害或在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会承担巨额责任或被要求限制MAT2203的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财务和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们 无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险以防范潜在的产品责任索赔 这可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。我们已经为我们的 临床试验购买了产品责任保险，总金额大于或等于500万美元。尽管我们将维持此类保险，但任何针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们的保险范围内，或超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种例外， 我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的任何由法院裁决的金额或在和解协议中协商的任何金额，并且我们可能没有或 能够获得足够的资本来支付这些金额。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会 导致我们的产品开发计划发生实质性中断。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统 很容易受到计算机病毒、软件错误、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及 电信、设备和电气故障的破坏或破坏。虽然据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何重大的系统故障、 事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划 严重中断。例如，我们的任何候选产品的已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本 。此外，我们的信息安全系统和我们CRO的信息安全系统也受到法律法规的约束，要求我们 采取措施保护在我们的业务中收集和使用的某些信息的隐私和安全。例如，HIPAA及其实施条例除其他要求外，还对个人健康信息的隐私和安全提出了某些监管和合同要求。在欧盟，一般数据保护条例(GDPR)对所有个人信息，包括被编码系统掩盖的信息，都有更严格的限制。除HIPAA和GDPR外，许多其他联邦和州法律，包括但不限于州安全违规通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，管理个人信息的收集、使用、披露和存储。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者机密或专有信息的不适当披露或被盗 ，我们可能会承担责任，我们候选产品的进一步开发可能会延迟， 我们的竞争地位可能会受到损害，或者我们的商业声誉可能会受到损害。

我们 未来可能会收购业务或产品，或结成战略联盟，但我们可能不会意识到此类收购的好处。

我们 可能会收购更多业务或产品、结成战略联盟或与第三方建立合资企业，我们认为这些业务将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购市场或技术前景看好的企业，如果我们不能成功地将它们与我们现有的业务和公司文化整合在一起，我们可能无法 实现收购这些企业的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新产品时，可能会遇到许多困难，从而延迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。我们不能 向您保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，从而证明交易是合理的。

与我们的证券相关的风险

根据我们A系列优先股的条款，我们可能有义务支付可观的版税。

根据我们A系列优先股的优惠、权利和限制指定证书(“指定证书”) 的条款，我们每年需要支付高达3500万美元的特许权使用费。如果和当我们获得FDA或EMA对MAT2203和/或MAT2501的批准(我们预计在2027年前不会发生)，和/或如果我们产生此类产品的销售，或者我们 从MAT2203或MAT2501的许可或其他处置中获得任何收益，我们必须向我们A系列优先股的某些前持有人 支付总计相当于(I)净销售额的4.5%(如指定证书中所定义)的特许权使用费， 在所有情况下均不得超过每历年2500万美元的上限，以及(Ii)许可收益的7.5%(如 指定证书所定义)，在所有情况下，上限均为每历年1,000万美元。版税付款权将在适用产品的专利 到期时到期，目前预计为2033年。

普通股持有人的权利可能会因可能发行的优先股而受到损害。

我们的公司章程使我们的董事会能够指定和发行一个或多个系列的优先股。因此，董事会可能在未经股东批准的情况下发行新的系列优先股，包括投票权、股息、转换、清算或其他可能对普通股持有人的相对投票权和股权产生不利影响的权利。 额外发行的优先股可能具有每股一票以上的权利， 可能会起到阻止、推迟或防止控制权变更的效果。对收购尝试的可能影响可能会对我们普通股的价格 产生不利影响。虽然我们目前无意指定任何新的优先股系列或发行任何优先股，但我们可能会在未来这样做。

我们 在可预见的未来不打算为我们的普通股支付股息。

董事会将在考虑我们的财务状况、经营业绩和资本要求以及其他因素后，自行决定我们的股息政策。我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付现金股息，您也不应期望获得股息收入而投资于我们。

我们普通股的活跃公开交易市场可能无法持续。

虽然我们的普通股在纽约证券交易所美国交易所上市，但我们的股票市场表现出不同程度的交易活动，我们 不能向您保证活跃的交易市场将持续下去。缺乏活跃的市场可能会削弱您在您希望出售的时候或以您认为合理的价格出售我们普通股的能力。缺乏活跃的市场也可能降低我们普通股的价格。不活跃的市场还可能削弱我们通过出售股本来筹集资金的能力，并可能削弱我们以普通股为对价收购其他公司或技术的能力。

我们的股价一直在波动，而且可能会继续波动。

我们普通股的市场价格历史上已经经历过，并可能继续经历大幅波动。我们在开发候选产品方面的进展、政府法规对我们产品和行业的影响、股东可能大量出售我们的普通股 、我们的季度经营业绩、经济或金融市场总体状况的变化 以及影响我们或我们的竞争对手的其他事态发展可能会导致我们普通股的市场价格大幅波动，同时造成重大市场损失。如果我们的股东出售大量普通股，特别是如果这些出售是在短时间内进行的，那么这些出售可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，并可能削弱我们 筹集资金的能力。此外，近年来，股票市场经历了明显的价格和成交量波动。这种波动 由于与公司经营业绩无关的原因影响了许多公司发行的证券的市场价格，并可能对我们普通股的价格产生不利影响。此外，我们可能会因股票价格波动而受到证券集体诉讼，这可能会导致大量成本以及管理层注意力和资源的转移，并可能 损害我们的股票价格、业务、前景、运营结果和财务状况。

如果 证券或行业分析师没有发布关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票进行了不利的修改，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到行业或证券分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告的影响。我们的行业和金融分析师的研究覆盖范围目前有限。即使我们的分析师覆盖率增加， 如果一个或多个跟踪我们的分析师下调了我们的股票评级，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师 停止报道我们的公司或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，进而可能导致我们的股价或交易量下降。

我们 可能会从纽约证交所美国交易所退市，这可能会严重损害我们股票的流动性和我们筹集资金的能力。

我们 过去很难满足我们普通股在纽约证券交易所美国上市的要求，未来也可能会有困难。如果我们 无法恢复或维持此类合规，我们可能不再有资格在纳斯达克上交易。在这种情况下：

我们普通股的反向股票拆分可能不会产生预期的后果。

2023年11月1日，我们的 股东批准了我们公司注册证书的一项修正案，按照2股1股到1股50股的比例进行反向股票拆分，这将由董事会酌情决定，并将普通股的授权股份总数从 5亿股减少到2.5亿股，我们分别将其称为反向股票拆分和授权股份削减。我们相信，股票反向拆分可能会导致我们普通股的市场价格上涨，增强我们普通股对金融界的吸引力，改善我们普通股的交易流动性，使我们有可能将我们的普通股 列入更高级别的证券交易所，并使我们有资格被纳入某些生物技术和医药交易指数和交易所交易基金。

然而，我们不能向您保证，如果实施反向股票拆分，将带来任何预期的好处，包括我们普通股的市场价格按比例增加，以减少我们已发行普通股的数量。此外，反向股票拆分 可能会降低我们的整体市值。不能保证反向股票拆分将导致将吸引机构投资者或投资基金的每股股价，也不能保证该股价将满足机构投资者或投资基金的投资指南 或改善我们普通股的交易流动性。

此外，在实施反向股票拆分后，我们普通股可供发行的股票数量将增加，因为反向股票拆分减少了我们普通股相对于授权股票数量的流通股数量。此类可用股票可能用于未来的公司目的，包括未来的收购、投资机会、建立合作或其他战略协议、涉及股权或可转换债务证券的融资交易、未来在普通股市场上的发行、 或根据当前或未来的员工股权计划发行，以及与此类交易相关的股权证券的发行 可能导致我们目前股东对我们的所有权利益的潜在重大稀释。

本公司解散后，您可能无法收回全部或任何部分投资。

如果本公司发生清算、解散或清盘，无论是自愿的还是非自愿的，本公司的收益和/或资产将在交易生效后剩余，我们所有债务和负债的支付将首先分配给我们的优先股持有人，然后按比例分配给普通股股东(包括我们的优先股持有人)。我们不能保证在本公司清算、解散或清盘时，我们将有可用的资产支付给普通股持有人或任何金额。在这种情况下，您 可能会损失部分或全部投资。

我们的公司注册证书允许我们的董事会在没有股东进一步批准的情况下创建新的优先股系列，这可能会对我们普通股持有人的权利产生不利影响。

我们的董事会有权确定和确定优先股的相对权利和优先股。我们的董事会 有权增发最多10,000,000股我们的优先股，而无需股东进一步批准。因此，我们的董事会可以授权发行一系列优先股，这将赋予持有人在清算时对我们的资产的优先权利，在股息分配给普通股持有人之前获得股息支付的权利，以及 在赎回我们的普通股之前赎回股票的权利和溢价。此外，我们的董事会 可以授权发行一系列优先股，这些优先股拥有比我们的普通股更大的投票权，或者 可以转换为我们的普通股，这可能会降低我们普通股的相对投票权，或者导致我们的 现有股东的股权被稀释。

反收购 我们的公司注册证书、章程和特拉华州法律的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们董事会和管理层的现任成员。

我们修订和重述的公司注册证书和章程中的某些 条款可能会阻止、推迟或阻止合并、收购或股东可能认为有利的其他控制权变更，包括您的股票可能获得溢价的交易 。此外，这些规定可能会阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们董事会成员的企图。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。希望参与这些交易的股东可能没有这样做的机会。除其他外，这些规定包括：

此外，我们还受《特拉华州公司法》(DGCL)第203节的规定管辖，除非符合某些 标准，否则可能禁止大股东，特别是那些拥有我们普通股15%或更多投票权的股东，在规定的时间内与我们合并或合并。

股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力可能受到限制。

我们的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是(I)代表我们提起的任何派生 诉讼或诉讼的独家论坛，(Ii)任何声称我们的任何董事、 高级管理人员或其他员工对我们或我们的股东负有受托责任的索赔的诉讼，(Iii)根据特拉华州 一般公司法、我们的公司注册证书或我们的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼，或(Iv)主张受内部事务原则管辖的索赔的任何诉讼。我们的公司注册证书还规定，美利坚合众国联邦地区法院 将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院，受且取决于特拉华州对此类独家法院规定的可执行性的最终裁决。这些排他性的 论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他 员工的此类诉讼。例如，向衡平法院提出索赔的股东在提出任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或附近的话。衡平法院和联邦地区法院也可能得出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，此类判决或结果可能对我们比我们的股东更有利。 一些采用类似联邦地区法院论坛选择条款的公司目前正受到特拉华州大法官 法院的诉讼，股东声称该条款不可执行。如果法院发现我们的公司注册证书中包含的任一法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用 ，这可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。例如，特拉华州衡平法院最近裁定，美利坚合众国联邦地区法院解决根据《证券法》提出的任何诉因的独家法庭规定不能强制执行。由于这一决定，我们目前不打算执行我们公司证书中的联邦论坛选择条款，除非 上诉时推翻该决定。然而，如果该决定在上诉时被复审，并最终被特拉华州最高法院推翻，我们将执行联邦地区法院排他性论坛条款。

我们使用净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能会受到限制。

由于我们与Aquarius BioTechnologies，Inc.的合并，我们利用美国联邦净营业亏损、结转和美国联邦税收抵免的能力可能会受到修订后的1986年国税法第382节的限制。如果发生第382节和第383节所定义的“所有权变更”，则适用限制 。通常，如果在适用的测试期内(通常为 三年)，一个或多个直接或间接“5%股东”拥有的股票价值的 百分比比其最低所有权百分比增加了 个百分点以上，则发生所有权变更。此外，我们股票所有权的未来变化可能不在我们的控制范围内，可能会引发“所有权变化”，从而导致第382条和第383条的限制。因此，如果我们赚取应税收入净额，我们使用变动前净营业亏损结转和其他税收属性抵销美国联邦应税收入的能力可能会受到 限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，税法除其他外，对利息扣除施加了重大的额外限制，并将净营业亏损(NOL)扣除限制在2017年12月31日后开始的应税年度产生的亏损的80%。

网络安全 风险管理和战略

我们与行业内的其他公司一样，面临着与我们的业务相关的几个网络安全风险。到目前为止，我们的业务战略、运营结果和财务状况尚未受到网络安全威胁风险的影响。在报告期内，我们没有经历任何重大的网络事件，也没有经历一系列需要披露的非实质性事件。

在我们的正常业务过程中，我们使用、存储和处理数据，包括员工、试验参与者、合作伙伴、客户、 和供应商的数据。我们实施了一项网络安全风险管理计划，旨在识别、评估和缓解针对此数据和我们系统的网络安全威胁带来的风险。我们的网络安全风险管理计划包含多个组成部分，包括 信息安全计划评估、使用自动化工具持续监控网络风险和威胁、书面事件响应和灾难恢复政策和程序，以及员工培训。在我们首席财务官的指导下，我们的网络风险管理计划由一位拥有30多年技术工程经验和多个高级学位的第三方IT顾问领导。我们还与其他声誉良好的网络安全软件一起部署终端检测软件和设备管理。 此外，我们需要跨所有系统进行多因素身份验证。

我们 定期邀请第三方进行风险评估和其他漏洞分析。最后，我们的计划包括针对所有员工的网络安全培训。每半年一次的培训重点是网络威胁意识，包括网络钓鱼。

与网络安全风险相关的治理

根据首席执行官(“CEO”)的最终指示，董事会将根据需要更新我们的网络安全风险管理计划，包括任何关键的网络安全风险、持续的网络安全计划和战略以及适用的监管要求和行业标准。首席执行官还向董事会通报任何网络安全事件(疑似或实际)，并根据需要提供有关事件和网络安全风险缓解活动的最新情况。

设施

我们的行政办公室由新泽西州贝德明斯特约8,900平方英尺的办公空间组成，租约将于2029年6月到期。我们还在新泽西州布里奇沃特租赁了约14,000平方英尺的实验室空间，将于2027年7月到期。

我们 目前不是任何法律程序的一方，我们不知道有任何针对我们的索赔或诉讼悬而未决或受到威胁。在 未来，我们可能会不时卷入与我们的正常业务过程中产生的索赔有关的诉讼。

不适用

第 第二部分

我们的普通股在纽约证券交易所美国交易所挂牌交易，代码为“MTNB”。

据《纽约证券交易所MKT》报道，2024年3月18日，我们普通股的收盘价为每股0.27美元，我们的普通股约有102名创纪录的持有者。记录持有人的数量是从我们的转让代理的记录中确定的，不包括普通股的受益所有者，其股票以各种证券经纪人、交易商和注册结算机构的名义持有 。VStock Transfer，LLC是我们普通股的转让代理和登记商。

分红

我们 从未就我们的普通股支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股 支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展和扩张提供资金。 未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括我们的运营结果、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制 以及我们董事会认为相关的其他因素。

最近销售的未注册证券

没有。

发行人和关联购买者回购股权证券

在本年报所述期间，我们 未购买任何注册证券。

以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的财务报表以及本年度报告10-K表中其他部分的相关说明一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本10-K表格年度报告中其他部分列出的信息，包括与我们的业务计划和战略以及融资需求有关的信息。包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述，应与本年度报告的10-K表格中的“风险 因素”部分一起阅读，以讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同的重要因素。 由于各种因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，包括本年度报告以及我们提交给美国证券交易委员会的其他报告中讨论的内容。 尤其是“风险因素”下的那些。除每股数据外，表格和段落格式中的所有美元金额均以千元表示，或以其他方式说明。

概述

我们 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于使用我们的脂质纳米晶体(LNC)平台 输送技术(LNC平台)提供突破性的治疗。我们正在寻求开发一种利用LNC平台的内部产品流水线，以成功地 包裹小分子和小寡核苷酸，并促进靶向和肝外递送到所需的细胞组织，而没有 毒性。

我们战略的关键元素 包括：

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，我们的净亏损分别为22,942美元和20,997美元。自成立以来，我们在每个 期间都发生了亏损，并预计在可预见的未来还会出现更多亏损。我们认为，手头的现金、现金等价物和可销售债务证券不足以为本年度报告提交日期起计未来12个月的计划运营提供资金。我们将寻求通过公开或私募股权发行、债务融资、政府或其他第三方资金、合作和许可安排为我们的运营提供资金。按可接受的条款，我们可能无法获得这些融资替代方案，或者根本不能。因此，人们对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力存在很大的怀疑。

财务 运营概述

收入

在截至2023年12月31日的一年中，我们通过与BioNTech SE和Genentech Inc.的研究合作产生了1,096美元的合同研究收入。在截至2022年12月31日的一年中，我们通过与BioNTech SE的研究合作产生了3,188美元的合同收入。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们早期候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计这在很多年内都不会发生。

研究和开发费用

研究和开发费用包括候选产品MAT2203的开发和我们LNC平台的升级所产生的成本， 包括：

下表汇总了我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内为我们的候选产品和开发平台支付的直接研发费用。我们的直接研发费用主要包括外部成本，例如与我们的开发工作相关的支付给承包商、顾问、分析实验室和CRO和/或NIH的费用。我们通常使用 我们的员工和基础设施资源来制作临床试验材料、进行产品分析、研究方案开发 以及监督外部供应商。以下“内部人员编制、管理费用和其他”包括实验室空间、用品、研发(R&D)员工费用(包括股票期权费用)、差旅和医学教育费用。

研究和开发活动是我们业务模式的核心。我们预计我们的研发费用将随着时间的推移而增加，因为处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床早期开发阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期人体试验的规模和持续时间都有所增加。然而，我们预计2024年的研究和开发费用将低于2023年发生的费用，直到我们能够获得额外的 资金来支持启动MAT2203的第三阶段注册试验和提升我们的LNC平台交付技术。

一般费用 和管理费用

一般费用和行政费用主要包括行政和财务职能人员的薪金和相关费用。其他 一般和行政费用包括设施成本、保险、投资者关系费用、法律专业费用、专利审查、咨询和会计/审计服务。我们预计，与2023年发生的费用相比，我们2024年的一般和行政费用将略有下降 。

销售净营业亏损(NOL)和税收抵免

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，根据新泽西州技术业务税务证书计划销售未使用的净营业亏损(NOL)和研发税收抵免所获得的收入分别为484美元和3491美元。2023年记录的收入包括与2022年纳税年度有关的销售额，而2022年记录的收入包括与2021年和2020年纳税年度有关的销售额。

其他 净收入

其他收入，净额主要由利息收入(费用)和股息组成。

关键会计政策和会计估计的应用

关键会计政策对描述我们的财务状况和经营结果都很重要，而且需要管理层做出最困难、最主观或最复杂的判断，这通常是因为需要对本质上不确定的事项的影响进行评估。

有关我们的重要会计政策的说明，请参阅“注3-重要会计政策摘要“在这些政策中，以下被认为对理解我们的综合财务报表至关重要，因为它们需要 应用最困难、最主观和最复杂的判断；(I)研发成本，以及(Ii)商誉和其他无形资产。

当前 运营趋势

我们目前的研发工作集中于通过临床开发推进我们的领先LNC候选产品MAT2203，并通过内部努力和与第三方的合作扩大我们LNC平台的应用。我们的研发费用包括 制造工作和此类工作中使用的活性药物成分和辅料的成本，支付给顾问的与临床试验设计和监管活动相关的费用，支付给提供商的进行各种临床研究和分析此类研究结果的费用，以及涉及我们药物潜在有效性和安全性的其他医学研究的费用。 我们认为，在产品开发方面的重大投资是竞争的需要，我们计划继续进行这些投资，以实现我们的候选产品和专有技术的潜力。

我们 预计在不久的将来，我们的大部分研发费用将用于支持我们当前和未来的临床前和临床开发计划。这些支出受到与完成时间和成本有关的许多不确定因素的影响。我们在大量临床前研究中测试化合物的安全性、毒理学和有效性。在适当的时候，如果得到监管部门的批准，我们预计将进行早期临床试验。我们预计将自己资助这些试验，并可能在联邦拨款、合同或其他协议的帮助下 。当我们从试验中获得结果时，我们可能会选择停止 或推迟某些产品的临床试验，以便将资源集中在更有前景的产品上。临床试验的完成可能需要 几年时间，时间长短根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有很大不同。

我们产品的临床试验的开始和完成可能会因许多因素而推迟，包括临床试验期间缺乏疗效、不可预见的安全问题、参与者招募速度慢于预期、缺乏资金或政府延误。此外，由于多种因素，我们 可能会遇到监管延迟或拒绝，包括不支持我们候选产品的预期安全性或有效性的结果、临床试验设计中的已知缺陷以及产品开发期间监管政策的变化。由于这些风险和不确定性，我们无法准确估计我们的临床开发计划的具体时间和成本，或我们候选产品的现金流入时间(如果有的话)。我们的业务、财务状况和运营结果可能会因我们临床试验的任何延迟或终止，或FDA认定我们的试验结果不足以证明监管部门批准的情况而受到重大不利影响，前提是相关药物或计划的现金流入将被推迟或不会发生。

运营结果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营费用：

收入。 截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年，我们分别创造了1,096美元和3,188美元的收入。2023年的收入包括与BioNTech SE的研究合作和与Genentech的可行性研究协议产生的合同研究收入，而2022年的收入完全来自与BioNTech SE的研究合作。

研究和开发费用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研发费用分别为14,489美元和16,678美元。 减少2,189美元是由于临床试验费用减少了1,302美元，专业和咨询费减少了541美元，这主要是由于我们暂停了MAT2203开发计划，以及由于2022年记录的许可协议修订费用 减少了291美元。

一般 和管理费用。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的G&A费用分别为10,373美元和11,100美元。 较前一年减少727美元的主要原因是某些保险费减少，以及与前一年开始的某些项目相关的咨询费和 设施费用下降。

销售 净营业亏损(NOL)和税收抵免。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，该公司分别确认了484美元和3491美元，与根据新泽西州技术营业税证书计划向第三方出售州净营业亏损和州研发抵免有关。2023年录得的收入包括与2022年纳税年度有关的销售额，而2022年记录的收入包括与2021年和2020年纳税年度有关的销售额。

流动性 和资本资源

流动资金来源

我们 自成立以来一直主要通过私募我们的优先股、普通股和普通股认股权证来为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日，自2013年成立以来，我们通过出售股权证券总共筹集了156,851美元的总收益和144,141美元的净收益。

截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和可出售债务证券，不包括限制性现金，总额为13,756美元。

2020年市场销售协议

于2020年7月2日，吾等与BTIG，LLC(“BTIG”)订立市场销售协议(“销售协议”)，根据该协议，吾等可不时透过BTIG(作为销售代理及/或委托人)发售及出售合共发行价高达5,000万美元的普通股 股份，惟须受销售协议所载有关吾等可提供及出售的普通股数量的若干限制所规限。BTIG将从每次出售的毛收入中获得3%的佣金。我们可以随时终止销售协议；BTIG可以在某些有限的情况下终止销售协议。于2023年或2022年期间，我们并无根据销售协议出售任何普通股股份。截至2023年12月31日，销售协议的可用容量为44,247美元。

现金流

下表列出了以下每个时期的主要现金来源和用途：

操作 活动

截至2023年12月31日的一年，经营活动中使用的现金净额为15,278美元，而前一年为19,156美元。期内净亏损减少3,878美元，主要是由于日常业务过程中的收付时间导致营运资本调整减少6,456美元，但被本期净亏损增加1,945美元、基于股票的薪酬支出减少280美元以及与2022年的许可协议费用减少291美元部分抵销。我们预计2024年运营中使用的现金数量将略高一些，因为我们将继续推进我们的候选产品和LNC平台的开发 周期。

投资 活动

截至2023年12月31日的年度，投资活动提供的现金净额为13,242美元，而截至2022年12月31日的年度，投资活动提供的现金净额为4,877美元。投资活动增加8,365美元，主要是由于有价证券的购买和到期日较上年净减少7,691美元，设备和租赁改进的购买减少674美元。

为 活动提供资金

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，用于融资活动和由融资活动提供的现金净额分别为(7美元)和79美元。融资活动提供的现金减少86美元，主要是因为2022年行使股票期权所收到的99美元收益减少。

资金需求和其他流动资金问题

我们 预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计，如果并随着以下情况，我们的费用将大幅增加：

我们 不认为我们现有的现金、现金等价物和可出售债务证券将足以支付自本年度报告提交日期起计未来12个月内的运营费用和 资本支出需求。因此，人们对该公司作为持续经营企业的持续经营能力存在很大的怀疑。

在 我们能够产生足以实现盈利的产品收入之前，我们预计将通过 私募和公开股权发行、债务融资、政府或其他第三方融资、协作和许可安排来为我们的现金需求融资。 如果我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益可能会被大幅稀释，这些证券的条款可能包括清算 或对您的普通股股东权利产生不利影响的其他优惠。债务融资和优先股权融资如果可用，将导致固定支付义务增加，并可能涉及包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约的协议 ，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，这些可能对我们开展业务的能力产生不利影响。获得额外融资可能需要我们管理层投入大量时间和精力 ，可能会将他们的注意力从日常活动中转移到不成比例的位置，这可能会对我们管理层监督候选产品开发的能力产生不利影响。

如果 我们通过与第三方合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集额外资金 ，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利 ，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金 ，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予 开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们的财务状况和运营结果还可能受到其他我们可能无法控制的因素的影响，例如全球供应链中断、全球贸易争端和/或政治不稳定。利率上升，特别是如果再加上政府支出的减少和金融市场的波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。此外，不断上升的通货膨胀率可能会通过增加运营费用来影响我们，例如员工相关成本和临床试验费用，从而对我们的运营结果产生负面影响。

合同义务和承诺

请参阅附注10-“承诺”在合并财务报表的附注中，讨论公司的合同义务和承诺。

表外安排 表内安排

在提交期间，我们 没有，目前也没有美国证券交易委员会规则定义的任何表外安排，如与未合并实体或金融合伙企业的关系，这些实体通常被称为结构性融资或特殊目的实体，旨在促进不需要反映在我们资产负债表中的融资交易。

最近 会计声明

请参阅 注释3-“重要会计政策摘要，“在合并财务报表附注中 ，讨论最近的会计声明。

不适用 。

我们的财务报表连同独立注册会计师事务所的财务报表，引用自 本年度报告第四部分第15项“证物，财务报表明细表”中的适用信息 ，其中包括EisnerAmper LLP(PCAOB ID：274).

不适用 。

对披露控制和程序进行评估

披露 控制和程序：

截至2023年12月31日，在我们首席执行官和首席财务官的监督和参与下，我们已经评估了我们的披露控制和程序(如1934年证券交易法修订后的规则13a-15(E) 和15d-15(E)所定义的)的设计和运行的有效性。基于该评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的 保证水平下是有效的。

我们的 披露控制和程序旨在提供合理的保证，确保我们根据交易法提交或提交的报告 中要求披露的信息在 美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保 根据交易所法案提交的报告中需要披露的信息被累积并传达给我们的管理层(包括首席执行官和首席财务官)的控制和程序，以便及时做出有关要求披露的决定。

管理层关于财务报告内部控制的报告：

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。财务报告内部控制是指由我们的主要行政人员和主要财务官 设计或在其监督下设计的程序，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制综合财务报表提供合理保证。我们对财务报告的控制包括以下政策和程序：(1)与保持合理详细、准确和公平地反映我们资产的交易和处置的记录有关；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便根据公认的会计原则编制财务报表，并且我们的收入和支出仅根据我们管理层和董事的授权进行；以及(3)提供合理保证，防止或 及时发现可能对合并财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。

由于固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行的任何有效性评估的任何预测都有可能会因为条件的变化而导致控制措施不足，或者政策和程序的遵守程度可能会恶化。

管理层 根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中建立的标准，评估了我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估， 管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的，因为管理层 没有发现财务报告内部控制中被确定为重大弱点的任何缺陷。

重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，因此有合理的可能性年度或中期合并财务报表的重大错报将不会得到预防 或及时发现。

财务报告内部控制的变化 ：

在本报告涵盖的截至2023年12月31日的季度内，根据1934年《证券交易法》(经修订的《证券交易法》)规则13a-15(E)和15d-15(E)(D)段所要求的评估，我们对财务报告的内部控制没有 发生变化 ，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响或很可能产生重大影响 。

没有。

无

第 第三部分

所有 董事任期为一年，直至其继任者选出并获得资格为止。高级职员由我们的董事会任命，并根据适用的雇佣协议由董事会酌情决定任职。下表列出了有关我们的执行官和董事会成员的信息 。

管理

杰罗姆·贾博尔，JD于2018年3月被任命为首席执行官。他从2016年3月开始担任我们的总裁。在此之前，他自2013年10月起担任我们的执行副总裁总裁、首席商务官、总法律顾问兼秘书，并于2012年4月至2013年11月期间担任我们的董事之一。贾布尔也是Matinas BioPharma的联合创始人。在加入我们的管理团队之前，他于2012年至2013年10月担任MediMedia USA执行副总裁兼总法律顾问，该公司是一家私人持股的多元化医疗服务公司。在加入MediMedia之前，他曾担任全球制药和生物技术公司沃克哈特(Wockhardt)有限公司全球法律事务主管高级副总裁(2008年至2012年)，以及Reliant公司的高级律师兼助理秘书(2004年至2008年)。 在其职业生涯的早期，他曾在AlPharma，Inc.担任商务法律顾问(2003年至2004年)和在Lowenstein(Br)Sandler LLP担任企业助理(1999年至2003年)。贾布尔先生在新泽西州的塞顿霍尔大学法学院获得法学博士学位，并在巴尔的摩的洛约拉大学获得心理学学士学位。

詹姆斯·J·弗格森，医学博士于2019年2月被任命为首席医疗官。在加入本公司之前，他于2016年至2019年在跨国生物制药公司安进(纳斯达克：AMGN)担任美国医疗事务心血管和骨治疗区域主管。在加入安进之前，弗格森博士曾在跨国制药和生物制药公司阿斯利康担任过多个高级职位，包括美国心血管医疗和科学对外关系部副总裁、心血管全球医疗事务部治疗领域副总裁、布林塔美国发展品牌负责人^®在加入阿斯利康之前，他是制药公司外科和重症监护部的总裁副主任。此外，弗格森博士还拥有20多年的学术经验，曾担任德克萨斯心脏研究所临床心脏病学研究董事副研究员、休斯敦圣卢克圣公会医院心脏病学奖学金培训项目的联合董事 、贝勒医学院医学副教授和休斯敦德克萨斯大学健康科学中心临床助理教授。弗格森博士在哈佛大学获得生物学学士学位(以优异成绩毕业)，在宾夕法尼亚大学医学院获得医学博士学位，并在密歇根大学医学中心、密歇根州安娜堡和马萨诸塞州波士顿贝斯以色列医院完成研究生培训。

托马斯·J·胡佛，MBA自2021年12月以来一直担任首席商务官。在加入本公司之前，胡佛先生于2016年至2021年担任米伦多治疗公司(现为暴风雨治疗公司(纳斯达克代码：TPST))的首席商务官。 在加入米伦多之前，胡佛先生是全球生物制药公司Sunovion制药公司新产品规划和企业开发与许可部的总裁副总裁。胡佛先生于2001年在葛兰素史克开始了他的制药业生涯，在全球商业战略小组工作。在他职业生涯的早期，胡佛曾在波士顿咨询集团工作。胡佛先生拥有北卡罗来纳大学的工商管理硕士学位和哈佛学院的学士学位。

凯斯·库钦斯基，MBA，注册会计师于2019年1月被任命为首席财务官。他最近在2018年担任私营医疗咨询机构RemedyOne的首席财务官 。在此之前，他于2009年至2015年在PAR制药公司担任副总裁兼财务主管，PAR制药公司是领先的仿制药和特种品牌制药公司Endo International plc的运营公司。此外，库辛斯基先生还在巴尔制药公司担任过多个职务，包括董事财务与企业发展高级主管和董事财务助理兼高级财务主管。库辛斯基先生是一名注册会计师。他从圣母大学获得工商管理会计学士学位，并从纽约大学伦纳德·N·斯特恩商学院获得金融与管理工商管理硕士学位。