10-K

财年0001971543错误Http://fasb.org/us-gaap/2023#UsefulLifeShorterOfTermOfLeaseOrAssetUtilityMember0001971543mura：LetterOfCreditForWinterStreetLeaseMemberSRT：ParentCompany Member美国公认会计准则：次要事件成员2024-01-030001971543美国-GAAP：母公司成员2022-12-310001971543美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2023-12-310001971543美国-美国公认会计准则：建设正在进行成员2022-12-310001971543mura：Two—TwentyThreeStockOptionandIncretivePlan成员美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2023-01-012023-12-310001971543美国-公认会计准则：员工股票期权成员2023-01-012023-12-310001971543美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2023-01-012023-12-310001971543美国-公认会计准则：股票期权成员2023-12-310001971543Us-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMembermura：Two—TwentyThreeStockOptionandIncretivePlan成员2023-01-012023-12-3100019715432022-12-310001971543mura：2010年和2010年股票购买计划成员SRT：最小成员数2023-12-3100019715432021-09-300001971543美国-GAAP：母公司成员2021-12-310001971543mura：LetterOfCreditForWinterStreetLeaseMember美国公认会计准则：次要事件成员2024-01-030001971543美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2023-01-012023-12-310001971543mura：AlkermesPlcMember2023-11-142023-11-140001971543美国-公认会计准则：股票期权成员2023-01-012023-12-310001971543美国-公认会计准则：租赁改进成员2022-12-310001971543mura：Two—TwentyThreeStockOptionandIncretivePlan成员美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2023-12-310001971543Us-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheTwoMemberUs-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember2023-01-012023-12-310001971543美国-公认会计准则：租赁改进成员2023-12-310001971543mura：Two—TwentyThreeStockOptionandIncretivePlan成员2023-12-310001971543SRT：ParentCompany Member2023-12-310001971543美国-GAAP：国内/地区成员2023-12-3100019715432023-12-310001971543美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2023-01-012023-12-310001971543US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-01-012023-12-3100019715432021-12-310001971543美国-美国公认会计准则：公司非部门成员mura：AlkermesPlcMember2022-01-012022-12-310001971543mura：Two—TwentyThreeStockOptionandIncretivePlan成员2023-01-012023-12-310001971543Us-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMemberUs-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember2023-01-012023-12-3100019715432023-01-012023-12-310001971543US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-12-310001971543mura：AlkermesPlcMember2023-11-1500019715432021-03-3100019715432022-01-012022-12-310001971543美国-公认会计准则：保留预付款成员2023-01-012023-12-310001971543SRT：最小成员数美国-GAAP：家具和固定设备成员2023-12-310001971543Us-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheTwoMembermura：Two—TwentyThreeStockOptionandIncretivePlan成员2023-01-012023-12-310001971543美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2023-12-310001971543mura：退休储蓄计划成员2023-01-012023-12-3100019715432024-03-150001971543mura：转换奖会员Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember2023-01-012023-12-310001971543mura：转换奖会员2023-01-012023-12-310001971543美国-公认会计准则：研究和开发费用成员2022-01-012022-12-310001971543SRT：ParentCompany Member2023-01-012023-12-310001971543Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementNonemployeeMember2023-01-012023-12-3100019715432023-10-012023-12-310001971543mura：安装设备和设备成员2023-12-310001971543美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2022-01-012022-12-310001971543美国-美国公认会计准则：公司非部门成员mura：AlkermesPlcMember2023-01-012023-12-310001971543SRT：最大成员数mura：IncementStockOptionAndIncentivePlan成员美国公认会计准则：次要事件成员2024-01-122024-01-120001971543美国-美国公认会计准则：普通股成员2023-01-012023-12-310001971543mura：AlkermesPlcMember2023-11-152023-11-150001971543mura：Fashion Space Member2023-12-310001971543mura：2010年和2010年股票购买计划成员美国-美国公认会计准则：普通股成员2023-01-012023-12-310001971543mura：安装设备和设备成员2022-12-310001971543mura：退休储蓄计划成员2022-01-012022-12-310001971543mura：RebatesMember2022-12-310001971543美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2023-01-012023-12-310001971543mura：IrishNetOperatingLossCarryforwardsMember2022-01-012022-12-310001971543美国-美国公认会计准则：公司非部门成员mura：AlkermesPlcMember2023-12-310001971543mura：VickiGoodmanMember2023-10-012023-12-3100019715432021-09-012021-09-300001971543美国-GAAP：国内/地区成员美国-公认会计准则：研究成员2023-01-012023-12-310001971543SRT：最大成员数美国-GAAP：家具和固定设备成员2023-12-310001971543美国-GAAP：母公司成员2023-01-012023-12-310001971543美国-公认会计准则：股票期权成员美国-GAAP：受限股票单位RSU成员2023-12-310001971543mura：IrishNetOperatingLossCarryforwardsMember2023-12-3100019715432021-03-012021-03-310001971543mura：转换奖会员2023-12-310001971543美国-公认会计准则：保留预付款成员2023-12-310001971543mura：转换奖会员mura：Two—TwentyThreeStockOptionandIncretivePlan成员2023-12-310001971543美国-GAAP：母公司成员2022-01-012022-12-310001971543美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2023-12-310001971543SRT：最大成员数mura：2010年和2010年股票购买计划成员2023-12-310001971543美国-美国公认会计准则：普通股成员2023-12-310001971543美国-美国公认会计准则：建设正在进行成员2023-12-310001971543SRT：最大成员数mura：退休储蓄计划成员2023-01-012023-12-310001971543美国-GAAP：国内/地区成员美国-公认会计准则：研究成员2023-12-310001971543mura：June2023-12-310001971543SRT：ParentCompany Member2022-01-012022-12-310001971543美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员美国公认会计准则：MoneyMarketFundsMembers美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2023-12-310001971543mura：MaikenKesonBrookesMember2023-10-012023-12-310001971543美国-公认会计准则：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2023-12-31Xbrli：纯ISO 4217：美元Xbrli：共享mura：TaxReturnUtr：SQFTXbrli：共享mura：员工ISO 4217：美元

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

勾选注册人是否为空壳公司（如交易法第12 b-2条所定义）。是 ☐ 不是 ☒

注册人的普通股于2023年11月16日开始在纳斯达克全球市场交易。截至2024年3月15日，非联属公司（不承认其股份不包括在有关计算中的任何人士为联属公司）持有的有表决权及无表决权普通股的总市值，参考普通股于2024年3月15日最后出售的价格计算，为美元。81,397,466.注册人已于2024年3月15日提供此信息，因为截至其最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，注册人不是上市公司，因此截至该日，注册人的普通股没有公开市场。

这份Form 10-K年度报告包括符合美国私人证券诉讼改革法和1934年修订的证券交易法第21E条的前瞻性陈述，这些陈述涉及重大风险和不确定性。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关未来事件、未来财务状况、业务战略、预算、预计成本、未来经营管理计划和目标的陈述，均为前瞻性陈述，涉及某些风险和不确定因素。使用“可能”、“将”、“将”、“可能”、“应该”、“相信”、“估计”、“计划”、“潜在”、“预期”、“计划”、“寻求”、“打算”、“评估”、“追求”、“预期”、“继续”、“设计”、“影响”、“影响”、“预测”等词语，“目标”、“展望”、“倡议”、“目标”、“设计”、“优先事项”、“目标”或这些词语的否定或其他类似表述可能会识别代表我们目前对未来可能发生的事件的判断的前瞻性陈述，但没有这些词语并不一定意味着一种陈述不具有前瞻性。

前瞻性陈述是基于我们目前对我们的业务、经济和其他未来状况的预期和假设。由于前瞻性陈述与未来有关，从本质上讲，它们受到内在的不确定性、风险和难以预测的情况变化的影响。因此，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。本年度报告中的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

关于可能导致实际结果与前瞻性陈述中的结果大相径庭的重要因素的进一步说明，见第一部分第1A项“风险因素”。尽管我们试图确定重要的风险因素，但可能存在我们目前未知的其他风险因素，或者我们目前认为不是实质性的风险因素，可能导致实际结果和发展与本年度报告中的前瞻性陈述或前瞻性陈述所暗示的情况大不相同。如果这些风险中的任何一项成为现实，或者如果前瞻性陈述中的任何上述假设被证明是不正确的，实际结果和发展可能与本年度报告中包含的前瞻性陈述中所做出的或所暗示的大不相同。出于上述原因，我们告诫您不要依赖任何前瞻性声明，这些前瞻性声明也应与本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中包含的其他警告性声明一起阅读。我们在本年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅说明截止日期。可能导致我们实际结果不同的因素或事件可能会不时出现，我们不可能预测所有这些因素或事件。我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来发展或其他原因，除非法律要求。

在这份10-K表格年度报告中，除文意另有所指外，所有提及“Mull”、“本公司”、“我们”、“我们”或类似术语的地方均指Mical Oncology plc及其合并子公司。

我们的业务面临许多风险，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大影响。这些风险在本年度报告的10-K表格中的“风险因素”部分有更全面的讨论。这些风险包括但不限于以下风险：

我们是一家临床阶段的肿瘤学公司，专注于发现和开发可能有意义地改善癌症患者生活的免疫疗法。通过利用我们在免疫细胞调节和蛋白质工程方面的核心能力，我们开发了一系列新颖的研究细胞因子疗法，旨在解决各种癌症患者未得到满足的需求领域。我们的主要候选产品nemvaleukin alfa(“nemvaleukin”)是一种研究中的工程白介素2(“IL-2”)细胞因子，旨在捕获和扩大大剂量重组人白介素2(“rh IL-2”)的治疗益处，同时减轻其标志性毒性。在我们的临床概念验证研究ARTISTY-1中，Nemvaleukin作为单一药物并与pembrolizumab联合使用，在一系列肿瘤类型中产生了持久的反应。Nemvaleukin目前正在进行两项潜在的注册研究，一项是作为单一疗法治疗粘膜黑色素瘤的ARTISTY-6(Cohort 2)试验，另一项是与Pembrolizumab联合治疗铂类耐药卵巢癌(“PROC”)的ARTISTY-7试验。我们希望在2025年第一季度报告我们的ARTHISTY-7试验的中期分析的TOPLINE总体生存(OS)结果，条件是达到分析所需的事件数量，并在2025年上半年报告我们的ARTHISTY-6黏膜黑色素瘤试验的TOPLINE 2结果，这取决于患者的登记情况。除了Nemvaleukin，我们还在开发针对白细胞介素18(IL-18)和白细胞介素12(IL-12)途径的工程疗法，这些疗法已在第三方临床前和临床研究中显示出治疗潜力。我们目前正在为我们的IL-18和IL-12计划进行发现阶段的活动，我们计划在2024年在每个计划中提名一名产品候选人。

细胞因子是一种生物活性蛋白质，在免疫细胞功能中起着至关重要的作用。这些蛋白质通过受体结合作为人体免疫细胞的化学信使来调节免疫反应。在癌症患者中，细胞因子可以帮助启动、扩大、激活和/或增强免疫系统的活性，以识别和消除肿瘤细胞。由于这些特点，各种细胞因子途径被研究为癌症的免疫治疗方法。然而，使用未经修饰的细胞因子作为治疗药物可能会带来挑战，包括治疗指标狭窄和副作用难以控制。例如，尽管rhIL-2已被证明是一种有效的治疗方法，在转移性黑色素瘤和肾细胞癌(RCC)患者中显示出完全和持久的反应，但由于相关毒性，如毛细血管渗漏综合征(CLS)和终末器官功能障碍，可能是严重的和危及生命的，rhIL-2的使用受到了极大的限制。

我们正在开发一系列免疫疗法，目前专注于促炎症细胞因子，利用我们重要的免疫细胞调节专业知识和蛋白质工程能力。在开发候选产品时，我们应用一致的分析框架，专注于具有良好生物学基础的目标，以及我们认为可以克服的技术挑战(例如，调节性T细胞(T细胞)的过度扩张规则“)，这限制了迄今为止的机制。一旦确定了目标，我们就应用我们的蛋白质工程能力来设计一种我们相信可以解决技术挑战的分子。我们的细胞因子工程的多方面方法旨在最大限度地利用已识别的细胞因子，包括结合选择性、肿瘤靶向、半衰期修饰和体内集合。如下图所示，我们的方法产生了三个不同的研究免疫肿瘤学计划，每个计划都基于我们认为最适合每种细胞因子的独特设计方法：

我们使用我们的蛋白质工程方法设计了Nemvaleukin的分子结构，Nemvaleukin是我们的主要候选产品。Nemvaleukin被设计成选择性地与中等亲和力的IL-2受体(IL-2R)复合体结合，优先扩增肿瘤杀伤免疫细胞，如CD8+T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)，同时最小限度地扩增免疫抑制T细胞规则。Nemvaleukin是一种固有的活性、稳定的融合蛋白，一旦给药，不会降解为未经修饰的IL-2，我们认为这有助于提高其耐受性。

评估肿瘤负担变化的客观标准。我们使用实体肿瘤指南1.1版(RECIST 1.1)中的反应评估标准，评估了ARTISTY-1中的临床反应，这是我们的nemvaleukin的1/2期临床概念验证研究，其中nemvaleukin被静脉注射(“IV nemvaleukin”)。RECIST 1.1是一种标准化和成熟的肿瘤测量方法，通常用于实体肿瘤临床试验。

目的应答率(ORR)是肿瘤临床试验中可评价的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的百分比，疾病控制率(DCR)是可评价的CR、PR或稳定期(SD)患者的百分比。

Nemvaleukin临床计划包括已完成的ARTISTY-1和ARTISTY-2试验以及三项正在进行的临床研究，即ARTISTY-3、ARTISTY-6和ARTISTY-7。

ARTISTY-1临床试验ARTISTY-1旨在评估Nemvaleukin是否能概括大剂量重组人IL-2的抗肿瘤活性，并评估Nemvaleukin的安全性。ARTISTY-1是一项全球性、多中心、开放标签的研究，包括三个部分：A部分(剂量递增单一治疗，46名受试者)，B部分(剂量扩展单一治疗，47名黑色素瘤患者和27名肾癌患者)，以及C部分(与培溴利珠单抗联合治疗，166名受试者，包括43名从A部分或B部分滚动过来的受试者)。主要终点是剂量限制毒性的发生率(A部分)，紧急治疗不良事件的发生率和严重程度(A、B和C部分)，以及基于RECIST 1.1的ORR(B和C部分)。由于ARTISTY-1不是为生成治疗比较而设计的，因此对这些终点进行了描述性总结。

我们观察了Nemvaleukin作为单一疗法在大剂量rhIL-2获得监管批准的癌症(如黑色素瘤和肾癌)中的客观反应。在ARTISTY-1中，截至2023年3月27日，在6名可评估的黏膜黑色素瘤患者中，我们观察到2名PR(1名确诊，这意味着在连续两次扫描中符合RECIST 1.1 PR标准)和2名SD患者，ORR为33.3%，总体DCR为66.7%。

Nemvaleukin联合Pembrolizumab在一些患者中显示出对一系列肿瘤类型的持久和深入的反应。持久反应是指持续时间超过一般护理治疗标准所观察到的反应。在高度未满足需求的疾病状态下，如黏膜黑色素瘤和PROC，并考虑到这些疾病状态的护理治疗标准，我们认为超过六个月的反应是持久的。在ARTISTY-1中，截至2023年3月27日，在14名可评估的PRC患者中，奈米伐他汀联合培溴利珠单抗治疗导致2例CRS和2例PR(1例确诊)，中位缓解期为65.5周，6例SD患者，总有效率为28.6%，总DCR为71.4%。深化的回应是这样一种回应

在随后的扫描中，肿瘤继续缩小。例如，在ARTISTY-1(C部分)中，一名原发癌患者于2020年2月开始治疗，在第4周期时肿瘤减少了55%(根据RECIST 1.1标准为PR)，20个周期后肿瘤完全消失(根据RECIST 1.1标准为CR)。这位病人持续治疗了两年多。除了PROC中的反应外，我们还观察了Nemvaleukin联合Pembrolizumab治疗乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、胃肠道癌、头颈部癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和肾癌的客观反应。所有ARTHISTY-1数据都是在此处注明的日期提供的；最终数据库锁定发生在2023年9月27日。

ARTISTY-2临床试验。ARTISTY-2是一项1/2期试验，评估了皮下(“SC”)nemvaleukin作为单一疗法以及与pembrolizumab联合治疗晚期实体肿瘤患者的安全性、抗肿瘤活性和药代动力学/药效学。第一阶段试验探索了剂量从0.6毫克到6毫克每七天一次(“Q7D”)和剂量从1毫克到10毫克每21天一次(“q21d”)的方案。根据ARTISTY-2第1阶段的耐受性、药效学和抗肿瘤活性，推荐的SC Nemvaleukin第2阶段剂量(RP2D)为3 mg Q7D。在ARTISTY-2的第二阶段，在RP2D联合培溴利珠单抗的SC Nemvaleukin治疗下列实体肿瘤队列中的59名患者：非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃和胃食道交界癌以及Proc。观察到了抗肿瘤活性，包括两个已证实的PR在proc中，一个已确认的PR在非小细胞肺癌和一个未确认的PR(UPR)在头颈部鳞状细胞癌中。最终结果是截至2023年8月17日报告的。总之，在难治性实体肿瘤患者中，SC nemvaleukin 3 mg Q7D加培溴利珠单抗的RP2D耐受性一般很好，显示出有限的抗肿瘤活性。

艺术性-3这是一项IV Nemvaleukin的1/2期开放标签试验，适用于先前接受过标准护理治疗的选定晚期实体肿瘤患者(S)。该试验正在评估三种给药方案的剂量在10微克/公斤到40微克/公斤之间：每三周一次给药周期；三周给药周期的第一天和第八天；以及三周给药周期的第一天和第四天。在与我们的安全审查委员会合作审查数据后，在三周剂量周期的第一天和第八天给药的30微克/公斤被选为RP2D。

ARTHISTY-6和ARTHISTY-7临床试验。我们目前正在两项潜在的注册研究中对Nemvaleukin进行评估：Arstry-6，这是一项第2阶段研究，在该研究中，Cohort 2正在评估Nemvaleukin作为单一疗法治疗晚期黏膜黑色素瘤患者；以及Artstry-7，这是一项第3阶段研究，正在评估Nemvaleukin与pembrolizumab联合治疗PROC患者。美国食品和药物管理局(FDA)已批准Nemvaleukin用于治疗粘膜黑色素瘤的孤儿药物名称(ODD)。FDA还批准Nemvaleukin用于治疗粘膜黑色素瘤，并授予Nemvaleukin与pembrolizumab联合治疗proc。我们希望在2025年第一季度报告我们的ARTHISTY-7试验的中期分析的TOPLINE OS结果，条件是达到分析所需的事件数量，并在2025年上半年报告我们的ARTHISTY-6黏膜黑色素瘤试验的TOPLINE OS结果，这取决于患者登记情况。该队列的给药策略是基于广泛的药效学建模，帮助我们预测IV nemvaleukin在淋巴结和肿瘤中的药效学特征。

ARTISTY-6是一项全球性、多中心、开放标签的2期队列研究，研究对象是之前接受过抗程序性死亡配体1(“PD-L1”)治疗的晚期皮肤黑色素瘤或晚期粘膜黑色素瘤患者的Nemvaleukin单一疗法。每个队列的主要终点是基于RECIST 1.1的ORR，而次要终点包括应答持续时间、无进展生存期(PFS)、DCR、应答时间以及安全性和耐受性。Arstry-6计划招募多达196名患者，包括多达106名晚期皮肤黑色素瘤患者和大约90名晚期黏膜黑色素瘤患者。受试者将根据肿瘤类型被纳入三个队列中的一个：晚期皮肤黑色素瘤(队列1和3)和晚期粘膜黑色素瘤(队列2)。队列1的样本量为56。2024年1月，第2组的样本量从70个增加到90个，以便更有力地评估应答率。研究终点将被描述性地总结，并针对研究中测试的每个队列和剂量计划分别进行分析和报告。我们预计将在2025年上半年提供队列2的背线结果，这取决于患者的登记情况。预计第三队列还将评估一种新推荐的不太频繁的静脉注射nemvaleukin剂量，作为一种单一疗法，并与pembrolizumab联合使用，总共治疗约50名皮肤黑色素瘤患者。我们预计将在2025年上半年报告ARTHISTY-6的队列3的顶级单一疗法数据，并在2025年下半年报告ARTHISTY-6的队列3的顶级联合治疗数据。

ARTISTY-7是一项全球性、3期、多中心、开放标签、随机研究，将奈米伐他汀联合培溴利珠单抗与研究人员选择的化疗方案用于治疗对铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行比较。2024年1月，主要终点从PFS改为OS，PFS和ORR作为次要疗效终点。改变主要终点的理由是我们认为OS是更合适的终点，可以客观地证明目标人群的临床益处，特别是考虑到PROC患者的不良预后和试验方案允许的先前系统治疗路线的数量。另外，

我们认为OS是监管机构和付款人在这种情况下的首选终点，与PFS终点相比，OS也可能更好地捕捉免疫肿瘤学双重联合疗法的效果。这项研究计划对四个组的大约448名患者进行研究：大约183名患者在联合治疗组，27名患者在Pembrolizumab单一治疗组，55名患者在Nemvaleukin单一治疗组，以及大约183名患者在研究者选择的化疗组。治疗组提供汇总统计数据，联合治疗组与化疗组进行统计比较。Pembrolizumab和Nemvaleukin单一疗法手臂被纳入研究，以分别区分Nemvaleukin和Pembrolizumab的治疗效果；我们不打算对这两种手臂进行统计比较。对于ARTISTY-6和ARTISTY-7中的每一个，我们都建立了一个独立的数据监测委员会，该委员会根据其章程定期审查累积的临床试验数据。

我们预计将在2025年上半年报告ARTHISTY-6在黏膜黑色素瘤中的队列2的TOPLINE结果，这取决于患者的登记情况，并在2025年第一季度报告ARTISTY-7在PROC中进行的OS中期分析的TOPLINE结果，条件是达到分析所需的事件数量。我们预计将在2026年第二季度报告Arstry-7的最终操作系统数据。如果这些潜在注册临床研究中的一项或两项数据呈阳性，并且我们在咨询FDA后确定这两项研究中的一项或两项研究的结果足以支持提交Nemvaleukin的生物制品许可证申请(“BLA”)，我们可能会向FDA提交一份或多份BLAS，以获得在美国上市Nemvaleukin的批准。随后，我们可能会在其他司法管辖区寻求类似的营销授权。

为了探索Nemvaleukin潜在的广泛用途和能力，为患者、护理人员和提供者提供更灵活和方便的选择，我们还在评估皮下给药和替代静脉(IV)给药频率。ARTHISTY-2和ARTHISTY-6的队列1被设计用于评估皮下给药中的奈米伐他汀。ARTHISTY-3和ARTHISTY-6的Cohort 3旨在评估较少频率的静脉给药方案中的Nemvaleukin。

我们还在开发工程IL-18和IL-12细胞因子，目前正处于发现阶段。我们预计在2024年在每个计划中提名一名产品候选人。对于每一种细胞因子途径，我们都开发了我们认为是创新的蛋白质工程解决方案，旨在解决天然分子的治疗局限性。对于IL-18，我们正在设计对自然产生的IL-18结合蛋白(“IL-18BP”)具有抵抗力的变种，旨在增强药代动力学(“PK”)特性，包括半衰期延长和IL-18信号活性。对于IL-12，我们正在开发一种肿瘤靶向的IL-12分子，它以在肿瘤内组装和激活的非活性亚单位的形式传递，潜在地避免了与全身暴露相关的毒性。

我们的目标是发现和开发免疫疗法，以帮助有意义地改善癌症患者的生活。利用我们的免疫细胞调节专业知识和蛋白质工程能力，我们的目标是发现、开发并最终商业化旨在解决严重未得到满足的患者需求的免疫疗法。我们战略的关键要素包括：

免疫疗法的引入开创了癌症治疗的新纪元，为患者带来了比以前的治疗标准(如化疗、放射治疗和手术)更大的好处。免疫疗法的目标是利用自然免疫系统抗击癌症。免疫治疗方法已经发展和扩展，以考虑在癌症免疫周期中针对多个步骤的多种机制。这些包括针对免疫抑制途径(例如，免疫CPI)和免疫刺激途径(例如，IL-2和抗肿瘤疫苗)。检查点调制推动了免疫肿瘤学领域的增长，预计将达到约100美元

根据GlobalData主题研究：免疫肿瘤学，到2027年将达到10亿；然而，仍然有大量患者的需求没有得到满足。

细胞因子是一种生物活性蛋白质，在免疫系统的先天和适应性因素中对免疫细胞功能起着至关重要的作用。细胞因子通过受体结合作为人体免疫细胞的化学信使来调节免疫反应。白介素如IL-2、IL-12、IL-18和干扰素-α是一种特殊类型的细胞因子，主要由免疫系统的细胞产生，用于发出信号和组织免疫反应。在癌症中，细胞因子可以帮助启动、扩大、激活和/或增强免疫系统的活性，以识别和消除肿瘤细胞。由于这些特点，各种细胞因子已被研究作为癌症的免疫疗法。

尽管免疫疗法取得了进展，但仍有大量未得到满足的需求，因为并非所有患者都能从现有的免疫疗法中受益，此外，某些对现有免疫疗法最初有反应的患者随后癌症复发。在细胞因子方面，虽然大剂量重组人白介素2和干扰素-α是被批准的免疫疗法，但由于各种限制，包括疗效有限和严重的毒性，细胞因子疗法并未取得广泛的治疗成功。需要更多的研究和新的方法来利用免疫疗法的潜力，包括细胞因子免疫疗法。

IL-2途径是免疫肿瘤学领域中一个重要且被证实的靶点。IL-2是一种自然产生的细胞因子，在调节免疫反应中起着关键作用，可以激活免疫抑制和抗肿瘤机制。IL-2与免疫抑制CD4+T细胞上表达的高亲和力三聚体IL-2R复合体结合规则和血管内皮细胞，中等亲和力二聚体IL-2R复合体主要表达在与抗肿瘤活性相关的细胞亚群上，包括CD8+T细胞和NK细胞。

大剂量重组人白介素2是首批获批的免疫肿瘤学药物之一。它已被证明是一种有效的治疗方法，表现出完全和持久的反应，包括对转移性黑色素瘤和肾癌的治疗。在某些情况下，肾细胞癌患者在手术切除残留病变后十年内仍未发病。然而，在临床研究中，只有一小部分患者使用这种疗法取得了完全缓解；6%的转移性黑色素瘤患者和7%的转移性肾癌患者。此外，由于CLS和终末器官功能障碍等相关毒性，大剂量重组人白细胞介素2的使用已受到显著限制，这可能是严重的，并危及生命。

从机制上讲，大剂量重组人白介素2的治疗潜力被认为是有限的，因为它与高亲和力的白介素2R有很强的结合，导致免疫抑制T细胞的优先扩增。规则，以及与上调血管内皮细胞高亲和力IL-2R相关的毒性。

免疫肿瘤学领域的一个长期挑战是设计一种分子，它可以利用并扩大大剂量重组人白细胞介素2的抗肿瘤作用，同时减轻其标志性毒性。我们认为，这可以通过设计一种优先激活中间亲和力IL-2R的疗法来实现，如下文标题为“Nemvaleukin计划”部分所述。

IL-18是一种强大的天然免疫和获得性免疫刺激剂，已被证明能激活CD8+T细胞和NK细胞。IL-18最初被发现是一种干扰素-g-诱导因子和最近的研究表明，IL-18‘S具有重振疲惫的T细胞和成熟的树突状细胞的功能。然而，在第三方临床研究中观察到的IL-18活性受到检查点蛋白IL-18BP快速上调的限制，该蛋白中和并抑制IL-18信号。

IL-12是一种由两个共价连接的亚基p35和p40组成的异二聚体蛋白，其抗肿瘤活性是通过激活天然免疫和获得性免疫隔膜以及产生免疫刺激细胞因子来驱动的。IL-12被认为是一种高度有效的促炎细胞因子，通过强烈激活CD8+T细胞和NK细胞而在肿瘤内注射时显示出临床前反应和临床活性。然而，由于严重的毒性，IL-12治疗的临床应用一直受到限制。

具有互补和潜在协同机制效应的治疗方法的战略组合可能会增强癌症治疗的有效性。例如，结合针对癌症免疫循环中不同步骤的免疫疗法，可能会提供增强抗肿瘤活性的机会。免疫治疗结合化疗或放射治疗可进一步增强肿瘤杀伤力和延长反应耐受性。此外，将免疫治疗与靶向治疗相结合是另一种可能产生协同效应以增强抗肿瘤效果的潜在方法。

我们正在开发免疫疗法，旨在优化免疫细胞活性，这是免疫反应的关键驱动因素，以治疗各种癌症并改善患者的预后。我们最初专注于促炎症细胞因子，它可以调节多条免疫途径，并在癌症免疫周期的几个阶段发挥作用。我们正在研究的基于细胞因子的疗法旨在扩大、激活和重振T细胞和NK细胞，同时旨在减轻与未经修饰的细胞因子相关的负面影响。

细胞因子有可能成为抗癌的有效免疫疗法。然而，使用未经修饰的细胞因子作为治疗药物存在挑战，包括治疗指标狭窄和副作用难以控制。此外，将细胞因子转化为针对每种细胞因子的免疫疗法也存在挑战。利用我们重要的免疫细胞调节专业知识和蛋白质工程能力，我们以定制的方式处理每种细胞因子，目标是解决其特定限制，并寻求优化其对免疫细胞活动的影响。我们的方法已经产生了三个不同的研究性免疫肿瘤学项目，每个项目都基于我们认为最适合每种细胞因子的独特设计方法。

在开发我们的候选治疗方案时，我们应用一致的分析框架，专注于具有良好生物学基础的靶点，以及我们认为可以克服的技术挑战(例如，T细胞过度扩张规则)到目前为止，这限制了该机制。一旦确定了一种机制，我们就应用我们的蛋白质工程能力来设计一种我们相信可以解决技术挑战的分子。我们的细胞因子工程的多方面方法旨在最大限度地利用已识别的细胞因子，包括结合选择性、肿瘤靶向、半衰期修饰和体内集合。

利用我们的蛋白质工程能力，我们已经将我们的主要候选产品Nemvaleukin推进到可能注册的临床试验中。我们的临床阶段流水线显示了跨多个适应症的Nemvaleukin开发的当前状态，如下图所示。

除了nemvaleukin，我们还将我们的蛋白质工程能力应用于我们的IL-18和IL-12计划，这两个计划目前处于发现阶段，如下图所示。

我们的Nemvaleukin计划寻求利用和扩大大剂量重组人白细胞介素2的抗肿瘤作用，同时减轻其标志性毒性。我们相信，实现这一目标的分子可能具有潜在的适用性，不仅适用于大剂量重组人白介素2治疗被批准的那些适应症，而且适用于广泛的肿瘤类型，并作为广泛癌症治疗方法的补充组合伙伴。

在Nemvaleukin的整个开发过程中，我们采取了从分子结构到临床开发的有意和系统的方法，包括设计临床开发计划，以评估Nemvaleukin是否可以复制并潜在地扩展RECIST 1.1所测量的高剂量rhIL-2的既定临床活性，同时减轻其相关毒性。我们认为，nemvaleukin通过其独特的分子设计和由此产生的药理学以及我们所采取的临床开发方法，与正在开发的其他IL-2变体有所不同：

Nemvaleukin是一种研究中的工程细胞因子，旨在潜在地捕捉和扩大大剂量重组人白细胞介素2的治疗益处。Nemvaleukin选择性地与中等亲和力的IL-2R结合，优先激活抗肿瘤效应细胞，包括CD8+T细胞和NK细胞，同时抑制IL-2相关的T细胞扩张规则抑制对癌症的免疫反应，以及激活表达高亲和力IL-2R的血管内皮细胞，这与严重毒性有关，包括血管渗漏综合征。

为了实现对中间亲和力IL-2R的这种选择性，我们专注于IL-2及其受体的自然生物学，我们利用它们来赋予nemvaleukin不同的特性。如下图所示，Nemvaleukin由IL-2和IL-2Rα(“IL-2Rα”)之间的融合组成，它在空间上封闭或空间阻断Nemvaleukin与高亲和力受体的结合。通过结合天然的IL-2和IL-2Rα序列，我们设计了一种稳定的融合蛋白，该融合蛋白对中等亲和力的IL-2受体具有高度的选择性。此外，nemvaleukin被设计为具有内在的活性

不需要任何代谢或蛋白分解转化，也不会降解为天然的IL-2，这与缺乏受体结合特异性和标志的IL-2毒性有关。这些特性确保了分子立即活跃，并阻止了转化为潜在更有毒的IL-2形式。

到目前为止，我们已经产生的临床数据支持这种分子设计。来自ARTISTY-1的细胞扩增数据表明，Nemvaleukin在系统和肿瘤微环境(TME)中都扩增并激活了抗癌CD8+T细胞和NK细胞。我们认为，这些效应细胞在外围的激活和扩张可能是驱动抗肿瘤反应的关键。重要的是，与其设计一致的是，在其临床试验中，Nemvaleukin仅被证明能导致治疗对象免疫抑制T细胞的最小扩张规则如前所述，这会抑制对癌症的免疫反应。我们相信Nemvaleukin的这些特性可能会拓宽其潜在的治疗窗口。

下图显示了来自ARTHISTY-1的A部分的单元扩展分析的结果。该图显示了随着时间的推移免疫细胞扩张的绝对计数。在这个队列中，给予Nemvaleukin导致了CD8+T细胞和NK细胞的剂量依赖性扩增，而对T细胞的非剂量依赖性影响最小。规则。我们正在进行的潜在注册临床试验正在评估临床药效学数据是否以及以何种方式可能与黏膜黑色素瘤和Proc的治疗反应相关。

Nemvaleukin的数据来自6个mARTHISTY-1 A部分中的g/kg队列。对于褶皱变化图，数据为平均值+SE(N=10)。时间进程图的数据为均值+标准差(N=12)。

FMAX，最大倍数变化；HD，高剂量；IL-2，白介素2；IV，静脉注射；NK，自然杀伤；PD，药效学；SD，标准差；SE，标准差；TID，每天3次；Treg，调节性T细胞。

Nemvaleukin临床计划包括已完成的ARTISTY-1和ARTISTY-2试验以及三项正在进行的临床研究，即ARTISTY-3、ARTISTY-6和ARTISTY-7。

ARTISTY-1是一项全球性的开放标签的1/2期研究，是第一个对Nemvaleukin进行的人类研究，并产生了我们最大和最成熟的临床数据集。其临床试验设计和给药方案如下图所示。

我们为ARTISTY-1建立了一套明确的目标，旨在展示Nemvaleukin的差异化形象。

首先，我们的目标是验证Nemvaleukin的分子设计，通过展示CD8+和NK细胞的剂量依赖和选择性扩增，以及T细胞的最小扩增规则，如上所述。

其次，我们试图证明这种免疫反应可以转化为临床活动，重点是在大剂量重组人白细胞介素2获得监管批准的肿瘤类型中展示单一疗法的抗肿瘤活性，因为我们认为这是验证潜在治疗益处和支持我们临床计划进展的基本要素。

第三，我们设计了ARTISTY-1来评估Nemvaleukin与pembrolizumab联合在一系列晚期实体肿瘤类型中的潜在临床益处，包括抗程序性死亡1(“PD-1”)和PD-L1批准和未批准的肿瘤，以及有CPI经验的患者和从Nemvaleukin单一治疗队列中滚动过来的患者。

最后，我们的目标是建立nemvaleukin的差异化安全性和耐受性概况，无论是作为单一疗法还是与pembrolizumab联合使用，特别关注减轻与高剂量IL-2相关的标志性毒性。

ARTISTY-1 B部分设计用于评估肾癌或黑色素瘤患者的单药安全性和抗肿瘤活性。在这两种肿瘤类型中，大剂量重组人白细胞介素2显示出单一治疗活性。我们在肾癌队列或黑色素瘤队列中招募了74名B部分患者。与最初评估大剂量重组人白细胞介素2的研究不同，最初的研究是在20多年前，在CPIs和其他靶向药物发现之前进行的，而ARTISTY-1 B部分单一治疗队列中的大多数患者以前曾接受过CPIs治疗，并在治疗过程中取得了进展。这些队列中的患者有两到三个先前的治疗路线的中位数，尽管一些患者之前有多达八个治疗路线。

在肾癌和黑色素瘤患者中，Nemvaleukin单一疗法都观察到了临床上有意义的反应。所有应答者之前都曾接受过CPI治疗，他们的疾病已经进展。总体而言，截至2023年3月27日的数据截止日期，在B部分单一疗法队列中观察到10个客观反应。在黑色素瘤队列中，在46例可评估的患者中，粘膜黑色素瘤患者观察到2例PR(1例确诊)，皮肤黑色素瘤患者观察到4例PR(3例确诊)。在RCC队列中，在22名可评估的患者中，观察到4例PR(3例确诊)。有关黑色素瘤单一治疗队列的详细信息，请参见下图，包括ORR、DCR和治疗时间。所有的-1\f25 ARTHISTY-1\f6数据都是在这里注明的日期提供的。

下面的游泳者图表概述了黑色素瘤队列患者群体的治疗持续时间，以及观察到的反应和反应的持久性。截至2023年3月27日的数据截止日期，一些单一疗法应答者已经接受治疗一年以上，包括一名正在接受治疗两年以上的粘膜黑色素瘤患者。

下表总结了截至2023年3月27日数据截止日期的黑色素瘤单一治疗队列的临床数据。

a 排除1名不符合肿瘤评估标准的患者。b 黏膜、皮肤、葡萄膜、肢端的患者均包括在“ALL”中。c 包括四个已确认的请购单和两个未确认的请购单。d 一位已确认的公关人员。e DOR仅适用于B部分，不包括转入C部分的患者；一些患者可能仍在接受治疗。fDCR被定义为具有CR、PR或SD客观证据的患者的比例。对于SD，不需要从研究条目开始的最小间隔。

CR=完全缓解；PR=部分缓解；SD=稳定疾病；PD=进展性疾病；ORR=客观应答率；DCR=疾病控制率；DOR=应答持续时间；CI=可信区间

如上表所示，在这项研究中的6名可评估的黏膜黑色素瘤患者中，治疗选择有限的具有挑战性的患者群体，单用奈米伐他汀治疗导致2名PR(1名确诊)和2名患者病情稳定，总体DCR为66.7%。

这些数据支持FDA批准ODD和FTD，以及MHRA指定ILAP治疗黏膜黑色素瘤，并导致我们设计并启动了我们正在进行的ARTISTY-6试验，其中包括潜在的登记队列2，正在对晚期粘膜黑色素瘤患者进行。

ARTISTY-1C部分是这项研究的剂量扩展队列，评估了nemvaleukin与pembrolizumab在各种队列中的有效性和安全性，包括CPI未经批准的肿瘤类型的患者，以及A和B部分的患者，这些患者在单一治疗至少四个周期后病情恶化或显示出稳定的疾病。

对一系列肿瘤类型的反应进行了观察，在2023年3月27日数据截止时，有几名患者继续接受治疗。总体而言，在ARTISTY-1 C部分中的144名可评估患者中，观察到24名客观反应(5名CRS，19名PR(14名确诊))。

在PD-1和PD-L1批准和未批准的肿瘤类型中都观察到了这些反应，包括黑色素瘤、卵巢、食道、宫颈、膀胱、乳腺癌、胰腺、结直肠、肾细胞、霍奇金淋巴瘤、肺癌和头颈癌。

特别值得注意的是，在14名可评估的proc患者中，观察到2名CRS和2名PR(1名确诊)，6名患者病情稳定，总体DCR为71.4%。重要的是，中位反应持续时间为65.5周。这些数据支持FDA批准Nemvaleukin与Pembrolizumab在PREC中联合使用的FTD，并导致了ARTISTY-7的设计和启动，这是另一项潜在的Nemvaleukin注册研究，目前正在进行中。

下面的图表描述了ARTHISTY-1中C部分队列1中的42名患者的经历。该队列包括接受PD-L1未经批准的药物预治疗的患者。前面描述的14名PROC患者都在这个队列中。

PD-L1批准/未批准的适应症基于FDA的处方信息，并可能随着时间的推移而变化。每个RECIST v1.1的响应。BEV，贝伐单抗；CBP，卡铂；CDDP，顺铂；CR；DOC，多西他赛；FDA，食品和药物管理局；GEM，吉西他滨；mo，月；近红外，硝普利；PAC，紫杉醇；PCA，紫杉醇白蛋白；PD，进展性疾病；PD-L1，程序性死亡(配体)1；PLD，聚乙二醇化脂质体阿霉素盐酸盐；PR，部分缓解；SD，稳定疾病；TAM，他莫昔芬；TOP，拓扑替康；UPR，未经证实。

PD-L1批准/未批准的适应症基于FDA的处方信息，并可能随着时间的推移而变化。每个RECIST v1.1的响应。CR，完全应答；FDA，食品和药物管理局；MO，月；NE，神经内分泌；PD，进展性疾病；PD-L1，程序性死亡(配体)1；PLD，聚乙二醇化阿霉素脂质体盐酸盐；PR，部分应答；SD，稳定疾病。

下图提供了截至2023年3月27日在使用IV nemvaleukin的ARTISTY-1中观察到的客观响应的摘要。单一治疗反应用绿色方框表示，与培溴利珠单抗联合使用的反应用白色方框表示。当Nemvaleukin作为单一疗法以及联合使用pembrolizumab时，我们观察到了多种肿瘤类型的客观反应和稳定的疾病。

Nemvaleukin在ARTISTY-1中的不良事件描述与其作用机制一致。Nemvaleukin与pembrolizumab联合使用的安全性与单一治疗Nemvaleukin相似，没有观察到附加毒性。

如下图所示，截至2023年3月27日，报告的最常见的与Nemvaleukin相关的不良事件(>30%)与基于细胞因子的治疗预期的事件一致：发热、寒战、恶心、中性粒细胞减少/中性粒细胞减少、低血压和天冬氨酸转氨酶(AST)升高。大多数不良反应性质为1/2级。

最常见的3-4级Nemvaleukin相关不良事件是中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少，某些情况下被认为是Nemvaleukin相关的严重不良事件。这些中性粒细胞减少事件通常与发烧或感染无关，通常不需要生长因子支持。我们认为，这些事件与nemvaleukin的整体作用机制和整个细胞群的边际有关，因为大多数事件本质上是一过性的(持续时间较短，约为4天，尽管总体恢复可能更长)，而且大多数事件并未导致停止治疗。只有一小部分患者发生了与Nemvaleukin相关的不良事件，导致停用Nemvaleukin：分别有4.1%和3.6%的患者使用Nemvaleukin作为单一治疗和联合治疗。在这项研究中，没有CLS事件的报道。

如下图所示，截至2023年3月27日，我们在B部分和C部分观察到以下与Nemvaleukin相关的严重不良事件。

所有与Nemvaleukin相关的严重不良事件在ARTHISTY的B部分和C部分-1按首选术语

在2023年3月27日的数据削减之后，没有新的患者入选；20名患者正在进行研究。在2023年9月27日研究结束时进行了最后的数据库锁定，结果没有改变关于Nemvaleukin Alpha作为单一疗法或与Pembrolizumab联合使用的安全性和有效性的总体结论。

ARTISTY-6是一项全球性、2期、多中心、开放标签的Nemvaleukin单一疗法研究，研究对象是之前接受过抗PD-L1治疗的晚期皮肤黑色素瘤或晚期粘膜黑色素瘤患者。每个队列的主要终点是基于RECIST 1.1的ORR，而次要终点包括反应持续时间、PFS、DCR、反应时间以及安全性和耐受性。Arstry-6计划招募多达196名患者，包括多达106名晚期皮肤黑色素瘤患者和大约90名晚期黏膜黑色素瘤患者。受试者将根据肿瘤类型被纳入三个队列中的一个：晚期皮肤黑色素瘤(队列1和3)和晚期粘膜黑色素瘤(队列2)。队列1的样本量为56。2024年1月，第2组的样本量从70个增加到90个，以便更有力地评估应答率。研究终点将被描述性地总结，并针对研究中测试的每个队列和剂量计划分别进行分析和报告。我们预计将在2025年上半年提供队列2的背线结果，这取决于患者的登记情况。预计第三队列还将评估一种新推荐的不太频繁的静脉注射nemvaleukin剂量，作为一种单一疗法，并与pembrolizumab联合使用，总共治疗约50名皮肤黑色素瘤患者。我们预计将在2025年上半年提供Artstry-6的3号队列的顶级单一疗法数据读数，并在2025年下半年提供Artstry-6的3号队列的顶级联合数据读数。

缩写：CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；DCR：疾病控制率；多尔：答复的期限；ECOG PS：东部合作肿瘤组绩效状况；IV静脉注射；ORR：客观应答率；PD—L1：程序性死亡(配体)1；PFS：无进展生存；Recist实体瘤的反应评价标准；Ttr：回应时间

ARTHISTY-6的队列2预计将在2025年上半年读出背线数据。如果从这项临床研究的潜在注册队列2中读出的数据是阳性的，该数据可能支持向FDA提交BLA以供在美国上市批准。

粘膜黑色素瘤是恶性黑色素瘤的高度侵袭性变种，5年存活率约为25%(与皮肤黑色素瘤相比，后者的5年存活率约为80%)。

目前还没有专门针对粘膜黑色素瘤的治疗方法，也没有针对这类患者群体中CPIs活性的随机对照试验。相反，黏膜黑色素瘤的转移性疾病的治疗通常采用与皮肤黑色素瘤相同的治疗方法，如化疗和基于CPI的方法，尽管有证据表明此类治疗在黏膜黑色素瘤环境中效果较差。其他目前的治疗包括针对相关突变患者的靶向治疗，以及CPI免疫疗法作为单一疗法或与抗PD-1(例如，pembrolizumab或nivolumab)和/或抗CTLA-4(例如，ipilimumab)联合治疗。这些疗法的益处通常是短暂的，PFS率的中位数为三个月或更短。此外，一旦复发/进展，CPI后环境中的治疗选择甚至更加稀少，往往与更差的结果相关，进一步突出了对新疗法的持久和重大的未得到满足的需求。据估计，在美国和欧洲有近2000名粘膜黑色素瘤患者。

根据在ARTISTY-1研究中观察到的在PROC患者中联合使用Nemvaleukin和pembrolizumab的反应，我们发起了ARTISTY-7，这是一项正在进行的、全球性的3期开放随机潜在注册研究，与研究人员选择的化疗相比，评估IV nemvaleukin联合Pembrolizumab在PROC患者中的抗肿瘤活性和安全性(n=448)。这项研究是与妇科肿瘤学小组(GOG)、欧洲妇科肿瘤试验小组网络(ENGOT)和亚太地区妇科肿瘤试验小组(APGOT)合作进行的。GOG、ENGOT和APGOT是协调和促进涉及妇科癌症患者的临床研究的大型地区性合作组织。我们已经与这些小组签订了合同，协助我们在全球范围内实施和执行ARTISTY-7研究，包括临床试验地点的选择。此外，这些小组还与实施ARTISTY-7研究的合同研究组织(“CRO”)合作，就各自区域内ARTISTY-7研究的开展提供监督和建议。这项研究也是与MSD International GmbH和MSD International Business GmbH(“MSD”)合作进行的，后者为研究提供了Pembrolizumab。我们将与MSD共同拥有在ARTISTY-7临床试验中联合使用nemvaleukin和pembrolizumab产生的任何临床数据和发明(包括涵盖此类发明的专利)，但每个都将保留仅与其各自化合物相关的所有数据和知识产权。

为了参加这项研究，患者必须在对铂敏感的环境中接受≥1优先的系统抗癌治疗，在对铂不敏感的环境中接受≤5优先治疗，包括贝伐单抗，以及针对具有某些基因突变的合格患者的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(“PARP”)抑制剂。

这项研究有四个分支：静脉注射nemvaleukin联合pembrolizumab，静脉注射nemvaleukin单一疗法，pembrolizumab单一疗法，以及研究人员选择的化疗(IC)。主要目的是比较奈米伐他汀联合培溴利珠单抗与IC化疗组中的OS。ARTISTY-7的试用设计如下图所示。

1.Herzog T et al.海报于2022年3月18日至21日在亚利桑那州凤凰城举行的妇科癌症学会年会上公布

Arstry-7预计将在2025年第一季度从中期分析中读出操作系统数据，并在2026年第二季度读出最终操作系统数据，前提是达到分析所需的事件数量。FDA已经批准Nemvaleukin与pembrolizumab联合治疗proc，如果这项潜在的注册临床研究的数据读数为阳性，这些数据可能支持向FDA提交BLA以供在美国上市批准。

卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌被确认为上皮性卵巢癌(EOC)，是威胁生命的疾病，共同构成女性癌症死亡的第七大常见原因。卵巢上皮性癌的标准一线治疗是以铂为基础的化疗，加或不加抗血管生成药物，如贝伐单抗，随后可能使用贝伐单抗、PARP抑制剂或两者兼用，具体取决于生物标记物的状态。

以铂为基础的方案在第一时间为大多数患者提供了临床上有意义的好处；然而，在那些最初有反应的患者中，据估计，大约70%-80%的患者在完成治疗后的两年内复发。患者可能会接受多轮以铂为基础的化疗，但最终会患上对铂有耐药性的疾病。PROC的治疗标准是单药非铂类化疗(如拓扑替康、吉西他滨、脂质体阿霉素、口服依托泊苷、多西紫杉醇或紫杉醇)。

重要的是，在抗白金环境中持久响应的可能性很低，操作系统的中位数大幅下降，预计操作系统时间框架为8至13个月，PFS时间框架为3至4个月。部分叶酸受体α(“FRα”)阳性肿瘤患者也可以用米维妥昔单抗soravtansine-Gynx治疗，这是一种FRα导向的抗体和微管抑制剂。

然而，对于大多数PROC患者来说，仍然需要持久和有效的治疗选择，这反映了这一人群高度未得到满足的医疗需求。在美国和欧洲，大约有13,000名三线PROC患者。

我们相信，nemvaleukin有可能被用于各种肿瘤类型，并与多种治疗方案结合使用。我们研究的初始静脉注射nemvaleukin给药方案是每天5次，21天为一个周期，这是根据目前批准的大剂量rhIL-2剂量进行模拟的。为了探索Nemvaleukin潜在的广泛用途和能力，为患者、护理人员和提供者提供更灵活和方便的选择，我们还在评估皮下给药和替代静脉给药频率。

在我们已完成的ARTISTY-2试验中，皮下给药正在探索ARTISTY-6的队列1中皮肤黑色素瘤患者的剂量识别。ARTISTY-2是皮下nemvaleukin联合pembrolizumab治疗晚期实体肿瘤患者的1/2期开放试验。ARTISTY-2的RP2D为3 mg q7d。我们在2023年癌症免疫治疗学会会议上公布了ARTISTY-2在选定实体肿瘤中扩展队列的数据，在59名患者中显示了三种确认的反应。

ARTISTY-3是对治疗失败或对FDA批准的一到三种先前靶向治疗无效的晚期实体肿瘤患者进行的IV Nemvaleukin的1/2期开放标签研究。ARTISTY-3正在评估较高剂量的IV nemvaleukin的安全性和耐受性，该方案采用频率较低的静脉注射计划，即每三周一次或两次。该队列的给药策略是基于广泛的药效学建模，帮助我们预测IV nemvaleukin在淋巴结和肿瘤中的药效学特征。试验设计如下图所示。

我们最近完成了ARTISTY-3的剂量计划评估，在三周的周期内给药一次或两次，并选择了第一天和第八天的30微克/公斤作为我们的RP2D。

我们计划在ARTHISTY-6的皮肤黑色素瘤扩展队列-3中进一步评估所选剂量和时间表的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，包括将Nemvaleukin作为单一药物使用以及与Pembrolizumab联合使用。

我们相信Nemvaleukin有可能使其他肿瘤类型的患者受益，并打算根据我们在试验中看到的结果以及我们认为基于科学文献的强有力的科学理由对其他肿瘤类型的治疗效果进行评估，这些适应症包括皮肤黑色素瘤和卵巢癌的早期治疗路线。在我们的试验中，我们观察到在皮肤黑色素瘤中使用nemvaleukin单一疗法以及联合抗PD-1/L1和卵巢癌中使用nemvaleukin和pembrolizumab的多种完全和部分反应。

我们还认为，有强有力的科学依据支持Nemvaleukin作为一种补充的、潜在的协同作用的联合治疗与导致免疫性肿瘤细胞死亡的标准护理治疗的潜力。在这些组合中，Nemvaleukin可能提供一个机会来增强与这两种药物相关的临床活性。

在临床前研究中，我们评估了小鼠Nemvaleukin与包括lenvatinib在内的几种生长因子途径抑制剂的组合。Nemvaleukin与lenvatinib联合使用可在小鼠临床前模型中增强肿瘤抑制和存活率，如下图所示。Nemvaleukin与多酪氨酸激酶抑制剂Lucitanib和血管内皮生长因子选择性抑制剂贝伐单抗的小鼠替代物Lucitanib联合使用也观察到了类似的结果。

除了免疫疗法之外，诱导免疫原性细胞死亡（"ICD"）的药剂可与奈米白介素组合提供协同优势。已知有效诱导ICD的药物的一些例子包括化疗、放疗和靶向治疗，如生长因子抑制剂。已知这些疗法诱导癌细胞死亡，导致肿瘤特异性抗原的释放，这些抗原可以被抗原呈递细胞拾取并驱动新的T细胞活化。与nemvaleukin联合使用，我们相信这种免疫反应可能会进一步增强。我们的假设是，利用用奈米白素诱导ICD的药物的净结果将是进一步增强肿瘤杀伤力，并由于产生的抗肿瘤免疫而增加反应的持久性。

目前的开发计划旨在评估Nemvaleukin作为一种潜在的新疗法，用于治疗选择有限且近年来几乎没有临床进展的患者。目前的临床计划还旨在为探索Nemvaleukin的广泛潜在用途奠定基础，从在一系列肿瘤类型和治疗路线中与CPI结合的机会--建立在Proc中看到的活性基础上--到与其他药物结合的机会，这些机会给予Nemvaleukin以前观察到的单一治疗活性。

IL-18是一种具有治疗潜力的关键细胞因子，其临床疗效受到IL-18BP的限制。我们的IL-18计划旨在创建一种IL-18变体，该变体经工程设计可抵抗IL-18BP，并具有调整的效力和PK，以实现所需的IL-18抗肿瘤活性。

IL-18是一种多方面的细胞因子，它展示了一系列免疫机制，对实体瘤具有很高的治疗潜力。作为一种1型T辅助极化细胞因子，IL-18既能刺激免疫系统的适应性成分，又能刺激免疫系统的先天成分；抗原经历过的CD8+T细胞被刺激为细胞毒活性，而干扰素-18g生产和耗尽的CD8+

在肿瘤微环境中功能失调的T细胞被重新激活，以发挥抗肿瘤活性。IL-18还刺激天然免疫的细胞毒性NK细胞增殖和干扰素-g产生和成熟树突状细胞，用于扩增和抗原呈递。我们相信，这种独特的免疫功能组合有可能在实体瘤癌症免疫治疗领域产生变革。

IL-18BP是一种可溶性的IL-18诱骗受体，是IL-18途径的检查点。顾名思义，IL-18BP与IL-18紧密结合，中和其结合和激活IL-18受体的能力。在第一阶段临床试验中，重组人IL-18(“rh IL-18”)迅速上调IL-18BP。随着IL-18BP水平的升高，对重组人IL-18的药效学反应显著减弱，从而限制了临床疗效。根据临床前研究，支持IL-18治疗潜力的肿瘤包括但不限于：肾细胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤和头颈部鳞状细胞癌。

我们的IL-18计划专注于设计一种半衰期延长的IL-18变体，旨在抵抗IL-18BP的中和，同时保留和优化IL-18的活性。为了实现这一点，我们正在向IL-18引入靶向突变，以阻止IL-18BP结合，同时保留IL-18信号活性和细胞功能。我们还计划将我们的IL-18BP抗性变体融合到蛋白质支架上，以增强PK，进一步优化潜在的抗肿瘤活性和患者体验。

通过这种工程设计，我们的目标是创造一种对IL-18BP检查点具有抵抗力的分子，以释放IL-18的治疗潜力。我们认为，优化的分子还将具有(I)强大的效力来激活IL-18的多方面抗肿瘤免疫机制，包括重新激活耗尽的CD8+T细胞和(Ii)增强PK以支持潜在的疗效、安全性和患者/临床医生的方便性。

我们应用合理的蛋白质设计和组合方法来产生一组IL-18变异体，我们可以筛选这些变异体的效力和对IL-18BP的耐药性。如下图所示，其中某些变异体与IL-18BP(左图)有不可检测的结合，其效力强于或接近最大抵抗IL-18BP抑制的野生型(WT)IL-18(右图)。

实体瘤部分通过诱导细胞毒性CD8+T细胞(“CD8+Tex”)的耗竭状态而引起免疫抑制。T细胞耗尽还会导致对现有检查点抑制剂的获得性抵抗力。我们的IL-18计划专注于设计一种IL-18变体，该变体显示出最大的能力重振CD8+TeX，从而克服免疫逃避和获得性免疫抵抗的重大障碍。下图显示了临床前研究的结果，在该研究中，我们的一个变体恢复了干扰素-g在耗尽的CD8+T细胞中产生的IL-18比WT hIL-18更大。

基于这些数据，我们目前正在推进我们的IL-18计划，以支持候选提名和研究性新药(IND)使能研究，包括细胞系开发和制造以及非临床毒理学计划，以支持我们计划的IND提交和临床开发进展。我们计划在2024年为这个项目提名一名候选人。

IL-12被认为是一种高度有效的促炎细胞因子，通过强烈激活CD8+T细胞和NK细胞而在肿瘤内注射时显示出临床前反应和临床活性。然而，由于严重的毒副作用，IL-12作为一种治疗手段的临床应用一直受到限制。我们的肿瘤靶向IL-12计划旨在通过顺序注射IL-12‘S亚基来克服这些毒性挑战，每个亚基都增强了肿瘤靶向抗体片段，从而减少了血清暴露，同时使功能性IL-12能够在肿瘤微环境中自组装。

IL-12是人体对病原体反应的关键细胞因子，它激活免疫系统的先天和适应性成分。IL-12是一种强大的促炎细胞因子，由巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等抗原提呈细胞产生，以应对病原性感染。它包括两个亚基，p35和p40，它们在细胞内共价连接，然后以功能异二聚体IL-12p70的形式分泌。IL-12与多种免疫细胞相互作用，包括T细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞，并激活促炎反应，这表明IL-12作为肿瘤通路具有重要的潜力。在第三方研究中，IL-12在临床前模型中与其他药物联合使用并在某种程度上作为单一疗法显示了活性。RhIL-12也已在临床试验中进行了评估，并在几种肿瘤类型的少数患者中观察到了抗肿瘤活性。

然而，系统性IL-12治疗历来不成功，并在癌症患者中引起严重的不良事件。与重组人白介素12相关的严重毒性通常归因于炎症细胞因子干扰素-12的快速上调。g、TNFa和IL-6，导致以全身炎症、多器官功能障碍和免疫性细胞减少为特征的细胞因子风暴综合征。尽管局部病变活跃，癌症可能是一种全身性疾病，需要系统治疗，特别是在晚期播散性疾病中。因此，要充分发挥IL-12‘S的潜能，需要一种安全有效的全身给药方案。

系统性IL-12未能诱导有意义的临床活动被归因于糟糕的治疗指数，这限制了剂量，并阻止了在TME内达到治疗浓度的能力。因此，最大化肿瘤IL-12浓度，同时最小化全身暴露，对于启动安全有效的抗肿瘤反应至关重要。

我们的IL-12计划的目标是创造一种自我组装的肿瘤靶向分离型IL-12疗法，最大限度地增加肿瘤暴露，并最大限度地减少全身暴露于功能性IL-12。我们设计了两个不同的非活性亚基，IL-12p35和IL-12p40，它们针对肿瘤进行组装。每个亚单位包括非活性成分，并与专有的肿瘤靶向抗体或其片段融合。这些亚基被设计成优先在TME中组装和激活。与局部的IL-12注射相比，我们相信这种新的方法有可能达到所需的肿瘤和全身情况。我们相信，我们可以通过仔细设计我们分子的PK参数，使用剂量之间的间隔来调节全身IL-12的暴露，而不依赖于外部因素(如蛋白酶)来激活分子，并将我们的亚单位靶向专有的肿瘤相关抗原(TAA)，从而实现系统传递IL-12的改善治疗指数。

我们的临床前数据表明，顺序给予靶向分离的IL-12亚单位(p35和p40)可以靶向并保留在肿瘤中，通过增加亚单位注射之间的间隔来调节全身暴露，并在组装时发挥作用。

我们最初的临床前数据显示，与非靶向IL-12相比，TAA靶向亚基的积累。然后我们观察到，体外培养和体内与单链IL-12相比，靶向两个亚基产生更大的IL-12活性恢复，与单一靶向药物相比，增强了肿瘤靶向性。进一步的临床前研究表明，与单靶点或非靶点的亚基组合相比，双靶点组合导致装配的IL-12在荷瘤小鼠中的保留水平更高。然后，我们通过评估干扰素来测试这种方法-g，IL-12活性的药效学指标。如下图所示，这一方法表明，两个亚单位的顺序给药可以以明显的剂量依赖方式实现类似的药效反应。

序贯给药诱导外周血单核细胞肿瘤基因人源化网络小鼠模型的剂量依赖性PD反应

我们已经产生了几种针对TAA的独特的非竞争性抗体，使我们能够针对抗原的两个亚基。

在我们下一阶段的临床前工作中，我们试图在小鼠中表征IL-12亚基，以便为每个肿瘤靶向亚基选择一个候选亚基和传递参数，以获得最佳的血清和肿瘤PK。基于临床前研究，我们

具有(I)为每个亚基选择的抗体形式，(Ii)确定亚基的给药顺序和亚基之间的给药间隔，以及(Iii)观察到顺序给药的靶向分裂IL-12亚基在组合时是起作用的。

目前，我们的肿瘤靶向IL-12计划正在进入候选提名阶段。我们计划在2024年为这个项目提名一名候选人。

生物技术和生物制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，非常重视知识产权。我们成功开发的任何候选产品和我们商业化的产品都必须与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信，我们的蛋白质工程能力、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势。然而，我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

我们的许多竞争对手，无论是独立的还是与战略合作伙伴合作的，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准以及获得市场对批准产品的广泛接受方面比我们更成功。生物技术和生物制药行业的并购活动可能会导致资源集中在我们的少数竞争对手身上。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者招募以及获取知识产权方面与我们竞争，这些可能是我们项目的补充或必要的。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们的主要候选产品Nemvaleukin如果获得批准，可能面临来自其他基于IL-2的癌症疗法的竞争。例如，普罗莱特®(Aldesil)，一种类似于IL-2的合成蛋白质，被批准并上市用于治疗转移性黑色素瘤和转移性肾细胞癌。此外，我们知道有几家公司正在开发基于IL-2的治疗不同癌症的计划，包括Anaveon AG、Ascendis，Inc.、Cue Biophma，Inc.、Cullinan Oncology Inc.、Medicenna Treateutics Corp.、Roche AG、Sanofi、Xilio Treateutics Inc.和Werewolf Treateutics Inc.。

除了基于IL-2的疗法外，我们还可能面临来自针对我们目前和未来的nemvaleukin目标适应症的其他疗法的竞争。例如，在黑色素瘤方面，我们可能面临来自拥有已批准和上市的疗法和/或正在开发的计划的公司的竞争，这些公司包括但不限于百时美施贵宝公司、Iovance BioTreateutics，Inc.、默克公司和辉瑞公司。在卵巢癌方面，我们可能面临来自拥有已批准和已上市的治疗方法和/或正在开发的计划的公司的竞争，这些公司包括但不限于免疫原公司、默克公司和第一三共株式会社。

关于我们的IL-18计划，虽然目前市场上还没有批准的治疗癌症的IL-18疗法，但我们知道还有其他几家公司正在开发基于IL-18的癌症疗法，包括但不限于Bright Peak Treateutics，Inc.和Simcha Treateutics，Inc.。此外，2023年12月，Gilead Sciences，Inc.和Compugen Ltd.宣布了一项针对IL-18结合蛋白的临床前计划的开发和商业化的许可协议。

关于我们的IL-12计划，虽然目前市场上还没有被批准的治疗癌症的IL-12疗法，但我们知道还有其他几家公司已经修改了IL-12或正在开发的肿瘤内IL-12治疗计划，包括但不限于赛诺菲的子公司Amunix，Cullinan Oncology Inc.，蜻蜓治疗公司，Moderna，默克KGaA，Werewolf治疗公司，Xencor，Inc.和Xilio治疗公司。

我们和前母公司签订了一份分离协议，日期为2023年11月13日，与我们的前母公司分居有关，其中包含知识产权许可证，根据该许可证，双方向另一家公司授予某些知识产权和/或技术许可证。根据分居协议的条款，前父母向我们授予了永久的、全球范围的、非排他性的、免版税的、全额支付的许可(或根据情况，再许可)

在分派之日由前母公司控制的知识产权，允许我们将该知识产权用于肿瘤学业务，我们向前母公司授予了作为分离的一部分转让给我们的知识产权的永久、全球、非独家、免版税、全额支付的许可(或，视情况而定)，以供在肿瘤学业务之外使用。

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们很大程度上依赖于，并预计将继续依赖第三方来制造我们的产品，这些产品是临床前和临床开发的候选产品，并预计将继续依赖第三方进行商业生产，我们的任何产品都获得了市场批准。例如，我们已经与美国和中国的外部合作伙伴就生产临床前和临床候选产品达成了某些协议。我们要求我们雇佣的所有第三方制造设施证明所有为人类使用制造的材料都是按照当前的良好制造规范(“cGMP”)要求制造的。我们相信，我们将能够保持和/或继续以商业合理的条款谈判第三方制造安排，我们将不需要获得内部制造能力来开发我们的产品或如果获得批准，将我们的产品商业化。尽管如此，我们在维持这种安排或与第三方谈判时可能会遇到意想不到的困难。此外，由于我们对第三方制造商的依赖，以及我们可能无法控制的情况，我们可能会面临与我们的临床前、临床或未来商业需求的供应的质量、数量和及时性有关的挑战。

根据分离协议的条款，所有与肿瘤学业务相关的知识产权都转让给了我们，我们拥有下文所述的专利和专利申请。

我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护它，包括寻求在美国和国际上获得和保持专利保护，以涵盖我们的候选产品和潜在的未来产品，它们各自的使用方法和制造工艺，以及对我们业务发展具有商业重要性的任何其他发明。我们还依靠商业秘密和专有技术来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们的肿瘤学专利组合包括专利和专利申请，以及与我们的候选产品Nemvaleukin、IL-18和IL-12有关的物质组成和使用方法声明。一般来说，对于我们的候选产品，我们最初将寻求涵盖物质组成和使用方法的专利保护。在我们候选产品的整个开发过程中，我们寻求寻找获得专利保护的其他机会，这些机会有可能提高商业成功，包括通过其他使用方法、制造工艺、配方和与剂量方案相关的索赔。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们当前和未来的产品和候选产品、新发现、产品开发技术、商业秘密和专有技术获得并保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有权利。我们寻求通过提交美国和非美国专利以及与对我们业务的发展和实施至关重要的技术、发明和改进相关的专利申请等方法来保护我们的专有地位。我们还依赖或可能在未来依赖商标、商业秘密、版权保护、专有技术、持续的技术创新和机密信息来发展和维持我们的专有地位。对于我们开发并计划商业化的候选产品，如果获得批准，作为正常业务过程，我们已经获得授权，并打算继续申请成分和制造方法以及使用专利，包括治疗用途专利，以及与我们的产品和候选产品的新适应症相关的专利。我们也已经获得并将继续寻求关于新发现的专利保护。我们还寻求并计划继续寻求专利保护，无论是单独还是与我们的合作者或其他第三方合作，这可能是我们的相关协议所规定的。

在某些情况下，我们直接向美国专利商标局(“USPTO”)提交专利申请，作为临时专利申请。临时专利申请旨在提供在美国的较低成本的首次专利申请选项。相应的非临时专利申请必须在临时申请提交日期后12个月内提交。相应的非临时申请的好处在于，专利申请的优先权日期(S)是较早的临时申请申请日期(S)，而最终颁发的专利的专利期从较晚的非临时申请申请日期计算。这一制度允许我们提前获得优先权日期，在优先权年度向专利申请(S)添加材料，并推迟专利期的开始时间和延迟起诉费用，这在我们决定不对申请进行审查的情况下可能是有用的。虽然我们打算及时提交与我们的临时专利申请相关的非临时专利申请，但我们无法预测任何此类专利申请是否会导致颁发为我们提供任何竞争优势的专利。

我们提交美国非临时申请和其他地区的非美国申请(包括通过《专利合作条约》(“PCT”))，这些申请要求享有根据《巴黎公约》较早提交的临时申请的优先权日期(如果适用)。PCT制度允许在专利申请的最初优先权日期后12个月内提交单一申请，并指定最多153个PCT成员国，随后可以根据PCT提交的专利申请在这些国家提出国家专利申请。PCT搜索机构执行可专利性搜索，并发布不具约束力的可专利性意见，该意见可用于在不得不支付申请费之前评估非美国国家的国家申请成功的机会。尽管PCT申请不是作为专利颁发的，但它允许申请人通过国家阶段申请在任何成员国寻求保护。在自专利申请的第一个优先权之日起两年半的期限结束时，PCT的任何成员国都可以通过直接的国家申请，或者在某些情况下通过地区专利组织，如欧洲专利组织，申请单独的专利申请。PCT系统推迟了费用，允许对国家/地区专利申请的成功机会进行有限的评估，并在申请在申请的头两年半内被放弃的情况下实现了大量节省。

对于所有专利申请，我们根据具体情况确定我们的权利要求策略，同时考虑律师的建议以及我们的业务战略和需求。我们提交专利申请，要求保护我们认为有用的专有技术和产品的所有应用，以及我们认为可能具有战略价值的现有技术和产品的新应用和/或用途。我们不断地重新评估专利申请的数量和类型以及现有的专利主张，以确保根据现有的专利局规则和条例，为我们的过程和组成寻求最大的覆盖面和价值。此外，在专利诉讼期间可能会修改索赔，或者可能会提交新的申请，以满足我们的知识产权和业务需求。

我们认识到，获得专利保护的能力和这种保护的程度取决于许多因素，包括现有技术的范围、发明的新颖性和非显着性以及满足专利法实施要求的能力。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅缩小，即使在专利颁发之后，其范围也可以重新解释或进一步改变。因此，我们可能无法为我们当前和未来的任何候选产品或未来产品获得或保持足够的专利保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

我们的专利和专利申请肿瘤学组合包括与Nemvaleukin、IL-18和IL-12相关的三个不同的组合，其中包括在全球不同司法管辖区处于专利申请提交和审查过程的不同阶段的专利和专利申请，并包括对我们的候选产品的权利要求。我们与Nemvaleukin相关的专利和专利申请包括：

已颁发的美国专利和上面提到的美国专利申请，如果作为专利颁发，预计将在2033年至2041年的不同日期到期，在每种情况下，都不会考虑任何可能的专利期限延长。

我们有一项未决的美国非临时专利申请和与IL-18有关的PCT申请。我们打算在适用的最后期限之前提交国家阶段申请。如果作为专利发布，未决的美国非临时专利申请预计将于2043年到期，不考虑任何可能的专利期延长。

我们与IL-12相关的专利申请包括一项未决的美国非临时申请和基于相应PCT申请的专利申请，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲专利局、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡和南非的未决申请。如果作为专利发布，未决的美国非临时专利申请预计将于2042年到期，不考虑任何可能的专利期延长。

我们为每个候选产品提供的专利组合将在下面更详细地总结。

我们有10个与Nemvaleukin相关的专利家族。其中一个家族包括两项已颁发的美国专利和两项已颁发的欧洲专利，其中物质成分要求指向nemvaleukin，以及一项在美国的未决专利申请，该专利要求nemvaleukin物质的成分。该系列的专利有效期为20年，直到2033年，但不包括任何可能的专利期延长。

第二个专利家族拥有一项针对单独或与其他治疗剂联合皮下给药治疗癌症的方法的美国专利，以及在美国、澳大利亚、新西兰、巴西、加拿大、中国、香港、欧洲专利局、欧亚大陆、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新加坡和南非正在申请的专利。该系列的专利有效期为20年，直到2040年，但不包括任何可能的专利期延长。

第三个专利系列拥有一项针对联合使用nemvaleukin和PD-1抑制剂治疗癌症的方法的美国专利，以及在美国、澳大利亚、新西兰、巴西、加拿大、中国、香港、欧洲专利局、欧亚大陆、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新加坡和南非正在申请的专利。该系列的专利有效期为20年，直到2040年，但不包括任何可能的专利期延长。

其他专利系列包括根据PCT提交的美国未决非临时申请和相应申请，涉及各种奈米伐他金静脉给药方案和联合疗法、与TKI的联合疗法、制造工艺以及静脉和皮下制剂。基于相应PCT申请的专利申请在澳大利亚、新西兰、巴西、加拿大、中国、香港、欧洲专利局、欧亚大陆、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新加坡和南非提交。这些系列专利的20年期限如果发布，从2040年到2043年，不包括任何可能的专利期延长。

我们有一个针对IL-18物质组成的未决的美国非临时申请，以及一个未决的PCT申请。这项悬而未决的美国非临时申请如果作为专利发布，预计将于2043年到期，不考虑任何可能的专利期延长。我们打算在适用的最后期限之前，根据PCT申请在各个非美国司法管辖区提交国家阶段申请。

我们有一个未决的美国非临时申请和国家阶段申请，该申请基于相应的针对自组装肿瘤靶向分裂IL-12亚单位组合物的PCT申请。国家阶段申请在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利局、欧亚大陆、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡和南非提交。如果作为专利发布，未决的美国非临时申请预计将于2042年到期，不考虑任何可能的专利期延长。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期为非临时专利申请最早提交之日起20年。此外，在某些情况下，美国专利的有效期可以延长，以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延。根据上市前批准批准的涵盖药物、生物制品或医疗器械的专利期限，在FDA批准时也有资格延长专利期限，前提是满足法定和监管要求。专利期延长的长短与药物在专利有效期间接受监管审查的时间长短有关。

1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(“哈奇-瓦克斯曼修正案”)允许在专利规定的到期日之后延长最多五年的专利期。专利延期不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，并且只能批准适用于每个监管审查期限的一项专利延期，并且只有那些关于批准的药物的权利要求才能延期。欧洲和其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。一般而言，我们将在美国和非美国司法管辖区寻求可用的专利期限延长，这些司法管辖区规定了延长期限

然而，对于专利条款，不能保证包括美国FDA在内的适用当局会同意我们对是否应该批准此类延期以及如果批准的话，此类延期的长度的评估。

随着我们的候选产品在美国和各个国际司法管辖区的持续开发，我们寻求通过在可用和适当的情况下追求商标来为我们的商标创造保护并提高其价值。

除了专利和商标保护，我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的合作伙伴、合作者、员工、顾问和承包商的保密协议，以及与我们的员工和选定的顾问的发明转让协议。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。此外，我们拥有第三方专有知识产权下的许可权，可以开发、制造和商业化我们未来产品和服务的特定方面。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或未来的商业战略，改变我们的流程，获得许可证或停止某些活动。第三方许可的专利或专利申请到期，或我们违反任何许可协议，或未能获得我们开发或商业化我们未来产品所需的专有权许可，可能会对我们产生重大不利影响。如果第三方在美国提交的专利申请也要求我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局的干预程序，以确定发明的优先权。

有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

在美国，生物制品受FDA根据美国联邦食品、药物和化妆品法案(“FD&C法案”)和公共卫生服务法案(“PHS法案”)以及其他美国联邦、州和地方法规的监管。除其他事项外，《食品和药物管制法》和《小灵通卫生法》及其相应法规都对生物制品的检测、制造、质量控制、批准、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、批准后监测和报告、广告和促销、出口和进口等方面进行管理。在美国对候选生物制品进行临床测试之前，必须获得FDA对IND的批准，在生物制品在美国上市之前，必须获得FDA对BLA的批准。在美国境外也有类似的法律和法规。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的美国联邦、州、地方和非美国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力。

美国食品和药物管理局在批准生物制品在美国上市前所需的程序通常包括以下几个方面：

在人体上测试任何生物候选产品之前，候选产品都要在临床前测试中进行评估，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合适用的美国联邦法规和要求，包括GLP。

IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床试验方案一起作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验全部或部分搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。完全临床搁置将暂停整个研究，而部分临床搁置将限制试验，例如，一定剂量或一定时间或一定数量的受试者。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间，出于安全考虑或不符合规定的问题，对IND或临床试验施加临床暂停。如果FDA强制临床暂停，临床试验可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。

临床试验通常涉及在合格调查人员的监督下，将候选生物制品给健康志愿者或患者服用，这些调查人员通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床试验将被停止的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须按照FDA的GCP规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障研究参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及相对于预期利益是否合理等因素。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个研究对象或他或她的法律代表签署，并必须监督临床试验直到完成。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床试验，有时被称为上市后研究或4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些临床试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准BLA的条件。

2022年3月，FDA发布了一份题为《扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤药物和生物制品的开发》的最终指南，其中概述了药物开发商如何在肿瘤药物开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用通常被称为无缝试验设计的适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND申请中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高药物开发的效率，减少开发成本和时间。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为新药或生物制品的每个第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。2024年1月，FDA发布了指导意见草案，列出了在临床试验中收集种族和民族数据的政策。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行外国临床试验。当在IND下进行国外临床试验时，除非FDA放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床试验不是在IND下进行的，赞助商必须确保试验符合FDA的某些监管要求，以便将试验数据用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，试验必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会(IEC)的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床试验的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床试验的人体受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床前研究和临床试验进展和结果的年度报告必须提交给FDA。对于严重和意想不到的不良事件，任何来自其他研究的发现、实验室动物试验或体外试验表明对人类受试者有重大风险，或者与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率相比，任何临床上重要的可疑不良反应发生率增加，必须迅速向FDA提交书面IND安全报告。赞助商必须在收到安全信息并确定该信息有资格报告后15个历日内提交IND安全报告。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。FDA或赞助商或其数据安全监督委员会可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于生物制品物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在完成生物制品的临床试验后，必须获得FDA对BLA的批准，然后才能开始该生物制品的许可和商业营销。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体试验的结果、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定候选生物制品的安全性和有效性，使FDA满意。FDA必须确定，拟议产品的预期益处大于其对患者的潜在风险。这项评估的依据包括：潜在疾病的严重性和现有疗法满足患者医疗需求的程度；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定的风险。

根据处方药用户费用法案(PDUFA)提交BLA所需的费用很高(例如，对于2024联邦财政年度，这一申请费约为4,048,695美元)，而且获得批准的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费用，目前设定为2024联邦财政年度每个合格处方药产品416,734美元。这些费用通常每年调整一次，在某些情况下可能会有豁免和豁免，包括申请人是一家提交其第一次人类治疗申请以供审查的小企业。

此外，根据修订后的《儿科研究公平法》(“PREA”)，BLA和某些补充BLA必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。计划为含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划(IPSP)，如果没有此类会议，则必须在第三阶段或第二/3阶段试验开始之前尽早提交。FDA和赞助商必须就IPSP和对IPSP的任何修正案达成协议。FDA可以批准推迟所需的儿科评估或报告，或者全部或部分豁免。除非另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。例如，计划提交受PREA分子靶向抗癌药物条款约束的新活性成分的原始申请的赞助商(即，申请的药物旨在治疗成人癌症，并针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点)也被要求提交IPSP，无论该药物是否用于指定孤儿的适应症。

在提交申请后的60天内，FDA审查BLA，以确定其是否基本完成，然后才接受该机构提交申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA以确定除其他事项外，建议的产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照cGMP生产。FDA可以将新型生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解战略(“REMS”)，以确保生物制品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS，如果没有REMS，FDA将不会批准BLA。

在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以评估临床研究是否符合GCP要求。为了确保符合cGMP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准，并酌情拒绝批准。从临床研究中获得的数据并不总是决定性的，FDA可能会与赞助商不同地解释数据。如果FDA决定不批准其提交的表格中的BLA，FDA将发布一份完整的回复信(CRL)，描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。确定的缺陷可能是轻微的(例如，需要标签更改)，也可能是重大的(例如，需要额外的临床研究)。此外，CRL可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出CRL，申请人可以重新提交BLA，解决信件中确定的所有缺陷，撤回申请，或请求举行听证会。

如果产品获得监管部门的批准，批准函授权该生物制品的许可和商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。批准可能在很大程度上限于特定的使用条件，或者FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，这可能会限制产品的商业价值。FDA可以以REMS的形式对产品的分销、处方或分发施加条件，或者可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床研究，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，或者要求监测批准产品的安全性的监督计划。

FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)同意的绩效目标之一是在60天申请日后10个月内审查90%的标准BLAS，并在60天申请日后6个月内审查90%的优先BLAS，从而做出审查决定。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

根据1983年的《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期在美国开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从该产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准一种药物或生物制品被指定为孤儿后，FDA公开披露这一孤儿指定。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果被指定为孤儿产品的药物或生物制品获得了比其孤儿产品更广泛的适应症的上市批准，该药物或生物制品可能无权获得孤儿产品排他性。欧洲联盟(“欧盟”)的孤儿药物地位具有类似但不完全相同的好处。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定孤儿药物排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进符合特定标准的新药和生物制品的开发和审查。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得FTD。FTD既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。新药或生物制剂的赞助商可以在产品开发过程中的任何时候要求FDA将该药物或生物制剂指定为快速通道产品。FTD的好处之一是，赞助商可以滚动提交其BLA的完整部分供FDA审查，而不是等到BLA的每一部分完成后才能审查整个申请。如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分，并确定时间表是可接受的，赞助商在提交申请的第一部分时支付任何必要的使用费。

此外，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，如果初步临床证据表明，该产品可能对一个或多个临床重要终点比现有疗法有实质性改善，则可能有资格获得突破疗法称号。被指定为突破性疗法的产品有资格享受快速通道计划的所有好处，以及FDA的组织承诺，即让该机构的高级管理人员提供及时的建议，帮助赞助商设计和实施有效的开发计划。

任何产品-包括已获得快速通道和/或突破性疗法认证的候选产品-可能有资格参加旨在加快开发和审查的其他类型的FDA计划，例如优先审查和加速审批。如果一种产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者如果该产品与市场上销售的产品相比在治疗、诊断或预防疾病方面有显著的改善，则该产品可能有资格获得优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。此外，如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并对

一种替代终点，合理地有可能预测临床益处或临床终点，而不是存活或不可逆转的发病率。作为批准的一项条件，FDA可要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和受控的上市后临床研究，并根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA可视情况要求此类试验在批准之前或在批准加速批准之日后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

要保持遵守适用的美国联邦、州和地方法规，需要花费大量的时间和财力。FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后继续进行，特别是在cGMP方面。我们将依赖第三方来生产我们可能商业化的任何未来产品的临床和未来商业批量。我们产品的制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。生物制品制造商和其他涉及经批准的生物制品的制造和分销的实体，以及那些提供产品、成分和成分的实体，一般都被要求遵守cGMP要求，并向FDA和某些州机构登记其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其符合GMP和其他法律。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

其他适用于生物制品的审批后要求包括不良事件报告、提交年度报告和维护某些记录。批准后出现的新的安全性或有效性数据可能需要更改产品已批准的标签，包括添加新的警告和禁忌症或实施其他风险管理措施，包括REMS或进行上市后研究以评估新发现的安全问题。

我们还必须遵守FDA和其他司法管辖区的广告和促销法规和规则，例如与直接面向消费者的广告和向医疗保健专业人员促销有关的法规和规则。尽管医生可能会为产品开出不在FDA批准的处方信息中的用途，但制造商不得营销或推广此类未经批准的用途。此外，FDA批准的产品的促销材料必须在首次使用时提交给FDA。

在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。后果可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医疗保健专业人员的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。

根据FDA批准我们候选产品使用的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前和产品批准后60天内提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何延长专利期限或恢复专利期限的申请。将来，我们可能打算为我们目前拥有或许可的其中一项专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床研究的预期时长和提交相关BLA所涉及的其他因素。

生物制品也有资格获得美国儿科市场的排他性。如果授予儿科排他性，则始于其他法规排他性保护结束，并可能基于自愿完成的儿科研究，该研究公平地回应了FDA发布的此类研究的“书面请求”。

2009年《生物制品价格竞争与创新法》(“BPCIA”)为被证明与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品开辟了一条简短的审批途径。生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。可互换性要求产品与参考产品生物相似，并且可以预期产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在不增加安全风险或相对于参考生物的独家使用而降低疗效的风险的情况下切换生物和参考生物。

根据BPCIA，参考生物制品被授予自参考产品首次获得许可之日起12年的排他性，FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起4年。“首次许可”通常是指参考生物制品在美国获得批准的初始日期；然而，首次许可的日期不包括生物制品补充剂获得许可的日期(因此，新的专有期不可用)，或生物制品的同一赞助商或制造商(或许可方、利益相关者或其他相关实体)随后申请改变(不包括改变生物制品的结构)导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的日期，或对生物制品的结构进行不会导致安全性、纯度或效力改变的改变的日期。

除了对药品营销的限制外，近年来，美国还应用了其他几种类型的州/联邦法律和行业协会成员行为准则来限制制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣和虚假索赔法规。除其他事项外，美国联邦医疗保健计划反回扣法令禁止故意直接或间接以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗保健计划可全部或部分报销的任何医疗保健项目或服务的回报。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。个人或实体不需要实际了解美国联邦反回扣法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。违规行为将被处以民事和刑事罚款，每一次违规行为都将受到惩罚，外加最高三倍的薪酬、监禁和被排除在美国联邦医疗保健计划之外。虽然有一些法定豁免和监管安全港保护某些常见活动免受起诉，但豁免和安全港的范围很窄，涉及向那些开出、购买或推荐药物和生物制品的人支付报酬的做法，包括某些折扣，或者聘请医疗保健专业人员或患者作为演讲者或顾问的做法，如果不完全符合豁免或安全港的要求，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准。此外，对于许多常见的做法，如教育和研究补助金或患者援助计划，没有安全的避风港。

除其他事项外，美国联邦民事虚假申报法禁止任何人故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作、使用或导致制作或使用对向政府支付资金的义务具有重大意义的虚假记录或陈述，或故意隐瞒或故意不正当地逃避、减少或隐瞒向美国联邦政府支付资金的义务。根据《虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也会被追究责任。《虚假申报法》还允许充当“告密者”的个人代表美国联邦政府提起诉讼，指控违反了《虚假申报法》，并参与任何金钱追回。近年来，根据美国联邦虚假索赔法案，某些制药和其他医疗保健公司面临执法行动，原因包括涉嫌向政府医疗保健计划提交虚假或误导性的定价信息，并向客户免费提供产品，预期客户将向美国联邦计划收取产品费用。其他公司也面临执法行动，因为公司营销该产品用于未经批准的、因此不可报销的用途，从而导致提交虚假声明。美国联邦执法机构也对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销和自付支持服务，对这些计划的一些调查已经导致了重大的民事和刑事和解。此外，《平价医疗法案》修订了美国联邦法律，规定政府或代表政府提起诉讼的“举报人”可以断言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔，对于美国联邦政府来说，构成虚假或欺诈性索赔

《民事虚假索赔法》。除了民事虚假索赔法案外，美国还有一项联邦刑事法规，禁止向美国联邦政府提出或提交虚假或虚构或欺诈性索赔。

1996年的《健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)也规定了几项新的美国联邦犯罪，包括医疗欺诈和与医疗保健事项有关的虚假陈述。医疗欺诈法规禁止故意执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方支付者。虚假陈述法禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

美国联邦医生支付阳光法案以开放支付计划的形式实施，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商广泛跟踪向医生、医生助理、高级执业护士和教学医院进行的付款和其他价值转移，包括医生所有权和投资利益，并公开报告此类数据。根据联邦医疗保险、医疗补助或国家儿童健康保险计划可获得付款的产品的制药和生物制造商必须跟踪此类付款，并必须在每个日历年度的第90天或之前提交一份报告，披露上一日历年度的应报告付款。其他一些国家、州和市政当局也实施了额外的支付跟踪和报告要求，如果做得不正确，可能会导致额外的处罚。

此外，美国1977年修订的《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向另一个国家的任何官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以这种身份工作的人，都是非法的。在许多其他国家，开药的医疗保健专业人员受雇于政府实体，而药品的购买者是政府实体。我们与这些处方者和购买者的交易可能受到《反海外腐败法》的约束。

其他国家，包括一些欧盟成员国，也有类似的适用法律，包括反贿赂或反腐败法律，如英国《2010年反贿赂法案》(下称《英国反贿赂法案》)。英国《反贿赂法》禁止向任何人提供、提供或许诺贿赂，以及要求、同意收受或接受任何人的贿赂。根据英国《反贿赂法令》，在英国经营某项业务或部分业务的公司，可就其在任何国家的雇员或与该公司有联系的其他人士为获取或保留该公司的业务或业务利益而向任何人提供、提供或承诺的贿赂，负上法律责任。根据英国《反贿赂法》，责任是严格的，但可以为自己制定了旨在防止贿赂的适当程序进行辩护。

HIPAA经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其各自的实施条例(包括2013年1月发布的最终综合规则)修订后，对某些承保医疗服务提供者、健康计划和医疗保健信息交换所及其各自的业务伙伴提出了要求，这些服务涉及使用或披露与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的个人可识别健康信息。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修改了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向美国联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行美国联邦HIPAA法律，并寻求与提起美国联邦民事诉讼相关的律师费和费用。在加利福尼亚州，2020年1月1日生效并于2023年1月1日生效的加州消费者保护法(CCPA)为覆盖的企业建立了一个新的隐私框架，方法是扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者确立新的数据隐私权，对从未成年人那里收集消费者数据实施特别规则，并为违反CCPA的行为以及未能实施合理安全程序和实践以防止数据泄露的企业创建一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架。虽然HIPAA管辖的临床试验数据和信息目前不受当前版本的CCPA的约束，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能更改可能会扩大其范围。其他州，包括弗吉尼亚州(2023年1月1日生效)、科罗拉多州(2023年7月1日生效)、康涅狄格州(2023年7月1日生效)和犹他州(2023年12月31日生效)已经通过了隐私立法，未来可能会有更多的州这样做，包括爱荷华州立法机构于2023年3月15日通过了一项全面的隐私立法。在某些情况下，州和非美国法律，包括例如欧盟一般数据保护条例，也管理健康信息的隐私和安全，其中许多在很大程度上彼此不同，并且往往不被HIPAA先发制人，从而使合规工作复杂化。

大多数州也有类似于美国联邦反回扣和虚假申报法的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者，在几个州，无论

付款人。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南和/或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。现在有几个州要求制药公司报告与这些州的药品营销和促销有关的费用，报告这些州向个别医疗保健提供者支付的礼物和付款，营销支出和药品定价信息。其中一些州还禁止某些与营销相关的活动，包括向某些医疗保健提供者提供礼物、餐饮或其他物品。某些州和地方法律要求药品销售代表注册。

由于这些不同的医疗保健和隐私法律的范围，我们的一些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。有关挑战可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。如果政府机构认定我们的商业行为不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健和隐私法律法规的法令、法规或判例法，他们可能会根据这些法律实施制裁，这些制裁可能是重大的，可能包括民事罚款、损害赔偿、禁止实体或个人参与政府医疗保健计划、禁止个人使用我们的服务或其他服务。刑事罚款和监禁，以及可能削减或重组我们的业务。即使我们没有确定违反这些法律，政府对这些问题的调查通常需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的财务状况并转移我们管理层对经营业务的注意力。

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床研究以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在非美国国家的监管机构开始临床研究或在这些国家营销该产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求提交临床试验申请(“CTA”)，很像在人类临床研究开始之前的IND。例如，在欧盟，每个临床试验的CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，很像FDA和IRB。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，相应的临床研究就可以继续进行。

指导进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

欧盟新的《临床试验条例》(欧盟)第536/2014号(下称《条例》)于2022年1月31日取代了先前的《临床试验指令2001/20/EC》，并彻底改革了欧盟的临床试验审批制度。新法规的暂时性条款规定，到2025年1月31日，所有正在进行的临床试验必须过渡到新法规。具体地说，新条例直接适用于所有成员国(这意味着不需要在每个成员国制定国家实施立法)，旨在简化和精简欧盟临床试验的批准。新条例的主要特点包括：通过临床试验信息系统通过单一入口点简化申请程序；为申请准备和提交一套单一文件，以及简化临床试验赞助商的报告程序；临床试验申请评估的统一程序分为两部分(第一部分包含科学和医药产品文件，第二部分包含国家和患者层面的文件)。第一部分通过所有欧盟成员国主管当局的协调审查进行评估，在该审查中，已提交临床试验授权申请(有关成员国)参考成员国编写的报告草案。第二部分由每个有关成员国单独评估。对CTA的评估也设定了严格的最后期限。

要在欧盟监管制度下获得监管机构对产品的批准，我们必须提交营销授权申请。集中营销授权由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会的意见，通过集中程序颁发，在整个欧盟以及欧洲经济区的其他成员国(挪威、冰岛和列支敦士登)有效。对于某些类型的产品，如生物技术药品、孤儿药品、高级治疗药品(基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物)，以及含有用于治疗人类免疫机能丧失病毒/获得性免疫机能丧失综合症、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的新活性物质的医药产品，必须实行集中程序。对于含有尚未获得欧盟授权的新活性物质的产品，或者对于

构成重大的治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的创新。欧盟还为数据和市场排他性提供了机会。在欧盟获得营销授权后，创新的医药产品通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，参考该参考产品的档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营权到期之前(以及相关仿制药或生物相似产品营销授权的授予)，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据排他性。即使一种创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于营销授权申请的营销授权，并拥有完整和独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包，则该公司也可以营销该产品的另一个版本。

欧盟指定“孤儿药品”的标准原则上与美国相似。根据条例(EC)141/2000第3条，如果赞助商能够证明(1)该药品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，则该药品可被指定为孤儿产品；(2)或者(A)在提出申请时，这种疾病在欧盟每10,000人中影响不超过5人，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明其开发所需的投资是合理的；(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟销售，或者如果存在这种方法，该产品将对受这种疾病影响的人产生重大好处，如(EC)847/2000条例所定义。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性，在此期间，除某些有限的例外情况外，不得将同一适应症的“类似医药产品”投放市场。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。孤儿指定申请必须在申请上市许可之前提交。孤儿指定本身并不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

在欧盟，我们产品的广告和促销也将受到欧盟成员国关于医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束，以及可能适用于医药产品广告和促销的其他欧盟成员国法律。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合产品批准的标签。在欧盟禁止药品的标签外促销。欧盟一级和欧盟个别成员国的适用法律也禁止直接向消费者宣传仅含处方药的药品。违反欧盟医疗产品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能会进一步限制或限制向公众宣传或推广我们的产品，并可能对我们与医疗保健专业人员的促销活动施加限制。

某些欧盟成员国的国家法律要求公开披露符合资格的制药公司向医生支付的费用。此外，与医生的协议通常必须提交，以供医生的雇主、主管专业组织和/或欧盟成员国主管当局事先通知和批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。

上述欧盟规则也普遍适用于欧洲经济区的其他国家(列支敦士登、冰岛和挪威)。

英国于2020年1月31日脱离欧盟，英国与欧盟缔结了自2021年1月1日起临时适用、自2021年5月1日起正式适用的贸易与合作协定(《TCA》)。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)实施欧盟关于药品营销、推广和销售的立法(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟的监管框架暂时继续适用于北爱尔兰)。因此，除了新的欧盟临床试验条例外，英国的监管制度基本上与欧盟现行的药品条例保持一致，尽管它是

鉴于英国的监管制度是独立于欧盟的，而且《TCA》没有规定相互承认英国和欧盟的药品立法，这些制度未来可能会出现更大的分歧。从长远来看，英国对临床试验的监管将在多大程度上反映欧盟新的临床试验法规，目前尚不确定，然而，2023年3月，英国药品监管机构药品和保健产品监管机构(MHRA)发布了对旨在改善和加强英国临床试验立法的一系列提案的咨询意见的详细回应，该提案于2022年初启动。MHRA表示，他们现在将推进新的立法，以更新英国临床试验立法，以符合对咨询的详细反应。新立法的主要目的将是提供一个更灵活的制度，使在英国进行试验变得更容易，增加在英国进行的临床试验的透明度，并使试验更加以患者为中心。

然而，尽管在TCA下没有批发承认欧盟药品立法，但在MHRA将于2024年1月1日实施的新框架下，MHRA表示，在考虑英国营销授权的申请时，它将考虑EMA(和某些其他监管机构)关于批准营销授权的决定。2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。温莎框架于2023年3月24日获得欧盟-英国联合委员会的批准，因此英国政府和欧盟将制定立法措施使其成为法律。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、中南美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。同样，在所有情况下，临床试验都是根据GCP、适用的法规要求和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行的。

如果我们未能遵守适用的非美国监管要求，我们可能会面临警告信或无标题信、禁令、民事、行政或刑事处罚、罚款或监禁、暂停或撤回监管批准、暂停正在进行的临床研究、拒绝批准待处理的申请或对我们提交的申请进行补充、暂停或施加运营限制、产品召回、拒绝允许我们的产品进出口或扣押或扣留产品。

在美国和其他国家的市场，患者通常依赖第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或保持足够的产品价格，以实现足够的投资回报。

对于我们获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国，联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)是美国卫生与公众服务部的一个机构，它决定新药是否以及在多大程度上将被联邦医疗保险覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS的规定。然而，在第三方付款人中，没有统一的药品覆盖和报销政策。因此，不同的支付者对药品的覆盖范围和报销可能有很大的不同。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与确定付款人将为药品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。第三方付款人可以提供保险，但对这种保险施加了严格的限制，例如要求首先尝试替代治疗。这些第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性、有效性和总体价值。此外，新核准的医疗保健的报销状况存在重大不确定性

产品。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为在医学上是合理的、必要的或具有成本效益的。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些司法管辖区实行的制度是，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验的研究或分析，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司设定自己的药品价格，但通过其他方式实施成本控制，包括但不限于，为产品销售设定收入上限，仅为部分符合条件的患者提供补偿，要求在一段时间后进行价格谈判，或要求价格不超过其他国家的平均一篮子价格。医疗费用特别是治疗费用总体上的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，欧洲各国政府可能会根据因素定期审查和降低价格，这些因素包括但不限于上市年限、其他国家的价格、有竞争力的进入市场、新的临床数据、缺乏支持的临床数据或其他因素。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计将继续对药品定价和报销施加下行压力。承保政策、第三方报销费率和药品定价规定可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制品的定价、限制医疗产品的覆盖范围和报销以及美国医疗保健系统的其他变化的提案。

2010年3月，美国国会颁布了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经2010年《医疗保健和教育协调法案》(统称为《ACA》)修订，其中包括对政府医疗保健计划下的药品的覆盖范围和支付方式进行的更改。自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，于2013年4月生效，并将持续到2031年。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着总裁·特朗普于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》(简称《税法》)的颁布，美国国会废除了《个人授权》。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，总裁·拜登撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构被指示重新审查：破坏对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA的示威和豁免，可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求；破坏健康保险市场或其他健康市场的政策

保险；使其更难参加医疗补助和根据ACA登记的政策；以及降低保险或财政援助负担能力的政策，包括对受抚养人的负担能力。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划(“SIP”)，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格后，该案于2023年2月被一家联邦地区法院驳回。其他一些州也通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。下面将更详细讨论的2022年通胀削减法案(IRA)进一步将这一规则的实施推迟到2032年1月1日。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(1)通过支持与制造商的药品价格谈判，使所有消费者和整个医疗保健系统更负担得起和更公平的药品价格；(2)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和增加透明度的市场变化，改善和促进整个处方药行业的竞争；以及(3)通过支持公共和私人研究，并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商从2026年开始与联邦医疗保险进行价格谈判，价格可以在有上限的情况下进行谈判；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨；并从2025年开始用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种额外D部分药物，2028年的15种额外B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种额外B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。这项立法还要求制造商为医疗保险部分的药品支付回扣

价格涨幅超过通货膨胀的。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会在内的其他一些政党也向不同法院提起诉讼，对HHS和CMS提出了类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

截至2024年3月1日，我们有117名全职员工，没有兼职员工，大约34名员工拥有医学或博士学位。我们的发现、研究和药物开发组织中约有90名员工，约27名员工担任一般和行政职能。我们的任何员工都不会受到集体谈判协议的约束，也不会由工会或工会代表。我们认为我们的员工关系很好。

我们是一家爱尔兰注册的上市有限公司，于2017年5月成立，是一家搁置公司，是一家私人股份有限公司，被摘牌，持有与我们与Alkermes分离相关的Alkermes的肿瘤学业务。2023年8月21日，我们根据爱尔兰法律将我们的法律地位改为上市有限公司，将其重新注册为上市有限公司，并将我们的名称更名为Mtal Oncology plc。在我们与Alkermes分离之前，肿瘤学业务是在Alkermes内部举行和进行的。我们在美国的业务由我们的全资子公司Mull Oncology，Inc.进行，该公司是特拉华州的一家公司。

我们遵守1934年证券交易法(“交易法”)的信息和报告要求，根据该要求，我们向美国证券交易委员会提交定期报告、委托书和信息声明以及其他信息。这些报告、委托书和其他信息的副本可以在美国证券交易委员会的网站https://www.sec.gov.上获得

有关我们的财务和其他信息，请访问我们的网站(www.Muraloncology.com)。我们网站上的信息，或可能通过我们网站上的链接访问的信息，不会以引用的方式并入本Form 10-K年度报告中，也不应被视为本Form 10-K年度报告的一部分。我们的网站包含在本年度报告Form 10-K中，仅作为非活跃的文本参考。我们在以电子方式或以其他方式将材料提交给证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正案。吾等亦于彼等向吾等提供文件副本后，于合理可行范围内尽快在合理可行范围内免费提供吾等高管、董事及10%股东根据交易所法案第16条向美国证券交易委员会提交的报告。任何股东如有书面要求，均可获得印刷本，请注意：投资者关系部，壁画肿瘤学公司，地址：马萨诸塞州沃尔瑟姆温特街852号，邮编：02451。

在评估我们的普通股时，您应仔细考虑以下风险和不确定因素，以及本年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的综合财务报表及其附注。这些风险和不确定性的影响可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成实质性的不利影响。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成重大损害。因此，我们普通股的交易价格可能会下降，这可能会降低您持有的我们普通股的价值。

由于我们作为一家独立公司的运营历史非常有限，因此评估我们的业务并预测我们的前景是具有挑战性的。

从历史上看，直到我们与Alkermes plc(“前母公司”或“Alkermes”)分离之日，我们的业务都是由前母公司经营的。因此，我们作为一家独立公司的运营历史非常有限。我们正在开发一系列免疫疗法，可能会有意义地改善癌症患者的生活，并已将我们的主要候选产品nemvaleukin alfa(简称nemvaleukin)进展到可能的注册临床试验。分离前母公司对我们业务的管理，到目前为止，我们的业务主要集中在组织和配备我们的公司人员、业务规划、确定潜在的候选产品，以及为我们的候选产品进行临床试验和临床前研究。我们还没有表现出独立的能力来成功完成任何注册临床试验，获得监管部门的批准，生产临床或商业规模的产品，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。分居后，前父母将在一段指定的时间内继续向我们提供其中一些职能，如附注1所述，业务的组织和描述，在本年度报告其他部分包括的综合财务报表附注中。我们已经并将继续进行投资，从其他供应商复制或外包某些制造设施、系统、基础设施和人员，这些设施、系统、基础设施和人员在我们与前母公司分离后不再能够接触到。任何旨在发展独立运作能力的举措都将包括执行费用，而无需使用前母公司现有的业务和行政基础设施。我们可能无法有效地运营我们的业务，或者无法以与分离前业务相当的成本运营。因此，如果我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史，那么对我们未来在生物制药产品开发和商业化方面的成功或可行性所做的任何预测可能都不会那么准确。我们预计我们的运营和财务业绩将受到频繁波动的影响。我们预计会遇到临床阶段的生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的挑战，而我们还没有展示出独立成功应对这些挑战的能力。如果我们不成功应对我们面临的挑战，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。我们可能永远不会产生任何收入或实现盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法持续下去。

到目前为止，我们还没有从我们的候选产品或产品销售中获得任何收入，我们预计在未来几年内不会从产品销售中获得任何收入，而且我们可能永远不会从产品销售中获得收入。我们创造产品收入的能力取决于许多因素，包括但不限于，我们的能力：

由于与生物制药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法在产生产品收入之前准确预测与这些活动相关的费用的时间或金额。此外，我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品多样化，甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们的业务已经发生了重大亏损，我们预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大亏损。

到目前为止，由于与我们的研发活动相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政费用，我们的业务出现了运营亏损，我们还没有作为一家独立公司产生任何收入，我们的业务在由前母公司运营时也没有产生任何收入。如果我们的候选产品没有成功开发和批准，我们可能永远不会从产品销售中获得任何产品收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为2.074亿美元和1.898亿美元。我们预计在可预见的未来将继续蒙受亏损，我们预计随着我们的候选产品在临床试验中取得进展，以及随着我们扩大临床、监管、质量和制造能力，以及产生与作为独立上市公司运营相关的额外成本，这些亏损将大幅增加。如果我们的任何候选产品获得营销和监管部门的批准，我们将在营销、销售、制造和分销方面产生巨额商业化费用。在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。我们将需要开发商业能力，但我们可能不会成功做到这一点。我们造成的净亏损可能会随季度和年度的变化而大幅波动。

我们将需要筹集额外的资金来推进我们的候选产品，这些产品可能无法以可接受的条款提供，或者根本不能提供。如果我们无法在需要时获得额外资金，我们可能不得不推迟或缩减我们的一些计划，或者授予第三方开发和营销我们的候选产品的权利。

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为2.709亿美元。我们的管理层相信，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们目前的运营计划提供资金，直至2025年第四季度。

我们将需要大量额外资金来推进我们的候选产品，因为我们将继续花费大量资源开发和商业化新的和现有的候选产品，包括与研发、获取新技术、进行临床前研究和临床试验、获得监管批准、制造产品以及建立营销和销售能力相关的成本，以将我们的候选产品商业化。进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，可能需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得上市批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售可能在几年内无法商业销售的产品。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。

任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证以足够的金额或我们可以接受的条款获得融资，如果有的话。我们可以通过公共或私人股本融资、债务融资、合作安排、许可安排或其他来源筹集额外资金。由于不利的全球经济状况，包括银行业中断和通胀压力，金融市场的波动普遍增加了股权和债务融资的难度，并可能对我们满足筹资需求的能力产生重大不利影响。此外，任何融资条款都可能对我们的持股或权利产生不利影响

股东，以及我们发行额外的证券，无论是股权或债务，或此类发行的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。债务融资如果可行，可能会涉及可能限制我们商业活动的契约。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能需要推迟、缩减或取消一些开发项目的支出，包括重组我们的业务、再融资或重组我们的债务，或授予第三方开发和营销我们原本更愿意在内部开发和营销的候选产品的权利。如果我们授予这些权利，这些候选产品对我们的最终价值可能会降低。不论吾等可能订立的任何债务或股权融资条款，吾等与前母公司的税务协议所订的协议及义务可能会限制吾等于前母公司将普通股分派予前母公司股东前两年至后两年止的四年期间内发行普通股筹集资金的能力。有关更多信息，请参阅本年度报告中的“-与分离和分配有关的风险”。

如果我们不能及时获得资金，或者如果协作安排或产品销售的收入低于我们的预期，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

影响金融服务业的不利发展可能会对我们目前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

影响金融机构的不利事态发展，例如传言或实际发生的涉及流动性的事件，过去和未来可能会导致银行倒闭和整个市场的流动性问题。

尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行关系，但我们获得足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化的现金可能会受到影响我们与之有银行关系的金融机构以及反过来影响我们的因素的严重损害。除其他外，这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。

此外，投资者对美国或国际金融体系的普遍担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款获得融资，甚至根本难以获得融资。除其他风险外，任何可用资金或现金和流动性资源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反美国联邦或美国州工资和工时法。上述任何影响，或由上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，可能对我们的流动资金、我们当前和/或预期的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，我们的一个或多个供应商、第三方制造商或其他业务合作伙伴可能会受到上述任何流动性或其他风险的不利影响，进而可能对我们当前和/或预期的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。业务合作伙伴的任何破产或资不抵债，或业务合作伙伴的任何违约或违约，或失去任何重要的供应商关系，都可能对我们当前和/或预计的业务运营和财务状况造成重大不利影响。

生物制药产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的意外成本或遇到延迟。

我们的业务在很大程度上依赖于我们临床开发计划的成功执行、监管部门的批准以及Nemvaleukin和其他候选产品的商业化。为了获得将任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明该候选产品对人类使用是安全和有效的。设计、实施和完成临床开发计划是复杂和昂贵的，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也是不确定的。我们已经并将继续在临床前测试、临床试验和其他与我们的临床开发计划相关的活动中产生巨额费用。

我们可能无法确定相关监管机构认为具有临床意义的临床结果，临床试验在测试的任何阶段都可能失败。我们目前的候选产品，以及我们未来可能发现的任何产品，在商业化之前将需要大量额外的开发和测试，以及监管部门的批准。

每种候选产品必须证明其在目标患者群体中的预期用途具有足够的益处-风险概况。在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床研究在安全性或有效性方面出现了显著的差异，包括研究方案的变化、登记受试者的数量和特征的差异、给药方案和其他临床研究参数的变化或研究参与者的退学率。临床研究后期阶段的候选产品往往无法证明足够的安全性和有效性，尽管有希望进行临床前试验和早期临床研究。生物制药行业的一些公司在后期临床研究中遭遇了重大挫折。大多数开始临床研究的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。

成功完成临床试验是向美国食品和药物管理局(FDA)提交生物制品许可证申请(BLA)、向欧洲药品管理局(EMA)提交上市授权申请以及向每个候选产品的类似非美国监管机构提交类似营销申请的先决条件，从而最终批准任何候选产品并进行商业营销。

尽管我们目前正在进行两项针对Nemvaleukin的潜在注册临床试验，但我们不知道这些试验、我们目前的其他临床试验或任何未来的临床试验是否会成功，因为这些试验的完成和试验结果可能会因多种因素而异，包括研究启动、国家批准以及治疗和结果的总体地区差异。

我们可能会在启动或完成临床试验以及准备监管提交方面遇到延误。我们还可能在任何当前或未来的临床试验期间或因此而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们开发候选产品或获得营销批准或将候选产品商业化的能力，包括：

如果临床试验由我们、进行临床试验的机构的IRBs、FDA、EMA或类似的监管机构暂停或终止，或由独立数据监测委员会建议暂停或终止临床试验，我们也可能遇到延迟。暂停或终止可能是由于多种因素，包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA、EMA或类似的非美国监管机构对临床试验操作或临床试验场地的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、未能证明使用产品或治疗的益处、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、政府法规或行政措施的变化、缺乏足够的资金来继续临床试验，或者治疗标准的变化可能会影响我们的临床试验的相关性。任何候选产品的临床试验可能无法显示出可接受的安全性或有效性，或产生阴性或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA、EMA或类似的非美国监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释。即使在对我们的临床试验的设计进行了审查和评论之后，监管机构也可以更改审批要求，包括如果护理标准的后续变化影响了我们临床试验设计的适当性。

此外，在非美国国家进行临床试验，就像我们可能为我们的候选产品所做的那样，可能会带来额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些潜在风险包括在非美国国家登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床协议，管理与非美国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些非美国国家相关的政治和经济风险。此外，2022年1月，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。这项规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。然而，目前还不确定该规定是否会实现这些目标，以及它将如何解释和实施。

此外，我们正在或可能受到与安全工作条件、实验室和制造实践、动物的实验使用以及使用和使用有关的各种美国联邦、州和地方法律、法规和建议的约束。

处置危险物质，包括放射性化合物和传染病制剂，用于我们的研究工作。如果我们不遵守与我们的业务相关的法律法规，我们可能会受到制裁，包括暂时或永久暂停运营、产品召回、营销限制以及民事和刑事处罚。

最后，我们开发和营销新药产品的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的影响。具体地说，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地区法院搁置了FDA对米非司酮的批准，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分销受到根据风险评估和缓解战略(REMS)采用的各种条件的约束。在做出这一决定时，地区法院做出了一些可能对美国药品的开发、批准和分销产生负面影响的调查结果。在其他裁决中，地区法院认为，原告很可能会在他们的指控中获胜，即FDA在批准米非司酮时采取了武断和反复无常的行为，没有充分考虑与该药物在其标签中确定的条件下使用是否安全有关的证据。此外，地区法院将联邦法院诉讼的长期要求解读为允许原告就其批准NDA的决定对FDA提起诉讼，或根据REMS建立要求，其依据是原告或其成员将受到伤害的程度，即FDA的药品批准决定实际上迫使原告为遭受给定药物引起的不良事件的患者提供护理。这件事现在提交给美国最高法院。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。监管机构、投资者和/或其他人可能不同意我们确定要在我们的披露中包含的重大或其他适当信息，并且我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们的业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。

临床试验是昂贵的，如果我们在临床试验或上市批准方面遇到延误，我们的运营、开发和研发成本将会增加。重大的临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。我们临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

在我们的临床试验中招募患者的延迟或困难可能会导致我们的临床开发活动延迟或受到其他不利影响，这可能会对我们的业务产生实质性影响。

由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。患者的登记取决于许多因素，包括：

此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺候选产品，这一竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

我们无法招募足够数量的患者参加临床试验，这将导致严重的延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验中的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，减慢或停止我们候选产品的开发和审批过程，并危及我们寻求和获得开始产品销售和创造收入所需的营销批准的能力，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们在必要时获得额外融资的能力。

如果我们的临床试验未能复制我们或第三方进行的早期临床前研究或临床试验的阳性结果，我们可能无法成功开发、获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化。

我们对候选产品进行的临床前研究或早期临床试验，无论是由我们还是第三方进行的，都不一定能预测我们进行的后续临床试验的结果。同样，即使我们能够完成我们的候选产品的计划临床试验，这些临床试验的积极结果可能不会在我们随后的临床前研究或临床试验中复制，也不会在现实世界的结果中复制。例如，我们在ARTISTY-1试验中的结果并不一定代表我们在ARTHISTY-6和ARTHISTY-7试验中可能取得的结果。此外，我们还打算将Nemvaleukin用于其他适应症或不同剂量方案的开发，到目前为止，我们试验的结果不一定能预测未来那些潜在试验的结果。

制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。除其他外，这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现或在临床前研究和临床试验中进行的安全性或有效性观察引起的，包括以前未报告的不良事件。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA、EMA或类似的非美国监管机构的批准。此外，FDA、EMA或类似的非美国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准，这可能导致FDA、EMA或类似的非美国监管机构推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“背线”和初步数据可能会随着更多数据的获得而发生变化，不一定预测已完成研究的最终结果或其他正在进行或未来研究的结果，并受到可能导致重大变化的审计和验证程序的约束。

我们可能会不时地公布、公布或报告我们临床试验的初步、主要或中期数据，包括针对Nemvaleukin的ARTHISTY开发计划中的数据。这些数据面临这样的风险，即随着患者在研究中的继续进展(例如，在肿瘤学研究中，患者可能从对进展性疾病的完全或部分反应进展)，随着患者登记的继续和/或随着更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化，并且这些数据可能不指示来自此类试验的最终数据、来自未来试验的数据或现实世界的结果。此外，此类数据可能仍须接受审计确认和核实程序，这可能导致最终数据与披露的初步、最高或中期数据有实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看所有初步数据、背线数据和中期数据。初步、中期或中期数据与最终数据之间的重大不利差异可能会严重损害我们的业务、财务状况、现金流和运营结果。

在适用的情况下，我们可以根据FDA的加速审批程序寻求我们的候选产品的批准。这条途径可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率(“IMM”)更早测量的临床终点的影响，其合理地可能预测IMM或其他临床益处的效果。根据《2022年食品和药物综合改革法案》(FDORA)，FDA被允许酌情要求在批准之前或在批准日期之后的特定时间段内进行一项或多项批准后的验证性研究

批准了加速审批。FDORA还要求赞助商每180天向FDA发送此类研究的最新状态，包括实现登记目标的进展，FDA必须迅速公开发布这些信息。FDORA还赋予FDA更大的权力，如果赞助商未能及时进行此类研究，向FDA发送必要的最新信息，或者如果此类批准后研究未能验证药物的预期临床益处，FDA可以迅速撤回加速批准；并对未能尽职进行任何批准后验证性研究或及时向FDA提交进展报告的公司采取行动，如开出罚款。此外，FDA通常要求获得加速批准的产品的促销材料必须事先获得批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

在寻求加速批准我们的任何候选产品之前，我们希望征求FDA的反馈，并以其他方式评估我们寻求和获得此类加速批准的能力。不能保证在我们评估反馈和其他因素后，我们将决定寻求加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，或者即使我们最初决定这样做，我们也不能保证我们将继续寻求或申请加速批准。此外，如果我们决定提交加快审批的申请，也不能保证这种提交或申请会被接受，也不能保证任何加快的开发、审查或批准会及时或根本不能得到批准。FDA还可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的药物之前进行进一步的研究。因此，即使我们寻求利用Nemvaleukin或其他候选产品的加速审批途径，我们也可能无法获得加速批准，即使我们这样做了，该产品也可能不会经历更快的开发或监管审查或批准过程。此外，获得加速审批并不能保证产品的加速审批最终会转换为传统审批。

我们正在并打算在美国以外的地点对我们的某些候选产品进行临床试验。FDA可能不接受在这些地点进行的试验数据，在美国以外进行试验可能会使我们受到额外的延迟和费用的影响。

我们正在并打算在全球范围内进行临床试验，包括在美国以外的地点。例如，我们目前正在或计划在加拿大、澳大利亚、韩国、波兰、西班牙、台湾、英国、意大利、奥地利、以色列、新加坡、德国、比利时、立陶宛、捷克共和国、挪威、丹麦和法国进行临床试验。虽然FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据要受到FDA施加的某些条件的制约。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人群和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合良好临床实践(GCP)规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

此外，即使外国研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究满足某些条件。例如，临床试验必须根据GCP由合格的研究人员进行和实施。如果有必要，FDA必须能够通过现场检查来验证试验数据。试验人群还必须具有与美国人群相似的特征，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人群和美国医疗实践，除非正在研究的疾病通常不在美国发生。此外，虽然这些临床试验受适用的当地法律约束，但FDA对数据的接受程度将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。不能保证FDA会接受在美国境外进行的临床试验的数据。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟或永久停止我们的候选产品的开发。

此外，在美国以外进行临床试验可能会对我们或试验结果产生重大不利影响。进行国际临床试验的固有风险包括：临床实践模式和护理标准因国家而异；非美国监管机构的要求可能会限制或限制我们进行临床试验的能力；在多个非美国监管机构框架下进行临床试验的行政负担；非美国的汇率波动；以及一些国家对知识产权保护的减弱。此外，全球经济或政治动荡可能导致我们临床试验的延迟，或者我们所依赖的第三方及时进行临床试验的能力。任何此类延迟都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

使用我们的候选产品可能会产生副作用、严重不良事件或其他不良特性，进而可能会推迟或停止临床试验、推迟或阻止监管批准、导致我们产品的限制性标签(如果获得批准)，或导致任何上市批准后的重大负面后果。

我们的候选产品引起的不良副作用或严重不良事件可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致任何已批准产品的限制性标签，或者FDA或其他类似的非美国监管机构延迟或拒绝监管批准。

在我们的临床试验中，任何相关的药物副作用或严重不良事件，或不可预见的副作用或严重不良事件，都可能影响临床试验患者的招募或登记患者完成临床试验的能力或意愿，可能导致暂停或终止我们的临床试验，或可能导致产品责任索赔。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该产品引起的不良副作用或严重不良事件，可能会导致许多潜在的重大后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持对此类产品的市场接受度。

临床前发展是不确定的。我们的发现阶段和临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验，这将对我们及时获得监管批准或将这些计划商业化的能力产生不利影响，这将对我们的业务产生不利影响。

我们的白介素18(IL-18)和白介素12(IL-12)计划仍处于开发的发现阶段，失败的风险很高。在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们计划在美国进行的研究性新药应用(IND)，或在其他司法管辖区的类似应用。我们不能确定我们的临床前试验和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或其他监管机构是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前试验和研究的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此，我们不能确定我们将能够在我们预期的时间线上或根本不能提交我们当前或未来临床前计划的IND或类似申请，我们也不能确保在其他司法管辖区提交IND或类似申请将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始。

虽然我们打算探索除我们目前正在开发的候选产品之外的其他治疗机会，但由于多种原因，我们可能无法确定或发现可行的临床开发新产品候选。如果我们不能发现更多潜在的候选产品，我们的业务可能会受到实质性的损害。

研究项目旨在开发我们现有和计划中的候选产品以满足其他适应症，并确定新的候选产品和疾病靶点，需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否成功。我们的研究项目最初可能在识别潜在适应症和/或候选产品方面显示出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：

因此，不能保证我们将能够为我们当前的候选产品确定更多的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的其他候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。

我们候选产品的监管审批过程将是漫长、耗时和固有的不可预测的，我们可能会在我们候选产品的临床开发和监管审批(如果有的话)方面遇到重大延误。

在我们获得FDA的BLA批准之前，我们不被允许在美国销售任何生物制品。我们之前没有向FDA提交过BLA，也没有向类似的非美国监管机构提交过类似的营销申请。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个所需适应症都是安全、纯净和有效的。BLA还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息，并且制造设施必须成功完成许可证前检查。

FDA对BLA的批准并不是有保证的，审查和批准过程昂贵、不确定，可能需要几年时间。FDA在审批过程中也有很大的自由裁量权。BLA批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型因候选产品、疾病或候选产品设计用于治疗的条件以及适用于任何特定候选产品的法规而异。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用都很高，但失败在任何阶段都可能发生。

FDA还可能要求一个专家小组，称为咨询委员会(“咨询委员会”)，审议我们临床研究的安全性和有效性数据是否足以支持批准。咨询委员会的意见虽然没有约束力，但可能会对我们在完成的临床试验基础上开发的任何候选产品在美国获得批准的能力产生重大影响。

此外，公众对生物制药产品安全性或有效性的担忧可能会推迟或限制我们获得监管部门批准的能力，导致在我们的标签中包含不利信息，或要求我们进行其他可能产生额外成本的活动。我们还没有获得FDA对任何产品作为独立实体的批准。这种经验的缺乏可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力，如果有的话，对于任何当前或未来的候选产品。

我们对候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

在寻求或获得所需批准方面的任何延误或失败，都将对我们从我们正在开发并正在寻求批准的任何特定候选产品创造收入的能力产生重大和不利的影响。

生物制品的制造是复杂的，我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟。

生物制品的制造是复杂而困难的，我们和我们赖以制造的第三方可能会在我们的候选产品中遇到生产问题或中断，包括在质量、细胞系活力、生产率或稳定性方面的原材料或初始材料的变化性、任何类型的短缺、运输、分销、存储和供应链故障、生长介质污染、设备故障、操作员错误、设施污染、劳工问题、自然灾害、公用事业服务中断、恐怖活动或超出我们第三方制造商和其他第三方控制的“天灾”。

鉴于生物制品生产的性质，在生产过程中存在污染风险。任何污染都可能严重损害我们按计划生产候选产品的能力，并可能损害我们的运营结果，并造成声誉损害。我们预计制造过程中需要的一些原材料来自生物来源。这种原材料可能很难获得，可能会受到污染或召回。

制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批次故障、产品召回、产品责任索赔、库存不足或可能延误我们可能开发的任何候选产品的临床前或临床开发进度。如果我们成功地开发了候选产品，我们可能会遇到问题，无法获得足够的数量和质量，以满足FDA、EMA或其他类似的适用非美国标准或规范，并保持一致和可接受的生产产量和成本。我们扩大制造规模并将制造过程保持在我们目前制造的相同质量和效率水平的能力尚未建立。如果我们或我们的第三方制造商无法在相同的质量和效率水平上扩大我们的生产规模，我们可能没有足够的临床试验或商业供应。我们可能开发的任何候选产品的制造过程中出现材料短缺、污染或制造故障，或商业制造或临床材料生产中的其他不利影响或中断，都可能对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。

我们还面临着与依赖当前和任何未来第三方制造商相关的风险。例如，我们和我们的第三方制造商在制造我们的候选产品方面受到严格的监管。所有参与生产用于临床试验的候选生物产品以及(如果获得批准)用于商业销售的所有实体，包括我们可能开发的任何候选产品的任何第三方制造商，都受到广泛的监管，包括该等候选产品必须按照适用的现行良好制造规范(“cGMP”)生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的第三方制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA当前的良好实验室实践和cGMP法规(如果适用)。我们的设施和质量体系以及我们的第三方制造商的设施和质量体系必须通过批准前检查，以符合适用的法规，作为监管部门批准我们可能开发的任何候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与准备我们的候选产品或我们的其他潜在产品或相关质量体系有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，FDA将不会批准这些产品。此外，向我们供应药品的某些中国生物技术公司和合同制造商可能会受到美国政府的贸易限制、制裁和其他监管要求，这可能会限制甚至禁止我们与此类实体合作的能力，从而可能中断对我们的材料供应。这种干扰可能会对我们候选产品的开发和我们的业务运营产生不利影响。

监管机构还可以在批准产品销售后的任何时间对我们的第三方制造商的设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

如果我们或与我们签订生产和供应合同的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准新药产品或生物制品的未决申请，或撤销现有批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

目前，我们的某些候选产品的某些制造工艺要素依赖于单一来源的制造商。我们不能确保这些制造商继续经营，或有足够的产能或供应来满足我们的需求。如果我们所依赖的第三方制造商没有足够的产能或经历供应、劳动力或其他中断，或遇到与质量、与材料相关的故障、活性药物成分和其他产品组件的供应和质量以及任何潜在的原材料短缺、安全问题、公用设施或运输中断或其他现场特定事件、环境事件等相关的制造挑战，我们针对候选产品的开发和商业化计划可能会被打乱。我们使用单一来源的制造商使我们暴露在其他几个风险中，包括价格上涨或生产延迟，超出我们的控制。此外，依赖第三方制造商通常会带来风险，如果我们自己制造候选产品或候选产品的组件，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或未能获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

此外，如果一个经批准的制造商的供应中断，就像我们目前的第三方制造商的情况一样，可能会出现严重的供应中断。虽然我们相信有其他制造商可以提供开发我们的候选产品所需的制造工艺，但如果我们不得不更换制造商，候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，替代制造商将需要通过BLA补充剂预先获得FDA的批准，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管当局还可能要求进行额外的衔接研究或试验。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

我们的业务高度依赖于我们的主要候选产品Nemvaleukin以及我们正在开发的其他候选产品的成功。如果我们无法成功完成候选产品的临床开发、获得监管部门的批准或将其商业化，或者如果我们在这方面遇到延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的业务和未来的成功在很大程度上取决于我们获得监管部门批准的能力，如果获得批准，我们当前的候选产品，包括我们最先进的候选产品Nemvaleukin，能否成功推出和商业化。此外，我们有一系列处于临床前开发阶段的项目，可能永远不会进入临床阶段的开发。

在美国开始临床试验取决于FDA对IND的接受，并根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。如果FDA要求我们完成额外的临床前研究，或者我们被要求在开始临床试验之前满足FDA的其他要求，我们的临床试验的开始可能会推迟。即使在我们收到并纳入这些监管机构的指导之后，FDA或其他监管机构也可能不同意我们已经满足了他们开始任何临床试验或更改他们的要求的要求

对于我们试验设计或所选临床终点的可接受性，可能需要我们完成额外的临床前研究或临床试验，或施加比我们目前预期更严格的批准条件。此外，来自其他临床试验的新数据以及其他候选产品的监管批准可能会影响我们临床试验设计的可接受性。在其他国家，包括欧洲联盟(“EU”)国家，临床试验申请也有同样的流程和风险。

虽然我们已经与FDA就我们的ARTHISTY临床开发计划的研究设计和方案的开发进行了互动，但我们可能会遇到需要修改我们的试验设计和试验方案的问题。我们没有与FDA或其他监管机构就我们的IL-18和IL-12计划进行任何互动，FDA或其他监管机构可能不同意我们的开发战略或此类计划。

我们还可能在患者招募和登记、临床用品的质量和提供或早期安全信号方面遇到困难。

即使我们成功地获得了对候选产品的监管批准，我们目前也没有药品销售、营销、市场准入、患者服务和分销的基础设施。为了推销我们的候选产品，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者安排第三方执行这些服务。建立我们自己的商业能力和与第三方达成提供这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售人员或报销专员既昂贵又耗时，可能会推迟任何候选产品的发布。如果商业化被推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生此类费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的商业化人员，我们的投资将会损失。

如果我们与第三方达成销售、营销、商业支持和分销服务的安排，我们的产品收入或此类产品收入的潜在盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品的情况。此外，我们可能无法与第三方达成将我们的候选产品商业化的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们自己或与第三方合作不能成功地建立商业化能力，或者如果我们不能以商业合理的条款这样做，那么如果我们的候选产品获得批准，我们将不会成功地将其商业化，我们的业务、前景、财务状况和运营结果将受到实质性损害。

我们业务的成功，包括我们为公司融资并在未来创造任何收入的能力，将主要取决于我们当前和任何未来候选产品的成功开发、监管批准和商业化，而这可能永远不会发生。我们可能需要数年时间才能证明临床试验的安全性和有效性数据足以保证提交批准商业化，而且我们可能永远无法做到这一点。如果我们无法开发，或无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们目前或任何未来的候选产品都无法成功商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

FDA或其他监管机构可能不同意我们对我们产品的监管批准策略或我们备案文件中的内容，也可能不批准或可能推迟批准我们的产品。

在销售或销售我们的产品之前，我们必须获得政府的批准。美国的FDA和其他司法管辖区的类似监管机构对生物制品的开发、制造和商业化提出了大量和严格的要求，满足这些要求可能需要数年时间，并可能因产品的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。

此外，监管不是一成不变的，包括FDA在内的监管机构在其工作人员、解释和做法方面不断演变，可能会施加比目前有效的更严格的要求，这可能会对我们的产品开发、制造和/或商业化计划产生不利影响。此外，法律或法规的变化，特别是在临床前或临床开发期间其他法规的变化或颁布、法规的颁布或指南的发布，可能需要我们改变试验设计或进行额外的试验。例如，2022年12月，随着FDORA的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的3期临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。批准程序和获得批准所需的时间也因国家而异。监管机构可能对同一数据有不同的解释，一个监管机构的批准并不能确保其他司法管辖区的监管机构也批准。此外，FDA或其他监管机构可能选择在临床测试和监管审查期间不与我们沟通或不更新我们的最新情况，FDA或其他监管机构关于药物批准的最终决定可能与之前的沟通不一致。

FDA或其他监管机构的监管批准可能会因多种原因而被推迟、限制或根本不授予，包括监管机构可能不同意我们的监管批准战略、加速开发时间表的计划、我们提交的文件的组成部分，如临床试验设计、行为和方法，或我们提交的数据是否足以满足他们对产品批准的要求。监管机构可能不批准我们或我们的被许可人的制造工艺或设施，或代表我们或我们的被许可人进行研究或制造工作的CRO和合同制造组织的制造工艺或设施。监管部门还可以改变其对批准或批准后营销的要求。例如，我们预计来自ARTHISTY-6的队列2的数据将足以支持传统的Nemvaleukin用于黏膜黑色素瘤的批准。然而，FDA可以加速批准等待临床试验结果的Nemvaleukin，进一步了解治疗情况，以及进行验证性试验所需的疾病和时间框架。如果FDA批准加速批准Nemvaleukin用于治疗粘膜黑色素瘤，FDA可以要求在批准之前或在批准加速批准后的特定时间段内进行一项或多项批准后验证性研究。FDA可能会要求我们进行另一项临床试验，将奈米伐他汀治疗粘膜黑色素瘤的加速批准转变为传统批准。癌症的治疗是一个快速发展的领域，而且还将继续发展。到那时，当我们的候选产品可能获得必要的监管批准时，相关癌症治疗的护理标准可能已经演变到有必要修改我们的监管批准计划，并且我们产品的监管批准和商业接受的前景可能会因护理标准的变化而受到限制。

如果我们的产品未能获得或延迟获得监管部门的批准，将阻止或推迟其商业化进程，并可能对我们的业务、财务状况、现金流和运营结果产生重大不利影响。此外，如果我们的产品未能获得批准或延迟获得批准，可能会对我们的股东对我们的开发能力和/或我们从我们的开发计划中产生大量收入的能力的信心产生实质性影响，并可能导致我们的股价大幅下跌。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会(以下简称“美国证券交易委员会”)和其他美国政府机构、美国证券交易委员会(简称“EMA”)或类似的外国监管机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA、EMA或类似的外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，FDA和其他监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA、EMA和其他机构的中断也可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关门，美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。此外，中断可能导致类似新冠肺炎大流行的事件。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。如果未来发生类似的公共卫生紧急情况，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长。美国以外面临类似情况的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对类似的公共卫生紧急情况，并可能在监管活动中遇到延误。

因此，如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

如果我们的任何候选产品获得批准，它们将遵守持续的法规要求，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国联邦和州的要求

类似的非美国监管机构的要求。此外，对于我们在批准后进行的任何临床试验，我们将继续遵守cGMP和GCP要求。

此外，对于我们在批准后进行的任何临床试验，我们将继续遵守cGMP和GCP要求。制造商和制造商的工厂必须符合FDA、EMA和类似的非美国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追踪要求。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况，以及对任何BLA或其他营销申请中做出的承诺以及之前对检查意见的回应的遵守情况。因此，我们和与我们合作的其他人必须继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括监控候选产品的安全性和有效性的第四阶段临床试验和监测。我们希望包括在任何批准的产品标签中的某些终点数据也可能不会出现在此类标签中，包括探索性或次要终点数据，如患者报告的结果测量。此外，如果FDA、EMA或类似的非美国监管机构批准我们的候选产品，我们将必须遵守包括提交安全和其他上市后信息、报告和注册在内的要求。

即使我们的任何候选产品获得了FDA或其他监管机构的监管批准，该产品的批准标签也可能与我们最初的预期或商业计划不一致。例如，FDA或其他监管机构可能会对标签中可能包含的临床数据施加限制，或授予比我们寻求的更窄的使用适应症，或对我们增加限制，或可能要求我们从事根据儿科研究公平法可能需要的延期儿科研究。FDA或其他监管机构还可以限制产品的销售方式，要求标签声明，如盒装警告或禁忌症，或施加额外的批准后要求，如我们需要遵守的REMS，以维持对该产品的批准。如果我们不完成这些审批后要求，或者如果这些审批后要求严重限制此类产品的营销、销售或使用，对我们的活动施加昂贵的要求，或者使我们相对于其他制药和生物技术公司处于竞争劣势，我们的业务可能会受到严重损害。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会强制实施同意法令或撤回批准。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。FDA、EMA和类似的非美国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

FDA、EMA等监管部门积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不适当地推广这些产品的标签外使用，我们可能会承担重大责任。FDA、EMA和其他监管机构严格监管可能对处方药（如我们的候选产品）做出的促销声明（如果获得批准）。特别是，不得在美国推广未经FDA批准的产品用途，如产品批准的标签所示，或在其他司法管辖区推广与标签或适用监管机构批准的用途不同的用途。虽然医生可能会开具标签外使用的产品，但FDA、EMA和其他监管机构积极执行禁止公司宣传标签外使用的法律法规，包括公司销售人员就与批准标签不一致的标签外使用进行的宣传沟通，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。

尽管对标签外促销有监管限制，但FDA和其他监管机构允许公司在某些情况下就其产品进行真实、非误导性和非促销的科学交流。例如，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。此外，根据FDA最近的一些指导，以及作为2023年综合拨款法案的一部分签署成为法律的批准前信息交换法，公司还可以推广与处方信息一致的信息，并主动与付款人的处方委员会成员谈论未经批准的药物或已批准药物的未经批准用途的数据。我们可能会参与这些讨论，并遵守所有适用的法律、法规指导和行业最佳实践，与医疗保健提供者、付款人和其他客户进行沟通。我们将需要仔细考虑FDA的各种法规、指导方针和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守有关我们产品推广的限制。

如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们候选产品的潜在市场规模很难估计，如果我们的任何假设不准确，我们候选产品的实际市场可能比我们估计的要小。

我们候选产品的潜在市场机会很难估计，如果我们的候选产品获得批准，最终将取决于我们候选产品获准销售的适应症、与我们候选产品联合管理的任何产品、竞争疗法和治疗方法的成功、医学界的接受程度、患者准入、产品定价、报销，以及我们为患者、处方者和付款人创造有意义的价值主张的能力。我们对候选产品的潜在市场机会的估计基于许多假设，其中可能包括行业知识和出版物、第三方研究报告和其他调查。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层的重大判断，本质上是不确定的，其合理性尚未得到独立消息来源的评估。如果任何假设被证明是不准确的，我们候选产品的实际市场可能比我们对潜在市场机会的估计要小。

我们可能会为我们的候选产品寻求某些指定，包括美国的快速通道、优先审查和突破性治疗指定，英国的创新许可和访问途径指定，以及欧盟的Prime指定，但我们可能不会收到此类指定，即使我们收到了，此类指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们已经获得了用于粘膜黑色素瘤的nemvaleukin和联合使用pembrolizumab治疗铂类耐药卵巢癌的快速跟踪名称(FTD)。FDA可向候选产品授予FTD，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，无论是单独使用还是与一种或多种其他产品结合使用，并且显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于获得FTD的产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，赞助商可以提交完整的部分

其BLA在滚动的基础上供FDA审查，而不是等到BLA的每一部分完成后才能审查整个申请。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是原始申请60天提交日期后6个月，而不是原始申请60天提交日期后10个月的标准审查期限。

我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求突破疗法称号。突破性治疗产品被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。

这些指定是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们收到了指定，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

2023年1月，英国药品和保健产品监管局(“MHRA”)根据英国的创新许可和获取路径(“ILAP”)，为治疗粘膜黑色素瘤的nemvaleukin授予了创新护照称号。ILAP旨在加快上市时间，并便利患者获得正在开发的某些类型的医疗产品，这些产品针对的是危及生命或严重虚弱的疾病，或者有重大的患者或公共卫生需求。要进入ILAP，申请者需要申请创新护照指定。一旦创新护照被授予，MHRA及其合作机构(包括全威尔士治疗和毒理学中心、国家健康与护理卓越研究所和苏格兰药品联盟)与创新护照指定人合作，定义目标发展概况(TDP)。TDP为英国的患者访问制定了独特的特定于产品的路线图，并提供了一个工具包来支持设计、开发和审批流程的所有阶段，包括持续的效益-风险评估、增加对新开发方法的支持和增强患者参与度。尽管ILAP的目标是缩短上市时间并使患者能够更早地接触到ILAP，但获得ILAP并不意味着监管要求不那么严格，也不能确保上市授权申请在特定的时间框架内或根本不会获得批准。

最后，在欧盟，我们可能会在未来为我们的一些候选产品寻求优质称号。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发，并能够加快对具有解决未满足的医疗需求的潜力的重大公共卫生利益的新药的评估。Prime计划专注于针对欧盟没有令人满意的治疗方法的疾病的药物，或者即使存在这样的方法，候选产品也可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势。Prime仅限于正在开发且未在欧洲联盟获得授权的药品，申请人打算通过集中程序申请初步上市授权申请。要被接受为Prime认证，候选产品必须符合其主要公共健康利益和治疗创新方面的资格标准，该标准基于能够证实声明的信息。优质认证的好处包括任命一名人用药品委员会报告员，在上市授权申请之前提供持续支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能对产品进行加速审查，这意味着减少审查时间，以便在申请过程中更早发布关于批准意见的意见。优质认证使申请者能够请求并行的EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时进入市场。即使我们获得了任何候选产品的优质认证，与传统的EMA程序相比，该认证可能不会带来实质性更快的开发过程、审查或批准。此外，获得Prime称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。

我们已经获得了治疗粘膜黑色素瘤的Nemvaleukin的孤儿药物名称，并可能为其他适应症或我们的其他候选产品寻求更多的孤儿药物名称。然而，我们可能不能成功地获得或无法维持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

我们已经从FDA获得了治疗粘膜黑色素瘤的Nemvaleukin的孤儿药物名称(“ODD”)，并可能为其他适应症或我们的其他候选产品寻求额外的ODD。即使我们获得了孤儿药物的排他性，在某些情况下，排他性也可能被撤销，例如，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求。我们还将被要求提交年度报告，描述可能影响产品孤儿药物状态的任何变化。此外，即使我们获得一种产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品在排他性期间免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件，并且相同的产品可以被批准用于不同的用途。此外，在美国，即使在一种孤儿药物获得批准并获得孤儿药物排他性之后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，FDA随后也可以批准另一种药物治疗相同的疾病，包括因为它已被证明在临床上优于具有排他性的药物，因为它更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献。在欧盟，在下列情况下，可对与授权孤儿产品类似的医药产品授予营销授权，用于同一孤儿适应症：

FDA和国会可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。鉴于第11巡回上诉法院2021年9月的一项裁决可能尤其如此，该裁决认为，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”指的是指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为意味着“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。我们不知道FDA或国会未来是否、何时或如何改变孤儿药物法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，欧盟委员会或类似的非美国监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得非美国监管批准和遵守非美国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

即使我们开发的候选产品获得了市场批准，它也可能无法达到医生、患者、医院、癌症治疗中心、第三方付款人和医学界其他人取得商业成功所需的市场接受度。

如果我们开发的任何候选产品获得了市场批准，无论是作为单一代理还是与其他疗法联合使用，它可能仍无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们的候选产品获得了市场批准，但没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。

任何产品如果获准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括：

如果我们获得了产品的上市批准，但该产品没有达到足够的市场接受度，我们可能无法从该产品中产生或获得重大收入，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响。

我们没有将批准上市的产品商业化的历史，我们还没有实施任何商业化操作。如果我们的任何候选产品获得批准，就不能保证我们会成功地建立我们的商业化能力。

我们从未将候选产品商业化，目前我们也没有销售、营销或分销能力。从历史上看，直到分居之日，我们的业务都是由前母公司经营的。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划以及对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验。建立商业化能力将需要大量的时间和金钱投入，并可能转移大量的管理重点和资源。此外，我们将与更大的生物制药和生物技术公司竞争，这些公司具有成熟的商业化和营销能力，因为我们寻求招聘合适的人员。因此，不能保证我们建立商业化能力的努力一定会成功。我们可能会就我们产品的销售和营销寻求合作安排，但是，如果获得批准，我们不能保证我们能够建立或保持这种合作安排，或者如果我们能够这样做，我们不能保证他们将拥有有效的销售队伍。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。此外，如果我们与第三方达成销售和营销服务的安排，我们的产品收入(如果有的话)可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。我们可能很少或根本无法控制这些第三方的营销和销售活动，我们的产品销售收入可能会低于我们自己将候选产品商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。

此外，建立一个销售和营销组织需要大量投资，很耗时，而且可能会推迟我们候选产品的发布。我们可能无法在美国、欧盟或其他关键的全球市场建立一个有效的销售和营销组织。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或者无法找到合适的合作伙伴将我们的候选产品商业化，我们可能很难从他们那里获得收入。

我们无法保证我们将能够开发内部销售和分销能力，或与第三方合作者建立或维持关系，以便在美国或海外将任何产品商业化。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

我们最初选择开发Nemvaleukin用于治疗粘膜黑色素瘤，并联合Pembrolizumab治疗proc。我们的开发努力目前集中在某些癌症类型上，我们可能会放弃或推迟追求其他癌症类型的机会，这些机会可能被证明具有更大的潜力。同样，我们可能会放弃或推迟对其他可能被证明具有更大商业潜力的潜在候选产品的机会的追求。

我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他类似安排放弃对该候选产品有价值的权利，如果我们保留该候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利。

我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于我们在多大程度上获得并维持有利的保险覆盖范围、足够的报销水平和与第三方付款人的具有成本效益的定价政策。

如果获得批准，第三方付款人(包括联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划、管理型医疗保健组织和私人健康保险公司)的承保范围和报销范围的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。我们是否有能力实现第三方付款人对产品的可接受覆盖范围和报销水平，将影响我们将候选产品成功商业化的能力。我们不能确保我们的候选产品或我们可能开发的任何产品都可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，而且未来可能会减少或取消任何报销。

第三方付款人越来越多地挑战药品和服务的价格，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物或生物制品提供保险和报销，因为有同等的仿制药、生物相似或更便宜的疗法可用。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。即使我们对我们的候选产品表现出更好的疗效或更好的管理便利性，现有第三方疗法的定价可能会限制我们对我们的候选产品收取的费用。这些付款人可能拒绝或撤销特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，如果获得批准，我们在候选产品上的投资将无法实现适当的回报。即使我们的候选产品获得批准，并由第三方付款人为我们的候选产品提供保险，这些产品也可能不被认为具有成本效益，和/或由此产生的报销付款率可能不足，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从价格低于美国的国家进口药品的法律放松，可以降低药品的净价。如果无法获得报销或仅在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，如果获得批准，我们的候选产品可能无法获得令人满意的财务回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。管理新药上市审批、定价和报销的法规因国家而异。在美国，第三方付款人在决定新药和生物制品的覆盖范围方面发挥着重要作用。在美国，联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作第三方支付者如何制定药品和生物制品的保险和报销政策的典范。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。此外，美国和国外的政府和其他第三方付款人加大努力限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准的产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们

可能不会为我们的候选产品提供保险或提供足够的付款。在美国，关于特殊药物定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了美国联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划下进一步讨论的药品报销方法。我们目前无法预测，如果获得批准，第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

美国的第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，因此产品的承保和报销因付款人而异，一个付款人的承保和报销并不保证另一个付款人的承保和报销。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。我们有能力向这些第三方付款人证明，我们批准的任何候选产品为患者、处方者和付款人创造了有意义的价值主张，这对于获得市场准入和报销将是重要的，但不能保证我们会成功做到这一点。此外，我们预计未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准或许可(如果有)可能会产生什么影响。

当前和未来的立法可能会增加我们获得任何获得上市批准的候选产品的报销的难度和成本。

在美国和非美国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们可能收到的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

2010年3月，总裁·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》，该法案经《医疗保健和教育负担能力协调法案》(统称为《平价医疗法案》)修订。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》等法案为美国国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案，向提供商支付的医疗保险总金额每财年削减高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2031年。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和美国国会采取行动废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年减税和就业法案的颁布，美国国会废除了“个人强制令”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的美国联邦机构放弃、推迟、批准豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，在2021年1月28日，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括

其他，重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及在通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖方面造成不必要障碍的政策。ACA未来可能会受到司法或美国国会的挑战。目前尚不清楚废除或取代ACA或拜登政府的医疗改革措施的其他挑战将如何影响ACA或我们的业务。

当前和未来的立法努力可能会限制我们产品的价格，如果它们获得营销许可的话，这可能会对我们创造收入的能力产生实质性影响。

处方药的价格在美国也一直是相当大的讨论主题。最近，美国国会进行了几次调查，以及拟议和颁布的州和美国联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，前总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，美国卫生与公众服务部(HHS)和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，将某些处方药从加拿大进口到美国。该规定在美国制药研究和制造商(PhRMA)的诉讼中受到挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案件于2023年2月被联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。《2022年通胀削减法案》(IRA)进一步将这一规定的实施推迟到2032年1月1日。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高并加强国内药品供应链，降低美国联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题.”2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月，爱尔兰共和军签署成为法律。IRA包括几项将对我们的业务产生不同程度影响的条款，包括从2025年起将Medicare D部分受益人的自付上限降低至2,000美元；对Medicare D部分中的某些药物施加新的制造商财务责任；允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的联邦医疗保险B部分和D部分价格上限进行谈判，而不存在仿制药或生物相似竞争；要求公司为某些价格增长快于通胀的药品向Medicare支付回扣，以及推迟限制药房福利经理可以收取的费用的回扣规则。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但前提是它们必须有一种罕见疾病名称，并且只被批准用于该罕见疾病或疾病。如果一种产品获得了多个罕见疾病的指定或有多个批准的适应症，它将没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本的限制以及价格披露和透明度措施。一些州采取了旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购的措施。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。此外，如果我们的任何产品获得批准，我们将被要求计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格和最佳价格。确定报告的价格所需的计算很复杂，在某些情况下，如果没有准确和及时地提交此类指标，可能会受到处罚。此外，我们产品的这些价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的美国州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

最后，在美国以外的一些国家，包括欧盟，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临竞争，竞争来自主要制药、专业制药和生物技术公司等。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发用于治疗癌症的免疫疗法。还有其他公司致力于开发治疗癌症的免疫疗法，包括不同规模的制药和生物技术公司的部门。这些竞争性疗法中的一些基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。有关更多信息，请参阅本年度报告中的“商业-竞争”。

我们正在开发用于治疗癌症的首批候选产品，目前尚未获得任何候选产品的上市批准。市场上已经有多种癌症治疗方法，目前批准的一些疗法是品牌疗法，受专利保护，其他疗法是在仿制药的基础上提供的。这些批准的疗法中有许多是公认的，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。这可能使我们很难实现我们的商业战略，即将我们的候选产品与现有疗法结合使用，或用我们的候选产品取代现有疗法。随着技术商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。

据我们所知，许多公司正在开发基于白细胞介素2(IL-2)的候选产品，用于癌症的治疗，以及不同的方式，包括单抗、细胞疗法、溶瘤病毒和疫苗。

Nemvaleukin如果获得批准，可能面临来自其他基于IL-2的癌症疗法的竞争，或针对我们最初适应症的其他疗法的竞争。例如，一种类似于IL-2的合成蛋白质--白介素原(Aldesil)，被批准用于

转移性肾细胞癌和黑色素瘤的治疗。此外，我们知道有几家公司正在开发基于IL-2的癌症治疗方案。

我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或授权比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品。我们还在建立临床试验地点和临床试验患者注册以及招聘和保留合格的科学和管理人员方面与这些组织竞争，这可能会对我们的专业知识水平和我们执行业务计划的能力产生负面影响。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，在研发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。老牌制药公司可能会投入巨资加快新候选产品的发现和开发，或者授权可能会降低我们的候选产品竞争力或使其过时的新候选产品。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，包括通过与大型和成熟公司的合作安排。此外，任何与经批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，以克服价格竞争并在商业上取得成功。竞争产品的供应可能会限制我们对商业化候选产品的需求和价格(如果有的话)。无法与现有或随后推出的药物竞争将损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们预计我们开发的候选产品将作为生物制品或生物制品受到监管，因此它们可能会受到生物相似竞争的影响。

2009年《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的批准途径。根据BPCIA，参考生物制品被授予12年的非专利专有权，自该产品首次获得许可之时起，FDA将不会接受基于该参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到该参考产品首次获得许可之日起四年。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的BLA，该竞争产品包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控良好的临床试验数据，以证明另一家公司的产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。2022年12月，国会通过FDORA澄清，FDA可以批准多个第一可互换生物相似生物制品，只要这些产品都在批准该产品与参考产品互换的同一第一天获得批准，并且排他期可以在多个第一可互换产品之间分享。最近，在2023年10月，FDA根据BPCIA发布了第一个可互换排他性确定。

我们认为，我们的任何根据BLA被批准为生物制品的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的研究药物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外，一旦获得许可，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物产品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

如果竞争对手能够获得参照我们候选产品的生物仿制药的监管批准，我们的候选产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的竞争压力和后果。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验的某些方面。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责、在预期的最后期限前完成或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对任何潜在候选产品的批准或将其商业化。

根据与大学、医疗机构、CRO、战略合作伙伴和其他机构的协议，我们依赖第三方进行我们临床前研究的某些方面和临床试验。我们希望与这些第三方谈判预算和合同，但在与这些第三方谈判预算和合同方面的任何延误都可能导致我们的开发时间表的延误和成本的增加。

从历史上看，直到分居之日，我们的业务都是由前母公司经营的。分离后，我们计划继续建设我们的基础设施，并雇用必要的人员来执行我们的运营计划。我们预计在我们的临床试验过程中将特别严重地依赖第三方，因此，可能对研究人员的控制有限，对他们的日常活动的可见性也有限，包括他们遵守批准的临床方案的情况。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行，并且我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的非美国监管机构对临床开发中的候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查临床试验赞助商、研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的非美国监管机构可能会要求我们暂停或终止这些试验，或者在批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。我们不能确定，在检查后，这些监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合GCP要求。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP要求生产的研究产品进行，可能需要大量患者，这可能会增加与我们的临床开发计划相关的成本和费用。

我们的失败或这些第三方未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反了美国联邦或美国各州的欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到不利影响。

执行我们临床前研究或临床试验方面的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与该等第三方的协议可能向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们的临床前研究和临床计划中。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床前或临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的方案或法规要求或其他原因而受到影响，我们的开发时间表，包括临床开发时间表，可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们的候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟或完全被排除在外。

如果我们与这些第三方CRO或其他人的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO或其他第三方达成安排，或无法以商业合理的条款或以及时的方式这样做。

更换或增加额外的CRO涉及额外的成本，需要管理层的时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎地处理与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们还没有将我们的候选产品进行商业规模的生产，如果获得批准，我们预计将依赖第三方来生产和加工我们的候选产品的商业批量。

如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们预计将继续依赖第三方制造商。只要我们与第三方就我们的候选产品的商业供应达成未来的制造安排，如果获得批准，我们将依赖这些第三方以符合合同和法规要求的方式及时履行其义务，包括与质量控制和保证相关的要求。

我们的第三方制造商用于生产我们候选产品的设施必须经过FDA、EMA或类似的非美国监管机构的批准，检查将在我们向FDA、EMA或类似的非美国监管机构提交申请后进行。我们不直接控制我们第三方制造合作伙伴的制造过程，并且将在很大程度上依赖于第三方制造合作伙伴遵守cGMP要求来生产我们的候选产品。如果我们的第三方制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA、EMA或类似的非美国监管机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法直接控制我们的第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、EMA或类似的非美国监管机构不批准这些设施用于制造

如果我们的候选产品或未来撤回任何批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。

我们正在开发，也可能在未来开发我们的某些候选产品与第三方药物相结合，我们将对此类药物的安全性、供应、监管状态或监管批准进行有限的控制或没有控制。

我们打算开发nemvaleukin，并可能开发其他未来的候选产品，与第三方癌症药物相结合，这些药物可能获得批准，也可能未经批准。例如，在正在进行的3期临床试验ARTISTY-7中，我们正在评估nemvaleukin与抗程序性细胞死亡1药物pembrolizumab联合治疗proc。当我们与第三方药物结合使用时，我们开发当前候选产品并最终将其商业化的能力将取决于我们以商业合理条款获得此类药物进行临床试验的能力，以及如果获得批准，这些药物可与我们的商业产品一起使用的能力。我们不能确定当前或潜在的未来商业关系是否会以商业上合理的条件或根本不为我们提供稳定的此类药物供应。任何未能维持或建立新的成功商业关系以供应此类第三方研究或批准的药物产品，或在市场上购买此类第三方药物的费用，都可能推迟我们的开发时间表，增加我们的成本，并危及我们将当前候选产品和任何未来候选产品开发为商业可行疗法的能力。如果发生其中任何一种情况，我们的业务、财务状况、经营业绩或前景可能会受到实质性损害。

此外，开发与另一种产品或候选产品结合使用的候选产品可能会带来单一代理候选产品所不面临的挑战。例如，我们计划将Nemvaleukin与其他药物联合进行评估，这可能会导致基于联合疗法的不良事件，这可能会对临床试验中报道的Nemvaleukin作为单一疗法的安全性产生负面影响。此外，FDA或类似的非美国监管机构可能会要求我们使用更复杂的临床试验设计，以评估每种产品和候选产品对任何观察到的效果的贡献。这类试验的结果可能会显示，任何阳性试验结果都应归因于第三方药物，而不是我们的候选产品。如果我们获得监管部门的批准，与第三方药物相关的发展也可能影响我们对该组合的临床试验以及我们的商业前景。此类发展可能包括改变第三方药物的安全性或疗效，改变第三方药物的可获得性或质量，以及与第三方药物有关的制造和供应问题。

如果我们能够获得上市批准，FDA或类似的非美国监管机构可能会要求彼此联合使用的产品必须交叉贴上联合使用的标签。在我们对第三方药物没有权利的情况下，这可能需要我们与该第三方合作来满足这样的要求。我们还将继续面临FDA或类似的非美国监管机构可能撤销对与我们的候选产品组合使用的第三方药物的批准，或者此类药物可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。同样，如果我们与候选产品联合使用的第三方药物被取代，作为我们为任何候选产品选择的适应症的护理标准，FDA或类似的非美国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验，以证明组合的持续疗效。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的产品，如果获得批准，将被从市场上撤下，或者在商业上不太成功。

我们可能会为我们当前或未来的某些候选产品的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴或许可方。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们可能会对我们的合作者投入到我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测任何潜在合作的成功。

涉及我们的研究计划或任何候选产品的合作、许可或类似安排给我们带来了许多风险，包括以下风险：

如果我们的合作、许可或类似交易未能成功开发候选产品并将其商业化，或者如果我们的某个合作者或许可人终止了与我们的协议，我们可能不会根据该协议获得任何未来的研究资金或里程碑或版税付款(视情况而定)。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或许可人，或者我们更难吸引新的合作者或许可人，我们的开发计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。

这些关系，或类似的关系，可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们达成最终合作或许可协议的能力将取决于我们对该第三方合作者或许可方的资源和专业知识的评估，以及建议的合作或许可的条款和条件。此外，如果我们授权使用我们或我们的合作者可能开发的任何候选产品，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。

我们可能无法为我们的一个或多个候选产品获得或保持足够的专利保护，或者我们的专利保护范围可能不够广泛，这可能会导致竞争和我们候选产品的潜在市场份额下降。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，这些专利涉及我们的候选产品、它们各自的成分、配方、联合疗法、用于制造它们的方法以及对我们的业务至关重要的治疗和开发方法。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专有地位，我们在美国和国外提交了与我们的候选产品相关的专利申请，这些产品对我们的业务非常重要。如果我们不能确保或保持对我们的候选产品以及我们开发的任何专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

我们不能确定是否会就目前正在申请的专利颁发或授予专利，也不能确定当前正在申请的专利申请的范围不会在美国专利商标局(“USPTO”)或非美国专利局进行更改。美国专利商标局和非美国专利局在授予专利时应用的标准并不总是统一或可预测的。像我们这样的治疗性多肽和抗体公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅缩小，即使在专利颁发之后，其范围也可以重新解释或进一步改变。因此，我们的待决专利申请可能不会颁发专利，或者待决专利申请的范围可能会发生变化。因此，我们不能肯定地预测我们未来对我们的专有产品和技术的保护程度。

美国或其他司法管辖区专利法的变化可能会降低我们的专利的价值，以及总体上的专利，从而削弱我们保护我们的产品或候选产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。

这些变化可能会影响专利申请的起诉方式，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更高效、更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。近年来，美国最高法院和其他美国法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们执行专利的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。美国国会通过的立法，例如爱尔兰共和军，可能会影响药品定价和回扣，具体取决于药品和市场的成功程度。

如果在专利局的诉讼程序中或在法庭上受到质疑，涉及我们的一个或多个产品或候选产品的已颁发专利可能被发现无效或不可强制执行。

我们专利的有效性或可执行性可能会在地区法院、美国专利商标局或在非美国司法管辖区受到竞争对手的质疑。或者，如果我们或我们的合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品或候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉司空见惯。

对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足一项或多项关于专利性的法定要求，例如，包括缺乏符合专利资格的标的、缺乏新颖性、明显、缺乏书面描述、缺乏确定性或无法实施。此外，在某些情况下，专利有效性挑战可能是基于非法定的明显型双重专利，如果成功，可能会导致发现权利要求对于明显型双重专利无效，或者如果提交终止免责声明以排除明显型双重专利的裁决，则可能导致专利期的损失，包括美国专利商标局授予的专利期限调整。

虽然我们不知道有任何这样的理由，但有人可能会声称，与起诉该专利有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的声明。此外，第三方可以通过某些国家的专利局(包括美国专利商标局和欧洲专利局)的行政诉讼程序对已颁发专利的有效性提出质疑。

尽管我们对我们的专利组合战略进行了尽职调查，但在专利诉讼期间做出无效和不可执行的法律断言后，结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们的一个产品和候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

在世界所有国家提交、起诉、辩护和执行专利的费用将高得令人望而却步，而且非美国国家的法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。此外，我们的知识产权许可协议可能并不总是包括全球权利。因此，竞争对手和其他第三方

各方可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们可能获得专利保护但专利执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发或授权专利的司法管辖区与我们的产品和候选产品竞争，或者在未来的任何专利主张或其他知识产权可能不足以阻止他们与我们竞争的司法管辖区，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到非美国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。在某些非美国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了严重的问题。包括印度、中国、俄罗斯和其他发展中国家在内的一些国家的法律制度不支持强制执行专利和其他知识产权，特别是与美国实体拥有的生物技术产品和/或知识产权有关的专利和其他知识产权，这可能使我们难以阻止对我们专利或其他知识产权的侵权、挪用或其他侵犯。

声称我们的候选产品或任何此类经批准的产品的销售或使用侵犯了第三方的专利权，可能会导致代价高昂的诉讼，或者即使避免了诉讼，也可能需要大量的时间和金钱来解决。

尽管我们采取了各种措施来获得和维护我们的专利，但我们不能保证我们的候选产品或(如果获得批准)使用任何此类经批准的产品不会侵犯第三方专利。第三方可能会声称我们侵犯了他们的专利权，或者我们盗用了他们的商业秘密。这样的第三方可能会对我们提起诉讼。此类诉讼的依据可能是现有专利或未来可能颁发的专利。

我们也有可能未能识别相关的第三方专利或申请。在美国和其他地方的专利申请在最早的申请后大约18个月公开公布，这一日期被称为优先权日期。因此，涉及我们产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的。此外，在某些限制的限制下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的产品或我们产品的使用。

为了避免或解决与上述任何专利权或第三方的任何其他专利权有关的潜在索赔，我们可能会选择或被要求向第三方寻求许可，并被要求支付许可费或使用费或两者兼而有之。这些许可证可能不是按商业上可接受的条款提供的，或者根本不是。即使我们或我们的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。这可能会严重损害我们的业务。

无论结果如何，为专利侵权或挪用商业机密的指控辩护都可能代价高昂且耗时。因此，即使我们最终胜诉，或在早期阶段达成和解，此类诉讼也可能给我们带来大量意想不到的费用。此外，诉讼或威胁诉讼可能会对我们的管理团队的时间和注意力造成极大的要求，分散他们对公司其他业务的追求。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。此外，与员工和第三方签订的保密协议可能无法阻止未经授权泄露商业秘密和其他专有信息。

除了专利，我们还依靠商业秘密、技术诀窍和与我们的商业战略有关的专有信息来保护我们的竞争地位。在我们的研究、开发和商业活动过程中，我们经常依靠保密协议来保护我们的专有信息。例如，当我们与潜在的战略合作伙伴交谈时，就会使用这种保密协议。此外，我们的每个员工在加入我们公司时都需要签署一份保密协议。我们采取措施保护我们的专有信息，并寻求仔细起草我们的保密协议以保护我们的专有利益。

然而，不能保证员工或外部人士不会在未经授权的情况下披露我们的私有机密信息。这可能是有意的，也可能是无意的。竞争对手可能会利用这些信息，而我们的竞争地位也会受到损害，尽管我们可能会对做出此类未经授权披露的人采取任何法律行动。

商业秘密很难保护。尽管我们采取合理措施保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商或外部科学合作者可能会有意或无意地将我们的商业秘密信息泄露给竞争对手。强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不像美国法院那样愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。

我们的研发战略合作伙伴可能有权发布我们有权访问的数据和其他信息。此外，我们有时会聘请个人或实体进行与我们业务相关的研究。这些个人或实体发布或以其他方式公开披露在其研究过程中产生的数据和其他信息的能力受到某些合同限制。这些合同条款可能不足以或不足以保护我们的机密信息。如果我们不在专利公布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

如果我们未能履行我们在任何许可、合作或其他协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发和保护我们的产品或候选产品所必需的知识产权。

我们在一定程度上依赖于与我们的战略合作伙伴达成的与知识产权有关的许可、合作和其他协议，包括专有技术和商业秘密。尽管我们有合同条款，但在某些情况下，战略合作伙伴可能会违反协议，或得出违规行为已经发生的结论。对被指控的违规行为进行执法或辩护可能会导致最终代价高昂的法律行动。

此外，我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术的协议是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会改变我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

知识产权诉讼中的不利结果可能会限制我们的研发活动和/或我们将某些产品或候选产品商业化的能力。

如果第三方成功地向我们主张知识产权，我们可能会被禁止开发和商业化相关产品或候选产品。禁止将特定产品或候选产品商业化，可由法院或敌方与我方之间的和解协议强制实施。

此外，如果我们不能就专利侵权或挪用商业秘密的指控进行辩护，我们可能会被迫向原告支付巨额损害赔偿金。任何诉讼都不可避免地存在不确定性，包括知识产权诉讼。我们不能保证我们会在任何知识产权诉讼中获胜，即使对我们不利的案件是软弱或有缺陷的。

不利的结果可能会导致我们目前的专利权的损失。这可能需要我们获得专利所有者的许可，以便继续我们的研发计划或我们的合作伙伴关系，或者如果获得批准，则销售我们的产品(S)。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，或者根本不提供许可证，我们的业务可能会受到损害。

知识产权诉讼可能导致不利的宣传，可能损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

鉴于我们是一家新的独立上市公司，声誉不断发展，在任何专利诉讼过程中，可能会公布听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们产品、程序或知识产权的感知价值可能会降低。如果发生这样的事件，我们普通股的市场价格可能会下跌。

我们的知识产权未来提供的保护程度并不确定，原因是知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或允许我们保持竞争优势。例如：

与我们在国际上经营业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生不利影响。

我们面临着与我们的国际业务相关的风险，包括可能不利的政治和税收条件，这可能会损害我们的业务。我们面临着与国际商业活动相关的许多风险，包括：

我们在美国以外的业务活动受《反海外腐败法》以及我们所在国家/地区类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》和类似的反腐败法一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以不正当地影响任何行为或决定，获得任何其他不正当利益，或获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，与这些处方者和购买者的任何交易都可能受到《反海外腐败法》的监管。最近，美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)和美国司法部

司法部增加了针对制药公司的《反海外腐败法》执法活动。此外，根据《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》(“多德-弗兰克法案”)，向美国证券交易委员会举报导致执法行动成功的原始信息的私人可能有资格获得金钱奖励。我们正在进行旨在确保我们遵守这些法律的持续努力，包括尽职调查、培训、政策、程序和内部控制。然而，所有员工和第三方业务合作伙伴(包括我们的分销商、批发商、代理商、承包商和其他合作伙伴)是否都会遵守反贿赂法律并不确定。特别是，我们不控制制造商和其他第三方代理的行为，尽管我们可能对他们的行为负责。违反这些法律可能会导致民事或刑事制裁，其中可能包括罚款、刑事处罚和返还过去的利润，这可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

我们正在或可能在爱尔兰、美国或我们将业务扩展到的其他国家接受税务审计，这些司法管辖区可能会对我们征收额外的所得税。税务审计的最终确定可能与我们记录的所得税拨备和应计项目有很大不同。审计的最终结果可能会对我们的经营业绩或作出该决定的一个或多个期间的现金流产生重大不利影响，并可能导致我们在随后期间的整体税项支出增加。

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果我们失去关键的管理人员，或者如果我们不能招聘更多的高技能人员，我们执行业务战略的能力将受到损害，可能导致失去市场或市场份额，并可能降低我们的竞争力。

我们在竞争激烈的生物制药行业中的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及我们无法为这些人找到合适的替代者，可能会损害我们的业务。

我们行业对技术人才的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件及时或根本无法聘用和留住高素质人才的能力。为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们打算提供随着时间的推移而授予的股权激励奖励。随着时间的推移，授予员工的股权奖励的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员是随意的员工，他们可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。考虑到我们计划的阶段性和扩大业务的计划，我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励整个组织的高技能初级、中级和高级人员。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、法定或合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和开出药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人和客户的协议可能使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，包括但不限于美国联邦反回扣法规和美国联邦虚假索赔法案，这些法律和法规可能会限制此类公司销售、营销和分销药品的业务或财务安排和关系。特别是，我们候选产品的研究，以及医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金(S)、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。见本年度报告中题为“企业-政府监管--医疗保健和隐私法”的章节。

医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。制药公司还可能受到美国联邦消费者保护和不正当竞争法的约束，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。美国联邦和州执法机构继续密切审查医疗保健公司和医疗保健提供者之间的互动，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。

政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在美国联邦和州政府资助的医疗保健计划之外、合同损害和削减或限制我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。任何违反这些法律的行为，即使成功地得到辩护，也可能导致生物制药制造商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。

我们受到某些美国和非美国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和非美国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规(统称为“贸易法”)禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、提供、招揽或接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，我们在美国以外的活动将及时增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，我们可能要为我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。

我们的员工、独立承包商、CRO、顾问、商业合作伙伴、供应商和主要调查人员可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、CRO、顾问、商业合作伙伴、供应商以及我们的主要研究人员(如果我们开始临床试验)的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。

此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或与FDA或其他监管机构互动，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。即使有适当的政策和程序，也不总是能够识别和阻止不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，该等行动可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

我们希望扩大我们的组织，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2024年3月1日，我们约有117名员工。随着时间的推移，我们的员工数量和业务范围可能会出现显著增长，特别是在临床开发、法规事务、财务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将时间投入到管理这些增长活动上。为了管理这些增长活动，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。我们无法有效地管理我们的业务扩张，可能会导致我们的基础设施薄弱，并可能导致操作错误、失去商业机会、员工流失和剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的预期增长，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们潜在的创收能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。

我们可能会面临昂贵和破坏性的责任索赔，无论是在诊所测试我们的候选产品时，还是在商业销售之后，我们可能获得的任何产品责任保险可能不包括此类索赔的所有损害。

我们面临着潜在的产品责任风险，这些风险存在于生物制药产品的研究、开发、制造、营销和使用中。我们在临床试验中使用候选产品，以及未来任何经批准的产品的销售，都可能使我们面临责任索赔。例如，如果我们的候选产品在临床试验、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。

尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使在监管部门批准之后，药物也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的任何候选产品在临床试验期间或批准后引起不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守任何警告，以确定已知的潜在不良反应和患者谁不应该使用我们的产品候选。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致巨额责任，或者被要求限制或停止我们的候选产品或我们可能已获得营销批准的任何产品的开发或商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

尽管我们将寻求购买和维护产品责任保险，但我们可能无法获得此类保险，并且我们获得的任何保险范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。每次我们开始临床试验，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们可能都需要增加我们的保险覆盖范围。由于保险范围的费用在增加，我们可能无法将保险范围维持在合理的水平

费用或金额足以偿还可能出现的任何债务。如果一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的未投保负债或超过投保负债的索赔，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到实质性损害。

如果我们或我们雇佣的任何第三方制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们和我们雇佣的任何第三方制造商和供应商都必须遵守许多美国联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全的法律、法规和要求。我们的行动涉及负责任地使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。

遵守适用的环境、健康和安全法律法规可能代价高昂，而当前或未来的环境、健康和安全法律法规可能会损害我们的研究和产品开发努力。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，我们可能会产生巨额费用。不遵守这些法律、法规和许可要求也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或业务中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，我们雇用的任何第三方制造商和供应商也将受到这些和其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律和法规产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的行动或我们所依赖的第三方的行动可能会受到发生灾难性事件的影响，例如恐怖袭击、战争或其他武装冲突、地缘政治紧张局势或贸易战、流行病或自然灾害。

我们依赖我们的员工、顾问、第三方制造商、CRO以及监管机构和其他各方来持续运营我们的业务。虽然我们维持灾难恢复计划，但它们可能无法充分保护我们。尽管我们或我们所依赖的任何第三方对灾难性事件采取了任何预防措施，包括恐怖袭击、战争或其他武装冲突、地缘政治紧张局势或贸易战、流行病或自然灾害，但这些事件可能会对我们的研发、制造、临床前研究、临床试验造成重大干扰，如果获得批准，最终还会导致我们产品的商业化。由于气候变化、战争或其他武装冲突的影响、敌对行动的升级、地缘政治紧张局势或贸易战、恐怖主义行为或天灾，特别是涉及我们或我们所依赖的第三方在其设有办公室、制造或临床试验地点的地理位置，这些事件对基础设施造成的长期中断，如自然灾害，可能会对我们的业务产生不利影响。例如，目前俄罗斯与乌克兰以及中东之间的军事冲突可能会扰乱或以其他方式对我们的行动以及我们所依赖的第三方的行动产生不利影响。特别是，美国、欧盟和其他国家为回应俄罗斯和乌克兰之间的冲突而实施的制裁以及对此类制裁的潜在反应可能会对我们的业务和/或我们的供应链、我们的CRO、第三方制造商和与我们有业务往来的其他第三方产生不利影响。虽然我们目前没有在这些地区开展业务，但我们不能确定这些事件对我们的业务或我们所依赖的任何第三方的业务会产生什么总体影响。虽然我们承保业务中断保险单，并在合同中通常有条款在某些情况下保护我们，但我们的承保范围可能不包括或不足以补偿我们可能发生的所有损失。任何影响我们、我们的第三方制造商、我们的CRO、监管机构或与我们接触的其他各方的灾难性事件都可能对我们的运营和财务业绩产生实质性的不利影响。

遵守国家、国家和国际隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或者抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们受到各种损害，包括巨额罚款和处罚、诉讼和声誉损害，任何这些都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们受有关数据隐私和保护个人信息(包括健康信息)的法律和法规的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据保护问题。在美国，许多美国联邦和州法律法规，包括州安全违规通知法、州健康信息隐私法以及美国联邦和州消费者保护法，管理着个人信息的收集、使用、披露和保护。最突出的是，在加利福尼亚州，经加州隐私权法案修订的加州消费者保护法(CCPA

2023年1月1日生效的《消费者权益保护法》(下称《消费者权益保护法》)为涵盖的企业建立了隐私框架，具体做法包括：对个人信息进行广泛的定义，为加利福尼亚州的消费者和雇员确立数据隐私权，对从未成年人那里收集消费者数据实施特别规则，并为违反《消费者权益保护法》的行为以及未能实施合理的安全程序和做法以防止数据泄露的企业创建一个可能严重的法定损害赔偿框架。CPRA还创建了一个新的国家机构，有权实施和执行CCPA和CPRA。虽然临床试验数据目前不受当前版本的CCPA的限制，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能更改可能会扩大其范围。

美国其他一些州的法律也规定了类似的隐私义务，我们还预计，美国将有更多的州制定类似于CCPA的立法。CCPA推动了一系列关于美国联邦和州一级隐私立法的提案，在一些州，通过全面隐私法的努力取得了成功。例如，除了加利福尼亚州，至少还有另外11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据(在某些情况下包括健康数据)的特殊义务。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2023年立法会议期间通过全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，其他州(包括佛蒙特州)正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

此外，这些法律中的每一项都受到法院和政府机构的不同解释，给我们带来了复杂的合规问题。如果我们不遵守适用的法律和法规，我们可能会受到惩罚或制裁，包括刑事处罚，如果我们故意从承保实体获取或披露个人可识别的健康信息，而这种方式未经1996年的《健康保险携带和责任法案》授权或允许，该法案经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HIPAA)修订。

许多其他国家也制定了或正在制定管理个人信息收集、使用和传输的法律。欧盟和其他司法管辖区通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。例如，在欧盟收集和使用个人信息，包括健康信息，受欧盟一般数据保护条例(“欧盟GDPR”)的规定以及相关成员国有效的调换和补充国家数据保护立法的监管。虽然英国不再是欧盟成员国，但根据《2018年欧盟(退出)法令》第3条，欧盟GDPR构成英格兰和威尔士、苏格兰及北爱尔兰法律的一部分(“英国GDPR”，连同欧盟GDPR为“GDPR”)，并由英国的“2018年数据保护法”补充。GDPR和相关国家法律对受其约束的公司提出了广泛的严格要求，例如包括以下方面的要求：拥有处理与可识别个人有关的个人数据并将此类信息转移到欧洲经济区(“EEA”)以外的法律依据(或就英国GDPR而言，在英国以外)，向这些个人提供处理其个人数据的细节，实施保障措施以确保个人数据的安全，与处理个人数据的第三方签订数据处理协议，向个人提供有关数据处理活动的信息，回应个人对其个人数据行使权利的请求，在某些情况下征得与个人数据有关的个人的同意，向主管的国家数据保护当局和受影响的个人报告涉及个人数据的安全和隐私违规行为，任命数据保护官员，进行数据保护影响评估，以及保存记录。GDPR可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

为了能够将个人数据转移到欧洲经济区或英国以外的地区，必须按照欧洲和英国的数据保护法实施保障措施。

其中一种保障措施是依赖于一项决定，即确定欧洲经济区或英国以外的国家为个人数据提供了“足够”的保护水平。尽管英国是欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会已经发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧洲经济区的个人数据转移到英国仍然不受限制。该决定有待审查，截止日期为2025年6月27日。如果不续期或撤销，源自欧洲经济区的个人数据转移到英国将需要一种适当的形式

安全措施，如以下详细说明的，将到位，以允许转移继续符合欧盟GDPR，这可能会扰乱我们的业务。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府证实，它认为欧盟为个人数据提供了足够的保护，从而使个人数据从英国向欧洲经济区的转移保持自由流动。

在缺乏充分性决定的情况下，最常用的适当保障措施是欧盟委员会发布的标准合同条款。2021年6月4日，欧盟委员会发布了新形式的标准合同条款(“SCC”)，用于将数据从欧洲经济区的控制器或处理器(或以其他方式受GDPR约束)传输到欧盟/欧洲经济区以外的控制器或处理器(不受GDPR约束)。SCC是资料出口商和资料进口商之间的一份合约，双方同意为个人资料提供特定保护，而有关条款一般不能由双方修改。自2022年12月27日起，新的SCC必须用于欧洲经济区以外的所有传输，以取代之前根据欧盟数据保护指令采用的SCC。英国不受欧盟委员会新的SCCS的约束，但已发布了《英国国际数据传输协议》(IDTA)和新SCCS的国际数据传输附录(“UK附录”)，对欧盟委员会的SCC进行了修改，以便能够根据英国GDPR从英国进行数据传输。对于新的转让，IDTA或英国附录需要到位。对于任何依赖于英国退欧前欧盟SCC的现有转移，从2024年3月21日起，来自英国的所有转移必须具备IDTA或英国附录。除SCC外，根据欧盟法院在数据保护专员诉Facebook爱尔兰有限公司和Maximillian Schrems案(C-311/18)中的裁决，依赖SCC管理向第三国(尤其是美国)传输个人数据的公司需要进行转移影响评估(“TIA”)，以评估资料进口商是否能够确保个人资料将受到与资料输入司法管辖区的GDPR基本相同的保护水平。如税务局认为保障水平不会实质上相等，资料进口商必须考虑是否可以实施额外的保证，以保障个人资料，并确保提高对个人资料的保护水平。TIA包括评估第三方供应商是否也能确保这些担保。IDTA管辖的转让也需要进行同样的评估。我们需要在根据GDPR进行受限数据传输时实施这些新的保障措施，这样做将需要大量的努力和成本。

如果我们受到欧洲或英国数据保护机构的调查，我们可能面临罚款和其他处罚，包括禁止处理和传输个人数据。欧盟和英国数据保护当局有权对违反GDPR的行为处以最高2000万欧元(GB 1750万)的行政罚款，或数据控制器或数据处理器上一财年全球总营业额的4%，以金额较高者为准，违反GDPR的行为还可能导致数据控制器和数据主体提出损害赔偿要求。欧洲或英国数据保护机构的调查可能由该机构自愿采取行动或由个别数据主体向该机构投诉而触发。行政罚款是当局可以行使的其他纠正权力的补充，例如，命令以规定的方式和在规定的时间内使处理作业合规，或暂时或永久禁止处理活动。此类处罚是对数据控制员、客户和数据主体提出的任何民事诉讼索赔之外的额外处罚。因此，我们需要采取措施，使我们的流程继续符合GDPR的适用部分，但我们不能向您保证，我们将能够及时实施更改或不会对我们的业务造成重大中断，或者这些步骤将是有效的，我们可能面临GDPR下的责任风险。

尽管欧盟GDPR和英国GDPR目前施加的义务基本相似，但随着时间的推移，英国GDPR可能会变得与欧盟GDPR不那么一致。英国现已将《数据保护和数字信息法案》(简称《英国法案》)引入英国立法程序，意在改革英国退出欧盟后的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国和欧盟数据保护制度之间的相似性，并威胁到欧盟委员会对英国充足率的决定。这可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的总体风险。英国数据保护法律框架修订的另一个后果是，英国将不再被视为为个人数据提供“足够”的保护水平，欧盟委员会有利于英国的充分性决定将被撤销。这样的行动将使数据无法在欧洲经济区和英国之间自由流动，并需要建立另一种适当的保障措施，以使数据传输继续符合欧盟GDPR的要求。

我们未来可能在欧洲以外的许多司法管辖区开展业务或进行试验，这些司法管辖区也在考虑和/或已经制定了全面的数据保护立法。此外，我们还继续看到司法管辖区实施数据本地化法律。这些法规和类似法规可能会干扰我们预期的业务活动，抑制我们向这些市场扩张的能力，要求我们修改产品或服务，或者禁止我们在没有重大额外成本的情况下继续在这些市场提供服务或进行试验。

我们的计算机系统，或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的计算机系统，在过去和将来可能会遭遇安全漏洞或故障，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们的计算机系统以及我们现在或未来的第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的计算机系统过去和将来可能会遭受安全漏洞或故障，并且容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续程度、复杂程度和强度方面都在增加，而且这些攻击是由具有广泛动机和专长的日益复杂和有组织的团体和个人实施的。除了提取敏感信息外，此类攻击还可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性，威胁信息的机密性、完整性和可用性。移动设备的普遍使用也增加了数据安全事件的风险。如果我们遇到重大系统故障、事故或安全漏洞，导致我们的运营或第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的运营中断，可能会导致重大的声誉、财务、法律、监管、商业或运营损害。例如，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的营销审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的候选技术或产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。此外，实际的、潜在的或预期的攻击可能会导致我们产生不断增加的成本，包括部署更多人员和保护技术、培训员工以及聘请第三方专家和顾问的成本。此外，通过供应商或其他供应商不适当地使用安全控制，有可能获得对我们数据的未经授权的访问。我们依赖这样的第三方实施有效的安全措施，并查明和纠正任何失败、缺陷或违规行为，而他们这样做并不总是成功的。例如，我们的一家供应商通知我们，供应商持有的某些临床数据可能在对供应商系统的勒索软件攻击期间被访问。

我们或任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问未能或被认为未能遵守我们对第三方的隐私、保密、数据安全或类似义务，或任何数据安全事件或其他安全漏洞，导致未经授权访问、发布或传输敏感信息，包括个人身份信息，可能会导致政府调查、执法行动、监管罚款、诉讼或公开声明。这些事件可能导致第三方失去对我们的信任，或导致第三方声称我们违反了我们的隐私、机密性、数据安全或类似义务，其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。此外，数据安全事件和其他安全漏洞可能很难检测到，在识别它们方面的任何延误都可能导致更大的危害。由于计算机程序员使用的技术可能试图渗透和破坏我们的网络安全或我们的网站，他们使用的技术经常变化，可能在针对目标启动之前无法识别，因此我们可能无法预测这些技术。虽然我们已经实施了旨在保护我们的信息技术系统和基础设施的数据安全措施，但不能保证这些措施将成功地防止服务中断或数据安全事件。此外，如果发生重大故障、安全漏洞、网络攻击或我们的计算机系统或有权访问我们的数据的第三方的计算机系统的其他相关漏洞，我们的责任保险的类型或金额可能不足以涵盖我们的相关索赔。

我们可能无法实现分离所预期的全部业务、财务和战略利益，或者这些好处可能被推迟或根本没有实现。分离预计将提供以下好处，其中包括：(I)使我们能够专注于我们的业务和与前母公司不同的需求，并追求我们自己的运营和战略优先事项，并对我们目标市场的趋势、发展和机会做出反应；(Ii)减少资本分配的竞争；(Iii)作为一家独立公司，更直接地进入资本市场。

这些预期收益是基于一些假设和不确定性，这些假设和不确定性可能被证明是不正确或不完整的，我们可能因为各种原因而无法实现这些和其他预期收益。作为一家独立的公司，我们可能比我们仍然是前母公司的一部分更容易受到市场波动和其他不利事件的影响；在分离完成之前，我们的业务将不如前母公司的业务多样化，而分离前母公司和我们各自业务所需的行动可能会扰乱我们的运营。如果我们未能实现预期从分离中获得的部分或全部好处，或者如果这些好处被推迟，可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和现金流产生重大不利影响。

作为一家独立的上市公司，我们可能不会享受到作为前母公司业务一部分的好处。

作为一家与前母公司合并的公司，我们能够利用前母公司的规模和购买力来采购与我们的候选产品制造相关的各种商品和服务，并在成本、员工、供应商关系和客户关系方面分享范围和规模经济。尽管根据我们与前父母签订的过渡服务协议，前父母将在指定的时间段内提供某些此类服务，但这一安排可能不会完全涵盖与前父母整合所产生的好处，并可能导致我们为集中提供的服务支付比过去分配给我们的金额更高的金额。作为一家独立的公司，我们可能无法以分离前获得的价格和条款获得与我们的候选产品制造相关的商品和服务，这可能会影响我们的整体盈利能力。这可能会对我们的财务状况、运营结果和分离完成后的现金流产生不利影响。

我们作为一家独立公司运营的历史非常有限，由于我们是一家独立的上市公司，我们预计会产生更多的行政和其他成本。本报告中包括的我们的历史综合财务信息不一定代表我们作为一家独立的上市公司在本报告所述时期内可能取得的结果，不应将其作为我们未来业绩的指标。

从历史上看，直到分居之日，我们的业务都是由前母公司经营的。我们在本报告中提供的历史信息指的是我们在分拆前由前母公司运营并与其整合的业务。本报告所包括的截至分离日期的历史合并财务信息来源于前母公司的合并财务报表和会计记录。因此，本报告中包含的历史综合财务信息可能不反映我们作为一家独立的上市公司在报告期内实现的经营结果、财务状况或现金流，或者我们未来将实现的财务结果。特别是，由于以下因素，我们未来的财务结果可能与本报告中包括的历史综合财务信息有所不同：

我们的财务状况和未来的经营结果将不同于本报告其他部分分离前我们的历史财务报表所反映的结果。作为分离的结果，投资者可能很难将我们的未来业绩与历史业绩进行比较，或者评估我们业务的相对表现或趋势。

分离可能会导致我们与战略业务合作伙伴的关系中断，并损害我们的关系。

与分离相关的不确定性可能会导致供应商、制造商、CRO、第三方制造商和我们目前与之有业务往来或未来可能与之有业务往来的其他方终止或试图谈判我们现有业务关系中的重大变化，或导致这些各方推迟与我们建立业务关系或考虑与我们以外的其他方建立业务关系。这些中断可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。如果隔离工作的完成出现任何延误，这种干扰的影响可能会加剧。

我们与前母公司的协议可能不反映与无关联的第三方谈判产生的条款。

与分居有关的协议，除其他外，包括分居协议、过渡服务协议、税务事宜协议和雇员事宜协议，是在我们仍由前母公司控制的情况下订立的。在分配之前，前父母实际上拥有唯一和绝对的酌情权来决定和更改分居和分配的条款，包括前父母与我们之间的任何协议的条款。因此，我们与前母公司的协议可能不反映独立第三方在公平交易中谈判产生的条款。有关更详细的说明，请参见注1，业务的组织和描述，于本年报综合财务报表附注内。

当我们建立我们的信息技术基础设施并将我们的数据转换到我们自己的系统时，我们可能会产生大量的额外成本，并经历临时的业务中断。

我们继续安装和实施信息技术基础设施，以支持我们的关键业务功能，特别是与美国以外地区相关的功能，包括收集和存储专有和机密数据，包括知识产权、我们专有的业务信息、与会计和报告相关的系统、制造过程控制、库存控制以及试验和研究数据。如果我们不能有效地从前母公司现有的交易和运营系统、数据中心以及支持这些功能的过渡服务过渡到更换这些系统，我们可能会导致业务运营暂时中断。我们可能无法有效和高效地实施我们的新系统和转换我们的数据，而且我们可能会产生比目前预期高得多的实施成本。我们在实施新系统和更换前母公司的信息技术服务时未能避免运营中断，或未能有效和高效地实施新系统和更换前母公司的服务，可能会扰乱我们的业务，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生重大不利影响。

如果我们不能迅速且具有成本效益地建立自己作为独立上市公司运营所必需的行政和支持职能，我们有效运营业务的能力可能会受到影响。

关于分离，我们正在创建我们自己的财务、行政、公司治理、上市公司合规和其他支持系统，包括前母公司历史上向我们提供的服务，或者我们预计与第三方签订合同，以取代我们没有在内部建立的前母公司的系统。我们预计这一过程将是复杂、耗时和昂贵的。此外，我们还在建立或扩大我们自己的税务、国库、内部审计、投资者关系、公司治理、上市公司合规和其他公司职能。这些公司职能超出了以前由母公司提供的运营服务域的范围，需要我们开发新的独立公司职能。我们可能需要进行大量投资，以复制这些公司职能，或需要将这些公司职能外包给其他提供商，以取代前母公司在分离之前向我们提供的这些额外的公司服务。根据我们与前母公司签订的过渡服务协议和某些其他协议，前母公司可以在分居后的一段有限时间内继续为我们的某些业务职能提供支持，包括财务、公司、行政和其他支持系统。在前母公司向我们提供支持的过渡期内，我们自己的财务、行政或其他支持系统或前母公司的财务、行政或其他支持系统出现任何故障或重大停机，都可能对我们的运营结果产生负面影响，或阻止我们向供应商和员工付款、执行业务合并和非美元交易(如果需要)或及时执行行政或其他服务，这可能会对我们的运营结果产生负面影响。

此外，作为一家独立的上市公司，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用不是我们作为前母公司的一部分独立产生的。萨班斯-奥克斯利法案的条款，以及后来美国证券交易委员会和纳斯达克通过的规则，对上市公司提出了各种要求。例如，《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们维护并定期评估我们对财务报告和披露控制程序的内部控制。特别是，我们和我们的管理层将必须对我们和他们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求报告我们财务报告内部控制的有效性。

尽管前母公司历来定期测试其对财务报告的内部控制，但我们以前从未作为独立实体这样做过。为我们自己这样做将需要我们的管理层和其他人员投入大量时间来建立这些控制，以遵守这些要求，并将增加我们的法律和财务合规成本。特别是，遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条将需要大量的

核算费用和重大的管理工作。目前，我们不能确定我们的所有控制措施都将被认为是有效的，当我们对财务报告的内部控制变得适用于我们时，这些内部控制可能不符合监管要求。

前母公司可能无法履行作为分居协议一部分签署的各种交易协议，或者当某些交易协议到期时，我们可能无法建立必要的系统和服务。

关于分居，我们与前母公司签订了分居协议和各种其他协议，包括过渡服务协议、税务协议和员工事宜协议。这些协议在附注1中有更详细的讨论，业务的组织和描述，在本年度报告的综合财务报表附注中。其中某些协议规定，在分居后的一段时间内，每一家公司为对方的利益提供服务。我们将依靠前母公司履行其在这些协议下的履约和付款义务。如果前母公司无法履行其在这些协议下的义务，包括其赔偿义务，我们可能会招致经营困难或损失。

如果我们没有自己的系统和服务，或者如果我们在交易或过渡协议终止时没有与这些服务的其他提供商达成协议，我们可能无法有效地运营我们的业务，我们的盈利能力可能会下降。我们正在创建自己的系统和服务，或聘请第三方提供系统和服务，以取代前母公司目前向我们提供的许多系统和服务。我们可能无法有效或高效地实施这些系统和服务，或无法将数据从前母公司的系统转移到我们的系统。这些系统和服务也可能比前母公司在过渡期间预计提供的系统和服务更昂贵或效率更低。

关于分居，我们已经承担并同意赔偿前父母的某些责任。如果我们被要求根据这些赔偿向前父母支付款项，我们可能需要挪用现金来履行这些义务，我们的财务业绩可能会受到损害。

根据我们与前父母签订的分居协议和某些其他协议，我们已承担并同意赔偿前父母的某些无上限金额的责任，其中可能包括相关的辩护费、和解金额和判决等项目，如附注1中进一步讨论的那样，业务的组织和描述，在本年度报告的综合财务报表附注中。根据这些赔偿支付的金额可能很大，可能会损害我们的业务，特别是与我们的行为相关的赔偿，这些赔偿可能会影响分离和分配以及某些相关交易的免税性质。第三方也可以寻求让我们对前母公司业务的责任负责。前父母已同意就前父母业务的责任向我们作出赔偿，但前父母的这种赔偿可能不足以保障我们免受该等责任的全部金额的影响，并且前父母可能无法完全履行其赔偿义务。此外，即使我们最终成功地从前父母那里追回了我们被追究责任的任何金额，我们也可能暂时被要求自己承担这些损失。此外，根据我们与前父母签订的分居协议和某些其他协议，我们已同意为前父母及其在分居后成为我们雇员的前雇员承担某些义务。如果我们不履行这些义务，我们可能会对前父母负责。这些风险中的每一个都可能损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

分离可能会阻碍我们吸引和留住关键人员的能力，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们的成功在很大程度上将取决于我们管理团队和其他关键员工的领导力和表现。作为一家独立公司运营将需要我们的管理层和其他员工花费大量时间和精力，并可能导致员工流动率增加。如果我们失去管理团队成员或其他关键员工的服务，我们可能无法成功管理我们的业务或实现我们的业务目标。离职后，我们将需要在竞争激烈的环境中继续吸引和留住合格的关键人员。我们吸引、招聘和留住这类人才的能力将取决于许多因素，包括我们竞争对手的招聘做法、我们发展计划的表现、我们的薪酬和福利、工作地点和工作环境以及影响我们整个行业的经济状况。如果我们不能有效地聘用和留住合格的员工，我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到影响。

如果从前母公司分离和分配，在相关部分和某些相关交易，不符合美国联邦所得税的免税交易的资格，前母公司的某些美国子公司和前母公司的股东可能要承担重大的税收责任，我们可能被要求根据我们与前母公司就分离达成的税务协议下的赔偿义务，向前母公司或其子公司赔偿物质税。

根据1986年美国国税法(“税法”)第355和368(A)(1)(D)节的规定，前母公司收到美国国税局(IRS)的私人信函裁决和Goodwin Procter LLP的意见，同时确认分拆和分派以及某些相关交易，在符合某些警告的情况下，就美国联邦所得税而言是免税的，但作为零星普通股的现金除外。前父母收到了美国国税局的一封有利的私人信件，裁决根据《守则》第355条规定了分销的资格。然而，这封私人信件的裁决并没有解决与确定分离和分配以及某些相关交易是否符合美国联邦所得税目的免税交易资格的所有相关问题。美国国税局私人信函的裁决和Goodwin Proctor LLP的意见除其他外，基于各种事实和假设，以及前父母和我们的某些陈述、声明和承诺(包括与前父母和我们过去和未来行为有关的陈述、声明和承诺)，并受某些警告的约束。如果这些事实、假设、陈述、陈述或承诺中的任何一项是不准确或不完整的，或者如果我们或我们的前父母违反了我们各自与分居有关的任何契约，美国国税局的私人信函裁决和任何税务意见可能无效。因此，尽管收到了美国国税局私人信函裁决和Goodwin Procter LLP的意见，但如果美国国税局确定请求美国国税局私人信函裁决中包含的任何事实、假设、陈述、陈述或承诺是虚假的或任何此类意见所基于的，则美国国税局可以确定，在相关部分以及某些相关交易中，分居和分配应被视为美国联邦所得税目的应税交易。此外，Goodwin Procter LLP的意见代表Goodwin Procter LLP的判决，对美国国税局或任何法院不具约束力。因此，尽管前母公司收到了上述税务意见和美国国税局的私人信函裁决，但美国国税局可以断言，分居和分配以及某些相关交易不符合美国联邦所得税的免税待遇。

如果在相关部分和某些相关交易中，分派和分派不符合美国联邦所得税准则第355和368(A)(1)(D)条规定的免税交易，则前母公司的某些美国子公司将确认应税收益，而在分派中获得我们普通股的前母公司股东将被征税，就像他们收到了等于该等股票公平市场价值的应税分派一样。

关于分派，吾等与前母公司订立税务协议，根据该协议，吾等须对分派后的若干责任及义务负责。一般而言，根据税务协议的条款，如果在相关部分和某些相关交易中，分居和分配未能符合美国联邦所得税准则第355条和第368(A)(1)(D)条规定的免税交易的资格，并且如果此类失败是由于前母公司的某些行为、遗漏或未能采取行动所致，包括根据准则第355(E)条禁止的前母公司控制权的变更或收购前母公司的股份或资产，然后，前父母将承担由此产生的任何税收、利息、罚款和其他成本。如果此类失败是由于我们的某些行为、遗漏或未能采取行动而导致的，包括根据守则第355(E)条禁止的壁画控制权变更或收购我们的股份或资产，则我们将赔偿前母公司由此产生的任何税款、利息、罚款和其他成本。如果此类故障不是由于《守则》第355(E)节禁止的前母公司或壁画中的控制权变更所致，并且我们和前母公司都对此类故障负有责任，则将根据相对过错分担责任。如果我们和前父母都不对这种失败负责，前父母将承担由此产生的任何税收、利息、罚款和其他费用。根据税务事宜协议，我们对前父母的赔偿义务不受金额或上限的限制。如果我们在税务协议规定的情况下被要求支付任何税款或赔偿前母公司及其子公司及其各自的高级管理人员和董事，我们可能会承担重大责任。

在分离之后，我们可能无法进行有吸引力的战略或融资交易。

为了保持美国联邦所得税对分离和分配的免税待遇，在从分配前两年开始到分配后两年结束的四年期间内，根据税务事项协议，我们被禁止采取某些行动，除非在特定情况下，包括：(I)达成或批准任何涉及收购未偿还或新发行的壁画股权的交易，当与我们普通股所有权的其他非例外变化相结合时，导致所有权变化超过指定百分比；(Ii)清算或部分清算

清算、合并或合并(除非我们是幸存者)；(Iii)做出或改变任何实体分类选择；(Iv)停止从事活跃的贸易或业务，或出售、转让或处置任何活跃的贸易或业务的资产的指定百分比以上，或将从事任何活跃的贸易或业务的全职员工人数减少超过指定的百分比；(V)修改我们的任何组织文件或采取任何影响我们普通股投票权的行动；(Vi)赎回或以其他方式回购我们的任何流通股或期权；或(Vii)根据守则第355及368(A)(1)(D)条采取或未能采取任何其他行动，以防止分拆及分派连同若干相关交易符合美国联邦所得税规定的免税交易资格，但以代替零碎普通股收取的现金除外。这些限制可能会在一段时间内限制我们进行某些战略交易、股票发行或回购或我们可能认为符合股东最佳利益或可能增加我们业务价值的其他交易的能力。有关更多信息，请参见注1，业务的组织和描述，于本年报综合财务报表附注内。

如果我们是一家被动的外国投资公司，可能会给美国持有者带来实质性的不利美国联邦所得税后果。

根据守则，在任何课税年度，如(1)我们的总收入有75%或以上为被动收入，或(2)我们的资产平均季度价值的50%或以上由产生被动收入或为产生被动收入而持有的资产组成，我们将成为被动外国投资公司(“PFIC”)。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资财产的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，就上述计算而言，直接或间接拥有另一家公司至少25%的股份的非美国公司被视为直接持有和接受其按比例分享的该公司的资产和收入。如果我们是美国股东持有我们普通股的任何课税年度的PFIC，无论我们是否继续符合PFIC的资格，美国股东都可能受到重大不利税收后果的影响，包括不符合资本利得或实际或视为股息的任何优先税率、某些被视为递延的税项的利息费用以及额外的报告要求。

目前还不确定我们或我们的任何子公司在包括分销的年度或任何后续纳税年度是否将被视为美国联邦所得税目的的PFIC。关于我们是否为私人投资委员会的决定是每年依据大量事实作出的决定，所采用的原则和方法在某些情况下是不清楚的，可能会有不同的解释。根据上述收入测试，我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成，这将取决于我们未来进行的交易和我们的公司结构。我们的收入和资产的构成也受到我们在任何发行中筹集的现金的支出以及我们在分配后立即在资产负债表上拥有的现金的影响。我们在本纳税年度和以后纳税年度的PFIC地位还可能取决于我们是否有资格获得PFIC启动例外。根据具体情况，启动例外的适用可能会受到不确定性的影响，不能保证我们有资格获得启动例外。如果没有启动例外，我们认为很可能会出现上一年税期的PFIC身份，在这种情况下，在咨询您的个人税务顾问或税务专业人员后，可能需要进行某些选择，如本文所述。由于PFIC的地位是基于我们整个纳税年度的收入、资产和活动，我们目前不能最终决定我们是否将成为本纳税年度的PFIC，我们的PFIC地位可能每年都会改变。

在某些情况下，持有PFIC股票的美国人可以通过根据守则第1295条进行“合格选举基金”选举(“QEF选举”)或按市值计价选举(如果我们的普通股根据守则构成“可销售”证券)来减轻上述一些不利的税收后果。然而，只有在我们同意每年向美国持有人提供所需信息的情况下，美国持有人才可以就我们的普通股进行QEF选举。如果我们在任何课税年度确定我们是PFIC，在美国持有人的书面要求下，我们将努力向美国持有人提供美国国税局为使美国持有人能够进行和维持QEF选举所需的信息，但不能保证我们将及时提供此类所需信息。也不能保证我们将来会及时了解我们作为PFIC的地位或需要提供的信息。我们敦促美国持有人就PFIC规则的可能适用、选举和后果咨询他们的税务顾问，如果我们是PFIC和/或创业例外被确定不在晚些时候申请的话。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们符合2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)所定义的“新兴成长型公司”的资格。我们可能会一直是一家新兴的成长型公司，直到2028年12月31日，尽管如果我们的普通股的市值

在此之前的任何6月30日，非关联公司持有的股票超过7.00亿美元，或者如果我们在任何财年的年总收入为12.35亿美元或更多，我们将从适用年度的12月31日起停止成为新兴成长型公司。如果我们在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们也将不再是一家新兴的成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们可能仍然有资格成为一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括减少有关高管薪酬的披露义务。此外，如果我们是一家年收入低于1亿美元的较小报告公司，我们将不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求。

我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》允许新兴成长型公司利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不“选择退出”延迟采用某些会计准则的豁免，因此，我们将在私人公司采用新的或修订的会计准则时采用新的或修订的会计准则，并将一直这样做，直到我们(I)不可撤销地选择“选择退出”延长的过渡期或(Ii)不再符合新兴成长型公司的资格。由于这次选举，我们的综合财务报表可能无法与其他上市公司在上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的财务报表相比较。只要允许私营公司提早采用任何新的或修订的会计准则，我们都可以选择提早采用。

我们普通股的价格可能会受到与我们的业务相关或无关的波动的影响。

我们的股价波动很大。一般的股票市场，特别是生物技术和制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以有吸引力的价格出售普通股，甚至根本无法出售。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，在过去，在制药和生物技术公司的股票市场价格出现波动后，股东曾对这些公司提起集体诉讼。这一风险与我们尤其相关，因为生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致我们产生巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移出去。

如果证券或行业分析师没有发布关于我们公司的研究或报告，或者如果他们发布了关于我们业务的不利或不准确的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师或他们的研究没有任何控制权。不能保证分析师会开始报道我们。也不能保证任何覆盖分析师会提供有利的报道，而不利的报道，或缺乏有利的报道，可能会导致我们的股价和交易量下降。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在一笔或多笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券(S)，投资者可能会因随后的出售而受到实质性稀释。这些出售还可能导致对我们现有股东的实质性稀释，新投资者可能获得高于我们现有股东的权利。

我们采用了股权激励计划，根据该计划，我们可以向员工、董事和顾问授予股票期权、限制性股票单位奖励和其他基于股权的奖励。任何因行使未行使购股权或归属或清偿未偿还股权而导致的已发行股份数目增加，将导致我们的股东经历额外的摊薄，这可能会导致我们的股价下跌。

过去几年，维权股东对生物制药行业的许多公司发起了代理权竞争和其他行动。如果面临委托书竞争或其他激进的股东行动，我们可能无法成功应对竞争或行动，这可能会扰乱我们的业务。即使我们成功了，我们的业务也可能受到涉及我们的任何代理权竞争或维权股东行动的不利影响，因为：

这些行动可能会导致我们普通股的市场价格经历一段时间的波动。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。未来是否派发股息，将由我们的董事会自行决定。此外，我们未来可能签订的任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们股东的任何回报都可能仅限于他们股票的增值。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

我们须遵守经修订的1934年证券交易法(下称“交易法”)、萨班斯-奥克斯利法案以及纳斯达克的规则和条例的报告要求。我们的财务业绩历来包含在前母公司的合并业绩中，在分离之前，我们不直接受《交易法》和《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的报告和其他要求的约束。只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就将不受萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条的约束，该条款要求审计师证明财务报告内部控制的有效性。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降，因为我们可能会依赖于我们作为一家新兴成长型公司可以获得的豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

我们将遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(A)条，要求管理层从我们向美国证券交易委员会提交的第二份10-K表格年度报告开始，对我们的财务报告内部控制的有效性进行年度评估，并且，随着我们新兴成长型公司地位的到期，我们将广泛接受增强的报告

以及《交易法》和《萨班斯-奥克斯利法案》的其他要求。这些债务和其他债务将对我们的管理、行政和业务资源，包括会计和信息技术资源产生巨大的需求。为了符合这些要求，我们预计我们将需要进一步升级我们的系统，包括复制计算机硬件基础设施、实施额外的财务和管理控制、报告系统和程序以及雇用更多会计、财务和信息技术工作人员。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和成本更高。如果我们不能及时有效地做到这一点，我们遵守财务报告要求和其他适用于报告公司的规则的能力可能会受到损害，我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到损害。

我们可能会发现我们的内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，这可能会导致我们的财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们的投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们普通股的活跃交易市场可能不会发展或持续，我们的股东可能无法转售他们持有的普通股。

在分派之前，我们的普通股没有公开市场。我们无法预测我们普通股的活跃市场将在多大程度上发展或持续，或者这种市场的发展可能如何影响我们普通股的市场价格。因此，我们的股东可能很难以有吸引力的价格出售他们的普通股，或者根本不出售。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层已经并将继续被要求投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理做法。

作为一家上市公司，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克法案、纳斯达克上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，特别是在我们雇用额外的财务和会计员工以满足上市公司内部控制和财务报告要求的情况下，并将使一些活动更加耗时和成本更高。

我们正在评估这些规则和条例，无法预测或估计我们可能产生的额外成本金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这一投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。尽管我们努力遵守新的法律、法规和标准，但如果我们不遵守，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

根据第404条，在我们即将提交给美国证券交易委员会的第二份年度报告中，我们将被要求在上市公司后，由我们的管理层提供一份关于我们的财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司或年收入低于1亿美元的较小报告公司，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条，我们正在进行一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要

继续拨出内部资源，包括雇用更多的财务和会计人员，可能聘请外部咨询人，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试确认控制措施按照文件规定的方式运作，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，对财务报告的任何披露控制和程序或内部控制，无论构思和操作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、购买资产以及知识产权、产品或技术的对外许可或内部许可。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的任何交易都可能增加我们的近期和长期支出，导致我们的股权证券(包括我们的普通股)的潜在稀释发行，或者产生债务、或有负债、摊销费用或收购的正在进行的研发费用，任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。未来的收购可能还需要我们获得额外的融资，这些融资可能不会以优惠的条款提供，或者根本不会。这些交易可能不会成功，可能需要大量的时间和管理层的注意。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的任何或所有潜在好处。因此，虽然我们不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但我们确实完成的任何额外交易可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

此外，于分派前两年至分派后两年止的四年期间内，吾等根据税务事宜协议不得进行若干交易。有关更多信息，请参见注1，业务的组织和描述，于本年报综合财务报表附注内。

爱尔兰法律与美国现行法律不同，可能会对我们证券的持有者提供较少的保护，对我们的任何实际或潜在收购要约都将受到爱尔兰收购规则的约束。

我们证券的持有者可能比在美国司法管辖区注册成立的公司的股东更难保护自己的利益。作为一家爱尔兰注册公司，我们受爱尔兰法律管辖，包括2014年爱尔兰公司法和爱尔兰收购规则，这些规则在一些重大方面，可能是实质性的，不同于适用于美国公司及其股东的各种美国州法律中规定的条款，包括关于有利害关系的董事、合并和收购、收购、股东诉讼和董事赔偿的条款。爱尔兰公司的董事和高级管理人员的职责通常只对公司负责。因此，根据爱尔兰法律，爱尔兰公司的股东一般无权对董事或高级管理人员提起法律诉讼，只有在有限的情况下才能这样做。爱尔兰公司的董事必须以应有的谨慎和技巧、诚实和真诚地行事，以期实现公司的最大利益。董事不得将自己置于他们对公司的职责与他们的个人利益冲突的境地，并且必须在与公司或我们的任何子公司的任何合同或安排中披露任何个人利益。董事的一名高管或高管可能会因违反对公司的责任而对公司承担个人责任。

此外，我们的宪法规定，爱尔兰法院拥有专属管辖权，以裁定我们普通股持有人以公司名义提出索赔的任何和所有衍生诉讼、声称违反公司任何董事受托责任的诉讼以及根据爱尔兰法律或我国宪法任何规定提出索赔的诉讼。根据爱尔兰法律，对一家公司犯下的错误，包括公司董事的不当行为，适当的索赔人被认为是公司本身。爱尔兰法律只允许股东在有限的情况下代表我们这样的公司提起诉讼，并需要法院许可才能这样做，这意味着任何潜在股东直接向爱尔兰法院提起诉讼的能力有限，而对法院许可的要求可能会阻止潜在股东提出索赔。

然而，我们的宪法还规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院应是解决根据修订后的1933年证券法(“证券法”)和交易法或根据其颁布的相应规则和法规而产生的任何争议的唯一和独家论坛。然而，对于法院是否会执行这样的条款还存在一些不确定性，而且在任何情况下，我们的股东都不会被视为放弃了我们对美国联邦证券法及其规则和条例的遵守。此外，证券法第22条赋予美国联邦和州法院对所有诉讼的同时管辖权，这些诉讼是为了执行证券法或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的。这些条款可能会限制或增加股东在司法法院提出他们认为有利于根据证券法和交易法与我们或我们的董事和管理人员发生纠纷的索赔的能力，或者可能导致提起索赔的成本增加。

根据美国联邦或美国州证券法的民事责任条款，可能无法在爱尔兰执行在美国获得的针对我们的法院判决。此外，爱尔兰法院是否承认或执行美国法院根据美国联邦或美国州证券法的民事责任条款对我们或我们的董事或高级管理人员作出的判决，或根据这些法律听取针对我们或这些人的诉讼，还存在一些不确定性。我们被告知，美国目前没有与爱尔兰签订条约，规定相互承认和执行民商事判决。因此，任何美国联邦或州法院基于民事责任支付款项的最终判决，无论是否仅基于美国联邦或美国州证券法，都不会自动在爱尔兰强制执行。

此外，对我们公司的任何实际或潜在的收购要约都将受到爱尔兰收购规则的约束。根据爱尔兰收购规则，在要约过程中或在我们的董事会有理由相信对我们公司的要约可能即将到来的任何较早时间，我们的董事会将不被允许采取任何行动，除了寻求替代要约，这可能会阻止对我们的普通股提出要约，除非我们获得我们的股东或爱尔兰收购小组的批准。在要约过程中或在我们的董事会有理由相信要约即将或可能即将到来的任何较早时间被禁止的潜在令人沮丧的行为，包括(I)发行股票、期权或可转换证券或赎回或购买自己的股份，(Ii)重大收购或处置，(Iii)订立非正常业务过程中的合同，或(Iv)寻求替代要约以外的任何行动，可能导致要约受挫。因此，如果这些限制适用于我们，我们可能无法采取或可能推迟采取与融资、商业或战略交易或其他方面有关的某些行动，而我们认为这些行动符合公司的最佳利益。

以转让存托信托公司(“DTC”)账面权益的方式转让我们的普通股将不需要缴纳爱尔兰印花税。然而，如果您直接持有您的普通股，而不是通过DTC受益，您的普通股的任何转让都可能需要缴纳爱尔兰印花税(目前的税率为支付价格或收购股票市值较高的1%)。支付爱尔兰印花税一般是受让人的一项法律义务。

我们可以根据我们的绝对酌情权，支付(或让我们的一家关联公司支付)任何印花税。我们的宪法规定，在发生任何此类付款的情况下，我们(I)可以向买方寻求补偿，(Ii)对买方收购的股份和就该等股份支付的任何股息拥有留置权，以及(Iii)可以将印花税金额与该等股份的未来股息相抵销。

我们获得融资的能力可能会受到我们未来融资安排的条款和爱尔兰法律条款的限制。

未来融资安排的限制和爱尔兰法律的强制性规定可能会对我们获得融资的能力产生不利影响。未来的债务协议或其他融资安排可能包括限制我们参与的能力的契约

在特定交易中，包括禁止我们招致额外的有担保或无担保债务、支付股息或赎回股权证券。此外，爱尔兰法律规定，我们的董事必须拥有股东的特定权力，以普遍分配和发行新股，或向新股东发行新股以换取现金，而不按比例向现有股东提供此类股份(在每种情况下，包括认购或以其他方式收购任何股份的权利)，即使这些股份构成我们授权但未发行的股本的一部分。爱尔兰法律还规定，在对我们提出实际或潜在收购要约的情况下，可能禁止采取各种行动，包括发行股票、期权或可转换证券、重大收购或处置、签订非正常业务过程中的合同或寻求替代要约以外的任何行动，除非获得我们的股东或爱尔兰收购小组的批准。这些限制可能会阻止或推迟我们采取我们认为最符合我们利益的行动，或以有利的条件、足够的金额或根本就无法获得融资，这可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。

不能保证我们将寻求或能够创造支付股息所需的可分配储备。

虽然我们目前不打算在可预见的未来支付股息，但我们可能会根据适用的法律决定在未来支付股息。根据爱尔兰法律，股息必须从我们没有的“可分配准备金”中支付(股票回购通常也必须有资金)。然而，我们确实有相当大的股票溢价。要创建“可分配储备”，我们需要进行爱尔兰法律程序，根据该程序，我们将把我们的全部股票溢价账户转换为“可分配储备”。这一过程需要得到爱尔兰高等法院的批准和我们股东的批准。虽然我们目前不打算寻求创建可分配储备，但如果我们稍后决定这样做，就不能保证爱尔兰高等法院会批准创建可分配储备，因为发布所需命令是爱尔兰高等法院的自由裁量权，或者我们的股东会批准以所需的方式创建可分配储备。如果没有建立“可分配准备金”，爱尔兰法律将不允许以股息、股票回购或其他方式进行分配，直到我们从我们的经营活动中创建了足够的可分配准备金。

爱尔兰法律允许我们的股东预先授权我们的董事会发行股票，而无需进一步的股东批准，最长可达五年。这一授权在分派时已包含在我们的宪法中，因此将在分派后大约五年内失效，除非得到股东的续期，我们不能保证此类续期将获得批准。此外，除了特定的例外情况，包括我们的公司章程中包括的选择退出，爱尔兰法律授予现有股东法定优先购买权，以现金认购新发行的股票。此项选择退出亦于分派后约五年届满，除非经股东进一步批准续期，而我们不能保证优先购买权之选择退出续期将获批准。我们不能向您保证，这些爱尔兰法律限制不会干扰我们的资本管理。

如出席股东大会的股东人数不足法定人数，则不论出席股东人数多少，均可在续会上作出决定。

我们的宪法规定，除非有足够的法定人数，否则不得在任何股东大会上处理任何事务。有权在有关会议上投票的两名或以上股东亲自出席或由受委代表持有不少于多数已发行及已发行股份构成该会议的法定人数。如自会议指定时间起计一小时内未有足够法定人数出席，会议须(I)如由股东召开，须予解散；及(Ii)如由股东召开，则须延期一周，并于同一时间及地点(或董事会决定的其他地点)举行。如在指定的延会时间后一小时内仍未达到法定人数，出席的股东即构成法定人数。

我们的宪法规定，我们的董事会或董事会主席可以决定每次会议的投票方式和计票方式。

应立即就主席选举或休会问题进行投票。关于任何其他问题的投票应在会议进行表决之日起10天内按照会议主席的指示进行。除要求以投票方式表决的事务外，任何其他事务均可继续进行。不是立即进行的投票不需要通知。投票结果应被视为要求以投票方式表决的股东大会的决议。在投票中，有权拥有一张以上投票权的股东不必以相同的方式使用所有投票权。

虽然爱尔兰法律没有要求以书面形式进行民意调查，但标准做法是由公司提供投票文件。随股东大会通知发出的委托书表格可包括就

投票。如果在全体大会上提供，投票选票将被填写并放入投票箱。董事会也可以允许电子投票或电话投票。如果使用投票名单，通常会向会议提交三个标记为“赞成”、“反对”和“弃权”(或“被扣留”)的名单，每个股东在相关名单上签字，并打印他们的名字，无论他们是作为股东还是代表投票，以及所投的票数。

不利的全球经济或政治环境可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，2008年，全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和中断，近年来，新冠肺炎疫情在美国和国际市场造成了极大的波动和不确定性。此外，目前俄罗斯与乌克兰以及中东之间的军事冲突可能会扰乱或以其他方式对我们的行动以及我们所依赖的第三方的行动产生不利影响。美国、欧盟或俄罗斯等国可能发起的相关制裁、出口管制或其他行动(例如，潜在的网络攻击、能源流动中断等)，可能对我们的业务和/或我们的供应链、我们的CRO、第三方制造商和与我们有业务往来的其他第三方产生不利影响。严重或长期的经济低迷、全球冲突或政治动荡可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有人产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。无法预测税务法律、法规和裁决是否会在何时、何种形式或生效日期颁布、颁布或发布，这可能会增加我们或我们股东的纳税责任，或要求我们改变经营方式，以最大限度地减少或减轻税法变化的任何不利影响。

此外，非美国政府可能会制定税法，以应对涉及美国联邦、州和地方所得税或其他方面的规则的变化，这些变化可能会导致全球税收的进一步变化，并对我们的财务状况和运营业绩或普通股持有人产生重大影响。围绕改革对我们的财务业绩和业务或对我们普通股持有人的影响的不确定性，也可能削弱投资者的信心。

我们对现金和现金等价物的使用拥有广泛的自由裁量权，我们可能会以不会提高我们的经营业绩或普通股市场价格的方式使用它们。

我们的管理层在现金和现金等价物的应用上拥有广泛的自由裁量权。我们可以使用我们的现金和现金等价物的方式，我们的股东可能不同意或不会产生有利的回报，如果有的话，我们的管理层可能不会使用我们的现金和现金等价物，最终增加我们股东的投资价值。如果我们不以提高股东价值的方式利用我们的现金和现金等价物，我们可能无法实现预期的财务结果，这可能会导致我们的股价下跌。

我们有用于评估、识别和管理网络安全风险的特定流程，这些流程包含在我们的整体风险管理计划中，旨在保护员工和患者信息免受未经授权的访问或攻击，以及保护我们的网络和系统。网络安全风险还会根据我们的经验和有关新风险的外部信息定期进行更详细的重新评估。为了保护我们的信息系统免受网络安全威胁，我们使用各种安全工具、跟踪程序和调查程序，及时识别、调查和解决潜在的安全事件。我们还聘请第三方供应商协助安全管理、事件检测和响应。

我们已采用由资讯科技部门牵头的指引和程序，以防止发生网络保安事故，并在事故发生时作出评估和回应。这些指导方针和流程以及我们的整体网络安全风险管理，包括考虑与我们使用第三方服务提供商相关的网络安全威胁。在与第三方服务提供商接触之前，我们还会考虑他们的内部风险监督计划，以帮助保护我们免受任何相关漏洞的影响。

我们不认为目前存在来自网络安全威胁的任何已知风险，这些威胁可能会对我们的公司产生重大影响，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况。我们不认为由我们所知的任何以前的网络安全事件造成的网络安全威胁合理地可能对我们的公司产生实质性影响。

为了阻止和发现网络安全威胁，我们定期为所有员工提供网络安全培训和合规计划，该计划涵盖及时和相关的主题，并教育员工立即报告的重要性。我们还使用基于技术的工具来降低网络安全风险，并支持基于员工的网络安全计划。

我们的管理层负责日常风险管理，而我们董事会的审计委员会负责监督风险管理，包括监督我们的网络安全威胁风险的管理。

我们的信息技术副总裁总裁负责制定、实施和维护我们的网络安全风险管理和应对流程和程序。我们目前的IT副总裁拥有超过30年的经验，包括制药和生物技术公司的网络安全、信息安全、数据保护、隐私、法规遵从性和风险管理。我们会评估任何网络安全事件的潜在影响，并根据严重程度向我们的管理层、我们的信息安全委员会、我们的行政领导和/或我们的董事会报告。我们的信息安全委员会由我们的IT副总裁领导，成员包括我们的IT、财务和法律部门的代表，该委员会定期开会，审查网络安全事件的发生、影响评估和解决方案，并评估不断变化的风险。我们的信息安全委员会根据需要提供有关网络安全事件和反应以及网络安全风险管理的最新情况，并向行政领导和我们的董事会提供最新情况。

2023年11月13日，Alkermes的全资子公司Alkermes，Inc.向我们转让了位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的约180,000平方英尺的公司办公空间、行政区域和实验室的运营租赁，其中包括34,000平方英尺的实验室空间。Alkermes担任租约的担保人。租约将于2026年到期，其中包括租户将租期再延长五年的选择权。我们相信我们的设施是足够的，适合我们目前的需要，如果需要的话，我们将提供合适的额外或替代空间来容纳我们的业务。

项目5.Regist的市场Rant的普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券。

我们的普通股自2023年11月16日起在纳斯达克全球市场挂牌上市，交易代码为MURA。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

截至2024年3月1日，我们普通股的登记持有人约为72人。这一数字不包括其股份被经纪人和其他被提名者以“街头名义”持有的实益所有者。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息，我们也不打算在可预见的未来支付现金股息。我们目前预计将保留未来的任何收益，为我们业务的运营和扩张提供资金。

根据爱尔兰法律，股息和分配(包括通过支付现金股息或股票回购的方式)只能从可用于分配的利润或根据爱尔兰2014年公司法编制的未合并资产负债表上的“可分配准备金”中获得。此外，除非我们的净资产等于或超过我们已缴足或未来应支付的股本加上不可分配准备金的总和，且分配不会使我们的净资产低于该总和，否则吾等不得支付或作出任何分派或派息。目前，我们的未合并资产负债表不包含任何可分配储备，我们没有能力支付股息(或进行其他形式的分配)，直到我们获得爱尔兰高等法院的批准，以创建可分配储备或创建可分配储备作为我们业务盈利运营的结果。目前，我们不打算寻求批准创建可分配准备金，因此，根据爱尔兰法律，在我们从我们的经营活动中创建足够的可分配准备金之前，不允许以股息、股票回购或其他方式进行分配。

本项所要求的资料载于《第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项》，并以引用的方式并入本文。

关于本公司财务状况和经营成果的以下讨论应与本年度报告10-K表格中所附的合并财务报表和相关附注一并阅读。本讨论包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本报告其他部分“风险因素”中列出的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。我们提醒读者，不要过度依赖我们所作的任何前瞻性陈述，这些陈述只反映了它们发表之日的情况。除法律和美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)规则特别要求外，我们不承担任何公开更新或修改此类声明以反映我们的预期或此类声明可能基于的事件、条件或情况的变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所阐述内容的可能性的义务。

我们是一家临床阶段的肿瘤学企业，专注于发现和开发可能有意义地改善癌症患者生活的免疫疗法。通过利用我们在免疫细胞调节和蛋白质工程方面的核心能力，我们开发了一系列研究细胞因子疗法，旨在解决各种癌症患者未得到满足的需求领域。我们的主要候选产品nemvaleukin alfa(“nemvaleukin”)是一种研究中的工程白介素2(“IL-2”)细胞因子，旨在捕获和扩大高剂量重组人IL-2的治疗益处，同时减轻其标志性毒性。在我们的临床概念验证研究中，Nemvaleukin作为单一药物并与Pembrolizumab联合使用，在一系列肿瘤类型中产生了持久的反应。Nemvaleukin目前正在进行两项潜在的注册研究，一项是作为单一疗法治疗粘膜黑色素瘤的ARTISTY-6(Cohort 2)试验，另一项是与Pembrolizumab联合治疗铂类耐药卵巢癌(“PROC”)的ARTISTY-7试验。我们预计将在2025年第一季度报告我们在PROC中进行的ARTISTY-7试验的中期分析的TOPLINE总体生存结果，条件是达到分析所需的事件数量，并在2025年上半年报告ARTHISTY-6粘膜黑色素瘤试验中队列2的TOPLINE结果，这取决于患者登记情况。我们还在进行ARTISTY-3试验，这是一项1/2期开放标签研究，用于治疗失败或对FDA批准的先前一到三种先前靶向治疗无效的晚期实体肿瘤患者的IV Nemvaleukin。除了Nemvaleukin，我们还在开发针对白细胞介素18(IL-18)和白细胞介素12(IL-12)途径的工程疗法，这些疗法已在第三方临床前和临床研究中显示出治疗潜力。我们目前正在为我们的IL-18和IL-12计划进行发现阶段的活动，我们计划在2024年在每个计划中提名一名产品候选人。

2022年11月2日，Alkermes plc(“前母公司”或“Alkermes”)宣布，经董事会批准，有意探索将其神经科学业务和肿瘤学业务分离(“分离”)。

关于分居，2023年11月13日，我们与前父母签订了某些协议，为我们在分居后与前父母的关系提供了一个框架。这些协议包括：

分离协议列明吾等与前母公司就吾等与前母公司将采取的与分拆有关的主要行动的协议，包括与向前母公司股东分派我们的普通股有关的行动(“分派”)。分居协议确定了作为分居的一部分向我们转移的资产、承担的负债和分配给我们的合同，包括我们的主要办公室和实验室空间的租赁(“冬季街道租赁”)，并规定了此类转移、假设和转让发生的时间和方式。根据分居协议的条款，作为分居协议的一部分，前父母向我们授予了前父母控制的任何知识产权的永久、全球、非独家、免版税、全额许可(或，视情况而定)，使我们能够将该知识产权用于肿瘤业务，我们向前父母授予了转让给我们的知识产权的永久、全球、非独家、免版税、全额许可(或，视情况而定)，作为分离协议的一部分，供前父母在肿瘤业务之外使用。我们和前父母都同意解除分配前索赔和分配后索赔的交叉赔偿，这主要是为了对分配给我们的义务和债务承担财务责任

根据与我们的分居协议，以及根据与前父母的分居协议分配给前父母的义务和债务的财务责任。我们和前家长还各自遵守六个月内员工不得招募和不得雇用的相互限制，但须遵守某些惯例例外情况，以及某些保密限制和信息共享义务。

税务协议规定了我们和前母公司各自在以下方面的权利、责任和义务：税收(包括在正常业务过程中产生的、因经销任何失败而产生的税款，以及某些相关交易，在美国联邦所得税中不符合免税资格)、税务属性、纳税申报单的准备和提交、审计和其他税务程序的控制，以及税务方面的协助与合作。

2023年12月修订的《雇佣事宜协议》规定了我们和前父母在分居后在与前父母有联系的雇员和前雇员(及其各自的受抚养人和受益人)，包括因分居而成为我们的雇员的雇员和前雇员(及其各自的受抚养人和受益人)的雇佣、福利和补偿事项方面的权利、责任和义务。员工事务协议还规定了与员工、雇佣或服务相关事项和员工福利计划有关的资产和负债的分配；其他人力资源、就业和员工福利事项；以及如何处理在离职前由前父母授予因离职而成为我们员工的员工的股权奖励。

根据租赁假设协议的条款，我们承担了前母公司在冬街租赁下的所有义务。

吾等与前母公司订立两项过渡期服务协议，根据其中一项协议，前母公司及其附属公司同意在过渡期内向吾等提供各项服务，而根据第二项协议，吾等及我们的附属公司同意向前母公司提供若干服务，每次为期两年，除非根据适用协议的条款提前终止。

2023年11月14日，关于分居，我们收到了前父母2.75亿美元的现金捐赠。

前母公司于2023年11月15日透过向前母公司股东分派吾等普通股(“分派”)而完成分拆。作为分居的一部分，2023年11月15日，前母公司根据我们与前母公司签订的分居协议的条款，将历史肿瘤学业务的资产、负债和运营转移给了我们。除非《分居协议》另有规定，在分居前发生的债务仍是前父母的义务。于分派生效日期，每名Alkermes股东于2023年11月6日(分派纪录日期)收市时，每持有十股Alkermes普通股，即可获得一股我们的普通股。登记股东收到现金，以代替我们的任何零碎普通股，这是他们因应用分派比率而获得的。由于分离和分销，我们作为一家独立的上市公司运营，并于2023年11月16日开始在纳斯达克全球市场以“MURA”的代码进行交易。

我们在分离日期之前各期间的历史合并财务报表是在独立基础上编制的，并来自于前母公司的合并财务报表和会计记录。自分离之日起，我们作为一家独立的上市公司在合并的基础上提交我们的财务报表。

我们的综合财务报表是按照美国公认的会计原则(“公认会计原则”)编制的。见注2，主要会计政策的列报依据和摘要，在本年度报告的综合财务报表附注中，以获取有关综合财务报表的编制和列报基础的其他资料。我们的财务状况、经营业绩和现金流历来作为前母公司财务状况的一部分，在分配之前和之前的经营业绩和现金流中运营。合并财务报表可能不能反映我们未来的业绩，也不一定反映我们在分拆前作为一家独立的上市公司运营时的运营结果、财务状况和现金流。由于分离，我们的运营结构和资本已经发生了变化，我们预计随着我们作为一家独立公司建立业务，它们将继续变化。

在分拆日期之前，我们的业务是作为前母公司的一部分在正常业务过程中管理的。因此，某些分摊成本已分配给我们，并在历史综合财务报表中作为费用反映，如本年度其他地方的综合财务报表附注中更详细地描述

报告。我们认为，过去的分配方法合理和适当地反映了在独立财务报表中应归因于我们的前母公司的历史支出。反映在历史综合财务报表中的费用可能不代表我们未来将发生的费用。以下讨论总结了我们认为理解我们的合并财务报表所必需的关键因素。

截至2023年12月31日，我们没有确认任何收入，预计在不久的将来不会产生大量的产品收入，如果有的话，因为我们目前没有批准的产品。如果我们对候选产品的开发工作取得成功并获得市场批准，或者如果我们与第三方签订了合作或许可协议，我们未来可能会从产品销售或此类合作或许可协议的付款，或产品销售和此类协议付款的组合中获得收入。

研发(“R&D”)费用被确认为已发生，在收到将用于研发的商品或服务之前支付的款项被资本化，直到收到商品或服务为止。我们的研发费用包括外部费用和内部费用。对外研发开支包括合约研究机构进行的临床及非临床活动的费用、顾问费及与实验室服务、购买药物产品材料及第三方制造开发活动有关的成本。内部研发费用包括与员工相关的费用、占用成本和折旧。

下表中列出的金额不一定是对未来研发费用的预测。为了最有效地分配我们的研发支出，我们不断根据候选产品在临床前和/或临床试验中的表现、我们对其获得监管批准的可能性的预期以及我们对其未来潜在商业可行性的看法等因素来评估我们正在开发的候选产品。有关未来研发费用相关风险的更多信息，请参阅“风险因素--与我们候选产品的发现、产品开发和监管批准相关的风险”。

一般及行政(“G&A”)开支主要包括员工的薪金及相关费用，包括以股份为基础的薪酬及雇员在行政、营运、财务、法律、业务发展、资讯科技及人力资源职能方面的差旅开支。其他并购费用包括与设施相关的成本、会计、税务、法律和咨询服务的专业费用、董事费用以及与获得和维护专利相关的费用。我们确认所有已发生的并购费用。我们预计，由于我们是一家独立的上市公司，并购费用将会增加。

其他收入(费用)，净额主要由利息收入组成。我们从计息现金账户和货币市场共同基金中赚取利息收入，我们将其归类为现金和现金等价物。我们还在其他收入(费用)中记录了因基础汇率变化而以外币计价的资产和负债重估所产生的任何收益和损失。

下表列出了我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的研发费用：

截至2023年12月31日止年度的研发费用较截至2022年12月31日止年度增加，主要由于与增加入组人数及相关临床试验费用有关的ARTISION—7试验开支增加，以及与医疗相关的开支（包括非现金股份补偿）。已完成的ARTICES—1和ARTICES—2试验支出减少，部分抵消了这一数额。

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度G&A费用增加，主要是由于前母公司的可分配G&A费用增加，包括专业服务费用，如法律和审计费用，以及员工相关费用的一次性增加，包括由于我们修改与分离相关的基于股票的奖励的影响而导致的非现金股份员工薪酬的增加。

下表列出了截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的其他收入(支出)净额：

在截至2023年12月31日的一年中，其他收入(支出)净额主要来自计息现金账户和货币市场共同基金的利息收入。

下表列出了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度所得税拨备支出：

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的所得税拨备开支主要是由于根据守则第174节对研发费用进行资本化及摊销所致。与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度税收拨备增加，主要是由于2023年可用研发税收抵免减少。这些拨备是在单独报税表的基础上计算的，不一定代表未来可能出现的税务拨备。如附注7所述，所得税在本年度报告其他部分包括的合并财务报表的附注中，我们对截至2023年12月31日的爱尔兰净营业亏损和其他爱尔兰和美国递延税项资产维持估值准备金。

我们历来参与了前母公司集中管理现金的做法，因此，在分居之前，没有具体归属于我们的现金金额。从历史上看，我们业务的主要流动资金来源是前母公司分配给肿瘤学业务的费用。在分离之前，往返母公司的现金转移已反映在合并资产负债表、现金流量表和权益表(赤字)中的母公司投资净额。截至2022年12月31日，我们尚未在合并资产负债表上报告现金或现金等价物。在分居之日，前父母继续为肿瘤学业务的现金需求提供资金。2023年11月14日，关于分居，我们收到了前父母2.75亿美元的现金捐赠。

我们的费用可能会因我们正在进行的活动而增加，特别是当我们推进我们的候选产品的临床前活动和临床试验时。此外，在分销之后，我们已经产生并预计将继续产生与上市公司运营相关的额外成本。我们的费用也可能会增加，因为我们：

我们相信，根据我们的运营计划，截至2023年12月31日的现金和现金等价物将使我们能够为2025年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。

由于与候选产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们营运资金需求的确切金额。我们未来所需拨款的范围，将视乎多项因素而定，并可能大幅增加，这些因素包括：

与我们的任何候选产品的开发相关的任何这些或其他变量的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足运营需求和与此类运营计划相关的资本要求。

在此之前，如果我们能够产生可观的收入，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟或与第三方的许可安排相结合的方式来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益可能会被大幅稀释，该等证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股持有人的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议可能包括限制性契约，这些契约限制了我们采取特定行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。此外，债务融资将导致固定付款义务增加。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目、产品或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。

此外，在经销前两年至经销后两年止的四年期间内，吾等根据与前母公司订立的税务协议，不得进行某些交易。根据税务事项协议，除在特定情况下，我们被禁止采取某些行动，包括：(I)订立或批准任何涉及收购已发行或新发行的壁画股权的交易，而该交易与本公司普通股所有权的其他非例外变化相结合，导致所有权变更超过指定百分比；(Ii)清算或部分清算，或合并或合并(除非我们是幸存者)；(Iii)做出或改变任何实体分类选择；(Iv)停止从事活跃的行业或业务，或出售、转让或处置任何活跃的行业或业务超过指定百分比的资产，或减少从事任何活跃的行业或业务的全职雇员人数超过指定百分比；。(V)修订本公司的任何组织文件或采取任何影响本公司普通股投票权的行动；。(Vi)赎回或以其他方式购回本公司的任何流通股或期权；。或(Vii)根据守则第355及368(A)(1)(D)条采取或未能采取任何其他行动，以防止分拆及分派连同若干相关交易符合美国联邦所得税规定的免税交易资格，但以代替零碎普通股收取的现金除外。有关详情，请参阅本年报内的“风险因素-税务相关风险”。

如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、减少或取消我们的候选产品开发或未来的商业化努力，或者授予第三方开发和营销我们本来更愿意自己开发和/或营销的候选产品的权利。见“风险因素--与我们的财务状况和资本需求有关的风险”一节。我们将需要筹集额外的资金来推进我们的候选产品，这些产品可能无法以可接受的条款提供，或者根本不能提供。如果我们无法在需要时获得额外资金，我们可能不得不推迟或缩减我们的一些计划，或者授予第三方开发和营销我们的候选产品的权利。

由于前父母管理我们的现金和融资安排，在分居前，产生的多余现金(如果有)被视为汇给前父母，所有现金来源都被视为由前父母提供资金。下表汇总了我们的现金流活动：

在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为1.942亿美元，主要原因是我们的净亏损2.074亿美元，但被2670万美元的非现金费用部分抵消。我们产生的最重要的非现金费用是2410万美元的股票薪酬。我们还使用了营运资金中的1350万美元现金，主要用于减少应付账款和应计费用。

在截至2022年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为1.686亿美元，主要原因是我们的净亏损1.898亿美元，但被1350万美元的非现金费用部分抵消。我们产生的最重要的非现金费用是1190万美元的基于股票的薪酬。周转资金提供了770万美元的现金，主要是应付账款和应计费用增加了840万美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额分别为350万美元和550万美元，这是由于购买了财产和设备。

由于在分居前由前父母管理我们的现金和融资安排，因此在分居前的所有现金来源都被视为由前父母提供资金。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的融资活动所提供的现金净额是由于前母公司为我们的经营及投资活动提供资金所致，而在截至2023年12月31日的年度内，则包括前母公司在紧接分拆前及与分拆有关而向本公司作出的2.75亿美元贡献。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们唯一的租约是马萨诸塞州沃尔瑟姆市温特街850号和852号约180,000平方英尺的公司办公空间、行政区域和实验室的运营租赁，其中包括34,000平方英尺的实验室空间(经修订，称为“冬季街道租赁”)。根据冬街租赁的条款，我们也有能力转租我们的公司办公室和实验室空间。最初的租约于2010年开始，并在前父母的选择下于2020年续期约五年。展期于2021年3月开始，约163,000平方英尺的空间于2021年9月开始，其余约17,000平方英尺的空间于2021年9月开始延期。冬季街道租赁将于2026年到期，其中包括租户选择将冬季街道租赁的期限再延长五年，我们不能合理地确定是否会行使这一选项。冬季街道租赁是与分离有关的转让给我们的，将仅用于我们的运营。前父母就冬季街道租约对业主负有主要责任，而在分居后，前父母与吾等就冬季街道租约项下的所有责任承担连带责任，并继续提供担保。此外，在分居之前，前父母是信用证保证金的申请人，该保证金担保了租户在冬街租约项下的义务。由于吾等于分居前并无对任何银行账户拥有法定所有权，故于分居前期间并无特别归属于吾等的现金或现金等价物结余，因此，分居前期间的综合财务报表中并无反映与前父母的信用证有关的金额。2024年1月3日，我们签订了一份170万美元的担保信用证，以担保冬街租约下的义务，以取代前母公司维持的信用证。

截至2023年12月31日，与冬季街道租赁相关的剩余合同经营租赁负债为1500万美元。有关我们的经营租赁的更多信息，请参见附注5，租契，载于本年报其他部分之综合财务报表附注。

我们在正常业务过程中与CRO、临床用品制造商和供应商签订合同，提供临床前研究、研究用品和其他用于运营目的的服务和产品。这些合同一般规定在通知期后终止合同。注销时应支付的款项包括对所提供服务的付款或发生的费用。

我们所附的合并财务报表是在独立的基础上编制的，并来自前母公司的合并财务报表和分离前期间的会计记录。我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于那些根据公认会计准则编制的合并财务报表。在编制这些财务报表时，我们需要作出估计和判断，以影响我们合并财务报表中报告的资产、负债和费用金额以及或有资产和负债的相关披露。我们持续评估我们的估计和判断，包括与公司费用分配、应计研发费用、基于股份的薪酬费用、租赁和所得税有关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在附注2中有更详细的描述，主要会计政策的列报依据和摘要在本年度报告其他部分的综合财务报表附注中，我们认为以下会计政策和估计对编制我们的综合财务报表最为关键。

在分离日期之前，我们的合并财务报表包括集中提供的某些业务和支持职能的一般公司费用，如高级管理、法律、人力资源、会计和财务、设施、信息技术和其他公司服务。此外，我们的合并财务报表还包括未直接归因于个别项目的某些研发成本的分配。于分离前期间，该等成本已分配予吾等，以便根据比例成本分配法编制综合财务报表，该等成本分配法采用人数、面积或按比例工作时数(视乎情况而定)，以支持吾等及其他组织活动，并被视为合理反映吾等于所述期间内所提供服务或所获利益的利用情况。管理层认为，该等分配是在合理基础上作出的；然而，该等分配未必反映本公司于所述期间以独立方式运作所产生的成本，因此，若我们于所述期间以独立实体运作，则可能不能反映我们的营运结果、财务状况及现金流。所有此类成本均被视为已在成本入账期间通过母公司投资净额发生和结算。

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们根据我们当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们与服务提供商确认我们的估计的准确性，并在必要时进行调整。我们的应计研究和开发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研究和开发活动相关的服务所产生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与研究和开发活动相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各有不同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致研发费用的预付款。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务的实际执行时间或水平

努力与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付费用。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款在活动进行时或收到货物时支出，而不是在付款时支出。

尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。到目前为止，我们对这类费用的估计与实际发生的金额之间没有实质性差异。

以股份为基准的薪酬开支指授予日已确认的股权奖励的公允价值成本，该等股权奖励预期将按直线基准于奖励的必要服务期(通常为归属期间)内归属。我们使用Black-Scholes期权定价模型来估计股票期权奖励的公允价值。授予时间的限制性股票单位(“RSU”)奖励的公允价值等于授予日的普通股票价格。于授出日估计股权奖励的公允价值受有关若干变数的假设影响，包括无风险利率、预期股价波动、预期购股权期限、预期股息率及授出日相关普通股的公允价值。没收是根据历史经验和赠与时的预期没收比率进行估计的，如果实际没收不同于这些估计，则在随后的期间进行修订。假设的变化可能会对公允价值产生重大影响，并最终影响以股份为基础的薪酬支出的确认。分拆前所用的假设是前母公司的假设，而我们在合并财务报表中确认的分拆前期间的股份薪酬支出是对前母公司历史上基于股份的薪酬支出的分配。这些投入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。

2023年12月14日，我们和前母公司修改了员工事项协议，调整了用于计算我们可以发放给每位员工的RSU数量的换算比率，以换取Alkermes的每个RSU。我们员工持有的所有未偿还股权奖励已于2023年12月根据修订后的员工事项协议在2023年12月转换并发行。向我们的员工发放替代奖励的义务被视为对离职时最初奖励的修改。我们比较了分居前和分居后的公允价值。由于最初的员工事项协议的条款要求我们发行股票奖励超过2023年计划下可供发行的股份数量，受RSU和期权约束的额外股份被计入负债分类奖励，并在员工事项协议修订之日重新计量。对这些奖励的重新计量导致与修改后的奖励相关的递增公允价值减少。剩余增量公允价值的一部分立即确认，其余部分将在剩余服务期内支出。由于对《雇员事项协议》的修订导致发放的回复单位数量减少，因此没有产生任何增加的补偿费用。我们记录了与期权和RSU相关的加速摊销，这些期权和RSU被员工视为在与修订员工事项协议相关的会计目的下交出。

我们根据会计准则编纂(“ASC”)842对租赁进行会计处理，租契。在安排开始时，我们会根据安排中存在的相关事实和情况来确定该安排是否属于或包含租约。租期超过一年的租赁在资产负债表上确认为使用权资产以及短期和长期租赁负债(视情况而定)。我们没有实质性的融资租赁。

租赁既包含租赁组成部分，也包含非租赁组成部分。非租赁部分可能包括维护、水电费和其他运营成本。我们在我们的租赁安排中将租赁和非租赁组成部分合并为单一租赁组成部分。变动成本，如水电费或维护费，不计入使用权资产和租赁负债的计量，而是在决定支付变动对价金额的事件发生时计入费用。

经营性租赁负债及其相应的使用权资产于租赁开始日按预期剩余租赁期的租赁付款现值初步入账。对于预付或应计租赁付款以及收到的奖励等项目，可能需要对使用权资产进行某些调整。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，我们利用递增借款利率来贴现租赁付款，这反映了在类似的经济环境下，我们可以在抵押的基础上以相同货币、类似期限借入租赁付款的固定利率。为了估计增量借款利率，我们使用综合信用评级分析来估计适用于我们的信用评级，因为我们目前没有基于评级机构的信用评级。

我们已选择不承认资产负债表上原始期限为一年或更短的租赁。我们通常只在评估租赁安排时包括初始租期。我们的评估不包括续订租约的选项，除非我们有合理的把握续订租约。

我们于开始日期作出的假设会在发生若干事件（包括租赁修订）后重新评估。倘租赁修订授予承租人一项不包括在原租赁内的额外使用权，且租赁付款增加与额外使用权的独立价格相称，则租赁修订会导致一份独立合约。倘租赁修订导致订立独立合约，则按与新租赁相同的方式入账。

在分离之前，历史合并财务报表中的所得税支出和递延税项余额是按单独的纳税申报单计算的。我们认为支持在单独报税表基础上分配和列报所得税的假设是合理的。我们在资产负债法下确认所得税。递延所得税是就资产及负债的财务报告及课税基准之间的差额，按现行法定税率确认，预期差额将于该等差额拨回的年度生效。税率变动对递延税项的影响在包括颁布日期在内的期间的收入中确认。在评估我们收回递延税项资产的能力时，我们考虑了所有可用的积极和消极证据，包括我们过去的经营业绩、最近几个会计年度存在的累计亏损、我们经营的业务的变化以及我们对未来应纳税收入的预测。在确定未来的应税收入时，我们有责任对所采用的假设负责，包括美国和非美国税前营业收入的数额、暂时差异的逆转以及可行和谨慎的税务规划战略的实施。这些假设需要对未来应税收入的预测做出重大判断，并与我们用来管理基础业务的计划和估计一致。

附注2披露了最近发布和通过的可能影响我们的财务状况和经营结果的会计声明(如有)的说明，主要会计政策的列报依据和摘要，载于本年报其他部分之综合财务报表附注。

历史综合财务报表反映了我们的经营结果和财务状况，因为我们的业务是由前母公司运营的，而不是作为一家独立公司运营的，直到分拆之日。作为一家独立公司，我们已经产生并预计将继续产生额外的持续运营费用。这些费用包括公司总部各项职能的费用、与信息技术有关的增量费用以及独立会计、法律和其他行政职能运作的增量费用。我们还可能产生非经常性支出和非经常性资本支出。

作为一家独立公司，我们的信息技术运营成本可能高于历史合并财务报表中分配的成本。此外，我们将产生非经常性费用和资本支出，以建立独立的信息技术系统。

在分离之日之后，我们继续建设我们的行政基础设施。我们与前父母签订了过渡服务协议，这些协议将向我们提供某些服务和资源，最初的期限为分居后的两年。从历史上看，前母公司为我们的业务提供了与公司职能相关的重要公司和共享服务和资源，如财务、人力资源、内部审计、研发、财务报告和信息技术，我们统称为“Alkermes服务”。根据过渡服务协议，我们向Alkermes服务的前父母支付费用，该费用是根据前父母提供Alkermes服务的成本计算的。这些过渡服务协议允许我们在建立独立的基础设施之前独立运营我们的业务。在从前母公司过渡的过程中，我们已经并预计将继续承担建立和扩大基础设施的非经常性费用。

估计上述职能在历史合并财务报表中列报的每一期间的费用是不切实际的。如果我们在这些时期作为一家独立公司运营，实际成本将取决于各种因素，包括组织设计、外包和与公司职能、信息技术和后台基础设施相关的其他战略决策。

2012年4月，通过了《2012年创业法案》(以下简称《就业法案》)。《就业法》第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用经修订的1933年《证券法》第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不“选择退出”延迟采用某些会计准则的豁免，因此，我们将在私人公司采用新的或修订的会计准则时采用新的或修订的会计准则，并将一直这样做，直到我们(I)不可撤销地选择“选择退出”延长的过渡期或(Ii)不再符合新兴成长型公司的资格。由于这次选举，我们的综合财务报表可能无法与其他上市公司在上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的财务报表相比较。只要允许私营公司提早采用任何新的或修订的会计准则，我们都可以选择提早采用。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到出现以下最早的情况：(1)本财年的最后一天，我们的年收入超过12.35亿美元；(2)我们有资格成为“大型加速申报公司”的日期，非关联公司持有至少7.00亿美元的股本证券；(3)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券；以及(4)我们的财政年度的最后一天，即分销日期五周年之后的最后一天。

根据修订后的1934年证券交易法，我们也是一家“较小的报告公司”。即使我们不再是一家新兴的成长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。只要我们的非关联公司持有的普通股在上一财年第二财季的最后一个营业日的市值低于2.5亿美元，或者我们在最近结束的财年的年收入低于1.00亿美元，并且非关联公司持有的普通股在上一财年第二财季的最后一个营业日的市值低于7.00亿美元，我们就可以利用某些可供较小报告公司使用的按比例披露的信息。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，并与新兴成长型公司类似，减少了关于高管薪酬的披露义务。

根据修订后的1934年《证券交易法》第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要根据这一项提供信息。

本公司已审计所附Mull Oncology plc及其附属公司(“贵公司”)截至2023年12月31日及2022年12月31日的综合资产负债表，以及截至该日止年度的相关综合营运及全面亏损、权益(赤字)及现金流量表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至该日止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们按照PCAOB的标准对这些综合财务报表进行了审计。该等准则要求我们规划及执行审核，以合理确定综合财务报表是否不存在由于错误或欺诈而导致的重大错误陈述。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

正如综合财务报表附注1所述，该公司将需要额外的资金为未来的运营提供资金。附注1还说明了管理层对事件和情况的评价以及减轻这一问题的计划。

1.业务组织机构及业务描述

Mull Oncology plc及其合并子公司(“Mtal”或“The Company”)是一家成立于2023年的爱尔兰上市有限公司，是一家临床阶段的肿瘤学企业，专注于发现和开发可能显著改善癌症患者生活的免疫疗法。通过利用其在免疫细胞调节和蛋白质工程方面的核心能力，该公司开发了一系列研究细胞因子疗法，旨在解决各种癌症患者未得到满足的需求领域。

所附财务报表包括爱尔兰上市有限公司Alkermes plc及其合并子公司(“前母公司”或“Alkermes”)肿瘤学业务(“肿瘤学业务”)的综合历史财务状况、经营业绩、母公司净投资和现金流，因为在2023年11月15日肿瘤学业务与前母公司的神经科学业务完成分离(“分离”)完成之前，该业务历来是作为前母公司的一部分进行管理的，并由于分配(定义见下文)为一家独立的上市公司而成立。它持有与肿瘤学业务相关的资产、负债和运营。

该公司受到生物技术行业早期公司常见的风险和不确定因素的影响。不能保证公司的研究和开发(“R&D”)将成功完成，所开发的任何产品将获得必要的政府监管批准，或任何产品，如果获得批准，将是商业上可行的。该公司在快速技术创新和来自制药和生物技术公司的激烈竞争的环境中运营。此外，公司还依赖于其员工、顾问和服务提供商的服务。即使公司的产品开发努力取得了成功，公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的产品收入也是不确定的。

《分离》

2022年11月2日，前母公司宣布了经董事会批准的分拆意向。

关于分拆，本公司于2023年11月13日与前母公司订立若干协议，为分拆后本公司与前母公司的关系提供框架。这些协议包括：

•

分居协议；

•

税务协议；

•

一份员工事项协议；

•

租约承担协议；以及

•

过渡服务协议。

分居协议列明本公司与前母公司就本公司与前母公司将采取的与分拆有关的主要行动的协议，包括与向前母公司股东分派本公司普通股有关的行动(“分派”)。分离协议确定了作为分离的一部分转移给本公司的资产、承担的负债和转让给本公司的合同，包括冬街租赁，并规定了此类转移、假设和转让发生的时间和方式。根据分居协议的条款，前母公司向公司授予了永久、全球范围内、非排他性、免版税、全额支付的许可(或，视情况而定)，授予前母公司于分配之日控制的任何知识产权，允许公司将该知识产权用于肿瘤学业务，公司向前母公司授予永久、全球、非排他性、免版税、全额支付许可(或，视情况而定，再许可)转让给公司的知识产权，作为分离的一部分，供前母公司在肿瘤学业务之外使用。本公司及前母公司各自同意免除有关分派前申索及与分派后申索有关的交叉赔偿，该等申索主要旨在就根据与本公司订立的分居协议分配予本公司的义务及负债承担财务责任，以及就根据与前母公司订立的分居协议分配予前母公司的义务及负债承担财务责任。本公司及前母公司均须遵守为期六个月的员工不招揽及不聘用限制，但须受某些惯常例外情况以及某些保密限制及资料分享义务的规限。

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税务协议规定了公司和前母公司各自在以下方面的权利、责任和义务：税收(包括在正常业务过程中产生的、由于分销失败而产生的税款，以及某些相关交易，这些税收不符合美国联邦所得税的免税条件)、税务属性、准备和提交纳税申报单、控制审计和其他税务程序，以及在税务问题上的协助与合作。

经于2023年12月修订的《雇佣事宜协议》规定本公司及前母公司于分居后在与前母公司有联系的雇员及前雇员(及其各自的受养人及受益人)，包括因分居而成为本公司雇员的雇员及前雇员(及其各自的受养人及受益人)的雇佣、福利及补偿事宜方面的权利、责任及义务。雇员事宜协议亦列明一般与雇员、雇佣或服务相关事宜及雇员福利计划有关的资产及负债的分配；其他人力资源、雇佣及雇员福利事宜；以及如何处理在离职前由前母公司授予因离职而成为本公司雇员的员工的股权奖励。

根据租赁假设协议的条款，本公司承担了前母公司在冬街租约项下的所有义务。

本公司与前母公司订立两项过渡期服务协议，根据其中一项协议，前母公司及其附属公司同意向本公司提供临时过渡性各项服务，而根据第二项协议，本公司及其附属公司同意向前母公司提供若干服务，每项协议于分立后为期两年，除非根据适用协议的条款提前终止。

2023年11月14日，关于分离，公司收到一笔现金捐款#美元275.0从前父母那里得到了100万美元。

前母公司通过将公司普通股分配给前母公司的股东(“分配”)来实现分离2023年11月15日。作为分离的一部分，前母公司将历史肿瘤学业务的资产、负债和业务转移给本公司，根据遵守本公司与前母公司签订的分居协议的条款。除本公司与母公司订立的协议另有规定外，分拆前产生的债务仍为母公司的债务还有她的前父母。在分配的生效日期，Alkermes的每个股东都将收到一股普通股《公司》每十股普通股截至2023年11月6日，也就是分销的创纪录日期收盘时，Alkermes持有的。登记股东收到现金，以代替他们因应用分派比率而应收到的任何零碎的公司普通股。作为分离和分配的结果，该公司是一家独立的上市公司，于2023年11月16日开始在纳斯达克全球市场以“MURA”的代码进行交易。

流动性

根据会计准则更新(“ASU”)第2014-15号，财务报表的列报--持续经营(小主题205-40)，本公司有责任评估条件和/或事件是否对其履行未来财务义务的能力产生重大怀疑，因为这些债务在财务报表发布之日起一年内到期。该公司在所列所有历史时期都产生了营业亏损，并预计在可预见的未来将继续产生营业亏损。本公司预期于分拆日期前从前母公司收到的资金，包括现金捐助#美元，将为其营运及资本需求提供资金。275.0在分居时从前父母那里收到的100万美元。公司的持续经营依赖于通过分拆从前母公司获得的资金，未来将取决于其从经营活动中产生现金的能力，以及筹集额外资本为分拆后的未来运营提供资金的能力。该公司将需要额外的资金来支持其持续运营，并进一步开发任何候选产品或将其商业化。如果公司不能及时获得额外资金，它可能被迫大幅削减、推迟或停止一个或多个计划的研究或开发计划，或无法扩大或继续运营。不能保证公司将成功地以公司可接受的条款获得足够的资金，为持续运营提供资金，如果有的话。在分配前两年开始至分配后两年结束的四年期间内，根据与前母公司签订的税务事项协议，本公司不得采取或未能采取行动，以阻止分离和分配，在相关部分以及某些相关交易中，不得符合1986年美国国税法第355和368(A)(1)(D)条规定的美国联邦所得税免税交易资格，这可能在一段时间内限制公司进行某些战略交易、股权发行或回购或其他交易的能力。

118

该公司预计，根据其目前的经营计划，公司现有的现金和现金等价物将足以在这些综合财务报表发布后至少未来12个月内为其目前计划的经营提供资金。

2.重要会计政策的列报依据和摘要

陈述的基础

随附的合并财务报表包括Mtal Oncology plc及其全资子公司的账目。于分拆前期间，本公司的合并财务报表乃以独立基准编制，并来自前母公司的综合财务报表及会计记录。公司内部的所有公司间交易和账户均已注销。

综合财务报表乃按照美国公认会计原则(“公认会计原则”)编制，并于分拆前期间反映前母公司合并财务报表所载并采用前母公司历史会计政策的营运历史结果、财务状况及现金流量。这些合并财务报表并不旨在反映公司的经营结果、财务状况或现金流量，如果公司在分离前作为一家独立的上市公司运营，它们也不一定表明公司未来的经营结果、财务状况或现金流量。

由于本公司的业务历来并非由单一或独立的法人实体持有，母公司的净投资在分拆前的历史合并财务报表中显示为股东权益，而非股东权益。母公司投资净额是指截至所列日期，前母公司在公司的累计投资，包括经营业绩。本公司与前母公司之间的所有交易在记录交易时被视为在综合财务报表中有效结算。公司与母公司之间这些交易的结算的影响在综合现金流量表中反映为融资活动中的“来自母公司的净转账”，并在综合资产负债表和综合权益表(亏损)中反映为“母公司投资净额”。

从历史上看，本公司的所有营运资金和融资要求都依赖于前母公司，因为前母公司使用集中的方法来管理现金和为其运营融资。在分拆前呈列的历史期间，并无具体归属于本公司的现金金额；因此，截至2022年12月31日止年度的综合财务报表并未包括现金及现金等价物。分离前与前母公司有关的融资交易在截至2022年12月31日的合并资产负债表中作为母公司投资净额的一个组成部分，并作为截至分离日期的合并现金流量表上的一项融资活动。关于分拆，在分拆前计入综合资产负债表的若干资产和负债由前母公司保留，因此在本公司的综合财务报表中通过母公司投资净额进行调整。

本公司的综合财务报表包括在分离前的一段时间内，管理层已确定对本公司明确可识别的前母公司的资产、负债和支出，例如与直接内部和外部研发活动有关的资产、负债和支出，以及与肿瘤学业务特别可识别的租赁和固定资产。根据本公司作为一家收入前、发展阶段的生物技术公司的性质，本公司的综合财务报表不包括前母公司的任何收入或商业支出。本公司的综合财务报表还包括分拆前的成本分配，这些成本并非直接归因于本公司的运营，包括由前母公司提供的一般和行政支持职能的成本，如高级管理、信息技术、法律、会计和财务、人力资源、设施和其他公司服务。此外，该公司的合并财务报表包括在分离之前的一段时间内的某些研发成本的分配，这些成本不能直接归因于个别项目。该等成本已分配予本公司，以编制基于比例成本分配法的综合财务报表，该等成本分配法采用员工人数、面积或支持本公司及其他组织活动的按比例工作时数(视何者适用而定)，该等成本被视为合理反映本公司于呈列期间所提供的服务或所获利益的使用情况。管理层认为该等分配是在合理基础上作出的；然而，该等分配未必代表本公司于本报告所述期间以独立基础运作时所产生的成本，因此可能不反映本公司于本报告所述期间作为独立实体运作时本公司的经营结果、财务状况及现金流量。见附注11，关联方，以了解有关与前母公司的关联方交易的其他信息。

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该公司预计，作为一家独立的上市公司运营将产生额外的运营费用，包括各种公司职能、与信息技术有关的增量成本以及运营独立会计、法律和其他行政职能的增量成本。这些职能是在前母公司分离之前提供给公司的，将根据过渡服务协议继续履行，或将使用公司自己的资源履行。

预算的使用

根据公认会计原则编制本公司的综合财务报表时，本公司需要作出可能影响资产、负债和费用的报告金额以及或有资产和负债的相关披露的估计、判断和假设。本公司持续评估其估计及判断及方法，包括但不限于与从前母公司过往财务分配至本公司的开支、资产及负债分配、长期资产减值、股份薪酬、租赁及所得税(包括递延税项资产的估值拨备)有关的评估及判断及方法。本公司根据前母公司的过往经验及相信合理的其他各种假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

现金和现金等价物及限制性现金

本公司只考虑那些流动性高、可随时转换为现金且接近到期日的投资，通常是自购买之日起三个月，因此它们因利率变化而带来的价值变化风险微乎其微。

于2023年12月31日，本公司亦有一笔长期受限现金结余：$0.3百万对于与公司信用卡有关的现金限制使用。

有几个不是分拆前明确归属于本公司的现金或现金等价物；因此，不是反映在合并财务报表中的现金或现金等价物2022年12月31日.

公允价值计量

本公司的金融资产和负债按公允价值入账，并按照公允价值计量会计准则的规定，在公允价值等级中被归类为1、2或3级。金融资产和负债在公允价值层次结构中分类如下：

•

第1级-相同资产或负债在活跃市场的报价。

•

第2级-可观察到的投入(第1级报价除外)，例如类似资产或负债活跃市场的报价、相同或类似资产或负债非活跃市场的报价、或可观察到或可由可观察市场数据证实的其他投入。

•

第3级-市场活动很少或没有市场活动支持的不可观察的投入，对确定资产或负债的公允价值具有重要意义，包括定价模型、贴现现金流方法和类似技术。

综合资产负债表中反映的预付开支、应收前母公司应收款项、其他流动资产、应付帐款及应计开支的账面金额因其短期性质而接近公允价值。其他流动资产包括应收利息#美元。0.8百万，截至2023年12月31日以及一家临床研究机构的回扣为$1.8百万，截至2022年12月31日。本公司已选择将应计应收利息从其金融资产的摊余成本中剔除，并将这些余额计入综合资产负债表中的其他流动资产。

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应收前母公司款项

本公司就其收回未清偿应收账款的能力作出判断，并为估计不会收回的应收账款拨备(如有)。本公司认为，与其应收账款相关的信用风险并不大，因此，截至2023年12月31日，本公司未计提可疑应收账款拨备.

财产和设备

物业及设备按成本入账，如发生事件或情况变化显示资产的账面价值可能无法收回，则须就减值作出评估。维修和维护支出在发生时计入费用，重大更新和改进计入资本化。折旧是在资产的下列估计使用年限内使用直线法计算的：


资产组		术语
家具、固定装置和设备		3 - 10五年
租赁权改进		使用年限或租赁期限较短

租契

本公司根据会计准则编纂(“ASC”)842对租赁进行会计处理，租契。在安排开始时，本公司根据安排中的相关事实和情况确定该安排是否为租约或包含租约。租期超过一年的租赁在资产负债表上确认为使用权资产以及短期和长期租赁负债(视情况而定)。本公司并无重大融资租赁。

租赁既包含租赁组成部分，也包含非租赁组成部分。非租赁部分可能包括维护、水电费和其他运营成本。本公司在其租赁安排中将租赁和非租赁组成部分合并为单一租赁组成部分。变动成本，如水电费或维护费，不计入使用权资产和租赁负债的计量，而是在决定支付变动对价金额的事件发生时计入费用。

经营性租赁负债及其相应的使用权资产于租赁开始日按预期剩余租赁期的租赁付款现值初步入账。对于预付或应计租赁付款以及收到的奖励等项目，可能需要对使用权资产进行某些调整。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，本公司利用递增借款利率对租赁付款进行贴现，这反映了在类似经济环境下，本公司可在抵押基础上以相同货币、类似期限借入租赁付款的固定利率。为了估计递增借款利率，由于本公司目前没有评级机构的信用评级，因此使用综合信用评级分析来估计适用于我们的信用评级。经营租赁付款采用直线法计提，作为租赁期间的经营费用。

本公司已选择不在资产负债表上确认原始期限为一年或以下的租赁。该公司在评估租赁安排时通常只包括初始租赁期。除非有合理确定本公司会续期，否则续订租约的选择并不包括在本公司的评估内。

本公司于开始日期所作的假设会在发生某些事件(包括修订租约)后重新评估。如果租约修改授予承租人不包括在原始租约中的额外使用权，并且当租赁付款与额外使用权的独立价格相称时，租赁修改将产生一份单独的合同。当一项租赁修改产生一份单独的合同时，它的会计处理方式与新租赁相同。

长期资产减值准备

这个只要发生事件或环境变化表明资产的账面价值可能无法收回，公司就会审查应持有并用于减值的长期资产。需要进行减值评估的条件包括：资产的可观察到的市场价值大幅下降；资产的使用范围或方式发生重大变化；法律因素或商业环境发生重大不利变化，可能影响长期资产的价值；累积的成本大大超过收购或建造长期资产的最初预期数额；当期经营或现金流量亏损，加上运营或现金流量亏损的历史，或表明与使用长期资产相关的持续亏损的预测或预测；或者目前的预期是，一项长期资产更有可能在其先前的资产到期前被出售或以其他方式大量处置

121

估计有用的寿命。可回收性的确定是基于对资产使用及其最终处置所产生的未贴现未来现金流量的估计。如预期该等现金流量不足以收回资产的账面金额，则该等资产将减记至其估计公允价值。待处置的长期资产按公允价值减去出售成本列账。该公司拥有不是不计入截至该年度的任何减值费用2023年12月31日和2022年12月31日.

研究和开发费用

对于每一个研发项目，公司都会产生外部和内部费用。外部研发费用包括与合同研究机构进行的临床和非临床活动有关的费用、咨询费和与实验室服务有关的费用、药物产品材料的采购和第三方制造开发费用。内部研发费用包括与员工相关的费用，包括股份薪酬、占用成本、折旧和一般研发费用。在分居之前，这些费用包括从前父母那里获得的拨款。

临床试验和临床前研究费用

本公司根据当时的某些事实和情况，在其合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的预付和/或应计费用进行估计。该公司的临床前研究和临床试验的应计费用是根据合同研究组织(“CRO”)、制造组织以及其他试验和研究相关活动提供的服务所产生的估计成本计算的。根据该公司与外部服务提供商的协议支付的费用取决于许多因素，如网站启动、患者筛查、登记、报告交付和其他事件。在这些活动的应计中，公司从各种来源获得信息，并估计分配给每个时期的努力或费用水平。随着公司估计的变化，未来可能需要对研发费用进行调整。由于这些活动通常对公司的财务报表具有重大意义，因此随后估计的变化可能会导致应计项目发生重大变化。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的两个年度内，估计数均未发生重大变化.

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括与财务、人力资源、法律、信息技术和其他行政人员有关的与雇员有关的费用，以及与财务、法律和其他一般和行政职能有关的占用费用、折旧和第三方费用。在分居之前，这些费用包括从前父母那里获得的拨款。

基于股份的薪酬

本公司的某些员工参加了公司的股份薪酬计划，并在分拆前参加了前母公司的股份薪酬计划。本公司与前母公司计划相关的基于股份的薪酬支出是通过基于管理层认为一致和合理的方法进行分配确认的，并酌情利用员工人数或按比例工作的工时来支持公司和其他组织活动。

以股份为基础的薪酬支出在奖励的必要服务期内确认，该服务期通常是归属期间。离职后，授予员工的期权奖励通常授予四年句号，带有25在授予之日的一周年时归属的百分比以及剩余的75每季度对剩余股份进行%归属三年，只要员工在适用的归属期间继续受雇于本公司；授予非雇员董事的期权奖励通常授予三年制限制性股票单位奖励一般于授予日一周年起分四次按年平均分配，前提是雇员在适用归属期间内继续受雇于本公司。见附注6，基于股份的薪酬，了解更多信息。

到期至由于本公司经营历史有限，其普通股的交易历史与其授出股票期权的有效期有关，因此本公司根据可比上市公司的波动率估计其普通股的波动率。股票期权的预期期限是基于合同期限(一般为十年)和行权期的平均值。

122

这个无风险利率以授予时生效的美国国债收益率曲线为基础。假设股息率是基于公司在可预见的未来不派发股息的预期。

所得税

在分拆之前，公司被包括在前母公司的所得税申报单中，所有所得税都由前母公司支付。分离前这些综合财务报表中包含的所得税、费用和其他所得税相关信息以单独的报税表方式列报，就像公司为这些时期提交自己的纳税申报单一样。根据这一方法，所得税拨备是指本年度已支付或应付(或已收到或应收)的所得税加上本年度递延税项的变动，如适用，则将本公司视为提交假设所得税申报单的独立纳税人计算。当期所得税负债假定立即与前母公司结清，并通过“母公司投资净额”账户解除，并在分离前各时期的历史合并现金流量表中反映为融资活动中的“前母公司转账净额”。合并财务报表中的某些上期金额已重新分类，以符合本期列报。

本公司按资产负债法确认所得税。递延所得税是就资产及负债的财务报告及课税基准之间的差额，按现行法定税率确认，预期差额将于该等差额拨回的年度生效。税率变动对递延税项的影响在包括颁布日期在内的期间的收入中确认。在评估本公司收回递延税项资产的能力时，本公司会考虑所有可获得的正面和负面证据，包括过去的经营业绩、最近一个会计年度是否存在累积亏损、本公司经营业务的变化，以及对未来应课税收入的预测。在确定未来的应税收入时，公司负责所采用的假设，包括美国和非美国税前营业收入的数额、暂时差异的逆转以及可行和谨慎的税务规划战略的实施。这些假设需要对未来应税收入的预测做出重大判断，并与公司用来管理相关业务的计划和估计一致。

该公司使用一个更有可能的门槛来确认和解决不确定的税务状况，来核算不确定的税务状况。对不确定税务状况的评估基于多种因素，包括但不限于税法的变化、对纳税申报表中已采取或预期采取的税收状况的衡量、应审计事项的有效解决、新的审计活动以及与税收状况相关的事实或情况的变化。本公司还应计与所得税支出中未确认的税收优惠相关的潜在利息和罚款。

综合亏损和每股亏损

综合损失包括净损失和其他综合损失。本公司没有其他全面亏损的组成部分。因此，净亏损等于所有列报期间的综合亏损。

每股基本净亏损为计算方法是将每一期间的净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数。每股摊薄净亏损的计算方法与每股基本净亏损类似，只是分母有所增加，以包括潜在普通股已发行及额外普通股为摊薄股份时将会发行的额外普通股数目。于本报告所述期间，普通股等价物(包括以股份为基础的奖励)不计入稀释每股净亏损的计算，因为这样做将具有反摊薄作用。于分派生效日期向前母公司登记在册的股东分派的股份数目，用于计算分拆前期间的每股基本及摊薄收益，因为本公司于分拆前并无流通股。

细分市场信息

该公司作为一个业务部门运营，这是一项开发药物的业务，旨在满足肿瘤学领域患者未得到满足的医疗需求。公司的首席经营决策者对公司的经营业绩进行综合审查，并将经营作为一个单一的经营单位进行管理。在分离之前，公司的首席运营决策者是前母公司的董事长兼首席执行官。分离后，公司的首席运营决策者是公司的首席执行官。该公司所有的长期资产都在马萨诸塞州。

401(K)计划

该公司维持着一项401(K)退休储蓄计划(“401(K)计划”)，该计划基本上涵盖了其在美国的所有员工。合资格的雇员最高可供款至100% 他们有资格获得的补偿，取决于某些美国国税局

123

限制。公司与之匹配100截至第一年的员工缴费百分比5员工工资的%，最高可达美国国税局的限制。雇员和雇主的供款在支付时完全归属。在分拆之前，前母公司在其401(K)退休储蓄计划中基本上包括了前母公司将成为本公司雇员的所有员工。截至以下年度2023年12月31日和2022年12月31日，公司在分离后发生的与401(K)计划有关的费用或在分离前分配给壁画的费用总计为$1.9百万美元和美元1.6分别为100万美元。

近期发布的会计公告

自指定生效日期起，财务会计准则委员会(“财务会计准则委员会”)或其他准则制定机构会不时发布新的会计声明。除非另有讨论，否则本公司相信最近发布的尚未生效的准则的影响不会对其财务状况或采用后的经营结果产生实质性影响。

2023年11月，FASB发布了会计准则更新(ASU)第2023-07号，分部报告(主题280)：改进可报告分部披露(“ASU 280”)。ASU 280要求公共实体披露定期提供给首席运营决策者的重大部门支出，并披露报告的部门损益计量如何用于评估部门业绩和分配资源。ASU-280中的修正案在2023年12月15日之后的财政年度和2024年12月15日之后的财政年度内的过渡期内生效，并允许提前采用。该公司正在评估采用ASU-280对其综合财务报表和相关披露的影响，预计采用ASU-280不会对公司的综合财务报表产生实质性影响。

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09号，所得税(专题740)：所得税披露的改进(“ASU-740”)。ASU-740要求公共实体加强披露费率调节中包含的特定类别的对账项目；披露费率调节中每个调节项目的性质、影响和潜在原因以及对这些项目进行分类时使用的判决；并加强对已缴纳所得税的披露。本ASU中的修正案在2024年12月15日之后的财年生效，并允许提前采用。该公司正在评估采用ASU-740对其合并财务报表和披露的影响。

5.租契

截至2023年12月31日和2022年，公司的唯一租赁是一份经营租约，租期约为180,000位于马萨诸塞州沃尔瑟姆温特街850号和852号的公司办公空间、行政区域和实验室，面积为2平方英尺，其中包括34,0002平方英尺的实验室空间(经修订，称为“冬季街道租约”)。根据冬街租约条款，本公司亦有权分租其公司办公室及实验室空间。最初的租约开始于2010 并在前父母的选择下延长了大约五年在2020年。租约续期于#年开始2021年3月大约163,000平方英尺的空间和2021年9月对于剩余的大约17,000一平方英尺的空间。温特街租约将于2026并包括租户选择权，可将租赁期再延长五年，但公司并不合理地确定将行使这一选择权。温特街租约就分拆事宜转让予本公司，仅用于本公司的营运。前母公司主要就冬季街道租约向业主承担责任，而于分居后，前母公司与本公司就冬季街道租约项下的所有责任承担连带责任，并继续提供担保。截至2023年12月31日，前父母是信用证保证金的申请人，该保证金保证了冬街租约下租户的义务。前父母维持着一美元1.9与以下保证金有关的担保信用证(“信用证”)2023年12月31日。由于本公司于分拆前并无对任何银行账户拥有法定所有权，故于分拆前期间并无明确归属于本公司的现金或现金等价物结余，因此，与信用证有关的综合财务报表中并无反映任何金额。见附注13，后续事件，了解有关本公司在2023年12月31日之后签订的信用证协议的更多信息。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，冬街租赁的增量借款利率为3.52%。自.起2023年12月31日，经营租约的剩余年期为 2.8年止年度 2023年12月31日和2022年12月31日本公司及（于分离前）前母公司支付的现金，用于计量租赁负债的金额为美元。6.4百万美元和美元6.2本集团于2010年12月20日止年度内，并计入经营活动现金流量内。

下表概述租赁成本对本公司综合经营报表及全面亏损的影响：


	截至的年度十二月三十一日，
(单位：千)	2023		2022
经营租赁成本	$	5,799	$	6,202
可变租赁成本		4,921		3,618
总租赁成本	$	10,720	$	9,820

截至2011年12月31日不可撤销租赁下的未来租赁付款 2023年12月31日包括以下内容：


(单位：千)	十二月三十一日， 2023
2024	$	6,496
2025		6,642
2026		2,484
经营租赁支付总额	$	15,622
减去：推定利息		(613	)
经营租赁负债总额	$	15,009

6.股份薪酬

2023年股票期权和激励计划

公司于2023年10月30日生效的《2023年股票期权与激励计划》(以下简称《2023年计划》)规定，最高可授予5,000,000公司的普通股。2023年计划允许公司在符合2023年计划规定的情况下，向高级管理人员、员工、非员工董事和顾问进行股权和现金激励奖励，如股票期权、股票增值权、RSU奖励、RSU、非限制性股票奖励、现金奖励和股息等价权。这个5,000,000股票2023年计划规定的奖励包括新奖励和从母公司先前授予的奖励转换为公司奖励(“转换奖励”)的奖励

125

以股份为基础根据员工事宜协议制定薪酬计划。见标题为“”的部分转换奖项有关转换奖励和员工事项协议的更多信息，请参见下面的。

2023年计划由公司董事会管理，董事会可将管理计划的权力授权给董事会委员会或公司高级管理人员，此处称为2023年计划管理人。在符合《2023年计划》条款的情况下，《2023年计划》管理人有权决定获奖者、要授予的股份数量或现金金额、奖励的类型以及奖励的条款和条件，包括行使期和授予条款。股票在任何特定日期的公平市价由《2023年计划》管理人本着诚意确定；但如果股票在国家证券交易所上市或在任何既定市场交易，则参照该日期的收盘价确定。如果该日期没有收盘价，则参照该日期之前有收盘价的最后一个日期确定。

授予期权时，每股普通股的行使价格必须至少等于授予日一股普通股的公允价值。每项期权奖励的期限将由2023年计划管理员确定，不得超过10自授予之日起数年。授予的股票期权通常授予四年制句号，带有25%在授予日的一年周年时归属，其余的75每季度对剩余股份进行%归属三年，假设继续服务，并在紧接控制权变更之前完全加速归属。RSU通常授予并通过四年制句号，带有25在授予日的头四个周年纪念日中的每一个周年纪念日授予和结算的百分比。

2023年计划规定，根据2023年计划保留和可供发行的股票数量将于2025年1月1日自动增加，此后每年1月1日自动增加，数额等于(I)5(Ii)2023年计划管理人决定的较少数目的普通股。2023年计划下任何奖励的相关普通股，如在行使奖励结算时被没收、注销或扣留以满足行使价或任何预扣税款义务，或以其他方式终止或没收(行使除外)，将重新计入根据2023年计划可供发行的普通股。在…2023年12月31日, 521,733根据2023年计划，普通股被保留并可供发行。

2023年员工购股计划

公司2023年员工购股计划于2023年10月30日生效。ESPP由公司董事会管理，董事会可以将管理该计划的权力授权给董事会委员会或公司的一名高管。ESPP最初保留并授权发行最多总计100,000向参股员工出售公司普通股。ESPP规定，保留和可供发行的股票数量将在2025年1月1日和此后的每年1月1日至2034年1月1日自动增加，至少增加(I)100,000普通股，(Ii)1已发行普通股数量的百分比，或(Iii)ESPP管理人决定的较少数量的普通股。在股票拆分、股票分红或公司资本发生其他变化的情况下，根据ESPP保留的股份数量可能会进行调整。

转换奖项

于2023年11月13日，本公司与前母公司订立员工事宜协议，根据该协议，本公司同意将本公司员工根据前母公司的股份薪酬计划持有的所有未偿还前母公司股票期权及RSU，按照协议所载的换股比例转换为2023计划项下的公司股票期权及RSU。2023年12月14日，前母公司和公司修订了员工事项协议，调整了用于计算公司可向每位员工发放的RSU数量的换算比率，以换取Alkermes的每个RSU。本公司员工持有的所有未偿还股权奖励已于2023年12月根据经修订的员工事宜协议在2023年12月转换并发行。除标的股份数目及购股权的行使价外，经转换的奖励与原奖励的条款及条件大致相同，包括其期限及归属条件。

向公司员工发放替换奖励的义务被视为对离职时最初奖励的修改。公司对分拆前后奖励的公允价值进行了比较，从而增加了应收账款的公允价值接近1美元9.4百万美元。由于最初的员工事项协议的条款要求公司发布大约8.5百万股奖励给83员工，或3.5百万股以上奖励5.0根据2023年计划，可供发行的股票为100万股3.5百万股，受RSUS和期权被记为责任分类奖励，并在员工事项协议修订之日重新计量。重新计量这些奖励导致与修改后的奖励相关的递增公允价值减少约#美元。5.2百万美元。剩下的$4.2百万美元的递增公允价值，约为0.6立即确认了100万美元，其余部分将在剩余服务期间支出。由于对《雇员事务协议》的修订导致以下人数减少RSUs 待发布，没有重大意义

126

增量式产生了补偿费用。该公司记录的加速摊销约为$7.3磨机与期权和RSU相关的投资，这些期权和RSU被视为员工出于与员工事项协议修正案相关的会计目的而交出的。

基于前母公司股份的薪酬计划

母公司有基于股份的薪酬计划，规定向前母公司的员工、高级管理人员和董事及其顾问授予股权奖励，包括非限制性和激励性股票期权、RSU、RSU奖励、基于现金的奖励和绩效股票。于分拆前，所有以股份为基础的薪酬计划均由前母公司统一管理，而与前母公司发出的股票期权、基于时间的RSU奖励及以业绩为基础的RSU奖励有关的基于股份的薪酬开支已分配给本公司。因此，列报的金额不一定代表未来以股份为基础的薪酬，亦不一定反映本公司作为独立公司在列报期间应发行的金额。

股票计划活动

使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型，使用以下平均假设来估计分离后穆拉尔授予的股票期权的公允价值：


	截至2023年12月31日的年度
无风险利率		4.1	%
股息率		0	%
预期波动率		87.1	%
预期寿命(年)		6.03

2023年计划下截至2016年12月20日止年度的股票期权活动概要 2023年12月31日情况如下：


	选项数量		加权平均行权价
2022年12月31日未偿还期权		—	$	—
与离职有关的转换的总体影响		2,756,173	$	4.73
中国政府批准了这一计划。		592,542	$	3.61
2023年12月31日未偿还期权		3,348,715	$	4.53
在2023年12月31日可行使的期权		741,936	$	4.97

截至2023年12月31日止年度授出的购股权的加权平均授出日期公允价值是$2.69。在…2023年12月31日，有几个3.1已归属或预期归属的百万股购股权，加权平均行使价为美元4.53每股，加权平均合同剩余寿命为6.1年，合计内在价值为#美元。4.4万在 2023年12月31日，可行使的股票期权的总内在价值为美元，0.7百万，加权平均剩余合同期限为4.2好几年了。预计将授予的股票期权数量是通过将归属前的没收比率应用于未偿还期权的总数来确定的。股票期权的内在价值是指标的股票的市值超过股票期权行权价格的金额。

2023年12月31日，有一美元4.3与未归属股票期权有关的未确认的基于股份的薪酬支出，预计将在加权平均期间确认2.0好几年了。

2023年计划下的RSU活动总结 2023年12月31日情况如下：


	股份数量		加权平均授予日期每股公允价值
于2022年12月31日未归属未偿还		—	$	—
与离职有关的转换的总体影响		863,787	$	4.71
中国政府批准了这一计划。		265,725	$	3.61
截至2023年12月31日的未归属未偿债务		1,129,512	$	4.45

2023年12月31日，有一美元3.8与未归属受限制单位有关的未确认股份报酬开支，将于加权平均剩余合约期内确认， 1.6好几年了。

127

下表为计入本公司综合经营报表及全面亏损之股份补偿开支：


	截至十二月三十一日止的年度：
(单位：千)	2023		2022
研发	$	11,550	$	9,515
一般和行政		12,559		2,416
基于股份的薪酬总支出	$	24,109	$	11,931

7.所得税

于分离前，本公司已列入前母公司提交的所得税申报表。于编制本公司于分离前期间之历史合并财务报表时，前母公司按独立申报基准厘定该等业务之税项拨备。下文所载之税项拨备及相关税项披露未必代表日后可能产生之税项拨备及相关税项披露。

本公司扣除所得税拨备前亏损按地区划分的分布包括以下各项：


	截至十二月三十一日止的年度：
(单位：千)	2023			2022
爱尔兰	$	(187,172	)	$	(178,693	)
美国		(8,115	)		(6,230	)
所得税拨备前损失	$	(195,287	)	$	(184,923	)

所得税拨备包括以下内容：


	截至十二月三十一日止的年度：
(单位：千)	2023		2022
现行所得税规定：
美国联邦政府	$	12,138	$	4,858
美国州政府	22			26
爱尔兰		—		—
递延所得税准备：
美国联邦政府		—		—
美国州政府		—		—
爱尔兰		—		—
总税额拨备	$	12,160	$	4,884

于二零二三年及二零二二年十二月三十一日年度之所得税拨备主要由于前母公司应付之美国即期所得税开支，乃根据一九八六年国内税收法典第174条规定，研发开支须资本化及摊销。

由于美国附属公司之未分派盈利无限期再投资于美国业务，故并无就该等盈利计提所得税拨备。截至2023年12月31日，该公司拥有不是未汇出收益无限期再投资于其合并的美国子公司。

128

本公司递延税项资产（负债）净额的组成部分包括以下各项：


(单位：千)	十二月三十一日， 2023			十二月三十一日， 2022
递延税项资产：
净营业亏损	$	714		$	72,973
税收抵免		584			7,074
应计费用		920			361
研发费用		2,755			31,866
租赁责任		3,156			4,075
基于股份的薪酬		1,123			2,570
其他		—			3,451
减去：估值免税额		(5,929	)		(117,475	)
递延税项资产总额	$	3,323		$	4,895
递延税项负债：
使用权资产		(2,680	)		(3,851	)
财产和设备		(643	)		(1,044	)
递延税项负债总额	$	(3,323	)	$	(4,895	)
递延税项净资产	$	—		$	—

请注意，上表列示的递延税项资产净额及下文所述于分离前期间的税项属性乃根据单独申报法计算，并不代表分离时与本公司转让的递延税项资产净额或税项属性。

估值免税额中与递延税项有关的活动包括：


(单位：千)	余额为开始于期间			（增加）或减少 (1)			余额为期末
截至该年度的递延税项资产估值准备 --2022年12月31日	$	(74,131	)	$	(43,344	)	$	(117,475	)
截至该年度的递延税项资产估值准备 2023年12月31日	$	(117,475	)	$	111,546		$	(5,929	)

(1)

2022年12月31日年度新增主要与爱尔兰NOL有关不是好处是公认的。截至该年度的减幅2023年12月31日主要涉及作为分居的一部分被没收给前父母的税务属性。

2023年12月31日，公司维持估值津贴#美元。5.9由于本公司已确定这些递延税项净资产极有可能不会变现，因此这些净递延税项资产很可能不会变现。如果公司在未来表现出持续的盈利能力，对这些递延税项资产的可回收性的评估可能会改变，估值津贴可能会部分或全部释放。

截至2023年12月31日，该公司有$2.9百万美元的美国联邦NOL结转和0.5百万美元的联邦研发信贷。NOL结转是无限期的，不会到期，研发积分将于#年开始到期。2038。这些亏损和信用结转分别可用于减少某些未来的美国应税收入和税收。该等亏损及信贷结转须接受适当税务机关的审核及可能作出调整，并可能受基于我们普通股所有权变动的限制。该公司拥有$0.2数以百万计的爱尔兰NOL结转有无限期结转。

129

本公司法定税率与其有效税率的对账如下：


	截至十二月三十一日止的年度：
(in千元，百分比除外）	2023			2022
法定税率		21.0	%		21.0	%
按法定税率计提所得税准备金	$	(41,089	)	$	(38,834	)
外币利差(1)		14,982			10,834
更改估值免税额		50,151			43,344
美国州所得税，扣除联邦福利后的净额		(85	)		(11	)
不可扣减的股份报酬		3,680			267
国外取得的无形收入		(10,581	)		(6,750	)
研发信贷		(4,990	)		(4,489	)
其他		(9	)		—
永久性物品		101			523
所得税拨备	$	12,160		$	4,884
实际税率		(6.1	)%		(2.6	)%

(1)

代表本公司爱尔兰母公司的收入或亏损，须按美国法定税率以外的税率缴税。

未确认的税收优惠的期初和期末金额的对账如下：


(单位：千)	无法识别税收优惠
平衡，2021年12月31日	$	1,784
根据与本期有关的纳税状况计算的增加额		348
平衡，2022年12月31日	$	2,132
根据与上一时期相关的纳税头寸减去		(2,132	)
平衡，2023年12月31日	$	—

在本公司可能有未确认税项优惠的年度，该等未确认税项优惠会在考虑其估值免税额前影响本公司的实际税率。该公司拥有不是未确认的税收优惠2023年12月31日。本公司预计，现有的未确认税收优惠金额在未来12个月内不会大幅增加或减少。请注意，上表所列分拆前期间的未确认税项优惠是根据分开报税表方法计算的，并不代表在分拆时与本公司一起转移的未确认税项优惠。

该公司的征税管辖区包括爱尔兰和美国(联邦和州)。这些司法管辖区有不同的诉讼时效。年开始的课税年度2023可以接受税务机关的审查。

该公司做到了不是I don‘我没有提交任何纳税申报单2023年12月31日它也没有采取任何可能导致不确定税收优惠的立场。

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2023年12月31日我们的披露控制和程序(如交易法第13a-15(E)条所定义)的设计和运作的有效性。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官各自得出结论，我们的披露控制和程序自2023年12月31日起有效，以提供合理的保证，确保我们根据交易所法案提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并且这些信息经过积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出有关必要披露的决定。在设计和评估我们的披露控制和程序时，我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，我们的管理层必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。

本年度报告不包括管理层对财务报告内部控制的评估报告，因为美国证券交易委员会的规则为新上市公司设定了一个过渡期。

由于美国证券交易委员会规则为新上市公司设定了过渡期，本年度报告不包括我们注册会计师事务所的认证报告。

在截至2023年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(根据交易法规则13a-15(F)的定义)没有发生重大影响或合理地很可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

我们董事和高级管理人员的部分薪酬(如《交易法》第16a-1(F)条所述)是以股权奖励的形式支付的，董事和高级管理人员可以不时地就根据该等股权奖励或我们的其他证券获得的证券进行公开市场交易，包括在股权奖励归属或行使时履行预扣税款义务，以及出于多元化或其他个人原因。

董事和高级管理人员对我们证券的交易必须符合我们的内幕交易政策，该政策要求交易符合适用的美国联邦证券法，该法律禁止在拥有重大非公开信息的情况下进行交易。《交易法》下的10b5-1规则提供了肯定的抗辩，使董事和高级管理人员能够预先安排我们证券的交易，以避免在拥有重大非公开信息的情况下启动交易的担忧。

我们的董事或高级职员已终止规则10b5-1交易安排或通过或已终止2023年第四季度的非规则10b5-1交易安排(定义见S-K条例第408(C)项)。

除下文规定的范围外，本项目所要求的信息在此通过参考Mtal根据第14A条规定的最终委托书中的“有关董事的信息”、“执行人员”和“公司治理”部分合并而成，该委托书将在截至2023年12月31日的财年结束后120天内提交给证券交易委员会。

我们已经通过了适用于我们的董事、高级管理人员和员工的书面商业行为和道德准则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或执行类似职能的人员。代码的最新副本发布在我们网站的投资者关系部分，该网站位于http://www.muraloncology.com.如果我们对任何高级职员或董事的商业行为和道德准则做出任何实质性修改或豁免，我们将在我们的网站上披露此类修改或豁免的性质。

根据条例14A的规定，本条款所要求的信息在本文中引用了穆拉尔公司最终委托书中题为“高管薪酬”和“公司治理-薪酬委员会联锁和内部参与”的章节，该委托书将在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给证券交易委员会。

项目12.安全O若干实益拥有人及管理层的合股及相关股东事宜。

根据条例14A的规定，本条款所要求的信息在此并入，参考了穆拉尔公司最终委托书中题为“某些受益所有者和管理层的担保所有权”和“公司治理-根据我们的股权补偿计划授权发行的证券”的章节，该委托书将在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给证券交易委员会。

根据第14A条的规定，本条款所要求的信息在此并入，参考了穆拉尔公司根据第14A条发布的最终委托书中题为“与相关人士的交易”和“公司治理--董事独立性”的章节，该委托书将在截至2023年12月31日的财年结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

根据条例14A，本条款所要求的信息在本文中引用了穆拉尔的最终委托书中题为“第2号提案--批准选择独立注册会计师”的章节，该委托书将在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给证券交易委员会。

+ 本年报附件32.1和附件32.2中提供的证明（表格10—K）不被视为“已提交”的1934年证券交易法（经修订）第18条的目的。此类证书不应被视为通过引用纳入根据《1933年证券法》（经修订）或《1934年证券交易法》（经修订）提交的任何文件中，除非注册人以引用方式特别纳入了这些证书。

根据第S—K条第601（a）（5）项，附表及证物已被略去。Mural特此承诺应美国证券交易委员会的要求提供任何遗漏的附表和证物的副本。

根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的下列签署人代表其签署本报告.

根据修订后的1934年《证券交易法》的要求，本报告已由下列人员以登记人的身份和日期在下文中签署。


爱尔兰	98-1748617
(述明或其他司法管辖权公司或组织)	(税务局雇主识别号码)
厄尔斯福特街10号都柏林2, D02 T380, 爱尔兰	不适用
(主要执行办公室地址)	(邮政编码)


		页面
	关于前瞻性陈述的警告性声明	1
	与我们业务相关的重大风险摘要	2

第一部分
第1项。	业务	4
第1A项。	风险因素	47
项目1B。	未解决的员工意见	98
项目1C。	网络安全	98
第二项。	属性	98
第三项。	法律诉讼	98
第四项。	煤矿安全信息披露	99

第II部
第五项。	注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券	100
第六项。	[已保留]	100
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	101
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	111
第八项。	财务报表和补充数据	111
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	133
第9A项。	控制和程序	133
项目9B。	其他信息	133
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	134

第三部分
第10项。	董事、高管与公司治理	135
第11项。	高管薪酬	135
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项	135
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事的独立性	135
第14项。	首席会计费及服务	135

第四部分
第15项。	展品和财务报表附表	136
第16项。	表格10-K摘要	138


属性		潜在利益
与中等亲和力IL-2R的选择性结合		优先扩增抗肿瘤效应细胞，包括CD8+T细胞和NK细胞，但对T细胞的作用有限规则，已被证明可以抑制对癌症的免疫反应，并减轻血管内皮细胞的激活，这些细胞与系统和TME中的严重毒性有关，包括血管渗漏综合征

本质稳定的融合蛋白，不会降解为IL-2		对中等亲和力的IL-2R保持选择性(与天然的IL-2相比，天然的IL-2优先于高亲和力的IL-2R，这与缺乏受体结合特异性和标志的IL-2毒性有关)

不包括非天然/合成序列或附加功能		旨在限制不受欢迎的脱靶效应或反生产活动的可能性(例如，免疫原性)

不需要或不需要进行代谢或蛋白质分解转化		被设计成一种内在的、立即有效的给药分子


	全a，b (n=46)			粘膜(n=6)
最佳总体响应，n(%)
铬		—			—
印刷机	6 (13.0)		c	2 (33.3)		d
标清	30 (65.2)			2 (33.3)
PD	10 (21.7)			2 (33.3)
或，n(%)[95%CI]	6 (13.0) [4.9-26.3]		c	2 (33.3) [4.3-77.8]		d
DCRf, n (%) [95%CI]	36 (78.3) [63.6-89.1]		c	4 (66.7) [22.3-95.7]		d
在几周内完成数据存储e，平均值(SD)	40.77 (55.604)		c	78.2 (101.9)		d
中位数(范围)	16.75 (6.1-150.3)			78.2 (6.1-150.3)


系统器官类	B部分		C部分
首选术语	N=74 n(%)		N=166 n(%)
血液和淋巴系统疾病	5 (6.8)		6 (3.6)
贫血症	3 (4.1)		4 (2.4)
中性粒细胞减少症	1 (1.4)		2 (1.2)
免疫性血小板减少症	1 (1.4)			—
全身性障碍和用药部位情况	2 (2.7)		4 (2.4)
高热	1 (1.4)		3 (1.8)
外渗	1 (1.4)			—
疲乏		—	1 (0.6)
损伤、中毒和手术并发症	1 (1.4)		5 (3.0)
输液相关反应		—	5 (3.0)
服药过量	1 (1.4)			—
新陈代谢与营养失调	2 (2.7)		3 (1.8)
脱水		—	1 (0.6)
发育停滞	1 (1.4)			—
低血钙	1 (1.4)			—
低血糖		—	1 (0.6)
低钠		—	1 (0.6)
容量不足		—	1 (0.6)
饥饿		—	1 (0.6)
肝胆疾病	3 (4.1)		2 (1.2)
高转氨酶血症	1 (1.4)		2 (1.2)
高胆红素血症	2 (2.7)			—
调查	2 (2.7)		2 (1.2)
丙氨酸转氨酶升高		—	2 (1.2)
天冬氨酸转氨酶升高		—	2 (1.2)
血胆红素升高	1 (1.4)			—
心电图T波异常	1 (1.4)			—
肌钙蛋白i升高	1 (1.4)			—
心脏疾病	1 (1.4)		3 (1.8)
上性期前收缩		—	3 (1.8)
急性心肌梗死	1 (1.4)			—
过速		—	1 (0.6)
免疫系统疾病		—	3 (1.8)
细胞因子释放综合征		—	3 (1.8)
胃肠道疾病		—	3 (1.8)
腹泻		—	1 (0.6)
免疫介导的小肠结肠炎		—	1 (0.6)
恶心		—	1 (0.6)
呕吐		—	1 (0.6)
呼吸系统、胸部和纵隔疾病		—	3 (1.8)
哮喘		—	1 (0.6)
胸腔积液		—	1 (0.6)
肺炎		—	1 (0.6)
神经系统疾病		—	2 (1.2)
意识水平下降		—	1 (0.6)
脊髓病		—	1 (0.6)
感染和侵扰	1 (1.4)			—
菌血症	1 (1.4)			—
组织炎	1 (1.4)			—
眼部疾病	1 (1.4)			—
虹膜炎	1 (1.4)			—
玻璃体	1 (1.4)			—
血管疾病	1 (1.4)			—
低血压	1 (1.4)			—


☒	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告


☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从


大型加速文件服务器	☐	加速文件管理器	☐
非加速文件服务器	☒	规模较小的报告公司	☒
		新兴成长型公司	☒


	截至十二月三十一日止的年度，
(单位：百万)	2023		2022		变化
外部研发费用：
发展计划：
Nemvaleukin
艺术性-1	$	9.1	$	14.4	$	(5.3	)
艺术品—2		5.4		11.2		(5.8	)
艺术性-3		3.8		2.1		1.7
艺术品—6		8.1		9.7		(1.6	)
艺术性-7		30.8		15.6		15.2
其他方案支出		23.7		24.8		(1.1	)
早期发现计划		4.7		7.0		(2.3	)
其他外部研发费用		11.4		13.2		(1.8	)
外部研发费用总额	$	97.0	$	98.0	$	(1.0	)
内部研发费用：
与员工相关		56.4		58.0		(1.6	)
入住率		10.2		9.9		0.3
折旧		1.9		1.3		0.6
内部研发费用总额		68.5		69.2		(0.7	)
研发费用	$	165.5	$	167.2	$	(1.7	)


		页面
独立注册会计师事务所报告（PCAOB ID： 238)		112
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表		113
截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合经营报表和全面亏损		114
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并权益表(赤字)		115
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并现金流量表		116
合并财务报表附注		117


	2023年12月31日			2022年12月31日
	(单位：千)
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	270,852		$	—
应收前母公司款项		5,548			—
预付费用		150			2,987
其他流动资产		787			1,830
流动资产总额	$	277,337		$	4,817
财产和设备，净额		11,403			10,617
使用权资产		12,747			18,316
受限现金		258			—
总资产	$	301,745		$	33,750
负债和权益(赤字)
流动负债：
应付帐款	$	5,973		$	2,966
应计费用		16,946			32,750
经营租赁负债—短期		6,098			5,844
流动负债总额	$	29,017		$	41,560
经营租赁负债--长期		8,911			13,542
其他长期负债		—			304
总负债		37,928			55,406
承付款和意外开支（附注9)
母公司净投资		—			(21,656	)
优先股，面值美元0.01; 50,000,00012月授权的股份 31, 2023; 不是于2023年或2022年12月31日已发行或发行在外的股份		—			—
普通股，面值$0.01; 450,000,000 授权普通股， 2023年12月31日；16,689,740 截至12月31日， 2023年和不是于2022年12月31日已发行或发行在外的股份		167			—
额外实收资本		294,507			—
累计赤字		(30,857	)		—
总股本(赤字)		263,817			(21,656	)
负债和权益总额(赤字)	$	301,745		$	33,750


	普通股
	股票		金额		净父节点投资			额外实收资本		累计赤字			总股本(赤字)
	(单位：千，共享数据除外)
平衡，2021年12月31日		—	$	—	$	(17,879	)	$	—	$	—		$	(17,879	)
净亏损		—		—		(189,807	)		—		—			(189,807	)
基于股份的薪酬费用		—		—		11,931			—		—			11,931
来自前父母的净转账		—		—		174,099			—		—			174,099
平衡，2022年12月31日		—		—		(21,656	)		—		—			(21,656	)
前父母与离职有关的现金捐助		—		—		275,000			—		—			275,000
离职前父母的转账净额		—		—		193,811			—		—			193,811
分配自前母公司的股份补偿费用		—		—		10,813			—		—			10,813
与前母公司分离时发行普通股		16,689,740		167		(281,378	)		281,211		—			—
基于股份的薪酬费用		—		—		—			13,296		—			13,296
净亏损		—		—		(176,590	)		—		(30,857	)		(207,447	)
平衡，2023年12月31日		16,689,740	$	167	$	—		$	294,507	$	(30,857	)	$	263,817


	十二月三十一日，
	2023			2022
	(单位：千)
经营活动的现金流：
净亏损	$	(207,447	)	$	(189,807	)
对净亏损与经营活动现金流量的调整：
折旧		2,567			1,540
基于股份的薪酬费用		24,109			11,931
资产和负债变动情况：
预付费用		2,837			(787	)
其他流动资产		1,043			209
使用权资产		7,054			5,909
应付账款和应计费用		(18,246	)		8,389
经营租赁负债		(5,862	)		(5,920	)
其他长期负债		(304	)		(52	)
经营活动中使用的现金流量		(194,249	)		(168,588	)
投资活动产生的现金流：
财产和设备的附加费		(3,452	)		(5,511	)
用于投资活动的现金流		(3,452	)		(5,511	)
融资活动的现金流：
来自前父母的净转账		468,811			174,099
融资活动提供的现金流		468,811			174,099
现金、现金等价物和限制性现金净增加		271,110			—
期初现金、现金等价物和限制性现金		—			—
现金及现金等价物和受限现金，期末	$	271,110		$	—
补充现金流披露：
非现金投资和融资活动：
购进资本支出计入应付账款和应计费用	$	276		$	375
资产负债表与现金流量表的调整：
现金和现金等价物	$	270,852		$	—
受限现金		258			—
现金流量表所示现金、现金等价物和限制性现金共计	$	271,110		$	—


(单位：千)	2023年12月31日		1级		2级		3级
资产：
**以现金等价物购买货币市场共同基金	$	268,720	$	268,720	$	—	$	—
总计	$	268,720	$	268,720	$	—	$	—


展品数		描述

2.1		Alkermes plc和Mull Oncology plc之间的分居协议，日期为2023年11月13日(通过参考注册人于2023年11月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告的附件2.1并入(文件号001-41837))。

3.1		修订和重新修订的壁瘤公司组织备忘录和章程(通过引用附件3.1并入注册人于2023年11月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件编号001-41837))。

4.1*		根据《交易法》第12条登记的注册人证券的说明。

10.1		Alkermes plc和Mull Oncology plc之间的税务协议，日期为2023年11月13日(通过引用登记人于2023年11月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件第001-41837号)的附件10.1而并入)。

10.2		员工事项协议，日期为2023年11月13日，由Alkermes plc和Mull Oncology plc签订(通过引用附件10.2并入注册人于2023年11月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件号001-41837))。

10.3*		Alkermes plc和Mull Oncology plc之间对员工事项协议的修正案，日期为2023年12月14日。

10.4		过渡服务协议，日期为2023年11月13日，由Alkermes，Inc.和Mull Oncology，Inc.签订(通过引用附件10.3并入注册人于2023年11月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件第001-41837号))。

10.5		过渡服务协议，日期为2023年11月13日，由Mtal Oncology，Inc.和Alkermes，Inc.签订(通过引用附件10.4并入注册人于2023年11月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件号001-41837))。

10.6#		雇用协议，于2023年11月15日生效，由Mal Oncology，Inc.和Adam Cutler之间签订(通过引用附件10.5并入注册人于2023年11月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件第001-41837号))。

10.7#		雇用协议，自2023年11月15日起生效，由Mal Oncology plc、Mal Oncology，Inc.和Caroline Loew博士共同签署(通过引用附件10.10并入2023年10月10日提交给美国证券交易委员会的Form 10注册表中(文件编号001-41837))。

10.8#		雇佣协议，于2023年11月15日生效，由Mal Oncology，Inc.和VickiL.Goodman之间签订(通过引用附件10.7并入注册人于2023年11月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件第001-41837号))。


	截至十二月三十一日止的年度，
(单位：百万)	2023			2022
现金、现金等价物和限制性现金，年初第一个时期	$	—		$	—
经营活动中使用的现金流量	$	(194.2	)	$	(168.6	)
用于投资活动的现金流	$	(3.5	)	$	(5.5	)
融资活动提供的现金流	$	468.8		$	174.1
现金、现金等价物和受限现金，期末	$	271.1		$	—


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
	(除每股和每股金额外，以千为单位)
运营费用
研发	$	165,532		$	167,191
一般和行政		30,706			17,732
总运营费用		196,238			184,923
营业亏损		(196,238	)		(184,923	)
其他收入(费用)，净额		951			—
所得税拨备		(12,160	)		(4,884	)
净亏损和综合亏损	$	(207,447	)	$	(189,807	)
每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损	$	(12.43	)	$	(11.37	)
用于计算每股净亏损的加权平均普通股—基本和摊薄		16,689,740			16,689,740


(单位：千)	十二月三十一日， 2023			十二月三十一日， 2022
家具、固定装置和设备	$	21,738		$	17,470
租赁权改进		23,333			22,510
在建工程		15			1,989
小计		45,086			41,969
减去：累计折旧		(33,683	)		(31,352	)
财产和设备合计(净额)	$	11,403		$	10,617


(单位：千)	十二月三十一日， 2023		十二月三十一日， 2022
应计补偿	$	5,858	$	7,104
应计外部研发服务		8,543		25,298
应计普通和行政		2,545		302
应计其他		—		46
应计费用总额	$	16,946	$	32,750


10.9		Alkermes，Inc.与PDM850，LLC之间的租约，日期为2009年4月22日，经修订(通过引用附件10.8并入注册人于2023年11月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件号001-41837)).

10.10		转让和承担租赁，日期为2023年11月13日，由Alkermes，Inc.和Mtal Oncology，Inc.(通过引用附件10.9并入注册人于2023年11月15日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告(文件号001-41837)中)。

10.11#		Mallen Oncology plc 2023年股票期权和激励计划，以及这些计划下的奖励证书格式(通过引用附件10.8并入2023年10月26日提交给美国证券交易委员会的注册人登记声明中的10/A表格(文件编号001-41837))。

10.12#		Mallen Oncology plc 2024激励股票期权和激励计划及其下奖励协议的格式(通过引用附件99.1并入2024年1月16日提交给美国证券交易委员会的注册人S-8表格中。(第333-276524号案卷))

10.13#		Mallen Oncology plc 2023年员工股票购买计划(通过引用附件10.11并入2023年10月26日提交给美国证券交易委员会的注册人声明表格10/A(文件编号001-41837))。

10.14#		Mal Oncology plc与个人董事和高级管理人员之间的赔偿契约表格(通过参考2023年10月10日提交给美国证券交易委员会的注册人表格10中的附件10.5(文件第001-41837号)合并)。

10.15#		壁瘤公司与个人董事之间的赔偿协议表(通过参考2023年10月10日提交给美国证券交易委员会的注册人登记声明的表格10的附件10.6(文件第001-41837号)合并)。

10.16#		Mallal Oncology，Inc.与个人官员之间的赔偿协议表(通过参考2023年10月10日提交给美国证券交易委员会的注册人注册声明的表格10(文件编号001-41837)的附件10.7并入)。

10.17*#		壁画肿瘤公司高级管理人员现金奖励奖金计划。

21.1*		子公司名单。

23.1*		获得独立注册会计师事务所普华永道会计师事务所的同意。

31.1*		根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行干事证书。

31.2*		根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务干事。

32.1+		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官证书。

32.2+		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的认证。

97.1*#		壁画肿瘤学公司赔偿追偿政策

101.INS		内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。

101.SCH		内嵌式XBRL分类扩展架构与嵌入式链接库文档。

104		封面交互数据文件(嵌入在内联XBRL文档中)。


	壁画肿瘤学PLC

日期：2024年3月26日	发信人：	/s/Adam Cutler
		亚当·卡特勒
		首席财务官 (首席财务官和首席会计官)


签名	标题	日期
撰稿S/卡罗琳·勒夫	董事和首席执行官	2024年3月26日
Caroline Loew博士	(首席行政主任)

/s/Adam Cutler	首席财务官	2024年3月26日
亚当·卡特勒	(首席财务官和首席会计官)

撰稿S/苏珊·阿尔特舒勒	董事	2024年3月26日
Susan Altschuller博士MBA

/s/弗朗西斯·库斯	董事	2024年3月26日
弗朗西斯·卡斯，工商管理硕士，B.Chir.，FRCP

/s/Benjamin Hickey	董事	2024年3月26日
Benjamin Hickey，MBA

/S/斯科特·杰克逊	董事会主席	2024年3月26日
Scott Jackson，MBA