美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-39062

科罗生物股份有限公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 468-1999

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

如果不要求注册人根据法案第13条或第15（d）条提交报告，则勾选。 是的 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

根据2023年6月30日纳斯达克资本市场普通股股票收盘价，注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值为美元12,148,224.

截至2024年3月21日，注册人普通股的流通股数量为 8,021,946.

目录表

在2023年11月3日或截止日期，我们完成了之前宣布的业务合并或合并，根据该特定协议和合并计划，或我们公司(前身为频率治疗公司或频率)、频率合并子公司或合并子公司与Korro Bio Inc.或Legacy Korro之间于2023年7月14日达成的合并协议。

根据合并协议的条款，频率与Legacy Korro之间的业务合并是通过合并Sub与Legacy Korro并并入Legacy Korro而实现的，Legacy Korro将作为Frequency的全资子公司继续存在。截止日期，频率更名为Korro Bio，Inc.

除非上下文另有说明，否则本10-K年度报告中提及的“公司”、“我们”、“我们”和“我们”统称为科罗生物股份有限公司，是指特拉华州的一家公司及其合并子公司(包括Legacy Korro)。

我们在业务中使用各种商标和商品名称，包括但不限于我们的公司名称和徽标。本年度报告中以Form 10-K格式提及的所有其他商标或商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中的10-K表格中的商标和商号可不使用®和符号，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指示。

关于前瞻性陈述的警告性声明

这份Form 10-K年度报告包括非历史事实的陈述，这些陈述被认为是1933年《证券法》(经修订)第27A条或《证券法》(经修订)和《1934年证券交易法》(经修订)第21E条或《交易法》所指的前瞻性陈述。我们的前瞻性陈述包括但不限于有关我们或我们的管理团队对未来的期望、希望、信念、意图或战略的陈述。此外，任何提及未来事件或情况的预测、预测或其他特征，包括任何基本假设的陈述，均为前瞻性陈述。词语“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“可能”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将会”、“将会”以及类似的表述可以识别前瞻性陈述。但没有这些话并不意味着一份声明不具有前瞻性。本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述可能包括，例如，关于：

这些前瞻性陈述会受到有关我们的已知和未知风险、不确定性和假设的影响，这些风险、不确定性和假设可能会导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就，包括标题下所述的结果、活动水平、业绩或成就大不相同。风险因素“在第I部分，本年度报告表格10-K的第1A项。鉴于这些风险和不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。如果本年度报告中以Form 10-K格式描述的一个或多个风险或不确定因素，或者潜在的假设被证明是不正确的，实际结果和计划可能与任何前瞻性陈述中所表达的大不相同。除非适用法律另有要求，否则我们没有义务更新任何前瞻性陈述，以反映本年度报告日期之后的事件或情况。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

风险因素摘要

我们的业务涉及重大风险。以下是我们业务面临的重大风险的摘要，这些风险使得对我们证券的投资具有投机性和风险性。本摘要并未涉及所有这些风险。下文标题下对这些风险进行了更全面的描述。风险因素“在第I部分，本年度报告表格10-K的第1A项。在对我们的证券作出投资决定之前，您应该仔细考虑这些风险。以下所述的任何事件或发展的发生都可能对我们的业务、经营结果、财务状况、前景和股票价格产生重大不利影响。在这种情况下，我们证券的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。此外，还有以下未描述的其他风险，这些风险我们目前不知道或我们目前认为是不重要的，这些额外风险也可能对我们的业务、运营或我们证券的市场价格造成重大损害。

第一部分

项目1.B有用处。

概述

我们是一家生物制药公司，其使命是发现、开发和商业化基于编辑RNA的新型基因药物，使其能够治疗罕见和高度流行的疾病。

我们正在生成一个差异化的程序组合，旨在利用人体的自然RNA编辑过程来实现精确而短暂的单碱基编辑。通过编辑RNA而不是DNA，我们正在通过提供更高的精确度和可调性来扩大基因药物的覆盖范围，这有可能增加特异性和改善长期耐受性。使用基于寡核苷酸的方法，我们希望通过利用我们的专利平台和先例的递送模式、制造技术诀窍和已建立的已批准寡核苷酸药物的监管路径，将我们的药物带给患者。然而，支持使用我们的RNA编辑技术开发候选产品的可行性的科学证据是初步的，也是有限的。此外，监管机构尚未就RNA编辑疗法的总体开发考虑建立任何明确的指导方针，到目前为止也没有产生临床数据。

大规模基因组测序的出现逐渐揭示了几种人类疾病背后的因果遗传变异，这些疾病既罕见又高度流行。与疾病有关的基因突变，包括单核苷酸变异，或SNV，已被发现在性质上是多样化的，可以影响基因的功能及其相关的下游生化途径。将DNA和RNA与疾病表型相关联的数据表明，SNV会导致基因功能丧失或功能获得。此外，复杂疾病中的大多数SNV都是由于基因功能的调节所致。通过编辑RNA上的SNV，我们相信我们将能够通过瞬时修改基因功能来满足未满足的患者需求。

随着我们对疾病遗传驱动因素的了解不断加深，旨在在DNA水平上引入特定而永久性的变化来治疗疾病的技术也取得了重大进展。虽然这些DNA编辑方法为某些罕见疾病的治疗提供了巨大的希望，但它们也带来了潜在的永久有害的“非靶标”编辑的巨大风险。此外，DNA编辑药物产品的复杂性带来了多重挑战，包括缺乏有效的靶细胞递送和可扩展的制造，阻碍了它们在治疗更大患者群体的复杂高度流行疾病方面的应用。这些潜在的限制促使人们探索基因药物开发的替代方法，例如RNA编辑。

哺乳动物和其他低等物种，如头足类动物，有一个内源性的过程来修改RNA上的单个碱基，称为RNA编辑。RNA编辑是一种自然的生理过程，类似于在细胞中发生的RNA干扰或RNAi，包括一种由作用于RNA的腺苷脱氨酶(ADAR)介导的机制。我们的RNA编辑方法包括通过专有的工程寡核苷酸利用这种内源性编辑系统来引入对RNA的精确编辑。我们结合使用ADAR生物学、化学和机器学习专业知识，反复优化我们候选产品的编辑效率。使用这种方法，我们可以高效和特异地编辑转录组。这种方法的应用可以提供改变SNV并以有意义的方式影响生物学的能力。

我们已经组装了一套技术和能力来构建我们的核糖核酸编辑平台，即欧朋公司。

欧朋公司将对ADAR生物学的深刻理解与寡核苷酸化学、寡核苷酸机器学习优化和针对性交付方面的专业知识相结合，所有这些都有望使我们的候选产品在治疗目标上快速迭代。欧朋公司依赖以下关键组件，这些组件使我们能够生成专有的RNA编辑寡核苷酸，这些寡核苷酸构成了我们差异化候选产品的基础：

这些候选产品包括用于RNA脱氨基的定制高保真寡核苷酸或弦乐TM. 和弦是一种单链反义寡核苷酸，旨在通过利用欧朋公司的支柱具有高靶向效率和特异性。

核糖核酸编辑的多功能性与我们的欧朋公司平台相结合，极大地拓宽了治疗靶点空间。虽然我们的方法可以用来修复致病性SNV，正如我们最先进的程序所证明的那样，我们的阿尔法-1抗胰蛋白酶缺乏症，或AATD，候选产品KRRO-110，我们也可以设计从头开始SNV和改变蛋白质上的氨基酸，以赋予它们所需的特性，同时保留它们更广泛的功能，如我们的其他三个程序(SAH、ALS、Pain)所示。在临床前研究中，我们已经证明，单个RNA的变化可以扰乱蛋白质-蛋白质的相互作用，防止蛋白质聚集，选择性地调节离子通道和激活激酶。这些修饰方法可以解锁历来难以用药的有效靶点类别，使我们能够研究具有潜在的大量可寻址患者群体的广泛疾病，这些疾病传统上超出了其他遗传医学方法和当前的传统药物模式的范围。

我们的每个程序都展示了基于寡核苷酸的ADAR介导的RNA编辑方法的多功能性，为解决一系列罕见和高度流行的疾病带来了额外的精确度和可调性。

下面的管道图表展示了我们的欧朋公司平台支持的适应症和应用的广度，最初重点是四个都是全资拥有的项目。此外，我们还有另外两个全资拥有的项目没有反映在

流程图如下：一种是SAH的未披露靶点，另一种是心脏代谢性疾病的激酶靶点。我们所有的项目仍处于研究或临床前开发阶段，失败的风险很高。

1 须提交监管备案和授权才能进行

我们继续在我们的计划中取得有意义的进展，包括推动KRRO-110走向临床开发。具体地说，KRRO-110是我们治疗AATD的第一个开发候选药物，它使用我们专有的RNA编辑方法修复氨基酸密码子。这种内源性蛋白质的修复有可能清除肝细胞内的蛋白质聚集体，为肝功能创造潜在的疾病改善临床分化益处，并通过提供足够量的正常AAT蛋白来保护肺功能。AATD是一种遗传性疾病，由于SERPINA1基因SNV突变导致缺乏正常的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)，可导致严重的进行性肺和肝脏疾病。据估计，全球有340万人缺乏等位基因组合。尽管增强疗法的效果很低，而且没有完全满足许多AATD患者的需求，但目前它在全球的年销售额约为14亿美元。KRRO-110有潜力提高护理标准，扩大接受治疗的患者数量，并有潜力成为具有巨大市场机会的全球领导者。然而，我们还没有进行任何人体临床试验，我们的候选产品还处于早期开发阶段，不能保证我们会成功。

KRRO-110是一种专利寡核苷酸，它利用已证实的基于脂质纳米颗粒或LNP的递送系统，通过静脉给药来瞬时恢复肝细胞中正常AAT的产生。通过将SERPINA1基因中的致病基因G纠正为A SNV，我们的目标是将Z突变的个体带入一种表型，在这种表型中，超过50%的RNA已经被纠正，以产生正常的AAT蛋白，从而保护肺和肝脏功能，防止进一步的损害。然而，这种递送系统尚未最终确定，虽然LNPs已经在临床上得到验证，可以递送siRNA等寡核苷酸，但尚未在临床上证明它们可以递送用于RNA编辑的寡核苷酸，例如我们的候选产品。

我们相信我们治疗AATD的方法有多个潜在的优势：

我们已经产生了令人信服的临床前数据，证明了针对SERPINA1基因的多个RNA编辑寡核苷酸的概念证明，包括KRRO-110。

虽然我们相信我们可以展示RNA编辑的许多关键优势，但我们的开发工作还处于非常早期的阶段，还不确定我们可能获得的结果。这种不确定性包括但不限于，在目标组织类型中实现临床益处所需的编辑效率水平，以及我们在人类中进行的编辑的相关安全性。KRRO-110的临床前开发正在进行中，为2024年下半年可能提交的监管文件和2025年下半年预期的临时临床读数做准备。

我们的团队

我们成立于2018年，由内森·伯明翰、让-弗朗索瓦·福梅拉、约书亚·罗森塔尔和安德鲁·弗莱利共同创立。我们的科学是基于马萨诸塞州伍兹霍尔海洋生物实验室的乔舒亚·罗森塔尔博士实验室的开创性研究。罗森塔尔博士的工作包括在基于腺苷脱氨作用的RNA编辑方面的里程碑式发现。

我们由一支经验丰富的团队领导，他们在基因药物、基于寡核苷酸的疗法的开发、构建新的治疗平台以及将多种疗法推向市场方面拥有深厚的专业知识。此外，我们的执行领导团队在公司建设和领先的生物技术公司方面拥有成功的记录，包括拉姆·艾亚尔博士、总裁和首席执行官，他是一位经验丰富的高管和公司创建者，拥有20年的不同行业经验，包括研究、商业和战略；史蒂夫·科莱蒂博士，首席科学官，他带来了近30年的药物发现和开发经验，涵盖了广泛的治疗领域和方式；和首席财务官Vineet Agarwal，他在摩根大通公司担任生物技术投资银行家，拥有14年以上的金融和行业经验。我们还拥有一个由ADAR生物、化学、转化医学和核酸疗法领域的领先专家组成的成熟的科学顾问委员会。

我们是一个使命驱动的组织，通过体现我们的核心价值观和原则的强大的科学创新和行为文化而蓬勃发展。我们正在积极努力，通过保持在科学和研究的前沿来重写医学的未来。我们相信，我们的成功是通过更好的合作和拥抱多样性，导致我们雇佣一支充满活力的团队，拥有不同的专业知识，并通过善良和正直来实现。

我们吸引了一支才华横溢的行业专家和经验丰富的科学家团队，作为一个高绩效、灵活组织的一部分。我们的研发机构由在DNA编辑技术、肝脏生物学、中枢神经系统生物学、药物化学、生物化学和药物输送、转化医学和进行临床前研究方面拥有专业知识的个人组成。

自成立以来，我们已经筹集了3.43亿美元的资本，其中包括1.17亿美元，作为合并前完成的交易前融资的一部分，或交易前融资的一部分，来自主要风险投资基金、医疗保健专用基金、主要共同基金和其他领先投资者，这些投资者与我们一样，致力于为高发疾病创造变革性的遗传药物。

我们的战略

我们的使命是发现、开发和商业化一类新的RNA编辑疗法，能够改善罕见和高度流行疾病患者的生活。我们通过应用我们专有的RNA编辑平台欧朋公司来做到这一点，该平台将我们在ADAR生物学和寡核苷酸化学方面的独特专业知识与机器学习驱动的优化和因地制宜的交付相结合。我们的候选RNA编辑产品旨在利用人体的自然RNA编辑过程来进行精确的单碱基编辑。然而，这只在临床前研究中观察到，因为我们还没有向美国食品和药物管理局(FDA)提交调查性新药申请或IND，或开始临床试验。我们的目标是通过执行我们战略的以下关键支柱，开发一系列具有一流性能的RNA编辑候选产品组合：

拓展基因药物的前沿：RNA编辑

大规模基因组测序的出现逐渐揭示了几种人类疾病背后的因果遗传变异，这些疾病既罕见又高度流行。与疾病有关的基因突变，包括SNV，已被发现在性质上是多样化的，可以影响基因的功能及其相关的下游生化途径。种群水平的基因组研究揭示的自然遗传变异也被证明可以预防或增加疾病的风险。除了这些发展外，基因疗法、细胞疗法和核糖核酸疗法方面的突破性进展已导致几项批准，改变了某些遗传病和癌症的治疗以及新冠肺炎等传染病的预防。此外，还开发了各种DNA编辑方法，将特定的基因变化引入DNA以治疗疾病。第一代CRISPR-Cas9 DNA编辑已经证明了敲除

单基因水平的致病突变与临床开发中的几个项目和第一个离体一种罕见的血液疾病的DNA编辑治疗在FDA备案。下一代DNA编辑方法最近已经进入临床，并有望在单核苷酸水平上编辑DNA。

尽管取得了这些进展，但DNA编辑方法仍存在重大风险。一个关键问题是引入了不必要的DNA修改(“非目标”编辑)，这可能会产生永久性的不利影响，如染色体整合和非特定的插入、删除和替换。此外，由于多组分DNA编辑产品的复杂性，向目标细胞传递可能具有挑战性，如果需要编辑多个遗传位点，则更是如此。此外，制造是高度复杂的，扩展到商业规模仍然具有挑战性，特别是对于高度流行的适应症。鉴于这些挑战，DNA编辑方法可能仍将是某些罕见疾病的重点，而其治疗高发疾病的能力仍然有限。

Adar介导的RNA编辑

RNA编辑涉及改变RNA序列，这本质上具有解决DNA编辑的一些局限性的潜力。由作用于RNA的腺苷脱氨酶介导的RNA编辑，或称“ADAR介导的”RNA编辑，最近已经成为一种差异化的方法，它可以产生具有将基因组疗法的精确度与当前批准的药物通常相关的特性相结合的候选产品，如可滴定性和重新给药的能力。重要的是，这些类似药物的特性使ADAR介导的RNA编辑候选对象具有潜在的安全性，并针对DNA编辑方法难以解决的高流行率疾病。

ADAR是存在于细胞内的一系列酶，与RNA结合。ADARS结合双链RNA结构，使用酶过程将RNA上的腺苷(A)的单个碱基转化为肌苷(I)，通常被翻译为鸟苷(G)。在头足类动物中，在RNA的编码区和非编码区都发现了高水平的Adar介导的编辑。在人类中，记录事件较少，大多数内源性编辑事件发生在非编码区。

人类有两种已知的活性内源性ADAR酶，ADAR1和ADAR2。ADAR1是结构性表达的，存在于体内的大多数组织中，而ADAR2在脑等组织中的表达更高。ADAR是正常生理功能所必需的酶。已发现Adar驱动的RNA编辑对许多蛋白质的功能至关重要，例如谷氨酸离子亲和性受体，它在人类中几乎总是由RNA编辑的。鉴于ADAR催化A-to-I编辑的天然功能，这种内源编辑系统可以被用来对RNA进行程序化编辑。这种将程序化的高度靶向性编辑引入RNA的能力有可能扩大基因药物的覆盖范围，使其能够修改蛋白质以实现预期的功能。

基于寡核苷酸的ADAR介导的RNA编辑

利用ADAR介导的RNA编辑有多种治疗方法，包括合成寡核苷酸、工程ADAR和基于CAS的编辑方法。我们的治疗方法将寡核苷酸递送到靶组织和细胞，通过招募内源性ADAR来引入对RNA的精确编辑。

通常，ADAR是通过识别特定的双链RNA结构，如内源转录本中自然出现的发夹或环，被招募到靶向RNA编辑位点的。重要的是，人们可以通过将互补的合成寡核苷酸引入细胞中来模拟这些双链RNA结构。可以设计一种寡核苷酸来模拟双链RNA结构，从而招募内源性ADAR。使用这种有针对性的方法，可以引入站点定向的特定A-to-I编辑。

图1：使用我们专有平台的RNA编辑机制

基于寡核苷酸的ADAR介导的RNA编辑作为一种治疗手段的主要优势

我们相信，基于寡核苷酸的ADAR介导的RNA编辑是一项开创性的技术，非常适合于扩大遗传药物的应用，以治疗DNA编辑无法解决的症状。在过去的二十年里，围绕着基于寡核苷酸的疗法进行了大量的研究和开发，包括siRNA和ASOS等模式，导致了多种药物的批准。具体地说，寡核苷酸化学、给药技术、耐受性和制造方面的发展，加上更好地定义了调控途径，导致了针对多种不同组织类型的基于寡核苷酸的疗法的批准。我们将我们的方法与DNA编辑区分开来，在我们的候选产品开发中利用已批准的寡核苷酸疗法的技术诀窍。

虽然我们相信我们可以展示RNA编辑的许多关键优势，但我们的开发工作还处于非常早期的阶段，还不确定我们可能获得的结果。这种不确定性包括但不限于目标组织类型中实现临床益处所需的编辑效率水平以及我们在人类中进行的编辑的相关安全性。

图2.在小鼠体内观察到的跨多个寡核苷酸的非靶标编辑概述

我们的欧朋公司寡核苷酸促进了RNA平台的编辑

我们相信我们是领先的核糖核酸编辑公司，并已整合了一套称为欧朋公司的技术和能力，以生成差异化的核糖核酸编辑候选产品或和弦。开发用于定点RNA编辑的治疗方法的一个关键挑战是设计和优化能够驱动高效率的寡核苷酸。这种效率既得益于基于现有方法重新调整用途和优化寡核苷酸结构的能力，也得益于利用计算方法在结构的化学和设计方面进行创新。我们的RNA编辑产品候选是能够形成Watson-Crick碱基的寡核苷酸，能够与目标RNA配对，并通过内源性招募ADAR酶有效地诱导脱氨反应。

我们已经组装了一套技术和能力来构建我们的核糖核酸编辑平台，即欧朋公司。

欧朋公司依赖于以下关键组件，使我们能够生成我们差异化的候选RNA编辑产品：

图3.我们的RNA编辑产品候选产品没有显示出干扰内源性ADAR编辑的证据，如上面的内源性位点所示

图4.我们已经展示了快速迭代候选产品以最大化编辑效率的能力

图5.我们有能力改进目标编码区的编辑

此外，LNP介导的RNA编辑产品候选递送提供了持续递送和可接受的耐受性配置文件，这些已按足以服务于目标人群的规模生产。除了基于LNP的递送方法，基于配体的方法(例如，肝细胞的GalNAc)也可以用于有效的递送和提高欧朋公司的候选RNA编辑产品的耐用性，我们也已经在临床前对其进行了评估体内模型与靶向肝细胞的治疗相比，需要递送系统，我们的RNA编辑候选产品已在临床前小鼠模型中鞘内递送至中枢神经系统，而不需要任何递送系统。因此，我们选择的给药系统是一种适用于目的的模型，这取决于寡核苷酸设计以及靶点适应症和组织定位的适用性。然而，这种递送系统尚未最终确定，虽然LNP已经在临床上被验证用于递送寡核苷酸，如siRNA，但它们尚未在临床上被证明用于RNA编辑的寡核苷酸，如我们的候选产品。

图6.在临床前小鼠模型中，在肝脏中使用GalNAc缀合物显示大于50%的编辑。

我们的管道展示了欧朋公司平台的多功能性

我们正在推进一系列全资拥有的四个项目，这些项目展示了我们欧朋公司平台的多功能性。此外，我们还有另外两个全资拥有的项目，没有反映在下面的流水线图表中：一个是SAH的未披露靶点，另一个是心脏代谢性疾病的激酶靶点。我们所有的项目仍处于研究或临床前开发阶段，失败的风险很高。

1须提交监管备案和授权才能进行

我们的专利寡核苷酸共同选择内源性ADAR在RNA上执行单个A-to-I碱基编辑，以修改蛋白质功能。将这些专有的寡核苷酸送入细胞形成寡核苷酸-RNA双链，它招募内源性ADAR，最终将靶标腺苷(A)编辑为RNA上的肌苷(I)。编辑的位置可以导致多种影响，包括改变mRNA的表达和调节。如果在该基因的编码区进行了编辑，则该信使核糖核酸被翻译成具有(I)肌苷读作(G)鸟苷的蛋白质，从而产生修饰的蛋白质。生成的治疗性蛋白可以通过改变与疾病生物学有关的蛋白质上的氨基酸来应用于修复致病性SNV之外的其他方面。单一氨基酸改变为未突变的RNA可以创造从头开始具有所需改变性质的修饰蛋白质变体，同时保留其更广泛的功能。

修复致病变异：我们的欧朋公司平台使核糖核酸编辑疗法的开发成为可能，这种疗法可以修复信使核糖核酸上的SNV，通过引入精确的基因变化来表达正常蛋白质，而不会对基因组造成永久性变化。这些正常蛋白可以在所需的水平和持续时间内唯一地表达，以应对由致病性SNV引起的罕见和高度流行的疾病。当相同的潜在基因SNV表现在从轻度到重度的广泛疾病表型中时，这种方法尤其相关。

图7.单核苷酸的RNA编辑可以恢复正常的蛋白质表达

我们的AATD领先项目解决了SERPINA1基因中导致AAT缺乏症发展的单一基因SNV，这种缺乏症具有高度未得到满足的医疗需求，并且没有疾病修改治疗选择。这种疾病表现为具有肝脏和肺脏病理的异种人群。通过特定编辑单个核苷酸，AAT的正常合成被恢复，导致正常AAT的分泌达到预测的水平，以保护肺免受进一步功能下降的影响。对产生的AAT的一个子集的纠正也可以防止AAT蛋白在肝脏中聚集，从而潜在地减轻对肝脏的损害。

同样，我们正在开发一种候选产品，解决PD患者的LRRK2突变。与异常增强的激酶活性相关的LRRK2突变是遗传性帕金森病最常见的原因。LRRK2蛋白G2019S突变是最常见的致病突变，占散发性帕金森病的1-6%，家族性帕金森病的3-19%。修复G2019S突变的核苷酸可以恢复正常的LRRK2蛋白，并使其活性恢复到生理状态，我们认为这可能是对这些患者的疾病修改。

其他蛋白质修饰

历史上，大约85%的人类蛋白质组被认为不能通过传统的治疗方式进行药物治疗，因为许多蛋白质缺乏明确的小分子结合部位，或者无法被生物制剂获得。核糖核酸编辑的多功能性，与我们的欧朋公司平台相结合，解决了无法下药的人类蛋白质组中有意义的一部分，并拓宽了目标空间。我们项目的目标识别和选择是基于强有力的遗传证据，这些证据表明每个目标都与其疾病病理有关。

我们最初的重点是对转录组的编码区进行编辑。在转录后、在信使核糖核酸被创造之后、在蛋白质被翻译之前进行改变，为修饰蛋白质提供了一种精巧的、选择性的方法。在临床前研究中，我们已经证明，单个RNA的变化可以扰乱蛋白质-蛋白质的相互作用，防止蛋白质聚集，选择性地调节离子通道，并选择性地激活一种激酶。这些改良方法有可能解锁历来难以用药的有效靶标类别，使我们能够研究范围广泛的疾病，包括那些高流行率和大市场机会的疾病。

破坏蛋白质之间的相互作用：调节蛋白质之间的相互作用为靶向细胞内蛋白质提供了一种新的方式，特别是为了增加蛋白质的活性。非突变RNA的单一氨基酸变化可以破坏抑制物与包括转录因子在内的靶蛋白的结合，促进靶蛋白的生物活性增强。有两种方式可以增加活性，要么是通过高活性蛋白质，要么是通过更长的半衰期，或者两者兼而有之。这种方法突显了RNA编辑平台在推动生物变化方面所能实现的广泛能力。

图8.我们的寡核苷酸具有通过精确编辑来中断蛋白质间相互作用的能力

我们的一个扰乱蛋白质-蛋白质相互作用的计划正在开发中，用于治疗重度酒精相关性肝炎(SAH)。我们正在选择性地调节一种与SAH的疾病病理有关的有效转录因子蛋白。这种候选的寡核苷酸产物导致一种蛋白质变体的合成，该蛋白质变体破坏了与其抑制物的相互作用，从而增加了临床上有益的下游靶基因的表达。其他方法试图破坏与非选择性小分子的相互作用，导致不可接受的副作用，或者通过击倒负责调节其他重要蛋白质的调节蛋白。在对SAH患者肝脏样本的一项研究的回顾分析中，这些靶基因的表达增加被证明具有更好的预后。除了SAH，这种转录因子也是其他肝脏、心脏代谢和炎症性疾病的有效靶点，这可能提供一个“产品流水线”的机会。

其他目标类：除了破坏蛋白质之间的相互作用，我们还推出了防止蛋白质聚集、选择性调节离子通道和激活激酶的候选产品。

细胞内蛋白质聚集是全身多种疾病的原因之一。特别是在神经退行性疾病中，特定蛋白质在神经元内的积累是致病的，包括阿尔茨海默病、帕金森病和ALS。创造一种可以防止蛋白质聚集，同时保留其固有功能的蛋白质变体是一种治疗方法，它有可能提供一种差异化的治疗选择，而不是通过替代机制击倒或沉默蛋白质。

图9.我们的候选产品可以减少不需要的蛋白质的致病聚集

我们扰乱蛋白质聚集的计划之一是在治疗ALS的早期发现阶段。我们正在选择性地调节TDP-43，一种RNA/DNA结合蛋白，它在健康神经元中执行各种重要功能，包括启动转录、前mRNA剪接和miRNA加工。在病理情况下，如肌萎缩侧索硬化症，TDP-43从细胞核中耗尽，以过度磷酸化、泛素化和裂解的形式以蛋白质聚集体的形式聚集在细胞质中。在90%以上的ALS患者中可以观察到这些聚集体。据预测，对TDP-43进行一次RNA编辑就会导致合成一种不聚集并保留其正常功能的蛋白质变体。鉴于TDP-43对神经元健康是必不可少的，破坏这种蛋白质可能是有害的。

我们相信，我们的RNA编辑方法的优雅和多功能性将使潜在的疾病修改产品候选产品能够强大地流水线，用于治疗以前无法通过遗传药物方法获得的疾病。虽然上面的例子展示了欧朋公司实现的广泛应用，但我们相信我们的核糖核酸编辑方法将带来第一个基因药物，以解决高度流行疾病的复杂遗传基础。

我们的AATD计划：RNA编辑修复致病错义变体

我们的第一个开发候选药物KRRO-110正在开发中，作为一种潜在的治疗阿尔法-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的药物，它有可能改变疾病并提供差异化的治疗选择。AATD是一种遗传性疾病，由于缺乏正常的α-1抗胰蛋白酶蛋白或AAT，可导致严重的进行性肺和肝脏疾病，其强度因患者的基因和环境因素而异。患者通常会出现慢性阻塞性肺疾病(COPD)，即肺部和肝硬变，这可能会导致肝功能衰竭或死亡。

据估计，全球有340万人缺乏等位基因组合。只有一种批准的方法，即每周一次输注汇集的人血浆来源的AAT，不能充分解决AATD的肺或肝脏表现。仅在美国，改善现有护理标准和扩大治疗人口的机会就代表着一个巨大的市场机会。

KRRO-110是一种专有的RNA编辑寡核苷酸，使用已建立的LNP平台将其输送到肝细胞，以恢复正常AAT的产生。KRRO-110预计将通过静脉输注给药，它利用内源性ADAR修复致病SNV并恢复正常AAT的产生，为受影响的个人的肝和肺功能创造临床差异化的益处。

除了前面描述的基于ADAR的RNA编辑的固有好处外，我们相信我们的方法还有其他潜在的优势：

我们已经产生了令人信服的临床前数据，证明了针对SERPINA1基因的多个RNA编辑寡核苷酸的概念证明，包括KRRO-110。KRRO-110实现了靶向耐久性、高编辑效率(肝细胞编辑>50%)和增加正常AAT蛋白的表达(>循环中总AAT蛋白的70%)体内老鼠模型。我们还证明了针对SERPINA1基因上不同于KRRO-110位置的上一代寡核苷酸具有从小鼠到非人类灵长类动物(NHP)的高RNA编辑效率，证明了我们的方法在人类中的潜在适用性。关于KRRO-110，我们在MZ人原代肝细胞中表现出高度的特异性，没有旁观者效应。此外，我们已经证明，在人类转基因PIZ小鼠模型中，静脉注射2 mg/kg导致最早在单次给药后7天就分泌约50uM的功能性AAT。当每两周给药时，AAT蛋白的增加和弹性酶活性的抑制持续到第九周，这在小鼠中表现出持久性。最后，我们已经表明，在NHP中，超过40%的编辑利用了上一代寡核苷酸，该寡核苷酸旨在编辑代理SERPINA1 RNA目标位点。

虽然我们相信我们可以展示RNA编辑的许多关键优势，但我们的开发工作还处于非常早期的阶段，还不确定我们可能获得的结果。这种不确定性包括但不限于，在目标组织类型中实现临床益处所需的编辑效率水平，以及我们在人类中进行的编辑的相关安全性。KRRO-110的临床前开发正在进行中，为2024年下半年可能提交的监管文件和2025年下半年预期的临时临床读数做准备。根据我们第一项临床研究中候选药物的有效性和耐受性的证据，我们计划加快监管途径，包括可能要求指定快速通道和突破性疗法。

AATD概述

AAT函数

AAT是属于Serpin家族的蛋白酶抑制剂。它在肝脏中产生，并在人体血液中以约1.5g/L的天然状态循环，这是观察到的蛋白酶抑制剂的最高浓度之一。AAT的主要作用是保护组织免受中性粒细胞释放的蛋白酶，如中性粒细胞弹性蛋白酶。neuropathic弹性蛋白酶是一种酶，它可以对抗肺部感染，但也可以攻击正常的肺组织。如果AAT不能充分抑制，中性粒细胞弹性蛋白酶破坏肺中的弹性蛋白，导致肺功能退化。增加肺部炎症的因素，如吸烟或感染，增加了肺中的弹性蛋白酶负荷，导致AATD患者严重且可能危及生命的肺损伤。

AATD基因分型

AATD是一种遗传性常染色体隐性遗传性疾病，最常见的原因是SERPINA1基因的单核苷酸变异或SNV突变。这些SNV中最常见的是“Z”突变，对应于谷氨酸342变成赖氨酸，或E342K的突变。健康个体通常表现为MM或PIMM，而携带单个Z等位基因的个体将呈现杂合的PiMZ，而具有两个Z等位基因的个体将呈现纯合子或PIZ型。

图10.PIMM基因(正常肝和肺)

Z基因突变对肝、肺功能的影响

单个Z等位基因的存在可导致正常AAT蛋白的产生不足，以及功能失调的AAT蛋白的产生，导致肺和肝脏的疾病表现。疾病表现的严重程度可能会根据每个患者的基因以及环境因素而有所不同，例如接触炎症性呼吸系统药物或其他并发症。

PIZZ患者由于其正常AAT水平非常低(正常水平的10%-15%)而经历更多的疾病表现，这不足以防止中性粒细胞涌入后的肺损伤。他们患肺气肿或慢性阻塞性肺病的风险也很高，早在30多岁和40多岁的时候就会出现这种情况。有吸烟或感染等额外环境风险因素的PIZZ患者往往在成年早期就患上COPD，并出现非常严重的症状。

除了肺部疾病外，匹兹病患者还可以表现为肝脏疾病，这是由于肝脏中AAT聚集失调所致。在成年人中，这会导致肝脏炎症和硬化，最终导致肝功能衰竭或癌症。此外，多达10%的匹兹型新生儿患上淤胆性肝炎。四分之一受影响的新生儿患有急性肝功能衰竭，需要紧急移植。

图11.导致肝纤维化和肺功能下降的PIZ型

来自英国生物库(UKBB)的数据以及出版的文献，使研究人员能够确定与PiMZ和PIZ型直接相关的循环AAT的阈值水平。在下面的图12中，与正常人(PIMM)相关的AAT水平范围与突变的PiMZ和PIZZ患者观察到的AAT水平范围进行了比较。

图12.AAT的中位数水平及其与肝脏和肺结果的联系

在下面的图13中，比较了两种基因类型与慢性阻塞性肺疾病和肝硬变相关的优势比，或OR，主要发现总结如下：

图13.与AATD相关的不同基因类型发生COPD和肝硬变的风险。作者：Nakanishi T，Forgetta V，Handa T等人。欧元报告J 2020年；56：2001441

基于这些发现，我们相信在PiMZ和Pimm基因之间达到正常的AAT蛋白水平有可能减轻COPD和肝硬变的风险增加，并有意义地改善PIZZ患者的临床结果。我们进一步相信，通过在细胞间实现>50%的编辑效率，我们可以达到这些目标水平，并改变疾病的进展。

AATD的患病率和目前批准的治疗方法的局限性

AATD是影响欧洲血统的三种最常见、可能致命的罕见疾病之一。研究表明，临床对AATD的不了解导致相当数量的患者被漏诊或误诊。目前，美国估计有10万名披萨基因患者，英国、德国、法国、西班牙和意大利有12.5万名患者。对PiMZ流行率的研究表明，在美国，每49人中就有一人，在欧洲，每58人中就有一人。

FDA批准的用于AATD(与COPD共同指示)肺部表现的患者的唯一治疗方法是增强疗法，该疗法使用从混合人血浆中纯化的AAT蛋白。纯化的AAT每周通过静脉输注给药，目的是将血清AAT水平维持在11微米门槛以上。即使血清水平可以维持在这个阈值或以上，强化治疗也没有清楚地证明它有能力充分解决由AAT聚集引起的肺损伤和肝脏炎症。由于疗效有限，增强疗法只在少数几个国家获得批准。除了对AATD的疾病表现进行标准处理外，肺和/或肝移植是唯一可用的其他治疗选择。

尽管增强疗法的效果很低，而且没有完全满足许多AATD患者的需求，但目前它在全球的年销售额约为14亿美元。KRRO-110有潜力提高护理标准，扩大接受治疗的患者数量，并有潜力成为具有巨大市场机会的全球领导者。

替代疗法在AATD开发中的局限性

有许多治疗AATD的疗法正在开发中。某些DNA编辑方法试图添加SERPINA1基因的正常副本或永久纠正SERPINA1基因内的突变。作为一种治疗方法，DNA编辑可能会根据相对于AATD表现的严重程度的风险-利益权衡进行评估，从而限制了DNA编辑方法对更广泛的AATD患者群体的适用性。

DNA编辑之外的其他方法也在开发中。有一些方法试图使用siRNA来敲除功能失调的AAT蛋白的产生，这只会减轻AATD的肝脏表现，而可能会恶化肺部的表现。用融合蛋白取代血浆衍生蛋白用于强化治疗是另一种开发中的方法。该融合蛋白旨在将AAT引入抗体支架上，以改进现有的剂量范例和增强治疗中实现的活性水平。融合蛋白不能解决肝脏的表现，也不能生理上调节AAT水平。最后，小分子校正剂试图促进Z-AAT蛋白的正确折叠。到目前为止，小分子矫正器一直无法达到正常的AAT水平，临床发展仅集中在AATD的肝脏表现上。

我们认为，其中许多方法都有固有的局限性，包括以下几个方面：

我们克服局限性的方法：瞬时纠正RNA上的SERPINA1变体

我们正在开发KRRO-110来治疗AATD患者。KRRO-110旨在利用内源性ADAR在SERPINA1 mRNA中进行单个碱基编辑，纠正由致病性E342K SNV创建的氨基酸密码子，该密码子源于单个G-to-A突变。具体地说，KRRO-110将腺苷(A)编辑成肌苷(I)，从而纠正错误的氨基酸并导致正常AAT蛋白的产生。

我们的目标是使Z突变个体的表型超过50%的RNA已被纠正，以产生正常的AAT蛋白。这将导致AAT水平与上半部分PiMZ基因和完全健康的Pimm基因的个体一致。通过人类转基因小鼠模型，我们已经证明了我们有能力高效地驱动RNA序列所需的变化，导致AAT的分泌达到目标水平。

我们认为，除了RNA编辑方式带来的优势外，我们的方法还具有多种潜在优势：

KRRO-110

我们的临床前研究和到目前为止导致KRRO-110提名的数据摘要

我们已经产生了极具说服力的临床前数据，这些数据构成了我们机制证明的基础。我们已经确认，多个疾病治疗早期候选产品已在体内导致KRRO-110被提名为开发候选者的研究。

上一代候选产品在临床前独立实现了与PiMZ基因一致的正常AAT蛋白的临床意义表达体内动物模型，使用临床相关剂量，每周或双周给药一次。鉴于人类蛋白质的半衰期比其他物种长得多，我们相信我们的疗法将在临床上支持更长的剂量间隔。我们已经启动了临床前剂量限制毒性安全性研究，并于2023年12月提名了我们的第一个开发候选药物KRRO-110。

离体人类细胞中的活动：我们最初的RNA编辑寡核苷酸设计迭代是在体外培养人类系统，特别是含有人类ADAR和人类带有Z等位基因的SERPINA1基因。通过利用我们欧朋公司平台的能力，我们已经生成了多个候选产品，从而增加了人类的编辑活动体外培养系统。

在下面的图14中，我们能够展示使用KRRO-110在干细胞来源的肝细胞样细胞(HLC)内E342K突变的编辑效率超过50%。HLCs同时具有两个等位基因，这是一种重要的特性，有可能预测功能体内。我们还展示了在含有单个Z等位基因的MZ原代人类肝细胞或PHH中进行编辑。

1从ZZ患者分离的HLCs，用1U/ul的干扰素RNAiMAX转染，48小时后通过Amplice-seq编辑测量

2来自MZ供体的原代肝细胞，游离摄取LNP，摄取后48小时通过扩增序列测定编辑

图14.KRRO-110在使用Z基因型的体外系统中显示>50%的编辑

图15.在MZ肝细胞中观察到的KRRO-110体外 顺式脱靶编辑可忽略不计

KRRO-110显示了对E342K RNA位点编辑的高度选择性，如图15所示。在MZ原代人肝细胞中，没有观察到相对于背景水平在E342K位点上方和下方的100个碱基进行的非靶向编辑。在E342K编辑位点观察到浓度梯度和剂量效应。

携带KRRO-110的小鼠的临床前体内活性：为了评估和区分我们的开发候选KRRO-110，在AATD领域广泛使用的小鼠模型中，我们使用了一只人类转基因NSG-PIZ小鼠。NSG-PIZ转基因小鼠表达Z突变的人SERPINA1基因。如下面的图16和图17所示，在NSG-PIZ小鼠模型中，静脉注射KRRO-110 2 mg/kg时，最早在单次给药后7天，编辑和分泌约50µM AAT的比例就超过50%。当每两周给药一次时，AAT蛋白的增加和弹性酶活性的抑制一直持续到第九周，在小鼠中表现出持久性。

图16.单剂量编辑 >50%的Z基因人转基因 小鼠模型

图17.单次服药后7天最早分泌功能性AAT(约50微米)

临床前体内使用上一代寡核苷酸的小鼠的活性：我们的筛选临床前药理学研究是使用第二个C57BL/6-PIZ小鼠模型进行的，并获得了我们在圣路易斯大学医学院Jeff博士特克曼博士的实验室的许可。泰克曼博士是AATD研究领域的杰出专家。C57BL/6-PIZ转基因小鼠模型也表达了含有Z突变的人SERPINA1基因。

作为我们临床前研究的一部分，我们在PIZ小鼠身上评估了不同剂量的多个寡核苷酸。上一代寡核苷酸KB-0794在单次给药3 mg/kg后的第4天显示出高达63%的编辑效率。在第4天，在18µM浓度下观察到正常的M-AAT蛋白，这表明编辑效率与正常AAT的分泌之间存在潜在的关系。在观察到KB-0794的高编辑效率后，我们继续进行了额外的临床前研究体内研究中，四组小鼠被给予较低剂量的2 mg/kg，并在持续四周的多剂量研究中进行观察。这项多剂量研究的主要收获包括：

AAT在小鼠体内的半衰期约为1-2天，在NHP中的半衰期约为2-4天。人类AAT的半衰期更长，为4-6天，再加上我们的寡核苷酸药物产品的优化和在多剂量临床前研究中观察到的药物产品的积累，我们相信我们将能够实现比我们目前在临床前研究中每周一次或两周一次的给药间隔更长的耐受性和更长的临床给药间隔。

我们用于确定候选产品的临床前筛选研究最初是使用LNP递送载体进行的，该载体包含批准产品ONPATTRO中使用的脂质®。在过去的十年中，以安全性和耐受性衡量，LNP交付领域取得了进步。我们的候选产品与Genevant的当代LNP交付技术相结合，展示了优化的编辑效率、安全性和耐受性。

在一项临床前研究中，为了比较上一代LNP(比较器LNP)和当代Genevant LNP(GVT-1和GVT-2)的编辑效率，我们评估了C57BL/6-PIZ小鼠在通过三种递送工具分别接受2 mg/kg剂量的KB-0794后的编辑效率。如下图18所示，GVT-1和GVT-2分别实现了37%和65%的可比编辑或更高的编辑，而比较指标LNP的编辑为29%。在单次LNP剂量后，GVT-1和GVT-2的正常AAT百分比分别增加到66%和85%，而对照LNP的百分比为56%，显示出潜在的疾病修改效果。

图18.C57BL/6-Piz小鼠中MC3 LNP和当代基因LNP(GVT-1和GVT-2)编辑效率和循环正常蛋白的比较

KRRO-110的提名

上述数据显示了极具说服力的临床前数据，这些数据构成了我们证明机制和治疗方法的基础。此外，我们生成了非GLP毒理学数据，并确认多种疾病修改早期候选产品已在体内研究中证明了概念验证。完整的数据集导致KRRO-110被提名为开发候选者。

转换为NHP

除了我们使用上述PIZ小鼠模型进行的临床前体内研究外，我们还生成了一个翻译模型来验证在NHP中传递SERPINA1基因的潜力和编辑SERPINA1基因的能力

上一代寡核苷酸。由于NHPS中的人类SERPINA1基因不包含E342K突变，我们正在展示我们的寡核苷酸在SERPINA1基因编码区内编辑的能力，以及将临床前的体内编辑从PIZ小鼠模型转换到NHP的能力。
 

图19.编辑CynoSERPINA1上的从头 腺苷以阐明高等物种的编辑

我们评估了GVT-1和GVT-2对NHP中SERPINA1编码区的潜在编辑效率。如下面的图20所示，观察到的GVT-2的编辑率明显更高，为34%，而在历史的MC3研究中为13%。衡量安全性和耐受性的ALT水平在GVT-1中显著较低，在GVT-2和LNP比较器之间持平。这些结果表明，我们的候选产品与当前一代的Genevant LNP结合使用时，可以在提高编辑效率的同时展示出所需的安全特性。

图20.MC3 LNP和当代Genevant LNP(GVT-1和GVT-2)在NHP中编辑翻译的比较

我们的NHP替代物的优化导致了KB-1494在当代Genevant LNP(GVT-1)中的配方。在接受2 mg/kg静脉注射剂量后，分别在初始剂量后4-5天和14-15天测量小鼠和NHP的肝脏编辑。如图21所示，在NHP中观察到的GVT-1的编辑率明显高于40%，而在小鼠中观察到的编辑率为26%，并持续了大约两周。这些结果进一步说明了RNA编辑在小鼠和NHP临床前物种之间的翻译。

图21。NHPS中SERPINA1编码区的编辑与C57BL/6-PIZ模型显示出相关性

接下来的步骤

KRRO-110的临床前开发正在进行中，为2024年下半年可能提交的监管文件做准备，以启动人类临床研究，预计2025年下半年将公布中期临床研究。

我们的帕金森氏病项目：修复致病变异

我们正在开发专有的寡核苷酸，以解决富含亮氨酸的重复蛋白激酶2，或LRRK2。帕金森氏病或帕金森病患者的突变。这是第二个利用我们的能力生成候选产品来修复致病变异的计划，类似于AATD计划。

帕金森氏症：

帕金森病是一种复杂的、多因素的进行性疾病，部分原因是大脑黑质结构中多巴胺能神经元的丢失，黑质是适当控制身体运动所必需的。大约10%的帕金森病病例归因于遗传基因突变，其余病例被认为是特发性或散发性的。基因突变LRRK2LRRK2是帕金森病最常见的遗传原因，越来越多的证据也支持LRRK2在特发性帕金森病中的作用。帕金森病是第二种最常见的神经退行性疾病，在美国约有100万人确诊。尽管有巨大的商业市场机会，但仍有大量未得到满足的需求，因为没有治愈方法，目前可用的治疗方法只能缓解帕金森病的症状。

LRRK2与多种细胞过程有关，包括线粒体功能、内吞作用、囊泡运输和溶酶体自噬途径。此外，LRRK2还参与调节细胞因子水平和神经炎症。

我们差异化的方法和结果

我们的方法是进行单个碱基编辑来修复LRRK2中G2019S突变引起的蛋白质，这有望导致活性恢复到正常的生理状态。我们认为，这一变化可能会导致疾病的改变。

如下面的图22所示，我们在杂合子LRRK2 G2019S患者来源的成纤维细胞中的初步筛选过程确定了几个候选产品，它们在LRRK2相比之下，对照组只有47%。47%代表了在基线水平有突变的一半的转录本。

图22。使用我们的候选产品(100 NM)编辑G2019S突变LRRK2

接下来的步骤

我们目前正在筛选更多的寡核苷酸设计和优化体外培养将LRRK2编辑与下游功能终点相关联的检测。此外，我们计划在LRRK2 G2019S人性化鼠标模型中评估我们的候选产品。

我们的重度酒精相关性肝炎计划：扰乱蛋白质-蛋白质相互作用

我们的另一个项目是专注于重度酒精相关性肝炎(SAH)的治疗，并展示了我们调节蛋白质的平台的多功能性。该程序利用我们的RNA编辑技术，通过破坏蛋白质之间的相互作用来调节自然产生的蛋白质的活性。我们正在选择性地调节一种与SAH的疾病病理生理学有关的蛋白质转录因子。我们认为，这种方法能够合成一种蛋白质变体，从而扰乱与我们的抑制物的相互作用，从而自由表达下游的目标基因。这些下游靶基因表达水平较高的SAH患者，在先前的一项研究中被证明预后更好，在诊断时检查肝脏活检。

重型酒精性肝炎

酒精使用和酒精使用障碍的负担大大增加了与酒精有关的疾病的医疗费用。这些患者为医疗保健系统带来直接成本，并因劳动力生产力损失、缺勤、受伤、提前退休和死亡而给社会带来间接成本。过度饮酒会导致肝脏损伤，表现为脂肪肝、酒精相关性肝炎和肝硬变。酒精摄入量使个人面临患酒精性肝炎的风险尚不清楚，但大多数患者都有20年或更长时间的酗酒史。据估计，每年有200万人死于肝病，其中高达一半的病例是由于过度饮酒。在美国，每年大约有30万人因SAH住院。SAH是一种急性疾病，住院90天内死亡率为25%-45%。

目前还没有FDA批准的SAH治疗方法。在这种情况下，强的松龙在标签外使用，是唯一可用的治疗方法。然而，许多患者对强的松龙没有反应或被禁忌，研究也没有显示出90天的生存益处。此外，一些SAH患者可能是肝移植的候选者。已有文献证明，SAH患者的生存主要是由肝脏损伤驱动的，而不是酒精复发的显著影响。目前解决有害酒精使用问题的战略和药物疗法的开发仍然在很大程度上无效，导致在推进政策努力和开发具有有效作用机制的新疗法方面存在大量未得到满足的需求。

我们差异化的方法和结果

我们正在开发一种候选产品，可以增加与SAH有关的转录因子(TFX)的表达。通过选择性地修饰单一氨基酸，我们能够破坏目标蛋白和我们的抑制物之间的相互作用，如下面的图23所示。

图23。改变单一氨基酸会破坏转录因子与其抑制物的结合

我们已经为我们的SAH候选产品生成了临床前数据，展示了在两个临床前产品中靶向编辑和靶转录因子活性的激活体外培养和体内研究。在体外，我们的寡核苷酸以剂量依赖的方式编辑人类肝细胞中的靶基因mRNA，编辑效率达到70%以上，如下图24所示。

1 用两个靶向寡核苷酸以指示浓度的RNAiMAX转染Hep3B细胞，48小时后通过Amplice-seq编辑测量结果

图24。我们的候选产品以剂量响应的方式在经过验证的目标位置编辑转录因子RNA

活体内，我们的候选产品编辑了目标mRNA，并诱导下游目标基因在小鼠肝组织中表达高达7倍，如下图25所示。

2 给野生型小鼠注射3 mg/kg的LNP靶向寡核苷酸，用定量聚合酶链式反应检测给药后1天小鼠肝脏的基因表达

图25。转录因子高活性变异体在体内增加下游基因表达达7倍

产品候选者还展示了在体外培养SAH模型，显示了对酒精和肿瘤坏死因子-α在人类肝细胞中过度表达的细胞毒性的保护作用，该酶是代谢酒精的酶，如下图26所示。

3 用两个靶向寡核苷酸以指示浓度的RNAiMAX转染人肝癌细胞株Hep3B-CYP2E1，48小时后用Promega的CellTiter-Fluor细胞存活率检测细胞存活率

图26。RNA编辑显示SAH体外模型肝细胞活性增加

此外，如下面的图27所示，候选产物通过创建从头开始的蛋白变体来激活转录因子，导致NHP中持续的下游活性持续超过21天，显示出保存转录因子功能和增加其相关蛋白变体的耐久性的潜力。

图27。NHP的持续下游活动持续超过21天

接下来的步骤

我们目前正在评估更多的寡核苷酸设计，并进行临床前研究，以证实我们的候选产品将改善酒精性肝炎模型的疾病表型。我们还计划在NHP研究中评估我们的方法。

我们的肌萎缩侧索硬化症计划：扰乱蛋白质聚集

我们正在开发针对TAR DNA结合蛋白43或TDP-43的mRNA的专利寡核苷酸，TDP-43是一种与肌萎缩侧索硬化症(ALS)的病因相关的蛋白质。

肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症是一种成人发病的、进行性的、致命的神经退行性疾病，会导致肌肉无力、瘫痪，最终导致死亡。大多数ALS患者在症状出现后三到五年内死于呼吸衰竭，少数患者存活超过10年。尽管被FDA和EMA归类为罕见疾病，ALS仍被认为是全球较常见的神经退行性疾病之一。患病率估计各不相同，但人们普遍认为，美国至少有2.5万名ALS患者。目前还没有治愈肌萎缩侧索硬化症的方法，目前批准的治疗方法要么只能缓解症状，要么减缓疾病的整体进展。

我们差异化的方法和结果

我们的方法是选择性地调节TDP-43，这是一种RNA/DNA结合蛋白，在健康神经元中执行多种重要功能，包括启动转录、前mRNA剪接和miRNA加工。过度磷酸化和泛素化的TDP-43沉积在ALS和额颞叶痴呆患者的大脑和脊髓中形成包涵体。ALS和FTD患者以散发性为主，分别有90%和45%以上的ALS和FTD患者的神经元内有TDP-43聚集。只有不到10%的ALS病例是家族性的，而且TARDBP，编码TDP-43的基因约占家族性ALS的4%。鉴于TDP-43‘S在维持健康神经元方面的重要作用，产生一种具有所需非聚集特性的蛋白质变体可能对大多数ALS和FTD患者具有潜在的治疗益处。我们相信，通过利用RNA编辑的能力来影响TARDBP，我们可以导致合成一种不聚集的TDP-43蛋白质变体，从而恢复我们的正常功能。

我们已经创造了一系列含有单一氨基酸变化的TDP-43变体，旨在通过磷酸化、泛素化、乙酰化或切割来改变翻译后修饰，目的是在保持RNA代谢功能的同时降低聚集能力。我们认为，通过在TDP-43 mRNA序列中引入特定的氨基酸变化来调节TDP-43比其他方法更可取，这些方法试图在蛋白质聚集体形成后处理它们，非特异性地防止应激颗粒的形成，或者靶向单个TDP-43下游靶点。我们已经使用我们的欧朋公司平台设计了可以进行rna编辑的突变，这些突变限制了tdp-43包涵体的形成。体外培养。此外，我们还展示了在人类神经母细胞瘤衍生细胞系(SK-N-AS)中使用我们的候选产品对TDP-43靶点进行有意义的编辑，如下面的图28所示。

图28。使用我们的候选产品(100 NM)编辑TDP-43mRNA

我们打算最初用这种方法治疗ALS，并有机会将我们的渠道扩大到其他神经退行性疾病，如FTD。

接下来的步骤

我们正在继续在SK-N-AS细胞中设计和筛选更多的寡核苷酸，以确定专有的寡核苷酸，以便在聚集分析中进一步评估。此外，我们正在鉴定和鉴定ALS细胞系，包括遗传诱导模型和患者细胞系，以测试TDP-43蛋白变体在疾病模型中的有效性。

我们的疼痛计划：离子通道的选择性调制

我们正在开发有选择性地调节与疼痛相关的离子通道的专利寡核苷酸。

疼痛指征概述

疼痛是数百万患者经历的一种情况，而且往往是罕见和高度流行疾病的一个组成部分。疼痛一般可分为急性或慢性，并可进一步细分为亚类别，包括伤害性或神经性疼痛。有几类治疗药物针对导致疼痛的众多途径，包括阿片类药物、神经生长因子和离子通道阻滞剂。其中许多治疗方法涉及非特异性靶向途径，从而导致靶外效应。尽管有巨大的商业市场机会，但对安全和有效的疼痛管理，包括非阿片类药物，仍有大量未得到满足的需求。

几类药物，包括局部麻醉剂，如利多卡因，是离子通道阻滞剂，尽管它们没有表现出高度的特异性，因此抑制了许多类型的钠通道，而不是选择性地阻断钠通道V1.7.目前还没有高选择性的小分子产品候选产品被FDA批准作为治疗药物。开发钠小分子抑制剂面临的挑战之一V1.7是与其他电压门控钠通道的高度同源性，抑制该通道被认为与安全问题有关。

我们差异化的方法和结果

将基因突变引入编码Na的基因V1.7展示了RNA编辑为离子通道创造高度差异化和选择性疗法的潜力。北美V1.7是一个电压门控钠通道，起着关键的作用

在动作电位的产生和传导中起着重要作用，因此对神经系统中的电信号很重要。北美V1.7在痛觉背根节神经元中高表达。基因失活SCN9A，编码Na的基因V1.7，在小鼠身上，导致无法感觉炎症刺激的疼痛。在人类中，导致钠失活的突变V1.7功能导致一种称为脉络病相关性疼痛不敏感的遗传疾病，或CIP。患有CIP的人感觉疼痛的能力严重减弱。相比之下，激活钠的突变V1.7会导致剧烈的疼痛。

通过我们的RNA编辑技术，我们在Na中产生了一系列特定于站点的变化V1.7它调节我们的离子通道功能，以至于它模仿小分子钠通道阻滞剂。我们相信，使用RNA编辑在患者中引入这些变化有可能提供有效的止痛活性，而不会出现其他钠通道阻滞剂所观察到的剂量限制毒性。

我们已经证明，设计合理的单一氨基酸改变到独特的靶点足以降低Na的活性V1.7.在CHO细胞中进行的电生理学研究表明，表达通道变异体的质粒与钠离子的减少有关V1.7通道活性与全功能钠的比较V1.7.此外，我们还演示了在SK-N-AS单元格中对这些目标站点进行有意义的编辑，如下面的图29所示。

图29。编辑：NaV1.7使用我们的候选产品(100 Nm)

接下来的步骤

我们正在优化和筛选我们在电生理检测中的专有寡核苷酸。此外，我们还将对Na进行高通量筛选V1.7变种，以识别具有增强的电生理活性削弱的潜在的新的离子通道变种。

我们的心脏代谢性疾病计划：激活激酶

我们正在开发专利寡核苷酸，它可以激活与心脏代谢性疾病有关的一种激酶。心脏代谢性疾病包括一系列复杂的、多因素的疾病，包括心血管疾病、糖尿病、慢性肾功能衰竭和肥胖等。一些有效的心脏代谢性疾病靶点，如激酶，已经被确定，但历史上很难用药。

我们已经在一个有效的激酶中产生了位置特异性的变化，它是能量动态平衡的中心调节器。在一个体外培养突变研究，位点特异性的改变导致了该激酶的激活，并增加了其下游靶标的磷酸化。我们相信，使用RNA编辑在患者中通过寡核苷酸引入这些变化具有潜在的疗效，这是使用其他方法时无法达到的。

开创性的RNA编辑将开创医学的未来

我们的每个程序都展示了ADAR介导的RNA编辑方法的多功能性。重要的是，我们不仅能够解决由错误折叠或错误定向的蛋白质的有害影响引起的疾病的类别，而且我们还可以潜在地利用遗传学来识别高度流行的疾病，这些疾病可以通过改变

蛋白质的功能或表达。我们将继续根据一系列技术、临床和商业因素有选择地识别和追求更多的靶点和适应症，以建立一个强大和差异化的管道。然而，RNA编辑是一项新技术，尚未在临床上用于人类治疗。我们用来发现和开发新疗法的方法是未经验证的，可能永远不会产生适销对路的产品。我们不知道有任何第三方使用RNA编辑完成了安全性或有效性的临床试验，我们也不知道有任何RNA编辑治疗产品在美国或欧洲获得批准。我们需要很多年才能将候选产品商业化，如果有的话。

制造和供应安排

我们目前没有商业制造能力。对于我们的第一波临床项目，我们打算使用在基因药物方面具有相关制造经验的合格第三方CMO。我们计划与供应商和CMO合作，生产或加工关键原材料、大宗化合物、配方化合物、病毒载体或工程细胞，用于IND支持活动和早期临床试验。在产品开发过程中的适当时间，我们将决定是建立一些核心技术的内部GMP制造能力，还是继续依赖第三方为我们可能成功开发的任何产品生产商业批量。

我们还为我们的适合用途的交付系统提供许可技术，包括LNP交付系统。例如，2023年3月，我们与LNP领域久负盛名的领导者Genevant签订了一项合作和许可协议，以提供对经过临床验证的LNP技术的访问，以优化我们的AATD候选产品KRRO-110的交付。这种LNP给药技术的临床前研究表明，改善了剂量依赖的疗效，减少了临床化学和不良事件。有关此类协议财务条款的更多信息，请参阅本年度报告10-K表中其他部分所列经审计的综合财务报表的附注13。

竞争

制药和生物技术产业，包括基因治疗和基因编辑领域，具有技术进步快、竞争激烈、注重知识产权的特点。虽然我们相信我们差异化的技术、科学专长和知识产权地位为我们提供了竞争优势，但我们在这些领域面临着来自各种公司的潜在竞争。有几家公司使用合成寡核苷酸或碱基编辑技术，包括光束治疗公司、Verve治疗公司、Prime Medicine、ProQR和浪潮生命科学公司。还有几家公司使用了其他编辑技术，包括Edigene和Shape Treateutics。此外，我们还面临着来自利用基因治疗、寡核苷酸和DNA编辑技术的公司的竞争，如碱基和碱基编辑。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争，这些疗法和新疗法被批准用于治疗我们可能获得批准的产品候选疾病。这可能包括其他类型的疗法，如小分子疗法、抗体疗法和/或蛋白质疗法。

此外，我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验和批准的产品方面都比我们今天拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。我们还在招聘、聘用和留住合格的科学和管理人才、为临床试验建立临床试验场地和患者登记、在代工组织获得制造机位以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与这些公司竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效的产品，特别是如果它们代表治疗方法、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有计划成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性和报销的可用性。

知识产权

概述

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括为我们当前和未来的候选产品在美国和国际上寻求和维护专利保护。我们还依赖于

在商标、版权、商业秘密、保密程序、员工披露、发明转让协议、专有技术、持续技术创新和许可内机会方面，以发展和维护我们的专有地位。

我们争取获得国内和国际专利保护，并努力及时提交具有商业价值的新发明的专利申请。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们计划通过提交针对平台技术及其改进、药物组合物、治疗方法、制造方法或从我们正在进行的候选产品开发中确定的专利申请，继续扩大我们的知识产权。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们可能获得的任何专利，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利中要求的覆盖范围在专利颁发后可能会在法院受到质疑。此外，许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利，这可能导致专利主张的进一步缩小甚至取消。我们不能保证我们未决的专利申请，或我们未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，都将导致专利的颁发。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否将作为专利在任何特定司法管辖区发布，或者根本无法预测任何专利申请的权利主张(如果它们发布)是否将涵盖我们的候选产品，或者任何已发布专利的权利主张是否将提供足够的保护以抵御竞争对手或以其他方式提供任何竞争优势。我们无法预测在我们的专利中可能允许或执行的权利要求的范围。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在发布后可以重新解释。因此，我们可能无法为我们的任何候选产品获得或保持足够的专利保护。

由于美国和其他某些司法管辖区的专利申请被保密18个月甚至更长时间，而且科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现和专利申请申请，我们无法确定未决专利申请所涵盖的发明的优先级。因此，我们可能不是第一个发明我们的一些专利申请中披露的主题的人，也不是第一个提交涵盖这些主题的专利申请的人，我们可能不得不参与美国专利商标局宣布的干扰程序或派生程序，以确定发明的优先权。关于与我们的知识产权有关的风险的更多信息，见项目1A“风险因素-与我们的业务相关的风险-与知识产权相关的风险.”

专利组合

我们努力保护我们专有的核糖核酸编辑平台欧朋公司和相关技术以及我们的候选产品，包括寻求和维护旨在涵盖各种特定目标编辑策略、候选产品的内容组成、使用方法、相关交付技术和其他发明的专利保护。我们可以获得的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护它，包括在美国和国际上获得、维护、捍卫和执行专利保护。截至2023年12月31日，我们的专利组合总共包括32个专利系列，其中两个是美国专利，一个是外国司法管辖区(例如加拿大)的专利，其中包括五个正在申请的专利合作条约(PCT)申请，以及全球范围内各种正在申请的非临时专利申请(例如美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、韩国和日本)，以及九个正在申请临时专利的家族。

我们拥有与我们的核糖核酸编辑平台欧朋公司相关的专利组合，以及下面列出的众多疾病程序，其中包括13个专利系列。这些家族涉及各种寡核苷酸形式、核苷酸组合物、寡核苷酸化学、修饰、特定连接化学、具有特定结构的寡核苷酸、使用这种寡核苷酸使腺苷脱氨基的方法、寡核苷酸输送方法以及通过给予这种寡核苷酸治疗疾病的方法。第一个专利系列正在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本、韩国、台湾和美国申请，其中包括一项美国专利。前三个专利系列在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、日本、韩国、台湾和美国正在申请中，其中包括两项美国专利。美国专利11,479,575号针对特定的寡核苷酸结构，将于2040年到期；美国专利11,453,878号针对的是使用具有特定结构的寡核苷酸对mRNA中的腺苷进行脱氨基的方法，也将于2040年到期。由这些家族中的申请颁发的任何其他专利将于2040年到期，没有任何可用的额外专利期延长或专利期调整。第四个专利系列正在美国申请中，该系列申请颁发的专利将于2042年到期，没有任何可用的额外期限来延长或调整专利期限。第五、第六、第七和第八专利系列已作为PCT申请提交，如果发布，这些系列中的专利将在2042年至2043年之间到期，没有任何可用的专利期限延长或专利期限

调整。第九、第十、第十一、第十二和第十三个专利族已作为临时专利申请提交，如果作为PCT或非临时申请重新提交并发布，该家族的专利将于2044年到期，没有任何可用的延长或调整专利期的额外期限。

除了上述与我们的欧朋公司平台技术相关的专利系列外，我们与AAT计划相关的专利组合还包括两个专利系列。这些专利家族针对靶向SERPINA1的特定寡核苷酸，用于编辑以治疗AAT。第一个专利系列包括澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本、韩国和美国的未决申请。这一系列申请颁发的专利将于2041年到期，没有任何可用的延长或调整专利期的额外期限。第二个专利系列已作为临时专利申请提交，如果作为PCT或非临时申请重新提交并发布，该系列专利将于2044年到期，没有任何可用的延长或调整专利期限的额外期限。

除了上述与我们的欧朋公司平台技术相关的专利系列外，我们与PD计划相关的专利组合包括一个专利系列。这一专利系列针对靶向LRRK2进行编辑以治疗帕金森病的特定寡核苷酸，包括在欧洲和美国的未决申请。这一系列申请颁发的专利将于2041年到期，没有任何可用的延长或调整专利期的额外期限。

除了上述与我们的欧朋公司平台技术相关的专利系列外，我们与SAH计划相关的专利组合还包括两个专利系列。该专利系列针对能够编辑与SAH相关的特定靶点的特定寡核苷酸，并由一项未决的PCT申请组成。从这一系列专利申请中颁发的专利将于2042年到期，没有任何可用的延长或调整专利期限的额外期限。第二个专利系列已作为临时专利申请提交，并针对能够编辑与SAH相关的特定靶点的特定寡核苷酸。如果本申请作为PCT或非临时申请重新提交并发布，该系列专利将于2043年到期，没有任何可用的延长或调整专利期的额外期限。

除了上述与我们的欧朋公司平台技术相关的专利系列外，我们与肌萎缩侧索硬化症相关的专利组合还包括一个专利系列，该专利系列针对编辑TDP-43的寡核苷酸。该专利系列包括两个临时专利申请，如果作为PCT或非临时申请重新提交并发布，该系列中的专利将于2044年到期，没有任何可用的延长或调整专利期限的额外期限。

除了上述专利系列外，我们还有其他专利系列，涉及其他目标特定的编辑策略、寡核苷酸组合物及其使用方法、相关的递送技术以及其他与我们正在进行的研究和开发工作相关的发明。由这些家族的申请颁发或由其颁发的专利将在2041年至2044年之间到期，没有任何可用的延长或调整专利期的额外期限，其中包括将于2042年到期的加拿大专利号3,162,416。我们还拥有与合并前业务相关的遗留专利。

专利期

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，包括美国，基本期限是自专利要求优先权的最早提交的非临时专利申请的提交日期起20年。美国专利的期限可以通过专利期限调整来延长，这将补偿专利所有者在美国专利商标局的行政延迟。在某些情况下，美国专利的期限会因终止免责声明而缩短，从而将其期限缩短到即将到期的专利的期限。根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称哈奇-瓦克斯曼法案)，美国专利的期限可能有资格延长专利期限，以说明至少在授予专利后药物处于开发和监管审查阶段的一些时间。对于FDA批准是活性成分首次获准上市的药物，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许延长一项美国专利的有效期，该专利在产品开发、临床测试、批准或与产品制造、加工、搬运、储存、质量控制、安全、营销、广告、促销、包装、标签、出口、进口、分销或销售相关的任何其他法规要求方面，随时符合适用的FDA或其他要求。

我们可能会受到行政或司法制裁或其他法律后果。除其他事项外，这些制裁或后果可能包括FDA拒绝批准未决的申请、为正在进行的研究颁发临床封存、暂停或撤销至少一项已批准的索赔，其中包括FDA批准的药物的成分、FDA批准的药物治疗方法和/或FDA批准的药物的制造方法。延长的专利期限不能超过专利未延长期满后的5年或自FDA批准药物之日起14年的较短期限，并且一项专利不能延长一次以上或一种以上的产品。在延期期间，如果被批准，专有权的范围仅限于经批准的用于经批准的用途的产品。一些人

包括欧洲和日本在内的外国司法管辖区也有类似的专利期限延长条款，允许延长涵盖经适用的外国监管机构批准的药物的专利的期限。

将来，如果我们的候选产品获得FDA批准，我们预计将在适当的情况下申请延长针对这些候选产品的专利、它们的使用方法和/或制造方法。然而，不能保证包括美国FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延期以及如果批准了此类延期的期限的评估。关于与我们的知识产权有关的风险的更多信息，见项目1A“风险因素-与我们的业务相关的风险-与知识产权相关的风险.”

美国政府的权利保留

我们授权的专利权可能会受到包括美国政府在内的一个或多个第三方的权利保留。根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。当在政府资助下开发新技术时，为了确保与技术相关的专利权的所有权，此类资助的接受者必须遵守某些政府规定，包括及时向美国政府披露此类专利权所要求的发明，并及时选择此类发明的所有权。不履行这些义务可能导致相关专利或专利申请的权利丧失或无法强制执行。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，如果它确定：(1)没有采取足够的步骤将发明商业化；(2)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(3)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。关于1980年贝赫-多尔法案的最新发展表明，进入权可以被行使来影响定价。

如果美国政府行使通过使用美国政府资金或赠款产生的未来知识产权的进行权，我们可能会被迫以对我们不利的条款许可或再许可我们许可的知识产权，而且不能保证我们会因行使此类权利而获得美国政府的补偿。如果美国政府决定行使这些权利，就不需要聘请我们作为其承包商。美国政府的权利还可能允许它向第三方披露受资助的发明和技术，其中可能包括我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用使用美国政府资金开发的技术的进行权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可可能会在美国进行大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。关于与我们的知识产权有关的风险的更多信息，见项目1A“风险因素-与我们的业务相关的风险-与知识产权相关的风险.”

商业秘密

除了专利，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。我们通常依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和合作者建立保密协议和发明转让协议来保护商业秘密和专有技术。这些协议规定，在个人或实体与我们的关系过程中开发或公布的所有机密信息，在关系期间和之后必须保密。这些协议还规定，为我们履行的工作或与我们的业务有关的所有发明，以及在受雇或转让期间构思或完成的所有发明，应为我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止我们的专有信息被第三方盗用。

尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。关于与我们的知识产权有关的风险的更多信息，见项目1A“风险因素-与我们的业务相关的风险-与知识产权相关的风险.”

政府监管

除其他事项外，FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构对药品的研究、开发、临床试验、测试、制造、质量控制、进出口、安全性、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、分销、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与我们的供应商、CRO、临床研究人员和CMO将被要求满足我们希望进行研究或寻求我们候选产品批准的国家监管机构的各种临床前、临床、制造和商业批准要求。获得药品监管批准并确保随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

美国药品开发进程概述

在美国，FDA根据《食品和药物管理局法案》及其实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。如果我们在任何时候未能遵守适用的FDA或其他有关产品开发、临床测试、批准的要求或与产品制造、加工、搬运、储存、质量控制、安全、营销、广告、促销、包装、标签、出口、进口、分销或销售相关的任何其他法律要求，我们可能会受到行政或司法制裁或其他法律后果。这些制裁或后果可能包括FDA拒绝批准未决申请、警告或无标题信件、产品撤回或召回、产品扣押、重新贴标签或重新包装、完全或部分暂停制造或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

我们的候选产品必须获得FDA的治疗适应症批准，才能在美国上市。对于FD & C法案监管的候选药品，FDA必须批准NDA。这一过程一般涉及以下方面：

药物的临床前研究和临床试验

在人体上测试任何药物之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估安全性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的进行要遵守联邦和州的法规和要求，包括GLP对安全/毒理学研究的要求。临床前研究的结果，连同生产信息和分析数据，必须作为IND的一部分提交给FDA。

IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在临床试验开始之前生效。IND提交的文件的中心焦点是临床试验的总体研究计划和方案(S)。IND还包括动物和体外培养评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的研究；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。在IND提交后，一些长期的临床前试验可能会继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的进行提出担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险，并强制实施全部或部分临床暂停。FDA必须将暂停的理由通知赞助商，并且必须在临床试验开始之前解决任何已确定的缺陷。提交IND可能导致FDA不允许临床试验开始或不允许临床试验按照IND中最初指定的条款开始。一旦试验已经开始，也可以实施临床暂停，从而暂停试验，直到FDA阐明的不足之处得到纠正。

临床开发阶段涉及根据GCP要求，在合格研究人员的监督下，向健康志愿者或患者提供候选产品，这些研究人员通常是不受试验赞助商雇用或受试验赞助商控制的医生，其中包括要求所有研究对象对他们参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准的方案下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且与预期的益处相比是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。FDA、IRB或赞助商可以随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者暴露在不可接受的健康风险中。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验的要求。有关临床试验的信息，包括第一阶段调查以外的临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交，以便在www.Clinicaltrials.gov上发布，这是一个由美国国立卫生研究院维护的临床试验数据库。

此外，一些临床试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组授权临床试验是否可以基于只有小组维护的对试验可用数据的访问在指定的检查点进行，并且如果确定参与者或患者暴露在不可接受的健康风险或其他原因(如没有疗效证明)下，可以建议停止临床试验。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果外国临床试验不是根据IND进行的，FDA仍将接受支持NDA的研究结果，前提是该研究按照GCP要求进行得很好，包括临床试验由合格的研究人员(S)进行；数据适用于美国人群和美国医疗实践；并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证数据。

评估治疗适应症以支持NDA上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，可能会重叠。

批准后试验，有时被称为4期临床试验或上市后研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于在预期的治疗适应症下从患者的治疗中获得额外的经验，通常是为了产生关于在临床环境中使用该产品的额外安全数据。在某些情况下，FDA可能会强制要求进行4期临床试验，作为NDA批准的条件。

详细说明临床试验结果的进展报告以及其他信息，必须至少每年向FDA提交。必须在试验申办者确定信息符合报告严重和非预期疑似不良事件、其他研究或动物发现的15天后，向FDA和研究者提交书面IND安全性报告，体外培养测试表明对人类志愿者有重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，严重可疑不良反应的发生率在临床上有任何重要的增加。赞助商还必须尽快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应，但在任何情况下，不得晚于赞助商首次收到信息后的七个历日。在新药产品的开发过程中，赞助商有机会在某些时候与FDA会面，包括在提交IND之前、在第二阶段结束时和在提交NDA之前。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，并为FDA提供关于下一阶段开发的建议。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产药物产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，制造商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法等。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国药品审批程序

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。NDA是对一种或多种指定适应症的新药上市的批准请求，必须包含该药物在所要求的适应症下的安全性和有效性的证据。营销申请必须包括临床前研究和临床试验的否定和模糊结果，以及积极的发现。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物的安全性和有效性，使FDA满意。在药物可以在美国上市之前，FDA必须批准NDA。

FDA审查所有提交的NDA，以确保它们足够完整，以便在接受提交之前进行实质性审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。FDA必须在收到NDA后60天内做出接受NDA备案的决定，这样的决定可能包括FDA拒绝备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定产品是否符合所寻求的适应症的安全和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合标准，包括cGMP要求，旨在确保和保持产品的持续身份、强度、质量和纯度。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA的目标是自提交日起10个月内完成对新分子实体NDA的初步审查并回应申请人，以及自新分子实体NDA提交日起6个月内进行优先审查。FDA并不总是满足其PDUFA标准或优先NDA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

此外，根据经修订的PDUFA，每份保密协议必须附有一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

如果FDA认为有必要提交REMS以确保药物的益处大于其风险，则FDA也可能要求提交REMS。REMS可以包括使用风险评估和缓解策略，如用药指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记、特殊监测或其他风险最小化工具。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查生产产品的设施。FDA不会批准申请，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验中心，以确保符合GCP和其他要求以及提交给FDA的临床数据的完整性。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。完整的回复函通常包含为确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，则FDA可以发出完整的回复函，而无需首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可以要求进行额外的临床或临床前测试，或建议申请人可能采取的其他行动，如要求提供额外信息或澄清，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA根据要解决的特定风险(S)批准一种产品，它可能会限制该产品的批准使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估产品的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对该产品进行监控，或施加其他条件，包括销售和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这些条件可能会对该产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病是指在美国患者人数不到20万人，或在美国患者人数在20万人或更多的情况下，如果没有合理的预期，在美国开发和提供治疗该疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和审批过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间，尽管开发孤儿产品的公司有资格获得某些激励措施，包括对合格的临床试验和用户费用减免的税收抵免。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权享有七年的市场排他期，在此期间FDA不得批准任何其他申请，以销售相同适应症的相同治疗剂，除非在有限的情况下，例如后续产品显示出优于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或者原始申请者不能生产足够数量的产品。然而，竞争对手可能会获得孤儿产品具有排他性的适应症的不同治疗药物的批准，或者同一治疗剂的不同适应症的批准，而不是孤儿产品具有排他性的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了相同适应症的相同治疗剂的批准，孤立的产品排他性可能会在七年内阻止我们的产品获得批准，除非我们能够证明我们的产品在临床上是优越的。如果孤立的指定产品收到

上市批准的适应症范围超过指定的范围，它可能没有资格获得孤立的排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。

FDA可能会进一步重新评估其在《孤儿药物法》下的法规和政策。目前还不清楚FDA未来可能会如何改变孤儿药物的法规和政策。

加快药品开发和审查计划

FDA维持了几个旨在促进和加快新药开发和审查的项目，以解决在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面未满足的医疗需求。这些项目包括快速通道指定、突破疗法指定、优先审查和加速批准，这些项目的目的是加快重要新药的开发或审查，使其比标准FDA审查时间表通常允许的更快地到达患者。

如果一种新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道指定为赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动提供了更多机会，此外还有可能在提交营销申请后进行滚动审查。滚动审查意味着FDA可以在赞助商提交完整的申请之前审查部分营销申请。

此外，如果一种新药旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物单独或与一种或多种其他药物联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该新药可能有资格获得突破性治疗指定。突破性疗法指定除了提供早在第一阶段就开始的高效产品开发计划的密集指导外，还提供了快速通道指定的所有功能，以及FDA对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。

任何提交FDA审批的产品，包括具有快速通道或突破疗法称号的产品，也可能有资格获得FDA旨在加快审查和批准过程的额外计划，包括优先审查指定和加速批准。一旦提交了保密协议，如果作为营销申请主题的产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著的安全性或有效性，则该产品有资格接受优先审查。根据优先审查，FDA对营销申请采取行动的目标日期为6个月，而标准审查为10个月。

如果产品能够被证明对替代终点有合理的可能预测临床益处的影响，或者对临床终点的影响可以比对不可逆转的发病率或死亡率的影响更早地被测量，则产品有资格获得加速批准，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，其合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行充分和良好控制的额外批准后验证性研究，以验证和描述产品的临床益处，根据2022年食品和药物综合改革法案，或FDORA，FDA可能要求此类试验在批准之前或在批准加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行。此外，根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回对产品或在加速批准下批准的适应症的批准。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非该机构另有通知，否则所有打算在上市批准后120天内传播或出版的广告和促销材料都应在批准前审查期间提交给该机构审查。在120天期限过后，所有广告和宣传材料必须至少在最初传播或出版的预定时间前30天提交。

即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准或支持批准所需的证据质量，尽管它们可能会加快开发或审查过程。

美国对药品审批后的要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受FDA持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、报告产品不良反应、遵守促销和广告要求有关的要求，这些要求包括限制为未经批准的用途或患者群体推广产品(称为“非标签使用”)，以及限制行业赞助的科学和教育活动。

尽管医生可能会开出批准的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规，不仅包括公司员工，还包括公司代理人或代表公司发言的人，被发现不当推广标签外使用的公司可能面临重大责任，包括联邦和州当局的调查。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。经批准的药物的宣传材料必须在首次使用或首次发表时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。此外，涉及经批准药品的制造和分销以及提供其产品、成分和组件的制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守正在进行的监管要求，包括cGMP，这些要求对赞助商及其CMO施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和赞助商可能使用的任何第三方制造商提出报告要求。此外，处方药的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。如果不遵守法律和法规的要求，制造商可能会受到法律或法规的制裁，如警告信、暂停生产、产品扣押、禁令、民事处罚或刑事起诉。对于任何市场产品，还需要支付持续的年度计划使用费。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回对该产品的批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签，以添加新的安全信息，要求上市后研究或临床试验，以评估新的安全风险，或根据REMS实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准我们未来候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许恢复最长五年的专利期，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起总共14年，只有那些涉及该批准的药物产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延长。专利期恢复期一般为IND的生效日期和NDA的提交日期之间的时间的一半加上NDA的提交日期和该申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查的任何时间内，审查期限被缩短。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期，以延长专利的有效期，超过专利的当前到期日，这取决于临床试验的预期长度和相关保密协议的提交所涉及的其他因素。

FDCA下的营销排他性条款也可能推迟某些药品申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或拥有合法参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的排他性只包括与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

隐私和网络安全

我们的业务包括收集、使用、披露、传输和处理敏感和个人信息。这些行动使我们受到美国和国际上隐私和数据安全法律法规的约束，例如，根据具体活动，包括欧盟一般数据保护条例或欧盟GDPR，因为GDPR被纳入英国或英国GDPR的法律，并与欧盟GDPR、GDPR和其他旨在规范个人信息处理和例如降低身份被盗风险的法律、规则和法规一起。我们必须遵守的隐私、数据保护和数据安全法律规定了收集、处理、存储、处置、使用、传输、保留和披露个人信息的义务。此外，根据这些法律中的某些规定，我们必须通知个人我们与第三方共享个人信息的政策和做法，提前通知我们政策的任何变化，并在某些情况下赋予个人阻止处理其个人信息并将其披露给第三方的权利。我们的业务扩展到商业合作伙伴关系和第三方处理器，每一项都可能受到各自不同的隐私法规和数据安全法律的管辖。这些法律在不断演变，并受到不同的解释，这要求我们定期更新我们的政策和措施，以保持遵守。

欧盟和英国的GDPR已被纳入各自的法律，对健康和其他敏感数据的处理提出了严格的要求。这些要求包括：(I)向个人提供有关资料处理活动的资料；(Ii)确保个人资料的处理有法律依据或条件适用，并在适用情况下，取得资料处理有关人士的同意；(Iii)回应资料当事人的要求；(Iv)施加要求，通知有关的国家资料保护主管当局和资料当事人有关个人资料的违规行为；(V)实施与个人资料的安全和保密有关的保障措施；(Vi)问责规定；及(Vii)在聘用第三方处理器时采取某些措施。GDPR也是告知我们在欧洲药品管理局或英国进行的任何临床试验的义务的法规。GDPR对个人数据的定义包括编码数据，它要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和调查人员发出详细通知。不遵守GDPR可能会导致重大的实践、法律和财务后果，包括销毁不正当收集或使用的个人数据，高达2000万欧元(1750万GB)的巨额罚款或

公司的全球年度营业额、强制性审计、停止或修改数据使用的命令，以及使数据主体能够寻求损害赔偿的私人诉讼权利。此外，GDPR规定，欧盟成员国或英国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物识别或健康数据。

此外，英国最近推出了一项新的数据保护和数字信息(第2号)法案。这一事态发展可能重塑英国的数据保护格局，使其与欧盟的数据保护制度保持距离。

为了能够将个人数据转移到欧盟或英国以外的地区，必须按照GDPR实施足够的保障措施。欧盟委员会已经发布了标准合同条款，即SCC，用于将数据从欧盟境内的控制器或处理器(或以其他方式受GDPR约束)传输到欧盟以外的控制器或处理器(不受GDPR约束)。英国不受欧盟委员会新的SCC的约束，相反，它发布了英国国际数据传输协议(IDTA)和新SCC的国际数据传输附录(附录)，允许从英国进行数据传输。依赖SCC或IDTA管理向第三国转移个人数据的公司还需要评估数据进口商是否能够确保充分保障GDPR下的个人数据安全，包括对接受国的法律进行分析。此外，欧盟和美国已经通过了欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定，该框架于2023年7月11日生效。该框架规定，对欧盟和美国之间转移的个人数据的保护与欧盟提供的保护相当。这为确保向美国的转移按照欧盟GDPR进行提供了进一步的途径。该框架已得到扩展，以涵盖英国向美国的转移。该框架可能会像其前身框架一样受到挑战。当根据欧盟和英国GDPR进行受限数据传输时，我们将需要实施这些新的保障措施，这样做将需要大量的努力和成本。

如果不能实施有效的欧洲个人数据传输机制，可能会导致更多的监管行动、巨额罚款和禁止处理欧洲个人数据的禁令。无法出口个人数据还可能：(I)限制我们在欧洲以外的活动；(Ii)限制与欧洲以外的合作伙伴以及其他服务提供商、承包商和其他公司的合作能力；和/或(Iii)要求我们以巨额费用提高我们在欧洲的处理能力，或以其他方式导致我们改变地理位置或相关系统和运营的隔离-任何或所有这些都可能对我们的业务或财务业绩产生不利影响。

在美国，个人信息的隐私和安全受到各种联邦和州法律的监管，如健康信息隐私法、安全违规通知法和消费者保护法。

遵守这些多方面的隐私和数据安全法律可能很耗时，如果不遵守这些法规中的任何一项，可能会导致巨额罚款和处罚(可能包括刑事起诉)，对我们的声誉、业务、财务状况和运营业绩产生不利影响。法规、法规或对现有法规的解释的变化可能会对我们的运营提出额外的要求，例如修改数据处理安排、更改隐私政策、召回或停止某些数据处理方法，或额外的记录保存要求。这些变化可能会对我们的业务运营产生不利影响。

我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击。此类违规行为可能导致机密、受保护或个人信息的泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险，包括潜在的民事罚款和处罚，诉讼，以及监管调查或法律规定的执法行动，如HIPAA和GDPR。此外，美国所有50个州都有法律规定，有义务向受影响的个人、州官员和其他人通报未经授权获取个人信息的情况。一些法律还可能对保护个人信息提出物理和电子安全要求。为遵守隐私及信息安全法律，我们已就业务活动制定保密及信息安全标准及程序。

除了上述风险外，法律或监管行动也可能转移我们的管理层对其主要业务的注意力。对违反这些法律的禁令、限制或指控可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。因此，确保一致遵守隐私和数据安全法律法规对我们来说仍然是一项至关重要的业务任务。

其他监管事项

候选产品的制造、标签、包装、分销、销售、促销以及产品审批或商业化后的其他活动，也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束，以及我们可能受到的其他要求。此外，与候选产品商业化相关的活动除了受到FDA的监管外，还受到美国许多监管机构的监管，这些监管机构可能包括医疗保险和医疗补助服务中心或CMS，即美国其他部门。

卫生与公众服务部、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府及政府机构。

药品的分销须遵守额外的要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售这类药品。

如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司可能会面临法律或监管行动。根据情况，未能满足适用的监管要求可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、被排除在联邦医疗保健计划之外、请求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准、重新标记或重新包装，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何针对我们违反这些法律的索赔或行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制营销、销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签或包装；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

美国以外的监管

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，这些法规管理着我们产品的临床研究、商业销售和分销。美国以外的大多数国家要求每项临床研究的临床试验申请都要提交给当地监管机构并得到当地监管机构的批准。例如，在欧盟，必须向我们打算进行临床试验的每个国家的国家主管当局和独立的伦理委员会提交申请，就像FDA和IRB一样。根据2022年1月31日取代临床试验指令2001/20/EC的新的CTR(EU)编号536/2014，现在只需通过临床试验信息系统(CTIS)提出单一申请，即可同时在多达30个欧盟/欧洲经济区国家进行临床试验授权，并只需一套文件。

临床试验申请的评估分为两部分(第一部分包括科学和医药产品文件，第二部分包括国家和患者层面的文件)。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国的主管当局或有关成员国对参考成员国编写的报告草案进行协调审查进行评估。第二部分由每个有关成员国单独评估。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关会员国的国家法律管辖，但总体相关时间表由反恐审查确定。新的CTR还为临床试验赞助商提供了简化的报告程序。

此外，无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得美国以外国家类似监管机构的批准，才能在这些国家开始销售该产品。审批过程和要求因国家而异，因此所需的非临床、临床和生产研究的数量和类型可能不同，所需时间可能比FDA批准的时间长或短。

为了在欧盟的监管体系下获得我们的医药产品的监管批准，我们被要求提交一份营销授权申请，或MAA，在集中程序中进行评估。集中化程序允许申请者获得在整个欧盟和欧洲经济区其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)或EEA有效的营销授权或MA。使用生物技术生产的医药产品、孤儿医药产品、高级疗法医药产品(基因疗法、体细胞-欧盟，用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍、病毒性疾病或糖尿病)是强制性的。对于含有未经欧盟授权的新活性物质的任何其他产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或者对于其集中授权符合欧盟患者利益的产品，集中程序是可选的。当一家公司希望将符合集中程序的药品推向市场时，它直接向欧洲药品管理局(EMA)发送申请，由人用药品委员会(CHMP)进行评估。CHMP负责评估一种药物是否符合要求的质量、安全性和有效性要求，以及该产品是否具有积极的风险/益处概况。一旦CHMP完成评估，CHMP将对是否批准提出赞成或反对的意见。评估程序的期限为210天(不包括计时器停止，当申请人需要提供额外的书面或口头信息来回答

CHMP)。然后，EMA有15天的时间将其意见提交给欧盟委员会，欧盟委员会将在收到CHMP意见后67天内就批准MA做出具有约束力的决定。

欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。根据条例(EC)141/2000第3条，如果一种药品旨在诊断、预防或治疗一种危及生命或慢性衰弱的疾病，而在提出申请时，该疾病在欧盟的影响不超过10,000人中的5人，则该药品可被指定为孤儿药品。此外，如果产品在欧盟旨在用于危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病，并且在没有激励措施的情况下，该产品在欧盟的销售不太可能足以证明其开发所需的投资是合理的，则可以授予孤儿称号。只有在欧盟没有批准的其他令人满意的方法来诊断、预防或治疗适用的孤儿情况下，或如果存在这样的方法，建议的孤儿药物产品将对受(EC)847/2000号法规定义的这种情况影响的患者有重大好处时，才可使用孤儿指定。

孤儿指定提供了降低费用、礼仪援助和进入集中程序的机会。此外，如果一种具有孤儿指定的产品后来收到了其具有这种指定的适应症的集中MA，该产品有权获得孤儿市场排他性，这意味着EMA在十年内不得批准任何其他针对同一适应症销售类似医药产品的申请。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。如果在第五年结束时，证明不再符合指定标准，包括证明产品的利润足够，不足以证明维持市场排他性是合理的，则专有期可缩短至六年。此外，在下列情况下，可随时为相同适应症的类似医药产品授予MA：

欧盟的儿科调查计划，或称PIP，旨在通过对儿童的研究，确保获得必要的数据，以支持儿童药物的授权。所有新药的MA申请必须包括商定的PIP中描述的研究结果，除非该药物因延期或豁免而获得豁免。当MA持有者想要为已经被知识产权授权和涵盖的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。欧盟为儿童药物的开发提供了几项奖励和激励措施。欧盟各地授权的药品，如果产品信息中包含PIP的研究结果，则有资格将其补充保护证书或SPC延长六个月(前提是在提交该产品的SPC申请的同时，或在SPC到期前两年内提出延长申请)。即使研究结果是否定的，情况也是如此。对于孤儿药品，奖励措施是额外两年的市场排他性。EMA免费为有关儿科药物开发的问题提供科学咨询和方案援助。

2016年3月，EMA发起了一项倡议，即优先药物计划，或Prime计划，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有治疗方法。Prime计划旨在鼓励在未得到满足的医疗需求领域开发产品，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。根据令人信服的非临床数据和初步临床试验的耐受性数据，中小型企业的产品可能比大型公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后可能加快MAA评估。重要的是，一旦为Prime计划选择了候选药物，CHMP或高级疗法委员会(CAT)的专门联系人和报告员就会在Prime计划的早期被任命，以促进EMA委员会层面对该产品的更多了解。与CHMP/CAT报告员的初次会议启动了这些关系，并包括环境管理协会的一个多学科专家小组，以提供关于总体发展和监管战略的指导。优质资格不会改变产品审批的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准。上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。英国于2020年1月31日脱离欧盟。

英国缔结了一项贸易与合作协定，即TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。《TCA》包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP、检查医药产品的制造设施和发布GMP文件，但没有规定大规模相互承认联合王国和欧盟的药品法规。目前，英国已经实施了欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法

通过《2012年人类药品条例》(经修订)。因此，除新的欧盟临床试验规例外，英国的规管制度与现行的欧盟药物规例大致一致，但由于英国的规管制度独立于欧盟，而《英国药物管制法》亦没有就英国和欧盟的药物法例作出相互承认的规定，因此这些制度日后可能会有更大的分别。然而，尽管在TCA下没有大规模承认欧盟制药立法，但在英国药品和保健产品监管机构(MHRA)将于2024年1月1日起实施的新框架下，MHRA在考虑英国MA的申请时，将考虑EMA(和某些其他监管机构)对MA批准的决定。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布达成一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为“温莎框架”的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现行制度，包括联合王国对医药产品的管制。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将为在英国销售的所有医药产品授予一个全英国范围的MA，使产品能够在整个英国以单一包装和单一授权销售。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将在2025年1月1日后适用。

英国现在没有MA前的孤儿称号。取而代之的是，MHRA与相应的MAA同时审查孤儿指定申请。这些标准基本上是相同的，但是为英国市场量身定做的，即英国(而不是欧盟)这种疾病的流行率不得超过万分之五。如果被授予孤儿称号，期限或市场排他性将从产品在英国或欧盟首次获得批准之日起设定，以最早的为准。

在美国以外，确保产品的覆盖范围和足够的付款也面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

患者依赖第三方付款人的保险覆盖(第三方付款人包括Medicare和Medicaid(政府付款人)和商业保险公司，如Blue Cross Blue Shield、Humana、Cigna等)为产品买单

在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。

此外，确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销费率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些产品付费并建立报销水平。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。产品的净价也可以通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从产品以低于美国的价格销售的国家进口产品。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。即使

提供保险时，批准的报销金额可能不足以使我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。

在美国，保险和报销没有统一的政策。

与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性也很大，而且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出，CMS是美国卫生与公众服务部内实施医疗保险计划的机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

我们目前预计，我们开发的任何药物都可能需要在门诊医生的监督下进行管理。根据目前适用的美国法律，在以下情况下，某些通常不是自行给药的药物(如大多数注射药物)可能符合联邦医疗保险B部分计划的承保范围：

根据联邦医疗保险B部分报销产品的制药公司必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格和最佳价格。在某些情况下，当这些指标没有准确和及时地提交时，可能会适用处罚。此外，这些候选产品的价格可能会通过政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低。

此外，在新冠肺炎大流行期间，数以百万计的个人失去了基于雇主的保险覆盖。目前尚不清楚美国救援计划将对覆盖的个人数量产生什么影响，这可能会对我们的产品商业化能力产生不利影响。

其他医保法

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务所在州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法，这可能会限制我们研究、销售、营销和分销我们获得营销授权的任何产品的财务安排和关系。此类法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明以及与药品定价和支付以及向医生和其他医疗保健提供者进行的其他价值转移有关的透明度法律和法规。如果我们的业务被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害、罚款、交还、削减或重组业务、诚信监督和报告义务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及责任个人可能被监禁。

《平价医疗法案》与立法改革措施

无论是国内还是国外，无论是政府还是私人，支付方都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，而这些方法并不总是专门适用于新技术，如基因疗法和针对罕见疾病的疗法，如我们正在开发的那些。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年颁布了ACA，其中除其他事项外，解决了一种新的方法，即对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在Medicaid药品回扣计划下的回扣；增加了大多数制造商在Medicaid药品回扣计划下的最低医疗补助回扣；将Medicaid药品回扣计划扩大到使用在Medicaid管理的护理组织登记的个人的处方；要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税；创建了联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商必须同意在其承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分承保的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政和行政方面的挑战。此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，从2021年1月1日起，《2021年美国救援计划法案》取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品回扣上限，目前设定为药品平均制造商价格的100%。此外，2011年的《预算控制法》和随后的立法除其他外，制定了国会削减开支的措施，其中包括每一财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，这一措施将一直有效到2031年。由于2010年法定现收现付法、2021年美国救援计划法案造成的预算赤字估计增加以及随后的立法，从2025年开始，在没有进一步立法的情况下，向提供者支付的医疗保险金额将进一步减少。2012年的美国纳税人救济法进一步减少了对几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。

2022年《降低通货膨胀率法案》(IRA)中的几项条款可能会对我们的业务产生不同程度的影响，其中包括从2025年开始将联邦医疗保险D部分受益人的自付上限降低至2,000美元的条款；根据联邦医疗保险D部分规定对某些药物施加新的制造商财务责任；允许美国政府就某些高成本药物的B部分和D部分价格上限进行谈判，而不存在仿制药竞争；要求公司为某些价格增长快于通胀的药品向联邦医疗保险支付回扣；以及将限制药房福利经理可以收取费用的回扣规则推迟到2032年1月1日。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但前提是它们有一个孤儿名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或状况的。如果一种产品获得了多个孤儿称号或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。此外，对爱尔兰共和军的司法挑战可能会对爱尔兰共和军的规定的实施产生影响；目前尚不清楚爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的整体影响。

这些法律和法规可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

其他美国环境、健康和安全法律法规

我们可能受到许多环境、健康和安全法律和法规的制约，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人赔偿保险，以支付因员工受伤而可能产生的成本和费用，以及环境责任保险，但该保险可能不足以应对潜在的责任。然而，我们不为可能对我们提出的有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们有101名全职员工，其中34名拥有博士学位，1名兼职员工；74名员工从事研发，27名员工从事管理或一般行政活动。我们的员工不受集体谈判协议的约束，也不受工会或工会代表的约束。我们认为我们与员工的关系很好。我们还不时聘请顾问，包括协助合并整合工作。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和额外的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

第1A项。RISK因子。

您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本年度报告Form 10-K和我们提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的其他文件中的所有其他信息。我们在一个充满活力和快速变化的行业中运营，其中包含许多风险和不确定性。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。其他风险和不确定性，包括我们目前认为不是重大的风险和不确定性，可能会损害我们的业务。如果以下讨论的任何风险实际发生，我们的业务、财务状况、经营业绩或现金流可能会受到重大不利影响。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于某些因素的影响，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，这些因素包括我们面临的风险，如下所述以及本10-K表格年度报告中的其他内容。请参阅“关于前瞻性陈述的告诫声明”。

与我们的业务相关的风险

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8120万美元和5800万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为1.83亿美元。我们主要通过非公开配售我们的优先股和最近在合并前结束的交易前融资中的普通股来为我们的业务提供资金。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研发相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生巨额费用、不断增加的运营亏损和负的运营现金流。我们造成的净亏损可能会在每个季度之间波动很大。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们还没有启动任何潜在候选产品的临床开发，预计还需要很多年，如果有的话，我们才能有准备好商业化的RNA编辑疗法。为了成为并保持盈利，我们必须直接或通过合作者开发并最终将一种或多种具有市场潜力的疗法商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括确定候选产品，完成候选产品的临床前研究和临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准并满足任何上市后要求的疗法。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。

对于我们的候选开发药物KRRO-110，我们已经从发现、研究和开发过渡到早期的临床前开发。由于与开发候选寡核苷酸产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们价值的下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。

我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成开发并获得将我们可能确定用于开发的候选产品商业化所需的监管批准的能力。我们预计产品销售不会在很多年内产生收入，如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作者成功实现以下目标的能力：

如果美国食品和药物管理局、FDA、欧洲药品管理局、欧洲药品管理局或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们可能开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何批准的候选产品商业化相关的巨额成本。此外，此类产品可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响。即使我们能够从销售任何经过批准的候选产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少、取消或优先考虑我们的研发计划或未来的商业化努力。

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将继续增加，特别是在我们确定、继续研究和开发、启动候选产品的临床前研究和临床试验以及寻求营销批准的情况下。由于我们的财务和管理资源有限，我们已经确定了研究计划的优先顺序，并在许多潜在的选择中领导了特定适应症的优化工作。具体地说，我们的初始开发计划针对肝脏和中枢神经系统等适应症。由于这种优先顺序，我们可能会放弃或推迟寻求其他候选产品或后来被证明具有更大临床或商业潜力的其他适应症的机会，我们可能需要在未来重新确定重点。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的疗法。

此外，如果我们为我们可能开发的任何候选产品获得营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，因为此类销售、营销、制造和分销不是合作伙伴的责任。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研究和产品开发计划或未来的商业化努力。

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物为1.661亿美元，不包括限制性现金，或1.731亿美元，包括限制性现金。我们相信，我们现有的现金和现金等价物将足以支付我们的运营费用和资本支出需求，通过几个创造价值的里程碑，一直持续到2026年。然而，我们的运营计划可能会因为目前未知的因素而发生变化，对我们的现金跑道和达到数据拐点的能力的预期是基于许多可能被证明是不真实的假设。因此，我们可能需要比预期更早地筹集资金，我们对某些或有负债和合同义务的敞口可能比预期的更大。我们未来的资本需求将取决于许多其他因素，包括在题为他说：“自成立以来，我们已蒙受重大亏损。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发任何候选产品和将其商业化的能力产生不利影响。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外的资金，或者根本不能。我们没有承诺的额外资本来源，如果我们无法筹集足够的额外资本或按我们可以接受的条款筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止任何候选产品或其他研发计划的开发或商业化。我们可能被要求比我们原本计划的更早为潜在的产品候选寻找合作伙伴，或者按照比其他方式更不利的条款寻找合作伙伴。我们还可能被要求在某些市场上以不利的条款放弃或许可我们对候选产品的权利，否则我们自己就会寻求开发或商业化。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃我们可能开发的技术或产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的资本需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出、宣布股息和可能的其他限制。此外，如果我们通过额外的许可和协作协议、战略联盟或与第三方的许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、技术、未来收入流、研究计划或我们可能开发的候选产品的宝贵权利，或者我们可能不得不以可能不利的条款授予许可。

我们的经营历史可能使您很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们的业务现在已经成为Legacy Korro的业务，Legacy Korro是一家成立于2018年9月、于2019年10月开始运营的初创公司。在合并之前，Legacy Korro的业务(现在是我们的)仅限于组织和人员配备、业务规划、筹集资金、收购和开发我们的平台和技术，以及确定并开始推进潜在候选产品的临床前测试。我们目前的所有项目都仍处于研究或临床前开发阶段，失败的风险很高。我们尚未证明有能力启动或成功完成任何临床试验，包括大规模的关键临床试验、获得市场批准、制造商业规模的疗法、安排第三方代表我们这样做或进行成功商业化所需的销售和营销活动。通常情况下，开发一种新的疗法从发现到可用于治疗患者需要大约10到15年的时间。

Legend Korro有限的运营历史，特别是考虑到快速发展的基因编辑领域，可能会使我们难以评估我们的技术和行业，并预测我们未来的表现。因此，对我们未来成功或生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。我们将在快速发展的领域遇到非常早期的公司经常遇到的风险和困难。如果我们不成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。

此外，作为一项新业务，我们可能会遇到其他不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要从一家专注于研究的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们利用净营业亏损或NOL、结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

自成立以来，我们一直在亏损，可能永远不会实现盈利。截至2023年12月31日，联邦和州的NOL分别为3.025亿美元和2.663亿美元。根据现行法律，我们在2017年12月31日之后的纳税年度产生的联邦NOL可以无限期结转，但在2018年12月31日之后的纳税年度，此类联邦NOL的扣除额限制在我们每年应纳税所得额的80%。然而，在截至2017年12月31日或之前的纳税年度生成的联邦NOL有20年的结转期，但不受80%的限制。我们有2,240万美元的联邦NOL将在2036至2037年间到期，还有2.801亿美元的联邦NOL不会过期。我们州的NOL从2035年到2043年在不同的日期到期。截至2023年12月31日，我们有1560万美元的联邦研发税收抵免结转，从2036年到2043年在不同的日期到期。此外，截至2023年12月31日，我们有870万美元的州研发税收抵免在2032年至2038年的不同日期到期，有20万美元的州投资税收抵免在2024年至2025年的不同日期到期。

根据该守则第382和383条，如果公司经历“所有权变更”，一般定义为拥有公司至少5%股本的一个或多个股东或股东团体，在三年的滚动期间内，其股权所有权合计增加超过50个百分点(按价值计算)，公司使用变更前净额和其他变更前税收属性(如研发税收抵免)抵销变更后收入或税收的能力可能受到限制。类似的规则可能适用于州税法。我们之前的股票发行和我们股票所有权的其他变化可能导致了过去的所有权变化。我们没有进行正式研究，以评估是否发生了控制权的变更，或者自成立以来是否发生了多次控制权变更。此外，由于未来的证券发行或随后股票所有权的变化，我们可能会在未来经历所有权变化，其中一些不是我们所能控制的。特别是，如果合并或成交前融资构成守则第382节所指的所有权变更，我们可能会失去或以其他方式大大限制我们使用我们的NOL和税收抵免结转的能力。因此，如果我们未来获得净应纳税所得额，我们使用变动前NOL或其他变动前税收属性来抵销美国联邦应税收入或所得税的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。由于税法的变化、法规的变化或其他不可预见的原因，我们现有的NOL或营业税抵免可能到期或无法抵消未来的所得税义务，这是有风险的。在州一级，可能还会有暂停或以其他方式限制使用NOL或营业税抵免的时期，这可能会加速或永久增加我们应缴纳的州税。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法通过使用我们的NOL或税收抵免来实现税收优惠。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。我们无法预测是否、何时、以什么形式或与

可能制定、颁布或决定的生效日期、税务法律、法规和裁决，或者它们是否会增加我们的纳税义务，或者要求我们改变经营方式，以将我们纳税义务的增加降至最低。

与发现、开发和商业化相关的风险

基因编辑领域，特别是RNA编辑领域是相对较新的领域，正在迅速发展。我们的开发工作还处于非常早期的阶段，在识别和开发候选产品方面可能不会成功。我们或我们的合作者需要很多年才能将候选产品商业化或产生任何收入。此外，可能会发现其他基因编辑技术提供了比RNA编辑更大的优势，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化产品的能力。我们的开发工作还处于非常早期的阶段，到目前为止，我们的研究和开发工作一直集中在开发我们的核糖核酸编辑平台欧朋公司上，并确定我们最初的针对性疾病适应症。尽管我们相信我们可以展示RNA编辑的许多关键优势，但由于我们的开发工作还处于非常早期的阶段，我们还不确定我们可能获得的结果，这可能对我们产品的注册和商业化很重要。这种不确定性包括但不限于，在目标组织类型中实现临床益处所需的编辑效率水平，以及我们在人类中进行的编辑的相关安全性。我们还没有证明临床前的编辑活动可以产生临床上重要的影响，也没有证明我们的临床前研究产生的数据可以在临床试验中转化为积极的结果。

我们的所有产品开发项目仍处于研究或临床前开发阶段。我们的研究方法可能在确定候选产品方面不成功，我们的候选产品可能被证明在临床前有有害的副作用体外培养在实验或动物模型研究中，它们可能不会在此类实验或研究中显示出有希望的治疗效果信号，或者它们可能具有其他特性，使候选产品不适用于生产、无法销售或不太可能获得上市批准。

我们在临床前研究中测试的候选产品的药理特性在患者的临床试验中可能没有得到肯定的证明，它们可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。如果我们的候选产品被证明无效、不安全或在商业上不可行，欧朋公司和我们的管道将几乎没有价值(如果有的话)，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，我们的方法侧重于使用寡核苷酸进行药物开发，而不是使用多种或其他更先进的经过验证的技术，以及可能进入市场的新产品和技术，如果我们不能成功开发出一个或多个获得监管部门批准的候选产品，可能会使我们面临额外的财务风险，并使我们更难筹集额外的资金。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们可能发现的任何候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

此外，尽管我们相信我们的核糖核酸编辑平台欧朋公司将使我们能够在我们可能开发的初始候选产品之外扩大我们的候选产品组合，但我们还没有成功开发出任何候选产品，我们扩大产品组合的能力可能永远不会实现。

在美国开始临床试验还取决于FDA对任何未来的研究新药申请或IND的接受，以及根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。即使在我们收到并纳入这些监管机构的指导之后，FDA或其他监管机构也可能不同意我们已满足他们的要求以开始任何临床试验，或改变他们对我们的试验设计或选定的任何临床终点的可接受性的立场，这可能要求我们完成额外的研究或试验，或施加比我们预期更严格的批准条件。在其他国家，包括欧洲、英国和澳大利亚，临床试验申请(CTA)也有同样的流程和风险。

即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，以便在美国或任何其他司法管辖区将我们的候选产品商业化，而任何此类批准可能比我们寻求的适应症范围更窄。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。我们可能会在位于美国境外的一个或多个试验地点进行一项或多项临床试验。尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的条件，而且不能保证FDA会接受在美国以外进行的试验的数据。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，可能会推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。同样，美国食品和药物管理局的上市批准，即使获得，也不能确保

由其他国家或司法管辖区的监管当局批准。审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的候选产品测试和验证以及额外的行政审查期限。

我们可能开发的任何候选产品的商业化还需要获得制造供应、能力和专业知识；建立一个商业组织；以及重大的营销努力。如果我们不能成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化，我们的业务可能会受到实质性的损害。

RNA编辑是一项尚未在临床上用于人类治疗的新技术。我们用来发现和开发新疗法的方法是未经验证的，可能永远不会产生适销对路的产品。

我们专注于开发基于RNA编辑的疗法。尽管近年来在基因编辑领域取得了重大进展，但RNA编辑技术是新的，在很大程度上未经验证。我们开发的技术还没有经过临床测试，我们也不知道有任何安全性或有效性的临床试验已经由第三方使用RNA编辑或类似技术完成。支持基于这些技术开发候选产品可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。我们成功开发候选产品将需要解决许多问题，包括优化此类候选产品的效率和特异性，以及确保此类候选产品的治疗选择性。不能保证我们将成功地解决任何或所有这些问题。

到目前为止，我们的研究工作一直集中在临床前工作上，以便将治疗学带入临床，作为我们的初步适应症，我们未来的成功高度依赖于我们核糖核酸编辑平台欧朋公司的成功开发，以及该技术的细胞递送方法和治疗应用。虽然由第三方开发的一些现有的非RNA编辑和基因编辑技术已经进入临床试验，但它们仍然受到各种限制，这些限制可能会影响我们未来的成功。虽然其他公司对寡核苷酸产品进行的一些临床试验并未成功，但其中一些已经获得了监管部门的批准。我们正在测试或将在未来测试的候选产品的药理特性在患者的临床试验中可能不会得到肯定的证明，它们可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。如果我们的候选产品被证明无效、不安全或在商业上不可行，我们的欧朋公司平台和我们的管道将几乎没有价值(如果有的话)，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们可能会决定改变或放弃我们最初的计划，因为有新的数据可用，我们在开发基础编辑疗法方面获得了经验。我们不能确定我们的技术将产生令人满意的产品，在我们的初始适应症或我们追求的任何其他适应症中，这些产品是安全有效、可扩展或有利可图的。

核糖核酸编辑领域的开发活动目前面临一些与某些知识产权的所有权和使用有关的风险，这些知识产权在美国受到专利复审和当事各方之间的诉讼，在欧洲受到反对诉讼。有关可能适用于我们和我们许可人的知识产权的风险的其他信息，请参阅“--与知识产权有关的风险。”

我们的开发工作还处于非常早期的阶段，我们的临床前研究和临床试验可能不会成功。如果我们无法将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们的候选产品开发处于非常早期的阶段，到目前为止，我们的努力主要集中在平台开发、发现、研究和临床前开发上。目前，我们所有的项目仍处于研究或临床前开发阶段。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发、营销批准和最终商业化，这可能永远不会发生。我们预计产品收入在很多年内都不会发生。我们还没有从产品销售或其他方面获得收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

在美国开始临床试验取决于FDA对IND的接受，并根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。如果FDA要求我们完成额外的临床前研究，或者我们被要求在开始临床试验之前满足FDA的其他要求，我们的第一次临床试验的开始可能会被推迟，或者我们可能无法成功获得进入临床开发的许可。即使我们收到并纳入了这些监管机构的指导意见，FDA或其他监管机构也可能不同意我们已满足他们的要求以开始任何临床试验，或改变他们对我们的试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这可能需要我们完成额外的临床前研究或临床试验，推迟我们临床试验的登记，放弃我们的临床开发计划或满足比我们目前预期更严格的批准条件。其他国家，包括欧洲联盟或欧盟的国家，也有同样的程序和风险适用于CTA。

我们可能开发的任何候选产品的商业化将需要临床前和临床开发；包括FDA和EMA在内的多个司法管辖区的监管和营销批准；制造供应、能力和专业知识；商业组织；以及重大的营销努力。我们候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

如果我们不能及时或根本地在这些因素中的一个或多个方面取得成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。

我们开发的任何候选产品都可能在临床前或临床开发中失败，或者被推迟到无法在商业上可行的程度。

在获得监管机构批准我们的任何候选产品的商业分销之前，我们必须自费进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明我们候选产品在人体上的安全性和有效性。临床前和临床试验费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，结果不确定，而且临床前和临床开发中药物的历史失败率很高。例如，我们依赖非人类灵长类动物的可用性来进行某些临床前研究。在过去的几年里，可用于药物开发的非人类灵长类动物在全球范围内日益短缺，这已经成熟为一个严重的全球供应链问题。由于全球供应有限、国内监管限制和贸易关系等因素，这些非人类灵长类动物的供应目前受到限制。如果我们不能及时或根本不能获得足够的这些非人类灵长类动物的供应，我们的时间表以及我们完成临床前测试和提交IND或CTA申请的能力可能会受到不利影响。

我们的一个或多个候选产品的开发在测试的任何阶段都可能失败。在临床前研究和临床试验期间，或由于临床前研究和临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们的监管批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：

如果我们不能成功地进行临床开发，我们将无法营销和销售从我们的候选产品中衍生出来的产品，也无法产生产品收入。即使我们确实成功地完成了临床试验，这些结果也不一定预示着在我们向FDA或外国监管机构提交监管批准申请之前可能需要的额外试验的结果。如果我们的任何候选产品的开发失败或延迟到该候选产品不再具有商业可行性的程度，我们的业务可能会受到实质性的损害。

由于各种与流程相关的因素可能会对我们的业务计划产生负面影响，我们可能无法成功进行临床试验。

我们的任何临床试验能否在与我们的业务计划一致的时间内成功启动和完成，取决于各种因素，其中包括但不限于，我们有能力：

如果我们不能成功地管理临床试验过程，我们的业务计划可能会被推迟，或者使我们无法在计划或要求的时间框架内执行，或者根本无法执行。

如果我们不能成功地为我们的研发和临床前活动制造我们的候选产品，或者生产足够数量的候选产品来满足我们的临床要求和时间表，我们的业务可能会受到实质性的损害。

为了开发我们的候选产品、申请监管批准并将我们的候选产品商业化，我们需要开发、签订合同或以其他方式安排必要的制造和供应能力。除了我们内部生产的寡核苷酸外，我们还可以利用CMO来生产我们的临床前研究和临床试验所需的寡核苷酸。供应寡核苷酸的制造商数量有限。制药生产中存在固有的风险，这些风险可能会影响我们或我们的CMO满足交货时间要求或提供足够数量的材料以满足我们的预期时间表的临床试验需求的能力。这些风险包括潜在的合成和提纯失败和/或制造过程中的污染，以及我们的设施或CMO的设施以及遵守适用的制造要求和质量标准的能力的其他问题，这些问题可能导致产品无法使用，并导致制造时间表的延误，最终延误我们的临床试验，以及导致额外的费用。为了生产我们的寡核苷酸，我们依赖第三方提供所需的原材料。我们可能需要为这些原材料寻找替代供应商，而这些替代供应商是有限的，可能无法随时获得，或者我们可能无法以合理的条件和及时地与他们达成协议。例如，我们从中国和美国以外的其他国家采购用于生产我们产品的某些材料；冠状病毒爆发或其他类似的全球中断使我们难以进入现有的供应链，进一步的供应链中断可能会影响我们的业务。此外，我们的商品成本开发还处于早期阶段。制造和加工我们的候选产品的实际成本可能比预期的要高，并可能对我们候选产品的商业可行性产生重大和不利的影响。

此外，我们还授权使用LNP技术从第三方交付KRRO-110。尽管我们目前的合作伙伴Genevant Sciences GmbH或Genevant是LNP领域公认的领先者，而且我们对这种LNP递送技术的临床前研究表明，这种LNP递送技术具有更好的剂量依赖性疗效，减少了临床化学和不良事件，但仍存在

不能保证这将在临床试验中复制。也不能保证我们将继续从Genevant采购KRRO-110的LNP输送系统。建立和维护协作关系以及确定和确保对适合用途的优化交付系统的访问是困难、耗时和涉及重大不确定性的过程。如果终止目前与Genevant的协议，我们针对KRRO-110的临床开发、制造或商业化努力可能会被推迟或终止，同时我们还会获得替代的输送系统，这可能会对我们的临床开发计划和业务产生重大不利影响。

制造寡核苷酸的过程很复杂，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。

寡核苷酸的制造过程复杂，受到高度监管，并面临多重风险。与我们的候选产品制造相关的复杂流程使我们面临各种制造挑战和风险，其中可能包括延迟生产足够的候选产品，限制我们提高制造能力的能力，以及可能干扰临床前研究和临床试验的产品故障和产品质量差异，以及额外成本。我们还可能出于各种原因，如优化成本、实现规模、缩短加工时间、提高制造成功率或其他原因，在开发过程中的不同阶段，甚至在商业化之后，对我们的制造过程或交付系统进行更改。此类更改存在无法实现预期目标的风险，这些更改中的任何一项都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响当前或未来临床试验的结果，或一旦商业化，影响产品的性能。在某些情况下，制造或输送系统的变化可能需要我们进行体外可比性研究，和/或进行动物研究，并在进行更高级的临床试验之前从患者那里收集更多数据。例如，在临床开发过程中，我们生产工艺的变化可能要求我们显示早期临床试验或试验早期使用的产品与后期临床试验或试验后期使用的产品的可比性。我们还可能在商业化之前或之后对我们的制造或交付系统进行进一步的更改，这些更改可能要求我们证明最终产品与通过早期制造工艺生产的产品以及临床研究中使用的供应或交付系统的可比性。我们可能被要求从任何修改的工艺中收集额外的临床前和/或临床数据，然后才能获得使用该修改的工艺生产的候选产品的市场批准。如果临床前和/或临床数据最终不能与早期试验中看到的数据相比，我们可能需要对我们的流程进行进一步的更改和/或进行额外的临床测试，这两种情况中的任何一种都可能显著推迟相关候选产品的临床开发或商业化。

尽管我们继续建立在制造寡核苷酸方面的经验，但作为一家生产商业供应候选产品的公司，我们的经验有限。我们可能永远不会成功地制造出足够数量或足够质量的候选产品用于商业用途。我们的制造能力可能受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、操作员失误、自然灾害、合格人员不可用、物流和运输困难、产品产量或稳定性问题、污染或其他质量控制问题、停电以及许多其他因素的影响，这些因素可能会阻碍我们实现制造战略的预期好处，并对我们的业务产生重大不利影响。

此外，在扩大生产规模的任何内部努力以及我们当前或未来的CMO期间，可能会出现符合cGMP要求和其他质量问题的情况。如果在我们的候选产品供应中或在我们CMO的制造设施中发现污染物，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。我们不能向您保证将来不会发生与我们的候选产品制造有关的任何稳定性故障或其他问题。此外，由于资源限制、劳资纠纷或不稳定的政治环境，我们的CMO可能会遇到制造困难。如果我们的CMO遇到任何这些困难，我们在临床试验中向患者提供我们的候选产品或在获得批准后为患者提供治疗产品的能力将受到威胁。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财力有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能成功的特定适应症的候选产品，无论是在监管批准方面还是在商业化方面。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过以下方式放弃对该候选产品的宝贵权利

合作、许可或其他特许权使用费安排，在这种情况下，我们将更有利地保留该候选产品的独家开发和商业化权利。

我们还没有在临床试验中测试我们建议的任何递送方法或基因编辑方法，我们可能获得的任何有利结果可能不能预测在以后的临床前研究或临床试验中可能观察到的结果。

支持使用我们的RNA编辑技术开发候选产品的可行性的科学证据是初步的，也是有限的。我们还没有在临床试验中测试我们的任何潜在的递送方式或基因编辑方法，我们可能获得的任何有利结果可能不能预测在以后的临床前研究或临床试验中可能观察到的结果。例如，我们可以使用LNP或其他交付方式来交付我们的候选产品。虽然LNPs已经在临床上得到验证，可以递送siRNA等寡核苷酸，但它们还没有被临床证明可以递送用于RNA编辑的寡核苷酸，例如我们的候选产品。

此外，我们的RNA编辑技术本身可能会导致其他问题，如在临床试验中测试时无法提供预期的疗效或与安全相关的后果。到目前为止，我们还没有产生任何临床试验结果。临床试验的设计可以确定其结果是否支持对候选产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。许多候选产品最初在治疗各种疾病的早期测试中表现出希望，但后来被发现缺乏疗效或引起副作用，阻碍了候选产品的进一步临床开发。

我们未来的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，或被公众认为不安全，这可能会推迟或阻止它们进入临床试验或监管批准，限制商业潜力或导致重大负面后果。

我们还没有在人体临床试验中对任何候选产品进行评估。此外，只有有限数量的临床试验涉及使用基因编辑技术，没有一项涉及与我们的技术类似的RNA编辑技术。我们无法预测我们可能开发的任何候选产品何时或是否会在人体内证明是安全的。在遗传医学领域，过去曾发生过几起基因治疗的重大不良事件，包括报道的白血病和死亡病例。不能保证RNA编辑技术不会引起不良的副作用，如淋巴瘤、白血病或其他癌症，或其他功能异常的细胞。

如果发生任何此类不良事件，我们未来的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明任何不良事件是由管理程序或相关程序引起的，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准任何或所有目标适应症的任何未来候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成任何未来试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，如果我们未来的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用REMS，以确保该产品的好处大于其风险，其中可能包括，例如，概述产品分发给患者的风险的药物指南和面向医疗从业者的沟通计划，或确保产品安全使用的其他要素。此外，如果我们或其他人后来发现我们未来的任何候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。

如果我们不能成功地确定哪些患者可能从我们开发的任何候选产品的治疗中受益，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现我们可能开发的任何药物的全部商业潜力。

我们的成功可能在一定程度上取决于我们识别可能从我们开发的任何药物治疗中受益的患者的能力，这可能需要对这些潜在患者进行DNA分析，以确定是否存在特定序列。如果我们或我们委托协助我们的任何第三方无法成功识别此类患者，或在执行此操作时遇到延误，则：

由于这些因素，我们可能无法成功开发和实现我们可能确定和开发的任何候选产品的商业潜力，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到重大不利影响。

如果我们无法成功开发或获得监管机构对我们候选产品的配套诊断测试的批准，或者在这方面遇到重大延误，我们的临床试验可能会推迟，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们一些候选产品的开发计划考虑开发配套诊断测试，这是一种识别适当患者群体的分析或测试。如果我们可能开发的任何候选产品的安全和有效使用依赖于配套诊断产品，如果我们不能或延迟开发、识别或获得与我们候选产品一起使用的配套诊断产品的监管批准或许可，我们可能无法获得上市批准，或者营销批准可能被推迟。确定配套诊断程序的制造商并与制造商达成协议也可能推迟我们候选产品的开发。

如果我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售任何未来的候选产品，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有任何未来候选产品的销售、营销和分销组织，建立和维持这样一个组织的成本可能超过这样做的成本效益。为了营销任何可能获得批准的产品，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。对于我们目前的某些计划以及未来的计划，我们可能完全依赖联盟合作伙伴进行销售和营销。此外，尽管如果我们能够获得营销任何候选产品的批准，我们打算建立一个销售组织，但我们可能会与第三方建立战略联盟，以开发任何未来的候选产品并将其商业化，包括在美国以外的市场或我们资源范围之外的其他大型市场。这将减少这些产品的销售收入。

任何未来的战略联盟合作伙伴可能不会为我们候选产品的商业化投入足够的资源，或可能因我们无法控制的因素而无法商业化。如果我们无法建立有效的联盟，以使我们的候选产品销售给医疗保健专业人士，以及我们自己的营销和销售队伍无法覆盖的地理区域（包括美国），或如果我们的潜在未来战略联盟合作伙伴未能成功地将候选产品商业化，我们从产品销售中产生收入的能力将受到不利影响。

如果我们无法独立或与第三方建立足够的销售、营销和分销能力，我们可能无法产生足够的产品收入，也可能无法盈利。我们将与许多目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的公司竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

即使我们获得了监管机构的批准来营销我们的候选产品，市场也可能不会接受我们的候选产品在商业推出时，这将阻止我们盈利。

我们的候选产品基于新的发现、技术和治疗方法。药品市场的主要参与者，如医生、第三方付款人和消费者，可能不会采用旨在改善的产品

基于寡核苷酸技术的治疗结果。因此，我们可能更难说服医学界和第三方付款人接受和使用我们的产品，或提供优惠的报销。

我们认为将对市场接受我们的候选产品产生重大影响的其他因素包括：

此外，到我们开始商业化时，我们对潜在市场规模的估计可能与我们目前的预期大不相同，这可能导致我们的业务计划发生重大变化，并可能严重损害我们的运营结果和财务状况。

制药行业竞争激烈。如果我们不能有效地与现有药物、新的治疗方法和新技术竞争，我们可能无法成功地将我们开发的任何药物商业化。

制药行业竞争激烈，变化迅速。许多大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织正在为我们正在瞄准或预期瞄准的相同疾病开发新药。我们的许多竞争对手都有：

我们将面临来自已被医学界批准和接受的药物的激烈竞争，这些药物用于治疗我们可能开发治疗方法的疾病。我们还预计将面临来自进入市场的新药的竞争。我们相信，有相当数量的药物目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们目前或未来的候选产品正在或可能设计用于治疗的疾病。这些药物可能比我们开发的任何产品更有效、更安全、更便宜，或者更有效地营销和销售。

我们的竞争对手可能会基于许多不同的因素开发或商业化产品，这些产品比我们能够开发和商业化的任何产品都具有显著的优势，包括：

因此，我们的竞争对手在产品商业化方面可能比我们更成功，这可能会对我们的竞争地位和业务产生不利影响。有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或没有竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们的候选产品的费用。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行我们商业计划的能力产生负面影响。

新获批产品的定价、保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

我们预计，第三方付款人的覆盖和报销将是大多数患者能够负担得起我们能够成功完成临床开发的任何基因疗法的关键。因此，任何未来产品的销售将在很大程度上取决于国内和国际上任何此类产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或将由政府当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的IS投资回报。如果我们无法从第三方付款人那里为任何未来的候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些候选产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。

在美国和全球范围内，与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们认为，美国、欧盟、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给候选产品等疗法的定价和使用带来压力。此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、某些第三方付款人(如医疗保健组织)的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。关于定价和报销的监管框架的概述和讨论，见项目1“企业-政府监管-患者依赖第三方付款人的保险覆盖(第三方付款人包括Medicare和Medicaid(政府付款人)和商业保险公司，如Blue Cross Blue Shield、Humana、Cigna等)来支付产品的费用。

如果我们可能开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的潜在收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们对患有这些疾病的人数以及有可能受益于我们可能开发的候选产品治疗的这些疾病患者子集的预测都是基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。此外，到我们开始商业化时，我们对潜在市场规模的估计可能与我们目前的预期大不相同。美国、欧洲和其他地区的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的候选产品治疗，或者可能变得越来越难以识别或获得治疗机会，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

虽然我们打算为我们的候选产品向FDA和类似的外国监管机构寻求指定，旨在提供更快的开发过程或更快的监管途径，但不能保证我们将成功获得此类指定。此外，即使我们的一个或多个候选产品获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的预期好处。

FDA和类似的外国监管机构为候选产品提供了某些名称，旨在鼓励研究和开发旨在解决重大未得到满足的医疗需求的候选产品。这些名称包括快速通道或突破性疗法等，并可能带来与监管机构的额外互动、潜在的加速监管途径和优先审查等好处。然而，不能保证我们会成功地为任何候选产品获得这样的称号。见第1项“企业-政府监管-加快药品开发和审查计划“有关这些指定的更多信息。虽然这样的指定可以加快开发或审批过程，但它们通常不会改变审批的标准。即使我们为我们的一个或多个候选产品获得了这样的称号，也不能保证我们将实现它们预期的好处。

未来，我们还可能根据FDA的加速审批途径寻求候选产品的批准，或请求优先审查。不能保证FDA将允许我们可能开发的任何候选产品进行加速审批或授予优先审查，即使FDA确实允许这样的途径，也不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加快的开发、审查或批准将被及时批准，或者根本不能保证。此外，即使我们获得了加速批准，任何需要确认和验证临床益处的批准后研究可能也不会显示这种好处，这可能会导致我们获得的任何批准被撤回。获得加速审批并不能保证产品的加速审批最终会转换为传统审批。

此外，在欧盟，我们可能会寻求参加优先药品计划，或针对我们的候选产品的Prime计划。Prime计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对代表重大创新的产品提供加速评估，在这些产品中，上市授权申请将通过欧盟的中央程序提出。然而，不能保证我们的候选产品将被视为符合Prime计划的资格，即使我们确实参加了Prime计划，如果在开发过程中一种药物不再符合资格标准，Prime计划下的支持也可能被撤回。优质资格不会改变产品审批的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准。有关Prime和欧盟监管框架的更多信息，请参见项目1“企业-政府监管-美国以外的监管.”

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。严重或长期的经济低迷，或更多的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括未来任何候选产品的需求减弱(如果获得批准)，或者我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致临床或商业供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们的业务可能会受到宏观经济状况的影响，包括对金融服务业的担忧、通胀、利率上升和市场状况波动，以及其他我们无法控制的不确定性。

涉及流动性有限、违约、业绩不佳或影响金融服务业或金融服务业其他公司的其他不利发展的实际事件，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去和未来可能会导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月，硅谷银行Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被美国联邦存款保险公司(FDIC)接管，然后一个由美国银行组成的财团向First Republic Bank注资300亿美元；同一周晚些时候，瑞士央行向瑞士信贷集团(Credit Suisse Group AG)提供了540亿美元的担保贷款和短期流动性安排，所有这些都是为了安抚储户，平息人们对银行业蔓延的担忧。

我们有效经营业务的能力可能会受到全球经济和金融服务业总体状况的不利影响。各种宏观经济因素可能会对我们的业务产生不利影响，包括对银行业的担忧、通胀、利率和整体经济状况的变化以及不确定因素。严重或长期的经济低迷可能会导致各种风险，包括我们能否及时或按可接受的条件筹集额外资金。经济疲软或下滑也可能影响我们经营业务所依赖的第三方。对银行倒闭和救助及其对银行业和生物技术行业及其参与者的潜在更广泛影响和潜在系统性风险的担忧日益加剧，可能会对我们获得资金的机会以及我们的业务和运营产生不利影响。尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行关系，但我们的访问

由于影响我们、与我们有直接安排的金融机构或整个金融服务业或整体经济的因素，我们目前及预期的未来业务运作所需的资金来源或资金来源可能会受到严重影响。

与监管、法律和临床试验相关的风险

由于我们正在开发被认为是一种相对较新的药物类别的寡核苷酸，我们的临床试验结果不足以获得监管部门批准的风险增加。

FDA和类似的前美国监管机构在寡核苷酸方面的经验相对有限，这可能会增加未来任何候选产品的监管审查过程的复杂性、不确定性和长度。尽管FDA在2021年12月发布了两份指导文件草案，涉及IND提交的用于严重虚弱或危及生命的遗传病的个体化反义寡核苷酸药物，一份侧重于临床，另一份侧重于化学制造和控制，并在2022年6月发布了一份关于开发寡核苷酸疗法的临床药理学考虑因素的指南草案，但FDA及其外国同行尚未就RNA编辑寡核苷酸疗法的总体发展考虑制定任何明确的政策、做法或指南。普遍缺乏针对寡核苷酸的政策、做法或指导方针，可能会阻碍或减缓FDA或其他外国同源机构对我们可能提交的任何监管文件的审查。此外，FDA或其他外国同行可能会通过定义我们可能没有预料到的要求来回应这些提交。满足这些要求可能会导致我们候选产品的开发严重延误。此外，由于我们可能会为某些疾病寻求批准的治疗方法，为了获得监管部门的批准，我们可能需要通过临床试验证明，我们开发的用于治疗这些疾病的候选产品(如果有)不仅安全有效，而且比现有产品更安全或更有效。此外，近年来，在新药审批程序方面，FDA面临的公众和政治压力越来越大。由于上述因素，我们可能永远不会获得监管部门批准将任何候选产品推向市场并将其商业化。即使我们获得了监管部门的批准，批准也可能是针对没有我们预期或期望的广泛的疾病适应症或患者群体，或者可能需要包括重大使用或分销限制或安全警告的标签。我们可能被要求进行额外的或意想不到的临床试验，以获得监管部门的批准，或者受到额外的上市后研究或其他要求的限制，以维持这种批准。因此，我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品，我们可能无法盈利，我们普通股的价值可能会下降。

制定和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能制定的价格。

现有的监管政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。有关更多信息，请参见第1项企业--政府监管.”

我们无法预测任何医疗改革立法的最终内容、时间或效果，也无法预测潜在立法对我们的影响。此外，自《患者保护和平价医疗法案》(ACA)颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。我们可以选择为我们的候选产品寻求扩大准入计划，或者利用其他国家/地区的类似规则，允许在指定患者的基础上或在同情使用计划下使用药物。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准产品的价格构成额外的下行压力。无论是国内还是国外，无论是政府还是私人，支付方都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，而这些方法并不总是专门适用于新技术，如基因疗法和针对罕见疾病的疗法，如我们正在开发的那些。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会加强了对FDA批准的审查

这一过程可能会大大推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试及其他要求的影响。

由于我们正在开发几乎没有临床经验的基因药物领域的候选产品，因此FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑我们的临床试验的终点以提供具有临床意义的结果的风险增加，并且这些结果可能难以分析。

为了进行我们确定的任何候选产品的临床开发，我们需要向监管机构提交INDS或类似的外国申请，并获得监管部门的批准，以开始临床开发。因为我们确定的候选产品是基于新的基因编辑技术，我们可能无法成功地获得监管机构的批准，继续进行临床开发。为了开始临床开发，我们需要确定成功标准和终点，以便FDA、EMA或其他监管机构能够确定我们可能开发的任何候选产品的临床疗效和安全性。由于我们最初寻求确定和开发候选产品来治疗几乎没有使用新技术的临床经验的疾病，虽然我们可能有机会在开始临床开发之前与监管机构讨论我们的临床开发计划，但FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑我们提议的临床试验终点，以提供临床上有意义的结果(反映了对患者的切实好处)，因此风险增加。此外，由此产生的临床数据和结果可能很难分析。

即使FDA确实发现我们的成功标准得到了充分的验证和临床意义，我们也可能无法达到预先指定的终点，达到一定程度的统计学意义。此外，即使我们确实达到了预先指定的标准，我们也可能产生不可预测的结果，或者与非主要端点的结果或其他相关数据不一致。FDA还会权衡产品的益处和风险，FDA可能会从安全性的角度看待疗效结果，认为它不支持监管部门的批准。欧盟和其他国家的其他监管机构可能会对这些端点和数据发表类似的评论。我们可能开发的任何候选产品都将基于一种新技术，这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本。目前还没有基因编辑治疗产品在美国或欧洲获得批准。在更广泛的基因组产品领域，只有少数基因治疗产品获得了欧盟委员会或FDA的上市授权或上市批准，如百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)和蓝鸟生物(Bluebird Bio)的UnQure N.V.的S Glybera和Abecma。其中一些产品花了数年时间进行注册，并不得不处理上市后经验中的重大问题。

如果我们可能确定和开发的任何候选产品的临床前研究或临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有以其他方式产生积极的结果，我们可能会在完成该等候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。

在从监管机构获得销售我们可能识别和开发的任何候选产品的上市批准之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明其在人体中的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，可能需要多年时间才能完成，而且结果不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何测试阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。

此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其候选产品的营销批准。

我们和我们的合作者(如果有)可能会在临床试验期间或临床试验的结果中遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们可能确定和开发的任何候选产品商业化，包括：

如果我们或我们的合作者被要求对我们可能开发的任何候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们或我们的合作者不能成功完成我们可能开发的任何候选产品的临床试验或其他测试，或者如果这些试验或测试的结果不是阳性的或仅是适度阳性的，或者如果存在安全问题，我们或我们的合作者可能：

如果我们或我们的合作者在临床试验或其他测试或获得上市批准方面遇到延迟，产品开发成本也将增加。我们不知道是否有任何临床试验将按计划开始，是否需要重组，是否会按计划完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有商业化我们可能开发的任何候选产品的专有权的任何时间，可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并可能损害我们成功商业化我们可能开发的任何候选产品的能力，其中任何一种都可能损害我们的业务，财务状况，经营业绩和前景。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

新产品候选产品的临床试验需要登记足够数量的患者，包括患有该产品候选产品打算治疗的疾病的患者，以及符合其他资格标准的患者。患者参保率受许多因素的影响，包括新冠肺炎全球地方病或类似事件、疾病的阶段和严重程度、方案的性质和要求、患者与临床地点的距离、相关疾病的有效治疗方法的可获得性以及临床试验的资格标准。患者登记的延迟或困难或留住试验参与者的困难，包括现有或其他研究治疗的可获得性，可能会导致成本增加、开发时间延长或临床试验终止。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的范围更窄。

在商业化之前，我们的任何候选产品必须根据在美国的新药申请或NDA，以及根据EMA和美国以外类似监管机构的类似营销申请，获得FDA的批准。无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果真的获得了批准，也需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构那里获得销售我们的任何候选产品的批准。我们没有提交和支持获得上市批准所需的申请的经验，如果监管部门表示我们可能会提交此类申请，我们可能无法像预期的那样快速和有效地完成。

要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受或提交任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。

我们的任何候选产品的审批可能会因多种原因而被推迟或拒绝，包括：

即使我们的产品候选产品在临床试验中达到其安全性和有效性终点，监管部门也可能无法及时完成其审查流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。

监管机构也可以批准比要求的更有限的适应症的候选产品，或者他们可能以狭窄的适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能要求采取预防措施或禁忌症，或根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。上述任何情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成重大损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们可能无法在美国或外国司法管辖区获得监管批准，因此无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

我们的候选产品受到广泛的政府法规的约束，这些法规涉及药品的研究、测试、开发、制造、质量、安全、功效、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、营销和分销。在新药上市之前，需要在美国和许多外国司法管辖区成功完成严格的临床前研究和临床试验，以及广泛的监管批准程序。满足这些和其他监管要求是昂贵、耗时、不确定的，并受到不断变化的监管环境和意想不到的延迟的影响。我们可能开发的候选产品都不会获得我们或我们的合作者开始销售它们所需的监管批准。

获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，这取决于候选产品的类型，复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管像我们这样的公司时使用的标准并不总是可预测或统一的，而且可能会发生变化。我们对化学、生产和控制、临床前和临床活动的数据进行的任何分析均需经过监管机构的确认和解释，这可能会延迟、限制或阻止监管批准。我们还可能遇到因新的政府法规而导致的意外延迟或成本增加，例如，未来的立法或行政措施，或产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变更，或FDA或外国法规、指南或解释是否会发生变更，或此类变更（如有）可能产生的影响。

在获得所需批准方面的任何延误或失败都可能对我们从正在寻求批准的特定候选产品产生收入的能力产生不利影响。此外，任何销售产品的监管批准可能会受到我们销售该产品的批准用途的限制，或标签或其他限制。此外，FDA有权要求将REMS作为批准的条件，这可能会对批准的药物的分销或安全使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些医生或接受过专门培训的医疗中心的处方权，限制对适应症声明特别定义的患者或符合某些安全使用标准的患者进行治疗，以及要求接受治疗的患者登记注册等要求。这些限制和限制可能会限制产品的市场规模，并影响第三方付款人的报销。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验、生产和营销授权、定价和支付。外国监管机构的批准程序因国家而异，可能包括与上述FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。FDA的批准并不能确保美国以外的类似监管机构的批准，反之亦然。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的上市后监管要求的约束，并可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

我们的候选产品以及与其开发和潜在商业化相关的活动，包括测试、制造、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和其他美国和国际监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造有关的要求，包括cGMP、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护，包括FDA和其他监管机构的定期检查，以及关于向供应商分发样品和保存记录的要求。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测任何经批准的产品的安全性或有效性。FDA密切监管药品的审批后营销和促销，以确保药品只针对批准的适应症销售，并根据批准的标签的规定销售。FDA对制造商使用其产品的通信施加了严格的限制。如果我们以与FDA批准的标签不符或不符合FDA规定的方式宣传我们的候选产品，我们可能会受到执法行动的影响。违反与促进处方药有关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致调查，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律，以及国际司法管辖区的州消费者保护法和类似法律。

此外，后来发现我们的候选产品、制造商或制造工艺出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧洲联盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品有关的要求，也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守欧盟关于保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。

即使我们获得了监管部门的批准，我们上市的药物也将受到持续的监管。如果我们不遵守美国和外国的持续要求，我们的批准如果获得，可能会受到限制或撤回，我们可能会受到其他处罚，我们的业务将受到严重损害。

在我们可能开发的任何药物获得初步监管批准后，我们还将接受持续的监管监督，包括审查在我们的药物产品商业化后报告的不良药物经验和安全数据。这将包括任何上市后研究或监测的结果，以监测作为批准条件或我们同意的药物产品的安全性和有效性。我们收到的任何监管批准

我们的候选产品可能还会受到产品上市许可用途的限制。其他持续的监管要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市，以及继续维护我们的营销申请，遵守cGMP要求和质量监督，遵守上市后承诺，以及我们在批准后进行的任何临床试验符合GCP。不遵守这些要求可能会导致警告或无标题信件、刑事或民事处罚、召回或产品撤回。此外，我们打算寻求批准在美国以外的司法管辖区销售我们的候选产品，因此将受到这些司法管辖区的监管要求的约束，并必须遵守这些要求。

FDA拥有重要的上市后权力，例如，有权要求根据新的安全信息进行标签更改，并因各种原因要求进行上市后研究或临床试验。FDA还有权要求批准后的REMS计划，这可能会对批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制。

我们、我们的CMO和我们用来生产候选产品的制造设施还将接受产品质量、cGMP合规性的持续评估，并接受FDA和可能的其他监管机构的定期检查。我们或我们的CMO可能无法遵守适用的cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的CMO未能遵守适用的法规可能会导致监管行动，例如发布FDA Form 483的观察通知、警告信或对我们施加的制裁，包括临床持有、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。我们可能没有能力或能力在未来以更大的商业规模制造材料。我们和我们的CMO目前生产有限的临床试验材料。依赖CMO会带来风险，如果我们自己制造所有材料，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖CMO来遵守法规。我们的产品推广和广告也将受到监管要求和持续的监管审查。

如果我们或我们的合作伙伴、制造商或服务提供商未能遵守我们可能寻求营销我们产品的美国或外国司法管辖区适用的持续监管要求，我们或他们可能会受到罚款、警告函、临床试验暂停、FDA或类似外国监管机构拒绝批准未决申请或已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、拒绝允许产品进出口、经营限制、禁令、同意法令、民事处罚和刑事起诉等限制。

我们开发的任何药物都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，从而损害我们的业务。

由于我们的候选产品代表了治疗基于基因的疾病的新方法，我们不能确保我们的候选产品将获得承保和报销，或准确估计我们的候选产品的潜在收入，也不能保证我们可能开发的任何产品都将获得承保和报销。管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。随着我们的几个项目进入开发的后期阶段，我们正在监测这些法规；然而，我们的许多项目目前处于开发的早期阶段，我们将在几年内无法评估价格法规的影响。因此，我们可能会在特定国家获得产品的监管批准，但随后可能会受到价格法规的约束，这些法规可能会推迟产品的商业发布，并因参考定价而对我们可能从该产品在该国家/地区以及可能在其他国家/地区销售中产生的任何潜在收入产生负面影响。有关更多信息，请参见第1项企业-政府监管-在美国没有统一的保险和报销政策。和 "-患者依赖第三方付款人的保险覆盖(第三方付款人包括Medicare和Medicaid(政府付款人)和商业保险公司，如Blue Cross Blue Shield、Humana、Cigna等)来支付产品的费用。

我们成功地将任何产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和足够的报销/付款的程度。即使我们成功地将一种或多种产品推向市场，这些产品也可能不被认为是医学上必要的和/或具有成本效益的产品，任何产品的报销金额可能不足以让我们在竞争的基础上销售我们的产品。目前，我们无法确定它们的成本效益，也无法确定我们的候选产品可能获得的报销水平或方式。越来越多的第三方付款人，如政府和私人保险计划，要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并寻求降低药品的收费或支付金额。如果我们的价格是

考虑到我们的开发和其他成本，能够对我们开发的任何产品收费或为此类产品提供的付款是不够的，我们的投资回报可能会受到不利影响。

在获得新批准的药物的覆盖范围方面可能会有很大的延误，并且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的药物的适应症更有限。为治疗自己的病情而服用处方药的患者及其处方医生，通常依赖第三方付款人支付与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且付款足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖范围和足够的付款对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。此外，有资格获得保险并不意味着在所有情况下都将支付任何药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时付款也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销可能基于已报销的低成本药物允许的付款，可能被纳入其他服务的现有付款，并可能反映预算限制或联邦医疗保险数据中的缺陷。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。然而，在美国的第三方付款人中，对于药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的或首先获得的。对于我们开发并获得监管批准的新药，我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生不利影响。

我们认为，政府和第三方付款人控制或降低医疗保健成本的努力，以及扩大医疗保健可获得性的立法和监管建议，将继续影响制药和生物制药公司的业务和财务状况。近年来，美国和其他主要医疗保健市场提出和/或通过了多项关于医疗保健系统的立法和监管改革，这些努力在最近几年得到了大幅扩大。有关这些更改的更多信息，请参阅第1项企业-政府监管--《平价医疗法案》及立法改革措施.”

我们可能无法获得我们的一个或多个候选产品的孤立药物独家经营权，即使我们获得了独家专利权，这种独家经营权也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。

根据《孤儿药品法》，如果某一候选产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。欧盟EMA对孤儿产品候选产品的审批也有类似的监管制度。一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有该名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这将阻止FDA或EMA在该时间段内批准同一孤儿治疗适应症的另一候选产品的另一种营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种产品不再符合孤儿指定的标准，特别是如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么在欧盟的排他性期限可以缩短到六年。

FDA在基因治疗方面给予孤儿药物独家专利的标准并不明确，而且还在不断演变。为了使FDA向我们的候选产品之一授予孤儿药物独家经营权，该机构必须发现该候选产品被指定用于治疗在美国影响不到200,000人或在美国影响超过200,000人的疾病或疾病，并且没有合理的预期开发和提供针对该疾病或疾病的候选产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。FDA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物排他性的条件或疾病不符合这一标准。即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的候选产品可能会被批准用于相同的条件。此外，即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种候选产品在临床上更优越，因为与具有孤儿排他性的产品相比，它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准相同的候选产品用于相同的疾病。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则也可能失去孤儿药物的排他性。

2017年8月，国会通过了FDA 2017年再授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项新立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期，无论其临床优势如何。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的研究、开发和制造流程涉及使用危险材料。我们在我们的设施中保留了大量的易燃和有毒化学品，这些化学品是我们的研究、开发和制造活动所需的。对于这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置，我们必须遵守联邦、州和地方的法律法规。我们的储存、处理和处置这些材料的程序会定期根据我们设施所在司法管辖区的相关指导方针和法律进行审查。尽管我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序足以减少这些材料意外污染或伤害的风险，但这种风险并不能完全消除。如果发生事故，我们可能要对由此造成的损害负责，损失可能是巨大的。我们还受到许多环境、健康和工作场所安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序、接触血液传播病原体和处理生物危险材料的法律和法规。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用这些材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。影响我们运营的其他联邦、州和地方法律法规可能会在未来适用。我们可能会因遵守这些法律或法规而招致巨额费用，如果我们违反了这些法律或法规中的任何一项，可能会受到巨额罚款或处罚。

如果我们或我们的合作者、制造商、服务提供商或其他第三方未能遵守适用的医疗法律法规，我们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们开发、营销和销售我们产品的能力，并可能损害我们的声誉。

我们目前或未来可能会受到联邦、州、地方和类似的外国医疗法律和法规的约束，这些法律和法规涉及欺诈和滥用以及患者权利等领域。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的产品。关于这些法律的更多信息，见第1项“企业-政府监管-其他医疗保健法律.”

如果我们的业务被发现违反了任何此类要求，我们可能会受到惩罚，包括民事或刑事处罚、刑事起诉、金钱损害、我们业务的缩减或重组、失去获得FDA批准的资格、被排除在联邦医疗保健计划(包括Medicare和Medicaid)之外、强制实施与卫生与公众服务部监察长办公室的企业诚信协议、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少，任何这些都可能对我们的财务业绩产生不利影响，并对我们的业务运营能力产生不利影响。我们打算在我们的候选产品商业化之前，制定和实施一个全面的企业合规计划。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，可能会转移我们管理层对业务运营的注意力，并可能损害我们的声誉，即使我们的辩护成功。此外，在金钱、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律和法规对我们来说可能是昂贵的。

如果我们或我们的合作者、制造商或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规，我们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们成功开发、营销和销售我们的产品的能力，并可能损害我们的声誉，并导致市场对我们产品的接受度降低。这些执法行动包括：

这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。此外，联邦、州或外国的法律或法规可能会发生变化，虽然我们、我们的合作者、制造商和/或服务提供商目前可能是合规的，但由于解释的变化、现行行业标准或其他原因，这种情况可能会发生变化。

我们的员工、顾问和合作者可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、顾问和合作者的欺诈和其他不当行为的风险。此类不当行为可能包括故意不遵守FDA和其他外国机构的规定，向FDA提供准确的信息，遵守FDA或我们要求的制造标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何药物的商业化。

我们面临着与我们可能开发的任何候选产品在人体临床试验中进行测试有关的固有产品责任暴露风险，如果我们将可能开发的任何药物商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或药物造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们预计，当我们开始临床试验并成功将任何药物商业化时，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

我们的内部计算机和信息系统，或我们的CRO、CMO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的开发计划受到实质性破坏。

尽管采取了适当的安全措施，我们内部的计算机和信息系统以及我们现在和未来的任何CRO、CMO和其他承包商或顾问的计算机和信息系统可能会受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然我们尚未经历任何此类重大系统故障或事故，也不知道有任何安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来的临床前研究或临床试验中的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作显著延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会显著延迟。

我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络安全事件的影响，网络安全事件可能会导致机密信息泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。

网络安全事件的频率、复杂性和强度都在增加，越来越难以发现。网络安全事件可能包括敌对的外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害恶意软件、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据机密性、完整性和可用性的手段。网络安全事件可能会给我们带来严重的负面后果，包括但不限于运营中断，机密商业信息被挪用，包括金融信息、商业秘密、财务损失和公司战略计划的披露。到目前为止，我们还没有经历过数据或信息系统的实质性损害。然而，尽管我们投入资源保护我们的信息系统，但我们意识到网络安全事件是一种威胁，不能保证我们的努力将防止信息安全漏洞，这些漏洞将导致我们的业务、法律、财务或声誉损害，或将对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

如果我们未能在国际司法管辖区获得监管批准，我们将无法在美国以外的地方销售我们的候选产品。

要在其他司法管辖区营销和销售我们未来的候选产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，我们必须先获得产品报销批准，然后监管机构才会批准该产品在该国销售。未能获得外国监管批准或不遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家/地区推出。

如果我们未能遵守国际市场的监管要求并获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。我们可能不会及时获得外国监管部门的批准，如果有的话。如果我们的任何候选产品未能获得另一个国家监管机构的批准，可能会大大降低该候选产品的商业前景，我们的业务前景可能会下降。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药或已批准药物的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，美国政府已经关闭了几次，FDA等某些监管机构不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

我们、我们的合作者和我们的服务提供商可能受到各种隐私和数据安全法律、法规和合同义务的约束，如果我们不遵守这些法律、法规和合同义务，可能会损害我们的业务。

我们保留了大量敏感信息，包括与我们的临床前研究相关的机密业务和患者健康信息，并遵守有关此类信息的隐私和安全的法律和法规。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些法律中的每一项都有不同的解释，新的法律不断被提出。在美国以外，许多司法管辖区都制定了严格的隐私和数据保护法。来自欧洲经济区(EEA)和英国(UK)的个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理受一般数据保护条例(EU GDPR)和英国一般数据保护条例(UK GDPR)的监管，GDPR与欧盟GDPR一起被称为GDPR。关于这些制度的更多信息，见项目1“企业-政府监管-隐私和网络安全“。”遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律和法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制来确保合规，尽管我们做出了这些努力，但如果我们未能遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

在我们的产品中使用新的和不断发展的技术，如人工智能或AI，可能会导致花费物质资源，并带来可能影响我们业务的风险和挑战，包括对我们的机密信息、专有信息和个人信息构成安全和其他风险，并因此我们可能面临声誉损害和责任。

人工智能的使用和集成带来了风险和挑战，可能会影响它的采用，从而影响我们的业务。使用某些人工智能技术可能会产生知识产权风险，包括损害专有知识产权和侵犯知识产权。此外，我们预计将看到越来越多的政府和超国家监管与人工智能的使用和伦理相关，这也可能显著增加这一领域的研发和合规的负担和成本。例如，欧盟的人工智能法案(AI Act)预计将于2024年生效，除一些例外情况外，将在24个月后生效。这项立法对高风险人工智能系统的提供者和部署者施加了重大义务，并鼓励人工智能系统的提供者和部署者在开发和使用这些系统时遵守欧盟的道德原则。如果我们开发或部署受人工智能法案管辖的人工智能系统，我们可能会被要求采用更高的数据质量、透明度和人类监督标准，并遵守具体的、可能负担沉重和代价高昂的道德、问责和行政要求。人工智能的快速发展将需要大量资源的应用，以帮助确保人工智能按照适用的法律和法规并以对社会负责的方式实施，并将任何实际或预期的意外有害影响降至最低。我们的供应商可能会将人工智能工具整合到他们自己的产品中，而这些人工智能工具的提供商可能不符合现有或快速演变的监管或行业标准，包括隐私和数据安全方面的标准。此外，世界各地的不良行为者使用越来越复杂的方法，包括使用人工智能，从事涉及盗窃和滥用个人信息、机密信息和知识产权的非法活动。任何这些影响都可能损害我们的声誉，导致宝贵的财产和信息损失，导致我们违反适用的法律和法规，并对我们的业务造成不利影响。

与我们的第三方关系相关的风险

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工或顾问错误地使用或披露了员工或顾问的前雇主或其客户的所谓商业机密。这些索赔的辩护成本可能很高，如果我们不这样做，我们可能会被要求支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权或人员。

我们的许多员工以前受雇于大学或生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。失去关键研究人员或他们的工作产品可能会阻碍我们将候选产品商业化的能力，或者阻止我们将产品商业化，这可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们预计将依赖第三方进行我们的临床试验和研究的某些方面，以及我们交付方法的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

我们目前并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构、临床前实验室和临床研究人员，进行我们研究的某些方面。例如，我们可能依赖第三方提供LNPs，或进行一些临床前动物实验。根据某些标准，这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，我们可能会推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA、EMA和其他监管机构要求我们以及与我们合作的研究地点和调查人员遵守进行、记录和报告临床前研究和临床试验结果的标准，通常称为GLP和GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。

我们可能无法成功地找到战略合作伙伴来继续开发我们未来的某些候选产品，或者成功地将某些适应症商业化或在市场上竞争。

在未来，我们可能会决定与非营利组织、大学、制药和生物技术公司合作，开发现有的和新的候选产品，并将其商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争药物的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与其产品候选进行的协作更具吸引力。我们可能建立的任何其他合作或其他安排的条款可能对我们不利。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟我们的开发计划或一个或多个其他开发计划，推迟我们潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有

如果没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。

任何潜在合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延误或适用候选产品的商业化，在某些情况下，还会终止此类合作安排。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。与制药或生物技术公司及其他第三方的合作常常被另一方终止或终止。任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

未来的收购或战略联盟可能会扰乱我们的业务，损害我们的财务状况和运营结果。

我们可能会收购更多的业务或药品，与第三方组成战略联盟或创建合资企业，我们相信这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新药时，可能会遇到许多困难，推迟或阻止我们实现预期的好处或加强我们的业务。我们不能向您保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。我们面临的与收购相关的风险包括：

我们未能解决这些风险或在过去或未来的收购或战略联盟中遇到的其他问题，可能会导致我们无法实现这些交易的预期好处，导致我们产生意想不到的债务，并总体上损害我们的业务。还有一种风险是，未来的收购将导致债务、或有负债、摊销费用或增量运营费用，任何这些都可能损害我们的财务状况或运营结果。

我们依赖并预计我们将依赖第三方来设计、实施、监督和监控我们的临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务。

我们依赖，并预计我们将依赖第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来设计、实施、监督和监控我们候选产品的临床前研究和临床试验。由于我们依赖第三方，没有能力独立进行临床前研究或临床试验，因此我们对临床前研究和临床试验的时间、质量和其他方面的控制比我们自己进行的要少，包括我们无法控制是否有足够的资源应用于我们的项目。如果我们的任何CRO被收购或整合，这些担忧可能会加剧，我们的临床前研究或临床试验可能会因为潜在的整合、精简、人员配备和后勤变化而受到进一步影响。这些调查人员，

CRO和顾问不是我们的员工，我们对他们用于我们项目的时间和资源的控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。此外，这些第三方在进行我们的临床前研究或临床试验时可能不勤奋、谨慎或及时，导致临床前研究或临床试验延迟或不成功。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方不履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或在预期的最后期限内完成，我们的临床前和临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。在任何情况下，我们都有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。FDA和其他卫生当局要求根据GLP进行某些临床前研究，并根据GCP进行临床试验，包括进行、记录和报告临床试验结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。如果我们或我们的CRO未能遵守这些要求，在我们的临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠或无法解释的，FDA和其他卫生当局可能会要求我们进行额外的临床试验。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。在美国，我们还被要求在一定的时间范围内注册某些临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们在为我们的研究、临床前和临床活动提供和制造我们的候选产品时依赖第三方，对于我们候选产品的商业供应可能也是如此。

我们还没有对我们的候选产品进行商业规模的制造，而且可能无法对我们的任何候选产品进行这样的生产。我们目前依赖第三方为我们的研究、临床前和临床活动提供和制造材料，并可能在可预见的未来继续这样做，包括如果我们获得监管部门对任何候选产品的批准。我们可能会对我们药品的商业供应采取同样的做法。我们使用第三方来执行制造过程中的其他步骤，如灌装、完成和贴标签，以及储存我们的候选产品，我们希望在可预见的未来这样做。不能保证我们的研究、临床前和临床开发候选药物和其他材料的供应不会受到限制、中断或限制，或将具有令人满意的质量或继续以可接受的价格供应。替换我们可能聘用的任何第三方可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的替换人员可能数量有限。此外，制造过程中使用的原材料、试剂和组件，特别是我们没有其他来源或供应商的那些，可能无法获得，可能由于材料或组件缺陷而不适合或不能接受使用，或者可能会给我们候选产品的供应带来变异性。此外，随着越来越多的公司开发核酸疗法，对制造我们的寡核苷酸所需的原材料供应的竞争可能会加剧，这可能会严重影响我们候选产品的制造。

我们可能无法以可接受的条件确定制造商，或者根本无法确定制造商，因为潜在制造商的数量有限，而且他们必须是FDA可以接受的或得到外国监管机构批准的。供应商和制造商，包括我们，必须满足适用的制造要求，包括遵守cGMP法规，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准。如果我们的任何供应商或制造商未能遵守此类要求或履行他们在质量、时间或其他方面对我们的义务，其中一些可能不在他们或我们的控制范围内，或者如果我们的组件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能被迫自己增加材料的制造，而我们目前的能力和资源有限，或者与其他第三方达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点。我们候选产品开发或制造的任何中断，例如设备或材料的订单延迟、设备故障、质量控制和质量保证问题、监管延迟以及此类延迟对供应链和产品可用性预期时间表的可能负面影响、产量问题、合格人员短缺、设施或业务中断或自然灾害导致的设施故障或损坏，都可能导致发货取消、制造过程中的产品损失或可用的候选产品或材料短缺。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能或技术转让给另一方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们获得该制造商的许可证，以便让另一第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

我们还可能被要求签订包含排他性条款和/或重大终止处罚的长期制造协议，这可能会在我们的任何候选产品商业化之前或之后对我们的业务产生重大不利影响。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。如果我们或我们的第三方供应商未能执行我们的制造要求，可能会对我们的业务造成不利影响。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用、反贿赂和其他医疗保健法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方我们可能开发并获得市场批准的任何候选产品时发挥着主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的药品的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规进行的限制，在上面标题为“与监管、法律和临床试验相关的风险包括某些法律法规，只有在我们有上市产品的情况下才适用。

一些州的法律还要求制药公司遵守特定的合规标准，限制制药公司与医疗保健提供者之间的财务互动，或者要求制药公司报告与支付给医疗保健提供者或营销支出有关的信息。

为确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规，将涉及大量成本。鉴于法律及法规的广泛性、对若干法律及法规的有限指引以及政府对法律及法规的不断演变的诠释，政府当局可能会得出结论，认为我们的业务惯例可能不符合医疗保健法律及法规。如果我们的运营被发现违反上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除参与政府医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）、监禁以及缩减或重组我们的运营，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响，财务状况、经营业绩和前景。

在欧盟禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧洲联盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

与我们的人员、运营和增长相关的风险

如果我们无法吸引和留住合格的关键管理层和科学家、员工、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。

我们高度依赖我们的高级管理层以及我们的科学、临床和医疗人员和顾问。失去任何高级管理层成员或其他关键员工的服务可能会推迟我们的研发计划，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。此外，我们预计，随着我们推进计划和扩大业务，我们对招聘和聘用合格人员的需求将继续增加。如果不能成功招聘和留住人员，可能会影响我们预期的发展计划和时间表。例如，由于新冠肺炎疫情，我们在留住和吸引员工支持我们的研发工作方面面临挑战，如果我们做不到这一点，可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响。我们依赖于我们的技术人员的持续服务，因为我们的候选产品、平台和技术具有高度技术性和新颖性，以及监管审批过程的专业性。替换这些人员可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功执行我们的业务战略所需的广泛技能和经验的个人数量有限，我们无法向您保证，我们能够以可接受的条件物色或聘用合格的人员担任任何此类职位。许多人

与我们竞争合格人才的生物技术和制药公司拥有比我们更多的财务和其他资源，不同的风险状况和更长的行业历史。由于我们的管理团队和关键员工没有义务为我们提供持续的服务，他们可以随时终止与我们的雇佣关系，而不会受到惩罚。我们不会为我们的任何管理团队成员或关键员工维护关键人人寿保险。我们未来的成功将在很大程度上取决于我们继续吸引和留住高素质的科学、技术和管理人员，以及具有临床前和临床试验、制造、政府监管和商业化专业知识的人员。为了做到这一点，我们可能需要向员工或顾问支付比我们目前预期更高的薪酬或费用，而这些更高的薪酬支付可能会对我们的经营业绩产生负面影响。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织对人员的日益激烈的竞争。如果我们不能吸引和留住合格的人才，我们能够发现和开发我们的候选产品并实施我们的商业计划的速度和成功率将受到限制。

随着时间的推移，我们预计将扩大我们的研究、开发、交付、制造、商业化、监管以及未来的销售和营销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们拥有101名全职员工，其中34名拥有博士学位，1名兼职员工；74名员工从事研发，27名员工从事管理或一般行政活动。随着我们流水线的增长和发展，并通过合并成为一家上市公司，我们预计将增加我们的员工数量和业务范围，特别是在药物开发、监管事务以及销售和营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们预期的业务扩张或招聘和培训更多合格的人员。此外，我们目前的实体实验室空间可能不足以满足我们近期的研发招聘计划，预计我们业务的实体扩张可能会导致重大成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

作为一家成长型生物技术公司，我们正在许多治疗领域和广泛的疾病领域积极寻求新的平台和候选产品。成功开发适用于所有这些治疗领域和疾病状态的候选产品，并充分了解所有这些治疗领域和疾病状态的监管和制造途径，需要深厚的人才、资源和公司流程，以便在多个领域同时执行。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理这一同时执行和扩大我们的业务，或招聘和培训更多的合格人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误、法律或法规合规失败、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发我们潜在的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期的增加更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们有效竞争和将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来发展和扩张的能力。

有关知识产权的风险

如果我们不能获得或保护与我们的任何候选产品相关的知识产权，我们候选产品的开发和商业化可能会受到不利影响。

在我们的行业中，创新产品的大部分商业价值通常是在它具有市场排他性的时期实现的。市场排他性既包括专利和其他知识产权保护，也包括监管排他性。在美国和其他一些国家，当市场排他性到期，产品的仿制药获得批准并投放市场时，该产品的销售额通常会出现非常大和迅速的下降。因此，我们的成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家/地区为我们的候选产品和平台技术获取和维护专利和其他形式的知识产权的能力，包括商标、商业秘密和其他国家/地区的知识产权许可证内许可，以及用于制造我们的候选产品的方法，以及使用我们的候选产品治疗患者获得批准的适应症的方法，以及我们保护我们的商业秘密、防止第三方侵犯我们的专有权和在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。涉及药物开发的某些研究和开发活动在美国和其他司法管辖区，例如在美国，根据条款免于专利侵权

《美国法典》第35编第271I(1)条，或安全港。然而，在美国和某些其他司法管辖区，当赞助商提交上市批准申请(例如，美国的新药申请或NDA)时，安全港豁免可以终止。因此，随着我们的候选产品接近商业化，第三方可能指控专利侵权的风险可能会增加。

我们不能保证我们的哪些专利申请将被发布，任何由此产生的专利的广度，或者任何已发布的专利是否将被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。我们不能保证我们授予的专利的广度将足以阻止竞争对手开发和商业化产品。此外，在专利颁发后，对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的任何成功挑战，都可能剥夺我们的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。

我们可能无法及时或根本无法就我们候选产品或我们的核糖核酸编辑平台欧朋公司的某些方面申请专利或获得专利保护。专利诉讼过程既昂贵又耗时。我们可能无法以商业合理的成本或在所有司法管辖区以及时的方式或在所有司法管辖区准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。也有可能的是，在获得专利保护之前，我们可能无法确定在开发和商业化活动中作出的发明的可申请专利的方面。我们可能无法获得或维护专利申请和专利，因为这些专利申请中要求的标的和专利属于公共领域。

我们现有的已颁发和授权的专利以及我们获得的任何未来专利可能不够广泛，不足以阻止其他人使用我们的技术或开发与之竞争的产品和技术。不能保证我们的任何未决专利申请将导致颁发或授予专利，不保证我们的任何颁发或授予的专利稍后不会被发现无效或不可强制执行，也不保证任何颁发或授予的专利将包括足够广泛的权利要求，足以涵盖我们的候选产品、平台技术或与之相关的任何方法，或针对竞争对手提供有意义的保护。因此，我们的平台技术或产品候选将是可保护的，还是仍然受到有效和可强制执行的专利的保护，这是未知的。任何未能获得、维护或保护我们的专利和其他知识产权的行为，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们不能确定我们是第一个发明未决专利申请所涵盖的发明的人，如果他们不是，我们可能会受到权利纠纷的影响。我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限或某些专利申请的全部期限。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。由于美国和其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，因此在任何时候，我们都不能确定我们是过去或未来第一个提交与我们的产品候选产品相关的专利申请的公司。例如，美国的一些专利申请可能会保密，直到专利颁发。此外，科学文献中的出版物往往落后于实际发现。因此，我们不能确定其他人没有就我们拥有和颁发的专利或未决申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们或许可方(如果适用)是第一个发明或第一个提交技术申请的人。

生物技术和制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题。因此，任何专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们只有在我们当前和未来的专有技术和产品候选被有效和可强制执行的专利或有效地作为商业秘密保护的范围内，才能保护我们的专有权利不被第三方未经授权使用。如果第三方披露或盗用我们的专有权，可能会对我们的市场地位造成实质性的不利影响。

我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如，在适当的优先权权利要求、清单、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们的专利或专利申请在形式、准备、起诉、维护或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效和/或不可执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

在一些国家，与生物药品的可专利性及其制造和使用方法有关的法律问题是复杂和不确定的。在一些国家，申请者无法保护治疗人类的方法或医疗过程。世界各地对知识产权的保护各不相同，并会随着时间的推移而变化。某些司法管辖区颁布了各种规则和法律，禁止颁发专利，包括医生可能在人类或任何其他动物身上实践的治疗疾病或疾病的任何方法。此外，许多国家颁布了法律和监管制度，不允许对已知化合物的使用方法进行专利保护。因此，在一些国家和司法管辖区，它

可能根本不可能为我们的一些候选产品申请专利。在一些国家和司法管辖区，只有当这些成分是或含有新的和/或新的化合物时，才能获得成分声明。此外，与成分权利要求一起颁发的专利(即，覆盖候选产品)不能总是强制实施以保护使用这些组合物治疗或诊断疾病或医疗状况的方法。某些国家的法律制度可能不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行或保护。在这种情况下缺乏知识产权保护可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品、其制造或使用的专利可能在这些候选产品获得监管批准并商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。我们预计，在我们起诉专利的国家/地区，只要获得监管部门的批准，就会寻求延长专利期限。这包括在美国根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，该法案允许专利期限在专利到期后延长最多五年。但是，适用当局，包括美国的FDA和其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和临床试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

美国专利商标局(USPTO)和各种外国政府专利机构要求在专利起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，或丧失执行专利权利要求的权利，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不统一，各国之间可能存在很大差异，而且并不总是可以预测地适用，这要求在寻求专利保护的每个司法管辖区拥有特定于国家的专利专业知识。例如，关于生物技术和制药专利中允许的专利标的或权利要求的范围，没有全球统一的政策。因此，我们不知道未来对我们的候选产品和RNA编辑技术的保护程度。虽然我们将努力以适当的知识产权(如专利)保护我们的候选产品和RNA编辑技术，但提交和起诉专利申请以及获取、维护和保护专利的过程是耗时、昂贵、不确定的，有时甚至是不可预测的。

我们正在申请的专利可能不会作为专利颁发，甚至已经颁发的专利也可能不能为我们的核糖核酸编辑平台欧朋公司提供足够的保护，而我们的候选产品和已经颁发的专利可能不会提供。

除了针对欧朋公司平台基础技术的权利要求外，我们的专利和专利申请还包含针对候选产品中活性药物成分或原料药的物质成分的权利要求，以及针对将原料药用于特定治疗的使用方法的权利要求。处方药产品中有效药物成分的物质组成专利提供保护，而不考虑所使用原料药的任何特定使用方法。使用方法专利不阻止竞争者或其他第三方为超出专利方法范围的指示而开发或销售相同的产品。此外，在使用方法专利方面，即使竞争对手或其他第三方没有针对我们可能获得专利的有针对性的适应症或用途积极宣传他们的产品，供应商也可能建议患者在标签外使用这些产品，或者患者自己这样做。尽管标签外使用可能会侵犯或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或未来可能获得许可的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。例如，当我们的专利申请处于待决状态时，我们可能需要接受第三方的预发行申请，或者向美国专利商标局提交现有技术，或涉及派生程序，或在外国司法管辖区进行类似的程序。

即使专利确实成功颁发，第三方也可以通过异议、撤销、重新审查、授予后和各方间审查诉讼程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会导致专利权的丧失、排他性的丧失，或者专利主张的缩小、无效或不可执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。此外，我们的一些专利和专利申请可能与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，

包括我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。如果我们对候选产品持有的专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发，并威胁到我们将候选产品商业化的能力。此外，如果我们在新产品候选的开发、测试和监管审查方面遇到延误，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

其他方已经开发了可能与我们相关或具有竞争力的技术，这些方可能已经提交或可能提交专利申请，或者可能已经或可能已经收到专利，要求与我们在自己的专利申请或已颁发专利中声称的发明重叠或冲突，涉及相同的方法或配方或相同的主题，在这两种情况下，我们可以依靠这些发明来主导我们的市场地位。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个在我们拥有的或许可的专利或正在申请的专利申请中提出要求的发明，还是第一个为此类发明申请专利保护的公司。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值不能有任何确定的预测。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖我们的产品或技术，与我们自己的类似。任何此类专利申请可能优先于我们的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。

我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了与我们的项目在任何司法管辖区的商业化相关或必要的、在美国和国外的每一项第三方专利和未决申请。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的。例如，我们可能错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。此外，我们也可能存在我们知道但不认为与我们当前或未来的专利相关的现有技术，但这可能会导致我们的专利无效。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们申请的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们的产品或候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，声称专利无效和/或不可强制执行的反诉很常见，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、缺乏书面披露、明显或未实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。在专利诉讼期间，法律指控无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的专利保护的至少部分，甚至全部。此外，法院或行政机构可以狭隘地解释某些专利主张，或以我们的专利不涵盖该技术为理由，拒绝阻止另一方使用所涉技术。

在侵权诉讼中，法院可以裁定我们主张的专利主张无效和/或不可强制执行，或者可以以我们的专利主张不包括有争议的技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括重新审查、授权后审查、当事各方之间的审查和在外国法域的同等程序(例如，反对程序)。这样的程序可能会导致

撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。任何诉讼或辩护程序的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生负面影响。如果竞争对手在没有合法侵犯我们的专利或其他知识产权的情况下围绕我们受保护的技术进行设计，专利和其他知识产权也无法保护我们的技术。

不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或迫使我们在胜利方的专利权下获得许可(如果有)。此外，如果胜利方不以商业上合理的条件提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法防止我们的知识产权被盗用，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。

即使我们确定竞争产品侵犯了我们的任何专利，法院也可能决定不发布禁令，禁止进一步的侵权活动，从而允许竞争产品继续由竞争对手销售。在美国的诉讼中很难获得禁制令，法院可以决定竞争对手应该向我们支付法院所确定的“合理的特许权使用费”，和/或其他金钱损害赔偿。合理的特许权使用费或其他金钱损害可能是也可能不是足够的补救措施。失去排他性和/或来自相关产品的竞争将对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们在未来许可专利权，我们可能没有权利提起侵权诉讼，可能不得不依赖许可方为我们强制执行这些权利。如果我们不能直接向侵权者主张我们许可的专利权，或者如果许可方不代表我们积极起诉任何侵权索赔，我们可能难以在这些潜在侵权者开展业务的某些市场上竞争，我们的商业化努力可能会因此受到影响。

此外，我们或我们未来的许可人(视情况而定)可能无法检测到对我们拥有的或许可中的专利的侵权行为，这可能对制造工艺或配方专利特别困难。即使我们或我们未来的许可人发现第三方侵犯了我们拥有的或未来许可的专利，我们或我们的许可人(视情况而定)可能选择不对第三方提起诉讼或与其达成和解。如果我们或我们的许可人后来以专利侵权为由起诉该第三方，第三方可能拥有某些法律辩护，如果不是因为第一次检测到侵权行为和提起诉讼之间的延迟，这些辩护是无法获得的。这些法律辩护可能会使我们或我们的许可人不可能对第三方强制执行拥有的或未来的许可内专利(视情况而定)。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻止、推迟或以其他方式干扰我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权或专有权利的能力。

在生物技术和制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、各方间美国专利商标局的复审、授权后复审和复审程序或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。

在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于我国颁发的专利和提交的专利申请数量众多，

在这一领域，第三方可能声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权。我们知道，寡核苷酸领域的竞争对手的专利申请和/或颁发的专利可能包括针对与我们的一些计划和候选产品相关的技术和/或产品的权利要求。例如，我们知道第三方拥有的专利和专利申请具有可能与我们的技术和产品相关的一般权利要求。

如果第三方声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了我们的知识产权，我们可能面临许多问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

第三方可能声称我们未经授权使用其专有技术，包括通过对我们提起专利侵权诉讼来强制执行其专利。在这方面，在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有"明确和令人信服"的证据才能反驳，这是一种更高的证据标准。

可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与其候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。

如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们候选产品的制造过程，或在制造过程中使用或形成的材料，或任何最终产品本身，则这些专利的持有者可能能够阻止我们将我们的候选产品商业化，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到这些专利到期或这些专利最终被确定为无效或不可强制执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法或患者选择方法，则该专利的持有者可能能够阻止我们开发候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得许可证，或直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得，特别是如果此类专利由我们的主要竞争对手之一拥有或控制。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向其许可的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及大量的诉讼费用，并将大量分流员工的时间和资源从我们的业务。在……里面

如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能不得不支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这种性质的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，并且我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

同样，我们的专利和专利申请，如果作为专利颁发，针对我们的专有技术和我们的候选产品，预计将从2040年到2044年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。我们最早的授权专利可能在我们的第一个产品在美国或外国司法管辖区获得上市批准之前或之后不久到期。此外，我们不能保证美国专利商标局或相关的外国专利局将批准我们目前或未来拥有的或正在许可的任何未决专利申请。一旦我们现有的专利到期，我们可能会失去排除其他人实施这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

我们或我们未来的许可方、合作者或战略合作伙伴可能会因侵犯或挪用专利或其他专有权而受到第三方索赔。根据我们未来的潜在许可或合作协议，我们可能通常有义务赔偿我们的许可人或合作者因我们侵犯知识产权而造成的损害，并使其不受损害。如果我们或我们未来的许可方、合作者或战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵权，我们可能被要求支付损害赔偿金，可能包括三倍的损害赔偿金。此外，我们或我们未来的许可方、协作者或战略合作伙伴可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，而这些许可可能无法以可接受的条款提供，如果根本没有的话。即使可以以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得获得许可的相同技术或知识产权。如果我们无法获得所需的许可，我们或我们未来的合作者可能无法基于我们的技术有效地销售候选产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。此外，我们可能会发现有必要提出索赔或提起诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权。我们为任何与专利或其他专有权有关的诉讼或其他程序辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的，即使解决了对我们有利的问题，诉讼也会转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发努力，并限制我们继续运营的能力。

此外，我们可能需要通过为攻击美国专利商标局的专利有效性而创建的程序来保护我们的专利。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。

我们可能无法成功地获取或许可关键技术或我们可能开发的任何候选产品的必要权利。

我们业务的未来增长可能在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品和技术的权利。在基因编辑领域已经有了广泛的专利活动。制药公司、生物技术公司和学术机构正在与我们竞争，或预计将在基因编辑技术和提交可能与我们的业务相关的专利申请领域与我们竞争。为了推销我们的候选产品，我们可能会发现从第三方知识产权持有者那里获得许可是必要的或谨慎的。但是，我们可能无法获得此类许可，或无法以其他方式从第三方获取或许可我们认为对开发或商业化我们的候选产品或其他关键技术所必需的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。我们还可能需要从第三方获得某些额外技术的许可证，包括与RNA编辑相关的技术，如指南RNA修饰或目标序列，以及我们可能开发的候选产品的交付技术。我们可能无法在独家基础上、以商业上合理的条款或根本无法获得此类许可，这可能会阻止我们将候选产品商业化，或允许我们的竞争对手或其他第三方有机会获得对我们的业务至关重要的技术。

此外，我们可能会与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议加快我们的研究或开发。在某些情况下，这些机构可能会为我们提供一个选项，以协商该机构因合作而获得的任何技术权利的许可。即使我们有这样的选择，我们也可能无法

在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判机构的许可证。如果我们无法做到这一点，这样的机构可能会将知识产权提供给其他人，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

第三方知识产权的许可或收购是一个竞争激烈的领域，一些较成熟的公司也在采取其认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。

我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得所需的许可证(如果有的话)。即使我们能够获得许可，我们也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、程序或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的计划，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

在受许可协议约束的知识产权方面，我们与我们未来的许可人之间可能会发生纠纷，包括：根据许可协议授予的权利的范围和其他与解释相关的问题；我们的技术和工艺是否侵犯了许可人的知识产权，以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的知识产权；我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利；我们转让或转让许可的权利；我们未来的许可人与我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及专利技术的发明优先。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发相关的计划或候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互冲突的观点；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的计划的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在共同发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们未来的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权专利的所有权或其他权利，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

第三方可能会声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了机密信息或盗用了商业秘密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的个人现在或以前受雇于大学、研究机构或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会被指控无意或以其他方式使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。此外，我们过去有，未来可能会受到指控，这些个人违反了与其前雇主的竞业禁止协议。然后，我们可能不得不提起诉讼，以抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外,

听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公开宣布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，这种看法可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源，而我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展此类诉讼或诉讼。例如，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受这类诉讼或法律程序的费用，因为他们的财政资源要大得多。在任何情况下，知识产权诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们拥有或授权的专利和申请的有效期内，应向美国专利商标局和美国以外的外国专利代理机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他专利和申请政府费用。美国专利商标局和外国专利代理机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们还依赖我们的许可方采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。虽然根据适用规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正过失，但在某些情况下，不遵守规定可能导致相关法域的专利权部分或全部丧失。如果发生不合规事件，我们的竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们拥有有限的外国知识产权，可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。

我们在美国以外的知识产权有限。在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。此外，我们的知识产权许可协议可能并不总是包括全球权利。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术和医药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的知识产权和专有权。在外国司法管辖区强制执行我们的专利和知识产权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发放的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，第三方发起诉讼以挑战我们在外国司法管辖区的专利权的范围或有效性可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据该法律，专利所有人可能被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可转让性。在这些国家，专利所有人的补救措施可能有限，这可能会严重削弱该专利的价值。如果我们或我们的任何授权人被迫就与我们业务相关的任何专利授予第三方许可，我们的竞争地位可能受损，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到不利影响。

此外，在全球范围内申请、起诉和捍卫程序专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在一些外国司法管辖区的知识产权可能没有美国那么广泛。因此，我们可能不是在所有国家或所有主要市场都拥有专利，即使我们申请了专利，也可能无法在所有司法管辖区获得专利。我们的竞争对手可能在我们没有专利保护的国家运营，并且可以自由使用我们在这些国家的技术和发现，只要这些技术和发现在我们拥有专利保护或未决专利申请的国家公开或披露即可。

美国和非美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的RNA编辑平台技术和候选产品的能力。

与其他生物技术和制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。

专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及我们已发布的专利和未决专利申请的执行或辩护的不确定性和成本。例如，2013年3月，根据《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或称《美国发明法》(America Invents Act)，美国从“先发明”过渡到了“先申请”专利制度。在“先申请”制度下，假设满足了其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，无论是否有另一位发明人较早地提出了该发明。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。

由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提交与我们的技术或产品候选有关的专利申请或发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中声称的任何发明的公司。美国发明法还包括对美国专利法的其他一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，允许第三方提交先前技术，以及建立授权后审查制度，包括授权后审查、各方之间审查和派生程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。

此外，美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了增加了关于我们未来获得专利的能力的不确定性外，这些裁决还造成了关于一旦获得专利的有效性和可执行性的不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和我们未来可能获得的专利的能力。我们无法预测法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决会如何影响我们的专利价值。其他司法管辖区专利法的任何不利变化也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕专利申请的起诉或维护，以及对已颁发专利的维护、执行或辩护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在俄罗斯认为不友好的美国和其他国家，在没有同意或补偿的情况下，利用拥有美国和其他俄罗斯认为不友好的国家的公民身份或国籍、在美国和其他国家注册的、或主要在这些国家进行商业或盈利活动的专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

此外，最近成立了欧洲统一专利法院，作为一个共同的专利法院，负责审理对欧盟成员国有效的专利侵权和撤销程序。这可能使第三方能够寻求撤销

通过在UPC的单一程序而不是通过在欧洲专利有效的每个司法管辖区的多个程序来处理欧洲专利。虽然我们目前没有任何欧洲专利或申请，但如果我们在未来获得此类专利和申请，任何此类专利保护的撤销和丧失都可能对我们的业务以及我们将我们的技术和产品商业化或许可的能力产生重大不利影响。此外，UPC的控制法律和法规将随着时间的推移而发展，并可能对我们执行或保护我们可能获得的任何欧洲专利的有效性产生不利影响。我们可能会决定退出UPC，退出我们未来可能提交的任何欧洲专利申请和我们可能获得的任何专利。然而，如果某些手续和要求没有得到满足，这些欧洲专利和专利申请可能会因不遵守而受到质疑，并被置于UPC的管辖范围内。如果我们决定退出UPC，我们不能确定未来的欧洲专利和专利申请是否会避免落入UPC的管辖范围。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的技术和产品候选申请专利外，我们还依靠专有技术和商业秘密保护，以及与我们的员工、顾问和第三方签订的保密协议、保密协议和发明转让协议，以保护我们的机密和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。

我们的政策是要求我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方在开始与我们建立雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，除非在某些特定情况下，否则个人或实体在与我们的关系过程中开发或向其透露的所有关于我们的业务或财务的机密信息都将保密，不向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息进行的所有发明都是我们的专有财产。就顾问和其他第三方而言，协议规定，所有与所提供服务有关的发明都是我们的专有财产。然而，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。此外，知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。其中任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。

除了合同措施外，我们还试图通过其他适当的预防措施，如物理和技术安全措施，保护我们专有信息的机密性。然而，商业秘密和技术诀窍可能很难保护。例如，在员工或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下，这些措施可能不会为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们可能对此类不当行为采取的任何补救措施可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。此外，商业秘密可能是由其他人以阻止我们获得法律追索权的方式独立开发的。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业秘密，被泄露或挪用，或者如果这些信息中的任何信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。

此外，美国国内外的一些法院有时不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些类型的诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。个别专利的条款取决于授予专利的国家的专利法律条款。在包括美国在内的大多数国家，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在适用国家的最早非临时申请日期起20年。然而，专利提供的实际保护因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延展的可用性、特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。包括PTE和PTA在内的各种延期可能是可用的，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。有关PTA和PTE的更多信息，请参阅第1项商务--知识产权“。”即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药。鉴于开发所需的时间量，

对于新产品候选产品的测试和监管审查，保护我们候选产品的专利可能会在我们或我们的合作伙伴将这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有获得我们可能开发的任何候选产品的PTE和数据独家经营权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的PTE。Hatch-Waxman修正案将专利期延长至最长五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利专利权的剩余期限自产品批准之日起不能超过14年，每种产品只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求。然而，即使我们寻求私人技术转让，也可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请、或任何其他未能满足适用要求的情况而不能获得批准。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得PTE或任何此类延期的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们使用开源软件可能会限制我们将候选产品商业化的能力。

我们使用开源软件可能会限制我们将候选产品商业化的能力。我们的技术使用开源软件，其中包含在开源许可下从第三方作者那里获得许可使用的模块。特别是，支持欧朋公司的一些软件可能是根据许可协议提供的，允许将软件用于研究或其他非商业目的。因此，在未来，当我们寻求将我们的平台与商业产品结合使用时，我们可能需要按照不同的许可条款许可该软件，这在商业上合理的条款下可能是不可能的。如果我们无法以允许我们用于商业目的的条款许可软件组件，我们可能会被要求更换这些软件组件，这可能会导致延迟、额外的成本和额外的监管批准。

使用和分发开源软件可能会带来比使用第三方商业软件更大的风险，因为开源许可人通常不提供关于侵权索赔或软件代码质量的担保或其他合同保护。一些开放源码许可证包含要求我们根据我们使用的开放源码软件的类型，为我们创建的修改或衍生作品提供源代码。如果我们以某种方式将我们的专有软件与开放源码软件结合在一起，在某些开放源码许可下，我们可能被要求向公众发布我们专有软件的源代码。这可能会让我们的竞争对手以更少的开发工作量和时间创建类似的产品，并最终可能导致我们的产品销售损失。尽管我们监控我们对开源软件的使用，但许多开源许可证的条款尚未得到美国法院的解释，而且这些许可证的解释方式可能会对我们将候选产品商业化的能力施加意想不到的条件或限制。我们可能被要求向第三方寻求许可，以便继续提供我们的候选产品，重新设计我们的候选产品，或者在无法及时完成重新设计的情况下停止销售我们的候选产品，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，可能会有潜在的商号或商标侵权索赔

由包含我们的注册或未注册商标或商号变体的其他注册商标或商标的所有者提出。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

我们的业务日后可能因疾病爆发、流行病及大流行病的影响而受到重大不利影响。

在我们可能有临床试验点或其他业务运营的地区爆发疾病、流行病和流行病可能会对我们的业务产生不利影响，包括导致我们的运营和/或我们可能依赖的CRO的运营发生重大中断。疾病爆发、流行病和大流行对我们启动新的临床试验地点、招募新患者和维持参与我们临床试验的现有患者的能力产生了负面影响，这可能包括临床试验成本增加、时间延长以及我们获得监管部门对候选产品的批准的能力(如果有的话)的延迟。

在疾病暴发、流行病和大流行期间，一般供应链问题可能会加剧，还可能影响我们的临床试验地点及时获得我们试验中使用的基本医疗用品的能力(如果有的话)。如果我们的任何原材料或组件供应商受制于美国或外国政府实体的行为或命令，将原材料或组件分配或优先用于生产或分销在疾病爆发、流行或大流行中测试或治疗患者所需的疫苗或医疗用品，这可能会推迟我们的临床试验，可能会严重影响我们的业务。

一般风险因素

我们的业务很容易受到灾难、恐怖活动、流行病和其他我们无法控制的事件的干扰，这些事件可能会损害我们的业务。

我们的工厂位于马萨诸塞州。我们没有对重大洪灾、停电、恐怖活动、流行病或其他灾难对我们的业务和财务结果的潜在后果进行系统分析，也没有为这些事件制定恢复计划。此外，我们没有提供足够的保险来补偿可能发生的业务中断造成的实际损失，我们造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

诉讼费用和诉讼结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

在我们正常的业务运作过程中，我们可能会不时受到诉讼要求，涉及但不限于雇佣事宜、员工个人信息安全、与第三方的合同关系和知识产权。针对第三方索赔为我们辩护的诉讼，或执行我们对第三方可能拥有的任何权利的诉讼，可能继续是必要的，这可能会导致巨额成本和我们的资源被转移，对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流造成实质性的不利影响。

合并后与我们运营相关的风险

如果中描述的任何事件与我们的业务相关的风险如果发生，这些事件可能导致合并的潜在好处得不到实现。只要该节所述风险中的任何事件发生，合并的潜在好处可能无法实现，我们的运营结果和财务状况可能会受到重大不利影响。这可能会导致我们普通股的市场价格下跌。

我们普通股的价格波动很大，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们的股价一直在波动，而且很可能会继续波动。可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：

此外，股票市场总体上经历了很大的波动，往往与个别公司的经营业绩无关。这些广泛的市场波动也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。此外，经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，股东往往会对这类公司提起集体证券诉讼。此外，如果我们经历了维权人士认为没有反映我们内在价值的市场估值，市场波动可能会导致股东维权活动增加。与我们的战略方向竞争或冲突或寻求改变董事会组成的激进活动可能会对我们的经营业绩、财务状况和现金流产生不利影响。

我们可能无法成功整合频率和我们的业务，并实现合并的预期好处。

合并涉及两家作为独立公司运营的公司的合并。我们需要投入大量的管理注意力和资源来整合我们的业务实践和运营。如果整合过程花费的时间比预期的更长或成本比预期的更高，我们可能无法实现合并的部分或全部预期好处。我们在融合过程中可能遇到的潜在困难包括：

此外，在合并之前，我们是独立运营的。整合过程也可能导致我们管理层的注意力转移，我们正在进行的业务中断或失去动力，或标准、控制、程序和政策不一致，其中任何一项都可能对我们维持业务关系的能力或实现合并预期效益的能力产生不利影响，或以其他方式对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

我们将因遵守影响上市公司的法律法规而产生额外的成本和对管理的更高要求。

我们将产生大量的法律、会计和其他费用，经营Legacy Korro作为一家上市公司的业务，而这并不是作为一家私人公司产生的，包括与1934年证券交易法(修订后的证券交易法)或交易法规定的上市公司报告义务相关的成本。我们合并后的新管理团队包括一些以前没有管理和运营过上市公司的个人。这些高管和其他人员将需要投入大量时间来获取与上市公司报告要求和遵守适用法律法规相关的专业知识，以确保我们继续遵守所有这些要求。我们为履行这些义务而做出的任何改变，可能都不足以让我们及时履行作为一家上市公司的义务，或者根本不足以。这些报告要求、规则和规定，加上Legacy Korro作为上市公司经营业务可能面临的诉讼风险增加，也可能使我们更难吸引和留住合格人员担任董事会或董事会委员会成员，或担任执行董事，或以可接受的条件获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员保险。

一旦我们不再是一家新兴的成长型公司、一家较小的报告公司或其他不再有资格获得适用豁免的公司，我们将受到影响上市公司的额外法律法规的约束，这将增加我们的成本和对管理的要求，并可能损害我们的经营业绩和现金流。

我们必须遵守交易所法案的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告，以及其他披露和公司治理要求。然而，作为一家新兴的成长型公司，我们可以利用各种要求的豁免，例如根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，豁免我们的独立审计师对我们财务报告的内部控制，以及根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案，免除对薪酬的投票要求。2023年12月31日之后，我们将不再符合新兴成长型公司的资格。在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们预计至少在短期内仍有资格成为“较小的报告公司”，正如交易法第12b-2条所定义的那样，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。一旦我们不再是一家新兴的成长型公司或较小的报告公司，或者不再有资格获得这些豁免，我们将被要求遵守适用于上市公司的这些额外的法律和监管要求，并将为此产生巨额法律、会计和其他费用。如果我们不能及时或根本不遵守这些要求，我们的财务状况或我们普通股的市场价格可能会受到损害。例如，如果我们或我们的审计师发现我们对财务报告的内部控制存在被认为是实质性弱点的缺陷，我们可能会面临弥补这些缺陷的额外成本，我们的股票可能会下跌，或者我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

我们须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》和纳斯达克的规则和规定的报告要求。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够在当年提交的Form 10-K年报中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这将需要我们产生大量的专业费用和内部成本，以扩大我们的会计和财务职能，并花费大量的管理努力。我们在及时满足这些报告要求方面可能会遇到困难。

我们可能会发现我们的内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，这可能会导致我们的财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们无法遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，或者如果我们无法维持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、SEC或其他监管机构的制裁或调查。

我们的公司注册证书以及特拉华州法律下的章程和条款可能会使收购我们变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们的管理层。

我们经修订的重述公司注册证书和附例中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变化，包括我们的普通股股东可能以其他方式获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会将负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并。尽管我们相信这些条款将通过要求潜在的收购者与我们的董事会谈判，从而提供一个接受更高出价的机会，但即使一些股东可能认为要约是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或撤换现有管理层。

我们的章程规定，除非我们书面同意选择替代法庭，否则某些指定的法庭将是我们与股东之间某些法律行动的唯一和独家法庭，这可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理人的纠纷获得有利的司法法庭的能力。

我们的章程规定，除非我们以书面形式同意替代法院，否则特拉华州衡平法院是州法律索赔的唯一和独家法院，这些诉讼涉及(I)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(Ii)任何声称我们的任何现任或前任董事、高级管理人员或其他雇员对我们或我们的股东负有的受托责任的索赔或基于违反义务的诉讼，(Iii)根据DGCL、我们的章程或我们的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼，或(Iv)主张受内部事务原则管辖的索赔的任何诉讼，在每个案件中，受衡平法院对其中被列为被告的不可或缺的当事人拥有属人管辖权的管辖，就这一风险因素而言，这里指的是“特拉华论坛条款”。特拉华州论坛条款将不适用于根据证券法和交易法产生的任何诉讼因由。我们的章程进一步规定，除非我们同意

在给另一个论坛的书面文件中，美国联邦地区法院将是解决根据《证券法》提出诉因的任何投诉的独家论坛，出于该风险因素的目的，该法案在本文中被称为《联邦论坛条款》。此外，我们的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们股本股份权益的个人或实体被视为已知悉并同意前述特拉华论坛条款和联邦论坛条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃遵守美国联邦证券法及其下的规则和法规。

特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会给我们的股东带来额外的诉讼成本，特别是如果我们的股东不居住在特拉华州或附近的情况下。此外，我们章程中的论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。

我们预计，在可预见的未来，我们不会支付任何现金股息。

目前的预期是，我们将保留未来的收益，如果有的话，为我们的业务增长提供资金，而不是支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

活跃的普通股交易市场可能不会继续发展或维持，我们的股东可能无法转售他们的普通股以赚取利润，如果有的话。

我们不能向您保证，活跃的普通股交易市场可能会继续发展或持续下去。如果我们普通股的活跃市场没有继续发展或持续下去，我们的股东可能很难以有吸引力的价格出售他们的股票。

现有股东未来出售股份可能会导致我们的股票价格下跌。

如果我们现有的证券持有人在适用的法律和/或合同对转售的限制失效后，在公开市场出售或表示有意出售大量普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。根据在合并完成前订立的若干锁定协议，我们普通股的某些股份须受180天转售禁售期的限制，并可在合并结束后180天开始在公开市场上转售，因为该等锁定协议届满。除我们的联属公司持有的股份和为换取Legacy Korro在成交前融资中发行的普通股而发行的股份外，所有其他已发行普通股均可在公开市场自由交易，不受限制。此外，受我们的未偿还期权或认股权证约束的普通股，在各种归属协议以及证券法第144和701条规则允许的范围内，有资格在公开市场上出售。由于在公开市场上出售了大量普通股，或者市场认为大量普通股的持有者打算出售他们的股票，我们普通股的市场价格可能会下降。

我们的高管、董事和主要股东有能力控制或显著影响提交给我们股东批准的所有事项。

我们的高管、董事和主要股东合计实益拥有我们普通股流通股的约77%。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够控制或显著影响提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些股东选择共同行动，他们将控制或显著影响董事的选举和对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。这种投票权的集中可能会推迟或阻止以其他股东可能希望的条款收购我们。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。股票研究分析师可能选择在合并后不提供对我们普通股的研究报道，这种缺乏研究报道可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们确实有股票研究分析师的报道，我们将无法控制分析师或他们报告中包含的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们普通股的价格可能会下跌。如果一名或多名股票研究分析师停止对我们的报道或未能

如果定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这反过来可能会导致我们的股价或交易量下降。

我们将在使用我们的现金和现金等价物以及交易前融资的收益方面拥有广泛的自由裁量权，并可能以您不同意的方式投资或使用收益，以及可能不会增加您的投资价值的方式。

我们将对我们的现金和现金等价物的使用拥有广泛的自由裁量权，包括交易前融资的收益。您可能不同意我们的决定，我们使用的收益可能不会为您的投资带来任何回报。如果我们不能有效地利用这些资源，可能会损害我们实施增长战略的能力，而且我们可能无法从这些净收益的投资中获得显著回报。你将没有机会影响我们关于如何使用我们的现金资源的决定。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。例如，根据守则第174条，在2021年12月31日之后的纳税年度，在美国发生的研发费用将被资本化和摊销，这可能会对我们的现金流产生不利影响。此外，目前尚不清楚美国联邦所得税的这些变化将如何影响州和地方税收。我们无法预测税务法律、法规和裁决是否、何时、以何种形式或生效日期可能被颁布、颁布或决定，或者它们是否会增加我们的纳税义务，或者要求我们改变经营方式，以将我们纳税义务的增加降至最低。

我们使用NOL结转和其他税务属性的能力可能会受到限制，包括合并的结果。

我们利用NOL结转及其他税务属性抵销未来应课税收入或税务责任的能力可能会因所有权变更而受到限制，包括(如下所述)与合并或其他交易有关的变更。类似的规则可能适用于州税法。如果我们赚取应税收入，这种限制可能会导致我们未来的所得税负担增加，我们未来的现金流可能会受到不利影响。

有关结转净营业亏损和某些其他税务属性的风险的更完整讨论，请参阅下面的讨论。与我们的财务状况和资本需求相关的风险-我们利用净营业亏损或NOL、结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。”

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩或现金流产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

项目1B. u已解决工作人员意见。

没有。

项目1C。网络安全

网络安全风险管理与策略

我们认识到评估、识别和管理来自网络安全威胁的风险的重要性。我们已经根据我们的风险概况和业务实施了网络安全风险管理流程，该流程由行业标准提供信息，并整合到我们的企业风险管理流程中。

我们利用第三方信息技术和安全提供商的支持，包括定期安全测试和风险评估，作为我们风险管理流程的一部分，旨在识别、评估和管理网络安全风险。我们进行员工网络安全培训，并维护旨在帮助我们识别、响应和恢复网络安全事件的事件响应和通知计划。此外，我们打算适当地评估和更新我们现有的网络安全政策和程序，以继续使其与我们的风险状况保持一致。

我们有一个程序来评估某些第三方供应商的安全做法，包括酌情使用供应商安全问卷。

尽管到目前为止，来自网络安全威胁的风险尚未对我们、我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响，但我们和我们的第三方供应商的数据和系统不时受到威胁和入侵。有关这些风险的更多信息，请参见第1A项“风险因素-与我们的业务相关的风险.”

与网络安全风险相关的治理

我们的副总裁，信息技术，或副总裁，向首席运营官汇报，负责我们网络安全计划的战略领导和方向。总裁副总裁拥有20多年的信息技术经验，与其他职能部门的人员一起工作，如法律和工程部门，制定和实施我们的网络安全战略。

总裁副总经理和我们的首席运营官兼总法律顾问定期与我们管理层的其他成员，包括行政领导，就我们网络安全计划的实施、计划的改进以及相关的网络安全风险或威胁进行讨论。

我们的审计委员会对网络安全风险进行监督。在执行团队的参与下，总裁副总经理每年向审计委员会介绍我们的网络安全计划，包括网络安全测试和评估、网络安全风险以及适用的相关网络安全战略的最新情况。管理团队还将根据需要向董事会全体成员通报与网络安全有关的事项。

此外，我们还实施了企业风险管理流程，以应对网络安全风险。这一过程由我们的总法律顾问领导，并酌情包括董事会的参与。我们的总法律顾问定期向行政领导和审计委员会报告企业风险管理过程。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们的主要办公室位于肯德尔广场一号，600700号楼，6-401Suite6-401，剑桥，马萨诸塞州02139，我们在那里租用了大约22,500平方英尺的办公空间。租赁期从2020年8月开始，到2024年9月结束。我们还在马萨诸塞州沃伯恩的卡明斯公园42和45号租用了18,148平方英尺的实验室和办公空间。我们计划在2024年完工后，搬迁我们的总部，并在马萨诸塞州剑桥市第一街60号占据50,453平方英尺的实验室和办公空间。我们相信，这些设施将足以满足我们近期的需要。如有需要，我们相信未来将以商业上合理的条款提供适当的额外或替代空间，以适应我们业务的任何此类扩展。

项目3.法律法规L论文集。

我们可能会不时地卷入各种其他索赔以及与我们运营中产生的索赔有关的法律程序。除以下披露的情况外，我们目前不是任何重大法律程序的一方。

2021年6月3日和2021年6月22日，据称的频率股东向美国马萨诸塞州地区法院提起了针对频率和频率公司首席执行官总裁和董事首席执行官David·卢奇诺的集体诉讼。2022年3月21日，这两起诉讼被合并为一起诉讼，Quinones等人。V.频率治疗公司等人。2022年5月16日，频率的首席开发官卡尔·勒贝尔博士被列为被告。原告指控违反了修订后的1934年证券交易法第10(B)、20(A)条和规则10b5或交易法，原因是在2020年10月29日至2021年3月22日期间频率的公开披露中，关于频率的2a期临床试验(FX-322-202)及其产品候选FX-322的陈述和遗漏涉嫌虚假和误导性。除其他事项外，这起诉讼还要求频率在2020年10月29日至2021年3月22日期间人为抬高股价，原因是那些据称虚假和误导性的陈述和遗漏，以及利息、律师费和费用。2023年3月29日，频率的驳回动议获得批准，诉讼被全部驳回。2023年4月27日，原告就驳回诉讼的命令向美国第一巡回上诉法院提出上诉通知。2023年8月2日，原告-上诉人向

第一巡回法庭。频率于2023年10月27日提交了回应简报。第一巡回法院于2024年1月8日听取了口头辩论，尚未对原告的上诉做出裁决。该公司打算对这起诉讼进行有力的抗辩。

项目4.M线安全披露。

不适用。

第II部

项目5. Mar登记人的普通股、相关股东事项和发行人购买股票证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为“KRRO”。

我们普通股持有者

截至2024年3月1日，我们有8，020，788股普通股已发行和流通股由96名持有人持有。该等证券的实际持有人数目大于该纪录持有人数目，因为实际数目包括证券由经纪人及其他代名人以街道名义持有的实益拥有人。这一记录持有人的数目也不包括其证券可能由其他实体托管的持有人。

最近出售的未注册证券

没有。

股权薪酬计划信息

关于我们的股权补偿计划的信息通过引用第12项“若干实益拥有人及管理层的证券所有权及有关股东事宜"本年度报告的表格10-K。

发行人或关联购买者购买股权证券

没有。

项目 6. [已保留]

项目7.法力管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的经审计的综合财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注。本讨论和分析中包含的一些信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本10-K表格年度报告第I部分第1A项“风险因素”项下列出的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。另请参阅“关于前瞻性陈述的告诫声明”。

概述

我们是一家生物制药公司，其使命是发现、开发和商业化基于编辑RNA的新型基因药物，使其能够治疗罕见和高度流行的疾病。

我们正在生成一个差异化的程序组合，旨在利用人体的自然RNA编辑过程来实现精确而短暂的单碱基编辑。通过编辑RNA而不是DNA，我们正在通过提供更高的精确度和可调性来扩大基因药物的覆盖范围，这有可能增加特异性和改善长期耐受性。使用基于寡核苷酸的方法，我们希望通过利用我们的专利平台和先例的递送模式、制造技术诀窍和已建立的已批准寡核苷酸药物的监管路径，将我们的药物带给患者。然而，支持使用我们的RNA编辑技术开发候选产品的可行性的科学证据是初步的，也是有限的。此外，监管机构尚未就RNA编辑疗法的总体开发考虑建立任何明确的指导方针，到目前为止也没有产生临床数据。

核糖核酸编辑的多功能性与我们的欧朋公司平台相结合，极大地拓宽了治疗靶点空间。虽然我们的方法可以用于修复致病单核苷酸变体(SNV)，正如我们最先进的计划-我们的阿尔法-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)候选产品所展示的那样，我们也可以改造新的SNV并改变蛋白质上的氨基酸，以赋予它们所需的特性，同时保留它们更广泛的功能，如我们的其他三个计划(重型酒精性肝炎，或SAH，肌萎缩侧索硬化症，或ALS，疼痛)。在临床前研究中，我们已经证明，单个RNA的变化可以扰乱蛋白质-蛋白质的相互作用，防止蛋白质聚集，选择性地调节离子通道和激活激酶。这些修饰方法可以解锁历来难以用药的有效靶点类别，使我们能够研究传统上超出其他遗传医学方法和当前传统药物模式范围的广泛疾病。

我们最先进的程序是一个开发候选程序，KRRO-110，用于治疗AATD，使用我们专有的RNA编辑方法，我们正在修复RNA上的致病变体。KRRO-110有可能改变疾病，并提供一种差异化的治疗选择。KRRO-110的临床前开发正在进行中，为2024年下半年可能提交的监管文件和2025年下半年预期的临时临床读数做准备。

自成立以来，我们主要专注于公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、保护相关知识产权以及为我们潜在的计划和产品候选开展研究和开发活动。自成立以来，我们主要通过私募我们的股权证券来为我们的运营提供资金。到目前为止，我们通过出售我们的可转换优先股获得了大约2.236亿美元的总收益，通过出售在紧接合并(定义如下)或交易前融资之前私募发行的普通股股票筹集了1.173亿美元。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8120万美元和5800万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为1.83亿美元。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续我们的研究和开发努力，推进候选产品的临床阶段，并寻求监管部门对其候选产品的批准，我们将继续招致大量和不断增加的费用、运营亏损和负运营现金流。由于合并(定义如下)，我们还预计将产生与保持遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会的要求或美国证券交易委员会、董事和高级管理人员责任保险、投资者和公关活动以及与上市公司运营相关的其他费用相关的额外成本。我们的净亏损可能在季度间和年度间大幅波动，这取决于其临床前研究的时间、任何临床试验的启动和进行以及其他研究和开发活动的支出，包括其流水线的扩展。

我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们不会从产品销售中获得收入，除非我们成功获得监管部门对我们的候选产品的批准(如果有的话)，并视情况将候选产品转移到临床并完成临床开发。我们还没有开始对我们的任何候选计划进行临床试验。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，并且没有加入第三方商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与开发商业化能力相关的巨额费用，以支持产品销售、营销、制造和分销活动。因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营，并实施我们的发展和增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，我们预计将通过公开或非公开发行证券、债务融资或其他来源(如潜在的合作协议、战略联盟和许可安排)来为我们的运营提供资金。我们可能无法在需要时以可接受的条件筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或根本无法。我们未能在需要时筹集资金或达成此类协议，可能会对其业务、运营结果和财务状况产生负面影响。

最新发展动态

合并协议和成交前融资

2023年7月14日，我们与前称Korro Bio，Inc.或Legacy Korro的私人公司与我们的全资子公司Frequency Merge Sub，Inc.或Merge Sub签订了合并协议。根据合并协议，于我们的股东及Legacy Korro的股东批准后，于2023年11月3日或截止日期，Merge Sub与Legacy Korro合并并并入Legacy Korro，或合并，Legacy Korro继续作为我们的全资附属公司及合并后的幸存公司。这项合并旨在符合修订后的1986年《国内税法》第368(A)条的含义。合并协议获得我们公司和Legacy Korro董事会成员的批准。随着合并的完成，我们将我们的名称从频率治疗公司更名为Korro Bio，Inc.合并被计入反向资本重组，因此Legacy Korro的财务报表成为我们的财务报表。除另有说明外，本文中提及的“我们”、“我们”或“公司”指的是合并后的Korro Bio，Inc.；提及的“Legacy Korro”指的是私人持股的Korro Bio，Inc.在合并完成前的业务；提及的Frequency指的是频率治疗公司在合并完成前的业务。

就在签署合并协议之前，Legacy Korro的某些新的和现有的投资者同意以每股2.78美元的价格购买Legacy Korro的普通股，总金额为1.173亿美元。完成前的融资取决于合并完成，并在紧接合并完成之前完成。

根据合并协议的条款及条件，在紧接完成日期前，每股Legacy Korro的普通股(包括Legacy Korro的优先股转换后发行的普通股，但不包括在交易完成前融资时发行的普通股)兑换为根据合并协议计算的5,161,114股普通股的权利(考虑到紧接合并前进行的普通股50股1股反向拆分)。

根据合并前融资发行的Legacy Korro普通股股份已转换为在合并生效时根据合并协议计算的获得2,077,864股我们普通股的权利(这考虑到我们普通股在紧接合并前进行的50股1股反向拆分)。

财务运营概述

运营费用

研究和开发费用

研发费用主要包括我们的研究活动所产生的成本，包括我们发现新的基因药物和开发我们的候选产品、工资和福利以及第三方许可费。我们按发生的方式支出研究和开发成本，包括：

某些活动的成本是基于对完成特定任务的进度的评估，使用我们供应商提供给我们的信息等数据，并分析我们的临床前研究或提供的其他服务的进度。在确定任何报告期结束时的应计费用结余时作出重大判断和估计。

我们的外部研发费用主要包括支付给CRO和与我们的临床前开发活动相关的外部顾问的费用。我们的外部研发费用还包括根据许可协议产生的费用。作为一家临床前公司，我们还没有逐个项目跟踪这些外部研发成本。我们计划在提交研究新药或IND申请后跟踪我们的主要开发候选KRRO-110的计划成本。

我们将在确定候选产品之前发生的研究和开发成本描述为发现成本。我们主要使用内部资源进行我们的研究和发现活动，以及管理我们的临床前开发活动。

我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。我们计划在可预见的未来大幅增加我们的研发费用，因为我们继续开发我们的候选产品，为我们的临床前计划开展发现和研究活动，并扩大我们的渠道。由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们无法确定我们候选产品的当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估，不断决定要开发哪些候选产品以及向每个候选产品提供多少资金。随着我们开始临床试验，我们的临床开发成本预计将大幅增加。我们预计我们的费用将大幅增加，特别是由于与开发候选产品相关的许多风险和不确定性，包括以下不确定性：

与我们的临床前和临床开发候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。我们的临床试验可能会得到意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改一些候选产品的临床试验，或者专注于其他候选产品。例如，如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或EMA或其他监管机构推迟临床试验的计划启动，或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在任何计划的临床试验中遇到重大延迟，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选产品的临床开发。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与员工有关的成本，包括薪金、奖金、福利、股票薪酬及执行及行政职能的其他相关成本。一般和行政费用还包括专业服务，包括法律、会计、审计、税务服务和其他咨询费。一般和行政费用还包括研究和开发费用中未包括的设施费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计，我们将大幅增加会计、审计、法律、监管、合规以及董事和高管保险成本，以及与上市公司运营相关的投资者和公关费用。

其他收入，净额

其他收入，净额主要包括从货币市场基金账户赚取的利息收入。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：

研究和开发费用

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研发费用：