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美国

证券交易委员会

华盛顿特区 20549

表单10-K

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委员会档案编号 001-36598

CELLECTAR 生物科学有限公司

(章程中规定的注册人的确切名称)

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校园大道 100 号

弗洛勒姆公园, 新泽西07932

(主要行政办公室的地址，包括邮政编码)

(608) 441-8120

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12（b）条注册的证券：

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根据该法第12（g）条注册的证券：

没有

根据《证券法》第405条的规定，用复选标记表明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。是的 ☐ 没有 ☒

根据《交易法》第 13 条或第 15 (d) 条，用复选标记表明注册人是否无需提交报告。是的 ☐ 没有 ☒

用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。 是的 ☒没有 ☐

用勾号指明注册人是否在过去 12 个月（或在要求注册人提交此类文件的较短时间内）以电子方式提交了根据第 S-T 法规 405（本章第 232.405 节）要求提交的所有交互式数据文件。 是的 ☒没有 ☐

用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报公司”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。

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如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。 ☐

用复选标记表示注册人是否已就其管理层对编制或发布审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）条对财务报告进行内部控制的有效性提交了报告和证明。 ☐

如果证券是根据该法第12（b）条注册的，请用复选标记表明申报中包含的注册人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表错误的更正。 ☐

用勾号指明这些错误更正中是否有任何是重述，需要对注册人的任何执行官在相关恢复期内根据§240.10D-1 (b) 收到的基于激励的薪酬进行追回分析。 ☐

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是的 ☐没有 ☒

截至2023年6月30日，非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值为美元，参照上次出售普通股的价格或此类普通股的平均买入价和要出价18,922,339.

截至 2024 年 3 月 21 日，有 32,260,510注册人面值0.00001美元的已发行普通股的股份。

以引用方式纳入的文档

注册人关于注册人2023年年度股东大会的最终委托书的部分以引用方式纳入本10-K表年度报告的第三部分。最终委托书将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后的120天内提交给美国证券交易委员会。

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CELLETAR BIOSCIENCES, INC

10-K 表格

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前瞻性陈述

Cellectar Biosciences, Inc.（“公司”、“Cellectar”、“我们”、“我们的”）10-K表格的这份年度报告包含经修订的1934年《证券交易法》（我们称之为《交易法》）第21E条所指的前瞻性陈述。我们的前瞻性陈述的示例包括：

在某些情况下，您可以通过术语识别前瞻性陈述，例如 “期望”、“预期”、“打算”、“估计”、“计划”、“相信”、“寻求”、“可能”、“应该”、“可以”、“会” 或此类术语的否定词或其他类似表述。因此，这些陈述涉及估计数、假设和不确定性，可能导致实际结果与其中所表达的结果存在重大差异。前瞻性陈述还涉及风险和不确定性，其中许多是我们无法控制的。参照本10-K表年度报告中讨论的因素，对任何前瞻性陈述进行全面限定。

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您应该完整阅读这份报告，并了解我们未来的实际业绩可能与我们的预期存在重大差异。您应假设本报告中显示的信息仅在发布之日是准确的。由于此处提及的风险因素可能导致实际结果或结果与我们或代表我们所作的任何前瞻性陈述中表达的结果存在重大差异，因此您不应过分依赖任何前瞻性陈述。此外，任何前瞻性陈述仅代表其发表之日，我们没有义务更新任何前瞻性陈述以反映陈述发表之日之后的事件或情况或反映意外事件的发生。新的因素不时出现，我们无法预测哪些因素会出现。此外，我们无法评估每个因素对我们业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际业绩与任何前瞻性陈述中包含的业绩存在重大差异。

本10-K表年度报告包含Cellectar Biosciences, Inc.的商标和服务标志。除非本10-K表年度报告中另有规定，否则由™ 标识的商标均为Cellectar Biosciences, Inc.的商标。所有其他商标均为其各自所有者的财产。

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第一部分

第 1 项。业务。

业务概述

我们是一家处于后期阶段的临床生物制药公司，专注于癌症治疗药物的发现、开发和商业化。我们的核心目标是利用我们专有的磷脂醚药物偶联物™（PDC™）交付平台来开发专为靶向癌细胞而设计的PDC，并通过减少脱靶效应来提高疗效和安全性。我们相信，我们的PDC平台具有发现和开发下一代癌症靶向疗法的潜力，我们计划独立开发PDC，也可以通过研发合作。

我们的主要PDC治疗药物iopofosine I 131（iopofosine）是一种小分子PDC，旨在直接向癌细胞提供碘131的靶向输送，同时限制对健康细胞的暴露。我们认为，这种特征将异泊福辛与许多传统的市场治疗和放射治疗区分开来。我们的Clover-WAM对复发/难治性（r/r）Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）患者进行iopofosine的2期关键研究已经完成，我们对复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者和复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）的2b期研究正在进行中。针对各种儿科癌症的 CLOVER-2 1a 期研究已经结束，一项针对高级别神经胶质瘤儿科患者的1b期研究正在报名中。此外，威斯康星大学麦迪逊分校发起的一项由研究者发起的针对复发性头颈部癌症患者的iopofosine I 131联合外部光束辐射的1期研究也已经完成。与所有临床试验一样，在临床试验期间，可能由于可能与临床试验治疗无关的医疗问题而导致的不良事件、严重的不良事件或死亡。

针对复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤进行的 CLOVER-1 2 期研究达到了甲部分剂量发现部分的主要疗效终点。CLOVER-1 2b期研究正在进行中，在高难治性多发性多发性硬化症和CNSL患者中，碘泊佛辛仍在进一步评估中。

Clover-WAM研究是一项关键注册研究，评估了至少两套先前疗法复发的WM患者的碘泊弗辛，包括对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（bTKI）的反应失败或反应不佳。该研究于2023年第四季度完成招生，该研究的初步收入数据于2024年1月公布。Clover-WAM是一项单臂研究，目标招募50名患者。报告了45名符合修改后的治疗意向（MitT）人群标准的患者的头条安全数据，数据截止日期为2024年1月3日。Topline 疗效可评估人群（41）定义为服用 MiTT 且在最后一次给药后至少接受了 60 天随访的患者。Clover-WAM 研究达到了其主要终点，主要回应率 (MRR) 为 61%（95% 的置信区间） [44.50%，75.80%，双面 p 值

CLOVER-2 1a 期儿科研究是一项开放标签、顺序组、剂量递增的研究，旨在评估患有复发或难治性恶性实体瘤（神经母细胞瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤）和淋巴瘤或复发性或难治性恶性脑肿瘤（高级别胶质瘤）的儿童和青少年的安全性和耐受性母细胞瘤等），没有标准治疗方法。该研究是在七个领先的儿科癌症中心进行的。CLOVER-2 1b 期儿科研究是一项开放标签的剂量查找研究，评估了两种不同剂量和给药方案的异泊佛辛对患有复发/难治性脑肿瘤（高级别神经胶质瘤）的儿童和青少年的活性。这项研究的部分资金（约200万美元）由美国国家癌症研究所的国立卫生研究院SBIR拨款。

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美国食品药品监督管理局（FDA）为先前接受过两种或更多治疗方案的淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）和WM患者以及复发/难治性MM和复发/r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者授予了碘泊福辛快速通道称号。LPL/WM、MM、神经母细胞瘤、软组织肉瘤（包括横纹肌肉瘤）、尤因氏肉瘤和骨肉瘤的孤儿药名称（ODds）已获得批准。Iopofosine还被授予罕见儿科疾病称号（RPDD），用于治疗神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤。欧盟委员会授予了用于治疗复发/难治性MM和WM的ODD，并授予了WM的PRIME称号。

此外，2020年6月，欧洲药品管理局（EMA）被欧洲药品管理局（EMA）的微型、小型和中型企业办公室授予了我们的中小型企业（SME）地位。中小企业地位使我们能够参与重大的经济激励措施，包括在科学建议、临床研究方案设计、终点和统计考虑方面减免90％至100％的EMA费用，对设施进行质量检查，以及对包括孤儿药和PRIME名称在内的选择性EMA授权前后监管申请的费用减免。在审查临床数据之前，我们也有资格获得EMA的质量和制造数据认证。其他经济激励措施包括EMA提供的市场授权所需的所有监管文件的翻译服务，进一步减轻了市场授权程序的财务负担。

我们的产品线还包括IND中基于PDC的α-发射器放射治疗系列（CLR12120）、临床前PDC小分子化疗项目、寡聚偶联物项目、肽偶联物项目以及多项合作的PDC资产。我们正在评估在实体和血液系统恶性肿瘤中含有多种α发射同位素（例如actinium和astatine）的CLR 12120系列。其他针对实体瘤的项目正在开发中。

我们已经利用我们的PDC平台建立了三项持续的合作关系，这些合作包括四个独特的有效载荷和行动机制。通过研发合作，我们的战略是筹集短期资本，补充内部资源，获得新分子或有效载荷，加快候选产品的开发，并扩大我们的专有和合作产品管道。

我们的 PDC 平台旨在向癌细胞（血液系统癌症或实体瘤）、原发肿瘤或转移性肿瘤以及癌症干细胞选择性输送各种肿瘤有效载荷。PDC平台的进入机制旨在不依赖于其他靶向递送平台所要求的特定细胞表面表位或抗原，而是依赖肿瘤细胞膜的独特变化。我们的PDC平台利用了肿瘤周期所有阶段几乎所有肿瘤细胞类型使用的代谢途径（β氧化）。由于利用了这种代谢途径，肿瘤细胞会修改细胞膜，形成特定的、高度组织的微域，通过这些微结构域将脂质和长链脂肪酸输送到细胞质中。我们的 PDC 旨在与这些区域结合并直接进入细胞内隔间。这种机制允许PDC分子随着时间的推移在肿瘤细胞中积累，我们认为这可以增强药物疗效。直接的细胞内输送使我们的分子能够避开被称为溶酶体的特殊高酸性细胞隔间，这使PDC能够提供以前无法以这种靶向方式输送的有效载荷。此外，靶向特定细胞表面表位的分子在完全消灭肿瘤方面面临挑战，因为靶向抗原在细胞表面存在的总数量有限，限制了总潜在吸收并导致整个肿瘤的异源性吸收，从内化到重新定位的循环时间更长，再次降低了其结合的可能性，而且由于癌细胞的异质性质，并非所有肿瘤细胞都存在，进一步增加了的不均匀分布药物穿过肿瘤。这意味着始终存在针对特定表面表位的疗法无法解决的肿瘤细胞亚群。此外，所使用的表位还存在于其他正常组织上，从而产生脱靶毒性。

除了进入机制带来的好处外，PDC平台的特点还包括能够与几乎任何分子连接，显著增加靶向肿瘤有效载荷输送，更均匀的输送，以及靶向所有类型的肿瘤细胞的能力。因此，我们相信，我们可以创建用于治疗各种癌症的PDC，有可能提高肿瘤药物有效载荷的治疗指数，增强或维持疗效，同时通过最大限度地减少向健康细胞的药物输送，增加对癌细胞和癌症干细胞的输送来减少不良事件。

我们采用药物发现和开发方法，使我们能够高效地设计、研究和推进候选药物。我们的迭代过程使我们能够快速、系统地生产多代逐步改进的靶向候选药物，而不必花钱生成重要的化合物库。

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我们的 PDC 候选产品的描述如下：

临床管道

我们的主要PDC治疗药物iopofosine是一种小分子PDC，旨在将碘131直接靶向输送到癌细胞，同时限制对健康细胞的暴露。我们认为，这种概况使异泊福辛与许多传统的市场疗法和正在开发的疗法区分开来。最近完成的针对复发/难治性白血病患者的Clover-WAM 2期关键研究对Iopofosine进行了评估，而针对复发/难治性MM和中枢神经系统淋巴瘤患者的2b期研究以及针对高级别神经胶质瘤儿科患者的 CLOVER-2 1b期研究正在进行中。所有研究的不良事件主要局限于疲劳（39%）和血细胞减少；具体而言，血小板减少（75%）、贫血（61%）、中性粒细胞减少（54%）、白细胞减少（56%）和淋巴细胞减少（34%）。接受异泊福辛治疗的患者因感染而死亡。

Clover-WAM的关键性2b期研究在2023年第四季度完成了对之前接受过至少两线治疗的WM患者的入组，其中包括对btKi疗法失败或反应不佳的患者。报告了45名符合麻省理工学院人群标准的患者的头条安全数据，数据截止日期为2024年1月3日。Topline 疗效可评估人群（n=41）定义为服用 MiTT 且在最后一次给药后接受了至少 60 天的随访的患者。Clover-WAM 研究达到了其主要终点，MRR 为 61%（95% 的置信区间） [44.50%，75.80%，双面 p 值

CLOVER-1 2期研究达到了针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤的A部分剂量发现部分的主要疗效终点，目前正在招收MM和CNSL扩展队列（2b期）。2b期研究将评估三类、四药和五类药物难治患者的高难治性多发性硬化症患者，包括BCMA免疫治疗后的患者和复发/难治CNSL患者。美国食品药品管理局于2014年3月接受了最初的研究性新药（IND）申请，此后提交了多个IND。1期研究旨在评估该化合物对复发/难治性多发性硬化症患者的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD），于2015年4月启动。该研究完成了入组，最终的临床研究报告预计将在2025年上半年发布。该2a期研究于2017年3月启动，其主要目标是评估该化合物在各种血液系统癌症中的功效。

CLOVER-2 1a 期儿科研究在国际七个领先的儿科癌症中心进行。该研究是一项开放标签、序列组、剂量递增的研究，旨在评估异泊佛辛对复发或难治性癌症（包括恶性脑瘤、神经母细胞瘤、肉瘤和淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤）的儿童和青少年的安全性和耐受性。最大耐受剂量被确定为大于 60mCi/m²以分馏剂量给药。CLOVER-2 1b期研究是一项开放标签的国际剂量发现研究，评估了高级别神经胶质瘤复发/复发儿科患者的两种不同剂量和给药方案。这些癌症类型是根据临床、监管和商业理由选择的，包括放射敏感性质和复发环境中持续未得到满足的医疗需求，以及美国食品和药物管理局根据《孤儿药法》中当前的定义做出的罕见疾病决定。

2014年12月，美国食品药品管理局批准了用于治疗MM的IOPOFOSINE的ODD和RPDD。2018年，美国食品药品管理局批准了用于治疗神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤的奥泊福辛的ODD和RPDD。2019年5月，美国食品药品管理局批准了用于治疗多发性硬化症的碘泊福辛的快速通道认证，并于2019年7月批准了用于治疗DLBCL的快速通道认证。2019年9月，Iopofosine获得了欧盟对MM的ODD。2019年12月，美国食品药品管理局和欧盟分别批准了用于治疗WM的碘泊福辛的ODD。2023 年 9 月，欧盟授予用于治疗复发/难治性白血病的碘泊福辛的 PRIME 称号。美国食品和药物管理局于2020年5月批准了用于治疗复发/难治性LPL和WM的碘泊磷的快速通道资格。

由于iopofosine被指定为RPDD，如果该产品获得批准用于任何神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤或骨肉瘤的治疗，我们可能有资格获得优先审查凭证（PRV）。FDA 可能会

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将PRV授予符合其指定标准的RPDD产品申请的赞助商。接受PRV的关键标准是，该药物必须获准用于一种罕见的儿科疾病，并治疗该疾病或病症的严重或危及生命的表现，主要影响18岁以下的人。为了获得PRV，发起人必须获得 “罕见儿科疾病产品申请” 的批准，该申请是用于预防或治疗罕见儿科疾病的人用药物申请，不含任何经FDA批准的活性成分，包括其任何酯或盐；被视为符合优先审查资格；根据《联邦食品、药品和化妆品法》（FDCA）第505（b）（1）条或第节提交《公共卫生服务法》（PHSA）351（a）；依赖于研究儿科的研究得出的临床数据针对该人群的药物的种群和剂量；在最初的罕见儿科疾病申请中不寻求成人适应症的批准；并且在2016年9月30日之后获得批准。根据该计划，获得针对罕见儿科疾病的药物或生物制剂批准的赞助商可以获得PRV，该PRV可以兑换，以接受对其他产品的后续上市申请的优先审查。此外，PRV可以交换或出售给其他公司，以便接收公司可以使用代金券。国会直到2024年9月30日才批准罕见儿科疾病优先审查券计划。但是，如果候选药物在2024年9月30日之前获得RPDD，则如果该候选药物在2026年9月30日之前获得批准，则有资格获得代金券。

Clover-WAM：2期关键研究：复发/复发性Waldenstrom巨球蛋白血症患者

我们参加了2020年9月与美国食品药品管理局举行的C型指导会议。该指导会议的结果为我们提供了进行Clover-WAM研究的商定路径；这是一项单臂关键性研究，对象是接受过先前两种疗法，包括对btKi疗法失败或反应不佳的WM患者。WM 是一种罕见、懒散且无法治愈的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，由需要新的、更好的治疗选择的患者群体组成。

该研究招收了65名WM患者，他们之前接受过至少两条疗法，包括对btKI（即依鲁替尼）的反应失败或反应不佳。试验中的患者在两个周期（第一周期：第1、15天，第二周期：第57、71天）中接受了4剂异泊酚，每剂量为15mci/m²输液。该试验的主要终点是主要缓解率（MRR），定义为最低体内总剂量（待定）60 mcI 的患者的部分反应（IgM 至少降低 50%）或更好，次要终点为无治疗生存（无治疗缓解）、缓解持续时间和无进展存活率。独立数据监测委员会（iDMC）对前10名入组患者进行了临时安全性和无效性评估。如果10名患者中有3名出现临床显著毒性（CST），则剂量将减少到12.5 mCi/m²。我们认为，该设计符合美国食品和药物管理局在2020年9月举行的指导会议和随后的互动中收到的反馈。美国食品和药物管理局接受了待测试剂量、我们关于对前10名患者进行安全性和徒劳性评估的提议、待评估的终点、统计分析计划和MitT人群中约50名患者的研究规模（>60mCi（待定）。根据该协议，启动了这项关键研究。临时的无效性和安全性评估于2022年进行，iDMC确定该研究超过了徒劳阈值且未达到CST阈值，因此该研究应在不改变给药方案的情况下继续入组。该研究在2023年第四季度实现了满员入组，并报告了45名符合麻省理工学院人群标准的患者的头号安全数据，数据截止日期为2024年1月3日。在MitT患者中，中位年龄为71岁，使用异泊膦治疗前的IgM中位数为2,185岁，90％的患者对btKI（18/36 50％）或抗CD20疗法（18/41 40％）难治，26.7％的多类难治性，80％的患者以前接受过bTKi疗法的治疗。Topline 疗效可评估人群（n=41）定义为服用 MiTT 且在最后一次给药后接受了至少 60 天随访的患者。CLOVER wAm 研究达到了其主要终点，主要回应率 (MRR) 为 61%（95% 置信区间） [44.50%，75.80%，双面 p 值

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CLOVER-1：精选 B 细胞恶性肿瘤的 2 期研究

2 期 CLOVER-1 研究是一项开放标签研究，旨在确定 CLR 131 在选定 B 细胞恶性肿瘤（多发性骨髓瘤（MM）、惰性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）/瓦尔登斯特龙巨球蛋白血症（WM）中的疗效和安全性，边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、DLBCL 和中枢神经系统淋巴瘤（CNSL），这些人以前曾因其潜在恶性肿瘤接受过标准疗法治疗。截至2022年3月，CLL/SLL、LPL/WM、MZL、MCL和DLBCL的研究部门已关闭。患者的剂量因疾病状态队列而异，并以待定值来衡量。

2016年7月，我们获得了200万美元的国家癌症研究所（NCI）快速通道小型企业创新研究补助金，以进一步推进碘氟辛的临床开发。这些资金支持了2017年3月启动的2期研究，该研究旨在确定iopofosine在复发/难治性多发性硬化症和其他临床需求未得到满足的利基血液学恶性肿瘤中的临床益处。这些利基血液学恶性肿瘤包括 CLL、SLL、MZL、LPL/WM 和 DLBCL。该研究在大约10个美国癌症中心进行，对象是孤儿指定复发或难治性血液系统癌症患者。计划的研究招收人数最多为80名患者。

该研究的主要终点是临床益处反应（CBR），次要终点是接受三种待定量碘泊辛（60mCI）之一的患者接受三种待定量Iopofosine（60mCI）之一的疗效指标，其次要终点是ORR、PFS、下次治疗时间（ttnT）、总生存率中位数（MoS）、DOR 和其他疗效指标，大约75-180天后可以选择第二个周期。剂量以单剂量形式提供，也可以分批提供（分配的剂量水平分为两剂），给药第 1 天和第 15 天。在研究过程中，iopofosine的给药方案从单剂量增加到两个分馏给药周期（15 mCi/m）²在第 1、15 天（周期 1）和第 57、71 天（周期 2）每剂量。至少25％的受试者发生的不良事件是疲劳（39％）和血细胞减少，特别是血小板减少症（75％）、贫血（61％）、中性粒细胞减少（54％）、白细胞减少症（51％）和淋巴细胞减少（25％）。超过5％的受试者发生的严重不良事件仅限于血小板减少症（9％）和发热性中性粒细胞减少（7.5％）。

2a 期研究：r/r Waldenstrom 巨球蛋白血症患者队列患者

r/r WM 队列中的患者接受的待定值均为 ≥ 60 mCi (25 mCi/m)²单丸，31.25 mCi/m²分馏，37.5 mCi/m²分馏或两次循环的 mcI/m²分馏）可以是推注剂量，也可以是分馏的。我们的2a期 CLOVER-1 临床研究的当前数据显示，六名WM患者的ORR为100％，主要缓解率为83.3％，其中一名患者实现完全缓解（CR），该缓解在上次治疗后达到39个月。尽管尚未达到中位无治疗生存期（TFS）（也称为无治疗缓解期（TFR））和DOR，但目前的平均治疗TFS/TFR为330天。我们认为，这可能代表复发/难治性白血病治疗的重要改善，因为我们认为，迄今为止，尚未有针对二线和三线患者的已获批准或处于后期开发阶段的疗法报告CR。根据迄今为止的研究结果，患者对异泊佛辛的耐受性仍然良好，最常见的不良事件是血细胞减少和疲劳。

2a 期研究：复发/复发性多发性骨髓瘤患者队列

2020年9月，我们宣布，在接受60 mCi或更多待定治疗的被视为三级难治性的难治性多发性硬化症患者中，观察到40％的ORR。三类难治性药物定义为对免疫调节、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 抗体药物类别具有难治性的患者。40% 的 ORR（6/15 名患者）代表参加 Cellectar CLOVER-1 研究 A 部分的三类难治性患者，以及 2020 年 3 月至 5 月期间入组 B 部分并接受的其他患者 >60mcI 待定（25 mCi/m2 单丸、31.25 mCi/m2 分馏、37.5 mCi/m2 分馏或两个周期 mci/m2 分馏），要么以推注剂量计算，要么分馏。MM 患者在首次输注 CLR 131 后的 24 小时内同时接受了 40 mg 的地塞米松。所有加入扩张队列的多发性硬化症患者都必须是三级难治性患者。2020年入组的另外六名患者接受了大量预治疗，之前平均有九种多药方案。三名患者收到的待定数为 >60 mCi 和 3 个 mCi 的接收量低于 60 mCi。与2020年2月公布的数据一致，接受治疗的患者 >60 mCi 通常表现出更大的响应。根据迄今为止的研究结果，患者对碘泊福辛的耐受性仍然良好，最常见且几乎是唯一的治疗不良事件是血细胞减少，例如血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血。

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2021 年 12 月，我们在美国血液学会 (ASH) 年会和博览会上的一张海报中展示了来自我们正在进行的 CLOVER-1 二期研究的 11 MM 患者的数据。截至2021年5月，MM患者至少是三级难治性患者（定义为免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体的难治性）。患者先前治疗的中位数大于7种疗法，其中50％被归类为高风险。这些患者的初步结果显示，ORR为45.5％，CBR为72.7％，疾病控制率（DCR）为100％。PFS中位数为3.4个月。在五名四联/五类药物难治患者中，疗效有所提高，表明该高度治疗难治组的ORR为80％，CBR为100％。最常观察到的治疗紧急不良事件是血细胞减少，包括3级或4级血小板减少症（62.5％）、贫血（62.5％）、中性粒细胞减少（62.5％）和白细胞数量减少（50％）。与先前的观察结果一致，治疗中出现的不良事件主要限于骨髓抑制。没有患者出现过神经病变、心律失常、心血管事件、出血、眼部毒性、肾功能、肝酶改变或输液部位反应或不良事件等治疗紧急不良事件。我们继续为复发/难治性多发性多发性硬化症患者队列提供更多难治性患者，特别是招收四级难治性患者（三级加上最近批准的任何产品类别难治性）和在 BCMA 免疫治疗后复发的患者。我们在2022年8月的《血癌杂志》上报道说，在接受Iopofosine治疗的患者中显示出50％的ORR >60mCi 总给药剂量（3/6 名患者）。

2a 期：复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者队列

2020 年 2 月，我们公布了针对非霍乱患者的 2a 期 CLOVER-1 研究的阳性数据，接受了三种不同剂量（>60mCi 待定）的治疗。在 r/r NHL 队列中，接受 ≥ 60 mcI 或 >60mCI 待定待定值的患者的呼吸率分别为 42% 和 43%，综合发病率为 42%。这些患者也接受了大量的预治疗，中位数为先前的三条治疗路线（范围为1至9），其中大多数患者对利妥昔单抗和/或依鲁替尼有难治性。患者的平均年龄为70岁，范围在51至86岁之间。所有患者的骨髓受累率平均为23％。除了这些发现外，还完成了对复发/难治性B细胞非霍乱患者的亚型评估。DLBCL 患者表现出 30% 的 ORR，其中一名患者达到 CR，这种情况持续到治疗后将近 24 个月。CLL/SLL 和 MZL 患者的 ORR 为 33%。

根据在2a期研究中观察到的对TBD为60mCi或以上的患者的剂量反应，我们确定关键研究中患者的碘泊福辛剂量为 >60mCi 待定。因此，患者现在被归类为接受大于60mCi的待定患者。

所有患者中最常报告的不良事件是血细胞减少，其病程和时间表是可预测的。不良事件的发生频率并未随着剂量的增加而增加，血细胞减少的概况保持一致。重要的是，我们的评估是，这些细胞减少症的起始、最低点和恢复模式是可以预测的，并且是可以治疗的。最高剂量（75mCI 待定）下最常见的≥3级事件是血液学毒性，包括血小板减少症（65％）、中性粒细胞减少（41％）、白细胞减少症（30％）、贫血（24％）和淋巴细胞减少（35％）。没有患者出现心脏毒性、神经系统毒性、输液部位反应、周围神经病变、过敏反应、细胞因子释放综合征、角膜病变、肾毒性或肝酶变化。r/r NHL 患者的安全性和耐受性与 r/r MM 患者相似，唯一的不同是任何级别的血细胞减少都较少。基于所有剂量组均具有良好的耐受性、观察到的缓解率，尤其是高危和三级难治性或五级难治性患者等难以治疗的患者，以及证实数据显示有可能进一步改善当前的ORR和这些反应的耐久性，该研究已扩大到测试目标待定剂量优化方案 >60 mCi/m²的异泊磷。

2020年5月，我们宣布，美国食品药品管理局授予先前接受过两种或更多治疗方案的患者在WM中使用碘泊福辛的快速通道认证。

复发/复发性多发性骨髓瘤患者的1期研究

2020年2月，公布了一项针对复发/难治性多发性多发性硬化症的IOPOFOSINE的多中心1期剂量递增临床试验的最终结果。该试验旨在评估经过大量预处理的多发性硬化症患者在静脉注射长达30分钟的静脉输液中以单剂量或分馏剂量给药的安全性和潜在的初始疗效。该研究在三个试验地点共招收了26名可评估患者。该试验使用了经过修改的三加三剂量递增设计，15名可评估的患者以单推剂量给药，从12.5mci/m2到31.25mci/m2（待定 20.35-59.17 mcI），11名可评估患者按31.25mci/m2至40mci/m2（待定 54.915-89.17 mci）的分离剂量队列给药 107 mCi)。iDMC 未在任何队列中发现剂量限制毒性。在试验的26名可评估患者中，26名患者中有4名（15.4％）观察到部分缓解且稳定

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26名患者中有22例（84.6％）出现疾病或反应微乎其微，疾病控制率为100％。还观察到M蛋白和自由光链（FLC）的显著减少。

Iopofosine与地塞米松联合用于复发/难治性MM的成年患者正在研究中。MM是一种无法治愈的浆细胞癌，是第二常见的血液系统癌症。患者必须对至少一种蛋白酶体抑制剂和至少一种免疫调节剂产生难治性或复发。该临床研究是一项标准的三加三剂量递增安全性研究，旨在确定最大耐受剂量。我们使用国际骨髓瘤工作组（IMWG）的反应定义，其中包括监测疗效、M蛋白和FLC的替代标志物。IMWG将PR定义为M蛋白降低50％或以上，或FLC水平降低50％或以上（对于M蛋白无法测量的患者）。次要目标包括通过评估替代疗效标志物（包括M蛋白、FLC、PFS和OS）来评估治疗活性。所有患者都接受了大量的预治疗，平均先前接受了五种疗法。一项iDMC评估了碘泊福辛的安全性，最高可达其计划的最大单剂量 31.25 mCi/m²或者待定大约 63 mCi。检查的四个单剂量队列为：12.5 mCi/m²（~25mCi 待定），18.75 mCi/m²（~37.5mcI 待定），25 mCi/m²（约 50mCi 待定）和 31.25 mCi/m²（~62.5mcI 待定），全部与低剂量地塞米松（每周40毫克）联合使用。在第一组的五名患者中，有四名患者被评估为病情稳定，一名患者在给药后的第15天进展并退出研究。在第二组收治的五名患者中，所有五名患者均被评估为病情稳定；但是，一名患者在给药后的第41天进展并退出研究。四名患者被纳入第三组队列，所有患者均被评估为病情稳定。2017 年 9 月，我们公布了队列 4 的安全性和耐受性数据，在该队列中，患者接受的单次输液最长可达 30 分钟 31.25mci/m²其中三名患者对异泊佛辛具有耐受性。此外，所有三名患者都经历了CBR，其中一名患者获得了部分缓解（PR）。接受公共关系的患者的FLC减少了82％。该患者未产生M蛋白，先前接受了七种治疗，包括放疗、干细胞移植和多种三联治疗，包括一种不耐受的达拉妥单抗治疗。一名患有稳定疾病的患者的M蛋白减少了44％。2019年1月，我们宣布前四个队列的合并MoS数据为22.0个月。2018年底，我们对这项研究进行了修改，以评估分馏给药策略，该策略有可能提高疗效并减少不良事件。

第五和第六队列接受了31.25 mCi/m的分馏剂量²（~62.5mcI 待定）和 37.5 mCi/m²（约 75mCI 待定），每次在第 1 天和第 8 天给药。在确定所有先前的给药队列均具有耐受性后，我们启动了第七组队列，使用40mCi/m2（约95mcI待定）分馏剂量，分别在第1天和第8天给药20mci/m2（约40mcI待定）。第七队列是预先计划剂量最高的队列，受试者已经完成了评估期。该研究完成了入组，最终的临床研究报告预计将于2022年上半年发布。至少25％的受试者发生的不良事件是疲劳（26％）和血细胞减少，特别是血小板减少症（90％）、贫血（65％）、中性粒细胞减少（55％）、白细胞减少症（61％）和淋巴细胞减少（58％）。在两名以上受试者中发生的严重不良事件仅限于发热性中性粒细胞减少症 n=3（9.7%）。

2019 年 5 月，我们宣布，美国食品药品管理局批准了四线或后期复发/复发 MM 的碘苯酚的快速通道认证。我们正在进行的针对复发/难治性多发性淋巴瘤和其他特定 B 细胞淋巴瘤患者的 CLOVER-1 2 期临床研究中，对异泊福辛进行评估。研究中的患者在3个月内接受了多达四次（约20分钟）的静脉输注，每个周期的剂量间隔14天，最多两个周期。低剂量地塞米松每周40毫克（≥75的患者为20mg），提供长达12周。计划的研究招收人数最多为80名患者。其主要终点是临床获益率（CBR），其他终点是ORR、PFS、中位总存活率（OS）和其他疗效标志物。在研究过程中，在第1、15天（周期1）和第57、71天（周期2），iopofosine的给药方案从单剂量增加到两个分馏给药周期，每剂量为15 mCi/m2。使用异泊福辛治疗后，约91％的患者出现肿瘤标志物减退，约73％的患者减少幅度超过37％。

CLOVER 2：针对特定实体瘤、淋巴瘤和恶性脑肿瘤的复发/复发儿科患者的1期研究

2017年12月，美国食品药品管理局肿瘤学部接受了我们针对特定罕见癌症和孤儿指定癌症的儿童和青少年的Iopofosine的1期研究的临床试验和研究设计。这项研究于2019年第一季度启动。2017年12月，我们提交了针对特定实体瘤、淋巴瘤和恶性脑肿瘤的复发/复发儿科患者的IND申请。iopofosine的1期临床研究是一项开放标签、序列组、剂量递增的研究，旨在评估患有复发或难治性恶性实体瘤（神经母细胞瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤）和淋巴瘤或复发性或难治性恶性脑肿瘤的儿童和青少年静脉注射碘泊福辛的安全性和耐受性没有标准的治疗方法。该研究的次要目标是确定碘伏辛的推荐有效剂量，并确定碘伏辛在儿童和青少年中的初步抗肿瘤活性（治疗反应）。

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2020 年 8 月，基于来自 15mci/m 的四种剂量水平的数据²在高达60mCi/m2的情况下，iDMC允许开始评估下一个更高剂量的队列，即75mCi/m2。根据初步数据，iDMC建议增加10岁以上HGG和尤因肉瘤患者的60 mCi/m2剂量水平。各种肿瘤参数的变化似乎显示出初始反应和肿瘤吸收。这包括PFS超过五个月的复发HGG患者。2020 年 11 月，我们公布了临床数据，表明已对儿科脑肿瘤进行了测量，证实了全身给药碘伏辛会穿过血脑屏障进入肿瘤，并且数据显示经过严格预处理的室管膜瘤患者的疾病得到控制。2021年11月，我们公布了一项针对复发和难治性高级胶质瘤（HGG）和软组织肉瘤的儿童和青少年的1期研究中各种肿瘤参数变化的有利数据。儿科 HGG 是侵袭性大脑和中枢神经系统肿瘤亚型（即弥漫性内在脑胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤等）的集合，美国每年新诊断出约 400 例儿科病例。患有这些肿瘤的儿童预后不佳，5 年存活期有限。至少25％的受试者发生的不良事件是疲劳、头痛、恶心和呕吐（分别为28％）和血细胞减少，特别是血小板减少症（67％）、贫血（67％）、中性粒细胞减少（61％）、白细胞减少症（56％）和淋巴细胞减少（33％）。在超过2名受试者中没有发生严重的不良事件。本1期研究的A部分已经结束，B部分已开始确定复发/难治性HGG儿科患者的适当给药方案。2022年，NCI向Cellectar提供了190万美元的SBIR第二阶段拨款，用于在儿科HGG中探索异泊酚。

2018年，美国食品药品管理局批准了用于治疗神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤的奥泊福辛的ODD和RPDD。如果iopofosine被批准用于这些儿科适应症中的任何一个，那么第一个批准的RPDD将使我们能够获得优先审查凭证。发起人可以使用优先审查券来接受未来提交的新药申请（NDA）或生物许可申请（BLA）的优先审查，这将使FDA的审查时间从12个月缩短到六个月。目前，这些代金券也可以转让或出售给其他实体。2020年12月，美国食品药品管理局将罕见儿科疾病的优先审查券计划延长至2026年9月。

复发/复发性头颈癌的1期研究

2016年8月，威斯康星大学碳癌中心（UWCCC）获得了NCI和美国国家牙科与颅面研究所为期五年的卓越研究计划（SPORE）拨款，金额为1200万美元，用于改善头颈癌（HNC）患者的治疗和预后。HNC是全球第六大最常见的癌症，美国每年新诊断出约56,000名患者。作为该拨款的关键组成部分，UWCCC的研究人员在各种动物HNC模型中完成了对异氟辛的测试，并于2019年第四季度启动了首次人体临床研究，该研究招收了多达30名将碘苯酚和外束放射治疗（EBRT）与复发性HNC相结合的患者。UWCCC已经完成了Iopofosine与EBRT联合使用的安全性和耐受性研究的A部分内容，初步数据表明复发或难治性HNC的安全性和耐受性。减少EBRT的数量或分数（剂量）有可能减少与EBRT相关的不良事件（数量和严重程度）。HNC 患者通常在六周内接受大约 60-70 Grays (Gy) 的 EBRT，每日剂量为 2 — 3 Gy。在这种环境下重新照射后，患者可以长期控制肿瘤；但是，这种方法可能会对正常组织结构造成严重损伤，出现严重的不良事件，并降低生活质量。该研究的B部分是评估iopofosine与EBRT联合使用在多达24名患者中的安全性和潜在益处。该研究的这一部分已全部入组，数据已在2024年3月2日的ASTRO 2024会议上公布。64％的患者实现了完全缓解，ORR为73％（n=11）。在使用iopofosine I 131治疗之前，有六名患者出现多次复发，一人患有转移性疾病，这两者都表明预后不佳。此外，该研究表明肿瘤控制具有持久性，12个月时的总存活率为67％，无进展存活率为42％。11名患者（92％）经历了与治疗相关的不良事件。在20％或以上的患者中发生的3级或以上的治疗相关不良事件是血小板减少症（75％）、淋巴细胞减少（75％）、白细胞减少症（75％）、中性粒细胞减少症（67％）和贫血（42％）。观察到的不良事件与iopofosine I 131的已知毒性特征一致，其中最常见的是细胞减少。所有患者都康复了。我们认为，这些数据支持了将iopofosine I 131与外部光束辐射联合使用以治疗实体瘤时可以增强患者预后的观点。

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临床前管道

我们认为，我们的PDC平台有可能提供各种肿瘤学有效载荷的靶向交付，如下面列出的候选产品所示，这可能会改善目前治疗各种人类癌症的护理标准（SOC）：

技术概述

我们的候选产品基于与脂筏相互作用的优化磷脂醚 (PLE) 类似物（磷脂醚专有输送载体）的癌症靶向输送平台。脂筏是细胞膜磷脂双层的特殊区域，含有高浓度的胆固醇和鞘脂，用于组织细胞表面和细胞内信号分子。由于富集和稳定了癌细胞（包括癌症干细胞）中的脂筏，我们的候选产品比正常健康细胞更倾向于针对癌细胞的选择性靶向。针对癌症的 PLE 运载工具经过精心设计，可与治疗、诊断和成像分子结合使用。例如，细胞毒性放射性同位素碘131可以通过稳定的共价键附着在PLE上，从而产生我们的铅PDC——碘伏辛。非放射性分子，包括许多类别的小分子化疗化合物、寡聚物、肽和其他分子，也可以附着在运载工具上。

在推进我们在成人和儿科孤儿适应症中的主要PDC——iopofosine的临床开发的同时，我们仍然专注于探索从新发现到特征明确的抗癌药物有效载荷等其他PDC的创建。目标是通过结合我们的递送载体和非靶向抗癌药物来开发PDC化疗药物，通过定向递送化疗有效载荷来改善治疗指标并扩大潜在适应症。除CLR 12120外，所有药物均来自非放射治疗模式，即临床前研究中靶向小分子、肽或寡核苷酸癌的化疗药物。迄今为止，已经从单一的化学核心结构中生成了多种针对癌症的产品概况，这是我们技术平台的基础。我们还认为，与最初作为单一疗法的非靶向细胞毒性有效载荷相比，可以开发出更多具有增强治疗指标的细胞毒性PDC。

恶性肿瘤靶向，包括靶向癌症干细胞，已经得到证实 在活体中在动物模型和临床研究中。没有完整免疫系统且接种了Panc-1（胰腺癌）细胞的小鼠在成像前24或96小时被注射了CLR 1502。 在体内光学成像显示，与非靶器官和组织相比，肿瘤中CLR 1502明显积累。同样，使用成像剂CLR 124对携带肿瘤的动物（结肠、神经胶质瘤、三阴性乳腺和胰腺肿瘤异种移植模型）进行正电子发射断层扫描（PET）成像清楚地显示了原发肿瘤和转移瘤（包括癌症干细胞）的选择性吸收和保留。在癌症异种移植模型中，同时注射异泊磷（用于治疗）和CLR 124（用于成像）后的PET/CT分析显示，肿瘤反应随时间变化，并在九天内消失。我们相信，我们的技术能够靶向癌症干细胞并有选择地被其保留 在活体中其表现是使用另一种荧光标记的PDC（CLR 1501）治疗神经胶质瘤干细胞衍生的正位肿瘤小鼠，然后切除肿瘤并分离出癌症干细胞，即使在细胞培养三周后，癌症干细胞仍显示CLR 1501标签。

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我们的化合物选择性肿瘤靶向的基础在于癌细胞的质膜与大多数正常细胞的质膜之间的差异。数据表明，脂筏是诸如异泊福辛和我们的多种药物偶联物等PDC的进入门户。与正常细胞相比，我们的化合物对癌细胞和非癌细胞具有明显的选择性，这可能是由于癌细胞维持了过多的脂筏以及质膜内这些微结构域的稳定。通过脂筏进入细胞后，iopofosine被输送到细胞质中，在那里它沿着高尔基体流动，并分布到各种核周细胞器（包括线粒体和内质网）。脂质筏结构的破坏会显著减少我们的PDC输送载体对癌细胞的吸收，这一事实突显了脂质筏所起的关键作用。

正在开发的产品

异泊弗辛

异泊福辛是一种小分子、放射性偶联物，由我们专有的 PLE 18-(p-[I-131]碘苯基）十八烷基磷酸胆碱，作为靶向癌症的递送和保留载体，与碘131共价标记，碘131是一种细胞毒性（杀死细胞）的放射性同位素，半衰期为八天，已经普遍用于治疗甲状腺、儿科肿瘤和其他癌症类型，包括NHL。异泊福辛结合到癌细胞的细胞表面并被输送到癌细胞的细胞质中。我们认为，正是这种杀死癌细胞的 “细胞内辐射” 机制，再加上对各种恶性肿瘤类型的传播，才为异氟辛提供了抗癌活性和独特的产品特征。与正常细胞相比，癌症干细胞的选择性吸收和保留已得到证实，这为更持久的抗癌活性提供了前景。

几十年来，放射性同位素治疗肿瘤一直被用作基本的癌症治疗方法。靶向癌症治疗的目标——选择性地提供破坏肿瘤组织的有效剂量的同位素、保护周围正常组织以及不在肝脏和肾脏等重要器官中蓄积——仍然是新疗法的目标。我们相信我们的定向交付技术有可能实现这些目标。动物模型和各种临床研究表明，异泊福辛可靠、几乎普遍地积聚在癌细胞中，包括癌症干细胞。这种策略使我们能够在碘泊福辛的开发和潜在商业化中采取多适应症方法。迄今为止，该公司一直专注于需求未得到满足的罕见癌症，包括WM、MM、肉瘤和HGG等。

市场概述

我们的目标市场广泛，代表了癌症治疗的市场。美国癌症协会估计，三分之一的人一生中会患上癌症。根据Straits Research于2022年8月发布的一份报告，2022年美国将诊断出约192万例新的癌症病例，美国约有609,360例癌症死亡病例。全球抗癌药物市场的年销售额达到1480亿美元（2020年），复合年增长率（CAGR）为7.7％，到2030年可能达到2880亿美元。这种增长将受到新兴靶向疗法的推动，这些疗法有望改变癌症治疗格局（Cowen Report 2020），以及抗癌药物组合方案的使用增加。

Waldenstrom 的巨球蛋白血症

WM 是一种罕见且无法治愈的疾病，由定义患者反应和长期疗效的特定基因型亚型定义。美国的年发病率为1,500至1,900例，全球患病率约为26,000名和11万名患者。WM 是一种淋巴瘤或淋巴系统的癌症。这种疾病发生在一种称为B淋巴细胞或B细胞的白细胞中，该白细胞通常成熟为浆细胞，通过制造免疫球蛋白（抗体）来帮助人体抵抗感染，在人体免疫系统中发挥重要作用。在WM中，B细胞在成熟的晚期发生恶性变化，并继续增殖为相同细胞的克隆，主要存在于骨髓中，但也存在于淋巴结以及淋巴系统的其他组织和器官中。这些克隆细胞过度产生一种叫做 IgM 的特定类别的抗体。

WM 细胞具有癌性 B 淋巴细胞 (NHL) 和浆细胞 (MM) 的特征，它们被称为淋巴浆细胞细胞。出于这个原因，WM 被归类为一种名为 LPL 的非霍奇金淋巴瘤。大约 95% 的 LPL 病例是 WM；其余 5% 不分泌 IgM，因此未被归类为 WM。

有几种药物已显示出单独或联合使用活性，但只有一类BtKi药物，即两种药物（依鲁替尼和扎努布替尼）获得了监管部门的批准。治疗主要集中在控制症状和预防器官损伤上。WM 的一线治疗包括单独使用利妥昔单抗或与其他药物（包括依鲁替尼）联合使用。在救助疗法（第二线或以后）环境中，考虑btKi和其他组合（苯达莫司汀，

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蛋白体抑制剂等）。依鲁替尼和扎努布替尼是唯一获得监管部门批准（分别在2015年和2020年）作为救助疗法的药物；2019年底，依鲁替尼获准与利妥昔单抗联合用于一线治疗。长期血细胞减少、年龄、超粘度、快速控制疾病的需求、淋巴结肿大、合并症以及与IGM相关的终末器官损伤等因素是选择治疗的关键考虑因素。

多发性骨髓瘤

根据美国国家癌症研究所SEER数据库，多发性骨髓瘤是第二常见的血液学癌症，美国的发病率为32,270例，复发或难治性患者群体为43,727人。2022年，Datamonitor Healthcare估计，到2023年，百万美元的市场规模将超过230亿美元，预计到2031年将增加到近470亿美元。在此期间，药品销售的增长将主要是由多发性硬化症发病率的增加所推动的，而美国市场仍然是最大的潜在市场。据信，由于老年人口扩大、治疗人口增加以及早期治疗存活率的提高，接受至少三种治疗的患者增幅最大。根据决策资源小组获得的数据，在接受后期治疗的患者中，有40％以上虽然符合资格，但由于治疗失败率更高、不良事件严重以及治疗给药方案困难而拒绝治疗。接受第四线和第五线治疗的患者的平均缓解率分别为15％和8％。此外，这些患者的MoS也会因治疗线而降低，并且在三线治疗后不到9个月。

根据迄今为止在五线患者中展示的iopofosine 1期和2期产品概况，我们认为iopofosine可以解决上述经过大量预治疗的患者群体中未得到满足的医疗需求。

B 细胞非霍奇金淋巴瘤

B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (BCNHL) 代表淋巴系统的癌症。BCNHL 可能具有惰性或侵袭性，可在血液中循环或在淋巴结中形成肿瘤。根据美国癌症协会的数据，据估计，2023年美国的BCNHL发病率为68,468例。九种类型的 B 细胞淋巴瘤包括 CLL、SLL、MCL、MZL 和最常见的淋巴瘤 DLBCL。根据全球数据研究集团2019年6月的一份报告，2022年BCNHL的市场价值为72亿美元，预计到2032年将增长至117亿美元，复合年增长率为4.9％。

我们认为，由于二线和三线治疗的死亡率持续居高不下，再加上反应的持续时间有限，B细胞淋巴瘤的医疗需求仍有大量未得到满足。

根据迄今为止在单剂量治疗的DLBCL患者中展示的iopofosine 2期产品概况，我们认为iopofosine也可以解决上述患者群体中未得到满足的医疗需求。

神经母细胞瘤

神经母细胞瘤是交感神经系统的肿瘤，是儿童时期最常见的颅外实体瘤，约占美国儿童癌症的7-10％和婴儿癌症的50％。NCI指出，在15岁以下的儿童中，发病率约为每100万例每年10.54例，90％的患者在诊断时年龄在5岁以下。北美每年诊断出800多例新病例。大约50％的患者出现需要全身治疗的转移性疾病。临床后果包括腹胀、突出、骨痛、全血细胞减少、发烧和麻痹。

尽管临床模式下的治疗率有所提高，但仍有一半的神经母细胞瘤儿童复发或对前期治疗没有反应。目前，复发或难治性神经母细胞瘤患者的四年总存活率为20％。

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高等级神经胶质瘤

High Grade Glioma (HGG) 是大脑或脊髓中一种快速生长的神经胶质细胞肿瘤。世卫组织根据生长速度将其归类为3级或4级，这些肿瘤通常无法治愈。大约10-20％的儿科肿瘤是HGG，全球发病率约为33,000例。可用的治疗方案仅限于手术、放射治疗和侵略性化疗组合。随着靶向疗法的发展，预后持续改善，但五年总存活率仍低于20％。

肉瘤

肉瘤代表一种异质性疾病群体。肉瘤生长在结缔组织或连接或支撑体内其他类型组织的细胞中。这些肿瘤最常见于骨骼、肌肉、肌腱、软骨、神经和血管。肉瘤占所有儿科肿瘤的15％，占儿科实体瘤的21％。美国国家癌症研究所SEER数据库估计，2019年有2,060例发病率。诊断时的平均年龄为3岁，死亡年龄中位数为5岁。

我们专注于肉瘤的三个子集：

根据市场洞察、流行病学和市场预测的信息，儿科肉瘤市场的全球市值预计将从2022年的4.9亿美元增加近一倍，到2029年的10.1亿美元。预计这种增长将受到儿科复发率高、特定市场发病率增加以及市场上新的高价疗法的推动。

制造业

Iopofosine药物产品是通过五步合成工艺制成的。该药品的发布规格已经制定并得到验证。通过工艺改进，我们得以延长该化合物的有效期，延长成品的保质期，从而进一步促进从北美出境的分销。

我们已经通过一家经过美国食品药品管理局和欧洲药品管理局检查和批准的合同制造组织成功地大规模生产了这种药物物质。我们还证明了干燥和冷藏形式的药物物质在小规模上具有60个月的稳定性，并且正在大规模复制。

AtomVie（前身为探针开发和商业化中心（CPDC））是一家经过验证的专门从事放射性药物的现行良好生产规范（cGMP）制造组织，是我们为正在进行的研究和临床研究（包括我们对异泊酚的1期和2期研究）提供药物产品的主要来源。我们相信，AtomVie和我们的其他第三方制造商有能力提供大规模的临床和商业规模的材料。

销售和营销

美国的WM市场约为21亿美元，是一个非常集中的市场，有10个州拥有60％的WM病例。基于美国WM市场的集中性，我们计划建立一支可扩展且高效的商业团队，以实现iopofosine的商业化。我们目前正在探索美国市场以外的WM机会的选择，这将寻求与一家或多家在欧洲和全球部分市场拥有强大产品开发和商业化专业知识以及分销基础设施的生物技术或制药公司达成协议。

我们当前和未来的临床阶段化合物可能面临的商业竞争

当前，存在许多具有不同作用机制的批准产品，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、单克隆抗体、皮质类固醇以及用于治疗液体和实体瘤的传统化疗药物。还有大量的化合物正在研究和开发中

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治疗癌症。我们专注于临床需求未得到满足的成人和儿童孤儿指定适应症的产品开发和商业化。虽然评估了多项成人血液学适应症，但WM是根据迄今为止证明的碘泊福辛的疗效和安全性特征选择的。还评估了监管途径、未满足的临床需求、有限的商业竞争和成本效率等其他考虑因素。我们认为，无论是成人还是儿童复发或难治性场合，iopofosine都是一种治疗选择，既可以作为单一疗法，也可以与目前批准的药物联合使用，其中一些药物具有放射敏感性，并保持与iopofosine不同的不良事件特征。

知识产权

我们的核心技术平台以 1994 年在密歇根大学进行的研究为基础，最初是在密歇根大学设计、合成、放射性标记和评估磷脂醚类似物的。这项研究于1998年移交给威斯康星大学麦迪逊分校，随后于2000年成立Cellectar，以进一步开发和商业化该技术。我们于 2003 年获得了密歇根大学拥有的相关技术专利的专有权，并继续开发 PDC 平台，同时获得了许多其他专利和专利申请的所有权（各种专利和专利申请的有效期至 2034 年，未经延期）。围绕我们专有的癌症靶向PLE技术平台，包括iopofosine和我们的PDC计划，我们已经建立了广泛的美国和国际知识产权组合。

PDC 化疗项目

2015 年 11 月，我们将之前提交的作为抗癌药物载体的磷脂醚类似物的临时专利申请转换为非临时的美国和国际 (PCT) 专利申请，并于 2016 年 5 月由美国专利贸易局 (USPTO) 发布。这些专利申请进一步保护了使用我们专有的磷脂醚递送载体开发的PDC的物质成分和使用方法，该载体与任何现有或未来的细胞毒性药物偶联，包括用于靶向递送癌细胞和癌症干细胞的化疗药物。其他细胞毒性PDC化合物由正在申请的针对癌症治疗物质成分和使用方法的专利申请涵盖了其他细胞毒性PDC化合物，这为美国和多达157个其他国家提供了知识产权保护。如果获得批准，这些申请将在美国和主要国际市场提供至少持续到2035年的保护。

异泊弗辛

我们采取了广泛的方法来为iopofosine在美国和全球（包括所有主要市场）创造市场独家经营权。这种方法包括大量专利、专利申请和监管申请，以提供最大的市场排他性。我们的碘氟辛专利组合包括所有典型申请以及独特的使用方法、合成方法、组合用途、用于治疗癌症干细胞、新制剂等。除了我们的专利外，我们还于2014年12月获得美国食品药品管理局授予用于治疗MM的Iopofosine的ODD，并于2020年1月获得WM的ODD。此外，我们在2019年9月收到了欧盟为MM提供的ODD，并于2021年1月收到了WM的ODD。我们预计将为其他罕见疾病提交更多孤儿名单。我们将继续评估其他血液学和实体瘤孤儿指定适应症中的异泊磷。我们的专利有不同的预期到期日期，有些专利可能会逐国延长。2018年，美国食品药品管理局批准了用于治疗神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤的IOPOFOSINE的孤儿药和RPDD。我们在2019年启动了1期研究。

我们预计将继续提交专利申请并获得其他专利的许可，这些专利涵盖使用方法、物质成分、配方、合成方法以及其他与iopofosine和新PDC相关的可专利索赔。这些专利申请将在全球主要商业市场提交。

除了上述针对iopofosine的专利/应用以及我们的PDC管道产品组合外，我们还拥有其他针对不同形式的磷脂醚、磷脂醚的使用方法和制造方法的专利/申请。

除任何专利保护外，在产品获得监管机构批准后，每个国家/地区的各种化合物的数据独占权可长达10年（例如，在美国最多五年，欧洲最多十年）。

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许可/合作

2018年8月，我们与Orano Med合作，利用与我们的磷脂醚偶联的α发射体铅212开发新型PDC；两家公司对多达三种肿瘤适应症的新型PDC进行了评估。此次合作成功地达到了终点。这个 在活体中动物数据表明，在所有测试的动物模型中，PDC与发射α的放射性同位素相结合，导致肿瘤体积显著减少。但是，由于与铅212相关的半衰期有限以及相关的后勤挑战，Cellectar选择了替代的α发射放射性同位素。

2021年7月，我们与临床阶段生物技术公司LegoChembio进行了共同开发和商业化合作，利用其专有的药物偶联物链接毒素平台进一步增强我们的下一代PDC疗法产品组合。

研究和开发

迄今为止，我们的主要活动是研究和开发。这项研究历来是在我们位于威斯康星州麦迪逊的工厂以及通过第三方实验室和学术大学进行的。从 2018 年开始，我们不再使用威斯康星州麦迪逊市的设施进行这些活动。临床开发主要通过医院和学术中心的合同研究组织完成。我们已经建立了协作外包模式，以利用第三方专业知识，加快项目进度，提高生产力并限制支出和固定成本。2023年和2022年，我们的研发费用分别约为28,211,000美元和19,160,000美元。

规则

在美国和其他国家，使用我们技术的产品的生产、分销和销售以及我们的开发活动都受到广泛的政府监管。在美国，我们受经修订的《联邦食品、药品和化妆品法》、FDA 的法规，以及其他联邦、州和地方法规的约束，包括有关储存、使用和处置危险物质（包括放射性同位素）的联邦、州和地方法规的约束。这些法律以及美国以外的类似法律适用于临床和临床前测试、研发、制造、质量控制、安全性、有效性、批准、标签、分销、销售、进口、出口、储存、记录、报告、广告和促销、抽样以及药物的跟踪和追踪。该监管框架内的产品开发和批准如果成功，将花费许多年时间，并涉及大量资源的支出。在任何阶段违反监管要求都可能导致各种不利后果，包括FDA或其他卫生当局延迟批准或拒绝批准产品。违反监管要求也可能导致执法行动，包括民事罚款、禁令、没收受监管产品以及民事和刑事指控。以下段落提供了有关某些法律和监管问题的更多信息，这些问题特别有可能影响我们的运营或未来采用我们技术的产品的营销。

美国研究、开发和产品批准流程

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法》（FDCA）和实施条例批准和监管药物。在产品开发过程、批准过程中或批准后的任何时候未能遵守FDCA和其他适用法律的要求可能会使申请人和/或赞助商受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准待处理的申请、撤回批准、实施临床搁置、发出警告信和其他类型的信函、产品召回、产品没收、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款，的拒绝政府合同, 归还, 挪用利润或民事或刑事调查和处罚.

美国和其他地方的研究、开发和批准程序既密集又严格，通常需要很多年才能完成。在治疗药物在美国上市之前，美国食品药品管理局要求的典型流程包括：

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临床前测试

在临床前测试期间，对候选制剂的化学和物理特性进行研究。临床前研究包括实验室评估以及体外和动物研究，以评估产品化学、配方、毒性以及药物在人体中进行初步测试的活性，并确定治疗用途的理由。这些研究受适用的 GLP 要求的约束。生物学测试通常在动物模型中进行，以证明该化合物对目标疾病或病症的活性，并评估新候选产品对各种器官系统的明显影响及其相对的治疗效果和安全性。临床前测试结果，以及制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等，作为临床研究的一部分提交给美国食品和药物管理局。一些长期临床前测试，包括但不限于生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会在提交IND后继续进行。

IND 的提交

在开始人体研究之前，IND必须提交给美国食品和药物管理局并生效。IND 是对 FDCA 的豁免，它允许未经批准的新药在州际商业中运输，用于临床试验和申请 FDA 授权对人体使用在研药物。为了支持IND，申请人必须提交每项临床试验的方案和任何后续方案修正案。此外，临床前测试结果，以及制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献等，都将作为IND的一部分提交给FDA。美国食品和药物管理局要求在提交每份IND后等待30天才能开始临床试验。在这30天内或之后的任何时候，FDA可以对IND中概述的试验进行提出担忧或疑问，并实施临床暂停或部分临床搁置。在这种情况下，IND发起人和FDA必须解决任何悬而未决的问题，然后才能开始或恢复临床试验。代表每个参与临床试验的机构的IRB必须在任何临床试验的计划开始之前对其进行审查和批准，并且IRB必须至少每年进行一次持续审查并重新批准该研究。IRB可以暂停或终止对临床试验的批准。

临床研究

人体临床研究项目通常遵循三个阶段的过程。通常，1期研究是在少量健康志愿者中进行的，有时也是在患有目标疾病的患者中进行的。进行1期研究的目的是确定候选产品在人体中的代谢和药理作用以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得早期的有效证据。在第一阶段，应获得有关药物安全性和耐受性、药代动力学和药理作用的充足信息，以便设计控制良好、科学有效的第二阶段研究。在第二阶段，对照临床研究通常在患有目标疾病或病症的较大群体中进行，以确定与该药物相关的常见短期副作用和风险，并获得初步数据

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关于候选产品的安全性和有效性以及最佳剂量。此阶段还有助于进一步确定候选产品的安全概况。在第三阶段，通常对患有目标疾病或病情的患者进行大规模临床研究，以提供足够的候选产品的有效性和安全性数据，从而评估药物的整体益处风险关系，并为医生贴标签提供充足的依据，这是美国监管机构的要求所必需的。

对于某些严重或危及生命的疾病的产品，最初的人体试验可能是在该疾病的患者中进行的，而不是对健康的志愿者进行的。由于这些患者已经患有目标疾病或病症，因此此类研究也有可能提供传统上在2期研究中获得的结果。这些研究通常被称为 “1/2期” 研究。但是，即使患者参与了初步的人体试验并进行了1/2期研究，发起人仍有责任获取通常在1期和2期研究中获得的所有数据。

美国法律要求为支持产品营销批准而进行的研究 “充分且控制良好”。通常，这意味着安慰剂或已经获准用于治疗正在研究的疾病或病症的产品都必须用作积极的参考对照组，但是，如果在未获得批准的治疗的患者群体中进行检测，并且仅提供安慰剂是不道德的，则与美国食品药品管理局协调进行单臂、开放标签的研究可能是可以接受的。研究还必须按照良好的临床实践要求进行，并且必须获得所有研究对象的知情同意。新化合物的临床研究过程可能需要十年或更长时间才能完成。

在这30天内或之后的任何时候，FDA可以对IND中概述的试验进行提出担忧或疑问，并实施临床暂停或部分临床搁置。如果除其他原因外，美国食品和药物管理局得出结论，认为研究对象面临不可接受的健康风险，则可能会阻止临床研究的开始，也可以在该过程的任何时候暂停临床研究。在这种情况下，IND发起人和FDA必须解决任何悬而未决的问题，然后才能开始或恢复临床试验。机构审查委员会也可能阻止研究的开始或终止，机构审查委员会必须审查和批准所有涉及人类受试者的研究。临床研究期间报告的副作用或不良事件可能会延迟、阻碍或阻碍上市许可。同样，在获得上市许可后报告的不良事件可能导致对产品的使用施加更多限制，并可能导致正在进行的临床试验终止和该产品退出市场。

提交保密协议

临床研究完成后，对数据进行分析，以确定研究是否支持产品批准申请。在美国，如果该产品作为药物受到监管，则必须先提交保密协议并获得批准，然后才能开始商业营销。除其他外，保密协议必须包括来自临床前、实验室、动物、毒理学和人体临床试验的大量有关该化合物安全性和有效性的数据和其他信息，以及有关制造、产品质量和稳定性以及拟议产品标签的数据和信息。

每个国内外制造机构，包括我们可能决定使用的任何合同制造商，都必须在保密协议中列出，并且必须在食品和药物管理局注册。通常，在美国食品和药物管理局进行生产检查，批准适用的制造工艺并确定该设施符合cGMP要求之前，该申请不会获得批准。此外，在批准保密协议之前，FDA通常会检查一个或多个临床场所，以确保符合GCP。此外，作为批准的条件，FDA可能会要求申请人开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略来确保产品的收益大于潜在风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群规模、该药物治疗的疾病或病症的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否为新的分子实体。

根据经修订的《处方药使用者费用法》，美国食品和药物管理局收取审查保密协议及其补充费以及商业制造机构和批准产品的年费。这些费用可能很高。对于2024财年，仅需要临床数据的申请的申请费为4,048,695美元，尽管由于我们是一家小型企业实体，我们可能有资格获得这些FDA申请费的豁免。此外，经批准的保密协议的赞助商还需缴纳年度计划费用。申请和项目费用通常每年增加。

提交给 FDA 批准的每份保密协议通常都经过管理完整性审查，以便在收到申请后 60 天内进行实质性审查。如果认为已完成，美国食品和药物管理局将 “提交” 保密协议，从而启动对申请的实质性审查。美国食品和药物管理局可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议进行申报。在这种情况下，应用程序

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必须连同其他信息一起重新提交。在FDA接受提交申请之前，重新提交的申请也需要接受审查。一旦申请获准提交，美国食品和药物管理局就会开始深入的实质性审查。美国食品和药物管理局已经制定了审查保密协议的绩效目标——优先审查的申请自提交之日起六个月，接受标准审查的申请自提交之日起十个月。但是，法律不要求美国食品和药物管理局在这些期限内完成审查，这些绩效目标可能会随着时间的推移而发生变化。

FDA对申请的审查可能涉及独立的FDA咨询委员会的审查和建议。美国食品和药物管理局必须将新药的申请转交给咨询委员会或解释为何没有进行此类转介。通常，咨询委员会是一个由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请是否应获得批准以及在什么条件下获得批准并提出建议。美国食品和药物管理局不受咨询委员会建议的约束，但在做出决策时，它会仔细考虑这些建议。

根据美国食品和药物管理局对保密协议的评估和相关信息，包括对制造设施的检查结果，食品和药物管理局可能会签发批准信或完整的回复信。批准书授权该产品进行商业营销，并附有针对特定适应症的具体处方信息。完整的回复信通常会概述提交的缺陷，并且可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在重新提交的保密协议中得到了令美国食品和药物管理局满意的解决，FDA将签发批准书。美国食品和药物管理局打算根据所含信息的类型，在两到六个月内审查此类重新提交的文件。即使提交了这些额外信息，美国食品和药物管理局最终仍可能决定该申请不符合批准的监管标准。

即使美国食品和药物管理局批准了某一产品，它也可能限制产品标签中描述的批准治疗用途，要求在产品标签中包含警告声明，要求在批准后进行其他研究，包括4期研究，作为批准的条件，对产品分销、处方或以REMS的形式分发施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。美国食品和药物管理局可能会根据上市后研究或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步销售。批准后，对批准产品的许多类型的更改，例如添加新适应症、生产变更和其他标签声明，都需要接受进一步的测试要求并向美国食品和药物管理局提交补充保密协议（snDA），这可能需要FDA的审查和批准。然后才能实施。新适应症的保密协议补充剂通常需要与原始申请中的临床数据相似的临床数据，并且FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA的程序和行动相同。

快速批准途径

如果某些产品旨在满足治疗严重或危及生命的疾病或病症时未得到满足的医疗需求，则美国食品和药物管理局有权指定某些产品进行快速审查。这些计划被称为 “快速通道” 认定、“突破性疗法” 认定和 “优先审查” 称号。此外，加速批准为基于替代或中间临床终点的批准提供了可能性。2014年5月，美国食品和药物管理局发布了题为 “严重疾病药物和生物制剂快速计划” 的最终行业指南，该指南为旨在促进和加快新候选药物开发和审查的FDA计划提供了指导，以及通常适用于得出候选药物是这些快速开发和审查计划的候选药物的结论的阈值标准。

如果某一产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，无论是单独使用还是与一种或多种其他产品联合使用，美国食品和药物管理局可以指定该产品进行快速审查，并且非临床或临床数据表明有可能解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA进行更多互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对发起人提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行此滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并经美国食品和药物管理局批准，并且赞助商必须支付适用的用户费用。但是，美国食品和药物管理局对快速通道申请的审查时间要等到申请的最后一部分提交后才开始。此外，如果美国食品和药物管理局认为临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道的认定，则该名称可能会被FDA撤回。

如果一种产品旨在单独或与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明，该产品在一个或多个具有临床意义的终点上可能显示出与现有可用疗法相比的实质性改进，例如

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临床开发早期观察到显著的治疗效果。美国食品和药物管理局可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与发起人举行会议；及时向产品发起人提供开发和批准方面的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查小组指定跨学科项目负责人；滚动审查；以及采取其他措施以有效的方式设计临床试验。

美国食品和药物管理局打算在60天申请之日起的十个月内审查标准审查药品的申请；在六个月内审查优先审查药物的申请。优先审查可以适用于美国食品和药物管理局确定可治疗严重疾病的药物，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。与其他可用疗法相比，美国食品药品管理局根据具体情况确定拟议产品是否具有显著改善。显著改善可能体现在病情治疗的有效性得到提高、治疗限制产物反应被取消或大幅减少的证据、有记录的患者依从性增强可能导致严重预后改善以及新亚群安全性和有效性的证据等方面。

在美国市场批准用于罕见儿科疾病的指定药物后，美国食品和药物管理局的RPDD允许优先审查凭证（PRV）资格。RPDD-PRV计划旨在鼓励开发预防和治疗罕见儿科疾病的疗法。代金券是在保密协议或BLA批准后授予指定RPDD的发起人的，可以出售或转让给其他实体，持有人使用该凭证接受未来提交的NDA或BLA的优先审查，这将未来提交的此类申请的FDA审查时间从十个月缩短到六个月。

加速批准途径

美国食品和药物管理局可以加速批准一种用于严重或危及生命的疾病的药物，这种药物相对于现有疗法具有有意义的治疗优势，前提是该药物对替代终点有影响，这种药物对有合理可能预测临床益处的替代终点有影响。如果该产品对中间临床终点有影响，可以比对不可逆的发病率或死亡率（IMM）的影响更早地进行测量，并且考虑到该病的严重性、罕见性或患病率以及替代疗法的可用性或缺乏情况，可以合理地预测对IMM的影响或其他临床益处，美国食品药品管理局也可以加速批准该药物用于此类疾病。获得加速批准的药物必须符合与传统批准相同的法定安全性和有效性标准。

为了加快批准的目的，替代终点是一种标记，例如实验室测量、射线照相图像、物理体征或其他被认为可以预测临床益处但本身并不是衡量临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地测量。中间临床终点是对治疗效果的衡量标准，该疗效被认为有可能预测药物的临床益处，例如对免疫力的影响。美国食品和药物管理局在基于中间临床终点加速批准方面的经验有限，但它表示，如果有依据得出治疗效果合理可能预测药物的最终临床益处的结论，则此类终点通常可能支持加速批准，前提是终点衡量的治疗效果本身不是临床益处和传统批准的基础。加速批准途径最常用于疾病疗程漫长的环境，即使对替代或中间临床终点的影响迅速发生，也需要很长时间来衡量药物的预期临床益处。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，在这些药物中，治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，而典型病程的持续时间需要漫长的，有时甚至是大规模的试验才能证明临床或生存益处。

加速的批准途径取决于发起人同意以勤奋的方式进行额外的批准后确认性研究，以验证和描述该药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后合规性要求，包括完成4期或批准后的临床试验，以确认对临床终点的影响。未能进行必要的批准后研究，或在上市后研究中确认临床益处，将使美国食品和药物管理局能够迅速将该药物从市场上撤出。此外，所有根据加速法规批准的药物的宣传材料都必须经过美国食品和药物管理局的事先审查。

保密协议后的法规

在FDA根据保密协议批准上市后，重要而普遍的持续法律和监管要求也适用。除其他外，其中包括与不良事件和其他报告、产品广告和促销相关的要求、持续遵守cGMP要求的要求，以及提交适当的新申请或补充申请并获得的必要性

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美国食品和药物管理局批准对已批准的产品标签或制造流程进行某些更改。美国食品和药物管理局还执行《处方药销售法》及其实施条例的要求，除其他外，这些规定了与向医生分发产品样本有关的各种要求。美国食品和药物管理局还执行《药品供应链安全法》（DSCSA），该法规范联邦一级处方药和处方药样本的分销和追踪，为各州对药品分销商的监管设定了最低标准，并规定了跟踪和追踪药品、确保分销问责制以及从市场上识别和清除假冒产品和其他非法产品的要求。

此外，参与制造和分销批准药物的药品制造商和其他实体必须向美国食品和药物管理局和州机构注册其机构，并定期接受美国食品药品管理局和这些州机构的突击检查，以确保其遵守cGMP要求。制造过程的变更受到严格监管，通常需要事先获得美国食品和药物管理局的批准才能实施。美国食品和药物管理局的法规还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对赞助商和发起人可能决定使用的任何第三方制造商施加报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。以后发现产品存在以前未知的问题，包括意想不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程中的不良事件，或不遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订以增加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。

美国食品和药物管理局严格监管市场上产品的营销、标签、广告和促销。只能针对经批准的适应症和符合批准标签规定的药物进行促销。美国食品和药物管理局和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。但是，医生可能会根据其独立的医学判断，开出合法可用的产品以供标签外用途。美国食品和药物管理局不监管医生在选择治疗方法方面的行为，但美国食品和药物管理局确实限制了制造商就其产品的标签外使用问题进行沟通。

在我们的任何产品达到保密协议获得批准所需的时间内，适用于我们产品管道的生产、分销、营销和/或销售的监管框架可能会与此处提供的当前描述发生重大变化。

总体研究、开发和批准时间取决于多种因素，包括美国食品药品管理局的审查期、美国食品药品管理局在审查期间提出的问题数量、回应食品药品管理局的问题需要多长时间、有关疾病的严重程度或危及生命的性质、替代疗法的可用性、临床研究人员和合格患者的可用性、临床研究患者入组率以及临床研究中显示的风险和益处。

孤儿药的指定和排他性

根据《孤儿药法》，如果一种药品旨在治疗一种罕见的疾病或病症，美国食品和药物管理局可以将其指定为 “孤儿药”，这通常意味着它在美国影响的人数少于20万人，或者如果没有合理的预期在美国开发和提供用于治疗该疾病或病症的药物产品的成本将从产品的销售中收回，则更高。在提交药物和罕见疾病或病症的保密协议之前，公司必须申请ODD。ODD并未缩短监管审查和批准程序的目标日期，尽管它确实具有某些优势，例如税收优惠和免除申请费。在美国食品药品管理局批准ODD后，该药物的名称及其潜在的孤儿指定用途将由FDA公开披露。

如果具有孤儿称号的产品首次获得美国食品药品管理局对其具有此类称号的疾病或病症的批准，则该产品通常将获得孤儿药独家经营权。孤儿药独家经营意味着，除非在某些有限的情况下，否则美国食品和药物管理局在七年内不得批准其他发起人针对相同适应症的同一药物的上市申请。孤儿排他性不会阻止针对相同罕见疾病或病症的不同药物的批准，也不会阻止同一药物对不同适应症的批准。如果被指定为孤儿药的药物最终获得的上市批准范围大于其孤儿药申请中指定的适应症，则该药物可能无权获得独家经营权。在某些情况下，孤儿独家经营不妨碍其他产品的批准，包括后续产品具有

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基于更高的疗效或安全性，或为患者护理做出了重大贡献，或者具有孤儿药独家经营权的公司无法满足市场需求，针对相同适应症的相同药物在临床上表现优于批准的产品。

儿科研究和排他性

根据2003年《儿科研究公平法》，保密协议或其补充材料必须包含足够的数据，足以评估该药物在所有相关儿科亚群中对声称适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年《食品药品监督管理局安全与创新法》（FDASIA）的颁布，发起人还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。

这些计划必须包含申请人计划进行的一项或多项拟议儿科研究的概述，包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的其他信息。然后，申请人、食品和药物管理局的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互磋商并商定最终计划。美国食品和药物管理局或申请人可以随时要求修改该计划。

美国食品和药物管理局可以主动或应申请人的要求，批准将部分或全部儿科数据的提交推迟到该产品批准用于成人，或者完全或部分免除儿科数据要求之后。与延期请求和延期请求相关的其他要求和程序载于FDASIA。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于带有孤儿名称的产品。

儿科独家经营是美国另一种非专利营销独家经营权，如果获得授权，则规定在任何现有监管独家经营权（包括非专利和孤儿独家经营权）的期限内，额外增加六个月的营销保护。如果保密协议发起人提交的儿科数据能够公平回应美国食品和药物管理局对此类数据的书面请求，则可以授予这种六个月的独家经营权。数据不必证明该产品对所研究的儿科人群有效；相反，如果临床试验被认为公平回应了美国食品药品管理局的要求，则给予了额外的保护。如果在法定时限内向美国食品和药物管理局提交所要求的儿科研究报告并获得美国食品和药物管理局的接受，则无论涵盖该产品的任何法定或监管期限或专利保护期都将延长六个月。这不是专利期限的延长，但它实际上延长了FDA无法批准其他申请的监管期限。

仿制药新药申请的缩写

1984年，随着FDA的Hatch-Waxman修正案获得通过，国会制定了一项简短的监管计划，允许FDA批准经证明与FDA先前根据保密协议批准的药物具有相同活性成分且具有生物等效性的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交缩写的新药申请（ANDA）。ANDA 是一份全面的提交文件，其中包含与活性药物成分、生物等效性、药品配方、仿制药规格和稳定性以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序有关的数据和信息。ANDA之所以是 “缩写的”，是因为它们通常不包括用于证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，为了支持此类应用，仿制药制造商可以依赖先前对先前根据保密协议批准的药品（称为参考上市药物（RLD））进行的临床前和临床测试。

具体而言，要使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在活性成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。申请人可以提交ANDA适用性申请，请求美国食品和药物管理局的事先许可，以提交在给药途径、剂型或强度上不同于RLD的药物，或者在固定组合药物产品（即含有多种活性成分的药品）中含有一种不同活性成分的药物的简短申请。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物 “生物等效”。根据该法规，如果 “仿制药的吸收率和程度与所列药物的吸收率和吸收程度没有显著差异”，则该仿制药与RLD的生物等效。ANDA获得批准后，FDA在其出版物《经批准的具有治疗等效性评估的药品》（也称为 “橙皮书”）中指明该仿制药是否与RLD “具有治疗等效性”。医生和药剂师可能会认为治疗等效的仿制药完全可以替代RLD。此外，根据某些州法律和众多健康保险计划，美国食品药品管理局对治疗等效性的指定通常会导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

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505 (b) (2) 新药申请

作为获得 FDA 批准修改先前经美国食品和药物管理局根据保密协议批准的产品的配方或用途的替代途径，申请人可以根据 FDCA 第 505 (b) (2) 条提交保密协议。第505（b）（2）条是作为《Hatch-Waxman修正案》的一部分颁布的，允许提交保密协议，前提是批准所需的至少部分信息来自非由申请人进行或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得推荐权。如果505（b）（2）申请人能够证明依赖FDA先前的安全性和有效性调查结果在科学和法律上是适当的，则可能无需对新产品进行某些临床前研究或临床试验。美国食品和药物管理局还可能要求各公司进行额外的过渡性研究或测量，包括临床试验，以支持对先前批准的参考药物的更改。然后，美国食品和药物管理局可以批准参考药物已获批准的全部或部分标签适应症的新候选药物，以及505（b）（2）申请人寻求的任何新适应症。

Hatch-Waxman 专利认证和 30 个月的停留期

在通过保密协议寻求药物批准时，申请人必须向食品和药物管理局列出其主张涵盖申请人产品的每项专利。药物获得批准后，该药物申请中列出的每项专利都将发布在FDA的橙皮书中。

当ANDA申请人向美国食品和药物管理局提交申请时，申请人必须就橙皮书中为参考产品列出的任何专利向食品和药物管理局进行认证，但涉及使用方法的专利除外，ANDA申请人未寻求批准。如果第 505 (b) (2) 条申请人依赖于针对已获批准的产品进行的研究，则申请人必须向美国食品和药物管理局证明《橙皮书》中为该批准产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。具体而言，申请人必须证明（i）所需的专利信息尚未提交；（ii）所列专利已过期；（iii）列出的专利尚未过期但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或（iv）所列专利无效或不会被新产品侵犯。ANDA申请人还可以选择提交一份声明，证明其提议的ANDA标签不包含（或刻出）任何有关专利使用方法的语言，而不是对列出的使用方法专利（称为第八节声明）进行认证。如果申请人不质疑所列专利，则在所有声称引用产品的列出专利到期之前，ANDA申请将不会获得批准。证明新产品不会侵犯已获批准的产品所列专利或此类专利无效的认证称为第四段认证。如果ANDA申请人已向FDA提供了第四段认证，则在FDA批准ANDA申请后，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证通知。然后，保密协议和专利持有者可以针对第四段认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四段认证后的45天内提起专利侵权诉讼会自动阻止FDA批准ANDA，直到30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案件中作出有利于ANDA申请人的裁决，以较早者为准。

专利期限延长

保密协议批准后，相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期，这允许恢复专利期限，以补偿在FDA监管过程中损失的专利期限。允许的专利期限延期通常按从IND申请生效日期到NDA提交日期之间时间的一半，加上NDA提交日期和NDA批准日期之间的时间（最多五年）来计算。如果食品和药物管理局确定申请人没有通过尽职调查寻求批准，则可以缩短时间。自产品批准之日起，延期后的专利总期限不得超过14年。只有一项适用于经批准的药物的专利才有资格延期，只有那些涉及已批准药物、其使用方法或制造方法的索赔才可以延期，并且延期申请必须在有关专利到期之前提交。但是，我们可能无法获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查，未能在适用的截止日期内申请，未能在相关专利到期之前申请或以其他方式未能满足适用要求。

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Hatch-Waxman 修正案下的排他性

此外，根据Hatch-Waxman修正案，在RLD的任何适用的非专利独家期到期之前，美国食品和药物管理局不得批准引用特定药物的ANDA或505（b）（2）保密协议。FDCA为一种含有新化学实体（NCE）的新药提供了为期五年的非专利数据专有权。就本条款而言，NCE是一种不含活性成分的药物，此前已获得美国食品药品管理局在任何其他保密协议中的批准。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。如果已授予此类NCE独家经营权，则ANDA或505（b）（2）保密协议要到保密协议获得批准之日起五年后才能向食品和药物管理局提交，除非提交时附有第四段认证，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准四年后提交申请。

如果保密协议包括一项或多项新的临床研究（生物利用度或生物等效性研究除外）的报告，则FDCA还规定了三年的独家期限，这些研究是由申请人进行或为申请进行的，对批准申请至关重要。这三年的独家期通常可以保护先前批准的药物产品的变化，例如新剂型、给药途径、组合或适应症。如果满足新临床研究的法定要求，则含有先前批准的活性成分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE独家经营权不同，授予三年独家经营权并不妨碍FDA接受ANDA或505（b）（2）份自原始药物批准之日起寻求批准该药物仿制药的保密协议；但是，它确实阻止了FDA在独家经营期间批准ANDA或505（b）（2）NDA。美国食品和药物管理局通常在产品获得批准前不久就授予数据独家权做出决定。

其他美国监管要求

在美国，药品和生物制品的研究、制造、分销、营销、销售和推广受美国食品药品管理局以外的各种联邦、州和地方当局的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）、美国卫生与公共服务部的其他机构（例如卫生与公共服务部监察长办公室）、美国司法部和个人. 司法部以及州和地方政府的检察官办公室。适用的医疗保健法律法规的限制包括以下内容：

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努力确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。政府和执法机构可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合解释适用欺诈和滥用行为的现行或未来法规、法规或判例法或其他医疗保健法律法规。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地捍卫自己或维护我们的权利，则这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、撤资、罚款、个人监禁、额外报告义务和监督，如果我们受公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，可能被排除在联邦医疗计划之外、合同损失、声誉损害、利润和未来收益减少以及业务削减或重组，所有这些都可能对我们的业务运营能力和经营业绩产生不利影响。

我们对药物的研发、制造和管理涉及有害物质的控制使用，包括化学品和放射性物质，例如放射性同位素。因此，我们受联邦、州和地方法律法规的约束，管理这些材料和一些废物的储存、使用和处置，并且必须持有威斯康星州机构的制造商许可证和放射性材料许可证。

此外，我们现在正受其他联邦、州和地方法律、法规和政策的约束，这些法律法规和政策涉及安全工作条件、实验室惯例、动物的实验用途，和/或使用、储存、处理、运输和处置人体组织、废物和危险物质，包括放射性和有毒物质以及与我们的研究工作相关的传染病病原体。

外国监管要求

我们和任何未来的合作伙伴都可能受外国法规的约束，这些法规可能与美国食品和药物管理局管理临床研究、制造、产品注册和批准以及药品销售的法规有很大不同。无论是否获得美国食品和药物管理局的批准，我们或任何未来的合作伙伴都必须在这些国家开始产品营销之前，获得外国相应监管机构的单独批准。在某些国家，监管机构还制定了定价和报销标准。批准程序因国家/地区而异，并且时间可能比FDA批准所需的时间更长或更短。此外，根据美国现行法律，未经美国食品和药物管理局批准的产品的出口受到限制，具体取决于所涉国家和该产品在该国的地位。

报销和定价控制

在我们或任何未来的合作伙伴将在监管部门批准后将产品商业化的许多市场中，药品的价格受法律的直接价格控制，并受具有不同价格控制机制的药品报销计划的约束。公共和私人医疗保健支付者通过各种机制控制成本和影响药品定价，包括与制造商谈判折扣，使用分层处方和其他机制，在治疗类别中提供某些药物优先于其他药物的准入。付款人还设定了其他标准来管理一种药物的用途，这种药物被认为在医学上是适当的，因此可以报销或以其他方式承保。特别是，许多公共和私人医疗保健支付方将报销和承保范围限制在经美国食品药品管理局批准或得到其他适当证据（例如已发表的医学文献）支持并出现在公认的药物汇编中的药物的使用范围内。

根据医疗补助药品回扣法规（42 U.S.C. § 1396r-8 (a) (1)），我们将被要求参与医疗补助药物退税计划（MDRP），才能为我们在医疗补助和医疗保险B部分下的产品提供联邦补助。医疗补助是一项针对符合条件的低收入成人、儿童、家庭、孕妇和某些残疾人的政府健康保险计划。它由联邦和州政府共同资助，由各州在联邦政府规定的范围内管理。因此，药品和生物制剂的承保范围和报销要求因州而异。例如，药物和生物制剂可能受医疗或药房福利的保障，州医疗补助计划可能会施加不同的使用管理控制措施，例如事先授权、分步疗法或对药物和生物制剂的数量限制，但须遵守联邦政府对此类控制的限制。但是，如果制造商参与MDRP，则所有州通常都必须为制造商承保的门诊药品提供保险和报销，该术语由适用法律定义。

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根据MDRP，除其他外，我们将需要为每个州的医疗补助计划支付折扣，这些产品是门诊使用的（某些例外情况除外），这些产品是分发给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付的。MDRP 返佣是使用法定公式、州报告的利用率数据和定价数据计算的，这些数据由我们计算并按月和按季度向 CMS 报告。这些数据包括制造商的平均价格，如果是单一来源和创新者多来源产品，则包括每种药物的最优惠价格。

除了参与MDRP外，联邦法律还要求制造商参与公共卫生局的340B药品定价计划，以便根据医疗补助和医疗保险B部分向制造商的药品提供联邦资金。340B药品定价计划要求参与的制造商同意向法定受保实体收取的费用不超过制造商承保门诊药品的340B “上限价格”。这些340B的受保实体仅包括具有特定联邦名称或从特定联邦计划获得资助的医疗保健组织，包括联邦合格健康中心、瑞安·怀特HIV/艾滋病计划受助者、某些类型的医院和专科诊所，以及某些为不成比例的低收入患者提供服务的医院。《平价医疗法案》扩大了340B计划的范围，将其他类型的受保实体包括在内：某些儿童医院、某些独立的癌症医院、重症医院、某些农村转诊中心和某些唯一的社区医院，均由《平价医疗法案》定义。但是，“孤儿药”，即根据联邦《食品、药品和化妆品法》（FDCA）第526条指定的药物，不受平价医疗法案（某些儿童医院除外）对这些符合条件的实体的上限价格要求的约束。340B的上限价格是使用法定公式计算的，该公式基于根据MDRP计算的承保门诊药物的平均制造商价格和折扣金额，通常，受MDRP约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。此外，在多次延迟之后，对制造商多收340亿美元受保实体实施民事罚款的最终规则于2019年1月1日生效。因此，如果政府发现我们故意和故意向一家340B的受保实体多收了费用，我们可能会受到这样的处罚。

联邦法律规定，公司要有资格根据医疗补助和医疗保险B部分计划使用联邦资金支付其产品以及由某些联邦机构和受赠方购买，还必须参与退伍军人事务部（VA）联邦供应计划（FSS）的定价计划。要参与，我们将需要与弗吉尼亚州就我们的产品签订FSS合同和其他协议，这些产品可能符合 “承保药物” 的资格。根据这些协议，我们需要向 “四大” 联邦机构——弗吉尼亚州、国防部（DoD）、公共卫生局（包括印度卫生局）和海岸警卫队——提供我们的产品，其定价上限是根据1992年《退伍军人医疗保健法》（VHCA）第603条规定的法定联邦上限价格（FCP）公式设定的。FCP基于加权平均非联邦制造商平均价格（非FAMP），制造商必须按季度和年度向弗吉尼亚州报告该价格。根据VHCA，在非FAMP申报中明知地提供虚假信息可能会使制造商因每项虚假信息而受到处罚，还可能导致其他潜在责任，包括《虚假索赔法》规定的责任。

FSS 合同是联邦采购合同，包括标准的政府条款和条件、每种产品的单独定价以及广泛的披露和认证要求。FSS合同上的所有项目均受标准FSS合同条款的约束，该条款要求在定价降至商定的 “跟踪客户” 的某些情况下降低FSS合同的价格。此外，除了 “四大” 机构外，所有其他联邦机构和一些非联邦实体都有权购买FSS合同。允许FSS承包商向除四大机构以外的FSS购买者收取不受FCP限制的承保药品的 “协商定价”；相反，此类定价是在强制披露承包商的 “最受青睐客户” 商业定价的基础上进行谈判的。

此外，根据国防部为实施2008财年《国防授权法》第703条而发布的法规，我们的每种承保药物都将根据与国防卫生局（DHA）签订的协议上市，根据该协议，我们将同意在TRICARE零售网络药房向TRICARE受益人分发产品时遵守 “四大” 定价。更具体地说，我们将同意为此类使用提供折扣（或退款）。公司必须为 “承保药物” 产品签订DHA协议，这样受保药物才有资格加入国防部处方集，无需预先授权即可向TRICARE受益人提供。确定折扣的公式在法规和我们的DHA协议中确定，并基于年度非FAMP和FCP之间的差额（如上所述，这些价格点必须由我们在VHCA下计算）。

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美国食品和药物管理局和其他政府机构批准的产品的定价和报销存在很大的不确定性。美国国会最近进行了几项调查和拟议的联邦立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低医疗保险下的药品成本，改革政府的药品计划报销方法。例如，2021年《合并拨款法》中包括多项药品价格报告和透明度措施，例如新要求某些医疗保险计划开发工具，以实时显示Medicare D部分处方药福利信息，并要求团体和健康保险发行人向卫生与公共服务部、劳工部和财政部部长报告药房福利和药品成本信息。此外，2021年3月11日，国会颁布了《2021年美国救援计划法案》，其条款中包括取消了《平价医疗法案》对药品制造商在MDRP下的退税责任的上限。根据《平价医疗法案》，制造商的退税责任上限为承保门诊药物制造商平均价格的100％。自2024年1月1日起，制造商的MDRP退税责任将不再受到上限，这可能会导致制造商支付的MDRP返利超过其在销售某些承保门诊药物时获得的回扣。2022年2月2日，拜登政府表示将继续致力于癌症登月计划，该计划最初于2016年启动。政府在公告中指出，该计划下的新目标包括解决不平等问题，以确保更广泛地获得尖端癌症疗法，以及投资强劲的新疗法产品线。此外，拜登总统在2022年8月签署了《2022年通货膨胀降低法》，使之成为法律，该法案对医疗保险计划进行了实质性修改，包括药品定价改革和制定新的医疗保险通胀回扣。也就是说，如果根据医疗保险B部分和D部分报销的产品的价格上涨速度快于通货膨胀，IRA将对药品制造商实施通货膨胀回扣；对医疗保险D部分福利进行修改，从2025年开始，将受益人的年度自付支出限制在2,000美元，同时对药品制造商施加新的折扣义务；从2026年开始，为所涵盖的固定数量的高支出药品和生物产品设定 “最高公平价格” 医疗保险 B 和 D 部分遵循与 CMS 的价格谈判流程。2022年10月14日，拜登总统发布了关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示卫生与公共服务部部长考虑是否选择新的医疗保健支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，促进参加医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法的机会。最近，卫生与公共服务部于2023年2月14日发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，该命令除其他外，选择了三种潜在的药物可负担性和可及性模型供CMS创新中心进行测试。具体而言，该报告涉及：（1）一种允许D部分赞助商制定 “高价值药物清单” 的模型，将某些普通仿制药的最高自付额定为2美元；（2）一种以医疗补助为重点的模式，该模式将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立伙伴关系，从而就某些细胞和基因疗法药物达成基于多州结果的协议；（3）调整医疗保险部分的模型 B 用于推进新疗法开发的加速批准计划药物的付款金额。

在州一级，越来越多的立法机构通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销的限制、成本披露和透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量采购。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售也将部分取决于第三方付款人在多大程度上提供保险并为产品设定足够的报销水平。未来可能会采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对制药制造商产品的需求减少或额外的定价压力。

员工和人力资本

截至 2023 年 12 月 31 日，我们有 20 名员工，均为全职员工。在这二十名员工中，有十名员工从事研发。我们的员工均不受集体谈判协议的约束，也不受工会或工会代表。我们认为我们与员工的关系良好。

我们的人力资本资源目标包括视情况确定、招聘、留住、激励和整合我们的现有和新员工、顾问和顾问。我们的股权激励计划的主要目的是通过发放股票薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以激励这些人尽其所能表现并实现我们的目标，从而提高股东价值和公司的成功。

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法律诉讼

在正常业务过程中，我们可能是诉讼的当事方，但是，我们预计此类事项和争议的结果不会对我们的财务报表产生重大影响。

企业信息

Cellectar Biosciences, Inc.，前身为Novelos Therapeutics, Inc.，于1996年6月在特拉华州成立。2011年4月8日，该公司与威斯康星州一家私营公司Cellectar, Inc. 建立了业务合并，该公司设计和开发了检测、治疗和监测各种人类癌症的产品。2014年2月11日，我们更名为Cellectar Biosciences, Inc.。我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，股票代码为CLRB。

我们的主要行政办公室位于新泽西州弗洛勒姆公园校园大道100号07932，我们的电话号码是 (608) 441-8120。我们的公司网站地址是 www.cellectar.com。我们网站上包含或可通过我们的网站访问的信息不属于本年度报告的一部分。

第 1A 项。风险因素。

投资我们的普通股涉及高度的风险。您应仔细考虑下述风险，以及本10-K表年度报告其他地方包含的其他信息，包括第二部分第7项。“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析” 和第二部分，第8项。“财务报表”，以及我们在决定是否投资普通股之前向美国证券交易委员会（SEC）提交的其他文件。下述任何事件或事态发展的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

风险因素摘要

投资我们的证券涉及高度的风险。您应仔细考虑第一部分第 1A 项中讨论的所有风险。本10-K表年度报告中的 “风险因素”，而不仅仅是在决定投资我们的证券之前，在本 “风险因素摘要” 中讨论的那些因素。以下是其中一些风险的清单：

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与资本和我们的运营相关的风险

我们将需要额外的资金才能继续运营，并且可能难以筹集额外资金。

我们预计，在可预见的将来，我们将继续产生营业亏损。截至2023年12月31日，我们的合并现金余额约为960万美元。我们认为，截至2023年12月31日的现金余额，加上投资者在2024年1月行使的认股权证所产生的资金（见本10-K项目8中经审计的财务报表附注13），足以为2024年第四季度的基本预算业务提供资金。

在截至2023年9月30日的第三季度中，公司完成了与某些机构投资者的私募配售，预计总收益将高达1.029亿美元，其中包括公司在收盘时获得的总收益2450万美元。2024年1月，公司的A批认股权证全部行使，总收益为4,410万美元，扣除预计发行费用后的净收益约为4,280万美元（见我们经审计的财务报表附注13）。公司执行当前运营计划的能力取决于其通过出售股权和/或债务证券、战略交易或其他资本来源获得额外资金的能力。该公司计划继续积极寻求融资方案，但是，无法保证会获得必要的资金，这引起了人们的极大怀疑

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关于公司在这些财务报表发布之日起一年内继续作为持续经营企业的能力。所附财务报表不包括因这种不确定性而可能产生的任何调整。

我们的资本要求和满足这些要求的能力取决于许多因素，包括：

我们消耗可用资源的速度可能比目前的预期更快，从而需要比预期更快的额外资金。我们可能会寻求通过发行普通股、优先股、认股权证和债务融资的任意组合，或通过与企业合作伙伴或其他来源执行合作安排来筹集任何额外资金，其中任何一项都可能削弱现有股东或对我们当前或未来的业务前景产生重大影响。如果我们在需要时无法获得足够的融资，我们可能会被要求推迟、缩减或取消一项或多项研发计划，或者与第三方签订许可或其他安排，将我们本来会寻求开发和商业化的产品或技术商业化。如果通过与合作伙伴的安排或其他来源获得额外资金，我们可能必须放弃某些正在开发的技术或产品的经济和/或专有权利，否则我们将寻求自己开发或商业化这些技术或产品。在这种情况下，我们的业务、前景、财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

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COVID-19 疫情可能会对我们的业务产生重大不利影响。

由于疫情的传播，或者联邦、州和地方政府当局可能要求或授权的关闭，COVID-19 疫情可能会严重干扰我们的业务，并可能使我们无法开展业务活动。业务中断包括对我们旅行能力的限制以及临时关闭。尽管除了临床试验注册延迟外，我们还没有因疫情而受到任何重大影响，但目前无法估计它可能对我们的业务产生的最终影响。COVID-19 的持续影响，包括新的病毒株和政府当局采取的措施，造成了不确定性，并可能推迟我们正在进行的临床研究或用于临床研究的碘泊弗辛的生产或运输。

冲突、军事行动、恐怖袭击、自然灾害、公共卫生危机，包括传染性疾病或疾病的发生，例如 COVID-19 冠状病毒、网络攻击和总体不稳定，可能会对我们的业务产生不利影响。

冲突、军事行动、恐怖袭击、自然灾害、公共卫生危机和网络攻击加剧了经济不稳定和金融市场动荡。不稳定和动荡可能导致原材料成本增加。此外，气候变化对总体经济状况，尤其是药品制造和分销行业的长期影响尚不清楚，供应、需求或可用能源以及与能源生产和交付相关的监管和其他成本的变化可能会影响我们经营业务所需的商品和服务的供应或成本，包括原材料和其他自然资源。敌对行动、军事行动、恐怖主义行为、自然灾害、公共卫生危机或网络攻击造成的不确定性和经济混乱可能会影响我们或供应商的业务。因此，任何影响我们或我们任何供应商的冲突、军事行动、恐怖袭击、自然灾害、公共卫生危机或网络攻击，都可能对我们的业务、流动性、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

战争、恐怖主义、其他暴力行为或自然或人为灾害可能会影响我们经营的市场、我们的患者和研发活动所需的资源。

无论是什么原因，包括战争、恐怖主义、暴动、民间起义或社会动乱，以及自然或人为灾害，包括饥荒、洪水、火灾、地震、风暴或流行病等疾病传播，例如 COVID-19 疫情和俄罗斯对乌克兰的重大军事行动，我们的业务都可能受到政治动荡、混乱或破坏的不利影响。此类事件可能会提高研发活动所需资源的价格，或者限制我们接触患者进行临床试验的机会，从而影响我们的业务，这可能会推迟我们在一种或多种临床或临床前候选药物方面的进展。

如果出现计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的第三方制造商、合同研究机构和其他第三方的系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络攻击、网络攻击、网络钓鱼尝试、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和电信以及电气故障的损害。如果这样的事件发生并中断我们的运营，可能会导致我们的业务出现实质性中断。例如，丢失正在进行或计划中的临床研究的临床研究数据可能会导致我们的监管批准工作延迟，并大大增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏、商业秘密丢失、机密或专有信息的不当披露，包括受保护的健康信息或员工或前雇员的个人数据、无法访问我们的临床数据或制造过程中断，我们可能会承担责任，候选药物的进一步开发可能会延迟。我们也可能容易受到黑客的网络攻击或其他不当行为。这种类型的网络安全漏洞可能会泄露我们的机密和财务信息，对我们的业务产生不利影响或导致法律诉讼。此外，这些网络安全漏洞可能会对我们造成声誉损害，从而导致市场价值下降并削弱公众信任。

未能满足投资者和利益相关者对环境、社会和公司治理或 “ESG” 问题的期望可能会损害我们的声誉。

某些投资者、员工和其他利益相关者越来越关注ESG事宜。此外，与上市公司ESG实践相关的公共利益和立法压力持续增加。如果我们的 ESG 实践不符合

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投资者、员工或其他利益相关者在环境管理、董事会和员工多元化、人力资本管理、公司治理和透明度、我们的声誉、品牌、对投资者的吸引力和员工留用率等领域不断变化的企业公民责任期望和标准可能会受到负面影响，这可能会对我们的业务或财务状况产生重大不利影响。

我们利用净营业亏损结转额和某些其他税收属性的能力可能受到限制。

根据经修订的1986年《美国国税法》（《守则》）第382和383条，我们使用联邦净营业亏损和税收抵免结转额的能力可能会受到限制。如果我们经历 “所有权变动”，则这些限制适用，通常定义为某些股东在连续三年内股权的所有权变动超过50个百分点。州税法的类似规定也可能适用。我们尚未评估此前是否发生过此类所有权变更。如果我们自成立以来在任何时候经历过所有权变更，那么我们利用现有净营业亏损和其他税收属性来抵消应纳税所得额的能力可能已经受到限制。此外，未来我们股票所有权的变更可能超出我们的控制范围，可能会引发所有权变更，从而触发该守则第382和383条规定的限制。因此，如果或当我们获得净应纳税所得额时，我们使用净营业亏损结转和其他税收属性来抵消此类应纳税所得额的能力可能会受到限制，这可能会对我们未来的现金流产生不利影响。

与制造和供应相关的风险

我们依赖协作性外包业务模式，与第三方合作者的中断，包括我们唯一的iopofosine来源供应商AtomVie的潜在中断，可能会阻碍我们获得美国食品药品管理局批准的能力，并延迟或损害任何产品的商业化。

我们正处于产品开发和商业化的临床前和临床研究阶段。我们已经关闭了位于威斯康星州前公司总部的制造业务，并实施了协作外包模式，以更有效地管理成本。我们在很大程度上依赖与第三方签订的合同来使用他们的设施进行研究、开发和制造。

我们已经聘请了AtomVie（一家经过验证的专门从事放射性药物的cGMP制造组织）作为我们为正在进行的研究和临床研究（包括我们对iopofosine的1期和2期研究）提供药物产品的独家来源。

此外，我们完全依靠合同研究机构进行研发。这些组织无法满足与我们的协议的要求都可能延迟或削弱我们获得美国食品药品管理局批准以及我们的药物递送技术和产品商业化的能力。

我们对第三方合作者的依赖使我们面临与无法直接监督这些各方的活动相关的风险。此外，这些合作者，无论是国外还是国内，都可能遇到监管合规困难、机械停工、员工罢工或其他不可预见的行为，这些行为可能会延迟他们与我们的协议的履行。这可能会导致我们的临床试验或商业生产活动的停止或延迟。例如，在2018年，我们的首席营销官AtomVie在FDA检查后被置于进口警戒状态，这导致我们的研究被临床搁置，直到我们收到FDA的例外情况，允许我们进口研究药物用于临床试验。AtomVie的进口警报已于2019年删除。这些合作者中的任何一个未能及时或以商业上合理的条件提供所需的服务，都可能严重延迟我们产品的开发和批准，增加我们的开支，并对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩造成重大损害。

我们当前和未来对这些第三方制造商的依赖可能会对我们及时开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，这可能会对销售、经营业绩和财务状况产生不利影响。如果我们被要求将制造流程转移给其他第三方制造商，并且我们能够找到替代制造商，那么我们仍然需要满足各种监管要求。满足这些要求可能会导致我们在获得充足的产品和正在开发的产品供应方面遇到严重的延迟，并且可能代价高昂。此外，我们可能无法转移制造商专有的流程（如果有）。这些制造商可能无法及时生产材料，也无法制造符合我们开发时间表和适用监管要求所需的质量水平或数量的材料，还可能出现合格人员短缺，包括受 COVID-19 疫情影响所致。我们可能无法维持或更新我们现有的第三方制造安排，或以可接受的条款签订新的安排，或者根本无法签订新的安排。我们的第三方

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制造商可以根据自己的业务优先事项终止或拒绝续订我们的生产安排，而这对于我们来说代价高昂或不方便。如果我们无法签订合同，以可接受的条件生产足够数量和足够质量的材料，我们计划的临床试验可能会大大延迟。生产延误可能会推迟我们的IND申请的提交和/或我们目前计划或将来可能计划的临床试验的启动或完成。

药品制造商必须接受美国食品药品管理局、缉毒局、欧洲药品管理局、欧盟和英国国家主管当局以及其他联邦和州政府和监管机构的持续突击检查，以确保严格遵守cGMP和其他政府法规以及相应的外国标准。我们无法控制第三方制造商对这些法规和标准的遵守情况，他们可能无法遵守这些法规和标准。切换制造商可能很困难，因为潜在制造商的数量有限。我们可能很难或不可能以可接受的条件快速找到替代制造商，或者根本无法找到替代制造商。此外，如果我们需要签订新的供应安排，我们可能无法及时或根本无法获得美国食品药品管理局对任何替代供应商的批准，这可能会延迟或阻碍任何相关候选产品的临床开发和商业化。我们的第三方制造商或我们未能遵守适用的法规，无论是由于 COVID-19 疫情还是其他影响，都可能导致对我们实施制裁，包括罚款、民事处罚、延迟或不批准我们的候选产品的上市许可、禁令、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品和化合物、运营限制和刑事起诉、警告或类似信件或民事、刑事或行政制裁针对公司，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。

我们相信我们与第三方合作者有良好的工作关系。但是，如果情况发生变化，我们可能需要在短时间内转移这些活动，而且我们目前无法使用其他设施来转移我们的研究、开发和/或制造活动。建立或寻找替代研究、开发和/或制造设施来开发我们的技术的成本和时间将是巨大的，并将延迟获得美国食品药品管理局的批准和产品的商业化。

此外，如果我们的产品获准商业销售，我们将需要与现有的第三方合作者合作，以确保有足够的能力或聘请其他有能力的各方根据美国食品和药物管理局和其他监管要求对我们的产品进行商业化生产。无法保证我们能够成功建立任何此类产能或以可接受的条件确定合适的制造合作伙伴。

与研发和 FDA 相关的风险

我们无法保证正在开发的化合物的成功开发和商业化。

目前，我们的成功取决于以下一项或多项的成功发生：成功开发出用于治疗血液系统或实体瘤癌症，包括瓦尔登斯特龙巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤或治疗儿科实体瘤和淋巴瘤；开发新的PDC，特别是根据我们的PDC计划开发的新产品，以及我们的PDC的进步通过研发和/或商业化合作伙伴关系进行C代理。

我们是一家后期临床生物制药公司，专注于癌症治疗药物的发现、开发和商业化。我们利用我们的PDC平台专门靶向癌细胞。PDC平台具有发现和开发下一代癌症靶向药物的潜力。PDC平台的特点包括与几乎任何分子连接的能力、显著增加的靶向肿瘤有效载荷以及靶向所有肿瘤细胞的能力。因此，我们相信，我们可以生产用于治疗各种癌症的PDC，有可能提高肿瘤药物有效载量的治疗指数，通过最大限度地减少向健康细胞的药物输送来增强或维持疗效，同时减少不良事件，并增加对癌细胞和癌症干细胞的输送。

我们提出的产品及其潜在应用在临床和制造/工艺开发中，面临药品开发中固有的各种风险和不确定性，包括：

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如果我们未能成功应对任何风险，或者由于其他原因我们无法成功推进癌症靶向和交付技术的开发，我们的业务、前景、财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

对于我们自己正在开发的化合物，我们已经根据对这些化合物的现有知识确定了启动临床试验的预期时间表。但是，我们无法保证我们会按照这些时间表进行临床开发。此外，先前完成的候选产品临床试验的初步结果不一定能预测最终结果，并且结果可能不会在以后的临床试验中重复。

由于不确定是否会在以后的临床试验中观察到积累的临床前证据（PK、药效学、安全性和/或其他因素）或早期临床结果，因此我们无法保证未来临床试验的可能结果或这些结果对我们业务的影响。

未能完成我们技术的开发，未获得政府批准，包括所需的FDA批准，或不遵守现行政府法规，可能会阻止、延迟或限制拟议产品的推出或销售，并导致无法实现收入或维持我们的持续业务。

我们的研发活动以及预期产品的制造和销售受到美国和国外众多政府机构的广泛安全性、有效性和质量监管。在获得美国食品药品管理局批准上市我们提议的产品之前，我们必须证明我们的产品对待治疗疾病的患者群体是安全有效的。药物的临床研究、制造和销售须经美国食品药品管理局和相应外国监管机构的严格测试和批准程序。《联邦食品、药品和化妆品法》以及其他联邦、州和外国的法规和法规规范并影响药品和医疗器械的测试、制造、标签、广告、分销和推广。因此，临床研究和监管部门的批准可能需要很多年才能完成，并且需要花费大量的财务、管理和其他资源。

我们无法预测我们希望开发的任何产品是否会获得监管部门的许可或批准。对我们来说特别重要的是与研发和测试有关的要求。与之相关的活动

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我们正在研发的iopofosine和其他未来候选药物的研究、开发和商业化必须经过广泛的临床试验，这可能需要多年的时间，并且需要大量的支出，但要受到美国食品药品管理局和其他监管机构以及其他国家类似机构的广泛监管。如果获得批准，在美国和其他外国司法管辖区获得监管部门批准的过程既昂贵又漫长。

在开始人体临床试验之前，我们或我们的合作伙伴需要提交IND申请并获得美国食品药品管理局的批准。临床试验受机构审查委员会和食品和药物管理局的监督，并且：

除了已经结束的试验和目前正在进行的试验之外，我们不知道是否允许我们对潜在产品进行临床试验。我们或我们的合作伙伴需要几年时间才能完成任何此类测试，并且在测试的任何阶段都可能出现故障。试验的中期结果不一定能预测最终结果，早期试验中可接受的结果可能不会在以后的试验中重演。包括生物技术公司在内的许多制药行业的公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人鼓舞的结果。

在获得欧盟或其他司法管辖区的FDA批准或类似批准以销售产品之前，我们必须提供大量临床证据，证明该产品对患者群体和将要治疗的适应症是安全有效的。从临床前和临床活动中获得的数据容易受到不同的解释，这可能会延迟、限制或阻碍监管机构的批准。我们的临床试验可能无法得出令美国食品药品管理局或其他司法管辖区的监管机构满意的结果。监管程序还需要临床前测试，从临床前和临床活动中获得的数据容易受到不同的解释。在候选产品的临床试验中，我们可能面临以下风险等：

FDA在批准过程中拥有很大的自由裁量权，可以拒绝批准任何NDA或sndA，并认为我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前、临床或其他研究。对所获得数据的解释各不相同

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临床前和临床试验可能会延迟、限制或阻碍监管部门批准我们的产品用于任何个别的额外适应症。

为了实现商业可行性，我们必须成功地研究、开发、制造、引进我们的候选产品，并获得上述所需的监管部门批准，以便营销和分销我们的候选产品。这包括实现许多关键的发展里程碑，包括：

实现这些发展里程碑所需的时间范围可能很长且不确定，对于任何正在开发的预期产品，我们可能无法成功完成这些里程碑。

除了前面讨论的风险外，我们的技术还面临发展风险，其中包括以下内容：

此外，在产品开发、临床试验和食品药品管理局监管审查期间，未来立法或行政行动中的其他政府法规，或FDA政策的变化，可能会遇到延迟或拒绝。不遵守适用的 FDA 或其他适用的监管要求可能会导致刑事起诉、民事处罚、召回或没收产品、全部或部分暂停生产或禁令、负面宣传以及对我们的潜在产品或我们采取其他监管行动。

要进行必要的临床研究，以获得美国食品和药物管理局的批准才能销售产品，必须获得美国食品和药物管理局的批准才能进行此类临床研究。出于安全原因，或者因为我们或我们的临床研究人员不遵守 FDA 进行临床研究的要求，FDA 可以随时停止临床研究。如果我们的任何研究停止，除非我们能够解决美国食品药品管理局的担忧，否则我们将无法获得美国食品药品管理局的批准。如果我们无法获得对某一产品进行临床研究的许可，我们将无法在美国从该产品中获得任何收入，因为未经美国食品药品管理局批准，在美国销售任何用于人类的药物都是非法的。

如果某一产品获得监管部门的批准，则该批准将仅限于通过临床试验证明该产品安全有效的适应症或疾病状态和病症。我们无法向您保证，我们单独或与其他人共同开发的任何化合物将在临床试验中被证明是安全有效的，并且将满足获得上市批准所需的所有适用监管要求。

即使我们的任何产品最终获得了美国食品和药物管理局的批准，这些产品也将受到广泛的持续监管，包括管理任何此类药物的制造、标签、包装、测试、配送、处方和采购配额、记录保存、报告、处理、运输和处置的法规。未能获得和维持所需的注册或未能遵守任何适用法规可能会进一步延迟或阻碍我们药物的开发和商业化，并使我们面临执法行动。

在美国以外，我们或合作伙伴销售产品的能力取决于获得相应监管机构的上市许可。这种外国监管机构的批准程序通常包括与上述FDA批准相关的所有风险和成本，还可能包括额外的风险和成本，例如此类外国监管机构通常有不同的监管和临床试验要求、FDA的解释和指导，可能需要额外的临床试验或结果才能批准候选产品，其中任何一种都可能导致延迟、重大额外费用或未能获得此类监管批准。但是，无法保证在获得市场候选产品的批准之前，我们或我们的合作伙伴不必提供额外的信息或分析，也不必进行额外的临床试验。

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美国食品药品管理局已将iopofosine认定为罕见的儿科疾病RPDD，用于治疗神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤；但是，我们可能无法从这种称号中获得任何价值。

Iopofosine已获得美国食品药品管理局的RPDD认证，用于治疗神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤和尤因氏肉瘤。美国食品药品管理局将 “罕见儿科疾病” 定义为一种在美国影响少于20万人的疾病，主要是年龄在18岁以下，或者美国患者人数超过20万的疾病，前提是无法合理预期在美国开发和提供该药物的成本将从该药物或生物制品的销售中收回。根据美国食品药品管理局的罕见儿科疾病优先审查券计划，一旦用于治疗罕见儿科疾病的保密协议或BLA获得批准，此类申请的发起人可能有资格获得罕见儿科疾病优先审查代金券，该券可用于获得后续保密协议或BLA的优先审查。获得优先审评券的罕见儿科疾病药物的赞助商可以将代金券转让（包括通过销售）给其他赞助商。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，代金券可以在使用代金券之前多次进一步转让。

如果获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物在批准之日起一年内未在美国上市，美国食品和药物管理局也可以撤销任何优先审查凭证。此外，优先审查凭证仅发放给 NCE。因此，如果iopofosine首先被批准用于非罕见儿科疾病的适应症，则我们的申请可能没有资格获得代金券。我们无法保证我们会收到罕见儿科疾病优先审查凭证，也无法保证它会加快后续上市申请的开发流程、审查或批准。此外，尽管优先审核券可以出售或转让给第三方，但不能保证如果我们出售优先审核代金券，我们将能够实现任何价值。2020年12月，美国食品药品管理局将优先审查券计划延长至2026年9月，允许为罕见儿科疾病提供额外补助。即使我们获得了iopofosine的批准并有资格获得优先审查凭证，该计划在获得批准时也可能不再有效。

临床研究涉及漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究的结果可能无法预测未来的研究结果。

为了获得监管部门批准将我们的候选产品商业化，我们必须自费进行广泛的临床研究，以证明这些候选产品的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，可能需要很多年才能完成，而且其结果尚不确定。在临床研究过程中，失败可能随时发生。

我们的候选产品的临床测试可能会出现延迟。我们不知道计划的临床研究是否会按时开始、是否需要重新设计或按计划完成（如果有的话）。临床研究可能由于各种原因而延迟，包括延迟获得监管部门批准以开始研究、与潜在地点就可接受的临床研究条款达成协议、获得机构审查委员会批准在前瞻性地点进行研究、招募患者参与研究或获得足够的临床研究材料供应。影响患者入组的因素有很多，包括患者群体的规模、患者与临床场所的距离、研究的资格标准、竞争性临床研究以及批准用于我们正在研究的疾病的新药。处方医生还必须决定使用我们的候选产品，而不是已建立安全性和有效性的现有药物或其他正在临床研究中开发的药物。任何延迟完成临床研究都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和批准流程，并延迟我们的创收能力。

此外，我们的候选产品的临床前研究和早期临床研究的结果不一定能预测后期临床研究的结果。尽管在初步临床测试中取得了进展，但处于临床研究后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。从我们的候选产品的临床研究中收集的数据可能不足以支持提交保密协议或获得美国或其他地方的监管批准。由于与药物研发和监管审批相关的不确定性，我们无法确定我们是否或何时将获得批准的产品用于商业化或实现销售或利润。

此外，我们通常依靠第三方临床研究人员进行临床试验，并依赖其他第三方组织来监督此类试验的运作并进行数据收集和分析。临床研究人员不是我们的员工，我们无法控制他们为我们的项目投入资源的数量或时间。第三方组织未能履行其义务，无论是由于持续的 COVID-19 疫情的影响还是其他原因，都可能对我们产品的临床开发产生不利影响。因此，如果这些各方不这样做，我们可能会面临我们无法控制的其他延迟因素

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及时履行其义务。例如，我们的临床试验可能会导致延迟，从而导致许多此类问题。这种延误可能是由于上述原因或其他原因造成的。如果我们在进行临床试验或获得监管部门批准方面出现延误，我们的产品开发成本将增加。例如，我们可能需要向第三方调查人员和组织支付额外款项以保留他们的服务，或者我们可能需要支付招聘激励措施。如果延误幅度很大，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的盈利能力也将延迟。此外，这些第三方调查人员和组织还可能与其他商业实体有关系，其中一些商业实体可能会与我们竞争。如果这些第三方调查人员和组织以我们的费用帮助我们的竞争对手，可能会损害我们的竞争地位。

我们的临床研究可能无法证明我们的药物具有足够的疗效水平，无法获得必要的监管批准，而且我们提议的药物可能未获批准上市。

如果我们无法按照 FDA 或其他监管机构的要求找到和招募足够数量的符合条件的患者参与这些临床试验，则我们可能无法启动或继续对候选产品进行临床研究或试验，无论是由于持续的 COVID-19 疫情的影响还是其他原因。即使我们能够在临床试验中招收足够数量的患者，如果入组速度慢于我们的预期，候选产品的开发成本可能会增加，临床试验的完成可能会延迟，或者我们的临床试验可能变得过于昂贵而无法完成。临床测试的重大延迟可能会对我们的产品开发成本和时间产生负面影响。我们对时机的估计基于许多假设，包括基于过去其他临床项目经验的假设。如果我们无法按预计的速度招收患者参加这些试验，则临床计划的完成可能会延迟，实施该计划的成本可能会增加，这两种情况都可能损害我们的业务。

由于意想不到的副作用或其他安全风险，我们可能被要求暂停或停止临床研究，这些风险可能妨碍我们的候选产品的批准。

由于多种原因，我们的临床研究可能随时暂停。例如，如果我们认为临床研究对临床研究患者构成不可接受的风险，我们可能会自愿暂停或终止我们的临床研究。此外，如果监管机构认为临床研究没有按照适用的监管要求进行或对临床研究患者构成不可接受的安全风险，则可以随时下令暂时或永久停止我们的临床研究。

给人服用任何候选产品都可能产生不良的副作用。这些副作用可能会中断、延迟或中断我们候选产品的临床研究，并可能导致美国食品药品管理局或其他监管机构拒绝进一步开发或批准我们的任何或所有靶向适应症候选产品。最终，我们的部分或全部候选产品可能会被证明不安全，不适合人类使用。此外，如果任何志愿者或患者因参与我们的临床研究而遭受或似乎遭受不利的健康影响，我们可能会承担重大责任。

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与法律合规和诉讼相关的风险

我们或我们的第三方合作者为确保遵守所有适用法律和法规而采取的控制措施可能无效。

我们和我们的第三方合作者受联邦、州和地方有关危险材料和废弃物储存、使用和处置的法律和法规的约束。当前或未来的法规可能会损害我们的研究、开发、制造和商业化工作。我们的第三方合作者出于任何原因都无法维持所需的许可证和许可证，都将对我们的制造和研发活动产生负面影响。此外，我们可能需要赔偿第三方合作者因未能遵守此类法规和/或法律而产生的某些责任。如果我们或我们的第三方合作者未能遵守任何这些法规和/或法律，可能会产生一系列后果，包括暂停或终止临床研究、未能获得候选产品的批准、对我们的产品或制造工艺的限制、我们的产品退出市场、巨额罚款、被排除在政府医疗保健计划之外或其他制裁或诉讼。

我们面临产品、临床和临床前责任风险，如果我们被起诉，这些风险可能会造成沉重的财务负担。

我们的业务使我们面临潜在的产品责任和其他责任风险，这些风险是药品测试、制造和营销所固有的。此外，在我们的临床研究中使用我们或我们当前或潜在的合作者可能开发然后销售的药品，可能会导致我们承担部分或全部产品责任风险。尽管我们的保险单每次发生的保险金额最高可达500万美元，如果发生此类索赔，则总额为500万澳元，但无法保证我们的保险足以涵盖所有情况。此外，无法保证此类保险，或必要时提供额外保险，如果有的话，将按商业上合理的条件提供。此外，我们与之签订合作协议的现有和潜在合作伙伴，或我们未来的被许可方，可能不愿意向我们赔偿这些类型的责任，他们本身可能没有足够的保险，也可能没有足够的净资产来满足任何产品责任索赔。成功的产品责任索赔或针对我们提出的一系列索赔可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

与知识产权相关的风险

我们预计候选产品将依赖我们的专利以及孤儿药分类等专业监管名称，但监管药物名称可能不会赋予上市独家经营权或其他预期的商业利益。

我们希望根据我们的候选产品申请ODD或其他监管机构名称（快速通道、突破、优先审查等）。我们在美国获得了 ODD 授权，因为它是治疗多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤和淋巴浆细胞淋巴瘤/Waldenstrom 巨球蛋白血症的治疗药物。此外，我们在欧洲获得了奥泊福辛作为治疗多发性骨髓瘤和Waldenstrom巨球蛋白血症的治疗药物的ODD。

根据《孤儿药法》，美国食品和药物管理局可以将一种用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制剂指定为孤儿药，这种疾病或病症的定义是发生在美国患者人数少于20万的患者中，或者在美国超过20万的患者群体中，如果没有合理的预期开发该药物的成本将从美国的销售中收回。在美国，孤儿药的认定使一方有权获得经济激励，例如获得临床试验成本补助资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果具有孤儿药名称的产品随后首次获得美国食品药品管理局对该称号的疾病的批准，则该产品有权获得孤儿药独家经营权，这意味着美国食品和药物管理局不得批准任何其他申请，包括完整的保密协议，在七年内将同一适应症销售同一药物的相同药物，例如证明具有孤儿药独家性的产品具有临床优势或制造商无法保证足够的产品数量。

尽管我们已收到上述ODD，但由于与开发药品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得孤儿指定适应症上市批准的人。对于我们已经或将要获得特定指标的ODD的任何候选产品，有可能另一家公司也持有ODD

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相同的候选产品将在我们之前获得相同适应症的上市批准。如果发生这种情况，我们的指令申请可能要等到竞争公司的独家经营期到期后才能获得批准。此外，如果我们寻求批准范围大于孤儿指定适应症的适应症，则孤儿指定适应症或任何未来候选产品的碘泊福辛在美国的独家销售权可能会受到限制；如果美国食品和药物管理局后来确定指定申请存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的产品以满足罕见疾病或病症患者的需求，则独家销售权可能会丧失。如果没有我们的专利组合，我们将无法依靠它来排除其他公司在这些时间范围内生产或销售具有相同主要分子结构特征且具有相同适应症的产品。即使我们是第一个获得孤儿药适应症上市许可的公司，在某些情况下，竞争产品可能会在七年的独家上市期内获得批准用于同一适应症，例如后一种产品被证明在临床上优于具有孤儿独家经营权的产品。即使孤儿产品获得批准，如果美国食品和药物管理局得出结论，认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则美国食品和药物管理局随后也可以批准具有相同活性成分的同一种药物用于相同的疾病。此外，如果我们寻求批准的适应症范围大于孤儿指定适应症，则iopofosine或任何未来候选产品在美国的独家销售权可能会受到限制；如果美国食品和药物管理局后来确定指定申请存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的产品以满足罕见疾病或病症患者的需求，则独家销售权可能会丧失。

此外，即使我们获得了某种产品的孤儿药独家经营权，这种排他性也可能无法有效保护该产品免受竞争，因为具有不同活性成分的不同药物可以被批准用于相同的病症。此外，如果授予七年的市场独家经营权，将不会阻止竞争对手在我们获得ODD的适应症以外的其他适应症上获得批准，如果不是我们的专利组合，也不会阻止竞争对手在其他适应症中使用与我们的孤儿产品相同适应症的产品获得批准。此外，尽管ODD和排他性现已生效，但FDA有权随时修改该评估。孤儿药的指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使该药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。

此外，国会正在考虑更新FDCA的孤儿药条款，以回应美国第十一巡回上诉法院最近的一项裁决。孤儿药条款的任何修改都可能改变我们获得孤儿药独家经营权的机会或成功获得孤儿药独家经营权的可能性，并将对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

美国食品和药物管理局指定快速通道实际上可能不会加快开发或监管审查或批准流程，也不能确保我们的候选产品获得美国食品药品管理局的批准。

如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且候选产品显示出解决该疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则赞助商可以申请FDA的快速通道认定。快速通道名称适用于产品的组合和正在研究的特定适应症。在产品开发期间，快速通道产品的赞助商有机会与审查小组进行更频繁的互动，如果发起人提供了提交保密协议部分的时间表，FDA同意接受保密协议的某些部分并确定该时间表是可以接受的，并且赞助商在提交第一部分时支付任何所需的使用费，则FDA可能会考虑在提交完整申请之前滚动审查保密协议的各个部分保密协议。

但是，快速通道的指定不会改变批准标准，也不能确保候选产品获得上市批准或在任何特定时间范围内获得批准。因此，尽管美国食品和药物管理局已为先前接受过两种或更多治疗方案的WM患者授予了iopofosine的快速通道认证，和/或我们可能会为未来的候选产品寻求并获得快速通道认定，但与传统的FDA程序相比，我们的开发过程、审查或批准可能不会更快。此外，如果美国食品药品管理局认为我们的临床开发计划数据不再支持快速通道指定，则可能会撤回该指定。仅凭快速通道的指定并不能保证获得美国食品和药物管理局优先审查程序的资格。

我们可能会面临来自第三方的诉讼，声称我们的产品侵犯了他们的知识产权，特别是因为医疗专利的有效性和广度通常存在很大的不确定性。

我们将来可能会因声称我们的技术、产品或活动侵犯了他人的知识产权或我们盗用了他人的商业秘密而面临第三方的诉讼。医疗技术专利所涵盖的权利要求的有效性和广度以及商业秘密保护的广度和范围涉及复杂的法律和事实问题，而重要的法律原则尚未得到解决，这一事实加剧了这种风险。针对我们的任何诉讼或索赔，

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无论是否有效，都可能导致巨额成本，给我们的财务和管理资源带来巨大压力，损害我们的声誉。我们将来可能签订的许可协议可能要求我们支付与辩护此类诉讼相关的费用。此外，知识产权诉讼或索赔可能迫使我们采取以下一项或多项措施：

如果我们无法充分保护或执行我们的知识产权或担保第三方专利的权利，我们可能会失去宝贵的权利，市场份额下降（假设），或者为保护我们的知识产权而引发昂贵的诉讼。

我们获得专利许可、维护商业秘密保护以及在不侵犯他人所有权的情况下运营的能力对于将任何正在开发的产品商业化至关重要。因此，技术获取方面的任何中断都可能大大延迟我们技术的发展。

对于涉及许可协议的产品，例如我们的生物技术和制药公司的专利地位往往不确定，涉及复杂的法律和事实问题。此外，在专利颁发之前或在随后的法律诉讼中，专利申请中主张的覆盖范围可能会大大减少。因此，我们的专利申请以及任何已颁发和许可的专利可能无法提供针对竞争技术的保护，如果受到质疑或规避，可能会被视为无效。就我们向第三方许可专利而言，任何此类许可协议的提前终止都将导致我们丧失使用所涵盖专利的权利，这可能会严重延迟、抑制或消除我们基于许可专利开发和商业化合物的能力。我们的竞争对手还可能独立开发与我们相似的产品，或者围绕或以其他方式规避向我们颁发或许可的专利进行设计。此外，某些外国的法律可能无法像美国法律那样保护我们的所有权。

我们还依靠商业秘密、技术知识和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。尽管我们通常要求员工、顾问、顾问和合作者执行适当的保密和发明转让协议，但我们的竞争对手可能会独立开发基本相同的专有信息和技术，对我们的信息和技术进行逆向工程，或者以其他方式获得我们的专有技术。我们可能无法切实保护我们在商业秘密、技术专有知识和其他非专利技术方面的权利。

我们可能必须诉诸诉讼来保护我们对某些知识产权的权利或确定我们的知识产权的范围、有效性或可执行性。执行或捍卫我们的权利将是昂贵的，可能会导致我们的资源转移，而且可能不会成功。任何未能执行或保护我们的权利的行为都可能导致我们失去排除他人使用我们的技术开发或销售竞争产品的能力。

与我们的员工相关的风险

我们依赖少数关键人员，他们可能随时终止在我们的工作，而我们的成功将取决于我们雇用更多合格人员的能力。

我们的成功在很大程度上取决于包括首席执行官詹姆斯·卡鲁索在内的执行官的持续服务。我们的管理层和其他员工可以随时自愿终止在我们的工作，并且无法保证这些人会继续为我们提供服务。我们的成功将取决于我们吸引和留住高技能人才的能力。如果有的话，我们可能无法及时招聘此类人员。关键人员的服务流失，或者无法吸引和留住更多的合格人员，可能会导致我们产品的开发或批准延迟、销售损失和管理资源的转移。

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与员工和其他人签订的保密协议可能无法充分阻止我们的商业秘密和其他专有信息的披露，也可能无法充分保护我们的知识产权，这可能会限制我们的竞争能力。

我们在小分子药物研发的高科技领域开展业务，部分依赖商业秘密保护来保护我们的专有商业秘密和未获得专利的专有技术。但是，商业秘密很难保护，我们无法确定我们的竞争对手不会自行开发相同或相似的技术。我们已采取措施，包括与员工、顾问、外部科学合作者、受助研究人员和其他顾问签订保密协议，以保护我们的商业秘密和未获得专利的专有技术。这些协议通常要求另一方保密，不得向第三方披露该方在与我们的关系过程中开发或我们向该方透露的所有机密信息。此外，我们通常会获得这些当事方的协议，即他们在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。但是，这些协议可能不会得到兑现，也可能无法有效地将知识产权转让给我们。强制执行有关一方非法获得并正在使用我们的商业机密或专有技术的指控是困难的、昂贵的、耗时的，而且结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业秘密或专有技术。未能获得或维持商业秘密保护可能会对我们的竞争地位产生不利影响。

我们可能会被指控我们的员工错误地使用或披露了其现任或前任雇主的涉嫌商业秘密。

与生物技术和制药行业一样，我们聘用以前在其他生物技术或制药公司工作的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手或受雇于学术研究机构的个人。尽管目前没有针对我们的索赔待处理，但我们可能会被指控我们或这些员工无意中或其他原因使用或披露了其现任或前任雇主的商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要提起诉讼。即使我们成功地为这些索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

与我们的产品商业化相关的风险

我们的产品在市场上的接受程度尚不确定，未能获得市场认可将阻碍或延迟我们创造收入的能力。

我们未来的财务业绩将至少部分取决于我们提议的产品的推出和客户的接受程度。即使获得必要的监管机构批准上市，我们的产品也可能无法获得市场认可。市场接受程度将取决于几个因素，包括：

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医生、患者、付款人或整个医学界可能不愿接受、使用或推荐我们的任何产品。如果我们无法获得监管部门的批准或按计划将我们提议的产品商业化和销售，我们可能无法获得任何市场认可或创造收入。如果我们无法维持产品的预期销售增长水平，如果获得批准，我们可能需要减少运营费用，获得其他现金来源或以其他方式修改我们的业务计划，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生负面影响。

FDA、欧盟委员会和其他监管机构对任何获批产品的监管批准仅限于临床安全性和有效性已得到证实的特定适应症和条件，如果确定我们正在推广 “标签外” 使用任何未来候选产品，如果获得批准，我们可能会承担重大责任。

任何监管机构的批准仅限于那些被FDA、欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）和其他监管机构认为产品安全有效的特定疾病、适应症和患者群体。除了新配方需要获得美国食品和药物管理局的批准外，批准产品的任何新适应症也需要获得美国食品和药物管理局的批准。如果我们无法就我们的产品和候选产品的任何预期未来适应症获得美国食品药品管理局的批准，则我们有效营销和销售产品的能力可能会降低，我们的业务可能会受到不利影响。

尽管医生可以选择为产品标签中未描述的用途以及与临床研究测试和监管机构批准的用途不同的用途开处方，但我们推广产品的能力仅限于那些经美国食品药品管理局或美国以外司法管辖区类似监管机构特别批准的适应症和患者群体。这些 “标签外” 用途在医学专业中很常见，可能构成不同情况下的某些患者的适当治疗方法。我们已经实施了合规和监督政策与程序，包括对促销材料进行内部审查的程序，以阻止促销非标签用途。我们无法保证这些合规活动会阻止或及时发现销售代表或其他人员在与医疗保健专业人员、患者和其他人的沟通中进行的标签外促销活动，尤其是在这些活动被公司隐瞒的情况下。美国的监管机构通常不监管医生在选择治疗方面的行为。但是，监管机构确实限制了制药公司就标签外使用问题进行沟通。如果我们的促销活动不符合 FDA 或其他国家主管机构的法规或指南，我们可能会受到这些监管机构的警告或执法行动。此外，我们未能遵守美国食品和药物管理局有关促销和广告的规定和指导方针，可能会导致美国食品和药物管理局发出警告信或无标题的信件，暂停或撤出市场，要求召回或处以罚款，这可能会导致资金流失、运营限制、禁令或民事或刑事执法，以及其他后果，其中任何一种都可能损害我们的业务。

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尽管监管部门对标签外促销有限制，但美国食品和药物管理局和其他监管机构仍允许公司就其产品进行真实、非误导性和非促销性的科学交流。我们参与医学教育活动，并就我们的临床试验与研究人员和潜在研究人员进行沟通。如果美国食品和药物管理局或其他监管或执法机构确定我们有关上市产品的沟通不符合相关监管要求，并且我们不当宣传了标签外用途，或者我们有关研究产品的沟通不符合相关监管要求，并且我们不当参与了预先批准的促销，我们可能会承担重大责任，包括民事和行政补救措施以及刑事制裁。

任何我们已获得监管部门批准或将来获得批准的产品都受FDA、EMA和其他类似监管机构的广泛持续监管要求的约束，如果我们不遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，我们可能无法通过销售此类产品创造收入，我们产生正现金流的潜力将是减少了，还有为我们提供资金所必需的资金业务将增加。

我们将来获得监管部门批准的任何产品，以及此类产品的制造流程和惯例、批准后的临床研究、产品标签、广告和促销活动，都将受到FDA、EMA和其他类似国际监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证及相应的记录和文件维护相关的现行良好生产规范 (cGMP) 要求、有关向医生分发样本的要求、进出口要求和记录保存。如果我们或我们的供应商在任何候选产品的制造、质量或合规方面遇到制造、质量或合规方面的困难，无论是由于持续的 COVID-19 疫情（包括全球运输和产品运输中断造成的）影响还是其他原因，我们都可能无法获得或维持监管部门的批准或满足对此类产品的商业需求，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。

此外，美国食品和药物管理局通常要求上市后测试和监测，以监测产品的效果。FDA、EMA和其他类似的国际监管机构可能会以完成此类上市后临床研究为条件批准我们的候选产品。这些上市后研究可能表明产品会引起不良的副作用或可能对患者构成风险。此外，美国食品和药物管理局可能需要REMS来帮助确保该药物的益处大于其风险。REMS可能需要包括各种内容，例如用药指南或患者包装说明书、教育医疗保健提供者了解药物风险的沟通计划、对谁可以开药或配发药物的限制、要求患者注册登记或接受某些健康评估或美国食品药品管理局认为确保药物安全使用所必需的其他措施。

在获得批准后发现我们的任何产品、制造商或制造流程中存在以前未知的问题，或者未能遵守监管要求，可能会导致以下行为：

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如果采取此类监管行动，我们公司的价值和经营业绩将受到不利影响。此外，如果食品和药物管理局、欧洲药品管理局或任何其他类似的国际监管机构撤回对已获批准或可能获得批准的产品的批准，我们将无法通过在相关司法管辖区销售该产品产生收入，我们产生正现金流的可能性将减弱，为我们的运营提供资金所需的资本也将增加。因此，我们将继续在所有监管合规领域投入大量时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监督、上市后研究和质量控制。

如果我们的任何第三方承包商未能履行其遵守美国食品药品管理局规章制度的责任，我们产品的营销和销售可能会延迟，我们可能会受到执法行动，这可能会减少我们的收入。

开展业务需要我们管理与第三方承包商的关系。因此，我们的成功部分取决于这些第三方能否成功履行其遵守FDA规章制度的责任。尽管我们对承包商进行了资格预审，而且我们认为他们完全有能力履行合同义务，但我们无法直接控制他们应用于这些活动的资源和专业知识的充足性和及时性。

如果我们的任何合作伙伴或承包商未能充分及时地履行其义务或未能遵守美国食品和药物管理局的规章制度，那么我们产品的营销和销售可能会延迟。美国食品和药物管理局还可能根据向我们的承包商发现的合规问题对我们采取执法行动。如果发生任何此类事件，我们可能会承担巨额负债，这可能会减少我们的收入。例如，销售和医学联络员或 MSL 人员，包括承包商，必须遵守 FDA 对产品广告和促销的要求。

如果制造商在获得批准后获得我们产品的通用版本的批准，或者我们与之竞争的产品的批准，我们的业务可能会受到损害。

根据FDCA，FDA可以批准品牌药物仿制药的缩写新药申请（ANDA），而无需ANDA申请人进行必要的临床测试以获得新药上市的批准。通常，ANDA申请人通常只需要提交数据，证明其产品具有相同的活性成分、强度、剂型和给药途径，并且与品牌产品具有生物等效性，以代替此类临床研究。

FDCA要求申请批准品牌药物仿制药的申请人必须证明其仿制药没有侵犯该品牌药物所有者在橙皮书中列出的任何专利，或者这些专利不可执行。这一过程被称为第四段质疑。收到第四款质疑通知后，专利所有者有45天的时间向联邦地方法院提起专利侵权诉讼，要求ANDA批准其一项专利所涵盖的产品。如果提起此类诉讼，FDCA将允许FDA批准竞争对手的申请延期30个月。如果诉讼以有利于ANDA申请人的方式解决，或者受到质疑的专利在30个月的中止期限内到期，则中止措施将被取消，FDA随后可以根据ANDA的批准标准批准该申请。一旦ANDA获得美国食品药品管理局的批准，仿制药制造商就可以推销和销售该品牌药物的仿制药，与品牌药物竞争。

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如果有争议的专利得不到维持，或者发现仿制药竞争对手没有侵犯所有者的专利，ANDA程序可能会导致仿制药竞争。如果这种情况发生在iopofosine或任何未来产品上，一旦获得批准，我们的产品就会与之竞争，我们的业务就会受到损害。

一旦获得批准，我们的产品可能会出现不可预见的安全问题，这可能要求我们更改处方信息以增加警告、限制产品的使用和/或导致诉讼。这些事件中的任何一个都可能对我们的业务产生负面影响。

一旦获得批准，发现不可预见的安全问题或越来越关注与我们的产品有关的已知问题，可能会影响我们产品商业化的能力，并可能导致其允许用途受到限制，包括将该药物撤出市场。

如果我们或其他人在批准后发现我们的产品会引起其他不良副作用：

一旦获得批准，这些事件中的任何一项都可能阻止我们获得或维持对产品的市场认可，并可能大大增加我们的运营成本和支出，这反过来又可能推迟或阻止我们通过销售任何获得批准的产品创造可观的收入。

如果在批准后出现安全问题，我们的客户、其患者或付款人可能会对我们提起昂贵的产品责任诉讼。产品责任索赔可能会转移管理层对核心业务的注意力，增加辩护成本，并导致我们获得可观的损害赔偿，而这可能不在保险范围内。如果我们无法成功地为自己辩护，使其免受有关我们批准的产品造成伤害的索赔，我们将承担巨额责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

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我们提议的产品的市场正在迅速变化和竞争激烈，其他人可能开发的新疗法、药物和疗法可能会削弱我们发展业务或提高竞争力的能力。

制药和生物技术行业受到迅速而实质性的技术变革的影响。他人的开发可能会使我们的技术和拟议产品失去竞争力或过时，或者我们可能无法跟上技术发展或其他市场因素的步伐。来自制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他多元化进入该领域的其他机构的技术竞争非常激烈，预计还会加剧。这些实体中的大多数的研发能力和预算都比我们高得多，而且营销、制造、财务和管理资源也要多得多。这些实体对我们来说代表着激烈的竞争。大公司收购或投资竞争对手的制药或生物技术公司可以增加竞争对手的财务、营销、制造和其他资源。

我们的资源有限，我们可能会遇到我们的活动和新技术固有的管理、运营或技术挑战。竞争对手已经开发或正在开发技术，这些技术现在或将来可能成为竞争的基础。其中一些技术可能实现与我们的技术相似的治疗效果，但方法不同。我们的竞争对手可能会开发比我们的预期产品更有效的药物和药物递送技术，因此对我们构成严重的竞争威胁。

我们的替代疗法可能得到广泛接受，即使我们的产品已商业化，也可能会限制市场对我们的产品的接受。我们的许多靶向疾病和病症也可以通过其他药物或药物递送技术进行治疗。这些疗法可能会被医学界广泛接受，并且具有更长的使用历史。如果商业化，这些竞争性药物的既定使用可能会限制我们的技术和产品获得广泛接受的可能性。

由于营销、销售和分销的持续变化，我们在销售拟议产品、建立直销组织或与第三方建立关系方面可能无法成功。

我们还没有为我们提议的产品建立营销、销售或分销能力。在我们提议的产品进一步进入开发过程之前，我们不会为这项工作投入任何有意义的时间和资源。在适当的时候，我们将决定是发展自己的销售和营销能力，还是与第三方签订销售我们的产品的协议。

我们在发展、培训或管理销售队伍方面的经验有限。如果我们选择建立直销队伍，我们可能会在发展、培训和管理此类组织方面产生大量额外费用。我们可能无法在具有成本效益的基础上建立销售队伍，甚至根本无法建立销售队伍。此外，我们将与目前拥有广泛营销和销售业务的许多其他公司竞争。我们的营销和销售工作可能无法与其他公司竞争。如果有的话，我们可能无法在具有成本效益或及时的基础上建立足够的销售和营销组织。

如果我们选择与第三方签订协议来销售我们提议的产品，我们可能无法在商业上合理的基础上建立或维持第三方关系（如果有的话）。此外，这些第三方可能与我们的竞争对手有类似或更稳定的关系。

我们可能无法聘请合格的分销商。即使参与其中，这些分销商也可能：

如果我们未能发展销售、营销和分销渠道，我们将面临产品销售延迟和成本增加，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

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如果我们无法说服医生相信我们预期产品的好处，那么在努力获得市场认可的过程中，我们可能会出现延误或额外费用。

要在癌症诊断和治疗的目标市场上使用我们的产品，可能需要让医生了解这些产品及其预期益处。这种教育过程的时间和成本可能是巨大的。无法成功开展这一医生教育过程可能会对我们提议的产品的市场接受度产生不利影响。我们可能无法及时教育足够数量的医生了解我们预期的拟议产品，以实现我们的营销计划和产品接受度。医生教育的任何延迟都可能严重延迟或减少对我们拟议产品的需求。此外，在我们提议的产品得到认可或要求之前（如果有的话），我们可能会将大量资金用于医生教育。

努力教育医生、患者、医疗保健支付者和医学界的其他人了解我们的候选产品的好处，可能需要大量的资源，而且可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得批准（如果有的话），但没有达到足够的接受水平，那么我们可能不会产生可观的产品收入，也可能无法持续盈利。

如果我们的产品无法从第三方付款人那里获得足够的报销，或者如果采取了额外的医疗改革措施，则可能会阻碍或阻碍我们的候选产品的商业成功。

我们将来获得监管部门批准的任何产品的商业成功将在很大程度上取决于我们的产品或候选产品的成本在多大程度上由第三方付款人（包括政府医疗保健计划和私人健康保险公司）支付。在医疗保健行业，公共和私人支付者呈现出控制或降低成本的显著趋势，包括采取以下措施等：减少支付者将承担的费用部分，根据结果停止为某些产品提供全额付款，或者根本不涵盖某些产品。如果付款人对我们的产品实施上述任何规定，将对我们的收入和经营业绩产生不利影响。如果不提供承保范围或补偿有限，我们或我们的任何合作伙伴可能无法在某些司法管辖区成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的补偿金额也可能无法支付我们的费用，包括研究、开发、制造、销售和分销。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策；因此，不同付款人的产品承保范围和赔偿水平可能存在显著差异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们分别向每位付款人提供科学、临床或其他支持以使用我们的产品，而不能保证持续适用保险和足够的补偿，也无法保证在第一时间获得承保范围和足够的补偿。

在美国和一些外国司法管辖区，都有许多立法和监管提案，旨在改变医疗保健系统，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。例如，2010年3月通过的《平价医疗法案》从根本上改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，该法案一直受到司法、立法和监管机构的制约，以取代该法案或改变其解释或实施。国会已经考虑通过立法废除或废除并取代全部或部分《平价医疗法案》。尽管国会尚未通过全面的废除立法，但已经颁布了几项影响《平价医疗法案》中某些税收实施的法案。2017年的《减税和就业法》包括一项条款，该条款废除了《平价医疗法案》对某些未能在一年或部分时间内维持合格健康保险的个人征收的基于税收的分担责任补助金，这种补助通常被称为 “个人授权”。此外，2020年的《进一步合并拨款法》完全废除了平价医疗法案对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的 “凯迪拉克” 税，还取消了健康保险公司税。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州最近对《平价医疗法案》提出的司法质疑，但没有对该法律的合宪性作出具体裁决。目前尚不清楚最高法院的未来诉讼、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》。

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法变更。2011年8月，除其他外，2011年的《预算控制法》制定了国会削减开支的措施。负责建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.2万亿美元的赤字的赤字削减问题联合特别委员会未能实现所需目标，从而触发了该立法对多个政府计划的自动削减。这包括在2013年4月生效的每个财政年度对医疗保险提供者的医疗保险补助总额削减2％，并且由于随后的立法修正案，将持续到2031年，除非国会采取更多行动

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采取。但是，COVID-19 救济支持立法在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停了2％的医疗保险封存措施，随后从2022年4月1日至2022年6月30日实施降至1％。为了抵消 COVID-19 疫情期间的临时暂停，到2030年，上半年的医疗保险补助金将减少2.25％，下半年减少3％。2013年1月，奥巴马总统签署了《2012年美国纳税人救济法》（ATRA），使之成为法律，该法案除其他外，进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的多家提供者的医疗保险补助金，并将政府向提供者追回多付款项的时效期限从三年延长至五年。

外国、联邦和州各级已经有立法和监管提案，这些提案旨在扩大医疗保健的可得性，控制或降低医疗保健成本，并将继续出现。我们无法预测未来可能采取的举措。如果我们或我们可能聘用的任何第三方进展缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采纳，或者我们或此类第三方无法保持监管合规性，则我们的候选产品可能会失去任何可能获得的监管批准，我们可能无法实现或维持盈利能力。

颁布和未来的立法可能会增加我们对候选产品进行商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国，国会最近进行了几项调查和联邦立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商赞助的患者援助计划之间的关系，并改革政府的药品计划报销方法。有关近期可能影响我们运营能力的医疗改革措施的更多信息，请参阅第一部分第 1 项 “业务监管报销和定价控制”。

我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的医疗改革举措的可能性、性质或程度。但是，我们预计这些举措将增加药品定价的压力。此外，某些不针对医疗保健行业的更广泛立法仍可能对我们的盈利能力产生不利影响。任何额外的医疗改革措施都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们的候选产品的需求减少或额外的定价压力。

我们可能会直接或间接地受到联邦和州医疗保健欺诈和滥用法、虚假索赔法以及其他联邦和州医疗保健法的约束，不遵守此类法律可能会导致重罚。我们的员工、独立承包商、顾问、主要调查员、CRO、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的联邦、州和外国欺诈和滥用行为以及其他医疗保健法律和法规，包括反回扣和虚假索赔法、数据隐私和安全法以及透明度报告法。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们已获得监管部门批准或将来获得监管部门批准的任何产品。特别是，医疗保健产品和服务的促销、销售和营销，以及医疗保健行业的某些业务安排，都受旨在防止欺诈、不当行为、贿赂回扣、自我交易和其他滥用或不当行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销，包括推广我们的产品的标签外用途、佣金补偿、某些客户激励计划、某些患者支持服务以及其他一般的业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用或虚假陈述在临床试验患者招募过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据，或非法挪用药品，这可能会导致监管制裁并严重损害我们的声誉。有关可能影响我们运营能力的医疗保健法律法规的更多信息，请参阅本年度报告10-K表上的 “第一部分，第1项，业务—法规—其他美国监管要求”。

我们还面临员工、独立承包商、顾问、首席调查员、CRO、商业合作伙伴和供应商进行欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，这些行为不能：遵守美国食品和药物管理局和其他类似外国监管机构的法律；向食品和药物管理局和其他类似的外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守我们制定的制造标准；遵守美国联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规以及类似的外国欺诈性不当行为法；或准确地向或报告财务信息或数据未经授权披露

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对我们来说活动。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，也无法保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼。

我们还面临个人或政府可能指控此类欺诈或其他不当行为的风险，即使没有发生此类欺诈或其他不当行为。努力确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。政府和执法机构可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合解释适用欺诈和滥用行为的现行或未来法规、法规或判例法或其他医疗保健法律法规。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地捍卫自己或维护我们的权利，则这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、撤资、罚款、监禁、额外报告义务和监督，如果我们受公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，可能被排除在医疗保险、医疗补助计划之外的话其他联邦医疗保健计划、合同损害赔偿、声誉损害、利润和未来收益减少以及业务削减或重组，所有这些都可能对我们的业务运营能力和经营业绩产生不利影响。

与内部控制相关的风险

未能维持有效的内部控制可能会对我们满足报告要求的能力产生不利影响。

我们需要对财务报告建立和维持适当的内部控制。美国证券交易委员会根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条通过的规则要求对财务报告的内部控制进行年度评估，对于某些发行人，发行人的独立注册会计师事务所必须对这一评估进行认证。评估我们的财务报告内部控制是否有效的标准不断变化且复杂，需要大量的文件和测试，如果不符合这些标准，可能需要进行补救。我们预计将产生巨额开支，并将持续投入资源用于第 404 条的合规性。我们很难预测完成对每年财务报告内部控制有效性的评估，以及纠正财务报告内部控制中的任何缺陷需要多长时间或成本高昂。因此，我们可能无法及时完成评估和补救流程。此外，尽管我们的独立注册会计师事务所的认证要求目前不适用于我们，但我们将来可能会受到这些要求的约束，在完成由此产生的财务报告内部控制变更的实施方面，我们可能会遇到问题或延误。

有效的内部控制对于我们为财务报告提供合理的保证并有效防止欺诈是必要的。未能维持有效的内部控制可能会对我们有关业务、前景、财务状况或经营业绩的公开披露产生不利影响。此外，管理层对财务报告内部控制的评估可能会发现我们的财务报告内部控制或其他可能引起投资者担忧的事项中需要解决的弱点和条件。在财务报告内部控制或披露管理层对财务报告、业务和经营业绩内部控制的评估方面，任何需要解决的实际或明显的弱点和条件都可能受到损害，我们可能无法履行报告义务，并可能对我们的普通股价格产生重大不利影响。2023 年，已发现三个重大缺陷，将在下文第 9A 项中进一步描述。

与我们的股票证券相关的风险

未能满足纳斯达克的持续上市要求可能会导致我们的普通股退市，对普通股价格产生负面影响，并对我们筹集额外资金的能力产生负面影响。

如果我们的普通股退市，它将受到对出售我们证券的经纪交易商施加额外销售行为要求的规则的约束。这些要求给经纪交易商带来的额外负担可能会阻碍经纪交易商进行普通股交易。这将对投资者交易我们普通股的能力产生不利影响，并将对我们普通股的价值产生不利影响。这些因素可能导致我们的普通股价格降低，买入价和卖出价差更大。如果我们试图实施进一步的反向股票拆分以继续在纳斯达克上市，那么这种反向股票拆分的宣布或实施可能会对我们的普通股价格产生负面影响。

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我们的股价经历了价格波动。

无法保证我们普通股的市场价格将保持在目前的水平，市场价格的下跌可能会给投资者带来巨大损失。我们普通股的市场价格可能会受到以下一个或多个因素的重大影响：

由于增发普通股、可转换证券、认股权证或期权，我们的普通股可能会进一步稀释。

过去，我们发行过普通股、可转换证券（例如可转换优先股和应付票据）和认股权证以筹集资金。我们还发行了股权作为服务薪酬，并为员工和董事发行了激励性薪酬。我们在行使某些证券时保留了普通股供发行，并且将来可能会增加为这些目的预留的股份。我们增发普通股、可转换证券、期权和认股权证可能会稀释我们的普通股，影响股东的权利，降低普通股的市场价格，导致未偿还认股权证的行使价格调整（导致这些证券可以行使更多的普通股，视情况而定），或者使我们有义务向某些股东发行额外的普通股。

我们的公司注册证书、章程和特拉华州法律的规定可能会使收购我们或管理层变更变得更加困难。

我们的公司注册证书和章程中的某些条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括投资者本来可能会获得股票溢价的交易。这些条款还可能限制投资者将来可能愿意为我们的普通股或认股权证支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。希望参与这些交易的股东可能没有机会这样做。

此外，这些规定可能会阻止或阻碍我们的股东试图更换或罢免我们的管理层。这些规定：

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此外，由于我们在特拉华州注册成立，因此我们受《特拉华州通用公司法》第203条的约束，除非满足某些标准，否则该条款可能禁止大股东，特别是拥有15％或以上已发行有表决权股票的股东，在规定的时间内与我们合并或合并。

第 1B 项。未解决的员工评论

没有。

第 1C 项网络安全

我们已经实施了旨在识别、审查和管理潜在的网络安全相关数据泄露风险、未经授权的入侵我们的信息技术系统以及通过我们的信息技术系统遭受的其他信息安全损失，这些损失可能会对我们的系统和电子信息的机密性、完整性和可用性造成不利影响。这些流程由我们的第三方信息技术服务提供商管理和监控，由我们的首席财务官（CFO）监督。我们的首席财务官在监督我们的网络安全和信息技术计划方面拥有经验。我们严重依赖信息技术顾问提供建议和专业知识，以监测不断变化的行业标准并监督我们对适用政策的遵守情况。我们的流程包括旨在防止或减少数据丢失、盗窃、滥用或其他影响数据的安全事件或漏洞以及维护稳定的信息技术环境的机制、控制、技术和系统。在第三方供应商的协助下，我们定期进行信息技术风险评估和安全审计。我们的信息技术团队对关键技术供应商、承包商和供应商进行尽职调查。我们还提供有关网络和信息安全等主题的持续教育交流，并监控网络钓鱼活动或其他虚假陈述的系统访问请求，以识别任何可能需要额外培训的员工。

董事会在审计委员会的协助下，监督我们面临的最重大风险，并监督我们识别、优先排序、评估、管理和缓解这些风险的流程。作为其监督职责的一部分，审计委员会定期从我们的首席财务官那里接收有关网络安全和信息技术问题以及相关风险敞口的最新信息。

截至本报告发布之日，我们尚未发现任何对我们的战略、经营业绩或财务状况产生重大影响的网络安全威胁或入侵行为。但是，我们和我们的第三方服务提供商一直是网络安全威胁的目标，我们预计这些威胁将继续下去。有关网络安全威胁风险的更多信息，请参阅本10-K表年度报告中的第1A项 “风险因素”。

第 2 项。属性。

我们在新泽西州弗洛勒姆公园和威斯康星州米德尔顿租赁行政办公空间。2022年12月30日，我们与Campus 100 LLC签订了弗洛勒姆公园空间的修订租赁协议（“修订后的租约”）。新泽西州的空间占地约4,000平方英尺，根据一项将于2029年4月30日到期的协议，租金约为每月12,100美元，可再延长五年。威斯康星州的空间占地约300平方英尺，根据一项将于2025年2月28日到期的协议，租金约为每月3,400美元。

第 3 项。法律诉讼。

没有。

第 4 项。矿山安全披露。

不适用。

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第二部分

第 5 项。注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

普通股市场

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，股票代码为CLRB。

2024年3月22日，我们的普通股共有100名登记持有人。该数字不包括以 “被提名人” 或 “街道” 名称持股的股东。

我们尚未申报或支付普通股的任何现金分红，预计在可预见的将来也不会申报或支付任何现金分红。我们目前预计将保留未来的收益（如果有），用于业务的持续发展。

我们的过户代理人和注册商是 Equiniti Trust Company LLC，6201 15^第四纽约布鲁克林大道 11219

股权补偿计划

下表提供了截至2023年12月31日的有关根据我们的股权薪酬计划批准发行的股票的信息，包括个人薪酬安排。

股权薪酬计划信息

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近期未注册股权证券的销售

2022年10月20日，我们与其中提到的某些购买者签订了证券购买协议，根据该协议，我们同意在证券交易委员会注册的交易中发行和出售更多证券，即普通认股权证，以购买总额为3,275,153股普通股。同一天，我们与其中提到的某些购买者签订了私募购买协议，根据该协议，我们同意发行和出售预先筹资的认股权证，总共购买1,875,945股普通股，普通认股权证，总共购买1,875,945股普通股。

2023年9月8日，在与某些机构投资者的私募中，我们发行了1,225股E-1系列优先股，以及购买2,205股E-3优先股的A批认股权证和购买1,715股E-4系列优先股的B批认股权证。E系列优先股以每股20,000美元的固定价格发行，总收益为2450万美元，扣除配售代理费和其他惯常支出后的净收益约为2,220万美元。优先股的转换价格如下：E-1或E-2系列优先股的转换价格为每股普通股1.82美元，合计13,461,538股普通股；E-3系列优先股的转换价格为每股3.185美元，合计13,846,154股普通股；对于E-4系列优先股，每股普通股4.7775美元，或共计7,179,487股普通股，每种情况下均需进行适当调整，以防出现任何股票分红、股票分割、合并或其他类似资本重组。

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第 6 项。[已保留]

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第 7 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析。

概述

我们是一家处于后期阶段的临床生物制药公司，专注于癌症治疗药物的发现、开发和商业化。我们的核心目标是利用我们专有的PDC交付平台开发PDC，这些PDC旨在专门靶向癌细胞，并通过减少脱靶效应来提高疗效和安全性。我们的PDC平台具有发现和开发下一代癌症靶向疗法的潜力，我们计划独立开发或通过研发合作开发PDC。

我们的主要PDC治疗药物iopofosine是一种小分子PDC，旨在将碘131直接靶向输送到癌细胞，同时限制对健康细胞的暴露。我们认为，这种特征将异泊福辛与许多传统的市场疗法区分开来。针对成人 B 细胞恶性肿瘤的多队列 CLOVER-1 2 期研究和针对各种儿科癌症的 CLOVER-2 1 期研究目前正在对碘泊福辛进行评估。我们的产品线还包括一项临床前PDC化疗项目（CLR 1900）和几项合作的PDC资产。CLR 1900 系列以实体瘤为目标，其有效载荷可抑制有丝分裂（细胞分裂），这是一种经过验证的癌症治疗途径。

运营结果

研究和开发费用。研发费用包括识别、开发、测试和制造候选产品所产生的成本，主要包括制造材料的成本、向合同研究机构支付的费用、支付给医疗机构的临床研究费用以及保护知识产权的费用。我们根据以下四个类别分析研发费用：临床项目、制造及相关项目、临床前项目，以及未分配到职能项目成本的一般固定和管理费用，包括人员成本、设施成本、相关管理费用和专利成本。

一般和管理费用。 一般和管理费用主要包括行政、财务和行政职能人员的工资和其他相关费用。其他费用包括保险、上市公司活动成本、投资者关系、董事费以及法律和会计服务的专业费用。

截至 2023 年 12 月 31 日和 2022 年 12 月 31 日的十二个月

研究与开发。截至2023年12月31日止年度的研发费用约为28,211,000美元，而截至2022年12月31日止年度的研发费用约为19,22万美元。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度按类别划分的研发成本：

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研发费用总额增加约8,991,000美元，增幅47％，这主要是由于与我们的关键和儿科试验相关的活动时机以及一般研发成本增加约1,668,000美元，这主要是由于与我们的关键和儿科试验相关的活动时机以及一般研发成本增加约1,668,000美元，这与支持临床试验和建立约5,10.3万美元的商业生产能力和约2,168,000美元的临床项目成本有关与人事相关的费用增加。

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一般和行政。截至2023年12月31日的年度的一般和管理费用约为10,749,000美元，而2022年约为959.4万美元。1,155,000美元的增长，占一般和管理成本的12％，主要是由人事成本的增加被专业费用的减少部分抵消的。

其他收入（支出），净额。截至2023年12月31日止年度的净利息收入约为38.7万美元，而截至2022年12月31日止年度的净利息收入约为15.3万美元。这一增长是货币市场现金等价物的回报率增加的结果。其他收入约为53万美元，这是2023年9月发行的未偿认股权证的估值收益的结果，但部分被认股权证发行成本所抵消。

流动性和资本资源

截至2023年12月31日的年度，与截至2022年12月31日的年度相比

截至2023年12月31日，我们的现金及现金等价物为960万美元，而截至2022年12月31日为1,990万美元，减少了1,030万美元。减少的主要原因是研发费用以及一般和管理费用。在截至2023年12月31日的十二个月中，用于经营活动的现金约为32,377,000美元。2023年发行普通股、优先股、认股权证的净现金收益约为22,939,000美元。

从历史上看，我们的现金需求是用于研发活动、财务和管理成本、资本支出和总营运资金。自成立以来，我们的运营现金流一直为负数，我们的运营资金主要来自普通股和其他证券的销售。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为217,483,000美元。

流动性展望

自成立以来，我们将几乎所有的精力都投入到研发上，因此蒙受了损失。在截至2023年12月31日的年度中，我们净亏损约3,800万美元，并将约3,240万美元的现金用于运营。我们预计，在可预见的将来，我们将继续产生营业亏损。截至2023年12月31日，我们的合并现金余额约为960万美元。我们认为，截至2023年12月31日的现金余额，加上2024年1月行使认股权证产生的资金（见下文第8项中经审计的财务报表附注13），足以为2024年第四季度的基本预算业务提供资金。在此之后我们执行运营计划的能力取决于我们通过出售股权和/或债务证券、战略交易或其他方式获得额外资金的能力。我们计划积极寻求所有可用的融资方案；但是，无法保证我们会获得必要的资金。除了我们获得额外资金的能力和满足纳斯达克持续上市标准的能力方面的不确定性外，目前没有可能对我们的流动性产生重大影响的已知趋势、需求、承诺、事件或不确定性。

关键会计政策与估计

根据美国普遍接受的会计原则（GAAP）编制财务报表和相关披露要求管理层做出某些估计、判断和假设，这些估计、判断和假设会影响截至财务报表日报告的资产和负债金额，以及所报期间报告的收入和支出金额。管理层的估计和判断基于历史经验、对当前状况的了解以及在当时情况下被认为是合理的各种其他因素，其结果构成了对资产和负债账面价值做出判断的基础，而这些判断从其他来源看不出来。实际结果可能与这些估计有所不同。我们会定期审查这些估计和假设，并在确定必要的时期内反映修订的影响。

我们认为，以下会计政策反映了我们在编制财务报表时使用的更重要的判断和估计。

应计负债。作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估算应计负债。该过程包括确定代表我们提供的服务，估算截至财务报表中每个资产负债表日提供的服务水平以及此类服务产生的相关成本。我们累计的估计费用示例包括：合同服务费，例如向临床研究组织和研究人员支付的与临床研究相关的款项；支付给供应商的与临床材料制造相关的费用；以及专业费用

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服务费，例如律师和会计师的服务费。就此类服务费用而言，我们的估算受影响最大的是我们对所提供服务的状态和时间以及相对于此类服务提供商实际服务水平的理解。我们的大多数服务提供商每月为我们提供的服务向我们开具拖欠发票。如果我们没有确定已开始产生的某些成本，或者我们高于或低估了所提供的服务水平或此类服务的成本，则我们在该期间报告的支出将过高或过低。某些服务的开始日期、在给定日期或之前提供的服务水平以及此类服务的费用通常是根据主观判断确定的。根据公认会计原则，我们根据已知的事实和情况做出这些判断。

公允价值测量。我们按公允价值对某些金融资产进行核算，其定义是指在计量日市场参与者之间的有序交易中，在资产或负债的主要最有利市场中，出售资产或为转移负债而支付的价格（即退出价格）。因此，公允价值是一种基于市场的衡量标准，它是根据市场参与者在对资产或负债进行定价时使用的假设确定的。结合2023年9月的融资，我们根据各自的估计相对公允价值分别分配优先股和认股权证。如果管理层做出不同的假设或判断，公允价值的衡量可能会出现实质性差异。

认股证。根据ASC 480《区分负债和股权》（“ASC 480”）和ASC 815，衍生品和套期保值（“ASC 815”）中对认股权证具体条款的评估和适用的权威指导，我们将认股权证列为股票分类或负债分类工具。该评估考虑认股权证是否是ASC 480规定的独立金融工具，是否符合ASC 480规定的负债定义，以及认股权证是否符合ASC 815下的所有股票分类要求，包括认股权证是否与公司自有普通股挂钩，认股权证持有人在我们无法控制的情况下是否可能需要 “净现金结算”，以及其他股票分类条件。该评估需要使用专业判断，在认股权证签发时进行，并在认股权证未到期期间的每个季度结束之日进行。如果这些工具最初被归类为负债并随后满足权益分类的要求，我们会将公允价值重新归类为权益。

优先股。我们根据优先股的具体条款和ASC 480和ASC 815中的权威指导对优先股进行核算，包括它们是否是独立工具，是否存在任何赎回或转换方面以及如何要求它们进行结算（特别是如果有现金结算方面），它们是否包含以类债务或股票为主的特征，它们是否具有嵌入式衍生品，以及它们是否具有赎回功能。根据对这些标准的分析，优先股将被归类为债务、临时（或 “夹层”）股权或永久股权。然后，每季度对生成的分类进行评估，以确定是否需要对分类进行任何更改。

第 7A 项关于市场风险的定量和定性披露。

不适用。

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第 8 项。财务报表。

财务报表

CELLECTAR BIOSCIENCES, INC. 的财务报表索引

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独立注册会计师事务所的报告

致董事会和股东

Cellectar 生物科学公司

对合并财务报表的意见

我们审计了随附的截至2023年12月31日和2022年12月31日的Cellectar Biosciences, Inc.及其子公司（“公司”）的合并资产负债表、截至该日止年度的相关合并运营报表、股东（赤字）权益和现金流以及相关附注（统称为 “合并财务报表”）。我们认为，合并财务报表按照美利坚合众国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况以及截至该日止年度的经营业绩和现金流量。

持续关注的不确定性

随附的合并财务报表是在假设公司将继续经营的情况下编制的。正如合并财务报表附注1所述，公司存在经常性运营亏损，累计赤字，预计在可预见的将来将出现亏损，需要额外的营运资金。这些原因使人们对公司继续经营的能力产生了重大怀疑。附注1中也描述了管理层有关这些事项的计划。合并财务报表不包含因这种不确定性而可能产生的任何调整。

意见依据

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在上市公司会计监督委员会（美国）（“PCAOB”）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规章制度，我们对公司必须保持独立性。

我们根据PCAOB的标准进行了审计。这些标准要求我们计划和进行审计，以合理地保证合并财务报表是否不存在因错误或欺诈造成的重大错报。公司无需对其财务报告的内部控制进行审计，也没有聘请我们进行审计。作为审计的一部分，我们需要了解财务报告的内部控制，但不是为了就公司对财务报告的内部控制的有效性发表意见。因此，我们没有发表这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是错误还是欺诈所致，以及执行应对这些风险的程序。此类程序包括在测试的基础上审查与合并财务报表中的金额和披露内容有关的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报情况。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

关键审计事项

下文通报的关键审计事项源于本期对合并财务报表的审计，该事项已通报或要求告知审计委员会，并且：（1）与合并财务报表相关的账目或披露，（2）涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。关键审计事项的沟通不会以任何方式改变我们对合并财务报表的总体看法，而且通过通报下述关键审计事项，我们也不会就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独意见。

与2023年9月私募相关的优先股和认股权证的会计处理

关键审计事项描述

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如合并财务报表附注6所述，公司发行了E-1系列优先股，以及A批认股权证和B批认股权证，分别购买了E-3和E-4系列优先股。E-1系列在发行之日被归类为夹层股权，经必要的股东批准，该股权证将在2023年第四季度被列为永久股权，公司发行的认股权证被归类为负债，在每个报告期按公允价值入账。

我们确定这些工具的会计构成关键审计事项的主要考虑因素包括相关会计指南的巨大复杂性以及该指导的适用所涉及的管理判断和某些假设的范围。此外，收集公司认股权证负债估值的某些审计证据尤其具有挑战性，因为公允价值是基于公允价值方法的选择以及公允价值确定中使用的各种投入、重要假设和估计不确定性。最后，审计工作包括使用具有相关专业知识的公司人员协助审计该交易和相关估值。

我们在审计中是如何解决这个问题的

我们为解决这一关键审计问题而执行的主要程序包括：

/s/Baker Tilly 美国，LLP

自2016年以来，我们一直担任公司的审计师。

威斯康星麦迪逊

2024年3月27日

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CELLECTAR 生物科学有限公司

合并资产负债表

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见独立注册会计师事务所的报告及合并财务报表附注。

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CELLECTAR 生物科学有限公司

合并运营报表

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见独立注册会计师事务所的报告及合并财务报表附注。

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CELLECTAR 生物科学有限公司

股东（赤字）权益合并报表

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见独立注册会计师事务所的报告及合并财务报表附注。

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CELLECTAR 生物科学有限公司

合并现金流量表

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见独立注册会计师事务所的报告及合并财务报表附注。

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CELLECTAR 生物科学有限公司

合并财务报表附注

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