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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格：10-K

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☒      根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的年度报告

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截至本财年的2023年12月31日

或

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☐      根据1934年《城市法》第13或15（d）节提交的过渡报告

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在过渡时期， 到

委托文件编号：001-12584

THERIVA BIOLOGICS，INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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注册人的电话号码，包括区号：

(301) 417-4364

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根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)款登记的证券：

无

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。

是☐ 不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。

是☐ 不是 ☒

用复选标记表示发行人是否：(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。

是 ☒ 不是☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件。

是 ☒ 不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项)：

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)节对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

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如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

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用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

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用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。

是☐ 不是☒

截至2023年6月30日，注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为美元。16,791,123100万美元的基础上1.00美元，注册人的普通股的收盘价，如纽约证券交易所美国人在该日公布的。

截至2024年3月21日，注册人已 17,148,049已发行普通股的股份。

通过引用并入的文件：无

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THERIVA BIOLOGICS，INC.

表格10-K

目录

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第I部分

关于前瞻性陈述的特别说明

本10-K表格年度报告(以下简称“年度报告”)包含符合1933年证券法(经修订)第27A节(“证券法”)和1934年《证券交易法》(经修订)第21E节(“交易法”)定义的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。前瞻性陈述主要载于第一部分项目1中。“商务”，第一部分，项目1a。“风险因素”和第二部分，项目7。“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，但也包含在本年度报告的其他部分。在某些情况下，您可以通过“可能”、“应该”、“可能”、“继续”、“预期”、“预期”、“打算”、“计划”、“相信”、“估计”等术语来识别前瞻性陈述。这些陈述是基于我们目前的信念、预期和假设，会受到许多风险和不确定因素的影响，其中许多风险和不确定因素很难预测，而且通常不在我们的控制范围之内。这些风险和不确定因素可能会导致实际结果与前瞻性陈述中所表达、预测或暗示的结果大不相同。

你应该参考第11A条。在本年度报告的“风险因素”一节中，讨论可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们不承担任何更新任何前瞻性陈述的义务。

除非上下文另有要求，否则所提及的“我们”、“Theriva”和“Theriva Biologics”是指Theriva Biologics，Inc.及其子公司。

汇总风险因素

以下是与该公司相关的主要风险摘要。关于每种风险的更详细说明见下文第1A项。风险因素。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

与我们的业务相关的风险

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监管风险

知识产权风险

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与我们的证券相关的风险

项目1.合作伙伴关系业务.

概述

我们是一家多元化的临床阶段公司，开发旨在治疗癌症和相关疾病的疗法，这些领域的需求尚未得到满足。由于于2022年3月收购Theriva Biologics，S.L.(“VCN”，前身为VCN Biosciences，S.L.)，我们开始将战略重点转移到肿瘤学，这是我们目前的主要关注点，通过开发VCN新的溶瘤腺病毒平台，设计用于静脉和玻璃体内递送，以触发肿瘤细胞死亡，改善联合用药的肿瘤治疗的可及性，并促进患者免疫系统强大而持续的抗肿瘤反应。我们的主要候选产品VCN-01是一种临床阶段的溶瘤人腺病毒，经过改造以表达一种名为PH20的透明质酸酶，目前正在进行治疗胰腺癌的第二阶段临床研究、治疗视网膜母细胞瘤的第一阶段临床研究、治疗头颈部鳞状细胞癌的第一阶段临床研究和治疗实体肿瘤的第一阶段临床研究。

在收购之前，我们的重点是开发用于治疗胃肠道(GI)疾病的疗法，其中包括我们的临床开发候选药物：(1)SYN-004(利巴沙米酶)，旨在降解胃肠道内某些常用的静脉注射(IV)β-内酰胺类抗生素，以防止微生物群破坏，从而防止过度生长和由病原体(如艰难梭菌SYN-020，一种在cGMP条件下产生的肠道碱性磷酸酶的重组口服制剂，用于治疗局部胃肠道疾病和全身疾病。作为我们向专注于肿瘤学的公司战略转型的一部分，我们正在探索为我们的SYN-004和SYN-020资产创造价值的选择，包括外包许可或合作。

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我们目前的产品线

*基于管理层目前的信念和预期

异基因造血干细胞移植。CPI免疫检查点抑制剂。头颈部鳞状细胞癌。静脉注射。玻璃体内试管。奇怪的孤儿药物名称。有关其他缩写，请参阅正文。

具有临床前概念验证的其他产品包括用于预防移植物抗宿主病和耐碳青霉烯肠杆菌感染的SYN-006(碳青霉烯酶)和用于预防口服β-内酰胺类抗生素引起的抗生素相关性腹泻的SYN-007(利巴沙米酶)DR。

？取决于资金/伙伴关系。SYN-004可能进入FDA同意的治疗CDI的3期临床试验。

³我们与马萨诸塞州总医院达成了一项选项许可协议，将在几种与炎症和肠道屏障功能障碍相关的潜在适应症上开发SYN-020。

⁴我们与Sant Joan de Déu-巴塞罗那儿童医院达成了一项期权协议，授权他们使用VCN-01与拓扑异构酶I抑制剂联合化疗治疗癌症的相关知识产权。

我们目前专注于肿瘤学的渠道

溶瘤病毒

我们的肿瘤学平台是基于溶瘤病毒疗法(“OV疗法”)，它利用某些病毒杀死肿瘤细胞并触发抗肿瘤免疫反应的能力。与其他抗癌药物相比，这类新型抗癌药物具有独特的作用机制。溶瘤病毒利用了这样一个事实，即癌细胞含有突变，导致它们失去生长控制，形成肿瘤。一旦进入肿瘤细胞，溶瘤病毒就会利用肿瘤细胞机制产生数千个额外的病毒副本，然后杀死肿瘤细胞并传播到邻近细胞，导致细胞死亡的连锁反应。OVS的这种感染和对肿瘤细胞的杀伤也会提醒免疫系统，免疫系统随后可以攻击感染病毒的肿瘤细胞，在某些情况下帮助摧毁肿瘤。

我们的OV候选产品能够有效地感染肿瘤细胞，并在与正常宿主细胞相比有选择性地高度复制，这使得静脉注射成为可能。相比之下，今天临床开发中的许多其他溶瘤病毒是通过直接注射到肿瘤中的。静脉注射有可能扩大OVS的治疗效果，因为病毒可以感染原发肿瘤和全身转移的肿瘤。

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我们的第一个候选产品VCN-01是一种临床阶段的溶瘤人腺病毒，它经过改造后能表达一种酶，PH20透明质酸酶，它能降解肿瘤间质中的透明质酸，帮助病毒和其他分子穿透并扩散到整个肿瘤。对于难以治疗的癌症，VCN-01可以单独使用，也可以与其他癌症疗法联合使用，如化疗和免疫疗法。不断扩大的知识产权组合支持我们的肿瘤学计划，由于我们的产品在我们的目标适应症中被描述为具有孤儿药物名称的生物制品，它们将受到主要市场的数据和/或市场排他性的进一步保护。

VCN-01-一种经静脉注射并表达肿瘤基质降解酶(PH20透明质酸酶)的溶瘤人类5型腺病毒，该酶可促进治疗药物和免疫细胞进入肿瘤

VCN-01是一种基因修饰的溶瘤腺病毒，它被设计成在野生型人腺病毒血清5型(HAd5)基因组的骨架上包含四个独立的遗传修饰。这些修饰已经在临床前和临床研究中被证明可以赋予肿瘤选择性复制和抗肿瘤活性。VCN-01被设计成在几乎所有类型的实体肿瘤细胞中复制和杀死，暴露裂解肿瘤的肿瘤新抗原，降低肝脏趋向性，并表达PH20透明质酸酶，以增强病毒、化疗、免疫肿瘤治疗和免疫细胞对肿瘤的渗透。

恶性肿瘤是由肿瘤细胞和称为肿瘤间质的重要支持组织组成的。肿瘤间质支持肿瘤的形成和生长，并含有肿瘤生长和转移所需的细胞和其他成分。间质还形成有效的屏障，阻止化疗和免疫肿瘤学产品等治疗剂进入。肿瘤间质的一个关键结构成分是透明质酸，临床上，肿瘤中透明质酸的水平与转移性胰腺癌患者的生存率降低有关。VCN-01旨在通过在感染肿瘤细胞后表达透明质酸降解酶PH20透明质酸酶来克服基质屏障问题。VCN-01表达PH20的目的是降解肿瘤间质中的透明质酸，并改善病毒在肿瘤中的传播。基于上述，我们相信我们的溶瘤病毒平台，以VCN-01为例，代表了一种新的、潜在的强大治疗形式，它结合了肿瘤细胞杀伤、抗肿瘤免疫和静脉注射后破坏间质。

VCN-01候选产品以无菌浓缩液的形式提供，稀释后用于输液或注射。VCN-01的拟议治疗适应症是治疗实体肿瘤，因为它的选择性机制依赖于几乎所有人类肿瘤细胞所共有的细胞特性。我们临床开发的最初适应症是不能切除的转移性胰腺癌，这种疾病目前还没有治愈方法，治疗选择也有限。

VCN-01已经在多个第一阶段临床试验和第二阶段VIRAGE试验中用于116名患者，包括胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、结直肠癌和视网膜母细胞瘤患者。

胰腺导管腺癌

胰腺癌主要由两种组织学类型组成：一种是源于胰腺导管(外分泌)细胞的癌症，另一种则是来自胰腺内分泌室的癌症。胰腺导管腺癌(PDAC)占胰腺肿瘤的90%以上。它既可以位于胰头，也可以位于体尾。胰腺癌通常转移到肝脏和腹膜。其他不太常见的转移部位是肺、脑、肾和骨。在早期阶段，胰腺癌通常不会出现任何典型的症状。在许多情况下，进行性腹痛是首发症状。因此，在大多数情况下，胰腺癌在晚期(局部晚期、非转移性或转移性)被诊断为胰腺癌，此时手术切除和可能的根治性治疗是不可能的。一般认为，只有10%的病例在发病时是可切除的，而30%-40%的患者被诊断为局部晚期/不能切除阶段，50%-60%的患者存在远处转移。

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PDAC临床未满足的需求和市场机遇

PDAC是最致命的癌症之一，占4^这是在美国和欧盟，癌症相关死亡的最高原因。尽管做出了重大的研究努力，但迄今为止取得的进展微乎其微。五年的总体存活率为

2011年5月，欧洲药品管理局(“EMA”)的孤儿药品委员会(“COMP”)建议授予VCN-01治疗胰腺癌的孤儿药品称号，2011年6月，欧盟委员会根据欧洲议会和理事会第141/2000号法规确认了这一称号。

2023年6月，FDA批准VCN-01用于治疗胰腺癌的孤儿药物。

1a期/通过PDAC瘤内给药的VCN-01概念验证试验

2019年9月，VCN在欧洲分子肿瘤学会(ESMO)年会上展示了一张海报，描述了一项多中心、第一阶段肿瘤内剂量递增研究的初步作用机制数据，该研究将VCN-01与吉西他滨或NAB-紫杉醇加吉西他滨的标准剂量/时间表联合使用(NCT02045589)。这项研究是在西班牙的三家医院进行的，8名组织学诊断为不能切除PDAC的患者接受了内窥镜超声引导(EUS)注射，接受了3次注射(与1次相同^ST化疗周期的第一天）两种不同剂量水平的VCN—01（6名患者患有转移性疾病，2名患者患有局部晚期疾病）。治疗方案总体耐受性良好；然而，1例患者死于严重腹腔积液，认为与VCN—01治疗有关。血清中病毒药代动力学和PH20水平的评价与肿瘤中病毒强复制一致。这得到了治疗前后收集的成对肿瘤活检中评估的肿瘤细胞中存在病毒颗粒的支持。通过弹性成像测量，在所有VCN—01注射病灶中肿瘤硬度均降低。6例患者中有5例观察到注射病灶的疾病稳定，尽管由于出现新病灶或远处、非注射转移病灶的生长，在大多数患者中观察到随后的肿瘤进展。本研究提供了VCN—01令人鼓舞的作用机制数据；然而，肿瘤内注射似乎没有提供足够高的VCN—01水平以有效递送至未注射肿瘤。我们认为，这些结果支持评价VCN—01通过静脉给药联合化疗和/或免疫疗法治疗晚期PDAC的安全性/耐受性和潜在疗效。这项研究的结果发表在《癌症免疫疗法杂志》上。2021年11月；9（11）：e003254. doi：10.1136/jitc—2021—003254。

静脉注射VCN—01联合或不联合nab—紫杉醇加吉西他滨治疗实体瘤和PDAC患者的I期试验

2022年3月，我们宣布发表一项经同行评审的I期、多中心、开放标签、剂量递增研究，旨在研究静脉注射VCN—01溶瘤腺病毒联合或不联合标准治疗（SoC）化疗（吉西他滨/nab—紫杉醇）在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和生物分布（NCT 02045602）。发表在《癌症免疫治疗杂志》上的数据表明，VCN—01静脉治疗是可行的，并且具有可接受的安全性，具有令人鼓舞的生物学和临床活性。（Journal for Immunotherapy of Cancer 2022；10：e003255。doi：10.1136/jitc—2021—003255）。

该出版物的数据此前曾在ESMO 2019年会上的海报中部分展示。已发表的研究是一项多中心、开放标签、剂量递增I期临床试验，单次静脉注射VCN—01（第I部分，16例晚期难治性实体瘤患者）或与nab—紫杉醇+吉西他滨联合（第II部分和第III部分；胰腺癌患者）。在第II部分中，12名患者在第1天同时接受了VCN—01剂量与化疗，而在第III部分中，14名患者在化疗前7天接受了VCN—01剂量。推荐的II期剂量（RP2D）确定为1x10¹³病毒颗粒（vp）/第I部分患者，3.3x10¹²第二部分vp/患者和1x10¹³vp/患者在第三部分。基于其明显的安全性特征和不存在剂量限制性毒性，¹³选择使用序贯给药方案的VP/患者进行进一步临床开发。

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药代动力学数据显示剂量线性以及相关VCN—01暴露量。第II部分入组患者的VCN—01清除率分析未显示接受VCN—01单药治疗的患者存在显著差异。在6份活检中，5份在肿瘤组织中检测到VCN—01病毒基因组。血浆中的第二个病毒峰和血清透明质酸酶水平升高提示所有患者静脉注射后复制。免疫标志物（IFN γ、sLAG3、IL—6、IL—10）水平升高。在胰腺癌患者中，研究者评估的第II部分和第III部分的总缓解率（ORR）分别为50%和50%。第III部分患者的中位无进展生存期（PFS）为6.7个月，中位总生存期（OS）为13.5个月。8例（66.7%）存活超过12个月。此外，2021年4月，RP2D患者的亚组分析（1.x10¹³vp/患者，随后一周后接受nab—紫杉醇+吉西他滨，n = 6），ORR为83%，中位PFS为6. 3个月，中位OS为20. 8个月。一些VCN—01治疗的患者似乎受益于迟发反应。这种形式的延迟抗肿瘤活性在化疗中并不常见，但在免疫疗法中经常观察到。我们认为与VCN—01溶瘤活性相关的免疫作用机制可能是潜在的解释。VCN—01似乎在治疗后将胰腺腺癌的典型免疫抑制性肿瘤微环境转化为增强的炎性微环境（IDO、CD 28、PD—1、CTL标记上调和胶原形成）。

静脉注射VCN—01联合或不联合nab—紫杉醇联合吉西他滨治疗实体瘤伴PDAC患者的II期试验

2023年1月，我们给药了第一批患者，VCN—01的2b期随机化、开放标签、安慰剂对照、多中心临床试验联合标准治疗（SoC）化疗（吉西他滨/nab—紫杉醇）作为新诊断转移性胰腺导管腺癌患者的一线治疗。该研究预计将入组92名患者，并在美国和欧盟的约25家研究中心进行。治疗组中包括两种剂量的VCN—01：第1剂量在第1天施用，然后一周后施用3个周期的吉西他滨和nab—紫杉醇作为治疗标准。第二剂VCN—01在第4个化疗周期前7天（第一剂VCN—01后约90天）施用，随后是吉西他滨/nab—紫杉醇化疗的额外周期。

患者给药于2023年7月在美国开始，14名患者已接受第二次静脉注射VCN—01，耐受性良好，并显示预期VCN—01安全性特征。

2024年2月7日，我们宣布独立数据监查委员会（IDMC）建议按计划继续入组VIRTIS，这是一项多国、2b期、随机、开放标签、对照临床试验，旨在评价VCN—01联合标准治疗化疗（吉西他滨/nab—紫杉醇）作为转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的一线治疗。

根据IDMC对美国6家开放研究中心和西班牙9家开放研究中心入组患者的临床数据的综合评估，正在进行的2b期试验将继续进行，而不会对方案进行任何变更。根据IDMC会议上提供的数据评价，未提出安全性问题。静脉注射VCN—01的耐受性良好，并证明其安全性特征与既往临床试验一致。重要的是，在接受第二剂VCN—01的患者中没有观察到额外的毒性，这为重复全身给药的可行性提供了第一个临床证据。VISUAL仍有望于2024年上半年完成入学。

视网膜母

视网膜母细胞瘤是一种起源于视网膜的肿瘤，是儿童最常见的眼癌类型。它发生在大约1/14，000—1/18，000的活新生儿和占15%的肿瘤在儿科人群95%，临床挑战是谁治疗视网膜母细胞瘤是保护生命和防止失去眼睛，失明和其他严重的治疗影响，降低患者的寿命或生活质量。此外，患有视网膜母细胞瘤的儿童在资源低的国家更有可能失去眼睛并死于转移性疾病。

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目前的治疗并不是没有明显的并发症，可能包括继发于眼球摘除和/或眼眶区域照射的视力障碍和严重的美容畸形。静脉化疗以及最近的动脉内和玻璃体内化疗的使用，与过去的外部放射治疗相比，大大增加了眼睛的保存率，减少了长期影响。然而，允许晚期眼内病患者接受保守治疗，导致出现了一批在初步反应后复发的晚期眼内病患者。大多数病例包括那些表现为大体玻璃体或视网膜下播撒的患者。一旦上述治疗用完，这些患者很少能设法保护眼睛和视力，必须摘除眼球。这些晚期疾病患者的眼球保留率仍不到50%。

2022年2月，FDA批准VCN-01用于治疗视网膜母细胞瘤的孤儿药物。

视网膜母细胞瘤患者玻璃体内注射VCN-01的1期试验

2017年第三季度，VCN与西班牙巴塞罗那的Sant Joan de Déu医院签订了一项临床试验协议，进行一项由研究人员赞助的第一阶段临床研究，评估两次玻璃体内注射VCN-01对全身、动脉或玻璃体内化疗或放射治疗无效的眼内视网膜母细胞瘤患者的安全性和耐受性，其中眼球摘除是唯一推荐的治疗方法(NCT03284268)。患者接受两次剂量的VCN-01注射，间隔14天，采用剂量递增方案。目前，这项研究的剂量递增阶段已经在6名患者中完成，这些患者分布在两个队列中(2x10⁹VP/EY和2 x 10¹⁰副总裁/眼睛)。到目前为止，VCN-01在玻璃体内给药后耐受性良好，尽管观察到了一定程度的玻璃体内炎症和相关的混浊。通过局部和全身应用抗炎药物，炎症得到了控制，潜在的浑浊程度降至最低。VCN-01似乎不改变视网膜功能，免疫组织化学分析已观察到VCN-01在视网膜母细胞瘤细胞中选择性复制。随着时间的推移，检测到视网膜母细胞瘤内的复制，VCN-01减少了2×10治疗的5名患者中的4名玻璃体种子的数量¹⁰VP/EY(n=5)。调查人员报告说，一名接受VCN-01治疗的患者的病情完全消退，持续了30个月以上。

这项使用VCN-01的第一阶段试验现在已经完成登记，总共有九(9)名患者接受了治疗。这项研究预计将在2024年第一季度完成患者随访。2023年12月19日，与FDA举行了IND前会议，讨论VCN-01作为晚期视网膜母细胞瘤儿童患者化疗辅助的前进道路。FDA就高级临床试验的潜在终点和患者群体提供了一些指导，并鼓励根据美国IND提交正式方案，以便提供更详细的评论。

在2022年9月28日至10月1日在西班牙巴塞罗那举行的国际儿科肿瘤学会SIOP 2022大会上，Angel蒙特雷o-CarCaboso博士作为首席研究员在FundacióSant Joan de Déu基金会发表了一份口头报告，题为《拓扑替康增强视网膜母细胞瘤中溶瘤腺病毒的感染、复制和抗肿瘤活性》，介绍了这项研究的新数据。由安吉尔·蒙特罗-卡卡波索博士担任首席研究员的这项研究的新数据进一步支持了对VCN-01和拓扑替康治疗难治性视网膜母细胞瘤的评估。VCN-01是一种表达透明质酸酶的溶瘤腺病毒。SIOP报告中展示的主要数据和结论包括：

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VCN-01与免疫调节疗法联合应用

基于下面描述的临床和临床前数据，我们认为，给予VCN-01可以引起抗肿瘤免疫反应，从而增强VCN-01和联合给药的效果。静脉注射VCN-01的PDAC患者的第一阶段试验的活检显示，肿瘤中的淋巴细胞(CD8+)渗透和免疫标记物的水平受到调节，包括诱导部分患者肿瘤组织中PD1/PD-L1的表达。临床前实验表明，与未经治疗的(PBS)肿瘤相比，VCN-01显著增加了抗PD-L1抗体向皮下移植瘤的渗入，并且PH20透明质酸酶在动物模型中也改善了T细胞的内向。因此，我们假设VCN-01进入肿瘤将有助于克服观察到的对PD-L1检查点抑制剂和间皮质素导向的CAR-T细胞的耐药性。

静脉注射VCN-01联合杜伐单抗治疗复发/转移性SCCHN的1期试验

2019年2月，VCN与加泰罗尼亚肿瘤研究所（ICO）（西班牙）签订临床试验协议，以开展一项研究者申办的I期临床研究，以评价VCN—01联合durvalumab两种给药方案单次静脉注射的安全性、耐受性和RP 2D：VCN—01与durvalumab同时给药，或在VCN—01给药后2周开始与durvalumab顺序给药（NCT 03799744）。该研究还设计成评估VCN—01治疗是否可以使PD—（1）—1难治性肿瘤对后续抗PD—L1治疗再敏感。Durvalumab是一种免疫球蛋白G（IgG）1 κ亚类的人单克隆抗体（mAb），可抑制PD—L1的结合。它由阿斯利康/MedImmune以IMFINZI ®销售，后者提供该产品用于临床研究。本I期试验是一项多中心、开放标签、剂量递增研究，用于组织学证实的特定部位头颈部鳞状细胞癌患者：口腔、口咽、喉或下咽，复发/转移（R/M）且不适合通过手术或放疗进行治愈性治疗。此外，所有患者均应既往暴露于抗PD—（L）1并进展。根据计划的剂量递增方案，在每个剂量水平入组患者。治疗是单次静脉内VCN—01剂量与伴随静脉内durvalumab（MEDI4736）1500 mg Q4W（组I）或在VCN—01给药后两周开始的durvalumab（"序贯方案"；组II）组合。同时招募第I组和第II组的患者。在试验期间，每例患者仅以随机分配的VCN—01剂量水平静脉给药一次VCN—01。Durvalumab Q4 W给药，直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回知情同意或其他停药标准。本研究的患者招募已于2022年2月完成，共入组18名患者。2022年9月5日，我们在欧洲肿瘤医学协会（ESMO）大会上宣布了这项研究的初始数据。发布者报告称，当以序贯给药时，VCN—01治疗具有可接受的安全性特征，最常见的治疗相关不良事件为剂量依赖性和可逆性发热、流感样症状和肝转氨酶升高。VCN—01病毒基因组的持续血液水平和血清透明质酸酶水平升高维持超过6周，肿瘤样本分析显示CD8 T细胞（肿瘤炎症的标志物）增加；PD—L1上调；VCN—01给药后基质相关途径下调。目前正在对本研究中的最后一名患者进行总生存期随访，并对患者样本进行分析，以评价潜在的VCN—01药效学效应。

2023年10月16日，我们在2023年10月20日至24日在马德里举行的欧洲肿瘤医学学会（ESMO）2023年大会上展示了这项研究的额外数据。ESMO介绍中的关键数据和结论包括：

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第一阶段试验评估huCART-Meso细胞与VCN-01联合给药的安全性和可行性

2021年7月，VCN与宾夕法尼亚大学(费城)签订了一项临床试验协议，进行一项由研究人员赞助的第一阶段临床研究，以评估静脉注射VCN-01与慢病毒转导的huCART-Meso细胞(由Carl Junn博士的实验室开发)在组织学证实的无法切除或转移的胰腺癌和浆液性上皮性卵巢癌(NCT05057715)患者中的安全性、耐受性和可行性。这是一项I期研究，评估VCN-01与huCART-Meso细胞在两个队列(N=3-6)中以剂量递增设计联合使用时的组合，其中患者接受VCN-01作为单次静脉输注(3.3x10)¹²或1x10¹³VP)在第0天，然后单次注射5x10⁷HuCART-中胚层细胞第14天静脉输注。HuCART-MESO细胞是针对间皮蛋白抗原的修饰T细胞，该抗原经常在多种肿瘤类型中表达，特别是在胰腺癌和卵巢癌中。琼博士之前的临床研究表明，huCART-Meso细胞在肿瘤微环境中遇到了重大挑战，包括免疫抑制细胞和可溶性因子以及代谢限制。来自上述研究的初步VCN-01临床数据表明，给予VCN-01可能会增加肿瘤的免疫原性，并改善huCART-Meso细胞对肿瘤细胞的访问。这项第一阶段研究将评估VCN-01 huCART-Meso细胞组合的安全性和耐受性，并测试给予VCN-01可能增强联合给予huCART-Meso细胞的潜在抗肿瘤效果的假设。

2022年7月8日，我们接到通知，第一个服用VCN-01的患者已经通过了本研究的安全性评估期。这项研究正在进行中。

2023年6月22日，在他们的Cellcon Valley会议上，2023年11月3日在加利福尼亚州圣地亚哥举行的癌症免疫治疗学会(SITC)会议上，以及2023年11月13日在卡尔加里举行的国际肿瘤溶解病毒治疗会议(IOVC2023)上，宾夕法尼亚大学的研究人员展示了这项研究的初步临床安全性和药代动力学数据，强调了在胰腺癌和卵巢癌患者中顺序给予VCN-01与huCART-Meso细胞的可行性。VCN-01的持续存在提示肿瘤感染和活跃复制。在可评估的患者中，HuCART-Meso T细胞的峰值和持续时间以及病情稳定的持续时间显示出令人鼓舞的趋势。

这项研究将测试更高剂量的VCN-01，并将询问肿瘤活检以获得进一步的见解。这一结果将为CAR T细胞与溶瘤病毒的结合提供指导和优化。

高级别脑肿瘤手术前静脉应用VCN-01的1期临床研究

2021年第二季度，VCN与英国利兹大学签订了一项临床试验协议，赞助一项概念验证第一阶段临床研究，以评估静脉注射VCN-01是否可以跨越血脑屏障并感染目标脑瘤。这是一项开放标记、非随机、单中心的VCN-01静脉给药研究，剂量为1x10。¹³对于复发的高级别原发或转移性脑肿瘤，在计划手术前给患者注射病毒颗粒。我们相信，脑肿瘤的静脉注射抗癌治疗，如果有效，可能能够治疗全身播散性脑转移瘤，并可能减少使用神经外科药物的需要。本研究旨在评估全身注射VCN-01后切除的手术标本中是否存在VCN-01，并确定静脉注射VCN-01对复发的高级别胶质瘤或脑转移瘤患者的安全性。通过证实静脉注射后高级别脑瘤中存在VCN-01，这项研究可能为研究VCN-01作为单一疗法和与PD-1/PD-L1阻断联合使用的更大规模试验的有效性铺平道路。这项试验已经获得了英国政府药品和保健品监管机构(MHRA)的批准。

2023年1月9日，我们发布了一份新闻稿，宣布在这项研究中给第一名患者开了药，招募工作正在进行中。

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我们目前的胃肠道(GI)和聚焦微生物组的管道

我们的SYN-004(利巴沙米酶)和SYN-020临床计划专注于胃肠道(GI)和肠道微生物群，这是数十亿个微生物物种的家园，由“好的”有益物种和潜在的“坏”致病物种的自然平衡组成。当这些微生物物种的自然平衡或正常功能被破坏时，人的健康可能会受到损害。我们所有的计划都得到了我们不断增长的知识产权组合的支持。我们正在通过以下方式维持和建立我们的专利组合：提交新的专利申请；起诉现有的申请；以及许可和获得新的专利和专利申请。

SYN-004(利巴沙米酶)-防止抗生素介导的微生物群破坏，从而防止艰难梭状芽胞杆菌感染(CDI)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等病原体的过度生长和感染，并降低异基因HCT受者急性移植物抗宿主病(AGVHD)的发生率和严重程度

SYN-004(利巴沙米酶)是一种专有的口服胶囊预防疗法，旨在降解某些排入胃肠道的静脉β-内酰胺类抗生素，从而维持肠道微生物群的自然平衡。预防β-内酰胺对肠道微生物群的损害具有一系列潜在的治疗结果，包括预防CDI，抑制病原体(特别是抗菌素耐药生物)的过度生长，并有可能降低异基因造血细胞移植(HCT)患者aGVHD的发生率和/或严重程度。SYN-004(利巴沙姆酶)75毫克胶囊是口服的，而患者则服用某些静脉注射的β-内酰胺类抗生素。该胶囊剂型旨在将SYN-004(利巴沙米酶)释放到近端小肠，在那里它已被证明在不改变全身抗生素水平的情况下降解胃肠道中的β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素是医院感染管理的主要药物，包括常用的青霉素和头孢菌素类抗生素。

艰难梭状芽胞杆菌感染

艰难梭菌(以前称为艰难梭菌 并经常被称为艰难梭菌或CDI)是医院获得性感染的主要类型，经常与静脉注射β-内酰胺类抗生素治疗有关。疾病控制和预防中心(CDC)确认C.艰难作为一种“紧迫的公共卫生威胁”，特别是考虑到它对许多用于治疗其他感染的药物具有耐药性。CDI是与预防性或治疗性使用静脉注射抗生素有关的主要意外风险，这可能会不利地改变正常保护胃肠道的微生物群的自然平衡，导致C.艰难过度生长和感染。CDI的其他风险因素包括住院、长时间住院(估计为7天)、潜在疾病以及免疫损害状况，包括化疗和高龄。根据发表在BMC传染病(Desai K等人)上的一篇论文。骨髓基质细胞感染Dis。2016；16：303)在美国，2016年CDI的经济成本约为54亿美元(医疗保健环境中为47亿美元；社区中为7.25亿美元)，主要是由于住院。

当前治疗的局限性和市场机遇

CDI是一种广泛存在且往往具有抗药性的传染病。大约20%被诊断为CDI的患者在一到三个月内经历了CDI的复发。此外，事实证明，控制CDI的传播具有挑战性，因为C.艰难孢子很容易通过与医护人员和无生命物体的正常接触而转移到病人身上。目前还没有疫苗或批准的产品用于预防原发性CDI。美国传染病协会（IDSA）概述的原发性CDI的当前治疗标准是使用强效抗生素，如非达霉素或万古霉素。长期使用非达霉素和万古霉素已被证明会进一步加剧对肠道微生物组的损害，导致CDI复发的风险增加，以及病原性和抗菌素耐药（AMR）微生物的出现，如万古霉素耐药肠球菌（VRE）。AMR是一个严重的全球威胁，世界各国领导人已经开始采取行动应对。根据欧洲临床微生物学和感染疾病学会（ECCMID）的说法，如果不能解决AMR，可能导致潜在的“抗生素末日”，到2050年全球将导致1000万人死亡，并可能导致全球经济产出损失高达100万亿美元。

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根据发表在BMC传染病上的一篇论文，"流行病学和经济负担， 艰难梭菌在美国：从一个建模方法的估计"。（Desai等人，BMC Infect Dis 16：303），估计约有606，000名患者感染， C.艰难在美国，据报道，每年约有44，500例死亡归因于CDI相关并发症。根据IMS Health Incorporated *，2016年，SYN—004（利巴韦林）的潜在可寻址市场包括约2.27亿剂静脉注射青霉素和头孢菌素抗生素，这些抗生素在美国给药，可能导致CDI的发作。来自IMS Health Incorporated的其他数据表明，2016年，SYN—004（ribaxamase）—可寻址静脉注射β—内酰胺抗生素的全球市场约为75亿剂，这对我们来说可能是数十亿美元的市场机会。如果获得批准，SYN—004（利巴韦林）将是第一种用于预防抗生素介导的原发性CDI发作的治疗干预措施。

IIa期和Ib期临床试验药代动力学数据

2015年3月，我们报告了一项1a期临床试验的支持性药代动力学数据，该数据表明SYN—004（利巴韦林）对血液中的IV抗生素没有影响，从而使抗生素能够对抗原发性感染。2015年2月，我们报告了后续一项口服SYN—004（利巴韦林）剂量递增的Ib期临床试验的支持性顶线结果，在等同或超过后续临床试验预期研究的剂量水平和给药方案下，未报告安全性或耐受性问题。SYN—004（利巴韦林）的1a期（40名受试者）和1b期（24名受试者）临床试验于2014年12月启动。

两项2a期临床试验：顶线结果

2015年12月，我们报道了SYN—004第一个2a期临床试验的支持性顶线结果（Ribaxamase，NCT0241901）.该研究表明SYN—004（利巴韦林）成功降解了10名回肠造口患者食糜中的IV头孢曲松，而不影响血流中头孢曲松的水平。2016年5月，我们报告了SYN—004（利巴韦林）在14名功能性回肠造口的健康受试者中进行的第二项2a期临床试验的支持性顶线结果，这些受试者接受了IV头孢曲松联合和不联合口服SYN—004（利巴韦林）（NCT 02473640）。第二项研究表明，单独给药和存在质子泵抑制剂（PPI）埃索美拉唑的情况下，150 mg剂量SYN—004（利巴韦林）可降解头孢曲松分泌到食糜中，导致头孢曲松水平较低或不可检测。第二项研究的参与者在存在或不存在口服PPI的情况下，SYN—004（利巴韦林）均未改变头孢曲松的血浆浓度，表明药物间相互作用有限。本临床试验的所有参与者对150 mg剂量SYN—004（利巴韦林）的耐受性良好。

2b期概念验证临床试验设计和结果

2015年9月，我们在412例患者（每组206例；NCT 02563106）中启动了一项多中心、随机、安慰剂对照的2b期概念验证临床研究。

2017年1月5日，我们宣布了2b期概念验证临床试验的积极顶线数据，旨在评估SYN—004（利巴韦林）预防CDI，CDAD（C.艰难—相关性腹泻）和AAD（抗生素相关性腹泻）在因下呼吸道感染住院并接受IV头孢曲松的患者中。本研究的结果表明SYN—004（利巴韦林）达到了显著降低CDI的主要终点。数据的初步分析表明，安慰剂组有7例确诊的CDI病例，而SYN—004（利巴韦林）治疗组有2例病例。与接受安慰剂的患者相比，接受SYN—004（利巴韦林）的患者实现了CDI发生率的相对风险降低71.4%（p值= 0.045）。SYN—004（利巴韦林）治疗的患者也表现出与安慰剂相比，万古霉素耐药肠球菌（VRE）的新定殖显著减少（p值= 0.002）。该试验的结果还表明，与安慰剂组相比，利巴韦林联合IV—头孢曲松治疗原发性感染的治愈率相当（约94%）。本试验的结果还表明，SYN—004（利巴韦林）和安慰剂治疗组报告至少一起治疗后出现的不良事件（TEAE）的受试者百分比相似（40. 8% vs 44. 2%）。治疗组和安慰剂组在本试验期间报告的不良事件相当。治疗组的严重不良事件（SAE）（包括超过安慰剂组的致死性AE）被临床研究者或独立第三方视为与药物无关，每个研究者均确定SAE归因于组间基础健康状况和合并症的差异。

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2016年10月6日，疾控中心的BA2016-N-17812号公告授予我们一份金额为521,014美元的政府合同，用于检查我们2b期临床研究中患者的肠道抵抗力变化。根据本合同产生的数据与SYN-004‘S(利巴沙米酶)通过降解服用SYN-004(利巴沙米酶)的研究参与者上消化道的头孢曲松来保护正常肠道菌群的作用模式是一致的。数据进一步表明，与安慰剂相比，SYN-004(利巴沙米酶)治疗的患者显著减少了微生物多样性的丧失，减少了机会致病物种(如VRE)的过度生长，并减少了头孢曲松治疗引起的抗菌素耐药(AMR)基因的出现。

预防原发CDI的未来潜在调控策略

2018年11月21日，我们宣布了与FDA第二阶段结束会议的结果，在会议期间确认了第三阶段临床计划的关键要素。根据会议，FDA提出了3期临床疗效和安全性的标准，如果达到这些标准，可能会支持在单一3期临床试验的基础上提交SYN-004(利巴沙米)的上市批准。拟议的SYN-004(利巴沙米酶)3期临床试验计划包括一项单一的、全球性的、事件驱动的临床试验，总登记的固定最大人数约为4000名患者，并通过招募使用一系列静脉β-内酰胺类抗生素治疗各种潜在感染的患者，在广泛的患者群体中评估利巴沙米酶的潜在疗效和安全性。

拟议的3期临床试验包括共同的主要安全性和有效性终点(SYN-004(利巴沙米)治疗组与安慰剂相比，在最后一次服药后一个月的死亡率和CDI发生率分别降低)。我们预计完成这项试验的临床开发成本将超过8000万美元，并预计只有在通过战略合作伙伴关系获得额外的潜在资金后，才会启动第三阶段临床计划。

异基因造血细胞移植受者的急性移植物抗宿主病&SYN-004(利巴沙米酶)

在我们的临床和监管努力的同时，我们完成了一项卫生经济学结果研究(HEOR)研究，该研究旨在产生关于我们如何期望医疗从业者(HCP)评估患者获得SYN-004(利巴沙米)的机会的关键见解，同时也为潜在的报销战略提供框架。在评估了研究结果后，我们认为，在疾病终点发生率较高且临床开发成本较低的较窄患者群体中探索SYN-004(利巴沙米酶)的开发具有重要的潜在价值。

我们认为异基因造血细胞移植(HCT)受者具有非常高的CDI、VRE定植和潜在致命性菌血症以及急性移植物抗宿主病(AGVHD)的风险，就是这样的患者群体。已发表的文献表明，这些不良结果与静脉注射β-内酰胺类抗生素在这些患者中造成的微生物群损害之间存在很强的相关性。大约80%-90%的HCT接受者接受静脉注射β-内酰胺类抗生素来治疗发热性中性粒细胞减少症。青霉素和头孢菌素是美国和欧盟的一线治疗药物，而碳青霉烯类是中国的一线治疗药物。抗生素介导的肠道微生物群损害与移植物抗宿主病、血流感染、VRE菌血症、移植复发和HCT受者死亡率增加密切相关，这引发了人们对HCT期间使用的抗生素谱的担忧。

CDI发生在多达31%的HCT患者中，并与移植物抗宿主病和死亡率增加有关。AGVHD发生在30-60%的异基因HCT受者中，被认为是这一患者群体发病率和死亡率的主要贡献者。最新的数据显示，美国每年报告的异基因HCT手术约为8,000例，欧洲为19,800例，中国为12,700例，日本为3,500例。超过50%的aGVHD患者一线治疗失败，激素难治性aGVHD患者的两年存活率仅为20%。至少有一项美国研究发现，患有移植物抗宿主病的异基因HCT受者的住院死亡率是未患移植物抗宿主病的患者的3倍，住院费用中值几乎是未患移植物抗宿主病的患者的2倍。据报道，在美国，异基因HCT的住院费用从18万美元到30万美元不等，具体取决于疾病的严重程度。2014年，在美国，异基因HCT的所有原因成本超过每名患者60万美元(移植后长达12个月)。VRE感染是HCT患者持续存在的问题，HCT后VRE定植与患者存活率下降有关。

异基因血细胞移植受者1b/2a期临床研究

2019年8月，我们与华盛顿大学医学院(Washington University)达成临床试验协议(CTA)，进行SYN-004(利巴沙米酶)的1b/2a期临床试验。根据本协议的条款，我们作为这项研究的赞助商并提供SYN-004(利巴沙米酶)。华盛顿大学移植传染病科医学和临床董事教授、SYN-004(利巴沙胺酶)指导委员会成员Erik R.Dubberke博士与他的华盛顿大学同事、肿瘤、骨髓移植和白血病科医学副教授Mark A.Schroeder博士合作，担任该临床试验的首席研究员。

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1b/2a期临床试验将包括一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的口服SYN-004(利巴沙米)临床试验，试验对象为36名可评估的成年异基因红细胞移植受者。这项研究的目的是评估口服SYN-004(利巴沙米酶，每天4次，150毫克)给接受静脉注射碳青霉烯或β-内酰胺类抗生素治疗发烧的异基因HCT受者的安全性、耐受性和潜在的体循环吸收(如果有)。研究参与者将被登记到三个连续的队列中，接受不同研究分配的IV抗生素。每个队列寻求完成8名接受SYN-004(利巴沙米酶)治疗的可评估参与者和4名接受安慰剂治疗的可评估参与者。每个队列的安全性和药代动力学数据将由一个独立的数据和安全监测委员会审查，该委员会将就是否继续使用下一个IV抗生素队列提出建议。这项研究还将评估SYN-004对肠道微生物群的潜在保护作用，以及关于SYN-004在异基因HCT接受者中的潜在治疗益处和患者结局的初步信息。

到目前为止，我们已经完成了这项研究中3个队列中的第一个(队列1)，纳入了19名接受至少1剂研究药物(SYN-004或安慰剂随机2：1)的患者。16名患者接受了至少一次静脉注射(IV)美罗培南，其中12名患者完成了足够剂量的静脉注射美罗培南，以达到研究终点。2022年9月27日，我们发布了一份新闻稿，宣布数据和安全监测委员会(“DSMC”)对第一个队列的结果进行审查的积极结果，以及他们的建议，该研究可能会继续招募研究药物(SYN-004或安慰剂)与IVβ-内酰胺抗生素哌拉西林/他唑巴坦联合使用的队列2。2022年11月3日，我们宣布了第一名患者在第二组中的剂量。患者剂量正在进行中，如果登记按当前计划进行，我们可能会宣布第二组在2024年上半年和第三组在2025年上半年的数据读数。

2023年2月16日和2023年4月13日，我们分别在ASTCT和CIBMTR的2023年连续会议：ASTCT和CIBMTR的移植和细胞治疗会议以及欧洲临床微生物学和传染病大会(ECCMID)上宣布了SYN-004(利巴沙米酶)在异基因造血细胞移植受者中的1b/2a期临床试验第1组的安全性和药代动力学数据。

SYN-020口服肠道碱性磷酸酶(IAP)

SYN 020是一种质量可控的重组牛肠碱性磷酸酶(IAP)，在cGMP条件下生产，并配制成口服给药。已发表的文献表明，IAP的功能是减少胃肠道感染和全身炎症，收紧肠道屏障以减少“渗漏的肠道”，减少脂肪吸收，并促进健康的微生物群。尽管IAP具有广泛的治疗潜力，但商业化的一个关键障碍是IAP的制造成本高昂，商业上每克可获得高达10,000美元的价格。我们相信，我们已经开发出了跨越这一障碍的技术，现在有能力生产每升3克以上的SYN-020，预计商业规模的成本约为每克几百美元。基于已知的机制以及我们自己的支持动物模型数据，我们打算初步开发SYN-020来减轻常规用于治疗盆腔癌的放射治疗引起的肠道损伤。虽然我们相信SYN-020可能在解决与胃肠道辐射暴露相关的急性和长期并发症方面发挥关键作用，但我们也已经开始规划SYN-020在具有重大未满足医疗需求的大型市场适应症中的潜在开发。这些适应症包括乳糜泻、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，以及治疗和预防与衰老相关的代谢和炎症性疾病的适应症，这些都得到了我们与马萨诸塞州综合医院(MGH)的合作的支持。

2020年6月30日，我们向FDA提交了IND申请，支持盆腔癌治疗继发于放射性肠病的初步适应症。2020年7月30日，我们宣布，我们收到了FDA的一封可能进行研究的信函，要求在健康志愿者中进行一项单剂量递增(SAD)阶段研究，旨在评估SYN-020的安全性、耐受性和药代动力学参数(NCT04815993)。2021年4月1日，我们宣布SYN-020的SAD临床试验第1阶段已经开始招募。2021年6月29日，我们宣布SYN-020的第一阶段开放标签SAD研究的登记、患者剂量和观察已经完成。SAD研究招募了6名健康的成年志愿者，每组4人，口服SYN-020，单剂剂量从5毫克到150毫克不等。数据表明，SYN-020保持了良好的安全性，在所有剂量水平下都有良好的耐受性，研究药物没有不良反应。没有严重不良反应的报道。

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在2021年第三季度，我们启动了一项第一阶段临床研究，评估SYN-020(NCT05045833). 2021年10月21日，我们宣布开始在SYN—020的I期MAD研究中进行患者入组、给药和观察。该安慰剂对照、设盲研究将32名健康成人志愿者纳入4个队列，接受SYN—020口服给药，剂量范围为5 mg—75 mg，每日两次，持续14天，第35天进行随访评价。每个队列包括6名接受SYN—020的受试者和2名接受安慰剂的受试者。2022年5月10日，我们宣布了I期MAD研究的积极安全性数据，证明SYN—020在所有剂量水平下均保持良好的安全性特征，且耐受性良好。有几起治疗相关不良事件，所有事件均为轻度（1级），且在未经医学干预的情况下消退。最常见的不良事件便秘发生在治疗组24例受试者中，3例发生在安慰剂组8例受试者中，1例发生在最常见的不良事件中，没有导致研究药物停药的不良事件，也没有严重不良事件。此外，粪便SYN—020分析验证了肠道生物利用度，而所有时间点所有样本中SYN—020的血浆水平均低于定量限，证实SYN—020未被吸收到体循环中。

于二零二零年第二季度，我们宣布与马萨诸塞州总医院（“MGH”）订立协议，授予我们对与使用IAP维持GI和微生物组健康、减少全身炎症以及治疗年龄相关疾病相关的知识产权和技术的独家许可权的选择权。于2021年第二季度，我们宣布修订我们与MGH签订独家许可协议的选项，以纳入与使用SYN—020抑制特定疾病（包括NAFLD）的肝纤维化有关的知识产权和技术。由马萨诸塞州总医院普外科和胃肠外科主任、哈佛医学院外科教授Richard Hodin领导的一组研究人员发表的研究报告评估了小鼠长期口服补充IAP，包括SYN—020。Hodin博士的研究表明，从10个月大开始服用IAP，减缓了通常伴随衰老的微生物组变化、肠道屏障功能障碍以及胃肠和全身炎症。此外，IAP给药改善了老年小鼠的代谢特征，减轻了虚弱，并延长了寿命。根据协议条款，我们被授予独家权利，与MGH谈判全球许可证，商业开发SYN—020，以治疗和预防与衰老相关的代谢和炎症性疾病。如果执行，我们计划使用该许可证推进SYN—020的扩展临床开发项目。

我们SAD和MAD研究的I期数据旨在支持SYN—020在多种临床适应症中的开发，包括放射性肠炎、NAFLD、乳糜泻以及我们与马萨诸塞州总医院合作支持的适应症。随着我们向以肿瘤学为重点的公司过渡，我们正在探索战略机遇，以促进这一潜在的宝贵资产的发展。

预防原发CDI的未来潜在调控策略

作为我们战略转型为以肿瘤为重点的公司的一部分，我们正在探索为SYN—004和SYN—020资产创造价值的选择，包括授权或合作。

研究项目

VCN—11 Albumin Shield ™技术

VCN—11是一种新型病毒，我们认为它有可能扩展我们的OV平台。VCN—11已被工程化以包含VCN—01的所有特征以及在病毒衣壳中包括白蛋白结合域（ABD）的额外修饰。病毒衣壳是宿主免疫系统产生的中和抗体（NAb）的靶标，以破坏循环病毒。然而，白蛋白结合结构域的存在阻断了大多数中和抗体的结合，这使得病毒在静脉内给药后到达肿瘤。这种“白蛋白屏障”之所以有效，是因为人体血液中含有大量白蛋白来包裹VCN—11病毒。重要的是，这种白蛋白涂层似乎在病毒到达肿瘤细胞感染后被置换。在临床前小鼠研究中，测试“白蛋白屏障”的功能，用病毒预免疫的小鼠能够完全中和未修饰的OV，因为它们的血液中有大量的中和抗体。相比之下，含有白蛋白结合结构域的病毒如VCN—11不被中和，并保留其感染和破坏肿瘤细胞的能力。我们相信这些结果支持VCN—11在肿瘤中的进一步开发，其中快速多次给药可能是有益的。

2020年第二季度，VCN与西班牙监管机构（AEMPS）进行了多次互动，以商定支持VCN—11首次人体临床试验所需的非临床GLP毒理学和生物分布研究的设计。

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2021年3月，发表了VCN—11获得的临床前数据（J Control Release. 2021 Apr 10；332：517—528），显示VCN—11在肿瘤细胞中诱导的细胞毒性比正常细胞高450倍。VCN通过用透明质酸降解试验测量PH20酶的活性，并通过测量VCN—11感染肿瘤中的PH20活性，证实了VCN—11透明质酸酶的产生。VCN—11逃避来自不同来源的NAb，并且在体内高水平的NAb存在下证实了VCN—11的肿瘤水平，而不含ABD的对照病毒被中和。VCN—11在无胸腺裸小鼠和叙利亚仓鼠中显示出低毒性特征，允许高剂量和分次给药治疗，而无重大毒性（高达1.2x10¹¹vp/鼠标和7.5x10¹¹副总裁/仓鼠）。VCN—11在第3天使ALT水平升高，在可接受的范围内，到第9天恢复到正常水平。VCN—11的分次静脉内给药（将剂量分成两部分，间隔4小时）似乎改善了VCN—11循环动力学并增加了肿瘤水平。VCN—11在NAb存在下对Ad5和自身具有抗肿瘤作用。

2022年5月，我们在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）第25届年会上发表了关于VCN—11的演讲。该报告包括临床前结果，显示VCN—11平衡安全性的潜力，没有观察到重大毒性，并在静脉重新给药后有效靶向肿瘤，即使存在高水平NAb。我们的内部发现项目目前正在评估衍生自VCN—11的新型溶瘤病毒，这些病毒可能扩大白蛋白盾病毒的潜在效力。

SYN—006、SYN—007、其他溶瘤病毒

迄今为止，我们的研究项目一直致力于开发GI作用产品，已经产生了临床前概念验证，其中有两个潜在的管道产品（SYN—006和SYN—007），旨在扩大我们的β—内酰胺酶策略的效用。SYN—007是SYN—004（利巴韦林）的一种特殊配方版本，旨在与口服β—内酰胺抗生素配合使用，以保护肠道微生物组免受抗生素介导的生态失调。SYN—006是一种碳青霉烯酶，旨在降解胃肠道内静脉注射（IV）碳青霉烯抗生素，以维持肠道微生物组的自然平衡，以预防CDI、病原微生物过度生长和抗菌素耐药性（AMR）的出现。我们的研究范围正在扩大，包括开发具有替代作用模式的新溶瘤病毒产品，并可能包括我们现有产品（如SYN—006和SYN—007）的肿瘤学应用。

知识产权

我们所有的项目都得到了不断增长的专利财产的支持。Theriva Biologics拥有超过130项美国和外国专利，超过65项美国和外国专利申请。VCN通过转让或独家许可，控制着超过40项美国和外国专利，以及超过15项美国和外国专利申请。

SYN—004（ribaxamase）计划由授予Theriva Biologics的IP（即美国和外国专利）支持（在大多数主要市场，例如欧洲（包括德国、英国和法国）、日本、中国和加拿大等）和美国和外国专利申请中（在大多数主要市场，例如欧洲（包括德国、英国和法国）、日本、中国和加拿大等）。例如，美国专利No.美国专利8，894，994和9，587，234，其包括β—内酰胺酶，包括SYN—004（利巴韦林）的物质组合物和药物组合物的权利要求，具有至少2031年的专利期。此外，美国专利9，301，995和9，301，996（两者都将在至少2031年到期）涵盖了β—内酰胺酶在保护微生物组中的各种用途，包括SYN—004（利巴韦林酶），以及美国专利No. 9，290，754、9，376，673、9，404，103、9，464，280和9，695，409将至少在2035年到期，涵盖了与SYN—004（利巴韦林）相关的物质的其他β—内酰胺酶组合物。

SYN—020（口服肠碱性磷酸酶（IAP））项目由转让给Theriva Biologics的IP支持，即美国和外国专利和专利申请（在许多主要市场，例如欧洲、中国、日本、韩国、加拿大和澳大利亚）。这些专利和专利申请涵盖SYN—020的各种配方、医疗用途和生产，预计将在2038—2040年到期，不考虑潜在的专利期限延长或专利期限调整。

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VCN-01和VCN-11项目由分配给VCN的美国和外国专利和专利申请支持，或由Bellvitge生物医学调查研究所(IDIBELL)、卡塔拉肿瘤研究所(ICO)和巴塞罗那圣琼医院独家授权。专利和专利申请包括美国专利和外国专利(在大多数主要市场，如欧洲、中国、日本、韩国、加拿大、以色列、墨西哥、俄罗斯和澳大利亚)和美国和外国专利(在大多数主要市场，如欧洲、中国、韩国、加拿大、墨西哥和印度)。专利和专利申请涵盖物质组合物和溶瘤腺病毒的药物组合物及其各种医疗用途。例如，美国专利号10,316,065将于2030年到期，不考虑潜在的专利期延长或专利期调整，它为一种适合治疗实体肿瘤的工程化溶瘤腺病毒提供物质成分和药物成分覆盖。其他专利和专利申请如果获得批准，将在2037年之前提供保护，而不考虑潜在的专利期限延长或专利期限调整。

我们的目标是(I)获取、维护和执行对我们的产品、配方、工艺、方法和其他专有技术的专利保护，(Ii)保护我们的商业秘密，(Iii)在不侵犯全球其他方专有权利的情况下运营。在适当的情况下，我们通过合同安排和专利相结合的方式，为候选产品、专有信息和专有技术寻求最广泛的知识产权保护。

收购VCN Biosciences，S.L.(现为Theriva Biologics，S.L.)

于2022年3月10日，吾等根据吾等于2021年12月14日与VCN及VCN Biosciences，S.L.(“卖方”)订立的股份购买协议(“购买协议”)的条款，完成向VCN股东收购(“VCN收购”)所有VCN的已发行股份(“VCN股份”)。收购完成后，VCN成为我们的全资子公司。作为购买VCN股本股份的代价，吾等向持有VCN约86%股权的Grifols Innovation and New Technologies Limited(“Grifols”)支付4,700,000美元(“期末现金代价”)，并向其余卖方发行2,639,530股本公司普通股2,639,530股，面值0.001美元(“期末股份”)，相当于本公司普通股于2021年12月14日(购买协议日期)已发行普通股的19.99%。作为购买Grifols持有的VCN股份的额外对价，我们还同意向Grifols支付以下里程碑式的付款：

里程碑付款

300万美元支持VCN-01 US Ind安全进行胰腺导管腺癌(PDAC)或其他第一指示)，哪笔款项是在2022年第四季度达到里程碑时支付的

VCN-01 US Ind安全继续-视网膜母细胞瘤(RB)或其他第二指示)

VCN-01美国第一名患者服药后325万美元-PDAC(或其他第一指示)收到VCN-01 US Ind Safe后，将通知PDAC继续进行，在达到里程碑后于2023年第四季度支付

在VCN-01美国第一名患者服用RB(或其他)后获得325万美元第二指示)在收到VCN-01 US IND后，安全地继续进行以通知RB

在VCN-01 US第二阶段试验达到主要终点时价值600万美元，或者如果没有进行第二阶段试验而只进行第三阶段试验，则在启动第三阶段试验时-PDAC(或其他第一指示)

VCN-01 Pivotal试验满足主端点或提交BLA-RB(或其他)时，800万美元第二指示)

在VCN-01美国第三阶段试验满足主要终点或提交BLA时-PDAC(或其他第一指示)

VCN-01 BLA批准后1600万美元-PDAC(或其他第一指示)

在VCN-01 BLA批准后获得1600万美元-RB(或其他第二指示)

根据购买协议，在完成交易时，我们承担了VCN的2,400,000美元的债务，其中包括来自西班牙政府和加泰罗尼亚政府机构的某些贷款。

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《购买协议》包含卖方和我方的惯例陈述、担保和契诺。在某些惯常限制的规限下，卖方已同意赔偿吾等及吾等的高级职员及董事因违反其陈述及保证、若干指定责任及未能履行购买协议下的契诺或义务而蒙受的某些损失。

从2022年11月15日起，作为我们公司品牌重塑的一部分，VCN更名为Theriva Biologics S.L.，其公司结构没有其他变化。

Theriva是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发用于治疗癌症的新型溶瘤腺病毒。Theriva的主要候选产品VCN-01正在胰腺癌和视网膜母细胞瘤的临床试验中进行研究，另外还有研究人员赞助的适应症试验，包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、浆液性卵巢上皮癌和脑肿瘤。VCN-01旨在系统地、肿瘤内或玻璃体内给药，作为单一疗法或与标准护理相结合，以治疗各种癌症适应症。VCN-01旨在选择性和侵略性地在肿瘤细胞内复制，并降解肿瘤基质屏障，该屏障是癌症治疗的重要物理和免疫抑制屏障。降解肿瘤间质已被证明可以通过病毒和其他治疗方法(如化疗和免疫疗法)改善肿瘤的获得性。重要的是，降解间质会暴露出肿瘤抗原，使“冷”的肿瘤变“热”，并使持续的抗肿瘤免疫反应成为可能。Theriva拥有专利技术的四个专利系列的独家权利，以及与加泰罗尼亚肿瘤研究所(ICO-IDIBELL)和圣琼医院(HSJD)合作开发的技术，还有一些额外的专利正在申请中。

我们目前的合作

IDIBELL技术转让协议

2010年8月31日，VCN与Bellvitge生物医学研究所(“IDIBELL”)签订了一项技术转让协议(“技术转让协议”)，独家授权IDIBELL和加泰罗尼亚肿瘤研究所(“ICO”)共同拥有的编号为P200901201的西班牙专利“用于治疗癌症的溶瘤腺病毒”的专利期。《技术转让协议》规定，在适用任何增值税(如果有的话)之前，IDIBELL有权对VCN从使用许可技术衍生的产品中收取的收入征收较低的个位数百分比版税，并对VCN从使用许可技术产生的其他收入收取较低的个位数百分比使用费，包括与向第三方再许可许可技术有关的收入，以及为实现目标和/或与许可技术相关的服务而预付款或付款。《技术转让协议》在专利权到期时终止，如果另一方违反其在该协议项下的义务，则该协议可由任何一方提前终止。此外，如果VCN连续一年停止经营活动或停止使用技术转让协议的技术主体，违反IDIBELL或ICO的原则使用技术，或停止维持根据技术转让协议许可的专利，IDIBELL有权撤销许可

ICO营销许可证

2009年5月16日，VCN与加泰罗尼亚肿瘤研究所(“ICO”)签订了一份合同，就P200700665专利的制造和销售许可签订了一份合同(“ICO许可协议”)，该专利名为“E3-19k蛋白内质滞留区域的突变及其在癌症治疗中的应用”的专利，涉及其中确定的次级许可。所授予的许可的有效期是无限制的，唯一适用的限制是专利本身的有效性。ICO许可协议规定，ICO有权获得特许权收入净值的较低两位数百分比的特许权使用费，以及根据该协议收到的其他一次性款项的较低两位数百分比。VCN及其再许可人有义务使用所有勤奋和商业上合理的努力来利用专利，否则，ICO可能会继续收回许可。ICO许可证在专利权到期时终止，如果另一方违反其在该许可证下的义务，则可由任何一方提前终止。

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IDIBELL/ICO许可协议

2016年3月4日，VCN与IDIBELL和ICO签订了一项许可协议(“IDIBELL/ICO许可协议”)，独家许可一系列专利的使用权，该系列专利的优先申请是题为“腺病毒包含白蛋白结合部分”的欧洲专利申请EP 14 38 2162.7。许可协议规定，IDIBELL和ICO作为许可人，有权分享VCN从使用许可技术衍生的产品中收取的年净销售额(定义见IDIBELL/ICO许可协议)的低个位数百分比特许权使用费和从许可技术收到的再许可收入的特许权使用费，费率为：在协议生效日期后的前三年内的低双位数百分比，在生效日期后的三至七年内的中位数百分比，以及此后的低个位数百分比。IDIBELL/ICO许可协议还规定了某些固定付款，包括在至少三个欧洲司法管辖区的特许专利特许日之后25天的付款，以及从特许专利获得的美国专利特许日之后25天的付款。IDIBELL/ICO许可的期限为无限期，但须在以下情况下提前终止：(I)经双方同意；(Ii)许可方在至少两次连续违反或每年计算的三次交替违反支付任何代价的义务的情况下；(Iii)VCN酌情决定，由于某些专利侵犯受专利保护的权利，或由于全球范围内的任何国家/地区缺乏对专利的保护，或(Iv)如果另一方违反其义务，而在三十(30)天内未得到补救。此外，许可人有权撤销IDIBELL/ICO许可协议，如果VCN在连续两年期间放弃其许可专利的研究或开发活动或旨在利用所产生的产品的活动，VCN在IDIBELL/ICO许可协议期限内没有进行任何营销，或将许可专利用于IDIBELL/ICO许可协议中规定的以外目的。

Saint Joan de Déu协作和许可协议

2016年2月15日，VCN签署了一份合作协议，开展临床试验并授予运营许可证与Saint Joan De Déu医院签订的《合作和许可协议》（"医院"）和Saint Joan De Déu基金会（“基金会”，并与医院一起，（“机构”）关于进行临床试验以评估VCN—01在难治性视网膜母细胞瘤患者中的安全性和活性。合作与许可协议规定，如果试验结果为阳性，且VCN有意继续开发VCN—01治疗视网膜母细胞瘤；（a）双方承诺尽最大努力协商并在适当情况下签署协议，以合作开发和执行VCN—01治疗视网膜母细胞瘤的以下阶段。（b）研究所应授予VCN独家、全球性和无限期的许可，以使用和利用试验结果及其可能的专利，专门用于治疗视网膜母细胞瘤；（c）VCN应向基金会支付五十万欧元（500 000欧元），但第三方为进行试验而给予研究机构的任何公共和/或私人经济援助将有所减少，和/或或VCN在试验结束前支付的任何预付款；（d）VCN应向基金会支付三十二万欧元（320，000欧元）一旦VCN进行的关键性研究的试验结果完成，该研究结果允许VCN根据结果获得产品的上市许可，该款项必须在研究机构向VCN提交试验最终报告之日起最长四（4）年内支付；（e）双方将尽最大努力进行谈判，并酌情进行谈判，签署一份产品供应协议，以便医院可以使用VCN—01同情地用于治疗视网膜母细胞瘤。合作和许可协议继续有效，直至试验产生的所有义务均已履行为止，但如果一方严重违反其任何合同和/或法律义务，则可提前终止，或者，在任何其他类型的违约情况下，当违约方已被书面要求对违约行为进行补救，但违约行为在发出书面请求之日起三十（30）天内仍未得到补救时。

2023年11月1日，VCN与Sant Joan de Déu—Barcelona儿童医院签署了一份全球独家选择协议，就与VCN—01联合拓扑异构酶I抑制剂化疗治疗癌症有关的某些Sant Joan de Deu知识产权进行谈判。该合作建立在越来越多的数据基础上，这些数据表明VCN—01与拓扑异构酶I抑制剂（如拓扑替康）联合给药可以增强VCN—01在临床前癌症模型中的复制和抗肿瘤活性。预期VCN—01与拓扑异构酶I抑制剂的组合提供协同抗肿瘤作用，其中化疗介导的肿瘤VCN—01水平的增加可以实现肿瘤基质的更大降解，显著增加化疗途径和肿瘤破坏。

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圣路易斯华盛顿大学医学院临床试验协议

2019年8月7日，我们与圣路易斯华盛顿大学医学院签署了临床试验协议（“CTA”）（"华盛顿大学"）进行一项Ib/IIa期单中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评价安全性，口服SYN—004（利巴韦林）在多达36名成人异基因造血细胞移植（HCT）接受者中的耐受性和药代动力学（"研究"）。根据CTA的条款，我们将作为本研究的申办者并提供SYN—004（利巴韦林），并向华盛顿大学提供与本研究相关的所有研究服务，估计费用约为3，200，000美元。埃里克·R.华盛顿大学移植传染病医学教授兼临床主任Dubberke将与他的华盛顿大学同事Mark A博士合作担任该试验的首席研究员。Schroeder，肿瘤学、骨髓移植和白血病部医学副教授。

该协定继续有效，直至该协定项下的所有义务完成为止。任何一方均可在完成其义务之前终止CTA（i）如果FDA撤回研究授权；（ii）如果SYN—004出现任何不良反应或副作用任何一方认为研究中给予的（利巴韦林）的严重程度或发生率支持终止研究；或（iii）违反CTA的条款，而违约方未能在收到通知后30天内纠正该违约行为。我们有权终止CTA（i）如果华盛顿大学未能按照方案条款执行研究，CTA或适用的法律或法规，或者如果华盛顿大学或主要研究者被取消资格，或者（ii）在14天书面通知后，华盛顿大学有权在14天通知后终止CTA，无法进行或完成研究，且双方在该十四（14）天期限到期前未同意替代主要研究者。

马萨诸塞州总医院独家选择许可协议

于2020年5月27日，我们与马萨诸塞州总医院（“马萨诸塞州总医院”）订立协议，授予我们对使用肠碱性磷酸酶（“IAP”）维持胃肠（GI）及微生物组健康、减少全身炎症及治疗年龄相关疾病相关知识产权及技术的独家许可权的选择权。如果执行，我们计划使用该许可证推进SYN—020的扩大临床开发项目，SYN—020是我们目前正在临床前开发的牛IAP的专有重组版本。根据协议条款，我们被授予独家权利，与MGH谈判全球许可证，商业开发SYN—020，以治疗和预防与衰老相关的代谢和炎症性疾病。于2021年第二季度，我们宣布修订我们与MGH签订独家许可协议的选项，以纳入与使用SYN—020抑制特定疾病（包括NAFLD）的肝纤维化有关的知识产权和技术。迄今为止，我们尚未行使该选择权。

德克萨斯大学奥斯汀分校许可协议和赞助研究协议

2012年12月19日，我们与UT Austin签订了专利许可协议（“德克萨斯许可协议”），以独家许可使用、开发、生产、营销和商业化与Jennifer A博士实验室开发的百日咳抗体相关的某些研究和专利。梅纳德，化学工程副教授。根据德克萨斯州许可协议的条款，我们向UT Austin支付了以下款项：支付过去的专利费用，从生效日期起至2014年12月31日每年支付50，000美元，并于2015年12月31日支付25，000美元。德克萨斯州许可协议还规定，UT Austin有权在I期临床试验开始时获得里程碑付款50，000美元，在III期临床试验开始时获得里程碑付款100，000美元，在美国提交NDA后获得里程碑付款250，000美元，在欧洲药品管理局批准后获得里程碑付款100，000美元，在亚洲国家获得监管部门批准后获得里程碑付款100，000美元。此外，该大学有权获得净产品销售额和净服务销售额（定义在德克萨斯州许可协议，目前预计为2037年（不考虑可能的延期））的运行版税。许可协议终止时专利权（定义在德克萨斯州许可协议）到期；但前提是，德克萨斯州许可协议是受我们酌情决定提前终止，由大学违反德克萨斯州许可协议由我们。

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关于德克萨斯州许可协议，我们还与大学签订了赞助研究协议（“赞助研究协议”），根据该协议，大学将在詹妮弗·梅纳德博士的指导下进行与百日咳有关的某些研究工作。在此类研究过程中构思的所有发明均受德克萨斯州许可协议的约束，我们将获得在此类研究过程中开发的专利和技术的某些权利。我们向大学支付了固定费用，第一年为303，287美元，第二年和第三年分别为316，438美元和328，758美元。申办研究协议n的终止日期经多次修订，申办研究协议于2023年1月17日到期。在终止或由于大学的违约，我们只负责所有合理的费用，这些费用不超过固定的年度金额，并由大学在终止日期之前为终止日期之前提供的服务而产生。

我们拥有已颁发的美国专利和正在美国和国际上申请的专利（例如：欧洲、中国、日本、澳大利亚和中国）关于由UT Austin和我们共同拥有或授权给我们的SYN—005的组成和用途，并且我们有关于UT Austin许可的其他百日咳单克隆抗体的已发布的美国专利和专利申请。

制造业

VCN—01和VCN—11

我们的溶瘤病毒平台病毒（例如VCN—01、VCN—11）是生物制剂，可通过我们与合同和开发生产组织（CDMO）（例如Thermo Fisher、BioReliance、GenIBET等）合作开发的工艺轻松合成。我们不拥有或运营生产候选产品VCN—01和VCN—11的生产设施，但我们在西班牙的工厂生产和测试病毒和病毒过程。我们的细胞和病毒种子库以及主/工作细胞库用于当前和未来的生产。我们的电池生产已获得美国监管机构的批准和许可。临床和商业供应品将在符合FDA和其他监管机构要求的设施和工艺中生产。我们计划依靠第三方生产经监管部门批准成功开发的商业数量的产品。我们已与GenIbet和ThermoFisher签订合同，为我们计划的临床试验提供充足的临床用品。

我们生产溶瘤病毒的上游和下游工艺在行业内已广为人知，并使用行业标准细胞工厂和一次性生物反应器进行生产。所有下游纯化均采用一次性色谱柱和过滤器，放行检测由第三方供应商使用合格或经验证的检测方法进行。在放行和使用前，我们的临床供应品的关键质量属性和其他产品检测规范已与监管机构达成一致。

由于COVID—19对供应链的影响，我们过往曾遇到若干制造延误。COVID—19再度爆发或其他大流行（如有）的类似供应链问题对我们正在进行及未来临床试验的潜在影响目前尚不清楚。

SYN—004和SYN—020

我们的候选产品SYN—004和SYN—020是生物制剂，可通过我们开发的工艺轻松合成；然而，我们的临床项目（包括SYN—004和SYN—020）的生产可能需要较长的交货期，并且过去曾受到与COVID—19相关的全球供应链中断的影响。我们不拥有或运营用于临床前和临床活动的这些候选产品的生产设施。我们依赖第三方合同制造商，在大多数情况下只有一家第三方，为我们的研究、临床前开发和临床试验活动生产关键原材料、原料药和最终制剂。我们寻求开发的任何药物的商业数量都必须在符合FDA和其他法规的设施和工艺中生产，我们计划依靠第三方生产我们通过FDA批准成功开发的商业数量的产品。

研究与开发

截至2023年及2022年12月31日止年度，我们分别产生约1430万美元及1170万美元的研发费用。

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政府监管

在美国，我们产品的配方、制造、包装、储存、标签、促销、广告、分销和销售均受各政府机构的监管，主要包括FDA。我们的拟议活动也可能受到州、地方和外国的各种机构的监管，这些机构可能在这些国家生产、分销和销售我们的拟议产品。FDA特别规范处方药的配方、生产和标签，例如我们打算分销的处方药。FDA法规要求我们和我们的供应商在所有药物的制备、包装、标签和储存方面必须符合相关cGMP法规。

我们根据FDA批准生产或分销的任何产品均须遵守普遍和持续的FDA法规，包括记录保存要求、不良经历报告、提交定期报告、药品抽样和分销要求、制造或标签变更、记录保存要求以及遵守FDA宣传和广告要求。药品生产商及其分包商必须向FDA和州机构注册其设施，并定期接受未经宣布的GMP合规性检查，对我们和第三方生产商施加程序和文件要求。不遵守这些法规可能导致，除其他外，监管批准暂停、召回、停产或禁令、扣押或民事或刑事制裁。我们不能确定我们或我们现在或将来的分包商将能够遵守这些规定。

FDA监管处方药标签和在美国的促销活动。FDA积极执行法规，禁止销售未经批准的用途的产品。FDA允许在某些情况下推广未经批准的用途的药物，但要遵守严格的要求。我们和我们的候选产品受到各种国家法律法规的约束，这些法规可能会阻碍我们销售我们的产品的能力。无论是否已获得FDA批准，在这些国家开始临床试验以及销售和营销工作之前，都必须获得外国监管机构的批准。这些审批程序的复杂性因国家而异，流程可能比FDA审批所需的流程更长或更短。我们现在或将来遵守这些法律和法规可能会产生巨大的成本。

FDA、类似的外国监管机构以及州和地方药品监管机构对药品的临床开发、制造和营销提出了实质性要求。这些实体和其他实体管理我们产品的研发和测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、审批、广告和促销。FDA根据《食品、药品和化妆品法》和《公共卫生服务法》(针对生物制品)要求的药品审批程序通常包括：

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准任何批准。VCN-01等OV是转基因生物，它们的进口和使用需要经过一些国家专门机构的额外审查和批准，我们建议在这些国家进行临床试验，包括西班牙和其他欧洲国家。

临床前测试包括对候选产品的实验室评估、其化学、配方和稳定性，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。某些临床前试验必须按照良好的实验室操作规程进行。在某些情况下，违反这些规定可能会导致研究无效，需要复制这些研究。在某些情况下，长期的临床前研究与临床研究同时进行。

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我们将向FDA提交临床前测试结果，以及生产信息和分析数据，作为IND的一部分，IND必须在我们开始人体临床试验之前生效。IND在申请后30天自动生效，除非FDA对IND中概述的试验的进行提出质疑并强制临床搁置，在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决这些问题。我们的提交可能不会导致FDA授权开始临床试验。IND审查的时间和要求可能与其他国家的FDA不同，这可能会推迟那些国家的研究地点的研究启动。

临床试验必须由合格的研究人员根据当前的良好临床实践(CGCP)法规进行监督，其中包括知情同意要求。每项研究都必须由适当的机构审查委员会(IRBs)或伦理委员会(ECs)批准和监督，这些委员会定期被告知研究的进展、不良事件和研究中的变化。VCN-01等OVS是转基因生物，它们的使用也受到机构生物安全委员会(IBC)在每个临床试验地点的审查和批准。年度更新将提交给FDA和类似的外国监管机构(如果需要)，如果发生某些严重的不良事件，将更频繁地报告。

候选药物的人体临床试验通常有三个可能重叠的连续阶段：

第一阶段：药物最初在健康的人体受试者或患者身上进行安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄的测试。

第二阶段：在有限的患者群体中对该药物进行研究，以确定可能的不良反应和安全风险，确定对特定疾病的疗效，并建立剂量耐受性和最佳剂量。

第三阶段：当第二阶段评估表明剂量范围有效且安全性可接受时，第三阶段试验将在扩大的患者群体中进行，通常在地理上分散的地点进行，以进一步评估剂量、临床疗效和安全性。

我们不能确定是否会在任何特定时间段内成功完成候选产品的第一阶段、第二阶段或第三阶段测试(如果有的话)。此外，FDA或类似的外国监管机构、IRB/EC或IND赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者或患者面临不可接受的健康风险。根据儿科研究公平法，我们还必须在第二阶段会议结束后60天内准备儿科研究计划，或要求豁免或推迟正在开发的适应症的儿科研究。在这些试验和研究的同时，我们还开发了化学和物理特性数据，并根据cGMP要求最终确定了制造工艺。制造过程必须符合一致性和质量标准，我们必须开发测试最终产品的质量、纯度和效力的方法。选择和测试适当的包装，并进行化学稳定性研究，以证明产品在保质期内不会发生不可接受的变质。上述结果将作为保密协议(或生物制品的BLA)的一部分提交给FDA，以供上市和商业发货批准。FDA审查了提交的每一份NDA或BLA，并可能要求提供更多信息。FDA使用赞助商提交NDA或BLA后的60天期限来确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查，在这种情况下，申请被接受提交。NDA或BLA审查的时间和要求可能与其他国家的FDA不同，

一旦FDA接受NDA或BLA的申请，它就开始进行深入的审查。FDA在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可能不同意我们对提交的数据的解释，也可能会发现新的担忧。这一进程可通过请求提供新的信息或澄清已提交的信息而大大延长。作为审查的一部分，FDA可能会将申请提交给咨询委员会，通常是由临床医生组成的小组。制造企业通常在获得批准前进行检查，以确保符合GMP和在申请中做出的制造承诺。

提交包含临床数据的NDA或BLA需要支付大量费用。作为回报，FDA为申请的审查和决定指定了一个目标，其中FDA可以批准或拒绝NDA或BLA，或者发布一封完整的回复信，概述支持批准所需的信息，包括可能需要额外的临床数据。即使提交了这些数据，FDA也可能最终决定NDA或BLA不符合批准标准。如果FDA批准了NDA或BLA，该产品就可以上市销售。如果不遵守法规或发生安全问题，产品批准可能会被撤回。FDA可能要求上市后研究，也称为第四阶段研究，作为批准的条件，而风险评估和缓解策略(REMS)要求监测计划，以监测已商业化的批准产品。该机构有权要求改变标签，或根据上市后监督的结果禁止进一步营销。

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满足这些和其他法规要求通常需要几年时间，实际所需时间可能会因产品的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。政府的监管可能会在相当长的一段时间内推迟或阻止潜在产品的销售，并对我们的活动施加代价高昂的程序。我们不能确定FDA或其他监管机构是否会及时批准我们的任何产品。临床前或早期临床试验的成功并不能保证后期临床试验的成功。从临床前和临床活动中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这些解释可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。即使一种产品获得了监管部门的批准，这种批准也可能明显限于特定的适应症或用途。

即使在获得监管部门批准后，后来发现一种产品存在以前未知的问题，可能会导致该产品受到限制，甚至完全退出市场。延迟获得或未能获得监管部门的批准将对我们的业务产生实质性的不利影响。

FDA或类似的外国监管机构可能会改变他们的政策，可能会颁布额外的政府法规，阻止或推迟对我们潜在产品的监管批准。对控制全球医疗成本的关注增加，可能会导致新的政府法规对我们的业务造成实质性的不利。公众对转基因生物和/或病毒疗法(包括疫苗)的看法和情绪可能存在很大的变数，可能会影响有关我们产品潜在诉讼的立法。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的不利政府监管的可能性、性质或程度。

《孤儿药物法案》

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露赞助商的名称、药物或生物的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会缩短监管审查或批准过程的持续时间，但确实提供了某些优势，例如免除《处方药使用费法案》(PDUFA)的费用，加强与FDA工作人员的接触，以及可能免除儿科研究要求。

如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，包括完整的NDA，以相同的适应症销售相同的药物或生物制剂，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除申请使用者的费用。指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

在欧洲也可以从欧洲药品管理局(EMA)获得孤儿药物称号，如果获得批准，还提供10年的市场排他性。获得和维护EMA孤儿药物指定的要求、成本和时间与FDA不同。

2011年5月，欧洲药品管理局的孤儿药品委员会(“COMP”)建议授予VCN-01治疗胰腺癌的孤儿药品称号，2011年6月，欧盟委员会根据欧洲议会和理事会第141/2000号法规确认了这一称号。

2022年2月，FDA批准VCN-01用于治疗视网膜母细胞瘤的孤儿药物。

2023年6月，FDA批准VCN-01用于治疗胰腺癌的孤儿药物。

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其他医疗保健法律和合规性要求

在美国，除FDA外，药品和医疗器械的研究、制造、分销、销售和推广可能还受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括美国司法部、州总检察长和其他州和地方政府机构。联邦反回扣法规禁止任何人，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，直接或间接地索要、接受、提供或提供报酬，以诱导或奖励个人的推荐，或提供、推荐或安排提供、推荐或安排商品或服务，这些费用可根据联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid计划)进行支付。联邦虚假索赔法案要求任何个人或实体承担责任，其中包括故意提出或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保健计划付款索赔。《虚假索赔法》的Qui tam条款允许个人代表联邦政府提起民事诉讼，指控被告向联邦政府提交了虚假索赔，并分享任何金钱追回。此外，各州还颁布了类似于《虚假申报法》的反回扣法律和虚假申报法。此外，1996年的《健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)规定了几项联邦犯罪，包括医疗欺诈和与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的虚假陈述。HIPAA及其实施条例还为某些“涵盖实体”(医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所)制定了统一的联邦标准，管理某些电子医疗保健交易的进行，并保护受保护的健康信息的安全和隐私。

由于这些法律和其他法律的广泛性，以及可获得的法定和监管豁免的范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府医疗保健计划之外、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准、个别举报人以政府名义提起的私人“Qui-tam”诉讼或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同，以及削减或重组我们的业务。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，申请人都需要获得类似外国监管机构的必要批准，才能在这些国家或司法管辖区启动临床试验或销售产品。具体地说，欧盟的医药产品审批流程与美国大致相同。它需要令人满意地完成药物开发、非临床研究以及充分和良好控制的临床试验，以确定药物对每个拟议适应症的安全性和有效性。它还要求向相关主管当局提交临床试验授权，并向EMA或欧盟成员国主管当局提交营销授权申请，或MAA，并由欧盟成员国或欧盟委员会的主管当局授予营销授权，然后该产品才能在欧盟营销和销售。

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数据隐私

在欧盟、美国和我们开展业务的其他司法管辖区，监管员工数据和消费者个人身份信息的收集、传输、存储和使用的严格数据隐私法正在演变。在美国以外，许多司法管辖区的法律、法规和标准广泛适用于个人信息的收集、使用和其他处理。例如，在欧洲联盟，个人资料的收集和使用受《一般数据保护条例》(下称《一般数据保护条例》)的规定管辖。GDPR以及欧洲联盟的国家立法、条例和准则。关于个人数据的处理，成员国对受GDPR约束的实体规定了严格的义务，包括但不限于：(1)问责和透明度要求，以及提高获得数据主体有效同意的要求；(2)在开发任何新产品或服务时考虑保护数据的义务，并限制处理的个人数据的数量；(3)遵守数据主体的数据保护权利的义务；以及(4)向政府当局和个人报告某些个人数据违规行为的义务。来自不同欧盟成员国和其他欧洲国家的数据保护当局可能会以不同的方式执行GDPR和各国的数据保护法，并引入额外的国家法规和指导方针，这增加了处理欧洲个人数据的复杂性。不遵守GDPR和相关国家数据保护法的要求可能会导致巨额罚款和其他行政处罚(GDPR授权对某些违规行为处以高达全球年收入4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准)，以及个人数据被处理的个人的民事责任索赔。此外，与合规相关的费用可能会降低我们的运营利润率。

GDPR还禁止将个人数据从欧盟转移到欧盟以外的国家，除非向欧盟委员会认为对个人数据提供了足够保护的国家转移，或通过批准的数据转移机制(例如，标准合同条款)完成。数据保护机构的指导和限制公司传输数据能力的执法行动可能会增加与数据传输相关的风险，或者使向美国传输欧盟个人数据变得更加困难或不可能。

竞争环境

制药和生物技术行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈。我们的竞争对手包括主要的跨国制药公司和生物技术公司，这些公司开发用于治疗严重疾病的仿制和专有疗法。这些公司中的许多都是老牌的，拥有比我们多得多的技术、人力、研发、财务以及销售和营销资源。此外，我们的许多潜在竞争对手已经与规模更大、实力雄厚的行业竞争对手建立了战略合作、合作伙伴关系和其他类型的合资企业，这为这些公司在我们目前正在追求的治疗领域提供了潜在的研发和商业化优势。

学术研究中心、政府机构和其他公共和私人研究机构也在开展和资助研究活动，这些活动可能会产生与我们正在开发的产品直接竞争的产品。此外，这些竞争对手中的许多人可能能够获得专利保护，获得FDA和其他监管部门的批准，并在我们之前开始他们的产品的商业销售。

我们的肿瘤学候选产品与所有其他正在开发的肿瘤学产品竞争，以表明我们正专注于由第三方开发的溶瘤病毒(OV)产品。

只有三种溶瘤病毒(OV)产品在不同的全球市场获得批准。S用于治疗黑色素瘤的®(T-VEC，OncoVEX)(美国)；第一三共株式会社用于恶性胶质瘤的DELYTACT®(日本)；上海三威生物科技有限公司用于晚期难治性鼻咽癌患者的Oncorine®(中国)。

超过60家公司已经公开表示，他们正在寻求不同形式的OV产品的临床开发。腺病毒是这些程序中最常用的病毒，其中包括AdCure Bio LLC，Calidi Biotherapeutics，Inc.，坎德尔治疗公司，CG Oncology，Inc.，Elicera Therapeutics AB，EpicentRx，Inc.，基因医学有限公司IconOVir Bio，Inc.，Lokon Pharma AB，Memgen，Inc.，Multivir公司，NewGenPharm Incorporation，Oncolys BioPharma，Inc.，Orca Therapeutics B.V.，Akamis Bio Ltd（原PsiOxus Therapeutics Ltd），上海双威生物技术有限公司，有限公司，Circio Holding ASA（前身为Targovax Oy| Targovax ASA），Teolytics有限公司，Tessa Therapeutics，TILT Biotherapeutics，Lt.，Valo Therapeutics Oy

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OV产品已经或正在使用其他病毒骨架开发，包括：沙粒病毒（Hookipa Pharma，Inc.），柯萨奇病毒（Viralytics Ltd.，Oncorus Inc.）；单纯疱疹病毒（Amgen，Inc.，坎德尔治疗公司，第一产业株式会社ImmVira Co. Ltd，Replimune，Inc.，Takara Bio，Inc.，Treovir LLC，Virogin Biotech，Inc.武汉滨辉生物科技有限公司Ltd.）；马拉巴病毒（Turnstone Biologics，Inc.）；麻疹病毒（Themis Biosciences GmbH，Vyrande，Inc.）；粘液瘤病毒（OncoMyx Therapeutics，Inc.）；细小病毒（Oryx GmbH & Co.KG）、呼肠孤病毒（Oncolytics Biotech，Inc.）；脊髓灰质炎病毒（Istari Oncology，Inc.）；Seneca Valley病毒（Seneca Therapeutics Inc.，Oncorus Inc.）；水泡性口炎病毒（BoehringerIngelheim，CytonusTherapeutics，Inc.，Vybet，Inc.）；和牛痘病毒（Genelux Corporation，Imugene Ltd，Joint Biosciences Ltd，KaliVir Immunotherapeutics LLC，SillaJen，Inc.，Transgene SA，Turnstone Biologics，Corp.）。

已将胰腺癌或PDAC确定为拟定临床适应症的OV公司包括Akamis Bio Ltd、Boehringer Ingelheim GmbH、Candel Therapeutics，Inc.，基因医学有限公司Lokon Pharma AB，Memgen，Inc.，NewGenPharm Incorporation，Oncolytics Biotech，Oryx GmbH & Co. KG，Takara Bio，Inc.，TILT Biotherapeutics Ltd），V2ACT Therapeutics ™ LLC（Genelux Corporation合资企业），Virogin Biotech，Inc.，武汉滨辉生物科技有限公司，已确定视网膜母细胞瘤为潜在靶适应症的OV公司包括Seneca Therapeutics Inc.。和上海双威生物技术有限公司，公司

Theriva Biologics的OV产品设计为全身、肿瘤内或玻璃体内注射；与正常宿主细胞相比，仅在肿瘤细胞中选择性复制；与野生型腺病毒5型相比，其肝嗜性降低；并表达降解肿瘤基质屏障的酶（PH 20透明质酸酶）。如果在II期和以后的临床试验中得到证实，我们相信这些特性将显著区分Theriva Biologics的产品与竞争产品，并将使我们的产品与其他治疗方式（如化疗和免疫肿瘤产品）联合使用，以改善癌症治疗结果。

目前销售或正在开发用于预防和治疗艾滋病的专利产品的公司 C.艰难感染包括：Actelion Pharmaceutical Ltd.，Artugen Therapeutics，Inc. AzurRx公司，Deinove，辉瑞公司，默克公司，Merus B.V.辉瑞公司，Rebiotix，Inc.，Seres Therapeutics，Inc. Summit Therapeutics plc和韦丹塔生物科学公司。销售或正在开发用于治疗或预防急性移植物抗宿主病（aGVHD）的产品的公司包括：安进公司，安斯泰来制药，杨森生物技术公司，Mallinckrodt plc，Mesoblast，Inc.，诺华国际股份有限公司罗氏公司和武田制药株式会社

我们的候选产品不仅与其他针对类似或相同适应症开发的候选产品竞争，我们还在员工和临床试验中心竞争。

企业历史

我们的前身谢菲尔德制药公司成立于1986年，并于2006年与Pipex Therapeutics，Inc.进行反向合并，2001年成立的特拉华州上市公司反向合并后，我们更名为Pipex制药公司，2008年10月我们更名为Adeona Pharmaceuticals，Inc. 2009年10月15日，我们与一家全资附属公司进行了合并，目的是在内华达州重新注册。2012年2月15日，我们更名为合成生物制品公司。2018年8月10日，我们对授权、已发行和流通的普通股进行了一比三十五的反向股票拆分。于2022年7月15日，我们对授权、已发行和未发行普通股进行了一比十的反向股票拆分。2022年10月12日，我们更名为Theriva Biologics，Inc.。

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人力资本

我们相信，我们的成功取决于我们吸引、发展和留住关键人才的能力。截至2024年3月25日，我们雇佣了22名员工，其中除一人外，其余均为全职员工，其中6人为我们在美国的研究和临床开发团队的一部分，9人为VCN位于西班牙的研究和临床开发团队的一部分。其中2位是VCN西班牙管理团队的一部分，4位是我们美国财务报告和会计团队的一部分。

我们的许多管理层和专业员工都曾在制药、生物技术或医疗产品公司工作过。我们在美国的雇员均不受集体谈判协议的保护，管理层认为与雇员的关系良好。与西班牙的通常情况一样，所有雇员目前都适用于制药行业的集体谈判制度。尽管我们不断寻求增加额外的人才，管理层相信，其拥有足够的人力资本，以成功地经营其业务。

有竞争力的薪酬和福利

我们的薪酬计划旨在使员工的薪酬与我们的表现保持一致，并提供适当的激励措施，以吸引、留住和激励员工，以实现卓越的业绩。我们的薪酬计划的结构平衡了短期和长期绩效的激励收益。具体而言：

健康与安全

员工的健康和安全是我们的首要任务，这与我们的经营理念一致。因此，随着新型冠状病毒疫情在全球蔓延，我们已实施旨在应对及减轻COVID—19疫情对我们员工及业务安全的影响的计划，包括：

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可用信息

有关Theriva Biologics的更多信息见我们的网站， www.therivabio.com.本公司网站所载之资料并不以提述方式纳入本年报，亦不构成本年报之任何部分。我们已经包括我们的网站地址作为事实参考，并不打算它成为我们网站的有效链接。我们的表格10—K年度报告、表格10—Q季度报告和表格8—K当前报告以及根据《交易法》第13（a）或15（d）条提交或提供的这些报告的修订，可在我们以电子方式提交或提供该等材料后，在合理可行的范围内尽快通过我们互联网网站的投资者关系页面免费获得，美国证券交易委员会（SEC）。以下企业管治文件亦刊载于我们的网站：《行为守则》、《财务管理道德守则》以及《董事会审核委员会、薪酬委员会及提名委员会章程》。我们的电话号码是（301）417—4364，传真号码是（301）417—4367。SEC维护一个网站，其中包含报告、委托书和信息声明，以及其他有关向SEC提交电子文件的发行人的信息。该网站的地址是 Www.sec.gov.

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第1A项。风险因素。

投资我们的证券涉及高度风险。除本年报所载与我们业务有关的风险及本年报所载的其他资料外，阁下在购买我们的证券前，应仔细考虑下列风险。其他风险、不确定性及我们目前未知或我们目前认为不重大的其他因素也可能损害我们的业务营运。

与我们的财务状况和资本需求相关的风险

我们就综合财务报表作出的核数师报告载有有关我们持续经营能力的解释段落。

我们于二零二三年十二月三十一日的综合财务报表乃假设我们将于未来十二个月持续经营而编制。此外，我们的独立注册会计师事务所已发布一份报告，其中包括一段解释性段落，提及我们的经常性经营亏损（预期未来持续亏损）和净资本不足，令人对我们在没有额外资本可用的情况下继续经营的能力产生重大疑问。我们的持续经营能力取决于我们获得额外股权或债务融资、进一步提高运营效率、减少开支以及最终创造收入的能力。我们于二零二三年十二月三十一日的综合财务报表不包括可能因该不确定性的结果而导致的任何调整。我们预计，我们的现有现金将能够为截至二零二四年第四季度和二零二五年第一季度的运营提供资金，但将不足以为自本年报提交日期起十二个月的运营提供资金。

我们将需要筹集额外的资金来经营我们的业务，我们未能在需要时获得资金可能会迫使我们推迟、减少或取消我们的某些开发计划或商业化努力.

截至2023年12月31日止年度，我们的经营活动使用的现金净额约为1900万美元，截至2023年12月31日，我们的现金及现金等价物为2320万美元。除截至2017年12月31日及2010年6月30日止三个月外，我们自成立以来已经历重大亏损，并有重大累计亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字按综合基准计算总计约为3.093亿美元。根据VCN购买协议，吾等已同意尽合理努力将VCN—01商业化，且吾等同意作为一项交易后契约，承诺在未来三年内于约2780万美元的预算计划内为VCN的研发项目提供资金，包括但不限于VCN—01 PDAC II期临床试验、VCN—01 RB关键性试验及必要的G & A。我们预计未来将产生额外的经营亏损，因此预计我们的累计亏损将增加。在我们或我们的潜在合作伙伴成功将我们的产品商业化之前，我们预计在不久的将来不会从任何来源获得收入。我们预计我们的开支将因预期活动而增加，特别是当我们继续研究和开发、启动和进行临床试验以及为候选产品寻求上市批准时。在我们获得FDA和其他监管机构对我们候选产品的批准之前，我们将不允许销售我们的产品，因此不会从产品销售中获得产品收入。在可预见的未来，我们将不得不从股权和债券发行、手头现金、许可和合作费用以及赠款（如有）中为我们所有的运营和资本支出提供资金。

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我们预计，我们目前的现金将能够为2024年第四季度和2025年第一季度的运营提供资金，但不足以支持自提交本年度报告之日起12个月的运营。我们将需要筹集更多的资金来为我们的业务提供资金，并满足我们目前的时间表，我们不能确保资金将以可接受的条件及时提供，或者根本不能。根据我们目前的计划，我们的现金和现金等价物将足以完成我们计划的VCN-01(PDAC和视网膜母细胞瘤)临床试验，SYN-004的1a/2a阶段临床试验，但不足以完成预计需要大量现金支出的VCN-01、SYN-020或SYN-004的额外试验。此外，基于SYN-004广泛适应症的3期临床计划的巨额预期成本，我们预计，考虑到我们目前市值和股价的资本限制，我们目前在没有合作伙伴的情况下启动和完成这项试验是不可行的。作为我们向专注于肿瘤学的公司战略转型的一部分，我们正在探索为我们的SYN-004和SYN-020资产创造价值的选择，包括外包许可或合作。VCN候选产品的进一步开发将需要额外的资金。如果我们通过发行股权证券来筹集更多资金，我们的股东可能会经历严重的稀释。任何债务融资，如果可行，可能涉及限制性契约，可能会影响我们开展业务的能力，并对我们的股东产生稀释效应。如果未能在未来需要时获得额外资金，无论是通过股权或债务融资，还是在没有战略合作伙伴关系的情况下获得足够的资本，可能会导致我们无法完成计划中的临床前和临床试验，也无法获得FDA和其他监管机构对我们候选产品的批准。此外，我们可能被迫推迟、停止或减少产品开发，放弃销售和营销努力，放弃有吸引力的商业机会的许可。我们通过出售证券筹集资金的能力可能会受到美国证券交易委员会和纽约证券交易所美国证券交易所规则的限制，这些规则对可以出售的证券的数量和金额进行了限制。不能保证我们将能够筹集到所需的资金，特别是考虑到我们出售在我们的S-3表格注册声明中注册的证券的能力将受到限制，直到那时非关联公司持有的我们有投票权的证券的市场价值为7,500万美元或更多。我们还可能被要求在比其他情况更可取的更早的阶段为我们的候选产品寻找合作伙伴，并且条款比其他情况下可能提供的条件更差。

我们预计将继续产生巨大的运营和资本支出，我们将需要额外的资金来支持我们的运营，而这些资金可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得，这将迫使我们推迟、减少或暂停我们的研发计划和其他运营或商业化努力。

我们有亏损的历史，我们已经并将继续遭受巨额亏损和负运营现金流。即使我们成功地开发了我们的一个或多个候选产品并将其商业化，我们在可预见的未来仍可能遭受重大损失，可能无法维持盈利。我们预计在进行后期临床试验时需要更多的员工。我们还根据VCN采购协议的条款承担了某些义务，包括承担240万美元的债务，并已同意在成交后承诺为VCN-01和OV管道项目的研发提供资金，包括但不限于VCN-01 PDAC第二阶段试验、VCN-01 RB关键试验和必要的G&A，预算计划约为2,780万美元。

进一步开发VCN-01和管道OV候选产品将需要额外支出。我们还预计将继续产生大量的运营和资本支出，并预计在可预见的未来，我们的支出将大幅增加，因为我们做到了以下几点：

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在可预见的未来，我们可能会遇到负现金流，因为我们用资本支出为我们的开发和临床项目提供资金。因此，我们将需要筹集额外资本或创造可观的收入，以实现并保持盈利能力。我们未来可能无法产生这些收入或实现盈利。我们无法实现或保持盈利，我们预计这种情况不会在不久的将来发生，这可能会对我们的普通股和标的证券的价值产生负面影响。不能保证资金将以可接受的条件及时提供，或者根本不能保证。我们筹集资金的各种方式都有潜在的风险。任何额外的融资来源都可能涉及发行我们的股权证券，这将对我们的股东产生稀释效应。如果我们通过合作和许可安排筹集资金，我们可能会被要求放弃对我们的技术或测试的重大权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们需要操作的实际资金数量受到许多风险因素的影响，其中一些因素是我们无法控制的。

我们需要运作的实际资金数额受到许多因素的影响，其中一些因素是我们无法控制的。这些因素包括：

我们的估计是基于可能被证明是错误的假设。我们可能需要比我们目前预期的更早或更多地获得额外资金。潜在的融资来源包括战略关系、公开或私下出售我们的股票或债务以及其他来源。此外，由于我们的长期资本要求，当条件有利时，我们可能会寻求进入公共或私募股权市场。我们目前没有任何承诺的资金来源，也不确定当我们需要时，是否会以我们可以接受的条件提供额外资金，或者根本没有。

我们目前有作为一家肿瘤学公司，运营历史有限，没有获准商业销售的产品，没有显著的收入来源，也可能永远不会产生显著的收入。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，于2022年开始专注于开发用于治疗各种癌症的溶瘤病毒。我们从未产生任何产品收入，不期望在不久的将来产生收入，也没有任何产品被批准销售。到目前为止，我们的业务主要集中在开发我们的候选产品。我们还没有成功地获得市场批准，还没有生产任何商业规模的候选产品，也没有进行成功将我们的候选产品商业化所必需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化候选产品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

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我们所有现有的候选产品都处于不同的开发阶段，需要广泛的额外临床评估、监管审查和批准、重大的营销努力和大量投资，才能为我们提供任何收入。因此，即使我们成功开发、获得监管部门批准并将我们的产品商业化，我们也可能在未来许多年里无法产生收入，如果有的话。我们预计，至少在未来几年内，我们不会从产品销售中获得收入，如果有的话。如果我们无法从产品销售中获得收入，我们将无法盈利，我们可能无法继续运营。

我们创造收入的能力在很大程度上取决于：

即使我们的任何候选产品的销售获得监管部门的批准，我们也不知道何时才能开始产生收入，如果真的能产生收入的话。我们创造收入的能力取决于许多因素，包括我们的能力：

由于与开发和制造相关的众多风险和不确定性，我们无法预测我们是否会产生收入。如果我们不能成功地执行上述任何因素，我们的业务可能不会成功，我们可能永远不会产生收入，您的投资将受到不利影响。

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我们已经发现了内部控制中的重大弱点，我们不能保证这些弱点将得到有效补救，或者未来不会发生更多重大弱点。

如果我们对财务报告的内部控制或我们的披露控制和程序不有效，我们可能无法准确报告我们的财务结果，防止欺诈，或及时提交我们的定期报告，这可能会导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并可能导致我们的股价下跌。我们的管理层负责建立和维护对我们的财务报告的充分的内部控制，如《交易法》第13a-15(F)条所定义。根据我们的评估，我们得出的结论是，我们没有对某些财务报表领域以及涉及复杂会计和相关披露要求的不寻常交易保持足够精确的有效审查控制。我们也没有在支持公司会计和财务报告流程的某些关键信息系统内，对用户访问、计划变更管理和职责分工保持有效的信息技术总体控制。此外，我们的许多业务流程控制依赖于从这些信息系统获得的信息，也是无效的，因为我们没有设计和实施控制来验证在这些控制操作中使用的基础数据的完整性和准确性。虽然我们计划采取补救行动，以解决重大弱点，但我们不能保证这种补救措施或我们采取的任何其他补救措施将会有效。如果我们未能对财务报告保持有效的内部控制，我们可能无法准确报告我们的财务结果，无法发现或防止欺诈，或无法及时提交我们的定期报告，这可能会导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致我们的股价下跌。此外，在适用的控制措施运行了足够长的一段时间并且管理层通过测试得出结论认为这些控制措施的设计和运行有效之前，不会认为重大弱点得到了补救。尽管管理层相信重大弱点将在本财政年度结束前得到纠正，但不能保证届时缺陷将得到补救，也不能保证经修订的财务报告内部控制将使我们能够在未来发现或避免重大弱点。

我们预计未来将寻求筹集更多资本，这可能会稀释股东的权益，或者施加运营限制。

我们预计未来将寻求筹集更多资金，以帮助为我们提议的产品的开发提供资金。如果我们通过发行股票或债务证券来筹集额外资本，我们现有股东的持股比例将会下降。我们也可能进行战略交易，发行股权作为收购的对价，或向我们的许可人发放部分许可费用，向顾问支付薪酬，或使用可能稀释的股权结算未付应付款。我们被授权发行3.5亿股普通股，其中截至2023年12月31日，已发行普通股17,148,049股。截至2023年12月31日，我们已预留6,834,797股普通股，以供在行使我们的已发行期权和优先股时发行。此外，在这个日期，我们根据股权激励计划为未来发行预留了2,822,845股普通股。如果所有这些证券都被行使，我们将被要求发行的普通股总数为9,657,642股，加上17,148,049股已发行的普通股，将剩下323,194,309股授权但未发行的普通股可供发行。

为了筹集额外资本，我们未来可能会以可能与现有股东支付的每股价格不同的价格提供额外的普通股或其他可转换为我们普通股或可交换为我们普通股的证券，从而使这些股东受到稀释。我们的股东可能会经历每股账面净值的进一步稀释，任何额外的股本证券可能拥有优先于我们普通股持有人的权利、优先和特权。

我们可以低于现有股东每股支付的价格出售任何其他发行的股票或其他证券，未来购买股票或其他证券的投资者可能拥有高于现有股东的权利。在未来的交易中，我们出售额外普通股或可转换或可交换为普通股的证券的每股价格可能高于或低于现有股东支付的每股价格。

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我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会出现大幅波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。VCN购买协议要求我们在达到某些里程碑时向Grifols支付某些现金款项，这些款项在不同时期可能会有很大差异，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩从一个时期到下一个时期出现重大波动。我们可能会不时地与其他公司签订合作协议，其中包括开发资金以及重要的预付款和里程碑付款和/或特许权使用费，这可能成为我们收入的重要来源。因此，我们的收入可能取决于开发资金以及根据任何潜在的未来合作和许可协议实现的开发和临床里程碑，以及我们产品的销售(如果获得批准)。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大差异，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现重大波动。此外，我们的制造和临床试验费用预计会很高，根据我们是否正在进行临床试验或生产我们的候选产品，以及我们工艺开发工作的时间，每个季度可能会有很大的波动。此外，我们根据董事会确定的奖励的公允价值来衡量授予奖励之日给予员工的股票奖励的薪酬成本，并将该成本确认为员工所需服务期内的支出。随着我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化，我们的潜在股价和股价波动，我们必须承认的费用的大小可能会有很大的变化。此外，我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

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该等因素的累积影响可能导致季度及年度经营业绩出现大幅波动及不可预测性。因此，将我们的经营业绩按期比较未必有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为未来表现的指标。这种可变性和不可预测性也可能导致我们在任何时期都无法满足行业或金融分析师或投资者的期望。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们可能向市场提供的任何预测，或如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。即使我们达到了我们可能提供的任何先前公开宣布的收入和/或盈利指导，也可能发生这种股价下跌。

如果我们收购的无形资产减值，我们可能需要在收益中计入一笔重大费用。

当有事件或情况变动显示账面值可能无法收回时，我们会定期检讨所收购无形资产的减值。我们至少每年对商誉及无限期无形资产进行减值测试。可能被视为情况变化，显示无形资产账面值可能无法收回的因素包括：宏观经济状况，如整体经济状况恶化；行业和市场因素，如我们经营所在环境恶化；成本因素，如劳动力或其他成本增加对盈利和现金流量有负面影响；我们的财务表现，例如现金流为负或下降，或实际或计划收入或盈利与相关前期的实际和预测结果相比下降；其他相关实体特定事件，例如管理层、关键人员、策略或客户的变动；以及股价持续下跌。

与我们的业务相关的风险

在二零二二年之前，我们没有进行任何癌症研究和开发活动，因此无法保证我们能够成功地进行这些活动。

在收购VCN之前，我们的重点是微生物组，我们的研究和开发主要集中在各种微生物组相关疾病的治疗。收购VCN后，我们的重点已转移至使用溶瘤病毒治疗癌症。虽然我们的管理层和科学/开发团队成员在这一领域有经验，但作为一家专注于此的公司，我们可能不会成功。

在过去，溶瘤病毒经历了一定的安全性和有效性挑战。

尽管目前的溶瘤病毒疗法的临床试验支持它们作为一种潜在的癌症治疗方法，但存在病毒相关毒性的风险。体内并可能传播给患者的接触者，如其他患者和卫生保健工作者。近年来，已经进行了一些临床试验来解决这些问题。VCN-01或竞争对手的任何此类传输都将对我们未来的OV研发工作产生不利影响。同样，一些溶瘤病毒疗法之前未能在高级临床试验中达到其主要终点，这可能会降低投资者和合作伙伴对开发新的此类疗法的兴趣或信心，无论它们与以前的产品有多么好的区别。

我们的研发努力可能不会产生商业上成功的产品和技术，这可能会限制我们实现盈利的能力。

我们必须继续探索可能带来新产品和新技术的机会。要做到这一点，我们必须投入大量的努力、资金和其他资源进行研究和开发。在新产品和新技术的研究和开发中，失败率很高。我们所做的任何此类支出都不能保证我们的努力一定会成功。失败可能发生在这个过程的任何时候，包括在投入大量资金之后。

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我们业务的成功目前取决于我们主要候选产品VCN-01的开发、批准和商业化。我们正在进行的用于预防异基因红细胞移植受者aGVHD的SYN-004 1b/2a期临床试验、我们已完成的SYN-020单次和多次上行剂量研究以及正在进行的VCN-01早期临床试验都不是注册临床试验，我们目前没有完成任何后期注册临床试验所需的资金。有许多已知和未知的不确定性可能会影响未来临床试验的结果。我们的所有候选产品，包括VCN-01、SYN-004(利巴沙米酶)和SYN-020，都需要更多的临床和非临床开发，多个司法管辖区的监管审查和批准，大量投资，获得足够的商业制造能力和重大的营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。无论我们的临床试验是否被认为是成功的，有希望的新产品候选产品可能会因为疗效或安全性问题、未能实现积极的临床结果、无法获得必要的监管批准或满足监管标准、批准的用途范围有限、制造成本过高、未能建立或维护知识产权，或侵犯他人的知识产权而无法进入市场或仅获得有限的商业成功。如果不能及时获得监管部门对VCN-01、SYN-004(利巴沙米酶)或SYN-020的批准，将对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地开发了VCN-01、SYN-004(Ribaxamase)、SYN-020或其他新产品或增强功能，它们可能很快就会因客户偏好的变化、行业标准的变化或竞争对手的创新而过时。创新可能不会很快被市场接受，原因之一是临床实践的根深蒂固的模式或第三方报销的不确定性。我们无法肯定地说明我们正在开发的任何产品将于何时或是否推出，我们是否能够开发、许可或以其他方式获得候选药物或产品，或者是否有任何产品将在商业上取得成功。未能推出成功的新产品或现有产品的新适应症可能会导致我们的产品过时，这可能会限制我们实现盈利的能力。

我们可能会在未来形成或寻求战略联盟或达成额外的许可安排，但我们可能没有意识到这种联盟或许可安排的好处。

我们可能会结成或寻求战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于我们的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的开发和商业化努力。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性的必要潜力。如果我们许可产品或业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们在某些地区的候选产品的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

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我们 依赖许可证来使用对我们的业务和工作至关重要的各种技术E可能无法保留他人授予我们的将关键产品商业化的权利，并且可能无法建立或维护我们开发、制造和营销我们的产品所需的关系。

除了我们自己的专利申请外，我们目前还依赖于与第三方专利持有者/许可人的许可协议。我们已经签订了我们的OV技术所依赖的许可协议。如果我们违反了我们的任何许可协议或合作的条款，包括未能支付其中所需的任何版税，或未能达到某些开发里程碑或履行我们在协议下的义务，可能会导致协议终止。根据VCN和IDIBELL签订的独家许可使用西班牙专利号P200901201“用于治疗癌症的溶瘤腺病毒”的《技术转让协议》，如果VCN连续一年停止经营活动或停止使用技术转让协议的技术主体，或违反IDIBELL或ICO的原则使用技术，或停止维持根据技术转让协议许可的专利，IDIBELL有权撤销许可。ICO许可证规定，VCN及其再被许可人有义务使用所有勤奋和商业上合理的努力来利用专利，否则，ICO可能会继续收回许可证。IDIBELL/ICO许可协议规定，如果VCN在连续两年内放弃其许可专利的研究或开发活动或旨在利用其结果产品的活动，许可人有权撤销IDIBELL/ICO许可协议。我们与MGH签订了一项期权协议，获得了与使用IAP维持胃肠道和微生物组健康、减少全身炎症和治疗年龄相关疾病相关的知识产权和技术的独家许可。不能保证我们能够就许可条款达成协议，也不能保证条款对我们有利。本许可协议预计将要求我们满足某些尽职调查要求和时间表，以使许可协议有效。此外，某些许可协议，包括可能与MGH签订的许可协议，通常包含规定，如果任何联邦资金被用于发明任何被许可的专利，则需要向美国政府提供免版税的非独家许可。如果我们或我们的再被许可人不能满足我们与MGH的许可协议或任何其他许可协议中包含的尽职要求，我们可能无法保留根据我们的协议授予的权利，或者无法以合理的条款与我们的安排机构重新谈判，或者根本无法。如果任何许可证被终止，我们将失去产品商业化的权利，我们的商业机会将受到不利影响。此外，我们目前的产品开发能力非常有限，营销或销售能力也有限。为了研究、开发和测试我们的候选产品，我们需要与外部研究人员签约，在大多数情况下，这些研究人员进行了原始研究，并从他们那里获得了技术许可。我们与UT Austin达成的协议允许UT Austin在我们不遵守协议条款的情况下终止其协议。

我们不能保证授权给我们的任何已授权专利或任何其他专利申请将为我们提供重大的专有保护或对我们有商业利益。此外，专利的颁发对于其有效性或可执行性并不是决定性的，专利的颁发也不能为专利持有人提供在不侵犯他人专利权的情况下运作的自由。

我们可能会因许可证和协作安排以及我们候选产品的开发而产生额外费用。

VCN的合作协议要求Theriva Biologics S.L.从事某些需要额外支出的研究和开发活动。我们与华盛顿大学和麻省理工学院达成的协议可能要求我们在一定时间内启动某些研究并提交或已经接受保密协议，每一项都是昂贵的，并将需要额外的支出。尽管所有的制造、临床前研究和人体临床试验都是昂贵的，难以设计和实施，但与候选生物产品的制造、研究和开发相关的成本通常比候选小分子产品更高。由于我们的员工人数较少，我们预计在未来几年内需要更多的人员来支持我们后期的研发工作。生产VCN-01、SYN-004(利巴沙米酶)和SYN-020以支持未来潜在的临床研究将需要我们产生额外的费用。

由于我们合作中的开发活动有时是根据联合指导委员会决定的，因此与这些项目相关的未来开发成本可能难以预测，并可能超出我们的预期。我们的实际现金需求可能与我们目前对许多其他因素的预期存在重大差异，这些因素可能包括但不限于意外的技术挑战、招生挑战、我们开发活动的重点和方向的变化或我们经营所在的竞争环境的变化所需的调整。如果我们因自身营运资金限制而无法继续为该等合作提供财政支持，我们可能会被迫延迟我们的活动。如果我们无法以我们可接受的条款或根本无法获得额外融资，我们可能会被迫寻求许可合作伙伴或停止开发。

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竞争对手的发展可能会使我们的产品或技术过时或缺乏竞争力。

制药和生物技术工业，包括溶瘤病毒工业和单克隆抗体工业，其特点是技术发展迅速，竞争激烈。我们的竞争对手包括大型跨国制药公司和生物技术公司，它们开发用于治疗严重疾病的仿制药和专利药。我们的许多竞争对手的药物已经商业化，因此从第一个销售他们的产品中受益。这些公司中有许多是成熟的，拥有的技术，人力，研发，财务，销售和营销资源明显超过我们。此外，我们的许多潜在竞争对手已经与规模较大、成熟的行业竞争对手建立了战略合作、伙伴关系和其他类型的合资企业，这些竞争对手在我们目前正在追求的治疗领域提供了潜在的研发和商业化优势。学术研究中心、政府机构和其他公共和私人研究组织也在开展和资助研究活动，这些活动可能产生与我们正在开发的产品直接竞争的产品。此外，这些竞争对手中的许多可能能够获得专利保护，获得FDA和其他监管机构的批准，并在我们之前开始其产品的商业销售，包括用于构成我们管道产品的相同活性成分的不同适应症。这些竞争对手将在产品销售、招聘和保留合格科学和管理人员、建立临床试验中心和临床试验患者招募、以及获取补充我们项目或有利于我们业务的技术和技术许可证方面与我们竞争。寻求临床开发修饰的溶瘤腺病毒的公司包括AdCure Bio LLC，Calidi Biotherapeutics，Inc.，坎德尔治疗公司，CG Oncology，Inc.，Elicera Therapeutics AB，EpicentRx，Inc.，基因医学有限公司IconOVir Bio，Inc.，Lokon Pharma AB，Memgen，Inc.，Multivir公司，NewGenPharm Incorporation，Oncolys BioPharma，Inc.，Orca Therapeutics B.V.，Akamis Bio Ltd.（原PsiOxus Therapeutics Ltd），上海双威生物技术有限公司，有限公司，Circio Holding ASA（前身为Targovax Oy| Targovax ASA），Tessa Therapeutics，Theolytics有限公司，TILT生物治疗有限公司Valo Therapeutics Oy OV产品已经或正在使用其他病毒骨架开发，包括：沙粒病毒（Hookipa Pharma，Inc.）；柯萨奇病毒（Viralytics Ltd.，Oncorus Inc.）；单纯疱疹病毒（Amgen，Inc.，坎德尔治疗公司，第一产业株式会社Replimune公司，Takara Bio，Inc.，Treovir LLC，Virogin Biotech，Inc.，武汉滨辉生物科技有限公司Ltd.）；马拉巴病毒（Turnstone Biologics，Inc.）；麻疹病毒（Themis Biosciences GmbH，Vyrande，Inc.）；粘液瘤病毒（OncoMyx Therapeutics，Inc.）；细小病毒（Oryx GmbH & Co.KG）、呼肠孤病毒（Oncolytics Biotech，Inc.）；Seneca Valley病毒（Seneca Therapeutics Inc.，Oncorus Inc.）；水泡性口炎病毒（BoehringerIngelheim，CytonusTherapeutics，Inc.，Vybet，Inc.）；和牛痘病毒（Genelux Corporation，Imugene Ltd，Joint Biosciences Ltd，KaliVir Immunotherapeutics LLC，SillaJen，Inc.，Transgene SA，Turnstone Biologics，Corp.）。此外，学术研究中心可能开发与我们的VCN—01、SYN—004和SYN—020、产品和其他技术竞争的技术。如果临床医生或监管机构认为替代治疗方案比我们的产品更有效，这可能会延迟或阻止我们获得监管部门对我们的产品的批准，或阻止我们从支付方（如Medicare、Medicaid、医院和私人保险公司）获得优惠的报销率。

我们的候选产品不仅与其他针对类似或相同适应症开发的候选产品竞争，我们还在员工和临床试验中心竞争。

我们可能寻求有选择地建立合作关系，如果我们不能以商业上合理的条件建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的产品开发计划和临床候选产品的潜在商业化将需要大量额外现金来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与政府实体或其他制药和生物技术公司合作，以开发和潜在的商业化我们的候选产品。

我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着巨大的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、申报产品候选的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性，如果对这种拥有权提出挑战，而不考虑挑战的利弊以及一般的行业和市场条件，则可能存在这种挑战。合作者还可以考虑类似适应症的替代产品候选，这些适应症可能可供合作，以及这种合作是否比与我们的候选产品的合作更具吸引力。

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如果我们为候选产品和某些制造相关服务提供物质原材料的各方未能及时以足够的质量或数量供应这些产品和服务，或者如果当前的药物供应无法使用，则可能会延迟或削弱我们开发、生产和销售候选产品的能力。

我们依赖供应商为我们的候选产品提供物质原材料，并依赖第三方提供与制造相关的服务，以生产符合适当含量、质量和稳定性标准的材料，并在我们产品的临床试验中使用，并在获得批准后用于商业分销。为了取得成功，临床试验需要充足的研究材料供应，这些材料的采购或制造可能很困难或不划算，而且不能保证我们是否会成功地采购此类研究材料，或者即使采购了，我们也不能保证我们能够及时大量地进行研究，使我们的临床试验能够按计划进行。药品供应一旦生产，就储存在临床试验地点和供应商仓库，我们依赖这些地点适当地维护和保护药品供应。此外，临床药物供应有一个有限的保质期，在启动早期临床试验之前可能不会完全确定。我们和我们的供应商和供应商可能无法(I)将我们的研究材料生产到临床研究中使用的适当标准，(Ii)根据与我们达成的任何最终制造、供应或服务协议执行，或(Iii)继续经营足够长的时间以成功生产和销售我们的候选产品，或(Iv)防止药品供应因损坏、损失或保质期到期而变得不可用。如果我们不保持重要的制造和服务关系，我们可能无法找到替代供应商或所需的供应商或制造商，这可能会推迟或削弱我们进行临床试验和获得监管部门批准的能力，并大幅增加我们的成本或耗尽利润率(如果有的话)。如果我们确实找到了替代制造商和供应商，我们可能无法以对我们有利的条款和条件与他们达成协议，而且在新工厂获得资格并向FDA和外国监管机构注册之前，可能会有很大的延误。

我们的主要候选产品VCN-01、SYN-004(利巴沙米酶)和SYN-020的活性药物成分(API)和药物产品的第三方制造商都是成熟的cGMP制造商。对于所有其他治疗领域，我们还没有为我们的生物和候选药物建立cGMP制造商。到目前为止，我们在临床试验中使用的每个候选产品(VCN-01、SYN-004或SYN-020)只使用了一家原料药制造商。尽管我们相信有更多的制造商可用，但如果我们的任何制造商限制或终止生产，或以其他方式无法满足满足供应承诺所需的质量或交货要求，寻找和鉴定替代来源的过程可能需要长达几个月的时间，在此期间，我们的生产可能会被推迟。VCN-01、SYN-004(利巴沙米酶)或SYN-020的任何供应减少都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，由于监管部门一般必须批准医药产品的原材料来源，原材料供应商的变化可能会导致生产延迟或原材料成本上升。

我们候选产品的制造需要丰富的专业知识，制造商在生产中可能会遇到困难，特别是在扩大生产方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括产品的稳定性和质量保证测试，合格人员短缺，以及遵守联邦、州和外国法规。我们可能会经历比预期更长的临床药物供应生产周期，这可能是因为进行我们预期的晚期临床试验所需的生产规模增加，并导致试验延迟。此外，在新冠肺炎疫情期间，许多制造商优先制造新冠肺炎相关产品，增加了非新冠肺炎相关产品的制造提前期。如果大流行再次发生，制造商将大流行相关产品的生产放在首位，我们可能会受到临床试验供应的延迟或中断。此外，任何可能会推迟我们的临床试验的完成，增加与进行临床试验相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们开始新的临床试验，花费大量额外费用或终止临床试验。

我们有责任确保我们的每个合同制造商遵守FDA和其他监管机构的cGMP要求，我们寻求从这些监管机构获得产品批准。虽然我们监督合规，但我们无法控制我们的制造商及其对监管要求的合规。除其他外，这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。新开发计划的审批程序包括对制造商遵守cGMP要求的情况进行审查。我们负责通过记录审查和定期审核，定期评估合同制造商遵守cGMP要求的情况，并确保合同制造商对任何已发现的偏差承担责任并采取纠正措施。

不遵守这些要求可能会导致罚款和民事处罚、暂停生产、暂停或推迟产品批准、产品扣押或召回或撤回产品批准。此外，如果我们的制造商不能及时以商业合理的价格交付所需的商业数量，我们可能无法满足对任何经批准的产品的需求，并可能损失潜在的收入。

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在我们的VCN-01在PDAC患者中的第二阶段临床试验中，我们正在将我们的临床候选产品VCN-01与其他经批准的护理标准药物结合使用。任何获得护理药物标准的问题都可能导致我们的临床试验延迟或中断。

对于我们计划在PDAC患者身上进行的VCN-01第二阶段临床试验，我们正在将VCN-01与已经批准的治疗药物吉西他滨/NAB-紫杉醇结合使用，最近出现了供应短缺的情况。因此，我们的成功将取决于继续使用和有能力获得标准的护理药物。我们预计，在我们为其他适应症进行的任何其他临床试验中，我们的临床候选产品也将与第三方拥有的药物联合使用。如果我们临床试验中使用的任何标准护理或第三方药物在试验继续期间无法获得，及时性和商业化成本可能会受到影响。此外，如果这些药物中的任何一种被确定存在安全或疗效问题，我们的临床试验和商业化努力将受到不利影响。

如果我们依赖第三方供应商进行临床前研究或临床试验，不履行或未能遵守严格的法规，这些研究或试验可能会被延迟、终止或失败，或者我们可能会产生重大额外费用，这可能会对我们的业务造成重大损害。

我们致力于设计、实施和管理我们的临床前研究和临床试验的资源有限。我们依赖包括CRO、顾问和主要研究人员在内的第三方来帮助我们设计、管理、实施、监控和分析我们的临床前研究和临床试验数据。我们依赖这些供应商和个人代表我们执行临床开发流程的许多方面，包括进行临床前研究、招募参与我们临床试验的地点和受试者、与临床地点保持良好关系，以及确保这些地点按照试验方案和适用法规进行我们的试验。如果这些第三方未能令人满意地履行我们与他们协议条款下的义务，我们可能无法在没有不适当延迟或额外支出的情况下达成替代安排，因此我们候选临床产品的临床前研究和临床试验可能会被推迟或被证明是不成功的。

此外，FDA、EMA或其他国家的类似监管机构可能会检查参与我们临床试验的一些临床站点或我们的第三方供应商站点，以确定我们的临床试验是否按照良好的临床实践或GCP或类似法规进行。如果我们或监管机构确定我们的第三方供应商没有遵守或没有根据适用的法规进行我们的临床试验，我们可能会被迫从试验结果中排除某些数据，或者推迟、重复或终止此类临床试验。

我们可能无法留住或招聘必要的人员，也可能无法获得顾问的服务。

截至2024年3月30日，我们雇佣了21名全职员工，其中包括位于西班牙巴塞罗那的Theriva Biologics办公室的员工。我们还聘请了临床顾问为我们的临床计划提供建议，并聘请监管顾问为我们与FDA和其他外国监管机构的交易提供建议。由于我们的劳动力很少，我们预计在未来几年需要更多的人员来支持我们后期的研究和开发工作。为了履行我们开发VCN-01、SYN-004(Ribaxamase)、SYN-020以及我们与华盛顿大学和其他合作者的协议，我们一直并可能需要留住更多的顾问和员工，以履行我们的许可证和合作协议下的义务。我们未来的业绩将在一定程度上取决于我们能否成功地将新聘用的人员纳入我们的管理团队，以及我们能否在高级管理层之间建立有效的工作关系。

我们的某些董事、科学顾问和顾问担任其他生物制药或生物技术公司的高级管理人员、董事、科学顾问或顾问，这些公司可能正在开发与我们竞争的产品。除公司机会外，根据与我们达成的任何协议或谅解，我们没有任何董事有义务向我们提供任何额外的产品或技术。同样，我们不能保证未来我们的任何董事或关联公司确定的任何生物医学或制药产品或技术将向我们提供除公司机会之外的其他产品，我们也不期望也不应预期到这一点。我们不能保证任何这样的其他公司不会有与我们的利益冲突的利益。

失去关键人员或不能招聘必要的额外人员将妨碍我们实现发展目标的能力。在药物和生物开发领域，对合格人才的竞争非常激烈，我们可能无法吸引和留住我们发展业务所需的合格人才。

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我们依赖独立的组织、顾问和顾问为我们提供某些服务，包括处理监管审批、临床管理、制造、营销和销售的几乎所有方面。我们预计这种情况将继续存在。当我们需要这些服务时，这些服务可能并不总是及时提供给我们。

全球健康危机可能会对我们计划中的行动产生不利影响。 

我们的业务以及我们的临床候选产品供应商和与我们候选产品联合管理的护理标准药物供应商的业务可能会受到与大流行或其他健康危机相关的风险或公众对风险的看法的重大不利影响，例如最近爆发的新冠肺炎。由于新冠肺炎大流行，我们已经经历了患者招募的延迟。到目前为止，我们正在实现之前宣布的所有未来临床里程碑；然而，如果新冠肺炎大流行的严重性增加，或者我们应该经历另一次大流行，我们可能会再次遇到患者招募的延迟，并对我们的临床开发时间表造成重大干扰。如果我们遇到患者招募延迟或患者退出，而我们认为有必要或建议通过开设更多临床站点来改善患者招募，我们可能会产生更多的临床计划费用。任何此类中断或延迟都将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响，并且任何此类临床计划费用的增加都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。除了在我们的临床试验中招募患者的延迟或困难之外，我们还可能经历以下中断，这些中断可能会严重影响我们的业务和临床试验，包括：

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此外，人口中爆发的传染病可能导致一个或多个生产设施完全或部分关闭，这可能影响我们候选产品的供应或与候选产品联合使用的标准护理药物。此外，我们临床试验中心所在地附近爆发疫情，过去及未来可能会影响我们招募患者的能力，并可能会延迟我们的临床试验，并可能影响我们在计划时间内完成临床试验的能力。此外，它可能影响经济和金融市场，导致经济衰退，可能影响我们筹集资金的能力或减缓潜在的合作关系。

我们的业务及候选临床产品供应商的业务一直且预期将继续受到疫情及疫情后员工及供应链问题的重大不利影响。虽然我们目前没有遇到重大延迟，但此类事件可能导致临床试验中心或一个或多个生产设施的延迟或完全或部分关闭，这可能影响我们临床候选产品的供应。此外，它可能影响经济和金融市场，导致经济衰退，可能影响我们筹集资金的能力或减缓潜在的合作关系。

此外，疫情爆发可能会因受感染或患病的管理层成员或其他雇员缺勤，或管理层成员或其他雇员因疾病影响办公室其他人而选择不来上班，或因缺勤而导致缺勤，而扰乱我们的营运。流行病也可能影响我们的董事会成员，导致董事或董事委员会缺席会议，并增加召开董事会或其委员会会议所需的法定人数，以管理我们的事务。

病毒可能在多大程度上继续影响我们的业务和临床试验，将取决于未来的发展，这些发展具有高度不确定性，无法自信地预测，例如疾病的最终地理传播、疫情持续时间、美国和西班牙的旅行限制和社交距离、企业关闭或业务中断以及在美国采取的行动的有效性，西班牙等国控制和治疗该病。我们尚不清楚潜在延误或对我们的业务、运营或整体全球经济造成的影响。虽然COVID—19最初的传播已有所缓解，但新病毒株的持续出现意味着无法保证未来不会爆发该或任何其他广泛流行病，或全球经济将复苏，而这两种情况均可能严重损害我们的业务。

业务 中断 可能严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加成本和开支。

我们以及我们的第三方供应商和合作者的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风或其他极端天气条件、医疗流行病、劳资纠纷、战争或其他业务中断的影响。任何中断都可能严重损害我们及时进行任何临床项目的能力，或为我们的临床项目或商业化期间提供候选产品的能力。例如，COVID—19疫情确实在某些时候导致我们的临床试验活动中断。此外，供应链中断影响并可能继续影响我们的研究活动。此外，2021年底和2022年，俄罗斯在乌俄边境集结了大量军事地面部队和支援人员，2022年2月，俄罗斯入侵乌克兰，美俄关系紧张升级。作为回应，北大西洋公约组织（NATO）向东欧部署了额外的军事力量，拜登政府宣布对俄罗斯实施某些制裁。美国、北约和其他国家对乌克兰的入侵以及已经采取或将来可能采取的报复措施，造成了全球安全担忧，可能导致地区冲突，否则对地区和全球经济产生持久影响，其中任何一种或全部都可能扰乱我们的供应链。尽管我们目前没有计划在东欧进行任何临床试验，但可能会对我们候选产品的国际临床试验的成本和进行产生不利影响。

不利的美国或全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济及金融市场整体状况的不利影响。严重或长期的经济衰退可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们技术的需求减弱，以及我们在需要时以优惠条件筹集额外资金的能力。最近，整个美国经济的通货膨胀率都在上升。通货膨胀可能会增加与内部研究计划和合作计划的研发相关的成本，从而对我们产生不利影响。我们可能会经历劳动力、消耗品和其他经营成本的价格大幅上涨。在通货膨胀的环境下，成本的增加可能超过我们的预期，导致我们使用现金的速度超过预期。疲软或衰退的经济也可能使我们的合作伙伴感到紧张，可能导致供应中断，或导致他们延迟向我们付款。上述任何情况均可能损害我们的业务，我们无法预计当前经济环境及金融市场状况可能对我们业务造成不利影响的所有方式。

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此外，全球宏观经济环境可能受到（其中包括）COVID—19或其他大流行病或流行病、全球经济市场不稳定、美国贸易关税增加及与其他国家的贸易争端、全球信贷市场不稳定、供应链薄弱、英国退出欧盟导致的地缘政治环境不稳定、俄罗斯入侵乌克兰，中东战争和其他政治紧张局势，以及外国政府债务问题。这些挑战已经并可能继续造成地方经济和全球金融市场的不确定性和不稳定性。

我们广泛依赖我们的信息技术系统，我们的系统和基础设施面临若干风险，包括网络安全和数据泄漏风险。

我们依靠我们的信息技术系统和基础设施来处理交易、总结结果和管理我们的业务，包括维护客户和供应商的信息。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密信息，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。此外，我们利用包括云提供商在内的第三方来存储、传输和处理数据。我们的信息技术系统以及我们的供应商和其他合作伙伴的系统，其系统不受我们控制，很容易受到中断的影响，而且不断演变的故意入侵以获取公司敏感信息的风险越来越大。我们信息技术系统的规模和复杂性，以及与我们签订合同的第三方供应商的系统规模和复杂性，使这些系统可能容易受到服务中断和安全破坏的影响，原因是我们的员工、合作伙伴或供应商的疏忽或故意行为、恶意第三方的攻击，或者我们或第三方维护的系统基础设施的故意或意外物理损坏。数据安全事件以及员工和其他有权或未被允许访问我们系统的人的违规行为可能会导致敏感数据暴露给未经授权的人或公众。对这些机密、专有或商业秘密信息保密对我们的竞争业务地位非常重要。虽然我们已采取措施保护此类信息并投资于信息技术，但不能保证我们的努力将防止我们系统中的服务中断或安全漏洞，或可能对我们的业务运营产生不利影响或导致关键或敏感信息丢失、传播或误用的未经授权或无意的错误使用或披露机密信息。涉及我们的信息技术系统或我们的供应商、供应商和其他合作伙伴的系统的网络攻击或其他重大中断也可能导致关键系统中断、腐败或数据丢失以及数据、资金或知识产权被盗。违反我们的安全措施或意外丢失、无意中披露、未经批准的传播、挪用或滥用商业秘密、专有信息或其他机密信息，无论是由于盗窃、黑客攻击、欺诈、欺骗或其他形式的欺骗或任何其他原因，都可能使其他公司生产竞争产品、使用我们的专有技术或信息，或对我们的业务或财务状况产生不利影响。我们可能无法防止我们系统中的停机或安全漏洞。我们仍然有可能受到更多已知或未知威胁的影响，因为在某些情况下，我们、我们的供应商和我们的其他合作伙伴可能不知道事件或其规模和影响。我们还面临着将我们的供应商或合作伙伴暴露在网络安全攻击之下的风险。上述任何或全部情况都可能对我们的经营结果和我们的商业声誉造成不利影响。

如果计算机系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们当前或未来的产品开发计划发生实质性中断。例如，已完成或任何未来正在进行或计划中的临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致重大法律索赔和责任，损害我们的声誉，并可能推迟我们候选产品的进一步开发。

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任何未能维护与我们的患者、客户、员工和供应商相关的信息安全的行为，无论是由于网络安全攻击还是其他原因，都可能使我们面临诉讼、政府执法行动和代价高昂的应对措施，并可能扰乱我们的运营并损害我们的声誉。

我们的信息技术系统受到严重破坏或信息安全遭到破坏，可能会对我们的业务造成不利影响。在与我们的产品和服务的临床前和临床开发、销售和营销相关的过程中，我们可能会不时传递机密信息。我们还可以访问、收集或维护有关我们的临床试验和参与试验的患者、员工和供应商以及我们的业务的私人或机密信息。虽然我们已经制定了安全措施，但不能保证这些安全措施能够防范网络攻击。网络攻击正在迅速演变，并变得越来越复杂。计算机黑客和其他人可能会破坏我们的安全措施，或现在或将来与我们有业务往来的各方的安全措施，并在我们的临床试验、供应商、员工和供应商或我们的业务信息中获取患者的个人信息。任何类型的安全漏洞，包括物理或电子入侵、计算机病毒和黑客、员工或其他人的攻击，都可能使我们面临数据丢失、诉讼、政府执法行动、监管处罚和代价高昂的应对措施的风险，并可能严重扰乱我们的运营。任何由此产生的负面宣传都可能严重损害我们的声誉，这可能会导致我们失去市场份额，并对我们的运营结果产生不利影响。

我们可能面临与欧盟的全球数据保护法规和其他隐私法规相关的特定数据保护、数据安全和隐私风险。

在美国以外，许多司法管辖区的法律、法规和标准广泛适用于个人信息的收集、使用和其他处理。例如，在欧洲联盟，个人资料的收集和使用受《一般数据保护条例》(下称《一般数据保护条例》)的规定管辖。GDPR以及欧洲联盟的国家立法、条例和准则。关于个人数据的处理，成员国对受GDPR约束的实体规定了严格的义务，包括但不限于：(1)问责和透明度要求，以及提高获得数据主体有效同意的要求；(2)在开发任何新产品或服务时考虑保护数据的义务，并限制处理的个人数据的数量；(3)遵守数据主体的数据保护权利的义务；以及(4)向政府当局和个人报告某些个人数据违规行为的义务。来自不同欧盟成员国和其他欧洲国家的数据保护当局可能会以不同的方式执行GDPR和各国的数据保护法，并引入额外的国家法规和指导方针，这增加了处理欧洲个人数据的复杂性。不遵守GDPR和相关国家数据保护法的要求可能会导致巨额罚款和其他行政处罚(GDPR授权对某些违规行为处以高达全球年收入4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准)，以及个人数据被处理的个人的民事责任索赔。此外，与合规相关的费用可能会降低我们的运营利润率。

GDPR还禁止将个人数据从欧盟转移到欧盟以外的国家，除非向欧盟委员会认为对个人数据提供了足够保护的国家转移，或通过批准的数据转移机制(例如，标准合同条款)完成。数据保护机构的指导和限制公司传输数据能力的执法行动可能会增加与数据传输相关的风险，或者使向美国传输欧盟个人数据变得更加困难或不可能。

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监管风险

如果我们没有在美国和/或其他国家获得必要的监管批准，我们将无法开发或销售我们的候选产品。

我们不能向您保证，我们将获得将我们的任何候选产品或我们未来收购或开发的任何候选产品商业化所需的批准。我们需要FDA的批准才能将我们的候选产品在美国商业化，并需要获得外国司法管辖区相当于FDA的监管机构的批准才能在这些司法管辖区将我们的候选产品商业化。我们将被要求进行昂贵的临床试验，而我们目前没有完成任何注册临床试验的资金。我们无法预测我们的临床试验是否会证明我们的候选产品的安全性和有效性，或者任何临床试验的结果是否足以进入下一阶段的开发或获得FDA(或同等的外国监管机构)的批准。我们也无法预测我们的研究和临床方法是否会导致FDA认为对建议的适应症安全有效的药物或疗法。FDA在药品审批过程中拥有很大的自由裁量权。审批过程可能会因我们的监管审查之前或期间发生的政府法规、未来立法或行政行动的变化或FDA政策的变化而延迟。拖延获得监管部门的批准可能会阻止或推迟我们从候选产品中获得产品收入的商业化，并削弱我们原本认为自己拥有的任何竞争优势。

即使我们遵守了FDA(或同等的外国监管机构)的所有要求，FDA可能最终会拒绝我们的一个或多个NDA或BLAS。我们可能永远不会为我们的任何候选产品获得监管许可。如果我们的任何候选产品未能获得FDA的批准，将严重损害我们的业务，因为我们没有可销售的产品，因此在开发另一种候选产品之前，我们没有任何收入来源。不能保证我们永远都能开发或收购另一个候选产品。

此外，FDA(或同等的外国监管机构)可能会要求我们进行额外的临床前和临床测试或进行上市后研究，作为批准产品上市的条件。批准后产生的结果可能导致失去上市批准、产品标签更改和/或对产品副作用或疗效的新的或更多的担忧。FDA拥有重要的上市后权力，包括要求进行上市后研究和临床试验、基于新的安全信息进行标签更改以及遵守FDA批准的风险评估和缓解策略的明确权力。在某些情况下，FDA行使其权力可能会导致产品开发、临床试验和监管审查期间的延迟或成本增加，从而增加遵守批准后额外监管要求和对批准产品销售的潜在限制的成本。

在外国司法管辖区，我们还必须获得适当监管机构的批准，才能将任何产品商业化，这可能会耗费时间和成本。外国监管审批流程通常包括与上述FDA审批程序相关的所有风险，但这些机构的审批流程、要求和时间表可能与FDA有很大不同。不能保证我们将获得将我们的候选产品商业化并在美国以外销售所需的批准。

如果FDA批准我们的任何候选产品，我们产品的标签、制造、包装、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到FDA持续要求和持续的监管监督和审查。我们保留的药品制造商和分包商将被要求遵守FDA和其他法规。我们还可能受到FDA上市后额外义务的约束。如果我们不能保持监管合规，我们可能不被允许销售我们的候选产品，和/或可能受到产品召回、扣押、暂停监管批准、暂停生产、禁令或民事或刑事制裁。随后发现任何上市产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重或频率的不良事件，可能会导致该产品的营销受到限制，并可能包括将该产品从市场上召回。

临床试验非常昂贵、耗时，而且很难设计和实施。

人体临床试验非常昂贵，很难设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。临床试验过程也很耗时。我们估计，我们候选产品的临床试验至少需要几年时间才能完成。此外，试验的任何阶段都可能失败，我们可能会遇到导致我们放弃或重复临床试验的问题。临床试验的开始和完成可能会因几个因素而推迟，包括：

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此外，我们、IRB/EC或FDA或外国等同机构可以随时暂停我们的临床试验，如果我们似乎使参与者暴露于不可接受的健康风险，或者IRB/EC或FDA或外国等同机构发现我们提交的材料或进行的试验存在缺陷。

我们的临床试验结果可能不支持我们的候选产品声明，临床前研究和已完成的临床试验的结果不一定能预测未来的结果。

迄今为止，我们的任何候选产品尚未在临床试验中得到证明。我们早期研究或试验中的有利结果可能不会像SYN—010那样在以后的研究或试验中重复。即使我们的临床试验按计划启动并完成，我们也不能确定结果是否支持我们的候选产品声明。临床前试验和早期临床试验的成功并不能保证以后的临床试验会成功。VCN—01在PDAC或视网膜母细胞瘤中的I期研究的成功并不能确保VCN—01的成功，特别是考虑到这些试验中治疗的患者数量较少。我们的前代P1A临床产品的成功或之前SYN—004（利巴韦林）I期和II期临床试验的阳性顶线数据并不能确保SYN—004（利巴韦林）的成功。此外，FDA可以确定VCN—01或SYN—004（ribaxamase）尚未证明适当的安全性，因此需要额外的临床试验和安全性数据，尽管先前的临床试验结果是积极的。我们不能确定后续临床试验的结果是否会复制先前临床试验和临床前试验的结果，也不能确定它们是否会满足FDA或其他监管机构的要求。临床试验可能无法证明我们的候选产品对人类安全，对指定用途有效。生物制药行业的许多公司由于缺乏疗效或不可接受的安全问题，在先进的临床试验中遭受了重大挫折，尽管早期试验取得了令人鼓舞的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品。任何此类失败都可能导致我们或我们的分许可人放弃候选产品，并可能延迟其他候选产品的开发。临床前和临床结果通常容易受到不同的解释，可能延迟、限制或阻止监管部门批准或商业化。我们临床试验的任何延迟或终止都会延迟我们获得FDA对受影响候选产品的批准，并最终影响我们将候选产品商业化的能力。

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患者入组我们的临床试验困难或入组延迟预计将导致我们的临床开发活动延迟或受到其他不利影响。

患者入组延迟可能导致成本增加，或可能对计划的临床试验的时间或结果产生不利影响，这可能会阻碍这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。这可能导致临床试验的完成延迟以及招募患者的额外费用。此外，任何大流行病都可能导致临床研究人员减少，可为目前入组临床试验的患者进行临床试验。

使用我们候选产品的患者可能会出现意外副作用或其他安全风险，可能导致临床开发停止，阻碍我们候选产品的批准或限制其商业潜力。

我们的临床试验可能会因多种原因随时暂停。如果在任何时候我们认为临床试验对临床试验受试者构成不可接受的风险，我们可以自愿暂停或终止临床试验。此外，如果FDA或其他监管机构认为临床试验未按照适用的监管要求进行，或对临床试验受试者造成不可接受的安全风险，则FDA或其他监管机构可随时下令暂时或永久停止我们的临床试验。例如，FDA或外国等同产品可以确定VCN—01或SYN—004尚未证明适当的安全性，不良事件与药物相关，需要额外的临床试验和安全性数据，尽管VCN—01的I期临床试验或我们的SYN—004 2b期临床试验获得了积极的结果。

给人类施用任何候选产品可能会产生不良的副作用。这些副作用可能会中断、延迟或停止我们候选产品的临床试验，并可能导致FDA或其他监管机构拒绝进一步开发或批准我们候选产品的任何或所有目标适应症。最终，我们的部分或所有候选产品可能被证明对人类使用是不安全的。此外，如果任何志愿者或患者因参与我们的临床试验而遭受或似乎遭受不良健康影响，我们可能会承担重大责任。这些事件中的任何一个都可能阻碍我们实现或维持我们候选产品的市场接受度，并可能大幅增加商业化成本。

我们可能无法获得或保持我们候选药物的孤立药物指定或独家经营权，这可能会限制我们候选产品的潜在盈利能力。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将用于治疗或预防罕见疾病或患者人群相对较少的病症的药物指定为孤儿药。根据1983年的孤儿药法案（“孤儿药法案”），FDA可以指定一种产品为孤儿药，如果它是一种旨在治疗罕见疾病或病症的药物，其定义为在美国的患者人群少于200，000人。我们从FDA获得VCN—01用于治疗视网膜母细胞瘤和EMA获得孤儿药指定用于治疗胰腺癌。如果具有孤儿药名称的产品随后获得其具有此类名称的适应症的首次上市批准，则该产品有权享有7年的上市独占权，这就排除了FDA在此期间批准同一药物用于相同适应症的另一个上市申请，但某些例外情况除外。欧洲联盟的一项类似条款允许在欧洲拥有10年的独家经营权。如果一种药物不再符合孤儿药指定的标准，或者如果该药物具有足够的利润，从而不再有理由销售独占权，欧洲的独占期可以缩短至六年。在某些情况下，欧洲可能会失去孤儿药的专属权，例如孤儿药名称持有者无法生产足够数量的药物来满足罕见疾病或病症患者的需求，或出于某些其他原因。

我们的候选产品，如果批准销售，可能不会获得医生，患者和医学界的接受，从而限制了我们产生收入的潜力。

如果我们的一个候选产品获得FDA或其他监管机构的批准进行商业销售，医生、医疗保健专业人士和第三方支付方对任何批准产品的市场接受程度以及我们的盈利能力和增长将取决于多个因素，包括：

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如果我们开发的任何候选产品没有提供与当前护理标准一样有益或被认为与当前护理标准一样有益的治疗方案，或者没有提供患者利益，则该候选产品如果被FDA或其他监管机构批准用于商业销售，很可能无法获得市场接受。我们有效推广和销售任何经批准的产品的能力还将取决于定价和成本效益，包括我们以具有竞争力的价格生产产品的能力，以及我们获得足够的第三方保险或报销的能力。如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、患者和第三方付款人足够接受的水平，我们从该产品创造收入的能力将大大降低。此外，我们教育医疗界和第三方付款人了解我们候选产品的好处的努力可能需要大量资源，可能会受到FDA规则和产品推广政策的限制，而且可能永远不会成功。

我们依赖不受我们控制的第三方，包括研究人员和分许可人。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在预期的最后期限内完成，我们可能无法寻求或获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。

我们依赖独立的研究人员和科学合作者，如大学和医疗机构或私人医生科学家，为我们提供建议，并根据与我们达成的协议进行临床前和临床试验。这些合作者不是我们的员工，我们无法控制他们为我们的项目投入的资源的数量或时间，也无法控制他们采购临床试验数据的时间或他们对适用监管指南的遵从性。如果这些科学发明者/顾问或我们的再被许可人中的任何一人因残疾或意外死亡，或他们未能遵守适用的法规指南，我们或我们的再被许可人可能被迫缩减或终止该计划的开发。如果我们自己承担这些项目，他们可能不会像我们那样优先考虑我们的项目，也不会像我们那样努力地追求这些项目。未能在我们的药物开发计划上投入足够的时间和资源，或表现不达标和未能遵守监管指南，可能会导致FDA的任何申请延迟，以及我们对所涉及的候选药物的商业化。

这些合作者还可能与其他商业实体有关系，其中一些可能会与我们竞争。我们的合作者协助我们的竞争对手可能会损害我们的竞争地位。

我们过去和未来都与第三方合同研究机构(CRO)签订了协议，根据这些协议，我们委托CRO负责协调和监督我们的VCN-01、SYN-004和SYN-020临床试验的进行，并为我们的临床项目管理数据。我们还依赖CRO来监控和管理我们临床项目的数据，以及未来非临床研究的执行。我们希望只控制我们CRO活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。

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我们的SYN-004 1b/2a期临床试验以及VCN-01的1期和2期临床试验是由我们几乎无法直接控制的临床站点进行的。我们、我们的CRO和我们的临床站点必须遵守FDA和我们正在进行临床试验的其他国家类似政府机构发布的当前良好临床实践或CCCP、法规和指南。我们有持续的义务监督我们的CRO和我们的临床站点进行的活动，以确保符合这些要求。将来，如果我们、我们的CRO或我们的临床站点未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行更多的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用cGMP法规下生产的产品进行，这将需要大量的试验对象。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。我们的CRO不是我们的员工，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们未来的临床和非临床项目中。这些CRO也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能也在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。我们面临CRO可能未经授权披露或挪用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。如果我们的CRO或研究人员赞助的临床站点未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因他们未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

如果我们与这些CRO的关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们打算谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证它在未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

我们目前没有营销、销售或分销组织，也没有作为一家公司营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有营销、销售或分销能力，也没有营销产品的经验。我们可能会建立一个内部的营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。

如果我们无法或决定不建立内部销售、营销和分销能力，我们将寻求关于我们产品的销售和营销的合作安排；然而，不能保证我们能够建立或保持这种合作安排。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。我们可能很少或根本无法控制这些第三方的营销和销售活动，我们的产品销售收入可能会低于我们自己将候选产品商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。

不能保证我们能够发展内部销售和分销能力，或与第三方合作伙伴建立或保持关系，以便在美国或海外将任何产品商业化。

我们的候选产品可能无法获得报销，这将阻碍销售。

市场对我们候选产品的接受和销售可能取决于保险和报销政策以及医疗改革措施。关于处方保险的决定，以及政府当局和第三方付款人(如私人健康保险公司和健康维护组织)向患者补偿他们为我们产品支付的价格的水平，以及这些付款人直接为我们的产品支付的水平(如果适用)，可能会影响我们是否能够将这些产品商业化。我们不能保证我们的任何产品都能得到报销。此外，我们不能确定承保范围或报销金额不会降低对我们产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法将我们的产品商业化。

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最近几年，官员们提出了许多改变美国医疗体系的建议。这些提议包括限制或禁止支付某些医疗费用的措施，或者将药品定价置于政府控制之下的措施。此外，在许多外国，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的控制。如果我们的产品受到政府监管，限制或禁止支付我们产品的费用，或者使我们产品的价格受到政府控制，我们可能无法创造收入、实现盈利或将产品商业化。

由于立法建议和美国管理医疗保健的趋势，第三方付款人越来越多地试图通过限制新药的覆盖范围和报销水平来控制医疗保健成本。他们还可以实施严格的事先授权要求和/或拒绝为FDA或外国同等机构已批准市场批准的产品以外的医学适应症使用批准产品提供任何覆盖范围。因此，对于第三方付款人是否以及多少将补偿患者使用新批准的药物，存在很大的不确定性，这反过来将给药品定价带来压力。

医疗改革措施可能会阻碍或阻止我们的候选产品取得商业成功。

美国政府和其他国家政府对继续推进医疗改革表现出了浓厚的兴趣。政府采取的任何改革措施都可能对美国或国际医疗保健产品和服务的定价以及政府机构或其他第三方付款人提供的报销金额产生不利影响。美国和外国政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗保健服务付款人为控制或降低医疗保健成本所做的持续努力，可能会对我们为我们的产品设定公平价格的能力以及我们创造收入、实现和保持盈利的能力产生不利影响。

新的法律、法规和司法裁决，或对现有法律、法规和裁决的新解释，涉及医疗保健的可用性、产品和服务的交付或支付方式，或者销售、营销或定价，可能会限制我们的潜在收入，我们可能需要修改我们的研发计划。由于几个原因，定价和报销环境未来可能会发生变化，并变得更具挑战性，包括美国现任行政当局提出的政策、新的医疗保健立法或政府卫生行政当局面临的财政挑战。具体地说，在美国和一些外国司法管辖区，已经有许多立法和监管建议，旨在改变医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。

如果我们未能遵守州和联邦医疗保健监管法律，我们可能面临巨额罚款、损害赔偿、罚款、驱逐、禁止参与政府医疗保健计划以及削减运营，其中任何一种都可能损害我们的业务。

尽管我们不提供医疗服务或提交第三方报销索赔，但我们受到医疗欺诈和滥用监管以及联邦和州政府的执法，这可能会对我们的业务产生重大影响。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

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此外，ACA还修改了联邦反回扣法规和某些管理医疗欺诈的刑事法规的意图要求。现在，个人或实体在不实际了解法规或没有违反法规的具体意图的情况下，可以被判有罪。此外，ACA规定，政府可以声称，就FCA而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。如果政府当局断定我们向客户提供不适当的建议或鼓励提交虚假的报销申请，我们可能面临政府当局对我们的诉讼。任何违反这些法律的行为，或者任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了防御，都可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况造成实质性的不利影响。

我们已经与医生和其他医疗保健提供者达成了咨询和科学顾问委员会的安排。其中一些安排的补偿包括提供股票期权。虽然我们一直在努力构建我们的安排，以遵守适用的法律，但由于这些法律的复杂和深远性质，监管机构可能会将这些交易视为必须重组或终止的被禁止安排，或者我们可能因此而受到其他重大处罚。如果监管机构将我们与影响订购和使用我们产品的供应商的财务关系解释为违反适用法律，我们可能会受到不利影响。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。

对调查做出回应可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。此外，作为这些调查的结果，医疗保健提供者和实体可能必须同意作为同意法令或公司诚信协议的一部分的额外繁琐的合规和报告要求。任何此类调查或和解都可能增加我们的成本，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

如果我们获得批准将我们的临床候选产品在美国以外的地区商业化，与国际业务相关的各种风险可能会损害我们的业务。

如果我们的临床候选产品被批准商业化，我们打算与第三方达成协议，在美国以外的某些司法管辖区销售这些产品。我们预计，我们将面临与国际运营或建立国际业务关系相关的额外风险，包括：

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我们在这方面没有经验。此外，欧盟和许多欧洲国家都有复杂的监管、税务、劳工和其他法律要求，我们需要遵守这些要求。

如果产品责任诉讼成功地对我们提起，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

我们面临着与测试我们的候选产品相关的产品责任诉讼的固有风险，如果我们将候选产品商业化销售，我们将面临更大的风险。目前，我们不知道与我们的候选产品有关的任何预期的产品责任索赔。在未来，如果我们的候选产品之一导致或仅仅是看起来造成了伤害，个人可能会向我们提出责任索赔。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们有临床试验责任险。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内。我们目前的保险范围可能不足以支付对我们提出的任何责任索赔。此外，由于保险范围的成本不断增加，我们可能无法以合理的成本维持保险范围，也无法获得足以偿还可能出现的债务的保险范围。

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知识产权风险

我们依靠专利、专利申请、商业秘密和各种监管排他性来保护我们的一些候选产品，如果我们不能保护我们的产品，我们的竞争能力可能会受到限制或被淘汰。

制药公司的专利地位是不确定的，可能涉及复杂的法律和事实问题。我们当前或未来专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们不能确保专利覆盖范围将在某些或所有相关司法管辖区颁发或维持，以保护我们的产品。我们的专利可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品并持续一段与商业相关的时间，第三方也可以在法庭或专利局提起无效、非侵权、反对、干扰、重新审查、授权后审查、各方间审查、废止或派生诉讼，或类似的程序，挑战此类专利的有效性、发明性、所有权、可执行性或范围，这可能会导致专利权利要求缩小、无效，或被裁定不可执行或规避。此外，包括中国和印度在内的一些国家有强制许可法，根据这些法律，我们可能会被迫向其他国家授予许可。

我们可能会在保护我们的知识产权以及为与他人拥有的知识产权有关的索赔进行辩护或评估时产生巨额费用。由我们发起或针对我们提起的任何专利或其他侵权诉讼都可能导致我们产生巨额费用，并转移我们管理层的注意力。即使对于我们已颁发的专利，我们也不能保证根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》，我们的药物成分的专利期恢复和市场排他性，即使我们的产品获得了FDA的批准。

此外，其他公司可能会提交专利申请或获得与我们的产品竞争的类似技术或化合物的专利。我们无法预测任何此类专利或申请中的权利要求将会有多广泛，以及它们是否会被允许。一旦提出索赔，我们就无法预测它们将如何被解释或执行。我们可能会在不知不觉中侵犯他人的知识产权。如果另一方声称我们侵犯了他们的技术，我们可能不得不为一场昂贵而耗时的诉讼辩护，如果我们被发现侵犯了他们的技术，我们可能不得不支付一大笔钱，或者被禁止销售或许可我们的产品，除非我们获得许可或重新设计我们的产品，这可能是不可能的。

我们还依靠商业秘密和专有技术来发展和保持我们的竞争地位。我们不能确定我们为保护我们的商业秘密而采取的措施是否足够。我们的一些现任或前任员工、顾问、科学顾问、现任或潜在的企业合作者可能会无意或故意向竞争对手泄露我们的机密信息，或将我们的专有技术用于他们自己的利益。此外，执行指控侵犯我们商业秘密的索赔将代价高昂，难以证明，从而使结果变得不确定。我们的竞争对手也可能独立开发类似的知识、方法和诀窍，或通过一些其他方式获取我们的专有信息。

我们可能会因与专利和其他知识产权有关的诉讼或其他诉讼而招致巨额费用，以及与诉讼相关的费用。

如果任何其他人提交专利申请，或获得专利，声称我们在未决申请中也声称拥有技术，我们可能被要求参与美国专利商标局的干扰程序，以确定发明的优先权。我们或我们的许可人可能还需要参与涉及我们已颁发的专利和另一实体的待决申请的干扰程序。欧洲专利局和一些国家专利当局有正式的专利反对程序，在这些程序中，已颁发的专利的有效性可能会受到质疑。如果提出专利异议，我们或我们的许可人也可能需要参与涉及我们已颁发专利的异议诉讼程序。

溶瘤病毒领域的知识产权环境特别复杂，不断演变，高度碎片化。我们没有对我们的候选产品或潜在的候选产品的所有方面进行自由使用的专利搜索，我们可能不知道第三方的相关专利和专利申请。此外，已经进行的自由使用专利检索可能没有确定所有相关的已发布专利或未决专利。我们不能保证我们在这一领域建议的产品最终不会被认为侵犯了未来可能存在或将存在的第三方拥有的一个或多个有效索赔，也不能保证在这种情况下，我们将能够以可接受的条款从这些方获得许可。

我们不能保证我们的技术实践不会与他人的权利冲突。在一些外国司法管辖区，我们可以通过反对他人的外国专利的有效性，或者通过反对我们的外国专利的有效性的人，参与反对程序。

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我们还可能面临琐碎的诉讼，或来自各种竞争对手或好打官司的证券律师的诉讼。与这些领域有关的任何诉讼或其他程序给我们带来的成本，即使被认为是琐碎的或对我们有利的解决方案，也可能是巨额的，并可能分散管理层对我们业务的注意力。任何诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们继续运营的能力产生实质性的不利影响。

如果我们侵犯了他人的权利，我们可能会被阻止销售产品或被迫支付损害赔偿金。

如果我们的产品、方法、流程和其他技术被发现侵犯了其他方的专有权，我们可能被要求支付损害赔偿金，或者我们可能被要求停止使用该技术或从胜利方那里获得许可权。任何胜利方都可能不愿意以商业上可接受的条款向我们提供许可证。

我们在某些专利方面享有有限的地理保护。

专利具有国家或地区效力。虽然我们将努力在世界各地的主要市场保护我们的技术、产品和拥有知识产权(如专利)的候选产品，但在其他国家获得专利的过程既耗时又昂贵，有时甚至不可预测。我们可能不会在所有市场寻求或获得专利保护。在全球所有国家对我们的所有研究项目和候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，因此，我们知识产权的范围和强度将因司法管辖区而异。

我们可能会面临挑战我们专利和其他知识产权的发明人或所有权的索赔。

我们通常与员工、顾问和承包商签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权转让给我们。此外，在某些情况下，我们可能无法就这种所有权进行谈判。关于知识产权所有权或发明权的争端也可能在其他情况下发生，例如合作和赞助研究。如果我们面临一场挑战我们在专利或其他知识产权上或对其权利的纠纷，这样的纠纷可能代价高昂且耗时。如果我们失败了，我们可能会失去我们认为属于自己的宝贵的知识产权权利。

与我们的证券有关的风险

我们不能向您保证我们的普通股将是流动的，或者它将继续在纽约证券交易所美国证券交易所上市。

我们的普通股在纽约证券交易所美国证券交易所上市。纽约证券交易所美国证券交易所的上市标准一般要求我们满足与股东权益、股票价格、市值、公开持有股票的总市值和分配要求有关的某些要求。我们不能向您保证，我们将能够继续保持纽约证券交易所美国证券交易所的上市标准。纽约证券交易所美国证券交易所要求公司满足某些持续上市的标准，包括如果发行人在最近五年的持续运营中遭受亏损和/或净亏损，则最低股东权益不得低于600万美元，这一点在纽约证券交易所美国公司指南中有所概述。纽约证券交易所美国公司指南还指出，如果发行人符合以下所有条件，纽交所通常不会考虑将其证券从上市中移除：总市值至少5,000万美元；1,100,000股公开持有的股票；公开持有的股票的市值至少1,500万美元；以及400名整批股东。

如果我们的普通股在30个交易日的平均水平上跌至每股0.20美元以下，它将受到纽约证券交易所美国公司指南第1009节规定的持续上市评估和后续程序的影响，其中可能导致立即启动退市程序。如果我们未能达到纽约证券交易所美国证券交易所的每股价格要求或股东权益要求，并且我们不能及时纠正此类不足之处，我们的上市可能会受到纽约证券交易所美国证券交易所持续上市评估和后续程序的影响，这可能导致退市程序。

我们之前收到纽约证券交易所美国人的通知，理由是未能遵守公司指南第1003节第10部分规定的最低股东权益持续上市标准。尽管在过去，我们能够弥补之前提到的缺陷，但不能保证我们将继续满足纽约证券交易所美国证券交易所继续上市的要求。

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此外，未来我们可能无法维持最低股东权益和/或发行额外的股本证券，以换取现金或其他资产(如果有)，以维持纽约证券交易所美国证券交易所要求的某些最低股东权益。如果我们从纽约证券交易所美国交易所退市，那么我们的普通股将只在场外交易市场(如场外交易公告牌证券市场)交易，而且只有在一个或多个注册的经纪-交易商做市商遵守报价要求的情况下才能交易。此外，我们普通股的退市可能会压低我们的股价，大大限制我们普通股的流动性，并对我们以我们可以接受的条款筹集资本的能力产生重大不利影响，或者根本不影响。从纽约证交所美国交易所退市还可能产生其他负面结果，包括供应商和员工可能失去信心，机构投资者失去兴趣，以及商业发展机会减少。我们不能向您保证我们的普通股将是流动的，或者它将继续在纽约证券交易所美国证券交易所上市。未能重新遵守纽约证券交易所美国股东权益要求或未能继续满足其他上市要求可能导致我们的普通股退市。

本公司普通股的市价一直且可能继续波动，并受到各种因素的不利影响。

我们的股价过去一直在波动，最近也在波动，未来可能也会波动。例如，2023年2月14日，我们普通股的价格收于每股1.13美元，而2023年11月14日，我们的股价收于每股0.39美元，公司或第三方没有明显的公告或发展。在可预见的未来，我们的股票价格可能会迅速大幅下跌，这与我们的经营业绩或前景无关。此外，新型冠状病毒(新冠肺炎)的爆发引发了广泛的股市和行业波动。一般的股票市场，特别是生物技术和制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能会在投资我们的普通股时蒙受损失。我们普通股的市场价格可能会因各种因素和事件而大幅波动，包括：

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这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的经营业绩如何。此外，最近的增长与实际或预期的经营业绩、财务状况或其他价值指标的任何改善明显不一致。由于我们普通股的股价过去一直波动，最近一直波动，未来可能也会波动，因此我们普通股的投资者可能会遭受重大损失。在过去，在市场经历一段时间的波动之后，证券公司经常会被提起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致巨额成本和转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。但不能保证我们的股价将保持在当前价格，也不能保证我们普通股的未来销售价格不会低于出售给投资者的价格。

此外，最近，由于卖空者卖空普通股，某些公司的证券经历了显著和极端的股价波动，即所谓的“空头挤压”。这些空头挤压导致这些公司和市场极度波动，并导致这些公司的每股价格以显著夸大的速度交易，与公司的潜在价值脱节。许多以夸大的利率购买这些公司股票的投资者面临着损失相当大一部分原始投资的风险，因为随着人们对这些股票的兴趣减弱，每股价格稳步下降。虽然我们没有理由相信我们的股票会成为空头挤压的目标，但我们不能保证我们不会成为未来的目标，如果你以与我们潜在价值显著脱节的速度购买我们的股票，你可能会损失很大一部分或全部投资。

我们的公司章程、章程和内华达州法律可能具有反收购效果，可能会阻止、推迟或阻止控制权的变更，这可能会导致我们的股价下跌。

我们的公司章程经修订、我们的第二次修订和重述的章程和内华达州法律可能会使第三方更难收购我们，即使完成这样的交易对我们的股东来说是有利的。董事会可授权发行额外的一系列优先股，授予股东在清算时对我们资产的优先权利、特别投票权、在向普通股股东宣布股息之前获得股息的权利，以及在普通股赎回之前赎回此类股票的权利，可能还包括溢价。如果我们确实发行了额外的优先股，普通股持有人的权利可能会因此受到损害，包括但不限于清算方面的权利。

我们修订的公司章程和我们第二次修订和重述的章程的条款也可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们管理层的企图。特别是，我们的公司章程经修订，以及第二次修订和重述的附例，以及其他事项：

我们不打算在可预见的将来对我们的普通股支付股息。

我们从未为我们的普通股支付过现金股息。我们目前打算保留我们未来的收益，如果有的话，为我们业务的运营和增长提供资金，目前不打算在可预见的未来支付任何现金股息。如果我们不支付股息，我们的普通股可能会变得不那么值钱，因为只有当我们普通股的市场价格升值时，你的投资才会产生回报。

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我们的股东在公开市场上转售我们的普通股可能会导致我们的普通股的市场价格下跌。

我们可能会不时发行普通股，与未来的发行相关。任何不时发行我们普通股的新股，或我们在未来发行中发行普通股的能力，都可能导致我们的现有股东转售我们的普通股，担心他们所持股份的潜在稀释。反过来，这些转售可能会压低我们普通股的市场价格。

根据我们目前的经修订及重列的市场发行销售协议发售的普通股股份可在“市场”发售，而在不同时间购买股份的投资者可能会支付不同的价格。

投资者在不同时间购买根据我们当前修订并在市场发行销售协议中重订的股票可能会支付不同的价格，因此他们的投资结果可能会有不同的结果。我们将根据市场需求，酌情决定出售股票的时间、价格和数量，并且没有最低或最高销售价格。

投资者可能会因为以低于他们支付的价格出售股票而经历股票价值的下降。

项目1B.答复：未解决的员工意见.

没有。

项目1C。网络安全

我们维持一个网络风险管理计划，旨在识别、评估、管理、缓解和应对网络安全威胁。

到目前为止，Theriva尚未受到任何对公司造成重大不利影响的网络安全事件的影响；然而，未来可能会发生网络事件，公司已实施管理、缓解和应对网络安全威胁的程序。我们对信息安全、入网/退网以及访问和帐户管理等领域保持策略和控制，以帮助管理管理层为保护我们的IT资产、数据和服务免受威胁和漏洞而制定的流程。我们与第三方信息技术(“IT”)提供商合作，利用第三方技术和专业知识。这些合作伙伴，包括顾问和其他第三方服务提供商，是Theriva网络安全风险管理战略和基础设施的关键组成部分，并提供服务，包括维护IT资产库存、定期漏洞扫描、身份访问管理控制(包括特权账户的受限访问)、通过采用基于网络的软件(包括终端保护、终端检测和响应、以及对所有设备的远程监控管理)来保护网络完整性、行业标准加密协议、关键数据备份、基础设施维护、事件响应，以及网络风险咨询、评估和补救。

作为对我们的财务报告和披露控制和程序的内部控制制度是否足够的审查的一部分，管理层和审计委员会监督网络安全风险暴露以及管理层为监测和减轻网络安全风险而采取的步骤。Theriva的管理团队负责监督和管理网络安全风险管理战略，并向董事会和其他相关利益相关者通报网络安全事件的预防、检测、缓解和补救。此外，作为公司公司风险监督程序的一部分，我们的董事会至少每年审查一次网络安全风险。

我们面临来自网络安全威胁的风险，这些威胁可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流或声誉产生实质性的不利影响。Theriva承认，在当前的威胁格局中，网络事件的风险很普遍，未来可能会在其正常业务过程中发生网络事件。我们主动寻求检测和调查针对我们的IT资产、数据和服务的未经授权的尝试和攻击，并在可行的情况下通过更改或更新内部流程和工具以及更改或更新服务交付来防止它们的发生和再次发生；但是，已知或未知威胁的潜在漏洞仍将存在。此外，关于应对网络安全事件的监管越来越多，包括向监管机构、投资者和其他利益攸关方报告，这可能会使我们承担额外的责任和声誉损害。为了应对这些风险，我们实施了实施网络安全风险评估程序和制定事件应对计划等举措。见第1A项。“风险因素”，了解有关网络安全风险的更多信息。

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目录表

项目2.合作伙伴关系属性.

我们的公司总部位于马里兰州罗克维尔270号套房医疗中心大道9605号，根据2027年12月31日到期的租赁协议，我们在那里占用了约10,363平方英尺的办公空间，月租金为27,187美元。我们的西班牙子公司Theriva Biologics S.L.(前身为VCN Biosciences S.L.)目前从西班牙巴塞罗那S巴雷茨的Grifols租赁了约8,611平方英尺的办公和实验室办公空间，月租金为26,425欧元。本租约的初始租期从2023年1月开始至2026年10月，并可选择续签五年。

我们没有任何不动产。我们相信，我们有足够的空间来满足我们的预期需求，并将在需要时以商业上合理的价格提供适当的额外空间。

项目3.合作伙伴关系法律诉讼.

我们可能会不时卷入法律程序或在我们的正常业务过程中受到索赔。吾等目前并无参与任何法律程序，而该等法律程序如被裁定为对吾等不利，则会个别或合并对吾等的业务、经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

第四项。    煤矿安全信息披露.

不适用。

第II部

第五项。    注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场。

市场信息

自2022年10月13日以来，我们的普通股一直在纽约证券交易所美国交易所交易，代码为“TOVX”。在2022年10月13日之前，我们的普通股自2012年2月16日起以“SYN”的代码交易。在2012年2月16日之前，我们的普通股自2008年10月16日起以“AEN”为代码交易。据《纽约证券交易所美国人》2024年3月21日报道，我们普通股的最后价格是每股0.50美元。

股利政策

到目前为止，我们从未对我们的普通股支付或宣布任何现金股息，在可预见的未来也不会对我们的普通股支付这样的现金股息。我们是否宣布和支付股息由我们的董事会酌情决定，受内华达州公司法规定的某些限制的限制。分红的时间、金额和形式(如果有的话)将取决于我们的经营结果、财务状况、现金需求和董事会认为相关的其他因素。

A系列优先股（无一尚未发行）在股息权方面排名优先于我们的普通股股份和我们的B系列优先股股份，A系列优先股持有人（无一尚未发行）有权按年利率2.0%收取累计股息，每季度支付，A系列可转换优先股指定证书中所列。C系列优先股和D系列优先股有权以假设转换为普通股的基础收取股息，并以与实际支付普通股的股息相同的形式收取股息。

持有者

截至2024年3月21日，我们拥有约50名普通股股东。该数字不包括以“代名人”或“街道”名称持有股份的股东。

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目录表

股票表现图表

本公司是根据《交易法》第12b—2条规定的规模较小的报告公司，无需提供本项目所要求的信息。

股权薪酬计划信息

股权补偿计划资料见本年报第三部分—第12项“若干实益拥有人及管理层之担保拥有权及相关股东事项—股权补偿计划资料”。

最近出售的未注册证券

截至2023年12月31日止年度，我们没有在未根据《证券法》登记的交易中出售任何股票证券，但我们之前向SEC提交的文件中披露的除外。

发行人购买股票证券

截至2023年12月31日止年度，我们并无购回任何股本证券。

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第六项。[已保留]  

​

​

第7项。    管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析.

以下有关我们财务状况及经营业绩的讨论应与本年报其他部分所载截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的经审核财务报表及其附注一并阅读。除历史资料外，以下讨论包含若干涉及风险、不确定性及假设的前瞻性陈述。在可能的情况下，我们试图通过使用诸如“预期”、“相信”、“打算”或类似表述来识别这些前瞻性陈述。由于重要因素和风险，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果存在重大差异，包括但不限于本年报第一部分第1A项“风险因素”项下所述的因素。

概述

我们是一家多元化的临床阶段公司，开发旨在治疗癌症和相关疾病的疗法，在高度未满足的领域。由于于二零二二年三月收购Theriva Biologics，S.L.。（"VCN"，原名VCN Biosciences，S.L.），下面更详细描述于收购（“收购”）后，我们开始将我们的战略重点转移至肿瘤学，这是我们现在的主要重点，通过开发VCN的新型溶瘤腺病毒平台，专为静脉内和玻璃体内给药以触发肿瘤细胞死亡，以改善肿瘤联合给药的可及性，并促进患者免疫系统产生稳健和持续的抗肿瘤反应。我们的主要候选产品VCN—01是一种临床阶段溶瘤人腺病毒，经修饰以表达一种酶PH20透明质酸酶，目前正在用于治疗胰腺癌的II期临床研究，用于治疗视网膜母细胞瘤的I期临床研究，治疗头颈部鳞状细胞癌的I期临床研究和治疗实体瘤的I期临床研究。

在收购之前，我们的重点是开发用于治疗胃肠道(GI)疾病的疗法，其中包括我们的临床开发候选药物：(1)SYN-004(利巴沙米酶)，旨在降解胃肠道内某些常用的静脉注射(IV)β-内酰胺类抗生素，以防止微生物群破坏，从而防止过度生长和由病原体(如艰难梭菌SYN-020，一种在cGMP条件下产生的肠道碱性磷酸酶的重组口服制剂，用于治疗局部胃肠道疾病和全身疾病。作为我们向专注于肿瘤学的公司战略转型的一部分，我们正在探索为我们的SYN-004和SYN-020资产创造价值的选择，包括外包许可或合作。

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目录表

金融发展

应收税额抵免

在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了180万美元的应收税收抵免，并抵消了递延研发税收抵免。我们参与了一个由西班牙政府赞助的研发项目。该计划规定报销我们在西班牙进行的研究和开发工作中发生的某些费用。退款可以通过税收抵免或直接退款。该计划对费用的类型和金额规定了一定的限制，并要求参与者完成认证并每年申请退款。在发生费用的期间之后，该计划要求参与者在24个月内保持一定的劳动力水平和研发支出。在截至2023年6月30日的季度，我们完成了认证，并申请直接报销截至2022年12月31日的年度内发生的合格研发费用。我们在2023年9月和10月获得了西班牙政府的批准。这笔抵免将在2024年和2025年的两年期间作为抵销费用摊销。

B·莱利和AGP证券销售协议

在截至2023年12月31日的一年中，我们出售了总计200万股普通股，在扣除发行费用之前获得了约220万美元的净收益。在截至2023年12月31日的季度里，我们总共出售了105,284股普通股，获得了大约62,000美元的净收益。

我们目前的产品线

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*基于管理层目前的信念和预期

异基因造血干细胞移植。CPI免疫检查点抑制剂。头颈部鳞状细胞癌。静脉注射。玻璃体内试管。奇怪的孤儿药物名称。有关其他缩写，请参阅正文。

具有临床前概念验证的其他产品包括用于预防移植物抗宿主病和耐碳青霉烯类肠球菌感染的SYN-006(碳青霉烯酶)和用于预防口服β-内酰胺类抗生素引起的抗生素相关性腹泻的SYN-007(利巴沙米酶)DR。

？取决于资金/伙伴关系。SYN-004可能进入FDA同意的治疗CDI的3期临床试验。

³我们与马萨诸塞州总医院达成了一项选项许可协议，将在几种与炎症和肠道屏障功能障碍相关的潜在适应症上开发SYN-020。

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目录表

关键会计估计

本公司根据美国公认会计原则(美国公认会计原则)编制综合财务报表，该准则要求使用影响资产和负债报告金额的估计、判断和假设，并披露简明综合财务报表日期的或有资产和负债，以及列报期间的费用报告金额。吾等相信所采用的会计估计属恰当，所产生的结余亦属合理；然而，由于作出估计的内在不确定性，实际结果可能与最初的估计有所不同，需要在未来期间对该等结余作出调整。

有一些会计政策，其中每一项都需要管理层做出重大判断和估计，我们认为这些政策对我们综合财务报表的列报具有重要意义。最重要的会计估计涉及研发成本、业务合并、或有对价和长期资产减值。

业务合并

我们采用收购会计方法对收购进行会计核算，该方法要求收购的所有可识别资产和承担的负债均按其估计公允价值入账。购买对价的公允价值超过可确认资产和负债的公允价值的部分计入商誉。在确定收购资产和承担负债的公允价值时，管理层作出重大估计和假设。评估某些无形资产的关键估计包括但不限于收购专利技术带来的未来预期现金流。管理层对公允价值的估计是基于被认为是合理的假设，但本质上是不确定和不可预测的，因此，实际结果可能与估计不同。

由于收购VCN(见附注5)，我们记录了两项无形资产：正在进行的研发(“IPR&D”)和商誉。知识产权研发和商誉被视为具有无限期寿命，因此不摊销。

商誉与知识产权研发

我们将无形资产分为两类：(1)使用年限不确定、不需摊销的无形资产和(2)商誉。被视为具有无限期寿命的无形资产，包括商誉，每年都会进行减值审查，如果事件或情况变化表明资产可能减值，则会更频繁地进行减值审查。对商誉以外的无限期无形资产的减值测试，是将无形资产的公允价值与其账面价值进行比较。若账面值超过公允价值，则确认等同于该超出金额的减值费用。无限期的无形资产，如商誉，不会摊销。我们按年度或当事件或环境变化显示存在潜在减值的证据时，使用基于公允价值的测试来测试商誉的账面价值是否可收回。如果报告单位的账面价值超过其公允价值，我们将为超出的金额计入商誉减值费用。

知识产权研发资产被认为是无限期的--在相关研究和开发项目完成或放弃之前。知识产权研发资产是指分配给我们收购的技术的公允价值，这些技术在收购时尚未达到技术可行性，也没有未来的替代用途。于该等资产被视为无限期存续期间，该等资产将按年度进行减值测试，或在吾等发现任何显示知识产权研发资产的公允价值低于其账面值的事件或环境变化时，会更频密地进行减值测试。如果和当开发完成时，通常是在监管部门批准并有能力将与知识产权研发资产相关的产品商业化时，这些资产将被视为确定存续，并根据其当时的估计使用寿命进行摊销。如果终止或放弃开发，我们可能需要支付与知识产权研发资产相关的全部或部分减值费用，按知识产权研发资产的账面价值超过公允价值计算。

商誉是指我们在2022年3月收购VCN时支付的购买价格超出收购的有形或无形资产和承担的负债的公允价值的部分。我们将自每年10月1日起每年进行商誉减值测试，并将在发生事件或情况变化时进行测试，这些事件或情况很可能会使我们的公允价值低于我们的股本净值。在截至2023年9月30日和2022年12月31日的季度中，我们的普通股报价市场价格持续下降，我们认为这是一个触发事件。我们进行了减值分析，得出商誉和知识产权研发没有减值的结论。2023年或2022年没有记录减值变化。

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或有对价

在企业合并中支付的对价可能包括潜在的未来付款，这取决于被收购的企业在未来实现某些里程碑(“或有对价”)。或有对价负债按购置日的估计公允价值计量，随后的公允价值变动记录在综合经营报表中。我们使用基于达到未来里程碑的可能性的估计未来现金流出来估计或有对价于收购日期的公允价值。这笔里程碑式的付款将在实现临床和商业化里程碑时支付。于收购日期后，吾等会重新评估于每个资产负债表日的实际已赚取对价及概率加权未来盈利付款。对或有对价负债的任何调整都将记录在合并业务报表中。预期于结算日后12个月内结清的或有对价负债以流动负债列报，非流动部分在综合资产负债表的长期负债项下列账。

长寿资产

每当发生事件或环境变化显示资产的账面金额可能无法收回时，便会审查财产及设备的减值情况。将持有和使用的资产的可回收性是通过将资产的账面价值与资产预期产生的未来未贴现净现金流量进行比较来衡量的。未贴现现金流的可恢复性衡量和估计是在我们可以识别资产的可能最低水平上进行的。如果该等资产被视为减值，减值确认为资产的账面价值超过资产公允价值的金额。

收购的正在进行的研发是指分配给在企业合并中收购的研发项目的公允价值，而相关产品尚未获得监管批准，且未来没有替代用途。知识产权研发按公允价值作为无限期无形资产进行资本化，收购后产生的任何开发成本均计入已发生费用。在相关产品获得监管批准或商业可行性后，无限期无形资产将作为有限寿命资产入账，并在估计使用年限内按直线摊销。如果项目没有完成或被终止或放弃，我们可能会产生与知识产权研发相关的减值，并计入费用。无限期无形资产每年及每当发生事件或环境变化显示账面值可能减值时，均会进行减值测试。减值是指资产的账面价值超过其公允价值。在截至2023年9月30日和2022年12月31日的季度中，我们的普通股报价市场价格持续下降，我们认为这是一个触发事件。我们进行了减值分析，得出商誉和知识产权研发没有减值的结论。

研发成本

我们将与尚未获得FDA批准的开发产品相关的研发费用计入已发生的研发费用。研发成本主要包括许可费(包括预付款)、里程碑付款、制造成本、工资、基于股票的薪酬和相关员工成本、支付给顾问和外部服务提供商的实验室开发费用、知识产权诉讼产生的法律费用以及与我们的候选产品设计、开发、测试和增强相关的其他费用。研发费用包括外部合同研究机构(“CRO”)服务。我们根据商定的条款向CRO付款，并可能包括学习服务之前的付款。我们根据所提供的服务审查和应计CRO费用，并依赖CRO提供的适用于研究完成阶段的费用估计。随着这类研究的进展到完成，应计的CRO费用可能会进行修订。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我们分别应计了170万美元和80万美元的CRO费用，这些费用包括在应计费用中。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的预付CRO成本分别为110万美元和230万美元，均包含在预付费用中。

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目录表

经营成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度

一般和行政费用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用从截至2022年12月31日的990万美元减少到710万美元。减少28%的主要原因是与280万美元或有对价的公允价值相关的支出减少，以及工资、投资者关系、法律成本、与收购维珍中国相关的咨询、董事和高级管理人员保险被较高的审计费和其他咨询费抵消。截至2023年12月31日的一年，与股票薪酬支出相关的费用为40万美元，而截至2022年12月31日的一年为40万美元。

研究和开发费用

在截至2023年12月31日的一年中，研发费用从截至2022年12月31日的1,170万美元增加到1,430万美元。这一22%的增长主要是由于与我们在PDAC进行的VCN-01 VIRAGE第二阶段临床试验相关的临床试验费用增加，但与我们在异基因红细胞移植受者中进行的SYN-004(利巴沙米酶)1b/2a阶段临床试验、已完成的SYN-020 1a阶段临床试验相关的费用减少、与SYN-020的1a阶段临床试验相关的制造费用减少以及其他间接成本降低所抵消。我们预计，随着我们继续在PDAC参加我们的VIRAGE VCN-01第二阶段临床试验，并最终完成我们的视网膜母细胞瘤第一阶段临床试验，扩大VCN-01的GMP生产活动，并继续支持我们的VCN-11和其他临床前和发现计划，研发费用将会增加。研究和开发费用还包括与截至2023年12月31日的年度的非现金股票薪酬支出有关的费用16.5万美元，而截至2022年12月31日的年度为11.2万美元。此外，我们预计研究和开发费用将增加，因为我们的VCN候选产品的临床计划成本更高。

下表列出了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们与治疗领域直接相关的研发费用。这些直接费用是与临床前研究和临床试验相关的外部成本。与员工成本、设施、制造、基于股票的薪酬和研发支持服务相关的间接研发成本不直接分配给特定的候选药物。

​

其他收入合计

截至2023年12月31日的一年，其他收入为1,442,000美元，而截至2022年12月31日的一年，其他收入为471,000美元。截至2023年12月31日的年度的其他收入主要包括利息收入1,439,000美元和汇兑收益3,000美元。截至2022年12月31日的年度的其他收入主要由利息收入512,000美元被汇兑损失41,000美元所抵消

所得税优惠

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们的所得税优惠分别为160万美元和140万美元，这完全是由于我们的VCN子公司在2022年收购的净运营亏损所致。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的有效税率分别为8.2%和6.75%，不同于联邦法定税率21%，这主要是由于我们的估值津贴的变化、VCN的海外税收优惠、或有对价的公平市场价值调整，以及其他不可扣除的永久性差异的影响。

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目录表

净亏损

截至2023年12月31日的年度，我们的净亏损为1,830万美元，或每股普通股亏损1.14美元，而截至2022年12月31日的年度净亏损为1,970万美元，或每股普通股亏损1.31美元。在截至2022年12月31日的一年中，普通股股东应占净亏损为2000万美元，其中包括因C系列优先股和D系列优先股价格调整而产生的视为股息30万美元。2023年没有进行视为股息的调整。

流动性与资本资源

截至2023年12月31日，本公司出现重大累计亏损，除截至2010年6月30日止三个月及截至2017年12月31日止三个月外，本公司自成立以来均出现重大亏损及产生负现金流。截至2023年12月31日，我们已累计产生3.093亿美元的赤字，预计在可预见的未来将继续出现亏损，收入取决于成功的3期临床试验和FDA或外国同等机构的必要批准。

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物总计2320万美元，比2022年12月31日减少了1860万美元。在截至2023年12月31日的年度内，现金的主要用途是营运资金需求和经营活动，导致截至2023年12月31日的年度净亏损1830万美元。

我们在2024年3月初的现金状况为1900万美元，我们相信我们将能够为我们的运营提供资金，直至2024年第四季度和2025年第一季度。随着我们正在进行的SYN-004(利巴沙米)在异基因红细胞移植受者中的1b/2a期临床研究、我们正在进行的VCN-01的第一阶段和第二阶段临床试验、以及VCN-11的临床前研究和相关发现计划的预期完成，我们将需要为未来的临床试验获得更多资金。我们预计，与上述临床项目相比，我们未来的临床试验规模将大得多，需要更多的现金支出。我们目前没有为未来的临床试验提供任何承诺的资金来源，也不确定当我们需要时，是否会以我们可以接受的条件提供额外的资金，或者根本没有。管理层相信，它的计划，包括VCN-01的进展和SYN-004(利巴沙米)的额外测试，将使我们能够履行我们的财务义务，进一步推进关键产品，并维持我们计划的运营。然而，我们所需要的额外资本额也将取决于推进我们的VCN-01临床项目的成本，以及我们是继续在内部开发SYN-004，还是与此类开发合作或获得许可。如有必要，我们可能会尝试使用自动柜员机或寻求在其他融资交易中筹集额外资本，但这两种交易都不能得到保证。自动取款机的使用受到某些限制，管理层的计划不依赖于这两个来源中的任何一个的额外资本。如果我们不能获得额外的资本(目前还不能保证)，我们的长期业务计划可能无法完成，我们可能会被迫停止某些开发活动。更具体地说，任何后期临床试验的完成都需要大量的资金或重要的合作伙伴关系。

从历史上看，我们主要通过公开和私下出售我们的证券来为我们的运营提供资金，我们预计将继续以类似的方式寻求和获得额外的资本。在截至2023年12月31日的一年中，我们唯一的现金来源是通过修订和重新签署的ATM销售协议出售我们的普通股，其中我们出售了200万股我们的股票，净收益为220万美元。

在截至2022年12月31日的年度内，我们唯一的现金来源是出售我们的C系列优先股和D系列优先股。

不能保证我们将能够继续通过经修订和重新签署的自动柜员机销售协议或其他股权融资出售普通股来筹集资金。如果我们通过出售额外的普通股或其他可转换为普通股的证券来筹集资金，我们现有股东的所有权利益将被稀释。如果我们不能在需要时为未来的临床试验获得资金，我们将无法执行我们的业务计划，我们将被迫推迟未来临床试验的启动，直到我们获得足够的资金。

我们已经承诺，并将继续承诺投入大量资金，以实施我们的业务战略，包括我们计划的产品开发努力，我们计划的临床试验的准备工作，以及临床试验的表现和我们的研究和发现努力。我们相信，我们于2024年3月初1,900万美元的现金状况足以为我们的业务提供资金，至少持续到2024年第四季度末和2025年第一季度，包括继续我们正在进行的SYN-004(利巴沙米)在异基因红细胞移植受者中用于预防aGVHD的1b/2a期临床研究、我们正在进行的VCN-01的第一阶段和第二阶段临床试验、VCN-11的临床前研究和相关的发现计划，以及为我们根据VCN购买协议为VCN收购所承诺的义务提供资金。

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目录表

我们已经并预计将继续花费大量资金来实施我们的业务战略，包括我们计划的产品开发努力、我们计划的临床试验准备、临床试验的表现以及我们的研究和发现努力。根据我们目前的计划，我们的现金和现金等价物将不足以使我们能够满足我们的近期或长期预期计划，因为预计我们将没有足够的现金来继续我们的业务，从本年度报告提交之日起计的未来12个月。我们将被要求获得额外的资金，以便在预期的时间段内(包括启动计划的临床试验)继续开发某些候选产品，并继续以目前的现金支出水平为运营提供资金。我们预计，我们目前的现金将使我们能够支付管理费用、临床供应的制造成本、商业扩大成本和有限的研究工作，包括完成我们正在进行的同种异体红细胞移植受者SYN-004(Ribaxamase)预防aGVHD的1b/2a期临床研究的资金需求、我们正在进行的VCN-01的第一阶段和第二阶段临床试验、VCN-11的临床前研究和相关的发现计划，以及为我们根据VCN购买协议为VCN收购所承诺的义务提供资金。我们的独立注册会计师事务所发布了一份报告，其中有一段解释提到了我们的经常性运营亏损(预计未来将继续亏损)和净资本不足，这让人对我们在没有额外资本的情况下继续经营下去的能力产生了很大的怀疑。我们能否继续经营下去，取决于我们是否有能力获得额外的股本或债务融资，进一步提高运营效率，减少开支，并最终创造收入。我们对合并财务报表的附注中有一段说明提到了我们的经常性和持续经营亏损，并对我们在没有额外资本的情况下继续经营的能力表示极大的怀疑。我们不能保证，一旦获得监管部门的批准，我们将能够获得所需的资金来实现我们当前的业务计划，获得我们候选产品所需的监管批准，或完成其他公司合作或收购交易，以便将这些候选产品商业化。如果我们无法为其临床试验获得额外资金，无论是通过出售证券、合作伙伴或合作者，还是在需要时，我们将无法按计划执行我们的业务计划，并将被迫停止某些开发活动(包括启动计划中的临床试验)，直到收到资金，我们的业务将受到影响，这将对我们的财务状况、运营结果和现金流产生重大不利影响。

我们继续经营下去的能力取决于我们筹集额外资本的能力。我们的现金和现金等价物将不足以使我们能够满足我们的长期预期计划，包括启动或完成VCN-01的未来注册研究、任何潜在的SYN-004未来试验，包括用于预防CDI和/或预防异基因红细胞移植受者aGVHD的SYN-004(Ribaxamase)的第三阶段临床计划，或SYN-020的后期临床试验。因此，我们不打算开始未来对VCN-01、SYN-004(利巴沙米酶)或SYN-020的新研究，直到我们确信我们有必要的资金来完成这些试验。我们正在积极寻求以私募或公开发行的形式进行额外的股权或债务融资，并一直在与战略机构投资者和投资银行就此类可能的发行进行谈判。然而，我们目前没有得到任何第三方向我们提供资本的承诺。我们正在寻求的潜在融资来源包括战略关系、公开或私下出售我们的股权(包括通过FBR销售协议)或债务和其他来源。如有需要，本公司可能无法按可接受的条款或根本不获提供该等额外融资机会。我们不能保证我们将满足使用快车道销售协议的要求，特别是考虑到我们目前受到美国证券交易委员会规则的限制，根据快车道销售协议我们可以出售的普通股数量受到非关联公司持有的普通股的市值的限制。即使我们符合使用FBR销售协议的要求，也不能保证我们将能够继续通过FBR销售协议出售普通股来筹集资金。此外，由于我们的长期资本要求，当条件有利时，我们可能会寻求进入公共或私募股权市场。如果我们无法获得额外的资本(目前还不能保证)，我们的长期业务计划可能无法实现，我们可能会被迫停止某些开发活动。更具体地说，完成未来的第三阶段和/或注册临床研究将需要大量的资金或重要的合作伙伴关系。如果我们通过出售额外的普通股或其他可转换为普通股的证券来筹集资金，我们现有股东的所有权利益将被稀释。如果我们不能在需要时为未来的临床试验获得资金，我们将无法执行我们的业务计划，我们将被迫推迟未来临床试验的启动，直到我们获得足够的资金，我们的经营业绩和前景将受到不利影响。

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目录表

现金流

用于经营活动的现金

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，经营活动中使用的净现金分别为1,900万美元和1,910万美元，这主要是由于我们在与开发我们的候选产品VCN-01相关的运营中使用了资金。与2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度在经营活动中使用的现金减少，这主要是因为向Grifols支付了170万美元的或有对价，以及利息收入的增加，导致净亏损减少。

投资活动所用现金

在截至2023年12月31日的年度内，用于投资活动的现金用于购买设备的现金为202,000美元，而上一年同期为440万美元，这主要与收购VCN的现金支付和向VCN支付的收购前贷款有关。

融资活动所用现金

在截至2023年12月31日的一年中，用于融资活动的现金包括在市场上出售我们200万股普通股所得的220万美元，但向Grifols支付的150万美元的或有对价和我们收购VCN时发生的7.5万美元的债务支付抵消了这一金额。在截至2022年12月31日的一年中，融资活动中使用的现金与发行C系列和D系列优先股所获得的收益有关，被300万美元的或有对价和与某些西班牙机构提供的贷款有关的140万美元的债务支付所抵消。

许可和合同协议义务

我们已经就研究、技术和专利的使用权签订了几项许可和合作协议。其中一些许可和协作协议可能包含里程碑。这些里程碑的具体时间无法预测，并取决于未来的事态发展以及不能肯定预测的管制行动(包括可能永远不会发生的行动)。此外，根据某些许可协议的条款，我们可能有义务根据实现特定销售水平来支付某些里程碑。

表外安排

在截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度内，我们没有，目前也没有任何美国证券交易委员会规则定义的表外安排。

咨询费

2017年11月，我们聘请了一名监管顾问来帮助我们准备、提交利巴沙米并获得FDA的批准。我们的聘用期限是每月一次，前提是任何一方都可以随时通过向另一方提供六个月的通知期来终止协议。我们有义务向顾问支付每月一次的预聘费，以及为实现某些监管里程碑而支付的总计4,500,000美元的成功费用。我们认为或有费用在目前是不可能的。

第7A项。    关于市场风险的定量和定性披露.

本公司是根据《交易法》第12b—2条规定的规模较小的报告公司，无需提供本项目所要求的信息。

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目录表

项目8.合作伙伴关系财务报表和补充数据.

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独立注册会计师事务所报告

股东和董事会

Theriva Biologics公司

马里兰州罗克维尔

对合并财务报表的几点看法

我们已审计随附的Theriva Biologics，Inc.合并资产负债表。(the本公司已审阅本公司（“本公司”）于二零二三年及二零二二年十二月三十一日之相关综合经营及全面收益表、股东权益表及现金流量表，以及相关附注（统称“综合财务报表”）。我们认为，综合财务报表已根据美利坚合众国公认会计原则，在所有重大方面公允列报贵公司于2023年及2022年12月31日的财务状况，以及截至该日止年度的经营成果及现金流量。

持续经营的不确定性

随附综合财务报表乃假设本公司将持续经营而编制。诚如综合财务报表附注2所述，本公司因经营业务产生经常性亏损，且并无产生经营业务正现金流量，令人对其持续经营能力产生重大疑问。管理层有关该等事项的计划亦载于附注2。综合财务报表不包括因该不确定因素而可能导致的任何调整。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。

或然代价—公允价值计量

诚如综合财务报表附注3及5所述，本公司于二零二二年完成收购VCN Biosciences（“VCN”）。转让的购买代价包括根据

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目录表

收购产品VCN—01的若干临床及商业化里程碑已达成，并初步按收购日期的估计公平值入账。于收购日期后，本公司于各结算日重新评估公平值，或然代价负债采用贴现现金流量法按截至二零二三年十二月三十一日的估计公平值6，300，000元入账。

我们将厘定或然代价负债的公平值识别为关键审计事项。 根据贴现现金流量法，或然代价负债估值所用之主要估计及假设包括管理层根据成功达成若干临床及商业化里程碑而厘定未来盈利付款之概率加权估计，以及适用于未来付款期之估计贴现率。 该等主要估计及假设之变动可能对或然代价负债之公平值造成重大影响。审计管理层的估值方法和这些假设涉及特别具有挑战性和主观的审计师判断，这是由于处理这些事项所需的审计师努力的性质和程度，包括所需的专业知识和技能。

我们为解决这一关键审计问题而执行的主要程序包括：

正在进行的研发和商誉减值评估

如综合财务报表附注3和附注6所述，截至3023年12月31日，公司正在进行的研发(“IPR&D”)无限期无形资产和商誉的合并余额分别为1980万美元和570万美元。本公司至少每年审查商誉减值，并在事件或情况显示报告单位水平的账面价值可能超过其公允价值时更频繁地审查商誉减值。IPR&D无限期无形资产每年进行减值测试，或在事件或情况表明公允价值更有可能低于其账面价值时更频繁地进行减值测试。该公司采用收益法估计其报告单位和某些知识产权研发的公允价值。本公司于2023年确定了触发事件，并对商誉和某些知识产权研发进行了减值分析，因此没有记录减值费用。

我们认为确定公司报告单位和某些知识产权研发的公允价值是一项重要的审计事项。*根据收益法，在确定报告单位公允价值时使用的主要假设包括对未来现金流量的估计、适用于该等未来现金流量期间的贴现率以及隐含控制溢价。使用收益法确定某些知识产权研发资产的公允价值时使用的主要假设包括对未来现金流量的估计和适用于这些未来现金流量期间的贴现率。这些主要假设的改变可能会对报告单位和某些知识产权研究与开发的公允价值的计量产生重大影响。审计管理层的估值方法和这些假设涉及特别具有挑战性和主观性的审计师判断，这是由于处理这些事项所需的审计师努力的性质和程度，包括所需的专业知识和技能。

我们为解决这一关键审计问题而执行的主要程序包括：

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目录表

/s/ BDO USA，P.C..

北卡罗来纳州罗利市

2024年3月25日

自2012年以来，我们一直担任本公司的审计师。

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目录表

Theriva Biologics，Inc.和子公司

合并资产负债表

(In千元，除股份及面值金额外）

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见合并财务报表附注

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目录表

Theriva Biologics，Inc.和子公司

合并经营报表和全面亏损

(单位为千，不包括每股和每股金额)

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见合并财务报表附注

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目录表

Theriva Biologics，Inc.和子公司

合并股东权益表

(以千为单位，股票和面值除外)

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