w,

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

关于从到的过渡期

佣金文件编号001-38662

苏特罗生物制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(650) 881-6500

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示发行人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的. ☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

根据纳斯达克全球市场报告的注册人普通股收盘价4.65美元计算，注册人非关联公司于2023年6月30日(注册人第二财季最后一个营业日)持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为美元。278.3百万美元。

截至2024年3月20日，注册人的普通股流通股数量为62,441,963.

以引用方式并入的文件

Sutro Bioburma，Inc.

表格10-K的年报

目录

前瞻性陈述

本年度报告表格10—K或年度报告包含1934年证券交易法第21E条（经修订）或交易法，以及1933年证券法第27A条（经修订）或证券法含义内的前瞻性陈述。本年度报告中包含的所有声明，除历史事实声明外，包括有关我们未来经营业绩和财务状况的声明，我们现有现金的使用和充足性以实现我们的业务目标，业务战略，我们候选产品的市场规模，潜在的未来里程碑和版税支付，我们持有Vaxcyte普通股的价值，潜在的增长机会，非临床和临床开发活动，我们候选产品的疗效和安全性特征， 我们保持和认识到候选产品获得的某些指定的好处的能力，我们成功利用快速通道指定的能力， 非临床研究和临床试验的时间和结果，与第三方的合作，健康流行病的影响，区域地缘政治冲突，利率变化，通货膨胀，债务上限的潜在不确定性和与此相关的潜在政府关闭，对我们的运营，以及潜在的监管指定，批准和候选产品商业化的接收和时间，是前瞻性声明。“相信”、“可能”、“将”、“潜在”、“估计”、“继续”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“将”、“应该”、“项目”、“计划”、“预期”和类似表达未来事件或结果的不确定性的表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。

这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括第1A项“风险因素”和本年度报告其他部分所述的风险、不确定因素和假设。此外，我们在一个竞争非常激烈、变化迅速的环境中运营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。虽然我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将实现或发生。我们没有义务在本报告日期后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述符合实际结果或我们预期的变化，除非法律要求。阁下在阅读本年报时应明白，我们的实际未来业绩、活动水平、表现及事件和情况可能与我们的预期有重大差异。

除上下文另有规定外，在本表格10—K的年度报告中，“我们”、“我们的”和“公司”指的是Sutro Bioclma，Inc.。

商标

10—K表格的年度报告包括我们或其他公司拥有的商标、服务商标和商号。本年报表格10—K中包含的所有商标、服务标记和商号均为其各自所有人的财产。我们无意使用或展示其他公司的商号、商标或服务标记暗示与这些公司的关系，或由这些公司对我们的认可或赞助。

风险因素摘要

我们的业务受到多项风险及不确定因素的影响，包括“风险因素”一节所强调的风险及不确定因素。其中一些风险包括：

标准杆T I

第1项。 业务

概述

我们是一家临床阶段的肿瘤学公司，通过我们专有的集成无细胞蛋白质合成平台XpressCF，开发特定部位和新格式的抗体药物结合物或ADC®，和我们的特定部位结合平台XpressCF+®。我们的目标是使用最相关和最有效的方式来设计和开发治疗方法，包括ADC、双特异性ADC、免疫刺激ADC或iADC、双共轭ADC或ADC2S，以及细胞因子衍生物。我们的分子主要针对临床验证的目标，在这些目标中，当前的护理标准是次优的。我们相信，我们的平台使我们能够通过快速和系统地评估蛋白质结构-活性关系来创建优化的同质候选产品，从而加速发现和开发潜在的一流和/或一流分子。我们的使命是通过为未得到满足的需求领域创造更好的治疗方案来改变患者的生活。

我们最先进的候选产品是STRO—002，或luveltamab tazevibulin，或luvelta，一种针对叶酸受体α或FolR α的ADC，用于表达FolR α的癌症患者，包括卵巢癌。2019年，我们开始招募患者参加luvelta的I期临床试验，该试验专注于卵巢癌和子宫内膜癌。评估Luvelta治疗铂耐药卵巢癌的安全性、耐受性和初步疗效的I期试验已经完成。2024年1月，我们报告了这项I期试验的接近最终结果，其中luvelta在受试患者人群中表现出可控的安全性特征以及有希望的初步疗效数据，详情如下。我们还提供了1b期试验的数据，这些试验评估了luvelta联合贝伐珠单抗治疗卵巢癌和子宫内膜癌的安全性、耐受性和初步疗效。2021年8月，luvelta获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道认证，用于治疗既往接受过1至3线系统治疗的铂耐药上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。我们于2023年6月开始招募患者参加Luvelta治疗铂耐药卵巢癌的II/III期试验，即REFR α ME—O1研究。

此外，我们一直在提供luvelta的同情性使用，以治疗复发性/难治性CBFA 2T3—GLIS2或CBF/GLIS、急性髓细胞白血病或AML（通常称为RAM表型AML）的儿科患者。更新的同情使用数据继续显示Luvelta在复发性/难治性CBF/GLIS AML儿童患者中的抗白血病活性，并在2023年12月第65届美国血液学学会年会和博览会（ASH 2023）上发表。数据显示，luvelta作为单药治疗药物以及与标准癌症治疗联合使用时耐受性良好。Luvelta于2022年12月在该儿科患者人群中获得FDA授予孤儿药指定。我们预计将在2024年下半年开始招募Luvelta用于治疗儿童RAM表型AML的注册指导试验。

我们还有两种临床前候选产品，STRO—003和STRO—004。这些候选产品是分别针对抗受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）和组织因子（TF）的单一均质ADC，我们打算开发每一种均质ADC用于治疗实体瘤。我们预计准备分别在2024年和2025年提交STRO—003和STRO—004的IND。

通过我们专有的XpressCF实现®和XpressCF+®在平台上，我们与肿瘤学领域的领先制药和生物技术公司达成了多靶点、以产品为重点的合作，包括与Astellas Pharma Inc.的免疫刺激性抗体—药物结合物合作，或Astellas，一个细胞因子衍生物与Merck Sharp & Dohme Corp.合作，默克公司的子公司，公司，Kenilworth，NJ或Merck；a B细胞成熟抗原，或BCMA，与Celgene公司或Celgene，Bristol Myers Squibb Company，New York，NY的全资子公司，或BMS合作的ADC；与Merck KGaA，Darmstadt Germany（在美国和加拿大以"EMD Serono"的名称经营）或EMD Serono的MUC1—EGFR ADC合作。我们的XpressCF®和XpressCF+®平台还支持Vaxcyte，Inc.，或Vaxcyte，专注于发现和开发用于治疗和预防传染病的疫苗。于2023年第四季度，Vaxcyte行使其选择权，以获得开发和生产用于开发和生产其疫苗产品的无细胞提取物的扩大权利，其中包括若干其他权利。

我们相信XpressCF® 该平台是目前第一个也是唯一一个符合良好生产规范（cGMP）要求的、可扩展的无细胞蛋白质合成技术，该技术已导致多种候选产品，

临床发展。我们相信，我们的无细胞蛋白质合成平台相对于传统生物药物发现和开发的主要优势包括：

我们计划利用这些能力来加速潜在的一流和一流分子的发现和开发。

我们XpressCF的优点® 和XpressCF+®这些平台已经导致了与肿瘤学领域的领导者的合作，包括安斯泰来，默克，BMS和EMD Serono。2022年，我们与安斯泰来订立许可及合作协议，以开发最多三种生物靶点的免疫刺激性抗体—药物结合物，目前仍在进行中。我们与Merck的合作导致MK—1484，一种选择性IL—2激动剂，默克正在开发作为单药治疗，并与pembrolizumab联合用于治疗实体瘤。我们宣布在2022年第三季度的一项I期研究中为首例患者服用MK—1484。我们的BMS合作产生了CC—99712，一种针对BCMA的新型ADC治疗剂。BMS于2023年6月选择终止CC—99712的开发，随后候选产品的权利恢复给我们。最后，我们与EMD Serono的合作产生了一种新型的靶向EGFR和MUC1的双特异性ADC候选产品，称为M1231，该产品于2020年提交了IND申报。EMD Serono决定于2023年第一季度终止M1231的开发。截至2023年12月31日，我们共收到约854美元 从我们所有的合作中获得了数百万美元的付款，其中包括大约5400万美元的股票投资。我们打算选择性地与那些寻求高效和有效的药物发现、临床前开发和制造能力的合作伙伴进行更多的合作，以创造新的治疗方法。

我们正在开发用于治疗卵巢癌和子宫内膜癌的luvelta。除上述开发外，2022年第二季度，一个评估预防性培非格司亭联合Luvelta给药效果的扩展队列开始入组；该队列的中期结果最近于2024年1月公布。

Luvelta的其他研究包括一项评估Luvelta与贝伐珠单抗联合治疗卵巢癌的试验，以及FolR α选择的子宫内膜癌扩展队列，该队列于2021年第四季度开放入组。我们打算在资源允许的情况下继续开发LUVETA治疗这些适应症。此外，在同情使用的基础上，向患有CBF/GLIS AML的儿童患者提供了luvelta。翻译工作也在进行中，以支持一种研究性新药（IND）申请启动非小细胞肺癌研究，该研究计划于2024年上半年提交。

于二零二一年十二月，我们订立天士力特许协议（于二零二二年四月修订），以在大中华地区开发及商业化luvelta。我们相信，我们与天士力的合作将扩大机会，通过在大中华区的临床开发和商业化来实现luvelta的潜在价值。

我们之前正在开发STRO—001，这是一种针对CD 74的ADC，CD 74是一种在许多B细胞恶性肿瘤中高度表达的抗原。我们在多发性骨髓瘤和NHL的I期试验中完成了STRO—001剂量递增的入组，并确定了STRO—001的最大耐受剂量。

2021年10月， 我们签订了BioNova期权协议，根据该协议，BioNova被授予在大中华区开发和商业化STRO—001的权利。2024年3月，BioNova通知我们，已决定终止BioNova选项协议和STRO—001在大中华区的临床开发。在收到通知后，我们决定暂停STRO—001的开发。

我们在临床前开发方面最先进的资产是STRO—003和STRO—004。我们相信STRO—003有潜力成为针对ROR1的同类第一和同类最佳ADC，STRO—004有潜力成为针对TF的同类最佳ADC。临床前数据表明，STRO—003和STRO—004均具有强效抗肿瘤活性，并具有差异化安全性特征的潜力。

除了这些项目和合作，我们正在开发更广泛的下一代蛋白质疗法管道，®和XpressCF+®平台我们的蛋白质工程和化学工作专注于最大限度地提高治疗指标，我们的技术使我们能够快速测试我们的治疗假设，在显着更多的候选产品比传统蛋白质合成允许，以确定最佳的分子推进临床。我们还在积极探索和开发其他新型ADC和下一代ADC模式，包括iADC、双特定ADC和ADC2s.

我们的战略

我们的目标是使用我们专有的XpressCF®该平台主要针对临床验证目标创建候选产品。我们的策略的主要内容是：

癌症仍然是一个未满足的主要医疗需求

癌症是美国第二大死亡原因，也是65岁以下人群死亡的主要原因。美国癌症协会估计，到2024年，美国将有超过200万例新诊断癌症病例，约有61.2万人死于癌症。

传统癌症治疗学

癌症治疗传统上包括化疗、放疗、手术或这些方法的组合。化疗药物和其他小分子靶向疗法对某些类型的癌症可能有效，但它们也可能引起毒性，可能导致危及生命的后果，降低生活质量或提前终止治疗。此外，这些药物在许多类型的癌症中提供有限的疗效。

在过去的20年中，癌症研究和治疗的新范式已经出现，以解决现有治疗的局限性。一些最有前途的新方法涉及生物疗法，包括抗体药物缀合物或ADC。在过去的十年中，ADC已经显示出了希望，在美国有12种上市产品，在临床上研究了200多种ADC候选产品。ADC利用单克隆抗体和小分子药物的基础，将化疗药物靶向递送至肿瘤。它们在血液学和实体瘤中显示出临床益处，并且通常比全身性化疗药物具有更好的安全性。我们相信XpressCF®该平台将提供治疗癌症的增强治疗方法，以解决这些未满足的需求，并正在探索下一代生物制剂，包括ADC，iADC和ADC，2S.预期多种治疗方式将用于新型联合治疗患者，并提供最有效的抗癌效果。

抗体—药物偶联物（ADC）

ADC是单克隆抗体肿瘤治疗的高效改进。ADC的关键组分包括抗体、稳定的接头和细胞毒性剂（弹头）。该抗体用于靶向和递送细胞毒性剂至肿瘤细胞。ADC可以是单特异性、双特异性或多特异性的。与传统化疗相比，这种强大和有针对性的方法的预期结果是更大的肿瘤细胞死亡和更少的全身耐受性问题。下图显示了ADC的组成部分。

目前，有超过200种ADC正在临床开发中进行研究。Kadcyla和Adcetris是第一个被批准用于治疗乳腺癌和淋巴瘤的特定亚群的新一代ADC。目前美国市场上还有几款ADC：Besponsa、Mylotarg、Polivy、Zynlanta和Zevalin被批准用于治疗白血病和淋巴瘤的特定亚群；Padcev被批准用于治疗膀胱癌和尿路癌；Enhertu和Trodelvy分别被批准用于治疗乳腺癌以及胃癌和尿路癌；Tivdak被批准用于治疗宫颈癌；mirvetuximab soravtansine（Elahere）®）被批准用于治疗卵巢癌。这些批准的治疗方法表明ADC在癌症治疗的设备中具有新兴的作用。

当前ADC方法的局限性

尽管这些ADC获得了批准，但在实现该模式的全部临床潜力方面仍存在挑战。我们认为，这些挑战与以下方面直接相关：

实现IADC和ADC的双共轭2解决目前以extecan为基础的ADC的局限性和优化治疗指数(TI)的方法

XpressCF® 能够将非天然氨基酸结合到抗体序列中，并导致药物有效载荷的部位特异性结合。最近，我们开发了能够合并两种不同的非天然氨基酸的技术，允许两种不同有效载荷的特定部位结合，从而提供了将药理作用结合到单个分子中的机会。我们相信，这是首次将传统细胞毒素与免疫刺激有效载荷相结合，不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还可以产生针对肿瘤的免疫反应。这些IADC分子利用免疫激动剂TLR7、TLR8和STING在肿瘤微环境中诱导天然免疫细胞的激活，在临床前肿瘤模型中产生更完整的反应和保护性的抗肿瘤免疫反应。这种双重共轭方法是我们与Astellas合作研究的基础，该研究重点是发现用于实体肿瘤的IADC分子。除了免疫调节剂，我们的双重结合方法还可以加入额外的有效载荷。这些ADC2 有效载荷集中在对现有治疗方法反应不佳的上调肿瘤靶点上。我们的目标是通过结合两种可能抵消耐药机制的有效载荷，在难以治疗的肿瘤中提供更持久的反应。

基于细胞因子的免疫肿瘤治疗

细胞因子是一种具有生物活性的小蛋白，在免疫细胞功能中起着至关重要的作用。细胞因子对细胞间的交流很重要，并负责控制免疫细胞的生长和分化。重组人细胞因子是最早用于治疗的生物技术产品之一，在肿瘤学领域，刺激免疫系统攻击癌细胞的细胞因子被视为一种潜在的新方法。

某些细胞因子在T细胞功能中发挥核心作用，有助于在有益和有害免疫反应之间仔细平衡。它们可以是免疫系统的强大激活剂，但也可以通过某些具有抑制功能的特殊T细胞来抑制免疫反应。一种先前批准的细胞因子治疗性前白介素A®已经在少数癌症患者中显示出治疗效果，但由于毒性，其治疗用途受到限制。其他公司的科学家将研究重点放在寻找修饰细胞因子的方法上，以便在保持治疗益处的同时减少毒性。一种改良的细胞因子与一种免疫检查点抑制剂相结合的观察到的疗效表明了这种新方法的潜力。根据这些数据和我们之前对细胞因子的研究，我们开始了一项基于细胞因子的研究

使用我们的XpressCF计划® 和XpressCF+®设计细胞因子的平台技术，旨在改善暴露和耐受性。我们与默克公司的合作重点是开发细胞因子衍生品，产生了一种IL-2衍生品，于2022年进入第一阶段。我们相信，免疫肿瘤学的最新进展与新的蛋白质工程技术相结合，为发现具有优越治疗指数的基于细胞因子的新型疗法创造了机会。

我们专有的XpressCF®站台

而ADC、IADC、ADC2S和工程细胞因子前景看好，使用这些复杂生物制剂的药物开发商面临着巨大的设计和开发挑战。优化这些复杂的生物结构是一个具有挑战性的、反复尝试的过程，需要同时改进几个特性。这种迭代过程非常繁琐，并且充满了巨大的局限性。因此，被提名进行开发的候选药物经常受到低效设计属性的困扰，当在临床上进行研究时，这会转化为次优的治疗指数。

我们的XpressCF®平台试图解决这些重大缺陷。我们相信，我们的基于无细胞的蛋白质合成技术允许在提名主要候选药物之前进行有效和适当的设计探索。此外，我们相信，我们可以以一种理想的方式来优化设计这些类型的复杂生物制剂，以便随后进行相应规模的生产和制造。我们相信，我们是唯一一家拥有临床开发产品的公司，有能力大规模生产基于无细胞的蛋白质合成。我们相信，与其他开发方法相比，我们在这一领域拥有显著优势。

我们的XpressCF概述®站台

我们的XpressCF®Platform与传统的基于细胞的蛋白质合成方法根本不同，因为我们将细胞团的生产与蛋白质的生产分开。

我们首先从我们专有的细胞系中产生细胞团，从那里我们获得制造蛋白质的内部细胞机器。细胞团是由我们高度工程的大肠杆菌变体产生的，并且已经过优化，可以提取出产生复杂哺乳动物蛋白质的提取物。这些细胞在几天的过程中生长，收获，分离，澄清，并作为细胞团储存，以供未来生产我们的蛋白质疗法。我们将这种专有的细胞团称为提取液，或XtractCF®。提取物包括能量产生、转录和翻译所必需的成分，并可用于支持无细胞蛋白质合成。然后，这种提取物可以不可知地用于制造各种治疗性蛋白质和蛋白质片段，而不需要产生更多的细胞系。

结果，蛋白质合成变成了一种可预测和可重复的生化反应，不受细胞的限制。将特定的DNA序列添加到提取液中，在不到24小时的时间内编码和表达所需的蛋白质。利用这个过程，我们可以在同一无细胞提取系统中同时表达成百上千个DNA序列，从而可以同时制造和纯化成百上千个独特的蛋白质。这使我们能够在发现早期对许多变体进行快速表达、测试和鉴定，以阐明结构-活性关系。结构-活性关系是指蛋白质结构的变化如何导致分子性质的改善，如结合、内化、功能活性和稳定性，这些性质是治疗蛋白质在患者中的有效性和耐受性的关键。因此，我们能够优化许多具有高特异性的性质，包括：与每个抗原靶标的结合效率、空间定位、连接子设计、靶向杀伤效率、免疫学活性、蛋白质表达以及折叠效率和稳定性。

我们的XpressCF的优势®站台

我们相信，我们基于无细胞的蛋白质合成技术平台的优势包括：

我们的XpressCF®用于ADC、IADC、双功能ADC和ADC的解决方案2治疗学

我们相信，我们的技术能够实现ADC、IADC、双功能ADC和ADC的新方法2药物的发现、开发和制造。关键属性是：

因此，我们使用XpressCF®通过经验确定基于喹啉的免疫肿瘤疗法、ADC、iADC、双特异性ADC和ADC的最佳结构—活性关系，发现和开发癌症疗法的平台2并将这些产品过渡到符合cGMP的生产。

我们的合作验证了我们的技术

我们的XpressCF®Platform引起了领先制药和生物制药公司的注意，并导致了发现和开发新疗法的合作。我们利用这些战略合作伙伴关系来扩展我们自己的能力，并扩大我们的XpressCF的范围®站台。截至2023年12月31日，我们的所有合作已为我们提供了总计约8.54亿美元的付款，其中包括对我们股票的约5400万美元投资。我们目前正在进行的合作包括：

我们当前的候选产品以及Discovery和临床前阶段计划，都基于我们专有的XpressCF®平台，摘要见下表：

我们的候选产品

针对靶向叶酸受体-α(FolRα)的腺苷脱氢酶

概述

我们正在开发LuvelTamab tazeviBulin或Luvelta，这是一种针对癌症靶点FolRα的优化设计的ADC，最初专注于卵巢癌和子宫内膜癌。Luvelta是为改进治疗指数而设计和优化的，它使用我们专有的XpressCF+在抗体内的四个特定位置放置了精确数量的连接弹头®站台。我们于2023年6月启动了一项2/3期试验，以评估卢维塔治疗铂耐药卵巢癌的疗效，即REFRAME-O1研究。

第一阶段试验登记，重点是卵巢癌和子宫内膜癌，于2019年3月开始。我们在2024年1月报告了一个接近最终的数据集。根据这些报道的数据，Luvelta显示出可管理的安全性概况和有希望的初步疗效数据。第一阶段试验的剂量递增和剂量扩大部分都被完全纳入，以评估4.3和5.2 mg/kg剂量水平的卢维塔的有效性、安全性和耐受性。此外，评估卢维塔和贝伐单抗联合治疗卵巢癌的联合队列于2021年12月开始登记，FolRa选择的子宫内膜癌的扩大队列于2021年第四季度开始招募患者。子宫内膜队列的中期结果显示，在FolRα选择的患者中，令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，由FolRα表达>25%的肿瘤比例评分或TP定义，其安全性与先前在铂耐药卵巢癌患者中的数据一致，并于2023年10月在2023年10月举行的欧洲医学肿瘤学学会大会上公布。2022年第二季度开始了一项扩大队列，评估预防性服用派格列格明与卢维他联的效果；该队列的中期结果也于2023年1月公布。2024年1月公布了卢维塔与贝伐单抗联合治疗卵巢癌的中期研究结果，以及评估卢维塔与派格列汀联合治疗卵巢癌的队列的最新结果。2021年8月，我们被FDA批准为Luvelta的快车道，用于治疗对铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，这些患者已经接受了一到三种先前的系统治疗。2021年12月，我们与Tasly签订了合作和独家许可协议，在大中国开发和商业化Luvelta。

Luvelta通过对复发/难治性CBF/GLIS AML的儿科患者的同情心使用而提供，这些数据在2022年ASH和2023年ASH上公布。数据显示，卢维塔作为一种单一治疗药物以及与标准癌症治疗相结合的耐受性很好。2022年12月，卢维塔被FDA授予这一儿科适应症的孤儿药物称号。

卵巢癌概述

卵巢癌是美国妇科肿瘤导致癌症死亡的最常见原因，也是女性癌症死亡的第五大常见原因。据美国癌症协会估计，仅在美国，2024年就会新增19680例卵巢癌确诊病例，约有12740名女性会死于这种疾病。鉴于卵巢癌的早期症状轻微、非特异性或无症状，大约75%的卵巢癌患者被诊断为III期和IV期，预后很差。卵巢癌的标准术前或术后化疗是用铂类化合物和紫杉烷，例如卡铂和紫杉醇，加或不加贝伐单抗进行联合治疗，在70%至80%的患者中获得完全或部分缓解。越来越多的PARP抑制剂被用于维护环境。对铂类药物治疗无效或耐药的患者将接受一系列额外的姑息化疗药物的治疗，每一种药物都只显示出微弱的益处。 单药化疗有效率10~12%，无进展生存期3~4个月。这代表着一个重大的未得到满足的需求。

子宫内膜癌概述

在治疗复发或转移性子宫内膜癌方面，还有一个重要的未得到满足的需求。美国癌症协会估计，仅在美国，2024年就有6.78万例新的子宫内膜癌病例，约有13250名女性将死于这种疾病。III/IV期疾病的一线治疗通常是紫杉醇/卡铂。最近，Lenvatinib和Pembrolizumab的组合被批准用于治疗晚期转移性子宫内膜癌患者，这些患者在之前的铂双联系统治疗后病情恶化。由于在标准护理治疗后进展的患者缺乏可用的治疗方法，长期生存前景很差，即使在无进展生存或总体生存(OS)方面有轻微改善的新治疗方法，可能会被考虑加快监管批准。

儿童AML CBFA2T3-GLIS2(CBF/GLIS)表型概述

儿科患者的CBF/GLIS急性髓细胞白血病的治疗仍有很大的需求未得到满足。CBF/GLIS亚型AML是一种罕见的侵袭性AML，通常影响中位年龄为1.5岁的儿科患者。CBF/GLIS AML在儿童AML中的患病率为1%~3%，最近的研究确定其发病率为1.3%~1.8%。这种疾病的预后是严峻的，5年OS为15%-30%。这种疾病的一线治疗方法是化疗，目的是减轻疾病负担，使患者能够接受骨髓移植。虽然骨髓移植的目的是治愈，但大多数患者最终会复发，治疗结果很差。对初次化疗无效或骨髓移植后复发的患者没有额外的治疗选择，治疗结果也很差。鉴于这些患者缺乏治疗选择，一种新的治疗方法可以为这些患者提供机会，使他们有资格接受骨髓移植，可能会考虑加快监管审查。

我们的解决方案，LuvelTamab tazeviBulin(Luvelta)

路维达针对的是FolRα，这是一种在正常组织中有限表达的表面蛋白，在包括卵巢癌在内的多种癌症中过表达，这使得FolRα成为一种有前途的ADC法。

Luvelta使用一种可切割的连接物，在肿瘤细胞内释放一种细胞毒性药物，同时稳定并抵抗普通循环中的切割。Luvelta中使用的细胞毒性药物是我们专有的半胱氨酸部分。从安全的角度来看，我们设计的Luvelta具有我们认为的最佳效力安全比。因此，我们合理地选择了具有优化DAR为4的同质ADC。

根据临床前的研究结果，我们相信我们的高效均质设计的卢维塔可以提供抗肿瘤活性、稳定性和安全性，有可能将非靶标损害降至最低，并提高临床效益。我们相信，改进的治疗指数可以将卢维塔与传统技术区分开来，用于治疗卵巢癌和子宫内膜癌。为了测试这一点，我们在传统技术的基础上创建了一种基准FolRα靶向代理分子，它具有一个异质的ADC，具有类似的DAR，利用dm4连接弹头。我们已经在多个临床前模型中测试了该基准分子对Luvelta的作用。然而，还需要进行更多的临床前和临床试验，以确定卢维塔的安全性和有效性，并获得监管部门的批准(如果获得的话)。

临床发展计划

我们对卢韦塔的第一阶段试验是一项开放标签研究，评估卢韦塔作为卵巢癌和子宫内膜癌患者的单一疗法。这项试验分两部分进行，剂量递增和剂量扩大。我们于2019年3月开始招募卵巢癌患者，2020年12月和2021年5月报告了完成剂量递增队列的最新数据。临床试验的主要目标是确定安全性和耐受性，确定推荐的第二阶段剂量水平和间隔，并评估初步的抗肿瘤活性。我们的次要目标是表征人类的药代动力学和附加的安全性、耐受性和有效性措施。

我们最初招募了患有晚期和/或难治性卵巢癌的成年患者，他们没有合适的治疗方法。这些患者被认为患有不治之症，需要反复进行延长生命和姑息治疗。最初的1期试验纳入了卵巢癌患者，无论他们的FolRα表达水平如何。这些卵巢癌患者参加了剂量递增队列，在21天周期的第一天服用卢维塔。由于在第一阶段试验的完全登记剂量递增部分观察到了抗肿瘤活性，我们于2021年1月开始招募患者参加这项临床研究的剂量扩大部分，并正在治疗未接受重度治疗的卵巢癌患者。Luvelta的这一阶段研究的剂量扩展部分已经完成。

2021年5月，我们宣布了我们正在进行的Stro-002在卵巢癌患者中的第一阶段临床试验的剂量递增部分的数据。该试验的剂量递增部分于2020年8月完全纳入39名患者。患者接受了严格的预治疗，并接受了六种先前治疗的中位数，包括基于铂的标准治疗方案、贝伐单抗、PARP抑制剂和检查点抑制剂。

第一阶段试验的剂量递增部分包括34名接受临床活跃剂量水平(2.9 mg/kg或更高)治疗的患者，其中31名患者进行了基线后扫描，并可评估RECIST反应。截至2021年4月23日的数据截止日，31名可评估患者中的结果包括：

基于上述结果，我们确定了4.3和5.2 mg/kg的剂量水平，以在第一阶段试验的剂量扩展部分进行研究。在剂量扩张部分，我们在2021年1月给第一名患者开了药，并治疗了治疗前不太严重的卵巢癌患者。我们在2024年1月报告了接近最终的数据。我们还启动了一项15名患者的探索性剂量扩展队列，以评估5.2 mg/kg的卢维塔与预防性的派格列汀联合治疗的安全性，该队列的中期结果也于2023年1月和2024年1月公布。

卵巢癌的剂量扩展队列完全纳入了44名患者，他们之前经历了最多三种治疗方法，并被随机分为从4.3 mg/kg(N=23)和5.2 mg/kg(n=21)开始的剂量水平。81%的患者对铂类药物耐药，66%和82%的患者以前分别接受过贝伐单抗和PARP抑制剂的治疗。

这些患者还被评估了FolRα的表达水平，这是根据与较高应答率相关的TPS来计算的。就生物标记物浓缩策略而言，我们已经确定TPS是一种潜在的适合Luvelta的评分算法。在这一队列中的44名患者中，9名患者的TPS评分小于或等于25%，而35名患者的TPS评分大于25%。在这35名患者中，截至2022年11月8日的数据截止日期，32名患者至少进行了一次基线后扫描，因此可以评估RECIST V1.1的反应。

结果表明，卢维塔在FolRα选择的患者中提供了显著的临床益处，按TPS>25%定义，无论起始剂量如何，总有效率为37.5%，中位DOR为5.5月，中位PFS为6.1月。结果还表明，较高的起始剂量5.2毫克/公斤比较低的起始剂量4.3毫克/公斤提供了更大的患者益处。FolRα选择的患者约占晚期卵巢癌患者总数的80%，如第一阶段研究中的患者分层所示。

特别是：
 

在5.2毫克/千克和4.3毫克/千克的起始剂量水平下，44名患者发出的安全信号与剂量递增队列的数据一致，包括：

2022年，我们启动了一个由15名患者组成的探索性队列或队列C，以评估5.2 mg/kg的卢维塔与预防性的派格列汀联合治疗的安全性，并于2023年1月公布了来自该队列的10名患者的初步数据。2024年1月，我们宣布了基于16名患者的这一队列的最新数据。尤其是：

2024年1月，我们提供了Luvelta第一阶段试验的汇总数据集。这一数据集包括在第一阶段研究中将卢维塔作为单一疗法治疗的所有卵巢癌患者的数据，无论FolRα表达水平、卢维塔的剂量水平，还是铂的敏感性或耐药性，总共对应于99名患者，其中92名可通过RECIST评估，21%的患者对铂类药物敏感，78%的患者对铂类药物无效。患者接受了前三条治疗路线的中位数。有72%的患者之前接受过贝伐单抗治疗，70%的患者接受过PARP抑制剂治疗。这些患者没有选择FolRα的表达水平，而是接受了起始剂量水平的≤2.9 mg/kg、4.3 mg/kg、5.2 mg/kg或≥5.6 mg/kg的治疗。

根据这些汇总的数据显示，卢维塔的安全性是可管理的，中性粒细胞减少导致的中断率很低。主要的TEAE是中性粒细胞减少，包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞计数减少，69.7%的患者报告有任何严重的中性粒细胞减少，64.6%的患者报告有3级或更高的中性粒细胞减少。神经病和关节痛是其他最常见的显著TEAE，分别有57.6%和16%的患者报告任何级别和3级或更高的关节疼痛，44%和7%的患者分别报告任何级别和3级或更高的神经病变。观察到的中性粒细胞减少症基本不复杂，发热性中性粒细胞减少症的发生率不到5%。中性粒细胞减少和关节痛分别导致1.5%的患者停止治疗。神经病导致2.9%的患者停止治疗。有6名患者在研究中经历了5级安全事件，其中1例被评估为可能与Luvelta有关，其余的被评估为与Luvelta无关。

我们还提供了我们的Luvelta第一阶段试验的聚合数据的子集，在这些患者中，43名被选为FolR RTPS≥25%的铂耐药卵巢癌患者，或者≥25%的肿瘤细胞在任何染色强度下表达FolRα的肿瘤患者，接受了4.3mgKg或5.2mgKg剂量的Luvelta治疗，对应于有资格登记参加REFRAME-O1注册研究的所有在第一阶段研究中接受治疗的患者。观察到这一亚群人群的ORR为28%，DOR为5.7个月，PFS为5.8个月。

基于我们第一阶段计划的数据，我们选择FolR≥的α表达水平为25%作为Luvelta临床开发的目标合格界值或阈值。我们估计大约80%的对铂耐药的卵巢癌患者将有资格接受卢维塔治疗，这是基于tps≥25%的FolRα表达阈值。.

此外，我们于2021年12月启动了一项第一阶段试验，以评估Stro-002和贝伐单抗联合治疗卵巢癌的效果，并于2024年1月公布了这项研究的初步结果。这项研究的安全信号与以前报道的基本一致，卢维塔和贝伐单抗的联合治疗显示出接受治疗的患者的临床活性，无论他们的FolRα表达状态如何。

我们还在2021年第四季度开始招募患者参加FolRα选择的子宫内膜癌的扩展队列，并在2023年10月举行的ESMO大会上公布了这项研究的初步结果。在这项试验中，卢维塔在FolRα选择的患者中显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，定义为FolRα表达>25%，安全性与之前在对铂耐药的卵巢癌患者中的数据一致。我们预计将在2024年公布贝伐单抗联合研究的最新结果。此外，我们计划在2024年上半年提交一份用于治疗非小细胞肺癌合并卢韦塔的IND。

除上述第1阶段研究外，我们还于2023年6月启动了卢维塔治疗铂耐药卵巢癌的第2/3阶段研究，即REFRαME-O1研究。这项研究包括两个部分：在第一部分，我们预计纳入50名患者，随机1：1到两个不同剂量的卢维塔，4.3 mg/kg或5.2 mg/kg加预防性派格列汀，两个周期，然后减少到4.3 mg/kg。在进行到研究的第二部分后，非优化剂量的卢韦塔将被放弃，大约516名患者将被随机分配到选定的卢韦塔剂量或研究人员选择的化疗中。该议定书将包括对ORR和DOR的可选中期分析，以支持潜在的加速批准申请，将评估潜在全面批准的端点是PFS和OS。REFRαME-O1研究的患者群体包括那些对铂耐药的卵巢癌患者、接受过一到三次治疗的患者以及在Tps为25%时表达FolRα的肿瘤，但不包括原发铂难治患者和东部合作肿瘤组表现状态为0-1的患者。我们于2023年6月宣布启动REFRαME-O1研究的第一部分，该研究仍在进行中。我们预计第一部分将在2024年上半年全面注册。

我们还在寻求开发卢维塔用于治疗儿童患者的CBF/GLIS AML。在这一适应症中，已通过同情使用提供了初步获得Luvelta的机会。关于卢维塔在17名复发/难治性CBF/GLIS AML儿童患者中的抗白血病活性的初始数据在2022年ASH上公布，并在2023年ASH上更新，包括另外8名患者的数据。

ASH 2023报告包括25名患有复发/难治性CBF/GLIS亚型AML的儿童患者的结果，卢维塔每两到四周接受一次剂量高达4.3或5.2 mg/kg的治疗，DOR为15.9周(3-73.1周)，68%的患者接受至少五剂治疗。Luvelta作为一种单一治疗药物以及与标准护理疗法相结合的耐受性良好。在25名接受治疗的患者中，19名有5%的≥原始细胞，被认为是形态疾病或MD，8名有

在用于治疗儿科患者CBF/GLIS AML的Luvelta开发的下一阶段，我们预计将于2024年下半年开始登记注册试验REFRαME-P1。在研究的第一部分，患者将在3.5 mg/kg和4.3 mg/kg两种剂量的Luvelta之间随机分配，以确定最佳剂量。在选择了最佳剂量后，我们计划在大约18名复发/难治性CBFA2T3：：GLIS2AML患者中测试最佳剂量，这些患者的≥5%的骨髓受累于白血病母细胞。计划的关键终点是CR率、MRD阴性应答率、无事件生存期或EFS、无释放生存期或RFS、OS、安全性和药代动力学。

STRO-003，一种针对ROR-1的ADC

2022年，我们提名了STRO-003进行进一步开发。Stro-003是一种针对ROR1的ADC，用于治疗ROR1表达的实体肿瘤，包括三重阴性乳腺癌，或TNBC、NSCLC和卵巢癌。Stro-003是一种用我们的XpressCF+偶联的抗ROR1人IgG1抗体®平台技术到可切割的DBCO-聚乙二醇化β-葡糖醛酸酶-exatecan连接物-有效载荷，DAR约为8。目前，还没有针对ROR1的治疗药物被批准，尽管有一种针对ADC、ziloverTamab vedotin或ZV的ROR1靶向药物，也被称为MK-2140或VLS-101，在第二阶段测试中针对DLBCL、套细胞淋巴瘤或MCL、NSCLC和乳腺癌。基于临床前研究体外培养和体内我们相信，与ZV相比，Stro-003具有改善治疗指数的潜力。我们相信，这些功能为Stro-003的临床开发提供了一个独特的机会，以满足血液系统恶性肿瘤、卵巢癌、TNBC和非小细胞肺癌方面未得到满足的医疗需求。

我们相信，Stro-003经过了精确的设计和优化，有可能提供一款针对RoR-1的同类最佳ADC。我们专有的非天然氨基酸为我们专有的β-葡萄糖醛酸酶可切割的exatecan接头弹头的结合提供了底物，我们认为它位于我们高亲和力抗ro1抗体的氨基酸序列中的最佳位置，从而增强了临床前的性能和稳定性。体外培养和体内模特们。这些模型还表明，我们的β-葡萄糖醛酸酶可裂解连接物相对于

提供exatecan有效载荷的蛋白酶可裂解连接物。特别是，在一项非人类灵长类动物的安全性研究中，即使在Stro-003的最高剂量队列中，我们也没有观察到中性粒细胞减少症、眼毒性信号或肺毒性信号。最后，我们的临床前测试表明，Stro-003提供的exatecan有效载荷引起了强大的肿瘤细胞杀伤、旁观者活性和免疫原性细胞死亡，我们相信这可能会为患者提供有意义的临床益处。

STRO-003商机

我们认为，由于ROR1在正常组织中的有限表达，以及它在实体瘤和B细胞恶性肿瘤(包括CLL、DLBCL、MCL、TNBC、NSCLC和卵巢癌)中的流行，ROR1是ADC的良好靶点。其在不同肿瘤中的表达与预后不良有关。目前，还没有针对ROR1的已获批准的治疗药物，但它是一个越来越受关注的靶点，几个临床阶段的ADC正在开发中，包括ZV(第二阶段)、NBE-002(第一阶段)和CS5001(第一阶段)。

针对组织因子的ADC STRO-004

我们最近提名了STRO-004进行进一步开发。Stro-004是一种针对转铁蛋白的ADC，用于治疗转铁蛋白表达的实体肿瘤，可能包括宫颈癌、肺癌和乳腺癌。Stro-004是一种用我们的XpressCF+偶联的抗TF人IgG1抗体®平台技术到可切割的DBCO-聚乙二醇化β-葡糖醛酸酶-exatecan连接物-有效载荷，DAR约为4。已批准针对Tf、TIVDAK的ADC®，由西雅图遗传公司和Genmab A/S联合开发，被批准用于治疗复发或转移性宫颈癌。在临床前阶段体外培养和体内研究将Stro-004与TIVDAK进行比较®作为替代分子，我们观察到了类似的抗肿瘤活性，但在非人类灵长类动物安全性研究中，Stro-004的剂量水平提高了5到10倍。因此，我们相信Stro-004具有改善临床治疗指数的潜力，超过现有的护理标准。我们相信，这些功能为Stro-004的临床开发提供了一个独特的机会，以满足宫颈癌、肺癌和乳腺癌患者未得到满足的医疗需求。

我们相信，Stro-004经过了精确的设计和优化，可以提供一流的针对TF的ADC。我们专有的非天然氨基酸为我们专有的β-葡萄糖醛酸酶可切割的exatecan接头弹头的结合提供了底物，我们认为它位于我们高亲和力抗tf抗体的氨基酸序列中的最佳位置，从而增强了临床前的性能和稳定性。体外培养和体内模特们。这些模型还表明，我们的β-葡萄糖醛酸酶可裂解接头可能提供更强的肿瘤特异性和增强的耐受性，相对于提供Exatecan有效载荷的蛋白酶可裂解接头。特别是，在一项非人类灵长类动物的安全性研究中，我们没有观察到中性粒细胞减少、眼毒性信号或肺毒性或ILD信号，即使在Stro-004的最高剂量队列中也是如此。最后，我们的临床前测试表明，Stro-004提供的exatecan有效载荷引起了强大的肿瘤细胞杀伤、旁观者活性和免疫原性细胞死亡，我们相信这可能会为患者提供有意义的临床益处。

STRO-004商机

我们认为，由于其有限的正常组织表达，以及它在包括宫颈癌在内的实体瘤中的普遍存在，TF是ADC的有利靶点。其在不同肿瘤中的表达与预后不良有关。

其他发现工作

我们还在积极研究，以确定新的ADC添加到我们的管道中。我们正在使用我们的XpressCF+进行多个ADC发现计划®站台。我们的蛋白质工程和化学努力专注于最大化治疗指数，我们的技术使我们能够在比传统蛋白质合成所允许的产品更多的候选产品中快速测试我们的治疗假设，以便确定进入临床的最佳分子。我们还扩展了我们的ADC技术平台，以包括iADC。我们的XpressCF+®Platform已经实现了一项突破性技术，可以在单个ADC分子上设计均质、双共轭免疫刺激和细胞毒性弹头。我们新颖的IADC设计旨在将两种不同的药物直接输送到肿瘤中，不仅可以杀死肿瘤细胞，还可以在局部启动对患者特定肿瘤细胞的免疫反应。我们相信，我们的IADC方法通过将ADC的最佳特征与个性化疫苗的生物学相结合，创造了一个新的治疗机会。

此外，我们的XpressCF+的开发®实现同质、双共轭iADC的平台还使我们能够发现、开发和制造ADC2分子。在这些ADC中2 两个不同的接头弹头在特定的位置精确地结合在一起，将两个不同的小分子有效载荷输送到单个癌细胞。我们正在积极研究不同的有效载荷组合，以确定具有不同毒性特征的协同配对。我们相信这样的ADC2分子有可能以可接受的安全性和耐受性提供下一代高度有效的癌症治疗方法。

我们的双特异性抗体药物发现计划专注于双特异性ADC。我们相信，这种化合物可以提高肿瘤的特异性，并有可能使健康组织免于表达双特异性ADC靶向的一种抗原，但不是两种。

我们的技术使我们能够快速地在不同数量和位置加入非天然氨基酸，以确定最佳的细胞因子修饰，以实现药理活性、药代动力学和安全性。此外，我们的技术能够实现快速的临床前开发和向cGMP生产的过渡，确保了在一个前景广阔的领域实现临床的速度。我们的药物发现团队正在探索新的免疫肿瘤疗法，包括基于细胞因子的疗法。

协作和许可协议

默克协作

2018年7月，我们与默克公司签订了独家专利许可和研究合作协议(2018年默克协议)，共同开发最多三个专注于癌症和自身免疫性疾病细胞因子衍生品的研究项目。

根据2018年默克协议，我们在2018年8月从默克公司收到了一笔6000万美元的不可退还、不可计入的预付款，用于使用我们的技术以及识别和临床前研究和开发两个目标计划，并允许默克公司在支付额外金额后，选择让我们在第三个计划中继续这些活动。将活动扩展到第三个计划的选项已于2021年1月到期。2021年12月，默克公司没有延长合作的第二个研究计划的研究期限，该研究计划恢复到我们手中。合作的第一个项目是MK-1484，一种用于治疗癌症的独特的细胞因子衍生分子。2022年7月，在一项第一阶段研究中，第一名患者服用了MK-1484。

假设相关候选治疗药物的开发和销售以及合作下确定的所有可能的适应症，我们有资格为默克公司选择的目标计划获得总计约5亿美元的或有付款。如果目标计划中的一个或多个产品是为非肿瘤学或单一适应症开发的，我们将有资格获得减少的总里程碑付款。此外，我们有资格从协作可能产生的任何商业产品的全球销售中获得从个位数中位数到较低的青少年百分比的分级版税。

默克公司可在提前60天书面通知的情况下随时终止2018年默克公司协议。我们或默克都有权基于对方未治愈的重大违约或破产来终止2018年默克协议。

阿斯特拉斯协议

于二零二二年六月，我们与安斯泰来订立许可及合作协议，或安斯泰来协议，以开发最多三种生物靶点的免疫刺激性抗体—药物结合物，由安斯泰来鉴定。我们将根据我们与安斯泰来之间的研究计划条款，在三个项目中的每一个项目中对任何化合物（由安斯泰来指定）进行研究和临床前开发。安斯泰来将拥有开发和商业化任何此类指定化合物的全球独家许可证，但我们有权在美国参与成本和利润分享，如下所述。

根据安斯泰来协议，我们于截至2022年12月31日止年度收到安斯泰来一次性、不可退还、不可贷记的预付款90. 0百万美元。

我们还有资格为每个候选产品获得高达4.225亿美元的开发、监管和商业里程碑，以及可能因合作而产生的任何商业产品的全球销售额从低两位数到10—10—25%不等的分层特许权使用费，但在某些情况下会按惯例扣除。我们还可以选择将任何候选产品转换为成本和利润分享安排，仅适用于美国。如果我们作出这样的选择，我们将与安斯泰来在美国平均分担与该候选产品相关的商业化成本和利润，安斯泰来不会就该候选产品在美国的净销售额向其支付任何版税。

安斯泰来协议包含终止的习惯性条款，包括安斯泰来为方便而提前30天书面通知终止，以及任何一方因原因终止，包括重大违约（可予补救）终止。我们对与若干终止事件有关的候选产品拥有若干回复权。

Vaxcyte（原名SutroVax）关系

2013年，我们和强生创新公司通过强生开发公司为Vaxcyte，Inc.提供了初始共同资金，或Vaxcyte，我们与该公司签订了许可协议、供应协议、期权协议和与某些开发和制造权相关的制造权协议。根据许可协议，Vaxcyte有权使用XpressCF。® 和XpressCF+®发现和开发用于治疗或预防传染病的候选疫苗的平台。Vaxcyte的主要项目是VAX—31和VAX—24，分别是31价和24价肺炎球菌结合疫苗候选物。Vaxcyte负责执行所有的研究和开发活动，我们提供技术支持和XtractCF供应®和其他材料的作用。

2018年5月，我们与Vaxcyte签订了一份供应协议，根据Vaxcyte的要求，Vaxcyte委托我们供应提取物和定制试剂。定价乃基于协定成本加安排。

于2022年12月，我们与Vaxcyte订立书面协议或Vaxcyte协议，并授予Vaxcyte一项选择权或该选择权，以获得XtractCF ®的开发及生产权，当行使时，将授予Vaxcyte生产及采购我们的无细胞提取物的权利，用于研究、开发及生产预防及治疗传染病的疫苗。

根据Vaxcyte协议，我们于2022年12月收到一次性、不可退还、不可贷记的预付款10，000，000美元现金及167，780股公允价值为7，500，000美元的Vaxcyte普通股。

此外，根据Vaxcyte协议，吾等与Vaxcyte同意磋商在Vaxcyte行使选择权时订立的形式最终协议或形式终止协议的条款及条件。2023年9月，我们与Vaxcyte双方就《格式协议》达成协议，并于2023年10月，我们收到Vaxcyte的500万美元付款。

我们与Vaxcyte签署了第3号修订案，或修订3，我们与Vaxcyte之间的特定许可协议，日期为2014年8月1日，并于2015年10月12日修订和重申，并于2018年5月9日和2018年5月29日再次修订，或许可协议。修订3修订了许可协议的若干条款，包括（i）在相关专利权利要求到期时适用的特许权使用费削减条款，这将导致

Vaxcyte在若干情况下应支付的特许权使用费较低；（ii）根据许可协议许可或产生的若干知识产权的拥有权、起诉、维护及执行；及（iii）特许权使用费支付计算的财务报告时间及形式。

于2023年11月或行使日期，Vaxcyte透过向吾等提交书面通知行使购股权，并同时支付50，000，000美元现金作为购股权行使价的两个分期付款中的第一个。根据Vaxcyte协议，Vaxcyte有责任于行使日期起计六个月内向我们额外支付2500万美元现金，作为期权行使价的两笔分期付款中的第二笔。一旦发生某些监管里程碑，Vaxcyte将有义务向我们支付某些额外里程碑付款，总额高达6000万美元现金。如果Vaxcyte发生控制权变更，某些权利和付款可能会加速。

我们持有70万股Vaxcell普通股，根据许可协议，我们有资格从任何用于人类健康的候选疫苗的全球净销售额中获得4%的特许权使用费，但黑石集团拥有的用于预防侵袭性肺炎的疫苗(如VAX-24或VAX-31)的销售特许权使用费除外，如下所述。此外，我们保留发现和开发疫苗的权利，用于治疗或预防任何非传染性病原体引起的疾病，包括癌症。

为方便起见，Vaxcell有权提前书面通知终止Vaxcell许可协议。在某些情况下，任何一方都可以因另一方的重大违约行为而终止合同。

甜蜜的关系

2021年12月，我们与Tasly签订了Tasly许可协议，授予Tasly在中国大区开发和商业化Stro-002的独家许可。TASLY将致力于STRO-002的临床开发、监管批准和商业化，用于大中国的多种适应症，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和其他适应症。我们保留了STRO-002在包括美国在内的大中国以外的全球范围内的开发权和商业权。

根据Tasly许可协议，Tasly有义务向我们支付4,000,000美元的初始付款，与开发、监管和商业化或有付款和里程碑相关的额外潜在付款总额高达3.45亿美元。我们将根据适当的临床和商业供应服务协议向Tasly提供Stro-002。商业化后，我们将获得基于STRO-002在大中国地区的年净销售额至少十年的分级版税，从STRO-002在大中国地区的第一次商业销售开始计算。2022年2月，Tasly表示希望讨论和重新谈判Tasly许可协议的条款。

2022年4月，我们签署了《Tasly许可协议》的第1号修正案，即《Tasly修正案》。根据Tasly修正案，Tasly最初应支付的不可退还预付款修改为2,500万美元，并将在实现某些监管里程碑时向我们支付1,500万美元。Tasly修正案还在Tasly许可协议中增加了一笔额外的监管里程碑付款，除了上述付款外，还提供了与开发、监管和商业化里程碑相关的总计高达3.5亿美元的额外潜在付款，并进行了某些其他部长级编辑。

2023年6月，我们与Tasly签订了总开发和临床供应协议，或2023年Tasly供应协议，其中Tasly要求我们提供开发、制造和供应链管理服务，包括临床产品供应。

2023年9月，我们从Tasly那里收到了500万美元的或有付款，扣除50万美元的预扣税，这与在REFRAME-O1试验中服用卢韦塔的第一名患者有关。REFRAME-O1研究由两部分组成，第一部分是剂量发现部分，第二部分是研究的重点是从第一部分中选择的剂量，目的是产生数据，以便能够对Luvelta进行潜在登记。虽然我们目前打算进行REFRAME-O1研究直到完成，但我们有权随时终止REFRAME-O1研究。因此，我们同意Tasly的意见，如果我们在给第二部分中的第一名患者给药之前终止REFRAME-O1研究，我们将在该研究终止后30天内退还我们收到的或有付款。

2023年10月，在Tasly在中国大区获得国家医疗产品管理局(NMPA)的第一次IND许可后，我们收到了Tasly的500万美元或有付款，扣除预扣税50万美元。

Tasly有权在事先书面通知后，出于方便或Tasly许可协议中规定的其他原因终止Tasly许可协议。

Blackstone关系

2023年6月，我们与Blackstone或Blackstone协议签订了一项买卖协议，向Blackstone出售我们对Vaxcell产品未来潜在销售的4%特许权使用费的收入权益，其中包括Vaxcell的肺炎球菌结合疫苗(PCV)产品，如VAX-24及其第二代PCV产品VAX-31。

根据Blackstone协议，Blackstone于2023年6月向吾等支付了1.4亿美元的初步预付款，根据Blackstone协议向Blackstone触发的各种回报门槛触发的潜在付款总额高达2.5亿美元。此外，根据Blackstone协议，吾等同意有关行使其在Vaxcell许可协议下的权利的若干公约，包括修订、转让及终止Vaxcell许可协议的权利。Blackstone协议包含其他习惯条款和条件，包括对各方有利的陈述和保证、契诺和赔偿义务。

在与Vaxcell就形式最终协议及修订生效达成协议后，Vaxcell的PCV产品以外的Vaxcell产品未来潜在销售的4%特许权使用费的收入权益恢复到我们手中。因此，我们保留Vaxcell在销售除PCV产品以外的所有产品(如VAX-24或VAX-31)的版税中的收入利息。

BMS协作

2014年9月，我们与BMS签署了一项合作和许可协议，利用我们专有的集成无细胞蛋白质合成平台XpressCF，发现和开发主要专注于免疫肿瘤学领域的双特异性抗体和/或ADC®。2017年8月，我们与BMS签订了修订和重述的合作和许可协议，将合作重点重新放在四个正在推进临床前开发的项目上，其中包括针对B细胞成熟抗原的ADC计划，或BCMA ADC，CC-99712。

2019年5月，美国食品和药物管理局批准了由我们发现并制造的BCMA ADC的IND申请，这是第一个合作项目IND。

2023年6月，我们收到了来自BMS的终止通知，表明由于产品组合优先顺序的决定，它将终止BMS协议并停止CC-99712的开发。BMS协议的终止自2023年10月7日或终止日期起生效。终止日期后，我们拥有CC-99712的全球独家经营权。

EMD Serono协作

我们分别于2014年5月和2014年9月与EMD Serono签署了合作协议和许可协议，这两项协议都是在考虑到对方的情况下签订的。合作协议被归入许可协议或MDA协议，该协议是为多个癌症靶点开发ADC。我们与EMD Serono的合作已经产生了一种针对EGFR和MUC1的新型双特异性ADC产品候选产品，称为M1231，该产品已于2020年下半年提交了IND申请。2023年3月，EMD Serono披露了其决定关闭M1231在实体瘤患者中的1a阶段试验，并不启动先前计划的扩大研究。EMD Serono表示，这一决定是基于战略组合考虑。

比奥诺瓦关系

于2021年10月，吾等订立BioNova期权协议，赋予BioNova独家权利在大区中国开发及商业化Stro-001，并于2023年第一季度修订与BioNova的BioNova期权协议。2024年3月，BioNova通知我们，它已决定终止BioNova期权协议和STRO-001在中国大区的临床开发。在收到这一通知后，我们决定暂停开发Stro-001。

斯坦福大学执照

2007年10月，我们与利兰·斯坦福初级大学(Stanford)董事会签订了修改和重新签署的独家协议或斯坦福许可协议，授予我们独家许可，并有权根据Stanford拥有的专利权再许可，涵盖与我们的XpressCF相关的某些技术权利®表达系统。

我们被要求为某些发展和监管里程碑的完成向斯坦福大学支付大约930,000美元的里程碑式付款，截至2021年12月31日，总金额已支付。根据斯坦福大学的许可，不需要支付额外的里程碑付款。此外，我们还欠斯坦福大学每年75,000美元的许可证维护费，这笔费用可以从该年度赚取的版税中扣除，并需要偿还斯坦福大学持续的专利相关费用。我们还被要求就净销售额向斯坦福大学支付较低的个位数版税，并分享与许可技术相关的任何分许可收入。我们可以在提前30天书面通知的情况下随时终止协议。

制造业

我们在治疗性生物制剂的生产方面拥有丰富的专业知识。我们专有的XpressCF®Platform是一种无细胞蛋白质合成技术，能够实现快速和系统的工艺开发、简化的放大和GMP制造。

萃取物和试剂

我们在加利福尼亚州圣卡洛斯的GMP制造工厂生产我们的无细胞提取物和相关试剂，用于我们的临床试验和供应承诺。我们已经确定了一家合同制造组织，即CMO，作为我们生产无细胞提取物的战略合作伙伴，并已开始向该CMO转让技术。同样，我们已经确定了一家CMO来生产用于我们的无细胞生产的定制试剂，并启动了这项技术转让。生产定制试剂的技术转让在2023年基本完成，我们预计生产无细胞提取物的技术转让将在2024年上半年基本完成。

药材和药品

我们的工艺开发和制造战略是为快速推进我们的候选产品而量身定做的，包括使用现有CMO的供应链来确保成功执行。抗体的生产将由我们或CMO完成，这取决于我们内部的cGMP生产能力。我们已经确定了一家CMO来大规模生产我们产品的抗体成分，制造过程的技术转让正在进行中。生产我们的ADC候选产品的所有其他必要元素的生产，以及ADC药物产品的最终制造，将完全由CMO处理。我们的XpressCF+®该平台已经成功地用于制造几种含有非天然氨基酸的抗体，并且需要最小的工艺优化来支持早期临床阶段的制造。我们利用工业上建立的生产步骤来纯化我们的抗体。我们选择的CMO在cGMP制造方面有着良好的记录，在细胞毒剂的临床或商业药物制造、抗体的大规模制造、治疗性生物制剂的偶联和填充剂方面具有专业知识。从无细胞提取物生产到配方药物生产的所有活动都是为了保持积极的时间表并将延误降至最低。

竞争

生物技术和生物制药行业以及免疫肿瘤子行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，知识产权保护有力。我们成功开发和商业化的任何候选产品都必须与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。虽然我们相信我们的专有XpressCF®生物制药和免疫肿瘤学领域的平台和科学专长为我们提供了竞争优势，包括大型生物制药公司、专业生物技术公司、学术研究部门以及公共和私营研究机构在内的各种机构正在积极开发具有潜在竞争力的产品和技术。我们面临着来自开发免疫肿瘤学产品的生物技术和生物制药公司的激烈竞争。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的生物制药、生物技术和治疗公司，以及许多小公司。此外，我们还与大学和其他研究机构开发的当前和未来的疗法竞争。

如果我们最先进的候选产品获得批准，它们将与一系列正在开发或目前已上市的治疗方法展开竞争。目前上市的肿瘤学疗法包括一系列生物疗法，按类别划分最畅销的产品包括肿瘤靶向单抗、ADC、免疫检查点抑制剂、T细胞结合免疫疗法、CAR-T细胞疗法。此外，许多化合物正在临床开发中用于癌症治疗。癌症的临床开发流水线包括来自各种公司和机构的小分子、抗体、疫苗、细胞疗法和免疫疗法。

我们还面临着来自生物技术和生物制药公司的激烈竞争，这些公司正在开发具有FolRα靶向疗法的产品，包括裸抗体、小分子药物结合物、ADC和T细胞重定向分子。到目前为止，针对FolRα的最先进的临床活性药物是ELAHERE® (Mirvetuximab Soravtansine IMGN853)，一种ADC，由FolRα结合抗体通过可切割的连接子连接到破坏微管蛋白的美丹素DM4组成。其他大型制药公司正在开发一种针对FolRα的ADC，用于治疗癌症，包括卵巢癌。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与战略合作伙伴合作，都比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售、供应和人力资源或经验。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的批准并获得广泛的市场接受，从而使我们的治疗过时或没有竞争力。生物技术和生物制药行业加速的并购活动可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们的同类产品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会受到很大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管部门的批准，从而使我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立起强大的市场地位。我们相信，决定我们计划成功的因素将是我们候选产品的有效性、安全性和便利性。

知识产权

我们致力于保护和增强对我们业务具有商业重要性的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发还是从第三方获得授权。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，除其他方法外，包括在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专利技术、发明、改进、平台和候选产品相关的专利保护，这些对我们的业务的发展和实施至关重要。我们的专利组合旨在涵盖但不限于我们的技术平台、我们的候选产品及其组件、它们的使用方法和生产工艺、我们的专有试剂和检测试剂以及对我们业务具有商业重要性的任何其他发明。我们还依赖于商业秘密保护我们的机密信息和专有技术、平台和候选产品、持续创新和许可中的机会，以发展、加强和保持我们在XpressCF中的专有地位®平台，XpressCF +®平台和产品候选人。我们预计将依赖于数据独占性、市场独占性、专利期限调整和专利期限延长。我们的商业成功可能部分取决于我们获得和维护专利和其他专有保护的能力，保护我们的技术、发明和改进；保护我们的商业秘密的机密性；维护我们使用第三方拥有或控制的知识产权的许可；保护和执行我们的专有权利，包括我们的专利；对第三方声称其知识产权的主张进行辩护和质疑；以及在不对第三方有效和可执行的专利和其他所有权进行未经授权的侵犯的情况下运营。

我们相信，我们拥有强大的全球知识产权地位，并拥有与我们XpressCF相关的大量专业知识和商业秘密。® 平台，XpressCF +® 平台和产品候选人。截至2023年12月31日，我们的专利组合包含29项美国颁发的专利和263项在美国以外的司法管辖区（包括欧洲、中国、日本、澳大利亚和新加坡）颁发的专利，以及43项在美国以外的司法管辖区（包括欧洲、中国、日本、澳大利亚和新加坡）待决的专利申请。这些专利和专利申请包括与以下有关的权利要求：

在我们独资拥有的专利组合中，我们已颁发的专利以及可能从我们未决的专利申请中颁发的任何专利预计将在2030年1月至2044年10月之间到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

此外，我们独家授权了斯坦福大学的以下专利组合：9项美国专利和31项在美国以外司法管辖区颁发的专利，包括欧洲、中国、加拿大、印度、澳大利亚、韩国、欧亚大陆和新加坡。该专利组合包括与以下方法相关的权利要求体外培养我们在XpressCF中使用的蛋白质合成®平台和XpressCF+®为发现、开发和制造我们的候选产品提供平台。

我们从斯坦福大学获得许可的专利组合中的剩余专利预计将在2024年7月至2028年1月之间到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

至于XpressCF®平台，XpressCF +®对于我们开发和商业化的平台、候选产品和流程，在正常业务过程中，我们打算在适当的情况下寻求与成分、制造方法、分析方法、使用方法、适应症处理、剂量和配方有关的专利保护或商业秘密保护。我们还可以在产品开发过程和技术方面寻求专利保护。

下表介绍了我们拥有或许可的潜在重大专利和专利申请。

随着我们开发新的平台技术和候选产品，我们不断评估和完善我们的知识产权战略。为此，如果我们的知识产权战略需要提交专利申请，或者我们寻求适应竞争或抓住商机，我们准备提交更多的专利申请。此外，我们准备在与我们开发的新技术相关的情况下，在我们认为适当的情况下提交专利申请。除了在美国提交和起诉专利申请外，我们还经常在欧盟和我们认为此类外国申请可能有益的其他国家/地区提交对应的专利申请，包括但不限于澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、新加坡、南非、韩国和台湾的任何或所有国家或地区。

个别专利的期限取决于获得这些专利的国家的法律。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自非临时专利申请最早提交之日起20年。但是，对于因遵守FDA要求或因美国专利商标局或美国专利商标局在起诉过程中遇到的延误而引起的延误，美国专利的有效期可以延长。例如，哈奇-瓦克斯曼法案允许FDA批准的药物在专利到期后延长最多五年的专利期。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能超过自产品批准之日起的14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的候选生物制药产品获得FDA的批准，我们预计将申请延长涵盖这些候选产品的专利期限。我们打算在任何司法管辖区为我们已颁发的专利寻求专利期延长；然而，不能保证包括美国专利商标局和FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的期限的评估。我们目前颁发的专利可能会在2033年至2040年之间到期，除非我们获得专利期限延长或专利期限调整，或两者兼而有之。如果我们的待决专利申请获得专利，那么产生的专利预计将在2034年至2044年之间到期，除非我们获得专利期限延长或专利期限调整，或两者兼而有之。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于免疫疗法领域专利中允许的权利要求的范围，美国还没有出现一致的政策。美国以外的专利情况更加不确定。

美国和其他国家专利法律和规则的变化，无论是通过立法、司法裁决或监管解释，都可能会削弱我们保护我们的发明和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方直接或间接制造、使用、销售、提供销售或进口我们的任何专利发明的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得、捍卫和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。对于许可和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都会获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的平台和候选产品以及用于制造这些平台和候选产品的方法方面将具有商业用途。此外，即使我们已颁发的专利也不能保证我们在平台候选产品的商业化方面实践我们的技术的权利。然而，生物技术中的专利和其他知识产权领域是一个不断发展的领域，具有许多风险和不确定性，第三方可能拥有阻止我们将其专利商业化的专利。®平台，XpressCF +®平台、产品候选和实践我们的专有技术。我们已发布的专利和未来可能发布的专利可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关平台或候选产品的能力，或者限制我们对XpressCF的专利保护期®平台，XpressCF +®平台和产品候选。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利可能不会为我们提供保护或相对于具有类似技术的竞争对手的竞争优势。此外，我们的竞争对手可能会独立开发类似的技术。出于这些原因，我们的XpressCF可能会面临竞争®平台，XpressCF +®平台和产品候选。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要很长的时间，在任何特定的候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内失效或保持有效，从而削弱了该专利的任何优势。有关这一风险以及与我们的专有技术、发明、改进、平台和候选产品相关的更全面的风险，请参阅标题为“风险因素--与知识产权相关的风险”一节。

我们打算在包括美国在内的不同司法管辖区提交与我们的候选产品相关的商标注册申请。我们已经申请了Sutro Biophma商标的商标保护，XpressCF® MARK和XpressCF+®用USPTO做记号。此外，我们还申请了XpressPDF的商标保护® 标记，XpressRNAP®标记，XpressRS®马克，XpresstRNA® 标记和扩展cf®用USPTO做记号。我们还申请了临床试验标志的商标保护。XpressCF®指的是我们的无细胞蛋白质合成技术，XpressCF+® 特指含有一种或多种非天然氨基酸的无细胞蛋白质合成。Sutro Biophma商标于2014年和2018年由美国专利商标局注册，XpressCF®MARK于2017年被美国专利商标局注册，XpressCF+®马克于2017年被美国专利商标局注册。XpressRNAP®马克，XpressRS®Mark和XpresstRNA® MARK于2021年在美国专利商标局注册。XpressPDF® Mark和XtratCF®MARK于2022年在美国专利商标局注册。

我们还依赖商业秘密保护我们的机密和专有信息。尽管我们采取措施保护我们的机密和专有信息作为商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本上相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。在许多情况下，我们与顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议和其他协议要求他们为他们根据此类协议提供的工作或服务而发明的发明转让或授予我们许可证，或授予我们谈判使用此类发明的许可证的选择权。

信息安全

我们力求维护我们专有技术和程序的完整性和保密性，维护我们办公场所的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。我们的信息安全治理委员会由高级管理人员、设施和信息技术员工组成，在我们董事会审计委员会的监督下，负责设计、实施、监控和提高我们机密和/或专有信息的安全性。我们定期对我们的信息安全系统进行审计，包括现场和基于云的信息系统，并努力不断提高我们的安全和信息恢复系统的健壮性，以应对例如危及我们数据完整性的网络攻击或自然灾害。此外，我们对员工进行定期培训和测试，以识别和报告网络攻击，包括网络钓鱼和其他形式的社会工程。我们还针对网络攻击维持有限的保险政策，如果我们受到信息安全攻击，可能会提供一定程度的补偿。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但我们的安全措施过去已经被破坏，未来可能还会被破坏，我们可能没有足够的补救措施来应对任何破坏。如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

在美国，药品受到FDA的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案或FDC法案以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。用于预防、治疗或治愈人类疾病或状况的生物制品受FDC法案的监管，但FDC法案中管理新药申请或NDA审批的部分除外。根据公共卫生服务法(PHS Act)的规定，生物制品通过生物制品许可证申请(BLA)获准上市。然而，BLAS的申请程序和批准要求与NDAS非常相似，生物制品与药物具有类似的批准风险和成本。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床封存、FDA拒绝批准待决的BLAS、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，新产品或对获批产品的某些变更的生物制品开发通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交IND（必须在临床试验开始前生效），以及充分和良好控制的临床试验，以确定寻求FDA批准的每个适应症的生物制品的安全性和有效性。满足FDA上市前批准要求通常需要多年时间，实际所需时间可能因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。

临床前试验包括产品化学、配方和毒性的实验室评价，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括良好的非临床研究质量管理规范。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、生产和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。长期临床前试验，如生殖毒性和致癌性动物试验，可在IND提交后继续进行。在开始人体临床试验之前，需要在提交每份IND后等待30天。如果FDA在这30天内既没有评论也没有质疑IND，则可以开始IND中提出的临床试验。临床试验涉及在合格研究者的监督下对健康志愿者或患者给予试验用生物制剂。临床试验必须：（i）符合联邦法规；（ii）符合良好临床试验质量管理规范（GCP），这是一项旨在保护患者权利和健康并定义临床试验申办者、管理者和监查员角色的国际标准；以及（iii）根据详细说明试验目的、监测安全性所用的参数和评估的有效性标准的方案。每个涉及美国患者试验的方案和后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。

支持BLA上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但阶段可能重叠。在第1阶段，首次将生物制品引入健康人类受试者或患者中，对产品进行检测，以评估代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及（如果可能）有效性的早期证据。在肿瘤学临床试验中，疗效终点也经常在I期进行探索。2期通常涉及在有限患者人群中进行的试验，以确定药物或生物制剂对特定适应症的有效性、剂量耐受性和最佳剂量，并确定常见的不良反应和安全风险。如果化合物在II期评价中显示出有效性和可接受的安全性特征，则进行III期试验，以获得更多患者（通常是在地理位置分散的临床试验中心）的临床疗效和安全性的额外信息，以允许FDA评估整体效益药物或生物制品的风险关系，并为产品标签提供充分的信息。在某些情况下，试验阶段可能会被截短或合并为一个或多个组合阶段或适应性设计试验。在大多数情况下，FDA要求进行两项充分且控制良好的III期临床试验，以证明该生物制剂的疗效。在某些肿瘤学条件下，一项具有其他确证性证据的单项III期试验可能已足够，该试验是一项大型多中心试验，证明了内部一致性，并且在统计学上非常有说服力的发现，即对死亡率、不可逆发病率或具有潜在严重结局的疾病的预防具有临床意义，并且在第二项试验中证实结果在实际或伦理上是不可能的。

对严重或危及生命的疾病进行2期或3期临床试验的研究药物的制造商必须提供其关于评估和回应扩大准入请求的政策，例如通过在其网站上张贴。

完成所需的临床试验后，准备BLA并提交给FDA。在产品开始在美国上市之前，需要FDA批准BLA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他试验的结果，以及与产品药理学、化学、生产和控制相关的数据汇编。准备和提交BLA的费用是巨大的。大多数BLA的提交还需要支付大量的应用程序用户费用，目前2024财年超过4，048，000美元。根据批准的BLA申请人还需缴纳年费，目前超过$416,0002024财年每种处方药产品。这些费用通常每年都会增加。FDA自收到BLA之日起有60天的时间来确定是否将根据该机构的门槛确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。一旦提交了文件，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在BLAS审查中的某些绩效目标。大多数这样的标准审查生物制品申请在FDA提交BLA之日起10个月内审查；大多数优先审查生物制品申请在FDA提交BLA之日起6个月内审查。优先审查可以应用于FDA确定具有治疗严重或危及生命的疾病的潜力的生物，如果获得批准，将在安全性或有效性方面比现有治疗方法有显著改善。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以将新型生物制品的申请，或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请，提交给咨询委员会--通常是一个包括临床医生和其他专家的小组--进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查生产生物制品的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前的良好制造规范或cGMPs，并且BLA包含的数据提供了大量证据，证明该生物在所研究的适应症中是安全、纯净、有效和有效的。

在FDA对BLA和制造设施进行评估后，它会发出一封批准信或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或当这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。批准函授权该生物药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为BLA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保生物的好处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准，或者在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。对批准申请中确立的一些条件进行更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂才能实施。针对新适应症的BLA补充剂通常需要类似于原始申请中的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用的程序和行动与审查BLAS时相同。

快速审批指定和加速审批

FDA被要求促进生物制品的开发，并加快审查，这些生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，而这些疾病或状况没有有效的治疗方法，并且证明有可能满足这种状况的未得到满足的医疗需求。根据快速通道计划，新的生物候选的赞助商可以要求FDA在提交候选人的IND的同时或之后将特定适应症的候选指定为快速通道生物学。FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该生物候选者是否有资格获得快速通道指定。除了其他好处，如与FDA进行更频繁的互动的能力，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品的BLA部分的审查。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到BLA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的生物制剂，该生物制剂为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。

在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的生物候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。未能进行所需的批准后试验，或在上市后试验期间确认临床益处，将允许FDA迅速将生物制剂从市场上召回。根据Accelerated批准的所有生物候选人的宣传材料

这些规定必须经过FDA的事先审查。最近颁布了《食品和药物综合改革法案》(FDORA)，其中包括与加速审批途径有关的条款。根据FDORA，FDA被授权要求在批准之前或在批准后的特定时间段内进行批准后研究。FDORA还要求FDA规定任何必要的批准后研究的条件，其中可能包括里程碑，如研究完成的目标日期，并要求赞助商提交所需批准后研究的进度报告，以及FDA要求的任何条件，不迟于批准后180天，不低于研究完成或终止后每180天的频率。FDORA使FDA能够对未能尽职进行所需的批准后研究的情况采取执法行动，包括未能满足FDA规定的任何要求条件或未能及时提交报告。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。

在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露生物制品的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的具有特定主要分子结构特征的产品用于治疗具有FDA孤儿药物指定的特定疾病的BLA申请者，有权在美国为该适应症的该产品享有七年的独家营销期。在七年的排他期内，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。如果一种产品更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么它在临床上就是优越的。在生物制品的情况下，相同的药物是包含相同的主要分子特征的药物。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制品，或针对不同疾病或状况的相同生物制品。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用费。

临床试验信息的披露

FDA监管的产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

儿科信息

根据《儿科研究公平法》，BLAS或BLAS的补充剂必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对生物制品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被批准为孤儿指定的适应症的生物制品，但含有新活性成分的产品除外，该新活性成分是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并针对FDA确定的与儿童癌症的生长或进展实质相关的分子靶点。

儿童最佳药品法案，或BPCA，规定如果满足某些条件，生物的任何非专利专有权都可以延长六个月。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新生物有关的信息可能对该人群产生健康益处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意进行研究，以及

在法定时限内报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请，具有指定所赋予的所有好处。

生物制品的其他控制措施

为了帮助降低引入外来剂的增加风险，PHS法案强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHS法案还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求的情况下准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能受到正式批次发布的影响。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能对一些产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。与药品一样，在生物制品获得批准后，制造商必须解决出现的任何安全问题，召回或暂停生产，并在获得批准后接受定期检查。

审批后要求

一旦BLA获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管生物制品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，经批准后，质量控制、生物制品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP。生物制造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

美国食品和药物管理局关于陪伴诊断的规定

生物制品可能依赖于体外培养配对诊断，用于选择对治疗有反应的患者。如果一个体外培养如果诊断对治疗产品的安全和有效使用是必不可少的，那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断。

寻求FDA批准一项体外培养伴随诊断通常需要上市前批准，或PMA，用于诊断。根据FDA的最终指导文件，以及FDA过去对伴随诊断的治疗，FDA可能会要求PMA批准体外培养伴随诊断，以确定适合癌症治疗的患者群体。对这些问题的回顾体外培养伴随诊断包括协调FDA生物制品评估和研究中心以及FDA设备和放射健康中心的审查。在批准新药时，通常需要获得伴随诊断的批准。

PMA过程，包括临床和非临床数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。申请人必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，包括有关设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签等。PMA申请需要缴纳申请费，2024财年，大多数PMA的申请费超过483,000美元。此外，设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明该诊断在多个实验室的多个用户之间产生了可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

PMA的批准并不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟或阻止批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA注册并列出他们的设备。医疗器械制造商的制造流程必须符合QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。国内工厂的记录和制造工艺都要接受FDA的定期检查。

不遵守适用的监管要求可能会导致FDA采取执法行动，其中可能包括以下任何制裁：警告或无标题信件、罚款、禁令、民事或刑事处罚、召回或扣押当前或未来的产品、运营限制、部分暂停或完全停产、拒绝提交新产品或撤回PMA批准。

其他医保法

除了FDA对药品销售的限制外，近年来，其他几种类型的州和联邦法律也被用于限制制药行业的某些一般商业和营销实践。这些法律包括反回扣法规、虚假索赔法规和其他医疗保健法律法规。

联邦反回扣法令禁止，除其他外，故意提供，支付，索取或接受报酬，以诱导，或作为回报，购买，租赁，订购或安排购买，租赁或订购医疗保险，医疗补助，或其他联邦资助的医疗保健项目或服务。由《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和负担得起的医疗法案》，统称为ACA，修订了联邦法规的意图要素，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图，以实施违反。本法规已被解释为适用于制药商与处方者、购买者和处方管理者之间的安排。虽然有一些法定例外和监管安全港，保护某些共同活动免受起诉或其他监管制裁，但这些例外和安全港的含义很窄，涉及旨在诱导开处方、购买或建议的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出或导致做出虚假陈述，以支付虚假索赔。这包括对联邦政府报销的项目(如医疗补助)以及联邦政府是直接购买者的项目(如在联邦供应时间表外购买)提出的索赔。几个

根据这些法律，制药和其他医疗保健公司被起诉，罪名是它们向定价服务机构报告的药品价格被抬高，而定价服务机构又被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助的报销率，以及涉嫌向客户免费提供产品，而客户希望客户为该产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。此外，ACA还修订了联邦反回扣法规，使违反该法规的行为可以作为联邦虚假索赔法案规定的责任基础。大多数州也有类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何都适用。

其他与医疗欺诈和滥用有关的联邦法规包括民事罚款法规，其中禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，如果要约人或付款人知道或应该知道这可能会影响受益人命令受益人接受特定供应商提供的可报销物品或服务，以及1996年《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)创建的附加联邦刑法，其中禁止故意和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划或通过虚假或欺诈性借口、陈述或承诺获得的计划，任何医疗福利计划拥有或控制的与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的任何金钱或财产。

此外，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA向某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所(称为承保实体)及其业务伙伴施加了义务，这些服务涉及存储、使用或披露个人可识别的健康信息，包括在保护个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输方面的强制性合同条款，并要求在某些违反个人可识别的健康信息安全的情况下通知受影响的个人和监管机构。此外，许多州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，而且往往不会被HIPAA抢先。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法案(CCPA)为覆盖的公司创造了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权。2023年1月1日，对CCPA进行实质性修改的《加州隐私权法案》(CPRA)正式生效。CCPA和CPRA规定了对违规行为的无限制民事处罚，以及对数据泄露行为的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。弗吉尼亚州的消费者数据保护法于2023年1月1日生效，该法案要求受该法案约束的企业在某些情况下进行数据保护评估，并要求消费者同意获取和处理他们的敏感个人信息，其中包括揭示消费者身心健康诊断的信息，以及可以识别消费者身份的基因和生物识别信息。科罗拉多州颁布了《科罗拉多州隐私法》，康涅狄格州颁布了《康涅狄格州数据隐私法》，每一部都于2023年7月1日生效，犹他州颁布了《消费者隐私法》，于2023年12月31日生效，这些法律中的每一部都可能增加复杂性、要求变化、限制和潜在的法律风险，并可能需要增加合规成本以及商业做法和政策的变化。其他州也已经制定、提出或正在考虑提出数据隐私法，这可能会使合规努力进一步复杂化，增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。

此外，根据ACA，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则，要求处方药制造商收集并报告向医生、医生助理、某些类型的高级执业护士和教学医院支付或转移价值的信息，以及医生及其直系亲属持有的投资权益。报告必须每年提交一次，报告的数据每年以可搜索的形式张贴在公共网站上。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。

此外，几个州现在要求处方药公司报告与药品营销和促销有关的某些费用，并报告这些州向个人保健从业者支付的礼物和付款。其他州禁止各种与营销相关的活动，如提供某些类型的礼物或餐饮。还有一些州要求公布与临床研究及其结果有关的信息。越来越多的州要求报告某些定价信息，包括与新药涨价和新药介绍价有关的信息，并为其提供理由。此外，某些州要求制药公司实施合规计划和/或营销代码。其他州和地方司法管辖区，如内华达州、康涅狄格州、芝加哥和哥伦比亚特区，要求药品销售代表注册、获得执照和/或满足继续教育要求。某些州和地方司法管辖区也要求药品销售代表注册。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力涉及大量成本。如果一家制药公司的运营被发现违反了任何此类要求，它可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、削减或重组其业务、失去获得FDA批准的资格、被排除在政府合同、医疗保健报销或其他政府计划之外，包括联邦医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务以及声誉损害。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。对被指控或涉嫌违规的任何行动都可能导致制药公司招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使这种行动得到了成功的辩护。

承保范围、定价和报销

管理新药品的覆盖范围、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求药品的销售价格在上市前获得批准。在许多国家，定价审查期从批准上市后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，制药公司可以在特定国家获得产品的监管批准，但随后受到价格法规的约束，从而推迟该产品的商业推出。

一家制药公司成功地将任何产品商业化的能力还将部分取决于政府当局、私营健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和适当补偿的程度。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。即使一种或多种产品成功推向市场，这些产品也可能不被认为具有成本效益，而且此类产品的报销金额可能不足以让它们在竞争的基础上销售。越来越多地，向患者或医疗保健提供者报销的第三方付款人，如政府和私人保险计划，要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并寻求降低生物制药产品的收费或报销金额。

此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证足够的偿还率会得到批准，或者其他付款人也会为该产品提供保险。此外，美国没有统一的保险和报销政策。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，承保范围和报销范围因付款人而异。

在获得新批准的药品的报销方面可能会出现重大延误，覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准产品的目的更有限。如果适用，临时报销水平也可能不足以支付制药公司的费用，可能不会成为永久性的。此外，有资格获得补偿并不意味着任何药品在所有情况下都将得到补偿，或按涵盖药品的费率进行补偿。

公司的成本，包括研发、制造、销售和分销。此外，承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。

医疗改革

已经实施并可能在未来实施的医疗改革可能会导致药品的覆盖范围和报销水平进一步缩小，美国政府退税计划下应支付的回扣增加，以及药品价格面临更大的下行压力。最近，几项医疗改革提案最终通过了《降低通货膨胀法案》(IRA)，其中允许卫生与公众服务部(HHS)直接谈判每年CMS根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的法定数量的药物和生物制品的销售价格，CMS只能选择已批准至少11年(药品为7年)的高支出单一来源生物制品进行谈判，谈判价格在选择年度后两年生效。联邦医疗保险D部分产品的谈判将于2024年进行，谈判价格将于2026年生效，联邦医疗保险B部分产品的谈判将于2026年开始，谈判价格将于2028年生效。2023年8月，HHS宣布了它选择进行谈判的十种Medicare Part D药物和生物制品。HHS将在2024年9月1日之前宣布协商的最高公平价格，这一不能超过法定最高价格的价格上限将于2026年1月1日生效。仅针对一种罕见疾病或病症指定孤儿药物的药物或生物制品将被排除在爱尔兰共和军的价格谈判要求之外，但如果它收到了针对多种罕见疾病或病症的指定，或如果批准了不在该单一指定罕见疾病或病症范围内的适应症，则将失去这一排除，除非在CMS评估用于谈判的药物选择时，此类额外指定或取消资格的批准已被撤回。爱尔兰共和军还对价格涨幅大于通货膨胀率的联邦医疗保险D部分和B部分药品征收回扣。爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。这些规定已经并可能继续受到法律挑战。例如，与高支出单一来源药品和生物制品销售价格谈判有关的条款在制药商提起的多起诉讼中受到挑战。因此，虽然目前还不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但它可能会对生物制药行业和处方药产品的定价产生重大影响。我们预计未来将颁布和实施更多的法定、监管和行政医疗改革举措。

人力资本资源

截至2023年12月31日，我们拥有302名全职员工和22名全职合同制员工。在这些员工中，79人拥有医学博士或博士学位。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系很好。

我们认识到，吸引、激励和留住各级人才是我们继续取得成功的关键。我们通过多种方式对员工进行投资，包括通过高质量的福利和各种健康和健康计划，并提供有竞争力的薪酬方案(基本工资和激励计划)，确保内部薪酬实践的公平性。我们的激励计划(奖金和股权)的主要目的是提供符合我们利益相关者和股东长期利益的留任激励。

为了进一步吸引和激励我们的员工，我们还提供了一系列支持专业发展和成长的机会。我们通过为与个人当前或未来职位相关的课程提供适当水平的报销来支持持续教育，我们通过鼓励他们亲自和/或虚拟参加促进他们发展的会议和研讨会来支持我们的科学团队，我们拥有稳健的内部调动做法，以使我们现有的人才在其职能领域内外获得成长机会。我们启动了一项全公司的领导力发展计划，为每一名员工提供继续学习的机会。对于我们的人才管道评估和发展，我们与个别科学和商业职能部门负责人密切合作，通过进行全公司范围的人才评估，确定我们的高表现和高潜力员工。

和校准。这项评估每年完成一次，以确保我们将激励、发展和认可捆绑在一起，以留住和吸引我们推动成功所需的人员。

我们为我们的团队提供持续的资源，旨在促进心理和身体健康。我们与我们的员工援助计划密切合作，该计划提供重要的精神健康服务和资源。我们有一个健康和健康倡议，鼓励健康的行为，旨在创造积极的终身习惯。我们有一种合作文化和合作原则，我们有意培养这种文化。我们关于多样性、公平、包容性和归属感的倡议旨在学习、倾听和采取行动支持这些原则。我们积极参与我们的社区，其中包括指导服务不足的社区，支持我们员工和患者的慈善利益。

我们还认识到，在我们的一名或多名高级管理人员离职的情况下，保持管理层的连续性对本组织的持续成功至关重要。为此，我们已经为我们的高级管理人员准备了一份正式的书面继任计划，并为我们的下一代领导人提供指导，以确保在高管离职时有秩序和顺利地过渡。虽然高级管理层主要负责制定我们的继任计划，但我们董事会的提名和公司治理委员会(针对首席执行官)和董事会的薪酬委员会(针对其他高管)监督和指导我们的流程和思维。

企业信息

我们于2003年4月根据特拉华州的法律成立，命名为基础应用生物学公司。我们后来更名为Sutro Biophma，Inc.。我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州旧金山南部Oyster Point Boulevard，邮编94080，电话号码是(650)881-6500。我们的网站地址是www.sutroBio.com。我们网站上包含的或可以通过本网站访问的信息不是本报告的一部分，也不会通过引用将其纳入本报告。

可用信息

我们根据修订后的1934年证券交易法或交易法，向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书和其他文件。美国证券交易委员会维护一个互联网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人(包括我们)的信息，这些信息以电子方式向美国证券交易委员会备案。公众可以获取我们向美国证券交易委员会提交的任何文件，网址为Www.sec.gov。我们提交给美国证券交易委员会的每份文件的副本也可以在我们的网站上免费查看和下载，Ir.sutroBio.com，在报告和修正案以电子方式提交或提交给美国证券交易委员会之后。

第1A项。国际扶轮SK因素

风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下所述的风险，以及这份Form 10-K年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到，或者我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性，也可能成为影响我们的重要因素。我们不能向您保证以下讨论的任何事件都不会发生。这些事件可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失你的全部或部分投资。

与我们的业务相关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，没有任何产品被批准用于商业销售。我们有重大亏损的历史，预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利，这可能导致我们普通股的市值下降。

我们是一家临床阶段的生物制药公司。生物技术产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。

到目前为止，我们没有任何产品被批准用于商业销售，也没有从商业产品销售中获得任何收入，截至2023年12月31日，我们的累计赤字为5.594亿美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.068亿美元和1.192亿美元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。此外，如果FDA或外国监管机构要求我们在目前预期为我们的候选产品进行的研究和临床试验之外进行研究或临床试验，或者如果我们或我们的合作伙伴在完成临床试验或开发我们的任何候选产品时出现任何延误，我们的费用可能会超出预期。我们的技术和候选产品处于不同的开发阶段，在基于新技术的候选产品开发过程中，我们面临固有的失败风险。此外，我们还没有表现出成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性的能力，特别是在生物技术行业。此外，在可预见的未来，我们预计不会从商业产品销售中获得任何收入，我们预计在可预见的未来，由于研发、临床前研究和临床试验的成本，以及我们候选产品的监管批准程序，以及我们候选产品的临床和早期商业供应的生产，我们预计将继续产生重大运营亏损。我们预计，随着我们进一步推进我们的Lead计划的临床开发，并创建额外的基础设施来支持上市公司的运营，我们的净亏损将大幅增加。然而，我们未来的损失数额是不确定的。我们可能永远不会从我们或我们的合作者的产品的商业销售中获得收入。我们实现盈利的能力(如果有的话)将取决于我们或我们现有的或未来的合作伙伴成功开发候选产品、评估相关的商业机会、获得监管机构对候选产品的营销和商业化批准、以商业合理的条款生产任何批准的产品、为任何批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代品，以及筹集足够的资金为业务活动提供资金。如果我们或我们现有或未来的合作伙伴无法开发我们的技术并将我们的一个或多个候选产品商业化，或者如果任何获得批准的候选产品的销售收入不足，我们将无法实现盈利，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。

我们将需要大量的额外资金来推进我们候选产品的开发，如果不能获得足够的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发计划、商业化努力或其他运营。我们可能很难以合理的甚至任何条款获得额外资本，以继续我们的产品和平台开发或其他运营，并可能不得不就我们的临床和临床前候选产品的开发和潜在合作做出艰难的优先顺序决定。

生物制药候选产品的开发是资本密集型的。随着我们的候选产品在临床前研究和临床试验中取得进展，我们将需要大量额外资金来扩大我们的开发、监管、制造、营销和销售能力。我们使用了大量资金来开发我们的候选技术和产品，并将需要大量资金对我们的候选产品进行进一步的研究和开发以及临床前测试和临床试验，为我们的候选产品寻求监管批准，生产可能被批准用于商业销售的提取物和产品(如果有的话)，建立营销和销售能力以将我们的候选产品商业化，并为我们的合作者的产品开发提供支持。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。

自成立以来，我们投入了大量的精力和财力用于临床阶段候选产品的研究和开发活动，以及我们技术平台的开发，包括我们的内部制造能力。到目前为止，我们候选产品的临床试验需要大量资金，并将继续需要大量资金才能完成。截至2023年12月31日，我们拥有3.337亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计，在可预见的未来，随着我们寻求通过临床开发、制造、监管审批程序和商业推出活动(如果获得批准)推进多种候选产品，以及与我们技术平台和制造能力的持续发展相关的支出，我们将产生大量支出。根据我们目前的运营计划，我们相信我们的可用现金、现金等价物和有价证券将足以为我们的运营提供至少未来12个月的资金。然而，我们未来的资本需求以及我们预计现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们每月的支出水平根据新的和正在进行的研发以及其他公司活动而有所不同。由于与我们的候选产品的成功研究和开发相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金来开发和任何经批准的产品的营销和商业化活动。例如，我们的运营支出的时间和金额将在很大程度上取决于：

如果我们不能及时或在可接受的条件下获得资金，我们可能不得不推迟、减少或终止我们的研发计划和临床前研究或临床试验，限制战略机会，或进行裁员或其他公司重组活动。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃一些我们原本会自己追求的技术或产品候选产品的权利。我们不能保证预期的合作者付款真的会收到。我们预计在可预见的将来，在我们的候选产品经过临床测试、批准商业化并成功上市之前，不会实现商业产品的销售收入或授权产品的特许权使用费收入。到目前为止，我们主要通过根据我们的合作和其他相关协议收到的付款、出售股权证券、债务融资和特许权使用费货币化协议为我们的业务提供资金。我们将被要求在未来寻求更多资金，目前打算通过更多合作和/或许可协议、公共或私募股权发行或债务融资、信贷或贷款安排、特许权使用费货币化或一个或多个这些资金来源的组合来实现这一点。我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金。

如果我们通过发行股权证券筹集额外资金，我们的股东将受到稀释，任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。如果我们通过许可或与第三方的协作安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品有价值的权利，或者以对我们不利的条款授予许可。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可以要求并可能被授予比现有股东更高的权利。任何未来的债务融资，如果可行，很可能涉及限制我们未来开展业务活动的灵活性的限制性契约，如果发生破产，债务持有人将在我们的股权证券持有人收到我们公司资产的任何分配之前得到偿还。如果在需要时未能按可接受的条款获得资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们当前或未来候选产品的产品开发和商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的候选产品处于不同的开发阶段，可能会在开发中失败，或受到竞争产品的影响，或遭受延误，从而对其商业生存能力产生实质性和不利的影响。如果我们或我们的合作者无法完成我们的候选产品的开发或商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。

我们在市场上还没有产品，我们所有的癌症治疗候选产品都在临床开发中。我们最先进的候选产品Luvelta正在接受REFRαME-O1的评估，这是一项治疗铂耐药卵巢癌女性的2/3期关键试验，以及正在进行的其他临床研究，包括治疗子宫内膜癌女性和儿童急性髓细胞白血病。此外，我们有一些项目正在由临床试验合作伙伴和我们在发现和临床前开发的早期阶段进行评估，可能永远不会进入临床开发阶段。我们实现和维持盈利的能力取决于我们的候选产品获得监管部门的批准并成功商业化，无论是单独还是与第三方合作，我们不能向您保证我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准。我们在进行和管理获得监管批准所需的临床试验方面经验有限，包括FDA的批准。在获得监管部门对我们候选产品的商业分销的批准之前，我们或现有或未来的合作者必须

进行广泛的临床前测试和临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。

如果我们遇到任何延迟或阻碍监管机构批准或我们将候选产品商业化的问题，我们可能没有财力继续开发候选产品，或修改现有候选产品或与其进行新的合作，包括：

我们或我们的合作伙伴无法完成我们的候选产品的开发或商业化，或由于这些因素中的一个或多个而导致重大延误，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的业务依赖于我们的候选产品的成功，包括Luvelta，它是由我们专有的XpressCF生成的®和XpressCF+®站台。我们候选产品的现有和未来临床前研究和临床试验可能不会成功。如果我们无法将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们已经投入了大量的精力和财力来开发我们专有的XpressCF®和XpressCF+®平台和我们的专利产品候选产品Luvelta、Stro-003和Stro-004。我们创造商业产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计这种收入在很多年内都不会发生。我们以前没有向FDA提交过任何候选产品的新药申请或NDA或生物制品许可证申请或BLA，或向可比的外国当局提交过类似的监管批准文件，我们不能确定我们的候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外，尽管我们相信，我们的REFRαME-O1期2/3关键试验卢维塔用于治疗对铂耐药的卵巢癌女性患者将提供足够的数据集，支持向美国食品和药物管理局或类似监管机构提交血乳酸，但我们不能向您保证，美国食品和药物管理局会同意我们的结论，或在批准之前要求提供数据。此外，我们的候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。即使我们成功地获得了监管部门的批准来营销我们的候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模。如果我们瞄准的患者亚群市场没有我们估计的那么大，如果获得批准，我们可能不会从此类产品的销售中产生大量收入。

我们计划寻求监管部门的批准，将我们的候选产品在美国和选定的外国进行商业化。虽然其他国家的监管批准范围大致相似，但为了在其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。其他国家/地区也有自己的法规，管理临床试验和商业销售，以及我们候选产品的定价和分销，我们可能需要花费大量资源来获得监管批准，并遵守这些司法管辖区正在进行的法规。

Luvelta、Stro-003和Stro-004以及我们未来的其他候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

这些因素中的许多都是我们无法控制的，如果我们不能及时或根本实现其中的一个或多个因素，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。

患者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的产品相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药或治疗性生物制剂。此外，我们希望依靠我们的合作者、CRO和临床试验站点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，虽然我们希望达成协议来规范他们承诺的活动，但我们对他们的实际表现的影响有限。

如果处方医生遇到与招募患者参加我们候选产品的临床试验相关的未解决的伦理问题，而不是开出已建立安全性和有效性特征的现有治疗方案，我们可能会遇到延误。

此外，我们在过去有过，将来可能会为了比较的目的而创造基准分子。例如，我们已经创建了针对抗体-药物结合物的基准FolRα，使用传统技术可以产生不同种类的ADC混合物。我们已经在多个临床前模型中将卢韦塔与该基准分子进行了比较。我们相信，这些测试的结果有助于我们了解Luvelta的治疗指数与竞争对手的候选产品相比如何。然而，我们不能确定我们创建的任何基准分子与我们试图重新创建的分子相同，并且将任何此类基准分子与任何其他潜在或当前候选产品进行比较的测试结果可能与与竞争对手分子进行的任何其他潜在或当前候选产品的正面测试的实际结果不同。将需要额外的临床前和临床测试，以评估我们潜在或当前候选产品的治疗指数，并了解它们相对于其他正在开发的候选产品的治疗潜力。虽然我们相信我们的ADC在开发方面可能优于其他调查机构，但如果我们的候选产品获得批准，如果我们的产品候选获得批准，我们将无法在我们的宣传材料中声称优于其他产品。

如果我们不能在我们预期和计划的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟，我们的股票价格可能会下跌。

我们不时地估计各种科学、临床、法规、商业和其他产品开发目标预期完成的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验，以及提交监管文件。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，是由于我们无法控制的原因，例如卫生流行病和流行病、全球不稳定以及我们进行临床试验的地区内的地缘政治冲突。例如，我们打算在以色列开设一个临床试验地点，由于该区域内的冲突，该地点可能面临登记、操作或其他困难，例如，通过以色列海关进口临床研究药物的困难、患者登记的困难或患者的困难。

或医务人员使用适当的医疗设施。此外，我们依赖第三方供应商、承包商和顾问提供与我们的临床试验相关的服务。如果这些第三方不及时或熟练地履行他们的服务，我们的临床研究可能会被推迟。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，或者根本没有达到这些里程碑，我们产品的商业化可能会推迟或永远不会实现，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们发现和开发治疗方法的方法是基于新技术，包括前所未有的免疫刺激抗体药物结合物(IADC)和双重抗体药物结合物(ADC)2技术，未经验证，可能不会产生适销对路的产品。

我们正在使用我们专有的XpressCF开发一系列候选产品®和XpressCF+®站台。我们相信，通过我们的产品发现平台确定的候选产品可以利用精确的设计和快速的经验优化提供改进的治疗方法，从而减少与现有产品相关的剂量限制毒性效应。然而，形成我们努力开发基于我们的XpressCF的候选产品的科学研究®和XpressCF+®平台正在进行中。此外，支持基于我们的XpressCF开发治疗方法的可行性的科学证据®和XpressCF+®平台既是初步的，也是有限的。

到目前为止，我们的临床阶段候选产品已经在有限数量的临床试验患者中进行了测试。我们最终可能会发现我们的XpressCF®和XpressCF+®平台和由此产生的任何候选产品不具有治疗效果所需的某些性质。XpressCF®候选产品也可能无法在药物到达目标组织所需的时间段内在人体内保持稳定，或者它们可能会触发免疫反应，从而抑制候选产品到达目标组织的能力或导致对人类的不良副作用。我们目前只有有限的数据，也没有确凿的证据表明，我们可以将这些必要的特性引入到从我们的XpressCF派生的产品候选中®和XpressCF+®站台。我们可能会花费大量资金试图引入这些物业，但可能永远不会成功。此外，基于我们的XpressCF的候选产品®和XpressCF+®平台在患者身上可能表现出与实验室研究不同的化学和药理学特性。虽然我们的XpressCF®和XpressCF+®尽管平台和某些候选产品在动物研究中取得了成功的结果，但它们可能在人类身上表现出不同的化学和药理特性，并可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。此外，到目前为止，在我们的肿瘤学临床试验中，我们使用稳定疾病的成就作为我们的候选产品的疾病控制(稳定疾病、部分缓解或完全缓解)的证据；然而，FDA并不将稳定疾病视为FDA批准的目的的客观反应。

我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。不良副作用可能会导致我们或监管机构出于多种原因而推迟、暂停或终止临床试验。到目前为止，在我们的临床试验中，我们的候选产品总体上耐受性良好，最常见的导致治疗延迟或剂量减少的紧急治疗不良事件(TEAE)是可逆性中性粒细胞减少症。我们还观察到关节痛作为TEAE。当我们在更大、更长时间和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者随着我们候选产品的使用在任何监管批准后变得更加广泛，患者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或在获得批准后才知道，这些发现可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。

如果基于我们的XpressCF的候选产品®和XpressCF+®平台无法证明足够的安全性和有效性数据来获得上市批准，我们可能永远不会成功开发出适销对路的产品，我们可能无法盈利，我们普通股的价值将会下降。与其他更知名或经过广泛研究的候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。据我们所知，目前没有任何公司使用我们对ADC、IADC或ADC的方法开发一种治疗方法2开发，没有监管机构批准这种治疗方法。我们认为，FDA在肿瘤学或其他疾病领域的治疗经验有限，这可能会增加我们候选产品的监管审批过程的复杂性、不确定性和长度。例如，我们的XpressCF®ADC候选产品包含可切割或不可切割的链接式弹头

当在人体内使用时，可能导致不可预见的事件的组合或新型弹头。我们和我们现有的或未来的合作伙伴可能永远不会获得营销和商业化任何候选产品的批准。即使我们或现有或未来的合作者获得监管批准，批准的对象、疾病适应症或患者群体也可能不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分发限制或安全警告的标签。我们或现有或未来的合作者可能被要求进行额外的或意想不到的临床试验以获得批准，或接受上市后测试要求以维持监管批准。如果由我们的XpressCF产生的产品®如果我们的平台被证明是无效的、不安全的或在商业上不可行的，我们的整个平台和管道将几乎没有价值，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来临床试验的成功，临床试验的初步结果也不一定预测未来临床试验的成功。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。虽然我们公司的某些相关成员拥有丰富的临床经验，但我们通常在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和执行临床试验以支持上市审批。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得候选产品的营销批准。即使我们当前或未来的合作者认为我们候选产品的临床试验结果值得上市批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，也可能不会批准我们候选产品的上市。

在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验患者的退学率。此外，同情地使用我们的候选产品，例如用于治疗儿科CFB/GLIS AML的Luvelta，其结果可能不会在公司赞助的试验中得到证实，和/或可能对我们候选产品的上市批准前景产生负面影响。如果我们在候选产品的临床试验中没有收到积极的结果，我们最先进的候选产品的开发时间表和监管批准以及商业化前景将受到负面影响，相应地，我们的业务和财务前景也将受到负面影响。

我们宣布的临床试验的临时、主要或初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们已不时公开披露，并将在未来披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。作为数据分析的一部分，我们也会做出假设、估计、计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，研究的最终结果可能与最初报告的主要结果不同，一旦评估了额外的数据，最终结果可能会显示不同的结论。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看最重要的数据。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的数据，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包含在我们的披露中。如果最终结果与中期、顶线或初步数据不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

此外，我们不时地公开披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据，未来也可能披露。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多数据的获得，一个或多个结果可能会发生实质性变化。一方面，营收、初步或中期数据与最终数据之间的不利差异，可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。

此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会对特定候选产品的批准或商业化产生负面影响。

市场可能不会接受我们基于新的治疗方式的候选产品，我们可能不会从候选产品的销售或许可中产生任何未来的收入。

即使获得了对候选产品的监管批准，我们也可能无法从该产品的销售中产生或维持收入，原因包括该产品是否能够以具有竞争力的成本销售、我们已经获得或可能获得批准的治疗领域的竞争，以及该产品是否会被市场接受。从历史上看，人们一直对ADC的安全性和有效性感到担忧，一种ADC药物在很长一段时间内自愿退出市场。这些历史问题可能会对市场参与者对ADC的看法产生负面影响，包括我们的候选产品。此外，我们正在开发的候选产品基于我们专有的XpressCF®和XpressCF+®平台，这是新技术。对新疗法的接受有重大影响的市场参与者，如医生和第三方付款人，可能不会采用ADC产品或基于我们新的无细胞生产技术的产品或治疗方法，我们可能无法说服医学界和第三方付款人接受和使用我们或我们现有或未来的合作伙伴开发的任何候选产品，或为其提供优惠的报销。市场是否接受我们的候选产品将取决于以下因素，以及其他因素：

由于我们的候选产品基于新技术，我们预计它们将需要广泛的研究和开发，并具有可观的制造和加工成本。此外，我们对任何迹象的潜在市场规模的估计可能与我们开始产品商业化(如果有的话)时发现的存在重大差异，这可能导致我们的业务计划发生重大变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和

前景看好。此外，如果我们商业化的任何候选产品未能获得市场接受，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

IADC和ADC2这些都是新技术，这使得很难预测开发的时间、风险和成本，以及随后获得监管机构对这些潜在候选产品的批准。

我们的某些临床前候选产品是基于我们专有的IADC和ADC2技术我们未来的一些成功取决于这项技术和基于它的产品的成功开发。据我们所知，没有任何监管机构批准包括我们在内的任何个人或实体使用我们新颖和史无前例的IADC或ADC来营销和商业化治疗药物2技术我们可能永远不会获得将任何潜在的IADC或ADC推向市场和商业化的批准2产品候选。

如果我们发现与我们的IADC和ADC相关的任何以前未知的风险2技术，或者如果我们在开发IADC或ADC时遇到意外或无法解决的问题或延迟2如果我们无法及时或有利可图地完成我们的临床前研究和临床试验、履行我们的协作和许可协议的义务或将我们的候选产品商业化，我们可能无法完成我们的候选产品。如果在基于我们的IADC或ADC的候选产品的临床前研究或临床试验中观察到严重的不良事件或不可接受的副作用2技术，或者如果iADC或ADC2S被证明疗效有限，我们基于我们的IADC或ADC开发其他候选产品的能力2技术将受到不利影响。

我们已经，并可能在未来寻求与第三方合作，使用我们的XpressCF开发和商业化我们的候选产品®和XpressCF+®站台。如果我们不能进行这样的合作，或者这样的合作不成功，我们可能无法利用我们的XpressCF的市场潜力®和XpressCF+®平台和由此产生的产品候选。

自2014年以来，我们已经进行了几次合作，以开发某些癌症和其他疗法并将其商业化。我们的XpressCF®和XpressCF+®平台还支持了一家衍生公司Vaxcell Inc.，该公司专注于发现和开发用于治疗和预防传染病的疫苗。此外，我们未来可能会为其他治疗技术或候选产品的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴。生物制药公司是我们任何营销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排的先前和可能的未来合作伙伴。关于我们现有的协作协议，以及我们预计未来任何协作协议的情况，我们已经并预计将有限地控制我们的合作者致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间。此外，我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

涉及我们候选产品的协作目前并将继续给我们带来以下风险：

由于上述原因，我们目前和未来的任何合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们候选产品的开发或商业化。此外，如果我们的合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。根据我们当前或任何未来的合作协议，任何未能成功开发我们的候选产品或将其商业化的情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

我们与安斯泰来、默克、Vaxcyte和天士力的现有合作对我们的业务非常重要。如果我们的合作者根据现有或未来的合作协议停止开发工作，未能履行其合同义务，或者如果其中任何一项协议被终止，这些合作可能无法导致商业产品，我们可能永远不会收到这些协议下的里程碑付款或未来的版税。

我们已经与其他生物技术公司进行合作，开发或商业化我们的几个候选产品，目前这种合作代表了我们产品管道和发现和临床前项目的重要一部分。迄今为止，我们的大部分收入来自我们的合作，我们未来收入和现金资源的大部分预计将来自其中一些协议、我们的特许权使用权货币化协议或与Blackstone Life Sciences或Blackstone的关联公司签订的购买协议，或我们将来可能签订的其他类似协议。研发合作之收益取决于合作的持续性、研发及其他服务及产品供应之付款，以及达成里程碑、或然付款及自我们研究开发之未来产品产生之特许权使用费（如有）。倘我们未能成功推进候选产品的开发、达成里程碑或根据我们的合作协议或特许权使用权货币化协议赚取或有付款，未来收入及现金资源将大大低于预期。

我们无法预测我们合作的成功，我们可能无法意识到我们战略合作的预期利益。我们的合作者有权决定和指导工作和资源，包括停止所有工作和资源的能力，这些工作和资源适用于此类合作所涵盖的候选产品的开发和（如果获得批准）商业化和营销。因此，我们的合作者可能会选择降低我们的项目的优先级，改变他们的战略重点或追求替代技术，导致我们减少、延迟或没有收入。例如，EMD Serono和BMS都根据战略组合考虑，选择不继续培养其有执照的候选人。我们的合作者可能与其他公司（包括我们的部分竞争对手）合作，拥有其他已上市产品和候选产品，他们的企业目标可能与我们的最佳利益不一致。我们的合作者也可能在开发或商业化我们的产品方面失败。倘我们的合作不成功，我们的业务、财务状况、经营业绩及前景可能受到不利影响。我们的合作者可能无法遵守与我们达成的协议的条款，这将要求我们根据协议中规定的争议解决程序寻求执行我们的协议。这些程序可能要求我们参与诉讼或仲裁，以执行我们的

我们的管理层和董事会可能会花费大量的时间和精力。此外，解决此类争端的类型和时间难以预测；而且，我们有可能部分或全部无法执行我们的权利。最后，即使我们成功地行使了与合作者的协议下的权利，也有可能在诉讼或仲裁后无法恢复我们的预期，特别是对于不受美国法院管辖的合作者。

此外，我们可能不时与合作者发生争执。我们可能与合作者发生的任何争议或诉讼程序可能会延迟开发计划、减少或消除潜在里程碑或其他付款、对知识产权所有权造成不确定性、分散管理层对其他业务活动的注意力以及产生大量开支。

此外，如果我们现有或未来的任何合作伙伴终止合作协议，我们可能会被迫独立开发这些候选产品，包括资助临床前研究或临床试验，承担营销和分销成本并保护知识产权，或者在某些情况下完全放弃候选产品，其中任何一项都可能导致我们的业务计划发生变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能无法成功地进行战略交易，包括我们寻求的任何其他合作，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，影响我们的现金状况，增加我们的支出，并给我们的管理层带来重大干扰。

我们可能会不时考虑战略交易，例如额外的合作、公司收购、资产购买或出售，以及我们认为将补充或增强我们现有业务的候选产品或技术的退出或退出许可。特别是，我们将评估，如果在战略上有吸引力，我们将寻求进行更多的合作，包括与主要生物技术或生物制药公司的合作。合作伙伴的竞争非常激烈，谈判过程既耗时又复杂。任何新协作的条款对我们来说都可能不是最优的，例如，如果候选产品的开发或审批被推迟、已批准候选产品的销售达不到预期，或者协作者终止协作，我们可能无法维持任何新协作。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在战略合作伙伴的数量减少。此外，反垄断法或其他竞争法，包括在美国国内加强医疗保健领域的执法，也可能限制我们与某些企业进行合作或充分实现战略交易的好处的能力。我们能否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对战略合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议战略合作伙伴对若干因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术的所有权存在的不确定性，如果这种所有权受到挑战时可能存在的不确定性，而不考虑挑战的优点，以及一般的行业和市场状况。此外，如果我们收购具有前景的市场或技术的资产，我们可能无法实现收购此类资产的好处，因为我们无法成功地将它们与我们现有的技术相结合，并且可能在开发、制造和营销因战略收购而产生的任何新产品时遇到许多困难，从而推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。

我们不能向您保证，在任何此类合作或其他战略交易之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。例如，此类交易可能要求我们产生非经常性或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并对整合或实施构成重大挑战，或扰乱我们的管理或业务。这些交易将带来许多运营和财务风险，包括承担未知债务、中断业务和转移管理层的时间和注意力以管理合作或开发收购的产品、候选产品或技术、为支付交易对价或成本而产生的巨额债务或稀释发行的股权证券、高于预期的合作、收购或整合成本、资产减记或商誉或减值费用、摊销费用增加、在促进任何收购业务的合作或合并业务和人员方面的困难和成本、减值

由于管理层和所有权的变化以及无法留住任何收购业务的关键员工，与任何收购业务的关键供应商、制造商或客户的关系。

因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，并将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。相反，如果不参与任何对我们有利的额外合作或其他战略交易，可能会推迟我们候选产品的开发和潜在的商业化，并对任何进入市场的候选产品的竞争力产生负面影响。

到目前为止，在无细胞制造平台上开发的产品还没有获得FDA的批准，因此使用我们的XpressCF制造产品的要求®和XpressCF+®平台是不确定的。

我们已经在加利福尼亚州圣卡洛斯投资建立了自己的符合现行良好制造规范(CGMP)的制造工厂。在这个设施中，我们正在开发和实施新的、专有的无细胞生产技术，以提供我们计划的临床前和临床试验。然而，在我们可以启动临床试验或将我们的任何候选产品商业化之前，我们必须向FDA证明我们候选产品的化学、制造和控制符合适用的要求，并且在欧盟或欧盟，必须获得相应欧盟监管机构的制造授权。FDA已经允许我们的候选产品Luvelta和我们的合作伙伴默克的MK-1484候选产品进行临床试用，其中部分产品是在我们的San Carlos制造工厂生产的；然而，由于在无细胞制造平台上生产的产品尚未在美国获得批准，因此还没有制造设施证明有能力满足FDA对后期临床开发或商业化的要求，因此，证明符合FDA要求的时间框架是不确定的。延迟确定我们的制造工艺和设施符合cGMP，或我们制造工艺的中断、实施新的内部技术或扩大活动，可能会推迟或中断我们的开发努力。

我们正在进行技术转让，以实现大规模生产萃取物和使用我们的XpressCF生产产品所需的试剂®和XpressCF+®站台。这些大规模的技术转让可能会失败或延迟，从而对我们的开发时间表和与生产我们的开发产品相关的成本造成影响。

我们预计将依靠第三方进行某些临床前研究或临床试验。如果这些第三方未按合同要求履行、未能满足法规或法律要求或错过预期的最后期限，我们的开发计划可能会被推迟，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生潜在的实质性和不利影响。

我们自己没有能力独立进行临床前试验或临床试验的所有方面。因此，我们在某些情况下依赖第三方临床研究人员、临床研究组织或CRO、临床数据管理组织和顾问来协助或提供我们候选产品的临床前研究和临床试验的设计、实施、监督和监控。由于我们打算依赖这些第三方，将没有能力独立进行所有临床前研究或临床试验，因此与我们自己进行临床前研究和临床试验相比，我们对临床前研究和临床试验的时间、质量和其他方面的控制将较少。这些调查人员、CRO和顾问将不是我们的员工，我们将对他们用于我们项目的时间和资源进行有限的控制。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。我们可能与之签约的第三方在进行我们的临床前研究或临床试验时可能不勤奋、谨慎或不及时，导致临床前研究或临床试验延迟或不成功。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能在预期的最后期限内完成，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。无论如何，我们将负责确保我们的每一个人

临床前研究和临床试验是根据试验的总体调查计划和方案进行的。FDA要求临床前研究必须按照良好的实验室实践进行，临床试验必须按照良好的临床实践进行，包括设计、进行、记录和报告临床前研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们对我们无法控制的第三方的依赖不会解除我们的这些责任和要求。由于我们对第三方的依赖，我们的临床前研究或临床试验出现任何不利的发展或延迟，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们无法生产足够数量的候选产品，或失去第三方供应商，或我们或他们未能遵守适用的法规要求，或未能以可接受的质量水平或价格供应足够数量的产品，都将对我们的业务产生实质性的不利影响。

制造业是我们业务战略的重要组成部分。为确保及时和一致的产品供应，我们目前采用混合产品供应方式，其中候选产品的某些元素在我们位于加利福尼亚州圣卡洛斯的制造工厂内部生产，而其他元素（包括原材料和中间材料）则在合格的第三方CMO处生产。由于我们自己的生产设施可能受到限制或无法生产我们的某些临床前和临床试验产品材料和供应品，我们依赖第三方合同制造商来生产此类临床试验产品材料和供应品，以满足我们或我们的合作者的需要。例如，我们与EMD Millipore Corporation签订了生产协议，将适用的接头—弹头与我们的luvelta和STRO—003候选产品的抗体组分结合。我们还与Capua Bioservices，S.p.A.签订了协议。并与AGC Biologics GmbH合作生产某些试剂，用于生产我们的XpressCF产品®和XpressCF+®平台无法保证我们的临床前和临床开发产品供应不会受到限制、中断或质量令人满意，或继续以可接受的价格供应。此外，虽然我们努力使原材料及中间材料来源多样化，但在某些情况下，我们向唯一供应商采购原材料及中间材料。特别是，我们制造商的任何替换都需要付出大量的努力和专业知识，因为合格的替换者数量可能有限。此外，更换一个制造商可能需要向新制造商转让技术，这涉及转让可能无法成功或可能被推迟的技术风险，并可能产生大量费用。

候选产品的制造过程要接受FDA和外国监管机构的审查。我们以及我们的供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准，如cGMP。如果我们或我们的合同制造商不能成功地制造符合我们的规格和FDA或类似的外国监管机构的严格监管要求的材料，我们可能无法依赖我们或他们的制造设施来制造我们候选产品的元素。此外，我们不控制合同制造商的制造过程，完全依赖他们来遵守当前的法规要求。如果我们的任何制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面的义务，或者如果我们的组件或其他材料的供应因其他原因而受到限制或中断，我们可能被迫自己制造材料或与另一第三方达成协议，而我们可能根本无法以合理的条款这样做。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们自己可能难以应用这些技能或技术，或将其转让给另一第三方。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们从该制造商获得许可证，以便使我们或让另一第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求验证新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南；我们还可能被要求重复一些开发程序。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们获得任何候选产品的监管批准，我们预计将继续依赖第三方制造商。在我们现有或将来与第三方达成生产安排的情况下，

我们将依赖这些第三者及时履行其责任，以符合合约及监管规定，包括与品质控制及保证有关的规定。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或无法以商业上合理的条款进行，我们可能无法成功开发和商业化候选产品。我们或第三方未能执行我们的生产要求和遵守cGMP可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

此外，我们和我们的合同制造商可能会由于资源限制、劳资纠纷、不稳定的政治环境、流行病、流行病或传染性疾病或我们制造供应链中的故障或延误而遇到制造困难。例如，包括中国在内的政府对旅行施加的限制，或我们的合同制造商对工厂人员许可的限制，可能会限制我们的主题专家访问我们的制造商和协助技术转让的能力。如果我们或我们的合同制造商遇到任何这些事件或其他不可预见的事件的中断，我们向临床试验中的患者提供我们的候选产品或在获得批准后为患者提供治疗产品的能力将受到威胁。

我们或第三方制造商可能无法以足够的质量和数量成功扩大我们的候选产品或用于制造候选产品组件的材料的规模，这将延迟或阻止我们开发候选产品并将批准的产品商业化(如果有的话)。

为了对我们的候选产品进行临床试验，我们需要大量生产它们。我们或任何制造合作伙伴可能无法及时或具有成本效益地成功提高我们的任何候选产品的制造能力，或者根本无法。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们或任何制造合作伙伴无法以足够的质量和数量成功扩大我们的候选产品或用于制造候选产品组件的材料的生产规模，则该候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何最终产品的监管批准或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

扩大生物制造过程是一项艰巨且不确定的任务，我们可能无法成功转移我们的生产系统，或者我们的第三方制造商可能没有完成实施和开发过程所需的能力。如果我们无法在我们自己的制造设施或我们现有制造商的制造设施中充分验证或扩大制造过程，我们将需要转移到另一家制造商并完成制造验证过程，这可能是一个漫长的过程。如果我们能够在我们的制造设施或与合同制造商充分验证和扩大我们的候选产品的制造工艺，我们仍然需要与该合同制造商谈判商业供应协议，并且不确定我们是否能够就我们可以接受的条款达成协议。

生物制品的生产是复杂的，我们或我们的第三方制造商可能会在生产中遇到困难。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供候选产品的能力、我们获得市场批准的能力或我们为患者提供产品的能力(如果获得批准)可能会被推迟或停止。

我们的候选产品被认为是生物制品，制造生物制品和用于制造我们产品部件的材料的过程可能复杂、耗时、监管严格，并受到多重风险的影响。我们和我们的合同制造商必须遵守临床试验中使用的生物制品的cGMPs、法规和指南，如果获得批准，还必须生产上市产品。到目前为止，我们和我们的合同制造商在制造我们候选产品的cGMP批次和用于制造我们候选产品部件的材料方面经验有限。

由于污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误、产量不一致、产品特性的变化以及生产工艺的困难，生物制品的生产极易受到产品损失的影响。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的制造设施或我们的第三方制造商的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染，这可能会推迟临床试验并对我们的业务造成不利影响。此外，如果FDA确定我们或我们的第三方制造商的制造设施不符合FDA的法律和法规，包括那些管理cGMP的法律和法规，FDA可能会拒绝批准BLA，直到缺陷得到纠正，或者我们将BLA中的制造商替换为符合法规的制造商。

此外，大规模生产用于临床试验或商业规模的风险包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、遵守cGMP、批次一致性、原材料的及时可获得性以及其他技术挑战。即使我们或我们的合作者获得了我们的任何候选产品的监管批准，也不能保证制造商能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产获得批准的产品，以生产足够数量的产品，以满足产品可能推出的要求或未来的潜在需求。如果我们的制造商不能生产足够的数量用于临床试验或商业化，商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们不能向您保证，未来不会发生与我们的任何候选产品或产品的制造有关的任何稳定性或其他问题。如果我们或我们的第三方制造商遇到任何这些困难，我们在计划的临床试验中向患者提供任何候选产品的能力将受到威胁，一旦获得批准，我们向患者提供产品的能力将受到威胁。临床试验供应的任何延迟或中断都可能推迟计划的临床试验的完成，增加与维持临床试验计划相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。任何影响我们候选产品或产品的临床或商业生产的不利发展，如流行病、流行病或传染病，都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或我们候选产品或产品供应的其他中断。我们还可能不得不进行库存注销，并为产品候选或不符合规格的产品产生其他费用和支出，进行昂贵的补救努力或寻求更昂贵的制造替代方案。因此，在我们供应链的任何层面上遇到的故障或困难都可能对我们的业务产生不利影响，并延迟或阻碍我们的任何候选产品或产品的开发和商业化，如果获得批准，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

作为我们工艺开发工作的一部分，我们还可能出于各种原因，如控制成本、实现规模、缩短加工时间、提高制造成功率或其他原因，在开发过程中的不同时间点对我们的制造工艺进行更改。这些变化有可能无法实现预期目标，任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响我们正在进行的临床试验或未来临床试验的结果。在某些情况下，制造过程中的更改可能需要我们执行离体在进行更高级的临床试验之前，进行可比性研究并从患者那里收集更多数据。例如，在临床开发过程中，我们的过程中的变化可能要求我们证明