f

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-38938

斯托克治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(781) 430-8200

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值，基于注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日的纳斯达克股票市场普通股股票的收盘价，约为美元。290万截至2024年3月15日，注册人普通股的流通股数量为 46,303,743.

以引用方式并入的文件

目录表

前瞻性吴昌俊声明

这份10-K表格年度报告包含前瞻性陈述，符合1933年《证券法》(下称《证券法》)第27A节和1934年《证券交易法》(下称《交易法》)第21E节中有关前瞻性陈述的安全港规定。除本10-K年度报告中包含的有关当前和历史事实的声明外，包括但不限于有关STK-001在指示的剂量水平下或在特定的剂量范围内治疗德拉韦氏综合征、减少癫痫发作或在行为或认知方面表现出改善的能力、临床试验的时机和预期进展、我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、预期产品、计划的临床前研究和临床或现场试验、监管批准、研发成本、成功的时间和可能性以及未来运营的管理计划和目标的声明，均属前瞻性声明。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“设想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些词语。

前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们目前掌握的信息。这类陈述受许多已知和未知风险、不确定性和假设的影响，由于各种因素，包括但不限于第二部分确定的因素，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同。“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”和第一部分第1A项“风险因素”。这些风险和不确定性包括但不限于：

阁下应全面阅读本表格10—K年度报告及我们在此引用的文件，并了解我们的实际未来结果可能与我们的预期有重大差异。我们通过这些警示性声明来限定我们所有的前瞻性声明。除适用法律要求外，我们不打算公开更新或修订本文所载的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。

标准杆T I

项目1.BU天真的。

概述

我们是一家临床阶段公司，致力于通过使用基于RNA的药物上调蛋白质表达来解决严重疾病的根本原因。使用我们专有的TANGO（靶向增强核基因输出）方法，我们正在开发反义寡核苷酸（"ASO"），以选择性地恢复蛋白质水平。我们的第一种化合物STK—001正在临床试验中用于治疗Dravet综合征，一种严重的进行性遗传性癫痫。Dravet综合征的特点是在生命的第一年内开始频繁、长期和难治性癫痫发作。该疾病被归类为发育性和癫痫性脑病，由于与其相关的发育迟缓和认知障碍。

Dravet综合征是由单倍不足引起的许多疾病之一，其中约50%的正常蛋白质水平损失导致疾病。我们还在寻求治疗第二种单倍不足疾病，常染色体显性视神经萎缩（ADOA），最常见的遗传性视神经疾病。我们最初的重点是中枢神经系统和眼睛的单倍性疾病和疾病，尽管概念证明已经在其他器官，组织和系统中得到证明，支持我们对我们专有方法的广泛潜力的信念。

我们的行政管理团队在人类遗传学和使用ASO调节RNA过程方面拥有广泛的集体专业知识，以及罕见病药物开发的成功记录。我们的执行团队和联合创始人之前曾与其他公司一起参与许多罕见疾病治疗方法的发现、开发和商业化，包括Sarepta的Exondys 51（eteplirsen）和Biogen的SPINRAZA。我们的科学和临床咨询委员会由人类遗传学、前mRNA剪接和ASO以及神经发育和神经退行性疾病领域的领先专家组成。他们在学术研究和临床实践中的参与使我们能够获得对新兴生物学和临床实践的专有和早期洞察，为我们的业务战略提供信息。

我们的战略

我们正在使用我们专有的RNA治疗平台来创建用于治疗严重疾病的ASO。我们战略的关键组成部分包括以下活动：

我们专有的RNA治疗平台（TANGO）

TANGO（靶向增强核基因输出）是我们的专有研究平台。我们对这项技术的最初应用是基因的一个拷贝功能正常而另一个拷贝发生突变的疾病，也称为单倍性缺失。在这些情况下，突变的基因不会产生它的蛋白质份额，所以身体不能正常运作。利用TANGO方法和对RNA科学的深刻理解，斯托克研究人员设计了与前mRNA结合并帮助靶基因产生更多蛋白质的ASO。TANGO旨在通过增加或刺激健康基因的蛋白质输出来恢复缺失的蛋白质，从而补偿基因的无功能拷贝。

TANGO利用独特的剪接调节机制，以防止天然存在的非生产性mRNA的合成，并增加生产性mRNA的合成，导致功能蛋白质的产生增加。

人体细胞自然调节蛋白质的产生以维持健康。前mRNA剪接，包括选择性剪接，是调节蛋白质数量和蛋白质变异体产生的重要机制。在剪接过程中，内含子被移除，外显子被连接在一起以生成携带合成蛋白质的编码的mRNA模板。哺乳动物中超过三分之一的选择性剪接事件不产生功能性蛋白，并通过无义介导的mRNA衰变（"NMD"）导致mRNA降解。TANGO ASO在mRNA前体水平起作用，防止非生产性选择性剪接，使身体产生更多的蛋白质编码mRNA，从而产生更多的蛋白质。这种方法特别适用于由蛋白质生产不足引起的疾病。

2020年7月，我们在《自然通讯》杂志上发表了数据，支持我们使用TANGO ASO精确上调蛋白质表达的专有方法。为了更广泛地评估这种方法，Stoke的研究人员选择了四个基因靶点，这些靶点在非生产性剪接事件的类型和丰度、基因大小和蛋白质功能方面有所不同： PCCA（丙酸血症）； SYNGAP1（常染色体显性智力低下5）； CD274 （自身免疫性疾病，包括色素层炎）；和 SCN1A（Dravet综合征）。斯托克研究人员设计了TANGO ASO靶向这些基因中的非生产性剪接事件，并评估了它们的活性。观察到非生产性mRNA的剂量依赖性减少导致每个靶基因的生产性mRNA和蛋白质水平均增加。

TANGO ASO治疗常染色体显性单倍不足性疾病

我们最初专注于将平台的变革潜力应用于开发针对常染色体显性单倍性疾病的精准药物，或仅一个基因的等位基因发生突变，导致约50%正常蛋白质表达的疾病。

下面所示的表1和2说明了TANGO在单倍不足的预期患者中增加蛋白质合成的机制。图表1显示了具有一个野生型等位基因和一个突变等位基因的单倍不足的前瞻性患者。突变等位基因被翻译成非功能性蛋白质，并导致约50%的正常蛋白质表达。图表2说明了用我们的ASO治疗将阻止天然存在的非生产性mRNA的合成，并将增加生产性mRNA的合成，从而将靶蛋白恢复到接近正常水平。我们的临床前研究表明，突变mRNA的任何增加都不会对净蛋白水平产生影响。

TANGO的作用机制

我们的ASO专门设计用于结合患者细胞核内的所需RNA序列，以防止非生产性剪接的发生。通过这样做，我们的ASO减少了非生产性mRNA的数量，并增加了生产性mRNA的水平，导致产生更多的蛋白质。TANGO以突变独立的方式运作，因为它利用了一个野生型等位基因，并且不改变蛋白质编码剪接同种型。净效应是野生型等位基因功能蛋白的表达增加。

一类适合TANGO的非生产性剪接事件是导致所得mRNA无义介导的mRNA衰变或NMD的选择性剪接。NMD事件的一个例子是NMD外显子，它存在于超过25%的基因转录本中。NMD外显子是野生型基因序列的一部分。在某些情况下，NMD外显子是正常基因调控的一部分。非生产性mRNA，包括这些NMD外显子，在细胞的细胞质中通过无义介导的mRNA衰变而降解，并且不翻译成蛋白质。我们的ASO与前mRNA结合并改变剪接机制以防止NMD外显子的包含。这种剪接转换减少了非生产性mRNA并增加了生产性mRNA，这被翻译成来自野生型等位基因的蛋白质表达增加。与目前的外显子跳读疗法（其去除编码外显子并导致截短蛋白）相反，我们的TANGO机制跳过非编码NMD外显子并产生全长功能蛋白。我们的先导产品候选物STK—001和STK—002靶向NMD外显子，一般机制见下面的展示3和4，其中左侧显示的是

非生产性mRNA未能翻译成蛋白质，右图显示我们的ASO与前mRNA结合并改变剪接机制。

来源：斯托克数据

TANGO的优势

我们相信TANGO有能力解决疾病的潜在遗传原因，与其他遗传方法相比，TANGO可能有几个关键优势，包括：

我们的方法

我们采用了一种系统和资本高效的方法来开发针对基因定义患者人群的ASO。我们依靠我们的专有数据库来识别新的药物靶点，并用现有知识证实这些发现，以提高我们在临床上成功的概率。我们相信，利用我们的专有数据库，专注于靶点识别、临床和监管执行的核心竞争力，将使我们能够减少药物开发的时间、成本和风险。

目标识别

我们继续在基础设施方面进行重大投资，以加快目标识别的速度和规模。我们已经建立了一个重要的生物信息学能力，其中包括专有的生物信息学算法和广泛的内部全转录组RNA测序专业知识，也称为RNAseq。RNAseq使用下一代测序来确定样品中RNA的数量和序列。我们利用来自已知可使用反义核酸寻址的关键组织的大型RNAseq内部数据集，例如CNS、眼睛、肝脏和肾脏，这些数据集旨在增强非生产性事件的捕获。

我们采用机器学习来迭代地改进我们的搜索和评分标准，以基于内部目标验证和命中识别数据的最可寻址的非生产性mRNA元件。我们的技术适用于大量突变，因此可能为由单个基因中的许多功能丧失突变引起的疾病提供单一药物方法。我们已经确定了大约1200种单基因或单基因疾病，其中至少包含一种诱导NMD的非生产性事件， 我们认为这可能符合TANGO的要求我们相信，我们的方法具有高度的预测性，能够快速系统地识别最有可能具有临床相关性的靶点，从而增加临床成功的可能性，并加速我们新兴管道的扩张。

命中识别

一旦TANGO靶点在与疾病相关的细胞和组织中得到验证，我们使用细胞系来快速筛选命中的ASO，其可以通过特异性地防止靶mRNA中非生产性事件的发生来增加靶蛋白表达。我们还投资于自动化设备，以有效地筛选大量的ASO。ASO阵列利用临床上可翻译的先前验证的ASO化学，如2 '甲氧基乙基硫代磷酸酯和PMO。在体内评估命中化合物，以鉴定具有适合临床前开发的有效性和安全性的先导ASO。随后在动物疾病模型或离体疾病模型系统中评价先导ASO。

牵头评价和确定优先次序

在我们确定了先导化合物后，我们根据项目特定和投资组合的考虑因素，对新开发候选物的进展进行评估和优先排序。除其他相关因素外，项目特定标准包括未满足医疗需求的严重程度、治疗效用的可能性、临床开发的可行性、开发成本和商业机会。产品组合范围内的考虑因素包括展示平台技术成功的能力，从而增加后续项目的成功概率和学习经验。我们相信，从我们领导的Dravet综合征项目中获得的经验将显著降低我们管道中后续项目开发的不确定性，特别是针对中枢神经系统的项目。

临床试验和监管执行

我们采用多管齐下的方法，尽快推出新产品候选产品。我们的方法利用了先前验证的ASO化学和已成功用于其他疾病的模式，以最大限度地减少潜在的安全性问题和开发风险。我们已经公布了两项STK—001治疗Dravet综合征的I/2a期开放标签研究的研究结束数据，分别是美国的MONNEWS和英国的ADMIRAL，每个研究的主要终点与获批抗癫痫药物（“ASM”）试验相同。此外，我们计划设计临床试验，目标是捕捉我们的TANGO疗法的潜在疾病改善作用。

商业化

我们打算保留广泛的商业权利，并通过一个精简的、有针对性的内部商业组织独立地将我们的疗法带给患者，我们相信我们可以实现最大价值。为此，我们专注于确保我们能够有效地识别和接触那些可能从我们的候选产品中受益的患者。我们针对常规进行基因检测的疾病，从而缩短诊断过程，并能够快速识别携带相关基因突变的患者。我们与领先的基因信息公司Invitae合作，为儿童癫痫提供基因检测，而无需患者支付任何费用。最后，为了最大限度地提高患者的使用率，我们的目标是利用具有丰富的类似药物管理经验的学术和三级中心的已建立网络。

治疗重点和候选产品

我们相信我们的ASO可以应用于治疗广泛的严重疾病，我们已精心设计和优先考虑我们的管道战略，以最大限度地利用这一机会。我们专注于将我们的TANGO平台的变革潜力应用于为已知基因异常且在单个基因中发现的疾病患者开发药物。因此，我们准确地知道对于特定疾病，哪个基因需要上调，从而减轻疾病生物学的不确定性。我们目前专注于开发候选产品，以治疗常染色体显性单倍不足性疾病，或其中一个基因拷贝发生突变并导致约50%正常蛋白表达的疾病。在单倍性的情况下，我们正在优先考虑中枢神经系统和眼睛的遗传疾病，为我们的近期发展努力。

我们的发展计划

我们在生物制品、RNA剪接和反义寡核苷酸化学领域的技术、开发经验和科学知识使我们能够建立针对严重疾病根本原因的项目管道。下面的图表5是我们的项目的摘要，重点是中枢神经系统和眼睛的遗传疾病。

附件5：管道

来源：斯托克城企业介绍，2024年3月

STK—001治疗Dravet综合征

STK—001是一种治疗Dravet综合征的研究新药，目前正在进行的临床试验中进行评估。我们相信STK—001有可能成为第一种治疗Dravet综合征遗传原因的疾病改良疗法。STK—001旨在上调钠v1.1通过利用非突变体（野生型）拷贝蛋白质表达， SCN1A恢复生理Na的基因v1.1蛋白质水平，从而减少癫痫发作和显著的非癫痫合并症的发生。

疾病概述

Dravet综合征是最严重的遗传性癫痫之一，全世界每10万人中约有6.4人受影响，其中每10万人中有5—5.5人受影响。 SCN1A根据我们委托并由Health Advances，LLC或Health Advances Report编写的2018年市场研究报告。该疾病是由基因突变或缺失引起的。 SCN1A约85%的患者。至少1700种不同 从头开始突变 SCN1A 迄今为止，在Dravet综合征患者中已经鉴定出了多个基因，包括单核苷酸置换、小插入或缺失，甚至全基因缺失。 SCN1A编码电压门控钠通道的α亚单位，或Nav1.1蛋白质，一种离子通道，对动作电位的产生和传播至关重要。95%以上的致病突变 SCN1A导致功能丧失，导致Na的单倍不足（约减少50%v1.1蛋白质在大脑中的选择神经元中。Na的损失v1.1抑制性中间神经元和其他神经细胞中的通道导致Dravet综合征。

Dravet综合征的特点是多种癫痫发作类型，可能进展为癫痫持续状态或持续超过5分钟的癫痫发作，需要立即干预。患者通常在12个月之前经历首次癫痫发作。超过90%的患者至少患有一种非癫痫共病，包括严重的智力和发育障碍、运动和言语障碍、自闭症、注意缺陷多动障碍和行为困难。Dravet综合征患儿的神经功能和认知功能通常正常至两岁。然而，几乎所有Dravet综合征患者在4岁时都表现出智力障碍，从轻微的学习困难到全面发育迟缓。1岁至8岁之间是干预的关键时期。8岁后，几乎所有Dravet综合征患者都表现出明显发育迟缓的迹象。这种疾病的症状导致生活质量显著下降，预期寿命缩短，因此给个人和家庭带来了巨大的负担。

Dravet综合征的认知障碍并不纯粹是癫痫发作的结果。很少发作的患者被观察到具有严重的脑病，相反地，经常发作的患者被观察到表现出相对最小的认知下降。此外，认知结果和认知能力之间似乎没有相关性。 SCN1A 突变类型，无论是错义或无义突变。

重要的是，Dravet综合征患者过早死亡的风险增加，主要是由于SUDEP或癫痫中的意外猝死。Dravet综合征患者的SUDEP发病率是所有癫痫中最高的。癫痫遗传学研究项目的死亡率分析表明，Dravet综合征的死亡率为每1000患者年15.84例。SUDEP是Dravet综合征患者过早死亡的最常见原因（59%），相当于Dravet综合征特异性SUDEP发生率为9.32/1000患者年。这几乎是成人难治性癫痫的两倍。

Dravet综合征患者通常在3岁时被诊断出，无论是患者性别还是癫痫家族史都与Dravet综合征的风险无关。Dravet综合征发生在世界各地，并不集中在任何特定的地理区域或种族群体。早期诊断是由提高对Dravet综合征和其他遗传性癫痫疾病的认识，以及癫痫专家之间的共识，即早期诊断是成本效益和有利于预后的。根据斯托克委托并由Recon Strategy编写的2021年市场研究报告，在儿童Dravet综合征患者中，北美和欧洲约90%的患者接受基因检测，作为诊断检查的一部分。

Dravet综合征的发病率约为每百万新生儿64例，这意味着美国、加拿大、日本、德国、法国和英国的总体患病率约为35，000例，美国约有16，000例患者。

当前治疗

目前的Dravet综合征治疗方法只解决癫痫发作的发生，而不是根本原因，根据2017年发表在《发育医学与儿童神经病学杂志》上的一项研究，超过90%的Dravet综合征患者仍然报告使用现有ASM方案无法完全控制癫痫发作。因此，目前的治疗策略涉及使用多种ASM，包括大麻二酚、施立戊醇、芬氟拉明、氯巴占、丙戊酸盐、托吡酯等的组合。患者通常用2—4种药物同时服用，在大多数情况下，综合疗法提供的缓解是不够的。

大麻二醇（Epidiolex）、芬氟拉明（Fintepla）和施替戊醇（Diacomit）是目前FDA批准的用于治疗Dravet综合征的唯一ASM。这些获批的ASM均未解决重大非癫痫合并症。此外，患者仍有可能受到非癫痫合并症的影响，并可能随着时间的推移对这些ASM产生耐受性。

Dravet综合征患者需要一种新的治疗方法，解决疾病的遗传基础，并治疗大量癫痫发作和多种癫痫发作类型，尽管使用现有疗法治疗仍然存在。重要的是，需要额外的治疗选择来解决Dravet综合征发生的致残合并症。如果STK—001获得FDA批准，我们相信我们的精准医疗方法可能会对个人和家庭产生深远的影响。

临床前数据

我们已经生成了令人信服的临床前数据，证明了STK—001的机制验证。我们最初的靶点参与、药理学和疗效研究是在小鼠中进行的，包括野生型和Dravet综合征小鼠模型。靶向非生产性剪接事件 SCN1A 在包括小鼠、非人类灵长类动物和人类在内的多个物种中是高度保守的。STK—001的靶序列在各种属之间也相同。

我们评估了STK—001的药理学和效力，在杂合缺失的转基因小鼠。 SCN1A.该模型是通过在第一个编码外显子中引入靶向缺失而建立的， SCN1A这些小鼠表现出Dravet综合征表型的许多方面，包括癫痫发作和过早致死。

通过侧脑室注射单次给予新生（出生后第2天）Dravet综合征小鼠和野生型同窝仔对照组安慰剂（由磷酸盐缓冲液组成）或20 µ g STK—001（n =约50/组）。监测每组动物直至第90天。在给药后约7周（安慰剂：n = 11只野生型小鼠，n = 4只Dravet综合征小鼠；STK—001：n = 9只野生型小鼠，n = 10只Dravet综合征小鼠）和给药后14周（安慰剂：n = 10只野生型小鼠，n = 10只Dravet综合征小鼠；STK—001：n = 10只野生型小鼠，n = 10只Dravet综合征小鼠）采集这些动物队列的脑。值得注意的是，单次注射STK—001恢复了Na，v1.1 Dravet综合征小鼠的蛋白质水平在7周和14周时接近野生型小鼠的水平，如图6所示。这些数据表明STK—001对Na有影响v1.1蛋白质表达，我们相信这可能转化为人类有利的给药方案。

证据6. Na的增加v1.1在Dravet综合征（DS）小鼠中，

来源：韩 等人.，科学跨医学，2020

除了Na的增加，v1.1在新生Dravet综合征小鼠中，单次给药20 µ g STK—001（出生后第2天）导致过早死亡率显著降低。STK—001给药使Dravet综合征小鼠在90天出生后观察期内的存活率为97%（在STK—001 Dravet综合征小鼠组中观察到34只小鼠中的33只存活），而安慰剂给药小鼠的存活率为23%（62只小鼠中的14只存活）。这一点见图7。

证据7. STK—001给药后DS小鼠过早死亡率降低

来源：韩 等人.，科学跨医学，2020

STK—001的进一步临床前研究显示，Dravet综合征（DS）小鼠模型中癫痫发作频率显著降低。脑电图（EEG）记录数据显示，76%（16/21）的STK—001给药的DS小鼠无癫痫发作，而48%（10/21）的安慰剂给药。与安慰剂相比，在给药DS小鼠中也观察到自发性癫痫发作的平均次数减少80%（3次癫痫发作vs 16次癫痫发作）。EEG是癫痫发作活动的一种高度敏感的测量方法，它使得能够检测到可能不以其他方式可见的癫痫发作。这些数据发表在Han等人，《科学》，2020年。

还进行了分析， 硅片了解STK—001的特异性。我们通过生物信息学分析针对所有注释蛋白质编码基因评估STK—001，以预测潜在的脱靶活性。结果显示，在转录组的任何地方， SCN1A前mRNA表达，表明STK—001识别人转录组中的独特序列，并且应具有最小的脱靶结合。

为了进一步支持我们的特异性分析，我们还评估了野生型新生小鼠的脑样本，以确保STK—001不会改变高度同源性脑内其他通道的水平。 SCN家人重要的是，给予10 µ g STK—001后5天，小鼠脑中密切相关离子通道的mRNA水平未发生变化（安慰剂组n = 2，STK—001组n = 4），如下图所示。在给药后7周和14周接受20 µ g STK—001治疗的野生型和Dravet综合征小鼠中进行了类似分析。如展示8中所示，STK—001处理的样品显示出蛋白表达的增加。 SCN1A基因，而不是其他任何一个 SCN家庭成员这些生物学研究表明，STK—001对 SCN1A在钠通道基因的高度同源家族中，限制了脱靶活动的可能性。

第八章Scn基因家族离子通道mRNA的倍数变化

资料来源：斯托克城数据。

我们还在食蟹猴研究中研究了STK—001的药理学、分布和耐受性。作为一项初步实验，本研究无需按照药物非临床研究质量管理规范（"GLP"）进行。通过鞘内注射单次给予青春期前猴（2—2.5岁）STK—001（n = 3/组；给药4组）或对照溶液（n = 2/组；给药2组），剂量范围我们认为与估计的治疗剂量范围一致，并且基于小鼠耐受性和相似化学分子的已发表数据，低于最大耐受剂量。在给药后3天（n = 8）和29天（n = 8）处死动物。Na的增加V1.1与对照组相比，观察到的水平范围为1.1倍至2.0倍，随解剖区域、剂量和尸检日期而异，在大脑皮层观察到的变化最大。Na的增加v1.1也与脑组织中STK—001的存在相关。此外，所有检测剂量均未显示药物相关毒性，包括血小板计数或肝功能无变化，给药后28天内无临床体征或症状，且无异常组织病理学。

在大鼠和食蟹猴中进行的单次给药GLP毒理学研究（表征STK—001的药理学、暴露量和耐受性）已纳入2019年底提交给FDA的研究新药申请（“IND”）中。随后向FDA和MHRA提交了额外的多次给药GLP毒理学数据（英国，该公司希望在启动STK—001的后期临床开发之前收到第二次慢性给药GLP毒理学数据。

临床项目和数据

我们设计了我们的主要候选产品STK—001，用于治疗Dravet综合征，一种严重的进行性遗传性癫痫。该计划基于常规基因检测和从批准用于治疗Dravet综合征的药物中获得的经验，以了解STK—001的临床和监管途径。

我们已经宣布了STK—001、美国MONATOR和英国ADMIRAL的两项I/IIa期开放标签研究的研究结束数据。MONDERA研究旨在评价Dravet综合征儿童和青少年中单次和多次鞘内给药剂量水平递增的STK—001。如果患者年龄在2岁至18岁之间，已确诊为Dravet综合征，并有SCN1A基因致病性基因突变的证据，则有资格参加该试验。试验入组需要SCN 1A突变，可以获得明确的病因诊断，更同质的患者人群和基于精准医学方法的量身定制治疗。合格的患者在过去至少两次癫痫治疗失败，目前正在服用至少一次ASM。该方案要求所有药物和干预措施在整个试验期间保持不变，这允许使用各种ASM评估STK—001。

主要目的是评估STK—001的安全性和耐受性，以及表征血液药代动力学（"PK"）和脑脊液（"CSF"）暴露水平。次要目的是评估STK—001作为辅助性ASM治疗在12周治疗期间惊厥发作频率较基线的百分比变化方面的疗效。我们还测量了非癫痫发作方面的疾病，如生活质量作为次要终点。

这些终点以及其他探索性终点将根据我们为期两年的观察性研究（ButterfLY）获得信息。ButterfLY的入组工作已完成，最终2年数据于2023年12月公布。

ButterfLY旨在评估与该疾病相关的癫痫发作频率和非癫痫合并症，包括运动和语言障碍，智力和发育障碍，行为缺陷和异常睡眠模式。该研究的数据将支持STK—001的临床开发计划。来自ButterfLY的数据表明，常用的认知评估，Vineland—III（Vineland适应行为量表，第三版），BSID—III（Bayley婴儿发育量表，第三版）和WPPSI—IV（韦克斯勒学龄前和初级智力量表，第四版）可能有助于评估Dravet综合征患者神经发育和适应行为的临床研究。虽然基线时临床指标的患者评分存在异质性，但在24个月的观察期间，BUTTERFLY患者在大多数关键Vineland—III指标方面较基线无统计学显著性变化。 此外，尽管ButterfLY患者使用最佳可用抗癫痫药物治疗，但24个月内，多个临床指标（包括Vineland—III）的平均改善率显著低于神经典型同龄人，并且患者在24个月内继续以与基线相似的频率出现惊厥发作。

2020年3月，我们宣布FDA已在MONNEWS研究中对超过20 mg的STK—001剂量进行部分临床暂停，等待额外的临床前测试以确定更高剂量的安全性。当对非人灵长类动物（"NHP"）给予超过公司预期在临床中给予的鞘内剂量时，观察到不良的后肢轻瘫。已知这一发现发生在鞘内递送ASO至NHP之后，并且不知道转化为人类经验。当给予极高剂量水平时，STK—001给药后立即观察到急性惊厥。剂量水平远高于临床给药的相应人体剂量范围，并且以比临床给药浓度更高的制剂递送。这些急性不良事件与STK—001的作用机制无明显相关性。

自2020年3月以来，FDA已同意允许我们在美国增加额外的更高剂量水平。此外，该公司于2024年3月宣布，FDA已批准在MONNEWS研究中评价三个剂量70 mg，并在我们的SWALLOWTAIL开放标签扩展（“OLE”）研究中继续给予45 mg。FDA部分临床暂停仍然有效，并将美国的剂量限制在这些水平。

ADMIRAL研究是一项针对2至20岁儿童和青少年的I/IIa期开放标签研究。 SCN1A基因本研究的主要目的是评估STK—001多次给药（高达70 mg）的安全性和耐受性，以及确定血浆中的药代动力学和脑脊液中的暴露量。次要目的是评估STK—001多次给药作为辅助性抗癫痫治疗对24周治疗期间惊厥发作频率较基线的百分比变化的影响。疾病的非癫痫发作方面，如总体临床状态和生活质量，也作为次要终点进行测量。

参加美国MONNEWS研究或英国ADMIRAL研究并符合研究入选标准的患者分别有资格继续接受SWALLOWTAIL或LONGWING治疗，这两种治疗均旨在评价STK—001重复给药的长期安全性和耐受性。SWALLOWTAIL和LONGWING还提供了STK—001对Dravet综合征癫痫发作和非癫痫发作方面的初步影响的信息，如行为、认知和整体生活质量。龙翼的患者目前接受45 mg STK—001的长期剂量，2024年3月，我们宣布FDA将允许美国SWALLOWTAIL的长期剂量增加到45 mg。

2024年3月，我们宣布STK—001的I/IIa期开放标签研究的研究数据结束。这些研究的汇总数据表明STK—001通常耐受良好。30%（24/81）的患者发生了与研究药物相关的治疗后出现的不良事件，最常见的是CSF蛋白升高和手术呕吐。22%（18/81）的患者发生治疗后出现的严重不良事件，除之前报告的1例患者发生疑似非预期严重不良反应外，均被评估为与研究药物无关。

这些研究的几个次要终点之一是通过每日发作日记测量和在4周内计算的惊厥发作频率百分比变化的比较：基线和治疗后12周之间；基线和研究结束之间。来自接受70 mg STK—001多次给药治疗的患者的数据表明，在标准治疗的基础上，惊厥发作的降低幅度最大，如下文图表9所示。

第九章惊厥发作频率随时间推移的中位数降低

接受一次、两次或三次70毫克治疗的患者在最后一次服药后的三个月和六个月内抽搐发作频率显著减少，如下面的图表10所示。

图10.服用70毫克剂量的患者抽搐发作频率减少

*1名患者5-6个月的癫痫发作数据被排除，因为超过50%的癫痫发作日记丢失

†在改变背景抗癫痫药物后，排除了2名患者的癫痫数据(1名患者在最后一次服药后3个月之前，1名患者在最后一次服药后6个月之前)

在第1/2a阶段研究中，患者接受了至少30毫克的STK-001累积剂量，然后在两个OLE中的一个中每四个月继续接受30毫克或45毫克剂量的STK-001治疗，这些患者的其他数据表明，在整个治疗过程中，抽搐发作的频率持续减少，如下面的表11所示。

图11：OLE研究中抽搐发作频率的持续减少

对这些患者进行重复测量分析的混合效应模型的数据也表明，在12个月的时间里，OLES在认知和行为的多个测量方面，包括Vinland-III的多个子域，比基线有了有意义的改善。

我们计划与监管机构会面，讨论一项注册研究设计，其中包括初始剂量为70毫克，随后继续剂量为45毫克的STK-001，并预计在2024年晚些时候提供最新情况。

STK-002治疗常染色体显性遗传性视神经萎缩

STK-002是我们治疗ADOA的主要临床候选药物。StK-002旨在通过利用OPA1的非突变(野生型)拷贝来上调OPA1的蛋白表达OPA1基因恢复OPA1蛋白的表达，目的是阻止或减缓ADOA患者的视力丧失。到目前为止，我们已经生成了临床前数据，展示了STK-002的机制验证和概念验证。

疾病概述

ADOA是临床上最常见的遗传性视神经疾病。从出生后的第一个十年开始，ADOA会导致双眼渐进性和不可逆转的视力丧失。许多儿童和成年人逐渐失明。大约一半的ADOA患者没有通过驾驶标准，高达46%的人登记为法定盲人。由于创始人效应，全球每30,000人中就有一人感染这种疾病，丹麦的发病率更高，约为每10,000人中就有一人感染。65%到90%的ADOA是由一个等位基因的突变引起的OPA1基因，其中大多数会导致单倍体功能不全和疾病表现。400多种不同的OPA1据报道，在被诊断为ADOA的人中发生了突变。大多数突变会导致OPA1蛋白正常含量的严重下降--最高可达50%。不存在很强的基因型-表型相关性。

OPA1是一种与动力蛋白相关的GTP酶，在维持线粒体结构和动力学方面起着关键作用。OPA1蛋白被输入线粒体，是介导线粒体膜内融合和嵴形态发生的关键分子，对氧化磷酸化和三磷酸腺苷(“ATP”)的合成至关重要。OPA1活性不足会导致线粒体功能障碍，导致ATP生成不足，产生过多的活性氧，最终导致细胞死亡。高能量要求的细胞，如神经元和心肌细胞，特别容易受到线粒体功能障碍的影响，而视网膜神经节细胞(RGC)是一种最容易丢失OPA1蛋白的神经细胞类型，由以下原因引起的ADOA的RGC死亡就是明证OPA1单倍不足

ADOA的临床诊断是当患者符合以下部分或全部标准时作出的： OPA1患者或家庭成员中发现的基因；视力下降；颞盘苍白；视野缺损；色觉缺损（获得性蓝黄缺失）；视网膜神经纤维层变薄和视觉诱发电位异常。临床发现基于：眼压测量；视野评估；颜色辨别；扩张裂隙灯生物显微镜；光学相干断层扫描；或视觉电生理学。建议怀疑患有ADOA的患者接受基因检测，以确认临床诊断，帮助确定其他家庭成员谁，

并确保患者避免可能增加疾病进展的压力源（如吸烟、酒精）。许多ADOA患者的预后较差，视力丧失率可能难以预测，因为家族间和家族内的显著变异性。

当前的治疗方法

目前尚无ADOA治疗方法。由于ADOA导致视神经恶化，矫正辅助设备，如眼镜或隐形眼镜并不能帮助改善因疾病失去的视力。为视力严重下降的患者提供辅助服务和低视力辅助设备。我们的ASO旨在针对ADOA的根本原因，这是 OPA1单倍不足，通过减少非生产性mRNA剪接事件， OPA1基因增加产量 OPA1视网膜神经节细胞mRNA和OPA1蛋白表达。

临床前数据

我们先前在OPA1中鉴定了一种新的外显子包含事件（"外显子X"），其由于引入提前终止密码子（"PTC"）而导致非生产性mRNA（下文展示12）。我们的临床前研究表明，我们的ASO阻断外显子X的掺入，由于OPA1 mRNA的外显子X定向的NMD减少，生产性OPA1 mRNA和蛋白质呈剂量依赖性增加（下文展示13）。我们现在已经证明，在兔眼中单次注射ASO—14替代物导致视网膜中ASO蓄积的剂量依赖性增加，这与靶点接合增加（外显子X的去除）和OPA 1蛋白增加相关（下文展示14）。本研究使用雌性新西兰白兔进行，所述雌性白兔单次注射溶剂或含ASO的溶剂（n = 3/组）。在第15天和第29天，收集并分析视网膜组织。ASO—14替代物（ST—1102）的视网膜暴露量随剂量增加而升高，在检查的所有三个时间点均观察到剂量依赖性靶点接合，在研究第15天和第29天均观察到OPA 1蛋白的蛋白质增加。我们进一步表明，在OPA1单倍不足的人细胞中，通过处理细胞中ATP水平的实质性恢复来测量，ASO—14介导的OPA1蛋白增加转化为改善线粒体功能（下文展示15）。ATP是由线粒体产生的，是细胞中关键的能量携带分子。我们在OPA1 +/—HEK293中观察到20%ATP缺乏。用ASO—14处理将ATP水平恢复至约90%的对照细胞.

图12：在非生产性mRNA剪接事件的代表性。 OPA1

图表13：放线菌酮抑制NMD允许在体外评价该事件的丰度

图表14：兔ASO在兔视网膜中显示剂量依赖性OPA 1蛋白增加

资料来源：Venkatesh A，et al. Antisense寡核苷酸介导的OPA 1表达增加使用TANGO技术治疗常染色体显性视神经萎缩。在视觉和眼科研究协会；2020年5月3日至7日；巴尔的摩，MD。

图表15：人类ASO显示ATP上调， OPA1单倍不足的HEK293细胞

来源：斯托克数据

2021年5月，我们在视觉与眼科研究协会（ARVO）年会上展示了新的临床前疗效数据，证明我们的TANGO ASO可以提高OPA1蛋白水平并改善来自不同OPA1突变的ADOA患者的人类细胞的线粒体功能。下面的图表16表明，我们的TANGO ASO增加ADOA患者细胞中OPA1蛋白和ATP相关的线粒体呼吸。

图表16：TANGO ASO增加ADOA患者细胞中OPA1蛋白和ATP相关的线粒体呼吸

来源（左图）：Stoke数据来源（右图）：Venkatesh A，et al. Antisense寡核苷酸介导的OPA 1增加改善了常染色体显性视萎缩患者的成纤维细胞的线粒体功能。2021年5月1日至7日在视觉和眼科研究协会上发表。

2022年5月，我们提供了STK—002的进一步临床前数据，证明了STK—002给药后在NHP视网膜组织中的体内剂量相关靶点接合和OPA 1蛋白上调，并具有持续效应（附件17）。此外，在STK—002处理的NHP的视网膜神经节细胞中检测到OPA 1蛋白的剂量相关性增加。

第十七章STK—002 IVT给药后NHP视网膜组织中的剂量相关靶点接合和OPA 1蛋白上调

来源Venkatesh A，et al. STK—002，an Antisense Oligonucleotide（ASO）for the Treatment of常染色体显性视萎缩症（ADOA），is Taked Up by Retinal Ganglion Cells（RGC）and Uppreregulates OPA—1 Protein expression After Intrautreal Administration to Non—human Primates（NHP）. ASGCT；2022年5月16日至19日。

临床计划

我们在美国、英国、意大利和丹麦的10个研究中心完成了为期两年的前瞻性自然史研究（n = 48），这些研究对象是确诊为ADOA的8—60岁人群，这些人群是由以下原因引起的。 OPA1突变（ECPCON研究）。该研究旨在评估结构和功能眼科评估的变化率。从ESCCON研究中收集的数据将支持STK—002的临床开发。

我们还在英国获得了授权，对6至55岁的儿童和成年人进行了一项I期开放标签研究（OSPREY），这些儿童和成年人已确诊为ADOA，并有证据表明其基因突变。 OPA1基因本研究的主要目的是评估单次递增剂量STK—002的安全性和耐受性，以及确定血液中的暴露量。次要目的是评估每例患者的一只眼睛玻璃体内给予STK—002后的疗效，如通过ADOA患者的视觉功能和眼部结构的变化以及生活质量的变化所测量的。我们预计OSPREY研究将于2024年开始。

其他产品机会

我们还在推进更多的项目，重点是多个靶点，包括中枢神经系统和眼睛的单倍不足性疾病。这些组织在许多严重的遗传疾病中受到影响。

从长远来看，我们认为使用TANGO设计的ASO可能有可能上调生物学途径中的非突变基因，以治疗罕见和非罕见疾病或由多个基因引起或多因素引起的病症。对于这些疾病，我们打算与生物制药合作伙伴建立伙伴关系，这些合作伙伴的科学、开发或商业能力与我们的合作。

Eschdia许可证和合作协议

于2022年1月，本集团与Rendia Pharmaceuticals Inc.订立许可证及合作协议。（“Rendia”）的发现、开发和商业化新型RNA药物，用于治疗严重和罕见的中枢神经系统遗传性神经发育疾病。该协议的重点是靶点SYNGAP 1，MECP2（Rett综合征），以及一个未公开的共同感兴趣的神经发育靶点。针对每一个目标，我们将与Rendia合作，以确定潜在的治疗方法，以进一步开发和商业化为授权产品。关于SYNGAP 1，我们已同意与Wenddia共同开发和共同商业化该等目标在全球范围内的授权产品，并就此向Wenddia授予该等产品在全球范围内的独家（与我们）许可，

授权产品。关于MECP2和神经发育靶点，我们授予了全球范围内的独家许可，以开发和商业化针对此类靶点的授权产品。

根据协议条款，我们收到了Aidia的预付款6000万美元。Aidia同意资助这项研究，以确定MECP2和神经发育靶点的潜在许可产品，我们将与Aidia同样资助研究，以确定SYNGAP1的潜在许可产品。我们有资格获得高达9.075亿美元的潜在里程碑付款总额，基于三个目标的计划中某些开发、监管、首次商业销售和销售里程碑事件的实现，假设每个里程碑至少实现一次。关于MECP2和神经发育目标的授权产品，我们也有资格获得分级使用费，百分比范围从中间个位数到中间的10—10—10。根据协议应付的特许权使用费须按标准特许权使用费扣减。对于我们共同开发和共同商业化的SYNGAP1授权产品，我们将承担50%的开发和商业化成本，并将获得50%的全球商业化利润。

对于正在共同开发或共同商业化的每个SYNGAP 1许可产品，除非提前终止，否则协议将继续有效，直到双方同意永久放弃该许可产品的进一步开发和商业化。关于MECP 2和神经发育靶点的许可产品，除非提前终止，直至适用的许可使用费期限到期，在各个国家和各个许可产品的基础上，该许可产品的许可应在该国家全额付清、免许可、永久且不可撤销。

该协议还包含了由ESTA出于方便和任何一方出于原因而终止的习惯条款，包括重大违约（需补救）。我们拥有与若干提前终止事件有关的标准返还权。

SYNGAP1综合征是一种罕见的神经系统疾病，其特征是在儿童早期明显的中度至重度智力障碍。2009年首次发现了SYNGAP1基因（产生SynGAP蛋白）的突变，从那时起，越来越多的SYNGAP1综合征儿童被发现。正常水平的SynGAP蛋白对正常的大脑功能和发育至关重要。SYNGAP 1基因突变在癫痫性脑病（DEEs）的发展中也起着重要作用。症状的严重程度和发作可能因患者而异。SYNGAP1综合征的特征是发育迟缓或智力障碍、全身性癫痫和自闭症谱系障碍（ASD）和其他行为异常。超过80%的SYNAP1综合征病例是由SYNAP1基因的单倍不足引起的。SYNGAP1综合征估计占所有智力残疾病例的1%至2%。目前还没有批准的SYNGAP1综合征的治疗方法。

Rett综合征是一种罕见的，使人衰弱的神经系统疾病，主要发生在女性出生后的前六个月内明显发育正常。Rett综合征常被误诊为自闭症、脑瘫或非特异性发育迟缓。Rett综合征是由X染色体上一种名为MECP2的基因突变引起的。在MECP2基因上发现了200多种不同的突变，这些突变干扰了其产生正常基因产物的能力。Rett综合征在全世界大约每10，000至15，000名女婴中就有一名发生，在美国影响6，000至9，000名患者。Rett综合征导致大脑功能的问题，负责认知，感觉，情绪，运动和自主功能。通常情况下，症状出现在6—18个月之间，患者经历一段快速衰退的时期，伴随着有目的的手使用（精细运动技能）的丧失、手刻板的发展、缺乏或受损的活动能力（粗运动技能）的丧失、交流技能（包括眼神接触）的丧失以及无法独立进行日常生活活动。症状还包括癫痫发作、呼吸模式紊乱、脊柱异常左右弯曲（脊柱侧凸）和睡眠障碍。目前，还没有FDA批准的治疗Rett综合征的药物。

制造业

我们目前与第三方签订合同，通过临床前和临床后期测试来制造我们的产品，并预计所有商业制造都将使用第三方。我们不拥有或运营用于产品制造、包装、储存和分销或测试的设施。我们拥有具有丰富的技术、制造、分析和质量经验以及良好的项目管理经验的人员来监督合同制造和测试活动。我们将继续扩大和加强我们的第三方供应商网络，但如果有技术需求或战略或财务利益，我们也可能考虑在未来投资于更多的内部制造能力。

制造受到广泛的法规约束，这些法规强制执行程序和文档要求。至少，这些规定管理记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证。我们的系统、程序和承包商必须遵守这些规定，并通过定期监测和正式审计进行评估。

药用物质

我们最先进的项目对寡核苷酸药物物质的要求可以很容易地被各种国内和国际承包商满足。这些承包商中的许多人还能够采购所有所需的原材料，这使我们能够将原材料采购和药品制造活动整合到一个供应商手中。为了确保供应链的连续性，我们计划酌情与其他供应商建立供应协议。作为每个开发计划的一部分，将努力投资于工艺更改，以根据需要提高纯度和产率。

未来的药物成分可能需要不同的制造能力，这将通过扩大现有承包商的能力或与新承包商建立制造供应关系来解决。这些构成的变化还可能需要与专门从事原材料制造的承包商签订新的供应链协议。我们的内部人员将努力识别并建立与承包商的关系，这些承包商可能非常适合满足这些新的制造要求。

药品

在不久的将来，我们预计我们所有的寡核苷酸药物产品都将包含以生理盐水、缓冲盐水或其他适合鞘内、玻璃体内、皮下或静脉注射的稀释剂配制的药物。这些类型的制剂可以使用普通工艺和容易获得的材料来制造。我们正在与各种承包商达成协议，这些承包商有适当的装备来制造、包装和测试这些类型的寡核苷酸药物产品配方，以便随后运往临床地点。其中几家制造商还将有能力为商业用途配制和包装。

竞争

生物技术、生物制药和基因药物领域具有技术进步快、竞争激烈、知识产权保护强的特点。我们成功开发和商业化的任何候选产品都必须与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。虽然我们相信我们在生物制剂、RNA剪接和反义寡核苷酸化学领域的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构，以及进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私营研究机构。

虽然目前正在开发包括基因治疗、基因编辑、修饰RNA和基于蛋白质的药物在内的治疗方法来解决单基因疾病，但这些方法大多集中在常染色体隐性或常染色体显性功能获得疾病上。这些方法的性质和根本局限性使它们不太适合于解决常染色体显性单倍体不足的根本原因。其他下一代反义寡核苷酸在上调单倍体不足的基因表达方面通常也取得了有限的成功，这是因为重点放在间接和弱验证的作用机制上，如靶向与基因转录本相关的microRNAs或长的非编码RNA。我们是开发治疗单倍体不足的疾病修改疗法的先驱，并处于独特的地位，可以通过我们的探戈平台利用这一重要机会。

如果我们目前的候选产品STK—001被批准用于治疗Dravet综合征，它可能会与目前上市或开发中的其他产品竞争。目前市售的ASM范围从大麻二酚，如Jazz Pharmaceuticals的Epidiolex，来自UCB的Fintepla ®（芬氟拉明），到GABA受体激动剂，如氯巴占和施替戊醇，到谷氨酸盐阻滞剂，如托吡酯。Ovid Therapeutics/Takeda、Xenon Pharmaceuticals、Shuai Pharmaceuticals、Epygenix、Longboard Pharmaceuticals、CAMP4、Encoded Therapeutics等公司也在开发Dravet综合征的治疗方法。许多目前上市的ASM都是仿制药。此外，许多化合物正在临床开发中用于治疗癫痫。据我们所知，非疾病修饰疗法的临床开发管道包括大麻素，5—HT释放兴奋剂，胆固醇24—羟化酶抑制剂，钾通道开放剂和钠通道拮抗剂，来自各种公司。重要的是，我们认为临床开发中的药物都没有解决Dravet综合征的潜在遗传原因。然而，一家公司（Encoded Therapeutics）宣布了一项Dravet综合征基因调控治疗计划的临床开发计划，该计划可能会解决Dravet综合征的潜在遗传原因。

我们的第二个候选产品STK—002正在开发用于治疗ADOA。目前没有上市或临床开发中用于治疗ADOA的产品。据我们所知，还有非常有限的临床前

开发努力超出我们的候选产品。我们相信PYC Therapeutics正在开发一种与ASO结合的细胞穿透肽PMO，用于治疗ADOA。

我们的许多竞争对手，无论是单独的还是与战略合作伙伴的，都拥有比我们更多的资金、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手在研发、生产、临床前测试、临床试验、获得治疗批准和获得广泛市场接受方面可能比我们更成功，从而使我们的治疗过时或无竞争力。生物技术和生物制药行业的合并和收购活动可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。这些公司还与我们竞争，招聘和保留合格的科学和管理人员，建立临床试验中心和临床试验患者登记，以及获取补充或必要的技术，我们的计划。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们的同类产品更有效、更安全、更低毒性、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会受到极大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管部门的批准，从而使我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立了强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方支付方鼓励使用其他药物的影响。影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性和报销可用性。

报销

管理新药定价和报销的法规因国家而异。有些国家要求药物的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期在获得上市许可后开始。在一些国外市场，处方生物制药的定价仍然受到政府的持续控制，即使在获得初步批准之后。因此，制药公司可以在一个国家获得监管部门的批准，但随后受到价格法规的约束，从而推迟了该产品的商业上市。

制药公司成功商业化任何产品的能力还将部分取决于第三方支付者（包括政府机构，如医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他组织）为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和充分补偿的程度。为患者提供医疗服务的患者通常依赖第三方支付者偿还与其治疗相关的全部或部分费用。覆盖范围和从第三方付款人那里得到充分的补偿对于新产品的接受至关重要。即使一个或多个产品成功推向市场，这些产品可能不被认为具有成本效益，并且这些产品的报销金额可能不足以使其在竞争基础上销售。向患者或医疗保健提供者进行补偿的第三方支付者，如政府计划，要求制药公司向他们提供预定的价格折扣，并寻求降低生物制药产品的价格或报销金额。

在获得新批准的药物或治疗性生物制品的报销方面可能会出现重大延误，并且覆盖范围可能比FDA或类似外国监管机构批准的药物或治疗性生物制品的用途更有限。此外，报销资格并不意味着任何药物在所有情况下都将得到报销，也不意味着以涵盖制药公司成本的费率报销，包括研究、开发、制造、销售和分销。

新药的临时报销水平（如适用）也可能不足以支付制药公司的成本，并且可能不会永久化。报销率可能基于已报销的较低成本药物或治疗生物制剂的支付，可能纳入其他服务的现有支付，可能反映预算限制或医疗保险数据的不完善。药物或治疗性生物制品的净价可能会因政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何放宽目前限制从可能以低于美国的价格出售药物或治疗性生物制品的国家进口的法律而降低。此外，美国没有统一的保险和报销政策。第三方支付者通常依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制来设定自己的报销率，但除了医疗保险的决定外，也有自己的方法和审批流程。因此，付款人的承保范围和偿还可能有很大不同。

知识产权

我们致力保护及提升对我们业务具有商业重要性的专有技术、发明及改进，包括获取、维护及捍卫专利权，不论是内部开发或获第三方授权。我们的政策是寻求保护我们的所有权地位，除其他方法外，

在美国和美国以外的司法管辖区获得与我们的专利技术、发明、改进、平台和候选产品有关的专利保护，这些对我们的业务的发展和实施非常重要。我们的专利组合，包括授权专利和专利申请，旨在涵盖但不限于我们的技术平台、候选产品及其组件、其使用方法和制造工艺，以及对我们业务具有商业重要性的任何其他发明。我们还依赖于对与我们的专有技术、平台和候选产品有关的机密信息和专有技术、持续创新以及许可证内机会的商业秘密保护，以发展、加强和保持我们在TANGO平台和候选产品中的地位。我们的商业成功可能部分取决于我们获得和维护专利和其他专利保护的能力，保护我们的商业秘密的机密性，维护我们使用第三方拥有或控制的知识产权的许可证，捍卫和执行我们的专利权，包括我们的专利权；防止第三方对其声称的知识产权提出的质疑和主张；以及在不侵犯第三方有效和可执行的专利和其他所有权的情况下运作。

关于我们的TANGO平台，我们已经从南安普敦大学独家授权我们的TANGO技术的知识产权，其中包括已发布的美国和外国专利以及正在申请的涵盖TANGO机制的美国和外国专利。截至2023年12月31日，已发布的美国专利，已发布的外国专利，未决的美国专利申请和未决的外国专利申请，我们已经从南安普敦大学授权预计将在2035年至2036年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。

另外，我们已经获得了专利并提交了专利申请，其具有权利要求，旨在涵盖设计用于靶向许多遗传疾病基因中的特定元件的寡核苷酸的物质组合物，我们认为这些遗传疾病适合使用我们的TANGO平台上调靶蛋白表达。截至2023年12月31日，已发布的美国专利、已发布的外国专利以及目前未决专利申请可能发布的任何专利，包括PCT国际申请、美国专利申请和外国专利申请，预计将在2036年至2044年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。

关于STK—001，截至2023年12月31日，我们已独家授权涵盖STK—001作用机制的美国专利，以及外国专利和待审外国专利申请。已发布的专利以及这些未决专利申请可能发布的任何专利预计将在2035年至2036年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。截至2023年12月31日，我们还拥有与STK—001相关的美国专利、未决PCT国际申请、未决美国专利申请、外国专利和未决外国专利申请，这些未决专利申请可能发布的任何专利预计将在2038年至2044年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。

关于STK—002，截至2023年12月31日，我们已独家授权涵盖STK—002作用机制的美国专利，以及外国专利和待审外国专利申请。已发布的专利以及这些未决专利申请可能发布的任何专利预计将在2035年至2036年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。截至2023年12月31日，我们还拥有与STK—002相关的已发布的美国和外国专利、未决PCT国际申请、未决美国专利申请和未决外国专利申请，这些未决专利申请可能发布的任何专利预计将在2038年至2044年之间到期，没有任何专利期限的调整或延长。

个人专利的期限取决于获得专利的国家的法律。在我们提交申请的大多数国家，专利有效期为自非临时专利申请的最早提交日期起20年。然而，美国专利的有效期可能会因遵守FDA的要求或因美国专利商标局（“USPTO”）在起诉过程中遇到的延误而延长。例如，对于FDA根据哈奇—韦克斯曼法案监管的药物，允许将涵盖此类药物的专利期限延长至超过专利正常有效期的五年。有关专利期限延长的更多信息，请参见“企业—政府法规：哈奇—韦克斯曼法案—专利期限延长”。未来，如果我们的生物制药候选产品获得FDA批准，我们希望对涵盖这些候选产品的专利申请专利期限延长。我们打算在任何司法管辖区为我们已发布的专利寻求专利有效期的延长；但是，我们不能保证适用当局（包括USPTO和FDA）同意我们对是否应授予此类延长以及即使授予此类延长的期限的评估。我们目前发布的专利可能会在2035年至2041年期间到期，除非我们收到专利期限延长或专利期限调整，或两者兼而有之。如果我们的专利申请被授予专利，则最终的专利预计将于2036年至2044年到期，除非我们收到专利期限延长或专利期限调整，或两者兼而有之。然而，专利所提供的实际保护因国家而异，取决于许多因素，包括专利的类型、覆盖范围、与监管相关的扩展的可用性、在特定国家是否有法律补救措施以及专利的有效性和可转让性。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。在美国，关于基因治疗领域专利所允许的权利要求范围，没有一致的政策。美国以外的专利情况更不确定。美国和其他国家的立法、司法决定或监管解释对专利法律和规则的变更可能会削弱我们保护我们的发明和执行我们的知识产权的能力，更普遍地说可能会影响我们的知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方直接或间接制造、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式商业化我们的任何专利发明的能力，部分取决于我们在获得、捍卫和执行涵盖我们技术、发明和改进的专利要求方面的成功。就授权和公司拥有的知识产权而言，我们无法确定是否会就我们的任何未决专利申请或我们将来提交的任何专利申请授予专利，我们也不能确定我们现有的任何专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的平台和候选产品方面是否具有商业价值，用于制造它们的方法。此外，我们已发布的专利以及未来可能发布的专利可能无法保证我们在平台候选产品商业化方面实践我们的技术的权利。生物技术领域的专利和其他知识产权领域是一个不断发展的领域，存在着许多风险和不确定性，第三方可能拥有阻止性专利，这些专利可能会被用来阻止我们将TANGO平台和候选产品商业化，并使用我们的专有技术。我们已发布的专利以及未来可能发布的专利可能会受到挑战、缩小、规避或无效，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关平台或候选产品的能力，或限制我们对TANGO平台和候选产品的专利保护期限。此外，根据任何已发布专利授予的权利可能不会为我们提供保护或竞争优势，以对抗拥有类似技术的竞争对手。此外，我们的竞争对手可能会独立开发类似的技术。基于这些原因，我们预计TANGO平台和候选产品将面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要很长的时间，在任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的时间内过期或有效，从而降低了专利的任何优势。有关与我们的专利技术、发明、改进、平台和候选产品相关的风险以及其他风险，请参阅标题为“风险因素—与我们知识产权相关的风险”的章节。

我们已经向美国专利商标局和外国商标组织申请了“Stoke Therapeutics”商标的商标保护。我们已在美国专利商标局和许多其他司法管辖区注册并打算维护“Stoke Therapeutics”商标，包括但不限于欧盟、中国、印度和加拿大。

我们的机密和专有信息也依赖商业秘密保护。虽然我们采取措施保护我们的机密和专有信息作为商业秘密，包括通过与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问的合同方式，但第三方可能独立开发实质上等同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有效地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时签署保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系期间，所有与我们的业务或财务事务有关的机密信息都必须保密，除非在特定情况下，不得向第三方披露。就雇员而言，协议规定，个人构思的所有发明，与我们当前或计划中的业务或研究与开发有关，或在正常工作时间内，在我们的场所或使用我们的设备或专有信息进行的，均为我们的专有财产。在许多情况下，我们与顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议和其他协议要求他们将他们根据这些协议提供的工作或服务而发明的发明转让或授予我们许可，或者授予我们谈判使用这些发明的许可的选项。尽管作出了这些努力，我们无法保证所有此类协议都已得到适当执行，任何此类方都可能违反协议并披露我们的专有信息，并且我们可能无法就此类违约行为获得足够的补救。

我们亦力求通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来维护我们专有技术和流程的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生与所产生的专有技术或发明有关的权利有关的争议。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素—与我们知识产权相关的风险”的章节。

许可证和研究协议

于二零一五年七月，本公司与CSHL就TANGO专利订立全球许可协议（“CSHL协议”）。根据CSHL协议，本公司根据与TANGO有关的若干专利及申请获得独家（除若干政府权利及非独家特许权外）全球特许权。CSHL协议规定本公司有义务视已达到的若干里程碑而定作出付款。本公司亦须支付专利权使用费，按每项授权产品的专利覆盖范围分级，每年净销售额由低个位数百分比至中个位数百分比不等。该等专利费义务按许可产品和国家的基础适用，直至（i）涵盖适用许可产品的CSHL专利的最后一项有效要求到期或（ii）适用许可产品的任何监管排他性到期。此外，如本公司根据CSHL协议再授权权利，则须向CSHL支付最多百分之二十的再授权收入，该金额可能已在达到适用获授权产品的若干临床里程碑后减至百分之二十或中位数百分比。最后，该公司被要求支付0.01万美元的年度许可证维护费，这笔款项可抵扣任何拖欠的版税或里程碑付款。应付的潜在里程碑付款最高总额约为90万美元。此外，CSHL协议项下的若干许可要求本公司偿还CSHL若干过往及持续的专利相关开支，惟截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度并无与该等可偿还专利成本有关的开支。在完成90天等待期后，本公司于2023年5月终止CSHL协议。本公司预计终止CSHL协议不会对其任何现有候选产品（包括STK—001和STK—002）的知识产权或TANGO平台的持续开发造成重大影响。

2016年4月，公司与南安普敦大学签订了独家全球许可协议（“南安普敦协议”），据此，公司获得了与公司TANGO技术相关的基础技术的权利。根据南安普敦协议，本公司根据与TANGO有关的若干特许专利和申请获得全球独家特许权。根据南安普顿协议，公司可能有义务支付额外款项，这取决于实现某些里程碑，以及未来产品销售的特许权使用费。该等专利使用费义务持续至（i）涵盖申报产品的已许可专利的最后一项有效权利要求到期或（ii）申报产品在某一国家的任何监管独占权到期。此外，如果本公司根据南安普敦协议转授其权利，本公司须向南安普敦大学支付转授收入的中位数百分比。截至2023年12月31日，本公司已根据南安普顿协议支付70万美元，因为与Aldia Pharmaceuticals Inc.签订。2022年1月的许可证及合作协议（见附注8）。此外，南安普敦协议项下的某些许可要求公司偿还南安普敦大学的某些过去和正在进行的专利相关费用。截至2023年12月31日止年度，该等开支为20万美元，而截至2022年12月31日止年度则为20万美元。

政府监管

FDA审批流程

在美国，制药产品受到FDA的广泛监管。《联邦食品、药品和化妆品法案》（“FDCA”）和其他联邦和州法规规范（其中包括）药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。不遵守适用的美国法规可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床搁置、FDA拒绝批准待审新药申请或NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，新产品的制药产品开发或对获批产品的某些变更通常涉及临床前实验室和动物试验，然后向FDA提交IND，该IND必须在临床试验开始前生效。需要来自充分和良好控制的临床试验的数据来证明药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA上市前批准要求通常需要多年时间，实际所需时间可能因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。

临床前要求包括在动物试验中对产品化学、配方、药理学和毒性研究的实验室评价，以评估产品的特性和潜在安全性和有效性。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括GLP。临床前测试的结果作为IND的一部分连同其他信息提交给FDA，包括产品化学信息，

生产和控制，以及拟议的临床试验方案。长期临床前试验，如生殖毒性和致癌性动物试验，可在IND提交后继续进行。

在开始人体临床试验之前，需要在提交每份IND后等待30天。IND中提议的临床试验可以在收到FDA的安全通信后开始。

临床试验涉及在合格研究者的监督下对健康志愿者或患者进行研究性新药的给药。临床试验必须：（i）符合联邦法规；（ii）符合临床试验质量管理规范（GCP），这是一项旨在保护患者权利和健康并界定临床试验申办者、管理者和监查员的角色、资格和责任的国际标准；以及（iii）根据方案，详细说明（其中包括）试验的目的、用于监测安全性的参数和评估的有效性标准。每个涉及美国患者试验的方案和后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

FDA可以下令暂停临床试验，即在任何时候暂时或永久停止临床试验，或实施其他制裁，如果FDA认为临床试验没有按照FDA要求进行，或对临床试验患者造成不可接受的风险。如果FDA强制暂停临床试验，未经FDA授权，临床试验不能开始或重新开始，并且只能在FDA授权的条件下进行。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会（“IRB”）以获得批准。IRB还可以要求研究中心暂停临床试验，无论是暂时还是永久，因为不符合IRB的要求，或者可能施加其他条件。

支持NDA上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但阶段可能重叠。在第1阶段，首次将药物引入健康人类受试者或患者中，对药物进行测试，以评估代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及（如果可能）有效性的早期证据。2期通常涉及在有限患者人群中进行的试验，以确定药物对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在II期评价中证明了有效性和可接受的安全性特征，则进行III期试验，以获得更多患者（通常是在地理位置分散的临床试验中心）的临床疗效和安全性的额外信息，以允许FDA评估药物的总体获益—风险关系，并为药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA要求进行两项充分且控制良好的III期临床试验，以证明药物的疗效。在罕见情况下，一项具有其他确证性证据的III期试验可能足够，包括（1）研究是一项大型多中心试验，证明了内部一致性，并且在统计学上非常有说服力的结果表明，对死亡率有临床意义的影响，不可逆转的发病率或预防具有潜在严重结局的疾病并在第二次试验中确认结果在实践或伦理上是不可能的，（二）与其他确证性证据一并提出的。

完成所需的临床试验后，准备NDA并提交给FDA。产品在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品药理学、化学、生产和控制相关的数据汇编。准备和提交保密协议的费用是巨大的。大多数NDA的提交还需要支付大量的申请用户费用，目前2024财年为4，048，695美元，而获批NDA的申请人也需要支付年度项目费用，目前每种处方药产品为416，429美元。这些费用通常每年增加。申请获得孤儿药指定的药物的申办者免除这些使用费。

FDA自收到NDA之日起有60天的时间根据该机构关于申请是否足够完整以允许进行实质性审查的门槛确定是否接受申请。FDA可能会要求提供更多信息，而不是提交保密协议。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA提交之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在新药申请审查中的某些绩效目标，以鼓励及时性。大多数标准审评药品的申请在向FDA提交新药申请之日起10至12个月内进行审评；优先审评药品的目标审查期为自新药申请提交之日(FDA接受审评)之日起6个月。优先审查可以适用于治疗严重疾病的药物申请，如果获得批准，将在安全性或有效性方面比现有治疗方法有显着改善，或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以将新药产品的申请，或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请，提交给外部药物咨询委员会--通常是一个由临床医生、统计学家、患者代表和其他专家组成的小组--进行审查、评估，并就申请是否应该

批准了。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物物质和药物产品的设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前良好的制造规范(“cGMP”)令人满意，并且NDA包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全和有效的。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。即使申请人提交了额外的信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果或何时，这些缺陷在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交，具体取决于所包括的信息类型。

批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解策略(“REMS”)，以帮助确保药物的好处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA还可能要求对已经上市的药物进行REMS，如果它根据新的安全信息确定REMS计划是必要的，以确保产品的好处大于其风险。

对已批准申请中确立的某些条件的变更，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，在实施变更之前，需要提交新的NDA或NDA补充并获得FDA批准。新适应症的NDA补充通常需要与原始申请相似的临床数据，FDA在审查NDA补充时使用与审查NDA相同的程序和行动。

快速通道指定、突破性指定、加速批准和优先审查

以下四个FDA计划旨在促进和加快新药的开发和审查，以解决严重或危及生命的疾病治疗中未满足的医疗需求：快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查。

在快速通道计划下，新药候选人的申办者可以要求FDA指定特定适应症的候选药物为快速通道药物，同时或之后申请候选药物的IND。FDA必须在收到申办者申请后的60天内确定候选药物是否符合快速通道指定资格。快速通道指定旨在促进药物的开发和加速审查，以治疗严重和危及生命的疾病，以便批准的产品可以迅速进入市场。如果提交材料获得快速通道指定，申办者可以与FDA进行更频繁的互动，FDA可以在完整申请完成之前审查NDA的章节。如果申请人与FDA同意，提供提交剩余信息的时间表，则可进行滚动审查。然而，FDA在提交NDA的最后一部分之前不会启动申请的审查时钟。如果FDA认为快速通道指定不再得到开发过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销快速通道指定。

FDA可能会授予突破性治疗指定，用于新药的开发，也可用于获批药物的新用途或适应症。该指定需要治疗效果的初步临床证据，可能代表治疗严重疾病的现有疗法的实质性改善。FDA预计，此类证据通常来自早期试验，如I期或II期试验。为突破性治疗指定目的，初步临床证据是指足以表明该药物与现有治疗相比可显著改善有效性或安全性的证据。突破性治疗指定传达了FDA对有效药物开发计划的更密集指导。林业发展局还承诺让高级管理层参与此类指导。此类指南可包括在药物开发过程中与申办者和审评团队举行会议，就药物开发及时向申办者提供建议并与申办者进行互动沟通，以确保开发计划收集批准所需的非临床和临床数据尽可能高效，并采取措施，确保临床试验的设计在科学上适当时尽可能有效，例如尽量减少接受可能不太有效治疗的患者人数。

FDA的加速批准途径可根据FDA的加速批准条例和FDCA对已获得快速通道指定的药物使用。FDA可批准一种用于严重或危及生命疾病的药物，该药物可根据合理可能预测临床获益的替代终点或可在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响，考虑到病情的严重性、罕见性或流行性以及替代治疗的可用性或缺乏。

在临床试验中，替代终点是对疾病或病症的实验室或临床体征的测量，替代了对患者感觉、功能或生存情况的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地测量。在此基础上获批的候选药物必须遵守严格和强制性的上市后合规性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。未能进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床获益，将允许FDA加速从市场上撤回该药物。根据加速法规批准的候选药物的所有宣传材料均须经过FDA的优先审查。最近颁布了《食品和药品综合改革法案》（“FDORA”），其中包括与加速批准途径有关的条款。根据FDORA，FDA有权要求批准前或批准后的特定时间段内进行批准后研究。FDORA还要求FDA详细说明任何所需批准后研究的条件，其中可能包括里程碑，如研究完成的目标日期，并要求申办者提交所需批准后研究的进展报告，以及FDA要求的任何条件，不迟于批准后180天，直到研究完成或终止。FDORA使FDA能够对未能尽职调查进行所需的批准后研究，包括未能满足FDA规定的任何必要条件或未能及时提交报告的情况采取执法行动。

如果候选药物预期用于治疗、诊断或预防严重或危及生命的疾病，证明有可能解决未满足的医疗需求，或与上市药物相比提供了显著改善，则候选药物有资格接受优先审评，或在FDA提交NDA后的六个月内进行审评。

孤儿药物

根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物孤儿药称号，通常是指在美国影响不到20万人的疾病或病症。在FDA授予孤儿药名称后，FDA公开披露了该药物的通用名称及其潜在的孤儿用途。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短其持续时间。第一个获得FDA批准的特定活性成分治疗特定疾病的NDA申请人有权在美国为该产品的七年独家上市期，用于该适应症。在七年的排他性期内，FDA不得批准任何其他针对同一疾病的相同药物上市申请，除非在有限的情况下，例如显示出与孤儿药排他性产品相比的临床优势。孤儿药排他性并不妨碍FDA批准不同的药物用于同一疾病或病症，或相同的药物用于不同的疾病或病症。孤儿药指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA用户费。

罕见儿科疾病优先审查计划

根据罕见儿科疾病优先审查计划，FDA可以向用于治疗或预防罕见儿科疾病的产品的获批上市申请的申办者授予优先审查凭证。凭证允许申办者优先审查后续上市申请。

代金券只可授予批准的罕见儿科疾病产品申请。罕见儿科疾病产品申请是针对治疗或预防严重或危及生命的疾病的产品的NDA或生物制品许可申请（“BLA”），其中严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个体；一般而言，该疾病在美国影响的此类个体必须少于200，000；NDA必须被视为有资格进行优先审查；NDA不得寻求其他成人适应症的批准（即，用于不同疾病/病症）；产品不得含有FDA先前批准的活性成分；NDA必须依赖于儿科人群研究中获得的临床数据，以便批准的产品可以充分贴上儿科人群的标签。在NDA批准之前，FDA可能会将开发中的产品指定为罕见儿科疾病的产品，但无需获得代金券。

为获得罕见儿科疾病优先审查凭证，申办者必须在提交NDA时通知FDA其申请凭证的意图。如果FDA确定NDA是罕见儿科疾病产品申请，并且如果NDA获得批准，FDA将在NDA获得批准后向NDA的申办者颁发代金券。FDA可能会撤销罕见儿科疾病优先审查凭证，如果该凭证被授予的产品在产品批准后365天内未在美国上市。

该代金券可转让给另一个申办者，可与随后的NDA或生物制品许可证申请或BLA一起提交，并允许持有人优先审查附带的NDA或BLA。提交优先审查凭证的申办者必须在提交NDA或BLA前至少90天通知FDA其打算向NDA或BLA提交凭证，并且除任何其他要求的用户费用外，还必须支付优先审查用户费用。FDA必须在FDA提交NDA或BLA后六个月内对正在进行优先审查的NDA或BLA采取行动。

2020年12月27日，罕见儿科疾病优先审查计划延期。根据目前的法定日落条款，2024年9月30日之后，FDA仅可授予获批的罕见儿科疾病产品申请代金券，前提是申办者对该药物具有罕见儿科疾病指定，并且该指定在2024年9月30日之前获得。如果没有进一步的法律修订，在2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查凭证。

审批后要求

一旦NDA获得批准，产品将受到某些批准后要求的约束。例如，FDA严格监管药物的批准后营销和推广，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品仅可用于批准的适应症并按照批准的标签规定上市。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后检测或研究，称为第四阶段承诺，REMS和监督，以监测已批准产品的影响，或者FDA可能会对可能限制产品分销或使用的批准设置条件。此外，质量控制、药品生产、包装和标签程序必须在批准后继续符合cGMP。药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构。在FDA注册后，实体必须接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查生产设施，以评估其是否符合cGMP。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。如果公司未能遵守监管标准，如果在首次上市后遇到问题，或者如果后来发现以前未被识别的问题，监管机构可以撤销产品批准或要求产品召回。

儿科信息

根据《儿科研究公平法案》（“PREA”），NDA或NDA补充剂必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中所声称适应症的安全性和有效性，并支持药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可批准全部或部分豁免或推迟提交数据。除某些例外情况外，PREA不适用于已授予孤儿指定的任何适应症药物。

《儿童最佳药品法》（BPCA）规定，NDA持有者在满足某些条件的情况下，可以延长6个月的专利或非专利的药物的专利权。排他性的条件包括FDA确定与儿科人群中使用新药相关的信息可能会在该人群中产生健康益处，FDA提出儿科研究的书面申请，申请人同意在法定时限内进行并报告所要求的研究。根据BPCA提出的申请被视为优先申请，享有指定所带来的所有好处。

临床试验信息的披露

FDA监管产品（包括药物）临床试验的申办者必须注册并披露某些临床试验信息。与产品、患者人群、研究阶段、研究中心和研究者以及临床试验的其他方面相关的信息将作为注册的一部分予以公开。申办者也有义务在完成后讨论其临床试验的结果。在某些情况下，这些审判结果的公布可能会推迟到审判结束之日起最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来获取有关开发项目进展的知识。政府最近发布了一项法规和政策，以扩大和加强与注册和报告临床试验结果有关的要求，这可能会导致未来更大程度地执行这些要求。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

橙色图书清单

在通过NDA寻求药物的批准时，申请人必须向FDA列出每一项专利，其权利要求涵盖申请人的产品。在药物获得批准后，该药物申请中列出的每一项专利随后在FDA的批准药品与治疗等效性评估中公布，通常称为橘书。在橘子书中列出的药物，反过来，可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持简化新药申请或ANDA的批准。ANDA规定上市销售具有与上市药物相同的活性成分、规格和剂型，并经生物等效性试验证明与上市药物在治疗上等同的药品。除生物等效性试验要求外，ANDA申请人无需进行或提交临床前或临床试验结果以证明其制剂的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制药等同物”，通常可以由药剂师根据为原始上市药物编写的处方进行替代。

ANDA申请人必须向FDA证明FDA的橘书中列出的已批准产品的任何专利。具体而言，申请人必须证明（i）所需专利信息尚未提交；（ii）所列专利已经过期；（iii）所列专利尚未过期，但将在特定日期过期，并在专利期满后寻求批准；或（iv）所列专利无效或不会被新产品侵犯。ANDA申请人还可以选择提交第viii节声明，证明其拟议的ANDA标签不包含（或雕刻）任何关于专利使用方法的语言，而不是证明所列的使用方法专利。如果申请人不对所列专利提出异议，则ANDA申请将不会获得批准，直到所有所列专利声称引用的产品都已过期。证明新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利，或该等专利无效，称为第IV段证明。如果ANDA申请人已向FDA提供了第IV段认证，则一旦ANDA被FDA接受备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第IV段认证的通知。专利法和专利权人可以根据第四段证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四段认证后45天内提出专利侵权诉讼，FDA自动阻止其批准ANDA，直到30个月、专利期满、诉讼解决或侵权案件中对ANDA申请人有利的决定（以较早者为准）。

ANDA申请也将在橙皮书中列出的引用产品的任何适用的非专利排他性到期之前不会获得批准。

排他性

新化学实体（“NCE”）在NDA批准后，即不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物，该药物获得五年的上市独占权，在此期间FDA不能收到任何寻求该药物仿制版本批准的ANDA。如果提交了第四段认证，则可以在NCE独占权到期前一年提交ANDA。如果在奥兰治书中没有列出专利，则可能没有第IV段认证，因此，在排他性期限届满前，不得提交ANDA。对药物的某些变更，如在药品说明书中增加新的适应症，如果申请，

包含申办方进行或申办的新临床研究（生物利用度研究除外）的报告，这些研究对申请批准至关重要。FDA不能批准在排他性期间包括变更的仿制药的ANDA。

专利期延长

在NDA批准后，相关药物专利的所有者可以申请最多五年的专利延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半（IND申请和NDA提交之间的时间）和所有审评阶段（NDA提交和批准之间的时间最长为五年）。如果FDA确定申请人没有尽职调查寻求批准，则可以缩短时间。延长后的总专利期限不得超过自产品批准之日起14年。只有一项专利适用于已批准的药物才有资格获得延期，只有涵盖已批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延期，并且必须在专利期满前提交延期申请。对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以请求临时专利延期。临时专利延期将延长专利期限一年，最多可延期四次。每授予一次临时专利延期，批准后的专利延期将减少一年。美国专利和商标局局长必须确定正在寻求专利延期的专利所涵盖的药物的批准是可能的。对于尚未提交NDA的药物，不提供临时专利延期。

其他医保法

除了FDA对药品销售的限制外，近年来，其他几种类型的州和联邦法律也被用于限制制药行业的某些一般商业和营销实践。这些法律包括反回扣法规、虚假索赔法规和其他医疗保健法律法规。

联邦反回扣法令禁止，除其他外，故意提供，支付，索取或接受报酬，以诱导，或作为回报，购买，租赁，订购或安排购买，租赁或订购医疗保险，医疗补助，或其他联邦资助的医疗保健项目或服务。由《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和负担得起的医疗法案》，统称为ACA，修订了联邦法规的意图要素，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图，以实施违反。本法规已被解释为适用于制药商与处方者、购买者和处方管理者之间的安排。虽然有一些法定例外和监管安全港，保护某些共同活动免受起诉或其他监管制裁，但这些例外和安全港的含义很窄，涉及旨在诱导开处方、购买或建议的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查。

联邦民事和刑事虚假索赔法，包括联邦民事虚假索赔法，禁止任何人或实体故意提出，或导致提交，虚假索赔支付联邦政府，或故意作出，或导致作出虚假陈述有虚假索赔支付。这包括对联邦政府报销的项目（如医疗补助计划）提出的索赔，以及联邦政府是直接购买者的项目（如联邦供应计划外购买）。最近，几家制药公司和其他医疗保健公司因涉嫌夸大他们向定价服务报告的药品价格而被起诉，这些价格反过来被政府用来设定医疗保险和医疗补助报销率，并涉嫌向客户提供免费产品，期望客户将为该产品支付联邦计划的费用。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。此外，ACA修改了联邦反回扣法规，使违反该法规的行为可以作为根据联邦虚假索赔法承担责任的依据。大多数州也有类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法规或条例，适用于医疗补助和其他州计划下报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何都适用。

与医疗欺诈和滥用有关的其他联邦法规包括民事罚款法规，其中禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，要约人或支付人知道或应该知道可能会影响受益人命令从特定供应商接收可偿还项目或服务，以及1996年《健康保险携带和责任法案》（"HIPAA"）创建的额外联邦刑事法规，除其他外，故意或故意执行或企图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或以虚假或欺诈手段获取，陈述或承诺由任何医疗福利计划拥有或控制的与医疗福利、项目或服务的交付或支付有关的任何金钱或财产。

此外，经2009年《健康信息技术经济和临床健康法案》（“HITECH”）修订的HIPAA及其各自的实施条例，包括2013年1月25日公布的最终综合规则，对某些医疗保健提供者、医疗计划和医疗保健信息交换所（称为“涵盖”）施加了义务。

实体及其业务伙伴提供涉及存储、使用或披露个人可识别健康信息的某些服务，包括与保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的强制性合同条款，并要求通知受影响的个人和监管机构个人可识别健康信息的某些安全漏洞。HITECH增加了可能对所涵盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，以便在联邦法院提起民事诉讼或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求律师费和与进行联邦民事诉讼有关的费用。此外，许多州的法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在重大方面彼此不同，并且可能不具有相同的效果，并且通常不受HIPAA的限制。例如，《2018年加州消费者隐私法》（“CCPA”）对适用的企业施加了义务，包括但不限于在隐私声明中提供具体披露，并赋予加州居民与其个人数据相关的某些权利，尽管它豁免了在临床试验背景下处理的一些数据。此外，于2023年1月1日生效的《2020年加州隐私权法案》（“CPRA”）对该法案所涵盖的公司规定了额外的义务，并大幅修改了《CCPA》，包括扩大消费者对某些敏感个人信息的权利。《公民权利法》还设立了一个新的国家机构，负责实施和执行《公民权利法》和《公民权利法》。弗吉尼亚州的《消费者数据保护法》于2023年1月1日生效，要求受该法律约束的企业在某些情况下进行数据保护评估，并要求消费者的选择同意获取和处理其敏感的个人信息，其中包括揭示消费者身体和精神健康诊断的信息以及可以识别消费者的遗传和生物识别信息。此外，科罗拉多州颁布了《科罗拉多隐私法》，康涅狄格州颁布了《康涅狄格州数据隐私法》，均于2023年7月1日生效，犹他州颁布了《消费者隐私法》，并于2023年12月31日生效，这些法律中的每一项都可能增加复杂性、要求、限制和潜在的法律风险，并可能需要增加合规成本以及改变业务惯例和政策。其他州也已经颁布、提议或正在考虑提议数据隐私法，这可能会使合规工作更加复杂，增加我们的潜在责任，并对我们的业务造成不利影响。

此外，根据作为ACA的一部分颁布的联邦医生支付阳光法案，医疗保险和医疗补助服务中心，（“CMS”）发布了一项最终规则，要求生产商的批准处方药，这些处方药是根据医疗保险，医疗补助，或儿童健康保险计划报销，但某些例外，每年收集和报告关于向医生、医生助理、某些类型的高级实习护士和教学医院，或应请求或指定的实体或个人支付或转让价值的信息，每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。报告的数据每年以可搜索的形式在一个公共网站上公布。未提交所需资料可能导致民事罚款。

此外，一些州现在要求处方药公司报告与药品销售和推广有关的某些费用，并报告这些州的个人医疗从业者的礼物和付款。其他州禁止各种与营销有关的活动，例如提供某些种类的礼物或膳食。还有一些州要求公布与临床研究及其结果有关的信息。越来越多的州要求报告某些定价信息，包括与价格上涨和新上市药物价格相关的信息，或禁止处方药价格欺诈。此外，某些州要求制药公司实施合规计划和/或营销守则。某些州和地方司法管辖区还要求药品销售代表注册。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司面临民事处罚。

为确保与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规而付出的努力涉及大量成本。如果发现制药公司的运营违反了任何此类要求，则可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、没收、监禁、削减或重组其运营、丧失获得FDA批准的资格、被排除参与政府合同、医疗保健报销或其他联邦或州政府医疗保健计划，包括医疗保险和医疗补助，诚信监督和报告义务，监禁和声誉损害。虽然有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险无法完全消除。对被指控或涉嫌违规行为采取的任何行动都可能导致制药公司产生巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使这种行动得到了成功的辩护。

法律或政策的可能变化

已经采取的医疗改革以及将来可能采取的医疗改革可能导致药品的覆盖面和报销水平的进一步减少，根据美国政府的规定支付的回扣增加。

回扣计划和医药产品价格的额外下行压力。几项医疗改革提案最近以《降低通货膨胀法》（“IRA”）的颁布而告终，其中包括允许美国卫生与公众服务部（“HHS”）直接谈判每年规定数量的药品和生物制品的销售价格，这些药品和生物制品由CMS根据医疗保险B部分和D部分报销。只有获批至少7年（单源生物制剂为11年）的高成本单源药物才有资格入选CMS进行谈判，谈判价格自选择年度后2年生效。Medicare Part D产品的谈判将于2024年进行，谈判价格将于2026年生效，Medicare Part B产品的谈判将于2026年开始，谈判价格将于2028年生效。2023年8月，HHS宣布了10种医疗保险D部分药物和生物制剂，这些药物被选择用于谈判。HHS将在2024年9月1日之前公布谈判达成的最高公平价格，该价格上限不能超过法定上限，将于2026年1月1日生效。仅针对一种罕见疾病或病症的孤儿药指定的药物或生物制品将被排除在IRA的价格谈判要求之外，但如果该药物或生物制品获得多种罕见疾病或病症的指定，或如果获批用于不属于该单一指定罕见疾病或病症的适应症，则该药物或生物制品将失去该排除，除非在CMS评估药物以供谈判选择时撤回此类额外指定或此类不合格批准。IRA还对医疗保险D部分和B部分药物征收回扣，这些药物的价格增长率高于通货膨胀率。此外，IRA将从2025年开始消除医疗保险D部分的覆盖差距，大幅降低注册者的最大自付费用，并要求制造商通过新建立的制造商折扣计划补贴D部分注册者的品牌药物处方费用的10%，一旦达到自付最大值，补贴20%。IRA还将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年。IRA允许卫生和卫生部部长在最初几年通过指导而不是规章来实施其中的许多条款。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括重大的民事罚款。 这些规定已经并可能继续受到法律质疑。例如，高支出单源药和生物制剂销售价格谈判相关规定，在制药企业提起的多起诉讼中受到挑战。因此，虽然目前还不清楚IRA将如何实施，但它可能会对生物制药行业和处方药产品的定价产生重大影响。目前尚不清楚将在多大程度上颁布和实施其他法律、监管和行政举措。

外国监管

临床试验

除了美国的法规外，我们还将遵守各种管理临床试验、商业销售和分销我们候选产品的外国法规，只要我们选择在美国境外销售任何产品。对于临床试验，美国以外的许多国家都有类似的流程，要求提交与美国流程相似的临床研究申请。然而，各国对临床试验进行的具体要求差异很大。例如，在欧盟，临床试验受新的欧盟临床试验法规（Reg. EU No. 536/2014）（“CTR”）管理，该法规已于2022年1月31日生效。CTR规定了临床试验获得主管当局批准的程序。根据CTR，试验申办者通过欧盟门户网站提交其批准申请。虽然批准程序是按照CTR的规定在相关欧盟成员国之间以协调的方式进行的，但批准仍须由进行试验的欧盟成员国主管当局批准。与先前的立法，临床试验指令2001/20/EC（“CTD”）相比，CTR简化了申请和批准的程序。然而，在欧盟获得临床试验批准的过程仍然很复杂，可能会大大推迟多国临床试验的开始。

在英国于2020年12月31日退出欧盟后，英国与欧盟适用不同的规则。在英国，临床试验受2004年《人用药物（临床试验）条例》管辖。这些法规基于CTR的前身欧盟法规。联合王国尚未采用《劳动合同法》。在英国根据法规，需要获得MHRA的批准以及伦理委员会的积极意见。在英国进行的临床试验。在NHS的医院网站，通常这样做的基础上，规定了赔偿条款。在英国，有人提议取代目前的英国。修订的法规，包括透明度、批准途径和监管要求方面的变化。

核准和偿还

无论我们是否获得FDA的产品批准，我们必须获得外国监管机构的产品批准或许可，然后才能在这些国家开始销售产品。审批程序

商业药物的批准和上市时间因国家而异，时间可能比FDA批准所需的时间更长或更短。

关于产品许可证、定价和报销的要求因国家而异。与美国一样，批准后的监管要求，如有关产品制造、营销或分销的要求，将适用于任何在美国境外批准的产品。

为获得欧盟监管体系下的药品监管批准，申办者必须提交上市许可申请。欧盟上市许可的授予受欧洲议会和理事会指令2001/83/EC管辖，共同体守则和条例（EC）第726号/2004年3月31日欧洲议会和理事会制定了共同体授权和监督人用和兽用药品的程序，欧洲药品管理局（EMA），通常称为EMA法规。此外，关于高级治疗药物产品（“ATMP”）的第1394/2007/EC号法规规定了有关基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒的具体规则。EMA高级治疗委员会（“CAT”）负责评估ATMP的质量、安全性和有效性。CAT的作用是为ATMP候选人的上市许可申请准备意见草案。EMA随后提供关于上市许可申请的最终意见。欧盟委员会在EMA发表意见后批准或拒绝上市许可。

创新药品在欧盟根据完整的上市许可申请获得授权（而不是完全或部分依赖于另一种先前获批药品上市许可申报资料中的数据的上市许可申请）。创新药品的上市许可申请必须包含对申请上市许可的药品进行的药学试验、临床前试验和临床试验的结果。

欧盟立法规定了监管数据和市场独占制度。根据EMA法规第14（11）条和欧共体法规第10（1）条，在获得上市许可后，根据完整独立数据包批准的新化学品实体将享有8年的数据独占权和2年的市场独占权。数据独占性使欧盟监管当局无法参考创新者的数据来评估仿制药（简称）申请。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市许可，并可以参考创新者的数据，但在市场独占期到期之前，仿制药产品不得上市。如果上市许可持有人（或MAH）在10年的前8年内获得了一种或多种新治疗适应症的许可，且在其许可前的科学评价中被认为与现有治疗相比具有显著临床获益，则总体10年期限将延长至最长11年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，并且创新者能够获得数据独占期，但另一家公司也可以销售该药物的另一种版本，前提是该公司根据具有完整独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包的申请获得上市许可。根据欧盟上市许可程序的时间和持续时间，根据法规（EC）No 469/2009，产品可能有资格获得长达五年的补充保护证书或SPC。这种SPC扩展了药物基本专利的权利。

在欧盟被授权为“孤儿药品”的产品有权享受与创新药品有关的额外福利。根据1999年12月16日关于孤儿医药产品的欧洲议会和理事会第141/2000号条例第3条，在下列情况下，医药产品可被指定为孤儿医药产品：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)如果没有孤儿医药产品地位的激励，该产品将不会在欧盟产生足够的回报，从而证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟上市，或者如果有这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。欧盟委员会2000年4月27日第847/2000号条例提供了关于这类标准的进一步指导，其中规定了执行将一种医药产品指定为孤儿医药产品的标准的规定，以及“类似医药产品”和“临床优势”概念的定义。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在授予营销授权后，EMA和欧盟成员国主管当局不得接受另一项营销授权申请，或批准营销授权或接受延长现有营销授权的申请，在批准或授权后十年内为相同的治疗适应症的类似医药产品。在申请上市许可之前，必须提交孤儿药物指定申请。如果孤儿药物指定已经被批准，申请人可以获得上市授权申请的费用减免，但如果在上市授权时该指定仍然悬而未决，则不能获得费用减免

已提交。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年年底确定该产品不再符合孤儿药认定标准，例如，如果该产品有足够的利润，不足以证明维持市场独占权是合理的，则孤儿药享有的10年市场独占权可缩短为6年。此外，在10年市场独占期内，如果满足以下条件，可在任何时间对相同治疗适应症的类似产品授予上市许可：

与美国规定的义务类似，欧盟授权的药品可能受到授权后义务的约束，包括进行上市后安全研究(PASS)或上市后功效研究(PAES)的义务。

2023年4月，欧盟委员会通过了一项关于修订和取代现有一般药品立法的新指令和新条例的提案。建议的修订包括重写2001/83/EC号指令(即《共同体守则》)，以及设立一项新规例，列明欧盟对医药产品的上市授权，以取代有关孤儿药物的(EC)第141/2000号规例和关于儿科药物的(EC)第1901/2006号规例，以及修订有关ATMP的(EC)第1394/2007号规例和第536/2014号规例，即CTR。这些建议包括重大变化，特别是关于医药产品的文件保护和市场专有期。2023年10月，欧洲议会对欧盟委员会的提案提出了修订建议，在各个议题上意见不一。随着立法进程的继续，可能会有进一步的变化。

医疗产品的报销在欧盟仍然是一个不统一的领域，但在很大程度上受到欧盟成员国法律的管辖。然而，有一些欧盟层面的法律框架必须加以考虑，包括理事会第89/105/EEC号指令(“价格透明度指令”)。价格透明度指令的目的是确保在欧盟成员国建立的定价和补偿机制是透明和客观的，不阻碍欧盟医药产品的自由流动和贸易，不阻碍、防止或扭曲市场竞争。然而，《价格透明度指令》并未就个别欧盟成员国作出定价和补偿决定所依据的具体标准提供任何指导。它也不会对个别欧盟成员国的定价或补偿水平产生任何直接影响。欧盟各成员国的国家当局可以自由地限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格和/或报销。个别欧盟成员国采取政策，根据这些政策核准医药产品的具体价格或报销水平。其他欧盟成员国采用参考定价制度，以其领土内的价格或补偿水平为基础，以其他国家的定价和补偿水平为基础，或以用于相同治疗适应症的医疗产品的定价和补偿水平为基础。此外，一些欧盟成员国对将医药产品投放市场的公司的盈利能力实施直接或间接控制。

医疗产品的卫生技术评估(“HTA”)在一些欧盟成员国的定价和报销程序中正变得越来越常见。HTA是一种程序，根据该程序，对某一特定医疗产品在个别国家的国家医疗保健系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估。HTA一般侧重于个别医药产品的临床疗效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它们对国家医疗保健系统的潜在影响。将医疗产品的这些要素与市场上提供的其他治疗方案进行比较。

HTA的结果可能会影响个别欧盟成员国内特定药品的定价和报销状况。定价和报销决策受特定药品HTA影响的程度在欧盟成员国之间存在差异。

欧盟于2021年12月13日通过了关于卫生技术评估的新欧盟条例、欧洲议会和2021年12月15日理事会关于卫生技术评估和修订第2011/24/EU号指令的(EU)2021/2282号条例(“HTA条例”)。它将于2025年1月12日生效。《HTA条例》涵盖了新药和某些新的医疗器械，为欧盟层面的联合临床合作提供了永久和可持续的基础

在这些领域的评估。成员国将能够在欧盟范围内使用共同的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作：1)联合临床评估，重点是对患者具有最大潜在影响的最具创新性的卫生技术；2)联合科学磋商，开发者可以向HTA当局寻求建议；3)确定新兴卫生技术，以及早发现有前景的技术；以及4)继续在其他领域开展自愿合作。各成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销作出决定。

在联合王国，在联合王国退出欧盟后，欧盟药品监管已被采纳为独立的联合王国立法，并进行了一些修订，以反映与上市授权和其他监管规定有关的程序和其他要求。

为了在英国销售药品，必须从英国药品和保健产品管理局（“MHRA”）获得许可证或上市许可。联合王国的立法包括药品申请的多种评估途径，包括150天的国家评估或滚动审查申请。此外，在2023年12月31日之前，MHRA可以依赖欧盟委员会在集中程序（“ECDRP”）中批准新上市许可的决定，并有权考虑欧盟成员国批准的上市许可（“MRDCRP”）。2024年1月1日之后，这两个认可程序（ECDRP和MRDCRP）都被新的国际认可框架所取代。

MHRA在上市许可申请时或作为该许可后续变更的一部分审查孤儿指定申请。为了符合孤儿认定的资格，一种药物必须符合英国的某些标准，包括用于治疗、预防或诊断危及生命或慢性衰弱疾病的药物，该疾病的患病率不得超过10，000分之5，或者销售不太可能产生足够的回报来证明投资是合理的，而且没有令人满意的诊断方法，英国必须有预防或治疗方法，或者，如果有这种方法，药物必须对那些受疾病影响的人有显著的好处。在获得孤儿地位的上市许可后，自英国首次批准之日起，该药品将享有获批孤儿适应症的类似产品长达10年的市场独占权。

英国已通过新的立法，即2021年《药品和医疗器械法》，并可能在未来对药品的许可或授权作出修改。独立的英国尽管英国有国际认可程序，但授权制度可能会导致额外的监管成本。此外，尽管联合王国目前仍接受批检和欧盟认证，但由于欧洲联盟和联合王国之间缺乏对批检和相关管制措施的相互承认，可能会产生进一步的管制费用。

在联合王国，由公共支付者（国民保健服务）组织使用的补偿可能取决于国家保健和护理卓越研究所（"NICE"）的积极技术评估。NICE的积极建议将导致NHS组织有义务根据批准的条款提供资金。在评估任何新的药品时，NICE将考虑产品的临床和经济价值。

未能获得积极的报销建议或未能在国外获得政府和第三方付款人报销覆盖，可能会影响获得监管批准的任何候选产品的适销性和商业销售。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们共有110名员工，其中37名拥有医学博士学位。或博士我们没有遇到任何停工的情况。我们的员工均无工会代表或集体谈判协议所涵盖，我们认为我们与员工的关系良好。

我们致力于吸引、雇用和留住不同背景、不同年龄、性别、种族、宗教、母国和性取向的个人。截至2023年12月31日，我们约59%的员工为女性，而管理团队（我们定义为副总裁及以上级别）约47%为女性。截至2023年12月31日，超过36%的员工自认为种族或族裔多元化。

我们的人力资本目标包括，如适用，识别、招聘、整合、激励、发展和留住我们现有和更多的员工。我们的股权激励和现金绩效奖金计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

可用信息

斯托克治疗公司成立于2014年6月，根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州贝德福德威金斯大道45号，邮编：01730，电话号码是(7814308200)。我们的网站地址是www.stokeTreateutics.com。本公司网站所载或可通过本网站获取的信息不是本年度报告的一部分，也不会以引用方式并入本年度报告。

我们根据修订后的1934年证券交易法或交易法，向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书和其他文件。美国证券交易委员会维护一个互联网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人(包括我们)的信息，这些信息以电子方式向美国证券交易委员会备案。公众可以在www.sec.gov上获得我们向美国证券交易委员会提交的任何文件。我们向美国证券交易委员会提交的每份文件的副本也可以在我们的网站WWW上免费查看和下载。StokeTreateutics.com，在报告和修正案以电子方式提交给美国证券交易委员会或向其提供之后。

第1A项。RISK因子。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资本公司普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险，以及本年度报告中包含的其他信息，包括本公司的综合财务报表和相关附注以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论与分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到，或者我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性，也可能成为影响我们的重要因素。我们不能向您保证以下讨论的任何事件都不会发生。这些事件可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失你的全部或部分投资。

风险因素摘要

投资我们的普通股涉及各种风险，我们敦促潜在投资者在投资我们的普通股之前，仔细考虑“风险因素”一节中讨论的事项。这些风险包括但不限于以下风险：

与产品开发和监管审批相关的风险

我们的发展工作还处于早期阶段。如果我们无法开发STK—001、STK—002和我们未来的候选产品，获得监管部门的批准和商业化，或者如果我们在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

我们已投入大量精力和财政资源开发我们的靶向增强核基因输出（“TANGO”）技术和我们目前的主要候选产品STK—001，用于治疗Dravet综合征。我们于2019年底向美国食品药品监督管理局（“FDA”）提交了STK—001的研究性新药申请（“IND”）。于2020年8月，我们在MONNEWS I/IIa期研究的单次递增剂量部分以10 mg剂量水平对首例患者进行STK—001给药。

此外，于二零二零年十一月，我们宣布提名OPA 1作为我们临床前开发的下一个靶点，以治疗常染色体显性视神经萎缩（“ADOA”）。于二零二一年十一月，我们宣布提名STK—002为治疗ADOA的首选产品，并计划投入大量精力及财政资源进行开发。我们于2023年初向英国药品和保健产品管理局（“MHRA”）提交了STK—002的临床试验授权（“CTA”）申请，MHRA于2023年4月批准了该等CTA，但患者的入组和给药尚未开始。我们创造产品收入的能力，我们预计这将在很多年内实现，如果有的话，将在很大程度上取决于TANGO和我们的候选产品的成功开发和最终商业化，这可能永远不会实现。我们目前没有任何产品的销售收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

我们的每个项目和候选产品都需要临床前和临床开发、多个司法管辖区的监管批准、获得临床前、临床和商业生产供应、能力和专业知识、商业组织的建设、大量投资和重大营销努力，然后才能从产品销售中获得任何收入。STK—001、STK—002和我们未来的候选产品必须获得FDA或某些其他外国监管机构（如欧洲药品管理局（“EMA”）或MHRA）的上市授权，然后才能将我们的任何候选产品商业化。

STK—001、STK—002以及我们未来候选产品的成功取决于多个因素，包括：

如果我们不能及时或根本地在这些因素中的一个或多个方面取得成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

早期临床前研究或临床试验的成功可能并不代表后期临床前研究和临床试验的结果，包括我们的Dravet综合征项目或ADOA项目。

STK—001目前正在人体临床试验中进行评估，未来我们可能会遇到意想不到的或负面的结果。我们将需要通过充分和良好控制的临床试验证明，我们的候选产品安全有效，具有良好的获益—风险特征，用于其目标适应症，然后我们才能寻求监管部门批准其商业销售。我们在临床前动物模型中观察到的候选产品的积极结果可能无法预测我们未来的人体临床试验，因为小鼠模型具有与所有临床前研究相关的固有局限性。特别是，Dravet综合征小鼠模型比人类疾病更严重，并且提供了更短的症状后观察期。早期试验的试验设计和结果不一定能预测未来的临床试验设计或结果，我们可能观察到的初步阳性结果可能无法在后期临床试验中得到证实。例如，尽管我们最近报告了STK—001的I/IIa期开放标签研究的研究结束数据，表明中位惊厥发作频率与基线相比降低，但这些结果是基于在美国（MONNEWS）和英国（ADMIRAL）进行的STK—001的I/IIa期开放标签研究的汇总数据，其他试验可能无法证实这些结果。我们的候选产品也可能无法在临床开发的后期阶段显示出预期的安全性和有效性，即使它们成功地通过了初始临床试验，并且正在进行的试验的初步中期数据读取可能会显示当这些试验完成时发生变化的结果。在Dravet综合征患者的临床试验中，我们可能无法证明STK—001的疾病改善作用，即使我们能够证明其在癫痫发作减少方面的疗效，我们同样可能无法证明STK—002在我们的ADOA项目或其他未来项目中的疗效。此外，迄今为止，我们的临床试验必然涉及相对较少的参与者。因此，我们根据迄今为止的试验结果得出的结论可能无法在更大的参与者队列或具有不同特征的患者中重复。此外，即使我们的临床试验证明STK—001、STK—002或我们未来候选产品的安全性和有效性可接受，我们通过与FDA或外国监管机构协商获得的标签可能不包括次要终点数据，并且可能不会为我们提供与其他获批用于相同或相似适应症的产品相比的竞争优势。

生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极结果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，通过临床试验的候选产品的失败率很高。此外，我们用来评估特定安全性或有效性参数的不同方法、假设和应用程序可能会产生不同的统计结果。即使我们相信从我们候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA或外国监管机构的批准。临床前和临床数据可以用不同的方式解释。因此，FDA或外国监管机构可能会从我们或我们的合作伙伴那里以不同的方式解释这些数据，这可能会推迟、限制或阻止监管批准。如果我们的研究数据不能始终如一地或充分证明我们的任何候选产品的安全性或有效性，包括用于Dravet综合征的STK-001或用于ADOA的STK-002，则在我们努力满足批准要求时，对此类候选产品的监管批准可能会显著延迟，或者，如果我们无法满足这些要求，此类批准可能会被扣留或撤回。由于许多因素，包括产品开发期间监管政策的变化，可能会遇到监管延误或拒绝。我们不能确定我们不会面临类似的挫折。

如果我们开发的STK-001、STK-002或任何其他候选产品的临床试验未能证明令FDA或外国监管机构满意的安全性和有效性，或者没有以其他方式产生有利的结果，我们可能会在完成此类候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终可能无法完成。

在从监管部门获得销售任何候选产品(包括STK-001和STK-002)的市场批准之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。

FDA、外国监管机构或我们可能会因各种原因暂停临床试验，包括但不限于：临床试验进行中的缺陷，包括未能按照监管要求或临床方案进行临床试验；临床试验操作或试验中心存在缺陷；证明有效性所需的试验设计缺陷；临床试验期间由于可能与临床试验治疗相关或可能无关的医学问题而导致的死亡或其他不良反应；候选产品可能不比当前治疗更有效；候选产品的质量或稳定性可能低于可接受标准；或动物研究的数据不足以支持拟定临床试验的预期暴露量（剂量、给药途径和持续时间）。例如，在2020年3月，我们宣布FDA已根据观察到的不良反应，在MONNEWS研究中，

非人类灵长类动物的后肢轻瘫，等待额外的临床前测试。在MONNEWS研究中，对于70 mg以上的单次和多次给药，以及在SWALLOWTAIL开放标签扩展研究中，对于45 mg以上的长期给药，仍保留部分临床暂停。虽然我们现在已经宣布MONNEWS研究的研究结束数据，但如果部分临床暂停未解除，我们成功完成与STK—001相关的其他研究的能力以及我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到不利影响。

此外，我们、FDA、外国监管机构或IRB或类似的外国审查委员会或委员会可能会因各种原因，随时延迟启动、暂停或限制候选产品临床试验的剂量递增，包括我们或他们认为健康志愿者受试者或参与此类试验的患者暴露于不可接受的健康风险。除其他原因外，候选产品或相关产品在临床前试验中或在临床试验中对健康志愿者受试者或患者的不良副作用可能导致此类决定。例如，2022年11月，我们宣布决定将开放标签扩展研究中的长期剂量限制为美国SWALLOWTAIL 30 mg，以及英国LONGWING 45 mg。我们当时的决定是基于与监管机构的互动，以及对NHP研究的中期慢性毒理学数据的审查，其中NHP在1年内给药的总药物远远高于我们预期的临床试验参与者。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的范围更窄。

在商业化之前，STK—001、STK—002和我们的其他未来候选产品必须根据美国的NDA以及EMA和美国境外类似监管机构的类似上市申请获得FDA的批准。在美国和国外，获得上市批准的过程是昂贵的，如果获得批准的话，需要很多年，并且可能会根据各种因素而有很大的差异，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。未能获得候选产品的上市批准将阻止我们将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得上市STK—001、STK—002或我们任何其他未来候选产品的批准。我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面没有经验，如果监管机构指示我们可能提交此类申请，我们可能无法按照预期快速有效地提交。获得上市批准需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据和支持性信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得上市批准还需要向监管机构提交有关产品生产工艺的信息，并由监管机构检查生产设施。我们的候选产品可能无效，可能只有中等有效，或可能被证明具有不良或非预期的副作用，毒性或其他可能妨碍我们获得上市批准或阻止或限制商业用途的特性。监管机构在批准过程中有很大的自由裁量权，可能拒绝接受或提交任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。

STK—001、STK—002和我们其他未来候选产品的批准可能会因多种原因而延迟或拒绝，包括：

即使我们的候选产品在临床试验中达到其安全性和有效性终点，监管机构也可能无法及时完成其审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不予批准或限制批准，则可能导致额外的延迟。此外，我们可能会遇到延迟或拒绝，原因是未来立法或行政行动的额外政府监管，或产品开发、临床试验期间监管机构政策的变化，联邦政府可能暂时关闭和审查过程。

监管机构还可以批准候选产品的适应症比要求的更有限，或者他们可以以狭窄的适应症、警告或风险评估和缓解策略（“REMS”）的形式施加重大限制。这些监管机构可能会要求使用条件方面的预防措施或禁忌症，或者他们可能会在进行昂贵的上市后临床试验的情况下批准。此外，监管机构可能不批准我们候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。上述任何情况均可能严重损害我们候选产品的商业前景，并对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成不利影响。虽然目前我们的临床试验没有因医院人员短缺或全球宏观经济状况而出现任何重大延误或中断，但我们考虑到这些短缺和状况可能直接或间接影响我们的临床试验入组、剂量和监管批准时间表。

我们寻求治疗的某些疾病的患病率较低，可能很难识别患有这些疾病的患者，如果STK-001、STK-002或我们未来的候选产品获得批准，这可能会导致我们试验的登记延迟或商业收入增长放缓。

一般而言，基因定义的疾病，尤其是我们候选产品所针对的疾病，发病率和流行率较低。我们估计，Dravet综合征的全球发病率约为每16，000名新生儿中有一名，ADOA的发病率约为每30，000名新生儿中有一名。这可能会对及时招募和招募足够数量的合格患者进入我们的试验构成障碍，或限制候选产品的商业潜力。患者入组可能受到其他因素的影响，包括：

任何无法为我们计划的临床试验招募足够数量的这些疾病患者的情况都将导致重大延误，并可能导致我们无法启动或完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

此外，我们对德雷特综合征或ADOA患者人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这种疾病患者的预测，是基于我们委托进行的一项市场调查研究得出的估计，该研究可能无法准确确定我们候选产品的市场规模。STK-001、STK-002和我们未来的候选产品的全部潜在市场机会最终将取决于我们候选产品的最终标签，如果我们的候选产品在我们的目标适应症下被批准销售，医学界和患者准入的接受度，药品定价和报销。全球的患者数量可能会低于预期，患者可能无法以其他方式接受我们的候选产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

此外，考虑到受Dravet综合征和ADOA影响的潜在患者数量有限，我们的STK-001、STK-002和我们未来的候选产品(如果获得批准)的每位患者治疗定价必须很高，以便收回我们的开发和制造成本，资助更多研究并实现盈利。我们可能还需要在营销候选产品时为患者支持计划提供资金，这将对我们的产品收入产生负面影响。我们可能无法以足够高的价格维持或获得足够的治疗销售量，以证明我们的开发努力以及我们的销售、营销和制造费用是合理的。

我们使用探戈来扩大我们的候选产品渠道并开发适销对路的产品的努力可能不会成功。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和产品上。我们的业务依赖于我们在研究或在临床前开发中拥有的有限数量的内部产品的成功开发和商业化。即使我们成功地继续建立我们的渠道，开发我们确定的潜在候选产品也需要在额外的临床开发、临床前和制造活动的管理、多个司法管辖区的监管批准、获得制造供应能力、建立商业组织和重大营销努力方面进行大量投资，然后才能从产品销售中获得任何收入。此外，这些候选产品可能不适合临床开发，包括由于它们的有害副作用、有限的疗效或其他表明它们不太可能是将获得市场批准并获得市场接受的产品的特征。如果我们不能通过基于我们的技术方法成功开发和商业化候选产品来验证探戈，我们可能无法在未来获得产品收入，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

2021年11月，我们宣布提名STK-002作为我们的主要候选产品，用于治疗ADOA；然而，我们主要专注于我们的德拉韦特综合征的主导候选产品STK-001，我们可能会放弃或推迟寻求其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。我们对发现和开发新候选产品的生物学目标的理解和评估可能无法确定在随后的临床前和临床开发中遇到的挑战。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品有价值的权利。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的上市后监管要求的约束，并可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

我们的候选产品以及与其开发和潜在商业化相关的活动，包括测试、制造、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和其他美国和国际监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造相关的要求，包括当前的良好制造规范(GMP)、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护，包括FDA和其他监管机构的定期检查，以及关于向供应商分发样品和保存记录的要求。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测任何经批准的产品的安全性或有效性。FDA密切监管药品和生物制品的批准后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。FDA对制造商使用其产品的通信施加了严格的限制。如果我们以与FDA批准的标签不符或不符合FDA规定的方式宣传我们的候选产品，我们可能会受到执法行动的影响。此外，尽管我们相信我们的候选产品可能会提供比现有产品更好的安全概况，但除非我们进行面对面的研究，否则我们将无法对产品提出比较声明，如果获得批准。违反联邦食品、药物和化妆品法(“FDCA”)有关处方药推广的规定，可能会导致调查，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法和国际司法管辖区的类似法律。

此外，后来发现我们的候选产品、制造商或制造工艺出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧洲有关安全性监测或药物警戒的要求，以及与儿科人群产品开发相关的要求，也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守欧洲关于保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。

如果我们未能在国际司法管辖区获得监管批准，我们将无法在美国以外的地方销售我们的候选产品。

为了营销和销售STK—001、STK—002和我们未来的候选产品，我们必须获得单独的上市批准，并遵守众多和不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国境外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，我们必须先获得产品报销批准，然后监管机构才能批准产品在该国销售。未能获得外国监管批准或不遵守外国监管要求可能导致我们的重大延误、困难和成本，并可能延迟或阻止我们在某些国家推出候选产品。英国退出欧盟（“欧盟”），即“脱欧”，于2020年12月31日全面生效。英国脱欧继续造成政治和经济不确定性，特别是在英国和欧盟。在英国脱欧之前，英国的监管框架很大一部分来自欧盟的指令和法规。英国脱欧后，英国保留欧盟监管制度，并作出若干修订，作为独立英国。立法因此，英国。目前的监管制度与欧盟的法规相似，但联合王国颁布了新的立法，即《药品和医疗器械法》。根据这项立法，英国。可能采用可能偏离欧盟药物立法制度的变更法规，包括药物的研究、开发和商业化，并已就未来的变更发布了咨询文件。英国脱欧可能会导致额外的监管成本，并可能对我们在英国或欧盟批准候选产品的监管制度造成重大影响。

如果我们未能遵守国际市场的监管要求并获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。我们可能不会及时获得外国监管部门的批准，如果有的话。如果我们的任何候选产品未能获得另一个国家监管机构的批准，可能会大大降低该候选产品的商业前景，我们的业务前景可能会下降。

STK—001、STK—002或我们未来的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，或被公众视为不安全，这可能会延迟或阻止其进入临床试验或监管机构批准，限制商业潜力或导致重大负面后果。

尽管其他ASO已获得监管批准，但我们通过靶向单倍性缺失的潜在遗传原因来寻求上调蛋白质表达的方法为疾病治疗提供了一种新的方法，这意味着STK—001、STK—002或我们未来的候选产品和反义寡核苷酸类药物的安全性特征存在不确定性。

除了由我们的候选产品引起的副作用外，鞘内或玻璃体内给药过程或相关程序也可能引起不良副作用。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们无法证明任何不良事件是由给药过程或相关程序引起的，FDA、欧盟委员会、EMA、英国MHRA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症候选产品。即使我们能够证明所有未来严重不良事件与产品无关，此类事件也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、延迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，则该等候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何该等候选产品产生产品收入的能力可能会被延迟或取消。任何此类事件都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。最后，由Biogen Inc.生产的SPINRAZA，是一种利用鞘内给药的ASO疗法，如果发现SPINRAZA引起不良副作用或由于潜在的类效应而不安全，则可能会对STK—001和我们其他未来候选产品的需求产生不利影响。在临床开发中使用鞘内给药的其他ASO也可能产生可能对STK—001和我们其他未来候选产品的临床、监管或商业认知产生不利影响的数据。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用REMS，以确保产品的受益超过其风险，其中可能包括，例如，概述产品分销给患者的风险的药物指南，以及与医疗保健从业者的沟通计划，或确保产品安全使用的其他元素。此外，如果我们或其他人后来发现由我们的候选产品引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。

FDA指定的罕见儿科疾病并不保证产品的NDA在批准后有资格获得优先审查凭证，也不会导致更快的开发或监管审查过程，也不会增加STK-001、STK-002或我们未来的候选产品获得上市批准的可能性。

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，一旦获得治疗罕见儿科疾病的合格NDA的批准，此类申请的发起人将有资格获得罕见儿科疾病优先审查代金券，该代金券可用于获得后续生物制品许可证申请或NDA的优先审查。作为我们STK-001业务战略的一部分，我们在2022年10月获得了罕见儿科疾病称号。我们也可能为未来的任何其他候选产品寻求罕见的儿科疾病称号。如果候选产品在2024年9月30日之前被指定，如果在2026年9月30日之前获得批准，就有资格获得代金券。然而，我们不希望STK-001、STK-002或我们未来的候选产品将被指定，而不是STK-001，或在这些日期之前获得批准，或者根本不希望该计划进一步延长，因此，我们可能无法获得任何优先审查凭证。此外，指定一种治疗罕见儿科疾病的药物并不能保证NDA将符合

在申请获得批准时，获得罕见儿科疾病优先审查券的资格标准。最后，罕见的儿科疾病指定不会导致产品更快的开发或监管审查，也不会增加它获得上市批准的可能性。

FDA的快速通道指定，即使被授予STK-001、STK-002或我们未来的任何候选产品，或任何加速审批途径的使用，可能不会导致更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以向FDA申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号。即使我们相信某一特定的候选产品有资格获得这一认证，我们也不能向您保证FDA会决定批准该认证。即使我们确实获得了任何候选产品的快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。许多获得快车道指定的药物都未能获得批准。

我们还可能寻求加速批准我们的候选产品。根据FDA的加速审批计划，FDA可能会批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。完全批准与我们正在寻求加速批准的任何候选产品具有相同适应症的另一种产品，可能会使加速批准我们的候选产品变得更加困难。对于获得加速批准的药物，上市后的验证性试验需要描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，一般情况下，FDA可能要求在批准之前设计和/或启动试验。最近颁布了《食品和药物综合改革法案》(“FDORA”)，其中包括与加速审批途径有关的条款。根据FDORA，FDA被授权要求在批准之前或在批准后的特定时间段内进行批准后研究。FDORA还要求FDA具体说明任何所需的批准后研究的条件，其中可能包括里程碑，并要求赞助商提交所需的批准后研究的进度报告，以及FDA要求的任何条件。FDORA使FDA能够对未能尽职进行所需的批准后研究的情况采取执法行动，包括未能满足FDA规定的任何要求条件或未能及时提交报告。所有通过加速审批批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。此外，在下列情况下，FDA可撤回对加速审批路径下批准的任何候选产品或适应症的批准：

FDA的突破性治疗指定，即使授予STK—001、STK—002或我们未来的任何候选产品，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会为STK—001、STK—002或我们未来的一个或多个候选产品寻求突破性治疗称号。突破性治疗定义为预期单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物，并且初步临床证据表明该药物可能在一个或多个临床显著终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上显示出比现有疗法的实质性改善。对于被指定为突破性治疗的药物，FDA和试验申办者之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径，同时最大限度地减少无效控制方案的患者数量。FDA指定为突破性疗法的药物，如果在提交NDA时得到临床数据的支持，也有资格进行优先审查。

是否将其命名为突破性疗法由FDA自行决定。因此，即使我们认为我们的候选产品符合指定为突破性治疗的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据传统FDA程序考虑批准的药物相比，获得突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不会确保最终获得FDA批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的资格，FDA也可能在稍后决定候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间将不会缩短。

制定和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能制定的价格。

现有的监管政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们候选产品的监管批准。我们无法预测未来的立法或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。倘我们行动迟缓或无法适应现有规定或新政策的变动，或未能维持合规性，则我们可能无法取得或失去已取得的任何上市批准，亦可能无法取得或维持盈利能力。

此外，在美国，已经并将继续采取多项立法举措来控制医疗费用。制药业一直是这些努力的一个特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。此前，2010年3月，经2010年《医疗保健和教育协调法》修订的《患者保护和平价医疗法》（统称为"ACA"）的颁布，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对卫生行业征收新的税费，并进行更多的卫生政策改革。

医疗改革举措最近在2022年8月颁布了《降低通货膨胀法》（“IRA”），除其他外，允许美国卫生和公众服务部（“HHS”）每年直接谈判法定数量的药品和生物制品的销售价格，医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）医疗保险B部分和D部分的报销。只有获批至少7年（单源生物制剂为11年）的高成本单源药物才有资格被CMS选择进行谈判，谈判价格在选择年度后2年生效。Medicare Part D产品的谈判将于2024年进行，谈判价格将于2026年生效，Medicare Part B产品的谈判将于2026年开始，谈判价格将于2028年生效。2023年8月，HHS宣布了10种医疗保险D部分药物和生物制剂，这些药物被选择用于谈判。HHS将在2024年9月1日之前公布谈判达成的最高公平价格，该价格上限不能超过法定上限，将于2026年1月1日生效。仅针对一种罕见疾病或病症的孤儿药指定的药物或生物制品将被排除在IRA的价格谈判要求之外，但如果该药物或生物制品获得多种罕见疾病或病症的指定，或如果获批用于不属于该单一指定罕见疾病或病症的适应症，则该药物或生物制品将失去该排除，除非在CMS评估药物以供谈判选择时撤回此类额外指定或此类不合格批准。经协商的价格将代表批发商及直接买家较平均价格的重大折扣。该法律还对医疗保险D部分和B部分药物实行回扣，这些药物的价格增长率高于通货膨胀率。此外，该法律从2025年开始消除了医疗保险D部分下的“甜甜圈洞”，通过新建立的制造商折扣计划大幅降低受益人的最高自付费用，该计划要求制造商补贴D部分注册者的10%品牌药物处方费用低于自付最高值，一旦达到自付最高值，补贴20%。IRA还将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年。IRA允许卫生和卫生部部长在最初几年通过指导而不是规章来实施其中的许多条款。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。这些规定可能会受到法律质疑。例如，高支出单源药和生物制剂销售价格谈判相关规定，在制药企业提起的多起诉讼中受到挑战。因此，虽然目前还不清楚IRA将如何实施，但它可能会对制药行业产生重大影响。

此外，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少最多2%，该计划于2013年生效，并将一直有效到2031年，但根据各种新冠病毒病救济立法于2020年5月1日至2022年3月31日实施的临时暂停除外，除非国会采取额外行动。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少了对几家提供者的医疗保险支付，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些新的法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会导致

如果我们的药品获得批准，对客户的不利影响，以及相应的我们的财务运营。此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA授权的情况下寻求治疗；然而，根据当前的联邦试用权法律，制造商没有义务提供试验性新药产品。我们可以选择为我们的候选产品寻求扩大准入计划，或者利用其他国家/地区的类似规则，允许在指定患者的基础上或在同情使用计划下使用药物。

此外，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些其他举措，以期降低医疗费用。例如，2020年12月，CMS发布了一项最终规则，根据医疗补助药品返点计划实施了重大的制造商价格报告变化，包括与原始药物价格上涨挂钩的产品线扩展的替代返点计算，以及与某些基于价值的采购安排相关的最佳价格报告。此外，根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，取消了制造商为一单位药品向州医疗补助计划支付的医疗补助药品回扣计划的法定上限。在某些情况下，取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣。此外，从2023年1月1日起，基础设施投资和就业法案增加了一项要求，要求某些根据联邦医疗保险B部分单独支付至少18个月并以单剂容器或包装(称为可退还的单剂容器或一次性包装药物)销售的单一来源药物的制造商，如果未使用或丢弃的部分超过法规或法规定义的适用百分比，则必须为分配的药物的任何未使用和丢弃部分提供年度退款。制造商要接受定期审计，那些没有为其可退还的单剂容器或一次性包装药品支付退款的企业将受到民事罚款。已经实施并可能在未来实施的医疗改革可能会导致药品的覆盖范围和报销水平进一步缩小，美国政府退税计划下应支付的回扣增加，以及药品价格面临更大的下行压力。

我们预计，ACA、IRA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

在美国的州一级，立法机构正在越来越多地制定旨在控制药品和生物制品定价的法律和法规，包括价格限制、对某些产品准入的限制、报告价格上涨和引入高成本药物。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的影响。

我们可能无法成功获得孤儿药物指定或转让其他人获得的用于未来产品候选的指定。而且，即使我们获得了这样的认证，我们也可能无法保持与孤儿药物认证相关的好处，包括对STK-001、STK-002或我们未来的候选产品的市场排他性潜力。

作为我们STK-001业务战略的一部分，我们于2019年在美国和2022年在欧盟获得了治疗德拉维综合征的孤儿药物称号。作为我们STK-002业务战略的一部分，我们于2022年在美国获得了治疗常染色体显性遗传性视神经萎缩(ADOA)的孤儿药物称号。我们也可以在其他国家为我们的候选产品寻求这样的称号。然而，孤儿药物指定并不保证未来的孤儿药物市场独家经营权，也不能保证我们将成功地为我们未来的候选产品获得这样的指定。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将用于治疗相对较少患者人群的药物指定为孤儿药。根据《孤儿药法》，FDA可以将一种药物指定为孤儿药，如果它旨在治疗罕见疾病或病症，其定义为在美国的患者人群少于20万人。在美国，孤儿药认定制度规定了财政奖励措施的一方，如合格临床研究费用的税收抵免机会和处方药使用者的豁免

费同样，在欧盟，欧盟委员会在收到EMA孤儿药品委员会对孤儿药品认定申请的意见后，授予孤儿药品认定。在欧盟，孤儿药指定旨在促进预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病的药物的开发，这些疾病影响欧盟每10，000人中不超过5人，并且尚未批准令人满意的诊断、预防或治疗方法（或该产品将对受影响者产生重大益处）。在欧盟，孤儿药指定使一方受到财政奖励，如减少费用或免除费用。

一般而言，如果具有孤儿药名称的药物随后获得其具有此类名称的适应症的首次上市批准，则该药物有权享有一段上市独占期，这使得EMA或FDA在该期间内不得批准同一药物和适应症的另一项上市申请，但在有限情况下除外。如果竞争对手能够在我们之前获得与我们候选产品构成相同活性部分且治疗相同适应症的产品的孤儿药独占权，则我们可能无法在很长一段时间内获得适用监管机构对我们的药物的批准，除非我们能够证明我们的药物在临床上优于获批药物。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种药物不再符合孤儿药指定标准，或者如果该药物具有足够的利润，市场独占权不再合理，则欧盟的独占期可以缩短至六年。

即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后者在临床上更优越，因为它被证明在相当大一部分目标人群中更安全，更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后也可以批准随后针对相同疾病的相同药物的申请。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们无法生产足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

《孤儿药法》中所载的孤儿药排他性一直是新闻界、一些国会议员和医学界人士最近审查的主题。此外，FDA对孤儿药法案的解释还没有在法庭上成功地受到质疑，未来的法庭判决可能会继续这一趋势。我们无法保证FDA批准的孤儿药的独家经营权将来不会被修改，或者如果获得批准，任何此类变更可能会对我们的产品产生何种影响。

FDA和MHRA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的阻碍，包括预算和资金水平、政府关闭、雇用和保留关键人员的能力以及法律、法规和政策的变化。

FDA和MHRA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括预算和资金水平、政府关闭、雇用和保留关键人员的能力以及法律、监管和政策的变化。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的资助也要服从政治进程，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

林业发展局、农业部和其他政府机构妥善管理其职能的能力在很大程度上取决于政府的资金水平和填补关键领导任命的能力，以及各种因素。延迟填补或更换关键职位可能会严重影响FDA、MHRA和其他机构履行职能的能力，并可能严重影响医疗保健和制药行业。

2016年12月，《21世纪治愈法案》签署成为法律，旨在推动医疗创新，并授权FDA直接聘用与药物和器械开发和审查相关的职位。过去，FDA往往无法向关键领导候选人（包括科学家）提供与私营企业相比具有竞争力的薪酬方案。《21世纪治愈法案》旨在简化FDA的招聘流程，并使FDA能够通过扩大现有薪酬结构中提供的狭窄范围来竞争领导人才。

FDA、MHRA和其他政府机构的中断也可能会减缓新药由必要政府机构审查或批准所需的时间，这将对我们的经营业绩和业务造成不利影响。

我们的业务以及与未来客户、提供商和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少在内的惩罚。

医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们未来与提供商、第三方付款人和客户的协议将使我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。

适用于美国联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

一些州和地方法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商向医生和其他医疗保健提供者报告与支付和其他价值转移有关的信息。其他州法律要求制药公司报告超过法定门槛的营销支出或价格上涨，以及价格上涨原因的信息，或报告价格上涨进入市场的情况。在某些情况下，州和外国法律也管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且往往不被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律及法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践可能不符合现行或未来的法规、法规或涉及适用欺诈和滥用的案例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将候选产品排除在政府资助的医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）之外、撤资、合同损害、声誉损害、利润和未来收入减少，以及削减

或重组我们的业务如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。

与商业化和制造业相关的风险

我们的候选产品（包括STK—001和STK—002）的商业成功将取决于供应商、患者、患者倡导团体、第三方支付方和一般医疗界的市场接受程度。

对基因治疗的伦理、社会和法律关注通常可能导致额外的法规限制或禁止我们的候选产品。即使获得FDA、MHRA、EMA和其他国际监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功将部分取决于供应商、患者和第三方支付方对旨在提高蛋白质表达的药物的接受程度，特别是我们候选产品，因为它们在医学上是必要的、具有成本效益和安全性。此外，我们在寻求建立和增长STK—001、STK—002和任何未来候选产品的销售方面可能面临挑战，包括接受玻璃体内注射、腰椎穿刺和鞘内给药，这会带来感染或其他并发症的风险。我们商业化的任何产品可能无法获得供应商、患者、患者权益团体、第三方支付者和一般医疗团体的认可。如果这些产品没有达到足够的接受程度，我们可能不会产生重大的产品收入，也可能无法盈利。基因药物，特别是STK—001，STK—002和我们未来的候选产品，如果批准商业销售，市场接受程度将取决于几个因素，包括：

即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在它推出后才能完全知道。

新获批产品的定价、保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

我们的目标适应症，包括Dravet综合征和ADOA，是患者人群较少的适应症。对于设计用于治疗较小患者人群的候选产品，以获得商业可行性，此类候选产品的报销必须相对较高，以弥补数量不足。因此，我们将需要为任何占较小潜在市场规模的已批准候选产品实施覆盖和报销策略。如果我们无法从第三方付款人处建立或维持任何未来候选产品的覆盖范围和充分补偿，则该等候选产品的采用和销售收入将受到不利影响，这反过来又可能对营销或销售该等候选产品的能力产生不利影响（如获得批准）。

我们预计，第三方支付者的覆盖和报销对于大多数患者能够负担得起这些治疗至关重要。因此，STK—001、STK—002和我们未来候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理式护理、药房福利和类似的医疗保健管理组织支付，或将由政府机构、私人健康保险保险公司和其他第三方支付方报销。即使提供保险，批准的报销金额可能不足以让我们建立或维持足以实现我们投资的充分回报的定价。

新批准产品的保险范围及报销存在重大不确定性。在美国，政府当局对新产品的报销主要决定通常由CMS作出，因为它决定新产品是否以及在多大程度上将在Medicare下得到承保和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。然而，一个付款人决定为药品提供保险，并不保证其他付款人也将为药品提供保险。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的补偿率。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获准报销。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司为产品定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方支付机构越来越多地努力限制或降低医疗保健费用，可能会导致这些组织限制已批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的支付。由于管理医疗保健的趋势、某些第三方支付者（如健康维护组织）的影响力不断增加，以及额外的立法变化，我们预计销售任何候选产品都会面临定价压力。总体医疗保健成本的下行压力，特别是处方药和外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，新产品进入医疗保健市场的障碍越来越高。最近有一些情况，第三方支付者拒绝为FDA批准的产品标签中指示的患者报销治疗费用。即使我们成功获得FDA批准，将我们的候选产品商业化，我们也不能保证我们将能够为所有需要我们候选产品治疗的患者获得报销。

除了CMS和私人支付者，美国医学协会等专业组织可以通过确定护理标准来影响新产品报销的决策。此外，许多私人付款人与商业供应商签订合同，这些供应商销售的软件提供了指导方针，试图限制某些被认为对现有替代品的益处有限的产品的使用，并因此对其进行补偿。此类组织可能会制定限制报销或使用我们候选产品的指导方针。即使我们或我们的合作者获得监管部门批准的一个或多个候选产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖范围和报销率。

如果我们依赖第三方进行我们计划的临床前研究、任何未来临床试验或我们候选产品的生产，没有按照合同要求履行，未能满足监管或法律要求，或错过预期的最后期限，我们的开发计划可能会被推迟，对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成不利影响。

我们依赖第三方进行基因测试，并依赖第三方CRO、CMO、顾问和其他人来设计、实施、监督和监控与我们候选产品的发现、制造、临床前研究和临床试验相关的关键活动，我们打算为与现有和未来计划相关的未来活动做同样的事情。由于我们依赖第三方，没有能力独立进行所有必要的测试、发现、制造、临床前研究或临床试验，因此与我们自己进行它们相比，我们对发现、制造、临床前研究和临床试验的时间、质量和其他方面的控制较少。这些调查人员、CRO、CMO和顾问不是我们的员工，我们对他们用于我们项目的时间和资源的控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。与我们签约的第三方在进行我们的发现、制造、临床前研究或临床试验时可能不勤奋、谨慎或及时，导致测试、发现、制造、临床前研究或临床试验全部或部分延迟或不成功。此外，这些第三方可能受到宏观经济条件的影响，例如人员短缺和供应链或通胀压力，这些压力限制了他们实现预期时间表的能力，或导致我们付出更大成本。例如，我们意识到可用于临床前研究的NHP短缺，尽管这预计不会影响我们目前的业务，但如果我们开始新的产品开发计划，我们可能会面临更长的开发时间或难以完成必要的研究。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能在预期的最后期限内完成，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。在任何情况下，我们都有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案以及法规要求进行的。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们在快速技术变化的环境中面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的业务、财务状况以及我们成功营销或商业化STK-001、STK-002和我们未来的候选产品的能力。

生物技术和制药行业，包括基因药物和反义寡核苷酸领域，以快速变化的技术、竞争和对知识产权的高度重视为特征。我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的基于RNA的治疗方法，还有几家公司正在研究修改基因和调节蛋白质表达的其他方法。我们还预计将面临来自大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。

目前已有多种治疗癫痫的方法，包括5-羟色胺激动剂(如UCB的Fintepla)、大麻二醇(如Jazz PharmPharmticals的Epidiolex)、GABA受体激动剂(如氯巴扎姆和司替普妥)以及谷氨酸阻滞剂(托吡酯的作用机制之一)。此外，许多化合物正在临床开发中用于治疗癫痫。我们认为临床开发流水线包括大麻素、5-羟色胺释放刺激剂、胆固醇24-羟基酶抑制剂、钾通道开放剂和来自不同公司的钠通道激动剂。除了来自这些小分子药物的竞争外，我们可能开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争，如基因疗法、基因编辑、tRNA疗法、修饰的mRNA疗法或其他ASO方法。例如，一家公司(编码治疗公司)宣布了一项临床开发计划，用于治疗德拉韦综合征的基因调控疗法，该疗法可能解决疾病的潜在遗传原因。

我们的许多潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴，拥有比我们更多的财政、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争者手中。如果竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消除。竞争对手的产品获得FDA或其他监管机构的批准也可能比我们获得批准的速度更快，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，

我们的竞争对手开发的新技术或先进技术可能会使我们目前或未来的候选产品变得不经济或过时，而且我们可能无法成功地将候选产品与竞争对手竞争。

为了实现并保持盈利，我们必须开发并最终将具有巨大市场潜力的候选产品商业化，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动包括完成临床前研究以及启动和完成我们候选产品的临床试验，为这些候选产品获得上市批准，生产、营销和销售那些已批准并满足任何上市后要求的产品。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度盈利能力。我们未能实现并保持盈利将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发工作、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致您失去全部或部分投资。

药物的制造是复杂的，我们的第三方制造商可能会在生产中遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到此类困难，我们为临床试验提供STK—001、STK—002或未来候选产品供应的能力、获得上市批准的能力或为患者提供候选产品（如果获得批准）的能力可能会被推迟或停止。

我们与有限数量的供应商建立了生产关系，以生产我们负责临床前或临床开发的任何候选产品的原材料和原料药。如果供应商不拥有或不属于公共领域，则每个供应商可能要求获得制造此类组件的许可证。作为任何上市批准的一部分，制造商及其工艺在商业化之前必须经过FDA的认证。如果核准供应商的供应中断，商业供应可能会受到严重干扰。替代供应商将需要通过NDA补充获得资格，这可能导致进一步延迟。如果依赖新供应商生产临床试验材料或商业生产，FDA或美国以外的其他监管机构也可能要求进行额外的研究。更换供应商可能涉及大量成本，并可能导致我们预期的临床和商业时间表的延迟。

药品生产过程复杂，受到严格监管，面临多种风险。由于污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作人员错误、产量不一致、产品特性可变以及生产工艺规模化困难，生产药物极易发生产品损失。即使是与正常生产工艺的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染物，这些设施可能需要长时间关闭，以调查和补救污染，这可能会延误临床试验并对我们的业务造成不利影响。此外，如果FDA确定我们的制造商不符合FDA的法律和法规，包括那些管理CGMP的法规，FDA可以拒绝批准NDA，直到缺陷得到纠正，或者我们用符合要求的制造商替换NDA中的制造商。

此外，临床试验或商业规模的大规模生产存在风险，包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重现性、稳定性问题、符合良好生产规范、批次一致性和原材料的及时可用性。即使我们或我们的合作者获得了任何候选产品的监管批准，也不能保证制造商能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产获批产品，以满足潜在产品上市的要求或满足未来潜在需求。如果我们的制造商无法生产足够数量用于临床试验或商业化，研究和商业化工作将受到影响，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

我们对有限数量的生产商的依赖、药物生产的复杂性以及扩大生产过程的困难可能导致临床试验、监管提交、所需批准或我们候选产品的商业化延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将候选产品商业化。此外，如果我们的供应商未能及时以商业上合理的价格交付所需的商业数量的材料，而我们无法找到一个或多个能够以大致相等的成本及时生产的替代供应商，则我们的临床试验可能会延迟或我们可能会损失潜在收入。

如果我们无法建立销售和营销能力，或与第三方达成协议，以营销和销售STK—001，STK—002和我们未来的候选产品，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有一个销售、营销和分销STK—001、STK—002和我们未来候选产品的组织，建立和维护这样一个组织的成本可能超过这样做的成本效益。为了销售任何可能获得批准的产品，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或与第三方作出安排以履行这些服务。对于我们目前和未来的某些项目，我们可能完全依赖于联盟合作伙伴进行销售和营销。此外，虽然我们打算建立一个销售组织，如果我们能够获得批准销售任何候选产品，我们可能会与第三方建立战略联盟，以开发和商业化STK—001，STK—002和其他未来候选产品，包括在美国以外的市场或其他超出我们资源范围的大型市场。这将减少销售这些产品产生的收入。

任何未来的战略联盟合作伙伴可能不会为我们候选产品的商业化投入足够的资源，或可能因我们无法控制的因素而无法商业化。如果我们无法建立有效的联盟，以使我们的候选产品销售给医疗保健专业人士，以及我们自己的营销和销售队伍无法覆盖的地理区域（包括美国），或如果我们的潜在未来战略联盟合作伙伴未能成功地将候选产品商业化，我们从产品销售中产生收入的能力将受到不利影响。

如果我们无法独立或与第三方建立足够的销售、营销和分销能力，我们可能无法产生足够的产品收入，也可能无法盈利。我们将与许多目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的公司竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

我们已与Kidia Pharmaceuticals达成合作，并可能在未来寻求与其他第三方合作，以发现，开发和商业化我们的候选产品。如果我们的合作者根据我们的合作协议停止开发工作，或者如果其中任何一项协议被终止，这些合作可能无法产生商业产品，我们可能永远不会收到这些协议下的里程碑付款或未来的版税。

我们已与Rendia Pharmaceuticals合作，以发现或开发若干新型RNA药物，以潜在治疗中枢神经系统（“CNS”）严重及罕见遗传性神经发育疾病。该合作包括SYNGAP1综合征、Rett综合征（MECP2）和一个未公开的共同感兴趣的神经发育靶点，这种合作可能代表我们产品线的重要一部分。我们未来收入的很大一部分可能来自该等协议或我们将来可能签订的其他类似协议。研发合作的收益取决于合作的持续性、研发服务的付款及由此产生的购买成功候选产品的任何许可证的选择权，以及里程碑的实现、或有付款及特许权使用费（如有）来自我们的研究开发的未来产品。

涉及我们候选产品的协作目前并将继续给我们带来以下风险：

由于上述原因，我们目前和未来的任何合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们候选产品的开发或商业化。如果我们的合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。根据我们当前或任何未来的合作协议，任何未能成功开发我们的候选产品或将其商业化的情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

此外，如果我们现有或未来的任何合作伙伴终止合作协议，我们可能会被迫独立开发这些候选产品，包括资助临床前研究或临床试验，承担营销和分销成本并保护知识产权，或者在某些情况下完全放弃候选产品，其中任何一项都可能导致我们的业务计划发生变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能无法成功地找到战略合作伙伴来继续开发我们未来的某些候选产品，或者成功地将某些适应症商业化或在市场上竞争。

在未来，我们可能会决定与非营利组织、大学、制药和生物技术公司合作，开发现有的和新的候选产品，并将其商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争药物的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。任何其他合作或其他安排的条款

我们可能建立的关系可能对我们不利。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

任何潜在合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延误或适用候选产品的商业化，在某些情况下，还会终止此类合作安排。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。与制药或生物技术公司及其他第三方的合作常常被另一方终止或终止。任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

与我们的财务状况有关的风险

我们有经营亏损的历史，我们可能无法实现或维持盈利能力。我们预期在可见将来我们将继续产生亏损。如果我们未能获得额外资金来进行计划中的研发工作，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业开发工作。

我们是一家初创阶段的生物技术公司，运营历史有限，可以作为您投资决策的依据。生物技术产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们的业务主要限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、获取和开发产品和技术权、制造以及为我们的候选产品进行研究和开发活动。我们从未从产品销售中获得任何收入。我们的任何候选产品都没有获得监管部门的批准，到目前为止，我们通过出售优先股和普通股的收益为我们的运营提供了资金。

自成立以来，我们每年都出现净亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们分别发生了1.047亿美元和1.011亿美元的净亏损。截至2023年12月31日，我们已累计赤字4.018亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。由于我们打算继续进行研发、临床测试、合规活动、制造活动，如果我们的任何候选产品获得批准，销售和营销活动，加上预期的一般和行政费用，可能会导致我们在可预见的未来产生重大亏损，因此我们预计在未来几年和可预见的未来，我们将继续产生重大费用和运营亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们预计，我们将需要筹集额外的资金，才能从任何潜在的未来销售STK—001、STK—002或我们未来的候选产品中获利。这笔额外的资金可能无法以可接受的条件提供，或根本无法提供。如果我们未能在需要时获得这些必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他业务。

我们将需要大量的未来资金，以完成STK-001、STK-002和其他未来候选产品的计划和未来的临床前和临床开发，如果有的话，并有可能将这些候选产品商业化。根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为2.014亿美元，将使我们能够为2025年底的运营费用和资本支出需求提供资金。我们预计我们在候选产品的临床前研究和临床试验方面的支出水平将会增加。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与商业推出、产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。

此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些许可活动、我们的研发计划或其他业务。

当我们需要时，可能无法获得额外的资本，我们的实际现金需求可能比预期的要高。如果我们需要额外的资本，而我们的行业或市场的投资是有限的，我们可能无法筹集到有利的资金。如果我们无法以对我们有利的条款获得融资，我们可能需要停止或减少开发或商业化活动，出售我们的部分或全部资产，或与另一个实体合并，这可能导致您的全部或部分投资损失。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在许多年内不能商业化的候选产品，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依赖额外的资金来实现我们的业务目标，这些资金可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段生物技术公司，成立于2014年6月。迄今为止，我们的业务仅限于组织和人员配备我们的公司、业务规划、筹集资金、获取我们的技术、识别潜在的候选产品、进行我们候选产品的研究、临床前和临床开发、生产和建立许可协议。我们尚未证明有能力完成候选产品的临床试验、获得上市批准、生产商业规模产品或进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，您对我们未来的成功或可行性所做的任何预测可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。

此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要从一家专注于许可和研究的公司过渡到一家也有能力支持临床开发和商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们利用净营业亏损结转的能力可能会受到限制。

在我们的历史上，我们已经遭受了巨大的损失。我们预计不会很快实现盈利，可能永远无法实现盈利。截至2023年12月31日，我们的联邦和州净经营亏损结转或NOL分别约为1.895亿美元和1.994亿美元，截至2022年12月31日，我们的联邦和州NOL分别约为2.109亿美元和2.128亿美元。我们的2018年前的NOL将于2034年开始的不同日期到期。一般而言，在2018年及之后产生的NOLs没有到期日。在我们继续产生无经营亏损的情况下，未使用的无经营亏损会结转以抵销未来应课税收入，直至该等无经营亏损到期为止。根据经修订的1986年《国内税收法》（"IRC"）第382条和第383条，或该法，如果一家公司经历了"所有权变更"，

一般定义为三年内股权所有权变动超过50%（按价值计算），公司使用其变动前无净经营亏损及其他变动前税务属性（例如研究税抵免）抵销变动后收入的能力可能会受到限制。该公司最近进行了一项IRC 382研究，并确定了前几年的所有权变化。根据现有的第382条限制，由于限制性限制，现有联邦NOL中的90万美元将无法使用。我们可能会经历更多的所有权变化，因为我们的股权随后的转移。因此，我们使用变更前的NOLs抵销美国联邦应课税收入（如有）的能力受到限制，这可能导致未来税务责任增加。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOLs的期间，这可能会加速或永久增加欠付的州税。

美国联邦所得税改革和其他税法的变化可能会对我们产生不利影响。

2017年12月，美国联邦税法，通常被称为“减税和就业法案”（“TCJA”）签署成为法律，对该法案进行了重大改革。该法案包括对美国联邦税率的改变，对商业利息的扣除施加了重大的额外限制，允许资本支出的费用化，实施从“全球”税制向部分“领土”税制的迁移，并修改或废除了许多商业扣除和抵免。从2022年开始，TCJA还取消了立即扣除研发支出的选项，并要求纳税人在五年内摊销国内支出，在十五年内摊销国外支出。

我们将继续研究TCJA可能对我们业务产生的影响。TCJA是对美国联邦所得税法的一项影响深远和复杂的修订，对不同类别的纳税人和行业产生了不同的影响，在某些情况下，甚至会产生反补贴影响，并将需要在多个领域进行后续的规则制定和解释。在新法律实施的早期阶段，TCJA对整体经济、我们经营的行业以及我们和我们合作伙伴的业务的长期影响无法可靠地预测。无法保证TCJA不会对我们的经营业绩、财务状况和未来业务运营产生负面影响。TCJA的估计影响是基于我们管理层目前的知识和假设，并与我们的税务顾问协商。

因为我们在美国的估价津贴，该法案的持续税务影响预计不会重大改变我们未来期间的实际税率。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们获得、维护和保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

我们的商业成功将在很大程度上取决于获得和维护我们专有技术和候选产品的专利、商标、商业秘密和其他知识产权保护，这些专利技术和候选产品包括TANGO、STK—001、STK—002和TANGO确定的其他基因靶点，它们各自的组分、制剂、联合疗法、用于生产它们的方法和治疗方法，以及成功捍卫我们的专利和其他知识产权免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式将我们的候选产品商业化的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利或商业秘密下享有的权利。如果我们无法为我们开发的任何产品或技术获得和维持专利保护，或者所获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将可能开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们也有可能在获得专利保护之前，无法确定我们研发成果中的专利方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，涵盖我们从第三方获得许可或许可的技术，并且依赖我们的许可方或被许可方这样做。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致已发布的专利。即使我们目前或将来许可或拥有的专利申请作为专利发布，它们的发布形式可能不会为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们持有或许可的任何专利都可能被第三方质疑、缩小、规避或无效。因此，我们不知道我们的任何平台进步和候选产品是否会受到保护，或者仍然受到有效和可执行的专利的保护。此外，我们现有的专利和我们未来获得的任何专利可能不足以阻止他人使用我们的技术或开发竞争产品和技术。

我们依赖于从第三方获得许可的知识产权，我们的许可方可能并不总是按照我们的最佳利益行事。如果我们未能履行我们在知识产权许可下的义务，如果许可被终止，或者如果出现与这些许可有关的纠纷，我们可能会失去对我们的业务至关重要的重大权利。

我们依赖于从别人那里获得许可的专利、技术诀窍和专有技术。我们对此类专利、专有技术和专有技术的许可可能不会在我们未来可能希望开发或商业化产品的所有相关使用领域和所有地区提供独家权利。我们向他人许可专利、专有技术和专有技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。

例如，我们与南安普敦大学签署了一项许可协议，根据该协议，我们为TANGO平台STK—001、STK—002以及未来候选产品授予关键专利和专利申请。有关协议的更多信息，请参阅“商业许可和研究协议”。该协议对我们施加了各种尽职调查、里程碑付款、版税、保险和其他义务。如果我们未能遵守这些义务，我们的许可方可能有权终止我们的许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售我们的TANGO平台、STK—001、STK—002或本协议项下许可的知识产权所涵盖的任何其他技术或产品。此外，我们可能需要从我们现有的许可人和其他人获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品的商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何额外的许可证（如果有的话）。在任何情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或其制造方法，或开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上可能不可行。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的技术或候选产品。

如果我们或我们现有或未来的许可方未能充分保护我们的许可知识产权，我们将候选产品商业化的能力可能受到影响。我们无法完全控制我们正在授权的专利和专利申请的维护、起诉和诉讼，并且可能对将来可能正在授权的知识产权拥有有限的控制权。例如，我们无法确定我们现有或未来许可人的维护和起诉等活动已经或将遵守适用法律和法规，或将导致有效和可执行的专利和其他知识产权。我们现有或未来许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不如我们自己进行时那么有力，或者可能不符合我们的最佳利益。

此外，我们现有或未来的专利和专利申请中包含的发明可能会使用美国政府资助或其他非政府资助。我们依赖现有或未来的授权人确保遵守因该等资金而产生的适用义务，例如及时报告，即与授权专利和专利申请相关的义务。我们现有或未来的许可人未能履行其义务可能导致权利的丧失或相关专利的不可撤销性。例如，政府可以对这些正在授权的专利拥有某些权利，包括授权政府使用该发明或让其他人代表其使用该发明用于非商业目的的非排他性许可。如果美国政府随后决定行使这些权利，它不需要让我们作为其承包商参与这样做。这些权利还可以允许政府行使进军权使用或允许第三方使用这些在许可中的专利所涵盖的技术。如果政府确定有必要采取行动，因为我们或我们的许可人未能实现政府资助的技术的实际应用，因为采取行动是必要的，以缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或给予美国工业优先权。此外，我们在此类政府资助的专利发明中的权利可能会受到在美国生产体现此类发明的产品的某些要求的约束。上述任何情况都可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

此外，解决可能产生的任何合约解释分歧可能会缩小我们认为有关专利、专有技术及专有技术的权利范围，或增加我们认为有关协议下的财务或其他责任。我们与我们现有或未来的许可方之间可能发生的关于受许可协议约束的知识产权的争议可能包括以下方面的争议：

如果有关我们已获授权的知识产权的争议妨碍或损害我们以可接受的条款维持现有授权安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的技术或候选产品并将其商业化。因此，我们的知识产权许可证的任何终止或争议可能导致我们失去开发和商业化我们的TANGO平台STK—001或STK—002的能力，或者我们可能失去其他重要权利，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

此外，我们与某些第三方研究合作伙伴的协议规定，在我们的关系过程中开发的改进可能由我们或我们的第三方研究合作伙伴单独拥有，或由我们和第三方共同拥有。如果我们确定只有研究合作伙伴或与我们合作的其他第三方拥有的此类改进的权利对于我们的候选药物商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从该第三方获得许可，以使用这些改进并继续开发、生产或销售我们的候选药物。我们可能无法以独家、商业上合理的条款或根本无法获得此类许可，这可能会阻止我们将候选药物商业化，或让我们的竞争对手或其他人有机会获得对我们业务至关重要的技术。我们还可能需要我们知识产权的任何共同所有人的合作，以便对第三方强制执行该等知识产权，但我们可能不会提供此类合作。

我们拥有的和正在授权的专利和专利申请可能无法为我们的TANGO平台、我们的STK—001和STK—002候选产品以及我们未来的候选产品提供足够的保护，或导致任何竞争优势。

我们拥有一项涵盖STK—001和相关组合物的已发布美国专利，一项涵盖STK—001的作用机制和STK—001治疗疾病的用途的已发布美国专利，以及一项未决PCT国际申请和五项未决美国专利申请，涵盖STK—001和相关组合物，以及STK—001治疗疾病的用途。我们还获得了两项已颁发的美国专利和至少六项已颁发的外国专利，这些专利涵盖了STK—001的作用机制、用于治疗疾病的机制和相关组合物。我们已经获得了至少15项涉及STK—001及其相关组合物及其用途的已发布的外国专利，目前正在几个经济重要国家寻求STK—001及其相关组合物及其用途的专利保护。关于STK—002，我们已经申请并目前正在寻求作用机制、与STK—002相关的组合物以及这些组合物在几个经济重要国家的用途的专利保护。我们拥有一项已发布的美国专利和一项已发布的外国专利，涵盖STK—002和相关成分。我们还拥有一项未决的PCT国际申请和许多未决的美国和外国专利申请，涵盖STK—002和相关组合物、作用机制和STK—002治疗疾病的用途。此外，我们已获授权的美国专利和外国专利（上文提及）涵盖了STK—002的作用机制。我们不能确定这些待决专利申请中的任何一个将作为专利发布，如果它们这样做，这些专利将涵盖或充分保护STK—001，STK—002和其他程序，或者这些专利将不会受到挑战，缩小，规避，无效或被视为不可执行。

除了针对我们TANGO平台的技术的声明外，我们拥有的和正在授权的专利和专利申请包含针对我们候选产品中活性药物成分（“API”）的物质组成的声明，以及针对API用于特定治疗的使用方法。处方药产品中活性药物成分的物质组成专利提供保护，而不考虑所用API的任何特定使用方法。使用方法专利不妨碍竞争者或其他第三方开发或销售相同产品，用于专利方法范围以外的适应症。此外，关于使用方法专利，即使竞争对手或其他第三方不积极宣传他们的产品用于我们可能获得专利的目标适应症或用途，供应商也可能建议患者使用这些产品，或者患者可以自己这样做。虽然标签外使用可能侵犯或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很常见，而且很难防止或起诉这类侵权行为。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。例如，在我们的专利申请待决期间，我们可能会受到第三方预先颁发专利申请的约束，因为我们可能会将现有技术提交给美国专利商标局(“USPTO”)，或者卷入干扰或派生诉讼，或在外国司法管辖区进行类似的诉讼。即使专利真的成功发放，第三方也可能会挑战他们的发明权，

有效性、可执行性或范围，包括通过反对、撤销、重新审查、赠款后和国际 partes审查诉讼程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会导致专利权的丧失、排他性的丧失，或者专利主张的缩小、无效或不可执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。此外，我们拥有和授权的一些专利和专利申请可能与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。如果我们持有的专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在新产品候选的开发、测试和监管审查方面遇到延误，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。

由于美国和其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，因此在任何时候，我们都不能确定我们是过去或未来第一个提交与我们的产品候选产品相关的专利申请的公司。此外，美国的一些专利申请可能会保密，直到专利颁发。因此，可能存在我们不知道的现有技术，这些技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性，我们可能会受到优先权纠纷的影响。我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限或某些专利申请的全部期限。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。不能保证，如果我们的专利受到挑战，我们的专利将被法院、专利局或其他政府当局宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，竞争对手的技术或产品也将被法院认定侵犯了我们的专利。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会提出索赔，包括我们认为无关的专利，这些索赔阻碍了我们的努力或可能导致我们的产品候选或我们的活动侵犯了此类索赔。我们的竞争对手可能已经提交了专利申请，并且可能在未来提交了涵盖我们类似产品或技术的专利申请。这些专利申请可能优先于我们拥有的和授权内的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已发布专利的权利。也存在这样一种可能性，即其他公司将在不侵犯我们的专利或其他知识产权的独立基础上开发与我们的候选产品具有相同效果的产品，或者将围绕我们已经发布的涵盖我们候选产品的专利的权利要求进行设计。

同样，我们目前拥有和授权的专利和专利申请，如果作为专利发放，针对我们的专有技术和我们的候选产品，预计将从2035年到2044年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。我们最早的授权专利可能在我们的第一个产品在美国或外国司法管辖区获得上市批准之前或之后不久到期。此外，我们不能保证美国专利商标局或相关的外国专利局将批准我们目前或未来拥有的或正在许可的任何未决专利申请。一旦我们现有的专利到期，我们可能会失去排除其他人实施这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们通过许可证内获得关键技术权利的战略可能不会成功。

我们寻求扩大我们的候选产品管道，部分是通过授权关键技术的权利，包括与可能被TANGO上调的特定基因靶点相关的技术。我们业务的未来增长将部分取决于我们是否有能力获得许可或以其他方式获得其他候选产品和技术的权利。虽然我们过去已经成功地从南安普敦大学获得了技术许可，但我们不能向您保证，我们将能够以可接受的条款或根本从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。

例如，我们与某些第三方研究合作伙伴的协议规定，在我们的关系过程中开发的改进可能由我们或我们的第三方研究合作伙伴单独拥有，或由我们和第三方共同拥有。如果我们确定只有研究合作伙伴或与我们合作的其他第三方拥有的此类改进的独家权利对于我们的候选药物商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从该第三方获得独家许可，以使用这些改进并继续开发、生产或销售我们的候选药物。我们可能无法以独家、商业上合理的条款或根本无法获得此类许可，这可能会阻止我们将候选药物商业化，或让我们的竞争对手或其他人有机会获得对我们业务至关重要的技术。我们还可能需要我们知识产权的任何共同所有人的合作，以便对第三方强制执行该等知识产权，但我们可能不会提供此类合作。

此外，这些技术的内部许可和收购是一个竞争激烈的领域，一些更成熟的公司也在实施战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们不能成功地获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务和前景可能会受到实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利保护外，我们还依赖专有技术和商业秘密保护，以及与我们的员工、顾问和第三方签订的保密协议和发明转让协议，以保护我们的机密和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。

我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时签署保密协议。这些协议规定，在与我们的关系过程中，个人或实体开发或了解的所有与我们的业务或财务事务有关的机密信息均应保密，除非在某些特定情况下，不得向第三方披露。就雇员而言，协议规定，个人构思的所有发明，与我们当前或计划中的业务或研究与开发有关，或在正常工作时间内，在我们的场所或使用我们的设备或专有信息进行的所有发明，均为我们的专有财产。就顾问和其他第三方而言，协议规定，与所提供服务有关的所有发明均为我们的专有财产。但是，我们不能保证我们已经与可能或已经接触我们的商业秘密或专有技术和流程的各方签订了此类协议。我们还采纳了政策和培训，为我们的期望提供指导，并就保护我们的商业秘密提供最佳实践建议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。

除合同措施外，我们还试图通过其他适当的预防措施（例如物理和技术安全措施）保护我们专有信息的机密性。然而，商业秘密和专门知识可能难以保护。例如，在员工或第三方盗用商业秘密的情况下，这些措施可能无法为我们的专有信息提供充分的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们可能对此类不当行为采取的任何追索权可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔可能是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，商业秘密可能由其他人以可能阻止我们获得法律追索权的方式独立开发。如果我们的任何机密或专有信息（例如我们的商业机密）被披露或盗用，或者如果任何该等信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。

此外，美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。如果我们选择诉诸法院以阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生大量费用。即使我们成功了，这些类型的诉讼可能会消耗我们的时间和其他资源。虽然我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，但第三方可能会独立开发实质上等同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有效地保护我们的商业秘密。上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻止、推迟或以其他方式干扰我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功部分取决于我们开发、生产、营销和销售我们的候选产品的能力，以及在不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方知识产权或所有权的情况下使用我们的专有技术。在生物技术和制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及对专利提出质疑的行政诉讼，包括干扰，衍生， 各方间在美国专利商标局之前的复审、授予后复审和复审程序，或在外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们可能会面临或威胁，拥有专利或其他知识产权的第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权。许多美国和

在我们开发候选产品的领域中，存在由第三方（如Ionis Pharmaceuticals）拥有的外国专利和待审专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的发布，我们的候选产品可能引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或其使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中发布了大量的专利和专利申请，第三方可能声称他们拥有涵盖我们候选产品、技术或方法的专利权。

如果第三方声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知识产权，我们可能面临许多问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

第三方可能声称我们未经授权使用其专有技术，包括通过对我们提起专利侵权诉讼来强制执行其专利。在这方面，在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有"明确和令人信服"的证据才能反驳，这是一种更高的证据标准。

可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与我们候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。

如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们候选产品的制造过程，或在制造过程中使用或形成的材料，或任何最终产品本身，则这些专利的持有者可能能够阻止我们将我们的候选产品商业化，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到这些专利到期或这些专利最终被确定为无效或不可强制执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法或患者选择方法，则该专利的持有者可能能够阻止我们开发候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得许可证，或直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得，特别是如果此类专利由我们的主要竞争对手之一拥有或控制。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

对我们提出索赔的当事人可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化候选产品的能力。为这些索赔辩护，无论其价值如何，将涉及大量诉讼费用，并将大量分散员工的时间和资源，从我们的业务。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的或需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测任何此类性质的许可证是否会在所有或是否会在商业上合理的条款下提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们可能需要从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品的商业化，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，并可能导致发现此类专利不可执行或无效。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。

在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉是司空见惯的，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些类型的机制包括重新审查、赠款后审查、各方间审查、干扰程序、派生程序以及外国司法管辖区的等同程序（例如，反对诉讼）。这些类型的程序可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。任何特定专利在法律声明无效和不可撤销后的结果都是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定是否存在无效的现有技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉时都不知道。如果被告以无效和/或不可撤销的法律主张胜诉，或者如果我们无法充分保护我们的权利，我们将失去至少部分，甚至全部对我们候选产品的专利保护。为这类索赔辩护，无论其是非曲直，将涉及巨额诉讼费用，并将大量挪用员工资源从我们的业务。

相反，我们可以选择通过请求美国专利商标局在重新审查、授权后审查各方间我们可以选择在国外司法管辖区进行专利审查、干扰诉讼、派生诉讼和同等诉讼(例如，反对诉讼)，或者我们可以选择在欧洲专利局(“EPO”)或其他外国专利局的专利反对诉讼中挑战第三方的专利。即使成功，这些反对诉讼的费用也可能是巨大的，可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品或专有技术可能侵犯了我们的专利。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，这种看法可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。上述任何一项都可能对我们的业务财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们在美国以外的知识产权有限。在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的候选产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的专有权。第三方在外国司法管辖区发起诉讼，挑战我们专利权的范围或有效性，可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或保护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在俄罗斯认为不友好的美国和其他国家，在没有同意或补偿的情况下，利用拥有美国和其他俄罗斯认为不友好的国家的公民身份或国籍、在美国和其他国家注册的、或主要在这些国家进行商业或盈利活动的专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。同样，以色列持续的冲突可能会导致监管延误，或者无法保护我们的知识产权或将我们的产品在那里商业化。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

我们使用开源软件可能会限制我们将候选产品商业化的能力。

我们使用开源软件可能会限制我们将候选产品商业化的能力。我们的技术使用开源软件，其中包含根据开源许可证从第三方作者处获得使用许可的模块。特别是，某些为TANGO提供动力的软件可能在许可协议下提供，允许将软件用于研究或其他非商业目的。因此，在未来，当我们寻求将我们的平台与商业上可用的产品结合使用时，我们可能会被要求根据不同的许可条款对该软件进行许可，而这在商业上合理的条款下可能是不可能的。如果我们无法以允许其用于商业目的的条款授权软件组件，我们可能会被要求更换这些软件组件，这可能会导致延迟、额外成本和额外的监管批准。

使用和分发开源软件可能比使用第三方商业软件带来更大的风险，因为开源许可方一般不提供关于侵权索赔或软件代码质量的保证或其他合同保护。一些开源许可证包含了我们提供源代码的要求，以用于修改或衍生作品，我们基于我们使用的开源软件类型创建。如果我们以某种方式将我们的专有软件与开源软件相结合，那么根据某些开源许可证，我们可能会被要求向公众发布我们的专有软件的源代码。这可能会让我们的竞争对手以更少的开发工作量和时间来开发类似的产品，最终可能会导致我们的产品销售损失。虽然我们监控我们对开源软件的使用，但许多开源许可证的条款并没有被解释为，

这些许可证有可能被解释为可能对我们将候选产品商业化的能力施加意想不到的条件或限制的方式。我们可能须向第三方寻求许可，以继续提供候选产品、重新设计候选产品或在重新设计未能及时完成时停止销售候选产品，其中任何情况均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

第三方可能声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或挪用了商业秘密。

在生物技术和制药行业，我们雇用的个人谁以前受雇于大学或其他生物制药或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然目前没有针对我们的盗用或不当披露索赔悬而未决，并且虽然我们努力确保我们的员工和顾问不在为我们的工作中使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到声称我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露知识产权的索赔。包括前雇主或其他第三方的商业秘密或其他专有信息。然后，我们可能不得不提起诉讼，以抵御这些索赔。如果我们在支付金钱损失的同时未能为任何此类性质的索赔进行辩护，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为这些类型的索赔辩护，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，这种看法可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。此类诉讼或程序可能会大幅增加我们的经营亏损并减少我们可用于开发活动的资源，而且我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。例如，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或程序的费用，因为他们的财政资源要大得多。在任何情况下，知识产权诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和持续产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力造成不利影响。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。

我们业务的增长可能部分取决于我们获取、授权或使用第三方所有权的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定的配方来有效和高效地发挥作用，我们可能开发含有我们的化合物和预先存在的药物化合物的候选产品，或者FDA或类似的外国监管机构可能要求我们提供与我们的候选产品配套的诊断测试，其中任何一项都可能要求我们获得使用第三方拥有的知识产权的权利。此外，对于我们可能与第三方共同拥有的任何专利，我们可能要求这些共同拥有者对该等专利的利益的许可。我们可能无法从第三方处获取或授权我们认为对我们的业务运营有必要或重要的任何组成物、使用方法、流程或其他第三方知识产权。此外，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证（如果有的话）。如果发生这种情况，我们可能需要停止使用这些第三方知识产权所涵盖的组合物或方法，并可能需要寻求开发不侵犯这些知识产权的替代方法，这可能会带来额外的成本和开发延误，即使我们能够开发出这些替代方法，这可能不可行。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这意味着我们的竞争对手也可能获得与我们相同的技术许可。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或授权替代技术。

此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。即使我们拥有这样的选项，我们也可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下从机构谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

第三方知识产权的许可和收购是一个竞争激烈的领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能寻求策略来许可或收购我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权，以便将我们的候选产品商业化。由于规模、现金资源和更大的临床开发和商业化能力，更多的成熟公司可能比我们具有竞争优势。此外，那些认为我们是竞争对手的公司可能不愿意，

转让或授权给我们。我们无法保证我们将能够成功完成此类谈判，并最终获得我们可能寻求开发或营销的其他候选产品的知识产权。如果我们无法成功取得所需第三方知识产权的权利或维持现有知识产权，我们可能不得不放弃某些项目的开发，我们的业务财务状况、经营业绩和前景可能受到影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已发布专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段向美国专利商标局和外国专利代理机构支付。美国专利商标局和各种外国专利机构还要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。虽然在许多情况下，意外失效可以根据适用规则通过支付逾期费或其他方式来补救，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。倘发生不合规事件，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

美国和非美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。

过去或未来的专利改革立法可能会增加我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。例如，2013年3月，根据《莱希—史密斯美国发明法》（“美国发明法”），美国从“先发明”转向“先申请”专利制度。在“先申请”制度下，假设符合专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而不管是否有其他发明人更早地发明了该发明。《美国发明法案》包括了对美国专利法的许多其他重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，以及建立新的授权后审查制度。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局继续颁布与《美国发明法》有关的新法规和程序，以及专利法的许多实质性变化，包括“先申请”条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理其中的许多条款，该法案和新法规对本申请中讨论的特定专利的适用性尚未确定，将需要审查。然而，《美国发明法案》及其实施可能会增加我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并削弱了专利所有人在某些情况下的权利。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对专利一旦获得的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.案中，美国最高法院认为，某些对DNA分子的要求是不可申请专利的。虽然我们不认为我们拥有的或正在授权的任何专利会根据这一决定被认定无效，但我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的决定会如何影响我们专利的价值。其他司法管辖区专利法的任何类似不利变动亦可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

此外，从2023年6月1日起，欧洲专利申请在获得专利后可以选择成为统一专利，并受统一专利法院（“UPC”）管辖。这是欧洲专利实践的一个重大变化。由于UPC是一个新的法院系统，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药。鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们候选产品的专利可能会在我们或我们的合作伙伴将这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，我们的一项或多项美国专利可能符合1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（“哈奇—韦克斯曼修正案”）的规定，获得有限专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许专利延长长达五年，以补偿FDA监管审查过程中损失的专利期限。专利期限延长不能延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过14年，每个产品只能延长一个专利，并且只有那些涵盖批准药物、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延长。然而，即使我们寻求专利期限的延长，也可能由于以下原因而无法获得批准：例如，在测试阶段或监管审查过程中未能履行尽职调查、未能在适用期限内申请、未能在相关专利到期前申请或任何其他未能满足适用要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期延长或任何此类延长的期限少于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利期届满后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。

我们受到各种隐私和数据安全法律的约束，如果我们不遵守这些法律，可能会损害我们的业务。

我们保留大量敏感信息，包括与临床前研究相关的机密业务和患者健康信息，并受有关这些信息隐私和安全的法律法规的约束。在美国，有许多联邦和州的隐私和数据安全法律法规管理个人信息的收集、使用、披露和保护，包括联邦和州的健康信息隐私法、联邦和州的安全漏洞通知法以及联邦和州的消费者保护法。这些法律中的每一项都有不同的解释，并不断演变。2018年5月，一项新的隐私制度《通用数据保护条例》（“GDPR”）在欧洲经济区（“EEA”）和英国生效。GDPR规范欧洲和英国个人数据的收集、使用、披露、传输或其他处理。GDPR继续构成英国法律的一部分，并在英国脱欧后作出了一些修订（“英国GDPR”），尽管未来存在分歧的风险，可能会增加我们的整体数据保护合规成本。此外，GDPR和英国GDPR对个人数据的安全性和向国家数据处理主管机构通知数据处理义务提出了新的要求，改变了处理个人数据的合法依据，扩大了个人数据的定义，并要求改变知情同意实践，以及对临床试验受试者和研究者的更详细的通知。此外，GDPR和英国GDPR加强了对将个人数据从位于欧洲经济区和英国的临床试验中心转移到美国和其他欧盟委员会或英国不承认具有“适当”数据保护法律的司法管辖区的审查。并对违规行为处以巨额罚款（最高可达2000万欧元或我们全球年度总收入的4%）。GDPR和英国GDPR还赋予数据主体和消费者协会私人诉讼权，可以向监管机构提出投诉，寻求司法救济，并就违反GDPR或英国GDPR造成的损害获得赔偿。

最近，SEC颁布了法规，要求公司披露或以其他方式提供有关数据安全漏洞的通知。例如，SEC最近通过了网络安全风险管理和披露规则，要求披露与网络安全事件以及网络安全风险管理、战略和治理有关的信息。遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。倘吾等未能遵守任何该等法律或法规，吾等可能面临重大罚款及处罚，从而可能对吾等的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响。遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。倘吾等未能遵守任何该等法律或法规，吾等可能面临重大罚款及处罚，从而可能对吾等的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响。

与员工相关的风险、管理增长和与我们业务相关的其他风险

我们希望扩大我们的开发和监管能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计员工人数和业务范围将大幅增长，特别是在候选产品开发和提高临床试验能力方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家预期增长的公司方面经验有限，我们可能无法有效管理业务的扩张或招聘及培训额外的合资格人员。我们的业务扩张可能导致重大成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能会延迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们必须吸引和留住高技能员工才能取得成功。

为了取得成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，我们面临着对经验丰富人员的巨大竞争。如果我们不能成功吸引和留住合格的人才，特别是在管理层，这可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，损害我们的经营成果，并提高我们成功商业化STK—001、STK—002和未来候选产品的能力。尤其是，我们相信，我们未来的成功高度依赖于我们的高级管理层（包括Edward M。我们的首席执行官Kaye，以及我们的高级科学家和我们的高级管理团队的其他成员。一个或多个此类人员的服务丢失，他们都与我们有随意的雇佣安排，可能会延迟或阻止我们产品线的成功开发，完成我们计划中的临床试验或我们候选产品的商业化（如果获得批准）。生物技术领域对合资格人才的竞争十分激烈，因此，我们可能无法继续吸引及挽留业务发展所需的合资格人才或招聘合适的替代人才。

与我们竞争合格人才的许多其他生物技术公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的机会。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引高素质的应聘者。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现和开发候选产品的速度和成功率以及我们的业务将受到限制。

未来的收购或战略联盟可能会扰乱我们的业务，损害我们的财务状况和运营结果。

我们可能会收购更多的业务或药品，与第三方组成战略联盟或创建合资企业，我们相信这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新药时，可能会遇到许多困难，推迟或阻止我们实现预期的好处或加强我们的业务。我们不能向您保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。我们面临的与收购相关的风险包括：

我们未能解决这些风险或在过去或未来的收购或战略联盟中遇到的其他问题，可能会导致我们无法实现这些交易的预期好处，导致我们产生意想不到的债务，并总体上损害业务。还有一种风险是，未来的收购将导致债务、或有负债、摊销费用或增量运营费用，任何这些都可能损害我们的财务状况或运营结果。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们将遵守许多环境、健康和安全法律法规，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的业务将涉及使用危险及易燃物料，包括化学品及生物物料。我们的业务亦可能产生有害废物产品。我们一般预期就处置该等物料及废物与第三方订立合约。我们将无法消除这些材料的污染或伤害风险。如果因我们使用任何有害材料而造成污染或伤害，我们可能会对由此产生的任何损害负责，并且任何责任可能超出我们的资源范围。我们亦可能因未能遵守该等法律及法规而招致与民事或刑事罚款及处罚有关的重大成本。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

不利的全球经济状况可能对我们的业务、财务状况、股价和经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济及全球金融市场的整体状况的不利影响。例如，2008年的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极度动荡和混乱。同样，全球经济也受到波动的利率和通货膨胀以及衰退或经济进一步下滑的可能性的影响。此外，影响金融机构的不利事态发展，例如传闻或实际发生的涉及流动性的事件，过去曾导致并可能在将来导致全市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，我们的银行合作伙伴之一硅谷银行（“SVB”）被加州金融保护与创新部关闭，该部委任联邦存款保险公司（“FDIC”）为接管人。虽然我们只有少量现金直接存放在SVB，自该日起，FDIC已表示SVB的所有存户将获得完整，但无法保证联邦政府将在未来银行关闭时为所有存户提供担保，而银行体系的持续不稳定可能对我们的业务和财务状况造成不利影响。同样，资本和信贷市场也可能受到以色列和乌克兰持续冲突的不利影响，可能会发生更广泛的中东、欧洲或全球冲突，为此实施的全球制裁，能源危机和潜在的衰退。经济疲弱或衰退亦可能使供应商承受压力，可能导致供应中断，或导致客户延迟支付我们的服务费用。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资更多。

困难，成本更高，稀释性更强。未能及时以优惠条款获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务表现和股价产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一家或多家服务供应商、制造商和其他合作伙伴可能无法在如此困难的经济时期生存下来，这可能会直接影响我们按计划和预算实现运营目标的能力。此外，医院和其他医疗机构面临人员短缺，无论是由于劳资关系或其他原因，这可能导致注册，现场访问，评估或其他活动的延误，对我们的研究和开发工作重要。上述任何情况均可能损害我们的业务，我们无法预计当前经济环境及金融市场状况可能对我们业务造成不利影响的所有方式。此外，我们的股票价格可能会下跌，部分原因是股票市场波动及任何整体经济衰退。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然灾害可能严重扰乱我们的营运，并对我们的业务、经营业绩、财务状况及前景造成重大不利影响。如果发生自然灾害、火灾、飓风、停电或其他事件，导致我们无法使用全部或大部分总部，损坏关键基础设施（如供应商的生产设施），或以其他方式中断运营，则我们可能难以或在某些情况下无法在相当长的一段时间内继续业务。

我们现有的灾后恢复和业务连续性计划在发生严重灾害或类似事件时可能证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们的内部计算机和信息系统，或我们的CRO、CMO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的开发计划受到实质性破坏。

尽管采取了适当的安全措施，我们内部的计算机和信息系统以及我们现在和未来的任何CRO、CMO和其他承包商或顾问的计算机和信息系统可能会受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然我们尚未经历任何此类重大系统故障或事故，也不知道有任何安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来的临床前研究或临床试验中的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作显著延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会显著延迟。

我们的技术系统发生故障或被破坏可能会使我们承担责任或中断我们的业务运营。

我们越来越依赖技术系统和数据来运营我们的业务。特别是，新冠肺炎疫情导致我们修改了业务做法，包括增加员工远程工作的普及率。因此，我们越来越依赖我们的技术系统来运营我们的业务，我们有效管理业务的能力取决于我们的技术系统和数据的安全性、可靠性和充分性，其中包括使用云技术，包括软件即服务(SaaS)、平台即服务(PaaS)和基础设施即服务(IaaS)。我们的技术系统崩溃、入侵、腐败、破坏或破坏，包括我们使用的云技术，和/或未经授权访问我们的数据和信息，可能会使我们承担责任或对我们的业务运营产生负面影响。我们的技术系统，包括我们使用的云技术，在数量和复杂性上持续增加，使它们可能容易受到故障、恶意入侵和随机攻击。同样，被授权访问我们的技术系统(包括我们使用的云技术)的个人的数据隐私或安全漏洞可能会构成敏感数据(包括属于我们、我们的患者或其他业务合作伙伴的知识产权、商业秘密或个人信息)可能暴露给未经授权的人或公众的风险。

网络攻击和其他网络安全事件的频率、复杂性和强度都在增加，越来越难以发现。它们往往是由有动机、资源充足、熟练和坚持不懈的行为者实施的，包括民族国家、有组织犯罪集团、“黑客活动家”和怀有恶意行为的雇员或承包商。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件和按键记录器、勒索软件、拒绝服务攻击、

恶意网站、利用社会工程等手段影响我们的技术系统和数据的保密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括供应链攻击，这可能导致我们的产品或为代工生产的产品的制造延迟。我们的主要业务合作伙伴面临着类似的风险，他们的系统的任何安全漏洞都可能对我们的安全态势产生不利影响。网络攻击可能包括敌对的外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害的恶意软件、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据机密性、完整性和可用性的手段。成功的网络攻击可能会给我们带来严重的负面后果，包括但不限于业务中断、机密商业信息被挪用，包括财务信息、商业秘密、财务损失和公司战略计划的披露。到目前为止，我们还没有经历过数据或信息系统的实质性损害。然而，尽管我们投入资源保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力会防止信息安全漏洞，这些漏洞会对我们的业务、法律、财务或声誉造成损害，或对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，我们所依赖的各种第三方的计算机系统，包括我们的CRO、CMO和其他承包商、顾问以及律师和会计公司，可能会因计算机病毒、未经授权的访问、数据泄露、网络钓鱼攻击、网络罪犯、自然灾害(包括飓风和地震)、恐怖主义、战争以及电信和电气故障而遭受损害。我们依赖我们的第三方提供商实施有效的安全措施，并识别并纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。

此外，我们越来越多地使用云技术和远程工作安排可能会增加该等及其他运营风险，而云技术服务供应商未能充分保护其系统及防止网络攻击，可能会扰乱我们的运营，并导致机密或适当资料被盗用、贪污或丢失。尽管实施了适当的安全措施，我们的内部计算机和信息系统以及我们现在和未来的CRO、CMO和其他承包商或顾问的系统可能会受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障的破坏。虽然我们尚未经历任何此类重大系统故障或事故，且迄今为止尚未意识到任何安全漏洞，但如果此类事件发生并导致我们的运营中断，则可能导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，无论是由于我们的商业秘密或其他专有信息的丢失或其他类似中断。例如，已完成或未来临床前研究或临床试验的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作出现重大延误，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不当披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被严重延迟。虽然我们继续建立和改善我们的系统和基础设施，包括我们的业务连续性计划，但我们不能保证我们的努力将防止我们的系统故障或漏洞，这些故障或漏洞可能对我们的业务和运营造成不利影响和/或导致关键或敏感信息丢失，这可能导致我们的财务、法律、业务、运营或声誉受损，或失去竞争优势。此外，我们的责任保险在类型或金额上可能不足以涵盖与安全漏洞、网络攻击和其他相关漏洞有关的索赔。

我们的员工、首席调查员、CRO、CMO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些方的不当行为可能包括故意不遵守FDA和非美国监管机构的法规、向FDA和非美国监管机构提供准确信息、遵守美国和海外的医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到广泛的法律法规的约束，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。该等法律及法规可能会限制或禁止一系列定价、折扣、市场推广、销售佣金、客户奖励计划及其他业务安排。该等不当行为亦可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的资料，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已采纳适用于所有员工的行为守则，但并非总能识别及阻止员工不当行为，而我们为侦测及防止此活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守该等法律或法规而引发的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

我们的业务存在重大的产品责任风险，我们获得足够保险的能力可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们将面临与STK—001、STK—002和我们未来候选产品在临床试验中的测试相关的产品责任暴露的固有风险，如果我们将我们的任何候选产品商业化，将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，以应对我们的候选产品造成伤害的索赔，我们可能会承担重大责任。无论案情或最终结果如何，责任索赔可能导致：

虽然我们目前有产品责任保险，我们认为适合我们的开发阶段，但我们可能需要在临床开发或上市STK—001、STK—002或我们未来的任何候选产品之前获得更高的水平。我们已经或可能获得的任何保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理成本获得足够的保险，以保障我们免受产品责任索赔所造成的损失，而该等索赔可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们股票的市场价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能会因各种因素而高度波动，并受到广泛波动的影响，其中一些因素我们无法控制。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括本节和本报告其他部分以及以下内容中描述的其他风险：

此外，一般股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与发行人的经营业绩无关或不相称，包括由于一般经济状况所致。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。上述任何风险或任何一系列其他风险的实现，包括本“风险因素”一节中所述的风险，可能会对我们普通股的市场价格产生巨大的不利影响。

我们的主要股东拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2023年12月31日，与Skorpios Trust有关联的实体实益拥有我们所有流通股31.46%的投票权。因此，这些实体将对需要股东批准的公司行动的结果产生相当大的影响，包括选举董事、修订我们的组织文件、任何合并、合并或出售我们的全部或绝大部分资产以及任何其他重大公司交易。这些实体的利益可能与您的利益不相同，甚至可能与您的利益相冲突。例如，这些实体可能会延迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权的变更会使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东获得普通股溢价的机会，作为出售我们公司或我们的资产的一部分，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

此外，Skorpios Trust还从Apple Tree Partners那里获得了股份，后者此前控制了我们普通股的大部分投票权。塞思湖Harrison，我们的董事会主席，担任Apple Tree Partners的管理合伙人。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们无法控制分析员或其报告中包含的内容和意见。如果我们的任何分析师对我们、我们的业务模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表不利或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究和临床试验以及运营结果未能达到分析师的预期，我们的股票价格可能会下跌。如果一名或多名此类分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的知名度，进而导致我们的股价或交易量下跌。

我们是一家“新兴成长型公司”，也是一家“较小的报告公司”，我们无法确定，降低适用于新兴成长型公司或较小报告公司的报告要求，是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴增长型公司”，定义在2012年的《快速启动我们的企业创业法案》（“就业法案”）。只要我们继续是一家新兴增长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴增长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括（i）无须遵守经修订的《2002年萨班斯—奥克斯利法案》第404条的核数师认证要求（“萨班斯—奥克斯利法案”），（ii）减少定期报告和委托书中有关行政人员薪酬的披露责任，以及（iii）豁免就行政人员薪酬持有非约束性咨询股东投票的要求，以及（iii）股东批准先前未经批准的任何金降落伞付款。

我们将继续是一个新兴增长型公司，直到（i）财政年度的最后一天（a）我们的年度总收入至少为12.35亿美元，或（b）我们被认为是一个大型加速申报人，这意味着我们的普通股的市场价值是由非关联公司持有的超过7亿美元截至前6月30日，（ii）我们在上一个三年期内发行超过10亿美元不可转换债券的日期及（iii）2024年12月31日。我们预计于2024年12月31日不再是一家新兴增长型公司，这是我们首次公开募股完成五周年后的财政年度的最后一天。

根据《就业法》，新兴增长型公司也可以推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长过渡期的好处。因此，我们的综合财务报表可能无法与遵守该等新订或经修订会计准则的公司进行比较。在我们不再是一家“新兴增长型公司”或肯定和合理地选择退出《证券法》第7（a）（2）（B）条规定的豁免之日之前，在发布适用于我们合并财务报表的新的或修订的会计准则并对上市公司和私营公司有不同的生效日期后，我们将披露非新兴增长型公司须采纳的日期及采纳最近颁布的会计准则的日期。

我们也是一家“规模较小的报告公司”，这意味着我们非附属公司持有的股票的市值低于7亿美元，在最近完成的财年，我们的年收入低于1亿美元。只要（i）非联属公司持有的股票的市值低于2.5亿美元，或（ii）在最近完成的财政年度，我们的年收入低于1亿美元，而非联属公司持有的股票的市值低于7亿美元，我们可能继续是一家规模较小的报告公司。如果我们不再是新兴增长型公司时是一家规模较小的报告公司，我们可能会继续依赖对较小报告公司适用的某些披露要求的豁免。具体而言，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在10—K表格的年度报告中仅列报最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴增长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股的吸引力下降，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者发现我们的普通股的吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，我们的股价可能会更不稳定。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司证书和重述的章程包含可能推迟或阻止我们公司控制权变更的条款。这些规定还可能使股东很难选举不是由我们董事会现任成员提名的董事或采取其他公司行动，包括对我们的管理层进行变动。这些规定包括：

我们重述的公司注册证书中的专属法院条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级职员或其他员工发生纠纷的司法法院提出索赔的能力，这可能会阻碍有关此类索赔的诉讼。

在法律允许的最大范围内，我们重申的公司注册证书规定特拉华州法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼的独家法院；任何声称违反信托责任的诉讼；根据特拉华州一般公司法对我们提出索赔的任何诉讼（“DGCL”），我们重述的公司注册证书，或我们重述的章程；或任何主张对我们提出索赔的诉讼，由内政原则管辖。此专属法院条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。然而，它可以适用于属于专属法院条款所列举的一个或多个类别的诉讼，并根据《证券法》提出索赔，因为《证券法》第22条规定联邦和州法院对为执行《证券法》或其规定的规则和条例所规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼的并行管辖权。目前尚不确定法院是否会根据《证券法》执行有关索赔的规定，我们的股东将不会被视为放弃我们遵守联邦证券法及其规定和法规。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

此外，DGCL的第203条可能会阻碍、推迟或阻止对我公司的控制权变更。第203条对我们与持有我们15%或以上普通股的人之间的合并、业务合并和其他交易施加了某些限制。

《证券法》第22条规定，联邦和州法院对为执行《证券法》或其规定的规则和条例所规定的任何义务或责任而提出的所有索赔提出的共同管辖权。于二零二零年四月，我们修订并重申我们重申的细则，规定在法律允许的最大范围内，美国联邦地区法院将成为解决任何声称根据证券法产生的诉因的投诉的独家论坛（该条文称为“联邦论坛条文”）。我们决定通过一项联邦法院条款之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州法律，这些条款表面上有效。虽然无法保证联邦或州法院将遵循特拉华州最高法院的裁决，或决定联邦论坛条款应在特定案件中执行，但联邦论坛条款的适用意味着我们的股东为执行证券法所规定的任何义务或责任而提起的诉讼必须提交联邦法院，而不能提交州法院。

《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔拥有专属联邦管辖权。此外，排他性法院条款和联邦法院条款均不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼。因此，我们的股东必须向联邦法院提起诉讼，以强制执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任。

我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法和据此颁布的法规的遵守。

购买或以其他方式获取或持有我们任何证券的任何权益的任何个人或实体应被视为已通知并同意我们的专属论坛条款，包括联邦论坛条款。这些条款可能会限制股东就与我们或我们的董事、高级职员或其他员工的纠纷向他们选择的司法机构提出索赔的能力，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级职员和其他员工的诉讼。

作为一家上市公司，我们的运营成本将会增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴增长型公司后，我们将承担大量的法律、会计和其他费用，而我们作为一家私营公司没有承担。《萨班斯—奥克斯利法案》、《多德—弗兰克华尔街改革及消费者保护法案》、纳斯达克全球精选市场（“纳斯达克”）的上市规定及其他适用的证券规则及规例对上市公司施加了多项要求，包括建立及维持有效的披露及财务监控及企业管治常规。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间进行这些合规措施。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更耗时和成本更高。我们无法预测或估计我们为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。该等要求的影响亦可能使我们更难吸引及挽留合资格人士加入我们的董事会、董事委员会或担任执行官。此外，在许多情况下，由于缺乏具体性，这些规则和条例往往有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，这些规则和条例在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致遵守事项方面的持续不确定性，并因不断修订披露和治理做法而需要增加费用。

如果我们未来未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、投资者对我们的看法，并因此损害我们普通股的价值。

我们以前没有被要求独立遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(A)条。萨班斯-奥克斯利法案第404(A)条要求管理层对我们的财务报告内部控制的有效性进行年度评估，从我们提交给美国证券交易委员会的第二份年度报告开始。在编制截至2023年12月31日及截至该年度的财务报表时，我们被要求符合这些标准，我们的管理层必须就该年度及其后每年的财务报告内部控制的有效性作出报告。此外，一旦我们不再是一家“新兴成长型公司”，根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对年度财务报告的内部控制的有效性。管理我们管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。

为了在规定的期限内遵守第404(B)条，我们将着手记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不利反应，因为我们对合并财务报表的可靠性失去了信心。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

随着我们的发展，我们预计将雇用更多的人员，并可能利用外部临时资源来实施、记录和修改政策和程序，以维持有效的内部控制。然而，我们可能会发现我们内部控制中的缺陷和弱点。如果我们的内部控制存在重大弱点或缺陷，并且没有被发现或补救，我们的合并财务报表可能包含重大错误陈述，当未来发现这些错误陈述时，可能导致我们无法履行未来的报告义务，并导致我们的普通股价格下跌。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动，在过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全

我们认识到维护我们所有利益攸关方的信任和信心至关重要。我们的业务越来越依赖于我们的信息技术系统以及我们的第三方合同研究机构、合同制造机构或其他供应商、承包商或顾问的系统的高效和不间断运行。我们的董事会和管理团队积极参与风险管理的监督，网络安全是我们合规和风险管理总体方法的重要组成部分。我们的网络安全政策、标准、流程和实践被整合到我们的合规和风险管理方法中，并遵循公认的行业最佳实践。总体而言，我们寻求通过跨职能方法来应对网络安全风险，这种方法侧重于通过识别、预防和缓解网络安全威胁并在网络安全事件发生时有效应对，来维护我们收集、处理和存储的信息的机密性、完整性和可用性。

网络安全风险缓解

作为我们合规和风险管理总体方法的关键要素之一，我们的网络安全计划侧重于以下关键领域：

机密性和完整性： 为确保数据和系统的机密性和完整性，我们尽可能并在必要时利用传输过程中和静态数据的加密、授予访问权限时的最低特权访问、强密码和双因素身份验证以及版本控制文件系统。

提供情况：为了保持数据和系统的可用性，我们执行每日备份，有些备份一天多次执行。此外，为了减少勒索软件，数据存储在受版本控制的文件系统中。在实施系统时，使用冗余和故障转移的体系结构模式。

其他技术保障措施：旨在保护我们的信息系统免受网络安全威胁的其他技术保障措施包括检测和防止计算机上的威胁并监控漏洞的终端工具、下一代防火墙、入侵防御和检测系统，以及我们系统的网络安全测试。

监控：我们维护一个安全运营中心，监控我们的系统和网络是否有异常活动。此外，我们的信息技术(“IT”)团队积极监控不同的网络安全威胁情报来源，并根据风险做出相应的反应。

教育和意识： 我们为员工提供定期的强制性安全意识培训，以教育员工有关网络安全威胁的知识，并传达我们不断发展的信息安全政策、标准、流程和实践。除了培训外，我们还定期测试员工使用钓鱼电子邮件的情况。

协作方法：我们实施了跨职能的方法来识别、预防和缓解网络安全威胁和事件，同时也实施了控制程序，规定了某些网络安全事件的迅速升级，以便管理层能够及时做出关于公开披露和报告此类事件的决定。

事件响应和恢复规划： 我们已经建立并维护了全面的事件响应和恢复计划，以应对网络安全事件。

第三方风险管理：我们坚持基于风险的方法来识别第三方带来的网络安全风险，包括我们系统的供应商、服务提供商和其他外部用户，以及在影响这些第三方系统的网络安全事件发生时可能对我们的业务造成不利影响的第三方系统。

政策和流程： 我们定期评估旨在应对网络安全威胁和事件的政策、标准、流程和实践。这些努力包括广泛的活动，包括审计、渗透测试和其他侧重于评估我们网络安全措施有效性的活动。此类活动的结果，如果是实质性的，会报告给我们的董事会和董事会的审计委员会，我们会根据这些评估、审计和审查提供的信息，根据需要调整我们的网络安全政策、标准、流程和做法。

治理

我们的董事会与我们的审计委员会协调，监督我们的风险管理过程。我们的审计委员会接收关于网络安全风险的介绍和报告，涉及范围广泛的主题，包括最近的发展、不断发展的标准、漏洞评估、威胁环境、技术趋势和与我们的同行和第三方有关的信息安全考虑因素。我们的董事会和审计委员会还会收到任何符合既定报告门槛的网络安全事件的及时信息，以及任何此类事件的持续更新，直到事件得到解决。我们的董事会和审计委员会定期与我们的IT主管讨论我们对网络安全风险管理的方法。

我们的IT主管在我们执行管理团队的协调和支持下，在整个公司范围内通力合作，实施一项旨在保护我们的信息系统免受网络安全威胁的计划，并根据我们的事件响应和恢复计划迅速响应任何网络安全事件。通过与我们的整个员工基础和适当的第三方承包商的持续沟通，IT负责人和管理团队实时监控网络安全威胁和事件的预防、检测、缓解和补救，并在适当时向我们的审计委员会报告此类威胁和事件。

我们的IT主管拥有20多年使用网络安全原则构建和管理信息系统的经验，例如最低特权访问、修补和漏洞管理、加密等，作为确保机密性、完整性和可用性的基础的一部分。我们的IT主管还担任过网络安全和合规项目的咨询和架构角色，范围从设计和审计系统、红色团队测试，到合规性审计和2002年修订的萨班斯-奥克斯利法案以及支付卡行业数据安全标准的补救。

没有任何网络安全威胁，包括之前的任何网络安全事件，都没有对我们产生重大影响，也没有合理地可能对我们产生影响，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况

项目2.新闻歌剧。

我们目前在马萨诸塞州贝德福德拥有约38，000平方英尺的办公室和实验室空间，租约将于2026年12月31日到期。我们还在马萨诸塞州剑桥市拥有4，842平方英尺的办公空间，租约将于2025年4月30日到期。我们相信，我们的设施足以满足我们目前和近期的需要，并在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律法律程序。

在正常业务过程中，我们可能不时受到各种索赔、投诉和法律诉讼。我们现时并无参与管理层认为其结果可能对我们的业务造成重大不利影响的任何法律诉讼。无论结果如何，诉讼都会因辩护和和解成本、管理资源的转移、负面宣传和声誉损害等因素而对我们造成不利影响。我们不能保证在日常业务过程中或其他方面产生的未来法律诉讼不会对我们的业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

未登记的股权证券的销售和收益的使用。

股权证券的未登记销售

没有。

收益的使用

没有。

纪录持有人

截至2023年12月31日，共有6名普通股持有人。股东的实际人数大于记录持有人的人数，包括实际拥有人，但其股份由经纪人和其他代名人持有的股东。这一记录持有人人数也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。

分红

自成立以来，我们从未宣布或支付任何现金股息。我们不计划于可见将来派发股息。我们目前打算保留所有可用资金及任何未来收益（如有），以用于经营我们的业务。任何未来宣派现金股息的决定将由董事会酌情决定，并视乎财务状况、经营业绩、资本需求、一般业务状况及董事会可能认为相关的其他因素，并受未来融资工具所载限制的规限。因此，股东将需要出售我们的普通股，以实现他们的投资回报，如果有的话。

第六项。[已保留]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

阁下应阅读以下有关本公司财务状况及综合经营业绩的讨论及分析，连同本年报表格10—K其他地方的综合财务报表及相关附注。本讨论和分析中包含的部分信息，或本年度报告中的其他部分在表格10—K中列出的部分信息，包括有关我们的业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。阁下应仔细阅读标题为“风险因素”及“有关前瞻性陈述的特别说明”的章节，以了解可能导致实际结果与我们的前瞻性陈述有重大差异的重要因素。

概述

我们致力于通过使用基于RNA的药物上调蛋白质表达来解决严重疾病的根本原因。使用我们专有的TANGO（靶向增强核基因输出）方法，我们正在开发反义寡核苷酸（"ASO"），以选择性地恢复蛋白质水平。

我们的第一种化合物STK—001正在临床试验中用于治疗Dravet综合征，一种严重的进行性遗传性癫痫。Dravet综合征的特点是在生命的第一年内开始频繁、长期和难治性癫痫发作。由于发育迟缓和与之相关的认知障碍，这种疾病被归类为发育性和癫痫性脑病。Dravet综合征是由单倍不足引起的许多疾病之一，其中约50%的正常蛋白质水平损失导致疾病。我们已经宣布了两项STK—001、美国MONATIONAL和英国ADMIRAL的I/IIa期开放标签研究的研究结束数据。我们在美国也有SWALLOWTAIL，在英国也有LONGWING，这是STK—001用于Dravet综合征儿童和青少年的开放标签扩展（"OLE"）研究。参加美国MONNEWS研究或英国ADMIRAL研究并符合研究入选标准的患者分别有资格继续接受SWALLOWTAIL或LONGWING治疗，这两种治疗均旨在评价STK—001重复给药的长期安全性和耐受性。

我们还在寻求治疗第二种单倍不足疾病，常染色体显性视神经萎缩（ADOA），最常见的遗传性视神经疾病。STK—002是我们治疗ADOA的主要临床候选药物。STK—002旨在通过利用OPA1蛋白的非突变体（野生型）拷贝来上调OPA1蛋白表达。 OPA1基因恢复OPA1蛋白表达，目的是阻止或减缓ADOA患者的视力下降。我们已在英国获得授权，继续进行STK—002的I期开放标签研究（OSPREY），我们预计该研究将于2024年开始。

2022年5月，我们向美国证券交易委员会提交了表格S—3（“注册声明”）的通用货架注册声明。注册声明于2022年5月31日由SEC宣布生效，其中包含两份招股说明书：基本招股说明书，其中涵盖我们发售、发行和销售的最高总发行价为4亿美元的普通股、优先股、债务证券、购买普通股、优先股或债务证券的权证、购买普通股的认购权，优先股或债务证券和/或由部分或全部该等证券组成的单位；以及销售协议招股说明书，涵盖我们根据控制股权发售销售协议（“销售协议”）可能发行和出售的最高总发售价为1.5亿美元的普通股。根据基本招股说明书发售的任何证券的具体条款将在基本招股说明书的招股说明书补充中列明。根据销售协议招股说明书可能提供、发行和出售的1.5亿美元普通股包含在我们根据基本招股说明书可能提供、发行和出售的4亿美元证券中。截至2023年12月31日，我们已根据销售协议发行约630万股普通股，所得款项净额为5210万美元。我们可以根据其条款随时终止该市场计划。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们分别拥有2.014亿美元和2.296亿美元的现金、现金等价物和有价证券。

自成立以来，我们一直有经营亏损，其中大部分来自研发活动。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为104.7百万美元及101.1百万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.018亿美元，截至2022年12月31日，我们的累计赤字为2.972亿美元。

我们的现金主要用途是为营运开支提供资金，主要包括研发开支，以及较小程度的一般及行政开支。用作营运开支的现金受我们支付该等开支的时间影响，反映在我们未偿还应付账款及应计开支的变动中。我们预计在可预见的将来将继续产生净亏损，我们预计我们的研发开支、一般及行政开支以及资本开支将继续增加。特别是，

我们预计，随着我们继续开发候选产品，并寻求监管部门的批准，并开始商业化任何批准的产品，以及雇用额外的人员，开发商业基础设施，向外部顾问，律师和会计师支付费用，并导致与上市公司相关的成本增加，例如与维持遵守纳斯达克上市规则相关的服务相关的费用，SEC要求、保险和投资者关系成本。我们的净亏损可能会在季度和年度之间大幅波动，这取决于我们的临床试验时间和我们在其他研发活动上的支出。

根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券201.4百万美元，加上自2023年12月31日以来销售协议的所得款项130万美元，将使我们能够为我们的运营开支和资本开支需求提供资金，直至2025年底。迄今为止，我们尚未有任何产品获准销售，也未产生任何产品销售。我们预计不会从产品销售中产生任何收入，除非及直至我们成功完成一个或多个候选产品的开发并获得监管部门的批准，我们预计这将需要数年时间。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的重大商业化费用。因此，在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计通过股权发行、债务融资或其他资本来源（包括潜在合作、许可证和其他类似安排）来满足我们的现金需求。然而，我们可能无法筹集额外资金或在需要时以优惠条款或根本无法达成该等其他安排。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们推行业务计划和策略的能力造成负面影响。如果我们无法筹集资金，我们将需要延迟、减少或终止计划活动以降低成本。

许可证和合作协议，与Dagdia Pharmaceuticals Inc.

于2022年1月，本集团与Rendia Pharmaceuticals Inc.订立许可证及合作协议。（“Rendia”）用于发现、开发和商业化新的基于RNA的药物，用于治疗中枢神经系统的严重和罕见的遗传性神经发育疾病。该协议的重点是靶点SYNGAP 1，MECP2（Rett综合征），以及一个未公开的共同感兴趣的神经发育靶点。针对每一个目标，我们将与Rendia合作，以确定潜在的治疗方法，以进一步开发和商业化为授权产品。关于SYNGAP 1，我们已同意与Wenddia共同开发和共同商业化该等目标在全球范围内的授权产品，并就此向Wenddia授予该等授权产品的独家（与我们）许可。关于MECP2和神经发育靶点，我们授予了全球范围内的独家许可，以开发和商业化针对此类靶点的授权产品。

根据协议条款，我们收到了Aidia的预付款6000万美元。Aidia同意资助这项研究，以确定MECP2和神经发育靶点的潜在许可产品，我们将与Aidia同样资助研究，以确定SYNGAP1的潜在许可产品。我们有资格获得高达9.075亿美元的潜在里程碑付款总额，基于三个目标的计划中某些开发、监管、首次商业销售和销售里程碑事件的实现，假设每个里程碑至少实现一次。关于MECP2和神经发育目标的授权产品，我们也有资格获得分级使用费，百分比范围从中间个位数到中间的10—10—10。根据协议应付的特许权使用费须按标准特许权使用费扣减。对于我们共同开发和共同商业化的SYNGAP1授权产品，我们将承担50%的开发和商业化成本，并将获得50%的全球商业化利润。根据我们的判断，我们可提供与SYNGAP 1靶向适应症相关的联合开发和联合商业化退出选项。该等选择退出将减少开发和商业化里程碑，但将为我们提供因净销售里程碑而递增的专利费。

财务运营概述

收入

我们目前并无任何获批准销售的产品，自成立以来至2023年12月31日并无产生任何收入。如果我们能够单独或与第三方合作成功开发、获得监管部门批准并将我们当前或未来的候选产品商业化，我们可能会从这些候选产品的销售中获得收入。

于2022年1月，本集团与Rendia Pharmaceuticals Inc.订立许可证及合作协议。（“Rendia”）用于发现、开发和商业化新的基于RNA的药物，用于治疗中枢神经系统（“CNS”）的严重和罕见的遗传性神经发育疾病。该协议的重点是目标

SYNGAP 1、MECP2（Rett综合征）和一个共同感兴趣的未公开的神经发育靶点。针对每一个目标，我们将与Rendia合作，以确定潜在的治疗方法，以进一步开发和商业化为授权产品。关于SYNGAP 1，我们已同意与Wenddia共同开发和共同商业化该等目标在全球范围内的授权产品，并就此向Wenddia授予该等授权产品的独家（与我们）许可。关于MECP2和神经发育靶点，我们授予了全球范围内的独家许可，以开发和商业化针对此类靶点的授权产品。

根据协议条款，我们收到了Aidia的预付款6000万美元。Aidia同意资助这项研究，以确定MECP2和神经发育靶点的潜在许可产品，我们将与Aidia同样资助研究，以确定SYNGAP1的潜在许可产品。我们有资格获得高达9.075亿美元的潜在里程碑付款总额，基于三个目标的计划中某些开发、监管、首次商业销售和销售里程碑事件的实现，假设每个里程碑至少实现一次。关于MECP2和神经发育目标的授权产品，我们也有资格获得分级使用费，百分比范围从中间个位数到中间的10—10—10。根据协议应付的特许权使用费须按标准特许权使用费扣减。对于我们共同开发和共同商业化的SYNGAP1授权产品，我们将承担50%的开发和商业化成本，并将获得50%的全球商业化利润。根据我们的判断，我们可提供与SYNGAP 1靶向适应症相关的联合开发和联合商业化退出选项。该等选择退出将减少开发和商业化里程碑，但将为我们提供因净销售里程碑而递增的专利费。

截至2023年12月31日止年度，我们确认与Aidia合作有关的收入为880万美元，而截至2022年12月31日止年度，我们确认与Aidia合作有关的收入为12. 4百万美元。

看见注8—与Aidia Pharmaceuticals，Inc.的许可和合作协议。本年报其他部分所载的综合财务报表附注（表格10—K）。

研发

研发费用主要包括开发我们的发现工作和临床前项目所产生的费用，其中包括：

我们在多个研发项目中使用我们的人员和基础设施资源，旨在识别和开发候选产品。我们的直接研究和开发费用从项目成为我们的临床候选者开始，逐项目跟踪，主要包括外部成本，例如支付给顾问、中心实验室和承包商的费用与我们的临床前活动。我们不会将员工成本、与我们的技术或设施成本相关的成本（包括折旧或其他间接成本）分配到特定项目，因为这些成本目前分布在多个产品开发项目中，因此不会单独分类。我们使用内部资源管理我们的开发活动，我们的员工在多个开发项目中工作，因此，我们不会按项目跟踪他们的成本。

下表概述我们按开发计划产生的研发开支：

我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。

我们预计，我们的费用将大幅增加，与我们计划的发现工作、近期的临床前和临床开发活动以及我们计划的未来临床试验。目前，我们无法合理估计完成任何其他候选产品的临床前和临床开发的成本。我们预计，在可预见的将来，我们的研发费用将大幅增加，因为我们将继续投资于与开发候选产品相关的研发活动，包括投资于制造业，因为我们的项目进入后期开发阶段，并进行临床试验。进行必要的临床研究以获得监管机构批准的过程是昂贵和耗时的，我们候选产品的成功开发是高度不确定的。因此，我们无法确定研发项目的持续时间和完成成本，或何时以及在何种程度上我们将从任何候选产品的商业化和销售中产生收入。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法确定当前或未来临床前研究和临床试验的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在何种程度上将从我们候选产品的商业化和销售中获得收入。我们的候选产品可能永远无法获得监管部门的批准。临床前研究和临床试验以及我们候选产品开发的持续时间、成本和时间将取决于多种因素，包括：

任何这些因素的结果的变化都可能意味着与我们当前和未来临床前和临床候选产品开发相关的成本和时间发生重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预计完成临床开发所需的临床试验，或者如果我们在执行或入组任何临床前研究或临床试验方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床前和临床发展。我们预计，随着我们继续开发候选产品，我们的研发开支在可见的将来将有所增加。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括人事费用、与维护及存档知识产权有关的开支、外部专业服务开支（包括法律、人力资源、资讯科技、审计及会计服务）以及设施及其他开支。人事成本包括薪金、福利及以股票为基础的薪酬开支。我们预计，未来几年，我们的一般和行政开支将增加，以支持我们的持续研发活动、制造活动、作为上市公司的运营成本增加以及我们候选产品的潜在商业化。预计这些增长将包括与雇用额外人员有关的成本增加，开发商业基础设施，外部顾问，律师和会计师费用，以及与上市公司相关的成本增加，如与保持遵守纳斯达克上市规则和SEC要求相关的服务相关的费用，保险和投资者关系成本。

其他收入(费用)

我们的其他收入（开支），包括（i）营运货币市场基金现金储备、投资账户及有价证券投资赚取的利息收入及（ii）其他收入（开支）项目净额。

截至2023年和2022年12月31日止年度的经营业绩

下表载列我们的经营业绩：

研发费用

截至2023年12月31日止年度的研发开支为82. 2百万美元，而截至2022年12月31日止年度的77. 8百万美元增加4. 4百万美元。下表概述了我们的研发费用：

研发费用的增加主要是由于年度薪酬增加和股票薪酬增加导致的人员成本增加250万美元，设施和其他研发成本增加190万美元，与我们的STK—001项目相关的费用增加180万美元，其中包括第三方服务和科学咨询费用，由与我们的STK—002项目相关的支出减少了110万美元，该项目包括第三方服务和科学咨询费用，与SYNGAP1、MECP 2以及非项目特定咨询和第三方服务有关的外部第三方费用减少了70万美元。费用增加反映了研究和开发活动的速度加快以及支助这些活动所需人员的增加。

一般和行政费用

截至2023年12月31日止年度的一般及行政开支为41，300，000元，而截至2022年12月31日止年度的38，900，000元，增加240，000元。

一般及行政开支的增加主要是由于人事成本增加220万美元，包括因员工人数增加及年度期权奖励而增加的股票薪酬开支，以及增加20万美元的第三方服务，以支持内部人员发展及支持业务的各个方面，包括人力资源、资讯科技、审计、税务、公关、通讯及其他一般及行政活动。

其他收入(费用)

与截至2022年12月31日的年度相比，我们截至2023年12月31日的年度的其他收入(支出)的变化主要反映了全年现金余额的增加以及利率的增加。

流动性与资本资源

自公司成立至2023年12月31日，我们的运营资金来自出售可转换应付票据和我们的可转换优先股、我们的首次公开发行、后续发行、受控股权发行销售协议的收益和阿卡迪亚的预付款所得的5.426亿美元净收益。截至2023年12月31日，我们拥有2.014亿美元的现金、现金等价物和有价证券。超出即时需求的现金将根据我们的投资政策进行投资，主要是为了流动性和保本。

自2014年6月成立以来，我们已经出现了亏损，截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的累计赤字分别为4.018亿美元和2.972亿美元。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出，其次是一般和行政支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未付应付账款和应计费用的变化中。

我们的候选产品可能永远不会实现商业化，我们预计在可预见的未来我们将继续蒙受损失。我们预计我们的研发费用、一般和行政费用以及资本支出将继续增加。因此，在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股票发行、债务融资或其他资本来源的组合来满足我们的现金需求，包括潜在的合作、许可和其他类似安排。我们资本的主要用途是，我们预计将继续用于补偿和相关费用、第三方临床研究和开发服务、与我们总部和制造设施扩建相关的成本、可能出现的许可证支付或里程碑义务、实验室和相关用品、临床成本、制造成本、法律和其他监管费用以及一般管理费用。

根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为2.014亿美元，加上自2023年12月31日以来来自销售协议的130万美元的收益，将使我们能够为截至2025年底的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。我们将继续需要额外的资金，以推动我们目前的候选产品通过临床开发，开发、收购或许可其他潜在的候选产品，并为可预见的未来的运营提供资金。我们将继续通过股票发行、债务融资或其他资本来源寻求资金，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。如果我们确实通过公开或私募股权发行筹集更多资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到公约的限制或限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、进行资本支出或宣布股息。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法筹集资金，我们将需要推迟、减少或终止计划中的活动，以降低成本。

由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

此外，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足临床试验和其他研发活动的运营需求和资本要求。我们目前没有信贷安排或承诺的资本来源。由于与我们候选产品的开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计与我们当前和预期的产品开发计划相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

现金流

下表概述我们的现金流量：

经营活动

截至2023年12月31日止年度，经营活动所用现金为8110万美元。这主要是由于净亏损1.047亿美元，以及我们的经营资产和负债净额600万美元的净变动，但被基于股票的补偿、折旧、摊销和有价证券的增加以及使用权资产账面值减少的非现金支出2960万美元所抵销。

截至2022年12月31日止年度，经营活动所用现金为3190万美元。这主要是由于净亏损1.011亿美元，净经营资产和负债870万美元的净变动，被作为Aldia合作的一部分收到的递延收入5170万美元所抵消，以及非现金费用2620万美元的股份补偿，折旧，摊销和有价证券的增加，及减少使用权资产账面值。

投资活动

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我们的投资活动包括购买物业及设备以及买卖有价证券。

融资活动

截至2023年12月31日止年度，我们的融资活动包括行使购股权40万美元、员工购股计划所得款项60万美元及控制股权发售销售协议所得款项净额52. 1百万美元。

截至2022年12月31日止年度，我们的融资活动包括行使购股权50万美元、员工购股计划所得款项60万美元及控制股权发售销售协议所得款项净额45. 3百万美元。

合同义务和承诺

下表汇总了截至2023年12月31日我们的合同义务，以及这些义务预计将对我们未来期间的流动性和现金流产生的影响：

于二零一八年八月，我们订立一份协议，租赁约23，000平方呎的空间，为期三年。租赁条款为三倍净租赁，每年90万美元，然后每年增加3%的基本租金，加上运营费用，房地产税，水电费和清洁费。租赁开始日期为二零一八年十二月十日。

于二零二一年九月，我们订立协议，将23，000平方呎租约的初步年期延长至二零二四年十二月三十一日止三年。此外，该协议规定租赁额外15，000平方英尺的可出租空间，从2022年4月1日开始至2024年12月31日结束。23 000平方英尺场地的初步每月租金付款约为10万美元，15 000平方英尺场地的初步每月租金付款约为10万美元，每种情况下均须按年租金上涨。

于2023年12月，我们订立一份协议，将38，000平方呎的租赁期延长两年，由2025年1月1日起至2026年12月31日止。于二零二三年十二月，我们确认使用权资产及经营租赁负债4. 1百万元。

于二零一八年十二月，我们订立协议，租赁2，485平方英尺的空间，为期三年。该租约包括一项续租选择权，为期额外两年。租赁期以每年20万美元开始，每年基本租金增加2.5%，加上运营费用、房地产税、水电费和清洁费。我们在2019年5月入住了这个空间。

于二零二一年六月，我们修订协议，将2，485平方呎租约的初步年期延长三年，至二零二五年四月三十日止。此外，该修订规定租赁额外2，357平方英尺的可出租空间，自二零二一年七月六日起至二零二五年四月三十日止。经修订租约为吾等提供选择权，将租期延长两年，基准年租金增加3%。

承付款

我们的承诺主要包括根据我们与南安普敦大学的协议承担的义务。截至2023年12月31日，我们无法估计实现里程碑或实现未来产品销售的时间或可能性。有关我们协议的更多信息，请参阅“商业许可和研究协议”。

此外，我们已与第三方合同制造商订立协议，生产和加工我们的某些候选产品，用于临床前测试，我们已并将在正常业务过程中与合同研究组织订立其他合同，用于临床试验，以及其他供应商订立其他合同，用于运营目的。这些协议一般规定终止或取消，但已经发生的费用除外。

表外安排

在本报告所述期间，我们没有，目前也没有美国证券交易委员会规则定义的任何表外安排。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据公认会计原则或GAAP编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内发生的已报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注2中有更全面的描述，但我们认为以下会计政策是最关键的，以全面了解和评估我们的财务状况和运营结果。

收入确认

我们根据《会计准则法典》（“ASC”）主题606确认收入， 与客户签订合同的收入(“ASC 606”)。本标准适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围的合同除外，如租赁、保险和金融工具。根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，金额反映

该实体期望通过交换这些货物或服务而获得的对价。为了确定实体确定属于ASC606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五步分析：(I)确定与客户的合同(S)；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)在实体履行履约义务时(或作为履行义务)确认收入。只有当实体可能收取其有权获得的对价，以换取其转让给客户的商品或服务时，我们才将五步分析应用于合同。作为对这些安排的会计核算的一部分，我们必须使用重大判断来确定：(A)根据上文第(Ii)步确定的履约义务的数量；(B)上文第(Iii)步规定的交易价格；以及(C)履行履约义务的时间，以衡量上文第(V)步的进展情况。

对于被确定为在ASC 606范围内的合同，我们评估每份合同中承诺的货物或服务是否不同，以确定哪些是履行义务。这种评估涉及主观确定，要求管理层对个别承诺的货物或服务以及这些货物或服务是否可与合同关系的其他方面分开作出判断。承诺的货物和服务被认为是不同的，前提是：(1)客户可以单独或与客户随时可用的其他资源一起从货物或服务中受益，以及(2)实体将货物或服务转让给客户的承诺与合同中的其他承诺分开识别。在评估承诺或履行义务是否有别于其他承诺时，我们会考虑客户的研究、开发、制造和商业化能力以及相关专业知识在一般市场的可用性等因素。此外，我们考虑客户是否可以在没有收到剩余承诺的情况下从承诺中受益，该承诺的价值是否取决于未履行的承诺，是否有其他供应商可以提供剩余的承诺，以及它是否可以与剩余的承诺分开识别。对于与其他承诺相结合的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。

我们授予阿卡迪亚的知识产权许可并未被确定为与协议中确定的其他承诺或履行义务，即研究和开发服务不同。因此，这种许可证在安排中与研究和开发服务相结合。我们的研究和开发工作产生的付款或报销被确认为服务的履行和呈报总额，因为我们是这种努力的委托人。

交易价格(我们预期有权从客户那里获得的对价金额，以换取承诺的商品或服务)是在相对SSP的基础上，按其独立销售价格(“SSP”)的比例确定并分配给已确定的履约义务。SSP是在合同开始时确定的，不会更新以反映合同开始到履行义务得到履行之间的变化。

我们使用重大判断来确定除特许权使用费以外的里程碑付款或其他可变对价是否应包括在交易价格中。交易价格是根据合同中每项履约义务的相对独立销售价格分配给每项履约义务的，当合同项下的履约义务得到履行时，我们将根据该金额确认收入。任何可变对价都是受限的，因此，与该对价相关的累计收入不会被确认，直到它被认为没有重大的逆转风险。

然后，当(或作为)每项履约义务在某个时间点或一段时间内得到履行，并且如果随着时间推移的确认是基于为确认收入而采用的衡量进展的适当方法，则我们将分配给各个履约义务(S)的交易价格金额确认为收入。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。在确认为收入之前收到的金额记为递延收入。预计在资产负债表日后12个月内确认为收入的金额在随附的综合资产负债表中归类为递延收入的当期部分。在资产负债表日后12个月内未被确认为收入的金额被归类为递延收入，扣除当期部分。

客户选项：如果一项安排被确定包含允许客户获得额外商品或服务的客户选择权，作为客户选择权基础的商品和服务在安排开始时不被视为履约义务，因为它们取决于选择权的行使。我们评估客户的物质权利选项，即免费或打折购买额外商品或服务的选项。如果客户选择权被确定为代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被确认为单独的履约义务。我们根据独立的销售价格将交易价格分配给物权。当货物或服务(I)与合同中的原始货物和服务相似且(Ii)根据原始合同的条款提供时，作为估计独立销售价格的一种实际替代方案，我们将

预期从客户收到的对应提供给客户的全部商品或服务的对价。分配给任何实质性权利的金额在行使选择权和履行义务之前不会确认为收入。

在与阿卡迪亚的安排中，没有确定这样的物质权利。如果确认了此类材料权利，我们将根据相对独立销售价格将交易价格分配给材料权利，该相对独立销售价格是根据确定的折扣和客户行使期权的可能性确定的。分配给重大权利的金额不会确认或开始确认为收入，直到最早行使选择权。

里程碑付款：在包括里程碑付款的每项安排开始时，我们评估与实现里程碑相关的累积收入是否有可能大幅逆转，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果累积收入很可能不会发生重大逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。对于其他里程碑，我们评估诸如科学、临床、监管、商业和其他必须克服的风险等因素，以便在进行此评估时实现特定的里程碑。在确定累积收入是否可能不会发生重大逆转时，需要做出相当大的判断。于随后的每个报告期结束时，吾等会重新评估所有受限制的里程碑的实现概率，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响调整期间的收入和收益。

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计和计提研究和开发费用。这一进程涉及以下方面：

我们应计的估计研究和开发费用的例子包括：

我们与非临床开发、临床前研究和临床试验相关的应计费用基于我们对所收到的服务和根据与代表我们进行和管理临床研究的组织/顾问的合同所付出的努力的估计。该等协议的财务条款因合约而异，可能导致付款流量不均衡。其中一些合同项下的付款可能取决于许多因素，例如患者的成功入组、研究中心启动以及临床研究里程碑的完成。

我们的服务供应商每月向我们开具欠款的发票。在累计服务费时，我们估计将提供服务的时间段以及在每个期间所付出的努力水平。如果我们没有确定我们已经开始产生的成本，或者如果我们低估或高估了所提供的服务水平或这些服务的成本，我们的实际费用可能与我们的估计不同。迄今为止，我们于报告期后对应计研发开支的估计并无重大变动。然而，由于估计值的性质，我们无法向您保证，在我们了解到有关我们临床试验和其他研究活动的状态或实施的额外信息时，我们不会对我们的估计值进行更改。

基于股票的薪酬

股票期权

我们根据奖励于授出日期的估计公平值确认与授予雇员及董事奖励有关的补偿成本。对于股票期权，我们使用布莱克—斯科尔斯期权定价模型估计授出日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的报酬。以股份为基础之奖励之授出日期之公平值于所需服务期（一般为各奖励之归属期）内以直线法确认。

柏力克—舒尔斯期权定价模式要求使用主观假设厘定购股权之公平值。这些主要主观假设包括：

下表呈列用以估计授出以股份为基础的奖励公平值的加权平均假设：

我们将继续使用判断来评估用于我们股票期权授予日公允价值的预期基础上的假设。

其他信息

净营业亏损结转

截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司的联邦NOL结转分别为1.895亿美元和2.109亿美元，可用于减少未来的应纳税所得额。2018年12月31日之前生成的联邦NOL将在2035年开始的不同日期到期，2018年12月31日之后生成的NOL将无限期结转。截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司的州NOL分别为1.994亿美元和2.128亿美元，可用于减少未来的应税收入。从2035年开始，州NOL将在不同的日期到期。

根据ASC 740，所得税会计，公司管理层已经评估了影响其递延税项资产变现的正面和负面证据，并确定公司更有可能不确认联邦和州递延税项资产的净收益。2023年12月31日和2022年12月31日分别设立了1.333亿美元和9790万美元的全额估值津贴。2023年和2022年的估值免税额分别增加了3540万美元和3180万美元。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，本公司的联邦研发税收抵免(“R&D抵免”)结转金额分别为1,280万美元和920万美元，州研发抵免结转金额分别为590万美元和430万美元。联邦和州研发信用结转可能可用于减少未来的纳税义务，并在2034年开始的不同日期到期。

1986年修订的《国税法》(IRC)规定，在某些所有权变更后，限制NOL、研发抵免和其他税收属性的年度使用，这可能会限制我们利用NOL和研发抵免结转的能力。根据IRC第382和383条，所有权变更通常被定义为在三年期间其股权所有权(按价值计算)超过50%的变化。该公司过去经历了所有权变更，根据现有的第382条限制，现有的联邦NOL和R&D信用额度分别为90万美元和2000万美元，将无法使用。由于我们随后的股票所有权变化，公司未来可能会经历更多的所有权变化。因此，我们使用变更前的NOL来抵消应税收入(如果有的话)的能力受到限制，这可能会导致未来的纳税负担增加。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

新兴成长型公司和较小的报告公司地位

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。根据《就业法案》，新兴成长型公司可以推迟采用在《就业法案》颁布后发布的新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。

我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是一家新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。

因此，我们的合并财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们将继续是一个新兴增长型公司，直到（i）我们第一个财政年度的最后一天（a）完成IPO五周年后，（b）我们的年总收入至少为12.35亿美元，或（c）当我们被视为一个大型加速申报人时，也就是说，截至6月30日，非关联公司持有的普通股的市值超过了7亿美元，及（ii）我们在过去三年期间发行超过10亿元的不可转换债务证券的日期。我们预计于2024年12月31日不再是一家新兴增长型公司，这是我们首次公开募股完成五周年后的财政年度的最后一天。

我们也是一家“规模较小的报告公司”，这意味着我们非附属公司持有的股票的市值低于7亿美元，在最近完成的财年，我们的年收入低于1亿美元。只要（i）非联属公司持有的股票市值低于2.50亿美元，或（ii）在最近完成的财政年度，我们的年收入低于1亿美元，而非联属公司持有的股票市值低于7亿美元，我们将继续是一家规模较小的报告公司。如果我们不再是新兴增长型公司时是一家规模较小的报告公司，我们可能会继续依赖对较小报告公司适用的某些披露要求的豁免。具体而言，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在10—K表格的年度报告中仅列报最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴增长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

近期发布的会计公告

2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07，分部报告(主题280)：改进可报告分部披露”（“ASU 2023—07”），扩大了公共实体可报告分部的披露，并要求更多关于可报告分部开支、中期分部损益的信息，以及公共实体的主要运营决策者在评估分部表现和分配资源时如何使用报告分部损益信息。该准则于2023年12月15日之后开始的年度报告期间及2024年12月15日之后开始的年度内的中期期间生效，并允许提前采纳。本公司现正评估采纳该等准则对其综合财务报表的影响。

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，所得税(专题740)：所得税披露的改进"（"ASU 2023—09 "）。ASU 2023—09要求实体在实际税率调节中披露特定类别，并提供额外信息，以调节符合数量阈值的项目，以及州与联邦所得税费用和已付税款的某些披露。ASC 2023—09在2024年12月15日之后开始的财政年度有效。本公司预计采纳ASU 2023—09不会对其综合财务报表产生重大影响，并将采纳该准则于2025年1月1日生效。

第7A项。定量和合格关于市场风险的披露。

利率风险

我们在日常过程中面临市场风险，主要包括利息敏感性。截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券分别为2.014亿美元和2.296亿美元。我们面对的主要市场风险为利率敏感度，受美国利率整体水平变动影响。由于我们的现金及现金等价物的到期日较短，我们认为利率即时上升10%不会对我们投资的已变现价值造成任何重大影响。因此，吾等认为吾等并无就吾等之现金及现金等价物承担重大市场风险。

通货膨胀风险

通货膨胀通常通过增加临床试验成本来影响我们。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我们认为通胀对我们的业务、财务状况或经营业绩并无重大影响。

项目8.财务报表S和补充数据。

根据本项目8规定须提交的财务报表附于本报告之后。这些财务报表的索引载于本年度报告表格10-K第四部分第15项。

项目9.会计制度的变化和分歧会计与财务信息披露专业。

没有。

第9A项。控制和程序。

管理层对信息披露控制和程序的评估

在我们管理层的监督和参与下，包括我们的首席财务官(我们的首席会计官)和首席执行官(我们的首席执行官)，我们评估了截至2023年12月31日我们的披露控制和程序(如1934年证券交易法(修订后的交易法)下的规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义的)的设计和运行的有效性。《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的术语“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据《交易所法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，以便及时做出关于要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理部门在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。根据我们管理层的评估(包括我们的首席执行官和首席财务官的参与)，截至本报告期末，我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责按照《交易所法案》第13a-15(F)条的规定，建立和维护对财务报告的充分内部控制。管理层评估了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会于#年提出的标准内部控制--综合框架2013年发布。根据评估，管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制有效，可为财务报告的可靠性和根据公认会计准则编制财务报表提供合理保证。

由于美国证券交易委员会规则为新上市公司设定了一个过渡期，本年度10-K表格不包括我们的独立注册会计师事务所的认证报告。此外，只要我们仍然是JOBS法案下的“新兴成长型公司”或“较小的报告公司”，我们的独立注册会计师事务所就不需要证明我们对财务报告的内部控制的有效性。

财务报告内部控制的变化

在截至2023年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(如交易法第13a-15(F)和15d-15(F)规则所定义)没有发生重大影响，或有可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

控制措施有效性的固有限制

财务报告的内部控制可能无法防止或发现所有错误和欺诈。任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，而管理层必须在评估可能的控制和程序的成本-收益关系时运用其判断。

项目9B。其他信息。

项目9C。关于外国J的披露阻止检查的命令。

没有。