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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

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委托文件编号：001-41742

Sagimet Biosciences Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(650) 561-8600

(注册人的电话号码，包括区号)

不适用

（如自上次报告后更改，原名、原地址和前财政年度）

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是一个著名的经验丰富的发行人，按《证券法》第405条的定义，则用复选标记进行标记。 是的 ☐    不是  ☒

如果注册人不需要根据《法案》第13条或第15条（d）款提交报告，则用复选标记进行标记。 是的 ☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ 不是☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是◻

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

登记人是 不是截至其最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，该公司不是一家上市公司，因此，无法计算该日由非关联公司持有的投票权股权的总市值。

注册人的A系列和B系列普通股，每股面值0.0001美元，截至2024年3月14日， 30,393,397和1,520,490，分别为。

以引用方式并入的文件

注册人关于2024年股东年会的最终委托书的部分，将在注册人截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会，以引用的方式纳入本年度报告的第三部分。

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前瞻性陈述

10—K表格的年度报告（This Annual Report） 包含1933年《证券法》第27A条（经修订）（证券法）和1934年《证券交易法》第21E条（经修订）含义内的前瞻性陈述。.本年度报告中包含的历史事实陈述以外的所有陈述，包括有关我们未来经营业绩和财务状况、业务策略、候选药物、计划的临床前研究和临床试验、临床前研究结果、临床试验、研发成本、监管批准、时间和成功可能性的陈述，以及未来运营的管理计划和目标，均为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，在某些情况下超出了我们的控制范围，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就有重大差异。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“会”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“相信”、“估计”、”预测”、“潜在”或“继续”等术语或这些术语的否定词或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年报所载的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

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我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对我们的业务、我们经营所在的行业以及我们认为可能影响我们的业务、财务状况、经营业绩和前景的财务趋势的预期和预测，这些前瞻性陈述并不保证未来的业绩或发展。这些前瞻性陈述仅限于本年度报告日期，并受第二部分第1A项所述的若干风险、不确定性和假设的影响。“风险因素”及本年度报告的其他部分。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些无法预测或量化，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。除适用法律另有规定外，我们不打算公开更新或修订本文所载的任何前瞻性陈述，直至我们分发本年报后，无论是由于任何新信息、未来事件或其他原因。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

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说明性说明

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反映了疾病命名从非酒精性脂肪肝（NAFLD）到代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）和从非酒精性脂肪性肝炎（NASH）到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的变化，我们在本文件中使用MASLD和MASH，但当提及使用术语NAFLD或NASH的出版物或其他活动的标题时除外。

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第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开发称为脂肪酸合成酶（FASIN）抑制剂的新型治疗方法，靶向由脂肪酸，棕榈酸盐过量产生的疾病中的功能失调代谢途径。我们的主要候选药物denifanstat是一种口服，每日一次的药丸和选择性Fstin抑制剂，正在开发用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。迄今为止，在我们的临床试验中，包括我们的FASCINATE—1和—2临床试验，我们目前正在设计一个关键的3期denifanstat在MASH中的项目，我们计划在2024年上半年与FDA举行的2期结束会议之后，在2024年下半年启动该项目。2024年1月，我们宣布FASCINATE—2 2b期临床试验在第52周获得阳性顶线结果。FASCINATE—2 IIb期临床试验在168例MASH患者中在第52周的主要终点和多个次要终点方面获得了统计学显著性结果，包括MASH消退的统计学显著性改善，无纤维化恶化，NAFLD活动评分（NAS）降低≥ 2分（denifanstat 36% vs.安慰剂13%，p = 0.0022），NAS降低≥ 2分，而无纤维化恶化（denifanstat 52% vs.安慰剂20%，p = 0.0001）。Denifanstat治疗患者也显示出统计学显著性纤维化改善≥ 1期，MASH未恶化（denifanstat 41% vs.安慰剂18%，p = 0.0051），并且通过人工智能（AI）基于数字病理学的qFibrosis评估的独立方法，纤维化改善也显示出统计学显著性。肝脏脂肪分析显示，相对于安慰剂，MRI衍生质子密度脂肪分数（MRI—PDFF）≥ 30%的应答者比例更高（denifanstat 65% vs安慰剂21%，p

FASCINATE—2 IIb期临床试验的52周顶线结果与临床试验的中期结果一致，该中期结果显示接受denifanstat治疗的患者的疾病关键标志物之间的统计学显著改善，包括与基线相比，第26周时肝脏脂肪降低约34%和67%的应答率（定义为肝脏脂肪降低30%或更多）。这些结果也与我们FASCINATE—1 II期试验的早期发现一致，该试验在50 mg每日一次剂量下达到了主要终点（第12周时肝脏脂肪较基线的相对变化）和关键次要终点（第12周时肝脏脂肪减少至少30%的受试者百分比）。在25 mg剂量组（无统计学显著性）和75 mg剂量组（非安慰剂对照）也观察到肝脏脂肪改善。此外，我们的精准医学方法是我们MASH开发战略的核心，包括识别药效学和预测生物标志物，以确认接受denifanstat治疗的患者的靶点参与和临床反应。我们还在评估除了MASH之外的FASIN抑制在其他疾病领域的前景，其中脂肪酸代谢失调也起着关键作用，包括痤疮和某些形式的癌症。

MASH是代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）的一种侵袭性形式，以前称为非酒精性脂肪肝（NAFLD），是一种与酒精消费无关的肝脏中发生过量脂肪的异常积聚，称为脂肪变性。根据2023年发表的一项研究，MASH是一种日益严重的流行病，2019年影响了全球超过2.65亿人，美国最近只有一种获批的治疗方法，欧洲目前没有获批的治疗方法。它通常与胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和总死亡率的增加有关。如果不及时治疗，肝脏损伤可能导致肝硬化或肝癌，可能使肝移植成为必要。我们相信denifanstat可能为这一未满足的需求提供有意义的治疗方案。denifanstat作为一种口服、每日一次的药丸和Fult抑制剂，其治疗潜力源于其直接针对MASH发病机制的三个关键驱动因素的分化作用机制：脂肪变性、炎症和纤维化。

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图1.生物标志物的全面改善

2024年1月，我们宣布FASCINATE—2 2b期临床试验在第52周获得阳性顶线结果。FASCINATE—2 IIb期临床试验在168例MASH患者中在第52周获得了主要和多个次要终点的统计学显著性结果，包括MASH消退的统计学显著性改善，无纤维化恶化，NAS降低≥ 2分（denifanstat 36% vs.安慰剂13%，p = 0.0022），NAS降低≥ 2分，而无纤维化恶化（denifanstat 52% vs.安慰剂20%，p = 0.0001）。Denifanstat治疗患者也显示出统计学显著性纤维化改善≥ 1期，MASH未恶化（denifanstat 41% vs.安慰剂18%，p = 0.0051），并且通过基于AI数字病理学的qFibrosis评估的独立方法，纤维化改善也显示出统计学显著性。肝脏脂肪分析显示，MRI—PDFF ≥ 30%应答者的比例高于安慰剂（denifanstat 65% vs安慰剂21%，p

除MASH外，我们正在探索我们的FASIN抑制剂在痤疮和某些癌症中的应用，这些疾病中脂肪酸代谢失调也起着关键作用。Denifanstat目前正在进行中重度寻常痤疮的3期临床试验，以及与贝伐珠单抗联合治疗复发性多形胶质母细胞瘤（GBM）的3期试验。这两项试验均由我们的许可合作伙伴Ascletis（Ascletis Pharma的子公司）在中国进行。2023年9月，Ascletis Pharma宣布在其III期GBM试验中招募了120名复发性GBM患者，预计这将为其计划的III期试验中期分析提供充分的基础。Ascletis Pharma于2024年1月宣布了该试验中的第一名患者的剂量。这些结果将为我们在这些适应症方面的发展战略提供信息。此外，Ascletis Pharma于2023年5月宣布，其在痤疮II期临床试验中实现了主要和关键次要终点，包括在接受50 mg denifanstat治疗的患者中，总病变计数在统计学上显著减少61. 3%，而安慰剂组减少34. 2%。denifanstat组和安慰剂组治疗相关AE的发生率相当。2023年10月，Ascletis Pharma在德国柏林举行的2023年欧洲皮肤病学和性病学学会（EADV）大会上展示了II期顶线结果。该演示证明了denifanstat在总病变和炎性病变计数较基线的变化方面的显著疗效，并且在痤疮患者中耐受良好。2023年12月，Ascletis Pharma宣布启动一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，在中国480例患者中评价denifanstat治疗中重度寻常痤疮的安全性和疗效。Ascletis Pharma于2024年1月宣布该试验中的第一名患者给药。III期临床试验的协同主要疗效终点为：治疗成功的受试者比例、总病变计数较基线的百分比变化和炎性病变计数（ILC）较基线的百分比变化。我们的F—P抑制剂化合物库为我们提供了评估其他候选药物的能力，以进一步开发。例如，我们已完成TVB—3567的IND启用研究。我们计划在美国启动TVB—3567临床开发项目，用于治疗痤疮。我们正在评估向FDA提交IND的时间，以进行首次人体I期临床试验，作为痤疮进一步临床开发的基础。

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鉴于MASH和其他由脂肪生成失调引起的疾病的固有复杂性，我们的开发策略包括使用非侵入性测试（NITs）的精准医学方法，我们也称为生物标志物，以确定可由denifanstat治疗的适应症以及最有可能对denifanstat有反应的患者。这包括开发基于血液的药效学生物标志物，如三棕榈素，以证实通过denifanstat抑制FINS和通路参与，以及结合代谢组学和单核苷酸多态性（SNP）血液分析的预测生物标志物，以确定预测服用denifanstat患者MASH疾病标志物改善的生物标志物。此外，我们可以应用这种预测性测试补充使用denifanstat的治疗干预，以更好地了解对denifanstat部分反应的患者。识别这些潜在的无应答者可以帮助临床医生确定，例如，denifanstat和另一种非Focyte抑制剂治疗剂的组合是否可以优化临床结果。我们预计开发补充诊断工具，以造福患者、临床医生和支付者。最终，我们打算利用这些非侵入性生物标志物，以确保FFDs生物学为我们研究的疾病和接受治疗的患者提供信息。

我们的管理团队在肝病、心血管/代谢性疾病、肿瘤学和罕见疾病领域拥有丰富的研究、临床开发和商业化经验。我们团队的成员有通过FDA批准和随后的商业化来推进药物的经验。

我们的FASN抑制剂流水线

在MASH、痤疮和癌症中，Fatigue过度活性的关键作用使其成为药物治疗的一个有吸引力的靶点。由其他人制备的早期几代Fatigue抑制剂化合物受到其脱靶活性、对大脑的不适当定位和较差的药物性质的限制。这些化合物中的大多数从未进入临床开发。由于这些限制，少数在早期临床试验中失败。经过严格的药物化学和临床前开发工作，我们从我们的1，200多种内部发现和全资拥有的Fatigue抑制剂库中选择了denifanstat。我们将denifanstat推进临床开发，基于其口服给药，对Fstat的高选择性，以及优异的药代动力学和药学特性，包括限制血脑屏障的渗透。FASIAN是一种具有六个不同酶域的大蛋白质。denifanstat的选择性是与蛋白质结合的结果，该蛋白质不是酶活性位点，并且是Functional结构独特的。这种选择性对于防止困扰早期Fatigue抑制剂化合物的脱靶效应至关重要。

下表汇总了我们针对多种疾病的开发计划，这些疾病的需求尚未得到满足：

* 由Ascletis在中国进行的试验，Ascletis在大中华区拥有所有适应症的开发和商业化许可权。

图2. denifanstat适应症的管道

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虽然我们相信我们的候选药物有潜力治疗多种疾病，但我们需要完成额外的临床前研究和临床试验，以确定我们候选药物的安全性和有效性。未来研究和试验的结果可能与我们早期研究和试验的结果不同。我们尚未获得任何候选药物的监管批准。为了获得监管部门的批准并将我们的候选药物商业化，FDA或外国监管机构将需要确定我们的候选药物在其预期用途中是安全有效的。

我们的战略

我们的目标是在FASN上调在疾病发展或进展中发挥核心作用的治疗领域开发和商业化我们的选择性FASN抑制剂。我们打算通过实现以下关键战略目标来实现这一目标：

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我们队

我们组建了一支在肝病、心脏代谢疾病和肿瘤学领域具有丰富的药物开发和商业化经验的团队。总的来说，我们的团队直接参与了广泛的研发和商业活动，取得了成功，包括FDA批准和上市药物。于二零二二年十月加入Sagimet之前，我们的总裁兼首席执行官David Happel曾担任Cognoa Inc.的首席执行官。并在地平线治疗公司、猛禽制药公司担任领导职务，Dynavax Technologies Corporation和Cheron Corporation。我们的执行主席George Kemble博士于2015年10月至2022年10月担任我们的首席执行官，并于2011年8月至2015年10月担任我们的首席科学官。在加入Sagimet之前，Kemble博士曾担任MedImmune，LLC（现为阿斯利康公司的子公司）的高级副总裁兼研究主管。我们的首席医疗官爱德华多·布鲁诺·马丁斯医生医学博士D.菲尔，曾在Abbvie Inc.担任领导职务，Allergan公司，艾格生物制药公司，吉利德科学公司，基因技术公司，Dynavax Technologies Corporation，Intermune，Inc.，和SciClone Pharmaceuticals，Inc.在那里，他领导了不同阶段和治疗领域的临床开发和医疗事务活动。我们的总法律顾问兼首席合规官Elizabeth Rozek曾担任Cognoa，Inc.的总法律顾问。和Basilea Pharmaceutica International Ltd.

MASH中的Denifanstat

我们的主要候选药物denifanstat是一种口服，每日一次的药丸，目前正在开发用于治疗MASH。2024年1月，我们宣布FASCINATE—2 2b期临床试验在第52周获得阳性顶线结果。FASCINATE—2 IIb期临床试验在168例MASH患者中在第52周获得了主要和多个次要终点的统计学显著性结果，包括MASH消退的统计学显著性改善，无纤维化恶化，NAS降低≥ 2分（denifanstat 36% vs.安慰剂13%，p = 0.0022），NAS降低≥ 2分，而无纤维化恶化（denifanstat 52% vs.安慰剂20%，p = 0.0001）。Denifanstat治疗患者也显示出统计学显著性纤维化改善≥ 1期，MASH未恶化（denifanstat 41% vs.安慰剂18%，p = 0.0051），并且通过基于AI数字病理学的qFibrosis评估的独立方法，纤维化改善也显示出统计学显著性。肝脏脂肪分析显示，MRI—PDFF ≥ 30%应答者的比例高于安慰剂（denifanstat 65% vs安慰剂21%，p

MASH概述

MASH是MASLD的一种侵袭性形式，是一种与酒精消费无关的肝脏中出现的异常多余脂肪（称为脂肪变性）的情况。到目前为止，美国最近只有一种治疗方法被批准用于治疗MASH，欧洲还没有批准任何治疗方法。MASLD包括进行性和组织学定义的肝脏疾病范围，包括单纯脂肪变性（存在多余的肝脂肪而没有炎症或纤维化）至MASH而没有纤维化（多余的肝脂肪伴炎症），MASH伴纤维化，并可能最终导致肝硬化或肝癌。

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图3. MASLD疾病进展和流行病学

MASH是由肝细胞中过量脂肪驱动的几个过程启动和繁殖的。

图4.过量的肝脏脂肪驱动三个关键疾病过程

过多的细胞内脂肪损害肝细胞，肝细胞是肝脏中的主要细胞类型，导致细胞凋亡或细胞死亡。肝细胞的凋亡触发了特殊免疫细胞的刺激。这些细胞的活动增加会导致肝脏发炎。此外，随着更多的肝细胞被破坏，炎症加剧，肝星状细胞被刺激并诱导纤维化瘢痕形成。随着这个循序渐进的周期继续下去，肝脏的功能会受到损害，有可能需要移植。

该疾病的诊断和严重程度可以通过活检肝组织的组织学分析来评估，活检检查脂肪变性，炎症和纤维化的程度使用显微镜。例如，NAS是最广泛使用的组织学分级和分期评分，并且是测量脂肪变性、气球样变和炎症的评分汇编。此外，纤维化的严重程度按F0（无纤维化）至F4（肝硬化）的5级量表评分。NAS与纤维化阶段一起指示个体疾病的进展程度。除了肝活检，诊断MASH的非侵入性方法正变得越来越普遍，并可能最终取代肝活检作为进一步的数据。作为2018年12月MASH指南草案的一部分，FDA强调了非侵入性生物标志物在准确诊断和评估各种程度MASH方面的重要性。FDA鼓励申办者在MASH的临床试验中加入非侵入性生物标志物，以最终取代肝脏活检。

MASLD是一种日益流行的流行病。根据2023年发表的一项研究，截至2019年，MASLD影响了全球超过16亿人，其中2.65亿人患有MASH。在2018年发表的另一项研究中，2016年美国MASH的患病率估计为1730万，预计到2030年将增长到2700万。在美国的MASH患者中，570万患有晚期纤维化（F2—F3）的MASH，如果获得批准，这是我们的初始目标患者人群。根据2021年和2023年发表的两项研究，如果不进行治疗，MASH可能导致肝硬化，目前与酒精并列为肝移植的主要适应症，预计未来几年将超过酒精。根据2022年发表的一项研究，仅在美国，MASH的经济负担估计超过2220亿美元。

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MASH治疗正在开发

MASH的特征是肝脏中脂肪的积累和不同程度的炎症和纤维化，以及包括血脂异常（血液中脂肪水平增加）和胰岛素抵抗在内的全身代谢变化。这些参数提供了一个框架来分类正在开发的各种治疗方法及其作用机制，其中许多治疗方法具有显著的局限性或仅针对MASH患者的一个子集。主要解决肝脏脂肪积累和全身代谢变化的治疗方法包括酶特异性抑制剂、基因表达激活剂和生长因子类似物。其他方法试图仅直接靶向炎症和纤维化。

脂类合成途径中的酶特异性抑制物 靶向DNL通路中的酶，使脂质合成恢复到正常水平，减少肝脏脂肪，并尽量减少MASLD和MASH患者正在进行的炎症和纤维化，最终使肝脏组织恢复其正常的细胞结构和功能。果糖和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是酶抑制剂的例子，两者都显示出在减脂方面的显著临床改善，以及在肝酶、炎症和纤维化的生物标志物方面的改善。ACC抑制剂，与FINS抑制剂不同，也已显示增加MASH患者的血浆甘油三酯水平。这对于通常心血管疾病风险升高的MASH患者来说尤其成问题。

核受体调节剂 改变细胞的基因表达模式，影响多种生化途径，这可能导致目标途径以外的意外变化。研究作为MASH中的治疗靶点的核受体调节剂的实例包括法尼醇X受体（FXR）激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PAR）激动剂和甲状腺激素受体β（THRO）激动剂。FXR在全身的许多组织中表达，包括肝脏。它作为胆汁酸的受体，参与调节其代谢，包括合成、结合、吸收和分泌。过氧化物酶受体家族调节脂肪酸代谢和能量稳态。迄今为止，FXR和过氧化物酶受体激动剂的临床结果不一，尚未在美国或欧洲获批用于治疗MASH。来自一项使用THRPHR激动剂的阳性III期临床试验的数据代表了MASH领域的重大进展。肝促甲状腺激素的激活与全身性降脂、胆汁酸合成增加和脂肪氧化有关。这些结果表明，直接靶向肝脏脂肪代谢可能是MASH的一个成功的治疗策略。然而，应该注意的是，治疗性核受体调节并非没有安全风险。FXR激动剂可以影响导致过量胆汁酸的途径，长期以来一直被证明是有毒的。这会引起皮肤瘙痒或瘙痒。过氧化物酶受体激动剂与体重增加有关。促甲状腺激素受体激动剂需要对该受体的β同种型具有高度选择性，并避免结合存在于心脏和肾脏中的α同种型。如果不是高度选择性的，它们可能会导致严重的，可能危及生命的并发症。

生长因子类似物 试图模拟天然蛋白质，如FGF 21，使几个紊乱的系统恢复正常水平。在F2—F3纤维化患者的一项相对较小的临床试验中，FGF21类似物显示MASH消退和肝纤维化改善的证据。然而，最近的数据显示FGF 21类似物并不诱导组织学肝硬化（F4）的消退。胃肠副作用是常见的注射FGF 21，恶心和腹泻是最常见的。一项正在进行的F2—F3纤维化患者研究的中期数据表明，FGF 21类似物， 伴有骨矿物质质量的减少可能导致骨折风险增加。由于蛋白质的大尺寸，递送方式通常限于注射。与小分子相比，生长因子类似物的制造成本也更高。我们认为，长期治疗的患者很可能会产生针对这些治疗剂的中和抗体。

胰高血糖素样肽1(GLP-1) 类似物被批准用于治疗糖尿病和肥胖症；它们正在研究用于治疗MASH。在最近的一项II期试验中，GLP—1类似物治疗降低了体重，证明了显著的组织学MASH消退，并减少了与MASH相关的生物标志物。然而，与安慰剂相比，它没有实现纤维化的显著改善。这与GLP—1通过体重减轻的外周作用机制一致，其减少肝脏脂肪和炎症。注射或口服GLP—1时常见的胃肠道副作用，恶心是最常见的。

抗炎抗肝纤维化 针对肝脏脂肪堆积引起的炎症和纤维化。尽管有很好的临床前和早期临床数据，但靶向纤维化的药物往往未能在中后期临床试验中产生有意义的结果。这表明，仅影响肝纤维化的药物可能不足以以有意义的方式影响MASH。例如，靶向炎性细胞上的CCR2/5受体以阻止纤维化的候选药物的III期临床试验由于缺乏疗效而提前终止。如果成功，抗炎和抗纤维化候选药物可以帮助治疗MASH的元素，但预计它们不会靶向和减少驱动疾病的肝脏脂肪合成。

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我们的主要候选药物——在MASH的denifanstat

Denifanstat，以前称为TVB—2640，一种口服，每日一次的药丸，是我们目前正在开发的选择性Fatigue抑制剂用于治疗MASH。在多个临床前模型中进行了强大的转化研究项目，证明了FASIN抑制降低了肝脏脂肪，减少了炎症细胞和分子，并钝了纤维化，以及一项证明了抑制人类肝脏DNL的机制1b期临床试验，我们在MASH患者中启动了两项II期临床试验：FASINATE—1和FASINATE—2。FASCINATE—1 II期临床试验在美国和中国的142名患者中，与安慰剂相比，多次给药denifanstat，每日25 mg至75 mg，持续12周。Denifanstat导致肝脏脂肪快速和稳健减少，这在50 mg队列中具有统计学意义，以及在此短时间内疾病的炎症，纤维化和心脏代谢组分的改善，并且在这些不同人群中，在25 mg和50 mg每日一次的剂量水平下通常耐受良好。选择50mg剂量进行进一步研究。

图5.52周，主要和次要终点的Enciate-2肝活检分析。

我们的FASCINATE—2 2b期临床试验检查了50 mg denifanstat一年对活检证实的中度至晚期纤维化（F2—F3）MASH患者肝脏的影响。2024年1月，我们宣布FASCINATE—2 2b期临床试验在第52周获得阳性顶线结果。FASCINATE—2 IIb期临床试验在168例MASH患者中在第52周获得了主要和多个次要终点的统计学显著性结果，包括MASH消退的统计学显著性改善，无纤维化恶化，NAS降低≥ 2分（denifanstat 36% vs.安慰剂13%，p = 0.0022），NAS降低≥ 2分，而无纤维化恶化（denifanstat 52% vs.安慰剂20%，p = 0.0001）。Denifanstat治疗患者也显示出统计学显著性纤维化改善≥ 1期，MASH未恶化（denifanstat 41% vs.安慰剂18%，p = 0.0051），并且通过基于AI数字病理学的qFibrosis评估的独立方法，纤维化改善也显示出统计学显著性。肝脏脂肪分析显示，MRI—PDFF ≥ 30%应答者的比例高于安慰剂（denifanstat 65% vs安慰剂21%，p

FASCINATE—1和FASCINATE—2的结果将使我们能够设计用于MASH的denifanstat的关键III期项目，我们计划在2024年上半年与FDA举行的II期结束会议之后，于2024年下半年启动该项目。2021年3月，我们获得了用于治疗MASH的denifanstat快速通道指定，这将使我们能够与美国食品药品监督管理局（FDA）迅速合作，以配合这一关键注册计划的设计。有关快速通道指定计划的更多信息，请参阅“—政府法规和产品批准—快速开发和审查计划”。

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图6.生物标志物的全面改善

拟议的MASH行动机制

FASN是DNL途径中的关键酶，它将果糖等饮食糖类的代谢物转化为棕榈酸酯，棕榈酸酯是一种饱和脂肪酸。过量的DNL活性和棕榈酸酯通过在肝细胞中积累甘油三酯和诱导炎症反应来驱动MASH的特征。代谢综合征或MASLD患者肝脏中FASN的表达量和DNL途径活性均高于健康人。肝细胞中DNL活性的增加会导致肝脏中多余脂肪的积聚(脂肪变性)。这种启动事件会导致MASH，并导致肝脏炎症、组织损伤和纤维化。此外，炎症细胞需要DNL来发挥促炎作用，而在肝脏中产生纤维化瘢痕组织的肝星状细胞需要DNL表达包括前胶原在内的促纤维化基因。此外，FASN的产物棕榈酸酯被用来合成称为脂毒素的促炎和促纤维化分子，这种分子有助于推动MASH进展的机制。这将FASN置于MASH肝损害的三个主要驱动因素的连接点：细胞内脂肪合成过多、炎症和纤维化。

我们认为抑制FASN有可能将MASH患者的副作用降至最低，原因有几个。首先，FASN的酶抑制是有针对性的，并直接作用于DNL途径，不同于激活多条转录途径的核受体调节剂，如苏氨酸或FXR激动剂。其次，FASN在MASH的肝脏中异常过度激活，通过抑制FASN使活性正常化可能避免副作用。此外，肝脏中FASN基因被敲除的转基因小鼠看起来是正常的，而携带ACC基因的小鼠肝脏和血浆甘油三酯水平较高。ACC基因是一种在脂质合成途径中更早的酶。

图7.Denifanstat影响MASH​的关键驱动因素

我们认为，地尼法斯特有可能通过抑制FASN从而通过以下方式影响MASH的关键驱动因素来缓解MASH：

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图8.巨噬细胞增多症的发病周期​

上面的MASH发病周期图显示了过量的饮食糖，特别是在对胰岛素敏感性降低的人中，如何在肝细胞中产生过量的棕榈酸，从而导致脂肪肝细胞。高水平的棕榈酸酯是一种脂毒素，在这些细胞中产生新陈代谢压力，导致肝细胞膨胀，这是细胞损伤的证据。这些受损的肝细胞会发生凋亡。细胞凋亡产生的细胞碎片刺激肝脏中的炎症细胞，引发炎症反应。肝脏的这种损伤和炎症刺激肝星状细胞，从而触发纤维化反应来修复伤口。随着额外的糖分通过饮食进入体内，这个过程还在继续，导致纤维性疤痕组织的堆积。如果破坏的环境被移除，随着时间的推移，肝脏有可能再生健康的组织。然而，如果破坏环境的情况持续下去，一些患者会进展为肝硬变，并可能发展为肝细胞癌。

最近的研究，包括2018年在法国巴黎举行的欧洲肝脏研究协会提交的证据表明，在MASLD的后期，肝脏也继续产生脂肪，包括早期肝硬化患者。这扩大了可以从FASN抑制中受益的患者数量。这些晚期患者可能进展为肝硬化，这可能导致急性肝脏失代偿事件，可能危及生命，需要住院治疗，如果是失代偿性肝硬变，则需要肝移植。我们相信，地尼法斯特的三管齐下的潜在作用机制可以解决这些MASH肝硬变患者，防止进一步的肝损害。

Mash临床计划

到目前为止，已经在740多人中进行了德尼芬斯特的研究，其中包括健康志愿者、实体肿瘤患者、痤疮患者和MASH患者。在马萨诸塞州，我们已经完成了第二阶段临床试验，AGNICATE-1，该试验检查了来自美国和中国的患者的多剂量地法斯特。我们完成了一项2b期试验，Zocate-2，用于活检证实为MASH并伴有中晚期纤维化(F2-F3)的患者。持续12周的每日剂量从25毫克到75毫克的检查表明，在脂肪变性、炎症、纤维化和代谢参数的非侵入性测量方面有所改善。Enzate-2在一年的时间里每天评估50毫克的剂量。2024年1月，我们在第52周宣布了我们的迷人2期2b临床试验的阳性背线结果。在治疗52周时，在168名MASH患者中，SENCEATE-2阶段2b临床试验在主要和多个次要终点方面取得了统计上显著的结果。

Enzate-2期2b临床试验结果

2021年8月，我们启动了一项随机、安慰剂对照、双盲的2b期临床试验，Enciate-2，旨在评估每日口服治疗52周后通过活检评估地那法斯特对MASH的影响。2022年9月，我们完成了168名经肝活检证实为F2-F3纤维化的MASH患者的全面登记，并按总体2：1随机分组，接受50 mg的地尼法斯特或安慰剂治疗52周。治疗52周后，进行第二次肝活检。

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一位不知道患者被分配到denifanstat或安慰剂队列的中心病理学家对这些活检进行了评估。为了安全起见，患者在活检后再接受4周的随访。2024年1月，我们宣布FASCINATE—2 2b期临床试验在第52周获得阳性顶线结果。FASCINATE—2 IIb期临床试验在168例MASH患者中在第52周获得了主要和多个次要终点的统计学显著性结果，包括MASH消退的统计学显著性改善，无纤维化恶化，NAS降低≥ 2分（denifanstat 36% vs.安慰剂13%，p = 0.0022），NAS降低≥ 2分，而无纤维化恶化（denifanstat 52% vs.安慰剂20%，p = 0.0001）。Denifanstat治疗患者也显示出统计学显著性纤维化改善≥ 1期，MASH未恶化（denifanstat 41% vs.安慰剂18%，p = 0.0051），并且通过基于AI数字病理学的qFibrosis评估的独立方法，纤维化改善也显示出统计学显著性。肝脏脂肪分析显示，MRI—PDFF ≥ 30%应答者的比例高于安慰剂（denifanstat 65% vs安慰剂21%，p

Enzate-2期2b临床试验设计

图9. FASCINATE—2 IIb期临床试验设计

主要疗效终点为第52周NAS的组织学改善≥ 2分（球囊样变或炎症改善≥ 1分）且无纤维化恶化（根据NASH临床研究网络（CRN）纤维化评分）；或脂肪性肝炎消退且无肝纤维化恶化（根据NASH CRN纤维化评分）且第52周NAS改善≥ 2分。脂肪性肝炎的消退定义为无脂肪肝疾病或无脂肪性肝炎的孤立性或单纯性脂肪变性，炎症NAS为0或1，气球样变为0，脂肪变性为任何值。该研究还具有多个次要终点，例如基于AI的肝活检数字病理学评估和非侵入性纤维化标志物。

中期分析

2022年11月，我们宣布了一项计划中的非侵入性生物标志物和耐受性中期分析的结果。最早登记的52名患者，在治疗26周后或在22周后提前终止访问后，对≥8%肝脏脂肪的基线磁共振PDFF值进行评估。计划中的中期分析的目的是检查26周时核磁共振≥应答者30%的比例的次要疗效终点。

中期分析队列中的患者代表了中晚期纤维化(F2-F3)的MASH人群。试验开始时，这一亚组患者的平均年龄为56.4岁，其中女性59.7%，平均体重99.6公斤，65.4%患有2型糖尿病，F2-F3纤维化46.2%/53.8%，MRI-PDFF19.3%，ALT 62.7U/L，低密度脂蛋白102.9 mg/dL，ELF9.7分，前C333.9 ng/mL。这一临时队列包括30名接受地法斯特治疗的患者和22名接受安慰剂治疗的患者。对26周时地那法斯特与安慰剂对照的结果进行统计分析。

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肝脏脂肪生物标志物：MRI-PDFF成像

图10.肝脏脂肪生物标志物。**页

地尼芬他治疗有效率为67%(P

除了肝脏脂肪外，在这项中期分析中还评估了对MASH重要的几个炎症/脂肪毒性、纤维化和代谢健康生物标记物。

炎症生物标志物

图11.炎症生物标志物。*第

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纤维化生物标志物

图12.纤维化生物标记物。*第

代谢/血脂生物标志物

图13.代谢/脂质生物标志物。*第

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我们还评估了临时队列中患者的其他实验室价值，如下所述：

安全数据

在FASCINATE—2中，安全性人群包括入组的所有168例受试者。与既往临床试验一样，未观察到治疗相关SAE，大多数AE的性质为轻度至中度（1级和2级）。未发生≥ 3级治疗相关AE。按系统器官分类列出的最常见治疗相关AE（研究中≥ 5%的患者中观察到）为眼部疾病（denifanstat 15. 2%，安慰剂16. 1%）、胃肠道疾病（denifanstat 11. 6%，安慰剂8. 9%）和皮肤和皮下组织疾病（denifanstat 22. 3%，安慰剂7. 1%）。denifanstat组导致治疗中止的治疗后出现的不良事件（TEAE）发生率为19. 6%，安慰剂组为5. 4%。16例受试者发生治疗后出现的SAE，研究者认为这些SAE均与研究药物无关。此外，试验中没有证据表明药物性肝损伤（DILI），也没有死亡。

Enzate-1期和2期临床试验结果

我们于2021年完成了我们的FASCINATE—1 II期临床试验，并证明每日一次口服50 mg denifanstat持续12周耐受性良好，并导致MASH患者多余肝脏脂肪的统计学显著减少，该研究的主要和关键次要终点。25 mg剂量水平也耐受良好，与安慰剂相比，导致非统计学显著改善。75 mg剂量水平是一个小型、开放标签、非随机队列，没有把握度显示统计学显著性。

Denifanstat在MASH的所有三个标志物中均表现出改善：

Denifanstat还改善了代谢健康的多种生物标志物，包括LDL—胆固醇和FGF 21。我们认为，在这个相对较短的时间范围内观察到的多个参数改善的一致性支持denifanstat治疗MASH患者的潜力。

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Enzate-1期和2期临床试验设计

图14.Enciate-1阶段和2阶段试验设计

这项试验是在三个队列中进行的。队列1和队列2是基于美国和中国的随机、安慰剂对照、单盲、剂量递增的临床试验。Cohort 3是一项在美国进行的小型、开放标签、非随机试验，目的是评估较高的75毫克剂量水平，该水平没有明显的益处，耐受性较差。基于这些结果，我们选择了50 mg剂量以推进进一步的临床开发。

关键入组标准包括年龄≥ 18岁的男性和女性受试者，随机化前2年内活检证实MASH或磁共振弹性成像（MRE）≥ 2.5 kPa（仅队列1和队列2）；以及MRI—PDFF ≥ 8%。三个队列共入组142例患者，其中112例患者在美国入组，30例患者在中国入组。

队列1临床活动-美国

基线人口统计。 队列1中患者的中位年龄为55岁，46%为女性，93%为白人，72%为西班牙裔或拉丁裔。正如MASH人群的预期，中位肝脏脂肪为15.6%，大多数患者患有2型糖尿病，中位体重指数（BMI）为32.6 kg/m2。报告了入组临床试验的所有99例患者的安全性数据。对85名治疗结束MRI—PDFF患者进行了临床活性的初步分析。2例患者因TEAE提前终止试验，5例患者因COVID—19访视限制导致治疗结束MRI—PDFF的时间晚于计划，在治疗12—16周之间；未纳入主要疗效分析。

肝脏脂肪生物标志物：MRI-PDFF成像

本临床试验的主要终点是治疗12周后相对肝脏脂肪的百分比变化，50 mg denifanstat的结果具有统计学意义。安慰剂组患者在12周内平均肝脏脂肪增加了4.5%。与此相反，25mg denifanstat治疗的患者肝脂肪相对减少9.6%（p = 0.053），28.1%（p = 0.053），25mg denifanstat治疗的患者肝脂肪相对减少28.1%（p = 0.053）。

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本临床试验的次要终点是第12周时肝脏脂肪减少至少30%的受试者百分比，50 mg denifanstat组具有统计学显著性；25 mg组23%的患者实现MRI—PDFF缓解（p = ns），定义为肝脏脂肪相对减少≥ 30%，61%的接受50 mg denifanstat治疗的患者实现了缓解（p = ns）。

图15.肝脏脂肪生物标志物。**页

使用50毫克地法斯特治疗的一名患者的MRI-PDFF图像如下所示。这两张照片是在病人身体的同一水平位置拍摄的，相隔12周。左边的图像显示了大量的肝脏脂肪含量，由图像的黄绿色部分表示。经过12周的治疗后，同样的区域不再有大量的肝脏脂肪，从右侧图像中没有黄绿色和蓝色背景颜色的存在可以看出。

图16.接受50 mg地法斯特​治疗的一名患者的核磁共振成像

除了肝脏脂肪，在这项临床试验中还评估了几个对MASH重要的炎症/脂肪毒性、纤维化和代谢健康生物标记物。

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炎症/脂毒性生物标志物

图17.炎症/脂毒性生物标志物。*第

纤维化生物标志物

图18.纤维化生物标记物。*第

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代谢/血脂生物标志物

图19.代谢/脂质生物标记物。*第

队列2和3

队列2--中国. 根据我们与Ascletis的许可协议，我们根据我们在中国的FASCINATE—1方案评估了denifanstat（在中国称为ASC—40）在一个小队列MASH患者中的特征。我们招募了30名MASH患者，他们接受50mg ASC40（n = 21）或安慰剂（n = 9）每日一次，持续12周。本临床试验中中国患者的中位年龄为34岁，23.3%为女性，100%为亚洲人，中位肝脏脂肪为18.0%，中位BMI为28.9 kg/m2。2021年3月，我们与Ascletis一起公布了结果，显示ASC40可降低肝脏脂肪，在接受ASC40治疗的患者中有50%的应答率。ASC 40还显示ALT降低28%（p = ns）（第12周时平均降低31 U/L）。63%的患者ALT至少降低了17个单位，该阈值与肝纤维化活检反应相关。

队列3—75 mg开放标签。 在美国进行了一项小型、开放标签的75 mg每日一次队列（N = 13例患者），以探索该剂量水平的denifanstat的安全性和疗效。本临床试验中队列3的中位年龄为48岁，38. 5%为女性，100%为西班牙裔/拉丁裔，中位肝脏脂肪为14. 0%，中位BMI为28. 4 kg/m2。在12周治疗结束时，denifanstat 75 mg导致肝脏脂肪含量平均相对下降35.8%，应答率为57.1%。肝脏脂肪下降主要由一名患者驱动，下降了82.6%。Denifanstat 75 mg每日一次也可使ALT降低3.2%（9.6 U/L），LDL胆固醇降低13.5%。

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安全数据

图20. FASCINATE—1安全性总结

在FASCINATE—1 II期试验中，Denifanstat在25 mg和50 mg剂量水平下耐受良好，AE大多为轻度，且队列之间相似。收集了所有99名患者的安全性数据，其中68名患者接受了denifanstat治疗。总体而言，62例（63%）患者至少发生1起TEAE，所有TEAE均被研究者评估为1级或轻度，但25 mg组1起2级尿路感染、1起2级食欲增加和1起50 mg组2级气短除外。所有3起2级TEAE均消退，未调整剂量。任何剂量组均未发生地非他相关SAE。总体而言，地非司他治疗患者中最常见的TEAE（无论药物相关性如何）包括头痛（6例患者；9%）、外周水肿、皮疹和上呼吸道感染（4例患者；6%）；支气管炎、腹泻、恶心和尿路感染（4例患者；6%）；和高脂血症（观察到与治疗无关；2例患者；5. 7%）。2例（3%）患者因TEAE停用denifanstat：（1）临床试验第2天轻度眼过敏和（2）轻度结膜炎。两起事件均发生在25 mg剂量组，停药后消退。在50 mg剂量队列中未观察到因TEAE停药。

在30名患者的中国队列中，分别有21名和9名患者接受了denifanstat和安慰剂治疗，50 mg denifanstat日剂量耐受良好，不良事件特征良好，无SAE。大多数TEAE为1级（11例患者：denifanstat组52%，3例患者；安慰剂组33%）或2级（4例患者；denifanstat组19%，2例患者；安慰剂组22%）。在中国队列中，13例患者（62%）接受地芬他治疗的患者中，未观察到由研究者确定的TEAE治疗相关AE而停药。

在13名患者的75 mg开放标签队列中，TEAE发生率高于接受25 mg或50 mg的美国患者，23%的TEAES为1级，46%的TEAES为2级，包括4例皮肤干燥病例30.8%，包括可能的PPE综合征），5例干眼症（38.5%）和4例毛发稀疏（30.8%）。在25 mg或50 mg队列中未观察到毛发稀疏。75 mg队列因AE而总体停药率为46. 2%（N = 6）。4名患者因1起以上达标AE而停止治疗；毛发稀疏（N = 4；30. 8%）、皮肤干燥（N = 4；30. 8%，包括可能的PPE综合征）、干眼症（N = 2；15. 4%）。2例患者（15. 4%）因1起或多起头痛、下腹疼痛、便秘和腹泻AE而停药。所有TEAE均为1级或2级，无SAE。虽然75 mg剂量显示出临床活性，但不良反应（可逆）与观察到的临床活性不平衡。因此，在FASCINATE—2 IIb期试验中未采用该剂量水平。

FASCINATE—1 II期试验的结果显示，每日一次，口服25 mg或50 mg denifanstat持续12周耐受性良好，并导致MASH患者的过量肝脏脂肪快速和稳健减少，这在50 mg队列中以剂量依赖性方式具有统计学显著性。此外，这些数据显示脂肪变性、炎症/脂毒性和纤维化生物标志物与MASH和代谢健康的多种生物标志物相关的改善。根据结果，我们选择在FASCINATE—2 Ib期试验中使用每日一次口服50 mg剂量。

第一阶段DNL临床试验结果

为了评估denifanstat对12名具有代谢综合征特征的健康成年男性肝脏脂肪合成的影响，我们与密苏里大学合作。通过测量乙酸酯向棕榈酸酯产物的转化率来定量肝脏脂肪合成。该测量在受试者接受denifanstat之前在每例受试者中进行一次，并在接受denifanstat之后进行一次。

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每日一次口服50 mg、100 mg或150 mg denifanstat 10天。第二次测量在末次给药后约10小时进行，以测量稳态药物水平对肝脏脂肪合成的影响。该试验表明，所有剂量下肝脏脂肪合成均显著减少，且这种减少以剂量依赖性方式发生。50 mg剂量使肝脏脂肪合成峰值降低约26%，150 mg剂量抑制肝脏脂肪合成78%，如下图所示。药物耐受性良好；给予100mg的四名受试者中的一名和给予150mg的denifanstat的两名受试者中的一名经历了一些毛发稀疏，在停药后恢复正常。这些变化与治疗期间皮肤皮脂显著减少相关，停药后恢复正常。

迪尼法斯特抑制人体DNL的研究

图21. I期DNL试验中肝脏脂肪合成的抑制

我们相信，这项临床试验的结果建立了denifanstat作用机制的临床证据。结果显示，口服剂量的denifanstat到达超重成人的肝脏。通过抑制FACE，肝脏中的脂肪合成减少。先前的研究表明，与肝脂肪较低的受试者相比，肝脂肪量增加的受试者具有大约3倍的FASN介导的DNL发生率。在MASH患者中，denifanstat治疗的概念目标是使DNL发生率正常化；目标不包括通路的消融。该I期试验的数据表明，应评估低于100 mg的剂量通过降低DNL的发生率来降低肝脏脂肪的能力。

正在肝损害受试者中进行的I期开放标签研究

截至2024年3月，我们已完成一项在轻度、中度或重度肝损害受试者中与肝功能正常受试者相比的I期、开放标签、药代动力学研究。

这项I期肝损害研究旨在检测FINS抑制剂denifanstat在肝损害受试者中的安全性和药代动力学，这是MASH正在进行的开发项目的典型要求。这是一项非随机平行组研究。入组38例受试者并完成研究。研究人群包括轻度、中度或重度肝损害各类别的8例受试者，以及14例肝功能正常的健康受试者，年龄、性别和BMI与肝损害受试者匹配。受试者每天一次口服denifanstat，持续4天。我们计划在2024年第一季度公布这项研究的结果。

MASH模型的临床前研究

我们使用一种综合策略来表征FIL抑制剂在MASH临床前模型中的作用。我们表演了机械 体外培养他们在分离的人类细胞类型中进行研究，以确认FASN抑制剂的作用模式。这个体外培养 结果表明，通过DNL途径的FIL抑制直接靶向a）肝细胞中的肝脂肪积累，MASH的起始事件，b）免疫细胞中的促炎性信号传导，和c）肝星状细胞的纤维化，如下所述。我们用了几种不同的 体内 MASH小鼠模型包括饮食诱导的MASH和肝脏组织学的全部生理学。在这些模型中，FTNF抑制剂一致地显示FTNF抑制剂具有体内活性和改善肝脏健康生物标志物，包括ALT、促炎细胞因子和脂肪变性、炎症和纤维化的肝脏组织学终点。总的来说，这些临床前结果表明FTNF抑制剂以两种不同的方式影响MASH消退和纤维化改善的组织学参数的改变。它们不仅通过预防继发于脂肪过度积累的炎症和纤维化起作用，而且还通过直接抑制炎症和纤维化机制起作用。

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疾病模型--对脂肪变性、炎症和纤维化有直接影响

脂肪变性—FASIS抑制直接减少肝脏模型中的脂质积累。 在人类肝脏微组织中，denifanstat降低了细胞甘油三酯（脂质积聚或脂肪变性的标志物）。这是FIL抑制导致肝脏DNL降低的结果。这些发现在动物模型中得到扩展，其中FINS抑制剂处理后通过油红染色观察到脂质含量降低或通过组织学观察到脂肪变性。

炎症-抑制FASN直接降低免疫细胞的促炎活性. 使用两种类型的与肝脏炎症相关的免疫细胞来测试FIL抑制剂对促炎活性的影响：人白细胞和人原代CD4 + T细胞。在用脂多糖（LPS）或相关刺激物激活的人白细胞中，用FIL抑制剂处理显著降低了促炎细胞因子白细胞介素—1 β的产生。在喂食高脂肪、高胆固醇饮食的小鼠中观察到类似的效果，其中白细胞介素—1 β加上几种其他促炎细胞因子和趋化因子减少。Th17细胞是可引起肝脏促炎性损伤的免疫细胞，DNL通路对Th17细胞的分化和功能至关重要。在人原代CD4 + T细胞中，denifanstat显著减少Th17细胞的数量并增加调节性T细胞（Treg）的数量。Treg细胞在健康的肝脏中更常见，并有望减轻炎症产生Th17和其他免疫细胞造成的损伤。

抑制肝纤维化-FASN直接降低人肝星状细胞(HSCs)的活化和致纤维化活性. HSC是导致肝脏纤维化和瘢痕组织沉积的主要细胞类型。HSC需要DNL通路被激活以实现纤维化活性，这导致纤维化瘢痕的产生。在人HSC细胞系LX—2中，FTNF抑制剂降低了几种纤维化基因的表达，如图22所示。这包括编码胶原1 α 1、α SMA的基因，这是HSC活化和促纤维化活性的两个重要标志物。1 α 1胶原蛋白和SMA蛋白水平也被抑制。这些结果提供了机制上的证据，表明FACE抑制可以直接降低HSC中的纤维化活性。我们认为这将有望减少纤维化。在更复杂的疾病模型中，如MASH小鼠，在FIL抑制剂治疗后也观察到纤维化标志物的表达降低。

图22.人星状细胞系中纤维化基因的表达。* p

FABLE抑制不仅直接抑制星状细胞的纤维化活性，而且还去除激活这些细胞所需的纤维化刺激。这些刺激来自肝细胞中过量的脂肪。通过FIL抑制降低肝脏脂肪，纤维化刺激物，包括脂毒素的水平降低。我们相信这是一个重要的和独特的方面，使用FATIL抑制治疗MASH。

疾病模型—MASH中的体内活性

我们评估了FAT—MASH抑制剂在三种不同的MASH小鼠模型中的作用，所述小鼠模型涵盖疾病严重程度：预防模型、饮食诱导MASH治疗模型以及饮食诱导MASH和晚期纤维化和肿瘤形成（FAT—MASH）治疗模型。结果表明，FACE抑制剂减轻了MASH的既定特征。对于小鼠模型，我们使用替代FVB—3664进行这些实验，因为其在小鼠中的药代动力学改善。TVB—3664的化学结构与denifanstat高度相关，并以相似的效力抑制Fatigue。

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FACE抑制改善饮食诱导的MASH小鼠模型（治疗模型）中的疾病进展. 在高脂肪/果糖/胆固醇饮食44周后，小鼠发展成肥胖症，脂肪性肝炎和肝纤维化，然后在该时间点开始FECHINETM抑制剂治疗额外8周，而小鼠继续相同的饮食。在用FABLE抑制剂治疗后，肝脏显示脂肪变性和NAS评分降低，尽管饮食中脂肪、果糖和胆固醇含量高。FIL抑制还改善了肝脏炎症的生物标志物，降低了肝脏甘油三酯和胆固醇，并降低了纤维化生物标志物的表达和纤维化严重程度。

在饮食诱导的FAT—MASH模型中，FAT—MASH模型（一种治疗模型）具有体内活性。 在我们的合作者斯科特弗里德曼教授在伊坎山的医学院进行的一项研究中。在纽约西奈医院，老鼠被喂高脂肪高糖饮食，每周注射一次四氯化碳，持续六个月。这种有毒化学物质导致MASH啮齿动物模型中的肝纤维化。小鼠在过去的三个月里接受安慰剂或Fatigue抑制剂。六个月后，安慰剂组的小鼠出现了广泛的纤维化，表现为肝脏中的瘢痕组织和胶原沉积以及肝脏肿瘤。这是通过肝脏切片的苦毒天狼星红染色可见的，如下所示：（左图）相比之下，接受了FATIVE抑制剂的小鼠，（中间和右图）12周后，肝脏中的瘢痕组织和胶原沉积明显减少，并且在大多数情况下，比开始给药前观察到的要少，这表明尽管持续损害肝脏，但FABI抑制逆转了纤维化，如下图所示。通过数字病理学定量胶原蛋白含量显示，这种降低具有统计学意义，如下图所示。此外，接受Fulf抑制剂的动物的肝肿瘤总体上比接受安慰剂的动物少85%，并且在研究结束时，几只接受药物治疗的动物肝脏没有肿瘤。这些结果与已记录的FIL和DNL通路在肝脏脂肪积聚、炎症和纤维化中的作用一致。

图23.果糖抑制剂可降低MASH小鼠肝纤维化。* p

精准医疗—为MASH患者提供正确的干预

作为denifanstat开发的一部分，我们已经启动了一个全面的生物标志物项目。生物标志物是疾病状态和/或对治疗的反应的指示物，并且通常使用方便的非侵入性方法测量。除了与疾病相关的生物标志物，我们正在开发两种类型的特异于denifanstat和Fatigue的生物标志物。我们认为，这些生物标志物的鉴定有可能前瞻性地鉴定对单独或联合使用denifanstat治疗有反应的适当患者，监测治疗反应以推动MASH患者的临床结局，并帮助区分denifanstat作为MASH的潜在治疗方法。

MASH是代谢综合征的肝脏表现，是一种复杂的进展性疾病，在美国只有一种最近批准的治疗方法，在欧洲没有目前批准的治疗方法。在MASH中，已发表的不同候选药物的临床试验通常显示肝脏组织学应答率低于30%，这意味着大多数患者没有表现出明显的获益。随着全球MASH人群的庞大和不断增长，我们认为开发精准医学方法将是有益的，i）根据生物标志物评估确认药物具有积极影响，ii）在开始治疗前为MASH患者匹配最合适的治疗方法。这些药物有可能为医生提供一个有用的工具，以更好地管理他们的患者，并增加denifanstat的市场机会。

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图24.精准医学战略

药物反应生物标志物

药效学(PD)生物标记物是药物反应标记物，提供了药物调节其靶点的证据。这对在临床试验中进行测试很重要，因为缺乏足够的靶向调节可能会导致临床活动不足。在过去的几年里，我们在几个临床试验中确定三棕榈素是抑制FASN的PD生物标志物，并开发了一种可靠的方法来检测患者的血清三棕榈素。三棕榈素是一种含有棕榈酸酯的甘油三酯，棕榈酸酯是FASN在每个酰基部分产生的一种脂肪酸；因此，三棕榈素的减少证实了FASN的抑制。在50毫克地法斯特的试验中，三棕榈素的水平在AGNOATE-1试验和AGINATE-2中期分析中平均显著降低了约42%。

图25。给药13周时的三棕榈素水平。*p

我们预计，其他生物标记物可以与PD生物标记物(如三棕榈素)一起使用，以改进和增强在接受治疗的患者中展示药物反应的稳健性。这些标记物可以包括ALT、AST或其他参数，这些参数在地那法斯特治疗后会发生变化。

预测性生物标志物

我们还计划开发一种预测性测试，以选择最有可能有有效临床反应的MASH患者。

该计划包括两种不同的技术方法，都使用血液样本来识别生物标记物或生物标记物小组，这些生物标记物或生物标记物小组可以预测临床对迪尼法斯特的反应：代谢组谱分析来测量代谢状态，SNP谱分析结合与代谢性疾病相关的遗传标记。我们已经确定了一个初步的生物标志物信号(称为SIG-A)，它可以预测肝脏脂肪对地尼法斯特的反应。我们通过检测治疗前采集的血液样本中的大约470种代谢物，测量了在我们的Zocate-1临床试验中患者的代谢情况。然后，机器学习算法识别出SigA，它由一组血液生物标志物组成。图26显示了通过机器学习得出的每个患者的Sig-A(Y轴)的预测肝脏脂肪变化分数，与我们的迷人-1临床试验中患者的实际肝脏脂肪变化(X轴)进行了比较。SIG-A的准确率为84%，阳性预测值为73%，阴性预测值为90%。

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生物标志物特征可预测迪尼法斯特对肝脏脂肪的反应

图26.生物标志物特征与肝脏脂肪变化的相关性。Sig—A由6种代谢产物组成：熊去氧胆酸（UDCA）、DL—2—氨基辛酸、肌氨酸、21—溶血—UDCA、D（—）—2—氨基丁酸、磷脂酰胆碱（O—18：0/22：4）。

我们认为这些结果是令人鼓舞的，我们将考虑将该预测代谢组学小组作为MASH III期临床试验的分层因素，假设预测生物标志物小组阳性的患者应答率会增加，并有可能最终开发出诊断测试。我们还可以利用这种生物标志物来确定潜在的部分应答患者是否可以从联合治疗中受益。

MASH患者的联合治疗策略

目前，美国只有一种最近批准的治疗方法，欧洲没有批准的治疗方法来治疗MASH。单药试验的临床结果通常不高，大多数患者没有反应。联合治疗可增加患者人群中临床反应的深度和广度，并降低MASH治疗的耐受性问题。患者的数量与疾病的复杂性相结合，支持这样一个概念，即需要针对不同机制的多种药物组合，以有效地管理大规模、多样化的人群中的这种疾病。

基于其拟议的作用机制，我们认为，如果成功开发和批准，denifanstat有潜力成为一种骨干疗法，并与广泛的其他药物联合使用提高临床活性。Denifanstat方便的每日一次口服给药和耐受性特征使其成为潜在的理想组合伙伴。denifanstat的活性可以通过靶向MASH或代谢疾病的其他方面的其他药物来进一步增强。

我们的联合策略是在考虑联合临床研究之前，使用临床前模型来机械地评估联合的潜力。我们专注于在MASH中具有临床验证的联合合作伙伴，以及与denifanstat互补的作用机制。我们在人类肝微组织、人类肝切片和小鼠模型方面有经验；这些模型和其他模型将继续改进，以提供指导识别联合治疗显著获益的机制和药物的信息。

例如，我们在临床前小鼠联合研究中评估了GLP—1激动剂。2023年11月，在7^这是肥胖和NASH药物开发峰会上，我们介绍了一项研究的结果，评估了在MASH小鼠模型中使用FTNF抑制剂单药、Semaglutide单药或FTNF抑制剂与Semaglutide联合给药12周。果糖抑制剂或Semaglutide单药可改善NAS，并降低与MASH相关的几种生物标志物。通过数字AI病理学评估，仅Fatide抑制剂（而Semaglutide未显示）显示肝纤维化显著减少。与Fatigue抑制剂单药或Semaglutide单药治疗相比，Fatigue抑制剂和Semaglutide联合给药显示NAS和肝纤维化的进一步组织学改善。我们相信这些临床前数据支持denifanstat和GLP—1联合治疗MASH的进一步临床评价。

我们还对与THR激动剂联合使用感兴趣。促甲状腺激素受体激动剂不直接作用于肝星状细胞。因此，THR激动剂对纤维化的任何改善都可能是间接的。denifanstat与THRO激动剂的组合可以改善纤维化终点的临床活性。此外，denifanstat（抑制脂肪合成）和THRTP（增加脂肪去除）的互补机制可能进一步使MASH患者的肝脏脂肪正常化。

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我们可以进行持续时间相对较短的探索性临床试验，以评估denifanstat和其他互补机制的联合。这些试验将使我们能够直接在MASH患者中评估非侵入性生物标志物的潜在改善，并选择用于进一步开发的组合。

其他MASH适应症

肝硬化性肿块。 根据2022年发表的一项研究，当MASH不受检查时，随着时间的推移，大约10%—20%的MASH患者将进展为肝硬化（组织学阶段F4）。一旦发生肝硬化，发生严重并发症的风险分别为17%、23%和52%，在1年、3年和10年。一旦失代偿，MASH肝硬化患者的生存率明显下降，中位生存期约为2年。相反，肝硬化的组织学消退已被证明可将肝硬化相关并发症的风险降低6倍。最近由第三方进行的一项随机、安慰剂对照的2b期临床试验表明，FXR激动剂（cilofexor）和DNL抑制剂（firsocostat，ACC抑制剂）联合使用48周，在减少脂肪变性、小叶炎症和气球样变方面优于安慰剂。该试验还显示了使用NITs以及机器学习支持的数字病理学评估的联合治疗纤维化改善的证据。该试验表明，脂肪生成抑制剂有可能解决补偿性脂肪炎患者的潜在疾病。

小儿MASH. 根据2022年发表的一项研究，MASH是儿童最常见的肝病形式；美国约10%的儿童患有MASLD，23%的MASLD儿童观察到MASH，15%患有F2—F3纤维化。我们打算向监管机构提交在儿童MASH患者中开发denifanstat的计划，包括在幼年动物中进行毒理学研究，预计于2024年开始，以及在所有研究中评估denifanstat在年轻成人（18—24岁）中的安全性。所提供的信息可用于设计MASH儿科患者的II期临床试验。

其他适应症--研究项目

除MASH以外，FASIAN在几种疾病中起着致病作用。我们长达十年的研究的总体战略遵循四个核心步骤，a）确定FPDs有助于潜在病理学的疾病，b）生成概念数据证明，以证明作用机制，c）使用精准医学来识别患者人群，以在可行的情况下丰富的临床反应，d）加速该计划到适当的临床开发阶段。我们相信，这种严格的研究过程可以优化临床开发。基于这一框架以及我们迄今为止收集的临床和临床前数据，我们优先考虑痤疮和肿瘤学作为Fatigue抑制剂的下一个潜在临床适应症。

Denifanstat是一种在临床阶段开发的先进的选择性Fatigue抑制剂，已被证明可以阻断该酶在人体中的活性，自2013年以来已被用于超过740人。这一组属性独特地使我们能够研究几种疾病，其中FECTS治疗可能对患者有治疗益处。此外，我们已经确定了第二种临床候选F—P抑制剂TVB—3567，我们认为它是IND准备好的，可以用于这些适应症之一。我们在开发的早期阶段也有其他的Fatigue抑制剂。

粉刺

疾病原因。 痤疮是美国最常见的皮肤病，每年影响多达5000万美国人。痤疮通常在青春期开始，影响许多青少年和年轻人。大约85%的12至24岁的人经历至少轻微痤疮和严重痤疮的流行率可能高达20%的受痤疮影响。脂肪是负责通过脂质合成生产皮肤油（皮脂）。超过80%的关键皮脂脂，如棕榈酸酯和sapienic酸是由DNL/FUND产生的。在痤疮中，过量的皮脂可导致皮肤病变，并且是导致这些病变恶化的促炎刺激物，包括结节（结节性痤疮）和囊肿（囊性痤疮）的发展。寻常痤疮患者的研究表明，与健康志愿者相比，棕榈酸皮脂和sapienate（皮肤中发现的棕榈酸衍生物）的水平增加了20%。皮脂减少是异维甲酸（以前品牌为Accutane或Roacutane）的主要机制之一，这是广泛处方痤疮。然而，异维甲酸有明显的副作用，包括自然流产、出生缺陷和抑郁症。辉瑞公司研究的一种口服ACC抑制剂，另一种DNL抑制剂，由于抑制脂肪生成，降低了皮肤中的总皮脂水平。

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图27.痤疮的作用

我们的粉刺计划. 在两个独立的I期临床试验中，我们已经表明denifanstat可以减少患者皮肤上的皮脂含量。从上述I期DNL试验和下述I期肿瘤实体瘤试验中的患者收集皮脂样品。皮脂变化是这些试验中纳入的探索性脂质组学评估，以提供药效学活性的潜在非侵入性评估，并且没有统计学显著性的前瞻性把握度。在I期DNL试验中，denifanstat以剂量依赖性方式减少皮脂中的总脂质分泌，在每日一次治疗的第10天平均减少7%（50mg，n = 6）、29%（100mg，n = 4）和64%（150mg，n = 2）。在检测更高剂量水平（通常为150 mg或200 mg每日一次）的I期肿瘤学试验中，皮脂总三酰甘油水平在第8或16天较治疗前水平平均降低28%（与基线相比，p ≤ 0.05），在第28天较治疗前降低69%（与基线相比，p ≤ 0.05）。这包括总sapienic酸（一种仅由从头脂肪生成产生的皮脂脂肪酸）的显著减少，证实了FABI抑制作用。我们相信这些结果提供了denifanstat治疗痤疮的概念的机制证明。

于2023年5月，Ascletis Pharma宣布在中国进行的179名中重度寻常痤疮患者的II期临床试验中取得积极的顶线结果，达到主要和关键次要终点。这些患者随机接受25mg，50mg或75mg denifanstat（ASC40）或安慰剂每日给药12周。Ascletis Pharma报告，denifanstat符合主要终点，即第12周总病变计数较基线的百分比变化，25 mg组的中位降低为53.1%（p = 0.006，n = 45），50 mg组61.3%（p = 0.008，n = 44），75 mg组53.1%（p = 0.008，n = 45），安慰剂组降低34.2%（n = 45）。25 mg（1级= 28. 9%；2级= 20. 0%）、50 mg（1级= 36. 4%；2级= 11. 4%）、75 mg（1级= 44. 4%；2级= 17. 8%）和安慰剂组（1级= 35. 6%；2级= 13. 3%）治疗相关AE的发生率相当。大多数治疗相关AE为干眼症，所有剂量水平的干眼症发生率均与安慰剂相似（1级= 28. 9%；2级= 6. 6%）。未报告地非凡他相关3级或4级AE，未报告治疗相关SAE，未报告死亡。

2023年12月，歌礼制药宣布启动随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床试验，评价地那坦治疗中国地区480例中重度寻常型痤疮的安全性和有效性。患者将被随机分为一组积极治疗组和一组安慰剂对照组，按1：1的比例接受50 mg的地尼法斯特或安慰剂口服，每天一次，持续12周。2024年1月，歌礼制药宣布了这次试验的第一个患者的剂量。共同的主要疗效终点是：在第12周获得治疗成功的受试者的比例，与基线相比皮损总数的百分比变化，以及在第12周ILC与基线的百分比变化。根据歌礼制药报告的第二阶段结果和开始治疗痤疮的第三阶段临床开发，我们正在评估在美国、欧洲和其他市场推进我们自己的痤疮计划的选择。

肿瘤学

肿瘤学疾病理论基础-脂类代谢失调是癌症的一个标志。在多种肿瘤细胞中，FASN的高表达与预后不良和生存期降低有关。虽然大多数正常细胞从饮食来源获得棕榈酸酯，但癌细胞对膜合成和细胞信号转导的脂类有很高的要求，以满足高增殖的要求。一些癌细胞依赖FASN途径进行增殖，以提供可靠和自给自足的脂肪酸来源，称为肿瘤代谢。这是由突变的KRAS(KRASM)、酪氨酸激酶受体和激素受体(如雄激素受体)等驱动癌基因驱动的特定癌症的情况。FASN产生的脂肪酸对氧化应激具有相对的抵抗力，这使得高度增殖的癌细胞能够避免细胞死亡。我们认为，这种对FASN的依赖提供了一个可以用FASN抑制剂攻击的漏洞。

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抑制FASN也可能解决癌症治疗耐药的巨大挑战。几种癌症类型已被证明上调FASN以重排脂质代谢，并改变肿瘤细胞膜的性质，使这些细胞对传统癌症药物产生抗药性。使用FASN抑制剂来使新陈代谢和肿瘤细胞膜正常化是一种有吸引力的策略，可以与第二种药物联合使用来增加敏感性。

下图描述了FASN在与癌症相关的分子机制中的作用：

图28。FASN在癌症相关分子机制中的作用。I)FASN衍生的脂类在膜上发挥结构作用，以避免氧化应激，并为致癌信号(例如，在KRASM或雄激素受体信号中)创建脂筏。这也导致了对靶向治疗的耐药性II)棕榈酸酯本身(FASN的直接产物)共价修饰关键的癌基因，使它们能够定位在膜上并正常发挥作用(例如，KRAS4A)。Iii)FASN衍生的脂类对于形成脂筏是重要的，这些脂筏将受体酪氨酸激酶适当地锚定在质膜上以进行信号传递，Met酪氨酸激酶就是这类脂筏的一个例子。​

我们的肿瘤学项目-我们正在开发FASN抑制剂，以治疗FASN依赖的实体肿瘤的特定亚群，并与其他类型的肿瘤学药物联合使用。我们的第一个人类阶段1临床试验是在晚期实体肿瘤患者中进行的。研究结果为今后的临床试验提供了基础和途径。我们临床前翻译研究的数据已经确定了三种FASN依赖的肿瘤亚型，具有潜在的临床应用，如下所述。

肿瘤学--FASN依赖肿瘤类型的鉴定

(I)KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)：KRAS突变是NSCLC肿瘤中最常见的突变驱动基因之一，这些患者的预后很差。KRASM信号依赖于FASN，也依赖于活性氧维持其致病性质和高增殖。在NSCLC腺癌中引入KRAS突变诱导癌细胞高度依赖FASN进行增殖和生存。我们已经产生了如下临床前和临床结果，证明了FASN抑制剂治疗NSCLC KRASM的潜力：

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在与第三方的合作中，我们正在进一步验证我们的FASN抑制剂和KRASM靶向药物的组合在临床前研究中显示出好处。在成功完成这些临床前研究后，我们将探索对NSCLC KRASM患者进行1b/2期研究，以评估我们产品组合中的地尼法斯特或另一种FASN抑制剂与KRASM靶向药物联合使用的效果。

(Ii)依赖FASN的肝细胞癌(HCC)：与加州大学旧金山分校的陈建新博士合作，我们已经确定了FASN依赖的肝癌肿瘤的子集。这个亚群被称为MET-HI，PTEN-LO约占人类肝细胞癌的34%，由高水平的受体酪氨酸激酶MET和低水平的肿瘤抑制因子PTEN定义，这表明高增殖活性。已发表的使用小鼠遗传性肝癌模型的临床试验支持这些癌症途径是FASN依赖的。我们的结果描述如下。

(Iii)转移性去势抵抗前列腺癌，FASN依赖型：据说前列腺癌是一种高脂性肿瘤类型。雄激素受体(AR)是前列腺癌疾病进展的主要驱动力，它上调FASN水平以维持膜的产生和避免氧化应激。几种雄激素受体调节剂已被批准用于治疗，如苯扎鲁胺或阿比特龙，但会出现耐药性，导致复发，通常与AR的新变种有关，如Arv7。

肿瘤学--胶质母细胞瘤

GBM是一种高度未满足需求的疾病。在胶质母细胞瘤中观察到FASN的高表达，可能与对贝伐单抗等药物的耐药有关。

德克萨斯大学圣安东尼奥分校的安德鲁·布伦纳博士在胶质母细胞瘤患者(4级星形细胞瘤)中进行了一项由研究员赞助的第二阶段临床试验。在这项试验中，25名首次复发的贝伐单抗幼稚患者接受了地尼法斯特(100 mg/m2，每天一次)和贝伐单抗(10 mg/kg，每两周一次)的治疗。总有效率为56%，其中完全缓解17%，部分缓解39%，6个月无进展生存率为31.4%。与贝伐单抗治疗(如BELOB研究)相比，6个月无进展存活率在统计学上有显著改善(P

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肿瘤学-第一阶段导致多发性实体瘤

我们在患有晚期、严重预治疗和主要是转移性实体肿瘤的患者中进行了第一次人类阶段1临床试验，其中包括剂量递增。重要的是，在癌症患者中，我们预计用于临床活动的地那法斯特剂量将高于MASH，因为其目标是完全关闭FASN活性并导致癌症细胞死亡，而不是使FASN活性正常化。总体而言，136名患者接受了地尼法斯特治疗，76名患者仅接受地尼法斯特治疗(单一疗法)，60名患者与紫杉烷联合治疗，紫杉烷是一种常用的抗癌药物。这项研究确定了最大耐受剂量为每平方米身体表面积100毫克(100毫克/平方米)，或约150毫克至200毫克每天，无论单独使用或联合使用。单药治疗的疾病控制率(DCR)为42%。观察到多种肿瘤类型的疾病控制情况，包括乳腺癌(100%)、非小细胞肺癌(82%)和妇科(卵巢和宫颈)(53%)。我们相信，这些结果在这些经过大量预治疗的晚期患者中是有希望的。

在接受单药治疗的患者中，对非小细胞肺癌患者进展时间(TTP)的评估显示，KRAS基因突变(KRASM)患者(N=11)的TTP明显长于正常或野生型KRAS基因(KRASW)患者(N=6)(22周对5周；P

图29。第一阶段肿瘤学试验​进展时间

正如预期的那样，根据先前的非临床毒理学临床试验结果，与单药治疗相关的主要毒性是皮肤和眼睛反应，大多数是1级或2级。常见的(即发生率>10%)皮肤反应包括脱发(61%)、PPE综合征(46%)、皮肤干燥(22%)、皮肤剥脱(12%)和皮疹(11%)。眼部反应包括干眼(17%)和泪液增多(13%)。接受地那他和紫杉醇治疗的五名患者经历了六次严重肺炎，其中一次是致命的，研究人员评估都至少可能与地那他和紫杉醇有关。在接受单药治疗的患者中未观察到肺炎。心电图和动态心动图监测数据显示，与临床相关的QT间期离散度延长与地非司坦组无关。

这一期临床试验取得了成功，并提供了推荐的第二期剂量为100毫克/平方米，相当于大多数患者的150毫克或200毫克。它还确定了几种可能值得进一步开发的肿瘤类型，包括KRASM NSCLC、乳腺癌和卵巢癌。研究人员赞助的KRASM NSCLC和乳腺癌的第二阶段临床试验，以及结直肠癌的第一阶段药效学临床试验正在进行中。

发现-FASN抑制剂

我们认识到FASN的过度活性可能与许多不同的人类疾病有关，并发现并开发了该酶的特异性抑制剂。我们计划的目标是开发这种酶的小分子抑制剂，这种药物可以口服，易于使用，每天只需不超过两剂，并且对FASN酶具有高度的选择性，以避免意外的副作用。其他人开发的早期FASN抑制剂效力较差，靶向活性不佳，或理化或药代动力学性质不佳；这些都没有进入临床开发。虽然早期的FASN抑制剂作为底物竞争对手发挥作用，但我们的抑制剂旨在针对辅因子结合部位并避免这些责任。

数百个分子最终通过迭代循环进行了设计、合成和测试，其中几个根据它们的实验室性质成为领先的候选分子。其中几个被选中进行进一步的鉴定，从而确定地那司他是人体临床试验的主要候选药物。我们的FASN抑制剂库为我们提供了选择

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用于其他适应症的其他化合物。例如，我们可以从我们的库中选择一种具有首选物理化学性质的化合物，用于可能对某些皮肤病适应症有吸引力的局部配方。我们从我们的FASN抑制剂库中的1200多种化合物中选择了地尼法斯特。

Denifanstat被设计成与FASN结合，并特异性地抑制其中一个酶亚域(？酮酰基还原酶)，最终阻断FASN制造棕榈酸酯的能力。Denifanstat被设计为一种可逆的抑制剂，这意味着该化合物的设计是为了被取代，并使FASN恢复其制造棕榈酸酯的能力。我们的临床前研究还没有发现其他与地尼法斯特结合良好的细胞蛋白质，这支持了我们的观点，即这种化合物可能对FASN具有高度的选择性，不太可能与意外的蛋白质或途径相互作用。

无线电视-3567除了我们的主要候选药物外，我们还完成了第二种选择性FASN抑制剂TVB-3567的IND使能研究。该化合物还通过抑制人、大鼠、小鼠和狗细胞系的棕榈酸酯合成而显示出强大的FASN抑制活性；单剂量TVB-3567在大鼠模型中抑制棕榈酸酯的合成。这些研究包括符合IND的、符合GLP的安全药理学和遗传毒性研究的标准套装，以及对大鼠和狗进行的长达四周的治疗持续时间符合GLP的一般毒理学研究。我们计划在美国启动TVB-3567治疗痤疮的临床开发计划。我们正在评估向FDA提交IND进行人类第一阶段临床试验的时机，作为进一步开发痤疮临床的基础。

竞争

生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。因此，我们的竞争对手可能能够开发出其他化合物或药物，能够达到与我们的候选药物类似或更好的结果。我们的竞争对手包括跨国制药公司、专业生物技术公司、大学和其他研究机构，其中包括89BioInc.、Akero治疗公司、Altimmune公司、百时美施贵宝公司、礼来公司、Galmed制药有限公司、Gilead Science公司、Intercept制药公司、Invenva S.A.、Madrigal制药公司、NGM生物制药公司、NorthSea治疗公司、诺华制药、诺和诺德A/S、辉瑞、Terns制药公司、Viking治疗公司和Zydus治疗公司。特别是通过与大型老牌公司的合作安排。我们认为，将影响我们候选药物的开发和商业成功的关键竞争因素是有效性、安全性和耐受性、给药的便利性、价格、仿制药竞争水平和报销。

Denifanstat可能单独或联合面临来自其他类别的竞争，追求的机制包括酶特异性抑制剂、基因表达激活剂、生长因子类似物和抗炎/抗纤维化。考虑到地尼法斯特的潜在作用机制，以及它与其他疗法的潜在补充机制，我们认为地尼法斯特可以单独使用，也可以与开发中的一些潜在的MASH产品联合使用。

与歌礼制药签订许可协议

2019年1月，我们与在开曼群岛注册成立、总部位于杭州的生物技术公司歌礼制药的子公司中国签订了许可协议。许可协议于2019年2月生效，与我们的E系列融资首次完成有关，该融资由歌礼制药及其附属公司通过一家子公司牵头。根据许可协议，吾等在吾等的专有技术及专利项下向歌礼制药授予独家、特许权使用费、可再许可的许可，以在中国大陆、香港、澳门及台湾地区(以下简称大中国)开发、制造及商业化含有地尼非他定相关化合物的产品。为履行许可协议项下的义务，吾等保留了在大中国地区的若干制造权利及在大中国地区行使我们的知识产权的权利。歌礼制药在歌礼制药的某些知识产权下授予我们非独家的、可再许可的、免版税的许可，允许我们在大中国之外开发、制造和商业化含地那非及其相关化合物的产品。

根据许可协议，我们自费进行了与美国和大中国临床试验有关的所有开发活动，但歌礼制药在大中国的某些实物贡献除外。歌礼制药独自负责与获得和维持大区中国的监管批准有关的开发活动，费用完全由其承担。歌礼制药将独家拥有大中国的所有监管备案和批准，但与Enzate-1期和2期临床试验相关的共同申请的监管备案除外。此外，在许可协议期限内，双方同意不在大中国开发、制造或商业化许可协议范围以外的任何FASN抑制剂。

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我们有资格从歌礼制药那里获得总计高达122.0美元的开发和商业里程碑付款。2022年1月，歌礼制药启动了复发GBM的3期试验，触发了许可协议下200万美元的里程碑式付款。各方一直在讨论与这一里程碑有关的审议形式和金额，直到2023年7月，我们得出结论，逆转的风险不再存在。2023年8月，我们从歌礼制药那里收到了170万美元的里程碑付款(相当于200万美元的发展里程碑付款，扣除适用的税收)。

我们还有资格从歌礼制药那里获得分阶段的特许权使用费支付，范围从高个位数到十几岁以下，按领土内地方丹和其他含有许可化合物的产品的年净销售额的百分比计算，但须按惯例减少。歌礼制药支付特许权使用费的义务在涵盖某一地区的产品的所有有效索赔到期后以及该产品在该地区首次商业销售后10年内到期时，按产品和地区的基础上逐一到期。

除非提前终止，否则许可协议将继续有效，直到最后一项到期的使用费支付义务到期。歌礼制药有权在提前90天书面通知后，以任何理由或无故终止许可协议。此外，任何一方在另一方未治愈的重大违约、资不抵债或破产时，均可终止许可协议。许可协议的终止不会终止歌礼制药向我们授予的非独家许可，除非如果歌礼制药因我们的某些重大违约而提前终止，我们将向歌礼制药支付此类非独家许可所涵盖地区以外的产品净销售额的个位数使用费。如果因歌礼制药以外的任何原因而提前终止我们的实质性违约，歌礼制药将向我们转让与中国大区的产品、知识产权和监管审批相关的所有权利，但我们有义务向歌礼制药支付按中国大区任何恢复的产品净销售额的较低个位数百分比计算的使用费。

2019年10月，我们与Ascletis的附属公司及Ascletis Pharma的附属公司Gannex订立了专利转让协议及专利再转让协议，据此，我们将我们先前根据许可协议授权予Ascletis的所有中国专利及专利申请的所有权利、所有权及权益转让予Gannex。于2023年7月，我们修订及重述专利转让协议及专利再转让协议，以将额外专利及专利申请转让予Gannex，自2019年10月起生效，该额外专利及专利申请仅与授权协议项下的授权化合物有关，具体而言，地尼凡他及相关化合物，及其在治疗癌症、脂肪肝疾病、炎性疾病及其相关疾病。此外，于二零二三年七月，我们与Ascletis及Gannee订立转让及承担协议，据此，Ascletis于许可协议项下仍负责履约，并将其于许可协议项下的所有权利及义务转让予Gannee，而Gannee承担该等权利及义务，自二零一九年十月起生效。专利转让并无改变授权协议项下有关所转让专利及专利申请的经济条款，而我们保留先前根据授权协议保留的已转让专利及专利申请项下的该等权利。如果因任何原因而提前终止许可协议（除Ascletis因我们的重大违约行为外），Gannex将在中国转让的所有专利和专利申请重新分配给我们。此外，我们保留对转让给Gannex的未决专利申请的起诉的控制权。

销售和市场营销

我们专注于我们候选药物的发现和开发。我们目前没有销售、营销或分销能力来将任何经批准的候选药物商业化。如果我们的候选药物获得批准，我们打算建立一个具有技术专长和支持分销能力的销售和营销组织，将我们的产品商业化，或者将这一职能外包给第三方。

制造业

我们没有拥有或经营任何生产设施，目前也没有计划建立任何生产设施。我们目前依赖并希望依赖第三方CMO来生产我们可能开发的任何候选药物，以用于更大规模的临床前和临床试验，以及任何已批准的候选药物的商业数量。我们的签约CMO已生产多个批次，每一批次生产数公斤药物，并生产胶囊和片剂形式的临床试验材料。迄今为止，我们依赖于美国和中国的三个CMO生产地尼司他原料药，并依赖于美国和中国的两个CMO生产地尼司他制剂。我们将需要生产额外的材料来支持后期研究，如III期试验。根据我们与Ascletis的许可协议条款，我们不能从大中华区范围内采购原料药，但我们在大中华区以外不受限制。

我们目前依赖几家制造商生产原料、原料药和地尼法斯特的成品，我们相信，生产我们的药物物质和药品所使用的所有原材料都有多种来源，我们相信几家CMO能够根据需要大量生产。

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对生物制药产品的制造有广泛的监管规定，与我们合作的第三方制造机构必须遵守这些规定。我们的CMO必须根据cGMP要求以及其他适用的法律法规生产我们的候选药物。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和保持专利保护，以涵盖我们候选药物的成分，例如地尼法斯特和TVB-3567、它们的使用方法、相关技术和其他对我们的业务重要的发明。除了专利保护外，我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选药物以及与我们的业务相关的其他具有商业重要性的技术、发明和诀窍获得和维护专利和其他专有保护，保护和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营。

像我们这样的生物技术和制药公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们无法预测我们目前正在进行的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或任何已发布专利的权利要求是否会提供足够的专利保护，免受竞争对手的侵害。此外，专利申请中所要求的覆盖范围在专利发布之前可能会大幅减少，其范围在发布之后可能会被重新解释甚至受到质疑。因此，我们不能保证我们的任何候选药物将受到保护或保持可执行专利的保护。此外，我们持有的任何专利都可能被第三方质疑、规避或无效。有关知识产权相关风险的更多信息，请参阅“风险因素—与知识产权相关的风险”。

截至2023年12月5日，我们拥有和/或控制了12项美国专利，143项已发布的外国专利，其中包括已在多个欧洲国家验证的欧洲专利，两项未决的非临时美国专利申请，一项未决的美国临时专利申请，一项未决的国际PCT申请和16项未决的外国专利申请。

关于denifanstat，截至2023年12月5日，我们拥有一项已发布的美国专利，内容涉及denifanstat的物质组成和药物组成要求。已发布的美国专利预计将于2032年到期，不考虑任何潜在的专利期限延长（PTE）。此外，我们拥有和/或控制已在多个司法管辖区（包括澳大利亚、阿根廷、巴西、欧洲各国、日本、中国、韩国、印度、以色列、澳门、墨西哥、新西兰、台湾和南非）授予的专利，这些专利预计将于2032年到期，而不考虑潜在的PTE或其他形式的延期。我们还拥有三项已发布的美国专利，其权利要求涉及使用denifanstat和denifanstat与其他试剂的组合的方法。已发布的美国专利预计将于2035年和2036年到期，不考虑潜在的PTE。具体地，美国专利号10，363，249（其预期将于2035年到期）与涉及治疗紫杉烷抗性肿瘤或癌症的方法的权利要求一起发布，所述方法包括施用denifanstat和紫杉烷的组合。美国专利第10，189，822号，其预期于2036年到期，其权利要求涉及治疗各种类型癌症的方法。（套细胞淋巴瘤、慢性髓细胞白血病、肉瘤；子宫内膜肿瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肝细胞肿瘤和头颈癌），包括施用denifanstat，或denifanstat与其他试剂的组合。美国专利第11，034，690号，其预期于2036年到期，其与涉及治疗MASH（以前称为NASH）、MASLD（以前称为NAFLD）、肝硬化和肝纤维化的方法的权利要求一起发布，所述方法包括施用denifanstat。此外，我们在中国、日本、欧洲的多个国家、韩国、以色列、新西兰和俄罗斯拥有和/或拥有专利权，其涉及使用denifanstat的方法和/或使用denifanstat与其他试剂的组合的方法，这些专利预计将于2035年、2036年和/或2037年到期。我们还拥有和/或控制至少12个待决申请，这些申请来自澳大利亚、中国、加拿大、欧洲、日本、韩国、新加坡和南非，如果发布，预计将于2036年和/或2037年到期，而不考虑潜在的PTE。

关于TVB—3567，截至2023年12月5日，我们拥有一项已发布的美国专利，包括物质组成权利要求，以及涉及使用TVB—3567治疗各种类型癌症的方法的权利要求。已发布的美国专利No.994550预计将于2035年到期，而不考虑潜在的PTE。此外，我们拥有和/或控制已在澳大利亚、巴西、加拿大、南非、日本、韩国、中国、香港、澳门、以色列、印度、新加坡、新西兰、俄罗斯、墨西哥和欧洲多个国家授予的专利，这些专利预计将于2035年到期，不考虑潜在的期限延长。此外，我们在新加坡拥有一项待决申请，如果发出，预计也将于2035年到期，

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考虑到潜在的PTE。我们还拥有和/或控制中国、以色列和新西兰的授权专利，这些专利预计将于2037年到期，不考虑潜在的PTE，以及北美、欧洲和亚洲多个国家和地区的11项待审专利申请，这些专利申请预计将于2037年到期（美国2036年），不考虑潜在的PTE。

关于专门针对MASH（以前称为NASH）治疗的权利要求，截至2023年12月5日，我们拥有美国专利第11，034，690号，预计将于2036年到期，而不考虑潜在的期限延长。此外，我们拥有和/或控制在以色列、中国和新西兰授予的专利，这些专利预计将于2037年到期，而不考虑潜在的期限延长。我们还拥有和/或控制着11项在美国待决的申请，澳大利亚，以及北美、欧洲、亚洲和非洲的多个国家和地区，其公开了包括denifanstat和TVB—3567的化学属用于治疗MASH（以前称为NASH）。这些申请发布的任何专利预计将在2037年到期（美国为2036年），而不考虑潜在的PTE。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期限为自提交非临时专利申请或国际PCT申请的最早日期起20年。

在美国，在某些情况下，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得PTE，作为FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。展期最长可达五年，但不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起总计1400年。在那些有资格延期的专利中，只有一项专利可以延期，而且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。已颁发的涵盖Denifanstat和TVB-3567的美国专利可能有权获得PTE。如果我们的候选药物获得FDA的批准，我们打算申请PTE(如果有的话)，以延长涵盖已批准候选药物的专利期限。我们还打算在任何可用的司法管辖区寻求PTE，然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延期以及即使批准了此类延期的期限的评估。

除了专利保护外，我们的专有信息也依赖于商业秘密保护，这些信息不受专利保护，或者我们认为不适合专利保护。然而，商业秘密可能很难保护。尽管我们采取措施保护我们的专有信息，包括限制进入我们的场所和我们的机密信息，以及与我们的员工、顾问、顾问和潜在的合作者签订协议，但这些个人可能会违反此类协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法获得足够的补救措施。此外，第三方可以独立开发相同或类似的专有信息，或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

美国专利期恢复

根据FDA可能批准地法司他和任何未来候选药物的时间、持续时间和细节，我们的一些美国专利可能有资格获得有限的PTE。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期，通常被称为PTE，最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于经批准的药物或生物的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。USPTO在与FDA协商后，审查和批准或拒绝任何PTE或修复的申请。未来，我们打算为我们的一项专利申请延长专利期限，以延长其目前预期的到期日之后的专利寿命。

政府监管和产品审批

作为一家在美国和外国运营的制药公司，我们受到广泛的监管。美国（联邦、州和地方各级）和其他国家的政府当局广泛监管药品的研究、开发、测试、生产、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、营销以及进出口，

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就像我们正在开发的。我们开发的任何候选药物在美国合法上市前必须获得FDA的批准，在外国合法上市前必须获得相应的外国监管机构的批准。一般而言，我们在其他国家的活动将受到与在美国实施的类似性质和范围的监管，尽管可能存在重大差异。此外，欧洲联盟监管的一些重要方面是集中处理的，但在许多方面，针对具体国家的监管仍然至关重要。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

满足FDA上市前批准要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会因拟议药物或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

美国临床前和临床研究进展

在人体上测试任何候选药物之前，候选药物进入临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究，以评估候选药物的潜在安全性和活性。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。赞助商必须将临床前试验的结果以及化学、制造和控制信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床试验方案作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品(即候选药物)的请求。

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IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内提出担忧或问题或将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑、不遵守规定或其他影响试验完整性的问题，对候选药物实施临床搁置。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA允许临床试验开始，一旦开始，可能会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

临床试验涉及根据GCP要求，在合格的调查人员(通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生)的监督下，向健康志愿者或患者给药候选药物，其中包括要求所有研究对象对参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每一项临床试验都必须经过IRB或伦理委员会的审查和批准，该委员会位于或服务于将进行临床试验的每个机构。内部评审委员会负责保障试验参与者的福利和权利，并会考虑多项因素，例如参与临床试验的个人所面对的风险是否减至最低，以及相对于预期利益而言是否合理。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或数据监测委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。对正在进行的临床试验的注册和将已完成的临床试验结果张贴到公共注册中心也有规定。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果外国临床试验不是在IND下进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA。如果研究是根据GCP要求进行的，FDA可以接受不是在IND下进行的设计良好和进行良好的外国临床研究，如果认为有必要，FDA能够通过现场检查来验证数据。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

在某些情况下，FDA可能要求或赞助商可能自愿进行批准后研究或第四阶段临床试验，这些研究或阶段临床试验是在最初的上市批准之后进行的。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，例如获得加速批准的药物，FDA可能会强制执行第四阶段试验，作为批准NDA的条件。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选药物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，尤其是必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。

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虽然IND是活跃的，在获得批准之前，必须至少每年向FDA提交详细的临床试验结果的进度报告，并且必须向FDA和严重和意外的不良反应的调查人员提交书面的IND安全报告，以及来自其他研究的任何发现，表明暴露在候选药物和动物或动物中的人类面临重大风险。体外培养这些测试表明对人类受试者有重大风险，或者与方案或研究人员手册中列出的测试相比，严重疑似不良反应的发生率在临床上有任何重要的增加。FDA、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

美国保密协议审查和批准流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，产品开发、临床前研究和临床试验的结果以及对制造过程的描述、对候选药物的化学成分进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息将作为请求批准上市候选药物的保密协议的一部分提交给FDA。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定候选药物的安全性和有效性，使FDA满意。提交保密协议须支付可观的申请费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。获批准的新发展区的赞助商亦须缴交计划年费。这些费用通常每年都会增加。

FDA在接受申请之前，会对所有提交的NDA进行审查。作为这种审查的结果，FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何保密协议，并可以要求提供更多信息，而不是接受保密协议的提交。FDA必须在收到申请后60天内做出接受NDA备案的决定。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。

在NDA提交文件被接受后，FDA审查NDA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。FDA有一个处方药用户费用法案(PDUFA)的目标是自标准NDA提交之日起10个月内对新分子实体进行审查并对提交采取行动，这意味着审查通常需要从NDA提交给FDA之日起12个月内进行，因为FDA有大约两个月的时间在申请提交后做出“提交”决定FDA并不总是达到其PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的请求通常会显著延长审查过程。

FDA可以将新药产品的申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，进行审查、评估，并就申请是否应被批准以及在何种条件下获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时仔细考虑这些建议，并通常遵循咨询委员会的建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP要求。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

FDA评估了申请、生产工艺和生产设施后，可能会发出批准函或完整回复函。批准函授权药物的商业销售，并附有特定适应症的特定处方信息。完整的回应信表明申请的审核周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。完整的回复函通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整回复函可能需要额外的临床数据和/或（一）额外的临床试验，和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复函，申请人可以重新提交NDA，解决信件中发现的所有缺陷，或撤回

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应用程序.即使提交了这些数据和信息，FDA最终可能会决定NDA不符合批准标准。

如果产品获得监管部门的批准，批准可能限于特定疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制产品的商业价值。此外，FDA可能会要求产品标签中包含某些禁忌症、警告或注意事项，或者可能会以拟定标签的其他变更、制定适当的控制措施和质量标准，或承诺进行一项或多项上市后研究或临床试验为条件批准NDA。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，包括旨在进一步评估药物安全性和有效性的临床试验，并可能要求进行测试和监督计划，以监测已上市的获批产品的安全性，FDA可能会根据这些批准后研究的结果限制产品的进一步上市。FDA还可以确定风险评估和缓解策略（REMS）是必要的，以确保药物的受益超过潜在风险。如果FDA认为需要REMS，NDA的申办者必须提交一份拟议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有批准的REMS。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素（ETASU）。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测和使用患者登记册。REMS的要求可能会严重影响产品的潜在市场和盈利能力。一旦获得批准，如果未能保持符合监管标准或在首次上市后发现问题，产品批准可能会被撤销。

对批准申请中确立的一些条件进行更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或NDA附录并获得FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。与新的NDA一样，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

此外，《儿科研究公平法》(PREA)要求赞助商对新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA可以向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

加快开发和审查计划

FDA为符合条件的候选药物提供了一系列加速开发和审查计划。例如，快速通道指定计划旨在加快或促进审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的新药候选药物的过程，并展示解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于候选药物和正在研究的特定适应症的组合。快速通道指定产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了保密协议，候选药物可能有资格获得优先审查。快速通道指定候选药物也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选药物也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选药物单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选药物可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道指定计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选药物开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

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任何提交FDA审批的候选药物的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选药物，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选药物是为治疗严重或危及生命的疾病或状况而设计的，并且如果获得批准，与此类疾病或状况的现有替代品相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则候选药物有资格接受优先审查。对于新的分子实体NDA，优先审查意味着FDA的目标是在60天申请日期后的6个月内对上市申请采取行动。

此外，研究其在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性的候选药物可在确定候选药物对合理可能预测临床获益的替代终点或对可早于不可逆发病率或死亡率测量的临床终点产生影响后获得加速批准。考虑到病情的严重性、罕见性或流行性以及替代治疗的可用性或缺乏，合理可能预测对不可逆的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。作为加速批准的条件，FDA通常要求申办者进行充分且控制良好的上市后确证性临床研究，这些研究必须尽职调查，以验证和描述对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的预期影响。根据《2022年食品和药物综合报告法》（FDORA），FDA可能会要求在批准前或在加速批准后的特定时间段内进行此类确证性研究。根据FDORA，FDA增加了快速程序的权力，如果申办者未能进行所需的确证性研究或如果此类研究未能验证预期的临床获益，则可撤销对加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求（除非FDA另有通知）所有广告和宣传材料的预批准，这可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。因此，即使我们寻求利用加速批准途径，我们可能无法获得加速批准，即使我们这样做，我们可能无法经历该候选药物的更快的开发、监管审查或批准过程。此外，收到加速批准并不能保证产品的加速批准最终会转换为传统批准。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的标准，但可能会加快开发、审查或批准过程。即使一名候选药物有资格参加其中一项或多项计划，FDA稍后也可能决定该候选药物不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须请求指定为孤儿。在FDA授予孤儿称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势或无法生产足够数量的产品。这种药物的指定还使缔约方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得FDA定义的同一种药物的批准，孤儿排他性也可能在七年内阻止候选药物的批准。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，可能不会获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。

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审批后要求

根据FDA批准生产或分销的任何药品均须受FDA持续监管，其中包括与制造、保存记录、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及遵守FDA宣传和广告要求有关的要求，这些要求包括但不限于直接面向消费者的广告标准、限制推广未在药品批准标签中描述的用于用途或在患者群体中使用的药物(标签外使用)、限制行业赞助的科学和教育活动、以及涉及互联网的宣传活动的要求。

FDA严格监管药品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能提出与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。FDA和其他机构执行禁止推广非标签用途的法律和法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告，以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以根据他们独立的专业医学判断，为产品标签中没有描述的用途以及与我们测试和FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商关于其产品标签外使用的沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实和非误导性信息。

此外，质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的制造要求。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的候选药物的临床和商业数量。CGMP规定，除其他事项外，还要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP要求不符的情况。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP和其他法律的情况。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。使用合同制造商、实验室或包装商的药品制造商负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责向这些公司提供合格的供应商。这些公司及其供应商(在适用的情况下)随时接受FDA的检查，发现违规条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或销售由其制造、加工或测试的产品的能力。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方也必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

如果一家公司未能保持遵守监管要求和标准，如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准或要求产品召回。后来发现以前未知的产品问题，包括意料之外的严重程度或频率的不良反应，或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；要求进行上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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美国营销排他性

FDCA中的市场排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或接受另一家公司基于相同活性部分为另一种药物提交的简化新药申请(ANDA)或第505(B)(2)条NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于其他适应症。然而，如果申请包含创新者NDA持有人向FDA列出的其中一项专利的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新临床研究(生物利用度研究除外)对申请的批准至关重要，FDCA还为NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这一为期三年的排他性仅涵盖该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA接受ANDA或涉及批准的审查申请的药物的第505(B)(2)条NDA。

如上所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，除非在某些情况下。儿科排他性是美国另一种类型的非专利市场排他性。如果授予儿科专有权，将使现有的专有期和专利条款增加6个月。这一为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验而授予。

对伴随诊断和补充诊断的监管

作为我们后期产品开发战略的一部分，我们可能会开发一个或多个配套诊断或补充诊断并将其商业化。伴随诊断和补充诊断可以确定最有可能从特定治疗产品中受益的患者；确定可能因使用特定治疗产品治疗而增加严重副作用风险的患者；或监测特定治疗产品治疗的反应，目的是调整治疗以实现更好的安全性或有效性。伴随诊断和补充诊断被FDA作为医疗设备进行监管。这种诊断测试在商业化之前通常需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的两种主要类型是批准上市前通知或510(K)，以及批准上市前批准申请(PMA)。对于一种新的治疗产品，其配套诊断设备对于产品的安全和有效使用是必不可少的，配套诊断设备应在治疗的同时开发和批准或通过510(K)。配套诊断仪器的使用将在治疗产品的标签中规定。补充诊断不被认为对治疗产品的安全和有效使用是必不可少的，并且不需要在治疗的同时获得批准或批准。

伴随诊断器械获得批准或批准后，需遵守适用的上市后要求，包括FDA的质量体系法规（QSR）、不良事件报告、召回和纠正以及产品上市要求。器械制造商必须向FDA注册并列出其器械。QSR的适用部分可能包括医疗器械的设计、测试、生产、过程、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文件。配套和补充诊断产品制造商随时接受未经宣布的FDA检查，在此期间FDA将对产品和设施进行审核，以确保符合监管要求。

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临床试验信息的披露

FDA监管产品的适用临床试验的赞助商必须注册他们的临床试验，并披露某些临床试验结果信息。作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息将被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。竞争者和患者可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

其他美国医保法和合规要求

尽管我们目前没有任何产品在市场上销售，但在获得批准和商业化后，我们将受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗法规和执法的约束。在美国，此类法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、价格报告和医疗保健提供者阳光法律法规。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。

除其他事项外，联邦虚假申报法禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，以要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，向联邦政府提供虚假或欺诈性索赔的材料。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，希望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司营销该产品用于未经批准的、因此不包括在内的用途，从而导致提交虚假声明。此外，根据联邦虚假申报法，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)还制定了联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，以及明知而故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，美国《医生支付阳光法案》及其实施条例要求，在Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况除外)下可以支付的药品、器械、生物和医疗用品的某些制造商每年报告与向医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)、这些医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益支付或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息。

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为了以商业方式分销产品，我们还必须遵守州法律，要求一个州的药品制造商和批发商注册，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、跟踪和报告向医生和其他医疗保健提供者支付的礼物、薪酬和其他报酬、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药房和其他医疗保健实体向制药公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于重大民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、被排除在政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的裁剪重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

药品承保范围、定价和报销

对于我们或我们的合作者获得监管批准的任何候选药物的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场，我们或我们的合作者获得监管部门批准用于商业销售的任何产品的销售将部分取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类药物产品建立足够的报销水平。

在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、政府当局、私人管理的医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗药品和医疗服务的成本效益，同时质疑其安全性和有效性。这样的付款人可能会将覆盖范围限制在批准的清单上的特定药物产品，也被称为处方集，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们或我们的合作者可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。尽管如此，我们的候选药物可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。此外，确定第三方付款人是否将为药品提供保险的程序可以与确定药品价格或确定这种付款人将为药品支付的偿还率的程序分开。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

如果我们选择参加某些政府计划，我们可能会被要求参加折扣和返点计划，这可能会导致我们未来产品的价格可能会低于我们本来可能获得的价格。例如，参加医疗补助药品回扣计划的药品制造商必须向州医疗补助计划支付处方药的回扣。根据退伍军人医疗法案(VHCA)，制药公司必须以较低的价格向多个联邦机构提供某些药物，包括美国退伍军人事务部和国防部、公共卫生服务和某些私人公共卫生服务指定实体，才能参与其他联邦资助计划，包括联邦医疗保险和医疗补助。对于美国国防部为其TRICARE计划购买的某些产品，也必须通过回扣系统提供折扣价格。根据VHCA参加，还需要提交定价数据，根据复杂的法定公式计算折扣和回扣，以及签订受联邦采购条例管辖的政府采购合同。如果我们的产品向总务署联邦供应时间表的授权用户提供，则适用其他法律和要求。

此外，我们可能会开发与我们的候选药物一起使用的补充诊断测试。我们或我们的合作者可能被要求为这些测试单独获得保险和报销，一旦获得批准，除了我们为我们的候选药物寻求的保险和报销之外。虽然我们还没有为我们的候选药物开发出任何补充诊断测试，但如果我们

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然而，由于适用于我们的候选药物的相同原因，我们获得保险和适当补偿的能力存在重大不确定性。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些系统为消费者支付的大部分药品成本提供资金。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选药物的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司制定自己的药品价格，但监测和控制公司利润。医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们或我们的合作者获得监管部门批准进行商业销售的任何候选药物的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们或我们的协作者获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品和服务的覆盖范围和报销金额、减少联邦医疗保险和其他医疗保健资金以及应用新的支付方法来控制成本。例如，2010年颁布了《患者保护和平价医疗法案》(《平价医疗法案》)，这影响了现有的政府医疗保健计划，并导致了新计划的发展。

除上述条款外，《平价医疗法案》对制药业的重要条款如下：

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自颁布以来，《平价医疗法案》的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。例如，颁布了2017年减税和就业法案(税法)，其中包括一项条款，废除了2019年1月起生效的基于税收的分担责任付款，该条款由平价医疗法案强加给某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人，通常被称为“个人强制医保”。此外，从2020年1月起，取消了对雇主赞助的高成本医疗保险征收的“凯迪拉克”税，并从2021年1月起，取消了健康保险公司税。2021年6月，在一起涉及个人授权的案件中，美国最高法院裁定ACA的某些挑战者缺乏地位，支持ACA。2021年2月，行政部门撤回了联邦政府对推翻《平价医疗法案》的支持，并发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特别参保期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或《平价医疗法案》为获得医疗保险造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚，未来的任何诉讼，以及现任行政政府的医疗改革措施，将如何影响《平价医疗法案》。

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年的《预算控制法》和随后的立法除其他外，制定了国会削减开支的措施，其中包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险总支出平均每财年削减2%，这些措施将一直有效到2032年。由于2010年法定的现收现付法、2021年美国救援计划法案造成的预算赤字估计增加以及随后的立法，从2025年开始，在没有进一步立法的情况下，向提供者支付的医疗保险金额将进一步减少。2012年的美国纳税人救济法进一步减少了对几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些法律和法规可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选药物的价格，或者任何此类候选药物的处方或使用频率。

2018年5月，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究性新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。例如，《2022年通胀削减法案》(IRA)包括了几项可能对我们的业务产生不同程度影响的条款，包括从2025年开始将Medicare Part D受益人的自付支出上限从7,050美元降至2,000美元，从而消除所谓的覆盖缺口；根据Medicare Part D对某些药物施加新的制造商财务责任；允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的Medicare Part B和Part D价格上限进行谈判，而不存在仿制药或生物相似竞争；要求公司为某些药品价格增长快于通胀的速度向Medicare支付回扣；并将HHS回扣规则的实施推迟到2032年1月，该规则将限制药房福利经理可以收取的费用。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但前提是它们有一个孤儿名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或状况的。如果一种产品获得了多个孤儿称号或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军的实施目前受到正在进行的诉讼，质疑爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

还发布了多项行政命令，寻求降低处方药费用。2023年2月，HHS发布了一份提案，以回应2022年10月的行政命令，其中包括一个拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过FDA加速批准途径批准的药物的确认性试验。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫—多尔法案》下的游行权利来控制处方药价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所（National Institute of Standards and Technology）发布了一份《考虑行使游行权的跨部门指导框架草案》（Draft Interaction Framework for Considering the Elevation of March—In Rights），联邦政府机构在决定是否行使游行权时，

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这是第一次将产品价格作为联邦政府机构在决定行使进军权时可以使用的一个因素。虽然此前从未行使过进军权，但目前尚不确定联邦政府是否会实际行使与药品有关的进军权，或任何此类行使是否会受到司法审查或质疑。虽然其中一些措施和其他拟议措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，而且本届政府可能会推翻或以其他方式改变这些措施，但本届政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品费用。

我们无法预测未来可能采取的医疗改革举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健药物和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药物的需求减少或额外的定价压力。

美国各州也越来越积极地通过立法和执行条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、限制某些药品的获取和销售费用披露以及透明度措施，并鼓励从其他国家进口和大宗采购。对第三方付款人的付款金额进行法律规定的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这可能会减少对我们药物的最终需求或对我们的药物定价造成压力，从而对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生负面影响。

数据隐私和安全法律

我们还可能遵守联邦、州、地方和外国的数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务。在美国，许多联邦、州和地方法律和法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦、消费者保护法律和法规(例如，联邦贸易委员会法案第5条)，以及类似的法律(例如，窃听法)管理着与健康相关的个人数据和其他个人数据的收集、使用、披露、保护和其他处理，并可能适用于我们的运营或我们所依赖的合作伙伴的运营。例如，经《促进经济和临床健康的健康信息技术法案》及其实施条例修订的HIPAA对某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所(称为承保实体及其业务伙伴)施加了有关隐私、安全和传输可单独识别的健康信息的要求，这些实体及其业务伙伴提供的服务涉及为此类承保实体及其承保分包商或代表此类实体及其承保分包商创建、接收、维护或传输可单独识别的健康信息。例如，由于违反不安全的受保护健康信息、对隐私做法的投诉或HHS的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS达成解决协议和纠正行动计划，以了结关于HIPAA不遵守的指控，可能会受到重大的民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务。此外，明知而以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的个人可识别健康信息的实体可能受到刑事处罚。

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此外，美国各州法律规范个人数据的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能会受到不同的解释，从而使我们的合规工作复杂化。例如，《加州消费者隐私法》（CCPA）适用于加州居民的消费者、商业代表和雇员的个人数据，并要求企业在隐私声明中提供具体披露，并满足这些个人的要求。CCPA规定，每次违规行为最高可处以7，500美元的行政罚款，以及受某些数据泄露影响的个人的私人诉讼权，以获得重大法定赔偿。此外，《2020年加州隐私权法案》（CPRA）扩大了CCPA的要求，包括增加个人更正个人数据的新权利，并建立了一个新的监管机构（CPPA）来实施和执行法律。弗吉尼亚州和科罗拉多州等其他州也通过了全面的隐私法，其他几个州以及联邦和地方层面也在考虑制定类似的法律。这些州法律和CCPA为个人提供了有关其个人数据的某些权利，包括访问、更正或删除某些个人数据的权利，以及选择退出某些数据处理活动，如定向广告、分析和自动决策。这些权利的行使可能会影响我们的业务以及提供我们产品和服务的能力。虽然这些州（如CCPA）也豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但这些发展可能会使合规工作进一步复杂化，并增加我们和我们依赖的第三方的法律风险和合规成本。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准管理数据隐私和安全，包括欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)和英国的GDPR(英国GDPR，以及欧盟GDPR，简称GDPR)。GDPR适用于在欧洲经济区或联合王国设立的任何公司，以及欧洲经济区或联合王国以外的公司，如果他们收集和使用与向欧洲经济区或联合王国的个人提供商品或服务或监测他们的行为有关的个人数据。

GDPR为涵盖的公司带来了重大而复杂的合规负担，包括对处理个人数据的严格要求。违反GDPR的公司可能面临暂时或永久禁止数据处理和其他纠正措施；最高2000万欧元（1750万英镑）或年度全球收入的4%的罚款，以较高者为准；或由各类数据主体或法律授权代表其利益的消费者保护组织提起的与个人数据处理有关的私人诉讼。“特殊类别个人数据”（包括健康相关数据）的处理也可能增加GDPR下的合规负担，这是相关监管机构积极关注的一个主题。

欧洲和其他司法管辖区已颁布法律，要求数据本地化或限制将个人数据传输到其他国家。特别是，GDPR限制将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国和其他被认为隐私法不完善的国家。尽管有各种机制可用于将个人数据从欧洲经济区和英国传输到美国，但这些机制符合法律，例如欧洲经济区和英国的标准合同条款、英国的国际数据传输协议/附录、欧盟—美国数据隐私框架及其扩展（允许将相关美国数据传输到美国数据传输到美国）。我们不保证我们能够满足或依赖这些措施将个人数据合法传输到美国。其他司法管辖区可能对其数据本地化和跨境数据传输规则采取类似严格的解释。

欧盟GDPR还规定，欧洲经济区成员国可以制定自己的进一步法律和法规，引入与个人数据和“特殊类别的个人数据”处理相关的具体要求，这可能导致欧洲各地适用于此类数据处理的法律出现更大分歧。特定国家的法规也可能限制我们收集、使用和共享欧洲数据的能力，和/或可能导致我们的合规成本增加，最终对我们的业务产生不利影响，并损害我们的业务和财务状况。

我们的员工和人员可以使用生成性AI技术来执行他们的工作，在生成性AI技术中披露和使用个人数据受各种隐私法和其他隐私义务的约束。各国政府已经通过并可能会通过更多的法律来规范生成性人工智能。我们使用这项技术可能会导致额外的合规成本、监管调查和行动以及消费者诉讼。如果我们不能使用生成性人工智能，它可能会降低我们的业务效率，并导致竞争劣势。

除了数据隐私和安全法律外，我们正在或可能在合同上受到行业组织采用的行业标准的约束，并可能在未来受到此类义务的约束。我们还受到与数据隐私和安全相关的其他合同义务的约束，我们遵守这些义务的努力可能不会成功。我们发布隐私政策、营销材料和其他声明，例如遵守与数据隐私和安全有关的某些认证或自律原则。如果这些政策、材料或声明被发现对我们的做法有缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平或不实，我们可能会受到调查、监管机构的执法行动或其他不利后果。

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与数据隐私和安全相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并带来了监管的不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和遵守这些义务需要我们投入大量资源，并可能需要对我们的服务、信息技术、系统和做法以及代表我们处理个人数据的任何第三方的服务、信息技术、系统和做法进行更改。

美国《反海外腐败法》

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

欧洲/世界其他地区的政府监管

除了美国的法规外，我们还将在其他司法管辖区遵守各种类似的监管要求，其中包括我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销以及进出口。无论我们或我们的潜在合作者是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在产品在这些国家开始临床试验或营销之前获得外国监管机构的必要批准。

欧盟的临床试验

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

在欧盟，临床试验受临床试验条例(EU)第536/2014号(CTR)管辖，该条例于2022年1月31日生效，废除并取代了以前的临床试验指令2001/20(CTD)。

CTR旨在协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善对临床试验的监督，并增加其透明度。具体来说，直接适用于所有欧盟成员国的CTR通过单一入口点--临床试验信息系统(CTIS)--引入了简化的申请程序；为申请准备和提交的单一文件集；以及简化的临床试验赞助商报告程序。已经采用了评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两个部分。第一部分评估由试验赞助商选择的参考成员国的主管当局领导，涉及被认为在欧盟成员国之间科学协调的临床试验方面。然后，该评估报告将提交给所有有关成员国的主管当局，供其审查。第二部分由每个有关欧盟成员国的主管当局和道德委员会分别进行评估。个别欧盟成员国保留授权在其领土上进行临床试验的权力。

正在进行的临床试验将在多大程度上受到CTR的管理，这将取决于个别临床试验的持续时间。赞助商可以选择在2023年1月31日之前根据CTD或CTR提交临床试验申请。到2025年1月31日，所有正在进行的试验都将受到CTR条款的约束。如果临床试验已经过渡到CTR框架，则CTR将适用于较早日期的临床试验。

在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

欧盟审查和批准程序

在欧盟，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。要在欧洲经济区(由27个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)获得产品的MA，申请人必须提交营销授权申请(MAA)，或者按照集中管理的程序

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由欧洲环境管理局或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互承认程序)。MA只能授予在欧盟成立的申请者。

集中程序规定由欧洲委员会授予在整个欧洲经济区有效的单一并购。根据(EC)第726/2004号条例，必须对特定产品实行集中管理程序，这些产品包括：(I)生物技术产品；(Ii)指定为孤儿药物的产品；(Iii)先进治疗药物产品(基因治疗、体细胞治疗和组织工程药物)；以及(Iv)含有新活性物质的产品，用于治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中过程有利于患者利益的产品，通过集中过程进行授权是可选的。

在集中程序下，EMA的人用药品委员会(CHMP)对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如对现有MA的修改或扩展进行评估。

根据中央程序，评估重大影响评估的最长时限为210天，不包括申请人在答复CHMP问题时提供补充信息或书面或口头解释的时间停顿。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度，预计一种针对未得到满足的医疗需求的医药产品具有重大利益，则CHMP可以批准加速评估。如果CHMP受理加速考核请求，则将210天的时限压缩至150天(不含停时)。然而，如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到集中程序的标准时限。

与集中授权程序不同，分散的MA程序需要单独向产品销售所在的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草案。由此产生的评估报告提交给有关欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准评估报告和相关材料。如果相关欧盟成员国出于对公共卫生潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可能会提交给药品机构负责人相互认可和下放程序协调小组(CMDH)进行审查。欧盟委员会随后的决定对所有欧盟成员国都具有约束力。

互认程序允许已经在一个欧盟成员国拥有授权的医药产品的公司申请这一授权，以获得其他欧盟成员国的主管当局的承认。与权力下放程序一样，相互承认程序的基础是欧盟成员国的主管当局接受其他欧盟成员国的主管当局对医药产品的认可。国家MA的持有人可以向欧盟成员国的主管当局提出申请，要求该主管当局承认由另一个欧盟成员国的主管当局交付的MA。

MA的初始有效期原则上为五年。MA可在五年后续签，其基础是EMA或授予原始MA的欧盟成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估。为了支持申请，MA持有者必须向EMA或主管当局提供ECTD(通用技术文件)的综合版本，提供有关产品质量、安全性和有效性的最新数据，包括自MA被授予以来引入的所有变化，至少在MA失效前九个月。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定继续为MA延长一个五年的续展期。一经其后最终续期，金融管理专员的有效期为无限期。任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将医药产品实际投放到欧盟市场(用于集中的MA)或授权的欧盟成员国的市场上(所谓的日落条款)。

针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康产生重大影响的创新产品可能符合一些快速开发和审查计划的资格，例如优先药物(Prime)计划，该计划提供类似于美国突破性治疗指定的激励措施。Prime是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足的医疗需求的医疗产品开发的支持。符合条件的产品必须针对有未得到满足的医疗需求的情况(欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有新的药物

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产品将带来重大的治疗优势)，他们必须展示出通过引入新的治疗方法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。优质候选药物的赞助商将获得好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，就临床试验设计和其他开发计划要素进行频繁讨论，以及在提交档案后可能加快MAA评估。

在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”MA。如果证明符合以下所有标准，欧盟委员会可以为医药产品授予有条件的MA：(I)该医药产品的利益-风险平衡是积极的；(Ii)申请人很可能能够在授权后提供全面的数据；(Iii)该医药产品满足了未得到满足的医疗需求；以及(Iv)该医药产品立即可供患者使用的好处大于仍需要额外数据这一事实所固有的风险。有条件的MA必须满足生成丢失数据或确保增加安全措施的条件。它的有效期为一年，必须每年续签，直到所有相关条件都满足为止。一旦提供了任何悬而未决的研究，条件MA就可以转换为传统MA。然而，如果这些条件没有在EMA设定的时间框架内得到满足并得到欧盟委员会的批准，MA将停止续签。

在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权和实施特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的疗效和安全性的全面数据，也可以授予MA。这些情况尤其可能发生在预期的适应症非常罕见，而且在当时的科学知识状况下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时。与有条件的MA一样，在特殊情况下授予的MA是指拟被授权用于治疗罕见疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，而申请人并不持有授予标准MA所需的完整数据集。不过，与有条件收购不同的是，在特殊情况下申请认可的申请人其后无须提供遗失的数据。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但医药产品的风险-收益平衡每年都会得到审查，如果风险-收益比不再有利，MA将被撤回。

欧盟的制造业监管

各种要求适用于医药产品的制造和向欧盟市场投放。在欧盟制造医药产品需要制造授权，向欧盟进口医药产品需要允许进口的制造授权。制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求，包括欧盟cGMP标准。同样，医药产品在欧盟境内的分销必须遵守适用的欧盟法律、法规和准则，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当的分销授权。MA持有者和/或制造和进口授权(MIA)持有者和/或分销授权持有者可能受到民事、刑事或行政制裁，包括在不遵守欧盟或欧盟成员国适用于医药产品制造的要求的情况下暂停制造授权。

审批后要求

在欧盟就医药产品授予MA时，MA的持有人必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列监管要求。与美国类似，医药产品的MA持有者和制造商都受到欧洲药品管理局、欧洲委员会和/或个别欧盟成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有人必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应和提交定期安全更新报告。

所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述我们将实施的风险管理系统，并记录防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

在欧盟，医药产品的广告和促销都受到欧盟和欧盟成员国关于医药产品促销、与医生和其他医疗保健专业人员的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业做法的法律的约束。虽然对医药产品的广告和促销的一般要求是

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根据欧盟立法建立的细节由各个欧盟成员国的法规管理，各国可能会有所不同。例如，适用的法律要求与医药产品有关的促销材料和广告符合主管当局批准的与MA有关的产品的产品特性摘要(SmPC)。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用产品的信息的文件。不符合SmPC的促销活动被认为是标签外的，在欧盟是被禁止的。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药产品广告。

数据和营销排他性

欧盟也为市场独占提供了机会。在欧盟获得MA后，创新药品通常获得8年的数据独占权和2年的市场独占权。如果获得批准，数据独占性将阻止仿制药或生物仿制药申请人在申请仿制药或生物仿制药MA时，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的8年内，引用参考产品申报资料中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物仿制药MA，并可以参考创新者的数据，但在市场独占期到期之前，仿制药或生物仿制药不能上市。如果在这十年的前八年内，MA持有人获得了一种或多种新治疗适应症的授权，在授权前的科学评估中被认为与现有治疗相比具有显著的临床获益，则总的十年期限将延长至最多11年。

在欧盟，对生物仿制药，即与参考药品相似但不符合仿制药定义的生物医药产品，有一个特殊的制度。对于此类产品，必须提供适当的临床前或临床试验结果，以支持MA的申请。EMA的指南详细说明了将为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。

儿科发展

在欧盟，法规（EC）No 1901/2006规定，所有新药品的上市许可申请必须包括在儿科人群中进行的试验结果，符合EMA儿科委员会（PDCO）同意的儿科研究计划（PIP）。PIP规定了拟生成数据的时间和措施，以支持正在寻求MA的药品的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP中规定的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，PDCO可以免除提供儿科临床试验数据的义务，因为产品可能在儿童中无效或不安全，产品预期治疗的疾病或病症仅发生在成人人群中，或者产品与现有儿科患者治疗相比没有显著的治疗获益。一旦在所有欧盟成员国获得MA，并且研究结果包含在产品信息中，即使是阴性的，产品也有资格获得补充保护证书（SPC）六个月的延长，如果在授权时有效，或者，如果是孤儿药，孤儿市场独占权延长两年。对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的某些国家，有关临床试验的进行、产品批准、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验均应按照GCP和适用的监管要求以及源自赫尔辛基宣言的伦理原则进行。

孤儿称号

在欧盟，由第847/2000号法规（EC）第141/2000号法规（EC）第847/2000号法规规定，如果药品的申办者能够确定：（i）该产品预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病；（ii）（a）在申请时，这种情况影响欧盟每10，000人中不超过5人，或（b）产品没有孤儿地位带来的好处，在欧盟不会产生足够的回报，以证明开发该药品的必要投资是合理的；及（iii）欧盟没有令人满意的认可诊断、预防或治疗疾病的方法，或即使存在该方法，该产品将对受该疾病影响的患者有显著益处。

第847/2000号法规（EC）进一步规定了执行药品指定为孤儿药品的标准。指定药品为孤儿药品的申请必须在药品开发的任何阶段提交，但在提交MAA之前。一个孤儿药产品的MA

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可能只包括指定为孤儿的适应症。对于使用相同活性药物成分治疗的非孤儿适应症，必须寻求单独的MA。

孤儿药品指定使申请者有权获得诸如费用减免、方案援助和进入集中营销授权程序等激励措施。一旦批准MA，孤儿医疗产品就有权获得批准的治疗适应症的十年市场排他期，这意味着EMA不能接受另一个MAA或接受延长类似医药产品MA的申请，欧盟委员会不能批准同一适应症的MA为期十年。对于也符合商定的PIP的孤儿药品，市场排他期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿药品指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

但是，如果在第五年结束时，确定产品不再符合其接收孤儿药产品目的地所依据的标准，则市场独占期可缩短至六年，包括根据现有证据证明原始孤儿药具有足够的利润，不足以证明维持市场独占性，或病情的流行率已超过临界值。此外，在10年排他性期内，具有相同孤儿适应症的类似药品可以获得MA，如果：（i）授权孤儿药品的MA持有人同意第二次孤儿药品申请，（ii）授权孤儿药品的制造商无法供应足够数量的产品；或（iii）第二申请人可以确定其产品虽然类似于授权的孤儿药品，但更安全、更有效或在临床上优于授权的孤儿药品。公司可以自愿将产品从孤儿产品登记册中删除。

临床试验数据披露

许多司法管辖区对赞助商负有强制性的临床试验信息义务。在欧盟，CTR确立了与临床试验信息相关的透明度要求。CTR确立了一项一般原则，根据这一原则，CTI中包含的信息应向公众开放，除非出于保护个人数据或商业机密信息的理由而有理由保密，这些数据或商业机密信息是保护欧盟成员国之间与编写评估报告有关的机密通信所必需的，或者是确保有效监督欧盟成员国进行临床试验所必需的。如果披露存在压倒一切的公共利益，这一保密例外可能会被推翻。与进行临床试验有关的数据和文件的公布将按照特定的时间表进行。时间表由EMA确定，并根据文件和临床试验的分类确定。此外，临床试验的发起人可在提交初步临床试验申请时申请推迟公布某些文件。推迟公布的申请应以正当理由为基础，并包括一个合理的拟议延期期限。推迟公布的申请须经有关欧盟成员国批准。

此外，关于查阅文件的第1049/2001号条例，或《扶贫与发展条例》，以及相关的EMA关于查阅文件的政策0043，规定了欧盟有关各方向EMA提交查阅文件请求的广泛权利，以查阅EMA持有的某些信息。只有非常有限的信息可以免于披露（即，商业机密信息，其解释越来越狭隘，并受到保护的个人数据）。一旦这些数据进入公共领域，竞争对手就有可能在世界任何地方在自己的研发项目中访问和使用这些数据。

定价、覆盖范围和报销

在欧盟，各国的定价和偿还方案差别很大。有些国家规定，产品只有在商定补偿价格后才能上市销售。其他国家可能要求完成额外的研究，比较特定候选药物与现有疗法的成本效益（所谓的卫生技术评估），以获得报销或定价批准。例如，一些欧盟成员国可能批准产品的特定价格，或者它们可能采用直接或间接控制将产品投放市场的公司的盈利能力的制度。其他欧盟成员国允许公司自行定价产品，但监督和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。最近，许多欧盟成员国增加了要求制药公司提供的折扣金额。随着各国试图管理医疗支出，这些努力可以继续下去。总体医疗成本，特别是处方药，面临的下行压力已经变得很大。因此，新产品进入国内市场的障碍越来越高。政治、经济和监管的发展可能使定价谈判更加复杂，定价谈判可能在获得补偿后继续进行。参考

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欧盟各成员国使用的定价，以及平行贸易（低价和高价成员国之间的套利），可以进一步降低价格。

此外，一些欧洲经济区国家可能要求完成额外的研究，将特定候选药物的成本效益与目前可用的疗法进行比较。这一卫生技术评估(HTA)程序是根据该程序对特定医疗产品在个别国家的国家医疗系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。关于特定医药产品的HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。2021年12月，欧盟HTA条例获得通过。该规例的目的是在欧盟层面引入联合临床评估。该条例将于2025年生效，旨在协调整个欧盟对HTA的临床效益评估。

欧盟对伴随性诊断的监管

在欧盟，伴随诊断被认为是安全的体外培养包括诊断医疗设备，并受法规2017/746(IVDR)管辖，该法规于2022年5月生效，废除和取代了第98/79/EC号指令。IVDR将伴随诊断定义为对安全和有效地使用相应医疗产品至关重要的一种设备，以：(A)在治疗之前和/或治疗期间识别最有可能从相应医疗产品中受益的患者；或(B)在治疗之前和/或治疗期间识别可能因使用相应医疗产品治疗而增加严重不良反应风险的患者。

IDR规范了上市销售、一般安全性和性能要求、符合性评估程序、CE标志、制造商和器械的注册义务以及与此类产品相关的警戒和上市后监督要求。IVD，包括伴随诊断，必须符合IDR的一般安全性和性能要求（GSPR）。为证明符合IFDR附录I中规定的GSPR，制造商必须执行符合性评估程序。

伴随诊断被明确确定为属于IDR的范围。在CE认证和在欧盟上市之前，它们必须经过符合性评估过程，其中包括认证机构的干预。如果相关药品已经或正在通过药品授权集中程序获得授权，则公告机构在颁发CE符合性证书之前，必须就相关药品使用的伴随诊断是否适用于相关药品征求EMA的科学意见。对于已经或正在通过欧盟法规规定的任何其他途径获得授权的药品，公告机构必须征求欧盟成员国国家主管部门的意见。

英国退欧

继2016年公投结果后，英国于2020年1月脱离欧盟，也就是俗称的脱欧。根据联合王国和欧盟商定的正式退出安排，联合王国有一个过渡期，直到2020年12月(过渡期)，在此期间欧盟规则继续适用。英国和欧盟签署了欧盟-英国贸易与合作协定(TCA)，该协定自2021年5月起暂时适用，并已全面适用。TCA主要侧重于确保欧盟和联合王国之间在包括医药产品在内的商品方面的自由贸易。尽管TCA的主体包括适用于医药产品的一般术语，但TCA的附件中提供了关于具体部门问题的更详细信息。本附件为认可良好生产规范(GMP)、检查以及交换和接受GMP正式文件提供了一个框架。然而，该制度不适用于批次放行认证等程序。TCA没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。

关于MA，英国有单独的监管提交程序、审批程序和国家MA。根据北爱尔兰议定书，北爱尔兰目前由欧盟委员会批准的MA涵盖。自2021年1月1日起，欧盟集中程序并购申请人不能再在英国设立。自即日起，在英国设立的公司不能使用中央程序，而必须遵循英国国家授权程序之一，以获得在英国销售产品的MA。在2023年12月之前，MHRA在决定英国MA的申请时，可以依赖欧盟委员会关于批准新的集中程序营销授权的决定；或者使用MHRA的分散或相互承认程序，使在欧盟成员国通过分散和相互承认程序批准的营销授权能够在美国获得

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王国或大不列颠。MHRA一直在更新英国医药产品监管制度的各个方面。这些措施包括：引入创新的许可和准入程序，以加快创新医疗产品的上市时间，并方便患者获得创新医疗产品；更新英国国家批准程序，引入150天的目标，以评估联合王国、大不列颠及北爱尔兰联合王国的MA申请，以及MA申请的滚动审查程序(而不是综合的完整档案提交)。MHRA还宣布了2024年1月1日实施的MA的新框架，根据该框架，MHRA在考虑英国MA的申请时，会考虑EMA(和某些其他监管机构)对MA的批准决定。

与欧盟不同的是，英国脱欧后的孤儿指定不能获得上市前的授权。被指定为孤儿的申请与申请MA是同时提出的。被授予孤儿药品称号的标准或与欧盟的标准基本相同，但基于这种疾病在英国的流行程度。因此，在过渡期结束前在英国被指定或将被指定为孤儿条件的条件现在或将不再是，而在欧盟不被或不会被指定为孤儿条件的条件将在英国被指定为孤儿条件。

英国关于临床试验的监管框架源于欧盟临床试验指令(通过次级立法在英国法律中实施)。2022年1月，MHRA就重新制定英国临床试验立法启动了为期8周的咨询。咨询于2022年3月结束，旨在简化临床试验审批，支持创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。磋商的结果将受到密切关注，并将决定联合王国是选择与CTR保持一致还是背离它，以保持监管灵活性。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们共有10名员工，其中两名为兼职员工。如果我们的计划有需要，我们过去会聘请更多专家顾问，将来亦可能聘用。我们不是任何集体谈判协议的一方。

我们认识到，我们吸引、留住和激励优秀员工的持续能力对于确保我们的长期竞争优势至关重要。我们的员工是我们长期成功的关键，也是帮助我们实现目标的关键。在其他方面，我们通过以下方式支持和激励我们的员工：

企业信息

我们于2006年12月在特拉华州注册成立，名称为3-V Biosciences，Inc.，并于2019年8月更名为Sagimet Biosciences Inc.。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州圣马特奥，邮编：94402，波维路155号，Suite303，邮编：(650561-8600)。

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我们的网站地址是www.sagimet.com。在我们的投资者关系网站ir.sagimet.com/investor—relations上，我们为投资者免费提供各种信息，包括我们的10—K表格年度报告、10—Q表格季度报告、8—K表格当前报告以及这些报告的任何修订。在我们以电子方式向美国证券交易委员会（SEC）提交该材料或将其提供给美国证券交易委员会（SEC）后，尽快合理可行。本公司网站上包含的或可通过本网站访问的信息不以引用的方式纳入本年度报告或本公司向SEC提交或提供的任何其他报告中，本年度报告中包含本公司网站地址仅为非活动文本引用。此外，我们向SEC提交的文件可以通过SEC的交互式数据电子应用系统（www.sec.gov）访问。我们的任何证券文件中所作的所有声明，包括所有前瞻性声明或信息，都是在包含声明的文件之日作出的，我们不承担或承担任何义务更新任何该等声明或文件，除非法律要求我们这样做。

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项目1A.风险因素。

投资我们的A系列普通股涉及高度风险。阁下应仔细考虑及阅读以下所述的所有风险及不确定性，以及本年报表格10—K中的其他资料，包括本公司的财务报表及本年报其他地方出现的相关附注以及“管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析”。以下风险或额外风险及不确定因素为我们目前未知或我们目前认为不重大，可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及增长前景造成重大不利影响。

本10—K表格的年度报告还包含前瞻性陈述和估计，涉及我们目前未知的风险和不确定性，或我们目前认为不重要的风险和不确定性，也可能损害我们的业务运营。我们的实际结果可能与我们在前瞻性陈述中的预期结果有重大差异，原因包括下述风险和不确定性。

风险因素摘要

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与我们的业务相关的风险

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，我们预计在可预见的未来将会出现重大的运营亏损。我们可能永远不会盈利，或者，如果实现盈利，我们可能无法持续盈利。

自成立以来，我们已经产生了重大的经营亏损，我们预计在可预见的将来，随着我们继续我们的临床试验和开发计划的denifanstat和其他未来候选药物，我们将产生重大的经营亏损。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为2790万美元及3050万美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券分别为9490万美元和3230万美元。在未来，我们打算继续进行研发、临床前和临床试验、合规性，以及（如果denifanstat或其他未来候选药物获得批准）销售和营销活动，连同预期的一般和行政费用，将可能导致在可预见的将来进一步出现重大经营亏损。

作为一个组织，我们还没有表现出成功完成临床开发、获得监管批准、制造商业规模产品或开展成功商业化所需的销售和营销活动的能力。到目前为止，我们还没有任何产品被批准用于商业销售，也没有产生任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。因此，我们没有盈利，自成立以来就出现了重大的净亏损。我们可能永远不能将地法斯特或其他未来的候选药物商业化。

即使我们或我们未来的任何开发伙伴成功地将我们的任何候选药物商业化，我们也可能无法盈利。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，我们预计随着我们继续进行临床前和临床开发，并寻求对地那司他和任何未来候选药物的监管批准，这些损失将会增加。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率以及我们创造收入的能力。我们之前的净亏损和预期的未来净亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。由于与药物开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时能够实现盈利。

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。我们的业务自成立以来消耗了大量现金。我们预计将继续投入大量资金，继续进行denifanstat和任何未来候选药物的临床前和临床开发，并寻求监管部门的批准。

由于我们计划和预期的临床前研究和临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成denifanstat或我们开发的任何其他候选药物的开发和商业化所需的实际用量。如果美国食品药品监督管理局（FDA）或任何类似的外国监管机构要求我们进行临床试验或临床前研究，我们的费用可能会增加。此外，如果我们获得监管部门批准，上市denifanstat或任何其他候选药物，我们预计将产生与产品销售、营销、生产和分销相关的重大商业化费用。还可能产生其他意外费用。

自我们于2023年7月首次公开发行A系列普通股（IPO）以来，我们也产生了并预计将继续产生与作为上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将继续需要获得大量额外资金，以维持我们的持续经营。

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迄今为止，我们主要通过私募股权和债务融资以及我们的首次公开募股为我们的业务提供资金。2024年1月30日，我们完成了A系列普通股的承销公开发行，据此，我们以每股12.50美元的价格发行了9，000，000股A系列普通股，所得款项为1.049亿美元，扣除折扣和佣金。我们目前没有未偿还债务。自成立以来，我们已产生净亏损和经营负现金流量，包括截至2023年和2022年12月31日止年度的净亏损分别为2790万美元和3050万美元。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们的经营现金流负分别为2380万美元及2450万美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券分别为9490万美元和3230万美元。我们预计至少在未来12个月内将产生额外亏损和负现金流。根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，连同我们后续发行的所得款项净额，将足以让我们在2025年第四季度末之前为我们的运营开支和资本支出需求提供资金。

我们预计我们的现有现金、现金等价物和有价证券能够持续为我们的经营开支和资本开支需求提供资金的时间是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们目前的预期更快地使用我们的可用资本资源。不断变化的环境（其中一些可能超出我们的控制范围）可能导致我们消耗资本的速度远远超过我们目前的预期，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。此外，鉴于我们业务的动态性质、全球经济状况以及信贷和金融市场的波动性、通货膨胀压力、俄罗斯入侵乌克兰以及以色列最近的冲突，很难确切地估计我们未来的开支。我们目前的现金、现金等价物和有价证券将不足以为完成我们候选药物的开发和商业化所必需的所有活动提供资金。

在我们能够从我们候选药物的销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个研究阶段计划、临床试验或未来的商业化努力。

目前，我们的业务有赖于我们的主要候选药物地法斯特的成功，该药仍处于临床开发阶段。如果我们不能获得监管部门的批准，或者不能成功地将地法斯特商业化，我们的业务将受到实质性的损害。

目前，我们的产品开发主要集中在我们的主要候选药物denifanstat，用于潜在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。成功的持续开发和最终监管批准denifanstat用于MASH，或我们可能追求的其他适应症，对我们业务的未来成功至关重要。我们已经投入并将继续投入很大一部分时间和财政资源在denifanstat的临床前和临床开发。我们将需要筹集足够的资金来成功完成denifanstat的开发计划。denifanstat未来的监管和商业成功受到许多风险的影响，其中包括：

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在制药业大量正在开发的药物中，只有很小的百分比导致向FDA提交了新药申请(NDA)，更少的药物获得了商业化批准。此外，即使我们获得了上市地法司他的监管批准，任何此类批准都可能受到我们可能销售该药物的指定用途或患者群体的限制。因此，即使我们能够获得必要的资金，继续为我们的迪尼法斯特开发计划提供资金，我们也可能无法成功地开发或商业化地尼法斯特。如果我们或我们未来的任何发展合作伙伴无法开发或获得监管部门的批准，或者如果获得批准，无法成功地将地非司他商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

成功和及时地完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者留在试验中，直到他们结束。如果我们无法找到、招募和保留足够数量的合格患者参与这些临床试验，我们可能无法启动、继续或完成FDA或类似的外国监管机构可能需要的临床试验，以获得迪尼芬斯特或任何其他未来候选药物的监管批准。患者入选是进行和完成临床试验时间的一个重要因素，受到许多因素的影响，包括：

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在我们提出的某些MASH临床试验中，患者接受肝活检的意愿，特别是对于持续时间较长的试验，也可能影响患者入组和保留。denifanstat或任何其他未来候选药物的潜在患者可能无法得到充分诊断或识别出符合我们的目标适应症，或可能不符合我们试验的入选标准。

我们也可能会遇到困难，在识别和登记疾病阶段适合正在进行或未来的临床试验的MASH患者。此外，寻找和诊断患者的过程可能会证明是昂贵的。其他在药物开发和商业化方面拥有更多资源和更丰富经验的制药公司正在瞄准MASH的治疗，这种竞争减少了我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加我们竞争对手进行的试验。由于合格的临床研究者和临床试验中心的数量也有限，我们预计将在我们的部分竞争对手使用的相同临床试验中心进行我们的部分临床试验，这将减少在这些临床试验中心进行我们临床试验的患者数量，并可能延迟或增加我们临床试验的完全入组的难度。我们还依赖合同研究组织（CRO）和临床试验中心来招募受试者参加我们的临床试验，虽然我们有管理他们服务的协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。

这些因素可能会使我们很难招募足够的患者来及时和具有成本效益地完成我们的临床试验。延迟完成我们候选药物的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选药物的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的一些因素，最终也可能导致我们的候选药物被拒绝获得监管部门的批准。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。如果我们候选药物的临床试验或监管审批过程被延长、推迟或暂停，我们可能无法及时寻求监管部门对我们候选药物的批准并将其商业化，这将需要我们产生额外的成本，并对我们的业务造成重大损害。

药物开发具有内在风险。我们将需要通过充分和良好控制的临床试验证明我们的候选药物在其目标适应症中是安全和有效的，然后我们才可以寻求监管部门批准其商业销售。临床研究费用昂贵，设计和实施困难，可能需要多年时间才能完成，结果不确定。延迟或失败可能发生在开发的任何阶段，包括我们的任何临床试验开始后。此外，早期临床试验的成功并不意味着后期临床试验的成功，因为后期临床试验可能在更广泛的患者人群中进行，涉及不同的研究设计。例如，我们在MASH患者中进行的denifanstat FASCINATE—1 II期和FASCINATE—2 2b期临床试验的结果可能无法预测我们计划的denifanstat治疗MASH的III期试验的结果。此外，我们未来的试验将需要在更大的患者人群中证明足够的安全性和有效性，以获得监管机构的批准。公司经常在高级临床试验中遭受重大挫折，即使在早期临床试验已经显示出可喜的结果之后。此外，只有一小部分正在开发的药物导致向FDA提交NDA，甚至更少的药物被批准商业化。

我们无法预测我们是否会在任何已完成、正在进行或计划中的临床试验中遇到问题，从而导致我们或任何监管机构推迟或暂停这些临床试验，或推迟对从中得出的数据的分析。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而推迟，包括与以下方面有关的延迟：

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我们不知道我们的临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或者是否会如期完成，如果有的话。我们临床试验的启动、登记或完成的延迟将导致我们候选药物的开发成本增加，我们的财务资源可能不足以为任何增加的成本提供资金。如果我们的临床试验被推迟，我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选药物的商业可行性可能会受到限制。

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此外，任何未来的大流行病造成的干扰可能会增加我们在启动、登记、进行或完成计划和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延误的可能性。例如，我们过往曾因COVID—19而延迟入组及临床试验中心暂时关闭。如果我们、IRB或正在进行此类试验的机构的相关伦理委员会、FDA或类似的外国监管机构暂停或终止临床试验，我们也可能遇到延误。此类监管机构可能会因多种因素而强制暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床方案或知情同意进行临床试验，FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验中心进行检查，导致临床暂停，不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用药物的益处，政府法规或行政行为的改变，或缺乏足够的资金继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以符合这些变化。修正案可能要求我们向IRB、相关伦理委员会或主管机构重新提交临床试验方案进行复审，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，在国外进行临床试验，作为我们的许可证，Ascletis，及其附属公司Gannex Pharma Co.，Ascletis已授予许可证的公司（Gannex）正在中国从事denifanstat的业务，我们将来可能会为我们的候选药物开展业务，这些业务带来了额外的风险，可能会延迟我们临床试验的完成。这些风险包括：由于医疗保健服务或文化习俗的差异，在外国入组患者未能遵守临床方案，管理与外国监管框架相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会或曾经担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的候选药物被拒绝上市批准。

我们扩大我们渠道的努力可能不会成功，包括通过确定未来要研究的更多迹象来研究地法斯特。我们可能会花费我们有限的资源来追求一个特定的地法司他的适应症或配方，而无法利用可能更有利可图或成功的可能性更大的候选药物、适应症或配方。

由于我们的财政和管理资源有限，我们目前专注于开发用于MASH的denifanstat。2023年5月，Ascletis Pharma公布了在中国179名中重度痤疮患者中进行的denifanstat II期临床试验的最后结果。2023年12月，Ascletis Pharma宣布启动一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，在中国480例患者中评价denifanstat治疗中重度寻常痤疮的安全性和疗效。Ascletis Pharma于2024年1月宣布了该试验中的第一名患者的剂量。我们还发现了其他潜在的适应症，其中脂肪酸合成酶（FRAS）抑制可能具有临床益处，包括肿瘤学。然而，由于多种原因，我们可能无法为denifanstat或我们的Fatigil抑制剂目录中的其他分子创造额外的临床开发机会，包括因为denifanstat可能在某些适应症中，在进一步的研究中，被证明具有有害的副作用，限于没有疗效，或其他特征表明不太可能获得上市批准并在此类额外适应症中获得市场认可。

我们计划在未来几年内对denifanstat并行进行几项临床试验。如果我们对denifanstat或我们任何其他候选药物的可行性或市场潜力作出错误的判断，或错误解读MASH、痤疮或制药、生物制药或生物技术行业的趋势，我们的业务、财务状况和经营业绩可能受到重大不利影响。因此，我们可能会放弃或延迟追求具有更大商业潜力或成功可能性的其他迹象的机会。例如，我们可能专注于或追求一个或多个目标适应症而不是其他潜在适应症，此类开发努力可能不会成功，这将导致我们延迟denifanstat的临床开发和批准。此外，确定denifanstat的其他适应症的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症的研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。

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我们已经、目前正在进行，并可能在未来对我们的候选药物在美国以外进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

我们已经进行并可能在未来在美国境外进行一项或多项目前或未来候选药物的临床试验。例如，我们在中国进行了FASCINATE—1临床试验队列。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能受到某些条件的限制，也可能根本不接受。如果外国临床试验的数据拟用作在美国上市批准的依据，FDA通常不会仅基于外国数据批准申请，除非（i）数据适用于美国人群和美国医疗实践；（ii）试验由具有公认能力的临床研究者进行；及（iii）无需FDA进行现场检查，或如FDA认为有必要进行现场检查，FDA能够通过现场检查或其他适当方法验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够的患者人群规模和统计功效。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区的适用当地法律的约束。无法保证FDA或任何类似的外国监管机构将接受来自美国或适用司法管辖区以外进行的试验的数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，我们将需要进行额外的试验，这可能是昂贵和耗时的。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对特定研究或试验的相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到更多数据并进行充分评估，我们报告的主要或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。最重要的数据也仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看顶线数据。

我们还可能不时披露临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据存在一种或多种临床结局可能发生重大变化的风险，即随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，或随着我们临床试验的患者继续接受其他治疗的疾病。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们的A系列普通股价格波动。

其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选药物或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的关于特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当的信息包括在我们的披露中。如果我们报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管部门在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选药物商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营结果、前景或财务状况。

我们打算将我们的某些候选药物与其他批准的和研究中的疗法结合起来开发，这将使我们面临额外的风险。

我们打算将我们的某些候选药物与一种或多种其他批准的疗法结合起来开发。例如，我们在实体瘤患者中进行了迪尼法斯特的第一阶段试验，其中包括ARM与基于紫杉烷的化疗相结合。

我们开发并最终将候选药物与其他疗法联合商业化的能力将取决于我们在临床试验中以商业上合理的条款获得此类疗法的能力，以及它们与我们的药物一起使用的可用性。

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候选人我们无法确定当前或潜在未来的商业关系将为我们提供稳定的、商业上合理的条款或根本的治疗方法。

任何未能维持或进入新的成功商业关系或购买这些疗法的费用都可能推迟我们的开发时间表，增加我们的成本，并危及我们开发现有候选药物的能力。如果发生上述任何一种情况，我们的业务、财务状况、经营业绩、股价和前景都可能受到实质性的损害。

此外，开发与另一种疗法联合使用的候选药物可能会带来单一药物候选药物所不面临的挑战。FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们使用更复杂的临床试验设计，以评估每种候选药物或疗法对任何观察到的效果的贡献。这类试验的结果可能会显示，任何积极的试验结果都可归因于其他疗法，而不是我们目前的候选药物。

即使我们开发的任何候选药物获得了监管部门的批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临以下风险：FDA或美国以外的类似外国监管机构可能会撤销或修改与我们产品结合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法中的任何一种可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。如果我们与候选药物结合使用的疗法被取代，作为我们为任何候选药物选择的适应症的标准护理，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的产品，如果获得批准，将被从市场上撤下，或者在商业上不太成功。

我们还可以选择结合FDA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种疗法来评估我们当前的候选药物和任何其他未来候选药物。如果未经批准的疗法最终不能单独或与我们的产品组合获得上市批准，我们将无法营销和销售我们目前的候选药物或我们与任何未经批准的疗法联合开发的任何候选药物。此外，未经批准的疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的候选药物相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA批准。

如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些其他产品或撤销或修改它们的批准，或者如果我们选择与我们的候选药物联合评估的产品出现安全性、有效性、质量、制造或供应问题，我们可能无法获得此类联合疗法的批准或销售。

如果我们或第三方无法成功开发技术或建立生物标记物测试，以支持患者选择或监测药物反应，或者如果我们在这样做方面遇到重大延误，我们可能无法实现我们候选药物的全部商业潜力。

我们战略的一个关键组成部分包括使用生物标记物来通知患者选择我们的候选药物和/或确认对他们的反应。在某些情况下，第三方提供这种技术。然而，我们确定的生物标记物并不总是出现在测试提供商提供的标准面板上。如果尚未上市，我们可能会与测试提供商合作，开发与我们的候选药物相关的生物标记测试。我们在建立或维持这种发展关系方面可能会遇到困难，在建立这些合作关系时，我们将面临来自其他公司的竞争。

还有一些与生物标志物识别和验证相关的风险。我们与任何测试提供商合作，可能无法为我们的一个或多个项目识别预测性生物标记物或药效生物标记物。我们可能无法验证潜在的生物标志物或其临床前在相关疾病中的功能相关性。体外培养或体内他们是模特。我们用来识别或验证某些生物标记物-靶标关系的数据分析和来自数据库的信息可能不能准确反映潜在的患者群体。潜在的生物标志物，即使在临床前得到验证，也可能在功能上无效或在人类临床试验中得到验证。

如果测试提供商遇到任何延迟，包括我们在他们的小组或测试中为患者选择和/或药物反应监测确定的生物标记物，或者如果他们没有在他们的小组或测试中包括这些生物标记物，我们的临床试验可能会被推迟，或者可能找不到足够的患者来完成试验，我们的候选药物可能无法获得批准或无法实现其全部商业潜力。

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FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法获得我们候选药物的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA和类似外国当局批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后许多年才能获得批准，并取决于许多因素，包括监管当局的自由裁量权。此外，在候选药物的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们还没有获得任何候选药物的监管批准，而且我们未来可能寻求开发的任何候选药物都可能永远不会获得监管批准。在我们从FDA获得监管部门的NDA批准之前，我们或任何未来的合作伙伴都不允许在美国销售我们的任何候选药物。FDA和其他监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选药物，包括：

此外，这些监管机构中的任何一个都可以改变对候选药物的批准要求，即使在审查并提供了关于临床试验方案的评论或建议之后也是如此。FDA或其他监管机构可能会要求我们进行额外的临床、临床前、生产验证或药物产品质量研究，并在考虑或重新考虑申请之前提交这些数据。根据这些或任何其他研究的范围，我们提交的任何申请的批准可能会推迟几年，或者可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。FDA或其他监管机构也可能认为，如果进行并完成额外的研究，可能不足以获得批准。

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此外，FDA或其他监管机构可能批准的候选药物的适应症比我们要求的更少或更有限，可能会对某些年龄段的使用限制、警告、预防或禁忌症施加重大限制，或者可能会根据昂贵的上市后临床试验或风险缓解要求的表现而批准，例如实施REMS或类似的外国风险管理方法。FDA或其他监管机构可能不接受我们认为对我们的候选药物成功商业化来说是必要或可取的标签声明。

在一个司法管辖区获得并保持对候选药物的监管批准并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得对该候选药物的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对候选药物的监管批准并不能保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选药物的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选药物在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选药物必须获得报销批准，才能在该司法管辖区获准销售。在某些情况下，我们打算对地尼法斯特或我们未来的任何其他候选药物收取的价格也需要批准。

美国和欧盟以外的司法管辖区的监管当局也有批准候选药物的要求，我们在这些司法管辖区上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管机构的批准和遵守外国监管机构的要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止在某些国家或地区推出地尼法斯特或我们未来的任何其他候选药物。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得相应的上市批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥地那司他或我们未来任何其他候选药物的市场潜力的能力将受到损害，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们可能无法提交IND或IND修正案或类似的外国申请，以在我们预期的时间期限内开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA或类似的外国监管机构也可能不允许我们继续进行。

我们可能无法在我们预期的时间内为我们的候选药物提交研究性新药申请(IND)或类似的外国申请。例如，在支持IND的研究中，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND或类似的外国申请是否会导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始，或者一旦开始，就不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管机构同意IND或类似的外国申请中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为对现有IND的修正，或者适用于新的IND或类似的外国申请。任何未能提交IND或类似的外国申请，或未能将我们的临床试验方案提交监管机构审查的情况，都可能会阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。

使用地那法斯特或任何未来的候选药物可能与副作用、不良事件或其他特性有关，这些副作用、不良事件或其他特性可能会推迟或阻止监管部门的批准，或在上市批准后导致重大负面后果(如果有的话)。

与一般药物的情况一样，可能会有与使用denifanstat或任何未来候选药物相关的副作用和不良事件（AE）。我们的临床试验结果可能揭示了严重程度高且不可接受的副作用或非预期特征的普遍性。例如，在我们的肿瘤学I期临床试验中，5名患者发生了6次严重肺炎，其中1例是致命的，经研究者评估为至少可能与denifanstat和紫杉醇相关。迄今为止，在我们的MASH试验中没有报告被评估为药物相关的严重不良事件（SAE）。由denifanstat和任何未来候选药物引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或延迟或拒绝FDA或其他类似外国机构的监管批准。如果观察到药物相关SAE，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准denifanstat或我们任何其他未来候选药物用于任何或所有靶向适应症。药物相关的副作用可能影响患者招募或能力

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完成试验或导致潜在的产品责任索赔的入组患者。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，迄今为止，超过700名受试者在我们的临床试验中接受了denifanstat治疗。当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选药物时，患者可能会报告在之前的试验中观察到的疾病、损伤、不适和其他AE，以及在之前的试验中没有发生或未被发现的疾病。在许多情况下，副作用只有在研究产品在大规模临床试验中进行测试后才能检测到，或者在某些情况下，在批准后以商业规模提供给患者。

此外，如果地尼法斯特和任何未来的候选药物获得上市批准，而我们或其他人后来发现该候选药物引起的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对地那司他或任何未来候选药物的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们已经获得了denifanstat用于MASH的快速通道指定，并可能为我们的其他候选药物或其他适应症寻求这样的指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们这样做，这样的指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

如果候选药物用于治疗严重疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，产品赞助商可以申请FDA快速通道指定。快速通道候选药物的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了保密协议，如果符合相关标准，候选药物可能有资格获得优先审查。快速通道候选药物也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。2021年3月，我们收到了用于治疗MASH的地尼法斯特的快速通道指定，我们可能会为某些其他适应症寻求快速通道指定，或者我们可能开发的任何未来候选药物，但我们可能不会从FDA收到这样的指定。然而，即使我们获得了Fast Track认证，Fast Track认证也不能确保我们将获得营销批准或在任何特定的时间范围内获得批准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发或监管审查或批准程序，使用快速通道指定。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。欧洲药品管理局(EMA)有一个类似的计划，称为优先药物(Prime)指定。该计划的目的是加强对针对未得到满足的医疗需求的医药产品开发的支持。Prime提供EMA和前景看好的医药产品开发商之间的加强互动和早期对话，以优化关于医药产品的益处和风险的可靠数据的生成，并能够加快对药物应用的评估。然而，参与Prime并不限制授予相关营销授权所必须履行的义务。我们

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可能会为我们的一个或多个候选药物寻求优质称号，但可能不会获得这样的称号。即使我们获得了Prime称号，也不能保证在任何特定的时间范围内授予营销授权。

我们的候选药物即使获得上市批准，仍将受到持续的监管审查，如果我们未能遵守持续的法规，我们可能会失去这些批准，任何经批准的商业产品可能会被暂停销售。

我们可能获得的任何候选药物的监管批准都将要求向监管部门和监督机构提交报告，以监测候选药物的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我们的候选药物，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或外国监管机构批准我们的候选药物，我们候选药物的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、宣传、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验持续遵守GCP。此外，FDA密切监管药品的审批后营销和促销，以确保药品仅针对其批准的适应症和根据批准的标签的规定进行销售。FDA对公司关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们销售我们的产品用于超出其批准适应症的用途，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反FDCA与促进处方药有关的行为可能会导致FDA采取执法行动并进行调查，指控其违反了联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他国内外监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合当前的良好生产规范(CGMP)、法规和标准。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良反应，或制造该产品的设施存在问题，监管机构可对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上召回该产品或暂停生产。

如果我们未能遵守FDA和其他适用的国内外监管机构的监管要求，或者如果发现任何经批准的产品、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，我们可能会受到行政或司法制裁，包括：

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发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选药物商业化并创造收入的能力，并可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，遵守此类监管可能代价高昂，并消耗大量财政和管理资源。如果我们或任何未来的营销协作者或CMO缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者无法保持法规遵从性，则可能会延迟或阻止我们产品的推广、营销或销售，这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。

生产工艺或配方的改变可能会导致额外的成本或延误。

随着候选药物从临床前研究和临床试验发展到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如生产方法和配方，在此过程中经常会发生变化，以努力优化产量和生产批量，最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致我们的候选药物表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选药物的批准，并危及我们将候选药物商业化(如果获得批准)和创造收入的能力。如果我们或我们的CMO不能成功地以足够的质量和数量生产我们的候选药物，我们候选药物的临床开发和时间表以及后续的批准可能会受到不利影响。

FDA和其他国内外政府机构资金的变化可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和其他国内外政府机构审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员的能力、接受用户费用的支付以及法定、监管和政策变化。因此，近几年来，该机构的平均审查时间一直在波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助受到政治进程的影响，政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他国内外机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。我们的业务取决于FDA接受和审查我们潜在的监管文件的能力。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们推进候选药物临床开发的能力产生实质性的不利影响。此外，未来其他政府机构，如美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的关闭，也可能通过审查我们的公开申报文件和我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

我们的行业竞争激烈，我们的候选药物可能会过时。

我们正在从事一个迅速发展的领域。来自其他制药公司、生物技术公司以及研究和学术机构的竞争非常激烈，而且可能会加剧。其中许多公司和机构拥有比我们更多的财政、技术和人力资源。这些公司和机构在开发产品、进行临床试验、获得监管部门批准以及生产和销售药品方面也有着丰富的经验。我们的竞争对手可能会比我们更快地获得监管部门的批准。竞争对手已经开发或正在开发技术，这些技术是或将来可能是竞争产品的基础。这些竞争性产品中的一些可能具有完全不同的方法或手段来实现所需的治疗效果，

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我们正在开发的产品。我们的竞争对手可能会成功开发出比我们正在开发的产品更有效和/或更具成本竞争力的产品，或者会降低我们的候选药物竞争力甚至过时。

此外，我们的一个或多个竞争对手可能比我们更早实现产品商业化或专利保护，这可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

如果denifanstat被批准用于治疗MASH，未来的竞争也可能来自目前与跨国制药公司，专业生物技术公司和大学以及其他研究机构，包括89bio，Inc.，Akero Therapeutics，Inc.，Altimmune，Inc.，百时美施贵宝公司，礼来公司，Galmed制药有限公司，吉利德科学公司，拦截制药公司，Inventiva S.A.，Madrigal Pharmaceuticals，Inc.，NGM生物制药公司，NorthSea Therapeutics B.V.，诺华公司、诺和诺德公司、辉瑞公司、Terns Pharmaceuticals，Inc.，Viking Therapeutics，Inc. Zydus Therapeutics Inc.规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型、成熟的公司的合作安排。寻求开发治疗严重代谢性疾病（如MASH）的药物和疗法的公司数量也可能增加。

最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们获得Deifanstat和任何未来候选药物的上市批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革，包括成本控制措施，这些措施可能会减少或限制新药的承保范围和报销范围，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市批准的候选药物的能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些立法和行政举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。

例如，《2022年降低通货膨胀法》（IRA）包括几项可能在不同程度上影响我们业务的条款，包括从2025年开始将Medicare Part D受益人的自付上限降低至2，000美元；对Medicare Part D下的某些药物施加新的制造商财务责任；允许美国政府就某些高成本药物和生物制剂的医疗保险B部分和D部分价格上限进行谈判，而没有仿制药或生物仿制药竞争；要求公司为某些药品价格上涨快于通货膨胀率的情况下向医疗保险支付回扣；并将卫生与公众服务部（HHS）回扣规则的实施推迟到2032年1月1日，该规则将限制药房福利经理可以收取的费用。此外，根据IRA，孤儿药可免于医疗保险药品价格谈判计划，但前提是它们有一个孤儿指定，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或病症。如果产品获得多个孤儿药指定或具有多个批准的适应症，则可能没有资格获得孤儿药豁免。IRA的实施目前正受到对IRA医疗保险药品价格谈判计划合宪性提出质疑的诉讼。IRA对我们的业务和整个医疗保健行业的影响尚不清楚。

拜登总统还发布了多项行政命令，寻求降低处方药费用。2023年2月，HHS还发布了一份提案，以回应拜登总统2022年10月的行政命令，其中包括一个拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过FDA加速批准途径批准的药物的确认性试验。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过潜在的使用《贝赫—多尔法案》下的游行权利来控制处方药价格。2023年12月8日美国国家标准与技术研究所（National Institute of Standards and Technology）公布了一份《考虑行使进军权的跨部门指导框架草案》，征求意见，联邦政府机构在决定是否行使进军权时自愿遵循该框架，首次将产品价格纳入联邦政府机构在决定行使进军权时可以使用的一个因素，权利。虽然此前从未行使过进军权，但目前尚不确定联邦政府是否会实际行使与药品有关的进军权，或任何此类行使是否会受到司法审查或质疑。尽管这些和其他拟议措施中的一些措施可能需要通过额外立法授权才能生效，拜登政府可能会推翻或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示将继续寻求新的措施来控制药品成本。

在州一级，美国各州也越来越多地通过立法和实施了旨在控制药品和生物产品定价的条例，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。第三方付款人对付款金额的法定价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、经营业绩、财务状况和前景。此外，区域

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医疗当局和个别医院越来越多地采用招标程序来决定处方药和其他医疗计划将包括哪些药品和供应商。如果获得批准，这可能会减少对denifanstat的最终需求，或对我们的产品定价造成压力，这可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景造成负面影响。有关这些和其他医疗改革举措的更多信息，请参阅“企业—政府监管和产品批准”。

我们无法预测未来立法或行政行动可能引发的医疗改革举措的可能性、性质或程度。我们预计，医疗改革措施，包括未来可能采取的措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的价格更大的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致第三方支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将地尼法斯特或我们的其他候选药物商业化(如果获得批准)。

我们可能会尝试通过使用加速审批途径寻求FDA对我们的一个或多个候选药物的批准。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外临床试验，这可能会增加获得必要的上市批准的费用，并推迟收到必要的上市批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回我们获得的任何加速批准。

我们未来可能会为我们的一个或多个候选药物寻求加速批准。在加速审批路径下，FDA可以在确定候选药物对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点产生影响后，加速批准旨在治疗比现有疗法提供有意义的治疗益处的严重或危及生命的疾病的候选药物。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处，并且根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA被允许酌情要求此类研究在批准之前或在批准加速批准之日后的特定时间段内进行。FDORA还要求赞助商每180天向FDA发送此类研究的最新状态，包括实现登记目标的进展，FDA必须迅速公开发布这一信息。此外，FDORA赋予FDA更大的权力，可以在加速的基础上撤销加速批准，例如，如果赞助商未能及时进行此类研究，此类研究未能确认药物的临床益处，或赞助商未能向FDA发送必要的更新。FDA有权对没有进行尽职调查的公司采取行动，例如对没有进行任何批准后验证性研究或及时向该机构提交进展报告的公司处以罚款。此外，除非该机构另有通知，否则FDA通常要求对获得加速批准的产品的促销材料进行预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

在寻求加速批准我们的任何候选药物之前，我们打算征求FDA的反馈，否则将评估我们寻求和获得加速批准的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交保密协议，以寻求加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA随后的反馈之后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定为我们的候选药物提交加速审批申请或获得快速监管指定(例如，快速通道指定)，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。FDA或其他类似的外国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果我们的候选药物未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选药物商业化的时间更长，可能会增加该候选药物的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

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此外，FDA、欧盟成员国主管部门、EMA、欧盟委员会和其他类似监管机构在临床试验方面的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规。例如，欧洲联盟与临床试验有关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。CTR允许申办者向每个欧盟成员国的主管机构和伦理委员会提交单一申报，从而为每个欧盟成员国做出单一决定。临床试验授权的评估程序也得到了统一，包括所有相关欧盟成员国的联合评估，以及每个欧盟成员国就与其本国领土有关的具体要求，包括伦理规则进行单独评估。每个欧盟成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给申办方。一旦临床试验获得批准，临床研究开发可以继续进行。该报告预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将受CTR管理的程度各不相同。对于在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令申请批准的临床试验，欧盟临床试验指令将在过渡基础上继续适用三年。此外，申办者可以选择在2023年1月31日之前根据欧盟临床试验指令或CTR提交临床试验申请，如果获得授权，这些试验将在2025年1月31日之前受欧盟临床试验指令管辖。届时，所有正在进行的审判都将受《反恐审判规则》规定的约束。我们和我们的第三方服务提供商（如CRO）遵守CTR要求可能会影响我们的发展计划。

目前尚不清楚英国未来将在多大程度上寻求将其法规与欧盟接轨。英国有关临床试验的监管框架源自欧盟临床试验指令。然而，2022年底公布的保留的欧盟法律(撤销和改革)法案旨在2023年底之前从英国法规中删除所有源于欧盟的立法，这可能会导致欧盟和联合王国之间的做法出现分歧。

2022年1月，英国药品和保健产品监管局（MHRA）启动了为期八周的磋商，以重新制定英国临床试验立法。该咨询于2022年3月结束，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。磋商的结果将受到密切关注，并将决定英国是选择与CTR保持一致，还是与之背离，以保持监管灵活性。英国决定不将其法规与欧盟的CTR紧密一致，可能会影响在英国（而不是其他国家）进行临床试验的成本，和/或使我们的候选药物更难根据在英国进行的临床试验在欧盟寻求上市许可。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。

如果针对我们或我们的任何合作伙伴提起任何产品责任诉讼，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们候选药物的商业化。

我们面临着与我们的候选药物在病情严重的患者身上进行测试相关的产品责任诉讼的固有风险，如果候选药物获得监管部门的批准并投入商业使用，我们将面临更大的风险。参与我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者或使用、管理或销售我们未来批准的任何产品的其他人可能会向我们或我们的合作伙伴提出产品责任索赔。如果我们不能成功地对任何此类索赔进行抗辩，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

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如果我们的任何候选药物被批准用于商业销售，我们将高度依赖消费者对我们公司的看法以及我们产品的安全和质量。如果我们受到负面宣传，我们可能会受到不利影响。如果我们的任何产品或其他公司分销的任何类似产品被证明或被断言对患者有害，我们也可能受到不利影响。此外，由于我们依赖消费者的看法，患者使用或误用我们的产品或其他公司分销的任何类似产品而导致的与疾病相关的任何不良宣传或其他不良影响都可能对我们的运营结果产生重大不利影响。

我们目前不承保产品责任保险。在我们的候选药物商业化之前，我们需要购买保险。因此，我们可能无法以合理的成本维持或获得足够的保险，以保护我们免受可能对我们的业务产生重大不利影响的损失。这些责任可能会阻碍或干扰我们的产品开发和商业化努力。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的可用保险范围，可能会减少我们的现金资源，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的员工、承包商和合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临员工、承包商或合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括未能遵守FDA法规或类似的外国法规，未能向FDA或类似的外国当局提供准确的信息，未能遵守联邦、州或外国的医疗欺诈和滥用法律法规，未能及时、完整或准确地报告财务信息或数据，或未向我们披露未经授权的活动，或未遵守类似的外国要求。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。第三方不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止不当行为并不总是可能的，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果由于这一不当行为而对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或类似的外国同等项目，诚信监督和报告义务，以及削减或重组我们的业务。

我们在正常的业务过程中签订各种合同，对合同的另一方进行赔偿。如果我们必须根据这些赔偿条款履行义务，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在正常的业务过程中，我们定期签订学术、商业、服务、合作、许可、咨询和其他包含赔偿条款的协议。关于我们的学术和其他研究协议，我们通常会赔偿机构和相关方的损失 a因根据我们已获得许可的协议制造、使用、销售或执行的产品、工艺或服务而产生的索赔，以及因我们或我们的潜在分许可人行使协议项下的权利而产生的索赔。就我们的商业协议而言，我们保证供应商不会因生产、使用或消费该产品而引起的任何第三方产品责任索赔，以及第三方侵犯任何专利或其他知识产权的指控。

倘吾等根据弥偿条文承担的责任超出适用保险范围，或倘吾等被拒绝投保，吾等的业务、财务状况及经营业绩可能受到不利影响。同样，如果我们依赖合作者来赔偿我们，而合作者被拒绝投保或赔偿义务超出适用的范围，

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目录表

如果合作者没有其他资产可用于赔偿我们，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

如果我们不能开发其他候选药物并将其商业化，我们可能无法发展我们的业务。

虽然denifanstat的开发和商业化是我们的主要重点，但作为我们长期增长战略的一部分，我们计划评估与MASH、FASIAN抑制和其他由棕榈酸盐过量产生介导的疾病（包括痤疮和某些形式的癌症）相关的其他疗法的开发和商业化。我们将评估来自我们的化合物库的内部机会，也可能选择在许可证或收购其他候选药物以及商业产品，以治疗患有MASH或其他疾病的患者，这些疾病的医疗需求很高，治疗选择有限。这些其他候选药物在商业销售前可能需要额外的、耗时的开发工作，包括临床前研究、临床试验以及FDA和/或适用的外国监管机构的批准。所有候选药物都容易面临药品开发中固有的失败风险，包括候选药物没有被证明足够安全和有效以获得监管机构批准的可能性。此外，我们无法确定任何此类已获批准的产品将以经济的方式制造或生产，成功商业化，在市场上被广泛接受，或比其他市售替代品更有效。

如果我们无法成功验证、开发和获得某些候选药物诊断检测的监管批准， 那我们可能无法充分认识到这些候选药物的商业潜力。

对于我们的某些候选药物的某些适应症的临床开发，我们可能会聘请第三方开发或以其他方式获得体外补充诊断测试，以识别可能从我们的候选药物中获得显著益处的疾病类别中的患者。这种互补的诊断方法可以在我们的临床试验中使用，也可以用于我们获得监管批准的产品的商业化。为了取得成功，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。FDA和类似的外国监管机构将体外互补诊断作为医疗设备进行监管，在该监管框架下，可能会要求进行临床试验，以证明我们或第三方可能开发的任何诊断方法的安全性和有效性，我们预计在此类诊断方法商业化之前，将需要单独的监管批准或批准。

我们打算依靠第三方为我们的候选药物设计、开发和生产此类补充诊断测试。如果我们达成这样的合作协议，我们将依赖于我们未来合作者在开发和获得这些补充诊断的批准方面的持续合作和努力。在开发和监管批准过程中，可能需要解决诸如选择性/特异性、分析验证、重现性或补充诊断的临床验证等问题。此外，即使来自临床前研究和早期临床试验的数据似乎支持候选药物的补充诊断的开发，在后期临床试验中生成的数据可能无法支持补充诊断的分析和临床验证。我们和我们未来的合作者可能会在开发、获得监管许可或批准、生产和商业化补充诊断产品方面遇到困难，类似于我们在候选药物本身方面面临的困难，包括获得监管许可或批准、以商业规模生产足够数量并具有适当质量标准以及获得市场认可等方面的问题。如果我们无法成功开发这些候选药物的补充诊断，或在开发过程中遇到延误，这些候选药物的开发和商业化可能会受到不利影响，这些候选药物可能无法获得监管部门的批准，并且我们可能无法实现这些获得监管部门批准的产品的全部商业潜力。因此，我们的业务、经营业绩及财务状况可能受到重大损害。此外，与我们签约的诊断公司可能会决定停止销售或生产我们预期用于候选药物开发和商业化的补充诊断检测，或者我们与该诊断公司的关系可能会终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成协议，以获得替代诊断测试的供应，用于我们的候选药物的开发和商业化，或以商业上合理的条款这样做。

我们可能会从事战略交易，这些交易可能会增加我们的资本金要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，使我们面临其他风险，对我们的流动性产生不利影响，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

虽然我们目前没有达成任何协议或承诺来完成任何该等交易，也没有参与相关谈判，但我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、购买资产以及知识产权、产品或技术的外授或内授。我们将来可能考虑的其他潜在交易

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包括各种业务安排，包括分拆、战略伙伴关系、合资企业、重组、剥离、企业合并和投资。我们可能无法找到合适的合作伙伴或收购候选人，我们可能无法以有利的条件完成此类交易（如果有的话）。任何未来交易都可能增加我们的近期和长期支出，导致我们的股本证券（包括我们的A系列普通股）的潜在摊薄发行，或产生债务、或有负债、摊销费用或收购的在过程中研发费用，其中任何一项都可能影响我们的财务状况、流动性和经营业绩。未来的收购也可能需要我们获得额外的融资，这些融资可能无法以优惠的条件或根本无法获得。这些交易可能永远不会成功，可能需要我们的管理层花费大量时间和精力。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，可能是一项复杂、高风险和高成本的努力，我们可能永远无法实现全部利益。此外，我们可能会因于其他公司的投资而遭受亏损，包括未能实现预期利益或出现意外负债或风险，这可能会对我们的经营业绩及财务状况造成重大负面影响。因此，虽然无法保证吾等将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但吾等确实完成的任何额外交易可能对吾等的业务、经营业绩、财务状况及前景造成重大不利影响。

传染病的任何大流行、流行或爆发都可能对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响，并可能对我们候选药物的开发造成干扰。

公共卫生危机，例如流行病或类似疫情，可能对我们的业务造成不利影响。例如，COVID—19疫情的影响导致全球经济以及全球各地的企业和资本市场受到干扰。由于COVID—19大流行，我们的开发活动出现轻微延误，主要是由于某些临床中心暂时关闭，导致患者入组FASCINATE—2试验。任何未来的大流行、流行病或传染病爆发都可能产生类似的影响。此外，经济衰退、通胀及╱或利率上升，以及我们的营运或劳动力供应受到任何干扰，均可能对我们的经营业绩造成负面影响。上述及其他因公共卫生危机而对我们业务造成的干扰可能对我们的业务、经营业绩、财务状况及现金流量造成不利影响。

有关知识产权的风险

如果我们无法为我们的候选药物获得、维护和执行足够的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，包括我们的竞争对手在内的第三方可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们的候选药物商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们保护我们的专利技术的能力，我们认为这些技术对我们的业务很重要，包括寻求和保持专利保护，以涵盖我们候选药物的成分，包括地尼法斯特、它们的使用方法、相关技术和其他对我们业务重要的发明。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的技术和候选药物相关的专利申请来保护我们的专利地位，这些技术和候选药物对我们的业务非常重要。除了专利保护外，我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面，包括我们的专有平台选择性FASN抑制剂。如果我们没有充分地获取、维护、保护或执行我们的知识产权，第三方，包括我们的竞争对手，可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。

专利申请和审批过程昂贵、耗时和复杂。我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，未能确定我们的研发成果中可申请专利的方面。

生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。美国专利商标局(USPTO)和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。此外，与药物化合物有关的专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来这是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。因此，我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)、任何此类专利的广度、任何已颁发的专利是否会被发现无效和不可执行或是否会受到第三方的威胁，或者任何已颁发的专利是否会有效地阻止其他人将竞争技术和候选药物商业化。

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如果其他方在我们的发明或就我们的技术提交专利申请之前发明或提交了相同技术的专利申请，则我们未决的专利申请可能不会产生已颁发的专利。

假设满足其他可专利性要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选药物相关的专利申请的公司。此外，在特定感兴趣的化合物属于公共领域的情况下，如果第三方在我们之后发现与此类化合物有关的相同可专利发明，但设法在我们之前提交专利申请，他们可能能够获得与该化合物有关的改进或其他发明的专利。此外，我们还可以与能够访问以下内容的各方签订保密协议 我们的研究和开发成果的保密或可专利方面，包括任何多态和变体，如我们的员工、合作者、顾问、顾问和其他第三方；然而，这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露这些成果，从而危及我们获得专利保护的能力。此外，如果第三方提交了与我们的候选药物或技术相关的专利申请，美国专利商标局或第三方可以在美国启动干预程序，以确定谁是第一个发明我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。

我们不能保证与我们未决专利申请中描述和要求的发明相关的专利权将被授予，或者我们已颁发的专利或将来颁发的专利不会受到挑战并被宣布无效和/或不可执行。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何潜在的未来合作伙伴将通过获得和保护专利来成功保护我们的候选药物。我们的投资组合中有正在申请和已颁发的美国和外国专利和专利申请；然而，我们无法预测：

我们可能在美国或其他地方受到第三方对现有技术的发行前提交给USPTO，或参与授权后审查程序、异议、派生、撤销、撤销、各方之间的审查或干扰程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会导致排他性丧失或我们的专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。这样的挑战也可能导致巨大的成本，需要我们的科学家和管理层花费大量时间，即使最终结果对我们有利。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选药物。

我们可能会依靠不止一项专利为我们的候选药物提供多层专利保护。如果最近到期的专利全部或部分无效或无法执行，对候选药物的整体保护可能会受到不利影响。例如，如果最新到期的专利被宣布无效，我们候选药物的整体专利期可能会受到不利影响。

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我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的候选药物全部或部分，或者有效地阻止其他公司将竞争产品商业化。

鉴于新药候选的开发、测试和监管审查所需的时间，我们保护此类候选药物的专利可能在此类候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。我们的竞争对手和其他第三 双方还可能寻求批准，以销售与我们产品相似或以其他方式与我们产品竞争的产品。或者，我们的竞争对手或其他第三方可能寻求销售任何获批产品的仿制药或生物仿制药版本，并在这样做时声称我们拥有的专利无效、不可执行或未被侵犯。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或两者兼而有之，包括提出专利侵权诉讼。在任何此类诉讼中，法院或其他具有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效或不可执行，或者可能会发现我们的竞争对手以非侵权的方式进行竞争。因此，即使我们拥有有效且可执行的专利，这些专利仍可能无法提供足以实现我们业务目标的针对竞争产品或工艺的保护。

此外，我们的一些专利未来可能会与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们的专利可能会受到一个或多个第三方的权利保留。

如果我们的任何技术是在未来用政府资金开发的，政府可能会获得任何由此产生的专利的某些权利，包括授权政府使用该发明或让其他人代表政府使用该发明的非独家许可。如果美国政府随后决定行使这些权利，就不需要聘请我们作为其承包商。这些权利还可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的先行权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则政府也可以行使其游行权利。此外，我们对这类由政府资助的发明的权利可能会受到在美国制造体现这类发明的产品的某些要求的约束。政府对上述所有权的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)，可能会增加这些不确定性和成本，目前尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们或我们的合作伙伴的专利申请的起诉以及我们或我们的合作伙伴发布的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

近年来，美国最高法院和联邦巡回上诉法院（简称联邦巡回法院）对多起专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么削弱了专利所有人在某些情况下的权利。例如，关于专利期限的调整，联邦巡回法院最近持有的， 关于Cellect，LLC， 81 F.4^这是1216（美联储）Cir. 2023年），对于专利期限调整的专利，明显性类型的双重专利权分析必须基于专利期限调整后的专利到期日，这可能会对某些美国专利的期限产生负面影响。此外，最近还提出了对美国和其他国家专利法进行进一步修改的建议，如果这些建议被采纳，可能会影响我们执行专利技术的能力。根据美国国会、美国法院、USPTO和其他国家的相关立法机构的未来行动，

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专利可能以不可预测的方式改变，削弱我们取得新专利或执行现有专利及将来可能取得的专利的能力。关于知识产权监管框架的说明，见"企业—知识产权"。

我们可能会卷入诉讼或行政纠纷，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。除了声称我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之之外，我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利或他们的知识产权。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可执行，我们无权阻止另一方制造和销售有争议的产品。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利要求不包括该产品为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们A系列普通股的股价产生实质性的不利影响。

此外，无法保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

此外，第三方还可以向美国的行政机构或类似的外国当局提出无效或不可执行的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查，例如各方间审查、授予后审查、干预程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖和保护我们的候选药物。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有我们、我们的许可人、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果第三方赢得了无效或不可执行的法律主张，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的一个或多个候选药物的专利保护。任何这种专利保护的丧失都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。

在全世界所有国家申请、起诉和捍卫与我们的候选药物有关的专利将非常昂贵，外国的法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。在某些国家，特别是在发展中国家，对专利性的要求可能有所不同。因此，竞争对手和其他第三方可以使用 我们的技术在我们尚未获得专利保护的司法管辖区开发自己的产品，此外，我们可能将其他侵权产品出口到我们可能获得专利保护的地区，但专利执法力度不如美国。这些产品可能会在我们没有任何已发布或许可专利的司法管辖区与我们的产品竞争，或任何未来的专利申请或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们与我们竞争。

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此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。包括印度、中国和一些发展中国家在内的一些国家的法律制度不支持专利和其他知识产权的强制执行，特别是与生物技术产品有关的专利和其他知识产权，这可能会使我们难以阻止对我们专利或其他知识产权的侵权、挪用或其他侵犯。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。此外，许多国家限制专利对政府当局或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的程序，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算在我们产品的主要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望在其中销售产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了与我们候选药物在任何司法管辖区的商业化相关或必要的每一项第三方专利和在美国和国外的待处理申请。

专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的。例如，我们可能错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。

如果我们因侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权而被起诉，此类诉讼或纠纷可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟我们的候选药物的开发或商业化。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选药物的能力，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和其他专有权。如果发现任何第三方专利或专利申请涵盖我们的候选药物或其使用或制造方法，我们可能会被要求支付损害赔偿金，这可能是巨额的，而且我们将不能在没有获得许可的情况下自由制造或销售我们的候选药物，而许可可能不是按商业合理的条款提供的，或者根本不能。

生物技术和制药行业存在大量知识产权诉讼，我们可能会成为与候选药物相关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁。第三方可能会根据现有或未来的知识产权对我们提出侵权、盗用或其他索赔。知识产权诉讼和其他争议的结果存在无法事先充分量化的不确定性。制药和生物技术行业已经产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖了各种类型的产品或使用或制造产品的方法。专利的范围由法院解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选药物、产品或使用方法、生产或其他适用活动没有侵犯所声称专利的专利权，或者专利权声明无效或不可强制执行，并且我们可能无法成功这样做。证明无效很难。例如，在美国，

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要证明无效，必须出示清楚而令人信服的证据，以克服适用于所有已发出专利的有效推定。即使我们认为第三方知识产权索赔是没有价值的，也不能保证法院会在侵权、有效性或可撤销性问题上作出对我们有利的判决。即使我们在该等程序中取得成功，我们可能会产生大量成本，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能被转移到进行该等程序，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，我们可能没有足够的资源使这些行动圆满结束。

如果我们被发现侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，并且我们未能证明该等知识产权无效或不可执行，我们可能会被强制（包括通过法院命令）停止开发、生产或商业化侵权候选药物或产品。或者，我们可能需要向该第三方取得许可，以使用侵权技术并继续开发、生产或销售侵权候选药物。但是，我们可能无法获得任何商业合理条款或根本无法获得所需的许可。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得获得许可给我们的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被发现为金钱损失，包括三倍的损失和律师费。发现侵权行为可能会阻止我们将候选药物商业化，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，特别是来自我们目前正在开发MASH治疗产品的竞争对手，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生类似的负面影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或顾问或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权，或者我们可能需要向第三方提出类似的索赔。

我们的一些员工和顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。这些雇员和顾问可能已经签署了所有权、不披露和不竞争协议或类似协议，与其他目前或以前的雇用。虽然我们努力确保我们的员工和顾问不会在他们的工作中使用他人的专有信息或专门知识，但我们可能会受到声称我们或这些个人使用或披露第三方的知识产权（包括商业秘密或其他专有信息）的指控。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员或遭受损失。该等知识产权可能授予第三方，而我们可能被要求从该第三方获得许可，以将我们的技术或产品商业化。此类许可证可能无法以商业上合理的条款提供或根本无法提供。即使我们成功地为此类索赔辩护，诉讼也可能导致巨额费用，并分散注意力， 我们的管理层。上述任何情况将对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。此外，此类协议可能不会自动执行，因此在未执行额外转让的情况下，受此类协议约束的知识产权可能无法转让给我们，并且我们可能无法获得此类转让。此外，这样的协议可能会被违反。因此，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的与此类知识产权所有权有关的索赔进行辩护。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩此类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们的许可人可能会因前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人而对我们的专利、商业秘密或其他知识产权拥有利益而受到索赔的约束。例如，我们或我们的合作者可能因员工、顾问或参与开发我们候选药物的其他人的义务冲突而产生发明争议。诉讼可能是必要的，以防御这些和其他索赔，挑战我们的发明人或所有权，商业秘密或其他知识产权。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如对我们候选药物很重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地为这些索赔进行抗辩，诉讼也可能导致大量费用

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分散管理层和其他员工的注意力上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

我们的专利期限可能不足以保护我们在产品上的竞争地位。

专利权的期限是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是其第一个有效申请日后20年。在美国，专利发布后，可以通过专利期限调整来增加专利期限，这是基于USPTO造成的某些延迟，但这种增加可以根据专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟来减少或消除。如果一项美国专利因之前提交的专利而被最终放弃，那么该专利的有效期也可能缩短。考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。根据我们为任何候选药物获得的任何FDA上市批准的时间、持续时间和其他因素，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman修正案)获得有限专利期限延长(PTE)。我们计划在美国寻求PTE，然而，每次上市批准只能延长一项专利，而且一项专利只能延长一次，针对单一产品。此外，在临时技术转让期间的保护范围并不扩大到索赔的全部范围，而只是扩大到经批准的产品范围。我们还计划在其他我们正在起诉专利的国家看到类似形式的PTE。然而，外国司法管辖区管理类似专利技术转让的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。此外，如果我们在测试阶段或监管审查过程中没有进行尽职调查，我们可能不会获得延期。如果我们无法获得PTE或任何此类延期的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手和其他第三方可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品。上述任何一项都将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。有关获取扩展的更多信息，请参阅“业务-知识产权”。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利局提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段向美国专利商标局和外国专利局支付。美国专利商标局和外国专利局在专利申请过程中要求遵守一些程序、文件、费用支付和其他要求。虽然根据适用规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式补救过失，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利或专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手和其他第三方可能会以类似或相同的技术产品进入市场，这将对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密和专有技术的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务将受到损害。

虽然我们已经获得了某些候选药物（包括denifanstat）的物质组成专利，但我们也依赖专有技术和商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术或商业秘密。例如，我们可能会选择不对我们的选择性FATIL抑制剂专有库中的某些成分申请专利，因此依赖于保护我们平台的专有方面作为商业秘密。我们寻求保护我们的商业秘密和专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密和专有技术的各方（例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、CMO、供应商、合作者和其他第三方）签订保密协议和保密协议。我们还与员工和某些顾问签订保密协议和发明或专利转让协议。但是，我们不能保证我们已经与可能或已经接触我们的商业秘密或专有技术的各方签订了此类协议。此外，我们的保密协议和其他合同保护可能不足以保护我们的知识产权免受未经授权的披露、第三方侵权或盗用。与我们签订此类协议的任何一方都可能违反该协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，并且我们可能无法就此类违约行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的主张是困难的、昂贵的和耗时的，而且结果是不可预测的。法院外

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美国有时不太愿意保护专利信息、技术和专门知识。此外，我们可能需要与当前或未来的业务合作伙伴、合作者、承包商和位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的商业秘密和机密知识，包括通过私人或外国行为者的直接入侵，以及与国家行为者有关联或控制的行为者。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们无权阻止该第三方或他们向其传递该技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密（包括我们的选择性F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—

如果我们未能履行我们在任何许可、合作或其他协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发和保护我们的候选药物所必需的知识产权。

我们部分依赖于许可证、合作和其他协议，包括我们与Ascletis的许可证协议。我们可能需要从其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们的候选药物的商业化，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得额外的许可（如果有的话）。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争性的领域，几个更成熟的公司可能会追求战略 授权或获取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权。这些成熟的公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意向我们转让或许可权利。我们也可能无法以允许我们的投资获得适当回报的条款授权或获取第三方知识产权。

此外，我们目前和未来的许可、合作和其他与知识产权相关的协议，目前并可能进一步将开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利起诉和强制执行或其他义务强加给我们。如果我们违反这些义务中的任何一项，或以未经授权的方式使用向我们许可的任何未来知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿，我们的许可人可能有权终止许可。如果未来的任何许可或其他与知识产权相关的协议终止，我们可能被要求停止开发和商业化许可知识产权涵盖的候选药物。根据许可、合作或其他协议，可能会产生关于知识产权的争议，包括：

此外，我们向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护涵盖我们已许可或转让给第三方的技术的专利。因此，我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉、维护和执行。如果我们的被许可人或受让人未能获得或维护此类知识产权，或失去此类知识产权的权利，我们开发和商业化受此类许可权利约束的任何产品的权利可能会受到不利影响。

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如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选药物的开发，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们当前或未来的商标或商品名称可能会受到质疑、侵权、规避或宣称为通用或描述性的，或被确定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，或可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称，以获得我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户的认可。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。虽然我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请并寻求取消注册商标。我们可能会对我们的商标提起异议或撤销诉讼，我们的商标可能无法在此类诉讼中继续存在。如果我们无法根据我们的商标和商号建立名称识别，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如经销商。虽然这些许可协议可能会提供指导方针，

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我们的商标和商号可能被使用，违反这些协议或被我们的许可人滥用我们的商标和商号可能会损害我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

此外，我们提议在美国与我们的候选药物一起使用的任何专有名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已经注册或申请注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常对拟议的专利产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA（或外国司法管辖区的同等行政机构）反对我们提出的任何专利产品名称，我们可能需要花费大量额外资源来确定合适的替代名称，该替代名称符合适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。此外，在许多国家，拥有和 维持商标注册可能无法为高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的抗辩。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们相似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌识别的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们注册或未注册商标或商号的变体的商标的拥有人可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔。如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权所针对的一方对有关商标具有优先权。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用这些商标。

与第三方有关的风险

我们已向大股东歌礼制药授予大中国的去复旦的权利。根据许可协议，歌礼制药控制着其领土内的某些产品开发工作，包括进行临床试验，这可能会对我们的临床开发计划产生影响。

根据我们与歌礼制药签订的许可协议，歌礼制药负责设计和实施许可候选药物替尼凡斯特的某些临床试验，该药物在Republic of China、香港、澳门和台湾(统称为大中国)中被称为ASC40。因此，这些临床试验可能不会以我们希望的方式或时间表进行，或者可能不会以显示具有统计学意义的结果的方式设计，其中任何一项都可能对我们在大中国之外的开发工作产生负面影响。我们无权控制这些试验设计，也无权控制它们在获得和维护大中国的监管批准方面的互动。此外，如果歌礼制药选择不继续开发ASC40或放弃临床试验，可能会对我们的业务和我们在大中国以外的候选药物开发工作产生负面影响。我们在与歌礼制药或任何其他未来许可合作伙伴达成的协议中缺乏对候选药物开发方面的控制，可能会导致我们候选药物的开发和商业化的延迟或其他困难，这可能会损害我们的业务和前景。

我们可能会因为针对我们的许可证合作伙伴的某些指控而面临声誉风险，这可能需要他们的管理层的注意。例如，歌礼制药、其附属公司GAttailure和某些其他附属公司，以及歌礼制药和Gattailure的首席执行官吴进子(他也是我们的董事会成员)，是另一家生物制药公司就知识产权问题向美国加利福尼亚州南区地区法院和美国国际贸易委员会提起的法律诉讼的对象。我们不是此类投诉的对象或当事人，也不是针对我们与歌礼制药达成的许可协议下的知识产权。我们不认为歌礼制药的法律诉讼会对我们的业务、运营或财务状况产生实质性影响。

我们依靠第三方对我们的候选药物进行临床试验，并期望依靠第三方进行未来的临床试验，以及由研究人员赞助的候选药物的临床试验。如果这些第三方不能成功地履行合同职责、遵守监管要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管机构对我们的候选药物的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们目前依赖并打算继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和第三方CRO，来进行我们的某些方面的临床前研究和临床试验，用于地尼法斯特和任何其他未来的候选药物。我们只控制或将控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，并且我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。

我们、我们的研究者和CRO必须遵守GCP，GCP是FDA和类似的国外监管机构针对临床开发中候选药物实施的法规和指南。监管机构执行GCP，

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定期检查试验申办者、主要研究者和试验中心。如果我们或这些CRO中的任何一个未能遵守适用的GCP法规，我们临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准上市前进行额外的临床试验。 产品.经检查，这些监管机构可能会确定我们的临床试验不符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的药品进行，并且需要大量的试验受试者。如果我们或我们的研究者或CRO未能遵守这些法规或招募足够数量的患者，可能需要我们重复临床试验，这将延迟监管审批程序。此外，如果我们的任何调查人员或CRO违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法律以及外国等同法律，我们的业务可能会受到牵连。

我们的研究人员和CRO不是我们的员工，除了根据我们与这些研究人员和CRO达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床前、临床和非临床项目中。这些调查人员和CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果我们的研究人员和CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成地那法斯特或任何其他未来候选药物的开发、获得监管部门的批准或成功将其商业化。其结果是，我们的财务业绩以及地方司他和任何未来候选药物的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

如果发生未治愈的重大违规行为，我们的调查人员和CRO有权终止与我们的协议。此外，我们的一些研究人员和CRO有能力终止各自与我们的协议，如果可以合理地证明，参与我们临床试验的受试者的安全需要终止协议，如果我们为债权人的利益进行一般转让，或者如果我们被清算。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加调查人员或CRO涉及大量成本，需要大量的管理时间和精力。此外，当新的调查员或CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地处理与调查人员和CRO的关系，但我们在未来可能会遇到挑战或延误，这些延误或挑战可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们还可以依靠个人研究人员或学术和非学术机构来进行与我们的候选药物有关的研究人员赞助的临床试验。我们不会控制这些研究人员赞助的试验的设计或进行，FDA或类似的外国监管机构可能不会认为这些研究人员赞助的试验为未来的临床试验提供了足够的支持，无论是由我们还是由第三方控制，原因包括试验设计或执行的因素、安全问题或其他试验结果。这样的安排可能会为我们提供关于调查员赞助的试验的某些信息权，包括访问和使用和参考由调查员赞助的试验产生的数据，包括我们自己的监管备案。然而，我们不会控制研究人员赞助试验的数据的时间和报告，也不会拥有研究人员赞助试验的数据。如果我们不能确认或复制研究人员赞助的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止推进我们候选药物的进一步临床开发。此外，如果研究人员或机构违反了他们关于候选药物临床开发的义务，或者如果事实证明，与我们如果由我们赞助和进行研究人员赞助的试验可能获得的第一手知识相比，数据不够充分，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。

我们一直依赖，并预计将继续依赖第三方制造商生产我们的候选药物。由于通胀压力、资源限制、劳资纠纷或不稳定的政治环境的持续影响，我们的制造商可能会遇到制造困难，这可能会推迟我们的临床试验的完成，增加与维持临床试验计划相关的成本，并严重影响我们开发、获得监管部门批准或推向市场的能力，以及任何未来的候选药物。

我们不拥有或运营生产临床或商业数量的候选药物的生产设施，我们缺乏这样做的资源和能力。因此，我们目前依赖，并预计在可预见的未来依赖，

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第三方制造商来供应我们的候选药物。依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己生产候选药物，我们将不会面临这些风险，包括：

如果我们不保持我们的关键制造关系，我们可能无法找到替代制造商或发展我们自己的制造能力，这可能会推迟或削弱我们为候选药物获得监管批准的能力，并大幅增加我们的成本或耗尽利润率(如果有的话)。如果我们确实找到了替代制造商，我们可能无法以对我们有利的条款和条件与他们达成协议。在某些情况下，生产我们的候选药物所需的技术技能可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代制造商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商是否拥有符合质量标准和所有适用法规的设施和程序，并且在新设施获得资格并向FDA和其他外国监管机构注册之前可能会有很大延迟。我们还需要验证，例如通过可比性研究，任何新的制造商或新的制造工艺将根据之前提交给FDA或其他国内或国外监管机构的规格生产我们的候选药物。与验证新制造商和证明临床试验药物产品的可比性相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选药物或将我们的产品商业化的能力产生负面影响。到目前为止，我们已经依靠美国的3个CMO和中国生产地法斯特原料药，依靠美国的2个CMO和中国生产地法司的药品。我们将需要制造更多的材料来支持后期研究，如第三阶段试验。根据我们与歌礼制药的许可协议条款，我们可以从台湾采购毒品物质并在台湾制造产品，但不能从中国领土上的任何其他国家或在其他国家采购，除非是歌礼制药本身。除大中华区中国(不包括台湾)外，我们的制造权没有任何限制。

我们目前依赖几家制造商生产原料、原料药和地尼法斯特的成品。我们对第三方供应商和CMO的依赖可能会损害我们开发地法斯特和任何未来候选药物或将任何批准的候选药物商业化的能力。此外，在确定制造商和获得商业化生产资格方面的任何延误，都可能推迟地那非司他和任何未来候选药物的潜在商业化，如果我们没有足够的产品完成临床试验，可能会推迟此类试验。

FDA和其他外国监管机构要求制造商注册他们的制造设施。FDA和相应的外国监管机构也对这些设施进行检查，以确认是否符合cGMP和其他适用法律。我们、我们的CMO、任何未来的合作者及其CMO可能会受到FDA或其他类似外国监管机构的定期突击检查，以监督和确保cGMP的合规性。CMOs可能面临制造或质量控制问题，导致生产和发货延迟，或者承包商可能无法保持符合适用的

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CGMP要求。尽管我们努力审核和验证监管合规性，但我们的一个或多个CMO或第三方供应商在FDA或其他类似的外国监管机构的监管检查中可能会发现不符合cGMP法规。任何不遵守cGMP要求或其他FDA和外国监管机构要求的行为都可能导致CMO或第三方供应商关闭或药品批次或流程失效，并可能对我们的临床研究活动以及我们开发候选药物和在获得批准后销售我们的产品的能力产生不利影响。在某些情况下，可能需要或要求召回产品，如果获得批准，这将对我们供应和营销我们的药品的能力产生重大影响。

我们目前不控制地法斯特的生产过程，完全依赖我们的CMO在生产活性药物物质和成品时遵守FDA的cGMP要求。如果我们的CMO不能成功地生产符合我们的规格和FDA以及类似的外国监管机构严格监管要求的材料，我们将无法确保或保持FDA或类似的外国监管机构对我们的候选药物的批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。

如果FDA或任何其他适用的监管机构不批准这些设施用于生产地尼法斯特或任何未来的候选药物，或者如果它在未来撤回任何此类批准，或者如果我们的供应商或CMO决定不再为我们供应或生产，我们可能需要寻找替代的生产设施，在这种情况下，我们可能无法以可接受的条款确定临床或商业供应的制造商，或者根本无法确定制造商，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销地尼法斯特和任何未来候选药物的能力。

此外，制药产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。药品制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大和验证初始生产和没有污染方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难、质量控制(包括产品的稳定性)、质量保证测试、操作员错误、合格人员短缺以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。此外，如果在我们供应的地方司他或任何未来的候选药物中或在生产设施中发现污染物，这些生产设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。未来可能会出现与地尼法斯特或任何未来候选药物的制造有关的任何稳定性或其他问题。此外，由于通胀压力、资源限制、劳资纠纷或不稳定的政治环境，我们的制造商可能会遇到制造困难。如果我们的制造商遇到任何这些困难，或未能履行他们的合同义务，我们向临床试验中的患者提供我们的候选药物的能力将受到威胁。临床试验供应的任何延迟或中断都可能推迟临床试验的完成，增加与维持临床试验计划相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。

我们目前和预期的未来对他人生产候选药物的依赖可能会对我们未来的利润率和我们开发候选药物并及时将任何获得监管部门批准的产品商业化的能力产生不利影响。

关键协议下的争端或与我们的科学顾问或临床研究人员的利益冲突可能会推迟或阻止我们候选药物的开发或商业化。

我们已经或可能与第三方达成的任何协议，例如协作、许可、配方供应商、制造、临床研究机构或临床试验协议，包括我们与歌礼制药的许可协议，都可能会引起双方权利和义务的纠纷。在合同解释、知识产权所有权或使用权、研究和开发的范围和方向、获得里程碑、使用费或其他付款的权利、监管批准的方式或商业化战略等问题上可能产生分歧。任何争议、延误或商业冲突都可能导致协议终止、推迟我们产品开发计划的进度、损害我们续签协议或获得未来协议的能力、导致知识产权损失、导致我们的财务义务增加或导致代价高昂的诉讼。

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我们目前没有营销和销售组织，也没有营销产品的组织经验。如果我们不能建立营销和销售能力，或与第三方达成协议，营销和销售地尼法斯特和任何未来的候选药物，我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有一个商业组织来营销、销售和分销药品。要将地那司他和任何未来的候选药物商业化，我们必须建立我们的营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。

建立和发展我们自己的销售队伍或建立一支合同销售队伍向市场销售地非司坦特和任何未来的候选药物，如果获得批准，将是昂贵和耗时的，并可能推迟任何商业推出。此外，我们可能无法成功地发展这种能力。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。我们在寻找第三方来协助我们的销售和营销努力时，也面临着竞争，这些第三方可以帮助我们销售和营销地那司他或我们未来的任何其他候选药物。在一定程度上，我们依赖第三方将地那非司他或任何其他未来候选药物商业化，如果获得批准，我们可能对这些第三方的营销和销售活动几乎没有控制权，我们的产品销售收入可能低于我们自己将地那非司他或任何未来候选药物商业化的情况。如果我们无法发展自己的营销和销售队伍，或者无法与第三方营销和销售组织合作，我们将无法将地方司他或任何未来的候选药物商业化。

与我们的行业和我们所处的监管环境相关的风险

候选药物可能无法在医生、患者、第三方付款人和医学界其他商业成功所必需的人中获得足够的市场接受度。

即使候选药物获得监管部门的批准，它也可能无法获得医生、患者、第三方支付方、制药公司和医疗界其他人的充分市场认可。证明候选药物的安全性和有效性并获得监管部门的批准并不能保证未来的收入。

医疗产品的销售还取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在由不同医生团体制定的治疗指南以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府当局或私人第三方付款人是否会确定我们的产品与竞争对手的治疗相比是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。如果任何候选药物获得批准，但没有达到这些缔约方足够的接受度，我们可能无法从该候选药物中产生或获得足够的收入，也可能无法盈利或保持盈利。

我们能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。

我们的商业成功取决于第三方付款人(包括政府付款人)对候选药物的承保范围和足够的报销，这可能很难获得或耗时，范围可能有限，并且可能不会在我们可能寻求营销我们产品的所有司法管辖区获得。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。

政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物并建立报销水平。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保我们或我们的合作伙伴商业化的任何产品都可以获得保险和报销，或者，如果可以报销，报销的级别是多少。承保范围和报销可能会影响我们或我们的合作伙伴获得市场批准的任何候选药物的需求或价格。如果不提供保险和报销，或者报销仅限于有限的水平，我们和我们的合作伙伴可能无法成功地将任何获得上市批准的候选药物商业化。

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对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付一种药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，可能只是暂时的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。

通过政府医疗保健计划或第三方付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松，药品的净价格可能会降低。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里获得我们开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

此外，我们可能会开发与我们的候选药物一起使用的补充诊断测试。我们或我们的合作者可能被要求为这些测试单独获得保险和报销，一旦获得批准，除了我们为我们的候选药物寻求的保险和报销之外。虽然我们还没有为我们的候选药物开发出任何补充诊断测试，但如果我们开发了，由于适用于我们候选药物的相同原因，我们获得保险和足够补偿的能力存在很大的不确定性。

第三方支付者，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们候选药物的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市批准的产品的能力。

管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。

在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。在许多地区，包括欧洲、日本和加拿大，我们可以直接或与合作伙伴销售产品，处方药的定价由政府或监管机构控制。这些国家的监管机构可以决定，一种产品的定价应该基于针对同一疾病的其他商业可用药物的价格，而不是允许我们以溢价销售一种药物作为新药。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟或限制我们产品的商业发布，可能会持续很长时间，这可能会对我们在该特定国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。

不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选药物的投资的能力，即使我们的候选药物获得了上市批准。

许多欧盟成员国定期审查其医药产品的报销程序，这可能会对报销状况产生不利影响。我们预计，欧盟成员国的立法者、政策制定者和医疗保险基金将继续提出和实施成本控制措施，例如降低最高价格、降低或缺乏报销范围，以及鼓励使用更便宜、通常是通用的产品作为品牌产品的替代品，和/或通过平行进口获得的品牌产品，以降低医疗成本。此外，为了在一些欧洲国家(包括一些欧盟成员国)获得我们产品的报销，我们可能需要汇编额外的数据，将我们产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。在一些欧盟成员国，包括代表较大市场的国家，医疗产品的卫生技术评估(HTA)正日益成为定价和报销程序的常见部分。HTA过程是评估特定医疗产品在单个国家的国家医疗保健系统中的治疗、经济和社会影响的程序。HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。目前，欧盟成员国之间的定价和补偿决定受到特定医药产品的HTA影响的程度各不相同。

2021年12月，欧盟通过了关于HTA的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。该规定于2022年1月生效，自2025年1月起生效，旨在促进欧盟之间的合作。

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在评估卫生技术，包括新的医药产品方面，并为在这些领域开展欧洲联盟一级的联合临床评估提供基础。该法规预计有三年的过渡期，并将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发者可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。欧盟各成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销作出决定。如果我们不能在欧盟成员国对我们可能成功开发并获得监管批准的候选药物保持有利的定价和报销地位，那么这些产品在欧盟的任何预期收入和增长前景都可能受到负面影响。

欧盟的立法者、政策制定者和医疗保险基金可能会继续提出和实施成本控制措施，以降低医疗成本。这些措施可能包括限制我们可能成功开发的候选药物的价格，以及我们可能获得监管部门批准的价格，或者限制政府当局或第三方付款人为这些产品提供的报销水平。此外，越来越多的欧洲联盟和其他国家使用在其他国家确定的医药产品价格作为“参考价格”，以帮助确定本国境内产品的价格。因此，一些国家医药产品价格的下降趋势可能会导致其他国家出现类似的下降趋势。

我们与客户、医疗保健提供者和第三方付款人的关系可能直接或间接受到联邦、州和外国医疗欺诈和滥用法律、透明度法律和其他医疗法律和法规的约束，包括类似的外国法律。如果我们或我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴或供应商违反这些法律，我们可能面临重大处罚。

我们与客户、医疗保健提供商和第三方付款人的关系可能直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、有关药品定价和付款以及向医生和其他医疗保健提供商进行其他价值转移的透明度法律以及其他医疗法律法规的约束。这些法律可能会影响我们的临床研究计划，以及我们计划和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的促销、销售和营销受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可以限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励等业务安排。此外，我们可能受到联邦或类似的外国消费者保护和不正当竞争法律的约束，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管。

我们还可能受到上述每一项医保法的州和外国对等法律的约束，其中一些法律的范围可能更广。例如，我们可能会受到以下约束：州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于涉及由非政府、第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔，或无论付款人如何适用；州法律，要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南；州法律，要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付或以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息；以及州和地方法律，要求药品销售和医疗代表注册。

在美国以外，制药公司和医疗保健专业人员之间的互动也受到严格法律的约束，例如欧洲国家的国家反贿赂法律、国家阳光规则、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。有关可能影响我们运营能力的美国医疗法律法规的说明，请参阅“企业-政府监管和产品审批”。

由于这些法律的广度以及法定例外和监管安全港的狭窄性，我们的一些业务活动或我们与医生的安排（其中一些医生已被授予股票期权）可能会受到一项或多项此类法律的质疑。我们并不总是能够识别和阻止员工不当行为或业务违规，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守该等法律或法规而引起的其他行动或诉讼。为确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律所做的努力可能涉及大量成本。政府和执法当局可能会得出结论，

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商业惯例可能不符合当前或未来的法规、法规或解释适用欺诈和滥用的判例法或其他医疗保健法律和法规。如果我们或我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商违反了这些法律，我们可能会受到调查、强制执行。 诉讼和/或重大处罚，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、没收财产、罚款、监禁、可能被排除参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划或类似外国计划、合同损害、名誉损害、利润减少和未来收入减少，额外的报告要求和/或监督，如果我们成为企业诚信协议或类似协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控，并削减我们的业务，任何情况均可能对我们的业务经营能力及经营业绩造成不利影响。此外，denifanstat或我们未来的任何候选药物在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法的外国等同物，以及其他外国法律。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的计算机系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，并且我们可能会经历这种损害所导致的不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们业务运营的中断、声誉损害、收入或利润损失、客户或销售损失，以及其他不利后果。

我们和我们依赖的第三方面临着各种不断变化的威胁，这些威胁可能会导致安全事件，如网络攻击、基于互联网的恶意活动、线上和线下欺诈以及其他类似活动。这种威胁很普遍，而且还在继续上升，越来越难以发现，而且来源多种多样。

尽管我们实施了旨在防范安全事故的安全和备份措施，但我们的内部计算机、服务器和其他信息技术系统以及我们所依赖的第三方合作者、顾问、承包商、供应商和服务提供商的系统可能容易受到各种威胁，包括但不限于物理或电子入侵、计算机病毒、恶意软件、勒索软件、人员不当行为或错误、供应链攻击、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、拒绝服务、人工智能(AI)增强或促成的攻击，以及其他可能导致未经授权访问的网络攻击或破坏性事件。使用或披露、损坏或丢失敏感和/或专有数据，包括个人数据和与健康相关的信息，并可能使我们承担重大责任以及监管和执法行动，以及声誉损害。特别是，严重的勒索软件攻击正变得越来越普遍，可能导致我们的运营严重中断。

例如，已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致任何监管审批或审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据并随后将产品商业化的成本。此外，窃取我们的知识产权或专有业务信息可能需要花费大量费用才能补救。此类盗窃还可能因披露我们的专有业务信息而导致知识产权损失，而此类损失可能无法补救。

此外，我们对第三方合作伙伴的依赖可能会带来新的网络安全风险和漏洞。如果我们或我们所依赖的第三方合作者、顾问、承包商、供应商或服务提供商遭受攻击或入侵，例如，导致未经授权访问、使用或披露个人数据，我们可能不得不通知消费者、合作伙伴、合作者、政府当局、其他利益相关者和媒体，并可能受到调查、民事处罚、行政和执法行动以及诉讼，其中任何一项都可能损害我们的业务和声誉。任何此类披露都可能涉及不一致的要求，并且代价高昂，披露或不遵守这些要求可能会导致不良后果。同样，我们依赖第三方进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。虽然如果这些提供商未能履行其对我们的数据隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。此外，供应链攻击的频率和严重性都有所增加，我们不能保证我们供应链中第三方的基础设施或我们第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。

我们对互联网技术的依赖，以及我们的员工和CRO继续远程工作的人数，可能会为网络犯罪分子创造更多利用漏洞的机会，因为这导致在家庭网络上运行的计算机的使用率增加，无论是在运输途中还是在公共场所。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。

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我们采取措施检测和补救漏洞，但我们可能无法检测和补救所有漏洞，因为用于利用漏洞的威胁和技术经常变化，而且本质上往往是复杂的。因此，此类漏洞可以被利用，但可能要在安全事件发生后才能检测到。无法补救的高风险或严重漏洞会给我们的业务带来重大风险。

如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或系统丢失或损坏，或者对机密、专有和/或敏感数据的不适当或未经授权的访问或披露或使用，我们可能会招致责任并遭受声誉损害，并且可能会推迟地方司他或未来候选药物的开发和商业化。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们已经或将获得的任何保险范围是否足以或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

除了经历安全事件外，第三方还可能从公共来源、数据经纪人或其他方式收集、收集或推断有关我们的敏感信息，这些信息会泄露有关我们组织的竞争敏感细节，并可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位。此外，我们的敏感信息可能会因我们员工、人员或供应商使用生成性人工智能技术而泄露、披露或泄露。

不遵守数据隐私和安全法律、法规和其他义务可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼、负面宣传和/或其他可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响的不良后果。

我们和我们的合作伙伴可能受联邦、州和外国数据保护法律和法规的约束（即，保护隐私和数据安全的法律法规）。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法和法规，这些法律法规管理健康相关和其他个人数据的收集、使用、披露和保护，可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。此外，我们可能会从第三方（包括我们获得临床试验数据的研究机构）获得健康信息，这些第三方须遵守1996年健康保险携带和责任法案（HIPAA）的隐私和安全要求。根据事实和情况，如果我们违反了HIPAA，我们可能会受到处罚。

根据联邦贸易委员会(FTC)的说法，即使在HIPAA不适用的情况下，未能采取适当措施保护消费者的个人数据安全，也可能构成违反联邦贸易委员会法的不公平行为或做法，或影响商业。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。

此外，某些州法律在某些情况下管理与健康相关和其他个人数据的隐私和安全，其中一些法律可能更严格，范围更广，或提供更多的个人权利，有关受保护的健康信息，其中许多法律可能彼此不同，从而使合规工作复杂化。不遵守这些法律（如适用）可能导致施加重大民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。例如，经《加州隐私权法案》（统称为CCPA）修订的《加州消费者隐私法》（California Consumer Privacy Act）授予加州居民的加州消费者、商业代表和雇员个人隐私权，包括访问、更正或删除某些个人数据的权利，以及选择退出某些数据处理活动，如定向广告、分析和自动决策。CCPA规定，每次违规行为最高可处以7，500美元的行政罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人获得重大法定赔偿。虽然CCPA免除了在临床试验背景下处理的一些数据，但CCPA增加了合规成本和我们维护的加州居民的其他个人数据的潜在责任。CCPA还创建了一个新的加州数据保护机构，授权其实施和执行该法律。可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变更。

CCPA标志着美国更严格的隐私立法趋势的开始，这可能会增加我们的潜在责任并对我们的业务造成不利影响。例如，包括康涅狄格州、科罗拉多州、弗吉尼亚州和犹他州在内的其他几个州通过了新的消费者隐私法。此外，许多其他州已经提出和/或通过了新的隐私法。此类立法可能会增加额外的复杂性、要求、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响策略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致

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合规成本增加和/或业务实践和政策发生变化。在美国不同的州存在全面的隐私法，可能会使我们的合规义务变得更加复杂和代价高昂，并可能增加我们受到执法行动或以其他方式因不合规而承担责任的可能性。

此外，我们的员工和人员可以使用生成性AI技术来执行他们的工作，在生成性AI技术中披露和使用个人数据受各种隐私法和其他隐私义务的约束。各国政府已经通过并可能会通过更多的法律来规范生成性人工智能。我们使用这项技术可能会导致额外的合规成本、监管调查和行动以及消费者诉讼。如果我们不能使用生成性人工智能，它可能会降低我们的业务效率，并导致竞争劣势。

有关其他信息，请参阅“企业-政府法规和产品审批-数据隐私和安全法律”。

外国数据保护法，包括欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)和英国的类似法律(英国GDPR，连同欧盟GDPR，GDPR)也可能适用于我们对与健康有关的数据和其他个人数据的处理，无论处理在哪里进行。

GDPR对欧洲经济区(EEA)或英国境内个人个人数据的控制者和处理者提出了严格的要求。GDPR适用于在欧洲经济区或联合王国设立的任何公司，以及欧洲经济区或联合王国以外的公司，如果他们收集和使用与向欧洲经济区或联合王国的个人提供商品或服务或监测他们的行为有关的个人数据。GDPR与欧洲经济区成员国和联合王国管理个人数据处理的国家立法、法规和指导方针一起，对收集、分析和传输个人数据的能力施加了严格的义务和限制，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。特别是，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、将个人数据转移出欧洲经济区或联合王国、违反安全规定的通知、个人数据的安全和保密，以及对违反数据保护义务的行为处以可能的巨额罚款。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被罚款高达2000万欧元(1,750万GB)或不合规公司全球年收入的4%，以金额较大者为准。欧盟GDPR还授予对数据主体提起私人诉讼的权利，可以向监管机构提出投诉，寻求司法补救，并获得因违反欧盟GDPR而造成的损害赔偿。英国政府现已将《数据保护和数码信息条例草案》(简称《英国条例草案》)引入英国立法程序。英国法案的目的是改革英国退欧后的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国和欧盟数据保护制度之间的相似性。这可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的总体风险。欧盟和英国的GDPR各自的条款和执行情况在未来可能会进一步不同，并带来额外的监管挑战和不确定性。此外，欧盟成员国已通过实施国家法律，以实施可能部分偏离GDPR的GDPR，欧盟成员国的主管当局对GDPR义务的解释可能因国家而略有不同，因此我们预计不会在欧盟统一的法律环境中运作。

欧盟GDPR禁止将个人数据从欧洲经济区转移到被认为对个人数据没有提供足够保护的第三国，包括美国。关于从欧洲经济区转移个人数据，除非实施了欧盟GDPR规定的适当保障措施，如欧盟委员会批准的标准合同条款(SCC)、欧盟-美国数据隐私框架(允许自我认证合规并参与该框架的相关美国组织可以转移)、具有约束力的公司规则，否则禁止向第三国转移个人数据。否则就会受到克减。在依赖SCC进行数据传输的情况下，我们还可能被要求进行传输影响评估，以评估接受者是否受当地法律的约束，这些法律允许公共当局访问个人数据。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。信息专员办公室最近为源自英国的个人数据的国际转移引入了新的机制(一项国际数据转移协议以及一份欧盟SCC的单独增编)。英国和美国还同意延长欧盟-美国数据隐私框架，以涵盖从英国到美国的个人数据传输。这些机制受到法律挑战，因此我们可以依赖这些措施的情况可能会随着时间的推移而改变，因此无法保证我们可以继续满足或依赖这些措施来合法地向美国传输个人数据。如果我们没有合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法转移的要求过于繁琐，我们可能面临严重的不利后果，包括我们的业务中断或降级，需要以巨额费用将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区(如欧洲)，增加监管行动的风险，巨额罚款和处罚，

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无法传输数据并与合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或传输运营我们业务所需的个人数据。此外，将个人数据从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区，特别是转移到美国的公司，将受到监管机构、个人诉讼人和活动团体的更严格审查。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止将某些个人数据转移出欧洲，理由是这些公司涉嫌违反GDPR的跨境数据转移规则。

实施机制以努力确保遵守欧洲经济区成员国和英国的GDPR和相关当地立法可能是繁重的，可能会中断或推迟我们的发展活动，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。除上述外，违反GDPR或其他适用的隐私和数据保护法律和法规可能会导致监管调查、声誉损害，并下令停止/改变我们对数据的使用或执行通知。虽然我们已采取步骤在适用的情况下遵守GDPR，但我们实现并保持遵守的努力可能不会完全成功。

遵守美国和外国的隐私和安全法律、规则和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，要求我们进行代价高昂的合规工作，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们或我们的合作伙伴或供应商在某些司法管辖区运营的能力。这些不断演变的定律中的每一个都可能受到不同的解释。未能(或被认为未能)遵守美国和外国的数据保护法律和法规可能会导致政府调查和执法行动，其中可能包括民事或刑事处罚(例如，罚款、处罚、审计、额外的报告要求和/或监督、禁止处理个人数据，以及销毁或不使用个人数据的命令)、私人诉讼(包括集体诉讼索赔)和大规模仲裁要求，和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的伴侣获取信息的患者，以及与我们共享此信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

特别是，原告越来越积极地对公司提起与隐私相关的索赔，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，可能会产生重大法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规数量。这些事件中的任何一项都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营(包括与临床试验有关)；开发我们产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们的商业模式或运营发生重大变化。

有关其他信息，请参阅“企业-政府法规和产品审批-数据隐私和安全法律”。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性来抵销未来的应税收入或税款的能力可能有限。

我们在历史上遭受了巨大的亏损，并不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。我们利用美国联邦和州政府的净营业亏损结转(NOL)和其他税收属性抵销潜在的未来应税收入和相关所得税的能力取决于我们未来应税收入的生成，我们无法确定地预测我们何时或是否会产生足够的应税收入来使用我们所有的NOL或其他税收属性。在2018年1月1日之前开始的应纳税年度中产生的未使用的美国联邦NOL，可以结转到随后的20个纳税年度中较早的一个，以抵消未来的应税收入(如果有)。根据现行联邦税法，在2017年12月31日之后的应纳税年度发生的美国联邦NOL可以无限期结转，但使用此类美国联邦NOL来抵消2020年12月31日之后的应税年度的应税收入的能力限于应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守美国现行的联邦税法。

截至2023年12月31日，我们拥有约139.6美元的美国联邦NOL，这可能可用于抵消未来美国联邦收入。我们的美国联邦NOL在2018年1月1日之前的应税年度产生的约9100万美元将于2029年到期，而在2017年12月31日之后的应税年度产生的约4860万美元的美国联邦NOL将有一个无限期的结转期，受年度限制的限制。截至2023年12月31日，我们还拥有约2550万美元的州NOL结转，这笔结转可能可用于抵消未来的州收入，并在2028年开始的各个年度到期。我们的NOL结转会受到美国联邦和州税务当局的审查和可能的调整。

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截至2023年12月31日，我们有约550万美元的美国联邦研发税收抵免结转可用于减少未来的纳税义务，这些纳税义务将于2028年开始的各个年度到期。截至2023年12月31日，我们有约260万美元的国家信贷结转可用于减少未来不会到期的纳税义务。

我们的NOL结转和研发(R&D)抵免会受到美国联邦和州税务当局的审查和可能的调整。

此外，根据修订后的1986年《国内税法》(Code)第382和383节以及州法律的相应条款，如果一家公司经历了“所有权变更”，这通常被定义为“5%的股东”在三年的滚动期间其股权所有权变化超过50%(按价值计算)，该公司使用变更前的NOL、研发抵免和某些其他税收属性来抵消变更后的收入或税收的能力可能会受到限制。这可能会限制我们每年可以用来抵消未来应税收入或纳税义务的NOL、研发抵免结转或其他适用的税收属性的金额。随后在NOL、R&D抵免和其他适用税收属性的使用方面的所有权变更和美国税收规则的变更可能会进一步影响未来几年的限制。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，我们可能无法使用我们的NOL结转和其他税收属性的全部或实质性部分，这可能会对我们未来的现金流产生不利影响。

税法的变化可能会对我们或我们的投资者产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则经常受到参与立法程序的人员以及国税局和美国财政部的审查 部门税法的变更（这些变更可能具有追溯效力）可能会对我们或我们A系列普通股持有人造成不利影响。例如，根据《守则》第174条，在2021年12月31日之后开始的应税年度，在美国的研发费用被资本化并摊销，这可能会对我们的现金流产生不利影响。近年来，已经作出了许多这样的改变，今后很可能还会继续发生这种改变。无法预测税务法律、法规及裁决是否会于何时、以何种形式或于何时生效，而该等法律、法规及裁决可能导致我们或我们股东的税务责任增加，或要求我们改变营运方式，以尽量减少或减轻税法变动的任何不利影响。

作为一家上市公司，我们已经并将继续招致显著增加的成本，我们的管理层正在投入大量时间和资源来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们必须遵守《1934年证券交易法》（经修订）、《2002年萨班斯—奥克斯利法案》（Sarbanes—Oxley Act）、《多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规的报告要求。遵守这些规则和法规已经增加并将继续增加我们的法律和财务合规成本，并可能使某些活动更加困难、耗时或成本更高，并增加对我们系统和资源的需求。《交易法》要求，除其他外，我们提交年度、季度和当期关于我们业务和经营业绩的报告。《萨班斯—奥克斯利法案》要求我们对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制。我们须按季度披露内部监控及程序的变动。为维持及（如有需要）改善我们对财务报告的披露控制及程序以及内部控制，以符合此准则，可能需要大量资源及管理层监督。因此，管理层的注意力可能会从其他业务问题上转移，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。截至2023年12月31日，我们的团队非常小，只有10名员工，其中两名是兼职。我们可能需要聘请额外的财务报告、内部监控及其他财务人员或顾问，以制定及实施适当的内部监控及报告程序，这将增加我们的成本及开支。

此外，与公司治理和公开披露有关的法律、条例和标准不断变化，给上市公司带来了不确定性，增加了法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时。这些法律、条例和标准在许多情况下由于缺乏具体性而有不同的解释，因此，随着监管和理事机构提供新的指导，其在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致遵守事项方面的持续不确定性，并因不断修订披露和治理做法而需要增加费用。我们打算投入资源，以遵守不断演变的法律、法规和标准，这项投资可能会导致一般和行政开支增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力与我们的预期活动不同，

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监管机构或管理机构由于其应用和实践不明确，可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务，财务状况，经营业绩和前景可能受到重大损害。

作为上市公司的结果，我们有义务制定和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，任何未能保持这些内部控制的充分性可能会对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404条，我们必须向管理层提交报告，其中包括我们对截至2024年12月31日的财政年度财务报告的内部控制的有效性。该评估将需要披露管理层在财务报告内部监控中发现的任何重大弱点，并要求我们承担大量额外专业费用和内部成本，以扩展会计和财务职能，并要求我们付出重大管理努力。我们从未被要求在指定期间内测试内部监控，因此，我们可能难以及时达到该等报告要求。实施我们的任何适当更改 内部监控可能会分散我们的人员和员工的注意力，改变我们现有的程序需要大量的费用，以及需要大量时间才能完成。然而，这些变更可能无法有效维持我们内部控制的充分性，任何未能维持充分性，或因此无法及时编制准确的财务报表，都可能增加我们的运营成本并损害我们的业务。

我们可能会发现我们的内部财务和会计控制系统和程序中的弱点，这可能会导致我们的财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们无法保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们的投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员的能力。失去我们的任何行政人员、其他关键员工和其他科学和医学顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，可能导致产品开发延迟并损害我们的业务。我们高度依赖首席执行官David Happel、首席医疗官Eduardo Martins博士和首席法律顾问兼首席合规官Elizabeth Rozek的管理、研发、临床、财务和业务开发专业知识。于2024年1月31日，Anthony Rimac辞任首席财务官一职，而于2024年2月1日，Stout（一家专注于企业融资、会计及交易咨询服务的全球咨询公司）董事Joseph Oriti开始担任我们的临时首席财务官及首席会计官。我们已着手寻找一名永久替代我们前任首席财务官的人选。我们的每一位其他执行官目前可能随时终止与我们的雇佣关系。我们目前并无为任何行政人员或雇员购买“关键人士”保险。

招募和留住合格的科学和临床人员，如果我们在产品管道的开发方面取得进展，扩大商业化、制造和销售和营销人员的规模，也将是我们成功的关键。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。如果我们未能成功处理这些过渡，我们在实现产品开发方面可能会遇到重大延误或困难，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的发展和商业化战略。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

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与我们的A系列普通股相关的风险

我们的季度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到许多因素的影响，其中许多因素是我们无法控制的，包括但不限于：

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们A系列普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们的股价一直并可能继续波动，我们A系列普通股的购买者可能会遭受重大损失。

我们的股票价格一直且可能继续波动。我们A系列普通股的市价可能受各种因素影响，其中许多因素超出我们的控制范围，包括本“风险因素”部分所述的其他风险以及许多其他风险，例如但不限于：

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此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场经历了极端的波动，这种波动往往与发行人的经营业绩无关。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们A系列普通股的市场价格，无论我们的经营业绩如何。

我们普通股的双系列结构可能会限制我们的A系列普通股股东影响公司事务的能力，并可能会限制某些交易的可见性。

我们普通股的双重系列结构可能会限制我们的A系列普通股股东影响公司事务的能力。我们的A系列普通股持有人有权每股一票，而我们的B系列普通股没有投票权。尽管如此，我们的B系列普通股的每股股份可以随时通过向我们提供书面通知的方式转换为一股我们的A系列普通股，但须遵守我们修订和重述的公司注册证书中规定的限制。因此，如果我们的B系列普通股持有人行使其选择权进行此转换，这将增加我们的B系列普通股持有人的相对投票权，并相应减少我们的A系列普通股持有人的投票权，这可能会限制我们的股东影响公司事务的能力。此外，根据《交易法》第16（a）条，持有合计超过10%的A系列普通股和B系列普通股，但10%或更少的A系列普通股，并且不是内幕人士，可能不需要报告由于B系列普通股交易而导致的所有权变化，并且可能不受《交易法》第16（b）条的短期利润条款的约束。

未来销售额发行我们的A系列普通股，或购买我们的A系列普通股的权利，可能导致我们股东的股权比例稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计未来可能需要大量额外资金来继续我们的计划运营，包括进行临床试验、商业化努力、扩大研发活动以及与作为上市公司运营相关的成本。如果通过发行A系列普通股股份或其他可转换为A系列普通股股份的证券筹集额外资本，我们的股东将被稀释。未来发行我们的A系列普通股或其他股本证券，或认为可能发生此类出售，可能会对我们的A系列普通股的交易价格产生不利影响，并削弱我们通过未来发行股票或股本证券筹集资本的能力。我们无法预测未来销售A系列普通股或其他股本证券或未来销售的A系列普通股对我们A系列普通股交易价格的影响（如有）。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的普通股，并有能力对有待股东批准的事项进行重大控制。

我们的执行官和董事、主要股东及其各自的关联公司实益拥有我们大量的A系列普通股。因此，这些股东，如果共同行动，将继续对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响，包括选举董事、任何合并、合并或出售我们的全部或绝大部分资产以及任何其他重大公司交易。

这些股东的利益可能与我们其他A系列股东的利益不相同，甚至可能与我们其他A系列股东的利益发生冲突。例如，这些股东可能会推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权的变更会使我们的股东受益，这可能会剥夺这些股东获得A系列普通股溢价的机会，作为出售我们公司或我们资产的一部分，并可能影响我们A系列普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或产生利益冲突，股权的高度集中可能对我们A系列普通股的交易价格产生不利影响。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，我们选择降低适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的报告要求，可能会降低我们的A系列普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴增长型公司”，这是根据《快速启动我们的企业创业法案》（JOBS法案）的定义。只要我们继续是一家新兴增长型公司，我们可以利用适用于其他非新兴增长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括无需遵守《萨班斯—奥克斯利法案》第404条的核数师认证要求（第404条），减少定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务，以及豁免举行非约束性咨询的要求，

103

目录表

就高管薪酬和股东批准任何事先未批准的金降落伞付款进行投票。此外，作为一家新兴增长型公司，我们仅需提供两年的经审计财务报表。

我们将继续是一个新兴增长型公司，直到最早发生：（i）本财年的最后一天，我们的年收入超过12.35亿美元；（ii）我们有资格成为“大型加速申报人”之日，非关联公司持有至少7亿美元的股权证券；（iii）我们于上一个三年期间发行超过10亿元不可转换债务证券的日期；及（iv）二零二八年十二月三十一日。即使我们不再符合新兴增长型公司的资格，我们仍有资格成为“规模较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括无需遵守第404条的核数师认证要求，以及减少定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会发现我们的A系列普通股的吸引力下降，因为我们可能会依赖这些豁免。

此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司也可以利用延长的过渡期遵守新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择豁免遵守新的或经修订的会计准则，因此，我们不会如其他非新兴成长型公司的公众公司一样，须采用新的或经修订的会计准则。

我们也是《交易法》中定义的“较小报告公司”。即使我们不再是一家新兴增长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。我们可能会利用一些规模化的披露，以较小的报告公司为例，只要我们非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股在我们第二财政季度最后一个营业日测量不到2.5亿美元，我们就可以利用这些规模化的披露，或者在最近完成的财年，我们的年收入低于1亿美元，而非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财年的最后一个营业日测量不到7亿美元。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未宣布或支付股本现金股息。我们目前打算保留所有未来盈利（如有），以资助我们业务的增长和发展。因此，我们的A系列普通股的资本增值（如果有的话）将是我们股东在可预见的未来获得收益的唯一来源。此外，任何未来债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，股东的任何回报将限于其股票的升值。无法保证我们的A系列普通股会升值，甚至维持股东购买股票的价格。

由于我们预期的股票波动，我们可能会从集体诉讼中产生大量费用。

我们的股票价格可能会因为许多原因而波动，包括公开宣布我们的Discovery平台和候选药物的开发工作的进展、未来合作伙伴或竞争对手的开发工作、我们关键人员的加入或离职、我们季度经营业绩的变化以及生物制药和生物技术公司的市场估值变化。这一风险与我们尤其相关，因为生物制药和生物技术公司最近几年经历了大幅的股价波动。当一只股票的市场价格像我们的股票价格一样波动时，该股票的持有者偶尔会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起这种类型的诉讼，即使诉讼没有法律依据，我们也可能产生巨额诉讼辩护费用。这起诉讼还可能转移我们管理层的时间和注意力。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们公司的收购或我们管理层的变动。此外，这些规定可能会使股东更换董事会成员变得更加困难，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定反过来可能会影响我们的股东更换我们管理团队现有成员的任何尝试。这些规定包括：

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目录表

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受修订后的特拉华州公司法第2203条的条款管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。即使拟议的合并或收购可能被一些股东认为是有益的，这些规定也将适用。

我们修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院(在可执行的范围内)将是我们与我们的股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛来处理与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷。

我们修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起下列类型诉讼或程序的唯一场所：

然而，《交易法》第27条规定了对为执行《交易法》或其规定的规则和条例所规定的任何义务或责任而提出的所有索赔的专属联邦管辖权。因此，本规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，经修订的1933年《证券法》第22条（《证券法》）规定，联邦和州法院对为执行《证券法》或其规定的规则和条例所规定的任何义务或责任而提出的所有索赔均享有共同管辖权。

此外，我们的修订和重申的章程规定，除非我们书面同意选择替代法院，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院应是解决任何声称根据证券法产生的诉讼原因或诉讼原因的投诉的唯一法院，包括针对该投诉的任何被告人提出的所有诉因。为免生疑问，本规定旨在使我们、我们的高级管理人员和董事、引起此类投诉的任何要约的承销商以及任何其他专业实体受益，并可强制执行本规定。

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目录表

专业授权该人或实体所作的陈述，并且该人或实体已准备或核证该要约的任何部分文件。

虽然特拉华州法院已经确定，这种选择法院的规定是表面上有效的，但股东仍然可以寻求在排他性法院规定指定的地点以外的地点提出索赔，并且不能保证这些规定将由这些其他司法管辖区的法院执行。我们注意到，投资者不能放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规。

此外，我们修订和重述的章程规定，任何个人或实体持有、拥有或以其他方式获得我们任何证券的任何权益，应被视为已通知并同意这些规定。

一般风险因素

我们的业务很容易受到地震、火灾、停电、电信故障、恐怖活动和其他我们无法控制的事件的干扰，这些事件可能会损害我们的业务。

我们的设施位于地震活跃地区。我们没有对重大地震、火灾、断电、恐怖活动或其他灾难对我们的业务和财务业绩的潜在后果进行系统分析，也没有针对这些灾难制定完整的恢复计划。此外，我们没有提供足够的保险来补偿可能发生的业务中断造成的实际损失，我们造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。

如果证券或行业分析师对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们A系列普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的A系列普通股表现发表了不利或误导性的意见，或者如果我们的目标研究和经营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

不利的全球政治或经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。过去几年，全球信贷和金融市场经历了严重的波动和中断。严重或长期的经济低迷，如全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。经济疲软或下滑也可能导致供应链中断。此外，俄罗斯与乌克兰以及以色列之间持续不断的军事冲突可能会扰乱或以其他方式对我们的行动以及我们所依赖的第三方的行动产生不利影响。相关制裁、出口管制或其他行动已经或未来可能由包括美国、欧盟或俄罗斯在内的国家发起，这可能会对我们的业务和/或我们的供应链、我们的CRO、CMO和与我们有业务往来的其他第三方产生不利影响。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

影响金融服务业的不利事态发展，例如涉及流动资金、金融机构或交易对手违约或不履行的实际事件或担忧，可能会对我们当前和预计的业务运营以及财务状况和运营结果产生不利影响。

涉及流动性有限、违约、不履约或其他不利发展影响金融机构、交易对手方或金融服务行业或一般金融服务行业的其他公司的事件，或对此类事件或其他类似风险的担忧或谣言，在过去并可能在未来导致整个市场的流动性问题。尽管我们认为必要或适当地评估我们的银行关系，但我们获得足够金额以资助或资本化我们当前及预计未来业务营运的资金来源及其他信贷安排的机会可能会因影响我们、金融服务行业或整体经济的因素而受到重大损害。除其他外，这些因素可包括流动性限制或破产等事件，在各种类型的金融、信贷或其他条件下履行义务的能力，

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目录表

流动性协议或安排、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能导致商业融资条款不佳，包括利率或成本上升、财务和运营契约收紧，或信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款或根本获得融资。可用资金或获得现金和流动性资源的任何减少，除其他风险外，都可能对我们支付运营费用、财务义务或履行其他义务的能力造成不利影响，导致违反我们的合同义务或违反联邦或州工资和工时法。任何该等影响，或由上文所述因素或上文未述的其他相关或类似因素导致的任何其他影响，均可能对我们的流动资金及业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法(FCPA)、美国联邦法典第18编第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法，以及我们开展活动所在国家的其他州和国家反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方在美国境外销售我们的产品、进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

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目录表

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目1C。网络安全。

网络风险管理与策略

我们认识到评估、识别和管理来自网络安全威胁的风险的重要性。我们的网络安全风险管理方法与我们的风险状况和业务保持一致。

我们利用第三方信息技术和安全提供商的支持，包括执行旨在识别、评估和管理网络安全风险的风险评估。此外，我们遵循正式的书面流程来评估代表我们处理敏感信息的某些第三方供应商的数据保护做法。

尽管到目前为止，网络安全威胁的风险尚未受到实质性影响，我们也不认为它们有合理的可能对我们或我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响，但我们可能会不时遇到与我们和我们的第三方供应商的信息系统相关的威胁和安全事件。有关详情，请参阅本年度报告中“风险因素”一节的表格10-K。

与网络安全风险相关的治理

我们的信息技术(IT)高级董事负责我们网络安全计划的战略领导和方向。这位IT资深董事拥有近15年的信息技术专业经验。

我们的审计委员会对网络安全风险进行监督。我们的管理层定期向审计委员会介绍我们的网络安全计划，包括适用的网络安全风险和相关网络安全战略的最新情况。审计委员会在有材料时向董事会提供有关我们网络安全计划的最新信息。

项目2.财产。

我们的总部目前位于加利福尼亚州圣马特奥，根据一份将于2024年6月到期的租约，包括约3,000平方英尺的办公空间。我们相信我们的设施足以满足我们目前的需求。我们计划每季度重新评估我们的设施需求。

第三项：法律诉讼。

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。本公司管理层相信，目前并无任何针对本公司的索偿或诉讼待决，而最终处置该等索偿或诉讼将对本公司的经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

第四项矿山安全信息披露。

不适用。

​

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目录表

第II部

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

2023年7月17日，我们的A系列普通股开始在纳斯达克全球市场交易，代码为“SGMT”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。我们的B系列普通股没有成熟的公开交易市场。

股东

截至2024年3月14日，共有61名A系列普通股持有人和2名B系列普通股持有人。实际持有者人数大于记录持有者人数，包括作为实益所有人但其股票由经纪人和被提名者以街头名义持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。在可预见的将来，我们不会宣布或支付我们的股本的任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来关于宣布和支付股息(如果有的话)的任何决定将由我们的董事会酌情决定，取决于适用的法律，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

此外，我们未来为股本支付现金股息的能力可能会受到任何未来债务或我们发行的优先证券或我们达成的任何信贷安排的条款的限制。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

本年度报告10-K表格第三部分第12项中有关我们的股权薪酬计划的信息以引用的方式并入本文。

近期出售的未注册股权证券

除我们在截至2023年6月30日和2023年9月30日的Form 10-Q季度报告中披露的情况外，在截至2023年12月31日的年度内，我们没有出售任何未根据证券法登记的股权证券。2023年7月17日，我们根据证券法以表格S-8的形式提交了一份登记声明，登记了受未偿还期权约束的A系列普通股的所有股份，以及根据我们的股权补偿计划可以发行的A系列普通股的所有股份。

我们公开发行普通股所得款项的使用

2023年7月13日，与本公司首次公开发行相关的S-1表格(档号333-256648)登记声明被美国证券交易委员会宣布生效。根据证券法第424(B)条提交予美国证券交易委员会的最终招股说明书及先前提交予美国证券交易委员会的其他定期报告所述，首次公开招股所得款项的预期用途并无重大变动。

发行人购买股票证券

没有。

第6项保留。

​

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目录表

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告10-K表中其他部分的财务报表和相关说明一起阅读。本讨论和分析包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述，这些风险和不确定因素可能会导致实际结果或事件由于许多重要因素而与这些前瞻性陈述所表达或暗示的结果或事件大不相同，其中包括本年度报告中以“风险因素”为标题的10-K表格第一部分中所述的那些因素。另请参阅题为“前瞻性陈述”的一节。我们不承担任何义务更新前瞻性陈述，以反映本年度报告日期后发生的事件或情况。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发一种名为脂肪酸合成酶(FASN)抑制剂的新疗法，针对因脂肪酸棕榈酸酯过度生产而导致的疾病的功能失调的代谢途径。我们的主要候选药物地尼法斯特是一种口服、每日一次的药丸，是一种选择性的FASN抑制剂，正在开发中，用于治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(MASH)，以前被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。到目前为止，在我们的临床试验中，Denifanstat已经在740多人中进行了研究，包括我们的着迷-1和-2临床试验，我们目前正在为MASH中的Denifanstat设计一个关键的3期计划，我们计划在2024年下半年启动该计划，我们预计将在2024年上半年与FDA举行第二阶段会议结束。2024年1月，我们在第52周宣布了我们的迷人2期2b临床试验的阳性背线结果。在52周时，在168MASH患者中进行的Zocate-2期2b临床试验在主要和多个次要终点方面取得了统计上显著的结果，包括在非酒精性脂肪肝活动评分(≥)中降低2个点(地那非他汀组36%与安慰剂组13%，p=0.0022)，在没有纤维化恶化的情况下(地那非他汀组52%与安慰剂组20%，p=0.0001)，在没有纤维化恶化的情况下显著改善了主要和多个次要终点。接受Denifanstat治疗的患者在≥1级时也显示出显著的纤维化改善，而且MASH没有恶化(Deifanstat 41%对安慰剂18%，p=0.0051)，而且通过基于人工智能(AI)数字病理学的QFibrosis评估的独立方法，也显示出在纤维化改善方面的统计学意义。对肝脏脂肪的分析显示，核磁共振衍生质子密度脂肪分数(mri-pdff)≥30%的响应者与安慰剂组相比比例更高(地那他汀65%对安慰剂组21%，p

我们还在评估FASN抑制的前景，超越MASH，在其他疾病领域，脂肪酸代谢失调也发挥关键作用，包括在痤疮和某些形式的癌症中。

自成立以来，我们投入了几乎所有的资源来研究、发现和开发我们的专有FASN抑制剂和其他药物靶标的流水线，组织我们的公司并为其配备人员，执行业务规划，建立我们的知识产权组合，筹集资金以及支持和扩大这些活动的一般和管理活动。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的收入完全来自歌礼制药的许可协议。

到目前为止，我们主要通过公共和私人股本以及债务融资来为我们的业务提供资金，包括我们首次公开发行A系列普通股(IPO)。在此之前，我们通过出售可赎回的可转换优先股和可转换票据筹集了2.333亿美元的毛收入，并于2023年7月18日完成了IPO，我们以每股16.00美元的价格向公众发行和出售了5,312,500股A系列普通股。IPO的总收益总额为9640万美元，其中包括在部分行使承销商购买选择权时出售的额外714,272股A系列普通股。在扣除承保折扣、佣金和发售费用后，我们获得了大约8,620万美元的净收益。2024年1月30日，我们完成了A系列普通股的承销公开发行，以每股12.50美元的价格出售了900万股，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，净收益为1.047亿美元。我们将继续需要额外的资金来开发我们的候选药物，并在可预见的未来为运营提供资金。因此，在我们能够通过销售我们的候选药物产生大量收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权或债务融资、第三方资金以及营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的任何组合来满足我们的现金需求。

截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和有价证券9,490万美元。我们预计不会从商业产品销售中获得任何收入，除非我们成功完成开发并获得监管部门的批准

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目录表

我们的一个或多个候选药物，我们预计这将需要几年的时间，如果有的话。我们预计我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

我们依赖并将继续依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验，以及我们候选药物的制造和供应。我们没有内部制造能力，我们将继续依赖第三方提供我们的临床前研究和临床试验材料。鉴于我们的发展阶段，我们还没有营销或销售组织或商业基础设施。因此，如果我们的任何候选药物获得监管部门的批准，我们还预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从销售我们的产品中获得收入，如果有的话，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并可能被迫减少运营。

与歌礼制药签订许可协议

2019年1月，我们与歌礼制药生物科学有限公司(歌礼制药)签订了一项许可协议，该协议于2019年2月生效。歌礼制药生物科学有限公司是一家在开曼群岛注册的生物技术公司，总部位于杭州，中国是其重要股东。我们签订本协议的目的是开发、制造和商业化我们的FASN抑制剂地法止，在人民解放军Republic of China、香港、澳门和台湾地区(在本年报中统称为大中国)被称为ASC40。根据许可协议的条款，吾等授予歌礼制药及其联属公司在吾等知识产权下的独家、特许权使用费、可再许可权利及许可，以在大区中国开发、制造、商业化及以其他方式开发地尼法斯特及其他含有地尼法斯特相关化合物的产品。根据许可协议，吾等自费在美国和Greater中国进行所有与Enginate-1期二期临床试验相关的开发活动，但歌礼制药在Greater中国的某些实物捐助除外。歌礼制药独自负责与获得和维护大区中国的监管批准有关的开发活动，费用完全由其承担。歌礼制药将独家拥有大中国的所有监管备案和批准，但与Enzate-1期2临床试验相关的共同申请的监管备案除外。于二零二三年七月，吾等与歌礼制药及歌礼制药的联属公司G附件订立一项转让及承担协议，据此，歌礼制药在继续负责许可协议项下履行的同时，将其根据许可协议的所有权利及义务转让予G附件，而G附件则承担该等权利及义务，自二零一九年十月起生效。

我们有资格从歌礼制药那里获得总计1.22亿美元的开发和商业里程碑付款，以及从较高的个位数百分比到未来大中国地那方未来净销售额的十几%不等的分级特许权使用费。与歌礼制药签订的许可协议中的许可和第二阶段研发服务部分代表了一种“与客户的关系”，因此要遵守会计准则编码606，与客户签订合同的收入(ASC 606)。如下文所述，2023年8月收到了200万美元的发展里程碑付款。2022年1月，歌礼制药启动了经常性GBM的3期试验，根据许可协议，可能触发200万美元的里程碑式付款(扣除适用税)。双方一直在讨论与这一里程碑有关的对价形式和金额，直到2023年7月，当时我们得出结论，逆转的风险不再存在，导致收入确认为200万美元。2023年8月，我们从歌礼制药那里收到了170万美元的里程碑付款(相当于200万美元的发展里程碑付款，扣除适用的税收)。

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目录表

除非提前终止，否则许可协议将继续有效，直到最后一个到期的版税期限到期。为方便起见，歌礼制药有权在90天内书面通知我们终止许可协议。此外，任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约或另一方发生与破产有关的事件而终止许可协议。

业务成果的构成部分

收入

我们并无产生任何产品销售收入，预期于可见将来不会产生任何产品销售收入。我们迄今为止的收入完全来自与Ascletis的许可协议。我们预计未来几年的收入将主要来自该协议以及我们未来可能达成的任何额外合作。

运营费用

研究和开发费用。研发费用指为支持本公司的产品开发工作而进行研究、开发和制造活动中产生的成本，包括公司研发职能人员的人事相关成本(如工资、员工福利和股票薪酬)；与购买、开发和制造临床前研究、临床试验和其他研究用品相关的成本，包括支付给合同制造机构(CMO)的费用；与合同研究机构、研究地点和顾问达成的进行非临床和临床前研究及临床试验的协议相关的成本和开支；专业和咨询服务成本；以及设施和其他分配成本。我们不按候选药物跟踪研究和开发费用。

我们预计，在可预见的未来，随着我们将我们的候选药物推向临床前研究和临床试验，寻求监管部门对我们候选药物的批准，并扩大我们的候选药物流水线，我们的研究和开发费用将以绝对值大幅增加。进行必要的临床前和临床研究以获得监管批准的过程既昂贵又耗时。我们候选药物的实际成功概率可能受到各种因素的影响，包括我们候选药物的安全性和有效性、早期临床数据、对我们临床计划的投资、竞争、制造能力和商业可行性。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选药物获得监管部门的批准。由于以上讨论的不确定性，我们无法确定我们的研究和开发项目的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时以及在多大程度上将从我们的候选药物的商业化和销售中产生收入。

根据以下因素，我们的临床开发成本可能会有很大差异：

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目录表

一般和行政费用。我们的一般和行政开支主要包括与以下方面有关的成本和开支：行政、财务和会计及其他行政职能的人事(包括薪金、员工福利和股票薪酬)；法律服务，包括与知识产权和公司事务有关的法律服务；会计、审计、咨询和税务服务；保险；信息技术；以及未包括在研发费用中的设施和其他分配成本。

我们预计，随着我们增加员工人数以支持我们的持续研发活动和增长业务，我们的一般及行政开支在可见的将来将大幅增加（按绝对金额计算）。我们还预计，由于作为一家上市公司运营，我们将产生增加的开支，包括与维持遵守美国证券交易委员会（SEC）规则和法规以及任何国家证券交易所规则和法规相关的审计、法律、监管和税务相关服务相关的开支，额外的保险开支，投资者关系活动及其他行政和专业服务。

其他收入(费用)，净额。我们的其他收入（支出）净额主要包括赚取的利息收入和我们的A系列普通股和可赎回可转换优先股相关工具的公允价值变动。就我们的首次公开募股而言，所有尚未行使的可赎回可转换优先股及相关工具均已转换为A系列及B系列普通股，除若干A系列普通股认股权证外，不再受重新计量。利息收入包括现金、现金等价物及有价证券所赚取的利息。

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目录表

行动的结果

截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比较

下表汇总了我们在所示期间的业务成果(以千计)：

_________________________

NM--没有意义

收入。在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了200万美元的收入，这与根据我们与歌礼制药的许可协议收到的里程碑式的付款有关。我们在截至2022年12月31日的财年没有确认任何收入。

研发费用。与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度，我们的研发费用减少了510万美元，或21%。这一减少的主要原因是，随着患者在试验过程中的进展，我们的Zocate-2阶段2b试验的临床试验成本减少了1160万美元。这一减少额被以下因素部分抵消：与进行临床药理试验有关的其他临床成本增加300万美元，制造成本增加190万美元，合同外部服务研究和临床前活动增加70万美元，临床前顾问增加20万美元，以及工资和福利增加40万美元，以及与增加员工人数有关的股票薪酬支出增加10万美元。

一般和行政费用。与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度，我们的一般和行政费用增加了680万美元，或111%。这一变化主要是由于股票薪酬增加了3,000,000美元，与首次公开募股相关的专业服务增加了3,000,000美元，与新聘用的高管相关的工资和福利增加了170,000美元，员工离职和公司保险成本增加了4,000,000美元，与办公室相关的支出增加了4,000,000美元，与歌礼制药牌照收入相关的税收增加了3,000,000美元。这些增长被与我们之前2021年IPO活动相关的140万美元资本化递延融资成本(在截至2022年12月31日的年度支出)以及招聘成本减少20万美元部分抵消。

其他收入，净额。与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度，我们的其他收入净增加了230万美元。利息收入增加主要是由于首次公开募股收到的现金收益产生的利息。

流动资金和资本资源

截至2023年12月31日，我们一直依赖私募股权和债务融资以及2023年7月完成的IPO为我们的运营提供资金。自成立以来，我们发生了运营净亏损和负现金流，包括截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的净亏损分别为2790万美元和3050万美元。截至2023年12月31日，我们拥有9490万美元的现金、现金等价物和有价证券。我们将需要大量的额外资本来资助我们的研发和持续的运营费用。2023年7月18日，我们完成了IPO，以每股16.00美元的价格向公众发行和出售了5,312,500股A系列普通股。此次IPO的总收益为9640万美元，

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包括在2023年8月15日部分行使承销商购买选择权时出售的额外714,272股A系列普通股。在扣除承销折扣、佣金和估计的发售费用后，我们获得了大约8,620万美元的净收益。2024年1月30日，我们完成了A系列普通股的承销公开发行，以每股12.50美元的价格出售了900万股，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，净收益为1.047亿美元。

根据我们目前的业务计划，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，加上我们后续发行的净收益，将足以支付到2025年第四季度末的运营费用和资本支出要求。未来，我们可能需要筹集更多资金，直到我们能够产生足够的收入来资助我们的发展活动。我们未来的经营活动，加上我们筹集资本或发行债务融资的计划，可能会在未来提供额外的流动性，但这些行动并不完全在我们的控制之下，我们无法预测这些行动的结果，以产生最终所需的流动性。

未来的资金需求

我们现金的主要用途是为我们的运营提供资金，主要是与我们的计划相关的研究和开发支出，其次是一般和行政支出。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续推进我们的候选药物，扩大我们的公司基础设施，包括与上市公司相关的成本，进一步我们对候选药物的研究和开发计划，扩大我们的实验室和制造业务，以及产生与潜在商业化相关的营销成本，我们将继续产生巨额费用。我们面临着与新药开发相关的所有风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们预计，我们将需要大量额外资金与我们的持续业务有关。

在我们能够从候选药物的商业化或与第三方的合作协议中产生足够的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、第三方(包括政府)资金和营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的任何组合，为我们未来的现金需求提供资金。出售股权或可转换债务证券可能会导致我们的股东的股权被稀释，就优先股权证券或可转换债券而言，这些证券可能提供优先于我们普通股的权利、优先或特权。债务融资可能会使我们受到契约的限制或对我们采取具体行动的能力的限制，例如招致额外的债务、进行资本支出或宣布股息。我们筹集更多资金的能力可能会受到宏观经济状况、信贷和金融市场的中断和波动以及地缘政治动荡的不利影响。不能保证我们将成功地以足以为我们的运营提供资金的水平或以对我们有利或可接受的条款获得额外资金。如果我们无法在需要时或在对我们有利或可接受的条件下获得足够的资金，我们可能会被迫推迟、缩小或取消我们的一个或多个研究和开发计划。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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任何这些或其他变量的结果的变化都可能显著改变我们的成本和与我们的候选药物开发相关的时间。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足与这种变化相关的运营需求和资本要求。

现金的来源和用途

下表列出了我们在以下每个期间的主要现金来源和用途(以千计)：

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经营活动产生的现金流。截至2023年12月31日的年度，我们在经营活动中使用的现金净额为2,380万美元，其中包括净亏损2,790万美元和我们的运营资产和负债净变化100万美元，但被510万美元的非现金调整部分抵消。

截至2022年12月31日的年度，我们在经营活动中使用的现金净额为2450万美元，其中包括3050万美元的净亏损，但被180万美元的非现金调整和420万美元的运营资产和负债净变化部分抵消。非现金调整主要包括190万美元的基于股票的薪酬支出。

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投资活动产生的现金流。截至2023年12月31日止年度，我们的投资活动提供的现金净额为1,260万美元，主要与出售有价证券所得的3,220万美元有关，但由买入1,960万美元的有价证券部分抵销。

截至2022年12月31日止年度，我们用于投资活动的现金净额为3,200万美元，主要与购买4,140万美元的有价证券有关，但部分被出售有价证券所得的940万美元所抵销。

融资活动产生的现金流。截至2023年12月31日的年度，我们的融资活动提供的现金净额为8,620万美元，主要与我们的IPO收益(扣除承销商佣金和折扣后的8,970万美元)有关，部分被350万美元的递延融资成本支付所抵消。

截至2022年12月31日止年度，我们在融资活动中使用的现金净额为73,000美元，其中主要包括支付85,000美元的递延融资成本，部分被行使股票期权的收益12,000美元所抵消。

关键会计政策和估算

我们根据美国公认的会计原则编制财务报表。编制财务报表要求我们作出估计和假设，以影响资产、负债、收入、成本和费用的报告金额以及相关披露。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。实际结果可能与我们管理层的估计大不相同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最关键。

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的适用人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都要求预付款；然而，一些服务提供商会按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出拖欠的发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认估计的准确性，并在必要时进行调整。

我们根据与代表我们进行和管理临床前研究、临床试验和其他研究的研究机构和临床研究组织签订的合同而提供的服务的估计，来计算与临床前研究、临床试验和其他研究相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。其中一些合同下的付款取决于患者的成功登记和临床试验里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计或预付费用。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们还没有对我们先前对应计研究和开发费用的估计进行任何重大调整。

收入确认

当客户取得承诺货品或服务的控制权时，我们确认合约收入，金额反映我们已收到或预期收到的代价。我们达成的合作和许可协议通常包含多个要素或交付成果，其中可能包括（i）我们的技术许可，（ii）为合作伙伴进行的研究和开发活动，（iii）参与联合指导

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（iv）临床或临床前材料的生产。这些安排下的付款通常包括在完成重大开发事件时的里程碑付款、研发补偿、销售里程碑以及未来药品销售的特许权使用费。我们评估其与客户安排中的承诺是否被视为应单独入账的独立履约责任。可能需要作出判断以确定研发服务是否有别于我们的知识产权许可或参与指导委员会。

我们使用判断来决定是否应将里程碑或其他可变代价（特许权使用费除外）包括在交易价格中。于每项包括里程碑付款的安排开始时，吾等评估里程碑是否被视为有可能实现，并使用最有可能金额法估计将计入交易价格的金额。倘可能不会发生重大收益拨回，则相关里程碑价值计入交易价格。不属于我们或被许可人控制范围内的里程碑式付款，例如监管批准，在收到这些批准之前，不可能实现。于各后续报告期末，吾等重新评估在受限制情况下实现所有里程碑的可能性，并于有需要时调整吾等对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累计追赶基准入账，这将影响调整期间的收入和收益。

可变代价受限制，直至收入于未来期间可能不会面临重大拨回风险为止。对于包括基于销售的特许权使用费或里程碑付款的安排，特许权被视为主要项目，吾等于（i）相关销售发生时，或（ii）已分配部分或全部特许权使用费的履约责任已获履行（或部分履行）时，确认收入（以较迟者为准）。

基于股票的薪酬费用

我们确认以股票为基础的补偿开支，金额相等于估计服务期及归属期内每项购股权授出或股票奖励的估计授出日期公允价值。于授出日期，每项以股份为基础之授出或发行之公平值之估计涉及管理层之多项假设。虽然我们使用标准期权定价模式（Black Scholes期权定价模式）计算公平值，但该模式仍需使用多项估计，包括（其中包括）预期奖励期限、相关股本证券的波动性、无风险利率、普通股公平值及预期股息。管理层在柏力克—舒尔斯期权定价模式中就该等估计使用不同价值，可能产生重大不同的结果。

对于仅以服务为基础的归属条件的奖励，我们在所需服务或归属期内以直线法确认以股票为基础的补偿开支。就以服务及表现为基础的归属条件的奖励而言，我们采用分级归属法于奖励被视为可能归属的期间开始的必要服务期内确认以股票为基础的补偿开支，以该等奖励可能归属为限。我们认识到发生变化的时期内概率结果变化的累积效应。

在我们的首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场，因此，我们的普通股的估计公允价值是由我们的董事会确定的，截至每次购股权授予之日，管理层的投入，考虑到第三方对我们普通股的估值以及我们董事会的评估，评估其认为相关的其他客观和主观因素，这些因素可能从最近的第三方估值之日至授出日期已经改变。

在我们的首次公开募股后，就授出的股票期权和我们可能授予的其他奖励的会计处理而言，我们普通股的公允价值是根据我们普通股的市场报价确定的。

新兴成长型公司和较小的报告状态

我们是一家新兴的成长型公司，正如《快速启动我们的商业创业法案》（JOBS法案）所定义的那样。根据《就业法》，新兴成长型公司可以推迟采用《就业法》颁布后发布的新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司为止。《JOBS法案》对新兴增长型公司的其他豁免和减少的报告要求包括：根据经修订的2002年《萨班斯—奥克斯利法案》第404条，豁免上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制性审计事务所轮换的任何要求，关于高管薪酬安排的广泛披露。我们已选择使用经延长的过渡期，以遵守对公共和私人公司具有不同生效日期的新订或经修订会计准则，直至（i）我们不再是一家新兴增长型公司或（ii）我们肯定且不可撤销地选择不适用经延长的过渡期，

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《就业法》规定的过渡期。因此，我们的财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期新的或经修订的会计公告的公司进行比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)我们的第一个财年的最后一天，我们的年度总收入达到或超过12.35亿美元，(Ii)2028年12月31日，(Iii)根据美国证券交易委员会规则，我们被视为大型加速申报者之日，这意味着截至上一年6月30日，我们由非关联公司持有的股权证券的市值超过7.00亿美元，(Iv)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的财政年度内，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

最近采用的会计公告

有关详情，请参阅本年报第8项财务报表所载“财务报表附注—附注2”。

项目7A。关于市场风险的定量和定性披露。

我们是一家较小的报告公司，根据1934年证券交易法规则第12b-2条的定义，我们不需要提供本项下的信息。

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项目8.财务报表和补充数据

财务报表索引

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独立注册会计师事务所报告

致Sagimet Biosciences Inc.的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们已审核随附的Sagimet Biosciences Inc.资产负债表。(the本公司于2023年及2022年12月31日止期间各年之相关经营及全面亏损、可赎回优先股及股东权益（亏损）及现金流量表，以及相关附注（统称“财务报表”）。我们认为，财务报表在所有重大方面公允列报了贵公司于2023年及2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日止两年各年的经营成果和现金流量，符合美利坚合众国公认的会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ 德勤律师事务所

加利福尼亚州旧金山2024年3月25日

我们自2015年起担任公司的审计师。

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SAGIMET生物科学有限公司。

资产负债表

(以千为单位，不包括每股和每股金额)

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