第一部分

前瞻性声明和通知

本10-K表格年度报告，包括通过引用并入本文的最终委托书声明部分，包含1995年私人证券改革法案含义范围内的“前瞻性陈述”。我们希望这些前瞻性陈述受到由此创建的安全港的保护。 除本年度报告中所载的当前或历史事实陈述外，所有陈述，包括预测或以其他方式与我们未来的经营业绩和财务状况、正在进行的临床试验的未来结果、业务战略、未来经营的计划和目标以及预期的事件或趋势有关的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，前瞻性陈述是由诸如“目标”，“预期”，“相信”，”可以”，“驱动器”，“估计”，“预期”，“预测”，“未来”，“目标”，“打算”，“可能”，“目标”，“计划”，“潜力”，”项目”，”寻求”，“应该”，“战略，”““将”和“会”或这些术语的否定词或其他类似术语。

前瞻性陈述的例子包括但不限于以下陈述：

本年度报告中的前瞻性陈述是基于我们对我们未来业绩、事件和发展的信念、假设和预期，基于目前可用的信息和计划。前瞻性陈述涉及风险和不确定性，我们的实际结果和事件的时间可能与前瞻性陈述中讨论的大不相同。此类前瞻性陈述包括但不限于“项目1A”中所述的陈述。风险因素“，投资者在投资本公司前应考虑此类风险。”因此，您不应过度依赖任何前瞻性陈述。

我们不能向您保证我们将实现我们期望或预期的结果或发展，或者即使实现了实质性的结果或发展，也不能保证它们将以我们预期的方式影响我们或我们的运营。

本年度报告中的Form 10-K中包含的前瞻性陈述仅在本报告发布之日作出。除非法律要求，否则我们不承担因新信息、未来事件或其他原因而公开更新或修改任何前瞻性陈述的义务。

此外，“我们相信”的声明或反映我们对相关主题的信念、观点和意见的类似声明是基于截至本年度报告日期我们掌握的信息。尽管我们认为此类信息构成此类声明的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的声明不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，涉及许多假设和限制，提醒您不要过度依赖这些陈述。

我们的神经变性研究项目历来受益于美国国立卫生研究院(NIH)的科学和财政支持。本年度报告的内容完全由我们负责，不代表NIH、卫生与公众服务部或美国政府的任何其他机构，或我们的任何供应商、合作者或无关的第三方的任何观点.

我们正在开发的所有制药资产都是研究产品候选。这些药物尚未被任何司法管辖区的任何监管机构批准用于任何医学适应症，其安全性、有效性或其他理想属性(如果有的话)尚未在任何患者群体中得到确立。因此，我们的候选产品都没有获得批准，也没有在世界任何地方销售。

我们早期临床试验的临床结果可能不能预示后期或更大规模临床试验的未来结果，也不能确保监管部门的批准。您不应过度依赖这些声明或我们提供或发布的任何科学数据。

我们所有的早期临床试验，即所有不处于开发阶段3阶段的研究，涉及的患者数量相对较少，数据也相对有限。我们早期研究产生的信息和结果不构成，也不应被解释为Simufilam治疗阿尔茨海默病的安全性或有效性的证据。药物安全性和有效性的严格证据需要获得监管部门的批准，这些证据来自一项或多项大型、随机、安慰剂对照的3期研究。我们早期研究的设计和有限的规模可能会引入临床或统计偏差，或者可能产生不能完全区分药物效应(如果有的话)、安慰剂效应和随机变异的结果。对同一研究的临床数据进行不同的统计分析可能会导致客观上不同的数值结果。这些以及我们早期临床研究的其他统计和临床特征增加了数据解释的复杂性或局限性。此外，“顶线结果”是在完成对临床数据库的全面和最终审核或质量控制之前对临床数据的汇总。我们通常会传达最重要的结果，以便我们的利益相关者在收到最终数据集之前及时获得研究结果的摘要。最终数据可能会与最初的营收数据发生变化。

除非另有说明，否则本年度报告中的所有临床数据在p 的标准概率水平上在统计上都不显著

国家临床试验是一个八位数的识别码，当它在由美国政府运营的国家医学图书馆注册时，http://www.ClinicalTrials.gov会分配给它一个临床研究。

项目1.合作伙伴关系业务

概述

卡萨瓦科学公司是一家临床阶段的生物技术公司，总部设在德克萨斯州奥斯汀。我们的使命是检测和治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。我们的新科学是基于稳定--但不是去除--阿尔茨海默氏症大脑中的一种关键蛋白质。我们的主要候选治疗药物Simufilam正在进行临床评估，建议在第三阶段临床研究中治疗阿尔茨海默病痴呆症。

12年来，我们将最先进的技术与神经生物学的新见解相结合，为阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病开发了新的解决方案。我们的战略是利用我们独特的科学/临床平台，开发一流的计划来治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症--一种大脑退行性疾病，患者的认知和健康功能随着疾病的进展而下降，患者从轻度到中度，最终发展为严重的阿尔茨海默氏症。

我们目前有两项生物制药资产正在开发中：

我们治疗阿尔茨海默病的科学方法寻求同时抑制两者都有神经退行性变和神经炎症。我们相信，我们有能力潜在地改善大脑中的多种重要功能，这是解决阿尔茨海默氏症的一种新的、不同的和关键的方法。

我们的主要候选产品Simufilam是一种专利小分子药物。Simufilam是我们内部发现和设计的，我们的学术合作者在大约2008年至今的研究活动中对其进行了表征。

Simufilam针对的是阿尔茨海默病患者大脑中一种名为细丝A(Flna)的蛋白质的改变形式。已发表的研究表明，改变形式的FLNA会导致神经元功能障碍、神经元变性和神经炎症。具体地说，我们认为Simufilam破坏了淀粉样蛋白与α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)的结合，这是我们的药物治疗阿尔茨海默病的主要作用机制。最近的数据也表明，Simufilam对mTOR信号转导产生了有意义的影响。由于mTOR有助于与年龄相关的细胞变化，Simufiam抑制mTOR过度激活，同时改善胰岛素敏感性，可能会减缓某些衰老过程，减弱这一病理特征，潜在地有利于阿尔茨海默病和衰老的大脑功能和记忆。

我们拥有对我们的药物和诊断资产及相关技术的全球独家权利，对任何第三方没有版税义务。我们关于Simufilam以及将Simufilam用于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的专利保护目前一直持续到2039年，其中包括9项已颁发的美国专利。每一份美国申请都有相应的外国申请。

我们目前正在进行两项随机安慰剂对照的口服西莫菲仑治疗阿尔茨海默病痴呆患者的3期临床试验。这两项试验都已完全纳入。这些试验总共随机选择了大约1900名轻中度阿尔茨海默病患者作为基线。我们第三阶段计划的所有疗效数据仍然是盲目的。目前还没有关于疗效结果的中期分析。

我们的第一个第三阶段研究名为REThink-ALZ，旨在评估52周内Simufilam 100 mg片剂与安慰剂的安全性和有效性(NCT04994483)。我们为期52周的第三阶段研究的主要结果预计大约在2024年年底。

我们的第二阶段3研究名为REFOCUS-ALZ，旨在评估口服西莫非仑100 mg和50 mg片剂与安慰剂在76周内的安全性和有效性(NCT05026177)。我们为期76周的第三阶段研究的主要结果预计在2025年年中左右。

风险是药物开发过程的基础

我们从事新药发现和药物开发的业务。我们的研发活动漫长、复杂、成本高昂，而且风险很高。本公司普通股持有者应仔细阅读本年度报告全文，包括“第1A条”。风险因素“。由于风险是药物发现和开发过程的基础，因此提醒您不要投资于我们的公开交易证券，除非您准备承受您所投资的资金的全部损失。

关于阿尔茨海默病

阿尔茨海默氏症是一种影响认知、功能和行为的大脑退行性疾病。随着时间的推移，患者的认知和健康功能会随着疾病的影响而下降。随着疾病的发展，患者会从轻度到中度，最终发展为严重的阿尔茨海默病。在疾病的晚期，认知能力下降变得更加明显，想必也更难治疗。

根据阿尔茨海默氏症协会的数据，2023年，估计有670万65岁及以上的美国人患有阿尔茨海默氏症。根据同一消息来源，2011年，美国人口中有史以来最大的一代--婴儿潮一代--开始年满65岁。到2030年，美国65岁及以上人口的比例将大幅增长，预计7400万老年美国人将占总人口的20%以上。由于年龄是阿尔茨海默氏症众所周知的危险因素，预计随着美国老年人口的增加，阿尔茨海默氏症的新病例将会攀升。

我们的科学方法是不同的

鉴于生物制药行业在阿尔茨海默氏症研究和药物开发方面具有挑战性的记录，我们认为迫切需要考虑创新的方法来抗击这种疾病。

在超过12年的时间里，我们开发了一种新的、有前途的科学方法来治疗和诊断神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。重要的是，我们并不寻求清除大脑中的淀粉样蛋白。相反，我们的新科学是基于稳定--但不是去除--大脑中的一种关键蛋白质。

我们的科学方法是通过靶向一种名为Flna的改变形式的支架蛋白来治疗神经退行性变。通过多年的基础研究，我们和我们的学术合作者确定FLNA是一种结构改变的蛋白质，能够在阿尔茨海默病的大脑中通过神经退化和神经炎症途径。我们已经证明，改变形式的FLNA在阿尔茨海默病患者的大脑中普遍存在，在健康对照组的大脑中基本上检测不到。

利用科学洞察力和实验室技术，我们相信我们已经阐明了这种蛋白质功能障碍。通过这项工作，我们产生了实验证据，表明改变的FLNA在阿尔茨海默病中起着关键作用。我们设计了一系列高亲和力的小分子来靶向这种结构改变的蛋白质，并恢复其正常的形状和功能。这个小分子家族，包括我们的主要候选治疗产品Simufilam，是我们内部设计的，并由我们的学术合作者表征。

我们的主要候选药物Simufilam是一种具有新作用机制的小分子(口服)药物。Simufilam的靶标是改变的Flna，这是大脑中的一种结构改变的蛋白质，我们试图稳定它。重要的是，由于Simufilam具有独特的作用机制，我们认为其潜在的治疗效果可能与现有的阿尔茨海默病痴呆药物治疗相加或协同作用。

我们的科学是基于稳定大脑中的一种关键蛋白质

蛋白质对细胞的功能至关重要，因为它们几乎参与了每一个生物过程。如果蛋白质功能受损，其健康后果可能是毁灭性的。医学上的技术进步和生活方式的改善正在延长我们的寿命。但随着年龄的增长，基因突变和其他因素共同对健康细胞不利，导致蛋白质发生变化。有时，细胞可以去除改变后的蛋白质。然而，当疾病改变了关键蛋白质的形状和功能时，多个下游过程就会受到损害。在许多临床情况下，蛋白质结构发生改变，损害细胞、组织和器官的正常功能，从而导致疾病。相反，将改变的蛋白质恢复到健康状态--称为蛋白质平衡--是临床医学中被广泛接受的治疗策略。

100多年来，科学家们将各种神经退行性疾病归因于蛋白质的错误折叠并使其病理性。在阿尔茨海默病中，某些蛋白质，如淀粉样蛋白和tau蛋白，会失去正常的形状和功能。这种错误折叠的蛋白质可以分解或聚集成团块，并在大脑中形成斑块或缠结。神经元突触的破坏，神经元的加速死亡，以及大脑支持细胞的功能障碍，都被广泛认为是蛋白质错误折叠的直接后果。

Flna是一种支架蛋白，在大脑中含量很高。一个健康的支架蛋白将多种蛋白质聚集在一起，协调它们之间的相互作用。然而，在阿尔茨海默病患者的大脑中发现了一种改变形式的Flna蛋白。我们的实验证据表明，改变的FLNA蛋白通过扰乱神经元的正常功能，导致神经退化和脑部炎症，从而导致阿尔茨海默病。我们的候选产品Simufilam旨在对抗大脑中改变的和有毒的Flna形式，从而恢复这种关键蛋白质的正常功能。

一药多效

Simufilam以非常高的亲和力与改变后的FLNA结合。我们认为，Simufilam可以通过将改变的FLNA恢复到其天然的、健康的构象来改善大脑健康，从而对抗改变的FLNA的下游毒性效应。这种药物效应恢复了大脑关键受体的正常功能，包括：α-7烟碱型乙酰胆碱受体、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和胰岛素受体。这些受体在脑细胞存活、认知和记忆中起着关键作用。此外，最近的数据表明，Simufilam对mTOR信号转导有有益的影响。

我们已经产生并发表了通过使用Simufilam恢复改变的FLNA来改善大脑健康的实验证据。在动物模型中，西莫非仑治疗导致大脑健康显著改善，例如减少淀粉样蛋白和tau沉积，改善受体信号转导，改善学习和记忆。此外，西莫非仑还有另一个有益的治疗效果，即显著减少大脑中的炎性细胞因子。在疾病的动物模型中，西莫非仑治疗显著降低了IL-6的水平，并将肿瘤坏死因子-α和IL-1β的水平分别抑制了86%和80%，表明了强大的抗神经炎作用。

通过恢复多个受体的功能并发挥强大的抗炎作用，我们相信我们的方法有可能减缓患者阿尔茨海默病的进展。我们还相信，我们的科学方法可能会拓宽这种复杂疾病的可能治疗方法的范围。

我们的科学发表在多个同行评议的期刊上。此外，我们的研究还得到了美国国立卫生研究院多项研究拨款的支持。每一笔赠款都是在该领域的外部专家小组对我们的科学和技术优点方法进行深入的同行审查评估后授予的。

《模拟电影》的出版确认作用机制

2023年9月，我们宣布发表了一项新的研究，证实了Simufilam的生物活性。科钦研究所(法国巴黎)的研究人员使用了一种基于tr-fret的高精度细胞分析方法，表明Simufilam阻断了淀粉样蛋白与α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)的结合。我们认为，破坏淀粉样蛋白与α7nAChR的结合是Simufilam治疗阿尔茨海默病的主要作用机制。这篇研究论文是由纽约城市大学的王浩言和裴哲，科钦研究所的埃里卡·塞肯，朱莉·达姆和拉尔夫·乔克斯，以及木薯科学的林赛·伯恩斯共同撰写的，并发表在一篇专题文章中 问题：《国际分子科学杂志》，同行评议的期刊。参见图1。

图1.巴黎城市大学科钦研究所的Erika Cecon在她开发的一种分析中进行的实验：Cecon等人，2019年；BrJ Pharmacol；176：3475-3488。所显示的数据是从4个单独的实验±扫描电子显微镜中汇总的数据的平均值。

发布Simufilam抑制过度活跃的mTOR

2023年6月，我们还宣布发表了一项新的研究，表明西穆菲兰对雷帕霉素的机械靶点(MTOR)的影响。科学文献表明，过度活跃的mTOR在衰老、阿尔茨海默病和其他疾病中起着关键作用。当功能正常时，mTOR监测细胞需求，并被胰岛素激活。这项新发表的研究表明，与健康对照组相比，从阿尔茨海默病患者血液中分离出来的淋巴细胞中mTOR过度活跃。阿尔茨海默病患者每天两次口服西莫非仑100毫克，持续28天后，淋巴细胞显示mTOR活性正常化，并恢复了对胰岛素的敏感性。

这些数据表明，Simufilam对mTOR信号转导有意义的影响。抑制过度活跃的mTOR信号并改善其对胰岛素的反应性代表了西莫非兰的一种机械益处，而不仅仅是干扰了可溶性淀粉样蛋白的致病信号通路。MTOR信号的这些改善也可能是因为逆转了FLNA的改变构象，当胰岛素结合并启动信号传递时，允许FLNA与胰岛素受体解离。由于mTOR有助于与年龄相关的细胞变化，Simufiam抑制mTOR过度激活，同时改善胰岛素敏感性，可能会减缓某些衰老过程，减弱阿尔茨海默病的这一病理特征，潜在地有利于阿尔茨海默病和老年患者的大脑功能和记忆。这篇mTOR研究论文由纽约城市大学的Hoau-yan Wang，Zhe Pei和Kuo-Chieh Lee，临床试验方案的研究者Boris Nikolov，Tamara Doehner和John Puente，以及Cassava Sciences的Lindsay Burns共同撰写，并发表在老龄化的前沿，一本同行评议的期刊。

西莫菲拉姆药物开发

向FDA提交IND，早期临床研究中的药物安全性

十多年来，我们进行了基础研究、体外研究和临床前研究，以支持成功地向FDA提交Simufilam的新药研究(IND)，包括围绕安全药理学、毒理学、遗传毒性和生物分析方法的必要研究。2017年，我们向FDA提交了Simufilam的IND申请。

在FDA于2017年接受我们的IND后，我们研究了西莫非兰在健康人体志愿者中的安全性、剂量和药代动力学。我们的第一个人类第一阶段研究的设计是基于监管反馈、临床和科学基础以及之前进行的临床前和体外研究的观察。在第一阶段的研究中，在美国的一个单一地点对24名健康的人类志愿者(18名西莫非兰，6名安慰剂)进行了西莫非兰的安全性、耐受性和药代动力学评估。研究对象被给予50、100或200毫克的西莫非仑或安慰剂的单剂量口服。药物似乎是安全的，耐受性良好。重要的是，西莫非兰没有显示与治疗相关的不良反应，也没有剂量限制的安全发现。药代动力学测量表明，西莫非仑这种小分子药物吸收迅速。在50到200毫克的全剂量范围内观察到剂量比例。

第二阶段临床研究

2019年，在NIH下属的国家老龄研究所(NIA)的大力支持下，我们在美国完成了首次住院、临床概念验证、开放标签的SIMUFILAM 2a阶段研究。在这项对13名轻至中度阿尔茨海默病患者进行的小型研究中，服用西莫非仑28天显著改善了阿尔茨海默病病理、神经变性和神经炎症的某些探索性生物标志物(p

2020年9月，我们报告了使用Simufilam治疗阿尔茨海默病的2b期研究的最终结果。在这项由美国国立卫生研究院资助的临床研究中，阿尔茨海默病患者每天服用50毫克或100毫克的西莫非仑，连续28天，显示出统计学意义(p )

鉴于我们的第一阶段或第二阶段研究中没有可观察到的剂量限制效应，以及强大的科学基础以及多项同行评议的出版物和研究资助奖项，我们确定Simufilam证明了作为治疗阿尔茨海默病的研究药物的进一步评估的有利原则证据。

24个月的临床安全性研究

我们24个月的临床安全性研究项目的大部分战略价值是支持Simufilam在患者中的长期安全性。我们相信，一项精心设计的长期安全研究是一项审慎的风险管理工作。临床结果可能有助于告知和管理药物开发的内在风险和不确定性，同时我们进行大规模、昂贵的第三阶段临床测试计划。

2020年3月，我们启动了一项针对阿尔茨海默病患者的临床安全性研究(NCT04388254)，研究对象是我们的主要候选药物阿西穆菲兰(NCT04388254)。这项研究旨在评估阿司匹林治疗阿尔茨海默病患者超过24个月的长期临床安全性和耐受性。这项研究还包括ADAS-Cog11得分的平均变化的预先指定的探索性疗效终点，这是一种广泛用于阿尔茨海默病临床研究的认知量表。这项研究招募了200多名轻至中度阿尔茨海默病((MMSE)16-26)患者，他们来自美国16个临床地点。阿尔茨海默氏症是一种进行性疾病，疾病的严重程度通常由MMSE评分来评估。在本研究中，轻度患者为MMSE 21-26，中度患者为MMSE 16-20。

我们分三个连续阶段进行了为期24个月的安全研究：

研究参与者在开放标签治疗阶段每天服用两次西莫非仑口服片100毫克，在随机停药阶段服用西莫非仑或匹配的安慰剂。在一项开放标签研究设计中，卫生保健提供者和患者都知道正在进行的药物治疗。

所有完成12个月开放标签西莫非仑治疗的研究参与者都有资格参加为期6个月的随机、安慰剂对照停药阶段。同样，所有完成随机、安慰剂对照停药阶段的研究参与者都有资格再接受6个月的开放标签治疗。

为期12个月的开放标签治疗阶段的研究结果

2023年1月，我们宣布了为期12个月的安全性研究开放标签治疗阶段的积极结果。预先指定的探索性疗效终点是ADAS-Cog11基线的变化，ADAS-Cog11是一种广泛用于阿尔茨海默病临床研究的认知量表。其他探索性终点包括通过认知障碍评估疾病阶段的迷你精神状态检查(MMSE)；评估痴呆症相关行为的神经精神病学问卷(NPI)；以及老年抑郁量表(GDS)。在基线(研究开始时)和12个月时测量终点。

顶线结果-平均分数，基线至第12个月(越低越好，但MMSE除外):

回应分析--第12个月的基准

使用全分析集(FAS)总体(N=216)对疗效终点进行统计分析。轻度和中度亚组在ADAS-Cog平均得分、基线到12个月的变化方面显示出显著差异(越低越好)：

我们认为，服用西莫非仑的轻度患者一年多来ADAS-Cog的改善远远超出了许多其他研究的历史安慰剂下降率的预期范围。图2：早期疾病(MCI+轻度)和轻度疾病的ADAS-Cog的历史下降。

图1：早期疾病和轻度疾病患者ADAS-Cog中西莫非仑与历史1年安慰剂对比的统计模型。独立生物统计学家彭塔拉公司的林地。数据来源于非随机研究(即ADNI)和由其他赞助商在早期(即MCI+轻度)和轻度阿尔茨海默病患者中进行的随机对照试验’S病。

安全数据在开放标签研究的这个治疗阶段，每天两次的100 mg片剂似乎是安全的，耐受性良好。未发生与药物有关的严重不良反应。7%或更多的患者发生了三种与治疗相关的不良事件(TEAE)：新冠肺炎(12%)、尿路感染(10%)和头痛(9%)。报道的TEAE是基于所有接受至少一剂药物的研究患者。

生物标志物数据在这项研究的开放标签治疗阶段，从25名同意在基线和治疗6个月后再次接受腰椎穿刺术的患者的脑脊液中分析了探索性生物标记物。我们在纽约城市大学的学术合作者对脑脊液样本进行了不受时间点影响的分析。

以下显示的P值是通过配对t检验得出的基线水平与6个月水平：

为期6个月的随机戒断研究阶段第一阶段(“认知维持研究”)的研究结果

2021年5月，我们启动了24个月安全性研究的随机停用阶段，该研究以前被称为“认知维持研究”或CMS。CMS采用随机、撤退研究设计。国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)解释说，在一项随机停药研究中， “接受测试的受试者 在特定时间内的治疗被随机分配为继续接受试验治疗或服用安慰剂(即停止主动治疗)。… 继续治疗组和随机服用安慰剂组之间出现的任何差异都将证明积极治疗的效果。.”

这项研究的随机停药阶段设计旨在评估西穆菲仑对继续接受药物治疗的阿尔茨海默氏症患者和停止药物治疗的患者的认知和健康结果的影响。这是一项对轻至中度阿尔茨海默病患者进行的双盲、随机、安慰剂对照研究。研究患者被随机(1：1)服用西莫非仑或安慰剂，为期6个月。要加入CMS，患者必须事先完成12个月或更长时间的Simufilam开放标签治疗。最终登记了157名患者。参见图3。

图3.随机退出阶段(CMS)的设计方案

顶线业绩在轻中度阿尔茨海默病(MMSE 16-26)患者中，与安慰剂相比，接受6个月的Simufilam治疗使认知能力下降的速度减缓了38%。在ADAS-Cog上，安慰剂组下降了1.5分，在所有测量的时间点，安慰剂组都下降了。在6个月时，ADAS-Cog的Simufilam ARM下降了0.9分，支持药物的比例相差38%(95%可信区间，-2.1至1.0；样本量没有显著差异)。参见表1和图1。

表1：随机戒断研究的结果--认知变化，全分析集(FAS)

在随机进入随机停药阶段后，西莫非仑组和安慰剂组的平均基线MMSE得分分别为18.6和18.1。西莫非仑组和安慰剂组的平均基线ADAS-Cog评分分别为19.3和21.9。

Simufilam的药物效应有利于轻度阿尔茨海默病患者’S病– 与安慰剂相比，Simufilam治疗6个月后，轻度阿尔茨海默病患者的认知能力下降速度减缓了200%以上。服用安慰剂的轻度阿尔茨海默病(MMSE 21-26)患者作为一个组，在6个月的时间里ADAS-Cog评分下降了0.6分。服用西莫菲仑的轻度阿尔茨海默病患者作为一个组在6个月内提高了0.6分，对药物的支持程度有205%的差异(95%可信区间，-2.6至0.4；样本量没有显著差异)。参见表2和图2。

表2：随机戒断研究结果--轻度患者认知变化

在随机进入研究的随机停药阶段后，轻度患者的MMSE平均基线得分分别为MMSE 24.0和MMSE 24.1，西莫非仑组和安慰剂组。轻度患者的平均基线ADAS-Cog评分，西莫非仑组和安慰剂组分别为11.0和11.2。

西莫非仑18个月稳定轻度阿尔茨海默病患者的认知功能’S病– 76名轻度阿尔茨海默病患者(MMSE 21-26)在服药12个月后进入随机停药阶段，随机接受西莫非仑(N=40)或安慰剂(N=36)治疗6个月。在CMS中随机接受西莫菲仑治疗的轻度患者作为一个组，在18个月的时间里ADAS-Cog评分没有实质性下降，表明认知能力稳定。在随机停药阶段随机服用安慰剂的轻度患者(因此停止西莫非仑治疗6个月)在18个月的ADAS-Cog中作为一个组下降了0.8分。参见图4。

图4.阿尔茨海默病患者(MMSE 20-30)18个月来ADAS-Cog的历史下降情况，安慰剂组与西莫菲仑组比较。

图4：独立生物统计学家彭塔拉公司的森林地块。数据来自安慰剂组，由其他赞助者在阿尔茨海默病(MMSE 20-30)中进行的单抗随机对照试验。Lecanemab的Clarity P3试验、Aducanumab的Emerge and Engage P3试验以及donanemab的TrailBlaer P3试验的结果显示；在此图中，随机的停药阶段称为“PTI-125-04”研究；“Simufilam100 mg-Simufilam100 mg”指的是在开放标签阶段和随机停药阶段同时接受Simufilam治疗的患者；“Simufilam100 mg-安慰剂”指的是在开放标签阶段接受Simufiam治疗的患者，以及在随机停药阶段接受安慰剂治疗的患者。

安全数据在为期6个月的随机停药阶段的24个月安全性研究中，每天两次的10-Simufilam 100 mg片剂似乎是安全的，耐受性良好。

讨论完成12个月开放标签西莫菲兰治疗的患者被邀请参加随机的停药阶段。目前尚不清楚可能需要多长时间的洗脱期才能消除12个月的开放标签西莫菲兰先前治疗中的挥之不去的药物影响(如果有的话)。在这项针对轻到中度阿尔茨海默病患者的小规模随机停药研究阶段，西莫非仑在6个月的时间里将服用ADAS-Cog的患者的认知能力下降速度减缓了38%(没有统计学意义)，药物安全性很好。在轻度患者中效果显著。考虑到每个手臂的小尺寸，平均基线MMSE和ADAS-Cog得分大致平衡。

为期24个月的安全性研究结果

2024年2月，我们报告了这项为期24个月的临床安全性研究的主要结果。ADAS-COG得分的平均变化，基线为24个月，表明以下情况：

轻度阿尔茨海默病患者(n=87)开始了为期24个月的MMSE 21-26研究，但有10个例外。中度阿尔茨海默氏症患者开始了为期24个月的MMSE 16-20研究，其中一名患者进入了MMSE 15。

由一家专门从事临床试验结果复杂统计分析的独立咨询公司在全分析集(FAS)上分析预先指定的认知终点。Fas人群由所有研究参与者组成，他们至少接受了一次治疗，并同时进行了基线和至少一次基线后评估。(由于Fas数据特定于研究的每个阶段，因此24个月研究的Fas可能与其他研究阶段的Fas不同)。

接受西莫非仑连续24个月治疗的轻症患者(n=47)在基线至24个月的ADAS-Cog11评分(±1.51SE)上的平均变化为0.07分。

轻度阿尔茨海默病患者接受12个月的开放标签西莫菲仑治疗，随后在6个月的随机、安慰剂对照的停药阶段服用安慰剂，然后再接受6个月的开放标签西莫菲仑治疗(n=40)，作为一个组，ADAS-Cog11(±1.65 SE)平均下降1.04分，基线为24个月。参见图4B。

在持续接受药物治疗的轻度阿尔茨海默病患者组中，基线的平均ADAS-Cog评分与非持续接受药物治疗的轻度阿尔茨海默病患者组大致平衡(分别为15.2和14.6)。

安全数据：-在这项研究中，每天两次口服西莫非仑100毫克片似乎是安全的，耐受性很好。未发生与药物有关的严重不良反应。最常见的治疗突发不良事件(TEAE)是新冠肺炎和尿路感染。

第二阶段结束(EOP2)与FDA的会议

2021年1月，我们与美国食品和药物管理局(FDA)举行了Simufilam第二阶段末(EOP2)会议。这次EOP2会议的目的是就治疗阿尔茨海默病痴呆症的关键阶段3计划的关键要素达成普遍一致。食品和药物管理局的与会者包括董事临床科学副中心和新药办公室高级顾问罗伯特·坦普尔医学博士，董事神经科学办公室医学博士比利·邓恩，董事神经内科医学博士埃里克·巴斯廷斯和其他人。

2021年2月，我们宣布成功完成我们的EOP2会议。官方会议纪要证实，我们和FDA在Simufilam第三阶段临床计划的关键要素上是一致的。FDA同意，完成的第二阶段计划，以及正在进行的明确定义的第三阶段临床计划，足以证明Simufilam对阿尔茨海默病的临床疗效。还一致认为，使用单独的临床量表来评估认知(ADAS-COG¹)和功能(ADCS-ADL²)是适当的疗效终点。IADRS³是一个疗效终点，它结合了ADAS-COG和ADCS-ADL的分数，从而提供了认知和健康功能的单一综合衡量标准。其他终端包括NPI⁴.

¹阿达斯-科格=老年痴呆症’S疾病评定量表–认知分量表，一种测量认知的工具

²ADC-ADL=阿尔茨海默病’S病的协同研究–日常生活活动--健康功能的衡量标准

³IADRS=综合阿尔茨海默病’S疾病评定量表--认知与健康功能的综合测量

⁴NPI=神经精神病学调查表，一种评估痴呆相关行为的存在和严重程度的临床工具

特别议定书评估

2021年8月，我们宣布已与FDA在一项特别协议评估(SPA)下就两项第三阶段研究达成协议。这些SPA协议文件表明，FDA已经审查并同意了我们用于治疗阿尔茨海默病患者的Simufilam第三阶段研究方案的关键设计特征。

SPA协议表明FDA同意总体方案设计的特定关键要素(例如，进入标准、剂量选择、终点等)的充分性和可接受性。这些因素对于确保我们计划的阿尔茨海默病西莫非3期研究能够

可能被认为是充分的和良好控制的研究，以支持未来的监管提交和营销申请。

SPA下的第一个临床研究方案名为“一项为期52周的3期随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，评估单剂西莫非仑治疗轻中度阿尔茨海默病患者的安全性和有效性’S病.”

SPA下的第二项临床研究方案名为“3期，随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、为期76周的研究，评估两种剂量的西莫非仑治疗轻中度阿尔茨海默病的安全性和有效性’S病.”

第三阶段临床计划概述

我们的第三阶段计划包括两项大型、双盲、随机、安慰剂对照的西莫非仑治疗轻至中度阿尔茨海默病痴呆患者的研究。这两项研究都是为了衡量治疗期间认知和功能的变化。图5总结了这一临床计划的一些亮点。

Premier Research International是支持我们第三阶段临床计划的主要CRO。我们的3期临床站点目前位于美国、加拿大、波多黎各、澳大利亚和韩国。

图5.我们的第三阶段临床计划摘要。

重新思考-ALZ和重新聚焦-ALZ

2021年秋季，我们宣布启动两项针对轻至中度阿尔茨海默病痴呆症的Simufilam的3期研究。2023年11月底，我们宣布完成了两个阶段3研究的患者招募。总共有大约1900名患者被随机纳入这些研究。大约70%的随机患者进入了我们的轻度阿尔茨海默病(MMSE 20至27)的3期研究。

第一个名为REThink-ALZ的第三阶段研究旨在评估口服西莫非仑100毫克在52周内的安全性和有效性(NCT04994483)。REThink-ALZ第三阶段研究的细节包括：

我们的第二阶段3研究称为REFocus-ALZ，旨在评估口服西莫非仑100 mg和50 mg在76周内的安全性和有效性(NCT05026177)。ReFocus-ALZ第三阶段研究的细节包括：

第三阶段进入标准

在我们的第三阶段临床研究中，资格标准是患者必须满足的条件才能纳入研究。这些要求有助于确保研究参与者在特定因素(如年龄、疾病或疾病阶段、一般健康状况和其他关键因素)方面作为一个群体进行实质性和密切的匹配。资格标准可以由纳入标准或排除标准组成，前者是参与研究所必需的，后者是阻止参与的标准。参见图5A。

血浆磷酸化tau181(p-tau181)

我们认为血浆p-tau181是阿尔茨海默病神经病理的生物标志物。REThink-ALZ和REFocus-ALZ 3期研究使用了一种“仅供研究使用”、与安全性无关的探索性p-tau181血浆分析方法来鉴定轻度至中度阿尔茨海默病患者。我们使用的血浆分析不依赖于年龄、APOE基因状态或复杂的算法来提供结果。P-Tau181测试由独立的商业实验室进行。

数据和安全监控委员会(DSMB)

2023年9月，我们宣布，DSMB的一次例行会议建议我们的两项第三阶段研究继续按计划进行，不做任何修改。这个DSMB只审查了患者的安全。它没有评估药物疗效。

中期MRI安全数据：

2023年10月，我们宣布了一项潜在的重大安全发现，该发现基于参加Simufilam 3期临床试验的阿尔茨海默病患者的中期磁共振成像(MRI)脑数据。这些MRI数据表明，Simufilam与治疗出现的淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)无关。核磁共振成像都是由独立的、委员会认证的神经放射科医生对ARIA进行分析的。

ARIA是一个医学术语，用于描述一系列脑MRI成像异常，如脑肿胀和脑出血。ARIA是阿尔茨海默病患者服用一种被称为针对淀粉样蛋白的单抗的药物的已知风险因素。与这类药物不同的是，Simufilam是一种更小分子(口服)的候选药物。

这一新的安全性发现是基于一项独立的、中期的脑部核磁共振成像的神经放射学评估，该研究是在第40周对180名参加重新聚焦-ALZ的阿尔茨海默氏症患者进行的盲目子研究中进行的，这是我们正在进行的针对轻到中度阿尔茨海默氏症患者的Simufilam第三阶段临床试验。最终的MRI数据预计将在这项第三阶段研究结束时公布。请参见图6。

第三期临床计划的现状

我们的3期试验总共随机选择了基线水平(MMSE 16-27)的大约1900名阿尔茨海默病轻到中度患者，其中约800名患者在52周研究(REThink-ALZ)中被随机选取，约1,100名患者在76周研究(ReFocus-ALZ)中被随机选取。

在我们的第三阶段试验中，大约70%的患者被诊断为轻度阿尔茨海默病(MMSE 20-27)，其余患者被诊断为中度疾病(MMSE 16-19)。由于这些试验中随机的患者分布在数字上向轻度患者倾斜，我们预计主要依赖于轻度患者的结果来评估药物的安全性和有效性。

超过340名患者已经完成了为期52周的Reink-ALZ研究。超过215名患者已经完成了为期76周的REFocus-ALZ研究，总共有超过555名完成者。

我们第三阶段计划的所有疗效数据仍然是盲目的。目前还没有关于疗效结果的中期分析。

我们预计我们的52周研究(ReThink-ALZ)的顶线数据读数大约在2024年底。

我们预计，大约在2025年年中，我们76周的研究(REFocus-ALZ)的顶线数据将会读出。

我们已经启动了与FDA的讨论，以最终敲定统计分析计划(SAP)，这是一份正式文件，定义了我们的独立生物统计学家将对在我们的第三阶段试验中收集的疗效数据进行的详细分析。SAP包括关于预期临床试验分析、将使用的统计方法和模型、要分析的总体、将被分析的数据变量、如何解释缺失数据、要包括在统计模型中的协变量的描述以及其他统计因素的深入技术细节和描述，所有这些都将在解除任何疗效结果的盲目之前被前瞻性地定义、记录和最终确定。

三期工程开放标签延伸研究

2022年10月，我们宣布启动我们第三阶段计划的开放标签扩展研究。这项研究旨在为成功完成Simufilam第三阶段研究并符合其他入选标准的阿尔茨海默病患者提供长达一年的免费口服Simufilam。

我们预计这项开放标签扩展研究将在52周内产生额外的长期临床安全性数据，用于口服西莫非仑100 mg，每天两次。患者或医生没有义务参与开放标签延伸研究。每个临床研究地点和每个患者选择是否参与这项开放标签扩展研究。

这项研究的患者登记从2022年11月开始。到目前为止，有500多名患者参加了开放标签扩展研究。

第三阶段药品供应

我们与Evonik Industries AG签订了Simufilam的药品供应协议。根据协议，Evonik供应，并预计将继续向我们供应大规模、临床级数量的Simufiam。Evonik是世界上最大的药物配料合同开发和制造组织之一。其他供应商提供辅料、成品剂型(即西莫非仑片剂)、药品包装、包装标签和其他关键组件，以确保第三阶段药品供应的供应链。

SavaDx

我们的研究产品候选产品名为SavaDx，是一个早期项目，专注于从一小部分血液样本中检测阿尔茨海默病的存在。出于业务、技术和人员原因，我们继续优先开发我们的新药候选药物Simufilam，而不是我们的新诊断候选药物SavaDx。SavaDx是一种仅供研究使用、与安全无关的探索性生物标志物。与SavaDx相关的开发活动仅占我们研究预算的不到1%。

与第三方合作，我们继续评估使用质谱学来检测FLNA或其他感兴趣的蛋白质。对这些评价产生的数据和信息继续进行审查，以确定是否具有潜在的知识产权。

SavaDx的调控途径最终可能包括正式的分析性验证研究和临床研究，这些研究支持各种健康和疾病患者群体的敏感性、特异性和其他变量的证据。我们还没有进行过这样的研究，也不希望在2024年进行这样的研究。

SavaDx被设计为一种基于抗体的改变细丝素A(FLNA)的检测系统。与第三方合作，我们正在评估使用质谱学来检测FLNA，即不使用抗体。这些评估正在进行中。

在过去的12年里，我们发现FLNA的改变是阿尔茨海默病患者大脑病理的一个标志性特征。我们相信SavaDx可能会揭示这种疾病的早期痕迹，甚至可能在记忆力丧失等疾病症状明显出现之前。

诊断测试通常测量一个或多个生物标记物，这些生物标记物是疾病的生物学指标。需要对疾病的生物学有深入的了解，才能确定和制定诊断方法。有效的诊断具有一定的基线特征，可以发挥作用，并对临床实践有用。它必须检测患者的疾病(敏感性)，反之，检测不到健康受试者的疾病(特异性)；它最好是定量的，给出一些疾病严重程度或阶段的指示。总体而言，选择性地检测疾病指标的能力对于提供诊断信息(即，检测疾病)或预后信息(即，预测疾病或其未来进程)是有用的。

目前，诊断阿尔茨海默病最确定的方法是通过死后尸检，这并不是特别有帮助。在阿尔茨海默病过程中检测的方法可能是昂贵的、侵入性的、主观的、有风险的和/或不舒服的。重要的是，由于目前测试的费用和侵入性，大多数人直到出现明显的认知能力下降时才接受测试。

目前诊断阿尔茨海默病的方法包括测量淀粉样蛋白β(具体地说，β₄₂)、脑脊液或血浆中总tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)水平；结构性神经成像技术，包括磁共振成像或计算机断层扫描(CT)；脑淀粉样蛋白的正电子发射断层成像(AMYVID®)；以及一系列认知测试。通常，需要一种以上检测的组合才能提供有效的诊断。当这些测试和技术一起使用时，所有的数据对于检测阿尔茨海默病来说都是敏感和特异的。然而，在实践中，这种测试和技术只有在出现明显的记忆力受损症状后才会使用。

我们认为，阿尔茨海默病的血液诊断测试是非常有必要的。一种快速、简单、廉价的测试可能会在许多方面让医学界受益。好处可能包括，当生活方式的改变和潜在的治疗方法可能产生最大影响时，更早确认阿尔茨海默病的存在，或者相反，在这样的早期阶段排除阿尔茨海默病的存在。其他潜在好处包括将阿尔茨海默病与其他导致痴呆的原因区分开来；帮助确定阿尔茨海默病的不同阶段；选择合适的患者并将其纳入候选实验产品的临床研究；以及更好地将患者的具体诊断与有针对性的治疗相结合。

人们普遍认为，在阿尔茨海默病中，大脑的病理变化至少在临床症状出现之前10-15年才会发生。这些“症状前”的变化包括大脑中某些错误折叠或受损的蛋白质的沉积。我们使用SavaDx的长期目标是在临床症状出现之前很久就识别出阿尔茨海默病患者。及早发现可能是任何干预措施在为时已晚之前停止--或者至少减缓--脑损伤的关键。重要的是，在出现明显症状之前，可以对潜在的阿尔茨海默病进行非侵入性筛查，作为一种一般的健康筛查，而不仅仅是在有家族病史的风险患者或已经表现出认知障碍的患者中。一旦找到了治疗疾病的方法，及早发现很可能是至关重要的。及早发现和治疗可能也是确定这样一种改善疾病的治疗方法的关键，因为许多人认为阿尔茨海默病临床研究失败的一个原因是，治疗在疾病过程中通常开始得太晚，无法产生任何影响。

此外，随着时间的推移进行重复测量，SavaDx可能会提供认知能力下降或疾病进展的可能性。即使SavaDx没有提供阿尔茨海默病的准确数值临界值，我们认为将SavaDx的数据纳入神经变性，特别是阿尔茨海默病的整体诊断框架可能很重要。就像任何疾病的诊断一样，一些人可能会接受一种在临床症状出现之前很久就发现阿尔茨海默病的方法，而另一些人可能更愿意不知道-至少在找到更好的治疗方法之前是这样。

诊断开发计划。

诊断开发在许多重要方面不同于药物开发。因此，诊断开发需要在规划、研究设计和研究执行方面有很大的不同。

诊断开发与药物开发的一些不同之处包括：

SavaDx是一种研究诊断产品候选产品，尚未经过FDA的审查。早期临床测试包括在有限的范围内收集血液样本，使用抗体或质谱仪测试和验证SavaDx。我们测试这种样本并产生准确结果的能力取决于多种因素，其中许多因素是我们无法控制的。例如，最佳样品采集取决于样品退化的风险、保存样品的储存要求、样品储存的成本以及实际与预测的化验验证时间。

我们已经使用SavaDx进行了四次早期验证测试。在对测试样本的三项盲法研究中，SavaDx检测到阿尔茨海默氏症患者和正常健康对照受试者(N=232个测试样本)之间的差距超过10倍。在这三项概念验证研究中，SavaDx显示了近100%的准确性和特异性。这三项研究使用了一种由外部供应商制造的研究级抗体。

对SavaDx进行的第四项盲法研究未能产生有意义的诊断数据。我们认为，第四项研究使用了来自外部供应商的有缺陷的研究抗体。商业上可获得的研究抗体可能存在某些技术缺陷，如不正确的验证、批次之间的显著差异或存储不一致，其中任何一种都可能危及研究和实验的结果。

2021年7月，我们宣布了SavaDx的阳性临床数据，该数据用于测量阿尔茨海默病患者在西莫菲仑治疗前后血浆细丝蛋白A的变化水平。在一项由美国国立卫生研究院(NIH)赞助的2b期随机对照试验中，西莫非兰显著降低了治疗28天的阿尔茨海默病患者的血浆细丝蛋白A标记物的含量。根据第三方供应商Quanterix公司的测量，这些患者的血浆p-tau181水平也显著下降。

SavaDx目前被设计为一种基于抗体的细丝素A(Flna)检测系统。与第三方合作，我们正在评估使用质谱学来检测FLNA，即不使用抗体。这些评估正在进行中。

围绕诊断方法的知识产权法律制度高度复杂和不确定。在美国，专利法院一直在努力定义现代诊断专利资格的明确方式。一般而言，涉及血液检测结果与患者健康之间的相关性的简单过程不符合专利要求，因为这种过程包含“自然规律”。然而，不同法院的不同结果，包括联邦巡回法院、地区法院和专利审判和上诉委员会的裁决，继续为确定诊断方法专利权利要求的资格创造了一个有时含糊或相互冲突的法律框架。因此，我们不能确定SavaDx如何适应美国当前的法律框架，以获得有效的专利主张。此外，关于诊断方法的声明可能很难执行。

我们目前在美国没有获得SavaDx的专利。

将我们的科学扩展到其他适应症

蛋白质错误折叠发生在各种各样的生物过程和疾病中。我们可以利用我们在神经退行性变和神经炎症方面的科学见解，以及分子生物学、生物化学和成像方面的先进工具，将我们的科学扩展到其他疾病。新的适应症和新药开发方法可能会补充我们最初对阿尔茨海默病的关注。

临床前项目总是有远见的，有时是创新的，而且往往具有很高的生物医学潜力。根据定义，这样的项目是探索性的，也是有风险的。大多数临床前项目由于科学或其他原因而失败，无论投入多少努力或资源。出于这些原因，我们不打算披露我们的临床前计划，直到它们成为我们候选产品的关键。

我们拥有我们的神经退行性变计划的全球权利

我们在美国和其他国家拥有知识产权，包括专利、专利申请、技术、商业秘密和专有技术。保护我们拥有或许可的专利、外观设计、商标和其他专有权利对我们的成功和竞争地位至关重要。我们认为全面保护我们的专利和其他知识产权具有实质性价值，并采取行动保护这些权利不受侵犯。

我们寻求通过提交和起诉与我们的技术和产品及其用途有关的美国和外国专利和专利申请等方法来保护我们的技术。我们专利战略的重点是保护和维护我们的神经退行性变项目技术的知识产权。

Simufilam是我们内部发现和设计的，我们的学术合作者在大约2008年至今的研究活动中对其进行了表征。SavaDx正在与外部合作者内部开发。我们拥有这些药物和诊断资产及相关技术在全球范围内的独家权利，对任何第三方没有版税义务。我们关于Simufilam以及将Simufilam用于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的专利保护目前一直持续到2039年，其中包括9项已颁发的美国专利。此外，我们还拥有用于治疗某些癌症的西莫非兰的专利保护，该专利将持续到2033年。我们的专利权还包括相关化合物和治疗的专利和专利申请。每一份美国申请都有相应的外国申请。

我们的开发团队

我们的产品开发团队由经验丰富的专业人士领导，他们在药物发现和开发方面拥有成熟的创新记录，并拥有丰富的商业专业知识。

我们的创始人兼首席执行官Remi Barbier拥有超过25年的生物制药行业经验，并领导团队负责开创几项药物创新，包括阿片类药物的滥用威慑技术；多种止痛药候选药物的临床开发；癌症的创新抗体计划；以及神经科学和其他治疗领域的其他计划。在创立木薯科学公司之前，他担任过领导职务，并是三家生命科学公司的创始人或联合创始人，这三家公司现在都已上市或被收购。

我们的首席医疗官，医学博士James Kupiec参与了研究项目，这些项目在木薯科学之前导致了两个FDA药物的批准。他之前曾在辉瑞公司担任帕金森氏病全球临床副总裁和神经科学研究部门临床负责人。库皮奇博士还曾在赛诺菲和Ciba-Geigy制药公司担任领导职务，在此之前，他是一名执业神经科医生。

神经科学博士、高级副总裁林赛·伯恩斯向库皮奇博士汇报工作，在Neurex(被Elan制药公司收购)和Abgenix(被安进公司收购)工作期间，曾在神经科学和其他治疗领域开发过几种候选产品。

Michael Zamloot，技术运营高级副总裁，在木薯科学之前参与了四个FDA药物批准的研究项目。他之前曾在Boehringer Mannheim(被罗氏诊断公司收购)、Athena NeuroScience(被Elan制药公司收购)和Ciba-Geigy(被诺华收购)从事药品运营和供应链管理工作。

Michael Marsman，制药D，监管事务高级副总裁，之前曾在Impax实验室、Millennium PharmPharmticals和Syntex担任高级职位，在那里他共同负责几种备受瞩目的药物的监管批准。他之前还在我们公司领导了近十年的监管事务，直到2019年。

乔治(本)桑顿博士，技术高级副总裁，曾领导强生的研发团队，并在GeneMedicine和Apovia等生物技术初创公司将基础科学转化为临床环境。

我们的管理团队得到了科学顾问的进一步支持，他们是该领域的领先专家，并与我们一样致力于推进包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的新疗法。

我们的战略

我们的目标是开发候选产品来诊断和治疗神经退行性变，如阿尔茨海默病。我们实现这一使命的业务战略的关键要素包括：

我们还与学术界和其他合作伙伴合作进行基础研究和开发。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们的研发费用分别为8940万美元、6800万美元和2480万美元。请参阅“项目7.管理’关于财务状况和经营成果的讨论与分析了解有关我们的研究和开发活动的更多细节。

竞争

药物发现和开发行业的特点是技术快速进步、竞争激烈和对专利产品的高度重视。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品，如Simufilam或SavaDx，都可能与现有疗法和未来可能推出的新疗法竞争。

从历史上看，制药业曾试图通过开发药物来治疗阿尔茨海默病，方法是阻止β淀粉样蛋白的合成，或移除或解聚β淀粉样蛋白，最近则是大脑中另一种名为tau的蛋白质。从本质上讲，流行的学说认为必须清除大脑中的淀粉样蛋白(或tau)。这一科学方法已被我们的竞争对手在晚期临床研究中反复测试，使用的是不同疾病阶段的各种抗体骨架、表位和靶标构象。阿尔茨海默氏症研究的最新竞争者专注于调节大脑中具有抗炎或其他特性的蛋白质。

相比之下，我们的科学方法寻求同时改善神经退行性变和神经炎症。我们认为，改善大脑的多种重要功能是解决阿尔茨海默病的一种新的、不同的和关键的方法。

不管科学方法如何，认知和健康功能的改善或稳定仍然是治疗阿尔茨海默病的新药获得FDA全面、无条件上市批准的关键标准。

我们的竞争对手可能拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管批准，并获得报销和营销批准的产品。这些竞争对手在招聘和留住合格的科学和技术人员、建立临床研究场地和临床研究的患者登记，以及在获取或开发与我们的项目互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排、大型投资者提供的大量资金支持和/或大型成熟公司获得知识产权。

如果获得批准，影响Simufilam以及我们开发的用于治疗神经退行性疾病的任何其他候选产品成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平、患者和医生的接受度以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。

我们的竞争对手可能会比我们更快地开发他们的产品并获得FDA的批准。例如，FDA批准了Biogen的aducanumab(人类单抗)用于治疗阿尔茨海默病，使用了加速批准途径，尽管其开发和商业化随后在2024年1月由Biogen停止。最近，2023年1月，卫材研发管理有限公司和生物遗传研究公司的专利药物lecanemab(鼠单抗的人源化版本，市场名称为Leqembi®)获得了美国食品和药物管理局的上市批准，使用加速批准路径治疗阿尔茨海默病，并于2023年7月，美国食品和药物管理局批准lecanemab完全批准用于治疗阿尔茨海默病。此外，我们相信礼来公司的donanemab药物有望在2024年上半年获得FDA批准，用于早期阿尔茨海默病患者。上述每种药物目前都是通过输液输送的。

其他目前上市的药物，称为胆碱酯酶抑制剂，仅专注于治疗症状，主要是轻到中度阿尔茨海默病患者的症状。阿尔茨海默病患者的大脑中一种名为乙酰胆碱的神经递质水平较低。胆碱酯酶抑制剂可以阻止大脑中一种名为乙酰胆碱酯酶的酶分解乙酰胆碱。目前市场上销售的胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐(卫材株式会社和辉瑞公司销售的名称为Aricept®)、利瓦斯明(诺华制药销售的名称为exelon®)和加兰他明(由扬森制药公司销售的名称为Razadyne®)。胆碱酯酶抑制剂可能会让一些患者受益几个月，之后靶向的大脑受体就会脱敏，药物就会失去效力。另一种被批准用于治疗阿尔茨海默病症状的药物是美金刚，一种非竞争性的nmda受体拮抗剂(伦德贝克以Namenda®的名称销售)。

近年来，我们观察到世界各地都在加紧努力，旨在开发基于血液的技术来检测和监测阿尔茨海默病。影响SavaDx成功的关键竞争因素，以及我们开发的任何其他用于诊断神经变性的候选产品，如果获得批准，很可能是它们的准确性衡量标准，如特异性和敏感性，以及它们的便利性、患者接受度、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们在诊断领域的竞争对手是制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。尽管加大了研究力度，但由于缺乏重复性，以及如何将学术发现转化为临床应用的道路不明确，该领域普遍受到阻碍。

除了基于血液的技术来检测阿尔茨海默氏症，竞争对手正在研究使用新型示踪剂和成像技术来绘制神经退化的过程。2012年，美国食品和药物管理局批准了艾美维(Eli Lilly PharmPharmticals)，这是一种用于淀粉样斑块脑成像的放射性诊断剂。阿米维德可以排除阿尔茨海默氏症，但不能证实它的存在。也就是说，阴性扫描意味着斑块很少或根本不存在；然而，阳性扫描并不一定表明阿尔茨海默病。此外，AMYVID不能用于阿尔茨海默病的分期，因为一些人在淀粉样斑块形成后需要数年时间才能表现出认知能力下降，而另一些人则在几个月内迅速发展为晚期阿尔茨海默病。

制造业

Simufilam和任何未来的候选产品必须按照当前的良好制造规范(CGMP)法规生产用于临床试验。这些规定广泛、严格和复杂，可能包括有关人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封口的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品的要求。我们的制造供应商必须有设施使我们的候选产品严格符合cGMP要求和FDA或类似的外国监管机构的满意。我们的第三方供应商还可能接受FDA和其他外国当局对其各自设施的定期和突击检查，以确保cGMP总体合规性。这些检查可包括审查用于测试和制造SIMUFILAM的程序和操作，以评估是否符合适用的法规。如果不遵守法律和监管要求，制造商将面临可能的法律或监管行动，包括警告信、产品的扣押或召回、禁令、对制造业务施加重大限制或暂停的同意法令，以及民事和刑事处罚。合同制造商经常遇到生产产量、质量控制和质量保证方面的困难，以及缺乏合格人员。这些行动或事件中的任何一项都可能对Simufilam的可用性产生实质性影响。如果我们的候选药品不符合政府法规和标准，我们的供应商可能会被迫停止生产、储存、运输或测试我们的候选药品。

尽管我们对西莫非兰和任何其他未来候选产品的生产负有最终责任，但我们对供应商遵守或不遵守影响我们药物产品的众多法规和标准的控制有限或没有控制。我们不能控制我们的供应商的决定，这些决定影响他们继续以可接受的条件供应我们的能力或意愿，或者根本不能。

我们不拥有或租赁任何制造设施。我们将配方、制造和相关活动外包给第三方。在可预见的未来，我们将继续依赖第三方对我们的候选产品进行一定的质量控制和保证测试、运输或储存。

我们目前依赖一家非附属合同开发和制造组织(CDMO)-Evonik Corporation-来生产Simufiam，并预计将继续这样做。2021年，我们与Evonik Corporation达成协议，为Simufiam提供大规模、临床级数量的药物物质。

我们相信，我们的制造战略将继续为我们的第三阶段计划提供充足的药品供应，包括药物物质(即活性成分)和药物产品(即口服片剂)。我们制造战略的目标是确保符合FDA标准的药物物质供应链的完整性。我们相信，我们药品的原材料可以很容易地从可靠的来源获得。

政府监管

我们的业务在美国和我们开展业务的其他国家，包括加拿大、韩国和澳大利亚，都受到不同程度的政府控制和监管。我们试图在我们的运营中遵守所有法律要求，并采用我们认为在我们运营的情况下是审慎的商业做法。美国(联邦、州和地方)、加拿大、韩国、澳大利亚和其他国家的政府当局对药品和诊断产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监控和报告、营销以及进出口等进行监管。通常，在新药或诊断药物可以上市之前，必须获得大量数据，证明其质量、安全性、有效性和/或特异性，组织成每个监管机构特定的格式，提交审查并由每个监管机构批准。

美国药物开发

在美国，FDA根据《食品、药物和化妆品法》(FDCA)对药品进行监管。药物和诊断也受到其他联邦、州和地方法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床暂停、无标题或警告信、产品召回或市场撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

候选产品必须获得FDA的批准，然后才能在美国商业化。药品审批流程通常包括以下一系列步骤：

支持NDA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。临床前和临床测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定未来任何候选产品的任何批准是否会及时或根本不会获得批准。

临床前研究和IND

临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及支持后续临床试验的动物毒性评估研究。作为赞助商，我们必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人类临床研究开始之前生效。

临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及 在体外和动物研究中，评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理论基础。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括CGCP关于安全/毒理学研究的规定。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些长期的临床前测试，如长期毒性测试、生殖不良事件和致癌性的动物测试，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对该计划的任何方面提出了担忧或问题。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题。

临床研究

临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据CGCP要求向健康志愿者或患者提供研究产品，通常是不受研究赞助商雇用或在研究赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意。临床研究是根据协议进行的，其中包括详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修正都必须提交给FDA。此外，每项临床研究必须由进行临床研究的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床研究的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床研究受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床研究直到完成。也有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和已完成的临床研究结果的要求。

希望在美国境外进行临床研究的赞助商可以但不需要获得FDA的授权，以IND的名义进行临床研究。如果国外的临床研究不是在IND下进行的，赞助商可以向FDA提交临床研究的数据，以支持NDA。如果研究是根据CGCP要求进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证数据，FDA可以接受不是在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床研究。我们目前在美国以外的加拿大、波多黎各、韩国和澳大利亚设有诊所。

在美国，临床研究通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。

批准后研究，有时被称为第四阶段临床研究，可能在最初的上市批准后进行。这些研究用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制要求进行第四阶段临床研究，作为批准NDA的条件。

除其他信息外，详细说明临床研究结果的进展报告必须至少每年提交给FDA。书面安全报告和调查包括严重和意想不到的不良事件，或任何其他表明暴露在药物中的人面临重大风险的发现，必须提交给FDA。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床研究可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床研究，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果某项临床研究不是按照该委员会的要求进行的，或如果该药物与患者受到意外的严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止对其所在机构进行的临床研究的批准。此外，一些临床研究由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据和安全监测委员会(DSMB)。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行。在临床研究的同时，公司通常会完成额外的动物研究，必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，除其他外，公司必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明我们的候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

保密协议审查流程

在临床研究完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指示用途是否安全有效。临床前研究和临床研究的结果随后作为NDA的一部分提交给FDA，以及建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。简而言之，NDA是对一种或多种特定适应症的药物上市的批准请求，必须包含药物纯度和效力的安全性和有效性证明。应用可能包括临床前研究和临床研究的阴性和模棱两可的结果，以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床研究，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自几个替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物可以在美国上市之前，必须获得FDA对NDA的批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每份保密协议必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA 2024财年截至2024年9月30日的收费时间表，需要临床数据的应用程序(如NDA)的使用费约为400万美元。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交的所有NDA申请之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申请。FDA必须在收到后60天内决定是否接受保密协议的申请。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA根据PDUFA商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对新的分子实体NDA的初步审查并回应申请人，以及自指定用于优先审查的新的分子实体NDA的提交日期起6个月。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先NDA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

在批准NDA之前，FDA可以对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可能审计临床研究的数据，以确保符合CGCP要求。此外，FDA可以将提出安全性或有效性难题的新产品候选申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床研究数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对保密协议进行评估后，将签发批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL表明FDA对该申请的审查已经完成，该申请不能以目前的形式获得批准。CRL通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷。CRL可能需要额外的临床数据、额外的关键第三阶段临床试验(S)和/或与临床研究、临床前研究或制造相关的其他重要和耗时的要求。如果发放了CRL，申请人可以重新提交NDA，解决CRL中发现的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定NDA不符合批准标准。从临床研究获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

商业化计划

我们的候选产品尚未获得FDA的上市批准，我们预计短期内不会有任何获得批准的候选产品。我们目前在药品营销方面没有公司经验，在销售、营销、第三方付款人计划或商业产品分销方面也没有人员、能力或基础设施。当我们的任何候选产品被批准商业化时，我们将需要为美国以及可能在其他某些关键市场的任何此类产品开发商业化基础设施。作为战略问题，我们还可能依靠与更大的生物制药公司的合作或合作来提供商业化基础设施，如销售和营销以及商业分销。

广告与促销

FDA和其他联邦监管机构通过直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动等标准和法规，密切监管药品的营销和推广。在获得FDA批准之前，我们的候选产品都不能进行商业推广。经批准后，产品促销只能包括那些与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医疗保健提供者被允许开出标签外用途的药物-即未经FDA批准的用途，因此没有在药物的标签清单中描述-因为FDA不监管药品的实践。然而，FDA的法规对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。如果不遵守FDA在这一领域的适用要求和限制，我们可能会受到FDA、美国司法部、卫生与公众服务监察长办公室以及州当局的不利宣传和执法行动。这可能会使我们受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制我们宣传或分销候选产品的方式的协议。

审批后要求

在候选产品获得监管批准后，它通常受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与药品上市和注册、记录保存、定期报告、产品抽样和分销、不良事件报告和广告、营销和促销限制有关的要求。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求进行上市后测试，即所谓的第四阶段测试，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序在获得批准后必须继续符合cGMP。药品制造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。注册可能导致FDA或这些州机构进行定期宣布或未宣布的检查，在此期间，该机构检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。此外，还可采取其他监管行动，除其他外，包括发出警告信、扣押产品、禁制令、对生产作业进行重大限制或暂停的同意法令、拒绝批准待决申请或已批准申请的补充申请、民事处罚和刑事起诉。

FDA可能要求批准后的临床研究，以帮助确保批准的药物持续的安全性或有效性。FDA还可能要求更改标签，如果它意识到新的安全信息，它认为应该包括在药物的标签中。

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到美国众多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部其他部门、司法部、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局、平价医疗法案(ACA)以及州和地方政府。

例如，在美国，销售、营销以及科学和教育项目也必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。这些法律包括联邦反回扣法规，该法规规定，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)在内的任何人，在知情和故意的情况下，索取、接受、提供或支付任何旨在诱导或奖励转介的报酬，包括购买、推荐、订购或开出特定药物的处方，都是非法的，这些报酬可能是根据联邦医疗保险或医疗补助等联邦医疗保健计划支付的。违反这项法律的人将受到监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。此外，《反回扣法》规定，政府可以主张，根据《虚假申报法》的规定，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

定价和返点计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助返点要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。视情况而定，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、要求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：改变我们的制造安排；如果获得批准，对产品标签进行补充或修改；召回或停产我们的产品；或额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

橙色图书清单

在通过保密协议为我们的候选产品寻求批准时，我们将被要求向FDA列出其权利要求涵盖该药物产品的每一项专利。一旦获得监管部门的批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA的已批准药物产品中发布，并进行治疗等效性评估，通常被称为“橙书”。反过来，潜在的仿制药竞争对手可以引用橙书中列出的药物来支持对缩写NDA或ANDA的批准。ANDA规定销售的药物产品具有与所列药物相同强度和剂型的相同活性成分，并已通过生物等效性测试证明在治疗上与所列药物相同。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者无需进行临床前或临床测试或提交结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据为原始上市药物开出的处方进行替代。

ANDA申请者被要求就FDA橙皮书中列出的批准产品的任何专利向FDA提供某些证明。具体而言，申请人必须证明：(一)未提交所要求的专利信息；(二)上市专利已到期；(三)上市专利未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(四)上市专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA申请人还可以选择提交第八条声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或雕刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是对列出的使用方法专利进行认证。如果申请人没有挑战所列专利，ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。

新产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利或此类专利无效的证明，称为第四款认证。如果ANDA申请人已向FDA提供了第IV段认证，一旦ANDA被FDA接受备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送关于第IV段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，会自动阻止FDA批准ANDA，直到30个月前、专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决。ANDA申请也将在橙皮书中列出的引用产品的任何适用的非专利排他性到期之前不会获得批准。

临床研究信息的披露

FDA监管的产品(包括药物)的临床研究赞助商必须注册并披露某些临床研究信息。与产品、患者群体、调查阶段、临床研究地点和研究人员以及临床研究的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后发布关于其临床研究结果的某些信息。这些研究结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

其他监管要求

我们可能受到联邦、州和地方环境法律法规的约束，包括《环境保护法》和《清洁空气法》。尽管我们相信我们处理和处置受控材料的安全程序符合州和联邦法规规定的标准，但这些材料可能会发生意外污染或伤害。如果发生这种情况，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

我们还可能受到其他联邦、州和地方法律的监管，包括《职业安全与健康法》、国家对技术转让的限制以及进出口和海关法规。我们运营所依据的监管框架的任何部分都可能发生变化，这种变化可能会对我们目前和预期的运营产生负面影响。不遵守这些要求可能会导致监管批准、召回、禁令或民事或刑事制裁等暂停。

第三方付款人承保和报销

我们候选产品的商业成功，如果获得批准，将在一定程度上取决于联邦、州和私人层面的第三方支付者是否提供保险和足够的补偿。第三方付款人包括政府项目，如联邦医疗保险或医疗补助、私人保险计划和管理医疗计划。如果这些第三方付款人确定我们的候选产品在医疗上不合适或不必要，他们可能会拒绝为我们的候选产品提供全部或部分保险或报销。此外，第三方付款人试图通过使用处方和其他成本控制机制以及特定程序或药物治疗的报销金额来限制覆盖范围，以控制成本。

一些第三方付款人还需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。虽然我们无法预测未来是否会采用或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但这些要求或宣布或采用此类建议可能会对我们获得足够价格以供我们批准的候选产品盈利运营的能力产生重大不利影响。

人力资本

我们的人力资本资源管理方法始于我们的使命，即检测和治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。我们的行业存在于复杂的监管环境中。我们行业的独特需求，以及经营一家专注于创新药物的发现、开发、制造和商业化的企业所面临的挑战，需要受过高等教育和/或具有丰富行业经验的人才。此外，对于某些关键功能，我们需要特定的科学专业知识来监督和执行生物制药产品的研发活动和复杂的制造要求。

我们的员工是一项重要的资产，我们认为我们招聘、培训、留住和激励员工的能力对我们的成功至关重要。我们是一个机会均等的雇主，我们从根本上致力于创造和维护一个尊重和尊重员工的工作环境。与雇用、晋升、补偿、福利和解雇有关的所有人力资源政策、做法和行动都是按照平等就业机会的原则管理的，这意味着，这些政策、做法和行动是以个人技能、知识、能力、工作表现和其他合法标准为基础的，而不考虑种族、肤色、宗教、性别、性取向、性别表达或身份、族裔、民族血统、血统、年龄、智力或身体残疾、遗传信息、任何退伍军人身份、任何军事身份或兵役申请、或适用法律保护的任何其他类别的成员资格。通过专注于员工留任和敬业度，我们还提高了支持我们的临床试验、流水线、业务和运营的能力，并保护了我们股东的长期利益。我们的成功还取决于我们吸引、吸引和留住不同员工群体的能力。

我们的基本工资计划旨在根据管理层和工作人员的角色贡献价值对他们进行补偿，这考虑到了履行每个职位所需的技能、知识和能力，以及为工作带来的经验。我们还提供现金奖励计划，以奖励我们的管理团队和员工，以实现公司范围内的目标，这些目标旨在推动我们战略优先事项的各个方面，以支持和推进我们整个公司的战略。根据我们的长期激励计划，我们的管理团队和员工有资格获得股权奖励，该计划旨在使他们的长期利益与我们股东的利益保持一致。

我们的福利计划通常是广泛的，促进健康和整体福祉，并强调为退休储蓄。所有管理团队和正式工作人员都有资格参加相同的核心保健、福利和退休储蓄计划。其他员工福利可能包括医疗计划、牙科计划、假期和病假工资计划、灵活的支出账户、人寿保险和意外保险以及短期和长期残疾福利。

我们的薪酬委员会对我们的高管薪酬计划、政策和计划进行监督。

截至2023年12月31日，我们拥有29名全职员工。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们还聘请许多顾问按定金、按日或按小时提供服务。我们认为我们与员工的关系很好。

对“短而曲解”活动肇事者的诉讼

2022年11月3日，我们宣布，我们已向联邦法院提起诉讼，指控某些人对木薯科学公司发起了一场“简短而扭曲”的运动。这份长达150多页的起诉书称，被告的造谣运动导致木薯科学公司的股价暴跌，市值缩水数十亿美元，并推迟了该公司开发治疗阿尔茨海默病的药物的工作。起诉书指出，被告在提交给美国食品和药物管理局的材料中，以及被告在网上或社交媒体上发布的“报告”和演示文稿中，作出了1000多项虚假和诽谤陈述。在2024年1月3日至23日期间，负责此案的治安法官建议地方法院批准被告的各种驳回申诉的动议。该公司已及时向地方法院提出反对意见。这件事正在纽约南区的联邦地区法院待决。

内部调查

从2021年8月开始，后来被披露为该公司证券卖空者的某些个人公开指控该公司及其某些员工和第三方合作者参与了与SIMUFIAM开发有关的研究不当行为。这些指控部分与纽约城市大学(CUNY)根据与该公司签订的研究合同进行的研究有关。

该公司认真对待有关研究不当行为的指控。因此，公司董事会委托奥瑞克·赫灵顿·萨克利夫律师事务所对这些指控进行调查。调查可以接触到公司人员、通信、文件、数据和信息，律师得到了具有相关经验和知识的技术专家的协助。调查没有发现任何证据证明公司或其员工从事或知道研究不当行为的指控。

出版物更正

勘误或更正是对已发表的文本的更正，通常是人为的、作品的或作者的错误，在校对中没有发现。此类错误一般不会影响数据结论。我们在已出版的作品中注意到以下更正。

2021年7月，我们将SavaDx的临床数据放在一个标题为检测阿尔茨海默病的新型血浆生物标志物SavaDx’S病，证实了西穆菲仑的作用机制在科罗拉多州丹佛市举行的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上。出版更正：AAIC数据和数据分析是正确的，但公司于2021年9月披露了打样中未发现的视觉错误。此错误不会影响数据结论。

2017年，我们在《衰老的神经生物学》上发表了一篇文章，题为《PTI-125结合并逆转细丝蛋白A的改变构象以减轻阿尔茨海默病’S病病机“(第55卷，2017年7月，第99-114页)。发布更正：图12包含一张显示12个控制带的图像。应显示13条。数据分析基于所有13条对照条带。本出版物中的其他人为错误已被注意并更正。这些错误不会影响数据结论。

2012年，我们在《神经科学杂志》上发表了一篇文章，题为, “靶向丝蛋白A的小分子降低淀粉样蛋白相关阿尔茨海默病的发病机制” (JNeurosci 2012；32：9773-9784). 发布更正：文章的图8B中出现了一个重复的面板。此错误不影响数据结论，出版商打印了更正。

企业信息

我们于1998年5月成立为特拉华州公司，名为疼痛治疗公司。2019年3月，我们将公司名称改为木薯科学公司。我们的主要办事处位于德克萨斯州骇维金属加工首府1号楼6801N；Suite300，德克萨斯州奥斯汀，德克萨斯州，78731。我们的电话号码是512-501-2444。我们的网站地址是www.CasavaScience。本公司网站所载资料并非本Form 10-K年报的一部分，本Form 10-K年报所载本公司网站地址仅供参考。

我们使用Cassava Sciences、Cassava Sciences徽标、Artwork和其他标志作为在美国和其他国家的商标。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号，包括徽标、艺术品和其他视觉显示，可能不带®或TM标志，但此类提及并不以任何方式表明我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示与任何其他实体的关系，或由任何其他实体背书或赞助我们。

根据经修订的1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)节，我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告和8-K表格当前报告。美国证券交易委员会拥有一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。该网站的地址为Http://www.sec.gov.

您可以在我们的网站上免费获取我们提交给美国证券交易委员会的年度报告10-K表、季度报告10-Q表和当前报告8-K表以及这些报告的修正案Http://www.cassavasciences.com，请致电512-501-2450联系我们的公司办公室或发送电子邮件至邮箱：ir@Casavasciences.com.

第1A项。.风险因素

风险因素

投资我们的证券涉及高度风险。这一部分讨论了我们认为使对我们公司的投资具有投机性或风险性的重要因素。本节中描述的风险并不是我们面临的唯一风险。*我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的额外风险和不确定性也可能损害我们的业务运营和我们证券的市场价格。

您应仔细考虑下列风险，以及本年度报告中包含的其他信息，包括我们的综合财务报表和相关附注以及标题为“管理’对财务状况和经营成果的讨论和分析，”在决定是否投资我们的证券之前。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们证券的市场价格可能会下跌，您可能会失去所有或 是你投资的一部分。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

与政府监管和其他法律合规事项有关的风险

与我们的知识产权有关的风险

与我们的业务和运营相关的风险

与财务状况和资本要求相关的风险

与我们普通股所有权相关的风险

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们已经集中了很大一部分的研究和开发工作在治疗阿尔茨海默氏症’这是一个失败率很高的研究领域。此外，我们的候选产品基于新的科学方法和新技术，这使得很难预测候选产品开发的时间和成本以及成功的可能性。

我们已经把我们所有的研究和开发工作集中在治疗阿尔茨海默病的实验方法上。生物制药公司在神经退行性疾病领域的先前努力，包括开发阿尔茨海默病新疗法的努力，已经看到许多失败和非常有限的临床成功。自2003年以来，已经开发和测试了许多新类型和类别的药物用于阿尔茨海默病，包括单克隆抗体、γ分泌酶调节剂和抑制剂、β位点淀粉样前体蛋白裂解酶（BACE）抑制剂、晚期糖基化终产物受体（AGEs）抑制剂、烟碱部分激动剂和变构调节剂、5-羟色胺亚型受体（5 HT 6）拮抗剂等，但实际上所有这些科学项目都在第三阶段或更早的测试中失败了。开发一种新的阿尔茨海默病治疗方法，如果获得批准，将其商业化，使我们面临许多挑战，包括获得FDA和其他监管机构的监管批准，这些监管机构只有有限的先例可供依赖。尽管历史上与阿尔茨海默病新治疗方法的开发相关的重大挑战，我们寻求通过解决阿尔茨海默病的神经变性和神经炎症成分来改善大脑健康。我们的阿尔茨海默病的主要候选药物是基于一种新的稳定方法，但不是去除大脑中的一种关键蛋白质。我们无法确定我们的新技术是否会产生支持安全有效的治疗产品获得批准的临床结果，或者如果获得批准，这种产品是否会上市。此外，由于FDA用于评估我们的主要候选药物的比较药物有限，我们可能会经历比预期更长的监管审查过程，并增加开发成本。

我们在很大程度上依赖于simufilam的成功，这是我们仍在开发中的主要候选产品。如果该候选产品 我们正在进行的一项或两项III期临床试验失败，或 如果没有获得监管机构的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到损害。

近年来，我们投入了很大一部分精力和财力来开发Simufilam，以及分别用于治疗和检测阿尔茨海默病的SavaDx，程度较小。我们的业务在很大程度上取决于我们成功完成临床开发并获得监管部门对Simufilam的批准的能力，而这可能永远不会发生。临床研究的结果受到多种因素的影响，不能保证Simufilam将获得监管部门的批准，或获得适用的监管机构的批准，或成功商业化。

我们预计，在今后几年中，我们的大部分努力和支出将继续用于Simufilam，并在较小程度上用于SavaDx。这将需要更多的临床开发、临床和制造活动的管理、一个或多个国家司法管辖区的监管批准，以及获得商业规模的制造供应。我们将需要大量的投资和大量的努力，才能从我们候选产品的任何商业销售中产生任何收入。我们不能肯定我们将能够成功完成这些活动中的任何一项。

我们在针对阿尔茨海默氏症的业务中的运营历史有限’S病，没有产品批准用于商业销售的历史，这可能会使我们很难评估我们目前的业务，并预测我们未来的成功和生存能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，在针对阿尔茨海默氏症的业务方面运营历史有限。自1998年开始运营以来，我们没有任何候选产品被批准用于商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入。药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们还没有完成阿尔茨海默病的关键的第三阶段临床研究，没有获得任何候选产品的营销批准，也没有进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。作为一家没有产品收入的公司，我们长期的运营历史使我们对未来成功和生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。

我们将继续遇到临床阶段生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的风险和困难。我们还没有表现出成功克服这些风险和困难的能力。如果我们不能成功地解决这些风险和困难，我们的业务、经营结果和财务状况将受到实质性的影响。

我们不能保证我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准，这在它们可以商业化之前是必要的。

到目前为止，我们已经投入了大量的精力和财力来识别、获取知识产权并开发我们的神经变性项目，包括对我们的候选产品Simufilam和SavaDx进行临床前和临床研究，并为这些操作提供一般和行政支持。我们未来的成功取决于我们成功开发、获得监管机构批准，然后成功将我们的候选产品商业化的能力，我们可能会因为许多原因而无法做到这一点，包括以下几个原因：

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。

我们可能不会成功地进一步开发我们的候选产品。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。SavaDx正处于开发的早期阶段。我们的后期候选产品Simufilam将需要成功完成我们正在进行的第三阶段计划、临床前、临床和制造活动的管理、监管批准、充足的制造供应、商业组织和重大营销工作，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。

我们从来没有完成过神经退行性变的产品开发计划。此外，我们不能确定我们的任何候选产品是否会在临床研究中取得成功，我们可能会在现有或未来的临床研究完成之前终止这些研究。

如果我们的任何候选产品成功完成临床研究，我们可能会寻求监管部门的批准，在美国、日本、加拿大、英国或欧盟以及我们认为有可行商业机会的其他国家销售我们的候选产品。我们可能永远不会获得监管部门的批准，可以在任何地方销售任何候选产品，即使这些候选产品成功完成了临床研究，这将对我们的生存能力产生不利影响。为了在美国以外的国家获得监管批准，我们需要遵守这些国家和地区在安全性、有效性、制造和控制、临床研究、商业销售、定价和分销等方面的众多不同的监管要求。即使我们成功地在一个司法管辖区获得批准，我们也不能确保我们将在任何其他司法管辖区获得批准。如果我们的候选产品无法在多个司法管辖区获得批准，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到负面影响。

即使我们获得监管部门的批准，将我们的任何候选产品推向市场，无论是用于治疗或诊断神经退行性疾病或其他疾病，我们也不能保证任何此类候选产品将成功商业化、被市场广泛接受或比其他商业替代产品更有效。

对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，即任何候选产品都无法证明足够的有效性或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们不能保证我们将能够成功地将我们的任何候选产品推进到开发过程中，或者，如果获得批准，我们的任何候选产品将成功商业化。

不能保证规模较小的第一阶段和第二阶段的有希望的结果临床试验或为期24个月的Simufilam安全性研究将在我们的大型3期研究中重现。

我们用Simufilam进行的1期、2期和24个月安全性研究的结果并不能预测未来3期临床试验的结果。Simufilam可能无法在3期临床试验中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了成功。许多生物制药公司在3期临床试验中由于缺乏疗效或不良安全性而遭受重大挫折，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。我们不能确定我们的候选产品不会面临类似的挫折。

此外，基于第一阶段和第二阶段临床研究分析数据和开放标签结果的结论在大型、控制良好的随机临床试验中实施时可能不会重现。在解释初步数据、与少数患者有关的数据和来自开放标签非对照研究的数据时应特别谨慎，这些数据通常不能提供可解释的疗效证据。我们的小型“人类首例”第一阶段试验的结果是为了评估西莫非仑在健康人类志愿者身上的初步安全特性，这项研究不是为了评估患者使用西莫非兰的安全性、耐受性和有效性。同样，我们使用西莫非仑的第二阶段临床试验旨在评估西莫非兰在患者中的安全性特征。我们的第二阶段计划不是为了评估患者服用西莫非仑的大规模或长期安全性、耐受性和有效性。不能保证未来的大型、控制良好的多剂量研究将证明Simufilam治疗包括阿尔茨海默病在内的任何适应症的患者的安全性、耐受性或有效性。

即使我们的Simufilam临床试验按计划完成，我们也不能确定他们的结果将支持获得监管批准所需的安全性和有效性的实质性证据。如果Simufilam未能在未来的任何临床研究中显示出安全性、耐受性或有效性，将严重损害我们的业务。

观察临床效果我们使用Simufilam进行的较小的1期和2期临床试验或24个月的安全性研究并不是药物安全性或有效性的监管证据。

我们的非3期研究的数据结果不构成也不应被解释为西莫非兰治疗阿尔茨海默病的安全性或有效性的监管证据。药物安全性和有效性的严格证据来自一项或多项大型、随机、安慰剂对照研究。我们的非3期研究部分的大小和开放标签设计可能会引入临床或统计偏差，或者可能产生不能完全区分药物效果和随机变化的结果。对同一研究的临床数据进行不同的统计分析可能会导致客观上不同的数值结果。这些以及我们的非第三阶段研究的其他统计和临床特征增加了数据解释的复杂性或局限性。

我们可能会在临床研究中遇到很大的延误，或者可能无法在我们预期的时间线上进行或完成我们的临床研究，如果有的话。

临床测试既昂贵又耗时，而且存在不确定性。我们不能保证任何临床研究将按计划进行，按计划招募患者，或按计划完成。此外，即使在我们的研究开始后，也可能会出现安全或其他问题，可能会暂停或终止此类临床研究。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段，我们正在进行的或未来的临床研究可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床研究的事件包括：

任何无法成功启动或完成临床研究的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能会被要求或选择进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床研究延迟还可能缩短我们的产品拥有专利保护的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

延迟完成我们候选产品的任何临床研究将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟，或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，许多导致或导致临床研究延迟开始或完成的因素，最终也可能导致我们的候选产品无法获得监管部门的批准或在完成之前终止此类临床研究，这两种情况都可能对我们的业务产生不利影响。

我们已经并将继续在美国以外进行我们的3期临床试验的一部分，FDA可能不接受在国外进行的试验数据。

我们已经并将继续在美国以外进行我们的3期临床试验的一部分。尽管FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的某些条件。例如，临床试验必须由符合道德原则的合格研究人员进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。一般来说，我们在美国以外进行的任何临床试验的患者群体必须代表我们打算在美国为其贴标签的人群。此外，虽然在美国境外进行的3期临床试验受适用的当地法律的约束，但FDA是否接受数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。我们不能向您保证FDA会接受我们在美国境外进行的第三阶段试验的部分数据。如果FDA不接受此类临床试验的数据，我们可能需要进行额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟或永久停止我们的主要研究产品Simufilam的开发。

FDA或其他监管机构可能会暂停我们的临床研究，这将导致我们的业务受到影响。

临床暂停是FDA或其他监管机构发布的暂停正在进行的临床试验的命令，通常是由于新发现的对象研究或候选药物的缺陷或需要有关该研究或候选药物的额外信息。例如，我们知道，在2022年，FDA对来自两家竞争对手Cortexzyme Inc.和Denali Treateutics Inc.的阿尔茨海默病候选药物实施了临床搁置。实施临床搁置的理由是复杂、可变和具体事实的。如果FDA对我们实施临床暂缓，则不得将新患者纳入该主题研究，并且除非FDA出于患者安全的考虑特别允许进行治疗，否则已在该研究中的患者可能会被从我们的候选药物中移除。如果我们获得临床暂缓，FDA将期望我们通过提交详细的书面答复来解决所提到的缺陷或提供所要求的附加信息。临床搁置将需要我们花费大量资源来解决FDA担忧的根本原因，即使我们不同意FDA对声称的缺陷的评估。如果我们无法找到并成功解决这些根本原因，或者如果我们的反应被认为不足以解除临床搁置，这可能会对我们的业务产生不利影响。如果我们的临床搁置持续一年或更长时间，FDA可能会认为受影响的候选产品的IND进入非激活状态，这可能导致相应的临床计划终止。如果我们不能成功解除FDA可能施加的任何临床搁置，我们的运营和业务结果将受到实质性的不利影响。

如果医生和患者不接受和使用我们的药物，我们将无法实现足够的产品收入，我们的业务将受到影响。

即使FDA批准了我们的药物，医生和患者也可能不接受和使用它们。我们的药物是否被接受和使用将取决于许多因素，包括：

由于我们预计在可预见的未来，我们几乎所有的收入都将依赖于我们目前的主要候选产品产生的销售额，因此这些药物中的任何一种未能获得市场接受将损害我们的业务，并可能要求我们寻求额外的融资。

我们在开发神经退行性变候选产品方面可能不会成功。

除了与我们的Simufilam、SavaDx和我们未来的神经变性候选产品的第三阶段临床试验相关的风险外，SavaDx和我们未来的候选产品仍在开发中。这样的早期候选产品将需要几年的时间来开发，并且必须经过广泛的临床和科学验证。 即使我们通过临床和科学验证成功地开发了我们的任何候选产品，我们也可能无法开发出一种药物或诊断方法来：

在一定程度上，我们在开发神经退行性变候选新产品方面不成功，我们的运营和业务结果将受到实质性的不利影响。

临时，“营收”我们不时宣布或公布的临床试验的初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据集发生实质性变化。

有时，我们可能会公布临床试验的“一线”或初步数据。我们也作出假设、估计、计算和结论，作为我们分析数据的一部分，我们可能没有收到或没有机会在最初发布所有数据时对其进行全面和仔细的评估。因此，我们报告的主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。随着更多的研究数据可用，临床试验的这些数据可能会发生实质性的变化。初步数据或“顶线”数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看初步的顶线数据。初步或顶线数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们证券市场的交易价格大幅波动。

此外，包括监管机构在内的其他各方可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或可能以与我们不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。您或其他人可能不同意我们确定要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的初步或背线数据与后来的最终或实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们目前没有内部能力来制造或商业化我们的候选产品，我们依赖第三方商业药物制造商提供临床药物。如果我们无法发展自己的制造、销售、营销和分销能力，或者如果我们没有成功地以有利的条款与第三方签订这些服务的合同，或者根本没有，我们的产品收入可能会受到不利影响。

我们依赖于各种第三方来制造、填充、贴标签、存储、测试和运输我们的候选产品。我们计划继续外包配方、制造和相关活动。这些供应商必须遵守FDA和其他政府机构执行的cGMP法规，并接受持续的定期突击检查，包括FDA和相应州和外国政府机构的审批前检查，以确保严格遵守cGMP和其他标准。这些制造商可能会因不遵守联邦、州或地方法规而被禁止生产、制造、灌装、贴标签、储存、测试和运输我们的候选产品。我们无法控制我们的供应商是否遵守这些法规和标准，我们也不能控制我们的供应商的决定，这些决定影响他们继续以可接受的条件供应我们的能力或意愿，或者根本不能。

过去曾与这些第三方中的一些人就履行某些条件和义务发生过争端。不能保证今后不会再次发生此类争端，这可能会导致协议终止。如果协议终止，我们将无法将我们的候选产品商业化，直到确定了另一家制造商，并与该制造商签订了制造协议。我们可能无法以商业上合理的条款取代商业供应商，或者根本不能。更换我们的任何商业供应商都将是昂贵和耗时的。如果我们的任何供应商未能按预期表现，可能会在很长一段时间内推迟或阻止我们候选产品的商业化或潜在的监管批准，导致短缺、成本超支或其他问题，并将对我们的业务造成实质性损害。

我们目前没有销售、营销或分销能力。我们还没有为我们的任何候选产品制定商业战略。为了将我们的产品商业化，如果FDA批准了任何产品，我们将不得不在内部开发这种能力，或者与能够为我们提供这些服务的第三方合作。

如果我们决定自己将我们的任何药物商业化，我们可能无法

此外，我们自己建立这样的业务将需要时间和大量的费用。如果我们的商业运作缺乏配套产品，我们可能无法以具成本效益的方式与有更多产品可供销售的竞争对手竞争。如果我们聘请第三方合作者进行任何商业运营，我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些合作者的表现。如果我们决定与第三方达成新的联合推广或其他许可安排，我们可能无法找到可接受的合作者，因为潜在合作者的数量有限，而且因为其他人对类似联盟的竞争。即使我们能够确定一个或多个可接受的新合作者，我们也可能无法以有利的条件达成任何合作安排，或者根本无法达成任何合作安排。

此外，由于我们候选产品的市场性质，我们可能有必要将我们所有或基本上所有候选产品授权给单个合作伙伴，从而失去了我们将这些其他产品独立商业化的机会。如果我们达成任何这样的新合作安排，我们的收入可能会低于我们自己营销和销售产品的收入。

此外，我们获得的任何收入都将取决于我们的合作者的努力，而由于缺乏关注或资源承诺、管理层更替、战略重点的改变、业务合并或其他我们无法控制的因素，这些努力可能不够充分。根据我们的合作条款，我们针对表现不佳的合作者所采取的补救措施可能是有限的。如果我们终止关系，可能很难或不可能以可接受的条件找到替代合作者，或者根本不可能。

我们依赖第三方进行我们的研究和某些方面的研究，这些第三方的表现可能不令人满意，这可能会延误或损害我们的学习、研究和测试。

我们在很大程度上并预计将继续依赖第三方，如合同研究组织(CRO)、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的研究、临床前测试和临床研究的某些方面。例如，专门从事临床试验复杂统计分析的独立咨询公司彭塔拉公司已经对我们临床研究中的认知终点进行了统计分析。任何这些第三方都可能终止与我们的合作或无法履行其合同义务。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍有责任确保我们的所有临床研究都按照试验的总体研究计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床研究结果的良好临床实践(GCP)规范，以确保数据和报告的结果是可信、可重复和准确的，并保护研究参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求登记正在进行的临床研究，并在一定的时间范围内将完成的临床研究的结果发布在政府赞助的数据库中。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

如果我们的第三方供应商没有按照法规要求或我们规定的协议成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行研究，我们将无法获得或可能延迟获得我们可能开发的任何候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延迟我们的候选产品成功商业化的努力。例如，我们的一家供应商在其研究设施中未能完全遵守某些良好实验室规范(GLP)，这要求我们在不同的研究地点重复进行实验室研究。

我们还依赖其他第三方为我们的临床研究贴标签、储存和分发药品供应。我们分销商的任何业绩失误，包括任何药品供应的发货，都可能推迟我们可能开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，或将我们的候选产品商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们在其他适应症上扩展我们的技术或候选产品的努力可能不会成功。

我们的药物开发战略是对我们的阿尔茨海默病痴呆症候选产品进行临床测试并寻求监管部门的批准，这是我们的主要适应症。我们可以将我们的研究努力扩展到这个主要适应症之外，并基于与主要适应症的遗传、生物或机制重叠而进入临床医学的其他领域。为我们的候选产品进行更多适应症的临床研究将需要大量的技术、财政和人力资源，并且容易出现药物开发失败的固有风险。即使我们的阿尔茨海默病候选产品获得批准，我们也不能保证我们在扩大我们的技术或我们的候选产品在更多适应症方面的努力是否成功。

如果我们不能成功识别和开发更多的候选产品，我们的商业机会将仅限于阿尔茨海默氏症’S病或其他神经退行性变。

确定、开发、获得更多候选产品的监管批准并将其商业化需要大量的专业知识和资金，而且容易出现药物开发固有的失败风险。我们不能保证我们能够成功识别或获得其他候选产品，在开发过程中推进任何其他候选产品，或汇集足够的资源来识别、获取或开发其他候选产品。如果我们不能成功地识别、获得、开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

我们从未获得FDA对诊断测试的批准，我们可能无法及时或根本无法获得这种批准。

我们正在开发一种基于血液的阿尔茨海默病研究诊断测试，名为SavaDx，在商业化之前需要FDA的批准。我们的诊断产品候选、营销、销售和开发活动以及制造过程都受到FDA根据FDCA、外国类似机构以及其他监管机构和管理机构的广泛和严格的监管。根据FDCA，诊断必须获得FDA的批准或批准，才能在美国商业化销售。新产品从FDA或外国类似机构获得上市批准或许可的过程可能：

如果我们不能有效地与科学和商业竞争对手竞争，我们可能就无法成功地开发出阿尔茨海默氏症的诊断测试’S病。

临床实验室检测领域竞争激烈。诊断性测试的特点是技术变化迅速。我们在美国国内外的竞争对手不计其数，其中包括大型诊断公司、参考实验室、分子诊断公司、大学和其他研究机构。我们的大多数潜在竞争对手拥有比我们大得多的财政、技术、营销和其他资源，这可能使这些竞争对手能够在我们之前发现重要的生物标记并确定它们的功能。如果我们不发现蛋白质或生物标记物并确定其功能，根据这些发现开发诊断、制药和临床服务，获得所需的监管和其他批准，并在竞争对手之前推出这些测试及其相关服务，我们可能会受到不利影响。我们还预计在我们可能开发或商业化的任何诊断测试方面都会遇到激烈的竞争。那些在我们之前将新的诊断测试推向市场的公司可能会在营销和商业化测试方面获得显著的竞争优势。我们可能无法成功开发额外的诊断测试，并且我们可能无法获得或执行涵盖这些测试的专利(如果有)，这些测试提供了保护我们的竞争对手的保护。此外，我们的竞争对手可能会成功开发出绕过我们的技术或测试的诊断测试。此外，我们的竞争对手可能会成功地开发出比我们开发的技术或测试更有效或成本更低的技术或测试，或者使我们的技术或测试更具竞争力或过时。我们预计，随着这些领域的技术进步和广为人知，以及知识产权法的变化对我们的知识产权地位构成挑战，我们所涉及的领域的竞争将会加剧。

我们将需要开发我们自己的专有抗体，或者找到不涉及抗体的替代方法来推进我们的SavaDx和我们的诊断程序。

到目前为止，我们对SavaDx的大多数测试都依赖于商业上可用的抗体的使用，这种抗体是可以识别和结合预期蛋白质的复杂分子。商业上可获得的抗体可能会带来技术挑战，例如不正确的验证、批次之间的重大差异或不一致的存储，任何这些都可能危及我们的研究和实验。我们还在评估一种检测阿尔茨海默病的替代方法，使用质谱仪检测FLNA，即不使用抗体。这种替代方法的复杂性还引发了许多具有挑战性的技术问题。我们不能确定我们是否能够成功地完成阿尔茨海默病检测系统的开发，该系统是否涉及抗体。

我们在阿尔茨海默病患者中使用西莫非仑的2期临床研究’S病的设计通常不是为了在接受安慰剂的患者和接受药物的患者之间在认知或其他健康功能方面显示出统计上有意义的差异。

临床研究数据通常用统计概率(p值)来分析，以解决临床观察是否与治疗效果、随机效果或其他因素有关的问题。这反过来需要一项临床研究，以纳入足够大的样本患者群体，以推断适当的统计分析。根据设计，我们使用Simufilam的第二阶段临床研究通常不包括足够大的患者群体，以产生关于认知或其他健康功能测量的统计概率。这一特征可能会使投资者难以正确解释在使用Simufilam的那些第二阶段研究中的临床观察是重要的还是有意义的。相反，我们的临床研究可能会产生具有统计意义的数据(即p

在我们的开放式研究中，我们观察到不同疾病阶段的治疗效果明显不同。这些观察结果可能会在我们随后的任何临床研究中重复，也可能不会。

阿尔茨海默氏症是一种进行性、退化性疾病。疾病的严重程度通常由疾病发展阶段来评估，疾病发展阶段是一个连续的整体，范围大致从轻度认知障碍(MCI)到早期、轻度、中度，最后到严重疾病。随着时间的推移，在阿尔茨海默氏症的轻到中度阶段，随着疾病的损害，认知能力逐渐恶化。然而，我们还不清楚我们的候选药物Simufilam可能会如何影响疾病阶段的患者，如果有的话。例如，在我们的开放标签和小型安慰剂对照研究中，我们观察到不同疾病阶段的治疗效果明显不同。虽然我们相信我们在轻度患者中的数据可能会强调在疾病早期治疗患者的重要性，但这样的观察结果可能会也可能不会在我们随后的任何临床研究中重复。

我们希望依靠主要或甚至完全来自轻度阿尔茨海默病患者的临床结果。’S病在我们的3期临床试验中显示疗效的证据(如果有)。如果我们的候选药物获得监管部门的批准，我们对轻度疾病患者的依赖可能会缩小我们向阿尔茨海默病社区广泛销售Simufilam的能力。

我们的第三阶段试验总共随机选择了大约1900名阿尔茨海默病患者，这些患者在基线水平(MMSE 16-27)处于轻度到中度阶段。这些患者中约有70%被诊断为轻度阿尔茨海默病(MMSE 20-27)。由于随机进入这些试验的患者分布在数字上偏向于轻度患者，我们预计在我们的第三阶段试验中，主要或甚至完全依赖于轻度患者的结果来显示药物疗效的证据。我们依赖轻度阿尔茨海默病患者在我们的第三阶段试验中展示药物疗效的证据，这可能无法使我们达到获得阿尔茨海默病宽泛标签适应症所需的监管标准，这可能会限制我们向阿尔茨海默病社区广泛销售Simufilam的能力，如果我们的候选药物获得监管部门批准并投入商业使用的话。

我们可能会遇到很难让患者继续参加我们的第三阶段临床研究，我们的临床开发活动可能因此被推迟或以其他方式受到不利影响。

根据他们的方案成功完成临床研究，除了其他因素外，还取决于我们是否有能力让患者继续参加我们的第三阶段研究，直到研究结束。参加我们3期研究的患者可能会因为许多原因而终止参与，包括：

我们的临床研究可能无法证明我们候选产品的安全性和有效性的实质性证据，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。

在我们的任何候选产品获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前实验和临床研究证明，我们的候选产品对于目标人群的使用既安全又有效。根据美国FDA的规定，每种候选产品都必须证明其预期患者群体及其预期用途具有足够的风险与益处对比情况。

新药的发现、开发和商业化涉及高度风险。这一过程既昂贵又复杂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。每个候选新药可能需要10到15年的时间，成本超过10到20亿美元才能获得监管部门的批准。只有少数研究和开发项目实现了药品的监管批准和随后的商业化。我们认为，近几十年来，生物制药行业正在开发的新药候选药物中，约有90%到95%未能获得监管批准和随后的商业化。在药物发现和开发过程中的任何时候都可能发生失败，这种失败可能是由于缺乏临床疗效、不良的安全状况、监管障碍、成本过高、缺乏感知的市场机会、缺乏资源、保险公司补偿不足、无法竞争或其他原因。许多生物制药公司在3期临床试验中由于缺乏疗效或不良安全性而遭受重大挫折，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。在药物发现和开发方面有创新记录的经验丰富的专业人士，以及丰富的商业专业知识，通常无法获得监管部门对新产品候选产品的批准。

我们候选产品的临床前研究结果可能不能预测早期或后期临床研究的结果，我们候选产品的早期临床研究结果也可能不能预测后期临床研究的结果。在一组患者或疾病适应症中的临床研究结果可能不能预测在另一组患者或疾病适应症中获得的结果。在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床研究之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的研究程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案的变化和对剂量方案的遵守，以及其他临床研究方案和临床研究参与者的退学率。我们的开放标签扩展研究也可能大幅延长我们临床开发计划的时间和总成本。尽管在临床前研究和初步临床研究中取得了进展，但临床研究后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。

我们正在进行的3期临床研究可能会因为缺乏疗效或不可接受的安全性问题而遭受重大挫折，尽管在早期的研究中取得了良好的结果。包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病的临床试验，历史上的失败率比许多其他疾病领域要高得多。大多数开始临床研究的神经退行性变候选新药从未获得监管机构的商业化批准。

我们在设计神经退行性变的临床研究方面经验有限，可能无法设计和执行临床研究来支持上市批准。我们不能确定我们目前的临床研究或任何其他未来的临床研究是否会成功。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床研究中观察到的任何安全问题都可能限制我们的产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

此外，即使这样的临床研究成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多研究。如果研究结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源，进行额外的研究，以支持我们候选产品的潜在批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，此类批准的条款可能会限制我们候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。

如果我们的候选药物在批准之前或之后导致或导致死亡或严重伤害，我们将受到医疗报告法规的约束，这可能导致自愿纠正行动或机构执法行动。

我们治疗阿尔茨海默病的候选药物针对的是患有痴呆症的老年患者，他们中的一些人可能由于高龄或潜在的健康问题而虚弱。根据FDA的医疗报告规定，我们必须向FDA报告我们的候选药物已经或可能导致或促成了死亡或严重伤害的信息。任何涉及我们药物的严重不良事件都可能导致FDA未来采取行动，如检查、执法行动或警告，或者在更严重的情况下，完全关闭我们的临床计划。在我们正在进行的临床试验中，我们根据适用的国家和地方法规向FDA报告不良事件。应对任何严重不良事件所需的任何纠正措施，无论是自愿还是非自愿的，无论是上市前还是上市后，都需要我们投入时间和资金，分散管理层对业务运营的注意力，并可能损害我们的声誉和财务业绩。

如果获得批准，Simufilam和SavaDx的市场机会可能比我们预期的要小。

如果我们的临床开发计划成功，我们预计将寻求监管部门批准Simufilam和SavaDx用于阿尔茨海默病患者。我们对阿尔茨海默病患者数量的预测是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种外部来源，包括科学文献、患者基础和市场研究，可能被证明是不正确的。实际的患者人数可能会低于预期。此外，我们当前计划或未来产品候选的潜在患者群体可能是有限的。即使我们获得了监管部门的批准，并为任何候选产品夺得了相当大的市场份额，潜在的目标人群可能比预期的要少，如果不获得额外适应症的营销批准，我们可能永远不会实现盈利。

在技术和科学快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，更多的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全、更先进或更有效的疗法，这些都可能损害我们的业务运营。

药物发现和开发竞争激烈。此外，神经退行性疾病领域的特点是激烈和日益激烈的竞争，以及对知识产权的强烈重视。我们可能会在未来寻求开发或商业化的任何候选产品方面面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

除了Biogen、Eisai和Eli Lilly之外，几家制药和生物技术公司目前正在开发用于治疗神经退行性疾病的产品，包括阿尔茨海默病。许多现有或潜在的竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴一起，在研发、制造、临床前测试、进行临床研究、获得监管批准和营销批准的产品方面都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。

如果其他竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便、在医生和患者中获得更大接受度或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，目前批准的产品可能被发现应用于治疗神经退行性疾病的适应症，这可能使此类产品相对于我们的任何候选产品具有显著优势。除了Biogen、卫材和礼来之外的竞争对手，他们的产品也可能比我们获得批准的速度更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的产品或技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。

此外，我们可能面临与我们的竞争对手的产品相关的专利的范围、所有权、有效性和/或可执行性的诉讼或其他诉讼，我们的竞争对手可能会声称我们的产品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。

与政府监管和其他法律合规事项有关的风险

我们的财务状况和经营业绩可能会受到法律程序、政府调查或指控和其他索赔的不利结果的不利影响，其中许多索赔是在2021年开始的针对我公司的卖空攻击行动.

我们现在是，将来也可能是，受到各种调查和法律程序。

近年来，有一种趋势是，政府对在我们行业经营的公司、高管和其他人进行的调查、法律诉讼和执法活动不断增加，包括那些由美国证券交易委员会和美国司法部以及美国司法部实施的举报人计划引起的调查、法律诉讼和执法活动魁担虚假申报法的条款。

我们目前正在管理来自美国政府机构的查询，以及根据联邦和州法律提出的与我们的候选产品研究和开发有关和/或产生的民事索赔，包括拨款申请、证券披露和我们业务的其他方面。关于法律程序的其他信息，见“项目8.财务信息--8.A.合并报表和其他财务信息--法律程序”。未来可能会出现新的索赔或询问。

为了回应政府的文件要求和其他针对我们的索赔，我们制定了一项全面的文件保留政策，严格管理我们如何处理、存储和保护我们的文件和数据。如果不遵守我们的文件保留政策，我们将面临适用法律下的执法行动和处罚的风险。

法律程序本质上是不可预测的，有时会出现重大判决或处罚。因此，我们未来可能会招致可能涉及大笔现金支付的判决或处罚，包括可能偿还据称不正当获得的金额和其他处罚，包括增加损害赔偿。虽然我们对某些类型的索赔保持保险范围，但这种保险范围可能不足以涵盖可能出现的所有损失或所有类型的索赔。

此外，针对我们或与我们合作或以其他方式开展业务的第三方的此类诉讼可能会影响我们的声誉，抑制我们在资本市场筹集资金的能力，产生可能被排除在政府报销或赠款计划之外的风险，并可能导致额外的民事诉讼。即使是毫无根据的索赔，也可能使我们受到负面宣传，阻碍我们未来获得保险，或者要求我们招致巨额法律费用。因此，在考虑了所有相关因素后，我们未来可能会就此类索赔达成和解，而不将它们提交法院或其他此类机构进行最终法律裁决，尽管我们可能对它们有重要的防御措施，以限制它们对我们的业务和声誉构成的风险。这样的和解可能需要我们支付大量资金，并签订公司诚信或类似协议，以在一段时间内规范公司行为，在这些协议下运营成本可能会很高。

因此，吾等所属的重大索偿或法律程序、与吾等有关的任何针对吾等或涉及与吾等有关联的第三方的任何判决或和解，以及吾等可能因潜在的判决或和解而产生的任何应计款项，均可能对吾等的业务、财务状况或经营结果以及吾等的声誉产生重大不利影响。

未来涉及我们的额外诉讼可能代价高昂，辩护起来也很耗时。

创新药物开发非常容易引起诉讼，我们可能会不时地成为正常业务过程中或根据政府或监管执法活动而出现的额外法律程序、索赔和指控的对象或参与其中。无论是非曲直，任何针对或涉及我们的诉讼，无论是单独的还是整体的，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流产生实质性的不利影响。此外，我们随后加入的任何诉讼都可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力、时间和资源，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和现金流。我们的保单可能不涵盖此类索赔，可能无法提供足够的款项来支付解决一项或多项此类索赔的所有费用，并且可能无法继续以我们可以接受的条款提供服务。特别是，如果索赔超出了我们与第三方合作伙伴签订的赔偿协议的范围，或者我们的第三方合作伙伴没有按要求遵守赔偿协议，或者赔偿责任超过了任何适用的赔偿限额或可用的保险范围，任何索赔都可能导致我们承担潜在的责任。对我们提出的未投保或投保不足的索赔可能会导致意想不到的成本，并可能对我们的财务状况、运营结果、现金流或声誉产生重大不利影响。

如果我们最终无法为我们的候选产品申请并获得监管部门的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床研究开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们还没有获得任何候选产品的监管批准，包括我们针对阿尔茨海默氏症的候选产品，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选都可能永远不会获得监管批准。

我们候选产品的申请可能因多种原因而无法在初始或后续适应症中获得监管批准，包括但不限于以下原因：

这一漫长的审批过程，以及临床研究结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和增长前景。

我们营销和推广候选产品的能力将受到FDA批准的标签的决定和限制。

我们候选产品的商业成功将取决于我们能否获得FDA批准的标签，并有效地描述它们的特征。如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显限于特定的疾病阶段、患者人数和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的供应。此外，FDA可以要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或者可以以对拟议标签的其他更改或承诺进行一项或多项上市后研究或临床试验为条件来批准NDA。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中包括旨在进一步评估药物安全性和有效性的临床试验。

如果我们未能获得FDA对包含适当信息的产品标签的批准，我们将无法宣传和推广我们候选产品的关键功能，以便将它们与其他类似产品区分开来。另一方面，FDA对我们候选产品的产品标签要求的限制可能会限制我们候选产品适用的患者群体。但这些结果中的任何一个都会使我们的产品在市场上的竞争力低于产品的商业价值。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为，未能：

受法律约束的活动还涉及不正当使用在招募患者进行临床研究的过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。此外，并不总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

如果我们未能遵守或继续遵守适用于我们业务的一套复杂的联邦、州、当地和外国法律法规，我们可能会遭受严重后果，可能会对我们的经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

我们有义务遵守我们开展业务的所有国家和司法管辖区的法律。这些法律涵盖的活动范围非常广泛，而且范围越来越广。这些法律要求可能因国家而异，随着政府和公众对可接受的公司行为的期望发生变化，以及执法当局修改对法律和监管条款的解释并改变执法优先事项，可能会不时对我们施加新的要求。此外，我们依赖众多合伙人、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商，如果他们从事或被指控从事不当行为或其他不当活动，包括违反监管标准和要求，违反此类法律和公众预期，可能会使我们的声誉、业务和商业运营面临实质性损害的风险。

管理我们业务的法律和法规包括：

政府机构可能会制定和公布可能限制我们候选产品使用的使用指南。

政府机构、专业和医学会以及其他团体可能会制定适用于我们的候选产品的使用指南。这些指南可以解决诸如用法和剂量等因素。此类指南的应用可能会限制我们候选产品的临床应用或商业吸引力。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

在进行临床试验期间，研究参与者向医生报告他们健康的变化，包括疾病、伤害和不适。通常，不可能确定我们的候选产品是否导致了这些情况。监管机构可能会得出不同的结论，并可能要求我们暂停临床试验或要求额外的测试来确认这些确定，如果它们发生了。此外，我们还没有完成Simufilam的长期安全性研究，以确定该候选产品对人类是否安全。Simufilam引起的不良事件或其他不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床研究，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构的监管批准延迟或被拒绝。与药物相关的副作用可能会影响患者的招募，入选患者完成研究的能力，和/或导致潜在的索赔。

我们可能要承担与临床试验相关的法律责任。

我们的业务要求我们在美国和国外的志愿者和患者身上进行临床研究。在某些情况下，我们临床试验的参与者可能会向我们施加责任。例如，参与我们其中一项研究的临床研究人员可能有意或无意地偏离临床方案，对临床试验参与者造成伤害，或者临床试验参与者可能试图迫使我们在研究完成后但在FDA批准之前继续向他们供应药物。

根据研究的性质，可能会因疏忽、违约、伤害、伤害或死亡或其他法律理论而对我们提出索赔。临床试验责任是一个复杂且有些不确定的法律领域，可能会因我们进行临床研究的州和国家而异。此外，在临床研究完成很久之后，临床研究人员、临床试验参与者或与临床研究相关的另一方可能会对我们提出索赔。对此类行动的辩护是一个事实密集型过程，可能代价高昂，涉及我们管理层和其他资源的大量时间和注意力，可能导致金钱责任或处罚，并可能要求我们以不利的方式改变我们的业务。

我们的保险单可能不够充分，有可能使我们面临无法挽回的风险。

虽然我们维持产品责任保险范围，但这种保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，每当我们开始临床试验时，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们可能都需要增加我们的保险范围。保险的可获得性、承保条款和定价继续随着市场状况的变化而变化。我们努力为我们确定的可保风险获得适当的保险范围；但是，我们可能无法正确预测或量化可保风险，我们可能无法获得适当的保险范围，并且保险公司可能无法做出回应，因为我们打算承保可能发生的可保险事件。我们不提供单独的网络安全商业保险单，承保在我们遇到网络安全事件时可能发生的潜在财务损失。与传统公司保险几乎所有领域相关的保险市场状况迅速变化，可能导致更高的保费成本、更高的保单免赔额和更低的承保限额。对于某些风险，由于成本或可获得性的原因，我们可能没有或没有保险覆盖范围。

根据我们的某些开发和商业化协议，我们现在和将来都必须维持产品责任保险。我们可能不能以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会对我们的运营、业务和声誉产生不利影响。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致我们的商业声誉受损、临床研究参与者退出、相关诉讼造成的成本、管理层对我们主要业务的注意力分散、监管机构发起调查、患者或其他索赔人获得巨额金钱奖励、无法将我们的候选产品商业化，以及如果获准用于商业销售，对我们候选产品的需求减少。

如果我们的候选产品获得监管批准，我们和我们的合作者将受到持续的FDA义务和持续的监管审查，例如持续的安全报告要求，我们和我们的合作者还可能受到额外的FDA上市后义务或新法规的约束，所有这些都可能导致巨额费用并限制我们和我们的合作者’将我们的潜在药物商业化的能力。

我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到该药物可能上市的指定用途的限制，或者包含可能代价高昂的上市后后续研究的要求。此外，如果FDA批准我们的任何候选产品，该药物的标签、包装、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到广泛的监管要求。随后发现该药物以前未知的问题，包括但不限于预料不到的严重或频率的不良事件，或发现以前在临床前研究或临床研究中观察到的被认为轻微的不良事件实际上构成了更严重的问题，可能导致该药物的营销受到限制，并可能包括将该药物从市场上召回。

FDA的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，阻止或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的不利政府监管的可能性、性质或程度。如果我们不能保持监管合规，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉。任何这些事件都可能阻止我们营销我们的产品，我们的业务可能会受到影响。

颁布和未来的立法可能会增加我们将候选产品商业化的难度和成本，并可能降低我们能够为候选产品获得的价格。

有关医疗保健系统的法律和法规变化以及未来的变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，或者影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改善和现代化法案》(《联邦医疗保险现代化法案》)建立了联邦医疗保险D部分计划，并授权限制该计划下任何治疗类别所涵盖的药物数量。联邦医疗保险现代化法案，包括其降低成本的举措，可能会限制我们获得批准的任何产品的覆盖范围和报销率。私人支付者在设置自己的报销费率时可能会遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，从而导致私人支付者的支付限制类似。

经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，或统称为《平价医疗法案》，除其他外，对生产或进口品牌候选处方药的公司征收高额年费。它还包含大量条款，旨在拓宽医疗保险的获取渠道，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，并实施额外的医疗政策改革，任何这些改革都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。许多条款尚未生效或最近才生效，但《平价医疗法案》可能会给药品定价带来下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。

平价医疗法案以及已经采取和可能在未来采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的保险标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会损害我们创造收入、实现盈利或产品商业化的能力。《平价医疗法案》是一项高度复杂的立法，而且还在继续演变。我们不了解也不能理解或预测《平价医疗法案》对我们的业务或我们的药品的全部影响和潜在影响。

2022年通胀削减法案(IRA)据称的目标是降低美国人的医疗成本，其中包括几项旨在减少药品支出和增加药品可获得性的条款。具体地说，爱尔兰共和军通过要求联邦政府与药品制造商就联邦医疗保险B部分和D部分涵盖的某些品牌、单一来源的药品与药品制造商谈判“最高公平价格”，从而引入药品价格谈判。此外，爱尔兰共和军还惩罚价格上涨，并扩大品牌、单一来源药品所需的折扣。爱尔兰共和军是一项高度复杂的立法，而且还在继续演变。我们不了解也不能理解或预测IRA对我们的业务或我们的药物的全部影响和潜在影响，然而，我们目前相信，如果在美国获得批准，IRA可能会降低我们能够为我们的候选产品获得的价格。

我们与客户和付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用、透明度和其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入减少。

医疗保健提供者、医生和付款人在推荐和处方我们可能获得市场批准的任何候选产品时扮演着主要角色。我们目前或未来与付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们可能获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。适用的联邦、州和外国医疗法律法规的限制可能会影响我们的运营能力并使我们暴露在风险领域，包括：

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。尽管如此，政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组我们的运营。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为任何候选产品获得并保持足够的专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，这些保护涉及我们的专利候选产品和我们可能开发的其他技术。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的核心计划和候选产品以及对我们业务重要的其他技术相关的专利申请来保护我们的专有地位。鉴于我们的候选产品处于早期或临床开发阶段，我们在候选产品的某些方面的知识产权组合也处于早期阶段。我们已经或打算就我们的技术和核心产品候选方面提交专利申请；然而，不能保证任何此类专利申请将作为授权专利颁发。此外，在某些情况下，我们只就我们的技术和产品候选的某些方面提交了临时专利申请，并且这些临时专利申请中的每一项都没有资格成为已颁发的专利，直到我们在适用的临时专利申请提交之日起12个月内提交了非临时专利申请。任何未能在此时间内提交非临时专利申请的行为都可能导致我们失去对相关临时专利申请中披露的发明进行专利保护的能力。

此外，在某些情况下，我们可能无法获得与我们的核心程序和候选产品以及其他对我们的业务重要的技术相关的组合的已发布索赔，而可能需要提交专利申请，其中包含保护此类核心程序、候选产品和其他技术的使用方法和/或制造方法。不能保证任何这类专利申请将作为授权专利颁发，即使他们确实颁发了专利申请，这些专利主张也可能不足以阻止第三方，如我们的竞争对手，使用我们的技术。任何未能获得或保持与我们的核心计划和候选产品相关的专利保护都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。

围绕诊断方法的美国知识产权是一个复杂、不断发展的法律领域，我们在美国可能无法获得针对我们的研究诊断产品候选产品SavaDx的有效专利主张。

围绕诊断方法的知识产权法律制度非常复杂，仍然不确定，而且还在继续发展。在美国，专利法院一直在努力定义现代诊断专利资格的明确方式。美国最高法院的判例法解释使诊断学领域的某些重要科学进步得不到有效的专利主张。2012年，最高法院裁定，一个涉及血液检测结果与患者健康之间相关性的简单过程不符合专利要求，因为这种过程包含“自然规律”。从那时起，不同法院的不同结果，包括联邦巡回法院、地区法院和专利审判和上诉委员会的裁决，继续创造了一个有时含糊或相互冲突的法律框架，以确定诊断方法专利权利主张的资格。因此，我们不能确定SavaDx如何适应当前的美国法律框架，以获得有效的专利保护。我们目前没有SavaDx在美国的专利或专利申请，我们认为它在美国可能只受商业秘密、技术诀窍和其他专有权利技术的保护。此外，关于诊断方法的声明可能很难执行。要在受保护的诊断中发生专利侵权，专利方法通常必须由一个人整体实施，或者由多个当事人在单一各方的控制或指导下实施。因此，即使为SavaDx发布了有效的专利主张，执行潜在的侵权主张也可能是不切实际的、不可能的，甚至是不可取的。

如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，涉及我们的候选产品和其他技术的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。

如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品或其他技术的专利，被告可以反诉所声称的专利无效或不可强制执行。在美国和其他司法管辖区的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉司空见惯。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出质疑我们专利的有效性或可执行性的索赔，即使在诉讼范围外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、各方间 审查、干涉程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序（例如，异议程序）。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的候选产品或其他技术。在法律上宣布无效和不可撤销之后，结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在无效的现有技术，而我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果第三方在无效或不可撤销的法律声明上占上风，我们将失去至少部分，甚至全部对我们的候选产品或其他技术的专利保护。失去专利保护将对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据我们可能开发的任何候选产品的任何FDA上市批准的时间、持续时间和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（Hatch-Waxman法案）获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman法案允许专利期限延长最多五年，以补偿FDA监管审查过程中失去的专利期限。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只能延长那些涵盖已批准药物、使用方法或制造方法的权利要求。在某些外国国家和地区，也可以使用类似的延期来补偿在监管审查过程中失去的专利期限，例如在欧洲，可以使用补充专利证书。但是，我们可能不会在美国和/或外国国家和地区获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能履行尽职调查，未能在适用的截止日期内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用的要求。此外，所提供的专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限延长或任何此类延长的期限短于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务，财务状况，运营结果和增长前景可能会受到重大损害。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品和其他技术申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。我们认为商业秘密和技术诀窍是我们知识产权的主要来源之一。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们希望随着时间的推移，我们的商业秘密和技术诀窍将通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及人员从学术职位转移到行业科学职位在行业内传播。

我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问它们的各方（如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、CDMO、顾问、顾问和其他第三方）签订保密协议。我们亦与雇员及顾问订立保密及发明或专利转让协议，并培训雇员不得将前雇主的专有信息或技术带给我们或用于其工作，并提醒前雇员于离职时履行其保密义务。我们不能保证我们已经与可能或已经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。尽管我们做出了努力，但这些方中的任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违约行为获得充分的补救措施。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的主张是困难的，昂贵的，耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密被竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或其他第三方或由其独立开发，我们的竞争地位将受到重大不利影响。

如果我们的任何专利申请没有在任何司法管辖区作为专利发布，我们可能无法有效竞争。

美国和其他国家/地区专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护发明、获得、维护和执行知识产权的能力，更普遍地说，可能会影响我们知识产权的价值或缩小我们候选产品的专利范围。关于我们与候选产品相关的知识产权，我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利要求是否会提供足够的保护，免受竞争对手或其他第三方的侵害。

专利申请过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理的成本或及时地提交、起诉、维护或执行所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法及时确定我们的研究和开发成果中可获得专利的方面，以获得专利保护。尽管我们与有权访问我们的研发成果的机密或可专利方面的各方（如我们的员工、外部科学合作者、CRO、CDMO、顾问、咨询师和其他第三方）签订了保密协议，但这些方中的任何一方都可能违反协议，在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和维护有效和可执行专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明获得专利。此外，科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的任何专利或正在申请的专利申请中提出权利要求的发明，或者我们是第一个申请专利保护的发明。

如果我们获得的任何专利保护范围不够广泛，或者如果我们失去任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的技术和候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可撤销性和商业价值具有高度不确定性。我们的未决和未来专利申请可能不会导致专利被颁发，以保护我们的候选产品或其他技术，或有效地防止他人将竞争技术和候选产品商业化。

此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布之前可能会大大减少，并且其范围在发布之后可能会重新解释。即使我们目前或将来拥有的专利申请作为专利发布，它们也可能不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们拥有权利的任何专利都可能受到第三方的质疑、限制、规避或无效。因此，我们不知道候选产品或其他技术是否会受到有效和可执行的专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够以非侵权方式开发类似或替代技术或产品，从而规避我们的专利，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

专利的颁发并不能确定其发明人、范围、有效性或可撤销性，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们可能会受到第三方向美国专利商标局（USPTO）提交的现有技术的发行前提交，或参与异议，推导，撤销，复审，授予后和 各方间审查、干涉诉讼或其他类似的诉讼，挑战我们的专利权。任何此类提交、程序或诉讼中的不利决定可能会缩小此类专利权的范围、使其无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品或其他技术商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们可能不得不参与USPTO宣布的干涉诉讼，以确定发明的优先权，或参与授予后的质疑诉讼，例如在外国专利局的异议，质疑我们的发明的优先权或我们的专利和专利申请的其他可专利性特征。此类质疑可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利权利要求的范围缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制我们的候选产品和其他技术的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，此类诉讼也可能导致我们的科学家和管理层花费大量成本和时间。如果我们在任何此类诉讼或其他优先权或发明权争议中失败，我们可能需要从第三方（包括参与任何此类干涉诉讼或其他优先权或发明权争议的各方）获得并维持许可。此类许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得和维持此类许可，我们可能需要停止开发、制造和商业化我们可能开发的一种或多种候选产品。排他性的丧失或我们拥有和许可的专利权利要求的缩小可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力。

此外，考虑到新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。

在全世界所有国家对我们的候选产品和其他技术进行专利申请、起诉和辩护将是极其昂贵的，外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。

因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术开发自己的产品，并且可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。我们的专利或其他知识产权可能无法有效或足以阻止他们参与竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们拥有或许可的专利和申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府专利和申请费用将支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉和已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(《美国发明法》)，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这就要求我们了解从发明到专利申请的时间。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与我们的候选产品或其他技术有关的专利申请或(Ii)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。

《美国发明法》也对专利申请的起诉方式以及专利诉讼产生了重大影响。这包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序，各方间 审查和派生程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院的各种裁决缩小了某些情况下的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

我们可能会受到前雇员、科学合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利、商业秘密或其他知识产权的利益的指控。例如，我们可能会因员工、顾问或其他参与开发我们的候选产品或其他技术的人员的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战我们的专利、商业秘密或其他知识产权的库存或所有权的索赔。如果任何此类索赔的辩护失败，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如对我们的产品候选产品和其他技术至关重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响。

我们可能无法成功获得我们的候选产品或其他技术的必要权利。

许多在神经变性治疗领域与我们竞争的制药公司、生物技术公司和学术机构可能已经申请了专利，并可能提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现从这些第三方知识产权所有者那里获得此类专利的许可是必要的或谨慎的。我们还可能需要来自第三方的某些技术许可证，才能与未来的候选产品一起使用。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能希望获得该共同所有人对该等专利的利益的许可。但是，我们可能无法获得此类许可证或以其他方式从第三方获得我们认为对我们未来的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到这样的指控，即我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权，这可能会阻碍或推迟我们候选产品的开发。

开发神经退行性疾病的创新领域竞争激烈，充满活力。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司正在进行重点研究和开发，该领域的知识产权格局正在变化，未来可能仍然不确定。此外，目前还没有利用我们底层科学技术的产品进入市场。因此，未来可能会有与知识产权相关的重大诉讼，以及与我们和其他第三方、知识产权和专有权利有关的诉讼。

我们的许多员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手和潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到这样的指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工和承包商签署将该等知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际构思或开发我们视为自己的知识产权的各方签署此类协议。知识产权的转让可能无法自动执行，或转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们知识产权的所有权。此类索赔可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们开发的任何候选产品的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方专利和其他知识产权的情况下使用我们的专有技术的能力。在生物技术和制药业中，有大量涉及专利和其他知识产权的复杂诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括在美国专利商标局的干扰、派生和复审程序，或在外国司法管辖区的反对和其他类似程序。我们可能会成为此类行动的一方，或在未来受到此类行动的威胁，无论其是非曲直。如上所述，最近，由于被称为专利改革的美国法律的变化，新的程序包括各方间已经实施了审查和赠款后审查。如上所述，这一改革增加了未来挑战我们专利的可能性的不确定性。

在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量的美国和外国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品和其他技术可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。尽管我们相信我们没有侵犯任何第三方的专利或其他知识产权，但我们不能向您保证我们的候选产品和我们已经开发、正在开发或未来可能开发的其他技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。我们可能不知道已经向第三方颁发的专利，例如我们正在开发候选产品领域的竞争对手，该竞争对手可能会主张侵犯我们当前或未来的候选产品或其他技术可能持有的专利，包括对涵盖我们候选产品或其他技术的成分、配方、制造方法或使用或处理方法的索赔。我们知道由第三方拥有的专利，但我们认为这些专利与我们的候选产品或其他技术无关，也有可能被我们的候选产品或其他技术侵犯。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品或其他技术可能会侵犯已颁发的专利。

参与诉讼以对抗第三方指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权是非常昂贵的，特别是对我们这样规模的公司来说，而且很耗时。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼或行政诉讼的费用，因为我们有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。发起和继续针对我们的专利诉讼或其他诉讼所产生的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利或我们许可合作伙伴的专利，或者我们可能被要求对侵权索赔进行抗辩。此外，我们的专利或我们许可合作伙伴的专利也可能卷入库存、优先权或有效性纠纷。反击或抗辩此类指控可能既昂贵又耗时。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有利益的专利无效或不可强制执行，另一方对我们专利技术的使用属于专利侵权的安全港，或者可以以我们的专利不包括相关技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

与我们的业务和运营相关的风险

我们的声誉和运营可能会受到指控的不利影响。不道德的行为，不管他们的优点是什么。

我们相信，我们的声誉对我们业务的成功做出了重大贡献。我们还相信，保持和提高我们的声誉对我们的许多核心业务至关重要，例如进行研究、与外部供应商合作、吸引合格的员工、我们的董事会成员和科学合作者、为未来的运营筹集资金，以及与潜在的行业和政府合作者合作。维持和提高我们的声誉将在很大程度上取决于我们开发创新药物产品、继续产生可信的科学数据和适当回应批评我们的能力，而这可能不会成功。

我们的声誉可能会因散布虚假陈述(声称是事实)、错误描述我们的科学数据、或与寻求降低我们证券价格的市场参与者(“卖空者”)有关联的各方(“卖空者”)做出或支付的敌对行动以及媒体对上述情况的报道而受到损害。指控、错误描述或类似声明可能被直接传播给与我们互动的第三方，在我们无法控制的论坛上发布，如通过在线社交媒体渠道，或因媒体报道而公布，并可能被发表我们研究的科学或技术期刊的编辑采用，可能导致期刊撤回或表达关切。例如，尽管没有一家期刊声称我们或我们的任何员工或顾问不当操纵数据或从事任何不当行为，但公开卖空者的指控已促使几家期刊重新评估与我们相关的研究人员之前发表的某些同行评议的文章，并撤回文章或发布担忧表达。

无论是非曲直，指控、错误描述和虚假陈述可能会迅速传播，并侵蚀人们对我们声誉的信心。维护和提高我们的声誉可能需要我们在法律行动或其他活动上进行大量投资，这些投资可能是昂贵、耗时和不成功的。如果我们不能成功地维护我们的声誉，或者如果我们在这一努力中产生了过高的费用，我们的业务、运营、未来前景、现金流和财务状况可能会受到不利影响。

我们目前对原料药和制剂的单一来源供应商的依赖可能会对我们生产候选产品的能力产生重大不利影响，并大幅增加我们的成本。

我们依赖单一来源供应商提供对生产我们的主要候选产品simufilam至关重要的材料。这种依赖使我们面临与我们可能无法获得所需材料的充足供应相关的风险。如果这些第三方未能成功履行其合同义务、满足预期的截止日期或根据监管要求开展活动，或者如果我们与这些第三方之间存在分歧，我们可能无法完成或可能延迟完成支持未来监管提交和我们开发的候选产品批准所需的临床研究。如果我们无法及时获得充足的辛非仑供应，或者如果辛非仑的成本因通货膨胀或其他因素而大幅增加，我们的经营业绩可能会受到重大不利影响。

此外，在某些情况下，与我们签订合同的服务提供商可能有权终止与我们的合作。在这种情况下，产品开发活动可能会被推迟，而我们寻求识别，验证，并与替代服务提供商谈判协议。在某些情况下，可能无法随时获得或以可接受的条件获得适当的替代品，这可能会导致我们的开发过程出现额外的延迟。如果我们需要为司慕菲仑寻找替代供应商，可能会导致生产和交付延迟，这可能会导致我们的临床试验延迟，并对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响

国会对FDA、SEC和其他美国政府机构或类似的外国监管机构的资金不足，包括政府关闭或这些机构的其他中断’可能会阻碍这些机构’聘用和留住关键领导和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发或商业化，或以其他方式阻止政府机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA或类似的外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平，雇用和留住关键人员和接受用户费用支付的能力，以及制定法律，法规和政策变化。FDA和其他机构的干扰也可能会减慢新产品候选产品由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。

此外，政府对SEC和我们的运营可能依赖的其他政府机构的资助，包括那些资助研发活动的政府机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本质上是不稳定的，不可预测的，完全超出了我们的控制范围。

FDA和其他机构的干扰也可能减缓我们和FDA就我们的3期临床分析的关键方面进行沟通和继续讨论所需的时间，或减缓新候选产品由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不解雇关键员工并停止关键活动。如果政府长时间关闭，可能会严重影响FDA或SEC及时审查和处理我们的监管提交文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来政府关闭可能会影响我们进入公共市场和获得必要资金的能力，以适当地资本化和继续我们的业务。

FDA可能会改变药物批准的法定要求。

FDA行业指南是FDA不时发布的非约束性政策文件，旨在协助申办者（如本公司）进行候选药物的临床开发。尽管这些指导文件没有设定法律标准或强制要求，但它们仍然被包括我们在内的赞助商广泛遵循。此外，如果指导文件后来被相互冲突的指导所取代，则真诚遵守早期指导文件的申办者对强制执行行动没有保证或追索权。我们在很大程度上依赖于目前的FDA指南和与FDA的会议，以通过药物开发过程推进辛非仑。对现有FDA阿尔茨海默病行业指南的任何未来变更都可能对我们的业务产生重大不利影响，可能会给我们的辛非仑药物开发计划增加大量时间、成本或复杂性，或可能导致我们停止或延迟部分或全部候选产品的开发。

此外，FDA法规、法规的变化或对现有法规和法规的解释可能会影响我们的业务，例如，要求：(I)更改我们的Simufilam的制造安排；(Ii)如果我们的候选产品获准销售，则对产品标签进行添加或修改；(Iii)召回或停止我们的候选产品从研究临床站点；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，它们可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，可能会为我们的Simufilam药物开发计划增加大量的时间、成本或复杂性，或者可能导致我们停止或推迟部分或所有候选产品的开发。

我们依赖第三方为我们的候选产品提供和制造材料，存在这样的风险，即我们将无法获得足够质量或数量的此类材料或候选产品，或者我们无法以可接受的成本获得此类供应，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有任何生产设施。我们目前所有用于临床前研究和临床研究的材料的生产都依赖于CDMO，并预计将继续这样做，用于临床前研究、临床研究和我们可能开发的任何候选产品的商业供应。我们目前已经与几家CDMO建立了合作关系，以制造我们的候选产品。我们可能无法与CDMO建立任何进一步的协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖CDMO也会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守美国境外的cGMP法规或类似的法规要求。我们或我们的CDMO未能遵守适用的法规可能会导致我们的研究在临床上受阻，对我们施加的制裁包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回审批、扣押或召回候选产品或候选产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。

我们可能开发的任何候选产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们现有的或未来的第三方制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发或营销批准。如果我们现有合同制造商中的任何一家不能按约定履行合同，我们可能会被要求更换该制造商，并可能在确定和鉴定任何此类替代产品时产生额外成本和延迟。此外，确保和保留与合同制造商的产能可能会导致巨大的成本。

我们还依赖第三方提供生产我们的候选产品所需的原材料，我们预计将继续依赖第三方制造商为我们获得上市批准的任何候选产品提供商业供应。我们目前和预期未来依赖他人生产我们可能开发的任何候选产品，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。

我们的员工、主要调查人员、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和供应商的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意失误、鲁莽和/或疏忽的行为或未经授权的活动，违反(I)FDA和其他监管机构的法律和法规，包括要求向该等机构报告真实、完整和准确信息的法律，(Ii)制造标准，(Iii)联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及美国和国外的其他医疗保健法律法规，以及(Iv)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，生物技术和医疗保健行业的临床和商业安排受到广泛的法律和法规的约束，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规限制或禁止广泛的财务安排、激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用个人可识别信息，包括但不限于在进行临床试验时获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中制造欺诈性数据，或非法挪用药物产品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。

此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害以及我们业务的削减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提供的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能是由于简单的错误或人为错误而发生的。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

如果不遵守有关数据隐私的法律，我们可能会面临执法行动的风险，并受到此类法律的惩罚。

在我们运营、获取或存储个人身份信息的各个司法管辖区，我们可能会受到隐私和安全法律的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。我们为遵守不断变化的法律和法规所作的持续努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。我们或我们的合作伙伴或服务提供商如果不遵守有关数据保护的法律，我们将面临执法行动的风险，并受到此类法律的惩罚。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

在美国国内，有许多联邦和州法律法规与个人信息的隐私和安全有关。例如，在联邦一级，经修订的1996年《健康保险可携带性和问责法》(HIPAA)及其实施条例确立了隐私和安全标准，限制使用和披露个人可识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物理和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私。虽然我们已经确定我们既不是直接受HIPAA约束的“承保实体”，也不是直接受HIPAA约束的“商业伙伴”，但与我们互动的许多美国医疗保健提供者都受到HIPAA的约束，我们可能承担了与保护个人信息隐私相关的义务。各国对个人信息的隐私和安全进行了越来越多的监管。举例来说，于2020年生效的《加州消费者私隐法案》赋予加州消费者(定义为包括所有加州居民)某些权利，包括有权要求涵盖公司披露所收集的个人资料类别、收集该等资料的来源类别、收集或出售消费者个人资料的商业目的、涵盖公司与其分享个人资料的第三者类别，以及涵盖公司收集的特定资料。CCPA对所涵盖的公司施加了几项义务，即向加州消费者提供关于其数据处理活动的通知。CCPA还赋予加州消费者要求覆盖公司删除消费者个人信息的权利，并对覆盖公司销售个人信息的能力进行了限制，包括允许消费者选择不销售其个人信息。此外，2023年生效的加州隐私权法案(CPRA)对CCPA进行了重大修改，包括扩大消费者对某些敏感个人信息的权利，并创建了一个新的州机构，有权实施和执行CCPA和CPRA。弗吉尼亚州消费者数据保护法(CDPA)于2023年1月1日生效。CDPA为消费者提供了新的权利，可以访问、更正、删除和获取所涵盖企业持有的有关他们的个人信息的副本，以及选择退出某些数据处理活动。

因为我们是开发我们治疗阿尔茨海默氏症的主要候选产品’S病，这种疾病最近很少有新药分子获得FDA的完全批准，以及阿尔茨海默病的所有3期试验’如果S病采用的认知和功能疗效终点或方法可能被认为是主观的，那么FDA或其他监管机构可能不会将我们的3期临床试验或临床试验的终点视为具有临床意义的结果的证据或我们的临床结果可能难以分析的风险增加。

如果我们的候选产品通过FDA的审查程序，我们将需要证明成功标准和终点的实现，以便FDA能够确定我们候选产品的临床疗效和安全性。由于我们正在开发一种治疗阿尔茨海默病的新方法，在这种情况下，新药批准的例子很少，而我们的试验使用的终点或方法可能被认为是主观的，因此FDA或其他监管机构可能不会将我们的临床试验或临床试验的终点视为对患者具有临床意义的结果的证据的风险增加。此外，由此产生的临床数据和结果可能很难分析。即使FDA确实发现我们的成功标准得到了充分的验证和临床意义，我们也可能无法将预先指定的终点达到具有统计意义的阈值(即p值

如果我们的一项或两项第三阶段试验的数据不能充分证明我们的主要候选产品的安全性或有效性，则在我们努力满足批准要求时，对此类候选产品的监管批准可能会显著延迟，或者，如果我们无法满足这些要求，此类批准可能会被拒绝。

我们正在进行的第三阶段试验中评估两种剂量(50毫克和100毫克)的西莫非仑。如果我们第三阶段试验中一个剂量的数据不能充分证明安全性或有效性，则在我们努力满足批准要求时，另一剂的监管批准可能会大大推迟，或者，如果我们不能满足这些要求，这种批准可能会被拒绝。

我们预计我们组织的规模和能力将大幅增长，在有效管理这种增长方面可能会遇到困难。

随着我们发展计划和战略的发展，我们预计将增加大量额外的管理、运营、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们继续开发我们的候选产品并在获得批准后将其商业化的能力，将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为了管理这些增长活动，我们的管理层可能还不得不将过多的注意力从日常活动中转移出来。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务。不能保证这些独立组织、顾问和顾问的服务在需要时会继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床研究可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式促进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们公司总部的所有权和物业租赁受到许多风险和不确定因素的影响。

2021年，我们以全现金购买了德克萨斯州奥斯汀的一个办公综合体，其中一部分作为我们的公司总部。这处房产的所有权由奥斯汀创新园有限责任公司持有，该公司是一家德克萨斯州的有限责任公司，由木薯科学公司全资拥有。这笔收购需要大量的前期现金投资，并可能需要我们未来进一步投入资源。我们已经承担或与独立第三方就我们办公综合体的部分部分作出出租人承诺，并预计未来将继续这样做。商业物业所有权及相关租赁活动受许多因素影响，这些因素构成重大财务风险及不明朗因素，包括租户违约或租户未能支付租赁责任。宏观经济或其他我们无法控制的因素可能会对我们所在地的租赁办公空间的需求产生不利影响，或者可能导致我们公司总部的市场价值下降。

截至2023年12月31日，我们占据了该物业约25%的面积，其余部分要么出租，要么可出租给第三方。几乎所有现有的租户租约都将于2024年到期。我们认为，2024年到期的租户租约很可能不会在到期日期后获得延期、续签或再租赁，在这种情况下，我们将不再收到租金付款或此类办公空间的分摊费用报销。如果我们不能以优惠的价格租赁空置的办公空间，或者如果我们在这一努力中产生了过高的费用，或者产生了过多的租赁改善或物业拥有费用，我们的业务、运营、未来前景、现金流和财务状况可能会受到不利影响。此外，我们的酒店位于得克萨斯州奥斯汀的半乡村林区，易受极端天气条件等自然灾害的影响，包括但不限于洪水、龙卷风、野火、冬季风暴、雷电、热浪和干旱。这样的自然灾害可能会损坏、摧毁或削弱我们物业的价值，或者减少愿意或能够继续租用我们物业中的办公空间的租户数量。由于我们的物业暴露在自然灾害中，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

我们的内部计算机系统或我们所依赖的第三方使用的计算机系统可能会出现故障或遭受其他故障、网络攻击或信息安全漏洞，这些可能会危及此类系统和数据的机密性、完整性和可用性，导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，导致机密、财务或专有信息的风险披露，并影响我们的声誉。

在我们的正常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，包括受法律保护的患者健康信息、员工的个人身份信息、知识产权和专有业务信息。我们使用现场系统以及大量基于云的应用程序和数据存储来管理和维护我们的应用程序和数据。这些应用程序和数据包含各种业务关键信息，包括研发信息、商业信息以及商业和金融信息。尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们目前或未来的CRO以及其他承包商和顾问的计算机系统可能容易受到计算机病毒和未经授权访问的破坏。随着网络威胁格局的演变，这些网络攻击的频率、复杂性和强度都在增长，并且变得越来越难以检测。此类攻击可能包括使用按键记录器或其他有害和致命的恶意软件，包括勒索软件或其他拒绝服务，并可以通过恶意网站、使用社会工程和/或其他手段进行部署。如果发生故障、网络攻击或其他信息安全漏洞，并导致我们的运营中断，可能会导致机密信息被挪用，包括我们的知识产权或财务信息，并对我们的开发计划和业务运营造成实质性中断。例如，已完成的、正在进行的或未来的临床研究中的临床研究数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖我们的第三方研究机构合作者来研究和开发我们的候选产品，并依赖其他第三方来制造我们的候选产品，以便进行临床研究，并分析我们的临床研究数据，以及与他们的计算机系统相关的类似事件，这些事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露机密、财务或专有信息，包括与我们人员相关的数据，我们可能会招致机密、财务或专有信息的责任或风险披露，并且我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。不能保证我们和我们的业务对手方能够成功地检测、防止或完全恢复系统或数据，避免可能对我们的业务和运营产生不利影响和/或导致关键或敏感数据丢失的所有故障、服务中断、攻击或系统漏洞，这可能会对我们造成财务、法律、业务或声誉损害。

我们对第三方的依赖要求我们共享我们的专有信息，这增加了竞争对手发现这些信息或我们的专有信息被挪用或无意中披露的可能性。

我们对第三方供应商的依赖要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加竞争对手发现这些信息或我们的专有信息在我们无意的情况下被挪用或披露的风险。如果这些事件中的任何一个发生，那么我们获得专利保护或其他知识产权的能力可能会受到不可挽回的威胁，并可能随之而来的是代价高昂、分散注意力的诉讼。此外，如果这些第三方供应商停止运营，我们无法快速找到替代供应商，或者我们丢失了与我们的产品或候选产品相关的信息或项目，我们的开发计划可能会被推迟。尽管我们谨慎地管理与第三方合作伙伴和CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、临床运营、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们的业务涉及环境风险，可能会导致我们承担责任。

在我们的研究和开发活动中，我们以及我们的合作者和供应商必须遵守联邦、州和当地的法律、规则、法规和政策，这些法律、法规和政策涉及某些材料、生物标本、化学品和废物的使用、生产、制造、储存、空气排放、污水排放、处理和处置。尽管我们相信我们在所有重大方面都遵守这些适用的法律、法规和政策，并且没有被要求纠正任何重大不符合规定，但我们未来可能会因遵守环境、健康和安全法规而产生巨额成本。尽管我们相信我们处理和处置受控材料的安全程序符合州和联邦法规规定的标准，但这些材料可能会发生意外污染或伤害。如果发生这种情况，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

业务中断和缺乏适当水平的商业保险可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务以及我们的第三方研究机构合作者、CRO、CDMO、供应商以及其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、疾病流行或流行病(如新冠肺炎)以及其他自然灾害或人为灾害或业务中断的影响，我们对这些情况没有部分或全部保险。此外，我们依赖第三方进行与我们的候选产品相关的某些研究和开发活动，他们可能会受到政府关闭或撤回资金的影响。任何此类业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依靠第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

我们的日常运营位于德克萨斯州奥斯汀的一个办公设施内。公司、开发或研究设施的损坏或长时间中断可能会导致我们停止或推迟部分或全部候选产品的开发。在这种情况下，我们的保险可能无法承保损失，我们的业务可能会因这种延误和中断而受到严重损害。

社交媒体平台极大地改变了企业传播的动态，并带来了风险和挑战，其中一些风险和挑战我们现在并可能继续不了解。

随着社交媒体的持续扩张，它也给我们带来了新的挑战。在媒体平台上不当或未经授权使用我们的机密信息可能会导致品牌受损或信息泄露，这将为我们带来法律或监管问题。此外，社交媒体网站上关于我们或我们的候选产品的负面、不适当或不准确的帖子或评论可能会迅速且不可逆转地损害我们的声誉、形象和商誉。此外，我们的员工或其他人通过媒体渠道意外或故意泄露非公开的敏感信息可能会导致信息丢失，或者可能会给我们带来法律或监管问题。此外，存在欺诈性第三方在我们不知情的情况下劫持我们的信息技术系统的风险，以访问我们的机密文件或未经授权使用我们的公司名称、徽标或品牌。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会招致责任、面临限制性监管行动或导致我们的业务受到其他损害和成本。

我们还依赖其他第三方为我们的临床研究贴标签、储存和分发药品供应。我们分销商的任何业绩失误，包括任何药品供应的发货，都可能推迟我们可能开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，或将我们的候选产品商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们是一家员工人数有限的小公司。我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争的能力取决于我们吸引、激励和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理层，特别是我们的总裁兼首席执行官雷米·巴比尔和我们的科学技术人员。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问提供的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致我们候选产品的开发延迟，并损害我们的业务。

对技术人才的竞争非常激烈，流失率可能很高，这可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。我们预计，我们可能需要在德克萨斯州奥斯汀从我们所在地区以外的地区招聘人才，这样做可能既昂贵又困难。

为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金奖励外，我们还提供了随时间推移授予的股权期权和/或现金奖金计划。随着时间的推移，这些股权授予或现金奖励计划对员工的价值可能会受到我们无法控制的股价波动的重大影响，并且可能在任何时候都不足以抵消其他公司更有利可图的报价。尽管我们与主要雇员订有雇佣协议，但该等雇佣协议规定可随意雇用，即我们的任何雇员可随时离职，不论是否发出通知。如果我们无法以可接受的条件吸引和激励优秀人才，或根本无法吸引和激励优秀人才，可能会导致我们的业务和经营业绩受到影响。

如果我们无法吸引和留住关键人员，我们可能需要停止运营。

我们致力于开发早期和临床阶段的技术，并将在可预见的未来继续这样做。与大型组织不同，我们依靠极少数高技能和备受追捧的员工来继续推进我们的开发阶段技术。关键员工贡献的知识和技能可能是不可替代的，关键员工的流失可能会对我们的业务造成重大的财务、运营和科学后果。例如，在过去，我们获得了NIH的研究补助金，这在一定程度上取决于某些关键员工的持续参与，这些员工被称为首席研究员。当这样的NIH补助金到位，主要研究者的损失可能会导致一个或多个这样的研究补助金的损失。同样，旨在保护我们开发阶段技术的知识产权仍在不断发展，其发展仍然高度依赖于少数具有特定专业知识的员工。关键员工的流失可能会危及我们现有或待定的知识产权，或可能会阻止我们访问扩展知识产权组合所需的技术信息和知识。此外，我们认为，失去关键员工参与可能造成的不利影响无法通过任何特定的保险政策（如“关键人员”或“商业人寿”保险）进行补偿。如果我们不能成功留住关键员工，我们的业务和财务状况将受到影响，我们可能需要停止运营。

如果我们目前的研究合作者或科学顾问终止与我们的关系或与竞争对手建立关系，我们继续业务运营的能力可能会受到不利影响。

我们与学术和其他机构的非附属研究合作者有关系，他们应我们的要求进行研究。这些研究合作者不是我们的员工。因此，我们对他们的活动控制有限，除非我们的合作协议另有要求，否则他们只能将有限的时间用于我们的活动。我们发现与人类疾病有关的药物和生物标志物以及验证和商业化诊断测试的能力可能部分取决于这些合作的持续。如果这些合作被终止，我们可能无法进入其他可接受的合作。此外，我们现有的合作可能不会成功。我们的研究合作者和科学顾问可能与其他商业实体有关系，其中一些可能与我们竞争。我们的研究合作者和科学顾问签署协议，规定我们的专有信息和应我们要求进行的研究结果的保密性。但是，我们可能无法对我们的技术以及与所有合作相关的其他机密信息进行保密。我们的机密信息的传播可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们的业务可能会受到政治事件、战争、恐怖主义、业务中断和其他地缘政治事件以及我们无法控制的不确定性的影响。

战争、恐怖主义、地缘政治不确定性和其他业务中断可能会对我们在全球或区域范围内开展的临床研究造成损害、中断或取消，这可能会对我们的业务、临床研究中心或与我们开展业务的供应商产生重大不利影响。此类事件还可能降低患者入组我们临床研究的需求，或使我们难以或不可能向临床研究中心提供产品和服务。此外，领土入侵可能导致对技术公司的网络安全攻击，例如我们位于冲突区以外的公司。如果地缘政治事件导致业务长期中断，我们可能会遭受重大损失，需要大量恢复时间并经历重大支出，以恢复我们的业务或临床运营。我们在以色列、俄罗斯或乌克兰没有业务，但我们不知道也无法知道这些地缘政治地区目前的不确定性是否会升级，并导致广泛的经济和安全状况或医疗用品配给，这可能会限制我们在美国境外进行临床试验的能力，或对我们的业务产生重大影响。此外，我们的保险单通常包含某种描述的战争除外条款，我们不知道我们的保险公司在发生据称由地缘政治不确定性造成的损失时可能如何应对。

我们将网络安全事件的可能性和影响降至最低的努力可能不会成功，我们的业务可能会受到数据泄露或其他网络安全威胁或我们运营的其他中断的负面影响，这可能导致对我们的法律索赔，或者可能产生巨额财务成本来解决任何此类网络安全事件，并可能损害我们与供应商、临床研究参与者或监管机构的关系。

我们的业务运作是数据密集型的，广泛依赖信息技术的使用。此外，近年来，生物制药公司受到越来越多的网络攻击，特别是针对盗窃知识产权和未经授权访问专有临床研究数据或患者敏感信息的网络攻击。鉴于我们业务的性质，我们的信息技术基础设施面临着各种不断变化的网络安全威胁，包括勒索软件、未经授权试图访问我们的运营或敏感患者信息、拒绝服务攻击或各种其他攻击方法。如下所述，我们的供应商、顾问、供应商、分包商、临床研究站点和非临床研究实验室可能面临类似的安全威胁。

这种网络安全威胁很普遍，而且还在继续上升，越来越难以发现，来源多种多样，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、民族国家和流氓民族国家行为者。我们还可能受到我们的员工或代表我们工作的其他人的不当网络行为的影响，他们可以访问我们的专有信息或敏感的患者信息，这可能会对我们的业务和声誉造成不利影响。任何重大网络安全事件的发生都可能对我们的业务运营造成重大中断。除了网络威胁外，我们还可能面临对我们设施或高管安全的威胁，如果实施这些威胁，可能会严重扰乱我们的业务。

我们还与众多供应商、顾问、供应商、分包商、临床研究站点和非临床研究实验室合作，他们可以访问我们的专有或敏感信息。这些第三方通常不在我们的控制范围内，它们可能拥有不同水平的网络安全专业知识和保障措施，我们监控他们网络安全做法的能力有限。这些第三方可能没有足够的网络安全措施，他们遭受的事件或其他中断可能会导致我们经历不利的后果。特别是，我们药品供应链中的网络安全事件可能会对我们及时向参与临床研究的患者和医生提供候选产品的能力产生不利影响，这可能会导致我们推迟或取消正在进行的临床和非临床研究的完成。

如果网络安全威胁成为现实，而我们或我们所依赖的第三方无法防御它们或保护敏感信息，包括通过遵守不断变化的信息安全和数据保护/隐私法规，这可能会导致供应商、临床研究参与者、临床研究调查站点、患者或政府当局质疑我们和我们的供应商采用的威胁缓解和检测流程和程序的充分性。此外，根据事件的严重程度，我们的专有临床研究数据、敏感患者信息、知识产权，包括商业秘密和研究、开发和技术诀窍，可能会受到损害。

我们几乎所有的业务都带有网络安全风险，包括它们可能被攻破的风险，或者我们可能无法检测、预防或打击攻击的风险，这些攻击可能导致经济损失和针对我们的索赔，并可能损害我们与供应商或临床研究参与者的关系。对于我们这样规模的公司来说，应对重大网络安全事件或其他安全威胁或中断的成本和费用可能是巨大的。此外，我们没有单独提供一份网络安全商业保险单，承保我们在遇到网络安全事件时可能发生的潜在财务损失。

与财务状况和资本要求相关的风险

自我们成立以来，我们在每个时期都发生了重大的净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受净亏损。

自成立以来，我们在每个报告期都发生了净亏损，包括截至2023年12月31日的年度净亏损9720万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为380.8美元。

我们在候选产品的研发活动上投入了大量的财政资源。我们预计在几年内不会从产品销售中产生收入，如果有的话。我们未来的净亏损数额将部分取决于我们未来的支出和收入水平。此外，我们的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指标。

我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和更高的运营亏损。我们预计我们的支出将保持可观，因为我们：

我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。在任何一个季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

我们有广泛的自由裁量权来使用我们的资本资源，包括 我们的任何融资交易的净收益，我们可能无法有效地使用它们。

我们有广泛的酌情权运用我们的资本资源，包括我们融资交易的净收益，投资者将没有机会就这些资源是否得到适当的使用发表意见。我们可以使用这些资本资源的方式，与最初传达的预期用途有很大不同，不会改善我们的运营结果，也不会提高我们普通股的价值。如果我们不能有效地利用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用之前，我们可以不产生收入或失去价值的方式投资可用的资本资源，包括我们融资交易的净收益。

我们没有产品收入，也可能永远不会实现基于产品收入的收入或盈利。

我们没有获准商业销售的产品。为了从我们的候选产品的销售中获得重要或足够大的收入以实现盈利，我们必须单独或与第三方合作，成功地开发、获得监管部门批准的、制造和营销具有重大商业价值的候选产品。这是一项重要的努力，很少有处于早期阶段的生物制药公司能够成功实现。我们创造收入和实现盈利的能力取决于许多因素，包括：

由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测我们支出的时间或金额，也无法预测我们何时能够产生任何有意义的收入，或者实现或保持盈利。此外，如果FDA或外国监管机构要求我们在我们目前预期的研究之外进行研究，或者如果我们的任何临床研究或任何候选产品的开发出现任何延误，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期。

我们可能需要额外的资金来为我们的运营提供资金，并完成我们候选产品的开发。如果不能以可接受的条款或根本不能获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的商业化努力、产品开发或其他运营。

自成立以来，我们的业务一直需要大量现金，我们预计在可预见的未来，我们的支出仍将相当可观。到目前为止，我们主要通过出售股权证券、研究资助和从之前的第三方合作中收到的付款来为我们的运营提供资金。开发我们的候选产品并进行治疗神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病)的临床研究将需要大量资金。我们还将需要大量资金来将任何经批准的产品商业化。

截至2023年12月31日，我们拥有121.1美元的现金和现金等价物。此外，从2024年1月3日至2024年2月26日，我们从行使未偿还权证中获得了约2,180万美元的毛收入。更多信息见合并财务报表附注13。

根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金和现金等价物将足以为我们预计的至少未来12个月的运营提供资金。我们预计现有现金和现金等价物将在多长时间内为我们的运营提供资金，这是一种前瞻性陈述，基于可能被证明不准确的假设，我们可能会比目前预期的更早使用可用的资本资源。此外，不断变化的环境可能会导致我们增加支出的速度大大快于我们目前的预期，而且由于目前意想不到的情况，我们可能需要比目前预期的更多的钱，这可能超出我们的控制。如果我们选择以比目前预期更快的速度扩张，我们可能需要比预期更快地筹集额外资金。

我们可能需要额外的资金来进一步开发我们的候选产品。在我们需要的时候，或者在我们可以接受的条件下，或者根本就没有额外的资本。我们没有确定的额外资金来源。如果我们不能及时获得足够的资本，我们可能被要求大幅推迟、限制、减少或终止我们的研发计划或候选产品的商业化(如果获得批准)，或者无法继续或扩大我们的业务，或以其他方式利用我们的商机，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大影响，并导致我们的普通股价格下跌。

在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与制药合作伙伴的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。

全球信贷和金融市场状况以及通货膨胀可能会对我们的现金等价物组合的价值以及我们实现融资目标的能力产生负面影响。

我们的现金和现金等价物通常在购买时原始到期日为三个月或更短的高流动性投资中保持。尽管截至本文件提交之日，我们并不知道自2023年12月31日以来我们的现金等价物的公允价值有任何下调、重大损失或其他重大恶化，但不能保证全球信贷和金融市场状况的恶化，包括通胀压力，不会对我们目前的现金等价物组合或我们实现融资目标的能力产生负面影响。

我们的业务受到不断上升的通货膨胀的影响。

在过去的三年里，美国经历了历史上最高的通胀水平。根据美国劳工部的数据，在截至2023年12月31日的12个月里，美国的年通货膨胀率约为3.4%，而2022年至2021年的通货膨胀率分别在6.5%-7.0%之间。如果通货膨胀率继续处于历史高位，例如由于劳动力和用品成本的增加，可能会影响我们的支出，如员工薪酬和研发费用。研发费用占我们运营费用的很大一部分。此外，美国正在经历持续的劳动力短缺，这反过来又创造了一个非常有竞争力的工资环境，可能会增加我们的运营成本。如果通胀导致进一步加息并对市场产生其他不利影响，通胀可能会对我们的综合财务状况和经营业绩或业务前景产生不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险 和搜查证

我们不知道一个充足的市场是否会继续因此，投资者可能很难出售我们的普通股或已发行认股权证的股份。

如果我们普通股的市场不能持续，我们普通股的股票可能很难以有吸引力的价格出售，或者根本就很难出售。同样，如果我们已发行权证的活跃和稳定市场无法持续，可能很难以有吸引力的价格出售此类权证。我们证券的交易市场可能缺乏足够的规模、流动性或价格透明度。我们无法预测我们的普通股或认股权证的交易价格。此外，我们认股权证的特点，例如我们的赎回权或9.9%的所有权可行使性限制，可能会影响该等认股权证的交易价格。

有可能在未来的一个或多个时期，我们的运营结果和我们产品线的进展可能不符合公开市场分析师和投资者的预期，因此，由于这些和其他因素，我们交易证券的价格可能会下降。

我们普通股的市场价格历来波动很大，我们预计它将继续波动，这可能会导致购买我们股票的投资者遭受重大损失。

我们普通股的市场价格历来波动很大。例如，在本年度报告10-K表格提交日期之前的12个月里，我们普通股的收盘价从12.64亿美元的低点波动到30.11美元的高点。可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：

近年来，股票市场纳斯达克以及初创公司和制药和生物技术公司的市场也经历了重大的价格和成交量波动，这些波动往往与其股票正在经历这些价格和成交量波动的公司的经营业绩变化无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能严重影响我们普通股的市场价格。在一家公司的证券市场价格出现这种波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。由于我们股价的潜在波动性，我们现在是，未来也可能成为证券诉讼的目标。证券诉讼可能导致巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。

与我们认股权证相关的对冲安排可能会影响我们普通股的价值和波动性。

为对冲其财务状况，某些权证持有人可能会就我们的普通股进行套期保值交易，可能会平仓或调整套期保值交易，和/或可能会在一次或多次市场交易中买入或出售大量我们的普通股。这些活动对我们普通股交易价格的影响(如果有的话)将部分取决于市场状况，不能事先知道，但这些活动中的任何一项都可能对我们普通股的价值和价格波动产生不利影响。

我们权证的交易价格可能与传统的估值方法或我们普通股的市场价格几乎没有关系，因此权证的交易价格可能会大幅波动。

我们权证的交易价格可能与使用传统价值指标(如我们的未来前景和整个行业的前景)建立的价格几乎没有关系，甚至可能显著低于或有时高于这些价格；未来潜在收入、收益、现金流和其他财务和运营信息，或其倍数；从事与我们类似的药物开发活动的公司的证券和其他财务和运营信息的市场价格；以及研究分析师的观点。潜在投资者不应在公开市场买入权证，除非他们愿意承担权证交易价格可能大幅波动和下跌的风险。为了让权证持有人在行使权证时(在计入任何红股期间的红股份额后)以行使价收回对普通股股份的投资价值，该等普通股股份的价值必须大于权证的行使价。

此外，我们可以在2024年4月15日或之后的任何时间，在满足某些其他条件的情况下，以我们的唯一选择权赎回所有未行使的认股权证。如果我们赎回未行使的权证，它们将在赎回日期后停止发行，它们将停止交易，它们将没有价值。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者我们成为负面宣传的对象，我们的股票价格可能会下跌。

我们证券的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们不能控制这些分析师。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了对我们公司或股票的不准确或不利的评估，我们的证券价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止报道我们的公司，或未能定期发布有关我们公司的报告，我们的股票可能会在市场上失去可见性，这可能会导致我们的证券价格下跌。此外，如果我们成为负面宣传的对象，无论是来自分析师、学术、社交媒体、行业团体还是普通或金融媒体，我们证券的价格都可能下跌。

卖空我们股票的人可能是操纵者，可能会压低我们普通股的市场价格。

卖空--也被称为“做空”、“卖空”或“做空”--指的是卖家从第三方借来的证券或金融工具的出售。卖空者希望从他们做空的证券价值下降中获利。由于我们的股票价格下跌符合卖空者的经济利益，一些卖空者可能会发布关于我们的业务运营的失实陈述、虚假信息或错误描述，包括我们的临床前或临床结果，旨在制造和传播有关我们的负面宣传。由于负面信息可以在媒体上快速传播，卖空者的活动可能会导致我们证券市场价格的突然、大幅下跌，这有时被称为“做空攻击”。像我们这样拥有交易量有限、波动性相对较高的证券的发行人，再加上从事新的复杂科学研究的挑战，可能会让我们特别容易受到这种卖空者的攻击。卖空也可能导致我们的股价波动，特别是如果其他持有我们普通股“多头”头寸的投资者试图通过购买更多的股票来对抗卖空活动，从而使卖空者更难盈利，成本也更高。不能保证我们普通股的市场价格在未来不会因为这种活动而下降。

一般风险因素

如果我们不能保持有效的内部控制，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》规定的报告和其他义务，包括《萨班斯-奥克斯利法案》(《萨班斯-奥克斯利法案》)第404(A)节的要求，该条款要求管理层对我们财务报告内部控制的有效性进行年度评估。SOX第404(B)条还要求我们的独立审计师证明并报告我们对财务报告的内部控制的有效性。

管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则是复杂的，需要大量的文件、测试和可能的补救措施，以满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大弱点或缺陷，这些弱点或缺陷可能无法及时纠正以满足SOX规定的最后期限。这些报告和其他义务对我们的管理、行政和运营资源（包括会计资源）提出了重大要求。

我们的管理层负责就财务报告建立及维持足够的内部监控。我们对财务报告的内部控制是一个程序，旨在合理保证财务报告的可靠性，并根据美国公认的会计原则为外部目的编制合并财务报表。或者如果我们的独立注册会计师事务所无法证明我们对财务报告的内部控制的有效性，可能对我们的业务产生不利影响，财务状况和经营成果。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会阻止或延迟现任管理层的免职或控制权的变更。

本公司经修订和重述的公司注册证书、经修订和重述的公司章程和特拉华州法律中的反收购条款可能会阻止或延迟本公司股东试图罢免或更换管理层、参与代理权争夺和变更控制权的行为。我们的章程文件的规定包括：

此外，作为一家特拉华州公司，我们受特拉华州法律的约束，包括特拉华州公司法第203条。一般而言，第203条禁止特拉华州公司在股东成为利益股东之日起三年内与任何有利害关系的股东进行任何业务合并，除非符合第203条规定的某些具体要求。

这些规定单独或联合起来，可能会对现任管理层的变动、代理权竞争或控制权变动产生威慑或拖延作用。

我们修订和重述的附例规定，美利坚合众国联邦地区法院应是解决根据1933年证券法提出的任何申诉的唯一论坛，该申诉可能限制我们的股东’有能力就与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷获得有利的司法论坛。

我们修订和重述的附例规定，美利坚合众国联邦地区法院应是解决根据1933年证券法提出的诉因的任何投诉的独家论坛。

虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款是有效的，但股东仍可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们希望大力主张我们修订和重述的章程中的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍此类诉讼。此外，在其他公司的公司注册证书或章程中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的章程中包含的专属论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决此类诉讼而产生更多重大额外费用，所有这些都可能损害我们的业务。

我们所有权的变化可能会限制我们利用净经营亏损结转的能力。

截至2023年12月31日，我们结转的联邦净运营亏损总额约为158.7美元，将于2029年到期。根据修订后的1986年《国内税法》第382条，我们所有权的变化可能会限制我们每年可用于抵消我们未来应纳税所得额的净营业亏损结转金额。这一限制一般适用于我们公司在三年滚动期间内所有权累计变化超过50%的情况。任何此类限制都可能显著降低我们利用净营业亏损结转和税收抵免结转的能力。任何此类限制，无论是由于过去的发行、我们现有股东出售我们的普通股、由于我们行使认股权证而发行普通股，还是由于我们未来额外出售我们的普通股，都可能对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。我们还没有完成一项评估第382条规定的所有权变更是否发生的研究。

我们可能会出售额外的股权或债务证券来为我们的运营提供资金，并为我们的普通股持有可行使的未偿还证券，这可能会导致我们的股东被稀释，并对我们的业务施加限制。

为了筹集额外资本以支持我们的运营，我们可能会出售我们普通股的额外股份或其他可转换为我们普通股或可交换为我们普通股的证券，这可能会导致稀释我们的股东。

我们不能向您保证，我们将能够以等于或高于投资者在先前发行时支付的每股价格出售任何其他发行的股票或其他证券，并且未来购买我们的股票或其他证券的投资者可能拥有高于现有股东的权利。在未来的交易中，我们出售额外普通股或可转换为或可交换为我们普通股的证券的每股价格可能高于或低于先前发行的每股价格。您还可能在2023年12月31日行使流通股期权时被稀释，以每股15.13美元的加权平均价购买约300万股我们的普通股，未来根据我们的2018年综合激励计划授权发行最多约290万股补偿性股权奖励，以及可能通过行使我们最初于2024年1月发行的流通权证发行最多2530万股我们的普通股。发行这种额外的普通股或认为可能会发行的看法，可能会导致我们的股价面临巨大的下行压力。

我们在编制合并财务报表时所作的估计和判断，或我们所依赖的假设，可能被证明是不准确的。

我们的综合财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制这些综合财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们资产、负债和费用的报告金额、我们应计的费用金额以及或有资产和负债的相关披露。此类估计和判断包括开发费用、基于股票的奖励的估值和所得税。我们的估计是基于我们已知的历史经验、事实和情况以及我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。然而，我们不能保证我们的估计或其背后的假设不会随着时间的推移而改变或证明是不准确的。如果是这种情况，我们可能被要求重新申报我们的合并财务报表，这反过来可能使我们受到证券集体诉讼的影响。对与重述我们的合并财务报表有关的潜在诉讼进行辩护将是昂贵的，并需要我们管理层的大量关注和资源。此外，我们对任何此类诉讼的最终解决义务所提供的保险可能不够充分。由于这些因素，任何此类潜在的诉讼都可能对我们的财务业绩产生重大不利影响，并导致我们的股价下跌，进而可能使我们受到证券集体诉讼的影响。

项目1B。.未解决的员工意见

没有。

项目1C. 网络安全

在正常业务过程中，我们收集和存储敏感信息，包括专有和机密业务信息、知识产权、有关临床和非临床试验的信息、敏感第三方信息和员工信息。

我们的流程旨在保护我们的信息系统、数据、资产、基础设施和计算环境免受网络安全威胁和风险。我们的网络安全战略包括使用受管检测和响应服务来监控我们的网络基础设施和相关终端，以确定是否存在可能的网络安全威胁。此外，我们使用多因素身份验证，执行定期渗透测试和其他逻辑、物理和技术控制，旨在威慑、预防、缓解和应对网络安全威胁。此外，我们的信息系统包括持续的警报计划，我们定期向员工提供网络安全提醒，以强调遵守我们的安全政策的重要性。

我们进行组织风险评估，帮助管理层识别数据资产、识别和评估潜在威胁以及调查潜在漏洞。我们正在审查和实施渐进的信息技术战略，以减轻网络安全风险及其可能产生的影响。风险评估使管理层能够做出风险管理决策，并分配资源以减轻风险。我们还定期邀请第三方评估我们的网络安全实践的有效性。

截至本年度报告日期，我们不认为过去检测到的任何网络安全事件对我们的业务战略、运营结果或财务状况产生了重大影响，或有合理的可能性对其产生重大影响。我们不提供单独的网络安全商业保险单，承保在我们遇到网络安全事件时可能发生的潜在财务损失。

请参阅“风险因素-与我们的业务和运营相关的风险”，了解有关我们的业务面临的与网络安全相关的风险或对我们的信息安全系统的破坏或损害的其他信息。

第2项。第二项：属性

我们在得克萨斯州奥斯汀拥有一座办公楼，其中一部分是我们的公司总部。这处物业旨在满足我们在未来几年预期的业务增长和扩张。维护、实物设施、租赁、物业管理和其他与物业所有权相关的关键职责被外包给专业的房地产经理。办公综合体的面积约为90,000平方英尺。截至2023年12月31日，我们占据了约25%的物业。

第3项法律诉讼

我们正在并可能不时地参与诉讼或其他法律程序和索赔，包括向FDA提交的美国政府调查、调查和公民请愿书。此外，我们还收到并可能不时收到政府当局就正常业务过程中出现的问题提出的询问。这些诉讼的结果本质上是不确定的。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源转移和其他因素，法律程序可能会对我们产生不利影响。目前，无法评估他们可能的结果，也不能评估结果对我们是否重要。我们相信，根据目前可获得的信息，我们为法律事务提供的总拨备是足够的。

政府调查

2021年11月15日，我们披露，某些政府机构要求我们提供更多企业信息和文件。这些都是保密的要求。我们一直在自愿配合，并打算继续配合这些调查。没有任何政府机构通知我们，它发现了公司或其高管、员工或董事存在研究不当行为或不当行为的证据。没有任何政府机构提出任何与这些调查有关的索赔或指控。我们无法预测这些正在进行的事情的结果或影响，包括政府机构是否会对我们或其他人采取执法行动。

证券集体诉讼与股东派生诉讼

在2021年8月27日至2021年10月26日期间，四起可能的集体诉讼被提起，指控我们和某些被点名的官员违反了联邦证券法。这些申诉依赖于提交给FDA的公民请愿书中包含的指控，并声称被告关于Simufilam的各种陈述被认为是实质性的虚假和误导性的。公民请愿书后来都被FDA拒绝了。这些诉讼是在美国德克萨斯州西区地区法院提起的。这些申诉代表所谓的一类购买者寻求未指明的补偿性损害赔偿和其他救济。

2022年6月30日，一名联邦法官将四起集体诉讼合并为一个案件，并任命了一名首席原告和一名首席律师。主原告于2022年8月18日代表2020年9月14日至2022年7月26日期间购买我们证券的假定类别的购买者提交了一份经修订的合并起诉书。2023年5月11日，法院以偏见驳回了原告针对被告纳达夫·弗里德曼博士、我们的前首席医疗官和一家现已去世的董事公司的诉讼，但驳回了被告的驳回动议。被告于2023年7月3日对合并的修正后的起诉书提出了答复。2024年2月22日，原告提出动议，以补充他们的起诉书，将推定的上课时间延长至2023年10月12日。

2021年11月4日，美国德克萨斯州西区地区法院提起据称代表公司的相关股东派生诉讼，声称根据美国证券法和州受托责任法对某些被点名的高级管理人员和公司董事会成员提出索赔。这一投诉依赖于公民请愿书中提出的指控，这些请愿书已提交给FDA(随后被FDA否认)。起诉书称，除其他事项外，个别被告导致公司做出重大虚假和误导性陈述，违反了美国证券法，并违反了他们对公司的受托责任，从而使公司面临未指明的损害赔偿和证券法责任。除其他事项外，衍生品案件寻求代表公司追讨因个别被告被指控的不当行为而产生的未指明的补偿性损害赔偿。虽然本衍生品案件的原告没有向本公司寻求救济，但本公司对个别被告负有一定的赔偿义务。在2021年11月4日至2023年6月20日期间，又提起了四起股东衍生品诉讼，指控实质上类似的索赔，其中两起在美国德克萨斯州西区地区法院，一起在德克萨斯州法院(特拉维斯县地区法院)，一起在特拉华州衡平法院。2022年7月5日，三项联邦法院诉讼合并为一项诉讼。所有上述诉讼目前都被搁置，等待上述合并证券诉讼的进一步发展。2023年11月9日，另一起股东派生诉讼向美国德克萨斯州西区地区法院提起，指控索赔基本相似。该案的各方预计将合并到现有的合并联邦法院股东派生诉讼中。

2024年2月2日，一项可能的集体诉讼被提起，指控该公司和某些被点名的高管违反了联邦证券法。这起诉讼依赖于2023年10月12日的一篇期刊文章，该文章描述了一份据称泄露的报告，内容是该公司在纽约城市大学的一名高级科学合作者涉嫌科学不端行为。起诉书称，被告就Simufilam所作的各种陈述因该条而具有重大虚假和误导性。这起诉讼是向美国伊利诺伊州北区地区法院提起的。起诉书代表据称在2022年8月18日至2023年10月12日期间购买该公司证券的一类买家寻求未指明的补偿性损害赔偿和其他救济。

我们认为上述说法没有根据，并打算对这些诉讼进行有力的抗辩。我们无法估计与这些诉讼相关的可能损失或损失范围(如果有的话)。

2022年8月19日，特拉华州衡平法院提起了据称代表公司的股东派生诉讼，声称根据州受托责任法对公司某些被点名的高管和董事会成员提出了索赔。起诉书称，除其他事项外，个别被告在2020年8月批准了2020年现金激励奖金计划，违反了他们的受托责任。这些投诉寻求未指明的补偿性损害赔偿和其他救济。2023年1月6日，原告提交了修改后的起诉书。被告于2023年3月10日对修改后的申诉提交了部分答复，并于2023年3月14日动议部分驳回修改后的申诉。2024年1月25日，双方就这一诉讼签订了一份具有约束力的和解条款说明书。和解取决于某些条件，包括提出和解的规定和法院的最终批准。拟议的和解解决了针对本公司和个别被告的索赔，并将包含以下条款：和解不构成任何被告承认、让步或发现任何过错、责任或任何类型的不当行为。不能保证最终的和解协议会得到执行，也不能保证这种协议会得到法院的批准。

项目4.合作伙伴关系煤矿安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.合作伙伴关系注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克上交易，代码是“SAVA”。

持有者

截至2024年2月20日，我们普通股的登记持有人约有2800人。我们认为，实际的股东人数超过了这一记录持有者的数量，包括作为实益所有者但其股票以街头名义由经纪人和其他被提名者持有的股东。

出售非注册证券

没有。

发行人购买股权证券

没有。

股利政策

我们目前预计将保留未来的收益(如果有的话)用于我们的业务运营和扩张，尽管我们在2012年12月进行了特别非股息分配(普通股每股0.75美元，总计3,400万美元)和2010年12月(普通股每股2美元，总计8,570万美元)，但我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。

股票表现图表

下图比较了我们普通股的累计股东回报相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。假设在2019年1月1日对我们的普通股和每个指数进行了100美元的投资，并跟踪其相对表现至2023年12月31日。根据美国证券交易委员会适用的规则，所有价值都假定对所有股息进行全额再投资，但到目前为止，我们的普通股还没有宣布现金股息。以下图表所示的股东回报是基于历史结果，并不一定代表未来的业绩，我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。

本绩效图表不应被视为征集材料或就交易法第18节的目的向美国证券交易委员会备案，或以其他方式受到该节规定的责任的约束，并且不应被视为通过引用并入公司的任何内容’S根据《证券法》或《交易法》提出的申请。

项目6.合作伙伴关系[已保留]

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项目7. 管理’关于财务状况和经营成果的讨论与分析

本讨论和分析 我们的财务状况和经营结果应与我们的合并财务报表和附注一起阅读，这些附注包括在本年度报告的其他地方的Form 10-K。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如基于我们管理层的信念对我们的计划、目标、预期和意图的陈述。经营业绩不一定代表未来期间可能出现的结果。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于“风险因素”本年度报告的表格10-K部分。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，总部设在德克萨斯州奥斯汀。我们的使命是检测和治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。我们的新科学是基于稳定--但不是去除--大脑中的一种关键蛋白质。我们的主要候选治疗药物Simufilam正在进行全面登记的第三阶段临床研究，正在对拟用于治疗阿尔茨海默病痴呆的药物进行评估。

在过去的12年里，我们将最先进的技术与神经生物学的新见解相结合，为阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病开发了新的解决方案。我们的战略是利用我们独特的科学/临床平台开发一流的治疗神经退行性疾病的计划，如阿尔茨海默氏症。

我们目前有两项生物制药资产正在开发中：

我们治疗阿尔茨海默病的科学方法寻求同时抑制两者都有神经退行性变和神经炎症。我们相信，我们改善大脑多种重要功能的能力代表了解决阿尔茨海默氏症的一种新的、不同的和关键的方法。

我们认为西莫非兰通过将改变的FLNA恢复到其天然的、健康的构象来改善大脑健康，从而抵消改变的FLNA的下游毒性效应。我们已经产生并发表了使用Simufilam改善大脑健康的实验或临床证据。重要的是，西莫菲兰并不依赖于清除大脑中的淀粉样蛋白。由于西莫非仑具有独特的药物作用机制，我们认为其潜在的治疗效果可能是与其他旨在治疗神经变性的候选治疗药物相加或协同作用的。

我们目前正在进行两项随机安慰剂对照的口服西莫菲仑治疗阿尔茨海默病痴呆患者的3期临床试验。这两项试验都已完全纳入。这些试验总共随机选择了大约1900名轻中度阿尔茨海默病患者作为基线。我们第三阶段计划的所有疗效数据仍然是盲目的。目前还没有关于疗效结果的中期分析。

我们的第一个第三阶段研究名为ReThink-ALZ，旨在评估Simufilam 100 mg片剂与安慰剂在52周内的安全性和有效性(NCT04994483)。我们52周第三阶段研究的主要结果预计在2024年底左右。

我们的第二阶段3研究名为REFOCUS-ALZ，旨在评估口服西莫非仑100 mg和50 mg片剂与安慰剂在76周内的安全性和有效性(NCT05026177)。我们为期76周的第三阶段研究的主要结果预计在2025年年中左右。

我们的研究性诊断产品候选产品名为SavaDx，是一个早期项目，专注于从一小部分血液样本中检测阿尔茨海默病的存在。其目标是让阿尔茨海默氏症的检测变得像验血一样简单。

财务概述

我们还没有从产品销售中获得任何收入。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为380.8美元。这些损失主要是由于与研究和开发活动有关的费用、工资和其他与人员有关的费用以及一般公司费用造成的。研究和开发活动包括临床前和临床研究以及与我们的候选产品相关的临床用品的成本。薪金和其他与人事有关的费用包括与给予雇员和非雇员的期权和其他股权奖励相关的基于股票的报酬。我们的经营结果可能会因临床前活动的时间安排、我们候选产品的临床研究注册率以及我们对临床用品的需求而在不同时期之间有很大波动。

我们相信，我们在2023年12月31日的现金和现金等价物将使我们能够为至少未来12个月的运营费用提供资金。此外，我们未来可能会寻求通过更多的公共或私人股本或债务融资或其他来源为我们的业务提供资金。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。如果我们无法获得融资或实现盈利，相关的流动性缺乏将对我们的运营和未来前景产生实质性的不利影响，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的主要候选药物Simufilam的开发和商业化，或者推迟我们扩大产品线的努力。

我们预计在未来几年将继续在我们的业务中使用大量现金资源。我们未来对运营活动和资本支出的现金需求可能会增加，因为我们：

产品收入将取决于我们获得监管部门批准并成功营销我们的候选产品的能力。如果我们的开发工作获得了监管机构的批准并成功地将我们的候选产品商业化，我们预计将通过直接销售我们的药物和/或如果我们将我们的药物许可给未来的合作伙伴，从获得许可费和销售许可产品的版税中获得收入。我们通过内部和协作计划相结合的方式进行我们的研究和开发计划。我们的很大一部分产品开发工作依赖于与大学、某些合作者、CDMO、CRO和临床研究网站的安排。

经营成果的构成部分

运营费用

研究和开发费用

我们几乎所有的研究和开发努力都集中在SIMUFIAM的开发上。我们的研究诊断产品候选产品SavaDx的研发费用不到本报告所述时期总研发费用的1%。下表按类别汇总了用于研究和开发工作的费用(单位：千)：

临床试验成本包括我们CRO的成本。CMC成本包括与我们的合同开发和制造组织相关的成本。研究和开发费用包括补偿、承包商费用和用品以及分配的公共成本，如设施。

在截至2023年12月31日的一年中，我们没有收到NIH研究拨款的报销。在截至2022年和2021年12月31日的几年中，我们分别从美国国立卫生研究院获得了90万美元和390万美元的研究拨款。如果适用，赠款收益将被记录为减少，以减少我们的研发费用。

我们的技术已应用于我们的某些候选产品组合。与我们任何一种候选产品的研究和开发相关的数据、专有技术、人员、临床结果、研究结果和其他事项也与我们其他候选产品的开发有关。因此，由于上述各项的交叉应用，分配给特定候选产品的成本可能不一定反映围绕该候选产品的研究和开发的实际成本。

估计我们候选产品的临床开发完成日期和完成开发的成本将是高度投机和主观的。医药产品需要大量的时间来研究、开发和商业化。单独开发一种新药的临床研究部分通常需要几年时间。我们预计，由于III期临床研究的患者筛选和入组现已完成，因此III期项目的支出减少，我们的研发费用将在2024年适度下降。III期项目成本的减少预计将部分被开放标签研究的入组人数增加以及基于股票的补偿费用增加所抵消。我们预计将根据我们对从当前研发活动中获得的数据的审查，重新评估我们未来的研发计划。我们未来研发活动的成本和速度是相互关联的，并可能发生变化。

关键会计估计

根据美国公认会计原则编制我们的综合财务报表要求我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响我们综合财务报表及随附附注中的资产、负债、收入、费用和利息收入的报告金额。我们持续评估我们的估计，包括与协议和研究合作有关的估计。吾等根据过往经验及吾等相信在有关情况下属合理之多项其他假设作出估计，有关结果构成对未能从其他来源即时得知之资产及负债账面值作出判断之基准。在不同的假设或条件下，实际结果可能与该等估计有所不同。

我们的主要会计政策载于本年报表格10-K其他部分的综合财务报表附注2，我们相信，下文讨论的会计政策涉及最大程度的复杂性，并涉及管理层作出的重大判断和估计。我们在应用会计政策时使用的方法、估计和判断对我们的经营业绩有重大影响，因此，我们认为下文所述的政策对理解和评估我们的财务状况和经营业绩至关重要。

该计划旨在通过创建一个“风险”现金奖励计划来促进公司的长期成功，该计划旨在与我们的市值大幅增加同步向计划参与者提供额外的现金补偿。本计划被视为“有风险”，因为除非我们的市值大幅增加，否则计划参与者将不会获得现金红利，并且（1）我们完成了构成出售公司或其资产所有权的合并或收购交易（合并交易）或（2）董事会薪酬委员会（薪酬委员会）确定公司手头有足够的现金，如计划中所定义的，以支付（每一个，“绩效条件”），这两种情况都可能不会发生。由于这些要求的固有自由裁量权和不确定性，我们得出结论，截至2023年12月31日，计划授予日期尚未发生。截至2023年12月31日，本计划未授权或向参与者支付任何实际现金。

近期会计公告

见注2。主要会计政策概要，载于本年报表格10-K第二部分第8项的综合财务报表附注。

经营业绩-截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

研发费用

研发费用主要包括与候选产品相关的药物开发工作成本，包括：

研发费用从2022年的6800万美元增加到2023年底的8940万美元，增长了31%。这一增长主要是由于与进行SIMUFILAM正在进行的第三阶段临床计划有关的成本、认知维持研究和正在进行的SIMUFILAM开放标签研究的成本。较高的临床前研究成本也是导致这一增长的原因之一。

我们预计，随着我们第三阶段临床计划的患者筛查和登记工作完成，未来的研发费用将略有下降。预计第三阶段计划成本的下降将被开放标签研究的更多注册人数以及2023年新的拨款导致的基于股票的薪酬支出增加所部分抵消。

一般和行政费用

一般费用和行政费用包括人事费用、已分配费用和外部专业服务的其他费用，包括法律、人力资源、审计和会计服务。人员成本包括工资、奖金、福利和股票薪酬。分配的费用主要由现有设施成本组成。作为上市公司，我们会产生保险、审计、投资者关系、SOX合规以及其他行政和专业服务费用，包括与遵守美国证券交易委员会和纳斯达克规章制度相关的费用。一般和行政费用从2022年的1200万美元增加到2023年的1650万美元。38%的增长主要是由于与前一年相比，法律费用、由于新的赠款奖励而产生的基于股票的补偿以及人员成本的增加。

利息收入

2023年，利息和其他收入净额为780万美元，而2022年为280万美元。利息收入的增加是由于2023年的利率比上一年有所提高。

我们预计2024年底的利息收入将比2023年底有所下降，因为我们在运营中使用了大量现金余额。

其他收入，净额

我们将与将我们拥有的建筑物中的办公空间租赁给第三方相关的活动记录为其他收入净额，因为租赁不是公司运营的核心。在截至2023年12月31日的一年中，其他收入净额为90万美元，而2022年为100万美元。我们预计2024年其他净收入将减少，因为更高的空置率预计将降低租金收入。

办公大楼的折旧和摊销包括在一般和行政以及研发费用中，因此没有反映在其他收入净额中。

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较

关于截至2022年12月31日的年度与截至2021年12月31日的年度的经营结果的讨论，请参阅我们的2022年年报10-K表中的项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析-经营结果。

流动性与资本资源

自成立以来，我们主要通过公开和非公开发行股票、根据合作协议收到的付款以及从我们的现金和现金等价物余额中赚取的利息来为我们的运营提供资金。我们打算继续利用我们的资本资源为研发活动、资本支出、营运资本要求和其他一般企业用途提供资金。截至2023年12月31日，现金和现金等价物总计121.1美元。

2024年普通股认股权证分配和持续发行

2024年1月3日，我们完成了约1690万份认股权证的分配，以购买我们普通股的股份给截至2023年12月22日收盘时我们普通股的登记持有人。

从2024年1月3日至2024年2月26日，公司总共以每股33.00美元的行使价行使了约659,000股认股权证，为公司带来了约2,180万美元的毛收入，并发行了约989,000股普通股，包括红股部分。在获得前2000万美元的毛收入后，本公司有义务向我们的首席财务顾问支付出售普通股所得毛收入的约2.5%作为佣金，用于认股权证的分配。

在红股到期日(下文所述)之前，行使认股权证的持有人每行使一份认股权证，将获得额外0.5股普通股，而无需支付任何额外的行使价格。收取分红股份的权利将于(I)首个连续30个交易日期间(自2024年1月3日或之后开始)最后一个交易日之后的第一个营业日(其中普通股的每日成交量加权平均价(“VWAP”)一直处于当时适用的触发价格(最初为26.40美元)至少20个交易日(不论是否连续)(“红价条件”)及(Ii)本公司在不少于20个营业日的公告(两个条件均为“红股到期日”)指定的日期(以较早者为准)失效。任何行使日期在红股到期日之后的认股权证，将无权获得红股部分。本公司将于下列日期前公布红股到期日：(I)如本公司设定红股到期日，则于该日期至少20个营业日前公布；及(Ii)如属红股条件，则于红股到期日开市前公布。

除非提前赎回，否则认股权证将于2024年11月15日到期并停止可行使。该等认股权证可于2024年4月15日或之后以本公司唯一选择权随时赎回。我们将通过新闻稿至少提前20个日历天通知所选的赎回日期(如果有的话)。自本年度报告以10-K表格提交之日起，认股权证发售正在进行中。

2022注册直销产品

2022年11月22日，我们完成了普通股发行，据此，某些投资者以每股30.00美元的价格购买了1,666,667股普通股。扣除发售费用后，此次发售的净收益约为4730万美元。

2021年注册直销产品

2021年2月12日，我们完成了普通股发行，据此，某些投资者以每股49.00美元的价格购买了4,081,633股普通股。扣除发售费用后，此次发售的净收益约为189.7美元。

在市场(ATM)发行普通股

2023年5月1日，我们进入了一项场外市场发售计划，根据2023年5月1日提交给美国证券交易委员会的搁置登记声明，我们将不时出售我们的普通股，其普通股的总发行价最高可达2亿美元，该声明一经备案即生效。我们有义务支付自动柜员机出售普通股所得毛收入的3%的佣金。我们没有义务在此次发行中出售任何股份。

在截至2023年12月31日的年度内，自动柜员机下几乎没有任何普通股销售。

2020年3月，我们签订了一项市场发售计划(“2020计划”)，根据美国证券交易委员会于2020年5月5日宣布生效的搁置登记声明，不时出售交易总发行价高达1亿美元的普通股。我们于2023年4月26日发出了终止2020计划的通知，该计划于2023年5月1日生效。在2020计划终止之前，没有普通股出售。

美国国立卫生研究院研究补助金奖

我们的研究之前得到了美国国立卫生研究院多项研究拨款的支持。来自NIH的强大的历史支持使我们能够将我们的两个主要候选产品Simufilam和SavaDx推进到临床开发中。

2021年5月，我们从NIH获得了高达270万美元的新研究拨款，用于支持SIMUFILAM第三阶段计划的临床准备活动。这项新的非稀释性研究拨款旨在加强我们治疗阿尔茨海默病的研究药物Simufilam的临床计划。我们所有的NIH研究资助都是在报销的基础上支付的，需要基于里程碑的技术进步。截至2023年12月31日，NIH拨款没有剩余资金。

2020年现金激励奖金计划义务

2020年8月，董事会批准了2020年现金激励奖金计划(《计划》)。该计划的设立是为了促进公司的长期成功，方法是创建一项“有风险的”现金奖金计划，在公司市值大幅增加的同时，向计划参与者提供额外的现金补偿。该计划被视为“有风险”，因为计划参与者将不会获得现金红利，除非公司市值大幅增加，并且满足计划中规定的某些其他条件。具体地说，计划参与者将不会获得任何现金红利，除非(1)公司完成了构成出售公司或其资产所有权的重大合并或收购交易(合并交易)或(2)薪酬委员会确定公司手头有足够的现金，如计划所定义。如果发生合并交易，计划参与者将获得所有赚取的现金奖金。

截至2022年12月31日，本公司的独立董事是该计划的参与者。然而，自2023年3月16日起，董事会修改了计划，罢免了作为计划参与者的所有独立董事，独立董事同意这样做。独立董事在该计划下的潜在利益份额被完全没收归本公司所有，且不会分配给该计划下的任何其他参与者。本公司所有独立董事并未收到，亦不会因该等修订而收到该计划下的任何款项。

在2020年8月该计划开始时，该公司的市值(包括所有未偿还股票期权)为8940万美元。如果公司连续20个交易日超过50亿美元的市值，并且满足上述支付条件，则将被视为实现了所有计划里程碑，在这种情况下，现金奖金总额将从最低111.4美元到假设最高289.7美元不等。任何未偿还的权证都不包括在市值的确定之外。

根据2020年公司市值达到One Plan里程碑的基础，截至2023年12月31日，公司对计划参与者的潜在财务义务总计650万美元(2023年3月计划修正案后)。没有向任何计划参与者支付实际现金奖金，因为公司尚未满足根据该计划支付金额所需的所有条件。在截至2021年12月31日的年度内，公司市值大幅增长。这些增长触发了11个额外计划里程碑的实现。总的来说，这些里程碑的实现可能会引发公司对计划参与者的潜在义务，范围从最低7,490万美元到假设的最高202.3美元不等，具体金额将由薪酬委员会确定，并取决于未来对业绩条件的满意度。

在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度内，没有实现估值里程碑。

截至2023年12月31日，或截至本年度报告10-K表格的提交日期，未根据该计划授权或向参与者支付任何实际现金。

现金的使用

下表汇总了以下每个期间的主要现金来源和用途(以千计)：

截至2023年12月31日的年度，经营活动中使用的现金净额为8200万美元，主要原因是报告的净亏损9720万美元，部分被应付账款增加690万美元和应计发展费用80万美元、预付和其他资产减少170万美元、基于股票的薪酬支出460万美元以及折旧和摊销100万美元所抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为7750万美元，主要原因是报告的净亏损7620万美元，应付账款减少340万美元，应计薪酬和福利170万美元，应计发展费用减少50万美元，但被预付资产和其他资产减少120万美元以及基于股票的薪酬支出210万美元部分抵消。

在截至2023年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为40万美元，这是我们公司总部翻新和固定设施的最后付款。

在截至2022年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为270万美元，用于公司总部的翻新和固定设施。

在截至2023年12月31日的年度内，融资活动通过行使股票期权提供的现金净额为260万美元。

在截至2022年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为4780万美元，其中包括我们2022年11月登记直接发行普通股的4730万美元收益和行使股票期权的50万美元收益。

现金的使用– 2022年和2021年12月31日终了年度比较

有关截至2022年12月31日的年度与截至2021年12月31日的年度的现金使用情况的讨论，请参阅我们的2022年年报10-K表中的项目7.管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析-运营结果。

物业及租约

我们在得克萨斯州奥斯汀拥有一座办公楼，其中一部分是我们的公司总部。这处物业旨在满足我们在未来几年预期的业务增长和扩张。维护、实物设施、租赁、物业管理和其他与物业所有权相关的关键职责被外包给专业的房地产经理。办公综合体的面积约为9万平方英尺。截至2023年12月31日，我们占据了该物业约25%的面积，其余部分要么出租，要么可出租给第三方。几乎所有现有的租户租约都将于2024年到期。我们认为，2024年到期的租户租约可能不会在到期日期后获得延期、续签或重新租赁，在这种情况下，我们将不再收到租金付款或此类办公空间的分摊费用报销。

根据德克萨斯州奥斯汀的一份不可撤销的运营租约，我们租赁了约6,000平方英尺的办公空间，租约将于2024年4月到期。我们于2023年2月22日终止了租约，没有持续的义务。

未来的资金需求

截至2023年12月31日，我们的累计赤字为380.8美元。我们预计未来我们的现金需求将会很大。我们未来现金需求的数额和时间将取决于监管机构和市场对我们候选产品的接受程度，以及我们投入到研究和开发、配方、制造、商业化和支持我们产品的资源。我们认为，我们目前的资源应该足以为我们的业务提供至少未来12个月的资金。我们未来可能会通过公共或私人融资寻求额外的资金，如果这种资金是可用的，并且是我们可以接受的条件。

如果我们通过发行股票或与股票挂钩的证券来筹集更多资金，我们的股东将经历稀释，这可能是巨大的。如果我们通过发行优先股证券或通过债务融资筹集额外资金，我们加入的此类未来优先股或债务的条款可能会对我们施加额外的契约，限制我们的业务，包括限制我们产生留置权或额外债务、支付股息、回购我们的普通股、进行某些投资以及进行某些合并、合并或资产出售交易的能力。我们筹集的任何债务融资或额外股本可能包含对我们或我们的股东不利的条款。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能被要求推迟、减少或终止我们的部分或全部开发计划和临床试验。我们还可能被要求出售或许可他人在某些地区向我们的候选药物或我们希望开发和商业化自己的适应症提供权利。

项目7A.答复：关于市场风险的定量和定性披露

我们在正常的业务过程中面临市场风险，主要与利率敏感性有关，其次是与我们在美国以外的临床业务相关的汇率波动。

利率敏感度

我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2023年12月31日，我们拥有121.1美元的现金和现金等价物，主要由美国国债和货币市场账户组成。

我们投资活动的主要目标是保存资本，为我们的运营提供资金。我们还寻求在不承担重大风险的情况下从投资中获得最大收益。为了实现我们的目标，我们根据董事会批准的投资政策，维持高信用质量和短期持续时间的投资工具。这种赚取利息的工具带有一定程度的利率风险。然而，由于我们的现金等价物的到期日一般较短，风险状况较低，在所述任何时期内立即加息或降息100个基点，将使我们简明综合财务报表中的年度净亏损增加或减少不到200万美元。

木薯科学公司

合并资产负债表

(以千为单位，股票和面值数据除外)

见合并财务报表附注。

木薯科学公司

合并业务报表

(单位为千，每股数据除外)

见合并财务报表附注。

木薯科学公司

合并股东权益报表

(单位：千，共享数据除外)