美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-38276

APELLIS制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 977-5700

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，基于纳斯达克全球精选股票市场普通股的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为$10.7十亿美元。

注册人的普通股数量，每股流通股面值0.0001美元2024年2月20日是120,581,749.

以引用方式并入的文件

标签目录表

关于前瞻性陈述和行业数据的特别说明

本年度报告包含涉及重大风险和不确定因素的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、管理计划和目标以及预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”等类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。

这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在以Form 10-K格式提交的年度报告中的警示声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进入的任何未来收购、合并、处置、合作、合资或投资的潜在影响。

您应完整阅读本Form 10-K年度报告以及我们作为本Form 10-K年度报告的证物提交或合并的文件，并了解我们的实际未来结果可能是实质性的

与我们预期的不同。除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

这份Form 10-K年度报告包括我们从行业出版物和第三方进行的研究、调查和研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据。本年度报告中使用的Form 10-K中的所有市场数据都涉及多个假设和限制，请注意不要过度重视此类数据。我们相信，来自这些行业出版物、调查和研究的信息是可靠的。由于各种重要因素的影响，我们所处的行业面临着高度的不确定性和风险，其中包括“风险因素”一节中描述的因素。这些因素和其他因素可能导致结果与独立各方和我们所作估计中的结果大相径庭。 Apellis、EMPAVELI、SYFOVRE和Apellis Assistant名称和徽标是我们的商标、商号和服务标志。本年度报告中以Form 10-K形式出现的其他商标、商号和服务标记均为其各自所有者的财产。

关于本年度报告中关于Form 10-K的某些引用的说明

除非另有说明或上下文另有说明，否则本文中所有提及的“Apellis”、“Apellis PharmPharmticals，Inc.”、“We”、“Our”、“Our”、“Our Company”、“Company”以及类似的引用均指Apellis PharmPharmticals，Inc.及其全资子公司。

此外，除非另有说明或上下文另有说明，否则在本年度报告中，表格10-K中的所有引用“EMPAVELI(Pegcetaco Plan)”和“EMPAVELI”都是指在美国用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的商用产品中的聚乙二醇胺，以及提及Aspaveli的在欧盟用于治疗经C5抑制剂治疗至少三个月后贫血的成人PNH的系统性聚乙二醇胺计划，如本文中更全面地描述的那样。除非另有说明或上下文另有说明，否则本年度报告中提及的“SYFOVRE(聚乙二醇乙二醇胺注射剂)”和“SYFOVRE”均指玻璃体内注射聚乙二醇胺的产品，该产品已于2023年2月获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗继发于老年性黄斑变性的地理性萎缩。除非另有说明或上下文另有说明，否则在本文中所有提及的“pegcetaco plan”指的是在我们正在探索其进一步应用和适应症的候选产品的上下文中的pegcetaco plan，如在此更全面地描述的。本年度报告中以Form 10-K形式出现的其他商标、商号和服务标记均为其各自所有者的财产。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险的影响，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和流动性产生重大影响。这些风险在本年度报告的10-K表格中的“风险因素”部分有更全面的讨论。我们的主要风险包括以下几点：

第一部分

项目1.B有用处。

概述

我们是一家商业阶段的生物制药公司，专注于新型治疗化合物的发现、开发和商业化，通过在补体下跌的中心蛋白质C3水平上抑制补体系统，治疗高度未得到满足的需求的疾病。补体系统是免疫系统的组成部分。我们相信，这种方法可以导致对补体系统主要途径的广泛抑制，并有可能有效地控制由补体过度激活所驱动的高度未满足需求的疾病。

2023年2月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了SYFOVRE(pegcetaco plan注射)，这是首个被批准用于治疗继发于老年性黄斑变性(GA)的地理萎缩的药物。我们相信SYFOVRE有潜力成为治疗GA患者的一流疗法。GA是一种影响美国100多万人和全球500多万人的疾病。我们于2023年3月在美国推出了SYFOVRE。在截至2023年12月31日的一年中，我们从SYFOVRE的销售中获得了2.752亿美元的美国净产品收入。

2022年12月，我们还向欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)提交了一份营销授权申请，要求其玻璃体内注射聚乙二醇胺(Pegcetaco)计划治疗GA。EMA随后提供了MAA验证，申请正在审查中。2024年1月，人用药品委员会(CHMP)对玻璃体内聚乙二醇胺计划的营销授权申请(MAA)通过了负面意见。我们正在启动对该申请的重新审查。目前正在审查向加拿大、澳大利亚、英国和瑞士的监管机构提交的治疗GA的营销申请。我们拥有玻璃体内聚乙二醇单抗的独家全球商业化权利。

2023年11月，我们披露了Gale的数据，这是我们SYFOVRE的长期扩展试验，显示出在36个月的时间里，GA患者的治疗效果越来越好。在Gale试验中，SYFOVRE在36个月的安全性与之前报道的3期数据一致。

2023年7月，我们我们收到了关于SYFOVRE治疗后发生少量视网膜血管炎的报道。截至2024年2月中旬，在分发了20多万剂(商业和样本)的SYFOVRE之后，我们估计视网膜血管炎的发生率仍然很罕见，大约为0.01%。 每次注射。2023年11月，我们与FDA合作更新了SYFOVRE的美国处方信息(USPI)，将有或没有阻塞的视网膜血管炎事件包括在USPI的“警告和预防以及不良反应-上市后经验”部分。我们认为，视网膜血管炎的报道对我们在截至2023年12月31日的年度内的SYFOVRE销售产生了不利影响。

美国医疗保险和医疗补助服务中心为SYFOVRE分配了永久的和产品特定的J代码，该代码于2023年10月1日生效。J代码是政府付款人和商业保险公司使用的永久报销代码，用于促进Medicare B部分治疗的账单，必须由医疗保健专业人员管理。

2021年5月，FDA批准了EMPAVELI(Pegcetaco Plan)，这是第一种靶向C3疗法，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)。EMPAVELI被批准用于成人PNH，可用于未接受治疗或正在改用C5抑制剂eculizumab或raverizumab的患者。我们相信，EMPAVELI有可能提高PNH的护理标准，并正在寻求将EMPAVELI确立为患者首选的一线治疗。2023年10月，我们宣布FDA批准了EMPAVELI注射器，这是一种紧凑、一次性、身体上的设备，旨在增强EMPAVELI的自我管理。在美国，目前大约有1500名PNH患者正在接受C5抑制剂的治疗，另外还有150名患者预计每年都会被新诊断出来。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，我们分别从EMPAVELI的销售中获得了9100万美元和6510万美元的美国产品净收入。

2021年12月，欧盟委员会(EC)批准Aspaveli(Pegcetaco Plan)用于治疗使用C5抑制剂治疗至少三个月后贫血的成人PNH。2024年1月，在提交了治疗单纯PNH患者的第三阶段数据后，欧盟委员会更新了Aspaveli适应症声明，将所有患有溶血性贫血的PNH患者包括在内。到目前为止，日本、沙特阿拉伯、澳大利亚、英国和其他司法管辖区也批准了系统性聚乙二醇胺计划用于治疗PNH。系统的pegcetaco plan目前在美国、沙特阿拉伯和澳大利亚以EMPAVELI的商标销售，在欧盟、日本和英国以Aspaveli的商标销售。根据我们与瑞典孤儿Biovitrum AB(Publ)或Sobi的合作和许可协议，Sobi拥有系统pegcetaco计划的全球共同开发和独家美国商业化权利，并发起了

2022年第一季度在美国以外的司法管辖区商业推出EMPAVELI/Aspaveli。我们在美国拥有系统聚乙二醇胺计划的商业化权利。

我们认为，通过靶向C3来抑制补体系统可以实现广泛的治疗方法，而聚乙二醇胺计划有可能解决现有治疗选择的局限性，或者在目前没有适应症的情况下提供治疗选择。在与SOBI的合作下，我们正在引领C3肾小球疾病(C3G)和免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(IC-MPGN)的全身性聚乙二醇胺计划的开发。2023年10月，我们宣布了在第二阶段Noble试验中接受治疗的10名患者的阳性结果，该试验调查了派吉他可计划治疗原发IC-MPGN和C3G移植后复发的情况。结果表明，在使用聚乙二醇胺的IC-MPGN和C3G患者中都有潜在的治疗效果。具体地说，在12周时，80%的患者C3c染色比基线减少了一个或多个数量级，40%的患者显示染色强度为零，表明C3c沉积被清除。患者在关键的临床指标上也显示出改善，包括蛋白尿的平均减少，并稳定了肾功能。没有因治疗紧急不良事件而中断的病例。我们计划在2024年年中报告正在进行的VALIANT 3期试验的主要数据，该试验调查了患有原发和移植后复发的IC-MPGN和C3G的青少年和成人患者的pegcetaco plan。我们还在评估系统性聚乙二醇胺计划的给药作为一种新的方法，使腺相关病毒或AAV载体给药用于基因治疗。

在我们与Sobi的合作下，Sobi正在领导血液学领域造血干细胞移植相关血栓性微血管病(HSCT-TMA)的系统性聚乙二醇胺计划的开发。2024年1月，我们与SOBI一起终止了下跌第三阶段试验，评估针对感冒凝集素疾病(CAD)患者的系统性聚乙二醇胺计划，原因是感冒凝集素疾病(CAD)的医疗需求减少，以及符合下跌试验条件的患者数量有限。2023年5月，我们和Sobi宣布，评估系统性聚乙二醇胺计划治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的第二阶段子午线研究没有达到其主要或关键的次要终点。基于这种疗效的缺乏，我们和Sobi停止了针对ALS的系统性聚乙二醇胺计划的开发。

最后，我们正在开发具有其他管理途径的其他候选产品。这些候选药物包括APL-3007，一种小干扰RNA，或siRNA，正处于健康志愿者的第一阶段临床试验，预计2024年获得TOPLINE数据，以及一种临床前开发中的口服补体抑制剂。此外，我们正在与比姆治疗公司或比姆公司合作，开展最多六项研究计划，重点是C3和眼睛、肝脏和大脑中的其他补体靶点，使用比姆的专有碱基编辑技术来发现补体驱动疾病的新疗法。

自2010年5月开始运营以来，我们将几乎所有的资源都投入到开发我们的专有技术、开发候选产品、进行临床前研究和进行pegcetaco plan的临床试验、建立我们的知识产权组合、组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、准备和执行我们的产品的商业发布，并为这些业务提供一般和行政支持。

我们的方法

补体系统在先天性免疫系统和获得性免疫系统中都起着关键作用。补体蛋白主要由肝脏产生，在血液和身体组织中循环。补体系统可以通过三条主要途径被激活，即经典途径、凝集素途径和替代途径，每一条途径都需要C3蛋白启动三种主要免疫反应：调理、炎症和形成膜攻击复合体，即MAC。当C3被激活时，C3片段，如C3b，在称为调理的过程中标记细胞表面，该过程标记细胞从组织或血液中移除。另外两个碎片C3a和C5a被释放，导致周围组织发炎。补体的进一步激活导致膜攻击复合体在细胞表面形成，穿孔并导致细胞溶解或破裂，其他的则使膜去极化或失去膜电位而变得功能障碍。

下图描述了补体系统、其三条主要激活途径及其主要作用：

在过度或不受控制的激活条件下，补体系统被认为在几种自身免疫性和炎症性疾病的发生和发展中发挥关键作用。在这些疾病中，补体系统直接通过细胞失调和膜攻击复合体对组织的破坏来发挥作用，并通过向免疫系统的其他成分发出信号来不适当地针对本来健康的组织来间接地发挥作用。由于补体激活在这些疾病的发生和发展中的作用还不完全清楚，因此很难开发出只针对补体激活途径之一来改善导致这些疾病的条件的治疗方法。

补体激活及其影响可以通过多种方式被抑制。通过靶向C3上游的补体蛋白，可以抑制三个主要激活途径之一。例如，抑制B因子或D因子会导致对替代途径的抑制，但不会抑制经典途径或凝集素途径。补体系统也可以通过靶向C3下游的补体蛋白来抑制，从而导致对补体作用的有限抑制。例如，抑制C5导致抑制膜攻击复合体的形成和C5a介导的炎症，但不影响C3片段或C3a介导的炎症的细胞调理

我们设计了聚乙二醇胺计划，在补体C3及其片段C3b水平上集中靶向补体蛋白。我们相信，这种方法可以导致对补体途径的广泛抑制，并有可能有效地控制补体依赖型疾病。我们认为，聚乙二醇胺计划有可能成为一种最佳的治疗方案，并可能解决现有治疗方案的局限性，或者在没有治疗方案的情况下提供一种治疗方案。

我们的战略

我们的目标是成为一家领先的生物制药公司，专注于新型治疗化合物的发现、开发和商业化，通过抑制补体系统来治疗眼科、罕见疾病和神经学等领域的疾病。除了我们针对补体的其他新型化合物的全球商业化权利外，我们还拥有全身聚乙二醇胺计划(包括EMPAVELI)在美国的商业化权利和玻璃体内聚乙二醇胺计划(包括SYFOVRE)的全球商业化权利。为了实现我们的目标，我们在2024年继续实施以下战略，继续关注对患者的同情心和承诺：

我们的节目

派西他可计划针对补体下跌的中心蛋白质C3。派西他可计划是Compstatin类似物的结合，既可以通过直接向眼睛注射玻璃体内给药，也可以通过皮下注射全身给药，皮下注射是对皮肤下组织的注射。我们已经并正在通过不同的管理途径开发pegcetaco plan和其他候选产品。

下表总结了有关我们的产品和临床计划的关键信息：

眼科

我们正在将SYFOVRE商业化，作为GA患者的单一疗法。

地理性萎缩

GA是AMD的一种。根据BrightFocus基金会的数据，美国有超过1000万人患有某种形式的AMD。AMD是眼睛视网膜中央部分的一种疾病，称为黄斑，负责中央视觉和颜色感知。AMD影响单眼或双眼的视力，导致黄斑的进行性和慢性退化，通常导致不可逆转的视力丧失。AMD是一种老年性疾病，通常发生在50岁之后。在疾病的早期阶段，视网膜下会出现黄色沉淀物，或称玻璃体。随着时间的推移，疾病可以发展到中间阶段，其中玻璃体沉积变大，出现其他反映疾病进展的变化，然后进入与进行性且通常是严重视力丧失相关的晚期阶段，这可能是GA或湿性AMD的特征。GA的特点是退化过程导致视网膜细胞进行性丧失，在几年的过程中导致失明。根据已发表的研究，我们估计全球至少有500万人患有GA，其中包括美国的100多万人。

2020年11月，在美国眼科学会(AAO)，对69,000名被诊断为GA的患者进行了一项回顾性研究，分析了两年来视力的变化和疾病的进展。这项分析是由Verana Health提交的，Verana Health是与我们合作的视网膜疾病数据分析小组，AAO的IRIS(智能研究在视野中)注册是美国第一个全面的眼病临床注册。来自真实世界临床数据的关键发现显示：

补体激活被上调并可能损害视网膜的机制尚不清楚。然而，我们认为，免疫失调导致的补体激活上调对视网膜细胞有两种损害作用。首先，C3a和C5a水平升高引起的炎症会损害视网膜细胞。其次，补体激活导致C3b在视网膜细胞表面沉积增多，再加上细胞清除C3b等C3活化片段的能力有限，导致C3片段在视网膜细胞上积聚。C3a和C5a的存在以及C3碎片在视网膜细胞上的沉积，激活了巨噬细胞和小胶质细胞。巨噬细胞是构成免疫系统一部分的大型白细胞，吞噬和消化细胞、碎片和异物。巨噬细胞在调节免疫系统的其他部分方面也发挥着重要作用。小胶质细胞是一种存在于大脑、脊髓和视网膜的组织内巨噬细胞。

由于聚乙二醇胺既可阻断C3a和C5a的产生，又可通过抑制C3而阻止C3片段在视网膜细胞上的积聚，因此我们认为，聚乙二醇胺可控制视网膜环境中补体的激活，使其恢复到静止状态。我们不相信选择性途径的抑制剂或C5抑制剂能使视网膜环境恢复到静止状态，前者只能部分阻断视网膜细胞表面C3b的形成，后者不能阻止C3b在视网膜细胞上沉积。

我们的方法带来的好处

我们认为，SYFOVRE在视网膜环境中C3水平上抑制补体激活，可能为GA患者提供以下好处：

监管事项

2023年2月，FDA批准了玻璃体内注射聚乙二醇胺计划，品牌名为SYFOVRE，用于治疗继发于AMD的成人GA患者。2022年12月，我们还向EMA提交了一份治疗GA的玻璃体内聚乙二醇胺计划的MAA。EMA随后提供了MAA验证，申请正在审查中。2024年1月，我们

宣布CHMP对MAA采取了负面意见。我们正在寻求立即重新审查该意见。我们治疗GA的营销申请目前正在接受加拿大、澳大利亚、英国和瑞士监管机构的审查。

GA启动的商业和医疗活动

2023年3月，我们在美国推出了SYFOVRE，这是第一个被批准用于治疗GA的药物。SYFOVRE目前是治疗GA的市场领先药物，GA在美国有100多万人受到影响，全世界有500多万人受到影响。

我们的美国现场销售团队一直在与眼部护理专业人员或ECP接洽，专门针对视网膜专家和眼科医生进行面对面、会议和虚拟治疗。现场团队专注于SYFOVRE品牌信息和临床概述，突出关键优势，如随时间增加的效果、强大的临床概况和剂量灵活性。我们还有一个思想领袖联络团队，专注于与视网膜领域的关键意见领袖建立倡导关系，以及一个战略客户团队，以确定并发展与目标私募股权集团和大客户内的关键决策者的工作关系。我们的营销努力也通过数字和印刷媒体接触到ECP。我们通过直接面向消费者(电视、印刷和数字媒体)的疾病状态教育和品牌SYFOVRE消息来接触患者，鼓励他们在有症状或先前诊断的情况下去看眼科医生。

我们的市场准入团队一直在与代表相当大比例GA患者的主要和次要支付者接触。我们还通过与主要专业分销商和专业药店合作，建立了强大的分销网络，以最大限度地扩大视网膜专家的产品准入。最后，我们有一个现场报销团队来培训实践和解决访问问题，以全面支持SYFOVRE的报销之旅。

针对SYFOVRE的ApellisAssistate旨在通过为登记的个人提供保险支持、为符合条件的患者提供经济援助以及关于按处方维持治疗的重要性的教育来消除患者接近障碍。此外，处方医生将可以选择让他们的患者参加我们的患者服务计划GAMyWay，以获得持续的治疗支持和继续教育。

我们的医疗事务团队正在与ECP进行面对面或虚拟的接触，并在适当的情况下通过我们出席医疗会议和其他面对面的接触。在整个2023年，我们参加了关键的科学会议，包括美国眼科学会、视网膜学会、FLORETINA和Macula学会。

临床发展

我们于2018年9月启动了3期德比和橡树试验，评估SYFOVRE对继发于AMD的GA患者的疗效和安全性。我们在2022年3月和2021年9月分别公布了18个月的试验结果和12个月的试验结果，并于2022年8月公布了我们的德比和橡树试验的24个月结果。2018年7月，我们获得了FDA对GA聚乙二醇胺计划的快速通道指定。2017年8月，我们完成了第二阶段FILLY试验12个月治疗期的主要终点分析，2018年2月，我们完成了该试验6个月治疗后监控期的数据分析。在FILLY试验之前，我们于2016年完成了针对湿性AMD患者的pegcetaco plan的第一阶段试验。

第三阶段临床试验

我们的GA第三阶段临床计划包括在全球200多个地点进行的两个前瞻性、多中心、随机、双掩蔽、假注射对照试验(德比和奥克斯)，以评估多次玻璃体内注射聚乙二醇胺对GA患者的疗效和安全性。我们在德比招募了621名患者，在橡树招募了637名患者。

在每个3期试验中，患者每月或每隔一个月接受一次剂量为15毫克的聚乙二醇胺玻璃体内注射，每次0.1毫升，共24个月。在假注射队列中，患者接受模拟注射。与我们的第二阶段FILLY临床试验一样，每个试验的主要终点是研究眼与假手术眼相比GA病变总面积的变化。分别在12个月、18个月和24个月分析病变大小的变化。在研究眼内出现新的渗出物的患者继续接受聚乙二醇胺和抗血管内皮生长因子注射的治疗，这是目前治疗湿性AMD的标准。

我们于2022年8月完成了为期24个月的治疗期的初步分析。每月和每隔一个月，或EOM，SYFOVRE治疗显示随着时间的推移效果增加。在OAKS中，每月和使用SYFOVRE的EOM治疗使GA病变增长减少22%(p

SYFOVRE使GA皮损生长分别减少19%(p=0.0004)和16%(p=0.0030)。所有p值都是名义的，并使用与12个月主要终点分析相同的方法进行计算。

在18-24个月期间，与前6个月相比，聚乙二醇胺治疗效果加快，与假手术相比，GA皮损增长明显减少(所有p值都是名义上的)。增加的效果是由聚乙二醇胺计划更大程度地减缓病变生长所驱动的，而不是由于假手术组病变生长速度的增加，这在四个六个月间隔(1.0+/-0.05 mm)中的每一次都是高度一致的2).

此外，在18-24个月的联合研究中，在没有中心凹下受累的皮损中GA皮损生长的减少(每月28%；EOM的28%)与有中心凹下受累的皮损的减少(每月34%；EOM的28%)相当。

SYFOVRE在德比和奥克斯都耐受性良好，与长期接受玻璃体内注射的情况基本一致。在这些研究中，接受SYFOVRE治疗的患者中报告的最常见的不良反应(≥5%)是眼睛不适、新生血管性黄斑变性、玻璃体漂浮和结膜出血。与每隔一个月和假手术组相比，每月组的缺血性视神经病变事件发生率更高(1.7%的患者每月接受治疗，0.2%的患者接受EOM治疗，0.0%的患者分配给假手术组)。眼内炎和眼内炎症的发生率与其他玻璃体内治疗的研究报告大体一致。24个月内未观察到阻塞性或非阻塞性脉管炎或视网膜炎。

在我们的3期试验中，我们使用了聚乙二醇胺的液体制剂，而不是我们在2期试验中使用的冻干制剂，我们认为这可能会减少眼内炎的发生率。

长期延展研究

我们目前正在进行一项为期36个月的开放标签延伸研究(GALE)，以评估玻璃体腔内聚乙二醇胺计划对继发于AMD的GA患者的长期安全性和有效性。这项研究的目的是评估眼部和全身治疗的长期发生率和严重程度，紧急不良事件以及眼底自发荧光法测量的GA病变总面积的变化。大约800名患者参加了Gale Expansion研究。

2023年11月，我们公布了Gale在连续使用SYFOVRE治疗三年后的数据。结果表明，随着时间的推移，SYFOVRE的治疗效果继续增强。在第三年，SYFOVRE(所有p值都是标称的)：

SYFOVRE在第三年的安全状况与之前报道的数据保持一致。

第二阶段临床试验

2015年第三季度，我们启动了FILLY，这是我们的SYFOVRE在GA患者中的多中心、随机、单掩蔽、假对照临床试验。我们招募了246名患者参加试验。患者按2：2：1：1的方式随机分为4组，分别每月接受聚乙二醇胺计划、聚乙二醇乙醇胺计划、每月假注射或假注射EOM。在聚乙二醇组的患者接受了15毫克的聚乙二醇胺玻璃体内注射，每月或每隔一个月注射0.1毫升的体积，为期12个月，然后在没有治疗的情况下进行6个月的监测。在假注射队列中，患者接受模拟注射。研究眼睛在每月的手臂上接受了多达13次注射，在每隔一个月的手臂上接受了多达7次注射。在术后2个月、6个月、12个月和18个月末分别对眼睛进行GA评估。

与改良意向治疗人群中的假治疗相比，主要疗效终点是每个治疗组从基线到12个月的GA病变大小的平方根的变化，其中包括每月接受派西他可计划的84名患者，每隔一个月接受派西他可计划的78名患者，以及该组中的80名患者

接受假注射。主要安全终点是局部和全身治疗突发不良事件的数量和严重程度。这项试验由一个安全监督委员会监督。

2017年8月，我们公布了第二阶段试验的12个月结果。12个月后，每月接受聚乙二醇胺治疗的患者显示，与假手术相比，GA皮损生长速度降低了29%(p-值=0.008)，而接受内分泌代谢治疗的患者比假手术患者减少了20%(p-值=0.067)。假手术中GA病变的生长速度与第三方历史研究中GA患者的病变生长速度是一致的。

在12个月的治疗期后，患者在没有治疗的情况下又被监测了6个月。在监测期间，先前治疗组的GA皮损以与Sham相似的速度增长，但治疗效果保持了整整18个月。接受每月聚乙二醇胺计划的患者，在12个月和18个月时可以获得图像的患者，在6个月的监控期内，与Sham相比，病变的增长率降低了12%，而接受EOM治疗的患者在6个月的监控期内，与Sham相比，病变的增长率降低了9%。这些差异被认为在统计上并不显著。在修改后的18个月治疗意向中，每月接受聚乙二醇胺计划的患者在整个18个月期间的皮损增长率比假的患者减少了20%，而接受EOM治疗的患者在整个18个月期间的皮损增长率比假的患者减少了16%。

试验中报告的最常见的不良事件与研究眼的注射程序有关。这些不良事件包括两例确诊的眼内炎病例和一例假定的眼内炎病例，这些病例的细菌培养结果为阴性。在后一例中，患者完全恢复了视力。在我们的第二阶段试验中，我们观察到每次注射的眼内炎发生率为0.21%。

此外，在12个月的治疗期和6个月的监测期内，我们观察到，与假手术相比，接受聚乙二醇胺治疗的研究眼新发渗出物的发生率更高，主要是在另一只眼有湿性AMD病史的患者中。具体地说，我们观察到，在12个月的治疗期和6个月的监控期之后，每月接受聚乙二醇胺计划的18名患者(21%)和每隔一个月接受聚乙二醇胺计划的7名患者(9%)在研究眼中出现新的渗出，而假手术组只有1名患者(1%)。

在研究眼出现新的渗出物的患者停止使用聚乙二醇胺计划，除一例外，所有患者都在监督下接受标准的抗血管内皮生长因子注射治疗。新的渗出物对视力没有明显的负面影响。

罕见病

与SOBI一起，我们正在开发多个晚期项目的系统性聚乙二醇胺计划，用于血液学和肾脏学的罕见疾病适应症。我们正在领导治疗C3G/IC-MPGN的临床开发，而SOBI正在领导治疗HSCT-TMA的临床开发。在PNH，我们和Sobi现在已经获得了在包括美国和欧盟在内的多个司法管辖区治疗PNH的系统性pegcetaco计划的批准。

阵发性睡眠性血红蛋白尿

PNH是一种罕见的、慢性的、使人衰弱的血液疾病，最常见的是在成年早期获得的，通常持续到患者的一生。PNH的一些突出症状包括严重贫血，这是由于红细胞太少、严重的腹痛、严重的头痛、背痛、极度虚弱、疲劳和反复感染引起的一种情况。如果不治疗，PNH会导致大约35%的患者在确诊后五年内死亡，50%的患者在确诊后十年内死亡，主要是由于血管内形成危及生命的血栓或血栓形成。根据发表在同行评议期刊摘要中的流行数据，我们估计美国约有4,700名PNH患者，全球约有15,000名PNH患者。

PNH是由骨髓中存在突变干细胞引起的，这些干细胞表面缺乏重要的蛋白质，这些蛋白质可以防止补体系统的激活。在PNH患者中，一种自身免疫反应针对并消除正常干细胞，使突变细胞成为骨髓中的主导细胞。这些突变的干细胞导致突变的血小板和红细胞，与正常细胞不同，它们非常容易被补体系统激活或破坏。突变的血小板，由膜攻击复合体激活，增加血栓形成的风险，这是PNH患者死亡的主要原因。突变的红细胞容易受到血管内和血管外溶血的破坏。血管内溶血，包括对血管内血细胞的破坏，是由红细胞表面形成的膜攻击复合体引起的，导致红细胞破裂。血管内溶血会导致严重的贫血，并增加血栓形成的风险。血管外溶血，包括对血管外血细胞的破坏，是由C3相关的红细胞调理引起的，导致肝和脾从血流中移除细胞。血管外溶血进一步导致PNH患者的严重贫血和输血依赖。

我们的方法带来的好处

我们认为，由于全身性聚乙二醇胺计划在C3水平上抑制补体激活，并且基于我们的飞马和普林斯3期研究的结果，全身性聚乙二醇胺计划在控制PNH方面提供了以下好处：

监管事项

于二零二一年五月，全身性pegcetacoplan获FDA批准，品牌名称为EMPAVELI，用于治疗PNH成人患者。于二零二一年十二月，欧盟委员会批准以Aspaveli为品牌的全身性pegcetacoplan用于治疗接受C5抑制剂治疗至少三个月后出现贫血的PNH成人患者。Aspaveli于2022年3月在英国获得批准，并于2023年3月在日本获得批准。2024年1月，在提交了未经治疗的PNH患者的III期PRINCE数据后，EC更新了Aspaveli适应症声明，以纳入所有患有溶血性贫血的PNH患者。于二零二二年一月，pegcetacoplan亦于沙特阿拉伯及澳大利亚获批为EMPAVELI。

于2022年，我们向FDA提交了两项sNDA，旨在加强EMPAVELI标签并改善患者体验。首个sNDA于2023年2月获得批准，包括PRINCE研究的初治数据和长期48周PEGASUS结果。EMPAVELI注射器的第二个sNDA于2023年10月获得批准。

EMPAVELI的商业和医疗活动

我们于2021年5月获得FDA批准后，在美国推出EMPAVELI，用于治疗PNH患者。我们相信EMPAVELI可以提高患者的护理标准，并正在寻求进一步将EMPAVELI确立为一线治疗。从发布到2023年12月31日，我们从EMPAVELI的销售中获得了1.713亿美元的净产品收入。

我们的销售团队覆盖医疗保健专业人员或HCP和主要治疗中心，重点关注那些尽管使用C5抑制剂但仍有患者持续发生突破性溶血、持续低血红蛋白、高度疲劳和需要输血的HCP。

我们的市场准入团队正在与主要和次要支付者接触，这些支付者代表了PNH患者的很大比例。我们与主要和次要支付方的讨论对pegcetacoplan的临床特征产生了积极的反馈，并将EMPAVELI添加到几个积极的处方集位置。我们实施了一种有限分销的专业药房模式，我们认为该模式在治疗开始时为患者提供了一致的积极体验，并在所需程度上提供了长期帮助。

我们还有Apellis Assist，这是一个以患者为中心的项目，专门用于帮助患者进行入职、产品培训和持续支持pegcetacoplan治疗，我们还建立了一个护理教育者团队，直接与PNH患者及其护理人员联系，提供有关pegcetacoplan使用的教育和培训。

我们的医疗事务团队通过参加医疗会议和其他面对面的接触与医生接触。2023年12月，我们参加了美国血液学学会（ASH）年会。Sobi将在美国境外开展系统性pegcetacoplan的医疗事务活动。

临床发展

我们认为，系统性pegcetacoplan是PNH的同类最佳治疗，根据机制进行区分，与当前标准治疗相比，它有可能显著提高PNH患者的生活质量。

3期临床试验- PEGASUS

我们于2018年6月在患者中启动了3期PEGASUS试验。PEGASUS试验是一项80例患者的随机头对头试验，在目前接受依库珠单抗治疗的血红蛋白水平低于10.5 g/dL（依库珠单抗剂量或输血史）的PNH患者中比较全身性pegcetacoplan单药治疗与依库珠单抗单药治疗。试验的主要疗效终点是第16周血红蛋白水平较基线的变化。

该试验的治疗期由三部分组成：四周的磨合期、16周的随机治疗期和32周的仅开放标签聚乙二醇胺计划时期。在磨合期，所有患者在患者当时的当前剂量eculizumab的基础上，每周两次皮下注射1080 mg的聚乙二醇单抗。磨合期旨在为患者提供足够的聚乙二醇单抗血浆浓度，以便在停用eculizumab之前提供我们预期的足够的补体抑制。在磨合期结束后，患者每周两次接受1080毫克的聚乙二醇胺计划，或在16周的随机治疗期内接受目前剂量的eculizumab。在使用派西他可计划单一疗法或eculizumab单一疗法的随机治疗期结束后，所有80名患者都可以选择在开放标签治疗期内接受为期32周的派西他可计划单一疗法。

2020年1月，我们公布了Pegasus试验的主要数据，显示系统性聚乙二醇胺计划达到了主要疗效终点，显示出优于eculizumab，在第16周调整后的平均值3.8g/dL血红蛋白方面有统计上的显著改善(p

两组中完成16周随机期的所有患者(77/80)都进入了32周的开放标签聚乙二醇胺治疗期。 在第48周，在16周的随机期和32周的开放标签期内，接受聚乙二醇胺治疗的患者的血红蛋白水平持续上升，与基线相比平均改善2.7g/dL，相当于相同患者第16周时的2.7g/dL的平均增加。此外，在随机期间接受eculizumab治疗的患者，在开放标签期间改用派西他可计划的患者，在血红蛋白和其他血液学和临床指标方面有持续的改善，类似于在随机控制期内接受派西他可计划单一治疗的患者。除了血红蛋白的持续改善外，接受聚乙二醇胺治疗的患者组在关键的次级终点上也保持了改善。在这项为期48周的研究中，在随机期内接受派西他可计划治疗的患者中，有73%的患者没有输血。相比之下，25%的患者在接受eculizumab治疗时，在进入Pegasus研究之前的一年内没有输血。在使用聚乙二醇单抗开放标签治疗32周后，两组患者在48周时观察到其他疾病标志物的改善，如网织红细胞计数、乳酸脱氢酶水平和面部疲劳评分。

在Pegasus试验中，系统性聚乙二醇胺计划的安全性与eculizumab相当，并与先前报道的数据一致。经过48周的研究，在80名接受聚乙二醇单药治疗的患者中，有24名(30%)经历了严重的不良事件，即SAE。其中5例(6%)被评估为可能与研究治疗有关。没有脑膜炎病例的报告。据报道，一名患者死于新冠肺炎，与研究治疗无关。在整个研究中报告的最常见的不良事件(AEs)是注射部位反应(36%)、溶血(24%)和腹泻(21%)。80名患者中有12名(15%)因不良事件而停用，其中5名因溶血而停用。在完成开放标记期的67名患者中，有64名(96%)选择参加延期研究。

第三阶段临床试验--普林斯

我们于2019年9月启动了普林斯第三阶段试验。普林斯试验是一项有54名患者参加的随机、多中心、开放标签试验，旨在评估系统性聚乙二醇胺计划对治疗单纯PNH患者的疗效。主要终点是避免在没有输血的情况下，在26周期间血红蛋白水平比基线下降超过1g/dL，以及在目前没有接受补体抑制剂治疗的PNH患者中，从基线到第26周LDH水平下降。次要终点包括血红蛋白应答(定义为血红蛋白水平大于或等于1g/dL的增加)，网织红细胞绝对数的变化，血红蛋白水平的变化，输注的压缩红细胞数量，Facit评分的变化，血红蛋白正常化和LDH正常化。

2021年5月，我们报告了来自普林斯的顶级结果，显示在第26周时，与不包括补体抑制剂的标准护理相比，在血红蛋白稳定和降低LDH的共同主要终点方面具有统计学优势。具体地说，接受EMPAVELI治疗的患者中有86%的患者实现了血红蛋白稳定，而接受标准治疗的患者中这一比例为0%(p1g/dL)，在没有输血的情况下，患者的血红蛋白水平有所下降。此外，EMPAVELI组的平均乳酸脱氢酶从基线的2151U/L(是正常上限的9.5倍)下降到211U/L，处于正常范围内，相比之下，护理标准从基线的1946U/L下降到1681U/L(P

与不包括补体抑制剂的标准护理相比，EMPAVELI在几个次级终点上也取得了统计上的优势，包括改善了血红蛋白水平和避免输血。EMPAVELI组的平均血红蛋白水平从9.4g/dL增加到12.1g/dL，而治疗标准从8.7g/dL增加到9.4g/dL(p=0.0019)。此外，服用EMPAVELI的患者中91%的患者避免输血，而标准护理的患者中这一比例为6%(p

长期延展研究

我们正在进行一项长期的扩展研究全身性聚乙二醇胺计划在参与先前临床试验的PNH患者中，聚乙二醇胺计划。本研究是一项开放式、非随机、多中心的研究，旨在评估聚乙二醇胺计划在治疗PNH中的长期安全性和有效性，剂量为1080毫克，每周两次或每三天一次。

安全问题

在所有皮下注射聚乙二醇胺的所有试验中，我们都密切监测了我们靶向C3的安全性。缺乏C3或C5功能水平的人已被证明容易被某些细菌物种感染，包括脑膜炎奈瑟菌在缺乏C5的个体和脑膜炎奈瑟菌, 肺炎链球菌和流感嗜血杆菌在C3缺乏的个体中。因此，我们在这些试验中为患者接种了针对这三种病原体的疫苗，我们认为这可以将感染风险降至最低。

截至2023年11月13日，全身性聚乙二醇胺计划在临床试验环境中有大约818个病人年的暴露，自2021年5月商业推出以来，在上市后环境中有大约626个病人年的暴露。在这些患者中没有观察到意想不到的安全问题。

C3肾小球病变(C3G)与免疫复合体膜增生性肾小球肾炎

C3G和IC-MPGN是一种罕见的、使人衰弱的肾脏疾病，在美国大约有5000人受到影响。目前还没有被批准的治疗这种疾病的方法，症状包括尿中有血，由于蛋白质的存在而出现深色泡沫尿液，肿胀和高血压。大约50%的C3G和IC-MPGN患者在确诊后5到10年内最终发生肾功能衰竭。 虽然IC-MPGN被认为是一种与C3G截然不同的疾病，但这两种疾病的潜在病因和进展非常相似，包括补体下跌过度激活，C3分解产物在肾脏过度积聚，导致炎症和器官损害。目前还没有药物被批准用于C3G或IC-MPGN。派西他可计划旨在防止C3激活，因此，我们认为它有可能防止C3激活产物进一步沉积在肾小球中，这可能会保护肾脏免受进一步损害。2018年12月，全身性聚乙二醇胺计划获得FDA指定的治疗C3G的孤儿药物。

2018年2月，我们启动了Discovery，这是一项第二阶段的临床试验全身性聚乙二醇胺计划在活检证实的C3G和其他涉及补体的肾小球疾病中，包括IgA肾病、原发性膜性肾病和狼疮性肾炎，目的：评价聚乙二醇胺治疗肾小球疾病的安全性和生物活性。最初，每个患者每天接受一次皮下注射，最多360毫克，为期一年，但患者可以选择在24周后每周两次皮下注射1080毫克。主要的疗效终点是蛋白尿(肾脏损害的一个重要市场)从基线减少到48周，这是通过蛋白质与肌酐比率(UPCR)来量化的。根据科学文献和疾病的潜在病理生理学，我们认为蛋白尿的实质性变化合理地可能预测所有四种肾小球疾病的临床益处。次要终点包括分析血清补体C3和估计肾小球滤过率。

2020年10月，我们报告了5名接受系统性聚乙二醇胺计划治疗48周的C3G患者的DISCOVER试验数据。在这些患者中，平均(SE)蛋白尿从基线的3.48(0.82)mg/mg下降到48周的0.93(0.27)mg/mg，下降了73.3%。重要的是，蛋白尿的减少伴随着平均血清白蛋白的相应增加。由于白蛋白是血清中含量最丰富的蛋白质，当尿蛋白丢失减少时，其水平会增加。其他生物标志物的改善，包括观察到的平均血清C3的增加和肾功能的稳定，如平均血清肌酐所测量的。没有严重或严重不良事件的报道，总体上对聚乙二醇胺耐受性良好。

2021年9月，我们在C3G和IC-MPGN中启动了Noble试验的2期试验，这是一项针对12名移植后疾病复发患者的随机对照试验，重点是肾脏的组织病理学。试验参与者按3：1的比例随机接受聚乙二醇胺计划或维持12周的标准护理，然后研究中的所有患者在第13周至第52周期间接受聚乙二醇胺计划。研究的主要终点是服用聚乙二醇胺12周后肾活检中C3c染色减少的患者的比例。次要终点包括安全性评估、治疗52周后肾活检C3c染色减少的患者比例以及尿蛋白至少减少50%的患者比例。

2023年10月，我们宣布了来宝的积极结果，显示了在接受聚乙二醇胺计划治疗的IC-MPGN和C3G患者中都有潜在的治疗效果。具体地说，在12周时，80%的患者C3c染色比基线减少了一个或多个数量级，40%的患者显示染色强度为零，表明C3c沉积被清除。患者在关键的临床指标上也显示出改善，包括蛋白尿的平均减少，并稳定了肾功能。没有因治疗紧急不良事件而中断的病例。

2022年第二季度，我们启动了关键的VALIANT 3期试验。VALIANT是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心的3期试验，在124名12岁及以上的原发IC-MPGN或C3G患者中进行。试验的主要终点是26周时与基线相比蛋白尿的变化。次要终点包括肾功能的改变、C3染色的减少和患者报告的措施。我们计划在2024年年中报告VALIANT的主要数据。

造血干细胞移植血栓性微血管病

造血干细胞移植血栓性微血管病是一种罕见的血液疾病，可能成为骨髓移植或HSCT的致命并发症。在HSCT-TMA中，微小的血块在小血管中形成，导致器官损伤。肾脏通常会受到影响，尽管可能涉及任何器官。高达40%的HSCT受者会发生HSCT-TMA； 美国每年大约有9000例同种异体移植。补体过度激活是HSCT-TMA患者的高危特征，基于C3a和C3b的促炎和促凝特性，C3被认为在TMA中起关键作用。

2022年初，Sobi为系统性聚乙二醇胺计划第二阶段临床试验中的第一名患者服用了HSCT-TMA患者的药物。2期试验是一项开放标签、单臂、多中心试验，评估了聚乙二醇胺计划在大约12名HSCT-TMA患者中的药代动力学、有效性、安全性和耐受性。

腺相关病毒或AAV，用于基因治疗的载体管理

我们还在评估系统性聚乙二醇胺计划的管理，将其作为使AAV载体管理用于基因治疗的一种方法。我们认为，当补体抑制与AAV递送的基因疗法结合使用时，可能会产生重要的好处，例如增加AAV递送的基因疗法的安全性，减少达到治疗效果所需的AAV剂量，以及允许预先存在抗体的患者使用剂量。与商业和学术研究人员合作，我们正在推进临床前研究，以评估补体抑制对AAV传递的基因治疗的影响。

其他计划

2021年6月，我们与比姆签订了为期五年的独家研究合作，重点是使用比姆的专有碱基编辑技术来发现补体驱动疾病的新疗法。根据合作协议，我们正在合作最多六个研究项目，重点是C3和眼睛、肝脏和大脑的其他补体靶点。

我们于2023年6月在健康志愿者中开始了APL-3007的第一阶段剂量递增临床试验，这是一种siRNA疗法，预计2024年将获得这项研究的TOPLINE数据。我们还在推进一种口服补体抑制剂，该药正处于临床前开发阶段。

与SOBI的协作和许可协议

2020年10月27日，我们和我们的子公司Apellis International GmbH(f/k/a Apellis Swiss GmbH)和APL Del Holdings，LLC与SOBI签订了一项合作和许可协议(“SOBI合作协议”)，内容涉及聚乙二醇胺计划的开发和商业化，以及指定其他结构和功能相似的Compstatin类似物或衍生物，供系统使用或用于当地非眼科用药(统称为“许可产品”)。

根据SOBI合作协议，我们授予SOBI独家(受制于本公司的某些保留权利)、可再许可的某些专利权和专有技术许可，以便在美国以外的所有国家开发和商业化许可产品。

我们保留在美国将许可产品商业化的权利，并在受到特定限制的情况下，在全球范围内开发许可产品，以便在美国商业化。

根据SOBI合作协议，我们和SOBI最初同意合作开发用于治疗PNH、CAD、HSCT-TMA、C3G和IC-MPGN以及双方随后同意的任何其他适应症的许可产品，由我们或代表我们在美国和由SOBI或代表SOBI在美国以外进行商业化。如果双方不同意共同开展许可产品的任何开发活动(无论是最初的指示还是其他方面)，提议开展此类活动的一方可自费进行此类活动(未提出建议的一方有权通过支付特定百分比的费用来获得此类开发活动产生的数据的权利)，但须遵守商定的限制双方单方面开发权的例外情况。2024年1月，我们和Sobi同意停止CAD项目。

发展计划规定了我们和SOBI各自要开展的发展活动，由我们承担开展该初步发展计划所列活动所产生的所有费用，以及缔约方在欧盟和英国为PNH开发许可产品时可能产生的某些未包括在初始发展计划中的具体额外费用。我们和SOBI已经成立了几个治理委员会来监督授权产品的开发和制造，并审查和讨论商业化。

我们同意根据双方将要谈判的供应协议，向Sobi提供许可产品用于开发和在美国以外的地区进行商业化。SOBI合作协议授予SOBI在某些情况下进行或已经进行药品制造以用于在美国境外开发和商业化的许可产品的权利，以及在某些情况下制造或已经制造药品的权利。

SOBI在2020年11月向我们支付了2.5亿美元的预付款，并同意在完成指定的一次性监管和商业里程碑事件后支付总计9.15亿美元，其中我们在2022年4月收到了5000万美元，用于实现欧洲的监管发展里程碑，并在2023年10月收到了500万美元，用于实现日本的监管发展里程碑。Sobi还同意向我们偿还高达8000万美元的开发成本，其中我们在2021年1月收到了2500万美元，2022年1月收到了2000万美元，2023年1月收到了2000万美元。2024年1月，我们放弃了与决定停止CAD计划相关的1500万美元的剩余报销付款。

我们有权在美国境外销售许可产品时获得两位数的分级版税(从十几岁到二十岁不等)，受惯例扣减和第三方付款义务的限制，直到发生以下情况的最晚情况：(I)指定许可专利权的最后一期到期；(Ii)法规排他性到期；以及(Iii)适用许可产品首次商业销售后十(10)年，在每种情况下，逐个许可产品和逐个国家/地区。在截至2023年12月31日的一年中，我们从Sobi那里获得了1000万美元的版税。根据SOBI合作协议，作为Apellis的许可方，我们仍然对我们对宾夕法尼亚大学受托人的许可费义务(包括特许权使用费义务)以及对SFJ的付款义务负责。

除非提前终止，否则协议将在美国境外最后一个许可产品的最后一个版税期限到期时失效。SOBI可随时提前90天书面通知终止本协议的全部内容。任何一方在规定的治愈期限内，在另一方未治愈的实质性违约的情况下，均可完全终止协议。此外，在规定的治愈期限内，如果SOBI严重违反其在中国、日本、巴西或加拿大使用商业合理努力开发、获得监管部门批准并将用于PNH和ALS的许可产品在这些国家/地区进行商业化的义务，我们可以终止该协议。任何一方也可以在与另一方破产有关的特定情况下终止协议。如果SOBI或其指定的关联公司或再被许可人在特定情况下对许可专利权的有效性、范围或可执行性提出质疑，我们可以终止协议。

与BEAM进行研究协作

2021年6月，我们与比姆签订了为期五年的独家研究合作(“比姆合作协议”)，重点是使用比姆的专有碱基编辑技术来发现补体驱动疾病的新疗法。我们和比姆同意就最多六个研究项目进行合作，重点是C3和眼睛、肝脏和大脑中的其他补体靶点。根据比姆合作协议的条款，我们负责选择包括眼、肝和脑在内的不同器官的补体系统中的特定基因(“目标名单”)并提供分析支持，而比姆将应用其碱基编辑技术，并对目标名单的最多六个碱基编辑程序进行临床前研究。在BEAM合作协议的前五年，禁止BEAM单独或与第三方开发任何基础编辑疗法

与目标清单上的项目相关联，但不阻止比姆将其知识产权许可给第三方用于目标清单以外的其他目的。我们将拥有六个程序的独家许可权，并将承担后续开发和商业化的责任。BEAM可以选择与我们就任何一个根据BEAM合作协议获得许可的项目签订各占50%的共同开发和美国共同商业化协议，一旦选择，当时的任何许可协议将被终止。

作为比姆合作协议的一部分，我们在2021年7月向比姆支付了5000万美元的预付款，不可退还。2022年6月，我们支付了2,500万美元，这笔钱被记录为截至2021年12月31日的一年的研究协作费用，因为这被认为是有可能实现的。在研究合作期间，我们和比姆各自负责各自的费用。如果最多六个计划中的每一个项目都行使了选择加入许可权，比姆将有资格从我们那里获得开发、法规和销售里程碑，以及销售版税。BEAM合作协议的初始期限为五年，每年可逐个计划延长至两年。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品、技术和专有技术获得并保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们寻求以各种方式保护我们的专有地位，包括在某些司法管辖区寻求专利保护。例如，我们提交了与我们的专有技术、发明和改进有关的美国和某些外国专利申请，这些技术、发明和改进对我们的业务发展至关重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和授权机会来发展和维持我们的专有地位。

截至2023年12月31日，我们总共拥有24项美国专利，25项未决的美国专利申请，包括原始申请、续期申请和分部申请，以及其中许多专利和专利申请的大量外国同行。

派西他可计划是环肽comstatin的类似物，基于我们内部开发的技术或从宾夕法尼亚大学获得独家许可的技术。

我们的专利和专利申请包括美国和外国的专利和专利申请家族，例如，与物质组成有关的专利和专利申请 的 某些Comstatin类似物具有延长的体内半衰期，包括聚乙二醇胺计划，和/或治疗特定补体依赖型疾病的治疗方法和剂量方案。这些家族的专利将于2032年或2033年到期。我们已经为其中一些专利提交了延长专利期的申请。我们的专利申请还包括部分与在美国和其他一些司法管辖区批准或待批准的玻璃体内或皮下给药的聚乙二醇胺计划的特定剂量和剂量方案有关的家庭。这些家族的专利将在2036年至2038年之间到期。我们的六项美国专利在FDA的橙色手册中列出了EMPAVELI。我们的申请还包括与治疗与补体激活相关的眼疾的方法有关的某些美国和外国专利和专利申请，这些专利和专利申请是我们在收购Potania PharmPharmticals，Inc.或Potania的资产时获得的。这些专利权包括已颁发的美国专利和一项已授权的欧洲专利，其中包括通过服用Compstatin类似物治疗AMD的方法的权利，以及一种用于治疗黄斑变性的Compstatin类似物的权利要求。这些专利的有效期可持续到2026年。我们的七项美国专利在FDA的橙色手册中列出了SYFOVRE。我们还拥有一个专利家族，部分与使用C3抑制剂有关，包括聚乙二醇胺计划，以促进AAV载体的基因治疗。这一家族的专利的有效期将延长到2040年。此外，我们拥有与使用聚乙二醇胺治疗PNH或治疗GA相关的专利系列，其期限可延长至2041年至2043年。

除了我们在内部开发的与Compstatin类似物相关的技术外，我们还持有宾夕法尼亚大学的独家许可证，包括与宾夕法尼亚大学签订的许可协议，该协议是我们在2015年9月收购Potania资产时分配给我们的。根据我们与宾夕法尼亚大学的两项许可协议，我们授予的知识产权包括四项美国专利和许多外国同行，并在欧洲、日本和其他地方授予权利。这些被许可的专利权包括已颁发的专利，其权利要求包括一般涵盖聚乙二醇胺的一类化合物，以及具体列举活性成分的专利。这些专利的有效期到2026年。

我们还拥有或独家拥有一些与抑制补体的其他方式和分子有关的专利申请，包括核酸、小分子和基于蛋白质的方法。这些文件包括，例如，我们的某些候选产品的物质组成和治疗特定补体介导的疾病的使用方法。基于这些申请颁发的专利的期限将延长到2041年至2043年。

我们拥有涵盖碱基编辑技术各个方面的知识产权的非独家许可，包括CRISPR蛋白质和碱基编辑，用于我们与比姆的合作，并拥有比姆对这一知识产权的独家许可，只要它专门涵盖在合作下开发的候选治疗药物。

个别专利的期限取决于授予专利的国家的专利法律期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期一般是从适用国家的非临时专利申请的最早提出申请之日起20年。在美国，在某些情况下，专利的期限可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而造成的损失，或者如果一项专利因共同拥有的专利或命名为共同发明人的专利而被最终放弃并具有较早的到期日，则专利期限可能会缩短。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允许专利期限在美国专利到期后延长最多五年，作为对专利生效期间药物接受监管审查的时间长度的部分补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，每个监管审查期间只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求。

欧盟和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的候选产品(包括pegcetaco plan)获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每种药物的临床试验时间和其他因素，申请延长涵盖这些产品的已发布专利的专利期限。以上提及的到期日与我们可能获得的潜在专利期限调整或延长或其他市场排他性无关。

我们向我们的全资子公司APL Del Holdings，LLC和Apellis International GmbH(f/k/a Apellis Swiss GmbH)授予了我们持有的与pegcetaco plan有关的知识产权的全球使用权和许可权。我们的某些全资子公司拥有使用我们的知识产权在某些司法管辖区或地区管理我们的临床试验的权利，以及在某些司法管辖区或地区独家分销我们的产品的特定适应症的权利。我们向SOBI授予了独家(受某些保留权利的约束)、可再许可的某些专利权和专有技术许可，以便在美国以外的所有国家开发和商业化用于非眼科适应症的聚乙二醇胺计划。

在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。

与宾夕法尼亚大学受托人签订的专利许可协议(非眼科使用领域)

2008年3月，Apellis AG与宾夕法尼亚大学签订了一项协议，根据宾夕法尼亚大学控制的特定专利权，获得独家全球许可，开发和商业化除眼科适应症治疗之外的所有领域的许可专利权所涵盖的产品。本许可证是在2010年与我们收购Apellis AG相关时转让给我们的，我们有权根据本许可证授予再许可。

宾夕法尼亚大学授予我们的专利权包括要求列举一类化合物的专利，这些化合物一般涵盖聚乙二醇胺，并具体列举活性成分。FDA的橙色手册中列出了其中三项针对EMPAVELI的专利。

根据许可协议，我们有义务每年向宾夕法尼亚大学支付10万美元的许可维护费，直到许可产品的首次商业销售，在特定情况下，其中一些可能会成为里程碑付款的贷方。我们还可能有义务向宾夕法尼亚支付总计170万美元(基于实现特定的开发和监管批准里程碑)和最高250万美元(基于实现关于前两个许可产品的指定年销售里程碑)，并根据我们及其附属公司和分许可人对每个许可产品的净销售额以及指定的最低季度许可使用费阈值向Penn支付较低的个位数版税。此外，我们有义务向宾夕法尼亚大学支付我们从分许可人那里获得的收入的特定部分。

对于一个国家/地区的每一种许可产品，我们的版税义务一直延续到宾夕法尼亚州立大学授予的涵盖该国许可产品的最后一项到期专利到期之时，或在该国首次商业销售许可产品后的指定年数届满之时。截至2023年12月31日，我们在销售EMPAVELI和Aspaveli时总共产生了790万美元的版税支出。

我们有权根据许可证授予分许可。

我们还有义务根据开发计划（我们将每年更新）和协议中指定的开发里程碑时间表，并使用商业上合理的努力来开发许可产品，并使用商业上合理的努力来商业化许可产品。

如果我们违反协议，并且未能在指定的补救期内或在指定的破产、资不抵债和清算事件中补救我们的违约行为，Penn有权终止协议。我们有权在提前60天通知Penn的情况下随时终止协议。

2021年1月，我们支付了2500万美元，用于支付欠宾夕法尼亚大学的与Sobi协作协议和另一项许可交易相关的分许可费。2021年8月，我们在实现一个发展里程碑时向宾夕法尼亚大学支付了100万美元，这还不包括每年支付的许可证维护费用。2022年6月，我们向宾夕法尼亚大学额外支付了500万美元，以实现发展里程碑。2023年1月，我们向宾夕法尼亚大学支付了100万美元，因为EMPAVELI在2022年实现了销售里程碑。截至2023年12月31日，我们在应计费用中记录了欠宾夕法尼亚大学的与Sobi在日本获得监管批准相关的再许可费50万美元。此外，截至2023年12月31日，由于EMPAVELI和Aspaveli实现了销售里程碑，我们记录了150万美元的应计费用。

与宾夕法尼亚大学受托人修订和重新签署的专利许可协议(眼科使用领域)

在与Apellis AG签订协议的同时，宾夕法尼亚大学将同一系列病例的许可权授予Potania，以开发和商业化许可专利权涵盖的治疗眼科适应症的产品。2015年9月，根据与Potania的一项资产购买协议，Potania将我们与Penn之间的许可协议转让给了我们，该许可协议与我们收购Potania的资产有关。FDA的橙色手册中列出了SYFOVRE的三项授权专利。

在波坦尼亚将许可转让给我们之后，我们就成为了被许可方，并有义务每年向宾夕法尼亚大学支付10万美元的许可维护费，直到许可产品首次商业销售为止。我们还有义务根据实现特定的开发和监管批准里程碑向Penn支付总计320万美元，包括批准保密协议后的230万美元，根据每个许可产品实现指定的年销售里程碑，向Penn支付最高500万美元，并根据我们及其附属公司和分许可受让人对每个许可产品的净销售额和指定的最低季度许可使用费门槛向Penn支付较低的个位数版税。此外，我们有义务向宾夕法尼亚大学支付我们从分许可人那里获得的收入的特定部分。

2023年4月，我们支付了230万美元，以实现FDA于2023年2月批准SYFOVRE的监管里程碑。截至2023年12月31日止年度，我们因实现SYFOVRE的销售里程碑而产生500万美元，其中我们于2023年10月支付200万美元，其余300万美元于2023年12月31日应计。

截至2023年12月31日，我们因出售SYFOVRE而产生的特许权使用费总额为890万美元。

我们在一个国家/地区对每个许可产品的特许权使用费义务将延长至Penn在该国许可产品的最后一个到期专利到期或许可产品在该国首次商业销售十周年之日（以较晚者为准）。

我们有权根据许可证授予分许可。

我们还有义务根据开发计划（我们将每年更新）和协议中指定的开发里程碑时间表，并使用商业上合理的努力来开发许可产品，并使用商业上合理的努力来商业化许可产品。

如果我们违反协议，并且未能在指定的补救期内或在指定的破产、资不抵债和清算事件中补救我们的违约行为，Penn有权终止协议。我们有权在提前60天通知Penn的情况下随时终止协议。

竞争

生物技术和制药业的特点是技术发展迅速、竞争激烈和高度重视专利产品。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型制药、特种制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私营研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

目前有许多第三方正在进行的临床前研究和临床开发中的上市产品和候选产品，用于治疗我们所瞄准的各种疾病。一般而言，这些产品和候选产品可以根据其提议的作用机制进行分类。这些候选产品的作用机制包括炎症。

补体抑制剂和皮质类固醇等药物以及免疫调节剂、视觉周期调节剂、抗淀粉样蛋白药物、抗氧化剂、神经保护剂、细胞和基因疗法以及血管和间质组织重建剂的抑制作用。

我们批准的产品存在竞争，如果我们的候选产品被批准用于我们目前正在进行或计划进行的临床试验的适应症，它们将与下面讨论的产品和候选产品竞争。

佐治亚州2023年8月，Astellas Pharma Inc.获得了FDA对用于治疗GA的C5抑制剂avacincaptad pegol(市场名称为Izervay)的批准，并正在寻求EMA的批准。我们知道还有其他公司正在积极开发治疗GA的候选产品，包括以下临床开发的候选产品：Annexon Biosciences，Inc.正在开发的C1q抑制剂ANX007，准备进入第三阶段临床试验；Regeneron PharmPharmticals Inc.与Alnylam PharmPharmticals，Inc.开发的针对C5的RNAi疗法cemdisiran联合开发的抗C5抗体pozlimab，正准备进入第三阶段临床试验；Ionis正在开发的补体因子B抑制剂Ionis-FB-LRX(RG6299)，正在进行第二阶段临床试验；阿斯利康(AstraZeneca)正在开发的口服D因子抑制剂达尼科潘(ALXN2040)，处于第二阶段临床试验的阿斯利康(AstraZeneca)；JNJ1887(以前称为HMR59)，一种针对CD59的玻璃体内基因疗法，由强生的Janssen制药公司(从赫默拉生物科学公司收购后)在第二阶段临床试验中开发；以及其他不针对补体系统的候选产品，这些产品要么处于单一的第三阶段临床试验，要么处于第二阶段的临床试验中，包括但不限于由Alkeus制药公司、Stealth BioTreateutics公司、Belite Bio公司、Lineage Cell Treateutics公司(与罗氏/基因泰克公司合作)、Aviceda治疗公司和Ocugen公司正在开发的疗法。诺华公司已经启动了口服B因子抑制剂iptakopan(市场名称为Fabhalta)的第二阶段试验。

PNH。EMPAVELI的主要竞争对手是由阿斯利康销售的C5抑制剂eculizumab(销售名称为Soliris)和raverizumab(销售名称为Ultomiris)，可能还有我们的血液学和肾脏学项目中的其他适应症。2023年12月，美国食品和药物管理局批准了由诺华制药或诺华公司销售的伊帕科潘用于治疗成人PNH。埃他可潘是一种口服B因子替代补体途径的抑制剂。

据我们所知，还有其他几家公司正在积极开发将补体抑制用于治疗晚期临床开发的PNH的候选产品，包括：由罗氏和中外制药公司开发的抗C5抗体Crovalimab，目前正在美国接受监管审查；pozlimab+cemdisiran目前处于第三阶段临床试验；阿斯利康正在开发的D因子抑制剂达尼科班，作为eculizumab和ravisizumab的补充治疗，处于第三阶段临床试验，以及其他处于早期开发阶段的产品。

安进公司正在开发ABP959，这是一种与eculizumab类似的生物制剂，处于第三阶段开发。2022年8月，安进宣布评估ABP959的第三阶段试验达到了主要终点。其他非美国实体正在当地市场开发eculizumab的生物仿制药。批准一种生物相似或仿制药与我们的产品或我们竞争的产品竞争，可能会对我们的业务产生实质性影响，因为它可能会显著降低推向市场的成本，而且价格可能会比我们的产品或我们竞争的其他产品低得多。

C3G。目前还没有批准的治疗C3肾小球疾病的药物。临床开发中有多种治疗方法，包括诺华公司正在开发的伊帕卡潘，目前处于第三阶段临床试验；Omeros公司正在开发的MASP-3抑制物单抗OMS906，处于第二阶段试验；KP104，由Kira制药公司正在开发的一种抗C5因子H双功能蛋白，目前处于第二阶段肾篮子试验；以及ARO-C3，由箭头制药公司开发的用于减少C3产生的RNAi，目前处于第一阶段/第二阶段肾脏篮子试验。

IC-MPGN.目前还没有批准用于IC-MPGN的药物。临床开发中有一些潜在的治疗方法，包括诺华公司正在开发的伊帕卡潘，目前处于第三阶段临床试验，以及Omeros公司正在开发的MASP-3抑制因子单抗OMS906，正在进行第二阶段临床试验。

HSCT-TMA。目前有三种治疗方法处于晚期临床开发阶段：阿斯利康公司开发的Ravulizumab，Akari公司开发的诺马可潘，以及Omeros公司开发的Narsoplimab，都处于第三阶段试验。

销售和市场营销

我们保留全身聚乙二醇胺计划在美国的商业化权利和玻璃体内聚乙二醇胺计划的全球商业化权利。我们正在进行EMPAVELI和SYFOVRE在美国的商业化努力，并计划在美国进行系统性聚乙二醇胺计划的商业开发，如果它在其他适应症中获得批准的话。Sobi拥有系统pegcetaco计划的全球共同开发和独家前美国商业化权利。我们计划在全球范围内为GA进行玻璃体内聚乙二醇胺的商业开发。我们已经开发出有针对性的能力，将某些适应症的开发计划商业化，我们认为这些适应症的医疗专家足够集中，使我们能够通过有针对性的销售团队有效地推广产品。

对于EMPAVELI和SYFOVRE，我们已经确定了我们的营销、疾病教育、患者支持和分销战略，确定了代表相当大比例PNH和GA患者的主要和次要支付者，并建立了我们的现场市场准入团队和销售团队。Sobi负责系统聚乙二醇胺计划在美国以外的商业化。

对于涉及聚乙二醇胺以外的化合物的项目，我们计划发展自己的能力，使我们的产品在全球范围内商业化。我们可能会寻求进行合作，我们认为这可能有助于我们推进开发并最终将我们的候选产品商业化。我们还可能寻求进行合作，我们认为实现我们开发计划的全部商业价值将需要进入更广泛的地理市场或追求更广泛的患者群体或适应症。

制造业

我们目前没有拥有或运营用于临床或商业批量生产我们候选产品的制造设施。虽然我们依赖第三方代工厂来生产我们的产品，但我们已经聘请了有经验的人员来管理生产我们产品的第三方代工厂、产品候选和其他我们未来可能开发的产品候选。

我们的产品和候选产品的制造过程包括化学合成、使用高效液相色谱纯化和冷冻干燥成固体。然后将药物溶解在溶液中，并等分成小瓶进行单独剂量。这些步骤中的每一个都涉及一个相对常规的化学工程过程。我们相信，为我们的产品和候选产品制造药物产品的相关成本与目前其他类似尺寸的基于多肽的成分的制造成本相当。

我们聘请了数量有限的第三方制造商提供我们所有的原材料、药品和成品，用于临床试验和商业销售。我们已经与BASCHEM America，Inc.或BASCHEM签订了一项商业供应协议，同意购买我们对聚乙二醇胺药物物质需求的很大一部分，并与NOF公司或NOF签订了一项商业供应协议，以购买活化的聚乙二醇衍生物或聚乙二醇酯，这是聚乙二醇胺计划的一种成分。我们还有一份单独的供应协议，为EMPAVELI和SYFOVRE各自制造药物产品。

我们的原材料、药物和成品是根据主服务合同和这些制造商的特定工作订单生产的，这些协议包括特定的供应时间表以及数量和质量预期。我们根据所需的数量和相关开发阶段的监管要求来选择原料和药物的第三方制造商。所有用于临床试验和商业用途的大量药物物质和成品都是在当前良好的生产实践下生产的。独立的第三方制造商用于灌装和成品服务，以及为最终药物产品贴标签和将其运往临床试验地点并用于商业用途。

我们相信我们的生产安排足以为我们正在进行和计划中的临床试验、我们的商业化努力以及我们与SOBI的合作提供规模和质量所需的聚乙二醇胺。我们不断审查我们的供应链风险，包括与我们的制造足迹相关的风险，并更新和实施风险缓解计划。

与百恒签订的商业供应协议

2020年12月30日，我们与百盛签订了一项商业供应协议，即百恒协议，为全身聚乙二醇胺计划和玻璃体内聚乙二醇胺计划的成品剂型提供药物物质。

根据《百盛协议》，我们同意在协议期限内从百盛购买我们对药物物质的大部分需求，并在协议生效日期后的一段时间内购买我们对药物物质的所有需求用于商业销售，但某些例外情况除外。

除非提前终止，否则《巴赫姆协定》的初始期限将持续到2025年12月31日，或初始期限。此后，《巴赫姆协定》将自动续签两年。在初始期限结束前至少24个月，BASCHEM将书面通知我们是否愿意在初始期限结束后继续制造和供应药物物质。在收到此类通知后的12个月内，我们有权协商续订期限内适用的定价条款，一旦达成协议，将在《巴赫姆协议》的修正案中最终敲定。如果有关政府当局未批准或签发(或撤回)与制造设施或药物有关的任何所需的百恒许可证、许可或证书，我们可终止百恒协议。此外，如果另一方严重违反《巴赫姆协议》，或另一方破产或破产，当事各方均可终止《巴赫姆协议》。

《巴赫姆协定》还包括有关交付、检验程序、保证、质量、储存、搬运和运输、知识产权、保密性和赔偿等方面的习惯规定。

修订和重新签署了与NOF的商业供应协议

2021年3月10日，我们与NOF签订了一份修订并重述的商业供应协议，即NOF协议，购买聚乙二醇，这是全身聚乙二醇胺计划和玻璃体内聚乙二醇胺聚乙二醇胺计划的组成部分。

根据NOF协议，NOF的附属公司NOF America Corporation以非独家方式向我们提供聚乙二醇。NOF同意根据我们根据NOF协议发出的采购订单制造和交付聚乙二醇酯。我们可以从其他第三方供应商那里购买聚乙二醇或任何聚乙二醇衍生物。尽管如此，我们同意至少购买最低购买义务，这将基于我们在NOF协议中规定的24个月滚动预测。如果我们未能履行最低购买义务，我们将向NOF支付相当于相关时间段最低购买义务剩余数量的指定百分比的金额，以及所有未完成的公司订单的任何到期付款。我们可以在上一个日历年度的10月1日或之前取消最低购买义务，方法是在剩余期限内支付剩余最低购买义务中当时适用的供应价格的特定百分比。

除非提前终止，否则NOF协议的期限将持续至2025年12月31日。任何一方均可在另一方未解决的重大违约、另一方无力偿债或破产或为方便起见提前二十四（24）个月发出书面通知后终止NOF协议。我们可能会因安全性、有效性或监管问题而终止NOF协议。如果NOF出于方便或我们因NOF违约而终止NOF协议，我们没有最低购买义务，任何买断该等最低购买义务的协议将无效。

NOF协议还包括与交付、检查程序、保证、质量、储存、处理和运输、知识产权、保密和赔偿等有关的习惯规定。

政府法规和产品批准

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区（包括欧盟）的政府当局对研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、定价、报销、批准后监测和报告等进行了广泛监管，以及医药产品的进出口。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和条例以及其他监管机构，需要花费大量的时间和财政资源。适用于药品开发、批准和上市的监管要求可能会发生变化，监管机构经常会以可能对我们的业务产生重大影响的方式修订或重新解释法规和行政指导。

美国的药品审查和审批

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）和实施条例对药物进行监管。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申办者未能遵守FDCA和其他适用法律的适用要求，可能会受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床暂停、发出警告信和其他类型的信件、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收利润，或FDA和司法部或其他政府实体（包括国家机构）提起的民事或刑事调查和处罚。

FDA必须批准我们的候选产品用于治疗适应症，然后才能在美国上市。负责启动和管理此类产品临床开发项目的公司、机构或组织称为申办者。申请在美国上市和分销新药或生物制品的申办者通常必须确保以下内容：

临床前研究

在申办者开始测试具有人体潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前研究包括对生产的原料药或活性药物成分和配制的药物或制剂的纯度和稳定性的实验室评价，以及 体外培养和动物研究，以评估药物在人体初步试验中的安全性和活性，并建立治疗用途的基本原理。这些研究通常被称为IND赋能研究。临床前试验的实施和供试化合物的配制必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法（如适用）。临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能在IND提交后继续进行。

公司通常必须完成一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，还必须开发有关研究产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求完成商业批量生产产品的过程。生产工艺必须能够持续生产候选产品的高质量批次，除其他外，生产商必须开发用于检测最终产品的鉴别、规格、质量和纯度的方法。此外，必须选择和检测适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在其有效期内不会发生不可接受的劣化。

IND和IRB流程

IND是FDCA的豁免，允许未经批准的药物在州际商业中运输用于研究性临床试验，并要求FDA授权将研究药物用于人类。此类授权必须在州际运输之前获得，并在任何非批准NDA主题的新药给药之前获得。为了支持IND申请，申办者必须为每项临床试验提交一份方案，任何后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在提交每个IND后的30天等待期内才能开始临床试验。该等待期旨在允许FDA审查IND，以确保患者的安全性和权利，并帮助确保研究质量足以评估拟议药物的有效性和安全性。在这30天内的任何时间，FDA可能会对IND中概述的试验的实施提出担忧或问题，并实施临床暂停或部分临床暂停。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

在IND下的临床试验开始后，FDA还可以对该试验进行临床暂停或部分临床暂停。临床暂停是FDA向申办者发布的延迟拟定临床研究或暂停正在进行的研究的命令。部分临床暂停是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，特定方案或方案的一部分不允许继续进行，而其他方案可以继续进行。在实施临床暂停或部分临床暂停后不超过30天，FDA将向申办者提供暂停依据的书面解释。在发布临床暂停或部分临床暂停后，只有在FDA通知申办者可以继续进行研究后，才能恢复研究。FDA将根据申办者提供的信息做出决定，

之前提到的缺陷或以其他方式满足FDA的调查可以继续或重新开始。偶尔，由于可能对临床研究受试者造成安全性问题的生产问题而实施临床暂停。

除IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的机构审查委员会（IRB）必须在临床试验在该机构开始前审查和批准任何临床试验计划，IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准研究。IRB必须审查并批准（除其他事项外）研究方案和提供给研究受试者的知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA法规。如果临床试验未按照IRB的要求进行，或者如果候选产品对患者造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止其机构或其代表的机构对临床试验的批准。

此外，一些试验由试验申办者组织的独立合格专家组（称为数据安全监测委员会或DSMB或委员会）监督。该小组根据只有该小组保留的对研究可用数据的访问权限，授权试验是否可以在指定的检查点继续进行。如果确定参与者或患者暴露于不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。

美国境外支持FDA批准的临床研究

赞助商经常在美国以外的地点进行临床试验。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

FDA接受在美国境外进行的临床试验的研究数据以支持美国的批准可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。

报告临床试验结果

根据公共卫生服务法(PHSA)，某些FDA监管产品的临床试验的赞助商，包括处方药和生物制品，必须在美国国家卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。虽然赞助商也有义务在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。NIH关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府愿意开始对不符合规定的临床试验赞助商执行这些要求。

PHSA授权卫生与公众服务部部长(HHS)向未能按要求提交临床试验信息的责任方发出不遵守规定的通知。然而，责任方有30天的时间纠正不遵守规定并提交所需的信息。未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息也是FDCA禁止的行为，违反行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。除了民事罚款外，违规行为还可能导致其他监管行动，如禁令和/或刑事起诉或取消联邦拨款资格。尽管FDA历来没有强制执行这些报告要求，因为HHS在发布最终实施条例方面拖延了很长时间，但FDA已经发布了关于

在过去两年中采取了自愿纠正行动和几次不遵守规定的通知。这些不遵守规定的通知没有导致民事罚款。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大获取机会有关的规则和条例旨在改善可能受益于研究治疗的患者获得研究药物的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

在审议IND为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准均适用的情况下确定是否合适：患者(S)患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有类似或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，研究药物的扩大使用不会干扰可能支持产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害产品的潜在开发。

赞助商没有义务提供其研究产品以扩大获取；然而，根据《21世纪治疗法案》或2016年通过的《治疗法案》中对FDCA的修正案的要求，如果赞助商有关于如何回应针对正在开发的治疗严重疾病或疾病的候选产品的扩大获取请求的政策，则必须公开该政策。赞助商必须在2期或3期研究启动较早的时候，或在研究药物或生物药物获得FDA指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成I期临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

支持NDA的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了纳入和排除的标准、研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。每个方案以及随后对方案的任何实质性修改都必须作为IND的一部分提交给FDA，详细说明临床试验状态的进度报告必须每年提交给FDA。

人体临床试验通常在以下顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，如上所述，关键试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，从而可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

2022年3月，FDA最终确定了题为“扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤学药物和生物制品的开发”的指南，其中概述了赞助商如何在肿瘤学产品开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND应用程序中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高产品开发的效率，减少开发成本和时间。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的登记目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的制定是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

在临床开发计划期间与FDA的互动

在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商将继续与FDA进行互动。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该药物的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，在严重疑似不良反应的情况下出现任何临床上重要的增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。具体地说，赞助商可以在IND提交之前(IND前会议)、在第二阶段临床试验结束时(EOP2会议)和NDA提交之前(NDA前会议)与FDA会面。也可以要求在其他时间举行会议。赞助商和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前会议和NDA前会议，以及阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外有关产品开发和审查的任何会议，例如，包括促进关于将生物标记物用作新的替代终点的早期磋商的会议，该生物标记物以前从未被用作拟议使用情况下产品核准的主要依据。D类会议侧重于一系列狭窄的问题(应限制在不超过2个重点议题)，不应要求超过3个学科或部门的投入。 最后，互动会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。

这些会议为赞助商提供了与FDA分享迄今收集的数据的信息的机会，并为FDA提供了关于下一阶段开发的建议。例如，在EOP2上，赞助商可以讨论其第二阶段临床结果，并提出其关键的第三阶段临床试验计划(S)，并认为该计划将支持新产品的批准。这种会议可以亲自进行，通过电话会议/视频会议或书面答复，只需记录赞助者向FDA提出的问题和该机构的答复。FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。

制造业和其他监管要求

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，尤其是必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。

具体地说，FDA的规定要求药品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、部件和产品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。参与生产和分销经批准的药品的制造商和其他实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并接受FDA的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。对批准的产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。2022年12月颁布的《预防大流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。

儿科研究

根据儿科研究公平法或PREA，应用程序和某些类型的补充剂必须包含足够的数据，以评估产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA之间达成一致的情况下，提交一份初步的儿科研究计划或PSP。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据的要求以及支持信息的要求。赞助商和FDA必须就最终计划达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的研究产品，FDA必须应赞助商的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不迟于FDA收到研究计划后90天与赞助商会面。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA被要求向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。它进一步要求FDA公开发布PREA不符合规定的信件和赞助商的回应。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于指定为孤儿的产品，尽管FDA最近采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为，宣布不打算为罕见的儿科亚群授予任何额外的孤儿药物指定，否则这是一种常见疾病。FDA还保留了一份免除PREA要求的疾病清单，因为儿童人口中的疾病患病率较低。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

快车道、突破性治疗、优先审查和再生性先进治疗指定

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和再生先进治疗指定。

具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品表明有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。对于快速通道产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快速通道产品申请的部分进行审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

其次，如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。对于突破性疗法，FDA可能会采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以通过以下证据来说明：疾病治疗的有效性增加，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

第四，随着2016年12月通过的《21世纪治疗法案》，国会授权FDA加快对被指定为再生性先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且初步临床证据表明该产品有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得此称号。再生性先进疗法指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查、突破性治疗的好处、优先审查的潜在资格以及基于替代或中间终点的加速批准。

加速审批途径

FDA可能会加速批准一种药物，用于治疗严重或危及生命的疾病，该药物为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该药物对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且考虑到这种情况的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA根据中间临床终点加速审批的经验有限。然而，FDA已经表示，如果有根据得出治疗效果合理地可能预测一种药物的最终临床好处的结论，这些终点通常可以支持加速批准，如果终点所衡量的治疗效果本身不是临床益处和传统批准的基础。

加速批准途径最常用于病程较长的环境中，并且需要较长的时间来衡量药物的预期临床益处，即使对替代或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。

加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA迅速将该药物从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。

随着FDORA的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA(I)要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，(Ii)要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成)，并在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用加速程序撤回对NDA或生物制品许可证申请的加速批准。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么批准后研究不合适或不必要的理由”。

2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。该机构表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的批准。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。为此，FDA概述了设计、进行和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持肿瘤治疗药物的加速批准。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但赞助商通常会密切遵守FDA的指南，以确保他们的研究产品有资格获得加速批准。

接受和审查新发展区

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制、安全更新、专利信息、滥用信息和拟议的标签有关的信息，将作为申请的一部分提交给FDA，以请求批准将候选产品推向一个或多个适应症。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够确定药物产品的安全性和有效性。根据PDUFA提交和审查申请所需的费用很高(例如，2024联邦财政年度的申请费用为4,048,695美元)，获得批准的申请的赞助商还需要缴纳年度计划费用，目前设定为2024联邦财政年度每个合格处方药416,734美元。这些费用通常每年调整一次，在某些情况下可能会有豁免和豁免，例如为了保护公众健康需要豁免，费用会对创新构成重大障碍，或者赞助商是提交其第一个人类治疗申请供审查的小企业。

FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定。通常，RTF的依据是行政不完整，例如明显遗漏信息或所需信息的部分；科学上的不完整，例如遗漏评估安全性和有效性或提供适当使用说明所需的关键数据、信息或分析；或信息的内容、呈现或组织不充分，从而无法进行实质性和有意义的审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

在提交申请被接受后，FDA开始对申请进行深入的实质性审查。FDA审查申请，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，它是否具有可接受的纯度概况，以及该产品是否按照cGMP生产。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对作为新分子实体的标准申请的初步审查，而对于具有“优先审查”的申请，则有六个月的时间。这个

FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在赞助商提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。尽管有这些审查目标，FDA对申请的审查超过PDUFA目标日期的情况并不少见。

在审查申请的过程中，FDA通常会向赞助商提交信息请求，并设定答复的最后期限。FDA还将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定制造工艺和设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。随着FDORA的通过，国会明确允许检查提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施，以及持有研究记录或参与研究过程的其他人，从而明确了FDA进行检查的权力。为了确保其员工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，赞助商可能会在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

此外，FDA可以将申请，包括提出安全性或有效性难题的新产品候选申请，提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。临床试验的数据并不总是决定性的，FDA或其咨询委员会可能会以不同的方式解释数据，而赞助商可能会解释相同的数据。FDA还可能重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和赞助商在审查过程中进行广泛的讨论。

FDA还可以要求提交REMS，如果它确定有必要提交REMS，以确保产品的益处大于其风险，并确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的申请。

有关新发展区的决定

食品和药物管理局审查保密协议，除其他外，确定产品是否安全，以及是否有效用于其预期用途(S)，后一确定是基于大量证据。根据美国食品药品监督管理局的规定，“实质性证据”一词被定义为“由经过科学培训和经验的专家进行充分和良好控制的调查，包括临床调查，以评估所涉产品的有效性的证据，在此基础上，这些专家可以公平和负责任地得出结论，该产品将在其标签或建议的标签中规定、推荐或建议的使用条件下具有其声称或表示的效果。”

FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。这一方法随后在1998年得到了国会的认可，立法在相关部分规定：“如果FDA根据相关科学确定，来自一项充分和受控良好的临床调查的数据和确认性证据(在该调查之前或之后获得)足以证明有效性，则FDA可将此类数据和证据视为实质性证据。”对法律的这一修改认识到FDA有可能发现一项充分和良好控制的临床调查具有确认性证据，包括对照试验外的支持性数据，足以确立有效性。2019年12月，FDA发布了指南草案，进一步解释了建立有效性实质性证据所需的研究。尽管FDA尚未最终敲定该指南，但该机构确实在2023年9月发布了指南草案，其中概述了依赖验证性证据而不是第二次临床试验来证明疗效的考虑因素。

在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布完整的回复信或CRL或批准信。为了达到这一结论，FDA必须确定该药物是有效的，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这一“益处-风险”评估是由NDA中有关该产品的安全性和有效性的大量证据提供的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。与此评估相关的是，FDA审查小组将汇集所有单项审查

和其他文件纳入一个“行动包”，成为FDA审查的记录。审查小组然后发布建议，FDA的一名高级官员做出决定。

CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验(S)和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者酌情批准赞助商额外延长六个月的回应时间。

FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。FDA的立场是，CRL不是最终的机构行动，使该决定受到司法审查。

另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。也就是说，批准将仅限于FDA批准的标签中描述的使用条件(例如，患者人数、适应症)。此外，根据需要解决的具体风险(S)，FDA可能要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以进一步评估药物在批准后的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括可对产品的潜在市场和盈利产生重大影响的风险管理机制。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

根据2021年4月签署成为法律的《确保创新法案》，FDA必须在批准新药后30天内公布行动方案，概述其批准新药的决定。CRL不是公开可用的文档。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦获得批准，如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括非预期严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对批准的标签进行修订，以添加新的安全性信息;实施上市后研究或临床试验，以评估新的安全性风险;或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，这一规定包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。在美国，医疗保健专业人员通常被允许开出药物标签上没有描述的此类用途的药物，即所谓的标签外用途，因为FDA不监管药品实践。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广非标签用途。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月批准前信息交换法的通过，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此前，此类通信在FDA的指导下是允许的，但新立法明确为向付款人传达正在开发的产品的某些信息的赞助商提供保护，包括未经批准的产品用途。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

如果一家公司被发现推广标签外使用，它可能会受到FDA、司法部或HHS监察长办公室以及州当局的不利公共关系以及行政和司法执法。这可能会使公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及实质上限制公司推广或分销药品方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令或禁令，改变或限制特定的促销行为。

此外，处方药产品的分销受到各种联邦和州法律的约束，其中最新的法律仍处于逐步纳入美国供应链和监管框架的过程中。《处方药营销法》（PDMA）是第一部联邦法律，为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准，并对药品样品的分发进行了监管。今天，PDMA和州法律都限制了处方药产品样品的分销，并规定了确保分销责任的要求。国会最近颁布了《药品供应链安全法》（DSCSA），对FDCA进行了重大修订，包括用更全面的法定计划取代PDMA中有关处方药批发分销的某些条款。DSCSA现在要求批发分销的统一国家标准，并首次要求第三方物流供应商;它还规定了许可证和处方药可追溯性领域的某些州法律的优先权。

第505(B)(2)条新发展区

大多数新药的NDA基于两项完整的临床研究，其中必须包含拟议新产品安全性和有效性的实质性证据。这些申请是根据FDCA第505（b）（1）条提交的。然而，FDA有权根据FDCA第505（b）（2）条批准替代类型的NDA。这种类型的申请允许申办者部分依赖于FDA先前对类似产品或已发表文献的安全性和有效性的发现。具体而言，第505（b）（2）条适用于下述药物的NDA：为证明药物使用是否安全和有效而进行的研究，以及申办者批准申请所依赖的研究“不是由申办者进行的或为申办者进行的，并且申办者尚未从进行研究的人员或为申办者进行研究的人员处获得参考权或使用权”。

第505（b）（2）条授权FDA基于非申办者开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505（b）（2）条提交的NDA可以为FDA批准新的或改进的制剂或先前批准产品的新用途提供替代和可能更快的途径。如果第505（b）（2）节申办者能够确定依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，则申办者可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持对已批准产品的变更。然后，FDA可以批准用于参考产品已批准的所有或部分标签适应症的新药候选药物，以及第505（b）（2）节申办者寻求的任何新适应症。

仿制药与监管排他性

1984年，随着FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA先前根据法规的NDA条款批准的药物相同的仿制药。为了获得仿制药的批准，申办者必须向FDA提交一份简短的新药申请（ANDA）。为了支持此类申请，仿制药制造商可能依赖于先前对先前根据NDA批准的药物产品（称为参考上市药物或RLD）进行的临床前和临床试验。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。

在批准简化新药申请（ANDA）后，FDA在其出版物“批准的具有治疗等效性评价的药品”（也称为“橙皮书”）中指出仿制药是否与RLD“治疗等效”。医生和药剂师认为治疗等效的仿制药可以完全替代RLD。此外，通过某些州法律和许多健康保险计划的运作，FDA对治疗等效性的指定通常会导致在处方医生或患者不知情或不同意的情况下替代仿制药。

根据Hatch-Waxman修正案，在RLD的任何适用的非专利排他性期限到期之前，FDA不得批准ANDA或505（b）（2）申请。FDCA为含有新化学实体的新药提供为期五年的非专利数据专有权。就本条款而言，新化学实体或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。2021年4月颁布的《确保创新法》确认了这一解释。活性部分是负责药物物质的生理学或药理学作用的分子或离子。在这种NCE独占权已被授予的情况下，仿制药或后续药物申请在五年期满前不得向FDA提交，除非提交的申请附有第IV段认证，在这种情况下，申办者可以在原始产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括一项或多项新的临床研究（生物利用度或生物等效性研究除外）的报告，FDCA还提供三年的排他性，这些研究是由申办者或为申办者进行的，并且对申请的批准至关重要。这三年的独占期通常保护先前批准的药品的变化，例如新剂型，给药途径，组合或适应症。如果满足新临床研究的法定要求，则含有先前批准的活性部分的制剂将获得三年排他性。与五年NCE排他性不同，三年排他性的授予并不阻止FDA接受自原研药批准之日起寻求批准仿制药的ANDA。FDA通常在产品获得批准前不久就决定授予数据专有权。

FDA必须为某些仿制药建立优先审查轨道，要求FDA在八个月内审查一个药物申请，该药物在橙皮书中列出的批准药物为三种或更少，并且不再受任何专利或监管排他性保护，或者在FDA的短缺药物名单上。新立法还授权FDA加快对竞争对手仿制药或仿制药竞争不足的药物的审查，包括在提交申请之前与药物申办者举行会议或向其提供建议。

Hatch-Waxman专利认证和30个月的逗留

作为提交保密协议或某些补充申请的一部分，保密协议赞助商必须向FDA列出每一项专利，其中包括赞助商的产品或批准的产品使用方法。一旦一种新药获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在橙色书上发表。随着2021年1月橙书现代化法案的颁布，FDA关于专利清单的规定基本上被写入法律。当ANDA赞助商向FDA提交申请时，赞助商必须向FDA证明橙皮书中列出的参考产品的任何专利，ANDA赞助商没有寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的发起人依赖对已经批准的产品进行的研究，则发起人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA发起人相同。

具体地说，发起人必须就每项专利证明：

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果赞助商没有对所列出的专利提出质疑或表示不寻求批准专利使用方法，则ANDA申请将在要求参考产品的所有列出的专利到期之前不会获得批准(涉及ANDA赞助商未寻求批准的适应症的使用方法专利除外)。

如果ANDA赞助商已向FDA提供了第四款认证，则一旦FDA接受ANDA备案，赞助商还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA赞助商有利的裁决后30个月。

如果第505(B)(2)条的发起人依赖对已经批准的产品进行的研究，则发起人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA发起人相同。因此，条款505(B)(2)NDA的批准可以被搁置，直到要求引用产品的所有列出的专利已经过期，直到橙皮书中列出的引用产品的任何非专利专有权，例如获得NCE批准的排他性已经过期，并且，在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到较早的30个月，诉讼和解或侵权案件中对条款505(B)(2)赞助人有利的裁决。

儿科排他性

儿科专有权是美国另一种类型的非专利营销专有权，如果获得批准，将规定在任何现有的未到期专利或监管专有权的期限内再附加六个月的专有权，包括药品的非专利和孤儿专有权。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。关于专利，六个月的儿科专有期不适用于仿制药(ANDA或505(B)(2)NDA)发起人提交了第四段专利证明的任何专利，除非NDA发起人或专利所有人首先获得法院裁定该专利有效，并被拟议的仿制药侵犯。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药法案》，如果一种药物用于治疗罕见疾病或病症，FDA可以将其指定为“孤儿药”。（通常意味着它在美国影响不到20万人，在没有合理预期在美国开发和生产用于治疗疾病或病症的药品的成本的情况下，将从产品销售中收回）。公司必须在提交NDA之前申请孤儿产品认定。如果申请获得批准，FDA将披露治疗药物的身份及其潜在用途。孤儿产品的认定并不会在监管审查和批准过程中带来任何优势或缩短其持续时间。

如果具有孤儿状态的产品获得了FDA对其具有此类指定的疾病或条件的第一次批准，或针对其指定的罕见疾病或条件的选定适应症或使用，则该产品通常将获得孤儿产品排他性。孤立产品排他性意味着FDA在七年内不得批准同一产品的同一适应症的任何其他申请，除非在某些有限的情况下。这些情况包括另一赞助商对相同药物产品和适应症的申请被证明比先前批准的药物“临床上更好”。在这种情况下，临床优势是指该药物在更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献方面，在已获批准的药物之上提供了显著的治疗优势。竞争对手可能获得不同产品对该孤立产品具有排他性的适应症的批准，并可能获得对同一产品但不同适应症的批准。如果被指定为孤儿产品的药物或药品最终获得了上市批准，其适应症范围超过了其孤儿产品申请中指定的范围，则该药物或药品可能无权获得独家经营权。

根据FDARA，在某些情况下，孤儿排他性不会阻止另一种孤儿药物的批准，包括如果具有相同适应症的相同药物的后续产品被证明在临床上优于批准的产品

如果具有更高的疗效或安全性，或为患者护理做出了重大贡献，或者拥有孤儿药物独家经营权的公司无法满足市场需求。这项新立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿的排他性，无论其临床优势如何。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期恢复长达五年的专利。批准的恢复期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的药品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在其中一个批准的情况下延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。

美国对医疗器械的审查和批准

美国的医疗器械受到FDA的严格监管。根据FDCA，医疗器械被定义为仪器、器械、器具、机器、装置、植入物、体外培养试剂或其他类似或相关物品，包括用于诊断人类或其他动物的疾病或其他状况，或用于治愈、缓解、治疗或预防疾病的成分或附件；或旨在影响人类或其他动物身体的结构或任何功能，且不通过人类或其他动物身体内或身上的化学作用达到其主要预期目的，并且不依赖于代谢来实现其任何主要预定目的。这一定义明确区分了医疗器械和其他受FDA监管的产品，如药品。如果产品的主要预期用途是通过化学作用或通过人体代谢实现的，产品通常是一种药物。如果不是，它通常是一种医疗设备。

除非适用豁免，否则新的医疗器械在通过提交510(K)或510(K)上市前通知或FDA根据上市前批准申请(PMA)获得批准之前，不得在美国销售。为了获得批准或批准销售新的医疗器械，必须向FDA提交的信息因FDA对医疗器械的分类而异。根据FDA认为合理确保其安全性和有效性所需的控制措施，医疗器械被分为三类。I类设备具有与其相关的最低水平或风险，并受到一般控制，包括标签、上市前通知和遵守质量体系法规或QSR。第二类设备受一般控制和特殊控制，包括性能标准。具有最高风险水平的第三类设备，如维持生命、维持生命或某些可植入设备，或具有新的预期用途的设备，或使用与合法销售的设备实质上不等同的先进技术，均须遵守上述大多数要求以及上市前批准。

510(K)必须证明建议的设备实质上等同于另一种合法销售的设备，或不需要上市前批准的断言设备。在评估510(K)时，FDA将确定该装置是否具有与谓词装置相同的预期用途，以及(A)具有与谓词装置相同的技术特征，或(B)具有不同的技术特征，以及(I)支持实质等价性的数据包含信息，包括适当的临床或科学数据，如果FDA认为有必要，该信息表明该装置与合法上市的装置一样安全和有效，以及(Ii)不会引起与谓词装置不同的安全性和有效性问题。大多数510(K)S不需要临床数据来获得批准，但美国食品和药物管理局可能会要求提供这些数据。FDA寻求在提交后90天内审查510(K)计划并采取行动，但如果该机构发现需要更多信息来审查510(K)计划，可能需要更长时间。如果FDA得出结论认为新设备不等同于预测设备，则新设备将被归类为III类，制造商将被要求提交PMA以销售该产品。PMA申请须缴交申请费。2024联邦财政年度的标准费用为483,560美元，小企业费用为120,890美元。

如果更改510(K)许可的医疗设备可能会显著影响安全性或有效性，或对设备的预期用途构成重大更改，则可能需要提交另一份510(K)或PMA。对获得510(K)许可的设备的修改通常需要提交传统的510(K)，但满足某些条件的修改可能是FDA根据特殊510(K)进行审查的候选。如果设备修改需要提交510(K)，但修改

不影响设备的预期用途或改变设备的基本技术，则从与已清除的设备相关联的设计控制过程中产生的概要信息可用作清除应用程序的基础。特殊510(K)允许制造商在不提供新数据的情况下声明符合设计控制。当修改涉及到材料的改变时，“新”材料的性质将决定是否需要传统的或特殊的510(K)。

PMA申请通常需要临床试验，在一小部分病例中，FDA可能需要临床研究来支持510(K)提交。希望进行涉及该设备的临床研究的制造商受FDA的IDE规定的约束。IDE法规区分了重大和非重大风险装置研究，而获得批准开始研究的程序也相应地有所不同。此外，某些类型的研究不受IDE法规的约束。重大风险装置可能会对受试者的健康、安全或福利造成严重风险。重大危险设备是指在诊断、治愈、减轻或治疗疾病或防止损害人类健康方面非常重要的设备。在启动临床研究之前，对具有重大风险的设备的研究需要FDA和IRB的批准。非重大危险装置是指不会对人体构成重大危险的装置。非重大危险装置研究只需在临床研究开始前获得IRB批准。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守质量体系法规的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

联合产品在美国的审查和批准

某些产品可能由通常由不同类型的监管机构监管的成分组成，而且通常由FDA的不同中心监管。这些产品被称为组合产品。根据FDA发布的规定，组合产品可能是：

根据FDCA，FDA负责分配一个具有主要管辖权的中心或牵头中心，对组合产品进行审查。这一决定是基于组合产品的“主要作用模式”。因此，如果设备-药物组合产品的主要作用模式归因于该药物产品，负责该药物产品上市前审查的FDA中心将对该组合产品拥有主要管辖权。FDA还成立了联合产品办公室，以解决围绕联合产品的问题，并为监管审查过程提供更多确定性。该办公室是机构审查员和行业组合产品问题的焦点。它还负责制定指南和法规，以澄清对组合产品的监管，并负责分配具有主要管辖权的FDA中心，在管辖权不明确或有争议的情况下审查组合产品。

联邦和州数据隐私法

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的商业活动，在美国和我们进行业务或试验的其他国家或地区，或者我们未来可能开展业务的国家。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。一般来说，在医疗保健行业，根据1996年的《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)，HHS发布了法规，以保护受保护的健康信息(PHI)的隐私和安全，这些信息由涵盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所。HIPAA还规范了医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化

医疗计划和医疗服务提供者的标识符标准化。HIPAA还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时强加某些义务。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。我们的临床试验受到共同规则的监管，该规则还包括与隐私相关的具体条款。除了联邦隐私法规外，还有许多州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州总检察长(与私人原告一起)已提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。

2018年，加利福尼亚州通过了于2020年1月1日生效的加州消费者隐私法，并对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据主体提供关于收集到的关于他们的信息以及此类信息的使用和共享方式的通知，并赋予数据主体请求访问此类个人信息的权利，以及在某些情况下请求删除此类个人信息的权利。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CPRA)，并大幅扩大了CCPA，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的内容。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，至少还有另外11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据(在某些情况下包括健康数据)的特殊义务。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2023年立法会议期间通过全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

由于这些法律的广泛性，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的狭窄，我们目前或未来的一些业务活动，包括某些临床研究、销售和营销实践，以及向我们的客户提供某些项目和服务，可能会受到一项或多项此类隐私和数据安全法律的挑战。越来越高的合规环境，以及需要建立和维护强大且安全的系统来遵守多个司法管辖区的不同隐私合规和/或报告要求，可能会增加医疗保健公司未能完全遵守其中一项或多项要求的可能性。如果我们的运营被发现违反了上述任何适用于我们的隐私或数据安全法律或法规，或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚，包括可能严重的刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和/或监管，如果我们受到同意法令或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。我们的产品在国外销售时，受类似的外国法律的约束。

欧盟对药品的审查和批准

除了美国的法规外，我们还将受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们的产品在美国以外的临床试验和商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须获得外国或经济地区(如27个成员国的欧盟)的可比监管机构的批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。在欧盟，我们的候选产品也可能受到广泛的监管要求。就像在美国一样，医药产品只有在以下情况下才能上市

已获得主管监管机构的营销授权。与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

除欧盟/欧洲经济区或欧洲经济区适用统一的药品监管规则外，临床试验、产品许可、定价和报销的审批流程和要求在国家和司法管辖区之间差异很大，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

非临床研究

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药理-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的GLP原则(除非对某些特定医药产品--例如用于放射性标签的放射性药物前体--另有正当理由)。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号，或临床试验条例，在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上欧盟成员国进行的临床试验的赞助商将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管部门和公众使用。

除简化程序外，《临床试验规例》还包括为申请准备和提交的单一文件，以及简化的临床试验赞助商报告程序，以及用于评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国(有关成员国)的主管当局进行评估。第二部分由每个有关的欧盟成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

《临床试验条例》没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才能在特定的临床地点开始临床试验。

与在美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

欧盟药品审批程序

根据欧洲临床试验指令，欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床试验批准制度。根据这一制度，赞助商必须获得进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后才能开始临床试验。临床试验申请必须附带有欧洲临床试验指令和成员国相应国家法律规定的支持信息的研究用药品档案，并在适用的指导文件中进一步详细说明。

要在欧盟监管制度下获得产品的上市批准，赞助商必须按照集中或分散的程序提交MAA。集中化的程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。集中程序对特定产品是强制性的，包括通过某些生物技术工艺生产的药品、指定为孤儿药品的产品、高级

用于治疗某些疾病的治疗产品和含有新活性物质的产品。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。

在集中程序下，设立在EMA的CHMP负责对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧洲联盟的中央程序，评价一项重大影响评估的最长时限为210天，但不包括计时器停顿时间，但须由提案国提供补充资料或书面或口头解释，以回答气候变化管理计划的问题。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。在这种情况下，环境管理局确保在150天内给出CHMP的意见。

希望在多个欧盟成员国销售产品的赞助商可以使用这种分散的程序，这些国家的产品以前没有在任何欧盟成员国获得过营销批准。分散程序规定由一个或多个其他或有关成员国核准由申请人指定的一个成员国(称为参考成员国)对申请进行的评估。根据这一程序，赞助商根据相同的卷宗和相关材料向参考成员国和有关成员国提交申请，包括产品特性概要草案、标签和包装传单草案。参考成员国在收到有效申请后210天内编写评估报告草稿和相关材料草稿。各有关成员国必须在收到参考成员国评估报告及相关材料后90天内决定是否批准该评估报告及相关材料。

如果成员国以可能严重危害公众健康为由不能批准评估报告和相关材料，争议点将受到争端解决机制的约束，并可能最终提交欧盟委员会，其决定对所有成员国都具有约束力。

在这一框架内，制造商可根据指令2001/83/EC第10条第(3)款寻求批准混合药用产品。混合应用在一定程度上依赖于来自参考产品的信息和数据，以及来自适当的临床前试验和临床试验的新数据。当建议的产品不符合仿制药的严格定义，或者生物利用度研究不能用来证明生物等效性，或者仿制药的活性物质(S)、治疗适应症、强度、药剂形式或给药途径与参考药品相比发生变化时，此类申请是必要的。在这种情况下，测试和试验的结果必须符合经第2003/63/EC号指令修订的2001/83/EC号指令附件所要求的数据含量标准。

当参考产品通过该程序被授权上市时，混合医药产品应用程序可以自动进入集中程序。如果参比产品是通过分散程序授权的，如果发起人证明该医药产品是一项重大的治疗、科学或技术创新，或者批准该医药产品的社区授权符合社区一级患者的利益，则可接受混合申请，以供在集中程序下审议。

有条件批准

在特殊情况下，欧盟立法(第14条-a条例(EC)第726/2004号(经条例(EU)2019/5和条例(EC)第507/2006号修订))允许赞助商在获得申请全面销售授权所需的全面临床数据之前获得有条件销售授权。在下列情况下，可以对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)给予有条件的批准：(1)候选产品用于治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病；(2)候选产品旨在满足患者未得到满足的医疗需求；(3)在提交全面的临床数据之前，可以批准上市授权，前提是相关药品立即上市的好处超过了仍需要额外数据这一事实所固有的风险；(4)候选产品的风险-收益平衡是积极的，以及(5)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改条件或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

特殊情况

在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，也无法提供有关正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据，则也可批准上市。特别是当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这一营销授权接近于有条件的营销授权，因为它是为待批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的药品而保留的，并且申请人不持有授予营销授权所需的合法完整数据集。然而，与有条件的营销授权不同，申请人不必提供丢失的数据，也永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的上市授权是明确的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，营销授权将被撤回。根据这些程序，在授予销售授权之前，EMA或成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。除有条件营销授权外，营销授权的初始期限为五年。在这五年之后，可以在重新评估风险-收益平衡的基础上续签授权。

欧盟的儿科研究

在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人群所有子集的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。所有销售许可程序的各自要求在(EC)第1901/2006号条例，即所谓的儿科条例中规定。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会，或PDCO，可能会批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。在以下情况下，PDCO也可给予豁免：(A)该产品可能对部分或全部儿童人群无效或不安全；(B)该疾病或状况仅发生在成人人群中；或(C)该产品对儿童人群的现有治疗没有显著的治疗益处。在提交MAA或修改现有的营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

欧盟的顶级称号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药物计划，或称Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，CHMP或高级治疗委员会的专门机构联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

授权期和续期

营销授权原则上有效期为五年，营销授权可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的综合版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。一旦续期，上市授权的有效期为无限期，除非欧共体或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续展。任何授权之后没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上(所谓的日落条款)。

营销授权后的监管要求

与美国一样，医药产品的销售许可持有人和制造商都受到欧洲药品管理局和欧盟个别成员国主管当局的全面监管，在此之前和

在获得制造和销售授权后。例如，持有欧盟药品上市授权的人必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这些法规和指南对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性提出了许多要求。欧盟医药产品的制造过程也受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律中规定的各种要求，包括在制造医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准。

在欧盟，经批准的产品的广告和促销受欧盟成员国关于药品促销、与临床医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可能适用于医药产品的广告和促销。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管当局批准的产品特性摘要或SmPC。推广不符合SmPC的医药产品被认为构成了标签外的推广，这在欧盟是被禁止的。

欧盟中的数据和市场排他性

在欧盟，新的化学实体在获得营销授权后有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独家经营权。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药(缩写)申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可以参考，但在两年内不能获得批准。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，这些新的治疗适应症在授权之前的科学评估中被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，赞助商能够获得规定的数据独占期，但另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司能够完成完整的MAA，包括药物测试、临床前测试和临床试验的完整数据库，并获得其产品的上市批准。

孤儿药物的指定和排他性

欧盟指定孤儿药品的标准原则上与美国相似。根据条例(EC)141/2000第3条，在下列情况下，药品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)(A)提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报以证明投资是合理的，(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟上市，或者如果存在这样的方法，该产品将对那些受这种情况影响的人有很大的好处。条例(EC)847/2000对“显著受益”一词的定义是指与临床相关的优势或对患者护理的重大贡献。

孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在这十年的市场排他期内，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局不能接受同一适应症的类似医药产品的营销授权申请。类似医药产品的定义是含有与授权的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。在申请上市许可之前，必须提交孤儿指定申请。如果孤儿被指定为孤儿，赞助商将获得营销授权申请的费用减免，但如果在提交营销授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则欧盟的十年市场排他性可以减少到六年。此外，在下列情况下，可以随时批准同一适应症的类似产品的上市：(1)第二赞助商可以证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(2)赞助商同意第二次申请孤儿药品；或(3)赞助商不能提供足够的孤儿药品。

儿科专营权在欧盟

如果赞助商在所有欧盟成员国获得营销授权，或获得欧盟委员会在集中程序中授予的营销授权，并且产品信息中包含针对儿科人群的研究结果，

即使在否定的情况下，该药物也有资格通过延长补充保护证书或SPC的期限获得额外6个月的合格专利保护期，或者由上市授权持有人选择将监管市场排他性延长一年，从10年延长到11年。

专利期限延长

欧盟还规定通过SPC延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高专利委员会可以将专利的有效期延长到原定到期日之后的五年，并可以为一种药物提供最多十五年的市场排他性。在某些情况下，如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月。尽管SPC在整个欧盟都可以使用，但赞助商必须在每个国家的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就贸易与合作协议中的新伙伴关系达成协议，该协议于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。TCA主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧洲联盟和联合王国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理，只是北爱尔兰将继续广泛遵循下文进一步描述的欧盟法律。因此，TCA寻求将货物贸易壁垒降至最低，同时接受边境检查将成为不可避免的结果，因为联合王国不再是单一市场的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰则继续受欧盟根据北爱尔兰议定书制定的规则的约束。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则上的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，被称为温莎框架。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现行制度，包括联合王国对医药产品的管制。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即英国和北爱尔兰)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在全英国范围内的单一营销授权，使产品能够在整个英国以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将于2025年1月1日起适用。《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，是英国监管药品的主要法律文书。HMR已将联合王国退出欧盟之前已存在的管理医药产品的欧盟法律文书主体纳入国内法。

已通过次级立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，新的立法，如(欧盟)临床试验条例将不适用于英国。由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对我们的候选产品在英国的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，在英国营销我们的候选产品将需要单独的营销授权。新的国际认可框架自2024年1月1日起实施，根据该框架，MHRA在决定新的英国营销授权的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构做出的关于批准营销授权的决定。

一般资料保障规例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧洲经济区个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR管辖。在英国，GDPR在国内法中保留为英国GDPR，并与2018年英国数据保护法的修订版并存。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR

还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据施加了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元的罚款或各自公司集团全球年收入的4%，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。

药品承保范围、定价和报销

FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人，包括美国的联邦医疗保险(Medicare)和联邦医疗补助(Medicaid)等政府健康计划、商业健康保险公司和管理型医疗机构为此类产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有批准的产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学、健康结果研究，以证明该产品的医疗必要性、生活质量益处和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。尽管如此，根据成本效益分析，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。第三方补偿可能不足以维持足够高的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

在美国以外，确保我们的候选产品获得足够的覆盖和付款将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品的监管营销批准的范围，并可能要求我们进行研究，将我们的候选产品或产品与其他现有疗法的成本效益进行比较。进行这样的研究可能是昂贵的，并导致我们的商业化努力的延迟。

不同国家的定价和报销方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售药品。有些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选药物的成本效益与目前可用的疗法进行比较，以便获得补偿。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准药品的具体价格，也可以转而采用直接或间接控制公司将药品投放市场的盈利能力的制度。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司利润，并向处方者发布指导。总体上，医疗费用，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，进入中国的壁垒越来越高

新产品。此外，参考定价和来自低价市场的跨境进口施加了竞争压力，可能会降低一国的定价。任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，都可能不允许有利的报销和定价安排。

医疗保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得监管批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规的影响，这些法律和法规可能会限制我们的业务和/或财务安排。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，此类限制包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付。这项立法导致每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险费用总额减少2%，这将持续到2031年。还提出了其他立法修改建议，

自ACA颁布以来，2011年8月，《2011年预算控制法》除其他外，制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间削减至少1.2万亿美元的赤字，但无法达到所需的目标，从而触发了立法对几个政府项目的自动削减。这些变化包括每个财政年度向医疗保险提供者支付高达2%的医疗保险费用，该计划于2013年4月生效，并将根据“冠状病毒援助，救济和经济安全法”（CARES Act）一直有效到2031年。2012年的《美国纳税人救济法》，除其他外，减少了对几个提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者收回多付款项的时效期限从三年延长到五年。

根据目前的立法，医疗保险支付的实际减少可能高达4%。2022年12月由拜登总统签署成为法律的《综合拨款法案》对医疗保险计划的封存进行了多项修改。该法案第1001条将2010年的4%法定现收现付法案（即PAYGO）推迟两年，直到2024年年底。由于2021年美国救援计划法案的颁布，医疗保险计划的4%削减将于2023年1月生效。该法案的医疗保健抵消标题包括第4163条，该条款将2011年2%的预算控制法案延长至2032财年六个月，并降低了2030和2031财年的付款减少百分比。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年12月22日总裁·特朗普签署的《2017年减税和就业法案》或《税法》的颁布，国会废除了《个人授权》。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2021年6月，美国最高法院驳回了一项寻求推翻ACA的诉讼，此前该法院发现原告没有资格挑战ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，在2021年1月28日，总裁·拜登撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。该行政命令还指示美国卫生与公众服务部为健康保险市场设立一个特殊的投保期，以应对新冠肺炎疫情。我们无法预测联邦机构将如何回应这样的行政命令。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案于2023年2月被一家联邦地区法院驳回。已有九个州通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。最终规则还将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但被国会推迟到2032年1月1日生效。

2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年《降低通胀法案》，即爱尔兰共和军。这项新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，适用于有资格参加联邦医疗保险A部分或参加

联邦医疗保险B部分，让他们可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权医疗保险为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判更低的价格，这些药物和生物制品没有竞争性仿制药或生物仿制药，并根据医疗保险B部分和D部分报销。CMS可能会从2026年开始谈判由Medicare Part D支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种Part D药物，2028年的15种Part B或Part D药物，以及2029年及以后的20种Part B或Part D药物。该规定适用于已批准至少9年的药品和已获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或病症的药物和生物制品。此外，该立法规定，如果药品制造商未能遵守立法，提供的价格不等于或低于法律规定的谈判“最高公平价格”，或价格上涨超过通货膨胀，则药品制造商将受到民事罚款和可能的消费税。该立法还要求制造商为医疗保险D部分中价格上涨超过通货膨胀的药物支付回扣。新法律还将医疗保险的自付药物费用限制在2024年估计每年4,000美元，此后从2025年开始，每年2,000美元。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿服用。随后，其他一些当事人也在不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区性医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

员工与人力资本

截至2023年12月31日，我们有702名全职员工和4名兼职员工。在这些员工中，576人在美国，130人在国际地点，108人拥有博士、药学或医学学位。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们还保留独立承包商来支持我们组织的目标。我们致力于提供积极的员工体验和体现我们价值观的文化。

培养一种多元化和包容性的文化，投资于吸引、留住、吸引和发展我们的员工，对于实现我们的业务目标并为患者、股东和所有利益相关者带来价值至关重要。我们是一个女性占多数的组织，我们在所有级别都有大量的女性代表。截至2023年12月31日，55%的劳动力是女性，26%的高级领导职位是女性。在过去的几年里，我们公司的种族和民族多样性总体上有所改善。截至2023年12月31日，我们28%的劳动力是种族多元化，12%的高级领导职位是种族多元化。然而，我们认识到仍然有重要的进展要取得，特别是在我们公司的黑人和拉丁裔代表方面，这仍然是我们继续强调的一个领域。

我们关心员工及其家人的健康、福祉和未来。为了激励和奖励出色的业绩，我们有具有竞争力的薪酬和福利计划，包括短期和长期激励、特殊的健康和健康福利以及慷慨的假期和休假计划。我们提供一系列灵活的工作选项，以平衡员工的需求和业务需求。

我们为所有新员工提供股权激励，并在年度绩效考核和定期全面奖励计划中向所有员工提供年度股权奖励。我们的股权和现金激励计划旨在通过激励我们的员工尽其所能并实现我们和他们的目标来增加股东价值和公司的成功。此外，我们的许多员工通过参与员工股票购买计划成为公司的股东，该计划通过在递延纳税的基础上提供股票所有权，使员工的利益与股东的利益保持一致。我们还为我们的401(K)退休储蓄计划提供高达50%的员工缴费匹配(最高为基本工资的5%)。

我们的全职美国员工都有资格参加我们的健康、视力、牙科、人寿和长期残疾保险计划。为了鼓励员工保持常规医疗护理并参与我们的健康计划，我们为参与计划的员工提供健康报销账户，并帮助员工支付税前医疗费用，我们还为员工提供灵活的支出账户。我们在美国以外的员工获得有竞争力的薪酬和福利，这些薪酬和福利定期进行基准，以确保市场规范并反映我们的标准。全球所有员工都可以获得免费的虚拟健身计划、心理和情绪健康支持服务，以及帮助在职父母照看孩子和辅导的支持计划。这一好处还延伸到我们多样化的全球团队面临的老年人护理、宠物护理和其他需求。

我们通过员工调查和培养持续反馈的文化，定期评估我们人才管理实践的有效性。此外，我们还跟踪重要的人才指标，如离职率和员工敬业度。所有级别(高管/高级管理人员、中层管理人员和专业人员)的自愿和非自愿离职率与行业平均水平一致或低于行业平均水平。

企业责任

我们高度致力于以可持续发展为重点的政策和实践，积极影响我们的社区，并保持和培养良好的公司治理。通过专注于这些政策和实践，我们努力为患者带来变革性的药物，为我们的员工提供一个有吸引力和包容性的工作场所，最大限度地减少我们对环境的影响，并始终在我们的行动中展示诚信。

我们ESG可持续发展报告中的信息不会以引用方式并入本10-K表格。我们期待着在2024年及以后继续致力于回馈当地社区。

企业信息

我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州沃尔瑟姆第五大道100号，我们的电话号码是617-977-5700。

可用信息

根据修订后的1934年《证券交易法》(我们称为《交易法》)的要求，我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交报告和其他信息。您可以在美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov.上查看我们向美国证券交易委员会提交的电子提交的报告和其他信息

我们的网站地址是Www.apellis.com。我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提交的报告的修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向提交此类报告后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者和媒体”的部分中的信息，作为有关我们的信息来源。

上述对本公司网站的引用，并不是有意也不应被视为将本公司网站上的信息以引用方式纳入本Form 10-K年度报告中。

第1A项。RISK因子。

在评估我们的公司和业务时，除了本Form 10-K年度报告和我们提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的其他文件中列出的其他信息外，还应该仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及很高的风险。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们已经发生了重大亏损，预计至少在今年将出现重大且不断增加的亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们每年都发生重大的净运营亏损。我们预计至少今年将继续出现净营业亏损。截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度，我们的净亏损分别为5.286亿美元、6.522亿美元和7.464亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为28亿美元。虽然我们已经开始从SYFOVRE和EMPAVELI的销售中获得收入，但到目前为止，我们的运营资金主要是通过

在我们的公开发行中出售我们的普通股，出售可转换票据，在我们首次公开募股之前私募我们的优先股，与SFJ制药集团(SFJ)的开发融资协议，以及与瑞典孤儿生物公司(Publ)的合作协议。我们将几乎所有的财政资源和努力投入到研究和开发中，包括临床前研究和几种疾病适应症的临床试验，以及SYFOVRE和EMPAVELI的商业化。我们的经营业绩可能会在每个季度和每年都有很大的波动。净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们预计，至少在今年，我们将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，我们的费用将继续产生，如果我们：

我们实现盈利并保持盈利的能力取决于我们创造可观产品收入的能力。我们创造可观收入的能力将要求我们在批准的司法管辖区成功地将EMPAVELI和SYFOVRE商业化。虽然我们从2021年5月开始通过销售EMPAVELI和2023年3月销售SYFOVRE产生产品收入，但不能保证我们将产生足够的收入来实现盈利，而且我们可能在几年内无法实现盈利，如果根本没有盈利的话。

这两种产品的成功商业化都面临着许多风险。有许多不成功的产品发布和未能满足市场潜力预期的例子，包括比我们更有经验和资源的制药公司。我们预计，仅用于治疗PNH的EMPAVELI的销售收入就不足以使我们在几年内实现盈利，如果有的话。我们的前景主要取决于SYFOVRE的商业成功。

成功的商业化将需要制造、营销和销售我们批准的产品，满足任何上市后要求，并从私人保险或政府付款人那里获得我们产品的补偿。由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确预测收入的时间和数量，以及我们是否或何时可能实现盈利。我们和任何合作者可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们或任何合作者成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品渠道多样化或继续运营的能力。我们公司的价值下降可能会导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们已经获得了在美国用于治疗PNH的EMPAVELI和用于治疗GA的SYFOVRE在美国的市场批准，但尚未始终显示出成功开展商业活动的能力。

我们在美国首次获得了使用系统性聚乙二醇胺计划治疗成年PNH患者的营销批准，并于2021年5月开始销售用于治疗PNH的EMPAVELI。我们的合作者Sobi在欧盟、沙特阿拉伯和澳大利亚获得了使用聚乙二醇胺治疗PNH患者的营销批准。我们于2023年2月在美国获得了使用玻璃体内聚乙二醇胺治疗GA患者的营销批准，并于2023年3月开始将SYFOVRE商业化。在获得这些批准之前，我们的业务仅限于为我们的公司提供资金和人员，开发我们的技术，对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，并为商业推出做准备。我们还没有始终如一地证明有能力进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。因此，我们的股东应该根据像我们这样的生物制药公司经常遇到的成本、不确定性、延误和困难来考虑我们的前景。如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化药品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。我们将需要继续从一家专注于发展的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们的股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们可能需要大量的额外资金，以使我们能够通过临床开发和商业推出来支持我们的系统和眼科项目，如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能被迫推迟，减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

药品的开发和商业化，包括进行临床前研究和临床试验以及准备商业上市，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。自成立以来，我们已经消耗了大量的现金。例如，截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我们在经营活动中分别使用现金净额594. 7百万美元、513. 7百万美元及563. 1百万美元，其中绝大部分与研发活动有关。截至2023年12月31日，我们的现金及现金等价物为3.512亿美元。我们预计我们的费用将继续，特别是当我们将EMPAVELI和SYFOVRE商业化，启动新的临床试验，并启动新的研究和临床前开发工作时。此外，当我们将EMPAVELI和SYFOVRE商业化时，如果我们获得pegcetacoplan在其他适应症或司法管辖区或其他候选产品的上市批准，我们预计我们将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的大量商业化费用，但此类销售、营销、制造和分销不属于合作者的责任。此外，我们继续承担与作为上市公司运营相关的重大成本。

我们相信，我们截至2023年12月31日的现金和现金等价物，以及我们预计从解除上限电话交易中产生的现金，加上我们预计将从出售EMPAVELI和SYFOVRE中产生的现金，将足以支付我们至少未来12个月的预计运营费用和资本支出需求，以及我们预期的长期现金需求和债务。我们对短期和长期资金需求的预期是基于可能被证明是错误的假设，我们可能需要额外的资本资源来为我们的运营计划和资本支出需求提供资金。

我们正在为SYFOVRE for GA的商业基础设施投入大量资源。我们还将投入大量资源来开发我们的候选产品。由于与EMPAVELI和SYFOVRE的商业化以及其他候选产品的开发相关的众多风险和不确定性，以及我们可能在多大程度上与第三方就任何这些活动进行合作，我们无法估计与研究、开发和商业化相关的增加的资本支出和运营费用的金额。我们未来的资金需求和长期资本需求将取决于许多因素，包括:

如果我们的现金、现金等价物和出售EMPAVELI和SYFOVRE产生的现金不足以支付我们计划的支出，我们将需要通过外部资金来源为我们的现金需求提供资金，这些资金来源可能包括股权发行、债务融资、合作、战略联盟或许可安排。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。

如果我们无法从EMPAVELI和SYFOVRE的销售中获得足够的资金或在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们宁愿自己开发和营销的候选产品的权利。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们预计我们的费用将增加与我们计划的业务。如果我们通过出售普通股、可转换证券或其他股本证券筹集额外资本，我们当时现有股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优先权以及可能对我们普通股股东的权利产生不利影响的反稀释保护。此外，额外的债务融资（如果可用）将导致固定付款义务，并可能涉及包括授予我们资产的担保权益和限制性契约的协议，这些协议限制了我们采取特定行动的能力，例如承担额外债务，进行资本支出，创建留置权，赎回股票或宣布股息，这可能会对我们开展业务的能力产生不利影响。

未来的债务证券或其他融资安排可能包含类似或更具限制性的负面契约。此外，获得融资可能需要我们的管理层投入大量时间和精力，并可能分散他们对日常活动的不成比例的注意力，这可能对我们的管理层监督候选产品开发的能力产生不利影响。

于二零二一年及二零二二年，我们与于二零二六年到期的未偿还3. 5%优先可换股票据（或可换股票据）的持有人完成若干私下磋商的交换，据此，我们发行约12. 9百万股普通股，以换取本金总额约4. 25亿美元的可换股票据。在交易所交易中发行的普通股的每股有效价格低于我们的普通股在纳斯达克全球精选市场的交易价格，

外汇结算时间。我们可能会在未来交换我们的可转换票据的额外本金额，而普通股的每股实际价格可能低于当时的交易价格。

如果我们通过与第三方的合作或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们宁愿自己开发和营销的候选产品的权利。

由于EMPAVELI就治疗PNH获得监管批准，我们须根据我们的发展融资协议向SFJ支付大量款项。如果我们的业务没有足够的资金或现金流来履行我们在开发资金协议下的付款义务，SFJ可以作为我们资产的第一优先担保权益的持有人行使其补救措施，我们的业务可能会受到重大损害。

由于EMPAVELI在美国及欧盟获得监管批准，我们须根据发展融资协议向SFJ支付大量款项。截至2023年12月31日，我们已向SFJ支付总额为9400万美元的款项，截至2023年12月31日，我们有义务在2027年12月31日之前分八次每半年支付总额为3.66亿美元的款项。我们支付该等所需款项的能力取决于我们的未来表现及Sobi的未来表现，而Sobi的未来表现受经济、财务、竞争及其他我们无法控制的因素所影响。我们的业务未来可能无法从经营中产生足够的现金流，以履行我们在开发资金协议下的义务。倘我们无法产生该等现金流或无法按可接受条款或根本无法透过公开或私募股权发售、债务融资、合作及特许安排或其他来源获得额外资金，则我们可能未能履行对SFJ的付款责任。

我们对SFJ的付款义务可能会对我们的证券持有人以及我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大影响，其中包括：

我们的业务可能无法产生足够的资金，否则我们可能无法维持足够的现金储备，以支付应付SFJ的款项，我们的现金需求可能会在未来增加。

我们已授予SFJ在我们所有资产中的第一优先担保权益，但我们的知识产权和我们参与的许可协议除外。如果我们无法履行我们对SFJ的付款义务，SFJ可以作为第一优先担保权益的持有人行使其补救措施，这将导致我们的资产损失，我们的业务将受到重大损害。

我们的债务可能限制我们经营业务的可用现金流，使我们面临可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响的风险，并削弱我们履行可换股票据项下责任的能力。

截至2023年12月31日，我们由第三方持有的未偿还可转换票据本金总额约为9390万美元。我们还可能产生额外的债务，以满足未来的融资需求。我们的负债可能会对我们的证券持有人和我们的业务、运营结果和财务状况产生重大负面影响，其中包括：

我们的业务可能无法产生足够的资金，否则我们可能无法维持足够的现金储备，以支付可换股票据项下的到期款项，我们的现金需求可能会在未来增加。

偿还可换股票据将需要大量现金，而我们可能没有足够的业务现金流支付可换股票据。

我们按期支付可换股票据本金、支付利息或为可换股票据再融资的能力取决于我们的未来表现，而未来表现受经济、财务、竞争及其他我们无法控制的因素所影响。我们的业务日后可能无法从经营业务产生足以支付可换股票据利息的现金流。如果我们无法产生现金流，我们可能需要采取一种或多种替代方案，例如出售资产、重组债务或以可能对我们不利或高度摊薄的条款获得额外股本。我们为债务再融资的能力将取决于资本市场和我们寻求为债务再融资时的财务状况。我们可能无法从事任何这些活动或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们的债务违约。

我们可能没有必要的资金来结算可换股票据的转换 以现金或购回可换股票据 本公司的未来债务或会限制本公司于转换或购回可换股票据时支付现金的能力。

可换股票据持有人有权要求我们于发生基本变动时按相等于将予购回之可换股票据本金额另加应计及未付利息之价格购回其全部或部分可换股票据。此外，于兑换可换股票据时，除非我们选择仅交付普通股股份以结算有关兑换（支付现金代替交付任何零碎股份除外），否则我们将须就所兑换的可换股票据支付现金。然而，我们可能没有足够的可用现金或无法在我们被要求购回所交回的可换股票据或正在转换的可换股票据时获得融资。此外，我们购回可换股票据或于兑换可换股票据时支付现金的能力可能受法律、监管机构或规管我们未来债务的协议所限制。倘我们未能于订约人要求购回时购回可换股票据，或未能按订约人要求就日后兑换可换股票据支付任何应付现金，将构成订约人项下的违约。根据契约或根本性变化本身的违约也可能导致根据管辖我们现有或未来债务的协议的违约。倘于任何适用通知或宽限期后加快偿还相关债务，则我们可能没有足够资金偿还债务及购回可换股票据或于兑换时支付现金。

可换股票据的有条件转换功能（如触发）可能会对我们的财务状况造成不利影响。

倘触发可换股票据之有条件兑换功能，可换股票据持有人将有权选择于指定期间内随时兑换可换股票据。倘一名或多名持有人选择转换其可换股票据，除非我们选择仅交付普通股股份（支付现金代替交付任何零碎股份除外）以履行转换责任，否则我们将须以现金结算部分或全部转换责任，这可能对我们的流动资金造成不利影响。 可换股票据的其中一项有条件转换功能已于财政季度末（包括截至二零二三年十二月三十一日）不时触发，因此可换股票据可于二零二四年三月三十一日之前按持有人的选择全部或部分转换。可换股票据是否可于任何未来期间兑换，将视乎当时是否达成此条件或另一兑换条件而定。此外，即使持有人于票据可转换期间不选择转换其可换股票据，根据适用会计规则，我们可能须将可换股票据的全部或部分未偿还本金额重新分类为流动负债而非长期负债，这将导致我们的营运资金净额大幅减少。

截至2023年9月20日，我们可以选择赎回全部或部分可转换票据，如果我们普通股的最后报告销售价格在至少20个交易日(无论是否连续)内至少达到当时有效转换价格的130%，包括紧接我们提供赎回通知的日期之前的交易日，在我们提供赎回通知的任何连续30个交易日内(包括紧接我们提供赎回通知的前一个交易日)。赎回价格将相当于将赎回的可转换票据本金的100%，另加赎回日(但不包括赎回日)的应计利息和未偿还利息。如果我们要求赎回任何可转换票据，这将构成对该等可转换票据的“彻底根本性改变”，在这种情况下，适用于该等票据的转换的转换率，如与赎回有关而转换，在某些情况下将会增加。我们预计将于2024年2月27日发出全额赎回可转换票据本金总额9,390万美元的通知。我们预计持有者将选择转换他们的可转换票据，并且不会有可转换票据被赎回为现金。如果持有人按照与可转换票据相关的契约的规定交付转换通知，我们打算通过交付普通股来结算转换。

我们有 大量应收账款，以及任何延迟收回应收账款或未能收回应收账款，都可能对我们的现金流和经营业绩产生重大不利影响。

截至2023年12月31日，我们的应收账款余额为2.064亿美元。虽然我们会监察客户的财务表现和信誉，并为客户未能付款而可能造成的预期信贷损失拨备应收贸易账款，但我们不能保证我们在收取款项方面不会出现延误，我们会收取应付款项，或我们的储备会足够。任何未能收到应付给我们的现金付款，都可能对我们的经营业绩和现金流产生重大不利影响。

与商业化和产品开发相关的风险

我们的业务在很大程度上依赖于SYFOVRE和EMPAVELI的成功，以及聚乙二醇胺计划在其他司法管辖区和疾病适应症的成功开发和商业化。如果我们不能单独或通过合作成功地将SYFOVRE和EMPAVELI商业化，或在其他适应症和司法管辖区开发、获得营销批准或成功商业化PEGCETACOPLAN，或者如果我们在这样做方面遇到重大延误，我们的业务可能会受到损害。

我们正在投入大量的努力和财政资源来资助SYFOVRE的商业化 和EMPAVELI以及在其他疾病适应症和司法管辖区开发聚乙二醇胺计划。我们的前景在很大程度上取决于 关于我们成功地将EMPAVELI和SYFOVRE在美国和全球商业化的能力。SYFOVRE目前只在美国获得批准。我们不能确定我们是否能够在任何其他司法管辖区获得监管机构的批准，并成功地将SYFOVRE商业化。我们还依赖于聚乙二醇胺计划在临床开发中的成功，以及我们在一个或多个其他适应症中获得聚乙二醇胺计划额外市场批准的能力。根据我们与Sobi达成的协议，我们已授予Sobi在美国以外的地区将系统性pegcetaco计划商业化的独家权利。我们的前景取决于我们或SOBI或任何未来的合作伙伴成功将EMPAVELI商业化，以及开发、获得营销批准并成功商业化用于其他疾病适应症的系统性聚乙二醇胺计划的能力。除派克他可计划外，我们所有的候选产品都处于临床前开发阶段。

EMPAVELI在PNH中的成功，SYFOVRE在GA中的成功，以及聚乙二醇胺在其他疾病适应症中的成功，将取决于以下几个因素：

其中许多因素是我们无法控制的，包括临床开发、监管提交流程、对我们知识产权的潜在威胁以及我们的合作者(包括SOBI)的制造、营销和销售努力。如果我们无法在美国成功地将PNH、SYFOVRE全球GA的EMPAVELI商业化，或者我们自己或与合作伙伴在其他适应症或司法管辖区开发、获得营销批准并成功商业化pegcetaco plan，或者由于上述任何因素或其他原因而出现延误，我们的业务可能会受到严重损害。

我们或其他人以后可能会发现EMPAVELI或SYFOVRE的效果不如之前认为的那样有效，或者会导致安全问题 这可能会损害我们或我们的合作者营销该产品的能力。

我们候选产品的临床试验是在精心定义的同意进入临床试验的患者组中进行的。因此，我们的临床试验或我们的合作者的临床试验可能表明候选产品的明显积极效果大于实际的积极效果(如果有的话)，或者无法识别产品商业化后可能观察到的安全问题。如果在EMPAVELI或SYFOVRE或我们的产品(如果有)上市后发生或发现安全问题，FDA或类似的非美国监管机构可能会要求我们修改产品标签，召回我们的产品，甚至撤回对我们产品的批准。

在现实世界中，接受SYFOVRE治疗的一小部分患者经历过视网膜血管炎，这是一种严重的眼内炎症。所有向我们报告的疑似视网膜血管炎事件都由两个外部来源独立评估和裁决：由四名视网膜/葡萄膜炎专家组成的小组和一个独立的阅读中心，以及我们的内部安全和医疗团队。我们继续与视网膜社区合作，调查潜在的致病因素。我们计划继续向FDA提交所有向我们报告的不良事件，以符合药品制造商的报告指南。

我们不能保证FDA和视网膜社区会根据这些报道的事件或可能发生的其他事件相信SYFOVRE治疗的预期好处大于其对患者的潜在风险，也不能保证我们在其他司法管辖区申请SYFOVRE的上市批准不会受到这些事件的不利影响。改变对SYFOVRE利益/风险状况的看法可能会降低市场对该产品的接受度，我们的产品收入可能会受到不利影响。

如果在产品候选获得批准后，我们或其他人发现该产品的有效性低于之前认为的效果，或导致先前未确定的安全问题，例如报道的SYFOVRE治疗后视网膜血管炎事件，则可能发生以下任何事件：

这些事件中的任何一个都可能损害我们的业务和运营，影响我们产品的销售，并对我们的股票价格产生负面影响。

我们可能无法达到EMPAVELI或SYFOVRE商业成功所必需的医生、患者、第三方付款人和医疗界其他人对EMPAVELI或SYFOVRE的市场接受度，在这种情况下，我们可能无法产生显著的收入或实现盈利，这些产品的市场机会可能比我们估计的要小。

我们可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对EMPAVELI或SYFOVRE商业成功所必需的足够的市场接受度。

我们的EMPAVELI商业战略的一个关键部分是将患者从使用eculizumab或raverizumab的治疗切换到EMPAVELI。即使新的、可能更有效或更方便的治疗方法进入市场，医生也往往不愿将患者从现有的治疗方法中切换出来。此外，患者经常适应他们目前正在接受的治疗，除非他们的医生建议更换产品，或者由于现有疗法缺乏报销而被要求更换疗法，否则患者不想更换。

教育医疗界和第三方付款人了解我们的产品和候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们获得市场批准的EMPAVELI、SYFOVRE或我们的任何候选产品确实获得了足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的收入，也可能不会盈利。市场对EMPAVELI、SYFOVRE或我们获得上市批准的其他候选产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

此外，很难准确估计EMPAVELI在PNH、SYFOVRE在GA或任何其他适应症中的潜在市场机会。我们对EMPAVELI在PNH、SYFOVRE在GA或其他适应症中的潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究报告和其他调查的几个关键假设。然而，没有任何独立的消息来源证实这些假设。如果这些假设中的任何一个被证明是不准确的，那么EMPAVELI在PNH、SYFOVRE在GA或任何其他适应症的实际市场可能小于我们对潜在市场机会的估计。如果EMPAVELI在PNH、SYFOVRE在GA和其他适应症中的实际市场比我们预期的要小，我们的产品收入可能会受到限制，我们可能更难实现或保持盈利。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

如上文“商业-竞争”所述，新产品的开发和商业化竞争激烈。我们在EMPAVELI和SYFOVRE方面都面临着巨大的竞争。我们预计，我们和我们的合作者将面临来自全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争，涉及我们或我们的合作者未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品，包括通过补体系统发挥作用的疗法和使用不同方法的疗法。

我们的竞争对手可能成功地开发、收购或许可了比EMPAVELI、SYFOVRE或我们目前正在开发或可能开发的任何候选产品更有效、副作用更少或更可容忍的副作用或成本更低的技术和产品，这可能会使EMPAVELI、SYFOVRE或我们的候选产品过时和失去竞争力。

EMPAVELI的目标市场是一个拥有比我们大得多的财务资源的竞争对手已经服务的市场。EMPAVELI治疗PNH的主要竞争对手是艾库珠单抗（以Soliris销售）和Ravulizumab（以Ultomiris销售），这是由Alexion AstraZeneca Rare Disease或AstraZeneca开发和销售的C5抑制剂。此外，于2023年12月，FDA批准由诺华开发的口服B因子抑制剂iptacopan（以Fabhalta销售）用于治疗PNH。如果处方者和患者更喜欢使用口服药物而不是注射药物，则该产品可能具有竞争优势。在EMPAVELI获批之前，依库珠单抗和Ravulizumab是唯一获批用于治疗PNH的药物。这些产品在临床医生、患者和付款人中得到广泛接受。依库珠单抗和ravulizumab也可能在我们的系统性项目中的其他适应症中与EMPAVELI竞争。2022年，阿斯利康还获得了ravulizumab皮下版本的批准，目前处于3期临床试验阶段。

SYFOVRE是美国第一个批准用于治疗GA的产品。2023年8月，FDA批准了安斯泰来制药公司开发的补体C5抑制剂avacincaptad pegol（上市名称为Izervay），治疗GA。

如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们或我们的合作者开发的任何产品更安全，更有效，副作用更少或更不严重，更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能在我们或我们的合作者获得我们的产品批准之前获得FDA或其他市场批准，这可能导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。

我们的许多现有和潜在的未来竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得上市许可和上市批准产品方面的财力和专业知识都比我们多得多。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争者，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验患者登记以及获取开发候选产品所需的补充技术方面与我们竞争。

如果我们的候选产品的临床试验未能向FDA和其他监管机构证明其安全性和有效性，我们可能会产生额外的成本或延迟完成或最终无法完成这些候选产品的开发和商业化。

未经FDA批准，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。外国监管机构，如EMA，也实施了类似的要求。我们已经获得了SYFOVRE在美国用于治疗GA患者的批准，但不能保证我们将在其他司法管辖区获得SYFOVRE用于治疗GA的监管批准。例如，2024年1月，EMA的CHMP通过了对欧盟SYFOVRE的MAA的负面意见。虽然我们正在寻求对MAA进行重新检查，但我们不能确定这种重新检查是否会成功，我们可能需要进行SYFOVRE的额外临床试验，以获得欧盟的上市批准。由于其他司法管辖区的监管机构，包括接入联盟国家(包括英国、瑞士、澳大利亚和加拿大)的监管机构受到FDA和EMA决定的影响，FDA或EMA的负面意见可能会对其他司法管辖区的批准前景产生不利影响。我们已经在几个司法管辖区获得了用于治疗PNH患者的EMPAVELI的批准，但不能保证我们将在其他适应症中获得EMPAVELI的监管批准。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身就不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。临床部

我们候选产品的开发容易受到产品开发任何阶段固有的失败风险的影响，包括未能在临床试验中或在广大患者中证明疗效、发生严重的、医学上或商业上不可接受的不良事件、未能遵守协议或适用的法规要求，以及FDA或任何类似的外国监管机构确定候选产品不得继续开发或不可批准。即使我们的一个或多个候选产品具有有益的效果，也可能由于一个或多个各种因素(包括我们临床试验的规模、持续时间、设计、测量、进行或分析)，在临床评估过程中检测不到该效果。相反，由于同样的因素，我们的临床试验可能表明，候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到我们的候选产品造成的毒性或耐受性，或者错误地认为我们的候选产品有毒或耐受性不佳，而事实并非如此。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临额外的挫折。我们的任何开发计划都有可能在任何时候被监管机构全部或部分临床搁置，这将推迟并可能阻止我们候选产品的进一步开发。

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，并削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中创造收入的能力。此外，如果我们被要求在我们预期的试验和测试之外对我们的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试，或者这些试验或测试的结果是不利的、不确定的或仅是适度有利的，或者与我们的候选产品相关的不可接受的安全问题，我们可能会：

在我们与Sobi的合作下，我们依靠Sobi进行系统性聚乙二醇胺计划的某些临床试验，并寻求在美国以外的监管机构批准系统性聚乙二醇胺计划。如果SOBI或任何未来的合作伙伴不能成功完成我们候选产品的临床试验并及时获得监管部门的批准，或者根本不能，我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中获得收入的能力可能会受到严重损害。

此外，我们临床试验的研究人员和其他服务提供商可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬，包括股权奖励和期权授予，并可能在我们公司拥有其他经济利益。我们被要求收集并向FDA提供临床研究人员的财务披露通知或证书。如果FDA得出结论，认为我们与临床研究人员之间的经济关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA延迟批准或拒绝我们的营销申请，并最终可能导致我们当前和未来的候选产品被拒绝上市批准。

如果我们未能成功完成候选产品的临床试验，以及未能证明获得监管部门批准将任何候选产品推向市场所需的有效性和安全性，将严重损害我们的业务。

我们的任何候选产品引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能会在临床开发过程中被发现，可能会推迟或阻止它们的上市批准或限制它们的使用。

我们的候选产品引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能会导致我们或对我们的候选产品进行临床试验的任何合作者(如SOBI、机构审查委员会或监管机构)中断、推迟或停止我们的一个或多个候选产品的临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝上市批准。例如，按照设计，派西他可计划具有免疫抑制作用，在某些情况下，可以用于潜在健康严重受损的患者。使用我们的候选产品可能会使患者更容易受到感染。

在我们对GA患者进行的聚乙二醇胺计划的3期试验中，接受SYFOVRE治疗的患者报告的最常见的不良反应(≥5%)是眼睛不适、新生血管性黄斑变性、玻璃体漂浮和结膜出血。与隔月组和假手术组相比，每月组的缺血性视神经病变事件发生率更高。眼内炎和眼内炎症的发生率和严重程度与报道的其他玻璃体内治疗方法的研究基本一致。

如果我们的任何候选产品与不良事件或不良副作用相关，或具有意想不到的特性，我们或我们的合作者可能会放弃开发该候选产品，或将该候选产品的开发限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，从风险收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。许多最初在临床或早期测试中表现出希望的化合物后来被发现会导致不良或意想不到的副作用，从而阻止化合物的进一步发展。.

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。然而，由于受试者数量和暴露时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只有在更多的患者接触该产品时才会被发现。

如果我们或对我们的任何候选产品进行临床试验的任何合作者，如SOBI，遇到与我们候选产品的临床试验相关的许多可能的不可预见的事件，潜在的临床开发、营销批准或我们候选产品的商业化可能会被推迟或阻止。

我们或我们的合作伙伴可能会在临床试验期间或由于临床试验而遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床开发、营销批准或商业化，包括：

如果我们在测试或寻求上市批准方面遇到延误，我们的产品开发成本将会增加，我们可能需要获得额外的资金来完成临床试验，并为我们的候选产品可能的商业化做准备。我们不知道任何临床前试验或临床试验是否会按计划开始、是否需要重组、是否会如期完成或根本不会完成。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们或我们的合作者可能拥有将我们的候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手或我们合作者的竞争对手在我们或我们的合作者进行之前将产品推向市场，并削弱我们或我们的合作者成功将我们的候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致临床试验延迟的因素可能最终导致我们的任何候选产品被拒绝上市批准。

如果我们或对我们的任何候选产品进行临床试验的任何合作者，如SOBI，在临床试验中招募患者时遇到延误或困难，我们或他们可能会推迟或阻止获得必要的监管批准。

如果我们或他们无法找到并招募足够数量的合格患者参与FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们或我们的合作者可能无法启动或继续我们的任何候选产品的临床试验。患者登记是临床试验时间安排中的一个重要因素，并受许多因素的影响，包括：

例如，2024年1月，我们和SOBI同意停止针对冠心病患者的系统性聚乙二醇胺计划的临床开发，原因是冠心病的医疗需求减少，以及符合下跌试验条件的患者数量有限。

我们正在开发候选产品的许多适应症都是患者人数较少的罕见疾病，其中许多患者使用其他疗法或产品进行治疗。此外，定期治疗这些罕见疾病患者的专科医生数量有限，支持此类治疗的主要临床中心集中在少数几个地理区域。此外，其他公司正在进行临床试验，并宣布了未来的临床试验计划，这些试验正在寻求或可能寻求招募患有这些罕见疾病的患者，患者通常一次只能参加一项试验。患者和他们的医生可能都不愿放弃、停止或以其他方式改变现有的、经批准的挽救生命的治疗方法。鉴于这些适应症的严重性和危及生命的性质，以及预期许多患者将接受其他疗法或产品的治疗，我们可能难以招募足够数量的患者进行我们的试验，特别是我们计划的临床试验。患者人数少，对这些患者的竞争，疾病的性质和有限的试验地点可能会使我们很难招募足够的患者来及时和具有成本效益地完成我们的聚乙二醇胺计划的临床试验。

我们或我们的合作者无法为我们或他们的临床试验招募足够数量的患者，可能会导致重大延误，或者可能需要我们或他们完全放弃一项或多项临床试验。在我们或他们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，延迟或停止我们候选产品的开发和审批过程，并危及我们或我们的合作者开始销售和生成

我们候选产品的收入，这可能会导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力，如果需要的话。

临床前研究以及1期和2期临床试验的结果可能不能预测以后的临床试验和 临床试验的初步或中期结果不一定能预测最终结果。

临床前研究以及第一阶段和第二阶段临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的初步或中期结果不一定能预测最终结果。制药和生物技术行业的许多公司在临床开发的早期阶段取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。同样，临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。

此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得候选产品的营销批准。即使我们或我们的合作者认为我们的候选产品的临床试验结果值得上市批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，也可能不会批准我们的候选产品上市。

在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。如果我们在候选产品的临床试验中没有收到积极的结果，我们最先进的候选产品的开发时间表和监管批准以及商业化前景将受到负面影响，相应地，我们的业务和财务前景也将受到负面影响。

如果我们不能开发和商业化其他候选产品，我们可能无法发展我们的业务。

尽管聚乙二醇胺的开发和商业化是我们的主要关注点，但作为我们增长战略的一部分，我们正在开发一系列候选产品，用于治疗补体依赖型疾病。这些其他候选产品在商业销售之前将需要额外的、耗时和昂贵的开发工作，包括临床前研究、临床试验和FDA和/或适用的外国监管机构的批准。所有候选产品都容易面临药品开发固有的失败风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，不能保证获得批准的任何此类产品将以经济的方式制造或生产，成功商业化或在市场上被广泛接受，或者比其他商业上可用的替代品更有效。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能成功的特定适应症的候选产品，无论是在市场批准方面还是在商业化方面。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。

我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

如果EMPAVELI在美国用于PNH和SYFOVRE在美国用于GA的商业发布（我们为每个项目招募了销售人员并建立了营销、市场准入和医疗事务团队以及分销能力）因任何原因而不成功，我们可能会产生大量成本，如果我们不能保留或重新定位我们的销售、营销、营销和医疗事务团队，我们的投资将损失。市场准入和医务人员。

为了使EMPAVELI和SYFOVRE取得商业成功，我们已经并预计将继续投入大量资源，以支持我们的销售队伍、营销、市场准入和医疗事务团队以及分销能力。建立我们自己的销售、营销、分销、培训和支持能力存在风险。例如，招聘和培训销售和营销人员既昂贵又耗时，可能会延迟我们专注的能力

其他优先事项。如果EMPAVELI或SYFOVRE的商业发布因任何原因而不成功，这将是昂贵的，如果我们不能保留或重新定位我们的销售，营销，市场准入和医疗事务人员，或以优惠的条款终止与第三方签订的任何协议，以支持我们的商业化努力，我们的投资将损失。

可能阻碍我们在美国自行商业化EMPAVELI或SYFOVRE的因素包括：

如果我们的销售团队、市场营销、市场准入和医疗事务团队以及分销能力失败，或在其他方面不成功，将对EMPAVELI或SYFOVRE的商业推出产生重大不利影响，影响我们产生收入的能力，并损害我们的业务。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力或与第三方达成销售、营销和分销安排，我们可能无法成功将EMPAVELI、SYFOVRE、pegcetacoplan用于其他适应症或我们获得营销批准的任何其他候选产品商业化。

我们在美国建立了销售、营销和分销基础设施，以支持EMPAVELI和SYFOVRE的商业化。

我们正在建立集中的能力，以商业化SYFOVRE在GA和EMPAVELI在PNH和其他适应症，我们相信，这些适应症的医学专家足够集中，使我们能够有效地促进产品与有针对性的销售团队。销售、营销和分销能力的发展需要大量资源，耗时，并可能推迟任何产品的推出。此外，我们可能无法在美国雇用或保留足够规模或在我们计划瞄准的医疗市场拥有足够专业知识的销售队伍。如果我们无法建立或保留销售队伍以及营销和分销能力，我们的经营业绩可能会受到不利影响。如果潜在合作伙伴拥有我们认为与我们的产品特别相关的开发或商业化专业知识，那么我们可能会寻求与该潜在合作伙伴合作，即使我们认为我们可以独立开发和商业化该产品。

在某些情况下，我们可能会寻求进行我们认为可能有助于我们推进开发并最终将我们的候选产品商业化的合作。如果我们认为要实现我们开发项目的全部商业价值，需要进入更广泛的地理市场或追求更广泛的患者人群或适应症，我们也可能寻求进行合作。由于与第三方订立销售、市场推广及分销服务的安排，我们的产品收入或该等产品收入的盈利能力可能较我们直接在该等市场推广及销售产品的情况为低，甚至可能大幅降低。此外，我们可能无法成功与第三方达成必要的安排，或可能无法以对我们有利的条款达成。此外，我们可能对此类第三方几乎没有控制权，并且其中任何一方可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。

如果我们不建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们将无法成功地将EMPAVELI、SYFOVRE或我们获得营销批准的其他候选产品商业化。

根据我们与Sobi达成的协议，我们已经向Sobi授予了Sobi在美国以外的系统pegcetaco plan的独家商业化权利。如果SOBI无法履行其合同义务，我们可能会被迫在没有商业化合作伙伴协助的情况下，在国内集中精力将系统性PEGCETACO计划在美国以外的地方商业化，或者寻找另一个商业化合作伙伴，这两种情况都会导致我们产生更大的费用，并可能导致我们在扩大商业运营或寻找替代商业化合作伙伴时延迟市场渗透。这样的成本可能会超过我们从美国以外的直接系统销售中获得的增加的收入，至少在短期内是这样。我们还将被迫宣布违反了与Sobi的协议，并寻求终止协议，这可能导致与Sobi的长期和不确定的争端，包括仲裁或诉讼，任何一项都将代价高昂。

如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们任何获得上市批准的产品的仿制药版本，或者这些机构在批准我们产品的仿制药版本之前没有给予我们的产品适当的数据独占期，我们产品的销售可能会受到不利影响。

一旦NDA获得批准，所涵盖的产品就成为FDA出版物“具有治疗等效性评估的批准药品”或橙皮书中的“参考上市药物”。制造商可以通过在美国提交ANDA来寻求批准参考上市药物的仿制药。为了支持简化新药申请（ANDA），仿制药制造商不需要进行临床试验。相反，申请人通常必须证明其产品具有与参比药物相同的活性成分、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药与参比药物具有生物等效性，这意味着它在体内以相同的速度和程度被吸收。非专利产品的上市成本可能比参考清单所列药物低得多，生产非专利产品的公司通常能够以较低的价格提供这些产品。因此，在引入仿制药之后，任何品牌产品或参考上市药物的销售额的很大比例通常可能会流失到仿制药中。

FDA可能不会批准仿制药的ANDA，直到参考上市药物的任何适用的非专利独占期届满。《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）为含有新化学实体（NCE）的新药提供了五年的非专利排他性。具体而言，在授予这种排他性的情况下，ANDA在五年期满前不得向FDA提交，除非提交文件附有第四款证明，证明涉及参考上市药物的专利无效或不会被仿制药侵犯，在这种情况下，申请人可以在参考上市药物批准后四年提交申请。目前还不清楚FDA是否会将我们候选产品中的活性成分视为NCE，因此，如果它们获得批准，将为其提供五年的NCE数据专有权。如果我们开发的任何产品没有获得五年的NCE独占权，FDA可能会在批准日期后三年批准该产品的仿制药版本，但要求ANDA申请人证明橙皮书中列出的我们产品的任何专利。制造商可能会在适用的市场独占期到期后寻求推出这些仿制药，即使我们的产品仍然受到专利保护。

我们的产品可能面临来自仿制版产品的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生负面影响，并极大地限制我们从这些候选产品中获得投资回报的能力。

EMPAVELI、SYFOVRE或我们或任何合作者（如Sobi）商业化的任何候选产品可能会受到不利的定价法规、第三方付款人报销做法或医疗改革举措的影响，其中任何一项都可能损害我们的业务。

EMPAVELI、SYFOVRE或我们或任何合作者（如Sobi）商业化的任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于我们候选产品的成本在国内和国外由第三方支付者支付的程度，包括政府卫生管理机构和私人健康保险公司。如果没有承保和报销，或者报销仅限于有限的水平，我们或我们的合作者可能无法成功地将EMPAVELI、SYFOVRE或任何其他候选产品商业化。即使提供保险，批准的报销金额可能不足以让我们或我们的合作者建立或维持足以实现我们或他们的投资足够回报的定价。在美国，第三方付款人之间不存在统一的产品承保和报销政策，产品承保和报销可能因付款人而有很大差异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们分别向每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，无法保证承保范围和足够的报销将始终适用或在第一时间获得。

新批准药物的第三方支付者覆盖和报销存在重大不确定性。管理新药上市批准、定价、覆盖范围和报销的法规因国家而异。当前和未来的立法可能会大大改变审批要求，这可能会导致额外的成本，并导致获得批准的延误。有些国家要求药品的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期在获得营销或产品许可批准后开始。在一些外国市场，处方药的定价即使在获得初步批准之后仍然受到政府的持续控制。因此，我们或我们的合作者可能会在特定国家获得产品的营销批准，但随后会受到价格法规的限制，从而延迟产品的商业发布，可能会持续很长一段时间，这可能会对我们在该国销售产品所产生的收入产生负面影响。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，将我们的产品或候选产品与其他可用疗法的成本效益进行比较。不利的定价限制可能会阻碍我们或我们的合作者收回我们或他们在一个或多个产品或候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了营销批准。

为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。因此，我们以及我们的合作伙伴将EMPAVELI、SYFOVRE或我们的任何候选产品商业化的能力将部分取决于这些产品的承保范围和报销程度

产品和相关治疗将从第三方付款人那里获得。第三方支付者决定他们将覆盖哪些药物并建立报销水平。医疗保健行业非常关注成本控制，无论是在美国还是在国外。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们或我们的合作者销售EMPAVELI、SYFOVRE或我们的候选产品的盈利能力。这些付款人可能不认为我们的产品(如果有)具有成本效益，并且我们的客户或我们的合作伙伴可能无法获得保险和报销，或者可能不足以使我们的产品(如果有的话)在竞争的基础上进行营销。成本控制举措可能会导致我们或我们的合作者降低我们或他们可能为产品制定的价格，这可能会导致产品收入低于预期。如果我们产品的价格下降，或者如果政府和其他第三方付款人不提供保险或足够的补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。

我们产品的商业潜力在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织的报销。如果我们或任何将我们的候选产品商业化的合作伙伴(如Sobi)无法获得我们产品的保险或报销，无论是作为单一疗法还是与其他疗法(包括可能与eculizumab或raverizumab联合使用)的预期水平，我们的财务状况可能会受到损害。此外，如果潜在竞争对手目前正在开发的新化合物，包括生物仿制药eculizumab或raverizumab获得上市批准，我们目标疾病领域的治疗报销水平可能会面临下行压力，这可能会对我们实现和保持盈利的能力产生负面影响。

对于新近批准的药物，如EMPAVELI、SYFOVRE，在获得承保和报销方面也可能存在延误，并且EMPAVELI和SYFOVRE的承保范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的药物的适应症更有限。此外，有资格获得补偿并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。例如，根据产品的使用和使用的临床环境，报销率可能会有所不同。报销率也可以基于已经为低成本药品设定的报销水平，或者可以纳入其他服务的现有付款中。

此外，越来越多的第三方付款人要求提供更高水平的证据，证明新技术的好处和临床结果，并对所收取的价格提出挑战。我们不能确保我们或包括Sobi在内的任何合作伙伴商业化的任何候选产品都可以获得保险，如果有的话，报销率是否足够。此外，如果目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品的法律发生变化，药品的净报销可能会进一步减少。对于我们或我们的合作伙伴获得营销批准的任何候选产品，如果无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得保险和足够的付款率，可能会严重损害我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况。

针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担大量责任，并限制EMPAVELI、SYFOVRE和我们可能开发的任何其他产品的商业化。

尽管我们从临床试验参与者那里获得了适当的知情同意，但由于EMPAVELI和SYFOVRE的商业销售以及我们候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任索赔风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

虽然我们维持产品责任和临床试验保险的总金额高达5,000万美元，但该保险可能不能完全覆盖我们可能产生的潜在责任。任何诉讼或其他程序的费用，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。随着我们继续将EMPAVELI、SYFOVRE和任何其他获得营销批准的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。此外，保险覆盖范围正变得越来越昂贵。如果我们不能以可接受的成本维持足够的保险范围，或以其他方式防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或阻止EMPAVELI、SYFOVRE和我们的其他候选产品的开发和商业生产和销售，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们的内部信息技术系统，或任何承包商、顾问、供应商、业务合作伙伴或其他第三方的系统可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划严重中断，危及与我们业务相关的敏感信息，或阻止我们访问关键信息，触发合同和法律义务，可能使我们承担责任、声誉损害或以其他方式对我们的业务和财务业绩产生不利影响。.

我们依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们在内部信息系统上以及通过我们的承包商、顾问、供应商、业务合作伙伴或其他第三方的信息系统收集、存储和传输大量机密信息，包括个人信息和与知识产权有关的信息。至关重要的是，我们、我们的供应商、协作者或其他承包商或顾问必须以安全的方式这样做，以维护此类机密信息的可用性、安全性、保密性、隐私性和完整性。

尽管实施了安全措施，我们的内部信息技术系统和第三方的那些系统仍然容易受到计算机病毒、恶意软件、计算机黑客、恶意代码、员工错误、盗窃或滥用、拒绝服务攻击、复杂的民族国家支持的行为者、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。此类系统还容易受到服务中断或安全漏洞的影响，原因是我们的员工、我们的合作者、承包商、顾问、供应商、业务合作伙伴和其他第三方的疏忽或故意行为，或者恶意第三方通过互联网或其他机制进行的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。我们不能保证我们迄今采取的措施以及我们未来可能采取的行动足以防止任何未来的违规行为。

虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划、临床试验和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业秘密或其他专有或机密信息的丢失或其他类似中断，还可能需要花费大量资源进行补救。例如，临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟或终止，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，随着我们信息系统的风险继续发展，我们将产生额外的成本，以维护我们的信息系统的安全，并遵守不断变化的有关网络安全和相关领域的法律和法规。

如果任何中断或安全漏洞导致我们或我们的供应商、合作者或其他承包商或顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，包括诉讼风险、处罚和罚款，我们可能成为监管行动或调查的对象，我们的临床试验注册可能受到负面影响，我们的竞争地位和声誉可能受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。由于这样的事件，我们可能会违反我们的合同义务。此外，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们客户或员工的个人信息)的事件都可能损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国同等法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和经济风险以及声誉损害。以上任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

上述事件所造成的财务风险，可能无法投保或不能透过本公司维持的任何保险获得完全保障，并可能对本公司的业务、财务状况、经营业绩或

前景看好。此外，我们不能确保我们现有的保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝承保任何未来的索赔。不能保证我们合同中的责任限制是可强制执行的或充分的，或以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依靠第三方进行临床试验。如果他们的表现不令人满意，我们的业务可能会受到损害。

我们不会对我们的候选产品进行独立的临床试验。我们依赖，并预计将继续依赖第三方，如合同研究组织、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的聚乙二醇胺计划和我们开发的任何其他候选产品的临床试验。在某些情况下，这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的雇佣关系。我们可能无法达成替代安排，或以商业上合理的条款这样做。此外，当一个新的合同研究机构开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响，并损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，尽管我们对这些第三方的临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任确保我们的每一项试验都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行。例如，尽管合同研究机构有义务对我们的一种候选产品进行试验，但我们仍然有责任确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为当前良好临床实践或CCCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。FDA通过定期检查试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和机构审查委员会来执行这些cGCP。如果我们或我们的第三方承包商未能遵守适用的CCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准我们的候选产品之前进行额外的临床试验，这将推迟上市审批过程。我们不能确定，在检查后，FDA是否会确定我们的任何临床试验都符合CCCP。类似的监管要求也适用于美国以外的地区，包括国际人用药品注册技术要求协调理事会，简称ICH。我们还被要求在一定的时间范围内注册临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的员工，除了根据我们与这些承包商的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的开发计划投入了足够的时间、技能和资源。这些承包商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会阻碍他们在我们的临床项目上投入适当时间的能力。此外，这些承包商可能会受到新冠肺炎疫情的不利影响。如果这些第三方没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们可能无法获得或延迟获得我们候选产品的上市批准。如果发生这种情况，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会推迟努力。在这种情况下，我们的财务业绩和我们寻求开发的任何候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会推迟、受损或丧失抵押品赎回权。

我们与第三方签订合同，为我们的候选产品制造、储存和分销EMPAVELI、SYFOVRE的商业供应和临床供应，并期望在我们未来的开发和商业化努力中继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的PEGCETACOPLAN或我们的其他候选产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有制造设施，有制造经验的人员相对较少，可以监督制造过程。我们依靠合同制造商来制造、储存和分销临床试验所需的药物物质和药物产品。我们还依赖合同制造商和潜在的合作伙伴来生产商业批量的EMPAVELI、SYFOVRE和我们的任何其他候选产品，如果获得批准的话。我们可能无法与合同制造商建立任何协议，或以可接受的条件这样做，或维持我们可能签订的此类协议。即使我们能够与合同制造商达成协议，依赖合同制造商也会带来额外的风险，包括：

我们目前依赖，并预计将继续依赖少数第三方合同制造商供应我们供应的大部分活性药物成分和所需的成品，用于我们的商业供应EMPAVELI和SYFOVRE，以及我们的临床供应我们的候选产品。特别是，我们已经与BACHEM和NOF签订了商业供应协议，在未来五年内分别购买我们对聚乙二醇胺药物物质和药物中间体的很大一部分需求。我们还与其他原材料、药物中间体、药物物质和药物产品供应商签订了长期商业供应协议。我们还有一份单独的供应协议，为EMPAVELI和SYFOVRE各自制造药物产品。如果我们现有的任何制造商因任何原因无法提供给我们，我们可能会在确定或资格更换时出现延误。我们还依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们合同制造商或分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或任何由此产生的产品的商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。例如，在过去，我们遇到了与聚乙二醇胺计划的制造过程相关的问题，导致聚乙二醇胺计划的供应延迟。这些延误导致我们在PNH开发计划中产生了额外的成本和延误。此外，2018年10月，我们宣布，我们自愿在GA和湿性AMD患者的临床试验中暂停剂量，因为观察到使用单一生产批次的聚乙二醇胺眼科药物产品治疗的患者出现非感染性炎症，我们认为发生这些炎症是由于活性药物成分中的杂质。如果我们在未来遇到其他问题或延误，我们的商业成功可能会受到实质性的不利影响，我们的PEGCETACOPLE计划的开发可能会受到实质性的延迟，我们的业务也可能受到不利影响。

任何制造问题、失去一家合同制造商或任何存储损失都可能扰乱我们的运营，导致EMPAVELI和/或SYFOVRE的销售损失，或推迟我们的临床试验。因此，例如，如果BASCHEM或NOF遇到制造和供应问题，我们将难以获得供应和制造聚乙二醇胺所需的药物物质或药物中间体。此外，我们依赖第三方提供制造我们的候选产品所需的原材料。对供应商的任何依赖都可能涉及几个风险，包括可能无法获得关键材料以及对生产成本、交货时间表、可靠性和质量的控制降低。供应商的问题对我们的合同制造造成的任何意想不到的中断都可能延误我们候选产品的发货，增加我们销售商品的成本，并导致任何经批准的产品的销售损失。对于EMPAVELI、SYFOVRE和任何经任何监管机构批准的候选产品，我们需要维护与第三方合同制造商关于这些产品的商业生产和分销的协议。我们可能很难以令人满意的条件或及时地与合同制造商达成协议。此外，我们可能会面临进入生产设施的竞争，因为在cGMP下运营的合同制造商可以生产我们的候选产品的数量有限。因此，我们可能无法与第三方制造商就令人满意的条款达成协议，这可能会推迟我们的商业化努力。

第三方制造商被要求遵守cGMP和美国以外的类似监管要求，如ICH。我们的第三方制造商使用的设施必须在我们提交保密协议之后、在潜在的候选产品批准之前得到FDA的批准。类似的规定也适用于我们的产品在国外使用或销售的制造商。我们不控制制造过程，完全依赖我们的第三方制造商遵守适用的法规要求来生产我们的候选产品。如果我们的制造商不能成功地生产出符合我们的规格或fda和任何适用的外国监管机构的严格监管要求的材料，他们可能无法满足我们对临床和商业操作的供应要求。

并确保其制造设施获得适用的批准。如果这些设施没有被批准用于商业生产，我们可能需要寻找替代的制造设施，这可能会导致延迟获得适用产品候选的批准。

此外，在我们的任何候选产品获得上市批准之前和之后，我们的制造商都要接受FDA以及相应的州和外国机构的持续定期检查，以确保其符合cGMP和类似的法规要求。其中一些检查可能是未经宣布的。如果我们的任何制造商未能遵守适用的cGMP或其他监管要求，可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、运营限制、供应中断和刑事起诉，任何这些都可能严重影响我们候选产品的可用供应，并损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们已经开发了EMPAVELI注射器，这是一种定制的体内给药系统，使患者能够通过皮下输液自我给药。在EMPAVELI注射器开发期间，我们在正在进行的和计划中的临床试验中使用了一台或多台商用的非卧式输液泵，并将其用于EMPAVELI和SYFOVRE的商业投放。如果EMPAVELI注射器不可用，我们可能需要依赖商业上可以买到的流动输液泵。对第三方输液泵的任何依赖都可能涉及几个风险，包括降低对成本、交付时间表、可靠性和质量的控制。

我们目前和预期未来依赖他人生产EMPAVELI、SYFOVRE或我们的候选产品可能会损害我们未来的利润率以及我们将EMPAVELI、SYFOVRE或任何其他及时获得市场批准的产品商业化的能力。

我们候选产品的开发和商业化前景将在一定程度上取决于我们与SOBI的合作和未来合作的成功。

我们已经与SOBI进行了合作，在美国以外的地方共同开发和商业化系统聚乙醇胺计划，我们可能会寻求进行更多的合作，以开发和商业化我们的某些产品或候选产品。我们可能对我们的合作者(包括SOBI)将致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，在约定的条款到期之前或之后，我们的合作者可能有权放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资金义务。

涉及我们的候选产品的协作会带来许多风险，包括：

例如，我们与SOBI的协议可在任何未治愈的实质性违反协议的情况下或在与破产有关的特定情况下提前终止。如果我们不与Sobi保持富有成效的合作关系，或者如果Sobi无法履行其合同义务，或者如果如上所述提前终止协议，我们将被迫在美国以外建立商业基础设施，以便我们能够进行Sobi迄今所做的商业化努力，或者我们将需要寻找替代合作伙伴。建立商业基础设施和我们承担美国以外的商业化活动将需要大量的资源，包括财务和其他方面，并可能导致我们产生比我们直接销售系统性PEGCETACO计划的收入增加更多的费用。在我们扩大商业运营的同时，这也可能导致市场渗透的延迟。在美国以外寻找和获得替代合作伙伴也可能对系统性pegcetaco计划的销售和美国以外的市场渗透产生不利影响。

协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们的合作伙伴，包括SOBI，参与了一项业务合并，它可能会决定推迟、减少或终止我们授权的任何候选产品的开发或商业化。

我们过去已经建立了更多的合作，未来可能会寻求建立更多的合作，如果我们不能以商业合理的条件建立这些合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们于2020年10月与SOBI签署了关于聚乙二醇胺计划的开发和商业化的合作协议，并指定了其他结构和功能相似的Compstatin类似物或衍生物，用于全身或局部非眼科给药。我们可能寻求建立一个或多个额外的合作伙伴，用于开发我们的一个或多个候选产品并将其商业化。可能的合作者可能包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。此外，如果我们能够获得外国监管机构对候选产品的营销批准，我们打算与国际生物技术或制药公司建立战略合作关系，将这些候选产品在美国以外的地区商业化。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括我们的候选产品与竞争候选产品的潜在差异、临床试验的设计或结果、FDA或类似的外国监管机构批准的可能性和此类批准的监管途径、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付产品的成本和复杂性以及竞争产品的潜力。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得可能可用于协作的类似指示，以及对于我们的候选产品，这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们未来达成的任何合作协议可能会对我们进行潜在合作或以其他方式开发特定候选产品的能力进行限制。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发

我们可能会将我们的计划或一个或多个其他开发计划推迟其潜在的商业化，或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们未能履行我们现有和未来与第三方的知识产权许可义务，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们与宾夕法尼亚大学或宾夕法尼亚大学签署了专利许可协议，根据该协议，我们许可在所有领域使用的一系列化合物的专利权。获得许可的专利权包括已颁发的美国和外国专利，这些专利要求列举一类化合物，这些化合物一般涵盖聚乙二醇胺，并具体列举活性成分。我们可能会在未来签订其他许可协议。我们与宾夕法尼亚大学的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将迫使我们承担各种勤勉、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行这些许可下的义务，我们的许可人可能有权终止这些许可协议，在这种情况下，我们可能无法销售这些协议涵盖的任何产品，或者我们的许可人可能会将许可转换为非独家许可，这可能会对根据许可协议开发的候选产品的价值产生负面影响。终止这些许可协议或减少或取消我们的许可权利也可能导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的许可。

如果我们无法为我们的候选产品获得并保持足够的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并保持对我们专利候选产品的专利保护。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专利地位，我们在美国和海外提交与我们的候选产品相关的专利申请，这些专利对我们的业务非常重要；我们还许可或购买其他公司提交的专利申请。专利申请和审批过程既昂贵又耗时。我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

我们许可专利权的协议可能不会让我们控制专利的起诉或维护，因此我们可能无法控制提出哪些权利要求或论点，也可能无法从这些专利权获得、维护或成功实施必要或可取的专利保护。我们没有也没有对我们许可的某些专利和专利申请的专利起诉和维护拥有主要控制权，因此不能保证这些专利和申请将以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉。我们不能确定我们的许可人的专利诉讼和维护活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利。

我们或任何合作伙伴、合作者或被许可人在获得专利保护之前，可能无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了。因此，我们可能会错过加强我们专利地位的预期潜在机会。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，涵盖我们未来可能从第三方获得许可的任何技术。不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。我们与宾夕法尼亚州立大学达成的许可协议规定，宾夕法尼亚州立大学在某些情况下有权控制基础专利权的准备、起诉和维护。

我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在形式上的缺陷，或者将来可能会出现这些缺陷，例如在适当的优先权权利要求、发明权、权利要求范围或专利期限调整方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人，无论是当前的还是未来的，未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面与我们不完全合作或不同意，则此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。此外，与药物化合物有关的专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来这是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。

未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到此类申请的专利颁发。假设满足其他可专利性要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明者享有该专利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。同样，我们不能确定我们向其授权或购买专利权的各方是第一个提出相关权利要求的发明的人，还是第一个为这些发明申请专利保护的人。如果第三方已在2013年3月15日或之前就我们的专利或申请中要求的发明提交了专利申请，则此类第三方可以在美国启动干预程序，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。如果第三方在2013年3月15日之后提交了此类申请，则此类第三方可以在美国启动派生程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。

此外，由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或未决的专利申请可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到。如果存在这样的现有技术，它可以用于宣告专利无效，或者可以阻止专利从未决的专利申请中颁发。例如，此类专利申请可能需要向美国专利商标局(USPTO)或世界各地的其他专利局提交第三方预先颁发的先前技术。作为替代或补充，我们可能会在美国或其他地方参与授权后审查程序、异议、派生、诉讼程序、复审、各方之间的审查或干扰诉讼，挑战我们拥有权利的专利或专利申请，包括我们赖以保护我们业务的专利。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会导致排他性丧失或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。因此，我们的知识产权的发明权或所有权在未来可能会受到挑战。

未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们全部或部分业务的专利，或有效阻止其他公司将竞争产品商业化的专利。我们已颁发的专利或未来可能颁发的任何专利可能被宣布无效或被狭隘地解释，因此它们无法为我们提供任何显著的竞争优势。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，不同司法管辖区的专利法，包括欧洲等重要商业市场，对人体治疗方法的专利性限制比美国法律更多。

我们已经或可能获得的已颁发专利或许可可能不会为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们的专利。我们的竞争对手也可能寻求批准，销售他们自己的产品，与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。或者，我们的竞争对手可能会向FDA提交ANDA，声称我们拥有或许可的专利无效、不可强制执行或未被侵犯，从而寻求销售任何经批准的产品的仿制药版本。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或者两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效或不可强制执行，或者发现我们的竞争对手正在以非侵权的方式竞争。因此，即使我们拥有有效且可强制执行的专利，这些专利仍可能不能针对足以实现我们的业务目标的竞争产品或流程提供保护。

根据我们与第三方的一些许可协议的条款，我们的一些第三方许可人在某些情况下有权但没有义务控制我们许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩。即使我们被允许进行此类执法或辩护，我们也需要我们的许可人的合作，并且不能保证我们会以什么条件获得它。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。如果我们不能获得专利保护，或针对第三方强制执行现有或未来的专利，我们的竞争地位和财务状况可能会受到影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到负面影响，我们的业务也会受到损害。

除了专利提供的保护外，我们的知识产权的某些方面也依赖于商业秘密的保护。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、合同制造商、供应商和其他第三方。我们还与员工和某些顾问签订保密和发明或专利转让协议。与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传递此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们的一项或多项专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张这些专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟我们的候选产品的开发或商业化。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权和其他专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们产品的能力。第三方可能拥有美国和非美国颁发的专利，以及与用于治疗我们正在开发的产品或候选产品的疾病适应症的化合物和方法有关的专利申请，或者与可能覆盖我们的候选产品或补体抑制方法的补体抑制的使用有关的专利申请。例如，我们知道一项美国专利，其权利要求可能被解释为涵盖pegcetaco plan。尽管我们认为，如果这些权利要求被解释为涵盖pegcetaco plan，由于在美国专利优先权日期一年多之前就可以获得的各种现有技术披露，这些权利要求将是无效的，但不能保证法院会同意。如果发现任何第三方专利或专利申请涵盖我们的产品或候选产品或它们的使用方法或我们补充抑制的方法，我们可能无法在没有获得许可的情况下按计划自由制造或营销我们的产品或候选产品，这可能无法按商业合理的条款提供，或者根本不能。

在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的产品或候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。可能存在与使用或制造我们的产品或候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能被指控侵权的已颁发专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。因此，第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出侵权索赔。知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明无效性是困难的。例如，在美国，证明无效性需要出示明确和令人信服的证据，以推翻对已颁发专利享有的有效性的推定。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权的候选产品或产品，包括法院命令。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品或产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术；或者，或者另外，它可能包括阻碍或摧毁我们在商业市场上成功竞争的能力的条款。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权行为的发现可能会阻止我们将产品或候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们的一些知识产权是通过政府资助的项目发现的，可能会受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，使我们不得不在报告要求方面花费资源，并限制我们与外国制造商签订合同的能力。

我们与我们的产品和候选产品相关的一些许可内知识产权部分由美国政府提供资金，因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》，这些知识产权将受到某些联邦法规的约束。因此，根据贝赫-多尔法案，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。《贝赫-多尔法案》规定，在严格限制的情况下，美国政府可以要求专利所有人对通过政府资助的计划发现的知识产权授予第三方独占、部分独占或非独占权利。如果美国政府确定有必要采取行动，因为专利所有者未能实现新发明的实际应用，或者因为有必要采取行动来缓解健康担忧或满足公众的安全需求，则美国政府可以行使其游行权利。在政府资助的计划下发现的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或我们的许可人花费大量资源。此类知识产权也受到美国行业偏好的影响，这可能会限制我们与外国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。宾夕法尼亚州立大学已经要求豁免美国的制造要求，但不能保证这种豁免会得到批准。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国最近的专利改革立法，包括《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》，可能会增加这些不确定性和成本。美国发明法于2011年9月16日签署成为法律，许多实质性变化于2013年3月16日生效。《美国发明法》对美国专利法进行了部分改革，将美国专利制度从“先发明”制度改为“第一发明人申请”制度，扩大了现有技术的定义，并发展了授权后审查制度。这项立法改变了美国专利法，可能会削弱我们为2013年3月16日之后提交的申请在美国获得专利保护的能力。

此外，《美国发明法》还设立了新的程序来质疑美国已发行专利的有效性，包括授权后复审和当事各方之间的复审程序，一些第三方一直在利用这些程序来取消竞争对手已发行专利的部分或全部权利要求。对于生效日期为2013年3月16日或更晚的专利，第三方可以在专利发布后九个月的窗口内提交授权后审查申请。如果专利的有效申请日期在2013年3月16日之前，可以在专利发布后立即提交各方之间的审查申请。对于有效提交日期为2013年3月16日或更晚的专利，可以在提交授予后审查申请的九个月期限届满后提交当事各方之间的审查申请。授权后复审程序可以以任何无效理由提起，而当事各方之间的复审程序只能根据已公布的现有技术和专利提出无效质疑。美国专利商标局的这些对抗性诉讼在没有对美国专利在美国联邦法院诉讼中的有效性的推定的情况下审查专利主张，并使用比在美国联邦法院诉讼中使用的更低的举证责任。因此，通常认为竞争对手或第三方在USPTO授权后审查或各方间审查程序中更容易使美国专利无效，而不是在美国联邦法院的诉讼中无效。如果我们的任何专利在这样的USPTO诉讼中受到第三方的挑战，不能保证我们或我们的许可人或合作者会成功地捍卫该专利，这将导致我们失去被质疑的专利权。

近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们执行专利的能力。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权

在世界所有国家对我们的产品或候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权没有美国那么广泛。对专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家；因此，即使在我们确实寻求专利保护的国家，也不能保证任何专利将与涵盖我们产品的权利要求一起发布。竞争对手可以在我们没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们可以获得专利保护但专利执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发或许可专利的司法管辖区与我们的产品竞争，未来的任何专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。包括印度、中国等发展中国家在内的一些国家的法律制度不赞成专利等知识产权的强制执行。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发和销售自己的产品，此外，如果我们执行专利以阻止侵权活动的能力不足，竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

我们许可专利权的协议可能不会赋予我们足够的权利，使我们能够在所有相关司法管辖区（要求可能会有所不同）执行我们的许可专利或对任何声称这些专利无效的索赔进行辩护（或控制此类专利权的执行或辩护）。例如，在与Sobi的合作下，我们保留起诉和捍卫其专利和其他知识产权的主要权利，但Sobi拥有针对美国以外的竞争侵权行为执行此类权利的主要权利。

在外国司法管辖区执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并转移我们在业务其他方面的努力和资源。此外，此类诉讼可能使我们的专利面临无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能无法在我们提起的任何诉讼中获胜，并且赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业意义。此外，虽然我们打算在主要市场保护我们产品的知识产权，

我们不能确保我们能够在我们希望销售我们的产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

如果我们没有为我们的产品或我们可能开发的候选产品获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们的产品或我们可能开发的候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利期限延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期延长不得超过自产品批准之日起14年的剩余专利期，只能延长一项专利，且延期仅适用于涉及经批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工，包括我们的高级管理人员，以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括一些可能是竞争对手或潜在竞争对手的公司。其中一些员工，包括我们的每一位高级管理层成员，签署了与以前的雇佣有关的所有权、保密、竞业禁止和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会被指控使用或披露任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利和申请的有效期内，需要分几个阶段向USPTO和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和申请的政府费用。美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中和专利发布后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正过失失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行动作出回应、不支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们不能保持涵盖我们产品和候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

如果我们不能以合理的商业条款从第三方获得许可，或未能履行我们在此类协议下的义务，我们的业务可能会受到损害。.

我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。如果我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的产品或候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或者就我们的销售而言，我们有义务支付版税和/或其他形式的赔偿。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这可能使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。

如果我们未能履行许可协议下的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销，或可能被迫停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的产品或候选产品的价值产生重大不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或者阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。

与我们候选产品的监管审批和营销相关的风险以及其他法律合规性问题

监管审批过程昂贵、耗时且不确定，可能会阻止我们或我们的合作者(如Sobi)获得将pegcetaco plan或我们开发的任何候选产品商业化的批准。因此，我们无法预测我们或我们的合作者将在何时、是否以及在哪些地区获得营销批准，以将pegcetaco plan或我们开发的任何其他候选产品商业化。

产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销、推广和分销都受到FDA和类似外国监管机构的广泛监管。在我们或他们获得FDA的保密协议批准或美国以外适用监管机构的营销批准之前，我们不允许在美国或其他国家/地区销售我们的候选产品。我们的候选产品处于不同的开发阶段，并受到药物开发固有的失败风险的影响。FDA于2021年5月批准了EMPAVELI，EMA于2021年12月批准了ASPAVELI。FDA于2023年2月批准了SYFOVRE。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是漫长、昂贵和不确定的。如果最终获得批准，这可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。为了获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，包括生产信息，以确定候选产品的安全性和有效性。FDA或其他监管机构可能会认定我们的候选产品不安全有效、只有适度有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业用途。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

此外，开发期间市场审批政策的变化、附加法规、法规或指南的制定或颁布的变化，或针对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。例如，2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。此外，2022年1月，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。这项规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据临床试验批准的协调程序，将在一个以上的欧盟成员国进行的临床试验的赞助商只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。

此外，根据儿科研究公平法或PREA，某些药物和生物制品的NDA、生物制品许可证申请或NDA或BLA的补充必须包含数据，以评估药物或生物制品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药，除非赞助商收到FDA的延期或豁免。可以批准延期

原因有几个，包括发现该产品或候选治疗药物在儿科试验完成之前已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。欧洲联盟的适用立法还要求赞助商要么根据EMA儿科委员会批准的儿科调查计划在儿科人群中进行临床试验，要么获得该委员会进行这些研究的豁免或推迟。对于我们正在寻求美国或欧盟监管批准的任何候选产品，我们不能保证我们能够获得豁免或以替代方式及时完成任何必要的研究和其他要求，这可能会导致相关的声誉损害并使我们受到执法行动的影响。

监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们或我们的合作者最终获得的任何营销批准都可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。此外，如果我们寻求开发用于交付候选产品的组合药物-设备产品，或者我们依赖之前获得许可的设备来交付候选产品，我们也将依赖于FDA对此类产品的批准或批准。

根据我们与Sobi达成的协议，Sobi负责寻求美国以外的监管机构对系统性pegcetaco计划的批准。延迟获得或未能获得所需的批准和许可可能会对我们或我们的合作者(包括SOBI)从特定候选产品创造收入的能力产生负面影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

如果未能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售。我们的产品候选产品在美国获得的任何批准都不能保证我们的产品候选产品在外国司法管辖区获得批准。

为了在欧盟和其他外国司法管辖区营销和销售EMPAVELI、SYFOVRE、PEGCETACOPLAN等适应症产品或我们的任何其他产品，我们和我们的合作伙伴(如SOBI)必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的上市审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，产品必须获得报销批准，才能在该国获得销售许可。我们和我们的合作者，如SOBI，可能不会及时获得美国以外监管机构的批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能会申请营销批准，但不会获得在任何市场上将我们的产品商业化所需的批准。

例如，2024年1月，欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)对SYFOVRE在欧盟的营销授权申请(MAA)通过了负面意见。虽然我们正在寻求对MAA进行重新检查，但我们不能确定这种重新检查是否会成功，我们可能需要进行SYFOVRE的额外临床试验。由于其他司法管辖区的监管机构，包括接入联盟国家(包括英国、瑞士、澳大利亚和加拿大)的监管机构受到FDA和EMA决定的影响，FDA或EMA的负面意见可能会对其他司法管辖区的批准前景产生不利影响。

此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国获得营销授权的更高风险，通常称为英国退欧。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而根据北爱尔兰议定书的条款，北爱尔兰目前受欧盟规则的约束。然而，联合王国和欧洲联盟已同意温莎框架，该框架从根本上改变了北爱尔兰议定书下的现行制度，包括在联合王国对医药产品的监管方面。一旦实施，温莎框架带来的变化将使MHRA负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。由于英国脱欧或其他原因，在获得任何营销授权方面的任何延误或无法获得任何营销授权，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

此外，外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能制定新的规定。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能缩短监管数据保护的期限，修订快速通道的资格等)。于2023年4月26日出版。拟议的修订仍有待商定和通过。

因此，这些提案在通过之前可能会进行重大修改，预计在2026年初之前不会得到通过。然而，从长远来看，这些修订可能会对制药业和我们的业务产生重大影响。

我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或旅行在美国境外的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。

我们打算在全球范围内进行某些临床试验 。然而，FDA和其他外国同行可能不接受来自此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们已经并打算继续在全球范围内进行某些临床试验。FDA或其他监管机构接受在其管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合良好临床实践或GCP法规；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准。

在美国境外进行临床试验也使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：

我们可能会为我们的候选产品寻求某些指定，包括美国的突破疗法、美国的快速通道和优先审查以及欧盟的Prime(优先药物)，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。突破性治疗产品被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重疾病，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间及早和频繁的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发路径。

FDA还可以指定一种产品进行快速通道审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品保密协议部分的审查。这一滚动评审

如果FDA在对赞助商提交的数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可能可用。

我们还可能为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品打算用于治疗严重疾病，并且如果获得批准，在安全性或有效性方面提供了显著的改善，FDA可以指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定缩短了FDA在六个月内审查申请的目标，而不是标准的十个月审查期限。

这些指定要求赞助商提交申请，供FDA审查和批准。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们收到了指定，与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA也可以在以后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

在欧盟，我们可能会在未来为我们的一些候选产品寻求Prime。Prime是EMA发起的一项自愿计划，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的新产品候选产品的开发和加速评估的科学和监管支持。Prime旨在为赞助商提供及早和主动的支持，以优化有关产品好处和风险的可靠数据的生成，并加快对新的营销应用的监管评估。要获得Prime的资格，候选产品必须满足与现有治疗相比具有重大治疗优势的潜力方面的资格标准，或者使没有任何治疗选择的患者受益。Prime的好处包括任命一名CHMP报告员在MAA之前提供持续的支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能使产品有资格进行加速审查，这意味着减少了在申请过程中较早发布的关于批准意见的审查时间。PRIME使申请者能够同时请求EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时进入市场。我们可能会申请Prime，但可能不会批准。即使我们获得了任何候选产品的优质认证，与传统的EMA程序相比，该认证可能不会带来实质性更快的开发过程、审查或批准。此外，获得Prime称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。

在适当的情况下，我们计划通过使用加速注册途径寻求FDA、EMA或类似的外国监管机构的批准。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外的临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准。即使我们获得了FDA、EMA或类似监管机构的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA、EMA或其他监管机构可能会寻求撤销加速批准。

在适当情况下，我们计划在有医疗需要的范畴推行加速发展策略。我们可能会从FDA、EMA或类似的外国监管机构为我们的一个或多个候选产品寻求加速审批途径。根据《联邦食品、药物和化妆品法》中的加速审批条款和FDA的实施条例，FDA可以在确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点产生影响后，加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病、提供比现有疗法有意义的治疗益处的候选产品。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。如果此类批准后研究未能证实该药物的临床益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。

随着FDORA在2022年12月的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成)，并在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用快速程序撤回对NDA或BLA的加速批准。此外，

FDORA要求FDA在其网站上公布“为什么批准后研究不合适或不必要的理由”，只要它决定在批准加速时不要求进行这样的研究。

最近，在2023年3月，FDA发布了指导意见草案，概述了其目前加速批准的想法和方法。FDA表示，由于癌症的严重性和危及生命的性质，加速审批路径通常用于肿瘤药物的审批。虽然单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是首选方法，因为它提供了更可靠的疗效和安全性评估，并允许与可用的治疗进行直接比较。为此，FDA概述了设计、进行和分析试验数据的考虑因素，这些试验旨在支持肿瘤治疗药物的加速批准。虽然该指南目前只是草案形式，即使最终敲定也不会具有法律约束力，但如果我们在未来寻求加速批准我们的任何产品，我们将需要考虑FDA的指南。

在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”上市授权。有条件的营销授权取决于生成缺失数据或确保增加安全措施所需满足的条件。有条件营销授权的有效期为一年，必须每年续签一次，直到满足所有相关条件。一旦提供了适用的待定研究，有条件的营销授权就可以成为“标准”营销授权。然而，如果在EMA设定的时间范围内没有满足条件，营销授权将停止续签。

在寻求加速批准之前，我们将寻求FDA、EMA或类似的外国监管机构的反馈，并将以其他方式评估我们寻求和获得此类加速批准的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交保密协议以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA、EMA或类似的外国监管机构随后提供反馈后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定提交加速批准或其他快速监管指定(即快速通道指定、突破性治疗指定或孤儿药物指定)的申请，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加速的开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。FDA、EMA或其他类似的外国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

我们或我们的合作者可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物指定或孤儿药物独家经营权，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。FDA已批准派西他可计划治疗PNH和C3肾小球病变的孤儿药物。我们或我们的合作者可能会为其他适应症和其他候选产品寻求pegcetaco plan的孤儿药物名称，但可能无法获得此类名称。

即使我们或我们的合作者获得了候选产品的孤儿药认定，例如用于治疗PNH的pegcetacoplan，我们或他们也可能无法获得该候选产品的孤儿药排他性。一般而言，具有孤儿药资格的产品只有在获得其具有此类资格的适应症的首次上市批准时才有权获得孤儿药排他性，在这种情况下，FDA或EMA将无法在适用的排他性期限内批准该适应症的相同药物的另一上市申请。适用的独占期在美国为七年，在欧洲为十年。如果一种药物不再符合孤儿药认定的标准，或者如果该药物有足够的利润，因此市场独占不再合理，则欧洲独占期可以缩短至6年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的药物以满足罕见疾病或病症患者的需求，则可能会失去孤儿药排他性。

即使我们或我们的合作者获得了产品的孤儿药独家经营权，这种独家经营权也可能无法有效地保护产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的条件。即使在孤儿药获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更优越，因为它被证明更安全，更有效或对患者护理做出重大贡献，FDA随后也可以批准用于相同条件的相同药物。

FDA和国会可能会进一步重新评估孤儿药法案及其法规和政策。鉴于第11巡回上诉法院于2021年9月的一项裁决，这可能尤其如此，该裁决认为，为了确定排他性的范围，术语“相同疾病或病症”是指指定的“罕见疾病或病症”，FDA不能将其解释为“适应症或用途”。因此，法院得出结论，孤儿药排他性适用于整个

指定的疾病或病症，而不是“适应症或用途”。虽然有立法建议推翻这一决定，但尚未颁布成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在法院命令范围以外的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药的排他性与孤儿药被批准的用途或适应症联系起来。我们不知道FDA将来是否、何时或如何改变孤儿药法规和政策，也不确定任何变化会对我们的业务产生何种影响。根据FDA可能对其孤儿药法规和政策做出的更改，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA、EMA等监管部门积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不适当地推广这些产品的标签外使用，我们可能会承担重大责任。FDA、EMA和其他监管机构严格监管可能对处方药（如我们的候选产品）做出的促销声明（如果获得批准）。特别是，不得在美国推广未经FDA批准的产品用途，如产品批准的标签所示，或在其他司法管辖区推广与标签或适用监管机构批准的用途不同的用途。虽然医生可能会开具标签外使用的产品，但FDA、EMA和其他监管机构积极执行禁止公司宣传标签外使用的法律法规，包括公司销售人员就与批准标签不一致的标签外使用进行的宣传沟通，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。

尽管对标签外推广有监管限制，但FDA和其他监管机构允许公司在某些情况下就其产品进行真实、非误导和非推广性的科学传播。例如，2023年10月，FDA发布了指南草案，概述了该机构关于向医疗保健提供者分发未经批准用途的科学信息的非约束性政策。该指南草案要求此类通信真实、无误导、真实和无偏见，并包括医疗保健提供者解释未经批准使用信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。此外，根据FDA和《批准前信息交换法》（PIE法案）的一些相对较新的指导意见，作为2023年《综合拨款法》的一部分签署成为法律，公司还可以推广与处方信息一致的信息，并主动与处方集委员会成员就未经批准的药物或未经批准的药物用途的数据进行交谈。我们可能会参与这些讨论，并与医疗保健提供者，付款人和其他选区进行沟通，以遵守所有适用的法律，监管指南和行业最佳实践。我们将需要仔细浏览FDA的各种法规、指南和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守管理我们产品推广的限制。

如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

即使我们或我们的合作者为我们的候选产品获得了营销批准，对我们产品的批准条款和持续的监管可能会限制我们生产和营销产品的方式，这可能会削弱我们创造收入的能力。

一旦批准上市，批准的产品及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。因此，我们和我们的合作伙伴必须遵守有关我们或他们营销的任何候选产品的广告和促销方面的要求。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们和我们的合作者将不能推广我们开发的用于未经批准的适应症或用途的任何产品。我们仅限于根据EMPAVELI和SYFOVRE在每个司法管辖区批准的标签进行促销，不得以标签上所述以外的任何指示进行促销。Aspaveli在欧盟的标签比在美国的EMPAVELI标签更有限。

EMPAVELI、SYFOVRE和我们或我们的合作者未来获得市场批准的任何其他候选产品可能会受到上市后限制或退出市场，如果我们或我们的合作者未能遵守监管要求，或者如果我们或他们的产品在获得批准后遇到意想不到的问题，我们或我们的合作者可能会受到重大处罚。

EMPAVELI、SYFOVRE和我们或我们的合作者获得市场批准的任何其他候选产品，以及这些产品的制造流程、批准后研究和措施、标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、登记和上市。

要求，与记录和文件的制造、质量控制、质量保证和相应维护有关的要求，关于向医生分发样本和保存记录的要求。对于EMPAVELI、SYFOVRE和任何其他获得上市批准的候选产品，批准可能受到对产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解策略的要求。

此外，经批准产品的制造商及其工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们、我们的合同制造商、我们的合作者及其合同制造商可能会受到FDA的定期突击检查，以监督和确保遵守cGMP。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保产品的制造、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或我们的合作伙伴没有销售我们的任何候选产品，而我们或他们只获得了其批准的适应症的上市批准，我们或他们可能会因标签外营销而受到警告或执法行动。违反FDCA和其他与处方药促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

此外，后来发现我们的产品或其制造商或制造工艺出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

此外，我们维持批准和营销我们新药产品的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的影响。具体地说，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地区法院搁置了FDA对米非司酮的批准，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分配受到根据风险评估和缓解策略(REMS)采用的各种条件的监管。在做出这一决定时，地区法院做出了一些可能对美国药品的开发、批准和分销产生负面影响的调查结果。在其他裁决中，地区法院认为，原告很可能会在他们的指控中获胜，即FDA在批准米非司酮时采取了武断和反复无常的行为，没有充分考虑与该药物在其标签中确定的条件下使用是否安全有关的证据。此外，地区法院将联邦法院诉讼的长期要求解读为允许原告就其批准NDA的决定对FDA提起诉讼，或根据REMS建立要求，其依据是原告或其成员将受到伤害的程度，即FDA的药品批准决定实际上迫使原告为遭受给定药物引起的不良事件的患者提供护理。

2023年4月12日，美国第五巡回上诉法院在一定程度上搁置了地区法院的裁决。此后，2023年4月21日，美国最高法院搁置了地区法院的全部决定，等待第五巡回上诉法院对地区法院裁决的上诉进行处理，并对任何向或最高法院提出的移审令申请进行处理。第五巡回上诉法院于2023年5月17日对此案进行口头辩论，并于2023年8月16日作出裁决。法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，发现对FDA 2000年最初批准的挑战是诉讼时效所禁止的。但上诉法院确实认为，原告很可能会在他们的诉讼中获胜，他们认为FDA在2016年和2021年授权扩大米非司酮使用范围的变化是武断和反复无常的。2023年9月8日，司法部和米非司酮的一家制造商提交了移审令的请愿书，要求美国最高法院复核上诉法院的裁决。2023年12月13日，最高法院批准了这些关于上诉法院裁决的移审令的请愿书。

如果我们和我们的合作者不能遵守审批后的监管要求，我们和我们的合作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们或我们的合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让关键员工休假，停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

此外，最近的新冠肺炎疫情或未来可能发生的任何类似事件仍可能造成中断。在最近的新冠肺炎疫情期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。如果最近的新冠肺炎大流行卷土重来，或未来发生类似的公共卫生紧急情况，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长。美国以外面临类似情况的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对最近的新冠肺炎疫情或类似的公共卫生紧急情况，并可能在监管活动中遇到延误。

如果政府长期关闭或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管申报的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。未来的关闭或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能影响我们的业务， 审查我们的公开文件（在必要的范围内），以及我们进入公开市场的能力。

当前和未来的立法可能会增加我们和我们的合作者获得报销和商业化我们的候选产品的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续存在一些关于医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议变更，这些变更可能（其中包括）阻止或延迟我们候选产品的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响我们或我们合作者以盈利方式销售EMPAVELI、SYFOVRE、或我们或他们获得营销许可的任何其他产品。我们预计，现行法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖范围

标准和额外的下行压力的价格，我们，或我们的合作者，可能会收到任何批准的产品。如果我们的产品无法报销或报销范围有限，我们的业务可能会受到重大损害。

2010年3月，奥巴马总统签署了《患者保护和平价医疗法案》，该法案由《医疗保健教育和解法案》或《ACA》修订。自ACA颁布以来，已经并将继续存在许多法律挑战和国会行动，以废除和取代法律条款。例如，随着2017年税法的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的医疗保险，该规定的废除于2019年生效。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁定ACA的合宪性。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果不可预测和不确定。

自ACA颁布以来，还通过了其他立法改革，包括每财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险费用总额减少2%，该法案于2013年4月生效，并将持续到2031年。根据目前的立法，医疗保险支付的实际减少可能高达4%。2022年12月由拜登总统签署成为法律的《综合拨款法案》（CAA）对医疗保险计划的封存进行了几项修改。CAA的第1001条将2010年的4%的“现收现付法”（PAYGO）推迟两年，直到2024年年底。由于2021年美国救援计划法案的颁布，医疗保险计划的4%削减将于2023年1月生效。CAA的医疗保健补偿标题包括第4163条，该条款将2011年医疗保险隔离的2%预算控制法案延长六个月至2032财年，并降低2030和2031财年的付款减少百分比。

特朗普政府还采取行政行动破坏或延迟实施ACA，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃，推迟，授予豁免或延迟实施ACA的任何条款，这些条款将对州，个人，医疗保健提供者，健康保险公司或药品或医疗器械制造商造成财政或监管负担。然而，2021年1月28日，拜登总统撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种机会。根据该命令，联邦机构被指示重新审查：破坏对已有疾病的人的保护的政策，包括与COVID-19相关的并发症;医疗补助和ACA下的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求;破坏健康保险市场或其他健康保险市场的政策;使参加医疗补助和ACA变得更加困难的政策;以及降低保险或财政援助负担能力的政策，包括对受抚养人的政策。

2021年12月13日，欧盟通过了关于卫生技术评估或HTA的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。虽然该规例已于2022年1月生效，但只会由2025年1月起开始适用，并在此期间采取与实施有关的准备和步骤。一旦适用，它将根据相关产品分阶段实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术方面的合作，包括新的医药产品以及某些高风险医疗器械，并为这些领域的欧盟层面的联合临床评估提供基础。它将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用共同的卫生技术评估工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学磋商，开发者可以向卫生技术评估当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。

处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得批准，可能会影响我们产品的价格。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格后，该案于2023年2月被一家联邦地区法院驳回。已有九个州通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。该规定还为反映在销售点的降价创造了新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的避风港，该安排的实施因2022年通胀降低法案(IRA)而被推迟到2032年1月1日。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。”2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中确定这些产品的最高价格，如果我们的产品是Medicare价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，利率协议的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果我们的药物产品在市场上上市9年后才制定价格，我们将无法实现药物产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。

此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区性医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划违反了宪法第五修正案。随后，其他一些政党也在不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法要求。我们预计，涉及《爱尔兰共和军协议》这些条款和其他条款的诉讼将继续下去，结果无法预测和不确定。因此，虽然目前还不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但我们无法肯定地预测任何影响。

联邦或州医疗改革将对我们产生不利影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些变化都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

此外，在包括欧盟成员国在内的一些国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价以及低价和高价成员国之间的平行分配或套利，可能会进一步降低价格，在某些情况下，从财务角度来看，在某些市场上进行商业化是不可行的或不利的。在某些国家/地区，我们或我们的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们的产品和/或我们的候选产品的成本效益与其他可用产品进行比较，以便获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或政府当局公布折扣可能会对价格或补偿水平造成进一步压力。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们的产品和/或候选产品的商业发布可能会推迟，可能会推迟很长一段时间，我们或我们的合作者可能根本无法在特定国家/地区推出，我们可能无法收回在一个或多个候选产品上的投资，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们与客户和第三方付款人等的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们面临惩罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、罚款、返还、被排除在政府医疗保健计划之外、削减或限制我们的业务，以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人和客户(如果有)的安排将使我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的影响。法律和法规可能会约束我们进行临床研究、营销、销售和分销我们获得市场批准的任何产品的业务或财务安排和关系。这些措施包括：

《反回扣条例》。联邦《反回扣条例》除其他事项外，禁止个人和实体明知和故意索取、提供、收受或提供报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，直接或间接地以现金或实物形式诱使或奖励，或作为回报，转介个人购买或购买、租赁或订购可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦保健计划支付的商品、设施、物品或服务；

虚假申报法。联邦虚假索赔和民事金钱惩罚法，包括联邦民事虚假索赔法，规定了刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或魁担对个人或实体提起诉讼，原因除其他外，包括故意提出或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保健计划付款申请，或对虚假索赔的付款做出虚假陈述或记录材料，或避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务，潜在责任包括强制性三倍损害赔偿和每项索赔的重大处罚；

HIPAA。1996年的联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，除其他外，对执行计划或作出与提供或支付医疗保健福利、项目或服务有关的重大虚假陈述，规定刑事和民事责任。此外，经《经济和临床健康信息技术法》及其实施条例修订的《健康信息技术促进经济和临床健康法》还规定，在维护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面，涉及到使用或披露受保护健康信息的某些职能或活动，包括强制性合同条款和技术保障，所涵盖的实体及其业务伙伴必须承担义务；

透明度要求。联邦《医生支付阳光法案》要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向某些医疗保健提供者和教学医院支付或转移价值有关的信息，以及关于医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益的信息；

类似的国家法律和外国法律。类似的州和外国欺诈和滥用法律法规，如州反回扣和虚假索赔法律，可适用于销售或营销安排，以及涉及由非政府第三方付款人报销的医疗项目或服务的索赔，通常范围广泛，由许多不同的联邦和州机构以及通过私人诉讼执行。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求药品销售代表在

司法管辖权。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有得到HIPAA的先发制人，从而使合规工作复杂化。

由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

欧洲联盟禁止向医生提供福利或利益，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议往往必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧洲联盟成员国的监管当局，并予以批准。

这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

努力确保我们与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决以下指控：不遵守这些法律、将产品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、合同损害、声誉损害，以及我们业务的削减或重组。防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。他们根据这些法律产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

随着CREATES法案的通过，我们可能面临竞争对手的诉讼和损害赔偿，他们可能会声称我们没有按照商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的产品，以支持他们的ANDA和505(B)(2)应用程序的测试。

2019年12月，前总裁·特朗普签署了旨在促进仿制药和生物相似产品开发的立法。该法案以前被称为CREATES Act，授权简化新药申请(ANDA)的发起人和505(B)(2)申请对持有NDA的公司提起诉讼，这些公司拒绝以商业合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的参考药物。FDA药品短缺清单上的药品产品不受这些新规定的约束，除非该产品连续六个月以上被列入清单，或者FDA确定该产品的供应有助于缓解或防止短缺。

要根据法规提起诉讼，ANDA或505(B)(2)赞助商必须采取某些步骤来请求参考产品，如果产品属于风险评估和缓解战略涵盖的产品，并包含确保安全使用的要素，则包括获得FDA的授权以获取参考产品。如果保荐人确实因未能提供参考产品而提起诉讼，保密协议持有人可以获得某些肯定的抗辩，这些抗辩必须有优势证据来证明。如果保荐人在诉讼中获胜，它有权获得法院命令，指示保密协议持有人以商业上合理的、基于市场的条款毫不拖延地提供足够数量的适用产品，外加合理的律师费和费用。

此外，新的法定条款授权联邦法院向产品开发商支付“足以阻止”NDA持有者拒绝以商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的产品的金额，如果法院根据绝大多数证据发现NDA持有者没有合法的商业理由推迟提供产品或未能遵守法院的命令。就法规而言，术语“商业上合理的，

基于市场的条款“被定义为(1)产品的非歧视价格等于或低于最近的批发采购成本，(2)符合法定时间表的交货时间表，以及(3)不附加销售条件。

尽管我们打算完全遵守这些新的法定条款的条款，我们仍然面临潜在的诉讼和竞争对手的损害，他们可能会声称我们没有以商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的产品，以支持ANDA和505(B)(2)申请的测试。此类诉讼将使我们面临额外的诉讼成本、损害赔偿和声誉损害，这可能导致收入下降。Creates Act可能会导致与EMPAVELI、SYFOVRE和我们的任何候选产品的仿制药竞争，如果获得批准，这可能会影响我们实现产品收入最大化的能力。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的数据隐私和保护法律法规的约束，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输施加了某些要求，包括美国、欧盟和英国的全面监管制度。世界各地司法管辖区的隐私和数据保护立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。如未能遵守任何此等法律及法规，可能会对本公司采取执法行动，包括罚款、受影响人士要求损害赔偿、损害本公司的声誉及商誉损失，而上述任何事项均可能对本公司的业务、财务状况、营运结果或前景造成重大不利影响。

有许多美国联邦和州法律和法规与个人信息的隐私和安全有关。特别是，根据《健康保险和责任法案》颁布的条例规定了隐私和安全标准，限制使用和披露可识别个人的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物质和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的保密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，并且可能会受到不断变化的解释的影响。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。

如果我们不能适当地保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能被发现违反了我们的合同。此外，如果我们不遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。

2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)，简称CCPA，于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据主体提供关于收集到的关于他们的信息以及此类信息的使用和共享方式的通知，并赋予数据主体请求访问此类个人信息的权利，以及在某些情况下请求删除此类个人信息的权利。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CPRA)，并大幅扩大了CCPA，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的内容。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，至少还有另外11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2023年立法会议期间通过全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范

卫生信息的收集和共享，以及法律也有私人诉权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

与美国的法律类似，欧洲和其他国家也有重要的隐私和数据安全法律适用。收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与位于欧洲经济区的个人有关的个人数据，包括个人健康数据，以及在欧洲经济区进行的个人数据处理，受2018年5月生效的GDPR监管，并要求在本行业运营的公司在处理个人数据和跨境转移此类数据方面承担义务。GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据管制员和处理者保存其数据处理和政策的记录。如果我们或我们合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施未能遵守GDPR要求，我们可能会面临诉讼、监管调查、执法通知，要求我们改变使用个人数据的方式和/或高达2000万欧元或上一财年全球年营业额4%的罚款，以及受影响个人的赔偿要求、负面宣传、声誉损害和潜在的商业和商誉损失。

GDPR对将个人数据从欧盟跨境转移到欧盟未发现有足够数据保护立法的国家(如美国)施加了限制。人们一直担心企业将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力。2020年7月，欧盟法院(简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私保护机制(EU-U.S.Privacy Shield)无效，该机制用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化。CJEU的决定也让人们对从欧洲经济区向美国转移个人数据的另一种数据传输方式--标准合同条款--的长期可行性提出了质疑。虽然我们并没有根据隐私保护盾进行自我认证，CJEU的这一决定可能会导致对从EEA到美国的数据传输进行更严格的审查，并增加我们遵守数据隐私立法的成本，以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当的隐私和安全协议的成本。

2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，作为欧盟-美国隐私盾牌的替代品。欧盟委员会于2023年7月10日通过了充足性决定。充分性决定允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这个问题的不确定性有可能影响我们的业务。

此外，尽管英国2018年数据保护法已于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但根据GDPR，将数据从欧洲经济区转移到英国是否仍然是合法的，这是对欧盟GDPR的“实施”和“补充”。贸易与合作协议规定了一个过渡期，从2021年1月1日起，在此期间，英国在处理和转移个人数据方面将被视为欧盟成员国，为期四个月。这可能会再延长两个月。在此之后，英国将成为GDPR下的“第三国”，除非欧盟委员会就向英国转移个人资料作出充分决定。英国已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从联合王国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。

除GDPR外，全球越来越多的国家也制定了隐私和数据安全法。虽然许多法律松散地遵循GDPR作为模型，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律将通过增加合规成本、与合同相关的成本和潜在的执法行动，影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验以及商业产品的销售和分销。

虽然我们继续应对最近数据隐私法规变化的影响，但数据隐私在国内和国际层面仍然是一个不断变化的环境，新法规即将生效，法律挑战持续存在，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能会失败。这些法律的解释和适用可能与我们的做法不一致。我们必须投入大量资源来理解和顺应这一不断变化的局面。不遵守有关数据保护的法律将使我们面临欧洲经济区和其他地方的数据保护机构采取执法行动的风险，如果我们被发现不合规，可能会受到重大处罚。同样，未能遵守美国联邦和州法律关于个人信息的隐私和安全可能会使我们受到此类法律的处罚。任何未能遵守数据保护和隐私法律的行为都可能导致政府罚款或命令，要求我们改变我们的做法，要求我们赔偿损失或承担其他责任，监管调查和执法行动，诉讼和巨额补救费用，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。即使我们没有确定违反这些法律，政府对这些问题的调查通常需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务，财务状况，经营业绩或前景。

与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

由于我们从事重大的跨境和国际活动，我们将面临与国际业务有关的风险，包括：

管理我们国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些产品，并要求我们制定和实施代价高昂的合规计划。

随着我们将业务扩展到美国以外的地区，我们必须投入更多的资源，以遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护足够的内部会计控制系统。《反海外腐败法》由司法部和美国证券交易委员会共同执行。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院诊所、大学和类似机构由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验、监管批准、销售和营销以及其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。由于FCPA适用于间接支付，使用第三方和其他合作者可能会增加潜在的FCPA风险，因为我们可能要为不遵守FCPA要求的第三方行为承担责任。

如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。

仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

与《反海外腐败法》一样，英国《反贿赂法》和世界各地的其他反腐败法律也同样禁止为获得不正当商业利益而提出的要约和付款，包括向医疗保健专业人员以及其他政府和非政府官员提供要约或付款。这些其他反腐败法律还可能导致巨额经济处罚和其他附带后果。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。随着我们扩大在美国以外的业务，这将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

由于许可要求，我们受到政府的进出口管制，这可能会削弱我们或我们的合作者在国际市场上的竞争能力，如果我们或他们不遵守适用的法律，我们或他们将承担责任。

我们的产品受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例以及由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例。我们的产品出口到美国以外的地方必须遵守这些法律和法规。如果我们或我们的合作者未能遵守这些法律和法规，我们或他们以及我们或他们的某些员工可能会受到重大的民事或刑事处罚，包括可能失去出口或进口特权；可能会对我们或我们的合作者以及各自负责的员工或经理处以罚款；在极端情况下，可能会监禁负责任的员工或经理。

我们已经并将继续在包括俄罗斯和其他东欧国家在内的不同司法管辖区进行临床试验。为了应对俄罗斯和乌克兰之间的冲突，美国、欧盟和其他司法管辖区对俄罗斯、乌克兰和白俄罗斯的某些官员、个人、实体、地区和行业实施了经济制裁和其他限制。这种制裁，以及可能颁布的任何进一步限制，可能会对我们在某些司法管辖区开展临床计划的能力产生不利影响。我们将继续密切关注乌克兰的地缘政治局势及其对我们临床试验业务的影响。

此外，我们产品的变化或适用的进出口法律法规的变化可能会导致在国际市场上引入、提供或销售我们的产品的延迟，阻止客户使用我们的产品，或者在某些情况下，完全阻止向某些国家、政府或个人出口或进口我们的产品。对我们出口、提供或销售产品能力的任何限制都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的潜在责任保险。然而，我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们的员工或顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意未能遵守FDA或类似外国监管机构的法规、向FDA或类似外国监管机构提供准确信息、遵守制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及由类似外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工或顾问的不当行为也可能涉及对在临床试验过程中获得的信息的不当使用，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。这可能包括违反HIPAA、其他美国联邦和州法律，以及非美国司法管辖区的要求，包括欧盟数据保护指令。并非总是能够识别和阻止员工或顾问的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准、法规、指导方针或行为准则而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功有赖于我们留住高管团队以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们高管团队的药物研发和业务发展专业知识，包括塞德里克·弗朗索瓦医学博士、我们的总裁和首席执行官。我们管理团队的成员是“随意”聘用的，这意味着他们中的任何人都可以在任何时间终止他或她在我们公司的工作，无论是通知还是不通知，以及任何原因或没有任何原因。在未来，我们可能会依赖于我们管理、科学和开发团队的其他成员。

我们在生物技术和制药行业的竞争力取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。近年来，我们行业的管理人员流失率很高。如果我们失去了一名或多名高管或其他关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。此外，更换高管或其他关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得营销批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键员工。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。

我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于其他实体，并可能根据与这些实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制我们对他们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化我们的候选产品的能力将受到限制。

我们在2023年8月宣布的公司重组和裁员可能不会带来预期的节省，可能会导致总成本和支出超过预期，并可能扰乱我们的业务.

2023年8月，我们宣布正在进行公司重组和成本节约计划，裁员约225人，约占当时员工总数的25%。我们估计，到2024年，重组和相关的成本削减举措将带来高达3亿美元的总成本节约。然而，这些估计受制于几个假设，实际结果可能不同。由于不可预见的困难、延误或意外成本，我们可能无法全部或部分实现此次重组的预期收益和节省。如果我们不能从宣布的重组中实现预期的成本节约，我们的经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。裁员可能会对我们的运营造成干扰，并可能产生意想不到的后果，例如超出计划裁员的自然减员、我们日常运营中的困难增加和员工士气下降，以及导致我们的基础设施和运营薄弱，并可能增加我们无法遵守法律和法规要求的风险。我们的裁员还可能损害吸引和留住合格的管理、科学、临床和/或制造人员的能力。任何未能吸引或留住合格人员的情况都可能阻碍我们成功地将SYFOVRE和EMPAVELI商业化，并可能对我们候选产品的开发产生不利影响。

我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和合同研究组织可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临的风险是，我们的员工、独立承包商、顾问、合作者和合同研究组织可能从事欺诈或其他不当行为，包括故意未能遵守FDA或类似非美国监管机构的法规、向FDA或类似的非美国监管机构提供准确信息、未遵守我们制定的制造标准、未遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及由可比非美国监管机构制定和执行的类似法律法规、未能准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止不当行为并不总是可能的，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律、标准或法规而引起的。考虑到我们公司规模的快速增长，这些风险可能会特别严重。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁，以及被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、声誉损害，以及我们可能被要求缩减或重组我们的业务，则可能会产生额外的报告要求和监督。

我们可能会进行收购，这可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权被稀释，或者减少我们的财务资源。

在未来，我们可能会进行交易以获得其他业务、产品或技术。由于到目前为止，我们还没有进行任何收购，我们成功进行收购的能力尚未得到证实。如果我们确实找到了合适的候选人，我们可能无法以有利的条件进行这样的收购，甚至根本不能。我们进行的任何收购都可能不会增强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定产生与收购相关的债务，或者向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因被收购企业未发现的债务而蒙受损失，而这些债务不在我们可能从卖方获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营成功整合到我们现有的业务中。收购还可能转移管理层对日常职责的注意力，增加我们的支出，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

与我们普通股所有权相关的风险

活跃的普通股交易市场可能是不可持续的。如果活跃的交易市场不能持续，我们未来筹集资金的能力可能会受到损害。

我们的股票于2017年11月9日在纳斯达克全球精选市场开始交易。我们股票的活跃交易市场可能无法持续，这可能会给我们普通股的市场价格带来下行压力，从而影响股东出售股票的能力。不活跃的普通股交易市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金以继续为我们的运营提供资金的能力，并削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。

我们普通股的交易价格波动很大，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们普通股的交易价格一直很不稳定，而且可能会继续波动，并可能受到各种因素的广泛波动，其中一些因素不是我们所能控制的。一般的股票市场，特别是规模较小的制药和生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买普通股的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

例如，我们普通股的交易价格在2023年经历了大幅波动。2023年6月13日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价为93.31美元，2023年8月7日，我们的普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价为23.65美元。在一家公司股票的市场价格经历了一段时间的波动之后，通常会对该公司提起证券集体诉讼。在我们宣布最初的主要结果后，我们以及我们的某些现任和前任高管已被列为据称是集体诉讼的被告。

我们和我们的首席执行官已被列为诉讼的被告，这些诉讼可能会导致巨额成本并转移管理层的注意力。

我们和我们的首席执行官在2023年发起的一起据称的集体诉讼中被列为被告，其中指控被告违反了交易所法案第10(B)和/或20(A)条以及根据该法案颁布的规则10b-5，歪曲和/或遗漏了与SYFOVRE临床试验设计和与SYFOVRE商业采用相关的风险相关的某些重要事实。除其他救济外，原告寻求针对所有被告的补偿性损害赔偿和衡平法救济，包括利息，以及原告产生的合理费用和支出，包括律师费和专家费。上述事项的结果不能肯定地预测。然而，我们打算对诉讼进行有力的抗辩。然而，我们目前无法预测这些事情的结果。此外，以对我们不利的方式得出任何这些事项的结论，并且我们为此产生董事和高级管理人员责任保险不承保的重大成本或损害，将对我们的财务状况和业务产生重大不利影响。此外，诉讼可能会对我们的声誉造成不利影响，并将管理层的注意力和资源从其他优先事项上转移出来，包括执行对我们的业务增长能力至关重要的业务计划和战略，其中任何一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。可能还会提起更多类似的诉讼。见“第二部分，第1项--法律诉讼”。

我们在使用我们的资金方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。

我们的管理层将在运用我们的现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权，并可能以不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式使用我们的资金。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会损害我们的业务，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的资金。

作为一家上市公司，我们的运营成本增加了，我们的管理层需要投入大量时间在合规倡议和公司治理实践上。

作为一家上市公司，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。2002年萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员致力于并将需要继续投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。

如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们履行报告义务的能力可能会受到负面影响，每一项都可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。

重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。因此，重大弱点增加了我们报告的财务信息包含重大错误的风险。

我们定期审查和更新我们的内部控制、披露控制和程序以及公司治理政策。此外，根据2002年的萨班斯-奥克斯利法案，我们必须每年报告我们对财务报告的内部控制。我们的内部控制制度，无论其设计和运作如何良好，都在一定程度上建立在某些假设的基础上，并包括依赖于第三方信息的要素。我们的制度只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，确保制度的目标得以实现。如果我们或我们的独立注册会计师事务所确定我们对财务报告的内部控制无效，或者我们发现未来需要改进的领域，这些缺陷可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们的普通股价格可能会受到负面影响。

如果我们不能得出结论认为我们对我们的财务报告进行了有效的内部控制，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制的有效性提供无保留意见，投资者可能会对我们的财务报表的可靠性失去信心，这可能会导致我们的股价下跌。未能遵守报告要求也可能使我们受到美国证券交易委员会、纳斯达克证券市场或其他监管机构的制裁和/或调查。

出售我们普通股的大量股票可能会导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或市场上认为持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

我们已经登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股。截至2023年12月31日，我们拥有购买总计8,663,776股已发行普通股的期权，其中购买6,712,201股的期权已归属，以及4,301,126股未归属的已发行限制性股票单位，一旦归属，将发行4,301,126股我们的普通股。我们还拥有预先出资的认股权证，可以购买2380956股我们已发行的普通股。可在行使或归属时发行的股票在发行时可在公开市场自由出售，但受适用于关联公司的数量限制。此外，持有合共10,778,303股本公司普通股的股东有权视条件要求我们提交其股票的登记说明，或将其股份纳入我们可能为自己或其他股东提交的登记说明中。如果这些额外的股票在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

税法或税法解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。例如，2017年12月22日，美国政府颁布了立法，通常被称为减税和就业法案，或TCJA，大幅修订了经修订的1986年国内收入法，即该法。经冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案等修订的TCJA包含了对公司税收的重大变化，包括降低

在2020年12月31日之后的纳税年度，公司税率从35%的最高边际税率提高到21%的统一税率，并将净营业亏损的扣除额限制为本年度应纳税所得额的80%(尽管任何此类净营业亏损都可以无限期结转)。此外，从2022年开始，TCJA取消了目前扣除研发支出的选项，通常要求公司在5年或15年内将其资本化和摊销(用于可归因于外国研究的支出)。

作为国会应对新冠肺炎疫情的一部分，除了CARE法案外，还于2020年和2021年颁布了包含税收条款的经济救济立法。2022年8月签署成为法律的爱尔兰共和军还引入了新的税收条款，包括对上市公司的某些股票回购征收1%的消费税。

根据TCJA、IRA和其他立法正在并将继续提供监管指导，这些指导最终可能会增加或减少这些法律对我们的业务和财务状况的影响。国会可能会颁布额外的立法，其中一些可能会对我们的公司产生影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守这种立法。

经济合作与发展组织(“OECD”)的“税基侵蚀和利润转移”项目中提出或即将提出的部分或全部建议，如果由我们所在国家的税务当局实施，可能会对我们的实际税率产生不利影响。这些举措侧重于对全球企业利润征税的共同国际原则，并制定了最低15%的全球税率。许多国家已经或正在制定立法，以实施将于2024年1月1日生效的经合组织全球反基地侵蚀示范规则。对本公司的影响将取决于实施的时间、每个国家/地区的全球立法、指南和法规的确切性质，以及税务机关对其前瞻性或追溯性的应用。

我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。

截至2023年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为4.941亿美元和5.24亿美元，联邦和州研发税收抵免结转分别为8570万美元和2020万美元。2017年后产生的联邦净营业亏损4.498亿美元可能会无限期结转。剩余净营业亏损和研发税收抵免结转将于2025年开始到期。这些净营业亏损和税收抵免结转可能到期时未使用，无法用于抵消未来的所得税负债。根据经CARE法案修改的TCJA，2018年和未来几年发生的联邦净运营亏损可以无限期结转，但2021年和未来几年此类联邦净运营亏损的扣除额是有限的。某些州还颁布了临时暂停或限制使用营业亏损结转净额的规定。此外，根据《守则》第382条和州法律的相应规定，如果一家公司在三年内经历了股权所有权按价值超过50%的“所有权变更”，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。我们在2015年9月经历了第382条所有权变更，这对我们使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性施加了年度限制。此外，我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化，其中一些可能不是我们所能控制的。我们已经确定，我们的研发信贷结转也是有限的。这些对我们历史净营业亏损和税收抵免结转的限制可能会有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。有关所得税会计的更多信息，请参阅本年度报告中包含的合并财务报表的附注14“所得税”。

税务机关可能会挑战我们过去和未来的税收状况，或者我们在子公司之间的应税收入分配，而我们所受的税法可能会以对我们不利的方式发生变化。

我们通过在世界多个国家和地区的不同子公司开展业务。因此，我们受制于我们所在国家/地区的税收法律、条约和法规，这些法律和条约可能会受到解释。我们已经采取，并将继续采取基于我们对此类税法的解释的税收立场。我们的转让定价安排通常对适用的税务机关没有约束力。对产品、服务收取的价格或为知识产权支付的特许权使用费和其他金额可能会受到不同税务机关的质疑，从而导致额外的纳税义务、利息和/或罚款。不能保证税务机关不会对适用法律有不同的解释，并用额外的税款评估我们。如果我们被评估有额外的税收，这可能会对我们的运营结果和/或财务状况造成实质性的不利影响。

对现有会计声明或税务规则或惯例的任何更改可能会导致我们报告的经营业绩出现不利波动，或影响我们开展业务的方式。

会计声明或税务规则或惯例的变化可能对我们报告的结果产生重大影响，并可能影响我们报告在变化生效前完成的交易。新的会计公告、税收规则以及对会计公告或税收规则的不同解释过去已经发生，未来可能发生。的

现有规则的变化、未来的变化（如有）或我们需要修改当前的税务或会计状况可能会对我们报告的财务业绩或我们开展业务的方式产生不利影响。

我们预计在可预见的未来不会为我们的股本支付任何现金股息。因此，股东必须依赖资本增值(如果有的话)才能获得投资回报。

我们从未宣布或支付我们的股本现金股息。我们目前计划保留所有未来收益（如有），以资助业务的运营、发展和增长。此外，我们与SFJ的发展融资协议的条款，排除我们支付股息，任何未来的债务或信贷协议也可能排除我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是我们股东的唯一收益来源。

我们的普通股所有权集中在我们的执行官和董事，与我们的执行官和董事相关的实体以及我们最大的股东之间，这可能会使这些股东对提交给我们股东批准的事项以及我们的管理和事务产生重大影响。

截至2024年2月20日，我们的执行官和董事，以及与我们的执行官和董事有关联或联系的实体，总共实益拥有的股份约占我们已发行普通股的18.0%，包括我们最大的股东之一，晨兴风险投资有限公司，该公司实益拥有我们约10.7%的已发行普通股。因此，如果这些股东选择共同行动，他们可能有能力对提交给我们股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。例如，如果这些人选择共同行动，可能会对董事选举以及对我们所有或绝大部分资产的任何合并、整合或出售的批准产生重大影响。这种所有权的集中可能：

其中一些个人或实体的利益可能与我们其他投资者的利益不同。例如，由于这些股东中的许多人以远低于其他投资者购买股票的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间较长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购方，或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的策略。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东试图改变我们的管理层或阻碍获得我们的控股权的努力。

我们的公司章程和我们的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他对我们的控制权的变化，包括我们的股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。这可能会阻碍、推迟或阻止某人收购我们或与我们合并，无论这是否是我们的股东所希望的或对我们有利的。这也可能会阻止其他人对我们的普通股提出收购要约，包括可能符合我们股东最佳利益的交易。这些规定还可能阻止我们的管理层发生变化，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。不能保证分析师会继续报道我们或提供有利的报道。证券或行业分析师可能选择不提供我们普通股的研究报道，这种缺乏研究报道可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。如果我们确实有分析师的报道，如果一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者改变了他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。此外，如果一名或多名分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

我们重述的公司注册证书指定特拉华州的州法院，或者，如果没有位于特拉华州的州法院拥有管辖权，则指定特拉华州地区的联邦法院作为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会阻止针对我们公司和我们的董事、高级管理人员和员工的诉讼。

我们重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院(或者，如果衡平法院没有管辖权，特拉华州联邦地区法院)将是代表我们提起的任何衍生诉讼或法律程序、任何声称我们的任何董事、高级管理人员或员工违反对我们公司或我们股东的受信责任的索赔的任何诉讼、根据特拉华州公司法或我们的公司注册证书或章程的任何规定对我们提出索赔的任何诉讼的唯一和独家论坛。或任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的诉讼。这一排他性法庭条款不适用于根据1933年《证券法》(修订本)或1934年《证券交易法》(修订本)提起的诉讼。这一排他性法院条款可能会限制我们的股东在司法法院提出此类股东认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。计算机的保安。

我们制定了评估、识别和管理网络安全风险的特定流程，这些流程内置于我们的信息技术功能中，旨在帮助保护我们的信息资产和运营免受内部和外部网络威胁，保护员工、医疗保健专业人员或HCP以及患者信息免受未经授权的访问或攻击，并保护我们的网络和系统。该等程序包括实体、程序及技术保障措施、应对计划、系统定期测试、事故模拟及对我们的政策及程序进行例行检讨，以识别风险及改善我们的常规。我们聘请某些外部方，包括顾问、独立隐私评估机构和计算机安全公司，以加强我们的网络安全监督。我们在与第三方服务提供商合作之前会考虑他们的内部风险监督计划，以帮助保护我们免受任何相关漏洞的影响。

我们认为，目前不存在任何可能对我们或我们的业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响的网络安全威胁的已知风险。

董事会审计委员会直接监督网络安全风险。审核委员会每季度收到管理层有关网络安全事宜的最新资料，并在更新期间收到有关重大新网络安全威胁或事件的通知。

我们的信息技术主管负责对公司范围内的网络安全战略、政策、标准和流程进行运营监督，并在相关部门开展工作，以评估并帮助我们和我们的员工、HCP和患者做好应对网络安全风险的准备。信息技术网络安全职能部门负责人将带来安全证书和专业知识，并在生命科学、医疗保健和联邦政府领域拥有广泛的全球网络安全和合规经验。除了我们的网络安全

作为一家托管安全服务提供商，我们的团队为我们提供了额外的覆盖范围，以监控、检测和响应威胁和漏洞。

为遏止及侦测网络威胁，我们向所有雇员（包括兼职及临时雇员）提供网络安全资讯及培训，内容涵盖适时及相关的主题，包括社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密资料保护、资产使用及流动安全，并教育雇员立即报告所有事件的重要性。我们的第三方风险管理计划与全球采购和采购相结合，并要求供应商风险评估、事件报告和数据保护控制。我们还使用基于技术的工具来降低网络安全风险，并加强我们基于网络的网络安全计划。

项目2.新闻歌剧。

我们于2023年12月31日的主要物业详情载列如下：

项目3.法律法律程序。

2023年8月2日，朱迪思·M·索德伯格向美国特拉华州地区法院提起了针对本公司和本公司某些现任和前任高管的集体诉讼(“起诉书”)。起诉书称，除其他事项外，被告违反了交易法第10(B)和/或20(A)节及其颁布的规则10b-5，歪曲和/或遗漏了与SYFOVRE临床试验设计有关的某些重要事实，以及与SYFOVRE商业采用相关的风险。除其他救济外，起诉书还寻求对所有被告的补偿性损害赔偿和公平救济，包括利息，以及原告产生的合理费用和开支，包括律师费和专家费。2023年10月2日，被告将诉讼移交给美国马萨诸塞州地区法院。法院尚未对这项动议作出裁决。

2023年10月23日，法院指定雷·佩莱卡斯和密歇根劳工养老基金共同担任共同原告，并将诉讼标题分配给阿佩利斯制药公司证券诉讼，判例1：23-cv-00834-MN。共同牵头原告于2024年2月8日提出修改后的起诉书(下称《修改后的起诉书》)。修订后的起诉书是代表在2021年1月28日至2023年7月28日(首尾两日包括在内)期间购买或以其他方式收购阿佩利斯普通股的一类个人和实体提出的，将本公司、总裁和我们的首席执行官塞德里克·弗朗索瓦列为被告，并提出与起诉书类似的指控、主张和寻求同样的救济。

上述事项的结果不能肯定地预测。然而，我们打算对诉讼进行有力的抗辩。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

第II部

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股于2017年11月9日在纳斯达克全球精选市场上市，代码为APLS。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

纪录持有人

截至2024年2月20日，我们有5名普通股持有者。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。此外，我们与SFJ的开发协议包含限制性公约，除某些例外情况外，禁止我们支付普通股的股息，未来的债务证券或其他融资安排可能包含类似或更具限制性的负面公约。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来任何与股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们股权薪酬计划的信息在此以10-K表格形式并入本年度报告第三部分第12项。

股票表现图表

就1934年证券交易法(修订本)第18节或交易法而言，以下业绩图表不应被视为“征集材料”或已向美国证券交易委员会“存档”，或以其他方式承担该条款下的责任，并且不应被视为通过引用方式并入我们根据1933年证券法(修订本)、证券法或交易法提交的任何未来文件中，除非我们通过引用明确将其并入此类文件中。

下图比较了2018年12月30日至2023年12月31日期间我们普通股的股东累计总回报与同期(A)纳斯达克综合指数和(B)纳斯达克生物技术指数的累计总回报。该图假设2018年12月31日收盘后对我们的普通股和上述每个其他指数的投资为100美元。这些比较不是为了预测我们普通股的未来表现，也不是为了表明我们普通股的未来表现。所有显示的金额都是根据我们普通股的收盘价计算的。纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的数据假设红利进行再投资。

第六项。已保留

不适用。

项目7.管理层的讨论和分析f财务状况和经营成果。

您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。本讨论以及本年度报告Form 10-K的其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如对我们的计划、目标、预期和意图的陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格中“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家商业阶段的生物制药公司，专注于新型治疗化合物的发现、开发和商业化，通过在补体下跌的中心蛋白质C3水平上抑制补体系统，治疗高度未得到满足的需求的疾病。补体系统是免疫系统的组成部分。我们相信，这种方法可以导致对补体系统主要途径的广泛抑制，并有可能有效地控制由补体过度激活所驱动的高度未满足需求的疾病。

2023年2月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了SYFOVRE(pegcetaco plan注射)，这是首个被批准用于治疗继发于老年性黄斑变性(GA)的地理萎缩的药物。我们相信SYFOVRE有潜力成为治疗GA患者的一流疗法。GA是一种影响美国100多万人和全球500多万人的疾病。我们于2023年3月在美国推出了SYFOVRE。在截至2023年12月31日的一年中，我们从SYFOVRE的销售中获得了2.752亿美元的产品净收入。

2022年12月，我们还向欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)提交了一份营销授权申请，要求其玻璃体内注射聚乙二醇胺(Pegcetaco)计划治疗GA。EMA随后提供了MAA验证，申请正在审查中。2024年1月，我们宣布，人用药品委员会(CHMP)对玻璃体内聚乙二醇胺计划的MAA提出了负面意见。我们正在启动对该申请的重新审查。此外，我们还获得了加拿大、澳大利亚、英国和瑞士监管机构对我们治疗GA的营销申请的验证。我们拥有玻璃体内聚乙二醇单抗的独家全球商业化权利。

2023年7月，我们我们收到了关于SYFOVRE治疗后发生少量视网膜血管炎的报道。截至2024年2月中旬，在分发了20多万剂(商业和样本)的SYFOVRE之后，我们估计视网膜血管炎的发生率仍然很罕见，大约为0.01%。 每次注射。2023年11月，我们与FDA合作更新了SYFOVRE的美国处方信息(USPI)，将有或没有阻塞的视网膜血管炎事件包括在USPI的“警告和预防以及不良反应-上市后经验”部分。我们认为，视网膜血管炎的报道对我们在截至2023年12月31日的年度内的SYFOVRE销售产生了不利影响。

美国医疗保险和医疗补助服务中心为SYFOVRE分配了永久的和产品特定的J代码，该代码于2023年10月1日生效。J代码是政府付款人和商业保险公司使用的永久报销代码，用于促进Medicare B部分治疗的账单，必须由医疗保健专业人员管理。

2021年5月，FDA批准了EMPAVELI(Pegcetaco Plan)，这是第一种用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的靶向C3疗法。EMPAVELI被批准用于成人PNH，可用于未接受治疗或正在改用C5抑制剂eculizumab或raverizumab的患者。我们相信，EMPAVELI有可能提高PNH的护理标准，并正在寻求将EMPAVELI确立为患者首选的一线治疗。在美国，目前大约有1500名PNH患者正在接受C5抑制剂的治疗，另外还有150名患者预计每年都会被新诊断出来。2023年10月，FDA批准了EMPAVELI注射器，这是一种紧凑型、一次性、身体上的设备，旨在增强EMPAVELI的自我管理。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们分别从EMPAVELI的销售中获得了9100万美元和6510万美元的产品净收入。

2021年12月，欧盟委员会(EC)批准Aspaveli(Pegcetaco Plan)用于治疗使用C5抑制剂治疗至少三个月后贫血的成人PNH。2024年1月，在提交了治疗单纯PNH患者的第三阶段数据后，欧盟委员会更新了Aspaveli适应症声明，将所有患有溶血性贫血的PNH患者包括在内。到目前为止，日本、沙特阿拉伯、澳大利亚、英国和其他司法管辖区也批准了系统性聚乙二醇胺计划用于治疗PNH。系统的pegcetaco plan目前在美国、沙特阿拉伯和澳大利亚以EMPAVELI的商标销售，在欧盟、日本和英国以Aspaveli的商标销售。根据我们与瑞典孤儿Biovitrum AB(Publ)或SOBI的合作和许可协议或Sobi合作协议，Sobi拥有系统pegcetaco plan的全球共同开发和美国独家商业化权利，并于2022年第一季度在美国以外的司法管辖区启动了EMPAVELI/Aspaveli的商业启动。我们在美国拥有系统聚乙二醇胺计划的商业化权利。

我们认为，通过靶向C3抑制补体系统可以实现广泛的治疗方法，而聚乙二醇胺计划有可能解决现有治疗方案的局限性或在适应症中提供治疗方案。

而目前还没有。在我们与SOBI的合作下，我们正在领导C3肾小球疾病(C3G)和免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(IC-MPGN)的全身性聚乙二醇胺计划的开发。我们还在评估系统性聚乙二醇胺计划的给药作为一种新的方法，使腺相关病毒或AAV载体给药用于基因治疗。

在我们与SOBI的合作下，我们正在共同开发血液学领域的造血干细胞移植相关血栓性微血管病(HSCT-TMA)的系统性聚乙二醇胺计划。2024年1月，在我们的同意下，SOBI停止了下跌第三阶段试验，评估针对感冒凝集素疾病(CAD)患者的系统性聚乙二醇胺计划，原因是冠心病患者的医疗需求减少，以及符合下跌试验条件的患者数量有限。2023年5月，我们和Sobi宣布，评估系统性聚乙二醇胺计划治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的第二阶段子午线研究没有达到其主要或关键的次要终点。基于这种疗效的缺乏，我们和Sobi停止了针对ALS的系统性聚乙二醇胺计划的开发。

我们正在开发具有其他管理途径的其他候选产品。这些候选药物包括APL-3007，一种小干扰RNA，或siRNA，正处于健康志愿者的第一阶段临床试验，以及临床前开发中的口服补体抑制剂。此外，我们正在与比姆治疗公司或比姆公司合作，开展最多六项研究计划，重点是C3和眼睛、肝脏和大脑中的其他补体靶点，使用比姆的专有碱基编辑技术来发现补体驱动疾病的新疗法。

自2010年5月开始运营以来，我们将几乎所有的资源都投入到开发我们的专有技术、开发候选产品、进行临床前研究和进行pegcetaco plan的临床试验、建立我们的知识产权组合、组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、准备和执行我们的产品的商业发布，并为这些业务提供一般和行政支持。

2023年第三季度，我们裁员约225人，约占当时员工总数的25%。根据重组，我们决定(I)继续支持SYFOVRE在美国的商业推出，并为可能在美国以外推出SYFOVRE做准备(Ii)通过一个更专注于商业和医疗的PNH组织来减少EMPAVELI的开支，(Iii)优先考虑视网膜和中枢神经系统疾病的研究项目，以及(Iv)继续我们与比姆的合作。当时，我们估计，到2024年，公司重组和相关的裁员将带来高达3亿美元的总成本节约，其中包括与裁员相关的预期净成本节省7000多万美元，以及与消除计划外部支出相关的高达2.3亿美元。我们的裁员工作在截至2023年9月30日的三个月内基本完成。我们预计2024年裁员不会产生任何实质性的额外成本。

到目前为止，我们的运营资金主要来自我们普通股公开发行的19亿美元净收益

购买普通股的股票和预融资认股权证、发行可转换债券的净收益5.358亿美元、根据SOBI合作协议从SOBI支付的2.5亿美元预付款和6500万美元的发展偿还款项、我们在首次公开募股(IPO)前私募我们的可转换优先股股票所得的1.126亿美元、根据SFJ协议的1.4亿美元、根据与硅谷银行的定期贷款安排的借款收益2000万美元，以及我们发行和销售本票的700万美元的收益。我们已经全额偿还了定期贷款安排和期票，我们用4.254亿美元交换了我们的可转换票据的本金总额，并将70万美元转换为我们的普通股

自我们成立以来，我们每年都发生重大的净运营亏损，预计至少今年还将继续出现净运营亏损。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5.286亿美元、6.522亿美元和7.464亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为28亿美元。

我们的经营业绩可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计，与用于治疗PNH的EMPAVELI的商业化和用于治疗GA的SYFOVRE的商业化相关的销售、营销、医疗、制造、分销和其他商业基础设施方面，我们将继续产生巨额的商业化费用。此外，如果我们继续开发和进行我们正在进行的和计划中的聚乙二醇胺计划和其他候选产品的临床试验；为任何未来的候选产品启动和继续研究以及临床前和临床开发工作；寻求为补体依赖型疾病寻找和开发更多的候选产品；为成功完成临床试验的候选产品寻求监管和营销批准；建立销售、营销、分销和其他商业基础设施，将我们可能获得营销批准的任何额外产品商业化；要求生产更多用于临床开发和潜在商业化的候选产品；维护、扩大和保护我们的知识产权组合；聘用和保留更多的人员，如临床、质量控制、监管和科学人员；增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们产品开发的人员，并增加设备和有形基础设施，以支持我们的研发计划和商业化。

SFJ协议

2019年2月28日，我们与SFJ制药集团(SFJ)达成了一项开发资金协议，我们称之为SFJ协议，根据SFJ协议，SFJ同意向我们提供资金，以支持开发系统性聚乙二醇胺计划，用于治疗PNH患者。根据协议，SFJ在签署协议后向我们支付了6,000万美元，并同意在我们在PNH的pegcetaco计划第三阶段计划达到指定的开发里程碑时，在我们拥有足够资金至少支持我们10个月运营的现金资源的情况下，分三次向我们支付总计6,000万美元的额外款项。

2019年6月，我们修改了SFJ协议，包括额外的2000万美元资金支付。根据经修订的SFJ协议，SFJ在2019年6月至2020年1月期间支付了8,000万美元。

根据SFJ协议，在FDA和欧盟委员会批准使用系统性聚乙二醇胺计划治疗PNH后，我们于2021年向SFJ支付了400万美元，与FDA于2021年5月批准有关，并于2022年1月向SFJ支付了500万美元，与2021年12月EC批准有关。此外，我们为2022年5月FDA批准一周年支付了1,150万美元，2022年12月EC批准一周年支付了1,800万美元，2023年5月FDA批准两周年支付了2,450万美元，2023年12月EC批准两周年支付了3,100万美元。到2027年，我们有义务向SFJ支付在FDA和欧盟监管部门批准后的每一周年到期的额外付款。

可转换票据

2019年9月16日，我们完成了可转换票据的非公开发行，即2019年可转换票据，本金总额为2.2亿美元，是由美国银行全国协会作为受托人根据债券发行的。

出售2019年可换股票据的净收益约为2.129亿美元，扣除初始购买者的折扣和佣金660万美元以及发售费用50万美元。我们使用出售2019年可转换票据所得款项净额中的2,840万美元支付以下所述的2019年9月上限看涨交易的成本。

5月12日，2020，我们发行了可转换票据，或2020年可转换票据，本金总额为3.00亿美元。出售2020年可换股票据所得款项净额约为322.9美元，扣除买方折扣及佣金570万美元及发售开支30万美元后。我们使用出售所得款项净额中的4,310万美元来支付下文所述的2020年5月额外上限看涨交易的成本。

2019年的圆锥形可转换票据和2020年可转换票据统称为可转换票据。可转换票据是我们的优先无担保债务，利息年利率为3.5%，从2020年3月15日开始，每半年支付一次，于每年3月15日和9月15日支付一次。可转换债券将于2026年9月15日到期，除非根据其条款提前转换、赎回或回购。

可转换票据可转换为我们的普通股，初始转换率为每1,000美元票据本金25.3405股(相当于每股普通股约39.4625美元的初始转换价)。转换率受到惯例的反稀释调整的影响。此外，在到期日之前发生的某些事件或如果我们发出赎回通知，我们将提高与该公司事件或赎回通知(视情况而定)相关而选择转换其可转换票据的持有人的转换率，这取决于管理可转换票据的契约或契约所规定的某些情况。

在2026年3月15日之前，可转换票据只有在以下情况下才可转换：

在2026年3月15日或之后，直至紧接可换股票据到期日前第二个预定交易日的交易结束为止，持有人可随时转换可换股票据，而不论上述情况如何。于转换可换股票据时，吾等将视情况而定支付或交付现金、普通股或现金与普通股的组合，视乎吾等的选择而定。

截至2023年9月20日，我们可以选择赎回全部或部分可转换票据，如果我们普通股的最后报告销售价格在至少20个交易日(无论是否连续)内至少达到当时有效转换价格的130%，包括紧接我们提供赎回通知的日期之前的交易日，在我们提供赎回通知的任何连续30个交易日内(包括紧接我们提供赎回通知的前一个交易日)。赎回价格将相当于将赎回的可转换票据本金的100%，另加赎回日(但不包括赎回日)的应计利息和未偿还利息。如果我们要求赎回任何可转换票据，这将构成对该等可转换票据的“彻底根本性改变”，在这种情况下，适用于该等票据的转换的转换率，如与赎回有关而转换，在某些情况下将会增加。截至2023年12月31日，我们尚未要求赎回任何可转换票据。

如果我们在到期前经历“根本性变化”，在某些条件下，持有人可能要求我们以现金方式回购全部或任何部分可转换票据，回购价格等于待回购票据本金的100%，外加基本变化回购日期的任何应计和未付利息，但不包括基本变化回购日期。

我们使用10.5%的实际利率来确定2019年和2020年可转换票据的负债组成部分。这导致分别确认1.451亿美元和2.045亿美元为2019年和2020年可换股票据的负债部分，并确认剩余金额7490万美元和9550万美元作为债务折扣，并分别相应增加2019年和2020年可换股票据的股本部分的额外实收资本。2020年可转换票据的总债务发行成本为600万美元，分配给负债部分和权益部分的金额分别为370万美元和230万美元。2019年可转换票据总债务发行成本710万美元分配给负债部分和股权部分，金额分别为470万美元和240万美元。

在2021年1月、2021年7月和2022年7月，我们分别与2019年可转换债券和2020年可转换债券的某些持有人签订了单独的私下谈判的交换协议，以修改转换条款。根据该等交换协议的条款，于2021年1月、2021年7月及2022年7月，持有人分别交换约1.261亿美元的2019年可换股票据、2019年可换股票据及2020年可换股票据及9810万美元的2020年可换股票据，换取合共3,906,869股、5,992,217股及3,027,018股普通股。根据ASC主题470-20“债务-具有转换和其他选择的债务”或ASC 470-20，我们根据转换报价开放的较短时间和实质性转换功能报价将该交换视为诱导性转换。我们通过支付超出可换股票据原始条款的已发行股份的公允价值来计入债务转换作为诱因。

由于2021年1月的交换交易，我们减少了未偿还债务净额，并增加了综合资产负债表上的净股本1.228亿美元，其中包括已交换的2019年可转换票据的面值1.261亿美元减去与已交换票据相关的剩余债务发行成本330万美元。我们还增加了3,906,869股流通股，其中包括按初始转换率25.3405发行的3,196,172股，外加额外的710,697股。此外，我们发行了69,491股，作为支付给我们的财务顾问的与交易所交易相关的债务发行成本的结算。截至二零二一年三月三十一日止三个月，本公司录得债务转换亏损3,950万美元，其中包括按公平市价超出原始转换条款的已发行股份价值3,640万美元及为按当时公平价值支付发行成本而发行的69,491股股份的价值310万美元。于交换2019年可换股票据时，持有人丧失了截至交换日期的应计利息170万美元，我们将这笔利息计入利息支出和权益。

由于2021年7月的交换交易，我们减少了未偿还债务净额，并在综合资产负债表上增加了1.97亿美元的净股本，其中包括交换的可转换票据的面值20110万美元减去与交换票据相关的剩余债务发行成本410万美元。我们还增加了5,992,217股流通股，其中包括5,097,166股，按初始转换率25.3405发行，外加额外的895,051股。此外，我们发行了78,419股，作为支付给我们的财务顾问的与交易所交易相关的发行费用的结算。截至二零二一年九月三十日止三个月，本公司录得债务转换亏损6,110万美元，其中包括按公平市价超出原始转换条款的已发行股份价值5,590万美元及按当时公平价值支付发行成本而发行的78,419股股份的价值520万美元。在交换可换股票据时，持有人丧失了截至交换日期的应计利息250万美元，我们将这笔利息计入利息支出和权益。

由于2022年7月的交换交易，我们减少了未偿还债务净额，并在综合资产负债表上增加了9,680万美元的净股本，其中包括交换的可转换票据的面值9,810万美元减去与已交换票据相关的剩余债务发行成本130万美元。我们还增加了3,027,018股流通股，其中包括2,485,548股，以25.3405的初始转换率发行，外加额外的541,470股。此外，我们发行了46,132股，作为支付给我们的财务顾问的与交易所交易相关的发行费用的结算。截至二零二二年九月三十日止三个月，本公司录得债务转换亏损3,290万美元，包括按公平市价超出原始转换条款所发行股份价值3,040万美元及按当时公平价值支付发行成本而发行的46,132股股份价值250万美元。在交换可转换票据时，持有人丧失了截至交换日期的应计利息130万美元，我们将这笔利息计入利息支出和权益。

可转换票据的条件转换功能已于2021年6月30日触发，因此可转换票据可由持有人选择转换至2021年9月30日。在此期间，可转换票据的某些持有人将大约70万美元的可转换票据本金总额转换为总计18,775股，于2021年10月发行。

可转换票据的条件转换功能于2023年12月31日再次触发，因此可转换票据可由持有人选择转换至2024年3月31日。

截至2023年12月31日，我们持有本金为4.254亿美元的国库可转换票据，其中未注销的票据。截至2023年12月31日，仍有约9390万美元的可转换票据本金未偿还，由第三方持有。

有上限的呼叫交易

于2019年9月及2020年5月，在分别进行2019年可换股票据及2020年可换股票据定价的同时，我们与两个交易对手订立上限赎回交易。若按上限赎回交易条款计算的普通股每股市价高于上限赎回交易的行使价(最初为39.4625美元，即可换股票据的转换价格)，则上限赎回交易一般可减少任何转换可换股票据转换时对普通股的潜在摊薄，及/或抵销吾等须支付的超过已转换可换股票据本金的任何现金付款，并须作出与适用于该等可换股票据的换股比率大致相若的反摊薄调整。然而，如果按上限催缴交易条款衡量的普通股每股市价超过上限催缴交易的上限价格63.14美元，则无论在任何情况下，只要市价超过上限催缴交易的上限价格，仍会摊薄及/或不会抵销该等潜在现金支付。

与SOBI达成合作协议

2020年10月27日，我们签署了SOBI合作协议，内容涉及PEGCETACOPLE的开发和商业化以及其他结构和功能相似的Compstatin类似物或衍生物，供系统使用或用于局部非眼科用药，统称为许可产品。我们授予SOBI独家(受我们保留的某些权利的约束)、可再许可的某些专利权和专有技术许可，以便在美国以外的所有国家/地区开发和商业化许可产品。我们保留在美国将许可产品商业化的权利，并在受到特定限制的情况下，在全球范围内开发许可产品，以便在美国商业化。根据协议，SOBI在2020年11月预付了2.5亿美元，并同意在完成指定的一次性监管和商业里程碑事件时支付总计9.15亿美元，其中我们在2022年4月收到了5000万美元，用于实现欧洲的监管发展里程碑，并在2023年10月收到了500万美元，用于实现日本的监管发展里程碑。在Our和Sobi决定停止开发用于CAD和ALS的系统性pegcetaco计划后，我们将无法实现与这些适应症相关的里程碑，这些适应症占总金额9.15亿美元中的1.2亿美元。Sobi还同意向我们偿还高达8000万美元的开发成本，其中我们在2021年1月收到了2500万美元，2022年1月收到了2000万美元，2023年1月收到了2000万美元。2024年1月，我们放弃了与决定停止CAD计划相关的1500万美元的最终报销付款。

我们还有权获得在美国境外销售许可产品的两位数分级使用费(从十几岁到二十岁不等)，受惯例扣减和第三方付款义务的限制，直到发生以下情况的最晚情况：(I)指定许可专利权的最后一期到期；(Ii)法规排他性到期；以及(Iii)适用许可产品首次商业销售后十(10)年，在每种情况下，逐个许可产品和逐个国家/地区。我们仍然对我们对宾夕法尼亚大学的许可费义务(包括特许权使用费义务)和我们对SFJ的付款义务负责。

财务运营概述

收入

我们的收入包括EMPAVELI和SYFOVRE的产品销售，以及我们与SOBI合作安排的收入。

当我们通过将承诺的商品或服务转让给客户来履行履行义务时，收入被确认。当客户获得该资产的控制权时，该资产即被转让。对于长期履行的业绩义务，我们使用最能反映相关业绩义务履行情况的进度输入或产出指标来确认收入。

产品收入

产品收入来自我们的商用产品EMPAVELI和SYFOVRE在美国的销售.

许可和协作收入

许可和其他收入来自我们与SOBI的合作协议，该协议涉及pegcetaco plan和指定的其他Compstatin类似物或衍生品的开发和商业化，用于系统使用或用于当地的非眼科给药。

销售成本

销售成本主要包括与制造EMPAVELI和SYFOVRE相关的成本、因此类销售而应向我们的许可方支付的特许权使用费以及特定期限的成本。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选产品开发，其中包括：

研究和开发成本在发生时计入费用。未来收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。我们从一开始就没有提供项目成本，因为从历史上看，我们没有按项目跟踪或记录我们的研发费用。

我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。因此，目前我们无法合理地估计完成这些候选产品的剩余开发所需的工作的性质、时间和成本。我们也无法预测，如果有的话，大量现金净流入将于何时开始从pegcetaco plan或任何其他潜在的候选产品开始。这是由于与开发疗法相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

与我们的任何候选产品的开发有关的这些变量中的任何一个结果的变化都将显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计，在可预见的未来，随着我们的产品候选开发计划的进展，研发成本将会增加。然而，我们认为目前不可能通过商业化来准确预测特定计划的总费用。与我们的任何候选产品的成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括薪酬相关开支，包括薪金、花红、福利及以股份为基础之薪酬。其他重大成本包括未计入研发开支的设施成本、与专利及公司事务有关的法律费用，以及会计及咨询服务费用。

我们预计，未来我们的一般和行政费用将增加，以支持持续的研发活动、候选产品的潜在商业化以及作为上市公司的运营成本。

关键会计估计

对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们按照美国公认会计原则编制的财务报表。编制该等财务报表需要我们作出估计及假设，而该等估计及假设会影响财务报表日期资产及负债之呈报金额及或然资产及负债之披露，以及报告期间开支之呈报金额。我们会持续评估我们的估计及判断，包括下文详述的估计及判断。吾等根据过往经验及吾等认为在有关情况下属合理之多项其他因素作出估计，有关结果构成对未能从其他来源即时得知之资产及负债账面值作出判断之基准。在不同的假设或条件下，实际结果可能与该等估计有所不同。

虽然我们的重要会计政策在本10-K表格年报其他地方所载的综合财务报表附注中的附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对帮助您全面了解和评估我们的财务状况和经营业绩最为关键。