美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

自起计 ________ 至________

佣金文件编号001-39992

(注册人的确切姓名载于其章程)

电话：+441235438600

(电话号码)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券。

*不供交易，但仅与美国存托股份在纳斯达克股票市场有限责任公司上市有关。

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果登记人是《证券法》第405条规定的知名的经验丰富的发行人，则用复选标记勾选。☒ 是☐编号

如果注册人不需要根据1934年证券交易法第13或15(D)节提交报告，请用复选标记表示。☐是 ☒不是

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了根据《1934年证券交易法》第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。☒是☐编号

勾选注册人是否以电子方式提交了根据规则405要求提交的每个交互式数据文件 在过去的12个月内（或要求注册人提交此类文件的较短期限内）符合法规S-T（本章第232.405节）的要求。☒ 是☐编号

请勾选注册人是大型加速文件管理器、加速文件管理器、非加速文件管理器还是小型报告 一家新兴的成长型公司。参见《交易法》第12条b-2款中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“小型申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据法案第12（b）节登记的，则通过复选标记表明登记人的财务报表是否包括 在提交的财务报表中，反映了对以前发布的财务报表中的一个错误的更正。 ☐

勾选是否有任何错误更正是需要对基于激励的薪酬进行恢复分析的重述 根据§240.10D-1（b），注册人的任何执行官员在相关恢复期内收到的信息。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。☐是否

这个注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值，以注册人 2023年6月30日（注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日）在纳斯达克全球市场的美国存托股票约为 $2.7十亿美元。

截至2024年1月31日，注册人拥有49,820,613 发行在外的普通股（包括美国存托股份形式的普通股），面值0.002英镑，股份包括（i）48，105，963股有投票权普通股和1，714，650股无投票权普通股。

以引用方式并入的文件

根据第14A条向证券交易委员会提交的注册人委托书中与注册人2024年股东周年大会相关的部分通过引用并入本10-K年度报告的第III部分。此类委托书将在注册人截至12月31日的财政年度结束后不迟于120天 提交给美国证券交易委员会。2023.

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目录

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告包含涉及重大风险和不确定因素的前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将会”、“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”和“正在进行”或这些术语的否定来识别前瞻性陈述，或旨在识别有关未来的陈述的其他类似术语 。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的信息大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述和意见基于截至本年度报告发布之日我们掌握的信息 ，虽然我们认为这些信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

你应该参考第一部分第1A项中题为“风险因素”的一节。关于可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素的讨论。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的 前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中存在重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或其他任何人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。 除非法律另有要求。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告日期之后的任何日期的观点。

一般信息

除文意另有所指外，本年度报告10-K表格或年度报告中提及的“免疫核”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”均指免疫核控股公司及其合并子公司(在适当情况下)。

金茂®是我们的注册商标。本年度报告包括商标、商号和服务标记，其中某些属于我们和其他组织的财产。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标、商标名和服务标记不带®、™和SM符号，但没有这些符号并不意味着我们将以任何方式 不主张我们的权利或适用所有者不会根据适用法律最大程度地主张其对这些商标、商标名和服务标记的权利。我们无意使用或展示其他方的商标、商业名称或服务标志，并且此类使用或展示不应被解释为暗示与这些其他方有关系，或由这些其他方背书或赞助我们。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。您应仔细审查和考虑第一部分第1A项中题为“风险因素”一节对我们风险因素的全面讨论。本年度报告的一部分。以下是截至提交本年度报告之日的主要风险因素汇总表：

第一部分

我们是一家商业阶段的生物技术公司，致力于开发一种新型的TCR双特异性免疫疗法，称为ImmTAX(IMmune m公开化m单克隆TCRSA反击X疾病)旨在治疗多种疾病，包括癌症、传染病和自身免疫性疾病。利用我们专有、灵活、现成的ImmTAX平台，我们正在多个治疗领域开发一条深入的管道， 包括肿瘤学和感染性疾病的五个临床阶段计划，自身免疫性疾病的高级临床前计划，以及三个治疗领域的早期临床前计划。

2022年，我们的主导产品KIMMTRAK获得FDA、欧盟委员会和其他卫生当局的批准，用于治疗无法切除的转移性葡萄膜黑色素瘤。KIMMTRAK目前已在38个国家获得批准，用于治疗不可切除或MUM。2023年，我们在奥地利、以色列、意大利、芬兰、瑞士和比利时推出了KIMMTRAK，并与加拿大和澳大利亚达成了价格协议 ，并计划在KIMMTRAK获得批准的更多地区进行进一步的商业推出。

KIMMTRAK是我们ImmTAX平台的主要产品，也是第一个获批用于mUM的疗法。迄今为止，我们已经用KIMMTRAK、tebentafusp、 以及我们的其他ImmTAX候选产品，我们认为这是实体瘤中任何T细胞双特异性抗体和任何TCR治疗剂的最大临床数据集。我们的临床项目正在对患有各种 癌症包括黑素瘤、卵巢癌、肺癌和结肠直肠癌等。我们认为，这些其他类型的肿瘤具有较大的可寻址患者人群和显著的未满足需求。我们正在 中国（I免疫力m公开化m单克隆TCRSA格内格 Cancer）产品组合，包括KIMMTRAK和针对PRAME的IMC-F106 C。

KIMMTRAK在丹麦和德国的工厂生产，最终包装在荷兰完成。我们支持在 美国和欧洲通过一个装备精良、训练有素的商业团队，包括商业、医疗、销售和价值访问团队成员。我们采用混合商业化模式，包括内部和 在美国和欧洲的合同资源。为了支持我们的商业努力，我们与Medison Pharma Ltd.签订了一项独家多区域协议，或Medison，以帮助寻求监管授权和商业化 KIMMTRAK在加拿大、澳大利亚、新西兰、以色列、中欧和东欧、南美洲和中美洲以及加勒比地区。

与具有相对小的靶池的抗体靶向免疫疗法不同，我们的方法依赖于天然存在的T细胞受体或TCR的能力 在T细胞表面发现的受体，具有靶向几乎所有人类蛋白质组的能力。天然TCR使T细胞能够扫描体内几乎任何细胞中以蛋白质片段或 人类白细胞抗原，或HLA，在细胞表面。我们的ImmTAX平台建立在这些天然TCR的基础上，以工程化可溶性靶向和高亲和力TCR。通过ImmTAX平台设计这些TCR，我们正在开发 现成的双特异性治疗剂，其能够精确靶向由不健康和异常细胞独特表达的广泛蛋白质，这些蛋白质不能被当前基于抗体的免疫疗法靶向。

我们的ImmTAX双特异性治疗剂将这些工程化TCR的靶向能力在一端与显示预优化效应子功能的另一端偶联，其具有 在疾病部位驱动所需免疫反应的能力。这种组合旨在为我们提供显著的灵活性，因为我们能够设计和定制ImmTAX治疗药物，以靶向 我们试图治疗的疾病，然后通过增强或抑制免疫系统来调节相应的免疫反应。

我们的管道

我们目前正在三个治疗领域利用我们的平台：癌症，传染病和自身免疫性疾病。我们目前的管道包括五个 临床阶段资产.我们的肿瘤学产品组合包括众多临床前至晚期项目，包括用于晚期皮肤黑色素瘤和辅助葡萄膜黑色素瘤的KIMMTRAK，用于一线治疗的III期临床试验的IMC-F106 C 晚期皮肤黑色素瘤，以及在多种肿瘤类型中进行的I/II期临床试验，IMC-R117 C，我们于2023年1/2月提交了临床试验申请或CTA，以及 两种ImmTAC分子，IMC-P115 C和 IMC-T119 C，接近有针对性地提交研究性新药或IND申请，或 CTAs在接下来的十二个月里。在传染病方面，我们目前正在评估两种候选药物，IMC-M113 V 和IMC-109 V，分别用于人类免疫缺陷病毒或HIV和乙型肝炎病毒或HBV的潜在功能性治愈的1期临床试验。2024年1月，我们将ImmTAX平台扩展到自身免疫性疾病， 增加了两个潜在的一流的新的双特异性候选物进入管道。我们现在的管道在下面。

我们的ImmTAC平台（肿瘤学）

在我们的ImmTAC平台中，KIMMTRAK已在38个国家获批用于HLA-A*02：01阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者，并正在 辅助葡萄膜黑色素瘤和晚期皮肤黑色素瘤的晚期试验。IMC-F106 C是一种靶向PRAME的候选药物，已进入III期注册试验PRISM-MEL-301，用于治疗一线晚期皮肤黑色素瘤，我们希望 我们将于2024年第一季度开始招募患者，我们正在招募I/II期临床试验多个扩展组的患者。此外，有三个额外的ImmTAC分子接近阶段1的开始， 在未来12个月内提交临床试验或IND/CTA，以及其他未披露的临床前项目。我们的ImmTAC候选产品是双特异性可溶性TCR分子，具有基于我们的 高亲和力、高特异性TCR系统和我们专有的分化簇3（CD 3）效应器模块，用于T细胞募集、接合和激活。

我们的IMmTAC计划包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

我们的ImmTAV平台(传染病)

我们已经推进了ImmTAV的前两个计划(I免疫力m公开化m单克隆TCRSA反击V病毒)平台进入临床。我们的ImmTAV候选产品 是双功能可溶性TCR分子，具有我们基于ImmTAX的靶向系统，对低表达的病毒抗原具有高度特异性，并结合专有的抗CD3效应器模块，用于T细胞的参与和激活，这已被我们的临床肿瘤学流水线证明。我们正在寻求开发能够为慢性病毒疾病提供功能性治疗的疗法，并最初将重点放在艾滋病毒和乙肝病毒上。

我们的ImmTAV计划包括：

 

 

我们的ImmTAAI平台(自身免疫性疾病)

虽然我们的ImmTAC和ImmTAV平台试图通过驱动针对目标细胞的免疫反应来提供治疗益处，但我们的ImmTAAI(IMmune m调节m单克隆TCRSA反击A乌托I免疫疾病)平台利用我们的ImmTAX平台生成候选产品，旨在为自身免疫性疾病的治疗提供精确的组织特异性免疫系统下调。 当与相关组织捆绑时，ImmTAAI候选产品通过PD1受体激动剂抑制致病T细胞。我们相信，我们可以使用我们的ImmTAAI平台来开发一系列候选产品，用于治疗具有高度未满足医疗需求的自身免疫性疾病，并为患者提供显著好处。

我们的IMmTAAI计划包括：

 

 

我们2024年的战略重点

我们2024年的战略重点包括：

ImmTAX平台概述

我们的治疗平台通过设计新的治疗方法来利用人类TCR，称为I免疫力m公开化m单克隆TCRSA反击X疾病，或Immtax。我们的ImmTAX候选产品是双功能疗法，由两个关键元素组成-TCR靶向系统和效应器功能-结合使用时，旨在为我们的平台提供极大的灵活性，以治疗一系列疾病 。

具体地说，我们优化的ImmTAX双特异性结合了一个高亲和力的TCR靶向系统和一系列针对特定疾病量身定做的效应器功能。TCR自然存在于T细胞表面，并被编程通过结合其他细胞表面的人类白细胞抗原呈现的蛋白片段来扫描体内的异常。我们已经能够在天然TCR活性的基础上开发高亲和力TCR，这使得我们的治疗方法能够精确地靶向不健康和异常的细胞。我们的TCR靶向系统可以定制为靶向人类蛋白质组中的几乎任何蛋白质，从而增加靶向免疫反应的可能性。我们通过识别一种疾病特有的蛋白质，并定制我们的ImmTAX分子的TCR结构域来靶向该特定蛋白质呈现的HLA片段，从而实现这一点。下面是我们的ImmTAX分子如何将TCR靶向结构域与一系列可以激活或关闭免疫系统的效应器功能(例如，抗CD3或PD1激动剂)相结合的描述。

我们ImmTAX分子的另一种成分是效应器抗体片段，旨在模仿人体调节免疫系统的自然机制，从而使我们 能够开发候选产品，旨在根据正在治疗的疾病产生一系列免疫反应。例如，对于癌症或传染病等需要增强免疫反应的疾病，可以应用某些效应器来驱动强大的免疫反应，招募任何T细胞攻击目标细胞。或者，对于某些自身免疫性疾病，需要建立对异常免疫反应的控制，可以使用某些其他效应器来模拟人体的自然控制机制。

我们相信，我们方法的灵活性将使我们能够开发出旨在治疗各种疾病的疗法。虽然我们最初的努力集中在肿瘤学上，但我们正在将我们的开发努力扩大到传染病和自身免疫性疾病。我们根据治疗区域为每个平台命名，以区分TCR靶向系统识别的靶点类型和选定的效应器功能：

ImmTax平台的优势

我们的ImmTAX平台使我们能够将高亲和力TCR靶向系统与一系列免疫激活效应器结构域相结合，从而产生我们认为高度定制的 和灵活的方法来治疗广泛的疾病，具有一些潜在的优势，这些优势如下所述：

与目前批准的疗法相比，能够获得显著更大的细胞靶点库。当前已批准 抗体靶向治疗局限于细胞表面蛋白质靶点，这是一个亚类，约占人类蛋白质组的10%。相比之下，我们的ImmTAX平台有潜力访问更大的细胞目标库 抗体靶向治疗，鉴于其靶向细胞内蛋白质的能力，从而扩大了总的可寻址的治疗前景。通过使用HLA复合物特异性TCR，我们的ImmTAX平台允许选择靶点 由目前没有有效的抗体靶标的适应症表示。此外，我们的平台受益于选择健康和患病细胞之间具有非常高水平差异表达的靶标的能力， 从而允许临床剂量增加而毒性可控。我们的平台相对于抗体靶向治疗的靶向优势如下所示。

能够以百万倍的亲和力和增强的特异性设计ImmTAX，从而实现精确的细胞靶向.天然TCR 具有以秒计的结合半衰期和广泛的特异性特征。我们的工艺是独一无二的，因为我们能够始终如一地设计TCR，使其亲和力比天然TCR提高数百万倍，同时改善 的特异性我们相信，这项专有工程技术将使我们能够开发出具有抗体样结合特性的治疗方法，具有高特异性和靶向结合半衰期，测量时间为数小时至数天。这些属性为 设计成能够实现所需的低剂量药物和与细胞靶的长时间结合。此外，ImmTAX的高特异性和亲和力使其能够结合细胞内极低密度的靶标 面

通过利用各种精确的效应子结构域驱动特异性免疫应答，能够解决广泛的疾病类型. 亲和力增强的TCR以模块化方式偶联到我们预先优化的免疫调节效应物之一，以微调对疾病适应症的生物学因素特异性的治疗特征。通过优化因素，例如 作为效力、治疗指数和清除特性，我们的目标是最大化潜在的临床益处。使用这种模块化方法，我们正在开发针对癌症和传染病的免疫激活疗法，这些疗法旨在 通过重定向未耗尽的多克隆T细胞，有效且特异性地消除TCR靶向细胞。对于自身免疫性疾病，我们采用了一种效应器功能，该功能提供了免疫系统的有效组织特异性下调， 最大限度地减少有害的全身免疫抑制的目标。

销售和市场营销

我们已在12个国家/地区推出了KIMMTRAK，包括美国、德国、法国和其他一些国家/地区，我们致力于提高认识， 在mUM患者及其医疗保健提供者中采用KIMMTRAK作为mUM的治疗方法。我们的重点是利用我们的商业能力，继续满足我们主要市场的患者需求，并在 2024. KIMMTRAK销售的净产品收入和作为体恤使用和抢先体验计划的一部分的tebentafusp销售的净产品前收入的明细按国家/地区（基于 下面的顾客

Medison是KIMMTRAK在加拿大、澳大利亚、新西兰、以色列、中东欧、南美和中美洲以及加勒比海地区的独家分销合作伙伴。

报销

覆盖美国、欧洲和其他地区

在美国，获得第三方付款人保险政策、编码机制和足够的付款至关重要，以扩大市场对KIMMTRAK 作为MU治疗的接受度和采用率。2023年，我们继续与美国商业第三方付款人社区合作，以维持对KIMMTRAK的覆盖。

在欧洲，德国和意大利签署了定价和偿还协议。商业KIMMTRAK根据政府的早期接入计划在法国销售，同时 最终价格谈判正在进行中。

为了最大限度地增加KIMMTRAK的收入，我们继续在其他几个国家提交报销和定价申请并进行谈判，最近在加拿大和澳大利亚达成了价格协议 。

制造业和药品供应

我们有一个内部化学、制造和控制(CMC)小组，负责分子生物工程、工艺开发、分析测试开发、 产品表征、配方开发和稳定性研究，以支持当前的良好制造规范或符合cGMP的制造。

我们目前没有拥有或运营用于生产临床或商业ImmTAX候选产品的制造设施，我们也不打算在可预见的未来建立自己的制造能力。相反，我们将药品和药品的生产外包给合同制造组织或CMO，并拥有成功的cGMP批次生产符合cGMP的制造历史。我们开发上游发酵和下游纯化工艺，并在内部开发用于质量控制、批量释放测试和稳定性研究的分析分析方法，然后将技术和诀窍转让给CMOS来建立、放大、验证和制造。这种外包生产方法要求CMO建立主细胞库和工作细胞库、ImmTAX参考标准，并生产符合cGMP的药物物质和/或符合cGMP的药物产品。我们对CMO进行质量和技术审核，以监控制造操作，并确保遵守双方商定的工艺操作和cGMP规定。

对于KIMMTRAK，我们目前与以下知名第三方制造商签订了合同：

在前几年，我们的制造商已经生产了三个工艺性能合格批次，最近又生产了KIMMTRAK的 药品和药品的商业大规模生产批次。我们相信，我们的CMO的制造能力将足以满足进一步的商业发射和持续的商业供应。AGC Biologics A/S和Simtra Biophma Solutions的定位是 提供KIMMTRAK的长期商业制造，储存、全球分销、包装和标签业务由德国邮政DHL集团提供。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈。我们相信，我们的方法、战略、TCR经验 以及我们的ImmTAX平台最终为我们提供了竞争优势。然而，我们预计来自多个来源的激烈竞争，包括世界各地的主要制药、专业制药和现有或新兴生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独或与我们合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，尤其是通过与大公司和成熟公司的协作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面与我们竞争，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场寻求开发基于TCR的疗法来满足癌症的未得到满足的需求，包括：Adaptimmune Treateutics plc、Immatics BioTechnologies GmbH或Immatics(单独并与百时美施贵宝合作)、Adaptive BioTechnologies Corporation或Adapting、Pure MHC、LLC、BioNtech SE、Genentech、Matterhonon、Anocca、Enara Bio and Regeneron PharmPharmticals，Inc.或Regeneron，这些公司也在寻求识别多肽HLA靶，并开发候选产品;T-K刀GMBH、Adapter、3T Biosciences，Inc.、Medigene、Regeneron蓝鸟生物公司、塔卡拉生物公司、百时美施贵宝公司、葛兰素史克公司、Kite Pharma公司、Lion TCR公司、TCR Cure公司、Corregene生物技术有限公司和TScan公司正在开发基于Tcr的细胞疗法;F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Amgen，Inc.、Genmab，Inc.、分子 Partners、3T Biosciences，Inc.和CDR-Life Inc.正在开发基于CD3的Tcr双特异性化合物或Tcr模拟抗体。

我们知道许多公司和学术机构正在针对一系列Phla靶点开发TCR转导细胞疗法，其中一些可能与我们正在开发的候选产品(如PRAME)重叠。具体来说，关于PRAME，我们知道Immatics和Medigene都在进行PRAME指导的细胞疗法的第一阶段临床试验，Immatics还启动了PRAME TCRxCD3半衰期延长的双特异性方法的1/2阶段临床试验。

肿瘤学

我们为肿瘤适应症成功开发和商业化的任何ImmTAC候选产品都可能与现有产品和未来可能上市的新产品展开竞争 。在肿瘤学领域，来自多种不同治疗方式的激烈竞争和新的方法不断涌现。

2023年8月，Delcath Systems，Inc.宣布批准并在美国推出HEPZATO试剂盒，这是一种肝脏导向疗法，通过经皮肝脏灌流将大剂量的马法兰输送到肝脏。该系统在欧盟作为CE标志的医疗设备在欧盟销售，商标为Delcath Hepatic CHEMOSAT®Delivery System for Melphalan(CHEMOSAT)。据我们所知，还有其他几家公司在临床开发中有 个候选产品，包括Ideaya Biosciences的一线非HLA-A2 UM注册2/3期临床试验预计于2024年进行的计划更新，以及分别在2024年年中和2024年进行的新佐剂UM阶段2的临床疗效和监管更新。

爱滋病毒

目前有六类药物中的30多种抗逆转录病毒药物被批准用于治疗艾滋病毒。抗逆转录病毒疗法(ART)包括针对病毒生命周期不同阶段的两种或三种药物的组合治疗。如果及早开始，抗逆转录病毒疗法可以提供正常的寿命，防止免疫缺陷和阻止艾滋病毒的传播。然而，治疗并不能提供治愈的方法，必须终生持续服用以防止复发。此外，目前还没有有效的疫苗来预防艾滋病毒。我们知道有竞争对手在寻求治愈方法(例如，通过靶向病毒库或使用治疗性抗体来抑制病毒复发)，但 这些都处于早期临床试验阶段，尚未证明与病毒控制相反的功能性治愈方法。

慢性乙肝病毒

FDA批准了许多抗病毒疗法来治疗慢性乙肝病毒感染。这些治疗包括终生抗病毒治疗，以抑制病毒复制。这可以减缓肝硬变的进展，降低肝癌的发病率，但大多数患者并没有实现功能治愈。也有FDA批准的疫苗可以有效预防乙肝病毒，尽管它们不能逆转或治愈已经感染病毒的人的疾病。

知识产权

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务重要的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护、执行和捍卫我们的疗法和平台的专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们的成功将取决于我们是否有能力获得并维护我们的治疗产品、候选产品和平台技术的专利、商标和其他知识产权 保护我们的治疗产品、候选产品和平台技术，保护我们的专有技术，并在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯有效和可执行的专利以及第三方专有权利的情况下运营。有关更多信息，请参阅“项目1A”。风险因素--与知识产权有关的风险。

我们寻求通过在对我们的治疗产品、候选产品和技术平台技术具有重要商业意义的地区提交专利申请来保护我们的专利地位，通常包括但不限于美国、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、南非和韩国。我们还依赖数据排他性、市场排他性和专利期延长，包括通过补充保护证书和孤儿或儿科药物指定的任何相关排他性。

截至12月31日，2023，我们的全球产品组合 包括600多项专利和未决申请，其中包括至少25项已颁发的美国专利和300多项美国以外的专利。我们的大部分专利和专利申请都是独资拥有的。该产品组合包括针对我们的商用TCR产品(KIMMTRAK)、我们的候选产品(包括IMC-F106C、IMC-M113V、IMC-I109V、IMC-P115C、IMC-R117C、IMC-T119C和IMC-S118AI)的独有专利和 专利申请，以及用于识别和生成我们的候选治疗方案、新靶点、配方和治疗方法的平台技术。投资组合中的一小部分由某些较旧的平台IP组成，与Adaptimmune共同拥有同等份额。我们控制着 共同拥有的专利和专利申请的起诉，我们根据联合专利的要求拥有开发和商业化我们的疗法的权利。有关我们与Adaptimmune的转让和独家许可协议的更多信息，请参阅 “项目1.业务-我们的协作和许可协议-与Adaptimmune的转让和独家许可协议。”

我们不能保证我们当前或未来的任何专利申请将产生已颁发的专利，或任何已颁发的专利将为我们提供任何竞争优势 。

我们没有授权任何与我们的产品或候选产品相关的已颁发专利。

KIMMTRAK(Tebentafusp)

截至12月31日，2023，我们拥有授权专利和 项专利申请，涵盖我们的商业产品KIMMTRAK(Tebentafusp)的成分。这些专利包括涵盖KIMMTRAK特定序列的权利要求，以及涵盖具有类似生物学特性的TCR变体的权利要求。已授权的专利已在主要地区获得，其中两项在美国，28项在外国司法管辖区，包括欧洲(包括英国、法国、德国、意大利、西班牙、爱尔兰、丹麦和荷兰)、澳大利亚、加拿大、中国、香港、日本、墨西哥、欧亚和南非。这些授权的专利预计将于2030年到期。专利期限延长和/或补充保护证书的申请已在包括美国在内的多个司法管辖区提交，如果获得批准，保护最多可延长5年至2035年。已经提交了更多的专利系列，包括标签剂量方案、配方和治疗方法。 如果获得批准，这些申请将把保护延长到至少2042年。

ImmTAX管道

截至12月31日，2023,我们独家拥有涵盖我们每个肿瘤学、传染病和自身免疫流水线候选物质组成的专利 系列，包括已颁发的涵盖我们PRAME(IMC-F106C)候选物质组成的美国专利。在每一种情况下，物质组合物专利或专利申请的权利要求书都针对治疗候选药物和具有类似生物学特性的变体。已颁发的IMC-F106C组合物质专利的美国专利预计将于2038年到期 ，不包括任何额外的专利期调整或专利期延长。更多的专利申请涉及IMC-F106C给药方案和治疗方法。

我们的ImmTAX平台

截至12月31日，2023，我们独家拥有与我们的ImmTAX平台相关的多项专利和专利申请。与我们的ImmTAX TCR双特异性格式相关的最古老的专利系列将于2030年到期。我们已经提交了更多与TCR双特异性药物相关的平台专利家族，包括延长体内半衰期和改善抗CD3效应器功能的形式，以及用于治疗自身免疫适应症的治疗形式。此类悬而未决的专利申请如果获得批准，预计将在2039年至2043年之间到期，不包括任何额外的专利期限调整或延长期限。

我们与Adaptimmune Platform共同拥有与早期TCR选择方法和工具相关的50%的平分专利家族。其中最新的一项将于2036年过期。

人类白细胞抗原靶标多肽专利申请

截至12月31日，2023,我们拥有多个与新的人类白细胞抗原限制性多肽靶点及其用途相关的专利。此类专利和未决专利申请如果获得批准，预计将在2036年至2037年之间到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利 期限延长。

专利期

通常，我们向英国知识产权局(UKIPO)和/或美国专利商标局(USPTO)提交优先申请。12个月后，根据PCT提交的专利申请要求优先于最初的申请(S)，和/或国家申请。在优先年期间，可以将更多数据添加到申请中，由此产生的专利期 从PCT申请日期计算。这一策略允许我们在生成额外的实验数据的同时获得早期的优先日期。在PCT期限结束时，通常是从优先权之日起两年半后，可以在PCT的157个成员国中的任何一个提出单独的专利申请。我们的PCT专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们在我们寻求专利保护的 国家/地区在PCT期限内提交国家阶段专利申请。如果我们不及时提交任何国家阶段专利申请，我们可能会失去对此类专利申请中披露的发明的任何专利保护。对于所有专利申请，我们将根据具体情况确定权利要求策略和区域覆盖范围。咨询意见和与总体业务目标的一致性始终得到考虑。我们定期重新评估我们投资组合中的专利和专利申请的价值。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在我们已提交专利申请的大多数国家/地区，包括美国，专利期为自非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和批准专利时的行政拖延，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短。如果FDA批准了因FDA监管审查期间而失去的有效期限的一部分，则涵盖药物或生物制品的专利期限也有资格 延长，但须受某些限制并满足法定和监管要求。有关专利期限延长的更多 信息，请参阅“第1项.企业-政府法规-专利期限恢复和延长”。与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力为我们的候选产品保持和巩固我们的专有和知识产权地位，将取决于我们能否成功获得有效的专利主张并在获得授权后执行这些主张。但是，我们拥有的未决专利申请，以及我们 未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或执行的权利要求的广度。我们未来可能获得的任何已颁发专利都可能被质疑、宣布无效、范围缩小、不可执行、被侵权或被规避。此外，由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查所需的时间很长， 在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利可能会在商业化后短期内失效或保持有效，从而限制了此类专利对相应产品的保护和 此类专利可能提供的任何竞争优势。见“第1A项。风险因素--与知识产权有关的风险。

商业秘密

除了专利保护，我们还依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，交易秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的合作者、员工和顾问签订保密协议，以及与我们的 员工签订发明转让协议。我们还与我们的合作者和顾问签订了保密协议和发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，并且在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。然而，我们不能保证我们已经与所有适用的交易对手签署了此类协议。此外，这些协议 可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手和其他第三方知道或独立发现。如果我们的合作者、 员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。有关更多信息，请参阅“项目1A”。风险因素--与知识产权有关的风险。“

第三方权利

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。不确定颁发任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，或我们的候选产品或流程，获得许可或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化当前或未来候选产品所需的专有权许可 可能会对我们产生不利影响。有关更多信息，请参阅“项目1A”。风险因素--与知识产权有关的风险。

商标

截至12月31日，2023，我们的商标组合 包含我们的商业产品KIMMTRAK以及免疫核心在美国和其他相关司法管辖区的注册或注册申请。,我们也有与我们的平台技术相关的商标注册或注册申请，包括在美国和某些外国司法管辖区的ImmTAX、ImmTAC、ImmTAV和ImmTAAI。

我们的协作和许可协议

基因泰克协作

2013年6月，我们与Genentech和F.Hoffmann-La Roche Ltd或Roche， 签订了研究合作和许可协议，或2013年Genentech协议，根据该协议，我们与Genentech和Roche同意在可溶性TCR双特异性候选化合物的开发、制造和最终商业化方面进行合作。根据2013年的基因泰克协议，基因泰克向我们支付了2000万美元的预付款，以换取我们的两个目标MAGE-A4和一个未披露的目标的独家许可。2018年11月，Genentech根据2013年的Genentech协议就我们的IMC-C103C项目行使了第一次谈判权，我们签订了研究合作和许可协议，或2018年的Genentech协议，根据该协议，我们和Genentech同意合作开发某些针对MAGE-A4，特别是PhLA-A2的化合物并将其商业化。我们从基因泰克获得了总计1亿美元，其中包括5,000万美元的首期预付款，以及在IND申请该产品候选化合物的首次临床试验时支付的5,000万美元，以换取授予基因泰克共同开发/共同推广我们名为IMC-C103C的计划的权利。根据2018年基因泰克协议，我们向基因泰克授予了我们在MAGE-A4可溶性TCR双特异性治疗候选化合物方面的全球独家知识产权，以推动此类化合物的开发和商业化。

2023年2月，基因泰克接受了我们的建议，停止共同资助所有MAGE-A4人类白细胞抗原-A02目标项目的开发，但我们平均分担IMC-C103C第一阶段临床试验的结束费用 。在撤销我们的联合资助安排后，基因泰克获得了在合作下开发的MAGE-A4人类白细胞抗原-A02可溶性TCR双特异性候选化合物的全球独家许可。此外，基因泰克完全负责所有候选化合物的进一步开发和商业化，费用由他们承担。2023年联合资金撤回后授予Genentech的许可证不包括(I)亲和力增强型TCR或(Ii)TCR治疗化合物的任何权利，在每种情况下，(I)和(Ii)针对MAGE-A4人类白细胞抗原-A2以外的靶点。

根据2018年基因泰克协议，我们仍有资格从基因泰克获得潜在的开发和商业里程碑付款，以及针对MAGE-A4人类白细胞抗原-A02目标产品的任何 销售的潜在专利使用费，如果批准了适用的专利申请(S)，估计至少持续到2037年，这是基于与有效专利权利要求(S)有关的条款和/或在首次商业销售后至少10年 。

如果我们发现任何治疗候选化合物并寻求按照2018年基因泰克协议的规定将权利授权给第三方，基因泰克将继续保留针对MAGE-A4的其他TCR治疗候选化合物的谈判权，该TCR候选化合物通过与人类白细胞抗原A02以外的抗原结合来靶向MAGE-A4。

葛兰素史克协作

2022年，我们终止了与葛兰素史克知识产权开发有限公司(GSK)的合作和许可协议，或GSK协议，预计GSK不会有进一步的收入。根据《葛兰素史克协议》，葛兰素史克对收购目标没有进一步权利。

我们最初于2013年6月订立葛兰素史克协议，根据该协议，我们与葛兰素史克同意合作开发最多四个靶点的可溶性TCR双功能治疗化合物，并根据葛兰素史克协议收到预付款及早期开发里程碑款项共3,180万美元。

礼来公司协作

2022年，我们终止了与礼来公司或礼来公司的开发和许可协议，即后来修订的礼来公司合作协议，预计礼来公司不会有进一步的收入。根据礼来公司的合作，礼来公司对目标没有进一步的权利。

我们最初于2014年7月加入礼来合作，据此，我们和礼来同意合作开发、生产和商业化 我们在礼来合作下获得了4500万美元的预付费。

盖茨协作

2020年3月，我们和盖茨基金会修订并重申了全球准入协议或盖茨协议，根据该协议，我们必须采取某些行动来支持盖茨基金会的使命。《盖茨协议》于2021年2月作了进一步修订。最初的2500万美元用于开发治疗结核病或艾滋病毒的候选产品，并转换为股权，作为我们B系列优先股融资的一部分。

根据《盖茨协议》的条款，盖茨基金会有权请求额外的产品开发工作，以开发符合盖茨基金会慈善目标的适应症治疗的候选产品，任何此类工作的条款将在我们和盖茨基金会之间真诚协商。

我们必须勤奋努力，完成商定的结核病和艾滋病毒研究计划。虽然我们根据《盖茨协议》中的一项计划，利用我们通用的人类白细胞抗原-E能力，为治疗结核病提供了一种潜在的候选产品，但管理委员会选择了一种潜在的艾滋病毒产品，用于GMP生产和第一阶段临床试验的评估。 如果盖茨基金会提出要求，我们将被要求通过将最终产品商业化来继续进一步开发艾滋病毒计划，任何此类工作的条款将在我们和盖茨基金会之间真诚地协商。

如果我们根据《盖茨协议》发生某些违约，盖茨基金会有权出售(或要求我们回购)盖茨基金会持有的任何股权证券。在这种情况下，如果在赎回或出售股票后12个月内，我们的控制权发生变动，而控制权的估值超过用于赎回或出售股份的估值的150%，我们已同意向盖茨基金会支付补偿，金额相当于盖茨基金会在此类交易中获得的超额补偿，如果盖茨基金会在该变动发生时仍持有其股票，则其从出售或赎回其股份中获得的控制权发生变动。

根据《盖茨协议》的条款，我们完全控制着盖茨基金会资助的项目在发达国家的开发、商业化和定价。 在确定的发展中国家名单中，我们有义务遵守盖茨基金会的全球准入原则，其中包括定价限制和要求我们勤奋努力使资助的产品在这些国家提供 。我们还根据我们的知识产权和使用盖茨基金会的资金开发的产品授予盖茨基金会某些非独家的、永久的、免版税的许可，以造福于已确定的发展中国家的人民。这些许可仅在某些已定义的默认事件中行使，包括我们不愿意或无法继续开发计划，或者我们违反了《盖茨协议》(包括全球接入承诺)下的某些义务。根据盖茨协议的条款，盖茨基金会可以要求我们进一步研究被忽视的疾病(不包括肝炎、肿瘤学或自身免疫性疾病)，前提是可以达成可接受的条款。我们还有义务向盖茨基金会和其他第三方支持的某些实体免费提供某些研究工具，以及与发布我们工作的科学结果有关的某些义务。

Gadeta协作

2022年12月，我们与Gadeta B.V.或Gadeta签订了协作、选项和许可协议，或Gadeta协作，后者于2023年10月被Clade Treateutics或Clade收购。根据GADETA合作，我们将在‘201γδ-TCR靶标发现方面进行合作，作为研究合作的一部分，我们将有权开发源自’201 TCR的ImmTAC疗法。 在Gadeta被Clade收购后，Gadeta合作下的权利随后转移到一个新成立的实体，称为Ateda Treateutics，或ATEDA。我们在Gadeta合作条款下的权利和义务没有因此次转让而改变，我们有权获得独家许可，进一步研究、开发Gadeta合作的ImmTAC候选产品并将其商业化。如果我们行使此选择权，阿特达有资格 从我们获得进一步付款。截至2023年12月31日，我们已根据Gadeta合作向Gadeta支付了总计200万美元。根据Gadeta的合作，任何进一步的付款都将支付给Ateda。

与Adaptimmune签订转让和独家许可协议

2013年5月，我们与Adaptimmune有限公司签订了转让和独家许可协议，Adaptimmune Limited是Adaptimmune Treateutics plc的英国子公司。我们与Adaptimmune的协议 涉及某些专利、专利申请、专有技术和其他知识产权或Adaptimmune许可证的共同所有权和许可。根据Adaptimmune许可证，我们和Adaptimmune 共同拥有某些已确定的专利、专利申请、专有技术权利和其他平等份额的知识产权。我们各自向另一方授予独家、免版税、不可撤销的许可，并有权根据这些共同拥有的不同领域的知识产权进行再许可。Adaptimmune的专有领域涉及工程TCR候选治疗患者的治疗，我们的专有领域涉及可溶性TCR患者的治疗。Adaptimmune许可证项下无需支付使用费，但我们平均分担Adaptimmune许可证所涵盖的共同所有的专利和专利申请的提交、维护和起诉相关费用。

Adaptimmune许可证在Adaptimmune许可证下的最后一个共同拥有的专利到期或共同拥有的专有技术不再保密时(以较晚的时间为准)有效。任何一方都不能终止Adaptimmune许可证。在任何一方破产时，另一方有权接管许可专利的专利诉讼，并请求以商业上合理的条款转让破产一方在所有许可专利、专有技术和结果中的权益。

政府监管

美国联邦、州和地方各级政府当局以及欧盟（EU）和其他国家和司法管辖区的政府当局广泛监管， 其中包括研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、营销和出口以及 进口医药产品，包括生物产品。在美国和外国及司法管辖区获得上市许可的流程，以及随后对适用法规和 法规和其他监管机构，需要花费大量的时间和财政资源。

我们也受到或可能受到我们运营、拥有合作伙伴、销售或营销我们的产品或进行临床试验的司法管辖区的隐私法的约束。例如，我们 受或可能受隐私和数据保护法的约束，例如欧盟的《通用数据保护条例》或欧盟GDPR、英国的同等法律或英国的《隐私和数据保护法》。GDPR和《健康保险流通与责任法案》， 修改后的，或，HIPAA，在美国，以及许多其他国家。我们在外国司法管辖区的监管义务可能会影响我们的解决方案在国际地区的使用或成本，因为 世界在继续发展。

我们业务的某些方面，包括我们依赖于合作者、服务提供商、承包商或其他方的业务，受到或可能受到HIPAA及其 实施法规，为所涵盖的实体（某些医疗保健提供商、健康计划和医疗保健清算所）制定标准，以管理某些电子医疗保健交易的行为并保护安全性 受保护的健康信息的隐私，包括强制性合同条款和技术保障措施，旨在保护受保护的健康信息的隐私、安全和传输，以及通知 在受保护的健康信息的安全性受到某些破坏的情况下，受影响的个人和监管机构。2009年的《美国复苏和再投资法案》通常被称为经济刺激方案，其中包括 全面扩展HIPAA的隐私和安全标准，称为经济和临床健康法案的健康信息技术，或HITECH，于2010年2月17日生效。除其他外，HITECH使HIPAA的 隐私和安全标准，直接适用于接收或获取与代表承保实体提供服务有关的受保护健康信息的业务伙伴、独立承包商或承保实体的代理人 公司及其分包商。HITECH还增加了可能对所涉实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的权力 在联邦法院提起民事诉讼，要求赔偿损失或强制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

未能采取适当措施保护消费者个人信息的安全可能构成商业中或影响商业的不公平行为或做法，并被视为违反 《联邦贸易委员会法》第5（a）条，或FTCA，15 U.S.C § 45（a）。FTC希望公司的数据安全措施根据其持有的消费者信息的敏感性和数量是合理和适当的， 其业务的规模和复杂性，以及用于提高安全性和减少漏洞的可用工具的成本。

作为一家在英国成立的公司，我们对个人数据的处理受英国法律的约束。GDPR规定，在某些情况下，它也受 欧盟GDPR。这些条例中的每一项都要求对个人数据的数据隐私和安全性实行严格的标准，并可能实施重大制裁。

英国和欧盟成员国或成员国可能会对个人数据处理引入进一步的限制，包括可能限制我们 收集、使用和共享个人数据（包括健康和医疗信息）的能力，或可能导致我们的合规成本增加。尤其是英国。GDPR和EU GDPR严格限制将个人数据传输到 美国和其他国家，其隐私法被认为对这些法规中的一项或两项（如适用）而言“不充分”。如果我们没有合法的方式来实现个人数据的跨境传输 遵守英国GDPR和/或EU GDPR（如适用），或者如果符合法律规定的转移要求过于繁重，我们可能会面临重大不利后果，包括我们的运营中断或降级， 需要重新部署我们的某些运营部门，面临更多的监管行动、巨额罚款和处罚，无法与某些合作者、合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及针对我们 处理或传输我们业务运营所需的个人数据。

对违反英国GDPR和/或欧盟GDPR的行为的制裁是重大的：公司可能面临处理个人数据和其他纠正措施的临时或最终禁令 根据英国GDPR，公司可能面临高达1,750万英镑的;罚款，根据欧盟GDPR，公司可能面临高达2,000万欧元的罚款，或每年全球收入的4%，两者以较大的;或与处理个人数据有关的私人诉讼为准 由法律授权代表其利益的各类数据主体或消费者保护组织提起的。

在美国，州消费者隐私法严格、范围广泛，并为个人提供行使某些隐私权的能力。这些州的法律彼此不同，这可能会使合规工作复杂化。例如，经《加州隐私权法案》(CCPA)修订的《加州消费者隐私法》为加州居民创造了某些隐私权，并对受法律约束的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA要求承保企业向加州居民提供有关此类承保企业数据收集、使用和共享做法的具体披露，并为此类居民提供选择不披露某些个人信息的机制。CCPA规定对每个非故意违规行为处以2500美元的罚款，或对每个故意违规行为处以7500美元的罚款，并授权私人诉讼为某些数据泄露行为追回 法定损害赔偿。

根据FDA批准候选产品的时间、持续时间和细节，赞助商的某些美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。但是，专利期恢复 不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和BLA的提交日期之间的时间减去发起人在此期间没有尽职调查的任何时间的一半，加上从提交BLA之日到该申请获得批准之间的时间减去发起人在此期间没有尽职调查的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能延期，而且延期申请必须在专利到期前提交。此外，一项给定的专利只能基于单一产品延期一次。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品获得FDA批准，我们预计将为涵盖这些产品的专利申请专利期限 延长，但不能保证包括美国FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及如果批准此类延长的 长度的评估。有关与我们的知识产权有关的风险的更多信息，请参阅“项目1A”。-风险因素--与知识产权有关的风险。

美国对生物制品的许可和监管

在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)和《公共卫生服务法》(PHSA)及其实施条例的监管。候选产品必须得到FDA的批准，才能在美国合法上市。

寻求批准在美国销售和分销新生物的申请者通常必须满意地完成以下每一步：

非临床研究与研究性新药应用

在人体上测试任何候选生物制品之前，候选产品必须经过非临床测试。非临床试验包括对产品 配方和稳定性的实验室评估，以及评估活性和毒性潜力的动物研究。非临床试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND申请的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验的产品或进行提出了担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。

因此，提交IND可能导致FDA不允许试验开始或不允许按照申办者在IND中最初规定的条款进行试验。如果FDA提出 如果在最初的30天内或在IND过程中的任何时间出现任何问题或疑虑，则可以选择部分或完全暂停临床试验。FDA发布的这一命令将延迟拟议的临床研究或导致 暂停正在进行的研究，或在部分临床暂停的情况下，对研究的实施（如治疗持续时间）进行限制，直到所有未决问题得到充分解决，并且FDA已通知 公司可以进行调查，然后只有在FDA授权的条款。这可能导致严重延迟或难以及时完成计划的临床试验。FDA可能会对 在临床试验之前或期间的任何时间，由于安全性问题或不依从性，

支持血乳酸的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求，在合格的首席研究人员的监督下，将研究产品候选给健康志愿者或疾病患者进行治疗。临床试验是根据研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以，但不需要，获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外的临床试验不是在IND下进行的，只要临床试验设计良好且符合GCP，包括独立伦理委员会的审查和批准，且FDA能够在必要时通过现场检查验证研究数据，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据以支持BLA。

此外，每项临床试验必须由机构审查委员会或IRB在进行临床试验的每个机构集中或单独审查和批准。委员会会考虑多项因素，包括临床试验设计、病人知情同意、伦理因素和人体安全。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时出于各种原因暂停或中止临床试验，包括发现临床试验未按照FDA要求进行，或受试者或患者暴露在不可接受的健康风险中。临床检测还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组称为数据安全监测委员会或委员会。该小组可能会建议按计划继续研究、改变研究进行方式，或根据对研究中某些数据的访问情况在指定的检查点停止研究。有关某些临床研究的信息必须在特定的时间范围内提交给国家卫生研究院，以供公众传播。

临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。批准后可能需要进行额外的研究。

第一阶段临床试验最初在有限人群中进行，以测试候选产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、在健康人中的代谢、分布、排泄和药效学，有时在患者中，如癌症患者。

第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估该产品 候选特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商可以进行多个2期临床试验，以在开始更大的3期临床试验之前获得信息。

如果第二阶段临床试验证明候选产品的剂量范围可能有效并且具有可接受的安全性，则第三阶段临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以收集有关安全性和有效性的额外信息，以评估药物的总体效益-风险关系，并为医生标签提供充分的基础。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验。这些研究用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得更多经验，并在加速批准法规下批准的生物制品的情况下记录临床益处。如果FDA批准了一种产品，而一家公司正在进行不需要批准的临床试验，公司可以使用这些临床试验的 数据来满足任何4期临床试验的全部或部分要求，或者请求更改产品标签。未能在进行所需的4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致 撤回对产品的批准。

符合cGMP要求

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。PHSA强调了对属性无法精确定义的生物制品等产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，赞助商还必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

制造商和其他参与产品制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。国内和国外制造企业在首次参与生产过程时都必须注册并向FDA提供额外信息。由未经注册的工厂制造或进口的任何产品，无论是国外的还是国内的，都被视为在FDCA下有错误的品牌。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守cGMP和其他法律。制造商可能必须应 要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被视为掺假。

审查和批准BLA

产品候选开发、非临床测试和临床试验的结果，包括否定或不明确的结果以及阳性发现，将作为BLA的一部分提交给FDA，请求获得该产品的营销许可证。BLA必须包含广泛的制造信息和关于产品组成的详细信息、建议的标签以及支付使用费。

FDA在提交申请后有60天的时间进行初步审查，以确定《BLA》是否足以接受备案，这是基于该机构确定其足够完整以允许进行实质性审查的门槛。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对申请进行深入审查。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对标准申请的初步审查并对申请者做出回应，有六个月的时间对申请进行优先审查。FDA并不总是满足PDUFA标准和优先BLAS的目标日期。FDA对补充信息或澄清的要求往往会大大延长审查过程。如果FDA提出请求，或者如果申请人在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供了关于提交的信息的其他信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长 三个月。

根据FDA对申请的评估和相关信息，包括对生产设施的检查结果和FDA为确保符合GCP而对临床试验地点进行的任何审计的结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供针对特定适应症的特定处方信息。根据PHSA，如果FDA确定产品是安全、纯净和有效的，并且将生产该产品的设施符合旨在确保其继续安全、纯净和有效的标准，则FDA可以批准BLA。如果申请未获批准，FDA可发布完整的回复信，其中将包含确保申请获得最终批准所必须满足的条件，并在可能的情况下概述赞助商可能为获得申请批准而可能采取的建议行动。收到完整回复信的赞助商可以向FDA提交代表对FDA确定的问题的完整回应的信息，或者撤回申请 或请求举行听证会。在完整的回复信中确定的问题得到解决之前，FDA不会批准申请。

FDA还可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请。特别是，FDA可以将新型生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制该产品的批准适应症。它还可能要求在产品标签中包含禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能会要求进行批准后的研究，包括4期临床试验，以进一步评估该产品在批准后的安全性。该机构还可能要求测试和监控计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括 药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，对已批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

快速通道、突破性治疗和优先审查指定

如果某些产品旨在解决严重或危及生命的疾病治疗中未满足的医疗需求，则FDA有权指定这些产品进行快速审查 疾病或状况。这些计划被称为快速通道指定，突破性治疗指定和优先审查指定。

如果产品预期单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或 危及生命的疾病或病症，并证明有可能解决此类疾病或病症的未满足医疗需求。对于快速通道产品，申办者可能与FDA有更多的互动，FDA可能会启动审查 快速通道产品的应用程序的部分之前，应用程序是完整的。如果FDA在对申办者提交的临床数据进行初步评价后确定快速通道产品 可能有效。申办者还必须提供剩余信息的提交时间表，FDA必须批准该时间表，申办者必须支付适用的使用费。但是，FDA审查快速通道的时间目标 在提交申请的最后一部分之前，申请不会开始。如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道认定，则FDA可能会撤销快速通道认定。

如果产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病，则可将其指定为突破性治疗 疾病或病症，且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个具有临床意义的终点（如观察到的实质性治疗效果）上显示出相对于现有疗法的实质性改善 在临床开发的早期。FDA可能会对突破性疗法采取某些措施，包括在整个开发过程中与申办者举行会议，并及时向产品申办者提供 开发和批准-让更多的高级人员参与审查过程-为审查小组指定一名跨学科项目负责人-并采取其他步骤，以有效的方式设计临床试验。

如果产品用于治疗严重疾病，并且如果获得批准，将显著改善安全性或 有效性FDA根据具体情况确定，与其他可用疗法相比，拟议的产品是否代表了显着的改善。显著改善可通过增加 治疗疾病的有效性，消除或大幅减少治疗限制性产品反应，记录患者依从性的提高，可能导致严重结局的改善和安全性证据，以及 在新的子群体中的有效性。优先指定旨在将整体注意力和资源集中到此类申请的评估上，并将FDA对上市申请采取行动的目标从10个月缩短 到六个月

加速审批途径

FDA可加速批准用于严重或危及生命的疾病的产品，该产品与现有治疗方法相比，可为患者提供有意义的治疗优势 基于确定产品对替代终点有影响，该替代终点合理可能预测临床获益。当产品对 中期临床终点，可以在对不可逆发病率或死亡率或IMM的影响之前测量，并且考虑到严重程度，可以合理预测对IMM的影响或其他临床获益， 罕见或患病率的条件和可用性或缺乏替代治疗。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全性和有效性法定标准。

为了加速批准，替代终点是一种标记，如实验室测量、放射影像、体征或其他被认为 预测临床获益，但其本身不是临床获益的指标。替代终点通常比临床终点更容易或更快地测量。中间临床终点是治疗效果的测量 被认为有合理可能预测产品的临床获益，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速批准方面经验有限，但已表明此类终点 如果有依据得出结论认为治疗效果是合理的，则通常可以支持加速批准，其中通过终点测量的治疗效果本身不是传统批准的临床获益和基础。 可能预测产品的最终临床受益。

加速审批途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量预期 产品的临床受益，即使对替代或中间临床终点的影响迅速发生。因此，加速审批已广泛用于治疗各种 其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率并且典型病程的持续时间需要长时间并且有时是大规模的试验来证明临床或存活益处的癌症。

加速批准途径通常取决于申办者同意以勤勉的方式进行额外的批准后确证性研究，以验证和 描述产品的临床受益。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认 对临床终点的影响未能进行必要的批准后研究或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA加速从市场上撤回产品。所有促销 根据加速法规批准的候选产品的材料需经过FDA的事先审查。

审批后规例

如果获得产品上市或现有产品新适应症的监管批准，则申办者将被要求遵守所有批准后监管 要求以及FDA在批准过程中提出的任何批准后要求。将要求申办者向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和 有效性信息，并遵守有关广告和促销标签的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并且 接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以符合正在进行的监管要求，包括cGMP法规，该法规对制造商施加了某些程序和文件要求。 因此，申办者及其第三方生产商必须继续在生产和质量控制领域投入时间、金钱和精力，以保持符合cGMP法规和其他监管要求。

生物制品也可能需要进行正式批放行，这意味着制造商在产品上市前必须对每批产品进行某些测试。 释放分发。如果产品需要进行正式批放行，则制造商必须提交每批样品以及一份放行方案，其中应显示该批次的制造历史总结和所有 制造商对该批次进行的测试提交给FDA。此外，FDA还可能在放行某些产品的批次进行某些确认性试验。最后，FDA将开展与 药物产品的安全性、纯度、效力和有效性。

一旦获得批准，如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准 到达市场。后来发现产品存在以前未知的问题，包括严重程度或频率出乎意料的不良事件，或制造过程，或不符合法规要求，可能会导致 对已批准标签进行修订，以添加新的安全性信息;实施上市后研究或临床试验，以评估新的安全性风险;或实施REMS计划下的分销或其他限制。FDA还有权 在某些情况下，要求对产品有效性降低进行上市后研究，并可能要求对与新的有效性降低信息相关的标签进行变更。未能维持监管的其他潜在后果 遵守情况包括：

FDA严格监管投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。药品只能针对已批准的 适应症，并按照批准的标签的规定。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，如果发现某公司不当推广， 标签外使用可能要承担重大责任。

孤儿药物名称

美国的孤儿药物指定旨在鼓励赞助商开发针对罕见疾病或疾病的产品。在美国，法律将罕见疾病或疾病定义为在美国影响少于200,000人或在美国影响200,000人或更多人的疾病，并且无法合理预期 针对该疾病或疾病开发和提供该产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。

如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品上市批准之日起七年内获得税收抵免和市场独家经营权。 被指定为孤儿产品的申请可以在提交产品上市批准申请之前的任何时间提出。根据监管规定提出的可接受的保密要求，当产品获得FDA孤儿产品开发办公室(OOPD)的孤儿药物指定时，该产品将成为孤儿。然后，该产品必须像任何其他产品一样经过审查和批准程序，才能上市。

赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果赞助商的产品与已批准的孤儿药物在其他方面是相同的产品，则可以申请并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物指定，前提是该产品可以提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交一份完整的 指定申请。

专营期从FDA批准上市申请之日开始，仅适用于该产品被指定用于的适应症。 FDA可以批准同一产品的第二次申请用于不同的用途，或第二次申请该产品的临床优势版本用于同一用途。然而，FDA不能在市场独占期内批准另一家制造商生产的相同产品用于相同的适应症，除非征得赞助商的同意或赞助商无法提供足够的数量。

儿科研究和排他性

根据修订后的2003年《儿科研究公平法》，BLA或其附录必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含申请人计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的其他信息。然后，申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可以在任何时间请求对计划进行修改。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。一般来说，儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

儿科专营权是美国另一种类型的非专利营销专有权，如果获得批准，可在任何现有法规专有权(包括非专利和孤儿专有权)的条款上附加 额外六个月的市场保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要显示该产品在;研究的儿科人群中有效，相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，则给予额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管独家或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

生物仿制药与排他性

生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。

根据BPCIA，制造商可以提交生物制品许可证申请，该生物制品与先前批准的生物制品“生物类似”或“可互换” 产品或“参考产品”。对于FDA批准的生物类似药产品，它必须发现参考产品和拟议的生物类似药产品在安全性，纯度和效力方面没有临床意义的差异。 对于FDA批准生物类似药可与参比产品互换的产品，该机构必须发现生物类似药可预期产生与参比产品相同的临床结果，并且（对于产品 多次给药），生物制剂和参比生物制剂可以在先前给药后转换，而不会增加安全性风险或相对于仅使用参比制剂的疗效降低风险 生物的。

根据BPCIA，生物类似药的申请必须在参考产品批准后四年内才能提交给FDA。FDA不得 批准生物类似药产品至参比产品批准之日起12年。即使一种产品被认为是符合排他性条件的参考产品，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本 如果FDA批准了此类产品的完整BLA，其中包含申办者自己的非临床数据以及来自充分和良好对照的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效价，则可将其视为此类产品。

欧盟药品批准管理法规和程序

为了在美国境外销售任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区的众多且不同的法规要求 关于质量、安全性和有效性，并管理（除其他外）临床试验、上市许可、商业销售和产品分销。无论产品是否获得FDA批准，申请人都需要 在该产品在这些国家或司法管辖区开始临床试验或上市之前，获得可比的外国监管机构的必要批准。具体而言，管理药品批准的流程 欧盟的产品通常遵循与美国相同的路线。它需要令人满意地完成药物开发、非临床研究和充分且对照良好的临床试验，以确定安全性和 药品对每种拟定适应症的疗效。它还要求向相关主管当局提交临床试验授权，并向欧洲药品管理局（EMA）或 在产品可以在欧盟上市和销售之前，向成员国提交上市许可申请或MAA，并由这些机构授予上市许可。

临床试验批准

在欧盟，临床试验受第536/2014号临床试验法规（EU）或CTR管辖，该法规于2022年1月31日生效，废除并取代了以前的临床试验法规。 试验指令2001/20或CTD。

CTR旨在协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验监督并提高透明度。 具体而言，该法规直接适用于所有成员国，通过单一入口点（“欧盟门户”、临床试验信息系统或CTIS）引入了简化的申请程序; 申请时应准备和提交的文件;以及简化临床试验申办者的报告程序。已经引入了用于评估临床试验申请的协调程序，并将其分为 分成两部分。第I部分评估由试验申办者选择的参考成员国的主管部门领导，涉及被认为在成员国之间进行科学协调的临床试验方面。这 然后，将评估提交给拟进行试验的所有相关会员国的主管当局，供其审查。第二部分由各相关机构的主管部门和伦理委员会单独评估 会员国。各成员国保留授权在其领土上进行临床试验的权力。

正在进行的临床试验将在多大程度上受到CTR的管理，这将取决于个别临床试验的持续时间。对于在2023年1月31日之前根据CTD申请批准的临床试验，CTD将继续以过渡性方式申请，直至2025年1月31日。到那时，所有正在进行的审判都将受制于《禁止酷刑公约》的规定。如果相关的临床试验申请是在CTR的基础上提出的，或者如果临床试验在2025年1月31日之前已经过渡到CTR框架，则CTR将适用于从更早的日期开始的临床试验。

营销授权

在欧盟，医药产品只有在获得相关的营销授权(MA)后才能商业化。要在欧盟获得产品的MA，申请者 必须根据EMA管理的中央程序或成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互承认程序)提交MAA。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。

中央程序规定由欧盟委员会授予对欧洲经济区或欧洲经济区有效的单一营销授权(由27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品以及用于治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒性疾病的产品，必须实行集中管理程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中程序有利于公众健康的产品，集中程序可能是可选的。

根据中央程序，设立在欧洲药品管理局(EMA)的人用药品委员会或CHMP负责对产品进行初步评估，包括定义其风险/益处概况。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有MA的修改或扩展。根据中央程序，对重大影响评估进行评估的最长时限为210天，不包括申请人在答复《气候变化框架公约》问题时提供补充信息或书面或口头解释的时间。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的时限将减少到150天(不包括时钟停止)，但如果CHMP确定不再适合进行加速评估，它可能会恢复到 集中程序的标准时限。

 

与集中授权程序不同，分散并购程序需要单独向产品销售所在国的每个成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草案。由此产生的评估报告将提交给有关会员国，这些会员国必须在收到评估报告后90天内决定是否核准评估报告及相关材料。如果有关成员国出于对公共卫生的潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可提交药品主管机构相互认可和下放程序协调小组(人，或CMDH)审查。欧盟委员会随后的决定对所有成员国都具有约束力。

 

互认程序允许在一个成员国拥有已获授权的医药产品的公司申请这一授权，以获得其他成员国的主管当局的认可。与权力下放程序一样，相互承认程序的基础是成员国主管当局接受其他成员国的主管当局对医药产品的认可。国家MA的持有人可以向一个成员国的主管当局提出申请，要求该主管机关承认另一个成员国的主管当局交付的MA。

营销授权的初始有效期原则上为五年，并可在五年后根据EMA或最初授予营销授权的成员国主管当局对风险利益余额的重新评估而续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少九个月，向EMA或主管当局提供通用技术文件的合并版本，提供有关产品质量、安全和功效的最新数据，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。欧盟委员会或成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定将MA的续展期再延长5年。一旦随后最终续签，营销授权的有效期为无限期。未在授权失效后三年内将药品投放欧盟市场(集中程序)或投放授权成员国市场的任何授权(所谓日落条款)。

 

在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可授予“有条件的”MA。如果证明符合以下所有标准，欧盟委员会可对医药产品授予有条件的MA：(I)医药产品的利益-风险平衡为正；(Ii)申请人很可能能够在授权后提供全面的数据；(Iii)医药产品满足未得到满足的医疗需求；以及(Iv)患者可立即获得医药产品的好处大于仍需要额外数据的情况下的固有风险。有条件的MA必须满足生成丢失数据或确保增加安全措施的条件。有效期为一年，必须每年续订一次，直到满足所有相关的 条件。一旦提供了任何悬而未决的研究，条件MA就可以转换为传统MA。然而，如果在EMA设定的时间范围内没有满足条件并得到欧洲委员会的批准，MA将停止续签。

 

在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的疗效和安全性的全面数据，则也可以授予MA。这些情况尤其可能发生在预期的适应症非常罕见，而且在当时的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反公认的伦理原则时。与有条件的MA一样，在特殊情况下授予的MA是指拟被授权用于治疗罕见疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，而申请人没有持有授予标准MA所需的完整数据集。然而，与有条件的并购不同，在特殊情况下申请授权的申请人随后不需要提供缺失的数据。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但医药产品的风险-收益平衡每年都会得到审查，如果风险-收益比率不再有利，MA将被撤回。

欧盟的先进治疗药物产品

先进治疗药物产品，或ATMP，包括基因治疗产品以及体细胞治疗产品和组织工程产品。批准在美国上市欧盟对于含有可存活的人体组织或细胞的产品，如基因疗法，医药产品受关于ATMP的(EC)第1394/2007号法规的监管，该法规与欧洲议会和欧洲理事会的(EC)第2001/83号指令相结合，通常被称为医疗产品共同体代码。(EC)第1394/2007号条例制定了关于基因治疗药用产品、体细胞治疗药用产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒的具体规则。先进治疗药物的制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA必须就上市授权申请提供意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。

基于细胞的产品还必须符合欧洲议会和欧洲理事会2004年3月31日关于为捐赠、人体组织和细胞的采购、测试、加工、保存、储存和分配设定质量和安全标准的(EC)第2004/23号指令或组织和细胞指令及其技术实施指令。本指令描述了在采购用于生产以细胞为基础的医药产品的细胞时必须应用的条件和质量要求。成员国已将《组织和细胞指令》转变为本国法律。然而，对组织和细胞指令的各种解释已经出现，并反映在个别成员国的国家执行立法中，这导致了不同的做法。

儿科发展

在欧盟，(EC)第1901/2006号条例规定，新医药产品的所有MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，符合与EMA儿科委员会或PDCO商定的儿科调查计划或PIP。PIP规定了生成数据以支持正在寻求MA的医药产品的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP中规定的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适当地提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务 由于该产品可能对儿童无效或不安全，因此该产品所针对的疾病或状况仅在成人人群中发生，或者当该产品与儿科患者的现有治疗方法相比没有显著的治疗益处时。一旦在所有成员国获得MA并将研究结果包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该产品也有资格获得补充保护证书或SPC的六个月延期(如果在授权时有效)，或者对于孤儿医药产品，有资格将孤儿市场排他性延长两年。

 

欧盟的制造业监管

 

除了MA之外，各种其他要求也适用于制造和投放欧盟市场的医药产品。中国的医药产品生产欧盟要求获得制造许可并将医药产品进口到欧盟需要允许 进口的制造授权。制造授权书持有人必须遵守欧盟、条例和指南，包括欧盟 cGMP标准。同样，医药产品在中国的分销欧盟须遵守欧盟适用的法律、法规和准则，包括要求持有成员国主管当局授予的适当分销授权。营销授权持有人和/或制造和进口授权，或MA持有者和/或分销授权持有者可能受到民事、刑事或行政制裁，包括暂停生产授权，如果不符合欧盟或成员国适用于医疗产品制造的要求。

数据和市场排他性

这个欧盟为与MA相关的数据和市场独家提供机会。在获得MA后，创新医药 产品通常有权获得8年的数据独占和10年的市场独家。数据独占性，如果被授予，将阻止监管当局欧盟自创新产品授权之日起八年内，从参考创新者的数据来评估仿制药申请或生物相似申请，之后可以提交仿制药或生物相似的MAA，并可参考创新者的数据。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者将其产品在欧盟从参考 产品的初始MA起至10年后欧盟。如果在十年的前八年中，MA持有者获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则整个十年的期限偶尔可以再延长一年，最多延长11年。但是，不能 保证产品会被欧盟监管机构可能是一个新的化学/生物实体，产品可能没有资格获得数据排他性。

在欧盟，对生物仿制药或类似于 参考药品，但不符合非专利药品的定义。对于此类产品，必须提供适当的临床前或临床试验结果以支持MA申请 。EMA的指南详细说明了将为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。

孤儿称号

在欧盟，由(EC)第847/2000号条例实施的(EC)第141/2000号条例规定，欧洲委员会可将一种医药产品指定为孤儿医药产品，前提是其发起人能够证明：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)(A)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)没有孤儿身份好处的产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明开发该医药产品的必要投资是合理的；以及(Iii) 欧盟没有令人满意的授权方法来诊断、预防或治疗已获授权的疾病，或者即使存在这种方法，产品也将对受该 条件影响的人产生重大好处。

(EC)第847/2000号条例对执行将医药产品指定为孤儿医药产品的标准作出了进一步规定。将医药产品指定为孤儿医药产品的申请必须在医药产品开发的任何阶段但在提交MAA之前提交。孤儿医药产品的MA只能包括指定为孤儿的适应症。对于使用相同活性药物成分治疗的非孤儿适应症，必须寻求单独的上市授权。

孤儿药品称号使申请者有权获得费用减免、方案援助和进入集中营销授权程序等激励措施。 在授予营销授权后，孤儿药品有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占期，这意味着EMA不能接受另一种营销授权申请 或接受类似产品的延期申请，欧盟委员会也不能在十年内批准同一适应症的营销授权。对于也符合商定的PIP的孤儿 医药产品，市场专营期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿药品指定不会在监管审查和审批过程中传达任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。

但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合其获得孤儿医药产品目的地所依据的标准，包括可以根据现有证据证明原始孤儿医药产品是足够有利可图而不足以证明维持市场排他性的，则市场专营期可缩短至六年，或者 病情流行率已超过门槛的情况。此外，在以下情况下，可在10年内向具有相同孤儿适应症的类似医药产品授予MA：(I)如果申请人同意第二次申请最初的孤儿医药产品，(Ii)如果最初的孤儿医药产品的制造商无法供应足够的数量，或(Iii)如果第二申请人能够证明其产品虽然相似，但比最初的孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上更好。公司可以自愿将一种产品从孤儿产品登记册中删除。

审批后要求

凡就某一医药产品于欧盟，MA的持有人必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列监管要求。与美国类似，医药产品的MA持有者和制造商都受到EMA、欧盟委员会和/或个别成员国的主管监管机构的全面监管。MA的持有者必须建立和维持药物警戒系统，并指定一名个人合格的药物警戒人员负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。

所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP，该计划描述了公司将实施的风险管理系统，并记录了预防或最小化与产品相关的风险的措施 。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。此类风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测、更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。

在欧盟，医药产品的广告和促销均受欧盟和成员国的法律管辖，这些法律涉及医药产品的推广、与医生和其他医疗保健专业人员的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业行为。欧盟法律规定了医药产品的广告和促销的一般要求，如处方药产品的直接面向消费者的广告。然而，细节受个别成员国的条例管辖，各国可能有所不同。例如，适用的法律要求与医药产品有关的促销材料和广告符合产品的《产品特性摘要》(SmPC)，这可能需要与MA相关的国家主管部门的批准。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用产品的信息的文件。不符合SmPC的促销活动被认为是非标签的，在欧盟是被禁止的。

欧盟对伴随性诊断的监管

在欧洲经济区，伴随诊断被认为是体外培养诊断医疗器械或IVD，受第2017/746号法规或IVDR管辖， 该指令于2022年5月26日生效，废除并取代了98/79/EC指令。IVDR将伴随诊断定义为对相应药品的安全有效使用至关重要的器械，以：（a）识别， 在治疗前和/或治疗期间，最有可能从相应药品中获益的患者;或（b）在治疗前和/或治疗期间，识别可能因 用相应的药品治疗。

IVDR及其相关指南文件和协调标准管理器械设计和开发、临床前和临床或性能测试、上市前 合格评定、注册和列名、生产、贴标、储存、声明、销售和分销、进出口和上市后监督、警戒和市场监督。IVD（包括伴随诊断）必须 符合IVDR的一般安全性和性能要求或GSPR。符合这些要求是能够在器械上贴上CE标志的先决条件，否则无法在EEA上市或销售。到 为了证明符合IVDR附件I中规定的GSPR，并获得贴上CE标志的权利，IVD制造商必须进行符合性评估程序，该程序根据IVD的类型及其分类而有所不同。 除低风险体外诊断器械（A类，非无菌）外，制造商可根据其产品符合GSPR的自我评估发布欧盟符合性声明，符合性评估 程序要求公告机构的干预，公告机构是由EEA国家的主管当局指定进行符合性评估的组织。根据相关的合格评定程序，认证机构 审核和检查医疗器械生产、设计和最终检查的技术文件和质量体系。认证机构在成功完成 对医疗器械及其制造商进行的符合性评估程序及其与GSPR的符合性。本证书和相关的合格评定过程要求制造商在 在准备并签署相关的EC符合性声明后，

伴随诊断必须经过认证机构的符合性评估。如果相关药品已经或正在通过集中程序获得 药品授权，公告机构在颁发CE符合性证书之前，必须就伴随诊断是否适用于 相关药品。对于已经或正在通过欧盟立法规定的任何其他途径获得授权的药品，公告机构必须征求成员国国家主管部门的意见 状态

英国的法规

联合王国退出英国欧盟2020年1月31日，也就是俗称的英国退欧， 改变了英国和英国之间的监管关系欧盟。药品和保健产品监管机构，或MHRA，现在是英国医疗产品和医疗器械的独立监管机构。大不列颠(英格兰、苏格兰和威尔士)现在不再是欧盟成员国，因此不再是“第三国”。

这个英国的与临床试验有关的监管框架受《2004年人用药物(临床试验)条例》，经修订，现它源自《公约》，并通过次级立法纳入联合王国的国家法律。2022年1月17日，MHRA启动了为期8周的咨询，以重新制定英国的英国对于临床试验，旨在简化临床试验审批、促进创新、提高临床试验透明度、实现更大的风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。这个英国的政府于2023年3月21日公布了对咨询的回应，确认将推进立法修改。这些由此产生的立法修正案将决定在多大程度上英国的法规将与CTR保持一致。2023年10月，MHRA宣布了一项新的临床试验通知计划，该计划使4期临床试验申请和低风险3期临床试验申请的初始临床试验申请能够更精简和风险比例更高。

在英国的营销授权受经修订的《人类药物条例》(SI 2012/1916)。自2021年1月1日起，申请欧盟在英国，不能再建立集中式程序营销授权。因此，自此日起，在英国设立的公司不能使用欧盟中央程序，而必须遵循联合王国的国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一获得在英国销售产品的营销授权。一个欧盟对中央授权产品的所有现有营销授权 已自动转换为英国的营销授权，仅在英国有效，2021年1月1日免费，除非营销授权持有人 选择退出此可能性。北爱尔兰目前仍在欧盟授权的范围内，涉及中央授权的医药产品。相应地，使用Ntl温莎框架于2025年1月1日在北爱尔兰实施，产品属于欧盟集中式程序只能通过英国的英国的国家授权程序。

MHRA还对国家营销授权程序进行了修改。这包括引入优先获得将使患者受益的新药的程序， 包括150天评估路线、滚动审查程序和2024年1月1日开始适用的国际认可程序。自2024年1月1日起，MHRA在审查某些类型的营销授权申请时，可能会依赖国际认可程序或IRP。本程序适用于已经从参考监管机构获得相同产品授权的营销授权申请者。这些 包括FDA、EMA和各个EEA国家的国家主管部门。EMA和CHMP的积极意见，或相互承认或分散程序的积极结束程序结果被认为是IRP目的的授权。

中国没有医药产品的上市前授权孤儿称号英国。相反，MHRA与相应的营销授权申请同时审查 个孤儿指定申请。这些标准与欧盟的标准基本相同，但是为市场量身定做的。这包括在英国，而不是在欧盟，这种情况的流行率不得超过万分之五的标准。在被授予孤儿地位的营销授权后，该医药产品将受益于批准的孤儿适应症中类似的 产品长达10年的市场独家经营权。这一市场专营期的开始日期将从该产品在英国首次获得批准之日起生效。

其他医疗保健法律法规

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和使用获得上市批准的药品方面扮演着主要角色。 与第三方付款人、现有或潜在客户和转介来源(包括医疗保健提供者)的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用的影响，这些法律和法规可能会约束制造商进行研究、营销、销售和分销其获得上市批准的产品的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健法律法规，此类限制包括：

在美国以外，制药公司和医疗保健专业人员之间的互动也受到严格法律的约束，例如欧洲国家的反贿赂法律、国家阳光规则、法规、行业自律行为守则和医生职业行为守则。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

违反上述法律或任何其他政府法律和法规可能会导致重大处罚，包括行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、缩减或重组业务、排除参与联邦和州医疗保健计划、交还、合同损害、名誉损害、利润减少和未来收益、监禁、 以及额外的报告要求和监督，如果个人受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决对不遵守这些法律的指控。此外，确保业务活动和业务安排符合适用的医疗法律法规的努力可能代价高昂。

承保和报销

KIMMTRAK或我们可能获得监管批准的任何其他产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国，获得监管部门批准用于商业销售的任何候选产品的销售将在一定程度上取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够报销。第三方付款人包括美国政府当局和医疗项目，如Medicare和Medicaid、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。这些第三方付款人越来越多地减少医疗产品和服务的报销 。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设定付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。此外，控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。

付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，药品 产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的产品分别向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将始终如一地应用或首先获得。

除了安全性和有效性之外，第三方付款人越来越多地对价格提出挑战，并审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益。新的指标经常被用作报销率的基础，如平均销售价格、平均制造商价格和实际采购成本。为了获得任何可能被批准销售的产品的保险和报销，除了获得监管批准所需的费用外，可能还需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明产品的医疗必要性和成本效益。如果第三方付款人不认为产品与其他可用疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以 允许公司销售其产品以盈利。此外，我们开发的任何配套诊断测试都需要单独获得保险和报销，如果获得批准，除了我们为我们的产品寻求的保险和报销之外， 候选人。如果任何配套诊断无法获得报销或未得到充分报销，这可能会限制此类配套诊断的可用性，这将对我们的产品 候选产品的处方产生负面影响。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和报销，我们获得监管部门批准用于商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计将继续增加药品定价的压力。保险政策和第三方报销费率可能随时更改 。即使我们或我们的协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率 。

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些成员国规定，只有在商定了报销价格之后，才能销售产品。其他成员国可以核准一种产品的具体价格，或者转而对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司自行确定产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导意见以限制处方。

此外，一些成员国可能要求完成额外的研究，将特定候选医疗产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。 本卫生技术评估或HTA程序是根据该程序对特定医疗产品在个别国家的国家医疗保健系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。有关特定医药产品的HTA结果往往会影响个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和报销状况。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列改革建议，以改变医疗体系。人们对以控制医疗成本、提高质量或扩大服务范围为既定目标的医疗系统改革非常感兴趣。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗保健计划下 ，以及加强政府对药品定价的控制。

例如，2010年3月，ACA被签署为法律，其目的除其他外，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗保健行业征收税费，并实施额外的医疗政策改革。

ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体违宪，因为国会废除了“个人授权”。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，将个人在ACA市场购买医疗保险的增强补贴延长至2025年。从2025年开始，IRA还通过显著降低受益人的最大自付成本并创建新的制造商折扣计划，消除了Medicare Part D计划下的“甜甜圈漏洞”。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年预算控制法案》被签署为法律，除其他事项外，该法案还制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2012年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法实现其目标目标，从而触发了立法对几个政府项目的自动削减。这包括每个财年向提供者支付的联邦医疗保险总减幅最高为2%，于2013年4月生效，由于随后对法规的立法修订，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效到2031年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)等进一步减少了对某些医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年。

2023年第四季度，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)提出的医生收费表规则(CMS规则)最终敲定， 于2024年1月1日生效。CMS规则将KIMMTRAK命名为符合建议的特殊情况标准的药物，根据该规则，可向CMS退款的未使用或报废产品数量 的适用百分比增加45%，而没有这些特殊情况的药物使用的比例为10%。因此，我们目前预计不会被要求根据CMS规则进行退款。

There also has been heightened governmental scrutiny in the United States of pharmaceutical pricing practices in light of the rising cost of prescription drugs and biologics. Such scrutiny has resulted in several recent Congressional inquiries and proposed and enacted federal and state legislation designed to, among other things, bring more transparency to product pricing, review the relationship between pricing and manufacturer patient programs, and reform government program reimbursement methodologies for products. At the federal level, for example, in July 2021, the Biden administration released an executive order, “Promoting Competition in the American Economy,” with multiple provisions aimed at prescription drugs. In response to Biden’s executive order, on September 9, 2021, HHS released a Comprehensive Plan for Addressing High Drug Prices that outlines principles for drug pricing reform and sets out a variety of potential legislative policies that Congress could pursue to advance these principles. Further, the IRA, among other things: (i) directs HHS to negotiate the price of certain high-expenditure, single-source drugs and biologics covered under Medicare and (ii) imposes rebates under Medicare Part B and Medicare Part D to penalize price increases that outpace inflation. These provisions will take effect progressively starting in fiscal year 2023. On August 29, 2023, HHS announced the list of the first ten drugs that will be subject to price negotiations, although the Medicare drug prices negotiation program is currently subject to legal challenges. It is currently unclear how the IRA will be implemented but it is likely to have a significant impact on the pharmaceutical industry. Further in response to the Biden administration’s October 2022 executive order, on February 14, 2023, HHS released a report outlining three new models for testing by the CMS Innovation Center which will be evaluated on their ability to lower the cost of drugs, promote accessibility, and improve quality of care. It is unclear whether the models will be utilized in any health reform measures in the future. Further, on December 7, 2023, the Biden administration announced an initiative to control the price of prescription drugs through the use of march-in rights under the Bayh-Dole Act. On December 8, 2023, the National Institute of Standards and Technology published for comment a Draft Interagency Guidance Framework for Considering the Exercise of March-In Rights which for the first time includes the price of a product as one factor an agency can use when deciding to exercise march-in rights. While march-in rights have not previously been exercised, it is uncertain if that will continue under the new framework. Additionally, the 2021 Infrastructure Investment and Jobs Act requires certain manufacturers to refund the government for discarded amounts of certain drugs from single use containers under Medicare Part B. At the state level, individual states in the United States have increasingly passed legislation and implemented regulations designed to control pharmaceutical and biological product pricing, including price or patient reimbursement constraints, discounts, restrictions on certain product access and marketing cost disclosure and transparency measures, and, in some cases, designed to encourage importation from other countries and bulk purchasing.

我们预计，这些举措以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和更低的 报销，并在额外的下行压力，我们收到的任何批准的产品的价格。此外，医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致 私人付款人。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们产生收入，实现盈利或将我们的候选产品商业化。

此外，未来的立法或行政行动可能会产生额外的医疗改革举措。

2021年12月，第2021/2282号条例 卫生技术评估，或卫生技术评估条例，获得通过。HTA法规旨在促进 成员国之间在评估卫生技术方面的合作，包括新的医药产品，并为这些领域的联合临床评估提供欧盟一级的合作基础。2025年进入应用阶段时， 卫生技术评估条例旨在协调整个欧盟卫生技术评估的临床效益评估。鉴于英国已经离开欧盟，关于HTA的第2021/2282号法规将不适用于英国。但是， MHRA正在与英国HTA机构和其他国家组织（如苏格兰药品联盟（SMC）、国家健康与护理卓越研究所（NICE）和全威尔士药品战略集团）合作，推出新的 支持创新方法的途径，以安全、及时和有效地开发医药产品。

附加法规

除上述规定外，各省、州和联邦的美国和欧盟有关环境保护和有害物质的法律也会影响我们的业务。这些法律和其他法律 管理着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的业务，以及由我们的业务产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。 然而，我们无法预测这些法律的变化可能如何影响我们未来的运营。

反腐败法

我们受美国1977年修订的《反海外腐败法》、《美国联邦法典》第18编第201节中包含的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、《美国爱国者法》、英国《2010年反贿赂法》和《2002年英国犯罪收益法》以及可能的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律的约束，这些法律包括反腐败法律和其他事项。此类反腐败法禁止公司和个人直接或间接地向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人或某些其他人支付、提出支付或授权支付金钱或任何有价值的东西，以便以不正当的方式获得、保留或指导业务、监管批准或某些其他利益。我们还可以根据《反海外腐败法》、英国《2010年反贿赂法》以及可能的其他反腐败法律，为我们的第三方代理的行为承担责任。在医疗保健领域，反腐风险也可能出现在与医生、关键意见领袖和为公立附属医院、研究机构或其他组织工作的其他医疗保健专业人员进行不当互动的背景下。

美国和欧盟以外的政府监管

除了美国和欧盟的法规外，我们还可能在其他司法管辖区遵守各种法规，其中包括临床研究和其产品的任何商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA或欧盟的批准，我们都必须在外国监管机构开始在这些国家/地区进行临床研究或销售该产品之前获得必要的批准。美国和欧盟以外的某些国家/地区也有类似的流程，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请，这与IND非常相似。指导进行临床研究、产品许可、覆盖范围、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究都是根据《赫尔辛基宣言》中的GCP和适用的法规要求和伦理原则进行的。

人力资本资源

截至2023年12月31日，我们有497名全职员工，主要在英国和美国工作。在这些员工中，262人从事研发活动，235人从事商业、业务发展、财务、信息系统、设施、人力资源或行政支持。此外，我们有139名员工(28%)拥有博士学位。我们的所有员工都不受集体谈判协议的约束。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本资源目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。 我们股权激励计划的主要目的是通过授予股权薪酬奖励来吸引、留住和激励员工和董事。

我们致力于吸引和留住最优秀的人才。我们的薪酬计划，包括短期和长期激励和福利，旨在使我们能够吸引和留住技能对我们当前和长期成功至关重要的个人。总薪酬通常定位在同行市场中值的竞争范围内，并根据技能、熟练程度和业绩进行差异化 以吸引和留住关键人才。

每一位免疫核心员工的贡献是我们成功的关键。这就是我们致力于提供有价值的员工体验的原因。在我们每天努力实现我们的使命的同时，我们已经建立了植根于五大价值观的文化：

免疫核心努力创造一个多样化和包容性的工作场所，并创造一个能够最大限度地发挥个人贡献和倡议的环境，同时培养基于尊重和诚信的协作文化。

我们在年中和年末进行绩效发展审查。这些绩效评估对个人目标的实现和公司价值的展示进行评估并提供反馈。年终绩效评级用于确定薪酬奖励，包括年度加薪、奖金支付和股权期权奖励(提供给每一名员工)。薪酬预算是薪酬委员会在审查公司年度记分卡后批准的，该记分卡在公司内部每个季度共享一次，以传达实现公司目标的进展情况。

我们相信，持续的增长和发展对我们团队的职业健康至关重要。我们还希望每个员工都拥有自己的职业生涯，通过培训、持续学习计划和其他发展计划以及建设性的反馈，为 高绩效团队做出贡献。在2023年期间，我们更新了我们的职业架构和职业发展框架，包括每个职级和职业轨迹的 个描述符，以帮助发展和职业规划。2023年，我们还推出了认可和折扣平台，员工可以通过该平台认可同事或团队的工作，并从多家零售商、餐厅、电影院和其他选项的一系列折扣中受益。

我们坚信创新是由不同的思维驱动的，我们正在努力创造一个包容和支持的环境，在这个环境中，个人的贡献和倡议可以 最大化，同时在尊重和诚信的基础上培养协作文化。我们使用行业基准和年度内部股权评估来根据需要进行薪酬调整，以努力确保公平和无偏见的薪酬制度 。随着我们的发展，我们将继续实施措施，在我们的员工队伍管理和董事会中推进多样化的人才和继任计划的发展，并支持所有人的公平和包容。

保持良好的身心健康对我们来说很重要，这就是为什么我们为员工提供一系列福利，包括健身房补贴、私人医疗保险、人寿保险、增强的父母福利和员工援助计划，这样他们就可以在工作和家庭中茁壮成长，享受生活中的一切。

我们总是努力寻找方法来改进我们所做的事情和我们的工作方式。这就是我们定期进行员工调查的原因。我们拥有高度敬业度的员工队伍，2023年员工 调查数据的回复率很高，与2021年进行的上一次调查相比，敬业度有所提高。

企业信息

我们最初是在2007年12月根据英格兰和威尔士的法律成立的，是一家私人有限责任公司，名为免疫核心有限公司。免疫核控股有限公司于2021年1月7日根据英格兰及威尔士法律注册成立为私人有限公司，具名义资产及负债，目的是成为免疫核有限公司的控股公司及完成公司重组。2021年2月1日，免疫核控股有限公司重新注册为公众有限公司，并更名为免疫核控股有限公司。

我们的主要执行办事处位于英国牛津郡OX144RY，Milton Park，Abingdon Park Drive 92号，注册办事处的电话号码是+44(0)1235 438600。我们在美国的主要行政办事处位于华盛顿街181号六塔桥，邮编19428，宾夕法尼亚州康肖霍肯，我们美国办事处的电话号码是+1484-534-5261。

我们的网站地址是Www.immunocore.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息未通过引用 并入本年度报告，您不应将我们网站上的信息视为本年度报告的一部分。我们在美国的加工服务代理是免疫核有限责任公司。

可用信息

我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据修订的1934年《证券交易法》或《交易法》第13(A)和15(D)节提交的报告修正案均已提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会。我们向美国证券交易委员会提交的此类报告和其他信息可在我们的网站上免费获取，网址为Ir.immunocore.com当这样的报告出现在美国证券交易委员会的网站上时。美国证券交易委员会维护一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交 文件的发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息，网址为Www.sec.gov。本年度报告中引用的网站上包含的信息未通过引用并入本文件。此外，我们对网站 URL的引用仅用于非活动文本引用。

投资我们的美国存托股份(ADS)涉及高度风险。在对我们的证券作出投资决定之前，您应仔细考虑以下描述的风险以及本年度报告中其他所有信息，包括我们的综合财务报表和相关附注。发生以下任何事件或 事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道的其他风险和不确定性也可能对我们的业务产生不利影响。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们每年都蒙受重大损失。我们预计未来几年将继续亏损，可能永远无法实现 或保持盈利。

虽然我们是一家商业阶段的生物技术公司，但自成立以来，我们每年都出现净亏损。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5530万美元、5250万美元和1.8亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为7.447亿美元。到目前为止，我们的运营资金主要来自公开和非公开发行我们的普通股和优先股以及可转换债务证券、债务融资和我们合作伙伴的付款。

虽然我们已经在美国、欧盟和某些其他重要司法管辖区获得了对KIMMTRAK用于MUM的监管批准，但我们没有针对任何其他 适应症或在任何其他司法管辖区针对KIMMTRAK的批准，也没有对我们其他候选产品的批准。生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。自成立以来，我们 将几乎所有的努力和财力集中在开发我们的药物发现平台和我们的候选产品的研发上。我们尚未获得除KIMMTRAK以外的任何候选产品在38个国家和地区用于治疗MUM的监管批准，也不能保证我们将来会在其他适应症或国家或我们的任何其他候选产品中获得进一步的批准。我们预计，在未来几年和可预见的未来， 将继续产生巨额费用和运营亏损。

这些亏损将对我们的股东权益和净资产造成不利影响，并可能在不同季度和年度之间大幅波动。我们预计，在以下情况下，我们的支出将大幅增加：

要实现并保持盈利，我们必须成功地在更多国家和地区开发KIMMTRAK并将其商业化，以及其他产生可观收入的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括继续营销和销售KIMMTRAK和我们可能获得监管批准的任何未来产品，我们为我们可能寻求的任何现有或未来候选产品提交的全球监管申请，获得监管批准，采购商业规模制造，以及发现或收购然后开发其他候选产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。

由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们进行目前预期之外的研究，如果在监管部门批准后出现与KIMMTRAK相关的问题，或者如果我们的临床试验或替苯妥复或任何未来候选产品的开发出现任何延迟，我们的费用可能会增加到超出我们的预期。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们未能实现并保持盈利将 降低我们的美国存托凭证的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持我们的研发努力、扩大我们的业务或继续运营的能力。我们的美国存托凭证价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们的未来前景在很大程度上取决于我们继续成功地为KIMMTRAK和我们可能获得监管批准的任何未来产品制定和执行我们的商业化战略的能力。如果做不到这一点，将对我们的财务状况和前景造成不利影响。

我们将大量资源集中在KIMMTRAK的商业化上，并将不得不将大量资源集中在未来可能获得监管批准的任何产品的商业化上。我们能否在短期内创造可观的医药收入并取得商业成功，首先将取决于我们继续将KIMMTRAK商业化的能力。

我们将很大一部分商业活动和资源集中在KIMMTRAK上，我们相信我们能够增加长期收入和公司价值的很大一部分与我们在美国和欧洲成功实现KIMMTRAK商业化的能力有关。虽然我们已经建立了商业团队，但我们希望进一步发展这些团队，否则将继续制定商业化战略，以便在较长期内继续成功地将KIMMTRAK商业化。有许多因素可能导致KIMMTRAK商业化不成功，包括许多我们无法控制的因素。 例如，患者和医生对KIMMTRAK的接受和采用可能会发生变化，患者和医生对KIMMTRAK的接受和采用可能会发生变化，医生开KIMMTRAK的意愿或患者服用KIMMTRAK的意愿可能会发生变化，其中每个因素都可能限制KIMMTRAK的商业潜力。因此，KIMMTRAK的全部商业潜力存在不确定性。如果KIMMTRAK的持续商业化变得不那么成功或被认为令人失望，我们的美国存托凭证的价格可能会大幅下降，药物和我们公司的长期成功可能会受到损害。

如果获得批准，我们继续从KIMMTRAK和任何其他候选产品中获得收入的能力将被认为是安全、有效的，并且 相对于其他疗法具有优势，并在医生、患者和医疗保健付款人中获得并保持显著的市场接受度。

KIMMTRAK和我们可能开发或收购的其他候选产品可能无法获得或维持医生、患者、医疗保健付款人或医学界的市场接受度，即使它们获得了相关当局的营销批准。我们认为，市场的持续接受程度以及我们继续从KIMMTRAK获得收入的能力将取决于许多因素，包括：

我们增长KIMMTRAK销售额的能力将受到我们销售、渠道、营销和医疗战略成功与否的影响。如果KIMMTRAK或我们可能寻求批准或收购的任何其他产品未能获得或未能保持市场认可度，我们可能无法产生大量收入来维持盈利能力，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景(可能包括我们的美国存托凭证的价值)产生重大不利影响。

我们来自KIMMTRAK的收入可能会因为现有和未来要求支付回扣的药品定价改革立法而大幅减少。

2021年1月1日生效的《2021年基础设施投资和就业法案》要求某些制造商从一次性容器中退还政府从一次性容器中丢弃的联邦医疗保险B部分涵盖的某些药物的金额。2022年11月，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)敲定了一项规则，将超过小瓶药物 管理中适用百分比的死亡损失量定义为浪费，从而引发相应的退税。然而，在2023年11月，CMS发布了2024年医生费表，将KIMMTRAK确定为符合2021年就业法案下特殊情况标准的药物，并被批准将未使用或报废的产品数量的适用百分比增加到45%，而不是用于没有这些特殊情况的药物的10%。因此，我们目前预计不会要求 根据CMS规则进行退款。如果CMS改变对我们豁免的立场，最终规则适用于KIMMTRAK，我们在美国的收入可能会受到影响。

更多的国家已经或可能提出额外的药品定价立法，如果这些法律在这些国家生效，可能会减少我们未来的收入。

我们可能需要大量的额外资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时以可接受的条件获得这笔资金，我们 可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发工作。

开发生物制药产品既昂贵又耗时，我们可能需要大量额外资金来进行研究、临床前测试和人体研究，建立中试规模和商业规模的生产流程和设施，并建立和发展质量控制、监管、营销、销售和管理能力，以支持我们现有的计划和实施 潜在的其他计划。我们还负责向第三方支付费用，这些费用可能包括里程碑付款、许可证维护费和版税，包括与学术机构或其他公司就其知识产权的许可内或获取相关的某些协议。由于任何临床前或临床开发和监管审批过程的结果极不确定，我们无法 合理估计成功完成任何现有或未来候选产品的开发、监管审批流程和商业化所需的实际金额。此外，全球宏观经济因素，如供应链中断和通胀上升，可能会增加这些费用，超出我们目前的预期。近几个月来，通胀对我们成本的影响已经开始变得更加明显，我们预计通胀可能会在2024年和未来几年增加我们的支出。

截至12月31, 2023，我们的营运资本(定义为流动资产总额减去流动负债总额)为3.898亿美元，现金和现金等价物为4.426亿美元。2024年2月，我们通过发售2030年到期的2.50%可转换优先债券或债券获得了4.025亿美元的总收益。我们预计，我们现有的现金和现金等价物，加上KIMMTRAK的预期收入，将提供足够的资金，在我们到期时以及至少在未来12个月内继续满足我们的债务。 然而，我们的收入可能低于我们的估计，我们的成本可能高于预期，我们的运营计划可能会因许多目前我们未知的因素而改变，我们可能需要比计划更早地通过公共或私募股权或债务融资或其他来源(如战略合作或许可和开发协议)寻求额外的 资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，就像我们在2024年2月发行债券时所做的那样，即使我们相信我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。我们的任何额外筹款活动都可能使我们的 管理层从日常活动中分心，这可能会对我们开发和商业化我们可能确定和追求的候选产品的能力产生不利影响。此外，这种融资可能会导致稀释我们的股东，强加债务契约和偿还义务，或者可能影响我们业务的其他限制。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

这些或其他与我们当前和未来候选产品的开发、监管审批和商业化有关的任何变数的结果发生变化 可能会显著改变与该候选产品的开发和商业化相关的成本和时间。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足运营需求和与此类运营计划相关的资本要求。

我们可能无法在需要时以可接受的条款获得额外资金，特别是考虑到最近宏观经济状况恶化，包括供应链中断、利率上升和资本市场波动。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能被要求推迟、限制或终止一个或多个研究或开发计划，或 任何候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大业务或以其他方式利用商机，这可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大影响。

筹集额外资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者导致我们放弃宝贵的权利。

我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，即使我们认为目前或未来的运营计划有足够的资金，我们也可能寻求额外的资本。如果我们通过出售股权、可转换债务证券或其他基于股权的衍生证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他优惠，对您作为美国存托凭证持有人的权利产生不利影响。 我们产生的任何债务都将导致固定付款义务增加，并可能涉及限制性条款，如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们筹集的任何债务或额外的股权融资可能包含对我们或我们的股东不利的条款。 此外，我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或此类发行的可能性，可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格下跌，现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的 条款。如果我们通过与第三方的战略合作伙伴关系、协作、联盟和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。

与KIMMTRAK相关的风险和我们的候选产品开发

为了增加KIMMTRAK的采用率和销售量，我们将需要继续发展我们的商业组织，并招聘和保留合格的现场代表。

为了继续和扩大我们的KIMMTRAK商业化，我们必须继续建立我们的销售、营销、分销、管理和其他非技术能力。 与我们的一些竞争对手相比，我们目前的资源有限，继续发展我们自己的商业组织来营销我们的药物和我们可能获得的任何额外的药物将是昂贵和耗时的。我们 也不能确定我们是否能够继续成功开发这一能力。

由于在KIMMTRAK被批准之前没有针对MUM的预先批准的治疗方法，我们一直并将继续被要求花费大量的时间和资源来培训我们的销售人员 使其可信并能够教育医生了解开处方和配药KIMMTRAK的好处。此外，我们必须对我们的销售人员进行培训，以确保向我们的潜在客户传递关于KIMMTRAK的一致和适当的信息。我们可能会遇到我们雇用或将要雇用的销售代表的更替，这需要我们培训新的销售代表。如果我们不能有效地培训我们的销售队伍并为他们配备有效的材料，包括医疗和销售文献，以帮助他们告知和教育医生KIMMTRAK的好处及其正确的管理和标签适应症，以及我们的患者援助计划，我们 继续成功将KIMMTRAK商业化的努力可能会受到威胁，这可能会对我们的财务状况、股价和运营产生实质性的不利影响。

我们的一些候选产品的目标患者人群的发病率和流行率尚未准确确定。如果我们的候选产品的市场机会比我们估计的要小，我们的收入和实现盈利的能力将受到不利影响，可能会受到严重影响。

我们获得了FDA和欧盟委员会对KIMMTRAK的批准，用于治疗2022年无法切除或MUM的HLA-A*02：01阳性成年患者。我们估计，美国和西欧每年大约有1,000名MUM患者的人类白细胞抗原A*02：01检测呈阳性，并可能受益于作为单一疗法的KIMMTRAK。

我们正在1/2期剂量递增试验中评估IMC-F106C在晚期或转移性实体肿瘤患者中的安全性和耐受性，这些患者表达PRAME并检测出HLAA*02：01阳性。我们估计，在所有实体肿瘤中，全球每年检测出HLA-A*02：01阳性并可能从我们的IMC-F106C计划中受益的患者数量高达150,000人。然而，不能保证这一人群最终会从这种疗法中受益的百分比是多少。此外，我们正在Tebe-AM 2/3期临床试验中评估KIMMTRAK在二线或更晚的皮肤黑色素瘤中的潜力，我们正在招募患者。我们估计，在美国和欧盟，每年大约有2,000-4,000名患者出现二线或更晚的皮肤黑色素瘤。EORTC发起的KIMMTRAK作为葡萄膜(或眼)黑色素瘤(ATOM)辅助治疗的第三阶段临床试验的第一名患者预计将于2024年下半年随机分组。我们估计，美国和欧盟每年约有1200名患者可能从中受益。

我们正在评估IMC-M113V在一期临床试验中对接受抗逆转录病毒治疗的慢性HIV患者的安全性和耐受性。我们 估计全球有100多万HIV患者检测出人类白细胞抗原A*02：01呈阳性。然而，不能保证这一人群中有多大比例能从这种疗法中受益。

我们正在评估IMC-I109V在一期临床试验中的安全性和耐受性，这些患者是非肝硬变、乙肝e抗原阴性、慢性核糖核酸(S)病毒抑制类似疗法的慢性乙肝患者。我们估计，全球有100多万慢性乙肝患者的人类白细胞抗原A*02：01检测呈阳性。

KIMMTRAK和我们的计划的全部潜在市场机会最终将取决于医学界和患者的接受程度、产品定价和报销以及向其他市场的扩张。人类白细胞抗原A*02：01检测呈阳性的癌症、实体瘤、HIV和慢性乙肝患者的数量可能会低于预期，患者可能无法 以其他方式接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。我们确定其他候选产品的努力可能不会成功。由于我们的资源和资金有限，我们必须优先开发某些候选产品，这可能被证明是错误的选择，并可能对我们的业务前景产生不利影响 。这些因素和其他因素可能会限制我们产品和候选产品的估计机会大小。如果我们的候选产品的市场机会比我们估计的要小，我们的收入和实现 盈利的能力将受到不利影响，可能会受到严重影响。

我们在很大程度上依赖我们的ImmTAX平台的成功来确定和开发候选产品。如果我们或我们的合作者无法 成功开发我们的平台并将其商业化，或在此过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到损害。

我们在很大程度上依赖于我们的ImmTAX平台技术、KIMMTRAK和目前在我们核心计划中的候选产品的成功。我们的ImmTAC、ImmTAV和ImmTAAI平台是在ImmTAX平台的基础上开发的，是我们的主要平台技术。我们的商业前景将在很大程度上取决于使用我们的ImmTAX平台确定和开发的候选产品。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的努力和财力来确定、获取知识产权并开发我们的ImmTAX平台技术和我们的计划，包括进行临床前研究以及早期和晚期临床试验，并为这些操作提供一般和行政支持。

我们进一步开发ImmTAX平台技术和当前候选产品的努力可能不会成功。除KIMMTRAK已获得FDA、欧盟委员会和数量有限的类似监管机构的批准外，在我们获得FDA、欧盟委员会或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们的任何候选产品可能永远不会获得这样的监管批准。在我们从产品销售中获得任何收入之前，我们的每个候选产品都需要大量额外的临床开发、临床前、临床和制造活动的管理、监管批准、充足的制造供应、商业组织和重大营销努力。

我们以及我们在一定程度上依赖销售、营销和分销能力的第三方可能无法继续有效地营销、销售和分销KIMMTRAK，或者如果获得批准，可能无法有效地营销、销售和分销我们的其他候选产品。

我们已经投入了大量的财务和管理资源，并预计将继续投入，以进一步发展内部销售、分销和营销能力，其中一些能力是在确认tebentafusp将在该地区获得批准之前在该地区进行的。我们采用混合模式，包括在欧洲的内部资源和合同资源，我们已经聘请了第三方，并可能聘请 其他第三方提供与KIMMTRAK营销相关的服务。我们已与Syneos Health，Inc.或Syneos、Medison Pharma，Ltd.或Medison以及其他第三方达成协议，为KIMMTRAK的商业推出和持续销售开发我们的商业基础设施，包括可能保留、培训和部署直销队伍，但除合同协议外，我们无法控制第三方。不能保证 Syneos销售组织或其他第三方的能力将比内部开发的销售组织更有效。此外，在某些情况下，Syneos可以终止我们的协议。如果Syneos或其他 第三方未能聘用、培训和留住合格的销售人员，未能成功或以经济高效的方式营销我们的产品，或者以其他方式终止我们的合作关系，我们的创收能力将受到限制，我们将需要 确定并保留替代组织，或发展我们自己的销售和营销能力。这可能涉及重大延误和成本，包括转移我们管理层对其他活动的注意力。我们还可能需要 保留额外的顾问或外部服务提供商，以协助我们的销售、营销和分销职能，并且可能无法以可接受的财务条款或根本不成功地保留此类服务。

对于我们的其他候选产品，建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成协议以执行这些服务都存在风险。例如，招聘和培训一家商业组织既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招聘销售团队并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，成本可能会很高，而且我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的协议，我们的产品收入或从这些收入流中为我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何候选产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者 可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品。如果我们自己或与第三方合作， 不能成功地建立销售和营销能力，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。

卫生流行病或流行病可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，包括KIMMTRAK的商业化、我们的供应链、我们的临床前研究和临床试验、我们的流动性和进入资本市场的机会、我们的业务发展活动，以及我们的CRO或与我们有业务往来的其他第三方的业务或运营。

我们的业务可能会在临床试验地点或其他业务运营集中的地区受到卫生流行病或流行病的不利影响，并可能导致我们所依赖的第三方制造商和CRO的运营严重中断。

应对未来潜在的卫生流行病或流行病的公共卫生指令和行政命令可能会对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的 临床计划和时间表，其程度部分取决于限制的长度和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力的其他限制。这些和类似的、可能更严重的运营中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

隔离、避难所和类似的政府命令、关闭或其他对业务运营行为的限制已经发生，并可能在未来发生， 可能会影响第三方制造设施的人员，或者材料的可用性或成本，这将扰乱我们的供应链。

未来健康流行病或大流行的影响也可能对我们未来的临床试验和运营或我们的CRO或CMO产生负面影响，包括：

对于我们预计将在美国以外的地点进行的临床试验，特别是在未来可能经历严重影响未来大流行的国家/地区，除了上面列出的风险外，我们还可能遇到以下不利影响：

•

作为应对疾病爆发的一部分，超国家、国家、联邦、州/省或市法规的变化可能需要我们改变进行临床试验的方式，这可能会导致意外成本，或者完全停止临床试验;

流行病或大流行在未来可能会影响我们的业务和临床试验，这种影响将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，无法 自信地预测，例如疫情的持续时间、新变种的出现、传染性和严重性、旅行限制和社会距离、企业关闭或业务中断，以及英国、美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。潜在流行病的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。

我们的产品即使被批准用于商业销售，也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人 继续取得商业成功所需的市场接受度。

我们的产品即使获得FDA、欧盟委员会或其他类似监管机构的批准用于商业销售，也可能无法获得或维持医生、患者、医院(包括药房总监)和第三方付款人的市场接受度，最终可能无法获得或保持商业成功。如果我们的候选产品被批准用于商业销售，其市场接受度将取决于许多因素，包括：

我们教育医生、患者、第三方付款人和医疗界其他人了解我们产品的好处的努力，如果获得批准，可能需要大量资源 ，而且可能永远不会成功。由于我们候选产品的复杂性和独特性，此类工作可能需要比通常需要的资源更多的资源。即使我们的产品获得市场认可，随着时间的推移，我们也可能无法保持 市场接受度，包括推出比我们的产品更受欢迎的新产品或技术，这些新产品或技术更具成本效益或使我们的产品过时。由于我们预计KIMMTRAK和我们的其他候选产品的销售(如果获得批准)将在可预见的未来产生几乎所有的产品收入，因此如果我们的候选产品未能找到或保持市场接受度，将损害我们的业务，并可能需要我们寻求 额外的融资。

我们可能无法成功完成在UM中KIMMTRAK之后我们开发的任何候选产品的额外大规模、关键临床试验。

我们可能无法成功完成在UM中KIMMTRAK之后我们开发的任何候选产品的额外大规模、关键临床试验。我们不能确定 不会出现需要我们暂停或终止临床试验的问题。我们从FDA或其他监管机构收到的临床试验设计指南可能会发生变化。这些监管机构可能会改变他们的立场，包括我们的试验设计或所选临床终点的可接受性，这可能要求我们完成更多的临床试验或施加比我们目前预期更严格的批准条件。成功完成我们的临床试验是为每个候选产品向FDA提交生物制品许可证申请(BLA)和向EMA提交营销授权申请(MAA)的先决条件，从而最终 批准每个候选产品并进行商业营销。我们不知道我们未来的临床试验是否会按时开始，或者是否会如期完成。

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功地 完成我们的候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

我们的候选产品采用新的作用机制，涉及新的目标，这可能会导致更大的研发费用，可能会推迟或阻止批准的监管问题，或者发现未知或不可预见的不良影响。

我们的候选产品使用新的作用机制，涉及可能导致更大研发费用的新目标，可能会推迟或阻止批准的监管问题，或者发现未知或不可预见的不良影响。我们的ImmTAX平台使用先进的计算模型，与我们的结构生物学、蛋白质工程、亲和力成熟和结合功效能力紧密结合，以预测和设计将实现最理想特性的化合物，包括效力、选择性、生物利用度和类药物特性。这些功能中的任何一项中断都可能对我们扩展ImmTAX平台的能力产生重大不利影响，我们无法预测未来是否会继续使用这些功能来支持我们的ImmTAX平台。此外，不能保证 我们能够快速识别、设计和合成必要的化合物，也不能保证未来不会出现这些或其他与这一新机制的开发相关的问题，这可能会导致重大延误或引发我们可能无法解决的问题。

像我们这样的新产品候选产品的监管审批可能比其他更知名或更广泛研究的制药 或生物制药产品候选产品的监管审批成本更高、风险更大、时间更长，这是因为我们和监管机构缺乏相关经验。我们行动机制的新颖性可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。 新的作用机制还意味着更少的人接受过这类候选产品的培训或经验，这可能会使寻找、聘用和留住研发和制造岗位的人员变得更加困难。 由于我们的可溶性双特异性T细胞受体(TCR)利用新的作用机制并涉及新的靶点，因此我们在临床前研究和临床试验中发现以前未知或未预见的不良反应的风险也会增加。任何此类事件都可能对我们的业务前景、财务状况和经营业绩产生不利影响。

尽管我们打算探索除目前正在开发的候选产品之外的其他治疗机会，但我们可能无法确定 用于临床开发的可行的新产品候选物。如果我们未能确定其他潜在的候选产品，我们的业务可能会受到重大损害。

研究计划，以继续开发我们现有的和计划的候选产品，用于其他适应症，并确定新的候选产品和疾病靶点 无论最终是否成功，都需要大量的技术、财政和人力资源。例如，我们开发各种蛋白质模型，并预测分子如何靶向抗原，然后进行验证 在我们的实验室和CRO的实验室里所做的努力。不能保证我们将使用这种方法找到潜在的其他靶点，任何此类靶点都是可处理的，或者此类临床验证将是成功的。我们的研究 项目最初可能在识别潜在适应症和/或候选产品方面显示出希望，但由于许多原因未能产生临床开发结果，包括：

由于我们的财力和人力资源有限，我们打算首先专注于有限适应症的研究项目和候选产品。所以我们 可能会放弃或推迟寻求其他候选产品的机会，或寻求后来证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他适应症。我们的资源分配决策可能会导致我们无法 利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

因此，无法保证我们能够为我们的候选产品确定额外的治疗机会或开发合适的潜力 通过内部研究计划，这可能会对我们的未来增长和前景产生重大不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他潜在的计划上，最终 证明是不成功的。

临床产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。

虽然我们计划寻求更多的监管批准，但尚不确定tebentafusp是否会在KIMMTRAK获得批准后获得进一步的上市批准 在美国、欧盟、加拿大和某些其他地区收到。此外，无法预测何时或是否使用替本氟司治疗晚期黑色素瘤或辅助葡萄膜（眼部）黑色素瘤，IMC-F106 C，IMC-I109 V， IMC-M113 V、IMC-P115 C、IMC-T119 C、IMC-R117 C或IMC-S118 AI，或我们未来的任何候选产品，将被证明对人体有效和安全，或将获得监管机构的批准。 在获得监管机构的上市批准之前， 在销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人类中的安全性和有效性。临床测试昂贵，难以设计， 执行，可能需要许多年才能完成，而且结果不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前开发测试和早期临床试验的结果可能无法预测 临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司 认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得其候选产品的上市批准。我们的临床前研究和未来的临床试验 可能不会成功。我们可能会不时发布临床试验的中期顶线或初步数据。来自临床试验的中期数据存在一个或多个临床结局可能发生重大变化的风险， 患者登记继续进行，并且更多的患者数据变得可用。初步或顶线数据还需经过审核和验证程序，这可能导致最终数据与我们的初步数据存在重大差异 以前出版的。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待临时和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务 前景

我们还依赖并预计将继续部分依赖外部供应商（例如，独立承包商和CRO）来执行、监督或监控 涉及我们产品的临床试验。如果我们完全独立进行这些临床试验，我们对这些临床试验的时间和其他方面的控制将更少。如果我们未能开始或完成我们的任何 计划中的临床试验，我们的ADS价格以及我们按目前计划开展业务的能力可能会受到损害。

我们目前依赖并预计将继续部分依赖CMO来生产我们的临床试验产品。如果它们未能开始或完成，或出现延迟 在生产我们的产品和候选产品的过程中，我们计划的临床试验将被推迟，这将对我们的股票价格和我们按目前计划开展业务的能力产生不利影响。

如果我们无法为候选产品获得或延迟获得所需的监管批准，我们将无法 我们的候选产品商业化或将延迟商业化，我们产生收入的能力将受到重大损害。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售、分销、进出口，均受美国FDA和其他监管机构以及欧盟和其他地区类似机构的全面监管。在我们可以将更多的候选产品商业化之前，我们必须获得市场批准。目前，我们的大多数候选产品都在开发中，除了KIMMTRAK之外，我们还没有收到监管机构批准我们的任何候选产品 投放市场的许可。我们的候选产品，包括我们未来可能寻求开发的任何候选产品，可能永远无法获得监管部门的批准。我们在提交和支持获得监管批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖第三方CRO和/或监管顾问来帮助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准，需要针对每个治疗适应症向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管部门的批准，还需要 向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。此外，监管机构可能会发现我们的制造工艺或设施或第三方合同制造商的制造工艺或设施有问题。在生产我们的候选产品时，我们也可能面临比预期更大的困难。

在美国、欧盟和其他地区，获得监管批准的过程都很昂贵，而且往往需要多年时间。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构要求我们进行额外的临床前或临床试验，如果获得批准，可能会推迟。延迟的时间长短取决于各种因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的更改、附加法规或法规的更改或对每个提交的申请的监管审查的更改，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，我们招募患者的能力可能会因未来的卫生大流行或流行病而延迟，目前还不可能知道这些是否会影响我们，或者这种延迟的程度和范围。此外，还有：

即使我们获得了对更多候选产品的批准，监管机构也可能会批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，从而缩小了候选产品的商业潜力。此外，监管机构可以根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准，或者可以批准具有 标签的候选产品，该标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得产品候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们候选产品的早期临床前研究的积极结果并不一定预测我们候选产品的后续临床前研究和任何未来临床试验的结果。如果我们不能在以后的临床前研究和未来的临床试验中复制我们对候选产品的早期临床前研究的积极结果，我们可能无法 成功地开发、获得对我们的候选产品的监管并将其商业化。

我们对候选产品的临床前研究的任何积极结果可能不一定预测到后来所需的临床前研究和临床试验的结果。同样，即使我们能够根据我们目前的开发时间表完成我们计划的候选产品的临床前研究或任何未来的临床试验，我们候选产品的此类临床前研究和临床试验的积极结果可能不会在后续的临床前研究或临床试验结果中复制。此外，我们的一种候选产品在适应症的后期临床试验中的阳性结果可能不能 预测我们的其他候选产品在其他适应症中的安全性或有效性，即使它们采用了类似的作用机制。

制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。这些挫折是由于临床试验进行期间的临床前和其他非临床发现，或在临床前研究和临床试验中观察到的安全性或有效性，包括以前未报告的不良事件造成的。此外，临床前、非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司 认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA或欧盟委员会的批准。

随着更多的患者数据可用，我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“顶线”和初步数据可能会发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公布我们计划中的临床试验的中期、“顶线”或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据受到风险的影响，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或“一线”数据仍需接受审核和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们的美国存托凭证的交易价格大幅波动。

我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟。

我们可能会在完成临床前研究和启动或完成临床试验方面遇到延迟，并且在我们可能进行的任何未来临床试验期间或因此而可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，包括：

如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRBs或伦理委员会、用于此类试验的数据安全监控委员会或DSMB暂停或终止，或者FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。此类主管部门可能会因多种因素而强制暂停、终止或暂停临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用产品带来的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选产品无法获得监管部门的批准。

如果我们在测试或监管审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们未来的临床试验是否会按计划开始，也不知道我们目前或未来的临床试验是否需要重组或是否会如期完成。临床前研究或临床试验的重大延误还可能缩短 我们拥有将候选产品商业化的独家权利或允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场的任何期限，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和 运营结果。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或 阻止。

如果我们无法找到并招募足够数量的合格患者 来参与FDA或类似监管机构或欧盟要求。特别是，由于我们将在广阔的目标空间中部署我们的药物发现平台，我们招收符合条件的患者的能力可能会受到限制，或者可能会导致招收人数低于我们的预期。此外，我们的一些竞争对手正在进行候选产品的临床试验，这些候选产品与我们的候选产品具有相同的适应症 ，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而注册我们竞争对手的候选产品的临床试验。此外，我们招收患者的能力可能会因公共卫生危机而大大推迟，例如卫生大流行或流行病。

除了竞争性试验环境，我们计划的临床试验的资格标准将进一步限制可用的研究参与者池，因为我们将 要求患者具有我们可以测量的特定特征，以确保他们的癌症足够严重或不太严重，不能将他们纳入研究。此外，寻找病人的过程可能会被证明是昂贵的。我们也可能无法 识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床研究，原因包括接受研究的候选产品的已知风险和益处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者临床试验地点的邻近和可用性以及医生的患者转介做法。如果患者出于任何原因不愿参与我们的研究， 招募患者、进行研究和获得潜在产品监管批准的时间表可能会推迟。

我们还可能聘请第三方开发用于我们的临床试验的配套诊断方法，但此类第三方可能无法成功开发此类配套诊断方法，从而进一步增加了为我们的临床试验识别目标基因突变患者的难度。此外，如果我们被要求开发伴随诊断，并且无法包括具有目标基因 突变的患者，这可能会影响我们寻求参与FDA的快速审查和开发计划的能力，包括突破性治疗指定和快速通道指定，或者以其他方式寻求加快临床 开发和监管时间表。患者入选可能受到其他因素的影响，包括：

我们计划的临床试验或我们未来合作伙伴的临床试验可能会揭示我们的临床前或非临床研究中未见的重大不良事件，并且 可能会导致安全状况，可能会阻碍监管部门批准或市场接受我们的任何候选产品。

在获得任何产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。失败可能在临床试验过程中的任何时候发生。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。通常，由于候选产品在临床试验中失败而导致的自然流失率极高。尽管在非临床研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品也可能无法显示出所需的安全性和有效性。生物制药行业的许多公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，原因是缺乏疗效或存在不可接受的安全问题，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品，也不能 保证我们当前或未来的任何临床试验最终会成功或支持我们任何候选产品的进一步临床开发。

我们可能会开发未来的候选产品，结合一种或多种癌症疗法。将我们的候选产品与其他癌症疗法结合使用所产生的不确定性，可能会使在未来的临床试验中准确预测副作用变得困难。另见“-我们打算开发我们的tebentafusp、IMC-F106C和其他程序，并可能开发未来的候选产品，与其他疗法结合使用，这将使我们面临更多风险。”

与癌症、传染病和自身免疫性疾病的许多治疗方法一样，使用我们的候选产品可能会有副作用。如果在我们当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加我们的临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃一个或多个候选产品的试验或我们的开发工作。我们、FDA或其他适用的监管机构，或IRB或伦理委员会可随时出于各种原因暂停或终止候选产品的临床试验，包括认为此类试验中的受试者面临不可接受的健康风险或不良副作用。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期试验中显示出治疗前景，但后来发现它们会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用不妨碍产品获得或保持上市批准， 由于与其他疗法相比的耐受性，不良副作用可能会抑制市场对批准的产品的接受。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。

根据对提交给管理监管机构的数据和信息的评估，我们随时面临临床搁置的风险。

我们的临床试验可能会根据提交给管理监管机构的数据和信息的评估而受到临床搁置的影响。例如，在2020年，我们收到FDA的通知，我们的IMC-F106C临床试验部分临床搁置，因为第二名患者(具有肺血栓的基线高风险因素)在接受第一剂(0.3微克)后24小时出现因多发性肺栓子而导致的呼吸衰竭的致命不良事件。根据我们自己的内部指导方针，我们暂停了临床试验，以调查这起原因不明的死亡事件，并通知了FDA。FDA随后将我们的临床试验部分临床搁置，并允许我们选择继续给第一名患者剂量。经过尸检，包括专家审查和其他调查，首席调查员得出结论，死因是呼吸衰竭，与研究药物无关。我们修改了试验方案，增加了较低剂量的队列以及额外的筛查和治疗预防措施。FDA接受了我们的更改，并取消了部分临床搁置，从而使试验得以继续。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发，阻止其监管 批准，需要扩大试验规模，限制其商业潜力，或导致重大负面后果。

候选产品引起的不良副作用可能导致我们或监管机构（包括IRB或伦理委员会）中断、延迟或停止临床 这可能会导致更严格的标签或FDA、欧盟委员会或其他类似的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。此外，临床试验本质上利用 潜在患者人群。由于受试者数量有限且暴露持续时间有限，我们的候选产品的罕见和严重副作用可能仅在暴露于药物的患者数量显著增加时才能发现。 由于我们临床试验的计划剂量递增设计，不良副作用也可能导致临床试验规模扩大，增加临床试验的预期成本和时间轴。此外， 我们的临床试验结果可能会显示出高且不可接受的严重程度和副作用或意外特征的发生率，这些副作用或意外特征可能特别源于我们的治疗，也可能是由于临床试验 主题是痛苦。

例如，我们的肿瘤学临床试验包括病情严重且健康状况正在恶化的癌症患者，我们希望我们其他 候选产品将包括健康状况恶化的类似患者。在其他公司进行的涉及CAR T细胞、TCR T或T细胞重定向双特异性抗体的临床试验中，最突出的急性毒性包括症状 被认为与CRS有关，如发烧，低血压和肾功能障碍。KIMMTRAK有一个关于CRS的黑框警告，建议在前三次输注后至少监测患者16小时，并在临床上 之后表示。这些患者中的一些可能会经历与其他公司和学术机构进行的临床试验中观察到的类似的不良副作用，并且其他患者可能会在 我们的临床试验出于各种原因，包括由于接收我们的候选产品，因为患者的疾病过于严重，或者因为患者遇到可能与我们的产品无关的医疗问题 候选人即使死亡与我们的候选产品无关，死亡也可能影响对我们候选产品安全性的看法。

由我们的候选产品或其他公司的产品或被认为与我们的产品相似的候选产品导致的患者死亡和严重副作用 治疗候选药物，可能导致我们、FDA、成员国的国家主管部门或其他监管机构因多种原因延迟、暂停、临床暂停或终止临床试验。如果我们 选择或被要求延迟、暂停或终止我们开发的任何候选产品的任何临床试验，则此类候选产品的商业前景将受到损害，我们从任何此类产品中产生产品收入的能力 候选产品将被延迟或淘汰。在临床试验中观察到的严重不良事件可能会阻碍或阻止市场接受有争议的候选产品。任何此类事件都可能损害我们的业务、前景、 财务状况和经营成果显著。

我们的候选产品可能与体内其他肽或蛋白质序列具有严重和潜在致命的交叉反应性。

我们的候选产品可以识别并结合与其设计结合的靶抗原无关的肽。如果这种肽在正常组织中表达，我们的 候选产品可能靶向并杀死患者的正常组织，导致严重的和潜在致命的副作用。任何交叉反应的检测可能会停止或延迟任何正在进行的基于TCR的候选产品的临床试验 并阻止或延迟监管批准。TCR结合结构域与相关蛋白的未知交叉反应性也可能发生。我们还开发了一种临床前筛选方法来鉴定TCR结合剂的交叉反应性。任何 影响患者安全的交叉反应可能会严重影响我们将候选产品推进临床试验或进行上市批准和商业化的能力。

我们打算开发我们的tebentafusp、IMC-F106 C和其他项目，以及潜在的未来候选产品，与其他疗法相结合， 让我们面临额外的风险

我们打算开发我们的tebentafusp、IMC-F106C和其他计划，并可能开发未来的候选产品，与目前批准的一种或多种癌症疗法 结合使用。此外，我们已经开始招募我们的IMC-F106C阶段1/2临床试验的多个联合药物，包括结合包括检查点抑制剂、化疗和tebentafusp在内的护理标准对IMC-F106C进行评估，我们预计将在2024年第一季度开始根据国家/地区将IMC-F106C+nivolumab与nivolumab或nivolumab+relatlimab随机分配到IMC-F106C+nivolumab或nivolumab+relatlimab。即使我们或我们的合作伙伴开发的任何候选产品将获得市场批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将继续承担以下风险： FDA或类似的外国监管机构可能会撤销与我们的候选产品结合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发任何候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。这可能会导致我们自己的产品从市场上下架或在商业上不太成功。

我们还可能评估我们的IMC-F106C和其他计划，或任何其他未来的候选产品，与尚未获得FDA、欧盟委员会或类似的外国监管机构批准上市的一种或多种其他癌症、传染病或自身免疫性疾病疗法相结合。我们将不能营销和销售我们的IMC-F106C和其他计划，或我们 与任何此类未经批准的癌症、传染病或自身免疫疗法组合开发的任何候选产品，这些药物最终无法获得营销批准。

如果FDA、欧盟委员会或类似的外国监管机构不批准这些其他药物或撤销其批准，或者如果我们选择结合我们开发的候选产品进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们候选产品的批准可能会推迟，它们的价值可能会降低，这可能会损害我们的业务、财务状况和前景。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的开发和商业化目标，我们的候选产品或任何未来候选产品的商业化可能会被推迟，我们的业务将受到损害。

出于规划的目的，我们估计实现各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的时间。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究和临床试验、法规提交或商业化目标的 期望。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间，例如提交CTA或IND、完成正在进行的临床试验、启动临床试验、宣布试验数据、收到监管批准或产品的商业发布。许多里程碑的实现可能会受到我们无法控制的因素的影响。所有这些里程碑都基于各种假设，这可能会导致实现里程碑的时间与我们的估计有很大不同，包括：

如果我们不能在预期的时间范围内实现宣布的里程碑，我们的主要候选产品和任何其他当前或未来候选产品的商业化可能会 推迟，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到不利影响。

由于我们的资源和获得资金的渠道有限，我们必须优先开发某些候选产品，而不是其他 潜在候选产品。这些决定可能被证明是错误的，可能会对我们开发自己的计划的能力和我们作为商业合作伙伴的吸引力产生不利影响，并可能最终影响我们的商业成功 。

由于我们为运营提供资金的资源和资金有限，因此我们必须决定要开发哪些候选产品以及分配给每个产品的资源量。 我们关于将研究、协作、管理和财务资源分配给我们库中的特定专有分子、候选产品或治疗领域的决定可能会随着时间的推移而改变，这些 决定可能不会导致可行的商业产品的开发，可能会将资源从更好的机会中转移出去。同样，我们就某些产品 开发计划推迟、终止或与第三方合作的决定也可能被证明不是最优的，并可能导致我们错过预期的宝贵机会。如果我们对候选产品的市场潜力做出了错误的判断，放弃了我们投入了大量资源的产品，转而支持其他候选产品，或者误读了生物制药行业的趋势，特别是对我们的主要候选产品，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的 不利影响。

我们在美国境外为我们的候选产品进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据 。

我们在美国以外的地方进行临床试验，包括在澳大利亚、新西兰、欧洲和亚洲，并可能继续在这些或其他外国司法管辖区这样做。FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制。如果来自美国境外进行的临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，美国食品和药物管理局通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践;(Br)(Ii)试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的，(Iii)数据可被认为是有效的，无需食品和药物管理局的现场检查或，如果FDA认为这样的检查是必要的，FDA可以通过现场检查或其他适当的方法来验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够的患者人数和统计能力。 许多外国监管机构都有类似的批准要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致 需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准或许可 。

在多个国家和地区进行研究和临床试验以及在国际上推广我们的候选产品所带来的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

临床试验目前正在全球多个国家和地区进行，我们计划在全球范围内开发我们目前和未来的候选产品。因此， 我们预计我们将面临与在国外运营相关的额外风险，包括：

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

与我们的候选产品商业化相关的风险

如果我们不遵守制造法规，我们的财务业绩和财务状况将受到不利影响。

KIMMTRAK和我们的候选产品都是生物制剂，我们的产品制造过程复杂、监管严格，并受到多重风险的影响。我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发、质量控制、扩大或扩展我们的制造能力方面。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验或患者提供我们的候选产品或产品的能力(如果获得批准)可能会被推迟或停止，或者我们可能无法维持商业上可行的成本结构。

在我们开始产品的商业化生产之前，监管部门必须批准确定我们运营的制造设施或已通过监管机构可接受的监管检查和制造流程的第三方制造商的营销申请。由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构检查，任何未能遵循当前良好制造规范或cGMP或其他法规要求的情况，或由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守 法规要求或通过任何监管机构检查而导致的我们候选产品的制造、填充和完成、包装或存储过程中出现的任何延误、中断或其他问题，都可能严重削弱我们开发和商业化我们候选产品的能力。包括导致我们 临床试验的药物产品供应出现重大延迟，或临床试验的终止或搁置，或我们候选产品的营销申请的提交或批准的延迟或阻止。此外，在产品批准之前和之后，我们的药品生产设施持续接受FDA、成员国主管当局和其他类似外国监管机构的定期和突击检查，以监督和确保遵守cGMP和其他 法规。我们的合同制造商使用的设施已获得FDA和其他国家监管机构的批准，用于生产KIMMTRAK。虽然我们不参与合同制造商的日常运营 ，但我们最终要负责确保我们的产品按照cGMP规定生产。

由于用于制造我们的产品和候选产品的流程非常复杂，我们可能无法继续以经济高效的方式通过或最初通过联邦或国际监管检查。出于同样的原因，我们产品的任何潜在第三方制造商或我们的候选产品可能无法以经济高效的方式遵守cGMP法规，并且可能无法 最初或继续通过联邦或国际监管检查。

我们已生产并储存以供以后使用的候选TCR双功能产品可能会降级、受到污染或出现其他质量缺陷，这可能会导致受影响的候选产品不再适合用于临床试验或其他开发活动。如果不能及时更换有缺陷的候选产品，我们的 开发计划可能会出现重大延迟，从而对此类候选产品的价值产生不利影响。

不遵守这些要求可能会导致针对我们的制造商或我们的监管执法行动，包括罚款和民事和刑事处罚，这可能导致监禁、暂停或限制生产、暂停、禁令、延迟或拒绝批准产品或批准产品的补充剂、临床搁置或终止临床试验、警告或未命名的信件、监管当局就生物安全问题警告公众的通信、拒绝允许产品进出口、产品扣押、拘留或召回、操作限制、根据民事虚假索赔法案或FCA、公司诚信协议、同意法令或撤回、暂停或更改产品批准提起的诉讼。例如，我们的IMC-C103C计划在2020年暂时处于部分临床搁置状态，原因是相应IND中的药物释放试验规范不足。

如果我们或与我们有合同的第三方制造商不能遵守制造法规，我们可能会延迟批准我们的候选产品、 警告或无标题信件、罚款、意外的合规费用、召回或扣押我们的产品、完全或部分暂停生产和/或执行行动，包括禁令，以及刑事或民事起诉。这些可能的制裁将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

如果我们无法成功开发和维护KIMMTRAK或我们的候选产品的制造流程，或者无法以可接受的成本生产足够数量的产品，则我们可能无法支持临床试验或被迫终止计划，或者如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的产品，我们可能无法满足商业 需求、失去潜在收入、利润率下降或被迫终止计划。

由于制造KIMMTRAK和我们的候选产品的复杂性，我们可能无法生产足够数量的产品。我们无法以可接受的成本生产足够的候选产品 可能会导致开发计划的延迟或终止。就我们的商业产品组合而言，我们可能无法用商业上可行的工艺或足够大的规模 成功地制造KIMMTRAK，以支持他们各自的商业市场或以可接受的利润率生产。

开发商业上可行的制造工艺通常很难实现，而且往往非常昂贵，可能需要较长的时间。制造流程(包括制造单元生产线)、设备或设施(包括将生产从我们的一家工厂转移到另一家工厂或第三方工厂，或从第三方工厂转移到我们的一家工厂)的变更 可能需要我们完成临床试验，才能获得监管机构对任何制造修改的批准。

即使是一个发达的制造工艺也会遇到困难。制造过程中可能会由于各种原因而出现问题，包括人为错误、机械故障、原材料和细胞库问题、内部信息技术系统故障以及其他不能总是预防或预料到的事件。与化学合成相比，许多过程包括生物系统，这增加了显著的复杂性。我们预计，与生物技术行业的预期一致，某些生产批次将不能生产出符合我们的质量控制放行验收标准的产品。到目前为止，KIMMTRAK的失败率还很少。如果故障率大幅增加，我们可能会遇到成本增加、收入损失、客户关系受损、调查原因的时间和费用，以及与其他批次或产品类似的损失(取决于原因)。如果在产品投放市场之前没有发现问题，还可能产生召回和产品责任成本。

为了在我们的时间和成本参数内生产产品，我们必须继续在我们的预期成功率和产量预期内生产产品。由于我们制造流程的复杂性，我们可能很难或不可能确定任何特定批次故障的原因，我们必须及时采取有效的纠正措施来应对任何故障。

我们目前依赖第三方进行商业制造KIMMTRAK。如果这些制造商不愿意或无法履行其合同义务或满足合同义务之外或超出合同义务的需求，我们可能根本无法满足对KIMMTRAK的需求或销售KIMMTRAK，我们可能会损失潜在收入。此外，在预定或最佳时间 是否有合适的合同制造能力也不确定。

此外，我们的制造流程要求我们遵守联邦、州和地方的各种法律和法规，管理使用、产生、制造、储存、搬运和处置危险材料和由其产生的废物。我们在遵守这些法律法规的过程中会产生巨大的成本。

我们面临着激烈的竞争，这可能导致其他人在我们之前或比我们更成功地开发或商业化药物。

生物技术产业的特点是竞争激烈，创新迅速。我们的竞争对手或许能够开发出其他化合物或药物，以达到类似或更好的效果。我们的潜在竞争对手包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司和大学等研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织以及成熟的销售队伍。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是当它们开发新的方法来治疗我们的候选产品也专注于治疗的疾病适应症时。老牌制药公司还可能投入大量资金，以加速新疗法的发现和开发，或收购或授权可能使我们开发的候选产品过时的新疗法。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术商业适用性的进步和这些行业投资资金的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能成功地开发、收购或独家许可比我们的候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发专有技术或获得专利或其他专有保护，这是我们开发我们的技术和产品可能需要的。我们相信，影响我们候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素是疗效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、价格和报销。

我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场寻求开发疗法来满足癌症方面未得到满足的需求 ，这些市场包括：Adaptimmune Treateutics plc、Immatics BioTechnologies GmbH或Immatics(单独并与百时美施贵宝合作)、Adaptive BioTechnologies Corporation或Adapting、Pure MHC、LLC、BioNTech SE、Genentech、Matterhorn、Anocca、Enara Bio and Regeneron PharmPharmticals，Inc.或Regeneron，这些公司也在寻求识别多肽靶点，并开发候选产品;T-K刀GmbH、Adaptive、3T Biosciences，Inc.、Medieneron、Regeneron。蓝鸟生物公司、塔卡拉生物公司、百时美施贵宝公司、葛兰素史克公司、Kite Pharma公司、Lion TCR公司、TCR Cure公司、Corregene生物技术有限公司和TScan公司正在开发基于Tcr的细胞疗法;F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Amgen，Inc.、Genmab，Inc.、分子伙伴公司、3T Biosciences，Inc.和CDR-Life Inc.正在开发基于CD3的Tcr双特异性化合物或Tcr模拟抗体。

2023年8月，Delcath Systems，Inc.宣布批准并在美国推出HEPZATO试剂盒，这是一种肝脏导向疗法，通过经皮肝脏灌流将大剂量的马法兰输送到肝脏。该系统在欧洲作为CE标志的设备在欧洲市场销售，商标为Delcath Hepatic CHEMOSAT®Delcath Delivery System for Melphalan(CHEMOSAT)。据我们所知，还有其他几家公司的候选产品正在进行临床开发，包括Ideaya Biosciences预计在2024年进行的一线非HLA-A2 UM注册2/3阶段的计划更新，以及分别在2024年年中和2024年年中进行的新佐剂UM阶段2的临床疗效和监管更新。

我们知道许多公司和学术机构正在针对一系列Phla靶点开发TCR转导细胞疗法，其中一些可能与我们正在开发的候选产品(如PRAME)重叠。具体来说，在PRAME方面，我们知道Immatics和Medigene都在进行PRAME指导的细胞疗法的第一阶段临床试验，而Immatics还启动了PRAME TCRxCD3半衰期延长的双特异性方法的1/2阶段临床试验。

我们预计，随着新的治疗方法进入市场和先进技术的出现，我们将继续面临激烈和日益激烈的竞争。不能 保证我们的竞争对手目前或将来不会开发与我们当前或未来的任何候选产品同等或更有效或更具经济吸引力的产品。竞争对手的产品可能比我们的产品获得更快或更大的市场接受度(如果有的话)，而竞争对手的医学进步或快速技术发展可能会导致我们的候选产品在我们能够 收回研发和商业化费用之前变得不具竞争力或过时。如果我们或我们的候选产品不能有效竞争，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

KIMMTRAK或我们当前或未来的其他候选产品可能无法继续承保和获得足够的报销，这可能会使我们在获得批准后很难盈利销售。

KIMMTRAK或我们商业化的任何候选产品的持续市场接受度和销售(如果获得批准)将在一定程度上取决于这些 产品和相关治疗将在多大程度上从第三方付款人那里获得报销，包括政府卫生行政部门、管理性医疗机构和私人健康保险公司。虽然我们已经在美国为 KIMMTRAK建立了第三方付款人保险，但该保险可能会随时更改，我们可能无法在未来维护它，也可能无法在其他地区或其他适应症获得或保持类似的保险。第三方付款人决定他们将支付哪些治疗费用并建立报销级别。美国的第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制。但是，对于我们开发的任何候选产品，有关保险范围和报销金额的决定将逐个付款人作出。一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证 其他付款人也会为该药品提供保险。此外，第三方付款人决定为治疗提供保险并不意味着将批准足够的报销率。除了质疑医疗产品、治疗和服务的安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地 挑战价格、检查医疗必要性和审查医疗产品、治疗和服务的成本效益。除了获得FDA批准所需的费用外，为了证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，我们进行昂贵的 药物经济学研究可能会产生巨额成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必需的或具有成本效益的。

每个付款人决定是否为治疗提供保险，将为治疗向制造商支付多少金额，以及将被放置在其覆盖的 药物清单或处方中的哪一级。支付者处方上的位置通常决定患者获得治疗所需的共同支付，并可能强烈影响患者和医生采用此类治疗。根据自己的病情接受处方治疗的患者和开这种服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的产品，提供商也不太可能开我们的产品处方，除非提供保险并且报销足以支付我们产品及其管理的很大一部分成本。因此，覆盖范围和充足的报销对新医疗产品的接受度至关重要。

 

在美国以外，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在欧盟提供医疗保健，包括医疗服务的建立和运营以及药品的定价和报销，几乎完全是各国法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。各国政府和医疗服务提供商在提供医疗保健方面有不同的优先事项和方法，该联系中产品的定价和报销可能会有所不同。欧洲联盟为成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格， 它可以拒绝按制造商设定的价格报销产品，或者转而对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。许多会员国还 定期审查其医药产品的报销程序，这可能会对报销状况产生不利影响。

此外，为了在一些欧洲国家/地区(包括一些成员国)获得我们产品的报销，我们可能需要编制额外的数据，将我们产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。在一些成员国，包括代表较大市场的成员国，这种医疗产品的HTA正在成为定价和报销程序中越来越常见的一部分。HTA过程是评估特定医疗产品在单个国家的国家医疗保健系统中的治疗、经济和社会影响的程序。HTA的结果往往会影响个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和报销地位。目前特定医药产品的HTA对定价和报销决定的影响程度因成员国而异。

2021年12月，欧盟通过了关于HTA的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。该条例于2022年1月生效，将于2025年1月起生效，旨在促进欧盟成员国在评估健康技术(包括新医药产品)方面的合作，并为欧盟层面的合作提供基础，以便在这些领域进行联合临床评估。该条例预计有三年的过渡期，并将允许成员国在欧盟范围内使用通用的卫生技术评估工具、方法和程序，在四个主要领域开展合作，包括联合临床 对对患者具有最大潜在影响的创新卫生技术进行评估、联合科学咨询(开发商可以向卫生技术评估机构寻求建议)、确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域开展自愿合作。个别成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销作出决定。如果我们无法在成员国对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品保持有利的定价和报销地位，则这些产品在欧盟的任何预期收入和增长前景都可能受到负面影响。鉴于英国已脱离欧盟，有关HTA的第2021/2282号条例将不适用于英国。然而，MHRA正在与英国HTA机构和其他国家组织合作，如SMC、NICE和全威尔士药品战略小组，以引入新的途径，支持安全、及时和 高效的医药产品开发的创新方法。

欧盟和英国的立法者、政策制定者和医疗保险基金可能会继续提出和实施成本控制措施，以降低医疗成本， 特别是考虑到新冠肺炎疫情给欧洲国家的国家医疗体系带来的财政压力。这些措施可能包括对我们可能成功开发的KIMMTRAK或产品 价格的限制，以及我们可能从政府当局或第三方付款人那里获得监管部门批准或这些产品的报销水平。政治、经济和监管方面的事态发展可能会影响我们将KIMMTRAK或我们的其他候选产品商业化的能力(如果获得批准)。除了价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，可能会增加我们的运营成本，推迟KIMMTRAK在某些国家的商业化，推迟其他候选产品的营销授权， 限制或规范审批后活动，并影响我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)。

例如，我们必须与个别成员国签订定价协议，以便在这些成员国获得KIMMTRAK费用的补偿。对于德国，我们已于2023年9月发布了KIMMTRAK的定价 协议，该协议受某些条件的限制。由于2023年KIMMTRAK在德国的销售额超过了孤儿药物门槛(3000万欧元)，德国法律要求进行医疗福利评估和新的价格重新谈判。我们不能保证KIMMTRAK在德国的价格不会改变。在德国重新谈判定价协议的同时，我们正在与包括法国在内的其他成员国谈判定价协议。如果KIMMTRAK或我们未来的候选产品获得批准，对我们定价能力的限制可能会对我们的运营结果产生重大影响。

此外，越来越多的欧盟和其他国家使用在其他国家确定的医药产品价格作为“参考价格”，以帮助确定本国境内产品的价格。因此，一些国家医药产品价格的下降趋势可能会导致其他国家出现类似的下降趋势。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本。我们不能确保我们商业化的任何药物都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。不充分的保险范围和 报销可能会影响我们获得上市批准的任何药物的需求或价格。如果无法获得覆盖范围和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功 将我们当前和未来开发的任何候选产品商业化。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个 产品获得了有利的承保范围和足够的报销状态，但未来可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

此外，我们可能会使用或开发一种专有的诊断测试，用于我们的某些候选产品。我们将被要求为此 测试获得单独的保险和报销，如果获得批准，除了我们为我们的候选产品寻求的保险和报销之外。由于与我们的候选产品类似的原因，我们是否有能力获得此专有诊断测试的承保范围和足够的报销存在重大不确定性，这可能会影响未来的收入。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。如果 使用我们的候选产品伤害了患者，或被认为伤害了患者，即使此类伤害与我们的候选产品无关，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到 代价高昂且具有破坏性的产品责任索赔。

在临床试验中使用我们的候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。 消费者、医疗保健提供商、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不利的 事件。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们相信，我们的产品责任保险覆盖范围足以满足我们当前的商业和临床计划，但是，我们可能无法维持保险 以合理的成本或足够的金额承保，以保护我们免受责任造成的损失。我们打算在每次将其他产品商业化时扩大保险范围，但是，我们可能无法获得产品 以商业上合理的条款或足够的金额购买责任保险。有时，在集体诉讼中，基于药物或药物治疗产生意外不良反应的集体诉讼中获得了重大判决。成功的产品 对我们提出的责任申索或一系列申索可能会对我们的经营及业务业绩产生不利影响。

患有我们某些候选产品所针对疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，并且具有已知和未知的显著 预先存在的和可能危及生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会发生不良事件，包括死亡，原因可能与我们的候选产品有关。这些事件可能会使我们付出昂贵的 诉讼，要求我们向受伤的患者支付大量金钱，延迟、负面影响或终止我们获得或维持销售我们产品的监管批准的机会，或要求我们暂停或放弃我们的 商业化的努力。即使在我们认为不良事件与我们的产品无关的情况下，对该情况的调查也可能耗时或不确定。这些调查可能会打断我们的 销售努力，延迟我们在其他国家/地区的监管审批流程，或影响和限制我们的候选产品获得或维持的监管审批类型。由于这些因素，即使 成功辩护，可能对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们现有的治疗合作对我们的业务很重要，未来的合作对我们也很重要。如果我们无法维持任何 如果这些合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的药物开发能力相对有限，并且在KIMMTRAK的销售、营销和分销活动方面经验有限。我们有 我们之前与我们认为可以提供类似功能的其他公司进行了合作。这些合作为我们的开发计划和技术平台提供了重要的资金，我们可以获得 如果我们将来进一步合作，我们将获得额外的资金。此外，我们已经签订并可能在未来签订合作协议，据此我们将研究我们自己的产品或产品的治疗益处 候选产品与第三方的产品或候选产品相结合。例如，在2024年2月，我们与百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）或BMS签订了临床试验合作和供应协议，根据该协议，我们将 赞助并资助PRISM-MEL-301临床试验，根据患者入组的国家，我们的候选药物IMC-F106 C + BMS的nivolumab与nivolumab或nivolumab + BMS的relatlimab的对照组进行一线治疗 晚期皮肤黑色素瘤，BMS将提供纳武单抗。我们未来进行的任何合作都可能带来一些风险，包括：

如果我们的治疗合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们 可能无法根据合作获得任何未来的研究资金或里程碑或特许权使用费付款，或者我们可能无法完成联合试验。本年度报告中描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们计划合作者的活动。

此外，根据其对我们的合同义务，如果我们的其中一个合作者参与了其他临床试验或项目，如业务合并，则该合作者可能会淡化或终止任何经我们许可的候选产品的开发或商业化。如果我们的其中一个协作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的 协作者。

对于我们的一些候选产品，我们未来可能会决定与更多的制药和生物技术公司合作开发治疗产品，并可能 将其商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们就协作达成最终协议的能力将取决于我们对 协作者的资源和专业知识的评估、拟议协作的条款和条件以及提议的协作者对多个因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性 、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力，以及我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优劣以及行业和市场状况的情况下对此类所有权提出挑战，则可能存在不确定性 。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及此类协作是否会比与我们的协作对我们的候选产品更具吸引力 。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的大量业务合并减少了未来潜在合作伙伴的数量。如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟我们的一个或多个其他开发计划，推迟我们潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或 商业化活动。如果我们选择自己资助和承担开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，而这些可能无法以 可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场，也无法继续开发我们的技术平台，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

根据现有的合作协议，我们也可能会受到限制，不能与潜在的合作伙伴就某些条款签订未来协议。除某些特定的 例外情况外，我们现有的每项治疗合作都包含对我们在特定时间段内与第三方合作的活动的排他性限制。

我们依靠CRO和其他第三方进行我们的第一阶段、第二阶段和第三阶段关键临床试验，并预计将依靠CRO和其他第三方进行未来的临床试验，以及我们候选产品的研究人员赞助的临床试验。如果这些CRO和其他第三方不能成功履行合同职责、遵守法规要求或 在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们依赖并期望继续依靠CRO、医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方为我们的候选产品进行或以其他方式支持 临床试验，包括我们的Tebe-AM 2/3期晚期黑色素瘤tebentafusp试验、我们由EORTC赞助的KIMMTRAK治疗葡萄膜(眼)黑色素瘤的Atom 3期试验、我们的PRISM-MEL-301 3期临床试验 IMC-F106C用于一线晚期皮肤黑色素瘤、我们的IMC-F106C用于多实体瘤患者的1/2期剂量递增临床试验、我们的IMC-M113V在HIV患者中的第一阶段临床试验，以及我们的IMC-I109V的第一阶段临床试验。我们还可能依赖学术和私人非学术机构来进行和赞助与我们的候选产品相关的临床试验。我们不会控制研究人员赞助试验的设计或实施，而且FDA或非美国监管机构可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计或执行的要素、安全问题或其他试验结果)而认为这些研究人员赞助试验不能为未来的临床试验提供足够的支持，无论是由我们还是第三方控制。

这样的安排可能会为我们提供有关调查员赞助试验的某些信息权，包括访问和使用和参考来自调查员赞助试验的数据，包括我们自己的监管备案。然而，我们不会控制研究人员赞助试验的数据的时间和报告，也不会拥有 研究员赞助试验的数据。如果我们无法确认或复制研究人员赞助的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止进一步开发我们的候选产品的临床 。此外，如果研究人员或机构违反了他们在候选产品临床开发方面的义务，或者如果数据被证明与我们可能获得的第一手 知识相比不充分，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。

我们依赖并预计将继续严重依赖CRO、医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方为我们的候选产品执行临床 试验，并仅控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案、法律和监管要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。对于我们临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信 或执法行动，其中可能包括最高达刑事起诉的民事处罚。

我们、我们的主要研究人员和我们的CRO必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规，包括良好临床实践或GCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利 。对于临床开发中的任何产品，这些规定由FDA、EEA国家的主管当局和类似的外国监管机构执行。FDA通过对临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点进行定期检查来执行GCP法规。如果我们、我们的主要研究人员或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的， FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，FDA将在检查后确定我们未来的任何临床试验是否符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的候选产品进行。我们未能或我们的主要研究人员或CRO未能遵守这些规定 可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管审批过程，还可能使我们受到执法行动的影响。我们还需要在一定时间内注册正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布已完成的临床试验的结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

尽管我们设计了IMC-F106C治疗一线晚期皮肤黑色素瘤的PRISM-MEL-301 3期临床试验、IMC-F106C用于多发性实体瘤患者的1/2期剂量递增临床试验、IMC-M113V用于HIV患者的1期临床试验以及IMC-I109V的1期临床试验，并打算为我们的候选产品设计未来的临床试验，但我们预计CRO 将进行我们的所有临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的行为和时机，都不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们对第三方进行未来临床试验的依赖也导致对通过临床试验开发的数据管理的直接控制较少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致 错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。如果首席研究人员或CRO没有以令人满意的方式进行临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守监管要求，我们候选产品的开发、监管批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得监管批准并将我们的候选产品商业化，或者我们的开发计划受到实质性和不可逆转的损害。如果我们无法依赖我们的主要研究人员或CRO收集的临床数据，我们可能会被要求重复、延长或增加我们进行的任何临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化并需要 显著更大的支出。

此外，在2023年，我们与EORTC签署了一项协议，研究KIMMTRAK作为人类白细胞抗原A*02：01阳性患者葡萄膜(或眼)黑色素瘤(ATOM)的辅助治疗方法。虽然第三阶段试验是由EORTC进行的，我们控制试验或指导EORTC的临床活动的能力有限，但我们将KIMMTRAK扩展到葡萄膜(或眼)黑色素瘤的能力在很大程度上取决于该试验的结果 。如果EORTC没有以令人满意的方式进行试验或未能遵守监管要求，我们可能需要重复第三阶段试验，以获得监管部门的批准Expand 治疗葡萄膜(或眼)黑色素瘤大大推迟了商业化，并需要我们投入更多资金。

如果我们与这些第三方主要调查人员或CRO的任何关系终止，我们可能无法以商业上的合理条款与替代CRO达成安排，或者根本无法达成安排。如果首席研究员或CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们 获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，则与该等首席研究员或CRO相关的任何临床试验都可能被延长、推迟或终止，并且我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其成功商业化。因此，我们认为我们的财务结果和我们候选产品在主题指示中的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会推迟。

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依赖第三方的法规遵从性和质量保证;

•

第三方;可能违反制造协议

•

可能挪用或未经授权披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术;和

•

第三方可能在代价高昂或对我们造成不便的情况下终止或不续签协议。

•

根据协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题;

•

我们的技术和流程在多大程度上侵犯了不受;协议约束的交易对手的知识产权

•

根据我们的协作开发关系;对专利和其他知识产权或专有权利进行再许可

•

我们在协议下的勤勉义务，以及哪些活动满足这些勤勉义务;

•

由我们的交易对手和我们以及我们的合作伙伴;和我们的合作伙伴共同创造或使用的发明和专有技术的发明和所有权

•

专利技术发明的优先权。

•

其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的产品，或者使用类似的技术，但这些产品不在我们现在或未来;拥有或许可的专利权利要求的范围内

•

我们或我们的许可人或合作者可能不是第一个做出我们现在或将来拥有或许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人;

•

我们或我们的许可人或合作者可能不是第一个提交涵盖我们或他们的某些发明的专利申请的;

•

其他公司可能会独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不会侵犯我们的知识产权或我们可能许可;的任何知识产权。

•

我们目前或将来的未决专利申请(无论是拥有的还是许可的)可能不会导致已颁发的专利;

•

我们或我们的许可方或协作合作伙伴的专利;有可能会或将会有预先公开披露的信息失效

•

我们拥有权利的已颁发专利可能无法为我们提供任何竞争优势，或者可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于我们的竞争对手或其他第三方;提出法律挑战的结果。

•

我们的竞争对手或其他第三方可能会在我们没有专利权的国家或有研究和开发安全港法律的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售。;

•

我们可能不会开发其他可申请专利的;专有技术

•

我们的专利或专利申请的所有权、有效性或可执行性可能会受到第三方的质疑;

•

其他人的专利或待定或未来的申请，如果发布，可能会损害我们的业务;和

•

为了保护某些商业秘密或专有技术，我们可能选择不申请专利，而第三方随后可能会提交涵盖这些知识产权的专利。

•

Fda或类似的外国监管机构可能不同意我们或我们的合作者的临床试验;的设计或实施。

•

我们或我们的合作者可能无法向fda或类似的外国监管机构证明我们的候选产品是安全、纯净、有效的，并且对他们建议的任何适应症具有良好的风险/益处;。

•

临床试验的结果可能不符合美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构批准;所要求的统计意义水平

•

美国食品药品监督管理局或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前项目或临床试验;数据的解释

•

从候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以令fda或类似的外国监管机构满意，不足以支持在外国司法管辖区提交BLA或其他类似提交，或在美国或其他地方获得监管批准;

•

我们使用的制造工艺或设施或第三方制造商的制造工艺或设施可能不足以支持我们的候选产品;和

•

FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

•

食品及药物管理局或其他监管机构发出表格FDA 483通知或警告信;

•

实施罚款和其他民事处罚;

•

刑事起诉;

•

禁止、暂停、更改或撤销监管批准;

•

暂停任何正在进行的临床试验;

•

全部或部分暂停生产;

•

;商业化的延迟

•

美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构拒绝批准美国;提交的未决申请或已批准申请的补充

•

拒绝允许向;进口或出口药品

•

对运营的限制，包括成本高昂的新制造要求;

•

产品召回或扣押

•

进行上市后研究或临床试验的要求。

•

对我们当前或未来候选产品的需求，如果我们获得监管部门的批准，

•

我们有能力为我们的产品设定一个我们认为公平的价格，

•

我们获得产品保险和适当报销的能力

•

我们创造收入和实现或保持盈利能力的能力

•

我们需要支付的税收水平，

•

资金的可得性。

•

《联邦反回扣法》禁止个人和实体在 现金或实物，以诱使或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，可根据联邦和州医疗保健计划（如Medicare）付款。 和医疗补助一个人或实体不需要实际了解法规或有具体意图违反它，以犯下违反行为。

•

联邦民事和刑事虚假索赔和民事罚款法，包括联邦虚假索赔法，或FCA，规定了刑事和民事处罚，包括通过民事举报人 或五人诉讼，针对个人或实体故意向联邦政府提出或导致提出虚假或欺诈性的付款要求，或作出虚假陈述以避免、减少或 隐瞒向联邦政府支付款项的义务。此外，政府可能会声称，包括违反联邦反回扣法规所产生的物品和服务在内的索赔构成虚假的 欺诈性索赔的目的虚假索赔法

•

1996年的联邦医疗保险携带和责任法案，或HIPAA，除其他外，对以下行为施加刑事和民事责任：执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或与交付或支付医疗福利、项目或服务有关的任何重大虚假陈述，与联邦反回扣法规类似，;个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规;

•

联邦医生支付透明度要求，在ACA下有时被称为“阳光法案”，要求某些根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可报销的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商向CMS报告与向医生(目前定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院转移价值有关的信息，以及这些医生及其直系亲属;的所有权和投资权益

•

经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》及其实施条例修订的HIPAA规定，在保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面，HIPAA有义务对某些承保实体医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所及其商业伙伴施加义务，这些服务涉及使用或披露个人可识别健康信息及其分包商，使用、披露或以其他方式处理个人可识别健康信息，包括强制性合同条款。;和

•

类似的州和外国法律法规，例如州和外国的反回扣和虚假索赔法律，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息。此外，许多在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA先发制人，从而使合规工作复杂化。

•

业务费用和现金需求增加

•

承担额外债务或或有负债

•

吸收被收购公司或产品的运营、知识产权和产品，包括与整合新员工相关的困难。

•

在进行这种战略性合并或收购时，管理层的注意力从现有的产品计划和计划上转移，导致关键员工的保留、关键人员的流失， 以及我们维持关键业务关系能力的不确定性

•

与此类交易的另一方相关的风险和不确定性，包括该方的前景及其现有产品或候选产品以及监管批准，

•

我们无法从所获得的技术和/或产品中产生足够的收入，以满足我们进行收购的目标，甚至无法抵消相关的收购和维护 成本

•

经济疲软，包括通货膨胀，或特别是非美国经济体和市场的政治不稳定;

•

对产品审批的不同和不断变化的法规要求;

•

不同的司法管辖区可能会带来不同的问题，以确保、维持或获得在这些司法管辖区运作的自由;

•

可能减少对知识产权和专有权利的保护;

•

难以遵守多个司法管辖区的不同、复杂和不断变化的法律、法规和法院系统，以及遵守各种各样的外国法律、条约和法规;

•

非美国法规和关税、关税和贸易壁垒的变化;

•

英镑、美元、欧元的非美国货币汇率变化与货币管制;

•

特定国家或地区政治或经济环境的变化，包括英国退欧;的长期影响

•

贸易保护措施、进出口许可要求或政府采取的其他限制性行动;

•

某些非美国市场的不同报销制度和价格管制;

•

税法变化的负面后果;

•

为居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法，例如，包括根据我们的股票期权计划或股权激励计划;授予的期权在不同司法管辖区的可变税收待遇

•

劳工骚乱比美国更普遍的国家的劳动力不确定性;

•

现任或前任员工或顾问单独或作为集体诉讼的一部分对我们提出的诉讼或行政诉讼，包括对错误解雇、歧视、错误分类或其他违反劳动法或其他被指控的行为的索赔;

•

与人员配置和管理国际业务相关的困难，包括不同的劳资关系;

•

影响海外原材料供应或制造能力的任何事件造成的生产短缺;和

•

因地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)或自然灾害(包括地震、台风、洪水和火灾)造成的业务中断。

•

转让、出售、出租、转让、转让、处置或以其他方式支付现金，包括我们的全部或任何部分业务或财产。

•

影响我们的业务、管理、所有权或业务地点的某些变化

•

与任何其他公司合并或合并，或收购任何其他公司的全部或绝大部分股本或资产

•

创建、招致、承担或承担任何额外债务，或创建、招致、允许或允许存在任何额外留置权

•

支付现金股息，进行任何其他分配，或赎回，退休或回购我们的股本中的任何股份

•

进行某些投资，

•

与我们的附属公司进行交易。

•

我们未能成功地执行我们关于金茂;的商业化战略

•

第三方或政府付款人就KIMMTRAK;的承保和报销采取的行动或宣布

•

不利的监管决定，或我们在其他司法管辖区或其他适应症获得监管批准的能力，或我们的任何其他候选产品;

•

临床前研究或临床试验的不良结果或延迟;

•

与我们正在开发的产品或此类产品的临床试验相似或被视为类似的产品的不良事件报告;

•

无法以有利的条件或根本不能获得额外资金，包括最近宏观经济状况恶化的结果;

•

我们未能成功开发我们的候选产品并将其商业化;

•

我们未能维持现有的战略协作或进入新的协作;

•

我们未能为我们的流水线;确定其他候选产品

•

我们或我们的许可人和战略合作伙伴未能起诉、维护、保护或执行我们的知识产权和专有权利;

•

与知识产权和其他所有权有关的纠纷或其他事态发展，包括诉讼；

•

问题和我们为我们的技术获得专利和其他知识产权保护的能力;

•

适用于未来产品的法律或法规的变化;

•

无法为我们的候选产品获得足够的产品供应或无法以可接受的价格这样做;

•

我们的竞争对手;推出新产品、服务或技术

•

我们未能达到或超过我们可能向公众提供的财务预测;

•

我们未能达到或超过投资界的财务预测;

•

公众、立法机构、监管机构和投资界对制药行业的看法;

•

医疗保健支付系统结构的变化;

•

无法为任何经批准的产品获得足够的商业供应或无法以可接受的价格这样做;

•

宣布我们、我们的战略合作伙伴或我们的竞争对手的重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺;

•

无法遵守我们的债务契约并在到期时付款;

•

关键科学或管理人员的增减;

•

重大诉讼，包括专利或股东诉讼;

•

同类公司的市场估值变动;

•

总体经济、工业、政治和市场状况，包括但不限于乌克兰战争、哈马斯和以色列之间的战争状态、全球地缘政治紧张局势、不断上升的通胀和利率、供应链中断以及资本市场的波动;

•

我们或我们的股东在未来;出售我们的美国存托凭证或普通股

•

我们的美国存托凭证;和

•

其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的。

•

延迟、推迟或阻止控制;的更改

•

巩固我们的管理层和/或董事会;

•

阻碍涉及我们;或的合并、安排、收购或其他业务合并

•

阻止潜在收购者提出收购要约或以其他方式试图控制我们。

•

关于潜在收购要约，如果在潜在竞购者或其代表接洽后，公司成为“谣言猜测的对象”或公司股价出现“不利变动”，则要求潜在竞购者公开宣布对该公司的潜在收购要约，或要求该公司公开宣布其对潜在收购要约的审查。

•

当一个人或一群人以一致行动(A)行事时，无论是否在一段时间内通过一系列交易获得，拥有公司30%或以上投票权的股份的权益(收购守则将该百分比视为获得有效控制的水平)或(B)在已经拥有不少于30%的投票权但不持有超过50%此类投票权的股份时，获得任何其他股份的权益，从而增加了他们 所拥有的带有投票权的股份的百分比，他们必须以他们或任何与他们一致行动的人在要约宣布前12个月内支付的最高价格向所有其他股东提出现金要约。

•

当要约人(即出价人)及任何一致行动人士在要约期内(即收购受要约影响的股份前)或在过去12个月内收购带有某一类别投票权10%或以上股份的权益时，要约必须以现金形式进行，或附有由要约人或任何在此期间一致行动的人士所支付的最高价格供该类别所有股东选择的现金。此外，如果要约人或任何与要约人一致行动的人在要约期内获得任何股份权益，则对该等股份的要约必须为现金或附有 现金替代方案，其价格至少相等于要约期内购买该等股份的价格。

•

如果在公告发出后，要约人或与其一致行动的任何人以高于要约价值的价格收购了被要约公司(即目标公司)的股份权益，则要约必须提高到不低于如此收购的股份权益的最高价格。

•

要约公司的董事会必须任命一名称职的独立顾问，其关于要约财务条款的意见必须告知所有股东，以及要约公司董事会的意见。

•

不允许对选定股东进行特殊或有利的交易，除非在某些情况下获得独立股东的批准，而受要约人的财务顾问认为该等安排公平及 合理。

•

必须向所有股东提供相同的信息。

•

就要约人或受要约人或其代表的要约发表的每份文件必须说明，要约人或受要约人的董事(视情况而定)对其中所载的信息承担责任。

•

利润预测、量化财务效益报表和资产估值必须按照规定的标准进行，并必须由专业顾问报告。

•

在文件中或向媒体发表的误导性、不准确或未经证实的声明必须立即公开更正。

•

被要约公司在要约过程中可能会挫败要约的行动通常是被禁止的，除非股东批准这些计划。令人沮丧的行动将包括，例如，延长董事服务合同下的通知期限，或同意出售目标群体的重要部分。

•

要约期间披露有关证券的交易，包括要约各方及任何(直接或间接)拥有1%或以上任何类别相关证券权益的人士，须迅速披露有关证券的持仓及交易，对此有严格而详细的规定。

•

必须将要约告知要约人和要约人公司的雇员以及要约人公司养老金计划的受托人。此外，要约公司的员工代表和养老金计划受托人有权在要约公司董事会通函中或在网站上公布要约对就业的影响，对要约对就业的影响另行发表意见。

•

根据英国法律，除某些例外和不适用情况外，每个股东一般都有按比例认购任何普通股的优先购买权，或有权认购普通股或将证券转换为普通股以换取现金。根据美国法律，股东通常没有优先购买权，除非在公司注册证书或其他;中明确授予

•

根据英国法律及本公司的组织章程细则，某些事项须经就有关决议案(或以投票方式向代表75%普通股投票的股东(亲自或委派代表)投票)的75%股东批准，包括对组织章程细则的修订。这可能会使我们更难完成我们的董事会认为建议的公司交易。根据美国法律，修改公司注册证书或批准其他重大交易通常只需要大股东的批准。;

•

在英国，收购可以被构建为收购要约或安排方案。根据英国法律，寻求通过收购要约收购我们的投标人需要对我们所有已发行的普通股/美国存托凭证提出收购要约。如果没有收到对要约下90%或更多普通股/美国存托凭证的接受，根据英国法律，投标人不能完成“挤出”以获得对我们的100%控制权。因此，接受我们90%的已发行普通股/美国存托凭证可能是收购我们的任何收购要约的一个条件，而不是像根据特拉华州法律组织的公司的收购要约中更常见的50%。相比之下，安排方案的成功完成将导致竞购者获得我们100%的控制权，需要获得在会议上投票的多数股东的批准，并代表75%的普通股投票批准;

•

根据英国法律和我们的组织章程，我们知道或有合理理由相信在我们的股票中拥有权益的股东和其他人士可能需要应我们的要求披露他们在我们股票中的权益的信息，未能提供所需信息可能会导致股票附带的权利的丧失或限制，包括禁止股份的某些 转让、扣留股息和丧失投票权。根据美国法律;和

•

股东大会的法定人数要求是至少有两名股东有权在会议上投票，并亲自或委托代表出席，如股东为公司，则由正式授权的代表代表出席。根据美国法律，有资格投票的大多数股份通常必须(亲自或委托代表)出席股东大会，才能构成法定人数。法定人数所需的最低股份数可根据公司公司注册证书或公司章程中的规定予以减少，但通常不低于有权在会议上投票的股份的三分之一。我们打算在2024年股东年会上要求我们的股东修改我们公司章程中的法定人数要求，至少占我们普通股流通股的33.5%。

项目1B。

未解决的工作人员意见项目

项目1C。

网络安全

第二项。

属性

第三项。

法律诉讼

第四项。

煤矿安全信息披露

第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

第六项。

保留。

第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析

		Year ended December 31,
		2023				2022				增加/ (减少)				增加百分比/ (减少)
美国		$	169,791			$	96,893			$	72,898				75%
欧洲			67,628				42,745				24,883				58%
国际			1,316				1,049				267				25%
销售治疗药物的总收入		$	238,735			$	140,687			$	98,048				70%

		Year ended December 31,
		2023				2022				增加/ (减少)				增加百分比/ (减少)
外部研发费用：
Tebentafusp计划		$	16,024			$	17,777			$	(1,753	)			(10)%
PRAME计划			54,761				17,901				36,860				206%
传染病项目			5,111				5,781				(670	)			(12)%
所有其他外部临床和临床前成本			23,215				19,713				3,502				18%
外部研发费用总额			99,111				61,172				37,939				62%
内部研发费用：
工资和其他与员工相关的成本			38,182				29,557				8,625				29%
基于股份的薪酬费用			6,467				5,311				1,156				22%
所有其他内部研发成本			26,074				21,487				4,587				21%
英国研发税收抵免			(6,289	)			(15,606	)			9,317				(60)%
内部研发费用总额			64,434				40,749				23,685				58%
研发费用总额		$	163,545			$	101,921			$	61,624				60%

		Year ended December 31,
		2023				2022				增加/ (减少)				增加百分比/ (减少)
基于股份的薪酬费用		$	26,002			$	27,577			$	(1,575	)			(6)%
工资和其他与员工相关的成本			36,202				24,873				11,329				46%
销售和商业成本			52,436				44,911				7,525				17%
其他行政费用			29,855				25,698				4,157				16%
SG&A费用合计		$	144,495			$	123,059			$	21,436				17%

		Year ended December 31,
		2022				2021				增加/ (减少)				增加百分比/ (减少)
产品收入		$	130,013			$	—			$	130,013				100%
产品前收入			10,674				4,078				6,596				162%
销售治疗药物的总收入			140,687				4,078				136,609				3,350%
协作收入
葛兰素史克			—				8,385				(8,385	)			(100)%
礼来公司			9,205				—				9,205				100%
Genentech			24,469				24,021				448				2%
协作总收入			33,674				32,406				1,268				4%
总收入		$	174,361			$	36,484			$	137,877				378%

		Year ended December 31,
		2022				2021				增加/(减少)				百分比增加/(减少)
美国		$	96,893			$	—			$	96,893				100%
欧洲			42,745				4,078				38,667				948%
国际			1,049				—				1,049				100%
销售治疗药物的总收入		$	140,687			$	4,078			$	136,609				3,350%

		Year ended December 31,
		2022				2021				增加/ (减少)				% 增加/ (减少)
外部研发费用：
Tebentafusp计划		$	17,777			$	34,134			$	(16,357	)			(48)%
PRAME计划			17,901				6,967				10,934				157%
传染病项目			5,781				5,377				404				8%
所有其他外部临床和临床前成本			19,713				13,848				5,865				42%
外部研发费用总额			61,172				60,326				846				1%
内部研发费用：
工资和其他与员工相关的成本			29,557				26,352				3,205				12%
基于股份的薪酬费用			5,311				5,365				(54	)			(1)%
所有其他内部研发成本			21,487				21,193				294				1%
英国研发税收抵免			(15,606	)			(12,988	)			(2,618	)			20%
内部研发费用总额			40,749				39,922				827				2%
研发费用总额		$	101,921			$	100,248			$	1,673				2%

		Year ended December 31,
		2022				2021				增加/(减少)				百分比增加/(减少)
SG&A费用：
基于股份的薪酬费用		$	27,577			$	43,529			$	(15,952	)			(37)%
工资和其他与员工相关的成本			24,873				17,789				7,084				40%
销售和商业成本			44,911				27,878				17,033				61%
其他行政费用			25,698				21,627				4,071				19%
SG&A费用合计		$	123,059			$	110,823			$	12,236				11%