美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

由_至_的过渡期

佣金文件编号001-37635

AXSOME治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：（212) 332-3241

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。

是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则405规定必须提交的每一份交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义)。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对编制或发布其审计报告的注册会计师事务所的财务报告内部控制的有效性进行了评估。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

注册人的非关联公司持有的有投票权普通股的总市值约为#美元(为此计算的目的，假设所有高管和董事都是“关联公司”)。2.8截至2023年6月30日，基于纳斯达克全球市场上报道的此类股票的收盘价。

有几个47,374,375截至2024年2月13日注册人已发行的普通股。

以引用方式并入的文件

AXSOME治疗公司

表格10-K的年报

截至2023年12月31日的财政年度

表中的目录

关于以下方面的警告前瞻性陈述

本报告中讨论的某些事项，包括“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中讨论的事项，可能构成前瞻性陈述，以符合1933年修订的“证券法”或修订的“证券法”和1934年的“证券交易法”或“交易法”的规定，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的未来结果、业绩或成就大不相同。“预期”、“相信”、“估计”、“可能”、“预期”以及类似的表述通常用于识别前瞻性陈述。由于各种因素的影响，我们的实际结果可能与这些前瞻性声明中的预期结果大不相同，包括但不限于本报告中“风险因素”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本报告其他部分中讨论的那些因素，以及其他可能在我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的其他文件中，或在出现此类前瞻性声明的文件中不时提到的其他因素。可归因于我们的所有书面或口头前瞻性声明都明确地受到这些警告性声明的限制。此类前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本报告所载的前瞻性陈述仅反映我们截至本报告签署之日的观点和假设。除法律另有规定外，我们不承担更新任何前瞻性陈述的责任。

我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。此外，关于我们的所有前瞻性陈述，我们要求1995年私人证券诉讼改革法中包含的前瞻性陈述的安全港的保护。

部分 I

除非上下文另有要求，本报告中提及的“Axome”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”以及类似的称谓是指Axome治疗公司及其子公司。

项目1.BU天真的。

概述

我们是一家商业阶段的生物制药公司，为治疗选择有限的中枢神经系统或中枢神经系统疾病开发和提供新的疗法。通过专注于这一治疗领域，我们正在解决当前治疗选择有限或不足的重要和不断增长的市场。我们的产品组合主要由两个商业产品和下面描述的开发计划组成。

商业产品

发展计划

当用于进一步开发的项目时，我们将Auvelity中包含的专有二甲双胍-安非他酮制剂称为“AXS-05”。AXS-05是一种新型口服研究性NMDA受体拮抗剂，具有多模式活性，正在开发用于治疗阿尔茨海默病激越（“AD激越”）和戒烟。AXS-05采用专有的美沙芬和安非他酮的配方和剂量，以及Axsome的代谢抑制技术，以调节组分的递送。我们已经完成了AXS-05治疗AD激越的2/3期试验，我们称之为ADVANCE-1试验。AXS-05在ADVANCE-1试验中达到了主要终点。我们还完成了ACCORD试验，这是一项在AD激越患者中进行的III期、双盲、安慰剂对照、随机退出试验，我们正在进行一项AD激越的开放标签长期安全性研究。我们目前正在进行ADVANCE-2试验，这是另一项在AD激越患者中进行的III期、双盲、安慰剂对照试验。在与杜克大学的研究合作下，已经完成了使用AXS-05戒烟的第二阶段试验。

AXS-07是一种新型的口服、快速吸收、多机制的研究药物，正在开发中，用于急性治疗偏头痛。AXS-07由MoSEIC包合物（分子溶解度增强包合物）、美洛昔康和利扎曲普坦组成。我们已经完成了两项AXS-07急性治疗偏头痛的3期试验，我们称之为MOMENTUM和INTERCEPT试验。AXS-07在MOMENTUM和INTERCEPT试验中均达到了协同主要终点。我们还完成了一项AXS-07在偏头痛患者中的开放标签、长期、安全性研究，称为MOVEMENT试验。在MOVEMENT试验中，AXS-07的给药导致偏头痛和相关症状的快速和实质性缓解，并且长期给药耐受性良好。我们于2021年提交了AXS-07的新药申请（NDA），并于2022年4月收到了FDA的完整回复函（CRL）。CRL中给出的主要原因与化学、生产和控制或CMC考虑因素有关。

AXS-12，瑞波西汀，是一种正在开发的用于治疗发作性睡病的新型口服研究药物。AXS-12是一种高选择性和强效的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。AXS-12已被FDA授予治疗嗜睡症的孤儿药资格。我们已经完成了AXS-12的2期试验，我们称之为CONCERT研究。我们目前正在进行一项AXS-12治疗发作性睡病的随机、安慰剂对照3期试验，我们称之为SYMPHONY研究，以及一项开放标签长期安全性扩展研究。

AXS-14，艾司瑞波西汀，是一种新型的口服研究药物，正在开发中，用于治疗纤维肌痛。AXS-14是一种高选择性和强效的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。Esreboxestrin是瑞波西汀的SS-对映体，比外消旋瑞波西汀更有效和选择性更高。我们有辉瑞公司的授权数据，或者辉瑞，包括一项已完成的2期试验和3期纤维肌痛试验，两者都是积极的。

Solriamfetol是Sunosi的活性成分。它是一种口服、双作用多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和TAAR 1激动剂。我们最近宣布，我们打算进行三个额外的3期试验：一个在重度抑郁症，另一个在暴食症，第三个在轮班工作障碍。我们目前还在进行一项针对注意力缺陷/多动障碍成人的III期、双盲、安慰剂对照、随机多中心试验，我们称之为FOCUS研究。

我们的候选产品通过专利、商业秘密和专有技术的组合受到保护。如果获得批准，它们也可能有资格获得监管独占期。我们的知识产权组合包括已发布的美国和外国专利，AXS-05的权利要求延长至2034年、2040年、2041年和2043年，AXS-07的权利要求延长至2038年，AXS-12的权利要求延长至2040年，以及AXS-05、AXS-07、AXS-12和AXS-14的美国和外国专利申请。与Sunosi一样，橙皮书在美国列出的专利延长到2042年。我们还在其他国家拥有与Sunosi相关的专利。

我们的战略

我们的目标是有效地开发和商业化用于CNS疾病管理的新型差异化疗法。我们实现这一目标的战略的主要内容如下：

下表汇总了我们目前的CNS产品候选渠道：

CNS候选产品

AXS-05

概述

AXS-05是一种新型的口服研究中的NMDA受体拮抗剂，具有多模式活性，正在开发中，用于治疗中枢神经系统疾病。AXS-05由专利配方和剂量的右美沙芬和安非他酮组成，并利用Axome的代谢抑制技术。AXS-05的右美沙芬成分是N-甲基-D-天冬氨酸或NMDA受体的非竞争性拮抗剂，N-甲基-D-天冬氨酸受体是离子型谷氨酸受体，Sigma-1受体是Sigma-1受体激动剂。由于广泛的首过代谢，右美沙芬在给药后很快就会从体内消除，这导致即使在高剂量下也会导致低血浓度。AXS-05的安非他酮成分通过抑制右美沙芬的代谢来提高其生物利用度，也是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的抑制剂。

根据其作用机制，AXS-05可能适用于多种中枢神经系统疾病的治疗。我们正在开发AXS-05，用于治疗阿尔茨海默病或AD焦虑，并作为戒烟的辅助工具。

阿尔茨海默病(AD)焦虑症

我们正在开发AXS-05用于治疗阿尔茨海默病激动症，或AD激动症。只有一种FDA批准的药物治疗AD激动症的指征。

AD是一种进行性神经退行性疾病，最初表现为健忘，进展为严重的认知障碍和记忆丧失。这是一种常见的痴呆症，在美国有500多万人患有该病，预计到2050年，这一数字将增加到约1400万人。除了认知能力下降，被诊断为阿尔茨海默病的人通常还会出现行为和心理症状，包括激动和攻击性。这些症状在AD患者中的比例很高，据报道，高达70%的患者出现了躁动。情绪激动的特征是情绪困扰、攻击性行为、破坏性易怒和去抑制。与AD相关的躁动与照顾者负担增加、功能下降、较早安置疗养院和死亡有关。

阿尔茨海默病患者目前接受包括抗精神病药物在内的各种药物的治疗，这些药物被认为是治疗的主要药物。然而，这些治疗方法受到安全问题的限制。治疗激越、攻击性或失眠的典型抗精神病药物与AD患者的功能衰退有关，而研究表明，非典型抗精神病药物可能与痴呆患者脑血管事件和死亡的发生率增加有关。

2020年6月，我们宣布AXS-05已获得FDA的AD激越适应症突破性治疗称号。2020年8月，在与FDA举行的突破性治疗会议后，我们宣布确认AXS-05在治疗AD激越方面的关键开发地位和计划。

高级研究-1

2017年7月，我们启动了Advance-1研究，这是一项2/3期的随机、双盲、对照的美国试验，以评估AXS-05对AD激动症患者的疗效和安全性。2020年4月，我们在高级研究中宣布，AXS-05已经达到了它的主要终点，并迅速和实质性地改善了AD患者的激越。在这项试验中，366名阿尔茨海默病患者被随机分为AXS-05(右美沙芬-安非他酮片剂，剂量增加到45毫克-105毫克，每天两次)、安非他酮(剂量增加到105毫克，每天两次)或匹配的安慰剂，治疗5周。

AXS-05达到了主要终点，显示在第5周时，与安慰剂相比，科恩·曼斯菲尔德激动量表总分的平均下降具有统计学意义，与基线相比，AXS-05的平均下降了15.4点，安慰剂的平均下降了11.5点(p=0.010)。这些结果表明，AXS-05的平均百分比比基线减少了48%，而安慰剂的比例为38%。在CMAI总分上，AXS-05也优于安非他酮(p

AXS-05迅速改善了躁动症状。使用AXS-05的CMAI总分的改善在数字上优于安慰剂，从第2周开始，在第3周达到统计学意义(p=0.007)，仅在全量服用AXS-05一周后。

与安慰剂相比，服用AXS-05的患者对CMAI的临床反应(定义为比基线改善30%或更多)的比例在统计上显著增加(73%对57%，p=0.005)。这些结果与临床医生使用修改后的阿尔茨海默病合作研究--激动型临床全球印象变化(mADCS-CGIC)衡量的全球变化评估是一致的。与安慰剂相比，AXS-05在这一指标上在激越方面的改善在统计学上显著更大(p=0.036)。

AXS-05在试验中耐受性良好。AXS-05组最常见的不良反应是嗜睡(安非他酮的8.2%和安慰剂的4.1%和3.2%)、头晕(分别为6.3%、10.2%和3.2%)和腹泻(分别为4.4%、6.1%和4.4%)。

ACCORD研究

2020年12月，我们宣布启动第三阶段ACCORD(评估阿尔茨海默病激越的临床结果)试验。ACCORD是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，旨在评估AXS-05在AD激动症患者中的有效性和安全性。登记的患者首先进入为期9周的开放标签稳定期，在此期间，他们接受AXS-05治疗，并根据CMAI监测治疗反应。在稳定期有治疗反应的患者随后按1：1的比例随机进入双盲治疗期，继续使用AXS-05治疗或改用安慰剂，最长达26周，或直到再次出现躁动。主要终点是从随机化到复发的时间。评估包括CMAI、临床医生和照顾者评分以及安全参数。

2022年11月，我们宣布AXS-05在ACCORD阶段3试验中实现了主要终点，与安慰剂相比，统计上显著延迟了阿尔茨海默病激动症的复发时间(p=0.014)。还有报道称，AXS-05达到了关键的次要终点，包括统计上显着防止阿尔茨海默病复发激动剂与安慰剂(p=0.018)。此外，AXS-05在使用开放标签AXS-05的第1周开始，通过CMAI总分衡量，在阿尔茨海默病激越方面显示出统计上的显著改善(p

在双盲期内观察到的不良事件发生率，AXS-05组为28.3%，安慰剂组为22.2%。在双盲期内，由于不良事件而停药的比例很低(AXS-05组为0%，安慰剂组为1.9%)。AXS-05组报告了一个严重不良事件(粪便瘤)，调查人员确定这与研究药物无关，而安慰剂组报告了2个严重不良事件(心脏骤停、股骨骨折)。据报道，AXS-05组有4名患者摔倒，没有一名患者与严重不良事件有关，调查人员确定所有患者都与研究药物无关，安慰剂组有2名患者，其中一名与股骨骨折有关。据报道，安慰剂组有一人死亡。在接受AXS-05治疗的患者中，没有证据表明认知能力下降，这是一种广泛使用的一般认知功能测量方法--简易精神状态检查(MMSE)。AXS-05的治疗与镇静无关。

高级研究-2

2022年9月，我们启动了Advance-2研究，这是一项第三阶段的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，以评估AXS-05治疗与AD相关的激越的有效性和安全性。大约350名患者将按1：1的比例随机接受AXS-05或安慰剂治疗5周。主要的疗效测量是科恩-曼斯菲尔德激越问卷(CMAI)。

戒烟

我们正在开发AXS-05作为戒烟治疗的辅助工具。近4000万美国成年人吸烟，约70%的人报告说他们想戒烟。根据疾病控制和预防中心的数据，在美国，吸烟每年导致大约50万人过早死亡。吸烟是全世界过早死亡的最大单一原因，估计占发达国家所有死亡人数的20%。仅在美国，每年因吸烟而造成的直接医疗保健和生产力损失的成本总计近3000亿美元。据估计，试图在没有帮助的情况下戒烟的吸烟者中，只有3%到5%的人在6到12个月内成功戒烟，即使有目前可用的治疗方案，复发率仍保持在80%以上。

2017年12月，我们与杜克大学达成了一项研究合作协议，在一家研究人员赞助的IND下，在戒烟第二阶段临床试验中评估AXS-05。2018年4月，我们宣布第一名患者加入AXS-05戒烟治疗的第二阶段临床试验，该试验是根据我们与杜克大学之间的研究合作协议进行的。2019年4月，我们宣布AXS-05在戒烟第二阶段试验中达到了预先指定的主要终点。2021年11月，我们宣布，我们收到了FDA阳性研究前新药申请(Pre-IND)的书面指导，该申请是关于右美沙芬-安非他酮作为戒烟辅助药物的拟议临床开发计划的书面指导。根据这一反馈，Axome计划继续进行这一适应症的关键阶段2/3试验。

AXS-07

概述

AXS-07是一种新颖的、口服的、吸收迅速的、多机制的、研究用药。AXS-07由美洛昔康和利扎曲普坦组成。我们正在开发AXS-07，用于急性治疗偏头痛。美洛昔康是一种由Axome的MoSEIC技术实现的治疗偏头痛的新分子实体，该技术在维持较长的血浆半衰期的同时，导致美洛昔康的快速吸收。利扎曲坦被FDA批准作为单一药物用于偏头痛的急性治疗。美洛昔康独特的作用机制和快速吸收，与利扎曲普坦的已知疗效相结合，旨在为偏头痛提供潜在的快速、有效和持续的缓解，与目前可用的治疗方法相比，症状复发率较低。

2019年2月，我们根据特别协议评估(SPA)与FDA就AXS-07急性治疗偏头痛的计划Momentum(在治疗急性偏头痛中最大化结果)第三阶段试验的设计、终点和统计方法达成协议。SPA同意，总体Momentum试验设计(例如，进入标准、剂量选择、终点)和计划中的分析充分满足了目标，如果满足这些目标，将支持提交AXS-07的NDA，用于说明有或没有先兆的成人偏头痛的急性治疗。我们于2021年9月提交了AXS-07的保密协议，并于2022年4月收到了FDA的CRL。CRL没有确定或对NDA中的临床疗效或安全性数据提出任何担忧，FDA也没有要求进行任何新的临床试验来支持AXS-07的批准。CRL中给出的主要理由与CMC的考虑有关。我们相信CRL中提出的问题是可以解决的，并计划重新提交AXS-07用于偏头痛急性治疗的NDA。

偏头痛

偏头痛是一种以反复发作的搏动性、单侧或双侧头痛为特征的疾病，通常与恶心、畏光和畏音有关。偏头痛发作可能有先兆，也可能没有先兆，这是一种局灶性神经症状，如视力改变，通常先于其他症状。偏头痛发作通常持续4到72小时，通常是严重的和致残的，需要卧床休息。

根据美国疾病控制中心的数据，超过3700万美国人患有偏头痛，根据美国偏头痛基金会的数据，偏头痛是美国神经疾病中导致残疾的主要原因。据估计，在美国，偏头痛每年造成780亿美元的直接成本，如就医和药物治疗，以及间接成本，如错过预期的工作和生产力损失。已公布的对偏头痛患者的调查显示，超过70%的人对目前的治疗不完全满意，近80%的人会尝试新的治疗方法，他们希望治疗效果更快、更稳定、症状复发更少。

MOMENTUM研究

2019年3月，我们启动了MOMENTUM研究。2019年12月，我们宣布AXS-07在MOMENTUM研究中实现了共同主要终点和关键次要终点，并显著改善了偏头痛、无大多数困扰症状和持续无疼痛。

MOMENTUM是一项随机、双盲、安慰剂和活性对照试验，仅招募了对既往急性偏头痛治疗反应不足的患者，使用偏头痛治疗优化问卷或mTOQ-4进行评估。共有1，594例患者以2：2：2：1的比例随机分配至AXS-07（20 mg MoSEIC美洛昔康-10 mg利扎曲普坦）、利扎曲普坦（10 mg）、MoSEIC美洛昔康（20 mg）或安慰剂组，治疗中度或重度偏头痛单次发作。™除了反应不充分的病史外，入组患者还表现出与不良治疗结局密切相关的特征，包括皮肤异常性疼痛（75.4%）、重度偏头痛强度（41.2%）、肥胖（43.7%）和晨起偏头痛（36.6%）。利扎曲普坦是该试验中的一种活性对照药物，被认为是最快起效的口服曲普坦，也是目前可用于急性治疗偏头痛的最有效药物之一。

AXS-07达到了两个监管协同主要终点，证明与安慰剂相比，达到疼痛缓解的患者百分比更高（19.9% vs 6.7%，p

与安慰剂和利扎曲普坦相比，AXS-07提供了显著更大和更持久的偏头痛缓解，这意味着与安慰剂和利扎曲普坦相比，AXS-07的急救药物使用显著减少。AXS-07组在给药后2 - 24小时持续疼痛缓解的患者百分比为53.3%，安慰剂组为33.5%，利扎曲普坦组为43.9%（p

AXS-07提供了偏头痛的快速缓解，在从15分钟开始测量的每个时间点，AXS-07实现疼痛缓解的患者百分比在数值上大于利扎曲普坦，并且在统计学上显著大于利扎曲普坦60分钟（p=0.04）。AXS-07组在给药后1.5小时出现疼痛缓解的患者比例为60.5%，而利扎曲普坦组为52.5%，安慰剂组为48.3%（与AXS-07相比，分别为p=0.019，p=0.004）。AXS-07在其他几个次要终点（包括PGI-C（p=0.022）和24小时恢复正常功能（p=0.027））方面在统计学上显著优于利扎曲普坦。

AXS-07在试验中耐受性良好。AXS-07最常报告的不良事件为恶心、头晕和嗜睡，其发生率均不高于安慰剂或3%。

INTERCEPT研究

2019年10月，我们启动了INTERCEPT研究，这是一项III期、随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，旨在评估AXS-07早期治疗偏头痛的效果。2020年4月，我们宣布AXS-07在INTERCEPT研究中达到了共同主要终点，并阻止了偏头痛的进展。在INTERCEPT研究中，共有302名患者以1：1的比例随机接受单次偏头痛发作，在偏头痛的最早体征时使用单剂量AXS-07或安慰剂治疗，同时疼痛强度为轻度。

AXS-07符合两个协同主要终点，证明在给药后2小时，达到疼痛缓解（32.6% vs 16.3%，p=0.002）和最令人烦恼的症状缓解（43.9% vs 26.7%，p=0.003）的患者百分比在统计学上显著高于安慰剂。AXS-07可持久缓解偏头痛，与安慰剂相比，在给药后2 - 24小时（22.7% vs 12.6%，p=0.030）和给药后2 - 48小时（20.5% vs 9.6%，p=0.013）达到持续疼痛缓解的患者百分比在统计学上显著更高。AXS-07迅速消除偏头痛症状，早在30分钟时就与安慰剂在无偏头痛和无大多数令人烦恼的症状方面存在数值上的分离，在90分钟时（p=0.003）和此后的每个时间点，偏头痛均达到统计学显著性。

单剂量AXS-07可显著预防偏头痛进展超过轻度强度，同时显著减少急救药物的使用。73.5%的AXS-07组患者和47.4%的安慰剂组患者在给药后2 - 24小时无疼痛进展（p

AXS-07显著降低了功能障碍，并显示出整体疾病改善。AXS-07治疗导致73.5%的患者能够在24小时内进行正常活动，而安慰剂组为47.4%（p

AXS-07在试验中耐受性良好。AXS-07最常报告的不良事件是嗜睡、头晕和感觉异常，所有这些不良事件的发生率均低于5%。

动研究

2019年7月，我们宣布正在招募III期开放标签MOVEMENT（偏头痛症状随时间变化的多机制治疗）研究，以建立患者安全性数据库，以支持AXS-07在偏头痛急性治疗中的NDA申请。2020年12月，我们宣布AXS-07的MOVEMENT试验在急性偏头痛治疗中取得积极疗效和长期安全性结果。

MOVE试验评估了AXS-07(20毫克美洛昔康-10毫克利扎曲普坦)在偏头痛发作患者中的长期安全性，剂量长达12个月。这项研究招募了完成AXS-07之前的关键研究：动量试验和拦截试验的患者。入选的患者被允许在长达12个月的时间里每月治疗最多10次偏头痛发作，每发生一次偏头痛就服用一剂AXS-07。试验期间对AXS-07的安全性和有效性进行了评估。共有706名患者入选。一旦至少300名患者在6个月内每月至少治疗2次偏头痛，而大约100名患者在12个月内每月至少治疗2次偏头痛，试验就结束了。在研究结束时，515名患者达到至少6个月，155名患者达到至少12个月的治疗。在试验期间，超过2.1万名偏头痛患者接受了AXS-07的治疗。

在MOVE试验中，服用AXS-07可以迅速、实质性地缓解偏头痛及其相关症状。在给药后1小时内，39%(范围：37-41%)的患者实现了偏头痛的缓解，显示出AXS-07的快速发作。给药2小时后，68%(65-71%)的患者偏头痛缓解，38%(37-40%)的患者疼痛缓解。47%(46-49%)的患者在服药后2小时内摆脱了大多数烦人的症状(畏光、畏音、恶心)。

AXS-07可持续缓解偏头痛，85%(范围：84-86%)的患者在24小时内不再使用救援药物，83%(范围：82-85%)的患者在单次服用AXS-07后48小时内不再使用救援药物。疼痛持续缓解率2~24小时为60%(59~62%)，2~48小时为59%~60%。持续疼痛缓解率2~24 h为33%(33~35%)，2~48 h为32%(32~34%)。

AXS-07长期给药耐受性良好。AXS-07在12个月的治疗期内的安全性与之前在短期对照试验中报道的一致。最常见的不良事件(≥3%)是恶心、头晕和呕吐。

AXS-12

概述

AXS-12，瑞波西汀，是一种新的口服研究药物，我们最初正在开发用于治疗发作性睡病症状。AXS-12是一种高选择性和强效的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

2018年10月，我们从FDA获得了治疗发作性睡病的AXS-12的孤儿药物名称。2020年1月，我们与辉瑞签订了辉瑞临床和非临床数据的独家许可协议，以及AXS-12中的活性药物成分瑞波西汀的知识产权。2020年9月，我们宣布第二阶段音乐会研究和一项第三阶段研究将足以支持提交保密协议。2021年7月，我们宣布接到FDA的通知，FDA已经撤销了我们用于治疗发作性睡病猝倒的AXS-12候选产品的突破性治疗称号，原因是FDA在授予AXS-12突破性治疗称号后批准了另一种治疗发作性睡病晕倒的药物产品。

发作性睡病

发作性睡病是一种严重的、令人衰弱的神经系统疾病，导致睡眠-觉醒周期的失调，临床特征是白天过度嗜睡、猝倒、催眠幻觉、睡眠瘫痪和夜间睡眠中断。据估计，美国有18.5万人患有发作性睡病。据估计，70%的发作性睡病患者患有猝倒症，是指患者在清醒时肌肉张力突然减弱或丧失，通常由强烈的情绪引发，如笑声、恐惧、愤怒、压力或兴奋。发作性睡病干扰认知、心理和社会功能，增加工作和驾驶相关事故的风险，并与1.5倍的死亡率有关。

音乐会研究

2019年1月，我们启动了CONTRACT研究，以评估AXS-12治疗发作性睡病的疗效和安全性。2019年12月，我们宣布AXS-12达到了预先指定的主要终点，并显著减少了音乐会试验中的猝发攻击总数。

Concert是一项2期随机、双盲、安慰剂对照、交叉、多中心的美国试验，其中21名被诊断为发作性睡病合并猝倒的患者均接受口服AXS-12 2周的治疗，并接受2周的安慰剂治疗，治疗期间以1周的下行滴定和洗脱为间隔。

AXS-12达到了预先指定的主要终点，与安慰剂相比，在两周的治疗期间，平均每周猝倒发作的平均次数，总体治疗效果，在统计学上有非常显著的降低(p

与安慰剂相比，AXS-12显著改善了EDS症状，根据Epworth嗜睡量表(ESS)和不慎打盹的频率来衡量。服用AXS-12的患者的ESS改善程度是服用安慰剂的两倍，AXS-12和安慰剂的ESS评分较基线分别降低了6.0%和3.1%(p=0.003)。AXS-12治疗导致每周平均不慎午睡次数较基线减少31.8%，而安慰剂组平均减少5.3%(p

在两周的治疗期间，AXS-12与安慰剂相比显著改善了认知功能，通过每天评估的发作性睡病症状评估问卷(NSAQ)中的集中能力来衡量(p

与安慰剂相比，AXS-12显著改善了睡眠质量，通过整体改善和夜间唤醒次数来衡量，并减少了与睡眠相关的症状。AXS-12治疗导致45.0%的患者报告睡眠质量改善，而服用安慰剂的患者只有5.3%(p=0.007)。AXS-12治疗导致30.0%的患者报告夜间觉醒次数减少，而服用安慰剂的患者报告减少了5.3%(p=0.044)。与安慰剂相比，AXS-12治疗还导致了睡眠瘫痪发作和睡眠幻觉减少的患者比例更高(p=ns)。

AXS-12在试验中耐受性良好。AXS-12治疗最常见的不良反应是焦虑、便秘和失眠。

交响乐研究

2021年9月，我们在SYMPHONY(评估治疗发作性睡病的机械性方法的研究)中招募了第一名患者，这是一项AXS-12在发作性睡病患者中的3期随机、双盲、安慰剂对照试验。交响乐试验的背线结果预计将在2024年第一季度公布。大约90名患者将按1：1的比例随机接受AXS-12或安慰剂治疗5周。主要终点将是Catapplexy攻击的频率。发作性睡病的其他症状以及安全性将在整个研究过程中进行评估。

AXS-14

概述

AXS-14，Ereboxetine，是一种高度选择性和有效的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗纤维肌痛和其他疾病。Esreboxetine，TheSS-瑞波西汀的对映体，比外消旋瑞波西汀更有效和更有选择性。

2020年1月，Axome从辉瑞获得了在美国开发和商业化治疗纤维肌痛和所有其他适应症的埃司博西汀的独家许可证。该许可证包括埃斯波西汀的非临床和临床数据，包括由辉瑞公司进行的埃斯波西汀治疗纤维肌痛的阳性3期和阳性2期试验的结果。

纤维肌痛

纤维肌痛是一种慢性疾病，通常以广泛性疼痛、疲劳、睡眠障碍、抑郁和认知障碍为特征。这种疾病的其他症状包括手脚刺痛和头痛。纤维肌痛被认为主要由中枢神经系统介导。据估计，大约有500万美国人患有纤维肌痛，其中90%是女性。纤维肌痛的治疗选择有限，目前FDA只批准了三种药物治疗。

在辉瑞公司进行的一项3期试验中，1122名纤维肌痛患者接受了埃斯波西汀或安慰剂14周的治疗，这项研究满足了两个主要终点，显示出与安慰剂相比，每周平均疼痛评分在统计学上有显著改善(p

在辉瑞公司对267名纤维肌痛患者进行的第二阶段试验中，服用埃斯波西汀(剂量增加到每天8毫克)或安慰剂治疗8周，埃斯波西汀达到了其主要终点，与安慰剂相比，每周平均疼痛评分在统计上有显著改善(p=0.006)。研究还显示，在包括FIQ总分在内的其他疗效结果方面，统计上有显著改善(p

索利安非醇

概述

Solriamfetol是一种口服双效多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和TAAR1激动剂。根据其作用机制，青蒿素有可能用于多种中枢神经系统疾病的治疗。我们在重度抑郁障碍、暴饮暴食障碍、轮班工作障碍和注意力缺陷多动障碍中开发了solriamfetol。

注意缺陷多动障碍

我们正在开发患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)的Solriamfetol。ADHD是一种慢性神经生物学和发育障碍，以注意力不集中、多动或冲动的持续模式为特征，干扰功能或发育。认知障碍明显表现在注意力、计划和解决问题、工作记忆和行为抑制方面。据估计，美国有1,140万成年人被诊断患有多动症，估计有5%的儿童和青少年患有这种疾病。大约三分之二或更多的ADHD儿童在成年后仍有症状和挑战。在美国，与成人ADHD相关的年度社会额外成本总额估计为1228亿美元。

焦点研究

2023年7月，我们启动了Solriamfetol治疗成人ADHD的焦点试验。Focus是一项3期随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，旨在评估沙利安非醇治疗成人多动症的有效性和安全性。大约450名患者将按1：1：1的比例随机接受沙利安非醇(150毫克或300毫克)或安慰剂治疗6周。主要终点将是成人ADHD调查员症状报告量表的变化。

暴饮暴食障碍

我们在暴饮暴食障碍或床上发展出了Solriamfetol。睡眠障碍是最常见的饮食障碍，估计有2.8%的美国成年人受到影响。虽然床对女性的影响是男性的1.75倍，但床在男性中仍然比其他饮食失调症更常见。床与精神或内科合并症的风险增加2到3倍有关。大多数卧床不起的人仍然没有得到治疗，大约四分之一的患者在过去一年中接受了治疗，不到一半的患者在一生中接受了治疗。治疗选择有限，目前只有一种产品被批准用于治疗Bed。2023年11月，我们宣布，我们收到了FDA积极的研究前新药申请，或Pre-IND，会议就拟议的床用茄氨非醇临床开发计划提供了书面指导。根据这一反馈，我们计划继续进行这一适应症的第三阶段试验。

轮班工作障碍

我们正在开发治疗倒班工作障碍的药物，简称SWD。据估计，三分之一的美国工人从事轮班工作，其中10-43%被诊断患有SWD。长期以来，轮班工作一直与多种严重的健康投诉有关，并且与工伤有关的风险增加了23%。治疗选择有限，目前只有两种产品被批准用于治疗与SWD相关的过度嗜睡（ES）。于2023年11月，我们宣布已收到来自FDA的正面Pre-IND会议的书面指引，内容有关治疗与SWD相关的ES的索氨苯酚的拟议临床开发计划。根据这一反馈，我们计划在该适应症中进行III期试验。

重度抑郁障碍

我们正在开发治疗重度抑郁症的药物。MDD是一种使人衰弱的、慢性的、基于生物学的障碍，其特征在于情绪低落、无法感受到快乐、内疚感和无助感、低能量以及其他情绪和身体症状，其损害社会、职业、教育或其他重要功能。在严重的情况下，MDD可能导致自杀。MDD是美国最常见的精神疾病之一，大约五分之一的人会在他们生命中的某个时候经历MDD。根据美国卫生与公众服务部（HHS）的数据，估计每年有2100万美国成年人患有MDD。此外，根据世界卫生组织（世卫组织）的数据，抑郁症是全球残疾的主要原因，是全球疾病总体负担的主要贡献者。近三分之二的确诊和治疗患者在可用的一线治疗中没有充分的治疗反应，这突出了对新疗法的需求。于2023年12月，我们宣布我们计划进行索氨苯醇在此适应症的第三期试验。

疼痛和初级保健

我们继续拥有和维护知识产权，涵盖我们目前尚未开发的疼痛和初级保健资产。

商业协议

我们与第三方签订了常规临床和商业供应协议以及常规协议，以帮助管理我们的临床试验。我们的商业协议通常是非排他性的，我们在这些协议下没有重大合同义务，除非我们订购供应或要求提供服务。

材料许可协议

与辉瑞的独家许可协议

于二零二零年一月，我们与辉瑞订立协议，以获得辉瑞临床及非临床数据的美国独家许可，以及Axsome正在开发用于治疗嗜睡症的AXS-12中的活性药物成分瑞波西汀的知识产权。该协议还为Axsome提供了在美国开发和商业化esreboxylate的独家权利，esreboxylate是一种新的晚期候选产品，现在被称为AXS-14，用于治疗纤维肌痛。根据协议条款，我们从辉瑞公司获得了美国的独家许可，可以使用辉瑞公司的reboxaline和esreboxaline数据，包括全方位的非临床研究，以及涉及5000多名患者的短期和长期临床试验。许可数据包括艾司瑞波西汀治疗纤维肌痛的阳性3期和阳性2期试验的结果。我们将拥有在美国开发AXS-14（艾司瑞波西汀）用于治疗纤维肌痛和其他适应症的独家权利和独家责任。辉瑞收到82，019股我们的普通股，价值800万美元，基于我们普通股前10个交易日的平均收盘价97.538美元，作为许可证和权利的代价。辉瑞还获得了300万美元的预付现金，并将获得高达3.23亿美元的监管和销售里程碑，以及未来销售的中位数至低两位数的特许权使用费。辉瑞还将有权就未来涉及AXS-12和AXS-14的任何潜在战略交易进行优先谈判。根据该协议，我们有义务采取商业上合理的努力，在美国开发、生产和商业化这些化合物和产品，并寻求和维持对这些化合物和产品的监管批准。该协议将在该产品的最后一个到期的特许权使用费期限到期时按产品到期。在到期时（但不是提前终止），我们将根据许可的专利权和相关数据获得永久、非排他性、全额支付、免版税和不可撤销的许可，以开发、制造、使用、商业化和以其他方式利用化合物。要么

在补救期后，一方可以因另一方的实质性违约而终止协议。辉瑞可在发生与我们有关的某些破产事件时立即终止本协议。我们可以在本协议一周年后的任何时间以任何理由终止本协议，但需提前九十天向辉瑞发出书面通知。

与Antecip的独家许可协议

2012年，我们与Antecip BioVentures II LLC(由我们的首席执行官兼董事会主席拥有的实体Antecip或董事会Herriot Tabuteau，M.D.)签订了三项独家许可协议，授予我们开发、制造和商业化Antecip的专利和应用程序的独家许可，这些专利和应用与开发AXS-05在世界任何地方用于兽医和人类治疗和诊断用途有关，以及其他与我们目前正在开发的计划无关的专利和应用程序。这些协议在2015年8月进行了修订，以更新受许可协议约束的专利和申请的时间表。根据协议，我们需要使用商业上合理的努力来开发AXS-05，并获得监管部门的批准，并将其商业化。根据协议条款，我们需要向Antecip支付相当于AXS-05的3.0%的特许权使用费，该使用费是我们、我们的关联公司或被许可的分许可人销售的包含许可技术的产品的净销售额的3.0%。这些特许权使用费最高可减少向第三方支付的任何所需费用的50.0%。除非一方当事人出于原因或我方出于方便而提前终止，否则协议将按产品和国家/地区保持有效，直至(1)适用产品不再在该国被有效索赔或(2)适用产品在该国首次商业销售后10年内发生。在与某个国家/地区的产品相关的协议到期后，我们在该国家/地区对该产品授予的许可将成为全额支付、免版税、永久、非排他性许可。如果Antecip因故终止任何协议，或者如果我们出于方便行使我们的权利终止任何协议，则根据该终止协议授予我们的权利将恢复到Antecip。由于Auvelity自2022年第四季度以来的产品销售，我们记录了Antecip应支付的特许权使用费应计相当于净销售额的3.0%。这被认为是关联方交易。

与Jazz PharmPharmticals、SK BiopPharmticals Co.，Ltd.和AIR Biophma LLC签订的特许权使用费协议

关于对Sunosi的收购，除了预付购买价格外，我们还承担了与收购相关的某些债务，并同意按美国净销售额向Jazz支付不可退还、不可贷记的特许权使用费。Jazz在美国以外的净销售额不需要支付特许权使用费。此外，我们假设Jazz对SK生物制药有限公司(SK)和AIR Biophma，LLC或AIR的所有承诺。对SK和AIR的假定承诺包括基于该公司销售Sunosi的个位数分级特许权使用费，此外，该公司承诺根据收入里程碑支付最高1.65亿美元，根据开发里程碑支付100万美元。我们依赖这些协议，如果我们违反这些协议，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性损害。

Pharmanovia

2023年2月，我们宣布与Pharmanovia达成许可交易，在欧洲和中东/北非的某些国家营销Sunosi。有关详情，请参阅本年度报告第IV部分“证物及财务报表附表”内的附注16-本公司综合财务报表的许可协议。
 

知识产权

我们寻求通过专利、商业秘密、专有技术、FDA和EMA的排他性以及对披露的合同限制来保护我们的候选产品和我们的技术。我们的政策是追求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的，并通过提交与我们的专有技术、发明和改进相关的美国和外国专利申请等方法来保护我们候选产品的专有地位，这些专利申请对我们的业务发展非常重要。美国专利的有效期一般为自申请最早生效之日起20年。

截至2024年2月13日，我们的知识产权组合包含600多项已颁发的专利和400多项在美国和世界各地待审的申请。超过127项已颁发的美国专利和76项已颁发的外国专利涵盖了我们的AXS-05候选产品，该产品的权利要求涵盖治疗方法、药物成分、药物释放和药代动力学，保护期限至2043年。超过96项已颁发的美国专利和超过125项已颁发的外国专利涵盖了我们的AXS-07候选产品和相关化合物，它们的权利要求涵盖多个方面，包括药代动力学、药物成分、给药方法和使用方法，保护期限至2038年。六项已颁发的美国专利，涵盖我们的AXS-12候选产品，保护期限至2039年。我们有未决的PCT申请，以及澳大利亚、巴西、伯利兹、加拿大、智利、中国、哥伦比亚、哥斯达黎加、厄瓜多尔、萨尔瓦多、欧洲、危地马拉、洪都拉斯、香港、以色列、日本、马来西亚、墨西哥、尼加拉瓜、巴拿马、秘鲁、新加坡、韩国和新西兰的未决申请。我们还有其他专利申请，其权利要求涵盖我们正在筹备的其他项目，包括那些与我们目前正在开发的项目无关的项目。与Sunosi一样，Orange Book在美国列出的专利延长至2042年。我们在其他多个国家也拥有与Sunosi相关的专利。

许多制药公司、生物技术公司和学术机构在中枢神经系统紊乱领域与我们竞争，并提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了应对不可避免的第三方知识产权冲突的可能性，我们不时审查和评估第三方知识产权格局，以寻找可能影响或影响我们的知识产权开发和商业化战略的竞争性和其他发展。关于第三方知识产权，不可能确定我们的候选产品或发现平台不会受到第三方知识产权持有者的索赔，也不可能确定我们是否需要此类第三方的许可。即使使用现代数据库和在线搜索引擎，文献搜索也是不完美的，可能无法识别相关专利和已发表的申请。即使确定了第三方专利，经过彻底的分析，我们也可以得出结论，我们没有侵犯该专利或该专利是无效的。如果第三方专利所有者不同意我们的结论，而我们继续进行有问题的商业活动，我们可能会被迫提起专利诉讼。或者，我们可以决定发起诉讼，试图让法院宣布第三方专利无效或没有受到我们的活动的侵犯。在任何一种情况下，专利诉讼通常都是昂贵和耗时的，结果也不确定。专利诉讼的结果受到不能事先量化的不确定性的影响，例如，专家证人的可信度可能不同意对科学数据的技术解释。最终，在诉讼中出现不利结果的情况下，我们可能会因为针对我们的专利侵权索赔而被阻止将产品商业化或使用我们发现平台的某些方面。这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术，要求我们的员工在开始受雇时签署专有信息、发明、竞业禁止和竞业禁止协议。顾问和其他顾问必须签署咨询协议。这些协议一般规定，在与我们的关系过程中开发或披露的所有机密信息都必须保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就我们的员工而言，协议通常还规定，在法律允许的范围内，为我们工作、利用我们的财产或与我们的业务有关并在受雇期间构思或完成的所有发明都应是我们的专有财产。此外，我们需要收到我们机密数据或材料的实体的保密协议。

销售和市场营销

我们已经在美国建立了一个商业基础设施来商业化我们的产品，并将进一步扩大该团队，因为我们计划为我们的候选产品的预期药物批准。我们相信，我们已经经济有效地实施了将我们的产品商业化所需的有针对性的销售队伍。对该团队的支持包括销售管理、内部销售支持、市场准入、分销支持和内部营销团队。我们可能会为我们的销售工作寻求共同推广合作伙伴，以实现与其他美国目标医生更广泛的接触或通话频率。我们相信，我们的产品在美国以外有巨大的市场机会。因此，我们计划寻求与第三方的战略合作伙伴关系，这些第三方凭借其在该领域的规模和经验可能拥有更大的影响力和资源，以便在美国境外开发和商业化我们的产品。我们将来可能会选择利用战略合作伙伴、分销商或合同销售人员来协助我们产品的商业化。为了实施这一基础设施，我们将不得不分配管理资源并进行重大财务投资，包括在产品批准之前进行一些投资。

竞争

概述

我们的行业竞争激烈，并受到迅速和重大的技术变革的影响。CNS市场的规模和范围不断扩大，使其成为生物制药企业的有吸引力的治疗领域。我们的竞争对手包括制药、生物技术和专业制药公司。虽然我们相信我们的员工和顾问、科学知识、技术和开发经验为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括大型制药公司、专业制药公司和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。其中几个实体拥有强大的药物管道，随时可用的资本和成熟的研发组织。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们的许多竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管批准和销售批准产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的并购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验患者登记以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。小公司或处于起步阶段的公司也可能成为重要的竞争者，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、品牌和仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人的报销情况。MDD患者通常使用各种抗抑郁药物治疗。这些治疗中的一些包括：通用和/或品牌形式的百忧解，其品牌形式由礼来公司销售;左洛复，其由辉瑞公司销售; Trintellix由Takeda Pharmaceuticals America，Inc和H. Lundbeck公司由Otsuka和Lundbeck A/S销售的Rexulti;由AbbVie销售的Vraylar和Viibryd;由Pfizer，Inc.销售的Effexor;以及葛兰素史克公司销售的Wellbutrin。我们知道有几家公司正在开发用于治疗抑郁症的化合物，包括Relmada Therapeutics，Inc.，和Sage Therapeutics，Inc.和密涅瓦神经科学公司EDS患者可以使用各种药物。这些是通用和/或品牌形式的Xyrem和Xywav，其由Jazz销售; Wakix，其由Harmony销售; Provigil和Nuvigil，其由Teva Pharmaceutical Industries Limited或Teva制造。

CNS候选产品

AXS-05竞赛

我们知道其他公司正在努力开发治疗AD相关激越的疗法，包括大冢制药有限公司，该公司正致力于开发一种氘代美沙芬和奎尼丁的组合药物，以及最近批准Rexulti用于这一适应症的Otsuka和Lundbeck A/S。批准用于戒烟的产品包括Chantix，由辉瑞公司销售; Zyban，由GlaxoSmithKline销售;以及各种尼古丁替代疗法，包括皮肤贴剂，口香糖和锭剂。

AXS-07竞赛

有许多产品被批准用于偏头痛的急性治疗，包括通用和/或品牌形式的Maxalt，其品牌形式由Merck & Co.销售，Inc.，通用和/或品牌形式的Treximet，其品牌形式由Pernix Therapeutics Holdings，Inc.销售，Reyvow，由Eli Lilly and Company销售; Nurtec，由Pfizer销售; Ubrelvy，由AbbVie销售; Trudhesa，由Impel销售。

AXS-12竞赛

被批准用于治疗发作性睡病症状的产品包括由诺华制药公司销售的非专利和/或品牌形式的利他林；由Teva销售的Provigil和Nuvigil；由Jazz销售的Xyrem和Xywav；以及由Harmony Biosciences LLC销售的Wakix。我们知道有几家公司正在开发治疗嗜睡症症状的化合物，包括Avadel PharmPharmticals plc和Jazz。

AXS-14大赛

被批准用于治疗纤维肌痛的产品包括由礼来公司销售的仿制药和/或品牌药Cymbalta；由辉瑞公司销售的Lyrica；以及由AbbVie销售的Savella。我们知道还有其他公司致力于开发治疗纤维肌痛的药物，包括Astellas Pharma，Inc.，Aptinyx Inc.，Innovative Med Concepts，Inc.，Teva和Tonix Pharmtics Holding Corp.

制造业

我们产品和候选产品的药物物质和药物产品的制造是由第三方完成的，并且必须遵守FDA当前的良好制造实践或cGMP法规。我们的产品和候选产品由合成小分子组成，通过一系列有机化学步骤从商业上可用的有机化工原料开始。我们目前没有拥有或运营任何用于临床或商业生产候选药物的制造设施。我们相信，我们现有的产品和候选产品活性药物成分和成品供应商将能够提供足够数量的每种药物，以满足我们的商业和临床试验供应需求。我们定期对他们的设施进行质量审核。其他合同制造组织，或CMO，可能在未来用于临床用品和/或商业制造。

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和超国家地区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、不良事件报告和药物警戒、营销、进出口等方面进行了广泛的监管，例如我们正在开发的药品，我们正在寻求FDA的批准。此外，美国和世界各地的医疗监管机构对药品支付提出了一系列要求，包括旨在防止欺诈、浪费和滥用医疗保健资金的法律。例如，这包括要求参加Medicaid和Medicare的药品制造商遵守强制性价格报告、折扣、回扣要求和其他成本控制措施，以及反回扣法律和禁止虚假声明的法律。一些州还颁布了欺诈、浪费和滥用法律，这些法律与联邦法律平行(在某些情况下适用范围更广)，在某些情况下还适用于价格透明度要求。在美国和外国获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例的遵守，都需要花费大量的时间和财力。此外，医疗保健是政府审查的一个积极领域，在可预见的未来，这些要求可能会变得更加严格，这是合理的。

FDA法规

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究和IND提交

候选产品的测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力。临床前研究包括对药物化学、药理学、毒性和药物制剂的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。此类研究通常必须按照FDA的《良好实验室操作规程》进行。在开始候选产品的第一次临床试验之前，IND赞助商必须向FDA提交临床前试验和临床前文献的结果，以及制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献，以及建议的临床研究方案等，作为IND的一部分。然而，在505(B)(2)申请的情况下，一些IND成分可能不是必需的(例如，如果先前为引用的批准药物建立的)。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。

IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内通知申请人与一项或多项拟议临床试验有关的安全问题或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。出于安全考虑或不符合规定，FDA也可以在试验前或试验期间的任何时候强制实施临床搁置。因此，提交IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用正在研究的新药，这些要求包括要求所有研究受试者以书面形式就他们参与任何临床试验提供知情同意，以及由IRB审查和批准该研究。调查人员还必须向临床试验赞助商提供某些信息，以允许赞助商向FDA披露某些财务信息。临床试验是在详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数、评价有效性标准和统计分析计划等内容的方案下进行的。作为IND的一部分，每个临床试验的方案和任何后续的方案修改必须提交给FDA。此外，参与临床试验的每个研究地点的IRB或中央IRB必须在该研究地点开始研究之前审查和批准任何临床试验的计划、知情同意书和与研究对象的通信。IRB除考虑其他事项外，还考虑参与试验的个人面临的风险是否降至最低，相对于预期的好处是否合理，以及计划中的人体受试者保护是否足够。在临床试验进行期间，IRB必须继续监督该试验。一旦IND生效，每个新的临床方案和对该方案的任何修改都必须提交给IND进行FDA审查，并提交IRB审批。详细说明临床试验结果的进度报告也必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发现严重的不良事件或其他重要的安全信息，则更频繁地提交进度报告。

有关某些临床试验的信息，包括研究和研究结果的描述，必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其临床试验网站上公开传播。

此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组定期审查积累的数据，并就试验对象的持续安全性、潜在试验对象的登记以及临床试验的持续有效性和科学价值向研究发起人提供建议。数据安全监测委员会在临床试验期间获得对非盲目数据的特殊访问，如果它确定对受试者存在不可接受的安全风险或基于其他理由(例如没有显示疗效)，可以建议赞助商停止临床试验。

用于进行人体临床试验的研究药物(及其活性药物成分)的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，研究用药物产品出口到美国以外的地方，必须遵守接受国的监管要求以及《食品和药物管制法》下的美国出口要求。

一般说来，出于NDA批准的目的，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并。

FDA还可能要求或公司可能在产品获得批准后对同一适应症进行额外的临床试验。FDA可能会要求这些所谓的4期研究作为批准NDA的条件，在批准后才能满足。4期研究的结果可以证实候选产品的有效性，并可以提供重要的安全信息。除了批准NDA所需的上述传统类型的临床试验数据外，21世纪治疗法案还规定FDA可能在监管决策中使用不同类型和来源的数据，例如患者经验数据、已经批准的产品的真实证据，以及对于通过补充营销申请寻求的适当适应症，数据摘要。这项法律和相关举措的执行工作仍在进行中，我们不知道今后能够在多大程度上利用这些类型和来源的数据。在505(B)(2)保密协议的情况下，这是一项营销申请，在该申请中，赞助商可能依赖不是由申请人或为申请人进行的调查，并且申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参照权或使用权，因此上述一些研究和临床前研究可能不是必需的，或者可以缩写。然而，可能需要过渡研究，以证明以前由其他赞助商进行的研究对作为营销应用对象的药物的适用性。

任何阶段的临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。监管机构、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险、临床试验没有按照FDA或IRB的要求进行、如果药物与受试者受到意想不到的严重伤害有关，或者基于不断变化的商业目标或竞争环境。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，其中，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在新药开发期间，赞助商可以申请特别协议评估，即SPA，其目的是与FDA就3期临床试验方案设计和分析达成协议，这将构成疗效声明以及临床前致癌试验和稳定性研究的主要基础。只有在得到FDA和试验赞助商的同意，或者FDA审查部门的董事确定在测试开始后发现了对确定药物的安全性或有效性至关重要的重大科学问题的情况下，才可以修改SPA。SPA旨在提供保证，在临床试验的情况下，如果遵循商定的临床试验方案，达到临床试验终点，并且存在有利的风险-收益概况，则数据可作为支持NDA的疗效声明的主要基础。然而，SPA协议并不保证产品候选获得批准或关于该候选产品的任何可允许的声明。特别是，如果在临床试验的执行过程中出现了以前未被认识到的公共卫生问题，出现了关于候选产品的安全性或有效性的其他新的科学问题，或者如果赞助公司未能遵守商定的临床试验方案，则SPA对FDA没有约束力。

NDA提交、FDA审查和上市审批

假设成功完成所需的临床和临床前测试，产品开发的结果，包括CMC信息、非临床研究和临床试验结果(包括阴性或不明确的结果以及阳性发现)都将提交给FDA，并与拟议的标签一起提交给FDA，作为NDA请求批准将该产品用于一个或多个适应症的一部分。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳巨额申请用户费，根据《处方药使用费法案》(PDUFA)，国会每五年授权一次。使用费必须在首次提交申请时支付，即使申请是滚动提交的，如果获得批准，必须按年支付计划费用。被指定为孤儿药物的候选产品也不需要缴纳申请使用费，除非申请包括孤儿适应症以外的其他适应症。

此外，根据儿科研究公平法或PREA，新活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的NDA或补充NDA必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个儿科亚群安全有效的剂量和给药。赞助商如果计划为包含新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径的药品提交营销申请，必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商和FDA之间的协议提交初步的儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床研究或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略，即REMS，以确保药物的好处大于药物的风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。还必须每隔一段时间对可再生能源管理系统进行评估。在产品批准后，如果发现新的安全信息，FDA也可能要求进行REMS，并且FDA确定有必要进行REMS，以确保药物的好处继续超过药物的风险。

一旦FDA收到申请，它将在60天内确定提交的NDA是否足够完整，允许进行实质性审查（该决定通常被称为NDA被“接受备案”）。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA备案。在这种情况下，申请必须重新提交补充资料。重新提交的申请在FDA接受申请之前也需要进行审查。一旦提交被接受备案，FDA将开始对NDA进行深入的实质性审查。

FDA已同意PDUFA下的一系列绩效目标和程序，即在新分子实体（NME）标准NDA初始审查的60天申请日起10个月内审查90%的申请。对于非NME标准申请，FDA设定的目标是在收到申请之日起10个月内完成对90%申请的审查。这些截止日期称为PDUFA日期。PDUFA日期只是一个目标，因此，FDA并不总是满足其PDUFA目标日期。如果FDA要求或NDA申办者以其他方式提供关于申报的实质性额外信息或澄清，则审评流程和PDUFA目标日期也可延长。

FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否批准申请，并在咨询委员会会议上一般讨论新分子实体的申请，除非FDA确定在这种情况下不需要进行这种类型的咨询。

咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，他们审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时仔细考虑这些建议，并通常遵循这些建议。

FDA审查申请，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及制造方法和控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量、安全性、效力和纯度。在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施，称为批准前检查。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包商，符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA将检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。

批准过程漫长而困难，涉及许多FDA人员，他们被指派审查NDA的不同方面，如果不符合适用的监管标准，或者可能需要额外的临床前或临床CMC或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA。不确定性可以通过审查者在审查过程中行使判断和自由裁量权的能力来体现。即使提交了这些数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是结论性的，FDA对数据的解释可能与申请人对相同数据的解释不同。

在评估NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议（如有）以及关于生产设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会发布批准函，或在某些情况下，CRL。如果发出CRL，申请人可以重新提交NDA，解决信函中确定的所有缺陷;撤回申请;或请求听证会的机会。CRL表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好以其当前形式获得批准，并描述了FDA在NDA中确定的所有具体缺陷。CRL通常包含一份声明，说明为确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件，并可能需要进行额外的临床或临床前试验，以便FDA重新考虑申请。发现的缺陷可能是轻微的，例如，需要更改标签;或重大的，例如，需要额外的临床试验。FDA的目标是在两个月或六个月内（从收到申请起）审查90%的申请和疗效补充重新提交，分别为1类或2类重新提交。对于非功效补充剂（即，标签和生产补充材料），CDER的目标是在与初始审查周期相同的时间长度内（从接收开始）审查补充材料（不包括因初始补充材料的重大修订而导致的延长）。

即使提交了额外的信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果CRL中确定的问题已经得到FDA满意的解决和解决，FDA可能会发出批准信。批准函授权针对特定适应症和具有特定处方信息的药物进行商业营销，这些信息已根据NDA进行了审查。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性和有效性，要求测试和监督计划，以在商业化后监控产品，或施加其他条件，包括在REMS下的分销限制或其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA也可能不批准成功商业化和营销所必需的标签声明。

在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA也可以撤回产品批准。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签或FDA通知。

505(B)(2)审批流程

FDCA的第505(B)(2)条为FDA批准以前批准的药物产品的新的或改进的配方或新用途提供了另一种监管途径。具体而言，第505(B)(2)条是作为1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为《哈奇-瓦克斯曼法修正案》)的一部分制定的，它允许在至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或不是为申请人进行的研究的情况下提交保密协议，并且申请人没有从进行调查的人那里获得参考或使用的权利。申请人可以部分地依赖FDA先前对作为参考上市药物的批准产品的安全性和有效性的调查结果，或者依据支持其申请的已发表的科学文献。FDA还可能要求505(B)(2)申请者进行额外的研究或测量，以支持参考上市药物的变化，以及将研究过渡到参考上市药物。然后，FDA可以批准所有或部分已批准参考产品的标签适应症的新产品候选，以及第505(B)(2)条申请人寻求的任何新适应症。

橙色图书清单

FDCA第505节描述了三种类型的上市申请，可以提交给FDA申请新药的上市许可。第505（b）（1）节NDA是包含安全性和有效性研究完整报告的应用程序。第505（b）（2）NDA是指申请人部分依赖于并非由申请人进行或为申请人进行的调查，并且申请人尚未从调查人员或调查人员处获得参考或使用权的申请。第505（j）条通过提交简化新药申请（ANDA），为已批准药品的仿制药版本建立了简化审批流程。ANDA是一种仿制药的上市申请，该仿制药与先前批准的产品具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签、性能特征和预期用途等。有限的变更必须通过适用性申请获得FDA的预先批准。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括临床前和临床数据来确定安全性和有效性。相反，仿制药申请人必须通过体外、体内或其他测试，科学地证明其产品与创新药物具有生物等效性或相同的性能。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将相同量的活性成分输送到受试者的血液中，并且根据州替代法，可以在药房替代参考上市药物。

在通过保密协议(包括第505(B)(2)保密协议)寻求药物批准时，申请人需要向FDA证明包含针对申请人的产品和/或使用方法(S)的权利要求的专利。一旦获得保密协议的批准，每一项已确定的专利就会列在经批准的药物产品及其治疗等效性评价，也被称为橙色书。

申请人申请ANDA或505(B)(2)NDA申请批准橙册中所列药物的仿制药，必须向FDA提交专利证明，证明(1)作为申请标的的药物或使用方法的专利信息尚未提交给FDA；(2)专利已经到期；(3)专利已经到期的日期，直到专利到期后才会寻求批准；(四)申请人认为并尽其所知，该专利因制造、使用、销售被申请的药品而无效、不能强制执行或者不受侵犯的。最后一项认证称为第四款认证。一般而言，ANDA或505(B)(2)NDA批准在所有列出的专利都已过期之前不能生效，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过第四段认证对一项列出的专利提出质疑，或者申请人不是在寻求批准专利使用方法。如果申请人未对所列专利提出异议，或未表明其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA或505(B)(2)NDA申请批准将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会生效。

如果竞争对手已经向FDA提供了第四款认证，竞争对手还必须在FDA接受申请备案后20天内向参考上市药物的NDA持有人和专利所有人发送第四款认证的通知。然后，保密协议持有人或专利权人可以针对第四款证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证通知后45天内提起专利侵权诉讼，将阻止FDA对ANDA或505(B)(2)申请的批准，直到诉讼日期、专利到期、诉讼和解、侵权案件中对申请人有利的裁决或法院可能下令的较短或较长期限的较早30个月。这一禁令通常被称为自动30个月的逗留。

在实践中，如果ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交了第四段证明，NDA持有人或专利权人通常会采取行动触发自动30个月的暂缓执行，从而导致可能需要数月或数年才能解决的专利诉讼。因此，ANDA或505(B)(2)申请的批准可能会被推迟很长一段时间，这取决于申请人所作的专利证明和参考药物赞助商发起专利诉讼的决定。

监管排他性

FDCA中的监管排他性条款也可能推迟某些申请的提交或批准生效日期。监管排他性可以为获得批准的NDA的持有者提供保护，使其免受市场上以其批准的药物为代表的创新的新竞争。新化学实体(NCE)有五年的独家经营权。NCE是一种不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是指分子或离子，不包括使药物成为酯、盐，包括具有氢键或配位键的盐，或分子的其他非共价衍生物，如络合物、螯合物或笼合物，对药物物质的治疗活性负责。在NCE专营期内，FDA可能不接受包含先前批准的活性部分的另一家公司的ANDA或505(B)(2)NDA申请进行审查。然而，如果提交了第四款认证，ANDA或505(B)(2)申请可以在NCE排他性到期前一年提交。

保密协议的持有人，包括505(B)(2)保密协议的持有人，对于特定的批准条件或上市产品的变更，如药物的新配方或适应症，有三年的排他性。含有先前已经批准的活性部分的产品，当申请包含赞助商进行的对批准申请至关重要的新的临床研究的报告时，生物利用度研究除外。如果批准的药物产品的变化影响其有效成分(S)、强度、剂型、给药途径或使用条件，如果新的临床研究对批准包含这些变化的申请是必要的，则可被授予这种排他性。在NCI专营期内，FDA不得批准另一家公司的ANDA或505(B)(2)NDA作为新药批准的条件。NCE和NCI的排他性不会推迟提交或批准完整的NDA；但是，提交完整的NDA的申请者将被要求进行或获得参考权，所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验是证明安全性和有效性所必需的。

儿科排他性是美国的一种监管排他性，规定在任何现有的监管和法定排他性期限(包括上述非专利排他期以及适用的专利条款)的基础上再附加六个月的营销保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在儿科人群研究中是有效的；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，那么额外的保护就会被批准。如果要求的儿科研究报告在规定的时间框架内提交给FDA并得到FDA的接受，无论是法定或监管的独家期限或橙皮书列出的专利保护范围，该药物都将延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA因监管排他性或列出的专利而不能使ANDA或505(B)(2)申请批准生效的监管期限。此外，儿科专有性适用于具有现有市场独占性或专利有效期的产品的所有配方、剂型和适应症，这些产品含有与所研究的产品相同的活性部分。

《孤儿药品法》为开发用于治疗罕见疾病或疾病的药物提供了激励措施，这些疾病或疾病通常是指每年在美国影响不到20万人，或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，在美国的销售中将收回在美国开发和提供药物的成本。如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的批准，该产品通常有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。孤儿药物指定还使一方有权获得财政激励，如为临床研究费用提供赠款资金的机会、税收优惠和申请用户费用减免。

FDA特别快速审查和批准计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、优先审查和突破指定，这些计划旨在加快或简化某些用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物产品的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求或对现有治疗方法进行重大改进的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或提供一种基于有效性、安全性或公共健康因素的潜在优于现有疗法的疗法，则该产品将满足未满足的医疗需求。如果获得快速通道指定，药物赞助商可能有资格参加更频繁的开发会议和与FDA的通信。

此外，如果申请人获得“滚动审查”，FDA可以在申请提交完成之前接受并启动对NDA部分的审查，尽管不能保证FDA将在申请提交完成之前开始审查，审查的时间取决于许多因素，包括FDA审查人员的可用性，以及竞争机构的优先事项等。申请人必须提供，FDA必须同意在保密协议初始部分之后的剩余信息的时间表。

在某些情况下，Fast Track产品可能有资格获得加速审批或优先审查。FDA可对用于治疗严重疾病的药物给予优先审查指定，如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供重大改进。优先审查指定意味着FDA的目标是在收到申请后六个月内审查申请，而不是按照目前PDUFA指南的标准审查时间，在国家海洋生态系统60天的提交日期后的六个月内以及非国家海洋生态系统的提交收到日期的六个月内对申请进行审查。符合快速通道指定资格的产品也可能被认为适合接受优先审查。

此外，根据2012年颁布的食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)的规定，赞助商可以请求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物有资格获得如上所述的快速通道指定功能、早在第一阶段试验就开始的高效药物开发计划的密集指导，以及FDA承诺让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与积极主动的协作、跨学科审查。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

审批后要求

根据FDA的批准生产或分销的任何产品均须遵守FDA以及其他联邦和州机构的普遍和持续的监管规定，其中包括与制造、记录保存和报告有关的要求，包括不良经验报告、药品短缺报告和其他定期报告；药品供应链安全监控和跟踪要求；产品抽样和分销；广告；营销；促销；某些电子记录和签名；某些州的药品生产和分销许可证；以及作为批准条件施加的批准后义务，例如第4阶段临床试验、REMS和监测，以评估商业化后的安全性和有效性。

在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何批准的产品，也有持续的年度处方药计划使用费要求。此外，药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构并列出其药品，并接受FDA和这些州机构定期宣布和突击检查cGMP和其他要求的遵守情况，这些要求对公司和第三方制造商施加了某些程序和文件要求。

对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准或通知才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP和规范的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

FDA还对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。一家公司只能提出与FDA批准的安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。医生根据其独立的专业医学判断，可以为未批准的适应症开出合法可用的产品，这些适应症在产品标签中没有描述，并且与FDA测试和批准的不同。然而，制药公司被要求仅根据批准的适应症和根据批准的标签的规定宣传其药物产品。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能面临重大责任，包括但不限于根据FDCA和虚假索赔法案进行的刑事和民事处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、根据公司诚信协议强制合规计划、被取消资格以及拒绝政府合同。根据第一修正案的考虑，最近的法院裁决影响了FDA关于标签外推广的执法活动；然而，这一领域仍然存在重大风险，部分原因是潜在的虚假声明法暴露。此外，在第一修正案的法律挫折之后，FDA并没有实质性地改变其在标签外推广的立场，美国司法部在FCA简报中一直坚称，“作为违法渠道的言论不受宪法保护。”

商业产品必须符合《药品供应链安全法》(DSCSA)的要求，该法案规定了处方生物药品制造商进行商业分销的义务，规范了产品在联邦一级的分销，并为供应链中的实体(制造商和分包商、批发分销商、第三方物流提供商和分销商)设定了联邦或州注册和合规的某些标准。DSCSA先发制人，先发制人某些先前颁布的州谱系法律和《处方药营销法》(PDMA)的谱系要求。药品供应链中的贸易伙伴现在必须确保满足某些产品跟踪要求，即他们正在与其他授权的贸易伙伴做生意；他们必须交换交易信息、交易历史和交易对账单。现在还需要产品标识信息(产品跟踪方案的一个方面)。美国食品药品监督管理局的要求、标准的制定和产品追溯系统已经并将继续在一段时间内分阶段实施，美国食品和药物管理局表示，由于新冠肺炎疫情，某些方面的执法自由裁量权。产品样品的分配继续受到PDMA的监管，一些州还对药品样品的分配实施了规定。

后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致重大的监管行动。此类行动可能包括拒绝批准待决申请、吊销或吊销执照、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、修改宣传材料或贴标签、提供纠正信息、施加上市后要求，包括需要额外检测、实施分销或其他限制、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、企业诚信协议、禁止接受政府合同和现有合同下的新订单、排除参与联邦和州医疗保健计划、归还、返还或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，并可能导致不良宣传，以及其他不利后果。

欺诈和滥用以及透明度法律和法规

我们的商业活动，包括但不限于研究、销售、促销、营销、分销、医学教育、赞助、与处方医生的关系和其他转介来源，除FDA外，还受到美国许多联邦和州监管和执法机构的监管，可能包括司法部、HHS及其各个部门，包括联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、监察长办公室(OIG)、卫生资源和服务管理局(HRSA)、退伍军人事务部、国防部以及某些州和地方政府。我们的业务活动必须遵守众多医疗保健法律，包括但不限于反回扣和虚假声明法律法规以及数据隐私和安全法律法规，如下所述。

联邦反回扣法规禁止，除其他事项外，任何人或实体，故意和故意提供，支付，征求，或接收任何报酬，直接或间接，公开或秘密，现金或实物，以诱导或作为购买，租赁，订购，或安排或建议购买，租赁，家具，或任何项目或服务的订单根据医疗保险报销，医疗补助，或其他联邦医疗保健计划，全部或部分。“报酬”一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规已被解释为适用于一方面的药品制造商和处方商，购买者，处方管理者和受益人之间的安排。有某些法定例外和监管安全港保护一些常见的活动免受起诉。例外和安全港的范围很窄，如果涉及可能被指控旨在诱导处方，购买或建议的报酬的做法不符合例外或安全港的条件，则可能会受到审查。然而，未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不使该行为本身成为反回扣法规下的非法行为。安全港可能会因立法和监管行动而发生变化，我们可能会决定调整我们的商业惯例或因此受到更严格的审查。相反，该安排的合法性将根据对所有事实和情况的累积审查逐案进行评估，以确定涉及薪酬的安排的目的之一是否是吸引联邦医疗保险业务的转介。此外，《反回扣法》规定的意图标准规定，个人或实体不需要实际了解该法或有具体意图违反该法，就可以实施违法行为。此外，根据联邦民事虚假索赔法，因违反联邦反回扣法规而产生的索赔包括物品或服务，构成虚假或欺诈性索赔。因此，无论是联邦政府或私人公民根据《虚假索赔法》的五分之一条款（下文将进一步讨论）可以根据《虚假索赔法》对违反《反回扣法》的行为提起诉讼，这可能会使被指控的违法者面临重大的金钱损失和处罚。某些保护药品制造商向第三方支付回扣的反回扣安全港条款也可能被废除或实质性修改，正如最近的监管提案所考虑的那样。

政府声称制造商对虚假索赔法负有责任，声称与订购医生的不当安排导致他们或另一家供应商违反虚假索赔法提出虚假索赔，或者制造商对患者援助计划的支持不正当地诱导受益人选择他们的产品，违反反回扣法规。医疗保健行业的销售、营销及业务安排亦须遵守广泛的法律及法规，以防止欺诈、回扣、自我交易及其他滥用行为。这些法律和法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划、患者援助计划和其他业务安排。医疗保险优势和医疗补助管理式护理计划法规禁止某些形式的营销，旨在歧视受益人的基础上，他们的健康状况或历史的登记。这些法规可能要求对营销材料进行监管审查，并与健康计划或政府监管机构进行协调。此外，联邦政府还与电子健康记录（EHR）供应商和制药商建立了有偿关系，涉及EHR平台对特定药物的推荐，并“促使”技术增加特定药物的处方。

《医师支付阳光法案》（Physician Payments Sunshine Act）或《阳光法案》（Sunshine Act）要求医疗保险（Medicare）、医疗补助（Medicaid）或州儿童健康保险计划（State Children's Health Insurance Program）等项下支付的承保药物的适用制造商每年跟踪并向联邦政府报告（向公众披露）他们向医生、教学医院、医生助理、执业护士支付的某些款项和其他价值转移，和其他中级从业人员。我们还需要报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。

联邦民事虚假索赔法案，或FCA，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对向联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重要意义，或避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。索赔包括对直接或间接提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。《民事虚假索赔法》被用来主张基于回扣和其他不正当转介、不正确报告政府定价指标(如最佳价格或平均制造商价格)或提交政府合同所要求的不准确信息、在详细说明服务提供商时不当使用联邦医疗保险提供商或供应商编号、不当宣传未经FDA明确批准的药品标签外用途以及关于所提供产品或服务的失实陈述的指控而主张责任。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司还被起诉，称其向客户免费提供产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。《民事虚假申报法》诉讼可以由政府提起，也可以由私人代表政府提起，称为“Qui-tam”诉讼。如果政府决定干预Qui Tam诉讼并在诉讼中获胜，个人将分享任何罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，个人可以单独起诉，但要经过政府审查和某些批准。Qui Tam的投诉是在密封的情况下提出的，在投诉被解封和制造商意识到它的存在之前，案件可能会持续数年。自2004年以来，《虚假索赔法》针对制药公司的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起涉及某些销售行为和促进标签外药物使用的重大民事和刑事和解，金额高达30亿美元。例如，对于医疗保险或医疗补助因供应商提出的索赔而多付，但据称是由于制造商的激励、不允许的折扣或因少报返点金额而导致的多付，可能会被施加民事虚假索赔法案责任。虚假申报法的执行也可能是由于制造了包含不准确陈述或提供了某些补偿指导的营销材料而提出的索赔。

政府可根据《刑事虚假申报法》进一步起诉构成虚假申索的行为。刑事虚假索赔法禁止在明知此类索赔是虚假、虚构或欺诈性的情况下向政府提出或提出索赔，而且与民事虚假索赔法不同，它要求提供提交虚假索赔的意图证据。同样，刑事医疗欺诈法规规定，除其他事项外，明知而故意试图或执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，通过虚假或欺诈性手段获得福利计划的金钱或财产，或伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或提交与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假陈述，均应承担刑事责任。这些法规不仅限于由政府医疗保健计划报销的项目和服务，还被用来起诉商业保险欺诈。

联邦民事货币惩罚法授权对从事以下活动的实体(如制药商)施加重大民事罚款：(1)明知或导致提交未按要求提供的服务索赔，或以任何方式虚假或欺诈；(2)安排或与被排除在联邦医疗保健计划之外的个人或实体签订合同，以提供可由联邦医疗保健计划报销的项目或服务；(3)违反联邦反回扣法令；或(4)未报告并退还已知的多付款项。

排除法规要求排除那些被判犯有与联邦计划相关的罪行或医疗保健重罪、欺诈或受控物质指控的实体和个人。该法规还允许排除那些因妨碍调查或审计而被判犯有任何形式的欺诈、反回扣法规、轻罪管制物质指控、其医疗许可证已被吊销或暂停的人，以及那些因过度收费或不必要的服务而提出索赔的人。如果一家公司被排除在外，其产品将没有资格从任何联邦计划中获得报销，包括联邦医疗保险和医疗补助，而且参与这些计划的任何其他实体都将被允许与该公司签订合同。此外，与被排除在联邦医疗保健计划之外的个人或实体的就业或合同可作为使该实体提交的项目或服务的索赔无效的依据，并将该实体排除在此类计划之外。为了保持获得有益药物的机会，政府可能会选择将制造商的官员和关键员工排除在外，而不是将该组织排除在外。此类执法行动将禁止公司聘用这些个人，这可能会对运营产生不利影响，并可能导致重大的声誉损害。

合规和执法情况以及相关风险由政府诉讼和和解先例、咨询意见和特别欺诈警报提供信息。我们的遵从性方法可能会随着时间的推移而根据这些类型的发展而演变。

通过Medicaid或Medicare支付或报销处方药要求药品制造商向CMS提交定价信息。医疗补助药品回扣法规要求制造商计算和报告价格点，这些价格点用于确定各州和联邦政府之间分享的医疗补助回扣付款，以及某些药品的医疗补助支付率。对于根据联邦医疗保险B部分支付的药品，制造商还必须计算和报告他们的平均销售价格，该平均销售价格用于确定该药物的联邦医疗保险B部分支付率。根据生物许可证申请或BLA或NDA批准的药物，包括505(B)(2)药物，将受到额外的通胀处罚，这可能会大幅增加退税支付。此外，对于BLA和NDA药物，退伍军人健康护理法案(VHCA)要求制造商计算并向退伍军人管理局(VA)报告一个不同的价格，称为非联邦平均制造价格，用于确定可以向某些联邦机构收取的最高价格，称为联邦最高价格，或FCP。与医疗补助退税金额一样，FCP也包括通胀处罚。国防部的一项规定要求制造商在由TRICARE计划支付时，通过零售药店分发的药品的处方药回扣来提供这种折扣。所有这些价格报告要求都会产生向政府提交虚假信息的风险，并由此产生潜在的FCA责任。

VHCA还要求参与医疗补助计划的承保药品制造商与退伍军人管理局签订联邦供应时间表合同，通过这些合同，他们的承保药品必须销售给FCP的某些联邦机构，并报告定价信息。这需要遵守适用的联邦采购法律和法规，并使我们受到合同补救以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求参与医疗补助的制造商同意根据340B药品定价计划向某些公共卫生服务受赠者和其他安全网医院和诊所提供不同的强制性折扣，并向HHS内的HRSA报告最高价格。制造商可能会受到HRSA的审计，并因故意向承保实体收取过高的药品费用而受到民事罚款。

联邦1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)也制定了联邦刑法，禁止故意或企图执行诈骗计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论付款人是公共的还是私人的，故意和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健罪行的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒、或以任何诡计或手段掩盖与医疗保健事宜有关的医疗福利、物品或服务的交付或支付有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)及其各自的实施条例修订后，扩展了与隐私、安全和将个人可识别的健康信息直接传输给商业伙伴和HIPAA涵盖的实体有关的某些要求。虽然我们不是HIPAA下的“承保实体”，但我们可能会签订一项服务或业务安排，使我们成为商业伙伴，其定义为代表承保实体执行某些涉及使用或披露受保护健康信息或向其提供服务的个人或组织，而不是承保实体员工队伍的成员。我们不是HIPAA的承保实体，但在某些有限的情况下，我们可能会被视为业务伙伴。HITECH还加强了可能对覆盖实体、商业伙伴和个人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，其他联邦和州法律可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

根据美国联邦贸易委员会或联邦贸易委员会的说法，即使对于不被视为HIPAA下的“涵盖实体”或“商业伙伴”的实体，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，也构成了违反联邦贸易委员会法案第5(A)节或FTCA，美国联邦贸易委员会第15章第45(A)节的不公平行为或做法或影响商业的行为。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。医疗数据被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。联邦贸易委员会关于适当保护消费者个人信息的指导与HIPAA安全规则所要求的类似。联邦贸易委员会根据第5条的权力与HIPAA的管辖权和根据州法律采取的任何行动同时进行。

除了上面讨论的法律外，我们可能会在未来看到州和联邦隐私立法更加严格，因为疫情期间网络攻击的增加加剧了美国和其他司法管辖区对数据隐私和安全的关注。我们无法预测在哪里可能会出现新的立法，这些立法的范围，或对我们的业务和运营的潜在影响。

此外，其他联邦和州法律可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，加利福尼亚州最近颁布了立法-加州消费者隐私法，或CCPA，该法案于2020年1月1日生效。CCPA最近被加州隐私权法案(CPRA)修订和扩大，该法案于2020年11月3日通过，并于2023年1月1日生效。CPRA扩大“知情权”会影响在2022年1月1日或之后收集的个人信息。在CPRA生效之前，公司仍必须在渐进期内遵守CCPA。除其他外，CCPA和CPRA为覆盖的公司创造了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还创建了对某些数据泄露具有法定损害赔偿的私人诉权，从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。目前尚不清楚加州立法机构将对CPRA做出哪些额外修改，或者将如何解释。因此，CCPA和CPRA的影响是重大的，可能需要我们修改我们的数据处理做法，并可能导致我们产生大量成本和费用来遵守。

许多州还通过了类似于上述每一项联邦法律的法律，这些法律的范围可能更广，适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的项目或服务，一些州的透明度法律要求报告价格上涨和相关信息。某些州的法律也对制造商使用处方者身份数据进行了监管。某些州还要求实施商业合规计划，并遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的适用合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付或提供其他有价值的物品；对营销行为施加限制；或要求药品制造商跟踪并向医生和其他医疗保健提供者报告与付款、礼物和其他有价值物品有关的信息。这些法律可能会对我们未来的销售、营销和其他促销活动施加行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。

由于这些法律的广泛性，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的范围很窄，某些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对制药公司与供应商和患者之间互动的审查，这导致了医疗行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保与第三方的业务安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能转移管理层对业务的注意力，即使调查人员最终发现没有发生违规行为。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或法规或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚或其他执法行动，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府医疗保健计划之外、企业诚信协议、禁止接受政府合同或拒绝根据现有合同获得新订单、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的缩减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

承保范围和一般报销

我们产品的商业成功在一定程度上取决于联邦和州一级的政府付款人计划，包括Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人为我们的候选产品提供保险并建立足够的报销水平。政府当局、私人健康保险公司和其他组织通常决定他们将为哪些药物买单，并建立报销水平和潜在的准入限制。Medicare是由联邦政府资助的计划，由CMS通过当地承包商管理，管理向老年人和残疾人提供的某些医疗项目和服务的覆盖范围和报销。医疗补助计划是为收入和资产低于州定义水平的特定类别的患者提供的保险计划，这些患者在其他方面没有保险，由联邦和州政府资助并由每个州管理。联邦政府为医疗补助制定了一般指导方针，每个州都制定了管理其个别计划的具体规定，包括补充回扣计划，优先覆盖州首选药物清单上的药物。同样，政府法律和条例规定了Tricare处方药的覆盖范围，Tricare是军事人员、退休人员和相关受益人的医疗保健计划。许多州还为没有资格参加联邦计划的个人设立了药房援助计划。在美国，私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险或医疗补助计划为这些产品和服务提供补偿的水平来为这些产品和服务提供补偿。

在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这往往导致平均销售价格低于正常情况下的销售价格。例如，在美国，联邦和州政府以低于平均批发价的不同费率报销承保处方药。政府和私人支付者还可以建立某些准入限制，例如对现有药物或疗法的事先批准或失败的证据。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品。第三方付款人还通过要求事先授权或在覆盖某些产品之前施加其他配药限制，以及通过扩大治疗类别以增加竞争来控制成本。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。在缺乏临床差异的情况下，第三方付款人可能会将产品视为治疗上等效的产品，并根据净成本做出处方决定。为了降低处方成本，制造商经常将处方价格的一部分返还给第三方付款人。

联邦计划还通过对联邦机构和联邦资助的医院和诊所的购买实施强制性最高价格，以及对联邦医疗补助和Tricare支付的零售药房处方强制回扣来实施价格控制。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。根据政府计划，改革医疗保健或降低成本的立法提案可能会导致我们的候选产品获得更低的报销，或者将我们的候选产品排除在保险范围之外。此外，像医疗补助这样的政府计划包括对商业价格高于通货膨胀率的大幅罚款，这可能会影响变现和投资回报。

私人支付者往往依靠政府支付者的带头提供保险和补偿决定。因此，实现良好的CMS覆盖和报销通常是成功推出新产品的一个重要门槛问题。此外，许多政府计划作为参与条件，强制要求制造商提供固定折扣或回扣，无论其地位或用途如何，然后依靠市场竞争实现进一步降价，这可能会极大地减少销售的变现。

此外，美国对受控医疗保健以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗组织和医疗技术评估机构的规则和实践、治疗类别内的竞争、仿制药的可用性、与Medicare、Medicaid和医疗改革相关的司法裁决和政府法律法规、药品覆盖和报销政策，以及总体定价。接受处方治疗的患者和提供规定服务的患者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们产品的国内外销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理式医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构(如Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人)报销。

因此，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA和其他类似外国监管机构批准所需的成本。我们的产品可能不被认为是医疗必需的或成本效益高的，或者确保保险所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率。

经常有重新谈判定价和报销水平的压力，特别是与医疗保险改革有关的压力。第三方付款人继续要求折扣收费结构，第三方付款人之间的整合趋势往往会增加他们在价格结构上的议价能力。如果第三方付款人降低我们产品的费率，那么我们的收入和盈利能力可能会下降，我们的运营利润率也会下降。由于一些第三方付款人依赖全部或部分联邦医疗保险支付系统来确定付款率，因此更改政府医疗保健计划以减少这些计划下的付款可能会对第三方付款人的付款产生负面影响。我们无法与第三方付款人保持适当的财务安排，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，报销过程复杂，可能涉及长时间的延误。第三方付款人可以完全或部分拒绝提供者的报销请求，理由是确定某些金额在计划覆盖范围内不能报销，所提供的药物不是医疗上必要的，或者需要额外的证明文件。追溯调整可能会改变从第三方付款人那里实现的金额。报销过程中的延迟和不确定性可能会对市场对我们产品的接受和使用产生不利影响，导致收入减少。第三方保险和报销的不可获得性或不足可能会对我们的产品的市场接受度以及我们可能从这些产品获得的未来收入产生负面影响。此外，我们无法预测未来可能会颁布哪些与医疗行业或第三方保险和报销相关的额外法律或法规，或者这些法律或法规将对我们的业务产生什么影响。许多医院实施受控和明确的流程来开发和批准处方。任何被确定为违反这些政策的营销努力都可能导致我们的产品被拒绝或从该医院的处方中移除。

此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划成本的立法提案可能会导致我们产品的报销减少或将我们的产品排除在保险范围之外。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持第三方保险，或为我们的候选产品提供全部或部分足够的补偿。

药房福利经理或PBM、回扣和定价透明度是立法和监管关注的关键领域，监管格局可能会发生变化，可能会对药品供应链和更广泛的药品定价产生重大影响，这可能会以未知和实质性的方式影响我们的业务运营和前景。

医疗改革措施

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议，旨在改变医疗保健系统，以阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗体系的变革，以控制医疗成本、提高质量和扩大医疗服务的覆盖范围。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，经《医疗保健和教育协调法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》或ACA共同发生了重大变化，并继续影响政府付款人和私营保险公司的医疗融资和提供服务。在对制药业具有重要意义的ACA条款中，除了上述条款外，还有以下条款：

ACA建立了以患者为中心的结果研究所，以组织和协调联邦资助的研究，以比较同一疾病不同治疗方法的有效性。虽然比较有效性研究的结果并不是要为公共或私人付款人规定承保政策，但尚不清楚研究将对任何产品的销售产生什么影响，如果任何此类产品或其打算治疗的情况是研究的主题。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手的产品具有好处，这可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人不认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会将我们的候选产品作为其计划下的福利覆盖，一旦获得批准，或者，如果他们认为支付水平可能不足以让我们在盈利的基础上销售我们的产品。

ACA进行了其他改革，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗保健行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。该法律扩大了医疗补助计划的资格标准，从而潜在地增加了销售量和制造商的医疗补助回扣责任。该法律还扩大了根据340B药品折扣计划有资格获得折扣的实体，该计划强制向某些医院、社区中心和其他符合条件的提供者提供折扣，尽管除儿童医院外，这些新符合条件的实体没有资格获得孤儿药品的折扣340B定价，卫生资源和服务管理局缩小了对哪些受益人可以通过340B库存满足处方的解释。该法律还将制造商的医疗补助退税责任扩大到向参加医疗补助管理保健组织的患者分发的承保药物，提高了根据医疗补助药品退税计划制造商必须支付的法定最低退税，并为某些现有产品的某些新配方创建了替代退税公式，旨在增加这些药物的到期退税金额。对医疗补助退税公式的修订可能会产生进一步的影响，增加所需的340B折扣。最后，ACA向生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。通过ACA和其他方式，还颁布了大量影响合规性的新条款，包括报告药品样本分配，这可能需要我们修改我们与医疗从业者的业务做法。此外，在未来几年，政府医疗保健计划可能会做出更多改变，这可能会对我们产品的成功产生重大影响。

ACA还规定了一项肯定义务，即在发现多付款项后六十(60)天内报告和偿还任何多付款项，包括因违反《反回扣法规》、《虚假申报法》或《民事经济处罚法》而产生的多付款项。相应的判例法规定各实体有义务在查明这种多付款项时进行合理的努力。未能及时报告和偿还本身被认为构成了违反《虚假申报法》的行为。

由于行政、立法、监管和行政方面的发展，ACA的框架继续演变，这些发展挑战了法律，并导致了可能影响我们产品盈利的法律不确定性。虽然国会还没有制定立法来全面废除ACA，但影响ACA的立法已经签署成为法律，包括从2019年1月1日起取消ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人征收的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制”。

2003年的《医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)为医疗保险受益人建立了处方药福利计划。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。D部分计划包括独立的处方药福利计划和处方药覆盖范围，作为Medicare Advantage计划的补充。与不使用处方限制承保范围的联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分承保范围因计划而异。除一些例外情况外，D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的任何产品的需求。然而，D部分计划利用覆盖范围的竞争来利用制造商的回扣。此外，法律要求制造商在受益人的保险缺口期间，吸收为包括504(B)(2)药物在内的NDA药物支付的相当大比例的处方药价格。从2019年开始，2018年两党预算法案将制造商在承保差距中对处方药价格的责任从50%永久增加到70%，同时加快了差距的弥合。这些成本削减举措和法律的其他条款，以及D部分处方药计划涵盖的我们未来产品的任何协商价格折扣，可能会减少我们获得的保险和报销率，降低我们向药店销售时实现的净价，或者两者兼而有之。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。联邦医疗保险D部分导致的任何付款减少都可能导致非政府支付者支付的类似减少。

美国在联邦和州一级采取了许多全面改革举措，以影响医疗服务的支付、可获得性和报销。当前和未来的美国立法医疗改革可能会导致对任何经批准的产品进行价格控制和其他限制，如果涵盖在内，可能会严重损害我们的业务。2022年8月，《2022年通胀削减法案》或《爱尔兰共和军》签署成为法律。IRA包括几项条款，从2025年开始对Medicare D部分中的所有药物施加新的制造商财务责任，允许美国政府从2026年开始谈判Medicare D部分覆盖的一些药物的价格，从2028年开始谈判Medicare B部分涵盖的一些药物的价格，并要求公司从2023年开始向Medicare支付药品价格上涨快于通胀的回扣。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚如何实施爱尔兰共和军，也不能完全确定爱尔兰共和军对制药业的影响。2023年12月14日，总裁·拜登宣布，通过爱尔兰共和军，数十家制药公司被要求为处方药价格上涨向医疗保险支付回扣。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年的预算控制法等导致向医疗保险提供者支付的付款每财年减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于后续立法，该法案将一直有效到2031年，但由于冠状病毒大流行，从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外。2022年4月1日，自动减支再次开始。从2022年4月1日至2022年6月30日，医疗保险按服务收费索赔的支付金额下调1%；自2022年7月1日起，支付金额下调2%。此外，2021年3月11日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。这些法律变化可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得的任何产品的价格或任何此类产品的处方或使用频率。

最近，处方药的成本在美国引起了相当大的讨论。国会审议并通过了立法，前特朗普政府推行了几项监管改革，以进一步提高价格和涨价的透明度，降低消费者的自付成本，并减少政府项目在处方药上的支出。国会还继续对处方药行业的定价做法进行调查。虽然几项拟议的改革措施将需要国会通过立法才能生效，但国会和拜登政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施，以解决处方药成本问题。拜登政府最近采取了几项行政行动，表明上届政府的政策发生了变化。例如，2021年7月9日，总裁·拜登签署了一项促进美国经济竞争的行政命令，其中包括几项解决处方药问题的举措。在其他条款中，行政命令指示卫生与公众服务部部长在45天内向白宫提交一份报告，其中包括一项降低处方药价格的计划，其中包括联邦政府为此类药物支付的价格。作为对行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了应对高药价的综合计划，其中确定了国会和HHS可以采取的潜在立法政策和行政工具，以使药品价格更负担得起和更公平，改善和促进整个处方药行业的竞争，并促进科学创新。此外，2022年2月2日，拜登政府表示将继续致力于癌症登月计划，该计划最初于2016年启动。在最近的声明中，政府指出，该倡议下的新目标包括解决不平等问题，以确保更广泛地获得尖端癌症疗法，并投资于强有力的新治疗渠道。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。一些州，如加利福尼亚州，已经制定了透明度法律，要求制造商报告药品价格上涨和相关信息。针对药品定价的州法律的激增是史无前例的，各州的要求并不统一，给制造商带来了额外的合规和商业化挑战。我们进一步预计，制药行业将面临定价压力，原因是管理型医疗保健的趋势、管理型医疗保健组织的影响力不断增加、医疗保健改革努力的司法解释，以及其他立法和监管提案导致适用法律和法规持续、相对快速的变化。我们的运营结果可能会受到当前和未来医疗改革的不利影响。

政府和私人付款人也越来越多地需要预先批准新的或创新设备或药物疗法的承保范围，或不成功的替代治疗的条件承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。对于一些特殊药物，支付者以客观指标衡量的成功治疗为条件付款。虽然我们无法预测未来是否会采取或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但宣布或采用这些建议可能会对我们为产品获得足够价格和盈利运营的能力产生重大不利影响。

未来，可能会继续有更多与美国医疗体系改革有关的提案，其中一些提案可能会进一步限制我们能够对我们的产品收取的价格，或我们产品可获得的报销金额。我们继续监测降低联邦和州一级处方药成本提案的潜在影响。管理医疗组织以及医疗补助和其他政府机构继续寻求价格折扣。一些州已经实施了降低医疗补助计划成本的措施，另一些州正在考虑采取措施，这些措施将适用于不符合医疗补助资格的更广泛的人口群体。由于当前经济和市场动态的波动性，我们无法预测任何不可预见或未知的立法、监管、付款人或政策行动的影响，这些行动可能包括成本控制和医疗改革措施。这样的政策行动可能会对我们的盈利能力产生实质性的不利影响。

这些和其他医疗改革举措可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，这可能会对我们的财务运营产生实质性的不利影响。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们产品的需求减少或额外的定价压力。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和取消政府合同的资格。

外国监管

我们在安全性和有效性以及管理临床试验、营销授权、商业销售和我们产品的分销等方面受到各种外国监管要求的约束。例如，在欧盟，我们必须在我们打算进行临床试验的每个成员国获得临床试验申请的授权，然后才能在即将推出的欧盟门户网站上获得欧盟范围的批准。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，然后才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。审批过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。与美国一样，批准后的监管要求，如有关产品制造、营销或分销的要求，将适用于在美国境外获得批准的任何产品。

欧盟药品审批程序

为了获得一种药品在欧盟的上市授权，我们可以根据所谓的集中式、分散式、互认或国家授权程序提交营销授权申请或MAAS。

集中程序

集中化程序规定，在欧洲药品管理局(EMA)的支持下，授予单一营销授权，该授权在所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威都有效。对于通过特定生物技术过程生产的药物、被指定为孤儿药物产品的产品以及含有用于治疗特定疾病的新活性物质的产品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍，集中程序是强制性的。对于代表重大治疗、科学或技术创新的产品，或者其授权将有利于公众健康的产品，集中程序是可选的。根据集中程序，环保局对MAA进行评估的最长时限为210天，不包括计时器，届时申请人将提供额外的书面或口头信息，以回答人用药品委员会或CHMP提出的问题。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当预计一种医药产品具有重大公共卫生利益时。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括时钟停顿。

授权程序

还有另外两种可能的途径来授权几个欧盟国家的医药产品，这些途径可用于不属于集中程序范围的研究用医药产品：

在欧洲联盟，被授权销售的新产品，称为参考产品，在获得销售授权后，有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。数据专有期防止仿制药申请人在欧盟申请仿制药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场专有期禁止成功的仿制药申请者在欧洲联盟将其产品商业化，直到参考产品在欧洲联盟获得最初授权的10年后。如果在十年的头八年中，营销授权持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，认为这些适应症与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则10年的市场专营期最长可延长至11年。

研究与开发

进行研究和开发是我们商业模式的核心。我们已经并预计将继续在我们的研发业务上投入大量的时间和资金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的研发费用分别为9790万美元和5790万美元。我们计划在可预见的未来增加我们的研发费用，因为我们寻求完成AXS-05、AXS-07、AXS-12、AXS-14和Solriamfetol的开发。

员工与人力资本管理

截至2024年2月13日，我们拥有545名全职员工。我们的员工中没有一个是由集体谈判协议代表的，我们从未经历过任何停工。我们相信，我们与员工保持着良好的关系。我们的员工技能很高，许多人拥有高级学位。我们的大多数员工都有药物开发的经验。我们未来的业绩在很大程度上取决于我们关键的科学、技术和高级管理人员的持续服务，以及我们吸引和留住高技能员工的持续能力。我们为我们的员工提供有竞争力的工资和奖金，拥有股权的机会，支持持续学习和增长的发展计划，以及促进他们生活方方面面福祉的强劲就业方案。除了工资外，这些计划还包括潜在的年度可自由支配奖金、股票奖励、医疗和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、带薪休假、探亲假和灵活工作时间安排，以及其他福利。

企业信息

我们于2012年1月在特拉华州注册成立。我们的办公室位于纽约世贸中心一号22层，纽约邮编：10007，电话号码是(212)332-3241。

可用信息

根据《交易法》的要求，我们向美国证券交易委员会提交报告和其他信息。我们通过我们的网站(http://www.axsome.com))免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提交的报告修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向提交此类报告后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者”的部分中的信息，作为有关我们的信息来源。上述对本公司网站的引用，并不是有意也不应被视为将本公司网站上的信息以引用方式纳入本Form 10-K年度报告中。

第1A项。钻探SK因子。

本公司面临多项风险，一旦实现，可能对其业务、经营结果、现金流、财务状况或前景产生重大不利影响。以下是该公司面临的主要风险因素的摘要。以下列表并不详尽，公司还面临其他挑战和风险。投资者在决定投资本公司的任何证券之前，应仔细考虑本10-K表格年度报告中列出的所有信息，包括以下风险因素。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括下面详细讨论的那些风险。除其他外，这些风险包括：

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们自成立以来就遭受了重大亏损，预计我们将继续亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家经营历史有限的生物制药公司。自成立以来，我们已经产生了重大的经营亏损。截至2023年12月31日止年度，我们的净亏损为2. 392亿元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为8.356亿美元。于2022年，我们开始在美国商业销售Auvelity及在美国及选定全球市场销售Sunosi。除Sunosi及Auvelity外，我们并无其他产品获得监管机构批准。

我们预计将继续产生大量费用和经营亏损，因为我们将继续开发我们目前和未来的候选产品。此外，我们预计将产生与Sunosi、Auvelity和任何其他可能获得批准或我们可能获得许可的候选产品的商业化相关的大量销售、营销和制造费用。我们预计，我们的费用将大幅增加，因为我们：

为了成为并保持盈利，我们必须成功地开发(或授权内)产生大量收入的产品并将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，其中可能包括完成候选产品的临床前测试和临床试验，发现更多候选产品，可能达成合作和许可协议，获得候选产品的监管批准以及我们可能获得监管批准的任何产品的制造、营销和销售，实现市场对我们产品的接受，满足任何上市后要求，保持适当的分销，设定价格，以及从私人保险或政府付款人那里获得我们产品的补偿。就某些产品和候选产品而言，我们只是处于其中一些活动的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会实现盈利。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们可能发生的增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果FDA或类似的外国监管机构要求我们在目前预期之外进行研究，或者如果在完成我们的临床试验或我们的任何候选产品的开发方面出现任何延误，我们的费用可能会增加。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品供应多样化、继续产品商业化甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们可能需要额外的资金来进行我们未来的临床试验，并完成我们候选产品的开发和商业化。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

进行临床试验、寻求监管批准、建立外包制造关系以及成功制造和商业化我们的候选产品是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们可能需要筹集额外资本，以：

我们相信，根据目前的运营计划，我们目前的现金足以为预期的现金流运营提供资金。我们的假设可能被证明是错误的，我们可以比我们目前预期的更快地使用我们现有的财政资源。此外，我们可能没有足够的财政资源来实现我们的所有目标。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

未来的资本需求还将取决于我们收购或投资于其他业务、产品和技术的程度。在我们能够产生足够的产品收入之前，我们可能会通过公开或私募股权发行、债务融资、特许权使用费、企业合作和许可安排，以及通过现金和投资余额赚取的利息收入来满足未来的现金需求。我们不能肯定是否会以可接受的条件提供额外资金，或者根本无法确定。如果没有足够的资金，我们可能会被要求推迟、缩小或取消一个或多个开发计划或商业化工作。

我们的经营活动可能会因为我们与Hercules的贷款和担保协议中与未偿还债务有关的契约而受到限制，如果发生违约，我们可能需要偿还未偿还的债务，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

于二零二零年九月，我们与Hercules Capital，Inc.就定期贷款（我们称之为二零二零年定期贷款）订立贷款及担保协议（或贷款协议），或Hercules，以其作为行政代理人和抵押代理人以及作为贷款人的身份，以及不时成为贷款协议当事方的其他金融机构，统称为贷款人，由我们几乎所有资产（包括知识产权）的留置权担保。于二零二一年十月，我们订立贷款协议第一修订，以（其中包括）增加二零二零年定期贷款的规模。于2022年3月，我们订立贷款协议第二修订，当中包括于收购事项（定义见贷款协议）完成后更改定期贷款垫款（定义见贷款协议）的条款。于2023年1月，我们订立贷款协议第三次修订，修订贷款协议的条款，以（其中包括）将2020年定期贷款项下的本金总额由300. 0百万元增加至350. 0百万元、降低利率，以及延长贷款协议的到期日及仅计息期。2023年5月，我们签订了贷款协议的豁免和第四次修订，增加了Axsome Malta Ltd.可持有的现金金额，或马耳他子公司，在美国境外，并放弃任何声称的违约有关的金额的现金由马耳他子公司持有的日期之前，第四次修订。2023年8月，Hercules授予Axsome第四修正案豁免权，增加了马耳他子公司在美国境外持有的现金数量，直到2023年12月31日。

贷款协议包含各种限制我们从事特定类型交易的能力的契约。这些契约限制了我们出售、转让、租赁或处置某些资产的能力;产生债务;对某些资产进行抵押或允许留置权;进行某些投资;进行某些限制性付款，包括支付股息或回购或分配我们的普通股;以及与关联公司进行某些交易。我们的业务可能会受到这些限制我们经营业务的能力的不利影响。

贷款协议下的契约还要求在贷方拥有第一优先担保权益的一个或多个账户中保持最低金额的现金。

违反贷款协议项下任何契诺可能导致二零二零年定期贷款项下违约。于二零二零年定期贷款项下发生违约事件时，贷款人可选择宣布所有未偿还款项（如有）即时到期及须予偿还，并终止所有提供进一步信贷之承诺。如果我们无法偿还任何未偿还的金额，贷款人可以使用授予其的抵押品来担保该债务。

我们在商业化产品方面的运营历史有限，这可能会使我们很难评估我们的业务和前景。

我们是一家处于早期阶段的商业公司。在我们于2022年将Auvelity和Sunosi商业化之前，我们没有为任何候选产品获得营销批准，没有以商业规模制造产品或安排第三方代表我们这样做，也没有进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的成功开发和商业化产品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年波动，其中许多因素是我们无法控制的。我们已经从一家只专注于研发的公司转变为一家也有能力从事商业活动的公司。我们可能会遇到意想不到的费用、困难、复杂和拖延，这样的过渡可能不会成功。

我们目前正处于经济不确定和资本市场混乱的时期，这一时期受到地缘政治不稳定的重大影响。地缘政治紧张局势对全球经济和资本市场造成的任何负面影响，都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

随着地缘政治紧张局势的升级以及俄罗斯和乌克兰之间军事冲突的开始，美国和全球市场正在经历动荡和混乱。2022年2月24日，俄罗斯军队全面军事入侵乌克兰的消息传出。尽管正在进行的军事冲突的持续时间和影响高度不可预测，但乌克兰冲突可能导致市场混乱，包括大宗商品价格、信贷和资本市场的大幅波动，以及供应链中断。我们正在继续监测乌克兰和全球的局势，并评估其对我们业务的潜在影响。

此外，乌克兰的军事冲突导致美国、欧盟和其他国家对俄罗斯实施制裁和其他惩罚。还提议和(或)威胁采取更多可能的制裁和惩罚措施。俄罗斯的军事行动和随之而来的制裁可能会对全球经济和金融市场造成不利影响，并导致资本市场不稳定和缺乏流动性，可能会使我们更难获得更多资金。

此外，2023年10月7日，哈马斯武装分子和其他恐怖组织成员从加沙地带渗透到以色列南部边境，对平民和军事目标发动了一系列恐怖袭击。袭击发生后不久，以色列安全内阁向哈马斯宣战，以色列对加沙地带内的各种目标发动了空中轰炸，然后也开始了在加沙地带的地面行动，这些行动仍在继续。其他恐怖主义组织和/或区域组织也有可能加入敌对行动，导致冲突扩大，从而可能对全球经济产生不利影响。

此外，由于当前的地缘政治紧张局势，拜登政府最近签署了多项针对中国的行政命令。2022年9月12日签署的一项名为《推进生物技术和生物制造创新，打造可持续、安全和可靠的美国生物经济》的行政命令可能会影响制药业，鼓励美国国内制造药品。此外，国会还提出了一些立法建议，比如最近出台的名为《生物安全法》的法案，旨在阻止与中国公司就医药产品的开发或制造签订合同。任何有关中国的额外行政命令或立法行动或潜在的制裁都可能对我们目前的制造合作伙伴产生实质性影响。

尽管到目前为止，我们的业务还没有受到这些地缘政治问题的实质性影响，但无法预测我们的业务或我们的供应商和制造商的业务在短期和长期内将受到多大程度的影响，或者冲突可能以何种方式影响我们的业务。军事行动、制裁和由此造成的市场混乱的程度和持续时间无法预测，但可能是巨大的。任何此类中断也可能放大本文描述的其他风险的影响。

气候变化或应对气候变化的法律、法规或市场措施可能会对我们的业务、运营结果、现金流和前景产生负面影响。

我们认为，气候变化有可能对我们的业务和运营结果、现金流和前景产生负面影响。我们面临着物理风险(如极端天气条件或海平面上升)、向低碳经济过渡的风险(如额外的法律或法规要求、技术变化、市场风险和声誉风险)以及与气候变化有关的社会和人类影响(如人口流离失所和对健康和福祉的损害)。这些风险既可以是急性的(短期)，也可以是慢性的(长期)。

气候变化的不利影响包括自然灾害和极端天气事件的频率和严重性增加，如飓风、龙卷风、野火(因干旱而加剧)、洪水和酷热。极端天气和海平面上升对我们的设施以及我们供应商的设施都构成了物理风险。此类风险包括因设施实际损坏、库存损失或损坏以及此类自然灾害和极端天气事件造成的业务中断而造成的损失。气候变化造成的其他潜在物理影响包括某些地区获得优质水的机会减少以及生物多样性的丧失，这可能会影响未来的产品开发。这些风险可能会扰乱我们的运营及其供应链，这可能会导致成本增加。

可以颁布新的法律或法规要求，以防止、减轻或适应气候变化的影响及其对环境的影响。这些法规在不同的司法管辖区可能会有所不同，可能会导致我们受到新的或扩大的碳定价或税收、增加的合规成本、对温室气体排放的限制、对新技术的投资、增加的碳披露和透明度、设施升级以满足新的建筑规范以及公用事业系统的重新设计，这可能会增加我们的运营成本，包括我们使用的电力和能源成本。我们的供应链可能会受到同样的过渡性风险的影响，并可能将任何增加的成本转嫁给我们。

与我们的业务和候选产品的开发相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们产品的成功，不能保证我们的任何候选产品将成功完成任何计划中的或正在进行的临床试验，获得监管部门的批准，或成功商业化。

我们目前有两种产品被批准用于商业分销。我们已经投入了大量的精力和财力来开发我们的候选产品。我们的业务，包括我们创造收入的能力，完全取决于Sunosi和Auvelity的成功商业化，以及我们候选产品的成功开发和商业化，和/或未来的许可内活动，这可能永远不会发生。此外，考虑到我们业务的性质、整个生物制药行业以及在复杂且成本高昂的监管制度下开发和商业化我们的产品的不确定性和成本，我们关于我们产品的目标、计划和假设可能会发生变化。例如，我们可能不会继续强调、集中我们的研发努力或将资源引导到我们的某些候选产品上，我们可能会将重点和资源转移到我们当前或未来的其他产品上。我们业务战略中的任何此类变化都可能损害我们的业务，在市场上造成不确定性或混乱，或者损害我们产品的临床前景。

我们的候选产品将需要更多的临床和非临床开发、监管批准、商业制造安排、重大营销努力和进一步投资，然后我们才能从销售这些候选产品中获得任何收入。用AXS-05治疗AD激动症的3期试验，用AXS-12治疗发作性睡病的3期试验，以及青蒿素治疗ADHD的3期试验正在进行中。由于本节讨论的一个或多个风险，我们不能向您保证我们将达到与这些试验相关的预计时间表。

在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。即使我们的候选产品获得批准，它们也可能受到上市销售的指定用途的限制、分销限制或其他批准条件，可能包含重要的安全警告，包括盒装警告、禁忌症和预防措施，可能不会获得成功商业化所需或需要的标签声明的批准，或者可能包含昂贵的上市后测试和监控要求，或其他要求，包括提交风险评估和缓解策略或REMS，以监控产品的安全性或有效性。如果我们没有获得监管部门对我们的候选产品的批准，并成功地将其商业化，那么在可预见的未来，我们将无法从这些候选产品中获得收入，甚至根本无法创造收入。在我们的候选产品获得批准和商业化方面的任何重大延误都将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

尽管我们向FDA提交了用于Auvelity(已获批准)和AXS-07(用于急性治疗偏头痛)的NDA(已获得CRL)，但我们尚未以其他方式向FDA提交NDA，或向可比的外国当局提交类似的候选药物审批文件，并且我们不能确定我们当前或未来的候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。

我们的候选产品容易受到产品开发任何阶段固有的失败风险的影响，包括在后续临床试验中出现意想不到的不良事件或未能达到主要终点，包括我们启动和计划的第三阶段临床试验。我们对TRD中AXS-05的2/3期试验进行了一次中期分析，并对AXS-05治疗AD激越的2/3期试验进行了一次中期分析。我们可能会选择对我们的其他临床试验进行中期分析。临床试验的中期结果不一定预测最终结果，中期结果可能会导致我们的临床试验因无效或临床试验的修改而提前停止，包括增加额外的受试者。此外，我们的候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。

如果获得相关监管机构的批准，我们从候选产品中获得收入的能力取决于我们的能力：

我们从首席执行官和董事会主席拥有的实体获得的知识产权许可存在潜在的利益冲突，我们的利益和他们的利益可能会出现分歧。

2012年，我们与Antecip BioVentures II LLC或Antecip签订了三项独家许可协议，Antecip是由我们的首席执行官兼董事会主席Herriot Tabuteau，M.D.拥有的实体，其中我们获得了开发、制造和商业化Antecip的专利和应用的独家许可，这些专利和应用与开发公司当时的某些候选产品有关。从Antecip获得许可的专利包括与该公司的Auvelity产品/AXS-05组合产品相关的某些知识产权。尽管Tabuteau博士把他所有的工作时间都献给了我们，但由于Antecip是一家不活跃的知识产权控股公司，他可能会因为他对Antecip的所有权而面临关于这些许可交易的潜在利益冲突。许可协议规定，根据Antecip的合理同意，我们有权控制涉及许可知识产权的专利侵权索赔的起诉或辩护(视情况需要而定)。我们在此类案件中的诉状和和解方面的利益可能与Antecip的利益不一致。如果我们与Antecip之间发生纠纷，Tabuteau博士将会有利益冲突，因为在可能发生纠纷时，他可能同时对Antecip有经济利益并对Antecip负有受托责任，同时对我们有经济利益并对我们负有受托责任。例如，如果根据我们与Antecip之间的任何许可协议，在我们和Antecip之间发生合同纠纷，Tabuteau博士可能会在Antecip胜诉的情况下受益，从而损害我们的业务或我们的投资者，即使他是我们公司的高级管理人员和董事，因为他是Antecip的唯一所有者。同样，如果我们对Antecip有任何形式的索赔，Tabuteau博士即使作为我们的首席执行官和董事会主席，也可能因为他在Antecip的经济利益而不愿向Antecip提出索赔。我们不能向您保证，任何冲突都会以对我们有利的方式解决，因此，我们的业务可能会受到阻碍或实质性损害。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于开发我们认为最有可能成功的特定适应症的候选产品，无论是在监管批准方面还是在商业化方面。因此，我们目前主要专注于开发用于其他适应症的茄氨菲醇，用于治疗与AD相关的激越和戒烟的AXS-05，用于急性治疗偏头痛的AXS-07，用于治疗发作性睡病的AXS-12，以及用于治疗纤维肌痛的AXS-14。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。此外，正如“商业材料许可协议”中更全面的描述，我们需要向我们的首席执行官和董事会主席拥有的实体支付与公司Auvelity产品/AXS-05产品组合产品的销售相关的某些特许权使用费，以及目前未在积极开发中的两个候选产品。这可能会影响管理层关于追求哪些候选产品或适应症和/或我们的产品商业化的方式的决定。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

我们未来的增长可能取决于我们识别和开发候选产品的能力，如果我们不能成功地识别和开发候选产品或将它们整合到我们的业务中，我们的增长机会可能会有限。

我们业务战略的一个组成部分是通过开发我们认为与我们对中枢神经系统(CNS)疗法的关注具有战略契合性的产品，继续开发一系列候选产品。然而，这些业务活动可能会带来许多经营和财务风险，包括：

例如，我们之前的努力导致我们决定不进一步开发某些一度看起来很有希望的候选产品。同样，我们在2022年收到了FDA关于公司AXS-07产品组合产品的CRL(我们打算重新提交AXS-07的保密协议)。我们在确定和执行产品开发方面的资源有限。此外，我们可能会将资源投入到从未完成的潜在发展中，或者我们可能无法实现这种努力的预期好处。如果我们不成功地开发候选产品并将其商业化，我们可能在未来一段时间内无法从这些候选产品中获得收入。

如果我们的候选产品、参考药物或发表的文献的安全性和有效性数据不能令人满意地向FDA证明安全性和有效性，或者FDA和其他监管机构不允许我们依赖参考药物或发表的文献的数据，我们可能会在完成或最终无法完成我们的候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。

未经FDA批准，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。类似的外国监管机构，如欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)，也实施了类似的限制。

在美国，我们目前计划使用505(B)(2)途径寻求我们的一些候选产品的批准，至少在初期是这样。这些505(B)(2)候选产品包括AXS-05和AXS-07。FDA对联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)第505(B)(2)节的解释是，为了批准NDA，允许申请人部分依赖已发表的文献或FDA之前对批准产品的安全性和有效性的发现。然而，FDA要求公司进行额外的临床试验或临床前研究，以支持与先前批准的产品的任何偏差，并支持对FDA先前的安全性和有效性发现或发表的文献的依赖。

根据505(B)(2)途径，FDA可以批准我们的产品用于所有或部分已批准参考产品的标签适应症，以及根据第505(B)(2)条程序寻求的任何新适应症。然而，该标签可能要求包括在参考产品标签中的所有或部分限制、禁忌症、警告或注意事项，包括盒子警告(通常称为“黑盒警告”)，或者可能要求额外的限制、禁忌症、警告或预防措施，包括类别警告。例如，包括Auvelity在内的抗抑郁药包括全班的黑匣子警告，警告自杀想法和行为的风险增加。

此外，由于我们计划根据505（b）（2）提交的NDA提交某些候选产品，因此我们将至少部分依赖参考药物和已发表文献。例如，我们打算依赖已发表文献中的第三方研究以及FDA关于AXS-05和AXS-07中含有相同活性分子的获批制剂的安全性和有效性的发现。如果FDA不同意我们关于参考药物或已发表文献的适当性的结论，我们可能会被要求进行额外的临床试验或其他研究以支持我们的NDA，这可能导致意外的成本和延迟或我们的开发计划终止。如果我们无法通过505（b）（2）NDA流程获得药物制剂的批准，我们可能需要进行更昂贵和耗时的505（b）（1）批准流程，其中包括由申请人或为申请人进行的安全性和有效性研究的完整报告。此外，由于我们已根据505（b）（2）流程提交了AXS-05和AXS-07的NDA，因此我们尚未对这些候选产品进行某些额外的临床试验，因此，我们对这些候选产品的实际检测经验较少。

在某些情况下，FDA可能不允许我们进行505（b）（2）申请。例如，如果FDA在我们获得批准之前批准了我们候选产品的药物等效产品，我们将不再能够使用505（b）（2）途径。在这种情况下，FDA的政策是适当的提交将是ANDA，用于批准产品的通用版本。然而，我们可能无法立即提交ANDA或使ANDA批准生效，因为我们可能会受到其他人的专利和监管排他性保护期的阻碍。

尽管FDA在过去几年中根据505（b）（2）批准了许多产品，但制药公司和其他人反对FDA对第505（b）（2）条的解释。如果FDA对第505（b）（2）条的解释被成功质疑，FDA可能会改变其关于第505（b）（2）条监管批准的政策和做法，这可能会延迟甚至阻止FDA批准我们根据505（b）（2）程序提交的任何NDA。此外，我们无法申请505（b）（2）可能导致新的竞争产品比我们的候选产品更快地进入市场，这可能会损害我们的竞争地位和业务前景。

根据第505（b）（2）条提交的保密协议使我们面临专利侵权诉讼或监管行动的风险，这些诉讼或监管行动可能会延迟或阻止对我们候选产品的审查或批准。

根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，505(B)(2)申请所引用的《橙色手册》中所列专利的持有者在收到第四段认证的通知后，可以提起专利侵权诉讼。在专利或保密协议所有人收到通知后45天内对505(B)(2)申请人的申请者提起专利侵权诉讼，将触发FDA使505(B)(2)保密协议批准生效的一次性、自动、30个月的暂缓执行能力。在这种情况下，FDA不得使505(B)(2)NDA批准生效，直到收到第四款认证通知、专利到期后30个月、涉及每一项专利的侵权案件得到有利于申请人的裁决或和解时，或法院可能下令的更短或更长的期限。因此，我们可能会在一个或多个候选产品的开发上投入大量的时间和费用，但在这些候选产品商业化之前，我们可能只会受到重大的延迟和专利诉讼。此外，505(B)(2)申请的批准将在任何现有的非专利独占性失效之前生效，例如获得新化学实体或NCE批准的独占性，或参考产品橙皮书中列出的NCE变更的独占性，或者如果可能的话，从标签上刻出。

在实践中，生产品牌参考上市药物的公司经常对寻求监管批准以销售其产品的仿制或重新配方版本的申请者提起专利诉讼。执行或保护知识产权的诉讼通常很复杂，通常涉及巨额费用，可能会推迟或阻止我们候选产品的推出或销售。如果法院发现专利有效并被我们的候选产品侵犯，我们可能会被要求停止销售、放弃或销毁现有库存，或支付金钱损害赔偿，除非我们能够从专利持有人那里获得许可。也可能存在这样的情况，我们使用我们的商业判断并决定营销和销售我们批准的产品，尽管有关专利侵权的指控尚未得到法院的最终解决，这种方法被称为“风险发布”。这样做所涉及的风险可能很大，因为专利所有人可获得的侵权补救办法除其他外可能包括以专利所有人损失的利润衡量的损害赔偿，而该利润可能大于侵权者赚取的利润。在故意侵权的情况下，损害赔偿最高可增加三倍。专利诉讼中的不利决定可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响，并可能导致我们普通股的市值下降。

FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们无法获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法像预期的那样将我们的候选产品商业化，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

获得FDA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的重大自由裁量权以及监管机构资源的可用性和优先顺序。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，在不同的司法管辖区有所不同，和/或要求我们修改我们的临床试验方案或进行需要监管或机构审查委员会或IRB批准的额外研究，或以其他方式导致申请延迟批准或拒绝。到目前为止，我们已经向FDA提交了两份NDA，并获得了我们的一种候选产品Auvelity的监管批准。我们现有的其他候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。任何延迟获得或未能获得所需批准都可能对我们或我们的任何合作者从特定候选产品创造收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

我们的产品和与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构、欧洲EMA以及美国和欧洲以外类似监管机构的全面监管。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们在提交和支持获得营销批准所需的申请方面经验有限，在这一过程中依赖第三方合同研究机构(CRO)和顾问来协助我们。为了获得上市批准，需要向监管机构提交针对每个治疗适应症的广泛的临床前和临床数据和支持信息，以确定候选产品对该适应症的安全性和有效性，并向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施和临床试验地点。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。临床前研究的结果；我们的候选产品的作用机制；第三方在不同患者群体中使用不同的产品或使用不同的研究设计进行的研究；以及我们候选产品的早期临床试验可能无法预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。临床前研究也可能揭示不利的候选产品特征，包括安全性问题。制药业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。我们未来的临床试验结果可能不会成功。此外，如果临床试验中存在缺陷，可能要到临床试验进展良好时才会变得明显。

我们还可能在临床试验期间或由于临床试验以及我们准备、提交和审查NDA文件的过程中遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

此外，如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成临床试验或其他测试

对于我们的候选产品，如果这些试验或测试的结果不是阳性的，或者只是略微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或审批方面遇到延误，并且我们可能没有足够的资金来完成任何候选产品的测试和审批流程，我们的候选产品开发成本也将增加。我们可能需要获得额外的资金来完成临床试验，并为我们的候选产品可能的商业化做准备。我们不知道是否需要任何额外的临床前试验或临床试验，是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。与任何临床前研究或临床试验相关的重大延误也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手或我们合作伙伴的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将我们的候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致或导致此类延迟的因素最终可能导致我们的任何候选产品被拒绝上市批准。如果发生任何一种情况，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到实质性的损害。

监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前研究、临床试验或其他研究。此外，对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。在审查过程中，FDA还可能要求或要求额外的CMC或其他数据和信息，而开发和提供这些数据和信息可能既耗时又昂贵。例如，在关于我们对AXS-07的保密协议的CRL中，FDA注意到需要额外的CMC数据。此外，FDA或类似的外国监管机构以前可能没有审查过我们正在寻求的适应症的候选产品，如AD激动症或戒烟。因此，由于审批过程中的不确定性，我们可能会在监管审批方面遇到延误。

如果我们在获得批准方面遇到延误，如果我们未能获得候选产品的批准，或者如果候选产品的标签没有包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明，则该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从该候选产品获得收入的能力将受到严重损害。此外，FDA或类似的外国监管机构以前可能没有审查过我们正在寻求的适应症的候选产品，如AD激动症或戒烟。因此，由于审批过程中的不确定性，我们可能会在监管审批方面遇到延误。

如果我们不能证明我们的候选产品具有可接受的安全性和毒性，我们将无法继续对这些候选产品进行临床试验或获得批准。

为了获得候选产品的批准，除了人体临床试验外，我们还必须在各种非临床试验(包括致癌性研究、药物相互作用研究和毒性研究)中证明其安全性。在启动人体临床试验时，我们可能没有或没有进行监管机构最终要求的所有类型的非临床测试，或者未来的非临床测试可能表明我们的候选产品存在安全问题。非临床测试和临床测试既昂贵又耗时，结果不确定。即使最初的测试看起来是有利的，但以后的测试可能会产生不利的结果。在测试过程中或测试过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这可能会延迟或阻碍我们开发或商业化我们的候选产品的能力，包括：

任何此类活动都会增加我们的成本，并可能推迟或阻止我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

FDA可能会确定我们当前或未来的任何候选产品都有不良副作用，可能会推迟或阻止它们的监管批准或商业化。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们、IRBs和其他审查实体或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他类似外国机构的监管批准。例如，如果在临床或临床前试验中发现不良副作用而引起对新药安全性的担忧，FDA可能会命令我们停止进一步开发，拒绝批准该药物，或在就是否批准该药物做出最终决定之前发出一封信，要求提供更多数据或信息。

FDA近年来发出的要求提供更多数据或信息的请求数量有所增加，导致几种新药的批准大幅延误。我们当前或未来的任何候选产品引起的不良副作用还可能导致FDA或其他可比外国当局拒绝对任何或所有目标适应症的监管批准，或在我们的产品标签中包含不利信息，例如对产品可能用于营销或分销的指定用途的限制、带有重大安全警告(包括盒装警告、禁忌症和预防措施)的标签、没有成功商业化所必需或需要的声明的标签，或者可能导致需要进行昂贵的上市后测试和监督，或其他要求，包括监控产品的安全性或有效性的REMS，并反过来阻止我们商业化并从销售我们当前或未来的任何候选产品中获得收入。

根据FDA产品标签中披露的副作用，AXS-07可能会导致疲劳、神志不清、口干、腹泻、恶心、失眠、贫血、食欲增加、焦虑、出汗、头晕、心悸、心律失常、心动过速、视力异常、晕厥、癫痫、震颤、耳鸣、头晕、嗜睡、感觉异常、嗜睡、感觉异常、排尿困难、消化不良、便秘、体重增加或减少、胃炎、血尿、胀气、食管炎、胃溃疡、胃食道反流、胃肠道出血、结肠炎、皮疹、胸腔、颈部或下巴疼痛或紧张感、上呼吸道感染、流感样症状、消化不良、便秘、体重增加或减少、胃炎、血尿、胀气、食管炎、胃溃疡、胃食道反流、胃肠道出血、结肠炎、皮疹、胸腔、颈部或下巴疼痛或紧绷。或中报告或讨论的其他不良事件或潜在不良事件

含有美洛昔康或利扎曲坦的产品的产品标签，包括Anjeso、Vivlodex、MOBIC和Maxalt。

根据EMA所要求的上市药物的产品标签中披露的副作用，这些药物含有与我们的候选产品相同的活性分子，AXS-12和AXS-14可能会导致食欲下降、失眠、烦躁、焦虑、头晕、头痛、感觉异常、静坐不能、运动障碍、调节障碍、散瞳、青光眼、眩晕、心动过速、心悸、血管扩张、低血压、高血压、口干、呕吐、多汗、皮疹、膀胱排空不全、尿路感染、排尿困难、排尿困难、勃起功能障碍、射精疼痛、射精延迟、寒战，或包含依博西汀的产品标签中报告或讨论的其他不良事件或潜在不良事件。

Auvelity和Sunosi的已知副作用在这些产品的批准标签上进行了描述。关于这些化合物的进一步开发工作，不同的患者群体对这些化合物的反应可能不同。例如，服用AXS-05的AD激动症患者或服用solriamfetol的ADHD患者可能会体验到与服用这些产品的患者不同的副作用，因为这些产品目前已获批准。在涉及不同剂量、配方或给药方法的情况下，情况尤其如此。

如果我们的任何其他候选产品与严重的不良事件或不良副作用相关，或者具有意想不到的特性，我们可能需要放弃开发该候选产品，或将该候选产品的开发限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，从风险收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续为我们的候选产品进行临床试验。我们的一些竞争对手正在对候选产品进行临床试验，这些候选产品与我们的候选产品具有相同的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。患者入选受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，这将导致我们无法预期我们的预期时间表，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。例如，由于我们正在寻求对某些适应症的监管批准，这些适应症的患者人数可能很少或很少，因此可能很难找到有资格以足够的比率或数量参与我们的临床研究的患者。FDA可能会要求我们修改计划中的3期临床试验的进入标准，这些变化可能会使我们的临床试验更难招募患者。此外，我们临床试验中的患者，特别是我们对照组的患者，如果他们的症状没有得到缓解，可能会面临退出我们研究的风险。大量撤回的患者会影响我们的数据质量。

我们临床试验的登记延迟或登记时间较慢可能会导致我们候选产品的开发成本增加，或者无法完成我们候选产品的开发，这将导致我们公司的价值下降，限制我们获得额外融资的能力，并严重削弱我们创造收入的能力。

组合候选产品的开发可能比单一试剂候选产品的开发带来更多或不同的挑战。

我们的某些候选产品，包括AXS-05和AXS-07，都是联合疗法。联合疗法是由两种或两种以上活性成分组成的单一药物产品，每种成分对药物声称的效果都有贡献。联合药物的开发可能比单一药物产品的开发更复杂，通常要求发起人证明每种成分对所声称的效果的贡献，以及产品整体的安全性和有效性。这一要求可能会使临床试验的设计和实施更加复杂，需要更多的临床试验对象。我们也可能无法达到FDA对组合产品所要求的批准标准。FDA对组合产品的要求可能会在未来发生变化。此外，适用于批准的要求可能因国家而异。

产品候选制造或配方的更改可能会导致额外的成本或延迟。

随着候选产品的开发通过临床前研究到后期临床试验的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中进行更改以努力优化过程和结果，这是很常见的。例如，随着我们开始扩大商业规模的生产批次，配方改变可能是必要的，以提高片剂的稳定性。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成；需要进行衔接的临床试验或研究，或者重复一个或多个临床试验；增加临床试验成本；推迟我们候选产品的批准；并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，我们的产品将无法在海外销售。

为了在欧盟、欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或这些第三方可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个司法管辖区未能获得批准，可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

尽管突破性治疗、快速通道和其他指定旨在加快药物的开发和审查，但它们最终可能不会导致更快的审批过程或更快的监管审查发展，它们也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性，例如，FDA指定AXS-05用于治疗AD激动症。

我们已收到AXS-05的快速通道产品认定，用于治疗TRD和AD激越，我们可能会为我们目前或未来的其他候选产品寻求快速通道认定。FDA可以指定一种产品进行快速通道审查，如果该产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，无论是单独使用还是与一种或多种其他产品联合使用，并且该产品证明有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求。对于快速通道产品，申办者可能与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快速通道产品申请部分的审查。如果FDA在对申办者提交的临床数据进行初步评价后确定快速通道产品可能有效，则可以进行滚动审查。申办者还必须提供剩余信息的提交时间表，FDA必须批准，申办者必须支付适用的使用费。

我们还获得了AXS-05治疗MDD和治疗AD激越的突破性疗法认定，我们可能会为其他当前或未来的候选产品寻求突破性疗法认定。突破性治疗是指单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的候选产品，初步临床证据表明候选产品可能在一个或多个临床显著终点（如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上表现出相对于现有疗法的实质性改善。对于已被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验申办者之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效途径，同时最大限度地减少无效对照方案的患者数量。突破性治疗认定还允许申办者申请优先审评或持续提交NDA的部分以进行滚动审评，FDA可能会考虑在完整提交完成之前开始审评上市申请的部分。被FDA指定为突破性疗法的候选产品，如果在提交NDA时有临床数据支持，也有资格获得优先审评。

突破性治疗或快速通道认定由FDA决定。候选产品获得突破性治疗或快速通道认证可能最终不会导致更快的开发过程或审查，也不会以任何方式确保FDA批准候选产品。此外，如果我们的一个或多个适用候选产品不再符合本计划的资格条件，FDA可能会在以后决定撤销该等候选产品的突破性治疗或快速通道认定。例如，我们最初于2020年8月获得AXS-12的突破性疗法认定，用于治疗发作性睡病患者的癫痫。于二零二一年七月，由于FDA批准一种额外药物产品用于治疗发作性睡病的cataeprazole，FDA撤销了我们的突破性疗法认定。

FDA或类似的外国监管机构将监管批准限于已证明临床安全性和有效性的特定适应症和病症，如果我们确定将我们的产品用于未经批准或“标签外”用途，可能会受到罚款、处罚、禁令或其他执法行动，从而损害我们的声誉和业务。

我们和我们的任何合作者必须遵守我们或他们获得营销批准的任何产品的广告和促销要求。有关处方药的宣传传播受到各种法律和法规限制，并由FDA、司法部、HHS监察长办公室、州检察长、国会议员和公众进行持续审查。当FDA或类似的外国监管机构对候选产品发布监管批准时，监管批准仅限于产品获批的特定用途和适应症。如果我们无法获得FDA对我们产品和候选产品的任何预期用途或适应症的批准，我们可能不会针对这些适应症和用途（称为标签外用途）营销或推广我们的产品，我们的业务可能会受到不利影响。我们还必须能够充分证实我们对产品的任何声明，包括将我们的产品与其他公司的产品进行比较的声明。

虽然医生可以选择处方药物用于产品标签中未描述的用途以及与临床研究中测试和监管机构批准的用途不同的用途，但我们禁止销售和推广未经FDA或类似外国监管机构特别批准的适应症和用途的产品。这些超说明书使用在医学专业中很常见，可能构成某些患者在不同情况下的适当治疗。美国和许多其他主要市场的监管机构通常不会限制或规范医生在医学实践中选择治疗的行为。然而，监管机构确实限制制药公司关于标签外使用的沟通。

如果我们被发现非法推广我们的任何产品，我们可能会承担重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规，特别是禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。联邦政府对涉嫌不当促销的公司征收了巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签署永久禁令的同意令，根据这些禁令，特定的促销行为将被改变或限制。因此，我们和我们的任何合作者将无法推广我们开发的任何未经批准的适应症或用途的产品。

在美国，根据联邦和州法规，在获得批准后，从事不允许的产品推广用于标签外用途也可能使我们面临虚假声明和其他诉讼，包括欺诈、滥用和消费者保护法，这可能导致民事和刑事处罚和罚款，与政府当局达成的协议，这些协议通过公司诚信协议等对我们推广或分销药品和开展业务的方式进行实质性限制，暂停或排除参与联邦和州医疗保健计划，以及禁止政府合同和拒绝根据现有合同下的未来订单。根据第一修正案的考虑，最近的法院裁决影响了FDA关于标签外推广的执法活动；然而，这一领域仍然存在重大风险，部分原因是潜在的虚假声明法暴露。虚假索赔法案允许任何个人代表联邦政府对制药公司提起诉讼，指控其提交虚假或欺诈性索赔，或导致他人提交此类虚假或欺诈性索赔，以由联邦医疗保险或医疗补助等联邦计划支付。如果政府决定介入并在Qui Tam诉讼中获胜，个人将分享任何罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，个人可能会单独起诉。根据《虚假索赔法》，可能会对每一项虚假索赔施加处罚，例如，对产品的每一张处方提出付款索赔，当这些罚款合计时，通常总计数百万美元，并激励Qui Tam诉讼。这些虚假索赔法案针对制药公司的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起涉及某些销售行为和促进标签外药物使用的重大民事和刑事和解，金额高达30亿美元。诉讼的增加增加了制药公司不得不为虚假索赔诉讼辩护；支付和解罚款或恢复原状，以及刑事和民事处罚；同意遵守繁重的报告和合规义务；以及被排除在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦和州医疗保健计划之外的风险。如果我们或我们的合作者不合法地推广我们批准的产品(如果有的话)，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功地对抗此类诉讼，这些行为可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

在美国，向医生分发产品样品必须进一步符合美国处方药营销法的要求。如果FDA认定我们的促销材料或活动违反了与产品促销相关的法规和政策，它可以要求我们修改我们的促销材料或活动，或要求我们采取监管或其他执法行动，包括发出警告信或无标题信、暂停或从市场上撤回经批准的产品、请求召回、支付民事罚款、返还资金、实施经营限制、禁令或刑事起诉。这些监管和执法行动可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们正在并将继续受到持续的义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，我们的任何产品都可能受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们的产品(S)受到美国食品和药物管理局和其他监管机构的广泛和持续的要求和审查，包括与该产品的制造工艺、批准后的临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录、出口、进口、广告、营销和促销活动相关的要求。这些要求还包括提交安全和其他上市后信息，包括生产偏差和报告；注册和上市要求；为我们的产品支付年度计划费用；继续遵守与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的cGMP要求；关于向医生分发样本和保存记录的要求；以及针对我们在批准后进行的任何临床试验的GCP要求。

我们和我们的任何合作伙伴，包括我们的合同制造商，可能会受到FDA的定期突击检查，以监督和确保符合cGMP和GCP。申请持有人必须进一步通知FDA，并根据变更的性质，获得FDA对产品和制造变更的预先批准。申请费用可能适用于某些更改。

此外，后来发现以前未知的不良事件或药物不如之前想象的有效，或我们的产品、制造商或制造工艺存在其他问题，或在批准前后未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或维持特定产品的市场接受度，或者可能大幅增加将该产品商业化的成本和费用，这反过来可能会推迟或阻止我们从其销售中获得大量收入。这些事件中的任何一项都可能进一步对我们的运营和业务产生其他重大和不利的影响，并可能对我们的股票价格产生不利影响，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，阻止、限制或推迟对我们的候选产品的监管批准，或者可能会对我们的产品施加额外的监管义务。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，并受到监管执法行动的影响。

如果发生上述任何行动，都可能对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

FDA和其他监管机构审查我们提交的监管文件的时间表可能会发生变化和不确定性，这可能会推迟我们寻求开发或商业化的任何候选产品的潜在批准。

我们无法预测提交给任何监管机构的审查时间表，或者我们的任何候选产品何时获得上市批准(如果有的话)。监管审批的时间表可能受到多种因素的影响，包括新冠肺炎疫情的破坏性影响、预算和资金水平、机构人员配置以及法定、监管和政策变化。对我们提交的材料采取监管行动的时间延迟或不确定，可能会对我们的开发和商业化努力以及我们的业务前景产生不利影响。

与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们现在是，也可能会成为进一步协议的一方，根据这些协议，我们的产品在美国以外的地区获得了更多的许可。该公司目前还在加拿大营销Sunosi。我们预计，与建立国际业务关系相关的额外风险包括：

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

我们需要获得FDA对任何拟议的产品名称的批准(以及类似的外国监管机构的批准)，与此类批准相关的任何失败或延误都可能对我们的业务产生不利影响。

无论我们是否获得了美国专利商标局(USPTO)的正式商标注册，我们打算为我们的候选产品使用的任何名称都需要获得FDA的批准。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA认为某个产品名称不适当地暗示了医学主张或导致夸大了疗效，它也可能反对该产品名称。如果FDA反对我们建议的任何产品名称，我们可能会被要求为我们的候选产品采用替代名称。如果我们采用替代名称，我们将失去该候选产品的任何现有商标申请的好处，并可能需要花费大量额外资源来努力识别符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适产品名称。我们可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的品牌标识，这将限制我们将候选产品商业化的能力。

与我们产品商业化相关的风险

我们面临着来自其他制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他研究机构的激烈竞争。如果我们不能有效地竞争，我们的经营业绩将受到影响。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的产品和候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有一些大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发治疗中枢神经系统疾病的产品。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

具体地说，有大量公司开发或营销治疗中枢神经系统疾病的药物，包括许多主要的制药和生物技术公司。目前销售或正在开发治疗药物的公司中，如果获得批准，我们的候选产品将有可能与之竞争的公司包括：艾伯维公司、安进、Avadel PharmPharmticals Plc、Biogen Inc.、礼来公司、H.Lundbeck A/S、Harmony Biosciences、细胞内治疗公司、扬森、Jazz、大冢制药有限公司、辉瑞、Relmada治疗公司、Sage治疗公司和武田制药有限公司。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，这些付款人试图鼓励使用仿制药或治疗上类似的低成本品牌。如果我们的候选产品获得市场批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药，这将进一步影响我们的商业化努力。

我们候选产品的活性成分的仿制药，包括右美沙芬、安非他酮、美洛昔康、利扎曲普坦和瑞波西汀，在美国和国外都可以买到，也可以在标签外使用。任何此类标签外使用都可能对我们的盈利能力产生不利影响，并对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。例如，即使美洛昔康目前没有被批准用于治疗急性偏头痛，我们也无法阻止医生为此类治疗开出美洛昔康的处方。我们也不能阻止付款人为此类产品提供有利的承保范围，从而使我们的候选产品处于不利地位，即使仿制药将在标签外使用。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型成熟公司的合作安排或收购。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们竞争。

如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们任何获得上市批准的产品的仿制或类似版本，或者这些机构在批准我们的产品的仿制或类似版本之前没有给予我们的产品适当的独家经营期，我们产品的销售可能会受到不利影响。

一旦NDA获得批准，所涵盖的产品就成为FDA橙色手册中的“参考清单药物”。制造商可以通过在美国提交ANDA来寻求参考上市药物的仿制药版本的批准。为了支持ANDA，仿制药制造商不需要进行全面的临床研究。相反，申请人通常必须证明其产品具有与参考上市药物相同的有效成分(S)、剂型、强度、给药途径、使用条件或标签等共性，并且仿制药与参考上市药物具有生物等效性，即其在体内的吸收速度和程度相同。例如，2023年2月，我们收到了Teva的第四段认证通知函，通知公司Teva已向FDA提交了ANDA，寻求批准生产、使用或销售Auvelity的仿制版本。此外，从2023年8月开始，我们收到了来自其他六家制药公司的第四段认证通知函，通知公司每个此类申请者已向FDA提交了ANDA，寻求批准生产、使用或销售Sunosi的仿制版本。

最近，FDA和国会也采取措施鼓励市场上增加仿制药的竞争。仿制药上市的成本可能比参考上市药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供这些产品，而且通常受到第三方付款人的青睐。因此，随着仿制药的推出，任何品牌产品或参考上市药物的销售额中，有相当大一部分通常会流失到仿制药。

此外，除了仿制药的竞争外，我们还可能面临来自其他公司的竞争，这些公司寻求批准与我们使用505(B)(2)途径类似的药物产品。这些申请者可能能够依靠我们的产品或其他经批准的药物产品或出版的文献来开发与我们类似的药物产品。推出一种与我们的候选产品类似的药物产品可能会使我们面临更激烈的竞争。

此外，如果我们没有在收到第四款认证通知后45天内对仿制药制造商提起专利侵权诉讼，ANDA或505(B)(2)申请人可能不会受到30个月的缓期。执行或保护知识产权的诉讼或其他程序往往非常复杂，可能代价高昂且耗时，可能会分散我们管理层对核心业务的注意力，并可能导致不利的结果，可能会对我们阻止第三方与我们的产品竞争的能力产生不利影响。因此，我们可能面临仿制药竞争或类似产品的竞争，或者可能需要启动专利侵权诉讼，这将转移我们的资源。

我们的产品可能面临来自仿制或类似版本产品的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生实质性的不利影响，并极大地限制我们从我们的候选产品投资中获得回报的能力。

AXS-12获得了FDA的孤儿药物指定。然而，我们不能保证我们的任何其他候选产品都会获得这一认证，也不能保证我们的任何其他候选产品在未来可能获得孤儿药物认证的任何相应福利，包括排他性时期。

AXS-12获得FDA指定的治疗发作性睡病的孤儿药物。我们也可以在适当的时候为我们的其他产品寻求孤儿药物称号。

然而，如果我们开发未来候选产品的适应症不符合孤儿药物标准，则可能会失去孤儿药物称号。此外，在产品批准后，如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。即使我们获得了当前或未来任何候选产品的孤立药物独家经营权，这种独家经营权也可能无法有效地保护产品免受竞争，因为不同的产品可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿产品获得批准后，如果FDA得出结论认为，包含相同主要分子特征的产品在临床上更优越，因为它被证明更安全或更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准包含相同主要分子特征的产品。

FDA或EMA可以为同一化合物或活性分子和同一适应症授予两个不同赞助商的孤儿排他性。例如，如果另一个赞助商在我们获得FDA批准用于治疗嗜睡症的AXS-12之前，就获得了FDA对含有瑞波西汀的治疗嗜睡症产品的批准，我们将被禁止在至少7年的时间内在美国推出这一适应症的产品。如果另一个赞助商在我们获得EMA批准用于治疗嗜睡症的AXS-12之前，获得EMA对含有瑞波西汀的治疗嗜睡症产品的批准，我们将被禁止在至少10至12年的时间内在欧盟推出我们的产品。

FDA可以在任何时候对其孤儿药物法规和政策的各个方面进行重新评估，也可能是为了回应最近一项关于《孤儿药物法》排他性条款的明确含义的法院裁决。我们不知道FDA是否、何时或如何改变孤儿药物法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。

如果我们无法建立有效的营销、销售和分销能力，或与第三方达成协议来营销、销售和分销我们的产品，我们可能无法产生可观的产品收入。

我们最近扩大了我们的商业基础设施，用于药品的营销、销售和分销，其中包括建立一支销售队伍，在美国各地推出我们的商业舞台产品。这需要更多地遵守一系列联邦和州法律。此外，我们目前在美国以外的地方将Sunosi商业化。我们将Sunosi商业化的每个全球市场都有自己的一套适用法律。

我们在医药产品的营销、销售和分销方面的经验有限，商业基础设施的建设和管理涉及重大风险。我们必须与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训、管理和留住营销和销售人员。如果我们无法维持我们的营销和销售基础设施，我们可能无法成功地将我们现有的任何商业阶段产品或未来的候选产品商业化，这将限制我们创造收入的能力。可能会阻碍我们将我们的任何产品商业化的因素包括：

如果更多的候选产品获得批准，我们可能会在产品推出之前产生费用，用于扩大我们的销售队伍以及合规的营销和销售基础设施。如果由于FDA要求或其他原因导致商业发布被推迟，我们可能会在能够从该候选产品的销售中实现任何收入之前产生这些费用(S)。此外，我们的销售队伍和营销团队可能无法成功地将我们当前或未来的任何候选产品商业化。

如果我们的任何产品不能获得广泛的市场接受，我们从它们的销售中获得的收入将是有限的。

我们的产品，如果获得批准，我们的候选产品可能不会得到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果我们获得监管部门批准的任何产品或候选产品没有获得足够的市场接受度，我们可能无法产生显著的产品收入或盈利。医学界、患者和第三方付款人对我们任何产品的市场接受度将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的。例如，即使新的、可能更有效或更方便的治疗方法进入市场，医生也往往不愿将患者从现有的治疗方法中切换出来。此外，患者经常适应他们目前正在接受的治疗，除非他们的医生建议更换产品，或者由于现有疗法缺乏报销而被要求更换疗法，否则患者不想更换。即使医生开出了我们的产品，如果没有重大的价格让步，第三方支付者可能不会认为它们具有成本效益，这可能会对我们的收入产生负面影响。第三方付款人还可能实施繁琐的访问控制，这可能会进一步阻碍我们有效地将符合条件的患者过渡到我们的疗法。

教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的收入，也可能无法盈利。市场对我们任何产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

我们教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。即使医学界接受我们的一种候选产品对于其批准的适应症是安全有效的，医生和患者也可能不会立即接受该候选产品，可能会很慢地将其作为批准适应症的接受治疗。FDA批准的任何标签都不太可能包含我们的候选产品比竞争产品更安全或更有效的声明，或者允许我们宣传该候选产品优于竞争产品。

我们的产品和/或候选产品的潜在市场机会很难准确估计。我们对潜在市场机会的估计基于许多假设，包括行业知识和出版物、第三方研究报告和其他调查。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层的重大判断，并且本质上是不确定的，并且这些假设的合理性没有得到独立消息来源的评估。如果任何假设被证明是不准确的，我们候选产品的实际市场可能比我们对潜在市场机会的估计要小。

我们面临潜在的产品责任风险，如果对我们提出成功的索赔，我们可能会招致重大责任，并可能不得不限制我们产品的商业化。

在临床试验中使用我们当前或未来的任何候选产品，以及销售我们的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，并且我们的商业化产品面临着更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。消费者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对这些索赔为自己辩护，我们将承担重大责任或被要求限制我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能会导致收入损失，原因包括以下方面：

我们已为我们的产品和临床试验获得有限产品责任保险。我们亦在适当的情况下，取得外国司法管辖区的本地保单。然而，我们的保险范围可能无法补偿我们或可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险费用越来越昂贵，将来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险，以保护我们免受责任造成的损失。有时，在基于具有意外副作用的药物的集体诉讼中获得了重大判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判决超过我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务和前景产生不利影响。

Sunosi是受控物质，可能受到美国联邦和州受控物质法律法规的约束，而我们未能遵守这些法律法规或遵守这些法律法规的成本，可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和增长前景产生实质性的不利影响。

Sunosi含有联邦受控物质法案(CSA)中定义的受控物质。受管制物质须遵守CSA和实施条例下的一些要求和限制，包括某些注册、安全、记录保存、报告、进口、出口和其他由美国禁毒署(DEA)管理的要求。DEA将受控物质分为五个附表：附表I、II、III、IV或V物质。根据定义，附表1物质具有很高的滥用可能性，目前在美国还没有“公认的医疗用途”，缺乏在医疗监督下使用的公认安全性，并且不得在美国开具处方、销售或销售。在美国批准使用的含有受控物质的药品被列为附表II、III、IV或V，其中附表II物质被认为具有最高的滥用或依赖可能性，而附表V物质是此类物质中滥用的相对风险最低的物质。附表一和附表二的药物受到CSA下最严格的控制，包括制造和采购配额、更高的安全要求和额外的进口标准。此外，附表二药物的配发亦受到进一步限制。例如，如果没有新的处方，他们可能不会被重新灌装。苏诺西是附表四的受控物质。

个别州还制定了受控物质法律和法规。虽然国家管制物质法通常反映联邦法律，但它们也可能单独列出我们的产品或候选产品。我们或我们的合作伙伴还可能需要获得单独的州注册、许可或执照，以便能够生产、分销、管理或处方用于临床试验或商业销售的受控物质，如果未能满足适用的监管要求，可能会导致除DEA或联邦法律规定的要求外，各州的强制执行和制裁。

从事研究、制造、分销、进口或出口或分发受控物质的美国设施必须注册（许可）才能进行这些活动，并且必须遵守CSA、DEA法规和相应州要求下的安全、控制、记录保存和报告义务。DEA和州监管机构定期检查某些注册机构，

处理受管制物质获得和保持必要的注册并遵守监管义务可能会导致我们的产品和候选产品的进口、生产、分销或临床研究延迟。此外，我们或我们的任何承包商、分销商或药房未能遵守CSA和DEA以及州法规，可能会导致监管行动，对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。DEA和州监管机构可以寻求民事处罚，拒绝更新必要的注册，或启动程序限制，暂停或撤销这些注册。在某些情况下，违法行为可能导致刑事处罚。DEA对我们或我们的第三方制造商施加的任何处罚，可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和增长前景产生重大不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行、监督和监控我们的临床前研究和临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验或未能遵守法规要求。

我们依赖第三方为我们的候选产品进行、监督和监控我们的临床前研究和某些临床试验，目前不打算独立进行任何其他潜在候选产品的临床前研究或临床试验。我们预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，进行我们的临床前研究和临床试验。虽然我们对他们的活动有协议，但我们对他们的实际表现影响有限，只能控制他们活动的某些方面。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在预期期限内完成，可能会对我们的业务造成重大损害，因为我们可能无法及时或根本无法获得候选产品的营销批准或将其商业化。此外，这些协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动，并对我们的业务产生不利影响。

我们在发展活动中对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的一般研究计划和方案进行，并确保我们的临床前试验按照良好的实验室实践或GLP(视情况而定)进行。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的GCP等标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。作为临床试验赞助商，我们也有直接适用于我们的监管要求。监管机构通过对试验赞助商、临床研究人员和试验地点的定期检查来执行这些要求。如果我们或我们雇佣的任何第三方未能遵守适用的GCP，我们或那些第三方可能会受到强制执行或其他法律行动的影响，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。

此外，当我们提交保密协议供审查时，如果我们的第三方调查人员的某些财务利益超过某些财务门槛或满足其他标准，我们将被要求报告这些利益。FDA和类似的外国监管机构可能会质疑由以前或现在不时担任我们的科学顾问或顾问的调查人员进行的临床试验数据的完整性，并就此类服务获得现金补偿，或从我们获得可能被视为影响研究结果、候选产品的专有权益、某些公司股权或其他形式的重大付款的补偿。

我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的候选产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。我们还被要求登记某些临床试验，并将某些已完成的临床试验的结果公布给政府。

赞助数据库，ClinicalTrials.gov，在指定的时间范围内。如果不这样做或不符合相关的提交要求，可能会导致执法行动，包括民事罚款和负面宣传。

我们聘请进行研究的第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。此外，这些第三方不是我们的员工，除了根据我们与这些第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床、非临床和临床前计划中。如果这些第三方未按照法规要求或我们声明的规程成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床前研究或临床试验，如果需要替换它们，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或其他原因而受到损害，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会被推迟。或者我们或他们可能会受到监管执法行动的影响。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。如果我们未来无法成功识别和管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他资源达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的第三方涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会损害我们满足预期开发时间表的能力。尽管我们谨慎地管理与这些第三方供应商的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景以及运营结果产生实质性的不利影响。

如果我们所依赖的制造商不能及时按我们要求的数量生产我们的产品，或者不遵守适用于制药制造商的严格法规，我们可能会在产品的开发和商业化方面面临延误，或者无法满足对我们产品的需求，并可能损失潜在的收入。

我们不生产我们的任何产品，目前我们也不打算开发任何产能。我们目前将我们产品的所有制造外包给第三方，通常不保证有足够的供应来满足我们的要求，或者我们可以以可接受的条件获得这些供应。在获得与我们产品相关的充足供应方面的任何延误都可能延迟或中断我们产品的开发或商业化。此外，我们尚未在所有情况下就我们的候选产品的商业供应达成协议，我们可能无法以商业合理的条款为我们目前或未来获得批准的任何候选产品建立或维持商业制造安排。

我们可能无法成功地为我们现有或未来的任何产品和计划建立制造关系或其他替代安排。我们的产品可能会与其他产品和候选产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，它们都有能力为我们制造产品，并愿意这样做。如果我们现有的第三方制造商，或我们未来受雇生产用于商业销售或临床试验的产品的第三方，因任何原因而停止生产，我们很可能会在获得足够数量的产品以满足商业需求或推进临床试验方面遇到延误，而我们正在寻找和鉴定替代供应商。如果由于任何原因，我们无法获得足够的产品或用于制造这些产品的药物的供应，我们将更难开发我们的产品和有效地竞争。此外，即使我们确实建立了此类合作或安排，我们的第三方制造商也可能违反、终止或不续签这些协议。

我们在准备候选产品的商业化生产过程中遇到的任何问题或延迟都可能导致FDA延迟批准候选产品，或者可能会削弱我们以可接受的成本生产商业批量或此类数量的能力，这可能会导致我们候选产品的临床开发和商业化的延迟、阻止或损害，并可能对我们的业务产生不利影响。例如，我们的制造商将需要生产特定批次的我们的候选产品，以证明在各种条件下和商业上可行的时间长度下可以接受的稳定性。我们和我们的合同制造商需要向FDA和其他监管机构证明，这对我们的候选产品是可接受的稳定性数据，并验证方法和制造工艺，以便获得监管部门的批准，将我们当前或未来的任何候选产品商业化。此外，如果我们的商业制造商不能及时以商业合理的价格交付所需的商业数量的原料药或成品，我们很可能无法满足对我们产品的需求，我们将损失潜在的收入。

我们产品的合同制造商数量有限。有时我们可能只有一家制造商生产一种产品。此外，我们没有从我们的临床试验材料供应商那里获得任何长期承诺，也没有为我们的候选产品提供任何价格保证。制药产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。药品制造商在生产过程中经常遇到困难，特别是在扩大初期生产方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难；质量控制，包括候选产品的稳定性和质量保证测试；合格人员的短缺；以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。我们的制造商可能不会按协议行事。如果我们的制造商遇到任何这些困难，我们在临床试验中向患者提供候选产品并用于商业用途的能力将受到威胁，如果获得批准的话。

此外，我们产品的所有制造商必须通过其设施检查计划，遵守FDA和类似的外国监管机构执行的适用于临床和商业供应的成品和活性药物成分的cGMP要求。FDA必须核实我们的合同制造商是否符合cGMP要求，在我们向FDA和类似的外国监管机构提交营销申请后，类似的外国监管机构也将同样检查我们的合同制造商的设施。CGMP要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。我们产品的制造商可能无法遵守我们的规范、这些cGMP要求以及其他FDA、州和外国法规要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他监管机构严格监管要求的材料，他们将无法确保或保持对其制造设施的监管批准。虽然我们对我们产品的制造负有最终责任，但除了通过我们的合同安排外，我们几乎无法控制我们的制造商是否遵守这些法规和标准。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发或营销我们的产品或获得监管部门对我们的候选产品的批准的能力。未能遵守这些要求可能会导致对我们的制造商或我们采取监管执法行动，包括罚款和民事及刑事处罚，包括监禁；暂停或限制生产；暂停、延迟或拒绝产品批准或批准产品的补充剂；临床暂停或终止临床研究；警告或无题信件；监管当局就药物的安全问题警告公众的通讯；拒绝允许产品的进出口；产品扣押、拘留或召回；根据民事虚假索赔法提起诉讼；公司诚信协议；同意法令；或撤回产品批准。如果由于我们的制造商未能遵守适用的法律或其他原因而导致供应的任何数量的安全受到影响，我们可能无法为我们的候选产品获得监管部门的批准，也可能无法成功地将我们的产品商业化。

任何未能或拒绝为我们当前或未来可能开发的候选产品供应我们的产品或组件都可能推迟、阻止或损害我们的临床开发或商业化努力。我们制造商的任何改变都可能代价高昂，因为任何新安排的商业条款都可能不那么有利，而且与必要技术和工艺转让有关的费用可能会很高。

作为NDA申请人和商业“虚拟制造商”，我们可能在许多情况下依赖第三方为我们的产品提供许多基本服务，包括与仓储和库存控制、分销、政府价格报告、客户服务和不良事件报告相关的服务。如果这些第三方未能按预期履行或遵守法律和监管要求，我们将我们的任何产品商业化的能力将受到重大影响，我们可能会受到监管制裁。

我们聘请了第三方服务提供商来执行与我们产品的销售和分销相关的各种职能，这些职能的关键方面不在我们的直接控制之下。这些服务提供商提供与仓储和库存控制、配送、政府价格报告和客户服务相关的关键服务，因此，我们的大部分库存都存储在由一个此类服务提供商维护的单一仓库中。我们在很大程度上依赖于该服务提供商以及为我们提供服务的其他第三方提供商，包括将我们的产品库存委托给他们照顾和处理。如果这些第三方服务提供商未能遵守适用的法律法规、未能在预期的最后期限前完成、或未履行其对我们的合同义务、或在其设施遭遇有形或自然损害，我们交付产品以满足商业需求的能力将受到严重损害，我们可能会受到监管执法行动的影响。

此外，我们可能会聘请第三方为我们提供与不良事件报告、安全数据库管理、满足有关我们产品和相关服务的医疗信息请求相关的各种其他服务。如果这些服务提供商维护的数据的质量或准确性不足，或者这些第三方未能遵守与不良事件报告相关的监管要求，我们可能会受到监管制裁。

此外，如果第三方在根据我们财务记录中的交易数据计算政府定价信息时出错，可能会影响我们的折扣和返点责任，并可能导致政府计划为我们的产品向供应商支付过高的费用，这可能会使我们面临重大的虚假索赔法案责任和其他民事罚款。

我们参与或可能在未来加入的任何合作安排都可能不会成功，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们的商业模式是将我们的候选产品在美国商业化，我们可以自己在美国以外的地方将产品商业化，也可以与制药或生物技术公司或学术机构合作，在世界其他地方开发我们的候选产品或将其商业化。例如，我们目前在加拿大将Sunosi商业化。2023年2月，我们宣布与Pharmanovia达成许可交易，在欧洲和中东/北非的某些国家营销Sunosi。我们目前和未来的合作安排可能不会成功，它们的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作者通常在确定他们将应用于这些协作安排的工作和资源方面有很大的自由裁量权。对于我们的合作伙伴正在对我们的候选产品进行的临床试验，例如与杜克大学合作的AXS-05戒烟第二阶段临床试验，我们依赖于我们的合作者为这些试验提供的时间表估计。这种时间表估计可能与实际审判完成日期有很大不同。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延迟或将适用的候选产品商业化，在某些情况下，还会终止合作安排。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。

我们可能会使用合作者的标签代码授权营销和销售我们的产品。或者，我们可以与协作者签订协议，以我们自己的标签代码营销和销售我们的产品，在这种情况下，协作者在捕获和传输交易数据时的错误和遗漏可能会影响我们政府价格报告的准确性。

与制药公司和其他第三方的合作经常被另一方终止或允许终止。任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。我们未来可能进行的任何合作都可能带来许多风险，包括：

如果我们未来可能进行的任何合作不能成功开发产品并将其商业化，或者如果我们的一个合作者随后终止了与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金或合作下的里程碑或特许权使用费。如果我们没有收到我们根据协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品和产品平台。

此外，如果我们未来的任何合作伙伴涉及业务合并，该合作伙伴可能会淡化或终止我们许可的任何候选产品的开发或商业化。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的声誉可能会受到不利影响。

有关知识产权的风险

保护我们的所有权是困难和昂贵的，因此，我们可能无法确保他们的保护。此外，专利的有效期有限，最终会到期。

FDA在批准NDA后授予的市场独占权在范围和期限上是有限的。例如，我们对Sunosi的新化学实体排他性将于2024年6月17日到期，与该产品的嗜睡症适应症相关的孤儿药排他性将于2026年6月17日到期。对于Auvelity，新产品独占权将于2025年8月18日到期。这两个届满日期均没有考虑到如果我们及时对任何通用档案提交人提起诉讼，法定30个月暂缓期的影响。如果我们的专利不排除仿制药的推出，则仿制药申请人可以在这些专有权到期后推出我们任何一种产品的仿制药版本。专利诉讼具有内在的不确定性，我们无法保证任何此类诉讼的结果，也无法保证我们在30个月的停留期届满后的诉讼未决期间能够成功阻止我们目前商业化产品的仿制药的“风险”推出。这样一个通用的推出可能会对我们的商业成功产生重大影响。

我们寻求通过在美国和其他地方起诉专利来保护与我们的产品和组合产品有关的知识产权。专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和申请所有必要或可取的专利申请。我们也可能无法在获得专利保护为时已晚之前确定我们的研究和开发成果的可专利方面。此外，如果我们进行其他合作，我们可能需要就我们的专利申请和专利的起诉、维护和执行与合作者进行协商或将控制权移交给合作者。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉和执行。制药和生物技术公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，其中重要的法律原则尚未得到解决。到目前为止，美国还没有出现关于药品或生物技术专利所允许的权利要求范围的一致政策。美国以外的专利情况更加不确定。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值。因此，我们无法预测我们的专利和专利申请或第三方专利和专利申请中可能允许或执行的权利要求的范围。未来对我们所有权的保护程度不确定，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或使我们获得或保持竞争优势。此外，专利申请过程也存在许多风险和不确定性，并且无法保证我们或我们的任何未来开发合作伙伴将成功保护我们可能通过获得和捍卫专利而开发、许可或收购的任何当前或未来候选产品。例如：

专利的寿命是有限的。在包括美国在内的大多数国家，专利的有效期通常是自专利申请提出之日起20年，或者如果专利是从持续申请(例如，继续申请、分立申请或部分继续申请)授予的，则自要求优先权的最早非临时申请之日起20年。在特定国家可能会有不同的专利期延长；然而，在所有情况下，专利的有效期及其提供的保护都是有限的。如果我们在获得监管部门批准方面遇到拖延，我们销售受专利保护的产品的时间可能会缩短。我们希望在我们起诉专利的任何国家/地区都能获得专利期限的延长。这种可能的延长包括美国1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许的延长，该法案允许将专利期限延长最多五年，以涵盖FDA批准的产品。延长的实际长度将取决于该产品在临床试验期间失去的专利期。但是，适用当局，包括美国专利商标局或美国的USPTO和FDA，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，然后可能能够比其他情况下更早推出他们的产品。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“先提交专利”制度，在这种制度下，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利。第三方被允许在美国专利商标局颁发专利之前提交现有技术，并可能参与授权后程序，包括重新审查、授权后审查、各方之间的审查，或质疑我们的专利权或其他人的专利权的派生或干扰程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。美国和/或美国以外司法管辖区未来的专利改革立法可能会进一步增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。定期维护费、续期费、年金费以及与专利或专利申请有关的各种其他政府费用将在专利和申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种专利机构。我们有提醒我们支付这些费用的系统，我们雇用并依赖信誉良好的律师事务所和其他专业人士向USPTO和非美国专利代理机构支付我们拥有的专利和专利申请以及我们授权的专利和专利申请的这些费用。我们还聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守关于我们拥有的专利和专利申请以及我们授权的专利和专利申请的各种文件和其他程序要求。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们或任何未来的合作伙伴被起诉侵犯第三方的知识产权，这将是昂贵和耗时的，任何诉讼中的不利结果都会损害我们的业务。

我们开发、制造、营销和销售我们的任何产品的能力取决于我们避免侵犯第三方专有权利的能力，而我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的产品和使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业，有相当多的知识产权诉讼。在治疗和管理中枢神经系统疾病的一般领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和正在申请的专利申请，涵盖了我们目标市场中大量化合物和配方的使用。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。由于任何涉及专有权的专利或其他诉讼中固有的不确定性，我们和我们的许可人可能无法成功地捍卫第三方的知识产权索赔，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。无论任何诉讼的结果如何，针对诉讼进行辩护可能是昂贵、耗时的，并且会分散管理层的注意力。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能会有我们不知道的当前正在处理的申请，这可能会导致我们当前或未来的任何产品可能会侵犯已颁发的专利。也可能存在我们不知道的现有专利，我们当前或未来的任何产品可能会无意中侵犯这些专利。

如果第三方声称我们侵犯了他们的知识产权，我们可能会面临许多问题，包括：

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可证，或者根本无法获得。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权行为的发现可能会阻止我们将产品商业化，或迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们已颁发的专利、我们的许可内专利或我们拥有或许可内的其他知识产权。根据我们与Antecip的许可协议条款，如果我们认为第三方侵犯了受许可约束的专利，我们有义务自费对这些第三方提起诉讼。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能导致这些当事人对我们提出反诉，指控我们侵犯了他们的专利和/或向法院或美国专利商标局挑战所主张的专利(S)的有效性(例如，在授权后程序中，如在美国专利商标局的专利审判和上诉委员会进行当事人间审查)。此外，在专利侵权或有效性诉讼中，决策者(例如法院或PTAB)可以决定我们的专利全部或部分无效或不可执行；狭义地解释该专利的权利要求；或以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。在USPTO的任何诉讼程序或相关程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

我们的许多竞争对手都比我们大，拥有比我们多得多的资源。因此，他们很可能比我们更长时间地维持复杂专利诉讼的费用。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的内部研究计划、获得所需技术的许可或建立开发合作伙伴关系以帮助我们将我们的候选产品推向市场的能力产生实质性的不利影响。

我们已经许可并可能需要在未来从第三方许可某些知识产权。此类许可可能无法获得或无法以商业上合理的条款获得。如果许可证不可用或因任何原因终止，我们的业务可能会受到重大损害。

我们是某些许可协议的一方，根据这些协议，我们被授予知识产权权利，包括对我们的业务非常重要的专利权。我们预计将来可能需要签订额外的许可协议才能将我们的产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从更多的第三方获得许可。此类许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成严重损害。我们依赖这些许可证来使用知识产权，这些知识产权可能对我们的业务至关重要，对我们产品的开发或商业化也很重要或必要。我们现有的许可协议强加给我们，我们预计未来的许可协议将强加给我们各种排他性义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，适用的许可方可能有权终止我们的许可，在这种情况下，我们可能无法开发或商业化该许可涵盖的产品。

2020年1月，我们与辉瑞或辉瑞达成了一项协议，获得辉瑞临床和非临床数据在美国的独家许可，并获得瑞波西汀的知识产权。瑞波西汀是Axome正在开发的用于治疗发作性睡病的AXS-12的活性药物成分。该协议还提供了Axome在美国开发和商业化Ereboxetine的独家权利。Ereboxetine是一种新的晚期候选产品，现在被称为AXS-14，用于治疗纤维肌痛。根据协议条款，我们从辉瑞获得了辉瑞在美国的独家许可，获得了瑞波西汀和埃斯波西汀的辉瑞数据，包括全面的非临床研究，以及涉及5000多名患者的短期和长期临床试验。获得许可的数据包括埃斯波西汀治疗纤维肌痛的阳性3期试验和阳性2期试验的结果。我们将拥有在美国开发AXS-14(埃斯波西汀)的独家权利和独家责任，用于治疗纤维肌痛和其他适应症。辉瑞收到了82,019股我们的普通股，价值800万美元，基于我们普通股在前10个交易日的平均收盘价97.538美元，作为许可证和权利的代价。辉瑞还收到了300万美元的预付现金，并将获得高达3.23亿美元的监管和销售里程碑，以及未来销售的中位数至低两位数的版税。辉瑞还将拥有涉及AXS-12和AXS-14的任何潜在未来战略交易的优先谈判权。根据该协议，我们有义务使用商业上合理的努力在美国开发、制造和商业化这些化合物和产品，并寻求和保持对这些化合物和产品的监管批准。该协议将在此类产品的最后一个到期版税期限到期时逐个产品到期。在到期(但不是更早终止)时，我们将根据许可的专利权和相关数据获得永久、非独家、全额支付、免版税和不可撤销的许可，以开发、制造、使用、商业化和以其他方式开发化合物。任何一方在一段治愈期后，对于另一方的实质性违约，均可终止协议。辉瑞可能会在发生与我们有关的某些破产事件时立即终止协议。我们可以在协议一周年后90天内随时向辉瑞发出书面通知，以任何理由终止协议。如果与辉瑞的许可协议因任何原因终止，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都将受到实质性损害。

2012年，我们与Antecip Bioenture II LLC或Antecip签订了三项独家许可协议，Antecip是由我们的首席执行官兼董事会主席Herriot Tabuteau，M.D.拥有的实体，其中我们获得了独家许可，开发、制造和商业化Antecip的专利和与AXS-05开发相关的应用，以及世界上任何地方用于人类治疗、兽医和诊断用途的两种目前未在开发中的候选产品。这些协议在2015年8月进行了修订，以更新受许可协议约束的专利和申请的时间表。根据协议，我们需要使用商业上合理的努力来开发AXS-05，并获得监管部门的批准，并将其商业化。根据协议条款，我们需要向Antecip支付相当于AXS-05的3.0%的特许权使用费，该使用费是我们、我们的关联公司或被许可的分许可人销售的包含许可技术的产品的净销售额的3.0%。这些特许权使用费最高可减少向第三方支付的任何所需费用的50.0%。除非一方当事人或我方出于方便而提前终止，否则协议将按产品和国家/地区保持有效，直至(1)适用产品在该国不再被有效索赔覆盖或(2)适用产品在该国首次商业销售后10年内发生。在与某个国家/地区的产品相关的协议到期后，我们在该国家/地区对该产品授予的许可将成为全额支付、免版税的永久非独家许可。如果Antecip因故终止任何协议，或者如果我们出于方便行使我们的权利终止任何协议，则根据该终止协议授予我们的权利将恢复到Antecip。我们依赖与Antecip的许可协议，如果与Antecip的任何许可协议因任何原因终止，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性损害。

关于对Sunosi的收购，除了预付购买价格外，我们还承担了与收购相关的某些债务，并同意按美国净销售额向Jazz支付不可退还、不可贷记的特许权使用费。Jazz在美国以外的净销售额不需要向Jazz支付版税。此外，我们假设Jazz对SK和AIR的所有承诺。对SK和AIR的假定承诺包括个位数的分级特许权使用费和某些销售和开发里程碑。我们依赖这些协议，如果我们违反这些协议，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性损害。

我们可能会受到指控，称我们的员工、独立承包商或顾问错误地使用或披露了其前雇主或其他第三方据称的商业机密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些个人或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露。

我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术进步和专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们部分地依赖与我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问的保密协议，包括我们生产产品所依赖的第三方，以保护我们的商业秘密和其他专有信息。然而，与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。因此，这些协议可能无法有效防止机密信息的披露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。此外，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。如果不能获得或维护商业秘密保护，竞争对手可能会利用我们的专有信息来开发与我们的产品竞争的产品，或者对我们的竞争业务地位和财务业绩造成额外的重大不利影响。

我们或我们的许可方可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家提交、起诉和保护专利申请和产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法权不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度不支持专利的强制执行和其他知识产权保护，这可能会使我们难以从总体上阻止对我们专利的侵犯。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们或我们许可人的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

与法律和合规事项相关的风险

如果我们未能遵守联邦、州和外国的医疗保健法律，包括欺诈和滥用、透明度、健康和其他数据保护、信息隐私和安全法律，我们可能面临重大处罚，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到不利影响。

作为一家制药公司，我们必须遵守许多联邦和州医疗保健法律，包括本年度报告Form 10-K中“企业-政府监管和产品审批”部分描述的那些法律，例如联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法案、民事罚款法规、医疗补助药品退税法规和其他价格报告要求、1992年退伍军人医疗法案、阳光法案、1977年外国腐败行为法案、2010年患者保护和平价医疗法案以及类似的州和外国法律。即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，某些与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。我们受到联邦政府和我们开展业务的州的医疗欺诈和滥用法律的约束。

在联邦和州一级还有许多其他法律以及立法和监管举措来解决隐私和安全问题，一些州的隐私和安全法律的适用范围比《健康保险可携性和责任法》(HIPAA)及其实施条例更广泛。例如，加利福尼亚州颁布了立法-加州消费者隐私法，或CCPA-于2020年1月生效。CCPA除其他外，为覆盖的公司创造了数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还为某些数据泄露创建了具有法定损害赔偿的私人诉权，从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。此外，美国境内的许多数据隐私和安全法律具有并行管辖权，这可能会使我们受到多个机构根据多个法规对同一行为的执行(例如，根据第5条执行FTC，根据HIPAA执行HHS-民权执法办公室，以及州总检察长因违反适用的州法律而提起的诉讼)。

此外，欧盟成员国和包括瑞士在内的其他外国司法管辖区通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。此外，欧盟个人健康数据的收集和使用以前受欧盟数据保护指令的条款管辖，于2018年5月被欧盟一般数据保护条例或GDPR取代。GDPR的范围很广，对与个人数据有关的个人的同意、提供给个人的信息、个人数据的安全和保密、数据泄露通知以及在处理个人数据时使用第三方处理器等方面提出了几项要求。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规定，提供了执法机构，并对违规行为施加了巨额处罚，包括可能被处以最高2000万欧元的罚款或违规公司全球年收入的4%，以金额较大者为准。GDPR要求不仅适用于第三方交易，也适用于我们与子公司之间的信息传输，包括员工信息。最近实施的GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和责任，包括在临床试验中，我们未来可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，这可能会转移管理层的注意力并增加我们的业务成本。此外，有关数据隐私和安全的新法规或立法行动(连同适用的行业标准)可能会增加我们的业务成本。在这方面，我们预计美国、欧盟和其他司法管辖区将继续有与隐私和数据保护有关的新的拟议法律、法规和行业标准，我们无法确定这些未来的法律、法规和标准可能对我们的业务产生什么影响。

如果我们或我们的业务被发现违反了任何联邦或州医疗保健、数据或信息隐私法或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、剥夺政府合同资格、拒绝现有合同下的订单、禁止参与美国联邦或州医疗保健计划、公司诚信协议以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体(包括我们的合作者)被发现不遵守适用法律，可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括但不限于被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生重大影响。

尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。此外，实现和维持对适用的联邦和州欺诈法律的遵守可能被证明是代价高昂的。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

如果政府或第三方付款人未能为我们的任何产品提供足够的覆盖范围和付款率，或者如果健康维护组织（HMO）或长期护理机构选择使用较便宜的疗法，我们的收入和盈利前景将受到限制。

在国内外市场，我们产品的销售在一定程度上取决于承保范围和第三方付款人的报销。此类第三方付款人包括政府健康计划，如Medicare和Medicaid，管理型医疗保健提供者，私人健康保险公司和其他组织。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。许多私人付款人对新推出的药物和其他产品采用“新上市区块”，直到付款人有机会根据他们对这些产品的内部审查做出承保决定。当一种药物或其他产品不在保险范围内时，患者有责任支付全额费用，这可能会显著限制使用。如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们的候选产品可能在竞争中处于劣势，而我们或我们的合作者可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们或我们的合作者建立或保持足够的市场份额，以实现我们或他们的投资的足够回报。或者，为了获得有利的补偿条款，我们可能需要在定价上做出妥协，并阻止我们实现相对于成本的足够利润率。

与第三方付款人覆盖范围和新批准药品的报销有关的不确定性很大。新药产品的上市审批、定价和报销因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。此外，药品定价在美国是一个关键的州和联邦问题，最近的立法和其他提案旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险和医疗补助下的处方药成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药品报销方法。我们预计，未来对药品定价的关注和压力将继续存在。不利的定价限制可能会阻碍我们或我们的合作者收回我们或他们在一个或多个产品或候选产品上的投资的能力。我们以及我们的合作伙伴将我们的候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于这些产品和相关治疗将在多大程度上从政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织获得保险和补偿。监管机构和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物并建立报销水平。医疗保健行业非常关注成本控制，无论是在美国还是在其他地方。几家第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，使用首选药品清单在竞争类中利用更大的折扣，无视类内的治疗差异化因素，并挑战药品的定价。没有仿制药等价物的品牌药物通常与具有仿制药的其他品牌一起列入治疗类别，并可能同样因类别中可用低成本替代品而处于不利地位，特别是如果同一药物的仿制版本以另一种形式提供的话。

第三方支付者，无论是外国的还是国内的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。此外，在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。此外，我们认为，未来的保险和报销可能会在美国和国际市场受到更多限制。我们的产品或我们获得监管批准的候选产品的第三方保险和报销可能无法在美国或国际市场获得或得到足够的补偿，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

假设保险获得批准，由此产生的报销付款率可能不够高。如果付款人对我们的产品施加最高付款金额或施加限制，使其难以获得报销，提供商可能会选择使用与我们的候选产品相比更便宜或访问限制较少的疗法。此外，如果付款人要求高额共同赔付，受益人可能会拒绝处方并寻求替代疗法。我们可能需要进行上市后研究，以证明我们的任何产品的成本效益，使医院和其他目标客户及其第三方付款人满意。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间以及财政和其他资源。我们的产品最终可能不会被认为具有成本效益。可能无法获得足够的第三方保险和报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

此外，联邦计划对在保密协议下销售的药品(包括505(B)(2)药品)的制造商进行处罚，如果商业价格的增长速度超过城市消费者价格指数，则将以强制额外回扣和/或折扣的形式进行处罚，这些回扣和/或折扣可能会影响我们提高商业价格的能力。监管机构和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们或我们的合作者销售我们的候选产品的盈利能力。这些付款人可能不会认为我们的产品(如果有)具有成本效益，并且我们的客户或我们的合作者可能无法获得保险和报销，或者可能不足以使我们的产品(如果有的话)在竞争的基础上进行营销。成本控制计划可能会导致我们或我们的合作伙伴降低、折扣或回扣我们或他们可能为产品制定的价格的一部分，这可能会导致产品收入低于预期。如果我们产品的实际价格(如果有的话)下降，或者如果政府和其他第三方付款人没有提供足够的保险或补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面也可能会有延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的药物的适应症更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，可能只是暂时的。例如，根据药物的使用和使用的临床环境，报销率可能会有所不同。报销率也可以基于已经为低成本药品设定的报销水平，或者可以纳入其他服务的现有付款中。

药物的价格也因交易类别的不同而不同。向政府客户收取的价格受到价格管制，包括最高限额，私人机构通过团购组织获得折扣。政府医疗保健计划和私人支付者要求的强制性折扣或回扣可能会进一步降低药品的净价。根据NDA批准的药物，包括505(B)(2)药物，在联邦计划下受到比根据ANDA批准的药物更大的折扣和报告义务，适用于这些产品的通胀惩罚可以等于销售价格。市场情况下，对同一单位的不同客户提供多重折扣的情况也并不少见，例如对机构护理提供者的购买折扣和向他们支付费用的健康计划的回扣，这减少了原始销售的净变现。

此外，越来越多的第三方付款人要求提供更高水平的证据，证明新技术的好处和临床结果，并对所收取的价格提出挑战。我们和我们的合作者不能确保我们或他们商业化的任何产品都有覆盖范围，如果有的话，报销率是否足够。此外，如果目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品的法律发生变化，药品的净报销可能会进一步减少。如果我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里为我们获得营销批准的任何候选产品获得承保和足够的付款率，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们受制于新的立法、监管建议和医疗保健支付者计划，这些可能会增加我们的合规成本，并对我们营销产品、获得合作伙伴和筹集资金的能力产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们或我们的合作者销售我们获得营销批准的任何产品的盈利能力。目前尚不清楚这些不同的努力对我们的业务运营和由此产生的财务状况有什么影响。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或我们的合作者可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。

目前尚不清楚不断变化的法规和次级监管政策可能如何影响对ACA的解释和进一步实施，以及它对我们业务的实际影响。我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健的成本，包括药品和生物制品。法律或监管框架的任何进一步变化，如果减少我们的收入或增加我们的成本，也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

虽然ACA可能对我们的业务产生的全面影响仍在继续发展，但我们预计ACA以及未来可能采取的其他联邦和州医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准、更多的监管负担和运营成本、我们药品的净收入减少、我们的开发努力的潜在回报减少，以及我们获得批准的任何药物的价格进一步下降的压力。在州和联邦两级，人们也越来越关注药品的价格，很可能会实施额外的定价控制，这可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。例如，加利福尼亚州等州已经开始制定旨在遏制药品价格上涨的透明度法律。我们继续监测提案的潜在影响，最近颁布了立法，在联邦和州一级降低处方药成本。例如，《爱尔兰共和法》最近由总裁·拜登签署成为法律，对联邦医疗保险计划下的药品覆盖和支付方式进行了重大改变，包括对价格上涨快于通货膨胀率的药品设立经济处罚，重新设计联邦医疗保险D部分计划，要求制造商为某些药品福利承担更多责任，以及从2026年开始为某些联邦医疗保险D部分药物制定政府价格，从2028年开始为联邦医疗保险B部分药物设定价格。我们正在评估爱尔兰共和军可能对我们的业务产生的影响(如果有的话)。联邦医疗保险或其他政府医疗保健计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。

还可能提出立法和监管建议，以扩大审批后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市审批可能会产生什么影响(如果有的话)。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的影响。

此外，还有其他一些旨在改变制药业的立法和监管建议。例如，颁布的《药品供应链安全法》(DSCSA)规定了用于商业分销的处方药产品制造商的义务，规范了产品在联邦一级的分销，并为供应链中的实体(制造商和分包商、批发分销商、第三方物流提供商和分销商)的联邦或州注册和合规设定了某些标准。DSCSA先发制人，先发制人某些先前颁布的州谱系法律和《处方药营销法》(PDMA)的谱系要求。药品供应链中的贸易伙伴现在必须确保满足某些产品跟踪要求，即他们正在与其他授权的贸易伙伴做生意；他们必须交换交易信息、交易历史和交易对账单。现在还需要产品标识信息(产品跟踪方案的一个方面)。美国食品药品监督管理局的要求、标准的制定和产品追溯系统已经并将继续在一段时间内分阶段实施，美国食品和药物管理局表示，由于新冠肺炎大流行，它将允许某些豁免和排除，以及在某些方面的执法自由裁量权，尽管这种情况可能会继续发展。产品样品的分配继续受到PDMA的监管，一些州还对药品样品的分配实施了规定。

遵守联邦跟踪和跟踪要求可能会增加我们的运营费用，并带来巨大的行政负担。作为这些和其他新提议的结果，我们可能决定改变我们目前的运营方式，提供额外的福利，或改变我们的合同安排，任何这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家不同而有很大差异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得保险和报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。不能保证我们的产品会被第三方付款人认为具有成本效益，不能保证有足够的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对我们有利可图地销售产品的能力产生不利影响。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、首席调查人员或CRO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、主要研究者或CRO的不当行为可能包括故意、鲁莽、疏忽或无意未能遵守FDA法规、遵守适用的欺诈和滥用法律、向FDA提供准确信息、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。这种不当行为还可能涉及临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，这可能导致监管制裁并严重损害我们的声誉。识别和阻止此类不当行为并不总是可能的，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，也无法保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，则这些行动可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。此外，即使我们成功地进行了辩护，我们也可能在准备和维持辩护方面产生大量成本，任何此类行动都将耗费时间和资源，并可能转移管理层对业务的注意力，这可能对我们经营业务的能力和我们的经营业绩产生不利影响。

我们的第三方制造商可能在生产我们的产品时使用有害材料，如果是这样，他们必须遵守环境法律法规，这些法律法规可能成本高昂，并限制我们或他们开展业务的方式。

生产我们产品的制造活动涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们产品的成分和其他危险化合物。我们的第三方制造商和我们都必须遵守联邦、州和地方法律法规，这些法律法规规定了这些危险材料的使用、制造、储存、处理、释放、处置和暴露。违反这些法律和法规可能导致巨额罚款和处罚。尽管我们相信我们和第三方制造商处理和处置这些材料的安全程序符合这些法律法规规定的标准，但我们无法消除这些材料意外污染或伤害的风险。如果发生事故，州或联邦当局可能会限制我们对这些材料的使用，并中断我们的业务运营。此外，我们可能会承担与调查和清理任何污染有关的潜在重大责任，无论是目前未知的还是由未来释放造成的。

尽管我们已购买工伤保险，以保障我们因使用有害材料导致雇员受伤而可能产生的成本及开支，但该保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。

此外，我们可能会为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生大量成本。这些现行或未来的法律法规可能会影响我们的研究、开发或生产工作。我们未能遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们的业务运营相关的风险

我们已经并可能继续大幅增加我们组织的规模，我们可能会在管理增长方面遇到困难。如果我们无法实施适当的控制和程序来管理我们的增长，我们将无法成功实施我们的业务计划。

截至2024年2月13日，我们有545名全职员工。我们目前的管理、人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。此外，由于医药业务之间的人才竞争，我们日后可能无法招聘及挽留合资格人员，尤其是销售及市场推广职位，而未能招聘及挽留合资格人员可能会对我们日后的产品收入及业务业绩造成重大负面影响。此外，随着时间的推移，股票期权或限制性股票单位对员工的价值受到我们无法控制的股票价格波动的重大影响，并且可能在任何时候都不足以抵消其他公司更有利可图的报价。我们需要有效地管理我们的运营、增长和各种项目，这要求我们：

我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的开发和商业化目标。

我们的持续增长可能会使我们的人力资源和基础设施紧张，如果我们无法实施适当的控制和程序来管理我们的增长，我们将无法成功实施我们的业务计划。

随着我们继续完成我们的临床试验并将我们的候选产品商业化，随着我们公司的持续发展，我们的资源可能会面临巨大的压力，包括我们的行政、运营和财务基础设施，这将导致额外的管理负担。我们的成功将在一定程度上取决于我们高级管理层有效管理这种增长的能力。要做到这一点，我们必须继续根据需要招聘、培训和管理新员工。如果我们的新员工表现不佳，或者如果我们在招聘、培训、管理和整合这些新员工方面不成功，或者如果我们不能成功留住现有员工，我们的业务将受到损害。为了管理我们业务和人员的预期增长，我们需要继续改进我们的运营、财务和管理控制以及我们的报告系统和程序。

我们可能会收购业务或产品，或在未来形成战略联盟，我们可能无法实现此类收购或联盟的利益。

我们可能会收购其他业务或产品，与我们认为将补充或扩大我们现有业务的第三方建立战略联盟或成立合资企业。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们无法成功地将其与我们现有的业务和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销任何因战略联盟或收购而产生的新产品时可能会遇到许多困难，这些困难会延迟或阻止我们实现其预期利益或增强我们的业务。我们无法向您保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易的合理性。

如果我们无法吸引和留住关键人员，我们可能无法有效地管理我们的业务。

近年来，我们的行业经历了管理人员的高流动率。我们高度依赖我们管理团队的技能和领导力，包括我们的首席执行官兼董事会主席Herriot Tabuteau博士。我们与任何管理团队均无正式雇佣协议。然而，我们通常会与我们的行政人员和关键人员签订聘用函。我们的高级管理层可随时终止与我们的雇佣关系。如果我们失去一名或多名高级管理团队成员，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。替换这些员工可能很困难，并且可能需要很长时间，因为我们行业中具有开发、获得监管批准和成功商业化产品所需的广泛技能和经验的人员数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，我们可能无法招聘、培训、留住或激励其他关键人员。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人员”保险。

如果我们未能对财务报告保持有效的内部控制系统，我们可能无法准确报告我们的财务状况、经营业绩或现金流量，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

作为一家上市公司，我们继续承担着作为一家私人公司所没有承担的重大法律、会计和其他费用。此外，《萨班斯-奥克斯利法》以及证券交易委员会和纳斯达克股票市场有限责任公司随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括要求建立和维持有效的披露控制和对财务报告的内部控制以及公司治理做法的改变。我们的管理层和其他人员投入大量时间在这些合规举措上。此外，这些规则和条例增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。

萨班斯-奥克斯利法案要求我们对财务报告和披露控制及程序保持有效的内部控制。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404（a）条，我们需要提供一份管理层报告，其中包括我们对财务报告的内部控制的有效性。该报告必须包括披露我们的管理层在定期评估我们对财务报告的内部控制时发现的任何重大缺陷。重大缺陷是指财务报告内部控制的缺陷或缺陷组合，导致年度或中期财务报表的重大错误陈述无法及时防止或发现的可能性超过合理可能性。《萨班斯-奥克斯利法案》第404（b）条还要求我们的独立审计师证明并报告这一管理评估。确保我们有足够的内部控制，以便我们能够及时编制准确的财务报表是一项昂贵而耗时的工作。如果我们不能遵守第404节的要求，或者我们或我们的独立注册会计师事务所不能证明我们对财务报告的内部控制的有效性，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、SEC、或其他监管机构，这将需要额外的财务和管理资源。

在评估和测试过程中，如果我们发现财务报告内部控制存在一个或多个重大缺陷，我们将被要求实施补救程序，以减轻控制缺陷。在该等补救程序成功减轻控制弱点之前，我们将无法断言我们对财务报告的内部控制有效。我们无法向您保证，我们未来对财务报告的内部控制不会存在重大缺陷。任何未能维持对财务报告的内部控制的行为都可能严重影响我们及时准确报告财务状况、经营业绩或现金流量的能力。遵守第404条的成本要求我们在实施额外的公司治理实践和遵守报告要求时，产生大量会计费用并在合规相关问题上花费大量管理时间。虽然我们目前使用第三方会计师事务所的服务来协助我们进行内部控制，但我们目前没有内部审计小组，我们可能需要聘请更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员。

此外，如果我们不能及时遵守这些要求，或者如果我们或我们的独立注册会计师事务所发现我们对财务报告的内部控制存在被视为重大缺陷的缺陷，我们的股票的市场价格可能会下跌，我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，我们可能会受到纳斯达克、SEC或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。未能纠正我们在财务报告内部控制方面的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

此外，如上所述，萨班斯-奥克斯利法案要求我们保持有效的披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制。特别是，《萨班斯-奥克斯利法案》第404条要求我们对我们的财务报告内部控制进行系统和过程评估和测试，以允许管理层报告我们的财务报告内部控制的有效性，并允许我们的独立注册会计师事务所证明我们财务报告内部控制的有效性。根据第404条，吾等须就本公司财务报告内部控制的有效性提供年度管理报告，并须在该年度报告中包括由本公司独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制证明报告。在未来，我们的独立注册会计师事务所可能会出具一份不利的报告，如果我们没有在所有重要方面对财务报告保持有效的内部控制。任何未能对财务报告保持有效的披露控制和内部控制都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响，并可能导致我们普通股的交易价格下降。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

如果系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

尽管我们实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的候选产品开发计划发生实质性中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的任何候选产品的进一步开发可能会被推迟。

环境、社会和治理问题可能会影响我们的业务和声誉。

政府当局、非政府组织、客户、投资者、外部利益攸关方和雇员对环境、社会和治理或ESG问题日益敏感，如多样性和包容性、气候变化、用水、包装的可回收性或可回收性以及塑料垃圾。这种对ESG问题的关注可能会导致新的要求，这可能会导致与开发、制造和分销我们的产品相关的成本增加。我们的竞争能力也可能受到客户偏好和要求变化的影响，例如对更环保的产品、包装或供应商做法的需求不断增长，或者无法满足客户的期望或需求。在我们努力改善ESG表现的同时，如果我们不负责任地采取行动，或者如果我们被认为在关键ESG领域没有负责任地采取行动，包括公平获得药品和疫苗、产品质量和安全、多样性和包容性、环境管理、对当地社区的支持、公司治理和透明度，以及解决我们运营中的人力资本因素，我们可能会面临股东的负面反应，包括代理咨询服务，以及其品牌和声誉受到损害。如果我们没有达到ESG投资者、客户和其他利益相关者的期望，我们可能会经历对其产品的需求减少、客户流失，以及对我们的业务和运营结果的其他负面影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。

2015年11月，我们完成了首次公开募股。在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。尽管我们已经完成了首次公开募股，我们的普通股已经在纳斯达克全球市场上市交易，但活跃的股票交易市场可能无法持续。如果我们普通股的活跃市场不能持续下去，我们的股东可能很难在不压低股票市价的情况下出售他们的股票，或者按照或高于他们购买股票的价格出售他们的股票，或者在他们想出售的时候出售他们的股票。我们普通股的任何不活跃的交易市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金以继续为我们的运营提供资金的能力。

我们普通股的市场价格可能会非常不稳定。

我们普通股的交易价格可能会非常不稳定。例如，在2019年，我们的股价经历了非同寻常的升值。这样的收益水平不太可能在未来持续下去。从那时起，我们看到我们的股价既有显着的升值，也有显着的贬值。由于这种波动，投资者可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，股票市场，特别是中型制药和生物技术公司的市场，经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。我们对提供我们普通股研究范围的股票研究分析师或其报告中包含的内容和意见没有任何控制权。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来可能会导致我们的股票价格或交易量下降。

我们的季度经营业绩可能会有很大波动。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

如果我们的季度或年度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。此外，我们经营业绩的任何季度或年度波动可能反过来导致我们股票的价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较不一定有意义，也不应依赖于我们未来业绩的指标。

通过发行证券筹集额外资金可能会对现有股东造成稀释，通过贷款和许可安排筹集资金可能会限制我们的运营或要求我们放弃所有权。

我们可能通过股权发行、债务融资、赠款以及与任何合作有关的许可证和开发协议的组合来为我们的现金需求提供资金，直到我们的产品销售足以满足我们的现金需求为止。如果我们通过发行股本证券筹集额外资本，我们现有股东的所有权将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资（如果可用）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如承担额外债务，进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。我们进行的任何债务融资都可能涉及限制我们运营的契约。这些限制性契约可能包括对额外借款的限制和对我们资产使用的具体限制，以及对我们创建留置权、支付股息、赎回股票或进行投资的能力的禁止。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们宁愿自己开发和营销的候选产品的权利。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并可能能够对股东批准的事项施加重大控制。

截至2024年2月13日，我们的执行官，董事和5%的股东及其附属公司实益拥有我们已发行普通股的约47%。因此，这些股东具有重大影响力，可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事的选举，组织文件的修改，或任何合并，资产出售或其他重大公司交易的批准。这种所有权的集中可能会推迟或阻止其他股东可能希望的对我们公司的任何收购，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

其中一些人或实体可能与我们的其他股东有不同的利益。例如，如果这些股东一起行动，他们可能会对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括董事选举和合并或其他企业合并交易的批准。这些股东可以决定所有需要股东批准的事项。这些股东的利益可能并不总是与我们或其他股东的利益一致。这也可能会阻止或阻止其他股东可能认为符合其最佳利益的主动收购建议或对我们普通股的要约，我们的大股东可能会以促进其最佳利益而不一定是其他股东利益的方式行事，包括寻求其普通股的溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

现有股东在公开市场出售相当数量的普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场上出售大量普通股或认为这些出售可能发生，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能损害我们通过出售额外股本证券筹集足够资本的能力。我们无法预测出售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。

截至2024年2月13日，我们拥有47，374，375股流通在外的普通股和9，590，916股普通股等价物，如果这些工具被行使或转换，将增加流通在外的普通股数量，包括根据归属要求购买普通股的股票期权和购买普通股的认股权证，以及已发行的限制性股票。在我们目前流通的普通股中，有39，373，446股可自由交易。普通股的剩余流通股由我们的关联公司持有，根据《证券法》第144条，可被视为“控制证券”。

此外，我们已经提交了一份或多份S-8表格的登记声明，登记根据我们的2015年综合激励薪酬计划发行或预留用于未来发行的受期权或其他股权奖励约束的普通股共计13,705,956股，以及根据我们的2023年员工购股计划为未来发行预留的另外1,100,000股普通股。在S-8表格注册声明下登记的股份将可在公开市场出售，但须受归属安排和行使期权、上述锁定协议和规则第144条的限制(对于我们的联属公司)的限制。

我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权来使用我们筹集资本的净收益，包括根据我们的销售协议销售所得的收益，并且可能不会有效地使用它们。

我们的管理层将拥有广泛的酌处权来运用我们的资本募集所得的净收益，我们将其称为我们的资本募集，包括根据我们与SVB Securities LLC(现称为Leerink Partners LLC，或Leerink)或Leerink的2022年3月“市面”销售协议所获得的销售收益，该协议规定不时出售最多2.5亿美元的我们的普通股，我们的股东将没有机会作为他们投资决策的一部分来评估我们的资本募集所得的净收益是否得到了适当的使用。我们的股东可能不同意我们的决定，我们使用收益可能不会为我们的股东带来任何投资回报。由于决定我们使用资本募集所得净收益的因素的数量和可变性，它们的最终用途可能与目前的预期用途有很大不同。我们未能有效运用我们募集资本的净收益，可能会损害我们实施增长战略的能力，我们可能无法从这些净收益的投资中获得显著回报(如果有的话)。我们的股东将没有机会影响我们关于如何使用我们的资本募集净收益的决定。在使用之前，我们可能会将募资所得的净收益投资于短期、投资级、计息工具和美国政府证券。这些临时性投资不太可能产生显著回报。

我们的净经营亏损结转和研究税收抵免的使用可能受到限制。

我们的净营业亏损结转和任何未来的研究和开发税收抵免可能到期而不被使用。截至2023年12月31日，我们有大约5.47亿美元的美国联邦净营业亏损NOL结转和70万美元的海外NOL结转。在2018纳税年度之前产生的6,000万美元的美国联邦净营业亏损结转将从2032年开始到期，如果我们在此之前没有使用它们，2018年和以后产生的约4.87亿美元的净营业亏损将有一个无限期的结转期。在截至2017年12月31日的课税年度内产生的净营业亏损结转，不再受1986年国内税法(经修订)或该准则的到期影响。此外，根据守则第382条和第383条，如果我们在三年内的所有权累计变动超过50%，我们未来使用任何净营业亏损和信用结转分别抵销应纳税收入或税款的能力将受到限制。我们首次公开募股的完成，加上我们的其他公开和私人资本筹集，以及已经发生的其他交易，可能会引发或已经引发这样的所有权变更。此外，由于我们可能需要筹集额外资金来资助我们的运营，我们未来可能会经历进一步的所有权变更。我们从未完成对所有权变更是否发生的分析，但在这种情况下，我们将分别限制未来每年可用于抵消应纳税所得额或税项的净营业亏损结转金额和研究税收抵免。任何此类年度限制都可能大大减少结转和研究税收抵免到期前净营业亏损的使用率。此外，某些州已经在某些纳税年度暂停使用净营业亏损结转，其他州也在考虑类似的措施。因此，我们未来可能会招致更高的州所得税支出。根据我们未来的税务状况，继续暂停我们在应缴纳所得税的州使用净营业亏损结转的能力可能会对我们的运营业绩和财务状况产生不利影响。

由于我们不打算为我们的普通股支付股息，我们股东的回报将限于我们股票价值的任何增加。

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。此外，我们与Hercules的现有信贷安排的条款禁止我们在未经Hercules同意的情况下支付现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营并为我们业务的增长和发展提供资金，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付我们普通股的任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。寻求现金股息的投资者不应购买我们的普通股。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东试图改变我们的管理层，并阻碍获得我们的控股权的努力，因此我们普通股的市场价格可能会更低。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中有条款可能会使第三方难以获得或试图获得我们公司的控制权，即使您和其他股东认为控制权的变更是有利的。例如，我们的董事会将有权发行最多10,000,000股优先股，并确定优先股的价格、权利、优先股、特权和限制，而无需我们的股东进一步投票或采取任何行动。我们目前没有任何已发行的优先股。优先股的发行可能会推迟或阻止控制权交易的变更。因此，我们普通股的市场价格以及我们股东的投票权和其他权利可能会受到不利影响。发行优先股可能会导致其他股东丧失表决权控制权。

此外，我们还受到《特拉华州公司法》第203节的反收购条款的约束，该条款通过禁止特拉华州公司与这些公司的特定股东进行特定的业务合并来监管公司收购。这些规定可能会阻碍潜在的收购提议，并可能推迟或阻止控制权交易的变更。它们还可能起到阻止其他人对我们的普通股提出收购要约的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。这些规定还可能阻止我们的管理层发生变化，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院为我们股东可能提起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修改和重述的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意选择替代形式，否则特拉华州衡平法院将是以下情况的唯一和独家论坛：(1)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；(2)任何声称我们的任何董事、高级管理人员、雇员或代理人违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼；(3)根据DGCL产生的任何诉讼；或(4)根据内部事务原则对我们提出索赔的任何其他诉讼；在每一个此类案件中，均受该衡平法院管辖，该法院对被指名为该案件被告的不可或缺的当事人具有属人管辖权。

任何人士或实体购买或以其他方式取得本公司股本股份的任何权益，应被视为已知悉并同意本公司上述经修订及重述的公司注册证书的规定。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工或代理人发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管、员工和代理人的此类诉讼。此外，这种对法院规定的选择并不排除或影响根据《证券法》或《交易法》提起的任何诉讼的联邦专属管辖权或同时管辖权的范围。《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼享有专属联邦管辖权。因此，排他性法庭条款将不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。因此，专属法院条款将不适用于为执行《证券法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院和州法院同时拥有管辖权的任何其他索赔。因此，我们的独家论坛条款不会解除我们遵守联邦证券法及其下的规则和法规的责任，我们的股东也不会被视为放弃了我们对这些法律、规则和法规的遵守。

如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的这些条款不适用于一种或多种指定类型的诉讼或诉讼程序，或对于一种或多种指定类型的诉讼或诉讼程序，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的额外费用，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

项目1B。未解决员工评论。

没有。

项目1C。网络安全

网络安全治理和责任

董事会认识到，网络安全是公司整体企业风险管理(ERM)的重要组成部分。该公司寻求通过跨职能的方法降低网络安全风险，包括其网络安全委员会，该委员会通过评估、识别和管理网络安全威胁的风险，并在网络安全事件发生时有效地应对，重点保护公司收集和存储的信息的机密性、安全性和可用性。

我们的信息技术(IT)主管监督全面的网络安全管理，包括适当的风险缓解战略、系统、流程和控制，并定期(但至少每年)向我们的董事会或董事会审计委员会或审计委员会提交报告。IT安全团队拥有40多年的综合技术经验，并在保护和监控网络和系统、响应事件和降低业务风险方面拥有20多年的经验。该公司的网络安全委员会由信息技术、财务、法律、人力资源和数据隐私员工组成，其中包括IT负责人。它定期开会，但至少每年一次，以审查和监督公司的网络安全风险和数据安全计划、政策和战略。根据内部政策，信息技术主管将向网络安全委员会通报重大网络安全事件和违规事件。网络安全委员会(与首席财务官和总法律顾问一起)审查、分析和应对网络安全事件和入侵。其他责任和风险缓解策略与业务连续性和业务恢复能力相关。

本公司的审计委员会有责任审查并与管理层讨论本公司关于财务风险暴露和ERM(包括网络安全)的指导方针、政策和治理，并每年向董事会报告。审计委员会还负责监督公司披露控制和程序的完整性和有效性，旨在确保准确和及时地记录、处理、汇总和报告与网络安全风险和事件有关的信息，以便就任何此类事件的披露做出及时决定。我们的审计委员会定期收到执行管理领导团队关于网络安全风险的介绍和报告，其中涉及与公司同行和第三方有关的最新发展、不断发展的标准、漏洞评估、第三方和独立审查、威胁环境、技术趋势和信息安全考虑因素。审计委员会还了解任何潜在的重大网络安全事件以及任何此类事件的持续最新情况，直至行政管理领导小组予以解决。董事会每年与审计委员会成员及管理层(包括网络安全委员会成员)讨论本公司的网络安全风险管理方法。于全年内，董事会及其辖下委员会与管理层商讨与本公司业务相关的广泛企业风险，包括网络安全，并确认风险评估及缓解与业务策略保持一致。

该公司定期评估和测试其网络安全政策、标准、流程和实践，包括但不限于审计、桌面演练、威胁建模以及渗透和漏洞测试。公司定期聘请外部顾问和专家，以预测未来的威胁和趋势，并对我们的网络安全措施进行评估，包括信息安全成熟度评估、审计，以及对我们的信息安全控制环境和运营有效性的独立审查。此类评估、审计和审查的结果将报告给网络安全委员会、审计委员会和董事会，公司将根据这些评估、审计和审查提供的信息，根据需要调整其网络安全政策、标准、流程和做法。

网络安全技术保障

该公司投资于新的信息和网络安全服务和技术。为保护公司信息系统免受网络安全威胁而设计的技术保障措施包括防火墙、持续入侵检测和响应系统(S)、数据泄漏预防、增强的电子邮件保护、反恶意软件功能和访问控制，这些措施通过定期评估和网络安全威胁情报进行评估和改进。

网络安全事件响应和恢复计划

公司建立并维护了针对公司对网络安全事件的响应的事件响应和数据恢复计划，这些计划由网络安全委员会和IT部门的成员定期测试和评估。

第三方风险管理

本公司坚持基于风险的方法来识别和监督第三方(包括本公司系统的供应商、服务提供商和其他外部用户以及第三方系统的其他外部用户)提出的网络安全威胁的风险，如果发生影响这些第三方系统的网络安全事件，可能会对我们的业务造成不利影响。

教育和意识

该公司定期为员工提供有关网络安全威胁的培训，作为一种手段，使公司员工拥有有效的工具来应对网络安全威胁，并传达公司不断发展的信息安全政策、标准、流程和实践。

当前网络安全风险态势

到目前为止，网络安全威胁，包括之前任何网络安全事件造成的威胁，还没有对公司产生实质性影响，包括其业务战略、运营结果或财务状况。然而，正如本10-K表格年度报告第I部分第1A项“风险因素”所述，网络安全威胁对我们构成多重风险，包括对我们的运营结果和财务状况的潜在影响。关于与网络安全有关的风险的补充信息，见“项目1A”。风险因素-如果系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。”

项目2.性能S.

2023年2月，我们签订了一项为期十年的分租协议，将我们位于纽约世贸中心一号楼的公司办公室和行政办公室转租给我们。分租于2023年4月7日开始，我们有一次性选择权，在我们向分地主支付费用后开始支付租金的日期的五周年之前终止分租。我们相信，我们现有的设施是适当和足够的，可以满足我们目前的需求。

项目3.法律法律程序。

除本文所述外，吾等及其附属公司目前并非任何重大待决法律程序的当事人，吾等的财产亦非任何重大待决法律程序的标的；然而，吾等亦可能涉及在正常业务过程中产生的各种索偿及法律诉讼。
 

证券集体诉讼

2022年5月13日，Evy Gru提交了一份可能的集体诉讼，标题为Gru诉Axome治疗公司等人。在美国纽约南区地区法院，或SDNY地区法院，针对公司及其某些现任和前任高级管理人员和一家董事，我们称之为证券集体诉讼。起诉书根据《交易法》第10(B)和20(A)条及其颁布的第10b-5条提出索赔，并指控被告就其候选产品AXS-07在公司的化学制造和控制实践以及与FDA的保密协议方面做出了虚假陈述和遗漏。原告要求未指明的损害赔偿、费用、利息和费用。2022年8月11日，SDNY地区法院任命了证券集体诉讼的联合牵头原告，其中一人后来退出。2022年10月7日，证券集体诉讼原告提交了一份修改后的起诉书，其中包含的指控与最初的起诉书基本相似。2023年9月25日，SDNY地区法院批准了被告驳回修改后的起诉书的动议。

2023年10月13日，原告律师提交了一封信，寻求许可提起修改后的申诉并替换新的原告，遭到被告的反对。SDNY地区法院重新启动了主原告任命程序。托马斯·吉卜林、保罗·伯杰和保罗·萨瑟兰共同被任命为替代原告。2024年1月22日，SDNY地区法院批准了这项动议，并下令将案件名称改为在Re Axome Treeutics，Inc.证券诉讼中。2024年1月26日，替代原告再次请求许可提起拟议的第二次修订申诉，并于2024年2月6日，SDNY地区法院批准了这一请求。原告于2024年2月7日提交了第二份修订后的起诉书。

股东派生诉讼

2022年7月21日，Daniel·恩格尔提起股东派生诉讼，标题为恩格尔诉赫里奥特·塔布托等人案。在SDNY地区法院起诉本公司的现任董事、本公司的若干现任和前任高级管理人员以及本公司(名义上的被告)。2023年1月27日，凯尔·古特巴提交了一份名为古特巴诉塔布托等人的股东衍生品起诉书。在SDNY地区法院起诉本公司的现任董事、本公司的若干现任和前任高级管理人员以及本公司(名义上的被告)。衍生品投诉源于与证券集体诉讼中的指控类似的指控。原告对所有被告提出违反受托责任的索赔，并就违反《交易法》第10(B)和21D条的责任提出索赔。原告寻求未指明的损害赔偿、费用、利息和成本，以及公司治理变化。Engel和Guterba事件于2023年2月28日合并，目前仍在等待证券集体诉讼的进一步程序。

Auvelity第四款诉讼

2023年3月24日，我们开始对Teva提起专利侵权诉讼，涉及Teva的ANDA for Auvelity。此诉讼标题为Axome Treateutics，Inc.和Antecip BioVentures II LLC诉Teva制药公司，编号2：23-CV-01695在美国新泽西州地区法院，新泽西州地区法院。2023年12月15日，我们开始了对Teva的第二次专利侵权诉讼，涉及Teva的ANDA。此操作的标题为Axome治疗公司和Antecip BioVentures II LLC诉Teva制药公司。美国新泽西州地区法院第2号：23-cv-23142。这两项行动目前都悬而未决。

Sunosi第四款诉讼

2023年9月13日，我们开始对Hikma和其他五家制药公司提起专利侵权诉讼，涉及每个被告对Sunosi的ANDA。这一行动的标题是Axome马耳他有限公司和Axome治疗公司诉Alkem实验室有限公司等人案。编号2：23-CV-20354，新泽西州地区法院。我们于2023年12月20日、2024年1月11日和2024年1月18日对某些被告提起了与其ANDA相关的专利侵权诉讼。这些操作的标题为Axome马耳他有限公司和Axome治疗公司诉Unicem实验室有限公司。2号：23-cv-23255；Axome马耳他有限公司和Axome治疗公司诉Hetero USA公司等人案。2号：24-cv-00196；以及Axome马耳他有限公司和Axome治疗公司诉Aurobindo Pharma USA公司等人案。第二名：24-cv-00309，全部位于新泽西州。所有操作目前都处于待定状态。

项目4.我的安全信息披露。

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股权益的市场，相关股票KHOLDER很重要，发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股自2017年3月3日起在纳斯达克全球市场挂牌上市，代码为AXSM。在此之前，我们的普通股自2015年11月19日起在纳斯达克资本市场挂牌上市，交易代码为“AXSM”。在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。

普通股业绩图表

下图将AXSOME治疗公司S的5年累计普通股总股东回报率与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报率相匹配。该图表跟踪了2018年12月31日至2023年12月31日期间对我们普通股和每个指数(包括所有股息的再投资)的投资表现。

持有者

截至2024年2月13日，我们普通股的纪录持有者人数为两人。这一记录持有人的数量并不反映我们普通股的受益持有人，他们通过经纪账户或其他被提名者以街头名义持有股票。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。因此，我们普通股的实际持有者人数超过了这个记录持有者的人数。

分红

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股利，在可预见的未来也不会支付任何现金股息。任何未来派发股息的决定将由本公司董事会酌情决定，并受适用法律规限，并将取决于多个因素，包括本公司的财务状况、经营业绩、资本要求、合同限制、一般业务条件，以及本公司董事会可能认为相关的任何其他因素。此外，我们与Hercules Capital，Inc.或Hercules现有定期贷款的条款禁止我们在未经Hercules同意的情况下支付现金股息，除非在某些情况下。

项目7.管理层的讨论和分析财务状况和经营结果

以下讨论和分析包含关于我们的计划和对未来可能发生的事情的预期的前瞻性陈述。你应该阅读以下讨论和分析，同时阅读“项目8.财务报表和补充数据”，以及我们从本报告F-1页开始的合并财务报表。前瞻性表述基于许多假设和估计，这些假设和估计本身就会受到重大风险和不确定因素的影响，由于许多已知或未知因素，包括但不限于“项目1A”中讨论的因素，我们的结果可能与前瞻性表述中预期的结果大不相同。风险因素。另见本报告开头提出的“关于前瞻性陈述的特别告诫通知”。

概述

我们是一家商业阶段的生物制药公司，为治疗选择有限的中枢神经系统(CNS)疾病开发和提供新的疗法。通过专注于这一治疗领域，我们正在解决当前治疗选择有限或不足的重要和不断增长的市场。该公司的CNS产品组合包括三种尚未批准的候选产品，AXS-07、AXS-12和AXS-14，它们正在为多种适应症而开发，以及两种已批准的产品--Auvelity®和Sunosi®--这两种产品也正在为进一步的适应症而开发。2022年5月，公司完成了从Jazz PharmPharmticals(“Jazz”)手中对Sunosi的美国收购，2022年11月，公司从Jazz收购了Sunosi在美国的资产，用于某些国际市场(统称为“收购”)。Sunosi是一种获得美国食品和药物管理局(FDA)批准并在美国销售的产品，用于改善与发作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暂停相关的日间过度嗜睡(EDS)成年患者的觉醒能力，欧盟委员会也于2020年1月在欧洲批准了该产品。2022年8月，该公司宣布FDA批准Auvelity，并于2022年10月在美国上市。Auvelity是治疗成人重度抑郁障碍的一个适应症。请参阅第一部分第1项。《商业》，获取我们临床计划的摘要。

自2012年1月成立以来，到目前为止，我们的业务包括组织和为公司配备人员、业务规划、筹集资金、开发我们的化合物、从事其他发现和临床前活动，以及Sunosi和Auvelity的商业推出。在首次公开募股后，我们主要通过向股权投资者出售普通股和债务借款的收益来为我们的运营提供资金。有关进一步讨论，请参阅下面题为“流动性和资本资源”的小节。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。我们最近开始了Sunosi和Auvelity的商业销售，但我们在将这些产品或任何产品商业化方面的经验有限。

自成立以来，我们发生了重大的运营和净亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为2.392亿美元和1.871亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为8.356亿美元，我们预计将产生巨额费用和持续的运营亏损。我们预计，随着我们继续将市场上的产品商业化，以及开发和临床试验，并寻求监管部门对我们目前的候选产品和我们开发或许可并进入临床开发的任何其他候选产品的批准，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加。此外，作为一家上市公司，我们已经并将继续承担与运营相关的额外成本。因此，我们可能需要额外的资金来支持我们的持续运营。我们可能寻求通过公共或私人股本、债务融资或其他来源为我们的运营提供资金。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。我们将需要创造可观的收入来实现盈利，而且我们可能永远不会做到这一点。

财务概述

收入

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年中，我们的产品销售净收入分别为2.025亿美元和5000万美元。

我们预计，Sunosi和Auvelity的收入可能会随着需求的不同而波动。我们不会从其他产品中获得收入，除非我们成功开发、获得监管部门批准并将我们当前或未来的候选产品之一商业化。自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。如果我们不能及时完成我们的候选产品的开发或获得监管部门的批准，我们从这些候选产品中创造未来收入的能力以及我们的运营结果和财务状况将受到重大和不利的影响。如果我们达成许可或合作安排，这样的协议可能会也可能不会在未来产生收入。

此外，在2023年第一季度，我们记录了与Pharmanovia许可协议相关的6570万美元的许可收入。更多细节见下文。

与Pharmanovia达成许可协议

于2023年2月，吾等与英国药业有限公司(“Pharmanovia”)订立许可协议(“Pharmanovia许可协议”)，以便在欧洲及某些中东及北非国家(统称“地区”)商业化及进一步开发Sunosi®。Pharmanovia是一家总部设在英国的全球生命周期管理保健公司，专注于四个核心治疗领域-肿瘤学、内分泌学、神经学和心血管学。

我们在2023年第一季度收到了6200万欧元(6570万美元)的预付款，并有资格获得总计9450万欧元的基于销售的付款和其他里程碑式的付款。我们将收到授权产品在领土上的净销售额(如Pharmanovia许可协议所定义)的版税百分比。在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了与Pharmanovia销售Sunosi相关的240万美元的特许权使用费收入。

收入成本

收入成本包括配制、制造和包装药品的直接成本，以及由人工、海关、基于库存的补偿、运输、外部库存管理、特许权使用费和其他杂项运营成本组成的间接成本。在2023年第一季度，我们记录了与收到的前期许可收入相关的500万美元的许可共享支出。

研发费用

研发费用主要包括临床前研究、临床试验、制造成本、员工相关费用(包括工资、福利、差旅和股票薪酬费用)、合同服务(包括与第三方(如合同研究机构)安排产生的外部研发费用)、设施成本、管理费用、折旧和其他相关成本。

研发活动是我们商业模式的核心。为了为我们的任何候选产品提交新药申请(“NDA”)，我们已经并将产生超出我们目前和计划中的临床试验的巨额成本。很难确定我们目前或未来的临床试验和临床前研究的成本和持续时间，或者如果我们获得监管部门的批准，我们将从Sunosi和Auvelity或我们的候选产品的商业化和销售中获得多大程度的收入。我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括未来临床试验和临床前研究的不确定性、临床试验注册率的不确定性以及重大和不断变化的政府监管。此外，每种候选产品的成功概率将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。我们将根据每个候选产品在科学和临床上的成功，以及对每个候选产品的商业潜力的评估，确定要追求哪些项目，以及为每个项目提供多少资金。

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括行政、商业、财务和运营职能人员的工资和相关费用，包括股票薪酬和差旅费用。销售、一般和行政费用还包括营销费用、其他商业费用、商业化前费用、设施相关费用、保险费、法律和会计服务的专业费用以及专利申请和起诉费用。销售、一般和行政费用在发生时计入。

利息支出，净额

利息支出净额主要包括与定期贷款有关的现金利息和非现金成本(请参阅下文“流动性和资本资源”进一步讨论)。我们在债务协议期限内将这些成本作为利息支出在我们的综合经营报表中摊销。利息支出净额还包括通过现金和现金等价物赚取的利息收入。

无形资产

无形资产在其估计的十年受益期内采用直线法摊销。我们通过考虑可能需要修订使用年限估计或表明资产可能减值的事件或情况变化，定期评估无形资产的可回收性。

或有对价中的公允价值

在企业合并中支付的对价可能包括潜在的未来付款，这取决于被收购的企业在未来实现某些里程碑(“或有对价”)。Jazz支付的特许权使用费是在我们目前的适应症中我们在美国的Sunosi净销售额上支付的高个位数的特许权使用费，以及我们在美国的Sunosi未来适应症净销售额上的中位数特许权使用费。或有对价负债按购入之日的估计公允价值计量，并于确认期间于综合经营报表中记录公允价值的后续变动。我们使用基于未来销售的估计未来现金流出估计或有对价在收购日期和之后的报告期的公允价值。

关键会计政策与重大判断和估计

对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，该综合财务报表是根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要做出估计和假设，以影响在合并财务报表日期报告的资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。根据公认会计原则，我们的估计基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他假设。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

管理层在制定编制综合财务报表时使用的估计和假设时考虑了许多因素。管理层必须在这一过程中做出重大判断。此外，其他因素可能会影响估计，包括预期的业务和运营变化、与编制估计时使用的假设相关的敏感性和波动性，以及历史趋势是否有望代表未来趋势。估算过程通常可能会对最终的未来结果产生一系列潜在的合理估算，管理层必须选择一个在该合理估算范围内的数额。这一过程可能会导致实际结果与编制财务报表时使用的估计金额大不相同，如果这些结果与历史经验不同，或者其他假设被证明不是实质上准确的，即使这些假设在做出时是合理的。

虽然我们的重要会计政策在本报告其他地方的经审核综合财务报表附注2中有更全面的描述，但我们认为以下会计政策对于我们在编制综合财务报表时使用的判断和估计至关重要。

收入确认

产品销售收入按销售净价记录，其中包括因以下因素而产生的可变对价估计：及时付款和分销服务费的发票折扣、政府返点、药房福利经理(“PBM”)和管理型护理组织的返点、按存储容量使用计费、折扣和费用、产品退货以及患者自付援助计划的成本。储备金是根据相关销售所赚取或将申索的金额为变动对价的估计而设立的。准备金被分类为应收账款、净费用或应计费用以及其他流动负债的减少额。该公司对可变对价的估计和对是否将估计金额计入交易价格的决定主要基于对其预期业绩的评估以及所有合理可用的信息(历史、当前和预测)。这些准备金反映了我们根据合同条款对我们有权获得的对价金额的最佳估计。

我们作出重大估计和判断，这些估计和判断对我们确认净产品收入有重大影响。第三方对回扣、退款和折扣的索赔经常在相关销售之后提交给我们，这可能会导致新信息知晓的时间段的调整。返点适用于：医疗补助、管理式医疗保健和所有适用州的补充返点，这些返点由医疗补助药品返点计划下的法定政府定价计算要求定义。Tricare对TRICARE第三方管理员的回扣是根据与国防卫生局达成的协议中定义的法定计算得出的。D部分和商业管理型医疗返点根据与PBM和管理型医疗组织的合同支付。回扣是在收到签约实体的发票后支付给这些实体的，发票是根据签约实体成员对产品的使用情况而定的。我们估计这些回扣，并在确认相关产品销售的同一时期记录此类估计，导致产品销售减少以及部分应计费用和其他流动负债。我们将根据新的信息调整我们的估计，包括有关我们产品的实际返点、退款和折扣的信息，当这些信息可用时。

许可证收入

我们从与制药公司就某些产品的开发和商业化达成的许可或类似协议中获得收入。这类协议可以包括以许可证形式转让知识产权。客户支付的款项可能包括不可退还的预付费用、基于所定义里程碑的实现情况的付款以及产品销售的版税。

如果知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务，我们将在许可控制权转移时将分配给许可的交易价格确认为收入。对协议中所有其他承诺的商品或服务进行评估，以确定它们是否不同。如果它们不是不同的，它们就与其他承诺的商品或服务相结合，形成一个不同的承诺商品或服务捆绑包。向我们支付的任何额外对价反映其独立销售价格的可选未来服务不会为客户提供实质性权利，因此不被视为履行义务。如果可选的未来服务的定价方式为客户提供显著或递增的折扣，则这些服务属于实质性权利，并作为单独的绩效义务入账。

合同开始时的或有里程碑被估计到很可能不会发生重大收入逆转的程度，并使用最可能金额法计入交易价格。不在我们控制范围内的里程碑付款，如监管审批，在收到这些审批之前不被认为是可能实现的，因此，可变考虑受到限制。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每一项履约义务，为此，我们将收入确认为或当合同下的履约义务得到履行时。在每个报告期结束时，我们重新评估实现开发或基于销售的里程碑付款的可能性，即不会发生重大收入逆转，并在必要时调整整体交易价格的估计。任何此类调整均按累积追赶原则入账，这将影响许可证和其他收入以及调整期间的收益。

对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售的里程碑付款，以及被视为与特许权使用费相关的主要项目的知识产权许可，收入在(I)发生相关销售时，或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已经履行(或部分履行)时确认。

研发费用

研究和开发成本在发生时计入费用。研发费用主要包括研发员工的人事成本、第三方服务提供商进行研究、临床前和临床研究的成本、实验室用品、产品许可费、咨询和其他相关费用。我们根据与代表我们进行和管理研究、临床前和临床活动的第三方研发组织签订的合同，根据所提供的服务来估算研究、临床前和临床研究费用。我们根据审查合同、供应商协议、与内部管理人员和外部服务提供商讨论完成服务的进度或阶段以及为这些服务支付的合同费用来估计这些费用。如果实际提供服务的时间或努力程度与原先估计的不同，我们会相应调整应计项目。为获得开发、使用、制造和商业化尚未达到技术可行性且未来没有替代用途的产品的许可协议而支付的相关费用计入已发生的费用。

商誉

商誉被认为是无限期的，因此不摊销。我们每年测试商誉的账面价值是否可收回，如果事件或情况变化表明资产可能减值，我们会更频繁地测试商誉的账面价值。在审核减值商誉时，我们首先评估定性因素，以确定报告单位的公允价值是否更有可能低于其账面价值。定性评估涉及考虑各种因素，包括宏观经济状况、特定于行业的状况、可能对收益或现金流产生重大影响的外部成本因素，所有这些因素都需要做出重大判断。如果定性因素确定有必要完成商誉减值测试，则相关报告单位的公允价值将被确定并与其账面价值进行比较。如果公允价值大于账面价值，则账面价值被视为可收回，无需采取进一步行动。如果公允价值估计低于账面价值，商誉将按账面金额超过报告单位公允价值的金额被视为减值，并在我们的综合经营报表中计入商誉减值。截至2023年12月31日，本公司确定其拥有一个报告单位。于截至2023年12月31日止年度内，吾等并无发现任何显示商誉存在潜在减值的事件或情况变化。

无形资产

无形资产在其估计的十年受益期内采用直线法摊销。我们定期评估无形资产的可回收性，方法是考虑可能需要修订使用年限估计或表明资产可能减值的事件或情况变化。当出现减值指标时，我们评估资产的未贴现预计现金流量，并将该估计金额与账面金额进行比较。如果账面值较大，我们将就超过公允价值的账面超额金额记录减值损失。由于估计资产的项目现金流的性质，在确定无形资产的公允价值时涉及重大判断。于截至2023年12月31日止年度内，吾等并无发现任何显示该无形资产存在潜在减值的事件或情况变化。

或有对价

在企业合并中支付的对价可以包括或有对价。关于对Sunosi的收购，我们有义务向Jazz支付公司目前在美国的Sunosi净销售额的高个位数的特许权使用费，以及公司在美国的Sunosi净销售额的中位数个位数的特许权使用费，以备将来的指示。我们使用概率加权收益法估计或有对价负债截至收购日的公允价值，并在此期间确认合并经营报表中记录的公允价值随后的变化。在每个报告期内，在确定公允价值时需要作出重大假设，包括估计Sunosi在当前和未来迹象下的未来销售额、监管和商业里程碑成就的时间、技术和监管成功率的可能性以及贴现率。重大判断被用于评估这些假设的适当性，因为一个或多个可能涉及在市场上看不到的投入。因此，假设的变化可能对任何特定期间记录的或有对价负债的公允价值变化产生重大影响。

或有对价的公允价值计量对贴现率的变化很敏感。截至2023年12月31日，如果贴现率增加或减少约1%，或有对价的公允价值将在7240万美元至8370万美元之间。截至2023年12月31日，如果收入贴现率增加或减少约1%，或有对价的公允价值将在7,350万美元至8,240万美元之间。

所得税

所得税按资产负债法核算。根据这一方法，递延税项资产和负债被确认为可归因于现有资产和负债的账面金额与其各自税基之间的差额、营业亏损和税项抵免结转之间的差额的未来税务后果。递延税项资产及负债以制定税率计量，预期适用于预计收回或结算该等暂时性差额的年度的应税收入。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期在内的期间的收入中确认。如果根据现有证据的份量，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则会提供估值减值准备。

我们只有在根据税务状况的技术优点以及现有事实和情况进行审查后，更有可能维持不确定的税务状况时，才会确认来自该不确定税务状况的税务利益。当存在不确定的税收头寸时，我们确认税收头寸的税收优惠，以使其更有可能实现。截至2023年12月31日，我们不认为存在任何重大的不确定税收头寸。

截至2023年12月31日，我们有大约5.47亿美元的美国联邦净营业亏损或NOL结转，以及70万美元的海外NOL结转。2018年纳税年度前产生的价值6000万美元的美国联邦NOL将从2032年开始到期，2018年及以后产生的约4.87亿美元的NOL有一个无限期的结转期。

由于1986年修订的《国税法》规定的所有权变更限制，NOL的使用可能受到相当大的年度限制。2018纳税年度之前发生的净营业亏损的年度限制可能会导致我们在使用它们之前到期。我们对我们所有的递延税项资产都记录了估值备抵。

基于股票的薪酬

对于已发行的股票期权，我们使用Black-Scholes期权定价模型来估计每个期权的授予日期公允价值。布莱克-斯科尔斯模型要求管理层做出假设，包括普通股的预期波动率、无风险利率、期权的预期期限、普通股的公允价值、预期股息收益率和行权价格。布莱克-斯科尔斯计算中使用的某些假设涉及许多变量、不确定性和管理判断的应用，这些都是内在的主观因素。这些假设的重大变化可能会对公允价值产生重大影响，并最终影响确认的基于股票的薪酬支出金额。

我们确认授予日期股票期权在必要的服务期内的公允价值，这通常是归属期限。对于仅受基于服务的归属条件约束的奖励，我们选择在直线基础上确认基于股票的薪酬支出。对于受业绩归属条件约束的奖励，当业绩条件有可能实现时，我们使用加速归因法确认基于股票的薪酬支出。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了我们截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营业绩(以千计，不包括每股和每股金额)：

产品销售量，净额。Auvelity于2022年10月19日推出，截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度在美国的净销售额分别为1.301亿美元和520万美元。Auvelity销售额的增长主要是由于销售量的增加以及Auvelity批准和推出的时间。Sunosi于2022年5月在美国开始销售，2022年11月在某些国际市场开始销售。截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年，Sunosi产品销售额分别为7240万美元和4490万美元。Sunosi销售额的增长主要是由于销售量的增加和收购的时机。

许可证收入。2023年2月，我们签订了Pharmanovia许可协议，在某些前美国市场将Sunosi商业化。在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了来自Pharmanovia的6570万美元的预付款作为许可收入。我们在2022年同期没有许可证收入。

版税收入。关于Pharmanovia许可协议，我们确认截至2023年12月31日止年度的特许权使用费收入为240万美元，与Pharmanovia销售Sunosi有关。我们在2022年同期没有特许权使用费收入。

收入成本。截至2023年12月31日的一年，收入成本为2610万美元，而截至2022年12月31日的一年，收入成本为520万美元。这一增长与Auvelity和Sunosi的销售额增长一致。Auvelity于2022年第四季度推出，Sunosi于2022年第二季度被收购。此外，在2023年第一季度，我们确认了与Pharmanovia许可协议相关的500万美元许可共享费用。

研究和开发。下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度我们主要产品的研发费用(以千为单位)：

(*)其他研发费用主要包括与其他候选产品有关的成本、设施和间接费用。

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的研发费用增加了4000万美元。增加的主要原因是Solriamfetol在ADHD中的焦点试验、AXS-05和AXS-12正在进行的试验的推进、与AXS-07和AXS-14预期的NDA相关的化学、制造和控制(CMC)成本、Auvelity和Sunosi的上市后承诺以及包括非现金股票薪酬在内的人员成本增加。我们预计，随着我们继续进行非临床和临床前测试，进行正在进行和计划中的临床试验，以及生产药物产品，以期FDA批准我们当前和未来的候选产品的进一步开发，研发成本将会增加。

销售，一般和行政。截至2023年12月31日的一年，销售、一般和行政费用为3.231亿美元，而截至2022年12月31日的一年为1.593亿美元。增加的主要原因是Auvelity和Sunosi的商业化活动，包括销售人员和营销费用，以及与组织增长有关的人员成本增加，包括基于非现金股票的薪酬。我们预计，随着我们扩大产品的营销、促销和广告，并继续加大对医生的教育和扩大市场准入，销售、一般和管理费用将会增加。

或有对价的公允价值损失。截至2023年12月31日的年度为4890万美元的变化，而截至2022年12月31日的年度为330万美元的变化，主要是由于估计或有对价的公允价值所需的重大假设的变化，包括技术和监管成功的可能性、未来销售估计、适应症数量、折扣率以及实现监管和商业里程碑的时间。

无形资产摊销。作为2022年5月9日完成的收购部分的购买价格分配的一部分，我们确定可识别的无形资产是开发的技术。我们将无形资产在其使用年限10年内摊销。截至2023年12月31日的年度无形资产摊销为640万美元，截至2022年12月31日的年度无形资产摊销为410万美元。这一增长与收购的时机有关。

利息支出，净额。截至2023年12月31日的一年，净利息支出为650万美元，而截至2022年12月31日的一年为730万美元。减少主要是由于较高现金结余的利息收入，但被利息开支、发行成本及与经修订的与Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)的贷款及担保协议(“贷款协议”)有关的费用所抵销。

所得税支出。由于来自外国司法管辖区的收入与Pharmanovia许可协议的许可收入有关，截至2023年12月31日的年度的税收支出为100万美元。我们在2022年没有记录任何所得税支出。

净亏损。截至2023年12月31日的年度净亏损为2.392亿美元，而2022年同期为1.871亿美元。增加的主要原因是与Sunosi和Auvelity相关的商业活动相关的销售、一般和行政费用增加，包括销售人员和营销费用，以及包括非现金股票补偿费用在内的人员成本增加。

流动性与资本资源

自成立以来至2023年12月31日，我们主要通过股票发行、债务借款和产品销售收益为我们的运营提供资金。请参阅下面的讨论。

2022年12月2日，我们向美国证券交易委员会(以下简称美国证券交易委员会)提交了一份自动搁置登记声明，允许发行不限金额的普通股、优先股、权证、权利、债务证券和单位(简称2022年搁置登记声明)。经备案，美国证券交易委员会宣布生效。未来，我们可能会利用2022年货架登记声明进行一种或多种此类证券的额外发售，其金额、价格和条款将在发售证券时和如果发售时公布。当我们的2022年《货架登记声明》所涵盖的任何证券被提供出售时，我们将准备一份招股说明书附录并提交给美国证券交易委员会，其中包含有关任何此类发行条款的具体信息。

于2019年12月，吾等与SVB Securities LLC(现称为Leerink Partners LLC)(下称“Leerink”)订立一份销售协议(“2019年12月销售协议”)，根据该协议，吾等可不时透过Leerink作为吾等的销售代理，在一项或多项于市场上发售的普通股中出售最多8,000万美元的普通股，而Leerink将于2019年12月5日提交予美国证券交易委员会，以发行普通股、优先股、认股权证、权利、债务证券及单位，金额不限(“2019年货架登记声明”)。Leerink有权就根据2019年12月销售协议出售的任何股份收取毛收入3.0%的佣金。

于2022年3月，吾等与Leerink订立销售协议(“2022年3月销售协议”)，根据该协议，吾等可不时透过Leerink作为我们的销售代理，利用2019年货架登记声明在一项或多项市场产品中出售最多2亿美元的普通股。Leerink有权就根据2022年3月销售协议出售的任何股票收取高达总收益3.0%的佣金。2022年3月的销售协议取代了2019年12月的销售协议，由本公司和Leerink之间签署。根据先前的市场发售计划，该公司耗尽了其普通股的出售。

2022年8月，我们提交了2019年货架登记声明的招股说明书补充文件，要求发行和出售我们的普通股，如果有的话，最高可额外发行2.5亿美元的普通股。Leerink有权就根据2022年3月销售协议出售的任何股票收取高达总收益3.0%的佣金。

2022年12月，关于2022年货架登记说明书，我们提交了一份新的销售协议招股说明书，以取代2022年8月提交的与到期的2019年货架登记说明书相关的先前招股说明书补充部分。新的销售协议招股说明书涵盖了我们发行和销售的2.5亿美元普通股，根据2022年3月的销售协议，我们可能会不时通过Leerink作为公司的销售代理发行和销售这些普通股。

于截至2023年12月31日止年度内，吾等并无利用与Leerink于2022年3月订立的销售协议。

2023年1月，我们与大力神签订了贷款协议第三修正案。第三修正案将定期贷款垫款的金额(定义见贷款协议)提高至3.5亿美元，降低利率，并延长贷款协议的到期日和仅限利息的期限。本公司动用贷款协议下的贷款安排(“Hercules贷款安排”)的第1C部分，截至2023年12月31日，公司尚有约1.8亿美元未偿还款项，而Hercules贷款安排下尚余1.35亿美元。我们允许1D部分(定义见贷款协议)在未提取的情况下到期。有关更多信息，请参见下面的“合同义务和承诺-2023年1月贷款和担保协议第三修正案-大力神”一节。

2023年5月，我们签署了一项豁免和贷款协议第四修正案，其中包括增加Axome马耳他有限公司(“马耳他子公司”)在美国境外可持有的现金金额(定义见贷款协议)，在第四修正案结束后45天内从300万美元增加到1500万美元，之后增加到1000万美元。第四修正案还免除了马耳他子公司在第四修正案之日之前所持现金数额的任何据称违约。2023年8月，Hercules授予我们对第四修正案的豁免权，允许马耳他子公司在2023年12月31日之前在美国境外持有最多1250万美元的现金。

2023年6月，我们完成了普通股的承销公开发行，以每股75.00美元的公开发行价出售了300万股普通股。净收益为2.113亿美元，扣除承销折扣和佣金1350万美元，以及其他发行成本20万美元。此外，关于此次公开发行，承销商在2023年7月充分行使了他们的选择权，以每股75.00美元的公开发行价额外购买了450,000股我们的普通股。扣除200万美元的承销折扣和佣金以及其他最低发行成本后，净收益为3170万美元。

未来，我们可能会对2022年货架登记声明所涵盖的一种或多种证券进行额外发售，其金额、价格和条款将在发售证券时公布。在2022年货架注册声明所涵盖的任何证券出售时，将编制招股说明书补充文件并提交给SEC，其中包含有关任何此类发行条款的具体信息。

我们相信，根据目前的运营计划，我们目前的可用现金足以为预期的现金流运营提供资金。由于产品商业化和在临床试验中评估候选产品的过程成本高昂，并且这些试验的进展时间不确定，因此我们基于此估计的假设可能被证明是错误的，我们可以比目前预期更快地使用我们的资本资源。

现金流

下表概述我们于所示期间的主要现金来源及用途（以千元计）：

经营活动。在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为1.451亿美元，而截至2022年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为1.165亿美元。在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的现金总额受到了从Pharmanovia收到的6570万美元预付款以及从Auvelity和Sunosi收到的净产品收入的积极影响，但商业和临床活动中使用的现金抵消了这一影响。

投资活动。截至2023年12月31日的年度，用于投资活动的现金为60万美元，而截至2022年12月31日的年度为5370万美元。2022年第二季度，我们为收购苏诺西支付了5300万美元的预付款。

融资活动。在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为3.31亿美元，其中包括与2023年6月公开发售相关的2.113亿美元的净收益，以及由于承销商充分行使其购买额外股票的选择权而额外的净收益3170万美元，与Hercules的贷款协议相关的提款净收益8360万美元，以及行使员工股票期权时发行普通股的1240万美元收益，被或有对价支付和股票奖励预扣税抵销，总计800万美元。截至2022年12月31日止年度，融资活动所提供的现金为2.846亿美元，其中包括透过2022年3月与Leerink订立的销售协议出售普通股所得款项净额2.318亿美元、与Hercules的贷款协议第二修正案有关的提款所得款项净额4500万美元、Hercules以总代价500万美元购买本公司普通股152,487股所得款项、以及行使员工购股权时发行普通股所得款项630万美元，但因支付或有代价及预扣股票奖励税项共300万美元而被抵销。

资金需求

我们自成立以来一直没有实现盈利，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，并开始将任何额外批准的产品商业化，同时进一步投资于Auvelity和Sunosi，我们预计将继续亏损。我们面临与新产品候选产品开发相关的所有风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他可能损害我们业务的未知因素。

我们未来可能需要筹集更多资金来为我们的运营提供资金。如果我们需要额外的融资，我们可能会产生额外的债务，许可某些知识产权，并寻求出售额外的股本或可转换证券，这可能会导致我们的股东股权稀释。如果我们通过发行股票或可转换证券筹集更多资金，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利或偏好，并可能包含限制我们运营的契约。不能保证我们将能够以我们可以接受的条件获得额外的股本或债务融资，如果真的可以接受的话。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

请参阅“风险因素”，了解与我们的大量资本要求相关的其他风险。

合同义务和承诺

以下为我们于2023年12月31日的合约责任概要（以千计）：

与辉瑞的许可协议

于二零二零年一月，我们与辉瑞公司订立许可协议。（“辉瑞”）。根据我们与辉瑞公司的独家许可协议条款，辉瑞公司收到82，019股我们的普通股，根据我们普通股在前十个交易日的平均收盘价97.54美元，价值800万美元，作为许可和权利的代价。辉瑞还收到了300万美元的预付现金。我们确定，在2020年1月9日收盘日授予辉瑞的每股普通股的公允价值为87.24美元，基于该日我们普通股的收盘价。因此，发行股票的公允价值为720万美元。

辉瑞还可以在实现某些监管和销售里程碑后获得高达3.23亿美元的收入，以及未来销售任何此类批准的含有化合物的临床产品的分层中个位数至低两位数的特许权使用费。辉瑞还将有权就未来涉及AXS-12和AXS-14的任何潜在战略交易进行优先谈判。

与Antecip Bioventures的许可协议

根据与Antecip Bioventures II LLC（“Antecip”，由我们的首席执行官兼董事会主席Herriot Tabuteau，M.D.拥有的实体）的三项独家许可协议，我们有义务支付指定的特许权使用费，从1.5%到4.5%不等，根据需要向第三方支付的款项，我们的产品（包含Auvelity（AXS-05）的许可技术）和目前未在积极开发中的某些其他产品的净销售额，最多可减少50%。

关于贷款协议（见下文），Antecip同意根据与我们、Antecip和Hercules的直接协议，抵押转让我们与Antecip的一项许可协议。

2023年5月贷款和担保协议第四修正案-大力神

2023年5月8日，我们与Hercules签订了贷款协议的豁免和第四修正案。《第四修正案》将马耳他子公司在美国境外可持有的现金金额(根据《贷款协定》的定义)从300万美元增加到1500万美元，期限在《第四修正案》结束后的45天内，此后增至1,000万美元。第四修正案还免除了马耳他子公司在第四修正案之日之前所持现金数额的任何据称违约。2023年8月，Hercules授予Axome对第四修正案的豁免权，允许马耳他子公司在2023年12月31日之前在美国境外持有最多1250万美元的现金。

2023年1月《贷款和担保协议第三修正案》--大力神

2023年1月9日，我们与大力神签订了贷款协议第三修正案。

第三修正案修改了贷款协议的条款，除其他事项外：

我们允许1D部分在未提取的情况下到期。

版税协议

根据日期为2022年3月25日的资产购买协议(“购买协议”)，吾等同意向Jazz支付的不可退还、不可入账的特许权使用费相当于(A)任何当前指示的高个位数特许权使用费或(B)任何未来指示的中位数个位数特许权使用费，即在适用的特许权使用费期限内在美国领土内实现的净销售额(在每种情况下，这些条款均在购买协议中定义)。Jazz在美国境外的净销售额不需要向Jazz支付版税。

在最初的交易中，我们假定Jazz对SK生物制药有限公司(“SK”)和AIR Biophma，LLC(“AIR”)的所有承诺。SK是Sunosi的发起人，并在包括中国、韩国和日本在内的12个亚洲市场保留权利。2014年，爵士从Air Worldwide手中获得了Sunosi的转播权，但不包括之前声明的亚洲市场。对SK和AIR的假设承诺包括基于我们对Sunosi的销售的个位数分级特许权使用费，我们承诺根据收入里程碑支付高达1.65亿美元，根据开发里程碑支付100万美元。

世界贸易中心租赁

2023年2月21日，我们与Advance Magazine出版商d/b/a Conde Nast(“转租业主”)签订了纽约One Word Trade Center整个22层的转租合同(“转租”)。这一空间由公司用于其公司和执行办公室。转租从2023年4月7日开始，有效期为十(10)年。在向分地主支付费用后，本公司有一次性选择权在我们开始支付租金之日起五周年前终止分租。本公司负责支付分租的基本租金和某些额外的习惯可变成本，例如建筑税和运营费用的可分配部分。关于转租，本公司从分地主那里获得了若干租金和工作优惠。

货架登记表

2022年12月2日，我们向美国证券交易委员会备案了2022年S-3ASR表格搁置登记书(档号333-235372)，用于发行普通股、优先股、权证、权利、债务证券和单位，备案即生效。在2022年《货架登记声明》所涵盖的任何证券被提供出售时，我们将准备并向美国证券交易委员会提交招股说明书补充文件，其中包含有关任何此类发行条款的具体信息。

表外安排

在本报告所述期间，我们没有，目前也没有任何由适用的美国证券交易委员会法规定义的表外安排。

近期会计公告

关于最近发布的会计声明的讨论，请参阅本年度报告的附注2--我们的合并财务报表的重要会计政策摘要，该部分包含在本年度报告的表格10-K中。

第7A项。量化和关于市场风险的定性披露

利率风险

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。这些市场风险主要限于利率波动。截至2023年12月31日，我们的现金为3.862亿美元。我们投资活动的主要目标是在不显著增加风险的情况下保持本金和流动性，同时实现收入最大化。我们不以交易或投机为目的进行投资。由于我们的投资组合和债务协议的短期性质，分别使用短期利率和最优惠利率，我们认为立即加息100个基点不会对我们投资组合的公平市场价值产生重大影响，因此，我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率突然变化的重大影响。

外币兑换风险

我们与欧洲的供应商和第三方制造商签订合同，某些发票以外币计价。Pharmanovia的特许权使用费收入来自他们在美国以外的市场销售Sunosi，这些销售以欧元计价。因此，我们受到与这些协议相关的欧元、瑞士法郎和英镑外币汇率波动的影响，并在我们的经营报表中确认汇兑损益。从历史上看，我们没有对冲过我们的外汇汇率风险。到目前为止，我们没有因这些交易的外币变化而产生任何实质性影响。

我们不认为2023年12月31日这些货币10%的变化会对我们的运营结果或财务状况产生实质性影响。

通货膨胀风险

通货膨胀通常通过增加劳动力成本和合同定价来影响我们。我们认为，在截至2023年12月31日的一年中，通胀不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。

项目8.财务报表和补充数据。

我们的合并财务报表及其附注载于第四部分第15(A)项第1部分，作为参考并入本项目8。

项目9.更改S与会计人员在会计和会计问题上的分歧

财务披露。

没有。

第9A项。 控制和程序。

信息披露控制和程序的评估。截至2023年12月31日，我们的管理层在主要行政人员及主要财务人员的参与下评估了我们的披露控制及程序的有效性。根据《交易法》第13 a-15（e）条和第15 d-15（e）条的定义，术语“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到记录、处理，在SEC规则和表格规定的时间内汇总和报告。披露控制包括但不限于旨在确保公司根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累并传达给管理层（包括我们的主要执行官和主要财务官）的控制和程序，以便及时做出有关所需披露的决定。管理层认识到，任何控制措施和程序，无论设计和运作如何良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制措施和程序的成本效益关系时必须作出判断。根据截至2023年12月31日对我们的披露控制及程序的评估，我们的首席执行官及首席财务官认为，截至该日，我们的披露控制及程序有效。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告。我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制（如交易法第13 a-15（f）条或第15 d-15（f）条所定义）。我们的管理层评估了截至2023年12月31日财务报告内部控制的有效性。在进行此评估时，我们的管理层采用了由Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission或COSO Framework发布的内部控制-综合框架（2013年）中制定的标准。我们的管理层认为，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制根据这些标准是有效的。

独立注册会计师事务所Deloitte & Touche LLP已就我们对财务报告的内部控制出具证明报告。财务报告内部控制审计报告载于本年度报告10-K表。

控制措施有效性的固有局限性。 我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，并不期望我们对财务报告和程序的内部控制将防止所有错误和欺诈。一个控制系统，无论其设计和运作如何完善，都只能合理而非绝对地保证控制系统的目标得以实现。此外，控制系统的设计必须反映出存在资源限制的事实，并且必须相对于其成本来考虑控制的好处。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评估都不能绝对保证我们公司内的所有控制问题和欺诈事件（如有）都已被发现。

财务报告内部控制的变化。于本报告所涵盖期间，我们对财务报告的内部控制并无发生重大影响或合理地可能重大影响我们对财务报告的内部控制的变动。

项目9 B. OTHER信息。

项目9C。关于信息披露G阻止检查的外国司法管辖区

没有。