美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件编号001-40560

普罗基德尼公司.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：（336) 999-7028

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值，基于2023年6月30日纳斯达克股票市场普通股的收盘价，为美元。688,858,985.

截至2024年3月21日， 61,621,330A类普通股，每股面值0.0001美元， 167,722,201B类普通股，每股面值0.0001美元，已发行在外。

以引用方式并入的文件

目录表

在表格10—K的年报中，术语“我们”、“我们”、“公司”和“ProKidney”是指ProKidney Corp.（前Social Capital Suvretta Holdings Corp. III）及其子公司。2022年7月11日（「截止日期」），Social Capital Suvretta Holdings Corp. III，一间根据开曼群岛法律注册的获豁免公司（以下简称“SCS”，在本文所述业务合并后，简称“公司”），完成了业务合并（“业务合并”）根据日期为2022年1月18日的业务合并协议条款，（“业务合并协议”），由SCS与ProKidney LP（一家有限合伙企业）（“PKLP”）签订。根据业务合并及业务合并协议拟进行的其他交易（统称“交易”，及有关完成称为“完成”），PKLP成为SCS的附属公司，而SCS更名为ProKidney Corp.。

有关前瞻性陈述的警示说明

以下有关我们财务状况及经营业绩的讨论及分析应与我们的财务报表及本报告其他部分的相关附注一并阅读。除历史财务信息外，以下讨论包含反映我们计划、估计、假设和信念的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中讨论的结果有重大差异。可能导致或促成这些差异的因素包括下文和本报告其他章节"第I部分—项目1A，风险因素"中讨论的因素。前瞻性声明包括有关我们可能或假设的未来经营结果、业务战略和运营、融资计划、潜在增长机会、潜在市场机会、我们药物开发努力或试验的潜在结果以及竞争影响的信息。前瞻性陈述包括所有非历史事实的陈述，并可通过诸如“预期”、“相信”、“可能”、“寻求”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或类似表述以及这些术语的否定词来识别。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。此外，前瞻性陈述仅代表我们管理层截至本报告日期的计划、估计、假设和信念。除法律要求外，我们没有义务公开更新这些前瞻性陈述，或更新实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果有重大差异的原因，即使新的信息在未来变得可用。



 

主要风险因素摘要

我们的业务面临多项风险，包括可能妨碍我们实现业务目标或可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流量及前景造成不利影响的风险。这些风险在下文"第I部分—第1A项，风险因素"中进行了更全面的讨论，包括但不限于与以下各项相关的风险：

我们的财务状况和额外资本的需求

肾自体细胞疗法（REACT）的开发和我们未来的候选产品

Reaction的制造和我们未来的产品候选

Reaction的商业化和我们未来的产品候选

我们对第三方的依赖

法律和法规合规事宜

我们的知识产权

管理我们的业务和运营

我们的组织结构

标准杆T I

项目1。公事。

概述

于二零二二年七月十一日之前，我们为一间根据开曼群岛法律注册的空白支票公司，其成立目的是与一项或多项业务进行合并、股本交换、资产收购、股票购买、重组或类似业务合并。 于2022年7月11日，我们根据我们与PKLP订立的日期为2022年1月18日的业务合并协议完成业务合并。 业务合并完成后，我们将名称更改为“ProKidney Corp.”。PKLP的生意变成了我们的生意

我们是一家临床阶段的生物技术公司，拥有一个变革性的专有细胞治疗平台，该平台有潜力使用患者自身从预期治疗患者中分离的细胞治疗多种慢性肾脏疾病。我们的方法旨在重新定义慢性肾病（“CKD”）的治疗，将重点从肾衰竭的管理转移到即使不能改善肾功能的保护。我们的主要候选产品rilparencel，我们有时称为REACT ®，旨在保护CKD患者病变肾脏的肾功能。REACT是一种包括由患者自身（自体）肾细胞制备的自体选择肾细胞（"SRC"）的产品。SRC被配制成一种产品，用于使用微创门诊手术重新注射到患者的肾脏中，如有必要，该手术可能是可重复的。由于REACT是一种由患者自身肾脏制备的细胞组成的个性化治疗，因此当患者接受来自另一个（同种异体）供体的肾脏移植时，患者的一生中不需要使用免疫抑制疗法进行治疗。

我们目前正在进行一项全球III期开发项目和多项II期临床试验，用于中重度糖尿病肾病（“DKD”）受试者。我们亦完成了一项REACT在肾脏和泌尿道先天性异常（“CAKUT”）引起的CKD受试者中的I期临床试验，最后一次受试者访视于二零二三年一月，临床研究报告已于二零二三年十二月提交给FDA。迄今为止，在I期和II期临床试验中，中重度CKD受试者对REACT的耐受性普遍良好。

我们的专利技术包括在细胞治疗产品的制造和医疗交付方面的多项突破。虽然长期以来人们都认为人体含有具有再生能力的细胞，但我们的技术通过扩大患者自身的肾脏细胞重新注射到同一患者体内来制备关键祖细胞，以试图保护或改善因慢性疾病而丧失的肾功能。我们的流程从患者患病肾脏的一小块或活检被送到我们的生产工厂开始。我们能够处理从活检中取出的细胞，并选择具有再生能力的特定细胞。这些SRC被配制成个性化产品，用于重新注射到受损肾脏中。迄今为止，临床研究表明，REACT有能力在一段时间内积极影响肾功能，这反映在稳定估计的肾小球滤过率（"eGFR"）或减弱由2型糖尿病引起的CKD患者中的eGFR下降率。

我们最初正寻求在美国开发REACT，用于2型糖尿病引起的中重度CKD患者。我们估计，约有3600万至3700万成年人，约占美国成年人口的14%，目前患有CKD。慢性肾病分为5个阶段，从轻度（CKD 1期）到重度（CKD 5期或肾衰竭）。对于主要由糖尿病引起的3b期和4期CKD患者，我们估计在美国大约有120万至180万患者有资格接受REACT治疗。第三阶段发展计划包括北美、欧洲、拉丁美洲和南美洲以及亚太地区的其他国家。

我们目前经营一家生产设施，其设计符合FDA和欧洲药品管理局（“EMA”）的质量标准，并使用活检材料生产REACT治疗。该设施位于美国北卡罗来纳州温斯顿—塞勒姆，如果REACT获得监管部门批准，其潜在能力足以满足我们的全球第三阶段计划以及潜在商业发射的第一阶段。

我们的管道

我们正在利用我们的细胞治疗技术开发候选产品，旨在阻止或延迟由糖尿病和CAKUT引起的CKD肾衰竭。下表总结了我们目前的临床研究管道：

REACT是一种研究性疗法，是由参与者自身肾脏组织制备的肾细胞混合物。最初的肾脏组织是由经过专门训练的医生进行的标准肾脏活检获得的。从这种组织中，某些被认为对肾脏愈合很重要的肾细胞在高度专业化的实验室设施中生长和繁殖。几周后，当有足够的细胞可用时，细胞的REACT制剂被送回临床试验中心，在那里可以直接注射到参与者自己的肾脏中。据信，这些SRC可以帮助患病肾脏稳定或随时间改善功能，从而通过保留肾功能潜在地延迟透析或移植的需要。

临床研究表明，REACT可以通过稳定eGFR或减缓eGFR下降的速度来积极影响2型糖尿病引起的CKD患者的肾功能。我们开发了一种冷冻保存版本的REACT，允许长期保存产品，用于我们的REACT III期试验（称为REGEN—006和REGEN—016），以及我们的REACT II期试验（称为REGEN—007），用于治疗2型糖尿病引起的CKD患者。除了REACT的冷冻保存制剂外，我们在我们的II期试验（称为RMCL—002和REGEN—003）和I期试验（称为REGEN—004）中使用了明胶基水凝胶制剂。REACT的冷冻保存版本通常允许从单个活检样本制备多达5—10剂。我们有两个临床前项目（称为REACT/Gen和REACT/Universal），我们计划使用转基因生物活性肾细胞群为患病肾脏提供再生效果。这些临床前项目旨在创建“通用供体”细胞群，其中基因编辑用于生成不会产生免疫应答的新型肾脏细胞群，因此可以作为“现成”产品施用。

我们的团队和公司历史

我们拥有一个经验丰富的内部研发团队，专注于利用我们对肾脏疾病途径的深刻理解，发现和开发具有针对各种途径的多模式机制的新型细胞疗法。自成立以来，我们已经扩大了我们的团队，根据需要整合额外的专业知识，以实现我们成为一家完全整合的生物制药公司的目标。我们已召集了具有肾脏疾病、细胞治疗、开发、法规事务、运营、质量、制造和商业专业知识的关键管理团队成员。

ProKidney LLC（前为PKLP（“ProKidney Bermuda”）之全资附属公司，于二零一八年十二月成立为百慕大有限责任公司，由一群制药行业投资者成立。

ProKidney（前称RegenMed（Cayman）Ltd.（d/b/a inRegen））（“ProKidney—KY”）于二零一五年十二月二十一日根据开曼群岛公司法（经修订）（“开曼群岛公司法”）正式注册成立为获豁免公司。2020年，ProKidney—KY的名称由RegenMed（Cayman）Ltd.变更为ProKidney。 ProKidney，LLC

（前身为Twin City Bio LLC）（“ProKidney—US”）将其名称从Twin City Bio LLC改为ProKidney，LLC。ProKidney—US是一家特拉华州的有限责任公司，成立于2015年12月18日。于二零一九年一月，ProKidney Bermuda收购ProKidney—KY及ProKidney—US的全部股权。

ProKidney Bermuda收购ProKidney—KY的股权以开发其肾脏自体细胞疗法。ProKidney Bermuda收购ProKidney—US，为ProKidney—KY提供合同开发和制造服务。

于二零二一年八月五日，PKLP根据爱尔兰1907年有限合伙法（“爱尔兰有限合伙法”）及（如适用）爱尔兰1890年合伙法成立为有限合伙，ProKidney Bermuda成为PKLP的全资附属公司。 于二零二一年九月，ProKidney Bermuda分派其于ProKidney—KY及ProKidney—US的股权
与PKLP订立协议，使ProKidney—KY及ProKidney—US成为PKLP的直接全资附属公司。前肾功能
百慕大于2022年10月解散。

提及“ProKidney”或“公司”通常指重组后的PKLP和交易结束后的ProKidney Corp.。

我们的战略

我们的目标是成为一家完全整合的生物制药公司，开创CKD治疗的先河。我们的业务策略的主要组成部分包括：

肾脏疾病概述

CKD在美国和欧盟非常流行。根据2018年全国健康和营养检查调查的可用美国数据，我们预计美国和欧盟的CKD总人口将从2020年的约7000万增长到2030年的约8000万，到2040年约9300万。成人CKD最常见的原因是糖尿病、高血压和肾小球疾病，在儿科人群中，CAKUT。在美国，据信每年约有320万患者患有3b期或4期CKD，其中120万至180万患者可能有资格接受REACT治疗。

我们的方法：通过自体细胞疗法保护肾功能

自体细胞疗法是指通过施用已经在体外选择、繁殖和配制的人自己的细胞并随后注射到细胞来源的患者体内来预防或治疗人类疾病。我们相信，我们的技术有潜力通过使用患者自己的SRC来保护肾功能。

REACT是一种自体同源细胞混合物，这意味着它是由从每个个体受试者自己的肾脏活检组织获得的扩增SRC制成的。

准备REACT开始时，病变肾脏的活检被送到我们的实验室，在那里肾细胞被扩增和SRC选择。我们能够识别患者自身健康的祖细胞，并将其配制成个性化产品。SRC以约100 × 10的浓度配制成冷冻保存产品6细胞/mL，冷冻运输至临床中心，在那里它们可以注射到患者受损肾脏的皮质中。由于早期REACT注射手术期间发生了一起严重出血，我们改用使用非切割针设计进行REACT手术。根据临床前研究，当生产的REACT产品注射到病变肾脏的皮质时，该产品的祖细胞迅速分布在整个肾脏并整合到受损的肾单位和肾细胞中。迄今为止，临床研究表明，REACT治疗2型糖尿病引起的CKD患者可能通过稳定eGFR或减缓eGFR下降率来积极影响肾功能。临床前和临床REACT治疗观察到的其他改善包括代谢以及过滤益处、稳定和/或降低UACR、增加肾皮质厚度、改善血红蛋白水平以及改善磷酸钙和维生素D3。

REACT的作用机制

SRC的移植被认为为激活在慢性病变肾脏中仍然活跃的内源性肾脏修复机制提供了分子和机制基础。在多种CKD动物模型中的非临床研究表明，直接注射到肾皮质中的SRC能够通过直接移植或组织替代以及通过涉及分泌因子作用的推定旁分泌机制在肾单位的多个位置产生再生反应。在CKD的动物模型中，SRC治疗保留了肾功能，减少了蛋白尿，并提供了显著的生存益处。此外，来自临床前模型的证据表明，注射SRC可能增强与骨和矿物质代谢和造血相关的其他重要肾脏功能。在CKD动物模型中，SRC已被证明可最大限度地减少骨细胞骨吸收的发展，这是由于CKD继发性甲状旁腺激素过多所致，并改善与红细胞产生相关的骨髓细胞结构。

我们的候选产品

REACT目前正在进行III期开发，以及正在进行的II期临床试验，用于治疗由2型糖尿病引起的中度至重度CKD。这些试验计划在美国、欧洲、亚洲和拉丁美洲的大约150个临床研究中心进行。迄今为止，在2型糖尿病引起的CKD参与者中进行的临床研究表明，REACT治疗可能通过稳定eGFR来延迟或阻止肾脏替代疗法（"RRT"）。在早期研究中观察到的REACT的其他潜在改善包括UACR稳定、肾皮质厚度增加、血清碳酸氢盐改善和血红蛋白水平稳定。REACT的潜在受益将在3期项目中进行评估，该项目包括两项充分且受控的临床试验。

正在进行的临床开发项目利用经皮注射方法进入肾脏，在门诊当天手术中使用清醒镇静进行。手术通常耐受良好，最常见的手术相关事件包括恶心、呕吐、发热和血尿伴肾活检。在RMCL—002

在一项试验中，使用了不同的REACT产品配方和与目前在我们的III期试验中使用的程序不同的程序，一名参与者经历了严重的不良事件，包括瘢痕形成或纤维化和肾功能下降。第二名参与者经历了在对比增强计算机断层扫描（"CT"）成像中观察到的肾血流量减少和肾功能下降。 还报告了严重不良事件，包括注射相关疼痛、肾脏相关事件（如血肿）、肾血管事件、eGFR下降和急性肾损伤。其他严重不良事件，包括急性心肌梗死、急性呼吸衰竭、终末期肾病和冠状动脉疾病也有报道，通常与2型糖尿病患者的合并症相关。

背景和未满足的需求

慢性肾病

CKD的特征是疾病进行性，如果没有治疗干预，该疾病将恶化，直至患者死亡或达到终末期肾病（"ESRD"）。CKD患者的肾脏存在进行性损害和功能丧失，表现为eGFR降低和/或尿白蛋白排泄增加，如实验室检查所示。CKD的全球成人患病率估计为10%，不同人群的范围为8—16%。CKD通常与相当多的合并症（如糖尿病）相关，并且通常伴随着潜在疾病状态和/或风险因素（如心血管疾病、高血压和糖尿病）导致的不良结局，导致死亡风险增加。97%的中重度CKD患者有无症状疾病，且该阶段的CKD与以下症状相关： 心血管疾病风险增加2—4倍，全因死亡率显著增加。只有一小部分CKD患者进展为ESRD（即，5期疾病），但人类预期寿命的增加导致慢性疾病和终末期器官衰竭患者数量的增加。即使使用昂贵的治疗，ESRD患者仍会经历相当高的发病率和死亡率。为了生存，ESRD患者需要进行腹膜透析、血液透析或肾脏移植的肾脏替代疗法（RRT）。预防或延缓CKD的进展、延缓医学并发症的发生和治疗合并症是CKD管理的关键策略。已证明，用于CKD患者的获批治疗可延缓某些患者的CKD进展。然而，许多患者继续失去肾功能并进展为ESRD。

成人CKD的主要原因是糖尿病和高血压。近一半的CKD病例由糖尿病引起，无论有无高血压。CKD的发病率持续增加，主要是由于全球2型糖尿病和代谢综合征发病率增加所致。肾功能的分期和分级依赖于eGFR和尿白蛋白排泄（"白蛋白尿"）的测量。KDIGO 2012慢性肾脏病评估和管理临床实践指南提供了旨在帮助全科医生和肾病学家评估、分类和管理成人和儿童CKD的指南。如下所述，图1根据两种eGFR测量结果将ESRD风险从"低"到"非常高"分类，范围从> 90 mL/min/1.73m。2至2蛋白尿分类范围为300mg/g。慢性肾衰竭发生时， 23个月或更长时间，通常通过透析或肾移植治疗。

CKD分类估计汇总

CKD患者的治疗重点是治疗合并症（如糖尿病和高血压）和医学并发症，降低心血管风险，减缓肾功能下降，并为肾衰竭或肾脏替代治疗做好准备。对于许多患者来说，CKD是复杂的共病集群的一部分，包括心血管疾病和2型糖尿病。

药理学治疗可包括给予以下任何或所有药物：血管紧张素转化酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂、钠—葡萄糖协同转运蛋白—2（SGLT—2）抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂、胰岛素和/或用于血糖控制和降脂治疗的抗糖尿病药物。

当患者达到ESRD时，通常需要肾透析或移植形式的RRT来延长生命。在美国和某些其他发达国家，绝大多数透析患者接受的透析主要是血液透析、腹膜透析或家庭血液透析。透析可以清除在没有正常功能的肾脏的情况下积累的毒素；透析还有助于在肾脏衰竭时恢复体液和电解质平衡。血液透析与多种严重并发症以及影响生活质量有关。虽然肾脏移植目前仍然是ESRD最有效的RRT形式，但器官长期短缺。如果患者能够获得肾脏移植，则需要长期的免疫抑制治疗以防止排斥反应。免疫抑制剂的使用导致更高的感染发生率，长期来看，某些类型的癌症。虽然异种移植可能是未来弥合人体器官、组织和细胞供求之间差距的一种有希望的替代方法，但目前免疫屏障是临床异种移植的限制因素。

虽然患者在接受现有治疗时继续失去肾功能，但CKD治疗的成本很高，CKD和ESRD的发病率以及相关支出预计将继续上升。作为美国医疗保健支出的主要来源，每年用于CKD受益人的医疗保险支出约为860亿美元。ESRD受益人的医疗保险支出约为520亿美元，其中医疗保险优势约为180亿美元，每名透析患者的年总费用超过95，000美元。

临床发展

我们已完成的临床试验和目前正在进行的REACT临床试验总结如下；在完成部分试验后，试验中测试的候选产品名称从Neo—Kidney垫块（"NKA"）变更为REACT。

以下总结还包括基于当时可用数据的初步分析的中期结果，结果、相关发现和结论在对特定试验相关数据进行更全面审查后可能会发生变化。我们特别宣布， 临时我们正在进行的RMCL—002 II期临床试验于2023年11月获得中期结果。 我们提交了已完成的REGEN—003 II期临床试验和REGEN—004 I期临床试验的最终结果

在2023年底向FDA进行临床试验。我们已开始入组REGEN—006 III期临床试验，REGEN—016 III期临床试验预计于2024年开始。我们可能完成的临床试验的中期结果并不一定代表未来数据的结果，并且存在随着更多患者数据可用而一个或多个临床结局可能发生重大变化的风险。初步结果或顶线结果仍需接受审核和验证程序，这可能导致最终数据与我们先前发布的任何初步数据有重大差异。因此，在获得最后数据之前，应谨慎看待临时和初步数据。

糖尿病引起的CKD

I期临床开发（TNG—CL010和TNG—CL011）

TNG—CL 010是一项在瑞典在CKD受试者中开展的REACT（以前称为NKA）开放标签安全性和给药优化研究。TNG—CL010于2013年4月开工，并于2014年12月完工。TNG—CL 011也是一项在美国开展的REACT在2型糖尿病和CKD引起的CKD受试者中的开放标签安全性和给药优化研究。TNG—CL 011开始于2014年2月入组第一例受试者，并于2014年12月完成。

这些试验的主要目的是评估将REACT注射到一个肾脏中时的安全性和递送。入组了6名来自瑞典（TNG—CL 010）和1名来自美国的2型糖尿病引起的CKD受试者，年龄范围为53—70岁，eGFR水平为19—34（平均25 +/—2，胱抑素C），碘海醇清除率为15—39（平均26 +/—3）。1例2型糖尿病引起的CKD受试者入组TNG—CL 011。

第一阶段试验的结果表明，当给药到肾脏时，REPACT的耐受性很好，没有来自REPACT的不良事件。当比较注射前和注射后的肾功能下降时，在这一阶段1试验中接受REACTION的受试者的透析延迟约为1.5年，这是基于EGFR比注射前基线下降的速度减少的。注射的肾脏皮质厚度从注射时的平均14 mm增加到一年后的约16 mm。在反应注射后，根据受试者的ACR，通过碘海醇清除保留了肾功能。有基线贫血的受试者(7人中有3人)在注射Reaction后血红蛋白水平有所改善，其余受试者在研究期间保持正常水平。在注射REACT后的前6个月中，6名受试者中有3名患者的降压药减少。

来自TNG-CL011的数据被FDA接受为提交给进展到第二阶段的临床数据包的一部分。

第二阶段临床开发(RMCL-001、RMCL-002、REGEN-003和REGEN-007)

RMCL-001：

RMCL-001是一项对2型糖尿病引起的慢性肾脏病患者进行的2期、开放标签的安全性和有效性研究。这项研究于2016年5月开始，2017年5月结束。

这项研究的主要目的是评估第二次反应注射的安全性和有效性，使用的是一种在清醒镇静下进行的微创经皮操作，作为同一天的门诊操作。单个受试者的EGFR为14毫升/分钟/1.73米2是从上述第一阶段研究(TNG-CL011)登记的。第二剂反应是从第一阶段肾活检中获得的冷冻保存的肾细胞制造的。受试者被给予3x10的剂量。6Cells/g-KWEST。受试者的EGFR增加到大约20毫升/分钟/1.73米2八个月后，受试者的肾功能急剧下降，开始血液透析。临床试验的发起人在进行透析后终止了这项研究，并将资源转移到研究RMCL-002上。

RMCL-002：

RMCL-002是一项对2型糖尿病和慢性肾脏病患者进行的2期前瞻性、随机、双臂、延期治疗、开放标签、重复给药、安全性和有效性的研究。第一个受试者于2017年2月进入本研究，所有受试者均已完成随访。

这项研究的主要目的是评估两次反应性注射的安全性和有效性，这些注射间隔6个月(目标日期后4周)治疗由eGFRs在20到50ml/min/1.73m之间的2型糖尿病引起的CKD。2，使用门诊微创经皮途径，在清醒镇静下在不到90分钟内完成两种剂量的肾脏活检。患者接受了两种剂量的3x10的反应6Cells/g-KWEST每个人。

患者在肾活检后被随机(1：1)分为积极治疗组和延迟治疗组(即对照组)。主动治疗组的受试者在反应产品制造并运往临床现场后立即接受第一次反应注射。6个月后(目标日期后4周内)，酌情进行第二次注射。相比之下，延期治疗组的受试者在肾活检后接受了12个月的观察期。延期治疗组允许评估与积极治疗组相比，非暴露组的肾功能变化率和合并症。在此期间，他们接受了同期的标准护理

治疗CKD的同时每三个月进行一次随访评估，类似于积极治疗组的受试者。12个月后，延期治疗组的受试者接受了最多两次反应注射，间隔6个月(目标日期的+/-四周)，视情况而定。因此，研究设计包括在前12个月接受标准护理治疗的随机对照组和在同一时间段接受最多两次反应注射和后续评估的随机积极治疗组。

参加第二阶段临床试验的受试者总数为83人。在停用和/或更换2名受试者后，截至2020年12月，81名受试者入选，其中41名受试者进入积极治疗组，42名受试者进入延期治疗组。

我们预计安全性和有效性的最终结果将于2024年上半年公布。主动治疗组的肾功能进展率将与延期治疗组的肾功能进展率进行比较，这是通过在最后一次反应注射后24个月内对EGFR进行预随机系列测量来评估的。此外，根据历史和临床数据得出的每个受试者的EGFR下降率基线比率，将与个别受试者在最后一次注射REPACT后的24个月内的EGFR下降率进行比较。接受一次反应注射的受试者(如果有的话)的肾功能进展率可以与接受两次反应注射的受试者进行比较。在试验第一部分，患者在最后一次反应注射后进行了24个月的跟踪调查。该研究的开放标签扩展部分(第二部分)于2021年2月增加，以对所有受试者再跟踪3年。访问将每隔3个月进行一次，在最后一次Reaction注射后给予总计5年的随访(第1部分+第2部分)。

该研究的最新中期数据于2023年11月发布，其中包括83名纳入研究的患者的数据。临时数据集显示的安全性与先前报道的早期1期和2期试验数据一致，耐受性类似于常规肾活检。总体而言，最新的试验数据显示，在由2型糖尿病引起的晚期CKD患者中，REACTION具有保护肾功能的潜力，最显著的潜在益处表现在肾功能衰竭风险最高的患者(CKD阶段4，有中到重度蛋白尿)。

我们预计在2024年上半年提供RMCL-002第二阶段研究的安全性和有效性的最终结果。临时数据的结果可能不代表未来数据的结果。

Regen-003：

Regen-003是一项已完成的第二阶段前瞻性开放标签、单臂、安全性和耐受性研究，用于研究由2型糖尿病引起的慢性肾脏病患者，特别是那些高风险的晚期4DKD患者。这项研究于2018年3月招募了第一名患者。早期研究结果于2023年1月在网上发表。血液净化杂志在题为“2型糖尿病伴晚期糖尿病相关慢性肾脏疾病的肾脏自体细胞疗法(REACT)：试验设计和早期分析”(DOI：DOI：DOI.org/10.1159/10.1159)的手稿中。临床研究结果于2023年9月8日提交给FDA。

这项研究的主要目的是评估两次反应注射的安全性和有效性，这些注射间隔6个月(目标日期后4周)治疗由2型糖尿病引起的慢性肾功能不全患者，其eGFRs在14到20ml/min/1.73m之间。2并使用微创经皮途径将其输送到活检的肾脏中，该途径可在清醒镇静下在不到90分钟内输送。受试者的EGFR在14-20毫升/分钟/1.73米之间2。受试者接受最多两剂3x10的反应6Cells/g-KWEST每个人。

这项研究共招募了10名成年人(5名男性和5名女性)。在经皮肾活检和SRC体外扩张形成反应后，在CT图像引导下将反应产物注射到活检肾的皮质中。9名参与者每隔6个月接受两次Reaction产品的注射；1名参与者只接受一次注射。试验前需要6个月的观察期，以确定患者自己的基线和CKD进展率。没有报告与细胞产品相关的严重不良事件。有三名参与者报告了与该反应程序相关的与肾脏相关的严重不良事件，包括急性肾损伤、慢性肾脏病进展、肾动静脉瘘和血肿，每一种都需要在没有输血或血管造影干预的情况下进行观察。归根结底，平均透析时间为19.4个月(四分位数范围为13.3-27.9)。两名患者(20%)完成了研究(第二次注射后24个月)，但没有进入RRT。一名患者死于与COVID相关的并发症，另一名受试者在登记约18个月后死于心肌梗死。这项研究的结果表明，在高危的4期和5期DKD患者中，Reaction有可能推迟透析。

Regen-007：

Regen-007是一项正在进行的第二阶段前瞻性、随机、开放标签、重复剂量、两个队列、对1型或2型糖尿病和慢性肾脏病患者进行的安全性和有效性研究。

队列1的主要目标是评估在eGFR在20到50之间的1型和2型糖尿病引起的慢性肾脏病患者中，间隔三个月(目标日期后60天)进行最多两次反应注射的安全性和有效性。

毫升/分钟/1.73米2并使用微创经皮途径将其输送到活组织和非活组织的对侧肾脏。此外，Cohort 2的主要目标是实施单次反应注射，然后监测并可能实施第二次反应注射，注射到未经活检的对侧肾脏，引发EGFR下降20%和/或尿白蛋白/肌酐比(UACR)增加30%，在触发事件发生后约60天内。在之前的第二阶段研究中，我们向同一肾脏注射了两次REPACT。根据以前研究中观察到的总体良好的安全性，在REGEN-007中，我们现在正在进行双肾内注射Reaction。我们预计REGEN-007产生的数据将使我们能够更好地了解在两个肾脏注射对肾功能的影响，这是我们第三阶段研究的剂量方案。

通过注射两个肾脏，患者最大限度地暴露于反应细胞，有可能影响更大比例的肾脏肿块。此外，当注射两个肾脏时，可接受再生治疗的肾小球(肾脏的过滤单元)的数量有效地增加了一倍。

受试者将接受最多两次3x10的Reaction注射6Cells/g-KWEST每剂。本研究将招募年龄在30—80岁之间，eGFR> 20且≤ 50 mL/min/1.73m的受试者。2.在肾脏活检前，受试者将被随机分配（1：1）至两个队列。队列1将间隔三个月接受两次REACT注射。队列2将接受第一次REACT注射，并且必须满足如下所述的触发条件，才有资格在第一次给药后超过3个月进行第二次REACT注射。

队列1中的每名受试者将在REACT产品生产并运送至临床研究中心后立即接受首次REACT注射。三个月后，受试者将接受第二次注射（视情况而定）。队列2中的受试者也将在REACT产品生产并运送至临床研究中心后立即接受一次REACT注射。对于队列2，仅当受试者符合一项或多项临床替代标志物标准时，才会进行第二次REACT注射。第二次REACT注射将在第一次注射后不少于3个月，在满足重新给药触发条件后30天内（目标日期后最多4周）对队列2中的受试者进行。重新给药触发因素包括（1）eGFR持续30天较基线下降至少20%，以及（2）基线UACR增加至少30%，大于30mg/g，在基线测量后30天测量。对于接受第二次注射的所有受试者，第二次注射将在未活检的对侧肾脏中进行。

在此期间，队列2中的受试者将接受同期的CKD标准治疗，同时在首次注射后1天、14天（目标日期后7天）和28天（目标日期后7天）以及随后在首次注射后3个月（目标日期后10天）接受随访评价，与队列1中的受试者相似。所有受试者将在末次注射后持续18个月，每隔3个月继续进行长期随访访视。此外，基于首次REACT注射前24个月获得的充分历史临床数据，每例受试者的基线肾功能下降率将作为监测肾功能不全随时间进展率的对照。REGEN—007的主要疗效终点是肾功能下降率的减弱，如18个月内eGFR总（急性+慢性）斜率较注射前基线值的变化所示。主要安全性终点是末次REACT注射后18个月内的治疗后出现的不良事件。 REGEN—007是一项揭盲研究，队列1患者将接受与随机分配至活性组的III期项目患者相同的治疗方案。

我们认为，REGEN—007可能会提供一些关于在我们的III期项目中观察到的临床获益的见解。

我们已完成REGEN—007的入组，共计53例受试者。我们预计在2024年年中报告本研究的中期数据，反映了数量有限的队列1患者的12个月随访，并在2025年上半年报告队列1的完整12个月数据。

III期临床开发：PROACT 1和PROACT 2（REGEN—006和REGEN—016）：

我们申请REACT的RMAT认证，于2021年10月28日获得FDA批准。根据RMAT指定的预期和FDA的指示，我们要求与FDA举行一次全面的、多学科的B类会议，以审查REACT的临床前和临床开发和生产状态，并讨论旨在支持候选产品批准的计划临床项目。FDA对会议要求中包含的问题提供了详细的书面答复，B类会议于2022年3月举行。会议的结果是，我们对III期试验设计和终点进行了修改，包括以下内容：

我们将继续推进美国临床开发计划，使FDA对注册计划的期望和要求更加明确，包括批准所需的试验设计、生产分析和可比性研究，如下所述。

REGEN—016/项目2：

REGEN—016（PROACT 2）是一项计划在2型糖尿病引起的3b期和4期CKD受试者中进行的REACT的III期、随机化、设盲、假对照组、双侧肾脏剂量、对照疗效研究（特别是eGFR在20 ml和44 ml min/1.73 m之间）2中度至重度白蛋白尿（UACR在300至5，000 mg/g之间）。本研究将在欧洲、拉丁美洲、亚太地区和一些美国中心的临床中心进行。

本研究的主要目的是评估间隔3个月给予最多两次REACT注射的疗效，并使用微创经皮入路将其输送至活检和未活检的对侧肾脏。入组受试者将根据疾病分期和治疗标准进行分层（例如，SGLT2和/或MRA使用），然后在肾活检前随机分配（1：1）至治疗组或"设盲"假对照组。计划总入组600例受试者。

治疗组中的受试者将接受2次3 × 10的REACT注射6Cells/g-KWEST.本研究将入组年龄在30—80岁之间的eGFR受试者，>20d和ml/min/1.73m2.

治疗组中的每例受试者将在肾活检后约14周内接受首次REACT注射。三个月后，计划向对侧肾脏进行第二次注射。相反，对照组的受试者将接受两次假注射，第一次将在假活检后12周给予，第二次将在第一次假注射后3个月给予。在此期间，对照组受试者将接受同期的CKD标准治疗，同时在与治疗组受试者相同的时间间隔接受随访评价。所有受试者将继续参加研究，直至宣布全球试验结束日期并完成研究结束访视。

主要复合终点是从首次注射到以下最早的时间：

公司的合同质量受权人（QP）最近进行的一项审计，以评估我们在欧盟放行和分销REACT的准备情况，发现了在欧盟临床研究中心放行和分销产品之前需要解决的质量管理体系文件中的某些缺陷。因此，我们暂停生产，同时优化我们的能力，以满足我们的第三阶段计划的欧盟和全球标准，并准备过渡到商业制造。没有安全事件需要暂停。我们预计PROACT 2将于2024年下半年开始注册。

REGEN—006/PROACT 1试验：

REGEN—006（PROACT 1）是一项正在进行的3期、随机化、设盲、双侧肾脏给药、假对照组、REACT在2型糖尿病引起的CKD受试者中的对照疗效研究。 该研究方案正在进行修订，以关注4期CKD患者的一个亚组（eGFR在20 ml和30 ml/1.73m之间2）和晚期3b期CKD（eGFR在30—35 ml/1.73个月之间2）伴伴蛋白尿。本研究将在美国、加拿大、澳大利亚、墨西哥、台湾和英国的临床中心进行。

公司暂停生产，以优化其能力，以满足欧盟和全球第三阶段计划的标准，并准备过渡到商业生产，并根据RMCL—002的中期数据和付款人和健康技术评估（HTA）专家的反馈，公司正在积极修改REGEN—006，以增加成功的可能性。公司将将eGFR入组范围从当前范围≥ 20至≤ 50 ml/min/1.73m2修改为新范围≥ 20至≤ 35 ml/min/1.73m22.这一修改反映了对肾脏疾病进展风险最高的患者的关注。这些患者也是支付者特别感兴趣的，因为与他们的医疗保健相关的重大成本负担。根据临床研究中心的反馈，公司还打算纳入额外的行政变更，以提高运营效率和临床研究中心的参与度。没有安全性问题需要对这些方案进行任何变更。公司预计将于2024年初向监管机构提交本研究的方案修订案，并预计于2024年上半年恢复受试者入组。

本研究的主要目的是评估间隔3个月给予最多两次REACT注射的疗效，并使用微创经皮入路将其输送至活检和未活检的对侧肾脏。 本研究最初计划入组的600例受试者将增加至包括已入组的约85例受试者，目标入组的总患者约为685例。治疗组中的受试者将接受2次3 × 10的REACT注射6Cells/g-KWEST.

主要复合终点是从首次注射到以下最早的时间：

肾活检前，受试者将随机分配（1：1）至治疗组和"设盲"假对照组。

治疗组中的每例受试者将在肾活检后约14周内接受首次REACT注射。三个月后，打算将第二剂注射到对侧肾脏中。相反，对照组的受试者将接受两次假注射，第一次将在假活检后12周给予，第二次将在第一次假注射后3个月给予。在此期间，对照组（假手术组）受试者将接受同期的CKD标准治疗，同时在首次注射后1天、14天和28天（+7天）接受随访评价，然后在首次注射后3个月（+10天）接受随访评价，与治疗组受试者相似。所有受试者将继续参加研究，直至宣布全球试验结束日期并完成研究结束访视。

其他临床开发研究

REGEN—008

REGEN—008是一项在既往入组并接受REACT治疗的糖尿病和CKD受试者中正在进行的III期、前瞻性、开放标签、观察性主方案研究。REGEN—008主方案下有两个子研究：

REGEN—008子研究1是一项多中心、前瞻性、非干预性、长期观察性扩展研究，该研究对象在既往干预性临床研究中入组并使用新鲜REACT制剂给药。 参与者将接受长达五年的监测。

REGEN—008子研究2旨在随访既往接受REACT冻存制剂治疗的研究受试者。本研究的受试者将在完成上一个方案研究结束访视后再接受长达5年（60个月）的随访。

REGEN—015

多次给药研究REGEN—015是一项计划在1型或2型糖尿病引起的CKD受试者中进行的REACT I期开放标签研究。本研究的预期目的是评价既往接受过REACT治疗的受试者中补充REACT注射的安全性。公司不再认为REGEN—015为整体临床开发计划增加价值，并决定不再继续进行这项研究。没有患者接受REACT治疗，该研究将于2024年正式结束。

REGEN—004

REGEN—004是一项在来自CAKUT的CKD受试者中进行的已完成的REACT I期、前瞻性、开放标签、单组、安全性、耐受性和早期疗效研究。

本研究的主要目的是评估间隔6个月（目标日期后最多4周）给予最多两次REACT注射的安全性和有效性，并使用微创经皮入路输送至活检肾脏，在清醒镇静下，由于CAKUT导致eGFR在14—50 ml/min/1.73m2之间的CKD患者中，在少于90分钟的时间内输送。本试验入组了5例受试者。受试者接受2剂REACT（3x10）6Cells/g-KWEST.

所有5例受试者均接受了首次注射，4例受试者接受了两次注射。该试验于2023年1月结束，最后一名患者是最后一次访视。在研究期间几乎所有时间点均观察到eGFR较基线的小幅平均降低。

结果显示，eGFR下降的估计速率（标准误）为—0.4（2.28）mL/min/1.73 m2注射前期间每年，—2.1（1.35）mL/min/1.73 m2第二次注射后期间每年，—1.4（0.93）mL/min/1.73 m2每年注射后。

该研究的最终结果已于2023年12月报告给FDA。本公司目前不进一步寻求这一迹象。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，强调知识产权。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要和专业的制药和生物技术公司，包括肾小管和肾小球细胞药物调节剂的开发商，例如，SGLT2抑制剂、抗纤维化药物，例如，盐皮质激素受体拮抗剂（"MRA"），葡萄糖依赖性胰岛素释放刺激剂，例如，GLP—1激动剂、诱导多能细胞、其他自体间充质干细胞和机械肾辅助设备，如植入式和可穿戴式肾透析机，以及腹膜透析和家庭透析的进展。其他公司正在全球范围内进行基于细胞的临床试验，使用脐带、脂肪和骨髓来源的间充质干细胞治疗CKD。日本正在进行早期人类诱导多能干细胞疗法治疗肾脏疾病。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与当前疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信，影响我们任何候选产品成功的关键竞争因素将包括功效、安全性、剂量、成本、推广支持的有效性和知识产权保护。具体而言，如果获得批准，我们预计影响其成功的关键竞争因素将包括预期患者人群、给药和给药的相对便利性以及疗效。

许多其他从事控制CKD药物治疗的公司，无论是单独还是与他们的合作伙伴，在研究方面拥有明显更多的财政资源和专业知识， 开发、临床前测试、临床试验、生产和营销等方面的工作都比我们做得多。我们认为，我们的主要竞争对手包括SGLT2抑制剂的开发商，包括卡格列净（由包括Janssen Pharmaceuticals，Inc.在内的公司销售，达格列净（AstraZeneca plc和Bristol—Myers Squibb Company等公司以品牌名称Farxiga ®和Forxiga ®销售）和恩格列净（Boehringer Ingelheim和Eli Lilly and Company等公司以Jardiance ®销售），以及MRA，这些药物是最近批准用于降低CKD进展风险的小分子疗法，特别是非那隆（由拜耳公司等公司以Kerendia ®销售）。最近，获批用于2型糖尿病和肥胖症的胰高血糖素样肽1（GLP—1）激动剂与降低2型糖尿病、晚期CKD和ESRD患者的全因死亡率相关，得到了包括Semaglutide在内的行业协会的大力支持（由诺和诺德以商品名Ozempic ®、Rybelsus ®和Wegovy ®销售）和替西帕特（由礼来公司以商品名Mounjaro ®销售）。未来的合作、合并和收购可能导致资源进一步集中在少数竞争对手之间。

如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的商业潜力可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或使我们的发展变得更加复杂。这些竞争对手还可能争夺类似的合格科学和管理人才库、临床试验中心和患者人群，以及补充或必要的技术，我们的项目。

供应和制造

我们相信，在过去的20年里，我们已经开发了化学、制造和控制（“CMC”）的制造技术。在此过程中，我们建立了相当大的知识产权，结合广泛的制造技术，使我们能够以一致的质量生产REACT。

在高水平制造和监管专业知识的支持下，我们的内部制造能力使我们能够通过临床试验快速进展。我们相信，我们目前的生产能力使我们能够提供足够数量的临床试验材料，以满足我们的临床试验需求。随着我们继续开发我们的候选产品，我们可能需要扩大我们的生产能力。位于北卡罗来纳州温斯顿—塞勒姆的生产工厂和质量体系旨在符合全球质量标准。通常需要大约12周的时间来生产临床REACT产品。截至本报告日期，我们的生产团队、设施和生物工艺能力已经生产了超过200种细胞疗法。

公司的合同质量人（QP）最近进行了一项审计，以评估我们在欧盟发布和分销REACT的准备情况，发现质量管理体系文件中的某些缺陷，需要在以下方面加以解决：

欧盟临床研究中心的产品放行和分销。因此，我们暂停生产，同时优化我们的能力，以满足我们的第三阶段计划的欧盟和全球标准，并准备过渡到商业制造。 没有安全事件需要暂停。

我们的生物工艺已经过FDA和EMA的审查，验证活动正在进行中，预计为潜在的REACT上市做好商业准备。我们计划按需要扩大我们的生产能力，以满足需求的增长。

我们的商业策略侧重于扩大规模，以满足预计的REACT市场，如果我们获得必要的监管批准。

我们打算改善生物工艺开发，以进一步降低商业REACT产品的生产成本，前提是获得必要的监管批准。培养基代表了REACT处理中最高的成本，我们正在探索通过生物工艺和自动化改进减少培养基使用。此外，我们最终的商业REACT产品是 我们计划成为一种冷冻保存制剂，我们预计与我们的新鲜REACT制剂相比，这将降低生产成本。我们预计将利用大宗采购积极协商材料定价，以进一步推动成本降低。然而，无法保证，当我们以商业规模生产REACT时，III期试验的生产成本实际上会低于我们最近完成的II期RMCL—002研究。许多因素可能导致无法实现这些成本降低，包括未能实现我们预期的自动化效率，成本超支或供应链效率低下，以及未能以降低成本的方式改进REACT的配方或生物加工。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品、技术和专有技术获得并保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专有技术、发明、改进和候选产品相关的专利保护，这些对我们业务的发展和实施非常重要。例如，我们已经或正在为我们的每一种候选产品申请涵盖物质组成的专利，我们通常寻求涵盖每项临床试验使用方法的专利保护。我们还可能依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和维持我们的专有地位。此外，我们预计，在适当的情况下，我们将受益于美国、欧洲和其他国家的法定框架，这些框架提供了一段时间的临床数据独占期，以弥补监管机构批准我们的产品所需的时间。

我们在开发新技术和候选产品的同时，不断评估和完善我们的知识产权战略。我们计划在适当的时候，包括在我们寻求适应竞争或改善商业机会的地方，根据我们的知识产权战略提交更多的专利申请。此外，我们计划在我们认为适当的情况下提交专利申请，以保护我们开发的新技术。

为了涵盖我们的专有技术、专有的基于细胞的反应产品和相关方法，如使用方法，我们提交了代表19个专利系列的专利申请。截至2023年12月31日，我们全资拥有的专利产业包括317项已颁发或未决的专利申请，其中9项已颁发美国专利，10项未决的美国非临时专利申请，5项未决的美国临时专利申请，2项未决的专利合作条约(PCT)申请，172项已颁发的外国专利和119项在不同外国司法管辖区的未决外国专利申请。

具体地说，我们的专利系列针对Reaction、可植入结构和使用其来改善肾功能或治疗肾脏疾病的细胞提出的权利要求，包括34项已发布的专利和8项未决的专利申请。这一系列的专利已在九个司法管辖区获得授权，包括美国(三项已授权专利)、欧洲(两项已授权专利，每项专利分别在七个国家/地区获得验证)、中国、日本和韩国。在没有任何专利期调整或延长的情况下，已颁发的专利和可能从该家族的八项待决申请中颁发的任何进一步专利预计将于2029年到期。

我们还拥有两个针对我们的反应配方和制剂制备方法的专利系列。在这些家族中，我们在多个司法管辖区获得了16项专利，包括美国、中国、日本、韩国和加拿大。我们还有五项专利申请在多个司法管辖区待决，包括欧洲、加拿大、墨西哥和澳大利亚。这两个专利家族的专利，包括可能从未决申请中颁发的任何专利，预计将在2031年至2038年之间到期，具体取决于它们各自的申请日期，并且没有任何专利期限调整或延长。

此外，我们拥有两个专利家族，要求采用质量控制方法，以确保用我们的专有方法制备的Reaction中的肾细胞具有表明治疗作用的表型和功能特征。

活动。在第一个专利家族中，我们在不同司法管辖区拥有61项专利授权，包括美国(两项已授权专利)、欧洲(两项已授权专利，其中一项已在21个国家获得验证，另一项已在20个国家获得验证)、中国(两项已授权专利)、日本(两项已授权专利)、韩国(两项已授权专利)、香港(两项已授权专利)、澳大利亚(两项已授权专利)和新西兰(两项已授权专利)。我们还有10项专利申请在多个司法管辖区待决，包括美国、欧洲、澳大利亚、中国和韩国。已颁发的专利，以及可能从该系列的10项待决申请中颁发的任何进一步专利，预计将在2033年到期，而不会进行任何专利期调整或延长。在我们的第二个专利系列中，我们有16项专利申请在多个司法管辖区待审，包括美国、欧洲、日本、中国和加拿大。从这些申请中颁发的任何专利预计都将在2041年到期，而不会对专利期进行任何调整或延长。

我们还拥有三个专利家族，涉及改善肾功能和/或治疗肾脏疾病的方法，例如DKD或由先天性异常引起的肾脏疾病。在这些家族中，我们拥有三项已颁发的专利，其中包括一项美国专利和29项在15个司法管辖区提交的未决专利申请，这些司法管辖区包括美国、欧洲、香港、中国、韩国、日本、澳大利亚、巴西、墨西哥、以色列、加拿大和墨西哥。我们颁发的美国专利预计将在2037年到期，而不会进行任何专利期限调整或延长。这三个专利系列的专利如果发布，预计将在2036年至2042年之间到期，这取决于它们各自的申请日期，而且没有任何专利期限的调整或延长。

此外，我们计划就我们的创新方面提出更多申请，这些方面的专利期限可能会超过这些日期。

个人专利的期限取决于获得专利的国家的法律。在我们目前提交申请的国家，专利有效期为自非临时专利申请的最早提交日期起20年，该申请作为优先权申请。然而，美国专利的有效期可能会被延长，以补偿获得监管部门批准销售药品所需的时间（专利有效期延长），或在专利申请过程中遇到的延误，这些延误是由美国专利商标局（USPTO）（简称“USPTO”）（简称“USPTO”）造成的。 专利期限调整）。例如，《哈奇—韦克斯曼法案》允许FDA批准的药物的专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期限延长的长度与药品在审查过程中接受监管审查和勤勉的时间长短有关。专利期限延长不能延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过14年，并且仅可延长一项涵盖已批准药物或其使用方法的专利。类似的专利扩展，称为补充保护证书，在欧洲也有。在某些其他司法管辖区也有法律框架来延长专利的期限。我们目前打算在我们拥有合格专利且可获得延期的任何司法管辖区，就我们的任何已发布专利寻求专利期限延长；然而，不能保证适用的监管机构（包括美国FDA）会同意我们对是否应授予此类延期以及即使授予此类延期的期限的评估。此外，即使我们的专利被延长，该专利，包括专利的延长部分，可能被美国或外国的终审法院裁定无效或不可执行。

与其他生物技术和制药公司一样，我们获得和维持我们候选产品和技术的专利地位的能力将取决于我们成功地获得这些未决专利的有效专利要求，并在获得这些要求的情况下执行这些要求。然而，我们的未决专利申请以及我们将来可能提交的任何专利申请或从第三方获得许可，可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。此外，我们的竞争对手可能能够独立开发和商业化具有类似作用机制的产品，并复制我们的治疗方法或策略，而不会侵犯我们的专利。由于我们可能开发的治疗产品的临床开发和监管审查需要很长的时间，在我们的任何产品可以商业化之前，任何相关专利可能会在商业化后的短时间内到期或有效，从而降低任何此类专利的任何优势。此外，即使我们已颁发的专利也不能保证我们在临床候选产品的商业化中实践我们的技术的权利。药品专利和其他知识产权领域是一个不断发展的领域，存在着许多风险和不确定性，第三方可能拥有阻止我们将临床候选产品商业化的专利。

生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。我们获得和维持我们的专利地位的能力将取决于我们是否成功执行已授予或可能授予的索赔。然而，我们的任何专利，包括我们可能依赖于保护我们的市场的专利，可能被最终管辖权法院认定无效或不可强制执行。或者，我们可以决定以影响我们专利的期限或可持续性的方式解决诉讼符合我们的利益。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会削弱我们保护发明和执行知识产权的能力。因此，我们无法预测在我们的专利或第三方专利中已经或可能授予的权利要求的广度或可撤销性。

商业秘密

除专利外，我们可能依赖非专利的商业秘密和专门知识以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问的保密协议，以及与员工的发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，并且在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手所知或独立发现。如果我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生与相关或由此产生的专有技术和发明的权利有关的争议。

政府监管

在美国，生物制品，包括以细胞为基础的再生疗法产品，受联邦食品、药物和化妆品法(“FD&C法”)、公共卫生服务法(“PHS法”)和其他联邦、州、地方和外国法规的监管。除其他事项外，《食品和药物管制法》和《小灵通法案》及其相应法规都对涉及生物制品的研究、开发、临床试验、测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他宣传做法进行管理。基于细胞的治疗产品的每一项临床试验方案都必须由FDA审查。在销售任何生物制品之前，必须获得FDA的批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。

对基因或细胞疗法、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法律法规限制或禁止我们可能使用的过程。联邦和州立法机构、机构、国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术。更严格的法律法规或对现有法律或法规的解释，或声称我们的候选产品不安全或构成危险，可能会阻止我们将任何产品商业化。可能会制定新的政府要求，推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。无法预测立法是否会改变，条例、政策或指导方针是否会改变，机关或法院的解释是否会改变，或者这些改变的影响(如果有的话)可能会是什么。

美国生物制品开发过程

美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前试验

在人体内测试任何候选生物产品（包括基于细胞的再生治疗产品）之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括候选产品的生物学特性、化学性质、毒性、稳定性和配方的实验室评价，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。申办者必须向FDA提交临床前研究的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟定的临床方案，作为IND的一部分。IND是指FDA向人体给予试验用产品的授权申请，必须在人体临床试验开始前生效。《2023年综合拨款法》于2022年12月29日签署成为法律。117—328）修订了《联邦食品、药品和化妆品法案》（“FDCA”）和《公共卫生服务法案》，规定药物和生物制品的非临床测试可以，但不要求， 体内动物实验。根据修改后的语言，赞助商可以通过完成各种体外培养分析(例如，基于细胞的分析、器官芯片或微生理系统)，硅片研究(即，计算机建模)、其他基于人类或非人类生物学的测试(例如，生物打印)，或体内动物实验。

临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括GLP。一些长期临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会在向FDA提交研究药物候选的IND和人类临床试验开始后继续进行。

支持血乳酸的人体临床试验

临床试验涉及在合格研究者的监督下，根据GCP要求和方案，详细说明了研究目的、用于监测待评价安全性和有效性标准的参数，对人类受试者进行候选产品给药。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA。研究受试者必须在参加临床试验前签署知情同意书。此外，还规定向公共登记处报告正在进行的临床试验和临床试验结果。

IND提供了对FD & C法案的豁免，允许未经批准的候选产品在州际贸易中运输用于研究性临床试验，也是FDA授权将此类研究性产品用于人类的请求。此类授权必须在州际运输和给药任何非获批BLA主题的生物制品候选物之前获得。为支持IND申请，申请人必须提交每项临床试验的方案，任何后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划，必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，才能开始临床试验。该等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究受试者是否会暴露于不合理的健康风险。IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此之前发布通知，明确授权进行拟议试验，或提出与一项或多项拟议临床试验相关的关注或疑问，并暂停临床试验。如果FDA提出担忧或暂停临床试验，IND申办者和FDA必须在拟议试验开始前解决任何悬而未决的担忧。

因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

在临床试验开始后，FDA也可以对该试验进行临床暂停或部分临床暂停。临床暂停是FDA向申办者发出的一种命令，以推迟拟定的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床暂停是指推迟或暂停IND要求的部分临床工作。在实施临床暂停或部分临床暂停后不超过30天，FDA将向申办者提供暂停依据的书面解释。在发布临床暂停或部分临床暂停后，只有在FDA通知申办者可以继续进行研究后，方可恢复研究。

申办者可以选择，但不要求，在IND下进行国外临床试验。当国外临床试验在IND下进行时，除非豁免，否则必须满足FDA IND的所有要求。当国外临床试验未在IND下进行时，申办者必须确保研究符合某些 FDA的监管要求，以便将研究用作IND或上市批准或许可申请的支持。特别是，此类研究必须按照GCP进行，包括IRB或独立伦理委员会（“IEC”）的审查和批准以及受试者的知情同意书，并且必须符合其他临床试验要求，如足够的患者人群规模和统计学把握度。如果FDA认为有必要，FDA必须能够通过现场检查来验证数据。

代表参与临床试验的各机构的IRB或IEC必须在该机构开始任何临床试验前审查和批准计划，IRB或IEC必须至少每年进行一次持续审查和重新批准研究。IRB或IEC必须审查和批准（除其他事项外）研究方案和向研究受试者提供的知情同意书信息。IRB或IEC必须遵守FDA法规。IRB或IEC可以暂停或

如果临床试验未按照IRB的要求进行，或者候选产品与患者意外严重伤害有关，则终止其所在机构或其所代表的机构对临床试验的批准。

有些试验由试验申办者组织的独立合格专家组监督，称为数据安全监测委员会（“DSMB”）。该小组授权试验是否可以在指定检查点进行，该检查点基于仅该小组保留的研究可用数据的访问权限。

关于某些临床试验的信息，包括方案的细节和最终的研究结果，也必须在特定的时间框架内提交给国家卫生研究院，以便在ClinicalTrials.gov数据注册表上公开传播。作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及其他方面有关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟到审判完成之日后长达两年。未能及时注册所涵盖的临床研究或提交法律规定的研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。美国卫生与公众服务部(DHHS)的最终规则和美国国立卫生研究院(NIH)关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的相应政策于2017年生效，NIH和FDA都对不合规的临床试验赞助商提起了执法行动。

临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准BLA的条件。

在2023年的《综合拨款法案》中，国会修改了FDCA，要求3期临床试验或其他新药或生物制剂的“关键研究”的申办者为此类临床试验提交多样性行动计划。行动计划必须包括申办者的入组多样性目标，以及目标的理由和申办者将如何实现这些目标的描述。申办者必须在申办者将试验方案提交给FDA进行审查之前向FDA提交一份多样性行动计划。FDA可以对多样性行动计划的部分或全部要求给予豁免。目前尚不清楚多样性行动计划如何影响III期试验计划和时间安排，或者FDA在此类计划中期望获得哪些具体信息，但如果FDA反对申办者的多样性行动计划并要求申办者修改计划或采取其他措施，则可能会推迟试验启动。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验研究者进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和非预期不良事件、其他研究的任何结果、实验室动物试验，必须及时向FDA、负责IRB和研究者提交书面IND安全性报告， 体外培养提示人类受试者存在显著风险的检测，或严重疑似不良反应发生率高于方案或研究者手册中列出的任何临床重要增加。申办者必须在申办者确定信息符合报告条件后15个日历日内提交IND安全性报告。申办者还必须在申办者首次收到此类信息后七个日历日内通知FDA任何非预期致死性或危及生命的疑似不良反应。I期、II期和III期临床试验可能无法在任何指定时间内成功完成（如果有的话）。

基于人类细胞的产品直接施用到肾脏组织中是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新和不断扩大的新型治疗干预领域，因此无法保证研究周期的长度，FDA将要求入组研究的患者数量，以确定基于人类细胞的治疗产品的安全性，纯度和效力，或者这些研究中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于生物制品物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，PHS法案强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国的审批流程

在生物制品候选的临床试验完成后，必须在生物制品商业上市前获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品生产和成分信息、拟定标签和其他相关信息的结果。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定试验用药品在其拟定适应症或适应症方面的安全性、纯度、效价和疗效，并达到FDA满意的程度。测试和批准过程需要大量的时间和精力，无法保证FDA将接受BLA进行备案，即使提交，任何批准将及时获得。

根据经修订的《处方药使用费法》（“PDUFA”），每个BLA都必须附带一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对注册的生物制品制造商征收年度计划费。在某些情况下，费用减免或减免是可用的，包括对小企业首次提交申请的申请费减免。

在提交申请后的60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其在FDA接受其提交之前是否基本完整。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时无法适当审查的任何BLA，并可以要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA和附加信息。重新提交的申请在FDA接受申请之前也要接受审查。一旦提交被接受备案，FDA开始 对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定，除其他外，拟定产品是否安全，纯度，有效，其拟定适应症或适应症，以及产品是否按照cGMP生产，以确保此类产品的持续安全性，纯度和效力。

根据FDA在PDUFA下实施的绩效目标和政策，对于原始BLA，FDA的目标是从申请之日起10个月内完成对标准申请的初步审查并回复申请人，而从申请之日起6个月内完成优先审查的申请。FDA并不总是达到其PDUFA目标日期，并且由于FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程通常会大幅延长。FDA可将审评过程和PDUFA目标日期延长三个月，以考虑新信息，或申请人提供澄清，以解决FDA在原始提交后发现的未决缺陷。

在批准BLA之前，FDA通常会检查产品生产的工厂。FDA不会批准产品，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。对于基于细胞的治疗产品，如果制造商不符合cGTP的要求，FDA也不会批准该产品。这些是FDA法规，管理人类细胞、组织以及细胞和组织产品（"HCT/Ps"）的生产中使用的方法、设施和控制，这些产品是预期用于植入、移植、输注或转移到人类受体中的人类细胞或组织。cGTP要求的主要目的是确保细胞和组织产品的生产方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA法规还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/P，并在适用时通过适当的筛选和测试评估供体。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保临床试验符合IND研究要求和GCP要求。为确保cGMP、cGTP和GCP合规性，申请人必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量时间、金钱和精力。

此外，FDA可以将任何BLA，包括提出安全性或有效性难题的新型生物候选物的申请，提交咨询委员会。通常情况下，咨询委员会是一个独立专家小组，包括临床医生和其他科学专家，审查，评估申请是否应该批准以及在什么条件下批准并提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出批准的最终决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛讨论。FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略（“REMS”），如果它确定REMS是

为确保药物的益处大于其风险，并确保药物或生物制品的安全使用所必需的。REMS可包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如限制性分发方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定REMS的要求以及REMS的具体规定。如果FDA认为需要REMS，BLA的申办者必须提交拟议的REMS。如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

根据《儿科研究公平法》（"PREA"），新产品的BLA或BLA的补充（例如，新活性成分、新适应症等）必须包含评估生物制品候选物在所有相关儿科亚群中用于声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药。FDA可以批准延迟提交数据或全部或部分豁免。PREA要求计划提交包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的产品上市申请的申办者提交初始儿科研究计划。n（“PSP”），在II期会议结束后60天内，或如果没有此类会议，则在III期或II/III期临床试验开始前尽早进行。初始PSP必须包括申办方计划进行的儿科研究的概要，包括试验目的和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何推迟儿科评估的请求，或全部或部分放弃提供儿科研究数据和支持性信息的要求。FDA和申办者必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验或其他临床开发项目收集的数据考虑儿科计划的变更，申办者可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

FDA审查BLA，以确定产品是否安全，纯净和有效，以及生产，加工，包装或保存的设施符合旨在确保产品持续安全，纯度和效力的标准。批准过程漫长且通常困难，如果不符合适用的监管标准，FDA可能会拒绝批准BLA，或者可能需要额外的临床或其他数据和信息。根据FDA对BLA的评价和随附信息，包括生产设施检查结果，FDA可发布批准函或完整回复函（“PRL”）。批准函授权产品的商业销售，并提供针对特定适应症的特定处方信息。一个CRR表示申请的审查周期已经完成，并且申请将不会以其现有形式获得批准。PRL通常概述了申请中的缺陷，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。PRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键性III期临床试验和/或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果签发了一份PRL，申请人可以选择重新提交BLA，以解决信件中发现的所有缺陷，或者撤回申请。如果这些缺陷在重新提交BLA时得到FDA满意的解决，FDA将发出批准函。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交，以响应发布的PRL，具体取决于所包含的信息类型。然而，即使提交了这些额外信息，FDA最终可能会决定申请不符合批准的监管标准。

如果产品获得FDA的监管批准，该批准仅限于使用条件（例如，患者人群、适应症）。此外，根据需要解决的具体风险，FDA可能要求产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项，要求进行批准后试验（包括4期临床试验）以进一步评估产品批准后的安全性，要求进行测试和监督计划以监测产品上市后的产品，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后试验或监督计划的结果，阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、生产变更和附加标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA审查和批准。

快速通道、RMAT和优先评审指定

FDA有各种计划，包括快速通道指定、RMAT指定和优先审查，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物和生物制剂的开发或FDA审查过程。这些项目不会改变审批标准，但可能有助于加快开发或审批过程。

为了符合快速通道指定的资格，FDA必须根据申办者的要求，确定新药或生物制品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并通过在不存在的情况下提供治疗或根据疗效或安全性因素可能优于现有治疗的治疗，证明其有可能解决未满足的医疗需求。快速通道指定为与FDA审查团队更频繁地互动提供了机会，以加快产品的开发和审查。如果申办者和FDA就提交申请部分的时间表达成一致，并且申办者在提交NDA或BLA第一部分时支付了任何所需的用户费用，则FDA还可以在提交完整申请之前滚动审查NDA或BLA的部分，以确定快速通道产品。在

此外，如果临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，申办者可能会撤销快速通道指定或被FDA撤销。

作为2016年12月颁布的《21世纪治愈法案》（“治愈法案”）的一部分，国会修订了FD & C法案，以促进再生医学高级疗法或RMAT的有效开发计划，并加快审查，其中包括细胞和基因疗法，治疗性组织工程产品，人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。REACT已获得FDA的RMAT认证。RMAT指定不包括仅根据PHS法案第361条和21号联邦法规第1271部分监管的HCT/Ps。该计划旨在促进有效开发和加速再生医学疗法的审查，旨在治疗，修改，逆转或治愈严重或危及生命的疾病或条件。申办者可要求FDA在提交IND的同时或之后的任何时间指定某种药物为RMAT。FDA有60个日历日的时间来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步临床证据表明该药物有可能满足严重或危及生命的疾病或病症的医疗需求。已获得RMAT指定的再生医学治疗BLA可能有资格通过使用合理可能预测长期临床获益的替代或中间终点或依赖从有意义数量的研究中心获得的数据获得优先审查或加速批准。RMAT指定的好处还包括与FDA早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并遵守批准后要求的RMAT认证再生医学疗法可通过提交临床试验、患者登记或其他真实世界证据来源（如电子健康记录）的临床证据来满足这些要求；收集更大的确证性数据集；或在批准前对接受此类疗法治疗的所有患者进行批准后监测。

最后，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果它是治疗严重疾病的药物或生物制剂，如果获得批准，将提供显着改善安全性或有效性。FDA在提交上市申请时，根据具体情况确定，与其他可用疗法相比，拟议药物是否代表了疾病治疗、预防或诊断方面的显著改善。显著改善可通过以下证据来证明：疾病治疗的有效性增加、治疗限制性反应的消除或显著减少、患者依从性增强（可能导致严重结局改善）或新亚群中的安全性和有效性证据。优先审查指定旨在将整体注意力和资源引导到此类申请的评估上，并将FDA对原始BLA或新分子实体NDA的上市申请采取行动的目标从申请之日起的10个月缩短到6个月。

即使一个产品符合一个或多个这些项目的资格，FDA可能会在稍后决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间将不会缩短。此外，快速通道指定、RMAT治疗指定和优先审查不会改变批准标准，也可能不会最终加快开发或批准过程。

加速审批路径

此外，研究其在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并且比现有治疗提供有意义的治疗益处的产品，可能会获得FDA的加速批准，并可能在充分和良好控制的临床试验的基础上获得批准，该临床试验确定该产品对合理可能预测临床益处的替代终点有影响。FDA还可以加速批准此类药物或生物制剂，如果产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率（"IMM"）的影响进行测量，并且考虑到严重性、罕见性，或病情的流行程度以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的申办者进行上市后临床试验，以验证和描述对IMM或其他临床终点的预测影响，并且该产品可能需要加速退出程序。获得加速批准的药物和生物制品必须符合与获得传统批准的药物和生物制品相同的法定安全性和有效性标准。

为了加速批准，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射学图像、体征或其他被认为可以预测临床获益但本身不是临床获益的指标。替代终点通常比临床终点更容易或更快地测量。中间临床终点是一种治疗效果的测量，被认为有合理的可能预测药物的临床获益，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点加速批准方面的经验有限，但已经指出，当终点测量的治疗效果本身不是临床获益和传统批准的基础时，这些终点通常可以支持加速批准，前提是有依据认为治疗效果合理地预测药物的最终长期临床获益。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量药物预期临床获益的环境，即使对替代药物或中间药物的影响不明显，

临床终点迅速发生。例如，加速批准已广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，其中治疗的目标通常是提高生存率或降低发病率，典型病程的持续时间需要长时间，有时是大规模的临床试验来证明临床或生存益处。

加速批准途径通常取决于申办者同意以勤勉的方式进行额外的批准后确证性研究，以验证和描述药物的临床获益。因此，在此基础上获批的候选产品需要遵守严格的上市后合规性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。未能进行所需的批准后研究，或未能在上市后研究期间确认产品的预期临床益处，将允许FDA撤回对该药物的批准。作为2023年综合拨款法案的一部分，国会向FDA提供了额外的法定权力，以减轻患者因继续销售先前获得加速批准的无效药物而面临的潜在风险。根据该法案对FDCA的修正案，FDA可能要求获得加速批准的产品的申办者在批准之前进行确认性试验。申办者还必须每六个月提交一次确证性试验的进展报告，直到试验完成，这些报告将在FDA网站上公布。修正案还赋予FDA使用快速程序撤回产品批准的选择，如果申办者的确证性试验未能验证产品声称的临床益处。

根据加速审批程序正在考虑和批准的所有候选产品的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。

审批后要求

保持基本上遵守适用的联邦，州和地方法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。在新产品获得批准后，制造商和已批准的产品受到FDA普遍和持续的监管，其中包括监测和记录保存活动，报告产品的不良经历，产品抽样和分销限制，遵守促销和广告要求。

FDA法规要求产品在特定批准的设施中生产，并符合cGMP。cGMP法规包括与人员组织、建筑物和设施、设备、组件和产品容器和密封件控制、生产和工艺控制、包装和标签控制、保存和分销、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品有关的要求。我们必须遵守cGMP和cGTP法规中的适用要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。参与生产和分销获批生物制品和HCT/P的实体必须向FDA和某些国家机构以及适用的外国同行注册其机构，并接受这些政府机构的定期突击检查，以确保其符合cGMP、cGTP和其他法律。因此，我们必须继续在生产和质量控制领域投入时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。政府当局的未来检查可能会发现我们设施的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或需要大量资源来纠正。此外，发现违反这些规则的条件，包括不符合cGMP或cGTP，可能导致执法行动，而发现产品在批准后的问题可能导致对产品、生产商或已批准BLA持有人的限制，包括自愿召回和监管制裁，如下所述。

适用于生物制品的其他批准后要求，包括报告可能影响分销产品的鉴别、效价、纯度和总体安全性的cGMP偏离、记录保存要求、不良反应报告、报告更新的安全性和有效性信息以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，产品也可能会受到官方批放行。作为生产过程的一部分，制造商必须在产品放行分销前对每批产品进行某些测试。如果产品需要FDA的正式放行，制造商应向FDA提交每批产品的样品，以及放行方案，其中包括该批次的生产历史总结和制造商对该批次进行的所有检测结果。FDA还可能会对某些产品（如病毒疫苗）的批次进行某些确认性测试，然后才放行生产商分销。此外，FDA还开展与生物制品安全性、纯度、效价和有效性监管标准相关的实验室研究。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动有关的要求，以及禁止将产品用于产品批准标签中未描述的用途或患者人群中（称为“标签外使用”）。虽然医生可以处方合法可用的产品用于标签外用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。

如果产品有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，申请人可能需要提交并获得FDA对新BLA或BLA补充品的批准，这可能需要申请人开发额外的数据或进行额外的临床前研究和临床试验。FDA还可能对批准附加其他条件，包括要求REMS以确保产品的安全使用。REMS可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。任何这些对批准或营销的限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品批准可能会因不符合监管标准或在首次上市后出现问题而被撤销。

一旦药物获得批准或许可，如果未能保持符合监管要求和标准，或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或生产工艺，或不符合监管要求，可能导致强制修订批准的标签以增加新的安全性信息，强制进行上市后或临床试验以评估新的安全性风险，或强制实施分销或REMS计划下的其他限制。其他潜在后果包括：

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》的约束，该法为各州药品分销商的注册和监管规定了最低标准。此外，颁布了《药品供应链安全法》，目的是建立一个电子系统，以识别和追踪在美国销售的某些处方药，包括大多数生物制品。DSCSA授权在10年的时间内逐步实施和资源密集型的义务，最终在2023年11月达到高潮。最近，FDA宣布了一个为期一年的稳定期至2024年11月，为受DSCSA约束的实体提供了更多的时间来完成可互操作的跟踪系统，并确保供应链的连续性。不时地，可能会实施新的立法和法规，这可能会显著改变FDA监管产品的批准、生产和营销的法定条款。无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变更，或者FDA法规、指南或解释是否会发生变更，或者这些变更（如有）可能产生什么影响。

美国专利期限恢复和市场排他性

根据FDA批准使用我们候选产品的时间、持续时间和具体细节，我们的部分美国专利可能符合Hatch—Waxman修正案的有限专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中损失的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过14年。专利期恢复期一般为IND生效日期与BLA提交日期之间时间的一半，加上BLA提交日期与该申请批准之间时间的一半。只有一项专利适用于已批准的生物制品有资格获得延期，且延期申请必须在专利期满前提交。此外，专利只能延期一次，而且只能针对单一产品。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能打算申请恢复我们其中一项专利的专利期（如适用），以延长专利有效期至其当前有效期以外，具体取决于临床试验的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。

生物制品也可能在美国获得儿科市场独家经营权。儿科独占权是一种在美国可用的非专利营销独占权，如果获得批准，它规定在任何现有监管独占权或上市专利的期限上附加额外六个月的营销保护。如果NDA申办者提交的儿科数据公平回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予该六个月的排他性。数据不需要表明产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地响应了FDA的要求，则授予额外的保护。如果在法定时限内向FDA提交并接受所要求的儿科研究报告，则无论该产品的专有权或专利保护期限如何，均将延长6个月。这不是专利期限延长，但有效延长了监管期限

在此期间，FDA无法批准另一项申请。发出书面申请并不要求申办方开展所述研究。

生物制品的参比产品排他性

2010年3月，美国颁布了《患者保护和平价医疗法案》（“ACA”），其中包括《生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）。BPCIA修订了《公共卫生服务法》（“PHSA”），为FDA许可的参比生物制品生物仿制药或可互换的生物制品创建了简化的批准途径。到目前为止，FDA已经批准了许多生物类似药，许多生物类似药已经在欧洲获得批准。FDA还发布了几份指导文件，概述了其审查和批准生物仿制药和可互换生物仿制药的方法。

生物仿制药产品定义为与参比产品高度相似的产品，尽管在临床非活性组分方面存在微小差异，并且生物制品与参比产品之间在产品的安全性、纯度和效价方面不存在具有临床意义的差异。可互换产品是一种生物仿制药，预期在任何给定患者中产生与参比产品相同的临床结果，对于个体多次给药的产品，产品和参比产品可以在先前给药后交替或转换，而不会增加安全风险或相对于参比生物制品的专用使用降低疗效的风险，没有这样的交替或切换。在FDA获得许可后，可互换生物仿制药替代参考产品，无需处方参考产品的医疗保健提供者干预。FDA于2021年批准了首批可互换生物仿制药，包括可互换单克隆抗体生物仿制药。

生物仿制药申请人必须根据以下数据证明产品具有生物仿制药：（1）分析研究表明生物仿制药与参比产品高度相似；（2）动物研究（包括毒性）；（3）一项或多项临床研究，以证明参比产品在获批的一种或多种适当使用条件下的安全性、纯度和效力。此外，申请人必须证明生物仿制药和参比产品在标签、给药途径、剂量和规格上的使用条件方面具有相同的作用机制，并且生产设施必须符合旨在确保产品安全性、纯度和效价的标准。

参比生物制品自首次获得许可之日起获得12年的数据独占权，而首个获批的可互换生物制品将在首次上市后获得长达一年的独占权。作为2023年综合拨款法案的一部分，国会修改了PHSA，以允许同一天批准的多个可互换产品获得并受益于这一年的排他性期。如果儿科研究是在书面要求下进行的，并被FDA接受，则12年的排他性期将再延长6个月。此外，FDA将不会接受基于参比生物制品的生物仿制药或可互换产品的申请，直到参比产品首次获得许可之日起四年。“首次许可”通常指特定产品在美国获得许可的初始日期。第一次取得执照的日期不包括（且新的独占期不可用）参比产品的同一申办者或制造商提交的后续申请的参比产品的补充品（或许可人、利益前身或其他相关实体）进行变更（不包括对生物制品结构的修改）导致新的适应症、给药途径、给药方案、剂型、给药系统，递送装置或规格，或用于不导致安全性、纯度或效力改变的生物制品结构的修饰。因此，必须确定新产品是否包括对以前获得许可的产品的结构的修改，从而导致安全性、纯度或效力的改变，以评估新产品的许可是否是触发其专属期的首次许可。后续申请（如果获得批准）是否保证作为生物制品的"首次许可"的排他性，将根据申办者提交的数据逐案确定。

BPCIA很复杂，FDA仍在解释和实施。此外，最近的政府提案试图缩短12年参考产品的独家经营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性条款，也成为诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施及意义存在重大不确定性。

附加监管规定

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

此外，一些国家已经颁布或正在考虑颁布关于人类遗传材料、细胞或组织进出口的法律限制。例如，中国科学技术部与原卫生部于1998年6月共同制定了《中国人类遗传资源管理暂行办法》。2015年7月，科技部发布《人类遗传资源取样、采集、交易、出口审批服务指南》，规定境外单位在临床试验中采集和使用患者人类遗传资源的，应当通过其网上系统向人类遗传资源管理办公室申请事先审批。

2017年10月，科技部印发了《关于优化人类遗传资源行政审批的通知》，简化了以寻求中国药品上市授权为目的收集和使用人类遗传资源的审批流程。

2019年5月，中国所在的国务院发布了《人类遗传资源管理条例》(以下简称《条例》)，规定了中外单位开展研究合作的审批条件。根据这一新规定，在临床研究地点使用中国患者的生物样本进行国际临床试验时，将实施新的备案制度(与原来的预先批准方法相反)，而不涉及将此类生物样本出口到中国以外的地区。在进行此类临床试验之前，需要向HGRAO提交一份通知文件，其中规定了生物杀虫剂的类型、数量和用途。在涉及出口的基础科学研究的国际合作中，收集、使用和向外转移中国患者的生物样本仍需得到HGRAO的事先批准。

2020年10月，全国人大常委会公布了《中国生物安全法》，自2021年4月15日起施行。中国生物安全法重申了《中国生物安全条例》规定的监管要求，同时可能大幅提高对涉嫌收集、保存或出口中国人类遗传资源的外国实体的行政罚款。

美国《反海外腐败法》

我们所受的美国《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括研究和开发、临床试验、测试、制造、安全性、有效性、 标签、包装、储存、记录保存、分发、报告、广告和其他涉及生物制品的促销活动，以及我们产品的授权和批准。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

欧盟临床试验条例

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，每项临床试验必须向每个国家的国家主管当局(“NCA”)和至少一个IEC提交临床试验申请(“CTA”)，这与FDA和IRB非常相似。一旦CTA按照一个国家的要求获得批准，相应的临床试验就可以继续进行。根据目前的制度(欧盟临床试验指令2001/20/EC和相应的国家法律)，在临床试验期间对被调查药物发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的NCA和ECS报告。

根据2022年1月31日生效的(欧盟)第536/2014号临床试验条例，有一个集中的申请程序，由一个欧盟成员国的主管当局牵头审查申请的第一部分，

它包含科学和医药产品文件，其他国家当局只有有限的参与。第二部分包含国家和患者层面的文件，由每个欧盟成员国单独评估。对提交给CTA的试验方案或其他信息的任何重大修改，必须通知有关主管当局和道德委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照良好的生产实践进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

目前，临床试验将在多大程度上受到临床试验条例的监管，将取决于临床试验何时启动或正在进行的试验的持续时间。自2023年1月起，所有新的临床试验必须符合临床试验条例。此外，任何于2023年1月1日已在进行的临床试验，以及自《临床试验规例》适用之日(即2025年1月31日)起计持续超过3年的临床试验，届时《临床试验规例》将开始适用于该临床试验。

欧洲药品管理局对药品的审查和批准

在欧洲经济区（“EEA”）（由欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成），包括高级治疗药物产品（“ATMP”）在内的医药产品均受到EEA和国家层面监管机构的广泛上市前和上市后监管。根据（EC）第1394/2007号法规（“ATMP法规”）监管，ATMP包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品。CAT（定义如下）将REACT指定为组织工程产品。基因治疗产品将基因传递到体内，导致治疗，预防或诊断效果。我们预计REACT将在EEA作为ATMP进行监管。

为获得EEA监管体系下ATMP的监管批准，我们必须根据EMA管理的集中程序提交上市许可申请（“MAA”）。在美国提交BLA的申请与欧洲联盟的申请程序类似，但除其他事项外，ATMP法规中规定的某些特定要求，例如必须包含在MAA中的某些附加产品特性信息。该集中程序规定欧盟委员会授予单一的上市许可，该许可在整个欧洲经济区有效。根据ATMP法规的规定，ATMP MAA的科学评估主要由称为高级治疗委员会（"CAT"）的专门科学委员会进行。禁止酷刑委员会就ATMP的质量、安全性和有效性编写意见草案， 提交人用药品委员会（“CHMP”）最终批准。CHMP的建议随后提交给欧盟委员会，由欧盟委员会通过一项对所有欧洲经济区成员国具有约束力的决定。ATMP MAA评估的最长时限为收到有效MAA后210天，不包括申请人在回答CAT和/或CHMP的问题时提供额外信息或书面或口头解释的时钟停止。时钟停止可能会延长MAA评估的时间范围，大大超过210天。如果CHMP给出了肯定意见，EMA将意见连同支持文件一起提供给欧盟委员会，由欧盟委员会在收到EMA建议后67天内做出并发布授予上市许可的最终决定。在例外情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，某种药品具有重大利益时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这一要求，评估的时限将由210天缩短至150天（不包括时钟停止），但如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，则可能会恢复到集中程序的标准时限。

2023年4月，欧盟委员会发布了一项提案，将修订和取代现有的人类药物立法框架。如果按照目前的建议采用和实施，这些修订将显著改变欧盟药品开发和批准的几个方面。

此外，由于联合王国（包括大不列颠及北爱尔兰）退出欧盟，大不列颠将不再受集中上市许可的覆盖（根据北爱尔兰议定书，集中上市许可将继续在北爱尔兰得到承认）。所有具有当前集中上市许可的药品于2021年1月1日自动转换为英国上市许可。然而，要在2021年1月1日之后在英国商业化新药品，需要向英国药品和保健产品监管局（“MHRA”）单独申请。

数据和营销排他性

欧洲经济区还提供了市场排他性的机会。在获得欧洲药品管理局的营销授权后，创新的医药产品通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止仿制药或生物相似申请者在自欧洲药品管理局首次授权参考产品之日起八年内申请仿制药或生物相似产品上市授权时，参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似的营销授权，创新者的数据可能是

但在市场排他期结束之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，以及药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为创新的医药产品，因此产品可能没有资格获得数据排他性。

审批后控制

在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

不遵守欧盟和欧盟成员国适用于进行临床试验、生产批准、医药产品的上市授权和此类产品的营销(在批准上市授权之前和之后)、药品制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败或其他适用法规要求的法律，可能会受到行政、民事或刑事处罚。此类处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或授予上市授权、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改营销授权、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂时吊销执照、罚款和刑事处罚。

英国脱欧与英国的监管框架

自2021年1月1日起，欧盟法律不再直接适用于英国。联合王国通过了现有的欧盟药品条例，作为独立的联合王国立法，并进行了一些修订，以反映与上市授权和其他监管规定有关的程序和其他要求。

MHRA负责管理英国医药产品市场(大不列颠及北爱尔兰联合王国)。为了在英国销售药品，制造商必须持有英国的授权。2021年1月1日，所有欧盟营销授权都转换为英国营销授权，但制造商必须选择退出。联合王国已经为监管提交和医药产品MA引入了单独的针对英国的程序，MHRA指南规定，联合王国将有权考虑根据欧盟分散和相互承认程序进行的营销授权。2024年1月1日，MHRA启动了国际认可程序(IRP)，为从受信任的合作伙伴机构(如EMA或FDA)获得积极营销授权决定的产品提供了一个快速授权程序。在国际专家咨询计划下，有两种可供评估和认可的途径：

英国的药品立法将根据2021年《药品和医疗器械法案》进行监管变化。该法案为通过药品管理规定了一个新的框架。

在北爱尔兰实施《北爱尔兰议定书》后，不同的规则适用于北爱尔兰，根据该议定书，欧盟集中营销申请继续适用于北爱尔兰。然而，2023年3月，英国政府与欧盟委员会就取代《北爱尔兰议定书》的监管框架达成协议，简称《温莎框架》。温莎框架预计将于2025年1月1日生效，并将改变北爱尔兰协议下的现有制度，包括英国对药品的监管。具体而言，MHRA将负责批准所有拟在英国上市的药物（即，大不列颠及北爱尔兰），而EMA将不再参与批准拟在北爱尔兰销售的药物。

《贸易与合作协定》规定了欧盟和英国之间的伙伴关系框架，于2021年1月1日生效。欧洲联盟与联合王国之间的《贸易和合作协定》载有一个关于药品的附件，目的是便利药品的供应，促进公众健康和药品方面的消费者保护。该附件规定了药品生产质量管理规范（GMP）检查和证书的相互承认，这意味着生产设施不需要在两个市场接受重复检查。该附件设立了一个药品工作组，负责处理《贸易和合作协定》下的事项，促进合作并开展技术讨论。预计将继续就《贸易和合作协定》以外的监管领域，包括药物警戒问题进行进一步的双边讨论。《贸易和合作协定》也不包括承认批测试认证的互惠安排。然而，英国列出了批准的国家，包括欧洲经济区，这将使英国进口商和批发商能够承认某些认证和监管标准。欧洲联盟委员会没有采用这种承认程序。

预计联合王国单独建立一个授权制度，尽管联合王国有过渡性的承认程序，但将导致额外的监管费用。此外，由于不相互承认批检测和相关监管措施，可能会产生额外的监管费用。

相关的是，在英国退出欧盟后，《通用数据保护条例》（“GDPR”）已在英国实施（简称“英国GDPR”）。英国GDPR与修订后的《2018年英国数据保护法》并列，该法将欧盟GDPR中的某些减损纳入英国法律。根据英国通用数据保护条例（GDPR），非英国成立但处理与向英国个人提供商品或服务有关的个人数据或监控其行为的公司将受英国通用数据保护条例（GDPR）的约束，其要求如下：（目前）基本上与欧盟GDPR一致，因此，可能导致类似的合规和运营成本，潜在罚款高达1750万英镑或全球营业额的4%。2021年6月28日，欧盟委员会发布了一项决定，要求英国确保对根据欧盟GDPR从欧盟转移到英国的个人数据提供足够的保护。2021年6月，欧盟委员会发布了一项决定，该决定将于2025年6月27日结束，而不采取进一步行动，要求英国确保对根据欧盟传输的个人数据提供足够的保护。欧盟的GDPR去英国。此外，英国议会目前正在审议《数据保护和数字信息法案》，以协调2018年《数据保护法》。GDPR和隐私和电子通信条例在一个立法框架下。

其他医疗保健法律和合规要求

如果我们的候选产品在美国获得批准，我们将必须遵守与医疗保健欺诈和滥用有关的各种美国联邦和州法律、规则和法规，包括反回扣法和虚假索赔法、规则和法规。违反欺诈和滥用法律的行为， 刑事和民事制裁，包括，在某些情况下，禁止参与联邦和州医疗保健计划，包括医疗保险和医疗补助。这些法律包括：

此外，我们受上述每一项医疗保健法律和法规的州和外国等同条款的约束，其中一些法律和法规的范围可能更广，并可能适用于支付人。美国许多州已经采纳了与AKS和FCA类似的法律，并可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排以及涉及非政府支付方（包括私人保险公司）报销的医疗保健项目或服务的索赔。此外，一些州还通过了法律，要求制药公司遵守2003年4月的《药品制造商和/或药品研究合规计划指南》。

和美国医疗保健专业人员互动守则的制造商。一些州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府披露营销或价格。关于遵守这些州要求的要求存在模糊不清，如果我们未能遵守适用的州法律要求，我们可能会受到处罚。

由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。

违反欺诈和滥用法律可能会受到刑事和/或民事制裁，包括处罚、罚款、监禁和/或排除或暂停联邦和州医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助，以及禁止与美国政府签订合同。此外，个人有权根据FCA以及几个州的虚假索赔法代表美国政府提起诉讼。

执法当局越来越专注于执行医疗保健欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。为确保我们目前及未来与第三方的业务安排，以及我们的业务整体遵守适用的医疗保健法律及法规而作出的努力将涉及大量成本。如果我们的运营，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，被发现违反任何此类法律或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚，损害赔偿，罚款，没收，合同损害，名誉损害，利润减少和未来收入，削减或重组我们的业务，排除参与联邦和州医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助），以及监禁，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也将使我们遵守与上述医疗保健法以及其他外国法律相同的外国法律。

如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务造成不利影响。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管机构或法院的充分解释，其条款有多种解释。任何针对我们违反这些法律的行动，即使我们成功地进行了辩护， 导致我们产生大量的法律费用，并转移我们管理层对我们业务运营的注意力。不断变化的合规环境以及建立和维护一个强大的系统以符合具有不同合规和报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司违反一项或多项要求的可能性。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律及法规的努力将涉及大量成本。

数据隐私和安全

有管理健康信息和个人信息的隐私和安全的联邦、州和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并同时适用，从而使合规工作复杂化。

经卫生信息技术促进经济和临床健康(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA加强和扩大了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的要求；并要求在某些个人和监管机构违反个人可识别健康信息安全的情况下通知受影响的个人和监管机构。

HITECH加强和扩大了HIPAA，并增加了对违规行为的惩罚。根据HITECH，受监管实体受到联邦政府和州总检察长的强制执行，他们被授权根据HITECH执行HIPAA。一些州的法律实施了比HIPAA更严格的隐私保护和适用于医疗保健信息以外的信息的数据安全要求(例如，2018年加州消费者隐私法案(CCPA))。这些州法律增加了执法水平，并可能要求在发生违规事件时提交额外的报告。与我们合作开发和测试我们的产品的大多数美国医疗保健提供者必须遵守HIPAA和适用的州法律。我们可能不直接受制于这些法律，但我们必须按照这些法律组织我们的活动，以确保我们能够获取和使用卫生信息来支持我们的研究、开发和其他活动。我们不遵守这些隐私和安全法律或违反健康信息或个人数据可能会促使针对我们的医疗保健提供商合作伙伴的执法，为我们的公司产生第三方责任和/或对我们的公司造成重大的财务或声誉损害。

我们还可能受到额外的隐私限制。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理与欧洲经济区个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR管辖。《个人资料披露条例》涵盖范围广泛，并对处理个人资料的公司施加多项规定，包括有关处理健康及其他敏感资料、取得与个人资料有关的个人的明确同意、向个人提供有关资料处理活动的资料、实施保障措施以保障个人资料的安全和保密、就违反资料事项作出通知，以及

在与第三方加工商接洽时采取某些措施。GDPR还对向欧盟和欧洲经济区以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

2023年7月，欧盟委员会通过了一项关于将数据从欧盟转移到美国的新机制--欧盟-美国数据隐私框架--的充分性决定，该框架为欧盟内的个人提供了几项新的权利，包括获得访问其数据的权利，或获得错误或非法处理的数据的更正或删除的权利。在做出充分性决定之前，欧盟签署了一项行政命令，引入了新的具有约束力的保障措施，以解决欧盟法院在对一起名为Schrems II的案件的裁决中提出的几点。该案件使之前的欧盟-美国隐私盾牌无效。值得注意的是，新的义务旨在确保美国情报机构只能在必要和相称的程度上访问数据，并建立独立和公正的补救机制，以处理欧洲人关于出于国家安全目的收集数据的投诉。欧盟委员会将在做出充分性决定的同时，不断审查美国的事态发展。如果事态发展影响到适用法域的保护水平，则可以调整甚至撤回充分性决定。欧盟数据保护当局未来的行动很难预测。一些客户或其他服务提供商可能会对这些不断变化的法律和法规做出回应，要求我们做出我们无法或不愿做出的某些隐私或数据相关的合同承诺。这可能会导致失去现有或潜在客户或其他业务关系。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续存在几项关于医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议变更，这些变更可能会阻止或延迟产品和治疗候选物的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响获得上市批准的产品和治疗候选物的盈利性销售能力。FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们的产品和治疗候选药物的监管批准。 倘我们行动迟缓或无法适应现有规定或采纳新规定或政策的变动，或未能维持监管合规，则我们可能失去本公司可能已获得的任何营销批准，亦可能无法达致或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况及经营业绩造成不利影响。

此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，治疗药物的价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划以限制政府支付的医疗成本的增长表现出了浓厚的兴趣，这些计划分别包括价格控制、限制报销以及要求用仿制药和生物相似产品取代品牌处方药。近年来，美国国会考虑降低医生管理的药品和生物制品的医疗保险报销水平。CMS是管理联邦医疗保险和医疗补助计划的机构，也有权修改报销费率，并对大多数药物和生物制品实施覆盖限制。通过立法或法规实施的成本削减举措和覆盖范围的变化可能会减少我们未来可能销售的任何经批准的产品的使用率和报销。虽然联邦医疗保险法规仅适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设置自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，联邦立法或法规导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

经《卫生保健和教育负担能力协调法》修订的ACA于2010年颁布，极大地改变了美国政府和私营保险公司为卫生保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对制药商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。在生物制药产品方面，除其他事项外，ACA提出了一种新的方法，即针对吸入、输液、滴注、植入或注射的治疗药物，计算制造商在Medicaid药品回扣计划下应获得的回扣，增加了在Medicaid药品回扣计划下制造商所欠的最低Medicaid回扣，并将回扣计划扩大到登记在Medicaid管理的护理组织中的个人，建立了对某些品牌处方药制造商的年费，创建了新的Medicare Part D覆盖缺口折扣计划，并扩大了340B药品折扣计划。作为另一个例子，2021年

2020年12月27日签署成为法律的综合拨款法案纳入了广泛的医疗保健条款和对现有法律的修正，包括要求联邦医疗保险B部分涵盖的所有药品和生物制品制造商从2022年1月1日开始向国土安全部报告产品的平均销售价格，并通过民事罚款强制执行。

LACA下的法规和监管变化仍然是可能的，但尚不清楚任何此类变化或任何法律将采取什么形式，以及它可能如何或是否会影响整个生物制药行业或我们未来的业务。我们预计，ACA、Medicare和Medicaid计划的变化或增加，以及其他医疗改革措施产生的变化，特别是在个别州的医疗保健准入、融资或其他立法方面的变化，可能会对美国的医疗保健行业产生实质性的不利影响。

此外，政府对生物制药制造商为其上市产品定价的方式也进行了更严格的审查。这种审查导致美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府对药品的计划报销方法。值得注意的是，2019年12月20日，《2020年进一步综合拨款法》成为法律(第116-94号法律)，其中包括一项两党立法，名为《2019年创建和恢复平等获取同等样本法案》(“Creates Act”)。Creates Act旨在解决FDA和其他行业人士表达的担忧，即一些品牌制造商不适当地限制其产品的分销，包括援引某些产品的REMS的存在，以阻止仿制药和生物相似产品开发商获得品牌产品的样品。由于仿制药和生物相似产品开发商需要样品来进行FDA要求的某些比较测试，一些人将无法及时获得样品归因于仿制药和生物相似产品延迟进入市场。为了消除这一担忧，Creates Act建立了一个私人诉讼理由，允许仿制药或生物相似产品开发商起诉品牌制造商，迫使其以“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的样品。仿制药和生物相似产品的开发是否以及如何使用这一新途径，以及对Creates Act条款的任何法律挑战可能产生的结果，仍然高度不确定，其对我们未来商业产品的潜在影响也是未知的。

最近，在2022年8月，拜登总统签署了《2022年减少通货膨胀法案》（“IRA”）。除其他外，IRA有多项条款，可能会影响销售到医疗保险计划和整个美国的药品价格。从2023年开始，医疗保险B部分或D部分涵盖的药物或生物产品的制造商必须向联邦政府支付回扣，如果药品价格上涨速度超过通货膨胀率。此计算是根据药品逐一计算的，欠联邦政府的回扣金额直接取决于医疗保险B部分或D部分支付的药品数量。此外，从2026年开始，CMS将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药物价格谈判，包括已上市13年的生物制剂，没有仿制药或生物仿制药竞争。CMS还将就部分B药物的价格进行谈判，包括已上市13年的生物制剂，从2028年开始支付。倘CMS选择药物产品进行谈判，预期该药物产生的收益将减少。 CMS已开始实施该等新规定，并于2023年10月与制药制造商签订首批协议进行价格谈判。然而，IRA对美国制药行业的影响仍然不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者（例如，美国商会）已经对CMS发起了联邦诉讼，认为该计划出于各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前正在进行中。

在美国的州一级，立法机关也越来越多地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口药品和大宗采购。 例如，近年来，一些州成立了处方药可负担性委员会（“PDAB”）。就像爱尔兰共和军的药品价格谈判计划一样，这些PDAB试图在各自州的公共和商业健康计划中对销售的药品实施支付上限（“UPLs”）。2023年8月，科罗拉多州的PDAB宣布了一份将接受负担能力审查的五种处方药清单。这些努力的效果仍然不确定，等待几起挑战州政府监管处方药支付限额的联邦诉讼的结果。此外，2020年12月，美国最高法院一致认为，联邦法律并不妨碍各州监管医药福利管理人员和医疗保健和医药供应链其他成员的能力，这一重要决定可能导致各州在这方面作出进一步和更积极的努力。2022年年中，联邦贸易委员会还对PBM行业的做法展开了全面调查，这可能导致针对此类实体的运营、药房网络或金融安排的联邦和州立法或监管提案。改变目前美国PBM行业的重大努力可能会影响整个制药供应链和其他利益相关者的业务，包括像我们这样的生物制药开发商。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。

我们无法预测未来的立法或行政或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。我们预计，未来将采取更多的联邦、州和外国医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，并减少对我们产品的需求，一旦获得批准，或额外的定价压力。

承保和报销

我们可能获得监管部门批准的任何基于细胞的再生疗法的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准商业销售的任何基于细胞的疗法的销售将部分取决于是否有覆盖范围和支付方的补偿。支付者包括政府当局、管理式护理提供者、私人健康保险公司和其他组织。为他们的病情处方治疗的患者和处方此类治疗的提供者通常依赖这些第三方支付者偿还全部或部分治疗和其他相关医疗费用。确定付款人是否将为药品、器械或生物制品提供保险的过程可以与确定付款人将为产品支付的报销率的过程分开。付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方集上，其中可能不包括FDA批准的用于特定适应症的所有产品。付款人决定不支付我们的细胞疗法可能会减少医生对我们产品的使用，如果他们获得批准，并对我们的销售，经营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险，并不意味着适当的保险， 偿还率将得到批准。我们可能无法获得足够的第三方补偿，以维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发和制造成本方面的投资的适当回报。

此外，产品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。一个付款人决定承保特定的医疗产品或服务，并不确保其他付款人也会为该医疗产品或服务提供承保，或以适当的报销率提供承保。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定是否以及在多大程度上一种新药将在医疗保险下得到覆盖和报销，私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。

此外，覆盖范围确定过程将要求我们为每个付款人单独提供使用我们产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。

支付者越来越多地质疑价格，并审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得和维持任何产品的覆盖范围和报销，我们可能需要进行昂贵的证据生成研究，以证明此类产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的费用。如果支付者不认为一种产品与当前的护理标准相比具有成本效益，他们可能不将该产品作为其计划中的福利支付，或者，如果他们这样做，支付水平可能不足以让公司支付其成本或赚取利润。

除了IRA之外，该IRA旨在对医疗保险B和D部分涵盖的药物和生物制剂施加下行压力（见医疗改革，上图），拜登总统于2022年10月发布了第14087号行政命令，要求CMS准备并向白宫提交一份报告，内容涉及潜在的支付和交付模式，这些模式将补充IRA，降低药品成本，并促进创新药物的获取。于2023年2月，CMS发表报告，阐述了三种潜在模式，重点关注可负担性、可及性及实施可行性，供CMS创新中心进一步测试。截至2024年2月，CMS创新中心继续测试拟议模型，并已开始推出某些产品类型的接入模型测试计划（例如，细胞和基因治疗）由国家和制造商。预计未来将采取额外的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对某些生物制药产品的需求减少或额外的定价压力。

在美国以外，许多国家的药品定价受政府控制。例如，在欧洲联盟，各国的定价和偿还办法差别很大。一些国家规定，产品只有在与政府当局商定报销价格后才能上市。此外，一些国家可能要求完成额外的研究，将某一疗法的有效性和/或成本效益与现行护理标准进行比较，作为所谓的卫生技术评估的一部分，以获得补偿或定价批准。此外，可能需要活动以确保在诊断相关组系统下对与医院环境中管理的产品相关联的程序的报销，由此计费代码可能不存在或可能当前不足以支付程序的费用。在其他情况下，各国可能会监测和控制产品数量，并以治疗政策的形式向医生发布限制处方的指南。随着各国试图管理保健支出，可能会继续努力控制药品和医疗器械的价格和使用。

人力资本资源

截至2023年12月31日，ProKidney拥有163名全职员工。其中研发部门53个，制造、业务、质量控制和质量保证部门83个，一般和行政职能部门27个。我们没有与员工达成集体谈判协议，也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。

关于我们的执行主管和董事的信息

互联网上提供的信息

我们的互联网地址是www.example.com，我们定期在该网站上发布我们的新闻稿以及关于我们的其他信息。本表格10—K年度报告和我们表格10—Q季度报告、表格8—K当前报告以及这些报告的所有修订，在合理可行的情况下，在这些材料以电子方式提交给SEC或提供给SEC后，尽快通过我们网站的投资者部分免费向您提供。美国证券交易委员会有一个网站（http：//www.example.com），其中包含报告、委托书和信息声明，以及其他有关向美国证券交易委员会提交电子文件的发行人的信息。我们在本年报中仅将网站地址作为非活动文本参考。我们网站中包含的信息不构成本报告或我们向SEC提交的其他文件的一部分。

第1A项。风险因素。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。

自成立以来，我们已产生重大净亏损。我们继续产生与我们持续经营相关的重大研发及其他开支。 截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我们报告的非控股权益前净亏损分别为135.4百万美元、148.1百万美元及55.1百万美元。截至2023年12月31日及2022年12月31日，我们的累计赤字分别为11. 397亿美元及11. 041亿美元。我们已投入大量资源和精力于研发，我们预计将需要数年时间（如果有的话）才能从产品销售中获得收益。即使我们获得了主要候选产品REACT的上市批准，并将其商业化，我们预计我们将继续承担大量的研发和其他费用，以开发和营销其他潜在候选产品。

我们的候选产品REACT仍在临床测试中。我们预期在可见的将来将继续产生重大亏损，我们预计我们的开支将大幅增加，如果我们：

为了实现并保持盈利，我们必须开发并最终实现具有巨大市场潜力的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成非临床研究和临床试验，获得REACT和任何未来候选产品的上市批准，制造、营销和销售我们可能获得上市批准的产品，以及满足任何上市后要求。由于与生物制药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者何时或是否能够实现盈利。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够可观的收入来实现盈利。如果我们确实实现盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度盈利能力。我们未能实现并保持盈利将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发工作、扩大业务或继续运营的能力。

我们将继续需要大量额外资金以资助我们的业务。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和产品开发项目、未来的商业化努力或其他业务。

开发生物制药产品，包括进行临床试验，是一个非常耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年才能完成。我们的业务自成立以来消耗了大量现金。我们预计我们的开支将因我们正在进行的活动而增加，特别是当我们正在进行的和计划中的REACT和我们可能开发的任何未来候选产品的临床试验，为REACT和我们的未来候选产品寻求监管部门的批准，以及制造、推出和商业化我们获得监管部门批准的任何产品时。我们还预计将产生与作为上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金，以维持我们的持续经营。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的一个或多个研究和产品开发项目或未来的商业化努力。

截至2023年12月31日，我们拥有约3.63亿美元的现金、现金等价物和短期投资。根据我们目前的运营计划，我们相信我们的现金、现金等价物和短期投资将足以满足我们到2025年第四季度的运营费用和资本支出需求。然而，这并不反映我们可能因市况而无法动用部分现有现金、现金等价物及投资。例如，2023年3月10日，联邦存款保险公司（FDIC）接管硅谷银行，并被任命为接管人。 倘其他银行及金融机构于未来因影响银行体系及金融市场的财务状况而进入接管或资不抵债，我们获取现有现金、现金等价物及投资的能力可能会受到威胁，并可能对我们的业务及财务状况造成重大不利影响。此外，我们未来的资本需求和我们现有资源支持我们运营的时间可能与我们的预期有很大差异，我们在任何情况下都将需要额外的资本来完成我们当前任何项目的临床开发。

我们的每月支出水平将根据新的和正在进行的开发和企业活动而有所不同。由于与REACT和任何未来候选产品的开发相关的时间和活动长度是高度不确定的，我们无法

以估计我们在发展，市场推广和商业化活动方面所需的实际资金。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

我们目前没有任何承诺的外部资金来源或对我们的发展努力的其他支持，我们不能肯定是否会以可接受的条件提供额外资金，或者根本没有。在我们能够产生足够的收入以满足我们的现金需求之前，我们可能永远不会这样做，我们希望通过公开或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排的组合来满足我们未来的现金需求。如果我们通过公开或私人股本发行筹集额外资金，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利造成不利影响的优惠。此外，在我们通过出售普通股或可转换或交换为普通股的证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释。此外，任何债务融资可能使我们承担固定付款责任和契约，限制或限制我们采取特定行动的能力，例如产生额外债务、作出资本开支或宣布股息。如果我们通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃某些有价值的知识产权或对REACT和任何未来候选产品、技术、未来收入来源或研究项目的其他权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。我们还可能被要求在较早的阶段为REACT或我们的任何未来候选产品寻求合作者，或放弃我们对REACT和我们本来会寻求开发的任何未来候选产品或技术的权利，把自己商业化。市场波动也可能对我们在需要时获取资金的能力造成不利影响。如果我们无法以足够金额或我们可接受的条款筹集额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止REACT或我们任何未来候选产品或我们一项或多项其他研发计划的开发或商业化。上述任何事件均可能严重损害我们的业务、前景、财务状况及经营业绩，并导致我们的普通股价格下跌。

与REACT和我们未来候选产品研发相关的风险

我们的经营历史有限，迄今为止没有产生任何收入，可能永远不会盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限。我们成立于2018年，并无产品获批准用于商业销售，亦未产生任何收入。迄今为止，我们的业务仅限于组织和人员配备我们的公司，业务规划，筹集资金，进行非临床研究，进行临床试验，发展关键意见领袖网络，并进行REACT的研究和开发。我们发现和开发候选产品的方法未经证实，我们不知道我们是否能够开发任何具有商业价值的产品。REACT和我们开发的任何其他候选产品将需要大量额外的开发和临床研究时间和资源，然后我们才能够申请或获得监管部门的批准，并开始从产品销售中产生收入。我们尚未证明有能力通过后期临床试验开发任何候选产品，从而获得成功的上市许可。我们可能无法获得监管部门的批准、生产商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做、获得市场准入和接受保险公司和医疗保健提供者，或进行成功产品商业化所必需的销售和营销活动。

对生物制药产品开发的投资具有高度的投机性，因为它涉及大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，获得监管部门的批准并成为商业可行性。如果我们的候选产品之一，

在获得监管机构批准后，我们需要从一家专注于研发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延迟以及早期生物制药公司在快速发展和复杂领域经常遇到的其他已知和未知因素和风险。因此，我们没有有意义的运营历史可供评估我们的业务，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化医疗产品的历史，我们对未来成功或可行性的预测可能不会像预期的那样准确。

由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确和准确地预测收入的时间和金额、任何进一步亏损的程度或我们是否或何时可能实现盈利。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力，我们将继续产生大量研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。如果我们不能实现并保持盈利，可能会降低我们股票的价值，并削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

生物制品和治疗肾脏疾病的市场竞争激烈。如果我们不能有效地竞争，我们的业务、财务状况和经营业绩都会受到影响。

我们在生物制品市场和肾脏疾病治疗领域面临着激烈的竞争。我们面临着来自开发和制造细胞疗法的公司的竞争，包括专业和专科制药和生物技术公司，肾小管和肾小球细胞药物调节剂、抗纤维化药物、诱导多能细胞、其他自体间充质干细胞和机械肾辅助设备(如可植入和可穿戴的肾透析机)的开发商，以及腹膜透析和家庭透析的进展。其他公司正在全球范围内进行基于细胞的临床试验，使用脐带、脂肪和骨髓来源的间充质干细胞治疗慢性肾脏病。日本正在进行人类诱导多能干细胞治疗肾脏疾病的早期阶段。我们认为，我们的主要竞争对手包括SGLT2抑制剂和MRAs的开发商，这是最近被批准用于降低CKD进展风险的小分子疗法。

我们目前的许多竞争对手可能比我们具有竞争优势，包括在研发、临床前测试、临床试验、制造和营销方面比我们拥有更多的财务资源和专业知识。

我们相信，我们目标市场的主要竞争因素包括：

即使获得批准，我们的产品也可能无法在现有竞争对手或新公司进入我们目标市场所引入的新产品和技术的日益激烈的竞争中取得成功。 值得注意的是，我们可能面临来自GLP—1激动剂的额外竞争，这些激动剂已被批准用于2型糖尿病和肥胖症，已显示出降低晚期CKD和ESRD患者的死亡率，减缓CKD的进展，并可能导致长期体重减轻。GLP—1激动剂或其他新的或创新的技术、药物或其他治疗方法的持续和增加的采用有可能影响我们预期患者人群的增长率，或减少我们可寻址市场的规模。预期患者人群增长率或对我们产品需求的任何持续或显著下降，无论是由于与新技术或创新技术、药物、治疗或其他相关的发展，都可能对我们的业务造成不利影响。此外，我们的竞争对手可能拥有或开发的产品或技术，使他们能够在当前或将来以更低的成本生产具有竞争力的产品。任何未能有效竞争可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。

我们的业务高度依赖于我们的主要候选产品REACT以及我们可能推进临床开发的任何其他未来候选产品的成功。REACT和我们未来的候选产品将需要大量的

我们需要额外的临床开发和资金，然后才能寻求监管部门的批准，并将产品投入商业市场。

目前，我们没有被批准用于商业销售的产品，可能永远无法开发适销对路的产品。REACT，我们的主要候选产品，正在进行III期临床开发。我们无法提供任何保证或预测此类III期临床开发将成功完成、此类III期临床开发工作将获得积极临床数据或监管机构将在预期时间表上批准REACT的上市批准。此外，即使获得了REACT的监管批准，也可能会限制REACT可用于CKD的患者类型，或者需要特定的警告或标签语言，每一种语言都可能降低REACT的商业潜力。即使获得批准，我们也可能无法成功地将REACT商业化。如果我们未能获得REACT的监管批准，或未能在此类监管批准后成功商业化REACT，我们的业务和财务状况可能会受到重大损害，我们可能会更严重地依赖其他治疗项目的成功。

作为一个组织，我们之前没有进行任何后期或关键临床试验，在准备、提交和寻求监管备案方面经验有限，并且之前没有为任何候选产品提交BLA。在我们能够从销售我们的主要候选产品REACT或任何未来候选产品中获得任何收入之前，我们必须在一个或多个司法管辖区完成临床开发、监管审查和批准。我们还需要获得大量额外资金，以支持我们的持续经营和追求我们的增长战略。此外，如果REACT或我们的任何未来候选产品获得批准，我们必须确保获得足够的商业生产能力，并在任何商业发布方面进行重大营销努力。这些努力将需要大量投资，我们可能没有财政资源继续开发REACT或我们未来的任何候选产品。

我们可能会遇到一些挫折，这些挫折可能会延迟或阻止监管部门批准REACT和我们未来任何候选产品的商业化能力，包括：

我们无法完全控制其中的许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们的知识产权和我们的制造、营销、分销和销售努力或任何未来合作伙伴的潜在威胁。

REACT基于一种新技术，这使得很难预测产品开发和随后获得监管批准的时间和成本。

FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的药品或其他产品的候选产品更昂贵，花费的时间也更长。

美国和其他国家管理细胞治疗产品的监管要求正在不断发展，FDA或其他监管机构可能会更改要求，或确定不同的监管途径，以批准REACT或我们未来的任何候选产品。例如，FDA在生物制品评估和研究中心（“CBER”）内设立了组织和高级治疗办公室，以巩固对细胞治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，在要求时向CBER提供咨询意见。随着时间的推移，可能会建立新的或不同的部门，或被授予监管细胞治疗产品的责任，包括再生细胞产品，如我们的产品。此外，FDA咨询机构（包括肾脏咨询委员会）的额外监管参与可能会延迟审查或提出需要进一步调查的额外建议。因此，我们可能需要改变我们的监管策略或修改我们的监管批准申请，这可能会延迟和削弱我们完成REACT或任何未来候选产品的非临床和临床开发和生产以及获得监管批准的能力。监管机构和咨询小组的变更，或其颁布的任何新要求或指南，可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发和制造成本，导致监管途径、立场和解释的变化，延迟或阻止REACT或任何未来候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。

我们的研究和开发工作集中在利用再生肾细胞为基础的疗法。到目前为止，FDA已经批准了相对较少数量的基于细胞的疗法用于商业化，并且没有任何监管机构批准基于再生肾的细胞疗法用于商业用途。FDA或其他适用监管机构实施的流程和要求可能会导致REACT或任何未来候选产品上市许可的延迟和额外成本。由于我们的平台是新颖的，并且基于细胞的疗法相对较新，监管机构可能缺乏评估REACT等候选产品的经验。这一创新可能会延长监管审查过程，包括FDA审查我们的IND申请（如果提交）所需的时间，增加我们的开发成本，并推迟或阻止REACT的商业化。此外，先进的新型CKD疗法为我们带来了重大挑战，包括：

我们必须能够克服这些挑战，才能开发、商业化和制造REACT。

随着我们推进REACT，我们将被要求咨询FDA和其他监管机构，REACT可能会由FDA咨询委员会进行审查。我们还必须遵守适用的要求，如果我们未能这样做，我们可能会被要求推迟或停止REACT的开发。在获得或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准方面的延误或意外成本可能会削弱我们产生足够产品收入以维持业务的能力。

此外，细胞治疗产品领域其他人进行的临床前研究或临床试验中的不利进展可能导致FDA、EMA和其他监管机构修改我们可能开发的任何候选产品的批准要求，并可能对我们开发和商业化REACT或未来候选产品的能力产生负面影响。同样，欧盟委员会可能会发布有关细胞疗法开发和上市许可的新指导方针，并要求我们遵守这些新指导方针，这可能需要额外的研究或临床试验来支持REACT或我们未来可能开发的任何候选产品的上市批准，或可能导致我们的候选产品无法成功获得批准。

上述监管审查委员会和咨询小组及其颁布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，延迟或阻止这些候选治疗的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。随着我们推进我们的研究项目和开发未来的候选产品，我们将被要求咨询这些监管和咨询小组，并遵守适用的指导方针。如果我们未能这样做，我们可能会被要求推迟或停止我们识别和开发的任何候选产品的开发。

临床开发涉及一个漫长、复杂和昂贵的过程，结果不确定，非临床研究的结果，以前的临床试验，或正在进行的REACT和我们任何未来候选产品的中期结果可能无法预测未来的结果。此外，我们可能会在完成REACT和任何未来候选产品的开发方面遇到重大延误。

我们的候选产品REACT正在临床开发中，其失败风险很高。REACT或我们任何未来候选产品的临床试验、生产和营销，如果获得批准，现在并将继续受到美国和其他国家的众多政府机构的广泛和严格的审查和监管，我们打算测试和销售REACT和我们任何未来候选产品。在获得REACT或我们未来任何候选产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的测试和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。特别是，由于REACT作为一种生物制品受到监管，我们需要证明其安全、纯净和有效地用于其目标适应症，并且没有潜在的不良细胞效应。REACT和我们可能开发的任何其他候选产品必须在其预期患者人群和预期用途中证明充分的风险—受益特征。REACT的给药过程包括从肾脏中取一个小的组织活检。与活组织检查相关的风险包括出血、疼痛、血肿或瘀伤、瘢痕和梗死，或导致功能丧失的血液供应损失。

临床测试是昂贵的，可能需要多年的时间才能完成，其结果本质上是不确定的。特别是，FDA批准一种新治疗方式的一般方法可以包括来自相关产品在相关患者人群中的两项充分良好对照的临床试验的决定性数据。我们的III期开发计划可能涉及一到两千名患者，成本高昂，需要数年时间才能完成。候选产品可能在测试的任何阶段失败，即使在早期的非临床研究或临床试验中观察到有希望的活性信号。REACT和我们未来候选产品的非临床研究和早期临床试验的结果可能无法预测III期注册开发项目的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。此外，临床试验的初步成功可能并不表明此类试验完成后获得的结果。在临床试验中，候选产品的失败通常会导致极高的损耗率。在临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示预期的安全性和有效性，尽管已通过非临床研究和初步临床试验取得进展。生物制药行业的许多公司由于缺乏疗效或不可接受的安全问题，在先进的临床试验中遭受了重大挫折，尽管早期试验取得了令人鼓舞的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为治疗产品，并且无法保证我们未来的任何临床试验最终将获得成功或支持REACT或我们未来任何候选产品的进一步临床开发。在开发早期阶段看起来很有前途的细胞治疗和组织工程产品的候选产品和递送方法可能由于几个原因而无法进入市场，包括：

此外，早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异，使得很难将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床试验中表现令人满意，但未能获得其产品的上市批准。此外，我们的早期试验是开放标签研究，受试者和研究者都知道受试者是否正在接受REACT或标准治疗。最典型的是，开放标签临床试验只检测候选研究药物，有时在不同的剂量水平下进行。开放标签临床试验受到各种限制和偏倚的影响，这些限制和偏倚可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的受试者在接受治疗时都知道。此外，开放标签临床试验可能会受到

"研究者偏倚"，指那些评估和审查临床试验生理结果的人知道哪些受试者接受了治疗，并可能更有利地解释治疗组的信息。鉴于我们的早期试验包括开放标签给药设计，虽然我们认为我们的试验使用客观评估措施来测量终点，因此不太可能受到受试者或研究者偏倚的任何影响，目前尚不清楚开放标签设计是否可能无法预测未来的临床试验结果，在受控环境中或仅具有客观终点时，标记临床试验。

此外，FDA和类似的外国监管机构在监管反应时使用的标准需要判断，而且可能会随着时间的推移而变化，这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。我们对来自非临床和临床活动的数据进行的任何分析都要经过监管机构的验证和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。由于新的政府规定，我们还可能遇到意想不到的延误或成本增加。这类法规的例子包括未来的立法或行政行动，或在产品开发和FDA监管审查期间FDA政策的变化。具体地说，一些国家，如中国，已经或正在考虑制定对人类遗传物质、细胞和组织的进出口限制。这样的法律法规可能会削弱我们进出口人类细胞和基于细胞的疗法的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们无法预测是否会颁布立法变化，FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。FDA还可能要求一个专家小组，即咨询委员会，审议支持批准的安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然没有约束力，但可能会对我们开发的任何候选产品获得批准的能力产生重大影响。

到目前为止，我们还没有完成任何批准REPACT所需的关键试验。我们可能会在进行任何临床试验方面遇到延误，需要重新设计，按时招募和招募受试者，或者按时完成，或者根本不需要。临床试验可因各种原因而延迟、暂停或终止，包括与以下方面有关的原因：

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将Reaction或我们未来的任何候选产品商业化，或者显著增加此类试验的成本，包括：

如果我们需要对REACT或任何未来候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成REACT或我们未来候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为中度阳性，或如果存在安全性问题，我们可以：

如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRB、该试验的DSMB或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延误。此类监管机构可能会因多种因素而强制暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验中心的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用REACT或我们未来的候选产品之一的益处，政府法规或行政措施的变化，或缺乏足够的资金继续临床试验。

REACT是我们的主要候选产品，在我们准备提交BLA或MAA以获得监管部门批准之前，将需要进行广泛的临床测试。我们无法确定地预测我们是否或何时完成REACT的临床开发，并提交BLA或MAA以获得REACT的监管批准，或者任何此类BLA或MAA是否会获得批准。我们也可能会寻求FDA、EMA或其他监管机构对我们的临床开发项目的反馈，FDA、EMA或这些监管机构可能不会及时提供此类反馈，或者此类反馈可能不利，这可能会进一步推迟我们的开发项目。

我们目前正在国外和美国进行临床试验。如果我们继续寻求在外国进行临床试验或在外国司法管辖区寻求上市批准，我们必须遵守多项外国监管要求，其中包括临床试验的进行、生产和上市授权、定价和第三方报销。外国监管机构的批准流程因国家而异，可能包括上述与FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。此外，获得外国监管机构批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不确保获得美国以外监管机构的批准，反之亦然。成功完成临床试验是向FDA提交上市申请和向类似的外国监管机构提交类似上市申请的先决条件，对于每个候选产品，因此，任何候选产品的最终批准和商业上市。我们可能会遇到负面或不确定的结果，这可能导致我们决定或监管机构要求我们进行额外的临床研究或试验，或放弃我们的部分或全部产品开发计划，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们的非临床研究和临床试验可能不时公布或发布的任何顶线数据或中期分析可能会随着更多数据的可用而改变，并将继续接受可能导致最终数据发生重大变化的稽查和验证程序。

我们已经披露了某些正在进行的临床试验的中期分析，并可能在未来继续公开披露其非临床研究和临床试验的中期或顶线数据。这些中期更新将基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论将在对特定研究或试验相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们将被要求作出假设、估计、计算和结论，作为我们的数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们可能报告的中期或顶线结果可能与相同研究或试验的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。中期和顶线数据将继续接受审核和验证程序，这可能导致最终数据与我们先前公布的数据有重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎查看任何中期或顶线数据。我们可能完成的临床试验的中期数据将面临一个或多个临床结局可能随着患者入组的继续和更多患者数据的可用而发生重大变化的风险。

此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定项目的价值、特定候选产品的批准性或商业化以及我们的总体情况。此外，我们选择公开披露有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息，投资者或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中，并且我们决定不披露的任何信息最终可能被视为对未来的决策、结论、观点，活动或其他关于特定候选产品或我们的业务。如果我们报告的中期或顶线数据与实际结果不同，或如果其他人（包括监管机构）不同意得出的结论，我们获得批准和商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

FDA、EMA和类似的外国机构的监管批准程序漫长、耗时且固有不可预测。如果我们无法获得REACT、我们的主要候选产品或我们的任何未来候选产品所需的监管批准，我们的业务可能会受到重大不利影响。

获得FDA、EMA和类似的外国监管机构的批准或其他上市许可所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后的多年时间，并取决于许多因素，包括监管机构的重大自由裁量权。此外，批准政策、法规以及获得批准所需的临床数据类型和数量可能在候选产品的临床开发过程中发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。在我们获得FDA对BLA的监管批准之前，我们或任何当前或未来的合作者都不允许在美国销售任何生物制品候选物，并且在我们获得FDA的批准或EMA的MAA批准或其他要求的监管批准之前，我们不能在欧盟销售生物制品候选物。国家迄今为止，我们仅与美国、欧盟、阿根廷、以色列、加拿大和巴西的监管机构就这些司法管辖区内任何候选产品的临床开发项目或监管批准进行了有限的讨论。

在获得美国或国外任何生物制品候选产品商业化批准之前，我们必须以来自严格控制的临床试验的大量证据证明这些候选产品在预期用途中是安全有效的，并使FDA、EMA或其他外国监管机构满意。非临床或临床前研究和临床试验的结果可能被不同的监管机构解释不同。即使我们认为REACT的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或之后对REACT进行额外的非临床研究或临床试验，或者它可能反对我们的临床开发项目。

REACT可能会因多种原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

在生物制品制造商开发的大量候选产品中，只有一小部分成功完成FDA或国外监管部门的批准程序并实现商业化。漫长的批准和上市授权过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们未能获得监管部门的批准和上市授权以销售REACT或我们的任何未来候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们投入了很大一部分的时间和财政资源在REACT的开发上。我们的业务取决于我们成功完成REACT和任何未来候选产品的非临床和临床开发，获得监管部门批准，并在获得批准的情况下成功商业化的能力。

即使我们最终完成临床试验并获得BLA或REACT或任何未来候选产品的国外上市申请的批准，FDA、EMA或适用的国外监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验（包括上市后临床试验）的执行情况授予批准或其他上市许可。FDA、EMA或适用的外国监管机构也可以批准或授权针对比我们最初要求更有限的适应症或患者人群上市候选产品，FDA、EMA或适用的外国监管机构不得批准或授权我们认为候选产品成功商业化所必需或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准或其他上市许可方面的任何延迟将延迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景造成重大不利影响。

此外，FDA、EMA和其他监管机构可能会更改其政策，发布额外法规或修订现有法规，或采取其他行动，这可能会阻止或延迟我们未来候选产品的及时批准。该等政策或监管变更可能会对我们施加额外要求，从而延迟我们获得批准的能力、增加合规成本或限制我们维持可能已获得的任何上市许可的能力。

我们的非临床研究和临床试验可能无法证明REACT或我们未来候选产品的安全性和有效性的实质性证据，或者在REACT或我们未来候选产品的开发过程中可能发现严重的不良或不可接受的副作用，这可能会阻止、延迟或限制REACT或我们未来候选产品的监管批准范围，限制其商业化，增加我们的成本，或需要放弃或限制REACT或我们未来候选产品的开发。

为了获得REACT和我们未来任何候选产品商业销售所需的监管批准，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的非临床试验和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全、纯净和有效的。非临床试验和临床试验既昂贵又耗时，而且其结果本质上是不确定的。在开发过程中，故障可能随时发生。非临床研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。此外，非临床和临床数据往往容易受到不同的解释和分析。许多认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司，但未能获得其候选产品的上市批准。

我们可能无法通过充分和良好控制的试验的实质性证据证明REACT在其预期用途中是安全和有效的，并使FDA或类似的外国监管机构满意。

使用自体细胞治疗产品治疗可能发生的不良副作用包括血小板减少症、寒战、贫血、发热性中性粒细胞减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、呕吐、低血压、呼吸困难、细胞因子释放综合征和神经毒性。副作用可能未被医务人员识别和管理不当，并且由于不熟悉REACT细胞治疗而被认为无关。REACT治疗需要肾脏活检以获得组织以生产生物活性成分，随后注射以将REACT产品沉积到肾脏中。每种干预都会造成众所周知的不良事件风险，如肾出血、皮质瘢痕形成、肾功能下降或其他可能需要住院治疗、输血或血管造影干预的不良事件。

在RMCL—002试验中，使用了与我们III期试验中目前使用的不同的REACT产品配方和不同的程序，一名受试者发生了严重不良事件，包括瘢痕形成或纤维化和肾功能下降。第二名参与者经历了在计算机断层扫描（"CT"）成像中观察到的肾血流量减少和肾功能下降。如果发生其他不良事件或其他非预期严重不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明入组我们当前和计划的临床试验的受试者发生的不良事件不是由REACT候选产品或程序引起的，FDA、EMA或其他外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。即使我们能够证明入组我们当前和计划的临床试验的受试者发生的严重不良事件与产品无关，此类事件也可能影响患者招募或治疗能力。

招募受试者完成试验。此外，如果我们选择或被要求不启动、延迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，则该等候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何该等候选产品产生产品收入的能力可能会被延迟或取消。任何此类事件都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果REACT或我们的任何未来候选产品在非临床研究或临床试验中与不良反应有关，或具有非预期特征，我们可能会决定或被要求，进行额外的非临床研究，或停止或延迟我们候选产品的进一步临床开发，或将其开发限制在更狭窄的用途或亚群，其中不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险—受益角度来看更可接受，这可能会限制候选产品的商业预期（如果获得批准）。FDA、EMA和其他卫生监管机构、IRB或IEC也可能要求我们暂停、停止或限制基于安全性信息的临床试验，或要求我们进行关于我们候选产品安全性和有效性的额外动物或人体研究，而这些研究并没有计划或预期。 这些发现可能进一步导致监管机构未能为我们的候选产品提供上市许可，或限制获批适应症的范围（如果获批）。许多最初在早期测试中显示出希望的候选产品后来被发现会导致副作用，阻碍了候选产品的进一步开发。

此外，如果REACT或我们的任何未来候选产品获得上市批准，并且我们或其他人发现此类产品引起的不可接受的副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

我们无法保证我们将及时或完全解决与任何产品相关的不良事件相关的任何问题，以满足FDA或外国监管机构的要求。此外，任何此类事件都可能妨碍我们实现或维持特定候选产品（如获批准）的市场接受度，并可能严重损害我们的业务、经营业绩和前景。

负面的公众舆论和越来越多的监管审查使用REACT的自体细胞治疗可能会对我们当前和未来候选产品的开发或商业成功产生不利影响。

REACT的临床和商业成功将部分取决于公众对使用自体细胞疗法治疗肾脏疾病的接受程度。公众对REACT使用的任何不利态度都可能对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生处方，以及他们的患者愿意接受，涉及使用我们可能开发的候选产品替代或补充现有的治疗方法，这些治疗方法可能已经熟悉，并且可能有更多的临床数据可用。

更严格的政府法规或负面的公众意见将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害REACT或我们任何未来候选产品的开发和商业化，或一旦获得批准，对任何产品的需求。我们或其他人的不良事件临床试验，即使最终不是由我们的候选产品引起的，以及由此产生的宣传可能导致政府监管的增加，公众对REACT或我们未来候选产品的测试或批准的潜在监管延迟，对已批准的候选产品的标签要求更严格，以及对任何此类候选产品的需求减少，所有这些都会对我们的业务和运营造成负面影响。

我们正在进行第一个III期临床试验，可能无法成功完成这些试验或任何未来的临床试验。

3期临床试验的实施是一个复杂的过程。虽然我们的管理团队成员过去曾在其他公司工作时进行过III期临床试验，但作为一家公司，我们目前正在进行我们的第一个III期开发项目，因此可能需要更多的时间和成本比我们预期的要高。未能纳入正确的治疗方案、完成或推迟我们的III期临床试验可能会阻止或推迟我们的开始

REACT的未来临床试验，获得监管部门的批准和商业化REACT，这将对我们的财务表现产生不利影响。此外，我们的一些竞争对手目前正在为治疗与REACT相同适应症的候选产品进行临床试验，否则有资格参加我们临床试验的患者可能会参加竞争对手候选产品的临床试验。

我们已经并可能继续在临床试验中招募患者方面遇到困难，我们的临床开发活动已经并可能继续受到延误或受到其他不利影响。

成功和及时完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者。患者入组是临床试验时间的一个重要因素，受许多因素影响，包括患者人群的规模和性质，以及与竞争对手争夺符合条件的患者，竞争对手可能正在进行临床试验，这些候选产品正在开发中，以治疗与我们的一个或多个候选产品相同的适应症，或批准的产品，以满足我们开发候选产品的条件。

临床试验可能会因患者入组时间长于预期或受试者退出预期时间长而延迟。如果我们无法按照FDA或外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续REACT或我们未来候选产品的临床试验。我们无法预测我们在未来临床试验中招募受试者的成功程度。患者的入组取决于许多因素，包括：

例如，我们最初正在开发REACT，用于治疗糖尿病或肾脏和泌尿道先天性异常引起的CKD。在美国，CKD估计影响超过3800万成年人。我们在REACT临床试验中招募受试者方面已经并可能继续遇到困难，部分原因是受试者的入选标准严格，治疗方式的新颖性以及它涉及身体侵入性手术。此外，我们的临床试验与其他临床试验竞争，这些候选产品与REACT处于相同治疗领域，这种竞争已经并可能继续减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加我们竞争对手进行的试验。由于合资格临床研究者的人数有限，我们预计在部分竞争对手使用的相同临床试验中心进行部分临床试验，这可能会减少在该等临床试验中心进行临床试验的患者数量。

我们无法招募足够数量的患者进行临床试验，将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。患者入组延迟已经并可能继续导致成本增加，并且已经并可能继续影响我们未来临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进REACT或我们未来任何候选产品开发的能力产生不利影响。此外，我们期望依赖CRO和临床试验中心，以确保我们的临床试验正确和及时地进行，我们对他们的表现的影响力有限。

此外，由于随访期和最长研究持续时间为5年（60个月）以及现场访视的要求，受试者可能会以高于我们预期的比率退出我们的临床试验，或者可能选择参加由我们的竞争对手申办的替代临床试验，这些候选产品治疗与REACT和任何未来候选产品相同的适应症。即使我们能够为临床试验招募足够数量的受试者，我们也可能难以在临床试验中继续招募这些受试者。

此外，美国国会最近修改了FDCA，要求III期临床试验或其他新药或生物制剂的“关键研究”的申办者为此类临床试验设计并提交多样性行动计划。行动计划必须描述合适的入组多样性目标，以及目标的基本原理和申办者将如何实现这些目标的描述。我们的III期REGEN—006和REGEN—016是在该要求生效之前启动的，但对于我们计划进行的任何未来III期试验，我们必须在向FDA提交此类III期或关键研究方案的计划以供FDA审查作为IND的一部分时向FDA提交一份多样性行动计划，除非我们能够获得豁免，

多样性行动计划的部分或全部要求。目前尚不清楚多样性行动计划如何影响我们候选产品未来第三阶段试验的规划和时间安排，也不清楚FDA将在此类计划中预期哪些具体信息。然而，如果FDA反对我们为我们的候选产品提出的任何第三阶段试验的多样性行动计划，那么此类试验的启动可能会被推迟，并且我们可能在招募多样化的受试者时遇到困难，试图满足任何已批准的多样性行动计划的要求。

我们正在进行的和未来的临床试验的设计或执行可能不支持上市批准。

临床试验的设计或执行可以确定其结果是否支持上市批准，而临床试验的设计或执行中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。此外，在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括试验方案、患者群体的大小和类型的差异、研究人员的可变依从性以及临床试验受试者之间的方案要求和辍学率。我们不知道我们进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的有效性和安全性，以获得市场反应或我们未来的任何候选产品的上市批准。

此外，FDA和类似的外国监管机构在审批过程中以及在决定何时或是否获得Reaction或我们未来任何候选产品的上市批准方面拥有相当大的自由裁量权。即使在我们的第三阶段临床试验或注册试验中达到其主要终点，Reaction也可能不会获得批准。FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的试验设计和我们对非临床研究或临床试验数据的解释。此外，这些监管机构中的任何一个都可以改变对候选产品的批准要求，即使在审查了关键阶段3期或注册临床试验的方案并提供了评论或建议后也是如此。此外，这些监管机构中的任何一个也可以批准比我们要求的更少或更有限的适应症的候选产品，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现来批准。FDA或类似的外国监管机构可能不会批准我们认为对于Reaction或我们未来的任何候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明，如果获得批准的话。