美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-40288

设计治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(858) 293-4900

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

注册人的非关联公司持有的普通股的总市值，基于2023年6月30日（注册人最近完成的第二季度的最后一个营业日）纳斯达克全球精选市场普通股股票的收盘价，约为 $163,518,409.

截至2024年3月14日，注册人普通股的流通股数量如下：s 56,494,271.

以引用方式并入的文件

注册人2024年股东年会的最终委托书的部分，注册人打算根据第14A条不迟于2024年4月29日向美国证券交易委员会提交，以引用的方式纳入本年度报告的第三部分表格10—K。.

目录表

第一部分

关于前瞻性陈述的特别说明

这份Form 10-K年度报告和本文引用的信息包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“将”“或这些词语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括但不限于本年度报告第I部分第1A项“风险因素”所列的因素。此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

除非上下文另有说明，本年度报告中提及的术语“设计”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指Design Treateutics，Inc.，而提及我们的“普通股”是指我们有投票权的普通股。

商标和服务标志

“Design Therapeutics”、“Design”、“Genetac”、Design徽标和Design Therapeutics，Inc.的其他商标、商品名或服务标志。本年度报告中表格10—K中的所有资料均为Design Therapeutics，Inc.的财产。本年报表格10—K中出现的所有其他商标、商号和服务标记均为其各自所有人的财产。

与我们业务相关的风险摘要

投资我们的普通股有很高的风险.以下是与我们业务相关的重大风险列表。本摘要并没有涉及我们面临的所有风险。有关本概要所列风险以及我们面临的其他风险的其他讨论载于本年报第一部分第1A项下的“风险因素”一节。与我们业务相关的部分重大风险包括以下各项：

它EM1.商务。

本年度报告中使用的Form 10-K，除非上下文指示或另有要求，否则“设计”、“我们的公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指特拉华州的Design Treateutics，Inc.。

概述

我们是一家率先研究和开发GeneTAC的生物制药公司TM分子，这是一种新型的小分子基因靶向嵌合体治疗候选分子，旨在通过解决遗传核苷酸重复序列扩增突变引起的疾病的根本原因来改善疾病。某些由遗传核苷酸重复扩增引起的疾病，如Friedreich共济失调(FA)和脆性X综合征，可导致基因表达减少和重要蛋白质缺乏；在其他疾病，如1型强直性肌营养不良(DM1)、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)和亨廷顿病(HD)，核苷酸重复扩增会导致产生有毒基因产物，通常与病理性核病变和广泛剪接中断有关，或与形成有毒聚集体的突变蛋白的表达有关。我们的基因TACTM小分子被设计成选择性地针对扩大的遗传重复序列，根据疾病的原因，通过上调或下调mRNA转录来调节基因表达，并恢复细胞健康。作为一个平台，我们相信GeneTACTM分子在目前未解决的退行性、单基因核苷酸重复序列扩张性疾病中具有广泛的潜在适用性，这些疾病影响着全球数百万人。

在我们的FA Lead计划的临床前研究中，我们观察到FA患者和AN患者多种细胞类型的Frataxin(FXN)水平恢复。体内利用我们的FA GeneTAC建立FA小鼠模型TM分子。在啮齿动物和非人灵长类动物(HHP)中观察到的良好耐受性的剂量，FA GeneTACTM这些分子实现了对大脑和心脏的生物分布，这些器官受FA影响的关键器官，其浓度超过了观察到的恢复FA患者细胞中FXN水平的浓度。此外，与这种有利的靶器官生物分布一致，我们观察到在FA动物模型中用我们的FA GeneTAC处理后，在脑和心脏中内源性FXN表达增加，TM分子。2022年2月，我们的领先FA Genetac的新药研究申请（IND）TM作为先前的DT—216候选产品配制的小分子DT—216已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准开始I期临床试验。2022年12月，我们报告了单次递增剂量（SAD）I期临床试验的积极初步数据，显示DT—216总体耐受良好，并表现出克服导致FA的FXN转录障碍的能力，在应答最高的队列中FXN mRNA增加超过两倍。这些数据支持了DT—216在既往DT—216候选产品的多次递增剂量（MAD）I期临床试验中的后续进展。2023年8月，我们报告了MAD I期临床试验的数据，显示在每周静脉给药3次后，血浆和骨骼肌组织中的DT—216水平均为一过性。这种短暂暴露足以导致组织中FXN mRNA的增加，但可能需要更长的暴露来驱动FXN mRNA和蛋白质的持续增加。在MAD研究中，DT—216通常耐受良好。在接受既往DT—216候选产品的患者中，我们观察到5例注射部位血栓性静脉炎病例，我们认为这可归因于制剂辅料。然后，我们将重点转移到开发具有改进配方的DT—216，以实现更高暴露量和长期给药治疗FA。这些努力产生了新的候选产品DT—216P2，其使用相同的原料药DT—216。在非临床研究中，我们观察到DT—216 P2的DT—216血浆水平高于先前使用DT—216候选产品进行的研究。此外，我们观察到DT—216P2多次静脉给药后注射部位耐受性良好。我们的目标是在2024年底前完成GLP研究，并在获得监管部门批准的情况下，预计在2025年启动DT—216P2在FA患者中的临床试验。

2022年12月，我们提名了第二个GenetacTM小分子DT—168，一种治疗FECD的滴眼剂。测试时 体外培养在FECD患者来源的角膜内皮细胞中，我们的FECD GeneTACTM分子导致致病性核RNA病灶的强烈减少，并将关键的错误剪接转录物校正到在来自未受影响供体的对照角膜内皮细胞中观察到的水平。DT—168耐受性良好，通过滴眼液给药后，在动物模型中观察到DT—168在角膜内和通过角膜分布。我们相信这些临床前数据支持我们新型GeneTAC的潜力，TM小分子来纠正FECD最常见的潜在遗传原因。我们于2023年底提交了DT—168的IND，并获得FDA批准。我们预计将于2024年启动DT—168的第一阶段开发。我们目前正在对FECD患者进行一项观察性研究，计划招募200名患者，以确认在运行试验的背景下的疾病特征和恶化，并确定FECD患者的特征，以更快的疾病进展风险。这将为我们后续的临床开发工作提供信息，我们相信这可能会增加DT—168项目成功的可能性。

我们的第三个项目基于GenetacTM平台专注于HD。我们目前正在对两个有前途的HD GeneTAC进行临床前研究TM候选分子、候选分子1和候选分子2。我们已经观察到，在HD患者细胞中，用我们的HD GeneTAC处理后，突变HTT（mtHTT）mRNA和蛋白质减少，野生型HTT（wtHTT）保留TM候选分子。在 体内在zQ175DN小鼠（HD动物模型）中的研究，我们观察到，在全身给予我们的HD GeneTAC 8周后，大脑纹状体中mtHTT RNA和蛋白质减少超过50%，TM候选分子。在同一项研究中，wtHTT mRNA和蛋白质水平在用我们的HD GeneTAC处理后被保留，TM候选分子。我们的HD GeneTACTM候选分子在所有测试剂量下在啮齿动物和NHP中均表现出良好的耐受性。我们相信这些数据支持我们HD Genetac的潜力TM候选分子来纠正HD的根本原因。我们计划在非临床研究中继续评估这些HD候选分子，并期望提名其中一个作为开发候选分子。

我们的第四个项目基于GenetacTM平台专注于DM1。多个DM1 GeneTACTM分子引起DM1患者肌细胞核病灶的强烈减少和剪接缺陷改善至健康个体肌细胞中观察到的水平。我们计划继续评估DM1 Genetac的特性TM在这两种物质中， 体内和体外培养临床前研究，以提名候选人。

我们在推进Genetac方面继续取得重大进展，TM在临床前研究中的产品组合，以解决其他疾病，并打算宣布更多的候选产品，因为他们的进展到临床。

我们相信Genetac的结构和作用机制，TM分子可以提供基因组疗法的疾病改变潜力，同时还提供广泛的组织生物分布、保留内源性调控控制元件的异常基因表达的解决，并利用已建立的小分子制造、调控和分布框架。

我们的GeneTACTM站台

我们使用我们专有的GenetacTM该平台旨在设计和开发由核苷酸重复扩增驱动的遗传性疾病的治疗候选人。患有核苷酸重复扩增疾病的个体天生就具有特定核苷酸序列的异常扩增片段，突变基因中通常存在数百至数千个过量重复序列。过量重复次数越多，可能导致更严重的疾病，有时更迅速的进展形式。核苷酸重复扩增已被确定为影响数百万人的40多种衰弱性退行性疾病的根本原因。目前，还没有批准的治疗方案来解决任何核苷酸重复扩增疾病的原因。

基因的特定DNA序列可以通过一个称为转录的过程生成RNA。RNA反过来又被用作模板来制造控制细胞功能的蛋白叫翻译。转录和翻译共同负责基因的表达。在DNA中有核苷酸重复扩增的个体可以经历不同的转录改变。在某些疾病中，如FA，转录机制停滞在异常扩增的重复序列上，导致一种称为FXN的关键蛋白质的生产不足。在其他情况下，例如在DM 1中，由核苷酸重复扩增突变引起的异常RNA转录物被错误加工，导致下游毒性和细胞功能障碍的级联反应。

GeneTACTM分子代表了一类新的小分子，设计用于作用于多种疾病，选择性地靶向遗传重复序列，通过上调或下调mRNA转录调节基因表达，并恢复细胞健康。我们已经开发了一个专有的框架，结合了我们对药物化学和结构—活性关系的理解，使我们能够设计DNA靶向部分，这些部分通过接头连接到参与和调节转录机制的配体部分。GeneTACTM分子是非双功能的，这意味着它们由两个主要部分组成，每个部分都具有独特的功能：

GeneTAC的结构TM分子的设计是为了使它们能够通过靶向突变的等位基因和调节细胞中的转录机制，在导致疾病的核苷酸重复扩增的位置特异性地发挥作用。因此，细胞可以恢复正常生理控制下的正常蛋白质亚型的基因表达和生产。GeneTAC的多功能性TM平台允许我们设计GeneTACTM分子朝向特定的核苷酸重复扩增目标，而不考虑重复次数，并通过以下方式之一对其进行定制以解决潜在的疾病特异性基因调控功能障碍：

我们对GeneTAC性质的理解TM分子是基于对我们设计和合成的化合物的数据驱动的评估，以及我们对FA、FECD、HD和DM1测试的最先进化合物的经验体外培养和体内。我们继续开发不同配置的DNA靶向、连接物和配体部分的技术诀窍，这些技术驱动最适合用于治疗每种特定疾病的根本原因的分子的药物特性。对GeneTAC的理解TM化学使我们能够产生多个候选对象，以具有最佳的潜在治疗和药物特性。

我们的节目

我们正在开发GeneTAC的产品组合TM设计用于解决由遗传核苷酸重复扩增引起的遗传性疾病的候选产品，这些疾病具有紧急的医疗需求，目前还没有获得批准的疾病修改治疗方法。因为GeneTACTM由于分子被设计为一类新型的疾病改善小分子治疗候选物，我们选择了我们认为潜在原因适合使用我们的技术进行干预的疾病方案，并优先考虑我们的开发工作，其中我们认为有一个明确有效的途径通过临床开发推进这些候选物，目标是为患者提供疾病改善治疗。

我们的主要候选人和早期开发计划汇总在下表中的图1：

图1：GeneTACTM管道

FA计划概述（DT—216和DT—216P2）

我们的FA计划的重点是开发一种潜在的疾病改善治疗。FA是一种毁灭性的单基因、常染色体隐性进行性疾病，由低水平内源FXN引起，这是由于FXN基因第一内含子中异常扩增的GAA三联体重复序列扩增，其编码线粒体蛋白FXN。该疾病的特征是脊髓小脑共济失调、构音障碍、锥体无力、深部感觉丧失、肥厚性心肌病、骨骼异常和糖尿病。临床发作最常发生在青春期前后，成年早期导致严重残疾，伴有大量功能丧失、轮椅依赖和生活质量下降。受影响的个体预期寿命缩短，许多人在生命的第四个十年末期因心肌病并发症而过早死亡，.

据估计，FA的流行率为40，000—50，000分之一，影响了居住在美国的5，000多人和20，000多人。我们的FA GeneTACTM候选人的目的是通过恢复功能性FXN蛋白水平来解决疾病的遗传基础。2023年8月，我们报告了MAD I期临床试验的积极数据，该试验使用之前的DT—216候选产品，显示DT—216总体耐受性良好，并显示出克服导致FA的FXN转录障碍的能力。MAD试验的数据表明，可能需要更持续的暴露来实现FXN表达的更持久的增加，我们观察到5例注射部位血栓性静脉炎病例，我们认为这些病例归因于之前DT—216候选产品中的制剂辅料。我们选择在MAD试验中完成300 mg队列的剂量递增，原因是担心在较高剂量多次给药时注射部位血栓性静脉炎可能恶化。然后，我们将重点转移到开发具有改进配方的DT—216，以实现更高暴露量和长期给药治疗FA。这些努力产生了新的候选产品DT—216P2，其使用相同的原料药DT—216。在非临床研究中，我们观察到DT—216 P2给药后的DT—216血浆水平高于既往DT—216候选产品的研究。此外，我们观察到DT—216P2多次静脉给药后注射部位耐受性良好。2023年10月，我们撤回了之前DT—216候选产品的IND，并计划提交一份新的IND，包括DT—216P2。我们的目标是在2024年底前完成GLP研究，并在获得监管部门批准的情况下，预计在2025年启动DT—216P2在FA患者中的临床试验。

FECD计划概述（DT—168）

我们的FECD计划的重点是开发一种潜在的疾病改善的医学治疗的FECD。FECD的特征是角膜内皮的进行性退化和随后的视力丧失。这种遗传性眼部疾病在美国影响数百万人，大约75%的病例是由转录因子4（TCF4）基因内的CTG三核苷酸重复扩增引起的，导致致病性RNA病灶的形成，全局剪接失调，细胞功能障碍，并最终导致角膜内皮细胞的损失。由于缺乏批准用于FECD的疾病改善疗法，角膜手术是目前唯一批准的用于恢复视力的手术。我们的方法利用我们的FECD GenetacTM选择性靶向TCF4基因中扩增的CTG重复序列以减少RNA病灶形成和错误剪接。我们相信我们的临床前数据支持我们的FECD GeneTAC的潜力TM小分子来纠正FECD最常见的潜在遗传原因。我们于2023年底提交了DT—168的IND，并获得FDA批准。我们预计将于2024年启动DT—168的第一阶段开发。我们目前正在对FECD患者进行一项观察性研究，计划招募200名患者，以确认在运行试验的背景下的疾病特征和恶化，并确定FECD患者的特征，以更快的疾病进展风险。这将为我们后续的临床开发工作提供信息，我们相信这可能会增加DT—168项目成功的可能性。

HD计划概述

我们的HD计划专注于开发一种潜在的疾病改善治疗HD。HD是一种显性遗传的单基因神经退行性疾病，其特征是进行性运动、认知和精神障碍。HD的症状通常出现在30至50岁之间，并在接下来的10至25年内恶化，平均在运动体征和症状发作后约15年内导致死亡。患有晚期HD的人需要全职护理来帮助他们的日常活动，他们最终死于肺炎，心力衰竭或其他并发症。HD是由导致HTT基因外显子1中CAG三联体重复数增加的突变引起的。突变体HTT的表达对许多细胞功能产生负面影响，导致神经元死亡和脑萎缩，表现为症状。据估计，在美国大约有40，000人患有症状性HD。美国有超过20万人面临患HD的风险。我们的HD GeneTACTM分子被设计成通过降低突变HTT基因的表达同时保留正常HTT基因表达来解决疾病的遗传原因。我们有两个很有希望的HD GenetacTM显示出选择性降低HD患者来源细胞以及HD小鼠模型中突变HTT等位基因表达的候选分子。我们计划在非临床研究中继续评估这些HD候选分子，并期望提名其中一个作为开发候选分子。

DM1计划概述

我们的DM1计划专注于开发一种潜在的疾病改善治疗DM1。DM1是一种单基因、常染色体显性、进行性神经肌肉疾病，影响骨骼肌、心脏、大脑和其他器官。主要特征包括肌肉无力、肌强直（缓慢肌肉松弛）和早期白内障。此外，受影响的个体经常经历心律失常，神经心理功能的改变和胃肠道症状。DM1是由DMPK基因突变引起的，估计遗传流行率为2300—8000人中有1人，影响美国超过7万人，欧洲超过9万人。我们的DM1 GenetacTM分子被设计为通过防止突变基因产物的表达和由此导致的致病性核病灶来解决疾病的遗传原因。我们计划继续评估DM1 Genetac的特性TM在这两种物质中， 体内和体外培养临床前研究，以提名候选人。

研究计划概述

我们还在推进我们的GenetacTM候选产品组合用于其他疾病的开发。此外，我们的药物化学经验，TM分子可以让我们更快地设计GenetacTM其他建议的适应症。

我们的战略

我们的目标是利用我们的GenetacTM该平台旨在设计、开发和商业化一系列疾病修饰治疗候选物，旨在治疗广泛的遗传性核苷酸重复扩增疾病，这些疾病急需满足。为了实现我们的目标，我们打算：

我们的历史和团队

我们公司成立的目的是设计、开发和商业化一类新型的小分子治疗候选物（GeneTAC，TM分子），旨在直接解决遗传疾病的潜在基础。为实现这一目标，我们组建了一支管理团队，在设计、开发和商业化治疗严重疾病的药物方面拥有丰富经验。

我们的公司由Pratik Shah博士创办。Aseem Z安萨里博士Shah博士是我们的联合创始人、总裁、首席执行官兼董事长，在创建和领导生物制药公司和医疗保健投资决策方面拥有超过30年的经验。Ansari博士，我们的联合创始人，是国际公认的转录调控和DNA靶向分子的先驱，圣裘德儿童研究医院化学生物学和治疗学系主任。肖恩·杰弗里斯博士我们的首席运营官，为新兴和大型生物制药公司带来了超过20年的业务发展，投资组合管理和研发战略经验。在湾金，医学博士，我们的首席医疗官，作为一名医生，在医疗和生物技术领域拥有超过25年的经验，并通过临床开发将多种疗法提交FDA审批。

基因组药物背景

什么是遗传病？

当DNA的变化，称为突变，扰乱正常的细胞功能时，就会发生遗传病。这些突变的范围从个体DNA中单个核苷酸的改变到影响许多基因甚至整个染色体的重大异常。当单个基因发生突变时，这种疾病被称为单基因疾病。已确定10,000多种单基因疾病，其中许多是严重疾病，共同影响全球数百万人，其中大多数人没有有效的治疗选择。

什么是基因组医学？

基因组药物是在了解疾病的遗传原因的基础上创造的，针对基因水平上的特定缺陷，有可能解决疾病的根本原因并恢复细胞功能。

基因组学的技术和科学进步已经确定了治疗干预的可能基因靶点。已经开发了几种方法来解决由基因突变引起的疾病，包括寡核苷酸、信使核糖核酸、基因治疗和基因编辑。虽然这些技术在过去十年中产生了许多候选产品，但由于以下原因，重大挑战限制了它们在临床上的实用性：

我们平台的优势

我们正在使用我们的GeneTACTM开发小分子基因组药物候选的平台，旨在提供对基因转录的精确调控。我们相信GeneTACTM与其他基因组医学模式相比，Platform可能提供几个潜在的机制和开发优势，包括：

通过结合基因组药物的疾病改变潜力与小分子的药物类性质，制造和物流优势，我们相信，TM分子可以被开发为遗传疾病的新治疗选择，而遗传疾病改变治疗方法以前是难以实现的。

我们的投资组合

弗里德赖希共济失调

疾病概述、患病率、当前治疗前景和我们的方法

FA是一种单基因、常染色体隐性、进行性多系统疾病，其影响高度依赖线粒体功能的器官系统，最终导致神经、心脏和代谢功能障碍。临床表现包括腿和手臂协调不良，进行性失去平衡和行走能力，全身无力，感觉丧失，脊柱侧凸，肥厚性心肌病和心律失常，以及葡萄糖耐量不良，包括糖尿病。FA患者还报告视力、听力和言语受损。FA严重损害生活质量，丧失独立性、身体限制和减少参与社会活动和工作。

死亡的主要原因（约60%的FA患者）是心律失常或心力衰竭，平均预期寿命降低至约35—40岁。

FA是由低水平的内源FXN引起的，这是由于FXN基因第一内含子中发现的异常扩增的GAA三联体重复。重复序列的数量范围从健康个体中的高达约30个GAA重复序列到FA患者中的超过数百个到超过1，000个。扩增的三联体重复导致基因沉默和生产FXN蛋白的能力降低，这是线粒体和最终整个细胞正常运作所必需的。FXN水平与疾病严重程度呈负相关，当水平降低至正常健康个体的约25%水平时，铁稳态和铁硫簇合成受损，导致正常线粒体功能的普遍受损。杂合子携带者通常具有正常个体的大约一半的FXN水平，但无症状，因此平均而言，FA患者中FXN蛋白水平加倍以达到携带者水平或更高水平预期将恢复线粒体功能并提供治疗益处.

FA的遗传基础见下图2。

图2：FA的遗传基础

FA的临床病程是渐进性的，大多数患者在青少年时期表现为步态共济失调和脊柱侧凸。在疾病发作后大约10年，大多数患者由于身体和腿部逐渐失去平衡和肌肉无力而失去行走能力，需要轮椅。最终，舌头和喉咙的肌肉无力使吞咽和进食变得困难，几乎所有的患者都会经历某种程度的构音障碍（言语减慢/模糊），这限制了沟通。大约50%的FA患者发展为葡萄糖耐受不良，大约30%发展为糖尿病。超过三分之二的FA患者基线时存在心脏异常，包括心律失常、传导异常或肥厚性心肌病。心脏异常导致FA患者死亡率的约60%。FA显著降低预期寿命，并损害患者及其家人的生活质量，使其丧失独立性、身体限制和减少参与社会活动和工作。

据估计，FA的流行率为40，000—50，000分之一，影响了居住在美国的5，000多人和20，000多人。

2023年2月28日，Reata Pharmaceuticals宣布FDA批准omaveloxolone用于治疗成人和16岁及以上青少年的FA。此外，有几种候选产品处于临床开发中，但无论是omaveloxolone还是这些候选产品都没有显示出恢复内源性FXN蛋白缺陷的能力，后者是该疾病的根本原因。对疾病改善疗法的医疗需求仍然很高，我们相信， GeneTACTM分子呈现出高度吸引力和差异化的特征。

我们的FA计划基于GenetacTM小分子由DNA靶向部分组成，所述DNA靶向部分被设计成靶向FA患者FXN基因第一内含子中的扩增GAA重复序列，所述DNA靶向部分与配体部分连接，所述配体部分被设计成募集内源性转录延伸复合物以解锁转录机制，并将内源性FXN蛋白的产生恢复到治疗水平。

临床前数据

我们认为，迄今为止，我们的临床前研究结果支持FA GeneTAC的假设，TM分子可以赋予FA患者临床益处。在 体外培养在FA患者的原代细胞和FA患者干细胞衍生的神经元和心肌细胞中的实验中，在暴露于FA GeneTAC后观察到FXN mRNA和蛋白质恢复的稳健和持久的增加，TM分子，即使在低纳摩尔（nM）浓度。在临床前研究中，FA GeneTACTM在疾病的关键器官，包括心脏，大脑，肌肉和脊髓中，分子达到治疗相关浓度，剂量在多个物种中耐受良好。

我们评估了FA GenetacTM活性 体外培养和体内疾病模型，包括多种类型的FA患者细胞，如原代白细胞、淋巴母细胞、心肌细胞和源自干细胞的神经元。 活体内在Pook800J小鼠模型中进行了研究，该模型包含在缺乏内源性小鼠FXN的遗传背景上半合子插入约800个GAA重复序列的人类疾病等位基因。

FA患者源性神经元FXN mRNA和蛋白的增加

连续暴露于低剂量DT—216（10或100 nM）可增加FA患者干细胞系衍生神经元的FXN表达（图3）。FXN mRNA水平的增加先于FXN蛋白的增加，这与基因表达的典型模式一致。值得注意的是，用10或100 nM DT—216连续处理后FXN蛋白水平的增加导致了相似的FXN蛋白水平，其也与培养物中的非FA患者来源神经元相似且不超过（图3右图中的灰色水平条）。

图3：FA患者源神经元中FXN mRNA和蛋白质水平

图3.将FA患者来源的神经元与10或100 nM DT—216连续孵育，并在第3、7、10和14天收获细胞以测定FXN mRNA（左）或蛋白质（右）水平。数据描述为平均值± SD（n = 3/组）。灰色水平条（右图）表示第14天非FA患者来源神经元中FXN蛋白水平的范围。

在Pook800J小鼠的临床前研究中，我们观察到FA GeneTAC治疗后心脏和脑组织中FXN蛋白水平增加，TM分子。

DT—216先前开发工作的背景

在我们FA先导项目的临床前研究中，在啮齿动物和NHP中观察到耐受性良好的剂量下，FA GeneTACTM这些分子实现了对大脑和心脏的生物分布，这些器官受FA影响的关键器官，其浓度超过了观察到的恢复FA患者细胞中FXN水平的浓度。与这种有利的靶器官生物分布一致，我们观察到在FA动物模型中用我们的FA GeneTAC处理后，TM分子。2022年2月，我们的主要FA GeneTAC的INDTM小分子DT-216作为之前的候选产品DT-216被FDA批准为

启动第一阶段临床试验。2022年12月，我们报告了SAD第一阶段临床试验的积极初步数据，表明DT-216总体耐受性良好，并显示出克服导致FA的FXN转录损伤的能力，在反应最高的队列中，FXN mRNA增加了两倍以上。这些数据支持了DT-216在先前候选DT-216产品的MAD第一阶段临床试验中随后的进步。

2023年8月，我们完成了先前候选产品DT-216的MAD阶段1临床试验。MAD第一阶段临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估在成年FA患者中静脉注射先前的DT-216候选产品的多次递增剂量。主要和次要研究目标是评估FA患者每周服用先前候选DT-216的三剂的安全性和耐受性，以及药代动力学(PK)。作为一项探索性目标，我们还评估了在第三周给药前基线和第二周和第七天获得的骨骼肌活检组织中DT-216水平和FXN。研究参与者被随机分成三组，每周接受三次静脉注射，分别是100 mg、200 mg和300 mg的安慰剂(N=9、3、8、9)。两名受试者因急性COVID而没有回来接受剂量后的肌肉活组织检查(一名在200毫克组，一名在300毫克组)。

在与先前的DT-216候选产品进行的MAD试验中，我们观察到DT-216在血浆和肌肉中的水平是相似的，在血浆和肌肉中的暴露都是短暂的。在每周三次静脉注射之前的DT-216候选产品后，我们观察到血浆PK的特征是α相延长，仅几小时后血浆迅速下降，7天后达到~10 nm。我们还在200 mg和300 mg的队列中观察到，在第三周剂量后两天，组织中DT-216的水平约为8-10 nm，在第三周剂量后七天，组织中的DT-216水平约为1 nm。

图4：之前的DT-216候选产品第一阶段MAD试验：第三次注射后血浆和肌肉DT-216 pk

图4.研究参与者被随机分为100 mg、200 mg和300 mg三组，每周接受三次DT-216候选产品的静脉注射。在指定的时间点采集血浆和肌肉活检样本，用LC-MS/MS测定DT-216水平。

在FA患者中，DT-216的肌肉暴露低于动物研究的预测，但足以在骨骼肌中导致显着的药效反应。对第一阶段MAD研究中肌肉FXN mRNA水平的探索性分析表明，300 mg队列中的FA患者在第三周剂量后两天的FXN mRNA水平显著高于安慰剂组(P

图5：之前的DT-216候选产品第1阶段MAD试验：FXN在FA患者中的表达

图5.前DT-216候选产品第三周剂量后2天和7天，用内含子跨越RT-qPCR检测FA患者的剪接后FXN mRNA。左：使用非参数Wilcoxon Rank-Sum模型进行探索性分析。数据以平均值±SE表示。NS，不显著。右：百分位数和四分位数假设MAD研究中FA患者的基线是来自观察性肌肉活检研究的FA患者FXN信使核糖核酸的中位数。

在之前的候选DT-216产品或安慰剂静脉注射三次后，DT-216通常耐受性良好。没有严重或严重的不良事件，也没有与治疗相关的中断。所有不良反应均为轻度或中度。在接受DT-216产品候选的患者中，观察到5例注射部位血栓性静脉炎；100 mg队列中有1例轻度；200 mg队列中有3例轻度；300 mg队列中有1例中度，安慰剂组没有。非临床研究表明，注射部位的反应可归因于之前的DT-216候选产品中的配方辅料。

我们相信，我们的MAD第一阶段试验的结果强调了DT-216作为一种潜在的FA疾病修改治疗方法的前景。我们选择在这个第一阶段试验中完成300 mg队列的剂量递增，因为我们担心多次给药的高剂量可能会恶化注射部位的血栓性静脉炎。然后，我们将重点转向开发具有改进配方的DT-216，以实现更高的暴露和长期给药来治疗FA。这些努力导致了一种新的候选产品，我们称之为DT-216P2，它使用相同的药物物质DT-216。在非临床研究中，我们观察到DT-216P2的血浆PK比之前的DT-216候选产品更高、更持久。此外，在多次静脉注射DT-216P2后，我们观察到良好的注射部位耐受性。2023年10月，我们撤回了之前的DT-216候选产品的IND，并计划提交具有DT-216P2的新IND。

新产品候选DT-216P2非临床数据

我们开发了一种新的候选产品DT-216P2，使用了一种专有的新型赋形剂。在非GLP研究中，DT-216P2比以前的候选产品DT-216表现出更好的性能，其特征如下：

如图6所示，当在NHP中通过静脉注射给予既往DT—216候选产品时，我们观察到血浆中DT—216浓度的α相延长和快速降低。相比之下，DT—216 P2在第1天和第7天的血浆药物水平为既往DT—216候选产品的1/10至1/4时高出10至> 100倍。这可以解释为一个较短的α

DT—216P2与既往DT—216候选产品相比观察到的相差，因为既往和新候选产品之间的消除半衰期相似。

当DT—216 P2皮下给药时，我们还观察到持续暴露特征，与既往通过静脉注射给药的DT—216候选产品相比，第7天1/80和1/8剂量水平的暴露量分别增加了2倍和30倍以上。通过皮下给药DT—216P2达到的血浆PK显示为钝的C最大值以及更低的峰谷波动。

图6：NHP中新候选产品DT—216P2 PK

图6.左：雄性食蟹猴每周一次IV注射给药既往DT—216候选产品或DT—216 P2。每周重复给药后，在指定时间采集血浆和组织，通过LC—MS/MS测定DT—216水平。右：雄性食蟹猴每周一次接受既往DT—216候选产品IV注射或每日皮下注射DT—216 P2。在指定时间采集血浆样本，通过LC—MS/MS测定DT—216水平。数据表示为平均值± SD。数据反映了不同时间的单独实验，在头对头研究中没有观察到结果。

在既往DT—216候选产品的I期MAD临床试验中，我们观察到组织中的DT—216浓度与血浆暴露相当，这是小分子药物的典型情况。在非临床研究中，通过静脉注射每周一次给予新产品候选物DT—216 P2也显示出组织药物水平与血浆药物水平相当（图7）。这表明，NHP血浆中观察到的持续暴露可能转化为人体组织中的持续暴露。

图7：新候选产品DT—216P2在NHP中的PK与既往候选产品DT—216在人体中的PK相比

图7.左：研究受试者随机接受200 mg和300 mg队列中既往DT—216候选产品每周三次静脉注射。在第3次每周给药后的指定时间点采集血浆和肌肉活检样本，通过LC—MS/MS测定DT—216水平。数据表示为平均值± SD。右：雄性食蟹猴每周一次IV注射DT—216 P2。每周重复给药后，在指定时间采集血浆和肌肉组织，通过LC—MS/MS测定DT—216水平。数据表示为平均值± SD。

该新候选产品DT—216P2似乎与静脉注射或通过外周或中央途径输注相容，并且在非临床研究中证明其适用于皮下给药途径。当在NHP中每日或每周皮下给药时，我们观察到图8所示的血浆PK特征。

图8：NHP中每日或每周皮下给药的新产品候选DT—216P2 PK

图8.雄性食蟹猴每周一次或每日一次皮下注射DT—216 P2。在指定时间采集血浆样本，通过LC—MS/MS测定DT—216水平。数据表示为平均值± SD。数据反映了不同时间的单独实验，在头对头研究中没有观察到结果。

在非GLP动物研究中，观察到DT—216 P2可解决既往DT—216候选产品中观察到的注射部位反应，适合进行确证性GLP研究。发现在大鼠和NHP中重复给予DT—216 P2的耐受性良好，剂量比既往DT—216候选产品更高且更持久。通过在制剂中使用一种专有的新型辅料，获得了DT—216P2的有利特征。我们的目标是在2024年底前完成GLP研究，并在获得监管部门批准的情况下，预计在2025年启动DT—216P2在FA患者中的临床试验。

鉴于DT—216P2的暴露特征，我们计划在健康志愿者中进行一项单次给药的I期临床试验，以观察PK和注射部位耐受性，并为长期研究确定给药途径和频率。单次给药I期临床试验的结果将为FA患者后续临床试验的设计提供信息，以确定安全性、耐受性和对内源性FXN水平的影响。

Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）

疾病概述、患病率、当前治疗前景和我们的方法

FECD是一种遗传性眼部疾病，其特征是双侧角膜内皮细胞（CEC）变性和进行性视力丧失。通常，这种疾病在40岁以后出现，可以通过常规的眼科检查发现。随着年龄的增长，CEC变得功能失调和退化，最终液体积聚在角膜（角膜水肿）。随着疾病的进展，FECD导致视力下降，对比敏感度下降，眩光，并最终导致角膜失明。其他症状包括眼睛疼痛和砂砾。

这种遗传性眼部疾病影响着全世界数百万人。超过70%的FECD病例是由TCF4基因中的CTG核苷酸重复序列扩增引起的，其转录成形成核病灶并隔离剪接蛋白的致病性TCF4 RNA，导致转录物错误剪接（剪接病）和CEC丢失。CEC拥有体内已知最长的TCF4重复扩张，这可能解释了为什么角膜是唯一受影响的组织。目前没有有效的治疗干预措施来解决疾病的根本原因。角膜移植术的各种形式，包括角膜移植，构成了矫正晚期FECD的唯一治疗选择。

我们的FECD计划利用我们在Genetac设计方面的专业知识TM小分子来解决疾病的根本原因。FECD基因TACTM我们设计的分子已被证明可以显著减少FECD CEC培养中的核病灶并改善剪接病变，这些培养来自最终接受角膜移植的捐赠者的角膜组织。

2022年12月，我们提名DT-168作为FECD的开发候选者。DT-168是GeneTACTM以TCF4基因中的CTG重复序列为靶点的小分子，在保留野生型TCF4表达的同时，选择性地降低含有扩展的等位基因的转录。DT-168是目前唯一的治疗开发计划，旨在解决FECD的遗传根本原因，同时受益于小分子的有利发展优势，包括它被设计为用作眼药水。我们在2023年底提交了DT-168的IND，并已获得FDA的批准。我们预计将于2024年启动DT-168的第一阶段开发。

临床前数据

在临床前研究中，当我们的FECD候选药物DT-168处理含有毒性核TCF4 RNA的FECD患者CECs时，我们观察到致病核病灶的减少，并且随着治疗时间的延长，病灶减少的效果也越来越好。治疗6天后，DT-168减少毒性核灶的效力约为24 NM，治疗14天后，DT-168减少毒性核灶的效力约为4 NM(图9)。

图9：FECD GeneTACTMFECD患者分离的CECs中致病TCF4病灶的分子减少

在用DT-168处理后的初级健康和FECD CECs中，野生型TCF4转录本不受影响。我们用DT-168孵育了一名健康人和一名FECD患者的CECs，然后对TCF4的mRNA进行了定量。如图10所示，我们观察到不同浓度的DT-168处理的CECs与赋形剂对照组相比，TCF4mRNA水平没有明显差异。这证实了DT-168能够选择性地降低含有扩展的等位基因的转录，同时保留野生型等位基因。

图10：DT-168处理的CECs中野生型TCF4水平

通过抑制突变的TCF4转录，减少致病核灶的形成和剪接蛋白的释放，FECD GeneTACTM分子纠正了异常剪接，从而恢复了正常的信使RNA加工。如图11所示，DT-168分子改善了FECD患者来源的CECs的剪接病变，跨越了以前报道的在初级FECD CECs中错误剪接的基因。

图11：DT-168纠正了从FECD患者分离的CECs中的异常剪接事件

我们配制了DT-168滴眼液，结果表明，在兔眼局部给药2周后，DT-168的耐受性良好，并分布在角膜各处。

这些发现支持DT-168作为一种潜在的疾病修改疗法的进一步发展。我们在2023年底提交了DT-168的IND，并已获得FDA的批准。我们预计将于2024年启动DT-168的第一阶段开发。我们目前正在对FECD患者进行观察性研究，我们计划招募200名患者，以在进行试验的背景下确认疾病特征和恶化，并确定有可能出现更快疾病进展的FECD患者的特征。这将为我们随后的临床开发工作提供信息，我们相信这可能会增加DT-168计划成功的可能性。

亨廷顿病(HD)

疾病概述、患病率、当前治疗前景和我们的方法

HD是一种显性遗传的单基因神经退行性疾病，其特征是进行性运动、认知和精神障碍。HD的症状通常出现在30至50岁之间，并在接下来的10至25年内恶化，平均在运动体征和症状发作后约15年内导致死亡。患有晚期HD的人需要全职护理，以帮助他们的日常活动，并最终死于肺炎，心力衰竭或其他并发症。大约10%的HD患者患有青少年发作性HD（JHD），其症状在20岁前出现。JHD通常比成人发作的HD有更快的进展速度，死亡往往发生在JHD发作的10年内。

HD是由导致亨廷顿蛋白（HTT）基因外显子1中CAG三联体重复数增加的突变引起的。突变型HTT（mtHTT）的表达对许多细胞功能产生负面影响，导致神经元死亡和脑萎缩，症状表现为。较长的CAG重复长度（> 50）通常与青少年或年轻成人发作HD和疾病发作后较短的生存期有关。

野生型HTT（wtHTT）被认为是成人中枢神经系统（CNS）正常神经功能的重要组成部分。据报道，它参与轴突运输，突触功能和细胞存活。越来越多的证据也表明正常HTT功能的丧失有助于HD病理。因此，我们相信，

可以降低mtHTT表达并减少mtHTT mRNA和蛋白质同时保留wtHTT表达的等位基因选择性治疗剂代表了高度期望的治疗特性。

据估计，在美国大约有40，000人患有症状性HD，在美国超过200，000人处于发展为HD的风险。

目前还没有获批的治疗方法可以逆转或减缓HD的病程，因此，患者在病情继续恶化时只能接受药物来管理运动和精神症状，这给新的疾病改善疗法留下了很高的医疗需求和机会。目前有几种候选产品处于临床前和临床开发阶段，旨在通过降低毒性mtHTT基因产物来解决HD的根本原因，其中大多数都旨在降低wtHTT和mtHTT。此外，所有可注射药物候选物需要通过鞘内或纹状体内给药侵入性递送到中枢神经系统。

我们的HD程序基于GenetacTM由设计成靶向HTT基因外显子1区中的CAG重复序列的DNA靶向部分组成的分子，连接到设计成下调突变等位基因转录而不破坏正常HTT表达的配体部分（图12）。因此，HD GenetacTM分子被设计为通过选择性地减少毒性mtHTT基因产物来解决HD的根本原因，适用于广泛的HD患者（不受单核苷酸多态性的限制），并受益于小分子治疗剂的有利特性，该治疗剂具有分布到全脑并进入许多细胞的潜力。

图12：HD：我们的方法

临床前数据

我们目前正在对两个有前途的HD GeneTAC进行临床前研究TM在HD患者来源的细胞和zQ175DN小鼠中，候选分子1和候选分子2。这是一个已建立的HD小鼠模型，包含人类基因突变HTT区域的拷贝—我们HD GeneTAC的靶点TM分子。我们已经观察到，在HD患者源性细胞中，mtHTT mRNA和蛋白质减少，并且wtHTT的保留。TM候选分子。我们还观察到重复全身给药zQ175DN小鼠脑纹状体mtHTT mRNA和蛋白质的减少。我们相信这些数据支持我们HD Genetac的潜力TM在临床试验中评估的候选分子作为HD患者的潜在治疗方法。

我们评估了两个HD GeneTACTM两个HD患者来源的细胞系中含有不同长度的扩增CAG重复序列的候选分子。在突变等位基因中有44个重复的HD患者来源细胞中，我们观察到暴露于HD GeneTAC后mtHTT mRNA选择性减少约75%。TM候选分子1.在突变等位基因中有180个重复序列的HD患者来源细胞中，我们观察到暴露于HD GeneTAC后mtHTT mRNA选择性减少约92%。TM候选分子1（图13）。HD GeneTACTM候选分子1还导致具有较长重复序列的HD患者来源细胞中mtHTT蛋白的更大减少（图14）。我们在HD患者源性细胞中观察到类似的趋势，TM候选分子2。这些数据表明，我们的HD GenetacTM候选分子能够以高效率选择性地下调mtHTT基因的表达，并且有可能在具有更长重复序列的神经元中实现更大的mtHTT抑制。这是一个有利的治疗特征，因为已知突变型HTT基因中的CAG重复序列随着疾病进展而经历体细胞扩增，并且较长的重复序列与青少年或年轻成人发病HD相关，我们的HD GeneTACTM候选分子可以潜在地解决广泛的HD患者的疾病负担。

图13：暴露于HD GeneTAC的HD患者细胞中mtHTT RNA降低TM候选分子4天

图14：HD患者细胞中暴露于HD GeneTAC的mtHTT蛋白减少TM候选分子7天

验证我们的HD GeneTAC的活动TM候选分子体内，我们选择新缺失的敲入等位基因zQ175(ZQ175DN)小鼠作为疾病模型。该菌株具有突变的Htt区的副本

人类基因具有~190个CAG重复序列，可能适合于我们的HD GeneTAC的评估TM候选分子给出了它们的作用机制。在……里面体内在zQ175DN小鼠的研究中，我们观察到在系统服用我们的HD GeneTAC八周后，脑纹状体中mtHTT的RNA和蛋白质减少了50%以上TM候选分子。在同一项研究中，我们的HD GeneTAC治疗后wtHTT mRNA和蛋白水平保持不变TM候选分子(图15)。

图15：HD GeneTAC处理后zQ175DN小鼠脑纹状体内mtHTT RNA和蛋白质的选择性减少TM候选分子8周

我们的HD GeneTACTM在啮齿动物和NHP中，候选分子在所有测试的剂量下被证明是良好的耐受性，并且在体重、血液化学和肝功能测试中没有导致有临床意义的变化。我们计划在非临床研究中继续评估这些HD候选分子，并提名其中一个作为开发候选分子。

1型肌强直性营养不良（DM1）

疾病概述、患病率、当前治疗前景和我们的方法

DM1是一种显性遗传、单基因进行性神经肌肉疾病，影响骨骼肌、心脏、大脑和其他器官。临床表现包括肌无力、肌强直（肌松弛缓慢）、早期白内障、心律失常和神经心理功能改变。DM1是渐进性的，可能变得非常残疾，导致生活质量差和早期死亡。

DM1是由导致DMPK基因3 '非编码区CTG三联体重复数量增加的突变引起的（图16）。重复的数量范围从健康个体中的高达约35个到DM 1患者中的数千个不等。当突变的DMPK等位基因被转录时，mRNA末端中高于正常数量的三联体重复形成CUG发夹环，在细胞核中形成称为病灶的团块。具体地说，突变体mRNA螯合了关键的CUG结合蛋白，肌盲样蛋白1（MBNL 1），其导致致病性核病灶的形成，并抑制MBNL 1处理许多前mRNA的能力。因此，编码关键蛋白质的多个前mRNA被错误剪接。细胞核中的这种错误剪接导致非典型蛋白质的翻译，最终导致DM1的临床表现。当含有更高数量的CUG重复序列的突变DMPK mRNA的水平降低时，核病灶减少，MBNL 1蛋白被释放以正常功能。这种疾病的过程如下所示：

图16：DM1：遗传基础和临床表现

据估计，DM1的遗传流行率为2300—8000人中有1人，影响美国超过7万人，欧洲超过9万人。然而，我们认为，由于缺乏可用的治疗方法，患者群体目前诊断不足。根据发病年龄，DM1通常分为四种重叠的表型：晚发型；经典型（成人型）；儿童型；先天性（cDM1）。

DM1表型概述

所有DM1表型，除了迟发型，都与高水平的疾病负担和过早死亡率有关。DM1的临床病程是渐进性的，并且可能变得非常残疾，特别是当更广泛的肢体无力和呼吸肌受累发展。全身表现，如疲劳、胃肠道并发症、白内障和日间过度嗜睡，极大地影响了患者的生活质量。因此，DM 1导致身体损伤，活动受限，参与社会活动和工作的减少，并损害患者及其家人的生活质量。经典DM 1的预期寿命范围为48—55岁。由于肌肉无力（特别是呼吸肌无力）引起的呼吸衰竭导致至少50%的早期死亡，心脏异常，包括猝死，约占早期死亡的30%。大约25%的先天性DM1患者在18个月之前死亡，50%的患者在30多岁之前死亡。

目前还没有批准的治疗DM 1的疗法，留下了很高的医疗需求和新的疾病改善疗法的机会。目前有几种候选产品处于临床前和临床开发阶段，其中一种处于后期临床开发阶段，没有显示出改善疾病的潜力，而其他候选产品处于临床前阶段，尚未证明临床概念验证。

我们的DM1计划基于GenetacTM小分子候选物由设计成靶向DMPK基因3 '非翻译区中的CTG重复序列的DNA靶向部分组成，连接到设计成下调突变扩增CTG重复序列的转录而不破坏正常DMPK表达的配体部分。因此，DM1 GenetacTM分子的设计是为了防止捕获剪接蛋白并产生核焦点的CUG发夹结构的形成。与我们的FA计划一样，DM1计划旨在解决疾病的根本原因，并从小分子的有利发展优势中受益。

临床前数据

我们目前正在进行DM1 GeneTAC的临床前研究TMDM1患者衍生细胞中的分子。我们已经观察到在给予我们的DM1 GeneTAC后，来自多个患者的DM1细胞中核病灶减少。TM分子。我们相信这些数据支持DM1 Genetac的潜力TM分子将在临床试验中作为DM1患者的潜在治疗方法进行评估。

在对含有有毒核DMPK RNA的DM1患者来源的细胞进行的临床前研究中，我们观察到暴露于我们的DM1基因TAC后，核病灶减少。TM分子。当有毒的核DMPK水平降低时，核焦点就会减少，释放剪接蛋白，允许恢复正常的mRNA处理，并有可能阻止或逆转疾病的进展。如图17所示，我们观察到暴露于我们的DM1基因TAC的DM1患者来源的细胞中的CUG核焦点减少TM通过荧光原位杂交成像和分析确定的分子。这种减少是在接触我们的DM1基因TAC后的几天内看到的TM分子。CUG核灶的减少以点状染色减少为标志。

图17：暴露于DM1 GeneTAC的DM1患者细胞中CUG核病灶的减少TM分子

在DM1患者来源的肌管的临床前研究中，我们观察到在暴露于我们的DM1基因TAC后，可观察到的CUG核病灶的数量减少TM分子。如图18所示，在将DM1患者来源的肌管暴露于我们的DM1 GeneTAC之后TM分子，我们观察到IC每个核的平均病灶数随剂量的减少而减少50~6 nm。

图18：DM1基因TAC处理的DM1患者来源的肌管中的CuG核病灶TM分子

图19：用DM1 GeneTAC处理的DM1患者来源肌管中的剪接指数校正TM分子

DM1 GeneTACTM在治疗7天后，分子校正了DM1患者来源的肌管中的剪接缺陷，并将剪接指数恢复到> 90%的健康人骨骼肌成肌细胞中观察到的剪接指数（图19）。

我们计划继续评估DM1 Genetac的特性TM在这两种物质中， 体内和体外培养临床前研究，以提名候选人。

发现计划

我们还在推进我们的GenetacTM其他严重疾病。此外，我们的药物化学经验，TM分子可以让我们更快地设计GenetacTM分子用于其他适应症。

竞争

生物技术和生物制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，强调知识产权。我们成功设计、开发和商业化的任何候选产品都将与当前疗法和未来可能出现的新疗法竞争。虽然我们相信我们在核苷酸重复扩增疾病和小分子领域的技术、开发经验和科学知识以及基础知识产权为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。

弗里德里希共济失调症。 2023年2月，FDA批准Omaveloxolone，一种Nrf2激活剂，用于治疗16岁及以上成人和青少年的FA，Omaveloxolone于2023年6月由Reata Pharmaceuticals上市。Reata Pharmaceuticals于二零二三年九月被Biogen收购。我们还了解到许多公司具有积极的临床阶段FA项目，包括（i）Larimar Therapeutics评估CTI—1601，一种细胞穿透肽FXN重组融合蛋白，（ii）Lexeo Therapeutics评估心脏靶向FXN基因治疗，（iii）Minoryx Therapeutics评估lerigetics，一种PPAR—gamma激动剂，和（iv）PTC Therapeutics评估vatiquone，一种15—脂氧合酶抑制剂。此外，几家公司表示，他们有FA的基因治疗计划，包括CRISPR Therapeutics，Prime Medicine，Lacerta Therapeutics，Solid Biosciences和Voyager Therapeutics。

Fuchs角膜内皮营养不良症。我们知道许多公司具有积极的临床阶段FECD项目，包括（i）Aurion Biotech评估Vyznova，用于移植的扩增供体细胞，（ii）Emmecell评估通过注入前房的磁性纳米颗粒递送的供体角膜内皮细胞，（iii）Kowa Pharmaceutical评估Ripasudil，一种Rho激酶抑制剂，用于与角膜手术结合使用，（iv）Santen Pharmaceutical评估STN1010904，一种mTOR抑制剂，和（v）Trefoil Therapeutics评估TTX1114，一种通过前房内注射递送的工程化FGF 1，用于与角膜手术结合使用。

亨廷顿病我们知道许多公司具有活跃的临床阶段HD项目，包括（i）AskBio评估AV递送的胆固醇24—羟化酶基因（ii）Hoffmann—La Roche AG评估Tominersen，一种反义寡核苷酸，（iii）Prilenia Therapeutics评估σ—1受体激动剂，（iv）PTC Therapeutics评估剪接调节剂，（v）Sage Therapeutics评估NDA—变构调节剂，（vi）Skyhawk Therapeutics评估剪接修饰剂，（vii）uniQure评估AV递送的miRNA，（viii）VICO评估反义寡核苷酸，和（ix）Wave Life Sciences评估反义寡核苷酸。

1型肌强直性营养不良。 我们了解许多DM1项目，包括（i）AMO Pharma评估Tidegulsib，一种GSK3—CYP抑制剂，（ii）Arrowhead Pharmaceuticals评估RNA干扰（RNAi）偶联物，（iii）Arthex Biotech评估抗—miRNA寡核苷酸，（iv）Astellas Pharma评估AV反义候选物，（v）Avidity Biosciences评估抗体连接siRNA，（vi）Dewpoint Therapeutics评估缩合物修饰药物，（vii）Dyne Therapeutics评估抗体连接的寡核苷酸，（viii）Entrada Therapeutics评估肽缀合的寡核苷酸，（ix）Enzerna Biosciences的基于AAV的RNA降解基因疗法， (x)由Expansion Therapeutics评估的与RNA相互作用的小分子，（Xi）Harmony Biosciences评估用于治疗DM 1中过度日间嗜睡的组胺3受体，（xii）Juvenina Therapeutics评估JUV—161，一种干细胞分泌蛋白，（xiii）PepGen评估肽缀合的反义寡核苷酸，和（xiv）Vertex Pharmaceuticals的基因编辑治疗。

其他核苷酸重复扩增驱动的疾病。 目前还没有获批的针对潜在的治疗方法。 其他遗传性核苷酸重复扩增疾病的原因，我们认为GenetacTM分子可能具有适用性，包括脆性X综合征、脊髓小脑共济失调、脊髓延髓肌萎缩症和C9orf72肌萎缩性侧索硬化/额颞痴呆等。

我们还将与其他开发替代科学和技术方法来调节单个基因的公司进行更广泛的竞争，包括其他致力于开发基于核酸酶的基因编辑技术的公司，如Beam Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therapeutics、Precision Biosciences和Sangamo Biosciences。

我们的许多竞争对手，无论是单独的还是与战略合作伙伴的，拥有比我们更多的财政、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手在研发、制造、非临床测试、进行临床试验、获得治疗批准和获得广泛市场接受方面可能比我们更成功，从而使我们的治疗过时或无竞争力。生物技术和生物制药行业的合并和收购活动可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。这些公司还与我们竞争，招聘和保留合格的科学和管理人员，建立临床试验中心和临床试验患者登记，以及获取补充或必要的技术，我们的计划。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们的同类产品更有效、更安全、更低毒性、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会受到极大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管部门的批准，从而使我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立了强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方支付方鼓励使用其他药物的影响。影响我们项目成功的关键竞争因素可能是其疗效、安全性、生物分布、可制造性、商业活动的有效性、知识产权保护和可报销性。

许可协议

威斯康星校友研究基金会的许可协议

2019年2月20日，我们和威斯康星州校友研究基金会（WARF）签署了人类疗法独家许可协议（WARF许可协议），根据该协议，我们获得了（i）根据WARF的某些专利，关于通过调节基因表达（包括共济蛋白表达）治疗遗传疾病的化合物和方法，通过特异性结合靶寡核苷酸序列的一个或多个重复序列的核酸结合部分，以及具有特异性结合靶寡核苷酸序列的核酸结合部分的合成转录因子，和（ii）根据WARF的某些专门知识获得的非排他性的、全球性的、可再许可的许可证，（i）及（ii）前述专利，研究、开发、制造、已制造、使用、已使用、出售、要约出售、已出售、出口及进口通过使用该等特许专利及专门知识而开发的产品。根据WARF许可协议授出的许可受（i）美国政府根据Bayh—Dole法案及（ii）WARF授予威斯康星大学、与威斯康星大学合作的非牟利研究机构及政府机构非独家许可以实践及使用特许专利作非商业研究用途的若干权利规限。美国政府和WARF保留的此类权利对于美国大学或研究机构的许可证是典型的，我们相信此类权利不会对我们的业务构成重大风险。我们进一步授予WARF、威斯康星大学、特许专利的发明人和政府研究组织一项契约，不为非商业研究目的就特许专利的某些改进提起诉讼。根据WARF许可协议，我们须在整个协议期内进行商业上合理的谨慎，以开发、寻求监管部门批准、生产、营销及销售特许产品，包括满足若干资金及谨慎的里程碑。

作为根据WARF许可协议授予我们的权利的对价，我们在提交DT—216 IND后向WARF支付了250，000美元的前期许可费和125，000美元的里程碑费。我们亦须于达成某些开发及商业销售里程碑后，向WARF支付总额高达1750万美元。每一项里程碑付款应针对每个达到里程碑的许可产品支付一次，但与IND申报和人体概念验证研究相关的两个里程碑除外，这两个里程碑仅针对达到里程碑的首个许可产品支付（而不针对后续许可产品）。此外，我们必须在首次商业产品销售时，根据授权产品和国家/地区，向WARF支付固定的特许使用费，即我们和/或我们的分授权人销售授权产品时的低个位数百分比，但须作出一定的扣减，每年最低总使用费为100，000美元。我们的特许权使用费责任将于相关国家的特许专利最后到期日终止。我们也有义务向WARF支付我们从WARF专利的分许可人处收到的任何分许可费或其他付款的一定比例，根据我们收到的所有分许可费的总和，从低两位数百分比降至中位数百分比。吾等须向WARF偿还于WARF许可协议生效日期之前及之后与提交、起诉及维护特许专利有关的所有费用。

WARF许可协议将持续至（i）根据协议提前终止日期，（ii）所有国家的特许专利到期，或（iii）我们一旦开始，停止支付特许权使用费超过两年（以最早者为准）。本公司可在发出90天书面通知后终止本协议，但须包括终止理由声明。（a）如果我们于2031年12月31日或之前支付给WARF的累计赚取特许权使用费不超过100，000美元，（b）如果我们未能及时付款、未能及时提供开发报告或提供任何有关的虚假信息、未能积极推进开发计划，或违反WARF许可协议项下的任何其他契约、声明或保证，在每种情况下，在书面通知后90天内未纠正该等失败或违约行为，（c）如果我们发生任何破产行为或无力偿债，或（d）倘吾等或吾等的分许可人向吾等或吾等的分许可人的债权人提供任何特许专利权的权利，则立即予以通知。截至2023年12月31日，获授权专利包括两项已发布的美国专利，预计将于2037年3月29日和2040年4月14日前后到期。该许可证还包括在美国、欧洲、加拿大和澳大利亚的9项未决专利申请。从这些专利申请中发布的任何专利预计有效期为2037年至2039年，不包括任何专利期限的调整和延长。

制造业

GeneTACTM分子是可合成的，提供了一个易于扩展的，成本效益高的开发途径，不需要复杂的定制设备和工艺。我们不拥有或运营，目前也没有计划建立现行的药品生产质量管理规范（cGMP）生产设施和实验室。我们目前依赖第三方制造商和供应商提供用于生产Genetac的原材料和起始组件TM我们希望继续这样做，以满足我们的研究和开发和商业活动。我们的第三方制造商有资格根据cGMP要求和其他适用的法律、指南和法规生产我们的候选产品。我们相信，生产候选产品所需的所有材料和组件都有多种来源。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为候选产品以及对我们的业务运营至关重要的其他发现、发明、商业秘密和专有技术获得和维护专有保护。我们的成功还部分取决于我们在不侵犯他人所有权的情况下运营的能力，部分取决于我们防止他人侵犯我们所有权的能力。有关知识产权风险的全面讨论载于本年报第一部分第1A项“风险因素”一节。

截至2023年12月31日，我们拥有26项未决美国专利申请，11项未决欧洲专利申请，分别在阿根廷和台湾的6项未决专利申请，分别在加拿大、中国和日本的3项未决专利申请，分别在澳大利亚的2项未决专利申请，分别在巴西、以色列和墨西哥的1项未决专利申请，以及七项待决专利合作条约申请，如果已发出（或在临时申请的情况下，如果是从我们提交的未来非临时申请中发出），预计有效期为2039年至2044年，不包括任何专利期限的调整和延长。

此外，我们从WARF获得了两项已颁发的美国专利、四项待决的美国专利申请、一项待决的欧洲专利申请、两项待决的加拿大专利申请和一项待决的澳大利亚专利申请的独家许可，已颁发的专利预计将于2037年3月29日和2040年4月14日左右到期，其他专利（如已颁发），预计有效期为2037年至2039年，不包括任何专利期限的调整和延长。这些专利和专利申请涵盖我们的专有GenetacTM平台技术用于我们的FA计划，DM1计划和其他针对遗传疾病的治疗计划，将在下文进一步讨论。根据上文更详细描述的WARF许可协议，我们亦获授予对我们业务重要的专业知识的知识产权。

对于我们的FA计划，截至2023年12月31日，我们拥有9个未决的美国专利申请，三个未决的专利申请分别在欧洲，阿根廷和台湾，两个未决的专利申请分别在加拿大，中国和日本，一个未决的专利申请在澳大利亚，巴西，香港，以色列和墨西哥。以及两个未决的专利合作条约申请，涉及处理FA的物质组合物和方法。最终由这些专利申请发布的任何专利（或在临时申请的情况下，如果是由我们提交的未来非临时申请发布的）预计有效期为2039年至2043年。在上述WARF知识产权中，一项已发布的美国专利、两项待审的美国专利申请以及一项待审的欧洲和加拿大的专利申请分别涉及用于调节共济失调蛋白表达和治疗FA的化合物和方法。美国专利和这些未决专利申请所发布的任何专利预计将于2037年3月29日或前后到期，不包括任何专利期限的调整和延长。我们还从WARF获得了一项未决的美国专利申请和两项未决的专利申请，这些专利申请涉及治疗FA的方法和化合物。这些专利申请最终发布的任何专利预计将于2039年10月22日或前后到期，不包括任何专利期限的调整和延长。

对于我们的FECD项目，截至2023年12月31日，我们拥有四项美国专利申请，两项在欧洲，阿根廷和台湾的待审专利申请，一项在澳大利亚，加拿大，中国和日本的待审专利申请，以及两项在专利合作条约中的待审专利申请，针对物质的组合物和处理方法。最终由这些专利申请发布的任何专利（或在临时申请的情况下，如果是由我们提交的未来非临时申请发布的）预计有效期为2043年至2044年，不包括任何专利期限的调整和延长。

对于我们的DM1计划，截至2023年12月31日，我们的三项未决美国专利申请，两项欧洲未决专利申请，分别在阿根廷、台湾、澳大利亚、加拿大、中国和日本的一项未决专利申请，以及一项未决的专利合作条约申请，涉及DM1的物质组成和治疗方法。从这些专利申请最终颁发的任何专利(如果是临时申请，如果是从我们提交的未来非临时申请颁发的)预计的到期日从2039年到2043年，不包括任何专利期限的调整和延长。在上述WARF知识产权中，一项已发布的美国专利和一项未决的美国专利申请针对调节营养不良肌强直蛋白激酶(DMPK)基因的表达的化合物和方法以及治疗DM1的方法。该专利预计将于2040年4月14日左右到期，该专利申请最终颁发的任何专利预计将于2038年到期，不包括任何专利期限调整和延长。

截至2023年12月31日，对于我们的HD项目，我们的七项未决美国专利申请，我们在欧洲的两项未决专利申请，分别在阿根廷、台湾、澳大利亚、加拿大、中国和日本的一项未决专利申请，以及两项未决专利合作条约申请，都是针对治疗亨廷顿舞蹈症的物质组合物和方法。根据这些专利申请发布的任何专利（或在临时申请的情况下，如果是由我们提交的未来非临时申请发布）的预计有效期为2039年至2044年，不包括任何专利期限的调整或延长。

截至2023年12月31日，我们的10项未决美国专利申请，我们在欧洲的7项未决专利申请，分别在阿根廷、台湾、澳大利亚、加拿大、中国和日本的1项未决专利申请，以及2项未决专利合作条约申请，都是针对我们与其他遗传疾病相关的治疗项目。（包括但不限于脆性X综合征、脊髓小脑共济失调、脊髓延髓肌萎缩和C9orf72—肌萎缩性侧索硬化/额颞痴呆）和潜在的疾病改善化合物的开发。这些治疗方案和潜在的疾病修饰化合物的开发利用了我们的Genetac，TM平台技术和这些专利申请中发布的任何专利（或在临时申请中，如果是由我们提交的未来非临时申请中发布的）预计有效期为2039年至2044年，不包括任何专利期限的调整或延长。在上述WARF知识产权中，一项已发布的美国专利和一项待审的美国专利申请涉及在我们的治疗方案下治疗相关遗传疾病的化合物和方法，包括使用含有DNA结合部分的转录调节剂分子，所述DNA结合部分能够特异性地结合与适用遗传疾病有关的某些核苷酸重复序列。该专利预计将于2040年4月14日或前后到期，本专利申请最终发布的任何专利预计将于2038年到期，不包括任何专利期限的调整和延长。

我们还寻求保护我们的知识产权，在与我们在业务讨论过程中共享专有和机密信息的公司签订的协议中包含保密条款，在与我们的员工、顾问、科学顾问、临床研究者和其他承包商签订的协议中包含保密条款，还要求我们的员工、商业承包商以及某些顾问和研究者，签订发明转让协议，授予我们对他们在我们受雇期间所做的任何发现或发明的所有权。此外，我们依靠商业秘密保护、商标保护和专业知识来扩大我们在我们认为对我们业务重要的化学、技术和其他发现和发明方面的专有地位。

政府管制与产品审批

作为一家在美国运营的制药公司，我们受到广泛的监管。美国（联邦、州和地方各级）和其他国家的政府当局广泛监管（其中包括）药品的研究、开发、检测、生产、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、营销、进出口等。我们开发的候选产品必须获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，然后才能在美国合法上市，并获得相应的外国监管机构的批准，然后才能在外国合法上市。一般而言，我们在其他国家的活动将受到与在美国实施的类似性质和范围的监管，尽管可能存在重大差异。此外，欧洲监管的一些重要方面是集中处理的，但在许多方面，针对具体国家的监管仍然至关重要。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）和实施条例对药品进行监管。一种新药必须通过新的药物申请（NDA）程序，然后才能在美国合法上市。药物也受其他联邦、州和地方法规和法规的约束。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候未能遵守适用的美国要求，申请人可能会受到行政或司法制裁。FDA的制裁措施包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回或从市场撤出、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。FDA要求的药品在美国上市之前的流程通常包括以下几个方面：

在测试任何具有潜在治疗价值的化合物之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验包括产品化学、毒性和配方的实验室评价，以及动物研究，以评估候选产品的潜在安全性和活性。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括GLP要求。申办者必须将临床前试验结果连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟定的临床方案提交给FDA，作为IND的一部分。IND是指FDA向人体给予试验用药品的授权申请。IND申报的中心重点是一般研究计划和人体试验方案。一些临床前测试可能会在提交IND后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出关注或疑问，并在30天内暂停IND。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验前或临床试验期间的任何时候，因安全问题或不符合要求而对候选产品实施临床暂停。

临床试验涉及在合格的研究者（通常为非试验申办者雇用或控制的医生）的监督下向健康志愿者或患者给予候选产品，符合GCP的要求，其中包括所有研究受试者必须提供其参与任何临床试验的知情同意书。临床试验根据方案进行，其中详细说明了临床试验的目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。每个方案以及任何后续的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每个临床试验都必须由每个将进行临床试验的机构或为其提供服务的独立IRB进行审查和批准。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否最小化以及与预期受益相关的合理性。IRB还批准必须提供给每名临床试验受试者或其法定代表人的知情同意书，并且必须对临床试验进行监测直至完成。此外，还要求向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后研究或4期临床试验可在首次上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验。在某些情况下，FDA可能会要求进行4期试验。在某些情况下，FDA可能会要求进行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。

必须至少每年向FDA提交详细说明临床试验结果的进展报告，对于严重和非预期AE或任何实验室动物试验结果，必须向FDA和研究者提交书面IND安全性报告，表明对人类受试者有重大风险。I期、II期和III期临床试验可能无法在任何指定时间内成功完成（如果有的话）。FDA、IRB或申办者可随时基于各种理由暂停或终止临床试验，包括研究受试者或患者暴露于不可接受的健康风险。同样，如果临床试验未按照IRB的要求进行，或者如果药物与患者意外严重伤害有关，IRB可以暂停或终止其机构的临床试验批准。此外，一些临床试验由临床试验申办者组织的独立合格专家组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该组授权是否可以根据对试验中某些数据的访问，在指定检查点继续进行试验。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有必需的测试，则产品开发、临床前研究和临床试验的结果以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息将作为请求批准销售该产品的保密协议的一部分提交给FDA。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。提交保密协议须支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。

此外，儿科研究公平法(PREA)要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。除非法规另有要求，否则儿科研究公平法不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。然而，如果一种产品只有一个适应症被指定为孤儿，任何申请销售该产品的非孤儿适应症仍可能需要儿科评估(S)。

FDA在接受提交的所有NDA申请之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA申请。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间在提交申请后作出“备案”决定。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先NDA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的请求往往大大延长了审查过程。

在提交的保密协议被接受备案后，FDA审查保密协议，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。FDA可以将新药产品的申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时仔细考虑这些建议，并通常遵循咨询委员会的建议。

在批准NDA之前，FDA将检查产品生产的工厂。FDA不会批准产品，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP要求。FDA在评估申请、生产工艺和生产设施后，可能会发出批准函或完整回复函。批准函授权药物的商业销售，并附有特定适应症的特定处方信息。完整的回应信表明申请的审核周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。完整的回复函通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整回复函可能需要额外的临床数据和/或（一项）额外的关键III期临床试验，和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交NDA，解决信件中发现的所有缺陷，或者撤回申请。即使提交了这些数据和信息，FDA最终可能会决定NDA不符合批准标准。

如果产品获得监管部门的批准，批准可能会明显局限于特定疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制产品的商业价值。此外，FDA可能会要求产品标签中包含某些禁忌症、警告或注意事项，或者可能会以拟定标签的其他变更、制定适当的控制措施和质量标准，或承诺进行一项或多项上市后研究或临床试验为条件批准NDA。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中涉及旨在进一步评估药物安全性和有效性的临床试验，并可能要求测试和监督计划，以监测已上市的批准产品的安全性。FDA还可以确定REMS是必要的，以确保药物的安全使用。如果FDA认为需要REMS，NDA的申办者必须提交一份拟议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有批准的REMS。REMS可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的元素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须请求指定为孤儿。在FDA授予孤儿称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果具有孤儿名称的产品随后获得FDA首次批准的疾病或病症，则该产品有权获得孤儿产品的排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，以销售相同的适应症相同的药物或生物制品，在七年内，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优越性或无法生产足够数量的产品。指定这类药物还使一方获得财政奖励，例如临床试验费用、税收优惠和用户费用减免等机会。然而，竞争对手可能会获得针对孤儿产品具有排他性的适应症的不同产品的批准，或获得针对同一产品但针对孤儿产品具有排他性的不同适应症的批准。如果孤儿指定产品获得上市批准，其适应症范围比指定范围更广，则可能无权获得孤儿专用权。

加快发展和审查计划

FDA有许多计划，旨在加快开发或审查符合某些标准的产品。例如，FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药产品的过程。具体而言，新药如果旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并显示出解决该疾病或病症未满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的申办者有机会在产品开发期间与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了NDA，候选产品可能有资格接受优先审查。对于快速通道产品，如果申办者提供了提交NDA各部分的时间表，FDA同意接受NDA各部分并确定该时间表是可接受的，并且申办者在提交NDA第一部分时支付任何所需的用户费用，则FDA可以在提交完整申请之前考虑对NDA各部分进行滚动审查。

任何提交FDA审批的产品，包括具有快速通道指定的产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。如果一种产品是为治疗严重疾病而设计的，并且如果获得批准，与市场上销售的产品相比，将在治疗、诊断或预防严重疾病方面提供显著改善，则该产品有资格获得优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后6个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为10个月。

此外，产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物产品，在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和受控的上市后临床试验，以验证预测的临床益处。如果赞助商未能进行所需的临床试验，或者如果此类试验未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

赞助商可寻求FDA将一种候选产品指定为“突破性疗法”，如果该药物旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。该指定包括FDA的密集互动和指导。如果一种药物被指定为突破性疗法，FDA将加快该药物的开发和审查。突破性的治疗指定包括所有快速通道计划功能，以及更密集的FDA互动和指导。突破性治疗指定与加速批准和优先审查是不同的状态，后者也可以在满足相关标准的情况下授予同一药物。如果一种产品被指定为突破性疗法，FDA将努力加快此类药物的开发和审查。

快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，这样的指定或缩短的审查期可能不会提供实质性的商业优势。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的任何药品均受FDA持续监管，其中包括记录保存要求、报告产品不良反应、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、产品抽样和分销要求，以及遵守FDA的宣传和广告要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划费用。

此外，质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的生产要求，以确保药品的长期稳定性。CGMP条例除其他事项外，要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何偏离cGMP的情况。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP和其他法律的情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力来维护cGMP合规性。此外，对制造工艺的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。批准产品的其他类型的变化，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要FDA进一步审查和批准。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA还可能要求进行上市后测试，称为第四阶段测试，并进行监督，以监测获批产品的效果。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括不利的宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制性的纠正广告或与医生沟通，以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要对产品批准的标签进行变更，包括添加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。

FDA密切监管药品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以根据其独立的专业医学判断，为产品标签中未描述的用途以及与FDA测试和批准的用途不同的合法可用产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。这个联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案在联邦一级管理药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。

营销排他性

FDCA中的市场排他性条款也可能推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请(ANDA)或505(B)(2)NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或没有法律权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA也可以为NDA提供三年的市场排他性，或现有NDA的补充。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

如上所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，除非在某些情况下。儿科排他性是美国另一种类型的非专利市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验而授予。

其他美国医保法和合规性要求

虽然我们目前没有任何产品在市场上，但在获得批准和商业化后，我们将受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健法规和执法。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、隐私和安全、价格报告以及医生阳光法律和法规。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。

联邦虚假申报法，包括《虚假申报法》，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。由于2009年欺诈执法和追回法案的修改，根据虚假索赔法案提出的索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。联邦民事虚假申报法可以通过个人举报人以政府名义提起的私人“Qui Tam”诉讼来执行。此外，根据《民事虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也可能被追究责任。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司被起诉的罪名之一是，涉嫌向客户免费提供产品，预期客户将为产品向联邦计划开具账单，并因公司营销产品用于未经批准的、因此不包括在内的用途而导致提交虚假声明。此外，就联邦虚假索赔法案而言，违反联邦反回扣法规构成虚假或欺诈性索赔。

联邦1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)还制定了新的联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，骗取或获得任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，以及明知和故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(具有某些条件)获得付款(B)每年报告与支付或分配给医生(目前的定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业者)、教学医院以及医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益的某些付款或其他价值转移有关的信息。

为了商业分销产品，我们必须遵守州法律，要求药品的制造商和批发分销商在州进行注册，包括在某些州，将产品运往州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在州内没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商建立分销链中的产品谱系，包括一些州要求制造商和其他人采用能够跟踪和追踪产品在分销链中移动的新技术。几个州已经颁布立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露销售，营销，定价，跟踪和报告礼品，补偿和其他报酬给医生和其他医疗保健提供者，临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表。以及禁止药房和其他医疗保健实体向制药公司提供某些医生处方数据以用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺、监禁、禁止参与政府计划（如Medicare和Medicaid）、禁令、个别举报人以政府名义提出的私人"qui tam"诉讼，或拒绝让我们签订政府合约，合约损害，声誉损害，行政负担，利润和未来收益减少，以及我们的业务缩减或重组，其中任何情况均可能对我们的业务经营能力和经营业绩造成不利影响。

数据隐私和安全

我们还可能遵守某些数据隐私和安全法律、法规、指南和行业标准。在美国，联邦、州和地方政府已经制定了许多数据隐私和安全法，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法、消费者保护法（例如，《联邦贸易委员会法》第5条）和其他类似法律（例如，窃听法）。例如，经《经济和临床健康健康卫生信息技术法》（HITECH）修订的HIPAA及其实施条例，对"涵盖实体"施加了义务，包括某些医疗保健提供者、医疗计划和医疗保健信息交换所，以及他们各自的"商业伙伴"和涵盖分包商，这些分包商创建、接收，为或代表受保护实体及其受保护分包商维护或传输个人可识别健康信息，保护或传输个人可识别健康信息。被发现违反HIPAA的实体，无论是由于违反无保障的PHI，对隐私做法的投诉，还是美国卫生和公众服务部（HHS）的审计，都可能受到重大民事，刑事，行政罚款和处罚，或额外的报告和监督义务，如果需要与HHS签订解决协议和纠正行动计划，以解决关于HIPAA不遵守的指控。

此外,各州法律规范信息的隐私和安全，包括特定情况下的个人和健康信息，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能产生不同的效果，从而使遵守规定的努力复杂化。例如，经加州隐私权法案（CPRA）修订的加州消费者隐私法（CCPA）为加州消费者创建了个人隐私权（如法律所定义），并对处理消费者、商业代表、雇员或家庭的某些个人数据的实体增加了隐私和安全义务。CCPA要求所涵盖的企业向消费者披露该企业的数据收集、使用和共享做法，并向消费者提供选择退出某些销售或转让个人信息的途径。CCPA规定对违规行为处以罚款，以及对某些数据泄露行为的私人诉讼权。其他州也制定了数据隐私法，包括弗吉尼亚州和科罗拉多州，其他几个州以及联邦和地方层面也在考虑制定类似的法律。虽然这些州，如CCPA，也豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但这些发展进一步复杂化了合规工作，并增加了我们和我们依赖的第三方的法律风险和合规成本，如果我们在未来受到它们的约束。.

例如，如果我们在欧盟进行临床试验，我们可能会受到法规（EU）2016/679、一般数据保护法规和/或英国的GDPR（UK GDPR）的约束。（统称为GDPR）与我们的收集，控制，处理和其他使用欧洲经济区（EEA）或英国数据主体的个人数据（即与可识别的在世个人相关的数据）。我们将来可能会处理与欧洲经济区（EEA）临床试验参与者相关的个人数据，包括健康和医疗数据。GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据控制者和处理者维护其数据处理活动的记录，并实施政策，作为其授权的隐私治理框架的一部分。它还要求数据控制者保持透明，并向数据主体披露如何使用其个人数据（以简明、易懂和易于查阅的形式），对保留个人数据施加限制；定义"以假名"（即，密钥编码）数据；引入强制性的数据泄露通知规定；并为数据控制者设定更高的标准，以证明他们已就某些数据处理活动取得有效同意。某些司法管辖区已颁布法律，要求数据本地化或限制将个人数据传输到其他国家。虽然目前有各种机制可用于将个人数据从欧洲经济区传输到美国，但这些机制符合法律，例如欧洲经济区标准合同条款和欧盟—美国数据隐私框架及其英国扩展（允许向总部设在美国的相关组织转让，这些组织自我证明遵守情况并参加《框架》），这些机制会受到法律挑战，我们无法保证我们能够满足或依赖这些措施，将个人数据合法传输到美国。我们受我们成立的欧盟司法管辖区当地数据保护机构的监督，或受GDPR约束，GDPR有自己的严格隐私和数据保护法律法规。根据GDPR，公司可能面临暂时或永久性的数据处理禁令和其他纠正措施；根据欧盟GDPR，最高2000万欧元的罚款/根据英国GDPR，最高1750万英镑的罚款，或每年全球收入的4%，以两者中的较大者为准。由各类数据主体或获法律授权代表的消费者保护组织提起的与处理个人数据有关的私人诉讼他们的利益。除上述情况外，违反GDPR或其他适用的隐私和数据保护法律法规可能导致监管调查、声誉损害、停止/更改我们使用数据的命令、执行通知或潜在的民事索赔，包括集体诉讼类型的诉讼。

药品承保范围、定价和报销

我们或我们的合作者获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准商业销售的任何产品的销售将部分取决于第三方支付者提供的覆盖范围，并为此类药品建立适当的报销水平。

在美国，第三方支付者包括联邦和州医疗保健计划、政府当局、私人管理的医疗服务提供者、私人医疗保险公司和其他组织。第三方支付者越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗药品产品和医疗服务的成本效益，并质疑其安全性和有效性。这些支付者可能会将覆盖范围限制在批准的清单上，也称为处方集，其中可能不包括FDA批准的用于特定适应症的所有药物。我们或我们的合作者可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的费用。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医疗必要或成本效益。此外，用于确定第三方付款人是否将为药品提供保险的过程可以与用于设定药品的价格或用于确定该付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，美国没有统一的保险和偿还政策，付款人的保险和偿还可能有很大不同。因此，一个付款人决定为药品提供保险并不保证其他付款人也将为药品提供保险。对于在医生监督下管理的基因治疗和其他产品，由于这些药物往往价格较高，因此获得保险和适当的报销可能特别困难。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

如果我们选择参与某些政府计划，我们可能会被要求参与折扣和回扣计划，这可能导致我们未来产品的价格可能低于我们可能获得的价格。例如，参与医疗补助药物回扣计划的药品制造商必须向州医疗补助计划支付处方药回扣。

其他国家的定价和偿还办法各不相同。在欧盟，各国政府通过定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些医疗保健系统为消费者提供了很大一部分费用。有些司法管辖区实行肯定和否定清单制度，在这种制度下，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。获得补偿或定价这些国家中的一些国家可能需要完成临床试验，将特定候选产品与现有疗法的成本效益进行比较。其他成员国允许公司自行定价药品，但监督和控制公司利润。总体医疗保健费用，特别是处方药的下行压力已经变得非常大。因此，新产品进入市场的壁垒越来越高。此外，在一些国家，从低价市场的跨界进口对国内的定价造成了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们或我们的合作者获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们或我们的协作者获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方支付者试图通过限制特定医疗产品和服务的覆盖范围和报销金额、减少医疗保险和其他医疗保健资金以及采用新的支付方法来控制成本。例如，2010年3月，颁布了经《医疗保健和教育协调法》（统称ACA）修订的《患者保护和负担得起的医疗法》，影响了现有的政府医疗保健方案，并导致新方案的开发。除其他外，ACA提高了品牌药物制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平；要求收取医疗补助管理护理组织支付的药品回扣；要求制造商参加覆盖缺口折扣计划，根据该计划，他们必须同意提供销售点折扣，（从2019年1月1日起，提高至70%）在其覆盖空白期内向符合条件的受益人提供的适用品牌药物的谈判价格，作为制造商的门诊药物在医疗保险D部分覆盖的条件；对向指定的联邦政府计划销售某些“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可扣除的年费，实施了一种新的方法，根据该方法计算了医疗补助药品回扣计划下制造商对吸入、输注、注入、植入或注射的药物所欠的回扣；扩大了符合340B药品折扣计划资格的实体类型；扩大了医疗补助计划的资格标准；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督，确定优先事项，并进行比较临床有效性研究，以及为此类研究提供资金；并在医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

行政司法和国会对ACA的某些方面提出了质疑。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的质疑，该质疑认为ACA完全违宪，因为国会废除了“个人授权”。此外，在美国最高法院的裁决之前，2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的注册期，从2021年2月15日到2021年5月15日，目的是通过ACA市场获得医疗保险覆盖。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其现有的限制获得医疗保健的政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖造成不必要障碍的政策。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年减少通货膨胀法案》，或IRA，成为法律，除其他事项外，延长了对个人购买ACA市场医疗保险覆盖范围的增加补贴至计划年2025年。IRA还消除了医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”，从2025年开始大幅降低受益人最大自付成本，并创建了一个新的制造商折扣计划。目前尚不清楚拜登政府的任何额外挑战或额外医疗改革措施将如何影响ACA或我们的业务。

自《医疗改革法案》颁布以来，美国也提出并通过了其他立法改革。2011年8月2日，《2011年预算控制法》（Budget Control Act of 2011）包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后的立法修正案，将一直有效到2032年，除非国会采取额外的行动。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，其中包括进一步减少了对医院、影像中心和癌症治疗中心等多家医疗机构的医疗保险支付，并将政府收回多付医疗保险的诉讼时效期限从三年延长到五年。最近，政府对制药公司为其销售产品定价的方式加强了审查，这导致了几项国会调查和拟议的联邦立法、额外的联邦法规以及州政府的努力，旨在提高产品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者项目之间的关系，改革政府项目的药品报销方法。

最近， 在美国，关于特殊药物定价实践的立法和执法兴趣越来越大。具体来说，最近有几项国会调查和立法旨在，除其他外，提高药品定价的透明度，降低处方药在医疗保险下的成本，审查定价和制造商患者计划之间的关系，改革政府计划的药物报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了《促进美国经济竞争》行政命令，多项条款针对处方药。为响应拜登的行政命令，2021年9月9日，卫生和公共服务部发布了一份《应对高药价综合计划》，概述了药品定价改革的原则，并列出了国会为推进这些原则而可能采取的各种立法政策。此外，爱尔兰共和军，除其他外，（i）指示卫生和社会服务部谈判某些高支出、单一来源药物和医疗保险涵盖的生物制剂的价格，并通过提供不等于或低于法律规定的这些药物和生物制剂谈判的"最高公平价格"的价格，使药物制造商受到民事罚款和潜在的消费税，及（ii）就医疗保险B部分或医疗保险D部分涵盖的某些药物及生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。IRA允许HHS在最初几年通过指导而不是监管来实施其中的许多条款。这些规定从2023财政年度开始逐步生效。2023年8月29日，HHS公布了将进行价格谈判的首批10种药物名单，尽管Medicare药品价格谈判方案目前面临法律挑战。目前还不清楚IRA将如何实施，但可能会对制药行业产生重大影响。为响应拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了CMS创新中心测试的三种新模式，将评估它们降低药物成本，促进可及性，并提高护理质量的能力。目前尚不清楚这些模式是否会用于今后的任何医疗改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫—多尔法案》下的游行权利来控制处方药价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所（National Institute of Standards and Technology）发布了一份《考虑行使March—In Rights的跨部门指导框架草案》，该草案首次将产品价格作为一个因素，作为一个机构在决定行使March—In Rights时可以使用。虽然以前没有行使过进军权，但在新的框架下，这种情况是否会继续存在尚不确定。在国家一级，立法机关越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品成本的条例。此外，地区医疗保健当局和个体医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被包括在其处方药和其他医疗保健计划中.

我们预计，这些新法律将导致额外的下行压力，覆盖范围和我们收到的任何批准产品的价格，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。此外，可能会有进一步的立法或法规，可能会损害我们的业务、财务状况和经营成果。此外，今后可能会提出卫生改革倡议。

美国《反海外腐败法》

1977年美国反海外腐败法（FCPA）禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，以影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还规定，证券在美国上市的公司有义务遵守会计规定，要求公司保持准确和公平地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务设计和维持适当的内部会计控制系统。

欧洲/世界其他地区的政府监管

除美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。无论我们或我们的潜在合作者是否获得FDA的产品批准，我们必须在该产品在国外开始临床试验或上市之前获得这些国家的监管机构的必要批准。美国以外的某些国家有类似的程序，要求在开始人体临床试验之前提交临床试验许可（CTA）申请，就像IND一样。例如，在欧盟，CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局，并向独立的伦理委员会提出申请，分别类似于FDA和IRB。一旦CTA按照国家要求获得批准，并发布了有利的伦理委员会意见，临床试验开发可以继续进行。

规范临床试验进行的要求和程序在很大程度上在欧盟层面上是统一的，但各国可能有所不同。在所有情况下，临床试验必须按照GCP和适用的监管要求以及源自赫尔辛基宣言的伦理原则进行。欧盟临床试验的方式将发生重大变化，临床试验法规（法规（EU No 536/2014）预计于2022年生效。

为了在欧盟监管体系下获得试验药物或生物制品的监管批准，我们必须根据所谓的集中或国家授权程序提交上市许可申请。在美国提交保密协议的申请与欧盟所要求的类似，但授权的确切要求可能有所不同。

集中程序。 该集中程序规定，由欧洲专利局授予单一上市许可， 欧洲药品管理局（EMA）在所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威都有效的有利意见后，向欧盟委员会提交了一份声明。集中程序对于通过特定生物技术工艺生产的药品、被指定为孤儿药产品的产品以及含有新活性物质的产品是强制性的，用于治疗特定疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病或自身免疫疾病、其他免疫功能障碍和病毒性疾病。对于代表重大治疗、科学或技术创新的其他产品，或其授权将符合公共健康利益，或含有用于指定为强制性的适应症以外的新活性物质的其他产品，集中程序是可选的。

国家授权程序。 在几个欧盟，还有两种其他可能的途径来授权药品。 集中程序范围以外的试验用药品可用的国家：

欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在获得营销授权后，新的化学实体通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营权到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。

EMA授予孤儿药称号，以促进用于治疗、预防或诊断危及生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这些疾病影响欧盟每10，000人中不超过5人。此外，如果该药物预期用于欧盟危及生命或慢性衰弱疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明投资是合理的，则可以授予孤儿药指定。需要开发药物。只有在欧盟没有其他令人满意的诊断、预防或治疗疾病的方法获得批准，或者如果存在这样的方法，拟定的孤儿药将对患者有显著益处的情况下，才可获得孤儿药的指定。孤儿药指定提供了免费或降低费用的方案援助，降低上市许可申请和其他授权后活动的费用，以及药物批准后的10年市场独占权的机会，如果试验按照商定的儿科研究计划进行，则可以延长至12年。如果不再符合指定标准，包括表明产品有足够的利润，不足以证明维持市场独占性，则独占期可减至六年。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短持续时间。

在欧洲联盟，创新药物的抢先体验机制（如同情使用方案和指定患者用品）、定价和报销、促销和广告等，除其他外，均受国家法规和国家主管当局的监督，因此各国差异很大。

对不遵守上述要求的制裁，可能包括行政和刑事处罚，一般在国家一级确定和执行。然而，根据欧盟的财务处罚制度，EMA可以调查和报告中央授权药品上市许可持有人涉嫌违反欧盟制药法规的行为，欧盟委员会可以通过决定对违反上市许可持有人施加重大的财务处罚。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

企业信息

我们于2017年12月18日根据特拉华州法律注册成立。我们的主要行政办公室位于6005 Hidden Valley Road，Suite 110，Carlsbad，California 92011，我们的电话号码是（858）293—4900。我们的公司网站地址是www.designtx.com。我们在向SEC提交这些报告后，在合理可行的范围内，尽快在我们的网站上免费提供10—K表格的年度报告、10—Q表格的季度报告、8—K表格的当前报告以及这些报告的任何修订。本网站所载或可透过本网站查阅的资料不应视为已纳入本年报，亦不属于本年报的一部分。我们已将我们的网站纳入本年报表格10—K仅作为非活动文本参考。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们共有58名员工，全部为全职员工，其中22名拥有博士学位。或者医学博士我们的员工没有工会代表或集体谈判协议涵盖。我们认为我们与员工的关系良好。此外，我们还利用专门的合同研究组织来增加研究和开发人员。截至2023年12月31日，连同我们的员工，我们的团队由约124名全职同等人员组成。

我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、留住、激励和整合现有和新增员工。我们的股权激励计划的主要目的是透过授出以股份为基础的薪酬奖励，吸引、挽留及激励选定雇员、顾问及董事。

它EM 1A。风险因素。

我们在一个充满活力和快速变化的环境中经营，涉及许多风险和不确定性。某些因素可能会对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响，阁下应审慎考虑。因此，在评估我们的业务时，我们鼓励您考虑以下对风险的讨论，以及本10—K表格年度报告和我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的其他公开文件中包含的其他信息。倘实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩及未来增长前景均可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。我们目前并不预期或我们目前认为不重大的其他事件亦可能影响我们的经营业绩及财务状况。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来一直出现净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损。我们可能永远不会产生任何收入或实现盈利，或者，如果我们实现盈利，可能无法持续下去。

我们是一家生物制药公司，经营历史有限，可能难以评估我们迄今为止业务的成功程度以及评估我们未来的可行性。迄今为止，我们的运营仅限于业务规划、组织和人员配备、筹集资金、开发和优化我们的技术平台、确定潜在候选产品、为我们的主导项目和我们的其他开发项目开展研究和非临床研究、为我们的主导项目进行早期临床开发、建立和加强我们的知识产权组合，并为这些行动提供一般和行政支持。于2022年3月，我们完成了领先的FA Genetac SAD I期临床试验的第一个队列的给药TM小分子DT—216，配制为先前的DT—216候选产品。我们于2022年12月公布了先前DT—216候选产品SAD I期临床试验的初步数据，并于2023年8月公布了先前DT—216候选产品MAD I期临床试验的初步数据。我们于2023年10月撤回了之前的DT—216候选产品的IND，并计划提交一份新的IND，该产品使用相同的原料药DT—216 P2。2023年底，我们提交了第二份GeneTAC的INDTM小分子DT-168是一种治疗FECD的眼药水，已获得FDA批准。因此，我们的候选产品都没有获得商业销售的批准。我们从未从产品销售中获得任何收入，自开始运营以来每年都出现净亏损，其中截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别净亏损6690万美元和6330万美元。我们预计，如果有的话，也需要几年时间，才能有一个产品候选产品准备好供监管部门批准和商业化。我们预计在未来几年和可预见的未来，随着我们通过临床开发来推进我们的候选产品，我们将招致越来越多的运营亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

为了实现并保持盈利，我们必须开发一个或多个具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的非临床研究和临床试验，为这些候选产品获得营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准并满足任何上市后要求的产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到意想不到的费用、困难、复杂、延误等已知和未知的挑战。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力，我们将继续产生大量研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或其他业务。

自成立以来，我们使用了大量现金为我们的运营提供资金，并预计未来几年我们的支出将大幅增加。生物制药候选产品的开发是资本密集型的。随着我们的候选产品进入并通过非临床研究和临床试验取得进展，我们将需要大量额外资金来扩大我们的临床、监管、质量和制造能力。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与营销、销售、制造和分销相关的巨额商业化费用。

截至2023年12月31日，我们拥有2.818亿美元的现金、现金等价物和投资证券。根据我们目前的运营计划，我们估计我们现有的现金、现金等价物和投资证券将足以支付未来12个月以上的运营费用和资本支出需求。然而，我们认为，我们现有的现金、现金等价物和投资证券将不足以通过监管机构的批准为我们的任何候选产品提供资金，我们将需要筹集大量额外资本来完成我们候选产品的开发和商业化。

我们的这些估计是基于可能被证明是不正确的或需要因商业决策而进行调整的假设，我们可以比目前预期的更快地利用我们的可用资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

因为我们预计多年内不会从产品销售中获得收入，如果有的话，我们将需要获得与我们的持续运营和预期的费用增加相关的大量额外资金。在我们能够从销售我们的候选产品中获得可观的收入之前，如果有的话，我们希望通过股票发行、债务融资或其他资本来源来满足我们的现金需求，包括

潜在合作、许可证或其他类似安排。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能寻求额外的资金，即使我们相信我们有足够的资金用于我们目前或未来的经营计划。我们筹集额外资金的能力可能会受到全球经济状况恶化的不利影响，以及宏观经济因素（包括地缘政治冲突）对美国和世界各地的信贷和金融市场造成的干扰和波动（如乌克兰持续的军事冲突以及美国和其他国家政府采取的应对行动），高通胀，银行倒闭，全球供应链和劳动力短缺的挑战，以及卫生流行病或大流行病的影响。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前（如有的话），由于我们可以从产品销售中产生可观收入以支持成本结构，我们预期透过公开或私人股本发行、债务融资或其他资本来源（可能包括与第三方的战略合作、特许安排或其他类似安排）为我们的营运提供资金。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，现有股东将被或可能被稀释，而这些证券的条款可能包括清算或其他对现有股东权利造成不利影响的优惠。股权和债务融资（如有）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的战略合作或其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或以可能不利于我们和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本希望自己开发和营销的候选产品的权利。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测费用增加的时间或金额，也无法向您保证我们将永远盈利或从经营活动中产生正现金流。

倘我们持有现金的金融机构倒闭，我们的财务状况可能会受到不利影响。

我们在联邦存款保险公司（FDIC）投保的银行持有现金存款。银行存款余额可能超过FDIC保险限额，目前，我们持有现金的账户数量有限。倘一家或多家存放资金的金融机构倒闭或受金融或信贷市场其他不利条件所影响，则我们获取该等结余的途径可能会受到影响。例如，多家银行于二零二三年上半年倒闭，并被FDIC接管。我们获取现金的途径可能会在未来因实际或预期的银行倒闭而受到不利影响。

与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险

我们的开发工作处于早期阶段，我们的研究项目目前处于非临床或发现阶段。我们在人体内进行临床试验以测试我们的候选产品的历史有限。

我们的开发工作处于早期阶段，迄今为止，我们的大部分业务仅限于开发平台技术，开展药物开发和非临床研究。我们的首席FA GenetacTM本公司于2022年3月，作为先前候选产品的DT—216配制的小分子DT—216进入SAD I期临床试验，这是我们其中一个候选产品的首次临床试验，而我们于2023年8月完成了先前候选产品的MAD I期临床试验。我们于2023年10月撤回了之前的DT—216候选产品的IND，并计划提交一份新的IND，该产品使用相同的原料药DT—216 P2。因此，我们的基础设施、作为公司进行临床试验的经验和监管互动有限，无法确定我们的临床试验是否能按时完成（如果有的话），我们的计划开发项目是否能被FDA或其他类似的外国监管机构接受，或者如果获得批准，这些候选产品是否能够成功商业化。

由于我们的候选产品还处于开发的早期阶段，我们最终从产品销售中获得可观收入的能力将取决于许多因素，包括：

我们业务的成功，包括我们为公司提供资金并在未来创造任何收入的能力，将主要取决于我们FA、FECD、HD和DM1 GeneTAC的成功开发、监管批准和商业化TM候选产品，以及我们的其他候选产品，这可能永远不会发生。在未来，我们可能还会依赖于我们可能开发或获得的其他候选产品；然而，考虑到我们的早期开发阶段，可能需要几年时间才能证明一种治疗的安全性和有效性足以保证批准商业化。如果我们无法开发我们的候选产品，或无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

非临床和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，时间表和结果不确定，非临床研究和临床试验的结果可能无法预测未来的试验结果。如果我们的项目开发不成功或延迟，我们可能无法获得所需的监管批准，并且无法及时将我们的候选产品商业化（如果有的话）。

临床药物开发费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。失败或延迟可能在药物开发过程中的任何时候发生，包括由于我们无法控制的因素。非临床试验和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验也会成功。制药行业的一些公司，包括生物技术公司，在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的非临床研究或临床试验中取得了令人振奋的结果。这些挫折的原因包括，在进行临床试验时出现的非临床发现，以及在非临床研究或临床试验中进行的安全性或有效性观察，包括以前未报告的不良事件。尽管我们已经对先前的DT-216候选产品进行了临床研究，并对先前的候选DT-216产品和用于治疗FA患者的DT-216P2进行了非临床研究，对用于治疗FECD患者的DT-168进行了某些非临床研究，对其他针对扩展重复序列驱动疾病的潜在候选产品进行了某些非临床研究，但我们不知道DT-216P2或DT-168或其他针对扩展重复序列驱动疾病的潜在候选产品是否会像这些先前研究中那样在未来的临床试验中发挥作用。此外，对于我们正在寻找的一些迹象，例如由TCF4基因的核苷酸重复序列扩展突变引起的FECD，还没有人类疾病的动物模型，因此我们预测人类疾病结果的能力可能会降低。

我们候选产品的非临床和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。在非临床研究或临床试验中观察到不良的安全性或有效性可能会导致我们的计划在临床试验开始之前或之后的时间表延迟。尽管在非临床和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性。尽管在早期的研究中有任何潜在的有希望的结果，但我们不能确定我们不会面临类似的挫折。即使我们的临床试验完成了，结果也可能不足以让我们的候选产品获得监管部门的批准。

虽然我们已经对先前用于治疗FA患者的DT—216候选产品进行了非临床研究，于2022年12月发布了SAD I期临床试验的初步临床数据，并于2023年8月发布了先前DT—216候选产品MAD I期临床试验的初步结果，结果显示DT—216总体良好—尽管患者耐受并表现出克服引起FA的FXN转录障碍的能力，但SAD I期临床试验先前报告的结果显示，使用先前DT—216候选产品的3名患者出现轻度或中度注射部位血栓性静脉炎，无需治疗即可消退。DT—216在MAD I期临床试验中通常耐受良好。然而，在SAD I期临床试验中，在所有三个剂量水平（100 mg、200 mg和300 mg）中观察到5名患者自限性注射部位血栓性静脉炎，而仅在较高剂量（400 mg和600 mg队列）下观察到注射部位血栓性静脉炎。非临床研究表明，注射部位反应可归因于既往DT—216产品候选制剂中的制剂辅料，改善制剂组成可实现更高剂量和长期给药。此后，我们已经证明，使用新型专有辅料与DT—216P2的改良制剂在多次静脉给药后具有良好的注射部位耐受性，并使给药增加组织暴露量。考虑到MAD I期临床试验中观察到的注射部位血栓性静脉炎，以及对高剂量多次给药时注射部位血栓性静脉炎潜在恶化的担忧，以及DT—216P2中使用新型专利辅料的动物研究的初步结果，而不是按照原计划在2023年下半年将先前的DT—216候选产品推进至II期，我们决定继续开发DT—216P2，以更好地支持原料药DT—216的未来临床开发和监管途径。我们于2023年10月撤回了先前DT—216候选产品的IND，并计划提交一份新的IND，包括DT—216P2。然而，无法保证我们能够成功完成DT—216 P2的开发，改善注射部位耐受性，在我们预期的时间范围内或根本没有其他不可接受的副作用，也无法保证我们能够实现恢复I期临床开发和数据的预期时间轴。

我们可能会在启动候选产品的临床试验方面遇到延误，我们无法确定候选产品的试验或任何其他未来临床试验是否会按时开始、是否需要重新设计、是否会按时招募足够数量的患者或是否会如期完成。临床试验可能因各种原因而延迟或终止，包括与以下相关的延迟或失败：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRB、该试验的数据安全监测委员会（DSMB）或FDA或其他监管机构（包括与FDA类似的外国监管机构）暂停或终止，我们也可能遇到延误。此类监管机构可能因多种因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金继续临床试验。

此外，在国外进行临床试验，正如我们计划为我们的候选产品所做的那样，会带来额外的风险，可能会延迟我们的临床试验的完成。这些风险包括：由于医疗保健服务或文化习俗的差异，在外国入组患者未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的候选产品被拒绝上市批准。

如果我们在完成或终止候选产品的任何临床试验方面遇到延误，候选产品的商业前景可能会受到损害，并且我们从任何候选产品中产生产品收入的能力将受到延误或根本无法实现。此外，启动或完成临床试验的任何延误将增加我们的成本，减慢我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和产生收入的能力。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多因素导致，或

导致临床试验开始或完成的延迟，最终也可能导致我们候选产品得不到监管部门的批准。

我们的候选产品基于新技术，这使得我们很难预测候选产品开发的时间、结果和成本，以及获得监管批准的可能性。

我们已将我们的研发工作集中在使用Genetac的候选产品上TM平台技术，我们未来的成功取决于这种方法的成功开发。我们尚未成功，也可能无法成功证明任何基于我们的GeneTAC候选产品的有效性和安全性TM在临床试验或随后获得上市批准时，以及使用我们的GenetacTM平台技术可能永远不会产生适销产品。我们也可能会在开发可持续、可复制和可扩展的生产工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴或建立我们自己的商业生产能力方面遇到延误，这可能会阻碍我们完成临床试验或在及时或有利可图的基础上将任何产品商业化。此外，由于我们所有的候选产品和开发计划都基于相同的Genetac，TM由于平台技术的影响，我们某个项目的不利发展可能会对我们其他项目的实际或感知成功的可能性和价值产生重大不利影响。

FDA、EMA和其他类似的国外监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用于确定候选产品安全性和有效性的标准根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大差异。像我们这样的新型候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或广泛研究的药物或其他候选产品更昂贵，耗时更长。

生物技术和生物制药行业也在迅速发展，我们的竞争对手可能会引入新技术，改善扩展重复驱动的疾病和小分子领域的治疗，使我们的GeneTACTM平台技术过时或吸引力较低。新技术可能在我们候选产品开发周期的任何时候出现。

如果我们在临床试验中遇到困难或延迟招募患者，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们无法按照FDA的要求确定和招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续为我们的候选产品计划的临床试验。患者入组是临床试验时间的一个重要因素，受许多因素的影响，包括患者人群的规模和性质、患者与临床研究中心的距离、临床试验的合格标准、临床试验的设计，竞争性的临床试验和临床医生和患者，对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药。

根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记或保留方面的困难。患者的登记取决于许多因素，包括：

此外，我们的临床试验可能会与其他临床试验竞争，因为与我们的候选产品处于相同的治疗领域，这种竞争可能会减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加我们竞争对手正在进行的试验。如果本应入组本试验的患者因接受另一种药物治疗而选择不入组或不符合入组资格，我们也可能遇到入组挑战。例如，FDA于2023年2月批准omaveloxolone用于治疗成人和16岁及以上青少年的FA，omaveloxolone于2023年6月上市。omaveloxolone的商业可用性可能会影响我们计划的临床试验的未来入组。接受omaveloxolone的FA患者可能没有资格参加DT—216P2的临床试验，或可能由于获得批准的产品而选择不参加。此外，参加我们临床试验的患者可能会接受omaveloxolone，我们无法预测潜在药物相互作用对试验结果的影响。患者入组延迟可能导致成本增加，或可能影响我们临床试验的时间或结果，这可能会阻碍这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们计划在美国境外对候选产品进行临床试验，FDA可能不接受此类试验的数据。

我们计划在美国以外进行更多的临床试验。虽然FDA可能接受在美国境外进行的临床试验的数据，但FDA接受此类研究数据须符合某些条件。例如，临床试验必须按照药物临床试验质量管理规范（GCP）的要求进行，FDA必须能够通过现场检查来验证临床试验的数据，如果它认为有必要进行现场检查。

如果外国临床试验的数据预期用作在美国上市批准的唯一依据，FDA将不会仅基于外国数据批准申请，除非这些数据适用于美国人群和美国医疗实践，临床试验由公认能力的临床研究者进行，并且无需FDA现场检查，数据即被视为有效，或者，如果FDA认为有必要进行现场检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。此外，该等临床试验将受进行临床试验的外国司法管辖区的适用当地法律所规限。

无法保证FDA会接受在美国以外进行的临床试验的数据。如果FDA不接受任何此类数据，可能会导致需要进行额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并延迟我们的开发计划。此外，在美国境外进行临床试验可能会对我们产生重大影响。开展国际临床试验的固有风险包括：

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的非临床研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准的特性，导致我们暂停或中止我们的临床试验，限制经批准的标签的商业形象，或在上市批准后导致重大负面后果(如果有)。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止正在进行或计划中的临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或类似的外国监管机构的监管批准。我们的临床试验或非临床研究的结果可能揭示出副作用或意想不到的特征的严重程度和普遍程度。例如，2022年12月，我们报告了先前候选DT-216产品的SAD第一阶段临床试验的初步数据，这是我们的候选产品之一的第一次临床试验。第1-5组的初步安全性结果显示，在服用之前的DT-216候选产品单剂后，DT-216总体上耐受性良好，但之前候选DT-216产品的3名患者出现了注射部位的轻度或中度血栓性静脉炎，无需治疗即可缓解。在随后进行的MAD 1期临床试验中，DT-216总体耐受性良好。然而，在SAD第一阶段临床试验中，在所有三个剂量水平(100毫克、200毫克和300毫克)的5名患者中观察到自限注射部位血栓性静脉炎，而注射部位血栓性静脉炎仅在较高剂量(400毫克和600毫克队列)下观察到。非临床研究表明，注射部位的反应可归因于先前DT-216候选制剂中的配方辅料，改进配方组成可以实现更高的剂量和长期给药。自那以后，我们已经证明，使用具有DT-216P2的新型专利赋形剂的改进配方在多次静脉给药后具有良好的注射部位耐受性，并使剂量能够增加组织暴露。鉴于在MAD第一阶段临床试验中观察到的注射部位血栓性静脉炎，以及对多次注射更高剂量可能恶化注射部位血栓性静脉炎的担忧，使用新型专利辅料进行DT-216P2的动物研究的初步结果，而不是按原计划将当前配方的先前候选产品DT-216推进到2023年下半年的第二阶段，我们决定继续开发DT-216P2，我们认为这可能会更好地支持药物物质DT-216的未来临床开发和调控途径。我们提取了之前DT-216的IND

2023年10月产品候选，并计划提交具有DT-216P2的新IND。然而，我们不能保证我们能够成功地完成DT-216P2新配方的开发，改善了注射部位的耐受性，在我们预期的时间范围内没有其他不可接受的副作用，或者根本不能保证我们能够实现恢复第一阶段临床开发和数据的预期时间表。

如果出现不可接受的副作用，例如与静脉给药相关的严重注射部位反应（包括注射部位血栓性静脉炎），在我们的候选产品开发、我们、FDA或类似的国外监管机构、开展我们研究的机构的IRB或DSMB中出现（或适用的安全监督委员会）可以建议方案修正案，暂停或终止我们的临床试验，FDA或类似的外国监管机构可能会拒绝批准我们的候选产品，有针对性的指示。治疗相关副作用也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗的医务人员可能无法适当地识别或管理这些副作用。我们预计必须培训医疗人员使用我们的候选产品，以了解我们临床试验的副作用概况以及我们的任何候选产品的任何商业化。在识别或管理我们候选产品潜在副作用方面的培训不足可能导致患者受伤或死亡。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，并且我们或其他人后来发现该等产品引起的不良副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

上述任何事件可能会阻止我们达致或维持特定候选产品（如获批准）的市场接受度，并导致我们损失重大收入，从而对我们的经营业绩及业务产生重大不利影响。

我们不时公布或发布的非临床研究或临床试验的中期、顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的可用而发生变化，并受审核和验证程序的约束，这可能导致最终数据发生重大变化。

我们可能不时公开披露非临床研究或临床试验的中期、初步或最后数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对特定研究或试验相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们也会作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的中期、顶线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。中期、顶线和初步数据也仍需接受审核和验证程序，可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最后数据之前，应谨慎看待这些数据。我们还可能不时披露临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期、顶线或初步数据受

一种或多种临床结局可能随着患者入组的继续和更多患者数据的可用而发生重大变化的风险。初步、中期或顶线数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定项目的价值、特定候选产品或产品的批准性或商业化以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们披露中，我们决定不披露的任何信息最终可能被视为对未来的决策、结论、观点、活动或其他有关特定产品、候选产品或我们的业务。如果我们报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或如果其他人（包括监管机构）不同意得出的结论，我们获得批准和商业化候选产品的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

监管审批过程漫长、昂贵且不确定，根据适用的监管要求，我们可能无法为我们的候选产品获得监管批准。拒绝或推迟任何此类批准将推迟我们候选产品的商业化，并对我们的创收能力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。

药品的开发、研究、检测、生产、标签、批准、销售、进口、出口、营销、推广和分销均受美国联邦、州和地方政府机构（主要是FDA）以及外国监管机构广泛且不断发展的监管，这些监管因国家而异。在我们获得FDA的NDA监管批准之前，我们或任何未来的合作者都不允许在美国销售我们的任何候选产品。

获得监管部门对保密协议的批准可能是一个漫长、昂贵和不确定的过程。在获得美国或国外候选产品商业化的批准之前，我们或我们的合作者必须以来自严格控制的临床试验的大量证据证明这些候选产品在预期用途上是安全有效的，并使FDA或其他外国监管机构满意。FDA批准所需的非临床研究和临床试验的数量取决于候选产品、候选产品旨在解决的疾病或病症以及适用于任何特定候选产品的法规。

非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们认为候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。向人类施用候选产品可能会产生不良副作用，这可能会中断、延迟或停止临床试验，并导致FDA或其他监管机构拒绝批准候选产品用于任何或所有适应症。FDA还可能要求我们在批准前或批准后对我们的候选产品进行额外的研究或试验，例如额外的药物相互作用研究或安全性或疗效研究或试验，或者它可能反对我们的临床开发计划的要素，例如我们在美国的临床试验中的受试者数量。

FDA或任何外国监管机构可以推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，或要求我们进行额外的非临床或临床试验，或出于多种原因放弃项目，包括：

在大量开发中的药物中，只有一小部分成功完成FDA或其他监管部门的批准程序并商业化。漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性可能导致我们未能获得监管部门的批准以销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

即使我们最终完成了计划中的临床试验，并获得了候选产品的NDA或国外上市申请的批准，FDA或适用的国外监管机构也可能会根据成本高昂的额外临床试验（包括4期临床试验）的执行情况和/或FDA实施风险评估和缓解策略（REMS）的情况，这可能是为了确保药物在批准后的安全使用所必需的。FDA或适用的外国监管机构也可能批准候选产品，用于比我们最初要求的更有限的适应症或更窄的患者人群，FDA或适用的外国监管机构可能不会批准我们认为候选产品成功商业化所必需或可取的标签。在获得或无法获得适用监管批准方面的任何延迟将延迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景造成重大不利影响。

健康流行病或大流行病可能对我们的业务造成不利影响，影响我们的营运，以及我们的制造商或与我们进行业务往来的其他第三方的业务或营运。

我们的业务可能受到我们业务营运所在地区的健康流行病或大流行病的影响，并可能对我们依赖的第三方（包括供应商、CRO及其他合约服务供应商）的营运造成重大中断。受影响地区政府采取的措施可能会影响商业活动和企业，以减少疾病的传播。我们可能会遇到可能严重影响我们业务和临床试验的中断，包括：

我们业务和全球经济中的这些和其他中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

此外，倘健康流行病或大流行病对我们的业务及经营业绩造成不利影响，亦可能导致本“风险因素”一节所述的许多其他风险及不确定因素加剧。

我们可能会在未来向FDA和/或EMA寻求孤儿药指定我们的候选产品。然而，我们可能无法获得或可能无法维持与孤儿药指定相关的利益，包括潜在的市场独占权。

我们可能会在未来为我们的候选产品寻求孤儿药指定；然而，我们可能会失败。包括美国和欧盟（EU）在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将用于相对较少患者人群的药物指定为孤儿药。根据美国孤儿药法案，FDA可以指定一种药物为孤儿药，如果它是一种旨在治疗罕见疾病或病症的药物，通常定义为美国每年患者人数少于20万人，或患者人数超过200人，在美国，没有合理预期开发药物的成本将从美国的销售中收回。在欧盟，EMA的孤儿药品委员会可以授予孤儿药品指定，以促进预期用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，条件是该疾病影响欧盟每10，000人中不超过5人，或者如果没有奖励，该药物在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明开发该药物所需的投资是合理的，并且不存在令人满意的诊断、预防或治疗该疾病的方法（或者，如果存在这种方法，该药物必须对患者有显著的益处）。不能保证FDA或EMA

将授予孤儿指定为我们申请的任何适应症，或我们将能够保持这种指定。

在美国，孤儿药的认定使一方获得财政奖励，如临床试验费用、税收优惠和用户费用减免等机会。如果具有孤儿药名称的候选产品随后获得了其具有该名称的适应症的首次上市批准，则该产品有权享有孤儿药专有期，这将阻止EMA或FDA在该期间批准同一药物或生物制品的另一个上市申请，除非在有限的情况下，例如，显示出优于具有孤儿药排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧洲，适用的独占期为10年，但如果产品不再符合孤儿认定标准，或产品利润充足，市场独占不再合理，则独占期可缩短至6年。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的药物来满足罕见疾病或病症患者的需求，孤儿药在美国的独家销售权可能会丧失。

即使我们获得了一种产品的孤儿药排他性，这种排他性可能无法有效地保护产品免受竞争，因为不同的产品可以被批准用于相同的条件。即使在孤儿药获得批准后，FDA或类似的外国监管机构也可以随后批准用于相同条件的新药中的相同活性部分，如果该监管机构得出结论，如果后者被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则后者在临床上更优。如果FDA后来确定最初的指定请求存在重大缺陷，孤儿药的排他性也可能丧失。

此外，孤儿药排他性并不妨碍FDA批准用于相同或类似适应症的竞争药物，含有不同活性成分。此外，如果后续药物被批准上市，用于与我们任何获得上市批准的候选产品相同或相似的适应症，我们可能面临加剧的竞争并失去市场份额，无论孤儿药的排他性。孤儿药指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给予药物任何优势。

FDA指定的快速通道实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。如果一种产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则该候选产品可能有资格获得快速通道认证。指定快速通道的好处包括与FDA举行更频繁的会议，讨论药物的开发计划，并确保收集支持药物批准所需的适当数据，FDA就拟议临床试验的设计和生物标记物的使用等问题进行更频繁的书面沟通，如果满足相关标准，有资格获得加速批准和优先审查，以及对其NDA进行滚动审查。即使有了Fast Track的指定，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。

我们可能从FDA为我们的候选产品获得的任何突破疗法指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的产品候选获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性疗法称号。突破疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性治疗的药物也有资格获得加速批准。FDA有权将其指定为突破性疗法。

因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。我们不能确定我们对我们的候选产品进行的任何有资格获得突破性治疗认证的评估是否符合FDA的期望。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破疗法的资格，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

生物技术和生物制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们认为，目前有相当数量的产品正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗重复扩张引起的疾病，包括FA、HD、FECD和DM1。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的制药、专业制药和生物技术公司。此外，我们还可能与大学、政府机构和其他研究机构竞争，这些机构可能积极参与我们正在瞄准的迹象，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获得补充或必要的技术方面与我们的项目竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

2023年2月，FDA批准Omaveloxolone，一种Nrf2激活剂，用于治疗16岁及以上成人和青少年的FA，Omaveloxolone于2023年6月由Reata Pharmaceuticals上市。Reata Pharmaceuticals于二零二三年九月被Biogen收购。我们还了解到许多公司具有积极的临床阶段FA项目，包括（i）Larimar Therapeutics评估CTI—1601，一种细胞穿透肽FXN重组融合蛋白，（ii）Lexeo Therapeutics评估心脏靶向FXN基因治疗，（iii）Minoryx Therapeutics评估lerigetics，一种PPAR—gamma激动剂，和（iv）PTC Therapeutics评估vatiquone，一种15—脂氧合酶抑制剂。此外，几家公司表示，他们有FA的基因治疗计划，包括CRISPR Therapeutics，Prime Medicine，Lacerta Therapeutics，Solid Biosciences和Voyager Therapeutics。

我们知道许多公司具有积极的临床阶段FECD项目，包括（i）Aurion Biotech评估Vyznova，用于移植的扩增供体细胞，（ii）Emmecell评估通过注入前房的磁性纳米颗粒递送的供体角膜内皮细胞，（iii）Kowa Pharmaceutical评估Ripasudil，一种Rho激酶抑制剂，用于与角膜手术结合使用，（iv）Santen Pharmaceutical评估STN1010904，一种mTOR抑制剂，和（v）Trefoil Therapeutics评估TTX1114，一种通过前房内注射递送的工程化FGF 1，用于与角膜手术结合使用。

我们知道许多公司具有活跃的临床阶段HD项目，包括（i）AskBio评估AV递送的胆固醇24—羟化酶基因（ii）Hoffmann—La Roche AG评估Tominersen，一种反义寡核苷酸，（iii）Prilenia Therapeutics评估σ—1受体激动剂，（iv）PTC Therapeutics评估剪接调节剂，（v）Sage Therapeutics评估NDA—变构调节剂，（vi）Skyhawk Therapeutics评估剪接修饰剂，（vii）uniQure评估AV递送的miRNA，（viii）VICO评估反义寡核苷酸，和（ix）Wave Life Sciences评估反义寡核苷酸。

我们知道DM1的一些计划，包括(I)AMO Pharma评估tidelusib，一种GSK3？？抑制剂，(Ii)Arrohead制药评估RNA干扰(RNAi)结合物，(Iii)Arthex Biotech评估抗miRNA寡核苷酸，(Iv)Astellas Pharma评估AAV反义候选，(V)亲和力生物科学评估抗体连接的siRNA，(Vi)露点治疗评估缩合物修饰药物，(Vii)Dye治疗评估抗体连接的寡核苷酸，(Viii)Entrada治疗评估结合肽寡核苷酸，(Ix)基于AAV的Enzerna Bioscience降解基因治疗，(X)

(Xii)Juvena Treateutics评估干细胞分泌蛋白Juv-161，(Xiii)PepGen评估一种肽结合的反义寡核苷酸，以及(Xiv)Vertex制药公司的基因编辑治疗。

我们还将与其他开发替代科学和技术方法来调节单个基因的公司进行更广泛的竞争，包括其他致力于开发基于核酸酶的基因编辑技术的公司，如Beam Therapeutics、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therapeutics、Precision Biosciences和Sangamo Biosciences。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

另外，为了应对全球新冠肺炎疫情，美国食品和药物管理局和美国以外的监管机构采取了限制或其他政策措施，转移了资源，推迟了他们对例行提交的关注。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须优先安排我们的研究计划，并需要将我们的发现和开发重点放在选定的候选产品和适应症上。由于潜在候选产品的广度以及我们相信可以使用我们的平台技术来追求的迹象，正确地确定我们的研究和开发活动的优先顺序对我们来说尤为重要。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的

商业产品或利润丰厚的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们还可能通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。

我们在未来发现或发现更多候选产品的努力可能不会成功。

我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。如果我们无法确定临床前和临床开发的合适候选药物，我们成功开发和商业化治疗产品的机会将受到限制。

与制造、商业化和依赖第三方相关的风险

我们可能会依赖第三方进行、监督和监控我们的临床试验，并进行我们的一些研究和非临床研究。如果该等第三方未能令人满意地履行其合同职责或未能在预期期限内完成，我们的开发计划可能会延迟或成本增加，每一项都可能对我们的业务和前景产生不利影响。

我们没有能力自己进行非临床测试或临床试验的所有方面。因此，我们现在和预计将继续依赖第三方来进行我们的非临床研究和我们候选产品的任何未来临床试验。因此，这些研究和试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。然而，我们有责任确保我们的每一项非临床研究和临床试验都是根据适用的方案、法律要求和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守良好实验室规范(GLP)和GCP要求，这些要求是由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查非临床研究地点、试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GLP和GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点未能遵守适用的GLP或GCP要求，在我们的非临床研究和临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的非临床或临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据现行良好生产规范(CGMP)规定生产的产品进行。如果不遵守这些规定，我们可能需要停止和/或重复临床试验，这将推迟上市审批过程。

我们不能保证任何此类CRO、临床试验研究者或我们依赖的其他第三方将投入足够的时间和资源于我们的开发活动，及时提供服务或履行合同要求。由于政府机构和CRO本身努力限制传染病的传播，包括检疫和就地避难所订单，这些风险可能会加剧，这对许多研究和临床用品（包括非临床试验动物）的供应链产生了不利影响。此外，近年来对区域合作办事处及其资源和服务的需求有所增加，影响了执行时间表。此外，非临床试验所需的材料供应和动物供应短缺，而非临床试验则需要进行非临床研究。这导致我们在CRO服务方面的竞争加剧，包括但不限于安排非临床研究和研究报告的延迟，这可能会影响开发时间表。如果这些第三方中的任何一个未能达到预期的，

如果您在最后期限、遵守我们的临床方案或满足监管要求、以其他方式履行不合格的方式或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会被延长或延迟，或者我们的开发活动可能会被暂停或终止。如果我们的任何临床试验中心因任何原因终止，我们可能会丢失入组此类临床试验的受试者的随访信息，除非我们能够将这些受试者转移至另一家合格的临床试验中心，这可能是困难或不可能的。此外，我们临床试验的临床试验研究者可能不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能就该等服务获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关补偿导致了感知或实际的利益冲突，或者FDA或任何类似的外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用临床试验中心生成的数据的完整性可能受到质疑，临床试验本身的效用可能受到损害，这可能导致FDA或任何类似的外国监管机构提交的任何上市申请被延迟或拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能推迟我们的产品成功商业化的努力。

我们与第三方签订合同，生产和供应用于非临床试验和临床试验的候选产品，供应可能受到限制或中断，或者质量和数量可能不令人满意。

我们没有任何生产设施。我们依赖第三方生产非临床和临床测试的候选产品。如果我们的任何候选产品获得批准，我们将继续依赖该等第三方进行商业产品生产。我们目前的生产安排有限，预计在可预见的将来，我们的每一个候选产品将只由单一来源供应商负责。这种依赖增加了我们将无法获得足够数量的候选产品或产品（如果获得批准）的风险，或者这些数量的成本或质量可接受，这可能会延迟、阻碍或损害我们的开发或商业化努力。例如，如先前于2023年5月公布的，我们的供应商用于生产先前的DT—216候选产品的瓶塞有关的意外问题导致MAD I期临床试验的产品供应短暂延迟。此外，我们目前只有一家供应商供应DT—216P2的一种辅料组分。我们可能无法及时或根本无法为DT—216P2或其他候选产品的辅料组分建立额外的供应来源，或者可能无法以可接受的条款建立此类供应来源。

此外，所有参与临床试验或商业销售治疗制剂制备的实体，包括我们现有的候选产品合同制造商，都受到广泛的监管。批准商业销售或用于临床试验的成品治疗产品的组分必须按照cGMP要求生产。这些法规管理生产工艺和程序，包括记录保存，以及质量体系的实施和操作，以控制和确保试验产品和批准销售产品的质量。生产工艺控制不当可能导致污染物的引入，或导致我们候选产品的性能或稳定性的意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持NDA的所有必要文件，并且必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的FDA cGMP法规。类似的外国监管机构可能要求遵守类似的要求。我们的第三方合同制造商的设施和质量体系必须通过批准前检查，以符合适用法规，作为我们候选产品上市批准的条件。我们无法直接控制合同制造商的生产活动，并完全依赖合同制造商以符合cGMP法规。

如果我们的任何制造商未能遵守该等要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或如果我们的零部件或其他材料供应因其他原因而受到限制或中断，包括由于全球供应链挑战、地缘政治事件影响与全球合作伙伴的贸易、劳动力短缺或健康流行病或流行病，我们可能被迫自己制造材料，而我们目前没有能力或资源，或者与

另一个第三方，我们可能无法在商业上合理的条件下这样做。特别是，任何替换我们制造商可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的替换者可能数量有限。在某些情况下，包括DT—216P2的一种辅料组分，生产我们候选产品所需的技术技能或技术可能是原始生产商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转让给另一第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们从该制造商获得许可证，以便让另一第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求或自愿更换制造商，我们将被要求验证新制造商维护的设施和程序符合质量标准和所有适用的法规和指南，并且生产的产品与之前工厂生产的产品等同。与验证新制造商和等同产品相关的延迟可能会对我们及时或在预算范围内开发候选产品的能力产生负面影响。

我们或第三方未能执行我们的生产要求，或未能按照商业上合理的条款和时间表执行符合cGMP要求的要求，可能会对我们的业务产生多种不利影响，包括：

更改候选产品的制造方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从非临床到后期临床试验，再到上市批准和商业化，开发计划的各个方面（如生产方法）通常会在此过程中发生变化，以优化产量、生产批量、改变制剂剂型、最小化成本并实现一致的质量和结果。这些变更有可能无法实现这些预期目标。任何这些变更都可能导致我们的候选产品性能不同，并影响使用变更材料进行的临床试验或其他未来临床试验的结果。这可能会延迟临床试验的完成，需要进行桥接临床试验或非临床研究，或重复进行一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟候选产品的批准，并危及我们将候选产品商业化和创收的能力。例如，虽然DT—216通常耐受良好，并且在SAD I期临床试验和MAD I期临床试验中表现出克服引起FA的FXN转录损伤的能力，但在MAD I期临床试验中，在较低剂量水平的患者中观察到注射部位血栓性静脉炎。由于担心在较高剂量多次给药时注射部位血栓性静脉炎可能恶化，未按原计划在2023年下半年将先前的DT—216候选产品推进至II期，我们决定继续开发一种改进的配方，使用一种新的和专有的赋形剂与DT—216P2显示出良好的注射部位耐受性，我们认为这可能更好地支持原料药DT—216的未来临床开发和监管途径。我们于2023年10月撤回了先前DT—216候选产品的IND，并计划提交一份新的IND，包括DT—216P2。然而，无法保证我们能够成功完成DT—216 P2的开发，改善注射部位耐受性，在我们预期的时间范围内或根本没有其他不可接受的副作用，也无法保证我们能够实现恢复I期临床开发和数据的预期时间轴。

任何获批的产品都可能无法达到医生、患者、医院、医疗保健支付者和医疗界其他人的市场接受程度，这是商业成功所必需的。

如果我们的任何候选产品获得上市批准，它们可能仍然无法获得医生、患者、医疗保健支付者和医疗界其他人的充分市场认可。我们的大多数候选产品针对的机制是有限的或目前没有批准的产品，这可能会导致医生、患者和支付者的采用速度较慢。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们可能无法盈利。我们的候选产品如获批准商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

由于不利的定价法规或第三方覆盖和报销政策，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化（如果获得批准），这可能使我们难以有利可图地销售我们的候选产品。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，结果不确定，这可能需要我们向付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。对于新批准的产品，在获得此类保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险可能不可用，或者可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着产品将在所有情况下获得支付，或以覆盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。新产品的临时报销水平(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会根据产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本产品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣、未来任何限制药品价格的法律以及未来限制从产品以低于美国价格销售的国家进口的法律的任何放松来降低。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人在保险和报销方面没有统一的政策。第三方付款人在设置报销策略时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和报销确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。因此，第三方付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。

第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

我们不能确保我们商业化的任何产品都可以报销，如果有保险和报销，报销水平是多少。为我们的产品获得报销可能特别困难，因为品牌疗法和在医生监督下实施的疗法往往价格较高。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

报销可能会影响我们获得市场批准的任何产品的需求和价格。即使我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。为治疗自己的病情而服用处方药的患者及其开处方的医生，通常依赖第三方付款人来报销与这些药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，承保范围和充分的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代产品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新产品。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身可能会单独报销，也可能不会。相反，医院或主管医生可能只因提供我们的产品的治疗或程序而获得报销。

使用。此外，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)不时修订用于向医疗保健提供者报销的报销制度，包括联邦医疗保险医生收费表和医院门诊预期付款制度，这可能会导致医疗保险付款减少。

我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗保健成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、医疗器械和外科手术程序以及其他治疗。因此，为新产品的成功商业化设置了越来越高的壁垒。此外，通过和实施任何未来的政府成本控制或其他医疗改革举措，可能会对我们可能收到的任何经批准的产品的价格造成额外的下行压力。

此外，我们或合作伙伴可能会开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断测试。我们或我们的合作者将被要求为这些测试单独获得保险和报销，除了我们可能为我们的产品候选人寻求的保险和报销之外。虽然我们还没有为我们的候选产品开发任何配套的诊断测试，但如果我们开发了，由于适用于我们的候选产品的相同原因，我们获得保险和足够补偿的能力存在很大的不确定性。

在美国以外，许多国家要求产品的销售价格获得批准后才能上市，而定价审查期只有在获得营销或产品许可批准后才开始。为了在其中一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家/地区获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使这些候选产品获得了市场批准。

如果我们的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们最初的重点是开发核苷酸扩张性重复疾病的治疗方法。我们对有可能从我们的候选产品治疗中受益的潜在患者群体的预测是基于估计的。如果我们的任何估计不准确，我们的任何候选产品的市场机会可能会显著减少，并对我们的业务产生不利的实质性影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们依赖第三方来研发和制造我们的候选产品，因此我们必须与他们分享商业秘密。在开始研究或披露专有信息之前，我们寻求通过与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议以及材料转让协议、咨询协议或其他类似协议（如适用）来保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、无意中被纳入他人的技术或被披露或使用以违反这些协议的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手独立发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们可能与之合作的任何学术机构可能会被授予发布此类合作产生的数据的权利，任何联合研发项目可能会要求我们根据我们的研发或类似协议的条款分享商业秘密。

尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法建立销售和营销能力，或者无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们将无法成功地将其商业化。

我们没有销售、营销或分销能力或经验。为了使我们保留销售和营销责任的任何批准产品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，这将是昂贵和耗时的，或者将这些职能外包给其他第三方。未来，我们可能会选择建立一个集中的销售和营销基础设施，以便在我们的一些候选产品获得批准后销售或与我们的合作伙伴一起参与销售活动。

建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己将未来产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或产品收入的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，我们不能向您保证，这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或投入必要的资源和注意力有效地销售和营销任何未来的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

即使我们的任何候选产品获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将此类产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的非临床研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，并且受到

出乎意料的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们不遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们实现产品全部市场潜力的能力将受到损害。

与我们的许可证内和其他战略协议相关的风险

我们可能没有意识到任何收购、授权或战略联盟的好处。

我们已经与多个许可方签订了许可内协议，未来可能会寻求并形成战略联盟，创建合资企业或合作，或与第三方达成收购或额外的许可安排，我们相信这将补充或增强我们现有的技术和候选产品。

这些交易可能会带来许多运营和财务风险，包括承担未知债务、中断业务、转移管理层的时间和注意力以管理合作或开发收购的产品、候选产品或技术、为支付交易对价或成本而产生的巨额债务或稀释发行的股权证券、高于预期的合作、收购或整合成本、资产减记或商誉或减值费用、摊销费用增加、促进合作或合并任何收购业务的运营和人员的困难和成本、与主要供应商的关系受损。由于管理层和所有权的变化以及无法留住任何被收购企业的关键员工，任何被收购企业的制造商或客户。因此，如果我们达成收购或许可协议或战略合作伙伴关系，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化相结合，或者如果全球供应链挑战、劳动力短缺或健康流行病或流行病对我们或交易对手的运营产生重大不利影响，可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响，我们可能无法实现此类交易的好处。我们也不能确定，在一项战略交易或许可证之后，我们是否会获得足以证明这笔交易或导致我们达成协议的其他好处的收入或特定净收入。

我们可能希望在未来就我们的候选产品进行合作，但可能无法做到这一点，也可能无法实现此类交易的潜在利益，这可能导致我们改变或推迟我们的开发和商业化计划。

我们候选产品的开发和潜在商业化将需要大量额外资本来支付费用。未来，我们可能会决定与其他生物制药公司合作，开发这些候选产品并将其商业化，包括在美国以外的地区或某些适应症。在寻找合适的合作者方面，我们将面临激烈的竞争。我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为他们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能认为我们的候选产品不具备展示安全性和有效性所需的潜力。如果我们与第三方合作开发和商业化候选产品，我们可以预期将对该候选产品未来成功的部分或全部控制权让给第三方。我们就合作达成最终协议的能力将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对我们的技术、候选产品和市场机会的评估。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。根据任何许可协议，我们也可能受到限制，不能以某些条款或根本不与潜在的合作者签订协议。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的大量业务合并导致未来潜在合作伙伴的数量减少，合并后公司的战略也发生了变化。因此，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们不能

这样做，我们可能不得不减少该候选产品的开发，减少或推迟我们的一个或多个其他开发计划，推迟该候选产品的潜在商业化或缩小任何计划的销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发、制造或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发、制造或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

我们的候选产品还可能需要特定的技术来有效和高效地工作，并且这些技术的权利可能由其他人持有。我们可能无法从我们识别的第三方获得任何组成、使用方法、流程或其他第三方知识产权的许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证，这将损害我们的业务。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得与我们相同的技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或授权替代技术。

与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些方的不当行为可能包括故意不遵守FDA和非美国监管机构的规定、向FDA和非美国监管机构提供准确信息、遵守美国和海外医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到广泛的法律法规的约束，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。该等法律及法规可能会限制或禁止一系列定价、折扣、市场推广、销售佣金、客户奖励计划及其他业务安排。该等不当行为亦可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的资料，可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律或法规而引起的其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺财产、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收入减少，额外的报告义务和监督，如果受企业诚信协议或其他协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者或被认为伤害了患者，即使这种伤害与我们的候选产品无关，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险，以保护我们免受责任造成的损失。如果我们获得候选产品的市场批准，我们打算扩大我们的保险范围，以包括商业产品的销售；然而，我们可能无法获得商业合理条款或足够金额的产品责任保险。有时，在集体诉讼中，基于具有意外不良反应的药物或医疗手段作出了重大判决。成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围，可能对我们的经营和业务业绩造成不利影响。

由于候选产品的临床试验，我们面临产品责任的内在风险，如果我们将候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能警告候选产品固有的危险、疏忽、严格责任和违反保证的指控。临床试验参与者、患者或使用、管理或销售未来可能获得批准的产品的其他人可能会对我们提出索赔。也可以根据州消费者保护法提出索赔要求。

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。

我们几乎所有的业务都在加利福尼亚州卡尔斯巴德的租赁实验室和办公室进行。该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部。我们的市场对技术人才的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件或根本雇用和保留高素质人才的能力。

为了吸引有价值的员工留在公司，除了薪酬和现金奖励外，我们还提供随时间推移而归属的股票期权和限制性股票奖励。随时间推移授予的股票奖励和限制性股票奖励对雇员的价值可能会受到超出我们控制范围的股票价格变动的重大影响，并且在任何时候都可能不足以抵消其他公司更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理层、科学和开发团队成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与若干主要雇员订立雇佣协议，但该等雇佣协议规定可随意雇用，即任何雇员均可随时离职，不论通知与否。我们并无就该等个人或我们任何雇员的生命购买“关键人士”保险。我们的成功还取决于我们继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员的能力。

我们预计将扩大我们的开发、监管和运营能力，因此，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们共有58名员工。此外，我们还利用专门的合同研究组织来增加研究和开发人员。截至2023年12月31日，连同我们的员工，我们的团队由约124名全职同等人员组成。随着我们推进研发计划，我们可能需要进一步增加员工人数和运营范围，特别是在临床开发、生物学发现、化学、产品开发、与上市公司有关的一般和行政事务、监管事务以及（如果我们的任何候选产品获得上市批准）销售、营销和分销等领域。为了管理未来的增长，我们必须：

我们未来的财务业绩以及我们开发、制造和商业化候选产品的能力(如果获得批准)将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将财务和其他资源以及不成比例的大量注意力从日常活动中转移出来，以便投入大量时间来管理这些增长活动。

如果我们不能通过雇佣新员工和在需要时扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发并最终将候选产品商业化所需的任务，因此，可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们在历史上已经发生了巨大的亏损，我们不期望在不久的将来能够盈利，我们可能永远无法实现盈利。 截至2023年12月31日，我们有6820万美元的美国联邦NOL和1090万美元的州NOL。美国联邦NOL结转总额为10万美元，除非之前使用，否则将于2037年开始到期。2017年后产生的联邦和州NOL结转额为6820万美元和50万美元，可以无限期结转，但只能用于抵消未来应纳税收入的80%。国家NOL结转总额为1040万美元的开始在2037年到期，除非以前使用。此外，我们有联邦和州研发（R & D）信贷结转总额分别为690万美元和230万美元。联邦研发信贷结转将于2038年开始到期，除非之前使用。国家研发信贷结转不会过期。我们的NOL结转和研发信贷受美国和州税务机关的审查和可能的调整。

此外，根据经修订的1986年《国内税收法》第382和383条以及州法律的相应条款，如果公司经历了“所有权变更”，通常定义为超过50个百分点的变更，（按价值计算）在三年期间的股权所有权中，公司使用其变动前NOL结转的能力，研发抵免和某些其他税收属性，以抵消其变更后的收入或税款可能是有限的。这可能会限制我们每年可用来抵销未来应课税收入或税务负债的非经营利润、研发信贷结转或其他适用税务属性的金额。其后所有权变动及美国税务规则有关使用无经营收益、研发抵免及结转其他适用税务属性的变动，可能会进一步影响未来年度的限制。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOLs的期间，这可能会加速或永久增加欠付的州税。因此，我们可能无法使用全部或重大部分的无经营权结转及其他税务属性，这可能对我们的未来现金流量造成不利影响。我们已经完成了一项第382条研究，以评估从我们的成立到2021年12月31日是否发生了所有权变更。根据该研究，我们确定我们于二零二零年经历了多项所有权变动，导致在此之前产生的非经营收益、研发抵免及其他适用税项属性的年度使用受到限制。我们认为，截至2021年12月31日产生的任何非经营利润、研发抵免及其他适用税务属性不会仅因该等所有权变动所造成的限制而到期。我们未来可能会因股权的后续变动而经历更多的股权变动。

因此，如果我们赚取净应课税收入，我们使用变动前NOLs抵销美国联邦应课税收入的能力可能会受到进一步限制，这可能导致我们未来的税务责任增加。

与政府监管相关的风险

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、透明度法律和其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

虽然我们目前没有任何产品在市场上，但我们的业务可能直接或间接通过我们的处方者、客户和第三方付款人，受各种美国联邦和州医疗保健法律和法规的约束，包括但不限于美国联邦反回扣法令、美国联邦民事和刑事虚假索赔法律以及医生支付阳光法案和法规。医疗保健提供者和其他人在我们获得上市批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。这些法律可能会影响（其中包括）我们目前的业务运营，包括我们的临床研究活动，以及拟议的销售、营销和教育计划，并限制财务安排的业务以及与医疗保健提供者和其他方的关系，我们可能通过这些方营销、销售和分销我们获得上市批准的产品。此外，我们可能会受到我们开展业务所在司法管辖区的其他医疗保健、法律和监管要求以及外国监管机构的强制执行。可能影响我们运营能力的法律包括：

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少、额外报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及我们业务的延迟、减少、终止或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

颁布和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们可能对这些候选产品收取的价格。

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得营销批准的产品的能力。

2010年3月，颁布了《平价医疗法》，其中包括一些措施，显著改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。行政、司法和国会对《平价医疗法案》的某些方面提出了质疑。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的质疑，该质疑认为“平价医疗法案”完全违宪，因为“个人授权”被国会废除。然而，《平价医疗法案》可能会在未来受到更多的司法或国会挑战。此外，在

2021年1月28日，美国最高法院裁决，拜登总统发布行政命令，启动了一个特殊的登记期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险覆盖范围。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其现有的限制获得医疗保健的政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或平价医疗法案获得医疗保险覆盖造成不必要障碍的政策。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年减少通货膨胀法案》（Inflation Reduction Act），该法案除其他外，将在2025年计划年内为在平价医疗法案市场购买医疗保险的个人提供的增强补贴。《通货膨胀减少法案》还通过大幅降低受益人最大自付费用和新建立的制造商折扣计划，消除了2025年开始的医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”。目前还不清楚拜登政府的任何额外医疗改革措施将如何影响平价医疗法案或我们的业务。

自《负担得起的医疗法》颁布以来，已经提出并通过了其他立法改革。例如，2011年8月，《2011年预算控制法案》签署成为法律，其中包括平均每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，由于随后的立法修正案，包括《基础设施投资和就业法案》和《2023年综合拨款法案》，该法案将一直有效到2032年。

最近，美国对特种药品定价做法的立法和执法兴趣日益增加。具体而言，最近有几项美国国会调查和立法旨在，除其他外，提高药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，改革政府计划的药物报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了《促进美国经济竞争》行政命令，多项条款针对处方药。为响应拜登的行政命令，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部（HHS）发布了《应对高药价综合计划》，概述了药品定价改革的原则，并列出了国会为推进这些原则而可能采取的各种立法政策。此外，《减少通货膨胀法》，除其他外，（i）指示卫生和社会服务部谈判医疗保险涵盖的某些药品和生物制品的价格，并通过提供不等于或低于法律规定的"最高公平价格"的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，及（ii）根据医疗保险B部分和医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。《减少通货膨胀法》允许卫生和社会服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中的许多规定。HHS已经并将继续发布和更新这些计划的实施。这些规定从2023财政年度开始逐步生效。2023年8月29日，HHS公布了将进行价格谈判的首批10种药物名单，尽管Medicare药品价格谈判方案目前面临法律挑战。目前尚不清楚《降低通货膨胀法》将如何实施，但可能会对制药行业产生重大影响。为响应拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了CMS创新中心测试的三种新模式，将评估它们降低药物成本，促进可及性，并提高护理质量的能力。目前尚不清楚这些模式是否会用于今后的任何医疗改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用《贝赫—多尔法案》下的游行权利来控制处方药价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所（National Institute of Standards and Technology）发布了一份《考虑行使March—In Rights的跨部门指导框架草案》，该草案首次将产品价格作为一个因素，作为一个机构在决定行使March—In Rights时可以使用。虽然以前没有行使过进军权，但在新的框架下，这种情况是否会继续存在尚不确定。

在国家一级，立法机关越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品成本的条例。此外，地区医疗保健当局和个体医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。

我们预计，已采取的医疗改革措施以及未来可能采取的措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们任何获批产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。医疗保险或其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。的

实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入，实现盈利或将我们的产品商业化。

我们遵守严格且不断变化的美国和外国法律、法规和规则、合同义务、行业标准、政策以及与数据隐私和安全相关的其他义务。我们实际或感知的未能遵守该等义务可能导致监管调查或行动、诉讼（包括集体索赔）和大规模仲裁要求、罚款和处罚、我们的业务运营中断、声誉损害和其他不利业务影响。

在日常业务过程中，我们和我们的合作者和第三方提供商可能收集、接收、存储、处理、生成、使用、转移、披露、使其可访问、保护、安全、处置、传输和共享。（统称处理）个人数据和其他敏感信息，如专有和机密的业务数据、商业秘密、知识产权，以及我们收集的与临床试验有关的试验参与者的数据。我们的数据处理活动使我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同以及其他约束我们和代表我们处理敏感信息的义务。在美国，联邦、州和地方政府已经制定了许多数据隐私和安全法，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和消费者保护法（例如，《联邦贸易委员会法》第5条）和其他类似法律（例如，窃听法）。此外，我们可能会从第三方（包括我们从其获得临床试验数据的研究机构）获取健康信息，这些信息受HIPAA（经HITECH修订）的隐私和安全要求约束，该条款对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。根据事实和情况，如果我们违反了HIPAA，我们可能会受到重大处罚。

经2020年加州隐私权法案（CPRA）修订的2018年加州消费者隐私法（统称为CCPA）适用于消费者、商业代表、员工和其他加州居民个人的个人数据，并要求受CCPA约束的企业在隐私通知中提供具体披露，并满足这些个人行使某些隐私权的请求。CCPA规定每项故意违规行为最高可处以7，500美元的罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人获得重大法定赔偿。虽然CCPA豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但如果我们将来受CCPA约束，CCPA可能会增加合规成本和我们可能保留的关于加州居民的其他个人数据的潜在责任。目前，我们不认为我们受CCPA约束，但如果我们扩大我们在加利福尼亚州的业务，使CCPA适用于我们，CCPA将对我们的业务强加新的和繁重的隐私合规义务，并将增加潜在罚款和集体诉讼的新风险。其他州也制定了数据隐私法，包括弗吉尼亚州和科罗拉多州，其他几个州以及联邦和地方层面也在考虑制定类似的法律。虽然这些州，如CCPA，也豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但这些发展进一步复杂化了合规工作，并增加了我们和我们依赖的第三方的法律风险和合规成本，如果我们在未来受到它们的约束。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。例如，欧盟的通用数据保护条例（EU GDPR）和英国的GDPR（UK GDPR）（统称GDPR）对处理分别位于欧洲经济区（EEA）和英国（UK）的个人数据提出了严格的要求。例如，根据GDPR，公司可能面临暂时或永久性的数据处理禁令和其他纠正措施；根据欧盟GDPR，最高可达2000万欧元的罚款/根据英国GDPR，最高可达1750万英镑的罚款，或每年全球收入的4%，两者中以较大者为准；或由各类数据当事人或获法律授权代表其利益的消费者保护组织提起的与处理个人数据有关的私人诉讼。目前，我们不认为我们受GDPR的约束，但如果发生这种变化，GDPR将增加我们对我们处理的个人数据的责任和潜在责任，我们可能被要求建立额外的机制或改变我们的业务惯例，以确保遵守欧洲和其他外国的数据保护规则。

在加拿大，个人信息保护和电子文件法案（PIPEDA）和各种相关的省级法律，以及加拿大反垃圾邮件立法（CASL），可能适用于我们扩大临床试验。随着我们扩大临床试验，澳大利亚的隐私法也可能适用于我们的业务。

某些司法管辖区已颁布法律，要求数据本地化或限制将个人数据转移到其他国家。特别是，欧洲经济区和英国对向美国和其他其普遍认为隐私法不足的国家传输个人数据做出了重大限制。其他司法管辖区可能会对其数据本地化和跨境数据转移法采取类似严格的解释。尽管目前有多种机制可用于依法将个人数据从欧盟和英国转移到美国，如欧洲经济区标准合同条款和欧盟-美国数据隐私框架及其英国扩展(允许向总部设在美国的相关组织转移到自我认证合规并参与该框架的组织)，但这些机制受到法律挑战，并且不能保证我们可以满足或依赖这些措施将个人数据合法转移到美国。如果我们没有合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法转移的要求过于繁琐，我们可能面临重大不利后果，包括我们的业务中断或降级、需要以巨额费用将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区、面临更多的监管行动、巨额罚款和处罚、无法转移数据和与合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或转移我们业务所需的个人数据。此外，将个人数据从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区，特别是转移到美国的公司，将受到监管机构、个人诉讼当事人和维权团体的更严格审查。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止将某些资金转移出欧洲，理由是它们涉嫌违反了GDPR的跨境数据转移限制。

我们的员工和人员可以使用生成性人工智能(AI)技术来执行他们的工作，在生成性AI技术中披露和使用个人数据受各种隐私法和其他隐私义务的约束。各国政府已经通过并可能会通过更多的法律来规范生成性人工智能。我们使用这项技术可能会导致额外的合规成本、监管调查和行动以及消费者诉讼。如果我们不能使用生成性人工智能，它可能会降低我们的业务效率，并导致竞争劣势。

除了数据隐私和安全法律外，我们还受到与数据隐私和安全相关的合同义务的约束，我们遵守此类义务的努力可能不会成功。例如，某些隐私法，如GDPR和CCPA，要求客户对其服务提供商施加特定的合同限制。

与数据隐私和安全(以及消费者数据隐私期望)相关的义务正在以越来越严格的方式迅速变化，给未来有效的法律框架带来了一些不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和履行这些义务需要大量资源，可能需要对我们的信息技术、系统和做法以及代表我们处理个人数据的任何第三方的信息技术、系统和做法进行更改。此外，这些义务甚至可能要求我们改变我们的商业模式。尽管我们努力遵守所有适用的数据隐私和安全义务，但我们有时可能未能做到这一点(或被视为未能做到)。此外，尽管我们做出了努力，但我们依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营和合规状况产生负面影响。如果我们未能或被认为未能解决或遵守数据隐私和安全义务，我们可能面临严重后果。这些后果可能包括但不限于：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查及类似行动)；诉讼(包括与阶级有关的索赔)和大规模仲裁要求；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；下令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司管理人员。特别是，原告越来越积极地对公司提起与隐私相关的索赔，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，可能会产生重大法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规数量。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：我们业务运营的中断或停顿(包括相关的临床试验)；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的候选产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或修订或重组我们的业务。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的平台技术和候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们的产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们依靠专利、技术诀窍、商业秘密和保密协议来保护与我们的产品和技术相关的知识产权，并防止第三方复制和超越我们的成果，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

我们的成功在很大程度上取决于我们为我们的候选产品及其用途、平台技术获得和维护专利保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新发现和技术相关的专利申请来保护我们的专利地位，这些发现和技术对我们的业务非常重要。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，也不能保证已颁发的专利将充分保护我们的候选产品或其预期用途不受竞争对手的影响，也不能保证已颁发的专利不会被第三方侵犯、设计或失效，也不会有效地阻止其他人将竞争技术、产品或候选产品商业化。

获得和执行专利既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或合乎需要的专利申请，或维护和/或执行可能基于我们的专利申请而颁发的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发结果的可专利方面。尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反这些协议并在提交专利申请之前披露这些结果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

候选药品和生物制品的物质构成专利往往为这些类型的产品提供强有力的知识产权保护，因为这种专利提供的保护与任何使用方法无关。我们不能确定美国专利商标局(USPTO)或外国专利局是否会将我们待决的专利申请中针对我们候选产品组成的权利要求视为可申请专利，或者我们已颁发的任何专利中的权利要求是否将被美国或外国法院视为有效并可强制执行。使用方法专利保护使用特定方法的产品。这种类型的专利并不阻止竞争对手制造和销售与我们的产品相同的产品，以表明该产品超出了专利方法的范围。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长侵犯使用方法专利的行为，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题，导致法院做出裁决，包括最高法院的裁决，这增加了未来执行专利权的能力的不确定性。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，反之亦然。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何潜在的未来合作伙伴将通过获得和保护专利来成功地保护我们的候选产品。例如，我们可能不知道可能与我们的候选产品或其预期用途相关的所有第三方知识产权，因此，这些第三方知识产权对我们自己的专利和专利申请的可专利性的影响，以及这些第三方知识产权对我们运营自由的影响，都是高度不确定的。在美国和其他司法管辖区，专利申请通常要在申请18个月后才会公布，在某些情况下，也要等到专利发布后才会公布。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个提出我们的专利或未决专利申请中所声称的发明的，还是第一个为此类发明申请专利保护的。因此，《公约》的发行、清点、范围、有效性、可执行性和商业价值

我们的专利权非常不确定。我们未决的专利申请可能会在美国和国外的专利局受到挑战。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。例如，我们的待决专利申请可能需要向美国专利商标局提交第三方先前技术的发行前提交，或者我们已发布的专利可能在美国或其他地方受到授权后审查(PGR)程序、异议、派生、重新审查或各方间审查(IPR)程序的影响，挑战我们的专利权或其他人的专利权。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会导致排他性丧失或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只有有限的保护，这可能无法充分保护我们的权利，或使我们能够获得或保持任何竞争优势。任何未能获得或维持有关我们候选产品或其用途的专利保护，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利的专有技术、难以实施专利的工艺以及我们发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。我们也可能依赖商业秘密保护作为对可能包含在未来专利申请中的概念的临时保护。然而，商业秘密保护并不能保护我们免受竞争对手独立于我们专有技术开发的创新。如果竞争对手独立开发了我们作为商业秘密保护的技术，并就该技术提交了专利申请，那么我们将来可能无法为该技术申请专利，可能需要竞争对手的许可才能使用我们自己的专有技术，如果该许可不能以商业上可行的条款获得，那么我们可能无法推出我们的产品。尽管我们要求所有员工将他们的发明转让给我们，并要求我们的所有员工、顾问、咨询师和任何能够接触到我们专有技术、信息或技术的第三方签订保密协议，我们无法确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被披露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密。或独立开发实质上等同的信息和技术。此外，一些外国的法律对所有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，我们在美国和国外保护和捍卫我们的知识产权时可能会遇到重大问题。如果我们无法防止未经授权向第三方披露我们的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这种情况可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们不能保证与我们未决专利申请中描述和要求的发明相关的专利权将被授予，或者基于我们专利申请的专利不会受到挑战和无效和/或不可执行。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何潜在的未来合作伙伴将通过获得和保护专利来成功地保护我们的候选产品。我们的投资组合中有未决的美国和外国专利申请；然而，我们无法预测：

我们不能确定我们未决的专利申请中针对我们的候选产品和/或技术的权利要求将被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利。不能保证任何这样的专利申请都会作为授权专利颁发。确定我们的发明的可专利性的一个方面取决于“现有技术”的范围和内容，即在要求保护的发明的优先权日期之前，相关领域的技术人员曾经或被认为可以获得的信息。可能存在我们不知道的现有技术，这些技术可能会影响我们的专利权利要求的可专利性，或者，如果发布，可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。即使专利确实是基于我们的专利申请而颁发的，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的产品组合中的专利也可能不足以排除第三方实践相关技术或阻止其他人围绕我们的权利要求进行设计。如果我们在候选产品方面的知识产权地位的广度或实力受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发，并威胁到我们将候选产品商业化的能力。在诉讼或行政诉讼中，我们不能确定我们已颁发的任何专利中的权利要求是否会被美国或其他国家的法院视为有效。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

专利具有国家或区域性的效力，尽管我们目前在美国已颁发专利和待审申请，但在全球所有国家就我们的所有研究项目和候选产品申请、起诉和捍卫专利的费用将非常昂贵，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能比在美国的知识产权更少。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度并不像美国的联邦和州法律那样。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，可能会将其他侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国强。这些竞争产品可能与我们的候选产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不赞成专利和其他知识产权保护的执行，特别是与药品有关的专利保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们的专利权的竞争产品。在欧洲，从2023年6月1日开始，欧洲专利申请和专利可能受到统一专利法院（UPC）的管辖。此外，欧洲专利申请将有选择权，一旦授予专利，成为统一专利，将受UPC管辖。这将是欧洲专利实践的一个重大变化。由于刚果爱国者联盟是一个新的法院系统，法院没有先例，增加了不确定性。由于一个单一的法院系统可以使欧洲专利无效，我们可以在适用的情况下选择退出UPC，因此，每项欧洲专利都需要在每个单独的国家接受挑战。

美国以外的许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有人可能被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可转让性。因此，专利所有人在某些情况下可能获得有限的救济，这可能会严重削弱该专利的价值。倘吾等被迫就与吾等业务有关的任何专利授予第三方，吾等的竞争地位可能受损，吾等的业务、财务状况、经营业绩及前景可能受到不利影响。因此，我们的努力

在世界各地执行我们的知识产权可能不足以从我们开发或授权的知识产权中获得重大商业利益。

在美国和外国的地缘政治行动可能会增加我们或任何当前或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们或任何当前或未来许可人的已发布专利的维护、执行或辩护的不确定性和成本。例如，美国和外国政府与俄罗斯入侵乌克兰有关的行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维持专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维持已颁发的专利。这些行为可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，从而导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。

此外，美国专利商标局和外国专利局在授予专利时所采用的标准并不总是统一或可预测地应用。因此，我们不知道未来对我们的技术、产品和候选产品的保护程度。虽然我们将尽力保护我们的技术、产品和候选产品，并酌情使用专利等知识产权，但获得专利的过程耗时、昂贵且不可预测。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和执行专利涉及技术和法律的复杂性，因此成本高昂、耗时且固有的不确定性。美国专利法或专利法解释的变更可能会增加不确定性和成本，并可能削弱我们保护我们的发明、获取、维护和执行我们的知识产权的能力，更普遍地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。美国和其他国家的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的Leahy—Smith美国发明法案（Leahy—Smith Act），可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。Leahy—Smith法案包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请的起诉方式、重新定义现有技术以及为竞争者质疑专利有效性提供更有效和成本效益更高的途径的条款。这些措施包括允许第三方在专利起诉期间向USPTO提交现有技术，以及由USPTO管理的授予后程序（包括授予后审查、各方间审查和派生程序）攻击专利有效性的额外程序。此外，由于这些USPTO授予后程序中的证据标准低于美国联邦法院的证据标准，所以第三方可能在USPTO程序中提供足够的证据，以使USPTO认定一项索赔无效，即使如果在地区法院的诉讼中首先提出相同的证据不足以使索赔无效。因此，第三方可能试图使用USPTO程序来使我们的专利主张无效，如果第三方在地区法院诉讼中作为被告首先提出质疑，则这些主张不会被无效。因此，Leahy—Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

2013年3月后，根据Leahy—Smith法案，美国过渡到第一发明人提交专利申请制度，假设其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得发明的专利，而不管是否第三方是第一个发明所要求的发明。如果第三方在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请，但在我们提交涵盖同一发明的申请之前，则可以获得涵盖我们发明的专利，即使我们在该第三方做出该发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到提交专利申请的时间。由于在美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们无法确定我们或我们的许可人是第一个（i）提交与我们候选产品和我们可能开发的其他专有技术相关的任何专利申请，或（ii）发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中声称的任何发明。即使我们拥有有效和可执行的专利，如果另一方可以证明他们在我们的申请日期之前在商业上使用了该发明，或者另一方受益于强制许可，我们可能无法排除其他人实践所要求保护的发明。然而，Leahy—Smith法案及其

实施可能会增加我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。

此外，公司在药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近年来，美国最高法院对多起专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么削弱了专利所有人在某些情况下的权利。我们无法预测联邦法院、美国国会或USPTO的决定如何影响我们专利权的价值。例如，美国最高法院在Amgen v. Sanofi（2023）一案中裁定，一个功能性主张的属因未能遵守专利法的授权要求而无效。此外，联邦巡回法院最近发布了一项决定，In re Cellect，LLC（2023），涉及专利期限调整（PTA）、终端声明和明显类型双重专利的相互作用，这可能会影响依赖任何PTA的任何已发布专利的专利期限。根据美国国会、美国法院、USPTO和其他国家的相关立法机构的未来行动，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。在2013年分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.案中，例如，美国最高法院裁定，某些对DNA分子的要求是不可申请专利的。虽然我们不认为我们拥有或授权的任何专利会根据这一决定被认定无效，但我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的决定会如何影响我们专利的价值。例如，国会通过的《降低通货膨胀法》（IRA）授权卫生和公共服务部（HHS）部长直接与参与的制造商就医疗保险涵盖的选定药物进行价格谈判，即使这些药物受到现有专利的保护。对于小分子药物，该过程在FDA最初批准七年后开始。虽然我们不认为IRA或其影响会影响我们在不久的将来获得专利的能力，但我们不能确定它是否会影响我们的长期专利策略。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和/或专利申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用应在专利和/或专利申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构还要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，意外失效可以根据适用规则通过支付逾期费或其他方式来补救，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。倘我们未能保留涵盖候选产品的专利及专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何这些或类似事件，它们可能会严重损害我们的业务，经营业绩和前景。

我们从各种第三方获得许可的技术可能会受到保留权利的约束。

我们目前与WARF签署了一项许可协议，根据该协议，我们获得了与调节基因表达的化合物和方法、调节FA表达的化合物和方法以及下一代合成转录因子有关的某些专利的独家许可。根据与我们的相关协议，WARF保留，我们未来的许可人也可能保留某些权利，包括将基础技术用于非商业性学术和研究用途的权利，发布与该技术相关的研究的一般科学发现，以及对与该技术相关的信息进行常规的科学和学术披露的权利。很难监控我们的许可人是否将其对技术的使用限制在这些用途上，并且在发生滥用时，我们可能会产生大量费用来执行我们对授权技术的权利。

此外，美国联邦政府根据《专利和商标法修正案》或《贝赫—多尔法案》保留了在其财政援助下产生的发明的某些权利。联邦政府为了自己的利益保留了一个“非排他性、不可转让、不可撤销、已付费的许可证”。《贝赫—多尔法案》还为联邦机构提供了"进军权"。专利权允许政府在特定情况下要求专利权的承包人或继承人向“负责任的申请人”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利权人拒绝这样做，政府可以自行授予许可证。我们有时与学术机构合作，以加速我们的非临床研究或开发。虽然这是我们的政策，以避免我们的大学合作伙伴参与项目，其中有一个风险，联邦资金可能混合，我们不能确定，任何共同开发的知识产权将不受政府权利根据贝赫—多尔法案。如果在未来，我们共同拥有或授权对我们的业务至关重要的技术，这些技术是全部或部分由联邦基金开发的，受《贝赫—多尔法案》约束，我们执行或以其他方式利用涵盖此类技术的专利的能力可能会受到不利影响。

我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

由于我们的开发计划在未来可能需要使用第三方持有的所有权，我们业务的增长可能部分取决于我们获取、授权或使用这些第三方所有权的能力。我们可能无法从第三方处获取或授权任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，而这些成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权是我们的候选产品所必需的。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争激烈的领域，许多较成熟的公司可能会采取策略，以许可或收购我们可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权。这些成熟的公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意向我们转让或许可权利。我们也可能无法以允许我们的投资获得适当回报的条款授权或获取第三方知识产权。如果我们无法成功取得所需第三方知识产权的权利或维持现有知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。

虽然我们通常寻求获得控制与我们的候选产品相关的专利的起诉、维护和执行的权利，但有时与我们的候选产品相关的专利和专利申请的提交和起诉活动可能由我们未来的许可人或合作伙伴控制。如果我们未来的任何许可人或合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护和强制执行此类专利和专利申请，包括支付所有适用于我们候选产品的专利费用，我们可能会失去我们对知识产权的权利或我们对这些权利的独家经营权，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制对我们已授权给或来自第三方的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们的被许可人、我们未来的许可人及其律师在我们控制专利起诉之日之前的行动或不作为的不利影响或损害。

我们可能会在未来与其他人签订许可协议，以推进我们现有或未来的研究，或允许我们现有或未来候选产品的商业化。这些许可证可能不提供独占性

在所有相关的使用领域，以及在我们将来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有领域使用该等知识产权和技术的权利。

此外，根据任何此类许可协议的条款，我们可能无权控制涉及我们从第三方获得许可的技术的专利和专利申请的准备、备案、起诉、维护、执行和辩护。在这种情况下，我们无法确定这些专利和专利申请将以符合我们业务最大利益的方式准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。如果我们未来的许可人未能起诉、维护、执行和捍卫这些专利或专利申请，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，并且我们开发和商业化受这些许可权利约束的我们的任何候选产品的权利可能会受到不利影响。

我们未来的许可方可能依赖第三方顾问或协作者或来自第三方的资金，因此我们未来的许可方不是我们许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们未来授权专利的所有权，他们可能能够将这些专利授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得许可证（如果有的话）。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得与我们相同的技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或其制造方法，或开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上可能不可行。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。我们不能保证不存在第三方专利，这些专利可能会针对我们当前的技术、制造方法、候选产品或未来的方法或产品强制执行，导致禁止我们的生产或未来销售，或者，就我们的未来销售而言，我们有义务向第三方支付版税和/或其他形式的补偿，这可能是重大的。

我们和我们未来的许可方之间可能会发生关于受许可协议约束的知识产权的争议，包括：

此外，我们向第三方授权知识产权或技术所依据的协议非常复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。解决可能出现的任何合约诠释分歧可能会缩小我们认为有关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为有关协议项下的财务或其他责任，两者均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。此外，如果未来我们许可的知识产权纠纷妨碍或损害我们以商业上可接受的条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。

尽管我们尽了最大努力，我们未来的许可方可能会得出结论，认为我们实质上违反了我们的许可协议，因此可能终止许可协议，从而剥夺了我们开发和开发的能力，

将这些许可协议涵盖的产品和技术商业化。如果这些许可被终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并销售与我们相同的产品。这可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

有时，我们可能需要向其他第三方授权与我们的治疗研究项目相关的技术，以进一步开发或商业化我们的候选产品。如果我们被要求获得任何第三方技术的许可，包括制造、使用或销售我们的候选产品所需的任何此类专利，则我们可能无法以商业上合理的条款获得此类许可，或根本无法获得此类许可。无法获得开发或商业化我们的任何候选产品所需的任何第三方许可证，可能导致我们放弃任何相关努力，这可能严重损害我们的业务和运营。

我们未来的任何合作都可能不会成功。我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们合作者的努力和活动。合作面临许多风险，其中可能包括：

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

随着生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。不能保证我们的业务不会或将来不会侵犯现有或未来的第三方专利。识别可能与我们的业务相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了与我们的候选产品在任何司法管辖区的商业化相关或必要的、在美国和国外的每一项第三方专利和未决申请。

在我们的市场上存在着许多由第三方拥有的美国和外国专利和待审专利申请。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更多的资源，并在专利组合和竞争性技术方面进行了大量投资，可能已经申请或获得或将来可能申请和获得将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售产品的能力的专利。我们并不总是对未决专利申请和向第三方颁发的专利进行独立审查。在美国和其他地方的专利申请通常在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早申请日通常称为优先权日。某些不会在美国境外提交的美国申请在专利发布之前可以保密。此外，在美国和其他地方的专利申请可能会等待多年才发布，或者无意中放弃的专利或申请可以恢复。此外，在受到某些限制的情况下，已经公布的待决专利申请可以在以后以涵盖我们的技术、产品或产品使用的方式进行修改。因此，可能有其他正在申请或最近恢复的专利，我们不知道。这些专利申请随后可能导致已发布的专利，或先前放弃的专利的复兴，这将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用或销售我们产品的能力。

专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的。例如，我们可能错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。

我们不能保证不存在可能针对我们当前技术强制执行的第三方专利，包括我们的研究计划、候选产品、它们各自的使用方法、制造和配方，并且可能导致禁止我们的制造或未来销售的禁令，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟我们的候选产品的开发或商业化。

我们的商业成功部分取决于我们在不侵犯第三方知识产权和其他所有权的情况下开发、生产、营销和销售我们的候选产品的能力。第三方可能会声称我们侵犯或盗用其知识产权。与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序，无论是否有价值，都是不可预测的，通常昂贵且耗时，即使解决对我们有利，也可能从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。该等诉讼或诉讼可能大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能能够承担更多的诉讼费用，

由于他们拥有更多的财政资源，以及更成熟和发达的知识产权组合。因专利诉讼或其他程序的发起及持续而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力造成重大不利影响。

生物技术和制药行业存在大量知识产权诉讼，我们可能会成为与候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或威胁。我们无法确定我们可能开发的候选产品和其他专有技术不会侵犯第三方现有或未来拥有的专利。第三方可能会根据现有或未来的知识产权对我们提出侵权索赔。在美国，在法庭上证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以克服已发布专利所享有的有效性推定。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被强制（包括通过法院命令）停止开发、生产或商业化侵权候选产品或产品。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，以使用侵权技术并继续开发、生产或营销侵权候选产品或产品。但是，我们可能无法获得任何商业合理条款或根本无法获得所需的许可。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得获得许可给我们的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被发现为金钱损失，包括三倍的损失和律师费。发现侵权行为可能会阻止我们将研究产品商业化，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。

我们可能不知道已经颁发的专利，以及第三方，例如我们正在开发候选产品领域的竞争对手，可能声称我们的候选产品侵犯了我们的候选产品，包括对涵盖我们候选产品的成分、配方、制造方法或使用或处理方法的索赔。我们知道由第三方拥有的专利，但我们认为这些专利与我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术无关，也有可能被我们的候选产品侵权。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更多的资源，并在专利组合和竞争技术上进行了大量投资，它们可能已经申请或获得了专利，或者未来可能申请并获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们的候选产品的能力。制药和生物技术行业产生了相当多的专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明其无效性可能很困难。例如，在美国，在法庭上证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以推翻已颁发专利享有的有效性的推定，而且不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的权利要求无效。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

我们可以选择通过要求USPTO在单方面复审、双方复审或授予后复审程序中复审专利权利要求，来质疑第三方美国专利权利要求的可受理性或有效性。这些程序费用高昂，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局（EPO）或其他外国专利局的专利异议程序中对第三方的专利提出异议。这些反对诉讼的费用可能是巨大的，并可能消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在USPTO、EPO或其他专利局获得有利结果，我们可能会面临第三方的诉讼，声称我们的候选产品或专有技术可能侵犯专利权。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权候选产品或产品，包括法院命令。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权发现可能会阻止我们将候选产品商业化或迫使我们停止部分业务运营，并可能转移我们技术人员和管理层的时间和注意力，导致开发延迟，和/或要求我们开发非侵权技术，这在成本效益的基础上可能是不可能的，其中任何一项都可能对我们的业务造成实质性损害。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付巨额金钱损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费和其他费用、重新设计我们的侵权药物或从第三方获得一个或多个许可证，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手或其他第三方可能会侵犯我们的专利、商标或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、无法实施或书面描述不足。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释专利权利要求，或以我们的专利权利要求不包括发明为理由，裁定我们无权阻止对方使用所涉发明，或根据《美国法典》第35篇第271(E)(1)条，裁定对方使用我们的专利技术属于专利侵权的安全港。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，我们不能向您保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结束。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能无法针对第三方强制执行我们的知识产权。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可以得出结论，即使第三方侵犯了我们已颁发的专利，或任何因我们未决或未来的专利申请或其他知识产权而可能颁发的专利，提出和执行此类索赔或诉讼的风险调整成本可能过高或不符合我们公司或我们的股东的最佳利益。或对某些第三方强制执行我们的知识产权可能不切实际或不可取。我们的竞争对手或其他第三方可能比我们更有效地承担复杂的专利诉讼或程序的成本，因为他们拥有更大的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。在这种情况下，我们可能会决定更谨慎的行动方式是简单地监测情况，或发起或寻求其他非诉讼行动或解决方案。此外，与诉讼相关的不确定性可能会影响我们筹集必要资金的能力，以继续进行临床试验，继续进行内部研究项目，授权所需技术或其他候选产品，或建立开发合作伙伴关系，以帮助我们将候选产品推向市场。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息。

正如制药行业常见的那样，除了我们的员工外，我们还聘请顾问来协助我们开发候选产品。这些顾问中的许多人以及我们的许多员工以前受雇于其他制药公司，或以前可能已经或目前可能正在向其他制药公司提供咨询服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们将来可能会受到声称我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手的所谓商业机密或其他机密信息的指控。虽然我们努力确保我们的员工和顾问不会在为我们工作时使用他人的知识产权、专有信息、专有技术或商业秘密，但我们可能会受到以下索赔的影响：我们导致员工违反其不竞争或不征集协议的条款，或者我们或这些个人无意中或以其他方式，使用或披露前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。

虽然我们可能会通过诉讼为自己辩护，但即使我们胜诉，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院还可以禁止我们使用对我们的候选产品至关重要的技术或功能，前提是这些技术或功能被发现包含或源自前雇主的商业秘密或其他专有信息。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们的声誉、我们形成战略联盟或将我们的权利转授给合作者、与科学顾问接触或雇用员工或顾问的能力产生不利影响，每一项都将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们可能依赖于难以追踪和执行的商业秘密和专有技术，如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的一些候选技术和产品寻求专利外，我们还可能依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们候选产品的元素，包括其制备和制造过程，可能涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术，因此，对于这些方面，我们可以将商业秘密和技术视为我们的主要知识产权。我们的员工、与我们共享我们设施的第三方员工或我们聘请进行研究、临床试验或制造活动的第三方顾问和供应商的任何有意或无意的披露，或第三方对我们的商业秘密或专有信息的挪用(如通过安全事件)，都可能使竞争对手复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。因为我们希望在我们的候选产品的开发和制造中依赖于第三方，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们对第三方的依赖要求我们

分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现我们的商业秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们要求我们的员工签订包含保密条款的书面雇佣协议，并有义务将他们在受雇过程中产生的任何发明转让给我们。我们和与我们共享设施的任何第三方签订书面协议，其中包括保密和知识产权义务，以保护双方的财产、潜在的商业秘密、专有技术和信息。我们进一步寻求保护我们潜在的商业秘密、专有技术和信息，方法是与获得访问权限的各方签订保密和保密协议，例如我们的公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。对于我们的顾问、承包商和外部科学合作者，这些协议通常包括发明转让义务。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。我们不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和技术。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们可能需要与未来的商业伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的专有信息，包括商业秘密，包括通过私人或外国行为者的直接入侵，以及那些与国家行为者有关联或由国家行为者控制的人。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权专利的所有权或其他权利，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔

或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利权的期限是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是其第一个有效申请日期后20年。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自生物相似或仿制药的竞争。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。在美国，专利发布后，可以通过专利期限调整来增加专利期限，这是基于USPTO造成的某些延迟，但这种增加可以根据专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟来减少或消除。如果一项美国专利因之前提交的专利而被最终放弃，那么该专利的有效期也可能缩短。基于监管延迟的专利期限延长(PTE)可能在美国可用。然而，每一项上市批准只能延长一项专利，而且一项专利只能延长一次，针对单一产品。此外，在临时技术转让期间的保护范围并不扩大到索赔的全部范围，而只是扩大到经批准的产品范围。外国司法管辖区管理类似专利技术转让的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。此外，如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、在适用的最后期限内提出申请、在相关专利到期前提出申请或以其他方式满足适用的要求，我们可能不会获得延期。如果我们无法获得PTE或其他专利期限恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们产品的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并可能通过参考我们的临床和非临床数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，比其他情况下更早推出他们的产品，我们的收入可能会大幅减少。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们当前或未来的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标或描述性商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。虽然我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如分销商。尽管这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

此外，我们在美国建议与我们的候选产品一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA(或外国司法管辖区的同等行政机构)反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，努力确定一个符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。此外，在许多情况下

在一些国家，拥有和维持商标注册可能不能针对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的抗辩。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

证券市场风险与我国普通股持股

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续，这可能会使您难以出售您的股票。

在我们2021年3月首次公开募股之前，我们的普通股还没有公开市场。我们在纳斯达克全球精选市场上的普通股交易市场一直很有限，活跃的我们股票交易市场可能无法持续。如果我们普通股的活跃市场无法持续，您可能很难以对您有吸引力的价格出售您的股票，或者根本就很难。

我们普通股的价格可能会受到与我们的运营相关或无关的波动的影响。

我们的股票价格可能会波动。一般的股票市场，特别是生物技术和制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以对你有吸引力的价格出售你的股票，或者根本不能。我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响，其中许多因素是我们无法控制的，包括：

此外，股票市场经历了极端的价格和成交量波动，影响并继续影响许多生物制药公司股权证券的市场价格。许多生物制药公司的股价波动与这些公司的经营业绩无关或不相称。其他生物制药公司的普通股交易价格最近也大幅波动。过去，股东曾在市场波动期间提起证券集体诉讼。倘我们涉及证券诉讼，可能会令我们承担巨额成本、分散资源及管理层对业务的注意力，并对我们的业务造成不利影响。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

我们的某些高管、董事和大股东拥有我们已发行股本的相当大比例。由于他们拥有股份，这些股东将有能力通过他们的所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东共同行动，可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。

根据二零二一年计划，我们的管理层获授权向我们的雇员、董事及顾问授出购股权及其他股权奖励。根据我们的2021年计划，我们保留发行的普通股股份数量将于每个日历年度的1月1日至2031年1月1日自动增加，金额等于（i）每次自动增加日期之前的日历月最后一天我们的普通股股份总数的5%；或（ii）董事会在适用的1月1日之前确定的较少数量的股份。此外，我们的2021年员工股票购买计划（ESPP）授权根据授予我们的员工或我们任何指定附属公司的员工的购买权发行我们的普通股股份。根据ESPP保留发行的普通股股份数量将于每个日历年的1月1日自动增加，增加前一日历年12月31日已发行普通股股份总数的1%和1，200，000股，视乎董事会是否有能力采取行动减少任何一年的增幅。可供未来授出或购买之股份数目增加可能会导致额外摊薄，从而导致我们之股价下跌。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

我们是一家“新兴增长型公司”，我们打算利用降低的报告要求。

我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，我们打算利用一些适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的报告要求豁免，包括：

我们可以利用这些申报豁免，直到我们不再是一家新兴增长型公司。我们将继续是一个新兴增长型公司，直到（i）2026年12月31日之前。（ii）我们每年总收入至少为12.35亿美元的财政年度的最后一天；（iii）我们被视为“大型加速申报人”的日期；这意味着我们一直遵守经修订的1934年证券交易法的报告要求，（外汇法），自12月31日起至少12个月，截至6月30日，我们非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元，以及（iv）我们发行超过10亿美元的非股票的日期，可转换债券在前三年期间。

我们因作为上市公司经营而产生重大成本，而管理层须投入大量时间于上市公司报告和合规措施。

作为一家在纳斯达克全球精选市场上市的上市公司，我们在董事和高级管理人员保险、法律服务、会计服务和其他费用方面产生了大量费用，而我们作为一家私营公司没有产生这些费用。此外，《萨班斯—奥克斯利法案》（Sarbanes—Oxley Act）以及SEC随后实施的规则以及纳斯达克全球精选市场（Nasdaq Global Select Market）对上市公司提出了各种要求。2010年7月，《多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法》（Dodd—Frank Act）颁布。《多德—弗兰克法案》（Dodd—Frank Act）中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求SEC在这些领域采用规则和法规，如“薪酬发言权”和代理访问权。最近的立法允许规模较小的“新兴增长型公司”在较长的时间内，从我们首次公开发行（IPO）定价起最多五年内实施其中许多要求。我们打算继续利用这项法例，但不能保证我们不会被要求在预算或计划之前实施这些规定，从而招致意外开支。股东积极主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并以我们目前无法预期的方式影响我们的业务运营方式。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间进行这些合规措施。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时和成本更高。例如，该等规则及规例使我们更难获得董事及高级职员责任保险及费用更高，而我们须承担大量成本以维持目前的该等保险水平。

如果我们未能维持有效的财务报告披露控制和内部控制制度，我们编制及时准确财务报表或遵守适用法规的能力可能会受到损害。

作为一家上市公司，我们必须遵守《萨班斯—奥克斯利法案》、纳斯达克全球精选市场法规、SEC的规则和法规、扩大披露要求、加速报告要求和更复杂的会计规则。我们预计，这些规则和条例的要求将继续增加我们的法律、会计和财务合规成本，使某些活动更加困难、耗时和成本更高，并对我们的人员、系统和资源造成重大压力。《萨班斯—奥克斯利法案》要求的公司责任包括，除其他外，我们对财务报告和披露控制和程序进行公司监督和充分的内部控制。我们正在继续开发和完善我们的披露控制和其他程序，旨在确保我们在提交给SEC的报告中披露的信息得到记录，处理，在SEC规则和表格规定的时间内进行汇总和报告，根据《交易法》要求在报告中披露的信息被累积并传达给我们的首席执行官，财政官员。我们亦继续改善财务报告的内部监控。为发展、维持及改善内部监控及程序以及财务报告内部监控的有效性，我们已动用并预期将继续动用大量资源，包括会计相关成本及重大管理监督。

我们现有的监控措施及我们开发的任何新监控措施可能会因我们业务条件的变化而变得不足。此外，我们在财务报告披露控制和内部控制方面的弱点在未来可能会被发现。任何未能发展或维持有效控制或在实施或改善控制时遇到的任何困难，均可能损害我们的经营业绩或导致我们未能履行报告责任，并可能导致我们重列过往期间的财务报表。任何未能实施和维持对财务报告的有效内部控制也可能对定期管理评估和年度独立注册会计师事务所关于我们对财务报告的内部控制有效性的证明报告的结果产生不利影响，我们最终将被要求纳入我们将提交给SEC的定期报告中。对财务报告的披露控制和程序以及内部控制不力，也可能导致投资者对我们报告的财务和其他信息失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。此外，如果我们无法继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克全球精选市场上市。

如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务和运营结果可能会受到损害，投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。任何未能对财务报告保持有效的披露控制和内部控制都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响，并可能导致我们普通股的交易价格下降。

财务会计准则或惯例的未来变化可能会导致不利和意外的收入波动，并对我们报告的经营业绩产生不利影响。

未来财务会计准则的变化可能会导致不利的、意想不到的收入波动，并影响我们报告的财务状况或经营结果。美国的财务会计准则不断受到审查，过去经常出现新的声明和对声明的不同解释，预计未来还会再次出现。因此，我们可能被要求对我们的会计政策做出改变。这些变化可能会影响我们的财务状况和经营结果，或者影响报告这种财务状况和经营结果的方式。我们打算投入资源来遵守不断发展的标准，这种投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理时间和注意力从商业活动转移到合规活动上。见题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--最近的会计声明”一节。

对我们不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税务法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能对我们的业务运营和财务表现造成不利影响。此外，现有税法、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用对我们不利。例如，非正式名称为《减税和就业法案》、《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》以及《减少通货膨胀法案》的立法对美国税法进行了许多重大修改。美国国税局和其他税务机关对此类立法的未来指导可能会影响我们，此类立法的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。拜登政府和国会还可能颁布其他税法修订，这些修订可能对我们的运营、现金流和运营业绩产生不利影响，并导致整体市场波动。此外，目前还不确定各州是否以及在何种程度上遵守联邦税法。企业税率的变化、实现与我们的业务有关的递延税项资产净额、对海外收益征税以及费用的扣除可能对我们的递延税项资产的价值产生重大影响，可能导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税项支出。

我们的信息技术系统或敏感数据，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问的信息技术系统或敏感数据，可能出现故障或遭受安全事故、数据丢失或泄漏，以及其他中断，这可能导致我们候选产品的开发计划受到重大干扰，危及与我们业务相关的敏感数据，或阻止我们访问关键信息。可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务造成不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在日常业务过程中，我们或我们的第三方CRO或代表我们行事的其他承包商或顾问处理专有、机密和敏感数据（包括但不限于知识产权、专有业务信息、健康相关数据和个人数据）（统称为敏感信息）。

网络攻击、基于互联网的恶意活动以及在线和离线欺诈行为普遍存在，并继续增加。这些威胁越来越难以发现。这些威胁来自各种来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、人员不当行为或错误（如盗窃或滥用）、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。一些行为体现在参与并预计将继续参与网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为体。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击（包括网络攻击）的风险增加，这些攻击可能严重破坏我们的系统和运营。我们和我们的第三方CRO或其他承包商或顾问可能会受到各种不断演变的威胁，包括但不限于社会工程攻击。（包括通过深度假货，这可能越来越难以识别为假货，以及网络钓鱼攻击），恶意代码（如病毒和蠕虫）、恶意软件（包括由于高级持续威胁入侵）、拒绝服务攻击、凭证填充或收获、勒索软件攻击，供应链攻击、软件错误、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件、电信故障、人工智能增强或促成的攻击、地震、火灾、洪水和其他类似威胁。勒索软件攻击，包括由有组织犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者实施的攻击，正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的业务严重中断、数据和收入损失、声誉损害和资金转移。勒索支付可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类支付，例如，由于适用的法律或法规禁止支付。同样，供应链攻击的频率和严重程度都在增加，我们无法保证供应链中的第三方和基础设施没有受到破坏，或者它们不包含可利用的缺陷或漏洞，这些缺陷或漏洞可能导致我们的信息技术系统或支持我们和我们的服务的第三方信息技术系统遭到破坏或破坏。远程工作已变得越来越普遍，并增加了我们的信息技术系统和数据的风险，因为我们越来越多的员工使用网络连接、计算机和设备，包括在家工作、运输和公共场所。未来或过去的业务交易（如收购或整合）可能会使我们面临额外的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在到期时没有发现的安全问题，

这些被收购或整合的实体的尽职调查，并且可能难以将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

虽然我们已实施旨在防范安全事故的措施，但无法保证这些措施会有效。我们采取措施检测、缓解和修复我们信息系统中的漏洞（例如我们的硬件和/或软件，包括我们依赖的第三方的硬件和/或软件）。然而，我们可能无法检测和修复所有此类漏洞，包括及时。此外，我们在开发和部署旨在解决任何此类已识别漏洞的补救措施和补丁程序时可能会遇到延误。漏洞可能被利用并导致安全事故。

我们已将我们的运营部分外包给第三方，因此我们依赖多个可以访问我们敏感信息的第三方承包商。我们与第三方共享或接收敏感信息。我们监控该等第三方网络安全实践的能力有限，且该等第三方可能没有适当的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事故或其他中断，我们可能会遇到不利后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿可能不足以弥补我们的损害赔偿，或者我们可能无法收回该赔偿。

任何先前确定的或类似的威胁都可能导致安全事故或其他中断。安全事故或其他中断可能导致未经授权、非法或意外获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问数据。安全事故或其他中断可能会破坏我们（以及我们依赖的第三方）开发或提供产品或进行临床试验的能力。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动（包括我们的临床试验活动），以努力防范安全事故。此外，某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和数据。

适用的数据隐私和安全义务以及上市公司披露义务可能要求我们将某些安全事故通知相关利益相关者，包括受影响的个人、监管机构和投资者。此类披露费用高昂，披露或不遵守此类要求可能导致不利影响。如果我们（或我们依赖的第三方）遇到安全事故或被认为遇到了安全事故，我们可能会遇到不利后果。这些后果可能包括：（例如，调查、罚款、处罚、审计和检查）；额外的报告要求和/或监督；数据处理限制（包括个人资料）；诉讼（包括集体索赔）；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们的业务中断（包括数据的可用性）；经济损失；和其他类似的伤害。安全事故和随之而来的后果可能会影响我们进行临床试验或将任何经批准的产品推向市场的能力，并对我们业务增长和运营的能力产生负面影响。网络安全事件是否向我们的投资者报告可能并不简单，可能需要相当长的时间来确定，并且可能会随着事件调查的进展而有所改变，包括可能会显著改变我们提供的任何初始披露的变化。此外，发生重大网络安全事件和任何强制性披露都可能导致负面宣传、投资者或合作伙伴对我们网络安全措施的有效性失去信心、转移管理层的注意力、政府调查、诉讼以及大量资本和其他资源的支出。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

除了发生安全事故外，第三方可能会从公共来源、数据经纪人或其他方式收集、收集或推断有关我们的敏感信息，这些信息披露了有关我们组织的竞争敏感细节，并可能用于破坏我们的竞争优势或市场地位。此外，我们的敏感信息可能会因我们的员工、员工或供应商使用生成人工智能技术而被泄露、披露或泄露。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、火灾或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们的公司总部和研究设施位于加利福尼亚州圣地亚哥县，那里过去曾经历过严重的地震和火灾。如果这些地震、火灾、其他自然灾害、恐怖主义和类似不可预见的事件超出我们的控制范围，使我们无法使用全部或大部分总部或研究设施，我们可能难以或在某些情况下无法在相当长的时间内继续开展业务。我们并无灾后恢复或业务连续性计划，并可能因我们的内部或第三方服务供应商的灾后恢复和业务连续性计划或性质有限而产生大量开支，尤其是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务造成重大不利影响。此外，我们供应链中的整体各方在单一地点运作，增加了他们对自然灾害或其他突发、不可预见和严重不利事件的脆弱性。倘有关事件影响我们的供应链，则可能会对我们进行临床试验的能力、我们的发展计划及业务产生重大不利影响。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

美国和外国反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规（统称为贸易法），禁止公司及其雇员、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、索取或接收，向公共或私营部门的收款人支付贪污或不当款项或其他有价值的物品。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税务、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们还预计，我们的非美国业务将随着时间的推移而增加。我们希望依靠第三方进行研究、非临床研究和临床试验，并/或获得必要的许可证、许可证、专利注册和其他上市批准。我们可能会对我们的人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先了解此类活动。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们及与我们共用设施的第三方均须遵守多项环境、健康及安全法律法规，包括有关实验室程序及危险物料及废物的处理、使用、储存、处理及处置的法律法规。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物和放射性材料。我们的业务亦产生有害废物产品。我们一般与第三方订立合约，处理该等物料及废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险。如果我们或与我们共享设施或合同的第三方使用有害材料而造成的污染或伤害，我们可能会对由此产生的任何损害负责，并且任何责任可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的重大成本。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，我们可能会为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生大量成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究和开发。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

特拉华州的法律和我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的章程中的条款可能会使合并、要约收购或代理权竞争变得困难，从而压低我们普通股的交易价格。

我们作为特拉华州公司的地位和特拉华州公司法(DGCL)的反收购条款可能会阻止、推迟或阻止控制权的变更，因为它禁止我们在利益相关股东成为利益股东后三年内与该股东进行商业合并，即使控制权变更将有利于我们的现有股东。此外，我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程包含可能使我们公司的收购变得更加困难的条款，包括以下内容：

此外，作为特拉华州的一家公司，我们受DGCL第203条的约束。这些规定可能禁止大股东，特别是那些拥有我们已发行有表决权股票15%或以上的股东，在一段时间内与我们合并或合并。特拉华州公司可通过在其原始公司注册证书中明文规定，或通过修改其公司注册证书或经其股东批准的章程来选择退出这一规定。然而，我们并没有选择退出这一条款。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程和特拉华州法律中的这些和其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或者发起当时我们的董事会反对的行动，包括推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权竞争。

这些条款的存在可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并限制您在公司交易中实现价值的机会。

本公司经修订和重述的注册证书规定，特拉华州高等法院和美利坚合众国联邦地区法院将是本公司与股东之间几乎所有争议的专属法庭，这可能限制本公司股东获得有利司法法庭解决与本公司或本公司董事、高级职员或雇员的争议的能力。

我们的修订和重申的注册证书规定，特拉华州法院是特拉华州成文法或普通法下以下类型的诉讼或诉讼的专属法院：（i）代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；（ii）声称违反信托责任的任何诉讼；（iii）因或根据本公司董事会的任何条文、本公司经修订及重列的公司注册证书或本公司经修订及重列的章程而引起的对本公司或本公司任何现任或前任董事、高级职员或其他雇员提出申索的任何诉讼或法律程序；及（iv）对我们或我们的任何董事、高级职员或其他雇员提出索赔的任何诉讼，受内部事务原则管辖；但本条款不适用于为执行交易法所规定的义务或责任而提起的诉讼，或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

此外，《证券法》第22条为联邦和州法院规定了对所有此类证券法诉讼的并行管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为避免在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院作出不一致或相反裁决的威胁，除其他考虑因素外，我们的修订和重申的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将是解决任何声称根据证券法产生的诉讼原因的投诉的唯一论坛。

这些排他性法院条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或其他员工发生纠纷的司法法院提出索赔的能力，并可能会阻止针对我们和我们的董事、高级职员和其他员工的此类诉讼。虽然特拉华州法院已经确定，这种选择法院的条款是表面上有效的，几个州初审法院已经执行了这些条款，并要求主张证券法索赔的诉讼必须在联邦法院提起，并不能保证上诉法院会确认这些条款的可执行性，股东仍可寻求在专属法院指定的地点以外的地点提出索赔，条文在这种情况下，我们希望大力维护我们经修订和重订的公司注册证书中的专属法院条款的有效性和可撤销性。这可能需要在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的大量额外费用，并且无法保证这些规定将由该等其他司法管辖区的法院执行。如果法院在诉讼中发现我们修订和重述的公司注册证书中的任何一项独家法院条款不适用或无法执行，我们可能会在州法院（州法院和联邦法院）或其他司法管辖区就证券法索赔提起诉讼，从而严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

一般风险因素

不稳定的市场、经济及地缘政治状况可能对我们的业务、财务状况及股价造成严重不利影响。

全球信贷和金融市场过去曾经历过极端动荡和混乱。这些干扰已经导致或可能导致流动性和信贷供应严重减少、通货膨胀率高、利率上升、消费者信心下降、银行存款或贷款承诺因银行倒闭和经济稳定的不确定性而中断、经济增长下降、失业率上升和经济稳定的不确定性。无法保证信贷和金融市场以及对经济状况的信心不会进一步恶化。我们的整体业务策略可能会受到任何该等经济衰退、营商环境动荡、通胀上升或持续不可预测及不稳定的市况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股票融资变得更加困难、成本更高和稀释性更大。我们的投资组合

证券也可能受到不利影响。未能及时以优惠条款获得任何必要融资，可能对我们的运营、增长策略、财务表现和股价产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床或研发计划。此外，我们现有的一个或多个服务供应商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济衰退或通胀上升的情况下生存下来，这可能会直接影响我们按计划和预算实现运营目标的能力。

其他国际及地缘政治事件亦可能对我们的业务造成严重不利影响。例如，2022年2月，俄罗斯对乌克兰发起军事行动，两国目前处于战争状态。作为回应，美国和其他一些国家对俄罗斯实施了重大制裁和贸易行动，并可能进一步实施制裁、贸易限制和其他报复行动。此外，2023年10月，哈马斯袭击以色列，导致哈马斯和以色列之间陷入战争状态，并造成更大规模的地区冲突的风险。虽然我们无法预测更广泛的后果，但冲突、报复和反报复行动已经并可能进一步影响全球贸易、汇率、通货膨胀、区域经济和全球经济，这反过来又可能增加我们的成本，扰乱我们的供应链，削弱我们在需要时以可接受的条件筹集或获取额外资本的能力，或以其他方式对我们的业务、财务状况和经营业绩造成不利影响。

如果我们普通股的股票有大量出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

如果我们的普通股有大量出售，特别是我们的董事、行政人员和主要股东的出售，或者如果我们的普通股有大量股份可供出售，市场认为会发生出售，我们的普通股的价格可能会下跌。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

如果证券或行业分析师发表对我们业务不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果只有极少数的证券分析师开始报道我们，或者如果行业分析师停止报道我们，我们普通股的交易价格将受到负面影响。如果一个或多个分析师谁报道我们的普通股或发表不准确或不利的研究报告，我们的普通股价格可能会下跌。如果一名或多名分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格和交易量下降。

它EM 1B。未解决的员工评论。

没有。

项目1C。Cybersecurity。

风险管理和战略

我们已实施并维持各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理网络安全威胁对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据（包括知识产权和专有、战略性或竞争性的机密信息（信息系统和数据）的重大风险。我们的首席运营官和总法律顾问帮助识别、评估和管理网络安全威胁的重大风险。第三方信息技术战略和风险降低供应商与我们的首席运营官和法律总顾问一起，通过监控和评估我们的威胁环境和风险概况，帮助识别和评估网络安全威胁的风险，使用各种方法，例如手动工具、自动化工具、订阅识别网络安全威胁的报告和服务、分析威胁和参与者的报告，对威胁环境进行扫描、评估我们和我们行业的风险概况、评估向我们报告的威胁、内部审计、对内部和外部威胁进行威胁评估、进行漏洞评估以识别漏洞、使用外部情报源以及酌情就某些威胁与执法部门进行协调。

根据环境，我们实施并维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和减轻网络安全威胁对我们的信息系统和数据的重大风险，包括，例如：事件检测和响应程序；事件响应政策；漏洞管理政策；进行风险评估；加密我们的某些数据；维护网络安全控制；分割我们的某些数据；维护访问和物理安全控制；资产管理、跟踪和处置协议；系统监控；供应商风险管理流程；员工培训；维护网络安全保险；以及保留第三方信息技术战略和风险降低供应商。

我们对来自网络安全威胁的重大风险的评估和管理已纳入我们的整体风险管理流程。例如，网络安全风险被视为我们企业风险管理计划的一部分；我们的首席运营官和法律总顾问与管理层合作，优先考虑风险管理流程，并减轻预计更有可能对我们的业务造成重大影响的网络安全威胁；我们的首席运营官和总法律顾问评估网络安全威胁的重大风险，并根据我们的整体业务目标，我们的首席运营官报告，董事会审计委员会，负责评估我们的整体企业风险。

我们使用第三方服务提供商不时协助我们识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，包括,专业服务公司（包括外部法律顾问）、威胁情报服务提供商、网络安全顾问、网络安全软件提供商、托管网络安全服务提供商和暗网监控服务。

我们使用第三方服务提供商在整个业务中履行各种职能，例如应用程序提供商、托管服务、合同研究组织和合同制造组织。我们有供应商管理流程，以识别和监督与使用我们的供应商相关的网络安全风险。根据所提供服务的性质、所涉信息系统和数据的敏感性以及供应商的身份，这些程序可能包括对供应商进行风险评估、安全调查问卷、安全评估、与供应商安保人员进行安全评估电话以及对供应商施加合同义务。

有关可能对我们造成重大影响的网络安全威胁风险的描述，以及它们如何影响我们，请参阅第一部分中的风险因素。项目1a.本年度报告中的风险因素，包括“我们的信息技术系统或敏感数据，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问的信息技术系统或敏感数据，可能出现故障或遭受安全事故，数据丢失或泄漏，以及其他中断，这可能导致我们候选产品的开发计划受到重大干扰。损害与我们业务相关的敏感数据或阻止我们访问关键信息，可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务造成不利影响。

治理

我们的董事会将我们的网络安全风险管理作为其一般监督职能的一部分。董事会审核委员会负责监督我们的网络安全风险管理程序。

我们的网络安全风险评估和管理流程由我们的某些管理层实施和维护，包括首席运营官和总法律顾问。我们的首席运营官自2019年5月加入我们公司以来一直负责监督我们的网络安全。他有文学学士学位。计算机科学。我们的总法律顾问监督我们的法律部门，具有担任技术和网络安全公司以及一家高度监管的癌症诊断公司内部和外部公司法律顾问的经验。

我们的网络安全事件响应和漏洞管理流程旨在根据具体情况将某些网络安全事件上报给管理层成员，包括首席运营官和总法律顾问。我们的首席运营官和总法律顾问将与我们的事件响应团队合作，帮助我们减轻和补救他们收到的网络安全事件。此外，我们的事件应对流程包括就若干网络安全事件向董事会审核委员会报告。

审核委员会定期收到首席运营官关于重大网络安全威胁和风险以及我们为应对这些威胁而实施的程序的报告。审核委员会亦会接收及查阅与网络安全威胁、风险及缓解措施有关的各种报告、摘要或演示文稿。

它EM 2.财产。

我们根据与一名关联方签订的租赁协议租赁位于加利福尼亚州卡尔斯巴德约12，370平方英尺的实验室及办公室空间，该租赁协议于二零二一年九月开始，并于二零二七年八月到期。此外，我们根据租约修订与一名关联方在同一大楼内租赁约4，900平方英尺额外办公空间，该租约于2022年6月开始，并于2027年8月到期。我们相信，这些设施可满足现时及近期的需要，并会在有需要时提供适当的额外空间。

伊特M3.法律诉讼

有时，我们可能会在正常业务过程中卷入法律诉讼。我们目前不参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、管理资源分流、负面宣传和声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

它EM 4.披露矿场安全

不适用。

第II部

它EM 5.注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“DSGN”。

普通股持有者

截至2024年3月14日，约有13名记录在案的股东发行并持有56，494，271股普通股。股东的实际人数大于记录持有人的人数，包括实际拥有人，但其股份由经纪人和其他代名人持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。未来任何与我们的股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的运营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会认为相关的其他因素。

收益的使用

2021年3月25日，我们根据SEC于2021年3月25日宣布生效的S—1表格（文件编号333—253954）开始首次公开发行，以每股20.00美元的价格向公众出售12，000，000股普通股。此外，于二零二一年三月，承销商行使其超额配售权，以每股20. 00元的公开发售价额外购买1，800，000股普通股，因此，我们首次公开发售的总发售价为276. 0百万元。扣除承销折扣、佣金和发行成本后，我们的发行净收益为2.543亿美元。概无直接或间接向我们的任何董事或高级职员（或彼等的联系人）或拥有我们任何类别股本证券10%或以上的人士或任何其他联属公司支付发售费用。我们首次公开募股的承销商为Goldman Sachs & Co. LLC、SVB Leerink LLC和Piper Sandler & Co.。

我们首次公开发售所得款项净额以现金、现金等价物及投资证券持有，主要投资于投资于美国政府机构证券及美国国债的货币市场基金。该等投资乃根据我们的投资政策作出，而我们可能会进一步将该等资金投资于合约到期日一般少于两年的公司及政府赞助企业的优质可买卖债务工具，直至需要为我们的营运提供资金为止。根据2021年3月26日规则第424（b）（4）条向SEC提交的最终招股说明书中所述，我们首次公开募股所得款项的用途并无重大变化。截至2023年12月31日，我们已使用首次公开发售所得款项净额中约8010万美元用于支持我们的运营。

发行人购买股票证券

没有。

出售未经登记的证券

没有。

它EM6。[已保留].

它管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

您应阅读本年度报告“第8项.财务报表及补充数据”中有关本公司财务状况及经营业绩的以下讨论及分析，以及本公司的财务报表及附注。除历史信息外，本年度报告还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于某些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，包括但不限于标题“第1A项”中所述的那些因素。风险因素。

概述

我们是一家率先研究和开发GeneTAC的生物制药公司TM分子，这是一种新型的小分子基因靶向嵌合体治疗候选分子，旨在通过解决遗传核苷酸重复序列扩增突变引起的疾病的根本原因来改善疾病。某些由遗传核苷酸重复扩增引起的疾病，如Friedreich共济失调(FA)和脆性X综合征，可导致基因表达减少和重要蛋白质缺乏；在其他疾病，如1型强直性肌营养不良(DM1)、Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)和亨廷顿病(HD)，核苷酸重复扩增会导致产生有毒基因产物，通常与病理性核病变和广泛剪接中断有关，或与形成有毒聚集体的突变蛋白的表达有关。我们的基因TACTM小分子被设计成选择性地针对扩大的遗传重复序列，根据疾病的原因，通过上调或下调mRNA转录来调节基因表达，并恢复细胞健康。作为一个平台，我们相信GeneTACTM分子在目前未解决的退行性、单基因核苷酸重复序列扩张性疾病中具有广泛的潜在适用性，这些疾病影响着全球数百万人。

在我们的FA Lead计划的临床前研究中，我们观察到FA患者和AN患者多种细胞类型的Frataxin(FXN)水平恢复。体内利用我们的FA GeneTAC建立FA小鼠模型TM分子。在啮齿动物和非人灵长类动物(HHP)中观察到的良好耐受性的剂量，FA GeneTACTM这些分子实现了对大脑和心脏的生物分布，这些器官受FA影响的关键器官，其浓度超过了观察到的恢复FA患者细胞中FXN水平的浓度。此外，与这种有利的靶器官生物分布一致，我们观察到在FA动物模型中用我们的FA GeneTAC处理后，在脑和心脏中内源性FXN表达增加，TM分子。2022年2月，我们的领先FA Genetac的新药研究申请（IND）TM作为先前的DT—216候选产品配制的小分子DT—216已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准开始I期临床试验。2022年12月，我们报告了单次递增剂量（SAD）I期临床试验的积极初步数据，显示DT—216总体耐受良好，并表现出克服导致FA的FXN转录障碍的能力，在应答最高的队列中FXN mRNA增加超过两倍。这些数据支持了DT—216在既往DT—216候选产品的多次递增剂量（MAD）I期临床试验中的后续进展。2023年8月，我们报告了MAD I期临床试验的数据，显示在每周静脉给药3次后，血浆和骨骼肌组织中的DT—216水平均为一过性。这种短暂暴露足以导致组织中FXN mRNA的增加，但可能需要更长的暴露来驱动FXN mRNA和蛋白质的持续增加。在MAD研究中，DT—216通常耐受良好。在接受既往DT—216候选产品的患者中，我们观察到5例注射部位血栓性静脉炎病例，我们认为这可归因于制剂辅料。然后，我们将重点转移到开发具有改进配方的DT—216，以实现更高暴露量和长期给药治疗FA。这些努力产生了新的候选产品DT—216P2，其使用相同的原料药DT—216。在非临床研究中，我们观察到DT—216 P2的DT—216血浆水平高于先前使用DT—216候选产品进行的研究。此外，我们观察到DT—216P2多次静脉给药后注射部位耐受性良好。我们的目标是在2024年底前完成GLP研究，并在获得监管部门批准的情况下，预计在2025年启动DT—216P2在FA患者中的临床试验。

2022年12月，我们提名了第二个GenetacTM小分子DT—168，一种治疗FECD的滴眼剂。测试时 体外培养在FECD患者来源的角膜内皮细胞中，我们的FECD GeneTACTM分子导致致病性核RNA病灶的强烈减少，并将关键的错误剪接转录物校正到在来自未受影响供体的对照角膜内皮细胞中观察到的水平。DT—168耐受性良好，通过滴眼液给药后，在动物模型中观察到DT—168在角膜内和通过角膜分布。我们相信这些临床前数据支持我们新型GeneTAC的潜力，TM小分子来纠正FECD最常见的潜在遗传原因。我们于2023年底提交了DT—168的IND，并获得FDA批准。我们预计将于2024年启动DT—168的第一阶段开发。我们目前正在对FECD患者进行一项观察性研究，计划招募200名患者，以确认在运行试验的背景下的疾病特征和恶化，并确定FECD患者的特征，以更快的疾病进展风险。这将为我们后续的临床开发工作提供信息，我们相信这可能会增加DT—168项目成功的可能性。

我们的第三个项目基于GenetacTM平台专注于HD。我们目前正在对两个有前途的HD GeneTAC进行临床前研究TM候选分子、候选分子1和候选分子2。我们已经观察到，在HD患者细胞中，用我们的HD GeneTAC处理后，突变HTT（mtHTT）mRNA和蛋白质减少，野生型HTT（wtHTT）保留TM候选分子。在 体内在zQ175DN小鼠（HD动物模型）中的研究，我们观察到，在全身给予我们的HD GeneTAC 8周后，大脑纹状体中mtHTT RNA和蛋白质减少超过50%，TM候选分子。在同一项研究中，wtHTT mRNA和蛋白质水平在用我们的HD GeneTAC处理后被保留，TM候选分子。我们的HD GeneTACTM候选分子在所有测试剂量下在啮齿动物和NHP中均表现出良好的耐受性。我们相信这些数据支持我们HD Genetac的潜力TM候选分子来纠正HD的根本原因。我们计划在非临床研究中继续评估这些HD候选分子，并期望提名其中一个作为开发候选分子。

我们的第四个项目基于GenetacTM平台专注于DM1。多个DM1 GeneTACTM分子引起DM1患者肌细胞核病灶的强烈减少和剪接缺陷改善至健康个体肌细胞中观察到的水平。我们计划继续评估DM1 Genetac的特性TM在这两种物质中， 体内和体外培养临床前研究，以提名候选人。

我们在推进Genetac方面继续取得重大进展，TM在临床前研究中的产品组合，以解决其他疾病，并打算宣布更多的候选产品，因为他们的进展到临床。

我们相信Genetac的结构和作用机制，TM分子可以提供基因组疗法的疾病改变潜力，同时还提供广泛的组织生物分布、保留内源性调控控制元件的异常基因表达的解决，并利用已建立的小分子制造、调控和分布框架。

截至2023年12月31日，我们自成立以来已产生净亏损和运营负现金流，累计亏损为1.776亿美元。我们的净亏损主要来自与组织和人员配置、业务规划、筹集资金、开发和优化我们的技术平台、识别潜在候选产品、开展研究和非临床研究、临床开发活动、为我们的开发项目从事制造以及为这些运营提供一般和行政支持有关的成本。我们并无任何产品获批准销售，亦无任何产品销售收入。

我们预计，在可预见的未来，我们的费用和运营损失将大幅增加，因为我们将继续为候选产品进行非临床研究和临床试验，从我们的发现项目中提名更多候选产品，随着我们扩大我们的临床、监管、质量和制造能力，导致市场营销、销售、制造和分销方面的大量商业化费用，如果我们的任何候选产品获得市场批准，并产生与作为上市公司运营相关的额外成本。

我们主要通过出售普通股、可转换优先股、补助收入以及发行可转换票据和债务来为我们的业务提供资金。于2021年3月，我们完成首次公开发售，以每股20. 00美元的价格出售13，800，000股普通股，并收取所得款项净额（扣除承销折扣及发行成本）为2. 54 3亿美元。于二零二一年一月，我们以每股6. 55美元发行19，083，979股B系列可换股优先股，所得款项净额为：约1.247亿美元。截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资证券余额为2.818亿美元。

领导层更迭

于2023年8月，我们宣布委任Pratik Shah博士为我们的总裁兼首席执行官。

我们运营结果的组成部分

研究和开发费用

迄今为止，我们的研发费用主要包括与临床开发、非临床开发和生产候选产品以及我们的发现工作有关的直接和间接成本。研究和开发费用按发生时确认，并在收到研究和开发所用货物或服务之前作出的付款资本化，直至收到货物或服务为止。

直接费用包括：

间接费用包括：

我们的研究和开发费用中有很大一部分是直接成本，我们按开发阶段（非临床或临床）进行跟踪。然而，我们不会根据特定项目跟踪内部研发费用，因为这些费用分布在多个项目中，因此不会单独分类。

我们预计，随着我们继续开发FA、FECD、HD和DM1项目以及其他发现项目，特别是当我们将候选产品推进临床开发时，我们的研发费用将在可预见的将来增加。截至本年报日期，由于非临床和临床开发固有的不可预测性，我们无法合理确定当前或未来非临床研究和临床项目的启动时间、持续时间或完成成本。非临床和临床开发时间表、成功概率和开发成本可能与预期有很大差异。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的非临床研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每种候选产品商业潜力的持续评估，确定寻求哪些候选产品以及为每种候选产品提供多少资金。我们将需要在未来筹集大量额外资金。此外，我们无法预测哪些候选产品未来可能会受到合作的影响、何时会获得该等安排（如有的话），以及该等安排会在何种程度上影响我们的发展计划和资本需求。

我们未来的研发费用可能会因各种因素而大幅变动，例如：

与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。

进行必要的非临床和临床研究以获得监管批准的过程是昂贵和耗时的。我们的候选产品或任何未来候选产品的实际成功概率可能会受到各种因素的影响。我们可能永远无法成功地获得监管部门的批准，我们的任何候选产品或任何未来的候选产品。此外，多项因素（包括我们无法控制的因素）可能对我们候选产品或任何未来候选产品开发的时间和持续时间造成不利影响，从而增加我们的研发开支。

一般和行政

一般及行政开支主要包括行政及行政职能人员之人事相关开支，包括雇员薪金、花红、福利及以股票为基础之薪酬开支。其他重大的一般及行政开支包括保险费用、与知识产权及公司事务有关的法律费用，以及会计、税务及咨询服务的专业费用。

我们预计，随着我们增加一般和行政人员以支持我们扩大的研发活动和基础设施，以及如果我们的任何候选产品或任何未来候选产品获得上市批准，商业化活动以及支持我们的整体运营，我们的一般和行政费用将在可见的将来大幅增加，包括设施相关费用和专利相关费用。我们还预计将增加与会计、审计、法律、监管和税务相关服务、董事和高级管理人员保险费、董事会费用、投资者和公共关系以及与作为上市公司运营相关的其他成本。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的经营开支（以千计）：

研究和开发费用。截至2023年及2022年12月31日止年度的研发费用分别为5710万美元及4860万美元。研发费用增加主要是由于支持我们截至二零二三年十二月三十一日止年度的早期项目。此外，截至二零二三年十二月三十一日止年度，我们产生的人事及相关成本较二零二二年同期增加，原因是我们扩大研发员工人数以支持我们的项目。

下表概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度按直接及间接成本划分的研发开支（以千计）：

一般和行政费用。截至2023年及2022年12月31日止年度的一般及行政开支分别为2110万元及1900万元。一般和行政费用增加的主要原因是， 截至2023年12月31日止年度发生的人事相关成本与同期相比， 2022.

流动性与资本资源

自成立以来，我们已产生净亏损及经营负现金流量，并预期在可见将来我们将继续产生净亏损。自我们成立以来，我们主要通过出售普通股、可转换优先股、补助收入以及发行可转换票据和应付票据为我们的业务提供资金。截至2023年12月31日，我们拥有2.818亿美元的合并现金及现金等价物以及投资证券，较2022年12月31日的3.304亿美元现金及现金等价物以及投资证券减少了4860万美元。下表概述了我们的现金流量活动（以千计）：

经营活动。现金使用增加主要由于截至2023年12月31日止年度，扣除非现金对账项目后净亏损增加6. 0百万美元，以及营运资金净额减少1. 3百万美元。于二零二三年期间产生较高净亏损，主要是由于与我们的早期课程有关的开支增加及支持我们的课程的人员相关成本增加所致。

投资活动。投资活动提供的现金净额增加乃由于截至2023年12月31日止年度投资证券到期所得款项增加及投资证券购买额较截至2022年12月31日止年度减少所致。我们已将投资证券分类为可供出售，所有投资均根据我们的投资政策作出。

融资活动。截至2023年及2022年12月31日止年度各年融资活动提供的现金净额包括透过员工购股计划发行普通股及行使员工购股权所收取的所得款项。

货架登记表

2022年4月，我们在表格S—3（2022年货架注册声明）上提交了货架注册声明，该声明于2022年5月生效。2022年有效期登记声明允许：（i）本公司在一次或多次发行以及任何组合中发售、发行和出售最高总发行价为3亿美元的普通股、优先股、债务证券和权证；及（ii）要约，我们发行和销售最高总发行价为1亿美元的普通股，这些普通股可以在“市场上”下发行和销售，销售协议（ATM计划）。根据ATM计划可能发行和出售的1亿美元普通股包括在根据2022年货架登记声明可能发行和出售的3亿美元证券中。截至2023年12月31日，公司尚未根据ATM计划出售任何普通股。

资金需求

根据我们目前的经营计划，我们相信，我们的现有现金、现金等价物及投资将足以满足我们在本年报日期后未来12个月以上的计划经营开支及资本开支需求。

我们对财务资源将足以支持我们的营运的时间段的预测为前瞻性陈述，涉及风险及不确定性，实际结果可能有重大差异。我们的估计是基于我们可以较预期更快地动用资本资源。此外，在临床试验中测试候选产品的过程是昂贵的，并且这些试验的进展时间和费用是不确定的。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

在此之前（如果有的话），由于我们可以从产品销售中获得可观收入以支持我们的成本结构，我们预计通过公开或私募股权发行、债务融资或其他资本来源（可能包括战略合作、许可安排或与第三方的其他安排）来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。股权和债务融资（如有）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的战略合作或其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或以可能不利于我们和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力。我们筹集额外资金的能力

全球经济状况可能恶化，美国和全球信贷和金融市场因宏观经济因素（包括地缘政治冲突）而受到不利影响（如乌克兰持续的军事冲突以及美国和其他国家政府采取的应对行动）、高通胀、银行倒闭、全球供应链和劳动力短缺挑战，以及流行病的影响。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测费用增加的时间或金额，也无法向您保证我们将永远盈利或从经营活动中产生正现金流。

合同债务、承付款和重大现金需求

于二零二一年二月，我们与一名关联方订立租赁协议，租用约12，370平方呎的实验室及办公室空间。该场地的交付日期为2021年9月1日，租约于当时开始。租期为开始后72个月，并可选择延长租期三年。每年租金支付约为80万美元，每年增长3%，加上我们的运营费用和税收份额。

于2022年3月，我们就现有租赁协议订立修订，以与一名关连人士租用约4，900平方呎额外空间。该空间的交付日期为2022年6月16日，租约修订案于当时开始。租赁期与我们现有的租赁期一致。额外空间的年租金将约为10万美元，每年增长3%，加上我们的运营费用和税收份额。

2019年2月，我们与威斯康星州校友研究基金会（WARF）签订了人类治疗学独家许可协议（许可协议）。根据许可协议，我们授予若干WARF专利的独家、全球性、附带版税、可转授权的权利，以及若干专门知识的非独家全球性权利，以开发和商业化预防、诊断和治疗疾病的产品。作为该许可证的对价，我们同意支付30万美元的前期费用，我们立即在经营报表中作为研发费用支出，因为该许可证没有其他未来用途。

截至2022年12月31日止年度，根据许可协议，我们在美国接受IND后向WARF支付了10万美元，并在实现某些其他监管和商业里程碑后，将需要进一步支付最多1750万美元的里程碑付款。我们还可能被要求支付基于我们或我们的分授权人产品净销售额的低个位数的年净销售额的专利费，并在首次商业产品销售时，每个日历年度的最低专利费为$100，000。此外，我们可能需要支付中间个位数百分比的再授权费，以支付从授予WARF专利和专有技术的再授权所赚取的费用、版税或其他付款。

我们负责向WARF偿还因起诉和维护专利权而产生的费用。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度各年，根据本许可协议确认的与法律专利费有关的开支并不重大。

我们可能会在90天内书面通知或因某些违反协议而终止许可协议。倘于二零三一年十二月三十一日之前未有首次商业销售，WARF可于发出90天书面通知后终止许可协议。除非双方提前终止，否则许可协议的有效期将持续到最后一个许可专利在所有国家到期为止。

此外，我们在正常业务过程中与第三方供应商就非临床研究、临床试验相关服务、研究用品及其他服务及产品订立协议，以供经营用途。该等合约一般规定须于发出通知后若干期间后终止，因此我们相信我们在该等协议下的不可撤销责任并不重大。

除上述合同义务外，我们还预期未来将有与我们正在进行和计划中的临床试验、发现和非临床项目、人员和设施相关开支、外部研发和产品开发相关的重大现金需求。

关键会计政策与重大判断和估计

我们的管理层对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的财务报表，该等报表是根据美国公认会计原则编制的。编制该等财务报表要求吾等作出影响资产、负债、收入及开支之呈报金额以及吾等财务报表中或然资产及负债之披露之估计及判断。我们持续评估我们的估计和判断，包括与研发开支有关的估计和判断。吾等的估计乃基于过往经验、已知趋势及事件，以及在有关情况下相信合理的各种其他因素，其结果构成对无法从其他来源显而易见的资产及负债账面值作出判断的基础。在不同假设或条件下，实际结果可能与该等估计有所不同。

虽然我们的重要会计政策及估计在下文中有更详细的描述 注2就本年报表格10—K第II部分第8项所载之经审核财务报表而言，本公司相信以下会计政策及估计对本公司财务报表之编制最为关键。

应计研究与开发费用

作为编制截至每个结算日财务报表过程的一部分，我们需要估计与第三方供应商、合同研究组织（CRO）和顾问就研发活动和进行临床试验的合同义务所产生的应计费用。此过程涉及审阅未结合同及采购订单、与我们的人员及外部供应商沟通以识别代表我们提供的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所提供的服务水平及服务产生的相关成本。吾等根据吾等当时所知之事实及情况，估计吾等于各结算日之应计开支。应计费用取决于CRO和其他第三方供应商的准确报告。我们定期与服务提供商确认估计的准确性，并在必要时作出调整。我们的应计研发开支中的重大估计包括供应商就研发活动及临床试验提供的服务所产生的成本，而我们尚未就该等服务开具发票。自我们成立以来，我们并无经历应计或预付成本与实际成本之间的任何重大差异。

我们与研发及临床试验活动有关的开支，基于我们对所收到的服务及根据与代表我们进行这些活动的供应商的报价及合约所付出的努力作出的估计。该等协议之财务条款须经磋商，因合约而异，并可能导致付款流量不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致预付研发费用。在累计服务费时，我们估计将提供服务的时间段以及在每个期间所付出的努力水平。如果服务执行的实际时间或工作水平与我们的估计不同，我们会相应调整应计或预付费用。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款在活动已进行或收到货物而非付款时列为支出。

近期会计公告

见第二部分第8项，"财务报表附注— 注2- 主要会计政策概要之呈列基准及主要会计政策概要”，以讨论近期会计公告。

其他信息

新兴成长型公司的地位

我们是一家新兴增长型公司，如经修订的《创业创业法案》（JOBS法案）所定义，我们可能会一直是一家新兴增长型公司，直到2026年12月31日（首次公开募股完成五周年后的财年结束）。只要我们仍然是一家新兴增长型公司，我们就被允许并打算依赖于各种上市公司报告要求的某些豁免，包括无需根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404条的规定由我们的独立注册会计师事务所审计我们的财务报告内部控制。减少定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务，以及豁免就高管薪酬和任何事先未经批准的"金色降落伞"付款进行不具约束力的咨询表决的要求。

根据《就业法案》，新兴成长型公司可以推迟采用在《就业法案》颁布后发布的新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。

我们将继续是一家新兴增长型公司，直至最早发生：（i）本财政年度的最后一天，我们的年收入至少为12.35亿美元；（ii）我们被视为“大型加速备案人”的日期，如《交易法》第12b—2条所定义，如果截至12月31日，我们已遵守《交易法》的报告要求至少12个月，且非关联公司持有的普通股市值超过美元，截至该年度第二财政季度最后一个营业日的7亿美元；（iii）我们在上一个三年期内发行超过10亿美元的不可转换债务证券的日期；及（iv）2026年12月31日（截至首次公开发售五周年后的财政年度的最后一天）。

伊特M7A。关于市场风险的定量和定性披露。

作为一家“规模较小的报告公司”，我们无需提供本项目所要求的信息。

伊特M 8.财务报表和补充数据。

财务报表索引

报告独立注册会计师事务所

致设计治疗公司股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了随附的Design Therapeutics，Inc.的资产负债表。(the本公司于2023年及2022年12月31日止期间各年度之相关经营报表、全面亏损、股东权益及现金流量表及相关附注（统称“财务报表”）。我们认为，财务报表在所有重大方面公允列报了贵公司于2023年及2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日止两年各年的经营成果和现金流量，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ 安永律师事务所

自2020年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣地亚哥

2024年3月19日

设计治疗公司。

资产负债表

(以千为单位，股票和面值数据除外)