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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

(标记一)

截至本财年的12月31日, 2023

或

在从日本到日本的过渡期内，从日本到日本的过渡期，从日本到日本。

委托文件编号：001-39319

世代生物公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(617) 655-7500

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)款登记的证券：

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根据该法第12(G)款登记的证券：

无

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。是☐    不是   ☒

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。这是一个很大的问题。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。这是一个很大的问题。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)节对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐*☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用勾号表示列入登记的登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示其中是否有任何错误更正是需要对任何注册人收到的基于激励的补偿进行恢复分析的重述’在有关的恢复期内，根据§240.10D-1(B)。他说：☐

截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为美元。299.42000万(基于截至此日期纳斯达克全球精选市场的最新报告售价)。在此计算中，注册人排除了报告为其执行人员和董事实益拥有的所有普通股的市值；这种排除不应被视为承认任何此等人士是注册人的关联公司。

截至2024年2月29日，有66,477,111注册人的普通股，每股面值0.0001美元，已发行。

以引用方式并入的文件

登记人打算在登记人截至2023年12月31日的财政年度后120天内向证券交易委员会提交的2024年股东年会委托书的部分内容，通过引用并入本年度报告第III部分的10-K表格。

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世代生物公司

索引

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关于前瞻性陈述的警示说明

世代生物公司的这份Form 10-K年度报告或本年度报告包含符合美国私人证券诉讼改革法和1934年证券交易法(修订后)第21E节的前瞻性陈述，这些陈述涉及重大风险和不确定性。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将会”、“将会”或这些词语的否定或其他类似表述旨在识别前瞻性陈述。尽管并不是所有的前瞻性陈述都包含这些识别词语。

本年度报告中的前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，股东不应过度依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。此外，我们在竞争激烈和快速变化的环境中运营。时间可能会出现新的风险因素和不确定因素

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随着时间的推移，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定性。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进行的任何未来收购、合并、处置、合作、合资或投资的潜在影响。我们在本年度报告中的警示性陈述中包含了重要因素，特别是在“风险因素摘要”和“风险因素”部分，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。

股东应阅读本年度报告和我们提交给证券交易委员会的文件，了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述是截至本年度报告之日作出的，除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

除文意另有所指或另有说明外，本年度报告中的术语“我们”、“我们的公司”和“我们的业务”是指世代生物股份有限公司及其合并子公司。

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风险因素摘要

我们提供本年度报告所载风险因素的以下摘要，以加强我们风险因素披露的可读性和可读性。我们鼓励股东仔细审阅本年度报告中包含的全部风险因素，以获得有关使我们的证券投资具有投机性或风险性的重大因素的更多信息。这些风险和不确定因素包括但不限于：

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第1项。生意场

概述

我们正在创新非病毒基因药物，为可能患有罕见和流行疾病的数亿患者提供持久、可治疗的治疗。我们正在开发两个截然不同的互补平台，我们相信这两个平台将使高度差异化的治疗应用成为可能。

我们的第一个平台是一种高效、高选择性的细胞靶向脂质纳米颗粒，或ctLNP，核酸递送系统，旨在避免肝和脾的非靶向清除，使ctLNPs能够在全身循环中持续存在，并允许高度选择性和强大的配体驱动的特定组织和细胞类型的靶向。识别和优化针对新组织和细胞类型的新配体是一个高效、灵活和模块化的过程，我们相信这可能使我们能够迅速扩大我们的产品组合。

我们的第二个平台是我们新型的免疫安静DNA，或称iqDNA，这是我们的封闭式DNA或ceDNA的优化变体，旨在使非整合的附体获得持久的高水平基因表达，同时避免长期以来阻止DNA在非病毒系统中使用的先天免疫传感器。支撑iqDNA平台的是我们高度可扩展的无衣壳制造工艺，该工艺使用我们专有的无细胞快速酶合成或RES来规模化生产高纯度的iqDNA。

我们正在推进一系列计划，以高效和高度选择性地向T细胞、造血干细胞和肝细胞递送信使RNA或mRNA和/或iqDNA为指导。我们在T细胞方面的工作最初集中在体内这种细胞类型的重新编程用于治疗癌症和自身免疫性疾病。我们的HSC研究最初集中在体内针对血液疾病的造血干细胞的基因编辑，优先考虑镰状细胞疾病和β-地中海贫血。我们在肝细胞中的工作优先考虑血友病A，这是一种罕见的单基因疾病，由单基因突变引起，具有重大的未满足的需求，以及明确的发展生物标志物。他说：

我们计划扩大我们的产品组合，以包括其他组织的其他适应症，包括视网膜、骨骼肌和中枢神经系统(CNS)，通过开发离散的ctLNPs，每个ctLNPs都具有独特的靶向配体，以提供针对T细胞、HSCs和肝细胞的mRNA和/或IqDNA的靶向传递，或传递抗体基因，以指导肝脏从患者自己的细胞产生治疗性抗体，我们称之为内源性治疗性抗体产生(ETAP)。

我们的非病毒遗传药物平台-概述

我们相信，我们的两个不同和互补的平台--高度特异性的ctLNP递送系统和我们预计可能在一次剂量中具有多年耐受性的iqDNA--可能使我们能够为数亿患有各种罕见和流行疾病的患者提供剂量。我们还相信，每个平台的特点将使我们的基因药物的生产成本与目前生物产品的生产成本相媲美。

CtLNP

我们的ctLNP平台是一个核酸模块化递送系统，由三个元素组成：核心隐形脂质纳米颗粒(LNP)，它避免了肝和脾的脱靶清除，并持续存在于全身循环中；小形式抗体或糖基靶向配体，允许针对特定组织和细胞类型进行有效和高度选择性的靶向；以及生物偶联连接物，促进靶向配体与LNP的模块化连接。我们已经在小鼠和非人灵长类动物(NHP)的研究中表明，靶向T细胞的ctLNP能够以受体选择性的方式转导75%以上的循环和脾T细胞，肝和脾的清除率不到1%，最小限度地非靶向输送到循环和脾的髓系细胞和B细胞。由于缺乏靶外清除，我们的ctLNP可以在小鼠体内以低至0.005 mg/kg的剂量转导靶T细胞。再加上运送不同核酸货物的可能性，这种隐形特征可能会使体内创造治疗性T细胞和HSC产品，并将其输送到各种其他组织和细胞类型，如其他免疫细胞类型、视网膜、骨骼肌和中枢神经系统。

IqDNA

我们的iqDNA是一种新型的、专有的免疫平静DNA，它包括感兴趣的基因和内源性或工程的调节序列。我们的iqDNA旨在驱动持久的上体表达，并有可能被用作

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大基因插入的模板。我们已经生产出含有人第VIII因子(FVIII)的iqDNA，它在小鼠身上显示了持久的表达，并在非人类灵长类动物(NHP)的一系列LNP配方中表现出免疫安静的特征。我们相信，我们的iqDNA具有携带人类编码序列的潜力，这些编码序列已知与治疗由单基因或多基因突变引起的疾病相关。

作为iqDNA平台的基础，我们高度可扩展的制造流程使用我们专有的无细胞RE来生产iqDNA。这一新颖的下一代过程不依赖于Sf9细胞来制造iqDNA。取而代之的是，RES使用酶将质粒DNA和合成的寡核苷酸转化为iqDNA，类似于目前用于制造mRNA疫苗的高容量方法。

我们的战略

我们正在推进我们的ctLNP和iqDNA平台，以开发下一波非病毒遗传药物。我们的目标是通过使用ctLNP将iqDNA和其他核酸货物有效和选择性地输送到以前无法通过基因药物获得的组织和细胞类型，为数亿患有罕见和流行疾病的患者提供可持续的、变革性的终身治疗。

通过对我们的平台进行投资，并通过扩大知识产权组合严格保护我们的创新，我们在非病毒遗传药物的临床前开发方面确立了领先地位。我们还打算投资于新技术，以进一步加快我们的基因药物的开发，增强我们自己将我们的基因药物商业化的能力，并继续评估战略合作。

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我们的非病毒基因药物平台的优势

我们的非病毒基因药物平台旨在克服目前基因药物方法的局限性，我们相信这将颠覆基因药物领域。我们相信我们的平台可以提供以下优势：

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我们相信，我们的基因药物平台有可能接触到以前无法治疗或治疗不足的患者，并解决新的适应症，包括那些拥有大量患者的患者，从而充分释放基因药物的潜力。

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我们的非病毒遗传药物平台

细胞靶向的LNP递送系统

在过去的二十年里，LNP技术已经被开发出来，用于将核酸有效地输送到肝脏。第二代LNP技术结合了新的脂质成分，这些成分提高了效力，增加了耐受性，并且是可生物降解的。他说：

我们的ctLNP核酸递送系统由三个元素组成。一种核心的隐形LNP，已经在小鼠和NHP的研究中显示，它可以避免肝和脾的脱靶清除，并使ctLNPs能够在全身循环中持续存在；一种小形式的抗体或糖基靶向配体，旨在允许高度有效和选择性地针对特定组织和细胞类型的靶向；以及生物结合接头，促进靶向配体与LNP的模块化连接。通过去靶向肝脏和脾以及靶向受体介导的、在目标细胞中的选择性摄取，该系统旨在克服传统LNPs的局限性，将RNA和DNA货物运送到以前无法通过基因药物到达的组织和细胞类型。

我们的ctLNPs旨在实现比以前用于纳米颗粒的更有选择性的生物分布控制。传统的LNPs受到网状内皮系统细胞的调理和非特异性清除，主要是肝和脾中的髓细胞。这种快速清除循环的能力限制了使用活性配体靶向有效地将LNPs定向到其他细胞和组织类型的能力。我们的ctLNP发射系统的基础是一种经过成分优化的隐形LNP，以避免这种偏离目标的清除。在小鼠和NHP的研究中，我们已经证明我们的ctLNPs在循环中保持高水平，并且通过靶向配体的模块化生物结合，我们已经证明了它们的生物分布具有高度的受体选择性和效力来控制其生物分布到靶细胞。通过减少剂量和限制非靶向给药，这一特征可能使新的组织和细胞类型能够获得，并扩大治疗指数。

我们目前正在优化我们的ctLNPs，用于配体导向的、选择性地输送到T细胞、造血干细胞和肝细胞以及其他组织和细胞类型。我们已经提交了大量的专利申请，包括那些涵盖基本的LNP技术以及避免或减少免疫反应的方法。

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免疫-安静的DNA

IqDNA的设计是为了避免被已知的DNA模式识别受体识别，如cGAS、TLR9和AIM2，这些受体构成了先天性免疫系统的一部分。IqDNA包括靶基因或感兴趣的基因，以及表达盒的关键成分，表达盒是驱动转录所必需的完整遗传序列，包括间隔区、启动子和非翻译区。我们所说的感兴趣基因，具体指的是目标基因的转录区域。到目前为止，我们已经使用RES设计、生产和纯化了长达8kb的iqDNA构建体，并且没有损失产量和质量，也没有确定构建体长度的上限。用荧光素酶和FVIII配制的IqDNA在小鼠和NHP模型中都被证明是免疫安静的，当由LNPs递送时，显示细胞因子刺激的基线水平高达2 mg/kg。这一特征已经在一系列LNP上得到了验证。IqDNA也被证明支持小鼠的转基因表达。我们已经提交了涵盖iqDNA的关键专利申请。

IqDNA容量

IqDNA的大有效载荷能力使我们的构建能够携带大基因、多个基因或基因与调控元件的组合。这种能力源于缺乏衣壳包装限制，将AAV基因治疗中的DNA掺入限制在4.7kb以下。我们相信，iqDNA可以携带大部分已知与治疗由单基因或多基因突变引起的疾病相关的人类编码序列。容量增加的实际应用包括以下能力：

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IqDNA应用

IqDNA作为一种多功能DNA，具有免疫抑制特性、强大的表达能力和大的基因容量，创造了几个潜在的有吸引力的治疗应用。我们的核心重点一直是将iqDNA应用于治疗性基因转移，以利用有丝分裂后靶细胞核中持久的上体表达。此外，充分实现在活动中O基因编辑需要提供DNA模板以进行完整的基因校正或插入。我们认为，使用iqDNA进行这种完整的基因插入方式可能提供非病毒传递的所有优点，最显著的是能够滴定以影响终身基因校正。

高度可扩展的制造业

我们建立了最先进的开发实验室，开发了新的上游和下游工艺，以及持续生产高纯度iqDNA的分析方法。我们开发了RES，这是我们的新一代快速酶合成，它使iqDNA的发现成为可能。RES不依赖于Sf9细胞，使用酶将质粒DNA和合成的寡核苷酸转化为iqDNA，类似于目前用于制造mRNA疫苗的高容量方法。

我们已经与一家外部洁净室工厂达成了一项协议，我们希望在那里使用RES生产符合当前良好制造规范(CGMP)的iqDNA临床和初步商业供应，这将使我们能够保持对人员、质量、基础设施和工艺的控制。我们可能会与合同制造组织或CMO签订额外的协议，以提供更多的制造能力。

我们的投资组合

我们正在推进一系列计划，以使用我们的ctLNP递送系统有效和高度选择性地递送mRNA和/或iqDNA为指导，靶向T细胞、造血干细胞和肝细胞，并打算扩展到更多的组织和细胞类型。他说：

我们在T细胞方面的工作主要集中在体内这种细胞类型的重新编程用于治疗癌症和自身免疫性疾病。我们的HSC研究最初集中在体内针对血液疾病的造血干细胞的基因编辑，优先考虑镰状细胞疾病和β-地中海贫血。我们在肝细胞方面的工作重点是血友病A，它有重要的未得到满足的需求，以及明确的生物标记物用于开发。随着我们继续开发和优化我们的平台，我们打算将我们的产品组合扩大到

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针对这些细胞类型以及其他组织和细胞类型的其他适应症，包括视网膜、骨骼肌和中枢神经系统。

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T细胞

工程T细胞已成为肿瘤学中一种强大的新细胞疗法。CAR-T细胞，工程设计离体以表达针对各种B细胞受体的配体，用于治疗各种血液系统恶性肿瘤，如淋巴瘤。虽然有效，但离体创建CAR-T疗法涉及一个昂贵而漫长的过程，以及输液前化疗或调节，这对患者具有重大的短期和长期毒性。我们的目标是提供所需的基因，以创造治疗活性T细胞与我们的强大和高选择性的ctLNP系统，使用mRNA或iqDNA货物取决于应用。我们相信我们的体内T细胞方法将允许更快的治疗，而不需要离体药物产品的工程化，对不能耐受化疗毒性的患者的治疗，重新支持T细胞表达水平的增加，并且不需要条件化疗。此外，我们认为，这种方法的成本将低得多，使该模式能够获得和可持续发展。我们的体内方法的不同之处在于我们T细胞传递的效率，我们已经证明在小鼠和NHP模型中以非常低的剂量转导大多数T细胞，以及重新定位，这将允许治疗从低剂量开始，根据需要向上调整，并根据需要延长治疗。我们相信，这将极大地扩大肿瘤市场对T细胞疗法的需求，特别是我们方法的更大的耐受性和更低的毒性将支持正在进行的CAR-T疗法的扩展，以解决自身免疫性和炎症性疾病，我们认为患者将不愿接受毒性。

造血干细胞

造血干细胞是一种早期的祖细胞谱系，可以产生大多数免疫和血液细胞，因此它们是创造工程细胞疗法的强大靶点。与T细胞一样，针对造血干细胞的现有疗法包括离体改造造血干细胞，有针对性地灭活调节元件，导致胎儿血红蛋白增加，用于治疗镰状细胞疾病和β-地中海贫血。此外，与CAR-T一样，这一点离体该过程在速度、成本、可获得性和毒性方面受到限制。我们正在开发专门针对HSCs的ctLNPs，并打算开发基于RNA的编辑器，以增加胎儿血红蛋白的产量。除了将镰状细胞病和β-地中海贫血的治疗模式转移到体内方法，我们也相信这种方法可以用来处理一系列血液疾病，在某些情况下使用RNA编辑器，在其他情况下使用iqDNA。我们相信，我们平台的功能可以潜在地扩大镰状细胞疾病和β-地中海贫血的治疗选择和市场机会，并支持更广泛的HSC疗法的扩展。

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肝细胞

肝细胞是肝脏的主要细胞类型，它们负责广泛的合成功能，包括产生许多最丰富的人类管家蛋白。这种能力使肝细胞成为与iqDNA转导的理想靶细胞，以创建生产治疗性蛋白质的生物工厂。这种方法可以解决的潜在治疗领域非常大，基本上遵循现有生物制剂的现有范围。我们正在开发一项针对血友病A的计划，作为我们在这一领域的第一个适应症，因为有大量未得到满足的需求，而且临床前、临床和调控发展路径已经很好地定义了。他说：

血友病A

血友病A是一种罕见的X连锁遗传性出血性疾病，其特征是由于凝血FVIII的产生或功能不足而导致凝血功能受损。美国大约有16,000名血友病A患者，全世界有320,000名患者。由于凝血FVIII的缺乏，血友病A患者的关节、肌肉、软组织和粘膜内出血，这可能是自发的，也可能是由于内部或外部创伤，取决于疾病的严重程度。血友病A的诊断通常是在年轻的时候做出的，早于36个月，基于持续出血或内出血。

目前还没有被批准或正在研究的基因疗法被证明可以在所有年龄的患者中持久地诱导治疗性FVIII水平，也没有基因疗法可以在患者一生中FVIII表达减弱时得到纠正。考虑到血友病A患者对基因治疗的不同反应，我们认为在治疗开始时进行滴定是确保所有患者都在治疗范围内的关键。由于表达过多的FVIII有潜在的后果，如过度的血液凝固，我们预计滴定治疗的能力对于实现最佳剂量方案是重要的。

我们的基因医学方法旨在使所有年龄段的患者达到治疗性FVIII水平，从而使出血风险正常化，并防止不可逆转的组织和器官功能障碍。我们的方法有可能滴定每个患者的表达，以达到目标FVIII水平，避免超治疗水平，并将患者的血栓形成或凝血风险降至最低。此外，如果FVIII的表达随着时间的推移减弱，我们可能会通过间歇性地跟踪FVIII水平并根据需要重新治疗，从而有可能对患者进行终身治疗。Redosing还可以使所有患有严重疾病的患者以及目前通过按需治疗得到管理的轻到中度疾病的儿童能够更广泛地获得治疗。

2024年的下一步行动

我们计划继续推进我们两个平台下T细胞、HSCs和肝细胞这三个规划领域的发展，并期望为每个领域传达与发展道路相关的里程碑。此外，我们继续评估新合作的潜力，以扩大和深化我们专有平台的覆盖范围。

CtLNP

我们打算在人源化的小鼠中展示通过治疗性转基因向T细胞的高度选择性传递，并证明特定和有效的HSC靶向的概念体内在人性化的老鼠模型中。他说：

IqDNA

我们打算优化我们的iqDNA在肝细胞和T细胞中的应用，重点是提高这些细胞类型的效力。

扩展机会和早期研究

我们计划通过瞄准T细胞、造血干细胞和肝细胞的新适应症来扩大我们的产品组合，并通过瞄准更多的组织和细胞类型来扩大我们平台的覆盖范围。

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在肝脏方面，我们打算针对其他疾病，如苯丙酮尿症或PKU，这是一种肝酶苯丙氨酸羟基酶缺乏，导致神经认知表现，包括无法达到早期发育里程碑；威尔逊病，ATP7B铜转运蛋白突变，导致铜在肝脏和大脑中有毒堆积；以及高谢病，1型，溶酶体酶葡萄糖溴化酶表达不足，导致有毒脂质在内脏器官积聚，导致脾或肝脏增大和细胞减少。我们还打算探索解决T细胞和造血干细胞的其他适应症的可能性。

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其他感兴趣的组织包括视网膜、骨骼肌和中枢神经系统。在视网膜，我们相信使用iqDNA传递大量基因有效载荷可能能够解决目前AAV基因治疗方法无法解决的迹象，例如Lebers先天性黑色素10型，CEP290基因突变导致儿童视力丧失的最常见遗传原因，以及Stargardt病，最常见的遗传性黄斑营养不良，由ABCA4基因突变引起。在骨骼肌方面，我们认为我们的平台可能与几种罕见的单基因疾病有关，包括肌营养不良症。最后，在中枢神经系统，我们计划探索使用iqDNA来纠正疾病，如Drave氏综合征，这是一种癫痫疾病，通常由SCN1A基因的功能丧失突变引起。

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制造业

我们建立了最先进的开发实验室，开发了新的上游和下游工艺，以及持续生产高纯度iqDNA的分析方法。我们开发了RES，这是我们的新一代快速酶合成，反过来又使iqDNA的发现成为可能。RES不依赖于Sf9细胞，使用酶将质粒DNA和合成的寡核苷酸转化为iqDNA，类似于目前用于制造mRNA疫苗的高容量方法。

我们已经与一家外部洁净室设施达成了一项协议，我们希望在那里使用RES生产符合cGMP的临床和初步商业供应的iqDNA，这将使我们能够保持对人员、质量、基础设施和过程的控制。我们可能会与合同制造组织或CMO签订额外的协议，以提供更多的制造能力。我们预计，扩大Res可能使我们能够以具有成本效益的方式生产我们潜在的候选药物，并在可持续的基础上扩大对需要数亿剂的流行疾病患者的接触。我们已经将我们所有的iqDNA制造转移到了RES。

制造受到广泛的法规约束，这些法规强制执行程序和文档要求。这些规定管理记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证。我们的系统和承包商必须遵守这些规定，并通过定期监测和正式审计进行评估。

药用物质

我们的iqDNA药物物质的制造预计将在外部洁净室设施中进行，在那里我们将保留对人员、质量、基础设施和工艺的控制。我们已经建立了一个大规模的cGMP准备过程，我们相信这将为我们的临床和最初的商业供应提供足够的ceDNA药物物质。我们在技术专长和内部能力方面进行了投资，以优化和开发iqDNA药物物质工艺，并为我们向CMO转让工艺提供技术管理和质量监督。

未来的iqDNA药物物质工艺可能需要更多的制造能力，这可以通过增加我们现有洁净室设施的产能或与新的合同制造商建立制造供应关系来解决。这些流程上的变化可能还需要与专门从事原材料制造的CMO签订新的供应链协议。

药品

我们的药物产品是我们的药物物质，iqDNA，和/或ctLNP形成的mRNA。我们相信，国内和国际上的各种CMO都可以满足我们的药物产品要求。我们选择了一批经验丰富的组织，熟悉我们目前的药品生产流程所需的具体操作。我们已经与其中一家CMO签订了服务协议，并与该承包商完成了初步可行性研究。此外，我们还与ctLNP交付系统的关键部件供应商进行了接触。

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我们在技术专长和内部能力方面进行了投资，以优化和开发药品生产流程，并为我们向CMO转让流程提供技术管理和质量监督。我们已经将我们的药物生产过程从使用微流控的研究规模过渡到支持cGMP操作的标准临床规模设备，以支持其他基于LNP的模式。这些规模化的系统已经产生了具有代表性和良好特性的药物产品，我们已经在临床前研究中使用了这些产品。此外，与我们的药物物质工艺一样，分析方面的进步使我们能够利用对我们的输送系统的洞察来升级和表征纯度和同质性。我们计划继续实施工艺更改，以提高纯度和收率。

知识产权

我们努力保护我们的专有技术、发明、改进、平台、候选产品及其组件、它们的使用方法以及我们认为对我们的业务非常重要的制造过程，包括通过在美国和某些外国司法管辖区获取、维护、保护和执行上述专利和其他知识产权。我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的机密信息和专有技术以及我们业务的其他方面，这些方面不符合或我们认为不适合专利保护。

我们的成功在一定程度上取决于我们有能力：

专利组合

截至2023年12月31日，我们拥有与我们的业务相关的大约58个专利申请家族，包括12个正在申请的专利合作条约(PCT)专利申请和35个在美国和某些外国司法管辖区(包括欧洲和日本(其中一个是与马萨诸塞大学医学院共同拥有)进入国家阶段的PCT申请)，我们独家许可一个专利申请家族，其中包括在美国、欧洲、中国、韩国、日本、俄罗斯、香港、以色列、澳门、墨西哥和南非各自颁发的专利，以及其他几个司法管辖区的待决国家阶段申请。新西兰和新加坡。我们还非独家许可一个专利申请系列，其中包括在美国、澳大利亚、巴西、中国、韩国和以色列各自颁发的专利，以及在其他几个司法管辖区(包括欧洲和日本)的国家阶段专利申请。此外，我们在优先年度内拥有大约11项美国临时专利申请。目前，所有涉及我们的程序或技术的全资专利申请，包括iqDNA和ceDNA平台、用于一个或多个核酸有效载荷(ceDNA、iqDNA和/或mRNA)的ctLNP递送系统以及制造方法，都在等待中，但在俄罗斯获得的四项专利除外，这些专利涵盖了各种ceDNA和LNP的成分和用途。我们全资拥有和授权的专利和专利申请涵盖了我们计划和技术的各个方面，包括我们广泛的iqDNA和ceDNA结构、ctLNP传递系统和制造工艺，如下所述。从我们拥有或独家许可的专利申请的国家阶段备案中颁发的任何美国或外国专利，以及我们可能提交的与我们的临时和未决的PCT专利申请相关的非临时申请颁发的任何美国专利，都将计划在2037年至2044年的不同日期到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。

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CtLNP平台

截至2023年12月31日，我们拥有大约19个专利申请家族，其中包括5个未决的PCT专利申请和14个PCT申请，这些申请在美国和美国以外的一些司法管辖区内已在一年内进入国家阶段，涉及我们的ctLNP递送系统，包括某些脂质和脂质纳米颗粒组合物，并可选择性地与一种或多种核酸货物组合，如iqDNA、ceDNA、mRNA和/或特定的细胞靶向剂和使用方法。我们在俄罗斯拥有一项专利，涵盖含有不对称CEDNA结构的LNP组合物。从未决的美国或外国非临时专利申请或我们可能提交的与这些临时专利申请相关的任何非临时申请颁发的任何美国或外国专利，将计划在2038至2043年的不同日期到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。

IqDNA

截至2023年12月31日，我们拥有1个专利申请家族，这是一项正在申请中的PCT专利申请，涵盖了iqDNA的各种成分以及iqDNA与多种LNP的组合成分。我们可能提交的与PCT专利申请相关的任何非临时申请颁发的任何美国或外国专利将计划于2043年到期，而不考虑任何可能的专利期调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。

CEDNA

截至2023年12月31日，我们拥有大约33个专利申请家族，包括4个未决的PCT专利申请和18个在美国和美国以外的多个司法管辖区进入国家阶段的PCT申请(其中一个是与UMassa共同拥有的，另一个是与Vir Biotech共同拥有的)，包括在俄罗斯颁发的3项专利，涵盖各种ceDNA结构与包含ceDNA结构的LNP制剂，及其在治疗各种疾病和基因编辑方面的用途。我们还独家授权UMassand Voyager Treateutics，Inc.或Voyager，或Voyager，这是一个专利系列，已在美国、欧洲、中国、韩国、日本、俄罗斯、香港、以色列、澳门、墨西哥和南非获得授权，并在澳大利亚、加拿大、新西兰和新加坡等其他司法管辖区悬而未决。这些已颁发的专利和正在申请的专利涵盖了我们的ceDNA构建的各个方面，包括ceDNA构建变体、某些针对疾病的ceDNA组合物和使用方法。我们还非独家许可了美国国立卫生研究院(NIH)和肌肉科学研究所、Pierre et Marie Curie大学、National de la Recherche Science fique和Inserm Transfer SA(我们称为法国机构)提出的一系列专利申请，其中包括在美国、澳大利亚、巴西、中国、韩国和以色列各自颁发的专利，以及其他司法管辖区(包括欧洲和日本)的国家阶段专利申请，其中包括我们的CEDNA构建、某些针对疾病的CEDNA组合物和使用方法。此外，我们在优先年度内拥有约11项美国临时专利申请，其中包括ceDNA构建变体、ceDNA构建技术的一般应用和构建的某些特性、针对特定疾病的ceDNA组合物和使用方法。从未决的美国或外国非临时专利申请颁发的任何美国或外国专利，或从我们可能提交的与未决临时专利申请相关的非临时申请颁发的任何美国或外国专利，将计划在2038至2044年的不同日期到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。

制造工艺

截至2023年12月31日，我们拥有大约五个专利申请家族(其中三个涵盖与ceDNA和iqDNA的RE相关的技术，其中一个专门涵盖结合RES制造的iqDNA)，包括两个未决的PCT专利申请和三个在美国和美国以外的多个司法管辖区进入国家阶段的PCT申请。从未决的美国或外国非临时专利申请或我们可能提交的与PCT专利申请相关的任何非临时申请颁发的任何美国或外国专利将计划在2039年至2043年的不同日期到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。

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专利诉讼

PCT专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们在PCT申请的优先日期起30个月、31个月或32个月内提交一项或多项国家阶段专利申请，具体取决于我们寻求专利保护的国家/地区的司法管辖区。如果我们没有及时提交任何国家阶段专利申请，我们可能会失去关于我们的PCT专利申请的优先日期，以及该PCT专利申请中披露的发明的任何潜在专利保护。此外，临时专利申请没有资格成为已颁发的专利。临时专利申请可以作为我们在此类临时专利申请后12个月内提交的其他非临时专利申请的优先申请。如果我们不及时提交非临时专利申请，我们可能会失去关于我们现有临时专利申请的优先日期，以及我们临时专利申请中披露的发明的任何潜在专利保护。

虽然我们打算及时提交额外的临时专利申请以及与我们的PCT专利申请相关的国家阶段和非临时专利申请，但我们无法预测我们的任何专利申请是否会导致专利颁发。如果我们没有成功地获得专利保护，或者如果我们或我们的许可人就我们的候选产品或技术(包括我们的ceDNA结构、ctLNP传递系统或制造工艺)获得的专利保护范围不够广泛，我们将无法阻止其他人使用我们的技术，或开发或商业化与我们或其他类似竞争产品和技术类似或相同的技术和产品。我们是否有能力阻止第三方直接或间接地制造、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式将我们的任何技术、发明和改进商业化，这在一定程度上将取决于我们能否成功地获得、维护、辩护和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。专利提供的保护因产品而异，因管辖范围而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、专利期调整和与管理有关的专利期延长的可用性、特定管辖区的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。关于基因治疗领域允许的专利权利要求的范围，美国还没有出现一致的政策。此外，美国以外不同司法管辖区的专利法和相关执法是不确定的，可能无法像美国法律那样保护我们的权利。美国和其他司法管辖区专利法律和规则的变化，无论是通过立法、司法裁决还是监管解释，都可能会削弱我们保护我们的发明以及获得、维护、捍卫和执行我们的专利权的能力，并因此可能影响我们的业务价值。

生物技术中的专利和其他知识产权领域正在发展，存在许多风险和不确定性，第三方可能拥有阻止我们将我们的平台和候选产品商业化以及实践我们的专有技术的专利和其他知识产权。我们的专利权可能会受到挑战、缩小、规避、无效或裁定为不可执行，这可能会限制我们阻止第三方营销和商业化相关平台或候选产品的能力，或者限制覆盖我们平台和候选产品的专利的期限。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利可能不会为我们提供针对具有类似技术的第三方的保护或竞争优势，第三方可以独立开发类似的技术。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而削弱专利提供的任何竞争优势。有关上述与我们的专有技术、发明、改进、平台和候选产品以及知识产权有关的这一风险和其他风险，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”一节。

专利期限延长

个别专利的期限取决于获得这些专利的司法管辖区的法律。在我们提交申请的大多数司法管辖区，专利期是自专利要求优先的第一个非临时专利申请的最早提交日期起20年。但是，由于遵守FDA要求或因美国专利商标局或USPTO在起诉过程中遇到的延迟而导致的延迟，美国专利的有效期可能会延长或调整。例如，在美国，根据药品价格，要求一种新的生物制品、其使用方法或其制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长

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1984年的竞争和专利期限恢复法案，或哈奇-韦克斯曼法案，在专利正常到期日期之后长达五年。专利期限恢复不能用于延长专利的剩余期限，自产品在美国获得批准之日起总共超过1400年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在申请延期的专利期满之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。有关专利期限延长的更多信息，请参阅“商业-政府法规-专利期限恢复和延长”。未来，如果我们可能开发的任何候选产品获得FDA批准，我们预计将为涵盖这些候选产品的已颁发专利申请延长专利期限。此外，我们打算在任何司法管辖区为我们颁发的任何专利寻求专利期限的调整和延长，只要有这样的调整和延长就可以。然而，不能保证包括USPTO和FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类调整和延期以及即使批准了此类调整和延期的期限的评估。

商业秘密

除了专利保护，我们还依靠商业秘密、专有技术、非专利技术等专有信息来加强我们的竞争地位。我们采取措施保护和保存我们的商业秘密和其他机密和专有信息，并防止未经授权披露上述信息，包括在与我们的雇佣、咨询或其他关系开始时，与能够接触到我们的商业秘密或其他机密和专有信息的各方，如员工、顾问、外部科学合作者、合同研究和制造组织、赞助研究人员和其他顾问，签订保密和发明转让协议。此外，我们亦采取其他适当的预防措施，例如维持我们物业的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以防止第三方盗用或未经授权披露我们的商业秘密及其他机密和专有资料。

尽管有这些努力，第三方仍可独立开发实质上同等的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或其他机密或专有信息。此外，我们不能保证上述所有保密协议和发明转让协议均已正式执行，此类协议的任何对手方都可能违反这些协议，泄露我们的商业秘密和其他机密和专有信息。尽管我们对我们为保护和保存我们的商业秘密和其他机密和专有信息而采取的措施有信心，但这些措施可能不够充分，我们的协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对此类违规行为。此外，如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就我们在此类工作中产生的任何专有技术或发明的权利产生争议。有关详情，请参阅“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”一节。

许可和合作协议

我们是许多许可协议的一方，根据这些协议，我们从第三方获得专利、专利申请和其他知识产权的许可。这些许可证对我们施加了各种勤勉和财务付款义务。我们预计未来将继续签订这些类型的许可协议。我们认为以下许可协议对我们的业务至关重要。

与美国国立卫生研究院签订的许可协议

2017年2月，我们与美国国立卫生研究院签订了许可协议，2019年7月对该协议进行了修订，将法国机构纳入许可方。根据修订后的协议或NIH协议，NIH和法国机构根据与我们的ceDNA构建相关的专利申请系列向我们授予了全球非独家许可。这一专利申请系列包括在美国以外司法管辖区(包括欧洲和日本)的国家阶段专利申请，并在美国、澳大利亚、中国和以色列各自颁发的专利。已颁发的专利和正在申请的专利申请中颁发的任何未来专利将计划在2032年3月至2032年10月的不同日期到期，不考虑任何可能的延期，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。非排他性许可授予制造和研究、研究和已经研究、使用和已经使用、销售和出售、提供销售和进口产品以及实施许可专利和专利申请所涵盖的每种情况下用于治疗、预防或缓解任何人类疾病或疾病的过程的权利。

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根据《美国国立卫生研究院协议》，我们有义务作出合理的商业努力，以确保按照基于基因治疗的人类疗法的商业发展计划和某些业绩里程碑事件，以合理的条款使用和向公众提供许可的产品和方法，包括根据商定的基于基因治疗的人类疗法的商业发展计划，寻求商业上合理的、广泛的国际患者可获得的用于治疗罕见疾病的许可的基因疗法产品。除非提前终止，否则NIH协议将保持有效，直到最后一个到期的许可产品的许可专利权，按许可产品和国家/地区。如果我们未能履行我们的实质性义务，包括但不限于，尽管我们作出了商业上合理的努力，但未能达到适用的绩效里程碑，并且没有在指定的时间内纠正此类缺陷，NIH和法国机构可能会终止《NIH协议》。如果我们破产，NIH和法国机构可以终止NIH协议，提出破产申请，或有这样的请愿书反对我们，或决定提交破产请愿书。此外，NIH和法国机构可以终止NIH协议，如果我们的重大违约行为，并未能在一定时间内纠正此类违约行为。我们可以在事先通知NIH和法国机构的情况下自愿终止NIH协议。

作为NIH协议的一部分，我们同意在实现某些里程碑时支付里程碑式的付款，每个授权产品的总金额最高可达350,000美元，并对授权产品的净销售额收取较低的个位数版税。这些特许权使用费义务是在逐个许可产品和逐个国家的基础上进行的，直到这些国家涵盖此类许可产品的最后一项许可专利权到期。此外，如果我们根据NIH协议再许可权，我们需要向NIH支付很高的个位数的再许可收入的10%。此外，根据NIH协议，我们可能需要偿还法国机构过去和正在进行的某些专利相关费用的一部分，包括与所有专利和专利申请的准备、提交、起诉和维护相关的费用。截至2023年12月31日，没有与这些可报销费用相关的发票费用。

与马萨诸塞州大学签订的许可协议

2017年6月，我们与UMassa签署了一项许可协议，根据该协议，UMassa根据与我们的ceDNA结构相关的专利申请系列向我们授予了独家的全球许可，该系列结构在美国和某些外国司法管辖区有未决的国家阶段专利申请。2020年6月，Voyager成为授权专利申请家族的共同所有者，我们签订了一项对UMa协议的修正案，根据该协议，UMa代表Voyager扩展了授予我们的许可，将Voyager在授权专利申请家族中的权利的独家许可包括在内，但Voyager保留了仅为其AAV基因疗法产品实践和利用授权专利申请家族的非独家权利。从未决的许可美国或外国专利申请中颁发的任何美国或外国专利将计划于2037年3月到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。独家许可证授予研究、开发、制造、制造、使用、出售、销售和进口产品和实践的权利，并在每种情况下实践专利申请系列所涵盖的过程。

除非提前终止，否则我们与UMASS的经修订的许可协议(我们称为UMASS协议)将继续有效，直到许可专利的最后一个有效权利要求到期。如果我们未能履行我们的重要义务，包括但不限于，尽管我们使用了商业上合理的努力，但未能达到适用的绩效里程碑，并且没有在指定的时间段内纠正此类缺陷或协商修改后的绩效时间表，UMASS可能会终止UMASS协议。如果我们未能在收到书面通知后的指定时间内支付任何款项，或者如果我们发生重大违约并且未能在特定时间内纠正此类违约，UMASS可以终止UMASS协议，前提是如果我们未能支付根据UMASS协议到期的款项超过一定次数，UMASS可以立即终止协议，而不需要任何补救期限。我们可以在事先通知马萨诸塞州大学的情况下自愿终止UMASS协议。

根据UMASS协议，我们同意努力开发获得许可的产品，并将其推向商业市场，然后向公众提供合理的产品。具体地说，我们同意在特定日期之前在美国获得监管部门的批准，并至少在商业上推出一种许可产品。

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作为UMASS协议的一部分，我们向UMASS发行了125,677股我们的普通股。此外，我们可能有义务为每个许可产品支付最高1,143,750美元的里程碑式付款，这取决于某些监管和商业化里程碑的实现，以及在逐个许可产品和国家/地区的基础上对许可产品的净销售额支付较低的个位数版税。如果我们根据UMASS协议再许可我们的权利，我们需要向UMASS支付中低个位数的许可收入的百分比，这将根据向第三方执行再许可协议的时间而有所不同。《美国质量协议》规定的专利使用费义务将持续到该国家/地区涵盖该许可产品的许可专利的最后一项有效权利要求到期为止。截至2023年12月31日，我们已经为授权专利申请家族中的第一项专利的颁发向UMASS支付了第一个里程碑，我们没有记录任何根据UMASS协议的使用费或其他里程碑债务。

与Moderna达成协作和许可协议

2023年3月，我们与Moderna签订了合作与许可协议，通过将核酸靶向肝细胞和肝脏外的某些细胞，合作开发某些疾病的治疗方法。根据合作协议，双方同意在与LNP输送系统和核酸有效载荷相关的三个临床前研究项目上进行合作，每一方都获得在此类研究项目中使用和产生的知识产权的某些权利。根据合作协议，双方将单独负责自己的临床开发和产品商业化。

第一个研究计划，或非肝脏ctLNP计划，专注于发现和开发针对商定的免疫细胞类型或细胞靶标类型的ctLNPs。第二个研究计划将集中在非肝脏ctLNP计划下开发的ctLNPs的使用，以发现和开发针对肝脏外商定靶点或非肝脏靶点的产品。第三个研究计划将专注于发现和开发针对肝脏或肝脏靶点的特定适应症的产品，包括罕见和普遍的适应症。

研究方案是根据缔约方组成的治理委员会制定的研究计划和相关研究预算进行的。Moderna已同意在与此类研究计划和预算一致的范围内，补偿我们因开展研究项目而产生的内部和外部成本。

根据合作协议，在支付期权行使费后，Moderna拥有独家选择权，以根据我们的特定知识产权获得全球独家可再许可许可，以开发、制造和商业化以下产品：(A)包含针对(I)多达两个非肝脏靶点、(Ii)多达两个非肝脏靶点及(Iii)第三个非肝脏靶点或非肝脏靶点的硝普钠递送系统和核酸有效载荷的产品；及(B)包含针对任何细胞靶点类型中的基因和蛋白质靶点的信使核糖核酸的独立计划产品(定义如下)。在某些排他性义务的约束下，双方已根据非肝脏ctLNP计划或联合协作ctLNP知识产权产生的某些与LNP相关的知识产权或联合合作ctLNP知识产权向另一方授予全球非排他性、可再许可的许可，以开发、制造和商业化包含LNP递送系统和针对任何细胞目标类型或独立计划产品中的基因和蛋白质靶点的核酸有效载荷的产品。

每一方都有义务使用商业上合理的努力来完成研究计划下分配给它的活动，Moderna还有义务使用商业上合理的努力来开发、寻求监管机构批准并将至少一种产品商业化，该产品针对每个目标，Moderna在美国和指定的欧洲国家/地区至少有一个迹象对该目标行使了独家许可选择权。

我们同意不会直接或间接地单独或与任何第三方、为任何第三方或通过任何第三方在商定的排他期内开发、制造、商业化或开发(A)含有针对任何细胞靶标类型的mRNA的产品，该排他期可通过支付延期费用来延长，(B)针对任何肝脏靶标或非肝脏靶标的产品在这些目标的选择期内，(C)针对Moderna已行使其独家许可选择权的任何肝脏目标或非肝脏目标的产品，或(D)针对Moderna已对其行使独家许可选择权的任何独家目标的含有信使核糖核酸的产品。

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根据合作协议的条款，Moderna向我们预付了4,000万美元，以及750万美元的预付研究资金。此外，我们有资格在完成特定的开发、监管、商业和销售里程碑事件、研究期限延长费和独家延长费后，获得总计18亿美元的里程碑付款。根据特定情况的减少，我们也将有权获得某些分级许可使用费：(I)针对Moderna已行使独家许可期权的肝脏目标和非肝脏目标的许可产品的销售，从高个位数到低两位数不等；以及(Ii)针对独立计划产品的销售，包括独家许可的独立计划产品的个位数。考虑到Moderna根据专注于发现和开发针对商定免疫细胞类型的ctLNP的研究计划而产生的与LNP相关的知识产权项下向我们授予的非独家许可，我们同意就包含mRNAs的独立计划产品的销售向Moderna支付从低个位数到中个位数的分级使用费，但在特定情况下可能会减少。

除非提前终止，否则协作协议将在最后一个许可产品的最后一个版税期限到期时到期。合作协议可由Moderna在提前90天书面通知的情况下逐个目标和逐个国家或全部终止。任何一方均可在规定的治愈期限内，在另一方未治愈的材料违约的情况下终止合作协议。任何一方也可以在与另一方破产有关的特定情况下终止合作协议。他说：

关于合作协议，吾等与Moderna订立股份购买协议，据此，吾等按每股6.14美元的价格向Moderna发行及出售5,859,375股普通股，总购买价为3,600万美元，该协议与合作协议的签立同时完成。此外，根据购股协议，在若干条款及条件的规限下，Moderna有权(按交易完成后的基准)购入最多3.06%的普通股已发行股份，作为吾等未来至少2,500万美元的股权融资。

竞争

生物技术和生物制药行业，特别是遗传医药领域，总体上具有技术进步快、竞争激烈、知识产权保护强的特点。我们成功开发和商业化的任何候选产品都必须与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。虽然我们相信我们在基因药物、核酸输送和制造领域的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私营研究机构。

有许多公司正在销售或开发基因药物，包括我们可能开发非病毒基因药物的适应症。这些公司包括病毒基因治疗公司，如BioMarin制药公司、Homology Medicines，Inc.、Adverum BioTechnologies，Inc.、Ultragenyx制药公司、Sana生物技术公司、Umoja BioPharma，Inc.、辉瑞公司和Hoffmann La Roche有限公司；基因编辑公司，如CRISPR Treateutics AG、Intellia Treateutics，Inc.、Bluebird Bio，Inc.、Ensoma，Inc.、Editas Medicine，Inc.、Beam Treateutics Inc.、Tessera Treateutics，Inc.和Prime Medicine，Inc.；体内卡普斯坦治疗公司和奥纳治疗公司等LNP递送公司；Moderna等信使核糖核酸公司。

我们的许多竞争对手，无论是独立的还是与战略合作伙伴合作的，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得治疗的监管批准以及获得广泛的市场接受方面比我们更成功。生物技术和生物制药行业的并购活动可能会导致资源集中在我们的少数竞争对手身上。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

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如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的产品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会受到很大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管部门的批准，从而使我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立起强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人鼓励使用其他药物的影响。影响我们可能开发的任何产品成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格和报销的可用性。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧洲联盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对包括生物制品在内的药品的研究、开发、测试、制造、定价、报销、销售、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的过程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，需要花费大量的时间和财力。

美国对生物制品的许可和监管

在美国，我们可能开发的任何候选产品都将作为生物制品或生物制品受到《公共卫生服务法》(Public Health Service Act，简称PHSA)和《联邦食品、药物和化妆品法》(Federal Food，Drug and Cosmetic Act，简称FDCA)及其实施条例和指南的监管。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常称为赞助商。

FDA必须批准一种治疗适应症的候选产品，才能在美国上市。寻求批准在美国销售和分销新生物的赞助商通常必须令人满意地完成以下每一步：

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临床前研究和研究性新药应用

在人体上测试任何生物候选产品，包括基因药物候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及在动物实验中评估疗效和毒性潜力的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND申请的一部分提交给FDA，通常被称为IND使能研究。

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。这种授权必须在州际运输和管理任何不是批准的新药申请或NDA的候选产品之前获得。为了支持IND申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND申请的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验的产品或进行提出担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或重新开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。

在IND申请下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND申请所要求的部分临床工作。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复临床调查。有时，由于可能对临床研究受试者造成安全问题的制造问题而实施临床暂停。

报告临床试验结果

根据PHSA，包括处方药和生物制品在内的某些FDA监管产品的临床试验的赞助商必须在NIH维护的公共注册表(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。虽然赞助商也有义务在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。美国国立卫生研究院关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效。在过去的两年里，FDA发布了自愿纠正行动的预先通知和几份不符合要求的通知，表明政府愿意对不符合要求的临床试验赞助商执行这些要求。虽然这些违规通知不会导致民事罚款，但根据FDCA的规定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违规行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。他说：

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扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究产品的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在以下情况下使用IND下的研究产品用于治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。

赞助商没有义务将其药品提供给更广泛的获取；然而，按照21世纪的要求^ST2016年通过的世纪治疗法案或治疗法案，如果赞助商有关于如何应对扩大的访问请求的政策，它必须公开该政策。赞助商必须在启动2期或3期试验的较早者；或在研究药物或生物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法或RMAT后15天内公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们使用某些已经完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制造商没有义务将其研究产品提供给符合条件的患者。

支持血乳酸的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求，在合格的首席研究人员的监督下，将研究产品候选给健康志愿者或患有疾病或状况的患者进行治疗。临床试验是在详细说明试验目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准的协议下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。

此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每个机构的IRB集中或单独审查和批准。委员会将考虑的事项包括临床试验设计、病人知情同意、伦理因素、受试者的安全，以及机构可能承担的责任。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时出于各种原因暂停或中止临床试验，包括发现临床试验未按照FDA要求进行或参与者面临不可接受的健康风险。临床测试还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。

此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会，或称DSMB。该小组可建议按计划继续试验，改变试验进行，或根据试验的某些可用数据在指定检查点停止试验，这些数据只有dsmb才能获得。

临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。批准后可能需要进行额外的研究。

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一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，如上所述，关键试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，从而可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

在某些情况下，FDA可能会批准一种产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以在批准后进一步评估该产品的安全性和有效性。这种批准后试验通常被称为第四阶段临床试验。这些研究被用来从预期的治疗适应症患者的治疗中获得额外的经验，并在根据加速批准条例批准的生物制品的情况下证明临床益处。如果FDA批准了一种产品，而一家公司正在进行不需要批准的临床试验，公司可以使用这些临床试验的数据来满足任何第四阶段临床试验的全部或部分要求，或者请求更改产品标签。如果没有对进行第四阶段临床试验进行尽职调查，可能会导致撤回对产品的批准。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会开始要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会(ICH)最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案旨在将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

美国境外支持FDA批准的临床研究

关于我们的临床开发计划，我们可能会在美国以外的地点进行试验。当一项外国临床研究是在IND申请下进行的，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND申请下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND申请或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

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FDA接受在美国境外进行的临床试验的研究数据以支持美国的批准，可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员根据GCP规定进行；以及(Iii)数据可被认为有效，无需FDA进行现场检查，或者FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。

此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。

在临床开发计划期间与FDA的互动

在IND申请获得批准和临床试验开始后，赞助商将继续与FDA进行互动。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND应用安全报告必须提交给FDA：严重的和意想不到的可疑不良反应；来自其他研究或动物或在体外表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重疑似不良反应发生的任何重要增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的期限内成功完成，或者根本不会成功完成。当提交临床数据以支持营销申请时，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。具体地说，赞助商可以在提交IND申请之前，或IND前申请会议，在2期临床试验或EOP2会议结束时，以及在提交NDA或BLA之前，或NDA前或BLA前会议，与FDA会面。也可以要求在其他时间举行会议。赞助商和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND申请前会议和NDA/BLA前会议，以及B类阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外的任何有关产品开发和评审的会议。D类会议的目的是集中讨论一系列狭隘的问题，不应要求超过3个学科或部门提供意见。最后，互动会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。

这些会议为赞助商提供了与FDA分享迄今收集的数据的信息的机会，并为FDA提供了关于下一阶段开发的建议。*FDA已表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA关于临床计划设计的建议，可能会使该计划面临巨大的失败风险。*

儿科研究。根据2003年《儿科研究公平法》或PREA，BLA或其补充物必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA之间达成一致的情况下提交初步儿科研究计划。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，或赞助商计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，

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相互协商，就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。现在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。除非法规另有要求，否则儿科数据要求通常不适用于具有孤儿称号的产品，尽管FDA已采取措施限制在PREA中滥用这一法定豁免，宣布不打算为罕见的儿科亚群授予任何额外的孤儿药物称号，否则这是一种常见疾病。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

关于基因治疗产品的特别规定和指南

我们预计，应用于基因治疗产品的程序和标准将适用于我们可能开发的任何候选产品。FDA将基因治疗产品定义为寻求修改或操纵基因表达或改变活细胞的生物特性以用于治疗的产品。该产品可用于修饰细胞体内或转移到细胞中离体在对收件人进行管理之前。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。在CBER内部，对基因治疗和相关产品的审查整合在治疗产品办公室内，FDA设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。NIH，包括新颖和特殊的技术和研究咨询委员会，或NExTRAC，还就基因治疗问题和其他与新兴生物技术相关的问题向FDA提供建议。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。

FDA已经发布了各种关于基因疗法的指导文件。尽管FDA已经表示，这些和之前发布的其他指导文件没有法律约束力，但遵守这些文件可能是获得任何基因治疗产品候选批准的必要条件。指导文件提供了FDA将在上述每个开发阶段考虑的其他因素，其中涉及：适当的基因疗法临床前评估；IND应用程序中应包括的化学、制造和控制信息；适当设计测试以衡量支持IND或BLA应用的产品效力；以及根据此类影响的潜在风险，观察接受研究性基因治疗的参与者的潜在延迟不良反应的措施。对于AAV载体，FDA通常建议赞助商继续监测参与者潜在的基因治疗相关不良事件长达5年。其他类型的基因治疗或基因编辑产品可能需要更长的随访时间，可能最长可达15年。

符合cGMP要求

在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的临床前研究，还必须开发关于候选生物产品物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产候选产品的工艺。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。

CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。参与药品生产和分销的制造商和其他实体必须向fda和一些州政府机构登记其工厂，并接受定期突击检查。

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FDA对cGMP和其他要求的遵从性。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。对批准的产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对NDA赞助商和参与生产批准产品的任何第三方制造商提出报告和文件要求。

2022年12月颁布的《预防大流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。

BLAS的接受和审查

为了支持上市批准，在BLA中提交的临床和非临床数据必须在质量和数量上足够确定生物制品的安全性、效力和纯度，以使FDA满意。根据PDUFA提交和审查申请所需的费用很高(例如，2024财年，申请费用为405万美元)，获得批准的申请的赞助商还需要缴纳年度计划费用，2024财年，每个符合条件的处方药的年费超过410,000美元。这些费用通常每年调整一次，其中具有孤儿药物指定的产品可以免收申请费，在某些情况下可能会有豁免和豁免。

FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，必须重新提交申请，并提供此类补充信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

在提交申请被接受后，FDA开始对申请进行深入的实质性审查。FDA审查申请，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，它是否具有可接受的纯度概况，以及该产品是否按照cGMP生产。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对作为新分子实体的标准申请的初步审查，以及有六个月的时间完成“优先审查”的申请。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在赞助商提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。

在审查申请的过程中，FDA通常会向赞助商提交信息请求，并设定答复的最后期限。FDA还将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定制造工艺和设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND申请和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。

此外，FDA可以将申请，包括提出安全性或有效性难题的新产品候选申请，提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。

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FDA还可以要求提交REMS，如果它确定有必要提交REMS，以确保产品的益处大于其风险，并确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的申请。

关于BLAS的决定

根据PHSA，如果FDA确定产品是安全、纯净和有效的，并且生产该产品的设施符合旨在确保其继续安全、纯净和有效的标准，则FDA可以批准BLA。为了达到这一结论，FDA必须确定研究产品是有效的，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这种“益处-风险”评估是由BLA中关于该产品的安全性、纯度和效力的大量证据提供的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。

食品和药物管理局审查申请，除其他事项外，确定产品是否安全，以及是否有效用于其预期用途(S)，后者的确定是基于大量证据。根据美国食品药品监督管理局的规定，“实质性证据”一词被定义为“由经过科学培训和经验的专家进行充分和良好控制的调查，包括临床调查，以评估所涉产品的有效性的证据，在此基础上，这些专家可以公平和负责任地得出结论，该产品将在其标签或建议的标签中规定、推荐或建议的使用条件下具有其声称或表示的效果。”

FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。FDA在2023年9月发布了指南草案，概述了依赖确证证据代替第二次临床试验来证明疗效的考虑因素。他说：

在评估了申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布完整的回复信或CRL或批准信。为了达到这一结论，FDA必须确定该药物是有效的，并且其预期益处大于其对患者的潜在风险。这一“益处-风险”评估是由关于产品安全性和有效性的大量证据在NDA或BLA中提供的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有疗法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。

CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键第三阶段临床试验(S)和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者酌情批准赞助商额外延长六个月的回应时间。然而，即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

另一方面，批准信授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。也就是说，批准将仅限于FDA批准的标签中描述的使用条件(例如，患者人数和适应症)。此外，根据要解决的具体风险(S)，食品和药物管理局可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施；进行批准后试验，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估产品的安全性；和/或测试和

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监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后试验或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。

加快审查计划

FDA被授权以几种方式加快对申请的审查。然而，这些加速项目都没有改变审批标准，但每个项目都可能有助于加快管理候选产品的开发或审批过程。

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审批后法规

如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA作为批准过程的一部分施加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP法规和其他法规要求。

产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。

一旦获得批准，如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括非预期严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对批准的标签进行修订，以添加新的安全性信息;实施上市后研究或临床试验，以评估新的安全性风险;或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他外，这一规定包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。2021年9月，FDA公布了最终规定，描述了该机构在确定药物或生物的预期用途时将考虑的证据类型。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月批准前信息交换法(PIE Act)的通过，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关产品和正在开发的产品候选产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此前，在FDA的指导下，此类通信是允许的，但新立法明确为赞助商提供了保护，这些赞助商向付款人传达了有关正在开发的产品和候选产品的某些信息，包括未经批准的产品用途。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指导草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和弱点以及有效性和实用性所需的所有信息。

如果一家公司被发现推广非标签用途，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公共关系和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

最后，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，赞助商可能被要求提交并获得FDA对新的BLA或BLA补充剂的批准，这可能要求赞助商开发额外的数据或进行额外的临床前研究和临床试验。确保FDA批准新适应症的过程类似于批准原始适应症的过程，其中需要提交充分和受控的临床试验数据，以证明该产品在新适应症中的安全性和有效性。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种生物制品是为了治疗一种罕见的疾病或疾病，它可能有资格被指定为孤儿药物或奇怪的药物，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，在美国开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请ODD。在FDA批准ODD后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。ODD使一方有权获得财政激励，如为临床研究费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。ODD在监管审批过程中没有传达任何优势，也没有缩短持续时间。

如果一种具有ODD的产品获得了FDA对其具有此类指定的疾病或状况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，将同一适应症的同一基因治疗产品推向市场，除非在有限情况下，如不能为患者提供该产品，或显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会获得对孤儿产品具有排他性的适应症的不同基因疗法的批准，或者获得对相同产品但对孤儿产品具有不同适应症的批准。

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排他性。如果竞争对手获得FDA定义的相同基因疗法的批准，孤儿药物排他性也可能在七年内阻止我们的一种产品获得批准。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

儿科专属

儿科排他性是美国另一种类型的非专利营销排他性，如果获得批准，它将规定在任何现有的监管排他性条款(包括非专利和孤儿排他性)的条款上附加额外的六个月的营销保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果在法定时限内向FDA提交并接受所要求的儿科研究报告，则涵盖该产品的任何法定或监管非专利专有期都将延长6个月。

管理生物制品的监管排他性

当一种生物制品在食品和药物管理局批准的情况下获准上市时，该产品可能有权享有某些类型的市场和数据排他性，禁止FDA在特定时间段内批准竞争产品。*2010年3月，美国颁布了经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，或统称为《PPACA》，其中包括2009年《生物制品价格竞争和创新法案》，或称《BPCIA》。BPCIA修订了PHSA，为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。到目前为止，FDA已经批准了一些生物仿制药，第一个可互换的生物相似产品于2021年7月30日获得批准，第二个产品之前被批准为生物相似和可互换的生物相似产品。他说：

从参考产品首次获得许可之时起，参考生物被授予十二年的独家经营权。351(K)申请的批准可能在参考产品首次获得许可之日起12年后才生效，根据法规，这不包括补充剂和某些其他申请的许可日期。此外，生物相似或可互换生物制品的351(K)申请只有在参照产品根据PHSA第351(A)条首次获得许可之日起四年后才能提交审查。然而，即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，该产品包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控的临床试验数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。*最近政府提出了缩短12年参考产品专营期的建议，但到目前为止还没有颁布。与此同时，自BPCIA通过以来，许多州都通过了法律或法律修正案，解决了涉及生物相似产品的药房做法。

专利期限的恢复和延长

在美国，根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新生物产品、其使用方法或制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期限延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间损失的专利期限延长至多五年。假设申请延期的专利获得批准，涵盖产品的专利的恢复期通常是IND申请的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用于延长专利的剩余期限，自产品在美国获得批准之日起总共超过1400年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在申请延期的专利期满之前提交。一项涵盖多个申请批准的产品的专利只能是

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与其中一项批准有关的延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长的申请。

联邦和州数据隐私和安全法律

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的商业活动，在美国和我们进行试验或未来可能开展业务的其他国家/地区。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。在医疗保健行业，根据1996年的联邦健康保险可携带性和责任法(HIPAA)，卫生与公众服务部(HHS)发布了法规，以保护受保护的健康信息(PHI)的隐私和安全，这些信息由覆盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所。HIPAA还对获得受保护健康信息的承保实体的商业伙伴在向承保实体或代表承保实体提供服务时强加某些义务。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。我们的临床试验将受到共同规则的监管，该规则还包括与隐私相关的具体条款。除了联邦隐私法规外，还有许多州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州总检察长(与私人原告一起)已提起民事诉讼，要求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而获得禁令和损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。

2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)，简称CCPA，于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据主体提供关于收集到的关于他们的信息以及此类信息的使用和共享方式的通知，以及赋予数据主体请求访问此类个人信息的权利，并在某些情况下请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CPRA)，并大幅扩大了CCPA，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的内容。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，至少还有另外11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据(在某些情况下包括健康数据)的特殊义务。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2023年立法会议期间通过了全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，其他州(包括佛蒙特州)正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

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FDA批准配套诊断

2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据指导意见，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。从那时起，FDA发布了额外的指导文件，概述了对配套诊断产品的要求和期望。

在FDCA的领导下，体外培养诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等方面受FDCA及其实施条例和其他联邦和州法规和条例的管辖。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要通知前的市场批准或FDA的批准。

FDA此前曾要求体外培养伴随诊断旨在选择将对候选产品做出反应以获得上市前批准或PMA的患者，同时批准治疗产品候选。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，赞助商必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，以及与设备设计、制造和标签等有关的设备及其部件的信息。PMA申请须缴交申请费。对于2024联邦财政年度，标准费用为483,560美元，小企业费用为120,890美元。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造过程必须遵守质量体系法规的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

欧盟药品批准的法规和程序

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论产品是否获得FDA批准，赞助商都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体地说，欧盟的医药产品审批流程与美国大致相同。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求向有关主管当局提交营销授权申请，并由这些主管部门授予营销授权，然后该产品才能在欧洲联盟销售和销售。

非临床研究

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药物-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室做法或GLP的原则(除非对某些特定医药产品--例如用于放射性标签目的的放射性药物前体--另有正当理由)。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行计划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程和条件的质量体系定义了一套规则和标准

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用于非临床研究。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号在欧盟生效，取代了以前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧洲联盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由欧洲药品管理局(EMA)监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管部门和公众使用。

除了简化流程外，新规定还包括为申请准备和提交的单一文件，以及简化的临床试验发起人报告程序，以及统一的临床试验申请评估程序，该程序分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国的主管当局进行评估，我们称之为有关成员国。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例或CTR定义。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商已选择适用《临床试验指令》的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

与在美国一样，进行某些临床研究的各方必须在EudraCT网站上公布欧盟的临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

营销授权

要在欧盟监管体系下获得产品的营销授权，赞助商必须提交MAA，要么根据EMA管理的中央程序，要么根据欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互认可程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有子集的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一项或多项措施批准了针对特定产品的豁免、类别豁免或延期。

中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧洲联盟成员国都有效的单一营销授权。根据(EC)第0726/2004号条例，对特定产品，包括某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括治疗癌症的产品，必须实行集中程序。含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中了

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过程是为了患者的利益，集中的过程可能是可选的。制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA对MAA提供意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。

具体地说，对含有可存活的人体组织或细胞的产品，如基因治疗药物，在欧盟的销售授权受关于高级治疗药物的第1394/2007/EC号条例管辖，该条例与欧洲议会和欧洲理事会的第2001/83/EC号指令相结合，该指令通常被称为欧洲共同体的医疗产品守则。第1394/2007/EC号条例就基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒规定了具体规则。高级治疗药物制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA对申请上市授权提供意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。

在集中程序下，在EMA设立的人类医药产品委员会(CHMP)负责对产品进行初步评估。根据欧洲联盟的中央程序，对重大影响评估进行评价的最长时限为210天，不包括赞助方在答复《气候变化管理计划》问题时提供补充资料或书面或口头解释的时间。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP确定不再适合进行加速评估，可能会恢复到集中程序的标准时限。

国家授权程序

还有另外两种可能的途径来授权几个欧盟成员国的医药产品，这些途径可用于不属于集中程序范围的研究用医药产品：

根据上述程序，在授予销售授权之前，欧洲经济区欧盟成员国或欧洲经济区主管当局或欧洲经济区主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准对产品的风险-效益平衡进行评估。

有条件批准

在特殊情况下，欧盟立法(第14条-a条例(EC)第726/2004号(经(EU)2019/5号条例和(EC)第507/2006号条例关于人用药品的有条件营销授权修订)允许赞助商在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前获得有条件营销授权。如果(I)候选产品用于治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病；(Ii)候选产品旨在满足患者未得到满足的医疗需求；(Iii)有关医药产品立即上市的好处超过了仍需要补充数据所固有的风险，则可对候选产品(包括被指定为孤儿药物的药物)给予有条件的批准；(Iv)候选产品的风险和收益平衡是积极的，以及(V)赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据。有条件的营销授权可以

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包含上市授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改条件或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查，但申请人也可以要求EMA进行加速评估，例如在未满足医疗需求的情况下。

特殊情况

在“特殊情况下”，如果申请人能够证明其在正常使用条件下，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，也不能提供关于有效性和安全性的全面数据，则也可以批准上市授权。特别是当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这一营销授权接近于有条件的营销授权，因为它是为待批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的药品而保留的，而且申请人不持有授予营销授权所需的合法完整数据集。然而，与有条件的营销授权不同的是，申请人不必提供缺失的数据，也永远不会这样做。虽然“在特殊情况下”的上市授权是最终批准的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，则撤回营销授权。根据这些程序，在批准销售授权之前，EMA或成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。除有条件营销授权外，营销授权的初始期限为五年。在这五年之后，可以在重新评估风险-收益平衡的基础上续签授权。

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基因治疗的专门程序

基因治疗产品在欧洲联盟的销售授权受关于高级治疗药物产品的第1394/2007/EC号条例管辖，该条例与欧洲议会和欧洲理事会的第2001/83/EC号指令相结合，该指令通常被称为欧洲共同体医疗产品守则。第1394/2007/EC号条例包括关于基因治疗药品的授权、监督和药物警戒的具体规则。先进治疗药物产品的制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA提供关于MAA的意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。

儿科研究

在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人群所有子集的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。(EC)第1901/2006号条例，即所谓的《儿科条例》规定了所有销售授权程序的各自要求。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会，或PDCO，可能会批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。当不需要或不适合开发儿童药物时，PDCO也可以给予豁免，例如针对只影响老年人口的疾病。在提交MAA或修改现有的营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据经修订的(EC)第726/2004号条例和经修订的2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的新化学实体有资格获得八年的数据独占和额外的两年的市场独家。数据排他性使欧盟的监管当局在八年的时间内不能参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但不能提交仿制药

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在市场独家经营权到期之前一直销售。如果在这十年的前八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，而在授权前的科学评估期间，认为该适应症与现有疗法相比能带来显著的临床益处，则整个十年的期限将延长至最多十一年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

欧盟和其他司法管辖区的专利期延长

欧盟还规定通过补充保护证书(SPC)延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高专利委员会可以在原定到期日之后将专利的有效期延长最多五年，并可以为药物提供最长十五年的市场排他性。在某些情况下，如果获得儿科专营权，这些期限可能会再延长6个月，下文将详细说明。尽管SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在各国的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

授权期和续期

原则上，营销授权的有效期为五年，并可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估续签。为此，营销授权持有人必须至少在营销授权失效前六个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的综合版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期。任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将药品投放到欧洲联盟市场(在集中程序的情况下)或在授权成员国的市场上投放市场，则该授权无效。

孤儿药物的指定和排他性

条例(EC)第141/2000号和条例(EC)第3847/2000号规定，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗以下情况：(I)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的生命威胁或长期衰弱的疾病，或(Ii)在欧洲联盟威胁生命、严重虚弱或严重和慢性疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧洲联盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，赞助商必须证明，欧洲联盟授权没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。

孤儿药物指定提供了一系列好处，包括费用降低、监管援助和申请欧盟中央营销授权的可能性。一种孤儿药物的上市授权将导致十年的市场排他期。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或成员国都不能接受申请，也不能批准“类似医药产品”的销售授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则授权治疗适应症的市场专营期可缩短至六年，因为例如，该产品的利润足够高，不足以证明市场专有性是合理的。

儿科排他性

如果赞助商在所有欧盟成员国获得了营销授权，或获得了欧盟委员会在集中程序中授予的营销授权，并且针对儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该药物也有资格通过延长最高人民法院的期限获得额外六个月的合格专利保护期。

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随行诊断设备的批准

在欧盟，伴随诊断等医疗器械必须符合欧盟医疗器械条例(条例(EU)2017/745)附件I中详细说明的一般安全和性能要求(SPR)，或MDR，该条例于2021年5月生效，并取代了以前适用的欧盟医疗器械指令(理事会指令93/42/EEC)。符合SPR和适用于配套医疗器械的附加要求是能够在医疗器械上贴上CE符合性标志的先决条件，没有这些标志，医疗器械就不能上市或销售。为了证明符合SPR，制造商必须接受合格评估程序，该程序根据医疗器械的类型及其分类而有所不同。MDR旨在在整个欧盟范围内建立一个统一、透明、可预测和可持续的医疗器械监管框架。

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另外，欧盟的监管当局也通过了一项新的体外诊断法规，或IVDR，(欧盟)2017/746，于2022年5月生效。新规定取代了体外诊断指令，或IVDD，98/79/EC。希望向通知机构申请对其体外诊断医疗设备进行符合性评估的制造商必须在2022年5月之前更新其技术文件，以满足要求并遵守新的、更严格的IVDR。除其他事项外，IVDR加强了关于将设备投放市场的规则，并在设备上市后加强了监督；明确规定了制造商对投放市场的设备的质量、性能和安全的跟踪责任；通过唯一的识别号，提高了整个供应链上医疗设备对最终用户或患者的可追溯性；建立了一个中央数据库，向患者、医疗保健专业人员和公众提供有关欧盟现有产品的全面信息；并加强了对某些高风险设备(如植入物)的评估规则，这些设备在投放市场之前可能需要接受专家的额外检查。

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IVDR法案于2022年5月生效。然而，在2021年，情况变得很明显，欧盟成员国、卫生机构和经济经营者从那一天起还没有准备好适用IVDR。因此，欧盟委员会提议逐步或交错推出IVDR规则。目前的过渡期从2025年5月26日到2027年5月26日，对于高风险静脉注射障碍来说，是从2025年5月26日到2027年5月26日对于低风险静脉注射障碍来说。关于在卫生机构制造和使用的设备的某些规定，必须从2028年5月26日起适用。这些过渡期仅适用于所谓的“传统设备”，即根据先前的法律框架(特别是IVDD)颁发的证书或符合性声明所涵盖的设备。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就其在《贸易与合作协定》中的新伙伴关系达成协议，该协定于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协定主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。此后，欧洲联盟和联合王国将形成两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理，但北爱尔兰将继续广泛遵循下文进一步描述的欧盟法律。因此，该协定力求最大限度地减少货物贸易壁垒，同时承认，由于联合王国不再是单一市场的一部分，边境检查将不可避免。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)根据国内法开始负责监督由英格兰、苏格兰和威尔士组成的大不列颠(GB)的药品和医疗器械，而北爱尔兰根据北爱尔兰议定书继续受欧盟规则的约束。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布达成一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为“温莎框架”的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现行制度，包括联合王国对医药产品的管制。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即英国和北爱尔兰)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将为在英国销售的所有医药产品授予在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在单一包装下在整个英国销售。欧盟-英国联合委员会于2023年3月24日批准了温莎框架，因此英国政府和

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欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或称《人类药品条例》，是英国监管药品的主要法律文书。《人类药品条例》将在联合王国退出欧盟之前就已存在的管理医药产品的欧盟法律文书纳入国内法。

通过次级立法转变为联合王国法律的欧洲联盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，新的立法，如(欧盟)临床试验条例将不适用于英国。由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对我们在英国的候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中程序的保护，在英国营销我们的候选产品将需要单独的营销授权。自2024年1月1日起，新的国际认可框架已经实施，根据该框架，MHRA在决定新GB营销授权的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构就批准营销授权所做的决定。

一般资料保障规例

美国以外的许多国家都有严格的法律来管理个人信息的隐私和安全。与位于欧洲经济区的个人有关的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区进行的个人数据的处理，均受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，并对处理健康和其他敏感数据的公司提出了更高的要求，例如在许多情况下，要求公司在处理此类数据之前，必须征得与敏感个人数据有关的个人的同意。GDPR对处理属于GDPR范围内的个人数据的公司施加的义务包括向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、任命数据保护干事、就数据违规事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施。

GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。2020年7月，欧盟法院(Court of the European Union，简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私屏蔽框架无效，该框架是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国合法化的机制之一。CJEU的决定还令人质疑另一种数据传输手段--将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款--的长期可行性。在联合王国撤出之后。在欧盟，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。

此外，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅影响欧盟-

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美国数据隐私框架，但也进一步限制了标准合同条款和其他数据传输机制的可行性。

承保范围、定价和报销

对于我们可能寻求FDA或其他政府机构监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们可能开发的任何候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付此类候选产品的很大一部分成本。即使我们可能开发的任何候选产品获得批准，这些候选产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid，商业健康保险公司和管理型医疗保健组织，为这些候选产品提供保险并建立足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险被批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方支付者可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定不承保我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对此类候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个支付者为一种产品提供保险的决心并不能保证其他支付者也会为该产品提供保险和报销，而且不同支付者的保险和报销水平可能会有很大差异。

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估)，以便获得报销或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司固定自己的产品价格，但监控处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。

医疗保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、患者隐私法律和法规以及其他可能限制业务和/或财务安排的医疗保健法律和法规的约束。

适用的联邦和州医疗保健法律和法规下的限制包括联邦《反回扣条例》，其中除其他外，禁止个人和实体故意和故意索要、提供、支付、接受或提供直接或间接的现金或实物报酬，以诱使或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划全部或部分付款；联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括民事虚假索赔法案，以及民事罚款法律，其中禁止个人或实体

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除其他事项外，故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假、虚构或欺诈性的付款索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或声明，以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务；《反海外腐败法》，或FCPA，禁止公司及其中间人为获得或保留业务或以其他方式寻求优惠待遇而向非美国官员支付、提供或承诺支付不正当款项；以及被称为联邦医生支付阳光法案的联邦透明度要求，该法案要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部下属的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与该实体向医生和教学医院支付款项和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了一些关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗体系的其他改革的提案。

2010年3月，美国国会颁布了PPACA，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式。自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，于2013年4月生效，并将持续到2031年。2012年的美国纳税人救济法减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年12月22日总裁·特朗普签署的《2017年减税和就业法案》或《税法》的颁布，国会废除了《个人强制令》。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。围绕PPACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取行政行动破坏或推迟PPACA的实施，包括指示根据PPACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、批准豁免或推迟实施PPACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月28日，总裁·拜登撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据联邦医疗补助和《泛美政治行动计划》的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划的政策，包括工作要求；破坏健康保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和《泛美政治行动计划》的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

药品价格

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并根据联邦医疗保险和医疗补助降低药品价格。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药价格的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则对价格实施最惠国模式，该模式将与联邦医疗保险B部分对某些医生的支付挂钩-

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从2021年1月1日起，将药品管理价格降至其他经济发达国家的最低价格。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格后，该案于2023年2月被一家联邦地区法院驳回。有九个州通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。*2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。他说：

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项规定，根据联邦医疗保险D部分，取消了药品制造商对计划发起人降价的避风港保护。D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择直接或通过药房福利经理支付门诊处方药保险的每月保费，除非法律要求降价。最终规则还将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但被国会推迟到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。2021年9月9日，HHS发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：通过支持与制造商的药品价格谈判，使所有消费者和整个医疗保健系统更负担得起和更公平的药品价格；通过支持加强供应链的市场变化，促进生物仿制药和仿制药，并增加透明度，改善和促进整个处方药行业的竞争；通过支持公共和私人研究，并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年《降低通胀法案》，即爱尔兰共和军。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，其中，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次将于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争对手的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分得到报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种Medicare D部分药物，2028年的15种Medicare B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种Medicare B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

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2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿服用。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、美国制药研究和制造商、阿斯特拉斯、诺和诺德、扬森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康载体、药房福利经理、批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

人力资本资源

截至2023年12月31日，我们约有174名员工，均为全职员工。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。

我们的成功有赖于我们吸引和留住优秀人才的能力。我们设计的计划旨在培养员工敬业度、多样性、公平和包容性、增长和发展，同时持续提供有竞争力的薪酬和福利。我们的福利计划旨在满足员工的多样化需求，并专注于促进他们生活的方方面面的福祉。这些计划包括医疗保健、退休计划、教育计划和广泛的休假。

为了确保员工的薪酬具有竞争力，我们每年两次对员工的基本工资、奖金潜力和股权奖励进行正式的薪酬基准分析，并将年度奖金与公司整体业绩挂钩。除了我们的薪酬基准分析外，我们还进行性别薪酬差距分析，旨在确保女性与男性同工同酬。员工的薪酬基于我们的薪酬理念，包括以竞争性的方式向员工支付薪酬，并以与员工的职位、知识和技能一致的速度支付薪酬。我们的股权激励计划还旨在通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励我们的员工、顾问和董事。

我们努力使我们的公司成为一个包容、安全和健康的工作场所，让我们的每一位员工都有机会在他们的职业生涯中成长和发展。我们相信，对工作场所的骚扰、偏见和不道德行为采取 不容忍 立场是至关重要的，我们的董事和高级管理层也强烈支持这一立场。所有员工，包括高级管理人员，都必须遵守、审查和确认遵守我们的商业行为和道德准则以及其他概述了我们的高期望的内部政策。此外，我们促进所有员工有机会加入我们的正义代理和妇女论坛，并参与我们的正义、公平和归属感框架，该框架支持和促进我们和我们员工的某些共同目标，包括包容性和多样性。

我们的公司信息

我们于2016年10月21日根据特拉华州法律注册为Torus Treateutics，Inc.。2017年11月17日，我们更名为Generation Bio Co.。

我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市宾尼街02142号，电话号码是(617655-7500)。我们的网站地址是http://www.generationbio.com.包含在或可通过以下方式访问的信息

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我们的网站不构成本年度报告的一部分。我们在本年度报告中包括我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。

可用信息

我们的互联网地址是www.GenerationBio.com。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提供的报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会存档或提供这些材料后，在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者”部分免费提供。我们网站上的信息不是本年度报告或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用明确地并入本报告。此外，我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的互动数据电子申请系统查阅，网址为http://www.sec.gov.我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

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项目1A.风险因素

风险因素

除了本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中列出的其他信息外，在评估公司和我们的业务时，还应认真考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及很高的风险。如果实际发生以下任何风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果都可能受到重大不利影响。下面描述的风险并不是详尽无遗的，也不是该公司面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定因素也可能影响我们的业务、前景、财务状况和经营结果。

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

自成立以来，我们发生了重大亏损，没有任何产品获准销售，我们预计未来几年将出现亏损。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年、2022年和2021年12月31日的财年，我们的净亏损分别为1.266亿美元、1.366亿美元和119.2美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为571.4美元。到目前为止，我们的运营资金来自出售可转换为可转换优先股的工具(2017年转换为可转换优先股)、销售可转换优先股(2020年转换为普通股)、以承销方式公开发行、在市场上发行和私募发行普通股的收益，以及我们与Moderna合作的合作收入。我们几乎把所有的财政资源和努力都投入到了研究和开发上。我们仍处于候选产品开发的早期阶段，我们尚未开始或完成临床开发。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们的运营费用和净亏损可能会在每个季度和每年都有很大波动。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

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即使我们获得了监管部门的批准，并成功地将我们可能开发的一个或多个候选产品商业化，我们仍将继续产生大量的研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会实现或保持盈利。

我们还没有启动任何候选产品的临床开发，预计还需要很多年，如果有的话，我们才能有一个准备好商业化的候选产品。为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发、获得必要的监管批准，并最终将产生大量收入的一个或多个产品商业化。实现这一成功的能力将要求我们在一系列具有挑战性的活动中保持有效，包括：

我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。我们目前只处于我们的研究计划的临床前阶段。由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们可能无法从我们的成本削减和重组努力中实现预期的好处，这可能会对我们的财务状况产生实质性的不利影响。

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2023年11月，在审查了战略重点，并决定实施战略重组后，我们的管理层和董事会决定实施战略重组，以投资于我们的ctLNP递送系统，开发全资拥有的肝外细胞类型项目，并为我们在血友病A和其他项目中的主导项目开发我们的iqDNA平台，我们宣布了一项战略重组，根据该战略重组，我们承诺减少RIF，并减少运营支出，包括良好的制造规范准备情况和制造费用。作为重组的一部分，我们打算优先投资于为肝外细胞类型的全资项目开发我们的ctLNP递送系统，并为我们的血友病A主导项目开发iqDNA。如果我们不能成功地管理重组，预期的效率和好处可能会推迟或无法实现。与这些行动和其他劳动力管理问题相关的风险包括：不利的反应和声誉损害；重组活动实施的意外延误；额外成本；对员工士气的不利影响；由于员工流失或停工而未能实现运营目标；以及难以管理我们的运营，任何这些都可能损害我们实现预期成本削减的能力，损害我们的业务或声誉，或对我们的竞争地位、运营结果、现金流或财务状况产生重大不利影响。

我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们确定、继续研究和开发、启动临床前测试和临床试验以及可能为我们可能开发的任何候选产品寻求营销批准的情况下。此外，如果我们可能开发的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时以有吸引力的条件或根本不能筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2027年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。然而，我们的这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因许多目前我们未知的因素而发生变化。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源，并可能被迫比计划更早地寻求额外资金。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，我们可能永远无法生成获得上市批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，即使我们成功地确定和开发了候选产品并获得批准，我们也可能不会取得商业成功。我们的商业收入(如果有的话)将来自我们预计在未来许多年内不会有商业用途的产品的销售，而且这些收入可能不足以维持我们的运营。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。

任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化任何候选产品的能力产生不利影响。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。我们没有确定的额外资本来源，如果我们无法筹集足够的额外资本或按我们可以接受的条款筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发或商业化或其他研发计划。我们可能被要求为我们可能开发的候选产品寻找合作伙伴，而不是在其他情况下是可取的，或者以比其他方式更不利的条款寻找合作伙伴，或者放弃或以不利条款许可我们可能开发的候选产品的权利，否则我们可能会寻求自己寻求开发或商业化的市场。

如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划，或我们可能开发的任何候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和/或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如产生额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出、宣布股息或扣押我们的资产以确保未来的债务。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法通过股权或债务筹集额外资金

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融资或其他安排在需要时或在我们可以接受的条件下，我们将被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们于2016年开始运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开展研究活动以及提交和起诉专利申请。我们所有的研究项目仍处于研究或临床前开发阶段，失败的风险很高。我们尚未证明我们有能力启动或完成任何临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化基因药物产品的历史，我们的股东对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

我们有限的运营历史，特别是考虑到快速发展的遗传医学领域，可能会使我们难以评估我们的技术和行业，并预测我们未来的表现。作为一家运营公司，我们有限的历史使我们对未来成功或生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。我们将在快速发展的领域遇到初创公司经常遇到的风险和困难。如果我们不成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。

此外，随着业务的增长，我们可能会遇到不可预见的费用、限制、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的因素。我们需要在某一时刻从一家专注于研究的公司转变为一家能够开展开发活动的公司，然后转变为一家支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们利用净营业亏损结转的能力可能会受到限制。

我们有累计亏损的历史，并预计在可预见的未来我们将继续产生重大亏损；因此，我们不知道我们是否或何时将产生必要的应税收入，以利用我们的净运营亏损、NOL或研发税收抵免结转。截至2023年12月31日，联邦NOL为353.0美元，州NOL为360.8美元。

一般而言，根据修订后的《1986年美国国税法》第382和383节，或该法典以及州法律的相应条款，公司经历“所有权变更”，一般定义为某些股东在三年内其股权所有权变化超过50%(按价值计算)，其利用变更前NOL和研发税收结转抵销未来应税收入的能力受到限制。我们过去经历过这样的所有权变化，未来可能会因为我们股票所有权的变化(这可能不是我们所能控制的)而经历这种所有权变化。因此，如果我们赚取了应纳税所得额净额，我们使用变动前的NOL和研发税收结转抵销此类应税收入的能力可能会受到限制。

还有一种风险是，由于法规变化，如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，我们现有的NOL可能到期或以其他方式无法抵消未来的所得税债务。如下文所述，税法或其实施或解释的变化可能对我们的业务和财务状况产生不利影响，经CARE法案修订的税法包括美国联邦税率的变化以及管理NOL结转的规则，这些变化可能会显著影响我们未来利用NOL抵消应税收入的能力。此外，一个州产生的州NOL不能用来抵消另一个州产生的收入。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的很大一部分。

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与发现和开发相关的风险

我们的开发工作还处于非常早期的阶段。我们还没有确定研究性新药或IND的任何候选产品，因此，如果我们将候选产品商业化，也需要数年时间。如果我们无法通过临床前研究和临床试验确定和推进候选产品，无法获得营销批准并最终将其商业化，或者在这样做方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的开发工作还处于非常早期的阶段，到目前为止，我们已经在开发我们的平台上投入了我们的研究努力。我们有一系列项目，包括那些列在“业务-我们的项目组合”中的项目，这些项目处于临床前开发的早期阶段，尚未确定任何可用于IND使能研究或临床开发的产品。我们可能永远不会确定任何候选产品或进入临床阶段的开发。我们创造产品收入的能力，我们预计在许多年内都不会发生，如果有的话，将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

在美国开始临床试验取决于FDA接受IND申请，并根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。如果FDA要求我们完成额外的临床前研究，或者我们被要求在开始临床试验之前满足FDA的其他要求，我们的第一次临床试验的开始可能会推迟。即使我们收到并纳入了这些监管机构的指导意见，FDA或其他监管机构也可能不同意我们已满足他们的要求以开始任何临床试验，或改变他们对我们的试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这可能要求我们完成额外的临床前研究或临床试验，或施加比我们目前预期更严格的批准条件。在其他国家，包括欧盟国家，也有同样的程序和风险适用于临床试验申请。

我们可能开发的任何候选产品的商业化将需要临床前和临床开发；包括FDA和EMA在内的多个司法管辖区的监管和营销批准；获得制造供应、能力和专业知识；建立商业组织；以及重大的营销努力。我们可能确定和开发的候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

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如果我们不能及时或根本地在这些因素中的一个或多个方面取得成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们无法将我们的候选产品推进到临床开发，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遭遇重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们可能会在临床试验的开始、登记或完成方面遇到重大延误，或者我们可能无法证明纯度、效力和安全性，使相关监管机构满意，这可能会阻止我们将任何我们确定要及时开发的候选产品商业化。

对于我们确定要开发的任何候选产品，失败的风险都很高。不可能预测何时或是否有任何候选产品在人体上被证明有效或安全，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的纯度、有效性和安全性。我们还没有开始或完成任何候选产品的临床试验。临床试验可能无法证明我们的候选产品对人类是安全的，并对指定用途有效。即使临床试验成功，开发期间上市审批政策的变化、附加法规、法规或指南的制定或颁布的变化，或针对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。

在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们的IND申请和其他监管申报。我们不能确定我们的临床前测试和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前测试和研究的结果是否最终将支持任何候选产品的进一步开发。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间表内提交临床前项目的IND申请，而且我们也不能确保提交IND申请将导致FDA允许临床试验开始。此外，候选产品还需要继续进行临床前安全性研究，这些研究可能与我们的临床测试同时进行。这些安全性研究的结果可能会推迟未来临床试验的启动或登记，并可能影响我们继续进行临床试验的能力。

此外，临床前活动的及时完成取决于临床前场地、研究人员、研究人员和研究材料的可获得性，这可能会受到全球卫生问题的不利影响，例如流行病。例如，由于新冠肺炎大流行，我们和我们的CMO以及合同研究组织(CRO)在进行研究规模生产、执行一些临床前研究和获得研究材料方面的能力暂时下降。我们和我们的CMO未来可能面临中断，影响我们启动和完成临床前研究的能力，并可能在未来发生全球健康问题时遇到采购挑战。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果尚不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或按计划完成，或者根本不能保证。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，这可能是由多种因素导致的，包括但不限于试验设计中的缺陷、剂量选择问题、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征。

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此外，在临床前或临床开发期间更改或颁布附加法规、颁布法规或发布指南，或在监管审查过程中进行类似的更改，可能会导致我们的临床研究延迟进行。例如，2022年12月，随着FDORA的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的3期临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。此外，2022年1月31日，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号开始适用于欧盟，并取代了先前的临床试验指令2001/20/EC。

确定并使患者有资格参与我们可能开发的任何候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以及时完成我们的临床试验。影响患者登记和试验完成的因素包括：

如果我们难以招募足够数量的患者进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

其他可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

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任何无法成功完成临床前研究和临床试验的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中获得收入的能力。此外，如果我们对我们可能开发的任何候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究或试验，以将我们修改后的候选产品连接到更早的版本，并且FDA可能需要授权进行此类修改。临床试验延迟也可能缩短我们可能独家拥有将我们可能开发的任何候选产品商业化的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果未来临床试验的结果不确定，或者如果我们可能开发的任何候选产品存在安全问题或严重不良事件，我们可能会：

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基因医学是药物开发的一个新兴领域，它带来了许多科学风险和其他风险。我们在基因药物研究和制造方面的经验有限，在基因药物临床开发方面没有经验。我们缺乏遗传医学项目的经验，可能会限制我们取得成功的能力，或者可能会推迟我们的开发努力。

基因药物是药物开发的一个新兴领域，到目前为止只有一小部分基因药物获得了FDA或EMA的批准。我们的遗传医学研究项目仍处于早期阶段，仍有几个药物开发风险领域，这给我们的项目带来了特别的不确定性，因为遗传药物的开发历史相对有限，而且我们以前对遗传药物的经验有限。转化科学、制造材料和工艺、安全问题、监管途径以及临床试验设计和执行都对我们的药物开发活动构成了特别的风险。此外，医学界对许多疾病的遗传病因的了解在继续发展，进一步的研究可能会改变医学界对哪些疗法和方法对某些疾病最有效的看法。

作为一个组织，我们以前没有进行过任何支持IND的研究或临床试验，包括任何后期或关键的临床试验。在追求我们的新技术时，我们已经开始建立我们自己的基因药物技术能力，但我们将需要通过内部招聘或寻求外部服务提供商的帮助来继续扩大这些能力。基因医学是生物技术和制药公司的一个重大投资领域，我们在这些领域可能缺乏人才。如果我们不能扩展我们的基因药物能力，我们可能无法以我们打算或希望的方式开发我们的计划或我们的其他合作基因医学赞助研究计划产生的任何有前途的候选产品，这将限制我们未来的增长前景。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功地获得我们可能开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成我们的临床试验或延迟，可能会阻止我们或推迟我们的候选产品商业化。

我们将需要在设计和执行基因药物临床试验方面建立我们的内部和外部能力。将基因药物的临床前开发转化为临床开发涉及许多已知和未知的风险，包括根据临床前数据选择适当的终点和剂量水平给人类服药。此外，我们的遗传医学计划最初针对的是人口相对较少的罕见疾病，这限制了我们遗传医学临床试验的潜在受试者池。如果我们不能以满足我们的期望或法规要求的方式启动和进行我们的基因药物临床试验，我们的基因药物计划的价值可能会降低。

我们的非病毒遗传药物平台基于未经验证的新技术，这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本(如果有的话)。

我们将研发力量集中在我们的非病毒遗传药物平台上，我们未来的成功取决于我们平台的成功开发。

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然而，构成我们平台的技术是新的，在很大程度上未经验证。这些技术尚未经过临床测试，支持基于这些技术开发候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。我们成功开发候选产品将需要解决许多问题，包括将我们的ctLNP递送系统扩展到肝脏以外的组织和细胞类型，以及获得足以解决或改善每种目标疾病或适应症的表达水平。不能保证我们将成功地解决任何或所有这些问题。到目前为止，我们的研究努力集中在开发我们平台的组件上，我们未来的成功高度依赖于我们ctLNP递送系统、iqDNA的成功开发，以及这些技术的治疗应用。我们可能会决定改变或放弃我们最初的计划，因为有了新的数据，我们在开发我们的治疗方法方面获得了经验。我们不能确保我们的技术将产生令人满意的产品，无论我们追求的任何迹象都是安全有效、可扩展或有利可图的。

不能保证我们未来遇到的与我们的非病毒遗传药物平台相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻止我们启动或进行临床试验，或者使我们的产品在及时或有利可图的基础上商业化。

此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定纯度、效力和安全性的标准 候选产品的类型、复杂性、新颖性以及潜在产品的预期用途和市场可能会有所不同。与其他更知名或经过广泛研究的药物或其他产品候选产品相比，新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间更长，对于打算治疗已批准疗法可能允许正常寿命的疾病的产品候选产品，与那些打算治疗没有其他治疗选择的严重和危及生命的疾病相比，情况更是如此。在世界上的一些司法管辖区，有针对我们的主要适应症血友病A的批准疗法，以及我们可能开发产品候选的其他适应症。因此，在这些司法管辖区，启动临床试验或获得监管部门批准我们可能为这些适应症开发的任何候选产品的监管负担可能比用于治疗危及生命的疾病且未获批准治疗的候选产品的监管负担更大。只有一小部分非病毒基因药物成功地进入了开发的临床试验阶段，限制了对监管审查过程的洞察。监管机构对我们可能开发的任何候选产品的要求可能会随着其他疗法的可用性而发生变化，以表明我们的候选产品是为治疗而设计的，或者因其他公司的基因药物临床试验中观察到的问题而改变，即使使用的技术与我们的不同。我们打算在罕见和流行疾病中推行遗传医学计划，其中一些可能已经获得批准的治疗方法。因此，很难确定我们可能开发的任何候选产品需要多长时间或需要多少成本才能在美国或欧盟获得监管批准，或者需要多长时间才能将获得营销批准的任何候选产品商业化。

如果我们开发的任何候选产品可能导致不良副作用或具有其他意想不到的不良特性，这些副作用或特性可能会推迟或阻止监管部门的批准，限制商业潜力，或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果。

我们还没有在人体临床试验中对任何候选产品进行评估。此外，涉及使用非病毒基因药物的临床试验数量有限，没有一项涉及iqDNA或其他与我们的技术类似的技术。我们无法预测我们可能开发的任何候选产品何时或是否会被证明对人类是安全的。在遗传医学领域，过去曾发生过几起遗传药物治疗的重大不良事件，包括报道的白血病和死亡病例。我们不能保证我们的技术不会造成不良的副作用。

我们使用ctLNP递送系统来递送我们的iqDNA和/或mRNA。研究表明，在一定剂量下，LNPs可导致肝脏坏死，并引发与输液相关的反应，以及引发全身炎症反应。虽然我们的ctLNPs是新一代的LNP，但不能保证我们的ctLNPs不会产生不良影响。我们的ctLNPs可以全部或部分地促进免疫反应、输液反应、补体反应或抗体反应。此外，我们的非病毒基因药物的某些方面可能会引起来自脂质的免疫反应，以及肝脏途径内的不良反应，或将LNP降解为其组成分子或代谢物，

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其中任何一种都可能导致我们未来的一项或多项临床试验中发生重大不良事件。对于LNPs，已经看到了许多这种类型的副作用。一旦被运送到靶细胞，基于DNA的有效载荷，例如由我们的iqDNA携带的那些，可能会与细胞内体、胞浆或细胞核中的宿主蛋白或染色体DNA相互作用。

例如，AAV基因组已被证明在某些情况下启动细胞内免疫激活，这可能导致转录变化，以及局部组织干扰素反应，这可能导致免疫渗透和组织损伤。AAV遗传物质也可能整合到宿主染色体中，这可能有助于修改细胞功能转化。尽管观察到iqDNA衍生的表达在体内和体外培养虽然研究表明iqDNA是异构体，这意味着它可以将遗传物质输送到染色体外，而不直接并入或改变细胞的基因组，但我们尚不知道我们的iqDNA是否会像这些AAV基因组一样表现。任何此类不良事件的根本原因都可能存在不确定性，这将使我们很难在未来的临床试验中准确预测副作用，并将导致我们的计划显著延迟。

如果我们开发的任何候选产品与严重不良事件、不良副作用或意想不到的特征相关，我们可能需要放弃其开发，或将其开发限制在严重不良事件、不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益角度来看更容易接受的特定用途或人群中，任何这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。许多最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出希望的候选产品后来被发现会产生副作用，阻碍这些候选产品的进一步临床开发。

如果将来我们无法证明这些副作用是由我们的候选产品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的任何候选产品的进一步开发或拒绝批准。即使我们能够证明未来的任何严重不良事件与产品无关，并且监管机构没有命令我们停止进一步开发我们的候选产品，此类事件也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何此类候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

监管部门对我们潜在产品的批准和/或需求将在一定程度上取决于公众对使用基因药物预防或治疗人类疾病的接受程度。尽管我们正在开发的基因药物是非病毒的，但在我们自己的基因药物试验中可能出现的安全问题可能会对公众对我们的平台和候选产品的态度产生不利影响。

目前正在进行一些基因药物的临床试验。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触遗传药物产品后存在延迟不良事件的潜在风险。使用基因药物产品治疗可能出现的副作用包括给药后早期的免疫反应，这可能会大大限制治疗的有效性或对患者构成安全风险。

任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对我们可能开发的任何候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测未来的结果或后期临床前研究和临床试验的成功。

我们的平台开发处于早期研究阶段，尚未确定任何候选产品，也没有进行任何支持IND的研究或任何临床试验。因此，我们对我们平台的能力的信念是基于早期研究和临床前研究。然而，早期临床前研究的结果可能不能预测后来的临床前研究或临床试验的结果，任何早期临床试验的结果也可能不能预测后来的临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和

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许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的上市批准。我们未来的临床试验可能最终不会成功，也不会支持我们可能开发的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的候选产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果。我们临床开发中的任何这样的挫折都可能对我们的业务和运营结果造成实质性的损害。

我们可能不会成功地发现、发现或开发潜在的候选产品。

我们业务的成功主要取决于我们基于非病毒遗传药物平台识别、开发和商业化候选产品的能力。我们的所有产品开发项目仍处于研究或临床前开发阶段。由于多种原因，我们的研究计划可能无法确定临床开发的潜在候选产品。我们的研究方法可能不能成功地确定潜在的候选产品，我们的潜在候选产品可能被证明在临床前有有害的副作用体外培养在实验或动物模型研究中，它们可能不会在此类实验或研究中显示出有希望的治疗效果信号，或者它们可能具有其他特征，使候选产品不适用于生产、无法销售或不太可能获得上市批准。

此外，尽管我们相信我们的平台将使我们能够在现有计划之外迅速扩展我们的计划组合，但我们尚未成功开发出任何候选产品，我们扩大产品组合的能力可能永远不会实现。我们识别和披露候选产品的过程可能会由于多种原因而无法产生用于临床开发的候选产品，包括这些风险因素中讨论的那些原因，以及：

如果我们无法确定和发现适合临床开发的候选产品，这将对我们的业务战略、我们的财务状况和股价产生不利影响，并可能导致我们停止运营。

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基因医学领域相对较新，发展迅速。我们正将研发努力集中在我们的非病毒基因药物平台上，但可能会发现其他基因药物技术比我们的平台提供显著优势，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

到目前为止，我们的努力集中在我们非病毒遗传医学平台的进步上，这些平台旨在克服当前病毒遗传医学方法的局限性。然而，尽管目前的病毒基因药物已经证明了它们的局限性，但仍有许多公司正在开发新的基因药物，包括病毒基因疗法、基因编辑、DNA或RNA的碱基编辑以及基于信使核糖核酸的疗法。不能确定这些公司不会开发解决其中一些限制的基因药物，这些药物可能被认为比我们的非病毒基因药物平台有优势。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的计划、候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划、候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于研究项目，并预计将重点放在我们在许多潜在选择中确定的特定适应症的候选产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象，或者我们可能会选择将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在候选产品上。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

针对我们的临床试验和产品责任诉讼可能会转移我们的资源，可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们将面临与我们可能在临床试验中开发的任何候选产品的测试相关的固有临床试验和产品责任暴露风险，如果我们将可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。虽然我们目前没有临床试验中的候选产品或已被批准商业化销售的产品，但我们未来在临床试验中使用候选产品，以及未来销售任何经批准的产品，可能会使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

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如果我们开始临床试验或开始任何候选产品的商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果一项成功的临床试验或产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

与制造业相关的风险

我们打算使用外部洁净室设施和/或CMO来制造药物物质和药物产品，这将需要大量资源。如果我们不能成功地执行这一战略，我们的业务将受到实质性的损害。

我们已经与一家外部洁净室设施达成了一项协议，我们希望在那里使用RES生产符合cGMP的临床和初步商业供应的iqDNA，这将使我们能够保持对人员、质量、基础设施和过程的控制。我们可能会与其他外部洁净室设施和/或CMO签订协议，以提供更多的制造能力，以生产符合cGMP的临床和初步商业供应。

我们还没有足够的信息来可靠地估计我们可能开发的任何候选产品的临床和商业制造和加工成本，而我们可能开发的任何候选产品的制造和加工的实际成本可能会对该等候选产品的商业可行性产生重大和不利的影响。此外，选择用于临床和商业供应的最终剂量将影响我们的规模能力和每剂的成本。因此，我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。

我们在管理制造过程方面的经验有限，这可能比预期的更困难或更昂贵。此外，我们将需要雇用更多具有这种专业知识的人员。药物和生物制品的制造是复杂的，需要大量的专业知识，包括开发先进的制造技术和过程控制。我们可能会在生产中遇到困难，特别是在扩大和验证初步生产以及确保不受污染方面。这些困难可能包括与生产成本和产量、质量控制和质量保证测试、产品稳定性、操作员错误、合格人员短缺以及难以遵守严格执行的联邦、州和外国法规有关的困难。此外，如果开发出来，我们可能无法单独实现临床或商业生产，以满足我们任何候选产品的需求。

任何新的法规指南或参数的应用也可能对我们制造我们可能开发的任何候选产品的能力产生不利影响。此外，如果在我们的候选产品供应中或在制造设施中发现污染物，工厂可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染，这可能会推迟我们计划的临床开发，并损害我们销售我们开发的任何商业候选产品的能力。我们不能向您保证未来不会发生与我们候选产品的制造有关的任何稳定性或其他问题。

在控制我们自己的制造过程时，我们将安排任何我们可能开发的制成品的储存和运输，任何此类储存或运输安排都可能不会成功。存储故障、发货延迟以及由我们、我们的供应商或我们无法控制的其他因素引起的问题，例如天气或全球供应链和运输挑战，可能会导致可用材料的损失，或者阻止或延迟向患者交付候选产品。我们还可能由于资源限制而遇到制造困难，因此，我们向患者提供我们可能开发的任何候选产品的能力可能会受到威胁。

基因药物产品的制造是复杂和困难的，并受到一些科学和技术风险的影响，其中一些风险是药物和生物制品制造所共有的，另一些风险则是基因药物制造所独有的。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟。

基因药物产品复杂，生产难度大。生物制品和药物生产的一些常见风险因素也可能导致我们的基因药物的生产问题或中断，包括原材料或起始材料在质量、生产率或稳定性方面的变异性、任何类型的短缺、运输、分销、储存和供应链故障、生长介质污染、设备故障、

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操作员错误、设施污染、劳工问题、自然灾害、公用事业服务中断、恐怖活动、流行病或超出我们或我们的合同制造商控制范围的“天灾”。通常情况是，早期工艺开发使用的材料不是使用cGMP起始材料、技术或工艺制造的，并且不受临床级别材料所需的相同水平的分析。我们可能会在将用于生产研究级材料的制造过程转换为符合cGMP的过程中遇到困难，或者将我们的制造规模扩大到足够的水平，并且制造过程中的任何变化都可能影响我们候选产品的纯度、效力和安全性。

在制造过程中存在污染的风险。任何污染都可能严重损害我们按计划生产候选产品的能力，并可能损害我们的运营结果，并造成声誉损害。我们预计制造过程中需要的一些原材料来自生物来源。这种原材料可能很难获得，可能会受到污染或召回。在我们可能开发的任何候选产品的制造中使用生物衍生物质的材料短缺、污染、召回或限制可能会对商业制造或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。

我们的非病毒基因药物平台是新颖的，新的制造工艺和新的构造与未经测试的更大规模的工艺开发相结合，可能会导致我们遇到满足监管部门要求的延迟或生产问题，从而导致我们的开发或商业化计划延迟，限制我们可能开发的任何候选产品的供应，或以其他方式损害我们的业务。

我们的非病毒遗传药物平台是新颖的，基于我们平台的产品制造和RE的使用未经大规模测试。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批次故障、产品召回、产品责任索赔、库存不足或可能延误我们可能开发的任何候选产品的临床前或临床开发进度。如果我们成功地开发了候选产品，我们可能会遇到问题，无法达到足够的数量和质量，以一致和可接受的生产产量和成本满足FDA、EMA或其他类似适用的外国标准或规范，并且监管审查和审批过程可能比使用此类监管机构更熟悉的制造工艺生产的其他候选产品的成本更高或花费的时间更长。此外，我们可能开发的许多候选产品将需要制造ctLNP组件，这可能需要比使用LNP的当前产品所需的处理步骤更复杂的处理步骤。为了制造专用于特定程序的ctLNPs，我们可能需要在现有LNPs的基础上添加生物配体。这一过程具有挑战性，并可能对我们以足以满足临床和商业需求的规模进行生产的能力构成风险。

扩大我们的制造规模并将制造过程保持在我们目前正在制造的相同质量和效率水平的能力尚未得到测试。如果我们或我们的CMO无法在相同的质量和效率水平上扩大生产规模，我们可能无法提供临床试验或商业供应所需的剂量，我们的业务可能会受到损害。

测试和更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延迟。

随着候选产品通过临床前研究到临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，通常都会进行测试，然后在此过程中进行更改，以努力优化过程和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。

制造我们潜在的候选产品的一个重要部分是分析测试。与传统药物相比，基因药物的分析测试涉及数量更多、范围更复杂、开发和进行时间更长的测试。我们和我们的CMO可能需要花费相当多的时间和资源来为我们的候选产品开发分析和其他分析测试，包括评估我们候选产品的效力的分析。有些化验可能需要外包给专门的检测实验室。即使开发了分析方法，它们也可能需要进一步测试、合格和验证，这可能需要大量的时间和资源。由于分析测试的滞后性，我们可能会继续进行额外的制造和其他开发活动

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在没有首先充分表征我们制造的材料的情况下。如果测试结果达不到我们的预期，我们可能需要推迟或重复某些制造和开发活动。

作为产品开发活动的一部分，我们可能会改变我们的制造方法。任何此类变化都可能导致我们可能开发的任何候选产品表现不同，并影响使用改变工艺制造的材料进行的临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟对我们候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。

此外，FDA、EMA和其他监管机构可能会要求我们在任何时间提交任何批次和批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要分发大量产品。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批量故障或产品召回可能会导致我们推迟产品发布，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们和我们的合同制造商在生产我们的产品时受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，产能有限。

所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们可能开发的任何候选产品的合同制造商，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的cGLP和cGMP规定。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的预批准检查，作为监管部门批准我们可能开发的任何候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与准备我们的候选产品或我们的其他潜在产品或相关质量体系有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，FDA将不会批准这些产品。

监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间对我们的制造设施或我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

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依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或未能获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，可能会出现严重的供应中断。替代制造商将需要通过补充BLA获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构还可能要求进行额外的研究或试验。更换制造商或外部洁净室设施可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟。

这些因素可能会导致我们候选产品的临床试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品商业化。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能会损失潜在的收入。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们目前的药品和药品依赖于少数第三方供应商，我们预计将继续依赖第三方供应商提供制造我们可能开发的任何候选产品所使用的材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的材料，特别是那些短缺的原材料，可能会损害我们的业务。

我们目前依赖少数第三方供应商提供我们的药物物质和药物产品，并预计将继续依赖第三方供应商提供我们可能开发的任何候选产品生产所需的某些材料和组件。我们对这些第三方供应商的依赖，以及我们在获得和维护充足的材料供应方面可能面临的挑战，涉及几个风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。用于制造基因药物产品的某些原材料有很大的需求和有限的供应，这些原材料通常是独家采购的，因为合格的供应商数量有限。这种有限的供应，再加上在制造过程开发过程中可能出现的任何问题，可能会导致制造或采购原材料的交货期较长。我们的非病毒遗传药物平台的进展高度依赖于这些供应商及时向我们或我们的合同制造商提供满足我们要求的必要起始材料。作为一家小公司，我们的谈判筹码是有限的，我们可能会获得比我们规模更大的竞争对手更低的优先级。我们不能确定我们的供应商是否会继续向我们提供我们需要的这些原材料的数量，或者满足我们预期的规格和质量要求。

有限或独家来源的原材料的任何供应中断都可能严重损害我们制造任何可能开发的产品的能力，直到新的供应来源(如果有)被确定和合格为止。我们可能无法在合理的时间内或在商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。任何

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我们供应商的表现不佳可能会推迟我们可能开发的任何候选产品的开发和潜在的商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们依赖，并预计将继续依赖第三方进行我们产品制造、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，这些第三方的表现可能不令人满意。

我们不希望独立进行我们产品制造、研究以及临床前和临床测试的所有方面。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方，包括用于制造我们在临床前或临床开发中测试的任何候选产品的CMO，为生产我们的药物提供空间的洁净室设施，以及用于进行动物试验和研究的CRO。这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的合作关系，但要符合某些条件。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必需的法规和研究方案的责任。例如，对于我们自己开发和商业化的候选产品，我们将继续负责确保我们的每一项启用IND的研究和临床试验都按照研究计划和协议进行。

尽管我们打算为我们可能开发的任何候选产品设计临床试验，但CLRO将进行部分或全部临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的实施和时机，都将不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们对第三方进行未来临床前研究和临床试验的依赖还将导致对通过临床前研究和临床试验开发的数据管理的直接控制减少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

这些因素可能会对第三方进行我们的临床前研究和临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。如果CLRO和其他第三方没有以令人满意的方式进行临床前研究和未来的临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守法规要求，我们可能开发的任何候选产品的开发、监管批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得监管部门的批准并将我们的候选产品商业化，或者我们的开发计划可能受到实质性和不可逆转的损害。如果我们无法依赖我们的CLRO和其他第三方收集的临床前和临床数据，我们可能需要重复、延长或增加我们进行的任何临床前研究或临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化并需要更大的支出。

新冠肺炎疫情影响了我们的第三方CMO、CRO和CLRO，而其他全球健康危机在未来可能会影响到这些组织，包括通过设施关闭、供应链中断、工作时间减少、交错班次和其他社会距离努力、劳动力短缺、生产率下降以及材料或部件不可用等影响。虽然我们保持着进行研究和任何临床前研究所需材料的库存，但长期的疫情可能会导致这些材料的短缺。

如果第三方没有按照法规要求或我们规定的研究计划和协议成功地履行其合同职责、在预期的最后期限内完成或进行我们的研究，我们将无法完成或可能

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延迟完成临床前研究和临床试验，以支持未来IND提交和批准我们可能开发的任何候选产品。

我们可能会不时依赖单一来源的供应商提供我们的开发候选药物和研究药物所使用的一些组件和材料，以及开发所需的空间和程序。

我们可能会不时依赖单一来源的供应商提供开发我们的开发候选药物和研究药物所需的一些组件和材料、所需的空间和制造工艺。我们不能确保这些供应商或服务提供商将继续经营，有足够的能力或供应来满足我们的需求，也不能确保它们不会被我们的竞争对手或其他对继续与我们合作感兴趣的公司收购。我们使用原材料、零部件、空间、关键工序和成品的单一来源供应商，使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨或延迟交货。一般来说，替代部件的替代供应来源相对较少。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些部件、材料和工艺建立额外的或替代供应商可能需要大量时间，而且可能很难建立符合监管要求的替代供应商。来自任何单一来源供应商或服务提供商的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们不得不更换供应商，我们的研发候选药物或研究药物的制造和交付可能会中断很长一段时间，这可能会对我们的业务产生不利影响。如果需要，为我们的研究药物中使用的任何成分或工艺建立额外的或替代的供应商可能不会很快完成。如果我们能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延误。虽然我们试图保持我们产品中使用的单一来源组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或者我们无法以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们满足研究药物需求的能力。

我们希望依赖第三方来进行、监督和监督启用IND的研究和临床研究，如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务。

我们希望依靠CRO和CLRO以及研究和临床试验地点来确保我们的IND使能研究和临床试验正确和及时地进行。虽然我们将就他们的活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。我们将只控制我们CRO和CLRO活动的某些方面。然而，我们将负责确保每一项研究都按照适用的议定书、法律、法规和科学标准进行，我们对CRO和CLRO的依赖不会免除我们的监管责任。

我们和我们的CRO和CLRO将被要求遵守FDA的GCP，以进行、记录和报告IND使能研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和机密性。FDA通过定期检查研究赞助商、CRO、主要研究人员和临床试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的CRO或CLRO未能遵守适用的GCP，在我们的研究中产生的临床前和临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准任何营销申请之前进行额外的研究。在检查后，FDA可能会确定我们的研究不符合GCP。

我们的CLRO和CRO不是我们的员工，因此我们无法直接监控他们是否在我们的临床和非临床项目上投入了足够的时间和资源。这些CLRO和CRO也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。如果我们的CRO或CLRO未能成功履行他们的合同职责或义务，未能在预期的最后期限内完成，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的协议或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的研究可能会延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准

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或成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化。因此，我们的财务业绩和商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

我们已经并可能继续与第三方合作，对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

2023年3月，我们与Moderna签订了合作协议，通过利用我们专有的ctLNP递送系统将核酸靶向肝细胞和肝脏外的某些细胞，合作开发某些疾病的治疗方法。我们未来可能会为我们可能开发的某些候选产品的研究、开发和商业化寻找更多的第三方合作伙伴。然而，我们已同意某些排他性条款，这些条款限制了我们根据合作协议或根据合作协议中规定的某些目标开发、制造、商业化或开发我们可能开发的某些产品的能力，因此，这可能会限制我们进行额外的第三方合作的能力。如果我们与第三方达成任何安排，我们可能会对我们的合作者投入到我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。例如，虽然Moderna同意使用商业上合理的努力来完成合作协议中规定的研究计划下分配给它的活动，但我们无法控制他们用于这些活动的资源的数量或时间。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们与Moderna的合作或我们达成的任何其他合作的成功与否。

涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选产品的合作，包括我们与Moderna的现有合作，给我们带来了许多风险，包括：

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如果我们的合作没有导致候选产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据合作获得任何未来的研究资金、里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本年度报告中描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险均适用于我们的合作者的活动。

这些关系，或类似的关系，可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们达成最终协作协议的能力将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、拟议协作的条款和条件以及提议的协作者对几个因素的评估。如果我们许可我们或我们的合作者可能开发的任何候选产品的权利，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。

如果我们与我们的合作者或战略合作伙伴之间出现冲突，这些各方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。

如果我们的企业或学术合作伙伴或战略合作伙伴与我们之间出现冲突，对方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。我们的一些学术合作者正在与我们合作的每个领域进行多个产品开发工作。然而，我们的合作者或战略合作伙伴可能会单独或与其他人一起开发相关领域的产品，这些产品与我们可能开发的候选产品具有竞争力，而这些候选产品是与我们合作的主题。无论是由合作者或战略合作伙伴开发的竞争产品，还是由合作者或战略合作伙伴拥有权利的竞争产品，都可能导致合作伙伴撤回对我们可能开发的候选产品的支持。

我们的一些合作者或战略合作伙伴也可能成为我们未来的竞争对手。我们的合作者或战略合作伙伴可能开发竞争产品，阻止我们与其竞争对手进行合作，未能及时获得监管批准，过早终止与我们的协议，未能为产品的开发和商业化投入足够的资源，或与可能做任何这些事情的第三方合并或被收购。这些进展中的任何一个都可能损害我们的产品开发努力。

如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的产品开发和研究计划以及我们可能开发的任何候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们可能开发的一些候选产品，我们可能决定与其他制药和生物技术公司合作开发和潜在商业化这些候选产品。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估，以及条款

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和提议的合作条件，以及提议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA、EMA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的迹象，以及这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们自己在候选产品开发上的支出。

如果我们违反或交易对手违反我们与第三方的协议，或者如果我们与第三方的任何协议发生纠纷，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们与第三方的协议对我们和我们的合同交易对手施加了各种义务，包括财务义务、知识产权、竞业禁止义务和其他履行义务。如果我们未能或交易对手未能履行此类义务，或者如果任何一方认为另一方未能履行此类义务，我们可能会被起诉，或者可能选择提起诉讼，以维护我们在该协议下的权利。即使我们成功地抗辩或提出此类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。如果我们不成功，我们可能会受到重大判决、罚款、处罚或禁令救济。上述任何一项都可能对我们的财务状况产生实质性影响，并对我们的业务造成实质性损害。

与商业化相关的风险

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人在我们之前发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们面临着来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司开发的任何候选产品的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们正在进行研究计划的许多疾病的产品。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

有许多公司正在销售或开发基因药物，包括我们可能开发非病毒基因药物的适应症。这些公司包括病毒基因治疗公司，如BioMarin制药公司、 Inc.、Homology Medicines、 Inc.、Adverum BioTechnologies、 Inc.、Ultragenyx Pharmtics Inc.、萨那生物技术公司，Umoja BioPharma，Inc.辉瑞公司和霍夫曼·拉罗氏有限公司；基因编辑公司，如CRISPR Treeutics AG，Intellia Treateutics， Inc.，蓝鸟生物，Inc.，Ensoma，Inc.，Editas Medicine，Inc.BEAM治疗公司、Tessera治疗公司和Prime Medicine公司；体内卡普斯坦治疗公司和Orna治疗公司等LNP递送公司；以及Moderna、 Inc.等公司。 

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如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜，或者会使我们可能开发的任何候选产品过时或没有竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

即使我们可能开发的任何候选产品获得了上市批准，它也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受程度，这是商业成功所必需的。

如果我们开发的任何候选产品获得了市场批准，它可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。医疗产品的销售在一定程度上取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在由不同医生团体制定的治疗指南以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的治疗方法相比是安全的、治疗有效的和成本效益的。教育医疗界和第三方付款人了解我们可能开发的任何候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们可能开发的任何候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们开发的任何候选产品获准用于商业销售，市场对该产品的接受程度将取决于多个因素，包括：

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新获批产品的定价、保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果未能为我们未来的候选产品获得或保持足够的保险和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

如果我们无法从第三方付款人那里为任何未来的候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些候选产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。

我们预计，第三方支付者的覆盖和报销将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，我们未来候选产品的销售将在很大程度上取决于国内和国际上，我们候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或将由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，政府当局关于新产品报销的主要决定通常由CMS做出，因为CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。然而，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。欧盟的报销机构可能比CMS更为保守，例如，多种抗癌药物已在美国获批报销，在某些欧洲国家尚未获批报销。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给治疗药物的定价和使用带来压力，例如我们可能开发的任何候选产品。在许多国家，特别是欧洲联盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规可能会推迟甚至阻止我们产品的商业发布，可能会持续很长一段时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司自行定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们可能开发的任何候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人越来越努力地限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们可能开发的任何候选产品提供保险或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、某些第三方支付者(如医疗保健组织)的影响力越来越大，以及额外的立法变化，我们可能会在销售我们可能开发的任何候选产品时面临定价压力。医疗成本总体下降的压力，特别是

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处方药和外科手术等治疗手段，已经变得非常紧张。其结果是，对新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。最近，出现了第三方付款人拒绝为FDA批准的产品标签上注明治疗的患者报销治疗的情况。即使我们成功地获得了FDA的批准，将我们的候选产品商业化，我们也不能保证我们能够确保对所有使用我们的候选产品进行治疗的患者进行报销。

除了CMS和私人付款人，美国医学会等专业组织还可以通过确定护理标准来影响有关新产品报销的决定。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些供应商提供指导方针，试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，从而限制对这些产品的补偿。此类组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的候选产品。即使我们或我们的协作者获得监管批准的一个或多个候选产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成销售、营销和分销协议，我们可能无法成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化，如果它们获得批准的话。

我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们已获得上市批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立一个销售、营销和分销组织，要么是我们自己，要么是通过与第三方的合作或其他安排。

未来，我们可能会建立一个销售和营销基础设施，以营销我们可能开发的一些候选产品，如果它们获得批准的话。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

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如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，而我们与第三方达成协议来提供这些服务，我们的产品收入和我们的盈利能力(如果有的话)可能会低于我们营销、销售和分销我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，以我们可以接受的条款销售、营销和分销我们可能开发或无法这样做的任何候选产品。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化。

我们打算寻求批准作为生物制品的任何候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

BPCIA是作为PPACA的一部分颁布的，目的是为批准生物相似和可互换的生物制品建立一个简短的途径。监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与批准的生物制品的相似性，可能将其指定为“可互换的”生物制剂。

根据BPCIA，参考生物制品被授予12年的监管排他性，自该产品首次获得许可之时起，FDA将不接受以该参考生物制品为基础的生物相似或可互换产品的申请，直到该参考产品首次获得许可之日起四年。此外，生物相似产品的许可可能在该参考产品首次获得许可之日起12年后才由FDA生效。在这12年的排他期内，另一家公司仍然可以开发并获得竞争生物的批准，只要其BLA不回复参考产品、赞助商的数据或以生物相似申请的形式提交申请。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，它的最终影响、实施和意义受到不确定性的影响，FDA采取的任何新政策或程序都可能对我们生物制品未来的商业前景产生实质性的不利影响。

我们认为，我们根据BLA作为生物制品开发的任何候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。尽管如此，由于竞争加剧和定价压力加大，批准一种与我们候选产品类似的生物将对我们的业务产生实质性的不利影响。

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如果我们可能开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的潜在收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们可能开发的许多初始候选产品的目标患者人群很少，因此我们必须能够成功识别患者并获得显著的市场份额，以保持盈利和增长。

我们的大部分初始研究和产品开发都集中在罕见的基因定义疾病的治疗上；因此，相关的患者群体可能很小。我们对患有这些疾病的人数以及有可能受益于我们可能开发的候选产品治疗的这些疾病患者子集的预测都是基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲和其他地区的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们可能开发的候选产品的治疗，或者可能变得越来越难以识别或获得，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。此外，由于我们可能开发的任何候选产品都有可能治愈目标疾病，我们可能无法从患者那里获得经常性收入，并可能通过根治疗法耗尽患者群体的患病率。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们或我们的许可人无法为我们的候选产品和技术获得、维护和捍卫专利和其他知识产权保护，或者如果获得的专利或其他知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功开发和商业化我们可能开发的任何候选产品的能力，或者我们的技术可能会因此类竞争而受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可人在美国和其他司法管辖区获得和维护专利和其他知识产权保护的能力，这些保护涉及我们可能开发的任何候选产品和我们的技术，包括我们的ctLNP递送系统、iqDNA、制造工艺和它们各自的组件、配方、联合疗法、治疗方法、工艺和开发，这些对我们的业务至关重要，并成功地保护这些专利和其他知识产权免受第三方挑战。我们和我们的许可方已经并将寻求通过在美国和海外提交与某些对我们的业务重要的技术和我们的平台相关的专利申请来保护我们的专有地位。然而，我们的专利组合还处于早期阶段，不能保证我们的专利申请是否或何时将作为授权专利发布。我们阻止第三方制造、使用、销售、营销、提供销售、进口和商业化我们可能开发的任何候选产品的能力，以及我们的技术取决于我们在涵盖我们的平台和技术的有效和可强制执行的专利和其他知识产权下拥有的权利的程度。如果我们不能保护、维护、捍卫和执行关于我们可能开发的任何候选产品和技术的专利和其他知识产权，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们拥有某些专利申请，并独家许可来自UMassas和Voyager Treateutics，Inc.的某些其他专利申请，这些专利申请涵盖我们的ceDNA构建结构、用途和/或功能、我们的ctLNP平台及其用途，以及Res制造工艺(如果适用)。我们未决的专利申请没有资格成为已颁发的专利，直到我们在我们寻求专利保护的司法管辖区在30至32个月内提交国家阶段专利申请，具体取决于司法管辖区，自该申请的优先权日期起计。同样，我们未决的临时专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们在该临时专利申请提交之日起12个月内提交非临时专利申请。如果我们不及时提交此类国家阶段专利申请或非临时专利申请，我们可能会分别失去关于此类PCT或临时专利申请的优先权日期，以及分别失去对此类PCT或临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们和我们的许可人打算分别及时提交与我们的PCT和临时专利申请有关的国家阶段和非临时专利申请，但我们无法预测是否有任何此类专利申请将导致专利颁发。如果我们或我们的许可人没有成功地获得授权的专利，或者如果我们或我们的许可人获得的任何专利保护的范围不够广泛，我们将无法阻止其他人使用我们可能开发的任何候选产品或我们的技术，或者开发或商业化与我们的或其他竞争产品和技术类似或相同的技术和产品。任何未能获得或保持关于我们的ctLNP交付系统、iqDNA、制造工艺或我们的其他候选产品和技术的专利保护将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

专利诉讼过程昂贵、耗时且复杂，我们和我们的许可人可能无法以合理的成本或及时地提交、起诉、维护、辩护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。由于专利和专利申请中声称的标的属于公有领域，我们和我们的许可人可能无法获得、维护或捍卫专利和专利申请。例如，在某些情况下，遗传医学领域的某些学术研究人员的工作已经或将进入公共领域，这可能会损害我们和我们的许可人对与这些先前工作相关或建立在这些先前工作基础上的某些发明获得专利保护的能力。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。尽管我们与能够访问我们研发成果的机密或可申请专利方面的信息的各方签订了保密和保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反这些协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。因此，我们无法阻止任何第三方使用我们在公共领域中的任何技术与我们的候选产品竞争。

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生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决的和未来拥有和许可的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或产品候选、有效阻止其他公司将竞争技术和产品商业化或以其他方式提供任何竞争优势的专利。事实上，专利申请可能根本不是作为专利发出的，即使这些专利申请确实是作为专利发出的，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、防止其他人与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式或权利要求的范围来发布。此外，已发布专利的权利要求范围在发布后可以重新解释，美国和其他司法管辖区专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利权的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。

第三方开发了可能与我们自己的技术和候选产品相关或具有竞争力的技术，并可能已经或可能提交了专利申请，或可能已经获得了已颁发的专利，要求的发明可能与我们拥有或许可的专利申请或已颁发的专利中声称的发明重叠或冲突。我们可能不知道可能与我们当前和未来的候选产品和技术相关的所有第三方知识产权。科学文献中的发现发表往往滞后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要在申请18个半月后才发表，在某些情况下，甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们拥有或许可的专利和专利申请的发明人是第一个提出任何拥有或许可的专利或未决专利申请中所要求的发明的人，还是我们第一个为此类发明申请专利保护的人。如果第三方能够证明我们或我们的许可人不是第一个做出或第一个申请专利保护的此类发明，我们拥有或许可的专利申请不得作为专利发布，即使发布，也可能被质疑、无效或裁定不可执行。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和其他司法管辖区的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的约束，质疑我们拥有或许可的专利的一个或多个权利要求的有效性。此类提交也可以在专利发布之前提交，从而排除了基于我们拥有的或授权的未决专利申请授予专利的可能性。我们可能会卷入反对，派生，重新审视，各方间审查、授权后审查或干扰程序以及在外国司法管辖区挑战我们拥有或许可的专利权的类似程序(例如，反对程序)。此外，第三方可以在诉讼中声称我们拥有或许可的专利权无效或不可强制执行。任何诉讼或专利局诉讼中的不利结果可能会使我们拥有或授权的一个或多个专利面临被宣布无效、裁定不可执行或被狭义解释的风险，并可能允许第三方将与我们可能开发的任何候选产品相同或相似的产品商业化，并直接与我们竞争，而不向我们支付费用，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们或我们的许可人之一可能不得不参与美国专利商标局宣布的干扰程序，以确定发明的优先权，或在授予后的挑战程序中，例如在外国专利局的异议，挑战发明的优先权或其他可专利性特征。此类挑战和诉讼可能导致专利权、排他性、经营自由的丧失，或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和我们可能开发的任何候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的挑战和程序也可能导致巨大的成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序的结果，或与这些挑战和程序有关的事态发展，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的有效期一般为自专利要求优先的第一个非临时专利申请最早提交之日起20年。专利期限的调整和延长可能是可行的；但是，专利的整体期限及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利和其他知识产权可能不会为我们提供足够的权利

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排除其他人将与我们的技术相似或相同的产品以及我们可能开发的任何候选产品商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们开发和商业化任何候选产品的权利在一定程度上受制于第三方授予我们的许可证的条款和条件。如果我们未能履行我们当前或未来知识产权许可协议下的义务，或者我们与当前或任何未来许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们依赖第三方的许可来获得某些专利和其他知识产权，这些专利和知识产权对我们的技术和候选产品的开发是重要或必要的。例如，我们依赖NIH和法国机构的许可，根据该许可，我们已被授予与我们的ceDNA和iqDNA相关的某些专利权的非独家、全球范围内的、需支付版税的许可，以制造和已经制造、研究和研究、使用和使用、销售和销售、提供销售和进口用于治疗、预防或缓解任何人类疾病、疾病或疾病的产品。此外，我们依赖于美国马萨诸塞州大学的许可证，根据该许可证，我们已被授予与我们的ceDNA结构相关的某些专利权的全球独家、版税许可，以研究、开发、制造、制造、使用、提供销售、销售和进口用于治疗、预防或缓解任何人类疾病、疾病或疾病的产品。此外，2023年3月，我们与Moderna签订了一项合作协议，根据该协议，双方根据合作协议将开发的非肝脏ctLNP计划产生的某些与LNP相关的知识产权，向另一方授予全球非排他性、可再许可的许可。我们现有的许可协议，包括我们与美国国立卫生研究院和加州大学马萨诸塞州分校的许可协议，强加给我们，我们预计未来的许可协议将把具体的勤奋、里程碑付款、特许权使用费、商业化、开发和其他义务强加给我们，并要求我们遵守开发时间表，或尽最大努力或商业上合理的努力来开发和商业化许可的产品，以维护许可。有关与美国国立卫生研究院、加州大学马萨诸塞州分校和Moderna达成的协议条款的更多信息，请参阅“商业-知识产权-许可和合作协议”。我们可能会在未来签订其他许可或协作协议。

此外，我们许可协议的许可人有权终止协议，如果我们严重违反协议，并且未能在指定的时间内纠正此类违规行为，或者在我们经历某些破产事件的情况下。尽管我们尽了最大努力，我们当前或任何未来的许可方可能会得出结论，我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议。如果我们的许可协议终止，我们可能会失去开发和商业化我们可能开发的任何候选产品或技术的权利，失去对我们可能开发的任何候选产品和我们的技术的专利保护，我们的候选产品和技术的开发和商业化可能会出现重大延误，并招致损害赔偿责任。如果这些许可终止，或者如果基础知识产权未能提供预期的排他性，我们的竞争对手或其他第三方可以自由寻求监管部门的批准，并销售与我们相同或具有竞争力的产品和技术，我们可能被要求停止对我们的某些候选产品和技术进行开发和商业化。此外，我们可能寻求从我们的许可方获得更多许可，在获得此类许可时，我们可能会同意以对许可方更有利的方式修改我们的现有许可，包括同意允许包括我们的竞争对手在内的第三方获得受我们现有许可约束的部分知识产权的许可的条款，并与我们可能开发的任何候选产品和我们的技术竞争。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：

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此外，我们的许可协议是复杂的，未来的许可协议也可能是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的勤奋、开发、监管、商业化、财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果围绕我们许可的知识产权的争议或上述与我们的许可协议相关的任何其他争议妨碍或损害我们以商业上可接受的条款维护当前许可协议的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品和技术并将其商业化。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们与NIH的许可协议是非排他性的，我们未来可能签订的其他许可协议也可能是非排他性的。因此，第三方也可以从包括NIH在内的此类许可方获得关于根据此类许可协议(包括我们的NIH许可协议)向我们许可的知识产权的非排他性许可。因此，我们的NIH许可协议不会，也可能不会向我们提供独家使用该许可专利和其他知识产权的权利，或者可能不会向我们提供独家使用该专利和其他知识产权的权利，在我们可能希望开发或商业化我们的技术和我们未来可能开发的任何候选产品的所有相关领域和所有地区。

此外，我们的一些许可内专利和其他知识产权现在是，而且未来可能会受到第三方利益的约束，例如共同所有权。如果我们不选择或无法获得该第三方共同所有人在该专利和其他知识产权中的权益的独家许可，该第三方共同所有人可能能够将其权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方，并且我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。我们或我们的许可人可能需要我们许可专利和其他知识产权的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行这些专利和其他知识产权，而此类合作可能不会提供给我们或我们的许可人。

此外，我们无法完全控制我们从第三方授权的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。例如，根据我们向美国国立卫生研究院和马萨诸塞州大学颁发的每一份知识产权许可证，我们的许可人保留对准备、提交、起诉和维护的控制权，在某些情况下，还保留对其专利和专利申请的执行和辩护的控制权。我们的许可人对许可专利和专利申请的提交、起诉和维护、针对侵权者的专利执法或针对有效性挑战或可执行性主张的辩护可能不如我们自己进行，因此，我们不能确定这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护将以符合我们业务最佳利益的方式进行。如果我们的许可人未能提交、起诉、维护、强制执行和保护这些专利和专利申请，或者失去对这些专利或专利申请的权利，我们已经许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化我们的任何技术和我们可能开发的任何产品的权利可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手或其他第三方制造、使用和销售竞争产品。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

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此外，我们拥有的和许可中的专利权可能会受到一个或多个第三方的权利保留。例如，我们的一些授权专利权中包含的发明可能是使用美国政府的资金进行的。当在政府资助下开发新技术时，为了确保与技术相关的专利权的所有权，此类资助的接受者必须遵守某些政府规定，包括及时向美国政府披露此类专利权所要求的发明，并及时选择此类发明的所有权。我们依赖我们的许可方确保遵守此类资金产生的适用义务，包括及时披露和选择所有权。如果我们的许可方未能履行其义务，可能会导致相关专利或专利申请的权利丧失或无法强制执行。此外，美国政府对这种许可内的专利权拥有某些权利，包括授权美国政府使用该发明或让其他人代表其使用该发明的非排他性许可。如果美国政府决定行使这些权利，就不需要聘请我们作为其承包商。美国政府的权利还可能允许它向第三方披露受资助的发明和技术，其中可能包括我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们使用美国政府资金开发的许可的技术的进行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们或我们的许可方未能实现美国政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则美国政府可以行使其游行权利。此外，我们对此类获得许可的美国政府资助的发明的权利可能会受到某些要求的约束，以制造我们可能在美国开发的包含此类发明的任何候选产品。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

对我们的技术和我们可能在世界各地所有司法管辖区开发的任何候选产品申请、起诉、维护、强制执行和捍卫专利和其他知识产权的费用将高得令人望而却步，因此，我们在美国以外的一些司法管辖区的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。在某些情况下，我们或我们的许可方可能无法为美国以外的某些候选技术和产品获得专利或其他知识产权保护。此外，一些外国司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们和我们的许可人可能无法在美国以外的所有司法管辖区获得涵盖我们可能开发的任何候选产品和我们的技术的已颁发专利或其他知识产权，因此可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们和我们许可人的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。第三方可以在我们和我们的许可人没有申请和获得专利或其他知识产权保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步可能向我们拥有专利或其他知识产权保护的地区出口其他侵权、挪用或违规产品，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们可能开发的任何候选产品竞争，我们的技术和我们或我们的许可人的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

此外，许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些司法管辖区的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利和其他知识产权，或以违反我们的知识产权的方式销售竞争产品。例如，美国贸易代表办公室2019年4月发布的一份报告指出，包括中国、俄罗斯、阿根廷、智利和印度在内的一些国家报告了专利权采购和执法方面的挑战。在外国司法管辖区强制执行我们或我们许可人的专利和其他知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们的专利和其他知识产权面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发放的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们或我们的许可人可能不会在我们或我们的许可人发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

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许多司法管辖区都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多司法管辖区限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些司法管辖区，专利所有人可能拥有有限的补救措施，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或专利申请有关的各种其他政府费用将在我们拥有或许可的专利权的有效期内支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们依靠我们的外部法律顾问和其他专业人员或我们的许可合作伙伴向USPTO和非美国政府专利机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构还要求在专利申请过程中遵守几项程序性、文件性和其他类似条款。我们依赖我们的外部法律顾问和其他专业人员来帮助我们遵守，我们也依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。此外，虽然我们在新冠肺炎大流行期间没有在与美国专利商标局的往来中遇到任何延误，但新冠肺炎大流行引起的并发症对其他公司造成的疏忽导致重大失误，例如，美国专利商标局或外国专利局意外关闭，有关截止日期的通知被延误交付，或未能及时和/或适当地获得必要文件的签名，在未来的全球健康危机中可能会发生此类失误。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃、丧失优先权或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能无法成功获得我们可能通过收购和许可证内开发的候选产品的必要权利。

我们目前通过第三方的许可拥有某些知识产权的权利。由于我们的计划可能需要使用第三方持有的额外知识产权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些知识产权的能力。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利或其他知识产权，我们可能需要对这些共同所有人在该专利或其他知识产权中的权益进行独家许可。但是，我们可能无法获得此类许可，或无法以其他方式从第三方获得与成分、使用方法、工艺或其他组件相关的知识产权，而我们认为这些知识产权对于我们可能开发的任何候选产品和我们的技术来说是必要的，或者根本不需要。即使我们能够对任何此类必要的知识产权授予许可，它也可能是以非排他性条款进行的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同知识产权，并且适用的许可方可能要求我们支付大量许可和使用费。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。

我们有时与非营利性和学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给第三方，可能会阻碍我们继续我们的研究计划以及开发我们的候选产品并将其商业化。

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如果我们无法成功获得所需第三方知识产权的权利，或无法保持我们已许可的现有知识产权，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们可能开发的任何候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上可能都不可行。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

涵盖我们可能开发的任何候选产品的已颁发专利，如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，可能会被发现无效或无法强制执行。

我们拥有和许可的专利权可能会受到优先权、有效性、发明权和可执行性的争议。如果我们或我们的许可人在这些诉讼中的任何一项都不成功，这些专利权可能被缩小、无效或无法执行，我们可能被要求从第三方获得许可，这些许可可能无法以商业合理的条款或根本不能获得，或者我们可能被要求停止开发、制造和商业化我们的一个或多个候选产品。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们的许可合作伙伴之一、我们的共同所有者之一、我们或许可人的其他被许可人对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们可能开发的任何候选产品或我们的技术的专利，被告可以反诉覆盖该候选产品或技术的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏实用性、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、干预程序、派生程序、拨款后审查、各方间审查和同等程序，如在外国司法管辖区的反对、无效和撤销程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，从而不再涵盖我们可能开发的任何候选产品或我们的技术，或阻止第三方与我们可能开发的任何候选产品或我们的技术竞争。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果第三方在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们可能会失去对我们一个或多个候选产品或技术的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分是通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和其他能够获得此类技术和流程的各方签订保密协议。然而，我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果这些协议的任何合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反这些协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违约或违规。因此，我们可能会失去我们的商业秘密，第三方可能会利用我们的商业秘密与我们可能开发的任何产品和我们的技术竞争。此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。

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我们还试图通过维护我们的场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全来保护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性；但是，这些系统和安全措施可能会被破坏，我们可能没有足够的补救措施来应对任何破坏。

此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手或其他第三方知道或独立发现。竞争对手或第三方可能购买我们可能开发的任何候选产品或我们的技术，并试图复制我们从我们的开发努力中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们的知识产权进行设计，或开发他们自己的超出我们知识产权范围的有竞争力的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递此类商业秘密的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到足够的保护，以保护我们的市场不受竞争对手的产品的影响，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大和不利的影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们可能成为对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，在这些诉讼中，第三方可能会对我们提出侵权、挪用或其他侵权索赔，声称我们可能开发的任何候选产品、制造方法、配方或管理方法都受他们的专利保护。鉴于我们的技术领域拥有大量的专利和其他知识产权，我们不能确定或保证我们不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯专利或其他知识产权。其他公司和机构已经提交了专利申请，并将继续提交，这些申请可能与我们的技术有关，更广泛地说，可能与基因疗法和相关制造方法有关。其中一些专利申请已经被允许或发布，另一些可能在未来发布。由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会提交更多专利申请和授予更多专利，以及预计未来会有更多研究和开发项目。如果专利持有者认为我们可能开发的任何候选产品的制造、使用、销售或进口，或者我们的技术侵犯了我们的专利，即使我们为我们的技术授予了其他专利权，专利持有者也可以起诉我们。

我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，在提交后可能需要18个月或更长时间的保密，并且可以在发布前进行修改，因此可能存在正在等待处理的申请，这些申请可能会导致已发布的专利因制造、使用、销售或进口我们可能开发的任何候选产品或我们的技术而受到侵犯，而我们可能不知道此类专利。此外，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请不会在美国境外提交，在专利发布之前可能会保密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们可能开发的任何候选产品和我们的技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在利益的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的索赔的可能性。此外，我们可能会错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，在某些限制的限制下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们可能开发的任何候选产品或我们可能开发的任何候选产品的使用。

第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张他们的专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们可能开发的任何候选产品或所主张的第三方专利涵盖的任何其他候选产品或技术进行商业化的能力产生不利影响。为了成功地在联邦法院挑战任何这样的美国专利的有效性

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在法庭上，我们将需要克服有效性的推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可强制执行的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们可能开发的任何候选产品和我们的技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们制造和商业化我们可能开发的任何候选产品，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

知识产权诉讼或其他诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。

竞争对手可能质疑我们或我们许可合作伙伴的专利权的有效性和可执行性，侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们或我们的许可人的专利和其他知识产权，或者我们可能被要求对侵权、挪用或其他侵权行为的索赔进行抗辩。与上述任何索赔相关的诉讼和其他程序可能是不可预测的、昂贵的和耗时的。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔有关的诉讼或其他程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的科学、技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手或其他第三者可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问或顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或被要求获得此类知识产权的许可证，这些许可证可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。无法纳入此类知识产权将损害我们的业务，并可能阻止我们成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化。此外，我们可能会因此类索赔而损失人员，任何此类诉讼或其威胁可能会对我们雇用员工或与独立承包商签订合同的能力产生不利影响。失去关键人员或他们的工作产品可能会阻碍或阻止我们将任何可能开发的产品和我们的技术商业化的能力，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和

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前景看好。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的科学和管理人员的注意力。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。此外，即使我们获得了向我们转让知识产权的协议，知识产权的转让也可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此外，与我们签署协议的个人可能对第三方(如学术机构)负有预先存在的或相互竞争的义务，因此与我们达成的协议可能在完善该个人开发的发明的所有权方面无效。关于我们所拥有的知识产权所有权的纠纷可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，我们或我们的许可人未来可能会受到前雇员、顾问或其他第三方的索赔，这些第三方声称对我们拥有的或许可的专利权拥有所有权。在任何此类提交或程序中做出不利裁决可能会导致失去排他性或经营自由，或导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人在不向我们付款的情况下使用类似技术和疗法或将其商业化的能力，或者可能会限制我们的技术和我们可能开发的任何候选产品的专利保护期限。这样的挑战还可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下开发、制造或商业化我们的技术和候选产品。此外，如果我们拥有或许可的专利权所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选技术和产品。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

美国或全球专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们可能开发的任何候选产品和我们的技术的能力。

美国和世界各地专利法或专利法解释的变化，包括专利改革立法，如《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》，可能会增加围绕任何已有或授权内专利申请的起诉以及维护、执行或辩护任何当前授权内已授权专利和我们未来可能拥有或授权内的已授权专利的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来质疑专利的有效性，并允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及在美国专利商标局管理的授予后程序中攻击专利有效性的附加程序，包括授予后审查，各方间审查和派生程序。假设满足其他可专利性要求，在2013年3月之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人享有专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人享有专利。2013年3月之后，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到先提交申请的制度，在这种制度下，假设对可专利性的其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否是第一个发明该发明的人。因此，《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们未来可能拥有或许可的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。作为一个例子，在Assoc的案例中。在分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.一案中，美国最高法院裁定，DNA分子的某些主张不能仅仅因为它们已从周围材料中分离出来而获得专利。此外，2012年，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出过程权利要求涉及自然规律、自然现象或自然发生的关系或关联，不包括将自然原理整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原理得到实际应用，并且权利要求相当于

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与自然原则本身相比，更多的原则应该被拒绝，因为它针对的是不符合专利条件的主题。因此，根据指导备忘录，不能保证我们的专利权中涉及我们可能开发的任何候选产品或我们的技术的权利主张将由美国专利商标局或同等的外国专利局持有，或由美国或外国司法管辖区的法院持有，以涵盖可申请专利的主题。这一系列事件在专利获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们的专利权以及我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生实质性的不利影响。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期延长和监管排他性，我们的业务可能会受到损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品和我们的技术进行上市批准的时间、期限和细节，我们许可或未来可能拥有的一项或多项我们的美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计1400年的期限，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的产品、其使用方法或者制造方法的权利要求。延期申请必须在申请延期的专利期满前提出。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。此外，如果我们希望基于我们从第三方获得许可的专利来寻求专利期延长，我们将需要该第三方的合作。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利权、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可人可能因参与开发我们的候选产品或技术的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些或其他挑战发明权或我们或我们的许可人对我们拥有的或许可内的专利权、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们可能开发的任何产品或我们的技术至关重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们已经向美国专利商标局提交了商标申请，要求注册“世代生物”和“世代生物”标志。我们目前和未来在美国和其他外国司法管辖区的商标申请可能不被允许或随后可能被反对。一旦提交并注册，我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。作为加强我们的商标权和防止侵权的一种手段，我们可能会被要求向第三方提出商标索赔或提起商标异议诉讼。这可能既昂贵又耗时，特别是对我们这样规模的公司来说。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，第三方可能采用类似于

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因此，阻碍了我们建立品牌认同感的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手或其他第三方发现我们的商业秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们目前依赖某些第三方来生产我们的全部或部分药物产品并进行质量测试，而且我们与各种组织和学术机构合作以改进我们的产品引擎和流水线，因此我们有时必须与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求通过签订保密协议来保护我们的专有技术。

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以及(如果适用)在开始研究或披露任何专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工、顾问和承包商签订的材料转让协议、合作研究协议、咨询协议和其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手或其他第三方知道、无意中被纳入其他人的技术或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或第三方发布包括我们的商业秘密在内的信息来发现我们的商业秘密。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手或其他第三方发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

我们可能会继续产生与Seyon租约相关的费用。

2021年7月，我们签订了一项租赁协议，即Seyon Lease，在马萨诸塞州沃尔瑟姆建造一座符合cGMP标准的制造工厂。

2024年1月31日，我们通知房东，由于房东违反了Seyon租约对我们的义务，我们终止了Seyon租约，并将房产的占有权归还给房东，自2024年1月31日起生效。是吗？2024年2月20日，房东向我们送达了一份关于Seyon租赁的投诉，提交给马萨诸塞州高等法院。起诉书寻求宣告性判决，即我们非法终止了Seyon租约，并提出了违约损害赔偿要求。我们的答辩截止日期为2024年4月1日。我们将在这件事上大力捍卫自己的行为和权利。因此，我们可能会继续产生与此设施相关的成本和开支，我们可能会继续负责Seyon租赁项下的付款，这可能会对我们的业务、运营结果或财务状况产生重大不利影响。

如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或罚款或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究和产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险，以支付我们的成本和支出，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，并且该保险可能不能提供足够的潜在责任保险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

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此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，我们可能会产生巨额费用。这些现行或未来的法律、法规和许可要求可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律、法规和许可要求也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或业务中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们雇用的任何第三方合同制造商和供应商也将受到这些和其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律和法规产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

对基因药物，特别是我们可能开发的任何新型基因药物的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。

对基因药物和细胞药物的监管要求，特别是我们可能开发的任何新的基因药物产品，已经频繁变化，并可能在未来继续变化。我们知道，已获得FDA和EMA上市授权的基因药物数量有限。即使是在基因医学领域更成熟的产品方面，监管格局仍在发展中。例如，FDA在CBER内设立了治疗产品办公室，以整合对基因药物和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。

在从NIH获得重组DNA研究资金的机构进行的遗传药物临床试验也可能受到NExTRAC的审查；然而，该机构只有在无法由标准监督机构评估并构成异常风险的情况下才会公开审查临床试验。

同样的办法也适用于欧洲联盟，在欧洲联盟，必须根据相关的欧洲联盟准则来考虑基因药物的开发和评价。EMA可能会发布关于基因药物产品开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。此外，对于高级治疗药物产品，营销申请授权除了接受CHMP的审查外，还将接受EMA的高级治疗委员会(CAT)的审查。因此，适用于基因药物和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们可能开发的任何候选产品，但目前仍不确定。

这些监管审查委员会和咨询小组以及他们颁布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，延迟或阻止我们可能开发的任何候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们可能开发的任何候选产品时，我们将被要求咨询这些监管和咨询小组，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能会被要求延迟或停止这些候选产品的开发。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或在获得监管批准方面出现意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。

尽管FDA决定是否可以继续进行个别遗传药物方案，但如果进行NExTRAC公共审查程序，可能会推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了试验设计和细节并批准了其启动。相反，即使NExTRAC提供了有利的审查或免除了深入的公共审查，FDA也可以将IND置于临床搁置状态。如果我们要聘请NIH资助的机构进行临床试验，该机构的机构生物安全委员会及其IRB将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因药物临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们可能开发的任何候选产品的审批要求。同样，EMA可能会发布关于基因药物产品开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。

由于我们最初寻求识别和开发使用新技术治疗疾病的候选产品，因此fda、ema或其他监管机构可能不考虑我们的临床试验终点的风险增加。

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建议提供临床上有意义的结果。即使这些终点被认为具有临床意义，我们也可能无法达到一定程度的统计意义，特别是因为我们针对的许多疾病的患者人数较少，这使得开发大型和严格的临床试验变得更加困难。

其他基因药物或细胞疗法产品上市后经验或临床试验的不利发展可能会导致FDA、EMA和其他监管机构修改开发或批准我们可能开发或限制使用非病毒基因药物技术的产品的任何候选产品的要求，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务造成实质性损害。此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品纯度、效力和安全性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或更广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，我们可能开发的候选新产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。管理现有或未来条例或立法的管理机构不得允许及时或在技术上或商业上可行的条件下利用非病毒遗传药物技术生产和销售产品。此外，监管行动或私人诉讼可能会导致我们的研究计划或所产生产品的商业化产生费用、延误或其他障碍。

此外，对基因医学、基因检测和基因研究的伦理、社会和法律问题可能会导致额外的法规或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府都表示打算进一步管制生物技术。更严格的法规或声称我们可能开发的任何候选产品不安全或构成危险可能会阻止我们将任何产品商业化。新的政府要求可能会延迟或阻止我们可能开发的任何候选产品的监管批准。无法预测是否会颁布立法变更，是否会改变法规、政策或指导，是否会改变机构或法院的解释，也无法预测这些变更（如果有的话）可能产生的影响。

当我们推进我们可能通过临床开发开发的任何候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指南。这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们开发的任何候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得我们可能开发的任何候选产品的商业化审批。如果我们无法获得或延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们可能开发的候选产品商业化或延迟商业化，我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们可能开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。如果我们可能开发的候选产品未能获得市场批准，我们将无法在特定司法管辖区将该候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构获得营销任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得营销批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖第三方CLRO在这一过程中帮助我们。为了获得监管批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据和支持信息，包括生产信息，以确定每个治疗适应症的生物候选产品的安全性、纯度和效力。我们可能开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我们获得上市批准或阻止或限制商业使用的特征。

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无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要数年时间，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性，以及要治疗的特定疾病或状况。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何上市批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的药物在商业上不可行。

因此，如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

公众对基因药物的负面看法以及加强对基因药物和基因研究的监管审查，可能会对公众对我们未来候选产品的看法产生不利影响。

我们潜在的治疗产品包括将遗传物质引入患者细胞。我们潜在产品的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众对使用基因药物和基因调控预防或治疗人类疾病的接受程度。公众的态度可能会受到基因药物和基因监管不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能无法获得公众或医学界的接受。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出的处方以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可能获得更多的临床数据。

更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或一旦获得批准，对任何产品的需求。例如，在2003年，使用早期版本的小鼠伽马逆转录病毒载体的试验，这种载体与宿主细胞的DNA结合，从而改变宿主细胞的DNA，导致了几个广为人知的不良事件，包括报道的白血病病例。此外，FDA咨询委员会在2021年9月举行的会议上讨论了与基于AAV的基因疗法相关的多种毒性问题和风险。虽然我们的递送系统是非病毒的，但我们可能开发的任何候选产品都可能与遗传医学平台等病毒递送系统有关。我们的临床试验中的不良事件，即使不是最终归因于我们的候选产品，以及由此产生的宣传可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，潜在的监管延迟，对我们候选产品的测试或批准，对那些获得批准的候选产品更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。癌症的风险仍然是基因医学关注的问题，我们不能保证它不会出现在我们计划或未来的任何临床试验中。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，在接触基因药物后存在延迟不良事件的潜在风险。如果发生任何此类不良事件，我们候选产品的商业化或临床试验的进一步推进可能会停止或推迟，这将对我们的业务和运营产生负面影响。

如果不能在外国司法管辖区获得营销批准，我们可能开发的任何候选产品都将无法在这些司法管辖区销售，这反过来又会严重削弱我们创造收入的能力。

为了营销和销售我们可能在欧盟和许多其他外国司法管辖区开发的任何候选产品，我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的当地法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或这些第三方可能无法获得监管部门的批准

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如果有的话，及时向美国以外的当局报告。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法申请上市批准，也可能无法在任何司法管辖区获得将我们的药品商业化所需的批准，这将严重损害我们的创收能力。

此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国获得营销授权的更高风险，通常被称为英国退欧。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。从2021年1月1日起，MHRA开始负责监督英国的药品和医疗器械，而根据北爱尔兰议定书的条款，北爱尔兰目前受欧盟规则的约束。然而，联合王国和欧洲联盟已同意温莎框架，该框架从根本上改变了北爱尔兰议定书下的现行制度，包括在英国对医药产品的监管方面。一旦实施，温莎框架引入的变化将使MHRA负责批准所有运往英国市场(即英国和北爱尔兰)的医药产品，而环保局将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。他说：

此外，外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能制定新的规定。例如，在欧洲委员会于2020年11月发起的“欧洲药物战略”倡议的背景下，欧洲联盟的药物立法目前正在进行一次全面的审查。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能缩短监管数据保护的期限，修订快速通道的资格等)。于2023年4月26日出版。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过，因此，提案可能会在通过之前进行重大修改，预计在2026年初之前不会。然而，从长远来看，这些修订可能会对制药业和我们的业务产生重大影响。

我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。

我们可能会为我们的候选产品寻求某些指定，包括美国的快速通道、突破性疗法、RMAT和优先审查指定，以及欧盟的Prime指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

如果候选产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且候选产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，赞助商可以向FDA申请快速通道指定。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。

此外，申请人可寻求将其产品指定为突破性疗法，这是一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的重大治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物和生物制品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。

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此外，如果一种产品旨在治疗、修改、逆转或治愈一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明该候选产品具有解决此类疾病或状况未满足的医疗需求的潜力，则该产品有资格获得RMAT指定。RMAT指定的好处类似于突破性治疗指定，包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，潜在的优先审查资格，以及基于替代或中间终点的加速批准。

此外，如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。显著的改善可以通过以下证据来说明：疾病治疗的有效性增加，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。

我们可能会为我们的候选产品寻求这些和其他称号。FDA在是否授予候选产品这些称号方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类称号或地位，FDA也可能决定不授予它。此外，与传统的FDA程序相比，快速通道、突破性疗法或RMAT指定并不一定意味着更快的监管审查过程，也不一定会带来任何批准方面的优势。因此，虽然我们可能会为我们的候选产品寻求并获得这些指定，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持这些指定，它可能会撤回这些指定。

在欧盟，我们可能会在未来为我们的一些候选产品寻求优质称号。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发，并能够加快对具有解决未满足的医疗需求的潜力的重大公共卫生利益的新药的评估。该计划的重点是针对欧盟没有令人满意的治疗方法的疾病的药物，或者即使存在这种方法，它也可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势。Prime仅限于正在开发且未在欧洲联盟获得授权的药品，申请人打算通过集中程序申请初步上市授权申请。要被接受为Prime，候选产品必须符合其主要公共健康利益和治疗创新方面的资格标准，该标准基于能够证实声明的信息。Prime指定的好处包括任命一名CHMP报告员在营销授权申请之前提供持续支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能对产品进行加速审查，这意味着减少审查时间，以便在申请过程中更早发布关于批准程度的意见。Prime还鼓励申请者同时请求EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时进入市场。即使我们获得了任何候选产品的优质认证，与传统的EMA程序相比，该认证可能不会带来实质性更快的开发过程、审查或批准。此外，获得Prime称号并不保证或增加EMA授予营销授权的可能性。

我们可能无法获得我们可能开发的任何候选产品的孤立药物排他性，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。

根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。欧盟EMA对孤儿产品的审批也有类似的监管制度。一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA或EMA不能在该时间段内批准同一产品的同一治疗适应症的另一营销申请。适用期限美国为七年，欧盟为十年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，特别是如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧盟的排他性期限可以减少到六年。

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为了让FDA批准我们的一种产品获得孤儿药物独家经营权，该机构必须发现该产品被指定用于治疗美国每年患者人数少于20万人的疾病或疾病。FDA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物排他性的条件或疾病不符合这一标准。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的产品可以针对相同的条件获得批准。特别是，在基因疗法的背景下，就孤儿药物排他性而言，什么构成“同一药物”的概念仍然在变化，FDA已经发布了最终指导意见，表明它不会仅仅因为转基因或载体的微小差异而认为两种遗传药物产品是不同的药物。此外，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种产品在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以针对相同的疾病批准相同的产品。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则也可能失去孤儿药物的排他性。

2017年，国会通过了FDARA，其中除其他外，编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。根据总裁·特朗普于2020年12月27日签署的综合性立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDARA颁布之前获得孤儿药物指定，但尚未获得FDA批准或许可的药物和生物制品。

FDA和国会可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。鉴于上诉法院对11人的裁决，这一点可能尤其正确^这是2021年9月，巡回法院裁定，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。

虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。*2023年1月23日，FDA宣布，在该法院命令范围以外的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，将我们可能开发的候选产品商业化，或者批准的范围可能比我们预期的更窄。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使我们可能开发的任何候选产品在临床试验中证明了纯度、有效性和安全性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选产品，也可以根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准对我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。例如，我们开发用于儿科的任何候选产品是我们当前业务战略的重要组成部分，如果我们无法获得监管部门对所需年龄范围的批准，我们的业务可能会受到影响。

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即使我们或我们可能拥有的任何合作伙伴为我们可能开发的任何候选产品获得营销批准，批准条款和对我们产品的持续监管可能需要大量资源支出，并可能限制我们或他们生产和营销我们的产品的方式，这可能会严重削弱我们的创收能力。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及此类药物的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。FDA通常建议接受基因药物治疗的患者接受长达15年的潜在不良事件的跟踪观察。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，以对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或者包含对昂贵的上市后测试和监测的要求，以监测该药物的安全性或有效性。

因此，假设我们或我们可能拥有的任何合作者获得了我们可能开发的一个或多个候选产品的营销批准，我们、这些合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们和这样的合作者不能遵守批准后的监管要求，我们和这样的合作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，并且我们或这样的合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生负面影响。政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将我们可能开发的任何候选产品商业化并产生收入的能力。

此外，后来发现我们的药品、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

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此外，如果我们可能开发的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用REMS，以确保其益处大于其风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南，以及向医疗从业者发布的沟通计划。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成了不良的副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

最后，我们开发和营销新药产品的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的影响。具体地说，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地区法院搁置了FDA对米非司酮的批准，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分销受到REMS下采用的各种条件的约束。在做出这一决定时，地区法院做出了一些可能对美国药品的开发、批准和分销产生负面影响的调查结果。在其他裁决中，地区法院认为，原告很可能会在他们的指控中获胜，即FDA在批准米非司酮时采取了武断和反复无常的行为，没有充分考虑与该药物在其标签中确定的条件下使用是否安全有关的证据。此外，地区法院将联邦法院诉讼的长期要求解读为允许原告就其批准NDA的决定对FDA提起诉讼，或根据REMS建立要求，其依据是原告或其成员将受到伤害的程度，即FDA的药品批准决定实际上迫使原告为遭受给定药物引起的不良事件的患者提供护理。

2023年4月12日，美国第五巡回上诉法院在一定程度上搁置了地区法院的裁决。此后，2023年4月21日，美国最高法院搁置了地区法院的全部决定，等待第五巡回上诉法院对地区法院裁决的上诉进行处理，并对任何向或最高法院提出的移审令申请进行处理。第五巡回上诉法院于2023年5月17日对此案进行口头辩论，并于2023年8月16日作出裁决。法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，发现对FDA 2000年最初批准的挑战是诉讼时效所禁止的。但上诉法院确实认为，原告很可能会在他们的诉讼中获胜，他们认为FDA在2016年和2021年授权扩大米非司酮使用范围的变化是武断和反复无常的。2023年9月8日，司法部和米非司酮的一家制造商提交了移审令的请愿书，要求美国最高法院审查上诉法院的裁决。2023年12月13日，最高法院批准了这些关于上诉法院裁决的移审令的请愿书。

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FDA、EMA等监管部门积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA、EMA和其他监管机构严格监管可能对处方产品(如我们的候选产品)提出的促销主张，如果获得批准的话。特别是，不得在美国推广产品未经FDA批准的用途，如产品的批准标签所反映的，或在其他司法管辖区推广与标签不同的用途或相关监管机构批准的用途。虽然医生可能会开出用于标签外用途的产品，但FDA、EMA和其他监管机构积极执行禁止公司推广标签外用途的法律和法规，包括公司销售人员就与批准的标签外用途不一致的标签外用途进行的促销宣传，被发现不当宣传标签外用途的公司可能受到重大民事、刑事和行政处罚。

尽管对标签外促销有监管限制，但FDA和其他监管机构允许公司在某些情况下就其产品进行真实、非误导性和非促销的科学交流。例如，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指导草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和弱点以及有效性和实用性所需的所有信息。此外，根据FDA和PIE法案的一些相对较新的指导，公司还可以推广与处方信息一致的信息，并主动与付款人的处方委员会成员就未经批准的药物或已批准药物的未批准用途的数据进行交谈。我们可能会参与这些讨论，并遵守所有适用的法律、法规指导和行业最佳实践，与医疗保健提供者、付款人和其他客户进行沟通。我们将需要仔细考虑FDA的各种法规、指导方针和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守有关我们产品推广的限制。

如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

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由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品候选和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及可能影响FDA履行常规职能的能力的法律、法规和政策变化以及其他事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他政府机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理的能力

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我们的监管提交，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，类似新冠肺炎大流行的事件可能会造成中断。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。如果未来发生类似的公共卫生紧急情况，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长。美国以外面临类似情况的监管当局可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对类似的公共卫生紧急情况，并可能在监管活动中遇到延误。

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因此，如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

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我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方我们开发并获得市场批准的任何候选产品方面发挥着主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的药品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

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由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。他们根据这些法律产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

最近颁布的和未来的法律可能会增加我们和任何未来的合作伙伴获得我们候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经有一些立法和监管变化，以及关于医疗保健系统的拟议变化，这些变化可能会阻止或延迟我们可能开发的任何候选产品的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响我们或任何未来合作者的能力，以盈利的方式销售我们或他们的任何产品，获得上市许可。我们预计，当前的法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何未来合作者可能获得的任何批准产品的价格施加额外的下行压力。

2010年3月，美国国会通过了PPACA。此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013至2021年间有针对性地削减至少1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，于2013年4月生效，并将持续到2031年。

根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。总裁·拜登于2022年12月签署成为法律的《综合拨款法案》，对医疗保险计划的自动减支做出了几项修改。CAA第1001条将2010年4%的法定现收现付法(PAYGO)自动减支推迟两年，至2024年底。在《2021年美国救援计划法案》颁布后，联邦医疗保险计划削减4%的计划将于2023年1月生效。CAA的医疗补偿标题包括第4163条，该条款将2011年联邦医疗保险自动减支的2%预算控制法案延长6个月至2032财年，并降低2030财年和2031财年的支付减少百分比。

自PPACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年颁布的《就业减税法案》，国会废除了“个人强制要求”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。2021年6月，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决该法规的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

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特朗普政府还采取行政行动破坏或推迟PPACA的实施，包括指示根据PPACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、批准豁免或推迟实施PPACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。然而，2021年1月28日，总裁·拜登发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有既往疾病(包括与新冠肺炎大流行有关的并发症)的人的保护的政策；根据联邦医疗补助计划和PPACA可能减少覆盖范围或破坏计划(包括工作要求)的示威和豁免；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使参加联邦医疗补助计划和PPACA更加困难的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。这项行政命令还指示美国卫生与公众服务部为健康保险市场创建一个特殊的投保期，以应对新冠肺炎疫情。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何经批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何经批准的产品而获得的补偿水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，这些改革如果生效，可能会对我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。

处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得许可，可能会影响我们产品的价格。

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并根据联邦医疗保险和医疗补助降低药品价格。

2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体开发SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在PhRMA的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有资格起诉HHS后，该案于2023年2月被联邦地区法院驳回。已有九个州通过了允许从加拿大进口药品的法律。其中一些州已经提交了北美药品进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药品进口计划。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项规定，根据联邦医疗保险D部分，取消了药品制造商对计划发起人降价的避风港保护。D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择直接或通过药房福利经理支付门诊处方药保险的每月保费，除非法律要求降价。最终规则还将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但被国会推迟到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。为了解决这些成本，行政命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药物支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。此后，2021年9月9日，HHS发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使所有消费者和整个保健系统的药品价格更加负担得起和更加公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药以及提高透明度的市场变革，改善和促进整个处方药行业的竞争；以及(C)促进

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通过支持公共和私人研究并确保市场激励促进有价值和可获得的新疗法的发现，促进更好的医疗保健和改善健康的科学创新。

2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，其中，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次将于2023年到期)；并用新的折扣计划取代联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和社会服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争对手的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分得到报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种Medicare D部分药物，2028年的15种Medicare B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种Medicare B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中确定这些产品的最高价格，如果我们的产品是Medicare价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，利率协议的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果我们的药物产品在市场上上市9年后才制定价格，我们将无法实现药物产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。

此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、阿斯特拉斯、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格-英格尔海姆在内的一些其他各方也向不同法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在一些国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将

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我们的候选产品与其他可用的疗法相比具有成本效益。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、顾问和合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险，如果我们开始临床试验，我们的主要研究人员也会面临欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及在临床试验过程中或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息的不当使用，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

在我们开展业务的美国以外的每个司法管辖区，我们都受到许多法律和法规的约束。创建、实施和维护国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由司法部执行。美国证券交易委员会参与执行《反海外腐败法》中的账簿和记录条款。

遵守《反海外腐败法》和其他可能适用于我们业务的反腐败法律是昂贵和困难的，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，在制药业，遵守《反海外腐败法》和其他反腐败法带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院是由政府运营的，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。

我们在美国以外的扩张已经并将继续要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外的地方开发、制造或销售某些药物和候选药物，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。例如，向医生提供福利或优势以诱导或鼓励处方，

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在欧盟禁止推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国的国家反贿赂法和英国《2010年反贿赂法》的管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。在某些欧盟成员国，支付给医生的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格的隐私法律、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策、合同义务的变化以及不遵守此类要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的数据隐私和保护法律法规的约束，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输施加某些要求，包括美国、欧盟和英国的全面监管制度。隐私和数据保护的立法和监管格局在世界各地的司法管辖区继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。不遵守这些法律和法规可能会导致针对我们的执法行动，包括罚款、监禁公司官员和公众谴责、受影响个人的损害索赔、我们的声誉受损和商誉损失，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

美国有许多联邦和州法律法规与个人信息的隐私和安全有关。有特定的法律，包括根据HIPAA颁布的法规，这些法规建立了隐私和安全标准，限制使用和披露可单独识别的健康信息或受保护的健康信息，以及未来可能适用于我们的一些业务合作伙伴或我们的部分或全部业务活动的条款。

如果我们不能适当地保护个人信息的隐私和安全，我们可能被发现违反了与业务合作伙伴的某些合同，并可能面临民事和刑事处罚，这可能导致经济责任和声誉损害，而对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。

在州一级，已经生效的十几项法律引入了新的隐私义务，可能要求我们制定更多适用于我们的合规机制，例如加州CPRA修订的CCPA，可能适用于我们的一些商业活动。其中一些法律已经生效，另一些将在2024年或以后生效。其他州继续考虑涉及个人数据隐私的额外立法。此外，华盛顿州于2023年通过了《我的健康我的数据法案》，该法案专门监管未受HIPAA规则监管的健康信息。其他州已经通过了类似的法律，其他州可能会在未来这样做。

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在联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。此外，州和联邦两级也有广泛的执法机构，可以根据一般消费者保护法对公司的隐私和数据安全问题进行审查。联邦贸易委员会和州总检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。因此，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律(包括当前生效的法律和未来的立法)，可能会使我们面临此类法律的罚款和处罚。还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

与美国的法律类似，欧洲和其他国家也有重要的隐私和数据安全法律适用。收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与位于欧洲经济区的个人有关的个人数据，包括个人健康数据，以及在欧洲经济区进行的个人数据处理，受2018年5月生效的GDPR监管，并要求在本行业运营的公司在处理个人数据和跨境转移此类数据方面承担义务。GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据管制员和处理者保存其数据处理和政策的记录。如果我们或我们合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施未能遵守GDPR要求，我们可能会面临诉讼、监管调查、执法通知，要求我们改变使用个人数据的方式和/或高达2000万欧元或上一财年全球年营业额4%的罚款，以及受影响个人的赔偿要求、负面宣传、声誉损害和潜在的商业和商誉损失。

GDPR对将个人数据从欧盟跨境转移到欧盟委员会尚未发现提供足够数据保护立法的国家(如美国)施加了限制。人们一直担心企业将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力。2020年7月，欧盟法院(CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)无效，这是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化机制之一。2023年7月，欧盟和美国采用的数据隐私框架(DPF)被欧盟委员会认为足够取代隐私盾牌，并已生效。虽然DPF旨在解决CJEU在其宣布欧盟-美国隐私盾牌无效的决定中表达的关切，但CJEU是否认为它足够还有待观察。CJEU未来的审查可能会导致对从EEA到美国的数据传输进行更严格的审查，并增加我们遵守数据隐私立法的成本，以及我们与供应商和业务合作伙伴谈判适当的隐私和安全协议的成本。

除了GDPR，世界上越来越多的国家(包括由于英国退欧而产生的英国)也有隐私和数据安全法律。虽然许多人松散地效仿GDPR作为模式，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。*这些法律可能会影响我们开展业务活动的能力以及与这些活动相关的成本。这些法律将通过增加合规成本、与合同相关的成本以及潜在的执法行动，影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验和任何商业产品的最终销售和分销。

虽然我们继续解决最近数据隐私法规变化的影响，但随着新法规的生效和持续的法律挑战，数据隐私在国内和国际层面上仍然是一个不断变化的格局，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能不会成功。这些法律的解释和适用有可能与我们的做法不符。我们必须投入大量资源来理解和顺应这一不断变化的局面。不遵守有关数据保护的法律将使我们面临欧洲经济区和其他地方数据保护当局采取执法行动的风险，如果我们被发现违反法律，可能会受到重大处罚。同样，如果不遵守美国联邦和州有关个人信息隐私和安全的法律，我们可能会受到此类法律的惩罚。任何这种不遵守数据保护和隐私法的行为都可能导致政府施加罚款或命令，要求我们改变我们的做法、索赔或其他责任、监管调查和执法行动、诉讼和巨额补救费用，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查

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通常需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们员工的研发、临床、财务、运营和其他业务专长，特别是我们的高管和管理、科学和临床团队的主要成员。虽然我们已经与我们的员工签订了聘书，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。此外，我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。招聘和留住合格的科学、临床、制造、会计、法律以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。

失去员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换我们的员工可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们之前宣布的RIF导致我们的员工人数减少了约40%，这可能会使未来留住和招聘合格人员变得更加困难。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。作为一家上市公司，我们的成功还取决于实施和维护内部控制以及我们财务报告的准确性和及时性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们可能会在实现和管理未来增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

如果我们的研究取得进展，并向临床研究迈进，我们预计未来我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在药物开发、临床、监管事务领域，如果我们可能开发的任何产品候选获得市场批准、销售、营销和分销。为了实现和管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法实现和管理我们未来增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们正在许多治疗领域和广泛的疾病领域积极寻求新的平台和产品候选。成功开发适用于所有这些治疗领域和疾病的候选产品，并充分了解所有这些治疗领域和疾病的监管和制造途径，需要深厚的人才、资源和公司流程，以便在多个领域同时执行。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理这一同时执行和扩大我们的业务，或招聘和培训更多的合格人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误、法律或法规合规失败、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。例如，我们在2023年11月宣布了RIF，影响了大约40%的员工，这可能会对我们留任员工的稳定性和生产率以及我们的财务状况产生不利影响。此外，我们业务的实体扩张可能会导致重大成本，并可能从其他项目中分流财务资源，例如开发我们的候选产品。如果我们的管理层无法实现或

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有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期增加得更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们有效竞争和将我们的候选产品商业化的能力，如果获得批准，将在一定程度上取决于我们实现并有效管理公司未来发展和扩张的能力。

我们目前与Moderna的合作以及未来的收购或战略联盟可能会扰乱我们的业务，损害我们的财务状况和运营结果。

我们可能会收购更多的业务或药品，形成战略联盟或合作，例如我们目前与Moderna的合作，或者与第三方创建合资企业，我们相信这些合资企业将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销任何由战略联盟、合作(包括我们目前与Moderna的合作)产生的新药时可能会遇到许多困难，或者收购会推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。我们不能向我们的股东保证，在任何此类战略联盟、收购或合作之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。我们在收购方面面临的风险包括：

我们未能解决这些风险或在过去或未来的收购或战略联盟中遇到的其他问题，可能会导致我们无法实现这些交易的预期好处，导致我们产生意想不到的债务，并总体上损害业务。还有一种风险是，未来的收购将导致债务、或有负债、摊销费用或增量运营费用，任何这些都可能损害我们的财务状况或运营结果。

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我们的内部信息技术系统，或我们的第三方供应商、协作者或其他承包商或顾问的系统可能会出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失或泄漏以及其他中断，这可能会导致我们的产品开发计划发生重大中断，危及与我们业务相关的敏感信息，或阻止我们访问关键信息，从而可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息(包括但不限于知识产权、专有业务信息和个人信息)。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。

尽管采取了安全措施，但鉴于我们的内部信息技术系统以及我们当前和未来的任何第三方供应商、合作者和其他承包商和顾问的系统的规模和复杂性，以及它们保存的机密信息越来越多，这些信息技术系统很容易受到计算机病毒、计算机黑客、恶意代码、员工盗窃或滥用、拒绝服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者、未经授权访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电气故障的破坏或中断。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。

虽然我们寻求保护我们的信息技术系统不受系统故障、事故和安全漏洞的影响，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有或机密信息的损失，还是由于其他中断。例如，未来临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果我们的信息系统或数据遭遇严重的网络安全漏洞，与调查、补救和可能向交易对手和数据主体通知漏洞相关的成本可能是巨大的。此外，我们的补救努力可能不会成功。此外，如果我们的第三方供应商、合作者以及其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的追索权来对抗此类第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。如果我们不分配和有效管理建立和维持适当的技术和网络安全基础设施所需的资源，我们可能会遭受严重的业务中断，包括交易错误、供应链或制造中断、处理效率低下、数据丢失或知识产权或其他专有信息的丢失或损坏。此外，2023年7月，美国证券交易委员会通过了要求对网络安全风险管理和事件进行一定披露的规则。如果我们遭遇这样的重大安全事件，公开披露此类事件的要求可能会对我们的股价产生负面影响，或者我们可能会无意中向不良行为者披露信息，这些信息可能有助于他们在未来的事件中提供帮助。如果我们不遵守这些新规则，我们可能会受到美国证券交易委员会和我们投资者的额外审查和责任。

如果任何中断或安全漏洞导致我们或我们的第三方供应商、合作者或其他承包商或顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致包括诉讼风险、处罚和罚款在内的责任，我们可能成为监管行动或调查的对象，主要基于上面讨论的隐私讨论中讨论的法律和法规，我们的竞争地位和声誉可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。此外，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们客户或员工的个人信息)的事件都可能损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国同等法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和经济风险以及声誉损害。

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以上任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

我们的业务或我们所依赖的第三方的业务可能会受到自然灾害、大流行或其他灾难性事件的影响。

我们依赖我们的员工、顾问、CMO、CLRO以及监管机构和其他各方来继续我们的业务运营。虽然我们维持灾难恢复计划，但它们可能无法充分保护我们。尽管我们对自然灾害或其他灾难性事件采取了任何预防措施，但这些事件，包括恐怖袭击、流行病、飓风、火灾、洪水、冰雪和暴风雪，可能会对我们的研发、临床前研究、临床试验以及最终对我们产品的商业化造成重大干扰。自然灾害、战争爆发、敌对行动升级、恐怖主义行为或其他“天灾”等事件造成的基础设施长期中断，特别是涉及我们设有办公室、制造厂或临床试验地点的城市，可能会对我们的业务造成不利影响。虽然我们承保业务中断保险单，并在合同中通常有条款在某些情况下保护我们，但我们的保险范围可能无法应对或不足以补偿我们可能发生的所有损失。任何影响我们、我们的CMO、我们的CLRO、监管机构或与我们接触的其他方面的自然灾害或灾难性事件都可能对我们的运营和财务业绩产生重大负面影响。

与我们的普通股所有权和我们作为上市公司的地位有关的风险

我们不知道我们的普通股市场是否会继续发展或持续，因此，我们的股东可能很难出售他们持有的普通股。

虽然我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，但活跃的股票交易市场可能无法持续发展或持续下去。因此，我们的股东可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售他们的股票。

我们普通股的价格波动很大，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。

我们的股票价格一直不稳定，而且可能会继续波动，并可能因应各种因素而大幅波动，其中一些因素不是我们所能控制的。股票市场，特别是较小的生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买股票的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，新冠肺炎疫情对金融市场造成了重大干扰，也影响了我们股票价格和交易的波动。未来的全球健康危机可能会对我们的股票价格和股票交易产生类似的影响。在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。我们作为一方的任何诉讼，无论有无正当理由，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。任何此类负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的业务做法产生不利影响。这类诉讼还可能导致我们产生其他巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源。

如果证券分析师停止发布研究或报告，或发布关于我们业务的误导性、不准确或不利的研究报告，或者如果他们发布对我们股票的负面评价，我们股票的价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果一个或多个跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，或者提供了关于我们竞争对手的更有利的相对建议，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价和交易量下降。

不利的全球经济状况可能对我们的业务、财务状况、股价和经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，2008年的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极端波动和混乱。严重或长期的经济低迷，如2008年的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们可能开发的任何候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。上述任何一种情况都可能

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损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和任何普遍的经济低迷。

我们的高管和董事及其附属公司，如果他们选择共同行动，将继续有能力影响提交给股东批准的事项。

截至2024年2月29日，我们的高管和董事及其关联公司总共实益拥有的股份约占我们普通股的21%。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够影响提交给我们股东批准的事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，将影响董事的选举和对我们所有或基本上所有资产的任何合并、合并或出售的批准。

这种所有权集中可能：

我们在现金、现金等价物和有价证券的使用上拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。

我们的管理层在现金、现金等价物和有价证券的应用上拥有广泛的自由裁量权，并可能以不会改善我们的运营业绩或提高我们普通股价值的方式使用它们。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资这些资金。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

股东增发普通股或出售普通股可能会稀释我们股东在公司的所有权权益，并可能大幅降低我们普通股的市场价格。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格，并使我们的股东更难在他们认为合适的时间和价格出售他们的普通股。

我们的某些高管、董事和关联股东已经或可能加入规则10b5-1，规定不时出售我们普通股的股份。根据规则10b5-1计划，经纪商根据高管、董事或关联股东在进入计划时建立的参数执行交易，而无需高管、董事或关联股东的进一步指示。规则10b5-1计划可能在某些情况下被修改或终止。我们的高管、董事和关联股东也可以在不掌握重大非公开信息的情况下，购买或出售规则10b5-1计划之外的额外股份。

此外，截至2024年2月29日，持有合共15,949,062股我们的普通股，其中包括我们根据购股协议向Moderna发行和出售的股份，以及另外671,927股因行使未行使购股权和归属限制性股票单位而可发行的普通股的持有人

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在符合特定条件的情况下，授予有权要求我们提交关于其股票的注册声明，或将其股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的注册声明中。此外，我们已经提交了，并预计将继续提交S-8表格的登记声明，登记我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。一旦在S-8表格上注册，这些股权奖励相关的股票就可以在发行时在公开市场上自由出售，但受适用于关联公司的数量、通知和销售方式的限制。他说：

2021年8月，我们达成了一项“按市价”销售协议，根据该协议，我们可以不时出售我们普通股的股票，总发行价最高可达2.5亿美元。在公开市场上出售这些股票，或者市场对这种出售的预期，可能会导致我们的股票价格立即大幅下跌。这样的下跌将对我们的投资者造成不利影响，也可能使我们难以在未来以我们认为有利的时间和价格出售股权证券。他说：

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者发现需要进一步关注或改进的其他领域。不良的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会损害我们的业务，并对我们的股票交易价格产生负面影响。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息被积累并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

最近税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。2017年12月22日，美国政府颁布了《税法》，其中包含了对公司税收的重大变化。特别是，经CARE法案修订的税法将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，并将2017年12月31日后开始的应税年度产生的净营业亏损的扣除额限制为本年度应税收入的80%(尽管任何此类净营业亏损都可以无限期结转)。此外，从2022年开始，税法取消了目前扣除研发支出的选择，并要求公司在五年或十五年内将其资本化和摊销(用于可归因于外国研究的支出)。

此外，作为国会应对新冠肺炎疫情的一部分，包含税收条款的经济救济立法于2020年和2021年颁布，引入了一些新税收条款的爱尔兰共和军于2022年8月签署成为法律。爱尔兰共和军特别包括对某些股票回购征收1%的消费税，

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目录表

上市公司一般适用于上市公司(或其某些关联公司)为换取金钱或其他财产(公司本身的股票除外)而从公司股东手中收购股票，但有极小的例外情况。因此，消费税可能适用于非传统股票回购的某些交易。税法和这类额外立法的监管指导正在并将继续，最终可能会增加或减少这些法律对我们的业务和财务状况的影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守这项新的税法。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的董事和管理层成员。

本公司重述的公司注册证书及经修订及重述的附例中经修订的条款，可能会阻止、延迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或本公司控制权的其他变更，包括本公司股东可能因其股份而获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们重述的公司注册证书指定特拉华州的州法院为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会阻止针对公司和我们的董事、高级管理人员和员工的诉讼。

我们重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院(或者，如果特拉华州衡平法院没有

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目录表

(特拉华州联邦地区法院)将是下列类型诉讼的唯一和独家法庭：

这些法院条款的选择将不适用于为执行1933年修订的《证券法》、《证券法》、《交易法》或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。此外，我们重申的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美利坚合众国的联邦地区法院应是解决根据证券法提出的任何索赔的唯一和独家法院。

这些排他性论坛条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

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项目1B。未解决的员工意见

没有。

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项目1C。网络安全

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我们有评估、识别和管理网络安全风险的特定流程，这些流程内置于我们的整体风险管理计划中，并由我们的信息技术职能部门监督，旨在帮助保护我们的信息资产和运营免受内部和外部网络威胁，以及保护我们的网络和系统。这些过程包括物理、程序和技术保障、响应计划、对我们系统的定期演习和测试、事件模拟以及对我们的政策和程序的例行审查，以识别风险并改进我们的做法。我们聘请某些外部机构，包括顾问、计算机安全公司和风险管理专家，以加强我们的网络安全监督。在与第三方服务提供商接触之前，我们会考虑他们的内部风险监督计划，以帮助保护我们免受任何相关漏洞的影响。

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我们认为，目前不存在任何可能对我们或我们的业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响的网络安全威胁的已知风险。

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我们的审计委员会提供对网络安全风险的直接监督，并向董事会提供有关此类监督的最新情况。审计委员会定期收到管理层关于网络安全事项的最新情况，并在更新期间收到关于新的重大网络安全威胁或事件(如果有)的通知。

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我们的信息技术高级董事(IT)领导着对全公司网络安全战略、政策、标准和流程的运营监督，并在相关部门之间开展工作，以评估和帮助我们和我们的员工做好应对网络安全风险的准备。我们的IT高级董事在构建、运行和管理IT的不同功能领域拥有25年的经验，包括但不限于企业网络安全、IT基础设施、运营、

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目录表

业务连续性和服务交付。他的IT职业生涯始于一家制药公司，负责数据中心运营，并在生物技术公司担任过多个IT领导职位，包括在三年多前加入我们之前，曾在一家生物制药公司担任网络安全和基础设施方面的董事。

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我们还成立了一个跨职能的网络安全工作小组，由我们的首席财务官领导，担任主席，并由行政级别的领导人组成，负责 审查、修订和测试我们的网络安全政策和程序。

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为了阻止和发现网络威胁，我们定期为所有员工(包括兼职和临时员工)提供数据保护、网络安全和事件响应和预防培训，培训内容涵盖及时和相关的主题，包括社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密数据保护、资产使用和移动安全，并教育员工立即报告所有事件的重要性。我们还使用基于技术的工具来降低网络安全风险，并支持我们以员工为基础的网络安全计划。

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第二项。特性

我们的总部位于马萨诸塞州剑桥市宾尼街301号，拥有约71,562平方英尺的研发、实验室和办公空间。这份租约将于2029年到期。2021年7月，我们签订了为期12年的长期运营租约，在马萨诸塞州沃尔瑟姆扩建了一个约10.4万平方英尺的cGMP合规制造工厂我们于2024年1月31日通知房东，由于房东违反了Seyon租约对我们的义务，我们终止了Seyon租约，并将房产的占有权归还给房东，自2024年1月31日起生效。2024年2月20日，房东向我们送达了一份关于Seyon租赁的投诉，提交给马萨诸塞州高等法院。起诉书寻求宣告性判决，即我们非法终止了Seyon租约，并提出了违约损害赔偿要求。我们的答辩截止日期为2024年4月1日。我们将在这件事上大力捍卫自己的行为和权利。 未来，我们可以租赁、运营、购买或建造更多设施，以进行扩大的研究、开发和制造活动，并支持未来的商业运营。我们相信，我们目前的租约提供给我们的总空间足以满足我们在可预见的未来的需求，并将在需要时提供适当的额外空间。

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第三项。法律程序

在正常业务过程中，我们可能会不时受到法律程序和索赔的影响。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们没有受到任何重大法律程序的影响。

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第四项。煤矿安全信息披露

不适用。

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目录表

第II部

第5项。注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上交易代码为“GBIO”，自2020年6月16日起公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

我们普通股持有者

截至2024年2月29日，约有61名我们普通股的记录持有人。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

分红

自成立以来，我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的运营结果、财务状况、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

股票表现图表

下图显示了截至2023年12月31日(2020年6月12日(我们普通股的第一个交易日)收盘时，(I)我们的普通股，(Ii)纳斯达克综合指数和(Iii)纳斯达克生物技术指数)股东100美元现金投资的总回报。根据适用的美国证券交易委员会规则，所有价值都假定对所有股息进行全额再投资；然而，到目前为止，我们的普通股还没有宣布分红。下图所示的股东回报并不一定代表未来的表现，我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。

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目录表

本图表不应被视为“征集材料”，也不应被视为就交易法第18节而言的“存档”，或受该节规定的其他责任的约束，并且不应被视为通过引用纳入我们根据1933年证券法(经修订)或证券法提交的任何文件，无论该文件是在本文件日期之前或之后作出的，也不考虑任何此类文件中的任何一般合并语言。

首次公开招股所得款项的使用

2020年6月，我们完成了普通股的首次公开募股，据此，我们发行和出售了12,105,263股普通股，包括我们根据承销商全面行使认购额外股份的选择权而出售的1,578,947股，向公众公布的价格为每股19美元，总收益为230.0美元。

本次招股发行及售出的股份，均根据S一号表格《注册书》(档号：333-238608)依据证券法进行登记，并于2020年6月11日被美国证券交易委员会宣布生效。J.P.Morgan Securities LLC、Jefferies LLC和Cowen and Company，LLC担任联合簿记管理人，韦德布什·帕克格罗担任我们IPO的牵头管理人。

在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，我们获得的净收益总额约为210.7美元。承销折扣和佣金或发售费用均未发生或支付给我们的董事或高级管理人员或他们的联系人，或拥有我们普通股10%或以上的人，或我们的任何关联公司。

我们根据证券法第424(B)(4)条于2020年6月12日向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中描述的首次公开募股所得款项净额的计划用途没有重大变化。

最近出售的未注册证券

没有。

购买股票证券

没有。

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第6项。[已保留]

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目录表

第7项。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析

以下讨论和分析旨在提供与评估公司财务状况和运营结果相关的重要信息，包括评估来自运营和外部资源的现金流的数量和不确定性，以便投资者从管理层的角度更好地看待公司。以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告末尾的综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“风险因素”部分所述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们正在创新非病毒基因药物，为可能患有罕见和流行疾病的数亿患者提供持久、可治疗的治疗。我们正在开发两个截然不同的互补平台，我们相信这两个平台将使高度差异化的治疗应用成为可能。

我们的第一个平台是一个高效、高选择性的核酸ctLNP递送系统，该系统旨在避免肝和脾的非靶点清除，使ctLNPs能够持续存在于全身循环中，并允许高选择性和强大的配体驱动的靶向特定组织和细胞类型。识别和优化针对新组织和细胞类型的新配体是一个高效、灵活和模块化的过程，我们相信这可能使我们能够迅速扩大我们的产品组合。

我们的第二个平台是我们的新型iqDNA，这是我们ceDNA的优化变体，旨在使非整合的episome获得持久的高水平基因表达，同时避免长期以来阻止DNA在非病毒系统中使用的先天免疫传感器。支撑iqDNA平台的是我们高度可扩展的无衣壳制造工艺，该工艺使用我们专有的无细胞RE来规模化生产高纯度的iqDNA。

我们正在推进一系列计划，以高效和高度选择性地向T细胞、造血干细胞和肝细胞递送信使RNA或mRNA和/或iqDNA为指导。我们在T细胞方面的工作最初集中在体内这种细胞类型的重新编程用于治疗癌症和自身免疫性疾病。我们的HSC研究最初集中在体内针对血液疾病的造血干细胞的基因编辑，优先考虑镰状细胞疾病和β-地中海贫血。我们在肝细胞中的工作优先考虑血友病A，这是一种罕见的单基因疾病，由单基因突变引起，具有重大的未满足的需求，以及明确的发展生物标志物。他说：

我们计划通过开发离散的ctLNPs，将我们的产品组合扩大到包括视网膜、骨骼肌和中枢神经系统(CNS)在内的其他组织的其他适应症的计划，每个ctLNPs都具有独特的靶向配体，旨在为T细胞、HSCs和肝细胞或ETAP计划提供靶向性的mRNA和/或IqDNA递送。

2023年11月，在审查了战略重点，并决定实施战略重组后，我们的管理层和董事会决定实施战略重组，以投资于我们的ctLNP递送系统，开发全资拥有的肝外细胞类型项目，并为我们的血友病A主导项目和其他项目开发我们的iqDNA平台，我们宣布了一项战略重组，根据该战略重组，我们承担了RIF，并实施了包括cGMP准备就绪和制造费用在内的运营支出削减。作为重组的一部分，我们打算优先投资于开发我们的ctLNP递送系统，用于肝外细胞类型的全资项目，并为我们的血友病A主导项目开发iqDNA。2021年7月，我们签订了一项租赁协议，在马萨诸塞州沃尔瑟姆建造一个符合cGMP的制造设施，即Seyon设施。2024年1月31日，我们通知房东，由于房东违反了Seyon租约对我们的义务，我们终止了Seyon租约，并将房产的占有权归还给房东，自2024年1月31日起生效。2024年2月20日，房东向我们送达了一份关于Seyon租赁的投诉，提交给马萨诸塞州高等法院。起诉书寻求宣告性判决，即我们非法终止了Seyon租约，并提出了违约索赔

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目录表

损害赔偿。我们的答辩截止日期为2024年4月1日。我们将在这件事上大力捍卫自己的行为和权利。

2023年3月，我们与Moderna达成了一项合作与许可协议，即合作协议，通过将核酸靶向肝细胞和肝脏外的某些细胞，合作开发某些疾病的治疗方法。根据合作协议，双方同意在与脂质纳米颗粒、给药系统和核酸有效载荷有关的临床前研究项目上进行合作，每一方都获得在此类研究项目中使用和产生的知识产权的某些权利。

研究方案将根据缔约方组成的治理委员会制定的研究计划和相关研究预算进行。Moderna将在与此类研究计划和预算一致的范围内，报销我们因开展研究项目而产生的内部和外部成本。根据合作协议，双方将单独负责自己的临床开发和产品商业化。

此外，在支付期权行使费后，Moderna拥有独家选择权，可以根据我们指定的某些知识产权获得全球独家、可分许可的许可，以开发、制造和商业化(A)包含针对(I)多达两个肝脏靶点、(Ii)多达两个商定的非肝脏靶点和(Iii)第三个肝脏或非肝脏靶点的硝普钠递送系统和核酸有效载荷的产品，以及(B)独立的计划产品，该产品包括针对任何商定的免疫细胞类型或细胞靶点中的基因和蛋白质靶点的硝普钠递送系统。

根据合作协议的条款，2023年4月，Moderna向我们预付了4000万美元，并向我们支付了750万美元的预付研究资金。此外，我们有资格在完成指定的开发、监管、商业和销售里程碑事件、研究期限延期费用和独家延期费用后获得高达18亿美元的里程碑付款。根据特定情况的减少，我们也将有权获得分级特许权使用费：(I)针对Moderna已行使独家许可期权的肝脏目标和非肝脏目标的许可产品的销售，从高个位数到低两位数不等，以及(Ii)针对独立计划产品，包括独家许可的独立计划产品的个位数的销售。考虑到Moderna根据专注于发现和开发针对商定免疫细胞类型的ctLNPs的研究计划所产生的与LNP相关的知识产权项下向我们授予的非独家许可，我们同意就包含mRNAs的独立计划产品的销售向Moderna支付从低个位数到中个位数的分级使用费，但在特定情况下可能会减少。

关于合作协议，吾等与Moderna订立股份购买协议，据此，吾等以每股6.14美元的价格向Moderna发行及出售5,859,375股普通股，总购买价为3,600万美元。此外，根据购股协议，在若干条款及条件的规限下，Moderna有权(按交易完成后的基准)购入最多3.06%的普通股已发行股份，作为吾等未来至少2,500万美元的股权融资。有关我们与Moderna的合作及其会计核算的更多信息，请参阅附注4，合作和许可协议。

自2016年10月成立以来，我们将几乎所有资源集中在构建我们的非病毒遗传药物平台、建立和保护我们的知识产权组合、进行研发活动、开发我们的制造工艺、组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们预计，未来几年确认的任何收入将主要来自我们目前与Moderna的合作以及我们未来可能达成的任何其他合作。从历史上看，我们的运营资金来自出售可转换为可转换优先股的工具(2017年转换为可转换优先股)、销售可转换优先股(2020年转换为普通股)、以承销方式公开发行、在市场上发行和私募发行普通股的收益，以及我们与Moderna合作的合作收入。2020年6月，我们完成了首次公开募股，据此，我们发行和出售了12,105,263股普通股，包括我们根据充分行使承销商购买额外股份的选择权而出售的1,578,947股。扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用后，我们获得了210.7美元的净收益。在……里面

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目录表

2021年1月至2021年1月，我们在后续公开发行中发行和出售了9,200,000股普通股，包括我们根据承销商全面行使认购额外股份选择权而出售的1,200,000股股票，扣除承销折扣和佣金以及其他发售费用后，净收益为211.3美元。2021年8月，我们达成了一项“按市价”销售协议，根据该协议，我们可以不时出售我们普通股的股票，总发行价最高可达250.0美元。截至2024年3月6日，也就是本Form 10-K年度报告的发布日期，根据本销售协议，我们已发行和出售了1,795,524股普通股，净收益为1,230万美元。2023年3月，就与Moderna订立的购股协议，吾等以每股6.14美元的价格向Moderna发行及出售5,859,375股普通股，总买入价为3,600万美元。

从历史上看，我们遭受了严重的运营亏损。我们能否产生任何产品收入或足以实现盈利的产品收入，将取决于我们可能开发的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的财年，我们报告的净亏损分别为1.266亿美元、136.6美元和119.2美元。截至20223年12月31日，我们的累计赤字为5.714亿美元。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，特别是如果我们：

我们不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成临床开发，并获得监管部门对我们可能开发的任何候选产品的批准。如果我们获得监管机构对我们可能开发的任何候选产品的批准，我们预计将产生与发展我们的商业能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中产生可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和/或许可安排(包括我们与Moderna的合作)为我们的运营提供资金。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。如果我们未能在需要时或在我们可接受的条款下筹集资金或达成此类协议，我们将被要求推迟、限制、减少或终止我们的一个或多个候选产品的未来商业化。

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目录表

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2027年下半年的运营费用和资本支出提供资金。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们预计我们将能够在多长时间内为我们的业务提供资金。我们可以比目前预期的更早使用可用的资本资源，在这种情况下，我们将被要求获得额外的融资，这些融资可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。见“--流动性和资本资源”。

我们运营结果的组成部分

协作收入

我们的收入包括协作收入，包括根据我们的协作和许可协议赚取的被确认为许可证付款、研究资金和里程碑付款的金额。

运营费用

研发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的探索努力和我们的计划开发，其中包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们为将来收到的用于研究和开发活动的商品或服务支付的预付款被记录为预付费用。预付金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。

我们的外部研发费用包括支付给与我们的研究、临床前和制造活动相关的顾问、承包商、CDO和CRO的费用和其他成本。我们没有将我们的研发成本分配给特定的项目，因为成本部署在多个项目和我们的平台上，因此没有单独分类。我们预计，随着我们将项目推进到临床开发并扩大我们的发现、研究和临床前，我们的研究和开发费用将大幅增加

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目录表

近期和未来的活动。目前，我们无法准确估计或知道完成我们可能开发的任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时间和成本。我们的任何候选产品的成功开发都具有很大的不确定性。这是由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，包括：

对于我们可能开发的任何候选产品，这些变量中的任何一个结果的变化都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们可能开发的任何候选产品的批准。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括与人事有关的费用，包括从事行政、法律、财务和会计及其他行政职能的雇员的薪金、福利、股票补偿和遣散费。一般和行政费用还包括法律、专利、咨询、投资者和公共关系以及会计和审计服务的专业费用，以及与设施有关的直接和分摊费用。

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目录表

我们预计，随着研究向临床研究的进展，未来我们的一般和行政费用将会增加，我们将增加员工人数。我们还预计，我们将继续产生大量与上市公司运营相关的会计、审计、法律、监管、合规、董事和高管保险成本，以及投资者和公关费用。

其他收入(费用)和利息收入，净额

其他收入(费用)和利息收入，净额包括从我们的投资现金余额和其他收入(费用)、杂费收入和与核心业务无关的收入。

所得税

自本公司成立以来，本公司并无就本公司发生的净亏损或于每一年度所赚取的研发税项抵免记录任何所得税优惠，因为根据现有证据的份量，本公司相信，本公司所有的净营业亏损结转及税项抵免结转极有可能无法实现。

截至2023年12月31日，我们有3.53亿美元的联邦净营业亏损结转，可用于抵消未来的应税收入，其中820万美元结转的总净营业亏损将于2036年开始到期，而剩余的344.8美元未到期，但其使用可能限于相当于年度应税收入80%的年度扣除。此外，截至2023年12月31日，我们结转的州净运营亏损为360.8美元，这些亏损可能可用于抵消未来的应税收入，并将于2036年开始的不同日期到期。截至2023年12月31日，我们还有联邦和州研发税收抵免结转分别为1,450万美元和800万美元，可用于减少未来的纳税义务，并分别于2036年和2033年开始的不同日期到期。由于我们自成立以来的累计净亏损历史，以及围绕我们未来产生应税收入能力的不确定性，我们在每个资产负债表日期都针对我们的递延税项净资产记录了全额估值准备金。

经营成果

下表汇总了我们的行动结果：

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目录表

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

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协作收入

在截至2023年12月31日的年度内，我们根据协作协议确认了590万美元的协作收入。在截至2022年12月31日的一年中，我们未确认任何协作收入。有关我们与Moderna的合作及其会计核算的更多信息，请参阅附注4，合作和许可协议。

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研发费用

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截至2023年12月31日的年度，研发支出为9360万美元，而截至2022年12月31日的年度，研发支出为9670万美元。与设施相关的成本减少了870万美元，主要是因为我们决定从建造Seyon设施过渡到使用外部洁净室设施。这些减少被临床前和制造成本增加560万美元所抵消，这主要是由支持我们的iqDNA平台进步的活动推动的。与人事有关的费用增加370万美元，主要是因为与2023年11月宣布的区域筹资框架确认的重组费用有关。

一般和行政费用

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截至2023年12月31日的财年，一般和行政费用为5,090万美元，而截至2022年12月31日的财年为4,450万美元。这个增加260万美元的设施相关成本主要是由于我们决定从建造Seyon设施过渡到使用外部洁净室设施后，与Seyon设施相关的租金支出。人事相关费用和基于股票的薪酬费用分别增加200万美元和80万美元，主要是由于与2023年11月宣布的区域筹资框架确认的重组费用有关。

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目录表

其他收入(费用)和利息收入，净额

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截至2023年12月31日的财年，其他收入(支出)和利息收入净额为1200万美元，而截至2022年12月31日的财年，支出为450万美元。在截至2023年12月31日的一年中，其他收入(支出)和利息收入净额的增加主要是由于我们的投资现金余额产生的利息增加。

经营业绩-截至2022年和2021年12月31日的年度

关于我们截至2022年12月31日的年度经营成果的讨论以及此类经营成果与截至2021年12月31日的年度经营成果的比较，请参阅我们于2023年2月23日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的10-K表格年度报告中的“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”。

流动性与资本资源

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们预计，在可预见的未来，由于我们支持我们的持续研究活动以及我们的计划和平台的开发，我们将产生巨额费用和运营亏损。我们还没有将任何候选产品商业化，我们预计在未来几年内不会从任何候选产品的销售中产生收入，如果有的话。我们预计，未来几年确认的任何收入将主要来自我们目前与Moderna的合作以及我们未来可能达成的任何其他合作。截至2023年12月31日，我们已根据与Moderna的合作协议确认了590万美元的协作收入。从历史上看，我们的运营资金来自出售可转换为可转换优先股的工具(2017年转换为可转换优先股)、销售可转换优先股(2020年转换为普通股)、以承销方式公开发行、在市场上发行和私募发行普通股的收益，以及根据我们与Moderna的合作支付的款项。2020年6月，我们完成了首次公开募股，据此，我们发行和出售了12,105,263股普通股，包括我们根据充分行使承销商购买额外股份的选择权而出售的1,578,947股。扣除承保折扣、佣金和其他费用后，我们获得了210.7美元的净收益。2021年1月至2021年1月，我们在后续公开发行中发行和出售了9,200,000股普通股，包括我们根据承销商全面行使认购额外股份选择权而出售的1,200,000股股票，扣除承销折扣和佣金以及其他发售费用后，净收益为211.3美元。2021年8月，我们达成了一项“按市价”销售协议，根据该协议，我们可以不时出售我们普通股的股票，总发行价最高可达250.0美元。截至2024年3月6日，也就是10-K表格年度报告的发布日期，根据本销售协议，我们已经发行和出售了1,795,524股普通股，净收益为1,230万美元。2023年3月，关于与Moderna的购股协议，我们以每股6.14美元的价格向Moderna发行和出售了5,859,375股普通股，总购买价为3,600万美元。截至2023年12月31日，我们拥有264.4美元的现金、现金等价物和有价证券。

现金流

下表汇总了我们在所列每个期间的现金来源和用途：

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经营活动

在截至2023年12月31日的一年中，经营活动使用了5,270万美元的现金，主要原因是我们净亏损126.6美元，被2,040万美元的非现金费用以及5,350万美元的运营资产和负债变化所抵消。*截至2023年12月31日止年度的营运资产及负债变动所提供的现金净额包括递延收入增加4160万美元，其他非流动资产减少140万美元，经营租赁负债增加1620万美元，应计费用及其他流动负债和应付账款增加540万美元，预付费用及其他流动资产减少320万美元，经营租赁使用权资产增加1060万美元，应收租户增加360万美元。

所有期间的应付帐款、应计费用和其他流动负债以及预付费用和其他流动资产的变化通常是由于我们业务的增长、我们研究计划的推进以及供应商发票和付款的时间安排。

投资活动

在截至2023年12月31日的年度内，投资活动使用的现金净额为970万美元，这是由于本年度购买的有价证券增加了4.053亿美元，物业和设备增加了740万美元，但有价证券的到期日增加了4.03亿美元。

融资活动

在截至2023年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为3,580万美元，主要包括向Moderna出售和发行普通股的净收益.

有关截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度现金来源和使用的讨论，请参阅我们于2023年2月23日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的财政年度Form 10-K年度报告中的“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”。

资金需求

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们推进临床前活动并启动我们正在开发的候选产品的临床试验时。我们的营运开支的时间和数额将主要视乎：

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截至2023年12月31日，我们的重要现金需求包括：

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2027年下半年的运营费用和资本支出提供资金。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们预计我们将能够在多长时间内为我们的业务提供资金。我们可以比目前预期的更早使用可用的资本资源，在这种情况下，我们将被要求获得额外的融资，这些融资可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。尽管我们与Moderna的合作可能会在未来收到潜在的付款，但我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金。如果我们通过发行股权证券来筹集更多资金，我们的股东可能会受到稀释。我们未来参与的任何债务融资都将导致固定支付义务，并可能涉及一些协议，包括授予我们资产的担保权益，以及限制我们采取具体行动能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出、授予资产留置权、赎回股票或宣布股息，这些都可能对我们开展业务的能力产生不利影响。我们筹集的任何债务融资或额外股本可能包含可能对我们普通股股东的持股或权利产生不利影响的条款。

如果我们无法在需要时筹集足够的资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划，或我们可能开发的任何候选产品的商业化，或者无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机。如果我们通过与第三方的合作或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。

有关与我们的大量资本要求相关的额外风险，请参阅“风险因素”。

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关键会计政策和重大判断和估计

我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。在编制我们的合并财务报表和相关披露时，我们需要做出影响综合财务报表中资产、负债、成本和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的主要会计政策在本年报其他部分的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对编制综合财务报表所使用的判断和估计最为关键。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计某些应计的研究和开发费用。这一过程涉及在我们还没有收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所提供的服务的水平和为该服务产生的相关成本。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括与支付给下列人员的费用有关的费用：

我们根据与提供服务和供应材料的多个CRO和CDMO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力进行估计，并记录与合同研究和制造相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务绩效的实际时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计项目。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。虽然我们的大多数服务提供商按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们支付所提供服务的欠款发票，但有些服务提供商需要预付款。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。我们将这些费用作为预付费用记录在我们的合并资产负债表上。

收入确认

我们签订了会计准则编码主题606“与客户的合同收入”或ASC 606范围内的合作协议，根据该协议，我们向某些潜在的候选产品授权并执行研究和开发服务。

根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期为换取这些商品或服务而获得的对价。为了确定对于被确定在ASC 606范围内的合同要确认的适当的收入量，

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我们执行以下五个步骤：(1)确定合同中承诺的货物或服务；(2)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(3)衡量交易价格，包括对可变对价的限制；(4)将交易价格分配给履约义务；(5)当我们履行每项履约义务时或作为履行义务时确认收入。只有当我们可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转移给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。有关进一步讨论，请参阅附注2，收入确认。

本年度报告所包括的综合财务报表附注2披露了近期发布的可能影响本公司财务状况和经营结果的会计声明的说明。

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项目7A。关于市场风险的定量和定性披露

利率市场风险

我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2023年12月31日，我们拥有2.644亿美元的现金、现金等价物和有价证券。在截至2023年12月31日的年度内，我们没有对我们的可销售债务证券记录任何减值费用。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的大部分投资都是短期证券。利率变动将导致这些金融工具的公允价值净值发生变化，原因是当前市场利率与购买该金融工具之日的市场利率之间存在差异。截至2023年12月31日，假设我们所持资产的整个收益率曲线利率上升100个基点，将导致我们所持资产的公允价值减少90万美元。我们目前不寻求对冲这种受利率波动影响的敞口。由于利率的变化，我们没有、也没有预期会面临重大风险。

交易对手信用风险

由于发行人信用评级的潜在变化，我们的投资组合受到交易对手信用风险的影响。债务证券发行人的信用评级下调或信贷市场进一步恶化可能导致债务工具的公允价值下降。我们的投资准则禁止投资于拍卖利率证券，我们不认为我们有任何与抵押贷款证券或与之相关的衍生品(如信用违约互换)相关的损失的直接风险敞口。

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第8项。财务报表和补充数据

我们的财务报表和我们独立注册会计师事务所的报告一起列在页面上。134穿过162本年度报告的表格10-K。

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第9项。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

没有。

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项目9A。控制和程序

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在总裁、首席执行官和首席财务官(分别是首席执行官和首席财务会计官)的参与下，对截至2023年12月31日的披露控制程序的有效性进行了评估。《交易法》第13a-15(E)条和第15d-15(E)条规则中所定义的披露控制和程序一词，是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则规定的期限内得到记录、处理、汇总和报告。

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表格。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据《交易所法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，以便及时做出关于要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理部门在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。基于对我们截至2023年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的总裁兼首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理保证水平下是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。财务报告内部控制是指由总裁及首席执行官、财务总监设计或监督，并由董事会、管理层及其他人员实施的程序，旨在根据公认会计原则对财务报告的可靠性和对外财务报表的编制提供合理的保证。我们对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者对政策或程序的遵守程度可能会恶化。

我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》框架对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这项评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2023年12月31日起有效。

财务报告内部控制的变化

在截至2023年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(根据外汇法案规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生重大影响或合理地很可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

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项目9B。其他信息

董事和高级职员交易安排

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我们的董事或高级职员 通过或已终止规则10b5-1交易安排或非规则10b5-1交易安排(定义见S-K条例第408(C)项)。

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项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

不适用。

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第III部

第10项。董事、行政人员和公司治理

本条款10所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于2024年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

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第11项。高管薪酬

本条款所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于2024年股东周年大会的最终委托书中，除S-K法规第402(V)项所要求的信息外，本文通过引用将其并入本文。

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第12项。某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项

本第12项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2024年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

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第13项。某些关系和相关交易，以及董事的独立性

本条款13所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2024年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

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第14项。主要会计费用及服务

本条款14所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2024年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

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第IV部

第15项。展品、财务报表附表

1.财务报表

有关本文件所列财务报表一览表，见合并财务报表索引请参见第页133本年度报告的表格10-K，通过引用并入本项目。

2.财务报表附表

财务报表附表已被省略，因为它们要么不是必需的，要么不适用，或者这些信息已列入合并财务报表或其附注。

3.展品

展品索引

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