用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是，不是，x
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每一份交互数据文件。是的，不，不，
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。O
注册人于其最近完成的第二财政季度的最后一个营业日并非上市公司，因此无法计算截至该日由非关联公司持有的投票权和无投票权普通股的总市值。注册人的普通股于2024年2月2日在纽约证券交易所开始交易。
本年度报告表格10—K，或年度报告，包含有关我们和我们的行业的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。本年度报告中包含的历史事实陈述以外的所有陈述，包括有关我们的计划、目标、目标、策略、未来事件、未来收入或业绩、融资需求、计划或与候选产品、市场和业务趋势相关的意图的陈述，均为前瞻性陈述。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前的预期和预测。在某些情况下，您可以识别前瞻性陈述，因为它们包含诸如“预期”、“相信”、“可以”、“设想”、“继续”、“可能”、“设计”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目标”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应”、“目标”、“将”、“目标”、“将”或“将”等词语，"或这些词或其他类似术语或表达的否定。
这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就存在重大差异。前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
这些前瞻性陈述反映了我们管理层对未来事件的信念和看法，并基于截至本年报日期的估计和假设，并受风险和不确定性影响。此外，“我们相信”的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和意见。该等陈述乃基于截至本年报日期我们可获得的资料，虽然我们相信该等资料构成该等陈述的合理基础，但该等资料可能有限或不完整，我们的陈述不应被理解为表明我们已对所有可能可用的相关资料进行详尽的查询或审阅。这些陈述本身就具有不确定性，投资者被警告不要过分依赖这些陈述。
请阁下仔细审阅我们在“第1A项”下所作的有关风险及其他可能影响我们业务及经营业绩的因素的披露。本年度报告以及我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的其他报告中的风险因素。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些无法预测或量化，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与这些陈述中预测的结果存在重大差异。此外，我们在一个竞争激烈和快速变化的环境中运营。新的风险不时出现。我们的管理层无法预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能作出的任何前瞻性陈述中所载的结果有重大差异的程度。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。
我们在本年报后发表的任何公开声明或披露，如修改或影响本年报所载任何前瞻性声明，将被视为修改或取代本年报中的此类声明。除法律要求外，我们没有义务公开更新这些前瞻性陈述，或更新实际结果可能与任何前瞻性陈述中预期的结果存在重大差异的原因，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。
我们是一家临床阶段的生物制药公司，其使命是通过利用神经生物学开发个性化和高效的治疗方案来重新定义精神病学。基于我们的创始人Amit Etkin博士十多年的研究，我们的目标是深入了解大脑功能，并通过使用治疗方法，如果获得批准，针对特定患者人群，更有效地匹配患者的正确药物。因此，我们相信我们可以帮助患者避免在找到一种他们有反应的治疗方法之前尝试多种无效治疗方法的漫长过程，这可能帮助患者更快地康复。通过我们的可扩展和专有的Precision Psychiatry Platform，或我们的平台，将严格的数据科学和强大的分析应用于神经认知评估，脑电图和可穿戴设备收集的数据，我们的目标是发现基于大脑的生物标志物，以更好地识别哪些患者更有可能对我们的新候选产品做出反应。我们的方法旨在通过使用神经生物学特征识别更同质的患者群体，改善患者结局，增加临床成功的可能性和我们候选产品的商业影响力。我们建立在并利用来自数千名中枢神经系统或CNS疾病患者的纵向临床和生物标志物数据集的基础上，我们认为这是在众多患者人群中应用我们的方法的基础。最终，如果我们取得成功，我们相信我们的方法可以大大改善传统的、全能的方法来开发中枢神经系统药物。我们目前的管道包括五个临床阶段的资产，最初针对重度抑郁症（MDD）和精神分裂症人群，这些人群的特征是独立的基于大脑的生物标志物。我们的每种临床阶段候选产品都至少通过初始I期临床试验进行了评估，并观察到耐受性良好。我们最先进的项目，包括正在进行的后期（2b或更高版本）试验中评估的两个候选产品，都得到了前瞻性复制的临床活性证据的支持。
我们已经成功完成了两个最先进的候选产品ALTO—100和ALTO—300的2a期临床试验，各有200多名患者。在每项试验中，我们确定了基于客观定义的生物标志物特征表现出更大反应的患者人群，然后在同一试验中的独立数据集中前瞻性地复制这些生物标志物发现。基于这些生物标志物的发现，我们在以客观生物标志物为特征的MDD患者中启动了一项安慰剂对照、双盲、随机化2b期试验。具体而言，在ALTO—100 2b期试验中，我们招募了266名以认知生物标志物为特征的MDD患者，我们预计将在2024年下半年报告该试验的顶线数据；在ALTO—300 2b期试验中，我们招募了200名MDD患者，其特征是脑电图，或EEG，生物标志物，我们预计将在2025年上半年公布这项试验的顶线数据。我们估计这两个独立的生物标志物中的一个或两个存在于总体MDD人群的大约四分之三。
除了我们最先进的两个项目外，我们预计将在2024年上半年启动概念验证（POC）试验，评估ALTO—101和ALTO—203。ALTO—101正在开发用于患有与精神分裂症或CIAS相关的认知障碍的患者，ALTO—203正在开发用于患有MDD和更高水平的快感缺乏或缺乏动力或快乐的患者。我们预计将分别在2025年和2025年上半年报告这些试验的顶线数据。我们还计划开发ALTO—202，我们的新的口服N—甲基—D—天冬氨酸，或称NMDA，受体拮抗剂，用于治疗MDD患者。
我们的平台和差异化方法旨在打破目前CNS药物开发和临床护理中的标准做法的试错方法。我们在平台开发和应用中利用的数据来自多个来源，包括专有研究、商业许可和公开可用的数据库。我们通过自己的临床试验生成的数据，结合通过许可证或研究合作获得的各种数据集，总计约250 TB的临床和生物标志物数据，这些数据已用于开发和增强我们旨在发现预测性生物标志物的方法。我们的平台和方法采用现代工具来测量人类神经生物学，结合严格的数据科学分析，以发现并前瞻性复制生物标志物应答者或患者，这些患者可能对我们的新候选产品表现出更好的临床反应。我们认为这种方法具有潜在的特征。我们使用这些特征来识别药物，通过放大每个候选产品的影响，从而产生差异化的药物概况，从而增加临床成功的概率。然而，我们基于平台发现和开发候选产品的方法是新颖的，尚未用于其他CNS产品的批准。我们目前预计，我们用于定义基于大脑的生物标志物的方式，对于我们的一些候选产品，可能需要我们开发并获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于伴随的候选产品的伴随诊断。我们希望在我们结束时与FDA就伴随诊断的发展展开讨论，
计算机化神经认知电池：神经认知任务已经被用于神经心理学评估几十年来，以帮助研究人员了解核心领域的认知功能，如记忆，处理速度，注意力和执行功能。我们已经在我们的专有电池Spectra中实现了经过充分验证的神经认知任务的数字版本，我们使用该电池测试和表征跨认知领域的患者。
脑电图（EEG）：EEG是一种非侵入性测试，用于测量大脑中的电活动。虽然EEG更常用于评估癫痫发作，但在神经精神疾病和治疗中，EEG对临床相关脑电波模式的敏感性有着长期的跟踪记录。我们利用机器学习从EEG信号中识别潜在有用的特征。
除了识别可能的药物应答者外，我们还在早期临床开发中部署了我们的平台，旨在使用这些生物标志物模式来有力地表征药物对人脑的影响，从而为以适用生物标志物为特征的患者人群的后期临床开发提供剂量和适应症选择。再加上我们确定可能的药物应答者的过程，我们的方法与传统的、包罗万象的CNS药物开发有意义地区分开来，在这种开发中，人们对药物对人类大脑的影响知之甚少。传统方法导致临床开发的所有阶段CNS药物开发的失败率很高，精神病学和神经病学的I期批准的可能性分别为7.3%和6.2%。通过我们的差异化方法，我们的目标是在开发早期更好地表征我们的候选产品和我们的目标人群，以改善CNS后期临床开发的高失败率。我们的平台未经证实，目前支持我们方法的临床证据是初步和有限的，因此，不能保证我们的方法将导致我们的治疗候选药物的批准率增加。
精神健康状况是全球残疾的主要原因。目前的估计表明，超过50%的美国人口将在其一生中被诊断出患有精神疾病，估计2020年美国将花费2800亿美元用于精神健康服务。我们认为，目前可用的治疗方法的局限性（通常对大部分患者无效）是导致成本上升的关键因素。我们相信，通过专门针对任何精神病诊断中个体患者大脑功能的异质性改变而量身定制的精确药物可以实现更好的结果。虽然个性化医疗在肿瘤学等领域取得了重大进展，但神经精神病学药物开发和患者治疗在很大程度上仍然没有针对性。
在我们的两个主要适应症（MDD和精神分裂症）中，人群的数量和临床需求是显著的。MDD是最普遍和最具能力的疾病之一，估计2100万或8.3%的美国成年人在2021年至少经历一次严重抑郁发作。尽管已获得批准的药物，但绝大多数患者在标准治疗方案后没有达到足够的反应。此外，大多数抗抑郁药通过类似的机制发挥作用，对于那些主要针对单胺神经递质（如血清素和多巴胺）的药物没有反应的患者，几乎没有真正的创新。精神分裂症是一种终身的、高度衰弱的精神健康疾病，截至2020年，在美国影响了大约280万成年人。目前可用的药物通常针对精神分裂症的阳性症状，尽管认知和阴性症状普遍存在，并且通常与功能障碍有很强的相关性，但没有批准的药物。
ALTO—100是一种新的小分子，已显示出促神经发生/神经可塑性作用机制的证据，我们认为它结合了一种不被其他CNS治疗剂靶向的受体，这将使其成为同类药物的首选药物。我们从Palisade Bio获得了Alto—100，Inc.（f/k/a Neuralstem Inc.），或者帕利赛德2023年1月，我们公布了评估ALTO—100的2a期试验结果，其中以认知受损为特征的MDD患者对ALTO—100的反应明显优于没有客观定义的认知受损的患者。根据2a期试验的结果，我们将ALTO—100推进到一项正在进行的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，用于266名以认知生物标志物特征为特征的MDD患者。2b期试验于2023年1月启动，我们预计将于2024年下半年报告该试验的顶线数据。此外，我们在2023年9月的2a期试验中报告了PTSD队列的结果，其中我们观察到相同的认知不良生物标志物也可预测PTSD患者对ALTO—100的反应。假设正在进行的MDD患者试验的2b期数据为阳性，我们还计划启动ALTO—100 PTSD的2b/3期项目。我们拥有ALTO—100开发和商业化的全球权利，并采用了强大的知识产权战略。我们已经发布和正在申请的专利或专利申请，我们认为这些专利或专利申请将至少提供2043年的保护。
ALTO—300是一种具有抗抑郁特性的小分子褪黑素能（MT1和MT2）激动剂和褪黑素能（5—HT 2C）拮抗剂。我们正在开发的候选产品ALTO—300已在欧洲和澳大利亚获批为抗抑郁药，国际非专利名称阿戈美拉汀。我们只在美国开发Alto—300。我们最近完成了一项2a期临床试验，评估ALTO—300作为MDD患者的辅助治疗。我们观察到并前瞻性地复制了ALTO—300的反应，通过抑郁症状的改善来衡量，与没有该特征的组相比，在以机器学习衍生的EEG生物标志物特征为特征的患者组中。根据2a期试验的结果，我们
将ALTO—300纳入美国正在进行的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，用于200名以EEG生物标志物为特征的MDD患者。这项2b期试验于2023年6月启动，我们预计将于2025年上半年报告这项试验的顶线数据。我们在美国开发的ALTO—300受一项未决专利申请的保护。我们在美国拥有Alto—300专利权，并相信我们的Alto—300专利组合至少提供2044年的保护。
ALTO—101是一种新型的小分子磷酸二酯酶4抑制剂，或PDE 4i，我们正在开发用于治疗CIAS。我们从赛诺菲获得了ALTO—101的独家使用权。ALTO—101已经在多个I期试验中进行了研究，其中它显示了人脑渗透，并且观察到在治疗相关剂量范围内耐受性良好。我们最近完成的I期试验的数据表明，ALTO—101对认知加工（EEG）和认知测试表现的强大影响。基于这些数据，我们计划在2024年上半年启动一项概念验证试验，评估ALTO—101在CIAS患者中的作用，并预计在2025年报告该试验的顶线数据。我们正在与MedRx合作开发贴剂制剂中的ALTO—101作为药物/器械组合—我们相信该制剂将能够递送稳态浓度的药物。我们拥有ALTO—101的开发和商业化的全球权利，并有一项临时专利申请，以保护候选产品在我们正在开发的适应症中的使用。我们相信，我们的ALTO—101专利申请将提供至少2044年的保护。
ALTO—203是一种新型小分子组胺H3受体反向激动剂。我们从Teva Pharmaceutical Industries，Ltd.及其子公司Cephalon，Inc.收购了ALTO—203，或者一起Teva我们目前正在开发ALTO—203，用于治疗MDD和更高水平的快感缺乏患者。在由其发起人完成的一项I期试验中，ALTO—203显示出主观积极情绪的急剧增加，相当于或大于莫达非尼，莫达非尼是一种FDA批准的药物，通过多巴胺增强机制发挥作用。我们认为，这些积极的情绪效应使ALTO—203能够独特地解决MDD和更高水平快感缺乏患者的未满足需求。之前在一项I期试验中评价了ALTO—203，以评价Teva的耐受性，并且在研究中耐受良好。根据ALTO—203的活性IND，我们计划在2024年上半年启动一项II期POC试验，在MDD和更高水平的快感缺乏患者中评估ALTO—203，并预计在2025年上半年报告该试验的顶线数据。我们拥有ALTO—203开发和商业化的全球独家权利。ALTO—203的开发受到强大的知识产权保护，包括已发布的专利和正在申请的专利，我们认为这些专利至少提供了2044年的保护。
ALTO-202是一种研究中的NMDA受体GluN2B亚单位的口服生物利用拮抗剂。NMDA受体是谷氨酸的受体，谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，其过度释放与兴奋性毒性引起的脑损伤有关。NMDA受体拮抗剂如氯胺酮及其对映体埃斯氯胺酮的抗抑郁作用支持了谷氨酸能系统在抑郁症中的参与。鉴于NMDA受体拮抗剂的抗抑郁活性的证据，以及目前使用的缺点，我们计划在MDD中开发ALTO-202作为口服GluN2B拮抗剂。我们从Cerecor Inc.(N/k/a Avalo Treateutics，Inc.)或Cerecor那里获得了ALTO-202的全球独家授权。在我们获得ALTO-202的许可之前，Essex Chemie AG和Cerecor对其进行了10项临床试验的评估，其中包括5项1期安全性和药代动力学试验、2项MDD的2期试验、一项关于难治性抑郁症的试点研究，以及2项针对帕金森氏病患者的1b期试验。在整个试验中，ALTO-202的耐受性很好，最常见的不良反应是血压升高、头晕、嗜睡和感觉异常(麻木或刺痛感)。
其他管道项目。此外，我们还利用我们的专有见解来发现和开发新的药效学协同组合。2022年12月，我们宣布了一项第一阶段试验的结果，在该试验中，我们的一种专有研究组合药物显示出显著的促进认知功能的效果。
我们由斯坦福大学精神病学教授、医学博士阿米特·埃特金于2019年创立，旨在为心理健康和神经精神病学带来革命性的变化。通过在斯坦福大学十多年的研究，埃特金博士认识到了打破传统中枢神经系统药物开发停滞的机会。从肿瘤学等其他领域学习，他致力于更好地了解个体患者生物学，并重新定义精神疾病的诊断和治疗。Alto成立的目标是应用神经生物学的见解来识别和开发个性化、高效和临床差异化的治疗方案。我们的管理团队拥有广泛的临床和科学专业知识，由CNS药物开发和商业化、生物标记物分析、金融和法律领域的领导者组成，在生物制药行业拥有丰富的经验。迄今为止，我们的管理团队
·利用我们的平台和专有方法来改善患者结果，增加神经精神药物开发临床成功的可能性。基于对神经生物学和基于脑的生物标记物的深入了解，我们设计了我们的平台和方法，以使患者组与适当的药物保持一致，我们相信这种方式可以很容易地进行商业扩展。我们的专有方法依赖于严格的分析，使用患者衍生的数据来发现并前瞻性地复制可能的药物应答者的生物标记物签名。我们的方法与传统的CNS临床药物开发有明显的不同，传统的CNS临床药物开发经常失败，原因包括依赖小型早期研究的结果，非重复的后期临床分析，缺乏生物驱动的患者定义，以及缺乏药物对人脑影响的知识。因此，传统中枢神经系统临床药物开发中的临床风险降低通常直到开发后期才会发生。我们相信我们的平台和方法可以增加我们药物开发工作的成功概率，我们将继续利用我们的平台和方法，包括我们的机器学习方法和临床专业知识，来推进我们的新候选产品管道。
·先进的ALTO-100药物，用于治疗以神经认知生物标志物为特征的MDD患者。ALTO-100是一种新的小分子，已经显示出促进神经发生/神经可塑性的作用机制。我们认为，ALTO-100可以结合现有中枢神经系统疗法没有靶向的受体，如果获得批准，这将使其成为一流的药物。我们估计，在我们的2a期临床试验中，大约40%的MDD患者具有认知能力较差的生物标志物，我们已经证明，这种生物标志物可以预测使用AALTO-100的治疗会有更好的反应。根据在我们的2a阶段试验中观察到的前瞻性重复结果，我们已经将ALTO-100推进到正在进行的双盲、安慰剂对照的2b阶段试验，对象是266名以这种神经认知生物标志物为特征的MDD患者。2b阶段试验于2023年1月启动，我们预计将在2024年下半年报告该试验的背线数据。在这次试验获得成功数据之前，我们计划将ALTO-100推进到第三阶段计划。
·先进的ALTO-300(Agomelatine)作为以脑电生物标志物为特征的MDD患者的辅助治疗。Agomelatine是欧洲和澳大利亚批准的抗抑郁药。我们估计大约50%的MDD患者有我们发现的脑电生物标记物。根据我们最近完成的2a期试验的前瞻性重复结果，并基于迄今分析的大量患者，我们已将ALTO-300推进到200名以脑电生物标记物为特征的MDD患者的双盲、安慰剂对照2b期试验。在这次试验获得成功数据之前，我们计划将ALTO-300推进到第三阶段计划。
·推进ALTO—101、ALTO—203和我们在富含生物标记物的患者人群中的其他临床阶段项目。我们的早期临床阶段管道由具有独特机械效应和高度差异化特征的化合物组成。我们计划利用我们的平台开发这些候选产品，以满足长期难以治疗的高需求患者人群。基于在人体中观察到的药效学效应，我们计划在2024年上半年启动评估ALTO—101和ALTO—203的概念验证试验。我们预计将分别在2025年和2025年上半年公布这些试验的顶线数据。ALTO—101正在开发用于CIAS患者，而ALTO—203则针对MDD和更高水平的快感缺乏患者。我们还计划开发ALTO—202，我们的新的口服NDA受体拮抗剂，用于治疗MDD。在正在进行或计划中的临床试验获得成功数据之前，我们计划将这些候选产品推进到后期开发阶段。
·通过战略性地评估授权和收购机会来扩大我们的渠道。我们认识到CNS药物的开发具有挑战性。临床失败率高为我们提供了一个令人信服的机会，利用我们的经验，神经精神药物开发的专有方法，以及我们平台的见解，评估，并成为一个有吸引力的合作伙伴，在许可或共同开发和共同商业化的机会。我们计划寻求机会，在临床适应症的新候选产品上进行许可、收购或合作，
·选择性地与我们的候选产品合作，以最大限度地提高其对患者和股东的价值。随着我们推进候选产品的开发，除了我们可能建立的内部商业能力外，我们还可能选择性地与全球制药公司合作，以最大限度地提高目标候选产品和强大的知识产权组合的价值。我们可以寻求通过外部能力最好地实现发展效率和（或）所需商业基础设施的伙伴关系。
精神健康状况是全世界残疾的主要原因之一。据估计，约50%的美国人口将在其一生中的某个时间点被诊断出患有精神疾病，预计该数字将因COVID—19大流行而进一步增加。心理健康是美国医疗保健支出的最大驱动力之一，2020年估计有2800亿美元用于心理健康服务，比过去十年增长了60%以上。导致这些成本的一个重要因素是，目前可用的治疗方法对许多人不起作用，导致大量精神健康状况患者得不到治疗或症状未解决。我们认为，目前精神健康患者的次优治疗环境以及精神健康的重大成本负担的一个关键因素是缺乏针对性或精准的药物。我们相信，通过精确的药物可以实现更好的结果，这些药物基于对患者大脑功能和功能障碍的特定模式的理解，并且专门针对任何精神病诊断中个体患者的大脑功能的异质性改变而定制。虽然个性化医疗在肿瘤学等领域取得了重大进展，但神经精神病学领域继续以无指导的方式开发和部署治疗方法，尽管人们普遍意识到精神健康障碍的临床定义掩盖了巨大的生物异质性。因此，药物开发工作通常耗时长，费用高昂，而且往往以失败告终。FDA批准的中枢神经系统药物通常具有相当温和的整体疗效，这是由少数患者的反应良好，而大多数患者的反应不佳。我们认为，精神健康药物开发的下一个重大进展需要有针对性的患者选择，以匹配特定患者人群最有可能引起反应的药物，目标是提高这些人群的疗效，降低药物开发的风险。
MDD是一种精神疾病，其特征是情绪低落、快感缺乏、注意力不集中和决策能力差以及睡眠和食欲变化。它是最常见和最具破坏力的医学疾病之一，根据世界卫生组织的说法，是全世界残疾的主要原因。根据美国国家心理健康研究所的数据，2021年，美国约有2100万成年人，即8.3%的成年人经历过一次严重抑郁发作。目前MDD的治疗选择包括心理治疗和药物治疗，选择性5—羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和长春诺宁—去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）是最常用的抗抑郁药。SSRIs主要提高大脑中的血清素水平，而SNRIs同时提高血清素和去甲肾上腺素水平。尽管有这些可用的药物，但MDD患者的需求仍然没有得到满足。例如，在STAR * D研究中，一项由美国国家精神卫生研究所资助的合作研究，并于2006年首次发表，只有35%的患者在积极的四步抗抑郁算法治疗后抑郁症缓解，包括SSRI，SNRI，三环抗抑郁药和认知疗法。处方数据还显示，美国约13%的成年人正在服用抗抑郁药物，其中大多数药物通过类似的机制发挥作用。
精神分裂症是一种严重的，使人衰弱的，终身的精神健康障碍，目前的治疗景观不足。截至2020年，美国约有280万人患有精神分裂症。目前可用的抗精神病治疗主要针对精神分裂症的阳性症状，但对认知和阴性症状基本无效，这些症状对长期功能和残疾最具决定性。尽管近90%的精神分裂症患者经历了认知障碍，但目前还没有批准的仅针对这些症状的药物。我们相信，针对精神分裂症认知方面的新药将很好地获得重大的商业成功，特别是如果针对那些将从该干预中受益最多的患者。
我们的方法利用大脑功能测量和数据科学的进展，开发新型的精确神经精神药物，目标是改善患者的预后并增加临床成功的可能性。在过去的十年里，通过在斯坦福大学Etkin博士实验室的工作和Alto的内部研发工作，
我们已经磨练了我们的方法，该方法旨在通过利用神经认知评估，脑电图，睡眠和活动模式，通过可穿戴设备测量，可重复地预测治疗结果。通过分析从多种治疗方法中收集的数据，包括新型和已知的抗抑郁药、神经刺激和心理治疗，我们观察到了强烈支持我们方法的趋势。我们现在正在利用我们的平台和方法来指导我们候选产品的后期临床试验。我们相信，我们独特的方法具有以下主要优势：
·有效的药物开发。我们的平台旨在使我们能够在开发早期全面表征药物对大脑的影响，并有效地识别更有可能对特定候选产品产生反应的患者人群。在识别特定患者人群进行治疗时，我们的方法旨在更好地翻译早期药效学信号，并可能提高临床试验的成功率，并提供差异化的商业策略。这种方法与传统的CNS药物开发形成鲜明对比，在传统的CNS药物开发中，早期的探索性研究往往无法转化为后期的临床成功和批准。
·成本效益。我们相信，为具有生物学特征的患者人群和可能的药物应答者开发候选产品可以提高这些人群中的疗效，这可能使我们能够在更具成本效益的试验中证明具有统计学意义的效果，患者数量比以前的神经精神病试验更少。我们在生物标志物收集方面的专业知识也使我们能够利用内部临床运营资源进行试验，相对于利用更典型的外包临床开发模式的可比试验，这可以显著降低试验成本。
·对诊断的独特见解。由于我们的平台利用了不同诊断的神经回路，我们相信我们能够更好地表征超出《精神疾病诊断和统计手册》中规定的诊断类别的患者。正如我们在ALTO—100治疗MDD和PTSD的2a期试验中所显示的，我们已经能够在不同的诊断中利用相同的生物标志物来预测更好的结局—将药物与患者生物学而不是诊断联系起来。
下图概述了我们如何识别患者并将其细分为与我们管道中的候选产品相对应的患者群体。首先，我们通过我们的平台收集患者特异性生物标志物数据。然后，我们应用数据分析，包括机器学习算法，将患者分为不同的患者群体，我们认为这些人群更有可能对我们的一个候选产品做出反应。我们正在开发各种候选产品，用于多个重要的生物标志物特征患者人群，以促进支持和治疗尽可能多的患者。例如，ALTO—100和ALTO—300都被开发用于治疗MDD，但用于具有不同生物标志物的患者人群。我们估计这两个独立的生物标志物中的一个或两个存在于总体MDD人群的大约四分之三。
我们已经策划了一系列新的临床阶段候选产品。我们一直专注于获取或授权在早期试验中耐受良好，表现出明确的生物学原理，并证明初步药效学数据，我们认为可以指示生物学特征患者群体的潜在效应。有了这一重点，我们的目标是避免不确定性和漫长的临床前时间表，
发现和开发新的分子，这些分子通常是现有分子的衍生物或针对现有靶点，并且可能具有重大的分子和毒理学风险。基于我们深厚的神经科学专业知识，我们根据一系列关键标准优先评估了200多种分子，以确定具有最高潜力的分子。这些关键标准包括：
我们还进行了系统的发现努力，以确定不同机制的药效学效应的潜在协同作用。这项工作涉及使用专有的计算方法与体外细胞测定法一起提名新的药物组合。我们相信，通过运用我们的平台和方法产生的独特见解，我们已经建立了高度差异化的候选产品管道。
我们坚信我们的方法，通过结合多个领域的投入和专业知识开发了我们的平台。我们为我们的平台设计了一个框架，以提供来自多个来源的数据的集成和处理，然后设计和完善了复杂的定量分析，以评估数据输出。最初的开发和完善过程涉及数据科学、神经科学和精神病学领域的专家，我们将继续利用专业知识进一步扩展和改进我们的平台，因为我们在临床开发项目中收集更多数据。
使用我们的平台，我们收集和分析来自计算机化神经认知电池、EEG和可穿戴设备的数据。我们还收集基因和基因组样本的数据。通过我们的平台，我们使用包括机器学习在内的定量分析来发现和评估生物标志物。我们相信，这种方法消除了临床医生对生物标志物数据的解释，并允许我们的生物标志物方法无缝集成到当前的临床实践中。该平台旨在实现商业可扩展性，强调使用可靠且可重复的生物标志物，这些生物标志物可以在任何患者护理环境中轻松收集，而不会造成重大的后勤或财务负担。我们平台的可扩展性已通过我们已完成和正在进行的临床试验中的生物标志物收集得到证明。在我们迄今为止完成的临床试验中，我们通过分散的临床试验操作，收集了临床环境和患者家中的患者生物标志物数据，包括神经认知任务性能、EEG数据和可穿戴设备数据。我们相信，如果我们的任何候选产品获得FDA批准，这种在家远程数据收集为我们在商业环境中扩展工具和生物标志物收集的能力提供了坚实的基础。我们的平台未经证实，目前支持我们方法的临床证据是初步和有限的，因此，不能保证我们的方法将导致我们的治疗候选药物的批准率增加。
神经认知任务已经被用于神经心理学评估几十年来，以帮助研究人员和临床医生了解核心领域的认知功能，如记忆，处理速度，注意力和执行功能。我们专有的计算机化神经认知评估，Spectra，目前由多达20个计算机化测试组成，这些测试是经过良好验证的传统测试的数字实现。每项测试都旨在评估认知功能的不同方面，将神经精神疾病患者与健康个体区分开来。此外，用我们的电池定义的认知特征可以用来预测患者是否可能对某些形式的干预敏感。参与者自行管理这一系列测试，研发版本需要60分钟才能完成。Spectra是通过互联网浏览器部署的，我们计划开发和推出一个与移动设备兼容的版本。Spectra是一款自导向电池，设计用于任何环境，包括患者家中—我们相信这种可扩展性将使其适合广泛的商业化。由于Spectra已经在内部开发，我们能够不断调整和添加新的测试能力，以实现诊断、大脑回路和药物机制的多样化。Spectra目前正用于我们正在进行的ALTO—100 2b期试验，以根据患者的神经认知生物标志物特征对患者进行前瞻性表征。
我们开发了专有软件平台Altcope和Techcheck，以便于在我们的试验中测量脑电生物标记物，并最终用于商业用途。我们的软件工具在数据收集期间提供实时反馈，确保记录具有足够的质量，并对质量受控的脑电数据进行后端处理，以报告患者的生物标志物概况。这一功能使我们能够根据患者的脑电生物标记物特征快速前瞻性地识别参与ALTO-300第二阶段试验的患者，而无需研究人员或临床医生手动读取。我们相信，我们的脑电软件基础设施提供了一种向最终商业环境的清晰转换，在这种环境中，患者或他们的照顾者可以在家里进行高质量的脑电和生物标记物评估，而无需具备脑电管理或解释方面的专业知识。
我们利用市面上出售的可穿戴设备来捕捉睡眠和活动模式数据。睡眠-觉醒周期，即昼夜节律，已被证明对患有神经精神疾病的患者产生影响，并可通过各种药物干预来改变。通过将这些模式与药物干预结果相关联，我们的目标是获得可以预测治疗结果的生物标记物签名。
中枢神经系统药物开发商经常将候选产品推进到后期临床试验，但对预期活动的了解有限，我们认为这是该领域成功率较低的原因之一。在Alto，我们的目标是在开发的早期，在我们将其推进到大规模、昂贵和耗时的临床试验之前，深入了解一种研究药物及其最适合的患者群体。为了实现这一点，我们使用生物标记物的调查结果来支持我们提高或取消候选产品的决定。具体地说，生物标记物的发现指导我们理解大脑效应、剂量反应曲线以及对可能的药物应答者的潜在签名的影响。我们的方法优先考虑在独立数据中复制我们的发现以进行决策，这一理念适用于跨开发阶段的数据。这种方法与传统中枢神经系统药物开发中采用的典型的事后分析形成了刻意的对比，传统的CNS药物开发通常没有针对错误发现的内置控制，因此容易产生误导性的结果，不太可能在未来的研究中复制。
为了支持我们的生物标记物方法，我们进行了功能强大的第一阶段和第二阶段试验，以便收集对我们的候选产品的大脑活动的见解，以及潜在的患者群体，在这些人群中，候选产品可能会显示出更大的好处。CNS的早期阶段2“概念验证”试验通常是小规模的开放标签试验，不控制潜在的错误发现，而我们的方法提供适当的数据科学控制，以保护我们免受基于虚假信号的产品候选的影响。例如，在我们针对ALTO-100和ALTO-300进行的2a期试验中，我们招募了大量(ALTO-100和ALTO-300分别为243名患者和239名患者)和广泛的“全能”人群，以避免生物标记物识别中的偏见。然后，我们将这个无所不在的患者数据集分为两个子集：用于生物标记物识别的“发现”数据集和用于生物标记物验证的锁定和盲化的“测试”数据集。
在生物标记物识别阶段，我们采用假设驱动和机器学习主导的分析相结合的方法来评估发现数据集。然后，我们进行分析，将单一生物标记物或生物标记物的组合与服用候选产品后的临床结果相关联(例如，蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表，或MADRS，抑郁症的变化)。这些分析系统地确定了最相关的分析特征，由此我们开发了可用作生物标志物签名的模型。在生物标记物模型进入临床开发的下一阶段之前，我们对其进行一系列严格的专有“压力测试”，以确定哪些生物标记物的发现最有可能被复制，并对预测患者的反应最有用。
在生物标志物识别后，我们制定了一个定制的统计分析计划，以指导测试数据的解锁和分析，以确定是否观察到临床结果的足够富集程度的复制。生物标志物的成功复制是基于测试集的分层是否达到预先指定的临床结果效应大小来定义的，该效应大小旨在最终产生差异化的药物特征（例如，比标准治疗药物的典型差异更大的药物—安慰剂差异）。此外，使用我们的各种大型档案数据集，我们还验证了复制的生物标志物对我们的候选产品具有特异性，并确认给定的生物标志物谱无法预测对安慰剂或当前标准治疗干预的更好反应。我们相信，独立前瞻性验证不仅直接证明了我们识别的生物标志物的稳健性，而且还增加了我们未来临床试验的成功概率，因为它代表了比CNS药物开发阶段典型情况更多的关于候选产品的知识。
在这些大型和充分把握的生物标志物指导研究中，有两个关键要素：1）基于生物标志物特征的前瞻性患者选择和富集，2）传统的注册式疗效试验设计。我们通过主要统计分析来检测生物标志物阳性组中与安慰剂相比的干预效果，我们相信如果批准，这将反映最终标签。此外，我们的试验招募了一部分研究作为生物标志物阴性患者，以潜在地证明生物标志物阳性患者的优先应答，并研究候选产品和生物标志物的风险/受益特征。通过采用标准的注册试验设计（例如，一对一
在我们的平台中使用生物标志物作为I期试验的药效学结局，同样支持对中枢神经系统渗透、关键脑功能的剂量—反应关系和适应症选择等因素的数据驱动决策。为了保持这种高水平的严格性，这在I期试验中是不常见的，我们招募了大量的健康受试者，并可能将样本分成发现和测试子集，用于候选产品对大脑的影响不太清楚。
到目前为止，我们已经寻求FDA对我们使用基于大脑的生物标志物通过各种相互作用对患者进行分层的方法的反馈。我们相信，基于这些互动，我们的开发计划将适当地符合FDA的期望，我们计划在我们候选产品开发的每个阶段继续寻求他们的意见。此外，我们相信我们的开发计划与FDA于2019年3月发布的最终指南“支持人类药物和生物制品批准的临床试验富集策略”保持一致。
我们利用自己的内部能力和专业知识进行临床试验，而不是将临床开发执行外包给合同研究组织或CRO。我们建立了一支由Adam Savitz博士和Jessica Powell博士领导的临床运营专家团队，直接与临床试验中心接触，提供临床监测、监督和支持，以确保试验以最高的质量和效率运行。这种内置模型在试验之间产生协同效应，使我们能够同时进行多项研究，降低成本，并将学习成果应用到各个项目中，以增强执行力。我们相信，我们的方法会带来更高质量的临床和生物标志物数据，我们现在已经通过两项已完成的2a期试验观察到了益处。最后，我们严格的数据监督方法使我们能够设计软件工具，如Spectra、Techcheck和Altoscope，这些工具根据我们生物标志物数据收集的要求定制，并了解这些数据最终将如何在临床实践中收集。虽然我们在内部进行大部分临床工作，但在进行I期药效学试验时，我们确实选择性地使用CRO，并使用某些CRO能力来增强我们的内部专业知识。
内部运行试验的洞察力还使我们能够建立基础设施，以支持分散的临床试验，由专门接受远程患者护理和监测培训的临床试验研究人员管理。患者通过在线广告活动在全国范围内招募，筛选合格性，然后在患者家中或方便的地点收集生物标志物。随访访问可以通过远程医疗远程进行，类似于目前进行的大多数常规精神病护理。这使我们的临床试验能够具有更广泛的人口和地理覆盖范围，并进一步支持我们试验人群的公平性和多样性。重要的是，我们相信它还为我们的技术的大规模商业传播建立了技术平台，以识别生物标志物（如果获得批准），为我们以独特的方式接触和评估目标人群提供了早期经验。
Alto-100是一种研究性的新型小分子，已经显示出促进神经发生/神经可塑性的作用机制的证据，我们相信它结合了其他中枢神经系统疗法没有靶向的受体，如果获得批准，这将使其成为一流的药物。2023年1月，我们宣布了ALTO-100的2a阶段试验的结果，在该试验中，以认知受损为特征的患者群体对ALTO-100的反应明显好于没有客观定义的认知障碍的患者，这是通过抑郁症状的改善来衡量的。基于2a期试验的结果，我们将ALTO-100推进到正在进行的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，试验对象为266名以该认知生物标志物为特征的MDD患者。2b阶段试验于2023年1月启动，我们预计将在2024年下半年报告该试验的背线数据。
2024年1月25日，加州再生医学研究所(CIRM)召开会议，确定关于我们提交的拨款申请的资金建议，以支持拟议的ALTO-100在双相抑郁症患者中的第二阶段临床试验，该试验由相同的认知生物标记物定义，在ALTO-100第二阶段试验中用于MDD患者的患者特征。在会议上，CIRM申请审查委员会批准了1,500万美元的拨款，以支持拟议的临床试验。截至2024年1月25日，CIRM已批准这笔赠款提供资金，但仍需最终敲定并接受必要的赠款条款和条件。AS
因此，赠款的供资时间尚未敲定。如果条款和条件最终确定并被接受，并获得资金，我们打算在双相抑郁症患者中进行200名患者的第二阶段试验，其特征是认知生物标记物与正在进行的针对MDD患者的ALTO-100第二阶段试验中使用的认知生物标志物相同。与MDD人群类似，双相抑郁患者已被证明存在认知缺陷和海马可塑性降低。目前，治疗双相抑郁的唯一被批准的药物是抗精神病药物。然而，如果我们不能就CIRM赠款的条款和条件达成一致，并及时或根本没有获得此类资金，我们可能无法在ALTO-100阶段2b试验完成之前启动MDD患者的2b阶段双相抑郁试验。
我们在全球范围内拥有ALTO-100的开发和商业化权利，并采用了强有力的知识产权战略。我们已经颁发和正在处理的专利或专利申请，我们认为这些专利或申请至少为ALTO-100提供了保护，直到2043年。
MDD是一种以情绪低落、快感缺乏、注意力不集中和决策能力差以及睡眠和食欲改变等关键症状为特征的精神障碍。根据美国国家心理健康研究所的数据，估计有2100万人，即8.3%的美国成年人在2021年经历了一次严重的抑郁发作。大多数MDD患者没有得到治疗，或者对现有的有限治疗没有有意义的反应。2017年的一项研究显示，美国17%的成年人服用精神药物，其中71%的人服用抗抑郁药。此外，从1999年到2018年，精神病药物的使用增加了大约46%，我们认为这一趋势在最近几年一直在继续。不幸的是，超过三分之二的接受抗抑郁药物治疗的人对治疗没有达到足够的反应。
MDD目前是通过主观评估症状来诊断的，因此诊断可能因临床医生而异。《精神疾病诊断和统计手册》没有提供定义MDD的客观指标。我们认为，所有MDD患者不太可能具有相同的神经生物学特征来表征他们的抑郁症。因此，我们认为，我们需要以一种方式来治疗，使患者能够基于脑回路中断的客观测量来进行细分，以提供更好的结果。
MDD患者的一个突出和高需求群体是那些可以通过客观测试证明认知障碍的患者（即，低于认知任务表现的健康水平），不同于认知症状的主观报告。这些损害相对于其他MDD患者和匹配的健康对照组是明显的。患有MDD和认知不良的患者通常表现出抑郁症状对当前标准护理治疗选择的次优反应。这导致这些患者的慢性病、残疾和复发风险更大。疾病的病理生理学也是相关的，因为抑郁症的遗传风险预示着认知能力低下。我们认为，这一人群至少占MDD患者的三分之一，在美国至少有700万人。由于MDD患者和认知能力差患者的高临床需求，以及我们认为ALTO—100的机制，如果获批，我们正在开发ALTO—100，作为单药治疗和患者反应不足的抗抑郁药的辅助药物。
在人类和临床前动物模型中发表的数据表明，抑郁症患者的认知受损与海马神经可塑性降低之间存在联系，海马神经可塑性是大脑适应不断变化的刺激和经验的过程。神经可塑性的缺陷导致个体有效适应环境的能力下降，这在抑郁症患者中强化了消极的思想和行为模式。抑郁症患者海马体积减少。海马体是认知和情绪的关键大脑结构，与认知不良和更大的治疗阻力有关。在抑郁症患者的海马体中也可以看到可塑性促进信号分子的减少，如脑源性神经营养因子，或BDNF，这引起了“抑郁症的神经营养因子假说”，其中一个中心成分是导致海马神经可塑性受损。BDNF在突触和细胞水平的神经可塑性以及海马神经发生水平，或在成人大脑中形成新神经元的过程中发挥关键作用。因此，考虑到ALTO—100观察到的神经可塑性增强，包括其对BDNF信号传导的影响，我们认为该候选产品非常适合治疗MDD和认知不良患者。如下图所示，ALTO—100在突触和细胞水平上表现出增强的海马神经可塑性，以及神经发生，我们认为这表明有可能改善患有这种破坏的患者的抑郁症状，临床上被确定为海马依赖性言语记忆的缺陷。
ALTO—100是使用体外神经发生功能筛选发现的，并在最初发现ALTO—100的Neuralstem完成的多个体内临床前模型中证明了增强的神经可塑性和神经发生。在这些临床前模型中，ALTO—100急剧增加海马突触可塑性，这在几天到几周的暴露中驱动细胞可塑性（即，突触发生）以及神经发生，海马体积也增加，如下图所示。这些效应表明ALTO—100在抑郁症和认知不良患者中作为情绪增强和促认知剂的潜力。
使用MADRS评估严重程度，MADRS是一种广泛接受的、评分者评估的抑郁症量表，已被用作其他抑郁症治疗关键试验的主要终点。所有患者在治疗前均接受生物标志物检测。该试验入组了133例原发性中度至重度MDD患者，其中123例符合纳入应答者生物标志物识别和前瞻性验证分析的预定标准。所有患者在8周的治疗期内每天两次接受40 mg ALTO—100，要么作为单药治疗，要么作为抗抑郁药治疗，但他们对抗抑郁药的反应不佳。在我们的试验中，主要终点是第6周MADRS评分较基线的变化。预先指定的复制阈值是言语记忆生物标志物效应的科恩d效应大小为0.5或更大，我们估计这可以支持基于ALTO—100在MDD人群中的所有者效应，在记忆不良患者中的最终药物安慰剂效应大小为d = 0.4。科恩的d，在下面的某些图中被表示为"d"，是一个统计度量，量化两个组或条件之间的差异，并考虑到该度量的方差。科恩d值为0.2被认为是小的，0.5中等的，0.8或更高的是大的。对于上下文，典型的药物安慰剂科恩d效应大小差异约为0.3。
使用30名患者的发现数据集，我们发现，基于客观认知测试，相对于匹配的健康受试者，较差的言语记忆预测了对ALTO—100的更好反应，如MADRS所测量的。言语记忆，或对口头呈现信息的记忆，如不相关的单词列表，是海马神经可塑性的一个良好验证的指标。因此，言语记忆机械地将反应者生物标志物、对这些患者海马神经可塑性降低的抑郁症病理生理学的理解以及ALTO—100在增加海马神经可塑性中的潜在作用联系在一起。下图显示了发现数据集中八周内MADRS评分的最小二乘均值（LSM）变化。在这个图和下面的附加图中，"p"指的是"p值"，这是用于确定结果的统计显著性的常规方法，它代表随机机会导致结果的概率（即，p值= 0.01意味着对照组和治疗组之间的差异纯粹是由于随机概率的1%概率）。
在生物标志物鉴定后，我们使用预先指定的统计分析计划解锁设盲测试数据，并发现上述数据的复制（即，言语记忆作为生物标志物更好地预测ALTO—100临床结果）。此外，在接受ALTO—100单药治疗或与抗抑郁药联合治疗的患者中，基于口头记忆的临床反应富集相似，这表明患者生物学优于临床使用环境。完整测试数据集MADRS评分的变化见下图。
在发现和复制言语记忆作为预测生物标志物后，我们进一步分析了整个试验人群，以评估在生物标志物特征人群中临床结局的一致性。以下数据包括123例符合纳入应答者生物标志物识别和前瞻性验证分析的预定标准的MDD患者。药物疗效稳健性的一个重要指标是总体缓解率，或MADRS评分降低≥ 50%的患者百分比。在第6周和第8周时，显著更多的言语记忆生物标志物谱差的患者对ALTO—100有反应，如下图所示。此外，在使用ALTO—100作为单药治疗的言语记忆生物标志物较差的患者中，在第8周观察到81%的应答率，而没有该生物标志物的患者为38%。接受ALTO—100作为抗抑郁药预防性治疗的语言记忆生物标志物较差的患者的反应率为50%，而没有这种生物标志物的患者的反应率为31%。
与没有生物标志物的患者相比，言语记忆生物标志物较差的患者在试验中测量的其他终点上的反应也更好。下面的两个图表描述了ALTO—100试验8周后的临床结局，汉密尔顿抑郁量表（HDRS）和临床医生总体印象严重程度量表（CGI—S）。
我们还评估了ALTO—100的生物标志物谱是否预测了对安慰剂以及其他治疗的反应。我们观察到，认知能力差的患者对安慰剂的反应并没有更好，在八项不同的研究中进行了评估。同样，认知不良并不能预测对各种标准治疗抗抑郁药的反应更好，反而预测了几个病例的结局更差。ALTO—100和ALTO—300生物标志物同样不相关且独立。我们认为，这种特异性将使我们更有可能在MDD和认知不良患者中证明临床疗效，从而增加ALTO—100的成功概率。
2023年1月，我们在MDD患者中启动了一项2b期试验，使用在我们的2a期试验中发现并前瞻性复制的基于言语记忆的生物标志物谱。虽然生物标志物是使用我们专有的计算机化神经认知电池Spectra进行评估的，但我们还在基线收集EEG和可穿戴设备数据，以丰富支持我们平台的数据。
2b期试验是一项为期6周的双盲安慰剂对照随机试验，在266名患者中进行，无论是单药治疗还是对抗抑郁药治疗，但他们对抗抑郁药反应不佳。在筛选期内，以自动化和软件驱动的方式评估患者的生物标志物状态，其结果将对患者、治疗医生、研究中心工作人员和我们的临床开发团队保持盲态。然后患者在一对一的基础上随机接受ALTO—100 40mg每日两次或BID或安慰剂。试验的主要终点是MADRS评分从基线至第6周的变化。该试验包括有和没有记忆生物标志物特征差的患者，但有效的主要分析将仅在记忆生物标志物特征差的患者中进行。然后，患者可以选择继续接受为期7周的开放标签扩展，其中他们将接受ALTO—100 40 mg BID。下图显示了总体试验设计：
之前，Neuralstem在两项临床试验中研究了ALTO—100用于MDD患者。在2012—2013年一项安慰剂对照Ib期试验中，ALTO—100的耐受性良好，并在MDD患者中通过MADRS评分测量，显示出强大的抗抑郁作用，如下图所示。无导致退出的治疗后出现的不良事件或TEAE，也未报告严重不良事件。
在2016—2017年一项40 mg每日一次和两次的两阶段、安慰剂对照II期试验中（其中第二阶段重新随机分配来自第一阶段的安慰剂非应答者），ALTO—100在所有人群中显示MADRS评分的数值改善，但未达到统计学显著性。Neuralstem完成的研究中的主要终点是MADRS与安慰剂相比较基线变化的汇总1期和2期分析。两个剂量组的主要结局指标均未达到统计学显著性。在某些次要结局指标方面，40 mg/天剂量组达到统计学显著性。在该研究中，ALTO—100耐受性良好，在第1阶段，活性药物组的停药次数显著少于安慰剂组。ALTO—100组受试者均未发生严重不良事件。这项研究的全部数据于2019年由Neuralstem在分子精神病学杂志上发表，与第一作者G.I.帕帕科斯塔斯
在收购ALTO—100之前，我们对II期数据进行了回顾性分析。我们发现，在本试验中收集的一组以认知能力差为特征的患者与安慰剂相比表现出统计学上的显著改善。根据我们的分析，我们获得了候选产品，并在MDD和/或PTSD患者中启动了2a期试验，以验证这些发现，然后将ALTO—100推进到我们正在进行的2b期试验中。下图显示了发起人试验第1阶段的结果，第2阶段的结果相似。
未发生导致退出的TEAE，也未报告严重不良事件。与安慰剂相比，停用ALTO—100的患者显著较少（p = 0.013）。40 mg BID组第1阶段治疗相关TEAE的发生率为45. 5%，安慰剂组为44. 6%（40 mg BID组56. 8%和安慰剂组56. 9%报告了任何TEAE）。两组均有22.7%报告了第2阶段相关TEAE（40 mg BID组和安慰剂组分别有40.9%和36.4%报告了任何TEAE）。第1阶段40 mg BID ALTO—100组患者中观察到的唯一TEAE为头痛（第1阶段40 mg BID组18. 2%，安慰剂组10. 0%）、异常做梦（40 mg BID组6. 8%，安慰剂组3. 1%）和鼻咽炎（40 mg BID组6. 8%，安慰剂组3. 8%）。第2阶段药物组未报告超过5%的TEAE。
创伤后应激障碍是一种精神疾病，其特征在于与先前危及生命的创伤有关的侵入性记忆和感觉、避免触发或提醒、抑郁和过度惊吓或警惕。它也通常与MDD共病，在任何一年，在美国大约有900万人（成年人的3.6%）存在。FDA批准的PTSD治疗方法是二十多年前的两种SSRI抗抑郁药，心理治疗被认为是最好的一线治疗方法。与MDD一样，PTSD的特征是部分患者的认知障碍、海马体积减少以及海马神经可塑性在分子、细胞和行为水平上受损。言语记忆力差的PTSD患者对治疗的反应也更差。有一个迫切的临床需要确定新的治疗方案与PTSD患者，特别是那些与语言记忆差。由于PTSD患者认知不良的患病率估计至少与MDD患者相似，我们认为仅在美国，该人群就至少包括300万人。
2023年9月，我们报告了ALTO—100探索性IIa期试验的PTSD队列的结果，该试验包括90名患者，其中84名患者符合纳入应答者生物标志物识别和前瞻性验证分析的预定标准。在该队列中，我们观察到在MDD队列中发现的相同的言语记忆生物标志物特征也显示出对ALTO—100对PTSD症状的更大反应，如通过临床医生给予的PTSD量表与精神疾病诊断和统计手册或CAPS—5一致的测量。在第4周（主要结局时间点；d = 0.37，p = 0.04）观察到CAPS—5评分降低，记忆力差患者降低17.5分，无该生物标志物患者降低12.9分。两组之间的差异在第8周也存在，当记忆力差的患者显示出20.2分下降，而没有生物标志物的患者减少了18.5分。
我们相信，这项试验的数据为我们的生物标志物方法的跨诊断潜力提供了重要的支持。假设正在进行的MDD患者2b期试验有积极的数据，我们还计划在MDD之外启动ALTO—100治疗PTSD的2b/3期项目。
在安全性分析数据集中的243名暴露于该药物的患者中，ALTO—100在试验中耐受良好，没有报告治疗相关的严重不良事件。TEAE的总发生率为60%，报告的最常见TEAE为头痛（16. 5%）和腹部不适（5. 4%）。研究者确定与ALTO—100治疗相关的TEAE发生率为40. 2%。此外，约5.8%的患者因不良事件而停止治疗。未发现相关严重TEAE。在这项IIa期试验中，我们观察到伴或不伴认知生物标志物的MDD患者之间TEAE发生率无重大差异。
2023年，我们收到FDA对我们2b期试验方案的书面反馈。为了回应这一反馈，我们增加了入组的目标患者数量。试验中患者数量的增加旨在提高研究的总体把握度，包括最大的患者亚组—接受ALTO—100单药治疗的患者。
ALTO—300是一种具有抗抑郁特性的试验性小分子褪黑激素能（MT1和MT2）激动剂和褪黑激素能（5—HT 2C）拮抗剂。该化合物已在欧洲和澳大利亚被批准为抗抑郁药，国际非专利名称阿戈美拉汀。我们最近完成了一项2a期临床试验，评估ALTO—300作为MDD患者的辅助治疗。我们观察到，并前瞻性地复制，在具有机器学习衍生的EEG生物标志物的患者组中，ALTO—300的反应显著高于没有它的患者组。基于从2a期试验的结果，我们将ALTO—300推进到正在进行的随机，双盲，在美国，在200名以EEG生物标志物为特征的MDD患者中进行了安慰剂对照的2b期临床试验。这项2b期试验于2023年6月启动，我们预计将于2025年上半年报告这项试验的顶线数据。
ALTO—300是一种被称为阿戈美拉汀的候选产品，最初由Servier开发。阿戈美拉汀是一种褪黑激素能（MT 1和MT 2）激动剂和促肾上腺素能（5—HT 2C）拮抗剂，已在欧洲（用于治疗成人重性抑郁发作）和澳大利亚（用于治疗成人重性抑郁症，包括预防复发）获批和市售。如下图所示，它的MT1/2激动作用被认为通过影响昼夜节律来提升情绪，而它的5—HT2C拮抗作用被认为通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素的释放来提升情绪，特别是在额叶皮层。这种独特的药理学活性模式被认为有助于阿戈美拉汀良好的耐受性数据，其特征在于典型抗抑郁药副作用的报告发生率较低，如胃肠道不耐受、焦虑、睡眠障碍和性功能障碍。
阿戈美拉汀已经在全球数千名患者中进行了研究，之前在2006年至2011年由诺华在美国进行的MDD III期临床开发项目中进行了研究。阿戈美拉汀在一项25 mg剂量的III期试验和另一项50 mg剂量的III期试验中均显示出阳性结果，这是所有人群抗抑郁药试验的常见模式。阿戈美拉汀25 mg和50 mg观察到的抗抑郁作用大致相似。然而，在Servier的研究和临床实践中，在50 mg剂量组中观察到可逆性肝酶升高率高于25 mg剂量组，我们仅开发了25 mg阿戈美拉汀作为ALTO—300。诺华固定剂量III期试验的结果进一步证实了这一点，其中25 mg组（0.3%）和安慰剂组（0.3%）的肝功能检查或LFT升高率与50 mg组（3.7%）相当。阿戈美拉汀25 mg组和安慰剂组总TEAE的总体发生率相似（72. 9%，安慰剂组为70. 0%）。TEAE导致的停药率也相似，阿戈美拉汀25 mg组为4. 3%，安慰剂组为5. 7%。
最近发表在《柳叶刀》上的一项大型第三方网络荟萃分析报告说，阿戈美拉汀在所有人群中的益处与其他常见抗抑郁药相似，同时它已经证明了比其他抗抑郁药的耐受性优势，如下表所示。
来自阿戈美拉汀以及其他抗抑郁药的所有第三方临床试验的网络荟萃分析数据，用于评价疗效（缓解比值比）和耐受性（停药比值比，也称为可接受性）。* p
ALTO—300的开发计划：基于脑电图的预测生物标志物策略
我们的计划是使用一种预测性EEG生物标志物来开发ALTO—300，用于最有可能成为治疗应答者的MDD患者。
正如之前在同行评审期刊上报道和发表的那样，我们已经开发了基于机器学习的、基于EEG的预测模型，用于各种干预措施，包括抗抑郁药、神经刺激和心理治疗。在我们的模型中使用的EEG测量可以包括活动指数（例如，兴奋/抑制）、区域间连接、信息处理和信号动力学。我们使用相同的方法来选择一个模型来预测ALTO—300治疗的反应。在我们完成的2a期试验中，我们发现并前瞻性地复制了一种基于EEG的生物标志物图谱，我们观察到该图谱是稳健、可靠且易于扩展的。该EEG生物标志物对ALTO—300具有特异性，因为尚未观察到其预测服用安慰剂或标准治疗SSRI/SNRI的患者的应答。
正在开发ALTO—300作为MDD的预防性治疗。考虑到抗精神病药物在抑郁症中的广泛使用，通常耐受性较差，阿戈美拉汀的良好耐受性特征，我们相信在抗抑郁治疗人群中采用新机制治疗的机会可以为患者和提供者提供实质性益处。考虑到迄今为止在我们的临床试验中观察到的生物标志物特征的患者的患病率，我们估计大约50%的MDD患者，或超过1000万人，有资格接受ALTO—300治疗。重要的是，ALTO—300生物标志物与ALTO—100生物标志物不相关，这意味着这两种候选产品正在为更大MDD人群中的独立患者亚组开发。我们估计这两个独立的生物标志物中的一个或两个存在于总体MDD人群的大约四分之三。
ALTO-300临床数据
已完成ALTO-300在MDD的2a阶段试验
我们最近完成了一项探索性的2a期临床试验，将ALTO-300作为MDD患者的辅助治疗，这些患者对抗抑郁药反应不足。这项为期八周的临床试验在美国20多个地点进行，招募了239名年龄在18-74岁之间的MDD患者，以评估潜在的预测生物标记物以及ALTO-300的有效性和安全性。这些患者仍在服用背景抗抑郁药，每天睡前服用一次25毫克的ALTO-300，或QHS。这些患者中共有110人接受了脑电记录，其中105人符合预先指定的资格要求，将纳入脑电分析。主要分析的是第四周MADRS测量的抑郁症状的变化。对于EEG生物标记物的效果，预先指定的复制阈值是Cohen‘s d效应大小为0.35或更大，我们估计这可以支持生物标记物阳性患者的最终药物-安慰剂效应大小d=0.4，这是基于荟萃分析报告的所有MDD人群中agomelatine的效应大小。
ALTO-300：MDD 2a期试验发现数据集中的脑电生物标记物识别
我们成功地训练了一个机器学习模型来预测发现数据集中的ALTO-300应答者，该数据集中对顶叶皮质信号动力学测量进行了重加权，结果如下图所示。
ALTO-300：MDD 2a期试验测试数据集中的脑电生物标记物验证
在生物标记物识别后，我们使用一个预先指定的统计分析计划解锁盲化测试数据，并观察到我们的发现数据集结果的复制(即，脑电生物标记物预测了ALTO-300的临床结果)。在有脑电生物标志物档案的患者组中，我们观察到与没有脑电生物标志物档案的患者组相比，在多个时间点对ALTO-300的反应明显更大。下图显示了测试数据集的结果，该数据集为MDD患者对生物标记物及其潜在预测能力的前瞻性验证提供了支持。
此外，在整个样本中，在治疗的第四周(47%比28%)、第六周(58%比34%)和第八周(62%比48%)，有生物标记特征的患者(n=55)比没有生物标记的患者(n=50)有更多的临床反应(定义为≥抑郁症状减少50%)。
与那些没有生物标记物的患者相比，在试验中测量的其他终点，具有脑电生物标记物的患者的反应也更好。下面的两个图表描绘了在HDRS和GCGI-S上进行ALTO-300测试的结果。
评估ALTO-300型生物标记物与安慰剂和护理标准对照治疗结果的特异性
我们还评估了ALTO-300的生物标志物特征是否预测了对安慰剂或其他治疗的反应。我们观察到，脑电生物标记物的患者对安慰剂没有更好的反应，也没有对标准护理和抗抑郁药物有更好的反应。我们相信，这种特异性将使我们更有可能通过脑电生物标记物证明MDD患者的临床疗效，从而增加ALTO-300的成功概率。
ALTO-300：MDD 2a阶段试验的安全数据
在2a期试验中，239名患者对Alto-300的耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件。重要的是，我们没有观察到任何天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶升高超过正常上限三倍的事件。总体而言，2a期试验中报告的不良事件总体上是轻微的。TEAES的总发生率为72%，最常见的TEAEs报告为头痛(14.6%)、恶心(7.5%)、消化不良(6.3%)、失眠(6.3%)、新冠肺炎感染(5.9%)和皮疹(5.0%)。研究人员确定与使用ALTO-300治疗有关的TEAE的比率为35.7%。此外，5.0%的患者因不良事件而停止治疗。没有发现相关的严重TEAE。在这个2a阶段的试验中，我们观察到有或没有脑电生物标记物的MDD患者的TEAE发生率没有实质性差异。
正在进行的MDD 2b期试验
2023年6月，我们在200名MDD患者中启动了一项为期六周的双盲、安慰剂对照、随机试验2b期临床试验，这些患者接受了ALTO-300的辅助治疗，但他们对一种抗抑郁药的反应不佳。在筛查期内，对患者进行脑电生物标志物状态评估。然后，患者在完全一对一的基础上被随机分成两组，分别接受25毫克的QHS或安慰剂。试验的主要终点是MADRS评分从基线到第六周的变化。这项试验包括具有和不具有预先指定的EEG生物标记物的患者，但有动力的初步分析是在具有预先指定的EEG生物标志物的人群中进行的。然后，患者被登记参加为期8周的开放标签扩展，在此期间，他们将接受25 mg的QHS-ALTO-300。下面的示意图显示了整体试验设计：
Alto-101
ALTO-101是我们正在开发的一种用于治疗CIAS的新型研究用小分子PDE4i。ALTO-101已经在9个第一阶段试验中进行了研究，在这些试验中，候选产品显示出了人脑渗透，并且耐受性良好。在我们获得该候选产品之前，我们对ALTO-101进行了八项第一阶段研究-其中七项在健康志愿者中进行，一项在帕金森病患者中进行。之前的研究是赛诺菲在2006至2012年间进行的，汇总在下表中。我们最近完成的第一阶段试验的结果表明，AALTO-101对认知处理、脑电测量和认知测试表现有强大的影响。基于这些结果，我们计划在2024年上半年启动一项针对CIAS患者的ALTO-101药物的概念验证试验，并预计在2025年报告这项试验的背线数据。
我们有一项临时专利申请，以保护候选产品在我们正在开发的适应症中的使用。我们相信，我们的专利申请将提供至少2044年的保护。
认知障碍性精神分裂症（CIAS）背景
仅在美国就有超过280万人患有精神分裂症。精神分裂症的标志性症状包括幻觉、妄想、非理性/不合逻辑的想法和运动障碍。除了这些阳性症状（这是所有目前批准的药物的目标）外，大约90%的精神分裂症患者还经历认知和/或阴性症状。认知症状包括记忆障碍，无法处理信息和做出决定，以及难以集中注意力或注意力。阴性症状导致情感迟钝，更类似于其他情感障碍，如抑郁症。精神分裂症的认知和阴性症状通常比阳性症状更能预测日常功能受损。尽管对治疗精神分裂症的这些方面的干预措施有很大的需求，但目前还没有被批准的认知和阴性症状的治疗方法。
ALTO—101生物学原理
ALTO—101是一种脑渗透小分子，抑制磷酸二酯酶4，或PDE 4，酶。PDE 4通常作用于分解环磷酸腺苷，或cAMP，终止其驱动下游信号的能力。对包括精神分裂症在内的认知障碍患者的尸检和遗传学研究表明，涉及cAMP的关键神经可塑性相关的第二信使信号通路减少。这一途径已经在人类和广泛的临床前模型中得到了广泛的研究，研究结果表明，
已经观察到cAMP信号传导的减少与受损的认知和情绪有关，而在各种神经精神疾病的动物模型中，cAMP的增加已经显示出挽救缺陷。虽然几种通过抑制第二信使的分解来增加cAMP水平的药物被批准用于非CNS适应症（例如，银屑病），在美国尚未批准治疗神经精神疾病。
通过抑制PDE 4，ALTO—101旨在提高cAMP水平，这在海马体中增强了神经可塑性并改善了临床前模型中的各种形式的记忆。ALTO—101在低至每公斤5微克的剂量下，已证明其在体内具有促认知作用。下图说明了ALTO—101的潜在作用机制。
ALTO—101 I期临床数据
在我们获得候选产品之前，共进行了8项I期试验，其中观察到ALTO—101在多个剂量水平下耐受性良好。此外，ALTO—101在一项正电子发射断层扫描研究中穿透了人类的血脑屏障。总之，在这些I期研究中，在154名健康受试者和11名帕金森病患者中以0.05 mg至4.5 mg剂量水平研究了ALTO—101。我们使用了之前试验的数据来告知我们在CIAS中的临床开发计划，包括基于靶点参与/占有率和耐受性特征的剂量选择。
为了了解ALTO—101的药效学效应和与CIAS相关的神经认知结局，2023年夏天，我们使用我们的平台在健康成人中完成了一项剂量分布试验。具体而言，40名受试者完成了一项三种条件交叉设计研究，每个受试者接受单剂量安慰剂、0.5mg和1.5mg ALTO—101，间隔7天。对EEG、事件相关电位和神经认知任务表现指标与精神分裂症和其他认知障碍相关的关键结果进行了评估。与安慰剂相比，我们观察到ALTO—101对多项测量的剂量反应关系的显著影响，如下图所示，包括：EEG静息θ功率降低，已知在多种认知和精神疾病中升高；刺激驱动的γ带相位锁定增加，已知在精神分裂症患者中降低；和不匹配负性增加，这在精神分裂症患者中是钝化的。我们还观察到了统计学上显著的、剂量依赖性的信息处理速度的增加，这是一个对多个更高层次功能很重要的核心认知领域，以及对整体认知复合体的有希望的影响。这些结果支持ALTO—101作为促认知药物的潜在效用，并证明了我们在具有良好功效的I期试验中使用生物标志物作为结局指标的方法。我们的I期试验的数据直接为剂量和适应症的选择提供了信息，并作为候选产品开发的早期可行/不可行信号。
广泛地说，较高剂量的PDE 4抑制剂与恶心率增加有关，我们认为这与口服给药后大脑中的峰值浓度有关。在我们的I期试验中，我们同样观察到恶心（0.5mg组2.4%和1.5mg组28%）、头晕（4.8%和23.3%）和头晕（2.4%和14%）的剂量依赖性增加，尽管只有2.3%的患者因不良事件停药。未发现严重TEAE。这些TEAE中绝大多数发生在Tmax附近，或达到脑内药物浓度峰值所需的时间。考虑到ALTO—101的效力，以及我们观察到其对大脑认知生物标志物的剂量—反应药效学效应，我们重新配制ALTO—101，以经皮给药。我们相信这可能使我们能够提供一个一致的
和药效学相关剂量，同时避免速释口服药物典型的血药浓度峰值。在ALTO—101的情况下，观察到该峰值导致了一些个体的恶心相关不良事件。
ALTO—101临床开发计划
一项I期试验正在健康受试者中进行，以评估经皮给药ALTO—101的安全性、耐受性和药代动力学，我们预计将在2024年上半年报告该试验的顶线数据。然后，我们计划于2024年上半年在CIAS患者中启动一项概念验证试验。我们预计将在2025年报告这项试验的顶线数据。
ALTO—101既往人体临床试验数据
在我们从赛诺菲获得ALTO—101许可之前，赛诺菲在2006年至2012年间对ALTO—101进行了8项I期临床试验—其中7项在健康受试者中进行了评估，1项在帕金森病患者中进行了试验。帕金森病1b期研究是与迈克尔·J·福克斯基金会合作进行的。
ALTO-203
ALTO—203是一种新的研究性小分子组胺H3受体反向激动剂。我们目前正在推进ALTO—203治疗伴有快感缺乏的MDD患者。在其发起人Cephalon（随后被Teva收购）完成的一项I期试验中，ALTO—203急剧增加主观积极情绪的水平等于或高于莫达非尼，莫达非尼是一种FDA批准的通过多巴胺释放发挥作用的药物。我们认为，这些积极的情绪效应使ALTO—203能够独特地解决MDD和更高水平快感缺乏患者的未满足需求。根据ALTO—203的活性IND，我们计划于2024年上半年在MDD和更高水平的快感缺乏患者中启动一项II期POC试验，预计将于2025年上半年报告该试验的顶线数据。
ALTO—203的开发受到强大的知识产权保护，包括已发布的专利和正在申请的专利。我们相信，我们的专利组合ALTO—203提供了至少2044年的保护。
MDD与享乐缺乏背景
快乐体验或参与奖励活动的动机减少的症状称为快感缺乏，是许多神经精神疾病的常见组成部分。在MDD中，快感缺乏与较差的治疗反应，以及更严重的慢性和残疾有关。神经生物学研究表明，多巴胺释放和/或多巴胺能信号在奖励系统，包括神经核，可能有助于快感缺乏。因此，一种增强多巴胺释放的药物可能被证明是治疗快感缺乏以及相关抑郁症状的特别有效的方法。此外，奖励系统多巴胺的增加可能对这些患者的认知元素产生有益的影响，主要是通过增加动机过程。
快感缺乏是一种常见的症状，超过75%的抑郁症患者报告。基于此，我们估计美国至少有1500万人同时患有抑郁症和快感缺乏症。
ALTO—203生物学原理
组胺H3受体与其他组胺受体不同，主要位于大脑中，作为主调节剂，抑制许多其他主要神经递质的释放，包括组胺、多巴胺、乙酰胆碱和去甲肾上腺素。通过抑制H3受体紧张活动驱动的“刹车”，这些神经递质的水平被认为增加。因此，H3反向激动剂的使用可能是重要的，因为其潜力阻断组胺诱导的受体活性和基础水平的受体活性。下图说明了ALTO—203的潜在作用机制。
尽管阻断H3受体的这些理论效果，以及许多H3反向激动剂对皮层多巴胺释放的作用，但先前关于几种H3反向激动剂的数据未能证明对丘脑核中多巴胺释放的任何影响。这种对多巴胺的作用缺乏对于唯一批准的H3反向激动剂pitolisant特别值得注意，它用于治疗发作性睡病的日间过度嗜睡。相比之下，如下图所示，在ALTO—203的创始人进行的一项临床前研究中，ALTO—203证明了大脑中的多巴胺升高，大脑中的一个区域被认为与奖励和动机特别相关。临床前研究于2009年进行，使用体内微透析，以测量ALTO—203对大鼠（下图中每组n = 6）两个不同脑区（内侧前额叶皮层和钝头核）乙酰胆碱和多巴胺流出的影响。我们认为，在核中的这种活动将ALTO—203与其他H3反向激动剂区分开来，因为驱动多巴胺释放的能力可能对情绪增强至关重要。通过多巴胺增强治疗（如莫达非尼或阿莫达非尼）治疗抑郁症的方法在MDD和双相抑郁症的第三方临床试验中获得了成功。
ALTO—203 I期临床数据
ALTO—203的发起人完成了三项在健康受试者中评价ALTO—203的I期试验，包括旨在主要评价安全性和药代动力学的试验。这三项I期研究由Cephalon和Teva在美国获得ALTO—203许可之前进行。这些研究于2009年至2014年在健康志愿者中进行，以支持认知障碍的计划发展。第一项安全性研究是在48例健康受试者中进行的单次给药研究，评估剂量范围为0.02 mg至5.0 mg。第二项安全性研究是一项单次和多次给药研究，在48例健康受试者中评价了剂量范围为0.02 mg至0.5 mg的单次和每日给药9天。在这些试验中，ALTO—203耐受性良好，并表现出可预测的药代动力学。除这些安全性和药代动力学评价外，在40名健康个体中进行了一项交叉设计试验，其中将三个剂量水平的ALTO—203与安慰剂以及两个活性对照组（作为多巴胺能对照的莫达非尼和作为胆碱能对照的多奈哌齐）进行了比较。结果表明，单剂量25 µ g ALTO—203增加了Bond和Lader量表中充分验证的警觉性和情绪成分的积极主观情绪。这些效应的幅度（如下文所示）与莫达非尼相似或大于莫达非尼，
多奈哌齐与安慰剂没有明显不同的效果。该试验的其他数据显示，反应时间和自适应眼动跟踪得到改善。
来自发起人在健康受试者中进行的ALTO—203 I期试验的安慰剂校正视觉模拟量表（VAS）评分
在ALTO—203获得许可之前，我们利用了Cephalon/Teva生成的所有数据来告知我们的临床开发计划，包括剂量、耐受性和急性药效学效应。
ALTO—203临床开发计划
基于在健康志愿者中观察到的单次ALTO—203对积极主观情绪的急性影响，我们预计根据ALTO—203的活性IND，在2024年上半年在MDD和更高水平快感缺乏患者中启动安慰剂对照POC单药治疗试验。我们预计将在2025年上半年报告这项试验的顶线数据。
ALTO-202
ALTO—202是一种研究性口服生物可利用拮抗剂，其拮抗剂是NMDA受体GluN2B亚基。多巴胺受体是谷氨酸的受体，谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，其过度释放与兴奋性毒性诱导的脑损伤有关。多巴胺能系统参与抑郁症得到了NMDA受体拮抗剂（如氯胺酮及其对映体艾司氯胺酮）的抗抑郁作用的支持。考虑到NMDA受体拮抗剂的抗抑郁活性的证据，以及目前使用的那些拮抗剂的缺点，我们计划开发ALTO—202治疗MDD作为口服GluN2B拮抗剂。我们从Cerecor获得了ALTO—202的全球独家授权。在我们获得ALTO—202许可之前，默克和Cerecor对10项临床试验进行了评估，包括5项I期安全性和PK试验和2项II期MDD试验，一项针对治疗难治性抑郁症的试点研究，以及2项针对帕金森病患者的Ib期试验。具体地，发起人使用序贯平行比较设计进行了115名患者的临床试验，其中患者接受12 mg或20 mg ALTO—202或安慰剂的序贯单剂量方案。试验的主要终点是HDRS—6，使用给药后第二天和第四天的平均变化。ALTO—202在主要终点方面未显示与安慰剂相比具有统计学意义的变化，但在预先规定的次要分析中，与安慰剂相比，在第2天总HDRS评分变化方面观察到潜在具有临床意义的差异。基于这些结果，我们认为ALTO—202可能具有潜在的速效抗抑郁作用，可能在有力的研究中得到阐明。在所有试验中，ALTO—202耐受性良好，最常见的不良事件为血压升高、头晕、嗜睡和感觉异常（麻木或刺痛感）。在ALTO—202的既往研究中未观察到治疗相关严重不良事件。
目前，我们正在规划ALTO—202的下一阶段临床开发，我们预计将从ALTO—100和ALTO—300的2b期试验的结果中得知。
许可证和其他协议
与斯坦福大学的许可协议
于2019年12月，我们与Leland Stanford Junior University（或Stanford）董事会订立股权独家许可协议或斯坦福协议，其后于2020年5月及2023年12月修订。
根据斯坦福协议的条款，我们获得了一项全球性的、有版税的许可，仅在独家期限内，根据我们可以用于指导精神病患者治疗的大脑刺激、脑电图和功能性MRI相关的五个专利系列的某些专利权，或斯坦福授权专利，以及根据与斯坦福特许专利或斯坦福特许技术涵盖的发明有关的某些技术，制造、已制造、使用、进口、要约销售和销售特许产品以供任何指示使用。我们在斯坦福授权专利项下的权利在2029年12月之前是独家的，届时它将变为非独家的，而我们在斯坦福授权技术项下的权利也是非独家的。部分斯坦福授权专利由美国退伍军人事务部和/或德克萨斯大学系统董事会或UT董事会共同拥有，但所有斯坦福授权专利均由斯坦福大学和其他机构之间的发明管理协议独家管理。斯坦福大学保留自己和所有其他非营利研究机构实践斯坦福大学许可专利的权利，并将斯坦福大学许可技术用于任何非营利目的，包括赞助研究和合作。此外，美国政府拥有非排他的、不可转让的、不可撤销的、免版税的、有偿的权利，可以由美国政府或代表美国政府或代表其他政府或组织在世界各地实践或已经实践斯坦福授权专利，并要求我们在美国生产授权产品。
作为收购这些许可权的部分代价，我们向斯坦福支付了20，000美元的预付费，并向斯坦福偿还了大约80，000美元的与许可专利相关的先前专利申请费用。此外，我们需要支付低的五位数的年度许可证维护费，从生效日期的每个周年开始，通过斯坦福协议的有效期。我们还向斯坦福大学、UT董事会和五位发明家发行了总计104，348股普通股，包括医学博士阿米特·埃特金，博士学位，我们的首席执行官。我们还授予斯坦福参与我们股权证券后续私人融资的权利，据此，斯坦福购买了总计627，189股我们的系列种子和系列A可转换优先股。该购买权于首次公开募股结束时终止。
我们需要努力开发、生产和出售要约授权产品，并努力开发授权产品的市场，此外，我们还需要满足特定的开发和商业调查里程碑。我们不欠斯坦福任何里程碑付款，因为我们开发和商业化斯坦福授权专利涵盖的产品或服务，但从我们首次商业销售特许产品开始，我们欠斯坦福特许权使用费，我们的附属公司或分授权人的所有授权产品的年度净销售总额为非常低的单位数百分比。我们还需要支付斯坦福大学从我们根据斯坦福大学许可专利分授权利的第三方收到的任何分授对价，根据进入适用分授权的时间。
除非提前终止，否则斯坦福协议将在最后一个斯坦福授权专利到期时失效。斯坦福大学有权在收到三十天书面通知后终止斯坦福大学协议，包括未能在指定日期前达到指定的尽职调查里程碑，以及某些其他指定的违约行为。我们有权在事先明确书面通知斯坦福大学后，以任何理由终止斯坦福大学协议。
与赛诺菲签订的许可协议
于2021年5月，我们与赛诺菲订立许可协议或赛诺菲协议，据此，我们获得独家、全球性、附带版税的许可，并有权根据赛诺菲与PDE 4抑制剂化合物（现称为ALTO—101）有关的若干专利权和技术再授权，使用、使用、开发、开发、生产、商业化，已商业化或以其他方式开发ALTO—101和包含ALTO—101的产品，或赛诺菲许可产品，用于所有人类治疗、预防和诊断用途。我们还获得了一项非独家的全球性许可，可使用特定第三方授权给赛诺菲的某些其他特定专门知识，以仅针对帕金森病开发赛诺菲授权产品。在第一个赛诺菲许可产品的临床开发后期特定时间点结束的时间段内，赛诺菲保留有限的首次谈判权利，以谈判从我们获得适应症，
适应症基础，在该适应症中使用赛诺菲许可产品的全球独家权利。如果我们在指定的谈判期限内未能与赛诺菲就该独家许可的条款达成一致，我们可以自行或通过向任何第三方授予权利继续开发和商业化赛诺菲许可产品，但须遵守对授予此类权利的特定限制，并在指定期限后恢复赛诺菲的首次谈判权。
我们必须采取商业上合理的努力来开发赛诺菲许可产品，并在美国、主要欧洲国家、英国和日本或中国至少获得一种适应症的赛诺菲许可产品的监管批准，并将我们获得监管批准的任何赛诺菲许可产品商业化。在签署赛诺菲协议时，我们向赛诺菲支付了50万美元的预付费，在第一个赛诺菲许可产品实现某些一次性开发和监管批准里程碑以实现指定里程碑事件后，我们将被要求向赛诺菲支付总额最多为中低两位数百万美元。此外，如果我们根据专利授予分许可，并且知道如何根据赛诺菲协议向我们授予分许可，我们需要按分层百分比向赛诺菲支付分许可收入，范围从低至中两位数百分比到极低两位数百分比，并根据进入适用分许可协议的时间进行减少。
如果我们获得了一个或多个赛诺菲许可产品的监管批准，我们将欠赛诺菲某些商业里程碑付款，以实现所有赛诺菲许可产品的全球年度净销售额的指定水平，所有赛诺菲许可产品的总金额最高为1.02亿美元。从我们第一次商业销售赛诺菲许可产品开始，我们还将被要求向赛诺菲支付赛诺菲许可产品的总、年、全球净销售额的分层使用费，百分比范围从中到高个位数不等，但须按产品和国家的标准进行某些常规削减，以及按常规的总使用费下限。所有许可产品和所有国家的特许权使用费应按合计方式支付，特许权使用费期限从赛诺菲许可产品逐一开始，从赛诺菲许可产品在该国家的首次商业销售开始，直至（a）最迟发生在赛诺菲协议生效日期之后，我们提交的一项许可专利或某些专利的最后一项有效声明到期，（b）赛诺菲许可产品在该国家的任何监管排他性到期，以及（c）赛诺菲许可产品在该国家的首次商业销售十周年，或赛诺菲特许权使用期限。赛诺菲授权的专利将于2033年到期，不考虑任何可能的专利期限调整或延长或最终声明，并假设支付所有适当的维护、更新和费用。有关某些专利条款的详情，请参阅标题为「知识产权—产品候选专利组合」的章节。
此外，如果我们使用由指定第三方授权给赛诺菲的指定专有技术来开发赛诺菲授权产品治疗帕金森病，我们将根据赛诺菲协议向赛诺菲支付的所有费用、里程碑付款和特许权使用费，以中间个位数百分比支付额外保费，该保费将由赛诺菲直接支付给指定第三方。
除非提前终止，否则每种许可产品的赛诺菲协议将在赛诺菲特许权使用期限到期时根据国家而失效，而整个协议将在第一次商业销售的最后一种许可产品的赛诺菲特许权使用期限到期时失效。如果另一方未发生重大违反赛诺菲协议的情况，我方或赛诺菲均可提前60天书面通知终止赛诺菲协议。赛诺菲还有权终止赛诺菲协议，因为我们无力偿债，或者如果我们提出或以其他方式参与针对任何许可专利的专利质疑。我们可以在事先明确书面通知赛诺菲的情况下，出于任何原因终止赛诺菲协议。
与Cerecor的许可协议
于二零二一年五月，我们与Cerecor Inc.订立专利及专有技术许可协议或Cerecor协议。（不适用Avalo Therapeutics，Inc.），或Cerecor，根据该协议，我们获得了全球独家的、有版税的许可，有权根据Cerecor拥有或控制的与NR2B抑制剂化合物（现称为ALTO—202）有关的某些专利权和技术，包括Essex Chemie AG或Merck授予Cerecor的某些权利，研究、开发、制造、使用、进口，提供和销售ALTO—202和含有ALTO—202的产品，或Cerecor授权产品，用于预防、诊断和/或治疗人类所有疾病。默克及其关联公司保留了由Cerecor分授给我们的默克专利权和专有技术下的共同独占的全球权利，仅用于非人类、非商业目的，研究、制造、使用和进口ALTO—202和Cerecor许可产品，我们获得了一份非独占的全球性、含版税的许可证，
根据某些专利权，包括默克公司通过行使其保留的权利而进行的改进，获得再许可的权利。我们被要求以商业上合理的努力在美国、欧洲主要国家或日本的许可领域开发和商业化至少一种Cerecor许可产品，无论是我们自己还是通过附属公司或被许可方。
作为Cerecor授予的许可证的部分对价，我们向Cerecor支付了50万美元的预付款。根据Cerecor协议中规定的具体里程碑，如果我们在指定数量的适应症中实现了Cerecor许可产品的某些开发、监管批准和首次商业销售里程碑，我们将被要求向Cerecor或Merck支付每种Cerecor许可产品总计5910万美元。如果我们成功地将Cerecor许可产品商业化，我们还将被要求为所有Cerecor许可产品向默克公司支付总计1,500万美元的销售里程碑，以实现所有Cerecor许可产品在全球范围内的某些指定水平的年总净销售额。从我们首次商业销售Cerecor许可产品之日起，根据Cerecor许可产品逐个Cerecor许可产品和每个国家/地区的基础，我们还有义务向Merck和Cerecor支付此类Cerecor许可产品全球年净销售额总额的分级版税，总比例为高个位数的百分比，直至(A)该Cerecor许可产品在该国家/地区的许可专利内的最后一项有效权利要求到期，以及(B)该Cerecor许可产品在该国家/地区首次商业销售10年后，或Cerecor许可使用费条款。Cerecor授权的最新到期专利将于2040年到期，不考虑任何可能的专利期调整或延长或终端免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和费用。有关某些专利条款的详细信息，请参阅标题为“知识产权-产品候选专利组合”的部分。如果我们将配套诊断产品作为与Cerecor许可产品相关的独立产品进行开发和商业化，我们将被要求在此类配套诊断产品达到指定的净销售额水平后，向Cerecor支付一笔非常低的个位数百万美元的一次性里程碑付款。
除非提前终止，否则Cerecor协议将继续有效，直到Cerecor版税期限届满。我们或Cerecor可提前60天书面通知另一方违反Cerecor协议，或在另一方破产的情况下终止Cerecor协议。我们可以在事先书面通知Cerecor的情况下，以任何理由终止协议。
Teva资产购买协议
2021年10月，我们与Teva制药工业有限公司及其附属公司Cephalon，Inc.或共同Teva签订了资产购买协议或Teva协议，根据该协议，我们获得了ALTO-203和特定相关化合物的专利、专有技术和其他权利，或Teva收购的化合物，并承担了与之相关的所有收购后债务。根据Teva协议，我们需要使用商业上合理的努力来研究、注册、制造、开发和商业化收购的资产，包括开发含有Teva收购的化合物的产品，或Teva产品。
作为收购这些权利的部分对价，我们向Teva支付了50万美元的预付款。对于我们根据Teva协议开发的第一个Teva产品，我们需要在实现某些开发和监管批准里程碑时向Teva支付总计2,700万美元，并为实现此类Teva产品的某些分级销售里程碑向Teva支付总计3,500万美元。此外，如果我们成功获得监管部门的批准，然后从第一次商业销售开始，逐个Teva产品，并逐个国家，我们将被要求对Teva产品的全球年度净销售额支付Teva分级使用费，百分比从中个位数到10%不等，直到最新发生以下情况：(A)收购的专利的最后有效权利要求到期，涉及物质组成，或使用或配方Teva收购的化合物中包含或组成该Teva产品的物质组成，(B)该Teva产品在该国的新化学实体数据和/或市场排他性失效，以及(C)该Teva产品在该国首次商业销售之日起10周年。从Teva获得的涵盖ALTO-203的专利将于2027年到期，不考虑任何可能的专利期调整或延长或终端免责声明，假设支付所有适当的维护、续订和费用，并且除非专利在较早时在专利挑战中被无效。有关某些专利条款的详细信息，请参阅标题为“知识产权-产品候选专利组合”的部分。
Palisade资产购买协议
2021年10月，我们与Palisade to签订了一项资产转让协议，即Palisade协议，根据该协议，我们获得了ALTO-100的所有专利、技术诀窍和其他权利。
作为收购这些权利的部分代价，我们向Palisade支付了50万美元的前期费用。此外，在ALTO—100（或包含ALTO—100或以其他方式衍生自收购资产的产品）或Palisade收购产品的某些开发和监管批准里程碑达成后，我们将被要求向Palisade支付总计450万美元。如果我们在实现特定临床开发里程碑之前向第三方出售或授予所收购资产中包含的专利、专有技术和其他权利的许可，我们将被要求向Palisade支付我们从该许可或出售中获得的任何对价的低两位数百分比，前提是我们根据Palisade协议向Palisade支付的最高总对价，包括前期付款和所有潜在里程碑以及交易相关付款，不会超过500万美元。
就Palisade协议所实施的交易而言，Palisade还将Dow Agrosciences LLC或Dow与Palisade（f/k/a Neuralstem，Inc.）之间的特定独家许可协议或Dow协议中的所有权利、所有权和权益转让给我们，2016年12月1日，因此，我们获得了陶氏的某些专利权下的独家、可再授权许可，以制造、使用和使用该等专利权涵盖的某些化合物，以及制造、提供销售、销售、进口和进口使用该等化合物的产品，包括Palisade收购产品，用于开发、合成，以及在美国商业化等产品，如处方药。根据陶氏协议授予我们的专利权涵盖ALTO—100生产工艺中的中间化合物。
根据陶氏协议，我们必须向陶氏支付年度许可证维护费，该费用是此类性质的许可证的惯例，对我们而言并不重要。此外，在美国首次商业销售含有ALTO—100的产品（包括任何Palisade收购产品）后，我们需要向陶氏支付一笔里程碑式的付款，这是此类性质的许可证的惯例，范围为数百万美元。此外，如果我们继续使用包括陶氏协议中专利涵盖的制造步骤的工艺生产ALTO—100，我们将被要求支付陶氏分级专利权使用费，该专利权使用费是我们的商业合作伙伴支付给我们的任何现金或非现金代价的百分比，这些代价来自陶氏专利权涵盖的产品（包括Palisade收购产品）的净销售，这些商业伙伴的百分比为个位数。陶氏的专利授权将于2029年到期。有关某些专利条款的详情，请参阅标题为「知识产权—产品候选专利组合」的章节。
除非提前终止，陶氏协议将于美国专利许可权的最后一个有效要求到期时失效。在指定的通知期后，我方或陶氏可以因另一方未发生重大违反本协议的情况终止陶氏协议。
与MedRx的许可协议
于2023年9月，我们与MedRx Co.订立联合开发及许可协议或MedRx协议，有限公司，或MedRx，根据该协议，我们获得了独家的、可转许可的全球许可证，有权转许可，根据MedRx的某些专利权和专门知识，开发与透皮给药相关的产品，（不包括任何临床前开发）、生产和商业化经皮递送的药物产品，包括MedRx的透皮贴剂技术和我们的ALTO—101，或MedRx许可产品，用于所有治疗，预防和诊断用途。我们授予MedRx独家、可转许可的全球性许可，其涉及我们拥有或控制的ALTO—101的某些专利权和专有技术，包括根据赛诺菲协议向我们授权的某些专利和专有技术，只是为了进行预…根据MedRx协议以及将要签订的单独生产和供应协议，为我们进行MedRx许可产品的临床开发和生产我们和MedRx之间的联系在MedRx协议的有效期内，我们同意不会直接或间接开发、生产或商业化任何含有与ALTO—101相似活性药物成分的透皮贴剂制剂，并且与MedRx许可产品或MedRx竞争产品用于相同领域并标示相同适应症的药品。MedRx同意，其不会直接或间接开发用于CNS疾病的PDE 4抑制剂药物贴剂制剂或开发任何MedRx竞争产品，前提是如果某些特定的开发或首次商业销售里程碑未能在某些特定的日期前实现，则MedRx有权使双方的非竞争限制失效。
根据MedRx协议，MedRx将全权负责进行MedRx许可产品的所有临床前开发，以支持IND和机构审查委员会的备案，我们将全权负责获得许可产品的监管批准以及MedRx许可产品的后续商业化所需的所有其他开发（包括非临床研究和临床研究）。我们有义务采取商业上合理的努力，在以下国家/地区将MedRx许可产品商业化，
获得监管批准的国家：美国；德国、西班牙、法国、意大利或英国中的至少两个；中国或日本中的一个。
根据MedRx协议，我们向MedRx支付预付费150，000美元。我们需要向MedRx支付总计高达1100万美元的MedRx支付，以支付首个MedRx许可产品的某些开发和首次商业销售里程碑，以实现与首个适应症相关的里程碑，以及就该首个MedRx许可产品或后续MedRx许可产品的每一个额外批准的独特适应症，支付一个额外里程碑（百万美元）。此外，如果所有MedRx许可产品的全球年度总净销售额达到指定阈值（总计不超过1.10亿美元），我们将被要求支付MedRx销售里程碑。从MedRx许可产品的首次商业销售开始，我们还将有义务就所有MedRx许可产品的全球年度净销售额向MedRx支付中间个位数的版税，但须遵守某些惯例削减和版税下限。将根据MedRx许可产品和国家的基础上支付使用费，直至最迟发生的时间：（a）在该国家涵盖该等MedRx许可产品的某些特定专利权的最后一次有效要求到期，（b）该等MedRx许可产品在该国家的任何监管排他性到期，（c）引用MedRx许可产品的指定仿制药在该国家的首次批准，以及（d）MedRx许可产品在该国家的首次商业销售十周年，或MedRx特许权使用费期限。
MedRx协议将在MedRx特许权使用费期限届满时，在每个国家的基础上，在MedRx特许权使用费期限届满时，就整个MedRx协议而言，将在已进行首次商业销售的最后一个MedRx特许权使用费期限届满时失效。有关某些专利条款的详情，请参阅标题为「业务—知识产权—产品候选专利组合」的章节。我们或MedRx可在另一方发生未解决的重大违约或与该方的破产事件有关时，全面终止MedRx协议，或在逐个MedRx授权产品的基础上终止MedRx协议。此外，如果我们或MedRx提出或以其他方式参与针对另一方许可的任何专利的专利质疑，该另一方可立即终止MedRx协议。我们有权在事先向MedRx发出指定的书面通知后，以任何理由终止全部MedRx协议，或按MedRx授权产品逐一终止MedRx协议，惟终止的生效日期不得早于指定开发事件的完成日期。我们亦有权在合理确定有关MedRx授权产品的重大安全问题后，立即终止有关MedRx授权产品的MedRx协议。
知识产权
概述
我们致力保护和提升对我们业务具有商业重要性的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护、执行和捍卫专利权，无论是内部开发还是从我们的合作者或其他第三方获得授权。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，除其他方法外，包括在美国和美国以外的司法管辖区提交与我们的专利技术、发明、改进和候选产品有关的专利申请，这些专利申请对我们的业务的发展和实施非常重要。我们还部分依赖于与我们的专利技术和候选产品相关的商业秘密和专门知识，持续创新，以及在许可中的机会，以发展，加强和保持我们在精准精神病学和神经精神药物开发领域的专利地位；然而，商业秘密难以保护，只能为我们提供有限的保护。我们的商业成功将部分取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得和维护专利和其他专有保护；保持我们的商业秘密的机密性；保持我们使用第三方拥有的知识产权的许可；以及捍卫和执行我们的专有权利，包括我们拥有或将来可能获得的任何专利。知识产权可能无法解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。
截至2023年12月31日，我们在美国和外国司法管辖区拥有、共同拥有或拥有约115项专利和待审专利申请的独家许可，其中包括23项已发布的美国专利和52项已发布的外国专利，预计到期日为2024年至2044年。在不考虑美国和其他国家潜在的专利期限调整或延长的情况下，并假设支付所有适当的维护费、续期费和年金费。
产品候选专利组合
截至2023年12月31日，我们在美国和外国司法管辖区拥有、共同拥有或拥有与我们的候选产品相关的约88项专利和待审专利申请的独家许可，其中包括14项已颁发的美国专利和44项已颁发的外国专利。
针对我们最先进的项目的专利和专利申请概述如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 计划 | | 指示 | | 题材 | | 期满
日期* | | 物主 |
ALTO-100 | | MDD和PTSD | | 物质的组成 | | 2024 | | 中音 |
| | | | 中级 | | 2029 | | 陶氏 |
| | | | 制造方法 | | 2030 | | 中音 |
| | | | 治疗方法(认知不良) | | 2042 | | 中音 |
| | | | 治疗方法(记忆受损/脑电) | | 2043 | | 中音 |
Alto-101 | | 精神分裂症 | | 制造方法 | | 2033 | | 赛诺菲 |
| | | | 补丁(平台) | | 2034 | | MedRx |
| | | | 治疗方法 | | 2044 | | 中音 |
| | | | 透皮贴剂 | | 2044 | | Alto和MedRx |
ALTO-202 | | MDD | | 物质(化合物)的组成 | | 2024 | a | 默克 |
| | | | 物质的组成(多态) | | 2035 | | Cerecor和Merck |
| | | | 治疗方法 | | 2040 | | 塞科尔 |
ALTO-203 | | MDD | | 物质的组成 | | 2027 | | 阿尔托布 |
| | | | 治疗方法 | | 2044 | | 中音 |
ALTO-300 | | MDD | | 治疗方法 | | 2044 | | 中音 |
_________________________
* 截止日期不考虑任何可能的专利期限调整或延长或终止声明，并假设支付所有适当的维护费、续期费和年金费。
a.在考虑到USPTO授予的专利期限调整后，于2026年到期。
b.这个家族中的一项专利（US 8，247，414）在考虑到USPTO授予的专利期限调整后将于2028年到期。
ALTO-100
关于Alto—100，截至2023年12月31日，我们拥有4项已颁发的美国专利，18项已颁发的外国专利，3项正在申请的美国专利申请，9项正在申请的外国申请，以及一项正在申请的国际申请，涉及物质成分、制造方法和治疗抑郁症的方法。已发布的涵盖ALTO—100物质组成的专利预计将于2024年到期，涵盖ALTO—100制造方法的专利预计将于2030年到期，而涵盖此类专利申请所发布的治疗抑郁症方法的专利预计将于2043年到期，在每种情况下，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长或终止声明，并假设支付所有适当的维护费、更新费和年金费。我们的外国专利和未决专利申请在包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、菲律宾、新加坡、香港、捷克共和国、德国、西班牙、法国、英国、爱尔兰和意大利的司法管辖区提交。
ALTO-300
关于Alto—300，截至2023年12月31日，我们拥有一份美国未决的临时专利申请，其权利要求涉及一种治疗具有特定EEG测量值的患者抑郁症的方法。在不考虑任何可能的专利期限调整或延长或终止声明的情况下，以及假设支付所有适当的维护费、续期费和年金费的情况下，由要求本临时申请的优先权的申请发布的任何专利预计将于2044年到期。
Alto-101
关于ALTO-101，截至2023年12月31日，我们拥有一项美国未决的临时专利申请，其权利要求涉及治疗神经精神障碍的方法。从声称优先于本临时申请的申请颁发的任何专利预计将于2044年到期，而不考虑任何可能的专利
期限调整或延期或终止免责声明，并承担所有适当的维护、续订和年金费用。我们还独家获得了赛诺菲颁发的一项美国专利和三项在德国、法国和英国颁发的外国专利的许可内专利，这些专利预计将于2033年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长或终端免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和年金费用。此外，我们还独家获得了MedRx的一项美国专利、一项已授权的欧洲申请、两项在日本和中国获得的外国专利以及一项正在申请中的美国专利的授权内申请。MedRx授权的已颁发美国和外国专利预计将于2034年到期，未决专利申请颁发的任何专利预计将于2034年到期，而不考虑任何可能的专利期调整或延长或终端免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和年金费用。我们还与MedRx在日本共同拥有一项未决的外国优先专利申请，该申请涉及ALTO-101专利配方，预计将于2044年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长或终端免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和年金费用。
ALTO-203
关于ALTO-203，截至2023年12月31日，我们拥有三项已颁发的美国专利，这些专利涉及物质的组成和认知/认知障碍的治疗方法。这些专利预计将于2027年到期，不考虑专利期限调整或任何可能的专利期限延长或终止免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和年金费用。此外，我们拥有一份美国临时申请，声称其针对的是一种治疗患有ALTO-203快感缺乏症患者的精神或神经疾病的方法。从声称优先于此临时申请的申请颁发的任何专利预计将于2044年到期，而不考虑任何可能的专利期调整或延长或终端免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和年金费用。
ALTO-202
关于ALTO-202，截至2023年12月31日，我们从Cerecor获得了一项美国专利和八项外国专利的授权，这些专利来自澳大利亚、加拿大、瑞士、列支敦士登、德国、法国、英国和日本，涉及物质的组成(ALTO-202化合物)。这些专利预计将于2024年到期，不考虑专利期限调整或任何可能的专利期限延长或终止免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和年金费用。我们还在澳大利亚、加拿大、中国、德国、西班牙、法国、印度、日本、英国和意大利获得了Cerecor的三项已颁发的美国专利和一项待批准的美国申请，以及十项外国已颁发的专利或正在申请的申请，这些专利和申请涉及物质的组成(ALTO-202的多晶型)。这些专利预计将于2035年到期，不考虑专利期限调整或任何可能的专利期限延长或终止免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和年金费用。最后，我们从Cerecor One正在等待美国的申请中获得许可，并针对治疗方法提出索赔。本申请颁发的任何专利预计将于2040年到期，不考虑任何可能的专利期限调整或延长或终端免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和年金费用。
精准精神病学平台专利组合
关于我们的平台，截至2023年12月31日，我们拥有一项未决的美国专利申请，其权利要求涉及识别患者亚型的方法，这与我们平台的一个方面有关。本申请颁发的任何专利预计将于2040年到期，不考虑任何可能的专利期限调整或延长或终止免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和年金费用。我们还独家获得了斯坦福大学的三项已颁发美国专利和三项美国未决专利申请，这些专利申请涉及机器学习技术，用于识别可治疗的患者群体。已颁发的专利预计将在2037年至2040年之间到期，来自未决专利申请的任何专利预计将在2037年至2039年之间到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长或终端免责声明，并假设支付所有适当的维护、续订和年金费用。斯坦福大学的这些专利可能与我们平台的未来迭代相关。
商标
我们还保护我们的品牌，包括通过购买商标注册。截至2023年12月31日，我们拥有我们的商标ALTO神经科学和我们的大脑标志的美国商标注册。
知识产权保护
我们将继续评估我们可能在多大程度上为候选产品寻求额外专利保护。专利申请的期限取决于专利申请的提交日期、专利发布日期和专利在获得国家的法律期限。在我们提出申请的大多数国家，专利期限为自第一份要求优先权的非临时申请的最早提交日期起20年。在美国以外，专利的有效期根据适用的当地法律而有所不同，但通常也是自最早的非临时申请日起20年。在美国，专利期限可能会因专利期限调整而延长，以补偿专利权人因美国专利商标局（USPTO）在审查和授予专利时的行政延误而受到的损害，或者如果专利被终止放弃，则可能会缩短专利期限。此外，在已批准产品的情况下，涵盖此类已批准产品的专利可能有额外的排他性。在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能有资格根据哈奇—韦克斯曼法案获得最多五年的专利期限延长，该法案旨在补偿FDA监管审查过程中损失的专利期限。专利期限延长的长度是根据监管审查所需的时间长度计算的。根据哈奇—韦克斯曼法案的专利期限延长不能延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过14年，只有一个适用于批准药物的专利可以延长，只有那些声称涵盖批准药物、使用方法或制造方法的专利可以延长。专利期延长仅适用于药物的首次批准使用，因此，如果产品被批准用于后续使用，则不能延长。此外，一项专利只能延期一次，因此，如果一项专利适用于多个产品，则只能基于一个产品进行延期。欧洲和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖已批准药物的专利期限。
我们打算在正常的业务过程中，并在可能的情况下，为我们开发和商业化的候选产品的组成、使用方法、工艺、剂量和配方寻求专利保护。我们也可能寻求与制造和其他技术有关的专利保护。当可扩大市场独占性时，我们打算战略性地获取或授权与当前或预期候选产品相关的额外知识产权。
在某些情况下，我们直接向USPTO提交专利申请作为临时专利申请。相应的非临时专利申请必须在临时申请提交日后12个月内提交。相应的非临时申请可以享有较早的临时申请申请日的利益，最终发布的专利的专利期限从较晚的非临时申请申请日起计算。临时专利申请的目的是提供一个较低的成本在美国的首次专利申请。这一制度允许我们获得提前的优先权日期，在优先权期间为专利申请增加材料，获得专利期限的较晚开始和延迟起诉费用。
PCT体系允许在专利申请的原始优先权日起12个月内提交一份申请，并指定所有PCT成员国，在这些国家中可以根据根据PCT提交的国际专利申请继续进行国家或地区专利申请。PCT检索机构进行专利性检索，并发布不具约束力的专利性意见，该意见可用于评估国家或地区申请的成功机会，然后再支付申请费和起诉费用。虽然PCT申请不作为专利发布，但它允许申请人通过国家/地区阶段的申请在任何成员国寻求保护。自专利申请的第一优先权日起两年半的期限结束时，可以通过直接国家申请，或者在某些情况下通过区域专利组织（如欧洲专利局）在任何PCT成员国进行单独的专利申请。PCT制度延迟了费用，允许对国家/地区专利申请的成功机会进行有限的评估，并在申请后的头两年半内被放弃的情况下，可以节省大量费用。我们打算提交美国非临时申请和PCT申请，要求在适用时享有先前提交的临时申请的优先权。
对于所有专利申请，我们会根据具体情况确定索赔策略。我们始终考虑法律顾问的建议、特定国家的专利法以及我们的商业模式和需求。我们可能会提交包含保护我们专有候选产品所有有用应用程序的专利，以及我们为现有候选产品发现的所有新应用程序和/或用途的专利，假设这些应用程序具有战略价值。我们不断重新评估我们产品组合中专利申请的数量和类型，以及未决和已发布的专利权利要求，以帮助确保我们的工艺和成分在现有专利局规则和法规的情况下获得最大的覆盖范围和价值。此外，在专利申请期间，在允许的范围内，权利要求可能会被修改，以满足我们的知识产权和业务需求。
我们无法保证我们将能够获得、维护、执行和捍卫开展业务所需的所有专利和其他知识产权。我们授权的专利或从我们拥有的专利申请中发布的专利（如有）可能受到第三方的质疑，可能无法有效地阻止第三方将竞争性技术商业化，或者可能无法以其他方式为我们提供竞争优势。有关知识产权相关风险的更多信息，请参阅标题为“风险因素—与合作、知识产权和相关协议相关的风险”的章节。
销售、营销和商业化
我们目前没有一个商业组织来营销，销售和分销产品。我们计划在内部逐步建立全球商业化能力，以便我们能够将任何可能获得监管部门批准的候选产品商业化。我们希望通过内部资源和第三方关系管理销售、营销和分销。此外，我们将适时探索商业化合作伙伴关系，特别是与在美国以外地区拥有强大能力的实体。随着我们当前和未来的候选产品通过临床开发取得进展，我们的商业计划可能会发生变化。临床数据、开发项目的规模、目标市场的规模、必要的商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响我们的商业化战略。
制造业
我们没有拥有或经营任何生产设施，目前也没有计划建立任何生产设施。我们已经聘请并希望继续依赖于成熟的第三方合同生产组织或CMO，为我们的临床前研究和临床试验提供候选产品。由于我们依赖于合同制造商，因此我们聘请了具有丰富技术、制造、分析和质量经验的人员来监督合同制造和测试活动，并为我们的监管提交汇编制造和质量信息。我们相信，我们目前的制造商有足够的规模、系统和经验来满足我们目前计划的临床试验。
此外，如果我们的候选产品获得上市批准，我们打算依靠第三方CMO进行后期开发和商业生产。随着我们的主要候选产品通过临床开发取得进展，我们希望签订长期的商业供应协议，以满足和保障我们的生产需求。虽然我们候选产品中使用的原料药由不止一家供应商生产，但生产商数量有限。如果有必要或明智地向其他供应商采购供应品，我们可能无法以商业上合理的条款获得。它还可能需要大量的时间和费用来重新设计我们的制造流程以与另一家公司合作。如果我们需要在候选产品的临床或开发阶段或在候选产品的商业化后更换制造商，如果获得批准，FDA和相应的外国监管机构必须事先批准这些新制造商，这将涉及测试和额外检查，以确保符合FDA的法规和标准，并且可能需要很长的交货时间和延迟。
为充分满足我们预计的商业制造需求，我们的CMO将需要扩大生产规模，否则我们将需要获得更多的供应商。目前正在开发用于商业供应的原料药和制剂的生产工艺，目标是实现可靠、可重复和成本效益的生产。我们认为，我们当前候选产品的原料药和制剂工艺可以适当扩大规模。
竞争
生物制药行业具有创新快、竞争激烈的特点。虽然我们相信我们创新的精准精神病学方法和临床资产管道为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自多家生物制药和生物技术公司的竞争，这些公司同样致力于开发针对神经精神病学和中枢神经系统疾病的治疗药物，以及来自学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。我们的许多潜在竞争对手，无论是单独的还是与合作伙伴的合作，拥有比我们更多的财政资源，以及在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构的批准以及这些产品的商业化方面具有同等或更丰富的经验。因此，我们的潜在竞争对手可能比我们更成功地获得监管部门的批准并将其产品商业化。我们预计，我们将面临来自现有批准药物、进入市场的新药和可用的新兴技术的激烈和日益激烈的竞争。
我们认为，影响我们为治疗MDD、精神分裂症和其他中枢神经系统疾病而开发的候选产品（如果获得批准）成功的关键竞争因素可能是疗效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方支付方的报销。目前，我们正在开发用于治疗MDD的ALTO—100、ALTO—300和ALTO—203。MDD患者历史上曾接受过各种抗抑郁药物治疗，因此，我们认为这些候选产品，如果获得批准，将与几种目前批准的治疗药物竞争，包括：Auvelity（Axsome Therapeutics，Inc.销售），百忧解（Eli Lilly and Company销售）；Rexulti（Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.和H. Lundbeck A/S）；Trintellix（由Takeda Pharmaceuticals Company Limited和H. Lundbeck A/S）；Vraylar和Viibryd（由AbbVie Inc.销售）；Wellbutrin（由GSK plc销售）；和Zoloft和Effexor（由辉瑞公司销售）。我们还知道有几家公司正在开发治疗MDD的化合物，包括Biogen Inc.，Minerva Neurosciences，Inc. Neumora Therapeutics，Inc. Relmada Therapeutics，Inc. Sage Therapeutics，Inc.，和Xenon Pharmaceuticals Inc.，以及其他早期竞争对手。
我们还在开发ALTO—101用于治疗精神分裂症。虽然精神分裂症患者仍有重大未满足的需求，但我们认为ALTO—101，如果获批，可能面临来自正在开发用于精神分裂症阴性或认知症状的候选产品的竞争，包括勃林格殷格翰，Cerevel Therapeutics，Inc.，Karuna Therapeutics，Inc.，默克公司，Minerva Neurosciences，Inc.和神经分泌生物科学，以及其他早期竞争对手。
政府监管
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局广泛监管药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销以及进出口。我们和任何第三方承包商将被要求满足我们希望进行研究或寻求产品和候选产品批准的国家的监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。获得监管批准的过程以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。
美国药物开发进程
在美国，FDA根据联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）及其实施条例对药品进行监管。一种新药必须经过FDA通过新药申请程序或NDA程序批准，才能在美国合法上市。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。FDA要求的药品在美国上市之前的流程通常包括以下几个方面：
·根据FDA的药物非临床研究质量管理规范或GLP法规和其他适用要求完成临床前实验室试验、动物研究和制剂研究；
·向FDA提交新药研究申请，或IND，该申请必须在人体临床试验开始前生效；
·在开始每项试验之前，每个临床研究中心的独立机构审查委员会或IRB或伦理委员会的批准；
·根据药物临床试验质量管理规范或GCP法规进行充分和良好控制的人体临床试验，以评估拟定药物用于其预期用途的安全性和有效性；
·在完成所有关键试验后，准备并向FDA提交NDA；
·FDA在收到NDA后60天内决定提交审查申请；
·FDA咨询委员会的审查（如适用）；
·FDA对生产药物的生产设施进行的检查，以评估是否符合现行药品生产质量管理规范（cGMP）法规，以确保设施、方法和控制措施足以保存药物的特性、规格、质量和纯度，并对选定的临床研究中心进行潜在检查，以评估是否符合GCP法规；以及
·FDA审查和批准NDA，以允许在美国特定适应症的产品商业营销。
一旦确定候选产品进行开发，它就进入临床前开发阶段。临床前开发阶段通常包括化学、制剂和稳定性的实验室评价，以及评价候选产品在动物中毒性的研究，以支持后续的临床试验。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束，包括某些研究的GLP法规。
在美国开始使用候选产品进行首次临床试验之前，试验申办者必须将临床前试验结果连同生产信息和分析数据提交给FDA，作为IND的一部分。IND是指FDA向人类给予研究药物产品的授权请求。IND申报的中心重点是临床试验的一般研究计划和方案，详细说明（除其他外）临床试验的目的、用于监测安全性的参数以及待评价的有效性标准（如果试验包括疗效评价）。IND还包括评估候选产品毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果、化学、生产和控制信息以及支持候选产品使用的任何可用人体数据或文献。一些临床前测试可能会在提交IND后继续进行。IND必须在人类临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内暂停IND。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会或可能不会导致FDA授权开始临床试验。FDA也可能在临床试验开始后的任何时候实施临床暂停，因为对正在进行的或拟议的临床试验的安全性担忧或不符合FDA的特定要求，并且在FDA通知申办者取消暂停之前，试验不得开始或继续。
临床试验涉及在一名或多名合格研究者（通常为非试验申办者雇用或控制的医生）的监督下，根据GCP法规向人类受试者给予研究药物，其中包括要求所有研究受试者提供书面知情同意书以参与任何临床试验。临床试验必须根据详细说明的方案进行，其中包括试验目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及待评估的安全性和有效性标准。每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA，对于产品开发期间进行的每个后续临床试验以及任何后续方案修订，必须单独提交给现有IND。在IND有效期间，必须至少每年向FDA提交一份总结自上一份进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，以及其他信息，并且必须向FDA和研究者提交书面IND安全性报告，以应对严重和非预期疑似不良事件。其他研究的结果表明暴露于相同或类似药物的人类存在重大风险，动物或体外试验的结果表明对人类存在重大风险，与方案或研究者手册中列出的相比，任何临床上重要的严重疑似不良反应发生率增加。
此外，参与临床试验的每家机构的独立IRB必须在该机构开始临床试验前审查和批准每个方案，还必须批准必须由每名试验受试者或其法定代表签署的知情同意书，监测研究直至完成，并在其他方面遵守IRB法规。监管机构、IRB或申办者可随时基于各种理由暂停临床试验，包括发现受试者暴露于不可接受的健康风险或试验不太可能达到其规定的目的。此外，一些临床试验还包括由临床试验申办者组织的独立合格专家组的监督，称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可以根据对试验中某些数据的访问来确定试验是否可以在指定检查点进行。还有一些要求管理正在进行的临床研究和临床试验结果向公共登记处报告，包括clinicaltrials. gov。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
·第一阶段：候选产品最初被引入健康人类受试者或患者中，并检测试验产品的安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、排泄和人体分布、与剂量增加相关的副作用，以及（如果可能）获得其有效性的早期指示。
·第二阶段：候选产品用于特定疾病或病症的有限患者人群，以识别可能的不良反应和安全性风险，初步评价候选产品对特定靶向疾病的疗效，确定剂量耐受性和适当剂量。
·第三阶段：候选产品通常在多个地理位置分散的临床试验中心进行给药，以进一步评价剂量，提供有效性的实质性证据，并进一步检测安全性。这些临床试验旨在确定候选产品的总体风险受益比，并为产品标签提供充分的依据。
在某些情况下，FDA可能会要求，或申办者可能会自愿追求，产品批准后，进行额外的临床试验，以获得有关产品的更多信息。这些临床试验，有时称为4期研究，可能在首次上市批准后进行，并可能用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验。在某些情况下，FDA可能会要求进行4期临床试验，作为批准NDA的条件。
在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。
在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求确定商业化生产产品的工艺。生产工艺必须能够持续生产候选产品的质量批次，除其他外，生产商必须开发用于检测最终药物的鉴别、规格、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在有效期内不会发生不可接受的变质。
美国审查和审批流程
产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，以及生产工艺的描述，对药物化学进行的分析测试，拟定的标签和其他相关信息，作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准产品上市。提交保密协议需支付大量使用费，除非豁免或豁免适用。
FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交，FDA将审查NDA，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的《处方药使用费法案》(PDUFA)指南，FDA的目标是自申请之日起10个月内完成对一种新分子实体药物的NDA的标准审查。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间在申请提交后做出“备案”决定。
FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP规定。
在FDA对NDA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以发布批准信或完整的回复信，或CRL。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定药物的处方信息
有迹象表明。CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的临床试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，赞助商必须重新提交NDA，解决FDA在信中发现的所有缺陷，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。
如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求赞助商进行第四阶段测试，其中包括临床试验，旨在在NDA批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监督已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准时设置其他条件，包括要求风险评估和缓解战略，或REMS，以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。
此外，《儿科研究公平法》(简称PREA)要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持最新延期或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送一封不符合规定的信函。
美国对作为组合产品的药物贴剂制剂的规定
某些产品由组件组成，如用于药物输送的药物组件和设备组件，这些组件通常会受到FDA不同的监管框架，并经常由FDA的不同中心进行监管。这些产品被称为组合产品。根据FDCA，FDA负责分配一个具有主要管辖权的中心或牵头中心，对组合产品进行审查。哪个中心将是主导中心的决定是基于组合产品的“主要作用模式”。因此，如果药物-设备组合产品的主要作用模式归因于该药物产品，负责该药物产品上市前审查的FDA中心将对该组合产品拥有主要管辖权。我们相信，我们开发的任何候选产品的贴片配方都将具有药物的主要作用模式。具有主要作用模式的组合产品一般将根据《药品监督管理局》规定的药品审批程序进行审查和批准。然而，在审查此类产品的保密协议时，FDA审查员将咨询FDA设备和放射健康中心的同行，以确保组合产品的设备组件满足安全、有效性、耐用性和性能方面的适用要求。此外，根据FDA的规定，组合产品必须遵守适用于药品和器械的cGMP要求，包括适用于医疗器械的质量体系法规或QSR。
加快发展和审查计划
FDA提供了一系列旨在加快研究药物上市申请的开发或审查的计划。例如，快速通道指定计划旨在加快或促进开发和审查候选产品的过程，这些候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。Fast Track候选产品的赞助商在开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了保密协议，申请可能有资格接受优先审查。快速通道的保密协议
候选产品也可能有资格进行滚动审查，在此情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。
打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物联合使用，可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性治疗称号。该指定包括Fast Track计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。
任何提交FDA审批的药物营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品，都可能符合FDA旨在加快开发和审查流程的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选产品是为治疗严重疾病而设计的，并且如果获得批准，与针对此类疾病或状况的现有疗法相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则NDA有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的NDA，以努力促进审查。对于新的分子实体NDA，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对营销申请采取行动，相比之下，根据其当前的PDUFA审查目标，对新的分子实体NDA的审查需要10个月。
此外，根据在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的候选产品，在确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，有资格获得加速批准。作为继续批准的条件，FDA通常会要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和受控的验证性临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果，并可能要求在批准加速批准之前进行此类验证性试验。如果赞助商未能及时进行所需的验证性研究，或者此类研究未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件，对宣传材料进行预审批，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。
快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。即使产品候选符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
审批后要求
根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，都需要接受FDA的进一步审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划费用。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP要求和其他法律法规的情况。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并强制实施报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP要求和其他方面的法规遵从性。
如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括严重程度或频率非预期的不良事件，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对已批准标签进行修订，以添加新的安全性信息;强制要求进行上市后研究或临床研究，以评估新的安全性风险;或在REMS计划下实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
·限制产品的销售或生产、产品完全退出市场或产品召回；
·罚款、警告信或无标题信件；
·正在进行或计划进行的临床研究；
·FDA拒绝批准待决申请或已批准申请的补充申请，或暂停或撤销产品批准；
·产品扣押或扣留，或拒绝允许产品进口或出口；
·同意法令、企业诚信协议、禁止或排除联邦医疗保健计划；
·强制修改宣传材料和标签，并发布纠正信息；
·发布安全警告、致医疗服务提供者信件、新闻稿和其他包含警告或其他产品安全信息的通信；或
·禁止令或施加民事或刑事处罚。
FDA严格监管药品的营销、标签、广告和促销。公司只能根据FDA批准并符合批准标签规定的安全性和有效性声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规。不遵守这些要求可能导致，除其他外，负面宣传、警告信、纠正性广告和潜在的民事和刑事处罚。医生可以根据其独立的专业医学判断，将合法可用的产品用于产品标签中未描述的用途，并且与我们测试和FDA批准的用途不同。医生可能认为，这种标签外使用是在不同情况下许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在治疗选择方面的行为。然而，FDA确实限制了制造商就其产品的标签外使用进行的通信。然而，公司可以共享真实而非误导性的信息，否则与产品的FDA批准的标签一致。
营销排他性
FDCA下的市场排他性条款可能会延迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请人提供了五年的非专利数据独占权。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，这是负责原料药作用的分子或离子。在排他性期内，FDA不得接受另一家公司提交的另一种药物的简化新药申请或ANDA或根据第505（b）（2）节（505（b）（2）NDA）提交的NDA以供审查，无论该药物是否预期用于与原始创新药物相同的适应症或其他适应症，申请人并不拥有或没有合法的参考权批准所需的所有数据。然而，如果申请包含专利无效或不侵犯创新者NDA持有人在FDA列出的专利之一，则可以在四年后提交。
FDCA为NDA或现有NDA提供三年的市场独家经营权，如果FDA认为申请人进行或申办的新临床研究（生物利用度研究除外）对申请的批准至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或规格。该三年的排他性仅涵盖根据新的临床研究获得批准的药物的修改，并且不禁止FDA批准涉及含活性剂药物的批准申请的ANDA或505（b）（2）NDA。五年和三年的独家经营权不会延迟提交或批准不引用已批准申请的完整保密协议。然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得所有临床前研究以及证明安全性和有效性所需的充分和良好控制的临床试验的参考权。
儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。如果赞助商应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，儿科排他性规定在另一段排他期的基础上再增加六个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。
FDA对伴随诊断和临床决策支持软件的监管
如果治疗剂的安全有效使用取决于预期用于识别最有可能从治疗剂中受益的患者的器械，则FDA通常要求该器械在FDA批准治疗产品的同时获得批准或批准，称为伴随诊断。伴随诊断的批准或批准将确保伴随诊断已得到充分评价，并在预期人群中具有充分的性能特征。因此，伴随诊断的审查与我们候选治疗产品的审查一起，可能涉及FDA药物评价和研究中心和FDA器械和放射健康中心的审查协调。
我们目前预计，我们的某些候选治疗产品将要求我们开发并获得FDA批准，以用于此类候选治疗产品的伴随诊断。这包括某些软件应用程序，例如我们正在开发的用于识别生物标志物的软件，这些软件也可能符合医疗器械的定义，并根据其分类和软件功能获得FDA上市前授权。FDA指南采用国际医疗器械监管机构论坛制定的国际原则，用于将软件作为医疗器械进行临床评价，或SaMD是指预期用于一种或多种医疗目的、但不属于硬件医疗器械的一部分的软件。
21世纪治疗法案，或治疗法案，通过修改FDCA中“设备”的定义，将某些软件功能排除在外，包括符合特定标准的临床决策支持软件，澄清了FDA监管软件功能作为医疗设备的权力。根据《治疗法》和FDA CDS指南，当某些软件功能满足以下所有标准时，它们将被排除在FDCA对设备的定义之外：
·不打算采集、处理或分析医学图像或来自体外诊断设备的信号或来自信号采集系统的图案或信号；
·用于显示、分析或打印有关患者的医疗信息或其他医疗信息(如同行评审的临床研究和临床实践指南)；
·旨在就疾病或状况的预防、诊断或治疗向保健专业人员提供支持或建议；以及
·旨在使医疗保健专业人员能够独立审查此类软件提供的此类建议的基础，从而使医疗保健专业人员不会主要依赖任何此类建议来做出关于个别患者的临床诊断或治疗决定。
因此，根据《治疗法案》和相关FDA CDS指南，某些软件功能可能不受FDA审查。然而，不符合上述标准的SAMD通常需要在商业化之前获得上市许可或FDA的批准，如下所述。
在美国，管理伴随诊断药物营销的法律法规正在演变，极其复杂，在许多情况下，这些法律法规没有重大的监管或司法解释。FDCA将医疗器械定义为包括任何仪器、仪器、器具、机器、装置、植入物、体外试剂或其他类似或相关物品，包括旨在用于诊断人类或其他动物的疾病或其他状况，或用于治疗、缓解、治疗或预防疾病的部件或附件。美国医疗器械的设计和开发、研究、临床前和临床试验、制造、安全、标签、储存、记录保存、上市前许可或批准、注册和上市、广告和促销、销售和分销、出口和进口，以及上市后监督等，都受到FDCA及其实施条例和其他联邦及州法规和条例的管辖。
除非适用豁免，否则硬件和SAMD伴随诊断都作为医疗设备受到FDA的监管，并且在商业化之前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的两种主要类型是批准上市前批准申请或PMA，以及批准上市前通知或510(K)批准。还有第三条进入市场的途径是新的、低风险到中等风险的设备，称为新分类途径。
2014年8月6日，FDA发布了一份最终指导文件，阐述了“体外伴随诊断设备”的开发和审批流程。根据该指南，对于新的候选产品，配套诊断设备及其相应的候选药物应同时获得FDA的批准或510(K)-用于治疗产品标签中指示的用途。
PMA通路
伴随诊断，包括硬件和SAMD，都作为医疗设备受到FDA的监管。FDA根据设备带来的风险和为设备的安全性和有效性提供合理保证所需的监管控制，将医疗设备分类为三类之一-I类、II类或III类。第I类包括对患者风险最低的设备，以及那些可以通过遵守FDA对医疗设备的一般控制来确保其安全性和有效性的设备，其中包括遵守QSR设施注册和产品列表的适用部分、不良医疗事件的报告以及真实无误导性的标签、广告和宣传材料。第二类设备受FDA的一般控制和FDA认为必要的特别控制，以确保设备的安全性和有效性。特殊控制是由FDA为特定的设备类型建立的，通常包括特定的标签规定、性能指标和其他类型的控制，以降低设备的风险(体外诊断设备或IVD的结果通常不正确)。被FDA认为构成最大风险的设备，如维持生命、维持生命或一些可植入设备，或具有新的预期用途的设备，或使用与合法销售的设备实质上不等同的先进技术的设备，被列为第三类，需要获得PMA的批准。一些修订前的设备是非机密的，但必须经过FDA的上市前通知和审批程序，才能进行商业分发。
III类设备通常需要获得PMA的批准才能上市。获得PMA批准需要向FDA提交“有效的科学证据”，以支持对该设备的安全性和有效性的合理保证的发现。PMA必须提供完整的分析和临床性能数据，以及有关设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。在收到PMA后，FDA确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。如果FDA接受审查申请，根据FDCA，它有180天的时间完成对PMA的审查，尽管在实践中，FDA的审查通常需要更长的时间，可能需要几年时间。可以召集FDA以外的专家顾问小组来审查和评估该申请，并就该设备的批准向FDA提供建议。FDA可能会接受专家小组的建议，也可能不会。作为FDA对PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合QSR要求，这些要求规定了与设计控制、制造控制、文档和其他质量保证程序相关的要求。获得PMA批准的用户费用成本和FDA审查时间长度明显高于510(K)通知或新分类。
如果FDA确定PMA中的数据和信息构成有效的科学证据，并且有合理的保证该设备对于其预期用途是安全和有效的，它将批准新设备的商业分发(S)。FDA可以批准带有批准后条件的PMA，旨在确保该设备的安全性和有效性，其中包括限制标签、推广、销售和分销，以及从支持PMA批准或批准后进行额外临床研究的要求的临床研究中的患者收集长期随访数据。FDA可能会以某种形式的上市后监测为条件，当认为有必要保护公众健康或在更大规模的人群中或更长时间使用该设备时，为该设备提供额外的安全性和有效性数据。在这种情况下，制造商可能被要求跟踪某些患者群体数年，并定期向FDA报告这些患者的临床状况。不遵守批准条件可能会导致实质性的不利执法行动，包括撤回批准。
对经批准的设备的某些更改，如制造设施、方法或质量控制程序的更改，或设计性能规范的更改，影响设备的安全性或有效性，需要提交PMA补充材料。PMA补充物通常要求提交与PMA相同类型的信息，只是该补充物仅限于支持对所涵盖设备的任何更改所需的信息
原始的PMA，可能不需要广泛的临床数据或召开咨询小组。经批准的设备的某些其他更改需要提交新的PMA，例如，当设计更改导致不同的预期用途、操作模式和操作技术基础时，或者当设计更改如此重大以至于将开发新一代设备时，以及与原始PMA一起提交的数据不适用于该更改，以证明安全和有效性的合理保证。
510(K)通知途径
为了获得510(K)许可，制造商必须提交一份售前通知，以使FDA满意地证明，拟议的设备，包括硬件和SAMD，与另一种本身不需要PMA批准的合法上市设备(断言设备)“基本上等同”。谓词设备是指不受上市前批准的合法上市设备，即在1976年5月28日之前合法上市的设备(修订前的设备)，不需要PMA的设备，已从第III类重新分类为第II类或I类的设备，或通过510(K)流程发现实质上等效的设备。FDA的510(K)审批过程通常需要3到12个月的时间，但通常需要更长的时间。FDA可能需要更多信息，包括临床数据，才能确定实质上的等效性。此外，FDA还收取某些医疗器械提交的使用费、年费和医疗器械机构的年费。
如果FDA同意该设备基本上等同于合法上市的预测设备，它将授予510(K)许可，授权该设备商业化。如果FDA确定该设备与之前批准的设备“实质上不等同”，该设备将自动被指定为III类设备。然后，设备赞助商必须满足更严格的PMA要求，或者可以根据新的流程请求对设备进行基于风险的分类确定，新流程是低到中等风险且基本上不等同于判定设备的新型医疗设备的上市途径，如下所述。
在器械获得510（k）批准后，任何可能显著影响其安全性或有效性的修改，或可能构成其预期用途的重大变更或修改的修改，将需要获得新的510（k）批准，或根据修改情况，PMA批准。FDA要求每个制造商确定拟议变更是否需要首先提交510（k）或PMA，但FDA可以审查任何此类决定，并不同意制造商的决定。许多微小修改通过“存档函”完成，其中制造商记录了变更的理由以及不需要新510（k）的原因。但是，如果FDA不同意制造商的决定，FDA可以要求制造商停止上市和/或要求召回改良器械，直到获得510（k）上市许可或PMA批准。此外，在这些情况下，制造商可能会受到重大监管罚款或处罚。
如果新器械无法使用510（k）通路，则根据FDCA将器械自动分类为III类，通常需要PMA批准。然而，FDA可以对符合FDCA标准的I类或II类器械进行重新分类或寻求重新分类，允许该器械在未经PMA批准的情况下上市。为了批准此类重新分类，FDA必须确定FDCA的一般控制单独或一般控制和特殊控制一起足以为器械的安全性和有效性提供合理保证。从头分类途径通常比PMA批准过程负担小。
德诺沃分类
FDA先前未将其分类为I、II或III类的医疗器械类型（包括硬件和SaMD），无论其构成的风险水平如何，根据FDCA自动分类为III类。1997年的《食品药品监督管理局现代化法案》为低至中风险医疗器械建立了一条上市途径，这些医疗器械因缺乏等同器械而自动归入III类，称为"III类自动指定评价申请"或重新分类程序。本程序允许新器械自动分类为III类的制造商根据器械呈现低或中等风险，要求将其医疗器械降分类为I类或II类，而无需提交PMA申请并获得批准。在2012年美国食品药品监督管理局安全与创新法案（FDASIA）颁布之前，医疗器械只有在制造商首次提交510（k）上市前通知并收到FDA确定器械与合法上市的同品种器械不实质等同的情况下才有资格进行重新分类。FDASIA简化了重新分类途径，允许制造商直接申请重新分类，而无需首先向FDA提交510（k）上市前通知并获得非实质等同的决定。如果制造商寻求重新分类为II类，制造商必须
包括为合理保证医疗器械的安全性和有效性而必需的特殊控制建议草案。此外，如果FDA确定了适合510（k）通知的合法上市的同品种器械，确定该器械的风险不低至中度，或者一般控制措施不足以控制风险，并且无法制定特殊控制措施，FDA可以拒绝该申请。在器械接受重新分类后，任何可能显著影响其安全性或有效性，或构成其预期用途的重大变更或修改的修改，将需要获得新的510（k）批准，或根据修改情况，另一项重新申请或甚至PMA批准。
试验用器械豁免流程
临床试验几乎总是需要支持PMA，有时需要支持510（k）申报。为确定安全性和有效性而对试验用器械进行的所有临床研究必须按照FDA的试验用器械豁免或IDE法规进行，该法规管理试验用器械标签，禁止推广试验用器械，并规定研究申办者和研究者的一系列记录保存、报告和监测责任。如果器械对人类健康存在“重大风险”，FDA要求器械申办者向FDA提交IDE申请，该申请必须在开始人体临床试验前生效。重大风险器械是指可能对患者的健康、安全或福利造成严重风险的器械，并且植入、用于支持或维持人类生命，对诊断、治愈、缓解或治疗疾病或以其他方式预防人类健康损害具有重要意义，或者以其他方式对受试者造成严重风险的器械。IDE应用程序必须有适当的数据支持，如动物和实验室测试结果，表明在人体中测试器械是安全的，并且测试方案是科学合理的。IDE将在FDA收到后30天自动生效，除非FDA通知公司调查可能不会开始。如果FDA确定IDE存在缺陷或其他问题，需要对其进行修改，FDA可以允许临床试验在有条件批准的情况下进行。
此外，研究必须得到每个临床试验机构的IRB的批准，并在IRB的监督下进行。IRB负责IDE的初始和持续审查，并可能对研究的实施提出额外要求。如果IDE申请获得FDA和一个或多个IRB的批准，人体临床试验可以在FDA批准的特定数量的临床试验中心开始，并接受特定数量的患者。如果器械对患者造成非重大风险，申办者可以在获得一个或多个IRB的试验批准后开始临床试验，而无需FDA单独批准，但仍必须遵循简化的IDE要求，如监测研究、确保研究者获得知情同意以及标签和记录保存要求。接受IDE审查申请并不保证FDA将允许IDE生效，如果IDE生效，FDA可能会或可能不会确定来自试验的数据支持器械的安全性和有效性，或保证临床试验的继续。在申办者或研究者对研究计划进行可能影响其科学合理性、研究计划或人类受试者权利、安全性或福利的研究计划变更之前，必须向FDA提交IDE补充并获得FDA批准。
研究期间，申办者必须遵守适用的FDA要求，包括试验监查、选择临床研究者并向其提供研究计划、确保IRB审查、不良事件报告、记录保存以及禁止推广试验用器械或对其进行安全性或有效性声明。临床研究中的临床研究者也受FDA法规的约束，必须获得患者知情同意，严格遵守研究计划和研究方案，控制研究器械的处置，并遵守所有报告和记录保存要求。此外，在试验开始后，我们、FDA或IRB可以随时因各种原因暂停或终止临床试验，包括认为研究受试者面临的风险超过预期受益。
医疗器械快速开发和审查计划
通过最近的联邦立法，FDA实施了突破性器械计划，这是一项自愿性计划，为某些器械的制造商提供了一个机会，在他们开发产品时更频繁、更有效地与FDA互动，目的是加快此类产品的商业化，以帮助患者更及时地获得这些产品。该计划适用于符合某些合格标准的医疗器械，包括该器械对危及生命或不可逆的衰弱疾病或病症提供更有效的治疗或诊断，并且构成一种器械（i）代表了突破性技术，（ii）不存在批准或批准的替代品，（iii）与现有批准或批准的替代品相比具有显著优势，或（iv）其供应对病人的最佳利益。获得突破性器械称号的器械有资格依赖突破性器械计划的某些功能，包括与FDA工作人员的互动和及时沟通，上市后数据的使用
在科学上适当的情况下收集，以促进器械的快速高效开发和审查，为高效灵活的临床研究设计提供机会，并优先审查上市前提交。
医疗器械上市后监管
在器械获得FDA批准或批准上市后，许多普遍的监管要求继续适用。这些措施包括：
·向食品和药物管理局进行设施登记和设备清单；
·QSR要求，要求制造商，包括第三方制造商，在设计和制造过程的所有方面遵循严格的设计、测试、控制、文件和其他质量保证程序；
·标签法规和FDA禁止推广已批准或批准产品的“标签外”用途；
·与促销活动有关的要求；
·批准或批准对510（k）批准器械的产品修改，这些修改可能会显著影响安全性或有效性，或对获批器械的预期用途构成重大变更，或批准对PMA批准器械的某些修改；
·医疗器械报告条例，要求制造商向FDA报告其销售的设备可能导致或促成死亡或重伤，或发生故障，并且如果故障再次发生，其销售的设备或类似设备很可能导致或促成死亡或重伤；
·纠正、移除和召回报告法规，要求制造商向FDA报告现场纠正和产品召回或移除，如果采取措施降低器械对健康造成的风险，或纠正可能对健康造成风险的违反FDCA的行为；
·FDA的召回权力，该机构可以命令器械制造商从市场上召回违反管辖法律和法规的产品；
·上市后监测活动和法规，当FDA认为保护公众健康或为该设备提供额外的安全和有效性数据是必要的时，适用这些活动和法规。
受FDA监督的器械生产工艺必须符合QSR的适用部分，其中涵盖了预期供人用成品器械的设计、制造、检测、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装、分销、安装和服务的方法、设施和控制。QSR还要求维护器械主文件、器械历史文件和投诉文件。制造商必须接受FDA的定期定期或不定期检查。未能遵守QSR的要求可能导致生产操作的关闭或限制以及产品的召回或扣押。发现以前未知的产品问题，包括非预期不良事件或严重程度或频率增加的不良事件，无论是由于在许可范围内使用器械或医生在医学实践中标签外使用，都可能导致对器械的限制，包括将产品从市场上撤下或自愿或强制性器械召回。
FDA拥有广泛的监管合规和执法权力。如果FDA确定制造商未能遵守适用的法规要求，它可以采取各种合规或执法行动，包括以下内容：
·发出警告信、无标题信、罚款、禁令、同意令和民事处罚；
·要求或要求召回、撤回或行政拘留或扣押我们的产品；
·实施操作限制或部分暂停或完全停止生产；
·拒绝或推迟510(K)销售许可或PMA批准新产品或改良产品的请求；
·撤回已经批准的510(K)许可或PMA批准；
·拒绝给予我们产品的出口许可；或
·刑事诉讼。
医疗改革
在美国，已经并将继续存在立法和监管变更以及医疗保健系统的拟议变更，这些变更可能会阻止或延迟候选产品的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响候选产品的盈利销售，欧盟和其他司法管辖区也存在类似的医疗保健法律法规。在美国的决策者和支付者中，对促进医疗保健制度的改革有着极大的兴趣，其明确目标是控制医疗保健费用、提高医疗质量和/或扩大医疗保健服务。在美国，制药业一直是这些努力的一个特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。
例如，2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》（ACA）获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药行业产生了重大影响。除其他外，ACA将品牌药品制造商应支付的医疗补助回扣从平均制造商价格的15.1%提高到23.1%；要求收取医疗补助管理护理组织支付的药品回扣；对向指定的联邦政府项目销售某些“品牌处方药”的药品制造商或进口商征收不可扣除的年费；实施了一种新的方法，通过该方法计算医疗补助药物回扣计划下制造商欠下的回扣，为吸入，输注，植入，或注射某些药物；扩大医疗补助计划的资格标准；创建了一个新的以患者为中心的结局研究所，以监督，确定优先事项，并进行比较临床有效性研究，以及为此类研究提供资金；并在医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。
自颁布以来，《反腐败法》的某些方面一直受到司法、行政和政治方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有就ACA的合宪性作出具体裁决。在最高法院做出决定之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日至2021年8月15日的特殊登记期，目的是通过ACA市场获得医疗保险覆盖。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其现有的限制获得医疗保健的政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖造成不必要障碍的政策。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年减少通货膨胀法案》，或IRA，成为法律，除其他外，延长了对个人购买ACA市场医疗保险覆盖范围的增加补贴至计划年2025年。目前尚不清楚其他医疗改革措施（如果有的话）将如何影响我们的业务。
此外，自《反腐败法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2021年3月11日，拜登总统签署《2021年美国救援计划法案》成为法律，该法案取消了法定的医疗补助药品回扣上限，目前设定为药品平均制造商价格的100%，从2024年1月1日开始。此外，2011年8月，2011年预算控制法案，除其他事项外，包括总削减医疗保险支付提供者，该法案于2013年4月1日生效，由于随后的立法修正案，将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动。2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少对包括医院在内的多家医疗机构的医疗保险支付，并将政府收回多付给医疗机构的诉讼时效期限从三年延长到五年。
此外，政府对制造商为其上市产品定价的方式可能会继续加强审查，这已经导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。最近，爱尔兰共和军标志着自2010年通过ACA以来，国会对制药业采取的最重大行动。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部(HHS)部长通过指导而不是监管来实施其中许多规定，
在最初的几年里。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导方针。2023年8月29日，卫生与公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，虽然爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但它可能是重大的。此外，为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，HHS于2023年2月14日发布了一份报告，概述了医疗保险和医疗补助创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药品成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。
美国个别州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统和公布折扣和标价的兴趣也有所增加。
我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致一旦获得批准，对我们产品的需求减少或额外的定价压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。
其他美国医保法和合规性要求
在美国，我们目前和未来的业务除受FDA的监管外，还受各个联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于CMS、HHS的其他部门(例如，监察长办公室、民权办公室和卫生资源和服务管理局)、美国司法部或司法部、司法部内的个别美国检察官办公室以及州和地方政府。例如，我们的业务实践，包括我们的临床研究计划和任何未来的销售、营销和科学/教育资助计划，可能需要遵守《社会保障法》的反欺诈和滥用条款、虚假申报法、透明度要求和类似的州法律，每项法律都经过了修订。
除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。相反，如果薪酬的“一个目的”是为了诱导推荐，那么联邦反回扣法规就被违反了。联邦反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。相反，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。
民事罚款法规对任何人或实体，除其他外，被确定已提出或导致提出索赔，其中包括，联邦医疗保健计划，该人知道或应该知道是医疗或其他项目或服务，没有提供声称或是虚假或欺诈。
联邦虚假索赔法律，包括联邦虚假索赔法案，或fca，施加了重大处罚，并可由普通公民通过民事诉讼强制执行，禁止任何个人或实体在知情的情况下向或导致提交虚假或欺诈性的索赔，要求联邦政府付款或批准。
政府，包括联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述材料，以向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。例如，从历史上看，制药和其他医疗保健公司曾根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，并期望客户为产品向联邦计划收费。其他公司也因导致提交虚假索赔而被起诉，因为这些公司营销产品用于未经批准的、标签外的产品和其他用途，因此通常是不可报销的。此外，就FCA而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
HIPAA制定了额外的联邦刑法，除其他事项外，禁止故意和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，故意阻碍对医疗违规行为的刑事调查，以及明知和故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规一样，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。
此外，《联邦医生支付阳光法案》或《阳光法案》及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以付款的药品、器械、生物和医疗用品的某些制造商报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医生从业者(如医生助理和护士从业人员)、教学医院、或应其请求或代表其指定的实体或个人支付或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。如果报道不准确，可能会受到处罚。此外，许多州还管理付款或其他价值转移的报告，其中许多州在很大程度上彼此不同，但往往没有先发制人，因此可能会产生比阳光法案更令人望而却步的效果，从而使合规努力进一步复杂化。
此外，许多州都有类似的、通常更具禁止性的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人是谁，都适用。为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求在一个州对药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或批发商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。
确保与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规是一项代价高昂的工作。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法或任何其他现行或未来适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺、个人监禁、禁止参与政府项目，如Medicare和Medicaid，禁止令、个别举报人以政府名义提起的私人"qui tam"诉讼，或拒绝让我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，额外的报告要求和/或监督，如果我们成为企业诚信协议或类似协议的约束，以解决非遵守这些法律，以及我们的业务缩减或重组，其中任何一项可能对我们的业务经营能力和经营业绩造成不利影响。
覆盖范围、定价和报销
我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准商业销售的任何产品的销售将部分取决于第三方付款人提供的保险范围，并为此类产品建立适当的补偿水平。在美国，第三方支付者包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗服务提供者、医疗保险公司和其他组织。
用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设定产品价格或用于确定该付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方支付者可能会将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为处方集，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方支付者越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，并质疑其安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的费用。我们的候选产品可能不被认为是医疗必需或成本效益。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人决定为某一产品提供保险，并不保证其他付款人也将为该产品提供保险。此外，由于品牌药物和在医生监督下管理的药物通常价格较高，因此获得我们产品的报销可能特别困难。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，伴随诊断测试要求保险和报销与伴随药品或生物制品的保险和报销分开。在获得医疗保险和报销方面，适用于药品或生物制品的类似挑战也适用于伴随诊断。
我们可能会开发一旦获得批准，就可以由医生管理的产品。根据当前适用的美国法律，某些通常不是自行给药的产品(包括注射药物)可能有资格通过Medicare B部分享受Medicare的保险。Medicare B部分是原始Medicare的一部分，原始Medicare是为老年人和残疾人提供医疗福利的联邦医疗保健计划，涵盖门诊服务和用品，包括某些生物制药产品，这些服务和用品对治疗受益人的健康状况是医学上必要的。作为制造商合格药品获得联邦医疗保险B部分报销的条件之一，制造商必须参加其他政府医疗保健计划，包括医疗补助药品返点计划和340B药品定价计划。医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得联邦匹配资金的条件，用于制造商向医疗补助患者提供的门诊药物。根据340B药品定价计划，制造商必须将折扣扩大到参与该计划的实体。
其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了很大一部分药品成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他欧盟成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。此外，在一些国家，来自低价商品市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。
如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。医疗保健成本普遍上涨，特别是药品价格上涨，下行压力变得很大。因此，在欧盟，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。在美国，对管理式医疗的重视、健康维护组织越来越大的影响力以及更多的立法变化已经增加，我们预计将继续增加产品定价的压力。此外，承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
外国政府监管
要在美国以外的市场销售任何产品，我们需要遵守其他国家对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等众多不同的监管要求。
无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在产品在这些国家开始临床试验或销售之前获得外国监管机构的必要批准。一个监管机构的批准并不能确保其他司法管辖区的监管机构也批准。审批过程因国家而异，可能涉及FDA要求之外的额外测试，并且可能比FDA批准的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价、推广和报销的要求因国家而异。如果不遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。
《反海外腐败法》
《反海外腐败法》（FCPA）禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价物品，以影响外国实体的任何行为或决定，从而帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还规定，其证券在美国上市的公司有义务遵守会计规定，这些规定要求公司保持准确和公正地反映公司包括国际子公司在内的所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和保持适当的内部会计控制制度。
附加法规
除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州、联邦和外国法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。
数据隐私和安全
许多州、联邦和外国的法律、法规和标准管理健康相关和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，包括临床试验数据，这些信息现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法和法规，规范健康相关和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，在我们通过临床试验或其他方式从美国以外的个人收集个人数据的情况下，我们可能会受到外国法律的约束，例如GDPR，这些法律规范了个人数据的隐私和安全，包括健康相关数据。我们对机器学习的使用也可能受到不断演变的法律法规的约束，控制数据偏见和反歧视。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及数据处理限制。
员工与人力资本资源
截至2023年12月31日，我们共有63名员工，其中59名在美国，4名在澳大利亚。在我们的63名员工中，16名持有博士学位。或医学博士从事研究和开发的52人。我们的员工均不受集体谈判协议的约束。我们认为我们与员工的关系良好。
我们认识到，持续吸引、留住和激励优秀员工的能力对于确保我们的长期竞争优势至关重要。我们的员工对我们的长期成功至关重要，对帮助我们实现目标至关重要。我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、留住、激励，
整合我们现有的和新增的员工。我们的股权激励计划的主要目的是透过授出以股票为基础的薪酬奖励及以现金为基础的表现花红奖励，吸引、挽留及激励选定的雇员、顾问及董事。
公司信息和商标
Alto Neuroscience公司于二零一九年三月根据特拉华州法律注册成立。我们的主要行政办公室位于369 South San Antonio Road，Los Altos，CA 94022。我们的电话号码是（650）200—0412.我们的网站地址是www.altoneuroscience.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料并不构成本年报的一部分，亦不包含在本年报内。
Alto Neuroscience的标志、名称Alto Neuroscience以及Alto Neuroscience公司的其他商标。本年度报告中出现的信息均为Alto Neuroscience，Inc.的财产。仅为方便起见，本年度报告中所载的商号、商标和服务标记可能没有“®”或“™”符号。这些引用并不旨在以任何方式表明，相应的所有者不会在适用法律的最大可能范围内主张他们对这些商品名、商标和服务标记的权利。
附加信息
我们的互联网网址是www.altoneuroscience.com。在我们的网站上，我们免费提供我们的年度、季度和当期报告，包括对这些报告的修订，在公司以电子方式向美国证券交易委员会提交此类材料或向美国证券交易委员会提交此类材料后，在合理可行的范围内尽快提供。SEC拥有一个网站www.example.com，其中包含报告、委托书和信息声明以及关于我们和其他以电子方式向SEC提交材料的公司的其他信息。
我们的网站亦提供有关我们的企业管治及董事会的资料，包括我们的企业管治指引；我们的商业行为守则（适用于我们的董事、高级职员及雇员）；以及我们的董事委员会章程。我们将在书面要求下免费提供上述任何信息给我们的公司秘书，369 South San Antonio Road，Los Altos，CA 94022。
第1A项。风险因素。
投资我们的普通股风险很大.阁下在作出投资决定前，应仔细考虑下文所述的风险及不确定因素，连同本年报所载的所有其他资料，包括本年报其他部分所载的综合财务报表及其相关附注以及标题为“管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析”一节。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、前景、经营成果和财务状况可能受到重大影响，我们普通股的交易价格可能下跌，您可能损失全部或部分投资。以下所述的风险和不确定性并非我们面临的唯一风险。我们目前未知或我们目前认为不重大的额外风险及不确定因素也可能对我们的业务、前景、经营业绩及财务状况造成重大不利影响。
与我们的业务相关的选定风险因素摘要
我们的业务面临许多风险，在决定投资我们的普通股之前，您应该意识到这些风险。这些风险在本“风险因素”一节中有更全面的描述，包括：
我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限，没有产品商业化的历史，自成立以来已经发生了巨大的损失。我们预计在可预见的将来会产生重大且不断增加的亏损，可能永远无法实现或维持盈利能力。
·临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。我们可能会产生额外的成本或经历延迟完成或最终无法完成我们当前候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化。
·我们将需要大量额外的资金来实现我们的目标，如果在需要时或在我们可接受的条件下获得额外的资金，可能会导致我们延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力。
·我们非常依赖从我们的平台收集的生物标志物数据。我们目前预计，我们的某些候选治疗产品将要求我们开发并获得FDA批准，以用于此类候选治疗产品的伴随诊断。我们希望在我们的第二阶段会议结束时与FDA就ALTO—100和ALTO—300的伴随诊断的开发展开讨论。如果FDA不同意我们的基于检测器的方法，或者如果我们无法成功开发并获得监管部门的批准，以利用我们的平台所需的某些配套诊断工具，或者在这样做过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。
·即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市批准过程也是昂贵的、耗时的和不确定的，可能会阻止我们或任何未来的合作伙伴获得候选产品商业化的批准，并且我们开发的任何候选产品可能需要额外的时间来获得上市许可，我们开发的药物/器械组合产品。
·即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法达到医生、患者和医疗界其他人的市场接受度，这是商业成功所必需的，在这种情况下，我们可能无法产生可观的收入或盈利。
·如果获得批准，我们候选产品的成功商业化将部分取决于政府当局和健康保险公司建立覆盖范围的程度、适当的报销水平和有利的定价政策。未能获得或维持我们候选产品的覆盖范围和足够的补偿可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。
·我们的业务取决于候选产品的成功。如果我们最终无法成功地将候选产品商业化，或在商业化过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。
我们依赖并打算继续依赖我们的内部临床开发专业知识来进行我们当前和未来的临床试验，包括内部团队和系统以及外部供应商和CRO。如果我们的团队无法按照我们的策略执行、遵守监管要求或有效地进行试验，我们获得监管批准的能力可能会被推迟，我们的业务可能会受到重大损害。
·我们的贷款协议的条款限制了我们的经营和财务灵活性，并可能导致股东的稀释。如果我们通过债务融资筹集额外资金，任何新债务的条款可能会进一步限制我们经营业务的能力，或导致我们普通股投资者的进一步稀释。
竞争产品可能会减少或消除我们当前或未来适应症候选产品的商业机会。如果我们的竞争对手比我们更快地开发技术或候选产品，或者他们的技术比我们更有效或更安全，我们开发和成功商业化现有产品的能力可能会受到不利影响。
·我们依赖于我们的管理层和其他临床和科学人员的服务，包括我们的内部临床运营团队，如果我们无法留住这些人员或招聘更多的管理层或临床和科学人员，我们的业务将受到影响。
·如果我们无法为我们的平台、技术和候选产品以及我们可能开发的任何未来候选产品获得和保持足够的知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手或其他第三方可能开发和商业化与我们相似或相同的产品。我们成功开发和商业化候选产品的能力可能会受到不利影响。此外，我们发布的涵盖我们候选药品的物质组成专利可能会在这样的日期到期，即我们的专利可能不会阻止竞争对手在任何适用的监管专有权到期后开发、制造和销售与我们候选药品相同的产品。例如，我们在Alto—100中的物质组成专利将于2024年到期，涵盖其制造方法的专利将于2030年到期，我们在Alto—202中的物质组成专利将于2024年到期（化合物）和2035年（多晶型），我们在Alto—203中的物质组成专利将于2027年到期，在所有情况下，不考虑专利期限的延长或调整，并承担支付所有适用的维护费、续订费和年金费。
·我们开发和商业化候选产品、平台或其他技术的权利，在很大程度上受他人授予我们的许可条款和条件的约束，例如斯坦福大学、赛诺菲和MedRx。这些许可证的条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品或候选产品上的竞争地位。例如，根据我们与斯坦福大学的独家许可协议条款，我们的专利权仅在2029年12月之前是独家的，届时该等权利将变为非独家的，而我们在与该等专利涵盖的发明相关的某些技术下的权利也是非独家的。此外，如果我们未能遵守我们在协议中的义务，我们根据协议向候选产品或第三方获取开发或商业化权利，或从第三方获取数据，我们可能会失去对我们业务至关重要的此类权利。
·专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品或候选产品上的竞争地位。
·我们可能与我们当前或未来的授权人或合作者发生冲突，这可能会延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化。
与我们有限的经营历史、财务状况和资金需求相关的风险
我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限，没有产品商业化的历史，这可能使我们难以评估我们发现和开发候选产品的方法以及我们未来生存能力的前景。
我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限。我们成立于2019年，到目前为止，我们的业务仅限于组织、人员配备和资助我们的公司，授权我们的技术，以及开展研究和开发活动，包括开发我们的平台，为我们的候选产品进行临床试验，以及建立我们的智力产品组合。如果我们成功地获得了候选产品的监管批准，我们最终将需要从一家专注于开发的公司转变为一家能够支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。
我们基于我们的平台发现和开发候选产品的方法未经证实，我们不知道我们是否能够开发出任何在临床开发中取得成功的候选产品或具有商业价值的产品。此外，作为一个组织，我们尚未证明有能力获得监管部门的批准，生产商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动，或产生收入。我们可能会遇到无法预见的费用、困难、并发症、延误以及其他已知或未知的因素来实现我们的业务目标。
因此，您应考虑到成本、不确定性、延迟和临床开发公司经常遇到的困难，特别是像我们这样的临床阶段生物制药公司。您对我们未来的成功或可行性所作的任何预测可能不像我们有更长的经营历史或成功开发和商业化制药产品的历史那样准确。
自成立以来，我们已蒙受重大损失。我们预计在可预见的将来会产生重大且不断增加的亏损，可能永远无法实现或维持盈利能力。
对生物制药产品开发的投资具有高度的投机性，因为它涉及大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，获得监管部门的批准，并成为商业可行性。我们并无获批准作商业销售之产品，且迄今为止并无从产品销售中产生任何收益。因此，我们并不盈利，自成立以来，每个期间都产生了重大亏损，我们预计在可预见的将来会产生重大亏损。
截至2023年及2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别约为3630万美元及2770万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为7700万美元。我们的大部分亏损均来自与收购和开发我们的管道和平台、研发和临床试验成本有关的开支，以及与我们的运营相关的一般和行政成本。我们预计在可预见的将来会产生重大损失，而且随着我们继续开发候选产品，这些损失还会增加。我们预计，如果我们：
·开展ALTO—100、ALTO—300、ALTO—101、ALTO—203、ALTO—202的进一步临床试验，并将我们的临床前项目推进到临床；
·识别其他候选产品，并通过许可证或其他收购从第三方获得这些候选产品的权利，并开展开发活动，包括临床前研究和临床试验；
·采购我们当前和未来候选产品的临床前、临床和商业供应的生产；
·为我们的候选产品或任何未来候选产品寻求监管部门的批准；
·将我们当前的候选产品或任何未来的候选产品（如果获得批准）商业化；
·采取措施实现我们成为一家能够支持商业活动的综合性生物制药公司的目标，包括建立销售、营销和分销基础设施；
·吸引、雇用和保留合格的临床、科学、操作和管理人员；
·增加和维护运营、财务和信息管理系统；
·保护、维护、执行和捍卫我们在知识产权组合中的权利；
·防范第三方干扰、侵权和其他知识产权索赔（如有）；
·解决任何竞争疗法和市场发展；
·由于宏观经济状况、地缘政治冲突或其他全球性事件（包括COVID—19疫情的残余影响），我们的临床前研究或临床试验以及对我们候选产品的监管批准出现任何延误；以及
·产生额外成本，包括与作为上市公司运营相关的法律、会计和其他费用。
我们并无获批准作商业销售之候选产品，亦无销售产品产生任何收益。我们的盈利能力和保持盈利能力取决于我们创造收入的能力。我们预计不会产生重大收入（如有），除非及直至我们单独或与合作者一起，能够获得监管部门批准，并成功商业化，用于我们的初始和潜在额外适应症的候选产品之一，或我们可能开发的任何其他候选产品。
成功的商业化将需要实现许多关键里程碑，包括在临床试验中证明安全性和有效性，获得监管部门的批准，包括这些候选产品的上市批准，生产，
营销和销售我们或我们的任何未来合作者可能获得监管部门批准的产品，满足任何上市后要求，并从私人保险或政府支付方获得我们的产品报销。由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确和准确地预测收入的时间和金额，任何进一步亏损的程度，或我们是否或何时可能实现盈利。我们和任何未来的合作者可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，或任何未来的合作者成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度的盈利能力。此外，如果FDA或任何类似的外国监管机构要求我们进行除目前预期的临床试验外的临床试验，或者如果在完成我们的临床试验或开发我们的任何候选产品方面出现任何延误，我们的费用可能会增加。
即使我们成功地将一个或多个候选产品商业化，我们预计将产生大量的开发成本和其他支出，以开发和营销其他候选产品。我们也可能遇到无法预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们业务造成不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们未来开支的增长率以及我们创造收入或筹集额外资本的能力。我们过往亏损及预期未来亏损已并将继续对我们的股东权益及营运资金产生不利影响。我们未能实现盈利并保持盈利可能会压低普通股的市场价格，并可能损害我们筹集资金、扩大业务、多样化产品供应或继续运营的能力。如果我们继续像过去一样遭受损失，您可能无法从投资中获得任何回报，并可能失去全部投资。
我们将需要大量额外的资金来实现我们的目标，如果在需要时或在我们可接受的条件下获得额外的资金，可能会导致我们延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力。
我们的业务自成立以来消耗了大量现金。我们预计将继续投入大量现金，对我们当前和未来的候选产品进行进一步的研发、临床前研究和临床试验，为我们的候选产品寻求监管部门的批准，并在获得监管部门的批准后推出和商业化任何产品。
截至2023年12月31日，我们拥有8250万美元的现金及现金等价物。根据我们目前的经营计划，我们相信，截至本年报提交日期，我们现有的现金及现金等价物（包括首次公开募股筹集的资金）将使我们能够为未来至少12个月的经营开支及资本开支需求提供资金。 我们未来的资本需求和我们现有资源将支持我们的运营的时间可能与我们的预期有很大差异，我们在任何情况下都将需要额外的资本，以完成我们任何现有项目的临床开发。我们的每月支出水平将根据新的和正在进行的开发和企业活动而有所不同。由于与我们的项目和候选产品开发相关的时间长度和活动高度不确定，我们无法估计开发和任何批准的营销和未来商业化活动（如果有的话）所需的实际资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
·我们当前或未来候选产品的发现、临床前开发和临床试验的范围、时间、进展、成本和结果；
·监管部门批准我们当前或未来候选产品所需的临床试验数量；
·对我们当前或未来的任何候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
·与收购或许可其他候选产品、技术或资产相关的成本，包括与我们的收购和许可有关的任何里程碑、版税或其他应付款项的时间和金额；
·生产我们当前或未来候选产品的临床和商业用品的成本；
·准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间，包括第三方关于我们侵犯其知识产权的任何索赔；
·我们的平台在确定目标患者群体并在临床试验中利用我们的方法丰富患者群体方面的有效性；
·我们有能力维持现有的和建立新的战略合作或其他安排以及任何此类协议的财务条款，包括任何此类协议规定的任何未来里程碑、特许权使用费或其他付款的时间和金额；
·对于我们获得市场批准的任何候选产品，未来商业化活动的成本和时间，包括制造、营销、销售和分销；
·从我们的候选产品的商业销售中获得的收入(如果有的话)，我们获得了营销批准；
·吸引、雇用和留住技术人员的费用；
·作为一家上市公司的运营成本；
·我们有能力建立商业上可行的定价结构，并从第三方和政府付款人那里获得承保和适当补偿的批准；
·我们缓解不利宏观经济条件或地缘政治事件影响的能力，包括新冠肺炎疫情的残余影响、乌克兰与俄罗斯之间以及中东持续的冲突、最近的银行倒闭、通胀和利率上升，或其他因素对我们临床前和临床开发或运营的影响；
·相互竞争的技术和市场发展的影响；
·我们收购或投资于业务、产品和技术的程度。
我们将需要大量额外资本来实现我们的业务目标。额外的资金可能不会及时、以优惠的条件或根本不能获得，而且如果筹集到这些资金，可能不足以使我们继续实施我们的长期业务战略。不利的宏观经济条件或地缘政治事件导致的市场波动，包括乌克兰和俄罗斯之间以及中东持续的冲突、最近的银行倒闭、通货膨胀和利率上升，或其他因素，可能会进一步不利地影响我们在需要时获得资本的能力。在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为我们普通股持有人的权利产生不利影响。任何未来的债务融资和优先股融资，如果可用，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如产生额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出、宣布股息或扣押我们的资产以确保未来的债务。这些限制可能会对我们开展业务和执行业务计划的能力产生不利影响。
如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。如果我们无法在需要时或在我们接受的条件下通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们将被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意开发和营销的候选产品的权利。
我们的许可证和资产收购协议中的债务可能会对我们的股东造成稀释，可能会耗尽我们的现金资源，或者可能导致我们产生债务来履行付款义务。
根据我们某些许可和收购协议的条款，此类协议的交易对手有权在发生某些事件时获得大量或有付款。例如，根据我们与赛诺菲的许可协议条款，我们将被要求在实现与ALTO-101有关的某些一次性开发和监管批准里程碑时，向赛诺菲支付高达中低至两位数的总金额；如果获得监管批准，我们将被要求向赛诺菲支付总计102.0美元的商业里程碑付款，并按从中位数到高个位数的百分比对全球年净销售额支付分级特许权使用费。根据我们与Cerecor的许可协议条款，如果我们实现了ALTO-202的某些开发、监管和首次商业销售里程碑，我们将被要求向Cerecor或默克支付总计5910万美元，具体取决于里程碑。如果我们成功地将ALTO-202商业化，我们将被要求向默克销售里程碑支付高达1500万美元。从我们首次商业销售AALTO-202之日起，我们还将有义务向默克和Cerecor支付按个位数较高的百分比计算的全球年度净销售额的分级版税。
除了与诊断产品配套的潜在付款外。根据我们与Teva达成的资产购买协议，我们获得了ALTO-203的权利，在实现某些开发和监管批准里程碑时，我们可能需要支付总计2,700万美元，为实现某些分级销售里程碑，我们可能需要支付最高3,500万美元，以及按百分比从中位数个位数增长到10%的全球年度净销售额的分级特许权使用费。根据我们与MedRx的联合开发和许可协议，我们需要向MedRx支付总计1,100万美元，以实现ALTO-101的某些开发和首个商业销售里程碑，对于ALTO-101的第一个适应症，每增加一个批准的独特适应症，我们就需要向MedRx支付中期个位数的额外里程碑数百万美元，以及基于达到指定水平的全球年总净销售额总计高达110.0美元的销售里程碑，以及对全球年净销售额征收近中位数的个位数特许权使用费。如果我们为包含ALTO-100的产品或从我们从Palisade收购的资产衍生的产品实现了某些开发和监管批准里程碑，我们将被要求向Palisade支付总计450万美元。有关这些协议的更多信息，请参阅本年度报告中其他标题为“营业执照和其他协议”的章节。
为了履行我们支付这些款项的义务，如果它们被触发，我们可能需要发行股权或可转换债务证券，这可能会对我们的股东造成稀释，或者我们可能会使用现有的现金和现金等价物或产生债务义务来以现金支付义务，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，这些债务可能会阻碍我们在未来公开发行债券或股权证券或获得第三方信用额度时筹集资金的能力。
候选产品开发和商业化相关风险
临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。我们可能会产生额外的成本或经历延迟完成或最终无法完成我们当前候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化。
我们所有的候选产品都处于临床前或临床开发阶段，其失败风险很高。特别是，我们利用我们的平台来识别生物标志物并在表达某些生物标志物的患者人群中进行临床试验的方法尚未得到验证，可能不会被证明是成功的。无法预测我们的候选产品何时或是否会获得监管部门的批准。为了获得必要的监管批准，以商业化任何候选产品，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床试验证明，我们的候选产品在平台确定的患者人群中是安全有效的。临床前和临床试验可能需要多年的时间才能完成，其结果本质上是不确定的。在临床试验中，候选产品的失败率通常很高，并且在临床前研究或临床试验过程中的任何时候都可能发生失败，尽管临床前或临床结果很有希望。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，一种适应症的结果可能无法预测同一候选产品在另一种适应症中的预期结果。早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异使得很难将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。生物制药行业的许多公司由于缺乏疗效或不利的安全性，在先进的临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人鼓舞的结果。我们的某些候选产品之前接受了所有人群研究，没有进行进一步开发或没有达到统计学显著的结果。例如，ALTO—100在MADRS评分方面表现出数值改善，但在既往所有人群研究中未达到统计学显著性结局。我们无法保证，我们迄今为止在我们的生物学家特征患者人群中对这些候选产品的结果将继续下去，或者我们的试验结果将继续与之前的所有者研究的结果不同。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品取得了可喜的结果，但未能获得此类候选产品的上市批准。我们可能无法确定适用监管机构认为具有临床意义的临床终点。
此外，我们识别生物标志物并在表达这些生物标志物的患者人群中进行临床试验的方法是独特的，未经证实的，在FDA没有重大先例，到目前为止，FDA还没有肯定采用我们的方法。开始任何未来的临床试验都必须最终确定试验方案并向FDA提交IND或向类似的外国监管机构提交临床研究的类似申请。即使在我们提交了提交材料后，FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们已经满足了他们开始临床试验的要求，或不同意我们的研究设计，这可能要求我们完成额外的临床前研究或修改我们的方案，或对开始试验施加更严格的条件。
临床试验，这可能导致延迟和增加我们临床前开发项目的成本。FDA还有权要求一个专家小组（称为咨询委员会）审议安全性和有效性数据的充分性，以支持批准。行预咨委会的意见虽然不具约束力，但可能对我们获得任何候选产品核准的能力产生重大影响。外国监管机构也可能作出类似决定，并产生类似的影响。
大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品，并且无法保证我们当前或未来的任何临床试验最终将获得成功或支持我们当前或未来候选产品的批准。
我们希望继续依赖我们的临床试验中心和临床试验团队，以确保我们的临床试验正确和及时地进行，包括参与者招募过程，我们对他们的表现的影响力有限。此外，我们将来可能会签订合作协议，根据该协议，我们的合作者将负责临床开发。我们或我们的合作者可能会因不可预见的事件或其他原因而延迟启动或完成临床试验，这可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将我们当前和未来候选产品商业化的能力，包括：
·监管机构，如FDA或类似的外国监管机构、机构审查委员会或伦理委员会，在允许我们启动临床试验之前可能会施加额外的要求，可能不会授权我们或我们的研究人员在预期的试验地点开始或进行临床试验，可能不允许我们修改试验方案，或者监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施，并要求我们修改或修改临床试验方案；
·我们可能会在与临床试验地点就可接受的条款达成协议方面遇到延误或无法达成协议，其条款可能需要进行广泛的谈判，并可能在不同的试验地点之间存在很大差异；
·在确定、招聘和培训合适的临床调查人员方面出现延误；
·IRBs拒绝批准、暂停或终止在调查地点的试验，禁止招募更多的受试者，或撤回对试验的批准；
·更改或修正临床试验方案；
·临床试验地点可能偏离试验方案或退出试验；
·我们的任何第三方承包商未能按照GCP要求或其他国家/地区适用的监管规则和指南履行职责；
·临床试验所需的参与者数量可能比我们预期的多，我们可能在为我们的生物标记物指导试验寻找和招募足够的合格患者方面遇到困难，临床试验的登记可能比我们预期的慢，或者参与者可能退出或未能以高于我们预期的速度返回治疗后和后续治疗；
·受试者可能无法以我们预期的速度登记或留在我们的试验中，或无法返回接受治疗后进行后续治疗，包括受试者因行动而未能留在我们的试验中；
·患者为我们正在开发的候选产品的适应症选择替代产品，或参与竞争性临床试验；
·临床试验的成本可能比我们预期的要高；
·与我们的候选产品有关的数据或进行临床试验所需的其他材料的质量或数量可能不足以启动或完成给定的临床试验；
·我们可能在制造或无法制造足够数量的临床试验候选产品方面遇到困难；
·如果适用，我们在开发和验证将用于临床试验的配套诊断方法时可能会遇到延误；
·出现严重或严重的意外药物不良反应的受试者；
·可能被认为与我们的候选产品相似的同类药物的其他治疗方法的其他公司进行的临床测试报告可能会引发对我们候选产品的安全性、耐受性或疗效的担忧；
·我们可能缺乏足够的资金来启动或继续我们的一项或多项临床试验；
·选择需要长时间临床观察或对结果数据进行长时间分析的临床终点；
·制造我们的候选产品或其任何组件的工厂被FDA或类似的外国监管机构责令暂时或永久关闭，原因是违反了当前的良好制造实践或cGMP、法规或其他适用要求，或制造过程中候选产品的交叉污染；
·对我们的制造工艺进行更改可能是必要的或需要的；
·第三方临床研究人员可能会失去进行临床试验所需的执照或许可，并且可能无法按我们预期的时间表或与临床试验规程、良好临床实践或GCP或其他监管要求相一致地进行临床试验；
·第三方承包商不愿意或不能及时或准确地履行其对我们的合同义务；
·第三方承包商可能因违反监管要求而被FDA或其他政府或监管机构禁止或暂停或以其他方式惩罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，而我们可能无法使用此类承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销应用；以及
·我们候选产品的临床试验可能无法显示出适当的安全性、耐受性或有效性，可能会产生负面或不确定的结果，或者可能无法改善现有的护理标准，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验，或者我们可能决定放弃产品开发计划。
临床试验必须根据FDA和其他适用监管机构的法律要求、法规和指导方针进行，并继续接受这些政府机构和进行临床试验的医疗机构的伦理委员会或IRBs的监督。如果临床试验由我们、进行此类试验的机构的IRBs、FDA或类似的外国监管机构、或数据安全监测委员会或数据安全监测委员会暂停或终止，我们可能会遇到延迟。暂停或终止可能是由于许多因素，包括未能按照法规要求或我们的临床试验规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构检查临床试验操作或试验地点的不良结果、不可预见的安全问题或不良副作用、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、政府法规或行政措施的变化，或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们向监管机构或IRBs重新提交我们的临床试验方案进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。临床试验也可能因中期结果不明确或负面而被推迟或终止。
许多导致或导致临床试验延迟开始或完成，或终止或暂停的因素，最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管批准。此外，FDA可能不同意我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查并评论了我们的临床试验设计后，也可能改变批准要求。
我们目前与我们的合作者MedRx一起对我们的贴片配方药物/设备组合候选产品进行临床前测试，未来可能会与其他学术、制药和生物技术实体合作进行临床前和临床研究，在这些研究中，我们将我们的开发努力与我们的合作者的开发工作相结合。这种合作可能会受到额外的延误，因为试验的管理、合同谈判、需要获得多方同意，并可能增加我们未来的成本和开支。
此外，我们临床试验中的某些主要或次要终点，包括目前正在进行的用于MDD患者的ALTO—100和ALTO—300的2b期临床试验，涉及医生和/或患者的主观评估，这可能增加临床试验结果的不确定性。例如，主要终点包括MADRS评分从基线到第六周的变化，这需要患者或检查员在试验开始和结束时就10种症状进行问卷调查。这种评估和其他评估具有固有的主观性，这可能会增加临床试验中临床结果的变异性，并在确定总体临床获益时产生显著的不确定性。因此，这些主观评估可能会使临床试验设计复杂化，对临床试验设计产生不利影响，
研究显示统计学显著改善的能力，并通常通过引入额外的不确定性而对临床开发项目产生不利影响。
如果我们在临床测试或上市批准方面遇到延误，我们的产品开发成本将增加。我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或者是否会如期完成，或者根本不会。临床试验的重大延误也可能缩短我们可能拥有商业化候选产品的独家权利的任何时间，并可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功商业化候选产品的能力。我们临床开发项目的任何延迟或成本增加都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们可能会发现很难招募病人参加我们的临床试验。如果我们在临床试验中遇到招募受试者的困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
患者入组是临床试验时间的一个重要因素，我们临床试验的时间部分取决于我们招募患者参与试验的速度，以及完成所需随访期。如果我们无法按照FDA或类似的外国监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参与这些试验，则我们可能无法启动或继续为我们的候选产品进行临床试验。受试者入组受许多因素的影响，包括患者人群的规模和性质、相同或相似适应症或相同试验中心的竞争性临床试验、研究中疾病或病症的严重程度、已批准药物的可用性和有效性以及研究中疾病或病症的诊断、临床中心的数量和位置、患者与临床中心的距离、患者参与分散临床试验的意愿、试验的合格性和排除标准、所研究候选产品的感知风险和受益、临床试验的设计、临床试验中心对预期患者的继续入组、入组患者无法完成临床试验的风险，我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究者的能力，促进及时入组临床试验的努力，医生的患者转诊实践，在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力，竞争性临床试验，以及临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势和风险的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新产品或正在研究的任何候选产品。
我们将需要为每项临床试验确定并招募足够数量的受试者。利用我们的平台，我们计划将我们的开发活动重点放在具有我们认为最有可能对我们候选产品产生反应的生物标志物的患者上。因此，我们临床试验的潜在患者人群可能会缩小，我们可能会遇到困难，在我们的临床试验中识别和招募足够数量的患者。如果我们无法找到足够数量的合格受试者参与FDA或类似国外监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，寻找和诊断受试者的过程可能会证明是昂贵的。
我们在过去和将来可能经历受试者退出或终止我们的试验。参与者退出我们的临床试验，包括任何对照组的参与者，可能会影响我们数据的质量。即使我们能够招募足够数量的参与者参加我们的临床试验，我们可能难以维持这些患者的入组，并且延迟入组可能导致成本增加或可能影响我们临床试验的时间或结果。任何这些条件都可能对我们完成此类试验的能力产生负面影响，或将此类试验的结果纳入监管提交文件中，从而可能对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。此外，患有神经精神疾病（包括MDD和精神分裂症）的受试者构成了脆弱的患者人群，如果他们的基础疾病或病症没有改善，或者如果他们遇到了与其基础疾病或病症相关的其他困难或问题，则可以退出临床试验。
此外，针对这些相同疾病的其他制药公司正在从类似患者人群中招募临床试验患者，这可能会使完全招募任何临床试验变得更加困难。如果我们无法为未来的任何临床试验招募足够数量的患者，将导致重大延误，或可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们希望依赖临床试验中心，以确保我们未来的临床试验正确和及时地进行，虽然我们打算签署协议管理他们的服务，但我们对他们的实际表现的影响力有限。
我们不能向您保证，我们用于确定预期临床试验时间表的假设是正确的，或者我们不会遇到登记延迟，这将导致此类试验的完成延迟到我们预期的时间表之后。
使用我们的候选产品可能与不良副作用、不良事件或其他属性或安全风险有关，这可能会延迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃候选产品，限制已批准产品的商业形象，或导致其他严重的负面后果，可能严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
我们的临床试验结果可能揭示了严重程度高且不可接受的副作用或非预期特征的普遍性。由我们的候选产品引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，或延迟或拒绝FDA或类似的外国监管机构的监管批准，或者，如果这些候选产品获得批准，则导致标签和其他批准后要求更加严格。任何治疗相关的副作用也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或可能导致潜在的产品责任索赔。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
如果我们的候选产品与不良副作用相关或在临床前研究或临床试验中具有非预期特征，我们可能需要中断、延迟或放弃其开发，或将开发限制在更窄的用途或亚群，在这些用途或亚群中不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险—受益角度来看更可接受。
我们正在进行和计划进行的临床试验中的患者将来可能会遭受我们临床前研究或以前临床试验中未观察到的严重不良事件或其他副作用。如果在我们正在进行或计划进行的临床试验中观察到此类重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加临床试验，或者我们可能被要求完全放弃该候选产品的试验或开发工作。我们、FDA、其他类似监管机构或IRB可能会因各种原因，包括认为受试者在此类试验中暴露于不可接受的健康风险或不良副作用，随时暂停候选产品的临床试验。即使副作用不妨碍候选产品获得或维持监管批准，但与其他可用疗法相比，由于耐受性问题，不良副作用可能会抑制市场接受度。任何这些发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，并且我们或其他人后来发现该产品引起的不良副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面后果。例如，FDA可能要求我们采用风险评估和缓解策略，或REMS，以确保使用此类候选产品治疗的益处超过每个潜在患者的风险，其中可能包括，除其他外，与医疗保健从业人员的沟通计划，患者教育，广泛的患者监测，或分销系统和过程高度控制，限制，并且比行业的典型成本更高。如果我们或其他人后来发现由我们单独或与合作者共同开发的任何产品引起的不良副作用，我们或我们的合作者也可能需要采取REMS或采取类似行动，例如患者教育、医疗保健专业人员认证或特定监测。与不良事件相关的其他潜在重大负面后果包括：
·我们可能被要求暂停产品的营销，或者我们可能决定将该产品从市场上移除；
·监管机构可能撤销或更改其对产品的批准；
·监管机构可能会要求标签上附加警告，或限制产品进入特定专业中心，并提供额外的安全性报告，并要求患者在地理位置上接近这些中心进行全部或部分治疗；
·我们可能需要创建一份药物指南，概述产品对患者的风险，或进行上市后研究；
·我们可能被要求更改产品的管理方式；
·我们可能会受到罚款、禁令、刑事或民事处罚，或被起诉并对给受试者或患者造成的伤害负责；
·产品的竞争力可能降低，我们的声誉可能受到影响。
此外，患有神经精神疾病（包括MDD和精神分裂症）的参与者构成了脆弱的患者人群，并且在这些患者人群中任何不良副作用或不良事件可能会加剧。如果获得FDA或其他监管机构的批准，这些事件中的任何一个都可能减少我们候选产品的使用或以其他方式限制我们候选产品的商业成功，并阻止我们获得或保持市场对我们候选产品的认可。
我们非常依赖从我们的平台收集的生物标志物数据。我们目前预计，我们的某些候选治疗产品将要求我们开发并获得FDA批准，以用于此类候选治疗产品的伴随诊断。如果FDA不同意我们的方法，或者如果我们无法成功开发并获得监管部门的批准，以利用我们的平台所需的某些配套诊断工具，或者在这样做时遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。
我们创造产品收入的能力，我们预计这将在很多年内实现（如果有的话），将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，以及利用我们平台所需的配套诊断工具。我们的开发计划考虑使用我们的平台，该平台使用机器学习来识别适当的患者人群。我们的平台通过分析通过EEG读数检测到的大脑活动模式、认知评估评分以及可穿戴数据捕获的睡眠结构和昼夜节律等因素来测量生物标志物。分析广泛的生物标志物使我们的科学家能够全面了解心理健康状况的潜在机制，并相应地针对这些机制。伴随诊断有多种形式，是识别这些生物标志物所需的测试，从而为我们的候选产品确定合适的患者人群。获得或创建这种诊断的过程是耗时且昂贵的。在没有豁免的情况下，这些伴随诊断产品将受到FDA和类似的外国监管机构的监管和上市批准或许可，作为医疗器械，我们才可以将我们的候选产品商业化。
在美国，管理伴随诊断产品销售的法律法规正在不断演变，极其复杂，在许多情况下，这些法律法规没有重大的监管或司法解释。我们目前预计，我们的某些候选治疗产品将要求我们开发并获得FDA批准，以用于此类候选治疗产品的伴随诊断。这包括某些软件应用程序，例如我们正在开发的用于识别生物标志物的软件，这些软件可能符合医疗器械的定义，并根据其分类和软件功能获得FDA上市前授权。治疗剂的批准或批准，标签限制仅用于那些使用伴随诊断获得某些结果的患者，将限制候选产品的销售（如果获得批准）仅限于那些表达伴随诊断检测到的生物标志物的患者。我们希望在我们的第二阶段会议结束时与FDA就ALTO—100和ALTO—300的伴随诊断的开发展开讨论。参见标题为“企业—政府法规—FDA法规的伴随诊断和临床决策支持软件”的章节。
此外，即使来自早期临床试验的数据似乎支持候选产品的伴随诊断的开发，在后期临床试验中生成的数据可能无法支持伴随诊断的分析和临床验证。我们和/或第三方合作者在开发、获得监管部门批准或许可、生产和商业化伴随诊断产品方面可能遇到困难，类似于我们在候选产品本身方面面临的困难，包括获得上市许可、以商业规模生产足够数量和适当质量标准以及获得市场认可等问题。如果我们或我们可能聘用的任何第三方无法成功为我们的候选产品开发配套诊断，或在开发过程中遇到延误：
·我们可能无法确定合适的患者参加我们的临床试验，这可能会对我们候选产品的开发产生不利影响；
·如果FDA或其他监管机构确定我们候选产品的安全有效使用（如有）取决于伴随诊断，我们的候选产品可能无法获得上市批准；
·如果我们无法适当选择可能从我们的药物治疗中受益的患者（如果有的话），我们可能无法充分认识到获得上市批准的任何治疗药物的全部商业潜力。
如果我们无法开发并获得监管部门的批准或批准，以利用我们的平台所需的配套诊断工具，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大不利影响。
我们基于我们的平台发现和开发精准药物的方法未经证实，我们不知道我们是否能够开发任何具有商业价值的治疗或伴随诊断，或者竞争性的技术方法是否会限制我们候选产品和平台的商业价值。
我们的研发工作集中在精准医学应用于精神疾病的诊断和治疗，包括MDD和精神分裂症，未来的成功取决于通过我们的平台发现生物标志物以及该平台的持续发展。然而，无论是我们还是任何其他公司，都没有获得监管部门的批准，可以根据生物标志物的识别，针对特定的精神疾病患者亚群的治疗药物上市。我们业务的成功主要取决于我们基于我们的平台识别、开发和商业化精准医疗产品的能力，该平台利用了一种新颖且未经验证的方法，通过从我们的试验和第三方试验收集的数据，将数据分析和机器学习应用于数千个样本。我们尚未成功并且可能无法成功地证明任何候选产品在临床试验中的疗效，或在随后获得上市批准。我们的研究方法和新的精确医疗MDD（或其他适应症，如精神分裂症）的新方法可能无法识别生物标志物，导致有效选择特定患者亚群，候选产品将有效。此外，即使我们成功地识别出可用于识别候选产品有效的特定患者亚群的生物标志物，我们也可能无法在商业规模上测试潜在患者的生物标志物。此外，FDA可能不同意我们基于生物多样性的方法，这将对成功开发的潜力带来额外的风险。此外，由于我们所有的候选产品和开发项目都使用我们的平台，因此，与我们的某个项目有关的不利发展可能会对我们其他项目的实际或感知成功可能性和价值产生重大不利影响。
此外，生物技术和生物制药行业的特点是技术迅速发展。我们未来的成功将部分取决于我们保持平台竞争地位的能力，这取决于我们建立预测生物标志物的能力，并将患者划分为与我们管道中的候选产品相对应的生物标志物特征人群。如果我们的平台受到损害，可能会对我们创建和开发候选产品、识别生物标志物以及有效竞争的能力产生重大不利影响。我们的竞争对手可能会使我们的方法过时，或限制我们候选产品和已识别生物标志物的商业价值，通过现有技术方法的进步或新的或不同的方法的开发，可能会消除我们认为我们从我们的研究方法和专有技术中获得的优势。
如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。
我们从未将候选产品商业化，并且在获得候选产品的监管批准时可能会遇到延迟或意外困难。
我们从未获得监管部门的批准或商业化药物。
我们的临床试验结果可能不支持监管部门的批准。此外，我们的候选产品可能因多种原因而无法获得监管部门的批准，其中包括：
·FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施，或使用生物标志物来识别将受益于我们候选产品的患者人群；
·我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明，我们的候选产品对于任何拟议适应症是安全有效的；
·我们的临床试验结果为阴性或不明确，或结果可能不符合FDA或类似国外监管机构批准所要求的统计学显著性水平；
·临床试验中研究的人群可能不够广泛或代表性，无法确保我们寻求批准的全部人群中的安全性；
·这些机构可能不接受在临床设施或在治疗标准可能与其本国不同的国家进行的试验的临床数据；
·我们临床试验的参与者或使用与我们候选产品相似的药物的个人可能会经历严重和意外的药物相关副作用；
·FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
·从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以令FDA或类似的外国监管机构满意，以支持在外国司法管辖区提交NDA或其他类似的申请，或在美国或其他地方获得监管批准，并且这些机构可能会对额外的临床前研究或临床试验提出要求；
·这些权威机构可能与我们就我们候选产品的配方、标签和/或产品规格提出异议；
·仅可授予比我们所寻求的更有限的适应症，和/或可能包括对分销和使用的重大限制；
·可能需要额外的时间来获得我们任何被监管为药物/器械组合产品的候选产品的上市许可；
·此类当局可能因提交材料的内容或格式等原因而不接受提交材料；以及
·FDA或类似的外国监管机构可能会发现与我们签订临床和商业供应合同的第三方制造商的生产工艺或设施存在缺陷或未能批准。
此外，我们正在开发的候选产品ALTO—300已经在欧洲和澳大利亚获得批准，国际非专利名称阿戈美拉汀。虽然我们仅在美国开发Alto—300，但如果在欧洲或澳大利亚发生了阿戈美拉汀召回、安全性问题或不良监管行动，可能会对我们在美国获得Alto—300监管批准的能力产生不利影响。
最后，FDA和类似的外国监管机构可能会改变其批准政策，并可能会颁布新的法规，这可能会延迟或阻止我们获得批准的能力。倘我们的任何候选产品因上述因素或其他原因而未能获得监管机构批准，任何该等失败将对我们的业务、经营业绩及财务状况造成不利影响。此外，在我们正在开发的任何初始适应症中，难以获得候选产品的批准，可能会对我们寻求监管机构批准其他适应症的努力产生不利影响。
我们开发的任何候选产品可能需要额外的时间来获得上市许可，我们开发的药物/器械组合产品。
我们正在开发我们的候选产品ALTO—101，作为药物/器械组合候选产品。虽然迄今为止，我们尚未与FDA就ALTO—101是否将作为组合产品进行监管，但我们预计，如果成功开发，ALTO—101将作为组合产品受到FDA和其他监管机构的监管。组合产品需要在FDA和类似监管机构内进行协调，以审查其药物和器械组分。例如，FDA对ALTO—101上市申请的审查可能包括FDA药物评价和研究中心以及FDA器械和放射健康中心的参与。尽管FDA和类似的外国机构已经或可能已经建立了组合产品的审查和批准系统，但由于监管时间限制和产品开发和批准过程中的不确定性，我们可能会在此类候选产品的开发和商业化方面遇到额外的延迟。此外，尽管我们预计我们开发的任何组合产品候选的器械组件将在潜在药物组件申请预期的通常时间范围内接受审查，并且在美国不需要对此类候选产品的器械组件进行单独的上市申请，FDA或类似监管机构可能会延迟批准或要求我们对器械进行额外研究，这可能会延迟组合产品的批准。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵的、耗时的和不确定的，可能会阻止我们或任何未来的合作伙伴获得候选产品商业化的批准。
我们可能开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、进口、出口、营销和分销，均受FDA和美国其他监管机构以及类似的外国监管机构的全面监管。未能获得候选产品的上市批准将阻止我们在特定司法管辖区将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得市场任何候选产品的批准，我们未来可能寻求开发的候选产品可能永远不会获得监管部门的批准。我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面没有经验。虽然我们相信我们有能力进行临床前研究和临床试验，并利用我们的内部资源完成这些申请，但我们选择性地雇用并在未来可能依赖第三方合同研究组织或CRO或监管顾问来协助我们完成这一过程。为了获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持性信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得监管部门的批准还需要向相关监管部门提交有关产品生产过程的信息，并由相关监管部门检查生产设施。我们开发的任何候选产品可能无效，可能只有中等有效，或可能被证明具有不良或非预期的副作用，毒性或其他可能妨碍我们获得上市批准或阻止或限制商业用途的特性。
无论是在美国还是国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果获得批准，通常需要在临床试验开始后的许多年时间，并且可能会根据各种因素而有很大的差异，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性，以及目标适应症和患者人群。开发期间上市批准政策的变更、其他法规或法规的变更或颁布，或每个提交产品申请的监管审查变更，都可能导致申请的批准或拒绝延迟。在获得美国或国外候选产品商业化批准之前，我们必须以充分和良好控制的临床试验的实质性证据证明这些候选产品在预期用途上是安全和有效的，并使FDA或类似的外国监管机构满意。FDA和类似的外国监管机构在批准过程中有很大的自由裁量权，可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，或者可能会决定我们的数据不足以批准，需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。尽管在候选产品的临床开发上投入了大量的时间和费用，但候选产品的监管部门的批准永远不能保证。在大量开发中的药物中，只有一小部分成功完成FDA或外国监管机构的批准程序并实现商业化。对于国外市场，各国的批准程序各不相同，除上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期以及与定价当局达成的协议。
即使我们最终完成了临床试验并获得NDA或类似的国外上市申请的批准，FDA或类似的国外监管机构也可能会根据成本高昂的额外临床试验的执行和/或REMS的实施而授予批准，因为FDA认为有必要确保批准后产品的安全使用。
如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景，包括其他适应症，可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。
我们不时宣布或发布的临床试验的中期、“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的可用性而发生变化，并且需要经过审核和验证程序，这可能会导致最终数据发生重大变化。
我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定临床前研究或临床试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。作为数据分析的一部分，我们也会做出假设、估计、计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，背线或初步结果
我们报告的结果可能与相同研究或试验的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线和初步数据仍须接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的背线或初步数据有实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看背线和初步数据。
我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能会受到这样的风险，即随着参与者登记的继续和更多参与者数据的获得，或者随着我们临床试验的参与者继续对他们的疾病进行其他治疗，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，并可能对我们的业务成功产生不利影响。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。
如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期、背线或初步数据可能会导致我们普通股的价格波动。
此外，如果我们不能在未来的临床试验中复制我们的临床前研究或临床试验的积极结果，我们可能无法成功开发、获得监管部门批准并将我们当前或未来的候选产品商业化。
如果我们不能开发和商业化我们现有的其他候选产品，或者不能发现、开发和商业化其他候选产品，我们可能无法发展我们的业务，我们实现战略目标的能力将受到损害。
虽然我们目前治疗MDD和精神分裂症的候选产品的开发和商业化是我们的主要重点，但作为我们长期增长战略的一部分，我们计划评估我们目前在其他适应症(如双相情感障碍、帕金森病和创伤后应激障碍)的候选产品，并开发其他候选产品。我们打算评估我们当前候选产品或其他潜在候选产品的内部机会，也可能选择获得许可或收购其他候选产品以及商业产品，以治疗具有重大未满足医疗需求和有限治疗选择的其他疾病患者。这些其他潜在的候选产品在商业化销售之前将需要额外的、耗时的开发工作，包括临床前研究、临床试验和FDA和/或类似外国监管机构的批准。所有候选产品都容易面临药品开发固有的失败风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们不能向您保证，任何此类产品，如果获得批准，将以经济的方式生产或生产，成功商业化，或在市场上被广泛接受，或比其他商业替代产品更有效。
确定候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括以下原因：
·所使用的研究方法可能不能成功地确定潜在的候选产品；
·竞争对手可能会开发替代产品，使我们的候选产品过时；
·我们开发的候选产品可能仍受第三方专利或其他专有权的保护；
·在进一步的研究中，候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准；
·候选产品可能无法以可接受的成本或根本无法以商业数量生产；以及
·候选产品可能不被患者、医疗界或第三方支付方视为安全有效。
如果我们不能成功地发现和开发更多的候选产品，我们的增长潜力和实现我们的战略目标可能会受到损害。
我们可能会花费资源来追求特定的候选产品或适应症，并放弃利用最终可能更有利可图或成功可能性更大的产品候选者或适应症的机会。
由于我们的财务和管理资源有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能成功的特定适应症的候选产品，无论是在监管批准和商业化方面。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的适应症的机会。
我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在特定适应症的研发项目和候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们未能准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可以通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的有价值权利，如果保留对候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。
在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。
我们可能会在美国境外为我们的候选产品寻求监管部门的批准。外国监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。在一个司法管辖区获得并维持对我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准。然而，一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使FDA授予候选产品的上市批准，外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些司法管辖区的生产、营销和推广。不同司法管辖区的批准程序各不相同，可能涉及的要求和行政审查期不同于或长于美国，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的某些司法管辖区，候选产品必须获得批准以报销，然后才能批准在该司法管辖区销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。
获得外国监管机构的批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大的延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家的引入。如果我们未能遵守国际市场的监管要求及╱或获得及维持适用的上市批准，或如果国际市场的监管批准被延迟，我们的目标市场将减少，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到损害，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成不利影响。
我们可能会在美国境外为候选产品进行某些临床试验。然而，FDA可能不接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划可能会被推迟，这可能会对我们的业务造成重大损害。
我们可能会在美国境外为候选产品进行一项或多项临床试验。虽然FDA可能接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据需符合FDA规定的某些条件。例如，为了接受仅在美国以外的研究中心进行且不受IND约束的临床试验的数据，FDA要求此类临床试验已按照
GCP和FDA必须能够通过现场检查来验证临床试验的数据，如果FDA认为有必要进行此类检查。如果外国临床试验的数据拟作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非（i）数据适用于美国人群和美国医疗实践；（ii）试验由具有公认能力的临床研究者进行，并符合GCP法规；及（iii）无需FDA进行现场检查，该等数据可视为有效，或如FDA认为有必要进行现场检查，FDA可透过现场检查或其他适当方法验证该等数据。对于不受IND限制的研究，FDA通常不审查研究的临床方案，因此存在额外的潜在风险，即FDA可能确定非美国临床试验的研究设计、方案和/或结果不足以满足我们预期的目的，这可能需要我们进行额外的临床试验。许多外国监管机构对在各自管辖区以外收集的临床数据有类似的要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区的适用当地法律的约束。无法保证FDA或任何类似的外国监管机构将接受在美国或相关司法管辖区以外进行的临床试验的数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受我们候选产品的临床试验数据，可能会导致需要额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并延迟或永久停止我们候选治疗产品的开发。
在美国境外进行临床试验也使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：
·其他外国监管要求；
·外汇波动；
·符合国外制造、海关、运输和仓储要求；
·医学实践和临床研究中的文化差异；
·一些国家对知识产权的保护有所减弱。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法达到医生、患者和医疗界其他人的市场接受度，而这是商业成功所必需的，在这种情况下，我们可能无法产生可观的收入或盈利。
我们从未将任何适应症的候选产品商业化。即使我们的候选产品获得了相应监管机构的批准，用于上市和销售，生物标志物的检测以及与我们的候选产品配对的生物标志物识别可能无法获得医生、患者、第三方支付方和医疗界其他人的认可。如果我们的精准精神病学方法和我们获得监管部门批准的候选产品都没有获得足够的市场接受度，我们可能无法产生足够的产品收入或盈利。此外，我们的候选产品设计用于治疗的具有相关生物标志物的患者数量可能比预期的要少。
市场对我们精准精神病学方法和候选产品的接受程度将取决于许多因素，其中一些因素超出了我们的控制范围，包括：
·我们候选产品的定价和成本效益，以及与替代治疗和疗法相关的生物标志物测试的管理简便性、时间负担和市场接受度；
·我们候选产品的安全性、有效性和耐受性；
·患者、医学界和第三方付款人接受我们的精确精神病学方法；
·有针对性的适应症护理标准的变化，以及医生不愿改变病人目前的护理标准；
·不顾新产品的安全性和有效性以及检测已确定生物标志物的能力，患者不愿改变现有的治疗方法；
·产品获得批准的临床适应症以及我们可能对产品提出的已批准的声明；
·对我们产品使用的任何限制，以及任何不利影响的普遍性和严重性；
·FDA对此类候选产品实施的分销和使用限制，或我们同意作为强制性REMS或自愿风险管理计划的一部分的此类限制；
·保险公司和其他医疗保健付款人等第三方以及包括医疗保险和医疗补助在内的政府医疗保健方案提供足够的保险和补偿；
·在没有足够的第三方保险和足够的补偿的情况下，患者愿意支付与我们的产品相关的全部或部分自付费用；
·我们营销和分销这类候选产品的程度和力度；
·这类候选产品以及竞争产品进入市场的时机；
·我们有能力将我们的候选产品以具有竞争力的价格出售；
·对我们产品的负面宣传或对竞争产品的正面宣传；以及
·潜在的产品责任索赔。
此外，我们正在开发的ALTO-300候选产品已经是欧洲和澳大利亚批准的抗抑郁药，国际非专利名称为agomelatine。虽然我们仅在美国开发ALTO-300药物，但如果在欧洲或澳大利亚发生召回、安全问题或针对阿格莫拉汀的不利监管行动，可能会阻止我们实现或保持市场对ALTO-300药物的接受，或者以其他方式对我们在美国成功将ALTO-300药物商业化的能力产生不利影响。
我们努力教育医疗界和第三方付款人，让他们了解我们的精确精神病学方法和我们的候选产品的好处，这可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。即使医学界接受对已识别的生物标志物进行测试的能力，并且我们的产品如果获得批准，对于其批准的适应症是安全有效的，医生和患者可能不会立即接受这些候选产品，可能会缓慢地将其作为已批准适应症的接受治疗。如果我们当前或未来的候选产品获得批准，但在医生、患者和第三方付款人中没有达到足够的接受度，我们可能无法从我们的候选产品中获得有意义的收入，也可能永远不会盈利。
我们候选产品的成功商业化，如果获得批准，将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立保险的程度、足够的补偿水平和优惠的定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持承保范围并获得足够的报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险范围和报销的充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。我们是否有能力实现第三方付款人对我们产品的覆盖范围和可接受的报销水平，将影响我们成功地将这些产品商业化的能力。即使我们通过第三方付款人获得了给定产品的保险，由此产生的报销支付率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。我们不能确保我们可能开发的任何产品都可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。
第三方付款人越来越多地挑战生物制药产品和服务的价格，当有同等的仿制药或更便宜的疗法可用时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能看不到使用生物标记物识别将从我们的候选产品中受益的患者群体的好处。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。这些付款人可能会拒绝或取消特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从产品开发投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们的产品商业化(如果获得批准)，并且我们可能开发的产品可能无法获得令人满意的财务回报。
与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。新药产品的监管审批、定价和报销因国家而异。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才能报销医疗保健
使用这种疗法的提供者。目前很难预测第三方付款人将就我们产品的承保范围和报销做出什么决定。
获得和维护报销状态既耗时、成本高，又不确定。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他们的药品保险和报销政策的模式。然而，在美国的第三方付款人中，对于产品的覆盖和报销没有统一的政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致或首先获得。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。
我们的部分或全部配套诊断测试可能需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品的承保和报销。如果任何配套诊断提供商无法获得报销或报销不足，这可能会限制此类配套诊断的可用性，如果获得批准，这将对我们候选产品的处方产生负面影响。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医药产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。如果获得批准，额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。有关国外营销和报销法规相关风险的进一步讨论，请参阅下面的“-欧盟药品营销和报销法规可能会对我们的产品在欧盟成员国的营销和承保能力产生重大影响”。
此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的产品提供足够的保险或支付足够的款项。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
与我们的业务和运营相关的风险
我们成立的使命是重新定义神经精神药物开发，这是一个成功非常有限的领域。在这一领域成功开发药物的能力是极其困难的，并受到一些独特挑战的影响。
从历史上看，神经精神病学和中枢神经系统障碍领域的药物开发取得的成功非常有限，精神病学和神经病学的第一阶段获得批准的可能性分别为7.3%和6.2%。临床成功取决于许多因素，采用患者选择生物标记物的方法并不能保证我们的候选产品将获得批准和商业化。开发治疗中枢神经系统疾病的候选产品极其困难，并使我们面临许多独特的挑战，包括获得FDA和其他监管机构的监管批准，这些监管机构只有一套有限的先例可供依靠。
我们打算与FDA和类似的外国监管机构密切合作，进行必要的科学分析和评估，努力为我们的候选产品获得监管部门的批准；然而，与其他更好的产品相比，开发我们的候选产品的过程可能更复杂和耗时
已知的药物开发方法。我们不能确定我们的方法将导致有效和安全地解决中枢神经系统疾病的候选产品的开发。
此外，鉴于该领域临床失败的历史，我们或其他人未来的临床或监管失败可能会导致对该领域成功可能性的进一步负面看法，这可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。
我们的业务取决于候选产品的成功。如果我们最终无法成功地将候选产品商业化，或在商业化过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。
我们目前没有批准商业销售或已寻求监管部门批准上市的产品。我们已投入大量精力和财政资源开发我们的候选产品，每个产品仍处于临床开发阶段，并预期我们将继续大力投资于该等候选产品以及我们可能开发的任何未来候选产品。我们的业务和我们的创收能力（我们预计在许多年内不会出现）在很大程度上取决于我们开发候选产品的能力，获得监管部门的批准，然后成功商业化我们的候选产品，这可能永远不会出现。
如果获得相关监管机构的上市许可，我们从候选产品中产生收入的能力将取决于我们的能力：
·扩大我们测试潜在患者生物标志物的能力，以便我们能够识别我们认为候选产品对哪些患者有效；
·证明与我们的候选产品配对生物标志物识别与标准治疗以及其他正在开发的疗法相比的优越性；
·实现患者、医疗界和第三方支付方对我们平台的市场接受；
·通过我们自己的营销和销售活动以及任何其他安排，为我们的候选产品创造市场需求，以推广我们可能建立的这些候选产品；
·获得监管部门对目标患者群体的批准，以及成功营销所必需或需要的主张；
·我们的产品定价具有竞争力，以便第三方和政府报销允许广泛采用产品；
·有效地将我们可能获得监管批准的任何产品商业化；
·制造或以其他方式获得可供医生和患者使用的脑电测试机制，以测试已确定的生物标志物；
·通过合同制造组织或CMO，以足够的数量、可接受的质量和制造成本制造候选产品，以满足推出时及以后的商业需求；
·以商业上合理的条件与批发商、分销商、药房和团购组织建立和维护协议；
·获得、维护、保护和执行专利和其他知识产权保护以及我们产品的监管排他性；
·遵守特定于商业化的适用法律、法规和指导方针，包括与保健专业人员、患者倡导团体的互动，以及向付款人和药方传达保健经济信息；以及
·确保我们的产品如果获得批准，将按指示使用，不会出现更多意想不到的安全风险。
我们依靠并打算继续依靠我们的内部临床开发专业知识来进行我们目前和未来的临床试验。这种模式包括内部团队和系统以及外部供应商和CRO，以组成一个完整的临床试验团队。如果我们的临床试验团队不遵守适用的法规要求，不能满足预期的最后期限，或者不能有效地运行试验，我们的开发计划以及我们寻求或获得法规批准或将我们的候选产品商业化的能力可能会被推迟。
我们的大部分临床试验工作(例如，临床和医疗监测、数据管理和项目管理)都由内部人员完成，但我们在进行第一阶段药效试验时会有选择性地聘用CRO，并使用某些CRO和/或供应商服务(例如，生物统计学、药物警戒、中心评分员、评分员培训和补救服务)来增强我们的内部专业知识。我们还依赖我们内部的专有系统来获取一些数据、Spectra、Altcope和TechCheck。见题为“商业--我们的差异化方法和能力--我们的精确精神病学平台--计算机化的神经认知电池”和“-EEG”的章节。此外，我们的一些试验包括由我们的内部人员支持的分散式临床试验部分，其中临床试验活动在参与者的家中或当地医疗机构进行，并包括虚拟的护理元素，使我们面临更大的变异性和临床试验缺乏控制的风险。请参阅题为“业务--我们的差异化方法和能力--我们的内部临床开发专业知识和分散的临床试验基础设施”一节。
尽管我们相信我们有能力通过我们的外包模式进行临床试验，但如果我们的内部能力在我们努力通过开发来推进我们当前的候选产品时不能扩展，或者如果我们没有足够的人员来支持我们的分散临床试验模式，我们可能需要依赖第三方CRO来进行临床试验。此外，在没有经验丰富的CRO的情况下，我们的内包团队负责通过不同的运输供应商协调药品供应以及为我们的试验提供某些设备(例如脑电波设备)，如果我们不能以有效和高效的方式协调这些事项，可能会对我们的试验产生实质性的不利影响。我们的失败或我们可能雇用的任何CRO根据FDA法规进行试验的失败可能会导致获得FDA批准的延迟或失败，并可能要求我们重复我们或CRO管理的任何临床前研究或临床试验。我们的内包人员可能无法在最后期限前完成工作，或者运行效率不如CRO，这可能会推迟我们候选产品的开发，以及我们为候选产品寻求或获得监管批准或营销批准的能力。
此外，在我们的开源模式下，我们目前直接与我们的所有临床试验站点签订合同，因此必须与每个试验站点谈判预算和合同，这可能会导致我们的开发时间表延迟和成本增加。如果我们与试验地点的任何关系终止，我们可能无法与其他试验地点达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多的试验地点也可能涉及额外的成本，并需要我们的临床试验运营管理团队的时间和重点。
此外，如果我们过渡到依赖CRO来管理我们任何临床试验的进行，我们还将不得不与此类CRO谈判预算和合同，这可能同样会导致延误和成本增加。当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期，这可能会导致延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。
我们的贷款协议条款限制了我们的经营和财务灵活性，并可能导致股东摊薄。如果我们通过债务融资筹集额外资本，任何新债务的条款可能会进一步限制我们经营业务的能力，或导致进一步稀释您的业务。
于二零二二年十二月，我们与K2HealthVentures（作为贷款人）及不时订立的其他贷款人（或统称为贷款人）、K2HealthVentures（作为贷款人的行政代理人）及Ankura Trust Company，LLC（作为贷款人的抵押代理人）订立贷款及抵押协议或贷款协议。贷款协议同意根据贷款协议向我们提供本金总额最多为35，000，000元的定期贷款，包括于2022年12月16日融资的10，000，000元定期贷款融资。根据贷款协议的条款，我们有可能获得剩余2500万美元信贷额度中的1000万美元。我们于贷款协议项下的责任以我们绝大部分资产（知识产权资产除外）的担保权益作抵押。贷款协议包括常规肯定及否定契诺，以及标准违约事件，包括根据发生重大不利事件而发生的违约事件。负面契约包括（其中包括）对我们转让抵押品、产生额外债务、进行合并或收购、支付现金股息或进行其他分派、进行投资、设立留置权、出售资产以及支付次级债务的能力的限制，在每种情况下均受若干例外情况的限制。这些限制性契约可能会限制我们经营业务的灵活性，以及我们寻求我们或我们的股东可能会有机会的能力。
我们认为本集团有利，未能遵守该等限制性契约将使本集团无资格根据贷款协议获得未来额外资金。此外，贷款人可于发生其解释可能造成重大不利影响的任何事件时宣布违约（定义见贷款协议）。倘违约事件发生及持续，贷款人可宣布所有未偿还债务即时到期及应付，并采取贷款协议所载之其他行动。任何违约事件的声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们的普通股价格下跌。在发生任何违约事件时，我们可能没有足够的可用现金或无法通过股权或债务融资筹集额外资金以偿还该等未偿还债务。此外，如果我们透过债务融资筹集任何额外资本，该等额外债务的条款可能会进一步限制我们的经营和财务灵活性。
此外，贷款人可以选择将当时未偿还的定期贷款金额中最多400万美元转换为我们的普通股。贷款人还拥有购买我们普通股的认股权证，我们可能需要在未来向贷款人发行额外的认股权证。贷款人将债务转换为股权或行使贷款人现在或将来持有的任何认股权证，都会导致我们的股东股权被稀释。
竞争产品可能会减少或消除我们的候选产品在当前或未来的适应症中的商业机会。如果我们的竞争对手比我们更快地开发技术或候选产品，或者他们的技术比我们更有效或更安全，我们开发现有产品并成功将其商业化的能力可能会受到不利影响。
生物制药行业具有创新快、竞争激烈的特点。虽然我们相信我们创新的精准精神病学方法和临床资产管道为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自多家生物制药和生物技术公司的竞争，这些公司同样致力于开发针对神经精神病学和中枢神经系统疾病的治疗药物，以及来自学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。我们的许多潜在竞争对手，无论是单独的还是与合作伙伴的合作，拥有比我们更多的财政资源，以及在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构的批准以及这些产品的商业化方面具有同等或更丰富的经验。因此，我们的潜在竞争对手可能比我们更成功地获得监管部门的批准并将其产品商业化。我们预计，我们将面临来自现有批准药物、进入市场的新药和可用的新兴技术的激烈和日益激烈的竞争。
我们目前正在开发治疗MDD的ALTO-100、ALTO-300和ALTO-203。从历史上看，MDD患者曾接受过多种抗抑郁药物的治疗，因此，我们认为这些候选产品如果获得批准，将与目前获得批准的几种治疗药物展开竞争，其中包括：Auvelity(由Axome治疗公司销售)、Prozac(由礼来公司销售)、Rexulti(由大冢制药株式会社和H.Lundbeck A/S销售)、Trintellix(由武田药品有限公司和H.Lundbeck A/S销售)、VVraylar和Viibryd(由艾伯维公司销售)、Wellbutrin(由葛兰素史克公司销售)和Zoloft and Effexor(由辉瑞销售)。我们还知道有几家公司正在开发治疗MDD的化合物，包括Biogen Inc.、Minerva NeuroScience，Inc.、Neumora Treateutics，Inc.、Relmada Treateutics Inc.、Sage Treateutics Inc.和Xenon PharmPharmticals Inc.以及其他早期竞争对手。
我们还在开发用于治疗精神分裂症的ALTO-101药物。虽然精神分裂症仍有大量未得到满足的需求，但我们认为，如果获得批准，ALTO-101可能面临来自也在为精神分裂症的阴性或认知症状开发的候选产品的竞争，包括伯林格-英格尔海姆公司、Cerevel治疗控股公司、卡鲁纳治疗公司、默克公司、Minerva神经科学公司和Neurocrine生物科学公司以及其他早期竞争对手。
我们相信，影响我们为解决MDD、精神分裂症和其他中枢神经系统疾病而开发的候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是疗效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，但无法在市场上有效竞争，我们的盈利能力和财务状况将受到影响。
我们将需要发展我们的组织，我们可能会在管理我们的增长和扩大我们的业务方面遇到困难，这可能会对我们的业务产生不利影响。
截至2023年12月31日，我们总共有63名员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们向上市公司运营的过渡，我们希望扩大我们的管理层员工基础，
运营、财务和其他资源。此外，我们在制造和商业化方面的经验有限。随着我们的候选产品进入临床试验并取得进展，我们将需要扩大我们的开发和监管能力，并与其他组织签订合同，为我们提供制造和其他能力。在未来，我们预计必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序，这可能会导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。
我们无法成功地管理我们的增长和扩大我们的业务，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们依赖于我们的管理层和其他临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些人或招聘更多的管理或临床和科学人员，我们的业务将受到影响。
我们的成功部分取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的创始人总裁和首席执行官Amit Etkin，医学博士和博士，以及我们管理团队的其他成员。这些人中的任何一个失去服务都可能延迟或阻止我们产品线的成功开发，启动或完成我们的临床前研究和临床试验，或我们候选产品的商业化。尽管我们已经与我们的高级管理团队的每位成员签署了雇佣协议或聘书，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。我们为艾特金博士维持“关键人物”人寿保险，但保险收益可能不足以补偿我们预期因艾特金博士去世而产生的不利影响，以及招聘新首席执行官的相关成本。
此外，鉴于我们的外包临床试验模式，我们严重依赖临床试验团队的专业知识，即使是其中一小部分员工的流失也可能对我们以合规和及时的方式进行临床试验的能力产生重大不利影响。此外，随着我们扩大我们的临床试验运营，或者如果我们的临床试验团队出现人员变动，即使我们能够招募到合格的人员来支持外包临床试验模式，入职和整合过程也需要时间，并可能导致我们的临床开发时间表被推迟。
我们将需要扩大和有效地管理我们的管理、运营、财务和其他资源，以便成功地进行我们的临床开发和商业化努力。由于生物制药、生物技术和其他行业对合格人才的激烈竞争，特别是在大旧金山湾区，我们未来可能无法成功地保持我们的公司文化，继续吸引或留住合格的管理人员以及科学和临床人员。如果我们不能吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到一些限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。
我们现在和未来的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、CRO、CMO和供应商都有员工欺诈或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，未能遵守FDA或其他法规，向FDA、欧洲药品管理局和其他类似的外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们可能建立的制造标准，遵守医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品，我们根据这些法律可能面临的风险将显著增加，我们与遵守这些法律相关的成本可能会增加。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工的不当行为也可能涉及不当使用
在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性和不利的影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、削减或重组我们的业务、失去获得FDA批准的资格、被排除在参与政府合同、医疗报销或其他政府计划(包括Medicare和Medicaid)、诚信监督和报告义务，或声誉损害。
我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。
我们未来的增长可能部分取决于我们在海外市场（包括欧盟、英国和日本）开发和商业化候选产品的能力，为此我们可能依赖与第三方的合作。在获得海外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不允许营销或推广我们的任何候选产品，并且我们的任何候选产品可能永远不会获得此类监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家关于安全性和有效性以及监管（除其他外）我们候选产品的临床试验和商业销售、定价和分销等方面的众多和不同的监管要求，我们无法预测在这些司法管辖区的成功。倘我们未能遵守国际市场的监管要求及获得适用的上市批准，我们的目标市场将减少，我们充分发挥候选产品市场潜力的能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。我们可能无法及时获得外国监管部门的批准（如果有的话）。我们未能获得其他国家监管机构对我们的任何候选产品的批准，可能会严重削弱该候选产品的商业前景，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到不利影响。此外，即使我们获得候选产品的批准，并最终在国外市场上实现候选产品的商业化，我们仍将面临风险和不确定性，包括遵守复杂且不断变化的外国监管、税务、会计和法律要求的负担，以及某些外国国家对知识产权的保护减少。
我们的业务涉及重大产品责任风险，而我们获得足够保险的能力可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成不利影响。
当我们对当前或未来的候选产品进行临床试验时，我们面临着开发、测试、生产和销售新疗法所固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会延迟或阻止我们的开发计划的完成。如果我们成功获得产品的批准和销售，此类声明可能导致FDA、类似的外国监管机构或其他监管机构对我们未来候选产品的安全性和有效性、我们的生产工艺和设施或我们的营销计划进行调查，并可能召回我们的产品或采取更严重的执法行动。对可能使用的已批准适应症的限制，或暂停或撤销批准。无论其优点或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们候选产品的需求减少、临床试验中心或整个试验项目终止、临床试验参与者退出、损害我们的声誉和重大负面媒体关注、为相关诉讼辩护的巨额成本、从我们的业务运营中转移管理层的时间和资源，给试验参与者或患者的巨额金钱奖励、收入损失、我们可能开发的任何产品无法商业化以及我们的股价下跌。我们可能需要为临床开发或营销任何候选产品的后期阶段获得更高级别的产品责任保险。我们可能获得的任何保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔所造成的损失，这些索赔可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
我们不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险投保。我们目前维护的部分保单包括财产保险、一般责任保险、临床试验保险、网络安全保险以及董事和高级管理人员责任保险。然而，我们不知道我们是否能够维持有足够覆盖范围的保险。任何重大未投保责任可能要求我们支付大量金额，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
我们可能会为我们开发的候选产品寻求FDA指定的突破疗法，但我们可能不会成功。如果我们成功了，指定可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的产品候选获得上市批准的可能性。
如果我们认为临床数据支持此类指定，我们可能会为候选产品寻求突破性治疗指定。预期单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或病症的候选药物可获得"突破性治疗"称号，并且初步临床证据表明，该药物在一个或多个临床显著终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上可能表现出比现有疗法的实质性改善。对于被指定为突破疗法的药物，FDA和试验申办者之间加强互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径，同时最大限度地减少无效对照方案的患者数量。FDA指定为突破疗法的药物也获得了与快速通道指定相关的相同好处，包括如果符合相关标准，有资格对提交的NDA进行滚动审查。
FDA有权决定是否将其指定为突破性治疗。因此，即使我们认为我们开发的候选产品符合突破性治疗的指定标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据传统FDA程序考虑批准的药物相比，候选产品获得突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能确保最终获得FDA批准。此外，即使我们开发的一个或多个候选产品符合突破疗法的资格，FDA可能会在稍后决定这些药物不再符合资格条件并撤销该指定，或以其他方式决定FDA审查或批准所需的时间将不会缩短。
我们可能会为我们开发的候选产品寻求FDA的快速通道指定，但我们可能会失败。如果我们成功，该指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会为我们开发的候选产品寻求快速通道认证。快速通道计划旨在加快或促进审查符合某些标准的新产品候选的过程。具体而言，如果新药预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，且临床前或临床数据证明有可能解决该疾病或病症未满足的医疗需求，则药物申办者可申请快速通道指定。
快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的申办者有机会在产品开发期间与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了NDA，该申请可能有资格获得优先审查。为快速通道产品候选提交的NDA也可能有资格进行滚动审查，其中FDA可以考虑在提交完整申请之前对NDA的部分进行滚动审查，如果申办者提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，而赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。FDA有广泛的自由裁量权是否授予此指定，因此即使我们认为某个特定候选产品符合此指定，我们也不能向您保证FDA会决定授予此指定。即使我们确实获得了任何候选产品的快速通道指定，此类候选产品的开发过程、审查或批准可能不会比传统FDA程序更快。如果FDA认为快速通道指定不再得到临床开发项目数据的支持，FDA也可以撤回该指定。此外，此类指定不会增加任何可能获得快速通道指定的候选产品在美国获得监管部门批准的可能性。
如果我们的电信或信息技术系统，或我们的合作者、CRO、CMO、临床站点、第三方物流提供商、分销商或我们依赖的其他承包商、顾问或第三方服务提供商使用的系统，受到或曾经受到损害，变得不可用，或遭受安全漏洞、数据丢失或泄漏或其他中断，我们可能会因这种妥协而遭受不利后果，包括
但不限于运营或服务中断、损害我们声誉、诉讼、罚款、处罚和责任、泄露与我们业务相关的敏感信息以及其他不利后果。
在我们的日常业务过程中，我们和我们依赖的第三方，收集，接收，存储，处理，生成，使用，转让，披露，使可访问，保护，安全，处置，传输和共享。（统称为"处理"）敏感数据，因此，我们和我们所依赖的第三方面对各种不断演变的威胁，这些威胁可能会对这些信息技术系统造成保安事故和其他干扰。如果我们的任何敏感或专有数据（包括我们的平台和我们的内部专有数据收集系统）受到损害，可能会对我们创建和开发候选产品、识别生物标志物以及有效竞争的能力产生重大不利影响。
我们的平台、我们的内部专有数据收集系统、我们的信息技术系统以及我们依赖的合作者、CRO、CMO、临床站点、第三方物流供应商、分销商以及其他承包商和顾问的信息技术系统容易受到网络攻击、计算机病毒、bug、蠕虫或其他恶意代码、恶意软件的攻击、损坏和中断。（包括勒索软件，以及由于高级持续威胁入侵），以及计算机黑客、民族国家和民族国家支持的行为者的其他攻击，破解，应用程序安全攻击，社会工程（包括通过网络钓鱼攻击）、供应链攻击和通过我们的第三方服务提供商的漏洞，拒绝或服务降级攻击（例如凭证填充）、凭证获取、人员不当行为或错误、供应链攻击、软件错误、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产的丢失、广告软件、电信或电气故障、自然灾害（例如，地震、火灾和洪水）、恐怖主义、战争和其他类似的威胁。此类系统也可能容易受到那些有权访问我们系统的人故意或无意行为或缺乏行为的影响，从而导致这些系统的暴露或利用。
这些威胁普遍存在并持续上升，越来越难以发现，来自各种来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、“黑客活动主义者”、有组织犯罪威胁行为者、人员（例如通过盗窃或滥用）、老练的民族国家和民族国家支持的行为者。特别是，勒索软件攻击，包括来自有组织犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者的攻击，正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的运营中的重大中断、延迟或中断、数据丢失（包括敏感信息）、收入损失、恢复数据或系统的重大额外费用、声誉损失和资金转移。为了减轻勒索软件攻击的负面影响，最好是进行勒索付款，但我们可能不愿意或无法这样做（包括，例如，如果适用的法律或法规禁止此类付款）。
一些行为体现在也参与并预计将继续参与基于地缘政治原因的网络攻击，并结合军事冲突和防御活动。在战争和其他重大冲突期间，我们、我们所依赖的第三方以及我们的客户可能容易受到这些攻击的风险增加，包括报复性网络攻击，这些攻击可能严重破坏我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们商品和服务的能力。除了发生安全事故外，第三方可能会从公共来源、数据经纪人或其他方式收集、收集或推断有关我们的敏感信息，这些信息披露了有关我们组织的竞争敏感细节，并可能用于破坏我们的竞争优势或市场地位。
此外，远程工作变得越来越普遍，我们大约50%的员工远程工作。远程工作增加了我们信息技术系统和数据的风险，因为我们越来越多的员工使用网络连接、计算机和设备，包括在家工作、运输和公共场所。
此外，未来或过去的业务交易（例如收购或整合）可能会使我们面临额外的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对此类被收购或整合实体进行尽职调查时未发现的安全问题，并且可能难以将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。
我们和我们的某些服务提供商不时受到系统故障、网络攻击和安全事故的影响。虽然我们认为我们迄今为止没有遇到任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，并采取措施检测和修复漏洞，但我们可能无法检测、充分调查或修复所有漏洞或漏洞，因为用于利用此类漏洞的工具和技术往往性质复杂，并旨在规避控制。以避免被发现，并删除或混淆法医证据。因此，这些漏洞可以被利用，但可能无法检测到，直到之后，
安全事故已经发生或持续很长时间。此外，我们在开发和部署旨在解决任何此类已识别漏洞的补救措施方面可能会遇到延误。
我们依赖第三方服务提供商和技术在各种环境中处理敏感信息，包括但不限于基于云的基础设施、加密和身份验证技术、员工电子邮件和其他功能。我们还依赖第三方服务提供商来协助我们的精神健康研究注册和临床试验，提供其他产品或服务，或以其他方式运营我们的业务。我们监控这些第三方的信息安全实践的能力有限，并且这些第三方可能没有适当的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事故或其他中断，我们可能会遇到不利后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿可能不足以弥补我们的损害赔偿，或者我们可能无法收回该赔偿。此外，供应链攻击的频率和严重程度都有所增加，我们不能保证我们供应链中的第三方和基础设施或我们的第三方合作伙伴的供应链没有受到破坏，或者它们不包含可能导致我们信息技术系统被破坏或中断的可利用缺陷或漏洞（包括我们的服务）或支持我们和我们服务的第三方信息技术系统。
任何先前识别的或类似的威胁都可能导致安全事故或其他中断，可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、破坏、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感数据或我们的信息技术系统，或我们依赖的第三方。安全事故或其他中断可能会破坏我们（以及我们所依赖的第三方）提供包括临床试验在内的服务的能力。
与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是重大的，并导致我们产生重大开支。如果我们的合作者、CRO、CMO、临床站点、第三方物流供应商、分销商以及其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全事故的影响，我们可能没有足够的追索权来应对此类第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响。并制定和实施保护措施，以防止今后此类性质的事件发生。
我们的合同可能不包含责任限制，即使有，我们不能保证合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们无法确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受财务、法律、业务或声誉损失或减轻因我们系统的中断或违反或我们的隐私和安全实践中的缺陷而引起的其他责任，也无法确定此类保险将继续以商业上合理的条款提供或根本提供，或此类保险将支付未来的索赔。
倘发生任何该等事件并导致我们的营运中断，则可能会对我们的业务及发展计划造成重大影响。例如，候选产品已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能导致我们的监管批准工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本，或可能限制我们有效执行产品召回的能力（如果未来需要）。如果任何中断或安全事件导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或未经授权披露个人、机密或专有信息，我们可能会承担责任，包括诉讼风险、处罚和罚款，我们可能会成为监管行动或调查的对象。我们的竞争地位可能会受到损害，任何候选产品的进一步开发和商业化都可能受到延误。此类事件还可能使我们面临风险，包括无法提供服务和满足合同要求，并可能导致管理层分心，并有义务投入大量财政和其他资源来缓解此类问题，这将增加我们未来的信息安全成本，包括通过组织变革、部署额外人员、加强行政、物理和技术保障措施，进一步培训员工，改变第三方供应商控制做法，聘请第三方主题专家和顾问，减少对我们技术和服务的需求。适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事故通知相关利益相关者。与调查、补救和发出此类通知的可能要求有关的费用是重大的，不遵守此类要求可能导致不利后果。任何此类事件还可能导致法律索赔或诉讼、根据保护个人信息隐私的法律承担的责任、监管调查和执法行动，包括重大监管处罚，以及损害我们的声誉和对我们和我们进行临床试验的能力失去信心，这可能会延迟我们候选产品的临床开发，并对我们的业务造成重大不利影响。经营成果或财务状况。
我们的许多业务集中在加利福尼亚州，我们或我们依赖的第三方可能会受到野火和地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
我们目前的企业和IT基础设施运营主要位于加利福尼亚州。任何计划外事件，例如洪水、野火、爆炸、地震、极端天气状况、医疗疫情（如COVID—19疫情）、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施，可能对我们的业务经营能力（尤其是日常）造成重大不利影响，并对我们的财务和经营状况造成重大负面影响。自然或人为灾害对我们目前或未来位于全球的第三方CMO和CRO的任何类似影响，可能导致我们的临床试验延迟，并可能对我们的业务运营能力造成重大不利影响，并对我们的财务和经营状况造成重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，导致我们无法使用我们的临床站点、影响临床供应或临床试验的进行、损坏关键基础设施（如我们的第三方CMO的生产设施）或以其他方式中断运营，我们可能难以或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们和我们当前或未来的CMO和CRO制定的灾后恢复和业务连续性计划，在发生严重灾难或类似事件时，可能会证明不充分。作为风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果在这些设施发生事故或事故，我们不能保证保险金额将足以支付任何损害和损失。如果我们的设施或CMO的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是短期内，我们的任何或所有开发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
我们对候选产品的市场机会的预测可能不准确，我们产品的实际市场可能比我们估计的要小。
我们旨在使用候选产品解决的所有疾病的准确发生率和患病率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数，以及有可能从我们候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计数来自各种来源，包括我们竞争对手的销售、科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，并且可能被证明是不正确的，或者它们对我们公司的适用性。此外，新的试验可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。我们所有候选产品的总可寻址市场最终将取决于（除其他外）我们每个候选产品的最终标签中包含的诊断标准（如果有的话）、对已识别生物标志物进行规模测试的能力、我们候选产品改善安全性、便利性、成本、竞争疗法或正在开发的疗法的疗效、医学界和患者的接受程度、药物定价和报销。美国和其他主要市场及其他地区的患者数量可能低于预期，患者可能无法通过生物标志物识别接受治疗，我们的候选产品或新患者可能越来越难以识别或获得治疗，所有这些都将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
我们的业务可能会受到健康流行病或流行病（例如COVID—19疫情）的影响，这可能会对我们的营运以及我们当前或未来的首席营销官、首席营销官及我们依赖的其他第三方造成重大干扰。
健康大流行病或流行病（如COVID—19大流行病）在过去并可能在未来再次导致延误、在家订单、远程工作政策或其他类似事件，这些事件可能会扰乱业务、延迟我们的研发计划和时间表、负面影响生产力并增加与网络安全相关的风险，未来的严重程度将部分取决于，限制和其他限制的长度和严重性。更具体地说，这些类型的事件可能会对第三方生产设施的人员或材料的可用性或成本产生负面影响，从而可能扰乱我们的供应链。此外，我们的审判可能会受到负面影响。临床试验机构启动和患者入组可能会因医院资源的优先次序而延迟。一些患者可能无法或不愿意遵守试验方案，如果患者的移动或中断医疗服务。我们招募和留住患者、主要研究者和研究中心工作人员（作为医疗保健提供者，他们的暴露量可能会增加）的能力可能会受到阻碍，这将对我们的试验操作产生不利影响。干扰或限制我们出差监测试验数据的能力，或进行试验，或入组患者的能力
我们的审判或审判地点的工作人员出差，以及我们的审判合作伙伴和社区管理组织的设施暂时关闭，都将对我们的审判活动产生负面影响。此外，我们依赖独立临床研究人员、CRO和其他第三方服务提供商来协助我们管理、监测和以其他方式进行某些临床前研究和临床试验，包括从我们的试验中收集数据，以及健康流行病或流行病（如COVID—19大流行病）的影响。可能会影响他们为我们的计划投入足够的时间和资源或前往网站为我们执行工作的能力。同样，我们的审判也可能被推迟和/或中断。因此，数据读出的预期时间轴（包括数据收集和分析以及其他相关活动的不完整性）以及某些监管备案可能会受到负面影响，这将对我们获得监管部门批准并将候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营开支，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。此外，对FDA或类似的外国监管机构运作的影响可能会对我们计划的试验和审批流程产生负面影响。最后，经济状况和商业活动可能会受到负面影响，可能不会像预期那样迅速恢复。
与合作、知识产权和相关协议有关的风险
如果我们无法为我们的平台、技术和候选产品以及我们可能开发的任何未来候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手或其他第三方可能开发和商业化与我们相似或相同的产品。我们成功开发和商业化候选产品的能力可能会受到不利影响。
我们依靠专利、专业知识、商业秘密和保密协议的组合来保护与我们的平台、技术和候选产品相关的知识产权，并防止第三方复制和超越我们的成果，从而削弱我们在市场上的竞争地位。我们亦依赖第三方的授权知识产权及专有技术所提供的保护。
我们的成功在很大程度上取决于我们为我们的候选产品及其用途在美国和其他国家/地区获得和维护专利保护的能力，以及我们在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人专有权的情况下运营的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新发现和技术相关的专利申请来保护我们的专利地位，这些发现和技术对我们的业务非常重要。尽管我们拥有并拥有已颁发的许可内专利，但我们的未决和未来的专利申请，以及那些由第三方许可方许可给我们的专利申请，可能不会导致颁发专利。即使我们的专利申请产生了专利，我们也不能向您保证，这些专利将为我们的候选产品或其预期用途提供足够的保护，使其不受竞争对手的影响，也不能保证所颁发的专利不会被第三方侵犯、设计或失效，也不能保证它们将有效地阻止其他人将竞争技术、产品或候选产品商业化。
获得和实施专利是昂贵和耗时的，我们可能无法提交、起诉、维护、执行或许可所有必要或理想的专利申请，或者维护和/或执行可能基于我们的专利申请以合理成本或及时发布的专利。我们可能无法获得或维护专利申请和专利，因为此类专利申请中所要求的标的和专利是在公共领域中披露的。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发结果的可专利方面。根据我们的某些许可内协议，我们对专利申请的准备、提交和起诉没有独家控制权，尽管我们可能有权获得与此类活动相关的一些意见，但我们可能无权控制由第三方许可给我们的专利申请的准备、提交和起诉，或控制我们向第三方提供的专利的起诉和维护。因此，与我们的候选产品相关的专利和应用可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行。尽管我们与能够访问我们研发成果的机密或可专利方面的各方签订了保密协议和保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、CMO、顾问、顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反这些协议并在提交专利申请之前披露此类结果，从而危及我们寻求专利保护的能力。因此，我们可能无法阻止任何第三方使用我们在公共领域中的任何技术与我们的技术或候选产品竞争。
候选药品的物质构成专利通常为这些类型的产品提供了一种强有力的知识产权保护形式，因为这种专利提供的保护与任何使用方法无关。然而，我们不能确定我们或我们的合作者或许可人的任何专利申请中的权利要求是否指向
我们候选产品的物质组成将被美国专利商标局或美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利的，或者我们或我们的许可人颁发的任何专利中的权利要求将被美国或外国的法院视为有效和可执行。此外，我们已发布的涵盖我们的候选药品的物质组成专利可能会在这样的日期到期，即我们的专利可能不会阻止竞争对手在任何适用的监管专有权到期后开发、制造和销售与我们候选产品相同的产品。例如，我们在ALTO—100中的物质组成专利将于2024年到期，我们在ALTO—202中的物质组成专利将于2024年到期（化合物）和2035年（多晶型），我们在Alto—203中的物质组成专利将于2027年到期，在所有情况下，不考虑专利期限的延长或调整，并承担支付所有适用的维护费、续订费和年金费。同样，含有候选药物产品的药物制剂的专利可以提供另一种形式的知识产权保护，因为这些专利提供的保护不考虑任何使用方法。然而，我们无法确定我们或我们的合作者或许可人针对含有我们候选产品的药物制剂的未决专利申请中的权利要求是否被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利，或者我们或我们的许可人颁发的任何专利中的权利要求是否被美国或外国的法院视为有效和强制执行。此外，我们无法确定，如果这些专利获得批准，其权利要求是否足够广泛，以有效地防止竞争对手通过开发替代制剂来围绕我们所主张的发明进行工作，从而在不侵犯我们的专利权的情况下与我们竞争。使用方法专利保护产品用于指定的方法或适应症。在没有单独的物质组成保护的情况下，此类专利并不阻止竞争对手制造和销售与我们的候选产品相同的产品，用于我们专利中包含的使用方法之外的适应症。此外，即使竞争对手产品未被批准用于我们的专利适应症，并且我们的竞争对手没有积极推广他们的产品用于我们专利涵盖的适应症，临床医生也可以处方这些竞争对手产品“标签外”。虽然标签外处方可能侵犯或助长侵犯使用方法专利，但这种侵权行为很难预防或起诉。与使用方法专利一样，与我们平台相关的专利保护平台的专利权利要求中指定的方法。这类专利并不妨碍竞争对手开发替代技术来识别生物标志物或目标患者群体。即使竞争对手复制我们的平台，侵权行为也可能难以确定、防止或起诉。
生物制药公司的专利地位一般是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题，导致法院判决，包括最高法院的判决，这增加了未来执行专利权的能力的不确定性。因此，任何专利权的颁发、范围、有效性、可转让性和商业价值都是高度不确定的。我们的未决和未来拥有和正在授权的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或候选产品、有效阻止他人将我们的技术或候选产品商业化或以其他方式提供任何竞争优势的专利。事实上，专利申请可能根本不作为专利发布。在专利申请中所要求的覆盖范围也可能在专利发布之前显著减少，其范围在发布之后可以重新解释。此外，外国法律可能无法像美国法律一样保护我们的权利，反之亦然。
专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，我们无法保证通过获得和捍卫专利来成功保护我们的候选产品。例如，我们可能并不知悉与我们的候选产品或其预期用途潜在相关的所有第三方知识产权，因此，该等第三方知识产权对我们自己或我们的许可人的专利和专利申请的专利性的影响，以及该等第三方知识产权对我们的经营自由的影响，是高度不确定的。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交申请后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们无法确切地知道我们是第一个发明专利或待审专利申请中声称的发明，还是我们是第一个申请专利保护的发明。如果第三方能够确定我们或我们的许可人不是第一个对这些发明提出专利保护的人，我们拥有或许可的专利申请可能不会作为专利发布，即使发布，也可能会受到质疑和无效或变得不可强制执行。因此，我们或我们的许可人的专利权的发行、发明、范围、有效性、可转让性和商业价值是高度不确定的。
专利的颁发并不确定其发明人、范围、有效性或可撤销性，我们或我们的许可人的未决专利申请可能会在美国和国外的专利局受到质疑。即使已发布的专利也可能在后来被发现无效或不可执行，或者在第三方向各种专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。例如，我们或我们的许可人的未决专利申请可能会受到第三方向USPTO提交的现有技术，以及我们和我们的许可人的专利。
在美国或其他地方，我们或我们的许可人的专利权或其他人的专利权受到授权后审查、诉讼、异议、衍生、复审、干涉、各方间审查程序或其他类似程序的约束。此类提交也可以在专利发布之前提交，从而排除基于我们拥有或许可的一个或多个未决专利申请授予专利。在任何此类挑战中作出不利决定可能导致专利权的丧失，或专利权利要求被缩小、无效或全部或部分无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品候选产品的能力，或限制我们技术和产品候选产品的专利保护期限。这些挑战也可能导致巨大的成本，并需要我们的科学家和管理人员大量的时间，即使最终结果是对我们有利的。上述任何情况均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
第三方也可能声称我们拥有或许可的专利权在诉讼中无效或不可强制执行。在法律上认定无效和不可撤销的结果是不可预测的。任何法律程序中的不利结果都可能使我们拥有或正在授权的一项或多项专利面临无效或狭义解释的风险，并可能允许第三方在不向我们付款的情况下将我们的产品商业化并与我们直接竞争，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下生产或商业化我们的技术、产品或候选产品。
此外，考虑到新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。未来对我们所有权的保护程度尚不确定。只有有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。任何未能获得或维持与我们的候选产品或其用途有关的专利保护可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
如果在法院或美国或国外的行政机构面前受到质疑，涵盖我们候选产品、或我们候选产品的使用方法或相关配套诊断的已发布专利可能被认定无效或无法执行。
如果我们或我们的许可方之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品或与我们候选产品相关的配套诊断的专利，或我们其他专有技术（包括我们的平台技术），被告可以反诉该专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可撤销的反诉是很常见的。有效性质疑的理由可能是声称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、显而易见性或无法执行。不可撤销性断言的理由可能是指控与专利起诉有关的人在起诉期间向USPTO隐瞒了相关信息，或发表了误导性声明。除此类反诉外，第三方还可以向美国或国外的行政机构提出质疑专利的有效性或可受理性的索赔，甚至在诉讼范围之外。这些机制包括复审、授予后复审、当事人间复审、派生程序以及外国司法管辖区的同等程序（例如，反对诉讼）。此类诉讼可能导致撤销、取消或修改我们的专利权，使其不再涵盖我们的候选产品、治疗和诊断程序以及我们可能开发的其他专有或平台技术。在法律上认定无效和不可撤销的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定是否存在我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉过程中不知道的无效的现有技术。如果第三方在无效或不可撤销的法律主张上占上风，我们将失去至少部分甚至全部的专利保护，为我们的候选产品、伴随诊断、专有平台技术或我们的治疗和诊断项目的其他组成部分（如适用）。此类丧失专利保护可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。
我们可能无法通过收购和许可证内取得或维持我们候选产品的第三方专利的必要权利。
我们业务的增长可能部分取决于我们获取、授权或使用第三方知识产权和所有权的能力。我们现有的许多候选产品都受到来自第三方的许可。其他制药公司和学术机构可能拥有专利，或可能已提交或计划提交与我们业务潜在相关的专利申请。为避免侵犯该等专利权，我们可能认为有必要或谨慎地向该等第三方取得该等专利权的许可。例如，我们可能需要
FDA或类似的外国监管机构提供特定的伴随诊断测试与我们的候选产品，其中任何一项都可能要求我们获得专利的使用权或了解如何由第三方拥有或控制。此外，对于我们可能与第三方共同拥有的任何专利或其他知识产权，我们可能要求该等共同拥有人对该等专利或其他知识产权的权益的许可。我们可能无法从第三方处获取或授权我们认为对我们的业务运营有必要或重要的任何组成物、使用方法、流程或其他第三方知识产权。此外，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证（如果有的话）。如果发生这种情况，我们可能需要停止使用这些第三方知识产权涵盖的组合物或方法，并可能需要寻求开发不侵犯、盗用或以其他方式侵犯这些知识产权的替代方法，这可能会带来额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发出这样的替代方法，这可能是不可行的。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这意味着我们的竞争对手也可能获得与我们相同的技术许可。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或授权替代技术。
第三方知识产权的许可和收购是一个竞争激烈的领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能寻求策略来许可或收购我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们的规模，资源和更强的临床开发和商业化能力。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意向我们转让或许可权利。我们无法保证我们将能够成功完成此类谈判，并最终获得与我们可能寻求开发或营销的产品或候选产品相关的知识产权。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维持现有的知识产权，我们可能不得不放弃某些项目的开发，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到影响。
我们可能会在未来与其他人签订许可协议，以推进我们现有或未来的研究，或允许我们现有或未来候选产品的商业化。这些许可证可能不提供在所有相关使用领域以及我们将来可能希望开发或商业化我们的技术和候选产品的所有地区使用这些知识产权和技术的独家权利。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的候选产品或其制造方法，所有这些在技术或商业基础上可能不可行。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。我们不能保证不存在第三方专利，这些专利可能会针对我们当前的制造方法、候选产品或未来的方法或候选产品强制执行，导致禁止我们的生产或未来销售，或者，就我们的未来销售而言，我们有义务向第三方支付版税和/或其他形式的补偿，这可能是重大的。
我们开发和商业化候选产品、平台或其他技术的权利，在很大程度上受其他方授予我们的许可条款和条件的约束，如斯坦福大学、赛诺菲和MedRx。这些许可证的条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品或候选产品上的竞争地位。此外，如果我们未能遵守我们在协议中的义务，我们根据协议向候选产品或第三方获取开发或商业化权利，或从第三方获取数据，我们可能会失去对我们业务至关重要的此类权利。
我们严重依赖于某些专利权和其他知识产权的许可，这些专利权和其他知识产权与我们的平台相关，或对ALTO—101或我们其他当前或未来的生物标志物平台和产品的开发至关重要或必要。例如，我们依赖赛诺菲和MedRx的许可证，以获得与ALTO—101的开发和商业化相关的某些知识产权。虽然我们对在签订适用协议时属于我们内授权的知识产权进行了尽职调查，但这些第三方许可人可能已经依赖并且任何未来的许可人可能依赖第三方公司、顾问或合作者，或者依赖来自第三方的资金，因此我们的许可人不是我们内授权专利的唯一和排他所有人。如果我们的许可人未能起诉、维护、执行和捍卫这些专利，或失去对这些专利的权利，我们已经许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化ALTO—101或我们其他当前或未来的产品的权利可能会受到不利影响，这些权利是或可能是这些许可权利的主体。ALTO—101的进一步开发和商业化以及任何未来候选产品的开发可能需要我们签订额外的许可或合作协议。此外，根据我们与斯坦福大学的独家许可协议或斯坦福大学的斯坦福协议的条款，我们获得了一项全球性的、含版税的许可，仅在独家期限内，根据与大脑刺激相关的五个专利系列的某些专利权，
脑电图和功能性核磁共振成像，适用于指导我们的平台或授权专利，以及根据与授权专利或授权技术涵盖的发明相关的某些技术，制造、已制造、使用、进口、要约销售和销售用于任何适应症的授权产品。我们在特许专利项下的权利仅在二零二九年十二月前为独家，届时该等权利将变为非独家，而我们在特许技术项下的权利为非独家。我们未来的许可可能不会为我们提供使用许可专利权及其他根据其授权的知识产权的独家权利，或可能不会为我们提供在所有相关使用领域以及我们未来希望开发或商业化候选产品的所有地区使用该等专利权及知识产权的独家权利。
这些现有的许可协议对我们施加，并且我们未来签订的任何许可协议可能会对我们施加各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、尽职调查、分授权、保险、专利申请和执行或其他义务。如果我们违反了我们在许可协议下的任何义务，包括在开发和商业化授权给我们的知识产权涵盖的候选产品方面的尽职义务，或以未经授权的方式使用授权给我们的知识产权，或我们面临破产相关程序，我们可能被要求支付损害赔偿金，并且许可方可能有权终止各自的协议或实质性修改许可条款，例如通过使当前的独占许可变为非独占许可。许可证终止或修改可能导致我们无法开发、制造和商业化平台、候选产品和其他技术，这些平台、候选产品和其他技术属于此类许可协议下的许可知识产权。如果此类许可协议被终止或修改，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，我们的竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并向市场推广，与我们的候选产品相同的产品以及此类产品的授权人—许可证可能会阻止我们开发或商业化依赖于专利或其他知识产权的候选产品，这类终止协议。
此外，我们或我们的许可人（如果有的话）可能无法识别在开发和商业化活动过程中产生的发明的可专利方面，否则就为时已晚，无法获得专利保护。因此，我们可能会错过巩固我们专利地位的潜在机会。在准备或提交我们正在授权的专利或专利申请时，可能存在形式上的缺陷，或者将来可能出现，例如在适当的优先权要求、发明人、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的许可人未能建立、维护或保护此类许可内专利权或任何其他许可内知识产权，此类权利可能会减少或消除。如果我们的许可人不完全合作或不同意我们对任何在许可中的专利权的起诉、维护或执行，这些专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请的形式、准备、审查或执行存在重大缺陷，这些专利可能无效和/或不可执行，并且这些申请可能永远不会产生有效的、可执行的专利。任何该等结果均可能损害我们防止来自第三方竞争的能力，从而可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
此外，我们可能无权控制我们向第三方授权的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。在某些情况下，我们的专利权将由我们向授权人偿还其专利申请和维护费用。如果我们的许可人和未来的许可人未能起诉、维护、执行和捍卫我们可能许可的专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们的许可权可能会减少或取消。在这种情况下，我们开发和商业化我们的任何平台、产品或产品候选产品的权利，这些许可权利的主题可能会受到重大不利影响。即使我们有权控制对第三方许可的专利和专利申请的起诉，我们仍然可能受到我们的前任或许可人及其律师在我们控制专利起诉之前的作为或不作为的不利影响或偏见。
我们目前或将来从多个第三方获得或授权的技术受保留权利的约束。我们的前任或许可人根据其与我们的协议保留了某些权利，包括将基础技术用于非商业性学术和研究用途的权利，发布与该技术相关的研究的一般科学发现，以及对与该技术相关的信息进行常规的科学和学术披露的权利。很难监控我们的前辈或许可方是否将其对技术的使用限制在这些用途上，并且在发生滥用时，我们可能会产生大量费用来执行我们对授权技术的权利。
此外，我们可能会寻求从我们的许可方获得额外的许可，并且在获得该等许可时，我们可能同意以可能对许可方更有利的方式修改我们的现有许可，包括同意可以使第三方（可能包括我们的竞争对手）获得部分许可的条款。
受我们现有许可证约束并与我们现有候选产品竞争的知识产权。任何该等事件均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成不利影响。
根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：
·根据许可协议授予的权利的范围以及其他与解释有关的问题；
·我们在许可协议下的财务或其他义务；
·我们的平台、候选产品或其他技术在多大程度上侵犯、盗用或违反许可方的知识产权，但不受许可协议约束；
·向第三方转让专利和其他权利，包括其条款和条件；
·我们在许可协议下的尽职义务以及哪些活动满足这些义务；
·我们转让或转让许可证的权利；
·由我们的许可人和我们及其合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明人或所有权；以及
·专利技术发明的优先权。
此外，我们的许可协议以及未来的许可协议很可能是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。解决可能出现的任何合约解释分歧可能会缩小我们认为有关知识产权的权利范围，或增加我们认为有关协议下的财务或其他责任，而这两种情况均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成不利影响。此外，如果我们已获授权的知识产权纠纷妨碍或损害我们以商业上可接受的条款维持现有授权安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
我们当前或未来的许可人可能拥有或控制尚未授权给我们的知识产权，因此，我们可能会受到声称我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯许可人的知识产权的索赔（无论其是非曲直如何）。此外，虽然我们目前无法确定如果发现侵权或盗用，我们将被要求就未来产品销售支付的版税责任金额，但该等金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权（如果有的话）。因此，即使我们成功地开发和商业化产品，我们也可能无法实现或维持盈利能力。
如果我们在利用获取或许可技术的能力方面受到限制，或者如果我们失去了关键的许可技术的权利，我们可能无法成功地开发、许可、营销和销售我们的候选产品，这可能会阻碍或延迟新产品的推出。我们的业务策略取决于收购技术和授权技术的成功开发为商业产品候选。因此，对我们利用这些技术的能力的任何限制都可能损害我们开发、授权或营销和销售候选产品的能力。
我们可能会在未来形成或寻求合作或战略联盟，订立额外的许可协议或其他商业交易，但我们可能无法意识到该等交易的好处。
我们已订立许可协议和战略交易以收购和推进新资产或候选产品，并可能在未来考虑类似或其他类型的业务安排，包括战略伙伴关系、候选产品的内授权、战略合作、合资企业、重组、剥离、收购公司、资产购买、业务合并和投资。
我们未来达成的任何交易可能不会成功。特别是，我们的合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。合作面临许多风险，其中可能包括：
·合作者在决定他们将用于合作的努力和资源方面有很大的酌处权；
·合作者不得继续开发和商业化我们的候选产品，或可能选择不继续或更新开发或商业化计划，基于试验或测试结果，由于收购竞争产品导致的战略重点变化，资金可用性，或其他外部因素，如转移资源或产生竞争优先事项的业务合并；
·合作者可以独立开发或与第三方开发与我们的候选产品直接或间接竞争的产品；
·拥有一个或多个产品的营销、制造和分销权的合作者可能无法投入足够的资源或在开展这些活动时表现不佳；
·我们可以授予我们的合作者独家权利，这将阻止我们与他人合作；
·合作者可能无法妥善维护或捍卫我们的知识产权，或可能以导致实际或威胁的诉讼方式使用我们的知识产权或专有信息，从而危及或无效我们的知识产权或专有信息，或使我们面临潜在的责任；
·我们与合作者之间可能发生争议，导致我们未来候选产品的研究、开发或商业化延迟或终止，或导致昂贵的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源；
·合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外资金来进一步开发或商业化适用的未来候选产品；
·合作者可能拥有或共同拥有涵盖我们与他们合作所产生的候选产品的知识产权，在这种情况下，我们将没有开发或商业化此类知识产权的专有权利；
·合作者的销售和营销活动或其他操作可能不符合适用法律，导致民事或刑事诉讼。
此外，任何未来交易都可能增加我们的近期和长期支出，导致潜在的稀释性发行我们的股票证券，包括我们的普通股，或产生债务，或有负债，摊销费用，或收购的过程中的研发费用，其中任何一个都可能影响我们的财务状况，流动性和经营结果。
未来的收购也可能需要我们获得额外的融资，这些融资可能无法以优惠的条件或根本无法获得。这些交易可能永远不会成功，可能需要我们的管理层花费大量时间和精力。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的全部好处。因此，虽然无法保证我们将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但我们完成的任何额外交易可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
专利具有国家或区域效力。在全球所有国家对我们的所有研究项目和候选产品进行专利申请、起诉和保护将是非常昂贵的，而且我们和我们的许可人在美国以外的一些国家的知识产权可能比在美国的知识产权更少。此外，一些外国的法律并不像美国联邦和州法律那样保护知识产权，即使在我们确实追求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们或我们的许可人的发明，即使是在我们或我们的许可人确实寻求专利保护的司法管辖区，也无法阻止第三方在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们或我们的许可人的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们或我们的许可方的技术开发自己的产品，此外，可能会将其他侵权产品出口到我们和我们的许可方享有专利保护的地区，但执法力度不如美国强。这些竞争对手的产品可能与我们的候选产品竞争，我们和我们的许可方的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不赞成专利和其他知识产权的强制执行。
财产保护，特别是与药品有关的财产保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们和我们的许可人的专利或侵犯我们的所有权销售竞争产品。
美国以外的许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有人可能被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可转让性。因此，专利所有人在某些情况下可能获得有限的救济，这可能会严重削弱该专利的价值。如果我们或我们的授权人被迫就与我们业务相关的任何专利授予第三方许可，我们的竞争地位可能受损，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到不利影响。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。
此外，美国专利商标局和外国专利局在授予专利时所采用的标准并不总是统一或可预测地应用。因此，我们不知道未来对我们的技术和候选产品的保护程度。虽然我们将尽力保护我们的技术和候选产品，如适当的专利等知识产权，但获得专利的过程耗时、昂贵且不可预测。
此外，美国和外国的地缘政治行动可能会增加我们或任何当前或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们或任何当前或未来许可人的已发布专利的维护、执行或辩护的不确定性和成本。因此，我们的竞争地位可能受损，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到不利影响。
知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
·其他人可能能够制造与我们相似的候选产品，识别不同的生物标志物或目标患者群体，或使用与我们相似的候选产品，并具有相似的生物标志物发现方法，但不包括在我们拥有的未决专利申请或我们授权的专利或专利申请中；
·我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个制造我们拥有或独家许可的未决专利申请所涵盖的发明；
·我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个提交涵盖我们或他们的某些发明的专利申请；
·其他人可以独立开发类似或替代技术，或复制我们的任何生物标志物或患者人群发现方法，而不侵犯或以其他方式侵犯我们拥有或许可的知识产权；
·在专利过程中，不遵守USPTO和外国政府专利代理机构关于程序、文件、费用支付和其他规定的要求，可能导致专利或专利申请的放弃或失效，以及在相关司法管辖区专利权的部分或全部丧失；
·我们正在进行的拥有或许可的专利申请或我们将来可能拥有或许可的专利申请可能不会导致已发布的专利；
·我们拥有或独家授权的已发布专利（如果将来出现）可能会因竞争对手的法律质疑而被撤销、修改、无效或不可执行；
·其他人将来可能以非排他性的方式访问我们所获授权的相同知识产权；
·我们的竞争对手可能在我们没有专利权的国家开展研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发具有竞争力的产品，并在我们的主要商业市场上销售；
·我们不能开发其他可申请专利的专有技术；
·我们无法预测基于我们和我们许可方的专利申请发布的任何专利的保护范围，包括我们拥有的、目前正在许可的或将来正在许可的专利申请是否会导致发布的专利，其权利要求针对我们的候选产品或其在美国或其他外国的用途；
·美国政府和国际政府机构可能面临巨大压力，要求限制在美国国内外对证明成功的疾病治疗的专利保护范围，这是一项关于全球健康问题的公共政策问题；
·美国以外的国家的专利法对专利权人的有利程度可能低于美国法院所支持的那些，这使得外国竞争者有更好的机会来创造、开发和销售竞争性的候选产品；
·基于我们的专利申请发布的任何专利权利要求可能无法提供针对竞争对手或任何竞争优势的保护，或者可能受到第三方的质疑；
·如果强制执行，法院可能不认为我们的专利（如果它们在未来发布）是有效的、可执行的和被侵犯的；
·我们可能需要启动诉讼或行政程序来执行和/或捍卫我们的专利权，无论我们赢还是输，这都将花费高昂的费用；
·我们可能会选择不提交专利申请，以保留某些商业秘密或专有技术，第三方随后可能会提交涵盖此类知识产权的专利申请；
·我们可能无法充分保护和监管我们的商标和商业秘密；以及
·其他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响，包括如果其他人获得声称与我们专利申请所涵盖的主题相似或改进的专利。
如果发生任何此类或类似事件，它们可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。
我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或有效期，这可能会对我们开发和营销候选产品的能力产生不利影响。
随着生物制药行业的扩大和更多专利的发布，我们的候选产品可能会受到第三方专利权侵犯的索赔的风险增加。我们不能保证我们的运营不会或将来不会侵犯、盗用或以其他方式侵犯现有或未来的第三方专利或其他知识产权。由于专利之间术语的差异、数据库不完整以及专利权利要求的含义难以评估，因此难以识别可能与我们的业务相关的第三方专利权。我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期日是完整或彻底的，我们也不能肯定我们已经确定了每三个人在任何司法管辖区，我们的候选产品商业化相关或必要的在美国和海外的一方专利和待决申请。
在我们的市场上存在着许多由第三方拥有的美国和外国专利和待审专利申请。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更多的资源，并在专利组合和竞争技术上进行了大量投资，可能已经申请或获得或将来可能申请和获得的专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们的候选产品的能力。我们并不总是对未决专利申请和向第三方颁发的专利进行独立审查。在美国和其他地方的专利申请通常在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早申请日通常称为优先权日。某些不会在美国境外提交的美国申请在专利发布之前可以保密。此外，在美国和其他地方的专利申请可能会等待多年才发布，或者无意中放弃的专利或申请可以恢复。此外，在受到某些限制的情况下，已公布的待决专利申请可以在以后以涵盖我们的技术、候选产品或候选产品的使用的方式进行修改。因此，可能有其他正在申请或最近恢复的专利，我们不知道。这些专利申请后来可能导致已发布的专利，或先前放弃的专利的复兴，这些专利可能会因制造、使用或销售我们的技术或产品而受到侵犯。
我们可能会阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用或销售我们的技术和候选产品的能力。
专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露以及专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的。例如，我们可能错误地确定我们的候选产品不受第三方专利的保护，或者可能错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。
我们不能保证不存在针对我们当前技术的第三方专利和其他知识产权，包括我们的生物标记发现方法、候选产品、它们各自的使用方法、制造方法和配方，并且可能导致禁止我们的制造或未来销售的禁令，或者对于我们未来的销售，我们有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手或其他第三方可能会侵犯、挪用或侵犯我们的专利、商标或其他知识产权。为了打击侵权、挪用或未经授权的使用，我们或我们的许可合作伙伴可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理和科学人员的时间和注意力。我们或我们的许可人的未决专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非且直到专利从此类申请中颁发。除了声称我们的专利或许可人的专利无效或不可执行，或两者兼而有之之外，我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、不能实施、书面描述不充分或未能要求获得专利资格的主题。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们或我们的许可人的专利全部或部分无效或不可强制执行，我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使维持这种专利的有效性，法院也会狭隘地解释专利的权利要求，或以我们或我们的许可人的专利权利要求不包括发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用所涉发明，或根据《美国法典》第35篇第27(E)(1)条，裁定对方对我们或我们许可人的专利技术的使用属于专利侵权的安全港。涉及我们或我们的许可人专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些各方或其他竞争对手主张我们或我们的许可人专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争地位以及我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。
即使我们确定侵权、挪用或违规行为，法院也可能决定不对进一步的侵权活动颁发禁令，而只判给金钱损害赔偿金，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生不利影响。此外，我们不能向您保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权、挪用或违规索赔，这些索赔通常持续数年才能结束。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。
第三方的知识产权可能会对我们将候选产品或任何未来候选产品商业化的能力产生不利影响，我们、我们的授权人或合作者或任何未来的战略合作伙伴可能会受到第三方索赔或诉讼的影响，指控侵犯专利或盗用或侵犯我们的其他所有权，或寻求使专利或其他所有权无效。为了开发或营销我们的候选产品或任何未来的候选产品，我们可能需要向第三方提起诉讼或获得许可。此类诉讼或许可证可能费用高昂，或无法以商业上合理的条款提供。
我们的商业成功部分取决于我们开发、生产、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和其他专有权利的能力。第三方可能会声称我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权。与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序，无论是否有价值，都是不可预测的，通常昂贵且耗时，即使解决对我们有利，也可能从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。该等诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼或程序的费用，因为他们的财务资源更丰富，知识产权组合更成熟和发达。因专利诉讼或其他诉讼程序的发起和持续而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力造成不利影响。
生物技术和制药行业存在大量知识产权诉讼，我们可能会成为与候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或威胁。我们无法确定我们的候选产品不会侵犯第三方现有或未来的专利。第三方可以基于现有或未来的知识产权对我们提出侵权索赔，无论其价值如何。我们可能会决定在未来寻求此类第三方专利或其他知识产权的许可，但我们可能无法以合理的条款这样做。证明专利无效可能很困难。例如，在美国，在法庭上证明无效要求出示明确和令人信服的证据，以克服已颁发专利所享有的有效性推定。由于这一负担很高，因此无法保证具有管辖权的法院会使任何此类美国专利的主张无效，或认定我们的技术或候选产品不会侵犯任何此类主张。如果我们被发现侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，我们可能会被迫停止开发、生产或商业化侵权技术或候选产品。此外，我们可能被要求以非侵权方式重新设计技术或候选产品，这可能在商业上不可行。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，以便使用侵权技术并继续开发、生产或销售侵权候选产品。但是，我们可能无法获得任何商业合理条款或根本无法获得所需的许可。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得与我们相同的技术，这可能需要我们支付大量的许可和版税。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被发现为金钱损失，包括三倍的损失和律师费。发现侵权行为可能会阻止我们将我们的技术或候选产品商业化，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们盗用第三方的机密信息或商业机密可能对我们的业务产生类似的负面影响。
我们可能不知道已经颁发的专利，以及第三方，例如我们正在开发候选产品领域的竞争对手，可能声称我们当前或未来的候选产品侵犯了我们的权利，包括对涵盖我们候选产品的成分、配方、制造方法或使用或处理方法的索赔。我们也有可能发现我们的候选产品侵犯了第三方拥有的专利，这些专利是我们知道的，但我们认为这些专利与我们的候选产品无关。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更大的资源，并在专利组合和竞争技术方面进行了大量投资，可能已经申请或获得，或可能在未来申请并获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们的候选产品的能力。制药和生物技术行业产生了相当多的专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖范围是
受法院解释的制约，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品或使用方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明其无效性可能很困难。例如，在美国，在法庭上证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以推翻已颁发专利所享有的有效性的推定，而且不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的权利要求无效。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额成本，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们的业务和运营产生不利影响。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。
我们可以选择挑战第三方美国专利中权利要求的可执行性或有效性，方法是请求美国专利商标局在单方面复审、当事各方之间进行审查或授权后审查程序中审查专利权利要求。这些程序是昂贵的，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局或欧洲专利局或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方的专利。这些反对诉讼的费用可能是巨大的，可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品可能侵犯了我们的专利。
我们从各种第三方获得许可的候选产品可能会受到保留权利的约束。
根据与我们的相关协议，我们的许可人可能保留某些权利，包括将基础候选产品用于学术和研究用途、发表与候选产品相关的研究的一般科学发现、按惯例披露与候选产品相关的科学和学术信息、或在某些地区开发或商业化候选许可产品。很难监控我们的任何许可方是否将他们对候选产品的使用限制在这些允许的用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来强制执行我们对许可产品候选的权利。
此外，我们可能会在非独家的基础上许可相关协议下的某些权利，或者我们可能会在一段时间后许可可能成为非独家的独家权利。例如，根据斯坦福协议的条款，我们在与某些平台专利相关的许可专利下的权利在2029年12月之前是独家的，到那时它将成为非独家的，我们在许可技术下的权利也是非独家的。
此外，美国联邦政府根据《专利和商标法修正案》或《贝赫-多尔法案》，对在其财政援助下产生的发明保留某些权利。例如，从斯坦福大学获得许可的某些专利和专利申请可能是在联邦政府的财政援助下提出的。联邦政府出于自身的利益保留了一份“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”。《贝赫-多尔法案》还为联邦机构提供了一种“进场许可”的权利。“进场许可”允许政府在特定情况下，要求承包商或专利所有权继承人向“负责任的一个或多个申请者”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。我们有时可能会选择与学术机构合作，以加快我们的临床前研究或开发。虽然我们目前没有让大学合作伙伴参与与我们的候选产品有关的项目，但存在联邦资金可能被混合的风险，我们的政策是避免与大学合作伙伴参与，但我们不能确保根据贝赫-多尔法案，任何其他共同开发的知识产权将不受政府权利的影响。如果在未来，我们共同拥有或许可对我们的业务至关重要的技术，而该技术是用受贝赫-多尔法案约束的联邦资金全部或部分开发的，我们强制执行或以其他方式利用涵盖此类技术的专利的能力可能会受到不利影响。
美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。
与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得、保护、维护和执行专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高、耗时长，而且本质上不确定。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请起诉和已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本，并可能削弱我们保护我们的发明、获得、维护、执行和保护我们的知识产权的能力，更广泛地说，
可能会影响我们知识产权的价值或缩小我们未来拥有和许可的专利的范围。美国和其他国家的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》，可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们未来颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。这些措施包括允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授予后程序攻击专利有效性的额外程序，包括授予后审查、当事各方之间的审查和派生程序。
此外，由于这些USPTO授予后诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方有可能在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用USPTO程序使我们或我们的许可人的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，这些权利主张就不会无效。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人的专利申请以及执行或保护我们或我们的许可人未来发布的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
2013年3月后，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。因此，如果第三方在我们提交涵盖同一发明的申请之前向美国专利商标局提交了专利申请，该第三方因此可以被授予涵盖我们或我们的许可人的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于在美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的候选产品和我们可能开发的其他专有技术有关的任何专利申请，或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中声称的任何发明。即使在我们拥有有效且可强制执行的专利的情况下，如果另一方能够证明他们在我们的申请日期之前将该发明用于商业，或者另一方受益于强制许可，我们也不能排除其他人实践所要求的发明。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们未来颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。根据美国国会、美国法院、USPTO和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们或我们的许可人获得新专利的能力，以及我们或我们的许可人未来可能获得的专利。例如，最近的裁决提出了关于授予专利期限调整(PTA)的问题，这些专利是在没有PTA的情况下发布的相关专利。因此，不能肯定地说，未来将如何看待PTA，以及专利到期日是否可能受到影响。
同样，其他国家或司法管辖区专利法和法规的变化，或执行它们的政府机构的变化，或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化，可能会削弱我们获得新专利或执行我们已授权或未来可能获得的专利的能力。例如，近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。在欧洲，新的统一专利制度于2023年6月1日生效，这将对欧洲专利产生重大影响，包括在引入这种制度之前授予的专利。在单一专利制度下，所有欧洲专利，包括在2023年6月1日之前发布的专利，现在默认情况下自动属于新的欧洲统一专利法院(UPC)对涉及此类专利的诉讼的管辖权。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。如果我们的欧洲专利申请被发布，可能会在UPC中受到挑战。在UPC存在的头七年里，UPC立法允许专利所有者选择其欧洲专利不受UPC的管辖。我们可能会决定从UPC中退出我们未来的欧洲专利，但这样做可能会阻止我们实现UPC的好处。此外，如果我们没有满足所有的手续和
根据UPC的选择退出要求，我们未来的欧洲专利可能仍在UPC的管辖之下。该委员会将为我们的竞争对手提供一个新的平台，集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧禁令的可能性。目前还不确定UPC将如何影响生物技术和制药行业的欧洲专利。我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的决定会如何影响我们专利的价值。其他司法管辖区专利法的任何类似不利变化也可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
我们可能会受到对我们或我们许可方专利和其他知识产权的发明人或所有权提出质疑的索赔。
我们可能会受到声称前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们或我们许可方的专利或其他知识产权中拥有利益的索赔的约束。在专利申请中没有指定适当的发明人的名字可能导致其上颁发的专利无法执行。发明人权争议可能源于以下方面的不同观点：不同的发明人的贡献、外国公民参与专利主题的开发时的外国法律的效力、参与开发我们候选产品的第三方的冲突义务，或者是关于潜在的共同发明的共同所有权的问题。例如，我们与MedRx共同拥有一项专利申请，其中列出了我们公司和MedRx的发明人。MedRx可能会挑战我们公司的个人发明。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他质疑发明人或所有权的索赔。此外，我们可能会订立协议，以澄清我们在此类知识产权中的权利范围。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如宝贵知识产权的专属所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地为此类索赔辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
我们当前或未来的许可人可能依赖第三方顾问或合作者，或依赖第三方（如美国政府）的资金，因此我们的许可人不是我们所授权专利的唯一和专属所有者。如果其他第三方拥有我们正在授权的专利的所有权或其他权利，他们可能能够将该等专利授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。这可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的员工和承包商签署将该等知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的各方签署该等协议。知识产权的转让可能无法自动执行，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。该等索赔可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品或候选产品上的竞争地位。
专利的寿命有限。在美国，如果所有维护费都及时支付，专利的自然到期时间通常为自其最早的美国非临时或国际专利申请日起20年。专利权的有效期是有限的，但专利权的有效期和保护是有限的。即使获得了涵盖我们产品或候选产品的专利，一旦专利有效期届满，我们也可能面临竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到产品或新产品候选的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些产品或候选的专利可能在这些产品或候选的商业化之前或之后不久到期。例如，涵盖ALTO—100组成的已发布专利将于2024年到期，涵盖其制造方法的专利将于2030年到期，涵盖ALTO—202组成的专利将于2024年到期（化合物）和2035年（多晶型），涵盖ALTO—203组成的专利将于2027年到期，在所有情况下，不考虑专利期限的延长或调整，并承担支付所有适用的维护费、续订费和年金费。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够和持续的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。
如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA对我们任何候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复行动或哈奇—韦克斯曼修正案，我们或我们的许可人颁发的一项或多项美国专利或我们将来可能拥有的已颁发的美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许专利延长长达五年，以补偿FDA监管审查过程中损失的专利期限。专利有效期延长不能延长专利的剩余有效期，自产品批准之日起总共14年，只能延长一项专利，并且只有涵盖已批准药物、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延长。某些外国司法管辖区也提供了类似的专利期恢复条款，以补偿监管审查导致的商业化延迟，例如欧盟法规（EC）No 469/2009关于药品补充保护证书。然而，我们可能无法获得任何我们申请的延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能履行尽职调查，未能在适用的期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用的要求。此外，如果我们希望根据我们从第三方获得的专利来延长专利期限，我们将需要该第三方的合作。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期限的延长，或任何此类延长的期限少于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。
获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，我们的专利保护可能会因不遵守这些要求而减少或取消。
在我们拥有或许可的专利和专利申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将支付给美国专利商标局和美国境外的各种政府专利代理机构。我们依靠我们的外部律师、第三方供应商或我们的许可合作伙伴支付这些应付美国和非美国专利代理的费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们还依赖我们的许可方采取必要的行动来遵守有关我们许可的知识产权的这些要求。在许多情况下，可根据适用规则，通过支付滞纳金或其他方式来补救意外过失。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了专利提供的保护外，我们还依赖商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、专利难以强制执行的工艺，以及我们发现和开发工艺中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。我们也可能依赖商业秘密保护作为对未来专利申请中可能包含的概念的临时保护。然而，商业秘密保护不会保护我们免受竞争对手独立于我们专有技术而开发的创新。如果竞争对手独立开发了一项我们作为商业秘密保护的技术，并就该技术提交了专利申请，那么我们将来可能无法为该技术申请专利，可能需要竞争对手的许可证才能使用我们自己的专有技术，如果该许可证不能在商业上可行的条款下获得，那么我们可能无法推出我们的候选产品。此外，商业秘密可能难以保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。一些外国的法律并不像美国法律那样保护所有权。我们可能需要与当前或未来的合作伙伴、合作者、承包商以及位于商业秘密被窃取风险较高的国家的其他人分享我们的商业秘密和专有技术，包括通过私人团体或外国行为者的直接侵入，以及与国家行为者有关联或控制的行为者。因此，我们可能会在美国和国外在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题。此外，虽然我们要求我们所有的员工将他们的发明转让给我们，并要求我们所有的员工，顾问，顾问和任何第三方谁可以访问我们的专有知识，
我们无法确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，无论是无意中还是通过现任或离职员工的故意行为，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密。如果我们的商业秘密没有得到充分的保护，我们的业务、财务状况、经营成果和前景可能会受到不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的注册或未注册商标或商号可能会受到质疑、侵权、规避、或宣布为通用或被确定为侵犯其他商标。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。虽然我们有机会对这种拒绝作出反应，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请并寻求取消注册商标。我们可能会对我们的商标提起异议或撤销诉讼，但这些诉讼可能无法继续有效。此外，我们提议在美国与我们的候选产品一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对拟议产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA或外国司法管辖区的等同行政机构反对我们提出的任何专利产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以确定符合适用商标法的合适替代名称，且不侵犯第三方现有权利，并为FDA所接受。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能无法为高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的抗辩。
我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，而我们需要这些商标和商号在我们感兴趣的市场中建立知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们相似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌识别的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们注册或未注册商标或商号的变体的商标的拥有人可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔。长远而言，倘我们无法根据我们的商标及商号建立知名度，则我们可能无法有效竞争，我们的业务可能受到不利影响。我们为执行或保护我们与商标、商号、域名或其他知识产权相关的所有权所做的努力可能无效，并可能导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的某些员工、顾问或顾问过去和将来可能受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们努力确保我们的员工、顾问和顾问不会在他们的工作中使用他人的专有信息或专门知识，但我们可能会声称这些个人或我们使用或披露任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权。无法整合此类技术或功能将损害我们的业务，并可能阻止我们成功地将我们的技术或候选产品商业化。此外，我们可能会因此类索赔而失去员工，任何此类诉讼或相关威胁可能会对我们聘用员工或与独立承包商签订合同的能力产生不利影响。关键人员或其工作成果的流失可能会妨碍或阻止我们将技术或候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。即使我们成功地就此类索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。
此外，我们或我们的许可人将来可能会受到前雇员、顾问或其他第三方的索赔，声称我们拥有或许可的专利或专利申请的所有权。在任何此类提交或程序中的不利决定可能导致专利权或经营自由的丧失，或专利权利要求的全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们在不向我们付款的情况下阻止他人使用或商业化类似技术和疗法的能力，或可能限制专利的有效期。
保护涵盖我们的技术和候选产品。这些挑战还可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下开发、制造或商业化我们的技术和候选产品。此外，如果我们拥有或许可的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的技术和候选产品。上述任何情况均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们一直依赖并预期将继续依赖第三方进行我们的临床试验的某些方面。如果这些第三方没有按照合同要求履行职责、未能满足法律或监管要求、错过预期期限或终止合作关系，我们的开发计划可能会被推迟、成本更高或失败，我们可能永远无法寻求或获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。
尽管我们依赖我们的内部专有数据收集系统和我们自己的临床试验团队进行临床试验（见“—我们依赖并打算继续依赖我们的内部临床开发专业知识来进行我们当前和未来的临床试验。该模型包括内部团队和系统以及外部供应商和CRO，以组成完整的临床试验团队。如果我们的临床试验团队不遵守适用的监管要求、不满足预期的截止日期或有效地运行试验，我们的开发计划以及我们为候选产品寻求或获得监管部门批准或商业化的能力可能会被推迟。我们依赖或将来可能依赖第三方临床研究者、医疗机构和临床数据管理组织来进行、监督和监控我们当前或未来候选产品的临床试验。由于我们目前依赖并打算继续依赖这些第三方，我们对临床试验的时间、质量和其他方面的控制将比我们独立进行的情况要少。这些当事人不是，也不会是我们的员工，我们对他们投入我们计划的时间和资源的控制有限。此外，这些当事方可能与其他实体（其中一些实体可能是我们的竞争对手）存在合同关系，这可能会从我们的项目中占用时间和资源，并损害我们的竞争地位。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响，并损害我们的业务、财务状况和前景。
我们还依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或监管批准，或任何由此产生的产品的商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。
我们对该等第三方的开发活动的依赖将减少我们对该等活动的控制。尽管如此，我们有责任确保我们的每项临床试验都按照适用的试验方案以及法律、监管和科学标准进行，我们对临床试验中心和其他第三方的依赖并不免除我们的这些责任。例如，我们将继续负责确保我们的每项临床前研究均按照药物非临床研究质量管理规范（GLP）进行，并按照GCP进行临床试验。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们在进行、记录和报告临床试验结果时遵守GCP，以确保数据和报告结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过对试验申办者、临床研究者、临床试验中心和IRB的定期检查（包括向FDA提交NDA后的批准前检查）来执行这些要求。如果我们、我们的临床试验中心或其他第三方未能遵守适用的GLP、GCP或其他监管要求，我们或他们可能会受到强制执行或其他法律诉讼，我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法向您保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验符合GCP法规。此外，如果我们的临床研究者或其他第三方违反联邦或州医疗欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗隐私和安全法律，我们的业务可能会受到重大影响。
此外，我们临床试验的主要研究者可能会不时被要求担任我们的科学顾问或顾问，并可能会获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的补偿导致了感知或实际的利益冲突，或者FDA认为财务关系可能影响了研究的解释，则在适用的临床试验中心生成的数据的完整性可能受到质疑，临床试验本身的效用可能受到损害，这可能导致FDA延迟或拒绝我们提交的任何NDA。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。
如果我们的第三方未能成功履行其合同义务、在预期期限内完成或按照监管要求或我们的既定方案进行临床试验，我们的临床试验可能需要重复、延长、延迟或终止，我们可能无法获得或延迟获得候选产品的上市批准，我们可能无法，或可能延迟我们成功将候选产品商业化的努力，或我们或他们可能受到监管执法行动。因此，我们的经营业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。倘我们日后未能成功识别及管理第三方服务供应商的表现，我们的业务可能会受到重大不利影响。
如果我们与该等第三方的任何关系终止，我们可能无法订立替代安排或以商业上合理的条款进行。更换或增加额外的承包商涉及额外的成本和时间，需要管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会损害我们满足预期开发时间表的能力。虽然我们努力谨慎管理与第三方调查人员和其他第三方的关系，但无法保证我们将来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景造成重大不利影响。此外，如果与我们的任何合作者的协议终止，我们对该合作者授权给我们的技术和知识产权的访问可能会受到限制或完全终止，这可能会延迟我们利用合作者的技术或知识产权继续开发候选产品，或要求我们完全停止这些候选产品的开发。
我们依赖第三方制造商和供应商来供应我们的候选产品。我们的第三方制造商或供应商的损失，或他们未能遵守适用的监管要求，或未能在可接受的时间范围内以可接受的质量水平或价格供应足够数量，或根本没有，将对我们的业务造成重大不利影响。
我们不拥有或运营用于药物生产、储存、分销或质量检测的设施，目前也没有开发自己的临床或商业规模生产能力的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方合同开发商和制造商来生产原料药、制剂、原材料、样品、贴片技术、组件和其他材料，以及如果我们的任何候选产品获得监管部门批准，则用于商业生产。依赖第三方制造商可能会使我们面临与我们自己生产候选产品不同的风险。无法保证我们的临床开发产品供应不会受到限制、中断、终止，或质量令人满意或价格可接受。我们通常以采购订单的方式订购原材料及服务，并不与任何商业制造商订立长期专用产能或最低供应安排。我们无法保证我们将能够以令人满意的条件及时地或根本无法获得所需的供应安排。此外，任何更换我们的制造商都可能需要大量的努力和时间，因为合格的更换可能数量有限。
我们候选产品的生产工艺需经过FDA的审查，将来可能会接受类似的国外监管机构的审查。我们以及我们的供应商和制造商（其中一些供应商和制造商目前是我们的唯一供应来源）必须满足适用的生产要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准，如cGMP。获得上市批准还需要向FDA和未来类似的外国监管机构提交产品生产工艺信息，并由FDA对生产设施进行检查。如果我们的CMO不能成功地生产出符合我们的质量标准和FDA或类似的外国监管机构严格监管要求的材料，他们将无法获得和/或维持使用其生产设施的监管批准。此外，我们并不自行进行生产过程，完全依赖我们的CMO来生产符合cGMP的候选产品。如果我们的任何制造商未能遵守该等要求或履行其与质量、时间或其他有关的义务，或者如果我们的预计生产能力或材料供应变得有限、中断或成本高于预期，我们可能被迫与另一第三方签订协议，而我们可能无法及时或以合理条款达成协议（如果有的话）。
在某些情况下，制造我们候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将其转让给其他第三方。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们从该制造商获得许可证，以便
使我们或其他第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因需要更换制造商，我们将被要求验证新制造商维护的设施和程序符合适用的质量标准和法规和指南；我们可能被要求重复部分开发计划。与新制造商验证相关的延迟和成本可能会对我们及时或在预算范围内开发候选产品的能力产生负面影响，或为候选产品获得监管部门批准或营销。
如果我们获得任何候选产品的监管批准，我们预计将继续依赖第三方制造商。就我们与第三方现有或未来订立的生产安排而言，我们将依赖该等第三方及时履行其责任，符合合约及监管要求，包括与质量控制及保证有关的要求。用于生产我们候选产品的任何生产设施将接受FDA和类似的外国监管机构的定期审查和检查，包括是否继续符合cGMP要求、质量控制、质量保证以及相应的记录和文件维护。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或无法以商业上合理的条款进行，我们可能无法成功开发和商业化候选产品。我们或第三方未能执行我们的生产要求、遵守cGMP或保持FDA或类似外国监管机构可接受的合规状态，可能会以许多其他方式对我们的业务产生不利影响，包括：
·无法及时启动或完成候选产品的临床试验；
·候选产品提交监管申请或获得监管批准的延迟；
·使第三方生产设施接受监管机构的额外检查；
·失去现有或未来合作者的合作；
·要求停止开发或召回我们的候选产品批次；以及
·在批准将候选产品推向市场和商业化的情况下，无法满足对我们产品的商业需求。
依赖第三方制造商会带来额外的风险，例如由于第三方的产能和进度限制而对供应可用性造成的限制；第三方可能因我们无法控制的因素而违反制造协议；第三方可能在成本高昂或不便的情况下终止或不续签制造协议；未能按照我们的时间表或根本不生产我们的产品；以及可能盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术。此外，我们的CMO可能因资源限制或劳资纠纷或不稳定的政治环境而遇到困难。如果我们的CMO遇到任何这些困难，我们向临床试验参与者提供候选产品的能力，或向患者提供产品（如果获得批准）的能力将受到损害。我们现有或未来制造商的任何表现失误均可能延误临床开发或上市批准，而任何相关补救措施可能会花费高昂或耗时，从而对我们的财务状况造成重大不利影响。
如果我们候选产品的任何第三方制造商无法增加我们候选产品的生产规模，和/或增加其制造的产品产量，那么我们候选产品的制造成本可能会增加，商业化可能会延迟。
为了生产足够数量的产品以满足临床试验的需求，以及如果获得批准，我们的产品随后的商业化，我们的第三方制造商将被要求增加产量并优化生产工艺，同时保持产品的质量。向更大规模生产的过渡可能很困难。此外，如果我们的第三方制造商无法优化其制造工艺以提高我们候选产品的产品产量，或者如果他们无法在保持产品质量的同时生产更多的候选产品，那么我们可能无法满足临床试验或市场需求。这可能会降低我们产生利润的能力，并对我们的业务及经营业绩造成重大不利影响。
我们依赖唯一来源和有限来源供应商提供某些药品、药品、原材料、样品、成分和其他候选产品中使用的材料。如果我们不能及时获得这些供应，或与我们的CMO建立长期合同，我们将无法按时完成我们的临床试验，我们候选产品的开发可能会被推迟。
我们依赖独家来源和有限来源供应商供应某些原料药、制剂、原材料、样品、组分和候选产品中使用的其他材料。我们现时并无与任何CMO订立长期供应合约，且彼等并无责任在任何期间内、以任何指定数量或以超出相关采购订单预期交付之任何特定价格向我们供应药品。因此，我们的供应商可能会停止以商业上合理的价格向我们销售产品，或根本停止销售产品。虽然我们打算在未来与我们的某些CMO订立长期主供应协议，以推进我们的临床试验或商业化计划，但我们可能无法成功谈判该等协议，或根本无法达成优惠条款或根本无法达成协议。如果我们确实签订了此类长期主供应协议，或以低于我们目前与此类制造商签订的优惠条款签订此类协议，我们可能会受到有约束力的长期采购义务，这可能对我们的业务造成损害，包括我们没有按计划时间表进行试验或使用我们需要采购的药品。我们与CMO的关系发生任何变化或我们与他们签订的协议的合同条款发生任何变化，都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
此外，我们所依赖的任何唯一来源和有限来源供应商都可以停止生产我们的供应品、停止运营、被我们的竞争对手收购或与我们的竞争对手达成独家安排。为这些供应建立额外的或替换的供应商，并获得添加或替换供应商可能导致的监管批准或批准，可能会花费大量时间，导致成本增加，并削弱我们生产产品的能力，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。任何这种中断或延误都可能迫使我们从其他来源寻求类似的供应，这些来源可能无法以合理的价格获得，或者根本没有。我们候选产品的独家来源或有限来源组件供应的任何中断都将对我们满足预定时间表和预算的能力产生不利影响，可能导致更高的费用，并将损害我们的业务。尽管我们没有因为依赖有限或唯一来源的供应商而经历过任何重大中断，但我们的运营历史有限，不能向您保证未来我们的供应链不会因为这种依赖或其他原因而发生中断。
我们位于美国以外的供应商的运营受到超出我们控制的额外风险的影响，这些风险可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
目前，我们的一些供应商位于美国以外。由于我们的全球供应商，我们面临着与在海外开展业务相关的风险，包括：
·政治动荡、恐怖主义、劳资纠纷和经济不稳定，导致我们产品所在国家的贸易中断；
·实施新的法律和法规，包括与劳动条件、质量和安全标准、进口、关税、税收和其他进口收费有关的法律和法规，以及对货币兑换或资金转移的贸易限制和限制，特别是对来自我们供应商经营的国家的进口产品征收新的或提高的关税；
·执行并定期审核或审查我们的供应商和制造商对cGMP或FDA或类似外国监管机构可接受的状态的遵守情况，带来更大的挑战和增加的成本；
·在一些国家，特别是中国，减少了对知识产权的保护，包括商标保护；
·因全球、区域或地方公共卫生危机或其他紧急情况或自然灾害而导致的运营中断；
·运输中断或延误；以及
·我们的制造商或供应商所在国家的当地经济条件的变化。
此外，某些中国生物技术公司和CMO可能会受到美国政府的贸易限制、制裁和其他监管要求的约束，这可能会限制甚至禁止我们与这些实体合作的能力，从而潜在地扰乱某些材料的供应。 这些和其他我们无法控制的因素，
干扰供应商的生产，影响供应商以成本效益或根本不影响供应商出口临床用品的能力，并抑制供应商采购某些材料的能力，其中任何一种材料可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。
我们候选产品的制造是复杂的，我们的第三方制造商可能会在生产中遇到困难。如果我们的第三方制造商遇到这些困难，我们为临床试验提供候选产品的能力、获得上市批准的能力或为参与者提供产品的能力（如果获得批准）可能会被推迟或停止。
我们的候选产品是生物制药，生物制药的生产过程复杂、耗时、严格监管，并面临多种风险。我们的CMO必须遵守法律要求，包括cGMP，以及临床试验中使用的生物药物生产指南，以及（如果获得批准）上市产品。我们的CMO在我们产品的cGMP批次生产方面的经验可能有限。
由于污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作人员错误、产量不一致、产品特性变异以及生产工艺规模化困难，生物制药生产极易受制剂损失的影响。倘发生任何该等药品损失，则由于我们的CMO的工厂产能限制或其他限制，采购额外药品所需的较长时间，对我们的业务造成的影响可能会加剧。即使是与正常生产工艺的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的第三方制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染物，这些设施可能需要延长一段时间来调查和补救污染，这可能会延误临床试验并对我们的业务造成不利影响。此外，如果FDA或任何其他监管机构确定我们的第三方制造商的设施不符合适用的法律和法规，包括那些管理cGMP的法律和法规，他们可以拒绝批准，直到缺陷得到纠正，或者我们将NDA中的制造商替换为能够确保所生产产品合规性的制造商。
此外，临床试验或商业规模的大规模生产存在风险，包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重现性、稳定性问题、cGMP合规性、批次一致性和原材料的及时可用性。即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，也不能保证制造商能够按照FDA或类似的外国监管机构可接受的规格生产获批产品，生产足够数量的产品以满足潜在产品上市的要求，或满足潜在的未来需求。如果我们的制造商无法生产足够数量的临床试验或商业化，商业化努力将受到影响，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
扩大生物制药生产过程是一项困难和不确定的任务。如果我们的第三方制造商无法或决定不充分验证或扩大我们现有制造商的工厂的生产过程，我们将需要转移到另一家制造商并完成生产验证过程，这可能会很长时间。如果我们能够与CMO充分验证和扩大我们候选产品的生产流程，在大多数情况下，我们仍需与该等CMO谈判商业供应协议，并且不确定我们是否能够就我们可接受的条款达成协议。
我们不能向您保证，与我们当前或未来的候选产品或产品（如果获得批准）的生产有关的任何稳定性或其他问题不会在未来发生。如果我们的第三方制造商遇到任何这些困难，我们向临床试验参与者提供任何候选产品以及向参与者提供产品（如果获得批准）的能力将受到损害。临床试验供应的任何延迟或中断都可能延迟计划的临床试验的完成，增加与维持临床试验项目相关的成本，并根据延迟时间，要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。任何影响我们候选产品或产品（如果获得批准）的临床或商业生产的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次失败、产品撤回或召回，或我们候选产品或产品供应的其他中断。我们还可能不得不注销库存，并为不符合规格的候选产品或产品（如果获得批准）产生其他费用和开支，进行成本高昂的补救工作，或寻求成本更高的制造替代品。因此，我们供应链的任何层面所面临的故障或困难都可能对我们的业务造成不利影响，延迟或阻碍我们任何候选产品或产品（如果获得批准）的开发和商业化，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
作为我们工艺开发工作的一部分，我们还可能出于各种原因，如控制成本、实现规模、缩短加工时间、提高制造成功率或其他原因，在开发过程中的不同点对制造工艺进行更改。此类变更可能导致无法实现预期目标，任何此类变更都可能导致我们当前或未来的候选产品表现不同，并影响我们未来临床试验的结果。在某些情况下，生产工艺的变更可能要求我们进行离体可比性研究，并在进行更高级的临床试验之前收集参与者的额外数据。例如，在临床开发过程中，我们的流程发生变化，可能要求我们显示在早期临床阶段或试验早期部分使用的候选产品与在后期临床阶段或试验后期部分使用的候选产品的可比性。
我们可能会与我们当前或未来的授权人或合作者发生冲突，这可能会延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化。
我们目前与赛诺菲、MedRx和Cerecor等方签署了许可和合作协议，我们预计未来将达成类似的战略交易。我们可能与我们当前或未来的合作者存在冲突，例如临床前或临床数据的解释、来自我们平台的生物标志物的解释、里程碑的实现、合同义务的解释、服务支付、开发义务或我们合作期间开发的知识产权的所有权。此外，对一个或多个产品拥有营销和分销权的合作者可能无法为该产品的营销和分销投入足够的资源。如果与我们的任何合作者发生任何冲突，该合作者可能会以不利于我们的最佳利益的方式行事。任何此类分歧都可能导致以下一项或多项，每项都可能延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化，进而阻止我们产生收入：关于里程碑付款或版税的争议；我们的合作活动产生的知识产权所有权的不确定性，这可能阻止我们进行更多的合作；合作者不愿意合作开发或生产候选产品，包括向我们提供数据或材料；合作者不愿意让我们了解其开发和商业化活动的进展，或允许公开披露这些活动的结果；任何一方发起诉讼或替代性争议解决方案以解决争议；或任何一方试图终止协议。合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品。
我们过往依赖附属第三方提供若干业务服务，更换该等服务可能会对我们的业务营运造成不利影响。
我们聘请专业的就业组织，或PEO，为我们提供工资服务，福利服务和人力资源支持。随着我们继续过渡到独立实体运作，我们打算在未来聘请额外的合资格人员，以提供其中若干职能。在PEO关系终止后，该等服务将由内部或由非关联第三方提供，我们预计在某些情况下，我们获得该等服务的成本将高于我们根据该等协议条款所承担的成本。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。
由于我们目前依赖第三方来生产我们的候选产品和进行质量测试，我们有时必须与他们分享我们的专有技术和机密信息，包括商业机密。在开始研究或披露专有信息之前，我们通过与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议，以及（如适用）材料转让协议、协作研究协议、咨询协议或其他类似协议来保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了这些商业秘密被我们的竞争对手所知、故意或无意地纳入他人的技术中、或违反这些协议而被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
与政府监管相关的风险
我们与医疗保健提供者和医生以及第三方付款人的关系可能受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。
美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方支付者在药品的推荐和处方方面发挥着主要作用。我们与医疗保健提供者、第三方付款人和客户当前和未来的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，这可能会限制我们研究产品的业务或财务安排和关系，以及在获得批准的情况下销售、营销和分销。特别是，我们的候选产品的研究，以及我们的候选产品的推广，销售和营销都受到广泛的法律的约束，旨在防止欺诈，回扣，自我交易和其他滥用行为。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划以及其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在招募患者进行临床试验过程中获得的信息。适用的联邦、州和外国医疗保健法律和法规法律可能影响我们现在或将来的运营能力，包括但不限于：
·联邦反回扣法，禁止故意索取、接受、提供或支付任何报酬。（包括任何回扣、贿赂或回扣）直接或间接、公开或秘密地、以现金或实物方式，诱使或作为回报，推荐个人，或购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品，或根据联邦医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助计划）可全部或部分支付的服务。一个人或实体在没有实际了解法规或具体意图违反法规的情况下可以被判违反法规。联邦反回扣法规被解释为适用于制药商与处方者、购买者和处方管理者之间的协议；
·联邦民事和刑事虚假索赔法，包括联邦虚假索赔法，或FCA，其中禁止，除其他外，个人或实体故意提出，或导致提出，虚假或欺诈性索赔，以支付医疗保险，医疗补助，或其他联邦医疗保健计划，故意作出，使用，或导致制作或使用虚假记录或声明，以证明虚假或欺诈性的索赔或支付或转移资金给联邦政府的义务，或故意和不当地逃避或减少或隐瞒支付给联邦政府的义务。根据FCA，即使制造商没有直接向政府医疗保健计划提交索赔，如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，也可以追究他们的责任。此外，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔，就FCA而言构成虚假或欺诈性索赔。《公平竞争法》还允许个人作为"举报人"代表联邦政府提起诉讼，指控违反《公平竞争法》，并分享任何资金回收；
·1996年的《联邦健康保险流通和责任法案》，或HIPAA，该法案创建了额外的联邦刑事法规，禁止故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得由其拥有或保管或控制的任何金钱或财产。任何医疗福利计划，无论支付人（例如，公开或私下），以及明知而故意伪造、隐瞒或以任何诡计或手段掩盖重要事实，或就交付或支付与医疗事宜有关的医疗福利、项目或服务作出任何重大虚假陈述。类似于联邦反回扣法规，一个人或实体可以被判犯有违反HIPAA下的医疗保健欺诈法规，而不实际了解法规或违反法规的具体意图；
·HIPAA，经《经济和临床健康信息技术法》（Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act，简称HITECH）及其实施条例修订，该条例还规定了某些义务，包括强制性合同条款，以保护受该规则约束的实体的个人可识别健康信息的隐私和安全，包括健康计划，医疗保健票据交换所和某些医疗保健提供者及其业务伙伴，为或代表他们提供某些涉及使用或披露个人可识别健康信息的服务的受保护实体的独立承包商，以及他们所涵盖的分包商；
·联邦医师支付阳光法案及其实施条例，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划支付费用（除某些例外）每年向美国卫生和公众服务部（HHS）报告，与向医生支付或其他价值转移有关的信息（定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊医）、某些非医生执业者（如医生助理和护士执业）、教学医院，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
·联邦消费者保护法和不正当竞争法，它们广泛管理市场活动和可能损害消费者的活动；以及
·类似的州和外国法律法规，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于涉及非政府第三方支付者（包括私人保险公司）报销的医疗保健项目或服务的索赔，并且其范围可能比联邦法律法规更广；州法律要求制药公司遵守制药行业，（a）自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者支付的费用；州法律要求药品制造商报告与支付和其他价值转移有关的信息，供应商或营销支出；以及要求药品销售代表注册的州和地方法律。
医药产品的分销受到其他要求和条例的约束，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售医药产品。
这些法律的范围和执行都不确定，在当前医疗改革的环境中，这些法律都受到迅速变化的影响。联邦、州和外国执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪、巨额罚款和处罚以及和解。确保业务安排符合适用的医疗保健法律，以及应对政府机构可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能会分散我们管理层对业务运营的注意力。
政府和执法机构可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来的法规、法规或解释适用欺诈和滥用的判例法或其他医疗保健法律法规。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺财产、个人监禁、可能被排除参与联邦和州资助的医疗保健计划、合同损害赔偿、以及我们的业务缩减或限制，以及在我们受到企业诚信协议或其他协议的约束时承担额外的报告义务和监督，以解决不遵守这些法律的指控。任何违反这些法律的诉讼，即使成功辩护，也可能导致我们产生巨额法律费用，并转移管理层对我们业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回未来上市产品可能对我们的业务、经营业绩及财务状况造成不利影响。
欧盟药品营销和报销法规可能会对我们在欧盟成员国的产品营销和承保能力产生重大影响。
我们打算寻求批准在美国销售我们的候选产品，我们也可能寻求在选定的外国司法管辖区（包括欧盟）这样做。如果我们的候选产品在一个或多个外国司法管辖区获得批准，我们将遵守这些司法管辖区的规则和法规。在一些外国国家，特别是欧盟国家，药品的定价受政府控制和其他市场法规的约束，这可能会对我们候选产品的定价和使用造成压力。在这些国家，在获得候选产品的上市批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。一些国家规定，产品只有在相关监管机构做出补偿决定后才能上市销售。此外，我们候选产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于我们候选产品的第三方支付者是否有足够的覆盖范围和补偿，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。
就像美国联邦反回扣法令一样，欧盟也禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励处方、推荐、认可、购买、供应、订购或使用药品。向医生提供利益或好处受欧盟成员国的国家反贿赂法和行业行为准则的约束。违反这些法律或行为守则可能导致巨额罚款和监禁。
向欧盟成员国的医疗保健专业人员、医疗保健组织、学生或患者组织支付的费用必须越来越多地公开披露。此外，与医疗保健专业人员的协议必须是双方事先书面协议的主题，通常必须事先通知和/或批准的主题，医疗保健专业人员的雇主，他或她的主管专业组织，和/或个别欧盟成员国的监管机构。这些要求在欧盟成员国适用的国家法律、行业守则或专业行为守则中有规定。不遵守这些要求可能导致声誉风险、公开谴责、行政处罚或罚款。
此外，在包括欧盟成员国在内的大多数外国国家，管理药品定价和报销的要求因国家而异。例如，欧盟成员国可以限制其国家健康保险系统提供报销的药品范围，并控制人用药品的价格。欧盟各成员国采用的参考定价和平行分配，或在低价和高价的欧盟成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。欧盟成员国可以批准药品的具体价格，也可以采用直接或间接控制将药品投放市场的公司盈利能力的制度。在某些国家，我们可能需要进行临床研究或其他研究，将我们的任何候选产品与其他可用疗法的成本效益进行比较，以获得或维持报销或定价批准。我们无法保证，任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何产品有优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会大幅降低。第三方付款人或主管部门公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或偿还水平造成进一步压力。如果定价不令人满意，或无法偿还我们的产品，或在范围或金额上受到限制，我们或我们的战略合作伙伴的销售收入以及我们在这些国家的任何候选产品的潜在盈利能力将受到负面影响。
2021年12月，通过了修订指令2011/24/EU的卫生技术评估（或HTA）的第2021/2282号法规。该法规将于2025年1月12日生效，旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术（包括新药品）方面的合作，并为欧盟层面在这些领域的联合临床评估提供合作基础。该法规预计为期三年的过渡期，欧盟各成员国将继续负责评估非临床（例如，经济、社会、伦理）方面的卫生技术，并就定价和报销作出决定。预计，《医疗技术援助条例》的实施将增加国家主管当局对参考定价机制的依赖，参考定价机制是各国反映欧盟其他成员国的偿还价格的机制。这有可能导致一些欧盟成员国的报销价格降低，以反映报销价格最低的欧盟成员国的固定价格。
即使我们获得任何候选产品的监管批准，我们仍将受到持续的监管义务和持续的监管审查，这可能导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或候选产品出现意外问题，我们可能会受到处罚。
如果我们的任何候选产品获得批准，则它们将遵守生产、标签、包装、分销、储存、广告、促销、进口、出口、取样、记录保存、上市后研究的开展以及提交安全性、有效性和其他上市后信息的广泛和持续的监管要求，包括美国联邦和州的要求以及类似的外国监管机构的要求。此外，我们将继续遵守cGMP和美国以外的类似要求，以及我们在批准后进行的任何临床试验的GCP要求。
制造商和制造商的设施必须遵守FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和生产程序符合cGMP或类似法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期、突击检查，以评估是否符合cGMP或类似要求，以及是否遵守任何NDA、其他上市申请以及之前的回复中所作承诺，
检查观察。因此，我们和我们合作的其他公司必须继续在所有监管合规领域（包括制造、生产和质量控制）投入时间、金钱和精力。
我们可能获得的候选产品的任何监管批准都需要向监管机构提交报告，并进行监督，以监测候选产品的安全性和有效性，并且此类批准可能会受到产品上市的批准指示用途的重大限制（例如，特定年龄组的使用限制、警告、注意事项或禁忌症），并可能包括繁琐的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能会要求REMS计划作为批准我们候选产品的条件或类似风险管理措施，这可能涉及长期患者随访、用药指南、医生培训和沟通计划，或其他确保安全使用的元素，如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。
如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA或类似的外国监管机构可以强制实施同意法令或撤回批准。如果在以后发现我们的候选产品存在以前未知的问题，例如预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造流程出现问题，或未能遵守监管要求，可能会导致对该产品、制造设施或我们的限制，包括修改批准的标签以添加新的安全信息或“黑匣子”警告，实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或者根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
·对我们产品的销售或制造进行限制，将产品从市场上撤回，或自愿或强制召回产品；
·罚款、赔偿、返还利润或收入、警告信、无标题信或暂停临床试验；
·FDA或类似的外国监管机构拒绝批准未决申请或对我们提交的已批准申请的补充，或暂停或撤销批准；
·扣押或扣留产品或拒绝允许我们的产品进出口；以及
·禁止令或施加民事或刑事处罚。
发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。
FDA和类似监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到不利影响。
FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。
FDA和类似的外国监管机构严格监管处方药的营销、标签、广告和促销。这些规定包括对直接面向消费者的广告、行业赞助的科学和教育活动、涉及互联网的促销活动以及标签外促销的标准和限制。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。虽然美国的医生可以选择并通常被允许为产品标签中未描述的用途以及与临床试验中测试并经监管机构批准的用途不同的用途开出药物，但我们推广任何产品的能力将仅限于FDA特别批准的那些适应症。
如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求企业进入
根据同意令或永久禁令，改变或限制指定的促销行为。如果我们无法成功管理任何候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务、经营业绩和财务状况造成重大不利影响。
持续的医疗保健立法及监管改革措施可能会对我们的业务、经营业绩及财务状况造成不利影响。
在美国，已经并将继续采取多项立法措施来控制医疗费用。例如，2010年3月，美国国会通过了经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的ACA，该法案极大地改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。自颁布以来，ACA的某些条款一直受到行政、司法和国会的质疑。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了对ACA的质疑，理由是ACA完全违宪，因为“个人授权”被国会废除。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年减少通货膨胀法案》，或IRA，成为法律，其中包括延长个人在ACA市场购买医疗保险覆盖的增加补贴至计划年2025。IRA还消除了医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”，从2025年开始，大幅降低受益人的最大自付成本，并通过创建新建立的制造商折扣计划。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施（如果有的话）将如何影响我们的业务。
此外，美国对特种药品定价做法的立法和执法兴趣也日益增加。具体而言，最近有几项美国国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药物报销方法。例如，IRA除其他事项外，（1）指示卫生和社会服务部就医疗保险涵盖的某些单一来源药物的价格进行谈判，（2）根据医疗保险B部分和医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨。IRA允许HHS在最初几年通过指导而不是监管来实施其中的许多条款。HHS已经并将继续发布和更新这些计划的实施。2023年8月29日，HHS公布了首批将进行价格谈判的10种药品名单，尽管药品价格谈判方案目前面临法律挑战。目前还不清楚IRA将如何实施，但它可能会对制药行业产生重大影响。此外，为响应拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，卫生和卫生部发布了一份报告，概述了三种新的模式，供医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）测试，创新中心将评估其降低药物成本，促进可及性，并提高护理质量的能力。目前尚不清楚这些模式是否会用于今后的任何医疗改革措施。
此外，在国家一级，立法机关越来越多地通过立法和实施条例，旨在控制药品定价，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口药品和大宗采购。
这些法律以及未来的州和联邦医疗改革措施可能会在未来通过，其中任何一项都可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。
FDA及其他国家及外国政府机构因资金短缺或全球健康问题（如COVID—19）而出现的混乱，可能会妨碍其聘用、保留或部署关键领导层及其他人员的能力，或阻止新产品或改良产品及时或根本无法开发、审查、批准或商业化，从而可能对我们的业务造成负面影响。
FDA和类似的外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平，法规，法规和政策的变化，FDA和类似的外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA和类似外国监管机构履行日常职能能力的事件。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来波动。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的资助也要服从政治进程，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。FDA和其他
国家和外国当局也可能会减缓必要政府当局审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务造成不利影响。
例如，在过去几年中，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不解雇FDA的关键员工并停止关键活动，联邦政府目前正在根据一项持续的决议运作，如果国会不能及时通过拨款法案，可能导致关闭。如果政府长期关闭，或如果全球健康问题继续阻止FDA或其他类似的外国监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，这可能会严重影响FDA或其他类似的外国监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
实际或感知的未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况造成不利影响。
我们保留大量敏感信息，包括与进行临床试验有关的机密业务和健康相关信息，以及与员工相关的个人信息，我们受有关信息隐私和安全的法律法规约束。在美国，有许多联邦和州隐私和数据安全法律法规管理个人信息的收集、使用、披露和保护，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全漏洞通知法以及联邦和州消费者保护法。隐私和数据保护的立法和监管环境持续演变，隐私和数据保护问题越来越受到关注，这可能会影响我们的业务，预计将增加我们的合规成本和责任风险。
在美国，许多联邦和州法律法规可能适用于我们的运营或我们的合作伙伴的运营，包括州和联邦数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法和法规，这些法律法规规范了健康相关和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。这些条例包括：《联邦贸易委员会法》第5条，禁止不公平或欺骗性商业行为；SEC于2023年7月通过的新规则，要求上市公司披露其经历的重大网络安全事件，并每年披露有关其网络安全风险管理、战略和治理的重要信息；以及HITECH修订的HIPAA及其颁布的法规。我们可能会从第三方获得健康信息，包括潜在临床试验参与者通过我们的内部专有数据收集系统提交的信息，这些信息受21 CFR Part 11的隐私和安全要求的约束，该部分管理FDA法规要求保存或提交给FDA的记录的电子存储。我们或我们的第三方供应商实际上或认为不遵守任何此类法律或法规可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成不利影响。
此外，各州正在通过类似的法律或修订现行法律，管理与健康相关和其他个人信息的隐私、处理和保护。该等法律及法规将受多个法院及其他政府机关的解释，从而为我们及我们未来的客户及策略合作伙伴带来潜在复杂的合规问题，并需要更多关注频繁变化的监管要求。例如，2018年加州消费者隐私法（CCPA）于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州居民与其个人信息相关的更大权利，并对处理这些个人信息的公司施加了越来越多的义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露行为的私人诉讼权，这增加了数据泄露诉讼的可能性和相关风险。此外，于2023年1月1日生效的《加州隐私权法案》（CPRA）对CCPA进行了重大修订，并对在加州开展业务的涵盖公司施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利流程、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还创建了一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致隐私和信息安全执法的加强。还可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变更。类似的全面隐私法已经颁布，并在许多其他州和联邦一级继续提出，反映了美国更严格的隐私立法的趋势。如果获得通过，这些法案可能会有潜在的相互冲突的要求，使合规性变得困难。
此外，一些州已经制定了法律，为消费者的健康数据提供额外的保护，例如华盛顿州，最近颁布了一项全面的隐私法案，名为《我的健康我的数据法案》。有效
2024年3月，这项新法律将对不受HIPAA约束的消费者健康信息的收集、使用和处理提出严格要求，并为在华盛顿州收集健康信息的消费者提供私人诉讼权。内华达州和康涅狄格州也制定了类似的法律，其他州也在考虑有类似要求的法案。虽然这些法律中的某些法律豁免了HIPAA监管的数据和某些临床试验数据，但如果通过并适用于我们，这些法律可能会增加我们现有的合规义务的复杂性，并可能要求我们修改我们的政策和实践，并可能增加我们的潜在责任并对我们的业务造成不利影响。
遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。如果我们未能遵守任何该等法律或法规，我们可能面临重大罚款和处罚，从而可能对我们的业务、财务状况和经营业绩造成不利影响。此外，法律并不一致，在大规模数据泄露的情况下遵守法规的成本很高。
由于CCPA和其他法律、法规和其他与隐私和数据保护有关的义务强加了新的和相对繁重的义务，以及这些义务和其他义务的解释和应用存在很大的不确定性，我们在满足他们的要求和对我们的政策和实践进行必要的修改方面可能面临挑战，并可能为此付出巨大的成本和开支。此外，如果与我们合作的第三方（如供应商或服务提供商）违反适用的法律、规则或法规或我们的政策，此类违规行为也可能使我们或我们的临床试验和员工数据（包括个人数据）面临风险，进而可能对我们的业务产生不利影响。
管理国际业务的额外法律法规可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
如果我们进一步扩大我们在美国以外的业务，我们必须投入额外的资源，以遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人及其他相关方支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。
遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。
各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国公民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外的地区开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的研发成本。
如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。
我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。
我们受到美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束，这些法律和法规统称为贸易法。除其他事项外，贸易法禁止公司及其员工、代理商、临床研究组织、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受腐败或不正当付款或其他任何东西
向公共或私营部门的接受者或从接受者那里获得价值。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府当局或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，随着时间的推移，我们在美国以外的业务活动将会增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，即使我们没有明确授权或事先了解此类活动，我们也可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责。
与普通股所有权相关的风险和我国上市公司的地位
我们普通股的活跃和流动性交易市场可能不会继续发展或持续下去。
在首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。虽然我们的普通股在纽约证券交易所上市，但活跃的股票交易市场可能不会继续发展或持续下去。如果我们普通股的活跃交易市场不能继续发展或持续，您可能无法以有吸引力的价格出售您的股票，或者根本不能。此外，不活跃的市场还可能削弱我们未来通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作或以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。
我们的季度和年度经营业绩可能大幅波动，或可能低于投资者或证券分析师的预期或我们可能公开提供的任何指导，每一项都可能导致我们的股价波动或下跌。
我们预计我们的经营业绩将受到季度和年度波动的影响，这反过来可能导致我们普通股的价格大幅波动。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：
·临床前研究和正在进行的和未来的临床试验的结果和时间，或任何此类临床试验的增加或终止；
·根据现有许可和合作安排，我们可以支付或接收付款的时间，或终止或修改的时间；
·我们执行任何战略交易，包括收购、合作、许可或类似安排，以及我们可能支付或收到的与此类交易相关的付款的时间和金额；
·我们可能参与的任何知识产权侵权诉讼或反对、干预或取消程序；
·关键人员的招聘和离职；
·如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，该批准的条款，以及市场对该等产品的接受程度和需求；
·影响我们或竞争对手候选产品的监管发展；
·全球或区域突发公共卫生事件，包括COVID—19大流行、自然灾害或重大灾难性事件的任何残留影响；
·不利的宏观经济状况或地缘政治事件，包括COVID—19大流行的任何残余影响、乌克兰和俄罗斯之间的冲突、中东冲突、高通胀水平、利率上升以及最近的银行倒闭；
·通货膨胀和利率上升对我们业务和运营的影响；以及
·总体市场和经济条件的变化。
如果我们的季度或年度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期或我们可能向市场提供的任何预测或指导，我们的普通股价格可能会大幅下跌。即使我们满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，也可能发生这种股价下跌。我们
我们相信季度或年度的财务业绩比较未必有意义，亦不应依赖作为未来表现的指标。
我们的股票价格可能会波动，大幅波动，这可能会导致我们普通股股份的购买者的重大损失。
我们普通股的市场价格可能会波动，并可能因许多因素而大幅波动，包括但不限于：
·金融和资本市场的波动性和不稳定性；
·不利的宏观经济状况或地缘政治事件，包括COVID—19大流行的任何残余影响、乌克兰和俄罗斯之间的冲突、中东冲突、高通胀水平、利率上升以及最近的银行倒闭；
·与我们候选产品相关的公告，包括我们或我们合作者的临床试验结果；
·竞争对手发布的影响我们竞争前景的公告；
·关于我们的平台、我们的候选产品或与我们竞争的类似产品或候选产品的负面发展；
·专利或知识产权方面的发展；
·我们或我们的竞争对手发布的技术创新、新产品候选、新产品或新合同；
·与战略交易有关的公告，包括收购、合作、许可证或类似安排；
·由于开发费用水平和其他因素，我们经营业绩的实际或预期变化；
·股票研究分析师财务估计的变化，以及我们的收益（或亏损）是否达到或超过该等估计；
·宣布或预期额外的融资努力以及收到或未收到资金以支持开展我们的业务；
·我们、我们的内部人士或其他股东出售我们的普通股，或我们发行与战略交易有关的普通股；
·“承销商”一节所述的市场僵局或禁售协议到期；
·制药、生物技术和其他行业的条件和趋势；
·关键人员的招聘和离职；
·美国国内外的监管发展，包括医疗保健支付体系结构的变化；
·诉讼或仲裁；
·总体经济、政治和市场条件以及其他因素；
·本节标题为“风险因素”中所述的任何风险的发生。
近年来，整个股票市场，特别是制药和生物技术公司市场，经历了重大的价格和数量波动，这些波动往往与股票正经历这些价格和数量波动的公司的经营业绩变化无关或不成比例。广泛的市场和行业因素可能会严重影响我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。
我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。
我们目前预计我们将保留未来盈利用于研究、开发、运营和扩展业务，并预计在可预见的将来不会宣派或支付任何现金股息。贷款协议
包含，并且任何未来债务或其他融资安排可能包含，禁止或限制可以宣布或支付的股息金额的条款。因此，股东的任何回报将限于我们普通股价格的上涨。
我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。
截至2024年3月1日，我们的执行人员、董事、持有我们股本5%或以上的持有人及其各自的关联公司合共实益持有我们约35%的已发行普通股。这些股东共同行动，将能够对所有需要股东批准的事项产生重大影响。例如，这些股东将能够重大影响董事选举、组织文件的修订、任何合并、出售资产或其他重大公司交易的批准。这种控制水平可能会阻止或阻止您认为符合您作为我们股东之一的最佳利益的未经请求的收购建议或对我们普通股的要约。由于投资者认为可能存在或产生利益冲突，股权的高度集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。
我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司，适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
我们是一家“新兴增长型公司”，如《就业法》所定义。只要我们继续是一家新兴增长型公司，我们可以利用适用于其他非新兴增长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括（i）无需遵守《萨班斯—奥克斯利法案》第404条的审计师认证要求，（ii）减少本年报及我们未来的定期报告及委托书中有关行政人员薪酬的披露责任，及（iii）豁免就行政人员薪酬持有不具约束力的咨询股东投票，以及股东批准先前未经批准的任何金降落伞付款的规定。
在完成首次公开募股的那一年后，我们可能会成为一家新兴增长型公司，尽管情况可能会导致我们提前失去这一地位。我们将继续是一个新兴增长型公司，直到（1）财政年度的最后一天（a）首次公开募股完成五周年后，（b）我们的年度总收入至少为12.35亿美元，以及（c）我们被视为一个大型加速申报人，这要求我们的普通股的市场价值是由非关联公司持有的，截至6月30日，及（二）我们在过去三年内发行超过10亿元不可转换债券的日期。投资者可能会发现我们的普通股不那么吸引人，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者发现我们的普通股的吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，我们的股票价格可能会更不稳定。
根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择利用这一豁免，因此，我们的经营业绩和财务报表可能无法与采用新的或修订的会计准则的公司的经营业绩和财务报表相比较。
根据《交易法》的定义，我们也是一家“较小的报告公司”。在下列情况下，我们可能仍是一家较小的报告公司：(I)在我们第二财季的最后一个营业日，非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元；或(Ii)在最近结束的财年，我们的年收入低于1.00亿美元，并且在我们第二财季的最后一个营业日，非关联公司持有的我们股票的市值低于7.00亿美元。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告(包括本年度报告)中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，并且，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。
可能会出现利益冲突，因为我们的一些董事会成员是我们主要股东的代表。
我们的某些主要股东或其附属公司是风险投资基金或其他投资工具，可以投资于直接或间接与我们竞争的实体。由于这些关系，当大股东或其关联公司的利益与其他股东的利益发生冲突时，作为大股东代表的我们的董事会成员可能不是公正的。
在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。
我们的大量普通股可以在任何时候在公开市场上出售，但必须遵守下文所述的某些限制。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。
截至2024年3月1日，我们有26,883,988股已发行普通股。在这些股票中，几乎所有在IPO中出售的9,246,000股股票(不包括在与IPO相关的定向股票计划中出售的任何股票)都可以自由交易，并且受修订后的1933年证券法或证券法下第144条规则的限制，我们几乎所有的额外普通股将于2024年7月30日，也就是与IPO相关的最终招股说明书提交日期后180天，在我们的一些股东与承销商之间的锁定协议和/或市场对峙条款到期后，在公开市场上出售。Jefferies LLC，Cowen and Company，LLC和Stifel，Nicolaus&Company，Inc.可以随时解除这些股东与承销商的锁定协议，而无需通知，这将允许在符合第144条限制的情况下，提前在公开市场出售股票。此外，吾等根据证券法提交了S表格8的登记声明，登记发行5,721,134股普通股，但须受我们的股权激励计划下已发行或预留供未来发行的期权或其他股权奖励所规限。在S-8表格登记声明下登记的股份将可在公开市场出售，但须遵守归属安排和行使期权，以及本公司联属公司须受规则第144条的限制。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。
此外，持有15,601,885股本公司普通股的股东有权根据证券法享有其股份登记的权利，这是根据我们与本公司股东之间经修订及重述的投资者权利协议的条款所规定的，但须受上述限制所规限。根据证券法登记这些股票将导致这些股票可以自由交易，不受证券法的限制，但由关联公司持有的股票除外，如第144条所定义。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。
我们在使用现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权，包括首次公开募股的净收益，可能无法有效使用这些现金和现金等价物，这可能会影响我们的运营结果，并导致我们的股价下跌。
我们的管理层在运用我们的现金和现金等价物方面拥有相当大的酌情权，包括首次公开募股的净收益。我们可能会将我们的现金和现金等价物用于不会为我们的股东带来显著回报或任何回报的目的。此外，在使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金和现金等价物。
我们章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们公司变得更加困难，限制我们的股东更换或撤换我们目前管理层的尝试，并限制我们普通股的市场价格。
我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会延迟或阻止我们董事会和管理层的控制权变更或变更。我们修订和重述的公司注册证书和修订和重述的章程包括以下条款：
·授权我们的董事会在股东不采取进一步行动的情况下，发行非指定优先股，其条款、权利和优先权由我们的董事会决定，这些优先股可能高于我们的普通股；
·要求我们的股东采取的任何行动必须在正式召开的年度或特别会议上进行，而不是书面同意；
·明确我们的股东特别会议只能由代表我们董事会总授权规模的大多数董事、我们的董事会主席或我们的首席执行官召开；
·为股东提案制定事先通知程序，包括董事会候选人的提名；
·确定我们的董事会分为三个级别，每个级别的任期为三年交错任期；
·禁止在董事选举中累积投票，因此允许有权在任何董事选举中投票的多数普通股持有人选举所有候选董事，如果他们应该这样选择的话；
·规定，我们的董事只有在获得至少662/3%的有投票权股票的流通股投票后，才能因此而被免职；
·规定我们董事会的空缺只能由当时在任的大多数董事填补，即使不足法定人数；以及
·需要我们的董事会或持有至少66 2/3%的有投票权股票的持有者批准才能修改我们的章程和公司注册证书的某些条款。
这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第2203节的规定管辖，除某些例外情况外，该条款一般禁止特拉华州公司在股东成为“有利害关系的”股东之日起三年内与任何“有利害关系的”股东进行任何广泛的业务合并。上述任何条款都可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格，它们可能会阻止潜在的收购者收购我们的公司，从而降低我们普通股的持有者在收购中获得我们普通股股份溢价的可能性。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美国特拉华州联邦地区法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起的下列类型诉讼或程序的独家法院：
·代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；
·任何声称违反受托责任的行为；
·根据DGCL、我们修订和重述的公司证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；
·任何试图解释、适用、强制执行或确定我们修订和重述的公司证书或我们的修订和重述的章程的有效性的行动；
·DGCL赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼；以及
·任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。
这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，证券法第222条规定，联邦法院和州法院对所有此类证券法诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。此外，投资者不能放弃遵守联邦证券法及其下的规章制度。为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁，以及其他考虑因素，我们修订和重述的公司注册证书将进一步规定，美国联邦地区法院将成为解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在表面上是有效的，几个州初审法院已经执行了这些条款，并要求主张《证券法》索赔的诉讼必须在联邦法院提起，但不能保证上诉法院会确认这些条款的可执行性，而且股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且这些规定可能不会由这些其他法域的法院执行。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的任何一项排他性法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与提起证券法索赔相关的进一步重大额外费用
州法院，或州和联邦法院，这可能严重损害我们的业务、运营结果和财务状况。
这一排他性法院条款可能会导致股东提出索赔的成本增加。此外，这一排他性法院条款可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的任何一项独家法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决争议相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。
一般风险因素
我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性来抵消应税收入或税款的能力可能有限。
我们在历史上遭受了重大亏损，并不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。截至2023年12月31日，我们的联邦净运营亏损总额为2,480万美元，州净运营亏损总额为6,660万美元。这些NOL结转可能会到期，未使用，也无法用于抵消未来的所得税债务。根据修订后的1986年国内税法或该法典，在2017年12月31日后开始的应纳税年度中产生的联邦NOL结转不会失效，并可无限期结转，但此类联邦NOL结转在2020年12月31日后开始的应税年度中的扣除额限制为不超过本年度应纳税所得额的80%(经某些调整)。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守联邦法律。
此外，根据《守则》第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”，一般定义为某些股东在三年内其股权所有权的变化(按价值计算)超过50个百分点，则该公司使用其变更前的NOL结转和某些其他变更前的税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后的收入或税款的能力可能是有限的。我们尚未完成第382节的研究，以评估自我们成立以来是否发生了所有权变更或是否发生了多次所有权变更，这是由于此类研究的复杂性和成本，以及未来可能会因我们的股票所有权变化而发生额外的所有权变化，其中一些可能不是我们所能控制的。因此，如果我们经历所有权变更，而我们使用变更前的NOL结转和其他变更前的税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后的收入或税收的能力是有限的，这将通过有效增加我们未来的纳税义务来损害我们未来的运营结果。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的州税收属性。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停使用或以其他方式限制使用净营业亏损，这可能会加速或永久增加州应缴税款。即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们净营业亏损和其他税收属性的全部或大部分，这可能会对我们未来的现金流产生不利影响。由于上述原因，我们对递延税项资产(包括我们的NOL结转)有全额估值准备。
此外，我们已经并可能在某些司法管辖区(包括澳大利亚)不时获得研发税收抵免。如果此类税收抵免被减少或取消，或者我们未来不再有资格享受此类税收抵免，我们在这些司法管辖区抵销应纳税所得额或税款的能力将受到限制。
最近和未来税法的变化可能会对我们公司产生实质性的不利影响。
我们受制于或在其下运作的税收制度，包括所得税和其他非所得税制度，是不稳定的，可能会发生重大变化。税收法律、法规或裁决的变化，或对现有法律和法规的解释的变化，可能会对我们的公司造成实质性的不利影响。例如，减税和就业法案、冠状病毒援助、救济和经济安全法案以及爱尔兰共和军对美国税法进行了许多重大修改。国税局和其他税务机关未来就此类立法提供的指导可能会影响我们，其某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，减税和就业法案要求在2021年12月31日之后的纳税年度内发生的某些研究和实验费用，如果在美国发生，则在五年内资本化和摊销，如果在美国以外发生，则在十五年内摊销，而不是目前扣除此类费用。虽然已经有立法建议废除或推迟资本化要求，但不能保证这种要求将被废除、推迟或以其他方式修改。此外，欧洲许多国家以及其他一些国家和组织(包括经济合作与发展组织和欧洲联盟委员会)提出，
建议，或(就国家而言)颁布或以其他方式受制于现有税法或新税法的变化，这些变化可能会显著增加我们在我们开展业务的国家的纳税义务，或要求我们改变我们经营业务的方式。
不稳定的经济和市场状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。
全球经济和商业活动继续面临广泛的不确定性，全球信贷和金融市场在过去几年中经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、通货膨胀和货币供应转变、利率上升、银行倒闭、劳动力短缺、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升、衰退风险以及经济和地缘政治稳定的不确定性(例如，与持续的俄罗斯-乌克兰冲突和中东冲突有关)。我们持有现金和现金等价物的金融机构面临倒闭的风险。例如，最近围绕某些银行的事件，包括硅谷银行、第一共和银行和签名银行，在政府实体采取行动之前，对其客户超过联邦存款保险公司限额的现金存款造成了暂时的不确定性。截至2023年12月31日，我们对此类银行没有直接敞口。虽然我们预计与任何此类银行的进一步发展不会对我们的现金和现金等价物余额、预期运营结果或可预见未来的财务业绩产生实质性影响，但如果我们持有存款的金融机构发生进一步倒闭，我们可能会面临额外的风险。我们的现金和现金等价物的任何此类损失或限制都将对我们的业务产生不利影响。
这些条件对我们的运营和财务业绩的影响程度，包括我们在预期时间框架内执行我们的业务战略和计划的能力，以及我们所依赖的第三方的能力，将取决于不确定和无法预测的未来发展。不能保证经济或市场状况不会进一步恶化，也不能保证这些挑战会持续多久。如果当前的股票和信贷市场进一步恶化，或者没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难，成本更高，稀释程度更高。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济低迷。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将在一定程度上受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们对行业或证券分析师没有任何控制权，也不能控制他们报告中的内容和意见，也可能永远不会获得证券和行业分析师的研究报道。如果没有或很少证券或行业分析师开始对我们进行报道，或者如果分析师停止对我们的报道，我们可能会失去在金融市场的可见度，我们普通股的交易价格可能会受到负面影响。如果报道我们的任何分析师发表了关于我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现的不准确或不利的研究或意见，或者如果我们的临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。
作为一家上市公司，我们的运营成本将会增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。
作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。《证券法》、《交易所法》、《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、《纽约证券交易所的上市要求》以及其他适用的证券规则和条例对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求产生大量费用来维持足够的保险范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。增加的成本可能需要我们在业务的其他领域降低成本。此外，这些规则和条例往往受到不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，并且作为一种
因此，随着监管和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。
未能建立和保持对财务报告的有效内部控制可能会对我们的业务产生不利影响，如果投资者对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会受到负面影响。
作为一家上市公司，我们必须遵守美国证券交易委员会规则，以实施萨班斯-奥克斯利法案第302和404条，该条款将要求管理层在我们的季度和年度报告中认证财务和其他信息，并提供关于财务报告内部控制有效性的年度管理报告。尽管我们将被要求每季度披露财务报告内部控制的变化，但在截至2024年12月31日的财政年度Form 10-K年度报告之前，我们将不被要求对我们的财务报告内部控制进行第一次年度评估。然而，作为一家新兴成长型公司，我们的独立注册会计师事务所在我们被要求向美国证券交易委员会提交第一份年报后的第二年晚些时候或者我们不再是一家新兴成长型公司的日期之前，不需要正式证明我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴成长型公司”的地位，达到加速申报的门槛时，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理我们管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。为了符合《交易法》中作为一家报告公司的要求，我们可能需要升级我们的信息技术系统；实施额外的财务和管理控制、报告系统和程序；并雇用额外的会计和财务人员。如果我们或我们的审计师无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。
未来，我们对财务报告的内部控制可能存在重大弱点或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所一旦开始进行第404条审查，就确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纽约证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》的定期报告要求。我们必须设计我们的披露控制和程序，以合理地确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中必须披露的信息被累积并传达给管理层，并在SEC的规则和表格规定的时间内记录、处理、汇总和报告。任何披露控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理而非绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。
这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。此外，我们没有正式的风险管理计划来识别和解决我们业务在其他领域的风险。
我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。
我们普通股的市场价格可能会波动。整个股票市场，特别是纽约证券交易所和生物制药公司，经历了价格和交易量的极端波动，往往与公司的经营业绩无关或不相称。在过去，
由于其股票市场价格波动，因此受到证券集体诉讼的影响。我们将来可能会成为这类诉讼的对象。证券诉讼（包括辩护费用，以及任何此类诉讼导致的任何潜在不利后果）可能昂贵、耗时，损害我们的声誉，并转移我们管理层对其他业务关注的注意力，这可能严重损害我们的业务。
项目1B。未解决的员工评论。
不适用。
项目1C。网络安全。
风险管理和战略
我们已实施并维护各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理网络安全威胁对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据（包括知识产权、专有、战略性或竞争性的机密信息、员工个人信息和临床试验数据）的重大风险。或信息系统和数据。
我们在首席财务官或首席财务官的指导下利用第三方服务提供商，帮助管理层识别、评估和管理我们的网络安全威胁和风险。在我们的第三方服务提供商的协助下，我们通过监控和评估我们的威胁环境和风险概况，识别和评估网络安全威胁的风险，使用各种方法，例如勒索软件和病毒防护的自动化工具、旨在确保授权环境访问的身份验证工具以及持续的漏洞评估。
根据环境和系统，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施和流程，旨在管理和减轻网络安全威胁对我们的信息系统和数据的重大风险，包括，例如：某些数据的数据加密、网络安全控制、某些数据的数据隔离、访问控制、物理安全控制、某些系统的监控，资产管理和跟踪，以及员工培训。我们还提供网络安全保险。
我们对网络安全威胁的重大风险的评估及管理已在整体风险管理过程中予以考虑。例如，我们评估已识别的来自网络安全威胁的重大风险，并将向董事会审核委员会报告重大风险，审核委员会评估我们的整体企业风险。
我们使用第三方服务提供商协助管理层识别、评估和管理网络安全威胁的重大风险，包括托管安全提供商和专业服务公司，包括外部法律顾问。
我们使用第三方服务提供商在整个业务中履行各种职能，包括应用程序提供商、托管公司、合同研究组织和合同制造组织。我们有若干供应商管理流程，以帮助管理与我们使用某些供应商有关的网络安全风险，并且，视乎所提供服务的性质、所涉信息系统和数据的敏感度以及供应商的身份，这些流程可能涉及不同级别的评估和风险缓解措施，包括，例如，对提供商施加与网络安全有关的合同义务。
有关可能对本公司造成重大影响的网络安全威胁的风险及其如何做到这一点的描述，请参阅标题为："风险因素—与我们的业务和运营相关的风险—如果我们的电信或信息技术系统，或我们的合作者，CRO，CMO，临床站点，第三方物流供应商，分销商，或其他承包商，顾问，或我们依赖的第三方服务提供商，正在或曾经受到损害，变得不可用，或遭受安全漏洞，数据丢失或泄漏或其他中断，我们可能会遭受不利后果，因为该等损害导致的运营或服务中断，损害我们的声誉，诉讼，罚款，处罚和责任、泄露与我们业务有关的敏感信息以及其他不利后果。以及“风险因素—与政府法规相关的风险—实际或感知的未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况造成不利影响。
治理
我们的董事会将我们的网络安全风险管理作为其一般监督职能的一部分。董事会审核委员会负责监督我们的网络安全风险管理流程，包括监督和缓解网络安全威胁的风险。
我们的网络安全风险评估和管理流程由公司管理层的若干成员（包括我们的首席财务官）实施和维护，并利用我们的第三方服务提供商的专业知识。我们的首席财务官对网络安全元素有两年的监督职责，并一直参与监督公司当前网络安全措施的实施。
目前，我们的首席财务官负责招聘合适的人员，管理外部第三方供应商，帮助将网络安全风险考虑因素纳入我们的整体风险管理策略，向相关人员传达关键优先事项，批准预算，帮助应对网络安全事件，批准网络安全流程，以及审查安全评估和其他安全相关报告。
我们的网络安全事件响应流程旨在根据情况将某些网络安全事件上报给管理层成员，包括我们的首席财务官。作为这些流程的一部分，管理层成员，包括我们的首席财务官，将努力帮助公司缓解和补救他们收到通知的网络安全事件。此外，我们的事件响应流程旨在向董事会审计委员会报告某些网络安全事件。
审计委员会定期收到管理层关于我们的网络安全风险以及我们为应对这些风险而实施的程序的报告。审计委员会还可以查阅与网络安全威胁、风险和缓解有关的各种报告、摘要或演示文稿。
项目2.财产
我们的主要办公室位于加利福尼亚州洛斯阿尔托斯的圣安东尼奥南路369号，邮编：94022。根据2024年5月到期的租约，我们在这里租赁了约3,500平方英尺的办公和实验室空间，并可以选择再延长两年。我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需求，未来将以商业合理的条件提供合适的额外替代空间。
项目3.法律诉讼
有时，我们可能会卷入正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前不参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解成本、管理资源分流、负面宣传和声誉损害而对我们产生不利影响。
第4项矿山安全信息披露
不适用。
第II部
第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。
2024年2月2日，我们的普通股开始在纽约证券交易所交易，交易代码为“ANRO”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。
股东
截至2024年3月1日，我们普通股的登记股东有87人。我们普通股的实际持有者人数超过了这一记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票由经纪商以街头名义持有或由其他被提名者持有。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。
最近出售的未注册证券
根据我们的股权计划进行发行
从2023年1月1日到2023年12月31日，我们根据我们的2019年股权激励计划或2019年计划，向我们的员工、董事和顾问授予了期权，以每股5.76美元的加权平均行权价购买总计1,741,166股普通股(不包括到期和注销)。从2023年1月1日至2023年12月31日，在行使期权后发行了68,491股普通股，总对价约为20万美元。
发行可转换优先股
2023年1月，我们以每股6.0000美元的收购价向一家机构认可投资者发行了4,166,667股B系列可转换优先股，总对价为2,500万美元。
2023年11月，我们以每股4.7132美元的收购价向16名个人和机构投资者发行了9,547,802股C系列可转换优先股，总对价为4,500万美元。
上述交易均不涉及任何承销商、承销折扣或佣金或任何公开发行。除非上面另有说明，我们相信，根据《证券法》第4（a）（2）条，这些交易被豁免登记（以及根据该条例颁布的条例D或条例S）或根据第3（b）条颁布的条例701《证券法》的规定，作为发行人的交易，不涉及任何公开发行或根据福利计划和与补偿有关的合同进行的交易，第701章在每项交易中，证券的接收人均表示其购买证券的意向仅作投资用途，而非为出售或出售有关证券，并在该等交易中发行的股票上加有适当的说明。所有收件人都可以通过与我们的关系获得关于我们的信息。该等证券的销售并无任何一般性招揽或广告。
普通股公开发行募集资金的使用
2024年2月1日，我们在表格S—1上的注册声明（经修订）（档案编号333—276495），或首次公开募股注册声明，宣布生效。2024年2月6日，我们完成了IPO，9，246，000股普通股以每股16.00美元的公开发行价发行和出售，包括承销商完全行使其购买最多额外1，206，000股普通股的选择权。Jefferies LLC，Cowen and Company，LLC，Stifel，Nicolaus & Company，Incorporated和William Blair & Company，L.L.C.担任联合牵头账簿管理经理和罗伯特W。Baird & Co. Incorporated担任此次发行的首席经理。
扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用450万美元后，IPO所得款项净额为1.331亿美元。根据《证券法》于2024年2月5日向SEC提交的招股说明书中所述，我们IPO所得资金的计划用途没有重大变化。
股利政策
我们从未就股本宣布或支付任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来盈利（如有），以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。我们目前无意在可预见的将来对我们的普通股支付现金股息。任何未来的决定
与股息政策有关的股息政策将由董事会酌情决定，并视乎（其中包括）我们的经营业绩、财务状况、资本要求、合约限制（包括我们当时存在的债务安排的任何限制）、业务前景以及董事会可能认为相关的其他因素，并受任何未来融资工具所载的限制。此外，我们与K2 HealthVentures的贷款协议条款限制了我们支付股息的能力。投资者不应购买我们的普通股，期望获得现金股息。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
本年报第5项所要求的有关股权补偿计划的资料载于本年报第三部分第12项。
发行人购买股票证券
没有。
第六项。[已保留]
第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
阁下应阅读以下有关我们财务状况及经营业绩的讨论及分析，连同我们的综合财务报表及本年报其他部分所载的相关附注。
诚如“有关前瞻性陈述的特别附注”一节所讨论，以下讨论及分析包括涉及风险及不确定性的前瞻性陈述。我们的实际结果及选定事件的时间可能与下文讨论者有重大差异。可能导致或促成此类差异的因素包括但不限于以下所述的因素以及第一部分第1A项下标题为“风险因素”的章节中所述的因素。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，使命是通过利用神经生物学来开发个性化和高效的治疗方案来重新定义精神病学。在我们创始人阿米特·埃特金博士十多年研究的基础上，我们的目标是深入了解大脑功能，并通过使用治疗方法更有效地将患者与正确的药物匹配，如果获得批准，这些治疗方法是为特定患者群体量身定做的。因此，我们相信我们可以帮助患者避免在找到一种对其有反应的治疗之前尝试多种无效治疗的漫长过程，这可能会帮助患者更快地好转。通过来自我们可扩展的专有平台的见解，该平台对神经认知评估、EEG和可穿戴设备收集的数据应用严格的数据科学和强大的分析，我们的目标是发现基于大脑的生物标志物，以更好地识别哪些患者更有可能对我们的新产品候选做出反应。我们的方法旨在通过使用神经生物学特征来识别更同质的患者群体，来改善患者结果，并增加我们的候选产品临床成功的可能性和商业影响。我们建立并利用来自CNS疾病的数千名患者的大量纵向临床和生物标记物数据集，我们相信这些数据是将我们的方法应用于众多患者群体的基础。最终，如果我们取得成功，我们相信我们的方法可以大大改进传统的、全能的中枢神经系统药物开发方法。我们目前的渠道包括五个临床阶段的资产，最初以MDD和精神分裂症人群为目标，以独立的基于大脑的生物标志物为特征。我们的每个临床阶段候选产品都经过了至少第一阶段临床试验的评估，并观察到耐受性良好。我们最先进的计划，包括我们正在进行的后期(2b期或更晚)试验中正在评估的两种候选产品，都得到了生物标志物表征人群中临床活动的前瞻性复制证据的支持。
我们已经成功地完成了我们两个最先进的候选产品ALTO-100和ALTO-300的2a期试验，分别在200多名患者中进行。在每一项试验中，我们根据客观定义的生物标记物图谱确定了表现出更大反应的患者群体，然后在同一试验中的独立数据集中前瞻性地复制了这些生物标记物的发现。基于这些生物标记物的发现，我们启动了一项安慰剂对照、双盲、随机的2b期试验，研究对象为以客观生物标记物为特征的MDD患者。具体地说，在ALTO-100第二阶段试验中，我们招募了266名以认知生物标志物为特征的MDD患者，我们预计将在2024年下半年报告该试验的背线数据；在ALTO-300阶段2b试验中，我们将招募200名以脑电生物标志物为特征的MDD患者，我们预计将在2025年上半年报告该试验的背线数据。我们估计，这两个独立的生物标志物中有一个或两个都存在于大约四分之三的MDD人群中。
除了我们的两个最先进的项目外，我们预计将在2024年上半年启动评估ALTO-101和ALTO-203的概念验证试验。ALTO-101正在为CIAS患者开发，ALTO-203正在为MDD和更高水平的快感缺乏或缺乏动力或快感的患者开发。我们预计将分别在2025年和2025年上半年报告这些试验的背线数据。我们还计划开发我们的新型口服NMDA受体拮抗剂ALTO-202，用于治疗MDD患者。
我们的临床阶段候选产品渠道如下所示：
| | | | | |
| (1) | | 在列出的适应症中，我们有ALTO—100、ALTO—300、ALTO—101、ALTO—203和ALTO—202的活性IND。ALTO—100、ALTO—101、ALTO—203和ALTO—202在我们收购候选产品或获得许可之前，由各自的发起人在I期安全性试验中进行了评估。 |
| (2) | | 如果MDD试验成功，我们希望在MDD试验完成后，在创伤后应激障碍方面推进ALTO-100，这是不能保证的。 |
自2019年成立以来，我们通过进行临床试验和临床前研究，建立我们的精密精神病学平台，并招聘管理和技术人员来支持这些操作，将我们几乎所有的资源投入到我们候选产品的研究和开发中。到目前为止，我们主要通过股权融资(包括首次公开募股和可转换优先股的首次公开募股和首次公开募股前销售)以及根据贷款和担保协议借款获得的总计约2.758亿美元的净收益为我们的运营提供资金。
我们没有从产品销售中获得任何收入，而且自成立以来一直遭受经常性亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为3630万美元和2770万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为7700万美元。我们预计在可预见的未来将继续产生运营亏损和负运营现金流。我们预计，随着我们的持续活动，我们的运营费用和资本支出将大幅增加，特别是在我们：
·继续推进我们候选产品的临床开发，包括正在进行的2b期临床试验和潜在的3期计划中的ALTO-100和ALTO-300；
·通过临床开发推进更多的候选产品；
·要求大量生产我们的候选产品，以支持未来的临床试验或潜在的商业化；
·为我们成功完成临床开发的任何候选产品寻求营销授权；
·获得或许可其他候选产品或技术；
·根据任何当前或未来的许可协议进行里程碑、特许权使用费或其他付款；
·获取、维护、保护和执行我们的知识产权组合；
·争取吸引和留住新的和现有的技术人员；以及
·增加运营、法律、财务和管理信息系统和人员，以支持我们的产品开发和临床执行，并支持我们向上市公司的过渡。
我们不会从产品销售中获得任何收入，除非我们成功完成临床开发，并获得监管部门对我们一个或多个候选产品的批准。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与发展内部商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。
因此，我们将需要大量的额外资金来支持我们的运营活动，因为我们通过临床开发推进我们的候选产品，寻求监管部门的批准，并为我们的候选产品做准备，如果我们的任何候选产品获得批准，就开始商业化。在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入来支持我们的成本结构，我们预计将通过公开或私下出售股权、政府或私人团体赠款、债务融资或其他资本来源，包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易，为我们的运营活动提供资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的资金，或者根本没有。
如果我们无法获得资金，我们将被迫推迟、减少或取消部分或全部研发计划、产品组合扩张或商业化努力，这可能会对我们的业务前景造成不利影响，或者我们可能无法继续运营。虽然我们继续推行这些计划，但无法保证我们能按我们可接受的条件成功获得足够资金，以资助持续经营（如果有的话）。
截至2023年12月31日，我们拥有现金及现金等价物8250万美元。于2023年，我们分别通过发行及出售B系列及C系列可换股优先股筹集额外所得款项净额约24. 8百万美元及44. 4百万美元。我们相信，该等发售的估计所得款项净额，连同我们首次公开募股所得款项及我们现有现金及现金等价物，将足以支付我们至少36个月的营运开支及资本开支需求。见“流动性和资本资源”。
许可证和其他协议
有关我们的许可证、合作和其他协议的详细描述，请参见"第1项。本年度报告中的“营业执照及其他协议”。
经营成果的构成部分
运营费用
研究和开发费用
研发开支主要包括开发候选产品以及平台和技术建设工作所产生的成本，包括：
·人事费用，包括我们从事研发职能的员工的工资、福利和股票补偿费用；
·与我们候选产品的临床开发相关的费用，包括与临床研究中心和CRO的协议；
·与许可协议和资产收购有关的费用；
·与我们当前或未来候选产品相关的药品生产和药品供应成本；
·从事研究和开发职能的外部顾问费用；
·与监管事务有关的费用；以及
·维护许可证的费用和根据我们的第三方许可协议应付的其他款项。
我们将研究及开发成本于产生期间支销。某些活动的成本是根据对完成特定任务的进度的评估、使用我们供应商提供给我们的信息以及分析我们临床试验或其他服务的进度来确认的。于任何报告期末厘定应计开支结余时须作出重大判断及估计。
研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，随着我们推进候选产品进入后期临床试验并通过后期临床试验、寻求监管部门对候选产品的批准、建立我们供应和营销产品（如获得批准）的运营和商业能力，以及扩大候选产品的渠道，我们的研发费用将在可见的将来大幅增加。
进行必要的临床研究以获得监管批准的过程是昂贵和耗时的。此外，在临床开发后期阶段的候选产品通常具有更高的开发成本，
在临床开发的早期阶段，主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的增加。我们候选产品的实际成功概率可能受到多种因素的影响，包括我们候选产品的安全性和有效性、临床试验的进行、对我们临床项目的投资、竞争、生产能力和商业可行性。我们可能永远无法成功地获得任何候选产品的监管批准。由于上述不确定性，我们无法确定我们研发项目的成本持续时间和完成，或者如果获得FDA和其他适用监管机构的批准，我们是否、何时以及在何种程度上将从我们候选产品的商业化和销售中产生收入。
根据以下因素，我们未来的研发成本可能会有很大差异：
·我们临床开发活动的时间和进度；
·我们决定开展的临床前和临床项目的数量和范围；
·根据现有的或任何未来的许可或合作协议或资产收购而到期的任何里程碑付款的金额和时间；
·参与我们临床试验的患者数量，以及每个参与者的临床试验成本；
·批准我们的候选产品所需的临床试验的数量和持续时间；
·我们的临床试验包括多少个地点，以及这些地点的位置；
·在增加试验地点和招募参与者参加我们的临床试验方面出现延误或困难；
·患者辍学率或中止率；
·监管当局要求的潜在额外安全监测；
·我们候选产品的开发阶段；
·我们候选产品的有效性和安全性；
·来自包括FDA和非美国监管机构在内的适用监管机构的任何批准的时间、接收和条款；
·在我们的候选产品获得批准(如果有的话)后，保持我们候选产品的持续可接受的安全概况；
·竞争前景的变化；
·我们在多大程度上建立额外的战略协作或其他安排；以及
·任何业务中断对我们的运营或与我们合作的第三方的影响。
与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。
随着我们的CMO开发规模化的商业制造流程，我们还预计会产生巨大的制造成本。然而，我们认为，目前还不可能通过商业化准确地预测费用。与我们的任何候选产品的成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床开发计划和计划。
一般和行政费用
一般及行政开支主要包括行政、财务、企业及业务发展以及行政职能人员的薪金及其他相关成本，包括以股票为基础的薪酬。一般和行政费用还包括法律、专利、会计、信息技术、审计、税务和咨询服务的专业费用、差旅费和设施相关费用，其中包括直接折旧费用和设施租金和维护费的分配费用以及其他运营成本。
我们预计，随着我们扩大员工人数以支持我们对候选产品的持续研发，我们的一般及行政开支将于未来增加。我们还预计，
与作为上市公司运营相关的成本，包括与会计、审计、法律、监管和税务相关的服务相关的成本，与遵守SEC规则和法规以及适用于在国家证券交易所上市公司的上市标准相关的成本，董事和高级管理人员保险成本，以及投资者关系成本。此外，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，并且没有与第三方商业化合作，我们预计将产生与建立销售和营销团队以支持产品销售、营销和分销活动相关的大量费用。
其他收入(费用)
其他收入（开支）主要包括现金及现金等价物的利息收入、贷款及抵押协议项下借款的利息开支，以及未偿还优先股权证负债公允价值的非现金变动。其他收入（开支）还包括来自NIH资助的研究补助金的补助金收入，该补助金于2022年12月31日完成。政府补助并无任何偿还或特许权使用费责任。
经营成果
截至2023年12月31日和2022年12月31日的比较
下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
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| (单位：千) |
运营费用： | | | |
研发 | $ | 30,291 | | | $ | 23,688 | |
一般和行政 | 7,518 | | | 5,504 | |
总运营费用 | 37,809 | | | 29,192 | |
运营亏损 | (37,809) | | | (29,192) | |
其他收入(支出)： | | | |
认股权证负债的公允价值变动 | 525 | | | (369) | |
补助金收入 | — | | | 1,737 | |
利息收入 | 2,349 | | | 114 | |
利息支出 | (1,370) | | | — | |
其他收入合计，净额 | 1,504 | | | 1,482 | |
净亏损 | $ | (36,305) | | | $ | (27,710) | |
研究和开发费用
下表概述我们于呈列期间按项目划分的研发开支：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| | | |
| (单位：千) |
直接外部计划支出： | | | |
ALTO-100 | $ | 7,748 | | | $ | 4,172 | |
ALTO-300 | 3,070 | | | 2,801 | |
Alto-101 | 1,731 | | | 1,040 | |
其他临床研究进展 | 1,815 | | | 1,667 | |
许可证 | 320 | | | 600 | |
内部和未分配费用： | | | |
与人事有关的成本 | 13,133 | | | 10,692 | |
其他未分配费用 | 2,474 | | | 2,716 | |
研发费用总额 | $ | 30,291 | | | $ | 23,688 | |
截至2023年12月31日止年度的研发费用为30. 3百万美元，而截至2022年12月31日止年度则为23. 7百万美元。增加660万美元的主要原因是与2023年开始的ALTO—100和ALTO—300 2b期临床试验相关的人员相关成本和其他直接成本增加。
一般和行政费用
截至2023年12月31日止年度的一般及行政开支为750万美元，而截至2022年12月31日止年度则为550万美元。2023年增加200万美元，主要是由于薪金及人事相关成本增加120万美元，其中包括非现金股票补偿110万美元，以及专业服务成本增加60万美元。
其他收入(费用)
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的其他收入净额为1. 5百万美元。 截至2023年12月31日止年度的利息收入较截至2022年12月31日止年度增加220万美元。利息收入的增加被二零二三年利息开支较二零二二年增加1. 4百万元所抵销，主要由于于二零二二年十二月签订贷款协议，以及二零二三年补助金收入较二零二二年减少1. 7百万元所致。
流动性与资本资源
自成立以来，我们已产生净亏损及经营负现金流量，并预期在可见将来我们将继续产生净亏损。我们尚未将任何处于不同开发阶段的候选产品商业化，我们预计未来数年内不会从任何候选产品的销售中产生收入（如果有的话）。随着我们的发展阶段的进展，我们预计我们将在未来季度和年度产生比历史时期增加的亏损。迄今为止，我们主要透过股权融资（包括首次公开发售及首次公开发售前出售可换股优先股）的所得款项净额总额约275，800，000美元，以及贷款及担保协议项下的借贷。
截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的现金和现金等价物分别为8250万美元和4830万美元。2024年2月6日，我们在首次公开募股中发行了9，246，000股普通股，其中包括承销商完全行使其购买1，206，000股额外股份的选择权。对公众来说，每股的价格是16.00美元。扣除承销折扣、佣金及其他发行费用450万美元后，我们首次公开募股所得款项净额总额为1.331亿美元。
贷款和担保协议
于2022年12月，我们与贷款人、K2HealthVentures LLC（作为贷款人的行政代理人）及Ankura Trust Company，LLC（作为贷款人的抵押代理人）订立贷款协议。贷款协议规定了本金总额为3500万美元的定期贷款，我们统称为定期贷款，包括第一批1000万美元的定期贷款，随后两批750万美元的定期贷款，这些贷款将在实现某些基于时间的临床里程碑后获得资金，以及额外一笔不超过1，000万美元的未承诺分期贷款，或第四批贷款。我们于订立贷款协议时提取10. 0百万元，截至2023年12月31日，我们根据定期贷款的未偿还本金余额为10. 0百万元。根据贷款协议的条款，我们有可能获得剩余2500万美元信贷额度中的1000万美元。
定期贷款于2026年12月1日到期。贷款协议规定仅计息期至2025年1月1日，可在若干条件下延长至2026年1月1日，其后条款贷款将于到期日按月等额偿还。
定期贷款项下之借贷按相等于（i）6. 70%及（ii）（A）《华尔街日报》所报告之最优惠利率加（B）1. 20%两者之较高者计息。定期贷款由我们几乎所有的资产（不包括知识产权）担保。截至2024年12月，我们须每月支付利息。 于免息期后，我们须按月支付相等的本金额加任何应计利息，直至贷款于二零二五年九月到期为止。于最后付款或预付贷款时，我们须支付相等于借款金额6. 25%的最后付款。此外，每批获资助的款项亦会每年产生相等于未偿还本金额1%的递延利息，并须于48个月期限结束时支付，或如有还款，则须提前支付。
我们可以选择在到期日前提前偿还定期贷款，这将要求我们根据未偿还本金余额的百分比支付预付违约金，如果在初始融资日期后24个月或之前付款，则等于3%，如果在初始融资日期后24个月或之前付款，则等于2%，但在初始融资日期后36个月或之前付款，或如果预付款发生在初始供资日期后超过36个月，则为1%。我们亦有责任于贷款截止日期支付该笔贷款一次性融资费175，000元，并于第四批融资时支付0. 7%的费用乘以第四批金额。
贷款协议包含惯常陈述及保证以及惯常肯定及否定契约。负面契约包括对债务、留置权、投资、合并、处置、与联属公司的交易以及股息及其他分派的限制。
此外，根据贷款协议的条款，贷款人可以选择将当时未偿还的定期贷款中最多400万美元转换为我们的普通股股份。
现金流
下表汇总了所示每个期间的现金流量净额活动(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度 12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
| | | |
用于经营活动的现金净额 | $ | (33,448) | | | $ | (20,394) | |
用于投资活动的现金净额 | (470) | | | (732) | |
融资活动提供的现金净额 | 68,130 | | | 43,789 | |
汇率变动对现金及现金等价物的影响 | (8) | | | (24) | |
现金及现金等价物净增加情况 | $ | 34,204 | | | $ | 22,639 | |
经营活动
截至2023年12月31日的年度，经营活动中使用的净现金为3340万美元，而截至2022年12月31日的年度为2040万美元。现金使用量的增加主要是由于净亏损增加860万美元，主要是由于我们在研发费用方面的支出增加，以及
在截至2023年12月31日的年度内应计负债减少，而在截至2022年12月31日的年度内应计负债增加210万美元。
投资活动
截至2023年12月31日的年度，投资活动中使用的现金净额为50万美元，而截至2022年12月31日的年度，与企业和临床试验相关的资本支出为70万美元，主要与购买临床试验中使用的脑电图仪有关。
融资活动
截至2023年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为6810万美元，与发行2500万美元的B系列可转换优先股和4500万美元的C系列优先股有关，但被70万美元的股票发行成本和140万美元的递延发行成本部分抵消。
截至2022年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为4,380万美元，与发行B系列可转换优先股3,430万美元和发行我们的定期贷款980万美元有关，但被20万美元的股票发行成本部分抵消。
未来的资金需求
我们相信，我们现有的现金和现金等价物，加上我们于2024年2月完成的首次公开募股的净收益，将足以支付我们至少36个月的运营费用和资本支出需求。然而，我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更快地花费我们的资本资源。
我们将需要大量的额外资金来开发我们的候选产品，并为可预见的未来的运营提供资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
·我们当前和未来候选产品的临床试验的范围、时间、进度和成本；
·我们决定从事的临床项目的数量和范围；
·为我们当前和未来的候选产品准备和接受监管审查的成本、时间和结果；
·制造我们的候选产品的成本和时机；
·准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔辩护的费用；
·建立和维持合作、许可证和其他类似安排的条款和时间；
·向我们现有或未来的供应商、合作者或许可人支付任何里程碑和特许权使用费的时间；
·我们努力加强运营系统以及我们吸引、聘用和留住合格人员的能力，包括支持我们的候选产品开发的人员；
·上市公司的相关成本；
·我们在多大程度上获得或许可其他候选产品和技术；
·我们在多大程度上为我们的任何项目达成许可或合作安排；以及
·未来商业化活动的成本和时间，包括我们的候选产品的制造、营销、销售和分销，如果它们获得营销批准的话。
在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入来支持我们的成本结构，我们预计将通过公开或私下出售股权、政府或私人团体赠款、债务融资或其他资本来源，包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易，为我们的现金需求提供资金。
在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能对我们普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和股权融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，这可能对我们开展业务的能力产生不利影响，并可能需要发行认股权证，这可能会稀释我们股东的所有权利益。如果我们通过与第三方的合作或其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者可能不得不以对我们不利的条款授予许可证，和/或可能会降低我们普通股的价值。如果我们无法在需要时以可接受的条件通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们当前或任何未来候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销此类候选产品。
合同义务和承诺
除了为我们的运营提供资金的持续需求外，截至2023年12月31日，我们的主要现金需求主要包括定期贷款下的债务。关于我们定期贷款的更多信息，见“项目8.财务报表--附注8.债务”。
我们在正常业务过程中与临床试验地点和临床用品制造商以及临床前研究和临床试验、研究用品以及用于运营目的的其他服务和产品的供应商签订合同。这些合同一般规定在通知期后终止，因此，我们认为我们根据这些协议承担的不可取消的债务不是实质性的。
此外，我们在正常的业务过程中与临床试验地点、CRO、CMO和其他研究和开发服务供应商签订协议。此类协议一般规定在有限的书面通知下终止合同。因此，这些付款不包括在我们上文讨论的合同义务中。关于我们的合同义务和承付款的补充资料，见“项目8.财务报表--附注14.承付款和或有事项”。
我们也是某些合作和许可协议的缔约方，这些协议包含许多合同义务。这些合同义务可能使我们有权接受或有义务支付某些款项。这些付款的数额和时间是未知或不确定的，因为我们无法估计将承担这些付款义务的事件的时间或可能性。根据我们现有的许可协议，我们有里程碑、版税和/或应向第三方支付的其他款项。见“项目1.营业执照和其他协议”和“项目8.财务报表--附注9.资产购买和许可协议”。我们无法估计这些款项将于何时到期，截至2023年12月31日，这些事件都不太可能发生。
关键会计政策与重大判断和估计
本管理层对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则（GAAP）编制的。编制该等财务报表要求吾等作出影响资产、负债及开支之呈报金额以及吾等综合财务报表中或然资产及负债披露之估计及判断。根据公认会计原则，我们持续评估我们的估计和判断，包括与应计研发费用、优先股认股权证负债和基于股票的薪酬相关的估计和判断。吾等的估计乃基于过往经验、已知趋势及事件，以及在有关情况下相信合理的各种其他因素，其结果构成对无法从其他来源显而易见的资产及负债账面值作出判断的基础。在不同假设或条件下，实际结果可能与该等估计有所不同。
我们将关键会计政策定义为要求我们对不确定且可能对我们的财务状况及经营业绩造成重大影响的事项作出主观估计及判断的会计原则，以及我们应用该等原则的具体方式。虽然我们的主要会计政策已于我们的经审核综合财务报表中作了更全面的阐述（见“第8项。财务报表—附注3。除主要会计政策概要（“主要会计政策概要”）外，吾等相信以下为编制吾等财务报表所采用之关键会计政策，需要作出重大估计及判断。
应计研究与开发费用
作为编制综合财务报表过程的一部分，吾等须估计于各结算日的应计研发开支。该流程涉及审查未结合同和采购订单，包括我们与正在进行的临床研究的研究中心签订的研究中心合同，与我们的人员沟通以确定代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具发票，以支付所提供的服务或达到合同里程碑时的欠款。吾等根据吾等当时所知之事实及情况，估计吾等于各结算日之应计开支。我们定期与服务提供商确认估计的准确性，并在必要时作出调整。
我们与研发活动有关的开支是基于我们根据报价及与代表我们进行研发的供应商签订的合约，对所收到的服务及付出的努力作出的估计。该等协议之财务条款须经磋商，因合约而异，并可能导致付款流量不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致预付研发费用。在累计服务费时，我们估计将提供服务的时间段以及在每个期间所付出的努力水平。如果服务执行的实际时间或工作水平与我们的估计不同，我们会相应调整应计或预付余额。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的不可退还预付款在活动完成或收到货物而非付款时列为支出。
尽管我们预计我们的估计不会与发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。
倘所收购技术尚未达到技术可行性及无其他未来用途，则透过资产收购或内授权安排取得技术许可所产生之成本计入研发费用。
基于股票的薪酬
我们根据授出日期奖励的公平值计量雇员、非雇员及董事服务以换取权益工具奖励的成本，并按雇员、非雇员或董事须提供服务以换取奖励的期间以直线法确认相关开支。
我们使用柏力克—舒尔斯期权定价模式估计各奖励于授出日期的公平值。该模式要求使用高度受试假设以厘定每项以股票为基础的奖励的公平值，包括：
·普通股的公允价值。见下文“普通股公允价值的确定”。
·预期期限。预期年期指预期尚未偿还的基于股票的奖励期间。购股权的预期年期乃根据奖励的加权平均归属年期及合约期或简化法计算。
·预期波动性。由于我们并无足够的交易记录来估计我们普通股的波幅，预期波幅乃根据可比公开交易实体普通股在相等于购股权授出预期期限的期间内的平均历史波幅估计。可比较公司乃根据其规模、生命周期阶段或专业领域选择。我们将继续应用此程序，直至获得足够有关我们股价波动性的历史资料。
·无风险利率。无风险利率乃基于一项期与购股权预期期一致之库务工具计算。
·预期股息收益率。我们从未为普通股支付股息，也没有计划为普通股支付股息。因此，我们使用了零预期股息收益率。
上述假设的变动可能会对公平值及最终确认的股票补偿开支数额产生重大影响。该等输入数据属主观性，一般需要进行重大分析及判断。见项目8。财务报表—附注。10.以股票为基础的计划，以了解我们应用柏力克—舒尔斯期权定价模式以厘定我们于呈列期间授出的购股权的估计公平值时所使用的若干特定假设的资料。
截至2023年12月31日，有840万美元的未确认股票补偿费用与我们授予的基于服务的归属选择权有关，我们预计将在剩余的加权平均时间为3.0年。
截至2023年12月31日，有90万美元的未确认股票补偿费用与我们授予的基于表现的归属权有关，该费用将于截至2024年3月31日止三个月确认，因为表现条件与公司于2024年2月完成首次公开募股有关。
普通股公允价值的确定
由于在首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场，我们基于股票的奖励所依据的普通股的估计公允价值历史上一直由我们的董事会根据管理层的意见确定，考虑到我们最近可用的第三方普通股估值和我们的董事会，评估其认为相关且自最近估值日期至授出日期可能已改变的其他客观及主观因素。该等第三方估值乃根据美国注册会计师协会会计与估值指南《作为补偿发行的私人持有公司股本证券的估值》或《实务辅助》中概述的指引进行。在对我们的普通股进行估值时，企业的股权价值是使用反向求解法确定的，这是主题公司交易法的一种形式，其中私人控股公司的股权价值来自我们证券的近期交易。然后使用混合方法分配方法分配该值。根据实践援助，我们使用混合方法，这是一种混合的期权定价方法，或BPM，和概率加权预期收益方法，或PWerm。混合方法是PWerm和APM的结合。APM使用一系列看涨期权，根据清算偏好、参与权、股息政策和转换权的差异，将公司整体价值分配给不同的股票类别。认购权采用布莱克—斯科尔斯期权定价模型估值。PWerm采用了没有在APM中使用的额外信息，包括各种市场法计算，这取决于各种离散的未来流动性情景的可能性，例如公司的首次公开募股或出售，以及保留为私人公司的可能性。在混合方法中，分析了各种退出方案。我们的普通股缺乏适销性的折扣然后被应用到达到一个指示的价值为普通股。
除考虑该等第三方估值的结果外，吾等亦考虑各种客观及主观因素，以厘定吾等普通股于各授出日期（可能较最近第三方估值日期晚）的公平值，包括：
·我们在公平交易中出售给外部投资者或在外部投资者之间交换的可转换优先股的价格，以及我们可转换优先股与我们普通股相比的权利、优先权和特权，包括我们可转换优先股的清算优先权；
·我们的研究和开发工作的进展，包括临床前研究的状态以及我们候选产品正在进行的和计划的临床试验；
·我们的发展阶段和我们的业务战略，以及与我们业务相关的重大风险；
·影响生物技术产业的外部市场条件，以及生物技术产业内的趋势；
·我们的财务状况，包括手头现金，以及我们的历史和预测业绩和经营业绩；
·我们的普通股和可转换优先股缺乏活跃的公开市场；
·在当前市场条件下，我们普通股持有人实现流动性事件的可能性，例如首次公开发行或出售我们公司；
·实现企业里程碑，包括达成合作和许可协议；
·生物技术行业类似公司的首次公开募股和市场表现的分析；以及
·总体经济。
该等估值所依据的假设为管理层的最佳估计，其中涉及固有的不确定性及管理层的判断的应用。因此，如果我们使用显著不同的估计和假设，我们的股票薪酬开支可能会有重大差异。
2023年普通股估值和股票期权授予
在编制本年报所载截至二零二三年十二月三十一日止年度之综合财务报表的过程中，吾等仅为财务报告目的而评估吾等普通股于二零二三年十二月二十日之公平值。我们的结论是，普通股于授出日期的公允价值为每股6.23美元。由于这项评估，我们将在2023年12月20日赠款的摊销期内确认440万美元的股票补偿费用。
在此总开支中，约90万美元于我们完成首次公开募股时确认为根据成功完成首次公开募股的表现条件而归属的股权奖励的一部分，其余部分将于48个月期间按比例确认。
在我们的首次公开募股后，我们普通股的公允价值将根据我们普通股的市场报价确定。与首次公开募股有关，我们所有的可转换优先股已转换为我们的普通股股份。
优先股权证
由于相关可换股优先股被视为或有可赎回，并可能使我们有义务于未来日期于发生视为清盘事件时将资产转让予持有人，故我们的优先股认股权证需要进行负债分类及会计处理。在确定优先股权证负债的公允价值时，APM将优先股权证视为公司总股权价值的看涨期权，行使价基于公司证券不同持有人之间分配变化的价值阈值。根据APM，普通股只有当可用于分配给股东的资金超过了流动性事件发生时优先股清算优先权的价值，如战略出售或合并。认股权证于发行时按公平值入账，并须于各结算日按公平值重新计量，而公平值之任何变动则于经营报表及全面亏损之其他收入净额确认。于首次公开募股时，A系列优先股认股权证已获行使，见第8项。财务报表—附注16。后续事件。此外，在IPO时，K2优先股权证转换为普通股权证。
新兴成长型公司和较小的报告公司地位
根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴增长型公司”，在完成首次公开募股后，我们可能会在长达五年的时间内保持一家新兴增长型公司。只要我们仍然是一家新兴增长型公司，我们就被允许并打算依赖于各种上市公司报告要求的某些豁免，包括无需根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404（b）条的规定由我们的独立注册会计师事务所审计财务报告的内部控制。减少定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务，以及豁免就高管薪酬和任何先前未经批准的金降落伞付款举行非约束性咨询投票的要求。特别是，在本年报中，我们仅提供两年的经审核财务报表，并未包括倘我们并非新兴增长型公司所需的所有行政人员薪酬相关资料。因此，此处包含的信息可能与您从您持有股票的其他上市公司收到的信息不同。
此外，《就业法》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期遵守新的或修订的会计准则。这一规定允许新兴增长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则本来适用于私营公司。我们选择利用这段延长的过渡期带来的好处，因此，我们不需要像其他非新兴增长型公司的上市公司一样遵守采用新的或修订的会计准则；但是，我们可能会提前采用某些新的或修订的会计准则。我们将不再是一家“新兴增长公司”，在以下最早发生：（i）我们有12.35亿美元或以上的财政年度的最后一天；（ii）我们根据SEC规则首次符合大型加速申报资格的日期；（iii）
我们在任何三年期内发行超过10亿美元的不可转换债务证券；及（iv）我们首次公开募股五周年后的财政年度的最后一天（2029年12月31日）。
我们也是《交易法》中定义的“较小报告公司”。即使我们不再是一家新兴增长型公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。我们可能会利用一些规模化的披露，以较小的报告公司为例，只要我们非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股在我们第二财政季度最后一个营业日测量不到2.5亿美元，我们就可以利用这些规模化的披露，或者在最近完成的财年，我们的年收入低于1亿美元，而非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财年的最后一个营业日测量不到7亿美元。
表外安排
自我们成立以来，我们没有与未合并组织或金融合伙企业建立任何关系，例如为促进表外安排而设立的结构化融资或特殊目的实体，我们也没有参与任何其他表外安排，如SEC的规则和条例所定义。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。
作为第S—K条第10项所定义的“规模较小的申报公司”，本公司无需提供本项所要求的信息。
项目8.财务报表和补充数据
| | | | | |
| 页面 |
| 截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之经审核综合财务报表： | |
独立注册会计师事务所报告 | F-2 |
合并资产负债表 | F-3 |
合并经营报表和全面亏损 | F-4 |
可转换优先股与股东亏损合并报表 | F-5 |
合并现金流量表 | F-6 |
合并财务报表附注 | F-7 |
独立注册会计师事务所报告
致股东和Alto Neuroscience，Inc.的董事会。
对财务报表的几点看法
我们已审计随附的Alto Neuroscience，Inc.合并资产负债表。本公司于二零二三年及二零二二年十二月三十一日止两年各年之相关综合经营报表及全面亏损、可换股优先股及股东亏绌及现金流量，以及相关附注（统称为“财务报表”）。我们认为，财务报表在所有重大方面公允列报了贵公司于2023年及2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日止两年各年的经营成果和现金流量，符合美利坚合众国公认的会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/德勤律师事务所
芝加哥，伊利诺斯州
2024年3月21日
自2021年以来，我们一直担任公司的审计师。
Alto Neuroscience公司和附属
合并资产负债表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 82,548 | | | $ | 48,344 | |
| 其他应收账款 | 8 | | | 333 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 2,835 | | | 543 | |
| 流动资产总额 | 85,391 | | | 49,220 | |
| 财产和设备，净额 | 1,106 | | | 1,173 | |
| 其他资产 | 131 | | | 461 | |
| 总资产 | $ | 86,628 | | | $ | 50,854 | |
| 负债、可转换优先股与股东亏损 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 1,074 | | | $ | 1,606 | |
| 应计费用和其他流动负债 | 4,536 | | | 3,954 | |
| 流动负债总额 | 5,610 | | | 5,560 | |
| 定期贷款，非流动贷款 | 9,861 | | | 9,465 | |
| 优先股权证责任 | 1,352 | | | 1,877 | |
| 其他长期负债 | — | | | 123 | |
| 总负债 | 16,823 | | | 17,025 | |
| 承付款和或有事项(附注14) | | | |
| 可转换优先股： | | | |
系列种子优先股(面值0.0001美元)，截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日授权、发行和发行的3,708,682股 | 7,674 | | | 7,674 | |
A系列优先股(面值0.0001美元)、7,250,992股和7,337,133股；截至2023年和2022年12月31日已发行和发行的6,785,075股 | 30,489 | | | 30,489 | |
B系列优先股(面值0.0001美元)，9,876,955股和10,651,260股；截至2023年和2022年12月31日的9,876,955股和5,710,288股已发行和已发行股票 | 58,918 | | | 34,072 | |
C系列优先股（面值0.0001美元），10，674，967股和0股授权；截至2023年和2022年12月31日已发行和流通的9，547，802股和0股 | 44,396 | | | — | |
| 股东赤字： | | | |
普通股（面值0.0001美元）、52，000，000股和36，200，000股授权股；截至2023年和2022年12月31日已发行和流通股3，832，134股和3，763，644股 | — | | | — | |
| 额外的实收资本 | 5,372 | | | 2,300 | |
| 累计赤字 | (76,965) | | | (40,660) | |
| 累计其他综合损失 | (79) | | | (46) | |
| 股东总亏损额 | (71,672) | | | (38,406) | |
| 负债总额、可转换优先股和股东赤字 | $ | 86,628 | | | $ | 50,854 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Alto Neuroscience公司和附属
合并经营报表和全面亏损
(以千为单位，每股除外)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | 30,291 | | | 23,688 | |
| 一般和行政 | 7,518 | | | 5,504 | |
| 总运营费用 | 37,809 | | | 29,192 | |
| 运营亏损 | (37,809) | | | (29,192) | |
| 其他收入(支出)： | | | |
| 利息收入 | 2,349 | | | 114 | |
| 利息支出 | (1,370) | | | — | |
| 认股权证负债的公允价值变动 | 525 | | | (369) | |
| 补助收入 | — | | | 1,737 | |
| 其他收入合计，净额 | 1,504 | | | 1,482 | |
| 净亏损 | $ | (36,305) | | | $ | (27,710) | |
| 其他全面亏损： | | | |
| 外币折算 | (33) | | | (24) | |
| 其他综合损失合计 | (33) | | | (24) | |
| 综合损失 | $ | (36,338) | | | $ | (27,734) | |
| 普通股股东应占每股基本亏损和稀释后每股净亏损 | $ | (9.73) | | | $ | (8.04) | |
| 加权-已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股的平均数 | 3,731 | | 3,446 |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Alto Neuroscience公司和附属
可转换优先股与股东亏损合并报表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 系列种子 | | A系列 | | B系列 | | C系列 | | | 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
赤字 | | 累计
其他
全面
损失惨重 | | 总计
股东的
赤字 |
| | 股份（#） | | 金额(美元) | | 股份（#） | | 金额(美元) | | 股份（#） | | 金额(美元) | | 股份（#） | | 金额(美元) | | | 股份（#） | | 金额(美元) | | | | |
| 2021年12月31日的余额 | | 3,709 | | $ | 7,674 | | | 6,785 | | $ | 30,489 | | | — | | $ | — | | | — | | $ | — | | | | 3,691 | | $ | — | | | $ | 494 | | | $ | (12,950) | | | $ | (22) | | | $ | (12,478) | |
| 普通股期权的行使 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | 73 | | — | | | 43 | | | — | | | — | | | 43 | |
| 发行B系列优先股，扣除发行成本为190美元 | | — | | — | | | — | | — | | | 5,710 | | 34,072 | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 外币折算 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (24) | | | (24) | |
| 股票补偿费用 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | 1,763 | | | — | | | — | | | 1,763 | |
| 净亏损 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (27,710) | | | — | | | (27,710) | |
| 2022年12月31日的余额 | | 3,709 | | $ | 7,674 | | | 6,785 | | $ | 30,489 | | | 5,710 | | $ | 34,072 | | | — | | $ | — | | | | 3,764 | | $ | — | | | $ | 2,300 | | | $ | (40,660) | | | $ | (46) | | | $ | (38,406) | |
| 普通股期权的行使 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | 68 | | — | | | 181 | | | — | | | — | | | 181 | |
| 发行B系列优先股，扣除发行成本154美元 | | — | | — | | | — | | — | | | 4,167 | | 24,846 | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 发行C系列优先股，扣除发行成本604美元 | | — | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 9,548 | | | 44,396 | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 外币折算 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (33) | | | (33) | |
| 股票补偿费用 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | 2,891 | | | — | | | — | | | 2,891 | |
| 净亏损 | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (36,305) | | | — | | | (36,305) | |
| 2023年12月31日的余额 | | 3,709 | | $ | 7,674 | | | 6,785 | | $ | 30,489 | | | 9,877 | | $ | 58,918 | | | 9,548 | | $ | 44,396 | | | | 3,832 | | $ | — | | | $ | 5,372 | | | $ | (76,965) | | | $ | (79) | | | $ | (71,672) | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Alto Neuroscience公司和附属
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 经营活动的现金流： | | | |
| 净亏损 | $ | (36,305) | | | $ | (27,710) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | |
| 折旧及摊销 | 373 | | | 342 | |
| 资产处置损失 | 140 | | | — | |
| 股票补偿费用 | 2,891 | | | 1,763 | |
| 优先股权证负债的公允价值变动 | (525) | | | 369 | |
| 非现金租赁费用 | 280 | | | 263 | |
| 与定期贷款相关的非现金利息支出 | 396 | | | — | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | |
| 其他应收账款 | 325 | | | 1,158 | |
| 预付费用和其他资产 | (34) | | | (59) | |
| 应付帐款 | (632) | | | 1,006 | |
| 应计负债和其他负债 | (357) | | | 2,474 | |
| 用于经营活动的现金净额 | (33,448) | | | (20,394) | |
| 投资活动产生的现金流： | | | |
| 资本支出 | (470) | | | (732) | |
| 用于投资活动的现金净额 | (470) | | | (732) | |
| 融资活动的现金流： | | | |
| 普通股发行 | 181 | | | 43 | |
| 发行可转换优先股 | 70,000 | | | 34,262 | |
| 股票发行成本 | (658) | | | (190) | |
| 发行定期贷款所得款项，净额 | — | | | 9,825 | |
| 支付债务发行成本 | — | | | (151) | |
| 支付递延发售费用 | (1,393) | | | — | |
| 融资活动提供的现金净额 | 68,130 | | | 43,789 | |
| 汇率变动对现金及现金等价物的影响 | (8) | | | (24) | |
| 现金及现金等价物净增加情况 | 34,204 | | | 22,639 | |
| 期初现金 | 48,344 | | | 25,705 | |
| 期末现金 | $ | 82,548 | | | $ | 48,344 | |
| 补充披露以下非现金交易活动 | | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 向K2认股权证分配与发行定期贷款有关的收益 | $ | — | | | $ | 209 | |
| 尚未支付的延期发行和股票发行成本 | $ | 916 | | | $ | — | |
| 补充披露企业现金流量信息 | | | |
| 支付利息的现金 | $ | 912 | | | $ | — | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
目录表
Alto Neuroscience公司和附属
合并财务报表附注
1.业务描述
Alto Neuroscience公司(the“公司”或“Alto”）于二零一九年三月二十五日在特拉华州注册成立。公司总部设在加利福尼亚州Los Altos。本公司于澳洲有一间全资附属公司，于二零二零年成立，以进行临床试验。
Alto是一家临床阶段的生物制药公司，其使命是通过利用个人的神经生物学来开发个性化和高效的治疗方案来重新定义精神病学。通过来自该公司的可扩展和专有的Precision Psychiatry Platform的见解，该平台将严格的数据科学和强大的分析应用于神经认知评估，脑电图和可穿戴设备收集的数据，该公司的目标是发现基于大脑的生物标志物，以更好地识别哪些患者更有可能对其新产品候选者做出反应。该公司目前的管道包括五个临床阶段的资产，最初针对由独立的基于大脑的生物标志物确定的重度抑郁症和精神分裂症人群。
流动性与资本资源
本公司自成立以来已产生重大经营亏损，并依赖股权融资为其经营提供资金。于2023年12月31日，本公司的累计亏损约为7700万美元。由于公司继续亏损，其向盈利的过渡将取决于候选产品的成功开发、批准和商业化，以及产生足够的收入以支持其成本结构。不能保证公司将永远盈利，除非或直至其盈利，公司将需要继续筹集额外资金。
于2024年2月，本公司完成其普通股首次公开发售（“首次公开发售”）。本公司以每股16. 00美元的公开发行价发行及出售9，246，000股普通股，其中包括根据行使承销商购买额外股份的选择权而出售的1，206，000股股份，扣除承销折扣及佣金及其他发行成本后，收到所得款项净额1. 331亿美元（见附注16）。首次公开募股完成后，本公司所有已发行优先股的已发行股份转换为总计13，664，261股普通股。此外，首次公开发售导致所有尚未行使的A系列优先股认股权证净行使及转换，合共为72，631股普通股（见附注16）。截至2023年12月31日止年度，本公司出售及发行4，166，667股B系列可换股优先股，所得款项总额为25，000，000元，并出售及发行9，547，802股C系列可换股优先股，所得款项总额为45，000，000元（见附注13）。截至2022年12月31日止年度，本公司出售并发行了5，710，288股B系列可转换优先股，所得款项总额为3430万美元，（见附注13），并订立贷款协议，据此，该公司在初始结算时借入了1000万美元，贷款人可酌情决定贷款人最多增额1，000万元（见注8）。管理层相信，其现有财务资源足以于该等综合财务报表刊发日期后至少一年继续经营活动。本公司基于可能被证明是错误的假设，其运营计划可能会因许多目前未知的因素而改变。因此，本公司可能比目前预期更快地耗尽其资本资源。未来的资本需求将取决于许多因素，包括研发支出的时间和程度，以及公司产品的市场接受程度。该公司将需要获得额外的融资，以完成临床研究，并推出和商业化其获得监管批准的任何候选产品。无法保证这种融资将以可接受的条件提供，或根本无法保证。然而，本公司预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟或许可安排的组合来满足其未来现金需求。如果公司无法获得资金，公司将被迫推迟、减少或取消部分或全部研发项目、临床前和临床试验或商业化工作，这可能会对公司的业务前景造成不利影响。
2.陈述依据
所附综合财务报表是根据美国财务会计准则委员会（“FASB”）会计准则编纂（“ASC”）确定的公认会计原则（“GAAP”）编制的，并包括公平列报本公司财务状况所需的所有调整。
目录表
Alto Neuroscience公司和附属
合并财务报表附注
随附综合财务报表包括Alto及其全资附属公司的账目。所有公司间交易及结余已于综合账目中对销。
新兴成长型公司状态和较小报告公司状态
本公司为一间新兴成长型公司（“EGC”），定义见二零一二年颁布的《创业法案》（“就业法案”）。根据《就业法》，专家公司可以推迟采用《就业法》颁布后颁布的新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。本公司已选择使用此经延长的过渡期，以遵守新订或经修订的会计准则，该等会计准则对公众及私人公司具有不同的生效日期，直至其（i）不再是一家特别行政公司或（ii）肯定及不可撤销地选择退出《就业法》规定的经延长的过渡期之日期（以较早者为准）为止。因此，这些财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期新的或经修订的会计公告的公司进行比较。
该公司也是《交易法》中定义的“较小报告公司”。即使本公司不再是一间具规模的申报公司，本公司仍可能继续为一间规模较小的申报公司。本公司可能会利用某些规模化的披露提供给较小的报告公司，并将能够利用这些规模化的披露，只要其非关联公司持有的投票权和无投票权普通股在其第二财政季度的最后一个营业日测量不到2.5亿美元，或其年收入在最近完成的财政年度低于1亿美元，其非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股在其第二财政季度的最后一个营业日测量低于7亿美元。
股票拆分
于2023年1月，本公司董事会（“董事会”）批准本公司B系列优先股已发行及流通股1股远期股份拆股（见附注13），并按比例调整现有换股比率，以及未行使K2认股权证的行使价。因此，财务报表中列报的所有期间的所有B系列股份和每股金额已在适用的情况下追溯调整，以反映这种股票分割和优先股转换比率的调整。
2024年1月，董事会批准了本公司已发行和流通股普通股的1比2.2241反向股票拆分，以及根据其2019年股权激励计划购买普通股的期权。反向股票拆分减少了公司已发行和发行在外普通股的股份数量，以及保留和可供未来发行的股份数量以及根据其2019年股权激励计划购买普通股的相关未行使期权，并导致调整了公司的系列种子可转换优先股，系列A可转换优先股，系列B可转换优先股，及C系列可转换优先股，以说明该系列可转换优先股转换为普通股时的反向股票分割。反向股票拆分并不影响每股面值。
最近采用的会计公告
2016年6月，FASB发布了会计准则更新（“ASU”）第2016—13号，金融工具—
信用损失：金融工具信用损失的计量（“ASU 2016—13”）。该指引自2023年1月1日起对本公司生效，并改变实体对并非按公平值计入净收入计量的金融资产及其他工具（包括可供出售债务证券）的信贷亏损入账方式。本公司自2023年1月1日起采纳ASU 2016—13的规定。该采纳对本公司之综合财务报表并无重大影响。
2016年2月，FASB发布了ASU No. 2016—02，租赁（主题842）（“ASC 842”），经修订，其中载有关于租赁会计和披露的指导。此更新要求承租人于资产负债表确认与所有租期超过12个月的租赁（包括经营租赁）有关的负债。此更新亦要求承租人及出租人披露有关其租赁交易的主要资料。
自2022年1月1日起，本公司采用经修订追溯法采纳ASC 842，并以生效日期为其首次应用日期。因此，以往各期均按照ASC 840中的先前指导意见列报。本公司选择了以下实际措施，这些措施必须作为一个一揽子措施进行选择，
目录表
Alto Neuroscience公司和附属
合并财务报表附注
在过渡日期，（包括实体为承租人或出租人的合约）：i）本公司并无重新评估任何已到期或现有合约是否为租赁或包含租赁；ii）本公司并无就任何到期或现有租赁重新评估租赁分类，（即，根据ASC 840分类为经营租赁的所有现有租赁均分类为经营租赁，及所有根据ASC 840分类为资本租赁的现有租赁均分类为融资租赁）；及iii）本公司并无重新评估任何现有租赁的初始直接成本。对于在初始应用ASC 842日期之前存在的租赁（先前分类为经营租赁），承租人可选择使用根据ASC 840在租赁开始时计量的总租赁期或截至初始应用ASC 842日期的剩余租赁期，以确定计量其增量借款利率的期间。在过渡到ASC 842时，本公司利用其租赁的剩余租期来确定适当的增量借款利率。
采纳该准则导致本公司采纳时的综合资产负债表确认经营租赁使用权资产及经营租赁负债60万美元。租赁负债乃根据剩余最低租赁付款额之现值厘定。该采纳对本公司之综合财务报表并无重大影响。
2019年12月，FASB发布了ASU No.2019—12，所得税（主题740）：简化所得税会计（“ASU 2019—12”）。该ASU简化了与所得税会计有关的各个领域，消除了一般原则的某些例外情况，并修订了现有指南，以提高应用的一致性。ASU 2019—12于2022年1月1日被本公司采纳，采纳该ASU对本公司的综合财务报表并无重大影响。
2020年8月，FASB发布ASU No.2020—06，债务—债务转换和其他选择权（分专题470—20）和实体自有股权衍生工具和套期保值合同（分专题815—40）：实体自有权益中的可转换工具和合同会计（“ASU 2020—06”），简化了具有负债和权益特征的若干金融工具的会计处理，包括若干可转换工具和实体自身权益合同。具体而言，新准则删除具有现金兑换特征的可换股债务及具有有利兑换特征的可换股工具所需的分离模式。该修订亦删除目前权益合约符合衍生工具范围例外规定之若干结算条件，并简化可换股工具之每股摊薄盈利计算方法。本公司自2022年1月1日起采纳ASU 2020—06的条文。采纳该ASU对公司的综合财务报表并无重大影响。
尚未采用的会计公告
2023年12月，FASB发布ASU No.2023—09，所得税（主题740）。该准则要求将实际利率对账分解为标准类别，加强已付所得税的披露，并修改其他所得税相关披露。该准则将于2024年12月15日之后开始的年度期间生效，并允许提前采纳。本公司现正评估采纳此指引对其综合财务报表的影响。
2023年11月，FASB发布了ASU编号2023—07，分部报告—改进可报告分部披露（主题280）。该准则规定披露须包括定期向主要营运决策者（“主要营运决策者”）提供之重大分部开支、按可呈报分部对其他分部项目之描述，以及主要营运决策者于决定如何分配资源时所使用之分部损益之任何额外计量。ASU还要求将主题280目前要求的所有年度披露纳入临时期间。该准则于2023年12月15日之后开始的年度期间及2024年12月15日之后开始的财政年度内的中期期间生效，并允许提早采纳，并要求追溯应用于财务报表呈列的所有过往期间。本公司现正评估采纳此指引对其综合财务报表的影响。
目录表
Alto Neuroscience公司和附属
合并财务报表附注
3.主要会计政策摘要
预算的使用
按照公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设影响截至财务报表日期的资产和负债报告金额以及或有资产和负债的披露以及报告期内的支出报告金额。实际结果可能与该等估计有重大差异。本公司综合财务报表中最重要的估计和假设涉及在首次公开募股完成前确定其普通股的公允价值（作为计算股票报酬的输入数据），估计应计或预付的研发费用，以及优先股认股权证负债的估值。该等估计及假设乃根据现时事实、过往经验及在有关情况下相信属合理之各种其他因素作出，其结果构成判断资产及负债账面值及记录并非从其他来源显而易见之开支之基准。如果估计与实际结果之间存在重大差异，则本公司未来的经营业绩将受到影响。
现金和现金等价物
现金及现金等价物包括现金及（如适用）购买时原到期日为三个月或以下的高流动性投资。截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司分别持有8250万美元和4830万美元的现金和现金等价物。
信用风险
可能使本公司承受重大集中信贷风险的金融工具主要包括现金及现金等价物。公司可以定期在金融机构中维持超过政府保险限额的存款。管理层认为，由于本公司的存款存放于管理层认为信贷质素较高的金融机构，故本公司并无面临重大信贷风险。本公司并无就该等按金产生任何亏损。
风险和不确定性
本公司的未来经营业绩涉及若干风险和不确定性。可能影响公司未来经营成果并导致实际结果与预期有重大差异的因素包括，但不限于，未来临床研究结果的不确定性，公司正在进行的以及任何额外的非临床研究、临床试验和其他研发活动的范围、进展速度和费用，临床试验入组率或设计，公司候选产品的制造、重大和不断变化的政府法规，以及任何监管批准的时间和接收。
该公司的候选产品在其各自管辖区的商业销售之前需要获得美国食品和药物管理局和类似的外国监管机构的批准。无法保证任何候选产品都能获得必要的批准。如果公司被拒绝批准，批准被推迟，或公司无法维持对任何候选产品的批准，可能会对公司产生重大不利影响。
本公司依赖第三方制造商为其项目的研发活动提供产品。特别是，本公司依赖并预期将继续依赖少数制造商，以满足其对与这些计划相关的活性药物成分和配方药物的要求。这些方案可能会因活性药物成分和配方药物供应的严重中断而受到不利影响。
细分市场
本公司将其业务作为单一分部管理，以评估表现及作出经营决策。本公司已确定其主要营运决策者为其总裁兼首席执行官。本公司之主要营运决策者按汇总基准审阅本公司之财务资料，以分配资源及评估财务表现。
目录表
Alto Neuroscience公司和附属
合并财务报表附注
金融工具的公允价值
ASC 820，公允价值计量（“ASC 820”），建立了以公允价值计量的工具的公允价值等级，区分了基于市场数据的假设（可观察输入）和公司自己的假设（不可观察输入）。可观察输入数据为市场参与者根据从独立于本公司的来源获得的市场数据为资产或负债定价时所使用的输入数据。不可观察输入数据是反映本公司对市场参与者在资产或负债定价时使用的输入数据的假设的输入数据，并根据当时情况下可获得的最佳信息编制。
ASC 820将公允价值确定为交换价格或退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债所收到的金额。作为在公允价值计量中考虑市场参与者假设的基础，ASC 820建立了一个三级公允价值层次结构，该层次结构区分了以下各项：
·第一级输入数据是相同资产或负债在活跃市场上的报价（未经调整）。
·第2级输入值为第1级所包括的报价以外的输入值，可直接或间接观察资产或负债。
·第3级输入数据是不可观察的输入数据，反映了公司对市场参与者在定价资产或负债时使用的假设的假设。金融资产及负债乃根据对公平值计量而言属重大之最低输入值整体分类。
倘估值乃基于市场上较低观察或不可观察的模型或输入数据，则厘定公平值需要更多判断。因此，本公司在厘定公平值时所作出的判断程度最高，分类为第三级的工具。金融工具于公允价值架构内之层级乃基于对公允价值计量而言属重大之任何输入数据之最低层级。有关本公司第三级公允价值计量的更多信息，请参阅附注13。
本公司资产负债表中报告的现金及现金等价物、预付费用及其他流动资产、应付账款及应计费用的账面值是其公允价值的合理估计，因为这些项目的短期性质。
财产和设备
物业及设备按成本列账。保养及维修于产生时计入费用。增加、重大改进和更换均为资本。物业及设备之折旧乃按相关资产之估计可使用年期以直线法计提。租赁物业改良按资产估计可使用年期或剩余租赁期两者中较短者予以资本化和摊销。其他类别物业及设备之估计可使用年期如下：
| | | | | | | | |
| 类别： | | 预计使用寿命： |
| 计算机软件和设备 | | 5年 |
| 办公设备和家具 | | 7年 |
| 机器和实验室设备 | | 7年 |
长期资产减值准备
长期资产包括不动产和设备以及使用权资产。倘有事件或业务情况变动显示资产账面值可能无法全数收回，则会对将持有及使用之长期资产进行可收回性测试。倘预期使用及最终出售资产所产生之估计未来未贴现现金流量之总和少于该资产之账面值，则确认减值亏损。减值亏损乃按资产之公平值计量。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，本公司并无就长期资产录得任何减值亏损。
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租契
自2022年1月1日起，本公司采用经修订追溯法采纳ASC 842，租赁，并以生效日期作为其首次应用日期。因此，以往各期均按照ASC 840《租赁》中的先前指引列报。
在安排开始时，本公司根据安排中存在的独特事实和情况确定该安排是否为或包含租约。期限超过一年的租赁在资产负债表上确认为使用权资产以及短期和长期租赁负债(视情况而定)。
经营性租赁负债及其相应的使用权和资产最初根据预期剩余租赁期的租赁付款现值入账。对于收到的奖励等项目，可能需要对其使用权和资产进行某些调整。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，本公司利用其递增借款利率对租赁付款进行贴现，这反映了在类似经济环境下，本公司在抵押基础上以相同货币、类似期限借入租赁付款的固定利率。为了估计其递增借款利率，由于本公司目前没有基于评级机构的信用评级，因此使用综合信用评级分析来估计适用于本公司的信用评级。
本公司已选择不在资产负债表上确认原始期限为一年或以下的租赁。该公司在评估租赁安排时通常只包括初始租赁期。除非有合理确定本公司会续期，否则续订租约的选择并不包括在本公司的评估内。本公司于生效日期所作的假设将于发生某些事件(包括契约修订)后重新评估。如果租约修改授予承租人不包括在原始租约中的额外使用权，并且当租赁付款与额外使用权的独立价格相称时，租赁修改将产生一份单独的合同。当一项租约修改产生一份单独的合同时，其会计处理方式与新租约相同。
本公司已选择将租赁和非租赁组成部分一起作为所有标的资产的单一租赁组成部分进行会计处理。
债务贴现和债务发行成本
债务发行成本被递延，并作为长期债务的减少列报。根据本公司的贷款协议向贷款人发行的优先股权证债务的初始公允价值被视为债务贴现。债务贴现和债务发行成本采用实际利率法在贷款期限内摊销。债务摊销、贴现和债务发行成本计入综合经营表和全面亏损的利息支出。
研究与开发
研究和开发费用包括临床试验和研究和开发活动中发生的成本。此类成本包括：第三方根据与临床研究机构(CRO)和临床试验地点达成的协议提供的合同服务；研究协议；实验室成本和其他用品；以及工资和福利、基于库存的补偿、管理费用、折旧和其他相关成本。研究和开发成本在产生相关债务时计入运营费用。
本公司已与研究机构、CRO、临床制造组织等公司签订了各种研发合同。这些协议通常是可以取消的，相关付款在发生时被记录为研究和开发费用。这些活动的付款以个别协议的条款为基础，这些条款可能不同于所发生的费用模式，并在合并资产负债表中作为预付或应计费用反映。该公司记录估计的正在进行的研究成本的应计项目。在评估预付或应计费用的充分性时，公司分析研究的进展，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的应计或预付余额时，可能会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。该公司的历史应计制估计与实际成本没有实质性差异。
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如果所购买或许可的技术尚未达到技术可行性且未来没有其他用途，则通过资产收购或根据许可协议获得产品权利或技术许可所产生的成本将计入研究和开发费用。
一般和行政
一般和行政费用一般包括与人事有关的费用，包括基于股票的薪酬、第三方服务提供者和专业人员费用、一般办公室费用、租金和水电费的分配以及与专利有关的法律费用。
基于股票的薪酬
该公司有基于股票的薪酬计划，涵盖公司的雇员和非雇员，其中规定授予股票期权，限制性股票奖励（“RSA”）和限制性股票单位。本公司使用柏力克—舒尔斯期权定价模式估计股票期权授出的公允价值，该模式主要受本公司普通股估计公允价值的影响，并要求管理层作出许多其他假设，包括期权的预期寿命、相关股票的波动性、无风险利率和预期股息。预期波幅乃根据一组可比较上市公司于相等于购股权预期年期之历史股份波幅计算。由于缺乏历史行使历史，本公司股票期权的预期期限采用“简化”方法确定。无风险利率乃参考授出奖励时有效的美国国债收益率曲线厘定，期间约等于奖励的预期年期。预期股息率为零，基于本公司从未派付现金股息，且预期于可见将来不会派付任何现金股息。
本公司股票期权和注册会计师相关的普通股的公允价值由本公司董事会估计，除其他外，考虑了由不相关的第三方估值公司编制的本公司普通股的同期估值。
注册会计师根据授予日本公司普通股的公允价值进行估值。本公司使用直线法在所需服务期内支出与股票期权及注册会计师相关的股票补偿。所有基于股票的补偿成本均根据各雇员在公司内的角色计入综合经营报表和全面亏损中的研发费用或一般和行政费用。没收行为在发生时予以记录。
补助金收入
本公司确认根据联邦政府的补助金赚取的收入，该补助金在合同规定的期间内为与研究和开发活动有关的某些类型的支出提供资金。补助金收入在发生相关可允许费用和提供相关服务期间确认。政府补助并无任何偿还或特许权使用费责任。在未来研发活动中使用的商品及服务的预付款会递延，并于消费相关商品或提供服务的期间确认为开支。截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司录得补助收入分别为0美元及170万美元，其已根据该等政府补助协议偿还或有权偿还的开支。有关该等协议要求政府付款但尚未收回的金额按未偿还结余减任何预期信贷亏损储备（如有需要）列账，作为综合资产负债表内的其他应收款项。
递延首次公开募股成本
本公司发行其股本证券直接应占的成本被递延并资本化为递延发行成本。这些费用主要是与公司通过公开出售其普通股筹集资本的努力有关的法律、承销和会计费用。未来成本将递延至2024年2月6日首次公开募股完成时，届时将重新分类为额外实缴股本，以减少首次公开募股所得款项。于2023年12月31日及2022年12月31日，本公司已资本化220万美元及0美元的递延IPO成本，分别计入预付费用及其他流动资产。
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可转换优先股
本公司已应用ASC 480—10—S99—3A《SEC工作人员公告：可赎回证券的分类和计量》中的指引，因此将其系列种子、系列A、系列B和系列C可转换优先股分类为夹层股权。可转换优先股记录在股东赤字之外，因为如果发生某些被视为不完全在本公司控制范围内的被视为清算事件，例如合并、收购或出售本公司全部或绝大部分资产，则可转换优先股将可由股东选择赎回。如果发生被视为清算事件，从该交易收到的收益将根据公司修订和重述的注册证书中规定的清算优先权分配。本公司已决定不调整可换股优先股之账面值以调整该等股份之清盘优先权，原因为不确定该等事件是否或何时会发生。
优先股权证
本公司将其可转换优先股的独立认股权证按公允价值列作负债，因为认股权证的相关工具分类为永久权益以外。认股权证于各报告期间重新计量，公平值变动于综合经营报表及全面亏损确认。认股权证将继续按公平值重新计量，直至认股权证获行使、认股权证到期或认股权证不再被视为负债工具（以较早者为准）为止。
每股净亏损
每股基本净亏损乃使用期内已发行普通股加权平均股数计算，不包括须购回的未归属限制性股票。每股摊薄净亏损乃使用期内已发行普通股加权平均股数及摊薄证券之影响之总和计算。
本公司之可换股优先股合约规定该等股份持有人可参与股息，但并无合约规定该等股份持有人参与本公司之亏损。因此，在本公司报告净亏损的期间，该等亏损不会分配至该等参与证券。
综合损失
全面亏损包括亏损净额及其他全面收益或亏损。其他全面收益或亏损仅包括与本公司海外附属公司合并有关的外币换算调整。
外币
Alto的功能货币是美元。本公司境外子公司的功能货币与其相应的当地货币相同。海外附属公司之资产及负债按适用报告日期生效之即期汇率换算。同样，开支按适用期间有效的平均汇率换算。所产生之外币换算调整入账为累计其他全面收益（亏损），并反映为股东亏绌之独立组成部分。外币交易收益及亏损于任何呈列期间均不重大。
所得税
本公司根据FASB ASC 740，所得税以负债法入账。根据该方法，递延所得税资产及负债乃根据财务申报与资产及负债税基之间的差异厘定，并采用已颁布税率及预期差异拨回时生效的法例计量。倘递延所得税资产的全部或部分很可能无法变现，则会厘定估值拨备。本公司已录得全额估值拨备，以将其递延所得税资产净额减至零。倘本公司厘定其日后将能够变现部分或全部递延所得税资产，则递延所得税资产估值拨备的调整将增加作出有关厘定期间的收入。
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只有当所得税头寸在审查后更有可能维持时，公司才会确认这些头寸的影响。任何确认的所得税头寸都将以实现可能性大于50%的最大金额计量。确认或计量的变化将反映在判决发生变化的期间。于2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司不承担与不确定税务状况相关的所得税责任。本公司将在所得税支出中确认与其所得税头寸相关的任何相应利息和罚款。在截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度内，没有产生所得税利息或罚款。
4.预付费用和其他流动资产
预付费用和其他流动资产包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 提前还款 | $ | 522 | | | $ | 330 | |
| 其他流动资产 | 104 | | | 213 | |
| 递延发售成本 | 2,209 | | | — | |
| 预付费用和其他流动资产总额 | $ | 2,835 | | | $ | 543 | |
5.财产和设备，净额
财产和设备，净额如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 办公设备和家具 | $ | 70 | | | $ | 70 | |
| 计算机软件和设备 | 519 | | | 550 | |
| 实验室设备 | 1,201 | | | 1,132 | |
| 减去：累计折旧 | (684) | | | (579) | |
| 财产和设备，净额 | $ | 1,106 | | | $ | 1,173 | |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，折旧和摊销费用分别约为40万美元和30万美元。
6.应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 应计工资、假期和与员工相关的费用 | $ | 518 | | | $ | 131 | |
| 应计研究 | 2,328 | | | 3,490 | |
| 应计发售及股份发行成本 | 916 | | | — | |
| 应计牌照费 | 50 | | | 50 | |
| 应计利息，短期 | 84 | | | — | |
| 其他应计项目和流动负债 | 515 | | | — | |
| 短期租赁负债 | 125 | | | 283 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 4,536 | | | $ | 3,954 | |
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7.租契
于2021年5月6日，本公司就位于加利福尼亚州Los Altos的办公室订立新租赁协议，总面积为3，471平方英尺。该租约的年期自二零二一年六月一日开始，并持续至二零二四年五月三十一日。本公司可选择将租赁续期两年。这是公司在资产负债表上确认的唯一租赁。该公司的房地产租赁协议包括由房东通过的可变付款，如保险，税收和公共区域维护，以及基于资产使用的付款。因资产用途变动而产生的相关费用及付款均计入可变租金开支内。
本公司的租赁协议不包含重大剩余价值担保、限制或契约。租赁开支的组成部分如下：
截至2023年及2022年12月31日止年度的租赁开支组成部分如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 经营租赁费用 | $ | 295 | | | $ | 286 | |
| 可变租赁费用 | 28 | | | 16 | |
| 租赁总费用 | $ | 323 | | | $ | 302 | |
截至2023年及2022年12月31日止年度与经营租赁有关的补充现金流量资料（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 为计入租赁负债的金额支付的现金 | $ | 294 | | | $ | 286 | |
于二零二三年及二零二二年十二月三十一日，有关经营租赁的补充资产负债表资料如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 经营租赁使用权资产（计入其他资产）。 | $ | 125 | | | $ | 406 | |
| 经营租赁负债—流动部分（计入应计费用及其他流动负债） | 125 | | | 283 | |
| 经营租赁负债—非流动部分（计入其他长期负债） | — | | | 123 | |
| 经营租赁负债总额 | $ | 125 | | | $ | 406 | |
| 加权平均租期(年) | 0.5 | | 1.5 |
| 加权平均贴现率 | 4.45 | % | | 4.45 | % |
于2023年12月31日，经营租赁项下的未来付款如下（千）：
| | | | | |
| 截至2024年12月31日止的年度 | $ | 125 | |
| 此后 | — | |
| 租赁付款总额 | 125 | |
| 减去：推定利息 | — | |
| 租赁付款现值 | $ | 125 | |
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8.债务
于二零二二年十二月十六日，本公司与K2 HealthVentures LLC作为贷款人及其他贷款人(统称“贷款人”)、K2 HealthVentures LLC(作为贷款人的行政代理)及Ankura Trust Company，LLC(作为贷款人的抵押品代理)订立贷款及担保协议(“贷款协议”)。贷款人已同意根据贷款协议向本公司提供本金总额最高达3,500万美元的定期贷款。该公司计划将定期贷款的收益用于支持临床开发以及营运资金和一般企业用途。贷款协议提供了3,500万美元的定期贷款承诺，分四个潜在部分：(I)于2022年12月16日提供资金的1,000万美元定期贷款安排(“第一批定期贷款”)，(Ii)应公司要求在2023年10月1日至2024年3月1日期间提供的750万美元定期贷款安排(“第二批定期贷款”)，取决于公司对ALTO-100进行的2b阶段随机对照研究的积极数据或来自公司对ALTO-300的2b阶段随机对照研究的积极数据，*在行政代理全权酌情决定的每一种情况下，(Iii)应公司要求在2023年10月1日至2024年3月1日期间提供750万美元的定期贷款(“第三批定期贷款”)，取决于公司对ALTO-100进行的2b阶段随机对照研究的积极数据和本公司对ALTO-300进行的2b阶段随机对照研究的积极数据，在每种情况下，均由行政代理自行决定。及(Iv)提供1,000万美元定期贷款(“第四批定期贷款”)至2025年1月1日，可由贷款人及本公司选择，但须视乎贷款人对本公司财务及临床资料及营运计划的审核及贷款人投资委员会的批准而定。这四笔定期贷款的到期日均为2026年12月1日。根据贷款协议的条款，本公司有可能从剩余的2,500万美元信贷中获得至多1,000万美元。
所有四种定期贷款工具下的借款按浮动年利率计息，利率等于(I)6.70%和(Ii)最优惠利率加1.20%中较大者。该公司获准在融资日期后的头24个月内只支付第一批定期贷款的利息。根据第二批定期贷款的资金或第三批定期贷款的资金，以及如果公司在2025年1月1日之前完成了超过7500万美元的股权销售，则仅限利息的期限可再延长12个月，但须符合某些条件。此外，每笔提供资金的定期贷款还应计相当于未偿还本金1%的递延利息金额，并在48个月期限结束时支付，或在偿还的情况下更早支付。合并贷款的期限为48个月，从上文概述的只收利息期限结束时开始按月分期偿还，直至最后48个月期限结束。
本公司有责任支付相当于(I)到期日、(Ii)定期贷款提速及(Iii)定期贷款预付中最早者的最终费用(“退出费”)，相当于所资助定期贷款总额的6.25%。本公司有权根据贷款协议预付所有(但不少于全部)定期贷款的未偿还本金余额。如果公司在到期日之前提前支付所有定期贷款，公司将根据未偿还本金余额的一个百分比向贷款人支付预付款违约金，如果付款发生在初始融资日期后24个月或之前，相当于3%，如果预付款发生在初始融资日期后24个月以上，但在初始融资日期36个月或之前，则相当于2%，或如果预付款发生在初始融资日期后36个月以上，则为1%。本公司亦有责任于初始成交日期向贷款人一次性支付20万美元的贷款手续费(“贷款手续费”)，并有责任在获得资金后就第四批定期贷款支付0.7%的费用。与第一批定期贷款有关的60万美元退出费和20万美元贷款费用被记录为债务贴现，并在综合经营报表和全面亏损表中以实际利息法在第一批定期贷款的期限内计入利息支出。
贷款人可选择将当时未偿还定期贷款金额中不超过400万美元的任何部分及其所有应计和未付利息转换为公司优先股或贷款人选择的普通股，转换价格为每股17.86美元和公司下一轮股票发行的每股价格，在公司下一次股票发行中，公司将获得至少2000万美元的总收益。由于优先股不能很容易地转换为现金，本公司确定嵌入转换选择权不需要与定期贷款分开，因为它符合衍生会计范围的例外情况。本公司于2024年2月完成首次公开招股，转换选择权适用于本公司普通股(见附注16)。
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本公司在贷款协议项下的义务由其几乎所有资产的第一优先权担保权益担保（知识产权除外）。贷款协议载有惯常陈述及保证，亦包括惯常违约事件，包括拖欠付款、违反契诺、控制权变动及重大不利影响。贷款协议限制若干活动，例如出售本公司的业务或若干资产、产生额外债务或留置权或支付其他债务、进行若干投资和宣派股息、收购或与另一实体合并、与附属公司进行交易或转让知识产权等。并无与贷款协议有关的财务契诺。
于发生违约事件时，可对未偿还贷款结余应用额外5%之违约年利率，而贷款人可宣布所有未偿还债务即时到期及应付，并行使贷款协议及适用法律所载之所有权利及补救措施。
截至2023年12月31日止年度，本公司录得与贷款协议有关的加权平均利率10. 4%的利息开支1，400，000元。截至2022年12月31日止年度，本公司录得与贷款协议有关的利息开支少于0. 1百万元。
截至2023年12月31日，已供资的定期贷款的未来本金债务付款及退出费如下（千）：
| | | | | |
| 2024 | $ | — | |
| 2025 | 4,767 | |
| 2026 | 5,233 | |
| 本金支付总额 | 10,000 | |
| 退场费 | 625 | |
| 递延利息 | 106 | |
| 本金支付总额和退出费 | 10,731 | |
| 减去：未摊销退场费 | (469) | |
| 减去：与权证相关的未摊销债务折扣 | (157) | |
| 减去：未摊销债务发行成本，包括融资手续费 | (244) | |
| 定期贷款，非流动贷款 | $ | 9,861 | |
9.资产购买和许可协议
本公司不时与第三方订立资产购买及许可协议。在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，公司签署了以下重要协议：
斯坦福大学许可协议
2019年12月6日，本公司与利兰·斯坦福初级大学(“斯坦福”)董事会签订了一项许可协议，涵盖四项指导精神病患者治疗的发明，其中一些由其他学术机构共同拥有，但根据斯坦福与其他机构之间的某些发明管理协议(“斯坦福许可协议”)由斯坦福独家管理。斯坦福许可协议随后于2020年5月和2023年12月进行了修订。
就经修订的Stanford许可协议而言，本公司根据与脑刺激、脑电波及功能性核磁共振相关的五个专利系列的若干专利权(“Stanford许可专利”)及与Stanford许可专利所涵盖的发明相关的若干技术(“Stanford许可技术”)，取得独家的全球专利使用费许可，以制造、制造、使用、销售、提供销售及进口许可产品，以供任何适应症使用。公司在斯坦福许可专利下的权利在2029年12月之前是独家的，到那时它将成为非独家的，其在斯坦福许可技术下的权利也是非独家的。在向斯坦福发出书面通知后，公司可随时终止斯坦福许可协议。斯坦福大学还可以在未治愈的实质性违反协议的情况下终止协议，包括未能实现与许可产品的开发和商业化相关的定义里程碑，以及某些其他指定的违反行为。
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作为获得这些许可权的部分对价，Alto象征性地支付了预付款，并象征性地向斯坦福大学偿还了与许可专利有关的先前专利诉讼费用。此外，Alto被要求从生效日期一周年起至协议期限内支付较低的五位数年度维护费。Alto还同意向斯坦福大学和其他发明人发行总计71,370股Alto的普通股，在完全稀释的基础上相当于Alto股本的1%。这些股票于2020年4月发行。作为额外的对价，本公司授予Stanford和其他发明人反稀释权利，据此本公司同意将这一集体股权所有权百分比保持在1%，直到本公司完成其初步的合格融资。与这一反稀释条款相关的是，Alto在2021年又向斯坦福大学和其他发明人发行了32,978股普通股。在A系列可转换优先股协议初步完成后，该协议符合这种有条件融资的定义，反稀释功能到期，没有发行额外的股票。
为了进一步考虑授予的权利，从公司首次商业销售特许产品开始，公司还将根据特许产品的净销售额支付非常低的个位数的年度赚取版税，但须按某些惯例减少。本公司还被要求根据进入适用的分许可的时间，向从本公司根据斯坦福许可的专利向其再许可权利的第三方收取的任何分许可对价的两位数百分比支付斯坦福大学的青少年至中下层。根据斯坦福许可协议，除与专利维护相关的费用外，本公司未来不向斯坦福或其他发明人支付任何里程碑式的付款义务。
根据斯坦福许可协议发行的股票的公允价值被确定为低于10万美元，这一金额在2019年被记录为研发费用。这些股份于2020年发行，以清偿应计负债，导致普通股增加和额外的实收资本。获得这一许可的成本是昂贵的，因为该许可与特定的临床前研究和开发活动有关，这些活动未来没有替代用途。由于许可证的收购是通过发行本公司普通股的股票达成的，因此这笔交易属于ASC主题718的范围，因为股权是用来交换货物的(许可证)。具体地说，该公司将许可证成本记录为基于非员工股份的付款，在授予日计算的普通股公允价值为每股0.56美元。普通股是按股权分类的。反稀释拨备的订立代表与未来流动性事件相关的业绩状况，该事件被认为不可能在2019年12月31日发生，因为它被认为不在本公司的控制范围之内。2021年，在满足业绩条件后，公司额外发行了32,978股，这导致了额外的费用以及普通股和名义金额的额外实收资本的相应增加。
赛诺菲许可协议
自2021年5月18日起，本公司与赛诺菲签署了一份协议，以获得独家的、全球性的、含版税的许可证，并有权根据赛诺菲与PDE 4抑制剂化合物（现称为ALTO—101）相关的某些专利权和专门知识授予分许可证，以使用、开发、生产、商业化或以其他方式开发ALTO—101和掺入ALTO—101的产品，用于所有人类治疗、预防和诊断用途。该公司还获得了全球非独家许可，可使用特定第三方授权给赛诺菲的某些专门知识，以开发仅针对帕金森病的授权产品。
为换取授予本公司的权利，本公司支付现金50万元，该现金于截至二零二一年十二月三十一日止年度计入综合经营报表及全面亏损的研发费用，原因是所收购的许可证并无其他未来用途。公司有义务在完成开发和监管批准里程碑后，向赛诺菲支付总额最高为中低两位数百万美元。如果公司获得一个或多个授权产品的监管批准，公司将欠赛诺菲某些商业里程碑付款，以实现所有授权产品的全球年度净销售额的指定水平，总额最高为1.02亿美元。此外，如果本公司根据专利授予分许可，并知道如何根据协议向本公司授权，本公司将被要求按分层百分比向赛诺菲支付分许可收入，范围从低至中两位数百分比到极低两位数百分比，并根据签署适用分许可协议的时间而减少。截至2023年或2022年12月31日止年度，并无支付或累计与本协议有关的额外里程碑。
在进一步考虑所授予的权利时，从公司首次商业销售特许产品开始，公司还将支付每年分层赚取的版税，范围从净销售额的中高个位数，
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特许产品，但须遵守某些惯例的扣减和惯例的版税下限。特许权使用费应按特许产品和国家支付，直至最迟发生以下时间：（a）在该国家涵盖该等特许产品的特许专利的最后一项有效权利要求到期，（b）在该国家对该等特许产品的任何监管独占权到期，及（c）该特许产品在该国家首次商业销售十周年。此外，如果公司使用由指定第三方授权给赛诺菲的指定专有技术来开发帕金森病的授权产品，则公司将被要求根据协议向赛诺菲支付的所有费用、里程碑付款和特许权使用费，以中间个位数百分比支付额外保费。
除非提前终止，否则与赛诺菲的许可协议将在上述特许权使用费期限届满时，在每个国家/地区的基础上，以及在最后一个已进行首次商业销售的许可产品的特许权使用费期限届满时，就整个协议失效。本公司或赛诺菲可在书面通知后终止赛诺菲协议，原因是另一方未治愈的实质性违约行为。赛诺菲还有权因公司破产或公司提起或以其他方式参与对任何许可专利的专利挑战而终止协议。公司可在事先书面通知赛诺菲的情况下，以任何理由终止协议。
Cerecor许可协议
自2021年5月28日起，该公司与Cerecor Inc.(n/k/a Avalo Treateutics，Inc.)达成了一项协议。(“Cerecor”)根据Cerecor拥有或控制的某些专利权和技术，有权授予与NR2B抑制剂化合物(现称为ALTO-202)相关的全球独家、收取版税的许可证，包括埃塞克斯化学股份公司或默克公司授予Cerecor的某些权利，用于研究、开发、制造、制造、使用、进口、提供和销售ALTO-202和含有ALTO-202的产品(“Cerecor许可产品”)，用于预防、诊断和/或治疗人类的所有疾病。
作为对授予本公司权利的交换，本公司支付了50万美元的现金，这笔款项在截至2021年12月31日的年度的研究和开发费用中记录在综合经营报表和全面亏损中，因为收购的许可证没有其他未来用途。公司有义务为每个Cerecor许可产品支付总计5910万美元的现金，如果公司在特定数量的适应症中实现了Cerecor许可产品的某些开发、监管批准和首次商业销售里程碑。如果该公司成功地将Cerecor授权产品商业化，它还将被要求为所有Cerecor授权产品向默克公司支付总额高达1,500万美元的销售里程碑，以实现所有Cerecor授权产品在全球范围内的某些特定水平的年总净销售额。在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度内，没有支付或累积与本协议相关的额外里程碑。
为了进一步考虑授予的权利，从公司首次商业销售许可产品开始，公司还将根据许可产品的净销售额支付总计高个位数的年度分级赚取特许权使用费。特许权使用费按每种产品的许可使用费和每个国家的使用费支付，直至涵盖此类许可产品的许可专利在该国的最后一项有效权利要求到期之时或此类许可产品在该国首次商业销售10年后为止。如果公司将配套诊断产品作为与授权产品相关的独立产品进行开发和商业化，公司将被要求在该配套诊断产品达到指定的净销售额水平后，向Cerecor支付一笔非常低的个位数百万美元的一次性里程碑付款。
与Cerecor的许可协议将在上述版税期限到期时终止。本公司或Cerecor可以在书面通知下终止Cerecor许可协议，原因是另一方的重大违约行为尚未治愈，或者如果另一方发生破产事件。本公司可在事先书面通知Cerecor后，以任何理由终止本协议。
Teva资产购买协议
自2021年10月4日起，公司与Teva制药工业有限公司签订协议，收购ALTO-203和特定相关化合物(“Teva收购化合物”)的专利、专有技术和其他权利，并承担与之相关的所有收购后债务。
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合并财务报表附注
为了换取授予本公司的权利，本公司支付了50万美元的现金，这笔款项在截至2021年12月31日的年度内计入综合经营报表和全面亏损，因为收购的许可证没有其他未来用途。该公司有义务在实现某些开发和监管批准里程碑时支付总计2700万美元的现金，并有义务为任何含有Teva收购化合物的产品实现某些分级销售里程碑支付总计3500万美元的现金。在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度内，没有支付或累积与本协议相关的额外里程碑。
特许权使用费按具体产品和国家/地区支付，直至(A)涵盖此类收购产品的收购专利的最后有效权利要求在该国到期，(B)新的化学实体数据和/或此类收购产品在该国的市场排他性到期，或(C)此类收购产品在该国首次商业销售之日起10周年。
Palisade资产购买协议
自2021年10月18日起，公司与Palisade Bio，Inc.(“Palisade”)达成协议，收购ALTO-100的所有专利、专有技术和其他权利。
为了换取授予本公司的权利，本公司支付了50万美元的现金，这笔款项在截至2021年12月31日的年度内计入综合经营报表和全面亏损，因为收购的许可证没有其他未来用途。该公司有义务在实现某些开发和监管批准里程碑时支付总计高达450万美元的现金。就本公司向第三方出售或许可在达到指定临床开发里程碑之前收购的资产中包括的任何专利、专有技术或其他权利而言，本公司将被要求向Palisade支付公司从该许可或出售中收到的任何代价的低两位数百分比，前提是根据Palisade协议，本公司将向Palisade支付的最高总代价不超过500万美元，包括预付款和所有潜在里程碑以及与交易相关的付款。在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度内，没有支付或累积与本协议相关的额外里程碑。
MedRx许可协议
2023年9月25日，公司与MedRx有限公司(“MedRx”)签订了联合开发和许可协议(“MedRx协议”)，根据该协议，公司获得了独家的、可再许可的全球许可，并有权根据与经皮给药有关的MedRx的某些专利权利和专有技术，再许可为所有治疗、预防和诊断用途开发(不包括任何临床前开发)、生产和商业化包含MedRx透皮贴剂技术和公司ALTO-101的经皮释放药物产品(“MedRx许可产品”)。本公司根据本公司拥有或控制的与ALTO-101有关的若干专利权及专有技术(包括根据赛诺菲协议获授权予本公司的若干专利及专有技术)向MedRx授予独家、可再许可的全球许可许可，只为根据MedRx协议及本公司与MedRx将订立的独立制造及供应协议为本公司进行MedRx许可产品的临床前开发及制造。在MedRx协议期限内，该公司同意不会直接或间接开发、制造或商业化任何含有与ALTO-101类似活性药物成分的透皮贴剂配方、在同一领域使用并贴上与MedRx许可产品相同适应症标签的任何药物产品(“MedRx竞争产品”)。MedRx同意，它不会直接或间接地开发用于中枢神经系统疾病的PDE4抑制剂药物的任何贴片配方或开发任何MedRx竞争产品，前提是如果某些指定的开发或首次商业销售里程碑在某些指定的日期之前没有实现，则MedRx有权导致对双方的非竞争限制失效。
根据MedRx协议，MedRx将单独负责进行MedRx许可产品的所有临床前开发，以支持IND和机构审查委员会的备案，本公司将单独负责获得MedRx许可产品的监管批准和随后的产品商业化所需的所有其他开发(包括非临床研究和临床研究)。本公司有义务在商业上使用
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合并财务报表附注
在本公司获得监管批准的下列每个国家/地区，合理努力将MedRx许可产品商业化：美国；至少两个德国、西班牙、法国、意大利或英国；以及一个中国或日本。
根据MedRx协议，本公司向MedRx支付了少于20万美元的预付费用，该费用在截至2023年12月31日的年度的研发费用和综合经营报表和全面亏损中记录，因为收购的许可证没有其他未来用途。
为了实现第一个MedRx许可产品的某些开发和第一个商业销售里程碑，公司需要向MedRx支付总计1,100万美元，以实现与第一个适应症相关的里程碑，并为该第一个MedRx许可产品或随后的MedRx许可产品每增加一个批准的不同适应症，在中期额外支付个位数百万美元。此外，如果所有这些销售门槛都达到了，公司将被要求根据规定的门槛支付MedRx销售里程碑，即所有特许产品的全球年净销售额合计最高可达1.1亿美元。从MedRx许可产品的首次商业销售开始，本公司还将有义务就所有MedRx许可产品的全球年净销售额向MedRx支付个位数的中位数特许权使用费，但须遵守某些惯例的减免和特许权使用费下限。版税将按MedRx许可产品逐个MedRx许可产品和逐个国家/地区支付，直至(A)涉及该MedRx许可产品的某些特定专利权在该国家/地区的最后有效权利主张期满，(B)该MedRx许可产品在该国家/地区的任何监管排他性到期，(C)指定的仿制药产品在该国家/地区首次获得批准引用该MedRx许可产品，以及(D)该MedRx许可产品在该国家/地区首次商业销售的十周年，或版税条款。
MedRx协议将针对每个国家/地区的每个MedRx许可产品在版税期限届满时到期，并就整个MedRx协议在已进行首次商业销售的最后一款MedRx许可产品的最后一个到期的版税期限届满时到期。本公司或MedRx均可在另一方重大违约未治愈或与该方破产事件相关的情况下，完全或逐个MedRx许可产品终止MedRx协议。此外，如果本公司或MedRx对另一方许可的任何专利提起或以其他方式参与专利挑战，该另一方可立即终止MedRx协议。本公司有权在特定事先书面通知MedRx后，以任何理由终止整个MedRx协议或以MedRx许可产品为基础终止MedRx协议，但终止的生效日期不得早于指定开发事件的完成日期。公司还有权在合理确定MedRx许可产品存在重大安全问题后，立即终止该MedRx许可产品的MedRx协议。在截至2023年12月31日的一年中，没有支付或应计与本协议相关的额外里程碑或特许权使用费。
10.以库存为基础的计划
公司董事会于2019年3月通过了《2019年股权激励计划》(经修订后的《2019年计划》)，规定根据股票期权、股票增值权、股票购买权、限制性股票协议以及授予公司关键员工、董事和顾问的长期业绩奖励，发行普通股。根据2019年计划最初授权发行的股票总数为2,030,972股。2022年4月，董事会批准将根据2019年计划授权发行的股票数量增加到4,078,285股。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，分别有251,450股和985,806股普通股根据2019年计划保留和可供发行。
股票期权
期权的有效期为10年，一般在四年内归属，一年后前25%的奖励归属，然后按月归属，但须连续服务。一旦行使购股权，股份将受本公司经修订及重述的公司注册证书条款的转让限制。
每个期权奖励的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计的，该模型涉及到某些主观假设的使用。这些假设和估计如下：
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合并财务报表附注
普通股公允价值。由于本公司普通股在首次公开招股前并未公开买卖，公允价值由董事会厘定，管理层及独立第三方估值公司编制的估值报告均有提供意见。
无风险利率。期权预期期限的无风险利率是基于授予时生效的美国国债收益率曲线。
预期期限。期权的预期期限代表期权预计未偿还的时间段。由于缺乏足够的数据，本公司以往的股票期权行使经验不能提供合理的基础来估计预期期限。本公司采用简化方法，利用期权的最终归属时间和合同期限的平均值来估计预期期限。
预期的波动性。由于本公司没有足够的交易历史来估计其普通股的波动率，预期波动率是通过采用行业同行的平均历史价格波动率来估计的，该行业同行由本公司所在行业中的几家上市公司组成，这些公司在与奖励的预期期限相当的期间内(如有可能)在规模、生命周期阶段或财务杠杆方面相似。
预期股息收益率。该公司从未宣布或支付过任何现金股利，目前也不打算在可预见的未来宣布或支付现金股利。因此，预期股息收益率为0%。
2023年和2022年期间授予的仅受基于服务的归属条件限制的期权的加权平均授予日期公允价值分别为每股4.85美元和5.39美元，这是基于以下加权平均假设：
| | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 |
| 行权价格 | $ | 5.82 | | | $ | 7.06 | |
| 普通股公允价值 | $ | 6.23 | | | $ | 7.06 | |
| 预期期限(以年为单位) | 6.0 | | 6.0 |
| 波动率 | 91.95 | % | | 91.9 | % |
| 无风险利率 | 3.83 | % | | 3.04 | % |
| 股息率 | 0 | % | | 0 | % |
下表概述与购股权有关的活动，仅受基于服务的归属条件所规限（以千美元计，每股金额除外）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加权—
平均值
锻炼
价格(美元) | | 加权—
平均值
剩余
合同
术语
(单位：年) | | 集料
固有的
价值(美元) |
| 截至2021年12月31日的未偿还债务 | 1,362,275 | | 1.58 | | | 8.45 | | 2,074 | |
| 授与 | 627,507 | | 7.06 | | | | | |
| 已锻炼 | (72,500) | | 0.58 | | | | | 267 | |
| 被没收并被取消 | (237,733) | | 1.55 | | | | | |
| 在2022年12月31日未偿还 | 1,679,549 | | 3.67 | | | 8.6 | | 4,307 | |
| 授与 | 1,584,623 | | 5.82 | | | | | |
| 已锻炼 | (68,491) | | 2.66 | | | | | 216 | |
| 被没收并被取消 | (317,295) | | 5.86 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | 2,878,386 | | 4.48 | | | 8.69 | | 7,794 | |
| 可于2023年12月31日行使 | 860,890 | | 2.29 | | | 7.28 | | 4,221 | |
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合并财务报表附注
截至2023年12月31日，约有840万美元的未确认股票补偿费用与这些基于服务的未归属股票期权有关，预计将在加权平均3.0年内确认。
性能选项奖
董事会向若干雇员及顾问授出购股权以购买普通股，该购股权于达成若干表现条件（例如完成未来融资事件或达成界定临床里程碑或结果）后归属（“表现奖励”）。截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司发行194，835项及202，329项表现奖励，行使价分别为每股5. 30元及7. 06元。绩效奖的合同期为十年。于截至2023年及2022年12月31日止年度授出的该等表现奖励的授出日期公平值总额分别为900万元及1. 1百万元。
截至2023年及2022年12月31日止年度，融资及临床里程碑均已达成，导致分别归属187，714股股份及210，197项绩效奖励，并分别确认90万美元及70万美元的股票薪酬开支。未归属的表现奖励仍符合资格归属，基于本公司于2023年12月31日被视为不太可能发生的首次公开募股完成，待董事会批准。截至2023年12月31日，仍有592，748项绩效奖励尚未行使，加权平均行使价为每股4.63美元，其中194，835项尚未归属。在满足业绩条件的情况下，公司预计将确认约90万美元的股票补偿费用。截至2023年12月31日，表现奖励的剩余合约年期为9. 0年。于2023年12月31日后，本公司完成首次公开发售，并符合表现条件（附注16）。
基于股票的薪酬费用
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，于随附综合经营报表及全面亏损确认的非现金股票补偿开支如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 2023 | | 2022 |
| 研发 | $ | 2,166 | | | $ | 1,527 | |
| 一般和行政 | 725 | | | 236 | |
| 基于股票的薪酬总支出 | $ | 2,891 | | | $ | 1,763 | |
限制性股票奖
于2020年6月，本公司向本公司首席执行官授出202，329股普通股的限制性股票奖励，授出日期每股公平值为0.58美元。限制性股票奖励在四年内归属，或在本公司控制权发生变化时归属，惟须继续受雇于本公司。倘控制权发生变动，未归属的限制性股票奖励将于紧接控制权变动前加速全部归属。本奖项没有任何基于性能的功能或市场条件。受限制股份奖励的公平值乃根据授出的受限制股份数目及本公司股份于授出日期的公平值厘定。本公司发行此奖励以换取现金所得款项约100万美元，该现金所得款项代表股份于授出日期的公平值，因此并无与此股权奖励相关的股票补偿开支。截至2023年12月31日及2022年12月31日，分别有21，075股及71，658股首席执行官未归属限制性股票已发行，每月归属至2024年6月。
11.每股亏损
每股普通股基本净亏损的计算方法是，归属于普通股股东的净亏损除以该期间已发行普通股加权平均股数。本公司未归属的限制性普通股不包括在每股亏损的确定中，直至奖励归属。每股普通股摊薄净亏损不包括本公司可转换优先股和认股权证的潜在影响，因为它们的影响将是反摊薄，由于本公司的净亏损。由于本公司于各呈列期间均录得净亏损，故每股普通股基本及摊薄净亏损相同。
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合并财务报表附注
以下尚未行使之潜在摊薄普通股等价物，因将其计入会产生反摊薄影响，故不计入呈列期间之每股摊薄净亏损计算：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 可转换优先股(如已转换) | 13,664,261 | | 7,285,629 |
| 优先股权证 | 245,256 | | 237,584 |
| 限制性普通股 | 21,075 | | 80,637 |
| 已发行和未偿还的股票期权 | 3,471,134 | | 2,077,462 |
| 总计 | 17,401,726 | | 9,681,312 |
12.所得税
所得税拨备
由于本公司过往已产生经营亏损，并就其递延税项资产净值维持全额估值拨备，故并无计提所得税拨备。2023年及2022年，本公司的净亏损绝大部分来自美国。
本公司所得税拨备（福利）的实际税率与美国联邦法定税率不同，具体如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 法定费率 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 扣除联邦税收优惠后的州税 | 6.2 | % | | 7.0 | % |
| 研发税收抵免 | 2.8 | % | | 3.6 | % |
| 更改估值免税额 | (30.3) | % | | (31.0) | % |
| 其他 | 0.3 | % | | (0.6 | %) |
| 所得税拨备(福利) | 0.0 | % | | 0.0 | % |
递延税项资产及估值津贴
递延税项资产反映经营亏损净额（“经营亏损”）的税务影响，以及就财务报告而言资产及负债账面值与就所得税而言所用金额之间的暂时差额。递延所得税资产最重要的项目来自公司的联邦NOL。
目录表
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合并财务报表附注
本公司递延税项资产（负债）的最重要组成部分如下（单位：千）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 10,570 | | | $ | 3,706 | |
| 基于股票的薪酬 | 319 | | | 125 | |
| 研发递延成本 | 9,019 | | | 5,973 | |
| 应计费用和其他，净额 | 1,085 | | | 787 | |
| 税收抵免结转 | 2,172 | | | 1,484 | |
| 递延税项资产总额 | 23,165 | | | 12,075 | |
| 减去：估值免税额 | (23,019) | | | (11,856) | |
| 递延税项净资产 | 146 | | | 219 | |
| 递延税项负债： | | | |
| 固定资产 | (146) | | | (219) | |
| 递延税金净额 | $ | — | | | $ | — | |
当递延税项资产很可能不会变现时，会提供估值拨备。由于NOL结转和其他递延税项资产未来实现税收优惠的不确定性，本公司已建立估值准备金，以抵消截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的递延税项总资产。在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，估值津贴分别增加了1120万美元和870万美元。
截至2023年12月31日，本公司的美国联邦NOL结转总额约为2,480万美元，州NOL结转总额约为6,660万美元，国外NOL结转总额约为230万美元，税收抵免结转金额为210万美元。国家NOL结转将于2039年开始到期，税收抵免结转将于2042年开始到期，其中30万美元的税收抵免结转没有到期。美国联邦和外国总NOL结转没有到期。
根据国内税法第382节，本公司所有权的某些重大变动可能会导致未来年度可能使用的NOL结转和税收结转的金额受到限制。由于以前发生或将来可能发生的所有权变更限制，根据1986年《国税法》第382节，NOL和税收抵免结转的使用可能受到实质性的年度限制。这些所有权变化可能会限制每年可分别用于抵消未来应税收入和税收的NOL和税收抵免结转金额。本公司尚未完成评估所有权是否发生变更或自成立以来是否发生多次所有权变更的研究。未来亦可能出现额外的所有权变动，包括本公司于2024年2月完成首次公开招股，这可能会导致对NOL结转和信贷的使用产生额外的限制。
审核报税表
该公司在美国联邦司法管辖区、各州和地方司法管辖区以及一个外国税务管辖区缴纳所得税。由于未使用的NOL和研发抵免的结转，公司从成立到2023年的纳税年度将受到美国、州和外国税务当局的审查。该公司目前没有在任何税务管辖区接受审查。
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13.普通股、可转换优先股及优先股权证
截至2023年12月31日，可转换优先股包括以下内容(千美元，每股金额除外)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 共享类 | | 股票
授权 | | 股票
已发布，并
杰出的 | | 发行
单价
分享 | | 携带
价值 | | 清算
偏好 |
| 优先选择系列种子 | | 3,708,682 | | 3,708,682 | | $ | 2.0822 | | | $ | 7,674 | | | $ | 7,722 | |
| 首选A系列 | | 7,250,992 | | 6,785,075 | | $ | 4.6996 | | | 30,489 | | | 31,887 | |
| 首选B系列 | | 9,876,955 | | 9,876,955 | | $ | 6.0000 | | | 58,918 | | | 62,095 | |
| 首选C系列 | | 10,674,967 | | 9,547,802 | | $ | 4.7132 | | | 44,396 | | | 45,000 | |
| 总计 | | 31,511,596 | | 29,918,514 | | | | $ | 141,477 | | | $ | 146,704 | |
于2022年12月31日，可换股优先股包括以下（以千美元计，每股金额除外）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 共享类 | | 股票
授权 | | 股票
已发布，并
杰出的 | | 发行
单价
分享 | | 携带
价值 | | 清算
偏好 |
| 优先选择系列种子 | | 3,708,682 | | 3,708,682 | | $ | 2.0822 | | | $ | 7,674 | | | $ | 7,722 | |
| 首选A系列 | | 7,337,133 | | 6,785,075 | | $ | 4.6996 | | | 30,489 | | | 31,887 | |
| 首选B系列 | | 10,651,260 | | 5,710,288 | | $ | 6.0000 | | | 34,072 | | | 34,262 | |
| 总计 | | 21,697,075 | | 16,204,045 | | | | $ | 72,235 | | | $ | 73,871 | |
系列种子优先股
于二零一九年九月十三日，本公司与多名投资者订立购买协议（经修订），以定向配售3，708，682股Series Seed优先股。系列种子优先股以每股2.0822美元的价格出售，总收益为770万美元。该等股份于二零一九年底至二零二零年初期间于多个日期以相同每股价格发行。
A系列优先股
于二零二一年五月三日，本公司与多名投资者订立购买协议（“A系列购买协议”），以私募配售6，785，075股A系列优先股。A系列优先股以每股4.6996美元的价格出售，总收益为3190万美元。该等股份于二零二一年五月三日起至二零二一年八月二日止的多个日期以相同的每股价格发行。
B系列优先股
于2022年4月6日，本公司与多名投资者（包括A系列购买协议的一名主要投资者）订立购买协议（经修订），以私募配售3，512，787股B系列优先股。B系列优先股以每股6美元的价格出售，总收益为2110万美元。于B系列优先股首次收市后，于二零二二年全年进行额外收市，导致以每股相同价格出售额外2，197，501股B系列优先股，所得款项总额为13，200，000美元。于2023年1月，本公司向一名新投资者出售4，166，667股B系列优先股，所得款项总额为25，000，000美元。
目录表
Alto Neuroscience公司和附属
合并财务报表附注
2023年1月，董事会批准将本公司B系列优先股的已发行及流通股以1. 1156分的远期股份拆股，并对现有换股比率以及尚未行使的K2认股权证的行使价进行比例调整。因此，财务报表中列报的所有期间的所有B系列股份和每股金额已在适用的情况下追溯调整，以反映这种股票分割和优先股转换比率的调整。
C系列优先股
于二零二三年十一月二十日，本公司订立购买协议（“C系列购买协议”），据此，本公司以每股4. 7132元的价格出售9，547，802股C系列可换股优先股，所得款项总额为45，000，000元。参与C系列购买协议的大部分投资者为新投资者。
随着C系列购买协议的完成，董事会授权将普通股的授权股份数量增加至52，000，000股。
优先股条款
分红
种子系列优先股、A系列优先股、B系列优先股和C系列优先股的持有人（统称为“优先股”）有权在向普通股持有人宣布或支付任何股息之前，按同等权利收取非累积股息，并根据股票分割、股息、重新分类或类似事项进行调整，倘董事会宣布，则每年按每股原发行价之8%之息率厘定。董事会自成立以来并无宣派或派付任何股息。
清算优先权
在本公司发生任何自愿或非自愿清算、解散或清盘的情况下，C系列优先股持有人有权优先于B系列、A系列和种子系列优先股和普通股，相等于（i）其原发行价加任何已宣派及未付股息或（ii）在紧接该事件发生之前，如果C系列优先股的所有股份都转换为普通股，则应支付的每股金额。倘于该等事件发生时，将予C系列优先股持有人分配的资产及资金不足以向该等持有人支付款项，则本公司合法可供分配的全部资产及资金将按比例分配给C系列优先股持有人。在向C系列优先股持有人全额付款后，B系列优先股持有人有权优先于A系列优先股和种子优先股和普通股，相等于（i）其原发行价加任何已宣派及未付股息或（ii）如果B系列优先股的所有股份在紧接该事件发生前转换为普通股，则应支付的每股金额。在向B系列优先股持有人全额付款后，A系列优先股持有人有权优先于种子系列优先股和普通股持有人，相等于（i）其原发行价加任何已宣派及未付股息或（ii）如果所有A系列优先股股份在紧接该事件发生前转换为普通股，则应支付的每股金额。在向A系列优先股持有人全额付款后，系列种子优先股持有人有权优先于普通股持有人，相等于（i）其原发行价加任何已宣派及未付股息或（ii）该等金额为在紧接该事件发生前，如果Series Seed优先股的所有股份被转换为普通股，则本应支付的每股金额。本公司所有未支付予优先股股份持有人的合法可用资产，应根据每名普通股股份持有人持有的股份数目按比例分配给普通股股份持有人。
转换
在持有人的选择下，每股优先股可转换为缴足和不征税的普通股，其方法是将原发行价除以生效时间的转换价，但须受股票分割、股票股息和稀释的影响。每一股优先股自动转换为股份数
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（i）在公开发行中出售普通股股份的结束，导致至少5000万美元的总收益和每股至少13.64美元的股价时，（如有任何股票股息、股票分割、合并或其他类似的资本重组，可作适当调整），（ii）紧接SPAC交易完成之前，合并后的公司在SPAC交易完成后持有至少5000万美元的无限制现金，或（iii）至少多数已发行优先股股份的同意，作为单一类别并按已转换基准共同投票。于2023年12月31日后，本公司完成首次公开募股，所有已发行优先股已转换为本公司普通股股份（附注16）。
投票权
每名优先股持有人有权获得相当于每股优先股股份在股东投票或同意的记录日期可转换为普通股股份的数量的投票数，除非法律或公司修订和重述的注册证书的其他规定另有要求，并拥有与普通股股东相同的表决权和权力。C系列优先股的记录持有人，独家和作为一个单独类别，有权选举一名董事。B系列优先股的记录持有人，独家和作为一个单独类别，有权选举三名董事进入董事会。A系列优先股的记录持有人，独家和作为一个单独类别，有权选举一名董事进入董事会。普通股记录持有人，单独和作为一个单独类别，有权选举三名董事进入董事会。优先股和普通股股份的记录持有人，作为单一类别和在转换为普通股的基础上共同投票，有权选举剩余的董事。于2023年12月31日之后，本公司完成首次公开募股，且由于本公司的优先股已转换为普通股，故优先股应占的所有投票权已届满（附注16）。
保护条款
优先股持有人拥有本公司修订和重订的注册证书中规定的某些保护条款。只要至少有2，991，851股优先股尚未发行，本公司在未获得当时发行优先股多数持有人（作为独立类别投票）的批准下，不得采取任何行动，其中包括：（i）修订、更改或废除优先股的任何权力、优先权或权利；（ii）增加或减少优先股或普通股的授权股份数量；（iii）购买或赎回普通股；或（iv）宣布或支付普通股的任何股息或分派。
优先股权证
A系列优先股权证
于二零二一年五月，就A系列优先股协议的完成而言，本公司向A系列主要投资者发行认股权证，以按每股4. 6996元（“行使价”）的价格购买合共465，917股A系列优先股（“A系列优先股认股权证”）。A系列优先股认股权证到期，倘未提早行使，则将于（i）视为清盘事件结束之最早发生时自动净行使；（ii）在公开发售中出售普通股股份的结束，导致至少7500万美元的总收益和每股至少15.68美元的股价（行使价的一点五倍，经附注16所述反向股份拆股调整）；（iii）紧接SPAC交易完成前，合并后的公司在紧接SPAC交易完成后持有至少7500万美元的无限制现金；或（iv）二零二六年五月三日。本公司于2024年2月以每股16. 0美元完成首次公开募股，导致A系列优先股认股权证的净行使，见附注16。
本公司确定A系列优先股认股权证于发行日期的估计公允价值为120万美元，该公允价值是使用加权结果得出的，类似于概率加权预期回报法，并涉及使用两种期权定价方法。具体而言，本公司考虑了以下两种情况的可能性：（1）A系列优先股认股权证持有至合资格首次公开募股发生的情况；及（2）A系列优先股认股权证持有至到期日的情况。当需要考虑几种不同的退出方案时，通常认为该方法适合使用。于二零二一年发行的A系列优先股认股权证的模型所用的重大假设包括A系列优先股的公允价值、预期年期介乎2. 9至5. 0年（视乎概率加权情况而定）、无风险
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利率为0.8%，预期波动率为95%。本公司使用与发行日期相近的相同方法及假设重新计量A系列优先股认股权证于二零二一年十二月三十一日的公平值。截至2023年12月31日，本公司重新计量A系列优先股认股权证的公允价值，并采用因当时市况而并非首次公开募股的退出方案。重大假设包括预期年期3. 3年、无风险利率4. 0%及预期波动率100%。于2023年12月31日，重大假设包括预期年期为2年、无风险利率为4. 5%及预期波动率为99%。于2023年12月31日及2022年12月31日，A系列优先股认股权证的重新计量公允价值分别为120万美元及170万美元，导致非现金收益50万美元及非现金支出40万美元，该等非现金收益及非现金支出记录于截至12月31日止年度的综合经营报表及全面亏损中，分别是2023年和2022年。
A系列优先股认股权证最多可行使（i）本公司发行其任何普通股或优先股时，或收购SPAC在合资格SPAC交易中发行其任何普通股或股本时，每股价格等于或大于2.5倍（2.5x）行使价，及（ii）在本公司发行其任何普通股或优先股时，股票或收购SPAC在符合条件的SPAC交易中发行其任何普通股或股本，在每种情况下，每股价格等于或大于行使价的三倍半（3.5x）。
于2023年12月31日之后，本公司完成首次公开募股，所有尚未行使的A系列优先股认股权证均获净行使并转换为本公司普通股股份（附注16）。
K2授权
于2022年12月，就贷款协议的完成，本公司向股东发出认股权证，以购买若干本公司B系列可换股优先股股份，或按股东选择购买下一轮股份（“K2认股权证”）。于认股权证获行使时可予发行之可换股优先股股份数目相等于（a）（i）0. 0375乘以（ii）根据贷款协议实际供资之定期贷款本金总额，再除以（b）当时有效之认股权证价格。截至2022年12月31日，若B系列优先股获行使，行使价为每股6. 00美元，将导致发行合共62，500股B系列优先股。于二零二三年十一月出售及发行符合下一轮股票合资格融资定义的C系列优先股认股权证后，认股权证的行使价为每股4. 7132美元，将导致发行合共79，564股C系列优先股股份。
K2认股权证自贷款协议发出日期（即2032年12月16日）起计满10年。本公司有条件有责任于获得第二批、第三批及第四批定期贷款融资后，发行固定数目198，911股股份的额外认股权证（“额外认股权证”），假设认股权证可就系列C优先股行使。发行额外认股权证之或然责任不符合衍生工具范围例外或权益分类标准，并入账列作衍生工具负债。本公司厘定或然可发行额外认股权证于发行日期及截至二零二三年十二月三十一日的公平值均为最低限额。K2认股权证可自发行时起全部或部分行使。根据贷款协议的条款，本公司可能获得剩余2500万美元信贷融资中的1000万美元。此外，公司于2024年2月完成首次公开募股，K2认股权证转换为认股权证，以购买相应数量的公司普通股股份。
本公司确定K2认股权证于发行日期的估计公平值为20万美元，并采用了由于当时市场条件而非首次公开募股的退出方案。于2022年12月31日，重大假设包括预期年期3. 3年、无风险利率4. 0%及预期波动率100%。由于时间过得非常短，K2认股权证的公平值于发行日期至二零二二年十二月三十一日期间并无变动。于2023年12月31日，重大假设包括预期年期为2年、无风险利率为4. 5%及预期波动率为99%。
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下表概述截至2023年及2022年12月31日止年度优先股权证负债（第三级经常性公平值计量）的公平值变动（以千计）：
| | | | | |
| 优先股
认股权证责任 |
| 2021年12月31日的余额 | $ | 1,299 | |
| 发行K2认股权证 | 209 | |
| 锻炼 | — | |
| 期满 | — | |
| 公允价值变动 | 369 | |
| 2022年12月31日的余额 | 1,877 | |
| 发行 | — | |
| 锻炼 | — | |
| 期满 | — | |
| 公允价值变动 | (525) | |
| 2023年12月31日的余额 | $ | 1,352 | |
普通股
截至2023年、2023年和2022年12月31日，公司分别拥有52,000,000股和36,200,000股法定普通股，每股面值0.0001美元，其中合法发行和发行的普通股分别为3,832,134股和3,763,644股。
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司已预留普通股，按折算后的基础进行发行，具体如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 系列种子优先股 | 1,667,488 | | 1,667,488 |
| A系列优先股 | 3,050,691 | | 3,050,691 |
| B系列优先股 | 4,653,206 | | 2,567,450 |
| C系列优先股 | 4,292,876 | | — |
| A系列优先股权证 | 209,483 | | 209,483 |
| K2授权 | 35,773 | | 28,101 |
| 已发行和未偿还的股票期权 | 3,471,134 | | 2,077,462 |
| 可供未来授予的股票期权 | 251,450 | | 985,806 |
| 总计 | 17,632,101 | | 10,586,481 |
14.承付款和或有事项
本公司不时因正常业务进行而受到诉讼、调查及索偿。截至2023年12月31日，本公司并无重大未决或威胁诉讼。
在正常业务过程中，公司与员工、许可人、供应商和服务提供商签订包含各种赔偿的合同。此外，本公司赔偿其董事和管理人员谁是，或曾经，应本公司的要求，以这种身份服务。截至2023年12月31日，该公司在这些安排下的最大风险敞口未知。本公司预计不会确认与该等安排有关的任何重大亏损。
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15.退休计划
本公司已为雇员的利益设立界定供款401（k）计划（“401（k）计划”）。本公司所有全职雇员均符合资格参与401（k）计划，该计划允许雇员作出自愿供款，上限为国内税收法所允许的美元限额。自2022年1月起，401（k）计划亦规定公司所界定的配对供款，最多为雇员合资格年度薪酬的3%。截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司分别录得20万美元及20万美元的相应供款。
16.后续活动
2024年1月反向股票拆分
2024年1月，董事会批准了本公司已发行和流通股普通股的1比2.2241反向股票拆分，以及根据其2019年股权激励计划购买普通股的期权。反向股票拆分减少了公司已发行和发行在外普通股的股份数量，以及保留和可供未来发行的股份数量以及根据其2019年股权激励计划购买普通股的相关未行使期权，并导致调整了公司的系列种子可转换优先股，系列A可转换优先股，系列B可转换优先股，及C系列可转换优先股，以说明该系列可转换优先股转换为普通股时的反向股票分割。因此，所有提及的系列种子可转换优先股，系列A可转换优先股，系列B可转换优先股，系列C可转换优先股转换比率，转换股份和每股金额，转换后股份和每股金额，以及普通股期权，每股普通股期权，普通股和每股普通股金额，在该等综合财务报表及随附附注中，已追溯调整，以反映反向股票分割和反向股票分割对各自系列种子可转换优先股、系列A可转换优先股、系列B可转换优先股的影响，和系列C可转换优先股的转换比率，每个系列可转换优先股。反向股票拆分并不影响每股面值。
CRM资助开发ALTO—100治疗双相抑郁症
2024年1月25日，加州再生医学研究所（CIRM）举行了一次会议，以确定有关公司提交的资助申请的资金建议，以支持ALTO—100在双相抑郁患者中的2b期临床试验，该临床试验由相同的认知生物标志物定义，用于MDD患者的ALTO—100 2b期试验中患者表征。在会议上，CRIM申请审查委员会批准了1500万美元的资助，以支持拟议的临床试验。截至2024年1月25日，该补助金已获CRM批准，但须待最后确定并接受必要的补助金条款和条件。因此，赠款的供资时间尚未最后确定。如果条款和条件被最终确定并接受，并且赠款获得资金，公司打算在患有双相抑郁症的患者中进行一项200名患者的2b期试验，其特征是与正在进行的ALTO—100 2b期试验中用于MDD患者的相同认知生物标志物。
首次公开募股
于2024年2月6日，本公司完成其普通股的首次公开募股，据此，本公司以每股16.00美元的价格向公众发行并出售9，246，000股普通股，其中包括承销商完全行使其购买1，206，000股额外股份的选择权。扣除承销折扣及佣金1030万元及发行开支约450万元后，首次公开发售所得款项净额总额（包括超额配售所得款项）约为133.1百万元。首次公开募股完成后，Series Seed、Series A、Series B及Series C可换股优先股的所有流通股转换为合共13，664，261股普通股。此外，所有尚未发行的A系列优先股权证的持有人净行使其购买公司普通股股份的权利，导致在IPO完成时发行了72，631股普通股。在IPO结束后，公司提交了一份
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与特拉华州国务秘书签署了修订和重述的公司注册证书，并采纳了修订和重述的细则，这两项细则在IPO结束前立即生效。
采用股权激励计划及员工购股计划
2024年1月，董事会采纳并获本公司股东批准2024年股权激励计划（“2024年计划”），该计划于执行与首次公开募股有关的承销协议时生效。根据2024年计划，本公司可向雇员（包括任何母公司或子公司的雇员）授出激励性股票期权，并向雇员、董事和顾问（包括本公司附属公司的雇员和顾问）授出非法定股票期权、股票增值权、注册会计师、限制性股票单位奖励、业绩奖励和其他形式的股票奖励。2024年计划是2019年计划的后续。根据2024年计划，共批准2，000，000股普通股初步预留供发行。此外，根据2024年计划预留发行的公司普通股股份数量将于每个历年的1月1日自动增加，从2025年1月1日开始，并持续到2034年1月1日，金额等于每次自动增加日期前一个日历月的最后一天公司普通股发行在外股份总数的5%，或董事会决定的较少股份数目。
于2024年1月，董事会采纳并获本公司股东批准2024年员工购股计划（“购股计划”），该计划于签署与首次公开发售有关的承销协议后生效。共有250，000股普通股被批准初步保留根据ESPP发行。此外，根据ESPP保留发行的普通股股票数量将于每个历年的1月1日自动增加，从2025年1月1日开始，并持续到2034年1月1日，（1）本公司股份总数的1%（以较低者为准），在自动增加日期之前的日历月的最后一天发行在外的普通股，和（2）750，000股；但管理局可在任何该等增加日期前，决定该等增加将少于第（1）及（2）条所列的款额。
股权补助金
于2024年2月及3月，本公司授出购股权，以加权平均行使价15. 36美元购买110万股普通股，预期将于4年内归属，以及05万股受限制股票单位，预期将于2年内归属。
第九项会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序。
信息披露控制和程序的评估
我们维持“披露控制和程序”，如1934年《证券交易法》（经修订）或《交易法》下的规则13a—15（e）和15d—15（e）所定义，旨在确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到（1）记录、处理、汇总和报告，（2）累积并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时决定所需的披露。截至2023年12月31日止期间，我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下评估了我们的披露控制和程序（定义见交易法第13a—15（e）条和第15d—15（e）条）的有效性。根据该评估，我们的首席执行官及首席财务官认为，截至该日，我们的披露监控及程序在合理保证水平下有效。
财务报告内部控制的变化
截至2023年12月31日止季度，我们对财务报告的内部控制并无发生重大影响或合理可能对我们对财务报告的内部控制产生重大影响的变动。
对控制和程序有效性的限制
在设计及评估我们的披露监控及程序时，管理层认识到，任何监控及程序，无论设计及运作如何妥善，均只能为达致预期监控目标提供合理保证。由于所有控制系统固有的局限性，任何控制措施的评估都不能绝对保证公司内部的所有控制问题和欺诈事件（如果有的话）都已被发现。任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，无法保证任何设计在所有潜在未来条件下都能成功实现其既定目标。随着时间的推移，控制措施可能会因条件的变化而变得不足，或遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于成本效益高的控制制度固有的局限性，可能会发生因错误或欺诈而导致的错报，而未被发现。
管理层关于财务报告内部控制的报告
由于美国证券交易委员会规则为新上市公司设立了过渡期，本年度报告不包括管理层对财务报告内部控制的评估报告，也不包括我所独立注册会计师事务所的认证报告。
项目9B。其他信息。
没有。
项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。
不适用。
第三部分
项目10.董事、行政人员和公司治理
下表列出了截至2024年3月1日我们现任高管、董事和某些关键员工的信息。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 年龄 | | 职位 |
| 行政人员 | | | | |
| Amit Etkin，医学博士，博士 | | 47 | | 首席执行官兼董事会主席总裁 |
| 尼古拉斯·史密斯 | | 35 | | 首席财务官 |
| 亚当·萨维茨，医学博士，博士 | | 58 | | 首席医疗官 |
| | | | |
| 非雇员董事 | | | | |
陈宝宇博士（3） | | 43 | | 董事 |
克里斯托弗·尼克松·考克斯（1）（2） | | 44 | | 董事 |
（1）（2） | | 65 | | 董事 |
Husseini Manji，医学博士（3） | | 65 | | 董事 |
Maha Radhakrishnan，医学博士（3）（4） | | 54 | | 董事 |
（1）（2） | | 66 | | 董事 |
(1)审计委员会成员。
(2)薪酬和管理发展委员会成员。
(3)提名和公司治理委员会成员。根据Maha Radhakrishnan的任命，医学博士。作为董事会成员，Radhakrishnan博士于2024年3月8日取代York女士担任提名和公司治理委员会成员。
(4)Radhakrishnan博士自2024年3月8日起被任命为董事会成员以及提名和公司治理委员会成员。
行政人员
Amit Etkin医学博士博士是我们的创始人，自2019年3月起担任我们的首席执行官和董事会主席，并自2023年11月起担任我们的总裁。在成立Alto之前，Etkin博士曾担任斯坦福大学医学院精神病学和行为科学教授，自2010年7月以来，他担任多个领导职务。作为一名终身教授，Etkin博士成为精神疾病及其治疗神经科学的国际领导者。Etkin博士在斯坦福大学完成了精神病学培训，并获得了医学博士学位。和博士哥伦比亚大学神经生物学硕士学位哥伦比亚大学的神经生物学专业，以及学士学位麻省理工学院的生物学专业。我们的董事会认为，Etkin博士作为我们的创始人和首席执行官的经验，以及他在神经科学领域的专业知识，使他有资格在我们的董事会任职。
Nicholas Smith自2022年11月起担任我们的首席财务官，并自2021年9月起担任我们的首席业务官。史密斯先生亦于2023年7月至2023年10月期间担任董事会成员。在加入我们之前，史密斯先生在Aptinyx Inc.担任过各种角色，2017年3月至2021年9月，包括2021年3月至2021年9月负责投资者关系和企业发展的副总裁、2019年3月至2021年3月负责企业发展和投资者关系的高级总监以及2017年3月至2019年3月负责企业发展的总监。史密斯先生获得了学士学位。我是北中央学院的会计和金融专业。
亚当·萨维茨医学博士博士自2021年7月起担任首席医疗官。在加入我们之前，Savitz博士于2011年5月至2021年6月在制药公司Janssen Research and Development，LLC担任多个职位，最近一次担任临床研究高级总监，任期为2017年7月至2021年6月。2020年至2021年，彼担任情绪障碍疾病领域Strongia临床策略负责人。萨维茨博士完成了精神病学培训，并在马萨诸塞州总医院任职。2001年至2011年，他曾担任威尔康奈尔医学院精神病学系的全职教员，包括住院精神病学单位主任。他获得了医学博士学位。和博士在洛杉矶加州大学分子生物学和学士学位/ M.S.耶鲁大学的分子生物物理学和生物化学
非雇员董事
陈宝玉(Jeff)博士自2022年4月以来一直担任我们的董事会成员。自2018年4月以来，陈博士一直在投资咨询公司Alkeon Capital Management担任董事经理，同时也是医疗保健部门的负责人。陈博士曾在2014年3月至2018年3月期间在投资银行考恩公司担任生物技术股权研究部副总裁。陈博士在约翰·霍普金斯大学医学院获得细胞分子医学和神经科学博士学位，在宾夕法尼亚州立大学获得生命科学-化学学士学位。我们的董事会相信，陈博士作为一名投资专业人士在生物技术公司方面的经验使他有资格在我们的董事会任职。
克里斯托弗·尼克松·考克斯自2022年4月以来一直担任我们的董事会成员。自2021年12月以来，考克斯一直担任私募股权公司LightSwitch Capital的首席执行官。此外，考克斯先生自2022年11月以来一直担任碳抵消开发商Argali Carbon Corporation的首席执行官，并自2023年10月以来一直担任BioSource Feed Corporation的首席执行官。从2018年12月到2020年3月，考克斯先生担任上市资产管理公司Brightsphere，Inc.的副董事长。自2006年10月以来，考克斯先生一直担任金融服务公司OC Global Partners LLC的管理合伙人和联合创始人。在此之前，考克斯先生于2004年至2006年在Weil，Gotshal&Manges LLP律师事务所担任公司合伙人。考克斯先生拥有纽约大学法学院的法学博士学位、纽约大学斯特恩学院的金融学证书和普林斯顿大学的政治学学士学位。我们的董事会相信，考克斯先生的金融专业知识和投资经验使他有资格在我们的董事会任职。
安德鲁·德雷福斯自2023年10月以来一直担任我们的董事会成员。2005年8月至2022年12月，Dreyfus先生在健康保险公司马萨诸塞州蓝十字蓝盾公司担任越来越多的职责，最近的职务是2010年9月至2022年12月担任总裁和首席执行官。德雷福斯自2016年4月以来一直担任制药公司Ironwood PharmPharmtics，Inc.的董事会成员，并在多个非营利性组织的董事会和顾问委员会任职。德雷福斯先生获得了康涅狄格大学的英语学士学位。我们的董事会认为，德雷福斯先生在医疗保健行业的广泛领导经验以及他作为董事上市公司的服务使他有资格担任我们的董事会成员。
Husseini Manji医学博士自2024年2月以来一直担任我们的董事会成员。自2023年5月以来，曼吉博士一直担任英国政府精神健康使命的联合主席。曼吉博士自2021年6月以来一直在牛津大学担任教授，自2006年7月以来一直担任杜克大学医学院的客座教授。曼吉博士曾在2020年7月至2022年7月期间担任强生制药公司心理科学全球负责人。2008年6月至2020年7月，曼吉曾在强生制药公司的扬森制药公司担任神经科学全球治疗主管。曼吉博士拥有不列颠哥伦比亚大学的医学博士学位和不列颠哥伦比亚大学的生物化学学士学位。Manji博士从加拿大皇家内科和外科学院获得加拿大皇家内科医学院院士称号。我们的董事会相信，Manji博士在神经科学领域的专业知识和经验使他有资格在我们的董事会任职。
Maha Radhakrishnan医学博士自2024年3月以来一直担任我们的董事会成员。2020年1月至2024年3月，拉达克里希南博士担任全球生物技术公司生物遗传集团高级副总裁集团兼首席医疗官。此前，拉达克里希南博士于2018年10月至2020年1月在专注于人类健康的全球生物制药公司赛诺菲公司担任高级副总裁和医疗初级保健业务部全球负责人。2016年11月至2018年9月，拉达克里希南博士担任Bioverativ Inc.全球医疗部负责人高级副总裁。Radhakrishnan博士获得俄罗斯人民友谊大学俄语医学博士和硕士学位。我们的董事会相信，Radhakrishnan博士通过产品开发和商业化监督不同治疗领域的战略组合以及监督全球医疗战略和运营的专业知识和经验，使她有资格在我们的董事会任职。
格威尔·约克自2021年9月以来一直担任我们的董事会成员。1994年至2017年，约克担任她与人共同创立的风险融资公司灯塔资本合伙公司董事的创始董事。约克女士目前是在布鲁塞尔泛欧交易所上市的比利时投资公司Sofina SA的董事会成员，以及各种医疗和非营利组织的董事会成员。约克女士拥有哈佛商学院的工商管理硕士学位和哈佛大学的城市与发展经济学学士学位。我们的董事会相信，York女士在LighTower Capital的投资经验、金融专业知识以及为早期医疗保健和技术公司提供咨询的历史，使她有资格担任我们的董事会成员。
家庭关系
我们的任何董事或高管之间都没有家族关系。
董事独立自主
董事会已检讨董事的独立性，并考虑是否有董事会认为会干扰董事会成员在履行董事会成员职责时作出独立判断的关系。根据每位董事要求并提供的有关该等董事的背景、就业和关系（包括家庭关系）的信息，我们的董事会已确定代表我们七名董事中的六名的Cox先生、Dreyfus先生、York女士、Chen博士、Manji博士和Radhakrishnan博士为纽约证券交易所上市标准所定义的“独立董事”。在作出该等决定时，董事会已考虑各董事与本公司现时及过往的关系，以及董事会认为与厘定彼等独立性有关的所有其他事实及情况，包括各非雇员董事实益拥有本公司股本及上文“若干关连人士交易”一节所述交易。我们的董事会已决定，Etkin博士，凭借其作为首席执行官的角色，根据SEC现行规则和条例以及纽约证券交易所的上市标准，不是独立董事。
董事会领导结构
Etkin博士，我们的创始人，总裁和首席执行官，是我们的董事会主席。我们的董事会相信，合并首席执行官和董事会主席的职位有助于确保董事会和管理层本着共同的目标行事。我们的董事会还认为，董事会主席对我们公司有着广泛的历史和知识是有利的（就像Etkin博士的情况一样）。
由于Etkin博士并非独立董事，董事会已委任Cox先生担任首席独立董事。董事会常务副主席的职责包括但不限于：主持董事会主席缺席的所有董事会会议，包括任何独立董事的执行会议；召集独立董事会议或单独会议；批准董事会会议日程和议程；担任独立董事与首席执行官及董事会主席之间的联络人；并在适当时与主要股东或其他选民会面或以其他方式沟通。我们的企业管治指引为我们的董事会提供灵活性，以便日后在其认为适当的情况下修改我们的领导架构。
此外，我们董事会的每个委员会都有一个单独的主席。预期各委员会主席将定期向董事会报告其委员会在履行其各自章程中详述的职责方面的活动，或在情况下指明任何不足之处。
审计委员会和财务专家
我们的审计委员会由考克斯先生、德雷福斯先生和约克女士组成，约克女士担任审计委员会主席。我们的董事会已经确定，这些人中的每一个人都符合SEC现行规则和条例以及纽约证券交易所上市标准的独立性要求。我们的审计委员会的每一位成员都可以阅读和理解基本财务报表，符合纽约证券交易所审计委员会的要求。此外，我们的董事会已确定考克斯先生和约克女士各自有资格作为SEC法规意义内的“审计委员会财务专家”。在作出这些决定时，审计委员会审查了审计委员会每一名成员的经验范围以及他们以前和/或目前的雇用性质。
审核委员会之主要职责包括（其中包括）：
·帮助我们的董事会监督我们的公司会计和财务报告流程；
·管理合格事务所的选择、聘用、资格、独立性和绩效，以作为独立注册会计师事务所审计我们的财务报表；
·与独立注册会计师事务所讨论审计的范围和结果，并与管理层和独立会计师一起审查我们的中期和年终经营业绩；
·制定程序，让员工匿名提交对有问题的会计或审计事项的担忧；
·审查关联人交易；
·获取并审查独立注册会计师事务所的报告，该报告描述了其内部质量控制程序、此类程序中的任何重大问题以及在适用法律要求时为处理此类问题而采取的任何步骤；
·批准或在允许的情况下预先批准由独立注册会计师事务所提供的审计和允许的非审计服务。
审计委员会根据书面章程运作，该章程可在我们网站www.example.com的投资者部分向我们的股东提供，该章程符合SEC的适用规则和条例以及纽约证券交易所的上市标准。
薪酬和管理发展委员会
我们的薪酬和管理发展委员会由考克斯先生、德雷福斯先生和约克女士组成，考克斯先生担任薪酬和管理发展委员会主席。我们的董事会已确定，根据纽约证券交易所的上市标准，薪酬和管理发展委员会的每一位成员均为独立人士，并符合根据《交易法》颁布的规则16b—3所界定的“非雇员董事”的资格。
薪酬和管理发展委员会的主要职责包括（除其他外）：
·审查和批准（或在适用时，向董事会建议）我们首席执行官和其他执行官的薪酬；
·审查和批准支付给我们的非雇员董事的薪酬；
·管理我们的股权激励计划和其他福利计划；
·审查和批准奖励薪酬和股权计划，或向董事会提出建议；
·审查、采纳、修订和终止任何雇佣协议、遣散费安排、奖金计划、递延补偿计划、控制权变更保护以及任何其他针对我们高管人员的补偿安排的条款；
·审查、评估并向董事会推荐执行官的继任计划；以及
·审查和制定与员工薪酬和福利相关的一般政策，包括我们的整体薪酬理念。
薪酬和管理发展委员会根据书面章程运作，该章程可在我们网站www.example.com的投资者部分向我们的股东提供，该章程符合SEC的适用规则和条例以及纽约证券交易所的上市标准。
提名和公司治理委员会
我们的提名和公司治理委员会由陈博士、曼吉博士和拉达克里希南博士组成，陈博士担任提名和公司治理委员会主席。我们的董事会已经确定，这些个人中的每一个都是纽约证券交易所和美国证券交易委员会规则和法规中适用的上市标准所定义的“独立的”。
提名和公司治理委员会的主要职责包括：
·确定、审查和评估候选人，包括连任现任董事的提名和股东推荐的董事会成员提名；
·审议并就董事会各委员会的组成和主席职位向董事会提出建议；
·制定董事会继续教育和新董事入职培训计划或方案；
·就公司治理准则和事项制定并向董事会提出建议；以及
·监督对董事会业绩的定期评估，包括董事会各委员会。
提名和公司治理委员会根据书面章程运作，该章程可在我们网站www.altonurocience.com的投资者部分向我们的股东提供，该章程符合美国证券交易委员会的适用规则和法规以及纽约证券交易所的上市标准。
商业行为和道德准则
我们已经通过了适用于我们的董事、高级管理人员和员工的书面商业行为和道德准则，或行为准则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，或执行类似职能的人员。《行为准则》的副本可在我们网站的投资者部分获得，网址为www.altonurocience.com。我们打算在我们的网站上披露我们未来对行为准则的任何修订或豁免，以免除任何主要高管、主要财务官、主要会计官或控制人、执行类似职能的人员或我们的董事遵守行为准则的规定。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不会以引用的方式并入本年度报告。
企业管治指引
我们采纳了公司治理准则，以确保董事会将拥有必要的权力和做法，以在必要时审查和评估我们的业务运营，并做出独立于我们管理层的决定。这些指导方针还旨在使董事和管理层的利益与我们股东的利益保持一致。《公司治理指引》列出了董事会打算在董事会组成和遴选方面遵循的做法，包括多元化、董事会会议和高级管理层的参与、首席执行官业绩评估和继任规划，以及董事会委员会和薪酬。公司治理准则可在我们网站的投资者部分查阅，网址为：www.altonurocience.com。
股东与董事会的沟通
欢迎所有股东和其他相关方通过既定的股东沟通程序与我们的非管理董事进行沟通。如欲联络本公司的非管理董事，请按下列地址与本公司的公司秘书联络。
阿尔托神经科学公司。
圣安东尼奥南路369号
加州洛斯阿尔托斯，邮编：94022
收件人：企业秘书
股东的通信必须说明：
1. 该通讯所代表的股东的姓名或名称及地址；及
2. 截至通讯日期，该股东实益拥有的本公司股份数目及类别。
公司秘书将审查每一份通信。公司秘书应将该等通信转发给董事会或该通信所针对的任何个人董事，除非该通信包含广告或招揽，或不适当的敌意、威胁或类似不当，在此情况下，公司秘书应丢弃该通信。根据审计委员会提交的所有函件
本公司的举报人政策中涉及本公司有问题的会计或审计事宜的举报人将迅速直接转交给审核委员会。
第11项.行政人员薪酬
截至2023年12月31日止年度，我们的指定执行官（包括我们的主要执行官及于2023年12月31日担任该职位的下两名薪酬最高的执行官）为：
·Amit Etkin，医学博士，博士学位，我们的总裁、首席执行官和董事会主席；
·Nicholas Smith，我们的首席财务官；
亚当·萨维茨，医学博士，博士学位，我们的首席医疗官
薪酬汇总表
下表载列截至2023年12月31日止财政年度，我们指定行政人员获授、赚取或支付的所有补偿的资料。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 名称和主要职位 | | 年 | | 薪金
($) | | 期权大奖
($) (1) | | 非股权激励计划
补偿
($) | | 所有其他补偿
($)(2) | | 总计(美元) |
Amit Etkin，医学博士，博士 总裁，首席执行官兼董事长 | | 2023 | | 392,552 | | | 1,363,722 | | | 294,525 | | | 18,576 | | | 2,069,375 | |
| | | | | | | | | | | | |
尼古拉斯·史密斯 首席财务官 | | 2023 | | 383,630 | | | 1,146,736 | | | 230,265 | | | 10,230 | | | 1,770,861 | |
| | | | | | | | | | | | |
亚当·萨维茨，医学博士，博士 首席医疗官 | | 2023 | | 374,269 | | | 766,686 | | | 194,693 | | | 10,607 | | | 1,346,255 | |
（1）所呈报金额指（i）根据2019年计划于2023年授予我们指定行政人员的购股权的授出日期总公允价值，及（ii）就Smith先生及Savitz博士而言，Smith先生及Savitz博士收取的增量公允价值分别为4，672元及1，500元，有关原于二零二二年授出之购股权于二零二三年四月重新定价，详情见下文“—薪酬概要表之叙述—二零二三年四月期权重新定价”。本栏中报告的数额是根据《财务会计准则委员会会计准则编纂》，专题718计算的。我们计算购股权授出日期公平值所用假设载于本年报其他部分的综合财务报表附注10。这一数额不反映执行官实际收到的美元数额或执行官在行使股票期权或出售普通股相关股份时可能收到的经济价值。
（2）报告的金额包括在我们的401（k）计划下为Etkin博士、Smith先生和Savitz博士每人支付的公司配对缴款9，900美元，以及分别为Etkin博士、Smith先生和Savitz博士支付的人寿保险费8，677美元、330美元和707美元。
薪酬汇总表说明
年基本工资
我们指定的执行人员会收到基本工资，以补偿他们为我们提供的服务。支付给每个指定的执行干事的基薪旨在提供一个固定的报酬部分，反映执行干事的技能组合、经验、作用和责任。我们指定行政人员的基本薪金一般由我们的董事会在开始聘用指定行政人员时厘定及批准，并可在董事会认为适当时不时调整。2023年我们指定的执行官的基本工资如下：（1）Etkin博士392，700美元，（2）Smith先生383，775美元，（3）Savitz博士374，410美元。自首次公开招股登记声明生效后，我们指定的行政人员的基本工资增加如下：（i）Etkin博士626，000美元，（ii）Smith先生475，000美元，及（iii）Savitz博士495，000美元。
年度奖金
除基本薪金外，我们的每位指定行政人员均有资格根据个人表现、公司表现或董事会决定的其他适当情况，获得最高行政人员基本薪金总额的百分比的酌情年度花红。截至2023年12月31日止年度，Etkin博士的现金奖金目标为50%，Smith先生和Savitz博士各为40%。自首次公开募股注册声明生效后立即生效，Etkin博士的现金奖金目标为55%，Smith先生和Savitz博士各为40%。
股权激励奖
我们以股权为基础的激励奖励旨在使指定行政人员的利益与股东的利益保持一致，并长期留住和激励指定行政人员。我们的董事会负责批准股权授予。股权奖励的归属通常与我们的持续服务挂钩，并作为额外的保留措施。我们指定的行政人员一般在开始雇用时获得首次新雇用津贴。额外补助金可能会定期进行，以特别激励我们的指定执行人员实现某些公司目标，或奖励我们的指定执行人员卓越表现。
于首次公开发售前，我们根据二零一九年计划授出所有股权奖励。于首次公开募股后，我们根据二零二四年股权激励计划或二零二四年计划的条款授出股权激励奖励。所有购股权按每股行使价授出，每股行使价等于不低于授出有关奖励当日一股普通股的公平市值。一般而言，我们的购股权奖励在四年期间内归属，惟须视持有人持续向我们提供服务，详情见下文“—截至2023年12月31日的杰出股权奖励”。
2023年4月，我们的董事会授予Etkin博士、Smith先生和Savitz博士的期权，分别购买我们的34，620股、33，833股和33，008股普通股。2023年12月，我们的董事会授予Etkin博士、Smith先生和Savitz博士的期权，分别购买我们247，290股、202，329股和123，645股普通股。该等奖励之条款载于下文“—截至二零二三年十二月三十一日之杰出股权奖励”。
2023年4月期权重新定价
2023年4月，我们修改了某些未平仓期权，包括史密斯先生和萨维茨博士持有的期权，这些期权的价格处于“水下”，这意味着这些期权的每股行权价高于我们普通股当前的公平市场价值。这项修订将这类期权的每股行使价格降至6.23美元，这是我们董事会在重新定价之日确定的普通股的公平市场价值。我们相信，重新定价这些期权符合我们的最佳利益，以激励期权持有人继续为我们的公司提供服务，并为我们的成功而努力。
截至2023年12月31日的未偿还股权奖
下表列出了有关授予我们被任命的高管的股权奖励的某些信息，这些奖励截至2023年12月31日仍未偿还。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 期权大奖(1) | | 股票奖励（1） |
| 名字 | | 授予日期 | | 数量
证券
潜在的
未锻炼身体
选项(#)
可操练 | | 数量
证券
潜在的
未锻炼身体
选项(#)
不能行使 | | 期权行使价（$）（1） | | 期权到期日期 | | 数
的股份
或单位
的库存
那
有
不
既得
(#) | | 市场
的价值
股票
或单位
的库存
那
还没有
既得
($)(2) |
| Amit Etkin，医学博士，博士 | | 6/8/2020 | | — | | — | | — | | — | | 21,075 | (3) | 337,200 |
| | 9/27/2021 | | 157,367 | | — | | 2.32 | | 9/26/2031 | | — | | — |
| | 4/14/2023 | | — | | 34,620 | (4) | 6.23 | | 4/13/2033 | | — | | — |
| | 12/20/2023 | | — | | 247,290 | (5) | 5.30 | | 12/19/2033 | | — | | — |
| | | | | | | | | | | | | | |
| 尼古拉斯·史密斯 | | 9/9/2021 | | 63,227 | | 49,178 | (6) | 2.32 | | 9/8/2031 | | — | | — |
| | 9/27/2021 | | 22,481 | | — | | 2.32 | | 9/26/2031 | | — | | — |
| | 9/22/2022 | | 14,050 | | 30,912 | (7) | 6.23 | (8) | 9/21/2032 | | — | | — |
| | 4/14/2023 | | — | | 33,833 | (4) | 6.23 | | 4/13/2033 | | — | | — |
| | 12/20/2023 | | — | | 202,329 | (5) | 5.30 | | 12/19/2033 | | — | | — |
| | | | | | | | | | | | | | |
| 亚当·萨维茨，医学博士，博士 | | 7/30/2021 | | 81,493 | | 53,393 | (9) | 2.32 | | 7/29/2031 | | — | | — |
| | 8/2/2022 | | 22,481 | | — | | 6.23 | (8) | 8/1/2032 | | — | | — |
| | 4/14/2023 | | — | | 33,008 | (4) | 6.23 | | 4/13/2033 | | — | | — |
| | 12/20/2023 | | — | | 123,645 | (10) | 5.30 | | 12/19/2033 | | — | | — |
（1） 上表所列所有股权奖励均根据二零一九年计划授出。
（二） 我们普通股的市场价格是基于我们普通股每股16.00美元的IPO价格。
（3） 该受限制股票奖励为期四年，25%的股份于2020年5月27日归属开始日期起计一周年归属，其后每月归属1/48的股份，惟须于各归属日期继续服务。
（4） 该购股权于四年内归属，购股权相关25%股份于二零二三年一月一日归属开始日期起计一周年归属，其后每月归属1/48股份，惟须于各归属日期继续提供服务。
（5） 该股票期权归属如下：1/3购股权相关股份于首次公开发售完成后归属，2/3购股权相关股份将于四年内归属，其中25%按时计部分相关股份于2023年12月20日归属开始日期起计一周年归属，及按时计部分相关股份的1/48，其后按月归属，惟须在每个归属日期继续服务。
（六） 该购股权于四年内归属，购股权相关25%股份于二零二一年九月八日归属开始日期起计一周年归属，其后每月归属1/48股份，惟须于各归属日期继续提供服务。
（七） 该购股权于四年内归属，购股权相关股份之1/48自二零二二年九月二十一日归属开始日期起计一个月周年日起每月归属，惟须于各归属日期持续提供服务。
（8） 该购股权最初以每股7. 06美元的行使价（于授出日期我们普通股的公平市值）授出，该行使价已于二零二三年四月由我们的董事会修订，以反映行使价每股6. 23美元（当时我们普通股的公平市值）。
（9） 该购股权于四年内归属，购股权相关25%股份于二零二一年七月六日归属开始日期起计一周年归属，其后每月归属1/48股份，惟须于各归属日期继续提供服务。
（10） 该购股权于四年内归属，购股权相关股份的25%于2023年12月20日归属开始日期起计一周年归属，其后每月归属1/48股份，惟须于各归属日期继续提供服务。
雇佣安排
我们与每位指定的行政人员签署了聘用通知书。该等协议一般规定可随意雇用，不设任何特定期限，并规定指定执行官的基本工资、雇员福利的资格，以及在符合条件的终止雇用或本公司控制权变更时的遣散费福利。我们的每一位指定的执行官都执行了我们的标准随意雇用、机密信息、发明转让和仲裁协议。与我们指定的行政人员发出的聘用要约函的主要条款，包括终止或控制权变动时的潜在付款，如下所述。
Amit Etkin，医学博士，博士。
于2023年11月，我们与总裁兼首席执行官及董事会成员Etkin博士订立聘用要约函，该要约函于2024年1月修订（经修订，“Etkin要约函”）。Etkin聘用函规定每年基薪392 700美元，并不时调整。根据Etkin要约函，Etkin博士有资格收取年度绩效现金花红，目标花红机会相当于其基本工资的50%，并根据公司及个人目标的实现情况以及董事会制定的里程碑不时作出调整。Etkin博士还有权享受某些离职福利，其条款在下文“—终止或控制权变更后的潜在付款”中有所描述。
尼古拉斯·史密斯
于2023年11月，我们与首席财务官Smith先生订立聘用通知书，该通知书于2024年1月修订（经修订，“Smith聘用通知书”）。Smith聘用函继续提供每年383，775美元的基本工资，并不时作出调整。根据Smith要约函，Smith先生合资格收取年度表现现金花红，目标花红机会相等于其基本薪金的40%，并根据公司及个人目标的实现情况及董事会所确立的里程碑不时作出调整。史密斯先生还有权享受某些离职福利，其条款在下文“—终止或控制权变更后的潜在付款”中有所描述。
亚当·萨维茨，医学博士，博士
于2023年11月，我们与首席医疗官Savitz博士订立聘用通知书，并于2024年1月修订（经修订为“Savitz聘用通知书”，连同Etkin聘用通知书及Smith聘用通知书，统称为“聘用通知书”）。Savitz聘用函继续规定每年374，410美元的基薪，并不时作出调整。根据Savitz要约函，Savitz博士有资格收取年度表现现金花红，目标花红机会相等于其基本薪金的40%，并根据公司及个人目标的实现情况及董事会确立的里程碑不时作出调整。Savitz博士还有权享受某些离职福利，其条款在下文“—终止或控制权变更后的潜在付款”中有所描述。
终止或控制权变更时的潜在付款
无论指定执行官以何种方式终止服务，我们的每名指定执行官均有权获得其服务期内赚取的款项，包括未付薪金和未用假期。
无故终止合同
根据他们的聘用通知书的条款，如果我们无故终止任何我们指定的执行官的聘用（定义见聘用通知书），那么他将有权以延续工资的形式获得相当于其当时基本工资的现金支付9个月（或Etkin博士12个月）。此外，我们还需要一次性向指定的执行官及其家属支付保险费的雇主部分，为期9个月（或Etkin博士为12个月）。
控制权的变化
如果我们无故终止指定的行政人员的雇佣，或他在控制权变更前60天内或控制权变更后12个月内有充分理由辞职（定义见适用的雇佣要约函），
指定的执行干事将有权以续薪形式获得相当于其当时基本工资的现金支付12个月（或Etkin博士18个月）。此外，指定的执行官将有权获得相当于12个月（或Etkin博士18个月）的年度奖金的现金支付，如果公司和/或个人目标和里程碑在离职发生的历年完全实现，他将有权获得该年度奖金。彼亦将获得所有未行使股权奖励的加速归属，包括以目标或实际成就两者中较高者加速授予表现奖励。我们还需要一次过支付指定执行官及其家属的团体健康保险COBRA延续保险12个月（或18个月的Etkin博士）的保费的雇主部分。
股票期权
我们每名指定行政人员的购股权均受二零一九年计划的条款规限。有关二零一九年计划中终止及控制权变动条文及据此授出之购股权之说明载于下文“—股权福利计划”一节。
其他薪酬及福利
我们的每位指定行政人员都有资格参加我们的员工福利计划，包括我们的医疗、牙科、视力、人寿和长期残疾计划，在每种情况下与我们所有其他员工相同。我们为所有员工支付医疗、牙科、视力和人寿保险的保费，包括我们指定的执行官。我们一般不会向指定的行政人员提供额外津贴或个人利益，但在有限情况下除外。此外，我们向员工提供参与401（k）计划的机会，包括我们的每位指定执行官，详情请参见下文“—401（k）计划”一节。
401(K)计划
我们的指定行政人员有资格参加一项定额供款退休计划，该计划为合资格的美国雇员提供一个在纳税基础上为退休储蓄的机会。符合资格的雇员可以在税前或税后（Roth）的基础上推迟支付符合资格的补偿，最高可达1986年《国内税收法典》（经修订）或《法典》规定的法定年度供款限额。个人缴款分配到每个参与人的个人账户，然后根据参与人的指示投资于选定的投资选择。401（k）计划拟符合《守则》第401（a）条的规定，401（k）计划的相关信托拟根据《守则》第501（a）条免税。作为符合税务资格的退休计划，向401（k）计划供款（Roth供款除外）及该等供款的收入在401（k）计划分配前无须向雇员征税。我们可酌情选择作出相应的雇员供款。
非员工董事薪酬
在首次公开募股之前，我们没有正式的董事会服务薪酬政策。我们已偿还并将继续偿还所有非雇员董事出席董事会及委员会会议所产生的合理自付费用。
董事薪酬表
下表载列截至2023年12月31日止年度非雇员董事因在董事会服务而赚取的薪酬资料。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 期权大奖
($)(1)(2) | | 总计
($) |
| 陈宝玉(Jeff)，博士。 | | — | | — |
| 克里斯托弗·尼克松·考克斯 | | — | | — |
| 克里斯·迪米特罗普洛斯* | | — | | — |
| 安德鲁·德雷福斯 | | 107,373 | | 107,373 |
| 梁朝伟* | | — | | — |
| 亚伦·韦弗* | | — | | — |
| 格威尔·约克 | | 53,679 | | 53,679 |
(1)本栏报告的金额代表(I)根据2019年计划于2023年授予非雇员董事的购股权的授出日期合计公允价值及(Ii)约克女士的递增公允价值
约克女士收到838美元，用于将原于2021年授予的股票期权从48个月的行权期加快至36个月的行权期。本栏中报告的金额是根据财务会计准则委员会会计准则编纂专题718计算的。我们在计算授出日期股票期权公允价值时使用的假设载于本年度报告其他部分所包括的综合财务报表附注10。这些金额不反映非员工董事实际收到的美元金额，也不反映非员工董事在行使股票期权或任何出售普通股相关股票时可能收到的经济价值。
(2)下表提供了截至2023年12月31日非雇员董事持有的未偿还普通股标的期权股份数量的信息：
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| 名字 | | 相关股份
截至以下日期的未偿还期权
2023年12月31日 |
| 陈宝玉(Jeff)，博士。 | | — |
| 克里斯托弗·尼克松·考克斯 | | — |
| 克里斯·迪米特罗普洛斯* | | — |
| 安德鲁·德雷福斯 | | 22,481 |
| 梁朝伟* | | — |
| 亚伦·韦弗* | | 33,721 |
| 格威尔·约克 | | 44,961 |
* Dimitropoulos先生、Liang博士和Weaver先生曾担任我们的董事会成员，直到他们各自因IPO而辞职。
2023年10月，在他被任命为董事会成员后，董事会授予德雷福斯先生购买22，481股普通股的期权。受购股权奖励影响的股份在三年期间内以36个月等额归属，惟德雷福斯先生于每个月归属日仍在我们服务。
此外，2023年10月，我们的董事会授予约克女士购买11，240股普通股的期权。受购股权奖励影响的股份于归属开始日期起计满一年周年时全数归属，惟约克女士于该归属日期仍须持续服务于我们。
Etkin博士，我们的首席执行官，也是我们的董事会主席，没有获得任何额外的服务报酬。Etkin博士作为指定执行官的薪酬见上文"执行官薪酬—薪酬汇总表"。
非员工董事薪酬政策
我们的董事会于2024年1月采纳非雇员董事薪酬政策，该政策于签署及交付有关首次公开发售的承销协议后生效，并适用于我们所有非雇员董事。此薪酬政策规定，每位非雇员董事将因在董事会服务而获得以下薪酬：
·每年40，000美元的现金聘用费（加上额外的30，000美元给我们的董事会非执行主席（如果有的话），以及额外的20，000美元给首席独立董事）；
·每年额外支付8，000美元、6，000美元和5，000美元现金，分别用于担任审计委员会、薪酬和管理发展委员会以及提名和公司治理委员会的成员；
·每年增加16，000美元、12，000美元和10，000美元的现金留用，分别用于担任审计委员会主席、薪酬和管理发展委员会主席以及提名和公司治理委员会主席；
·在每位非雇员董事被任命为董事会成员之日，首次授予购股权，以购买30，574股我们普通股；以及
·在我们每次年度股东大会召开之日，授予年度期权，以购买15，287股我们普通股。
根据非雇员董事薪酬政策，董事可选择以购股权形式收取部分或全部合资格现金薪酬。
就首次公开募股而言，我们向当时的每位非雇员董事授出一项购股权，可根据2024年计划以每股行使价相当于首次公开募股价16.00美元购买30，574股我们普通股。 此外，在2024年3月8日任命Radhakrishnan博士为董事会后，根据上述非雇员董事薪酬政策，Radhakrishnan博士根据我们的2024年计划以每股13.76美元的行使价购买我们30，574股普通股的期权。
上述根据非雇员董事薪酬政策所述的各项购股权授出均根据我们的二零二四年计划授出，其条款于下文“股权福利计划—二零二四年股权激励计划”一节更详细地描述。每项初始购股权授出（包括与首次公开发售有关的授出）将于三年期间内按月等额分期归属及可行使，惟须视乎董事于各归属日期持续服务于我们。每项年度购股权授出将归属及可予行使，惟董事须于授出日期起计一周年或下一届股东周年大会（以较早者为准）内持续服务吾等。各购股权之年期为十年，惟可根据二零二四年计划之规定提早终止。
股权福利计划
2024年股权激励计划
董事会于2024年1月采纳2024年计划，股东于2024年1月批准2024年计划。我们的二零二四年计划是我们的二零一九年计划（于二零二四年计划中称为我们的前期计划）的继承和延续，并于执行与首次公开募股有关的承销协议时生效。我们的2024年计划规定向雇员（包括任何母公司或附属公司的雇员）授出激励性股票期权（或ISOs），并向雇员、董事及顾问（包括我们联属公司的雇员及顾问）授出非法定股票期权（或NSO）、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励、表现奖励及其他形式的股票奖励。根据我们的2024年计划可能发行的我们普通股的最高股份数量最初为2，000，000股。此外，根据我们的2024年计划保留发行的普通股股份数量将于每个日历年度的1月1日自动增加，从2025年1月1日起至2034年1月1日止，金额等于每次自动增加日期前日历月最后一天发行在外的股本总数的5%。或由董事会决定的较少股份数量。
根据2024年计划授出的股份奖励到期或终止而未获悉数行使，或以现金而非股份支付的股份，并不会减少根据2024年计划可供发行的股份数目。此外，倘股份乃根据二零二四年计划根据股份奖励发行，倘我们购回股份或被没收，则根据二零二四年计划可供未来授出。这包括用于支付股份奖励行使价或履行与股份奖励有关的预扣税责任的股份。
公司交易。以下条款适用于2024年计划下的股票奖励，但参与者与我们或我们其中一家联属公司的股票奖励协议或其他书面协议中另有规定，或计划管理人在授予时另有明确规定除外。
如属公司交易，2024年计划项下任何尚未行使的股票奖励可由任何尚存或收购公司（或其母公司）承担、延续或取代，而我们就股票奖励持有的任何重新收购或回购权可转让给继任者（或其母公司）。如果存续或收购法团（或其母公司）不承担、继续或取代该等股票奖励，则就由在交易生效时间前未终止持续服务的参与者或现有参与者持有的任何该等股票奖励而言，该等股票奖励（及行使，如适用）将全部加速至交易生效时间之前的日期，（视交易的有效性而定），而该等股票奖励将于未获行使时终止。（如适用）在交易生效时间或之前，而我们就该等股票奖励持有的任何重新收购或回购权将失效（视交易的有效性而定）。就视乎表现水平而定的多个归属水平的表现奖励而言，除非奖励协议或管理人另有规定，否则奖励将加速至目标的100%。如果存续或收购法团（或其母公司）不承担、继续或取代该等股票奖励，则就由非现时参与者的人士持有的任何该等股票奖励而言，该等奖励如未获行使则将终止（如适用）在交易生效时间之前，惟吾等就该等股票奖励持有的任何重新收购或购回权将不会终止，并可继续行使，尽管交易已进行。计划管理人没有义务以相同的方式对待所有股票奖励或部分股票奖励，也没有义务对所有参与者采取相同的行动。
如果股票奖励将终止，如果没有行使之前的交易生效时间，计划管理人可以提供，在其自行决定，该股票奖励的持有人不得行使该股票奖励，而是收取一笔金额相等于（i）参与者在行使股票奖励时本应收到的财产价值超过（ii）该持有人就该等行使而应付的任何行使价。
根据我们的2024年计划，公司交易被定义为包括：（i）出售我们的全部或绝大部分资产；（ii）出售或处置我们超过50%的未发行证券；（iii）完成合并或合并，而我们在交易结束后未能继续存在；及（iv）完成合并或合并，其中我们在交易中确实存在，但在交易前已发行的普通股股份因交易而转换或交换为其他财产，除非我们与裁决持有人之间的裁决协议或其他书面协议另有规定。根据2024年计划，控制权变动的定义包括（1）任何人士或公司收购我们当时发行在外股票的合并投票权的50%以上；（2）合并、合并或类似交易，而紧接交易前我们的股东并不直接或间接拥有该等交易，50%以上的幸存实体的合并投票权（或尚存实体的母公司）；（三）股东或董事会批准本公司完全解散或清算的方案，或者本公司完全解散或清算的发生，除母公司清算外；（4）出售、租赁、独家许可或以其他方式处置我们的全部或绝大部分资产，但不包括出售给我们股东拥有50%以上总投票权的实体；以及（5）未经批准的董事会多数席位变动。
控制的变化。倘控制权发生变动（定义见2024年计划），根据2024年计划授出的奖励将不会自动加速归属及行使，尽管此处理可能在奖励协议中有所规定。
克拉克根据2024年计划授出的所有奖励均须根据我们根据任何国家证券交易所或其证券上市协会的上市标准或美国多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法案或其他适用法律的规定而采纳的任何回拨政策予以收回。此外，董事会可在董事会认为必要或适当的情况下，在股票奖励协议中施加其他退还、收回或收回条款。
截至2024年3月8日，我们根据2024年计划保留发行830，579股普通股。
2019年股权激励计划
我们的董事会于二零一九年三月采纳及股东批准二零一九年计划。2019年计划最近于2022年4月修订。2019年计划于2024年计划生效日期终止，其后将不会根据2019年计划授出进一步股份奖励。然而，根据2019年计划授出的任何尚未行使的股票奖励将一直未行使，惟须遵守2019年计划及奖励协议的条款，直至该等尚未行使的购股权获行使或直至任何股票奖励按其条款终止或届满为止。
二零一九年计划允许向我们的雇员及任何附属公司的雇员授出独立认股权证，并向我们及附属公司的雇员、高级职员、董事及顾问授出非法定购股权、股票增值权、限制性股票及限制性股票单位奖励。
合并或控制权变更。 2019年计划规定，如果我们与另一家公司或实体合并或控制权发生变化，（定义见2019年计划），每个未偿还的奖励将按照计划管理人决定的方式处理，而无需参与者同意，包括但不限于：（i）将承担奖励，或将取代实质上等同的奖励，由收购或继承法团（或其关联公司）对股份的数量和种类以及价格进行适当调整，（ii）在书面通知参与者后，参与者的奖励将在该合并或控制权变更完成时或之前终止，（iii）未偿还的奖励将归属并变为可行使、可变现或支付，或适用于奖励的限制将在该等合并或控制权变更完成之前或之后全部或部分失效，以及在计划管理人确定的范围内，在该等合并或控制权变更生效之前或之前终止，㈣（A）终止授标，以换取现金和（或）财产，数额相当于在交易发生之日行使此种授标或实现参与人权利时应获得的数额，（为免生疑问，如果在交易发生之日，计划管理人善意地确定在行使时不会获得任何金额。（b）以计划管理人全权酌情选择的其他权利或财产取代该等奖励，或（v）上述各项的任何组合。计划管理人没有义务同样对待所有奖励、参与者持有的所有奖励、所有相同类型的奖励或所有奖励部分。
责任限制及弥偿
我们的修订和重述的公司注册证书限制了我们现任和前任董事和高级管理人员的经济损失的责任，以特拉华州法律允许的最大范围。特拉华州法律规定，公司的董事和高级管理人员不对任何违反董事或高级管理人员诚信义务的金钱损失承担个人责任，但以下责任除外：
·任何违反董事或其高管对公司或其股东忠诚义务的行为；
·任何不真诚的行为或不作为，或涉及故意不当行为或明知是违法的行为；
·作为董事，非法支付股息或非法回购或赎回股票；
·作为高级管理人员，股东代表公司提出的衍生索赔；或
·董事或高级职员从中获得不正当个人利益的任何交易。
此责任限制不适用于根据联邦证券法产生的责任，且不影响强制救济或撤销等公平救济的可用性。
我们的修订和重述的公司注册证书授权我们在特拉华州法律允许的最大范围内赔偿我们的董事、高级职员、雇员和其他代理人。我们的经修订和重申的章程规定，我们必须在特拉华州法律允许的最大范围内赔偿我们的董事和高级职员，并可以赔偿我们的其他雇员和代理人。本公司经修订及重述的附例亦规定，在满足某些条件后，本公司将在任何诉讼或程序的最终处置前，预付董事或高级职员所产生的费用，并允许本公司代表任何高级职员、董事、雇员、或其他代理人因其行为而产生的任何责任，无论我们是否被允许赔偿他，根据特拉华州法律的规定。我们已订立并预期将继续订立协议，以赔偿董事会决定的董事、执行官及其他雇员。除某些例外情况外，这些协议规定了对相关费用的赔偿，包括律师费、判决、罚款和任何这些个人在任何诉讼或程序中所产生的和解金额。
吾等相信，该等经修订及重列的公司注册证书以及经修订及重列的附例条文及弥偿协议对于吸引及挽留合资格人士担任董事及高级职员是必要的。我们亦购买常规董事及高级管理人员责任保险。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的责任限制和赔偿条款可能会阻止股东就董事违反其受托责任对其提起诉讼。它们还可能减少针对我们的董事和高级管理人员提起衍生品诉讼的可能性，即使诉讼如果成功，可能会使我们和其他股东受益。此外，如果我们按照这些赔偿条款的要求向董事和高级管理人员支付和解和损害赔偿的费用，股东的投资可能会受到不利影响。
由于董事、执行人员或控制我们的人员可能允许就根据《证券法》产生的责任进行赔偿，我们已获悉，根据SEC的意见，这种赔偿违反了《证券法》中所述的公共政策，因此不可强制执行。
目前，概无任何涉及董事、行政人员或雇员的未决诉讼或程序要求赔偿，且吾等不知悉有任何可能导致赔偿申索的诉讼威胁。
规则10b5-1销售计划
我们的董事和执行官可以采用书面计划，称为规则10b5—1计划，在该计划中，他们将与经纪人签订合同，定期买卖我们的普通股。根据规则10b5—1的计划，经纪商根据董事或执行官在进入计划时设定的参数执行交易，而无需他们进一步指示。董事或执行官可在某些情况下修改规则10b5—1计划，并可随时终止规则10b5—1计划。我们的董事及行政人员在不掌握重大非公开信息的情况下，亦可在遵守我们的内幕交易政策及任何适用的10b5—1指引的情况下，购买或出售规则10b5—1计划以外的额外股份。
项目12.某些受益所有人的安全所有权和管理及相关股东事项。
下表载列有关于二零二四年三月一日的股本实益拥有权的资料：
·我们已知的每个人或关联人群体，实益拥有我们5%以上的普通股；
·我们每一位董事；
·我们的每位指定执行官；以及
·作为一个整体，我们所有现任高管和董事。
我们已根据SEC的规则确定实益所有权。这些规则一般将证券的实益拥有权归属于对这些证券拥有唯一或共同投票权或投资权的人。此外，该规则还包括根据行使股票期权或认股权证而发行的普通股股份，这些股票期权或认股权证可以立即行使或在2024年4月30日或之前行使，即2024年3月1日之后60天。就计算持有该等购股权或认股权证之人士之拥有百分比而言，该等股份被视为尚未行使及实益拥有，惟就计算任何其他人士之拥有百分比而言，该等股份并不视为尚未行使。除另有指明外，吾等相信，根据向吾等提供的资料，本表所识别的人士或实体对其实益拥有的所有股份拥有唯一投票权及投资权，惟须受适用的共同体财产法规限。
下表所示的所有权百分比信息基于截至2024年3月1日的26，883，988股普通股。
除下文另有说明外，表中列出的每个人或实体的地址均由Alto Neuroscience，Inc.转交，南369号圣安东尼奥路，洛杉矶阿尔托斯，加利福尼亚州94022。
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| 实益拥有人姓名或名称 | | 实益拥有的股份数目 | | 实益拥有的股份百分比 |
| 5%的股东 | | | | |
Alpha Wave Ventures II，LP（1） | | 3,707,757 | | 13.8 | % |
附属于Aperon SICAV Ltd.（二） | | 1,631,377 | | 6.1 | % |
Amit Etkin医学博士博士（3） | | 1,456,080 | | 5.4 | % |
与Steven A有关联的实体。科恩（4） | | 1,692,778 | | 6.3 | % |
| 获任命的行政人员及董事 | | | | |
Amit Etkin医学博士博士（3） | | 1,456,080 | | 5.4 | % |
尼古拉斯·史密斯（5） | | 192,450 | | * |
亚当·萨维茨医学博士博士（六） | | 150,380 | | * |
陈宝宇博士（七） | | 49,687 | | * |
克里斯托弗·尼克松·考克斯（8） | | 718,191 | | 2.7 | % |
安德鲁·德雷福斯（9） | | 5,444 | | * |
Husseini Manji，医学博士（10） | | 2,258 | | * |
| Maha Radhakrishnan，医学博士 | | — | | — |
（11） | | 56,149 | | * |
所有现任执行干事和董事作为一个整体（9人）（12） | | 2,630,639 | | 9.6 | % |
*代表实益所有权少于1%。
（1）本信息是从Alpha Wave Ventures II，LP附属实体于2024年2月8日提交的附表13G中获得的。由Alpha Wave Ventures II，LP持有的普通股股份组成。Alpha Wave Ventures GP，Ltd或Alpha Wave Ventures GP为Alpha Wave Ventures II，LP的普通合伙人，因此可被视为对Alpha Wave Ventures II，LP持有的股份行使投票权及出售控制权。Alpha Wave Ventures GP是Alpha Wave Global，LP和Lunate Holding RSC Ltd的合资企业。Lunate Holding RSC Ltd是Chimera Investment LLC的子公司。Richard Gerson是Alpha Wave Global，LP的董事长兼首席投资官。Chimera Investment LLC由其董事会控制。Alpha Wave Ventures II，LP，Alpha Wave Ventures GP，Ltd和Richard Gerson的地址是667 Madison Avenue，19楼，
纽约，纽约10065。Chimera Investment LLC的地址是阿拉伯联合酋长国阿布扎比哈利法公园区皇家集团总部大楼410办公室。Lunate Holding RSC LTD的地址是阿拉伯联合酋长国阿布扎比Al Maryah Island Abu Dhabi Global Market Square Al Maryah Tower 12楼。
（二） 由（a）Apeiro SICAV Ltd—Co—Investment Fund 3或SICAV 3持有的1，148，063股普通股，及（b）Apeiro SICAV Ltd.就Mind Capital Fund ONE或SICAV ONE持有的483，314股普通股组成。HeinzDaxl先生为SICAV ONE及SICAV 3之董事，并可被视为分享SICAV ONE及SICAV 3实益持有之证券之实益拥有权。上述每个实体和个人的地址是66 & 67，Amery Street，SLM1707，Sliema，Malta。
（3） 包括（a）Etkin博士持有的1，205，465股普通股（包括截至2024年3月1日仍未归属并可能被没收的12，646股受限制普通股），以及（b）Etkin博士持有的购股权获行使后可发行的250，615股普通股，该购股权可于2024年3月1日起计60天内行使。
（4） 该信息已从Point72 Asset Management，L.P.于2024年2月7日提交的附表13G中获得，Point72 Capital Advisors，Inc.点72生物技术私人投资有限责任公司，差异化风险投资有限责任公司，72投资控股有限责任公司和史蒂文A。科恩由（i）Point72 Biotech Private Investments，LLC持有的667，778股普通股和（ii）Point72 Asset Management L.P.管理的投资基金持有的1，025，000股普通股组成，Point72 Capital Advisors，Inc.科恩先生并没有直接持有我们的普通股根据投资管理协议，Point72Asset Management，L.P.对其管理的投资基金持有的证券维持投资及投票权。Point72 Capital Advisors，Inc Cohen先生控制Point72 Asset Management，L.P.和Point72 Capital Advisors，Inc.。Differentiated Ventures Investments，LLC是Point72 Biotech Private Investments，LLC的管理成员，并可被视为分享Point72 Biotech Private Investments，LLC持有的普通股股份的实益所有权。72 Investment Holdings，LLC是Differentiated Ventures Investments，LLC的唯一成员，并可被视为分享Differentiated Ventures Investments，LLC可被视为实益拥有人的普通股股份的实益所有权。上述每个实体和个人的地址是72 Cummings Point Road，Stamford，CT 06902。
（5） 包括（a）史密斯先生持有的1，563股普通股，以及（b）190，887股普通股，可在2024年3月1日起60天内行使的史密斯先生持有的购股权获行使时发行。
（六） 包括（a）Robert L. Friedman 2003长期信托fbo Lisa Savitz，及（b）行使Savitz博士持有的期权后可发行的125，529股普通股，该期权可在2024年3月1日起的60天内行使。萨维茨博士的配偶是罗伯特L. Friedman 2003长期信托基金由Lisa Savitz和Dr. Savitz可被视为分享Robert L.弗里德曼2003年长期信托由丽莎·萨维茨。
（七） 包括（a）陈博士持有的47，709股普通股，及（b）陈博士持有的购股权获行使时可发行的1，978股普通股，该购股权可于二零二四年三月一日起计60日内行使。
（8） 由（a）Lightswitch Capital Fund I，L.P.持有的715，653股普通股组成，或Lightswitch Capital，及（b）2，538股普通股，因考克斯先生持有的购股权获行使而发行，该购股权可于2024年3月1日起计60天内行使。考克斯先生是我们的董事会成员，是Lightswitch Capital GP，LLC或Lightswitch GP的首席执行官，Lightswitch Capital的普通合伙人。因此，Cox先生及Lightswitch GP各自可被视为就Lightswitch Capital所持股份拥有投票权及投资权。上述每个实体和个人的地址是1133 Avenue of the Americas，New York，New York 10036。
（9） 由行使Dreyfus先生持有的购股权时可发行的5，444股普通股组成，该购股权可于2024年3月1日起计60日内行使。
（10） 由Manji博士持有的购股权获行使时可发行的2，258股普通股组成，该购股权可于2024年3月1日起计60日内行使。
（十一） 由（a）约克女士持有的23，917股普通股和（b）行使约克女士持有的购股权时可发行的32，232股普通股组成，这些购股权可在2024年3月1日起60天内行使。
（十二） 包括（a）2，019，158股普通股（包括12，646股截至2024年3月1日仍未归属及可予没收的受限制普通股），及（b）611，481股普通股，因我们的行政人员及董事持有的购股权获行使而可于2024年3月1日起计60日内行使。 不包括Radhakrishnan博士持有的购股权行使后可发行的972股普通股，这些购股权可在2024年3月1日起60天内行使，因为该等购股权于2024年3月1日尚未行使。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
下表提供有关我们于2023年12月31日生效的股权激励计划的若干资料。
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| 名字 | | 在行使尚未行使的期权、认股权证及权利时须发行的证券数目(A) | | 未偿还期权、认股权证和权利的加权平均行使价格(B) | | 根据股权补偿计划未来可供发行的证券数量(不包括(A)栏所反映的证券)
(c) | |
| 证券持有人批准的股权补偿计划 | | 3,471,134 | (1) | $4.51 | | 251,450 | | (2) |
| 未经证券持有人批准的股权补偿计划 | | — | | — | | — | |
| 总计 | | 3,471,134 | | $4.51 | | 251,450 | | |
(1)债券包括根据我们的2019年计划授予的股票标的期权。
(二)包括我们的2019年规划。不包括我们的2024年计划和2024年员工购股计划，这两项计划于2024年1月由我们的董事会和股东通过，并于执行与IPO相关的承销协议时生效。我们的2024年计划是我们2019年计划(在2024年计划中称为我们的先前计划)的继承和延续。2019年计划于2024年计划生效之日终止，此后将不再根据2019年计划授予进一步的股票奖励。根据我们的2024年计划，我们可以发行的普通股的最大数量最初是200万股。根据我们的2024计划为发行预留的普通股数量自每年1月1日起自动增加，直至2034年1月1日(包括2034年1月1日)，增加幅度为上一历年12月31日已发行普通股总数的5%，或董事会决定的较少数量的普通股。根据我们的2024年员工股票购买计划，我们普通股的最大发行数量最初为250,000股。根据我们的2024年员工股票购买计划，我们为发行而保留的普通股数量在每年1月1日自动增加，一直到2034年1月1日(包括2034年1月1日)，增加前一日历年12月31日已发行普通股总数的1%，或董事会决定的较少数量的普通股。根据2024年员工购股计划，没有发行任何股票。
第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。
与关联人交易的政策和程序
我们通过了书面的关联人交易政策，阐述了我们关于识别、审查、考虑和批准或批准“关联人交易”的政策和程序。仅就我们的政策而言，“关联人交易”是指我们和任何“关联人”正在、曾经或将成为参与者的交易、安排或关系(或任何一系列类似的交易、安排或关系)，涉及的金额超过12万美元，如果金额低于我们在过去两个竞争财政年度的平均总资产的1%。本保单不涵盖涉及对我们作为员工或董事提供的服务进行补偿的交易。关连人士是指任何主管人员、董事、董事被提名人或持有董事任何类别有表决权证券超过5%的实益拥有人，包括他们的任何直系亲属和联营公司，包括由该等人士拥有或控制的实体。
根据该政策，如果一项交易已被确认为关联人交易，包括任何最初完成时不是关联人交易的交易，或任何在交易完成前最初未被识别为关联人交易的交易，我们的管理层必须向我们的审计委员会(或如果我们的审计委员会进行审查将不合适，则向我们董事会的另一个独立机构)提交关于拟议的关联人交易的信息，以供审查、审议、批准或批准。陈述必须包括对交易各方的描述、重要事实、关联人的直接和间接利益、交易给我们带来的好处，以及交易是否按
可与提供给或来自无关第三方的条款或一般提供给或来自员工的条款相比较。根据本保单，吾等会向每位董事的行政人员及(在可行的情况下)主要股东收集吾等认为合理必要的资料，以识别任何现有或潜在的关连人士交易，并执行本保单的条款。此外，根据我们的行为准则，我们的员工和董事有明确的责任披露任何合理预期可能会导致利益冲突的交易或关系。
在考虑关联人交易时，我们的审计委员会或我们董事会的其他独立机构将考虑相关的现有事实和情况，包括：
·给我们带来的风险、成本和收益；
·如果相关人士是董事、董事的直系亲属或董事所属实体的直系亲属，对董事独立性的影响；
·交易条款；
·提供可比服务或产品的其他来源；以及
·根据具体情况，提供给无关第三方或一般提供给雇员或从雇员那里获得的条款。
该政策要求，在决定是否批准、批准或拒绝关联人交易时，我们的审计委员会或我们的董事会其他独立机构必须根据已知情况，考虑交易是否符合我们和我们股东的最佳利益，因为我们的审计委员会或我们的董事会其他独立机构本着善意行使其酌情权。
本节所述于首次公开募股前的所有交易均于采纳本政策前订立。虽然我们先前并无书面政策以审阅及批准与关连人士的交易，但董事会过往已审阅及批准董事或高级职员拥有财务利益的任何交易，包括上述交易。在批准此类交易之前，董事或高级管理人员在协议或交易中的关系或利益的重要事实已向董事会披露。我们的董事会在评估交易时，以及在确定该交易对我们是否公平以及符合我们所有股东的最佳利益时，考虑了这些信息。
除本年报其他部分所述董事及行政人员的薪酬安排外，以下我们描述自二零二二年一月一日以来我们曾或将参与的交易，其中：
·交易涉及的金额超过或将超过（i）$120，000和（ii）截至过去两个已完成的财政年度结束时我们总资产平均值的1%中的较小者；以及
·我们当时的任何董事、执行官或超过5%股本的持有人，或任何这些个人或实体的任何直系亲属成员或与他们同住的人，我们统称为我们的关联方，已经或将拥有直接或间接的重大利益。
某些关联人交易
可转换优先股融资
B系列可转换优先股融资
于2022年4月及其后至2023年1月止的收市，我们以每股6. 0000美元的购买价发行及出售合共9，876，955股B系列可换股优先股，所得款项总额约为59，300，000美元。
下表载列关联方购买的B系列可换股优先股股份数目。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 股东姓名或名称 | | B系列可转换优先股
(#) | | 购买总价
($) |
Alpha Wave Ventures II，LP（1） | | 4,166,667 | | 25,000,002 |
Lightswitch Capital Fund I，L.P.（二） | | 1,250,000 | | 7,500,000 |
IJS Global Holdings，LTD.（3） | | 833,333 | | 4,999,998 |
Apeiro Investment Group Ltd.（4） | | 833,332 | | 4,999,992 |
| 陈宝玉(Jeff) | | 83,333 | | 499,998 |
| Amit Etkin，医学博士，博士 | | 25,000 | | 150,000 |
Robert L.弗里德曼2003长期信托fbo丽莎·萨维茨（5） | | 16,666 | | 99,996 |
________________________________________________
（1） Alpha Wave Ventures II，LP实益拥有我们5%以上的股本。Chris Dimitropoulos，我们的前董事会成员，是Alpha Wave Global LP的董事总经理。
（二） Christopher Nixon Cox是我们的董事会成员，是Lightswitch Capital的首席执行官。有关更多资料，请参阅“若干实益拥有人及管理层之证券拥有权及相关股东事宜”一节。
（3） Jeff Chen，我们的董事会成员，是Alkeon Capital Management，LLC的董事总经理，IJS Global Holdings，LTD.的投资顾问。
（4） 附属于Apeiro Investment Group Ltd.的实体实益拥有我们5%以上的股本。艾伦·N. D. Weaver是我们的前董事会成员，是Apeiro Investment Group，Ltd的投资组合经理。
（5） 我们的首席医疗官Adam Savitz的配偶是信托的受益人。
C系列可转换优先股融资
于2023年11月，我们以每股4. 7132美元的购买价发行及出售合共9，547，802股C系列可换股优先股，所得款项总额约为45，000，000美元。
下表载列关联方购买的C系列可换股优先股股份数目。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 股东姓名或名称 | | C系列可转换优先股
(#) | | 购买总价
($) |
Alpha Wave Ventures II，LP（1） | | 2,546,067 | | 11,999,996 |
与InVivium Capital有关联的实体（2） | | 1,319,711 | | 6,219,996 |
与Lightswitch Capital相关的实体（3） | | 1,342,778 | | 6,328,714 |
IJS Global Holdings，LTD（4） | | 187,944 | | 885,808 |
| 陈宝玉(Jeff) | | 18,794 | | 88,579 |
________________________________________________
（1） Alpha Wave Ventures II，LP实益拥有我们5%以上的股本。Chris Dimitropoulos，我们的前董事会成员，是Alpha Wave Global LP的董事总经理。
（二） Michael Liang博士，他是我们的董事会前成员，是InVivium Capital的管理合伙人。
（3） Christopher Nixon Cox是我们的董事会成员，是Lightswitch Capital的首席执行官。有关更多资料，请参阅“若干实益拥有人及管理层之证券拥有权及相关股东事宜”一节。
（4） Jeff Chen，我们的董事会成员，是Alkeon Capital Management，LLC的董事总经理，IJS Global Holdings，LTD.的投资顾问。
首次公开募股
于2024年2月，我们完成首次公开募股，据此，我们发行及出售9，246，000股普通股，包括全面行使承销商的选择权，以每股16. 00美元的公开发行价购买1，206，000股额外股份。下表载列了我们的董事、行政人员和5%股东及其关联公司支付的现金购买价格总额，以及我们为支付该等金额而发行的普通股股份数量。该等收购乃透过承销商以每股16.00美元的首次公开发行价进行。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 的股份
普通股
(#) | | 购买总价
($) |
与Steven A有关联的实体。（1） | | 1,025,000 | | 16,400,000 |
Alpha Wave Ventures II，LP（2） | | 600,000 | | 9,600,000 |
与InVivium Capital有关联的实体（3） | | 56,250 | | 900,000 |
Robert L.弗里德曼2003长期信托fbo丽莎·萨维茨（4） | | 17,000 | | 272,000 |
Robert L.弗里德曼2003长期信托fbo安德鲁·弗里德曼（5） | | 17,000 | | 272,000 |
| Amit Etkin，医学博士，博士 | | 3,125 | | 50,000 |
丹·西格尔（6） | | 1,563 | | 25,008 |
| 尼古拉斯·史密斯 | | 1,563 | | 25,008 |
Oran Etkin（7） | | 938 | | 15,008 |
艾莉森·萨维茨和大卫·格拉斯（8） | | 625 | | 10,000 |
| 总计 | | 1,723,064 | | 27,569,024 |
_______________________________________________
（1） IPO结束后，Steven A.科恩实益拥有我们5%以上的股本。
（二） Alpha Wave Ventures II，LP实益拥有我们5%以上的股本。Chris Dimitropoulos，我们的前董事会成员，是Alpha Wave Global LP的董事总经理。
（3） Michael Liang博士，他是我们的董事会前成员，是InVivium Capital的管理合伙人。
（4） 我们的首席医疗官Adam Savitz的配偶是信托的受益人。
（5） 我们的首席医疗官Adam Savitz的姐夫是信托的受益人。
（六） 在IPO结束前，Dan Segal实益拥有我们超过5%的股本。Segal先生之前也曾担任我们的董事会成员。
（七） Oran Etkin是Amit Etkin医学博士的兄弟姐妹博士学位，我们的总裁、首席执行官和董事会主席。
（8） 艾莉森·萨维茨是我们首席医疗官亚当·萨维茨的兄弟姐妹
投资者协议
就我们的可转换优先股融资而言，我们与我们的某些股本持有人（包括与Apeiro Investment Group Ltd.关联的实体）订立了投资者权利、优先购买权以及共同销售和投票协议，其中包括登记权、信息权、投票权和优先购买权，Alpha Wave Ventures II，LP. IJS Global Holdings，Ltd.隶属于Lightswitch Capital Fund I，L.P.的实体，陈宝宇（Jeff）陈和Gwill York。该等协议于首次公开发售结束时终止，惟根据投资者权利协议授出的登记权除外。另请参阅标题为“若干实益拥有人及管理层的担保拥有权及相关股东事宜”一节，以了解有关本公司股本实益拥有权的更多资料。
股权补助金
我们已向我们的行政人员和董事会的某些成员授予股票期权和限制性股票奖励。有关授予我们的行政人员及董事的购股权的详情，请参阅标题为“董事、行政人员及企业管治—非雇员董事薪酬”及“行政人员薪酬”的章节。
赔偿协议
我们的修订和重述的公司注册证书包含限制董事和高级管理人员责任的条款，而我们的修订和重述的章程规定，我们将在特拉华州法律允许的最大范围内赔偿我们的每一位董事和高级管理人员。我们的经修订及重列的公司注册证书以及经修订及重列的章程亦赋予我们的董事会酌情在董事会认为适当时向我们的雇员作出赔偿。
此外，我们已与各董事及执行官订立弥偿协议。有关这些协议的更多信息，请参见标题为“高管薪酬—责任和赔偿限制”的章节。
董事独立性和董事会领导结构
有关董事的独立性及董事会领导架构的资料，请参阅“项目10。董事、执行官及企业管治”。
第14项主要会计费用及服务
下表为截至2023年及2022年12月31日止财政年度由德勤会计师事务所向本公司开具的费用总额。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至12月31日的财年， |
| 费用类别 | | 2023 | | 2022 |
审计费(1) | | $ | 779,233 | | | $ | 179,088 | |
审计相关费用(2) | | — | | | — | |
税费(3) | | 46,426 | | — | |
所有其他费用(4) | | — | | | — | |
| 总费用 | | $ | 825,659 | | | $ | 179,088 | |
（1） 审计费用包括就审计年度综合财务报表、审阅季度简明综合财务报表以及一般由独立注册会计师事务所就监管备案提供的审计服务而提供的专业服务收取或预期收取的费用。截至2023年12月31日止财政年度，此类别亦包括与首次公开募股有关的服务费用。
（二） 审计相关费用包括就与我们审核或审阅综合财务报表合理相关且未在“审计费用”项下呈报的鉴证及相关服务收取的费用。
（3） 税务费用包括税务合规、税务咨询及税务规划服务费用。
（4） 所有其他费用包括就我们的独立注册会计师事务所提供的产品和服务收取的总费用，上文披露者除外。
我们的审计委员会是在完成首次公开募股后成立的。因此，审核委员会并无预先批准上述所有服务，尽管在成立审核委员会前提供的任何服务已获董事会批准。
审批前的政策和程序
审核委员会已采纳一套政策及程序，以预先批准独立注册会计师事务所德勤会计师事务所（特殊合伙）提供的审核及非审核服务。该政策一般会预先批准特定类别的审计服务、税务相关服务和税务服务中的特定服务，最多达特定金额。预先批准也可作为审计委员会批准独立审计师聘用范围的一部分，或在聘用独立审计师提供各项服务之前，单独、明确、逐案进行。服务的预先批准可以委托给审计委员会的一名或多名成员，但必须在其下次预定的会议上向全体审计委员会报告该决定。
审核委员会已确定，德勤会计师事务所提供的审计服务以外的服务与维持主要会计师的独立性是相容的。
第IV部
项目15. 附件和财务报表附表。
(A)以下文件作为本年度报告的一部分提交：
(1)编制财务报表
见本年度报告第二部分第8项下的财务报表索引。
(2)财务报表明细表
上面没有列出的时间表已被省略，因为它们不是必需的、不适用的，或者以其他方式包括了必需的信息。
(3)10件展品
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 展品编号： | | 描述 | | 表格 | | 文件编号 | | 展品 | | 提交日期 | | 随函存档 |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 注册人注册成立证书的修订和重订 | | 8-K | | 001-41944 | | 3.1 | | 2/6/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 修订及重订注册人附例 | | 8-K | | 001-41944 | | 3.2 | | 2/6/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 普通股股票的格式 | | S-1/A | | 333-276495 | | 4.1 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.2† | | 注册人及其若干股东于2023年11月20日签署的经修订和重申的投资者权利协议 | | S-1 | | 333-276495 | | 4.2 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.3† | | 购买优先股的认股权证，日期为2022年12月16日，颁发给K2 HealthVentures Equity Trust LLC | | S-1 | | 333-276495 | | 4.3 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 4.4 | | 证券说明 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.1+ | | 2019年股权激励计划 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.1 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.2+ | | 2019年股权激励计划项下期权授予通知书及协议书、行使通知书、提前行使通知书、限制性授予通知书格式 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.2 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.3+ | | 2024年股权激励计划 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.3 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 展品编号： | | 描述 | | 表格 | | 文件编号 | | 展品 | | 提交日期 | | 随函存档 |
| 10.4+ | | 期权授予通知和协议格式，并根据2024年股权激励计划行使通知 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.4 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.5+ | | 2024年股权激励计划下的RSU奖励通知和协议的格式 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.5 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.6+ | | 2024年员工购股计划 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.6 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.7+ | | 注册人与其每一名董事和行政人员之间的赔偿协议格式 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.7 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.8+ | | 行政人员聘用通知书表格 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.8 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.9+ | | 修订录用通知书格式 | | S-1/A | | 333-276495 | | 10.9 | | 1/29/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.10† | | 贷款和担保协议，由注册人，K2 HealthVentures LLC，作为贷款人，和其他贷款人不时的一方，或统称为贷款人，K2 HealthVentures LLC，作为贷款人的行政代理人，和Ankura Trust Company，LLC，作为贷款人的担保代理人，日期为2022年12月16日， | | S-1 | | 333-276495 | | 10.9 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.11# | | 注册人和利兰斯坦福初级大学董事会之间的股权独家许可协议，日期为2019年12月6日，经修订于2020年5月18日和2023年12月11日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.10 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.12# | | 注册人和赛诺菲之间的许可协议，日期为2021年5月18日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.11 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.13# | | | | S-1 | | 333-276495 | | 10.12 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.14# | | 独家许可协议，由陶氏农业科学有限责任公司和神经干细胞公司签订，日期为2016年12月1日。 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.13 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.15† | | 登记人与Palisade Bio，Inc.(前Seneca Biophma，Inc.，前NeuralStem Inc.)之间签订的资产转让协议，日期为2021年10月18日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.14 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 展品编号： | | 描述 | | 表格 | | 文件编号 | | 展品 | | 提交日期 | | 随函存档 |
| 10.16 | | 注册人与Palisade Bio，Inc.(前Seneca Biophma，Inc.，前NeuralStem Inc.)之间的转让和承担协议，日期为2021年10月18日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.15 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.17# | | 注册人和Teva制药工业有限公司之间的资产购买协议，日期为2021年10月4日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.16 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 10.18# | | 注册人和MedRx有限公司之间的联合开发和许可协议，日期为2023年9月25日 | | S-1 | | 333-276495 | | 10.17 | | 1/12/2024 | | |
| | | | | | | | | | | | |
| 21.1 | | 注册人的子公司 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 23.1 | | 独立注册会计师事务所德勤会计师事务所同意 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.1 | | 依照依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行官证书 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 31.2 | | 根据依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条对首席财务官的证明 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 32.1* | | 依据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条对主要行政官员的证明 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 32.2* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的证明 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
| 97 | | 激励性补偿补偿政策 | | | | | | | | | | X |
________________________
+表示管理合同或补偿计划。
† 根据第S—K条第601（a）（5）项，本证物的某些附表和证物已被省略。任何遗漏的时间表和/或展品的副本将应要求提供给SEC。
# 根据法规S—K第601（b）（10）项，本证物的部分内容已被省略，因为注册人已确定遗漏的信息（i）不重要，以及（ii）注册人习惯和实际视为私人或机密的信息类型。
* 本证明被视为不为《交易法》第18条之目的而提交，或以其他方式受该条责任的约束，也不应被视为通过引用纳入根据《证券法》或《交易法》提交的任何文件中。
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本年度报告。
| | | | | | | | | | | |
| | ALTO NEUROSCIENCE，INC. |
| | | |
| 日期： | 2024年3月21日 | 发信人： | /s/ Amit Etkin |
| | | Amit Etkin，医学博士，博士 总裁与首席执行官 |
根据经修订的1934年《证券交易法》的要求，本报告由下列人士以所示身份和日期签署：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
/s/ Amit Etkin | | 首席执行官总裁和 | | 2024年3月21日 |
| Amit Etkin，医学博士，博士 | | --董事会主席 | |
| | (首席行政主任) | | |
| | | | |
/发稿S/尼古拉斯·史密斯 | | 首席财务官 | | 2024年3月21日 |
| 尼古拉斯·史密斯 | | (首席财务官和首席会计官) | | |
| | | | |
| /s/陈宝宇博士 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| 陈宝玉(Jeff)，博士。 | | | | |
| | | | |
| /s/Christopher Nixon Cox | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| 克里斯托弗·尼克松·考克斯 | | | | |
| | | | |
| /S/安德鲁·德雷福斯 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| 安德鲁·德雷福斯 | | | | |
| | | | |
| /S/侯赛尼·曼吉，医学博士 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| 侯赛尼·曼吉，医学博士 | | | | |
| | | | |
| /S/Maha Radhakrishnan，M.D. | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| Maha Radhakrishnan，医学博士 | | | | |
| | | | |
/S/格威尔·约克 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| 格威尔·约克 | | | | |
