美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

对于财政年度告一段落12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-41455

Maia生物技术公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(312) 416-8592

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐ 不是☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的薪酬进行恢复分析☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

2023年6月，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值为2.20美元，收盘价为2.20美元。22,484,200.

截至2024年3月21日，注册人的已发行普通股数量为20,002,826

以引用方式并入的文件

目录表

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告表格10—K包含前瞻性陈述。本报告所载的所有陈述，除历史事实陈述外，包括有关我们未来经营成果和财务状况、业务策略、候选产品、计划的临床前研究和临床试验、研发成本、监管批准、成功的时间和可能性以及未来经营管理计划和目标的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，前瞻性陈述可能会被诸如“相信”、“可能”、“将”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“可能”、“将”、“预期”、“目标”、“计划”、“潜在”、“寻求”、“增长”、“目标”、“如果”等词语识别，以及旨在识别前瞻性陈述的类似表述。

我们的这些前瞻性陈述主要基于我们对未来事件和趋势的当前预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、经营业绩、业务策略、短期和长期业务运营和目标以及财务需求。这些前瞻性声明受已知和未知风险、不确定性和假设的影响，包括本年度报告10—K表格第一部分第1A项中标题为“风险因素”的章节以及我们向美国证券交易委员会（“SEC”）提交的其他文件中所述的风险。我们的管理层无法预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能作出的任何前瞻性陈述中所载的结果有重大差异的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年报10—K表格中讨论的未来事件和趋势可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果存在重大不利差异。本年度报告表格10—K中包含的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

我们提醒您，上述列表可能不包含本10-K年度报告中所作的所有前瞻性陈述。您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。除AS外

根据法律要求，我们不打算在本年度报告以Form 10-K格式发布之后更新这些前瞻性陈述中的任何一项，也不打算使这些陈述与实际结果或修订后的预期相符。

由于其中一些风险和不确定性无法预测或量化，并且可能超出我们的控制范围，因此您应阅读这份Form 10-K年度报告，并了解我们未来的实际结果、活动水平、业绩以及事件和情况可能与我们预期的大不相同。

这份Form 10-K年度报告包含关于我们的行业、我们的业务和我们的候选产品的市场的估计、预测和其他信息。我们从我们自己的内部估计和研究，以及从包括政府机构在内的第三方进行的学术和行业研究、出版物、调查和研究中获得本报告中列出的行业、市场和类似数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。虽然我们相信我们使用的第三方数据是可靠的，但我们没有单独核实这些数据。此外，虽然我们相信我们的内部研究是可靠的，但此类研究尚未得到任何第三方的验证。请注意，不要过分重视任何此类信息、预测和估计。

标准杆T I

项目1。公事。

我公司

我们是一家临床阶段的生物制药公司，正在为癌症开发靶向免疫疗法。我们的主要资产硫代(6-硫代-DG或6-硫代-2‘-脱氧鸟苷)是一种研究中的双重作用机制，候选药物结合了端粒靶向和免疫原性。2022年7月，在我们在澳大利亚进行的第二阶段人体试验(THIO-101)中，第一名患者接受了THIO治疗。2022年12月，匈牙利、波兰和保加利亚三个欧洲国家的监管机构批准实施THIO-101，评估THIO在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的第二阶段临床试验。晚期NSCLC患者将首先接受THIO治疗，几天后再接受免疫检查点抑制剂Libtayo的治疗®(Cymplimab)，由Regeneron生产和商业化。Cymplimab是一种针对T细胞上免疫检查点受体PD-1的完全人源性单抗。赛米普利单抗已在美国和世界其他地区被批准用于多种癌症适应症，包括非小细胞肺癌。2021年2月，我们与Regeneron签署了一项临床供应协议，免费获得cymplimab，这对该研究来说是一项显著的成本节约。作为回报，我们授予了Regeneron在研究期间结合PD-1抑制剂用于非小细胞肺癌的独家开发权。根据我们的THIO-101试验产生的临床数据，我们计划在2024年底寻求THIO在美国加速批准用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗，但即使获得批准，加速批准状态也不能保证食品和药物管理局(FDA)加快审查或上市批准。此外，我们计划在2025年启动一项针对多个实体肿瘤适应症的硫代巴比妥钠与抗PD-1或抗PD-L1药物顺序给药的第二阶段临床试验。

我们于2018年8月在特拉华州注册成立，并在伊利诺伊州芝加哥拥有业务，我们的一些团队成员在加利福尼亚州、北卡罗来纳州和新泽西州等地进行虚拟设置和远程工作。我们的主要执行办公室位于西湖街444号，1700Suit1700，芝加哥，伊利诺伊州60606，我们的电话号码是(312)4168592。2021年7月，我们成立了澳大利亚全资子公司Maia Biotech Australia Pty Ltd.，为我们的候选产品开发开展各种临床前和临床活动。2022年4月，我们成立了罗马尼亚全资子公司Maia Biotech罗马尼亚S.R.L.，开展各种临床前和临床活动，以开发我们的候选产品。我们的网站地址是www.MAIABiotech.com。本招股说明书附录中包含的信息并不包含在本招股说明书附录中，并且您不应将本招股说明书附录中包含的或可通过本网站访问的任何信息作为本招股说明书附录的一部分或在决定是否购买我们的证券时考虑。

我们的主要候选产品

硫代是一种端粒靶向剂，目前正在临床开发中，用于评估其在非小细胞肺癌中的活性。端粒和端粒酶一起，在癌细胞的存活和对当前疗法的抵抗中发挥着基础性的作用。正在开发THIO作为NSCLC的二线或更晚的治疗方案，用于进展超过现有检查点抑制剂的标准护理方案的患者。

2019年，我们的研究团队发现，THIO产生了端粒修饰和破坏，最终诱导了癌症特异性的先天和获得性免疫反应，以对抗对免疫检查点抑制剂无效的免疫“冷”或肿瘤类型。这一假设在同基因小鼠和人源化小鼠模型中得到了验证和验证。小鼠注射低剂量硫代巴比妥钠，然后使用免疫检查点抑制剂，如抗PD-1或抗PD-L1化合物，在14周的观察中，肿瘤完全消退，没有肿瘤复发。此外，在没有肿瘤的小鼠中没有毒副作用的报道。这些新发现于2020年7月发表在同行评议的研究科学期刊《癌症细胞》上。基于这些最新发现，已经设计了一种新的治疗方法，将THIO推进到晚期非小细胞肺癌患者的第二阶段临床试验(THIO-101)。

我们的监管策略包括向美国食品和药物管理局(FDA或FDA)提交调查用新药申请(IND)。这一批准将允许美国的网站参与THIO-101非小细胞肺癌试验。在澳大利亚和欧洲产生的人类安全数据构成了IND申请的基础。虽然我们计划完全依靠我们在自己的临床试验中产生的安全性和有效性数据来支持我们计划的新药申请(NDA)，但我们不打算依赖独立第三方产生的临床数据，但我们对THIO的潜在耐受性更有信心，因为所选的THIO剂量为180毫克/周期，比美国国家癌症研究所(NCI)在20世纪70年代赞助的早期临床试验中测试的最大耐受量低14倍。THIO-101第二阶段试验是一项概念验证研究，可能会根据中期结果进行修改，以包括主要和次要终点，并与先前批准的癌症治疗相一致。2022年9月，我们向FDA提交了IND前会议请求，以讨论现有的非临床和临床数据，以支持我们计划在IND下进行的THIO-101第二阶段试验，包括来自美国的患者。MAIA收到了FDA关于其

制造、临床前和临床发展计划。MAIA还从FDA获得了在美国IND申请中纳入的THIO-101第二阶段试验中评估其安全性和有效性的指导意见。美国IND于2023年获得。

基于我们打算在THIO-101研究中产生的临床数据，并假设THIO在研究中测试的剂量之一达到预期的临床效果和可管理的安全性，我们预计将寻求FDA的早期指导，以确定是否可能将FDA的一个或多个快速计划用于严重情况，如快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和/或加速批准指定。加速审批状态并不保证FDA加速审查或上市批准。TH10-101研究方案可能需要修改，以增加纳入的患者数量，接受统计分析的修改，或改变试验设计和/或主要终点。

2023年4月11日，我们宣布了与完成THI0-101试验的A部分，即安全引入部分有关的阳性背线数据，该数据表明，在Regeneron的抗PD-1疗法Libtayo的序贯治疗中，以360 mg/周期的最高剂量给予THIO®耐受性良好，没有剂量限制毒性或与治疗相关的重大不良事件报告。

2023年4月18日，我们发表了《肝细胞癌模型》的数据：在活体模型中，作为单一疗法，THIO在原发性肝癌(90%)的主要组织学--肝细胞癌(HCC)中取得了完全和持久的反应。当与Libtayo结合时®，反应持续时间进一步增强。即使在再次挑战时，癌细胞增加了两倍，没有进行额外的治疗，肿瘤的生长也完全被阻止了。硫代巴比妥单用及与利泰约联合给药®产生了抗癌免疫记忆。

2023年4月20日，我们公布了来自THIO-101 A部分的初步生存数据。研究A部分登记的前两名患者在治疗开始后分别存活了大约10个月和9个月。这两名患者都患有晚期IV期转移性疾病，并接受了大量的预治疗，在之前免疫检查点抑制剂治疗失败后，分别接受了第三和第四线治疗。在最后一次服药7个月和6个月后，他们继续没有进展，没有新的治疗方法。对于两种或两种以上治疗方案失败的晚期复发或难治性非小细胞肺癌患者，目前的治疗选择是有限的，并且显示出极小的益处。此外，停止治疗后很快就会出现身体衰退和死亡，因此在这种临床环境中看到这样的存活和没有疾病进展的患者是值得注意的。在现实世界的临床实践中，观察到这种高度预治疗的患者的存活期为3-4个月。

2023年6月20日，我们宣布了欧洲THIO-101的最新招生情况。到目前为止，已有29名患者服用了THIO-101。随着2023年3月在匈牙利、波兰和保加利亚增加的地点，THIO-101迅速增加了登记和服用THIO的患者数量。13个站点已经启动，另有两个新站点准备在不久之后开放。

2023年7月10日，我们在THIO-101的A部分安全导言中宣布了初步生存数据的更新。纳入研究的前2名患者在开始治疗后分别存活了大约12.2个月和11.5个月。这两名患者都有晚期IV期转移疾病，之前的两条治疗路线都失败了，包括一条使用免疫检查点抑制剂(CPI)的路线和以铂为基础的化疗。在研究治疗结束后，他们分别在10.2个月和8.5个月内没有疾病进展，不需要任何额外的治疗。

2023年7月11日，我们在THIO-101的A部分安全导言中宣布了疾病控制数据的更新。在加入THIO-101并完成至少一次基线后反应评估的首批11名患者中，9名(82%)达到了疾病控制的主要终点(根据RECIST 1.1定义为完全缓解、部分缓解或稳定疾病)。所有入选的患者以前都有两次或两次以上的治疗失败，包括免疫CPI和晚期非小细胞肺癌的铂类化疗。

2023年10月24日，我们报告了史无前例的中期疾病控制率(DCR)，在二线治疗中达到了100%，远远超过了在ESMO 2023上公布的标准护理(SOC)DCR的53-64%。正如最近对全球74项非小细胞肺癌临床试验的荟萃分析所显示的那样，DCR在预测总体生存益处方面远远强于总体应答率(ORR)。

2023年12月19日，我们宣布了thio-101的剂量选择，这是一项第二阶段临床试验，评估其领先资产thio，与Regeneron的抗PD-1 cymplimab(Libtayo)顺序结合®在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中。在硫代-101的剂量发现阶段，患者每周期给予硫代60 mg、180 mg或360 mg，然后给予350 mg的西米普利单抗(Libtayo®)。所选择的剂量为180 mg/周期，表现出更好的安全性，并在非小细胞肺癌试验的关键疗效指标上优于其他剂量。随后，所有未来的试验参与者将接受THIO 180毫克/周期的治疗。

2024年1月17日，我们宣布了正在进行的非小细胞肺癌(NSCLC)THIO-101第二阶段试验的新中期数据。在来自THIO-101的最新可用数据(2023年11月13日)中，60名患者接受了THIO与Libtayo的顺序联合给药®。患者接受60毫克、180毫克或360毫克的硫代巴比妥钠每次剂量，42名患者至少完成了一次基线后评估。与以前的扫描相比，观察到的疾病控制很好地维持了下来。

2024年2月7日，我们宣布公布名为“二核苷酸及其在癌症治疗中的应用”的国际专利合作治疗(PCT)申请。专利申请中公开的新二核苷酸是端粒靶向分子，例如硫代片段或其他硫代类似物。这些化合物是下一代关键的端粒靶向剂，是Maia创新癌症治疗平台的重要扩展。PCT系统简化了在全球获得专利保护的过程。根据PCT，申请者可以在许多国家寻求专利保护。

2024年2月22日，我们宣布完成THIO-101第二阶段上市临床试验的招募工作。该试验在2024年2月19日达到了180毫克/剂的41名患者的招募目标。截至试验的最新数据，79名患者接受了60 mg(24名患者)、180 mg(41名患者)或360 mg(14名患者)的治疗。最初的试验设计针对多达182名患者，包括安全导入组中的所有患者和3种测试剂量(60 mg、180 mg和360 mg)中每种剂量的41名患者。在2023年12月选择180毫克/周期作为最佳剂量后，所有患者随后都以180毫克/周期的剂量登记，试验登记提前完成。

2024年3月6日，我们公布了在NSCLC进行的THIO-101第二阶段试验的中期疗效数据。在可获得的最新数据中(2024年1月8日)，在三线治疗的非小细胞肺癌患者的疗效评估人群中，总有效率(ORR)为38%(8名患者中有3名患者)，特征是部分或完全有效。这些患者在接受化疗或不接受化疗的情况下，联合使用免疫检查点抑制剂治疗失败。

我们以科学为导向的端粒靶向方法

端粒是重复的DNA核苷酸序列的区域，与细胞中线性染色体末端的特定蛋白质相关。硫代的作用机制包括端粒靶向和诱导抗癌免疫原性。端粒酶识别形成的硫代谢物就地并将其整合到癌细胞的端粒结构中，产生了一个有缺陷的结构，从而破坏了端粒的空间结构。结果，硫代修饰的端粒结构解开，被认为是DNA损伤，癌细胞死亡。我们相信，硫代会将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，使它们对免疫治疗(检查点抑制剂)有反应，这一过程在24至72小时内迅速发生。我们还相信，我们可以提高免疫治疗的疗效，我们可以恢复对先前免疫治疗进展或产生抵抗力的患者的免疫治疗效果。

端粒维持是癌细胞增殖和恢复的基本生物学过程，是肿瘤治疗的重要靶点之一。端粒酶是一种存在于大多数人类癌细胞(总计超过85%)中的酶，涉及各种肿瘤类型。相比之下，在不到1%的正常细胞中检测到它的活性。硫代已被证明只在端粒酶阳性(TERT+)和活跃分裂的癌细胞中活跃。由于不受控制的分裂过程，癌细胞总是端粒酶阳性，而相对较少的正常细胞端粒酶只是短暂阳性。因此，与正常细胞相比，硫代活性预计对癌细胞具有高度特异性。端粒酶介导的肿瘤特异性端粒结构紊乱很可能导致细胞周期的中断，继而导致非常迅速和端粒长度无关的细胞死亡。在体外和体内的初步研究中，通过使用端粒酶来诱导癌症特异性端粒破坏，观察到了硫代脱氧核糖核酸，端粒酶将硫代脱氧核糖核酸与目前临床上使用的所有其他现有癌症治疗方法区分开来。我们目前还在开发潜在的下一代小分子端粒修饰剂，目标是在多种癌症类型中确定更多的专利候选药物。我们已经产生了82种新的端粒靶向化合物，其中60种化合物已经在体外进行了评估。目前，已有七(7)个分子被选择用于其他体外和体内模型的进一步评估。

人类临床试验在批准前通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并。在第1阶段，最初将药物或生物制品引入健康人类受试者中，并测试安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄。在II期，在有限的患者人群中评价药物或生物制剂，以确定可能的不良反应和安全性风险，初步评价产品对特定靶向疾病的疗效，并确定患有特定疾病的患者的剂量耐受性、最佳剂量和给药方案。在III期，进行更大规模的临床试验，以评估产品的临床疗效和安全性以及总体风险/受益比。批准后研究或4期临床试验可以自愿进行，也可以作为FDA批准药物的条件进行。这些研究可用于确认初步疗效结果，从某些患者人群的治疗中获得额外经验，或支持额外适应症或标签变更。

我们完成了在澳大利亚和欧洲进行II期研究的临床研究中心的选择过程，我们在澳大利亚开始II期研究的申请于2022年3月1日获得澳大利亚监管机构Bellberry人类研究伦理委员会的批准。2022年7月，第一位患者在澳大利亚进行的II期人体试验（THIO—101）中接受THIO给药。2022年12月，匈牙利、波兰和保加利亚三个欧洲国家的监管机构批准实施THIO—101，这是在NSCLC患者中评估THIO的II期临床试验。

2022年3月，FDA授予THIO用于治疗HCC的孤儿药名称（ODD），2022年5月，FDA授予THIO第二个ODD用于治疗小细胞肺癌，2023年底，授予第三个ODD用于恶性胶质瘤脑

癌FDA的孤儿产品开发办公室可能会授予孤儿指定地位的药物和生物制剂，用于治疗，诊断或预防罕见疾病，或影响不到20万美国人的疾病，ODD提供某些好处，包括经济奖励，支持临床开发，如果该药物最终获批用于指定的孤儿适应症，适应症

我们的第二代候选分子

我们已经启动了一项早期研究和发现计划，旨在鉴定能够通过与THIO类似的活性机制发挥作用的新化合物，例如通过癌细胞内在端粒酶活性靶向和修饰癌细胞的端粒结构。该计划的主要目标是发现新化合物，其对癌细胞的特异性相对于正常细胞具有潜在提高，并且具有潜在提高的抗癌活性。这一计划还可以让我们加强我们的专利组合。虽然该计划处于早期阶段，我们可能无法确定合适的化合物，但我们相信我们将能够创造出第二代类似THIO的化合物。

我们目前的第二代潜在的端粒靶向药物管道包括七种化合物，这些化合物已经成功地在五种癌症模型中进行了体外抑制测试。这些研究的数据显示，与THIO相比，这些化合物的50%抑制浓度（IC 50）显著降低。基于这些数据，我们已经将这七种化合物进展到体内测试。2023年1月，我们提名了一个新候选分子实体（指定为MAIA—2021—20）和一个后备新候选分子实体（MAIA—2022—12），用于进一步推进临床前GLP毒性和其他研究，并在完成所需的临床前评价后，可能会将其中一个候选分子实体推进人体临床试验。第三名候选人（MAIA—2021—029）于2023年6月被选中。

MAIA还在2022年第四季度提交了一份广泛的临时专利申请，涵盖了新型端粒靶向分子的物质组成。

我们的管道

我们强大的管道包括几种针对复发性和难治性癌症的靶向免疫肿瘤学候选物。

我们的战略

我们的目标是成为癌症端粒靶向剂和其他类似小分子的发现、开发和商业化的领导者。我们最初的重点是有效推进我们的II期临床项目，THIO与cemiplumab序贯联用。最终，我们的目标是将THIO定位为患者抗癌免疫启动治疗，用于治疗癌症的所有免疫激活剂。迄今为止，THIO从未在临床试验中与任何检查点抑制剂联合进行过测试。我们的策略的主要内容是：

我们在实施业务策略时将面临若干挑战，包括（其中包括）THIO的早期开发并非商业化。即使THIO成功通过临床研究取得进展并获得批准使用，在任何适用的监管专有权到期后，我们也可能面临来自THIO仿制药替代品的早期竞争。

THIO市场机遇和未满足的医疗需求

大多数癌细胞是端粒酶阳性（端粒酶+），包括依赖于肿瘤类型的57%至100%的原发性人类癌症，表明THIO在大多数肿瘤类型中具有显著的潜在治疗用途。我们认为，成功靶向端粒酶阳性癌症的端粒可能代表了广泛治疗利用的巨大潜力。

资料来源：《人类癌症中端粒酶活性的调查》，JW Shay，S，《欧洲癌症杂志》，33，5,787-791,1997年。端粒酶在人类肝组织中的活性；H Tahara等人；癌症研究55,2734-2736 1995；无法维持端粒长度的高/侵袭性转移性黑色素瘤细胞；N Viceconte等人；细胞报告2017；以及结直肠癌端粒酶状态和端粒酶活性的临床相关性；T Femandez等人；PLOS one 2016

我们最初的发展计划将集中在非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)和小细胞肺癌(SCLC)明显未得到满足的需求领域和/或每种肿瘤类型免疫治疗效果不足的领域。每一种肿瘤类型和未得到满足或未得到满足的需求领域都代表着重大的临床和商业机会。我们相信，THIO提供了一个具有巨大商业潜力的理想配置文件。

资料来源：发病率、患病率、死亡率(全球癌症观察站/世卫组织)；销售额(全球数据)。

下表反映了检查点抑制剂的当前市场，因为目前没有硫代类分子的市场。下表中适应栏中的年份表示FDA在美国批准感兴趣的临床适应症的时间。由于我们战略的关键要素是开发THIO与检查点抑制剂联合使用，如果THIO最终被FDA批准与检查点抑制剂一起使用，此表提供了对THIO在该组合中的潜在市场的高级了解。然而，不能保证THIO的任何潜在市场都会遵循目前检查点抑制剂专营权的格局。

检查站抑制剂特许经营权的现状

来源：BioMed Tracker 2022

知识产权

我们的全球专利和专利申请涵盖多个领域。端粒酶介导的端粒改变化合物和治疗耐药癌症是我们产品组合的一部分。此外，THIO的免疫原性治疗策略，其重点是与检查点抑制剂的顺序组合已经提交。我们拥有五（5）项已颁发专利，并有二十九（29）项待决申请。

我们的目标是在适当的情况下为我们的候选产品、配方、工艺、方法和任何其他专有技术获得、维护和实施专利保护，并且在不侵犯美国和其他国家其他方的专利权的情况下运营。我们的实践是，在适当情况下，通过专利、专有技术和商业秘密的保护以及在美国和国外的合同安排，积极寻求为我们当前候选产品和任何未来候选产品、专有信息和专有技术获得知识产权保护。然而，全面的专利保护可能无法为我们提供全面的保护，以防止竞争对手试图规避我们的知识产权。我们的成功将取决于我们管理研究和开发人员的技能、知识、经验和诀窍，以及我们的顾问、顾问和其他承包商。为了帮助保护我们不可申请专利的专有技术，我们寻求制定适当的内部政策来管理机密信息，要求我们的所有员工、顾问、顾问和其他承包商签订保密协议，禁止披露机密信息，并要求向我们披露和转让我们的想法、开发、发现，以及对我们业务很重要的发明见"风险因素—与我们的知识产权相关的风险“以获取更多信息。

我们直接或与授权合作伙伴合作，在美国与欧洲某些国家和世界其他地区的某些主要市场国家的同行一起申请专利，从而覆盖了主要的制药市场。

于2020年12月8日，我们代表德克萨斯大学西南医学中心（统称UTSW）与德克萨斯大学系统董事会签署了一份经修订和重述的协议（我们之前的2018年11月29日协议）。根据经修订及重述的协议（我们称之为UTSW 1协议），我们获得了（1）全球独家许可，以开发和商业化以下专利系列，这些专利系列通常针对使用THIO的方法，并由UTSW拥有和/或控制：

及（二）非专属的全球性许可，以开发及商业化有关技术权利。UTSW 1协议包括美国专利号10，463，685的独家许可（2034年4月8日到期），以及未决的美国专利申请号。16/450，430（如果专利被授予，最早到期日为2037年3月23日）、16/304，538（如果专利被授予，最早到期日为2037年5月26日）和18/511，417（如果专利被授予，最早到期日为2039年3月22日）。所有专利都是使用方法。

于2020年12月23日，我们与UTSW订立第二份协议，授予本公司UTSW 1协议中的选择权，并获得额外许可权。我们与UTSW签订的第二项许可证（我们称之为UTSW 2协议），获得了（1）开发和商业化以下UTSW专利系列的全球独家许可证：

及（二）非专属的全球性许可，以开发及商业化有关技术权利。UTSW2协议包括对未决的美国专利申请号17/200，539的独家许可（如果专利被授予，最早到期日为2041年3月12日）。本专利一般涉及使用THIO与免疫检查点抑制剂组合的方法。

2022年7月13日，MAIA Biotechnology提交了PCT/US23/70177、US 18/352，220和TW 112126229，二核苷酸及其在治疗癌症中的用途，用于靶向癌细胞中的调聚物的二核苷酸化合物以及使用所述二核苷酸化合物单独治疗癌症以及与其他抗癌剂和疗法组合治疗癌症的方法。例如与检查点抑制剂和放射疗法联合使用。PCT、US和TW。

2023年5月30日，MAIA Biotechnology提交了US 63/469，782，肿瘤氧化还原活化的6—硫嘌呤含二聚体化合物，用于靶向癌细胞中的调聚体的含6—硫嘌呤化合物以及使用这些化合物单独治疗癌症以及与其他抗癌剂和疗法组合治疗癌症的方法。待在美国。

2023年10月22日，MAIA Biotechnology和Regeneron提交了美国序列号18/382，521，用6—THIO—dG和Cemipliumab治疗非小细胞肺癌，其公开了用6—THIO—dG随后用cemipliumab治疗非小细胞肺癌的用途。待在美国。本申请书现被申请转为临时申请。

2023年10月29日，MAIA Biotechnology提交了美国序列号63/546，242，端粒—靶向磷脂酰—THIO缀合物，用于靶向癌细胞中的端粒的靶向磷脂酰—THIO缀合物以及使用所述靶向磷脂酰—THIO缀合物化合物治疗癌症的方法。待在美国。

我们不断评估和完善我们的知识产权战略，因为我们开发新技术和治疗候选物。随着我们业务的发展，我们可能会（除其他活动外）提交额外的专利申请，以追求我们的知识产权收购和保护策略，以适应竞争或抓住潜在机遇。

我们的团队

我们已经组建了一支经验丰富的管理团队，在端粒相关科学、免疫治疗和广泛的肿瘤适应症领域拥有深厚的研究、开发和商业化经验。

主要团队亮点：

我们聘请了以下顾问，他们是肿瘤学、端粒和端粒酶研究方面国际公认的领先专家，成为我们的科学咨询委员会(SAB)的成员，该委员会为我们的管理团队提供独立的、不具约束力的科学建议，具体职责如下：

我们的SAB主要以授出购股权的方式补偿，该购股权由本公司酌情厘定，以确认各成员的特定服务或专业领域。

我们还得到了经验丰富的董事会的支持，董事会成员在公司建设和企业融资方面拥有丰富的创业技能，以及数十年的集体领导和董事会经验。

我们的节目

端粒靶向计划

通过端粒酶靶向端粒导致癌细胞死亡

目前市场上最成功的抗癌药物通常只干扰癌细胞用于肿瘤生长和进展的特定能力或“标志”之一。相比之下，我们的主要候选药物THIO靶向两个主要标志性途径：

下面的图表反映了许多不同的方法，成功的抗癌药物可能阻止肿瘤生长，以及THIO与其他方法的关系。

ch管道—计划研究2022年2023年2024年2025年THIO肺癌结直肠癌其他实体瘤Ph 2 THIO—101 NSCLC—2L+美国加速批准（计划）Ph 3 RET + NSCLC—2L + Ph 3 NSCLC—1LPh 2 THIO—102 RET + CRC—3L + Tectal。Ph 2 Ph 3 MSS CRC—1LPh 2篮子RET+肿瘤L3 + Ph 3 TBCLC HCC GBM黑色素瘤胰腺卵巢乳腺前列腺Ph 3 TBD临床前美国潜在IND

改编自Cell 2011，第144卷，第5期，第646—674页(DOI：10.1016/j.cell.2011.02.013）

端粒酶的作用

端粒酶是一种核糖核蛋白酶（逆转录酶），从一开始就合成端粒重复序列，或 从头开始.在人类细胞中，端粒酶全酶由含有模板区的RNA亚基hTR和蛋白质组分的高分子量复合物组成，催化亚基人端粒酶逆转录酶（hVOT）。在大多数正常

在体细胞中，端粒酶活性缺失，端粒重复序列随着细胞分裂和衰老而丢失。端粒酶在胎儿组织、生殖细胞和其他需要广泛细胞增殖的组织中尤其重要。然而，大多数成人正常组织是端粒酶沉默的。端粒损耗超过一定阈值，导致染色体末端脱帽，随后诱导DNA损伤和复制性衰老的开始。相比之下，大多数肿瘤类型中约57%至100%的癌细胞具有可检测到的端粒酶活性，这导致端粒的稳定，并允许随着疾病进展无限的生长潜力。成功靶向端粒酶阳性（端粒酶+）癌症代表了几乎所有肿瘤类型的治疗利用的显着潜力。

由于大多数癌细胞依赖于端粒酶来生存，并且端粒酶在正常细胞中是不可检测的或仅短暂地以低水平存在，因此癌细胞的端粒和端粒酶是开发新癌症治疗药物的有吸引力的靶点。证明了端粒结构完整性靶向作为治疗概念的验证原理 体外培养在人类肿瘤细胞中使用h端粒酶的显性负突变形式。在这些实验中，端粒酶活性被取消，这与持续的端粒缩短有关，随后导致癌细胞死亡。研究还表明，癌细胞特异性抗端粒和抗端粒酶疗法可能比化疗或放疗等传统疗法的副作用更少。这使得基于端粒酶抑制的抗癌疗法成为医学上感兴趣的领域。然而，在临床试验中直接靶向端粒酶的尝试尚未产生批准的药物，因为这些努力遇到了物质限制，主要是由于抗端粒酶治疗开始和其治疗效果之间的长期滞后期可能导致的毒性增加。

端粒靶向剂THIO的分化活性

THIO（6—硫代—2'—脱氧鸟苷或6—硫代—dG）是一种小分子端粒靶向剂，其主要使用端粒酶进行DNA整合，主要在端粒结构中。基于临床前研究，THIO的端粒靶向活性被认为主要是在具有活性端粒酶的肿瘤细胞中的癌症特异性，但在正常细胞中不是。根据我们对公开可用信息的广泛审查，据我们所知，THIO利用端粒酶的直接端粒靶向作用不同于其他市售癌症疗法和目前公开披露的临床试验。端粒与端粒酶一起，在癌细胞的生存及其对当前疗法的抵抗中起着重要作用。上述声明并不意味着THIO已被证明有效或将获得监管机构批准。

在2014年首次发表的非临床研究以及随后的研究中，发现THIO在细胞中被转化为端粒酶识别的底物，然后被整合到癌细胞的端粒中。一旦被纳入，THIO破坏了癌细胞的端粒结构和功能，导致端粒的“脱帽”，诱导DNA损伤反应和快速癌细胞死亡。癌细胞端粒的这些深刻结构改变是无法修复的。无论是 体外培养和体内研究表明，THIO显示出一种非常迅速的作用，导致端粒脱帽，导致癌细胞死亡，独立起始肿瘤端粒长度。

上图代表了以前在啮齿类动物中进行的研究的既定作用方法，该方法构成了进一步临床研究的科学依据，但尚未在人类中进行测试。

2019年，在表达端粒酶的癌症的同基因和人源化小鼠模型中的进一步非临床研究发现了之前未知的THIO的端粒靶向活性，特别是由于其分解癌细胞而导致的。由THIO端粒破坏产生的含THIO DNA片段被包装成微核，并从处理过的癌细胞释放到血流中，这增强了免疫反应。观察到免疫应答，归因于宿主APC（树突状细胞，pDC）中cGAS/STING通路的刺激以及NK细胞和CD 8+和CD 4+淋巴细胞的激活 体内.在T细胞活化的同时，THIO治疗降低了肿瘤微环境（TME）中骨髓源性抑制细胞（MDSC）的水平，这被认为对抗癌免疫应答很重要。在小鼠模型中，THIO激活CD 8 + T细胞的同时，它也增加了CD 8 + T细胞的总数，并上调了CD 8 + T细胞中的PD—1表达。这项研究表明，THIO产生的端粒应激可能具有增加先天感应和适应性抗肿瘤免疫的潜力。简而言之，这种免疫系统刺激和TME重塑以特定的抗原依赖性方式进行，并诱导适应性免疫应答，根除了残留的癌细胞， 体内.

上述最近在人源化小鼠模型中的研究也支持了以下假设，即顺序给药THIO，随后使用抗PD—L1类型的检查点抑制剂，可能克服晚期癌症模型中对检查点阻断的耐药性，这表明联合治疗可能有利于PD—L1耐药患者。

低剂量THIO的施用旨在通过THIO诱导的端粒DNA修饰激活免疫系统，随后进行检查点抑制剂治疗（抗PD—L1或抗PD1），消除了临床前模型中的晚期肿瘤，并证实了癌细胞类型特异性免疫记忆。如果在人体临床试验中得到证实，THIO诱导免疫记忆的潜力将是THIO作用机制的一个独特特征，提供了免疫系统可能会在较长时间内继续对癌细胞保持活性的可能性，可能会减少额外治疗的需要。

这些临床前结果为我们的新临床治疗策略提供了基础，即首先将THIO作为端粒靶向剂顺序施用，以激活针对特定癌症的免疫系统，然后进行免疫疗法或其他免疫激活疗法。

其他治疗方法的局限性

与靶向端粒的THIO相反，对于药学上有用的端粒酶抑制剂（例如，伊美司他）是治疗窗口（药物的剂量范围或其在身体系统中的浓度范围，提供安全有效的治疗）和经常观察到的治疗开始和表型应答之间的延迟（称为"滞后"，

期间"）。由于任何直接端粒酶抑制剂的抗增殖作用依赖于任何给定肿瘤细胞的端粒长度，临床反应将被延迟，直到端粒变得严重短，从而不再能保护染色体，结果癌细胞死亡。这需要大量的细胞分裂变得明显，治疗可能必须持续数周至数月，可能与其他治疗方式联合使用，以达到适当水平的疗效。

THIO：端粒靶向剂

背景

THIO（6—硫代—2'—脱氧鸟苷）是一种合成修饰的小分子核苷，最初被设计为一种改进的化疗药物，用于解决嘌呤类似物耐药性，这是20世纪70年代的标准治疗。THIO由美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）赞助，在至少19项临床试验中进行了广泛的研究，超过600名癌症患者受试者（成人和儿童）接受治疗，无论是单药治疗还是与当时其他常用的标准药物联合治疗。有关这些试验的更多信息，请参见下面的“THIO临床试验”。使用传统的治疗策略，其中患者接受最大耐受剂量（MTD）治疗，这是癌症治疗药物开发的常见方法。虽然研究结果是有希望的，但开发被放弃了，转而支持其他疗法。

既往人类经验存在重大局限性，因为其可追溯到20世纪70年代和80年代初，当时ICH药物临床试验质量管理规范尚未生效。已发表的研究未披露符合现行ICH药物临床试验质量管理规范的某些数据点，如疗效终点和严重不良事件，是否达到这些终点，是否发现数据具有统计学意义和严重不良事件。此外，我们不知道这些既往研究是否具有统计学意义，我们计划研究的把握度，一般基于这些既往人体研究的结果，我们认为THIO具有公认的安全性特征，我们打算通过我们自己的临床研究独立证明这一点。此外，所有先前的研究主要在重度预治疗的难治性患者中进行。

对之前THIO研究的进一步详细分析表明，研究人员不知道三个关键因素，如果他们当时被知道，可能会影响停止开发的决定。这些因素自2014年以来才被发现（最近一次是在2019年），如下图所示：

端粒是杰克·绍斯塔克实验室发现的重要DNA结构，他在2009年获得诺贝尔奖，这些结构存在于每条染色体的末端，保护基因组免受降解，不必要的重组，修复和染色体间融合。端粒和端粒酶对癌细胞的生存都至关重要。端粒酶是由Elizabeth Blackburn和Carol Greider发现的，他们在2009年与Jack Szostak共同获得诺贝尔奖。

与正常细胞相比，THIO被认为选择性地靶向端粒酶阳性（端粒酶+）癌细胞，其中酶被激活。57%至100%的原发性人类癌症依赖于肿瘤类型，表明THIO在几乎所有肿瘤类型中具有显著的潜在治疗用途。THIO的端粒酶对端粒结构的癌症特异性干扰导致细胞周期的破坏，随后细胞迅速死亡。基于对公开可用信息的广泛回顾，THIO利用端粒酶的直接端粒靶向作用不同于其他市售癌症疗法和目前公开公开的临床试验中的那些。

2019年，MAIA研究小组表明，在小鼠模型中，THIO产生的端粒修饰和破坏诱导了针对免疫学上“冷”或无反应肿瘤类型的癌症特异性先天性和适应性免疫应答。当THIO以低剂量施用时，在表达端粒酶的癌症的同基因和人源化小鼠模型中，随后中断以允许免疫系统针对特定癌症的激活，然后施用标准护理免疫治疗剂如检查点抑制剂（CPI），PD—1或PD—L1，观察到肿瘤完全消退，没有观察到毒性。这些效应已在多个临床前模型中得到复制，使用所有主要检查点抑制剂或放疗。

基于这些研究，我们假设THIO，在免疫激活疗法（例如，检查点抑制剂、放射疗法等），在剂量水平显著低于先前临床试验中评估的水平时，素数"肿瘤环境并启动整体抗肿瘤免疫应答。这代表了一种全新的THIO治疗方法，并构成了计划未来试验的新临床策略的基础。

THIO临床前开发

以下总结了相关的临床前研究。已经进行了广泛的临床前研究，以验证THIO的主要作用机制：直接靶向端粒，并通过端粒酶介导的DNA损伤引起癌细胞死亡。

据我们所知，单独THIO在许多非小细胞肺癌（NSCLC）和多种其他癌症细胞系中显示出显著的端粒靶向活性 体外培养和体内包括但不限于小细胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤、结肠直肠癌（CRC）、多形胶质母细胞瘤（GBM）、弥漫性内源性脑桥神经胶质瘤（DIPG）、神经母细胞瘤、胰腺癌、肝细胞癌（HCC）以及头颈癌、乳腺癌和前列腺癌。

离体：总之，欧共体50值（半数癌细胞死亡时的浓度）约为0.4 µ M至1.5 µ M。在浓度高达100 µ M时，THIO在正常、未转化的端粒酶阴性细胞中无细胞毒性。

活体内总而言之，导致癌细胞死亡的剂量在2.5—5.0 mg/kg的范围内，取决于肿瘤类型和每个周期1—3天的给药时间表。

2022年3月，FDA授予THIO用于治疗HCC的孤儿药称号（ODD），2022年5月，FDA授予THIO用于治疗小细胞肺癌的第二个ODD，并于2023年底，授予第三个ODD用于恶性胶质瘤脑癌）。FDA的孤儿产品开发办公室可能会授予孤儿指定地位的药物和生物制剂，用于治疗，诊断或预防罕见疾病，或影响不到20万美国人的疾病，ODD提供某些好处，包括经济奖励，支持临床开发，如果该药物最终获批用于指定的孤儿适应症，适应症

THIO在检查点抑制剂（CPI）治疗前序贯给药

活体内、THIO，以3 mg/kg/剂（其对应于20 mg/患者/天低剂量）给药，随后中断一天，随后免疫检查点抑制剂（抗程序性细胞死亡蛋白1（PD—1）或抗程序性死亡配体1（PD—L1）产物），导致NSCLC和CRC同基因小鼠肿瘤模型中的肿瘤完全消退。

在这个低剂量下，THIO能够将免疫学上的“冷”肿瘤（对CPI治疗没有反应的肿瘤）转化为免疫学上的“热”肿瘤，然后对随后的CPI顺序治疗反应良好。这些强效抗肿瘤表型效应还伴随着肿瘤特异性CD 8+细胞以及CD 4+和自然杀伤（NK）细胞的有效诱导（Mender，2020b）。

这些反应是通过端粒酶依赖性和癌细胞特异性激活a）DNA损伤反应和b）通过THIO的cGAS/STING途径实现的。这些研究代表了新的免疫激活治疗策略的基础。

以下是THIO临床前研究的主要亮点：

门德岛等，癌症发现（2015）

* TIF—端粒损伤诱导病灶

* TRF2蛋白与端粒相关

* γ—H2AX蛋白与诱导DNA损伤相关

* CRC—结直肠癌

* h端粒酶—端粒酶的蛋白组分

* 腹膜内注射

* IL—2—细胞因子白介素2

* IFN—α干扰素α

* TIF—端粒损伤诱导病灶

* MB004—脑癌细胞系

此外，由于THIO引起的cGAS/STING活化，当给予THIO之后进行免疫活化疗法如免疫检查点抑制剂（抗PD—L1或抗PD—I抗体）时，在许多临床前肿瘤模型中观察到端粒靶向活性。 应包括试验用药物的药理学方面的总结，以及在动物中研究的重要代谢产物（如适用）。此类总结应纳入评估潜在治疗活性的研究（例如疗效模型、受体结合和特异性）以及评估安全性的研究（例如，评估预期治疗效果以外的药理作用的专门研究）。所有相关非临床药理学、毒理学、药代动力学和试验用药物代谢研究的结果应以总结形式提供。本总结应说明所用方法、结果，并讨论研究结果与研究治疗的相关性以及在人类中可能产生的不利和非预期影响。

因此，假设THIO在免疫激活疗法之前施用（例如，检查点抑制剂、放射疗法等），在剂量水平显著低于先前临床试验中评估的水平时，素数"肿瘤

并启动整体抗肿瘤免疫应答。如果通过额外的临床研究得到证实，这可能代表THIO的一种全新治疗方法，并为计划中的未来试验提供新临床策略的基础。

THIO临床试验

我们计划仅依赖我们自行生成的临床安全性和有效性数据（如果有利）来支持我们预期的THIO NDA申请。然而，作为一种化合物，THIO是20世纪70年代至80年代早期在各种实体瘤和血液恶性肿瘤中进行的许多临床试验的研究对象。该化合物在至少19项I期至III期临床试验中进行了评估，超过600名患者由主要癌症机构和癌症合作团体治疗。研究了THIO与当时使用的常用药物联合使用，包括甲基—CCNU或丝裂霉素，这两种广泛使用的烷基化剂用于治疗各种癌症和白血病。使用THIO作为单一药剂的研究已发表在同行评审期刊上。作为药物临床经验的现有数据库的一部分，我们希望参考公共领域的较早的NCI研究，以及参考NCI的原始IND申请，以支持IND申请，根据FDA法规。

下表总结了既往临床试验中可用的THIO单药同行评审发表数据。

阶段1

资料来源：希金斯，G.R.，Jamin，D.C.，Shore，N.A.，Momparler，R.，Hartman，G.和Siegel，S.E.(1985)。“儿童白血病患者的β-2‘-脱氧硫代鸟苷的I期评估。”癌症治疗代表69(6)：699-701T

阶段2-单剂研究

Omura，G. A.，Vogler，W. R.，斯莫利河V.，马尔多纳多，N.，Broun，G. O.，Knospe，W. H.，等人（1977b）。"β—2'—脱氧硫鸟嘌呤核苷在成人急性白血病中的II期研究。（研究SEG—248）"Cancer Treat Rep 61（7）：1379—1381 Douglass，H. O.，小，拉文，医生，沃尔，J.，康罗伊，J.F. Carbone，P.（1978）.“化疗的晚期可测量结肠癌和直肠癌与口服5—氟尿嘧啶，单独或联合环磷酰胺或6—硫鸟嘌呤，静脉5—氟尿嘧啶或β—2'—脱氧硫鸟嘌呤或口服3（4—甲基环己基）—1（2—甲氧甲基）—1—亚硝脲：东部肿瘤协作组II—III期研究（EST 4273）。癌症42（6）：2538—2545

既往人类经验存在重大局限性，因为其可追溯到20世纪70年代和80年代初，当时ICH药物临床试验质量管理规范尚未生效。已发表的研究未披露符合现行ICH药物临床试验质量管理规范的某些数据点，如疗效终点和严重不良事件，是否达到这些终点，是否发现数据具有统计学意义和严重不良事件。此外，我们不知道这些既往研究是否具有统计学显著性的把握度，与我们计划研究的把握度相同。根据这些先前的结果，

在人体研究中，我们相信THIO具有良好的安全性，我们打算通过我们自己的临床研究独立证明这一点。此外，所有先前的研究主要在重度预治疗的难治性患者中进行。

尽管存在这些局限性，现有数据提供了关于THIO临床经验和临床特征的大量信息，在显著高于当前项目和新治疗策略中预期研究剂量的剂量下暴露超过600例受试者（成人和儿童）。所有研究均在重度预治疗/难治性患者中进行，其中大多数患者接受了其他标准治疗，包括化疗。

迄今为止，THIO尚未在任何国家获得上市批准；因此，未报告上市经验。

计划中的临床试验将评估一种新的THIO治疗策略：—评估低潜在免疫原性剂量THIO以激活免疫系统对抗待治疗肿瘤的安全性和有效性，随后是标准护理免疫疗法（检查点抑制剂）或其他免疫激活疗法。

THIO发展倡议和目标

第二阶段和第三阶段计划

我们的主要短期目标是在下面概述的概念验证研究中评估这种方法。

第一项研究是一项剂量发现的第二阶段临床试验，评估在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中使用cymplimab进行硫代测序的安全性和有效性，这些患者的病情进展或对包含免疫检查点抑制剂的一线治疗没有临床益处。这项被命名为THIO-101研究的试验是我们第一次测试在临床前动物模型中表现出的免疫系统激活的人类临床试验：在检查点抑制剂治疗之前给予较低剂量的THIO可以逆转耐药性，增强和延长晚期肺癌患者的免疫反应，这些患者在之前的癌症治疗中没有反应或在包含另一种免疫检查点抑制剂的癌症治疗后进展。

这项试验设计有两个主要目标：(1)在使用西米普利单抗之前，作为免疫系统预充剂使用硫代巴比妥钠的安全性；(2)以总应答率(ORR)为主要临床终点的硫代巴比妥钠的临床疗效。这项研究正在澳大利亚和欧洲进行，我们预计美国将紧随其后。

下表说明了THIO-101试验的设计：

这项“剂量发现”试验旨在评估三种硫代剂量的安全性、活性机制和免疫系统激活，这些剂量是在不同的平行给药的不同武器中测试出来的。将根据总缓解率(ORR)、缓解期(DOR)和无进展生存期(PFS)进一步评估每个给药组的疗效，以确定与西米单抗顺序给药的最佳(安全和有效)硫代剂量。随后，我们希望针对更早的治疗路线(1ST行)在NSCLC的关键阶段3验证性研究中。截至2024年2月，剂量选择和登记已经完成，但随着患者继续进行基线后扫描和数据成熟，对剂量受试者的监测和评估仍在进行中。

为了获得FDA和/或EMEA批准的THIO与其他护理标准批准的癌症免疫疗法相结合，我们将不得不进行面对面的研究，将单独的标准护理治疗与结合THIO的标准护理治疗进行比较。在这样的研究中，我们必须证明，在标准护理疗法中加入硫代巴比妥能通过减缓肿瘤进展和提高癌症患者的总体存活率来增加显著的治疗益处。

此外，我们正在积极评估其他调节策略和途径，这些策略和途径有可能加速和/或扩大在其他实体肿瘤适应症中顺序给予免疫检查点抑制剂的硫代巴比妥钠的研究。

如果THIO显示出早期的临床疗效，我们计划将我们的临床开发计划扩展到多种肿瘤类型，并利用我们的其他开发计划评估几种监管批准途径。临床开发计划包括启动一项针对多种癌症类型的额外“篮子试验”。这项研究使用了一种特殊的设计，允许在相同的单一试验伞下研究不同的癌症适应症。考虑的一些适应症包括：

最终，我们设想将THIO定位为所有免疫激活剂的基础启动治疗，基于THIO的肿瘤特异性免疫激活方法，该方法实现了关键的临床策略，可以显着扩大免疫治疗市场。

第二代端粒靶向剂

我们已经启动了一项早期研究和发现计划，旨在鉴定能够通过与THIO相同的作用机制发挥作用的新化合物，例如通过癌细胞内在端粒酶活性靶向和修饰癌细胞的端粒结构。该计划的主要目标是发现相对于正常细胞具有潜在改善的对癌细胞特异性的组成新化合物，并评估与THIO比较的端粒靶向活性。这一计划还可以让我们加强我们的专利组合。虽然该计划处于早期阶段，我们可能无法识别合适的化合物，但我们相信我们将能够创造或发现第二代类似THIO的化合物。

战略合作和关键协议

通过我们与德克萨斯大学西南医学中心（“UTSW”）的许可协议，我们拥有某些美国专利及其外国专利的商业权利，用于使用THIO治疗表达端粒酶的肺癌和结肠癌细胞。我们目前正在使用该技术研究一种治疗方案，包括使用THIO治疗，然后使用cemiplumab治疗NSCLC。此外，我们已经授权了许多来自UTSW的未决美国和外国专利申请，针对其他适应症，我们正在继续与几家公司进行讨论，以开发使用THIO治疗其他癌症适应症的治疗方案。

与Regeneron Pharmaceuticals，Inc.签订的临床供应协议

于二零二一年，我们与Regeneron Pharmaceuticals，Inc.订立临床供应协议。（Regeneron）为THIO—101研究提供cemipulumab。Regeneron将免费提供药物供应，这代表了我们的计划的显著直接成本节约。作为交换，Regeneron将在研究期间获得NSCLC适应症的开发排他性，这意味着MAIA不能与任何其他PD—1拮抗剂（免疫检查点抑制剂的产品子类）一起研究THIO在NSCLC中的应用。所有其他肿瘤类型仍然开放，我们正在与其他制药公司讨论，以评估可能适合支持THIO扩大开发的额外协议。供应协议将继续有效，直至双方就协议拟进行的研究承担的所有责任完成，或直至任何一方终止为止。如果cemiplimab的不安全使用、重大违约、监管行动或腐败，则可能终止本协议。

此外，我们的管理层相信，拥有检查点抑制剂特许经营权的其他制药公司或对癌症免疫治疗有兴趣的制药公司将发展出强大的伙伴关系兴趣。我们预计将继续与几家已表示兴趣的公司进行讨论，并计划扩大讨论，以利用这些机会。检查点抑制剂市场很大，我们的目标是最终将THIO定位为在所有检查点抑制剂之前使用的基础启动治疗。

德克萨斯大学西南医学中心许可协议1

于2020年12月8日，我们代表德克萨斯大学西南医学中心（统称UTSW）与德克萨斯大学系统董事会签署了一份经修订和重述的协议（我们之前的2018年11月29日协议）。根据经修订及重述的协议（我们称之为UTSW 1协议），我们获得（1）全球独家许可，以开发及商业化以下UTSW专利系列，一般针对THIO的使用方法（见下文）；及（2）非独家全球许可，以开发及商业化相关技术权利。

根据UTSW 1协议，我们同意向UTSW支付最低限度的许可费、延期许可费、里程碑费和自首次净销售开始的运营版税（其中包括）。有关我们与UTSW关系的更多细节，请参阅标题为“商业—知识产权—许可协议1与董事会的得克萨斯系统大学/德克萨斯大学西南医学中心“UTSW1协议包括美国专利号10,463,685(将于2034年4月8日到期)的独家许可，以及未决的美国专利申请号。16/450,430(如果专利被授予，最早在2037年3月23日到期)，16/304,538(如果专利被授予，最早在2037年5月26日到期)，以及16/982,979(如果专利被授予，最早在2039年3月22日到期)。

德克萨斯大学西南医学中心许可协议2

于二零二零年十二月二十三日，吾等代表德克萨斯大学西南医学中心与德克萨斯大学系统董事会订立第二份协议，该协议载明双方根据本公司行使其于UTSW1协议中的选择权及取得额外许可权的协议。根据与UTSW的第二个许可证，我们称为UTSW2协议，我们获得了(1)开发和商业化以下UTSW专利系列的独家全球许可证和(2)开发和商业化相关技术权利的非独家全球许可证。

根据UTSW2协议，我们同意从第一次净销售开始向UTSW支付最低许可费、递延许可费、里程碑费用和运营版税(以及其他费用)。有关我们与UTSW关系的更多详细信息，请参阅标题为“与德克萨斯大学董事会签订的商业-知识产权-许可协议2 /德克萨斯大学西南医学中心“UTSW2协议包括正在申请的美国专利申请号17/200,539的独家许可(如果授予专利，最早将于2041年3月12日到期)。

THIO计划

与德克萨斯大学系统董事会/德克萨斯大学西南医学中心董事会签订的许可协议1

于2020年12月8日(“生效日期”)，我们代表德克萨斯大学西南医学中心(以下统称为UTSW)与德克萨斯大学系统董事会(以下简称“UTSW1协议”)签订了一份经修订并重述的协议(与我们之前于2018年11月29日达成的协议)，以开发和商业化UTSW拥有和/或控制的某些针对THIO使用方法的专利和相关技术(“UTSW1协议”)。该许可证是对该领域所有用途的全球专利权的独家授权，该领域被定义为所有适应症的所有治疗、预防和诊断领域，包括

发现和开发用途。根据UTSW1协议的条款，许可证可在事先获得UTSW1书面批准的情况下进行再许可。

UTSW1协议包括对全球专利家族的“专利权”的独家许可，包括所有临时申请以及有权要求其优先权的所有临时申请、延续申请、部分延续申请和外国对应申请，以及由此产生的下列专利：

UTSW 1协议还授予本公司在技术权利项下开发、制造、制造、分销、分销、使用、要约销售、出售、租赁、出借和/或进口许可产品的非独家全球许可，其中技术权利是指许可方在技术信息、专有技术、工艺、程序、组成、设备、方法、配方、协议、技术、在生效日期之前由UTSW的发明人创建的设计、图纸或数据，这些设计、图纸或数据对于专利权的实施是必要的或合理的有用的。

UTSW 1协议还授予本公司在某些条件下，在生效日期起3年内，根据涵盖或声称任何改进的任何专利权，即任何可获专利的发明，仅由Jerry Shay博士或在UTSW直接监督下的人员构思或实践。

UTSW 1协议的有效期自生效日期开始，并持续至以下以最早者为准：（i）根据UTSW 1协议终止；（ii）专利权届满或终止的最后日期；或（iii）倘技术权获许可且专利权不适用，则生效日期后二十（20）年。本公司可提前九十（90）天书面通知UTSW，终止UTSW 1协议。UTSW可终止UTSW 1协议，如（i）本公司拖欠任何到期付款，且未能在UTSW发出书面通知后30天内支付所需付款，（ii）违反任何重大不付款条款，且未在发出书面通知后60天内纠正该违约行为，（iii）UTSW在任何12个月期间内向本公司发出三次或以上实际违约通知，即使本公司在允许的期间内纠正了该等违约行为，（iv）破产或破产，则立即终止。

UTSW和/或某些专利的共同拥有人保留发表与专利权和使用相关的科学发现的权利，并允许其他学术机构将许可的主题用于教学、研究、教育和其他与教育相关的非商业目的。专利权也受美国联邦、州和/或地方政府以及非营利实体的任何权利的约束，如果某些专利或技术是在政府资助或非营利实体资助的研究过程中创造的。

根据UTSW 1协议，本公司向UTSW支付象征性一次性预付许可费。公司还有义务支付所有应计专利费用以及持续的专利费用，这些费用与公司通过A轮融资筹集资金挂钩，直到公司偿还所有专利费用。如果本公司将协议转让给第三方，本公司有义务在转让后15天内向UTSW支付六位数的转让费。未经UTSW同意，本协议不得转让。

根据UTSW 1协议，本公司有义务通过资助、持续和积极的研发、制造、监管、营销或销售计划（所有在商业上合理），努力将授权产品推向市场，并向UTSW提供半年报告，说明其进展情况。公司还有义务支付商定的里程碑付款给UTSW。本公司未能履行这些义务可能被UTSW视为重大违约。

根据UTSW 1协议需要付款的唯一里程碑包括：（i）在美国首次商业销售用于治疗肿瘤适应症的许可产品；（ii）在美国首次商业销售用于治疗非肿瘤的许可产品。

适应症；（iii）首次合计净销售额（定义见UTSW 1协议）用于治疗肿瘤适应症的特许产品在合同年度内超过低九位数销售额；（iv）用于治疗非肿瘤适应症的特许产品在合同年度内首次合计净销售额超过低九位数销售额；（v）在合同年度内，用于治疗肿瘤适应症的特许产品的净销售额首次超过十位数的低销售额；（vi）用于治疗非肿瘤适应症的特许产品在合同年度内首次合计净销售额超过十位数的低销售额。任何开发或监管里程碑均无需里程碑付款。UTSW1协议项下唯一需要的里程碑付款与商业销售里程碑有关，而根据UTSW1协议应付的里程碑费用总额将不超过1.12亿美元。

本公司还将每年支付UTSW运行使用费，作为本公司或其分许可人的净销售额的百分比。有效索赔（如UTSW 1协议中的定义）所涵盖的特许产品和特许服务有一位数的特许使用费率，取决于净销售额是否大于或小于/等于销售额的低十位数，净销售额高于该金额的比例略高。在每种情况下，专利权使用费百分比在每个司法管辖区颁发之前都较低。如果授权产品或授权服务不在有效索赔范围内，则运行版税率将减少一定比例。特许权使用费义务在各国的基础上持续，直至各国的最后一次有效索赔到期或各国的首次商业销售（定义见UTSW 1协议）后十（10）年。如果公司或其分许可人对专利权提出异议，那么公司将有义务支付净销售额的适用专利费的倍数，如果该质疑的结果确定任何被质疑的专利权主张是有效的并且被侵犯，那么公司将按照随后销售的净销售额的适用专利权使用费率的倍数支付专利权使用费，偿还UTSW所有与辩护此类质疑相关的费用和费用，包括律师费和专家费。

UTSW 1协议还包含一项反堆叠条款，根据该条款，如果公司或其分许可人向拥有或控制知识产权的第三方支付特许权使用费或其他付款，该第三方认为开发、制造、制造、分销、分销、使用、租赁、贷款、进口、要约销售和/或销售任何特许产品和特许服务，本公司可减少支付给UTSW的款项，其百分比为特许权使用费、里程碑或其他支付给该第三方的款项的一定百分比。然而，向UTSW支付的特许权使用费的有关调整不得在任何合约年度减少超过特许权使用费责任的若干百分比。如果向拥有或控制知识产权的第三方支付的款项被认为是必要的，以延长或扩大先前推出的特许产品的特许权或排他性（例如，如作为第二代产品的新配方，含有与先前推出的授权产品相同的化合物），则本公司可减少支付给UTSW的款项，减少支付给该第三方的特许权使用费、里程碑或其他款项的某个百分比。然而，向UTSW支付的特许权使用费的有关调整不得在任何合约年度减少至低于特许权使用费责任的若干百分比。

UTSW对专利权的起诉和维护活动保持直接控制，本公司有责任如上所述偿还过往和持续的专利费用。UTSW将允许公司在起诉期间就提交给政府专利机构的意见发表评论，并将考虑公司的意见，但UTSW保留对所有最终决定的控制权。

UTSW 1协议包含一项声明，说明UTSW有权授予公司许可权，并据其所知不知道任何第三方侵权者或任何第三方知识产权侵犯。UTSW 1协议还要求公司赔偿UTSW和其他相关方因公司根据UTSW 1协议生产的任何产品而产生的任何责任、损害赔偿、诉因、诉讼、判决、留置权、罚款、损失、成本和开支，并要求公司从首次临床试验或商业销售或其他商业化（以较早者为准）开始，获得责任保险。

本公司将拥有第一和唯一的权利，但无义务，自费对第三方侵权人提起侵权诉讼或其他适当的诉讼，在本公司获得执行专利权的费用后，本公司和UTSW根据当时双方的善意协商分享由此获得的金钱补偿。如果本公司未在UTSW书面要求后六个月内提起诉讼，则UTSW可提起诉讼以强制执行任何专利权，并保留从该强制执行中获得的所有收回款项。如果UTSW继续采取此类侵权行动，作为解决此类努力的一部分，它可以授予被指控侵权者非排他性许可权，尽管被许可人拥有独家许可权。

根据UTSW 1协议的条款，公司于2020年4月24日将UTSW 1协议项下的所有公司权利和义务转授给公司关联公司THIO Therapeutics，Inc.。

与德克萨斯大学系统董事会/德克萨斯大学西南医学中心的许可协议2

2020年12月23日（“生效日期”），我们代表德克萨斯大学西南医学中心与德克萨斯大学系统董事会签署了第二份协议，（统称UTSW），其中载列双方根据本公司行使其于UTSW 1协议中的选择权并获得额外许可权而订立的协议（“UTSW 2协议”）。该许可证对本领域所有用途的全球专利权具有排他性，该领域定义为所有适应症的所有治疗、预防和诊断领域，包括发现和开发用途。根据UTSW 2协议的条款，许可证可在事先获得UTSW书面批准后再授权。

UTSW 2协议包括对全球专利族“专利权”的独家许可，包括所有临时申请和任何分项申请、继续申请、部分继续申请和有权要求优先权的外国对等申请，以及由此产生的任何专利，

UTSW 2协议还授予本公司在技术权利下开发、制造、制造、分销、分销、使用、要约销售、出售、租赁、出借和/或进口许可产品的非独家全球许可，其中技术权利指UTSW在技术信息、专有技术、工艺、程序、组成、设备、方法、配方、协议、技术、UTSW的发明人在生效日期之前创建的设计、图纸或数据，这些设计、图纸或数据对于实践专利权是必要的或合理有用的。

《UTSW2协定》的条款在许多方面与《UTSW1协定》中的条款相似。根据UTSW2协议，本公司向UTSW2象征性地支付一次性预付许可费。UTSW2协议确认了与本协议专利权相关的低五位数专利费用的应计费用，并规定在与公司通过A系列融资筹集资金有关的时间表上推迟这笔费用和相关的持续专利费用。一旦公司提高了七位数的中位数，专利费用费用将全额支付UTSW在2019年12月12日至提高七位数的中位数之日期间因公司许可技术而产生的所有专利费用。在公司偿还所有专利费用之前，它有义务每季度向UTSW报告其筹资进展情况。

里程碑付款与UTSW1协议中的相同，其中里程碑费用完全基于商业销售里程碑，并且只需一次性支付，无论开发了多少许可产品或许可服务，也无论使用许可产品治疗的适应症或患者亚群的数量(S)，也无论开发的许可产品或许可服务是否在UTSW1协议或UTSW2协议授予的权利范围内。换句话说，根据UTSW1协议或UTSW2协议，任何开发项目或监管里程碑都不需要支付里程碑费用。UTSW1协议或UTSW2协议项下唯一需要的里程碑付款涉及商业销售里程碑，而根据UTSW1协议或UTSW2协议应支付的里程碑费用总额将不超过1.12亿美元。如果公司将UTSW2协议转让给第三方，公司有义务在转让后15天内向UTSW支付低六位数的款项，这是UTSW1协议转让费用的累积，因此，如果两份协议都转让给第三方，公司将总共欠UTSW高达六位数的款项。未经UTSW同意，不得转让该协议。

本公司还将每年按本公司或其分被许可人净销售额的百分比向UTSW支付运营特许权使用费。对于有效索赔(如UTSW2协议所定义)所涵盖的许可产品和许可服务，有中位数至个位数的版税费率，并取决于净销售额是否大于或小于/等于销售额的低十位数，高于该数字的净销售额将获得略高的百分比。在每一种情况下，在每个司法管辖区发布专利之前，专利使用费百分比都较低。如果许可产品或许可服务不在有效索赔范围内，运行中的版税费率将降低一定的百分比。特许权使用费义务按国家/地区继续，直到每个国家/地区的最后一个有效索赔到期或每个国家/地区的第一次商业销售(如UTSW2协议所定义)后十(10)年。如果公司或其再被许可人对专利权提出质疑，公司将有义务支付数倍于净销售额适用专利权使用费税率的费用，如果该挑战的结果确定任何被质疑的专利权主张既有效又受到侵犯，则公司将按此后销售净销售额适用专利权使用费税率的倍数支付专利费，并向UTSW偿还与抗辩此类挑战相关的所有费用和费用，包括律师费和专家费。

UTSW2协议还包含一项反堆叠条款，根据该条款，在公司或其分被许可人向拥有或控制知识产权的第三方支付使用费或其他付款的情况下，

如果公司制造、分销、分销、使用、租赁、贷款、进口、要约销售和/或销售任何许可产品和许可服务，公司可按支付给该第三方的特许权使用费、里程碑或其他付款的一定比例减少支付给UTSW的款项。然而，在任何合同年度，支付给UTSW的特许权使用费的这种调整不得超过特许权使用费义务的最低百分比。如果支付给拥有或控制知识产权的第三方被认为是延长或扩大先前发布的许可产品的特许经营权或排他性所必需的(例如，作为第二代产品的新配方含有与先前发布的许可产品相同的化合物)，则公司可以将支付给UTSW的使用费、里程碑或其他支付给该第三方的金额减少一定的百分比。然而，在任何合同年度，支付给UTSW的特许权使用费的这种调整不得减少超过一定百分比的义务。

根据《UTSW1协议》和《UTSW1协议》，公司有开发和报告义务，UTSW1保留发表与专利权和使用有关的科学发现的权利，并允许其他学术机构将许可的主题用于教学、研究、教育和其他与教育相关的非商业目的。如果某些专利或技术是在政府资助或非营利性实体资助的研究过程中创造的，专利权也受美国联邦、州和/或地方政府(S)以及非营利性实体的任何权利的约束。

关于专利权的专利申请和抗辩的义务和权利与UTSW 1协议的义务和权利相同。UTSW 2协议的期限和终止条款与UTSW 1协议相同，但如果UTSW 1协议因任何原因终止或到期，则UTSW 2协议同样终止或视为已到期。

以上对UTSW 1协议和UTSW 2协议的描述仅为概要，读者可参阅本协议附件10.2和10.3，以全面完整地描述MAIA应付的专利费用、里程碑付款、费用和专利使用费。

我们的部分知识产权，包括UTSW 1和UTSW 2下许可的知识产权，是通过政府资助的研究构思或开发的，因此可能受到联邦法规的约束，这些法规规定了美国政府的某些权利，或对我们施加了某些义务，例如根据此类知识产权向美国政府的许可，"进军"权利，某些报告要求和对美国的偏好如果我们不允许我们的公司，遵守这些法规可能会限制我们的独家权利和我们与非美国制造商签订合同的能力。请参阅与我们知识产权有关的风险—通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如"进军"权利，某些报告要求和美国的优先权。基于公司。遵守这些法规可能会限制我们的独家权利，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

竞争

生物技术产业的特点是技术发展迅速，竞争激烈，知识产权保护有力。虽然我们相信我们的平台、技术、知识、经验和科学资源为我们提供了独特的竞争优势，但我们预计将面临来自主要制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构等的竞争。

我们成功开发和商业化的任何治疗候选物都将与目前批准的治疗方法和未来可能出现的新疗法竞争。例如，目前非小细胞肺癌适应症的竞争对手是默克，Regeneron，礼来和罗氏。还有许多其他大型和小型公司开发该适应症的产品。如果获得批准，将影响我们与其他疗法有效竞争的能力的关键产品特征包括我们疗法的疗效、安全性和便利性，任何补充诊断和/或伴随诊断的易用性和有效性，以及价格和报销水平。

我们的竞争对手还包括大型制药和生物技术公司，它们可能正在开发与我们化合物类似的机制或靶向与我们的治疗候选物相同的临床适应症。从政府和其他第三方支付者那里获得的补偿也将显著影响我们治疗候选人的定价和竞争力。我们的竞争对手也可能更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

与我们竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、临床试验、获得监管部门批准和上市批准产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些早期阶段和更成熟的竞争对手也与我们竞争，

招聘和保留合格的科学和管理人员，建立临床试验中心和临床试验患者登记，以及获取补充或必要的技术，我们的计划。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局广泛监管（其中包括）我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、营销和进出口。我们开发的任何候选药物都必须获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，然后才能在美国合法上市，并获得相应的外国监管机构的批准，然后才能在外国合法上市。

美国政府监管

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》和《公共卫生服务法案》（PHSA）以及实施条例对生物制药产品进行监管。

审批流程

FDA在药品或生物制品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在产品开发或批准过程中或批准后的任何时候，如未能遵守适用的美国要求，申请人可能会受到FDA和司法部或DOJ或其他政府实体的行政或司法制裁，其中任何制裁都可能对我们造成重大不利影响。这些制裁措施可包括：

寻求所需批准的漫长过程以及持续需要遵守适用的法规和条例，需要花费大量资源。不能肯定是否会获得批准。

一旦生物制药候选物被确定用于开发，它进入临床前或非临床测试阶段。非临床试验包括产品化学、毒性和配方的实验室评价，以及动物研究。IND申办者必须向FDA提交非临床试验结果，连同生产信息和分析数据，作为IND的一部分。一些非临床试验即使在IND提交后仍可能继续进行。除了包括非临床研究的结果外，IND还将包括一个方案，详细说明临床试验的目的、用于监测安全性的参数以及如果第一阶段有助于确定疗效的评估的有效性标准。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内暂停IND。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。一

临床暂停可能发生在IND有效期内的任何时间，并可能影响一项或多项特定研究或所有根据IND进行的研究。

临床试验涉及在合格的研究者（通常为非由试验申办者雇用或控制的医生）的监督下，向健康志愿者或患有正在研究的疾病的患者施用药物或生物候选物。临床试验根据方案进行，其中详细说明了临床试验的目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须按照FDA的良好临床实践要求进行。此外，每项临床试验必须由独立的机构审查委员会或IRB审查和批准，该委员会或IRB在将进行临床试验的每个机构或为其提供服务。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否最小化以及与预期受益相关的合理性。IRB还批准必须提供给每名临床试验受试者或其法定代表人的知情同意书，并且必须对临床试验进行监测，直至临床试验完成。

批准前的人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后研究或4期临床试验可在首次上市批准后进行。这些研究用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，FDA可能要求这些研究作为批准过程的一部分。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，研究者必须向FDA提交书面IND安全性报告，以应对严重和非预期不良事件或任何实验室动物试验结果，提示对人类受试者有重大风险。I期、II期和III期临床试验可能无法在任何指定时间内成功完成（如果有的话）。FDA或申办者或其数据安全监测委员会可随时基于各种理由暂停临床试验，包括研究受试者或患者正暴露于不可接受的健康风险。同样，如果临床试验未按照IRB的要求进行，或者如果药物或生物制剂与患者意外严重伤害相关，IRB可以暂停或终止其机构的临床试验批准。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，并开发有关药物或生物制品的化学和物理特性的额外信息，以及根据cGMP要求确定商业化生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产出候选药物或生物制剂的质量批次，除其他外，必须包括用于检测最终药物或生物制剂的鉴别、规格、质量和纯度的方法。此外，必须选择和检测适当的包装，并进行稳定性研究，以证明药物或生物候选物在有效期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及生产工艺的描述，对药物或生物制剂的化学成分进行的分析测试，拟定的标签和其他相关信息，作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，要求批准产品上市。提交NDA或BLA需支付大量用户费用；在某些有限的情况下，可以获得免除此类费用。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA提交之前审查其完整性，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA提交。一旦提交被接受备案，FDA开始对NDA或BLA进行深入审查。

在NDA或BLA提交被接受备案后，FDA审查申请，以确定，其中包括拟议产品是否安全有效地用于其预期用途，以及产品是否按照cGMP生产，以确保和保存产品的特性，强度，质量和纯度。FDA审查BLA，以确定产品是否安全，纯净和有效，以及生产，加工，包装或保存的设施符合旨在确保产品持续安全，纯度和效力的标准。除了自己的审查外，FDA还可以将新药物或生物制品或存在安全性或有效性难题的药物或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，以供审查、评估和建议是否应批准申请以及在何种条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。在批准过程中，FDA还将确定风险评估和缓解策略（REMS）下的特殊销售条件或限制是否是必要的，以确保药物或生物制品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，NDA或BLA的申办者必须提交一份拟议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的NDA或BLA。

在批准NDA或BLA之前，FDA将检查产品生产的工厂，也可能检查为产品提供原材料的工厂。FDA不会批准产品，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验中心，以确保其在进行主题药物研究期间遵守cGCP。如果FDA在审查申请过程中发现了与申请、数据、生产工艺或生产设施有关的问题或担忧，则FDA可以发布缺陷函，申办者必须充分解决该问题，以使FDA满意。

NDA或BLA的审查和批准过程漫长而困难，如果不符合适用的监管标准，FDA可能会拒绝批准NDA或BLA，或者可能需要额外的临床数据或其他数据和信息。即使提交了此类数据和信息，FDA最终也可能决定NDA或BLA以其提交的形式不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是结论性的，并且可能容易受到不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管部门的批准。如果FDA决定不批准NDA或BLA，FDA将发布一份“完整回复函”（PRL）。完整的回复函通常描述FDA确定的NDA或BLA中的具体缺陷。发现的缺陷可能是轻微的，例如需要变更标签，也可能是严重的，例如需要额外的临床试验。此外，完整的回复函通常包括申请人可能采取的措施，以使申请符合批准条件。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交NDA或BLA，解决信件中发现的所有缺陷，或者撤回申请。

如果产品获得监管部门批准，则批准的使用条件可能比申办者提出的更有限，例如限制特定疾病或疾病亚群、有限患者人群、二线或三线使用限制、有限剂量或其他可能限制产品商业价值的限制。此外，FDA可能要求产品标签中包含某些禁忌症、警告或注意事项。此外，FDA可能要求进行第四阶段测试，这可能涉及旨在进一步评估产品安全性和有效性的临床试验，并可能要求进行测试和监督计划，以监测已上市的获批产品的安全性。

配套诊断

许多涉及患者特异性基因突变或生物标志物的癌症适应症的药物都是FDA批准的，但限制是每个患者的特定基因突变必须通过使用FDA批准的诊断测试来确认，通常称为“伴随诊断”。FDA于2014年7月发布了一份最终指导文件，阐述了FDA的政策， 体外培养伴随诊断测试。该指南解释说，对于某些药物和治疗性生物制品，使用伴随诊断检测对于产品的安全有效使用至关重要，例如当产品的使用仅限于可以通过使用检测识别的特定患者亚群时。根据该指南，如果伴随诊断产品也没有获得批准或批准用于适当适应症，FDA通常不会批准此类产品，因此治疗产品和伴随诊断产品应同时开发和批准或批准。FDA还发布了一份指南， 体外伴随诊断器械与治疗产品的共同开发原则（2016），其"旨在作为一个实用指南，以帮助治疗产品申办者和IVD申办者开发治疗产品和伴随的IVD伴随诊断"，以及指南， 特定肿瘤治疗产品的体外伴随诊断器械的开发和标签 （2020），其中“描述了体外伴随诊断器械（本文中称为“伴随诊断”）的开发和标签考虑，以支持多种药物或生物肿瘤学产品的指示用途，在适当时。

如其指南所述，FDA可以决定批准此类产品，而无需批准或批准， 体外培养当药物或治疗性生物制剂预期用于治疗严重或危及生命的疾病，且没有令人满意的替代治疗方法，并且FDA确定使用具有

未经批准或未经批准 体外培养配套的诊断设备是如此明显，以至于超过了缺乏批准或许可的风险体外培养配套诊断设备。FDA鼓励申办者考虑开发需要伴随诊断的治疗产品，要求与相关器械和治疗产品审查部门举行会议，以确保产品开发计划将产生足够的数据来确定治疗产品和伴随诊断的安全性和有效性。到目前为止，FDA尚未批准任何针对RET+癌症患者的产品，FDA的伴随诊断指南和政策对THIO的适用性尚未确定。如果需要开发和批准伴随诊断以获得THIO的批准，则完全开发和获得THIO批准（如果有的话）的成本和时间长度可能会增加，详见本节 风险因素—与政府监管有关的风险。 由于FDA关于伴随诊断的政策仅在指南中阐述，因此该政策可能会发生变化，不具有法律约束力。

加快发展和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药和生物制品的过程。具体而言，如果新药和生物制品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则有资格获得快速通道认证。快速通道名称适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。在快速通道指定下，FDA可考虑在提交完整申请之前滚动审查NDA或BLA的章节，如果（i）申办者提供了提交NDA或BLA章节的时间表，（ii）FDA同意接受NDA或BLA章节并确定该时间表是可接受的，及（iii）赞助商在提交保密协议或BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

提交给FDA上市批准的任何产品，包括按照快速通道指定提交的产品，也可能有资格参加旨在加速开发和审查的其他类型的FDA项目，例如优先审查和加速批准。如果任何产品在没有令人满意的替代疗法的情况下有可能提供安全有效的治疗，或者新产品与上市产品相比有可能在疾病的治疗、诊断或预防方面提供显著改善，则该产品都有资格接受优先审评。FDA将尝试将额外资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。此外，产品可能有资格获得加速批准。研究药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并且比现有治疗方法提供有意义的治疗益处，可能会获得加速批准，这意味着它们可以在充分和良好对照的临床研究的基础上获得批准，这些研究确定了该产品对替代终点有合理可能预测临床益处的影响，或基于对生存或不可逆发病率以外的临床终点的影响。作为加速批准的条件，FDA通常要求获得加速批准的药物或生物制品的申办者进行充分和良好控制的上市后临床研究，以确认获批适应症的安全性和有效性。未能进行此类研究或进行此类研究未确定所需的安全性和有效性，可能会导致撤销原始加速批准。此外，FDA目前要求作为加速批准的一个条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品的商业上市或后续上市的时间产生不利影响。快速通道指定、优先审查和加速批准不会改变批准标准，但可能加快开发或批准过程，即使获得批准，加速批准状态也不能保证FDA的加速审查或上市批准。

Hatch-Waxman修正案与仿制药竞争

橙色图书清单

一旦一种药品在NDA下获得批准，该产品将被列入FDA的出版物“具有治疗等效性评估的批准药品”，通常称为橘子书。一个NDA批准的药品将被指定为一个参考上市药物（RLD）在橘子书。已批准的NDA的申办者必须在FDA中列出其声称涵盖产品活性成分、配方或批准的药物使用方法的专利。

专利期限延长

根据FDA批准使用我们的治疗候选药物的时间、持续时间和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据哈奇—韦克斯曼法案获得有限的专利期限延长。Hatch—Waxman法案允许专利恢复期长达五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中损失的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品或治疗候选人的批准之日起总共14年。专利期恢复期一般为IND生效日至NDA提交日之间时间的一半，加上NDA提交日至该申请批准之间时间的一半，但审查期因申请人未履行尽职调查的任何时间而缩短。只有一项专利适用于已批准的产品或治疗候选者，才有资格申请延期和延期申请

应当在专利期满前作出。美国专利商标局（USPTO）与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们拟就我们目前拥有或授权的部分专利申请专利期延长，以延长专利有效期至其当前有效期后，视乎预期临床试验的时间长短及提交相关保密协议所涉及的其他因素而定。

ANDA批准流程

Hatch—Waxman修正案建立了一个简化的FDA批准程序，该程序被证明与FDA先前通过NDA程序批准的药物具有药学等效性和生物等效性。上市和分销这些药物的批准是通过向FDA提交简化的新药申请或ANDA获得的。ANDA规定销售与上市药物具有相同活性成分、相同规格和剂型且已证明与上市药物具有生物等效性的药品。ANDA是一份全面的提交文件，其中包括与活性药物成分、制剂配方、仿制药的质量标准和稳定性有关的数据和信息，以及分析方法、生产工艺验证数据和质量控制程序。ANDA简称为缩写，因为它们通常不包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，仿制药申请人必须证明其产品与创新药具有生物等效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制药等同物”，通常可以由药剂师根据为原始上市药物编写的处方进行替代。

第505(B)(2)条保密协议审批流程

作为FDA批准修改配方或之前FDA批准的产品用途的替代途径，申请人可以根据FDCA第505（b）（2）节提交NDA。第505（b）（2）条是作为FDCA Hatch—Waxman修正案的一部分制定的，允许申请人部分依赖FDA先前对类似产品的批准，和/或已发表的文献，以支持其申请。第505（b）（2）条允许提交保密协议，其中至少部分需要批准的信息来自非由申请人或为申请人进行的研究，申请人尚未获得参考权。如果第505（b）（2）条申请人能够确定依赖FDA先前的安全性和有效性研究结果在科学上是适当的，则可能无需对新产品进行某些临床前研究或临床试验。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，包括临床试验，以支持从批准的参比药物的变更。FDA随后可以批准新产品候选用于参比药物已获批的所有或部分标签适应症，或第505（b）（2）条申请人寻求的任何新适应症。

ANDA和505(B)(2)产品推向市场的成本可能比参考上市药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供这些产品。此外，当药房为RLD开处方时，RLD的仿制版本通常会自动取代RLD。因此，随着仿制药的推出，任何品牌产品或参考上市药物的销售额中，有相当大一部分通常会流失到仿制药。

ANDA和505(B)(2)NDA专利认证要求

任何申请人提交ANDA寻求批准橙皮书中所列药物的仿制等同版本或引用橙皮书中所列药物的第505（b）（2）节NDA的申请人必须向FDA证明（如适用）：（1）申请对象的药品没有专利信息提交给FDA；（2）该专利已经过期；（三）专利有效期届满的日期；（四）专利无效或者不因被申请的药品的生产、使用或者销售而受到侵犯的。最后一个认证被称为第四段认证。如果ANDA提交给FDA并附有第IV段认证，仿制药申请人还必须向RLD的NDA持有人和被ANDA申请人质疑的所列专利的所有人提供一份“第IV段通知”，提供ANDA申请人关于相关专利无效或不会被侵犯的立场依据的详细书面声明。如果专利所有人在第四段通知发出后45天内对ANDA申请人提起专利侵权诉讼，FDA对ANDA的批准将自动暂停30个月，或者如果仿制药申请是在NDA批准后4年至5年内提交的，则该FDA对ANDA的批准将自动暂停至NDA批准后7—1/2年。如果法院裁定专利无效或不会被侵犯，任何此类中止将提前终止。在某些情况下，申请人可以选择提交一份关于所列使用专利方法的“第viii节”声明，证明拟议的通用标签不包含（或刻出）任何可能侵犯RLD的奥兰治书中所列专利使用方法的语言。

ANDA或第505（b）（2）条申请也将不会获得批准，直至奥兰治书中列出的任何适用的非专利排他性到期，详见下文。

监管排他性

新化学实体（NCE）独占性

Hatch—Waxman修正案为首个含有新化学实体（“NCE”）作为活性成分的获批药物提供了五年的非专利销售独家权。NCE是一种活性部分，在任何其他NDA中未经FDA批准。如果固定复方制剂的活性成分之一是NCE，则其可能获得NCE专属权，但如果其所有活性成分先前已获批准，则不获得NCE专属权。"活性部分"定义为负责原料药生理或药理作用的分子或离子。在五年的排他性期内，FDA不能接受提交任何ANDA或505（b）（2）NDA，以寻求对含有相同活性部分的产品的批准，除非FDA可以在四年后接受此类申请，如果申请包括对所列专利的第IV段认证。如果此类申请在参比药物获批后的4—5年内接受提交，则由及时的专利侵权诉讼引发的30个月批准延期将延长至参比药物NDA获批后的7—1/2年。

新的临床试验(3年)排他性

一种药物，包括根据第505（b）（2）条批准的药物，可以获得三年的特定适应症或批准条件的排他性，或对上市产品的变更，如以前批准的产品的新配方，如果一项或多项新的临床试验（生物利用度研究除外）对申请或补充申请的批准至关重要，并由申请人进行/申办。如果发生这种情况，FDA将被禁止批准任何ANDA或第505（b）（2）节的受保护修改申请，直到三年的排他性期结束。然而，与NCE排他性不同，FDA可以接受申请，并在排他性期间开始审查程序。

孤儿药名称和孤儿专属权

根据《孤儿药法案》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的治疗候选药物称号，这种疾病或病症通常影响（i）美国少于20万人，或（ii）超过200人，在美国，没有合理的预期，在美国开发和提供此类疾病的产品或治疗候选药物的成本或疾病将从该产品或治疗候选物在美国的销售中恢复。在提交BLA之前，必须要求孤儿药指定。在FDA授予孤儿药名称后，该治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短其持续时间。

如果具有孤儿药名称的产品或治疗候选者随后获得FDA对该疾病的首次批准，则该批准的产品有权享有孤儿药产品的排他性，这意味着FDA不得批准同一药物用于相同适应症的任何其他上市申请，除非在有限的情况下，七年内。然而，如果竞争对手获得FDA定义的相同药物的批准，或者如果我们的候选治疗药物被确定包含在竞争对手的批准用于相同适应症或疾病的药物中，孤儿产品的排他性也可能阻止我们的候选治疗药物的批准七年。

此外，孤儿药信贷可用于FDA指定药物为孤儿药之日至FDA批准该药物之日之间发生的合格费用。

儿科排他性

儿科专营权是美国提供的另一种非专利营销专有权，如果获得批准，它规定在任何现有的监管专有权或上市专利的期限上附加额外的六个月的市场保护。根据《儿童最佳药品法》(BPCA)，如果赞助商进行儿科研究，并提交FDA书面要求的与儿童使用该产品或候选治疗药物的活性部分有关的新临床信息，则某些治疗候选药物可获得额外六个月的排他性。这些数据不需要支持儿科使用的标签更改；相反，如果儿科临床试验被认为已经公平地回应了FDA的书面请求，则授予额外的保护。尽管FDA可以对批准或未批准的适应症发出书面研究请求，但只有在确定与产品或候选治疗药物在儿科人群或部分儿科人群中的使用有关的信息可能会对该人群产生健康益处的情况下，FDA才可以这样做。书面申请的发出不要求主办方进行所述的审判。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

审批后要求

在新药或生物制品获批后，生产商和获批产品将受到FDA普遍和持续的监管，其中包括持续的cGMP合规性、监测和记录保存活动、产品不良反应报告、产品抽样和分销限制、遵守促销和广告要求，其包括限制将药物用于未经批准的用途或患者群体（即，"标签外使用"）和对工业界赞助的科学和教育活动的限制。虽然医生可以处方合法可用的产品用于标签外用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。如果产品有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，申请人可能需要提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充的批准，这可能需要申请人开发额外的数据或进行额外的临床前研究和临床试验。

一旦FDA获得NDA或BLA批准，如果不遵守监管要求和标准，或者产品或治疗药物上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品或候选治疗药物之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，可能导致强制性修订已批准的标签以增加新的安全性信息；强制进行上市后或临床试验以评估新的安全性风险；或在REMS项目下实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：

因此，我们根据FDA批准生产或分销的候选治疗药物须遵守FDA的持续监管，其中包括：

FDA法规要求产品在特定批准的设施中生产，并符合cGMP。cGMP法规包括与人员组织、建筑物和设施、设备、组分和制剂容器和密封件控制、生产和工艺控制、包装和标签控制、保存和分销、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品相关的要求。治疗制造商和参与生产和分销获批治疗产品的其他实体需要向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA、外国监管机构和一些州机构的定期突击检查，以符合cGMP和其他法律。此外，生产工艺的变更受到严格监管，并且，根据变更的重要性，可能需要FDA的批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正任何不符合cGMP要求的情况。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏离，并对NDA或BLA申请人和参与生产获批产品的任何第三方制造商施加报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP以及质量控制和质量保证的其他方面。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》或PDMA的约束，该法规范了联邦一级的药物和药物样品的分销，并为各州药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制处方药产品样品的分配，并提出要求，以确保分配的问责制。《药品供应链安全法》（Drug Supply Chain Security Act，简称DSCSA）旨在建立一个电子系统，以识别和追踪在美国销售的某些处方药，包括大多数生物制品。DSCSA授权在10年内对制药制造商、批发分销商和配药商实施分阶段和资源密集型义务，预计将在2023年11月达到高潮。不时地，可能会实施新的立法和法规，这可能会显著改变FDA监管产品的批准、生产和营销的法定条款。无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变更，或者FDA法规、指南或解释是否会发生变更，或者这些变更（如有）可能产生什么影响。

美国以外的监管

除美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的法规，管理我们候选治疗药物的任何临床试验以及商业销售和分销。无论我们是否获得FDA的产品批准，我们必须获得美国以外国家的类似监管机构的批准，然后才能在该等国家开始临床试验，并获得该等国家或经济地区（如欧盟）监管机构的批准，然后才能在该等国家或地区销售产品。各地的批准程序和规范临床试验、产品许可、定价和报销的要求有很大差异，时间可能比FDA批准所需的时间更长或更短。

根据欧盟监管制度，公司可以考虑在多个欧盟成员国申请上市许可，方法是根据集中式、分散式或相互承认程序提交上市许可申请。该集中程序规定授予对所有欧盟成员国有效的单一上市许可。对于生物技术、孤儿药品或含有2004年5月20日或之前未经欧盟批准的活性物质的药物，用于治疗后天免疫缺陷综合征、癌症、神经退行性疾病或糖尿病的药物，集中程序是强制性的，对于含有未经欧盟批准的新活性物质的药物，2004年，具有高度创新性的药物，或根据集中程序授予上市许可将符合欧盟一级患者利益的药物。权力下放的程序规定，欧盟国家当局应承认其中一个成员国进行的首次评估。根据该程序，将相同的上市许可申请同时提交给多个欧盟成员国的国家主管部门，其中一个国家被选为"参考成员国"，其余国家被选为"相关成员国"。参考成员国必须在收到有效上市许可申请后120天内准备并发送评估报告、产品特性概要以及标签和包装说明书草案，相关成员国必须在90天内决定是否认可批准。如果任何相关成员国以对公众健康潜在严重风险为由不承认上市许可，争议点最终提交给欧盟委员会，该委员会的决定对所有成员国具有约束力。相互承认程序类似于分散程序，只是一种药物必须至少在一个成员国获得上市许可，并且该成员国作为参考成员国。

与美国一样，在申请上市许可之前，我们可能会在欧盟申请指定一种治疗候选药物为治疗特定适应症的孤儿药。

在欧盟，孤儿药享有经济和营销利益，包括获批适应症长达10年的市场独占权，除非另一个申请人可以证明其产品更安全、更有效或在临床上优于FDA指定的产品，上市许可持有人无法供应足够数量的药品，或上市许可持有人已给予其同意。

承保范围、定价和报销

我们产品的销售将部分取决于我们的产品将在多大程度上由第三方支付者支付，如政府医疗计划，商业保险和管理医疗机构。在获得批准产品的承保和报销方面可能会出现重大延误，承保范围可能比FDA或其他国家监管机构批准产品的用途更为有限。向第三方付款人寻求偿还费用既耗时又昂贵。此外，报销资格并不意味着任何产品将在所有情况下或以涵盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、制造、销售和分销。新产品的临时付款（如适用）可能也不足以支付我们的成本，并且可能不会永久性。支付率可能会根据产品的使用和使用该产品的临床环境而有所不同，可能基于已报销的较低成本产品的支付，也可能纳入其他服务的现有支付中。产品的净价格可能

由于第三方付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口产品的法律。在美国，第三方支付者通常依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制来制定自己的报销政策，但除了医疗保险覆盖和报销决定外，他们也有自己的方法和审批流程。因此，一个第三方付款人决定为某一产品提供保险，并不保证其他付款人也将为该产品提供保险。

此外，控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，治疗药物的价格一直是这项努力的焦点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求仿制药和生物仿制药的替代。采取价格控制及成本控制措施，以及在现有控制及措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入及业绩。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的产品作为其计划中的一项福利支付给他们，或者如果他们这样做，支付水平可能不足以让我们在盈利的基础上销售我们的产品。此外，伴随诊断测试要求保险和报销与伴随药品或生物制品的保险和报销分开。在获得医药或生物产品的保险和报销方面，类似的挑战也适用于伴随诊断。

此外，在一些外国，产品和治疗候选物的拟议定价必须获得批准，才能合法销售。治疗定价的要求因国家而异。例如，欧盟为其成员国提供了选择，以限制其国家健康保险系统提供报销的药品范围，并控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以采用直接或间接控制将药品投放市场的公司盈利能力的制度。我们无法保证，任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何候选治疗药物提供优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的治疗候选药物并不遵循美国的价格结构，通常倾向于显著低于美国。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续存在几项关于医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议变更，这些变更可能会阻止或延迟产品和治疗候选产品的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响获得上市批准的产品和治疗候选产品的盈利性销售能力。FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或延迟我们的产品和治疗候选药物的监管批准。例如，在美国，FDA收取和支出由药品、生物制品和医疗器械制造商支付的用户费用的系统必须每五年通过法规重新授权一次，自1992年以来，每一项重新授权立法都或多或少地包括了FDA监管系统和程序的各种其他变化。目前FDA用户费用的立法授权将于2022年9月到期，FDA将需要新的立法，以便在未来的财政年度继续收取处方药用户费用。重新授权可能包括新的法律条款，这些条款可能会以目前无法预测的方式对我们的业务产生重大影响。倘我们行动迟缓或无法适应现有规定或采纳新规定或政策的变动，或未能维持监管合规，则我们可能失去本公司可能已获得的任何营销批准，亦可能无法达致或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况及经营业绩造成不利影响。此外，在美国和其他地方的决策者和支付者中，对促进医疗保健制度的改革有着极大的兴趣，其既定目标是降低药品价格、更普遍地控制医疗保健费用、提高质量和/或扩大可获得性。

例如，经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，或统称ACA，于2010年3月颁布，对美国的医疗保健行业产生了重大影响。它还包括BPCIA，该法案为与FDA许可的参比生物制品生物仿制药或可互换的生物制品创建了一个简化的批准途径。关于生物制药产品，ACA，除其他外，提出了一种新的方法，通过该方法计算医疗补助药物回扣计划制造商欠下的回扣，用于吸入、输注、注入、植入或注射的药物，提高了医疗补助药物回扣计划制造商欠下的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到参加医疗补助管理护理组织的个人，为某些品牌处方药的制造商制定了年费，并创建了一个新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划。

自颁布以来，行政、司法和国会对ACA的某些方面提出了质疑，我们预计未来可能会对ACA提出更多的质疑和修正。

此外，自《医疗保健法》以来，美国还提出并通过了其他影响医疗保健支出的立法改革。这些变化包括根据2011年预算控制法案，每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少最多2%，该法案于2013年开始实施，除非国会采取额外行动，否则将一直有效到2030年。2020年3月27日签署成为法律的《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》（CARES Act），旨在为受COVID—19大流行影响的个人和企业提供财政支持和资源，暂停2%的医疗保险隔离，从2020年5月1日至2020年12月31日，并将隔离延长一年，到2030年，以抵消2020年取消的额外费用。

此外，2019年12月20日，《2020年进一步合并拨款法》成为法律。116—94），其中包括一项名为2019年创建和恢复平等获得等效样本法案或“创建法案”的两党立法。该法案旨在解决FDA和业内其他人所表达的担忧，即一些品牌制造商不当地限制了其产品的分销，包括引用某些产品的REMS的存在，以拒绝仿制药和生物仿制药产品开发商获取品牌产品样品。由于仿制药和生物类似药产品开发商需要样本进行FDA要求的某些比较试验，一些人认为无法及时获得样本是仿制药和生物类似药产品进入延迟的原因。为了解决这一问题，《创建法案》确立了一个私人诉讼事由，允许仿制药或生物类似药产品开发商起诉品牌制造商，迫使其以“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的样品。仿制药和生物仿制药产品开发是否以及如何使用这一新途径，以及对《创造法案》条款的任何法律挑战的可能结果，仍然高度不确定，其对我们未来商业产品的潜在影响也是未知的。

此外，政府对制造商为其销售产品定价的方式进行了严格审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药品报销方法。虽然特朗普政府提出了各种旨在降低药价的提议和行政命令，但拜登政府很可能会继续推行自己的提议。2021年8月，拜登总统宣布支持立法提案，授予联邦医疗保险协商降低药品价格的权力，制药公司如果涨价速度超过通胀率将面临处罚，并对联邦医疗保险受益人必须在药物上花费的金额设置新的上限。这些提案可能会被纳入国会即将通过的立法，但这些提案的结果仍然不确定。

美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额。

其他医保法

我们目前和未来的业务运营受联邦政府、州和外国政府的医疗保健法规和执法，如果获得批准，营销，销售和分销我们的治疗候选药物。这些法律包括，但不限于，州和联邦反回扣，欺诈和滥用，虚假索赔，隐私和安全，医生阳光和药品定价透明度的法律和法规，如：

制造业

我们没有拥有或运营生产我们的任何候选治疗药物的制造设施，也没有在可预见的未来发展我们自己的制造业务的计划。我们目前依赖第三方合同制造商提供我们所需的所有原材料、活性药物成分(API)和成品，用于我们的临床前和临床试验，并在适用的情况下实现商业化。我们目前雇用内部资源来管理我们与这些第三方的制造关系。

我们产品的制造商必须遵守FDA现行的良好制造规范或cGMP法规中包含的适用的FDA制造要求。除其他事项外，cGMP法规还要求质量控制和

质量保证以及相应的记录和文件维护。药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的保密协议持有人的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施。

规例-环境
 

我们受到联邦、州和地方政府以及各级外国政府的各种环境法的约束。遵守现行法律没有对我们的资本支出、竞争地位、财务状况或经营结果产生实质性的不利影响，管理层也不认为它会在本财年产生这样的影响。然而，我们无法预测不可预见的环境意外事件或新的或变化的法律或法规对我们业务的影响。

员工

截至2023年12月31日，我们共有13名全职员工，其中包括一名受雇于罗马尼亚子公司的员工。我们相信，我们与员工保持着令人满意的工作关系，我们没有遇到任何重大的劳资纠纷，也没有遇到任何招聘员工的困难。我们的员工中没有一个由工会代表。

人力资本资源

员工敬业度、人才发展和福利。我们相信，我们未来的成功在很大程度上取决于我们继续吸引和留住高技能员工的能力。我们为我们的员工提供有竞争力的工资和奖金，以及拥有股权的机会。

多样性、包容性和文化。我们的成功在很大程度上植根于我们团队的多样性和我们对包容的承诺。我们重视各个层面的多样性，并继续专注于将我们的多样性和包容性倡议扩展到我们的整个劳动力队伍。我们相信，我们的业务受益于多元化劳动力带来的不同视角，我们为拥有基于共同使命和价值观的强大、包容和积极的文化而感到自豪。

我们的公司信息

我们于2018年8月在特拉华州注册成立，在伊利诺伊州芝加哥拥有业务，我们的一些团队成员在加利福尼亚州、内华达州、北卡罗来纳州、新泽西州和佛罗里达州等地进行虚拟设置和远程工作。我们的主要执行办公室位于西湖街444号，1700Suit1700，芝加哥，伊利诺伊州60606，我们的电话号码是(312)4168592。2021年7月，我们成立了澳大利亚全资子公司Maia Biotech Australia Pty Ltd，为我们的候选产品开发开展各种临床前和临床活动。2022年4月，我们成立了罗马尼亚全资子公司Maia Biotech罗马尼亚S.R.L.，以开展各种临床前和临床活动，以开发我们的候选产品。我们的网站地址是Www.MAIABiotech.com。我们网站上包含的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，您不应将本网站包含的或可通过本网站访问的任何信息作为本Form 10-K年度报告的一部分，或在决定是否购买我们的普通股时考虑。

成为一家新兴成长型公司的意义

我们是一家“新兴成长型公司”，如1933年证券法第2(A)节所界定，该证券法经2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act修订(“证券法”)。因此，我们有资格利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括但不限于：

如果一些投资者因为这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的普通股的价格可能会更加波动。

此外，《就业法案》第107节还规定，新兴成长型公司可以利用1933年《证券法》(《证券法》)第7(A)(2)(B)节规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。换句话说，新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们打算利用这一延长过渡期的好处。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)本财年的最后一天(A)在我们首次公开募股(IPO)完成五周年之后，(B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，我们由非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元，以及(2)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券。这里提到的新兴成长型公司将与《就业法案》中的含义相关联。

作为一家较小的报告公司的影响

此外，我们是S-K法规第10(F)(1)条所界定的“较小的报告公司”。规模较小的报告公司可能会利用某些减少的披露义务，其中包括只提供两年的经审计财务报表。我们仍将是一家规模较小的报告公司，直到本财年的最后一天：(1)在本财年第二财季结束时，非关联公司持有的我们普通股的市值等于或超过2.5亿美元，或(2)在完成的财年中，我们的年收入等于或超过1亿美元，而截至该财年第二财季结束时，非关联公司持有的我们普通股的市值等于或超过7亿美元。

第1A项。风险因素。

对我们普通股的任何投资都有很高的风险。在您决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑下面描述的风险，我们认为这些风险代表了我们业务的某些重大风险，以及本年度报告Form 10-K中其他地方包含的信息。请注意，这里强调的风险并不是我们可能面临的唯一风险。例如，我们目前不知道或我们目前认为不重要或不太可能发生的其他风险也可能损害我们的运营。如果发生以下任何事件或实际发生我们目前未知的任何额外风险，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。

汇总风险因素

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们从一开始就蒙受了损失，并预计在可预见的未来我们还将继续蒙受损失。我们目前没有盈利，我们可能永远不会实现或维持盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，自成立以来一直亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们分别发生了19,772,905美元和15,769,279美元的净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为63,980,177美元。我们没有将任何产品商业化，也从未从任何产品的商业化中获得收入。到目前为止，我们已将大部分财政资源投入研发，包括临床前和临床工作，以及知识产权。

我们预计，至少在未来几年内，随着我们推动THIO和任何其他候选药物的临床开发、完成临床试验、寻求监管批准并将该药物或任何其他候选药物商业化(如果获得批准)，我们将产生重大的额外运营亏损。在临床开发过程中，将候选人推进到每个临床阶段的成本往往会大幅增加。因此，即使在一个司法管辖区，将我们的任何一位候选人推向市场批准的总成本也将是巨大的。由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够开始从任何产品的商业化中产生收入，或实现或保持盈利。我们的支出也将大幅增加，如果我们：

此外，我们成功地开发、商业化和许可任何候选产品并产生产品收入的能力受到大量额外风险和不确定因素的影响，如“-与开发、临床测试、制造和监管审批相关的风险“和”-与商业化相关的风险“因此，在可预见的未来，我们预计将继续出现净亏损和负现金流。这些净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们未来的净亏损数额将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。如果我们无法单独或通过协作开发一个或多个候选产品并将其商业化，或者如果任何获得营销批准的产品的收入不足，我们将无法实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持盈利能力，也无法达到外界对我们盈利能力的预期。如果我们无法实现或维持盈利能力，或无法达到外界对我们盈利能力的预期，我们普通股的价值将受到实质性的不利影响。

我们将需要额外的资金来资助我们的运营，如果我们无法获得必要的资金，我们可能无法完成THIO的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。如果我们获得监管部门的批准，我们预计将继续花费大量资金推进THIO的临床开发，并推出THIO并将其商业化。我们将需要额外的资金来进一步开发THIO和可能的商业化，还可能需要更早地筹集额外资金，以寻求更快的THIO发展。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

根据我们在2023年12月31日的715万美元的现金储备和截至本年度报告10-K表格日期的当前财务状况，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大的疑问。(见--项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--资本资源--我们继续经营下去的能力“了解更多信息。)我们未来的短期和长期拨款需求，将视乎多项因素而定，包括但不限于：

​如果我们由于缺乏资本而无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，我们盈利的能力将受到影响。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的收入，我们可能会通过股票发行、债务融资、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或其他来源的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，为我们目前或未来的运营计划提供资金。

在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、知识产权、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止候选开发或未来的商业化努力。

我们的经营历史有限，没有药品商业化的历史，这可能会使我们很难评估我们未来的生存前景。

我们在特拉华州注册成立，于2018年8月开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于为我们的公司提供资金和人员，批准候选人，进行临床前研究，制造临床用品，以及准备和执行THIO的临床研究。我们尚未证明有能力成功完成大规模、关键的临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品、安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化药品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们最终需要从一家专注于研究的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功，因此，我们的业务可能会受到不利影响。

随着我们继续发展业务，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩可能会因各种因素而在不同季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何特定季度或年度的结果作为未来经营业绩的指标。

与开发、临床测试、制造和监管审批相关的风险

我们非常依赖THIO的成功，这是我们最先进的候选药物，目前仍在临床开发中，如果这种药物没有获得监管部门的批准或没有成功商业化，我们的业务可能会受到损害。

我们没有任何产品获得监管部门的批准。目前，我们的主要临床阶段候选者是THIO。因此，我们的业务取决于我们能否成功完成THIO的临床开发，获得监管部门的批准，以及如果获得批准，能否及时成功地将THIO商业化。在未获得FDA监管批准之前，我们不能在美国将THIO商业化；同样，在未获得可比外国监管机构的监管批准之前，我们不能在美国以外的地方将THIO商业化。在获得用于目标适应症的THIO的商业销售的监管批准之前，我们必须用在临床前研究和临床试验中收集的大量证据来证明，通常包括两个充分和良好控制的临床试验，并且就美国的批准而言，令FDA满意的是，THIO用于该目标适应症是安全和有效的，并且制造设施、工艺和控制是足够的。即使我们成功地从FDA和类似的外国监管机构获得了对THIO的批准，任何批准都可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，或者可能受到繁重的批准后研究或风险管理要求的影响。如果我们无法在一个或多个司法管辖区获得对THIO的监管批准，或者任何批准包含重大限制，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入来继续开发我们未来可能许可、开发或收购的任何其他候选者。此外，即使我们获得监管部门对THIO的批准，我们仍然需要发展一个商业组织，建立商业上可行的定价，并从第三方和政府付款人那里获得足够补偿的批准。如果我们不能成功地将THIO商业化，我们可能无法赚取足够的收入来继续我们的业务。

疫情（如COVID—19）可能对我们的业务、经营业绩、财务状况、流动资金及现金流量及客户造成不利影响。

COVID—19疫情及控制其蔓延的努力对我们的营运造成影响。例如，我们的一项初步临床研究正在澳大利亚进行，澳大利亚此前实施了一项最严格的COVID—19相关措施，包括封锁，未来可能再次实施。疫情（如COVID—19）可能对我们的业务造成重大经济影响，因为我们的研发可能因研究监测和数据分析的延误而受到影响；部分参与者和临床研究者可能无法遵守临床试验方案；任何临时或其他旅行限制（无论是自愿的还是要求的）可能会阻碍参与者的移动，影响申办者对研究中心的访问，或中断医疗保健服务，导致我们无法开展研究活动，包括我们的临床试验；与大流行相关的感染和死亡可能会扰乱美国的医疗保健和医疗保健监管系统，这可能会转移医疗保健资源，或严重延迟FDA对我们候选产品的审查和/或批准。虽然这类流行病带来的潜在经济影响可能难以评估或预测，但它已导致并可能导致全球金融市场进一步严重扰乱，这可能会削弱我们获得资本或以优惠条件获得资本的能力。此外，经济衰退、萧条或其他因健康流行病导致的持续不利市场事件可能对我们的业务和普通股价值造成重大不利影响。

传染病（包括COVID—19）的传播，亦可能导致我们的供应商无法及时交付组件或原材料，或对我们的合作者及授权合作伙伴进行临床前研究及临床试验的能力造成重大不利影响。此外，医院可能会减少人员配备，减少或推迟某些治疗，以应对传染病的传播。该等事件可能导致一段时间的业务及生产中断，以及减少营运，其中任何一项均可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大影响。冠状病毒对我们业务的影响程度将视乎未来发展而定，有关发展高度不确定且无法预测，包括可能出现的有关冠状病毒严重程度的新信息以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动等。

临床试验昂贵、耗时、设计和实施困难，而且涉及不确定的结果。

临床测试是昂贵的，可能需要多年的时间才能完成，其结果本质上是不确定的。临床试验过程中的任何时候都可能发生失败。由于临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果，THIO和我们的其他化合物在以后的临床前和临床研究中可能不会有良好的结果，也不会获得监管部门的批准。我们可能会在启动和完成我们打算进行的任何临床试验方面遇到延误，我们不知道计划的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否会按时入组患者或按计划完成，或者根本不知道。临床试验可能会因各种原因而延迟，包括与以下相关的延迟：

如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRB或IEC、该试验的数据安全监测委员会或DSMB、FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。此类监管机构可能会因多种因素而强制暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验中心的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用药物的益处，政府法规或行政行为的改变，或缺乏足够的资金继续临床试验。此外，我们依赖CRO和临床试验中心，以确保我们的临床试验正确和及时地进行，虽然我们有管理他们承诺活动的协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限，如"— 与我们对第三方的依赖相关的风险.”

我们的肿瘤学候选产品治疗癌症患者可能与其他癌症药物联合使用，例如其他免疫肿瘤药物、单克隆抗体或其他蛋白质药物或小分子抗癌药物（例如靶向药物或化疗），这些药物可能导致与我们候选产品无关但仍可能影响我们临床试验的成功性的副作用或不良事件。此外，我们的候选产品可能会导致不良事件。在我们的临床试验中纳入重症患者可能会导致死亡或其他不良医学事件，原因是这些患者可能正在使用的其他治疗或药物。如上所述，任何这些事件都可能妨碍我们获得监管部门的批准，或实现或维持我们候选产品的市场接受度，并损害我们产品商业化的能力。由于我们所有的候选产品都来自我们的平台技术，我们的候选产品的临床失败也可能增加我们其他候选产品经历类似失败的实际或感知可能性。

在大量开发中的产品中，只有一小部分成功完成FDA或类似外国监管机构的批准程序并实现商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们未能获得监管部门的批准以销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

即使我们最终完成临床试验并获得生物制剂许可申请（BLA）或我们候选产品的国外上市申请的批准，FDA或类似的国外监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验（包括上市后临床试验）的执行情况批准。FDA或类似的国外监管机构也可以批准候选产品，用于比我们最初要求的更有限的适应症或患者人群，FDA或类似的国外监管机构可能不批准我们认为候选产品成功商业化所必需或可取的标签。在获得或无法获得适用监管批准方面的任何延迟将延迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景造成不利影响。

此外，FDA或类似的外国监管机构可能会改变其政策，采用额外法规或修订现有法规或采取其他行动，这可能会阻止或延迟我们未来正在开发的候选产品的及时批准。该等政策或监管变更可能会对我们施加额外要求，从而延迟我们获得批准的能力、增加合规成本或限制我们维持可能已获得的任何上市许可的能力。

我们的候选产品基于新技术，这使得我们很难预测候选产品开发的时间、结果和成本，以及获得监管批准的可能性。

我们尚未成功且可能无法成功地证明任何候选产品在临床试验中的有效性和安全性，或在随后获得上市批准，并且使用我们的平台技术可能永远无法产生可销售的产品。我们还可能会遇到开发可持续、可复制和可扩展的制造工艺或将该工艺转移到

商业合作伙伴或建立我们自己的商业生产能力，这可能会阻止我们完成临床试验或在及时或有利可图的基础上商业化任何产品。

我们的候选产品在开发过程中或批准后可能会发现严重的不良事件、不良副作用或其他意想不到的特性，这可能会导致我们的临床开发计划中断，监管机构拒绝批准我们的候选产品，如果在营销批准后发现，可能会撤销营销授权或对我们候选产品的使用限制，从而限制该候选产品的商业潜力。

当我们开发候选产品并启动其他候选产品的临床试验时，可能会出现严重不良事件或SAE、不良副作用、疾病复发或非预期特征，导致我们放弃这些候选产品或将其开发限制在SAE或不良副作用或其他特征不太普遍的更狭窄用途或亚群中，从风险—获益角度来看，不太严重或更可接受，或疗效更明显或更持久。如果我们在临床试验中观察到SAE，或根据严重程度确定其他不良副作用或其他意外发现，我们的试验可能会延迟甚至停止，我们的开发项目可能会完全停止。

即使我们的候选产品最初在早期临床试验中显示出希望，但生物制品的副作用通常只有在经过更大、更长和更广泛的临床试验后才能检测到，或者在某些情况下，在获得批准后以商业规模提供给患者。有时，很难确定严重不良或意外副作用是由候选产品或其他因素引起的，特别是在可能患有其他疾病并正在服用其他药物的肿瘤受试者中。如果在开发过程中或批准后发现严重不良或非预期副作用，并确定其归因于我们的候选产品，我们可能需要制定REMS，以确保使用此类候选产品治疗的受益超过每个潜在患者的风险，其中可能包括与医疗保健从业人员的沟通计划、患者教育，广泛的患者监测或分配系统和流程，这些系统和流程受到高度控制、限制性和成本高于行业的典型情况。产品相关的副作用也可能导致潜在的产品责任索赔。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，并且我们或其他人后来发现这些产品引起的不良副作用或ADA，则可能导致许多潜在的重大负面后果，包括：

我们临床试验的中期、顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的可用而发生变化，并且需要接受审核和验证程序，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能不时公开披露临床前研究和临床试验的初步、中期或末线数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，随着患者入组和治疗的继续以及更多患者数据的可用，结果和相关发现和结论可能会发生变化。先前的初步或中期数据与未来的中期或最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。我们还可能在完成临床前研究或临床试验后公布尾线数据，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，这些数据可能会发生变化。我们也会作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的中期、顶线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线数据仍需经过审核和验证程序，可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最后数据之前，应谨慎看待中期、顶线和初步数据。

此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值，

特定候选产品或产品的批准性或商业化以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中，并且我们决定不披露的任何信息最终可能被视为对未来的决策、结论、观点、活动或其他关于特定候选产品或我们的业务。如果我们报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果其他人（包括监管机构）不同意得出的结论，我们获得候选产品批准和商业化的能力、我们的业务、经营成果、前景或财务状况可能会受到损害。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的产品被及时开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法规、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员的能力以及接受用户费用的支付，以及其他可能影响FDA履行日常职能能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来波动。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的资助也要服从政治进程，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新生物制品由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不解雇FDA的关键员工并停止关键活动。

此外，为应对全球COVID—19疫情，FDA于2020年3月10日宣布有意推迟对大多数外国制造设施和产品的检查，并于2020年3月18日宣布有意暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后，FDA于2020年7月10日宣布打算恢复对国内生产设施的某些现场检查，并遵守基于风险的优先级系统。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在特定地理区域内可能发生的监管活动的类别，从关键任务检查到恢复所有监管活动。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对COVID—19或类似的大流行病。如果政府长期关闭，或者如果全球健康问题继续阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须优先安排我们的研究计划，并需要将我们的发现和开发重点放在选定的候选产品和适应症上。由于潜在候选产品的广度以及我们相信可以使用我们的平台技术来追求的迹象，正确地确定我们的研究和开发活动的优先顺序对我们来说尤为重要。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们还可能通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。

我们在未来发现或发现更多候选产品的努力可能不会成功。

我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。如果我们无法确定临床前和临床开发的合适候选药物，我们成功开发和商业化治疗产品的机会将受到限制。

FDA和类似的外国机构的监管审批程序漫长、耗时、昂贵且固有不可预测，如果我们最终无法获得THIO或任何其他候选产品的监管批准，我们的业务将受到重大损害。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后的许多年时间，并取决于许多因素，包括监管机构的大量自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据类型和数量可能在候选人的临床开发过程中发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们可能永远不会获得THIO或任何其他候选产品的监管批准。在我们获得FDA的NDA监管批准之前，我们不得在美国销售我们的任何候选产品。我们获得FDA或其他监管机构批准的能力可能会受到各种原因的不利影响，包括：

在获得批准在美国或国外将候选药物商业化之前，我们必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或外国监管机构满意地证明，这些候选药物对于其预期用途是安全和有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们候选人的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他监管机构的批准。THIO-101第2阶段试验是一项概念验证试验，可根据中期结果进行扩展，包括与先前批准的药物一致的主要和次要终点。如果THIO达到了预期的效果，并且没有表现出不可接受的安全风险，我们计划根据扩大的第二阶段THIO-101试验的积极结果，寻求加速批准THIO，然后根据单一第三阶段临床研究的结果全面批准，而不是传统的进行两个或更多第三阶段研究的方法。即使获得批准，加速批准状态也不能保证FDA加快审查或上市批准。单一研究方法在某些情况下是允许的，特别是在肿瘤学中，但这种情况是例外的，FDA可能不同意建议的方法，因此我们可能需要进行两个阶段3试验。

FDA或任何外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选人，或要求我们进行额外的临床前或临床试验，或放弃计划，包括：

在大量进入临床开发的药物中，只有一小部分成功完成了监管审批程序，并获得了批准和商业化。这一漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管机构对THIO或任何其他候选药物的上市批准，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

此外，FDA或适用的外国监管机构还可能批准具有比我们最初要求的更有限的适应症或患者人数的候选产品，FDA或外国监管机构可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明，或可能要求警告、其他与安全相关的标签信息，或实施对该药物的商业潜力产生负面影响的上市后安全要求，包括分销限制。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

在临床试验中登记和保留患者是一个昂贵和耗时的过程，可能会因为我们无法控制的多种因素而变得更加困难或变得不可能。

根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。我们在招募足够数量的患者来完成我们的任何临床试验时可能会遇到延迟或无法招募，即使一旦招募，我们也可能无法留住足够数量的患者来完成我们的任何试验。临床试验中患者的入选和保留取决于许多因素，包括：

临床前研究、早期临床试验或分析的结果可能不代表后来的试验结果。

我们候选产品的临床前研究、早期临床试验或分析的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。此外，基于临床结果分析的有希望的数据得出的结论在前瞻性临床试验中可能被证明是不正确的。即使我们的THIO临床试验按计划完成，我们也不能肯定他们的结果将支持足够的安全性和有效性，以获得监管部门的批准。

THIO或任何其他候选药物引起的严重不良事件或不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国机构延迟或拒绝监管批准。我们进行的任何临床试验的结果都可能显示出高度和不可接受的严重程度

以及普遍存在的副作用或意外特征。此前，硫代已在至少19项临床研究中作为单一疗法以及与其他疗法联合治疗多发性实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤进行了评估。使用经典的治疗策略，患者接受最大耐受量(MTD)治疗。剂量限制的可逆毒性主要是血液系统(白细胞减少、血小板减少)、胃肠道(恶心、呕吐)和全身皮疹；血中尿素氮、肌酐、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸转氨酶和胆红素的升高也有记录(Douglas，1979；Gagliano，1981；Higgins，1985)。.现有数据提供了关于600多名受试者(成人和儿童)的硫代巴比妥安全性概况的大量信息，剂量明显高于当前计划调查的剂量。

如果我们的候选药物在开发过程中出现不可接受的副作用，我们、FDA或进行我们研究的机构的IRBs，或者如果为我们的临床试验而设立的DSMB，可以建议暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。此外，与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们希望使用我们的开发候选产品对医务人员进行培训，以了解我们的临床试验以及任何候选产品商业化时的副作用情况。在识别或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，并且我们或其他人后来发现这些产品引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

如果获得批准，THIO的市场机会可能比我们预期的要小。

我们预计最初将寻求批准将THIO与免疫检查点抑制剂cymplimab联合用于美国的非小细胞肺癌(NSCLC)的启动治疗。我们对市场潜力的估计来自各种来源，包括科学文献、患者基础以及一级和二级市场研究，可能被证明是不正确的。即使我们为任何候选产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在的目标人群很少，如果没有获得额外适应症的营销批准，我们可能永远不会实现盈利。

我们从未获得过候选开发项目的市场批准，我们可能无法获得或延迟获得任何候选开发项目的营销批准。

我们从未获得过候选产品的市场批准。FDA可能拒绝接受我们为开发候选者提交的任何NDA进行实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，认为我们的申请不足以获得开发候选者的上市批准。如果FDA不接受或批准我们的开发候选人的NDA，它可能会要求我们进行额外的临床、临床前或制造验证研究并提交数据，然后它才会重新考虑我们的申请。根据这些或任何其他FDA要求的研究的范围，我们提交的任何NDA的批准可能会被推迟，或者可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。FDA也有可能认为，如果进行并完成额外的研究，可能不足以批准我们的NDA。

在获得市场批准方面的任何延误或无法获得，都将阻止我们将我们的开发候选产品商业化、产生收入以及实现和保持盈利。如果出现上述任何一种情况，我们可能会被迫放弃为候选产品所做的开发工作，这可能会严重损害我们的业务。

THIO的开发可能需要更长的时间，更昂贵，或变得不切实际，如果FDA要求使用FDA批准的伴随诊断测试与THIO治疗。

硫代在端粒酶阳性(TERT+)的细胞中是活跃的。肿瘤的状态为TERT+只能通过使用肿瘤细胞的体外测试来确定。虽然目前存在此类测试的实验版本，但到目前为止还没有获得FDA的批准。根据FDA的现行指南，对于药物和治疗性生物制品，如果使用特定的诊断测试对于治疗产品的安全和有效使用是必不可少的，例如当产品的使用仅限于通过测试可以识别的特定患者亚群时，如果相关的“伴随诊断”测试没有也被批准或批准为适当的适应症，FDA通常不会批准该治疗产品。正如其指南中所述，FDA可以决定在没有批准或批准的情况下批准这种治疗产品是合适的体外培养当药物或治疗性生物制剂旨在治疗一种严重或危及生命的疾病时，没有令人满意的替代治疗方法，并且FDA确定使用未经批准或未经批准的产品的益处时，配套诊断设备体外培养配套的诊断设备是如此明显，以至于超过了缺乏批准或许可的风险体外培养配套的诊断设备。尽管绝大多数癌症是TERT+，但FDA可能会决定，只有通过使用FDA批准的伴随诊断确认为TERT+的患者才能批准(如果有的话)TERO。如果FDA采取这样的立场，THIO的开发、潜在的批准和商业化将需要更长的时间，更昂贵，而且可能变得不切实际。

即使我们在美国获得FDA批准THIO或任何其他候选产品，我们可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或商业化THIO或任何其他候选产品，这将限制我们实现其全部全球市场潜力的能力。

为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。美国FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。然而，未能在一个司法管辖区获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。

批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本增加，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。监管要求可能因国家而异，可能会延迟或阻止我们的产品在这些国家的推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区（包括国际市场）获批销售，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和维持所需的批准，或国际市场的监管批准被延迟，我们的目标市场将减少，我们开发的任何产品的全部市场潜力将无法实现。

即使我们获得THIO或任何开发候选项目的监管批准，我们仍将面临广泛和持续的监管要求和义务，任何开发候选项目，如果获得批准，可能面临未来的开发和监管困难。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的生产工艺、批准后临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录保存、出口、进口、广告和促销活动等，将受到FDA和其他监管机构广泛和持续的要求和审查。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、企业注册和药物上市要求、继续遵守现行药品生产质量管理规范（cGMP）、与生产、质量控制、质量保证和相应记录和文件维护有关的要求、关于向医生分发样品和记录保存的要求以及药品临床试验质量管理规范（GCP），我们在批准后进行的任何临床试验的要求

即使获得候选产品的上市批准，该批准也可能受到候选产品上市的预期用途的限制或批准条件的限制，包括实施REMS的要求。如果我们的任何候选产品获得上市批准，随附标签可能会限制候选产品的批准指示用途，这可能会限制候选产品的销售。FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性或有效性。FDA严格监管药物的批准后营销和推广，以确保药物仅用于批准的适应症并符合批准的标签规定。FDA对制造商关于标签外使用的通信施加了严格的限制，如果我们销售我们的产品超出其批准的适应症，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反《联邦食品、药品和化妆品法案》或FDCA，与处方药的推广有关的，

导致FDA执法行动和调查，指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

此外，FDA的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们候选产品的监管批准。倘我们行动迟缓或无法适应现有规定或采纳新规定或政策的变动，或未能维持合规性，则我们可能会失去已获得的任何营销批准，从而对我们的业务、前景以及实现或维持盈利能力造成不利影响。我们也无法预测未来的立法或行政或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。

我们可能会向FDA寻求THIO的突破疗法认证。然而，我们可能不会寻求此类指定，或在寻求时获得FDA的指定，即使我们获得指定，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为THIO或我们的一个或多个其他候选人寻求突破疗法指定。突破性治疗指定是一个旨在加速预期用于治疗严重疾病的药物的开发和审查的过程，并且初步临床证据表明，该药物可能显示出在临床显著终点方面的可用治疗的显著改善。为了突破性治疗指定的目的，具有临床意义的终点通常是指测量对不可逆发病率或死亡率（IMM）或对代表疾病严重后果的症状的影响的终点。具有临床意义的终点也可以指表明对IMM或严重症状有影响的发现。对于被指定为突破性治疗的药物，FDA和试验申办者之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径，同时最大限度地减少无效控制方案的患者数量。FDA指定为突破性疗法的药物也可能有资格获得快速通道指定（根据单独的请求）、优先审查或加速批准，前提是在提交NDA时得到临床数据的支持。FDA鼓励在第2阶段会议结束前提交突破性治疗指定申请，并由FDA接收。即使获得批准，加速批准状态也不能保证FDA的加速审查或上市批准。

FDA在提交此类申请时以及FDA对药物和支持性数据的审查期间，是否将其指定为突破性治疗。即使我们认为其中一个候选药物符合突破性治疗的指定标准，FDA也可能不同意，决定不进行此类指定，或授予此类指定，随后在批准前撤销该指定。即使我们获得并维持突破疗法的认定，与根据传统FDA程序考虑批准的药物相比，候选产品获得此类认定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，并且无法确保最终获得FDA批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的资格，FDA可能会在稍后决定候选产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间将不会缩短。针对我们的潜在产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

使用THIO或我们可能在临床试验中开发的任何其他候选产品，以及销售我们获得上市许可的任何产品，使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者、制药公司或销售或以其他方式接触我们产品的其他人可能会向我们提出产品责任索赔。有时，在集体诉讼中，基于具有意外副作用的药物作出了重大判决。如果我们不能成功

对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们计划在未来购买的产品责任保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何开支或损失。我们计划购买保险，以涵盖更大的临床研究、不同国家和潜在的商业产品销售；然而，我们可能无法获得商业合理条款或足够金额的产品责任保险。对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔成功可能导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果造成不利影响，包括阻止或限制我们开发的任何候选产品的商业化。

与商业化相关的风险

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物制药和制药行业竞争激烈，并受到重大和快速的技术变革。我们的成功在很大程度上取决于我们在成本效益的基础上获得、开发和获得新产品的市场批准以及成功营销的能力。如果THIO获得批准，我们将面临来自各种业务的激烈竞争，包括美国和其他司法管辖区的大型、完全整合的制药公司、专业制药公司和生物制药公司。这些组织可能拥有比我们更多的资源，并可能进行类似的研究；寻求专利保护；并建立合作安排，研究，开发，制造和营销可能与我们竞争的产品。

我们的竞争对手可能会：

较小的和其他处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员；建立临床试验中心和患者登记；以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比THIO更有效，副作用更少或更不严重，或更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能比我们获得THIO的批准更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立或加强其市场地位。

我们可能会面临THIO或我们其他产品的早期仿制药竞争。

开发新产品的制药公司面临着来自仿制药制造商的激烈竞争，这些制造商积极寻求挑战品牌产品的专利和非专利独占性，并且能够使用更少繁琐的产品开发和FDA批准途径为其仿制药。THIO的活性成分早在20世纪70年代就已经进行了广泛的测试，我们打算部分依赖于之前为该药物开发的临床数据，以支持THIO的NDA。通用

药物申请者和其他竞争对手可能能够类似地依赖先前的临床数据，以支持使用与THIO相同活性成分的竞争产品获得批准的努力。如果一个或多个此类竞争对手在我们之前完成开发并寻求和获得监管部门的批准，我们获得批准和营销THIO的能力可能会被推迟。

根据FDA的仿制药审批流程，在标题为“哈奇—韦克斯曼和仿制药竞争”的章节中有更详细的描述，我们认为，如果THIO在任何其他含有相同活性成分的药物申请之前获得批准，可能有资格获得为期五年的监管排他性期，称为新化学实体，或NCE排他性，这将推迟FDA对竞争产品申请的审查和批准，该申请完全或部分依赖于FDA对THIO的批准，但此类排他性仅在药物获批后由FDA确定，FDA可能确定THIO不符合NCE排他性，或THIO的批准必须因另一申请人的相关排他性而延迟。新药在获得初始NDA或补充NDA批准后，可能有资格获得三年的独占期，在此期间，任何仿制药都不能获得该独占期所涵盖的特定使用条件的批准。三年的排他性并不妨碍FDA批准具有相同活性成分的另一种药物用于不同适应症或不受排他性保护的其他使用条件。即使THIO的竞争版本被批准具有不同的适应症或使用条件，医生也可以自由地为我们的监管排他性涵盖的用途开这种药物（如果有的话）。

THIO和我们开发的任何其他候选产品的成功商业化将部分取决于政府当局和健康保险公司建立足够的覆盖范围、报销水平和定价政策的程度。未能获得或维持我们的候选人的覆盖范围和足够的补偿（如果获得批准），可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

政府医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助计划）、私人医疗保险公司和其他第三方支付者提供的覆盖和报销的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起THIO等处方药（如果获得批准）至关重要。我们能否实现政府机构、私人健康保险公司和其他组织的产品可接受的覆盖范围和报销水平，这将影响我们成功将我们的药物和我们开发的任何其他候选产品商业化的能力。假设我们通过第三方支付人为候选产品获得保险，则由此产生的报销支付率可能不够，或者可能需要患者认为高得无法接受的共同支付。我们不能确定我们的候选产品或我们可能开发的任何产品在美国或其他地方的覆盖和报销，并且将来可能出现的任何报销可能会减少或取消。

新批准产品的保险范围和报销存在重大不确定性。在美国，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如医疗保险和医疗补助计划，在确定新药和生物制剂的覆盖范围方面发挥着重要作用。在美国，医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药物和生物制剂的覆盖范围和报销政策的模型。一些第三方支付者可能要求预先批准新的或创新的设备或药物治疗的覆盖范围，然后才能报销使用此类治疗的医疗保健提供者。目前很难预测第三方付款人将如何决定我们候选产品的覆盖范围和报销。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保范围和报销政策。因此，产品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们分别向每个付款人提供科学和临床支持，以使用我们的候选产品，而不能保证承保范围和充分的报销将得到一致应用或在第一时间获得。此外，关于偿还的规则和条例经常改变，有时是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。

第三方支付者越来越多地挑战药品和服务的收费价格，许多第三方支付者可能拒绝为特定药物或生物制剂提供保险和报销，当有类似的替代药物、等同的仿制药、生物仿制药或更便宜的治疗方法时。第三方付款人可能会考虑我们的候选产品作为较便宜药物的替代品，并只向患者报销较便宜的产品。即使我们的候选产品显示出更好的疗效或更好的给药便利性，现有药物的定价可能会限制我们对候选产品的收费。这些付款人可能会拒绝或撤销特定产品的报销状态，或为新的或现有的上市产品制定价格，其价格过低，以致我们无法在候选产品上实现适当的投资回报。如果无法获得补偿或仅在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将候选产品商业化，并且可能无法就候选产品获得令人满意的财务回报。

我们还可能受到美国以外广泛的政府价格控制和其他市场法规的限制，我们相信其他国家对成本控制措施的日益重视已经并将继续对医疗产品的定价和使用施加压力。在许多国家，医疗产品的价格受到国家卫生系统不同价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行确定医疗产品价格，但监督和控制公司利润。

额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下降压力变得很大，特别是处方药和生物制品以及外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

即使THIO或我们开发的任何候选产品获得上市批准，它也可能无法获得医生、患者、第三方支付方或医疗界其他人的市场认可，而这是商业成功所必需的。

如果THIO或我们开发的任何候选产品获得上市批准，它仍可能无法获得医生、患者、第三方支付者和医疗界其他人的充分市场认可。如果它没有达到足够的接受程度，我们可能无法产生显著的产品收入或盈利。我们候选产品的市场接受程度（如获得批准）将取决于多个因素，包括但不限于：

由于我们预计，如果获得批准，我们候选产品的销售将在可预见的未来产生基本上所有的收入，因此，如果我们的候选产品未能获得市场认可，将损害我们的业务，并可能需要我们寻求额外的融资。

如果我们无法单独或与第三方合作建立销售、营销和分销能力，如果获得批准，我们可能无法成功地将THIO商业化。

我们没有任何销售、营销或分销THIO的基础设施，或与此类活动相关的合规职能，建立和维护此类组织的成本可能超过这样做的成本效益。为了营销和成功商业化我们的药物或我们开发的任何候选产品，如果获得批准，我们必须建立我们的销售，分销，营销，管理，合规和其他非技术能力，或与第三方作出安排以履行这些服务。我们预计将建立一个专注的销售、分销和营销基础设施，以便在美国市场销售THIO，并在其他国家和地区获得许可，包括日本和欧洲等大型市场。建立我们自己的销售、市场推广及分销能力涉及重大开支及风险，包括我们聘请、挽留及适当激励合资格人士、产生足够销售线索、为销售及市场推广人员提供足够培训、监督销售及市场推广职能的合规性，以及有效管理分散于地区的销售及市场推广团队的能力。我们在内部销售、营销、分销和合规能力开发方面的任何失败或延迟都可能延迟任何产品的上市，从而对该产品的商业化产生不利影响。例如，如果THIO的商业发布（我们招募销售人员并建立营销能力）被推迟或由于任何原因没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能是昂贵的，如果我们不能留住或重新安置我们的销售和营销人员，我们的投资将失去。

可能阻碍我们自行将候选产品商业化的因素包括但不限于：

我们预计在可见将来不会有资源分配给我们的候选产品（如获批准）在若干海外市场的销售及市场推广。因此，我们未来的成功将部分取决于我们为这些能力建立和维持协作关系的能力，合作者对产品的战略利益，以及合作者成功营销和销售产品的能力。如果获得批准，我们打算在某些海外市场寻求关于THIO销售和营销的合作安排；但是，我们不能向您保证，我们将能够建立或维持这种合作安排，或者如果能够这样做，他们将拥有有效的销售队伍。在我们依赖第三方进行营销和分销的情况下，我们所获得的任何收入将取决于该等第三方的努力，并且无法保证该等努力将取得成功。

如果我们无法建立自己的销售团队或就THIO商业化谈判达成合作关系，我们可能被迫推迟药物的潜在商业化或缩小我们的销售或营销活动的范围。如果我们需要增加支出，为THIO的商业化活动提供资金，我们将需要获得额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或根本无法获得。我们也可能必须在较理想的早期阶段就THIO达成合作安排，我们可能被要求放弃对其的权利或以其他方式同意对我们不利的条款。任何该等事件均可能对我们的业务、经营业绩及前景造成不利影响。

如果我们无法建立足够的销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，并且可能永远不会盈利。我们将与许多目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的公司竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

与国际化经营相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

于2021年7月，我们成立了一间全资拥有的澳大利亚附属公司MAIA Biotechnology Australia Pty Ltd，以进行各种临床前及临床活动，以开发我们的候选产品，并于2022年4月，我们成立了一间全资拥有的罗马尼亚附属公司MAIA Biotechnology Romania S.R.L.。开展各种临床前和临床活动，以开发我们的候选产品。此外，我们的业务策略包括，如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，则有可能进一步扩大国际范围。在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：

这些因素中的任何一个都可能严重损害未来的国际扩张和业务，从而影响我们的经营业绩。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们的员工和独立承包商，包括主要研究者、临床试验中心、合同研究组织（“CRO”）、顾问、供应商以及我们可能与开发和商业化有关的任何第三方，

从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能对我们的业务造成重大不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括主要研究者、临床试验中心、顾问、供应商以及我们可能参与的与候选产品开发和商业化有关的任何第三方，可能会从事不当行为，包括故意、鲁莽或疏忽行为或未经授权的活动，违反：FDA的法律法规或其他监管机构的其他类似监管要求，包括要求向这些监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或要求报告真实、完整和准确的财务信息和数据的法律。具体而言，医疗保健行业的销售、营销及业务安排须遵守广泛的法律法规，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易及其他滥用行为。该等法律及法规可能会限制或禁止一系列定价、折扣、市场推广、销售佣金、客户奖励计划及其他业务安排。受这些法律约束的活动还可能涉及在临床试验过程中获得的信息的不当使用或歪曲、在临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据或非法挪用药品，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。我们并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守此类法律或法规而引起的其他行动或诉讼。此外，我们面临个人或政府可能指控此类欺诈或其他不当行为的风险，即使没有发生。如果针对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和运营结果产生重大影响，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、没收、可能被排除参与Medicare、Medicaid、其他美国联邦医疗保健计划或其他司法管辖区的医疗保健计划、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减。

我们目前依赖第三方合同生产组织（CMO）生产THIO的临床供应品，并打算依赖CMO生产THIO的商业供应品（如果获得批准）。我们对中药组织的依赖可能会损害药物的开发和商业化，从而对我们的业务和财务状况造成不利影响。

我们拥有有限的制造经验的人员，我们没有自己的制造设施。相反，我们依赖并预期将继续依赖CMO供应cGMP级临床试验材料和商业数量的THIO和我们开发的任何候选产品（如果获得批准）。依赖CMO可能会使我们面临比我们自己生产候选产品更大的风险。我们计划生产足够的临床供应THIO原料药，以使我们能够完成临床试验，我们亦已委聘CMO提供该药品的临床及商业供应。

用于生产我们候选产品的设施必须由FDA和类似的外国当局进行检查。虽然我们提供制造活动的监督，但我们不会也不会控制我们的CMO执行制造活动，并且基本上依赖我们的CMO来遵守我们候选产品的cGMP要求。因此，我们面临的风险是，我们的候选产品可能存在我们无法防止的制造缺陷。如果CMO不能成功地制造符合我们的规范和法规要求的材料，我们将无法确保或保持监管部门对我们候选产品在临床试验中的使用或用于我们候选产品的商业分销的监管批准(如果获得批准)。此外，我们对我们的CMO维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。如果FDA或类似的外国监管机构发现这些设施存在缺陷或不批准这些设施来生产我们的候选产品，或者如果它撤回任何此类批准或在未来发现缺陷，我们可能需要寻找替代制造设施，这将推迟我们的开发计划，并严重影响我们开发、获得监管机构批准或将我们的候选产品商业化的能力。此外，任何未能达到并保持遵守这些法律、法规和标准的情况都可能使我们面临可能不得不暂停生产我们的候选产品或获得的批准可能被撤销的风险。此外，CMO可能会因为我们无法控制的因素而违反他们与我们现有的协议。他们也可以在代价高昂或对我们不方便的时候终止或拒绝续签他们的协议。如果我们不能及时找到足够的CMO或其他可接受的解决方案，我们的临床试验可能会推迟，或者我们的商业活动可能会受到损害。

我们依赖并将继续依赖CMO从第三方供应商那里购买生产我们的候选产品所需的原材料。我们不会也不会控制我们的CMO收购这些原材料的过程或时间。此外，我们目前还没有就这些原材料的生产达成任何协议。原材料的供应可能会不时中断，我们不能确保能够在合理的时间范围内以可接受的成本获得替代供应，或者根本不能。此外，如果获得批准，原材料供应中断可能会推迟我们候选产品的商业发布，或者导致供应短缺，这将削弱我们从销售候选产品中获得收入的能力。原材料成本和支出的增长也可能削弱我们以成本效益生产候选产品的能力。我们可以用来生产我们产品的原材料供应商数量有限

对于候选产品，我们可能需要评估替代供应商，以防止可能中断候选产品的生产。

寻找新的CMO或第三方供应商涉及额外成本，需要我们管理层的时间和精力。此外，新的首席营销官开始工作时通常会有一个过渡期。虽然我们通常没有也不打算开始临床试验，除非我们相信我们手头有或将能够获得足够的候选产品供应来完成临床试验，但我们候选产品的供应或生产候选产品所需的原材料的供应出现任何重大延误，都可能大大推迟我们临床试验的进行和潜在的监管部门对我们候选产品的批准。

作为制造我们候选产品的一部分，我们的CMO和第三方供应商应遵守并尊重他人的专有权利。如果CMO或第三方供应商在向我们提供服务的过程中未能获得适当的许可证或以其他方式侵犯他人的专有权利，我们可能不得不寻找替代CMO或第三方供应商或针对侵权索赔进行抗辩，如果获得批准，这两种情况都将严重影响我们开发、获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化的能力。

我们打算继续依赖第三方进行、监督和监督我们的临床试验。如果这些第三方没有成功地履行他们的合同义务，或者如果他们的履行方式不令人满意，这可能会损害我们的业务。

我们依赖并将继续依赖CRO、CRO签约供应商和临床试验站点，以确保我们的临床试验正确和及时地进行，包括我们的THIO第二阶段试验。我们对CRO临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任确保我们的每一项试验都按照适用的方案和法律、法规和科学标准进行。

我们和我们的CRO将被要求遵守我们临床前研究的良好实验室实践要求和我们临床试验的GCP要求，这些都是FDA执行的法规和指南，也是类似的外国监管机构的要求。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要研究人员和临床试验地点来执行GCP要求。如果我们或我们的CRO未能遵守GCP要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用cGMP要求下生产的产品进行。

我们的CRO不是我们的员工，我们不能控制他们是否为我们的临床试验投入了足够的时间和资源。我们的CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。我们面临CRO可能未经授权披露或挪用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且我们可能无法获得监管部门对我们开发的任何候选产品的批准，或无法成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和我们开发的任何候选产品的商业前景都将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会推迟。

如果我们与任何CRO的关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO涉及大量成本，需要管理层的时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们打算谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证我们未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

我们合作的数量和类型可能会对我们对未来的合作者或收购者的吸引力产生不利影响，失去任何一个或多个合作者或破坏我们与任何一个或多个合作者的关系可能会损害我们的业务。

​如果任何合作没有导致产品成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据此类合作获得任何未来的研发资金或里程碑或特许权使用费付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的继续开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发更多的候选产品。本Form 10-K年度报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也适用于任何合作者的活动，不能保证我们的合作将及时或根本不会产生积极的结果或成功的产品。

此外，根据其对我们的合同义务，如果我们的其中一个协作者参与了业务合并或以其他方式改变了其业务优先级，则该协作者可能会淡化或终止我们候选产品的开发或商业化。如果合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，对我们业务的看法和我们的股票价格可能会受到不利影响。

我们未来可能会与更多的制药和生物技术公司合作开发治疗产品，并可能将其商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场或继续开发我们的计划，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

与医疗保健法和其他法律合规事项相关的风险

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们获得开发候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本(如果获得批准)，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国及其他司法管辖区，我们预期会继续作出多项立法及监管变动，以及医疗保健系统的拟议变动，这些变动可能会影响我们未来的经营业绩。特别是，在美国联邦和州一级已经并将继续采取一些旨在降低医疗成本和提高医疗质量的举措。例如，经《医疗保健和教育和解法案》或统称ACA修订的《患者保护和平价医疗法案》，已经大大改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。在《反腐败法》的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括：

自其颁布以来，对ACA的某些方面一直存在司法和国会的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正。不确定任何该等变动可能影响我们的业务或财务状况的程度。

自《反腐败法》颁布以来，美国提出并通过了其他立法修改。例如，2011年的预算控制法案导致每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少了2%。这些削减于2013年4月生效，由于随后对规约的立法修订，除非国会采取额外行动，否则将一直有效到2027年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。此外，孤儿药税收抵免被削减，作为更广泛的税收改革的一部分。这些新法律或未来引入的任何其他类似法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户和相应的财务运营产生负面影响。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，国会进行了调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

美国个别州也越来越积极地通过立法和实施法规，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

在美国以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。我们无法预测美国或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品(如果获得批准)。这些法律包括：

由于这些法律的广度，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的狭窄，我们的一些业务活动，包括我们的咨询协议以及与医生和其他医疗保健提供者的其他关系，其中一些人获得股票或股票期权作为其服务的补偿，可能会受到一项或多项此类法律的挑战。确保我们当前和未来的内部运营以及与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、名誉损害、利润和未来收益减少、额外的报告要求或监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务)，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚，包括排除在

政府资助的医疗保健计划和监禁，这可能会影响我们经营业务的能力。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

我们在欧洲经济区进行的任何临床试验计划或参与的任何研究合作都可能使我们受到一般数据保护法规的约束。

如果我们在欧洲经济区(EEA)进行临床试验计划或进行研究合作，我们可能会受到一般数据保护法规(GDPR)的约束。GDPR在域外适用，并对个人数据的处理器和控制人实施严格的业务要求，例如，在获得个人同意以处理其个人数据方面的高标准，向个人披露的可靠信息，全面的个人数据权利制度，对从欧洲经济区/欧盟或欧盟向其他司法管辖区转移数据的数据出口限制，数据违规通知的短时间，对信息保留的限制，关于健康数据、其他特殊类别的个人数据和编码数据的更多要求，以及如果我们在处理个人数据方面与第三方处理器签约的额外义务。联合王国已经实施了自己版本的GDPR，其中包含类似的要求。GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的法律和法规，限制处理个人数据，包括基因、生物识别或健康数据，这可能会限制我们使用和共享个人数据的能力，或者可能导致我们的成本增加。如果我们或我们合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施未能遵守GDPR要求，我们可能会面临诉讼、监管调查、执法通知，要求我们改变使用个人数据的方式和/或高达2000万欧元或上一财年全球年营业额4%的罚款，以及受影响个人的赔偿要求、负面宣传、声誉损害和潜在的商业和商誉损失。

我们受到环境、健康和安全法律法规的约束，我们可能面临与环境合规或补救活动相关的责任和巨额费用。

我们的业务，包括我们的开发、测试和制造活动，都受到众多环境、健康和安全法律法规的约束。除其他事项外，这些法律和条例管理危险材料和生物材料的受控使用、处理、释放和处置以及登记，如化学溶剂、人体细胞、致癌化合物、致突变化合物和对生殖、实验室程序和接触血液传播病原体有毒害作用的化合物。如果我们不遵守这些法律法规，我们可能会受到罚款或其他制裁。

与从事与我们类似活动的其他公司一样，我们面临着当前和历史活动中固有的环境责任风险，包括与释放或接触危险或生物材料有关的责任。环境、健康和安全法律法规正变得更加严格。我们可能被要求在未来的环境合规或补救活动中产生大量费用，在这种情况下，我们的第三方制造商的生产努力或我们的开发努力可能会中断或延迟。

最近的立法可能会对我们的财务状况、运营结果和现金流产生实质性的不利影响。

最近颁布的美国税法显著改变了美国企业的联邦所得税，包括降低美国企业所得税税率，限制利息扣减，以及修订管理NOL的规则。其中许多变化立即生效，不需要任何过渡期，也不会对现有交易进行修改。这项立法在许多方面都不明确，可能会受到潜在的修正和技术更正，以及财政部和国税局(IRS)的解释和执行条例的影响，其中任何一项都可能减少或增加立法的某些不利影响。此外，目前尚不清楚美国联邦所得税的这些变化将如何影响州和地方税，州和地方税通常以联邦应纳税所得额作为计算州和地方税负债的起点。

根据立法降低公司税率可能会导致我们可以获得的递延税项资产的经济效益减少。此外，根据立法，尽管对2017年12月31日之前产生的税收损失的处理总体上没有改变，但2018年及以后产生的税收损失只能抵消80%的应纳税所得额。这一变化可能要求我们在未来几年缴纳联邦所得税，尽管前几年出于联邦所得税的目的而产生了亏损。

虽然税务法例所作的一些改变可能会在一个或多个报告期及预期内对我们造成不利影响，但其他改变则可能对未来有利。我们打算与我们的税务顾问和审计师合作，确定最近的税收立法作为一个整体将对我们产生的全面影响。我们敦促我们的投资者就此类立法咨询他们的法律和税务顾问。

与我们的知识产权有关的风险

我们依赖于与德克萨斯大学西南部（UTSW）的许可协议，允许我们使用专利和专利申请，以及利用特定的技术诀窍。终止这些权利或未能遵守这些协议项下的义务可能会对我们的业务造成重大损害，并阻止我们开发或商业化我们的候选产品。

我们与UTSW签署了许可协议，根据这些协议，我们获得了对我们的业务重要和必要的专利和专利申请以及专有技术的权利。我们使用这些专利和专利申请以及采用这些许可专利中所声称的发明的权利，以及专有技术的使用，都受我们许可协议条款的延续和遵守的约束。

我们的许可协议要求我们承担各种勤勉、付款和其他义务，包括：

如果我们未能遵守许可协议项下的任何义务，或我们面临破产或解散，UTSW有权终止其各自的许可协议，在这种情况下，我们将无法销售许可所涵盖的任何候选产品。

我们目前不拥有任何专利，我们严重依赖UTSW对某些专利权的许可，这些专利权对我们的技术和候选产品的开发至关重要或必要。因此，我们在阻止竞争对手开发和商业化竞争产品方面的能力可能受到限制。

我们不控制根据许可协议授权给我们的专利和专利申请的起诉、维护或提交。因此，这些专利和专利申请不是由我们或我们的律师起草的，我们不直接控制这些专利和专利申请的起诉。我们无法确定授权予我们的专利及专利申请的起草或起诉是否符合适用法律及法规，或将产生有效及可执行的专利。UTSW直接控制专利申请的准备，提交和起诉，并负责维护专利，涵盖我们许可的技术。

如果我们未能遵守许可协议项下的义务，包括由于COVID—19影响我们的运营或缺乏资金，或如果我们以未经授权的方式使用特许知识产权，我们可能会被要求支付损害赔偿，而我们的许可人可能有权终止许可。如果我们的许可协议终止，我们可能无法开发、制造、营销或销售我们协议涵盖的候选产品。此类事件可能对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生重大不利影响。

在遵守任何许可或其他战略协议以及我们的任何权利和义务的情况下，可能会发生有关知识产权的争议，包括：

此外，我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术的协议是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果任何当前或未来的授权人未能遵守许可条款，如果授权专利或其他权利被发现无效或不可执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务也将受到影响。此外，我们的许可人可能拥有或控制尚未授权给我们的知识产权，因此，我们可能会受到声称我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯许可人权利的索赔（无论其是非曲直如何）。

此外，如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不寻求替代选择，例如利用围绕设计的技术开发新的候选产品，这可能需要更多的时间和投资，或者放弃开发相关的研究计划或产品候选，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。

我们已获得专利申请的使用许可。我们无法保证我们拥有许可证的任何专利申请将导致已发布的专利。因此，我们在市场上保护我们专有技术的能力可能受到限制。

我们已在全球许多国家获得专利申请的使用许可。这些应用涵盖了一系列治疗方法。除非和直到未决专利申请被发出，其保护范围是不可能确定的。也不可能预测是否或有多少专利申请将导致已颁发的专利。即使发出了待决申请，其发出的范围可能比目前要求的范围要窄得多。

我们对于候选产品的专有地位目前部分取决于保护使用方法的专利许可，这可能不会阻止竞争对手或其他第三方将同一候选产品用于其他用途。

关于药物产品中活性药物成分或API的物质组成专利要求通常被认为是药物产品知识产权保护的首选形式，因为这些专利通常提供保护，而不考虑所用API的任何特定使用方法、制造或配制。使用方法专利权利要求保护特定方法的产品的使用。这些类型的专利权利要求并不阻止竞争者或其他第三方为超出方法权利要求范围的适应症生产和销售相同的API。此外，即使竞争对手或其他第三方不积极宣传他们的产品用于我们的目标适应症或我们可能获得专利的用途，医生可能会建议患者使用这些产品标签外，或者患者可能会自己这样做。虽然标签外使用可能侵犯或助长侵犯使用方法专利的行为，但这种做法很常见，很难防止或起诉此类侵权行为。

我们的专利可能会在法院或专利局受到挑战，这可能会导致我们的专利无效、范围缩小或无法强制执行，而且我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们类似或相同的产品商业化。

我们无法保证已经找到与我们的专利和专利申请相关的所有潜在相关的现有技术，这可能会使专利无效或阻止专利从未决专利申请中发布。即使专利确实成功发布，即使这些专利进一步涵盖THIO或任何未来的候选产品，第三方也可能质疑其有效性、可转让性或范围，这可能导致这些专利被缩小、无效或无法执行。对我们拥有或授权的任何专利的任何成功挑战都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管部门批准方面遇到延误，我们在专利保护下销售候选产品的时间可能会缩短。

生物技术和制药公司的专利地位一般是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国法律可能无法像美国法律一样保护我们的权利。例如，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制比美国法律更大。然而，在某些情况下，美国的法律比外国的法律更严格。例如，最近的一系列最高法院案例缩小了被认为有资格申请专利的主题类型。因此，某些诊断方法被认为没有资格申请专利，因为它们是针对"自然法则"的。此外，科学文献中发现的发表往往滞后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们无法确切地知道我们是第一个提出我们拥有或授权专利或待审专利申请的发明，还是我们是第一个就这些发明申请专利保护的人。因此，我国专利权的发放、范围、有效性、可转让性和商业价值都存在很大的不确定性。我们正在申请和未来的专利申请可能不会导致授予保护我们技术或产品的全部或部分专利，或有效阻止他人将竞争性技术和产品商业化的专利。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变更可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

专利的颁发并不确定其发明人、范围、有效性或可转让性，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。这种质疑可能导致专利权利要求被缩小、无效、被认为全部或部分无法执行，或缩短期限。这样的结果可能会限制我们阻止他人的能力

使用或商业化类似或相同的技术和产品。此外，专利的寿命有限。在美国，专利的自然到期通常是在提交后20年。虽然可以提供各种扩展，但专利的寿命是有限的。如果我们当前或未来的候选产品没有专利保护，我们可能会面临来自此类产品的仿制版本的竞争。鉴于新产品候选的开发、测试和监管审查需要大量的时间，保护这些候选的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

我们可能会受到第三方声称其专利和所有权受到侵犯的索赔，或者我们可能需要卷入诉讼以保护或执行我们的专利，这可能会花费高昂和/或耗时，延迟或阻止我们候选产品的开发和商业化，或者使我们的专利和其他所有权面临风险。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、生产、营销和销售我们的候选产品的能力，而不会发生指称或实际侵犯、盗用或其他侵犯第三方专利和所有权的行为。在制药和生物技术行业，与专利和其他知识产权的侵权或盗用有关的诉讼是常见的，包括专利侵权诉讼， 各方间在美国专利商标局(USPTO)和相应的外国专利局进行的审查、干扰、反对和复审程序。我们计划在其中运营的各个市场都面临着频繁和广泛的专利和其他知识产权诉讼。此外，许多依赖知识产权的行业的公司，包括生物技术和制药行业，都利用知识产权诉讼作为一种手段，以获得相对于竞争对手的优势。

在我们开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国、欧盟和外国颁发的专利和未决的专利申请。一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼费用。此外，只专注于通过强制执行专利权来提取专利费和和解的专利控股公司可能会针对我们。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方知识产权的指控的风险增加。

我们可能会受到第三方索赔的影响，包括在美国专利商标局提起的侵权、干扰或派生诉讼，或在其他司法管辖区的类似对抗诉讼或诉讼。即使我们认为第三方侵权索赔没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将适用的候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得了许可，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。

挑战我们的专利或我们许可的专利的诉讼也可能导致我们的专利主张无效或范围缩小。同样，如果我们的专利或专利申请在干扰或派生程序中受到挑战，法院可能会裁定第三方有权代替我们拥有某些专利所有权。此外，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的成分、配方、制造方法或治疗、预防或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。

为此类索赔辩护将导致我们招致巨额费用，如果不成功，如果我们被发现侵犯了第三方的专利权，可能会导致我们支付大量损害赔偿金。如果我们被发现故意侵犯这些权利，损害赔偿可能会增加，可能包括律师费。此外，如果对我们或我们的第三方服务提供商提起专利侵权诉讼，我们与作为诉讼标的的产品或候选产品有关的开发、制造或销售活动可能会被推迟或终止。

由于专利侵权索赔，或为了避免潜在的侵权索赔，我们可能选择寻求或被要求寻求第三方的许可，这可能要求我们支付许可费或版税，或两者兼而有之。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们不能以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将我们的一个或多个候选产品商业化，被迫修改这些候选产品，或者停止我们业务的某些方面，这可能会严重损害我们的业务。修改我们的候选产品以围绕第三方知识产权进行设计可能会导致我们的巨额成本或延迟，并可能被证明在技术上是不可行的。

任何这些事件，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。此外，如果我们拥有或许可中的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，以许可、开发或商业化当前或未来的候选产品。

如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国和欧洲的专利诉讼中，被告

声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏资格、缺乏新颖性、明显或无法实施。第三方可能会声称我们的专利不可强制执行，因为与专利起诉有关的人在起诉期间隐瞒了相关信息，或做出了误导性的声明。

在专利诉讼中，涉及无效和不可执行主张的诉讼结果是不可预测的。例如，关于专利的有效性，我们不能确定没有我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告以无效或不可强制执行的法律主张胜诉，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。此外，如果竞争对手在不侵犯我们的专利或其他知识产权的情况下围绕我们受保护的技术进行设计，我们的专利和其他知识产权也无法保护我们的技术。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者对这些公告持负面看法，我们普通股的价格可能会受到不利影响。

最后，即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者对这些宣布持负面看法，我们普通股的价格可能会受到不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发、制造和营销我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括但不限于相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了美国、欧洲和其他地方与我们的候选产品商业化相关或必要的每一项第三方专利和待定申请。例如，在美国，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利颁发之前不会在美国境外提交的，都是保密的。美国、欧盟和其他地方的专利申请是在要求优先权的最早申请后大约18个月公布的，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涵盖我们未来候选产品或其制造或使用的专利申请目前可能尚未公布。此外，在受到某些限制的情况下，已经公布的待定专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品或我们候选产品的使用。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的候选产品不受第三方专利的保护，或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国、欧盟或其他我们认为相关的任何专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。

我们可能会不时地在与我们的产品和候选产品相同的一般领域识别专利或应用。我们可能会根据各种因素来确定这些第三方专利与我们的业务无关，这些因素包括我们对专利权利要求范围的解释，以及我们对专利到期时间的解释。然而，如果专利被主张对我们不利，法院可能不同意我们的决定。此外，虽然我们可以确定专利申请将提出的权利要求的范围不存在风险，但很难准确预测专利申请将提出的权利要求的范围，我们的确定可能是不正确的，并且发出的专利可能对我们不利。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付金钱损害赔偿外，我们还可能被暂时或永久禁止将我们的候选产品商业化。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计我们的候选产品，以便我们不再侵犯第三方的知识产权。任何这些事件，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。

专利法或专利法的改变可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物制药和制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药和制药行业获得和实施专利既涉及技术复杂性，也涉及法律复杂性。因此，获得和执行生物制药和制药专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。此外，2011年9月通过的《美国发明法》(AIA)导致了美国专利制度的重大变化。

美国专利局提出的一个重要变化是，自2013年3月16日起，美国过渡到“先申请”制度，以决定当两个或多个专利申请由声称同一发明的不同当事方提交时，哪一方应被授予专利。在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方因此可以被授予涵盖我们发明的专利，即使我们在第三方发明之前发明了该发明。这将要求我们认识到从发明到提交专利申请的时间，但情况可能会阻止我们及时提交专利申请。

AIA引入的一些其他变化包括限制专利权人可以提起专利侵权诉讼的地方，并为第三方向USPTO质疑任何已发布的专利提供机会。这适用于我们所有的美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO诉讼程序中的证据标准低于美国联邦法院的证据标准，因此第三方可能在USPTO诉讼程序中提供足够的证据，以使USPTO认定其无效，即使如果在地区法院诉讼中首次提出，相同的证据不足以使该索赔无效。

因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。目前尚不清楚友邦保险将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，AIA及其实施可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人的专利申请以及执行或保护我们或我们的许可人发布的专利的不确定性和成本。

此外，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。同样，近年来，欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。此外，欧洲专利制度在起诉期间允许的修改类型方面相对严格。遵守这些法律法规可能会限制我们未来获得对我们的业务可能重要的新专利的能力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已发布专利的定期维护和年金费用都应在专利的有效期内支付给美国专利商标局和欧洲及其他专利机构。此外，美国专利商标局和欧洲及其他专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，由于疏忽而未能支付这些费用或未能遵守这些规定可以通过支付滞纳金或根据适用规则采取其他手段来补救，但在某些情况下，这种不遵守将导致专利或专利申请的放弃或失效，以及在相关管辖区内部分或全部丧失专利权。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括未能在规定时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能在规定时限内适当合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可人未能维护我们候选产品的专利和专利申请，或者如果我们或我们的许可人以其他方式允许我们的专利或专利申请被放弃或失效，我们的竞争对手可能会进入市场，这将损害我们的竞争地位，并可能损害我们成功商业化我们候选产品的能力。

对于某些专利，我们只享有有限的地理保护，我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在全球所有国家申请、起诉和捍卫涵盖我们候选产品的专利将非常昂贵。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们和我们的许可方的技术，

开发自己的产品，并可能将侵权产品出口到我们和我们的许可人享有专利保护的地区，但执法力度不如美国或欧盟。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，我们和我们的许可方的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

此外，我们可能会决定在授予之前放弃国家和地区专利申请。每个国家或地区专利的授予程序是一个独立的程序，可能会导致某些管辖区的申请可能被相关专利局拒绝，而另一些管辖区的专利局则授予专利。例如，与其他国家不同，中国对可专利性有更高的要求，特别是要求详细描述所申请药物的医疗用途。此外，仿制药制造商或其他竞争对手可能会质疑我们或我们的许可方专利的范围、有效性或可撤销性，要求我们或我们的许可方进行复杂、冗长和昂贵的诉讼或其他程序。仿制药制造商可能会开发、寻求批准并推出我们产品的仿制药版本。同样常见的是，根据国家的不同，专利保护的范围可能会因相同的候选产品或技术而有所不同。

一些司法管辖区的法律保护知识产权的程度不如美国和欧盟的法律或规则和条例，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大困难。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或销售竞争产品，而侵犯我们的所有权。在其他司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并转移我们的努力和注意力，使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临无法发出的风险，并可能引起第三方对我们提出索赔。

我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。此外，虽然我们打算在预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们无法确保我们将能够在所有我们可能希望销售我们的候选产品的司法管辖区发起或维持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够，这可能会对我们在所有预期重要海外市场成功商业化候选产品的能力产生不利影响。如果我们或我们的许可方在保护或以其他方式无法有效保护我们在这些司法管辖区的业务重要的知识产权方面遇到困难，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。

一些国家也有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害。

如果我们在美国以及拥有类似法律的外国国家未能根据哈奇—韦克斯曼法案获得专利期限延长，从而可能延长我们候选产品的营销独家权期限，我们的业务可能会受到重大损害。

专利的寿命有限。在美国，如果所有维护费都及时支付，专利的自然到期时间通常为自最早的美国非临时申请日起20年。专利权的有效期是有限的，但专利权的有效期和保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利寿命到期，我们可能会面临竞争药物（包括仿制药）的竞争。鉴于新产品候选的开发、测试和监管审查需要大量的时间，保护这些候选的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、持续时间和条件，我们可能能够根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（称为Hatch—Waxman修正案）和欧盟类似立法延长涵盖每个候选产品的专利期限。Hatch—Waxman修正案允许对声称人用药品、产品使用方法或产品制造方法的非过期专利延长最多五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中损失的有效专利期限的补偿。此外，只有一项专利可以被延长，涵盖药品，包括延长的总专利期限不得超过监管批准后的14年。然而，如果我们未能在适用期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用要求，我们可能无法获得延期。此外，延长的时间可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限少于我们的要求，我们可以执行该产品专利权的期限将缩短。

而我们的竞争对手可能会更快地获得批准，销售竞争产品。因此，我们来自适用产品的收入可能会大幅减少。

此外，在某些情况下，涵盖我们的产品或候选产品的专利期限可以延长到专利申请在美国专利商标局待决期间所花费的时间(称为专利期限调整，或PTA)。USPTO计算PTA的基本法律和法规可能会发生变化，USPTO批准的任何此类PTA可能会受到第三方的挑战。如果我们不能在这样的挑战下获胜，PTA可能会减少或取消，导致专利期缩短，这可能会对我们排除竞争对手的能力产生负面影响。由于加入药品专利条款的PTA具有特殊的价值，如果PTA被第三方成功挑战，我们排除竞争对手的能力降低或消除，我们的业务可能会受到不利影响。

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们可能会开发、收购或许可通过使用美国政府资金或赠款而产生的知识产权。根据1980年的《贝赫—多尔法案》，美国政府对政府资助开发的发明拥有一定的权利。这些美国政府的权利包括一项非独占性、不可转让、不可撤销的全球性许可，可将发明用于任何政府目的。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们授予任何这些发明的独家、部分独家或非独家许可给第三方，如果它确定：（1）没有采取足够的措施将发明商业化；（2）政府采取行动以满足公众健康或安全需要；或（3）政府必须采取行动，以满足联邦条例下的公众使用要求（也称为游行权）。如果美国政府对我们未来通过使用美国政府资金或赠款而产生的知识产权行使其进军权，我们可能被迫许可或分许可由我们开发的知识产权，或我们以不利于我们的条款进行许可，并且无法保证我们会因行使这些权利而获得美国政府的补偿。如果专利申请人未向政府披露发明或未在规定期限内提交知识产权注册申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。根据政府资助的计划产生的知识产权也须遵守某些报告要求，遵守这些要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求体现任何这些发明或通过使用任何这些发明生产的任何产品基本上在美国制造。如果知识产权的所有人或受让人能够证明，已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款授予可能在美国生产的潜在被许可人，或者在这种情况下，国内生产在商业上不可行，则提供资金的联邦机构可以放弃对美国工业的这种优惠。

例如，我们的部分知识产权，包括德克萨斯大学西南医学中心授权的知识产权全部或部分由美国政府资助，美国政府对此类专利权和技术拥有一定的权利，包括授权政府将发明用于非商业目的和进军权的非排他性许可，并对报告和国内生产提出了一些要求。这些权利可能允许美国政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们的许可技术的进军权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或给予美国工业优先权，政府可以行使其进军权。此外，我们在此类发明中的权利受到并可能受到在美国生产体现此类发明的产品的某些要求的约束。这种对美国工业的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。政府行使上述任何权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景。

知识产权并不能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了我们的商业秘密被挪用或泄露的可能性，与员工和第三方的保密协议可能无法充分防止商业秘密的泄露和保护其他专有信息。

我们认为专有的商业秘密或机密的专有技术和非专利的专有技术对我们的业务非常重要。我们可能依赖商业秘密或机密技术来保护我们的技术，特别是当我们认为专利保护价值有限时。由于我们希望依靠第三方来生产THIO和任何未来候选产品，并且我们希望与第三方合作开发THIO和任何未来候选产品，我们有时必须与他们分享商业机密。我们还开展联合研发项目，这些项目可能要求我们根据研发合作伙伴关系或类似协议的条款共享商业秘密。然而，商业秘密或机密技术可能难以保密。

为了保护这类信息不被竞争对手披露或窃取，我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商和顾问在开始研究或披露专有信息之前与我们签订保密协议，如果适用，还需要与我们签订材料转让协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。然而，现任或前任员工、顾问、承包商和顾问可能无意或故意向竞争对手披露我们的机密信息，保密协议可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供足够的补救措施。分享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。强制要求第三方非法获得并使用商业秘密或机密技术是昂贵、耗时和不可预测的。保密协议的可执行性因管辖区不同而不同。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密有关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们希望依靠商标作为一种手段，将我们的任何已批准上市的候选产品与竞争对手的产品区分开来。我们尚未为我们的候选产品选择商标，也尚未开始为我们的任何其他候选产品申请注册商标。一旦我们选择商标并申请注册，我们的商标申请可能无法获得批准。第三方可能会反对我们的商标申请，或以其他方式质疑我们的商标使用。倘我们的商标被成功挑战，我们可能被迫重新命名我们的产品品牌，这可能导致品牌知名度的丧失，并可能需要我们投入资源进行广告及营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标，我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

此外，我们拟与临床阶段候选产品或美国任何其他候选产品一起使用的任何专有名称，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标，都必须获得FDA的批准。FDA通常会对拟议产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们提出的任何专利产品名称，我们可能需要花费大量额外的资源，以确定符合适用商标法的合适的专利产品名称，

第三方的现有权利，并被FDA接受。EMA还可能反对我们提议的侵犯第三方现有权利的专有产品名称。

如果我们的商标和商号得不到充分保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场建立知名度，我们的业务可能受到不利影响。长远而言，倘我们无法根据我们的商标及商号建立知名度，则我们可能无法有效竞争，而我们的业务亦可能受到不利影响。我们为执行或保护我们与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的所有权所做的努力可能无效，并可能导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景造成不利影响。

我们可能需要从第三方获得某些知识产权的许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。

第三方可能持有知识产权，包括对THIO或我们未来候选产品的开发或商业化至关重要或必要的专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术来商业化THIO或我们的候选产品，在这种情况下，我们将需要从这些第三方获得许可。此类许可证可能无法以商业上合理的条款提供，或根本不提供，这可能对我们的业务造成重大损害。目前，我们不知道任何知识产权干扰我们的或互补的，并需要商业化THIO。

我们可能会被指控我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了其前雇主或其他第三方的机密信息。

我们雇用的员工以前曾在其他生物技术或制药公司工作过。尽管我们通过确保与我们的员工、合作者和其他与我们有业务往来的第三方签订的协议中包含要求这些方将发明权利转让给我们的条款来保护我们的知识产权所有权，但我们可能会受到以下索赔的影响：顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露我们员工的前雇主或其他第三方的机密信息。我们也可能会受到前雇主或其他第三方对我们的专利拥有所有权的索赔。可能有必要提起诉讼，对这些索赔进行辩护。无法保证成功捍卫这些索赔，如果我们未能捍卫任何此类索赔，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如独家所有权或使用权。即使我们成功了，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。

我们的专有信息可能会丢失，或者我们可能会遭受安全漏洞。

在我们的日常业务过程中，我们会在我们的数据中心和网络上收集和存储敏感数据，包括知识产权、临床试验数据、专有业务信息、个人数据以及我们的临床试验受试者和员工的个人身份信息。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的运营至关重要。尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客的攻击，或因员工错误、渎职或其他中断而遭到破坏。尽管据我们所知，我们迄今尚未遇到任何此类重大安全漏洞，但任何此类漏洞都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能会被访问，公开披露，丢失或被盗。任何此类访问、披露或其他信息丢失可能导致法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律责任、重大监管处罚、我们的运营中断、损害我们的声誉并导致对我们和我们进行临床试验的能力失去信心，这可能对我们的声誉产生不利影响并延迟我们候选产品的临床开发。

与我们的员工、管理我们的增长和运营相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键人员以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖Vlad Vitoc的开发、监管、商业化和业务开发专业知识，以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员。虽然我们与执行官签订了雇佣协议、聘用函或咨询协议，但这些协议并不阻止他们随时终止服务。

如果我们失去一名或多名执行官或关键员工，我们成功实施业务策略的能力可能会受到严重损害。此外，更换高管和关键员工可能很困难，可能需要较长的时间，因为我们的行业中具有成功开发候选产品、获得监管部门批准和商业化新产品所需技能和经验的人员数量有限。从这个有限的人才库招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问，

顾问，包括科学和临床顾问，以协助我们制定我们的研究和开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能由我们以外的实体聘用，并且可能与其他实体签订咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化候选产品的能力将受到限制。

我们希望扩大我们的开发、监管以及销售和营销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预期员工人数及业务范围将大幅增长，尤其是在发展、监管事务及销售及市场推广方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施或购买新设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理具有如此预期增长的公司方面经验有限，我们可能无法有效地管理我们的业务扩张或招聘和培训额外的合资格人员。我们的业务扩张可能导致大量成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能延迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们可能会进行收购，这可能会扰乱我们的业务，导致我们的股东股权被稀释，或者减少我们的财务资源。

在未来，我们可能会进行交易以收购其他业务、产品或技术。如果我们确实找到合适的候选人，我们可能无法以有利的条件进行此类收购，或根本无法进行此类收购。我们进行的任何收购都可能不会加强我们的竞争地位，这些交易可能会被客户或投资者视为负面。我们可能会决定因收购而产生债务，或向被收购公司的股东发行普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的持股比例。我们可能会因被收购业务的未发现责任而招致损失，而这些责任不在我们可能从卖方获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式成功地将收购的人员、技术和运营整合到现有业务中。收购还可能转移管理层对日常责任的注意力，增加我们的开支，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，或任何该等交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

如果系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

我们的计算机系统，以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统，容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。如果此类事件发生并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划受到重大影响。例如，已完成的、正在进行的或计划中的临床前或临床试验数据的丢失可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能承担责任，THIO或任何其他候选产品的进一步开发可能被推迟。

与我们普通股相关的风险

我们未能满足纽约美国证券交易所的继续上市要求，可能导致我们的普通股退市。

我们的普通股在纽约美国证券交易所上市。《纽约证券交易所美国公司指南》第1003（a）（i）节要求上市公司的股东权益为200万美元或以上，如果上市公司在最近三个财政年度中的两个财政年度报告了持续经营亏损和/或净亏损，第1003（a）（ii）条规定上市公司的股东权益必须达到400万美元或以上，如果上市公司已报告持续经营的亏损，及/或或最近四个财年中有三个出现净亏损。截至2023年12月31日，我们的股东权益约为48万美元，截至2021年、2022年及2023年12月31日止各财政年度，我们均录得持续经营业务亏损及╱或净亏损。此外，我们目前不符合第1003（a）节中规定的替代合规标准。 吾等预期收到纽交所美国人之通知，告知吾等不符合前述持续上市之规定。如果我们收到这样的通知，我们预计有30天的时间提交一份计划，以恢复遵守股东权益要求，以供纽约证券交易所美国人的考虑，如果该计划被接受，我们将获得最多18个月的延长期，从缺陷通知之日起重新遵守。如果该计划不被接受，或如果我们在该合规日期前不符合持续上市标准，或如果我们在计划期间未能取得与提交给纽约证券交易所的任何该等计划一致的进展，纽约证券交易所可启动退市程序。

在退市的情况下，我们不能保证我们为恢复遵守纽交所美国人继续上市规定而采取的任何行动将成功。

如果我们的普通股最终被纽约美国证券交易所摘牌，并且我们无法在另一家国家证券交易所上市，我们预计我们的证券可以在场外市场报价。如果发生这种情况，我们可能面临重大的不利后果，包括：我们普通股的流动性大幅下降，我们普通股的交易价格相应大幅下降；我们证券的市场报价更加有限；认定我们的普通股是"便士股"这要求经纪商遵守更严格的规则，并可能导致我们证券在二级交易市场的交易活动减少；股票分析员的研究范围更有限；声誉受损；未来股权融资更困难和更昂贵；投资者可能失去信心；以及业务发展机会减少。

1996年的《国家证券市场改善法》（National Securities Markets Improvement Act of 1996）是一项联邦法规，它阻止或抢先各州监管某些证券的销售，这些证券被称为“覆盖证券”。如果我们的普通股仍然在纽约美国证券交易所上市，我们的普通股将被担保证券。虽然各州被抢先监管我们的证券的销售，联邦法规确实允许各州调查公司，如果有欺诈嫌疑，并且，如果发现欺诈活动，那么各州可以监管或禁止在特定情况下销售担保证券。如果我们的证券不再在纽约美国证券交易所上市，因此不再是“担保证券”，我们将受到我们提供证券的每个州的监管。

我们普通股的活跃、流动性强的交易市场可能不会发展。

我们的普通股于2022年7月28日在纽约美国证券交易所上市并开始交易，代码为“MAIA”。在上市之前，我们的普通股没有公开市场。 一个活跃的普通股交易市场可能永远不会发展或维持。如果没有活跃的交易市场，您可能难以出售您购买的我们的任何股份。

我们普通股的价格可能会波动。

世界各地的证券市场过去经历过，而且将来可能会经历重大的价格和成交量波动。这种市场波动，以及一般的经济，市场或政治条件可能降低我们普通股的市场价格，无论我们的经营结果如何。本公司普通股的交易价格一直且可能继续波动，并可能因各种因素而出现大幅价格波动，其中包括（其中包括）本文所述的风险因素和我们无法控制的其他因素。影响我们普通股交易价格的因素可能包括但不限于：