美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-40881

Pyxis Oncology，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 221-9059

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估是由准备或发布其审计报告的注册会计师事务所提交的左舷。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为美元。97.0根据纳斯达克全球精选市场普通股的收盘价计算，

截至2024年3月20日，注册人已 58,133,375普通股，每股面值0.001美元，已发行。

目录表

有关前瞻性陈述的警示说明

本年度报告表格10—K包含关于我们的业务，运营和财务表现和状况的前瞻性陈述，以及我们对我们的业务，运营和财务表现和状况的计划，目标和期望。本文所载的任何陈述，如非历史事实陈述，可被视为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险和其他重要因素，在某些情况下超出了我们的控制范围，可能导致我们的实际结果，表现或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果，表现或成就有重大差异。

除非上下文另有要求，本年度报告表格10—K中提及的“Pyxis Oncology”、“公司”、“我们”和“我们的”指Pyxis Oncology，Inc.。及其子公司。在某些情况下，您可以通过诸如“预期”、“相信”、“可以”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“目标”、“正在进行”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“可能”、“目标”、“目标”、“正在进行”、“计划”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”"或这些词语的否定或复数，或类似表述或变体，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些词语。本年度报告中的前瞻性陈述在表格10—K仅为预测。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们对未来事件和财务趋势的当前预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。这些前瞻性陈述仅限于本年报10—K表格日期，并受标题为“风险因素”一节和本年报10—K表格其他地方所述的若干风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些无法预测或量化，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。可能导致实际结果与我们预期不同的一些关键因素包括：

此外，诸如“我们相信”和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。该等声明乃基于截至本年报日期，本公司于表格10—K日可获得的资料，虽然本公司相信该等资料构成该等声明的合理基础，但该等资料可能有限或不完整，本公司的声明不应被视为表示本公司已对所有可能可用的相关资料进行彻底调查或审阅。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，则不准确性可能是重大的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人的陈述或保证，即我们将在任何指定时间框架内实现我们的目标和计划，或根本不应被视为。除适用法律要求外，我们不打算公开更新或修订本文所载的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件或其他原因。

汇总风险因素

您应仔细考虑本10-K表格年度报告第II部分第1A项中“风险因素”项下所述的风险。在标题为“概要风险因素”的这一节中，提及的“Pyxis Oncology”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”指的是Pyxis Oncology，Inc.及其全资子公司。可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响的风险摘要如下：

标准杆T I

项目1.业务

概述

我们是一家专注于战胜难治癌症的临床阶段公司。我们正在有效地构建下一代治疗方法，这些方法具有单药和联合治疗的潜力。我们开发候选产品的目标是杀死肿瘤细胞，并解决癌症造成的潜在病理，使其无法控制的增殖和免疫逃避。自2019年推出以来，我们已经开发了广泛的产品组合，包括抗体—药物偶联物（ADC）候选产品和免疫肿瘤学（IO）候选产品。我们的ADC和IO计划采用新颖和新兴的策略，针对广泛的实体瘤，以抵抗当前治疗标准。

我们的管道是平衡的项目，重点是实体瘤。我们于2021年3月从辉瑞获得了两个ADC项目的授权，并于2022年3月从Biosion获得了一个IO项目的授权。此外，在收购Apexigen Inc.后，2023年8月，我们在管道中增加了另一个IO项目。我们有额外的临床前单克隆抗体，或mAb，发现程序衍生于实验室的工作。除PYX—106在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）外，我们保留所有候选产品的全球开发和商业化权利。

我们专注于多种难以治疗肿瘤的临床开发管道如下所示：

我们的临床项目组合

PYX—201

我们的主要ADC候选产品是PYX—201，这是一种由人免疫球蛋白G1或IgG 1组成的研究性新型ADC，通过蛋白酶可切割接头与下一代奥瑞他汀衍生物位点特异性缀合。PYX—201是一种独特靶向肿瘤基质中的胞外B纤连蛋白或EDB + FN的ADC。EDB + FN调节血管形态发生，为肿瘤提供营养和氧气的途径，清除废物的手段，以及转移细胞的途径。

我们相信肿瘤间质内的EDB + FN可能是许多癌症的理想靶点，以解决高未满足需求。间质在实体瘤的发生、生长、生存、侵袭和耐药性中起着重要作用，但很少有治疗药物专门针对肿瘤相关间质。通过靶向EDB + FN并特异性地攻击基质，我们的目标是破坏保护，喂养和提供肿瘤结构的屏障，除了直接杀死肿瘤细胞。EDB + FN在许多恶性肿瘤中过表达，并且在大多数正常成人组织中表达最低，使其成为靶向肿瘤同时保留健康细胞的潜在吸引力手段。

在患者源性异种移植物的临床前模型或PDX模型中，我们观察到单药PYX—201以剂量依赖性方式肿瘤消退。此外，我们观察到用PYX—201治疗临床前同基因肿瘤模型导致T细胞浸润到肿瘤微环境或TME中增强，表明PYX—201可能导致免疫原性细胞死亡或ICD，并可能引发下游抗肿瘤免疫应答。

2022年12月，我们宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准我们的研究性新药申请（IND），以启动I期临床试验。2023年第一季度，我们宣布在PYX—201的I期试验（简称PYX—201—101）中为首例受试者进行给药。PYX—201—101是一项开放标签、多中心、剂量递增试验，旨在评价PYX—201的安全性、耐受性、药代动力学或PK、药效学或PD以及初步疗效，并确定进一步研究的推荐剂量。复发性或难治性实体瘤患者，包括非小细胞肺癌或NSCLC、局部晚期/转移性乳腺癌、激素受体和人表皮生长因子受体2阳性和阴性、或HR + HER—和HR—HER 2+、乳腺癌、三阴性乳腺癌或TNBC、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺导管腺癌或PDAC、软组织肉瘤或STS，肝细胞癌或HCC、头颈部鳞状细胞癌或HNSCC和肾癌有资格参加本研究。2023年5月，FDA授予孤儿药名称（ODD），用于使用PYX—201治疗胰腺癌。

在试验的I期部分，PYX—201的起始剂量为0. 3 mg/kg。剂量递增指导委员会（DESC）批准在每个队列后递增剂量。PYX—201每三周给药一次。剂量递增遵循贝叶斯最佳间隔或BOIN设计，直至确定推荐的第2部分剂量或RP 2D。

迄今为止，在这项I期试验中，6个队列的37例受试者接受了PYX—201给药。PYX—201最近通过了队列6中10例受试者的21天剂量限制性毒性（DLT）观察期，剂量为5.4 mg/kg。DESC于2024年3月19日开会，投票决定以8 mg/kg剂量递增至队列7，我们现在正在队列7中招募该剂量的受试者。迄今为止，PYX—201的耐受性良好，迄今为止，入组并给药的37例受试者中没有明显的靶向介导毒性证据。约54%的受试者发生了2级，6%的受试者发生了3级治疗后出现的不良事件或TEAE。无受试者报告导致给药延迟或研究药物停药的TEAE。如果PYX—201的特征继续支持进一步的剂量递增，我们预计队列7或未来更高剂量水平队列将招募另外10—15例受试者并给药8 mg/kg剂量。

自2023年3月启动试验以来，每个队列在PYX—201—101试验中入组和至今接受PYX—201给药的剂量递增和受试者数量见下图1。

图1

随着我们继续分析产生的数据，我们预计来自剂量发现研究的数据将指导后续多剂量和潜在联合研究的RP2D的选择。我们认为，迄今为止观察到的令人鼓舞的PYX-201安全概况可能反映了肿瘤组织中靶向表达的特异性，以及考虑到TME中的新作用机制，有可能获得更广泛的治疗指数或TI。我们预计将于2024年秋季报告这项第一阶段临床试验的有效性、安全性和PK/PD数据。我们还预计届时将报告临床前的见解以及下一阶段的开发计划。

PYX-106

我们的主要IO候选产品是PYX-106，这是一种研究中的、完全以人的IgG1Siglec-15为靶向的抗体，旨在阻断Siglec-15介导的T细胞增殖和功能抑制。PYX-106与独特的表位具有高亲和力和高效价。总体而言，通过结合和阻断髓系细胞和肿瘤上的Siglec-15活性，我们的Siglec-15靶向抗体旨在增强免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤。我们正在开发这项用于治疗实体肿瘤的资产，并相信PYX-106有可能单独或与其他疗法(包括其他免疫疗法)结合使用，为患者提供额外的好处。

临床前研究为我们在各种动物模型中阻断Siglec-15的作用提供了充分的科学依据。PYX-106也被观察到耐受性，没有抗药物抗体的证据。此外，在我们的临床前研究中，观察到PYX-106在猴子中有7天的半衰期。如果在人体内观察到7天的半衰期，将允许较少的频率给药，保持暴露和靶向接触。

2022年12月，我们宣布FDA批准PYX—106的IND，以启动I期临床试验。在2023年第二季度，我们宣布在PYX—106的I期试验（简称PYX—106—101）中为首例受试者进行给药。PYX—106—101是一项首次人体、I期、多中心、开放标签剂量递增试验，旨在评价PYX—106的安全性、耐受性、PK、PD和初步疗效，并确定进一步研究的推荐剂量。复发性或难治性实体瘤患者，包括无驱动基因突变/易位的非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和HNSCC有资格入组本研究。

在试验的I期部分，PYX—106的起始剂量为0. 5 mg/kg。DESC批准在每个队列后递增剂量。我们目前正在队列5中以8 mg/kg剂量对受试者进行给药，队列5已完全入组。迄今为止，在这项I期试验中，21例受试者接受了PYX—106给药。PYX—106每两周给药一次。剂量递增将遵循BOIN设计，直至确定RP2D。

自2023年5月启动试验以来，每个队列在PYX—106—101试验中入组和至今接受PYX—106给药的剂量递增和受试者数量见下图2。

图2

我们预计在2024年下半年报告这项I期临床试验的初步数据，包括PK/PD数据和潜在临床活性的早期迹象。

PYX—107

于2023年8月23日，我们完成了由本公司、Ascent Merger Sub Corp.，一家特拉华州公司和本公司的全资子公司，或合并子公司，以及Apexigen，一家特拉华州公司和一家临床阶段生物制药公司，专注于发现和开发创新抗体治疗肿瘤学。

根据合并协议，合并附属公司与Apexigen合并，Apexigen作为本公司的全资附属公司存续，或合并。作为合并的代价，我们向Apexigen普通股股东交付了4，344，435股普通股，并向Apexigen的前雇员和股东替换了股票期权、限制性股票单位和认股权证，总收购价为1070万美元。

此次合并扩大了我们现有的产品线，增加了sotigalimab（现为PYX—107），这是一种CD 40激动剂，在既往服用PD—（L）1抑制剂治疗进展的患者中具有抗癌活性。PYX—107已经在500多名患者中进行了临床试验，并在多种难以治疗的肿瘤类型中表现出强大的活性，包括快速、深入和持久的反应和良好的耐受性。在一项II期试验中，PYX—107联合nivolumab在抗PD—（L）1难治的黑色素瘤患者中表现出强大的活性，部分缓解率为15.2%，疾病稳定率为30.3%，耐受性良好。推进PYX—107临床开发的机会将作为组合评估的一部分进行进一步评估。

我们的技术平台

我们利用多年来ADC平台的行业创新和进步，开发和设计我们的候选产品。我们的PYX—201候选产品是使用柔性抗体结合技术（FACT Platform）构建的，该技术最初于2020年12月从辉瑞获得授权，然后于2022年10月获得FACT平台的独家授权。FACT平台利用了超过十年的投资，完善了ADC的技术组件，以改善ADC的临床性能。利用我们在位点特异性抗体偶联方面的专业知识，我们正在开发具有定制连接体—有效负载组合的下一代ADC，旨在提高稳定性，从而降低可能增强TI的脱靶副作用。

此次合并增强了我们的ADC能力，增加了Apexigen的抗体发现平台，或APXiMAB平台，与我们的FACT平台一起使用，以支持并可能加速我们现有的ADC计划，以及合并后公司的端到端能力，以设计和生产具有更高效力、稳定性和耐受性的新型下一代ADC候选物。

APXiMAB平台用于发现针对各种分子靶点的多种蛋白治疗产品候选物，包括常规抗体技术难以生成抗体的靶点。除了我们完全拥有的某些候选产品外，我们的许可证持有人还在临床开发中通过使用APXiMAB平台发现的几个候选产品。这些项目中最先进的是诺华的Beovu ®（brolucizumab—dbll）产品，该产品于2019年获得FDA批准，并在70多个国家上市。我们的许可证持有人正在开发的另外两个程序正在后期开发；Simcere注射用舒维西图（BD0801）联合化疗治疗复发性、耐铂上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的III期临床试验，该试验于2024年1月达到主要终点，和Mabwell的3期临床试验9MW0211在湿性年龄相关性黄斑变性或AMD中。除了已获批准的项目（即诺华的Beovu ®），我们不能保证使用APXiMAB平台发现的任何其他候选产品（无论是由我们还是我们的许可方开发）将获得监管部门的批准。

我们的团队

我们公司成立于2018年，并于2019年开始运营，使命是战胜难以治疗的癌症。我们拥有一支高素质的团队，在肿瘤学研究和开发方面拥有丰富的经验和熟练程度，并计划利用我们团队在药物开发方面数十年的经验，通过临床带来各种创新疗法。我们团队的集体经验涵盖制药和生物技术领域。

我们的战略

我们的目标是通过构建卓越的生物产品组合，包括ADC和单克隆抗体免疫疗法，改善难治癌症患者的生活。

我们实现短期和长期目标的战略要素包括：

肿瘤学中未满足的需求

尽管随着几种新型药物的批准，肿瘤学取得了有意义的进展，但对新型治疗方法的医疗需求仍有待满足。根据世界卫生组织的数据，癌症是全球第二大死因，2020年死亡人数接近1000万。现有肿瘤治疗的关键局限性包括高毒性、低或有限的应答率以及复发或复发。

化疗仍然是癌症最常见的治疗方法之一，通常根据肿瘤的阶段和类型与手术和放疗相结合。癌症治疗发展的一个主要挑战不仅是实体瘤的整体复杂性和异质性，而且是其动态周围微环境的整体复杂性和异质性。虽然治疗方法的最新进展，例如靶向有助于致癌的特定肿瘤突变或重定向患者的免疫系统以消除肿瘤，已经开始解决这些挑战，但他们的重点主要是肿瘤细胞。我们认为，靶向TME，已被证明在推动肿瘤进展，生长和多药耐药性方面发挥关键作用，代表了解决肿瘤学未满足需求的新方法。例如，虽然免疫检查点抑制剂的开发已经改变了许多癌症的治疗模式，但许多对这些疗法有反应的患者最终会产生耐药性并经历疾病进展。TME的许多特征已被证明影响对免疫检查点抑制剂的反应和抗性，靶向TME有潜力克服这些限制。我们的开发努力旨在利用我们对TME生物学的深刻理解，以设计和开发具有位点特异性结合和定制接头—有效载荷组合的下一代ADC，以及靶向TME中发现的适应性和先天性免疫系统关键调节剂的免疫疗法。

抗体—药物偶联物概述

ADC是一种治疗类型，其中细胞毒性化疗分子与靶向mAb连接，以有效地将肿瘤杀伤作用传递到肿瘤病变中，同时限制全身毒性。全身毒性限制了化疗的疗效，化疗是一种具有高度细胞毒性的抗肿瘤药物。ADC可以显著改善毒性有效载荷的治疗窗口，甚至比传统化疗更具细胞毒性，通过靶向其递送至肿瘤细胞及其局部环境并保留健康组织。ADC通过将有效载荷与单克隆抗体配对来实现这种精确度，单克隆抗体是能够以很高的特异性识别其靶抗原的蛋白质。ADC是一种成熟且快速增长的生物制品。迄今为止，已有11款ADC获得FDA批准并上市。

图3

ADC的示意图，突出显示了三个关键组分：靶向抗体、接头和有效负载或细胞毒性剂（深蓝色：mAb重链；粉红色：mAb轻链）。

ADC的临床特性取决于三个组分（如上图3所示）：

理想的ADC靶点通常具有高度肿瘤限制性的表达以避免健康组织，可被循环抗体接近，并且具有明确定义的内化动力学或可以有效地结合在TME内。一旦给药，ADC将在血流中行进，直到它遇到其靶抗原，随后将释放有毒有效载荷。

ADC药物耐受性的一个指标是临床前TI，根据数据计算，以估计安全性特征（参见图4）。该指标是猴中最高非严重毒性剂量（HNSTD）与小鼠肿瘤模型中最低有效剂量（MED）的临床前比率。TI定义为猴/小鼠最小肿瘤消退剂量（mg/m2）中的HNSTD（mg/m2）。如下图4所示，更宽的TI是ADC潜在临床成功的关键属性。

图4

TI是根据临床前研究中猴的最大耐受剂量或MTD与啮齿类动物的MED之比估计ADC临床耐受性特征的一种度量。

下一代ADC的关键创新领域

优化链接器

将有效载荷连接到抗体的接头应防止有效载荷在循环中过早释放，并确保有效载荷有效释放到靶细胞和/或TME中。有两个一般的连接器类别：

我们相信我们的工具箱可切割和不可切割的连接器允许我们选择适合每个程序的最佳连接器。我们根据几个因素选择我们的接头，包括但不限于靶抗原的水平和分布以及抗原周转率、内化率、溶酶体加工率和降解率。我们的PYX—201 ADC候选产品使用蛋白酶可切割的缬氨酸瓜氨酸连接体，经过优化，可提高循环稳定性并减少游离有效载荷。

特定位点接合

位点特异性偶联化学使下一代ADC的工程化，具有可预测的药物与抗体比率（DAR），并在临床前观察到改善的ADC PK。这种改善的PK导致过早有效载荷释放最小化和更少的脱靶毒性，因此改善了ADC的总体TI。

DAR定义为与每个抗体连接的有效负载部分的数目，其通常范围为0至8。理想情况下，DAR的变异性有限，以允许ADC具有可预测的PK和更可预测的疗效。DAR的变异性和稳定性主要是用于将接头偶联到抗体的技术的结果。在常规ADC缀合技术中使用的两种常规缀合方法利用赖氨酸残基或位于抗体上的链间二硫键。这些方法产生了由合成ADC的异质池组成的偶联物的随机混合物，如下图5所示。图中的每个条形图由一个ADC组成，其有效载荷数量在X轴上表示。缀合物混合物的这些部分中的每一个都有助于功效和毒性，使得难以针对任一性质进行优化。

除DAR外，研究表明缀合物的稳定性和产生的有效载荷释放速率可以在特定缀合位点之间显著不同。因此，常规偶联遭受到肿瘤外不可预测的和过早的有效载荷释放，导致脱靶毒性。

与我们广泛的连接体工具箱一起，我们相信我们的位点特异性缀合化学为我们提供了微调和优化TME中药物切割的优势，同时限制肿瘤外释放并允许可预测的DAR分布。位点特异性偶联技术提高了ADC的可预测性，且DAR分布窄，以促进CMC生产和一致的效价（参见图5）。

图5

上文描述的是使用不同缀合化学的DAR 4 ADC的DAR分布的说明性实例，其突出了我们的位点特异性缀合技术如何允许接头/有效负载精确缀合，从而导致更可预测的DAR ADC。这还改善了CMC特性并增强了ADC的稳定性，以最大限度地提高有效载荷的肿瘤递送。

细胞毒性有效载荷的选择

化疗有效载荷是一种高效的毒素，否则作为全身递送的单一疗法，它将携带毁灭性的副作用。有几种潜在的有效载荷，包括作用于微管以抑制细胞分裂的Aristatin，以及损伤DNA的烷基化或嵌入剂。

虽然ADC的主要作用模式是通过有效载荷诱导直接细胞死亡，但ADC可以利用除直接细胞毒性之外的多种抗肿瘤作用途径。例如，越来越多的关注领域是应用ADC来诱导ICD，允许与包括检查点抑制剂在内的免疫治疗模式协同。ADC引起的癌细胞快速死亡导致损伤相关分子模式和肿瘤抗原的释放，刺激肿瘤特异性免疫应答和T细胞募集到TME中。一个新兴的感兴趣的领域是利用ADC来破坏TME的各个方面，如血管生成或肿瘤相关的成纤维细胞。此外，某些有效载荷，如奥瑞他汀，已被证明引起树突状细胞的成熟和活化，树突状细胞是免疫系统的一个关键隔间，负责启动和调节先天性和适应性免疫应答。

我们的ADC候选产品

PYX—201：靶向癌胎仔EDB + FN的研究性位点特异性ADC

概述

我们的主要ADC候选产品PYX—201是一种研究性的新型ADC，由人IgG 1组成，通过蛋白酶可切割接头与下一代奥瑞他汀衍生物位点特异性结合。PYX—201是一种独特靶向肿瘤间质内EDB + FN的ADC。PYX—201正在临床开发中，并在复发性或难治性实体瘤（包括NSCLC、局部晚期/转移性乳腺癌、HR + HER—和HR—HER 2+乳腺癌、TNBC、卵巢癌、甲状腺癌、PDAC、STS、HCC、HNSCC和肾癌）患者中正在进行的I期临床研究中进行评价。我们在全球范围内授权PYX—201，该产品基于辉瑞FACT平台构建。

肿瘤基质内靶向EDB + FN的原理

细胞外基质，或ECM，是一个复杂的结构蛋白和分子网络，支持体内的组织和器官。ECM由多种纤维蛋白和分子组成，具有独特的组成，在细胞发育中发挥重要作用。实体瘤中的ECM是TME的重要组成部分。

TME由肿瘤细胞、细胞外基质、肿瘤血管系统、癌症相关成纤维细胞、间充质基质细胞和支持肿瘤生长的周围血管组成。肿瘤间质为实体瘤的肿瘤生长提供了必需的生命线。肿瘤间质在实体瘤的发生、生长、生存、侵袭和耐药性中起着重要作用，但很少有药物专门针对肿瘤相关间质。基质还形成了治疗剂如化疗的有效屏障。靶向基质的治疗可能为患者提供新的治疗领域。

纤维连接蛋白是ECM的关键成分，其下游信号通路调节细胞粘附、迁移、分化和伤口愈合。EDB + FN是纤维连接蛋白的一种选择性剪接形式，当核糖核酸或RNA被重新排列以产生相同蛋白质的多种变体并积聚在肿瘤基质内的血管周围时发生。EDB + FN通常仅在胚胎发生期间被剪接，并且很少在健康成人组织中发现。然而，癌细胞利用EDB + FN促进新血管结构的能力，这对于喂养和支持肿瘤的不受控制的生长至关重要。结果，EDB + FN在许多实体瘤中高表达，在正常成人组织中低表达。

肿瘤间质内的EDB + FN符合我们高度理想的ADC靶点的标准，因为其在肿瘤组织中的严格优先表达以及其在许多癌症治疗中作为不良预后的驱动因素的作用。由于这种高差异表达，我们认为EDB + FN可能是一个理想的靶点，以解决许多高未满足需求的癌症，鉴于具有基质屏障的肿瘤可能是目前可用的治疗方法治疗不足。

EDB + FN在多种癌症中过表达，包括但不限于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、甲状腺癌和脑癌。 离体研究表明，EDB + FN的下调导致癌症运动性的显著降低。此外，EDB + FN表达在人类癌症的远端转移中得以维持。

与正常成人组织相比，EDB + FN蛋白表达在许多肿瘤类型的基质中也上调（参见图6）。

图6

IHC分析表明，EDB+FN蛋白在肿瘤间质中上调，在许多实体瘤中高表达，在正常成人组织中低表达。

PYX—201的作用机制

PYX—201是使用FACT平台开发的，用于生产高稳定性的ADC，目标是可预测的DAR为4。PYX—201中使用的EDB抗体的互补决定区，或CDR，是负责结合EDB的抗体的一部分，已被充分表征，并已在临床上以放射性结合抗体的形式进行了测试，用于肿瘤成像—显示高度的肿瘤定向特异性。此外，PYX—201旨在优化接头稳定性，以实现下一代澳瑞他汀有效载荷的递送，该有效载荷可被切割、释放在基质中并穿透肿瘤细胞膜以直接杀死肿瘤细胞，而无需细胞表面抗原介导的ADC内化。与结合肿瘤细胞表面抗原的常规ADC不同，PYX—201被设计为将奥瑞他汀有效载荷递送至TME，并释放游离有效载荷以杀死肿瘤细胞以及肿瘤基质细胞，如活化的成纤维细胞和血管内皮细胞。PYX—201的作用机制见下图7。

图7

PYX—201旨在通过三种不同的作用模式显示抗肿瘤活性，

综上所述，我们认为PYX-201可能通过杀死癌细胞、降低间质密度、抑制肿瘤血管生成和动员抗肿瘤免疫反应，对难以治疗的癌症产生多管齐下的攻击(如下图8所示)。

图8

根据临床前模型的数据，PYX-201旨在结合周围基质中的EDB+FN，通过直接有效载荷诱导的肿瘤细胞杀伤和触发免疫细胞向TME的渗透来杀死肿瘤细胞和支持基础设施。

临床前发展

PYX-201已经显示出有希望的临床前结果。在临床前研究中，我们观察到了强烈的体内在非小细胞肺癌PDX和胰腺PDX模型以及EMT-6同基因小鼠乳腺癌模型中的活性。PDX小鼠模型是通过将患者来源的细胞移植到免疫缺陷小鼠中而产生的，而同基因小鼠模型是移植了来自小鼠的肿瘤，从而使免疫系统保持完整。虽然PDX模型在临床前环境中提供了最具临床可译性的疗效信号，但同基因模型允许我们评估PYX-201产生免疫反应的能力。这些同基因模型表明，PYX-201有效地定位于癌症，不仅可以显着降低肿瘤负担，还可以动员抗肿瘤免疫反应。

例如，在非小细胞肺癌和胰腺癌的PDX模型中，每隔4天静脉注射PYX-201 12天，观察到肿瘤负担呈剂量依赖性下降，并在3 mg/kg时有持久反应(图9)。

图9

PYX-201已被证明在非小细胞肺癌和胰腺癌的PDX模型中高度活跃。

PYX-201中使用的抗EDB人源单抗与小鼠EDB+Fn发生交叉反应。因此，在免疫能力良好的小鼠中进行的同种肿瘤模型中，PYX-201在单次剂量为9毫克/公斤时获得了持久的反应(图10)。在临床前研究中，我们观察到CD3T细胞的浸润增加和PD-(L)1的上调，这表明PYX-201可能具有诱导免疫原性细胞死亡的能力。在EMT-6模型中，将次优剂量的PYX-201与检查点治疗相结合，可协同抑制肿瘤生长。因此，我们相信PYX-201可以与检查点抑制剂协同作用，如图11所示。PYX-201在我们的小鼠模型以及在大鼠和食蟹猴身上进行的毒理学研究中也具有良好的耐受性。在对食蟹猴的一项探索性毒理学研究中，发现每三周注射三剂PYX-201，HNSTD大于12毫克/公斤。没有检测到体重或食物消耗量的差异，根据观察到的毒性类型(即没有纤维化、神经病理等)，所有毒性都是可逆的，或预计是可逆的。PYX-201被观察到具有16的临床前相关TI(猴子的HNSTD为144 mg/m2，是小鼠完全反应所需剂量的16倍)，根据我们研究不同ADC结构之间的相对TI的经验，我们相信这是有希望的。

图10

PYX-201体内治疗同基因细胞来源的肿瘤模型与基于CD3阳性增加的T细胞浸润增加有关。(CR：完全应答；rcEDB：反向嵌合EDB)

图11

EDB vc0101ADC联合抗PD-(L)1在EMT6小鼠同基因模型中协同抑制肿瘤生长。

临床发展

2022年12月，我们宣布FDA批准了我们的IND，以启动一期临床试验。在2023年第一季度，我们宣布了PYX-201第一阶段试验的第一个受试者的剂量，称为PYX-201-101。PYX-201-101是一项开放标签、多中心、剂量递增的试验。如下图12所示，第一阶段单一疗法剂量递增试验旨在评估PYX-201的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效，以确定用于队列扩大的生物活性剂量，并确定用于进一步研究的推荐剂量。复发或难治性实体肿瘤患者，包括非小细胞肺癌、局部晚期/转移性乳腺癌、HR-HER2-、HR+HER2-和HR-HER2+乳腺癌、TNBC、卵巢癌、甲状腺癌、PDAC、STS、肝癌、HNSCC和肾癌均有资格参加本研究。在未来的研究中，我们还可以适当地将PYX-201作为一种联合疗法与护理标准进行开发。例如，在非小细胞肺癌和乳腺癌中，免疫疗法在一线和二线环境中都被广泛使用，我们相信PYX-201可能提供协同治疗益处，因为在临床前研究中观察到了金环素有效载荷，以触发免疫原性细胞死亡的标志。有关这项临床试验的信息，请访问ClinicalTrials.gov(NCT05720117)。

图12

在试验的I期部分，PYX—201的起始剂量为0. 3 mg/kg。DESC批准在每个队列后递增剂量。PYX—201每三周给药一次。剂量递增遵循BOIN设计，直至确定RP2D。

迄今为止，在这项I期试验中，6个队列的37例受试者接受了PYX—201给药。PYX—201最近通过了队列6中10例受试者的21天DLT观察期，剂量为5.4 mg/kg。DESC于2024年3月19日开会，投票决定以8 mg/kg剂量递增至队列7，我们现在正在队列7中招募该剂量的受试者。迄今为止，PYX—201的耐受性良好，迄今为止，入组并给药的37例受试者中没有明显的靶向介导毒性证据。约54%的受试者发生了2级TEAE，6%的受试者发生了3级TEAE。无受试者报告导致给药延迟或研究药物停药的TEAE。如果PYX—201的特征继续支持进一步的剂量递增，我们预计队列7或未来更高剂量水平队列将招募另外10—15例受试者并给药8 mg/kg剂量。

自2023年3月启动试验以来，每个队列在PYX—201—101试验中入组和至今接受PYX—201给药的剂量递增和受试者数量见下图13。

图13

随着我们继续分析生成的数据，我们预计剂量探索研究的数据将指导后续多次给药和潜在联合治疗研究的RP 2D选择。我们认为，迄今为止观察到的令人鼓舞的PYX—201安全性特征可能反映了肿瘤组织内靶向表达的特异性，以及鉴于TME内的新作用机制，更广泛的TI的潜力。我们预计将在2024年秋季报告这项I期临床试验的疗效、安全性和PK/PD数据。我们还预计届时将报告临床前见解以及下一阶段开发的计划。

免疫肿瘤学项目

当前免疫肿瘤治疗学背景

免疫肿瘤疗法，特别是免疫检查点抑制剂的出现，已经改变了肿瘤学的治疗范式。免疫系统具有识别和消除癌症的能力，但肿瘤细胞利用通常防止自身免疫的免疫检查点途径来抑制和逃避免疫效应细胞的活性。第一代中断这些途径的药物，包括PD—（L）1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4或CTLA—4抑制剂，由于它们能够在一些患者中实现持久反应，已经产生了巨大的热情。虽然这些药物为持久应答者提供了显著的治疗益处，但大多数患者的应答率仍然很低，特别是对于浸润肿瘤的T细胞水平低的肿瘤。这些非发炎（即，“冷”）肿瘤可以通过TME内的多种机制抑制适应性免疫应答。

免疫肿瘤学项目概述

我们有单克隆抗体项目，解决关键的免疫调节途径的TME，并正在探索其他潜在的靶点。

PYX—106：试验用IgG1抗Siglec—15靶向抗体

概述

PYX—106是一种研究性的全人IgG 1抗体，旨在阻断Siglec—15介导的T细胞增殖和功能抑制。PYX—106旨在解决至关重要的肿瘤浸润免疫细胞群，如巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞或NK细胞，这些细胞可能在限制肿瘤生长和转移方面发挥关键作用。除了挑选出特定的细胞类型，我们认为PYX—106还可能解决T细胞衰竭的机制以及TME对T和NK细胞的免疫抑制作用。我们相信，我们的获批抗Siglec—15 mAb PYX—106有可能单独或与其他疗法（包括其他免疫疗法）联合给癌症患者提供额外益处。PYX—106正在临床开发中，并在一项正在进行的多种类型实体瘤的I期临床研究中进行评估，包括无驱动突变/易位的非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌。我们在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）以外的全球范围内授权PYX—106。

靶向Siglec—15的原理和我们的Siglec—15靶向抗体的作用机制

Siglec-15是Siglec(唾液酸结合免疫球蛋白凝集素)家族的成员，Siglec是参与免疫调节的免疫球蛋白或Ig超家族蛋白的一个独特亚群。Siglecs识别并结合细胞表面的唾液酸，这种结合可以影响免疫细胞上的细胞信号。Siglec-15是一种单通路的I型膜蛋白，已被证明通过其跨膜区的赖氨酸残基与激活接头蛋白DNAX激活蛋白(DAP)12和DAP10结合，这意味着它具有激活信号分子的功能。虽然Siglec-15在正常组织中低水平表达，但在TME的肿瘤细胞和M2巨噬细胞上高表达，多种肿瘤类型，包括甲状腺癌、HNSCC、肺癌、乳腺癌和胆管癌。肿瘤内高度免疫抑制的M2巨噬细胞的增加会导致T细胞的增殖和功能受损，导致抗肿瘤免疫反应的降低。此外，Siglec-15可能会通过与肿瘤相关的髓系细胞相互作用来促进它们的存活和分化，从而加剧这种免疫抑制效应，从而推动促进肿瘤的环境。有趣的是，Siglec-15似乎独立于PD-L1通路发挥作用，观察到其表达在不同类型的肿瘤中不是相互排斥的。相反，Siglec-15和PD-(L)1基因的表达在肿瘤类型中差异很大。虽然已观察到Siglec-15和PD-L1在某些肿瘤类型中的表达呈正相关，如非小细胞肺癌、头颈部、肾癌和甲状腺癌，但很少观察到它们在同一细胞上共同表达。因此，我们相信，在TME中靶向Siglec-15可能为对PD-1/PD-(L)1靶向治疗反应较小的患者提供一个有前途的治疗选择。

下面的图14概述了Siglec-15在调节免疫系统和驱动抗肿瘤免疫功能障碍中的作用。

图14

资料来源：Sun等人，《临床癌症研究》2021；Wang等人，Nat Med 2019

我们的Siglec-15靶向抗体是一种完全人源性的单抗，具有高亲和力，可以阻断Siglec-15诱导的免疫抑制，从而恢复TME中T细胞的增殖、功能和抗肿瘤免疫。总体而言，通过结合和阻断髓系细胞和肿瘤上的Siglec-15活性，我们相信我们的Siglec-15靶向抗体旨在增强免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤。PYX-106与独特的表位具有高亲和力和高效价。鉴于Siglec-15广泛的肿瘤表达谱，我们的Siglec-15靶向抗体具有治疗多种肿瘤适应症的潜力，包括PD-1/PD-(L)1导向的癌症治疗无效的那些。

图15中描绘了肿瘤表达显著高于正常组织表达的组织中Siglec—15 RNA的表达数据。在测试的适应症中，NSCLC、乳腺癌、子宫癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和肉瘤均显示与正常样本相比肿瘤中较高的Siglec—15表达。在测试的正常组织范围内，Siglec—15的低表达表明靶向Siglec—15的治疗在非肿瘤组织中的作用潜力有限。在大多数肿瘤类型中显著更高的表达表明患有此类肿瘤的患者可能对抗Siglec—15抗体治疗有反应。

图15

Siglec—15 RNA在一系列实体瘤中广泛表达，在正常组织中观察到总体较低的表达。

临床前发展

用诸如PYX—106的抗体阻断Siglec—15可以克服免疫抑制性TME并增强其他免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。我们已经在各种动物模型中进行了临床前研究，以评估阻断Siglec—15的效果，我们的观察结果提供了足够的科学依据， 离体和体内问题研究在临床前研究中观察到PYX—106耐受性良好，无抗药抗体证据。

在一个体内在小鼠同基因肿瘤模型中，与对照组相比，当以15 mg/kg每周两次给药6周时，PYX—106表现出显著的肿瘤生长抑制。PYX—106在5 mg/kg和15 mg/kg剂量下导致肿瘤体积减少约60%，在后期剂量组中减少达到统计学显著性。此外，肿瘤生长的抑制不伴随小鼠行为、体重或脾脏重量的任何变化。

在一个离体在使用正常人外周血单核细胞或PBMC的研究中，PYX—106是被认为是免疫系统中的关键成分的血细胞，能够逆转Siglec—15介导的T细胞增殖和干扰素—γ或IFN—γ分泌的抑制。CD4+和CD8 + T细胞数量和IFN—γ分泌显著增加，而阴性对照抗体对增殖抑制没有影响。图16显示了单浓度抗Siglec—15抗体对使用PBMC的T细胞增殖的影响。抗CD3抗体的添加导致CD4+和CD8 + T细胞的增殖，其通过添加Siglec—15而减少。添加阴性对照抗体对增殖抑制无影响。PYX—106逆转了这种抑制。在我们的临床前研究中，观察到PYX—106在猴体内的半衰期为7天。如果在人体中观察到7天的半衰期，则可以降低给药频率，维持暴露和靶点接触。

图16

在使用来自正常健康供体的PBMC的离体试验中，PYX—106逆转Siglec—15介导的T细胞抑制并上调 IFN—γ释放。

临床发展

2022年12月，我们宣布FDA批准PYX—106的IND，以启动I期临床试验。在2023年第一季度，我们开始激活临床试验中心，目前正在招募和给药I期试验（称为PYX—106—101）的患者。PYX—106—101是一项首次人体、I期、多中心、开放标签剂量递增试验，旨在评价PYX—106在复发性或难治性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。该I期单药治疗剂量递增试验包括通过标准治疗发展为实体瘤和疾病进展的患者，以及无法获得或不适合标准治疗的患者。实体瘤患者包括无驱动基因突变/易位的非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和HNSCC有资格入组本研究。

有关本临床试验的信息可在www.example.com（NCT 05718557）上获得。

图17

在试验的I期部分，PYX—106的起始剂量为0. 5 mg/kg。DESC批准在每个队列后递增剂量。我们目前正在队列5中以8 mg/kg剂量对受试者进行给药，队列5已完全入组。迄今为止，21例受试者在I期试验中接受了PYX—106给药。PYX—106每两周给药一次。剂量递增将遵循BOIN设计，直至确定RP2D。

自2023年5月启动试验以来，每个队列在PYX—106—101试验中入组和至今接受PYX—106给药的剂量递增和受试者数量见下图18。

图18

我们预计在2024年下半年报告这项I期临床试验的初步数据，包括PK/PD数据和潜在临床活性的早期迹象。

PYX—107：人源化CD40激动剂抗体

于2023年8月23日，我们完成先前宣布的收购Apexigen。此次合并扩大了我们现有的产品线，增加了sotigalimab（现为PYX—107），这是一种CD 40激动剂，在既往服用PD—（L）1抑制剂治疗进展的患者中具有抗癌活性。

概述

CD 40的激活启动和放大多细胞免疫应答，使免疫系统的先天性和适应性臂的不同组分协同工作，并导致抗原呈递增加、DC成熟以及CD 4+和CD 8 + T细胞、NK细胞和中性粒细胞激活以攻击肿瘤细胞。

PYX—107是一种CD 40激动剂抗体，旨在通过以下方式最大化其激动特性：

我们认为，PYX—107刺激先天性和适应性免疫的能力增强了免疫和促炎细胞（如M1巨噬细胞和T细胞）以及免疫刺激细胞因子（如干扰素g）的肿瘤浸润。具有发炎表型的肿瘤往往对抗癌疗法更有反应。因此，我们认为PYX—107在多种肿瘤类型中具有潜在的应用性，且可能与其他免疫肿瘤学药物、靶向治疗剂、化疗、疫苗和放疗等药物结合并增强其疗效，以改善患者的预后。

临床发展

PYX—107正处于II期临床开发中，用于治疗实体瘤，如软组织肉瘤、食管和胃食管交界处或GEJ、癌症和黑色素瘤，并与化疗、放疗和免疫疗法联合使用。FDA已批准PYX—107用于治疗软组织癌、食管癌和GEJ癌以及PDAC。

为了最大限度地发挥PYX—107的治疗潜力，Apexigen启动了多项针对多种重要癌症适应症、治疗线和联合治疗环境的II期试验，所有这些都是我们有机会推进的。PYX—107的临床开发将作为组合评价的一部分进行进一步评估。

APX005M—009试验是一项多中心、研究者申办的PYXS—107联合多柔比星治疗晚期软组织肉瘤患者的II期临床试验（NCT 03719430）。该试验于2023年1月完成了原计划的32名患者的入组。我们观察到晚期/不可切除或转移性去分化脂肪肉瘤或LPS可评价患者（n = 10）的中位无进展生存期或mPFS为12.45个月（截至2022年9月27日的数据）。基于在这些LPS患者中观察到的mPFS（显著高于单用标准治疗多柔比星治疗的LPS患者的历史mPFS），我们和我们的合作者哥伦比亚大学决定扩大LPS队列，招募另外10名LPS患者，以补充我们观察到的数据，并可能为去分化LPS的注册研究提供信息。研究的主要终点是客观缓解率，次要终点是无进展

APX 005M—002试验研究PYX—107与nivolumab（一种抗PD—1抗体）联合治疗患有疾病进展或PD的不可切除或转移性黑色素瘤受试者，作为多适应症试验的一个组。研究（NCT 03123783）是一项I—II期开放标签剂量递增研究。在该试验的II期部分（于2020年11月完成）中，入组了38名抗PD—（L）1难治性转移性黑色素瘤患者，可进行安全性评价，其中33名患者可进行疗效评价。在疗效可评估患者中，14例（42%）基线时乳酸脱氢酶（或LDH）水平升高，这是PD—（L）1阻断治疗应答的不良预后指标，7例（21%）既往接受过2线或以上治疗，8例（24%）既往接受过抗CTLA—4抗体治疗。

试验中有5例部分缓解或PR，总缓解率或ORR为15.2%，10例患者病情稳定或SD（30.3%）。试验中确定的缓解持续时间或DoR范围为4.1+至24.7+个月，测量时间为从首次记录的PR至进展日期或试验结束前末次影像学研究（即使患者处于持续PR）的较早日期。试验完成时，4名缓解患者仍处于持续PR，之后我们停止跟踪和监测这些患者的进展。第5名应答患者在停止联合治疗后约9个月（DoR约为18. 7个月）发生孤立脑病变，随后接受脑病变放射治疗，直至试验结束时不需要任何进一步的局部或全身治疗。SD持续时间长达14.0+个月，大多数SD患者的SD持续时间超过3.5个月。这些数据表明，PYX—107与nivolumab联合治疗通过实现持久的客观肿瘤缓解和稳定的疾病而在PD—1阻滞难治性患者中产生临床获益。

在APX005M—002试验中，我们观察到PYX—107和nivolumab联合给药可重复给予抗PD—（L）1难治性黑色素瘤患者超过一年，安全性特征可接受。认为与PYX—107、nivolumab或联合用药相关的大多数不良事件或AE均为一过性和1级或2级。免疫相关不良事件的发生率较低，AE性质与nivolumab单药治疗报告的事件相似。没有报告细胞因子释放综合征病例。

APX005M—006试验是一项初步II期临床试验，研究PYX—107联合标准治疗化疗放疗作为食管癌或GEJ癌患者的新辅助治疗（NCT 03165994），该试验于2024年2月完成。共有34名患者入选本试验。APX005M—006试验的主要目的是评估联合用药的疗效（通过病理学完全缓解率或pCR率测量），并进一步表征联合用药在这种情况下的安全性和可行性。

APX005M—006试验表明，PYX—107联合新辅助化疗治疗食管癌和GEJ癌通常安全且耐受性良好。试验中接受治疗的大多数患者发生1—2级AE。认为至少可能与PYX—107相关的6起严重AE包括3例患者观察到的细胞因子释放综合征、1例患者观察到的恶心和呕吐、1例患者观察到的吞咽困难和1例患者观察到的格林—巴利综合征。没有患者因PYX—107退出，也没有与联合用药相关的死亡。截至2022年7月，在29名可评估患者中，11名（38%）患者出现pCR，19名（66%）患者出现重大病理学缓解，或称MPR，治疗后残留肿瘤少于10%。组织学分析，腺癌患者pCR率为33%（8/24），鳞癌患者pCR率为60%（3/5）。接受4次PYX—107给药的患者（n = 17）的pCR率为41.2%，接受3次给药的患者（n = 12）的pCR率为33.3%。86%（25/29）的患者实现了R0切除，疾病进展率仅为7%。单独PYX—107单次导入给药前和给药后1—2周收集的配对生物标志物分析表明，与基线相比，活化的树突细胞、单核细胞以及CD 8和CD 4 T细胞的肿瘤浸润显著增加。我们认为，在肿瘤中观察到的免疫/炎症反应证明了PYX—107将肿瘤免疫微环境从“冷”变为“热”的能力，我们相信这验证了PYX—107的作用机制。

可用于合作或合作的临床前项目

我们也有一些临床前项目，我们选择不进入临床。暂停这些临床前开发工作的决定使我们能够将开发工作和资源重新集中到PYX—201和PYX—106的临床开发上。我们正在为这些项目寻求合作机会，以最大限度地提高患者和股东的潜在价值。

adc程序

PYX—203是一种研究性ADC，靶向并结合白细胞介素3受体，也称为CD123，一种快速内化靶点，在血液学癌症中由白血病母细胞和干细胞过度表达。内化后，其高效的环丙基吡咯并吲哚啉（CPI）有效载荷被酶促释放并运输到细胞核，在那里它交联DNA。CPI旨在增强耐受性，并可能使PYX—203覆盖更广泛的患者人群。CPI对药物外排泵有抵抗力，可以赋予更好的抗癌活性。该抗体还被工程化以具有修饰的Fc区以减轻肿瘤外毒性。

IO程序

PYX—102是一种研究性免疫治疗剂，靶向杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1，或KLRG1，一种表达在T细胞和NK细胞上的抑制性受体。其配体E—和N—钙粘蛋白在许多实体癌中表达。通过阻断KLRG1信号传导，PYX—102可缓解这些肿瘤中的免疫抑制，同时拯救KLRG1介导的人CD 8 + T细胞抑制。PYX—102作为单药治疗和联合治疗策略具有显著的潜力。

作为合并的一部分，我们还收购了使用APXiMAB平台生成的某些临床前项目。这些项目的开发以前被Apexigen暂停。

技术平台

FACT平台

我们正在开发新一代ADC，使用定制的连接体—有效负载组合，这些组合是新颖的，并得到了来自FACT平台的临床前数据和位点特异性接合技术的支持。我们相信，这些有效载荷和连接子可以使用我们的位点特异性缀合技术容易地应用于任何IgG 1抗体，以有效地开发新的候选产品。我们相信，支持FACT平台的位点特异性缀合技术和ADC技术使我们能够开发出比基于临床前研究的传统技术更有利的药物特性的下一代ADC。

我们相信FACT平台提供了一个新的和验证的有效载荷工具包，可切割和不可切割的接头，以及对优化结合位点的深入理解。FACT平台为我们领先的ADC候选产品PYX—201提供了基础，并将支持我们开发未来ADC，我们认为这些ADC将针对以下设计元素进行优化并遵循以下设计元素：

我们相信，FACT平台在发展ADC候选人方面具有几个独特的优势和灵活性，包括以下内容：

图19

在临床前研究（NG：下一代）中，观察到使用与我们的PYX—201 ADC相同的接头—有效载荷和缀合位点化学的辉瑞NG—HER 2—ADC在食蟹猴中的稳定性和暴露量的比较，以改善与相同接头—有效载荷缀合的常规ADC的稳定性和耐受性。

图20

下表总结了我们的下一代ADC平台与当前批准的采用传统共轭的ADC相比，其利用了预优化有效负载和特定于现场的共轭特性的潜在优势：

APxiMAB平台

概述

APxiMAB平台被用来发现某些全资拥有的候选产品和几个用于开发我们已获得更多许可的候选产品的计划。我们专有的APxiMAB平台由两个主要组件组成：

兔抗体提供：

杂交瘤技术

我们已经开发出一种能够产生稳定杂交瘤克隆的融合细胞系，这使得从杂交瘤细胞系中产生高质量的兔源性抗体成为可能。

如下图21所示，我们的抗体生成过程从免疫兔开始，其中分离B细胞并与兔骨髓瘤细胞系融合，生成能够稳定生成兔抗体的杂交瘤细胞。筛选这些抗体的所需性质，如亲和力和特异性，并在生化和细胞试验组中进行评估。

图21

APXiMAB平台流程

专利MLG人源化技术

为了促进药物开发，我们使用我们专有的MLG人源化技术对这些兔单克隆抗体进行人源化。在非人类物种中产生并作为药物给予人的抗体可以诱导抗体的形成，从而中和抗体—药物或诱导不期望的免疫反应。这些通常被称为抗药物抗体或ADA。因此，大多数治疗性抗体被修饰以使其序列尽可能类似于人抗体序列，以试图避免ADA的发展。

在常规的人源化中，通过用人支架的序列替换抗体支架的序列，将来自非人物种的抗体的序列改变为更接近人抗体序列。这产生了一种新的抗体，其中大部分序列来自人抗体基因，抗原结合部分来自起源的非人物种。

在我们的MLG人源化技术中，我们检查了在兔体内生成的抗体序列，以更好地理解抗原结合部分和抗体支架中各种残基的重要性。保留了高度保守的残基，而在兔抗体序列中高度可变的其它残基被人抗体中发现的保守氨基酸取代。由于我们的MLG技术能够实现抗原结合区的人源化，我们相信该过程产生的人源化抗体保持了原始兔抗体的预期特性，包括高亲和力，同时降低了免疫原性。

目标目录和发现工作

我们有一个庞大的专有靶点目录，我们已经通过我们自己的发现活动和通过芝加哥大学的独家许可证组装，用于托马斯·加勒斯基博士的实验室免疫治疗靶点的工作。我们还在利用几个人类肿瘤数据库建立一个大型的“冷”肿瘤靶点发现数据库。

目标目录基于体内小鼠模型系统的发现，该系统基于T细胞产生细胞因子IL—2的能力检查肿瘤组织的功能性和功能性异常T细胞。此外，由于4—1BB和LAG3阳性T细胞不分泌IL—2，所以基于细胞表面标志物表达分选CD 8 + T细胞，即，4—1BB和LAG3，这进一步定义了功能性或功能障碍性T细胞。基因表达分析在功能失调的细胞中鉴定了上调的细胞表面分子，其中包括完善的标记物，如PD1，CTLA4和TIM3，以及基于生物信息学和深层生物学原理鉴定了许多其他新的靶点。

我们的冷肿瘤靶点发现数据库使用人类肿瘤数据库的RNA—seq转录组分析，以识别参与T细胞功能调节和/或浸润导致冷肿瘤的潜在新靶点。我们已经补充了这个数据库的额外资源，我们继续挖掘，以确定额外的新的免疫调节靶点。这些冷肿瘤靶点是潜在的显性免疫抑制因子，在多种肿瘤相关细胞中表达，包括免疫细胞、肿瘤细胞和基质，为我们的ADC平台揭示新的IO机制和其他新的靶点提供了潜力。

虽然我们有很大的机会根据目标目录推进候选产品，但我们选择不进行额外的发现工作，以将开发工作和资源重新集中到PYX—201和PYX—106的临床开发上。

竞争

生物技术和制药行业，包括肿瘤子部门，特点是技术发展迅速，竞争激烈，知识产权和专利技术的强大防御。我们成功商业化的任何候选产品都可能与目前上市的疗法和未来商业化的任何新疗法具有竞争力。虽然我们相信我们的技术、药物开发专长、领导团队以及对癌症靶点和生物学的强大科学理解为我们提供了一定的竞争优势，但我们面临着来自许多来源的潜在竞争，包括主要制药公司、生物技术公司、学术机构以及其他公共和私人研究机构。

许多公司活跃在肿瘤学子部门的各个发展阶段，并正在营销和开发采用类似ADC和免疫治疗方法的产品。截至2023年10月，全球约有304种ADC处于临床或临床前开发中，其中绝大多数正在开发用于治疗各种癌症适应症。此外，有几家大小公司致力于各种免疫疗法治疗癌症。多家公司也参与ADC疗法和免疫疗法的开发，包括但不限于AbbVie Inc.，Abcure公司，ADC Therapeutics SA，Alligator Bioscience AB，Astellas Pharma，Inc.，阿斯利康公司，Celldex Therapeutics，Inc.，第一产业株式会社Eucure Biocyma，Genentech，Inc.的子公司，Gilead Sciences，Inc，GlaxoSmithKline，plc，Lyvgen Biumerma，Nextcure，Inc.，辉瑞，菲力根公司和乐天医疗公司

我们的ADC和免疫治疗候选物也可能面临来自替代治疗方式的实质性竞争，例如CAR—T疗法，双特异性抗体和正在开发的小分子，我们正在与我们的管道候选物靶向相同的癌症类型。这些方法可以在我们的候选产品之前获得监管部门的批准，或者被证明比我们的技术产生的任何产品更有效、更安全，或者传递其他优势。此外，我们还面临着特定目标的竞争，包括我们的PYX—201候选人EDB，由Philogen S.p.A.，以及Nextcure公司的PYX—106候选产品BSI—060T的目标。此外，Alligator Bioscience AB，Celldex Therapeutics，Inc.，Lyvgen Biocytogen、Eucure Biocytogen的子公司、Hoffmann—La Roche AG和AbbVie Inc.正在开发基于CD40的抗体候选产品，用于实体瘤肿瘤适应症，这些适应症正在临床试验中，通常是联合治疗。其他公司和机构也在开发基于CD40的候选产品，可能与PYX—107竞争。此外，在肿瘤免疫疗法的开发中存在着广泛的活动，这可能与我们的临床前发现项目竞争。此外，如果我们的任何候选产品获批用于肿瘤适应症，如肺癌、血液学和其他癌症，它们可能会与现有的癌症治疗方法竞争，包括手术、放疗和药物治疗，包括常规化疗、生物制品和靶向药物小分子疗法。

我们的竞争对手可能比我们拥有更强的科学、研究和开发能力，以及更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。这些竞争对手可能会在建立临床试验中心和患者登记、招聘和保留合格的科学和管理人员以及获取可能补充或必要的新技术的基础上与我们竞争。如果我们获得监管部门的批准，我们候选产品的商业机会可能取决于我们的竞争对手开发新产品的能力，这些新产品可能比我们可能开发的任何产品更有效、更安全或更便宜。我们的竞争对手可能会在我们之前成功地开发出竞争产品，获得产品的营销批准，并在我们所瞄准的相同市场中获得对此类产品的认可。寻求与大型和成熟公司合作安排的较小或早期公司可能被证明是重要的竞争对手。此外，我们的竞争能力可能会受到政府和其他第三方付款人的补偿的影响。如果获得批准，影响我们项目成功的竞争因素可能会基于其安全性和有效性、上市批准的时间和范围、供应的可用性和成本、营销和销售能力的深度以及报销范围等因素。

化学、制造和控制

我们相信，ADC和单克隆抗体的生产需要大量的专业知识、专业知识和资源。我们没有拥有或经营，目前也没有计划建立任何符合现行良好生产规范或cGMP的生产设施。我们目前依赖并预计将继续依赖外部合同开发生产组织（简称CDMO）来生产产品以支持非临床和临床测试，以及如果我们的候选产品获得上市批准，则进行商业生产。此外，在某些情况下，我们候选产品的原材料和中间体可能来自单一来源供应商。作为候选产品的制造和设计过程的一部分，我们依赖于内部科学和制造专业知识和商业秘密，以及第三方制造商的专业知识和商业秘密。我们相信，这一战略使我们能够保持更高效的基础设施，消除我们对自己的生产设施、设备和人员的投资，同时也使我们能够集中我们的专业知识和资源开发现有的候选产品。我们与CDMO签订协议，其中包括保密和知识产权条款，以保护我们与候选产品相关的所有权。我们拥有丰富的技术、生产、分析、质量（包括cGMP）和项目管理经验的人员，以监督我们的CDMO，并管理生产和质量数据和信息，以符合法规要求。

商业化计划

如果我们的任何候选产品获得FDA批准，我们将保留所有候选产品的全部商业化权利，包括通过独家合作协议获得的产品。我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力。我们打算建立我们自己的专业销售和营销组织，以支持任何批准的候选产品的商业化。我们还可能与一个或多个第三方进行合作、共同推广、分销和/或其他营销安排，以便在美国市场（可能是其他地区）将我们的候选产品商业化。我们也可能在需要更大的销售和市场营销组织来实现任何已批准的全资或合作候选产品的全部商业价值的情况下采用这些安排。

许可和协作协议

与辉瑞公司签订的许可协议

于二零二零年十二月，我们与辉瑞订立一份授权协议（经修订）或辉瑞授权协议，以获得辉瑞两种专利ADC候选产品（现称为PYX—201和PYX—203）以及其他针对获授权目标的ADC候选产品的全球开发和商业化权利。最初的独家授权目标是额外域B（EDB + FN）和CD123，我们可以选择扩大我们的授权范围以添加其他授权目标。辉瑞还授予我们一项非独家许可，允许我们使用辉瑞的FACT平台技术来开发和商业化已获许可的ADC。2021年3月，我们就辉瑞许可协议订立修订，以纳入我们的许可范围内的额外专业知识。辉瑞许可协议（经修订）于二零二一年三月对本公司生效。根据辉瑞许可协议，我们支付合共25，000，000美元的许可费，包括前期费用5，000，000美元，并发行12，152，145股B系列可转换优先股，该等优先股于二零二一年十月首次公开发售或首次公开发售时转换为1，911，015股普通股，价值2000万美元的

于2022年10月6日，我们与辉瑞订立经修订及重列的许可协议或A & R许可协议，修订及重列辉瑞许可协议。根据A & R许可协议，辉瑞授予我们在辉瑞的FACT平台技术下的全球独家权利，以开发和商业化针对某些许可目标的ADC候选产品，包括PYX—201和PYX—203，以及包含ADC候选产品的产品。其他ADC目标可能会获得象征性的预付款和里程碑的许可。根据A & R许可协议的条款，本公司于2022年10月向辉瑞发行2，229，654股普通股，于2023年1月向辉瑞支付8，000，000美元，并于2023年3月向辉瑞发行1，811，594股普通股。

我们还有义务支付未来的或有付款和特许权使用费，其中包括首四个获授权ADC的里程碑式里程碑式的总额高达6.65亿美元。此外，除了通过FACT平台开发和商业化的前四个许可ADC目标之外，我们还需要支付未来或有付款，包括ADC的开发、监管和商业里程碑。此外，如果ADC授权产品推出，我们将按授权产品的净销售额向辉瑞支付分层版税，版税率从低个位数到十几岁不等。我们的专利使用费义务从第一次商业销售起至最迟发生的时间（12）自第一次商业销售起的12年内；（2）所有监管或数据独占权到期；以及（3）涵盖该专利在一个国家的最后一个有效权利要求到期时。我们也有义务向辉瑞支付一定的分授权收入的百分比，范围从20%到低两位数，这取决于在签署适用分授权时授权产品的开发阶段。

根据辉瑞许可协议，我们有义务在靶点成为许可靶点后的四年内，采取商业上合理的努力提名临床候选人。我们亦须作出商业上合理的努力，为美国及至少一个其他主要市场国家（法国、德国、意大利、日本、西班牙及英国）的每个获授权目标开发至少一种获授权产品，并寻求监管部门批准，并在获得监管部门批准后在每个该等国家商业化任何获授权产品。我们控制与任何独家许可专利有关的起诉和执行，如果我们选择不行使这些权利，辉瑞拥有起诉和执行权利。

辉瑞许可协议将在最后一个到期的特许权使用费期限届满前继续有效，除非根据以下情况终止：（1）任何一方因另一方的重大违约而终止，如果该方未能在规定的补救期内纠正该违约；（2）任何一方因另一方发生某些破产事件而终止；或（3）在收到授权产品的首次监管批准前，我们以任何理由提前90天书面通知，或在收到授权产品的首次监管批准后，我们以任何理由提前一年书面通知。

与芝加哥大学的许可协议

在2020年4月，我们与芝加哥大学或大学签订了许可协议，以获得某些专利的独家许可，部分由我们的科学创始人Thomas Gazerski博士进行的研究，以及对某些专有技术和材料的非独家许可。根据许可条款，我们拥有开发和商业化受许可专利有效权利要求覆盖的产品、纳入或使用许可技术和材料或已知用于评估、调节或利用某些特定生物靶点活性的全球独家权利。

在部分考虑从大学的许可证，我们在2020年向大学发行了48，919股普通股。根据大学许可协议，我们有义务向大学支付10，000美元的年度维护费，从生效日期的三周年开始，潜在的开发和商业里程碑总计高达770万美元，以及特许产品的净销售额按不同的比率支付运行特许权使用费，范围从低于1%到低个位数不等，在特许产品首次商业销售后的若干年内，每年最低的专利费由100万元至300万元不等。我们的专利使用费义务在每个国家和地区的基础上适用，直到：（1）对于在特定国家的授权专利有效要求所涵盖的授权产品，该有效要求到期；（2）对于所有其他授权产品，自授权产品在特定国家的首次商业销售起10年。我们也有义务支付大学的某些分许可收入的百分比，从低到中青少年的基础上进入适用的分许可的日期。

根据大学许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和将许可产品推向市场，在特定日期前达到某些临床前和临床开发里程碑，并在获得监管机构批准后推广和销售许可产品，受某些免费和基于支付的延期。大学控制对特许专利的起诉在我们的成本，我们有第一个权利执行特许专利受大学的备份执行权。

该大学许可协议将继续有效的授权产品的基础上，直到所有授权使用费义务到期有关授权产品，除非根据以下规定终止：（1）由大学在30天前书面通知任何未解决的付款违约或90天前书面通知所有其他未解决的违约；（2）大学在某些破产事件或我们或任何附属公司解散时；或（3）在我们提供书面终止通知后的日历季度结束时，由我们全部或关于特定授权产品。

Voxall与Alloy Therapeutics，Inc.

于二零二一年三月，我们与Alloy Therapeutics，Inc.订立最终交易协议，或Alloy，为Voxall提供资金和运营，Voxall是一家与Alloy合作成立的合资公司，旨在利用Pyxis Oncology的位点特异性靶标目录和Alloy的ATX—Gx平台和抗体发现服务。™Voxall授予Pyxis Oncology和Alloy Voxall 50%的投票会员单位，以换取某些初始捐款，包括Pyxis Oncology和Alloy的50，000美元，以及某些知识产权和服务协议，以实现合作。

于2024年2月，Voxall董事会（由Pyxis Oncology董事及Alloy同等参与）批准解散合营企业。解散的决定是双方的，并非由于Pyxis Oncology与Alloy之间存在任何分歧；相反，该决定是由于我们于2023年11月宣布的企业重组，我们将继续调整资源并重新集中精力于临床试验的进展。解散后，Alloy保留对某些知识产权的权利，并可自行决定开发和商业化。Voxall欠Pyxis Oncology或Alloy的任何款项已全部清偿，而无须在解散时承担进一步责任。

LegoChem Biosciences，Inc.

于2020年12月，我们与LegoChem Biosciences，Inc.订立许可协议或LegoChem许可协议，以及选择加入、投资及额外代价协议或选择加入协议，或者乐高化学根据LegoChem许可协议，我们获得了LCB67（靶向DLK—1的ADC候选产品）的全球（韩国除外）开发和商业化权利，以及含有该许可化合物的产品。我们于二零二一年三月向LegoChem支付9，000，000美元，该款项已记录为研发费用。此外，我们可能会以700万美元的估计成本从LegoChem购买某些初始数量的授权产品，并有义务支付未来的或有付款，包括开发、监管和商业里程碑，以及以不同的费率对授权产品净销售额的使用费。在2022年第三季度，我们基于对毒性研究数据的审查和分析，以及预期抗DLK1 ADC的临床用途和商业前景，停止了LCB67的继续开发。

此外，作为选择加入协议的一部分，LegoChem行使了向我们支付800万美元的选择权，以换取在某些事件最早发生时（包括我们普通股首次公开发行的定价或要约日期）或如果我们成为控制权交易的标的时，收取里程碑付款或额外里程碑付款的权利。于二零二一年十月首次公开募股时，额外里程碑付款事件触发，我们于二零二二年一月向LegoChem支付960万美元。

与Biosion USA，Inc.的许可协议

2022年3月28日，我们与Bision签订了一份许可协议，或Bision许可协议，根据该协议，我们获得了全球独家的（不包括大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾））BI—060T（一种Siglec—15靶向抗体，一种IO候选产品）的开发、生产和商业化权利许可证（现称为PYX—106）和含有该许可化合物的产品。根据Biosion许可协议的条款，每一方授予另一方在另一方领土内获得独家许可的优先权。（Biosion在大中华区，Pyxis在全球其他地区）开发、生产和商业化任何双特异性或多特异性抗体，任何由一方或其附属公司控制的抗体—药物结合物，调节或结合Siglec—15作为预期作用机制。

根据Biosion许可协议，我们支付了1000万美元的前期费用，并有义务支付未来的或然付款，包括开发、监管和商业里程碑，在正常批准的情况下，总计为2.175亿美元，在加速批准的情况下，总计为2.225亿美元。此外，如果产品推出，我们将支付Biosion分层特许权使用费的净销售额，从低个位数到低十几岁不等。我们的专利使用费义务从第一次商业销售起至最迟发生的时间（12）自第一次商业销售起的12年内；（2）所有监管或数据独占权到期；以及（3）涵盖该专利在一个国家的最后一个有效权利要求到期时。我们也有义务支付Biosion某些分授权收入的百分比，范围从中间两位数到低两位数，基于在进入适用分授权时授权产品的开发阶段。

根据Biosion许可协议，我们有义务采取商业上合理的努力，在许可地区至少一种许可产品的临床开发和寻求监管部门批准，并在获得监管部门批准后将该等许可产品商业化。我们控制在特许地区内对特许专利的起诉和执行。

Biosion许可协议将在许可产品和国家的基础上持续有效，直至适用的特许使用费期限届满，除非根据以下情况终止：（1）任何一方因另一方的重大违约而终止，如果该方未能在规定的补救期内纠正该违约行为；（2）任何一方因另一方发生某些破产事件而终止；（3）我们出于科学或安全原因；（4）我们为获得许可的产品的首次临床试验完成后的任何时间，我们为方便起见；或（5）如果我们在特定时间内停止许可的产品的开发和商业化活动，由Biosion进行，但某些例外情况除外。

许可证外关系

于2023年8月，我们完成根据合并协议拟收购Apexigen，Apexigen作为本公司的全资附属公司存续。于合并协议后，吾等承担Apexigen的所有对外特许协议。假设的协议包括与几家生物制药公司的许可证，这些公司正在开发使用我们的APXiMAB平台发现的候选产品，这对充分发挥我们平台的价值非常重要。我们相信，我们帮助生成的候选产品开发计划的许可证证明了我们平台的生产力和实用性，如果候选产品获得批准并成功商业化，我们将获得有意义的版税支付。

下文描述的是我们可能收到里程碑或版税付款的授权外关系和相关协议。

Beovu和诺华候选抗体发现和开发协议

2007年3月，Epitomics（Apexigen的前身）与ESBATech AG或ESBATech于2007年3月签署了一项抗体候选发现和开发协议，或ESBATech协议。ESBATEC于2009年被Alcon Research，Ltd.收购，随后于2011年与Novartis AG合并。

根据ESBATEC协议，Apexigen提供了使用APXiMAB平台发现的抗体，这些抗体靶向ESBATEC的某些分子。ESBATEC使用这些抗体开发了针对两种不同药物靶点的候选药物。根据ESBATEC协议，Apexigen授予ESBATEC一项非独占性、不可撤销、全球性、可转授权、附带版税和永久性许可，以开发和商业化这些候选药物。除财务利益外，Apexigen对该等候选制剂或涵盖或促成该等候选制剂生产、使用或销售的任何知识产权并无任何所有权或权利。

诺华是ESBATECH的继任者，已成功开发并商业化了其中一种候选药物，brolucizumab—dbll，一种单链抗体片段，或scFv，靶向VEGF—A的所有同种型，诺华以Beovu ®品牌销售。Beovu于2019年10月获批商业销售，获批在70多个国家使用，适用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性，并已获得欧盟委员会批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿引起的视力障碍。诺华还在开发Beovu，用于多项III期临床试验。

2019年1月或前后，诺华向Oculis SA授予了ESBATEC协议涵盖的另一种候选制剂（名为LME636）。Oculis将候选药物更名为OCS—02。OCS—02是一种局部抗TNF α抗体片段。Oculis正在进行OCS—02的II期开发，用于治疗干眼症和色素层炎。

诺华及其前身已经支付了根据ESBATEC协议到期的所有前期费用和里程碑付款。ESBATEC协议的期限已于2010年3月届满；然而，诺华在ESBATEC协议下的特许权使用费支付义务无限期有效。诺华有义务向Apexigen支付，现在也有义务向我们支付非常低的单位数版税，用于诺华、其附属公司或许可证持有人的治疗用途，用于全球净销售Beovu和OCS—02。然而，尽管Beovu于2019年10月批准商业销售，但诺华对其根据ESBATEC协议向Apexigen支付特许权使用费的义务提出异议，并在抗议下继续支付该等特许权使用费。截至2023年12月31日，我们从Beovu的净销售额中获得了770万美元的版税，诺华对此提出了异议。

Simcere许可证和合作协议

2008年12月，Epitomics（Apexigen的前身）与江苏先声药业研发有限公司，有限公司，或Simcere签订了许可和合作协议，或Simcere协议，用于在中国开发和商业化suvemcitug（BD0801）肿瘤学领域。Suvemcitug是一种人源化抗VEGF兔单克隆抗体分子。Simcere负责在中国进行suvemcitug的开发和商业化，费用由其承担。根据新赛雷协议的条款，Apexigen曾经（现在我们）保留了在中国境外开发和商业化suvemcitug的权利。如果我们在中国境外开发suvemcitug并将其商业化，我们将与先声逊分享在中国境外产生的成本和赚取的收入。根据新赛雷协议，新赛雷拥有对Apexigen在中国肿瘤治疗领域开发和商业化suvecitug的某些知识产权的独家、含版税的许可（无权再授权）。

Simcere授予Apexigen一项非独家、免版税、全球性许可（无转许可权），以使用许可给Simcere的知识产权从suvemcitug中获得的改进，用于中国境外的任何用途以及中国肿瘤治疗以外的用途。在与Simcere的合作项目中创建的知识产权由Apexigen和Simcere共同拥有。在suvemcitug首次商业销售后15年内，新赛雷有义务为实现某些临床开发里程碑支付里程碑付款，并就suvemcitug在中国的净销售额支付从低到高的单位数百分比使用费。如果我们选择在中国以外地区将suvemcitug商业化，我们将与先声集团分享在中国以外地区开发和商业化所产生的成本和收入中的两位数百分比。除非提前终止，Simcere协议将持续至suvemcitug首次商业出售后15年。任何一方均可因另一方未发生的重大违约而终止《新赛雷协议》。如果中国的上诉法院裁定其侵犯了第三方专利，且该等争议无法通过和解、许可或其他替代方案解决，新赛雷可终止新赛雷协议。

2024年1月，新赛雷宣布，注射用Suvemcitug联合化疗在复发性、铂耐药上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的III期临床试验达到了无进展生存期的主要终点。Simcere计划在不久的将来向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交注射用舒维美西图治疗铂耐药卵巢癌的新药申请（NDA）。

T—Mab/Mabwell协议

2008年5月，Epitomics（Apexigen的前身）与江苏T—Mab生物技术有限公司，行，或T—Mab，签署了许可证、共同开发和合同生产协议或T—Mab协议，用于两个治疗项目中的候选治疗药物的开发和商业化，每个项目都针对特定领域的特定靶点，包括用于治疗眼部疾病的VEGF。美博威尔（上海）生物科技有限公司有限公司，或者是Mabwell，2015年收购了T—Mab。Mabwell负责在中国进行候选治疗药物的开发和商业化。我们可以酌情在中国境外开发和商业化此类治疗候选物，但是，如果我们这样做，我们必须向Mabwell支付销售此类治疗候选物的版税。

根据T-Mab协议，Apexigen向Mabwell授予了其在某些知识产权上的独家、版税负担的永久许可(没有再许可的权利)，该权利是从EPitology获得的，以开发此类候选治疗药物并将其商业化。马布韦尔有义务为中国此类候选药物的净销售额向我们支付个位数的中位数百分比特许权使用费。如果我们选择将这些候选药物在中国之外进行商业化，我们将有义务向Mabwell支付中国以外直接销售给最终用户的此类候选药物净销售额的个位数中位数百分比特许权使用费，以及我们收到的收入的中位数个位数百分比，作为与销售此类候选药物相关的分许可费、里程碑付款和特许权使用费。每一方向另一方支付特许权使用费的义务持续到每一方各自领土首次商业销售特许产品后15年。T-Mab协议的期限于2013年5月到期；然而，Mabwell根据该协议承担的特许权使用费支付义务在到期后仍然有效。9MW0211是一种根据T-Mab协议获得许可的抗血管内皮生长因子抗体，其特许权使用费期限将从中国的首次商业销售开始，并在首次商业销售后两位数的低年限结束。

Mabwell目前正处于9MW0211的第三阶段开发。

东丽再许可协议

根据表观组学(Apexigen的前身)与东丽工业公司(Toray Industries，Inc.)达成的一项协议，表观组学向东丽提供了使用APxiMAB平台创造的抗体，这些抗体针对某些分子，用于开发其候选药物。2012年5月，Apexigen与东丽签订了一项非排他性再许可协议，即东丽协议，根据该协议，Apexigen向东丽授予了非独家的全球再许可，并有权授予更多的再许可，以开发和商业化东丽在人类或兽医用药品领域使用这些抗体开发的候选药物产品。根据东丽协议，东丽支付了一笔预付款，并同意支付与开发和监管相关的某些里程碑付款，以及东丽或其附属公司许可产品净销售额的较低个位数百分比特许权使用费。根据东丽协议，东丽也有义务向我们支付东丽从分许可持有人那里收到的某些付款的十五%左右，这可能会限制东丽支付上述里程碑付款的义务。在某些终止权的约束下，包括东丽为方便起见而提前60天书面通知终止协议的权利，东丽协议继续按产品和国家/地区进行，直到此类产品在该国首次商业销售后10年。在协议到期或提前终止时，东丽的再许可和东丽授予的任何进一步的再许可将自动终止。

东丽目前处于TRK-950的第二阶段开发，这是一种根据东丽协议获得许可的抗体。

知识产权

我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护它，包括通过在美国和国际上为我们的候选产品、新的治疗方法和潜在的适应症以及其他对我们的业务重要的发明获得和维护专利保护。我们还依靠商业秘密和专有技术来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的专利组合包括由芝加哥大学、辉瑞和Biosion独家授权的专利和专利申请，以及由我们全资拥有的专利和患者申请。我们的专利组合包括专利和专利申请，涵盖我们的候选产品PYX-201、PYX-203、PYX-106、PYX-107和PYX-102，以及在某些地区将这些候选产品用于治疗目的。我们的专有技术主要是通过内部开发工作以及与学术机构、辉瑞、Biosion和合同研究组织的关系来开发的。

对于我们的候选产品，一般而言，我们将首先寻求涵盖物质组成和使用方法的专利保护。在我们候选产品的整个开发过程中，我们寻求确定获得专利保护的其他方法，这些方法可能会增强商业成功，包括通过其他使用方法、制造过程、配方和剂量方案相关索赔。

对于所有专利申请，我们将根据具体情况确定权利要求策略。我们总是会考虑律师的建议以及我们的商业模式和需求。我们提交的专利申请包含对我们专有技术和任何产品的有用应用的保护权利，以及我们为现有技术和产品发现的新应用和/或用途，假设这些应用和用途具有战略价值。我们不断地重新评估专利申请的数量和类型，以及现有的专利权利要求，以确保根据现有的专利局规则和规定，我们的工艺和成分获得最大的覆盖范围和价值。此外，在专利诉讼期间，索赔可能会被修改，以满足我们的知识产权和业务需求。

我们认识到，获得专利保护的能力和这种保护的程度取决于许多因素，包括现有技术的范围、发明的新颖性和非显着性以及满足专利法实施要求的能力。像我们这样的免疫肿瘤学公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅缩小，即使在专利颁发之后，其范围也可以重新解释或进一步改变。因此，我们可能无法为我们未来的任何候选产品或我们的平台技术获得或保持足够的专利保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

无论我们在现有专利申请中寻求的覆盖范围如何，始终存在这样的风险，即对产品或工艺的更改可能会为竞争对手提供足够的基础来避免侵权索赔。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，法院可以在专利发布后重新解释专利范围。此外，包括美国在内的许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战允许或颁发的专利，这可能会导致专利主张的进一步缩小甚至取消。此外，我们不能保证将从我们的待决或任何未来申请中授予任何专利，或任何当前或未来颁发的专利将充分保护我们的产品。

总体而言，我们的专利组合，包括芝加哥大学、辉瑞公司和Biosion公司授权的专利以及我们拥有的专利，包括在全球不同司法管辖区提交的31个不同的专利家族，包括针对抗体和抗体-药物结合物的物质组成的家族，针对抗体和抗体-药物结合物的制造、使用和组合物的家族，针对识别通过抗体和抗体-药物结合物的组合物进行治疗并随后治疗所述患者的方法的家族，以及针对癌症治疗和识别潜在靶点的方法的家族。我们截至2023年12月31日的专利组合概述如下。

物质专利的构成

PYX-201抗EDB抗体-药物结合物。该系列的专利有效期为20年，直到2037年，没有任何可用的专利期调整或延长。

PYX-203抗CD123抗体-药物结合物我们已经从辉瑞公司独家授权了与CD123特异结合的抗体和抗体药物结合物的专利系列，其中包括在加拿大、哥伦比亚、印度、印度尼西亚、日本、俄罗斯、沙特阿拉伯、韩国、台湾和美国获得授权的专利，以及在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、以色列、马来西亚、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、新加坡、南非和美国正在处理的申请，这些申请声称与PYX-203有关的物质组成和某些使用方法。该系列的专利有效期为20年，直到2038年，没有任何可用的专利期调整或延长。

PYX-106抗Siglec-15抗体。我们已经从Biosion USA，Inc.独家授权了一系列与人类Siglec15特异结合的单抗专利，其中包括在澳大利亚、中国、日本和美国获得的已授权专利，以及在澳大利亚、巴西、加拿大、埃及、欧洲、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、马来西亚、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非、韩国、阿拉伯联合酋长国和美国正在申请的专利。该系列的专利有效期为20年，直到2041年，没有任何可用的专利期调整或延长。

PYX-107A/B“Sotigalimab”CD40激动剂抗体。通过收购Apexigen，Inc.我们已经获得了高亲和力CD40激动剂单克隆抗体和相关组合物的两个专利家族的独家所有权，它们可以用于治疗癌症和其它疾病的多种治疗方法中的任何一种。第一个专利族包括澳大利亚、比利时、巴西、加拿大、中国、法国、德国、英国、香港、印度、以色列、意大利、日本、墨西哥、新西兰、俄罗斯、新加坡、南非、韩国、西班牙、瑞士和美国的授权专利，以及欧洲和美国的未决申请。第一个专利家族的20年期限将持续到2032年，没有任何可用的专利期限调整或延长。第二个专利族包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国、丹麦、法国、德国、英国、香港、印度、爱尔兰、意大利、日本、卢森堡、澳门、墨西哥、摩纳哥、荷兰、新西兰、挪威、南非、韩国、西班牙、瑞典、瑞士和美国的授权专利，以及加拿大、中国、欧洲、日本和美国的未决申请。第二个专利家族的20年期限将持续到2033年，没有任何可用的专利期限调整或延长。

APX—601抗tnfr2抗体和使用方法。通过收购Apexigen，Inc.我们已经获得了抗肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）抗体和相关组合物的专利家族的独家所有权，其可用于多种治疗或诊断方法中的任一种，包括肿瘤疾病、炎症和/或自身免疫疾病的治疗或诊断，其包括在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚、欧洲、印度、以色列、日本、墨西哥，新西兰、新加坡、南非、韩国、台湾和美国。该系列专利的20年有效期将持续到2040年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

与物质组成相关的方法专利

PYX—107D用CD—40激动剂治疗癌症的方法 通过收购Apexigen，我们获得了一个专利系列的独家所有权，用于识别适合于与CD40激动剂和一种或多种化疗药物联合治疗的癌症患者亚群，并随后使用所述联合治疗治疗的癌症患者亚群，其中包括最近在加拿大、中国、欧洲、日本和美国提交的未决专利申请。该系列专利的20年有效期将持续到2042年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

PYX—107F用于CD40激动剂治疗的生物标志物。 通过收购Apexigen，我们获得了生物标志物和其他特征的专利家族的独家所有权，用于预测肿瘤对CD40激动剂治疗的肿瘤反应性，以及治疗所述黑色素瘤（包括PD—1难治性黑色素瘤）的相关试剂盒，组合物和方法，其中包括PCT申请，其国家阶段进入截止日期为2024年上半年。

PYX—002位点特异性配体—有效载荷偶联物es.我们拥有配体—有效载荷缀合物的专利家族，以及其用于治疗疾病、病症或病症的组合物及其用途，如癌症、自身免疫性疾病或传染病，其中包括PCT申请，其国家阶段进入截止日期为2024年下半年。

ADC专利权

剪接抑制素类似物。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，通常用于抗体—药物缀合物的组合物、使用方法和/或制备方法的专利系列，其涉及新型细胞毒性剪接抑制素类似物和衍生物，包括澳大利亚、比利时、巴西、加拿大、中国、丹麦、芬兰、法国、德国、英国、香港、印度、爱尔兰、意大利、日本、美国、墨西哥、荷兰、俄罗斯、韩国、西班牙、瑞典、土耳其和美国，没有待审申请。该系列专利的20年有效期将持续到2033年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

微管溶素类似物及其制备方法。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，用于抗体—药物缀合物的组合物、使用方法和/或制备方法的专利系列，通常针对细胞毒性微管溶素类似物和衍生物，包括在美国的授权专利，并且没有待决申请。该系列专利的20年有效期将持续到2037年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

杂芳基磺酰基偶联手柄，其制备方法，以及其在合成抗体—药物偶联物中的用途。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，用于抗体—药物缀合物的组合物、使用方法和/或制备方法的专利系列，其涉及用于合成抗体—药物缀合物的基于杂芳基砜的缀合手柄，包括加拿大和美国的授权专利，以及欧洲和日本的待审申请。该系列专利的20年有效期将持续到2037年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

使用磷酸钠梯度纯化抗体—药物偶联物。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，用于抗体—药物偶联物的组合物、使用方法和/或制备方法的专利系列，其涉及从抗体—药物偶联物制剂中除去高分子量物质，特别是聚集体的方法，通过接触抗体制剂——药物缀合物反应混合物与羟基磷灰石树脂，并使用包含磷酸钠的梯度从树脂选择性洗脱ADC，其中包括在法国、德国、英国、爱尔兰、意大利、西班牙和美国授予的专利，以及在美国的待审申请。该系列专利的20年有效期将持续到2036年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

含有CTI药效团的双功能细胞毒性剂。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，用于抗体—药物缀合物中的组合物、使用方法和/或制备方法的专利系列，其一般涉及可用作独立药物的双功能CTI—CTI和CBI—CTI二聚体、ADC中的有效载荷和用于生产或施用此类ADC的连接体—有效载荷化合物，其中包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国、丹麦、芬兰、法国、德国、英国、香港、印度、爱尔兰、以色列、意大利、日本、墨西哥、荷兰、挪威、俄罗斯、新加坡、南非、韩国、西班牙、瑞典、台湾、土耳其和美国的授权专利，以及巴西的一项待审申请。该系列专利的20年有效期将持续到2036年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

加利车霉素衍生物及其抗体—药物缀合物。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留条件下，用于抗体—药物缀合物中的组合物、使用方法和/或制备方法的专利系列，其针对用作抗体—药物缀合物中的有效载荷的加利车霉素衍生物，包括加拿大和日本的授权专利，以及美国和欧洲的待审申请。该系列专利的20年有效期将持续到2038年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

半胱氨酸工程抗体—药物结合物。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，用于抗体—药物偶联物的组合物、使用方法和/或制备方法的专利系列，通常针对具有工程化半胱氨酸残基的抗CD33抗体—药物偶联物，包括在美国的授权专利，并且没有待决申请。该系列专利的20年有效期将持续到2038年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

平台专利权（Pyxis Oncology Management）

Trop—2特异性抗体及其用途。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，与辉瑞公司FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列，针对Trop—2治疗癌症的特异性抗体和抗体缀合物，包括在美国的授权专利，没有待审申请。该系列专利的20年有效期将持续到2032年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

使用转谷氨酰胺酶的工程多肽缀合物。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，与辉瑞公司的FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列，涉及包含特定酰基供体含谷氨酰胺标签和胺供体试剂的工程化多肽缀合物，包括加拿大、法国、德国、英国、爱尔兰、意大利、日本、西班牙和美国的授权专利，以及一份在美国待审的申请该系列专利的20年有效期将持续到2034年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

与抗体—药物偶联物一起使用的稳定性调节接头。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，与辉瑞公司的FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列，涉及用于制备这些稳定性调节抗体—药物缀合物的稳定性调节接头组分，包括澳大利亚、奥地利、比利时、巴西、加拿大、中国、丹麦、法国、德国、英国、美国、香港、匈牙利、印度、爱尔兰、以色列、意大利、日本、墨西哥、荷兰、波兰、俄罗斯、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和美国，以及墨西哥和美国的待审申请。该系列专利的20年有效期将持续到2035年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

协同奥瑞他汀组合。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，与辉瑞公司的FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列，涉及奥瑞他汀或基于奥瑞他汀的ADC与第二种活性剂的组合，包括PI3K/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、紫杉烷或其他抗癌剂，包括在美国和日本的授权专利，以及加拿大和欧洲的申请。该系列专利的20年有效期将持续到2035年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

加帽和未加帽的抗体半胱氨酸及其在抗体—药物缀合中的应用。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，与辉瑞公司FACT平台相关的组合物、使用方法和/或生产方法的专利系列，针对抗体生产工艺，其中工程化的未配对半胱氨酸残基经后修饰并用特定化学实体封端，所述加帽抗体非常适合于进一步的位点特异性缀合步骤以形成抗体—药物缀合物，包括澳大利亚、奥地利、比利时、中国、丹麦、法国、德国、英国，香港、匈牙利、印度、爱尔兰、以色列、意大利、日本、墨西哥、荷兰、波兰、俄罗斯、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和美国，以及巴西、加拿大、欧洲、俄罗斯和美国的待审申请。该系列专利的20年有效期将持续到2036年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

加帽和未加帽抗体半胱氨酸的大规模生产方法及其在治疗性蛋白偶联中的应用。 我们已从辉瑞公司独家授权，在某些保留下，与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或生产方法的专利系列，旨在优化通过操纵细胞生长条件在抗体上选择性加帽和未加帽的半胱氨酸的生产，其中包括加拿大、日本、俄罗斯和韩国的授权专利，以及澳大利亚的待审申请，巴西、欧洲、香港和美国。该系列专利的20年有效期将持续到2038年，没有任何可用的专利有效期调整或延长。

平台专利权（辉瑞管理）

细胞毒性肽及其抗体—药物偶联物。 在某些保留的情况下，我们已从辉瑞获得独家许可，目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列，针对细胞毒性五肽及其抗体-药物结合物，包括阿根廷、澳大利亚、奥地利、比利时、保加利亚、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、英国、希腊、香港、匈牙利、冰岛、印度尼西亚、爱尔兰、以色列、意大利、日本、卢森堡、马来西亚、墨西哥、荷兰、新西兰、挪威、秘鲁、菲律宾、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯、罗马尼亚、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、南非、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、台湾、土耳其和美国，以及巴西、印度、秘鲁和委内瑞拉的待定申请。该系列的专利有效期为20年，直到2032年，没有任何可用的专利期调整或延长。

双功能细胞毒剂。在某些保留的情况下，我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列，针对包含基于CBI和/或CPI的亚单位的细胞毒性二聚体、包含此类二聚体的抗体-药物结合物，其中包括在澳大利亚、奥地利、比利时、巴西、保加利亚、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、英国、希腊、香港、匈牙利、冰岛、印度、印度尼西亚、爱尔兰、以色列、意大利、日本、卢森堡、马来西亚、墨西哥、荷兰、新西兰、挪威、秘鲁、菲律宾、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、南非、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、台湾、土耳其和美国，以及阿根廷和委内瑞拉的未决申请。该系列的专利有效期为20年，直到2035年，没有任何可用的专利期调整或延长。

抗体和抗体片段用于位点特异性结合。我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列，该系列专利针对多肽、抗体及其抗原结合片段，包括用于位点特定结合的半胱氨酸替代物，包括在澳大利亚、中国、哥伦比亚、香港、印度、日本、马来西亚、俄罗斯、南非、韩国和台湾获得的已授权专利，以及在阿根廷、巴西、加拿大、欧洲、印度尼西亚、以色列、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、沙特阿拉伯、新加坡、美国和委内瑞拉正在处理的申请。该系列的专利有效期为20年，直到2036年，没有任何可用的专利期调整或延长。

用于位点特异性结合的工程抗体恒定区及其方法和用途。在某些保留的情况下，我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列，这些专利针对抗体及其抗原结合部分而设计，旨在引入氨基酸进行特定部位的结合，包括在加拿大、法国、德国、英国、爱尔兰、意大利、日本、西班牙和美国获得授权的专利，以及在加拿大、欧洲和日本正在进行的申请。该系列的专利有效期为20年，直到2032年，没有任何可用的专利期调整或延长。

工程多肽结合物及其使用转谷氨酰胺酶的制备方法。在某些保留的情况下，我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列，这些专利针对的是含有酰基供体谷氨酰胺标签和胺供体试剂的工程多肽结合物，包括在加拿大、日本和美国获得授权的专利，以及在欧洲的一项正在申请中的专利。该系列的专利有效期为20年，直到2031年，没有任何可用的专利期调整或延长。

抗体-药物与高载药量结合。在某些保留的情况下，我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列，旨在开发具有高抗体药物比率的转谷氨酰胺酶介导的抗体药物结合物，其中包括在澳大利亚、奥地利、比利时、保加利亚、加拿大、中国、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、英国、希腊、香港、匈牙利、印度、爱尔兰、以色列、意大利、日本、卢森堡、墨西哥、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和美国，以及巴西和韩国的待定申请。该系列的专利有效期为20年，直到2035年，没有任何可用的专利期调整或延长。

免疫肿瘤学中的方法

与T细胞活性相关的方法和组合物。我们已经从芝加哥大学独家授权了一个专利系列，用于治疗患者的免疫疗法的方法，基于在测量各种基因的表达水平后鉴定患者具有非过敏性T细胞，包括在法国、德国、英国、意大利、西班牙和美国的授权专利，以及在美国的待审申请。该系列专利的20年期限将持续到2034年3月，没有任何可用的专利期限调整或延长。

β—连环蛋白抑制剂在癌症免疫治疗中的应用 我们已经从芝加哥大学独家授权了一个专利系列，用于治疗实体瘤癌症的方法，其中包括一个授权专利和一个在美国的待决申请。该系列专利的20年期限将持续到2036年3月，没有任何可用的专利期限调整或延长。

肿瘤微环境中功能失调的抗原特异性CD8 + T细胞。 我们已经从芝加哥大学独家授权了一个专利家族，用于治疗癌症的方法，包括施用特异性靶向功能失调的肿瘤抗原特异性CD8 + T细胞的试剂，包括加拿大，中国，欧洲，日本，香港和美国的待审申请。该系列专利的20年期限将持续到2038年1月，没有任何可用的专利期限调整或延长。

专利期限和期限延长

专利权的期限根据专利申请的提交日期或专利发布日期以及获得专利权的国家的法律期限而不同。一般而言，为在美国提交的申请而颁发的实用专利，自非临时专利申请的最早有效提交日起授予20年的有效期。此外，在某些情况下，美国专利的期限可以延长，以收回美国专利商标局（USPTO）的一部分，延迟发布专利，以及由于FDA监管审查期而实际损失的一部分有效期限。然而，关于FDA的部分，恢复期不能超过5年，恢复期不能延长专利期超过FDA批准后的14年。此外，只有一项专利适用于已批准的药物有资格获得延期，并且只有那些涵盖已批准药物、其使用方法或生产方法的权利要求才可以延期。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖已批准药物的专利期限。一般而言，我们将在美国和外国司法管辖区寻求可用的专利期限延长，但是，我们不能保证适用当局（包括美国FDA）同意我们对是否应授予此类延长以及如果授予此类延长的时间的评估。根据美国专利商标局和不同外国司法管辖区的要求，专利的所有税款、年金或维护费必须及时支付，以便专利在此期间保持有效。

专利所提供的实际保护可能因产品而异，因国而异，并可能取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、在特定国家是否有与监管相关的扩展和法律补救措施，以及专利的有效性和可受理性。

我们的专利和专利申请可能会受到其他人的程序或法律挑战。我们可能无法获得、维护和保护开展业务所必需的知识产权，我们可能会受到侵犯或以其他方式侵犯他人知识产权的索赔，这可能会对我们的业务造成重大损害。有关更多信息，请参阅标题为"风险因素—与我们知识产权相关的风险"的章节。

商标和专有技术

随着我们在美国和多个国际司法管辖区不断开发和进步的产品，我们寻求为我们的商标创造保护，并通过在可用和适当的情况下追求商标来提高其价值。除专利和商标保护外，我们依靠商业秘密和专业知识以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问签订的保密协议以及与我们的员工和选定的顾问签订的发明转让协议。我们还通过维护我们的场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们的商业秘密和其他专有信息可能会被泄露。我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为，并可能会因此类违规行为而丢失我们的商业秘密和其他专有信息。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手所知或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们的工作中使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的商业秘密、专有技术和发明的权利产生争议。

我们的商业成功还将部分取决于不侵犯第三方的所有权。此外，我们拥有第三方专有技术的特许权，以开发、生产和商业化我们未来产品和服务的特定方面。目前尚不确定发布任何第三方专利是否需要我们改变我们的开发或商业策略、改变我们的流程、获得许可或停止某些活动。从第三方获得的专利或专利申请到期，或我们违反任何许可协议，或未能获得我们开发或商业化未来技术所需的所有权许可，可能会对我们造成重大不利影响。如果第三方在美国准备并提交专利申请，同时声称我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与USPTO的干涉程序，以确定发明的优先权。

有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。

政府监管

我们的候选产品的研究、开发、测试、生产、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、系列化和跟踪、促销、广告、分销和营销、批准后或获得许可证的监控和报告以及进出口等均受到美国和其他国家的政府机构的广泛监管。在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）及其实施条例以及《公共卫生服务法案》（PHSA）及其实施条例对生物制品进行监管。不遵守适用的美国要求可能会使我们受到行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准生物制品许可申请或BLA、警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令和/或刑事起诉。

临床前研究

在人体内测试任何候选生物制品之前，候选产品要经过临床前测试。临床前试验，也称为非临床研究，包括产品化学、药理学、毒性和制剂的实验室评价，以及评估候选产品的药代动力学、代谢、生物分布、消除和毒性的动物研究。临床前试验的进行和供试化合物的配制必须符合联邦法规和要求，某些临床前试验必须符合FDA的药物非临床研究质量管理规范（GLP）的要求。

临床前试验的结果、生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案等，必须作为IND的一部分提交给FDA，FDA必须在临床试验开始前进行审查和批准。IND将在FDA收到申请后30天内生效，除非FDA在申请中提出与研究相关的关注或疑问，并暂停临床试验。在这种情况下，IND申办者必须在临床试验进行之前解决FDA的任何未决问题。因此，提交IND可能会或可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验

临床试验涉及在合格研究者的监督下，根据药物临床试验质量管理规范（GCP）的要求（包括要求所有研究受试者提供其参与任何临床试验的知情同意书）向健康志愿者或患者给予候选生物制品。临床试验按照详细说明研究目的、给药程序、入选和排除标准、研究程序、用于监测安全性的参数和待评价的有效性标准的方案进行。

此外，临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB，以获得批准，涵盖将进行临床试验的每个机构。IRB将考虑（除其他事项外）进行试验的理由、临床试验设计、受试者知情同意书、伦理因素、人类受试者的安全性和权利以及机构可能的责任。FDA可随时暂时或永久停止临床试验，或实施其他制裁，如果FDA认为临床试验未按照FDA要求进行，或对临床试验受试者造成不可接受的风险。IRB还可能要求特定研究中心的临床试验暂停（无论是暂时还是永久），因为不符合GCP或IRB的要求，或者可能施加其他条件。

临床试验通常包括三个阶段的过程；然而，阶段可能重叠或合并：

批准后临床试验，有时称为4期临床试验，可能在首次上市批准后进行。这些临床试验可以用于满足产品批准的强制性条件，或用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，特别是用于长期安全性随访。强制性研究用于确认根据加速批准法规批准的药物的临床获益，或为“全面”批准提供额外的临床安全性或疗效数据。未能及时进行和完成强制性的4期临床试验可能导致根据加速批准法规批准的产品被撤回批准。

在某些情况下，临床试验中正在研究的候选治疗产品可用于个体患者、中等规模患者人群的治疗，或在扩大使用方案下用于广泛治疗。根据2016年12月签署成为法律的21世纪治愈法或治愈法，用于诊断、监测或治疗一种或多种严重疾病或病症的一种或多种试验用产品的制造商必须提供（例如通过在其网站上发布）其关于评估和响应个体患者获得此类试验用产品请求的政策。

此外，2018年5月30日，Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年审判权法案签署成为法律。除其他外，该法律为某些患者提供了一个联邦框架，以获得某些已完成I期临床试验并正在接受FDA批准的研究性新药。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA授权的情况下寻求治疗；然而，根据现行联邦审判权法，制造商没有义务提供研究性新药产品。

临床试验信息的披露

FDA监管产品的某些临床试验的申办者必须注册并披露某些临床试验信息。与产品、患者人群、研究阶段、试验中心和研究者以及临床试验的其他方面相关的信息将作为注册的一部分予以公开。申办者也有义务在完成临床试验后披露其结果。竞争对手可以使用这些公开的信息来获取有关开发项目进展的知识。某些临床试验的信息也必须在特定的时间限制内在美国国立卫生研究院（NIH）维护的临床试验登记和结果数据库上公开披露。

加快发展和审查计划

FDA有许多计划，旨在加快候选产品的开发和审查。这些项目包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和加速批准。快速通道指定旨在加快或促进符合某些标准的新生物制品的审查过程。具体而言，如果新生物制品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则新生物制品有资格获得快速通道认证。快速通道名称适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新生物制品的申办者可要求FDA在产品临床开发期间的任何时间指定该生物制品为快速通道产品。对于快速通道产品而言，FDA可考虑在提交完整申请之前滚动审查上市申请的部分，如果申办者提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请部分并确定该时间表是可接受的，而赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

根据突破性治疗计划，预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的产品可能符合突破性治疗的资格，其中包括获得快速通道计划受益的资格，前提是初步临床证据表明该产品可能在一个或多个临床显著终点上比现有治疗有实质性改善。此外，FDA将努力确保突破疗法产品的申办者及时收到建议和互动沟通，以帮助申办者尽可能高效地设计和实施开发计划。

如果产品旨在治疗严重疾病，并且如果获得批准或获得许可，可以显著改善安全性或有效性，则有资格进行优先审查。FDA计划在收到优先审查上市申请后6个月内采取行动，而常规审查提交的申请则在收到10个月内采取行动。

此外，如果一种产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且比现有治疗提供有意义的治疗获益，则可能有资格获得加速批准。加速批准可基于充分且控制良好的临床研究，确定产品对替代终点有影响，该替代终点合理可能预测临床获益，或对临床终点可早于不可逆发病率或死亡率并合理可能预测对不可逆发病率、死亡率或其他临床获益的影响。作为批准的条件，FDA可能会要求获得加速批准的生物制品的申办者努力进行充分和良好控制的临床研究，证明其临床益处，并可能要求这些研究在根据2022年食品和药物综合改革法案（FDORA）批准之前进行。此外，FDA要求提前提交宣传材料作为加速批准的条件，这可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变许可证标准，但可能会加快审查过程。

孤儿药物

根据孤儿药法案，FDA可以授予治疗候选人孤儿药称号，（药物或生物制品）旨在治疗罕见疾病或病症，即在美国影响不到20万人或超过200人的疾病或病症，在美国，000名患者，并且没有合理预期在美国开发和提供此类疾病的治疗候选药物的成本，患者的病情将从该治疗候选人在美国的销售中恢复。在为特定疾病或病症的治疗候选人提交上市申请之前，必须要求孤儿药指定。在FDA授予孤儿药指定后，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短其持续时间。孤儿药指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和BLA申请费的豁免。FDA可能会撤销孤儿药的指定，如果这样做，它将公开披露该产品不再被指定为孤儿药。

如果具有孤儿药名称的产品随后获得FDA对该疾病的首次批准，则该产品有权获得孤儿药专有权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的BLA，以在七年内将相同适应症的相同生物制品上市，除非在有限的情况下，例如，显示出与具有孤儿药排他性的产品相比的临床优效性，或者FDA发现孤儿药排他性的持有者没有表明它可以确保获得足够数量的孤儿药以满足生物制品所针对的疾病或病症患者的需要，指定。孤儿药排他性并不妨碍FDA批准用于相同疾病或病症的不同生物制品，或用于不同疾病或病症的相同生物制品。

指定的孤儿药如果被许可用于比其获得孤儿药指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的产品来满足罕见疾病或病症患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

对生物制品的额外控制

为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在存在公共健康危险的情况下立即暂停生物制品许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国境内引入或传播。

BLA获得批准后，产品也可能需要经过官方批放行，作为批准的条件。作为生产过程的一部分，制造商必须在产品放行分销前对每批产品进行某些测试。如果产品需要FDA的正式放行，则制造商应向FDA提交每批产品的样品，并附上一份放行方案，该方案应显示该批生产历史的摘要以及制造商对该批进行的所有检测结果。

FDA也可能会对某些产品的批次进行某些确认性测试，例如病毒疫苗，然后允许制造商放行这些批次进行分销。此外，FDA还开展与生物制品安全性、纯度、效价和有效性监管标准相关的实验室研究。与药物一样，在BLA批准后，生物制品制造商必须解决任何安全问题，可能会被召回或停止生产，并在批准后接受定期检查。

FDA对BLA的审查

完成所需的临床试验后，准备BLA并提交给FDA。在产品开始在美国上市之前，需要FDA批准BLA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他试验的结果，以及与产品药理学、化学、生产和控制相关的数据汇编。准备和提交BLA的费用是巨大的。大多数BLA的提交还需要支付大量的应用程序用户费用，目前对于需要2024财年临床数据的BLA而言，为4，048，695美元，并且批准的BLA下的制造商和申办者也需要支付年度项目费用，目前每个处方产品为416，734美元。这些费用通常每年增加。申请获得孤儿药指定的药物的申办者免除这些使用费。

FDA收到BLA后有60天的时间来决定是否接受申请，根据FDA的门槛确定，即申请足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受BLA进行备案。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受申请之前也要经过审查。如果申请被接受审查，FDA将审查申请，以确定产品是否安全有效地用于其预期用途，以及生产控制是否足以确保和保存产品的特性、强度、质量和纯度。

FDA已同意在BLA审查中制定某些绩效目标，以鼓励及时性。标准审评生物制品的申请将在10个月内进行审评；优先审评药物的申请将在6个月内进行审评。优先审查可适用于FDA确定在治疗方面提供重大进展或在没有适当治疗的情况下提供治疗的生物制品。FDA可能会将标准和优先审查的审查过程延长三个月（“重大修订”），以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清申报中已经提供的信息的信息。

FDA必须将新生物制品的申请提交给咨询委员会，或解释为什么没有提交此类申请。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否应该批准申请。林业发展局不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP。此外，FDA还将检查生产该药物的设施。FDA将不会对产品进行许可，除非符合cGMP要求，并且申请符合相应的标准。BLA必须包括证明生物制品安全、纯净和有效的数据。

在FDA评估BLA和随附信息以及生产设施后，它会发出批准函或完整的回复函。批准函授权产品的商业销售，并提供针对特定适应症的特定处方信息。完整的回复函通常概述了申请中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或当这些缺陷已在重新提交BLA时得到FDA满意的解决，FDA将发出批准函。FDA承诺在两到六个月内审查此类重新提交的信息，具体取决于所包含的信息类型。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合批准的监管标准。

如果FDA批准了产品，它可能会限制产品的批准适应症；要求产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项；要求进行上市后研究，包括4期临床试验，以进一步评估获得许可后药物的安全性；要求进行检测和监督计划，以监测产品上市后的情况；或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，这可能对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。作为BLA许可证的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解策略，或REMS，以帮助确保生物制品的受益超过潜在风险。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测和使用患者登记册。REMS的要求可能会严重影响药物的潜在市场和盈利能力。此外，产品许可证可能需要大量的批准后检测和监督，以监测药物的安全性或有效性。一旦授予，如果未能遵守监管标准，或在首次上市后发现问题，产品许可证可能会被撤销。

FDA可以根据上市后研究或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步上市。对已批准申请中确立的某些条件的变更，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，在实施变更之前，需要提交新的BLA或补充材料并获得FDA批准（如适用）。新适应症的BLA补充通常需要与原始申请中类似的非临床和CMC数据，FDA在审查补充时使用与审查BLA相同的程序和行动。

儿科研究和排他性

根据2003年《儿科研究公平法案》，BLA或其补充材料必须包含足以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年美国食品药品监督管理局安全与创新法案（FDASIA）的颁布，申办者还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。

这些儿科研究计划必须包含申请人计划进行的拟议儿科研究的概要，包括研究目的和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的其他信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商并商定最终计划。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。

FDA可主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或所有儿科数据，直至产品获得用于成人的许可，或完全或部分豁免儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《金融、金融除非法律或法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿名称的产品。

儿科专营权在美国是一种非专利营销专有权，如果获得批准，可以在任何现有的监管专有权的条款上附加额外的六个月的市场保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项营销申请的监管期限。

获得许可后FDA的要求

根据FDA许可证生产或分销的生物制品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和产品促销有关的要求。在获得许可后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须经过FDA的事先审查和许可。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

通常情况下，即使生物制品已获得FDA的销售许可，FDA也可能要求满足某些许可后的要求，包括进行额外的临床研究。如果不满足批准后的要求，FDA可能会撤回对该生物制品的许可。此外，生物制品许可证的持有者必须向FDA报告某些不良反应，遵守有关其产品的广告和促销标签的某些要求，并在获得批准后继续保持质量控制和制造程序符合cGMP。此外，生物制品制造商及其分包商必须向FDA和州政府机构登记他们的工厂，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以了解是否符合cGMP要求和其他方面的法规遵从性。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

BLA许可的条件之一是要求制造作业持续符合cGMP。为了遵守cGMP，我们必须在我们自己的组织内和我们的合同制造设施内的培训、生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力。FDA对生产设施的成功检查通常是生物制品最终获得许可的先决条件。在BLA获得许可后，我们和我们的制造商将继续接受FDA的定期检查，以评估是否继续遵守cGMP要求和许可条件。我们还将面临由外国监管机构协调的类似检查。FDA定期检查赞助商与安全报告和/或生产设施有关的记录；后一项工作包括评估对cGMP的遵从性。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦获得许可，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回许可。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管市场上产品的营销、标签、广告和促销。生物制品仅可用于许可的适应症并根据批准标签的规定进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。不遵守这些要求可能导致，除其他外，负面宣传、警告信、纠正性广告和潜在的民事和刑事处罚。医生可以处方合法可用的产品用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同。这种标签外使用在医学专业中很常见。医生可能认为，这种标签外使用是在不同情况下许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在治疗选择方面的行为。然而，FDA确实限制了制造商就其产品的标签外使用进行的通信。

此外，处方药产品的分销，包括大多数需要处方的生物制品，都受《处方药营销法》或PDMA的约束，该法案在联邦一级规范药品样品的分销，并为各州药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制处方药产品样品的分配，并提出要求，以确保分配中的问责制，

生物仿制药与参考产品排他性

2009年的《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA）为候选生物制品创建了一个简化的批准途径，这些候选生物制品与FDA许可的参比生物制品高度相似或可互换。生物相似性要求产品与参比产品高度相似，尽管临床非活性组分存在微小差异，并且生物制品与参比产品之间在安全性、纯度和效价方面不存在具有临床意义的差异，通常可通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参比产品具有生物相似性，且产品必须证明预期在任何给定患者中产生与参比产品相同的临床结果，对于个体多次给药的产品，可互换生物仿制药和参比生物制品在先前给药后可交替或切换，而不会增加安全风险，或相对于单独使用参比生物制品的疗效降低的风险。被证明是生物仿制药或与FDA批准的参比生物制品互换的产品可能部分依赖于FDA先前对参比产品批准的安全性和有效性的确定，这可能会降低获得产品上市批准所需的成本和时间。与生物制品的更大，往往更复杂的结构，以及这些产品的生产过程相关的复杂性构成了重大障碍，并减缓了FDA实施BPCIA的速度。

根据BPCIA，生物仿制药产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物仿制药产品的批准可能在参比产品首次获得许可之日起12年后生效。在这12年的参比产品独占期内，如果FDA批准了竞争产品的完整BLA，其中包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司可以获得FDA许可，并销售参比产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了一定的排他性期。在这个节骨眼上，目前还不清楚FDA认为“可互换”的产品实际上是否会被受州药房法管辖的药店轻易取代。

生物制品也可以在美国获得儿科市场独家经营权。如上所述，儿科专利权，如果获得批准，将增加六个月的现有专利权期限和专利期限。从其他排他性保护或专利期结束之日起，该六个月的排他性可以根据FDA发布的“书面申请”自愿完成儿科研究而授予。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，还讨论了国会是否应该缩短12年参考产品独占期。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，《巴塞尔公约》的最终实施存在重大不确定性。

专利期延长

在美国，在BLA获得许可后，相关药物专利的所有者可以申请最多五年的专利延期，这允许恢复专利期限，以补偿FDA监管过程中损失的专利期限。允许的专利期限延长通常计算为IND生效日期和申请延长的专利发布日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和BLA批准日期之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有尽职调查申请许可证，则时间可以缩短。延长后的总专利期限不得超过自产品许可之日起14年。只有一项专利适用于已许可的生物制品有资格延期，只有那些涵盖该产品、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延期，并且延期申请必须在有关专利到期前提交。然而，我们可能无法获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能履行尽职调查，未能在适用期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用要求。一些（但不是全部）外国司法管辖区拥有专利期限延长或其他额外的专利排他性机制，这些机制可能比美国的更严格和全面。

其他联邦和州监管要求

与安全工作条件、实验室实践、动物实验使用、环境以及与我们研究相关的危险或潜在危险物质（包括放射性化合物和传染病制剂）的购买、储存、移动、进口、出口、使用和处置相关的各种联邦、州和地方法律、法规和建议均适用于我们的活动。其中包括美国原子能法、清洁空气法、清洁水法、职业安全与健康法、国家环境政策法、有毒物质控制法、资源保护与回收法、国家技术转让限制、进口、出口和海关法规以及其他现有和未来可能的地方、州或联邦法规。

外国监管

除了美国的法规外，我们还将遵守各种管理临床试验、商业销售和分销我们候选产品的外国法规，只要我们选择在美国境外销售任何产品。无论我们是否获得FDA的产品批准，我们都必须获得监管机构的必要批准，如有需要，还必须获得外国独立伦理委员会的批准，然后才能开始临床试验，以及在这些国家上市候选产品之前获得监管机构的批准。批准过程因国家而异，时间可能比FDA批准所需的时间更长或更短。各国对临床试验、产品许可、定价和报销的要求有很大不同。与美国一样，批准后的监管要求，如有关产品制造、营销或分销的要求，将适用于任何在美国境外批准的产品。

其他医保法

除其他外，FDA、美国卫生与公众服务部或HHS、监察长办公室、医疗保险和医疗补助服务中心或CMS以及州和地方司法管辖区和其他国家的类似监管机构对参与临床前和临床开发、生产、营销的公司施加了大量和繁重的要求，以及我们正在开发的药物的分销。这些机构和其他联邦、州和地方实体监管我们候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全性、有效性、标签、储存、记录保存、批准、销售、商业化、市场营销、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口等活动。我们开发的任何候选药物在美国合法上市前必须获得FDA的批准，在这些外国国家合法上市前必须获得相应的外国监管机构的批准。一般而言，我们在其他国家的活动将受到与在美国实施的类似性质和范围的监管，尽管可能存在重大差异。此外，欧洲联盟或欧盟监管的一些重要方面是集中处理的，但在许多方面，针对具体国家的监管仍然至关重要。

虽然我们目前没有任何产品在市场上，但除了FDA对药品营销的限制外，我们还受到医疗保健法律和监管要求以及美国联邦和州政府的强制执行。像我们这样的制药公司受到联邦政府以及他们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健法规和执法。此类监管可能会限制我们研究、开发以及最终销售、营销和分销任何我们获得上市许可的产品的财务安排和关系。这些法律包括但不限于：

违反任何这些法律或任何其他适用的法律或法规可能会导致重大处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、削减或重组业务、诚信监督和报告义务，以解决违规指控；被排除在联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外；以及监禁。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对其业务的注意力。

承保和报销

任何药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保范围，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于将提供的补偿范围和金额的决定是在逐个付款人的基础上作出的。这些第三方付款人正在越来越多地减少医疗保健项目(包括药品)和服务的覆盖范围和报销。此外，对于在医生监督下管理的产品，由于此类药物往往价格较高，获得保险和适当的补偿可能特别困难。此外，产品本身可能会单独报销，也可能不会。相反，医院或主管医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。

此外，美国政府、各州和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对保险和报销的限制，以及要求替代低成本或仿制药。在现有管制和措施的管辖范围内采取价格控制和成本控制措施，以及采取更严格的政策，可能会进一步限制任何药品的销售。减少任何药品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求，并对销售产生实质性的不利影响。

此外，作为参加某些联邦医疗保健计划并将产品纳入其中的条件，例如联邦医疗保险和联邦医疗补助，我们可能会受到联邦法律和法规的约束，这些联邦法律和法规要求制药商计算并向政府报告某些定价指标，包括平均制造商价格或AMP，以及联邦医疗补助药品回扣计划下的最佳价格、联邦医疗保险平均销售价格、340B上限价格和向退伍军人事务部报告的非联邦AMP，就联邦医疗补助、联邦医疗补助受益人使用制造商的产品支付法定回扣，以及就联邦医疗保险而言，根据价格增长大于通货膨胀率支付回扣。司法判决也可能影响这些计划的实施。遵守这些法律和法规将需要大量资源，并可能对我们的收入产生实质性的不利影响。

医疗改革

2010年3月，美国颁布了经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，该法案对政府和私营保险公司资助医疗保健的方式进行了重大改变。在其他可能影响我们业务的方式中，ACA建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督和确定比较临床有效性研究的优先事项，以努力协调和发展此类研究；实施了支付系统改革，包括全国支付捆绑试点计划，以鼓励医院、医生和其他医疗保健提供者通过捆绑支付模式提高某些医疗服务的协调性、质量和效率；实施联邦医生支付阳光法案；以及扩大医疗补助计划的资格标准和回扣。

自颁布以来，行政、司法和立法部门对ACA的某些方面提出了挑战。例如，虽然国会还没有通过全面的废除立法，但已经签署了两项影响ACA下某些税收实施的法案，包括从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制”。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登已经发布了一项行政命令，指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括为通过ACA市场获得医疗保险设置障碍的政策。目前尚不清楚国会颁布或拜登政府或未来政府实施的医疗改革措施，或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响ACA。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括2011年的预算控制法案，该法案除其他变化外，从2013年4月开始，导致向提供商支付的医疗保险支出每财年总计削减高达2%，由于后续立法，将持续到2032年联邦财政年度的前七个月(除了在新冠肺炎大流行期间暂时暂停，从2020年5月1日至2022年3月31日停止自动减支，后来从2022年4月1日至2022年7月1日将削减幅度降至1%)。此外，从2024年1月1日起，制造商的医疗补助药品返点计划返点责任不再有上限，这可能导致制造商在医疗补助药品返点计划中支付的返点比其在销售某些承保门诊药物时获得的回扣更多。

此外，2022年8月，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，或称爱尔兰共和军，该法案对医疗保险计划进行了重大改革，包括药品定价改革和创建新的医疗保险通胀退税。也就是说，爱尔兰共和军(1)对根据联邦医疗保险B和D部分报销的产品实施通胀回扣，前提是这些产品的价格增长快于通胀；(2)对联邦医疗保险D部分的福利进行修改，从2025年开始，受益人的年度自付支出上限为2,000美元，同时对制药制造商施加新的折扣义务；(3)从2026年开始，在与CMS进行价格谈判后，为联邦医疗保险B和D部分涵盖的固定数量的高支出药品和生物产品建立一个“最高公平价格”。CMS还采取了实施《利率协议》的步骤，包括：2023年6月30日，发布指导意见，详细说明2023年至2024年期间进行的第一轮价格谈判的要求和参数，适用于2026年生效的“最高公平价格”条款的产品；2023年8月29日，发布十种需要进行价格谈判的药物的初始清单；2023年11月17日，发布指导意见，概述在适用产品折扣低于Medicare Part D制造商折扣计划要求的分阶段阶段中，确定某些制造商有资格参与的方法；并于2023年12月14日公布了一份名单，其中包括48种联邦医疗保险B部分产品，这些产品在2024年1月1日至2024年3月31日期间，根据爱尔兰共和军的通胀回扣条款调整了共同保险率。对爱尔兰共和军不同部分及其执行工作的司法挑战仍在继续。虽然我们无法预测爱尔兰共和军或其任何组成部分是否会被推翻、废除、取代或修订，也无法预测未来立法、行政或其他行动可能引发的其他医疗改革举措的可能性、性质或程度，但我们预计这些举措将增加药品定价的压力。

2022年2月2日，拜登政府表示将继续致力于癌症登月计划，该计划最初于2016年启动。政府在声明中指出，该倡议的新目标包括解决不平等问题，以确保更广泛地获得尖端癌症疗法，并投资于强有力的新治疗渠道。为配合总裁·拜登的癌症登月计划，2023年6月27日，CMS医疗创新中心宣布了一种新模式-增强肿瘤学模型，旨在使患者和医疗保险都更容易负担得起更高质量的癌症护理。此外，2022年10月14日，总裁·拜登还发布了关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示HHS部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。最近，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，其中包括选择三种潜在的药物可负担性和可获得性模型，由CMS创新中心进行测试。具体地说，该报告涉及：(1)允许D部分赞助商建立“高价值药物清单”，将某些常见仿制药的最高共同支付金额设定为2美元；(2)以医疗补助为重点的模式，将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系，从而产生基于多个州结果的协议或某些细胞和基因治疗药物；以及(3)调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额以推进新疗法开发的模式。

与此同时，美国各州越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露以及透明度措施。在某些情况下，各国还鼓励从其他国家进口药品和生物制品，并采用大宗采购方式。法律强制的第三方付款人付款金额的价格控制或其他限制可能会对我们的业务前景、财务状况和经营业绩造成不利影响。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革和/或药品定价措施，其中任何措施都可能影响药品的定价和/或可用性、联邦和州政府以及其他第三方付款人为医疗产品和服务支付的金额，和/或我们创造收入、实现或维持盈利能力或将我们未来可能获得监管批准的产品商业化的能力。

数据隐私和安全

许多州、联邦和外国的法律和法规管理个人信息(包括与健康有关的信息)的收集、传播、使用、获取、隐私和安全。此类法律和法规可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务，包括医疗信息隐私和安全法(例如HIPAA)、联邦和州消费者保护法律及法规(例如联邦贸易委员会法第5条)、州隐私法(例如经加州消费者隐私权法案或CPRA修订的加州消费者隐私法或CCPA；以及其他州全面隐私法)、数据泄露通知法以及欧盟一般数据保护法规(GDPR)。

隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

员工与人力资本管理

我们的价值观“要聪明”、“要服务”、“要勇敢”、“要顽强”和“要做你自己”是我们组织的基础，并推动我们提高患者及其家属的生活质量的使命。

我们相信，我们的持续成功直接归功于我们员工的奉献、敬业和表现。我们努力吸引和留住经验丰富的操作员、肿瘤学专家、临床医生和生物制药资深人士，他们具有深厚的市场知识和洞察力，并具有为患者提供解决方案的坚定愿景。为了实现这一目标，我们提供了一个包容和授权的工作环境，培育了一种建立在多样性、公平和包容的基础上的文化，奖励业绩和领导技能，并通过提供有竞争力的薪酬和福利计划。

员工

截至2024年3月20日，我们有50名全职永久员工。在这些员工中，约73%从事研发活动，49%拥有包括博士、医学博士、工商管理硕士和法学博士在内的高级学位。我们的劳动力队伍中有一半以上是女性。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。2023年11月，我们进行了公司重组，其中包括裁员约40%，以将我们的努力重新集中到我们正在进行的临床试验上。公司重组于2023年第四季度完成。

文化与员工敬业度

我们高度重视团队的多样性，包括性别、背景和专业知识，以培养我们的创新文化。我们的员工遵循我们的行为准则，该准则为业务行为设定了基本要求，并作为我们政策、程序和指导方针的基础，所有这些都为预期的员工行为提供了额外的指导。

薪酬、福利和持续职业发展

药物开发是一项复杂的工作，需要跨越广泛学科的深厚专业知识和经验。生物技术和制药公司，无论大小，都在争夺数量有限的合格申请者来填补专门的职位。作为我们全面奖励理念的一部分，我们提供有竞争力的薪酬和福利来吸引和留住顶尖人才。

我们致力于公平和公平地对待我们对各级员工的薪酬和福利。我们为员工提供薪酬方案，包括具有竞争力的基本工资、激励性奖金、新员工和长期激励性股权奖励。我们相信，为员工提供赚取公司所有权权益的机会会鼓励员工按照我们的长期最佳利益行事，使我们股东的利益与我们员工的利益保持一致，并进一步加强员工的敬业度。员工还可以参加我们的员工股票购买计划，即ESPP，该计划为我们的员工提供了以折扣价购买我们普通股的机会。

我们提供的全部奖励还包括一系列支持员工财务健康的计划，包括为符合条件的员工提供匹配缴费的退休储蓄计划、健康和福利福利以及带薪假期。我们还创建了灵活的工作策略，允许员工远程工作。对于依赖设施的员工，包括那些需要维持我们的研发活动的员工，我们实施了全面的安全协议，旨在确保一个健康的环境。

我们还为员工提供报销和参加专业发展课程的时间，这些课程包括技术培训、基于能力的研讨会和领导力发展计划。直接经理还在确定个性化发展计划方面发挥积极作用，以帮助其员工充分发挥其潜力，并为提升和增加责任创造机会，以增强员工的参与度和留住员工。随着我们的发展，我们致力于保持和增加我们对员工的投资，包括改善我们雇用、发展、激励和留住员工的方式。

董事会监督

我们的董事会，或董事会，认识到我们团队的关键重要性，以及确保以价值观为基础的文化为中心的多元化，包容和创新的工作环境的必要性。我们的董事会定期与管理层会面，讨论影响员工的问题，并专注于支持员工队伍的方法。我们对文化的关注来自董事会，并贯穿整个公司。在评估首席执行官及管理团队时，我们会特别重视彼等对整体文化的贡献。

董事会的薪酬委员会负责与管理层一起审查我们的人力资源活动，其中包括与员工发展、管理和参与、薪酬公平以及我们的人口统计、多元化和包容性有关的事宜。

董事会的提名和企业管治委员会负责制定和向董事会推荐任何与企业责任和可持续发展有关的公司计划，包括环境、社会和管治事宜。

企业信息

我们于2018年6月11日在特拉华州注册成立，并于2019年7月以第一名员工和A轮融资启动。我们的主要行政办公室位于321 Harrison Avenue，Boston，MA 02118，我们的电话号码是（617）221—9059。我们的网站地址是www.pyxisoncology.com。

本公司网站上的信息或可通过本网站访问的信息不属于10—K表格的年度报告的一部分。我们的10—K表格年度报告、10—Q表格季度报告、8—K表格当前报告以及根据《交易法》第12（a）或15（d）条提交或提供的这些报告的修订，在这些报告和修订以电子方式提交或提供给SEC后，在合理可行的范围内，尽快在或通过我们的网站上免费提供。美国证券交易委员会维护一个互联网网站，其中包含报告、代理和信息声明以及其他有关我们在美国证券交易委员会提交的文件的信息。这些网站的内容不包含在本文件中。此外，对这些网站URL的引用仅用于非活动文本引用。

第1A项。RISK因子。

我们的生意有很高的风险。阁下应仔细考虑及阅读以下所述的所有风险及不确定性，以及本年报10—K表格所载的其他资料，包括本年报10—K表格结尾处的财务报表及相关附注。以下所述的风险并不是我们面临的唯一风险。发生以下任何风险或我们目前未知或我们目前认为不重大的额外风险及不确定因素，可能对我们的业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会失去全部或部分投资。本10—K表格的年度报告还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述和估计。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中的预期结果有重大差异，原因包括下文所述的风险和不确定性。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，自成立以来一直蒙受重大亏损。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限。自我们成立以来，我们已经产生了巨大的经营亏损。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们分别录得净亏损7380万美元及12070万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.862亿美元。迄今为止，我们并无从产品销售中产生任何收入，并主要透过出售股权为我们的营运提供资金。因此，我们预计，如果有的话，我们将需要几年的时间，才能有一个候选产品准备好获得监管许可证和商业化。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够可观的收入来实现盈利。为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发、获得销售许可证并将产生可观收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括但不限于采购临床和商业规模的生产，成功完成候选产品的临床前研究和临床试验，与第三方建立进行临床试验的安排，为候选产品获得上市许可证，营销和销售我们可能获得营销许可证的任何产品，发现或获得其他候选产品的权利，确定合作者以开发我们识别的候选产品或其他使用现有候选产品，并成功完成为我们的合作伙伴的候选产品的开发。此外，对于我们有权收取专利费的若干获授权人（倘彼等成功开发及商业化我们于合并中收购的许可证涵盖的任何产品），即使任何该等候选产品获得监管部门批准进行商业销售，亦不能保证彼等的产品开发及商业化将导致任何该等付款。为了贝奥武（brolucizumab—dbll），目前由诺华商业化，我们现在收到，销售额为基础的特许权使用费，目前完全受到限制，并记录为递延收入在我们的合并资产负债表上，如下所述，仍然不能保证持续支付特许权使用费，由于诺华已就其根据ESBATEC协议向Apexigen支付特许权使用费的义务提出异议，并在抗议下继续支付该等特许权使用费。

我们预计至少在未来几年内将继续产生重大开支和增加经营亏损。我们预计，如果我们：

如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或欧洲药品管理局(EMA)或其他类似的监管机构要求我们在目前预期进行的试验之外进行试验，或者如果我们在为完成我们的临床试验或任何候选产品的临床开发建立适当的制造安排方面遇到任何延误，我们的费用可能会超出我们的预期。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将承担的费用增加的时间或金额，或何时（如果有的话）我们将能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度的盈利能力。我们未能实现并保持盈利将压低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持研发努力或继续运营的能力。我们公司价值或普通股价值的下降，也可能导致投资者失去全部或部分投资。

如果我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计将产生与这些候选产品商业化相关的重大成本。即使我们能够从销售或授权任何获批准的产品中获得收入，我们可能无法盈利，可能需要获得额外资金以继续运营。

我们将需要大量额外资金以资助我们的业务。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的一个或多个研究和产品开发项目或未来的商业化努力。

生物制药产品的开发，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金，我们预计我们的开支将随着我们的持续活动而增加，特别是随着我们继续进行候选产品PYX—201、PYX—106和PYX—107的临床试验，并推进我们的其他临床前研究和开发项目。例如，为了将开发工作和支出重新集中到我们最先进的项目上，我们选择暂停PYX—203和PYX—102的临床前开发。即使我们开发的一个或多个候选产品获得批准进行商业销售，我们预计将产生与销售、营销、制造和分销活动相关的重大成本。如果FDA、EMA或其他类似监管机构要求我们进行临床试验或临床前研究，除了我们目前预期的研究外，我们的费用可能会超出预期。还可能产生其他意外费用。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的资源和资金的实际数量。因此，我们将需要获得大量额外资金，以继续我们的业务。

截至2023年12月31日，我们拥有约1.193亿美元的现金、现金等价物和短期投资。2023财年结束后，于2024年1月30日，我们根据ATM发行计划发行额外股份，扣除配售代理佣金后，所得款项净额为1060万美元。此外，于2024年2月29日，我们完成了私募，如下所述，在扣除配售代理佣金和其他发行费用之前，所得收益总额为5000万美元。我们相信，截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资，以及ATM的收益和私募的收益将足以为我们的运营提供资金，直至2026年下半年。

我们对我们预计能够持续为我们的业务提供资金的时间的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们目前预期更快地使用我们的可用资本资源。不断变化的环境（其中一些可能超出我们的控制范围）可能导致我们消耗资本的速度远远超过我们目前的预期，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。

我们打算将现金及现金等价物用于与我们的候选产品、发现计划、业务开发活动及其他一般企业用途有关的开发和监管活动。推进我们候选产品的开发将需要大量资金。我们的现金及现金等价物将不足以通过监管许可证为我们的任何候选产品提供资金。由于与任何单个候选产品的成功研究和开发相关的时间长度和活动高度不确定，我们无法估计开发、上市许可证和商业化活动所需的实际资金。我们营运开支的时间及金额主要取决于：

如果我们无法及时或以可接受的条款获得资金，我们可能不得不推迟、减少或终止我们的研发项目和临床前研究或临床试验（如有），限制战略机会或减少员工人数或进行其他企业重组活动。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排来寻求资金，这可能要求我们放弃我们本可以自行开发的某些技术或候选产品的权利。我们预计在可预见的将来（如果有的话）不会从产品销售中获得任何收入，也不会从授权产品的特许权使用费中获得任何重大收入，除非我们的候选产品经过临床测试、获得商业化许可并成功上市。迄今为止，我们主要通过出售股本证券为我们的业务提供资金。我们将来需要寻求额外资金，而我们筹集额外资金的能力将取决于财政、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们可能无法以可接受的条款或根本无法获得额外资金。例如，全球经济发展、政治动荡、高通胀及其他因素导致的市场波动可能对我们在需要时获取资金的能力造成不利影响。倘本公司透过发行股本证券筹集额外资金，股东将会受到稀释，而任何融资条款均可能对股东的权利造成不利影响。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来投资者可能要求并可能被授予比现有股东更高的权利。

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们于2018年注册成立，人员配备和有意义的运营于2019年年中开始，迄今为止，我们的运营一直专注于开发和开展临床前，并自2023年第一季度以来，启动了我们候选产品的I期临床试验。迄今为止，我们尚未证明我们有能力成功完成临床试验，获得上市许可证，直接或通过第三方生产商业规模产品，或进行成功产品商业化所需的销售，营销和分销活动。因此，如果我们的运营历史较长，或者如果我们已经成功完成了部分或所有这些类型的活动，您对我们未来的成功或可行性所做的任何预测都可能不那么准确

此外，作为临床期生物制药公司，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的挑战。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司，而我们可能无法成功实现这一转型。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

影响金融服务业的不利事态发展，包括涉及流动性、金融机构或交易对手违约或不履行的事件或担忧，可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

涉及影响金融机构、交易对手或金融服务业其他公司的有限流动性、违约、不良业绩或其他不利事态发展的事件，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行和客户关系，但我们获得的资金来源和其他信贷安排足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化，可能会受到影响我们、金融服务业或整体经济的因素的严重损害。除其他外，这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。

此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款获得融资，甚至根本不融资。除其他风险外，任何可用资金或现金和流动性资源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致我们违反合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响，或上述因素或其他相关或类似因素所导致的任何其他影响，均可能对我们的流动资金及我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

我们可能无法完成未来的战略收购或成功整合战略收购，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们无法完成未来的任何战略收购或成功整合任何新的或以前的战略收购，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能会继续寻找有吸引力的机会来收购业务、建立合资企业和进行其他与我们现有优势互补的投资。然而，不能保证会出现任何战略收购机会，或者如果出现了，也不能保证它们会得到满足。某些收购可能很难完成，原因有很多，包括需要满足惯常的成交条件、需要反垄断和/或其他监管批准，以及纠纷或诉讼。我们可能完成的任何战略收购都可能以高于被收购公司可识别净资产公允价值的大幅溢价进行，因此我们实现这一价值有赖于成功的整合和持续运营。我们可能无法成功地将被收购的业务整合到我们现有的业务中，使该等业务盈利，留住关键员工，或从这些收购中实现预期的成本节约或协同效应(如果有的话)，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。此外，我们正在进行的业务可能会中断，我们管理层的注意力可能会被收购、投资、过渡和/或整合活动转移。

与合并相关的风险

我们可能无法实现合并预期的好处和协同效应，这可能会对我们的股价产生不利影响。

我们期望从合并中获得的预期收益和协同效应必然是基于对Pyxis Oncology和Apexigen合并业务的预测和假设，这些预测和假设可能不会像预期的那样实现，或者可能被证明是不准确的。如果我们不能及时或根本不能实现合并带来的预期收益和协同效应，我们普通股的价值可能会受到不利影响。

我们无法肯定地预测合并是否或何时会实现合并带来的任何好处和协同效应，或者实际实现的程度。我们是否意识到任何好处或协同效应可能会受到本报告所载其他风险因素中描述的因素以及一些我们无法控制的因素的影响，包括但不限于一般经济状况、运营成本增加和监管发展。

我们可能无法将Apexigen的业务、运营和资产适当地整合到我们现有的业务中。

实现合并的好处部分取决于我们能否成功、高效地将Apexigen的业务、运营和资产与我们的业务整合在一起。这一整合将是复杂和耗时的，涉及的挑战包括但不限于：

如果我们不能成功地处理这些和其他固有的挑战，将收购的Apexigen规模和复杂性的业务整合到我们的业务中，那么我们可能无法实现合并的预期好处，我们的费用、运营业绩和财务状况可能会受到重大和不利的影响。

收购Apexigen可能导致巨额费用或其他负债，可能对合并后公司的财务业绩产生不利影响。

合并后公司的财务结果可能会受到现金支出和非现金会计费用的不利影响，这些支出和非现金会计费用与Pyxis Oncology整合Apexigen的业务和运营有关。这些可能收费的金额和时间尚不清楚。此外，我们未能识别或准确评估我们在合并中承担的某些债务的规模，可能会导致意外的诉讼或监管风险，不利的会计费用，应缴税款的意外增加，失去预期的税收优惠或对我们的业务、经营业绩或财务状况产生其他不利影响。如果合并后的公司的财务业绩受到任何这些事件的实质性影响，我们普通股的价格可能会下降。

如果Pyxis Oncology在合并后不能有效地管理其扩大的业务，它未来的业绩将受到影响。

合并后公司的业务规模和经营范围已经超过了合并完成前PYXIS肿瘤学公司或Apexigen公司的业务规模和经营范围。我们未来的成功在一定程度上取决于我们管理扩大的业务的能力，这可能会给我们的管理带来巨大的挑战，包括与管理和监控新业务、产品和地点相关的挑战，以及相关增加的成本和复杂性。不能保证我们将成功管理这种扩大的业务，也不能保证我们将实现预期的规模经济、协同效应和目前预期的合并所带来的其他好处。

与我们的候选产品的发现和开发相关的风险

我们严重依赖于处于早期开发阶段的PYX-201和PYX-106以及处于第二阶段临床试验的PYX-107的成功。如果PYX-201、PYX-206和/或PYX-107在临床试验中不成功，或者没有获得监管部门的批准或许可，或者没有成功商业化，我们的业务将受到实质性的不利影响。

迄今为止，我们在开发PYX-201和PYX-106方面投入了大量的精力和财力，而Apexigen公司也投入了大量的精力和财力来开发PYX-107。我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功启动和完成临床开发、获得监管许可并成功将PYX-201、PYX-106和PYX-107商业化的能力，而这可能永远不会发生。我们目前没有获得批准或许可进行商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计，未来几年我们的大部分努力和支出将用于开发PYX-201、PYX-106和PYX-107，以及与推进PYX-201、PYX-106和PYX-107相关的临床和其他活动，这将需要临床开发、临床和制造活动的管理、监管许可、建立商业规模的制造，以及重大的销售、营销和分销工作，然后我们才能从任何商业销售中获得任何收入。我们不能确定我们是否能够成功完成这些活动中的任何一项，也不能确定即使PYX-201、PYX-106和PYX-107获得监管许可，这些产品也能够成功地与其他公司提供的疗法和技术竞争。

生物制品的研究、测试、制造、标签、许可、销售、包装、营销和分销都受到FDA和其他国家类似监管机构的广泛监管。我们不被允许在美国销售PYX-201、PYX-106或PYX-107，直到我们从FDA获得了适用于这些候选产品的生物制品许可证申请或BLA或新药申请或NDA的许可。此外，我们不被允许在任何外国销售PYX-201、PYX-106或PYX-107，直到我们从这些国家获得必要的许可证或批准。我们还没有向FDA提交BLA或NDA，也没有向任何其他类似的监管机构提交PYX-201、PYX-106或PYX-107的类似申请。我们在几年内都无法做到这一点，如果有的话。如果我们无法在一个国家/地区获得必要的PYX-201、PYX-106或PYX-107的监管许可或批准，我们将无法在该国家/地区将此类候选产品商业化。因此，我们的财务状况将受到重大不利影响，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

PYX-201和PYX-106的临床前试验和PYX-107的早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，并且PYX-107的临床试验结果可能不满足FDA、EMA或类似的外国监管机构的要求。

PYX-201、PYX-106和PYX-107处于开发的早期阶段，目前还没有被批准销售，也不能保证它永远都是可以销售的。临床失败可能发生在临床发展的任何阶段。我们需要通过良好控制的临床试验，用大量证据证明PYX-201、PYX-106和PYX-107在不同人群中的安全性和有效性，然后我们才能寻求其商业销售的市场批准。PYX-201、PYX-106的临床前研究和PYX-107的早期临床试验的成功并不意味着未来更大规模的注册临床试验将会成功。这是因为，尽管在临床前研究和早期临床试验中取得了进展，但后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，使FDA、EMA和其他监管机构满意。我们不知道我们可能对PYX-201、PYX-106和PYX-107进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的疗效和安全性结果足以获得上市批准。例如，使用PYX-107治疗的临床试验受试者经历了被认为与治疗相关的不良事件。这些事件中的大多数是轻微/中度的，对症状治疗有反应和/或是短暂的，随着时间的推移而消失。使用PYX-107的临床研究报告了严重的，有时包括致命的不良事件或SAE。调查人员认为，这些SAE中的大多数与PYX-107无关。一些SAE被认为至少可能与PYX-107有关，也可能与它联合使用的其他疗法有关。这些可能相关的事件包括输液相关反应、细胞因子释放综合征、肝酶升高、胆红素、发热和结肠炎。较少见的相关SAE分别为肾损伤、肝功能衰竭、出血、免疫介导性脑炎、肌炎和视神经炎。其中许多SAE也被认为可能与联合使用的化疗、放射或抗PD(L)1药剂有关，或者在试验赞助商进行安全性审查后被评估为与PYX-107无关。

此外，即使PYX-107被批准用于商业销售，PYX-107的成功也将取决于许多我们无法控制的因素，包括新出现的和竞争的疗法，以及市场对PYX-107与实际或预期的竞争疗法的接受和采用。

我们的候选产品可能会在开发中失败或遭遇延误，从而对其商业生存能力产生实质性和不利的影响。如果我们或我们现有或未来的合作伙伴无法启动和完成我们候选产品的临床开发，无法获得监管部门的批准或许可，或无法将其商业化，或者在这样做方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们没有产品上市，我们的候选产品中目前只有三种处于临床开发阶段。因此，这类产品失败的风险很高。我们实现和维持盈利的能力取决于获得监管许可并成功地将我们的候选产品商业化，无论是单独还是与第三方合作。在获得我们候选产品商业分销的监管许可之前，我们或现有或未来的合作伙伴必须进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明我们候选产品在人体上的安全性、纯度和有效性。此外，新抗体的开发是复杂和困难的。尽管我们的发现和临床前计划最初可能在确定潜在的候选产品方面显示出希望，但由于多种原因，它们可能无法转化为临床开发的候选产品，包括我们使用的靶标选择方法可能不成功，因为我们无法生成适用的候选抗体。此外，我们的几个候选产品已获得许可或获得许可，我们将继续寻找其他候选产品以获得许可或获得许可。我们的临床前研究或临床试验可能不会复制或推进在我们获得许可或获得候选产品之前完成的研究计划和临床前研究的结果。

如果我们遇到任何延迟或阻碍候选产品的监管许可或我们将其商业化的问题，我们可能没有财力继续开发候选产品，或修改现有候选产品或与其进行新的合作，包括：

如果发生上述任何一种情况，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，如果我们没有获得监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

作为一家完成临床试验或提交BLA或NDA的公司，我们没有经验，可能无法成功完成PYX-201、PYX-106和PYX-107。

临床试验的进行是一个漫长、昂贵、复杂和高度监管的过程。尽管我们的某些员工在过去受雇于其他公司时在许多治疗领域进行了成功的临床试验并提交了监管报告，但作为一家公司，我们没有完成任何临床试验，或者提交了BLA或NDA，因此可能需要更多的时间并产生比我们预期更大的成本。未能开始或完成我们的临床试验或计划中的监管提交，或延迟提交，将阻止我们获得监管部门的批准并将PYX-201、PYX-106和PYX-107商业化，这将对我们的财务业绩产生不利影响。大规模的临床试验将需要大量额外的财政和管理资源，并依赖第三方临床研究人员和顾问。依赖第三方临床研究人员、CRO和顾问可能会导致我们遇到我们无法控制的延误。此外，在我们的临床前研究或临床试验中依赖第三方可能会使我们面临风险，即他们可能无法充分遵守我们计划提交给监管机构的任何研究或试验所需的良好实验室实践或GLP或良好临床实践或GCP。我们可能无法及时或根本无法以我们可以接受的条款确定并与足够的调查人员、CRO和顾问签订合同。

我们可能无法提交IND在我们预期的时间内开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA也可能不允许我们继续进行。

我们可能会在未来提交更多的IND。在支持IND的研究中，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许我们开始临床试验，或者一旦开始，不会出现导致我们临床试验暂停或终止的问题。此外，即使适用的监管机构同意我们IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构将来不会改变他们的要求，或者不会出现FDA或其他监管机构可能会部分或全部暂停我们的临床试验的情况。这些考虑适用于上述IND，也适用于我们可能在未来作为现有IND的修正案或新IND的一部分提交的新的临床试验。任何未能在我们预期的时间期限内提交IND或获得继续进行我们的试验的授权，都可能阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。

我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性、纯度和有效性，这将阻碍或推迟开发、监管批准或许可和商业化。

在我们的任何候选产品，包括PYX-201、PYX-106和PYX-107的商业销售获得监管许可之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验来证明我们的候选产品是安全、纯净和有效的，符合BLA的要求。临床前和临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，这些活动的结果本身也不确定。失败可能在临床前研究和临床试验过程中的任何时候发生，由于我们的候选产品处于早期开发阶段，因此失败的风险很高。此外，类似候选产品的其他开发商在临床前或临床测试中看到的任何失败或不良结果都可能对我们计划的成功产生实质性影响。我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品。

我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。尽管候选产品可能在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果，但在随后的临床试验中可能被证明不是有效的。例如，在动物身上进行测试的条件与在人类身上进行测试的条件不同，因此，动物研究的结果可能无法准确预测人类的体验。通过临床前研究和临床试验的候选产品失败通常会导致极高的流失率。尽管在临床前研究和/或初步临床试验中取得了成功，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性、纯度和效力概况。同样，早期较小规模的临床试验可能不能预测大规模关键临床试验的最终安全性、纯度和效力。生物制药行业的许多公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，原因是缺乏效力、效力持久性不足或不可接受的安全性问题，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床前研究和临床试验的候选产品从未获得商业化批准或许可。此外，我们进行的临床前研究或临床试验可能与在我们获得许可或获得候选产品之前完成的研究计划和临床前研究的结果相矛盾、破坏或以其他方式不复制或推进，这可能会对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，我们的PYX-201和PYX-106第一阶段临床试验是，我们预计我们其他候选产品的第一批临床试验可能是开放标签研究，患者和研究人员都知道患者正在接受研究产品候选产品还是现有的许可生物制品。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。FDA也可能不认为开放标签临床试验是足够的和良好控制的试验，足以支持BLA许可。

我们可能进行的任何临床前研究或临床试验可能无法证明获得监管许可以营销我们的候选产品所需的安全性、纯度和效力。如果我们正在进行的或未来的临床前研究和临床试验的结果对于我们的候选产品的安全性、纯度和有效性没有定论，如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在安全问题，我们可能会阻止或推迟获得这些候选产品的营销许可。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床前研究和临床试验的安全性、纯度和效力结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和对临床试验方案的遵守以及临床试验参与者的退学率。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。如果发生这种情况，或者如果其他类似产品的开发商发现他们的候选产品的副作用严重到不可接受的程度或普遍存在，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝对我们的候选产品进行任何或所有目标适应症的许可。与产品相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成正在进行的试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。另见“PYX-201和PYX-106的临床前试验和PYX-107的早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，PYX-107的临床试验结果可能不满足FDA、EMA或类似的外国监管机构的要求。”任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，我们的候选产品可能会在与靶标毒性相关的临床试验中引起不良副作用。如果观察到靶标毒性，或者如果我们的候选产品具有意想不到的特性，我们可能需要放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易接受。许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望，但后来发现它们会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。

我们的临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验，这将对我们及时或根本无法获得监管批准或许可或将这些计划商业化的能力产生不利影响。

为了获得FDA、欧盟委员会(根据EMA人类医药产品委员会的意见)或其他类似的许可证来销售新的生物制品，我们必须证明在人类身上的安全性、纯度和效力或功效。为了满足这些要求，我们将必须进行充分和良好控制的临床试验。在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前研究，以支持我们在国外计划的IND或类似的临床试验应用或CTA。我们不能确定我们的临床前研究是否及时完成或结果，也不能预测FDA或其他类似的外国当局和独立伦理委员会是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前研究结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间表上提交IND或类似的临床前计划申请，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构或独立伦理委员会允许临床试验开始。

进行临床前研究是一个漫长、耗时和昂贵的过程。时间长度可以根据程序的类型、复杂性和新颖性而有很大的不同，并且每个程序通常可以是几年或更长时间。我们或潜在的未来合作伙伴进行的临床前研究的任何延误都可能导致我们产生额外的运营费用。候选产品的临床前研究的开始和完成速度可能会因许多因素而延迟，例如，无法产生足够的临床前研究或其他体内或体外培养支持启动临床试验的数据以及在与监管机构就研究设计达成共识方面的延迟。

此外，由于临床前评估的标准正在发展，可能会迅速变化，即使我们在IND前会议上与FDA就提案达成一致，FDA也可能不接受IND提交的文件。即使我们的临床前项目真的开始临床试验，我们的临床试验或开发努力也可能不会成功。

临床测试和产品开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成临床测试以及我们候选产品的开发和商业化过程中产生意想不到的成本或遇到延迟，或者最终无法完成。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且时间和结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。在临床试验期间或作为临床试验的结果，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得营销许可或将我们的候选产品商业化，包括：

FDA可能会修改或加强可能影响患者入组和保留的临床试验要求。2023年8月，FDA发布了一份指南文件《知情同意书》，IRB、临床研究者和申办者指南，取代了过去的指南，并最终确定了知情同意书指南草案。FDA的新指南提出了不断变化的知情同意要求，这可能会影响临床试验中患者的招募和保留。对患者招募和保留的影响可能会阻碍或延迟临床试验，这可能会增加成本并延迟临床项目。此外，2023年12月，FDA发布了一项最终规则，《机构审查委员会放弃或变更最低风险临床研究的同意书》，该规则允许在临床研究对人类受试者构成的风险不超过最低时，豁免知情同意要求，并包括适当的保护措施，以保护人类受试者的权利、安全和福利。

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

例如，FDA推出了 项目 Optimus2021年，作为一项改革肿瘤药物开发中剂量优化和剂量选择范式的举措，这是由FDA担心当前剂量选择范式可能导致分子靶向治疗的剂量和时间表在启动关键试验之前没有得到充分表征。通过与生物制药行业，学术界和其他利益相关者的合作，FDA的目标是推进肿瘤学剂量探索和剂量优化范式，强调剂量选择，以最大限度地提高疗效以及安全性和耐受性。为了支持这一倡议，并如2023年指南草案所述"优化人用处方药和生物制品治疗肿瘤疾病的剂量“FDA可能会要求候选肿瘤产品的申办者进行批准前的剂量优化研究。FDA还将继续制定和最终确定指导文件，并实施有关肿瘤学候选产品开发和临床研究的举措。

如果我们在临床前研究或临床试验或获得上市许可证方面遇到延误，我们的产品开发成本也将增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否需要重组或将如期完成，或根本不知道。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有商业化候选产品的独家权利的任何时间，或可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功商业化候选产品的能力，这可能会损害我们的业务、经营业绩、财务状况和前景。

此外，癌症治疗有时被表征为一线、二线或三线。FDA通常批准或许可新的肿瘤治疗最初仅用于三线或以后使用，这意味着在两种或多种其他治疗失败后使用。当癌症被发现足够早，一线治疗，通常是激素治疗，手术，放疗，免疫治疗或这些的组合，有时足以治愈癌症或延长生命而不治愈。当既往治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。我们的临床试验是，未来的任何临床试验都将是，针对难以治疗的癌症患者。我们预计，我们将首先寻求监管许可，以便在适当的治疗环境中使用这些候选产品。随后，对于那些被证明具有足够益处的产品（如有的话），我们希望寻求潜在的一线治疗许可证，但我们开发的任何候选产品，即使获批用于二线或三线治疗，也可能无法获批用于一线治疗，并且在寻求和/或获得任何一线治疗许可证之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

任何涉及FACT平台或APXiMAB平台的故障或挫折，包括不良事件，都可能对我们的研究管道和未来的成功产生不利影响。

任何涉及FACT平台或APXiMAB平台的故障或挫折，包括不良事件，都可能对我们的研究管道和未来的成功产生不利影响。例如，我们可能会发现与FACT平台或APXiMAB平台相关的先前未知风险，或其他可能比我们目前认为的问题更大的问题，这可能会延长获得监管批准所需的观察期，需要额外的临床试验或导致未能获得监管许可。如果FACT平台或APXiMAB平台或其任何用于我们候选产品的组件不安全，我们将被要求放弃或重新设计我们通过FACT平台或APXiMAB平台开发的其他候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。

我们可能无法成功地使用和扩展FACT平台或APXiMAB平台，以继续建立候选产品管道并开发适销对路的产品。

我们的业务不仅取决于我们成功开发候选产品、获得监管许可证和商业化候选产品的能力，还取决于我们通过我们的FACT平台和APXiMAB平台继续生成新候选产品的能力。即使我们成功地继续构建我们的产品线并进一步推进我们当前候选产品的开发，任何额外的候选产品可能不适合临床开发，包括由于有害的副作用、生产问题、效力有限或其他特性表明它们不太可能成为临床开发成功的产品，获得上市许可证或获得市场认可。倘我们未能透过成功将候选产品商业化来验证我们的技术平台，我们可能无法在未来期间获得产品、授权或合作收益，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成不利影响。

我们是第三方的当事方，并可能在未来与第三方签订其他协议，根据这些协议，这些当事方已经或将被授予开发使用我们的APXiMAB平台发现的候选产品的许可证。如果任何此类计划不成功，或发生与此类计划有关的争议，我们可能无法从此类计划中获得全部商业利益。

我们的APXI MAB平台已经发现了几个在多个治疗领域具有潜在实用价值的候选产品，并产生了五个已授权给第三方的项目，其中包括较大的全球生物制药公司和中型地区性或中国重点关注的公司。我们未来许可和协作安排的可能对手方包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。此类安排通常允许许可方控制他们专门用于根据我们许可给他们的技术开发任何候选产品或可能将其商业化的资源的数量和时间，但受许可中任何地区或领域的使用限制。此外，Apexigen还与ESBATech AG合作，后者被Alcon收购，后来被诺华收购，提供兔单克隆抗体，以开发针对某些疾病的候选产品。

Apexigen通常从被许可人那里协商里程碑付款和特许权使用费，这将需要他们的产品候选开发计划取得不同程度的成功，才能让我们从他们那里获得收入。我们从这些许可安排中获得收入的能力将取决于我们的交易对手成功开发他们正在开发的候选产品并将其商业化的能力。我们无法预测我们进入的任何许可计划的成功与否，也无法预测此类计划是否会给我们带来任何有意义的里程碑或版税收入。

涉及从我们的许可技术派生的候选产品的第三方开发的许可计划给我们带来以下风险：

Beovu ®是诺华公司开发的一种药品，受ESBATEC协议保护。诺华获得Beovu用于新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性的批准，并作为糖尿病性黄斑水肿引起的视力障碍的治疗，诺华继续开发Beovu用于其他适应症。根据ESBATECH协议的条款，诺华有义务向我们支付非常低的个位数版税，以支付Beovu全球净销售额。然而，诺华对根据协议向我们支付特许权使用费的义务提出异议，并在抗议下继续支付该等特许权使用费。因此，我们已确定从诺华公司为Beovu收取的任何基于销售的特许权使用费目前完全受到限制，我们已将特许权使用费所得记录为合并资产负债表中的递延收入，截至2023年12月31日，金额总计为770万美元。如果与诺华有关其特许权使用费义务的争议未能通过协商得到有利解决，或者如果双方通过仲裁或诉讼将争议升级，则无法保证我们将部分或全部确认该等历史和未来特许权使用费收入，我们可能被要求退还迄今为止收到的现金，我们可能不会收到未来付款，我们可能会因该等争议而招致庞大的成本及分散管理层的注意力。在此争议继续的同时，Beovu的专利权将受到损害，这将限制我们行使该专利权流的所有权或将其货币化的能力，所有这些都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

本书中描述的与产品开发、知识产权、监管批准和商业化有关的许多风险，风险因素"第一条亦适用于我们的特许经营者的活动，对这些交易对手及其产品开发计划的任何负面影响都可能对我们造成不利影响。

我们可能会花费我们的资源来追求特定的候选产品，而未能利用可能更有利可图或更有可能成功的候选产品。

由于我们有限的财务和管理资源，我们必须就追求哪些目标和候选产品作出战略性决定，并可能放弃或推迟追求与其他目标或候选产品的机会，或其他后来证明具有更大商业潜力的迹象。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。未能适当评估潜在候选产品可能导致我们专注于市场潜力较低的候选产品，这将损害我们的业务、财务状况、经营业绩及前景。我们在当前和未来的研究、产品候选和特定目标或适应症发现项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们未能准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃该候选产品的宝贵权利，如果保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

如果我们的任何候选产品实现商业化，而我们开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们当前计划或未来产品候选的潜在可寻址患者群体可能是有限的，患有我们目标癌症的患者数量可能会低于预期。我们产品候选产品的潜在可寻址患者群体仅为估计数字。这些估计可能会被证明是不正确的，美国和其他地方潜在患者的估计数量可能会低于预期。也可能是这类患者可能无法接受我们的候选产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，其中任何一种情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们为我们的候选产品估计的潜在市场和市场机会基于各种输入，包括第三方发布的数据、我们自己的市场洞察和内部市场情报，以及内部生成的数据和假设。我们没有独立核实任何第三方信息，也不能保证其准确性或完整性。市场机会估计，无论是从第三方来源获得或派生的，还是从内部制定的，都受到重大不确定性的影响，并基于可能被证明不准确的假设和估计。尽管我们相信我们的市场机会估计是合理的，但这样的信息本质上是不准确的。此外，由于各种因素，我们对市场机会的假设和估计必然受到高度不确定性和风险的影响，这些因素包括但不限于本年度报告Form 10-K中描述的那些因素。如果这些第三方或内部生成的数据被证明是不准确的，或者如果我们在基于这些数据的假设中出错，我们的实际市场可能比我们估计的更有限。此外，这些不准确或错误可能会导致我们错误地配置资本和其他关键业务资源，这可能会损害我们的业务。

市场可能不会接受我们的一些或任何候选产品，因为它们基于我们的新型治疗方式，而且我们可能不会从候选产品的销售或许可中产生任何未来的收入。

即使获得了候选产品的监管许可，由于产品能否以具有竞争力的成本销售以及产品是否被市场接受等因素，我们也可能无法从产品的销售中产生或维持收入。我们正在开发的一些产品候选是基于FACT平台的，这是一种新的技术和治疗方法。我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。此外，像我们这样的新产品候选产品的监管许可过程可能比其他更知名或经过广泛研究的产品候选产品的成本更高，耗时更长。没有监管机构批准使用FACT平台进行任何治疗。由于这些因素，我们更难预测产品候选开发的时间和成本，我们也无法预测FACT平台是否会导致任何产品的开发和营销许可。我们在未来遇到的与我们的任何项目相关的任何开发问题都可能导致重大延迟或意外成本，或者可能阻碍商业上可行的产品的开发。推进我们的产品给我们带来了巨大的挑战，包括教育医务人员了解将我们的候选产品(如果获得批准)纳入治疗方案的潜在效力和安全益处以及挑战，以及建立销售和营销能力以获得市场认可(如果获得批准)。

这些因素中的任何一个都可能阻止我们将我们可能及时或有利可图地开发的任何候选产品商业化。

对新疗法的接受有重大影响的市场参与者，如医生和第三方付款人，可能不会采用基于平台和技术的产品或治疗，我们可能无法说服医学界和第三方付款人接受和使用我们或我们现有或未来的合作伙伴开发的任何候选产品，或为其提供优惠的报销。市场对我们的候选产品的接受程度将取决于其他因素：

如果我们商业化的任何候选产品未能获得市场接受，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的主要候选产品PYX-201、PYX-106和PYX-107处于临床开发的早期阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来研究或试验的结果。临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后或在后期临床试验中取得的结果。

临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，任何正在进行的早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验在后期临床试验中完成后所取得的结果。特别是，在我们计划的早期临床试验中，患者数量较少，可能会使这些试验的结果不太能预测后来的临床试验的结果。例如，即使成功，我们的候选产品PYX-201、PYX-106和PYX-107以及其他候选产品的临床试验结果可能无法预测这些候选产品或我们的任何其他候选产品的进一步临床试验结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销许可。我们的临床试验可能最终不会成功，也不会支持我们的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的候选产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的许多公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果。我们临床开发中的任何这样的挫折都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景造成实质性的损害。

此外，我们可能会不时公布临床试验的中期数据、主要数据或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或最重要的数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们先前宣布或公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期数据、营收数据和初步数据。初步、营收或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到延误或困难，我们提交申请和获得必要的营销授权(如果有的话)的时间可能会推迟或阻止。

如果我们不能按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法继续对我们的候选产品进行临床试验。虽然我们相信我们将能够招募足够数量的患者参加每一项临床试验，但我们不能肯定地预测在这些罕见的适应症中招募患者参加试验将会有多困难。我们识别和招募符合条件的患者参加临床试验的能力可能会被证明是有限的，或者我们招募这些试验的速度可能比我们预期的要慢。此外，我们的一些竞争对手正在对与我们的候选产品具有相同适应症的候选产品进行临床试验，因此，本来有资格参加我们临床试验的患者可能会选择参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。患者登记参加临床试验还受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者参加临床试验，或者我们无法及时这样做，将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，或具有其他影响安全性的特性，可能会阻止其临床开发、推迟或阻止其监管许可、限制其商业潜力或导致重大负面后果。

我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他监管机构的监管许可或批准。就像肿瘤药物的情况一样，使用它们可能会有副作用。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝对我们的候选产品进行任何或所有目标适应症的许可或批准。这种副作用还可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量和暴露时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只会在接触候选产品的患者数量显著增加时才会暴露出来。

如果我们的任何候选产品获得监管许可或批准，而我们或其他人发现我们的产品之一导致的不良副作用，可能会发生以下任何不良事件，这可能会导致我们的重大收入损失，并对我们的运营和业务结果产生实质性和不利影响：

另见“PYX-201和PYX-106的临床前试验和PYX-107的早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，PYX-107的临床试验结果可能不满足FDA、EMA或类似的外国监管机构的要求。”

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们不时地估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标预期完成的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床前研究和临床试验，以及提交监管文件，并可能与合作者的付款相关。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，或者根本没有达到，我们的收入可能会低于预期，我们产品的商业化可能会推迟或永远不会实现，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们面临着来自已经开发或可能开发癌症候选产品的实体的竞争，包括开发新疗法和技术平台的公司。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术更有效，我们开发和成功商业化候选产品的能力可能会受到不利影响。

治疗性生物制品的开发和商业化竞争激烈。我们与各种跨国生物制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准或许可并被接受的治疗方法，以及任何进入市场的新治疗方法。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发产品候选的条件。生物技术和制药行业，包括肿瘤学部门，以快速发展的技术、激烈的竞争以及对知识产权和专有技术的有力保护为特征。我们成功商业化的任何候选产品都可能无法与目前市场上销售的疗法和未来商业化的任何新疗法相竞争。

我们知道有几家公司正在开发癌症免疫疗法和ADC。与我们不同的是，这些公司中的许多公司资本充足，拥有丰富的临床经验，可能包括我们现有或未来的合作者。此外，这些公司在招聘科学和管理人才以及可用于参与临床试验的患者方面与我们竞争。

如果比我们开发的治疗药物更安全、更有效或更便宜的竞争产品商业化，我们的商业机会和成功将减少或消除。

如果我们的候选产品获得许可，他们将与一系列正在开发或目前上市的治疗方法竞争。许多公司在肿瘤学部门的不同发展阶段都很活跃，并正在营销和开发采用类似ADC和免疫疗法方法的产品。截至2023年10月，全球约有304个ADC处于临床或临床前开发中，其中绝大多数正在开发用于各种癌症适应症的治疗。此外，还有几家大大小小的公司在研究各种治疗癌症的免疫疗法。多家公司也参与了ADC疗法和免疫疗法的开发，其中包括但不限于艾伯维公司公司、ABCURE公司、ADC治疗公司、鳄鱼生物科学公司、Astellas制药公司、阿斯利康、Celldex治疗公司、第一三共株式会社、生物细胞基因公司的子公司Eucure Biophma、霍夫曼-拉罗氏公司、基因技术公司、Gilead Sciences公司、葛兰素史克公司、Lyvgen Biophma公司、NextCURE公司、辉瑞公司、Philogen S.A.和乐天医疗公司。

我们的临床前ADC和免疫治疗候选物可能面临来自替代治疗方式的巨大竞争，例如CAR—T疗法，双特异性抗体和正在开发的小分子，我们正在与我们的管道候选物靶向相同的癌症类型。这些方法可以证明比我们的技术产生的任何产品更有效、更安全或传递其他优势。此外，我们还面临着特定目标的竞争，包括我们的PYX—201候选人EDB的目标，来自Philogen S.p.A.，以及Nextcure公司的PYX—106候选产品BSI—060T。此外，Alligator Bioscience AB，Celldex Therapeutics，Inc.，Lyvgen Biocytogen、Eucure Biocytogen的子公司、Hoffmann—La Roche AG和AbbVie Inc.正在开发用于实体瘤肿瘤适应症的基于CD40的抗体产品候选物，这些产品正在临床试验中，通常是联合治疗。其他公司和机构也在开发基于CD40的候选产品。此外，在肿瘤免疫疗法的开发中存在着广泛的活动，这可能与我们的临床前发现项目竞争。此外，如果我们的任何候选产品获批用于肿瘤适应症，如肺癌、血液学和其他癌症，它们可能会与现有的癌症治疗方法竞争，包括手术、放疗和药物治疗，包括常规化疗、生物制品和靶向药物小分子疗法。

我们的许多竞争对手拥有比我们更强的科学、研究和开发能力，以及更丰富的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功获得任何候选产品的许可证，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性、纯度和效力，我们产品的易于给药以及患者接受相对较新给药途径的程度，这些产品的监管许可的时间和范围，制造、营销和销售能力的可用性和成本，价格、报销范围和专利地位。竞争产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，竞争产品可能会使我们开发的任何产品过时或失去竞争力。这些竞争对手也可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

我们打算申请许可证的生物产品候选产品可能会比预期更快地面临竞争。

《平价医疗法案》（ACA）包括一个名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA）的副标题，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简化的许可途径。根据BPCIA，生物仿制药产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA可能在参比产品首次获得许可之日起12年后方可使生物仿制药产品的许可生效。在这12年的排他性期内，如果FDA批准了竞争产品的完整BLA，其中包含申办者自己的临床前数据和充分和良好控制的临床试验数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可以销售竞争版本的参比产品。该法律很复杂，FDA仍在解释和执行。因此，它的最终影响、实施和意义是不确定的。虽然目前尚不确定FDA何时完全采用旨在实施BPCIA的此类工艺，但任何此类工艺都可能对我们候选产品的未来商业前景产生不利影响。

存在以下风险：我们可能开发的任何候选产品，如果根据BLA作为生物产品获得许可，将不符合12年的排他性期限，或者由于国会的行动或其他原因，该排他性可能会缩短，或者FDA不会考虑我们可能开发的任何候选产品作为竞争产品的参考产品，可能比预期更快地创造竞争机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题，包括质疑ACA合宪性的诉讼。

例如，2018年12月，一家联邦地区法院裁定，ACA没有“个人强制”处罚(作为减税和就业法案的一部分，美国国会已将其废除)，其整体违宪。2019年12月，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人授权条款违宪，并将案件发回地区法院，以进一步分析这些条款是否可以从ACA的其余部分中分离出来。2021年6月17日，美国最高法院驳回了该案，但没有具体裁决ACA的合宪性。然而，未来可能会有其他努力来挑战、废除或取代ACA。我们继续评估ACA及其可能的废除和取代对我们的业务和BPCIA下的独家经营权产生(或可能产生)的影响。目前还不确定任何此类变化可能会对我们的业务或财务状况产生多大影响。

如果我们的候选产品和产品获得批准，我们预计将面临在开发、测试和制造过程中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止候选产品开发计划的完成。如果我们在营销产品方面取得成功，此类索赔可能会导致FDA对我们的产品、第三方制造商的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查，并可能召回我们的产品或采取更严重的执法行动，包括对我们的产品候选产品可能用于的批准适应症进行限制，或暂停或吊销许可证。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、我们的声誉受到损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和我们的资源被转移、对试验参与者或患者的巨额金钱奖励以及我们的股票价格下跌。此外，我们可能会因现有或未来的合作者在使用FACT平台或APxiMAB平台开发产品时的行为而承担责任。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本维持足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与监管许可或批准及其他法律合规事项有关的风险

FDA和其他类似监管机构的监管许可和批准过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法为我们的候选产品获得营销许可或批准，我们的业务将受到严重损害。

FDA和其他类似监管机构获得批准或许可所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外，审批和许可政策、法规或获得批准或许可所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们没有获得任何候选产品的营销批准或许可，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品都可能永远不会获得营销批准或许可。

我们的候选产品可能无法在美国获得营销许可，原因有很多，包括：

这一漫长的许可过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得任何候选产品的市场监管许可，这将严重损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。FDA在许可过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否为我们的任何候选产品获得监管许可。即使我们相信从我们的候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA的许可。

此外，即使我们获得许可，监管机构也可能会批准我们的任何候选产品的适应症少于或超过我们要求的范围，可能不会批准我们打算对产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现授予许可，或者可能批准或许可候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

即使我们在美国为我们的任何候选产品获得FDA许可，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或许可或将其商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性、纯度、效力和功效的众多和不同的监管要求。

美国FDA的许可并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准或许可。然而，在一个司法管辖区未能获得批准或执照可能会对我们在其他地方获得批准或执照的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准或许可并不保证在任何其他国家的监管批准或许可。

审批或许可流程因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准或许可可能会给我们带来困难和增加成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准或许可销售，包括在国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准或许可的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准或许可，或者如果国际市场的监管批准或许可被推迟，我们的目标市场将会减少，我们开发的任何产品充分发挥市场潜力的能力将无法实现。

即使我们获得了任何候选产品的监管许可，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到意外的产品候选问题，我们可能会受到处罚。

如果我们的任何候选产品获得监管机构的许可或批准，则它们将遵守生产、标签、包装、储存、广告、促销、取样、记录保存、上市后研究的开展、跟踪和追溯、序列化、上市后不良事件报告以及提交安全性、纯度、效价、疗效和其他上市后信息的持续监管要求，包括美国联邦和州的要求以及类似的外国监管机构的要求。此外，我们将继续遵守现行药品生产质量管理规范（cGMP）和我们在获得许可后进行的任何临床试验的GCP要求。

制造商和制造商的设施必须遵守FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和生产程序符合cGMP法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估是否符合cGMP，是否遵守任何BLA或其他上市申请中所作的承诺，以及先前对检查结果的回复。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在所有监管合规领域（包括制造、生产和质量控制）投入时间、金钱和精力。

我们为候选产品获得的任何监管许可可能受到产品上市的批准适应症或许可条件的限制，或包含可能昂贵的上市后检测的要求，包括用于监测候选产品的安全性、纯度和效力的第四期临床试验和监督。FDA还可能要求REMS计划作为我们候选产品获得许可的条件，这可能需要长期患者随访、用药指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的元素，例如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。类似的外国监管机构也可能有类似REMS的计划。此外，如果FDA或类似的外国监管机构许可或批准我们的候选产品，我们将必须遵守要求，包括提交安全性和其他上市后信息和报告以及注册。

我们候选产品的临床试验必须在仔细定义的同意参加临床试验的患者子集中进行。因此，我们的临床试验或任何未来合作者的临床试验可能表明候选产品的明显积极作用大于实际积极作用（如果有的话），或者无法识别不良副作用。如果我们的一个或多个候选产品获得上市许可证，并且我们或其他人发现生物制品的有效性低于之前认为的效果或导致之前未发现的不良副作用，则可能导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能对我们的运营和业务产生实质性的不利影响，并可能对我们的股票价格产生不利影响。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性、纯度或效力，包括REMS的采用和实施。FDA和其他机构，包括美国司法部，或DOJ，密切监管和监测生物制品的许可后营销和推广，以确保其仅在批准的适应症和符合批准的标签规定的情况下销售和分销。FDA和美国司法部对制造商关于标签外使用的通信施加了严格的限制，如果我们不仅针对批准的适应症销售我们的产品，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反《联邦食品、药品和化妆品法》（FDCA）和其他法规，包括《虚假索赔法》（虚假索赔法），与处方药的推广和广告有关，可能导致调查和执法行动，指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用法，以及州消费者保护法。

我们和任何合作者必须遵守有关我们或他们获得营销许可证的任何候选产品的广告和促销要求。关于处方生物制品的宣传通信受各种法律和法规限制，并且必须与产品批准标签中的信息一致。因此，我们和任何合作者将无法推广我们为生物制品未获得许可的适应症或用途开发的任何产品。FDA严格规范市场上产品的营销、标签、广告和促销。产品仅可根据批准的适应症和批准的标签规定进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，如果发现不当推广标签外使用，可能会承担重大责任。然而，医生可以根据其独立的医学判断，处方合法可用的产品用于标签外使用。FDA不规范医生在治疗选择方面的行为，但FDA确实限制制造商就产品标签外使用的主题进行沟通。FDA和类似的外国监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们候选产品的监管许可。我们无法预测未来的立法或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。如果我们行动缓慢或无法适应现有要求的变化或采纳新要求或政策，或未能维持监管合规，我们可能会失去我们可能已获得的任何营销许可证，我们可能无法实现或维持盈利能力。

此外，以后发现我们的产品或其制造商或生产工艺之前未知的副作用或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种后果，包括：

FDA和类似的外国当局可以实施同意令或撤销许可，如果没有遵守监管要求和标准，或如果产品上市后出现问题。稍后发现我们候选产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以增加新的安全性信息；强制进行上市后研究或临床试验以评估新的安全性风险；或在REMS计划下施加分配限制或其他限制。其他潜在后果包括：

不遵守欧盟或EU关于安全性监测或药物警戒的要求，以及与儿科人群产品开发相关的要求（如下文进一步解释），也可能导致重大的经济处罚，不遵守儿科要求可能会阻止获得监管批准。同样，不遵守欧盟和英国或英国有关个人信息保护的要求可能导致重大处罚和制裁。

FDA的突破性治疗指定，即使我们的任何候选产品获得批准，也可能不会导致更快的开发或监管审查或许可程序，也不会增加我们的候选产品获得上市许可的可能性。

我们可能会为我们的候选产品和部分或所有未来候选产品寻求突破疗法的指定。突破性治疗定义为预期单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物，并且初步临床证据表明该药物或生物制品在一个或多个临床显著终点上可能显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床发展早期观察到的显著治疗效果。对于被指定为突破疗法的候选产品，FDA和试验申办方之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径，同时最大限度地减少无效对照方案的患者数量。FDA指定为突破疗法的药物也可能有资格获得其他加速批准项目，包括加速批准，如果它们符合其他项目的监管要求。

FDA有权决定是否将其指定为突破性治疗。因此，即使我们认为我们的候选产品符合突破性治疗的指定标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑获得许可的候选产品相比，候选产品获得突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或许可，并且不能确保最终获得FDA的许可。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破疗法的资格，FDA也可能在稍后决定该产品不再符合资格条件。例如，在2022年6月，FDA发布了一份指导文件草案，概述了FDA在取消不再符合该指定要求的产品突破疗法指定时的考虑因素。因此，即使我们打算为我们未来的部分或所有候选产品寻求突破疗法指定，用于治疗各种癌症，但我们不能保证我们将获得突破疗法指定。

FDA的快速通道指定，即使其他当前或未来的候选产品获得批准，也可能不会导致更快的开发或监管审查、许可程序，并且不会增加我们的候选产品获得上市许可的可能性。

我们可能会为一个或多个未来候选产品寻求快速通道指定。如果一种药物或生物制品预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且证明其有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求，则药物申办者可申请FDA快速通道指定特定适应症。我们可能会为我们的候选产品寻求快速通道认证，但无法保证FDA会授予我们的任何候选产品。根据FDA提供的政策和程序，申办者提交的上市申请可能有资格获得优先审查，但快速通道指定并不保证FDA获得任何此类资格或最终上市许可。FDA有广泛的自由裁量权是否授予快速通道认证，因此即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该认证，也不能保证FDA会决定授予该认证。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能不会经历更快的开发过程，与传统FDA程序或途径相比，获得快速通道认证并不能保证最终获得FDA许可。此外，如果FDA认为快速通道认证不再得到临床开发项目数据的支持，FDA可能会撤销该认证。FDA可随时撤销任何快速通道指定。

如果我们决定为我们当前或未来的任何候选产品寻求孤儿药认定，我们可能会失败或无法维持孤儿药认定相关的利益，包括补充市场独占权的潜力。

我们可能会为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻求孤儿药认定。例如，2023年5月，FDA授予了PYX—201治疗胰腺癌的孤儿药名称（ODD）。此外，FDA批准PYX—107治疗软组织癌、食管癌和GEJ癌的ODD。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将用于相对较少患者人群的药物或生物制品指定为孤儿药。根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿称号，该罕见疾病或病症定义为美国患者人数少于20万的疾病或病症，或患者人数超过200人。如果没有合理预期在美国开发和提供该药物的成本将从该药物在美国的销售中收回，或生物制品。在美国，孤儿药认定使一方获得财政奖励，如临床试验费用、税收优惠和用户费用豁免等机会。在FDA授予孤儿药名称后，FDA公开披露药物或生物制品的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药指定不会在监管审查和许可证过程中带来任何好处或缩短其持续时间。

如果具有孤儿药指定的产品随后获得FDA对特定活性成分的首次批准或许可，则该产品有权获得孤儿药专用权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括NDA或BLA，以销售相同适应症的相同药物或生物制品，为期七年。除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药独家性的产品的临床优效性，或者FDA发现孤儿药独家性的持有者未证明其能够确保获得足够数量的孤儿药以满足生物制品指定的疾病或病症患者的需求。因此，即使我们的一个候选产品获得了孤儿独家授权，FDA仍然可以批准或许可用于治疗相同适应症或疾病的其他药物或生物制品。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿独家经营权。

我们可能会在其他孤儿适应症中为我们的候选产品寻求孤儿药指定，其中有使用这些候选产品的医学合理依据。即使我们获得了孤儿药指定，如果我们寻求的适应症比孤儿指定适应症更广泛的许可证，在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定申请存在重大缺陷，或者如果我们通过我们的制造商，无法保证足够数量的产品以满足罕见疾病或病症患者的需要。此外，虽然我们打算为其他候选产品寻求孤儿药指定，但我们可能永远不会收到这些指定。

美国国会也在考虑更新FDCA的孤儿药条款，以回应最近第11巡回法院的决定。孤儿药条文的任何变动可能会改变我们取得孤儿药独家经营权的机会或可能性，并会对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流及前景造成重大不利影响。

FDA的加速批准，即使获得批准，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市许可的可能性。如果我们无法通过美国的加速批准计划获得产品的许可证，我们可能需要进行超出我们目前预期的其他非临床和临床研究和试验，这可能会增加获得必要的上市许可证的费用，降低获得的可能性和/或延迟获得必要的上市许可证的时间。即使我们通过加速批准计划获得FDA的加速批准，如果我们的确认性上市后试验没有验证临床获益，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA也可能寻求撤销加速批准。

我们计划寻求PYX—201和PYX—106的加速批准，并可能使用FDA的加速批准途径寻求未来候选产品的批准。对于任何生物制品的上市许可证，我们必须向FDA和外国监管机构提供临床数据，充分证明产品在NDA或BLA或其他相应监管文件中申请的适应症中的安全性、纯度和效力。加速批准计划是FDA用于使处方药或生物制品更快地用于治疗严重或危及生命的疾病的几种方法之一。FDCA第506（c）节规定，FDA可以加速批准"严重或危及生命的疾病的产品，如果确定该产品对合理可能预测临床获益的替代终点或对可以在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点有影响，考虑到病情的严重性、罕见性或流行性以及替代治疗的可用性或缺乏，合理可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。然而，如果替代终点与临床获益或观察到的临床终点与最终结局之间的关系不确定，则通过加速批准计划获得许可须满足申办者进行充分且控制良好的上市后临床试验以验证和描述药物的临床获益的要求。通常，当上市后临床试验表明生物制品提供了临床上有意义的积极治疗效果，即对患者感觉、功能或生存的影响时，临床获益得到证实。如果需要，这些确证性试验必须尽职调查完成，并且根据2022年颁布的《食品和药物综合改革法案》或2022年颁布的FDORA，可能要求这些研究在批准前进行。如果此类确证性上市后试验未能证实产品的临床特征或风险和益处，FDA可能会撤销对产品的加速批准。

FDA在通过加速批准计划获得许可方面拥有广泛的自由裁量权，即使我们认为加速批准计划适用于我们的产品之一，我们也不能向您保证FDA最终会同意。FDA也可能会随着时间的推移而改变其关于加速批准的政策。例如，在2023年3月，FDA宣布了关于“支持肿瘤治疗药物加速批准的临床试验考虑因素”的指南草案，其中FDA概述并邀请公众评论其随机对照试验的“首选方法”，包括那些提供长期随访以满足上市后要求以验证临床获益的方法。在该指南草案中，FDA承认，在历史上，单组试验设计和缓解终点最常用于肿瘤学，但指出此类试验有局限性。此外，即使我们确实通过加速批准计划获得许可，我们可能不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或许可。

即使FDA审查BLA寻求加速批准，也不能保证许可证将及时获得，或根本无法保证。FDA可能不同意我们研究的设计或结果支持加速批准。此外，FDA可能要求我们在授予任何类型的许可之前进行进一步的研究或试验，包括确定通过加速批准计划获得许可是不适当的，以及我们的临床试验可能不用于支持通过常规途径获得许可。我们可能无法及时满足FDA的要求，这将导致延误，或者可能因FDA认为我们的提交不完整而无法获得许可证。也不能保证在FDA随后的反馈之后，我们将继续通过加速批准计划寻求许可证。未能通过加速审批计划获得许可证可能导致我们的产品获得许可证的时间更长，可能增加我们的产品开发成本，可能延迟我们的产品商业化能力，并可能严重损害我们的财务状况和市场竞争地位。

即使我们通过加速批准计划获得产品的许可证，我们仍将遵守严格的上市后要求，包括根据FDA的要求完成一项或多项确认性上市后试验，以验证产品的临床益处，并在传播前向FDA提交所有宣传材料。这些要求可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。即使我们确实获得了加速批准，我们也可能不会经历更快的开发或监管审查或许可证流程。此外，获得加速批准并不能保证最终获得FDA完全许可。

FDA可能会出于多种原因寻求撤销加速批准，包括如果我们未能尽职调查进行任何所需的确证性上市后试验，我们的确证性上市后试验未证实预期的临床获益，其他证据表明产品在使用条件下不安全、不纯或不有效，或者我们传播被FDA认定为虚假和误导的宣传材料。

任何延迟或无法通过加速审批计划获得许可证，或在维持加速审批计划下授予的批准方面出现任何问题，将延迟或阻止我们产品的商业化，并将对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和前景造成重大不利影响。

如果外国监管机构批准获得上市批准的任何候选产品的生物仿制药版本，或该等机构在批准候选产品的仿制药版本之前没有授予候选产品适当的数据期或市场独占权，则候选产品的销售可能受到不利影响。

在欧盟和英国，创新药品的授权基于完整的上市许可申请和有条件的授权（而不是依赖于另一种先前获批药品的上市许可申报资料中的数据的上市许可申请）。创新药品的上市许可申请必须包含， 除其他外对寻求上市许可的药品进行的药物试验、临床前试验和临床试验的结果（以及如适用，儿科研究的结果，除非已获得豁免或延期—如下所述）。

上市许可可以通过集中程序或国家程序获得。该集中程序产生了由欧盟委员会（基于EMA的意见）颁发的单一上市许可，该许可在整个欧洲经济区（EEA）有效，该区域包括欧盟、冰岛、列支敦士登和挪威。集中程序对于下列人用药物是强制性的：（一）源自生物技术过程，如基因工程；（二）含有用于治疗某些疾病的新活性物质，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病；（三）指定的孤儿药；及（iv）先进治疗药物，例如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。在某些其他情况下，也可应申请人的请求使用集中程序。对于我们正在开发的候选产品，集中程序将是强制性的。

如果上市许可申请人提交了包含其自身药物、临床前试验和临床试验数据的完整档案，并且申请不属于现有药品的“全球上市许可”范围，则在获得上市许可后，参比药品候选人可以获得8年的数据独占权和2年的市场独占权。如果获得批准，在数据独占期内，生物仿制药批准申请人不能依赖已获授权或参比候选产品提交的上市许可申报资料中包含的数据来支持其申请。市场独占期阻止成功的生物仿制药申请人在欧盟上市，直到参考产品在欧盟首次上市许可10年后，才能在欧盟上市，但在此期间可以提交生物仿制药上市许可申请。如果在这10年的前8年内，上市许可持有人获得了一种或多种新治疗适应症的许可，则总体10年市场独占期可以再延长一年，在批准前的科学评估中，这些适应症被认为与现有治疗相比具有显著的临床获益。然而，即使一种化合物被认为是一种新的活性物质，并且创新者能够获得数据期和市场独占权，前提是不适用其他知识产权或监管独占权，另一家不相关的公司也可以申请上市许可，并销售另一种竞争药品用于相同的治疗适应症，如果该公司获得了自己的上市许可，基于支持该应用的完整独立科学数据包的营销授权申请。

在欧盟，有一个特殊的制度，用于生物仿制药，或生物医药产品类似于参比药品，但不符合仿制药定义，例如，由于原材料或生产工艺的差异。对于此类产品，必须提供适当的临床前试验或临床试验的结果，并且EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的数量类型。目前还没有针对基因或细胞治疗药物等复杂生物制品的此类指导方针，因此在短期内，这些产品的生物仿制药不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指南指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验加以考虑。

在欧盟，新药品的标识授权申请必须包括在儿科人群中进行的临床试验的结果，符合与EMA儿科委员会（PDCO）商定的儿科研究计划（PIP）。在某些情况下，PDCO可以豁免或推迟这些要求（例如，如果条件只发生在成年人人群中，则可以获得豁免）。如有需要，儿科研究必须涵盖儿科人群的所有亚组，包括现有和新适应症、药理学形式和给药途径。有限的进一步排除适用，包括与生物仿制药应用有关的情况。完成儿科研究可能有某些奖励措施。例如，一旦在欧盟所有国家或欧盟成员国获得上市许可，并且研究结果包含在产品信息中，即使阴性，产品也有资格获得6个月的补充保护证书延期。（如在批准时有有效的），或如属孤儿药剂制品，批准将孤儿市场独家经营权延长两年。

在欧盟，指定“孤儿药品”的标准原则上与美国相似。在下列情况下，医药产品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟的影响不超过10,000人中的5人；或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报以证明投资是合理的；(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟上市，或者如果存在这种方法，该产品将对受该疾病影响的人产生重大好处。孤儿药物指定申请必须在上市许可申请之前提交。孤儿药物指定使一方有权获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得10年的市场排他性。在10年的市场专营期内，环保署不能就类似的医药产品接受另一项营销授权申请，或就相同的治疗适应症批准另一项营销授权或接受延长现有营销授权的申请。孤儿药品还可以在欧盟的儿科研究中获得额外两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿药物指定的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场独家经营是合理的，则十年市场独家经营权可以减少到六年。在下列情况下，可随时针对相同的适应症向类似产品授予营销授权：

尽管英国已脱离欧盟，但其监管法律框架规定了类似的保护期(即监管数据排他性、营销保护和市场排他性)。

我们的候选产品可能面临来自候选产品的生物相似版本的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生实质性的不利影响，并极大地限制我们从这些候选产品中获得投资回报的能力。我们未来的收入、盈利能力和现金流也可能受到实质性和不利的影响，如果我们的候选产品在获得批准后没有获得适当的非专利专有期，我们从这些候选产品中获得投资回报的能力可能会受到很大限制。

对于我们可能进行的任何配套诊断测试，如果未能获得所需的监管许可或批准，可能会阻止或推迟我们任何候选产品的批准。此外，我们任何需要配套诊断的候选产品的商业成功将取决于是否获得任何必要的监管许可或批准，以及此类测试的持续可获得性。

对于我们的某些适应症候选产品的临床开发，我们可能会与合作伙伴合作开发或获得配套诊断测试，以确定适合我们产品候选的患者。我们可能依赖第三方来开发、测试和制造这些配套诊断，申请和接收任何所需的监管许可或批准，以及这些配套诊断的商业供应。FDA和外国监管机构将伴随诊断作为医疗设备进行监管，这些设备可能会与候选产品的临床试验一起进行临床试验，并且在商业化之前需要单独的监管批准或批准。这一过程可能包括与卫生当局的额外会议，例如提交前会议和提交研究设备豁免或IDE的要求。对于被指定为“重大风险设备”的伴随诊断，在将该诊断与相应候选产品的临床试验结合使用之前，需要获得FDA和机构审查委员会(IRB)对IDE的批准。我们或我们的第三方合作伙伴可能无法获得所需的监管许可或批准，这可能会阻止或推迟我们的候选产品的批准。此外，我们任何需要配套诊断的候选产品的商业成功将取决于是否获得所需的监管许可或批准，以及此类第三方在相关地区以合理条款向我们提供配套诊断的持续能力。

如果我们在未来被要求这样做，并且如果我们不能成功地为我们的候选产品开发需要这样的测试的配套诊断测试，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现这些候选产品的全部商业潜力。

FDA可能会要求我们自己或与合作者一起开发针对某些适应症的候选产品的伴随诊断测试。为了取得成功，我们或我们的合作者将需要解决一系列科学、技术、监管和后勤方面的挑战。我们以前没有医疗器械或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发并寻求FDA批准或批准伴随诊断测试，我们将需要更多具有医疗器械知识和专业知识的人员。我们可能会依赖第三方为我们的治疗产品候选产品设计、开发和生产伴随诊断检测，这些检测需要此类检测。这些第三方可能是开发伴随诊断测试的实验室。最近，FDA发布了一项拟议规则，宣布打算将实验室开发的测试（LDT）作为受现有器械监管要求的医疗器械进行监管。如果这些方无法成功开发这些候选治疗产品的伴随诊断，满足FDA监管要求，或遇到延迟，我们可能无法为我们当前和计划的临床试验招募足够的患者，这些候选治疗产品的开发可能受到不利影响，这些候选治疗产品可能无法获得上市批准，我们可能无法充分认识到这些获得上市许可的治疗药物的商业潜力。任何未能成功开发该伴随诊断产品可能导致或促成本试验的延迟入组，并可能阻止我们启动或完成进一步的临床试验，以支持我们候选产品的上市批准。因此，我们的业务、经营业绩及财务状况可能受到重大损害。

我们与客户、医生和第三方付款人的关系直接或间接地受联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能面临重大处罚。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方支付者将在我们获得上市许可证的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要研究者、顾问、客户、药品批发商/分销商、药房福利经理和第三方付款人的安排使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗保健法律的约束，这些法律可能会限制我们研究、开发、销售、营销和分销候选产品的业务或财务安排和关系。如果我们获得销售执照的话。特别是，我们的候选产品的研究，以及医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些业务安排，均受旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户奖励计划和其他业务或财务安排。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规可能会付出高昂的代价。不断变化的合规环境以及建立和维护强大和可扩展的系统以符合具有不同合规或报告要求的多个司法管辖区的需求增加了医疗保健公司违反一个或多个要求的可能性。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践可能不符合当前或未来的法规、法规或涉及适用欺诈和滥用的案例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺财产、监禁或被禁止参与政府资助的医疗保健计划，如Medicare和Medicaid。如果我们受到企业诚信协议或类似协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控；合同损害；声誉损害；及/或削减或重组我们的业务。

如果我们希望与之开展业务的医生或其他供应商或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。即使解决对我们有利，与医疗保健法律和法规相关的诉讼或其他法律诉讼也可能导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，还可以公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的普通股的价格产生重大的不利影响。该等诉讼或程序可能大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发、制造、销售、营销或分销活动的资源。因提起及继续提起诉讼或与适用医疗保健法律及法规有关的其他诉讼而导致的不稳定可能对我们在市场上的竞争能力造成不利影响。

我们候选产品在美国和其他地方的成功商业化将在一定程度上取决于第三方付款人，包括政府当局和私人健康保险公司，在多大程度上提供保险和足够的补偿水平，以及实施有利于我们候选产品的定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

对于我们可能获得监管许可的任何产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家，接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。第三方付款人(包括政府医疗保健计划(例如，Medicare、Medicaid或TRICARE)、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织)对我们的产品的承保范围和报销的充分性，对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品(如我们的候选产品)至关重要。第三方付款人决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。

我们能否成功地将我们的候选产品商业化，部分取决于我们获得营销授权的任何产品的承保范围和足够的报销范围将在多大程度上从第三方付款人那里获得。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。第三方支付者在设置报销策略时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和报销确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。因此，我们可能获得营销授权的产品的承保范围和报销范围可能因付款人而异。一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和补偿。付款人在决定是否承保一项新产品时会考虑一系列因素，例如，该产品是否属于其健康计划下的承保福利；安全、有效且在医学上是必要的；适合特定患者；成本效益；以及既不是试验性的也不是研究性的。第三方付款人也可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。

此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。如果第三方付款人决定不承保或不单独报销我们可能获得营销授权的任何产品，可能会减少医生对此类产品的使用。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。我们不能确保我们当前或未来的候选产品或使用我们当前或未来候选产品的任何程序都可以在美国获得保险和报销，而且可能获得的任何报销可能不够充分，或者未来可能会减少或取消。此外，对于在医生监督下管理的产品，由于此类药物往往价格较高，获得保险和适当的补偿可能特别困难。此外，产品本身可能会单独报销，也可能不会。相反，医院或主管医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。

此外，美国和海外的第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致付款人组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或类似的营销授权或批准所需的成本。此外，我们可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供允许的折扣。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在营销授权或批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司以盈利的方式销售其产品。我们预计，在潜在销售我们的任何候选产品时，都会遇到来自第三方付款人的定价压力。

最后，在一些外国国家，药物的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟成员国可以限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并可以控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准，其中一些成员国可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。欧盟成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。欧盟成员国之间的做法正出现分歧。例如，在法国，有效的市场准入将由与医院达成的协议支持，产品可能由社会保障基金报销。药品价格是与保健品经济委员会协商的。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常欧盟的价格往往明显低于美国的价格。

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们推进临床计划以及获得营销许可或批准我们的候选产品并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和其他司法管辖区，我们预计将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管方面的改革和拟议中的改革，这可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。例如，2022年8月16日签署成为法律的《通货膨胀率降低法案》(IRA)允许联邦医疗保险：从2026年开始，在与联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)进行价格谈判后，为联邦医疗保险B和D部分涵盖的固定数量的药品和生物制品建立“最高公平价格”；从2023年开始，惩罚那些提高联邦医疗保险B和D部分覆盖产品的价格快于通胀的制药公司，以及其他改革措施。CMS最近采取了实施爱尔兰共和军的步骤，包括：

目前尚不清楚未来实施爱尔兰共和军的监管行动以及针对爱尔兰共和军的未决诉讼结果可能如何影响我们的产品和未来的盈利能力。有关最近可能影响我们运营的医疗改革努力的更多详细信息，请参阅本年度报告的表格10-K的第一部分，第一部分，政府法规-其他医疗法律-医疗改革。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制州和联邦政府覆盖特定医疗产品和服务的程度，并可能限制联邦和州政府为医疗项目和服务支付的金额。这可能会导致对我们开发的任何候选产品的需求减少，或者可能导致额外的定价压力。

在美国以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。美国以外的价格管制法规可能会对特定市场的盈利能力产生重大影响，如果这些法律发生变化，还会带来进一步的不确定性。例如，在加拿大，专利药品的价格管制立法目前正在经历重大变化，这可能会对在加拿大销售产品的公司的盈利能力产生重大影响。

我们无法预测美国或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们或这些第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管许可或批准，我们可能无法实现或保持盈利。

实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响。

全球数据保护环境正在迅速发展，我们可能受到或将受到许多联邦、州和外国法律法规以及监管指南的约束或影响，这些法律法规管理个人信息的收集、使用、披露、转移、安全和处理，例如我们收集的与临床试验有关的参与者和医疗保健提供者的信息。实施标准及执法常规在可见将来可能仍不明朗，这可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们或我们的服务供应商在某些司法管辖区的经营能力，或影响我们收集、储存、转移使用及共享个人资料的能力，导致我们承担责任或增加额外的合规成本或其他成本。我们未能遵守联邦、州或外国法律或自律标准的任何缺陷都可能导致负面宣传、转移管理时间和精力以及政府实体或其他人对我们提起诉讼。

随着我们的运营和业务的增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律法规的约束或影响，并面临监管机构的更多审查或关注。在美国，大多数医疗保健提供者，包括我们可能从其获取患者健康信息的某些研究机构，均须遵守1996年《健康保险携带和责任法案》颁布的隐私和安全法规，该法案经《健康信息技术经济和临床健康法案》修订，我们统称为HIPAA。我们目前并不作为HIPAA下的受保实体或业务伙伴，因此不受HIPAA的直接监管。然而，任何人都可以根据《残疾人保护法》的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们故意从一家受HIPAA保护的医疗保健提供者或研究机构接收个人可识别的健康信息，而该等医疗保健提供者或研究机构以未经HIPAA授权或允许的方式披露个人可识别的健康信息，我们可能面临重大刑事处罚。此外，在未来，我们可能会保留敏感的个人信息，包括我们在整个临床试验过程中，在我们的研究合作过程中和/或直接从可能参加患者援助计划的个人（或其医疗保健提供者）那里收到的健康相关信息。因此，我们可能会受到数据隐私和安全法的保护，包括州法律要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构，这是一个比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。

其他联邦和州法律制定了保护个人信息（包括健康信息）的隐私和安全的额外要求。此外，一些州还提出或颁布了立法。例如，华盛顿州最近通过了“我的健康我的数据”法案，该法案将监管“消费者健康数据”，定义为“与消费者相关或合理相关的个人信息，并识别消费者过去、现在或未来的身体或精神健康状况。“我的健康我的数据”法案为研究中使用或共享的个人数据提供了豁免，包括受45 C.F.R.约束的数据。第46、50和56部分。内华达州最近还颁布了一项消费者健康数据隐私法案，其他州可能会通过健康特定的隐私法，这可能会影响我们的业务活动，具体取决于如何解释。

联邦贸易委员会(Federal Trade Commission，简称FTC)和许多州总检察长正在解释现有的联邦和州消费者保护法，以实施不断变化的标准，以收集、使用、传播和安全与健康相关的信息和其他个人信息。隐私法要求我们发布声明，描述我们如何处理个人信息，以及个人可能对我们处理其个人信息的方式的选择。侵犯个人隐私权、发布有关安全做法的虚假或误导性信息，或未能采取适当步骤保护个人信息安全，可能构成违反联邦贸易委员会法第5条的不公平或欺骗性行为或做法。此外，联邦贸易委员会最近发布了一份关于“商业监视”和数据安全的拟议规则制定的预先通知，并正在就是否应该实施新的贸易监管规则或其他监管替代方案征求意见，这些规则涉及公司(2)收集、汇总、保护、使用、分析和保留消费者数据的方式，以及(2)以不公平或欺骗性的方式转移、分享、出售这些数据或以其他方式将这些数据货币化。联邦监管机构、州总检察长和原告律师一直并可能继续活跃在这一领域，如果我们不遵守与患者健康信息相关的现有或新的法律法规，我们可能会受到刑事或民事制裁。此外，2018年加州消费者隐私法案(CCPA)于2020年1月生效，该法案为消费者创造了个人数据隐私权，并为公司制定了运营要求，包括对处理消费者或家庭某些个人信息的实体施加更多隐私和安全义务。这些要求可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。虽然目前由商业伙伴或承保实体维护的受保护健康信息以及临床试验数据例外，但CCPA可能会影响我们的某些业务活动。此外，加州于2020年通过了《加州隐私权法案》(California Privacy Rights Act，简称CPRA)，并修改了CCPA。CCPA(经CPRA修订)对涵盖的业务施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还创建了一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分条款于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。其他州也通过了类似的法律，或在其他州和联邦一级提出了类似的法律，如果获得通过，这些法律可能会有潜在的冲突要求，这将使合规面临挑战。虽然这些新法律可能包括对与健康相关的数据(如临床试验数据)的豁免，但它们增加了美国市场合规的层层复杂性，并可能增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。如果我们受到HIPAA、CCPA(经CPRA修改)或其他隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。

此外，欧盟或欧盟一般数据保护条例或欧盟GDPR对个人数据(即识别个人身份的数据或可识别个人身份的数据)的处理提出了严格的要求。英国已根据2018年欧盟(退出)法案第3条(称为英国GDPR，并与欧盟GDPR一起，与2018年英国数据保护法一起)将欧盟GDPR实施为本国法律。

GDPR对管制员施加了一些合规义务，包括除其他外（i）问责和透明度要求，要求控制者证明并记录遵守GDPR，并向数据主体提供有关处理的更详细信息；（ii）合法处理个人数据的要求，包括在同意是处理合法依据的情况下获得有效同意的具体要求；（iii）在开发和设计任何新产品或服务时考虑数据保护的义务，包括限制处理的个人数据量；㈣有义务实施适当的技术和组织安全措施以保护个人数据，并向相关监管机构报告某些个人数据泄露情况，无故拖延（及在任何情况下，在可行的情况下，不迟于72小时）及受影响的个人资料泄露可能导致其权利和自由面临高风险的个人；（v）遵守资料当事人的资料保护权利的义务，包括查阅和更正个人资料的权利、获得限制处理或撤回对处理的同意的权利，或反对处理个人资料，以及有权要求以可用格式向第三者提供个人资料副本，以及有权在某些情况下删除个人资料；及（vi）就处理特殊类别的个人资料（包括健康资料及基因资料）而提出的额外要求。

此外，欧盟GDPR还禁止将受欧盟GDPR约束的个人数据传输到EEA以外的国家，除非此类传输是向欧盟委员会认为有充分数据隐私法的国家进行的，或已根据欧盟GDPR实施了特定的保障措施，或可以依赖欧盟GDPR下的减损。2020年欧盟—美国隐私盾框架作为数据传输机制失效（Schrems II）并对欧盟标准合同条款（EU SCC）的使用施加进一步限制，包括要求公司进行转让影响评估（TIA）。TIA评估了接收国管理个人数据访问的法律，并考虑是否需要实施补充措施，以提供欧盟SCC提供的隐私保护，以确保数据保护水平与欧盟提供的“基本等同”。英国GDPR对从英国向英国认为不充分的司法管辖区传输个人数据施加了类似的限制。这可能会影响我们的跨境数据流，并可能导致合规成本。

此外，2022年10月7日，美国总统发布了一项行政命令，以促进新的跨大西洋数据隐私框架（DPF），该框架将作为无效隐私盾的继承者。2023年7月10日，欧盟委员会通过了其最终实施决定，授予美国充分性决定，即欧盟—美国为DPF自我认证的实体传输个人数据。依赖欧盟SCC向美国转移的实体也能够依赖于资格决定中的分析，作为其TIA关于美国国家安全保障和补救措施的等同性的支持。

还应该指出的是，英国政府已经公布了自己的欧盟SCC形式，称为《国际数据传输协议》和《新欧盟SCC国际数据传输附录》。联合王国信息专员办公室也出版了自己版本的《信息技术管理》和修订的国际转让指南，尽管实体可以选择采用欧盟或英国风格的《信息技术管理》。此外，2023年9月21日，英国科学、创新和技术大臣建立了一个英美数据桥（即，这是一个相当于英国的“跨资格决定”的英国法规，并通过了英国法规，以实施英国—美国数据桥，或英国跨资格条例。个人数据现在可以在英国—美国数据桥下通过DPF的英国扩展从英国转移到根据DPF的英国扩展进行自我认证的组织。

受欧盟GDPR约束的公司可能会受到严格的数据保护要求的监管执行，并可能因不遵守规定而被处以高达2000万欧元（根据欧盟GDPR）或1750万英镑（根据英国GDPR）或不遵守规定的公司全球年营业额的4%（以较大者为准）的罚款。此外，欧盟GDPR赋予数据主体和消费者协会私人诉讼权，可以向监管机构提出投诉，寻求司法救济，并就违反欧盟GDPR造成的损害获得赔偿。

虽然我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在不断发展，可能会在不同司法管辖区以不一致的方式进行修改、解释和应用，并且可能与其他要求或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。我们或我们的员工、代表、承包商、顾问、合作者或其他第三方未能或被认为未能遵守此类要求或充分解决隐私和安全问题，即使没有根据，也可能导致我们承担额外的成本和责任，损害我们的声誉，并对我们的业务和运营结果产生不利影响。

如果我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能对我们的业务成功产生不利影响的成本。

我们遵守多项环境、健康及安全法律及规例，包括规管实验室程序及危险物料及废物的处理、使用、储存、处理及处置的法律及规例。我们的研发活动涉及使用生物和有害材料，并生产有害废物产品。我们一般与第三方订立合约，处理该等物料及废物。我们无法消除来自这些材料的污染或伤害风险，这可能导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，导致成本高昂的清理费用以及根据适用法律法规规定的责任，管理这些材料和特定废物的使用、储存、处理和处置。虽然我们认为，我们的第三方制造商用于处理和处置这些材料的安全程序通常符合这些法律和法规规定的标准，但我们不能保证确实如此或消除这些材料意外污染或伤害的风险。在发生此类性质的事件时，我们可能会对由此产生的任何损害负责，此类责任可能超出我们的资源范围，州或联邦或其他适用当局可能会限制我们使用某些材料和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律和条例很复杂，经常变化，而且往往变得更加严格。我们无法预测任何此类性质的变化的影响，也无法确定我们未来的合规性。此外，我们可能会为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生大量成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而导致员工受伤，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不承保特定的生物废物或危险废物保险、工人赔偿或财产和意外伤害及一般责任保险，包括因接触或污染生物废物或危险废物而产生的损害及罚款。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例、美国1977年反海外腐败法（经修订）或FCPA（美国反海外腐败法），载于18美国法典中的美国国内贿赂法规。§ 201、《美国旅行法》、2001年《美国爱国者法》以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释范围很广，禁止公司及其雇员、代理人、承包商和其他合作者直接或间接授权、许诺、提议或提供不正当付款或任何其他有价值的物品给公共或私营部门的收款人。我们可能会聘请第三方在美国境外进行临床试验，一旦我们进入商业化阶段，在海外销售我们的产品，和/或获得必要的许可证、专利注册和其他监管批准。我们还可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员进行直接或间接的互动。我们可能对我们的员工、代理商、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致巨额民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税务、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

如果我们不能吸引和留住合格的高级管理人员和关键科学人才，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

我们的成功部分取决于我们持续吸引、留住和激励高素质的管理人员、临床和科学人员的能力。我们高度依赖于我们的高级管理人员，包括Lara Sullivan，医学博士，我们的总裁兼首席执行官、首席财务官兼首席运营官Pamela Connaly以及我们的高级科学家和我们的高级管理团队的其他成员。这些个人的服务损失可能会延迟或阻止我们产品线的成功开发、临床试验的启动和完成或候选产品或任何未来候选产品的商业化。

制药、生物制药和生物技术领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。在我们扩大临床开发和启动商业活动时，我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优质人才，甚至根本无法吸引和留住人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不正当地索要，或他们泄露了专有或其他机密信息，或他们的前雇主拥有他们的研究成果。

随着我们的候选产品进入临床试验阶段，我们在管理我们的增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

截至2024年3月20日，我们有50名全职员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们作为一家上市公司继续运营，我们预计将扩大我们在管理、运营、财务和其他资源方面的员工基础。此外，我们在产品开发方面的经验有限。随着我们的候选产品进入临床前研究和临床试验并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。在未来，我们预计必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。我们管理业务和未来增长的能力将要求我们整合合并后的产品和技术，并继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。我们不能成功地管理我们的增长和扩大我们的业务，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们目前没有营销、销售或分销基础设施，我们打算建立销售和营销基础设施，或将这一职能外包给第三方。这两种商业化战略都给我们带来了巨大的风险。

我们目前没有营销、销售和分销能力，因为我们所有的候选产品仍处于临床前或临床开发阶段。如果我们的任何候选产品完成临床开发并获得批准，我们打算建立一个具有技术专长和支持分销能力的销售和营销组织，以合法合规的方式将我们的候选产品商业化，或者将这一职能外包给第三方。如果我们决定建立自己的销售和营销能力，或者与第三方达成安排来提供这些服务，就会涉及风险。就我们就营销、销售或分销达成的合作协议而言，我们的产品收入可能低于我们直接营销或销售任何经批准的产品。与合作伙伴的这种合作安排可能会使我们的产品商业化不受我们的控制，并使我们面临许多风险，包括我们可能无法控制我们的合作伙伴投入到我们的产品上的资源的数量或时间，或者我们的协作者履行其义务的意愿或能力，以及我们在安排下的义务可能会受到业务合并或我们的协作者业务战略的重大变化的不利影响。

如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这些安排，我们可能无法成功地将任何经批准的产品商业化。如果我们不能成功地将任何批准的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失，这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们的内部计算机系统或我们现有或未来的任何CRO、制造商、其他承包商、顾问或合作者的计算机系统可能会出现故障或遭受安全或数据隐私泄露，或对我们的专有和机密数据、员工数据或个人数据进行其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏，这可能会导致额外的成本、重大责任、损害我们的声誉和我们的运营受到实质性破坏。

在我们的正常业务过程中，我们收集、处理和存储专有、机密和敏感信息，包括由我们或其他方拥有或控制的个人信息(包括健康信息)、知识产权、商业秘密和专有商业信息。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的CRO、制造商、其他承包商、顾问、现有或未来的合作者和其他第三方服务提供商的内部计算机系统容易受到各种方法的损害，包括网络安全攻击、违规行为、故意或意外错误或其他技术故障，其中包括，计算机病毒、未经授权的访问企图，包括第三方使用被盗或推断的凭证访问系统、勒索软件攻击、拒绝服务攻击、网络钓鱼企图、服务中断、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电力故障。随着网络威胁格局的演变，这些攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难以发现。此外，由于用于获得未经授权的访问或破坏系统的技术经常变化，并且往往在针对目标发射之前才被识别，我们可能无法预测这些技术或实施适当的预防措施。我们还可能会遇到安全漏洞，这些漏洞可能会在很长一段时间内未被发现。

如果此类事件发生并导致我们的运营中断，或导致未经授权获取或访问个人身份信息或个人身份健康信息，则可能导致我们的候选产品开发计划和业务运营出现重大中断，包括但不限于，我们的药物开发计划中断，监管审批工作延迟，监管调查或执法行动、诉讼、赔偿义务、负面宣传、财务损失和重大责任。此外，系统故障可能会导致我们的员工、独立承包商或与我们合作或代表我们的其他人的意外、错误或渎职导致丢失、被盗、暴露或未经授权访问或使用宝贵的临床试验数据，或以其他方式扰乱我们的临床活动，并且修复费用昂贵且耗时。一些联邦、州和外国政府的法律要求包括公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是由我们或我们与我们建立战略关系的供应商、承包商或组织所遭遇的漏洞造成的。与安全漏洞相关的投诉和后续行动可能会影响我们的声誉，并导致我们产生重大成本，包括法律费用和补救费用。例如，涉及我们候选产品的已完成、正在进行或未来临床试验的临床试验数据丢失可能导致我们的监管许可工作延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。任何对我们计算机系统的破坏都可能导致我们处于不同开发阶段的许多程序的数据丢失或数据完整性受损。

我们可能需要花费资源、修改我们的业务活动和实践、或修改我们的运营（包括我们的开发计划活动）或信息技术，以努力遵守适用的数据保护法律、隐私政策和数据保护义务。

虽然我们已实施旨在防范安全漏洞的安全措施，但我们无法保证我们或我们的服务提供商、合作伙伴和其他第三方的安全措施将有效防范所有安全漏洞以及可能因此类漏洞而对我们的业务造成的重大不利影响。我们（和我们的第三方）集成到我们的平台、系统、网络和物理设施中的恢复系统、安全协议、网络保护机制和其他安全措施，旨在防止、检测和最大程度地减少安全漏洞，可能不足以防止或检测服务中断、系统故障或数据丢失。

我们亦会依赖第三方生产我们的候选产品，而与其电脑系统有关的类似事件亦可能对我们的业务造成重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或机密或专有信息的不当披露，我们可能面临诉讼和政府调查，我们候选产品的进一步开发和商业化可能被推迟，我们可能会因任何不遵守某些州的规定而受到巨额罚款或处罚。联邦或国际隐私和安全法。

我们的保险单可能不足以补偿我们因任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

我们或我们依赖的第三方可能会受到地震、野火或其他自然灾害的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、医疗流行病或流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方合同制造商的制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。地震、野火或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性和不利的影响。如果自然灾害、停电或其他事件阻止我们使用全部或大部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造工厂因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发和发现计划都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的业务面临与国际业务开展相关的经济、政治、监管和其他风险。

我们可能会在美国以外的地方为我们的候选产品寻求监管批准或许可。因此，我们预计，如果我们获得必要的批准或许可证，我们将面临与在外国经营相关的额外风险，包括：

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

由于资金短缺或全球健康担忧导致的食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的中断，可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对美国证券交易委员会以及我们业务可能依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关门，美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

如果我们未能履行我们在任何许可、合作或其他协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发和保护我们的候选产品所必需的知识产权，或者我们可能失去授予再许可的某些权利。

我们与辉瑞、Biosion和芝加哥大学签署了许可协议，根据该协议，我们为我们的某些候选产品授予专利和技术许可，并根据该协议为未来的候选产品授予专利和技术许可。我们当前的许可协议和我们的协作协议，以及我们未来签订的任何许可协议或协作协议，都可能向我们强加各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利起诉和强制执行和/或其他义务。如果我们违反任何这些义务，或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，许可方可能有权终止许可，这可能导致我们无法开发、制造和销售许可技术涵盖的产品，或使竞争对手能够获得许可技术。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

我们已经与第三方合作，对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。我们可能会在未来形成或寻求更多的合作或战略联盟，或达成更多的许可安排。如果这些合作、战略联盟或其他许可安排中的任何一项都不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们可能在未来形成或寻求战略联盟，创建合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于我们的候选产品和我们可能开发的任何未来产品的开发和商业化努力。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，这类交易的谈判过程既耗时又复杂，成本也很高。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性、有效性、纯度和有效性并获得市场批准的必要潜力。此外，我们现有的合作伙伴可能决定收购或与其他开发肿瘤疗法的公司合作，这可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

此外，如果我们签订额外的合作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的候选产品，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化相结合，我们可能无法实现这些交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现最初证明进入交易的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

我们依赖第三方来生产我们的候选产品。第三方制造商未能为我们生产可接受的原材料或候选产品，或未能获得FDA或与此相关的类似外国监管机构的授权，可能会推迟或削弱我们启动或完成临床试验、获得监管许可或批准或将批准的产品商业化的能力。

我们依赖第三方合同制造商生产我们的临床前试验产品供应和临床产品供应，如果我们获得销售我们的候选产品的授权，我们将依赖这些制造商提供商业供应。我们不拥有或经营生产此类供应品的制造设施。我们不能保证我们的临床前和临床开发产品供应不会受到限制、中断，或质量令人满意，或继续以可接受的价格供应，无论是由于通胀压力还是其他原因。特别是，我们任何制造商的任何更换都可能需要大量的努力和费用，因为合格的更换数量可能有限，可能需要大量时间才能完成。

候选产品的制造过程要接受FDA和外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准，如cGMP。如果我们的任何制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的零部件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能被迫自己制造材料，而我们目前没有能力或资源，或者与另一方达成协议，而我们可能根本无法以合理的条款这样做。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转让给另一第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们获得该制造商的许可证，以便让另一第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们获得任何候选产品的监管许可，我们预计将继续依赖第三方制造商。在我们与第三方已有或将来达成制造安排的范围内，我们将依赖这些第三方以符合合同和监管要求的方式及时履行其义务，包括与质量控制和保证有关的要求。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。如果我们或第三方未能执行我们的制造要求并遵守cGMP或类似的国外要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

我们可能无法与第三方CDMO建立协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与CDMO达成协议，依赖它们也会带来额外的风险，包括：

我们仅就候选产品订立了有限的技术转让协议，这些协议并不适用于商业供应，在某些情况下，也不适用于临床供应。我们根据采购订单采购了许多关键材料。因此，我们并无就候选产品及其他材料订立长期承诺安排。如果我们获得任何候选产品的上市许可证，我们将需要与第三方签订商业生产协议。

我们保留的CDMO可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们未能或我们的CDMO未能遵守适用法规可能导致我们受到制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤销许可证、吊销许可证、没收或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们产品的供应造成重大不利影响。

我们的合同制造商用于生产我们候选产品的设施必须得到FDA或欧盟成员国的批准，并与EMA协调，根据我们向FDA提交BLA或向EMA提交上市许可申请后进行的检查。我们无法完全控制生产过程的所有方面，并依赖我们的合同生产合作伙伴遵守cGMP生产法规。第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商无法成功生产符合我们的质量标准和FDA或类似外国监管机构严格监管要求的材料，他们将无法获得和/或维持其生产设施的上市许可证。此外，我们无法完全控制我们的合约制造商维持足够质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、欧盟成员国和EMA或其他类似的监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果他们在未来撤销任何此类许可，我们可能需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们开发、获得上市许可或营销我们的候选产品（如果获得批准或许可）的能力。

我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或吊销许可证、吊销许可证、扣押或召回产品或候选产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争合适的制造设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本无法使用。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发或营销许可。我们目前没有为大量毒品物质提供多余供应或第二来源的安排。如果我们目前的CDMO不能按协议执行，我们可能会被要求更换这些制造商。尽管我们认为有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代制造商或能够与任何替代制造商达成协议时，我们可能会产生额外的成本和延误。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销许可的产品商业化的能力产生不利影响。

我们候选产品的一部分生产是在中国通过第三方制造商进行的。如果这些制造商的运营出现重大中断，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们目前将制造业务外包给第三方，我们的大量候选产品是由这些第三方在全球范围内生产的，包括在中国。任何生产中断或我们的制造商无法生产足够数量的产品来满足我们的需求，都可能损害我们日常运营业务和继续开发我们的候选产品的能力。此外，由于这些制造商中的一些位于中国，如果美国或中国政府的政策改变、政治动荡或中国的经济状况不稳定，我们可能会受到产品供应中断和成本增加的影响。例如，美国和中国之间的贸易争端可能导致我们使用的化学中间体在中国制造的关税。这些事项中的任何一项都可能对我们的业务和经营结果产生实质性的不利影响。对临床试验中使用的我们候选产品的任何生产批次或类似行动的任何召回都可能推迟试验，或损害试验数据的完整性及其在未来监管申报文件中的潜在用途。

我们的CDMO可能无法以足够的质量和数量成功扩大我们的候选产品的生产，这将延迟或阻止我们开发我们的候选产品并将批准的产品商业化(如果有的话)。

为了对我们的候选产品进行临床试验，我们需要大量生产它们。在扩展活动期间可能会出现质量问题。我们对数量有限的CDMO的依赖、药物制造的复杂性以及扩大制造过程的难度可能会导致临床试验、监管提交、所需许可的延迟或我们候选产品的商业化，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。此外，如果我们的CDMO未能及时以商业合理的价格提供所需的商业质量和数量的材料，并且我们无法确保一个或多个能够以基本相同的成本及时生产的替代CDMO，则候选产品的测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何最终产品的监管许可或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

如果我们不能及时获得足够的原材料和中间材料，或者如果我们遇到其他制造或供应困难，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的某些候选产品的生产需要及时交付足够数量的原材料和中间材料。我们与供应商密切合作，以确保供应的连续性，但不能保证这些努力总是成功的。此外，虽然我们努力使我们的原材料和中间材料的来源多样化，但在某些情况下，我们从单一供应商那里获得原材料和中间材料。虽然我们相信，在我们依赖独家供应商关系的情况下，存在替代供应来源，但不能保证我们能够迅速为某些材料建立额外或替代来源。供应的减少或中断，以及无法开发此类供应的替代来源，可能会对我们以及时或具有成本效益的方式生产我们的候选产品的能力造成不利影响。

我们预计将依赖第三方进行临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。

我们将依靠第三方CRO为我们的候选生物制品进行临床试验。我们目前不打算独立进行任何临床试验。与这些CRO的协议可能会因各种原因而终止，包括他们未能履行的原因。如有必要，加入替代安排可能会大大推迟我们的产品开发活动。

我们对这些CRO进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照适用的IND中的一般研究计划和方案进行。此外，FDA要求遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。

如果这些CRO没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销许可证，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，或者如果我们的专利不足以在足够长的时间内保护我们的候选产品，或者如果我们无法为我们的专有技术获得足够的保护，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利、专有技术、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的候选产品和发现计划相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持对我们当前和任何未来候选产品的专利保护的能力。我们寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和海外许可和提交与我们当前和未来的产品候选和发现计划相关的专利申请。专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也可能依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维持我们的专有和知识产权地位。

我们授权并提交针对我们的候选产品的专利申请，以努力建立针对它们的物质组成以及这些候选产品在治疗疾病中的用途的知识产权地位。我们的知识产权包括我们拥有的专利和专利申请，以及我们许可的专利和专利申请。例如，我们与辉瑞和Biosion的许可协议授予我们与我们的候选产品相关的某些专利和专利申请的独家权利。

我们或我们的许可人没有在我们可能销售产品的每个国家或地区为我们的候选产品寻求或维护专利保护，如果获得批准，将来也不会寻求或维护这些保护。此外，我们不能确定我们的任何未决专利申请将会发布，或者如果发布，它们已经或将以对我们有利的形式发布。美国专利商标局或USPTO、国际专利局或司法机构可能会否认或大幅缩小根据我们的专利申请提出的权利要求，我们已颁发的专利可能会被成功挑战、可能被围绕设计，或者可能没有足够的范围为我们的商业产品提供保护。

在获得专利保护之前，我们有可能无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，专利诉讼是一个漫长的过程，在此期间，美国专利商标局最初提交审查的权利要求的范围可能在发布时大幅缩小，或者可能根本不发布。我们已发布的专利或专利申请的权利要求在发布时可能不包括我们当前或未来的候选产品，或者即使这些专利提供覆盖范围，所获得的覆盖范围也可能不提供任何竞争优势。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们目前或未来在美国或其他国家/地区的任何候选产品。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到，这些技术可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们当前或任何未来的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。任何对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管许可或批准方面遇到延误，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。

如果我们拥有或授权的与我们的候选产品和发现计划相关的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们当前或任何未来的候选产品提供有意义的排他性，它可能会阻止公司与我们合作开发和商业化候选产品和未来药物，并威胁我们未来药物商业化的能力。任何这样的结果都可能对我们的业务产生负面影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的知识产权。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。此外，其他方可能已经开发了或可能开发了可能与我们的技术相关或与我们的技术竞争的技术，这些方可能已经或可能提交了专利申请，或者可能已经收到或可能收到了专利，声称这些发明可能与我们的专利申请或已颁发的专利中声称的发明重叠或冲突，我们可以依赖这些发明来建立我们的产品在市场上的排他性。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个在我们拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中提出要求的发明，还是第一个为此类发明申请专利保护。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或药物的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和药物商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

在我们未决的专利申请中，我们可能需要第三方将现有技术提交给美国专利商标局或其他专利局。此类提交可能会阻止授予我们任何待决的专利申请，或者可能导致授予具有狭隘权利要求的专利，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利权可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能参与反对、派生、重新审查、各方之间的审查、授权后审查，或挑战我们的专利权或其他人的专利权的干预程序。在任何此类诉讼或诉讼中做出不利裁决，可能会缩小我们的专利主张的范围，导致我们的专利权全部或部分无效或无法强制执行，或限制我们的技术和产品的专利保护期限，允许第三方将我们的技术或产品商业化并在不向我们付款的情况下直接与我们竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化我们当前或任何未来的候选产品。

此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利通常在非临时专利申请的最早提交日期后20年到期。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们当前或未来的候选产品没有专利保护，我们可能会面临来自此类产品的仿制和/或生物相似版本的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利权可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的药物商业化。

即使我们的专利权不受挑战，我们已颁发的专利和我们未决的专利申请(如果已颁发)可能不会为我们提供任何有意义的保护，或阻止竞争对手围绕我们的专利主张进行设计，通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有的专利权。例如，第三方可能开发具有竞争力的产品，该产品提供与我们的一个或多个候选产品类似的好处，但该产品具有不同的组成，不在我们的专利保护范围内。如果我们针对候选产品提供的专利权保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，或者如果我们针对候选产品或任何未来产品候选产品提供的专利权保护的广度、强度或期限(包括任何扩展或调整)受到成功挑战，我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以销售我们的候选产品或任何未来受专利保护的候选产品的时间将会缩短。

我们的专利权的获得和维护取决于遵守政府专利机构的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，在我们拥有和许可的专利和/或申请以及我们将来可能拥有或许可的任何专利权的有效期内，必须向USPTO和美国境外的各种政府专利代理机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用。我们依靠内部员工、服务提供商和我们的许可方共同支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请了内部员工、信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守规定，我们也依赖我们的许可方采取必要行动来遵守这些有关我们许可知识产权的要求。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。如果我们或我们的许可人未能保留涵盖我们产品或技术的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们候选产品相同或相似的产品，这将对我们的业务造成重大不利影响。在许多情况下，可根据适用规则，通过支付滞纳金或其他方式来补救意外过失。然而，在某些情况下，不遵守可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会损害我们的业务。

此外，如果我们未能申请或申请专利期限延长或调整不成功，我们将有更有限的时间来执行已授予的专利权。此外，如果我们负责专利起诉和维护被授权给我们的专利权，上述任何情况都可能使我们对适用专利所有人承担责任。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

考虑到PYX—201和PYX—106等新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。我们希望在美国寻求专利期限的延长，如果可能，在我们拥有或将获得专利权的其他国家。在美国，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》允许专利期限延长至专利正常到期日后最多5年，条件是专利自许可之日起不得超过14年的可强制执行，这仅限于批准的适应症（或在延长期间批准的任何其他适应症）。但是，适用机构，包括美国FDA和USPTO，以及其他国家的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类扩展是否可用的评估，并可能拒绝授予我们专利的扩展，或可能授予比我们要求更有限的扩展。如果出现这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据，利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况更早地推出他们的药物。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下示例是说明性的：

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生负面影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们的能力和其他人的能力，我们可能与他们合作开发、生产、营销和销售我们当前和未来的候选产品，并在不侵犯第三方的所有权和知识产权的情况下使用我们的专有技术。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛和复杂的诉讼。我们可能在未来成为或威胁涉及我们当前和任何未来候选产品和技术的知识产权的对抗性诉讼或诉讼，包括干扰诉讼，授予后审查和双方审查USPTO。此外，还有第三方专利和专利申请，如果作为专利发布，涉及：抗体工程，包括CD40和Fc结构域；治疗癌症的方法，包括表达siglec—15的癌症；这些可以解释为涵盖我们的候选产品或使用我们的候选产品的方法，分别包括PYX—107和PYX—106。控制这些专利的第三方可能会声称我们的候选产品（包括PYX—107和PYX—106）侵犯了这些专利。对我们提出侵权、盗用或其他知识产权索赔的当事人可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。为该等申索辩护，不论其理据如何，均涉及巨额诉讼费用，并将大量挪用管理层及员工资源于我们的业务。第三方可以根据现有专利或将来可能授予的专利对我们提出侵权索赔，无论其价值如何。第三方可能会选择与我们进行诉讼，以强制执行或以其他方式主张其专利权。即使我们认为此类索赔毫无根据，具有管辖权的法院也可以认定这些第三方专利有效、可执行且被侵权，这可能会对我们当前和未来候选产品商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功地质疑任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很高，要求我们提供明确和令人信服的证据证明任何此类美国专利要求的无效性，因此不能保证具有管辖权的法院会使任何此类美国专利的要求无效。此外，鉴于我们的技术领域有大量的专利，我们不能肯定我们不会侵犯现有的专利，或我们不会侵犯将来可能授予的专利。其他公司和研究机构已经提交，并可能在未来提交与抗体或抗体—药物结合物及其治疗用途相关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或发布，其他的可能在将来发布。虽然我们可能会决定在未来发起诉讼，质疑这些或其他专利的有效性，但我们可能会失败，美国和国外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且由于未决专利权利要求可以在发布前进行修改，因此可能会有一些申请正在等待中，这些申请后来可能会导致已发布的专利因我们候选产品的制造、使用或销售而受到侵犯。无论何时提交，我们可能无法识别相关的第三方专利或专利申请，或者我们可能错误地得出第三方专利无效或未被我们的候选产品或活动侵犯的结论。如果专利持有人认为我们的候选产品侵犯了其专利，即使我们已经获得了技术的专利保护，专利持有人也可能起诉我们。此外，我们可能面临来自没有相关药品收入的非执业实体的专利侵权索赔，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。如果我们面临专利侵权诉讼的威胁，我们可能会被迫停止或推迟实际诉讼或威胁诉讼标的治疗或候选产品的研究、开发、生产或销售。

如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可执行的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可，以继续开发、生产和营销我们的候选产品和技术。在任何此类许可证下，我们很可能需要支付各种类型的费用、里程碑、版税或其他金额。此外，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。如果在诉讼中胜诉方不向我们提供许可证，并且该许可证可能不符合商业合理的条款，我们的业务可能会受到损害。

第三方知识产权的许可或收购是一个竞争性领域，更成熟的公司也可能采取策略，以许可或收购我们可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权。这些成熟的公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意向我们转让或许可权利。我们也可能无法以允许我们的投资获得适当回报的条款授权或获取第三方知识产权。倘我们未能成功取得所需第三方知识产权的权利或维持现有知识产权，我们可能不得不放弃开发相关计划或候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。此外，即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方获得与我们获得许可的相同技术，并且可能要求我们支付大量的许可和版税。我们可能会被迫（包括法院命令）停止开发、生产和商业化侵权技术或候选产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能会被发现为金钱损失，包括三倍的损害赔偿和律师费。我们可能会被要求就此类索赔向合作者或承包商作出赔偿。发现侵权行为可能会阻止我们生产和商业化我们当前或任何未来的候选产品，或迫使我们停止部分或全部业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。即使我们成功地为这些索赔进行抗辩，诉讼费用高昂且耗时，并会分散管理层对我们核心业务的注意力。声称我们盗用第三方的机密信息或商业机密可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生类似的负面影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们努力确保我们的员工、顾问和顾问不会在他们的工作中使用他人的专有信息或专门知识，但我们可能会受到声称这些人使用或披露任何此类人的现任或前任雇主的知识产权（包括商业秘密或其他专有信息）的指控。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地就此类索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，我们将来可能会因前雇员或顾问代表我们所从事的工作而对我们的专利或专利申请拥有所有权提出索赔。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的员工和承包商签署将该等知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议，我们不能肯定我们与这些人士达成的协议在面对潜在挑战时会得到维持，或不会被违反，因为我们可能没有足够的补救办法。知识产权的转让可能无法自动执行，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。如果我们违反了我们的芝加哥大学、辉瑞大学或Bision许可协议或任何其他协议，我们根据这些协议获得或将获得涵盖我们候选产品的知识产权，我们可能会失去继续开发和商业化相关候选产品的能力。

知识产权的许可对我们的业务以及我们当前和未来的候选产品至关重要，我们预计未来将签订更多的此类协议。

特别是，PYX—201知识产权的权利由辉瑞公司授予，而PYX—106候选产品的知识产权的权利由Biosion授予。我们可能会从其他第三方许可方获得涵盖未来候选产品的知识产权的权利。

如果我们未能履行我们的任何许可内协议下的义务，包括与辉瑞公司于2022年10月6日修订并重述的经进一步修订的许可协议，或经进一步修订的Biosion许可协议，则许可方可终止许可协议。如果我们的其中一个材料许可协议终止，我们将失去继续开发和商业化该许可协议涵盖的候选产品(S)的权利。虽然我们希望行使我们可以获得的所有权利和补救措施，包括寻求纠正我们的任何违规行为，并以其他方式寻求维护我们在许可内协议下的权利，但我们可能无法及时、以可接受的成本或根本无法做到这一点。

我们可能会卷入诉讼以保护或执行我们的专利、我们的许可方的专利或我们的其他知识产权，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的。

为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能被要求提出法律索赔，这可能是昂贵和耗时的，并可能从我们的核心业务中分流大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们拥有或许可的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们拥有或许可的专利申请面临无法颁发的风险。对第三方提出索赔也可能导致第三方对我们提出反索赔，例如声称我们的专利权无效或不可强制执行的索赔。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、不能实施或缺乏法定主题。不可执行性主张的理由可能是，与专利诉讼有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关重要信息，或做出了具有重大误导性的声明。第三方也可以在授予后的程序中向美国专利商标局提出类似的有效性要求，如单方面复审、当事各方之间的复审或授予后复审，或在美国境外的反对或类似程序，与诉讼同时进行，甚至在诉讼范围外进行。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。我们不能确定没有或将不会有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。对于我们已经许可的专利和专利申请，我们可能有有限的权利或没有权利参与任何许可专利的辩护，以抵御第三方的挑战。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们当前或未来的候选产品的任何未来专利保护。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。

我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。任何强制执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护当前和任何未来候选产品的能力。

美国最近颁布并实施了范围广泛的专利改革立法。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们拥有、已授权或未来可能获得的专利的能力。同样，其他国家或司法管辖区专利法和法规的变化，执行它们的政府机构的变化，或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化，可能会削弱我们获得新专利或执行我们拥有或已授权或未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。

在全球所有国家，申请、起诉和捍卫涵盖我们当前和未来候选产品的专利将是非常昂贵的。竞争对手可能会在我们或我们的许可方尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，可能会将其他侵权产品出口到我们可能获得专利保护，但专利执行力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已发布或许可专利的司法管辖区与我们的产品竞争，或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品寻求专利和商标保护外，我们还可能依赖商业秘密，包括非专利技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议和保密协议，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与员工、顾问和顾问签订保密协议和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。监控未经授权的使用和披露我们的知识产权是困难的，我们不知道我们为保护我们的知识产权而采取的措施是否有效。此外，我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，我们的竞争对手可能会自主开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可以购买我们的产品，并复制我们在开发我们没有专利保护的技术时获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们亦会透过维护我们的场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理及电子安全，来维护我们的数据及其他机密信息的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，检测机密信息的泄露或盗用，并强制执行一方非法披露或盗用机密信息的索赔是困难的，昂贵的和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，我们可能无法就任何违约行为获得足够的补救。此外，我们的机密信息可能会以其他方式被竞争对手所知或独立发现，在这种情况下，我们无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。

依赖第三方要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们依赖第三方来帮助我们发现、开发、生产或商业化我们当前和未来的候选产品，或者如果我们与第三方合作开发、生产或商业化我们当前或未来的候选产品，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们还可能进行联合研发计划，这可能要求我们根据我们的研发合作伙伴关系或类似协议的条款共享商业秘密。在开始研究或披露专有信息之前，我们通过与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议以及（如适用）材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息（包括我们的商业秘密）的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了这些商业秘密被我们的竞争对手所知、无意中纳入他人技术、或违反这些协议被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能对我们的业务和经营成果产生不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业机密相关的数据的能力。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们可能无法防止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。此外，我们不能保证我们已与可能或已经访问我们的机密信息或专有技术和流程的各方达成了此类协议。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的措施是否有效。如果任何合作者、科学顾问、员工、承包商和顾问违反或违反任何这些协议的条款，我们可能无法就任何此类违反或违反行为采取适当的补救措施，我们可能因此而失去我们的商业秘密。此外，如果我们的合作伙伴、合作者或其他人授权或披露给我们的机密信息被无意中披露或受到违反或违反，我们可能会对该机密信息的所有者承担责任。执行第三方非法或非法获取并使用我们的商业秘密的索赔，如专利诉讼，是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。

我们可能获得的任何商标都可能被侵犯或被成功挑战，从而对我们的业务造成损害。

我们希望依靠商标作为一种手段，将我们的任何已批准上市的候选产品与竞争对手的产品区分开来。我们尚未为我们的候选产品选择商标，也尚未开始为我们当前或未来的候选产品申请注册商标。一旦我们选择商标并申请注册，我们的商标申请可能无法获得批准。第三方可能会反对我们的商标申请或以其他方式质疑我们对商标的使用。倘我们的商标被成功挑战，我们可能被迫重新命名我们的产品品牌，这可能导致品牌知名度的丧失，并可能需要我们投入资源进行广告及营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标，我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

此外，我们提议与我们目前或任何其他在美国的候选产品使用的任何专有名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。FDA通常会对拟议产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们提出的任何专利产品名称，我们可能需要花费大量额外的资源来确定合适的专利产品名称，该名称符合适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并被FDA接受。

与我们普通股相关的风险

我们的经营业绩可能大幅波动或可能低于投资者或证券分析师的预期，每一项都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩可能会受到年度和季度波动的影响。我们的净亏损及其他经营业绩可能会受到多项因素的影响，包括：

如果我们的经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。此外，我们的经营业绩的任何波动可能反过来导致我们的股票价格大幅波动。

我们的股票价格波动很大，您可能会损失全部或部分投资。

我们的股票价格波动很大。由于这种波动性，投资者可能无法以或高于他们购买普通股的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括10—K表格年度报告中标题为“风险因素”的本节所述的其他风险以及以下各项：

此外，一般股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了极端波动，往往与发行人的经营业绩无关。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的经营业绩如何。

未来发行股权或可转换为股权的债务证券，将稀释我们的股本。

我们将需要在未来筹集更多资金。倘本公司日后透过发行股本或可换股债务证券筹集额外资本，则本公司现有投资者将受到摊薄影响，而该等证券的条款可能包括清盘或其他对本公司股东权利造成不利影响的优惠。未来发行我们的普通股或其他股本证券，或认为可能发生此类出售，可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响，并损害我们通过未来发行股票或股本证券筹集资金的能力。即使我们相信我们有足够资金执行当前或未来的经营计划，我们可能会基于市况或策略考虑选择透过发行股本或可换股债务证券筹集额外资金。无法预测未来普通股销售或未来可供出售的普通股对我们普通股交易价格的影响。

如果证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究或报告，或者他们发表有关我们、我们的业务或我们的市场的不利或误导性研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们、我们的业务或我们的市场的研究和报告的影响。如果没有或少数证券或行业分析师开始或维持我们的报道，我们股票的交易价格将受到负面影响。如果任何报道我们的分析师发布关于我们、我们的业务模式、我们的知识产权、我们的候选产品、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性的研究或报告，或者如果我们的经营业绩未能达到分析师的预期，我们的股票价格可能会下跌。如果其中一名或多名分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的知名度，进而导致我们的股价或交易量下跌。

我们的主要股东和管理层拥有我们很大一部分的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大控制，他们的利益可能与您作为我们普通股所有者的利益发生冲突。

截至2024年3月20日，我们的执行人员和董事，连同5%或以上的已发行普通股持有人及其各自的关联公司，实益拥有我们约44.7%的已发行普通股。因此，这些股东，如果共同行动，对需要股东批准的公司行动的结果有重大影响，包括选举董事，任何合并，合并或出售我们的全部或绝大部分资产以及任何其他重大公司交易。该等股东的利益可能与我们其他股东的利益不相同，甚至可能与我们其他股东的利益发生冲突。例如，这些股东可能会推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权的变更会使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东获得普通股溢价的机会，作为出售我们公司或我们的资产的一部分，并可能影响我们普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或产生利益冲突，股权的高度集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

由于大量出售普通股或认为这些出售可能发生，我们的普通股价格可能会下降。这些出售，或者这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。

根据我们的股权激励计划或根据根据该等计划授予的未来奖励，因行使尚未行使的购股权和认股权证而发行的股份将在适用的归属时间表、市场对峙协议和╱或禁售协议以及证券法第144条和第701条的规定允许的范围内在公开市场上出售。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴增长型公司”，如《就业法》所定义。我们将继续是一个新兴增长型公司，直到（i）财政年度的最后一天（a）完成首次公开募股（IPO）五周年后，（b）我们的年度总收入至少为12.35亿美元，或（c）我们被视为一个大型加速申报人，这意味着我们非关联公司持有的普通股的市值截至之前的6月30日超过7亿美元，以及（ii）我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

新兴成长型公司可以利用特定的降低报告要求和其他通常适用于上市公司的负担。这些规定包括：

我们已选择利用某些减少披露义务的优势，并可能选择在未来的申报中利用其他减少的申报要求。因此，我们向投资者提供的信息可能与您从您持有股权的非新兴增长型公司的其他公开报告公司获得的信息不同。《就业法》规定，新兴成长型公司可利用延长的过渡期，遵守适用于上市公司的新的或修订的会计准则，直至这些准则本来适用于私营公司。吾等已选择不利用此经延长的过渡期，因此，吾等将于其他公众公司须采纳该等准则的相关日期采纳新订或经修订会计准则。

我们也是一家“规模较小的报告公司”，只要（i）非联属公司持有的股份市值低于2.5亿美元，或（ii）在最近完成的财政年度，我们的年收入低于1亿美元，而非联属公司持有的股份市值低于7亿美元，我们将继续是一家规模较小的报告公司。如果我们当时是一家规模较小的报告公司，我们不再是一家新兴增长型公司，我们可能会继续依赖对较小报告公司适用的某些披露要求的豁免。具体而言，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在10—K表格的年度报告中仅列报最近两个会计年度的经审计财务报表，并减少了有关高管薪酬的披露义务，而且，与新兴增长型公司类似，如果我们是一家年收入低于1亿美元的报告公司，我们无须取得独立注册会计师行发出的财务申报内部监控证明报告。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款将使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的管理层。

经修订及重列的公司注册证书以及经修订及重列的章程中的条文可能会延迟或阻止收购我们或管理层的变动。此外，这些条款可能会挫败或阻止我们的股东更换或罢免我们现有管理层的任何企图，使股东更难更换董事会成员。由于我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，这些条款反过来又可能影响我们的股东更换我们管理团队现任成员的任何企图。这些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受修订后的特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。即使拟议的合并或收购可能被一些股东认为是有益的，这些规定也将适用。

由于作为上市公司经营，我们已产生并将继续产生成本增加，管理层已并将须投入大量时间于新的合规措施及企业管治常规。此外，倘我们未能维持适当及有效的内部监控，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

作为一家上市公司，我们已经产生，特别是在我们不再是一家新兴增长型公司或规模较小的报告公司后，我们将继续产生我们作为一家私营公司没有产生的重大法律、会计和其他费用。《萨班斯—奥克斯利法案》、《多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》、纳斯达克上市要求以及其他适用的证券规则和条例对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理做法。此外，《交易法》要求，除其他外，我们提交年度、季度和当期关于我们业务和经营业绩的报告。我们的管理层及其他人员投入大量时间于该等合规措施。此外，这些规则和条例已经增加，并将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使某些活动更加耗时和成本更高。例如，这些规则和法规可能会使我们获得董事和高级职员责任保险变得更困难和更昂贵，我们可能会被要求接受降低的保单限额和承保范围，或为维持相同或类似的承保范围而承担大量费用。这些规则和法规也可能使我们更难吸引和留住合资格的董事会或董事委员会成员或担任执行官。在许多情况下，由于缺乏具体性，这些规则和条例往往有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，这些规则和条例在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致遵守事项方面的持续不确定性，并因不断修订披露和治理做法而需要增加费用。

此外，作为一家上市公司，为了遵守SEC执行《萨班斯—奥克斯利法案》第404条的规定，我们承担了额外的成本和义务。根据该等规则，吾等须对吾等财务报告内部控制的有效性作出正式评估，一旦吾等不再是新兴增长型公司或规模较小的报告公司，吾等将须包括由吾等独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的证明报告。为了在规定期限内遵守第404条，我们正在进行一个程序，记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并采取详细的工作计划，以评估和记录我们对财务报告的内部控制的充分性，继续采取措施酌情改善控制程序，通过测试验证控制措施的设计和运作是否有效，并对财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。

管理层评估我们对财务报告的内部控制必须达到的标准的规则非常复杂，需要大量的文件记录、测试和可能的补救措施，以符合规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大弱点或缺陷，这些弱点或缺陷可能无法及时纠正，以满足《萨班斯—奥克斯利法案》规定的最后期限。我们对财务报告的内部控制不会防止或发现所有错误和欺诈。

如果我们不能及时遵守《萨班斯—奥克斯利法案》第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法生成及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到我们普通股上市的证券交易所、SEC或其他监管机构的制裁或调查。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的限制包括这样一个事实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的股本支付任何现金股息，您的投资回报率将取决于我们普通股价值的增值。

我们从未宣布或支付股本现金股息。我们目前打算保留所有未来盈利（如有），以资助业务的增长和发展，并不预期在可见将来宣派或派付任何现金股息。因此，股东的任何回报将限于我们普通股价值的任何升值，这是不确定的。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移我们管理层的注意力。

过去，证券市场价格波动的公司曾受到证券集体诉讼。我们将来可能会成为这类诉讼的对象。此外，证券集体诉讼和衍生诉讼往往是针对已签订合并协议的上市公司。即使这些诉讼没有法律依据，对这些索赔进行辩护也可能导致大量费用，并转移管理层的时间和资源。我们将来可能会成为证券和股东诉讼的目标。无论该等诉讼的优点或最终结果如何，针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，并转移我们管理层对其他业务关注的注意力。

我们的公司注册证书和章程指定特拉华州法院为股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制了我们的股东获得有利的司法论坛与我们或我们的董事，高级职员或员工的争议。

我们的修订和重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，特拉华州法院（或者，如果特拉华州高等法院没有管辖权，位于特拉华州的另一个州法院，第一百四十三条人民法院应当是下列诉讼的唯一和专属法院：（1）根据特拉华州法律代表我们提起的任何衍生诉讼或程序，（2）声称我们的任何董事、高级管理人员或其他雇员违反对我们或我们的股东负有的诚信义务的任何诉讼，（3）根据特拉华州普通公司法或我们修订和重述的公司注册证书或章程的任何条款而产生的任何诉讼，（4）主张受内部事务原则管辖的索赔的任何其他诉讼，或（5）主张"内部公司索赔，“根据特拉华州普通公司法第115条的定义。本条款不适用于为执行《证券法》、《交易法》或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条为联邦和州法院规定了对所有此类证券法诉讼的并行管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。我们的修订和重申的细则进一步规定，美利坚合众国联邦地方法院将是法律允许的最大范围内解决任何声称根据证券法或交易法产生的诉讼原因的投诉的独家论坛。该法院选择条款可能限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或其他员工发生纠纷的司法法院提出索赔的能力，这可能会阻碍对我们和我们的董事、高级职员和员工的此类诉讼。或者，倘法院裁定本公司经修订及重列的公司注册证书以及经修订及重列的附例的该等条文不适用于或无法执行一项或多项指定类型的诉讼或程序，则本公司可能会因在其他司法权区解决该等事宜而产生额外费用，从而可能对本公司的业务及财务状况造成不利影响。任何购买或以其他方式收购本公司股本股份的任何权益的人士或实体应被视为已通知并同意本公司经修订和重列的公司注册证书以及经修订和重列的上述章程的规定。

我们使用净经营亏损结转和其他税务属性的能力可能会受到限制。

我们在历史上已经发生了重大亏损，不期望在不久的将来实现盈利，也可能永远无法实现盈利。在我们继续产生应课税亏损的情况下，未动用亏损将结转以抵销未来应课税收入（如有），惟须受若干限制（包括下文所述的限制），直至该等未动用亏损到期（如有）为止。截至2023年12月31日，我们在美国的联邦和州净经营亏损分别为5640万美元（税前2.685亿美元）和1120万美元（税前1.674亿美元）。在美国的联邦净经营亏损结转可以无限期结转，但在我们所有权发生某些重大变化的情况下，可能会受到年度使用限制。与Apexigen收购的与2017年之前纳税年度相关的联邦净运营亏损结转额为590万美元（税前2830万美元），将于2033年到期。国家净经营亏损结转将于2035年到期。此外，截至2023年12月31日，该公司有780万美元和360万美元的联邦和州信贷结转，这些结转将于2030年开始到期。该等亏损及信贷结转须由相关税务机关审阅及可能作出调整。

我们的NOL和信用结转受IRS和州税务机关的审查和可能的调整。根据《1986年国内税收法典》第382条（经修订）或《法典》，我们的联邦NOL和信用结转可能会在我们公司所有权发生某些累积变化的情况下受到年度限制。根据《守则》第382条，“所有权变更”通常发生在一个或多个持有公司至少5%股份的股东或股东群体，在滚动三年期间内，将其所有权比其最低所有权百分比增加50个百分点以上。由于所有权变动（包括与我们首次公开募股有关的潜在变动），我们利用我们的NOL结转及其他税项属性抵销未来应课税收入或税项负债的能力可能受到限制。类似的规则也适用于州税法。我们尚未确定因我们的首次公开募股或其他交易而导致的我们所有权累计变动的金额，或对我们利用我们的NOL结转和其他税务属性的能力造成的任何限制。此外，我们可能会经历所有权在未来的变化，因为我们的股票的后续变化，其中一些是我们无法控制的。如果我们赚取应课税收入，该等限制可能导致我们未来所得税负债增加，我们的未来现金流量可能受到不利影响。由于不确定最终实现该等资产未来利益，吾等已就该等资产录得全部估值拨备。

项目1B.未解决STaff评论。

没有。

项目1C。网络安全

风险管理和战略

我们采取基于风险的方法实施和维护各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理网络安全威胁对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据（包括知识产权、专有、战略性或竞争性的机密信息）的重大风险。以及与我们的临床试验、开发中的产品和专有技术相关的信息（“IT系统和数据”）。

我们的信息安全职能由我们的IT部门成员和我们的第三方IT服务提供商支持，帮助识别、评估和管理我们的网络安全威胁和风险。该团队通过使用各种方法监控和评估我们的威胁环境，帮助识别和评估网络安全威胁的风险，例如：自动化工具，订阅识别网络安全威胁的报告和服务，并分析威胁和参与者的此类报告，扫描我们的威胁环境，评估报告给我们的威胁，进行漏洞评估，并与第三方合作对我们的环境进行某些测试。

根据环境和系统，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和减轻网络安全威胁对我们的IT系统和数据的重大风险，包括，例如：事件检测和响应程序；事件响应政策；灾难恢复计划；进行风险评估；维护网络安全控制，加密我们的某些数据；维护访问和物理安全控制；系统监控；评估供应商风险；员工培训；以及维护网络安全保险。

我们对某些IT系统和数据实施的网络安全风险管理和缓解措施，包括例如（1）网络安全风险被作为我们企业风险管理评估过程的一部分加以解决；（2）信息安全职能部门与高级管理层合作，优先考虑风险管理过程，并缓解更可能对我们业务造成重大影响的网络安全威胁；（3）我们的高级管理层评估网络安全威胁对我们整体业务目标的重大风险，并向董事会审核委员会汇报，审核委员会评估我们整体企业风险；（4）管理如何收集、维护及储存信息系统及数据的政策及程序；（5）就网络安全风险及趋势与人员沟通及培训。

我们使用第三方服务提供商不时协助我们识别、评估和管理网络安全威胁的重大风险。

有关可能对我们造成重大影响的网络安全威胁风险的描述，以及它们如何影响我们，请参阅第一部分中的风险因素。项目1a. 10—K表格年度报告中的风险因素，包括 “我们的内部计算机系统，或我们现有或未来的CRO、制造商、其他承包商、顾问或合作者的内部计算机系统，可能会出现故障，或遭受安全或数据隐私泄露，或其他未经授权或不当访问，使用或破坏我们的专有和机密数据，员工数据或个人数据，这可能导致额外的成本，重大责任，损害我们的声誉和严重破坏我们的业务。

治理

我们的董事会将我们的网络安全风险管理作为其总体监督职能的一部分。董事会辖下审核委员会负责监督我们的网络安全风险管理程序，包括监督及减轻网络安全威胁的风险。审核委员会定期收到高级管理层的最新资料。审核委员会亦收到有关网络安全威胁、风险及缓解措施的各种报告、摘要或陈述。

我们的首席财务官（或CFO）主要负责根据我们的IT高级总监和第三方IT专家的评估，评估和管理整个公司的网络安全风险。此外，我们的网络安全风险评估和管理流程由我们的高级IT总监在第三方IT专家的协助下实施和维护。我们的首席财务官在管理我们公司和过去类似公司的风险方面拥有丰富的经验，包括网络安全威胁带来的风险。我们的高级IT总监在IT安全和数据分析方面拥有超过25年的经验。

我们的首席财务官负责批准预算，而我们的高级IT总监负责应对网络安全事件，批准网络安全流程，并定期审查安全评估和其他安全相关报告。

我们的网络安全事件响应旨在将某些网络安全事件上报给管理层成员。此外，我们的网络安全事件应对及漏洞管理政策及程序包括就若干网络安全事件向董事会审核委员会报告。

项目2.属性。

我们的总部位于马萨诸塞州波士顿哈里森大道321号，邮编：02118。根据2032年12月31日终止的租约，我们租用了约31,659平方英尺的办公和实验室空间，并有权将租约延长至2032年12月31日之后。我们还签订了17729平方英尺的办公室和实验室空间的转租合同，从2023年3月24日开始。转租协议将持续到2026年3月31日，转租承租人可以选择将转租延长一年。在本租约于2032年12月31日到期之前，我们将继续对本租约的履行负责。

我们相信现有的设施足以应付目前的需要，而日后亦会以商业上合理的条款，提供合适的额外用地。

I项目3。法律P玫瑰花絮。

我们可能不时卷入日常业务过程中产生的法律诉讼。截至本年报表格10—K日期，吾等并非任何重大法律事宜或申索的一方，吾等亦不知悉有任何待决或威胁之法律诉讼，吾等认为可能对吾等业务、经营业绩或财务状况造成重大不利影响。

项目4。煤矿安全信息披露。

不适用。

帕RT II

项目5.注册人C市场普通股权、相关股东事项及发行人购买股本证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“PYXS”。

我们普通股持有者

Broadridge Corporate Issuer Solutions，Inc是我们普通股的过户代理和登记处。截至2024年3月20日营业时间结束时，约有62名持有人持有我们的普通股股份。这些数字来自我们的股东记录，不包括我们普通股的实益拥有人，其股份以“街头”名义与各种交易商、清算机构、银行、经纪商和其他受托人持有。

分红

我们从未宣布或支付股本现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来收益（如有）用于我们的业务运营，并预计在可预见的将来不会对我们的普通股支付任何现金股息。任何未来宣派及派付股息的决定将由董事会酌情决定，并视乎各种因素而定，包括适用法律、我们的经营业绩、我们的财务状况、我们的资本需求、一般业务状况、我们的未来前景及董事会可能认为相关的其他因素。我们未来就股本支付现金股息的能力也可能受到我们可能发行的任何优先证券的条款或规管我们可能产生的任何额外债务的协议的限制。

近期出售的未注册股权证券

于2024年2月26日，我们与若干机构及认可投资者（各为买方，统称为买方）就私募或私募订立证券购买协议或证券购买协议。

根据证券购买协议，吾等同意以每股4.78美元的购买价发行及出售合共（i）8，849，371股普通股或股份，每股面值0.001美元，或普通股，及（ii）预出资认股权证或预出资认股权证，以购买合共最多1，611，215股普通股，购买价为每份预出资认股权证4.779美元，即每股股份购买价减去每份预出资认股权证每股行使价0.001美元。预付资金认股权证可于发行日期后随时行使，且不会届满。

Leerink Partners LLC担任主要配售代理，LifeSci Capital LLC担任私募配售代理。吾等已同意支付常规配售费及偿还配售代理的若干费用。

私募基金于2024年2月29日结束。在扣除配售代理费和发行费用之前，我们从私募获得的总收益约为5000万美元。我们拟将此建议融资所得款项净额用作营运资金及一般企业用途。

根据《证券法》第4（a）（2）条规定的豁免，与私募有关的普通股股份未根据《证券法》登记。

于2024年2月26日，吾等亦与买方订立登记权协议或登记权协议，吾等同意登记以转售股份及预集资认股权证（统称为可登记证券）。根据《注册权协议》，我们同意在2024年3月27日或提交截止日期之前准备并向SEC提交注册声明。我们还同意尽合理努力，在切实可行的范围内尽快使该注册声明生效，但无论如何不得迟于注册声明提交后的第五个日历日（或，在美国证券交易委员会"审查"的情况下，这是日，则以该日为日。

根据登记权协议的条款，吾等亦同意负责就登记可登记证券而产生的所有费用及开支。此外，如注册权协议所述，在注册失败的情况下，某些违约金条款将适用于本公司。我们已授予买方与注册声明有关的惯例赔偿权利。买方亦已授予本公司与注册声明有关的惯常赔偿权利。

首次公开发行所得款项的用途

我们的首次公开发行普通股，或首次公开发行，是通过S—1表格（文件编号333—259627）的注册声明生效的，该声明于2021年10月7日由SEC宣布生效。我们以每股16.00美元的公开发行价发行和出售总计10，500，000股普通股，扣除承销折扣、佣金和其他发行成本1570万美元后，所得款项净额为1.523亿美元。美国银行证券公司，Jefferies LLC，Credit Suisse Securities（USA）LLC，William Blair & Company，L.L.C. LifeSci Capital LLC担任此次发行的承销商。概无承销折扣、佣金或发行费用产生或支付予本公司董事或高级职员或其联系人、拥有本公司普通股10%或以上之人士或本公司任何联属公司。我们已将首次公开募股所得款项净额投资于货币市场基金。

我们于2021年10月8日向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中所述的首次公开募股所得款项净额的计划用途已因重组计划重新排列管道的优先次序而有所改变。因此，我们目前预计将使用现金及现金等价物（包括首次公开募股所得款项净额），以推进PYX—201及PYX—106的临床开发，以及一般企业用途。

股权激励计划授权发行的证券

参见“项目12。若干实益拥有人及管理层的证券拥有权及相关股东事宜”，载于本年报表格10—K，以获取根据股权补偿计划获授权发行的证券的资料。

发行人购买股票证券

没有。

项目 6. [已保留].

项目7.管理层的讨论和财务状况及经营成果分析。

阁下应阅读以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，连同本公司的经审核综合财务报表及相关附注，载于本年报表格10—K。除非上下文另有要求，本年度报告表格10—K中提及的“Pyxis Oncology”、“公司”、“我们”和“我们的”指Pyxis Oncology，Inc.。及其子公司。

概述

我们是一家专注于战胜难治癌症的临床阶段公司。我们正在有效地构建下一代治疗方法，这些方法具有单药和联合治疗的潜力。我们开发候选产品的目标是杀死肿瘤细胞，并解决癌症造成的潜在病理，使其无法控制的增殖和免疫逃避。自2019年推出以来，我们已经开发了广泛的产品组合，包括抗体—药物偶联物（ADC）候选产品和免疫肿瘤学（IO）候选产品。我们的ADC和IO计划采用新颖和新兴的策略，针对广泛的实体瘤，以抵抗当前治疗标准。

我们的管道是平衡的项目，重点是实体瘤。我们于2021年3月从辉瑞获得了两个ADC项目的授权，并于2022年3月从Biosion获得了一个IO项目的授权。此外，在收购Apexigen Inc.后，2023年8月，我们在管道中增加了另一个IO项目。我们有额外的临床前单克隆抗体，或mAb，发现程序衍生于实验室的工作。除PYX—106在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）外，我们保留所有候选产品的全球开发和商业化权利。

我们专注于多种难以治疗肿瘤的临床开发管道如下所示：

我们的临床项目组合

PYX—201

我们的主要ADC候选产品是PYX—201，这是一种由人免疫球蛋白G1或IgG 1组成的研究性新型ADC，通过蛋白酶可切割接头与下一代奥瑞他汀衍生物位点特异性缀合。PYX—201是一种独特靶向肿瘤基质中的胞外B纤连蛋白或EDB + FN的ADC。EDB + FN调节血管形态发生，为肿瘤提供营养和氧气的途径，清除废物的手段，以及转移细胞的途径。

我们相信肿瘤间质内的EDB + FN可能是许多癌症的理想靶点，以解决高未满足需求。间质在实体瘤的发生、生长、生存、侵袭和耐药性中起着重要作用，但很少有治疗药物专门针对肿瘤相关间质。通过靶向EDB + FN并特异性地攻击基质，我们的目标是破坏保护，喂养和提供肿瘤结构的屏障，除了直接杀死肿瘤细胞。EDB + FN在许多恶性肿瘤中过表达，并且在大多数正常成人组织中表达最低，使其成为靶向肿瘤同时保留健康细胞的潜在吸引力手段。

在患者源性异种移植物的临床前模型或PDX模型中，我们观察到单药PYX—201以剂量依赖性方式肿瘤消退。此外，我们观察到用PYX—201治疗临床前同基因肿瘤模型导致T细胞浸润到肿瘤微环境或TME中增强，表明PYX—201可能导致免疫原性细胞死亡或ICD，并可能引发下游抗肿瘤免疫应答。

2022年12月，我们宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准我们的研究性新药申请（IND），以启动I期临床试验。2023年第一季度，我们宣布在PYX—201的I期试验（简称PYX—201—101）中为首例受试者进行给药。PYX—201—101是一项开放标签、多中心、剂量递增试验，旨在评价PYX—201的安全性、耐受性、药代动力学或PK、药效学或PD以及初步疗效，并确定进一步研究的推荐剂量。复发性或难治性实体瘤患者，包括非小细胞肺癌或NSCLC、局部晚期/转移性乳腺癌、激素受体和人表皮生长因子受体2阳性和阴性、或HR + HER—和HR—HER 2+、乳腺癌、三阴性乳腺癌或TNBC、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺导管腺癌或PDAC、软组织肉瘤或STS，肝细胞癌或HCC、头颈部鳞状细胞癌或HNSCC和肾癌有资格参加本研究。2023年5月，FDA授予孤儿药名称（ODD），用于使用PYX—201治疗胰腺癌。

在试验的I期部分，PYX—201的起始剂量为0. 3 mg/kg。剂量递增指导委员会（DESC）批准在每个队列后递增剂量。PYX—201每三周给药一次。剂量递增遵循贝叶斯最佳间隔或BOIN设计，直至确定推荐的第2部分剂量或RP 2D。

迄今为止，在这项I期试验中，6个队列的37例受试者接受了PYX—201给药。PYX—201最近通过了队列6中10例受试者的21天剂量限制性毒性（DLT）观察期，剂量为5.4 mg/kg。DESC于2024年3月19日开会，投票决定以8 mg/kg剂量递增至队列7，我们现在正在队列7中招募该剂量的受试者。迄今为止，PYX—201的耐受性良好，迄今为止，入组并给药的37例受试者中没有明显的靶向介导毒性证据。约54%的受试者发生了2级，6%的受试者发生了3级治疗后出现的不良事件或TEAE。无受试者报告导致给药延迟或研究药物停药的TEAE。如果PYX—201的特征继续支持进一步的剂量递增，我们预计队列7或未来更高剂量水平队列将招募另外10—15例受试者并给药8 mg/kg剂量。

自2023年3月启动试验以来，PYX—201—101试验中每个队列的剂量递增和迄今为止入组PYX—201并接受PYX—201给药的受试者数量见下文。

随着我们继续分析生成的数据，我们预计剂量探索研究的数据将指导后续多次给药和潜在联合治疗研究的RP 2D选择。我们认为，迄今为止观察到的令人鼓舞的PYX—201安全性特征可能反映了肿瘤组织内靶向表达的特异性，以及鉴于TME内的新作用机制，更广泛的TI的潜力。我们预计将在2024年秋季报告这项I期临床试验的疗效、安全性和PK/PD数据。我们还预计届时将报告临床前见解以及下一阶段开发的计划。

PYX-106

我们的主要IO候选产品是PYX-106，这是一种研究中的、完全以人的IgG1Siglec-15为靶向的抗体，旨在阻断Siglec-15介导的T细胞增殖和功能抑制。PYX-106与独特的表位具有高亲和力和高效价。总体而言，通过结合和阻断髓系细胞和肿瘤上的Siglec-15活性，我们的Siglec-15靶向抗体旨在增强免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤。我们正在开发这项用于治疗实体肿瘤的资产，并相信PYX-106有可能单独或与其他疗法(包括其他免疫疗法)结合使用，为患者提供额外的好处。

临床前研究为我们在各种动物模型中阻断Siglec-15的作用提供了充分的科学依据。PYX-106也被观察到耐受性，没有抗药物抗体的证据。此外，在我们的临床前研究中，观察到PYX-106在猴子中有7天的半衰期。如果在人体内观察到7天的半衰期，将允许较少的频率给药，保持暴露和靶向接触。

2022年12月，我们宣布FDA批准PYX—106的IND，以启动I期临床试验。在2023年第二季度，我们宣布在PYX—106的I期试验（简称PYX—106—101）中为首例受试者进行给药。PYX—106—101是一项首次人体、I期、多中心、开放标签剂量递增试验，旨在评价PYX—106的安全性、耐受性、PK、PD和初步疗效，并确定进一步研究的推荐剂量。复发性或难治性实体瘤患者，包括无驱动基因突变/易位的非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和HNSCC有资格入组本研究。

在试验的I期部分，PYX—106的起始剂量为0. 5 mg/kg。DESC批准在每个队列后递增剂量。我们目前正在第五个队列的受试者接受8 mg/kg的剂量给药。迄今为止，21例受试者在I期试验中接受了PYX—106给药。PYX—106每两周给药一次。剂量递增将遵循BOIN设计，直至确定RP2D。

自2023年5月启动试验以来，每个队列在PYX—106—101试验中入组和至今接受PYX—106给药的剂量递增和受试者数量见下文。

我们预计在2024年下半年报告这项I期临床试验的初步数据，包括PK/PD数据和潜在临床活性的早期迹象。

PYX—107

于2023年8月23日，我们完成了由本公司、Ascent Merger Sub Corp.，一家特拉华州公司和本公司的全资子公司，或合并子公司，以及Apexigen，一家特拉华州公司和一家临床阶段生物制药公司，专注于发现和开发创新抗体治疗肿瘤学。

根据合并协议，合并附属公司与Apexigen合并，Apexigen作为本公司的全资附属公司存续，或合并。作为合并的代价，我们向Apexigen普通股股东交付了4，344，435股普通股，并向Apexigen的前雇员和股东替换了股票期权、限制性股票单位和认股权证，总收购价为1070万美元。

此次合并扩大了我们现有的产品线，增加了sotigalimab（现为PYX—107），这是一种CD 40激动剂，在既往服用PD—（L）1抑制剂治疗进展的患者中具有抗癌活性。PYX—107已经在500多名患者中进行了临床试验，并在多种难以治疗的肿瘤类型中表现出强大的活性，包括快速、深入和持久的反应和良好的耐受性。在一项II期试验中，PYX—107联合nivolumab在抗PD—（L）1难治的黑色素瘤患者中表现出强大的活性，部分缓解率为15.2%，疾病稳定率为30.3%，耐受性良好。推进PYX—107临床开发的机会将作为组合评估的一部分进行进一步评估。

自成立以来，我们已将所有资源集中在开展研究和开发活动、开展临床前研究和临床试验、组织和人员配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立和维护我们的知识产权组合以及确定潜在的候选产品上。我们并无任何产品获批准销售，亦无任何来自产品销售或任何其他来源的收入。自成立以来，我们已产生重大经营亏损。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们分别录得净亏损7380万美元及12070万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.862亿美元，净权益为1.257亿美元，现金、现金等价物和短期投资为1.193亿美元。我们预期在可预见的将来将继续产生重大开支及经营亏损。我们预计，我们的开支和资本开支将因我们的持续活动而大幅增加。迄今为止，我们的业务主要通过出售可转换优先股和出售股本证券提供资金，可能需要额外资金来资助未来的临床和临床前活动。

我们运营结果的组成部分

运营费用

研究和开发费用

研发费用包括我们研究活动产生的成本，包括我们的发现工作和支持临床开发的研究工作，以及我们的项目开发。研究和开发费用在方案特定费用和未分配费用中列报。

方案专用费用包括：

未分配费用包括：

我们将研发成本按发生时支出。我们就将来收取的用于研发活动的货品或服务而作出的不可退还预付款项记录为预付费用。预付金额于交付相关货品或提供服务时，或预期不再交付货品或提供服务时支销。

我们预计，我们的研发费用将与我们正在进行的和计划的临床前和临床开发活动相关，在近期和未来将大幅增加。我们候选产品的成功开发是高度不确定的。目前，我们无法准确估计或了解完成任何候选产品的临床前和临床开发所需的工作的性质、时间和成本，我们可能永远无法成功获得任何候选产品的监管批准。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括薪金及人事相关成本，包括以股票为基础的补偿，以及行政、法律、财务及会计、人力资源及其他行政职能人员的遣散费。一般和行政费用还包括审计、税务和法律服务的专业费用，以及保险、董事会薪酬、咨询、其他行政费用和不包括在研究和开发费用中的设施费用。

其他收入，净额

其他收入净额主要包括我们的投资现金及现金等价物结余所赚取的利息、与我们的有价债务证券有关的折扣增加以及我们的分租收入。

所得税

自我们成立以来，我们没有就我们产生的净亏损或每年及中期赚取的研发税收抵免确认任何所得税优惠，因为我们相信，根据现有证据的权重，我们的所有净经营亏损或NOL、结转和结转税收抵免都很有可能无法实现。截至2023年12月31日，我们在美国的联邦和州净经营亏损分别为5640万美元（税前2.685亿美元）和1120万美元（税前1.674亿美元）。分别在美国的联邦净经营亏损结转可以无限期结转，但在我们所有权发生某些重大变化的情况下，可能会受到年度使用限制。与Apexigen收购的与2017年之前纳税年度相关的联邦净运营亏损结转额为590万美元（税前2830万美元），将于2033年到期。国家净经营亏损结转将于2035年到期。此外，截至2023年12月31日，该公司有780万美元和360万美元的联邦和州信贷结转，这些结转将于2030年开始到期。该等亏损及信贷结转须由相关税务机关审阅及可能作出调整。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

研究和开发费用

下表概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的研发开支（以千计）：

研发开支由截至2022年12月31日止年度的8610万美元减少3650万美元至截至2023年12月31日止年度的4960万美元。

PYX—201项目特定研发成本减少2910万美元，主要原因是与辉瑞A & R协议有关的上一年一次性支付1730万美元相关的许可费减少，2022年生产的药品和原料药的合同生产成本减少1040万美元，临床前研究费用减少了430万美元。这一减少部分被我们正在进行的PYX—201 I期临床试验的临床试验相关费用增加280万美元所抵消。

PYX—106项目特定研发成本减少990万美元，主要是由于上一年度一次性支付1000万美元的许可费减少，与Biosion许可协议有关，以及药品和原料药的合同生产成本减少210万美元。这一减少部分被我们正在进行的PYX—106 I期临床试验的临床试验相关费用增加210万美元所抵消。

其他项目成本减少800万美元，主要是由于上一年与临床前项目相关的临床前和合同制造成本，我们通过于2022年第二季度宣布的管道重新优先次序，以重新集中开发和支出于PYX—201和PYX—106而自愿暂停。

未分配研发成本增加1，040万美元，主要是由于员工相关开支增加，包括股票补偿，增加730万美元，原因是员工人数增加以支持研发活动，以及与设施租金、实验室开支、折旧及摊销有关的成本增加310万美元。

一般和行政费用

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的一般和行政费用(单位：千)：