美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件编号001-39103

卡巴莱塔生物公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(267) 759-3100

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒不是☐

如果不要求注册人根据法案第13条或第15（d）条提交报告，则勾选。 是的 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐ 不是☒

截至2023年6月30日（注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日），非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$494基于注册人的普通股在纳斯达克全球精选市场上最后一次报告的销售价格，时间是2023年6月30日。

截至2024年3月15日，注册人的已发行普通股数量为48,241,615.

以引用方式并入的文件

目录表

与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要

关于前瞻性陈述的特别说明

本表格10—K年度报告，包括标题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节，包含基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前可用的信息的明示或暗示的前瞻性陈述。虽然我们认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述与未来事件或我们未来的运营或财务表现有关，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、表现或成就存在重大差异。本年度报告中的10—K表格的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

这些因素不应解释为详尽无遗，应与本年报表格10—K中的其他警示性声明一并阅读。本年报10—K表格所载的前瞻性陈述于本年报10—K表格日期作出，我们不承担公开更新或审阅任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来发展或其他原因。因此，阁下不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们在本年度报告（表格10—K）日期之后的任何日期的意见。

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发创新的工程T细胞疗法，有潜力为自身免疫性疾病患者提供深度和持久的，也许是治愈性的反应。

我们专有的CABA消融，或Cabaletta方法B细胞消融，平台包含两种策略。™我们的CARTA，或嵌合抗原受体T细胞的自身免疫，设计的方法是潜在地重置免疫系统。我们的传统CAART，或嵌合自身抗体受体T细胞，设计的方法是工程化T细胞，以选择性地接合和消除导致疾病的B细胞。我们相信，我们的CABA抗肿瘤平台有潜力为广泛的自身免疫性疾病提供完整和持久的反应。™

CARTA策略旨在通过使用经工程改造以表达识别所有B细胞表面上表达的B细胞受体的抗体片段的T细胞在单次处理后实现所有B细胞的瞬时和完全耗尽。该构建体旨在完全消除所有B细胞，包括导致疾病的所有B细胞，随后由健康的幼稚B细胞重新繁殖。这种方法有可能重置免疫系统，为停止免疫抑制治疗的患者提供有意义的持久和完整的临床反应。传统CAART策略被设计成通过使用被设计成表达疾病特异性靶向结构域的T细胞来选择性地接合和消除负责驱动疾病的病原性B细胞，所述靶向结构域被设计成模拟作为自身免疫性疾病攻击对象的抗原。我们的CAAR与嵌合抗原受体或CAR不同之处在于使用自身抗原而不是抗体片段，这可以使CAAR T细胞充当表达在B细胞表面上的特异性自身反应性B细胞受体的"诱饵"，接合它们并导致它们的消除。我们相信，我们的CABA免疫系统平台具有潜在的适用性，可用于我们已经确定、评估和优先考虑的数十种自身免疫性疾病。™

CABA—201是我们的领先候选产品，也是我们CARTA平台的第一个候选产品，是一种含4—1BB共刺激结构域的完全人CD19—CAR T构建体，旨在治疗各种自身免疫性疾病患者。CABA—201设计用于自身免疫患者，以紧密复制在期刊上发表的学术报告中使用的CD19—CAR T构建体的设计，自然医学, 柳叶刀流变学，而美国医学协会杂志.这些研究采用了在使用氟达拉滨和环磷酰胺进行标准淋巴细胞清除后结合4—1BB共刺激结构域的CD19—CAR T细胞疗法。根据迄今为止的报道，在患有系统性红斑狼疮、抗合成酶综合征和系统性硬化症的患者中，含有4—1BB的CD19—CAR T细胞疗法在治疗三个月内通过快速和深度耗尽表达CD19的B细胞，随后在治疗七个月内恢复健康的B细胞，导致临床疾病活动的强劲改善。随访正在进行中，截至2024年2月，系统性红斑狼疮或SLE的临床反应维持在免疫抑制治疗的状态下，随访时间长达2.5年（Müller F等人，"CD19 CAR T—Cell Therapy in Autoimmune Disease—A Case Series with Follow—up."新英格兰医学杂志（2024）：687—700）。

CABA—201中的全人CD19结合剂，由南京IASO生物治疗有限公司独家授权，有限公司，或IASO，被设计为与上述学术临床报告中使用的鼠FMC63 CD19结合剂的完全人类等同物。当与学术研究中使用的鼠FMC63 CD19结合物表达含4—1BB的CAR的T细胞相比时，已经证明表达含4—1BB的CAR的T细胞在体外和体内具有相似的生物活性（Dai，Zhenyu，等"Development and functional characterization of novel fully human anti—CD19 chimic antigen receptors for T—cell therapy"。Journal of Cellular Physiology 236.8（2021）：5832—5847）。在中国一项由生物制剂发起的临床试验中，已经对正在开发的用于B细胞白血病和淋巴瘤的双CD19xCD22 CAR T候选物进行了临床评价，IASO报告了我们认为有利于自身免疫性疾病的发展的耐受性特征。

2023年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了我们的CABA—201研究新药（IND）申请，用于治疗活动性狼疮肾炎（LN）或活动性SLE（无肾脏受累）患者的SLE。SLE是一种慢性的，潜在严重的，自身免疫性疾病，最常见的影响年龄在15至40岁之间的年轻女性，在有色人种中频率更高，严重程度更高，免疫系统攻击全身的健康组织。SLE在美国影响估计160，000—320，000患者，其中LN是最常见的终末器官表现，影响约40%的SLE患者。2023年5月，我们宣布FDA授予CABA—201快速通道认证，旨在消耗CD19阳性B细胞并改善SLE和LN患者的疾病活动。治疗SLETMCABA—201的I/II期临床试验正在积极招募患者，旨在治疗6例活动性SLE患者，

LN，在一个单独的平行队列中，6名活动性SLE患者，无肾脏受累，初始剂量为1.0 × 106细胞/kg，这相当于在SLE患者中评价的含有4—1BB的CD19—CAR T构建体的学术报告中使用的剂量。入组I/II期RESET—SLETM2024年3月，加拿大卫生部针对RESET—SLE的临床试验申请发布了一份无异议函（NOL），以回应RESET—SLE的临床试验申请TM我们提交的审判。NOL允许我们启动激活临床试验中心的流程，并为RESET—SLE招募患者TM加拿大的审判

2023年5月，FDA批准了我们的CABA—201 IND申请，用于治疗活动性特发性炎性肌病或肌炎。肌炎是指一组以炎症和肌肉无力为特征的自身免疫性疾病。在RESET—肌炎中评价的三种肌炎亚型TMCABA—201的I/II期试验影响了美国大约66，000名患者，通常影响中年人，特别是女性。治愈性肌炎TM正在积极招募患者的临床试验旨在治疗6名皮肌炎患者、6名抗合成酶综合征患者和6名免疫介导的坏死性肌病患者，所有这些患者都在单独的平行队列中。该试验的初始剂量与上述学术报告中用于肌炎患者的剂量相同。第一位患者在RESET—肌炎中服用了药物TM在给药后的28天剂量限制性毒性观察窗的前21天，未观察到任何级别的细胞因子释放综合征或CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征或ICANS。该试验在美国多个活跃的研究中心开放入组。我们宣布FDA分别于2024年1月和2月授予CABA—201快速通道指定，用于治疗皮肌炎患者，以改善疾病活动性，并授予CABA—201用于治疗肌炎的孤儿药指定。2024年3月，我们宣布FDA授予CABA—201罕见儿科疾病称号，用于治疗青少年皮肌炎。

2023年10月，我们宣布FDA批准了我们用于治疗系统性硬化症（SSc）的CABA—201 IND申请。SSc是一种罕见且潜在致命的慢性自身免疫性疾病，其特征为进行性皮肤和内脏纤维化，可危及生命，包括间质性肺病、肺动脉高压和硬皮病肾危象。SSc在美国影响大约88，000名患者，尤其是中年人，尤其是女性。RESET—SScTMCABA—201的I/II期临床试验旨在治疗6名严重皮肤症状患者和6名严重器官受累患者。本试验的初始剂量相当于上述涉及含4—1BB的CD19—CAR T构建体的学术研究中重度弥漫性SSc患者的剂量。我们宣布FDA分别于2024年1月和3月授予CABA—201快速通道指定，用于治疗SSc患者，以改善相关器官功能障碍，并授予CABA—201用于治疗系统性硬化症的孤儿药指定。

2023年11月，FDA批准了我们的CABA—201 IND申请，用于治疗全身性重症肌无力（gMG），即重症肌无力（MG）患者的子集。MG是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征在于自身抗体干扰神经肌肉接头（NMJ）的信号传导，导致潜在的危及生命的肌肉无力。大多数MG患者具有已知致病性的自身抗体，基于其对NMJ蛋白质的干扰，其中大多数靶向AChR。在美国，gMG影响了大约85%的估计的50，000至80，000名MG患者。gMG的症状包括全身严重的肌肉无力、致残性疲劳和呼吸肌无力引起的潜在呼吸短促，并有呼吸衰竭发作的风险。标准治疗包括胆碱酯酶抑制剂、类固醇、免疫调节剂和生物制剂，这些药物通常需要长期给药，增加了严重长期副作用的风险。RESET—MGTMCABA—201的I/II期临床试验旨在治疗6名AChR阳性gMG患者和6名AChR阴性gMG患者，每个患者均处于独立的平行队列中。试验的初始剂量与我们的试验中使用的剂量相同，TMSLE、肌炎和SSc的I/II期试验。

除了专为自身免疫患者设计的候选产品外，我们还与Georg Schett博士保持独家转化研究合作伙伴关系，Georg Schett博士是在自身免疫中应用CD19靶向细胞疗法的先驱和全球领导者，也是《 自然医学和柳叶刀流变学上面引用的论文。合作使Schett博士能够与我们分享他的患者样本，并为我们生成翻译数据，以了解他的CD19—CAR T细胞治疗患者的结果。该合作的初始数据于2023年5月在美国基因与细胞治疗学会第26届年会上公布，2023年9月，Cabaletta科学家发表了“抗CD19 CART治疗后SLE患者的细胞因子和反应性概况”。 分子治疗：方法与临床进展重点介绍了Georg Schett博士对前六名接受CD19—CAR T治疗的SLE患者的血清样本进行的研究。该出版物报告说，在输注后的三个月内，全身炎症的细胞因子标志物消退，自身抗体滴度下降，体液免疫得以维持。Cabaletta生成的翻译数据加上Schett博士生成的临床数据的洞察，使人们对多种自身免疫性疾病正在进行和持续的临床研究的免疫反应机制有了更深入的了解。通过CABA—201获得了这项科学合作的见解，我们相信我们可以潜在地解决广泛的自身免疫性疾病，其中B细胞在启动或维持疾病中发挥作用。

在传统的CAART策略中，我们最初的治疗重点是粘膜寻常天疱疮，或MPV，一种慢性，自身免疫性起泡皮肤病，影响粘膜，是由抗细胞粘附蛋白桥粒芯蛋白3或DSG 3的自身抗体引起的。尽管目前的标准治疗包括皮质类固醇和免疫抑制剂，寻常型天疱疮或PV仍然与频繁复发以及大量发病率和死亡率相关。我们的DSG 3—CAART候选产品正在接受I期DesCAARTes治疗mPV（一种影响粘膜上皮的PV亚型）的评估TM审判基于从先前队列观察到的数据，包括在第一个联合队列中观察到的DSG 3—CAART持续性的适度增加，该队列合并了静脉注射免疫球蛋白或IVIg和环磷酰胺的预治疗方案，我们正在进行一个额外的联合队列，该队列合并了氟达拉滨至预治疗方案。

我们的MuSK—CAART候选产品旨在治疗MG患者亚群，靶向分化为抗体分泌细胞的自身反应性B细胞，这些细胞产生针对跨膜蛋白、肌肉特异性激酶或MuSK的自身抗体，目前正在开发用于治疗肌肉特异性激酶重症肌无力或MuSK MG。大约6%至7.5%的MG患者具有针对MuSK的自身抗体。我们启动了第一阶段MusCAARTesTM2022年11月审判。

我们的制造战略由两个阶段组成，旨在首先利用我们的学术合作伙伴和合同开发和制造组织的合作伙伴广泛的早期制造专业知识，最终旨在通过扩大CDMO关系，建立我们自己的制造设施，和/或通过战略合作伙伴关系实现完全的制造独立。早期阶段利用了我们在费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚大学（Penn）的合作伙伴在细胞和载体制造方面的专业知识。该阶段包括CABA—201和DSG3—CAART的早期开发工作、IND支持以及细胞和载体产品生产。虽然这些合作伙伴关系和使用这些已建立的设施使我们能够按计划高效可靠地进入临床试验，但我们正在聘请CDMO，他们定位于商业级别和规模的载体生产和细胞加工。2021年1月，我们与药明康德医疗有限公司（WuXi Advanced Therapies，Inc.）发起合作，或药明康德，作为我们MusCAARTes的额外细胞加工生产合作伙伴TM与药明康德（WuXi）签订了开发和制造服务协议或药明康德（WuXi）协议。于2023年8月，我们扩大了药明康德协议，使药明康德能够成为我们的细胞加工生产合作伙伴之一，用于计划在多个适应症中进行CABA—201的全球临床开发，包括潜在的后期临床试验和商业准备活动。于二零二一年十二月，我们与Oxford Biosedica（UK）Limited（或Oxford）订立许可及供应协议（或LSA），为我们的DSG3—CAART候选药物的临床及商业开发提供慢病毒载体。2023年5月，我们与牛津修订了LSA，以扩大许可证，以包括我们的CABA—201计划。于2023年8月，我们与Oxford订立了一份载体供应协议，并就CABA—201对LSA进行了相关的第二次修订。2023年11月，我们与Cellares Corp.合作，或Cellares，评估Cellares的自动化制造平台，细胞穿梭机，通过Cellares的技术采用伙伴关系，或TAP，计划。™作为合作的一部分，两家公司已就CABA—201制造的概念验证技术转让流程达成一致，该流程正在进行中。我们计划通过多种潜在战略确保商业化、可扩展的制造能力，包括扩大现有或建立新的CDMO关系，租赁、建设、认证和运营我们自己的制造设施，和/或建立战略合作伙伴关系，利用合作伙伴的制造专业知识快速可靠地扩大制造规模。我们相信，此后期阶段将可控制CABA认证平台所产生产品的产品开发及商业供应，使我们能够持续改善候选产品。™我们的首席执行官和我们的总裁，科学和技术，在之前的角色，都建立和领导了建设和委托细胞治疗设施的组织，我们相信这将使我们能够建立我们自己的生产组织和设施，如果需要。

我们计划在自身免疫性疾病工程T细胞治疗领域的先发优势基础上，进一步推进我们候选产品组合的发现、开发和商业化。我们的临床前、监管和临床开发经验使得在常规审查期内成功清除了用于自身免疫性疾病患者研究的6种细胞治疗IND。我们在成功生产和及时执行临床试验方面有着良好的记录，在临床运营和生产方面具有强大的能力，以管理复杂的物流，并在美国的十几个地点实施工程化T细胞治疗自身免疫性疾病的临床试验，涉及肿瘤学家和医学专家，如皮肤科医生，风湿病学家和神经科医生。需要跨治疗领域的多个利益相关者的协调。我们相信，这种经验有可能成为一个重大的经营优势。我们的科学创始人是自身免疫性疾病和CAR T技术的领先专家，我们组建了一个科学顾问委员会，在自身免疫和细胞和基因治疗的发现、临床和监管科学方面具有相关经验。我们由一个拥有深厚专业知识的团队领导，并在临床试验中成功发现、开发、生产和评估新型细胞治疗产品候选产品。

我们的历史和团队

我们的科学联合创始人艾米·佩恩医学博士博士学位，和医学博士迈克尔·米隆博士学位，他于2013年开始在宾大合作，将Payne博士在B细胞介导的自身免疫性疾病方面的专业知识与Milone博士在CAR T产品设计和实施方面的深刻而丰富的见解相结合。Payne博士是PV和其他自身免疫性疾病中B细胞介导的自身抗体谱系的全球领导者。Milone博士是CAR T疗法的著名科学家，是临床前发现和开发工作的共同发明者和关键驱动者，Kymriah ®是FDA批准的第一种用于治疗B细胞癌的CAR T疗法。佩恩博士的实验室推测，通过将抗原而不是抗体片段作为CAAR的胞外结构域，可以靶向特定的致病性B细胞。这导致了两名研究人员之间的合作，应用CAR T技术的科学基础，因为它已经由Payne和Milone博士提出，以解决B细胞介导的自身免疫性疾病。

他们的第一篇科学论文，"重组嵌合抗原受体T细胞用于自身免疫性疾病的靶向治疗"（科学2016年7月），引起了同事Steven Nichhtberger的注意，医学博士，他是宾夕法尼亚大学沃顿商学院的兼职教授，在Vagelos生命科学与管理项目中教授生物技术公司的组建、融资和领导力。此外，Nichhtberger博士还拥有创建和建设公司的经验，包括一家新型细胞治疗公司，这需要从学术机构转移技术，建立研发组织，雇用生产和质量团队，创建新型生产工艺，与FDA就新型临床开发途径达成协议，并构建商业规模的良好生产规范，或GMP。生产用于临床试验的自体细胞治疗产品的工厂。2017年，基于一年多的互动和讨论，将科学机会推进到商业开发的产品组合中，为患者提供潜在的治疗选择，Payne博士，Milone和Nichhtberger博士决定推出Cabaletta Bio。

我们的联合创始人之间的长期和高效的合作伙伴关系得到了额外的管理经验的补充，这带来了成功的历史，将学术细胞治疗研究从宾夕法尼亚大学和其他地方转化为商业赞助的临床试验，并建立了GMP生产设施和组织。

格温多琳·宾德博士，我们的总裁，科学和技术，是宾夕法尼亚大学转化研究计划运营团队的早期成员超过五年，并参与了多个IND的提交和接受新型工程T细胞治疗产品。作为宾大细胞治疗组织的一部分，Binder博士与Milone博士和其他人合作，推动IND使能转化的研究，促进了宾大B细胞癌的初始CAR T临床试验。Binder博士还建立并领导了一家临床阶段生物技术公司的生产运营和质量团队，包括创建一个功能齐全的商业级GMP设施。Binder博士还建立了转化研究项目，并最终领导了公司的研究组织。

我们的首席医疗官，大卫·张，医学博士。在加入Cabaletta Bio的团队之前，他是美国60多年来仅有的两种获批治疗SLE的药物的后期临床开发领导者，贝利木单抗或Benlysta和anifrolumumab或Saphnelo。张博士完成了风湿学研究，并在过渡到生物制药行业之前，是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院风湿学系的教员。

我们最初的CAART平台已经在mPV和MuSK MG中产生了两个临床阶段的细胞治疗项目，这需要皮肤科医生和神经科医生之间的合作，以及负责在每个部位进行细胞治疗的肿瘤科医生。鉴于我们过去五年在美国各地的十几个研究中心及时实施CAART细胞治疗自身免疫性疾病临床试验的记录，我们相信我们的团队成功管理了与实施这些临床试验涉及的复杂规划和后勤，有可能成为一个运营优势。在我们的第一阶段DesCAARTes中推进CAART候选产品的同时TM关于MusCAARTesTM通过试验和确立我们在自身免疫领域的地位，我们对发表在《 《新英格兰医学杂志》2021年8月，一项后续学术临床研究发表于 自然医学2022年9月，显示了CD19—CAR T细胞疗法改变SLE病程的潜力。在5名SLE患者中，一次性使用含4—1BB的CD19—CAR T细胞治疗，在治疗后3个月内，所有5名患者均诱导了深度和持久的临床反应，耐受性良好。健康的B细胞在治疗5个月内在所有患者中重新填充，并且截至2024年2月，在长达2.5年的随访中，没有SLE相关药物的反应仍然持久。这些发现证明了CD19—CAR T细胞疗法“重置免疫系统”的潜力，消除自身免疫疾病的原因，恢复健康的免疫系统。

基于这些结果，我们于2022年10月宣布开发CABA—201，一种含4—1BB的CD19—CAR T研究性疗法，用于治疗严重自身免疫性疾病。根据第一份案件报告， 《新英格兰医学杂志》我们进行了一次全球搜索，以确定适合自身免疫性疾病患者的最佳设计产品候选，这些产品与Schett博士在 自然医学本文我们正在使用一种临床评估的完全人CD19结合剂，该结合剂与学术报告中使用的构建体具有高度相似性，包括相同的表位和相似的结合活性。我们与Schett博士的独家转化研究合作伙伴关系涉及我们强大的转化研究实验室，以及他未发表的临床数据的保密共享，以便从他的试验中获得早期和可操作的见解，为我们的临床开发战略和计划提供信息。作为合作的结果，2023年9月，Cabaletta科学家发表了“抗CD19 CART治疗后SLE患者的细胞因子和反应性概况”， 分子治疗：方法与临床进展重点介绍了Georg Schett博士的团队对前六名接受CD19—CAR T细胞治疗的SLE患者的血清样本进行的研究。该出版物报告说，在输注后的三个月内，全身炎症的细胞因子标志物消退，自身抗体滴度下降，体液免疫得以维持。自2022年10月宣布CABA—201以来，Cabaletta已经在常规的30天内批准了四项IND申请，TMSLE、肌炎、SSc和gMG的I/II期临床试验。我们的RESET—SLETM复发性肌炎TMI/II期临床试验目前招募患者，来自RESET—肌炎中第一批患者的初始临床数据TM和RESET—SLETM临床试验预计将在2024年上半年进行，对这些患者的长期随访将在2024年下半年报告。在SSC和GMG试验中使用CABA-201的初步临床数据预计将于2024年下半年报告。我们的团队在自身免疫领域拥有深厚的细胞治疗专业知识，自2018年以来表现出强大的临床执行力，积极的监管互动，以及我们成功的细胞治疗制造，这些加速了我们的团队，我们处于独特的地位，可以推动CD19靶向细胞治疗候选药物的发展，以推进我们的使命，为各种自身免疫性疾病的患者提供深度、持久和潜在的治愈反应。

我们与宾夕法尼亚大学的研究和制造合作

通过我们与宾夕法尼亚大学签订的赞助研究协议或SRAS，我们的Caba？平台已经为我们的科学联合创始人Payne博士和Milone博士的实验室产生了多个候选产品。我们与科学联合创始人的持续关系为我们提供了重要的建议和见解。通过持续的许可和研究安排，我们与宾夕法尼亚大学的合同关系也提供了围绕制造供应的重要服务。

在2020年5月和2021年10月，我们修改并重申了我们与宾夕法尼亚大学达成的全球许可协议，以开发我们的CAAR T技术来治疗B细胞介导的自身免疫和同种异体免疫疾病。该许可协议为我们提供了多个涵盖CAAR T疗法的专利家族，这些专利家族适用于B细胞介导的自身免疫和同种免疫疾病领域，以及宾夕法尼亚大学在该领域根据这些SRA创建的强大的知识产权组合。请参阅“我们的材料协议-与宾夕法尼亚大学修订和重新签署的许可协议”。

我们与宾夕法尼亚大学正在进行的合作还基于我们于2018年10月签订的主翻译研究服务协议或服务协议，以及服务协议下的多项额外协议，以参与和合作宾夕法尼亚大学个别实体，包括细胞产品制造、相关研究、载体制造、临床试验运营和方案开发。2023年2月，我们与宾夕法尼亚大学签订了第二个主翻译服务协议，即Carta服务协议，根据该协议，宾夕法尼亚大学同意进行某些研究、开发和制造活动。《宪章服务协定》所涵盖的服务由宾夕法尼亚大学的不同组织根据《宪章服务协定》的某些增编提供。除服务协议外，我们还与向宾夕法尼亚州立大学提供额外资源的各个职能领域和中心签订了协议，并与宾夕法尼亚州立大学签订了合同承诺，目标是提供制造我们某些候选产品的能力。宾夕法尼亚大学还同意生产用于我们临床试验的载体产品。宾夕法尼亚州立大学的义务受到某些限制和终止权的限制。请参阅“我们的材料协议-与宾夕法尼亚大学的主要翻译研究服务协议”。

我们相信，宾夕法尼亚州立大学非常适合作为我们的合作伙伴，利用我们基于十年经验的CAR T和CAAR T技术开发候选产品，包括为大约12项活跃的细胞疗法临床试验提供制造和临床支持。FDA批准的第一种CAR T疗法的原始制造工艺是在宾夕法尼亚大学开发的，然后在后期临床试验期间转移到诺华制药公司。我们正在利用宾夕法尼亚大学的经验、经过验证的标准操作程序、制造设施和人员配备来加快我们的主要候选产品的开发工作。

我们的战略

我们的目标是以我们在针对自身免疫性疾病的工程T细胞疗法方面的深厚专业知识为基础，通过我们与Georg Schett博士的独家翻译研究伙伴关系来增强我们的专业知识，以加快我们候选产品的发现、开发和商业化。我们相信，实现这一目标可能会为患有广泛的自身免疫性疾病并伴有B细胞参与的患者带来潜在的根治疗法。为了实现这一目标，我们的战略的关键要素包括：

自身免疫性疾病中的B细胞：综述和当前治疗模式

人体的免疫系统，旨在保护身体免受感染和癌症，包括B细胞和T细胞。除了产生针对身体认为是外来的抗原的抗体外，B细胞还负责产生炎性细胞因子，共刺激其他免疫细胞，并将抗原呈递给T细胞以实现细胞介导的免疫。当免疫反应错误地靶向健康组织和细胞时，就会发生自身免疫性疾病，B细胞可以通过其不同的免疫机制促进这些过程的刺激和/或维持。在许多自身免疫性疾病的情况下，B细胞负责通过产生自身抗体或抗“自身”的抗体来驱动疾病，以及通过T细胞的共刺激和通过细胞因子的产生。

托马斯·G. Forsthuber，et al."B cell—based therapies in CNS automaticity：differentiating CD19 and CD20 as therapy target."神经疾病治疗进展（2018）：2018年11月11日：1—13

B细胞谱系的关键标志。CD 19作为B细胞标志物，从前B细胞阶段直到分化为浆细胞，而CD 20是在B细胞成熟过程的较窄范围内表达的表面标志物。CABA—201针对CD 19 B细胞标志物。CAAR T候选产品旨在消除每种靶向疾病中的抗原特异性B细胞，防止其进一步发展为分泌抗体的浆细胞。IgM：免疫球蛋白M；IgD：免疫球蛋白D；IgA：免疫球蛋白A；sIg：表面免疫球蛋白，代表B细胞表面的自身抗体。

目前还没有治愈自身免疫性疾病的方法。目前的自身免疫性疾病的治疗选择涉及广泛的免疫抑制，通过糖皮质激素，免疫抑制药物和生物制剂实现。最常见的是，皮质类固醇用于慢性和急性基础上控制疾病，并通过多种机制起作用以控制或下调多种炎症途径。在许多情况下，在化疗中经常使用的全身免疫抑制药物，如霉酚酸酯，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，是为了尽量减少症状和管理患者预期的复发。生物疗法已成为一类新的疗法，具有多种靶点，包括细胞因子、B细胞和共刺激分子。所有这些目前的治疗方案损害或破坏健康的B细胞和/或其他免疫细胞以及病原细胞，削弱患者的整体免疫功能，可能使他们面临感染的风险并损害他们对疫苗的反应。一般来说，这些药物需要长期服用，可能有危及生命的副作用。我们认为，B细胞参与的自身免疫性疾病的理想疗法将完全和特异性地消除病原性B细胞，恢复正常免疫系统，实现“免疫重置”，恢复人体免疫系统的正常功能，以对抗外来入侵者，而不是健康组织。

我们的方法

我们专有的CABA智能化平台包含两个策略。™CARTA方法旨在在单次输注后实现所有B细胞的短暂但完全耗尽，允许消除致病B细胞并随后由健康B细胞重新繁殖。这种策略可能能够重置免疫系统，为停止免疫抑制治疗的患者提供潜在的有意义的临床反应。传统的CAART方法旨在设计T细胞以表达CAAR，这些CAAR选择性地接合并仅消除导致疾病的B细胞。我们相信，我们的CABA抗肿瘤平台有潜力为广泛的自身免疫性疾病提供完整和持久的反应。™

我们的CARTA战略

工程化T细胞疗法是一种免疫疗法，其中人类T细胞被基因修饰以表达特定受体，使T细胞能够识别和消除病原细胞。工程化细胞疗法的一个关键应用涉及使用CAR，这是使T细胞能够识别病变细胞表面上存在的特定抗原的工程化分子。当在患者的T细胞上表达时，CAR指导T细胞杀死表达特定抗原的细胞。CAR T技术已被用于开发B细胞癌的治疗方法，这导致监管机构批准了用于某些类型白血病和淋巴瘤的6种细胞疗法。在这些B细胞癌症中，CAR T疗法已经导致许多患者的疾病完全缓解，甚至在患有严重难治性癌症的患者中。

学术临床数据发表在自然医学在2022年9月和新英格兰医学杂志在2024年2月的研究表明，在用标准剂量的氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞清除后，具有4—1BB共刺激结构域的CD19—CAR T细胞治疗诱导了5/5的中度至重度难治性SLE患者的完全临床应答，截至2024年2月，在第一个接受治疗的患者中，随访时间长达2.5年。从那时起，学术临床数据已经证明，在类似的预处理方案后，相同剂量的相同4—1BB共刺激结构域的CD19—CAR T细胞治疗导致了15名SLE，特发性炎性肌炎和系统性硬化症患者的稳健临床改善，发表在 NEJM2024年2月迄今为止，已发表的安全性数据报告了11/15例患者发生CRS，包括11例患者中的10例患者发生发热（1级事件）；1例既存肺部疾病的肌炎患者中，有1例CRS事件比发热（2级事件）更严重。 在15名患者中，也有一次短暂的头晕发作，被分级为1级头晕事件。在所有患者中，新的幼稚B细胞在CAR-T输注后2-5个月内重新生成，没有证据表明重新生成后疾病或自身抗体复发。总而言之，这些数据表明这些患者的免疫系统有可能重新启动。

我们独家授权的全人CD19粘合剂的设计与自然医学纸。在中国的一项由研究人员发起的临床试验中，这种完全人类的粘合剂已经在一种正在开发的用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤的双CD19xCD22CAR候选药物中进行了临床评估，国际癌症研究所报告说 一种我们认为有利于自身免疫性疾病发展的耐受性特征。利用小鼠CD19结合蛋白对表达4-1BB-CAR的T细胞和表达4-1BB-CAR的T细胞的活性进行了评估。自然医学上面引用的研究，FMC63-Cart，作为基准。与FMC63-CART相比，CABA-201在体外和体内具有相似的生物活性(戴振宇等)。考虑到它与Georg Schett博士和他的同事在试验中使用的CD19-CAR T结构相似，包括加入相同的4-1BB共刺激结构域，我们的ResetTM1/2期试验的初始剂量与学术出版物中使用的剂量相同(1.0x106Cells/kg)。

我们的CAART战略

我们相信，我们的CAAR T细胞具有消除反应性、产生抗体的B细胞的潜力，这些B细胞通过精确靶向表面包含自身抗体的细胞而消除最终导致疾病的B细胞，同时保留正常的B细胞。我们的CAART策略建立在CARS的科学基础上，能够在自身免疫环境中实现有针对性的B细胞消除，这可能导致疾病完全和持久的缓解，同时保留所有其他可以提供有益免疫免受感染的B细胞群。CAR T细胞和CAAR T细胞的共刺激结构域和信号转导结构域一旦与其在B细胞上表达的相关靶点发生作用，就具有相同的激活和细胞毒作用。CAAR T细胞与CAR T细胞的主要区别在于其细胞外靶向结构域。CAAR结构域不包含抗体片段，而是结合了在某种自身免疫性疾病中易受攻击的自身抗原的相关成分。

管道

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发工程化T细胞疗法，这种疗法有可能为自身免疫性疾病患者提供深度和持久的、或许是治愈的治疗。我们的CABA®平台包括两种方法--CATA和CAART。我们目前的产品候选流程如下所示。

FTD-FDA快速通道指定用于皮肌炎、系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎、系统性硬化症、粘膜寻常型天疱疮和麝香抗体阳性MG。

1.目前正在进行第一阶段试验评估。

我们的候选产品

用于多种自身免疫适应症的CABA-201

我们的CARTA战略的主要候选产品CABA-201旨在实现一次性输注后暂时但完全耗尽所有B细胞，从而消除致病B细胞，随后由幼稚的健康B细胞重新繁殖。这一策略可能能够重置免疫系统，为停止免疫抑制治疗的患者提供潜在的有意义的临床反应。卡巴莱塔正在推进四次重置TMSLE、肌炎、SSc和GMG的1/2期临床试验，潜在应用于其他一系列自身免疫性疾病。

CABA-201是由一个全人抗CD19结合域组成的，它是细胞外靶向结构域。此外，它还含有一个4-1BB共刺激结构域和一个CD3-Zeta信号结构域，如下图所示：

该图显示了CABA-201的设计，其中含有一个全人抗CD19结合蛋白、4-1BB共刺激结构域和CD3-Zeta信号转导结构域。共刺激和信号转导结构域与发表在自然医学和柳叶刀流变学 分别在SLE和肌炎中进行评估。

学术临床数据发表在自然医学在2022年9月和NEJM在2024年2月的一项研究表明，在用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞清除后，具有4—1BB共刺激结构域的CD19—CAR T细胞治疗在5名患有中度至重度难治性SLE的患者中诱导了完全的临床应答，截至2024年2月，第一个接受治疗的患者接受了长达2.5年的随访。从那时起，学术临床数据已经证明，在类似的预处理方案后，以相同剂量进行的相同4—1BB共刺激结构域的CD19—CAR T细胞治疗，通过快速和深度消耗表达CD19的B细胞，随后在治疗的七个月内恢复健康的B细胞，在治疗的三个月内，导致临床疾病活性的强劲改善。迄今为止已发表的安全性数据报告，15例患者中有11例发生CRS，11例患者中有10例发生发热（1级事件）；1例既存肺部疾病的肌炎患者中有1例CRS事件比发热（2级事件）严重。 15名患者中还报告了1起1级ICANS事件。总之，这些数据表明这些患者的免疫系统有可能重置。

我们独家获得许可的全人CD19结合剂已在一项由制药商发起的中国约20名患者的临床试验中在开发中用于B细胞白血病和淋巴瘤的双CD19xCD22 CAR T候选物中进行了临床评估，IASO报告了耐受性特征，我们认为这有利于自身免疫性疾病的发展。使用本发明中使用的鼠CD19结合剂，针对表达含4—1BB CAR的T细胞，评估表达含4—1BB CAR和我们的全人结合剂的T细胞的活性。 自然医学上面引用的FMC63—CART作为基准。相比

与FMC63—CART相比，CABA—201在体外和体内表现出相当的生物活性，如下图所示（Dai，Zhenyu，et al）。

离体(top)和 体内（底部）数据说明具有FMC63结合剂的CD19—CAR T相对于CABA—201（克隆78）中使用的结合剂的结合亲和力和体重效应。FMC63结合剂和克隆78（CABA—201中的结合剂）之间的结合亲和力和体重影响最相似。

鉴于其结构和功能与发表在学术临床研究中的CD19—CAR T构建体相似， 自然医学包括4—1BB共刺激结构域的整合，我们认为CABA—201可能有潜力重置免疫系统，并改变对大量未满足需求的自身免疫性疾病的治疗。

疾病背景

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，最常见于15至40岁的年轻女性，有色人种中频率更高，严重程度更高。在SLE中，免疫系统攻击全身的健康组织。它会导致一系列临床表现，包括终末器官损伤和死亡风险增加。狼疮肾炎是SLE最常见的终末器官表现，影响约40%的SLE患者。在这些患者中，终末期肾病的风险约为17%，死亡风险约为12%，每个患者在诊断后10年内。

肌炎是指一组以严重炎症和肌肉无力为特征的自身免疫性疾病。它通常影响中年妇女，在某些情况下，肌炎还可能影响身体的其他器官和系统，如肺，心脏或皮肤。根据潜在的免疫机制和临床特征，将肌炎分为几种亚型。虽然肌炎的发病机制尚未很好地理解，但有几种亚型被认为是由B细胞驱动的，包括皮肌炎，或DM，抗合成酶综合征，或ASYS，和免疫介导的坏死性肌病，或IMNM。所有这三种亚型都可能导致严重的功能障碍，并可能危及生命。在美国，近66，000名患者受到这三种亚型的影响。目前的治疗标准通常涉及抑制免疫系统的药物和/或慢性强化疗法，如静脉注射免疫球蛋白或IVIg。尽管有这些治疗方法，许多肌炎患者的疾病仍然对现有药物难治。

系统性硬化症是一种罕见且潜在致命的慢性自身免疫性疾病，其特征为皮肤和内脏的进行性纤维化和瘢痕形成，可导致危及生命的疾病，包括间质性肺病、肺动脉高压和硬皮病肾危象。虽然SSc的病因尚不清楚，但自身抗体和B细胞的致病作用，

SSc的研究提供了在该人群中研究CAR T治疗的理论依据。在美国，大约有88，000名患者受到SSc的影响，通常是中年妇女。目前的治疗方法，其效果不大，包括全身免疫抑制或针对特定症状表现的药物。在某些情况下，自体造血干细胞移植可能在器官受累方面提供一些益处，但与重大风险相关，包括死亡率、不孕症和继发性自身免疫性疾病，限制了其广泛应用的潜力。由于缺乏适当的治疗，SSc的死亡风险仍然很高，初步诊断后平均存活约12年。

重症肌无力是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征在于自身抗体干扰神经肌肉接头（NMJ）的信号传导，导致潜在的危及生命的肌无力。大多数MG患者具有已知致病性的自身抗体，基于其对NMJ蛋白质的干扰，其中大多数靶向AChR。在美国估计的50，000至80，000名MG患者中约有85%受全身性MG影响。gMG的症状包括全身严重肌肉无力、致残性疲劳、呼吸肌无力引起的呼吸短促和呼吸衰竭发作的风险。标准治疗包括胆碱酯酶抑制剂、类固醇、免疫调节剂和生物制剂，这些药物通常需要长期给药，增加了严重长期副作用的风险。

临床发展计划

随着四项IND申请获得批准，Cabaletta正在推进TMSLE、肌炎、SSc和gMG的I/II期临床试验，潜在应用于广泛的其他自身免疫性疾病。我们的CABA—201第1/2期RESET—SLETM复发性肌炎TM试验目前正在招募患者。复位TMI/II期临床试验由具有特定客观定义的疾病亚型的独立队列组成，这些队列可以并行入组和给药患者，每个队列预计由6名患者组成。试验的起始剂量与学术出版物中使用的4—1BB CD19—CAR T剂量相当（1.0 × 106用相同的氟达拉滨和环磷酰胺预处理方案。我们的临床策略能够在四个国家的九个队列中广泛研究CABA—201，TM相同剂量和相似设计的I/II期临床试验。我们计划在2024年为CABA—201的其他适应症申请IND，扩大产品组合以实现CABA—201的潜力。我们还获得了FDA快速通道指定CABA—201治疗SLE、狼疮性肾炎、皮肌炎和系统性硬化症。

复位性肌炎首批患者的初步临床资料TM和RESET—SLETM试验预计将在2024年上半年进行，对这些患者的长期随访将在2024年下半年报告。RESET-SSC的初步临床数据TM和重置-MGTM试验预计将在2024年下半年报告。由于截至2024年2月发表的学术数据显示，输注后前10天内T细胞扩增和B细胞耗尽使自身免疫患者的临床改善时间延长了3个月，并获得了长达2.5年的随访，而且鉴于CABA-201与学术构建的相似性，我们预计我们的初步临床和翻译数据将提供可能预测长期结果的见解。

DSG3-CAART治疗粘膜PV

DSG3-CAART是一种CAAR T细胞疗法，将DSG3表达为嵌合免疫受体的胞外区，旨在实现对DSG3自身反应的B细胞的特异性细胞毒作用。我们认为，这一策略有可能直接消除寻常型天疱疮(MPV)中的致病细胞，MPV是一种自身免疫性疾病，会导致皮肤和粘膜上的水泡，这可能会导致持久的临床缓解，而不会损害健康的免疫系统。 PV有两种主要亚型：(1)MPV，由DSG3自身抗体引起，影响粘膜；(2)mcPV，由DSG3和DSG1自身抗体引起，同时影响粘膜和皮肤。在美国，PV影响11,000-19,000名流行患者，其中约25%患有MPV，75%患有MCPV。 像大多数自身免疫性疾病一样，目前对PV的治疗标准依赖于全身免疫抑制，这通常是短暂有效的，但可能导致严重感染，可能导致住院和死亡。

临床发展计划

德卡特夫妇TM试验是一项开放式试验，旨在评估DSG3-CAART在治疗活动期MPV受试者中不同剂量方案的安全性和耐受性。试验的主要目的是评估DSG3-CAART细胞的安全性，次要目标包括评估靶点接触的初步迹象。FDA于2020年1月批准DSG3-CAART孤儿药物指定用于治疗PV，并于2020年5月批准快速通道指定用于促进MPV患者粘膜水泡的愈合。当我们发起DesCAARTes时TM在没有预适应方案的试验中，我们现在实施了预适应方案的队列，其中某些受试者接受IVIg和环磷酰胺的预治疗，其他患者在DSG3-CAART输注之前接受IVIg、环磷酰胺和氟达拉滨的预治疗。

麝香-CAART治疗麝香重症肌无力

马斯克-CAART是一种研究性细胞疗法，旨在治疗抗马斯克抗体阳性的重症肌无力或马斯克MG患者，这些患者患有活动期疾病。我们相信，这一策略有可能直接消除麝香MG中的致病细胞--由针对神经肌肉连接的自身抗体诱导的，从而导致潜在的危及生命的肌肉无力，从而实现对这种疾病的全面和持久的反应。目前对马斯克MG患者的治疗标准通常是皮质类固醇，外加一种或多种非类固醇免疫抑制剂。

临床发展计划

《音乐剧》TM试验是一项开放标签试验，旨在评估马斯克-CAART治疗活动期马斯克MG患者的各种剂量方案的安全性和耐受性。该试验的主要目标是评估Musk-CAART细胞的安全性，一个关键的次要目标是评估生物活性的初步迹象。这项研究的主要终点是注射Musk-CAART后三个月内的不良事件发生率，包括剂量限制毒性，定义为在注射后28天内发生。2022年2月，Musk-CAART获得FDA的Fast Track称号，用于改善Musk抗体阳性重症肌无力患者的日常生活能力和肌肉力量。

制造业

制造战略

我们正在实施一项分两个阶段的计划，我们相信该计划最终将使我们能够实现制造独立。我们战略的一部分依赖于及早和分阶段吸引非营利性和商业性供应商。我们相信，与久负盛名的制造合作伙伴合作将使我们能够有效地部署财务和人力资源。该计划的早期阶段正在进行中，利用了我们在费城儿童医院(CHOP)和宾夕法尼亚大学的合作伙伴在细胞和载体制造方面的深厚专业知识，以及商业CDMO合作伙伴关系。我们相信，这些设施和合作伙伴关系将使我们能够有效地进入临床试验，扩大商业级载体和细胞产品的供应。我们意识到，任何制造工艺或设施的变化都会给开发计划带来监管和科学风险，如果这些变化导致的产品是不可比较的。我们计划在以下两个阶段缓解这些风险：

向量制造

我们在DesCAARTES的最初主题中使用的慢病毒载体TM试验是在印章制造的。我们计划在MusCAARTes的初始主题中使用的慢病毒载体TM试验是在宾夕法尼亚大学制造的。与此同时，我们与多家CDMO进行了开发工作，以确保我们CABA-201和DSG3-CAART临床试验的载体生产槽。2021年12月，我们与牛津大学签订了LSA协议，为我们的DSG3-CAART候选药物的临床和商业开发提供慢病毒载体。2023年5月，我们与牛津大学修订了LSA，以扩大许可范围，将我们的CABA-201计划包括在内。2023年8月，我们与牛津大学达成了一项媒介供应协议，并对LSA的CABA-201进行了相关的第二次修订。2024年2月，我们和牛津大学对LSA进行了第三次修订，以更新专利时间表。我们相信，这些努力将为我们提供足够的临床级载体，以推进我们预期的临床试验。

单元格制造

我们已经与宾夕法尼亚大学的临床细胞和疫苗生产设施（CVPF）建立了合作关系，为CAAR T和CAR T细胞生产提供有针对性的科学、技术和监管支持。CVPF获得了细胞治疗认证基金会的认证，能够在首次人体临床试验中为新型细胞治疗产品的早期临床试验提供支持并具有丰富的经验。我们希望依靠CVPF作为我们的生产合作伙伴之一，为CABA—201和DSG3—CAART提供初始I期临床试验药物供应。Penn的DSG3—CAART生产工艺与Penn为CD19—CAR T早期临床试验开发的工艺直接相关，该工艺随后在商业上被称为Kymriah。该过程后来转移到诺华制药公司，并进一步修改为Kymriah计划。

随着我们扩大候选产品的生产规模，以满足我们对进一步临床试验的预期需求，我们可能会依赖或不依赖Penn，但我们也希望依赖CDMO和其他第三方来生产和处理我们的临床试验材料。我们选择的任何CDMO将遵守cGMP要求。我们相信，我们的管道项目使用合同制造将具有成本效益，并使我们能够根据我们的开发计划快速准备临床试验。为准备此过渡，我们已聘请多个第三方承包商生产临床级病毒载体，用于将适用的CAAR或CAR基因导入T细胞。我们还与某些承包商启动了cGMP和商业载体生产的开发工作。我们希望第三方制造商能够提供

并处理足够数量的候选产品，以满足预期的临床试验需求和商业需求。2021年1月，我们与药明康德开始合作，作为我们正在进行的MusCAARTes的额外细胞加工生产合作伙伴TM该试验于2022年8月修订。于2023年8月，我们根据药明康德协议订立新工作订单，药明康德作为我们的细胞加工生产合作伙伴之一，计划在多个适应症中进行CABA—201的全球临床开发，包括CABA—201的潜在后期临床试验和商业准备活动。

商业化

我们的目标是成为一家完全整合的细胞治疗公司，专注于改善自身免疫性疾病患者的生活。我们CABA TMF平台的候选产品旨在解决自身免疫适应症，与当前标准治疗相比，这些适应症有令人信服的机会改善临床结局。™

我们的主要CARTA候选产品CABA—201正在开发中，用于治疗严重未满足医疗需求的自身免疫性疾病。基于Cabaletta团队成员的差异化专业知识和我们多年在自身免疫细胞治疗临床试验方面的经验，我们专注于成为首家为自身免疫性疾病患者推出细胞治疗产品的公司，同时继续创新下一代方法和差异化策略，以提供最佳的候选产品。我们的CAART候选产品专注于罕见疾病人群，我们认为有可能独立商业化，因为治疗模式的集中和有限但容易识别的患者人群。

我们的目标是通过扩大我们的CDMO关系、建立我们自己的制造设施和/或通过战略合作伙伴关系来实现完全的制造独立。我们的开发和商业化工作将首先集中在美国，并扩大到欧盟和亚太地区，可能在战略伙伴的支持下。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈，并高度重视知识产权。我们面临着来自许多不同参与者的竞争，包括大型和专业的制药和生物技术公司、学术研究组织和政府机构。我们成功开发和商业化的任何候选治疗方法都将与现有的治疗标准以及未来可能获得监管批准的任何新疗法竞争。

有多家公司销售用于治疗血液学癌症的CAR T疗法，包括诺华制药公司，吉利德科学公司，Bristol Myers Squibb，Johnson and Johnson，Inc.和Legend Biotech Corporation这些公司的一部分以及其他生物制药公司已经宣布了CD19靶向疗法和其他工程化T细胞的方法，用于治疗B细胞参与的自身免疫性疾病，包括SLE，MG等。也有一些公司拥有领先的自身免疫专营权，但没有披露细胞治疗平台，他们可能成为竞争对手。

在CAR T领域，我们认识到，在肿瘤适应症CAR T细胞开发方面拥有投资和专业知识的一部分公司已经宣布，他们打算在受自身免疫性疾病影响的人群中利用他们的技术。我们知道其他制药和生物技术公司正在探索CART—19以及其他工程化T细胞，自然杀伤细胞或NK细胞或双特异性抗体的方法，以治疗自身免疫性疾病。

与我们竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管部门批准和上市批准产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争，招聘和保留合格的科学和管理人员，建立临床试验中心和临床试验患者登记，以及获取补充或必要的技术，我们的计划。

知识产权和进入壁垒

我们努力保护我们认为对我们业务重要的专有技术，包括寻求和维持旨在涵盖我们的候选产品及其用途的专利保护，以及对我们业务重要的其他发明。除专利保护外，我们还依赖专业知识、保密协议、发明转让协议和商业秘密来保护我们业务中不适合或我们认为不适合专利保护的方面，以发展和维持我们的专利地位。保密协议旨在保护我们的专有信息，发明转让协议旨在授予我们对由我们的员工、顾问或某些其他第三方为我们开发的技术的所有权。我们力求通过维护我们的场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然我们对我们的协议和安全措施有信心，但任何一项都可能被违反，我们可能没有足够的补救措施。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手所知或独立发现。

我们的商业成功部分取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的商业重要技术、发明和商业秘密的专利和其他专有保护，捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营。

像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中所要求的覆盖范围在专利发布之前可能会大幅减少，其范围在发布之后可能会被重新解释甚至受到质疑。因此，我们不能保证我们的任何候选产品将受到保护或继续受到可执行专利的保护。我们无法预测我们目前正在进行的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或任何已发布专利的权利要求是否会提供足够的专利保护，免受竞争对手的侵害。我们持有的任何专利都可能被第三方质疑、规避或无效。

截至2024年3月1日，我们正在授权的专利资产包括7项已颁发的美国专利、4项已授予的外国专利、7项正在申请的美国专利和50项正在申请的外国专利。参见“我们的材料协议—IASO协议”和“我们的材料协议—修订和重申的许可协议与宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的受托人。截至2024年3月1日，Cabaletta拥有的专利财产包括两项美国临时专利申请。

关于我们的CABA—201候选产品，根据IASO协议，我们已经获得了一个专利家族的授权，该专利家族针对CD19特异性嵌合抗原受体和CD19特异性抗体结合位点，并包含一个待审的美国专利申请和在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港和日本待审的相应专利申请。这些专利申请如果被批准，预计将在2040年到期。该系列还包含一项已获授权的中国专利，计划于2040年到期。该专利系列由IASO所有，并在许可领域独家授权给我们。我们还拥有两个临时美国专利申请，涉及用嵌合抗原受体（包括CD19特异性嵌合抗原受体）治疗自身免疫性疾病的方法。任何要求这些申请优先权的已授予专利预计将在2044年到期。

关于我们的DSG3—CAART候选产品，根据与Penn的修订和重申的许可协议，我们已授权一个专利系列，包含五个已发布的美国专利，其权利要求涉及含有含有DSG3、DSG1或其片段的胞外结构域的CAAR、编码CAAR的核酸、包含CAAR的转基因细胞以及使用它们的治疗方法。这些专利计划在2035年至2037年之间到期，但不考虑潜在的专利期限延长。该系列还包含在欧洲、加拿大和中国授予的对应专利，这些专利计划于2035年到期，以及在美国待审的对应专利申请，中国、欧洲和香港。该专利系列由Penn所有，并在许可领域独家授权给我们。

关于我们的MuSK—CAAR T细胞候选产品，根据与Penn的修订和重申许可协议，我们已授权一个专利系列，其中包含一项已发布的美国专利，其权利要求涉及CAAR，该CAAR含有含有MuSK自身抗原的胞外结构域和编码CAAR的核酸。该专利计划于2039年到期，不考虑潜在的专利期限延长。该系列还包括一项未决的美国专利申请和正在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、以色列、日本、韩国、墨西哥和新西兰的相应专利申请，如果发布，预计将于2039年到期。该专利系列由Penn所有，并在许可领域独家授权给我们。

个人专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提出申请的大多数国家，专利有效期为自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格根据哈奇—韦克斯曼法案获得专利期限延长，以补偿FDA监管审查过程中专利期限的损失。专利的延长期限最多可超过专利期满后的5年，但不能将专利的剩余期限延长至产品批准之日起的总共14年。专利申请中只有一项专利可以延期，一项专利只能延期一次。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖已批准药物的专利期限。涵盖我们每个候选产品的已发布的美国专利可能有权延长专利期限。如果我们的候选产品获得FDA的批准，我们打算申请专利期限延长（如有），以延长涵盖已批准候选产品的专利期限。我们还打算在任何司法管辖区寻求专利有效期的延长，但是，我们不能保证包括FDA在内的适用机构会同意我们对是否应授予此类延长的评估，以及即使授予此类延长的长度。

除专利保护外，我们还依赖专门知识和商业秘密保护我们的专有信息，以发展和维持我们的专有地位，而这些专有信息不受专利保护或我们认为不适合专利保护。然而，商业秘密很难保护。虽然我们采取措施保护我们的专有信息，包括限制访问我们的场所和我们的机密信息，以及与我们的员工、顾问、顾问和潜在合作者签订协议，但第三方可能独立开发相同或类似的专有信息，或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有效地保护我们的专业知识、商业秘密和其他专有信息。此外，我们计划依靠基于孤儿药排他性、数据排他性和市场排他性的监管保护。更多信息见"政府条例"。
 

我们的材料协议

国际劳工组织协定

于2022年10月7日，我们与IASO订立独家许可协议或IASO协议。根据IASO协议，我们获得了基于IASO某些知识产权的全球独家许可，可使用新型临床阶段抗CD19结合剂开发、生产、商业化和以其他方式利用针对CD19的T细胞产品，用于诊断、预防或治疗人类任何自身免疫或同种免疫适应症。如我们有意授予第三方独家特许权，以在大中华区开发、生产、商业化或以其他方式利用特许产品，IASO有权先行协商。根据IASU协议，我们与IASU已同意（除若干例外情况外）避免就若干计划进行若干竞争活动。作为独家许可证的部分对价，IASO收到了250万美元的预付款。IASO还有资格根据特定的临床前、开发和监管里程碑的实现获得高达两位数的里程碑付款，以及根据特定的销售里程碑的实现获得高达三位数的里程碑付款，总对价（包括预付款）高达1.62亿美元，以及可能因IASO协议而产生的特许产品未来净销售额的分层中个位数版税。我们也可以随时通过多个层次对IASO根据IASO协议授予的权利进行再授权，但是，我们必须向IASO支付从再授权或向第三方提供的期权中获得的任何收入的低两位数百分比，但须遵守某些惯例除外规定。除非提前终止，否则IASO协议将在逐个国家、逐个授权产品的基础上继续执行，直至IASO协议中确定的特许权使用费期限届满。我们和IASO可以因另一方的重大、未治愈的违约或无力偿债而终止IASO协议。吾等亦可在事先书面通知后，随意终止IASO协议，以及IASO因破产相关事宜拒绝IASO协议。倘吾等未能及时达成若干指定的努力里程碑及╱或吾等就与获许可序列相关的专利及专利申请展开任何专利质疑，则IASO亦可终止IASO协议。2024年第一季度，在CABA—201试验中的第一名患者接受给药后，向IASO支付了150万美元的里程碑式付款。

Oxford Biomedica

于2021年12月，我们与Oxford Biosedica或Oxford订立许可及供应协议（LSA），其中LSA授予我们Oxford LentiVector ®平台的非独家许可，以供其应用于我们的DSG3—CAART计划，并订立一份多年期载体供应协议。根据协议条款，我们必须向牛津支付前期费用，以及与初始载体生产活动相关的费用，总成本高达约400万美元。Oxford，有资格获得监管和销售里程碑在低数千万和低个位数的特许权使用费在采用Oxford技术的产品的净销售。我们可以在事先书面通知后随意终止协议，并收取若干生产时段取消费用。于2023年5月，我们与Oxford修订LSA，以扩大牌照范围，以包括CABA—201计划，预付费用为50万美元；于2023年8月，我们与Oxford就CABA—201订立病媒供应协议，并就病媒供应协议下的CABA—201进行相关第二次修订，总成本最高约为500万美元。2024年2月，我们和牛津签署了LSA的第三次修订，以更新专利时间表。

无锡生产协议

2021年1月，我们与药明康德签订了药明康德协议，作为MuSK—CAART I期临床试验或MusCAARTes的额外细胞加工生产合作伙伴TM审判WuXi协议将于WuXi完成MuSK—CAART和CABA—201相关服务后到期。于2023年8月，我们根据药明康德协议订立新工作订单，药明康德作为我们的细胞加工生产合作伙伴之一，计划在多个适应症中进行CABA—201的全球临床开发，包括CABA—201的潜在后期临床试验和商业准备活动。根据2023年8月的工作订单，药明康德将为CABA—201和MuSK—CAART计划将我们的非专用套件转换为专用套件，用于GMP生产，或专用套件，初步任期为18个月，并可在任期结束前六个月通知后，再延长两次18个月。此外，我们同意每月最低运行。如果我们因任何原因终止CABA—201和MuSK—CAART工作订单，我们将产生108万美元的终止费，以取代无锡协议条款下的最初150万美元的终止费。为方便起见，我们可提前六个月书面通知终止无锡协议或任何工作订单，但我们不得在未终止MuSK—CAART和CABA—201 GMP运行工作订单的情况下终止专用套件。药明康德可在发出18个月的事先书面通知后终止药明康德协议或任何工作订单，但该通知可能不会在2028年2月之前生效。

与宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的受托人签署的修订和重申的许可协议

2018年8月，我们与宾夕法尼亚大学签订了许可协议，该协议于2019年7月修订并重述，包括费城儿童医院，或CHOP，统称为CHOP，机构，以及经修订后于2020年5月和2021年10月共同签署的许可协议，根据该协议，我们获得了(A)非独家、不可再许可的全球研究许可，可在两个子使用领域制造、制造和使用产品，(B)自2018年10月起生效，这是独家的、全球范围内的、有版税负担的许可，有权根据机构的某些知识产权进行再许可，以制造、使用、在相同的两个子使用领域销售、要约销售和进口产品；以及(C)自2018年10月起生效，根据宾夕法尼亚大学的某些技术诀窍，在相同的两个使用子领域制造、制造、使用、销售、要约销售、进口和进口产品，这是一种非独家的、全球范围的、具有有限权利的再许可权利。我们的权利受制于美国政府的权利和机构保留的某些权利。

除非提前终止，否则许可协议在我们许可的宾夕法尼亚大学知识产权的最后一项有效索赔到期或放弃或以其他方式终止时失效。为方便起见，我们可以在60天内发出书面通知，随时终止许可协议。如果发生未治愈的重大违约，宾夕法尼亚州立大学可以在60天内书面通知终止许可协议.

主翻译研究服务协议

2018年10月，我们与宾夕法尼亚州立大学签订了主翻译研究服务协议或服务协议，根据该协议，宾夕法尼亚州立大学同意提供与根据许可协议许可给我们的技术的研究和开发相关的某些服务，以及某些临床、监管和制造服务。服务协议将于(I)2021年10月19日或(Ii)我们根据服务协议与宾夕法尼亚大学签订的服务完成时(以较晚者为准)到期。任何一方均可在提前一定天数的书面通知下终止本协议，无论是否有任何理由。服务协议涵盖的服务由宾夕法尼亚大学的不同组织根据服务协议的某些附录提供，包括2020年5月修订的高级视网膜和眼科治疗中心或CAROT附录，以及CVPF附录。

2023年2月，我们与宾夕法尼亚大学签订了第二个主翻译研究服务协议，即CARTA服务协议，根据该协议，宾夕法尼亚大学同意进行某些研究、开发和制造活动。CARTA服务协议将于(I)2026年2月9日或(Ii)我们根据CARTA服务协议与宾夕法尼亚大学签约提供的服务完成时到期。任何一方都可以在提前一定天数的书面通知下终止协议，无论是否有理由。《宪章服务协定》所涵盖的服务由宾夕法尼亚大学的不同组织根据《宪章服务协定》的某些增编提供。

政府监管

美国监管机构

作为一家在美国运营的生物制药公司，我们受到广泛的监管。我们的细胞产品将作为生物制品进行监管。根据这一分类，我们的产品的商业生产将需要在符合生物制品cGMP的注册工厂进行。FDA将基于人类细胞或组织的产品分类为最低限度操作或超过最低限度操作，并确定超过最低限度操作的产品需要临床试验来证明产品的安全性和有效性，并提交BLA以获得上市许可。我们的产品被认为不仅仅是最低限度的操作，需要在临床试验中进行评估，并提交BLA并获得批准，然后才能上市。

美国（联邦、州和地方各级）和其他国家的政府当局广泛监管（其中包括）生物制药产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、营销和进出口等。我们的候选产品在美国合法上市前必须获得FDA的批准，在外国合法上市前必须获得相应的外国监管机构的批准。一般而言，我们在其他国家的活动将受到与在美国实施的类似性质和范围的监管，尽管可能存在重大差异。此外，欧洲监管的一些重要方面是集中处理的，但在许多方面，针对具体国家的监管仍然至关重要。的过程

获得监管上市批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例需要花费大量的时间和财政资源。

美国生物制品开发部

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）和《公共卫生服务法案》（PHSA）及其实施条例对生物制品进行监管。生物制品也受其他联邦、州和地方法规和法规的约束。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，未能遵守适用的美国要求，可能导致研究、监管审查和批准的延迟，或使申请人受到行政或司法制裁。这些制裁措施可能包括，除其他行动外，FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、暂停或撤销许可证、拒绝允许申请人继续进行临床试验、实施临床暂停、发出无标题或警告信、产品召回或从市场撤出、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款，拒绝政府合同，归还、没收利润，或进行民事或刑事调查或处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

我们的候选药品必须通过生物制品许可申请程序或BLA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。FDA要求的生物制品在美国上市之前的流程通常包括以下内容：

支持BLA所需的数据在两个不同的开发阶段生成：临床前和临床。临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评价，以及动物毒性评价研究，以支持后续的临床试验。临床前研究的实施必须符合联邦法规，包括GLP。申办者必须向FDA提交临床前研究的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献、拟定的临床方案以及其他信息，作为IND的一部分。IND是指FDA向人体给予试验用药品的授权申请。IND申报的中心重点是一般研究计划和人体试验方案。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出关注或疑问，并在30天内暂停IND。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验前或临床试验期间的任何时候，因安全性问题、不依从性或影响试验完整性的其他问题而对候选药品实施临床暂停。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

除了在美国开始临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验也受到机构生物安全委员会的监督，

或IBCs，如NIH《涉及重组或合成核酸分子的研究指南》或NIH指南中所述。根据美国国立卫生研究院的指导方针，重组和合成核酸的定义是：(1)由核酸分子连接而成并能在活细胞中复制的分子(即重组核酸)；(2)以化学或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些经过化学或其他方式修饰但能与自然产生的核酸分子(即合成核酸)碱基对的分子；或(3)复制第(1)或(2)项所述分子的分子。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

临床开发阶段涉及在合格调查人员的监督下，根据GCP向健康志愿者和患者提供候选药物，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。

还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。FDA监管的产品(包括生物制品)的某些临床试验的赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。

临床试验通常分三个连续阶段进行，称为I期、II期和III期，并且可能重叠。1期临床试验通常涉及少数健康志愿者，他们最初暴露于单剂量，然后暴露于多剂量候选药物。这些临床试验的主要目的是评估候选制剂的代谢、药理作用耐受性、不良反应和安全性，如果可能，获得有效性的早期证据。2期临床试验通常涉及在受疾病影响的患者中进行的研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的药代动力学和药效学信息，以及识别可能的不良反应和安全性风险，并初步评价疗效。III期临床试验通常涉及多个国家的多个研究中心的大量患者，旨在提供必要的数据来证明产品预期用途的有效性、使用安全性，并确定产品的总体获益/风险关系，并为产品批准提供充分的依据。III期临床试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间通常被延长，以模拟产品在销售过程中的实际使用。通常，FDA需要两项充分且控制良好的III期临床试验才能批准BLA。在某些情况下，FDA可能会以申办者同意在BLA批准后进行额外临床试验以进一步评估生物制剂的安全性和有效性为条件批准BLA。此类批准后试验有时被称为4期临床试验。这些试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，并进一步记录根据加速批准法规批准的药物的临床获益。未能在进行4期临床试验方面表现出尽职调查可能导致产品的批准被撤回。

详细说明临床试验结果的进展报告，以及其他信息，必须至少每年向FDA提交一次，对于严重和非预期的可疑不良事件，以及其他研究结果表明暴露于该生物制品的人类存在重大风险，动物或体外试验结果表明对人类受试者有重大风险，以及严重疑似不良反应发生率高于方案或研究者手册中列出的任何临床重要增加。I期、II期和III期临床试验可能无法在任何指定时间内成功完成（如果有的话）。FDA、IRB或申办者可随时基于各种理由暂停或终止临床试验，包括研究受试者或患者暴露于不可接受的健康风险。同样，如果临床试验未按照IRB的要求进行，或者如果药物与患者意外严重伤害有关，IRB可以暂停或终止其机构的临床试验批准。此外，一些临床试验由临床试验申办者组织的独立合格专家组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该小组授权试验是否可以根据对试验中某些数据的访问，以指定的间隔进行，并在确定以下情况下停止临床试验：

受试者存在不可接受的安全性风险或其他原因，如中期数据提示缺乏疗效。我们还可能根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于候选药物的化学和物理特性的额外信息，以及根据cGMP要求确定商业化生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产候选制剂的质量批次，除其他外，必须开发用于检测最终产品的鉴别、规格、质量、效价和纯度的方法。此外，必须选择和检测适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选制剂在有效期内不会发生不可接受的变质。

BLA和FDA审查程序

试验完成后，分析试验数据以评估安全性和有效性。临床前研究和临床试验的结果随后作为BLA的一部分提交给FDA，以及产品的拟议标签和将用于确保产品质量的制造工艺和设施的信息、对候选药物产品的化学进行的分析测试结果，以及其他相关信息。BLA是对一种或多种特定适应症的生物制剂上市的批准请求，必须包含安全性、纯度、效力和有效性的证据，这一点已被广泛的临床前和临床试验所证明。应用可能包括临床前试验和临床试验的阴性或模糊结果以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在生物制剂在美国上市之前，必须获得FDA对BLA的批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个BLA必须伴随着一笔可观的使用费，该费用每年都会调整。PDUFA还征收处方药产品计划年费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。

一旦BLA被接受备案，如果真的发生在BLA提交后60天，FDA的目标是在标准审查申请日的10个月内或优先审查申请日的6个月内审查BLAS，如果申请是针对严重或危及生命的情况的产品，并且该产品如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA在批准过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，或决定数据不足以获得批准，并可能需要额外的临床前、临床或其他研究才能接受申请。此外，FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程通常会大大延长。

在接受BLA提交以供备案后，FDA审查BLA，以确定建议的候选药物产品对于其预期用途是否安全有效，以及候选药物产品是否按照cGMP生产，以确保和保存候选药物产品的身份、强度、质量、纯度和效力。FDA可以将新药候选或提出安全性或有效性难题的候选药品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和我们在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对BLA的审查和评估是广泛和耗时的，可能需要比最初计划更长的时间才能完成，我们可能不会及时获得批准，如果有的话。

在批准BLA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定这些设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。在FDA对申请、制造工艺和制造设施进行评估后，它可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键3期临床试验(S)，和/或其他重要且耗时的要求

临床试验、临床前研究或生产。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中发现的所有不足之处，撤回申请或要求举行听证会。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

我们无法保证FDA最终会批准产品在美国上市，我们在审查过程中可能会遇到重大困难或成本。如果产品获得上市批准，批准可能会明显局限于特定人群，过敏的严重程度，剂量或适应症可能会受到限制，这可能会限制产品的商业价值。此外，FDA可能会要求产品标签中包含某些禁忌症、警告或注意事项，或可能以拟议标签的其他变更、制定适当的控制措施和质量标准、或承诺进行上市后测试或临床试验和监督以监测获批产品的效果为条件批准BLA。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中涉及旨在进一步评估产品安全性和有效性的临床试验，并可能要求进行测试和监督计划，以监测已上市的批准产品的安全性。FDA还可能对批准附加其他条件，包括风险评估和缓解策略（REMS）的要求，以确保产品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，BLA的申办者必须提交拟议的REMS。如果需要，FDA将不会批准未经批准的REMS。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。任何这些对批准或营销的限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品批准可能因不符合监管标准或基于上市后研究或监督计划的结果而被撤销。此外，批准后，对获批产品的许多类型变更，如添加新适应症、变更生产工艺和添加标签声明，均需接受进一步的检测要求和FDA审查和批准。此类批准后要求可能成本高昂且耗时，并可能影响产品的潜在市场和盈利能力。

孤儿指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。

在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果具有孤儿药名称的产品随后获得FDA首次批准，用于其具有此类名称的疾病或病症，则该产品有权获得孤儿药专有权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，以上市相同的适应症为相同的药物或生物制品，自批准之日起七年内，除非在有限的情况下，例如，在更高的有效性或安全性的基础上，显示出优于具有孤儿排他性的产品的临床优越性，或为患者护理提供了重大贡献，或在药物供应问题的情况下。然而，竞争对手可能获得批准，用于相同适应症的不同产品，或相同产品用于不同适应症，但可以在孤儿适应症中超说明书使用。如果竞争对手在我们之前获得相同产品的批准，按照FDA的定义，我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果我们的产品被确定包含在竞争对手的产品范围内，针对相同适应症或疾病，那么孤儿药的排他性也可能阻止我们的一个产品的批准七年。如果我们寻求上市批准的适应症比我们已经获得的孤儿药指定更广泛，我们可能无权获得孤儿药的排他性。欧洲联盟的孤儿药地位有类似但不完全相同的要求和好处。

加快发展和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药和生物制品的过程。具体而言，如果新药和生物制品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并且非临床或临床数据证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则有资格获得快速通道认证。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的申办者可以要求FDA在提交IND的同时或之后的任何时间指定该药物或生物制剂为快速通道产品，FDA必须在收到申办者的要求后60天内确定该产品是否符合快速通道产品的资格。在快速通道指定下，FDA可以

在提交完整申请之前，考虑滚动审查上市申请的部分，如果申办者提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请部分并确定该时间表是可接受的，并且申办者在提交申请第一部分时支付任何所需的用户费用。

提交给FDA上市的任何产品，包括在快速通道计划下，可能有资格参加旨在加速开发和审查的其他类型的FDA计划，例如优先审查和加速批准。任何产品都有资格接受优先审查，或在接受完整BLA备案之日起六个月内审查，前提是与现有疗法相比，它有可能显著改善安全性和有效性。FDA将尝试将额外资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。

此外，产品可能有资格获得加速批准。如果研究药物治疗严重或危及生命的疾病，并且通常比现有疗法提供有意义的优势，并且对合理可能预测临床获益的替代终点或对可早于不可逆发病率或死亡率或IMM的临床终点有影响，则研究药物可获得加速批准，合理可能预测对IMM或其他临床获益的影响。作为批准的条件，FDA可能会要求获得加速批准的药物或生物制品的申办者进行充分和良好控制的上市后临床试验，根据2022年食品和药物综合改革法案（FDORA），FDA现在被允许酌情要求，对于获得加速批准的产品，此类试验在批准之前或在批准日期后的特定时间内进行。根据FDORA，FDA增加了快速程序的权力，以撤销加速批准下批准的药物或适应症的批准，例如，确证性试验未能验证产品的预期临床益处。此外，FDA目前要求作为加速批准的一个条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。快速通道指定、优先审查和加速批准不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

突破性认定

如果一种产品旨在治疗一种严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，它可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则该产品可被指定为突破性疗法。赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间要求将候选药物指定为突破性疗法，FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定该候选药物是否有资格被指定为突破性疗法。如果被指定，FDA应采取行动加快产品上市申请的开发和审查，包括在产品开发过程中与赞助商会面，及时向赞助商提供建议，以确保开发计划收集临床前和临床数据的效率尽可能高，让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查，为FDA审查小组指派一名跨学科项目负责人，以促进开发计划的有效审查，并在审查小组和赞助商之间充当科学联络人，并采取措施确保临床试验的设计尽可能有效。

再生医学高级疗法加速审批

FDA的再生医学高级疗法或RMAT计划旨在促进再生医学高级疗法的有效开发和加快审查，这些疗法旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。药品赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间要求FDA将一种药物指定为RMAT。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步的临床证据表明，该药物有可能满足严重或危及生命的疾病或状况的未满足的医疗需求。RMAT的BLA可能有资格通过(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点或(2)依赖于从大量站点获得的数据来优先审查或加速批准。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的RMAT可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足这些要求。

儿科试验

根据儿科研究公平法或PREA，BLA或BLA补充剂必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDCA要求，计划为含有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物或生物制品提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间的协议提交初步儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交数据或给予全部或部分豁免。

上市后要求

在新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存活动，向适用的监管机构报告产品的不良反应，向监管机构提供最新的安全和功效信息，产品抽样、分销和跟踪和追踪要求，以及遵守促销和广告要求，其中包括，除其他外，直接面向消费者的广告标准，限制推广产品用于或在患者群体中推广产品，这些产品未在产品的批准标签中描述(称为“标签外使用”)。对行业主办的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的宣传活动的要求。尽管医生可能会开出合法获得的药品和生物制品用于标签外用途，但制造商不得销售或推广此类标签外用途。

对产品或其标签的修改或增强，或生产地点的更改，通常需要得到FDA和其他监管机构的批准，这可能会收到，也可能不会收到，或者可能会导致漫长的审查过程。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。

在美国，一旦产品获得批准，其生产就会受到FDA的全面和持续的监管。FDA的规定要求产品必须在特定的经批准的设施中生产，并符合cGMP。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的产品的临床和商业数量。CGMP规定，除其他事项外，还要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP不符的情况。参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。这些条例还对制造和质量保证活动规定了某些组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的BLA持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商(在适用的情况下)随时接受FDA的检查，发现违规条件，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或销售由其制造、加工或测试的产品的能力。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或经批准的BLA持有人的限制，其中包括召回或从市场上撤回该产品。

FDA还可能要求批准后测试，有时称为第四阶段测试、REMS和上市后监督，以监控批准产品的影响，或对批准施加可能限制产品分销或使用的条件。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的未命名或警告信、强制更正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

其他监管事项

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到许多监管机构的监管，包括在美国的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部(HHS)的其他部门(例如，监察长办公室(Office Of Inspector General)或OIG、民权办公室)、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。在美国，销售、营销和科学/教育项目还必须遵守联邦和州欺诈和滥用法律、数据隐私和安全法律、透明度法律以及与政府付款人计划相关的定价和报销要求等。任何受控物质的处理必须符合美国《受控物质法》和《受控物质进出口法》。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

不遵守监管要求使公司面临可能的法律或监管行动。视情况而定，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。此外，即使一家公司遵守了FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤回产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准我们候选药品的时间、持续时间和具体细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（通常称为Hatch—Waxman修正案）获得有限的专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中损失的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过14年。专利期恢复期一般为IND生效日至BLA提交日之间时间的一半，加上BLA提交日至该申请批准之间时间的一半，但申请人未能履行应有的职责时，复审期会缩短。只有一项专利适用于已批准的药物有资格获得延期，并且延期申请必须在专利期满前提交。美国专利局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或授权的专利的专利期，以延长专利有效期至其当前有效期后，视乎临床试验的预期长度及提交相关BLA所涉及的其他因素而定。

2009年《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCI法案）创建了一个简化的批准途径，该法案是《患者保护和平价医疗法案》（经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》或统称为ACA）的一部分。对PHSA的这一修正案试图尽量减少重复测试。生物相似性要求生物制品与参比产品高度相似，尽管临床非活性组分存在微小差异，且产品与参比产品之间在安全性、纯度和效价方面无临床意义差异，可通过分析研究、动物研究和临床试验予以证明。互换性要求生物制品与参比产品具有生物相似性，且预期该产品在任何给定患者中产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，产品和参比产品在先前施用后可以互换，而相对于单独使用，参考生物制品。然而，与小分子药物相比，生物制品的结构更大，通常更复杂，以及这些产品的生产过程，对FDA仍在制定的实施构成重大障碍。

参比生物制品自首次获得许可之日起获得12年的独家使用权，FDA在首次获得许可之日起将不会接受基于参比生物制品的生物仿制药或可互换产品的申请。“首次许可”通常指特定产品在美国获得许可的初始日期。这不包括生物制品的补充剂或同一申办者或生物制品生产商的后续申请（或许可人、相关前身或其他相关实体）变更导致新适应症、给药途径、给药方案、剂型、给药系统、给药装置或规格，除非该变化是对生物制品结构的修改，并且这种修改改变改变了其安全性、纯度或效力。后续申请（如果获得批准）是否保证作为生物制品的"首次许可"的排他性，将根据申办者提交的数据逐案确定。

儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专营权，将在现有的专营期基础上增加6个月。这项为期六个月的专营权附加于参考生物制品的十二年专营期，可基于根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验而授予，前提是在授予儿科专营权时，还有不少于九个月的期限。

定价和报销

美国

我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品一旦获得批准，将在多大程度上由第三方付款人承保和报销，如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗保健组织。这些第三方付款人越来越多地减少对医疗产品和服务的报销。确定第三方付款人是否将为包括生物制品在内的药品提供保险的过程通常与设定药品价格或确定一旦保险获得批准后付款人将为药品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定药品产品，也称为处方清单，其中可能不包括特定适应症的所有批准药物。

为了确保任何可能被批准销售的候选药物产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明除了获得FDA或其他类似监管批准所需的费用外，候选药物产品的医疗必要性和成本效益。无论我们是否进行这样的研究，我们的候选药物产品可能都不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。第三方报销可能不足以使我们维持足够高的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。在美国，有关新药产品报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS机构做出。CMS决定新药产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。然而，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策，不同付款人之间的药品保险和报销水平可能有很大差异。此外，一个第三方付款人决定承保某一特定产品或服务并不能确保其他付款人也会为该产品或服务提供承保，而且不同付款人的承保水平和报销水平可能会有很大差异。因此，承保范围确定过程通常需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，这可能是一个耗时的过程，无法保证承保范围和足够的补偿将得到一致或首先获得。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：

控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，包括生物制品在内的药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，这些计划包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，药品价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行确定药品价格，但监测和控制公司利润。相应地，在美国以外的市场，药品的报销可能会比美国减少。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选药品的第三方报销减少或第三方付款人决定不覆盖我们的候选药品可能会减少医生对候选药品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

在美国以外的许多国家，药品的定价受到政府的控制。例如，在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在批准了报销价格之后，才能销售产品。有些国家可能要求完成额外的研究，将特定疗法的成本效益与现有疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。其他国家可能会允许公司修复自己的

产品价格，但监测和控制产品数量，并向医生发布指导，以限制处方。随着各国试图管理医疗支出，控制药品价格和使用的努力可能会继续下去。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

其他医疗保健法律和合规性要求

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们在美国的业务运营，以及我们目前和未来与临床研究人员、医疗保健提供者、顾问、第三方付款人和患者的安排，可能会使我们面临广泛适用的联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。在美国，这些法律包括：联邦反回扣法规、虚假申报法和HIPAA。

《反回扣条例》规定，任何人，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，以现金或实物的形式，直接或间接地索要、接受、提供或支付任何旨在诱导或奖励转介的报酬，包括购买、推荐、订购或开出特定药物的处方，这是非法的，可以根据联邦医疗保险或医疗补助等联邦医疗计划进行支付。违反这项法律的行为将受到监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图。此外，ACA规定，政府可以主张，根据联邦民事虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。反回扣法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。

尽管我们不会直接向付款人提交索赔，但根据联邦民事虚假索赔法案，药品制造商可能会被追究责任，该法案对个人或实体(包括制造商)施加民事处罚，包括通过民事举报人或准诉讼，原因包括故意向联邦计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)提交或导致向联邦计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)提交虚假或欺诈性的物品或服务索赔、未按索赔提供的物品或服务的索赔，或医疗上不必要的物品或服务的索赔。违反虚假索赔法案的处罚包括三倍于政府实际遭受的损害，外加对每个单独虚假索赔的强制性民事处罚，可能被排除在参与联邦医疗保健计划之外，尽管联邦虚假索赔法案是民事法规，但导致违反虚假索赔法案的行为也可能牵涉到各种联邦刑事法规。政府可能会认为制造商通过向客户提供不准确的账单或编码信息或在标签外宣传产品等方式，“导致”提交虚假或欺诈性索赔。就《虚假申报法》而言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔属于虚假或欺诈性索赔。联邦虚假申报法还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反了联邦虚假申报法，并分享任何金钱追回。我们未来的营销和与报告批发商或我们产品的估计零售价有关的活动(如果获得批准)、用于计算医疗补助返点信息的价格报告和其他影响我们产品的联邦、州和第三方报销的信息，以及我们候选产品的销售和营销，都受到这项法律的审查。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。例如，HIPAA制定了新的联邦刑法，除其他事项外，禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，骗取或获得任何医疗福利计划拥有或控制或保管的任何金钱或财产，包括私人第三方付款人，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖诡计、计划或装置、重要事实或制造任何重大虚假信息，与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规一样，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。

经2009年《经济和临床健康卫生卫生信息技术法》修订的HIPAA及其实施条例，除其他外，要求采用通用医疗保健交易中信息电子交换的统一标准，以及与个人可识别健康信息的隐私和安全相关的标准，这些标准要求采用行政管理，保护这些信息的物理和技术保障措施。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于商业伙伴，定义为所涵盖实体的独立承包商或代理人，其中包括某些医疗保健提供者、医疗计划和医疗保健信息交换所，创建、接收或获取与为所涵盖实体或代表所涵盖实体提供服务有关的受保护健康信息。HITECH还增加了可能对所涵盖实体和商业伙伴施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的权力，以在联邦法院提起民事诉讼或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求律师费和与进行联邦民事诉讼相关的费用。此外，某些州法律在某些情况下管理健康信息和其他个人数据的隐私和安全，其中一些法律比HIPAA更严格或不同，其中许多法律在重大方面彼此不同，可能产生不同的效果，从而使合规工作复杂化。不遵守这些法律（如适用）可能导致施加重大民事和刑事处罚。

此外，联邦医生支付阳光法案，或阳光法案，在ACA，及其实施条例，要求某些药物，设备，生物和医疗用品的制造商，可支付支付根据医疗保险，医疗补助或儿童健康保险计划（除某些例外情况外）每年向CMS报告与某些支付或分配给医生的其他价值转移有关的信息（定义包括医生，牙医，视光师，足科医生和脊医），若干其他持牌医护人员和教学医院，以及上述医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。此外，许多州还管理支付或其他价值转移的报告，其中许多在重大方面彼此不同，往往不具有先发制人的作用，可能比阳光法案更具禁止性，从而进一步使合规工作复杂化。

我们可能会受到联邦政府价格报告法的约束，这将要求我们计算复杂的定价指标，并以准确和及时的方式向政府计划报告，以及联邦消费者保护法和不公平竞争法，这些法律广泛规范了市场活动和潜在损害消费者的活动。

类似的联邦、州和外国欺诈和滥用法律和法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔。这类法律一般很宽泛，由各种国家机构和私人行动执行。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法规或法规，这些法规或法规的范围可能更广，可以适用于支付人，除了医疗补助和其他州计划下报销的项目和服务外。一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和相关的联邦政府合规指南，并要求制药商报告与支付和其他向医生和其他医疗保健提供者或营销支出的其他价值转移有关的信息。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求在一个州对药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或批发商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

这些法律的范围和执行都不确定，在当前医疗改革的环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，这些法律的执行情况都不确定，并受到迅速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查，起诉，定罪和和解。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践可能不符合现行或未来的法规、法规或涉及适用欺诈和滥用的案例法或其他医疗保健法律法规。如果发现我们的运营违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、没收、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、个人监禁、政府资助的医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）中排除药物，以及我们的业务缩减或重组，其中任何可能对我们的业务经营能力和财务业绩造成不利影响。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。确保业务安排符合适用的医疗保健法律，以及应对政府当局可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能转移公司对业务的注意力。

当前和未来的立法

在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的多项立法和监管改革以及拟议的改革，已经并可能继续存在，旨在扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。

例如，2010年，美国颁布了ACA。ACA包括的措施已经并预计将继续显著改变政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。ACA中对制药业最重要的条款包括：

自《反腐败法》颁布以来，美国提出并通过了其他立法修改：

此外，美国对特种药品定价做法的立法和执法兴趣也日益增加。具体而言，最近有几项美国国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者援助计划之间的关系，并改革政府计划的药品报销方法。拜登总统发布了多项行政命令，试图降低处方药费用。2023年2月，HHS发布了一份提案，以回应拜登总统2022年10月的行政命令，其中包括一个拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过FDA加速批准途径批准的药物的确认性试验。尽管这些和其他拟议措施中的一些措施可能需要通过额外立法授权才能生效，拜登政府可能会推翻或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

2022年的《降低通货膨胀法案》（IRA）包括几项可能会对我们业务产生不同程度影响的条款，包括从2025年开始将Medicare Part D受益人的自付支出上限从7，050美元降低到2，000美元，从而有效消除覆盖差距；对医疗保险D部分下的某些药物施加新的制造商财务责任，允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的医疗保险B部分和D部分价格上限进行谈判，而没有仿制药或生物仿制药竞争；要求公司向医疗保险支付回扣的某些药品价格上涨快于通货膨胀；并推迟到2032年1月1日实施HSS回扣规则，该规则将限制药房福利经理可以收取的费用。此外，根据IRA，孤儿药可免于医疗保险药品价格谈判计划，但前提是它们有一个孤儿指定，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或病症。如果产品获得多个孤儿药指定或具有多个批准的适应症，则可能没有资格获得孤儿药豁免。IRA的实施目前正受到对IRA医疗保险药品价格谈判计划合宪性提出质疑的诉讼。IRA对我们的业务和整个医疗保健行业的影响尚不清楚。

美国各州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些药品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，以及旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购的措施。第三方付款人对付款金额的法定价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这可能会减少对我们

或对我们的药品定价造成压力，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成负面影响。

我们无法预测未来可能会采取什么样的医疗改革举措。联邦、州和外国的立法和监管可能会进一步发展，我们预计正在进行的举措将增加药品定价的压力。这些改革可能会对候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

欧洲/世界其他地区的政府监管

除美国的法规外，我们可能会遵守其他司法管辖区的各种法规，这些法规在未来可能会选择管理（其中包括）我们产品的临床试验以及任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都需要在外国国家开始临床试验或销售产品之前获得这些国家监管机构的必要批准。美国以外的某些国家有类似的程序，要求在开始人体临床试验之前提交临床试验申请，就像IND一样。例如，在欧盟，临床试验申请必须提交给每个国家的国家卫生当局和独立的伦理委员会，很像FDA和IRB。一旦临床试验申请按照国家的要求获得批准，临床试验开发就可以进行。由于生物来源的原材料具有独特的污染风险，因此在某些国家可能会限制其使用。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

为了获得欧盟监管体系下的试验药物或生物制品的监管批准，我们必须提交MAA。在美国提交BLA的申请与欧盟的要求相似，但国家特定文件要求除外。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

欧盟一般数据保护条例

除了与我们产品的批准和商业化相关的欧盟法规外，我们还可能受到欧盟的《通用数据保护条例》（GDPR）的约束。GDPR对个人数据的控制器和处理器提出了严格的要求。

欧盟的个人数据，包括，例如，确保适当的法律依据或条件适用于个人数据的处理，更有力地向个人披露和加强个人数据权利制度，缩短数据泄露通知的时间表，限制信息保留，提高对特殊类别数据（如健康数据）的要求，以及当我们与第三方处理者就处理个人数据订立合同时的附加义务。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国和其他第三国实施了严格的规定。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和法规，限制个人数据的处理，包括基因，生物识别或健康数据。

此外，在英国退出欧盟之后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，截至2021年1月1日，英国的《2018年欧盟（退出）法案》将GDPR（2020年12月31日存在，但受某些英国特定修订）纳入英国法律，称为英国GDPR。《英国通用数据保护条例》和《2018年英国数据保护法》规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。

GDPR和英国GDPR适用于域外，我们可能会受到GDPR和英国GDPR的约束，因为我们的数据处理活动涉及欧盟或英国的个人数据，例如与我们的欧盟和英国临床试验有关。不遵守GDPR或英国GDPR以及欧盟成员国和英国适用的国家数据保护法的要求，可能会导致最高20，000，000欧元（或英国1，750万英镑）的罚款或最高上一财政年度全球年营业额的4%（以较高者为准），以及其他行政处罚。GDPR和英国GDPR法规可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和义务，我们可能会被要求建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。

人力资本资源

截至2023年12月31日，我们共有103名员工，其中101名全职员工，2名兼职员工。其中87人从事研究和开发活动。所有公司员工都在美国。我们没有任何由工会代表或受集体谈判协议保护的员工。我们认为我们与员工的关系良好。

我们未来的成功取决于我们吸引、发展和留住关键员工的能力，维持我们的文化，并确保董事会、管理层和更广泛的员工队伍的多元化和包容性。我们的人力资源目标包括（如适用）识别、招聘、留住、激励和整合现有和新增员工。我们的股权激励计划的主要目的是透过授出以股份为基础的薪酬奖励，吸引、挽留及激励选定雇员、顾问及董事。由于这些领域直接影响我们的竞争和创新能力，因此它们是我们董事会和高级管理人员的重点关注领域。年度员工调查的强劲结果证明了我们强大的文化。

企业历史和商标

我们于2017年4月根据特拉华州法律注册成立，名称为Tycho Therapeutics，Inc。2018年8月，公司名称变更为Cabaletta Bio，Inc.。我们的主要行政办公室位于2929 Arch Street，Suite 600，Philadelphia，PA 19104，我们的电话号码是（267）759—3100。我们的网站地址是www.cabalettabio.com。本公司不会将本公司网站上或可透过本公司网站查阅的资料纳入本10—K表格年报内，阁下亦不应将本公司网站上或可透过本公司网站查阅的任何资料视为本10—K表格年报的一部分。本公司已在本年报表格10—K中列入网站地址，仅作为非活动文本参考。

我们将我们的业务视为一个可报告分部。本公司的所有有形资产均在美国持有。有关更多信息，请参阅本年报表格10—K其他地方出现的财务报表附注2，主要会计政策概要。

我们拥有或拥有我们在业务运营中使用的各种商标、服务标记和商号的权利。表格10—K的本年报亦可能包含第三方的商标、服务标记及商号，这些均为其各自拥有人的财产。我们在本年报表格10—K中使用或展示第三方的商标、服务标记、商号或产品，并非有意，亦不暗示与我们有关系，亦不表示我们的认可或赞助。仅为方便起见，本年报10—K表格中提及的商标、服务标记和商号可能没有®、LOGO或SM符号出现，但省略该等提及并不以任何方式表示我们不会在适用法律的最大范围内主张我们的权利或这些商标、服务标记和商号的适用所有人的权利。™

可用信息

我们的表格10—K年度报告、表格10—Q季度报告、表格8—K当前报告，包括附件，以及根据1934年《证券交易法》第13（a）条或第15（d）条提交或提供的对这些报告的任何修订，在提交或提供给SEC后，在合理可行的情况下，尽快在我们的网站www.example.com上免费获得。这些报告也可在SEC的互联网网站www.sec.gov上查阅。

我们的企业管治指引、行为守则及商业道德以及审核委员会、薪酬委员会及提名及企业管治委员会的章程，已刊载于我们的网站www.example.com，标题为“投资者及媒体”。

第1A项。风险因素。

我们的业务涉及重大及其他风险，部分风险概述及描述如下。阁下应审慎考虑下列风险及不确定因素，连同本10—K表格年报所载的所有其他资料，包括「管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析」、简明财务报表及相关附注。如果实际发生以下任何风险，可能会损害我们的业务、前景、经营成果和财务状况以及未来前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能下跌，您可能会失去全部或部分投资。我们目前未知或我们目前认为不重大的额外风险及不确定性亦可能损害我们的业务营运。本10—K表格的年度报告还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于下文及本年报其他部分所述的因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中的预期结果有重大差异。

与我们的业务、技术和行业相关的风险

临床开发相关风险

我们的发展工作还处于早期阶段。如果我们无法通过临床开发推进候选产品、获得监管部门批准并最终将候选产品商业化，或者在这样做过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

我们的开发工作处于早期阶段，尚未完成任何临床试验。我们创造产品收入的能力，我们预计这将在很多年内实现，如果有的话，将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。即使我们能够开发和商业化适销对路的产品，我们也可能面临从产品销售中产生收入的挑战。我们候选产品的成功取决于几个因素，包括：

如果我们未能及时或根本未能实现其中一项或多项因素，我们可能会遇到重大延误或无法成功将候选产品商业化，这将对我们的业务造成重大损害。如果我们的候选产品没有获得监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

细胞疗法，包括我们的工程 c希梅尔a恩蒂根 r感受器 T细胞，或CAR T， c希梅尔a乌托a实体r受体T细胞，或CAAR T，候选产品，代表了治疗自身免疫性疾病的一种新方法，这给我们带来了巨大的挑战。对我们开发的任何候选产品的负面看法或加强的监管审查可能会对我们开展业务或获得此类候选产品的监管批准的能力产生不利影响。

细胞疗法是一种新的方法，对我们开发的任何候选产品的负面看法或加强的监管审查可能会对我们开展业务或获得此类候选产品的监管批准的能力产生不利影响。总的来说，细胞疗法仍然是新的，到目前为止，美国或欧盟还没有获得许可的细胞免疫疗法来治疗自身免疫性疾病或同种异体免疫反应。CART或CAAR T细胞疗法治疗自身免疫性或同种异体免疫性疾病可能不会被公众或医学界接受。例如，CART和其他细胞疗法在某些情况下造成了严重的副作用，包括死亡，因此它们的更广泛使用可能会受到限制。未来，如果在其他CAR T疗法(包括使用CD19粘合剂的疗法)中观察到如此严重的副作用，它可能会增加对我们候选产品的负面看法和监管审查。例如，在2023年11月，FDA宣布将对使用BCMA指导或CD19指导的自体CAR T细胞免疫疗法治疗后的T细胞恶性肿瘤的报告进行调查。FDA还表示，接受此类批准产品治疗的患者和临床试验参与者应该对新的恶性肿瘤进行终身监测。2024年1月，FDA决定，对于所有BCMA和CD19指导的转基因自体T细胞免疫疗法，与T细胞恶性肿瘤相关的新安全信息应包括在这些恶性肿瘤的标签中，并使用方框警告语言。公众的认知可能会受到这样的说法的影响，即基因治疗，包括植入转基因，是不安全的，而含有基因治疗的产品可能无法获得公众或医学界的接受。我们的候选产品所针对的患者群体通常也不会面临近期死亡的风险，即使他们可能会出现危及生命的症状，因此患者需要认为细胞治疗的好处值得冒未知潜在不良副作用的风险。我们的成功将取决于专门治疗我们候选产品所针对的自身免疫性疾病的医生，他们开出的治疗方案涉及使用我们的候选产品来替代或补充他们更熟悉的、可能有更多临床数据的现有治疗方法。我们候选产品的临床试验、其他开发类似产品的临床试验或批准后环境中的不良事件以及由此产生的宣传，以及细胞疗法领域的任何其他不良事件，都可能导致对我们可能开发的任何产品的需求减少。

我们正在开发CAR T和CAAR T候选产品的流水线，旨在用于治疗患有自身免疫性疾病的个人。推出这些新的候选产品给我们带来了巨大的挑战，包括：

此外，临床前小鼠和其他动物模型可能不存在或不足以用于部分或所有自身免疫疾病，其中B细胞可能在启动或维持我们在项目中选择的疾病中发挥作用，并且由于我们处于临床开发过程的早期阶段，我们无法预测我们开发的任何候选产品治疗是否会产生短期或长期效应。在开发我们的候选产品时，我们没有详尽地探索制造CAR T或CAAR T细胞的方法中的不同选择。我们可能会发现，我们现有的制造工艺可能会随着未来的设计或工艺变更而大幅改善，需要进一步的临床测试，延迟我们首款产品的商业上市，并导致我们产生额外费用。例如，虽然我们在生产过程中使用了慢病毒载体，但未来我们可能会发现另一种病毒载体或基于非病毒载体的工艺具有优势。从一种慢病毒载体切换到另一种或从慢病毒切换到另一种递送系统将需要额外的工艺开发和临床测试，这可能会延迟现有候选产品的开发。

此外，我们不知道在关键试验中评估的剂量，或者如果获得许可，商业化。寻找合适的剂量可能会推迟我们预期的临床开发时间表。随着我们开发候选产品并了解这些关键因素，我们对可扩展性和制造成本的期望可能会有很大差异。我们在开发可持续、可复制和可扩展的生产工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴方面可能会遇到延误，这可能会阻碍我们完成临床研究或及时或有利可图地将候选产品商业化。

此外，我们的候选产品可能无法在临床试验中取得成功，或可能与不良事件相关，使其与先前获得许可的CAR T疗法区别开来。例如，我们CAAR T临床试验中的受试者将输注我们拟定的疗法，并且可能具有强活化可溶性抗体，这些抗体在肿瘤患者中不存在，并且当它们与我们输注的候选产品相互作用时，可能导致潜在的不良副作用，如CRS。此外，即使是我们的CAR T或CAAR T候选产品之一引起的不良副作用也可能对我们基于CABA开发未来候选产品的能力产生负面影响。TM平台我们任何候选产品的意外副作用或临床结果将严重影响我们的业务。

此外，FDA和其他监管机构的临床研究要求及其用于确定候选产品安全性、效价和纯度的标准是根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场确定的。像我们这样的新型候选产品的监管审批程序不太清楚，可能更复杂，因此开发风险更高，成本更高，比其他更知名或广泛研究的药物或其他候选产品需要更长时间。FDA批准现有的治疗B细胞介导疾病的细胞疗法，如Kymriah（诺华制药公司）和Yescarta®（Gilead Sciences，Inc.）在肿瘤适应症中，可能并不表明FDA可能需要什么来批准我们的治疗在自身免疫适应症。任何监管机构的批准可能不表明任何其他监管机构可能要求的批准或这些监管机构可能要求的新候选产品的批准。在推进候选产品时，我们将需要咨询这些监管机构，并遵守适用的要求和指导方针。如果我们未能这样做，我们可能会被要求推迟或停止该等候选产品的开发。该等额外流程可能会导致审阅及批准流程较我们预期的时间更长。限制性更大的法定制度、政府法规或负面公众意见将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。

此外，联邦和州一级的机构对负面公众看法或道德问题的反应可能会导致新的立法或法规，这可能会限制我们开发或商业化任何候选产品、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。FDA表示有兴趣进一步规范生物技术产品，如细胞疗法。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府实体或管理机构也表示有兴趣进一步规范生物技术行业。此类行动可能会延迟或阻止我们部分或所有候选产品的商业化。由其他人进行的细胞治疗产品临床试验或在批准后环境中的不良发展可能导致FDA或其他监督机构更改我们任何候选产品的批准要求。这些监管审查机构和委员会及其颁布的新要求或指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，延迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。

接受基于T细胞的免疫疗法的患者，例如我们的候选产品，可能会出现严重的不良事件，包括神经毒性、CRS和杀死表达自身抗体的预期B细胞以外的细胞。如果我们的候选产品被发现具有高且不可接受的严重程度和/或普遍的副作用或非预期特征，其临床开发、监管批准和商业潜力将受到负面影响，这将严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们的候选产品是基于CAR T或CAAR T细胞的免疫疗法。在其他类似设计的细胞免疫疗法治疗癌症中，有与严重神经毒性和CRS相关的危及生命的事件需要密集的医疗干预，如插管或药物来支持血压，并在几个病例中导致死亡。严重神经毒性是目前临床上定义为脑水肿、意识模糊、嗜睡、言语障碍、震颤、癫痫发作或其他中枢神经系统副作用的病症，当这些副作用严重到足以导致重症监护。CRS是目前临床上由某些与细胞因子释放相关的症状定义的疾病，其中可能包括发烧，寒战和低血压，当这些副作用严重到足以导致重症监护与机械通气或显着药物来支持血压。我们的候选产品可能会有类似的危及生命的严重不良副作用，如神经毒性和CRS。

由于与CAR或CAAR发生意想不到的蛋白质相互作用，靶向体内细胞，我们的候选产品可能会产生严重和潜在致命的后果。尽管我们已经完成了多项临床前研究，旨在筛选DSG 3 CAAR、MuSK CAAR和CABA—201的细胞结合结构域非预期脱靶识别引起的毒性，并打算通过临床前研究筛选尚未在患者中测试的未来CAR和CAAR候选物，我们的候选产品仍然可以识别和反应一个或多个蛋白质，链接。如果正常组织发生意外结合，我们的候选产品可能会靶向并杀死患者的正常组织，导致严重和潜在致命的不良事件、不良副作用、毒性或意外特征。检测到任何非预期靶点可能会停止或延迟我们候选产品的任何正在进行的临床试验，并阻止或延迟监管部门的批准。虽然我们已经开发了一个临床前筛选过程，以确定我们候选产品的交叉反应性，但我们不能确定该过程将确定我们候选产品可能靶向的所有潜在组织。例如，具有DSG3—CAART的膜蛋白阵列产生了针对被设计为结合糖蛋白的蛋白质的弱信号，并且在测试和对照条件下均被检测到。在基于确证的细胞的试验中对该蛋白的进一步分析重复证明DSG3—CAART不识别或激活该蛋白。我们对MuSK CAAR和CABA—201进行了类似的临床前研究，没有观察到MuSK—CAART或CABA—201的任何已证实的脱靶活性。然而，这种进一步的分析可能被证明是不准确的。任何影响患者安全的意外目标都可能严重影响我们将候选产品推进临床试验或进入上市批准和商业化的能力。此外，如果受试者再次接受治疗，其反应可能与接受相同剂量的其他受试者不同，可能无法耐受该剂量或出现安全性问题。

我们的研究结果可能揭示了副作用或意想不到的特征的高度和不可接受的严重程度和普遍性。由我们的候选产品引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致标签限制性更强，或FDA延迟或拒绝监管批准。在某些情况下，神经毒性或CRS等副作用导致正在进行的临床试验的临床暂停和/或候选产品的开发停止。我们的CABA—201临床试验代表了该候选产品在患者中的首次评价，CABA—201针对所有表达CD 19的B细胞；因此，存在长期B细胞再生障碍和/或低丙种球蛋白血症的风险，这可能使患者易受感染。鉴于我们正在寻求治疗的自身免疫性和同种免疫性疾病在某些情况下比使用其他免疫治疗产品治疗的晚期癌症更不严重，我们相信FDA和其他监管机构可能会应用不同的获益—风险评估阈值，即使我们的候选产品表现出与当前CAR T疗法相似的安全性，FDA可能最终确定有害副作用大于益处，并要求我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选产品。我们认为，在自身免疫和同种免疫适应症中，我们的CAAR T和CAR T细胞疗法在患者人群中对不良事件的耐受性将低于它，

在肿瘤学中，因此，这些毒性产生的负面影响的风险对我们来说可能高于肿瘤学中的CAR T项目。

此外，治疗相关副作用也可能影响患者招募或入组患者完成研究的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗的医务人员可能无法适当地识别或管理这些副作用，因为基于T细胞的免疫疗法引起的毒性通常不会在常规医疗护理中遇到。医务人员可能需要对基于T细胞的免疫治疗产品候选者进行额外的培训，以了解其副作用。在识别或未能有效管理基于T细胞的免疫治疗产品候选物的潜在副作用方面的培训不足可能导致患者死亡。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

除了由我们的候选产品引起的副作用外，我们不时评估的任何预处理、给药过程或相关程序，作为我们的过程改进和优化工作的一部分，也可能导致不良副作用。例如，长期或持续的血细胞减少和严重的神经毒性已被注意到与某些淋巴细胞消耗方案和CAR T疗法的使用有关。

目前在我们的几项临床试验中实施的预处理方案可能会增加不良副作用的风险，并影响我们准确评估候选产品疗效的能力。

在接受CAR T细胞治疗的肿瘤患者中，通常在CAR T细胞输注之前使用淋巴去除预适应方案，以提高肿瘤的免疫原性并促进输注的CAR T细胞的扩增。总而言之，这些效应已经被证明可以增强肿瘤患者CAR T细胞的临床活性。这些方案通常包括环磷酰胺和氟达拉滨，通常在CAR T细胞输注前一周内给药。我们已经在DesCAARTes实施了一种预适应方案TM某些受试者接受静脉注射免疫球蛋白和环磷酰胺预治疗，其他患者在注射DSG3-CAART之前接受静脉注射免疫球蛋白、环磷酰胺和氟达拉滨预治疗的试验，已在MusCAARTes中纳入计划剂量队列TM试验中，受试者在输注Musk-CAART之前用环磷酰胺进行预处理，我们在CABA-201中加入了氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴耗竭预适应方案，以恢复自我耐受或重置TM、临床试验。在一些患者输注CAR T细胞后，观察到了严重的不良反应，包括感染、细胞因子释放综合征和神经毒性。淋巴去除和免疫调节预适应方案可能导致这些不良事件的发生和严重程度，因为它在诱导白细胞减少或血液中低水平的白细胞，包括血液中的淋巴细胞减少，以及调节其他免疫细胞和抗体的激活和效应功能，以及增强CAR T细胞活性方面发挥作用。

此外，淋巴清除疗法可能会消除我们的CAAR T细胞候选产品所针对的致病B细胞。因此，我们使用的任何淋巴去除预适应方案都可能延迟或以其他方式不利地影响我们使用DSG3或Musk自身抗体效价(一种标准的临床检测方法)分别评估DSG3-CAART和Musk-CAART活性的能力。不能使用DSG3或穆斯克自身抗体水平来显示我们的CAAR T细胞候选产品的特定活性，可能需要我们依赖DesCAARTes中患者水泡形成的主观测量TM马斯卡蒂的肌肉无力或肌肉无力TM试验，这可能是一种不那么灵敏和准确的CAAR T细胞活性测量方法。因此，这可能会延迟CAAR潜在生物学活性的信号，因此可能会减缓临床发展。根据新出现的临床和翻译数据，在自身免疫患者的环境中，我们认为在DesCAARTes中包括这样的方案TM审判和音乐剧TM试验证明有理由进一步评估DSG3-CAART和马斯克-CAART平台。我们将继续评估DesCAARTes的新兴数据TM正在进行的试验以及自身免疫性疾病的其他相关临床试验，并可能对DesCAARTes进行额外的修改TM审判或音乐剧TM酌情进行审判。

除了淋巴耗竭的预适应外，还可以考虑其他具有免疫调节作用的预适应方案，为CAR T或CAAR T的输注做好身体准备。例如，如果发现自身抗体降低或抑制CAAR T在体内的功能，则可以考虑对患者进行抗体减少治疗，如FcRN抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或利妥昔单抗后患者的治疗。其中一些类型的预适应是这些自身免疫人群的标准护理，因此已经被认为在这些患者群体中具有有益的风险概况。这些其他的预适应方案可能会导致严重的不良反应，包括低血压、血栓栓塞和机会性感染。

重置中的主题TM在输注CABA-201之前，试验将用标准的氟达拉滨和环磷酰胺组成的预适应方案进行治疗。此外，淋巴清除方案可能会消除CABA-201靶向的一些致病B细胞。因此，淋巴清除方案可能有助于CABA-201后可能观察到的初步临床反应，这可能使早期疗效的解释难以评估，也可能推迟我们独立于氟达拉滨和环磷酰胺的影响来表征CABA-201活性的能力。

当我们发起DesCAARTes时TM在没有预适应方案的试验中，我们现在已经实施了预适应方案的队列。我们的临床患者可能会经历与预适应方案有关的更多或更严重的不良反应，如严重过敏反应、呼吸困难、严重头痛、严重感染、低血球计数、

结肠发炎并出血、膀胱刺激、血凝块、某些癌症的发展、心脏、肺或肾脏受损，甚至死亡。这些不良副作用，无论是单独与预适应方案相关，还是与我们的CAR T细胞候选产品或CAAR T细胞候选产品相结合，都可能导致我们临床试验中患者登记的延迟，可能导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致我们的临床试验设计更改，标签更具限制性，或者FDA推迟或拒绝监管批准。上述任何一项都可能增加我们候选产品的临床开发时间和费用，或限制市场对此类候选产品的接受程度，如果获得批准，其中任何一项都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们的业务高度依赖于我们最初针对自身免疫性疾病的候选产品的成功，在这些疾病中，B细胞可能在引发或维持疾病方面发挥作用。我们所有的候选产品都需要大量额外的临床前和/或临床开发，然后我们才能寻求监管部门的批准并将产品投入商业使用。

我们的业务和未来的成功取决于我们能否获得监管部门的批准，然后成功推出我们针对自身免疫性疾病的首批候选产品并将其商业化，在自身免疫性疾病中，B细胞可能在疾病的启动或维持中发挥作用。不能保证我们能够通过临床开发推进我们的候选产品，或使我们的任何候选产品获得市场批准。为任何候选产品获得上市批准的过程都非常漫长和有风险，我们将面临重大挑战，以便按计划获得营销批准(如果有的话)。

我们观察到的初步临床结果可能不能预测本次临床试验的后续队列结果，或任何未来临床试验的结果。由于DSG3-CAART和Musk-CAART是我们在临床上测试的第一和第二个候选产品，我们可能会遇到与试验设计、方案制定和执行、制定试验方案、患者招募和登记、临床剂量的质量和供应或安全问题有关的初步并发症。例如，在我们的DesCAARTes的初始剂量递增队列中，我们没有使用预先输注淋巴枯竭或其他预适应方案TM审判。然而，基于新出现的临床和翻译数据，我们现在已经实施了一个队列，在DesCAARTes中使用淋巴清除剂和免疫调节剂的预适应方案TM在临床试验中，我们继续评估淋巴清除或其他或任何预适应疗法的使用是否对我们的其他候选产品成功是必要的，如果我们确定是必要的，它可能会导致临床开发延迟，并使患者面临相关风险。

此外，我们的DSG3-CAART、MASK-CAART或CABA-201 RESET的临床试验失败TM试验可能会影响医生和监管机构对我们CABA生存能力的看法TM更广泛的平台，特别是如果观察到与治疗相关的副作用。任何这些风险的发生都可能严重损害我们的发展计划和业务前景。如果观察到DSG3-CAART、穆斯克-CAART或CABA-201的治疗相关副作用，或者如果它们被认为不如其他疗法安全、有效或纯度低，我们开发其他CAAR T或CAR T细胞疗法的能力可能会受到严重损害。

我们从未成功完成过任何临床试验，对于我们开发的任何候选产品，我们可能都无法做到这一点。

我们尚未证明我们有能力成功完成任何临床试验，包括大规模的关键临床试验、获得监管批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。虽然我们的关键员工在领导临床开发计划方面拥有丰富的经验，但我们使用我们的候选产品进行临床试验的经验有限。我们可能无法在预期的时间线上为我们的任何其他候选产品提交IND，如果有的话。例如，我们不能确定为我们未来的候选产品进行的IND支持研究是否会及时完成或成功，或者制造过程是否会及时得到验证。即使我们为未来的候选产品提交IND，FDA也可能不会批准IND，并允许我们及时或根本不允许开始临床试验。提交未来候选产品的时间将取决于临床前和制造方面的进一步成功。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许进一步的临床试验开始，或者一旦开始，不会出现要求我们暂停或终止临床试验的问题。开始这些临床试验中的每一个都需要根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。我们从FDA或其他监管机构收到的任何指导意见都可能发生变化。这些监管机构可能会改变他们的立场，包括我们试验设计的可接受性或所选的临床终点，这可能要求我们完成更多的临床试验或施加比我们目前预期更严格的批准条件。

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

由于我们尚未开始销售任何产品，我们尚未就候选产品的商业化持有产品责任保险。我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻碍或抑制我们单独或与企业合作者开发的产品的商业化。我们的保单也可能有各种例外情况，我们可能会受到我们不承保的产品责任索赔。假设我们为临床试验获得了临床试验保险，我们可能不得不支付法院裁定的或在和解协议中协商的金额，这些金额超出了我们的保险范围，或者我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作者达成的协议使我们有权就损失获得赔偿，但在出现任何索赔时，此类赔偿可能无法提供或不充分。

与行业相关的风险

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

由我们的候选产品引起的不良或不可接受的副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致标签限制性更强，或FDA延迟或拒绝监管批准。此外，临床试验的性质是利用潜在患者人群的样本。由于受试者数量有限，暴露持续时间有限，我们候选产品的罕见和严重副作用只有在暴露于药物的患者数量显著增加时才可能被发现。不良副作用也可能导致我们临床试验规模的扩大，增加我们临床试验的预期成本和时间轴。此外，我们的临床试验结果可能显示出严重程度高且不可接受的副作用或意外特征。

获得许可的CAR T细胞疗法和正在开发的那些已经显示出CRS和神经毒性的频繁发生，不良事件导致患者死亡。在使用我们当前或未来的CAR T或CAAR T细胞候选产品治疗期间可能发生类似的不良事件。例如，患者自身抗体或同种抗体激活CAAR T细胞可以刺激CRS。当输注CAAR T细胞并且CAAR与治疗患者的血液或组织中的可溶性抗体结合时，这些可溶性抗体可能导致CAAR T细胞增殖，导致免疫系统的活化过高，导致CRS。此外，患者可能会表现出CAAR T细胞的急性排斥反应，因为对CAAR内的抗原预先存在的免疫力。这可能会使我们的候选产品无效。

如果在我们的候选产品的开发过程中出现不可接受的毒性或健康风险，包括从其他无关免疫治疗试验推断的风险，我们可以暂停或终止我们的试验，或者FDA、数据安全监测委员会或DSMB或地方监管机构（如机构审查委员会或IRB）可以建议或命令我们停止临床试验。监管机构，如FDA，也可能拒绝批准我们的候选产品用于任何或所有目标适应症。治疗相关副作用也可能影响患者招募或入组受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗的医务人员可能无法适当地识别或管理这些副作用，因为T细胞治疗引起的毒性通常不会在一般患者人群和医务人员中遇到。我们预计必须培训使用CAR T或CAAR T细胞候选产品的医务人员，以了解我们的临床前研究和临床试验候选产品的副作用概况，以及我们的任何候选产品的任何商业化（如果获得许可）。在识别或管理我们候选产品潜在副作用方面的培训不足可能导致患者死亡。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们的临床前研究和临床试验可能无法证明我们任何候选产品的安全性、效力和纯度，这将阻碍或延迟监管部门的批准和商业化。

在获得监管部门批准商业销售我们的任何候选产品之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验证明我们的候选产品在每个目标适应症中安全、有效和纯净。临床试验费用昂贵，可能需要多年时间才能完成，其结果本质上是不确定的。临床试验过程中的任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，包括我们候选产品的任何批准后研究。此外，在任何临床试验中的初步成功可能并不表明这些试验完成后获得的结果。在临床试验中，候选产品的失败通常会导致极高的损耗率。在临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示预期的安全性、效价和纯度，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得进展。同样，虽然我们认为CABA—201具有类似的整体设计，用于患者的结构， 自然医学， 《柳叶刀》、风湿病年鉴和风湿病学这些研究涉及少数患者和不同的候选产品，并且在这些研究中观察到的初步临床结果可能无法预测CABA—201或我们任何其他候选产品的临床试验结果。

生物制药行业的许多公司在先进的临床试验中遭遇了重大挫折，原因是缺乏效力或效力，效力或效力的持久性不足或不可接受的安全问题，尽管在早期的试验中取得了令人鼓舞的结果，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。这些挫折主要是由临床试验进行时所取得的临床前和其他非临床发现，或在临床前研究和临床试验中所取得的安全性或疗效观察结果，包括以前未报告的不良事件。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得FDA或EMA的批准。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品。

我们可能进行的任何临床前研究或临床试验可能无法证明获得监管部门批准以上市候选产品所需的安全性、效力和纯度。如果我们正在进行或未来的临床前研究和临床试验的结果在评价我们候选产品的疗效、安全性、效价和纯度方面不确定，如果我们没有达到具有统计学和临床意义的临床终点，或者如果我们候选产品存在安全性问题，我们可能会阻止或延迟获得该等候选产品的上市批准。在某些情况下，由于许多因素，包括方案中规定的试验程序的变更、患者人群规模和类型的差异，临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的脱落率。例如，由于我们的CAAR T细胞候选产品仅靶向患者中约0.01%至1%的B细胞，它们可能无法充分参与靶点以实现消除所有病原性B细胞所需的足够植入。临床试验中的安全性或效力不足可能会延迟产品开发，以便有时间修改下一代方法的候选产品或进行生产变更，或可能导致我们停止候选产品的开发。

此外，我们正在进行的临床试验使用，我们计划的试验可能使用，一个“开放标签”试验设计。“开放标签”临床试验是指患者和研究者都知道患者是否接受了候选研究药物或活性药物或安慰剂的试验。最典型的是，开放标签临床试验只检测候选研究药物，有时可能在不同的剂量水平下进行。开放标签临床试验受各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时都知道。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，患者认为他们的症状已经改善，只是因为他们意识到接受实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到"研究者偏倚"的影响，

临床试验的结果是知道哪些患者接受了治疗，并且可以更好地解释治疗组的信息，因为这些知识。开放标签试验的结果可能无法预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果，如果我们在对照环境中使用安慰剂或活性对照进行研究，则我们纳入了开放标签临床试验。

此外，我们不能保证FDA会像我们一样解释我们正在进行的或计划中的临床试验的结果，在我们提交候选产品以获得批准之前，可能需要进行更多的试验。如果试验结果不令FDA满意，无法支持上市申请，我们候选产品的批准可能会被显著推迟，或者我们可能需要花费大量额外资源（我们可能无法获得）来进行额外试验，以支持我们候选产品的潜在批准。

我们进行的任何临床前研究或临床试验的中期、顶线或初步数据可能会随着更多数据的可用而改变，并受审核和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们的DesCAARTesTM审判，MusCAARTesTM审判，以及TMSLE、肌炎、SSc和gMG的试验设计为开放标签试验。我们可能会不时公开披露临床前研究和临床试验的中期、初步或末线数据，包括安全性数据和疗效评估，这些数据将基于对当时可用数据的初步分析。在我们收到额外数据或对与特定研究相关的数据进行更全面的审查后，结果和相关发现和结论可能会发生变化，审判我们也会作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。

因此，我们报告的顶线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线数据仍需经过审核和验证程序，可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎查看背线数据。我们还可能不时披露临床试验中计划进行的中期分析的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据存在一种或多种临床结局可能随着患者入组的继续和更多患者数据的可用而发生重大变化的风险。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，由于试验的开放标签设计，我们或我们的竞争对手，或知道患者正在接受试验药物的患者或护理人员披露中期数据，可能导致我们普通股价格的波动。

监管机构（包括FDA）可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或可能对数据的重要性进行不同的解释或权衡，这可能影响特定项目的价值、特定候选产品或产品的批准性或商业化以及我们公司的总体情况。

如果我们报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或如果其他人（包括监管机构）不同意得出的结论，我们获得批准和商业化候选产品的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用于沟通我们的临床开发项目和我们正在开发的候选产品所要治疗的疾病。我们打算利用适当的社交媒体来沟通我们的开发项目。生物制药行业的社交媒体实践不断发展，与此类使用相关的法规并不总是明确的。这种演变带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险。例如，患者可以使用社交媒体渠道报告临床试验期间的所谓不良事件。当发生此类披露时，存在我们未能监测和遵守适用的不良事件报告义务的风险，或者我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力下捍卫我们的业务或公众的合法利益，因为我们可能会对我们的研究产品发表的言论受到限制。此外，我们还可能在任何社交网站上不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论，或我们的任何员工在社交网站上发布的帖子可能被视为不适当的促销。如果发生上述任何事件或我们未能遵守适用法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。

我们可能会在临床试验中遇到重大延误，或者可能无法按照我们预期的时间表进行试验，甚至根本无法进行试验。

临床测试是昂贵的，耗时的，并受到不确定性的影响。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成（如果有的话）。即使这些试验按计划开始，也可能出现可能暂停或终止此类临床试验的问题。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们正在进行的和未来的临床试验可能不会成功。可能妨碍临床开发成功或及时完成的事件包括：

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们增加成本或损害我们创造收入的能力。如果我们对候选产品进行了生产或配方变更，我们可能会被要求或选择进行额外的试验，以将我们的修改后的候选产品与早期版本连接起来。临床试验的延迟还可能缩短我们候选产品和产品（如果获得许可）享有专利保护的任何时间，并可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和经营业绩。

如果我们、FDA或其他监管机构暂停或终止临床试验，或者进行此类试验的机构的IRB暂停或终止其临床研究者和接受其审查的研究中心的参与，我们也可能遇到延误。此类监管机构可能因多种因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验中心的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金继续临床试验。

延迟启动、进行或完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和批准过程，并延迟或潜在地危及我们开始产品销售和产生收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素也可能最终导致我们候选产品得不到监管批准。如果我们确定了任何其他候选产品，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验及时开始（如果有的话）。

此外，我们可能会不时公开宣布各种科学、临床、监管、制造和其他产品开发里程碑的预期时间。这些里程碑可能包括临床前研究和临床试验数据的开始、完成或开发，或提交监管文件（如IND）。所有这些里程碑都基于各种假设。如果上述任何事件影响了我们满足公开宣布的里程碑时间的能力，我们可能会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响，我们的普通股价格可能会下跌。

监测接受我们候选产品的患者的安全性将具有挑战性，这可能会对我们获得监管部门批准和将候选产品商业化的能力产生不利影响。

为了我们的TM我们希望继续与在临床试验期间产生的毒性评估和管理方面经验丰富的学术医疗中心和医院签订合同。未来，我们还可能与具有类似能力的非学术医疗中心和医院签约。尽管如此，这些中心和医院可能难以观察患者，包括由于患者未能遵守临床试验后随访计划，以及治疗毒性，这可能由于人员变动、缺乏经验、轮班变化、家庭工作人员覆盖率或相关问题而更具挑战性。这可能导致更严重或更长时间的毒性，甚至患者死亡，这可能导致我们或FDA推迟，暂停或终止我们的一项或多项临床试验，并可能危及监管部门的批准。我们还预计，在商业基础上使用CABA—201、DSG3—CAART、MuSK—CAART和我们其他候选产品（如果获得许可）的中心在管理不良事件方面可能会遇到类似的困难。中心用于帮助管理CABA—201、DSG3—CAART、MuSK—CAART和我们的其他候选产品的不良副作用的药物可能无法充分控制副作用和/或可能对治疗效果产生不利影响。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。患者的登记取决于许多因素，包括：

此外，我们的临床试验将与其他临床试验竞争，以争夺与我们候选产品处于相同治疗领域的候选产品，这种竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加我们竞争对手正在进行的试验。由于合格临床研究者的数量有限，我们的一些临床试验中心也可能被我们的一些竞争对手使用，这可能会减少在该临床试验中心进行临床试验的患者数量。

此外，由于我们的候选产品代表了对自身免疫性疾病更常用的方法的背离，B细胞可能在启动或维持疾病治疗中发挥作用，潜在患者及其医生可能倾向于使用常规疗法，如糖皮质激素或全身免疫抑制药物，而不是招募患者参加我们的临床试验。

患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响我们正在进行和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们的DesCAARTesTM审判，我们的MusCAARTesTM审判，TMSLE、肌炎、SSc和gMG的试验以及我们每种候选产品的任何额外预期临床试验将招募有限数量的患者。我们候选产品的这些临床试验的活性和毒性数据可能与后续临床试验的未来结果不同，这些临床试验招募了大量患者。

由于我们计划在DesCAARTes给药的患者数量，TM审判，我们的MusCAARTesTM审判，我们的TMSLE、肌炎、SSc和gMG的临床试验数量很少，未来任何候选产品的临床试验中的患者数量可能很少，这些临床试验的结果一旦完成，可能不如更大的临床试验结果可靠，这可能会阻碍我们为候选产品获得监管部门批准的努力。 在我们的两个DesCAARTesTM审判和我们的MusCAARTesTM我们计划评估我们候选产品的毒性特征，并确定下一个临床试验的推荐剂量。样本量较小的临床试验的初步结果，如DesCAARTesTM审判，我们的MusCAARTesTM审判和我们的审判TM试验以及未来候选产品的任何临床试验，可能会不成比例地受到与进行小型临床试验相关的各种偏倚的影响，例如较小样本量可能无法准确描述更广泛患者人群的特征，这限制了在更广泛的社区中推广结果的能力，从而使临床试验变得更容易。

试验结果不如临床试验的可靠性高。因此，在未来的临床试验中，这些候选产品可能会获得统计学显著效果的确定性较低。如果我们在未来进行任何DSG 3—CAART、MuSK—CAART或CABA—201临床试验，我们可能无法获得统计学显著性结果或相同水平的统计学显著性（如果有的话），我们可能基于DesCAARTes中观察到的结果而预期的结果TM审判，我们的MusCAARTesTM审判，以及TM审判，分别。

与销售、营销和竞争有关的风险

我们候选产品的市场机会可能仅限于那些不符合或未能通过先前治疗的患者，而且可能很小。

我们对患有自身免疫性疾病的人数的预测，其中B细胞可能在启动或维持我们所针对的疾病中发挥作用，以及患有这些疾病的人群中有能力接受第二线或后续治疗，并且有可能从我们候选产品的治疗中受益，这些人群的数量都基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能改变这些自身免疫性疾病的估计发病率或流行率，其中B细胞可能在启动或维持疾病中发挥作用。患者人数可能比预期的要少。此外，我们候选产品的潜在可寻址患者人群可能有限，或可能无法接受我们候选产品的治疗。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物制药和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，对知识产权的高度关注。我们面临着来自许多不同参与者的竞争，包括大型和专业的制药和生物技术公司、学术研究组织和政府机构。我们成功开发和商业化的任何候选治疗方法都将与现有的治疗标准以及未来可能获得监管部门批准的新型治疗方法竞争。我们的许多竞争对手拥有更多的资金、技术和其他资源，例如更大的研发人员、经验丰富的营销和制造组织以及完善的销售队伍。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型、成熟的公司的合作安排。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。我们相信我们是第一家也是唯一一家开发CAAR T候选药物的公司，也是几家开发CAR T候选药物的公司之一，用于治疗B细胞可能在引发或维持疾病中发挥作用的自身免疫性疾病。然而，尽管肿瘤学和自身免疫靶点之间在发现，开发和靶点人群方面存在显著差异，但我们认识到，在肿瘤适应症CAR T细胞开发方面有投资和专业知识的公司可以尝试利用他们的专业知识来治疗自身免疫性疾病，其中B细胞可能在启动或维持受疾病影响的人群中发挥作用。由于技术在商业上的适用性方面取得了进展，而且这些行业的投资资金增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独的还是与合作伙伴的合作伙伴，都可能成功地开发、收购或独家授权药物或生物制品，这些产品比我们的候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低，或者可能开发我们开发技术和产品所需的专有技术或安全的专利保护。

具体而言，虽然利妥昔单抗是第一种治疗PV的药物，DSG3—CAART的目标适应症在美国获得了60多年的监管批准，但我们知道多家生物制药公司的治疗方法处于临床开发阶段。我们也知道其他生物制药公司正在开发肌肉特异性激酶重症肌无力，或MuSK MG，SLE，肌炎，SSc和gMG的治疗方法。虽然我们不期望这些候选产品与我们的候选产品直接竞争，但即使我们获得监管部门对候选产品的批准，这些其他产品的可用性和价格可能会限制我们对候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转向我们的候选产品，或医生转向其他新药或生物制品或选择保留我们的候选产品，我们可能无法实施我们的业务计划。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，产品也可能无法获得医生、患者、医院、治疗中心和医疗界其他人的市场认可，而这是商业成功所必需的。

使用工程化T细胞作为B细胞介导的自身免疫性疾病的潜在治疗是最近的发展，可能不会被医生、患者、医院、治疗中心和医学界其他人广泛接受。我们预计

我们可能无法说服医生使用我们的候选产品，原因很多。其他因素将影响我们的候选产品是否被市场接受，包括：

我们计划开发和商业化的候选产品旨在为自身免疫性疾病提供一种潜在的治疗方法，其中B细胞可能在引发或维持疾病中发挥作用，这可能导致与我们产品的定价和长期需求相关的高度不确定性。我们的目标患者群体相对较小。由于这种定价和对我们候选产品的需求，如果获得许可，可能不足以支持长期的商业可行性，这可能会对我们成功生产和销售产品或任何后续产品的持续能力产生不利影响。

此外，如果我们的候选产品获得许可，但未能获得医生、患者、医院、治疗中心或医疗界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。即使我们的产品获得市场认可，但如果引入的新产品或技术比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时，我们可能无法长期保持市场认可。

与业务发展相关的风险

我们可能无法成功地确定其他候选产品。由于我们的资源和资金渠道有限，我们必须优先开发某些候选产品，这可能被证明是错误的，并可能对我们的业务造成不利影响。

虽然我们打算探索其他治疗机会，但除了我们目前正在开发的候选产品外，我们可能无法确定可行的新候选产品用于临床开发，原因有许多。如果我们未能确定其他潜在的候选产品，我们的业务可能会受到重大损害。

研究项目旨在开发我们现有和计划中的候选产品以满足其他适应症，并确定新的候选产品和疾病靶点，需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否成功。我们的研究项目最初可能在识别潜在适应症和/或候选产品方面显示出希望，但由于多种原因未能产生临床开发结果，包括：

由于我们的财力和人力资源有限，我们打算最初将重点放在研究项目和产品候选上，以获得有限的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

因此，不能保证我们能够为我们的候选产品确定更多的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的潜在候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在计划上。

如果我们不能开发更多的候选产品，我们的商业机会将受到限制。

我们的核心策略之一是追求CABA—201、DSG3—CAART和MuSK—CAART之外的其他候选产品的临床开发。开发、获得监管部门批准和商业化其他候选产品将需要大量额外资金，并且容易面临医疗产品开发固有的失败风险。我们无法向您保证，我们将能够在开发过程中成功地推进这些额外候选产品中的任何一个。

即使我们获得FDA的批准，可以销售用于治疗自身免疫性疾病的其他候选产品，其中B细胞可能在引发或维持疾病中发挥作用，我们也不能向您保证任何此类候选产品将成功商业化，在市场上被广泛接受或比其他市售替代品更有效。如果我们无法成功开发和商业化其他候选产品，我们的商业机会将受到限制。此外，未能获得其他候选产品的监管批准可能会对任何其他候选产品的批准过程产生负面影响，或导致任何已批准的候选产品失去批准。

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理层、科学和医疗人员，包括我们的首席执行官和总裁、我们的科学顾问委员会成员、我们的总裁、科学和技术、我们的首席医疗官和我们的首席财务官。失去我们的任何执行官、其他关键员工以及其他科学和医学顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。

我们的市场对技术人才的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件或根本雇用和保留高素质人才的能力。为了吸引有价值的员工留在公司，除了薪酬和现金奖励外，我们还提供随时间推移而归属的股票期权。随时间推移归属的股票期权对雇员的价值可能会受到超出我们控制范围的股票价格变动的重大影响，并且在任何时候都可能不足以抵消其他公司更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理层、科学和开发团队成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与主要雇员订立雇佣协议，但该等雇佣协议规定可随意雇佣，即任何雇员均可随时离职，不论是否通知。我们并无就该等个人或我们任何其他雇员的生命购买“关键人士”保险。我们的成功还取决于我们继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员的能力。

我们希望扩大我们的组织规模，我们可能会遇到管理这种增长的困难。

截至2023年12月31日，我们共有101名全职员工和2名兼职员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的制定，以及随着我们不断扩大我们的运营能力，我们预计将扩大我们的员工基础，并继续增加管理，运营，销售，研发，市场营销，财务和其他人员。例如，我们仍然依赖宾大和某些宾大附属实体继续根据该特定研究服务协议提供某些研究和开发以及制造服务。当前和未来的增长给管理层成员带来了重大的额外责任，包括：

我们未来的财务表现和我们将候选产品商业化的能力，部分取决于我们有效管理增长的能力，我们的管理层也可能不得不将不成比例的注意力从日常活动上转移，以便投入大量时间管理这些增长活动。

我们目前并在可预见的将来将继续在很大程度上依赖若干独立组织、顾问及顾问，根据一段时间后到期的协议提供若干服务，包括若干研究及开发以及一般及行政支援。我们无法保证独立组织、顾问和顾问的服务将继续在需要时及时为我们提供，也无法保证我们能够找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们无法保证我们将能够管理现有的顾问或以经济合理的条款找到其他合资格的外部承包商和顾问。

如果我们不能通过招聘新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，或者如果我们未来不能筹集足够的资金来支持我们在研发人员之外的招聘工作，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

业务中断，包括自然灾害、全球冲突或政治动荡，可能会严重影响我们的运营、研究和试验，并损害我们未来的收入和财务状况。

我们的业务、宾夕法尼亚大学的业务、无锡的业务以及我们可能聘用的任何CMO、CRO和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要为这些情况进行自我保险。此外，全球冲突或政治动荡，如俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突以及以色列和哈马斯的战争，可能会扰乱我们的全球临床试验，并增加供应中断的可能性。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的研究、临床试验、运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

与中国目前也存在地缘政治紧张关系。最近，拜登政府签署了多项有关中国的行政命令。2022年9月12日签署的一项名为推进生物技术和生物制造创新以实现可持续、安全和安全的美国生物经济，这可能会影响制药行业，以鼓励美国国内制药产品的制造。此外，国会也提出了立法提案，例如最近的《生物安全法案》（BIOSECURE Act），该法案除其他外，禁止美国联邦政府资助中国生物技术服务提供商生产或提供的生物技术设备或服务，以及贷款和赠款，以及与任何实体签订的联邦合同，在履行政府合同时使用这些实体的生物技术设备或服务。与中国的任何额外行政行动、立法行动或潜在制裁都可能对我们目前的制造合作伙伴之一——药明康德及其协议产生重大影响。例如，在2024年2月，众议院中国共产党特别委员会主席和高级成员迈克·加拉格尔和拉贾·克里希纳穆奥蒂分别与参议员加里·彼得斯和比尔·哈格蒂一起致函拜登政府，要求药明康德制药有限公司，有限公司，药明康德的母公司及其附属公司药明康德生物制品将被列入国防部的中国军事公司名单（1260H名单），商务部的工业和安全局实体名单，以及财政部的非SDN中国军事工业综合企业名单。虽然拜登政府尚未就这封信采取行动，但在上述任何或所有名单上增加前述任何一个或两个无锡实体可能会对无锡协议产生重大影响。2024年2月28日，拜登总统签署了第14117号行政命令。（“防止关注国家访问美国人的大规模敏感个人数据和美国政府相关数据”）实施了一个新的框架，以保护美国和欧洲之间共享的个人数据的隐私，这可能，实际上，影响隐私法与“关注国家”，如中国或俄罗斯。

此外，由于我们在COVID—19疫情后采用更灵活的工作模式，在家办公的员工增多可能对生产力产生负面影响，或扰乱、延误或以其他方式对我们的业务营运造成不利影响。此外，这可能会增加我们的网络安全风险，产生数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响，其中任何中断都可能对我们的业务运营造成不利影响，或延迟与当地和联邦监管机构、伦理委员会、生产基地、研究或临床试验基地以及其他重要机构和承包商的必要互动。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

与过去财务状况相关的风险

自成立以来，我们在每个时期都产生了净亏损，并预计我们将在未来几年产生大量净亏损，可能永远无法实现或维持盈利能力。

对生物制药产品开发的投资具有高度的投机性，因为它涉及大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全性，获得监管部门的批准并成为商业可行性。我们最初于2018年8月授权了候选产品的专利，并启动了DesCAARTesTM2020年6月审判。我们并无获授权作商业销售之产品，而我们将继续就持续经营产生重大研发及其他开支。我们的净亏损可能会在季度与季度之间和年度之间大幅波动。迄今为止，我们主要通过私募优先股、于首次和二次公开发行中出售普通股以及不时在“市场上”发行中出售普通股来为我们的业务提供资金。

因此，我们并没有盈利，自成立以来，每个期间均产生净亏损。截至2023年及2022年12月31日止年度，我们分别录得净亏损6770万美元及5300万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.332亿美元。我们预期在可预见的将来会产生重大亏损，我们预期这些亏损将大幅增加，如果我们：

为了实现盈利并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将一种或多种能产生可观收入的产品商业化。要实现这一成功，我们必须在一系列具有挑战性的活动中发挥有效作用，包括完成候选产品的临床前测试和临床试验，发现其他候选产品，获得监管部门批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管部门批准的任何产品。我们大多数活动仅处于初步阶段，尚未证明我们有能力成功开发任何候选产品、获得监管部门批准、生产商业规模产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功产品商业化所需的销售和营销活动。我们可能永远无法开发、生产或商业化一个适销对路的产品。

即使我们能够在这些活动中取得成功，我们也可能永远不会产生足够可观的收入来实现盈利。由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测费用增加的时间或金额，或何时或是否能够实现盈利。我们的费用将增加，除其他外：

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将承担的费用增加的时间或金额，或何时（如果有的话）我们将能够实现盈利。即使我们成功地将一个或多个候选产品商业化，我们将继续承担大量的研发和其他支出，以开发、寻求监管部门批准和销售其他候选产品。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误及其他可能对我们业务造成不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们未来开支的增长率以及我们创造收入的能力。我们的过往亏损及预期未来亏损已经并将继续对我们的股东权益及营运资金产生不利影响。

我们的经营历史有限，可能难以评估我们迄今为止业务的成功程度以及评估我们未来的可行性，而且在测试候选产品和建设能力时，我们可能面临重大挑战和费用。

我们于2017年注册成立，并于2018年8月首次从宾获得若干专利权的许可权，并从南京IASU生物治疗有限公司获得若干专利权的许可权。有限公司，或IASO，2022年10月。我们所有的候选产品仍处于临床前开发或临床阶段。我们尚未证明我们有能力成功完成任何临床试验，包括大规模关键临床试验，获得上市批准，生产临床和商业规模的治疗药物，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。我们创造产品收入或利润的能力，我们预计这将在很多年内实现，如果有的话，将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会实现。我们可能永远无法开发或商业化一个适销对路的产品。

我们有限的经营历史，特别是考虑到迅速发展的细胞治疗领域，可能使我们难以评估我们目前的业务和预测我们的未来业绩。我们作为一家运营公司的历史相对较短，因此对我们未来成功或可行性的任何评估都存在重大不确定性。在快速发展的领域，我们将遇到临床阶段公司经常遇到的风险和困难。如果我们不能成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。同样，我们预计，由于各种因素（其中许多因素超出我们的控制范围），我们的财务状况和经营业绩将继续按季度和按年波动。因此，我们的股东不应依赖任何季度或年度期间的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们目前没有足够的内部资源来开发我们的候选产品，包括我们的CAR T和CAAR T细胞平台。我们依赖于Penn通过两个主翻译研究服务协议，或CAART服务协议和CARTA服务协议，以及共同服务协议提供的多项制造和支持服务。我们目前还依赖Penn生产DSG3—CAART和CABA—201。我们依赖Penn服务的能力仅限于特定的时间段、特定的能力，并受Penn有权终止或无故这些服务的约束。我们依赖于药明康德的MuSK—CAART生产服务，以及计划通过开发、生产和测试服务协议或药明康德协议在多个适应症中进行的CABA—201全球临床开发。我们依赖药明康德服务的能力仅限于特定的时间段和特定的能力，并受药明康德有权在有或无原因的情况下终止这些服务。如果我们无法与第三方合作伙伴建立必要的关系及╱或建立我们自己的能力，我们的经营和财务业绩可能与我们的预期有重大差异，我们的业务可能受到影响。随着我们建立自己的能力，并与第三方达成协议，我们预计将遇到成长型公司在新的和快速发展的领域经常遇到的风险和不确定性，包括本文所述的风险和不确定性。

我们的所有项目都需要额外的临床前研究和开发、临床开发、多个司法管辖区的监管批准、获得制造供应、产能和专业知识、建立商业组织、大量投资和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。我们的其他项目需要额外的发现研究，然后是临床前和临床开发。此外，在我们将任何产品商业化之前，我们的候选产品必须获得FDA的营销许可。

我们没有从我们的候选产品中获得任何收入，我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力在很大程度上取决于我们在多个领域的成功。

为了成为并保持盈利，我们或任何潜在的未来合作伙伴必须开发具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化，在扣除销售商品成本和其他费用后，获得足够的利润率。我们所有的候选产品都处于早期开发阶段，在我们从产品销售中获得任何收入之前，我们将需要更多的临床前研究、临床开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大的营销努力。我们发起了我们的DesCAARTESTM2020年6月，针对黏膜寻常型天疱疮(MPV)患者的致病B细胞的DSG3-CAART试验。我们针对Musk-CAART的IND针对重症肌无力(MG)患者亚群的致病B细胞，于2022年1月生效。我们针对CABA-201的INDS分别于2023年3月、2023年5月、2023年9月和2023年11月生效，旨在治疗活动期LN或无肾脏受累的活动期SLE患者、肌炎患者、SSc患者和GMG患者。我们的创收能力取决于多个因素，包括但不限于：

上面列出的许多因素都是我们无法控制的，可能会导致我们遭遇重大延误，或者阻止我们获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。即使我们能够将我们的候选产品商业化，我们也可能不会在产生产品销售后不久实现盈利，如果有的话。如果我们无法通过销售我们的候选产品或任何未来的候选产品来产生足够的收入，我们可能无法在没有持续资金的情况下继续运营。

如果我们确实实现盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度盈利能力。此外，即使我们成功地将一个或多个候选产品商业化，我们将继续承担大量的研发和其他支出，以研究，开发和营销其他候选产品。我们未能实现并保持盈利将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发工作、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致您失去全部或部分投资。

我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误及其他可能对我们业务造成不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们未来支出的增长率和我们的生产能力，

收入。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

与未来财务状况相关的风险

我们将需要大量额外资金来开发和商业化我们的候选产品，并实施我们的运营计划。如果我们未能获得额外融资或无法获得我们所需水平的融资，因为我们可能会延迟我们的计划或无法完成我们候选产品的开发和商业化。

我们的业务自成立以来消耗了大量现金。我们预计将继续投入大量资金，继续进行包括DesCAARTes在内的候选产品的临床前和临床开发。TM审判，我们的MusCAARTesTM审判，TM我们的研究和开发、临床前研究和临床试验，为我们的候选产品寻求监管部门的批准，使我们的产品商业化生产（如果获得许可），并启动和完成多个产品的注册试验。截至2023年12月31日，我们拥有2.412亿美元的现金、现金等价物和短期投资。自我们首次公开发行以来，我们已经从公开发行普通股和预融资认股权证中获得现金，以购买我们的普通股，所得款项净额总额约为2.721亿美元。虽然我们目前预计我们现有的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们的运营提供资金，直至2026年上半年，其中包括来自美国首次接受CABA—201治疗患者的疗效终点和耐受性的初步临床数据，TM对于临床试验，我们预计需要大量的额外资金来完成这些临床试验以及这些和我们其他候选产品的任何未来临床试验。此外，如果获得营销批准，我们将需要大量额外资金来推出我们的候选产品并将其商业化。然而，我们的这一估计是基于可能被证明是错误的假设。此外，不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比当前预期更多的钱。我们可能需要大量的额外资金来进一步开发和商业化我们的候选产品，包括为我们的内部制造能力提供资金，如果我们选择以比目前预期更快的速度扩张，可能需要更快地筹集额外资金。由于与我们的候选产品开发相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发以及任何经批准的营销和商业化活动。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、通货膨胀、失业率上升和经济稳定的不确定性。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。在我们能够产生足够的收入来满足我们的现金需求之前，我们将需要通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排来为未来的现金需求提供资金。如果我们无法以我们可以接受的条件或足够的金额筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的研究和开发举措和临床开发计划。我们可能会被要求在比其他情况更可取的更早阶段为我们的候选产品寻找合作伙伴，或者以比其他方式更不利的条款为我们的候选产品寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或许可我们对我们的候选产品的权利，否则我们将寻求自己的开发或商业化。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来可能需要大量额外资本来继续我们计划的运营，包括进行临床试验、商业化努力、扩大研究和开发活动以及与运营上市公司相关的成本。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这样的出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权。

根据我们的股权激励计划，我们的管理层有权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权。此外，根据2019年股票期权和激励计划或2019年计划为发行预留的普通股数量于2023年1月1日自动增加，并将在此后的每年1月1日至2029年1月1日(包括2029年1月1日)自动增加上一历年12月31日我们的股本总流通股数量的4%，或董事会决定的较少数量的股票。除非我们的董事会每年选择不增加可供未来授予的股票数量，否则我们的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致我们的股票价格下跌。此外，2023年4月7日，我们的董事会通过了2019年计划修正案，并在2023年股东大会上批准了2019年计划修正案，将2019年计划授权发行的股票总数增加300万股，可进行调整。我们的薪酬委员会基于对预期新员工的预计股权奖励、对现有员工的预计年度股权奖励以及对我们的机构投资者和为他们提供建议的公司可能会接受的增长幅度的评估，确定了根据计划修正案增加的预留资金池的规模。我们预计，经计划修正案修订的2019年计划下增加的股份储备将足以提供股权激励，以在计划修正案生效日期后的两年内吸引、留住和激励员工。

上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

与我们的知识产权有关的风险

我们在开发候选产品时，严重依赖若干已获授权专利及其他知识产权，倘我们未能遵守现有及未来向第三方授出的知识产权许可项下的义务，我们可能会失去对我们业务而言重要的许可权。

我们开发和商业化候选产品的能力在很大程度上取决于第三方授予我们的专利权和其他知识产权的许可。例如，我们非常依赖于我们与Penn及CHOP于2018年订立的许可协议，该协议于2019年7月修订及重列，并于2020年5月及2021年10月进一步修订，据此，我们获得（a）Penn及CHOP控制的知识产权的非独家、不可再授权的全球研究许可，（b）自2018年10月起，一项独家的、全球性的、含版税的许可证，有权根据某些知识产权在相同的两个使用领域制造、使用、销售、要约销售和进口产品，及（c）自2018年10月起生效的非独家、全球性、含版税的许可证，具有有限的再许可权，根据Penn的某些专有技术，该专有技术满足某些标准并列在双方同意的时间表上，以制造、使用、出售、要约出售，进口产品，并在相同的两个子领域使用。我们亦依赖于我们与IASO于2022年10月订立的独家许可协议，据此，我们根据若干知识产权获得全球独家许可，以开发、生产、商业化及以其他方式利用针对CD 19的T细胞产品，以诊断、预防或治疗人类自身免疫或同种免疫适应症，或IASO协议。我们可能会在未来签订更多的许可协议。我们与Penn、CHOP和IASO签订的许可协议对我们施加了各种尽职调查、里程碑付款、版税、保险和其他义务，我们预计未来的许可协议将施加这些义务。如果我们未能遵守我们在这些许可证下的义务，我们的许可方（包括Penn、CHOP和IASO）可能有权终止这些许可协议，在这种情况下，我们可能无法销售我们的候选产品。终止我们的任何许可协议或减少或取消我们的许可权利也可能导致我们不得不谈判新的或恢复的许可条款不太优惠。

我们可能需要从第三方获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品的商业化，我们不时这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证（如果有的话）。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或授权替代技术。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们不能保证不存在第三方专利，这些专利可能会对我们当前的候选产品或未来的产品实施，从而导致禁止我们的销售，或者就我们的销售而言，我们有义务向第三方支付专利费和/或其他形式的补偿。

此外，在许多情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，涵盖我们从第三方获得许可的技术。例如，根据我们的IASO协议，IASO控制根据该协议授予我们的专利权的此类活动。根据我们与Penn及CHOP签订的许可协议，Penn控制根据该协议授予我们的专利权的该等活动。因此，虽然我们向IASO、Penn和CHOP提供了有关这些活动的意见，但我们不能确定这些专利将以符合我们业务最大利益的方式被起诉、维护和执行。如果我们目前或未来的授权人或合作伙伴未能获得、维持或保护任何授予我们的专利或专利申请，我们对该等专利和专利申请的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于该等授权权利的任何候选产品的权利可能会受到不利影响。

我们与我们当前和未来的许可方之间可能会发生关于受许可协议约束的知识产权的争议，包括与以下方面有关的争议：

此外，我们与我们当前或未来的许可方之间可能就我们开发的知识产权的所有权产生争议，因此我们可能需要将该等知识产权转让或以其他方式转让给该等许可方。如果转让或转让的知识产权属于与该许可方的现有许可协议所涵盖的现有许可协议，我们可能需要

向该许可方支付额外的版税或里程碑付款，或两者兼而有之。如果转让或转让的知识产权不包括在现有许可协议中，则我们可能需要签订额外的许可协议，以推进我们的研究或允许我们的候选产品的商业化，这些候选产品可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得。

如果我们已授权或将来授权的知识产权发生争议，妨碍或损害我们以可接受的条款维持现有授权安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果我们在保护与我们当前和未来候选产品相关的知识产权方面的努力不够充分，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持对我们候选产品的知识产权保护的能力。如果我们不充分保护或执行我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专有地位，我们在美国和国外拥有与对我们的业务重要的候选产品相关的授权内专利权。专利申请和审批过程昂贵、复杂且耗时。

生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。此外，生物和医药产品专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来这是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从此类申请中颁发。假设满足其他可专利性要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明者享有该专利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们的许可人是第一个使我们在许可中的专利或未决专利申请中声称的发明，或我们的许可人是第一个申请专利保护的此类发明。

此外，由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们许可的专利或未决的专利申请可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能需要第三方将现有技术的预发行提交给美国专利商标局或USPTO，或参与授权后审查程序、派生程序、复审或各方间在美国的审查，或在外国司法管辖区的异议和其他类似程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会导致排他性丧失或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们许可的专利的价值或缩小我们的专利保护范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，在人体治疗方法的可专利性方面，欧洲专利法比美国专利法限制更多，而中国破产法可能不会为被许可人提供与美国破产法相同的保护。如果国际ASO宣布破产，这可能会影响我们根据国际ASO协议与总部位于中国的国际ASO达成的许可协议，并可能对CABA-201的开发产生实质性的不利影响。

欧洲统一专利法院(UPC)于2023年生效。UPC是一个普通的专利法院，负责审理对欧盟成员国有效的专利侵权和撤销程序。这可以使第三方能够在UPC的单一程序中寻求撤销我们的欧洲专利，而不是通过在欧洲专利有效的每个司法管辖区的多个程序。任何此类专利保护的撤销和丧失都可能对我们的业务以及我们将我们的技术和产品商业化或获得许可的能力产生实质性的不利影响。此外，UPC的控制法律和法规将随着时间的推移而发展，并可能对我们执行或保护我们欧洲专利的有效性的能力产生不利影响。尽管我们已经并可能继续决定从UPC中排除我们的某些欧洲专利和专利申请，但如果某些手续和要求不符合，我们的欧洲专利和专利申请可能会因不合规而受到质疑，并被置于UPC的管辖范围内。因此，我们不能确定我们的欧洲专利和专利申请将避免落入UPC的管辖范围。

我们无法预测我们目前正在进行的许可中的专利申请是否将作为专利发布，已经发布或可能发布的任何专利的声明是否将为我们提供竞争优势或阻止竞争对手围绕声明进行设计，以非侵权的方式开发竞争技术，或者我们或我们的许可人是否能够在未来成功地寻求与我们当前候选产品或未来产品和候选产品相关的专利申请。此外，专利申请和审批过程既昂贵又耗时。我们或我们的许可人可能无法以合理的成本或以及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人在获得专利保护之前，可能无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。因此，我们可能会错过寻求额外专利保护的潜在机会。

专利申请的准备或提交过程中可能存在或将来可能出现形式缺陷，例如在适当的优先权权利要求、清单、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们不能建立、维护或保护这些专利和其他知识产权，这些权利可能会减少或取消。如果我们许可的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

即使我们授权的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式可能不会为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利权。我们的竞争对手也可能寻求批准，以营销他们自己的产品，与我们的候选产品相似或在其他方面与我们竞争。或者，我们的竞争对手可以通过向FDA提交简化的BLAS来寻求销售任何批准的产品的仿制版本，在此过程中，他们可能会声称我们许可的专利是无效的、不可强制执行的或没有受到侵犯。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的知识产权，或者两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们许可的专利无效或不可强制执行，或者我们的竞争对手正在以非侵权的方式竞争。因此，即使我们拥有许可内的有效和可强制执行的专利，这些专利仍可能无法针对足以实现我们的业务目标的竞争产品或流程提供保护。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

未来，我们可能需要扩大我们的专利组合，以追求我们希望开发的新产品候选产品的专利覆盖范围。专利诉讼过程是竞争性的，其他公司，其中一些公司在这一领域可能比我们拥有更多的资源，也可能在寻求我们认为必要或有吸引力的知识产权，以便开发未来的候选产品并将其商业化。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家对我们的候选产品申请、起诉、维护、辩护和强制执行专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。尽管我们的许可协议和IASO协议授予我们全球范围内的权利，但不能保证我们将根据任何未来的许可协议在美国境内或境外获得或保持专利权。此外，即使在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区，一些外国的法律对知识产权的保护程度也不如美国的联邦和州法律。因此，我们和我们的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，即使在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们和我们的许可人没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步可能向我们和我们的许可人拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的候选产品竞争，而我们授权的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的专利保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们授权的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的程序，即使获得，也可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能使我们许可的专利面临被无效或狭义解释的风险，以及我们许可的专利申请面临不发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们或我们的许可人可能会受到质疑我们拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们的许可人可能会要求前员工、合作者或其他第三方对我们正在许可的专利和知识产权拥有所有权权益，或者我们将来可能拥有或正在许可中的专利和知识产权的所有权权益。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，或者此类转让可能不是自动执行的或可能被违反。我们的授权者可能会面临类似的障碍。我们或我们的许可人可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗任何挑战库存或所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，我们可能不得不支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们获得许可的一些知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们许可的某些知识产权，包括宾夕法尼亚大学授予我们的与我们的DSG3-CAART和DSG3/1-CAART候选产品相关的权利，是通过使用美国政府资金产生的，因此可能受到某些联邦法律和法规的约束。因此，美国政府对我们的DSG3-CAART和DSG3/1-CAART候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利，并可能根据1980年的贝赫-多尔法案对未来的候选产品拥有权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规对公众使用的要求，也称为“游行权利”。如果我们或适用的许可方(如宾夕法尼亚大学)未能向政府披露发明并未在规定的时间期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求包含主题发明的产品或通过使用主题发明而生产的产品基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的候选产品签订合同的能力。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利权或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们拥有或许可的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权、挪用或其他未经授权的使用，我们可能会被要求提出索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认定的违法者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，此外还会反诉我们授权的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们许可的专利全部或部分无效或不可强制执行，我们无权阻止另一方使用有争议的发明。在美国，在法庭程序中提出有效性质疑的理由可能是被指控未能满足以下一项或多项法定要求

可专利性，例如，包括缺乏新颖性、明显、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。此外，第三方可以通过某些国家的专利局(包括美国专利商标局和欧洲专利局)的行政诉讼程序对已颁发专利的有效性提出质疑。

即使一项专利的有效性在法庭程序中得到支持，法院也有可能狭隘地解释该专利的权利要求，或者以专利权利要求不包括该发明为理由，判定我们无权阻止另一方使用所争议的发明。涉及我们授权的专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们授权的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。

即使我们确定侵犯、挪用或其他侵犯我们的知识产权，法院也可能决定不对违法者发出禁令，而只判给金钱损害赔偿金，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的股票价格产生实质性的不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提出和追查这类索赔，这些索赔通常要持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

在美国或其他司法管辖区，专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。在实施时，莱希-史密斯法案包括对美国专利法的几项重大修改，这些修改影响了如何起诉、执行和捍卫专利权。特别是，《Leahy-Smith法案》还包括将美国从“先发明”制度改为“先申请”制度的条款，允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前的技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序来攻击专利有效性的附加程序。在先申请制度下，假设可专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地提出了该发明。USPTO制定了管理Leahy-Smith法案管理的新法规和程序，与Leahy-Smith法案相关的许多专利法实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，于2013年3月16日生效。目前尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们许可的专利申请的起诉以及我们许可的已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

从事生物制品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。例如，美国最高法院在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.一案中作出了裁决，或者Myriad，一个涉及Myriad Genetics，Inc.的专利申请的案件。涉及乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2。Myriad认为，天然存在的DNA的分离片段，如构成BRCA 1和BRCA 2基因的DNA，不属于专利申请，但互补DNA，这是一种人工构建，可以由基因的RNA转录本创造，可能是专利申请。此后，美国专利商标局发布了一份指导备忘录，指示美国专利商标局审查人员了解普罗米修斯和Myriad裁决的后果，并将Myriad裁决应用于天然产物和原则，包括所有天然存在的核酸。我们在许可中的专利申请的某些权利要求包含，并且我们可能获得的任何未来专利都可能包含与特定重组DNA序列相关的权利要求，这些序列至少部分是天然存在的，因此，可能会成为第三方未来挑战的主题。

我们无法向您保证，我们为一个或多个候选产品寻求专利保护的努力不会受到最高法院的裁决、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序的变更的负面影响。我们无法完全预测最高法院在Myriad一案中的裁决可能会对生命科学公司在未来获得或执行与其产品相关的专利的能力产生什么影响。这些决定、USPTO发布的指导意见、其他案件中的裁决或USPTO指导意见或程序的变更可能对我们现有的专利权以及我们将来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

如果我们不能保护商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了专利提供的保护外，我们依靠商业秘密保护和保密协议来保护某些不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、专利难以强制执行的工艺以及我们候选产品发现和开发工艺中涉及专利不包括的专有技术、信息或技术的任何其他元素。然而，商业秘密可能难以保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们通过与员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。我们不能保证我们已经与可能或已经接触我们的商业秘密或专有技术和流程的各方签订了此类协议。我们还通过维护我们的场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。

此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手所知或独立发现。竞争对手和其他第三方可能侵犯、盗用或以其他方式侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或开发他们自己的竞争技术，而这些技术不属于我们的知识产权范围。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密没有得到充分的保护或不足以提供超过竞争对手的优势，我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也会受到不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来起诉第三方盗用我们的商业秘密。

专利期限可能不足以在足够的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。在美国，1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许专利期限在专利正常到期后最多延长五年，但仅限于批准的适应症(或在延长期间批准的任何其他适应症)。然而，专利期限的延长不能使专利的剩余期限从该产品获得FDA批准之日起总共延长14年，只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延长，并且只有那些涉及经批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能被延长。未来，如果我们的候选产品获得FDA批准，我们计划在任何可以获得专利的司法管辖区申请延长这些候选产品的专利期限。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝对我们许可的专利进行延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。此外，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。我们的许可方可能面临类似的风险，这可能会对我们获得许可的知识产权产生不利影响。

我们可能会受到侵犯某些第三方专利或其他第三方知识产权的指控，任何这些指控都可能阻碍或推迟我们的开发和商业化努力，并对我们的业务产生重大不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权和专有权利。在美国国内外，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼数量很大，包括专利侵权诉讼和干预等行政诉讼，各方间美国专利商标局的审查和授权后审查程序以及外国专利局的反对程序。在我们追求候选产品的领域中，存在着大量由包括我们的竞争对手在内的第三方拥有或控制的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方可能会断言我们或我们的许可人未经授权使用他们的专有技术。可能存在与我们的候选产品相关的材料、制造方法或处理方法的权利要求的第三方专利或专利申请，并且由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此目前可能存在未决的第三方专利申请，这些申请可能会导致已颁发的专利，在每一种情况下，我们的候选产品、其制造或使用可能会侵犯或被指控侵犯。我们可能无法识别潜在相关的专利或专利申请，错误地得出专利无效或不包括我们的活动的结论，或错误地得出专利申请不太可能以与我们的活动相关的形式发布的结论。

对我们提出专利侵权索赔的当事人可能会获得禁令或其他衡平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。为这些索赔辩护，包括证明相关专利权的非侵权、无效或不可撤销性，无论其价值如何，都是耗时的，将涉及大量诉讼费用，并将大量转移员工资源从我们的业务。例如，为了在联邦法院成功地质疑任何美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。这是一个沉重的负担，要求我们提供明确和令人信服的证据，证明任何此类美国专利权利要求的无效性，我们不能保证有管辖权的法院会使任何此类美国专利的权利要求无效。我们可能没有足够的资源使这些行动取得成功。还可以公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。倘证券分析师或投资者认为该等结果为负面，则可能会对本公司股价造成重大不利影响。

如果任何此类专利的持有人试图对我们的一个或多个候选产品强制执行其专利权，而我们对侵犯此类专利权的抗辩无效，我们可能会被禁止将我们的候选产品商业化，即使获得批准，但没有首先获得部分或全部这些专利的许可。可能没有商业上合理的条款或根本没有。此外，我们可能需要支付大量费用和版税，以获得适用专利的许可。此类许可只能是非排他性的，在这种情况下，我们阻止他人使用或商业化与我们相似或相同的技术和产品的能力可能受到限制。此外，我们可能对这些专利的持有人造成的损害负责，如果我们被发现故意侵犯这些专利，这可能是重大的，可能包括三倍的损害赔偿。倘对该等专利的质疑不成功，或我们将面临诉讼或无法就该等专利按商业合理条款获得许可证，则可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩及前景。

我们知道第三方发布的与慢病毒载体相关的美国专利，这些载体可能用于生产或使用我们的候选产品。如果这些专利权被强制执行，我们相信我们对任何此类行为有抗辩，包括这些专利不会被我们的候选产品侵犯和/或这些专利无效。然而，如果这些专利被强制执行，且对此类强制执行的抗辩不成功，除非我们获得这些专利的许可，而这些专利可能无法以商业上合理的条款提供，或者根本无法获得，否则我们可能对最终被认定侵犯这些专利的任何候选产品进行商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、经营成果和前景。

即使没有发现侵权行为，我们可能需要或可能选择从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品的商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款或根本无法获得这些许可。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品。声称我们盗用第三方的机密信息或商业机密可能对我们的业务产生类似的负面影响。上述任何情况均可能对我们的业务、经营业绩及财务状况造成重大不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们目前并可能继续依赖第三方进行临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同义务或在预期期限内完成，我们可能无法获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。

我们依赖并将继续依赖第三方，包括独立研究者和合作者，如大学、医疗机构、CRO和战略合作伙伴，根据与我们的协议进行临床前研究和临床试验。具体而言，我们依赖临床试验中心来招募患者并进行DesCAARTesTM审判，MusCAARTesTM试验和试验TM以及时和适当的方式进行审判。如果我们的临床试验中心没有按照我们预期的时间轴进行试验，或者无法支持试验，我们的临床试验结果可能会被显著推迟，从而对我们在自身免疫细胞治疗领域的领导地位以及我们开发其他候选产品的能力产生不利影响。随着我们开设更多的临床试验中心，我们预计必须与CRO和研究中心协商预算和合同，这可能导致我们的开发时间表延迟和成本增加。

我们将严重依赖该等第三方（包括宾大和药明康德）来进行我们的制造，因此，对这些活动进行的速度控制有限。尽管如此，我们有责任确保我们的每项试验都按照适用的方案、法律、监管和科学标准进行，我们对第三方的依赖并不免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守FDA的GCP，即FDA针对临床开发中候选产品执行的法规和指南。监管机构通过定期检查试验申办者、主要研究者和试验中心来执行这些GCP。如果我们或任何第三方未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA可能要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法保证，经检查，这些监管机构不会确定我们的部分或全部临床试验不完全符合GCP要求。对于在临床试验过程中发生的任何违反法律法规的行为，我们可能会收到无标题和警告信或执行行动，其中可能包括民事处罚，最高可包括刑事起诉。此外，我们的临床试验必须使用在cGMP下生产的生物制品进行，并且需要大量的试验患者。我们还需要注册正在进行的临床试验，并在特定时间框架内将已完成的临床试验结果公布在政府赞助的数据库上。不这样做可能导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场经历了极端动荡和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升以及经济稳定性不确定。如果我们当前或未来的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴未能成功履行其合同义务、在预期期限内完成或按照监管要求或我们的既定方案进行临床试验，由于经济衰退、立法提案的颁布或任何其他原因，那么我们可能无法获得，或可能延迟获得我们可能开发的任何候选产品的上市批准，并且将无法或可能延迟我们的药物成功商业化的努力。我们未能或这些第三方未能遵守适用的监管要求或我们声明的协议也可能使我们受到强制执行行动。此外，如果这些第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗隐私和安全法律，我们的业务可能会受到牵连。

我们目前依赖某些外国或外国拥有的第三方供应商（包括药明康德）生产某些临床材料或提供与某些临床试验有关的服务。这些外国和外国拥有的供应商可能会受到美国立法或调查的约束，包括拟议的BIOSECURE法案、制裁、贸易限制和其他外国监管要求，这可能会增加成本或减少向我们提供的材料的供应，延迟此类材料的采购或供应，延迟或影响临床试验，对我们从政府获得重大承诺购买我们潜在疗法的能力产生不利影响，并可能对我们的财务状况和业务前景产生不利影响。

进行我们临床试验的任何第三方都不是我们的员工，除了根据我们与该等第三方的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床前和临床项目投入了足够的时间和资源。这些第三方也可能与其他商业实体（包括我们的竞争对手）有关系，

他们也可能正在进行临床研究或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务，或在预期期限内完成，如果需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法完成以下项目的开发，获得监管部门的批准或成功将我们的候选产品商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

如果我们与临床试验机构的任何关系或我们将来可能使用的任何CRO终止，我们可能无法与替代临床试验机构或CRO达成协议，或以商业上合理的条款达成协议。切换或增加第三方进行我们的临床试验涉及大量成本，需要大量的管理时间和重点。此外，在新的第三方开始工作时，往往有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会严重影响我们满足预期临床开发时间表的能力。尽管我们审慎管理与CRO的关系，但无法保证我们日后不会遇到类似挑战或延误，或该等延误或挑战不会对我们的业务、财务状况及前景造成重大不利影响。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们可能开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，或将我们的药品商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们打算依赖第三方生产我们的临床产品供应品，如果获得许可，我们可能不得不依赖第三方生产和加工我们的候选产品。

虽然我们最终可能会为我们承担的任何后期临床开发获得自己的临床生产设施，但我们目前依赖第三方（包括Penn和WuXi）来生产我们的候选产品，我们打算在未来继续依赖CMO。如果由第三方为我们进行任何制造，则为我们提供的服务可能会被延迟，原因是该等方在利用其制造资源方面具有竞争性的优先级以及由此产生的任何产能问题。

我们尚未掌握足够资料可靠地估计临床或商业数量候选产品的生产及加工成本，而生产及加工候选产品的实际成本最终可能对候选产品的商业可行性造成重大不利影响。因此，我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。

此外，我们预期对有限数量的第三方制造商的依赖使我们面临以下风险：

此外，我们所有的合约制造商均与其他公司合作，为该等公司供应及╱或制造物料或产品，令我们的制造商面临与生产该等物料及产品有关的监管风险。因此，未能满足生产该等物料及产品的监管要求可能会影响我们合约制造商设施的监管许可。如果FDA不批准这些工厂的生产，

我们可能需要寻找替代生产设施，这将对我们开发、获得监管部门批准或营销候选产品（如果获得许可）的能力产生负面影响。

如上所述，我们的合同制造商在发展我们自己的制造能力时也将面临同样的风险。这些风险中的每一个都可能推迟我们的临床试验、FDA对我们候选产品的批准或我们候选产品的商业化，或者导致更高的成本或剥夺我们潜在的产品收入。此外，我们将依靠第三方对我们的候选产品进行释放测试，然后再交付给患者。如果这些测试做得不恰当，测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险。

有关更多信息，请参阅“风险因素—与制造和供应有关的风险”。

我们可能会在未来形成或寻求战略联盟或达成额外的许可安排，但我们可能没有意识到这种联盟或许可安排的好处。

我们可能会与第三方建立或寻求战略联盟、创建合资企业或合作或达成额外的许可协议，我们认为这些协议将补充或增强我们在候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品方面的开发和商业化努力。任何这些关系都可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期开支，发行证券稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻求合适的战略伙伴方面面临重大竞争，谈判过程耗时复杂。此外，我们在为候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力中可能无法成功，因为它们可能被认为处于合作努力的开发阶段，第三方可能不认为我们的候选产品具有证明安全性、效力和纯度的必要潜力。任何延迟订立与我们候选产品相关的新战略合作协议，可能会延迟我们候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。

如果我们授权产品或业务，如果我们无法成功地将其与我们现有的运营和公司文化整合，我们可能无法实现此类交易的利益。例如，我们与Penn和CHOP签订的许可协议要求重大的研发承诺，这些承诺可能不会导致我们的候选产品（包括DSG3—CAART和我们的其他候选产品）的开发和商业化。我们无法确定，在战略性交易或许可证之后，我们将实现证明该交易合理的结果、收入或特定净收入。

我们可能没有意识到收购的资产或其他战略交易的好处，包括我们收购或许可制造和其他先进技术的任何交易。

于2018年8月，我们与Penn及CHOP订立许可协议，该协议于2019年7月修订及重列，并于2020年5月及2021年10月进一步修订，或许可协议，据此，我们获授予若干专利权以研发产品，以及该等相同专利权下的独家许可，以制造、使用、销售、销售及销售。销售和进口这些产品，在自身免疫性疾病和同种免疫反应子领域，在每种情况下，用于治疗人类。于二零二一年一月及于二零二二年八月修订，我们与药明康德订立协议，作为我们的MusCAARTes的额外细胞加工生产合作伙伴TM试验，并已完成使工程和患者生产运行。于2023年8月，我们与药明康德订立协议，作为CABA—201在多个适应症中的全球临床开发的生产合作伙伴，包括CABA—201的潜在后期临床试验和商业准备活动，并已完成工程运行。于2022年10月，我们订立IASO协议，据此，我们获授予若干知识产权的全球许可，以开发、生产、商业化及以其他方式利用针对CD 19的T细胞产品，以诊断、预防或治疗人类自身免疫或同种免疫适应症。

我们持续积极评估各项战略交易。我们可能会收购其他业务、产品或技术，以及寻求合资企业或投资互补业务。我们的策略性交易（包括许可协议）及任何未来策略性交易的成功取决于所涉及的风险及不确定因素，包括：

如果发生任何这些风险或不确定性，我们可能无法实现任何收购或战略交易的预期利益。此外，海外收购和合资企业还面临额外风险，包括与跨文化和语言的业务整合有关的风险、货币风险、海外业务的潜在不利税务后果以及与特定国家相关的特定经济、政治、法律和监管风险。例如，IASO总部设在中国，我们可能得不到中国法律的相同保护，包括适用的破产、无力偿债、清算、安排、暂停或与我们权利相关或影响我们权利的类似法律。

未来的收购或处置可能导致我们股权证券的潜在稀释发行，债务、或有负债或摊销费用或商誉的冲销，任何这些都可能损害我们的财务状况。

与制造和供应相关的风险

我们目前的制造活动依赖于宾夕法尼亚和无锡，宾夕法尼亚和/或无锡的不履行或终止将扰乱正常的业务运营，我们打算在建立自己的制造设施之前，继续依赖其他第三方满足我们未来的制造需求。

我们目前的生产活动依赖于宾夕法尼亚大学和无锡大学，用于我们的临床前和临床研究。倘若宾夕法尼亚州立大学及其联属实体未能根据服务协议的条款履行其责任或终止服务协议，或倘若无锡未能根据无锡协议的条款履行其责任或终止无锡协议，吾等可能难以继续我们的正常业务营运，而吾等的业务前景、财务状况及经营业绩可能会受到损害。

目前与中国的地缘政治关系也很紧张。最近，拜登政府签署了多项针对中国的行政命令。2022年9月12日签署的一项名为《推进生物技术和生物制造创新，构建可持续、安全和可靠的美国生物经济》的行政命令可能会影响制药业，鼓励美国国内制造药品。此外，美国国会还提出了一些立法建议，例如最近一项名为《生物安全法》的法案，该法案将禁止美国联邦政府为中国生物技术服务提供商生产或提供的生物技术设备或服务提供资金，并禁止向任何实体提供贷款和赠款，以及与任何实体签订联邦合同，这些实体在履行政府合同时使用这些实体的生物技术设备或服务。与中国的任何额外的行政行动、立法行动或潜在的制裁都可能对我们目前的制造合作伙伴之一无锡以及我们与他们的协议产生重大影响。例如，2024年2月，众议院中国共产党特别委员会主席和资深成员Mike和众议员Mike、众议员拉贾·克里希纳莫奥蒂以及参议员加里·彼得斯和比尔·哈格蒂致函拜登政府，要求将无锡的母公司药明康德股份有限公司和附属公司药明生物纳入国防部的中国军事公司名单(1260H名单)、商务部的工业和安全局实体名单以及财政部的非SDN中国军工企业名单。虽然拜登政府尚未就这封信采取行动，但将之前提到的无锡实体中的任何一家或两家添加到上述任何或所有名单上，可能会对无锡协议产生实质性影响。此外，2024年2月28日，总裁·拜登签署了14117号行政命令(“防止受关注国家访问美国人的大量敏感个人数据和与美国政府相关的数据”)，该命令实施了一个新的框架来保护美国和欧洲共享的个人数据的隐私，这实际上可能会影响中国或俄罗斯等“受关注国家”的隐私法。

CAART服务协议定于2021年10月19日晚些时候或所有研究和开发项目完成时到期，除非CAART服务协议被修订，否则宾夕法尼亚州立大学将没有义务在此之后根据CAART服务协议提供任何进一步的服务。我们目前预计，CAART服务协议下的研究和开发项目将至少持续到2024年。此外，宾夕法尼亚州立大学有权在提前90天通知的情况下随时终止CAART服务协议的全部内容，并有权终止根据CAART服务协议执行的任何研究和开发项目，如果被指定领导该项目的宾夕法尼亚州立大学服务提供商无法在60天内为该服务提供商寻找替代者。宾夕法尼亚州立大学还有权在180天的书面通知下终止根据CAART服务协议执行的某些制造服务。我们可能会不时签订CAART服务协议的进一步补充条款，赋予宾夕法尼亚大学在有限的通知期内终止此类补充条款的权利。如果我们在承担此类服务责任时没有足够的人员和能力，我们可能无法有效或高效地将这些服务从宾夕法尼亚大学转移过来，这可能会扰乱我们的业务，并对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。即使我们能够成功地过渡这些服务，它们也可能比我们在过渡期内从宾夕法尼亚大学获得的服务更昂贵或效率更低。

《CARTA服务协议》计划于2026年2月9日晚些时候到期或完成所有研究和开发项目，除非《CARTA服务协议》被修订，否则宾夕法尼亚大学将没有义务提供任何进一步的服务

在此之后，根据CARTA服务协议。此外，Penn有权提前180天通知随时终止整个CARTA服务协议。我们可能会不时订立CARTA服务协议的进一步增编，以使Penn有权在有限的通知期内终止该等增编。如果我们在承担该等服务责任时没有足够的人员和能力，我们可能无法成功有效地或高效地将这些服务从宾大转移，这可能会扰乱我们的业务，并对我们的财务状况和经营业绩产生重大不利影响。即使我们能够成功地过渡这些服务，它们可能比我们在过渡期间从宾大获得的服务更昂贵或效率更低。

WuXi协议将于WuXi完成MuSK—CAART和CABA—201相关服务后到期。于2023年8月，我们根据药明康德协议订立新工作订单，药明康德作为我们的细胞加工生产合作伙伴之一，计划在多个适应症中进行CABA—201的全球临床开发，包括CABA—201的潜在后期临床试验和商业准备活动。根据2023年8月的工作订单，药明康德将为CABA—201和MuSK—CAART计划将我们的非专用套件转换为专用套件，用于GMP生产，或专用套件，初始期限为18个月，并可在期限结束前六个月通知后，再延长两次18个月。为了方便起见，我们可以提前六个月书面通知终止，但是，我们不得在未终止MuSK—CAART和CABA—201 GMP运行工作指令的情况下终止专用套件。为取代药明康德协议项下现有18个月终止权，药明康德不得于二零二八年二月前终止。倘药明康德未能根据药明康德协议的条款履行其责任或终止药明康德协议，我们的临床试验及商业准备可能会受到不利影响，而这反过来又可能导致对我们的业务、经营业绩及前景造成重大不利影响。

此外，我们可能无法通过我们的CMO或自己及时实现临床生产和细胞加工。虽然我们目前的生产工艺与Penn为CD19 CAR—T或CART19开发的成熟工艺相似，但作为一个组织，我们在商业规模管理CAR—T或CAAR T工程工艺方面的经验有限。最后，由于临床生产和细胞处理高度复杂，患者供体材料固有可变，我们尚不能确定我们的生产工艺将始终导致符合放行质量标准的产品。在工艺鉴定和确认完成并提交BLA备案之前，较小早期临床试验的生产成功可能无法预测较大晚期临床试验的成功频率，或商业阶段生产的成功频率。

我们的候选产品是独一无二的。如果我们或我们的任何第三方制造商在生产我们的候选产品时遇到困难，我们为临床试验或（如果获得许可）商业销售提供候选产品的能力可能会被延迟或停止，或者我们可能无法维持商业上可行的成本结构。

用于生产我们候选产品的生产工艺复杂而新颖，尚未经过商业生产验证。我们候选产品的生产包括从每个患者中收获白细胞，从白细胞中刺激某些T细胞，从而使其活化和增殖，通过称为转导的过程将患者T细胞与慢病毒递送载体组合，扩增转导的T细胞以获得所需剂量，配制和冷冻细胞产品，并最终将改造后的T细胞注入患者体内。由于该产品为患者定制的性质，生产我们候选产品的成本高于传统的小分子化合物和单克隆抗体。此外，我们的生产工艺开发和规模扩大仍处于早期阶段，大规模成本评估尚未最终确定。生产和加工我们候选产品的实际成本可能高于我们的预期，并可能对我们候选产品的商业可行性造成重大不利影响。

我们的生产过程可能容易受到技术和物流延迟或故障的影响，因为每个患者都是一个独立的生产批次，也由于独特的供应链要求。这些包括从患者血液中采集白细胞、从患者血液中采集白细胞质量的变异性、采集白细胞的冷冻保存、冷冻白细胞的包装和运输至生产地点以实现多中心研究、采购满足效价和纯度要求的慢病毒载体并运输至产品候选生产地点，最终产品运输至临床中心、与生产工艺中断相关的生产问题、细胞生产槽的调度限制、工艺污染、设备或试剂故障或供应短缺/中断、设备安装或操作不当、供应商或操作人员错误以及细胞生长不一致。即使是与正常生产流程的轻微偏差也可能导致产量下降、批次故障、产品缺陷、产品召回、产品责任索赔和其他供应中断。如果在我们的候选产品或生产我们的候选产品的生产设施中发现微生物、病毒或其他污染物，则该等生产设施的生产可能会中断较长时间，以调查和补救污染。此外，由于候选产品是通过临床前研究开发到后期临床试验以获得批准和商业化，因此开发计划的各个方面（如生产方法）在努力优化工艺和结果的过程中经常发生变化。此类变更可能导致需要入组额外患者或进行额外临床研究以评估变更对产品安全性的影响

和功效。Penn已通知我们，它将无法为我们可能进行的候选产品的任何后期或非美国临床试验提供临床供应。因此，我们将需要维持和/或增加与其他CMO的新协议，以生产我们的候选产品的临床供应，用于后期临床试验和必要的规模。我们不能保证我们将能够以商业上可接受的条款（如果有的话）订立此类协议。此类变更可能导致无法实现预期目标，任何此类变更都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响正在进行和计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。

尽管我们继续优化候选产品的生产工艺，但这样做是一项困难且不确定的任务，并且存在与扩大到先进临床试验或商业化所需水平相关的风险，其中包括成本超支、工艺扩大的潜在问题、工艺重现性、稳定性问题、批次一致性以及试剂和/或原材料的及时可用性。如果我们无法充分扩大药明康德候选产品的生产流程，我们可能需要转移到另一家制造商和/或我们自己的工厂，这可能会很长时间。如果我们能够与替代制造商充分建立和扩大候选产品的生产流程，我们仍需与该制造商磋商商业供应协议，且不确定我们能否就我们可接受的条款达成协议。这可能会影响我们的商品成本，从而影响商业可行性和/或竞争力。

此外，支持我们的细胞制造过程所需的许多组件，如设备、培养基、生长因子和一次性用品，都是高度专业化的，这些材料的供应链可能会中断。如果我们无法及时补救这种中断，那么我们的临床开发工作可能会延迟。

我们可能开发的任何产品的生产过程都要经过FDA的批准程序，我们需要与能够持续满足FDA所有适用要求的制造商签订合同。

我们可能开发的任何产品的生产过程都要经过FDA的批准程序，我们需要与能够持续满足FDA所有适用要求的制造商签订合同。如果我们或我们的CMO无法可靠地生产符合FDA可接受的规格的产品，我们可能无法获得或维持将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们或我们的CMO不能保证能够按照FDA的要求生产获批产品，生产足够数量的产品以满足潜在产品上市的要求，或满足潜在的未来需求。这些挑战中的任何一项都可能会延迟临床试验的完成，需要桥接临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，导致对我们施加制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、暂停生产或召回候选产品或上市生物制品，经营限制和刑事起诉、延迟批准候选产品、损害商业化努力、增加产品成本、并对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。我们未来的成功取决于我们能否及时以可接受的制造成本生产我们的产品（如果获得许可），同时保持良好的质量控制并遵守适用的监管要求，而未能做到这一点可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大不利影响。此外，如果制造工艺或标准发生变化，我们可能会产生更高的制造成本，我们可能需要更换、修改、设计或建造和安装设备，所有这些都需要额外的资本支出。具体而言，由于我们的候选产品可能比传统疗法具有更高的商品成本，因此覆盖范围和报销率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。

病毒载体的制造是复杂而多变的，能够为我们提供病毒载体的制造商数量有限。

我们的DSG3—CAART、MuSK—CAART和CABA—201候选产品使用慢病毒递送载体，我们的部分或所有其他候选产品可能需要慢病毒递送载体，这是一种将CAR或CAAR递送至靶T细胞的关键药物。我们没有能力生产慢病毒载体，并计划从第三方获得我们所需的载体。慢病毒载体的制造工艺是可变的，并且仍在发展。无论是由于污染、供应商错误或设备故障或延迟，生产运行失败并不罕见。在我们的候选产品使用慢病毒递送载体的程度上，缺乏载体供应将导致我们无法生产CAR T或CAAR T细胞以及患者入组延迟，这可能会对我们成功开发候选产品的能力产生负面影响。

此外，能够生产慢病毒载体的制造商数量有限。与任何这些制造商建立关系可能是一项挑战，并且制造和发布过程可能需要大量的时间。我们已从CAROT获得足够的慢病毒载体供应，用于我们计划入组MusCAARTes的部分患者。TM审判和我们的审判TMSLE、肌炎、SSc和gMG的临床试验。我们已从CHOP获得足够的慢病毒载体供应，用于我们计划入组DesCAARTes的部分患者。TM审判我们亦已在Penn及CHOP预留额外的媒介生产能力，并于2021年12月及2023年5月与Oxford达成许可证及供应协议，

一种方法，并为我们的DSG3—CAART和CABA—201候选物的临床和商业开发提供慢病毒载体。我们无法保证我们将能够继续确保足够和及时地供应慢病毒载体。此外，我们不能确定我们的CAR T或CAAR T细胞候选产品是否具有可比性，或者如果使用不同制造商的慢病毒载体进行临床试验的结果是否一致。

载体生产还需要生产高质量的DNA质粒，而这方面的供应商也有限。虽然我们与多个慢病毒载体和质粒供应商建立了关系，但我们尚未建立自己的临床规模生产设施，因此高度依赖这些供应商生产必要材料的能力，并及时可靠地将这些材料交付给我们。

如果我们要运营我们自己的生产设施，将需要大量资源，我们可能无法成功运营我们的设施，这可能会对我们的临床试验和候选产品的商业可行性造成不利影响。

如果我们建立自己的生产设施，我们的运营将受到FDA的审查和监督，FDA可能反对我们使用我们的生产设施。我们必须首先获得FDA的批准，然后才能获得生产候选产品的许可，而我们可能永远不会获得。即使获得许可，我们也将接受FDA和相应国家机构的持续定期突击检查，以确保严格遵守cGMP和其他政府法规。我们生产候选产品的许可证将接受持续的监管审查。我们的产品成本开发处于早期阶段。在我们自己的生产设施生产和加工我们候选产品的实际成本可能高于我们的预期，并可能对我们候选产品的商业可行性造成重大不利影响。

生物制药产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识，并可能受到资源限制，劳资纠纷和劳动力限制的影响。

生物制药产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识，包括先进的制造技术和过程控制的开发。细胞治疗产品的制造商经常在生产中遇到困难，特别是在缩小和验证初始生产以及确保无污染方面。这些问题包括生产成本和产量、质量控制（包括产品的稳定性）、质量保证测试、操作人员错误、合格人员短缺以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规等方面的困难。此外，如果在我们的候选产品供应或我们目前或将依赖的生产设施中发现污染物，则该等生产设施可能需要延长一段时间以调查和补救污染。我们不能向您保证，无论是由Penn、WuXi或其他第三方CMO，或在我们可能建立的任何生产设施，与我们候选产品的生产有关的任何稳定性或其他问题将不会在未来发生。

Penn、WuXi或我们聘用的其他第三方CMO，或者我们可能无法管理存储和运输我们候选产品的物流。储存故障和发货延迟以及由我们、我们的供应商或我们无法控制的其他因素（如天气）造成的问题，可能导致可用产品丢失，或阻止或延迟向患者交付候选产品。

我们可能会因资源限制、劳资纠纷或细胞治疗领域不断扩大的生产需求以及技术人员培训项目数量有限而遇到生产困难。如果我们遇到任何这些困难，我们向患者提供候选产品的能力将受到损害。

我们依赖于专业原材料的可用性和小型制造商的生产能力来采购我们候选产品的组件。

我们的候选产品需要许多特殊原材料，其中一些是由资源和经验有限的小公司制造的，无法支持商业产品，供应商可能无法提供符合我们规格的原材料。此外，这些供应商通常没有能力支持生物制药公司根据cGMP生产的商业产品。供应商可能装备不足，无法支持我们的需求，特别是在非常规情况下，如FDA检查或医疗危机，如广泛的污染。我们也没有与这些供应商中的许多人签订合同，我们可能无法以可接受的条件或根本不能与他们签订合同。因此，我们可能会在接收支持临床或商业生产的关键原材料方面遇到延误。

此外，一些原材料目前可以从单一供应商或少数几家供应商获得。我们不能确定这些供应商是否会继续经营，或者不会被我们的竞争对手之一或其他对继续为我们的预期目的生产这些材料感兴趣的公司购买。此外，与新供应商建立关系所需的交货期可能会很长，如果我们必须切换到新供应商，我们可能会在满足需求方面遇到延误。获得新供应商资格的时间和努力可能会导致额外的成本、资源转移或制造产量下降，其中任何一项都会对我们的运营结果产生负面影响。此外，我们可能无法与新供应商在

商业上合理的条款，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们也无法预测不断变化的全球经济状况或全球健康担忧将如何影响我们的第三方供应商和制造商。此类事件对我们的第三方供应商和制造商的任何负面影响也可能对我们的运营结果或财务状况产生不利影响。

我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。如果我们遇到这样的困难，我们为临床试验或商业目的提供CAR或CAAR T细胞的能力可能会被推迟或停止。

建立临床和商业化生产和供应是一项困难和不确定的任务，并且存在与扩大到先进临床试验或商业化所需水平相关的风险，其中包括成本增加、工艺规模缩小的潜在问题、工艺重现性、稳定性问题、批次一致性以及试剂或原材料的及时可用性。例如，我们可能会发现很难建立一个一致的制造工艺。如果发生这种情况，我们可能需要为每名接受治疗的患者完成一次以上的生产运行，这将影响足够的覆盖范围和第三方支付者的报销。已经开发出CAR T细胞疗法的竞争对手很难在商业环境中可靠地生产工程化T细胞疗法。如果我们在生产符合批准规格的候选产品时遇到类似的挑战，这可能会限制我们候选产品的利用率以及我们在获得许可后就这些候选产品获得付款的能力。或者，这些挑战可能需要我们改变生产工艺，这可能需要我们进行额外的临床研究，从而产生大量费用。我们最终可能无法将与候选产品相关的费用降低到使我们能够获得有利可图的投资回报的水平。

如果我们或我们的第三方供应商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险、非危险、生物或其他材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动涉及控制使用潜在危险物质，包括化学和生物材料。我们和我们的供应商受美国联邦、州和地方法律法规规管医疗和危险材料的使用、制造、储存、处理和处置。虽然我们相信我们和我们的供应商使用、处理、储存及处置该等物料的程序符合法律规定的标准，但我们和我们的供应商无法完全消除因医疗或有害物料而造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能承担责任，或者地方，城市，州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。如果发生事故，我们可能会承担损害赔偿责任或处以罚款，责任可能超出我们的资源。我们并无就医疗或有害材料所产生的责任投保。遵守适用的环境法律及法规成本高昂，而当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而损害我们的业务、前景、财务状况或经营业绩。

候选产品制造或配方的变更可能导致额外成本或延误，从而可能对我们的业务、经营业绩及财务状况造成不利影响。

由于候选产品是通过临床前研究开发到后期临床试验以获得批准和商业化，因此开发计划的各个方面（如生产方法或配方）在此过程中经常发生变化，以优化工艺和结果。任何这些变更都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响正在进行的和计划的临床试验或使用变更方法制成的材料进行的其他未来临床试验的结果。此类变更还可能需要进行额外的测试，或通知FDA或其他监管机构或获得批准。这可能会延迟临床试验的完成，需要进行桥接临床试验或研究，需要重复进行一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟我们候选产品的批准和/或危及我们开始销售产品和产生收入的能力。

与政府监管相关的风险

FDA的监管审批过程既漫长又耗时，我们可能会在临床开发和我们候选产品的监管审批方面遇到重大延误。

包括生物制品在内的药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、进口、出口、营销和分销都受到FDA和美国其他监管机构的广泛监管。我们不被允许在美国销售任何生物药物产品，直到我们从FDA获得生物制品许可证申请或BLA的批准。我们之前没有向FDA提交过BLA，也没有向类似的外国当局提交过类似的许可证申请。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定每个所需适应症的候选产品的安全性、有效性和纯度。BLA还必须包括关于产品的化学、制造和控制的重要信息，包括关于产品的身份链和保管链的信息。

我们预计，我们候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步挑战。例如，据我们所知，FDA之前没有审查用于治疗自身免疫性疾病的CAR T细胞或用于治疗天疱疮的CAAR T细胞的上市许可的监管申请，并且FDA目前没有批准用于治疗mPV、MuSK重症肌无力、SLE、肌炎、SSc或gMG的细胞疗法。正因为如此，我们几乎没有关于哪些终点将被接受，我们可能期望进行多少临床试验，以及开放标签临床试验是否被视为可接受等方面的指导。我们还可能要求监管部门批准未来基于CAR T或CAAR T细胞的候选产品，无论疾病类型或起源，如果我们的临床试验仅涉及某些起源的疾病，FDA可能难以接受。FDA还可能要求一个专家小组，称为咨询委员会，审议安全性，效价和纯度数据的充分性，以支持许可证。咨询委员会的意见虽然不具约束力，但可能会对我们根据已完成的临床试验获得候选产品许可证的能力产生重大影响，因为FDA经常遵守咨询委员会的建议。此外，鉴于细胞疗法的迅速发展，一旦我们已经开始为候选产品进行一项或多项漫长而昂贵的临床试验，候选产品的监管环境可能会发生重大变化。因此，我们候选产品的监管批准途径可能不确定、复杂、昂贵且漫长，可能无法获得批准。

我们还可能会因各种原因而延迟完成正在进行的和计划中的临床试验，包括与以下相关的延迟：

如果医生遇到未解决的伦理问题，与患者参加我们候选产品的临床试验，而不是处方已确立安全性和有效性的现有治疗方法有关，我们也可能遇到延误。如果我们在完成候选产品的任何未来临床试验方面遇到延误，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们产生产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误将增加我们的成本，减慢我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和产生收入的能力。导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素最终可能导致我们的候选产品得不到监管批准。

我们预计，我们开发的候选产品将作为生物制品或生物制品进行监管，因此它们可能会受到竞争。

2009年的《生物制剂价格竞争和创新法案》（BPCIA）是《患者保护和平价医疗法案》的一部分，该法案经《医疗保健和教育和解法案》或统称为ACA修订，旨在建立生物仿制药和可互换生物制品批准的简化途径。该监管途径为FDA确立了审查和批准生物仿制药的法律权力，包括根据生物仿制药与许可生物的相似性，将生物仿制药指定为“可互换”。根据BPCIA，FDA在参考产品根据BLA获得许可12年后才能获得生物仿制药的申请。该法律很复杂，FDA仍在解释和执行。

我们认为，我们开发的任何候选产品，如果在美国根据BLA作为生物产品获得许可，应符合12年的独家经营期。然而，存在这样一种风险，即由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将申报产品候选物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更快地创造仿制药竞争的机会。此外，生物仿制药一旦获得许可，将在多大程度上以类似于传统仿制药替代非生物产品的方式替代任何一种参比产品尚不清楚，这将取决于一些仍在发展的市场和监管因素。

监管我们候选产品的监管环境尚不确定；与更成熟的细胞疗法和其他自身免疫性疾病疗法相关的法规仍在制定中，其中B细胞可能在引发或维持疾病中发挥作用，监管要求的变化可能导致我们候选产品的开发延迟或停止，或在获得监管批准方面产生意外成本。

由于我们正在开发新的CAR T和CAAR T细胞候选产品，它们是独特的生物实体，我们将受到的监管要求并不完全明确。即使是更成熟的符合基因疗法或细胞疗法类别的产品，监管格局仍在发展中。例如，对基因治疗产品和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。此外，负责监管现有基因治疗产品和细胞治疗产品的人员之间存在大量重叠，有时甚至是不协调的。例如，在美国，FDA于2016年在其生物制品评估和研究中心(CBER)内成立了组织和高级治疗办公室(OTAT)，以整合对基因治疗及相关产品的审查，并成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。2022年9月，FDA宣布将OTAT更名为治疗产品办公室(OTP)，并将OTP提升为“超级办公室”，以满足其日益增长的细胞和基因治疗工作量。此外，根据美国国立卫生研究院(NIH)发布的指导方针，基因治疗临床试验也要接受机构生物安全委员会(IBC)的审查和监督，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。在任何机构开始临床试验之前，该机构的机构审查委员会(IRB)及其IBC会评估研究的安全性，并确定对公共卫生或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。尽管FDA决定是否可以继续进行单独的基因治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床研究的启动，即使FDA已经审查了该研究并批准了其启动。相反，FDA可以将IND申请搁置在临床上，即使其他实体提供了有利的审查。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的每个机构的独立IRB审查和批准，或为其提供服务。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展或批准后的情况可能会导致FDA或其他监管机构改变对我们任何候选产品的批准要求。例如，FDA在2023年11月宣布对BCMA和CD19导向的CAR T细胞免疫疗法的T细胞恶性肿瘤报告进行调查后，FDA通知我们，根据这些报告，在我们的临床试验中，接受CABA-201治疗的患者将需要终身监测新的恶性肿瘤。

在其他司法管辖区存在复杂的监管环境，我们可能会考虑为我们的候选产品寻求监管批准，从而使监管环境进一步复杂化。例如，在欧洲联盟，根据关于高级治疗药物的第1394/2007号条例(EC)，在欧洲药品管理局内设立了一个名为高级治疗委员会的特别委员会，以评估高级治疗药物的质量、安全性和有效性，并跟踪该领域的科学发展。ATMP包括基因治疗产品以及体细胞治疗产品和组织工程产品。这些不同的监管审查委员会和咨询小组以及他们不时公布的新的或修订的指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。由于我们的Car T和CAAR T细胞候选产品的监管环境是新的，我们可能面临比基因治疗产品和细胞治疗产品更繁琐和复杂的监管。

此外，即使我们的候选产品获得了所需的监管批准，这些批准稍后也可能会因为法规的变化或适用的监管机构对法规的解释而被撤回。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。

如果我们无法为我们的候选产品获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，或者将推迟将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

我们的候选产品及其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、生产、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口均受FDA和美国其他监管机构的全面监管。在我们将任何候选产品商业化之前，我们必须获得市场批准。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得上市任何候选产品的批准，我们的候选产品或我们将来可能寻求开发的任何候选产品都不会获得监管部门的批准。作为一家公司，我们在提交和支持获得监管批准所需的申请方面没有经验，我们希望依靠第三方CRO和/或监管顾问在此过程中协助我们。为了获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持性信息，以确定候选药物的安全性、效力和纯度。

获得监管批准还需要向相关监管机构提交有关药物生产工艺的信息，并由相关监管机构检查生产设施。我们的候选产品可能无效，可能只有中等有效，或可能被证明具有不良或非预期的副作用，毒性或其他可能妨碍我们获得上市批准或阻止或限制商业用途的特性。

获得监管部门批准的过程是昂贵的，如果需要额外的临床试验，如果获得批准，可能需要多年时间，并且可能会根据各种因素而有很大的差异，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间上市批准政策的变更、其他法规或法规的变更或颁布，或对提交的每个IND、BLA或等同申请类型的监管审查变更，可能导致申请的批准或拒绝延迟。FDA在批准过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们的候选产品可能因多种原因而延迟或未能获得监管批准，包括以下原因：

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了FDA的批准程序并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准来销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们预计，我们候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。因此，我们开发候选产品和获得监管部门批准的能力可能会受到重大影响。例如，FDA批准一种新的生物或药物的一般方法是赞助商根据以下方面的处置数据寻求许可或批准

在相关患者群体中进行相关候选产品的良好控制的3期临床试验。3期临床试验通常涉及数百名患者，成本高昂，需要数年时间才能完成。我们认为，考虑到某些罕见疾病和自身免疫性疾病的治疗选择有限，我们可能能够利用FDA的再生医学高级疗法称号作为我们的候选产品，因为B细胞可能在疾病的启动或维持中发挥作用，但FDA可能不同意我们的计划。

此外，基因或生物标记物诊断测试的批准可能是必要的，以推动我们的一些候选产品进入临床试验或潜在的商业化。未来，监管机构可能会要求开发和批准此类测试。因此，这些候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，可能无法获得批准。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品，其适应症少于或超过我们要求的范围，可能不批准我们打算对产品收取的价格，如果获得许可，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

2023年11月28日，FDA发布了一份声明，称正在调查BCMA或CD19指导的自体CAR T细胞免疫疗法后发生T细胞恶性肿瘤的严重风险。虽然FDA指出，它目前认为批准的产品的总体好处仍然超过其批准用途的潜在风险，但FDA表示，它正在调查已确定的T细胞恶性肿瘤风险，并将导致严重后果，包括住院和死亡，并正在评估监管行动的必要性。然而，由于目前批准的所有CAR T细胞免疫疗法都适用于肿瘤学适应症，因此不能保证FDA将在其他适应症(如自身免疫)中进行同样的风险-效益分析。鉴于我们寻求使用CD19指导的CABA-201免疫疗法治疗的自身免疫性疾病与已批准的肿瘤学适应症不同，FDA和其他监管机构可能会应用不同的益处-风险评估阈值，因此即使我们的候选产品显示出与当前CAR T疗法类似的安全性，FDA也可能最终确定有害副作用大于益处，并要求我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选产品。FDA的调查可能会影响FDA对我们正在开发或未来可能寻求开发的候选产品的审查，这可能会导致对我们的候选产品进行额外的监管审查，推迟获得任何监管批准的时间，或对我们获得监管批准的任何候选产品施加额外的批准后要求。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

即使我们可以为我们的候选产品申请孤儿药物指定，我们也可能无法获得孤儿药物营销排他性。

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿。罕见疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人，但无法合理预期在美国开发和提供药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。为了获得孤儿药物指定，必须在提交BLA之前提出申请。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果具有孤儿药名称的产品随后获得FDA对该特定产品的首次批准，则该产品有权获得孤儿药专用权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括BLA，以销售相同的生物制品，（意思是，具有相同主要分子结构特征的产品）用于相同适应症7年，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药排他性的产品的临床优效性，或者FDA发现孤儿药排他性的持有者没有证明其可以确保提供足够数量的孤儿药，以满足患有该药物指定治疗的疾病或病症的患者的需要。因此，即使我们的一个候选产品获得了孤儿独家专利，FDA仍然可以批准在独家专利期内用于治疗相同适应症或疾病的其他生物制剂或用于不同适应症或疾病的相同生物制剂。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，或者如果后续申请人证明了优于我们产品的临床优势，FDA可以放弃孤儿药的排他性。

我们从FDA的孤儿药物名称中获得了DSG3-CAART用于治疗寻常型天疱疮，MASK-CAART用于治疗麝香MG，CABA-201用于治疗特发性炎症性肌病(IIM)和系统性硬化症。我们可能会为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物称号，但可能无法在我们认为有医学上合理的基础使用这些产品的特定孤儿适应症中，为我们的部分或全部候选产品获得孤儿药物称号。即使我们获得了孤儿药物指定，如果我们寻求批准一个比孤儿指定适应症更广泛的适应症，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或者如果随后的申请者证明其临床优势超过我们的产品(如果获得许可)，则可能会失去独家营销权。虽然我们可能会为其他候选产品寻求孤儿药物称号，但我们可能永远不会获得这样的称号。此外，FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA已批准CABA-201治疗青少年皮肌炎，这是一种罕见的儿科疾病。然而，CABA-201或任何其他候选产品的营销申请如果获得批准，可能不符合优先审查券的资格标准。

FDA已批准CABA-201治疗青少年皮肌炎，这是一种罕见的儿科疾病。将一种药物指定为治疗一种罕见儿科疾病的药物并不能保证该药物的NDA或BLA在申请获得批准时符合获得一种罕见儿科疾病优先审查凭证的资格标准。根据FDCA，我们需要在我们最初的BLA中为CABA-201申请一份罕见的儿科疾病优先审查凭证。FDA可以确定，如果CABA-201的BLA获得批准，则不符合优先审查凭单的资格标准，原因包括：

FDA对在2024年9月30日或之前获得儿科罕见疾病指定的药物和生物制品授予罕见儿科疾病优先审查券的权力目前仅限于那些在2024年9月30日或之前获得儿科罕见疾病指定的候选人，FDA只能在2026年9月30日之前授予罕见儿科疾病优先审查券。然而，国会有可能进一步延长FDA授予罕见儿科疾病优先审查凭证的权力。如果没有任何这样的延期，如果CABA-201的BLA由于任何原因没有在2026年9月30日之前获得批准，无论它是否符合罕见儿科疾病优先审查券的标准，它都将没有资格获得优先审查券。

FDA的快速通道指定，即使获得批准，也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们当前的候选产品和任何未来候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以为特定的适应症申请FDA快速通道指定。快速通道是一个旨在促进药物开发和加快药物审查的过程，以治疗严重或危及生命的疾病，并满足未得到满足的医疗需求。我们已经获得了用于改善MPV患者粘膜水泡愈合的DSG3-CAART、用于改善Musk抗体阳性重症肌无力患者的日常生活能力和肌肉力量的MASK-CAART和用于消耗CD19阳性的B细胞和改善SLE、LN和肌炎亚型皮肌炎患者的疾病活动性的CABA-201的快速通道称号，以及用于治疗系统性硬化症患者以改善相关器官功能障碍的药物。我们也可以为我们的某些其他候选产品申请快速通道认证，但不能保证FDA会将这一地位授予我们当前或未来的任何其他候选产品。根据FDA提供的政策和程序，快速通道开发产品的赞助商提交的营销申请可能有资格优先审查，但快速通道指定并不保证任何此类资格或最终获得FDA的上市批准。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们已经获得了某些候选产品的快速通道认证，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到对这些候选产品的更快的开发过程、监管审查或批准，而且获得快速通道认证并不能保证FDA的最终批准。在……里面

此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到临床开发项目数据的支持，FDA可能会撤销该指定。此外，FDA可随时撤销任何快速通道指定。

虽然我们可能会为候选产品寻求加速监管批准途径，但它可能不符合加速开发的条件，或者，如果它确实符合加速开发的条件，实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

虽然我们相信，通过FDA的一个或多个加速项目，例如快速通道、突破性治疗、再生医学高级治疗、加速批准或优先审查，可能有机会加速我们某些候选产品的开发，但我们不能保证我们的任何候选产品都有资格获得此类项目。

例如，我们可能会为我们的某些候选产品寻求再生医学高级治疗（RMAT）指定。RMAT定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修饰的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMAT的有效开发和加快RMAT的审查，这些RMAT旨在治疗，修改，逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症。新药申请或RMAT的BLA可能有资格通过以下方式获得优先审评或加速批准：（1）合理可能预测长期临床获益的替代或中间终点；或（2）依赖于从有意义数量的研究中心获得的数据。此类指定的好处还包括与FDA早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并遵守批准后要求的再生医学疗法可通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实世界证据来源（如电子健康记录）来满足这些要求；收集更大的确证性数据集；或在批准前对接受此类疗法治疗的所有患者进行批准后监测。虽然RMAT指定或进入任何其他加速程序可能会加快开发或批准过程，但它不会改变批准标准。如果我们为候选产品申请RMAT认证或任何其他加速项目，FDA可能会确定我们提出的目标适应症或我们临床开发计划的其他方面不符合此类加速项目的资格。即使我们成功获得RMAT认证或获得任何其他加速项目，与传统FDA程序相比，我们可能无法体验更快的开发时间表或更快的审查或批准。如果FDA认为加速项目不再得到我们临床开发项目数据的支持，则FDA也可能撤销该项目的访问权。此外，任何快速审查程序的资格并不能确保我们最终将获得该候选产品的监管批准。

FDA、SEC和其他政府机构的中断，包括政府关闭，或对这些机构运作的其他中断，可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或阻止这些机构履行我们业务运作可能依赖的正常业务职能。这可能会对我们的生意造成负面影响

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药或生物制品审查所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的十年里，美国政府曾多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不解雇关键员工并停止关键活动。如果政府长期关闭，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来政府关闭可能会影响我们进入公开市场及获取必要资金的能力，以适当地资本化及继续为我们的业务提供资金。

与持续监管义务相关的风险

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，我们仍将面临持续的监管义务和持续的监管审查，这可能导致重大额外开支，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品出现意外问题，我们可能会受到处罚。

我们为候选产品获得的任何监管批准都需要进行监督，以监测候选产品的安全性、效价和纯度。我们认为FDA可能会要求风险评估和缓解策略，或REMS，以批准我们的候选产品，这可能需要药物指南，医生沟通计划或其他元素的要求，以确保安全使用，如限制分销方法，患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA批准我们的候选产品，我们的候选产品的生产工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及我们在批准后进行的任何临床试验的持续遵守cGMP和GCP。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估其是否符合cGMP，是否遵守任何BLA、其他上市申请以及先前对检查观察结果的回复。此外，生产商和生产商的设施必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构要求，包括确保质量控制和生产程序符合cGMP法规和适用的产品跟踪和追溯要求。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在所有监管合规领域（包括制造、生产和质量控制）投入时间、金钱和精力。此外，FDA可能会要求我们进行另一项研究，以获得额外的安全性或生物标志物信息。此外，根据2022年《食品和药物综合改革法案》（FDORA），获批药物和生物制品的申办者必须提前六个月通知FDA上市状态的任何变化，如撤回药物，否则可能导致FDA将该产品列入停产产品名单，这将取消该产品的上市能力。

此外，我们将被要求遵守FDA的宣传和广告规则，其中包括直接面向消费者的广告标准，对产品批准用途中未描述的用途或患者人群中的产品进行宣传的限制（称为"标签外使用"），对行业赞助的科学和教育活动的限制以及对涉及互联网和社交媒体的宣传活动的要求。通过临床试验患者的随访项目，发现候选产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或第三方供应商或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以增加新的安全性信息，实施上市后研究或临床研究以评估新的安全性风险，或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。其他潜在后果包括：

FDA的政策可能会发生变化，并且可能会颁布其他政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们候选产品的监管批准。我们无法预测未来立法或行政或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度。如果这些行政行动限制FDA在正常过程中参与监督和实施活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。如果我们行动缓慢或无法适应现有要求的变化或采纳新的要求或政策，或者如果我们无法维持监管合规，我们可能会失去我们可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们遵守多项环境、健康及安全法律及规例，包括规管实验室程序及危险物料及废物的处理、使用、储存、处理及处置的法律及规例。我们的研发活动涉及使用生物和有害材料，并生产有害废物产品。我们一般与第三方订立合约，处理该等物料及废物。我们无法消除来自这些材料的污染或伤害风险，这可能导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，导致成本高昂的清理费用以及根据适用法律法规规定的责任，管理这些材料和特定废物的使用、储存、处理和处置。虽然我们认为，我们的第三方制造商用于处理和处置这些材料的安全程序通常符合这些法律和法规规定的标准，但我们不能保证确实如此或消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能会对由此产生的任何损害负责，此类责任可能超出我们的资源范围，州或联邦或其他适用当局可能会限制我们使用某些材料和/或中断我们的业务运营。此外，环境

法律法规复杂，变化频繁，趋于严格。我们无法预测这些变化的影响，也无法确定我们未来的合规性。在某些情况下，违反某些环境、健康和安全法律法规也可能构成违反我们与宾大的许可协议。此外，我们可能会为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生大量成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而导致员工受伤，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不承保特定的生物废物或危险废物保险、工人补偿或财产和伤亡及一般责任保险，包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，不遵守FDA的法律，向FDA提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得FDA对我们的任何候选产品的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。

与医疗保健相关的风险

我们的候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能使我们很难在获得许可的情况下销售我们的候选产品，从而实现盈利。

如果获得许可，我们的候选产品能否成功商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些药物产品的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药品买单，并建立报销水平。政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起药品的关键。药品的销售在很大程度上取决于国内外药品成本由健康维护、管理保健、药房福利和类似的医疗管理组织支付的程度，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销的程度。对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。我们寻求监管部门批准和报销的任何候选产品都需要达到或超过我们的目标产品配置文件或TPP，才能被视为当前批准的疗法的可行替代方案。此外，由于我们的候选产品代表了治疗自身免疫性疾病的新方法，其中B细胞可能在引发或维持疾病方面发挥作用，因此我们无法准确估计我们候选产品的潜在收入。有关详细信息，请参阅“企业-政府监管-定价和报销，美国。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们产品使用的科学、临床和成本效益数据(如果获得许可)。在美国，关于新药产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新药产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。然而，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策，不同付款人之间的药品保险和报销水平可能有很大差异。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

即使我们获得了特定产品的保险，如果由此产生的报销率不足，医院可能不会批准我们的产品在其设施中使用，或者第三方付款人可能要求患者发现无法接受的高得令人无法接受的共同付款。患者不太可能使用我们的候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们候选产品的很大一部分成本。产品本身可能会单独报销，也可能不会。相反，医院或主管医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。此外，从

CMS不时修订用于向医疗保健提供者报销的报销制度，包括联邦医疗保险医生收费表和门诊预期付款制度，这可能会导致联邦医疗保险支付的减少。在某些情况下，私人第三方支付者依赖全部或部分联邦医疗保险支付系统来确定支付率。改变政府医疗保健计划，减少这些计划下的付款，可能会对私人第三方付款人的付款产生负面影响，并降低医生使用我们的候选产品的意愿。

如果政府和其他第三方付款人未能提供保险和足够的补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。我们预计药品价格下行压力将持续。此外，承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

旨在降低医疗保健成本的医疗保健立法措施可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

在美国，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟对我们的候选产品的监管审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得监管批准的候选产品的能力。我们预计，当前的法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们或任何合作伙伴可能收到的任何批准产品的价格进一步下降的压力。有关详细信息，请参阅“企业--政府监管--当前和未来的立法。”

我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

我们与客户、医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将直接或间接地受联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗保健法律和法规的约束。如果我们或我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商违反了这些法律，我们可能面临重大处罚。

这些法律可能会影响我们的临床研究计划，以及我们拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销受旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法，这些法规可能会限制此类公司销售的业务或财务安排和关系，销售和分销医药产品。该等法律及法规可能限制或禁止各种定价、折扣、市场推广、销售佣金、客户奖励及其他业务安排。我们也可能受联邦、州和外国法律管辖个人可识别健康信息和其他个人可识别信息的隐私和安全。有关详细信息，请参阅"商业-政府法规-其他医疗保健法律和合规要求。”

这些法律的范围和执行都不确定，在当前医疗改革的环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，这些法律的执行情况都不确定，并受到迅速变化的影响。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查，起诉，定罪和和解。确保业务安排符合适用的医疗保健法律，以及应对政府当局可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能转移公司对业务的注意力。

未能遵守任何这些法律或监管要求，实体可能会受到法律或监管行动。根据具体情况，未能满足适用的监管要求可能导致民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺财产、个人监禁、可能被排除参与联邦和州资助的医疗保健项目、合同损害以及我们业务的缩减或重组。以及额外的报告义务和监督，如果我们成为企业诚信协议或其他协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控。任何违反这些法律的诉讼，即使成功地辩护，也可能导致制药商产生巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回未来上市产品可能对业务产生重大不利影响。

由于这些法律的广度以及法定例外和监管安全港的狭窄性，我们的一些业务活动或我们与医生的安排（其中一些医生获得股票期权作为补偿）可能会受到一项或多项此类法律的质疑。如果我们或我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商违反了这些法律，我们可能会受到调查、执法行动和/或重大处罚。我们已采纳商业行为及道德守则，但并非总能识别及阻止员工不当行为或业务违规行为，而我们为侦测及防止不当行为而采取的预防措施未必能有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守该等法律或法规而导致的其他行动或诉讼。为确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律所做的努力可能涉及大量成本。政府和执法机构可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来的法规、法规或判例法，解释适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律法规。如果针对我们提起任何此类诉讼，并且我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、没收、罚款、可能被排除参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划、合同损害、名誉损害，利润和未来收益减少、额外的报告要求和/或监督，如果我们受到企业诚信协议或类似协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控，以及我们的业务削减，其中任何情况可能对我们的业务经营能力和我们的经营业绩造成不利影响。

与数据和隐私相关的风险

数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境传输的限制性法规的约束。

我们遵守严格的隐私和数据保护要求 随着我们业务的发展和开始在其他司法管辖区运营，这些要求可能会变得更加复杂。例如，收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理关于欧洲经济区或欧洲经济区个人的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟一般数据保护条例或欧盟GDPR的约束，同样，关于英国个人的个人数据的处理也受英国一般数据保护条例和英国2018年数据保护法或英国GDPR以及欧盟GDPR或GDPR的约束。《个人资料保护法》涉及面广，对处理个人资料的公司提出了许多要求，包括有关处理个人资料的法律依据的要求、有关处理敏感数据(如健康数据)的更严格要求，如《个人资料法》所要求的，征得与个人资料有关的个人的同意，向个人提供有关数据处理活动的信息，实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性，就数据违规行为提供通知，要求对高风险处理进行数据保护影响评估，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施。GDPR还对将个人数据转移到欧洲经济区/英国以外的国家(包括美国)实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元(根据英国GDPR)或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对向欧洲经济区/英国以外的国家或第三国(包括美国)跨境传输个人数据的限制，这些国家和地区被欧盟委员会和英国政府认为没有为个人数据提供“足够的”保护。GDPR可能会增加我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。遵守GDPR是严格和

这是一个时间密集的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

为了能够将个人数据转移到欧洲经济区或英国以外的地区，必须按照欧洲和英国的数据保护法实施足够的保障措施(例如，欧盟委员会批准的标准合同条款或SCC)。此外，根据SCCS(和其他类似的适当转移保障措施)进行的转移需要在个案基础上进行评估，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是关于适用的监督法和个人对转移的个人数据的相关权利，以确保与数据进口商所在地司法管辖区的欧洲经济区或转移影响评估所保障的保护水平“基本相同”。2021年6月4日，欧盟发布了新形式的标准合同条款，用于从欧盟/欧洲经济区(或以其他方式受GDPR约束)的控制器或处理器向欧盟/欧洲经济区以外设立的控制器或处理器传输数据。英国不受欧共体新标准合同条款的约束，但已经公布了自己的转移机制--国际数据转移协议和国际数据转移附录，或IDTA，允许从英国转移，并实施了类似的转移影响评估要求。此外，欧盟和美国已经通过了欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定，该框架于2023年7月11日生效。该框架规定，对欧盟和美国之间转移的个人数据的保护与欧盟提供的保护相当。这为确保按照GDPR进行向美国的转移提供了另一条途径。该框架已得到扩展，以涵盖英国向美国的转移。该框架可能会像其前身框架一样受到挑战。我们将被要求在根据GDPR进行受限数据传输时实施这些保障措施并进行传输影响评估，这样做将需要付出巨大的努力和成本，并可能导致我们需要就EEA或英国个人数据的存储和传输位置以及我们可以利用哪些服务提供商处理EEA/英国个人数据做出战略性考虑。

虽然英国被视为欧盟GDPR下的第三国，但欧盟委员会已发布一项决定，承认英国根据欧盟GDPR或无资格决定提供充分保护，因此，源自欧洲经济区的个人数据传输至英国仍然不受限制。英国政府已确认，个人数据从英国传输到欧洲经济区仍然是自由流动的。英国政府现在还在英国立法程序中引入了一项数据保护和数字信息法案，或英国法案。英国法案的目的是改革英国的数据保护制度。如果通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国和欧洲经济区数据保护制度之间的相似之处。这可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的整体风险。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行可能在未来进一步分歧，并带来额外的监管挑战和不确定性。

在美国，州一级出现了一系列活动。在加利福尼亚州，《加州消费者隐私法》（CCPA）于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日接受加州总检察长办公室的强制执行。CCPA广泛定义了个人信息，并为加州消费者创建了全面的个人隐私权和保护（如法律所定义），对处理消费者或家庭个人数据的实体增加了隐私和安全义务，并规定了对违规行为的民事处罚和对数据泄露行为的私人诉讼权。CCPA要求被覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并向受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转让的方法。

此外，加利福尼亚州的一项投票倡议，加州隐私权法案，或CPRA，已于2020年11月通过，截至2023年1月1日，该法案涵盖的公司施加了额外的义务。《公民权利法》对《公民和消费者保护法》进行了重大修改，包括扩大消费者对某些敏感个人信息的权利。《公民权利法》还设立了一个新的国家机构，负责实施和执行《公民权利法》和《公民权利法》。虽然受HIPAA和临床试验法规约束的受保护健康信息有一个例外，但经CPRA修订的CCPA的影响可能很大，可能要求我们修改我们的数据收集或处理惯例和政策，并产生大量的成本和开支，以努力遵守和减少我们面临的监管执法和/或诉讼的潜在风险。

许多其他州也通过了类似的法律，其他州也提出了类似的新隐私法。此类拟议立法，如果颁布，可能会增加额外的复杂性、要求、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响策略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务惯例和政策的改变。美国不同州的全面隐私法的存在将使我们的合规义务更加复杂和昂贵，并可能增加我们可能受到执法行动或以其他方式承担不遵守责任的可能性。还有一些州专门规范健康信息。例如，华盛顿州最近通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还具有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来规范消费者健康数据。此外，其他州也提出和/或通过了立法，规范某些特定类型的信息的隐私和/或安全。例如，少数州已经通过了专门规范生物识别数据的法律。这些不同的隐私和安全法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的识别、与业务合作伙伴的关系以及最终产品的营销和分销。

州法律正在迅速变化，美国国会正在讨论一项新的全面联邦数据隐私法，如果颁布，我们可能会成为该法律的主体。

所有这些不断变化的合规和业务要求都带来了巨大的成本，例如与组织变革、实施额外保护技术、培训员工以及聘请顾问和法律顾问有关的成本，这些成本可能会随着时间的推移而增加。此外，世界各地的其他司法管辖区继续提出新的和/或修订的法律，以规管某些类型的个人资料的私隐和/或保安。遵守这些法律，如果通过，将需要大量的资源，并使我们容易受到可能的罚款和惩罚，如果我们不能遵守。管理某些信息的收集、处理、储存、使用和共享的监管框架正在迅速演变，可能会继续受到不确定性和不同解释的影响。这些法律的解释和应用可能与我们现有的数据管理实践或我们的服务和平台能力的特点不一致。遵守上述和任何其他适用的隐私和数据安全法律和法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，确保遵守新的数据保护规则，修改我们的数据处理做法和政策，利用管理层的时间和/或从其他计划和项目中转移资源。我们或与我们有业务往来的任何第三方未能或被认为未能遵守我们张贴的隐私政策、不断变化的法律、规则和法规、行业标准或我们或该等第三方正在或可能受到的合同义务，可能会导致政府实体或私人行为者对我们采取行动或提出其他索赔，花费大量成本、时间和其他资源，或招致巨额罚款、处罚或其他责任。此外，任何此类行动，特别是在我们被发现犯有违规行为或以其他方式承担损害赔偿责任的情况下，都将损害我们的声誉，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们的安全措施 或我们的承包商、顾问或其他服务提供商的信息被违反或未经授权访问机密和/或专有信息或其他敏感信息，包括个人可识别的健康信息或其他个人可识别信息，我们的声誉可能会受到损害，我们可能会招致重大责任。

对我们的系统和数据库的未经授权的访问、安全危害或破坏可能会导致对数据和信息的未经授权的访问以及此类数据和信息的丢失、泄露、误用或损坏。我们现在或将来可能使用的任何CMO的系统，以及现在和未来的CRO、承包商、顾问和其他服务提供商也可能经历安全漏洞或妥协，导致机密和敏感信息的暴露。网络事件的复杂程度和频率一直在不断提高，可能包括第三方使用被盗或推断的凭据访问员工或客户数据、员工、供应商或其他第三方的不法行为、敌对的外国政府、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈或网络攻击、计算机恶意软件、病毒、垃圾邮件、网络钓鱼攻击和社会工程、商业电子邮件泄露、勒索软件、掠卡代码以及其他蓄意攻击，以及试图未经授权访问或扰乱或危害我们的信息技术系统的企图。由于计算机程序员使用的技术可能试图渗透和破坏我们的信息技术系统和基础设施、网络安全或我们的网站，因此他们使用的技术经常变化，可能在针对目标发动攻击之前无法识别，因此我们可能无法预测这些技术，也无法充分预防或解决它们。

通过客户、供应商或其他供应商不适当地使用安全控制，也有可能未经授权访问我们的机密和/或专有信息或其他敏感信息，包括客户或员工信息。我们依赖这样的第三方实施有效的安全措施，并确定并纠正任何失败、缺陷、妥协或违规行为。

如果发生安全漏洞或漏洞，我们的公司可能遭受业务损失、严重声誉损害、对投资者信心的不利影响、监管查询、调查和命令、诉讼、赔偿义务、违约损害赔偿、违反适用法律或法规的处罚和罚款、巨额补救费用和其他责任。例如，已完成或未来的临床前研究或临床试验中的临床前研究或临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断、安全危害或漏洞导致我们的数据、系统或应用程序丢失、挪用或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息或其他敏感信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

我们已经并预计将承担巨额费用，以防止安全危害或漏洞，包括部署更多人员和保护技术、培训员工以及聘用第三方解决方案提供商和顾问的相关成本。尽管我们花费大量资源创建安全保护，旨在保护我们的机密和/或专有信息或其他敏感信息(包括客户数据)免受潜在的盗窃和安全危害或破坏，但此类措施不能提供绝对的安全性。此外，随着我们将更多的信息系统外包给供应商，更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将会增加，我们将需要花费额外的资源来保护我们的技术和信息系统。

我们过去经历过安全事件，未来可能会遇到其他数据安全事件、影响个人身份信息或其他机密业务信息的泄露或入侵。我们仍面临未来危害或违规行为的风险，包括但不限于由于第三方行为、员工、供应商或承包商的错误或渎职以及其他原因而可能发生的危害或违规行为。如果我们在未来遇到数据泄露或安全事件，我们很可能会遇到对我们的声誉、财务业绩以及客户和供应商关系的损害，以及州和联邦政府当局以及非美国当局可能进行的诉讼或监管调查或行动，包括罚款、处罚和其他法律和财务风险和责任。此外，实际、潜在或预期的攻击或妥协可能会导致我们产生不断增加的成本，包括部署更多人员和保护技术、培训员工、进行安全事件调查或补救以及聘请第三方专家和顾问的成本。尽管我们维持网络责任保险，但我们不能确定我们的保险范围是否足以弥补实际发生的责任，或者我们将继续以经济合理的条款获得保险，或者根本不能。

服务器系统的可用性或与互联网或基于云的服务的通信中断，或未能维护存储在此类系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，都可能损害我们的业务。

我们依赖各种互联网服务提供商、第三方网站托管设施和云计算平台提供商来支持我们的业务。未能保持存储在此类系统上或由此类系统处理的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性可能导致我们的运营中断、损害我们在市场上的声誉、增加我们的服务成本、导致我们承担巨额成本、使我们承担损害赔偿和/或罚款责任、并将我们的资源从其他任务中转移出去，其中任何一项都可能对我们的业务造成重大不利影响。财务状况、经营业绩及前景。如果我们或我们的第三方数据中心托管设施、云计算平台提供商或第三方服务合作伙伴的安全措施遭到破坏，未经授权访问我们的数据或信息技术系统，我们可能会承担重大的法律和财务风险和责任。

我们亦无法控制我们的云服务提供商和第三方网络托管提供商的设施的运作，他们也可能容易受到自然灾害、网络安全攻击、恐怖袭击、停电和类似事件或不当行为的损害、安全受损或中断。此外，这些供应商服务水平的任何变化可能会对我们满足要求和经营业务的能力产生不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

与所有权有关的风险

我们的主要股东及管理层拥有我们的相当一部分股份，并能够对须经股东批准的事项施加重大控制。

截至2023年12月31日，我们的执行人员、董事和5%股东实益拥有总计约39%的已发行有表决权普通股，或38%的普通股，假设所有无表决权普通股股份根据我们的第三次修订和重列的公司注册证书的条款转换为有表决权普通股，或经修订及重订的公司注册证书。因此，这些股东可能有能力通过该所有权地位影响我们，并显著影响所有需要股东批准的事项的结果。例如，这些股东可能能够显著影响董事选举的结果，修改我们的组织文件，或批准任何合并，出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止未经请求的收购建议或要约我们的普通股，您可能认为符合您作为我们的股东之一的最佳利益。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。

作为上市公司，我们必须对财务报告保持内部监控，并报告该等内部监控中的任何重大弱点。《萨班斯—奥克斯利法案》要求我们评估和确定我们对财务报告的内部控制的有效性，并从我们首次公开发行后的第二份年度报告开始，提供关于财务报告内部控制的管理报告。然而，尽管我们仍是一家新兴增长型公司，我们将无需包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的证明报告。

确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，是一项昂贵和耗时的工作，需要经常重新评估。我们对财务报告的内部监控是一个旨在根据公认会计原则就财务报告的可靠性和财务报表的编制提供合理保证的过程。我们已经开始了

记录、审查和改进我们的内部控制和程序，以符合《萨班斯—奥克斯利法案》第404条。我们已开始招聘额外的财务和会计人员，具备上市公司所需的某些技能。

对我们的内部控制进行任何适当的更改可能会分散我们的管理人员和员工的注意力，修改我们现有的流程需要大量的成本，并需要大量的时间来完成。然而，这些变更可能无法有效维持我们内部控制的充分性，任何未能维持充分性，或因此无法及时编制准确的财务报表，都可能增加我们的运营成本并损害我们的业务。此外，投资者认为我们的内部控制不足或我们无法及时编制准确的财务报表，可能会损害我们的股价，并使我们更难以有效地向新客户和现有客户推销和销售我们的服务。

我们普通股的双重股权结构可能会限制您影响公司事务的能力，并可能限制您对某些交易的可见性。

我们普通股的双层结构可能会限制您影响公司事务的能力。我们的普通股持有人有权每股一票，而我们的无投票权普通股持有人无权任何投票权。尽管如此，我们的每一股无投票权普通股可随时通过向我们提供书面通知的方式转换为一股我们的普通股，但须遵守我们修订和重列的公司注册证书中规定的限制。贝克兄弟生命科学有限公司（Baker Brothers Life Sciences，L.P.）附属或管理的实体根据我们的修订和重述的注册证书持有我们的无投票权普通股共计1，444，295股。在任何时候，经书面通知，这些无投票权普通股的一部分可以转换为最多3%的我们普通股股份。经61天的事先书面通知，任何或所有无投票权普通股可转换为普通股股份。因此，如果我们的无投票权普通股持有人行使其选择权进行此转换，这将增加我们无投票权普通股先前持有人的相对投票权，并相应地降低我们普通股持有人的投票权，这可能会限制您影响公司事务的能力。此外，股东谁持有，合计，超过10%的我们的普通股和无投票权普通股，但10%或更少的我们的普通股，并不是其他公司内部人士，可能不需要报告其所有权的变化，由于我们的无投票权普通股的交易根据第16（a）节，并且可能不受《交易法》第16（b）条的短期利润条款的约束。

我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

我们的大量普通股股票在公开市场上的出售随时可能发生。这些出售，或市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。我们普通股的某些持有人有权在符合条件的情况下要求我们提交涵盖其股份的登记声明，或将其股份包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。根据《证券法》登记这些股份将导致股份在《证券法》下不受限制地自由交易，但《证券法》第144条所界定的关联公司持有的股份除外。这些股东出售证券的行为可能对我们普通股的交易价格产生重大不利影响。

2023年3月16日，我们在表格S—3上提交了注册声明（文件编号333—270599），于2023年4月26日宣布生效，或2023年货架登记声明，有关普通股，优先股，债务证券，权证和/或其任何组合的单位的登记，以销售为目的，不时地，我们的普通股，债务证券或其他股权证券在一个或多个发行。我们亦同时与Cowen and Company，LLC或销售代理订立销售协议或2023年销售协议，以规定不时以“在市场上”的方式发售、发行和销售总额最多为1亿美元的我们普通股，并根据2023年货架登记声明并受其限制。我们向销售代理支付最多为2023年销售协议项下普通股销售所得款项总额的3. 0%的现金佣金。我们出售的普通股、债务证券或其他股本证券可能占我们目前发行在外的普通股的很大比例。如果我们出售，或市场认为我们打算出售，根据2023年货架登记声明或其他，我们的普通股的市场价格可能会大幅下跌。2023年，我们根据2023年销售协议出售了4，760，899股普通股，扣除240万美元佣金后，所得款项净额为9170万美元。自2023年12月31日至2024年3月21日，我们额外出售了258，070股股份，完成了2023年销售协议，扣除佣金10万美元后所得款项净额为570万美元。

于2023年5月，我们以每股12.00美元的价格发行了8，337，500股普通股，与承销的公开发行有关。扣除承销折扣、佣金和发行费用后，总净收益为9380万美元。

我们亦已于表格S—8提交登记声明，以登记根据我们的股权补偿计划已发行或预留予发行的股份，并将于表格S—8提交额外登记声明，以根据我们的股权补偿计划、计划修订及任何其后对股权补偿计划的修订项下的“常青”条文登记额外股份。根据表格S—8登记声明登记的股份可于发行时及归属后在公开市场自由出售，惟须遵守适用于联属公司的数量限制及上述禁售协议。如果这些额外的股份中的任何一个被出售，或者如果人们认为它们将被出售，在公开市场上，我们的普通股的市场价格可能会下跌。

此外，我们的某些员工、高管和董事可能会加入规则10b5-1，规定不定期出售我们普通股的股票。根据规则10b5-1交易计划，经纪人根据员工、董事或高级职员在进入计划时建立的参数执行交易，而无需员工、高级职员或董事的进一步指示。在某些情况下，规则10b5-1的交易计划可能会被修改或终止。我们的员工、高管和董事也可以在不掌握重大、非公开信息的情况下，购买或出售规则10b5-1交易计划之外的额外股票。

与我们的宪章和附例有关的风险

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们的修订和重述的公司注册证书和修订和重述的章程，经修订，或修订和重述的章程，包含可能延迟或阻止我们公司控制权的变更或我们的董事会变更的条款，而我们的股东可能认为有利。其中一些规定包括：

此外，由于我们在特拉华州注册成立，我们受特拉华州一般公司法第203条的规定管辖，该条可能禁止持有我们15%或以上已发行表决权股份的股东进行某些业务合并。这些反收购条款以及我们经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购人更难获得我们董事会的控制权或发起被当时董事会反对的行动，也可能会延迟或阻碍涉及我们公司的合并、要约收购或代理权争夺。这些条款也可能阻碍代理权竞争，使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。控制权变更交易或董事会变动的任何延迟或阻止都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的修订和重申的章程指定某些法院为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛与我们或我们的董事，高级职员或员工的纠纷。

根据我们的修订和重申的章程，除非我们书面同意选择替代法院，特拉华州法院是州法律索赔的唯一和专属法院：（i）代表我们提起的任何衍生诉讼或程序；（ii）声称我们的任何董事、高级职员或其他人违反信托责任的任何诉讼。

（iii）根据特拉华州普通公司法或我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程（包括其解释、应用或有效性）的任何规定提出索赔的任何诉讼；或（iv）根据内部事务原则（特拉华州论坛条款）提出索赔的任何诉讼。特拉华州论坛条款不适用于根据1933年证券法（经修订）或1934年证券交易法引起的任何诉讼原因。我们的修订和重申的细则进一步规定，除非我们书面同意选择替代论坛，否则美利坚合众国联邦地区法院是解决根据《证券法》或根据其颁布的规则和法规或联邦论坛条款产生的诉讼原因的任何投诉的唯一和专属论坛。此外，我们的修订和重申的章程规定，任何购买或以其他方式收购我们普通股股份的任何权益的个人或实体被视为已通知并同意上述特拉华论坛条款和联邦论坛条款；但股东不能也不会被视为放弃我们遵守美国联邦证券法及其规则和法规。

特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会对股东在提出任何此类索赔时征收额外诉讼费用。此外，这些法院选择条款可能会限制我们的股东在司法法院提出索赔的能力，他们认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或员工的纠纷，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级职员和员工提起诉讼，即使诉讼成功，可能会使我们的股东受益。虽然特拉华州最高法院和其他州支持联邦法院选择条款的有效性，声称要求根据证券法提交联邦法院，但其他法院是否会执行我们的联邦法院条款仍不确定。如果联邦论坛条款被发现不可执行，我们可能会在解决此类问题时产生额外费用。联邦论坛条款也可能会对我们和/或我们的股东施加额外的诉讼费用，如果他们声称该条款无效或不可执行。特拉华州的司法法院或美利坚合众国的联邦地区法院也可能作出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在地或以其他方式选择提起诉讼的法院，这些判决可能对我们的股东有利或多或少。

涉税风险

税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则经常受到参与立法程序的人员以及国税局和美国财政部的审查。税法的变更（这些变更可能具有追溯效力）可能会对我们或我们普通股持有人造成不利影响。近年来，已经作出了许多这样的改变，今后可能还会继续发生这种改变。税法的未来变动可能对我们的业务、现金流量、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。我们普通股的潜在投资者应咨询他们的法律和税务顾问，了解税法的潜在变化以及投资或持有我们普通股的税务后果。

我们利用经营亏损净额及若干其他税务属性抵销未来应课税收入的能力可能会受到若干限制。

截至2023年12月31日，我们在美国联邦、州和地方的净营业亏损分别为1.216亿美元、1.319亿美元和8300万美元。其中30万美元的联邦资金将于2037年到期。国家净营业亏损于2037年开始到期，地方净营业亏损于2024年开始到期。大约1.213亿美元的联邦净运营亏损可以无限期结转。结转的某些净营业亏损可能到期而未使用，且无法抵销未来的应税收入。此外，一般而言，根据经修订的1986年《国内税法》第382和383节，或该法第382和383节，以及州法律的相应条款，公司“所有权变更”的能力受到限制，其利用变更前净营业亏损结转或税收抵免、或净额或抵免来抵销未来的应税收入或税收的能力受到限制。就这些目的而言，所有权变更通常发生在一个或多个股东或持有公司至少5%股份的股东集团在规定的测试期内其所有权比其最低所有权百分比增加50个百分点以上的情况下。我们现有的NOL或信用可能会受到之前所有权变更所产生的限制，如果我们经历所有权变更，我们使用NOL或信用的能力可能会受到守则第382和383节的进一步限制。此外，未来我们股票所有权的变化，其中许多不是我们所能控制的，可能会导致根据守则第382和383条的所有权变化。根据州法律，我们的NOL或信用也可能受损。因此，我们可能无法使用我们的NOL或信用的实质性部分。此外，我们利用NOL或抵免的能力取决于我们的盈利能力和产生美国联邦和州的应税收入。正如上文“-与我们的财务状况和资本要求相关的风险”一节所述，我们自成立以来已发生重大净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受重大亏损；因此，我们不知道我们是否或何时将产生使用我们的NOL或抵免所需的美国联邦或州应纳税收入。根据现行法律，在2017年12月31日之后的纳税年度内产生的美国联邦净营业亏损结转将不受到期的影响。然而，在2020年12月31日之后的纳税年度中，任何此类结转的净营业亏损只能抵消我们年度应纳税所得额的80%。

一般风险因素

影响金融服务业的不利发展可能会对我们目前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

影响金融机构的不利事态发展，如传言或实际发生的涉及流动性的事件，过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行被加州金融保护和创新部关闭，后者任命联邦存款保险公司为接管人。尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行关系，但我们获得资金来源和其他信贷安排的机会可能会受到我们、与我们有直接信贷协议或安排的金融机构或整个金融服务业或整体经济的因素的严重损害，这些资金来源和其他信贷安排足以为我们目前和预计的未来业务运营提供资金或资本化。除其他外，这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。

公共卫生危机，如大流行、流行病或其他高度传染性或传染性疾病的爆发，可能会严重损害我们的研发和未来潜在的商业化努力，增加我们的成本和支出，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

公共卫生危机，如大流行、流行病或其他高度传染性或传染性疾病的爆发，可能会对我们的业务、我们所依赖的第三方的业务运营以及我们正在或计划中的研究和开发活动产生不利影响。此外，我们正在进行和计划中的临床试验的适时登记取决于临床试验地点，而临床试验地点可能受到全球健康问题的不利影响。在我们的临床试验中，公共卫生危机可能会导致不良事件和死亡人数增加。来自公共卫生危机的一些因素可能会推迟或以其他方式对我们候选产品的临床试验以及我们的业务产生不利影响，包括：

任何这些因素，以及与任何不可预见的此类中断相关的其他因素，都可能对我们的业务以及我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，围绕这些问题和相关问题的不确定性可能导致

对美国和其他经济体的经济产生不利影响，这可能会影响我们筹集必要资本开发和商业化我们的候选产品的能力。

我们的股票价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

本公司普通股的交易价格一直且未来可能会高度波动，并可能因各种因素而大幅波动，其中部分因素超出本公司的控制范围，包括有限的交易量。除本“风险因素”一节中讨论的因素外，这些因素包括：

此外，整个股市，尤其是纳斯达克全球精选市场和生物制药公司，近年来经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。在一家公司证券的市场价格经历了一段时间的波动之后，针对公司的证券集体诉讼经常被提起，特别是在生物制药和生命科学行业。我们在2022年2月对我们的某些高级职员以及我们的某些现任和前任董事提起了这样的证券集体诉讼，并于2022年10月被原告自愿驳回，未来可能会受到更多的证券集体诉讼。这类诉讼可能导致巨额费用和转移管理层的注意力和资源，这将损害我们的业务、经营业绩或财务状况。

我们的业务受到宏观经济状况的影响，包括不断上升的通胀、利率和供应链限制。

各种宏观经济因素可能会对我们的业务以及我们的经营业绩和财务状况产生不利影响，包括通胀、利率和整体经济状况的变化，以及全球金融市场当前和未来状况造成的不确定性。最近的供应链限制导致了更高的通胀，如果持续下去，可能会对我们的产品开发和运营产生负面影响。如果通货膨胀或其他因素显著增加我们的业务成本，我们开发现有渠道和新治疗产品的能力可能会受到负面影响。利率、信贷市场的流动性和资本市场的波动性也可能影响我们的业务运营和我们以有利条件筹集资金的能力，或者根本就是为了为我们的业务提供资金。同样，这些宏观经济因素可能会影响我们的第三方供应商和制造商为我们的候选产品生产临床试验材料的能力。

我们不打算为我们的普通股支付股息，所以任何回报都将限制在我们股票的价值上。

我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

我们是一家新兴成长型公司，也是一家“较小的报告公司”，我们不能确定，降低适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求，是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，正如JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不被要求遵守修订后的2002年《萨班斯-奥克斯利法案》或《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准任何先前未获批准的金降落伞付款的要求。我们可以在首次公开募股完成后的五年内成为一家新兴的成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在我们首次公开募股(IPO)完成五周年之后，(B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这要求我们由非关联公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超过7亿美元，以及(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是一家新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们不受与其他非新兴成长型公司的上市公司相同的新或修订会计准则的约束，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新或修订会计公告的其他上市公司进行比较。

假设我们没有超过其他门槛之一，我们作为新兴成长型公司的地位将于2024年12月31日结束，这将是我们首次公开募股五周年后结束的财年的最后一天。因此，我们将遵守适用于其他上市公司的披露要求，而这些要求并不适用于我们作为新兴成长型公司的情况。这些要求包括：

当我们的独立注册会计师事务所被要求对我们的财务报告进行内部控制评估时，我们遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的成本将相应增加。此外，如果我们不能及时遵守适用于我们的萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们或我们的独立注册会计师事务所在我们的财务报告内部控制中发现了被认为是实质性弱点的缺陷，我们的股票可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。此外，我们预计我们失去新兴成长型公司和较小的报告公司地位将需要管理层的额外关注，并将导致我们的成本增加，其中可能包括更高的法律费用、会计费用和与投资者关系活动相关的费用等。

我们也是一家“较小的报告公司”，根据修订后的1934年证券交易法第12b-2条规则的定义。如果我们的公开流通股超过2.5亿美元，或者我们的年收入超过1亿美元，公开流通股超过7亿美元，我们将不再是一家规模较小的报告公司。因此，即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们仍然有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。出现债务将导致固定支付义务增加，并可能涉及某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品候选者的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们可能会受到重大法律程序的影响，这可能会对我们的运营业绩或财务状况产生不利影响。

我们面临诉讼、衍生品索赔、证券集体诉讼、监管和政府调查以及其他诉讼的风险，包括投资者对我们或我们的业绩不满或员工、政府机构或用品提出的索赔所引起的诉讼。过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物技术和制药公司近年来经历了大幅的股价波动。此外，如果任何代表我们行事的个人未能

如果我们履行有关法律或合约责任，我们可能会对第三方（包括政府或投资者）负上法律责任。如果对我们提出任何索赔并导致发现重大法律责任，则该发现可能对我们的业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响，或对我们造成重大声誉损害，从而可能对我们的业务造成严重不利影响。私人诉讼人或监管机构对不当行为的指控，无论其真实性如何，也可能损害我们的声誉，并对我们发展业务的能力产生不利影响。即使在未来法律事务中对我们的指控毫无根据或我们最终无需承担责任，为自己辩护的费用可能会很大，诉讼可能会使我们面临重大和解、罚款、处罚或对我们的判决，并可能消耗管理层的带宽和注意力，其中部分或全部可能会对我们的财务状况和经营业绩造成负面影响。诉讼也可能产生负面宣传，无论指控是否有效，或我们最终承担责任，这可能会损害我们的声誉，并对我们的销售以及我们与员工、客户和合作伙伴的关系产生不利影响。如果我们面临此类诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果一位或多位报道我们的分析师下调我们的股票评级，或发布不准确或不利的关于我们业务的研究，我们的股价可能会下跌。如果其中一名或多名分析师停止对本公司的报道，或未能定期发布有关本公司的报告，对本公司股票的需求可能会减少，这可能会导致本公司股价和交易量下降。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全。

网络风险管理与策略

在董事会审计委员会的监督下，我们实施并维护了网络安全风险管理计划，旨在识别、评估和减轻网络安全威胁的风险。我们的风险管理由各种工具和技术支持，包括第三方安全解决方案、监控和警报工具，旨在监控、识别和应对网络安全威胁风险。

我们与其他第三方供应商和顾问合作，以支持我们的网络风险管理工作，包括通过定期的安全测试和评估。我们有一套评估若干主要第三方供应商及服务供应商的程序，包括审核合规问卷及合约要求的回复（视情况而定）。

与行业中的其他公司一样，我们面临着与我们业务有关的网络安全威胁的许多风险。尽管该等风险并无重大影响，且吾等不认为有合理可能对吾等（包括吾等的业务策略、经营业绩或财务状况）造成重大影响，但吾等不时经历与吾等数据及系统有关的威胁及安全事故。有关我们面临的网络安全威胁风险的更多信息，请参阅第1A项—风险因素。

与网络安全风险相关的治理

我们的董事会，作为一个整体，并通过其委员会，负责定期审查和监督信息技术风险，包括网络安全威胁的风险。

审核委员会负责监督我们的网络风险管理计划。网络计划的日常管理由资讯科技总监在首席财务官的指导下指导。现时，资讯科技总监向首席财务官汇报，并定期向首席财务官提供有关网络事宜的最新资料。

资讯科技总监定期与首席财务官会面，讨论及检讨我们的网络安全风险管理程序，并处理与潜在网络安全及资讯科技风险有关的事宜，并酌情听取本公司第三方技术供应商的意见。首席财务官定期向审核委员会提交有关网络安全及信息技术事宜的报告，审核委员会负责审核及监督本公司的风险管理流程，包括审核委员会章程所载的网络安全威胁风险。审核委员会定期向全体董事会报告网络安全风险管理。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们的公司总部位于宾夕法尼亚州费城，在那里我们租赁了7，672平方英尺的办公室、研发空间，租赁协议有效期至2025年6月30日。我们还有一份租约，包括宾夕法尼亚州费城约5，200平方英尺的实验室空间，我们可以提前90天通知终止该租约。我们相信我们的设施目前足以进行我们的业务。

项目3.法律法律程序。

我们可能会不时涉及诉讼、索偿、调查和法律程序，包括知识产权、商业、雇佣和其他在正常业务过程中出现的问题。虽然任何此类诉讼的结果无法确切预测，但截至2023年12月31日，我们并未参与任何我们预计会对我们的财务状况、运营业绩或现金流产生重大不利影响的法律诉讼。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

标准杆T II

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，交易代码为CABA。在此之前，我们的普通股还没有建立起公开交易市场。

股东

截至2024年3月15日，我们大约有35名普通股持有者。我们普通股的实际持有者人数超过了这一记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票由经纪商以街头名义持有或由其他被提名者持有。登记在册的股东人数也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用的资金和任何未来的收益，以支持我们业务的发展和增长。我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。任何未来派发股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，包括适用的法律、我们的运营结果、财务状况、未来前景、适用的合同限制以及我们董事会认为相关的任何其他因素。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

股权薪酬计划

表格10-K第5项所要求的有关股权补偿计划的信息，通过引用本年度报告表格10-K第三部分第12项的方式并入本报告。

发行人购买股票证券

于本年报涵盖的期间内，吾等并无以表格10—K购买任何股本证券。

最近出售的未注册证券

没有。

项目6.R保存下来了。

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告(Form 10-K)或本年度报告中的相关说明。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们业务和相关融资的计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括“风险因素”一节中阐述的那些因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。您应该仔细阅读题为“风险因素”的部分，以了解可能导致实际结果与我们的前瞻性陈述大不相同的重要因素。另请参阅题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的一节。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发创新的工程T细胞疗法，有潜力为自身免疫性疾病患者提供深度和持久的，也许是治愈性的反应。

我们专有的CABA®或Cabaletta方法B细胞消融平台包括两种策略。我们的CARTA，或用于自身免疫的嵌合抗原受体T细胞，旨在潜在地重置免疫系统。我们传统的CAART，或嵌合自身抗体受体T细胞，旨在改造T细胞，选择性地结合和消除只导致疾病的B细胞。我们相信，我们的CABA®平台有可能安全地实现对广泛的自身免疫性疾病的完整和持久的反应。

CARTA策略旨在通过使用经工程改造以表达识别所有B细胞表面上表达的B细胞受体的抗体片段的T细胞在单次处理后实现所有B细胞的瞬时和完全耗尽。该构建体旨在完全消除所有B细胞，包括导致疾病的所有B细胞，随后由健康的幼稚B细胞重新繁殖。这种方法有可能重置免疫系统，为停止免疫抑制治疗的患者提供有意义的持久和完整的临床反应。传统CAART策略被设计成通过使用被设计成表达疾病特异性靶向结构域的T细胞来选择性地接合和消除负责驱动疾病的病原性B细胞，所述靶向结构域被设计成模拟作为自身免疫性疾病攻击对象的抗原。我们的CAAR与嵌合抗原受体或CAR不同之处在于使用自身抗原而不是抗体片段，这可以使CAAR T细胞充当表达在B细胞表面上的特异性自身反应性B细胞受体的"诱饵"，接合它们并导致它们的消除。我们相信，我们的CABA免疫系统平台具有潜在的适用性，可用于我们已经确定、评估和优先考虑的数十种自身免疫性疾病。™

CABA—201是我们的领先候选产品，也是我们CARTA平台的第一个候选产品，是一种含4—1BB共刺激结构域的完全人CD19—CAR T构建体，旨在治疗各种自身免疫性疾病患者。CABA—201设计用于自身免疫患者，以紧密复制在期刊上发表的学术报告中使用的CD19—CAR T构建体的设计，自然医学, 柳叶刀流变学，而美国医学协会杂志.这些研究采用了在使用氟达拉滨和环磷酰胺进行标准淋巴细胞清除后结合4—1BB共刺激结构域的CD19—CAR T细胞疗法。根据迄今为止的报道，在患有系统性红斑狼疮、抗合成酶综合征和系统性硬化症的患者中，含有4—1BB的CD19—CAR T细胞疗法在治疗三个月内通过快速和深度耗尽表达CD19的B细胞，随后在治疗七个月内恢复健康的B细胞，导致临床疾病活动的强劲改善。随访正在进行中，截至2024年2月，系统性红斑狼疮或SLE的临床反应维持在免疫抑制治疗的状态下，随访时间长达2.5年（Müller F等人，"CD19 CAR T—Cell Therapy in Autoimmune Disease—A Case Series with Follow—up."新英格兰医学杂志（2024）：687—700）。

CABA-201中的全人CD19粘合剂由南京IASO生物治疗有限公司(IASO)独家授权，旨在与上述学术临床报告中使用的小鼠FMC63 CD19粘合剂等价物。与使用学术研究中使用的小鼠FMC63 CD19结合表达4-1BB-CAR的T细胞相比，在体外和体内表达含4-1BB-CAR的T细胞已被证明具有相似的生物学活性(戴振宇等)。用于T细胞治疗的新型全人抗CD19嵌合抗原受体的开发和功能表征。《细胞生理学杂志》236.8(2021年)：5832-5847)。这种全人粘合剂已经在正在开发的B细胞双CD19xCD22 CAR候选药物中进行了临床评估

在中国的一项由研究人员发起的试验中，约有20名患者对白血病和淋巴瘤进行了研究，国际癌症研究所报告了一种耐受性特征，我们认为这有利于自身免疫性疾病的发展。

2023年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了我们的CABA—201研究新药（IND）申请，用于治疗活动性狼疮肾炎（LN）或活动性SLE（无肾脏受累）患者的SLE。SLE是一种慢性的，潜在严重的，自身免疫性疾病，最常见的影响年龄在15至40岁之间的年轻女性，在有色人种中频率更高，严重程度更高，免疫系统攻击全身的健康组织。SLE在美国影响估计160，000—320，000患者，其中LN是最常见的终末器官表现，影响约40%的SLE患者。2023年5月，我们宣布FDA授予CABA—201快速通道认证，旨在消耗CD19阳性B细胞并改善SLE和LN患者的疾病活动。治疗SLETMCABA-201的1/2期临床试验正在积极招募患者，旨在治疗6名活动期LN SLE患者，在单独的平行队列中，6名活动期SLE患者没有肾脏受累，初始剂量为1.0×106Cells/kg，这相当于学术报告中在SLE患者中评估的含有CD19-CAR T结构的4-1BB所使用的剂量。

2023年5月，FDA批准了我们用于治疗活动性特发性炎症性肌病(IIM或肌炎)的CABA-201 IND申请。肌炎是一组以炎症和肌肉无力为特征的自身免疫性疾病。复发性肌炎中评估的三种肌炎亚型TMCABA—201的I/II期试验影响了美国大约66，000名患者，通常影响中年人，特别是女性。治愈性肌炎TM正在积极招募患者的临床试验旨在治疗6名皮肌炎患者、6名抗合成酶综合征患者和6名免疫介导的坏死性肌病患者，所有患者都在单独的平行队列中。试验的初始剂量相当于上述学术报告中给肌炎患者的剂量。我们分别于2024年1月和2月宣布FDA批准了用于治疗皮肌炎患者以改善疾病活动性的CABA-201的快速通道指定，以及用于治疗特发性炎症性肌病(IIM或肌炎)的CABA-201的孤儿药物指定。2024年3月，我们宣布FDA批准用于治疗青少年皮肌炎的罕见儿科疾病CABA-201。第一名患者已经接受了重置肌炎的治疗TM在给药后28天的剂量限制毒性观察窗口的前21天内，没有观察到任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICAN)的试验。这项试验在美国的多个活跃站点开放注册。

2023年10月，我们宣布FDA批准了我们用于治疗系统性硬化症（SSc）的CABA—201 IND申请。SSc是一种罕见且潜在致命的慢性自身免疫性疾病，其特征为进行性皮肤和内脏纤维化，可危及生命，包括间质性肺病、肺动脉高压和硬皮病肾危象。SSc在美国影响大约88，000名患者，尤其是中年人，尤其是女性。RESET—SScTMCABA—201的I/II期临床试验旨在治疗6名严重皮肤症状患者和6名严重器官受累患者。本试验的初始剂量相当于上述涉及含4—1BB的CD19—CAR T构建体的学术研究中重度弥漫性SSc患者的剂量。我们宣布FDA分别于2024年1月和3月授予CABA—201快速通道指定，用于治疗SSc患者，以改善相关器官功能障碍，并授予CABA—201用于治疗系统性硬化症的孤儿药指定。

2023年11月，FDA批准了我们的CABA—201 IND申请，用于治疗全身性重症肌无力（gMG），即重症肌无力（MG）患者的子集。MG是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征在于自身抗体干扰神经肌肉接头（NMJ）的信号传导，导致潜在的危及生命的肌肉无力。大多数MG患者具有已知致病性的自身抗体，基于其对NMJ蛋白质的干扰，其中大多数靶向AChR。在美国，gMG影响了大约85%的估计的50，000至80，000名MG患者。gMG的症状包括全身严重的肌肉无力、致残性疲劳和呼吸肌无力引起的潜在呼吸短促，并有呼吸衰竭发作的风险。标准治疗包括胆碱酯酶抑制剂、类固醇、免疫调节剂和生物制剂，这些药物通常需要长期给药，增加了严重长期副作用的风险。RESET—MGTMCABA—201的I/II期临床试验旨在治疗6名AChR阳性gMG患者和6名AChR阴性gMG患者，每个患者均处于独立的平行队列中。试验的初始剂量与我们的试验中使用的剂量相同，TMSLE、肌炎和SSc的I/II期试验。

除了专为自身免疫患者设计的候选产品外，我们还与Georg Schett博士保持独家转化研究合作伙伴关系，Georg Schett博士是在自身免疫中应用CD19靶向细胞疗法的先驱和全球领导者，也是《 自然医学和柳叶刀流变学上面引用的论文。合作使Schett博士能够与我们分享他的患者样本，并为我们生成翻译数据，以了解他的CD19—CAR T细胞治疗患者的结果。该合作的初始数据于2023年5月在美国基因和细胞治疗学会第26届年会上公布，2023年9月，Cabaletta科学家发表了《细胞因子》。

抗CD19 CART治疗后SLE患者的反应性特征"， 分子治疗：方法与临床进展重点介绍了Georg Schett博士对前六名接受CD19—CAR T治疗的SLE患者的血清样本进行的研究。该出版物报告说，在输注后的三个月内，全身炎症的细胞因子标志物消退，自身抗体滴度下降，体液免疫得以维持。Cabaletta生成的翻译数据加上Schett博士生成的临床数据的洞察，使人们对多种自身免疫性疾病正在进行和持续的临床研究的免疫反应机制有了更深入的了解。通过CABA—201获得了这项科学合作的见解，我们相信我们可以潜在地解决广泛的自身免疫性疾病，其中B细胞在启动或维持疾病中发挥作用。

在传统的CAART策略中，我们最初的治疗重点是粘膜寻常天疱疮，或MPV，一种慢性，自身免疫性起泡皮肤病，影响粘膜，是由抗细胞粘附蛋白桥粒芯蛋白3或DSG 3的自身抗体引起的。尽管目前的标准治疗包括皮质类固醇和免疫抑制剂，寻常型天疱疮或PV仍然与频繁复发以及大量发病率和死亡率相关。我们的DSG 3—CAART候选产品正在接受I期DesCAARTes治疗mPV（一种影响粘膜上皮的PV亚型）的评估TM审判基于从先前队列观察到的数据，包括在第一个联合队列中观察到的DSG 3—CAART持续性的适度增加，该队列合并了静脉注射免疫球蛋白或IVIg和环磷酰胺的预治疗方案，我们正在进行一个额外的联合队列，该队列合并了氟达拉滨至预治疗方案。

我们的MuSK—CAART候选产品旨在治疗MG患者亚群，靶向分化为抗体分泌细胞的自身反应性B细胞，这些细胞产生针对跨膜蛋白、肌肉特异性激酶或MuSK的自身抗体，目前正在开发用于治疗肌肉特异性激酶重症肌无力或MuSK MG。大约6%至7.5%的MG患者具有针对MuSK的自身抗体。我们启动了第一阶段MusCAARTesTM2022年11月审判。

我们的制造战略由两个阶段组成，旨在首先利用我们的学术合作伙伴和合同开发和制造组织的合作伙伴广泛的早期制造专业知识，最终旨在通过扩大CDMO关系，建立我们自己的制造设施，和/或通过战略合作伙伴关系实现完全的制造独立。早期阶段利用了我们在费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚大学（Penn）的合作伙伴在细胞和载体制造方面的专业知识。该阶段包括CABA—201和DSG3—CAART的早期开发工作、IND支持以及细胞和载体产品生产。虽然这些合作伙伴关系和使用这些已建立的设施使我们能够按计划高效可靠地进入临床试验，但我们正在聘请CDMO，他们定位于商业级别和规模的载体生产和细胞加工。2021年1月，我们与药明康德医疗有限公司（WuXi Advanced Therapies，Inc.）发起合作，或药明康德，作为我们MusCAARTes的额外细胞加工生产合作伙伴TM与药明康德（WuXi）签订了开发和制造服务协议或药明康德（WuXi）协议。于2023年8月，我们扩大了药明康德协议，使药明康德能够成为我们的细胞加工生产合作伙伴之一，用于计划在多个适应症中进行CABA—201的全球临床开发，包括潜在的后期临床试验和商业准备活动。于二零二一年十二月，我们与Oxford Biosedica（UK）Limited（或Oxford）订立许可及供应协议（或LSA），为我们的DSG3—CAART候选药物的临床及商业开发提供慢病毒载体。2023年5月，我们与牛津修订了LSA，以扩大许可证，以包括我们的CABA—201计划。于2023年8月，我们与Oxford订立了一份载体供应协议，并就CABA—201对LSA进行了相关的第二次修订。2023年11月，我们与Cellares Corp.合作，或Cellares，评估Cellares的自动化制造平台，细胞穿梭机，通过Cellares的技术采用伙伴关系，或TAP，计划。™作为合作的一部分，两家公司已就CABA—201制造的概念验证技术转让流程达成一致，该流程正在进行中。我们计划通过多种潜在战略确保商业化、可扩展的制造能力，包括扩大现有或建立新的CDMO关系，租赁、建设、认证和运营我们自己的制造设施，和/或建立战略合作伙伴关系，利用合作伙伴的制造专业知识快速可靠地扩大制造规模。我们相信，此后期阶段将可控制CABA认证平台所产生产品的产品开发及商业供应，使我们能够持续改善候选产品。™我们的首席执行官和我们的总裁，科学和技术，在之前的角色，都建立和领导了建设和委托细胞治疗设施的组织，我们相信这将使我们能够建立我们自己的生产组织和设施，如果需要。

我们计划在自身免疫性疾病工程T细胞治疗领域的先发优势基础上，进一步推进我们候选产品组合的发现、开发和商业化。我们的临床前、监管和临床开发经验使得在常规审查期内成功清除了用于自身免疫性疾病患者研究的6种细胞治疗IND。我们拥有成功生产和及时执行临床试验的记录，在临床运营和生产方面拥有强大的能力，以管理复杂的物流，

在美国的十几个地点实施工程化T细胞治疗自身免疫性疾病的临床试验，涉及肿瘤学家和医学专家，如皮肤病学家，风湿病学家和神经病学家，需要协调治疗领域的多个利益相关者。我们相信，这种经验有可能成为一个重大的经营优势。我们的科学创始人是自身免疫性疾病和CAR T技术的领先专家，我们组建了一个科学顾问委员会，在自身免疫和细胞和基因治疗的发现、临床和监管科学方面具有相关经验。我们由一个拥有深厚专业知识的团队领导，并在临床试验中成功发现、开发、生产和评估新型细胞治疗产品候选产品。

我们于2017年4月注册成立，并于2018年8月开始主要业务。迄今为止，我们的业务主要来自于首次公开发售（或首次公开发售）前出售可换股票据及可换股优先股所得款项，以及在公开股本发售（包括首次公开发售、“市场上”发售及普通股股份后续发售）中出售普通股所得款项及预融资认股权证。截至2023年12月31日，我们拥有2.412亿美元的现金、现金等价物和短期投资。

国际劳工组织协定

于2022年10月7日，我们与IASO订立独家许可协议（IASO协议）。根据IASO协议，我们获得了基于IASO某些知识产权的全球独家许可，可使用新型临床阶段抗CD19结合剂开发、生产、商业化和以其他方式利用针对CD19的T细胞产品，用于诊断、预防或治疗人类任何自身免疫或同种免疫适应症。如我们有意授予第三方独家特许权，以在大中华区开发、生产、商业化或以其他方式利用特许产品，IASO有权先行协商。根据IASU协议，我们与IASU已同意（除若干例外情况外）避免就若干计划进行若干竞争活动。作为独家许可证的部分对价，IASO收到了250万美元的预付款。IASO还有资格根据特定的临床前、开发和监管里程碑的实现获得高达两位数的里程碑付款，以及根据特定的销售里程碑的实现获得高达三位数的里程碑付款，总对价（包括预付款）高达1.62亿美元，以及可能因IASO协议而产生的特许产品未来净销售额的分层中个位数版税。我们也可以随时通过多个层次对IASO根据IASO协议授予的权利进行再授权，但是，我们必须向IASO支付从再授权或向第三方提供的期权中获得的任何收入的低两位数百分比，但须遵守某些惯例除外规定。除非提前终止，否则IASO协议将在逐个国家、逐个授权产品的基础上继续执行，直至IASO协议中确定的特许权使用费期限届满。我们和IASO可以因另一方的重大、未治愈的违约或无力偿债而终止IASO协议。吾等亦可在事先书面通知后，随意终止IASO协议，以及IASO因破产相关事宜拒绝IASO协议。倘吾等未能及时达成若干指定的努力里程碑及╱或吾等就与获许可序列相关的专利及专利申请展开任何专利质疑，则IASO亦可终止IASO协议。2024年第一季度，在CABA—201试验中的第一名患者接受给药后，向IASO支付了150万美元的里程碑式付款。

Oxford Biomedica

于2021年12月，我们与Oxford Biosedica（UK）Limited或Oxford订立许可及供应协议（LSA），其中LSA授予我们Oxford LentiVector ®平台的非独家许可证，以供其应用于我们的DSG3—CAART计划，并订立多年期载体供应协议。根据协议条款，我们必须向牛津支付前期费用，以及与初始载体生产活动相关的费用，总成本高达约400万美元。Oxford，有资格获得监管和销售里程碑在低数千万和低个位数的特许权使用费在采用Oxford技术的产品的净销售。我们可以在事先书面通知后随意终止协议，并收取若干生产时段取消费用。于2023年5月，我们与Oxford修订LSA，以扩大牌照范围，以包括CABA—201计划，预付费用为50万美元；于2023年8月，我们与Oxford就CABA—201订立病媒供应协议，并就病媒供应协议下的CABA—201进行相关第二次修订，总成本最高约为500万美元。

无锡生产协议

2021年1月，我们与无锡先进疗法有限公司(无锡)签订了一项开发和制造服务协议(无锡协议)，作为Musk-CAART第一阶段临床试验(MusCAARTes)的额外细胞加工制造合作伙伴TM审判。无锡协议计划在无锡完成与马斯克-CAART和CABA-201相关的服务后到期。2023年8月，我们根据无锡协议签订了新的工单，为无锡服务

作为我们的细胞加工制造合作伙伴之一，我们计划在多种适应症下进行CABA-201的全球临床开发，包括潜在的CABA-201的后期临床试验和商业准备活动。根据2023年8月的工作订单，无锡将我们的非专用套件转换为用于CABA-201和Musk-CAART项目的GMP制造的专用套件，或专用套件，初始期限为18个月，在期限结束前六个月通知的情况下，我们可以单独选择两次18个月的延期。此外，我们同意每月进行某些最低限度的运行。如果我们因任何原因同时终止CABA-201和马斯克-CAART的工作订单，我们将产生108万美元的终止费，而不是根据无锡协议的条款，最初的终止费为150万美元。为方便起见，我们可以提前六个月书面通知终止《无锡协议》或任何工作订单，但是，除非同时终止马斯克-CAART和CABA-201 GMP运行的工作订单，否则我们不能终止专用套间。为方便起见，无锡可提前18个月书面通知终止《无锡协议》或任何工单，但此类通知可能在2028年2月之前无效。

与宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的受托人签署的修订和重申的许可协议

2018年8月，我们与宾夕法尼亚大学签订了许可协议，该协议于2019年7月修订并重述，包括费城儿童医院，或CHOP，统称为CHOP，机构，以及经修订后于2020年5月和2021年10月共同签署的许可协议，根据该协议，我们获得了(A)非独家、不可再许可的全球研究许可，可在两个子使用领域制造、制造和使用产品，(B)自2018年10月起生效，这是独家的、全球范围内的、有版税负担的许可，有权根据机构的某些知识产权进行再许可，以制造、使用、在相同的两个子使用领域销售、要约销售和进口产品；以及(C)自2018年10月起生效，根据宾夕法尼亚大学的某些技术诀窍，在相同的两个使用子领域制造、制造、使用、销售、要约销售、进口和进口产品，这是一种非独家的、全球范围的、具有有限权利的再许可权利。我们的权利受制于美国政府的权利和机构保留的某些权利。

除非提前终止，否则许可协议在我们许可的宾夕法尼亚大学知识产权的最后一项有效索赔到期或放弃或以其他方式终止时失效。为方便起见，我们可以在60天内发出书面通知，随时终止许可协议。如果发生未治愈的重大违约，宾夕法尼亚州立大学可以在60天内书面通知终止许可协议.

主翻译研究服务协议

2018年10月，我们与Penn订立了一份翻译服务主协议或服务协议，据此，Penn同意提供与根据许可协议授权给我们的技术研发相关的若干服务，以及若干临床、监管和制造服务。服务协议将于（i）二零二一年十月十九日或（ii）我们根据服务协议聘用Penn的服务完成（以较迟者为准）届满。任何一方均可在事先书面通知若干天后终止本协议，有或无理由。服务协议涵盖的服务由宾夕法尼亚大学的不同组织根据服务协议的某些附录提供，包括高级视网膜和眼科治疗中心（CAROT）附录（2020年5月修订）和CVPF附录。

于2023年2月，我们与Penn订立第二份翻译服务主协议或CARTA服务协议，据此Penn同意进行若干研究、开发及生产活动。CARTA服务协议将于（i）2026年2月9日或（ii）我们根据CARTA服务协议聘用Penn的服务完成（以较晚者为准）到期。任何一方均可在事先书面通知若干天后终止本协议，有或无理由。CARTA服务协议所涵盖的服务由宾夕法尼亚州的不同组织根据CARTA服务协议的某些附录执行。

经营成果的构成部分

收入

迄今为止，我们尚未从产品销售中产生任何收入，且预期若干年内不会从产品销售中产生任何收入（如有的话）。如果我们对当前或未来候选产品的开发努力取得成功，并获得市场批准，我们将来可能会从产品销售中产生收入。我们无法预测我们是否、何时或在多大程度上将从我们的候选产品的商业化和销售中获得收入。我们的任何候选产品可能永远无法获得监管部门的批准。

我们将来也可能就我们的候选产品或知识产权订立许可或合作协议，我们将来可能会因该等许可或合作协议而从付款中产生收入。

运营费用

研究与开发

我们的研发费用包括：

我们自启动以来没有报告项目成本，因为历史上我们没有跟踪或记录临床前项目的研发费用。我们在整个研发活动中使用我们的人员和基础设施资源，这些活动旨在识别和开发候选产品。

我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用。某些研发活动的成本是根据使用我们的供应商和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。

我们预计，在可预见的将来，我们的研发费用将大幅增加，因为我们将继续投资于与开发候选产品相关的研发活动，包括投资于制造业，随着我们的项目的推进和我们的临床试验。进行必要的临床研究以获得监管机构批准的过程是昂贵和耗时的，我们候选产品的成功开发是高度不确定的。因此，我们无法确定研发项目的持续时间和完成成本，或何时以及在何种程度上我们将从任何候选产品的商业化和销售中产生收入。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法确定当前或未来临床前研究和临床试验的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时或在何种程度上将从我们候选产品的商业化和销售中获得收入。我们的候选产品可能永远无法获得监管部门的批准。临床前研究和临床试验以及我们候选产品开发的持续时间、成本和时间将取决于多种因素，包括：

我们可能永远无法成功地获得任何候选产品的监管批准。我们可能会从我们的临床前研究和临床试验中获得意想不到的结果。我们可能会选择停止、延迟或修改某些候选产品的临床试验，或专注于其他候选产品。任何这些因素的结果的变化都可能意味着与我们当前和未来临床前和临床候选产品开发相关的成本和时间发生重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预计完成临床开发所需的临床试验，或者如果我们在执行或入组任何临床前研究或临床试验方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床前和临床发展。我们预计，随着我们继续开发候选产品，我们的研发开支在可见的将来将有所增加。

一般和行政费用

我们的一般及行政开支主要包括人员成本、与维护及存档知识产权有关的成本、折旧开支及其他外部专业服务开支，包括法律、人力资源、资讯科技及审计及会计服务。人事成本包括薪金、福利及以股票为基础的薪酬开支。我们预计，未来几年，我们的一般和行政开支将增加，以支持我们的持续研发活动、制造活动、作为上市公司的运营成本增加以及我们候选产品的潜在商业化。我们预计，我们的一般和行政成本将增加，包括招聘额外人员、开发商业基础设施、外部顾问、律师和会计师费用，以及与上市公司相关的成本增加，例如与维持遵守纳斯达克上市规则和SEC要求相关的服务相关的费用、保险和投资者关系成本。

其他收入

其他收入包括现金、现金等价物及短期投资所赚取的利息，以及债券折价或溢价摊销。

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之经营业绩

以下是我们的行动结果：

研究和开发费用

截至2023年12月31日止年度的研发开支为55. 4百万美元，而截至2022年12月31日止年度则为39. 3百万美元。下表概述了我们的研发费用：

我们的研发费用年比年的具体变化包括：

一般和行政费用

截至2023年12月31日止年度的一般及行政开支为19. 2百万元，而截至2022年12月31日止年度则为14. 8百万元。我们的一般及行政开支同比增加440万美元，包括：

其他收入

截至2023年12月31日止年度的利息收入较截至2022年12月31日止年度增加580万美元，主要由于较高现金利率上升，现金等价物和短期2022年12月和2023年5月到期的定期投资余额以及11月根据ATM计划出售普通股的所得款项，2023年12月

流动性与资本资源

自2017年4月成立至首次公开募股（IPO）之时，我们的运营资金来自出售可换股票据和我们的可换股优先股所得款项8640万美元，以及在我们的IPO中出售普通股所得款项7100万美元。自我们首次公开募股以来，我们已通过公开发行普通股和预融资认股权证以购买我们的普通股产生现金，所得款项净额总额约为2.721亿美元。

截至2023年12月31日，我们拥有2.412亿美元的现金和现金等价物以及投资。超出即时需求的现金乃根据我们的投资政策进行投资，主要是为了提高流动性及资本保值。

自成立以来，我们已经出现亏损，截至2023年12月31日，我们的累计亏损为2.332亿美元。我们的现金主要用途是为营运开支提供资金，主要包括研发开支，以及较小程度的一般及行政开支。用作营运开支的现金受我们支付该等开支的时间影响，反映在我们未偿还预付开支及其他流动资产、应付账款及应计开支的变动中。

我们可能开发的任何候选产品都可能永远不会实现商业化，我们预计在可预见的未来我们将继续蒙受损失。我们预计我们的研发费用、一般和行政费用以及资本支出将继续增加。因此，在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股票发行、债务融资或其他资本来源的组合来满足我们的现金需求，包括潜在的合作、许可和其他类似安排。我们资本的主要用途是，我们预计将继续用于补偿和相关费用、第三方临床研究、制造和开发服务、与扩建我们的总部、实验室和制造设施相关的成本、可能产生的许可证付款或里程碑义务、实验室和相关用品、临床成本、制造成本、法律和其他监管费用以及一般管理费用。

根据我们目前的经营计划，我们相信截至2023年12月31日的现有现金、现金等价物和投资将使我们能够为2026年上半年的经营开支和资本开支需求提供资金。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们目前的预期更快地利用我们的可用资本资源。我们将继续需要额外的融资，以通过临床开发推进现有候选产品，开发、收购或授权其他潜在候选产品，并为可预见的未来的运营提供资金。我们将继续透过股权发行、债务融资或其他资金来源（包括潜在合作、牌照及其他类似安排）寻求资金。然而，我们可能无法筹集额外资金或在需要时以优惠条款或根本无法达成该等其他安排。如果我们确实通过公开或私人股本发行筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们推行业务计划和策略的能力造成负面影响。如果我们无法筹集资金，我们将需要延迟、减少或终止计划活动以降低成本。

市场销售协议

2023年3月16日，我们在表格S—3上提交了注册声明（文件编号333—270599），于2023年4月26日宣布生效，或2023年货架登记声明，有关普通股，优先股，债务证券，权证和/或其任何组合的单位的登记，以销售为目的，不时地，我们的普通股，债务证券或其他股权证券在一个或多个发行。我们还同时与Cowen and Company，LLC或销售代理签订了一份销售协议，规定根据2023年货架登记声明并受其限制，不时在“市场上”产品或2023年ATM计划中发行、发行和销售总额最多为1亿美元的普通股，2023年销售协议。我们向销售代理支付最多为2023年销售协议项下普通股销售所得款项总额的3. 0%的现金佣金。截至2023年12月31日止年度，我们根据ATM计划出售4，760，899股股份，扣除佣金240万美元后，所得款项净额为9170万美元。从2023年12月31日至2024年3月21日，我们额外出售了258，070股股份，扣除佣金10万美元后，所得款项净额为570万美元，完成了ATM计划。

2022年12月融资

于2022年12月，我们以每股5.52美元的价格发行了126，815股普通股，并向若干投资者发行了预融资认股权证，以取代普通股，以每份预融资认股权证5.51999美元的价格购买6，213，776股普通股。每份预配资权证的每股购买价代表普通股的每股发行价，减去

该预拨资金认股权证的每股行使价0.00001元。扣除承销折扣和佣金以及发行费用240万美元后，总净收益为3260万美元。截至2023年12月31日，已行使5，045，722份预付款认股权证。

2023年5月融资

2023年5月，我们以承销公开发行的方式发行了8，337，500股普通股，包括承销商完全行使其选择权，以每股12.00美元的公开发行价购买额外1，087，500股。扣除承销折扣和佣金以及发行费用630万美元后，总净收益为9380万美元。

由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

此外，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足临床试验和其他研发活动的运营需求和资本要求。我们目前没有信贷安排或承诺的资本来源。由于与我们候选产品的开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计与我们当前和预期的产品开发计划相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

现金流

下表汇总了所示期间的现金流：

经营活动

截至2023年12月31日止年度，经营活动所用现金为5350万美元，主要归因于我们的净亏损6770万美元，部分被非现金支出1410万美元的股票补偿费用、投资溢价摊销、非现金租赁费用，租赁负债和折旧的增加以及我们的经营资产和负债净额10万美元的净变动。

于截至2022年12月31日止年度，经营活动所用现金4640万美元乃由于我们的净亏损5300万美元及经营资产及负债净额430万美元变动净额，部分被非现金支出1090万美元（包括股票补偿费用、投资溢价摊销、非现金租赁费用）所抵销，租赁负债的增加和折旧。

投资活动

截至2023年12月31日止年度，投资活动所用现金为2250万美元，主要来自8430万美元的投资购买以及70万美元的物业和设备购买，部分被6250万美元的投资到期收益所抵消。

截至2022年12月31日止年度，投资活动所用现金为2720万美元，主要来自4980万美元的投资购买及250万美元的物业及设备购买，部分被2500万美元的投资到期收益所抵销。

融资活动

截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金为187.6百万美元，来自普通股销售（扣除已付发行成本）的185.2百万美元，以及行使员工购股权及根据2019年员工购股计划购买股份的240万美元。

在截至2022年12月31日的年度内，融资活动提供的现金3,300万美元来自普通股销售和用于购买普通股的预筹资权证3,290万美元，扣除已支付的发行成本，以及根据2019年ESPP行使股票期权和购买股票所提供的10万美元。

合同义务和承诺

我们根据一项不可取消的经营租赁协议租赁我们的总部办公空间。租期从2019年5月开始，并于2022年2月修订，再延长35个月，至2025年6月30日。我们还出租实验室空间，可提前90天通知终止。我们预计将利用这个空间到2025年6月30日。有关我们租赁的更多细节，请参阅财务报表附注8。截至2023年12月31日，我们所有经营租赁项下的未贴现未来经营租赁债务总额为540万美元。

我们没有在资产负债表上完全记录或在财务报表附注中完全披露的重大合同义务。. 我们的承诺包括：

根据许可协议，我们必须在商业上合理的努力开发和商业化每个子领域的产品。在许可协议的有效期内，直到第一个产品的首次商业销售，我们有义务支付Penn一笔不可退还，不可贷记的年度许可维护费10，000美元。我们须在达到指定临床及商业里程碑后支付若干里程碑付款。里程碑付款对于达到里程碑的第二个产品减少一定百分比，对于达到里程碑的第三个产品减少额外百分比，依此类推，对于达到里程碑的每个后续产品。如果我们能够根据许可协议成功开发和推出多个产品，里程碑付款总额可能约为2100万美元。Penn也有资格以低个位数的百分比收取分层使用费，受年度最低使用费，每年全球净销售额由我们或我们的分许可人商业化的任何产品，包含或包含我们授权的知识产权，或涵盖。在我们根据许可协议再授权我们的许可权的范围内，Penn将有资格以中间个位数至低两位数的百分比率获得分层的再授权收入。我们还与Penn订立了一份认购和技术转让协议，据此，我们欠Penn一笔预付费（已于2019年支付），以及一笔不退还的产品净销售额的象征性使用费，其中一部分将计入本许可协议项下的里程碑付款和使用费。技术转让活动将由我们承担费用，并须就拟转让的技术达成协议。