美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从

佣金文件编号001-38886

Trevi THERAPEUTICS，INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(203) 304-2499

\

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 不是

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

 

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
 

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

截至2023年6月30日在注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值，基于纳斯达克股票市场普通股的收盘价，为美元。105.6百万美元。

截至2024年3月20日，注册人普通股的流通股数量为 68,960,167.

以引用方式并入的文件

有关前瞻性陈述和行业数据的警示说明

本年报表格10—K包含前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。本10—K表格年度报告中包含的所有陈述，除历史事实陈述外，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入和盈利能力、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”和类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

我们可能无法实际实现前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，您不应过分依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们作出的前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期存在重大差异。我们已在本年度报告表格10—K中包含的警示性声明中，特别是在标题为“风险因素”的章节中，纳入了重要因素，我们认为这些因素可能导致实际结果或事件与我们作出的前瞻性声明存在重大差异。我们的前瞻性陈述并不反映我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。

阁下应完整阅读本10—K表格年报及我们已提交的文件，作为本10—K表格年报的附件，并了解我们的实际未来结果可能与我们的预期有重大差异。本年报10—K表格所载的前瞻性陈述于本年报10—K表格日期作出，除适用法律另有规定外，我们不承担更新任何前瞻性陈述的任何义务。

本报告包括我们从行业出版物和研究、调查和第三方进行的研究以及我们自己的估计中获得的统计数据和其他行业和市场数据。本报告中使用的所有市场数据都涉及许多假设和限制，请注意不要过分重视这些数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究通常表明，他们的信息是从被认为是可靠的来源获得的，尽管他们不保证这些信息的准确性或完整性。我们对Haduvio潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些假设可能基于较小的样本量，可能无法准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设属合理，但并无独立来源证实该等假设。

我们拥有或拥有我们在业务运营中使用的商标、服务标志和商号的权利，包括我们的公司名称、标识和网站名称。我们拥有Trevi商标®哈杜维奥·哈杜维。™本年报表格10—K中出现的其他商标、服务标记和商号均为其各自所有人的财产。仅为方便起见，本年报10—K表格所指的部分商标、服务商标及商号在列明时，并未列出 ®但我们将在最大程度上断言，™

适用法律、我们对商标、服务商标和商号的权利。我们拟将Haduvio作为口服纳布啡ER试验用产品的商品名。

风险因素摘要

以下是对我们公司投资投机性或风险性的主要因素的总结。本摘要并不涉及我们面临的所有风险和不确定性。我们目前未知或我们目前认为不太重要的额外风险及不确定因素亦可能损害我们的业务营运。关于本摘要中概述的风险和我们面临的其他风险的其他讨论，可以在本年度报告的10—K表格的“风险因素”部分找到，并应仔细考虑，连同本年度报告的10—K表格和我们向证券交易委员会提交的其他文件中的其他信息，在作出有关我们普通股的投资决定之前。上述前瞻性陈述受到这些风险因素的限制。倘发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩及未来增长前景可能受到重大不利影响。

目录表

部分 I

项目1.B有用处。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于研究疗法Haduvio(口服纳布芬ER)的开发和商业化，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)中的慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽(RCC)。

Haduvio是纳布芬的口服缓释制剂。纳布芬是一种混合的κ-阿片受体激动剂和µ-阿片受体拮抗剂，20多年来一直在美国和欧洲作为注射用疼痛适应症获得批准和销售。众所周知，κ-和µ-阿片受体是咳嗽和瘙痒的关键介质。纳布芬的作用机制也减轻了与µ-阿片激动剂相关的滥用风险，因为它拮抗或阻断µ-阿片受体。Haduvio的双重作用机制针对中枢和外周神经系统中的阿片受体，每个阿片受体都在调节咳嗽和瘙痒感觉方面发挥作用。我们相信，这使Haduvio成为治疗IPF和RCC慢性咳嗽的一种有前景的潜在疗法。

到目前为止，我们已经为1100多名患者服用了不同剂量的Haduvio，包括健康志愿者、肝功能受损患者以及慢性严重疾病患者，如尿毒症瘙痒、结节性瘙痒和IPF中的慢性咳嗽。

IPF计划中的慢性咳嗽。IPF是一种罕见的慢性进行性肺部疾病，其特征是肺组织形成疤痕和增厚，导致不可逆转的肺功能丧失和预期寿命缩短。大多数被诊断为IPF的患者都患有干性、非生产性的慢性咳嗽，这会扰乱他们的日常生活，并导致生活质量下降。慢性咳嗽会造成身体和心理上的负担，加重伴随而来的呼吸道疾病，导致失眠和行动不便。咳嗽可能是IPF疾病进展的独立预测因子，因此我们认为咳嗽可能有助于基础疾病的进展。

据信，美国约有14万成年人和全球100多万成年人患有IPF。此外，据报道，多达85%的IPF患者患有慢性咳嗽。这些患者每天可以咳嗽1500次。目前还没有被批准的治疗IPF患者慢性咳嗽的方法。

2022年9月，我们宣布了Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的第二阶段临床试验的全部患者的阳性数据，我们称之为Canal第二阶段试验。Canal第二阶段试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两个疗程、两个周期的交叉试验，旨在评估我们在英国多个地点进行的Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的有效性、安全性、耐受性和剂量。总共有42名患者接受了Haduvio治疗。在第二阶段的Canal试验中，Haduvio在减少日间咳嗽频率的主要疗效终点方面显示出统计上的显著结果(p

2023年12月，我们启动了我们的2b期珊瑚临床试验，这是一项剂量范围的研究，评估Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的有效性、安全性和耐受性。这项试验预计将在多达11个国家和地区的多个地点进行，并采用随机、双盲、安慰剂对照、平行手臂设计，与安慰剂相比，在6周内评估三剂Haduvio。试验的主要疗效终点是与安慰剂相比，在第六周结束时，Haduvio的24小时咳嗽频率与基线相比的相对变化，这是通过客观咳嗽监测器测量的。我们预计这项试验将招募大约160名患者。2b期珊瑚临床试验的方案规定，一旦试验中约50%的患者可评估为主要终点，就进行样本量重新估计或SSRE分析。SSRE预计将在2024年下半年进行，假设样本量没有任何调整，全面试验的背线数据预计将在2025年上半年提供。

我们预计在2024年上半年进行1b期临床试验，评估Haduvio对不同疾病严重程度的IPF患者的呼吸生理学影响，并进行积极的研究新药应用(IND)。这项临床试验的目标是进一步确定Haduvio在这一特定患者群体中的安全性。根据与美国食品和药物管理局(FDA)和其他国际监管机构达成的协议，我们打算在2024年启动这项试验。

RCC计划。肾癌影响多达10%的成年人口，其定义为持续咳嗽超过8周，尽管对潜在疾病进行了治疗。肾癌人群通常被认为还包括那些原因不明的慢性咳嗽患者，在这些患者中，没有发现与咳嗽相关的疾病。肾细胞癌与降低咳嗽反射阈值的中枢和外周神经系统的生物学变化有关。它具有极强的破坏性，并伴有广泛的并发症，从女性的尿失禁到睡眠障碍和

对患者及其周围的人造成重大社会和经济负担的社会尴尬。当肾癌的病因被确定时，最常见的是哮喘、胃食道反流病或GERD、非喘息性嗜酸性支气管炎和上呼吸道咳嗽综合征或鼻后滴漏。在美国，还没有批准的治疗肾癌的方法。

2023年11月，我们启动了Haduvio治疗肾癌的2a期临床试验，我们称之为2a期河流试验。2a期河流试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两个疗程、两个周期的交叉试验，旨在评估Haduvio治疗肾癌的有效性、安全性、耐受性和剂量。我们正在英国和加拿大的多个地点进行这项试验。这项试验旨在招募大约60名成年患者。这项研究的主要终点是使用客观的咳嗽监测仪在总体人口中观察24小时咳嗽频率的平均变化。患者按1：1分层随机分为咳嗽10-19次/小时(中等24小时咳嗽频率)和至少20次/小时咳嗽(24小时高咳嗽频率)两组。该试验还将探索次要终点，包括患者报告的咳嗽频率和严重程度的结果测量。我们预计将在2024年下半年报告Topline的疗效和安全性数据。

人类虐待的可能性。 我们在2022年第四季度启动了一项人类滥用潜力（HAP）研究，以比较口服纳布啡与静脉注射或静脉注射布托啡诺的滥用潜力。注射版纳布啡目前不在美国缉毒局的计划。该研究采用随机、双盲、活性和安慰剂对照的五向交叉设计。这项研究分两部分进行。本研究的第一部分描述了不同的静脉注射布托啡诺剂量，以选择待研究的剂量。研究的第二部分旨在利用选定的剂量，并使用研究指标比较口服纳布啡与静脉注射布托啡诺。我们已经完成了研究的第一部分。FDA要求我们提交研究第一部分的数据，以支持我们IV布托啡诺剂量选择，以便在开始研究第二部分之前进行审查和评论。我们将这些数据提交给FDA，FDA同意静脉注射布托啡诺的选择剂量。我们于2024年1月在研究的第二部分开始给药，截至2024年3月11日，该研究的入组率超过50%。我们预计将于2024年下半年公布该项研究的顶线数据。

结节性瘙痒计划。结节性瘙痒是一种强烈的皮肤病条件，构成一个独特的皮肤病诊断。慢性瘙痒症是结节病的核心症状和诊断标准。慢性瘙痒症，定义为瘙痒持续时间超过六周，会引起许多身体和心理问题，这些问题可能会严重影响患者的日常健康。抓挠的冲动可能是无法忍受的，抓挠的行为会去除皮肤层，破坏皮肤屏障，导致出血和疤痕，增加感染的风险。慢性瘙痒症也会导致睡眠困难，导致工作效率的损失，并增加焦虑和抑郁，因为患者难以保持自我控制。慢性瘙痒症是许多皮肤病和全身性疾病的标志，是这些疾病患者经历如此多不适的主要原因。发表在《美国皮肤病学会杂志》上的一份报告估计，全球多达26%的人口在一生中的某个时候会患有慢性瘙痒症。根据2020年发布的《全球瘙痒治疗市场研究报告》，预计2026年瘙痒治疗市场将增长至199亿美元。

我们有一个开发计划，使用哈杜维奥治疗结节性红斑狼疮。2022年6月，我们报告了哈杜维奥在结节性淋巴瘤患者中的2b/3期临床试验（我们称之为2b/3期PRISM试验）的阳性结果。2b/3期PRISM试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两组治疗研究，旨在评估哈杜维奥在美国和欧洲结节性疾病患者中的安全性和疗效。我们总共招募了353名患者。 在2b/3期PRISM试验中，Haduvio在主要终点和所有三个关键次要终点上均显示了统计学显著性结果。该试验的安全性结果与先前在其他患者人群中进行的试验中已知的哈杜维奥安全性特征基本一致。

2023年10月，我们报告了2b/3期PRISM试验开放标签扩展部分52周数据的初步分析。在试验的最初14周部分完成后，患者有资格入组额外的38周开放标签扩展期，在此期间，所有受试者均接受Haduvio 162 mg每日两次（BID）。事后分析表明，对于那些在52周内仍服用哈杜维奥的参与者，平均最严重瘙痒数值评分量表持续降低。151名患者完成了试验的开放标签扩展部分，增加了Haduvio的安全性数据库。安全性数据与2b/3期PRISM试验14周部分和既往哈杜维奥试验中观察到的哈杜维奥安全性特征基本一致。在38周的开放标签期内，报告频率超过5%的不良事件包括恶心、头晕、呕吐、疲劳和嗜睡。在38周开放标签期间，13%的患者因治疗相关不良事件而中止研究，13例患者报告了严重不良事件或SAE，尽管这些事件中只有2例被认为可能与治疗相关。

我们预计我们将需要进行额外的III期临床试验，以支持向FDA提交新药申请或NDA，向欧洲药品管理局提交上市许可申请或MAA，或

EMA和MAA向英国药品和保健产品管理局（MHRA）提交了Haduvio治疗结节性结节性红斑狼疮，并计划要求结束与FDA的II期会议。在与FDA和其他监管机构讨论后，我们计划确定关于结节性结核病项目的下一步步骤，包括关于未来任何III期临床试验的开展。我们可能会寻求进入战略合作，以继续发展该计划。

在开始我们的2b/3期PRISM试验之前，我们已经完成了两种不同且严重的瘙痒症（尿毒症瘙痒症和结节性红斑狼疮）的临床试验，在这些试验中，超过400名患者接受了不同剂量的Haduvio治疗。尿毒症瘙痒症是一种常见于接受透析治疗的慢性肾病患者的瘙痒症。

我们的战略

我们专注于用于治疗IPF和RCC慢性咳嗽的Haduvio的开发和商业化。我们战略的主要内容包括：

纳布芬力学原理

纳布啡是一种混合的κ—阿片受体激动剂和μ—阿片受体拮抗剂。靶向阿片受体的药物已经被研究了几十年，这些受体的生物学和药理学已经得到了很好的理解。有三种类型的阿片受体，μ（"µ"），kappa（"κ"）和delta（"δ"），它们在许多人中以不同浓度表达。

不同的组织，包括中枢和外周神经系统、气道和肺组织、循环免疫和炎性细胞以及皮肤。

阿片受体的调节，无论是天然的或与药物，导致多种信号作用在细胞水平。受体动力学是复杂的，受体信号传导取决于受体是否暴露于激动剂或拮抗剂阿片类药物。激动剂激活与其结合的受体，拮抗剂与受体结合，并且可以阻断激动剂的活性。此外，同类阿片类药物可能会根据其药理特性而产生不同的效果。

除了个体细胞动力学，已发表的研究还支持网络相互作用动力学的现象，其中一种类型的阿片受体类型在一个解剖位置的激活可以影响位于不同解剖位置的不同类型的阿片受体的活性。例如，已发表的研究表明细胞群之间的信号传导的证据，其中特定细胞上的κ受体激活可以拮抗其他细胞上的μ—阿片受体激活。由于κ—和µ—阿片受体之间的这些明显的网络相互作用动力学，我们相信，用单一药物同时调节κ—和µ—阿片受体，在通过这些受体介导的疾病中提供了显着的治疗潜力。

已发表的研究表明，在某些疾病中，阿片受体的浓度和表达与健康人相比是不同的。例如，已发表的研究表明，与正常皮肤相比，来自结节性红斑狼疮患者的人类皮肤组织样本显示出μ—阿片受体表达的下调。我们认为，健康个体和疾病患者之间阿片受体浓度和表达的这些差异表明，靶向这些受体的阿片类药物有可能为患有这些疾病的人提供治疗益处。

如下图所示，κ—和µ—阿片受体天然地集中在身体的几个区域，包括大脑，脑干，脊髓，外周神经，肺和皮肤，这些区域是身体参与慢性咳嗽和慢性瘙痒生理学的区域。

关于咳嗽，脑干、肺和外周肺神经中的κ—和μ—阿片受体被认为参与介导呼吸和咳嗽反射。虽然没有批准的阿片类药物治疗，

抑制人类咳嗽，μ—激动剂阿片类药物已在临床上用于抑制咳嗽。此外，混合κ—激动剂和μ—部分激动剂布托啡诺已被批准并以兽用注射剂和片剂制剂上市用于动物，用于缓解慢性非生产性咳嗽，并已发现其抑制咳嗽的活性是可待因或美沙芬的15—20倍。此外，在临床试验中，纳布啡已证明在患者麻醉诱导期间抑制芬太尼诱导的咳嗽。

关于瘙痒症，已知瘙痒感和抓挠冲动由大脑以及脊髓、皮肤和外周神经系统的奖赏中心中的κ—和μ—阿片受体表达介导。已发表的κ—激动剂纳呋芬临床试验已证明其可有效减少尿毒症瘙痒症和继发于慢性肝病的瘙痒症。Nalfurafine在日本获批并上市用于两种情况。Korsuva是一种选择性κ受体激动剂，也获得了FDA的批准，用于减少血液透析患者的尿毒症瘙痒症。此外，许多已发表的临床试验报告了µ拮抗剂纳曲酮在减轻肝病相关瘙痒症和结节性红斑狼疮相关瘙痒症方面的有效性。

哈杜维奥

哈杜维奥是纳布啡的一种口服缓释制剂，纳布啡是一种小分子和阿片类激动剂拮抗剂类药物的成员。纳布啡作为阿片κ受体的激动剂，同时竞争性拮抗µ阿片受体。纳布啡是一种上市药物，目前仅作为注射用盐酸纳布啡，是一种仿制药，Nubain在美国和欧洲已被批准用于缓解中度至重度疼痛超过20年。纳布啡目前在美国或欧洲未被归类为受控物质，也未以口服剂型市售。

我们利用纳布啡在疼痛中的已知机制和已证实的生物活性，以加快哈杜维奥的临床开发。我们还利用了Penwest Pharmaceuticals Co.进行的八项哈杜维奥先前临床试验的安全性和耐受性数据，或Penwest，我们拥有远藤制药公司的许可权。（收购Penwest）与Haduvio合作，包括Haduvio治疗疼痛的两项II期临床试验，以支持我们的临床开发工作。

我们的哈杜维奥发展计划

IPF项目中的慢性咳嗽

概述

IPF是一种罕见的慢性进展性肺病，其特征为肺组织瘢痕形成和增厚，导致肺功能不可逆丧失和预期寿命缩短。大多数诊断为IPF的患者患有干咳、非分泌性慢性咳嗽，中断了日常生活，导致生活质量差。慢性咳嗽会造成身体和心理负担，加重伴随的呼吸系统疾病，导致睡眠不足和行动不便。咳嗽是IPF疾病进展的独立预测因素，因此我们认为咳嗽可能导致基础疾病的进展。

据信，美国约有140，000名成人和全球超过100万名成人患有IPF。此外，高达85%的IPF患者报告患有慢性咳嗽。这些患者每天咳嗽多达1500次，咳嗽的冲动无法通过咳嗽缓解。这种严重的咳嗽可能导致其他疾病。尚无获批治疗IPF患者慢性咳嗽的疗法。

阿片类药物已证明具有抑制咳嗽的能力，并用于咳嗽的临床管理。还有临床前和临床证据表明混合激动剂—拮抗剂药物也可以有效治疗咳嗽。

临床发展

我们已经进行了一项哈杜维奥治疗IPF慢性咳嗽的II期临床试验。在完成下文所述的II期临床试验后，我们与FDA和其他国际监管机构讨论了Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的下一项临床试验的设计。基于这些讨论和我们的IPF II期慢性咳嗽试验的结果，2023年12月，我们启动了Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的2b期CORAL试验。在与FDA和其他国际监管机构达成协议的情况下，我们还打算在2024年启动哈杜维奥的1b期呼吸生理学试验。

正在进行的2b期CORAL临床试验

2b期CORAL临床试验是一项双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验，在伴有慢性咳嗽的IPF患者中评价了三种剂量的哈杜维奥（27 mg、54 mg和108 mg，每日两次）与安慰剂的对比。本试验预计将在多达11个国家的多个研究中心进行。预计约160名患有慢性咳嗽的IPF患者将以1：1：1：1的比例随机分配至3种哈杜维奥剂量之一或安慰剂组，为期6周，包括

最初两周的剂量滴定至目标剂量，随后是四周的固定剂量给药。该试验的主要疗效终点是与安慰剂相比，第六周结束时哈杜维奥与安慰剂相比24小时咳嗽频率相对变化，通过客观咳嗽监测器测量。该试验还将探索次要终点，包括患者报告的咳嗽、呼吸困难和生活质量结局指标。2b期CORAL临床试验的方案规定，一旦试验中约50%的患者可用于主要终点评价，则进行SSRE分析。预计SSRE将于2024年下半年进行，而假设样本量没有调整，则预计将于2025年上半年获得完整试验的顶线数据。

Ib期呼吸生理学临床试验

我们预计将在2024年上半年为我们计划的1b期临床试验提供一个积极的IND，以评估哈杜维对不同疾病严重程度的IPF患者呼吸生理学的影响。本临床试验的目的是进一步表征哈杜沃在该特定患者人群中的安全性。根据FDA和其他国际监管机构的协议，我们计划在2024年启动这项试验。

接下来的步骤

我们预计，我们将需要开展III期项目，以支持向FDA提交NDA、向EMA提交MAA和向MHRA提交MAA，以治疗IPF慢性咳嗽的Haduvio，并视2b期CORAL临床试验和计划的1b期试验的结果而定，预计将在2025年2b期CORAL试验后要求与FDA结束II期会议。在与FDA和其他监管机构讨论后，我们计划确定有关IPF慢性咳嗽项目的下一步措施，包括未来开展任何III期临床试验。

2期CANAL临床试验

2022年9月，我们公布了II期CANAL试验的积极数据。II期CANAL试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两种治疗、两个阶段、交叉研究，旨在评价哈杜维治疗IPF慢性咳嗽的疗效、安全性、耐受性和剂量，我们在英国多个研究中心进行。患者被随机分配至两个治疗组之一。第一个治疗组的患者接受了三周的Haduvio治疗，随后是两周的洗脱期，然后是三周的治疗期，在此期间他们接受安慰剂。第二个治疗组的患者在前三周的治疗期内接受安慰剂，随后是两周的洗脱期，然后在第二个三周的治疗期内接受哈杜维奥。在活性治疗期间，在剂量范围内研究了Haduvio，从27 mg每日一次开始，逐步滴定至162 mg每日两次。本试验的主要疗效终点是通过咳嗽监测器测量的日间咳嗽频率的平均百分比变化，与哈度维奥治疗期和安慰剂治疗期相比。试验中的次要终点包括疲乏、呼吸困难或气促以及咳嗽频率和严重程度的评估。

试验中共有42名患者接受了Haduvio治疗。在完整的受试者数据集中，Haduvio在日间咳嗽频率降低的主要疗效终点方面表现出统计学显著性结果（p

该试验的安全性结果与先前在其他患者人群中进行的试验中已知的哈杜维奥安全性特征基本一致。试验期间报告了2起SAE，均未被临床试验人员考虑。

研究者与治疗有关。试验期间最常见的不良事件为恶心、疲乏、便秘、头晕、嗜睡、呕吐、头痛、焦虑和抑郁。

RCC计划

概述

肾癌影响多达10%的成年人口，其定义为持续咳嗽超过8周，尽管对潜在疾病进行了治疗。肾细胞癌与降低咳嗽反射阈值的中枢和外周神经系统的生物学变化有关。它具有极强的破坏性，并伴随着一系列并发症，从女性的尿失禁到睡眠中断和社交尴尬，给患者及其周围的人带来了重大的社会和经济负担。RCC最常见的原因是哮喘、GERD、非喘息性嗜酸性支气管炎和上呼吸道咳嗽综合征或鼻后滴漏，但也有许多RCC病例无法识别与咳嗽相关的情况。在美国，还没有批准的治疗肾癌的方法。

临床发展

我们目前正在进行2a期RIVER临床试验，评估Haduvio在肾癌患者中的应用，该试验于2023年11月启动。

2a期RIVER试验是一项双盲、随机、安慰剂对照、两个阶段交叉研究，旨在评价哈杜维奥在减轻肾癌患者慢性咳嗽方面的安全性和有效性。预计约60例肾癌患者将按1：1分层随机分配，分为咳嗽10—19次/小时（24小时中度咳嗽频率）和咳嗽至少20次/小时（24小时高咳嗽频率）。每个治疗期将持续21天，间隔21天的洗脱期，在21天给药期内，Haduvio患者的剂量将从27 mg每日一次（QD）上调至108 mg每日两次（BID）。本试验的主要疗效终点是通过客观咳嗽监测器测量的哈杜维奥组与安慰剂组相比第21天24小时咳嗽频率相对于治疗期基线的相对变化。该研究还将探索次要终点，包括患者报告的咳嗽频率和严重程度的结局指标。

结节性瘙痒计划

概述

结节性瘙痒是一种强烈的皮肤病条件，构成一个独特的皮肤病诊断。结节性棘球蚴的核心症状和诊断标准是慢性瘙痒症、反复抓挠的病史和/或体征，以及存在多发性棘球蚴病变。这些结节性病变的存在和持续存在是结节性结节性这些病变通常呈对称分布，强烈瘙痒的丘疹、结节或斑块，可能与表皮剥落和溃疡有关。如下图所示，结节性红斑狼疮可能由多种预先存在的条件引起的瘙痒引起，最初的抓挠开始了恶性的瘙痒—抓挠循环，导致结节是结节性红斑狼疮的独特和独立疾病的特征。

结节性棘球蚴相关的瘙痒症通常被认为是最严重和最耐治疗的瘙痒症形式之一。在2013年发表在《欧洲皮肤病学和性病学会杂志》上的一项对108名结节性红斑狼疮患者的回顾性研究中，在过去24小时内评定其最严重瘙痒的患者报告的中位最差瘙痒数值评定量表（WI—NRS）评分为8分，结节性红斑狼疮的平均和中位持续时间分别为77.5个月和36个月。如下图所示，WI—NRS是在过去24小时内发生的最严重瘙痒严重程度的11分量表上由患者报告的评估，评分为7分或以上表示严重瘙痒。

结核病患者通常也会对他们的整体生活质量产生显著的负面影响，包括对他们在工作和社交活动中的信心产生严重的负面影响。在德国明斯特大学瘙痒中心对593名结节性红斑狼疮患者进行的自然史研究中，发现所有患者均患有结节性红斑狼疮。

这项研究有严重的生活质量损害，如皮肤病学生活质量指数（DLQI）所测量的，DLQI是一种特定的经验证的生活质量测量方法，已在许多不同的皮肤病试验中使用。随着瘙痒强度的增加，生活质量恶化，DLQI值升高。

我们认为在美国大约有300，000例结节性红斑狼疮患者，在美国境外大约有430，000例结节性红斑狼疮患者的治疗通常涉及多方面的方法来治疗病变和减少瘙痒。治疗方法可能包括皮质类固醇和其他免疫抑制或抗炎治疗、光疗和药物，如批准用于治疗癫痫发作和神经性疼痛的处方药加巴喷丁和Lyrica（普瑞巴林），以及注射处方药Dupixent（dupilumab），该药物于2022年9月获得FDA批准用于治疗结节性结节性关节炎。

临床发展

我们已经进行了一项哈杜维奥治疗结节性红斑狼疮患者瘙痒症的II期临床试验和一项开放标签扩展研究，以及哈杜维奥治疗结节性红斑狼疮患者的2b/3期临床试验和一项开放标签扩展研究。

2b/3期PRISM临床试验

2022年6月，我们在我们的2b/3期PRISM试验中报告了积极结果，该试验评价了哈杜维奥与安慰剂相比在结节性红斑狼疮相关瘙痒患者中的安全性和疗效。该试验是一项多中心、随机、双盲试验，在美国和欧洲的大约70个研究中心进行。该试验共招募了353名患有结节性结节性结肠炎的成年患者。患者被随机分为两个治疗组：162 mg Haduvio或安慰剂，每日两次。试验中有两个给药期，均为盲态：最初两周的剂量调整期，在此期间，患者接受逐渐增加剂量的哈杜维奥或安慰剂，在第15天达到最终分配剂量；随后是12周的固定给药期。在最初的14周治疗期后，患者继续进入另一个为期两周的盲态剂量调整期，在此期间，安慰剂组的患者采用标准递增剂量调整方案交叉至活性药物，而Haduvio组的患者保持稳定剂量162 mg，每日两次。这两周的盲态期之后是开放标签扩展期，所有参与者均以162 mg每日两次的剂量稳定给予36周。开放标签扩展期结束时，所有患者的最后两周停药洗脱期和安全性观察期。

试验的主要终点是报告第14周时最严重瘙痒较基线改善至少4分的患者比例，如WI—NRS评分所测量。关键次要终点包括WI—NRS评分和ItchyQoL评分自基线至第14周的平均变化，以及第14周PAS上出现表皮或痂皮的恶性病变百分比有一个类别改善的患者百分比差异。WI—NRS评分是患者报告的评估，采用11分量表（从0到10）对过去24小时内发生的最严重瘙痒的严重程度进行评估。ItchyQoL评分用于测量瘙痒如何影响患者的生活质量。

功效结果

在2b/3期PRISM试验中，Haduvio在主要终点和所有三个关键次要终点上均显示了统计学显著性结果。比较随机分配至Haduvio（n = 168）或安慰剂（n = 176）的患者的试验结果显示：
 

安全结果

在2b/3期PRISM试验中，安全性结果与既往试验已知的Haduvio安全性特征基本一致。在双盲剂量调整期间（第1—2周），哈度薇治疗患者（66. 1%）与安慰剂治疗患者（31. 3%）相比，治疗后出现的不良事件或TEAE更常见。在12周固定剂量期内，哈杜维奥和安慰剂组之间TEAE的发生率基本相似（哈杜维奥组48%，安慰剂组45%）。在试验的14周内，哈度薇治疗患者的停药率为36.9%，安慰剂治疗患者的停药率为19.3%。在2b/III期PRISM试验的14周双盲部分，8名Haduvio患者和6名安慰剂患者至少发生1起治疗后出现的SAE。所有sae均

研究者认为与治疗相关。哈度维奥最常见的不良反应是恶心、头晕、头痛和便秘。

开放标签扩展

我们于2023年第一季度完成了2b/3期PRISM临床试验的开放标签扩展研究。完成2b/3期PRISM临床试验最初14周部分的患者能够入组38周开放标签扩展研究，在此期间，所有参与者均接受Haduvio 162 mg每日两次（BID）。在开放标签扩展研究中，Haduvio耐受性良好。事后分析的初步结果表明，对于那些在52周内仍服用哈杜维奥的参与者来说，平均WI—NRS持续降低。在38周的开放标签期内，报告频率超过5%的不良事件包括恶心、头晕、呕吐、疲劳和嗜睡。在开放标签期间，13%的患者因不良事件而中止研究，13例患者报告了SAE，尽管其中只有2例事件被认为可能与治疗相关。研究中未报告死亡。

接下来的步骤

我们预计，我们将需要进行额外的III期临床试验，以支持向FDA提交NDA，向EMA提交MAA，向MHRA提交MAA，并向MHRA提交MAA，以治疗结节性结核病，并计划要求结束与FDA的II期会议。在与FDA和其他监管机构讨论后，我们计划确定关于结节性结核病项目的下一步步骤，包括关于未来任何III期临床试验的开展。我们可能会寻求进入战略合作，以继续发展该计划。

第二阶段临床试验

我们于2016年8月完成了一项II期临床试验，评估了哈杜维奥与安慰剂相比在结节性红斑狼疮相关瘙痒患者中的安全性和疗效。该试验是一项多中心、随机、双盲试验，在美国和欧洲的8个研究中心进行。该试验共招募了63名成年患者，他们患有结节性红斑狼疮至少6周，7天平均WI—NRS评分至少为5分，表明中度至重度瘙痒。患者被随机分配到三个治疗组：162 mg或81 mg的哈杜维奥或安慰剂，每日两次。三个治疗组的基线7天平均WI—NRS评分相当：162 mg组为8. 05，81 mg组为8. 46，安慰剂组为7. 96。

试验的主要终点是报告7天平均WI—NRS评分自基线至第10周至少降低30%的患者比例。我们将这些患者称为30%应答者。关键次要终点包括：

功效结果

下表总结了第10周试验主要终点和关键次要终点的结局。下表还包括一项 邮寄对完成10周疗程的50名患者进行分析，我们称之为完成者。我们相信这 邮寄分析提供了信息数据，因为它消除了患者停药的影响。由于入组试验的患者数量较少，在试验结束前停止治疗的患者数量对结果有重大影响，即使停止治疗的绝对数量很少。在未达到Haduvio目标剂量的患者中，Haduvio组约75%的停药发生在滴定期。在试验期间，停药率随着入组的进展而下降，我们认为这是由于试验中心和研究者获得了Haduvio和试验的经验。

___________

(1)代表修改的意向治疗人群，包括所有随机化并开始给药的患者。

(2)包括完成10周疗程的患者。

(3)所有p值均比较治疗组与安慰剂组。仅主要终点具有统计学显著性的把握度。

(4)试验的主要终点。

在试验中，报告WI—NRS改善的患者数量显著增加，162 mg组50%的完成者报告WI—NRS评分较基线至少降低50%，而安慰剂组20%的完成者报告WI—NRS评分（p = 0.028），尽管该分析没有统计学显著性把握度。重要的是，162 mg组患者的平均基线WI—NRS评分为8. 05；因此，该组患者WI—NRS评分较基线降低50%与WI—NRS评分降低4分相当，WI—NRS评分是我们正在进行的2b/III期PRISM试验的主要疗效终点。虽然试验的主要终点在162 mg组中显示了数值上但无统计学显著性差异，但我们认为关键次要终点的结果是报告WI—NRS评分较基线至少降低50%的患者比例，以及 事后 分析，使我们能够更好地了解结节性大肠杆菌患者对哈杜维奥的反应，并表明哈杜维奥的反应者服用更高剂量（162 mg）更长时间（完成者），并且WI—NRS降低更大。

安全结果

哈杜维奥在试验中被很好地容忍了。没有SAE被评估为与Haduvio相关。2例患者发生的SAE被评估为不太可能与Haduvio相关，包括试验Haduvio 81 mg组的1例患者SAE与车祸有关，安慰剂组的1例患者发生骨髓急性髓性白血病，发生白细胞增多。大多数治疗后出现的不良事件或TEAE发生在剂量调整期间。在剂量调整期间，73%的哈度薇治疗患者发生了一次或多次不良事件，而安慰剂治疗患者为46%。

下表总结了试验中患者发生的最常见TEAE，表示每组中报告每种此类TEAE的改良意向治疗或mITT人群的百分比，按报告TEAE的级别细分。等级是指TEAE的严重程度，1级TEAE通常包括轻度或无症状疾病或仅临床或诊断观察结果，2级TEAE通常包括中度事件或极轻微、局部或非侵入性干预事件，3级TEAE通常包括不立即危及生命的重度或具有医学意义的事件、需要住院或延长住院时间的事件或致残事件。试验中未报告4级或5级TEAE，通常包括危及生命或紧急干预事件和死亡。患者能够报告多起TEAE

因此，以下各组或级别的百分比不一定代表该组中发生任何TEAE或任何级别TEAE的患者百分比。

开放标签延伸研究

2017年7月，我们完成了针对结节性痒疹患者的第二阶段临床试验的一年开放标签扩展研究。完成第二阶段临床试验的患者可以在安全淘汰期后登记参加扩展研究。

Haduvio在开放标签扩展研究中耐受性良好。与研究药物相关的最常见的不良反应是恶心和头晕，分别有7名患者(19%)和6名患者(17%)报告的疲劳。没有报道与研究药物有关的治疗紧急SAE，大多数不良事件的严重程度为一级或二级。这项研究中没有死亡报告。

其他正在进行的Haduvio开发工作

人类虐待潜在性研究

我们在2022年第四季度启动了一项人类滥用潜力或HAP的研究，以比较口服纳布芬和静脉注射布托啡诺的滥用潜力。美国药品监督管理局目前没有安排注射版本的纳布芬在美国上市。这项研究遵循了随机、双盲、积极和安慰剂对照的五向交叉设计。这项研究分两部分进行。研究的第一部分描述了不同静脉注射布托啡诺的剂量，以选择要研究的剂量。研究的第二部分旨在利用选定的剂量，并使用研究指标比较口服纳布芬和静脉注射布托啡诺。我们已经完成了研究的第一部分。FDA要求我们在开始第二部分研究之前提交第一部分研究的数据，以支持我们的静脉注射布托啡诺剂量选择，供他们审查和评论。我们向FDA提交了这一数据，FDA同意静脉注射布托啡诺的选定剂量。我们在2024年1月开始了这项研究的第二部分，截至2024年3月11日，该研究有超过50%的参与者。我们预计将在2024年下半年报告这项研究的背线数据。

肝损害研究

我们之前在慢性肝病患者中进行了1b期临床试验，以评估Haduvio在这一人群中的安全性和药代动力学。本试验设计为开放标签、非随机、平行分组、单次和多次递增剂量的PK试验，用于轻、中、重度肝损害患者。我们在轻度、中度和重度肝损害患者中完成了这项试验的单次递增剂量部分，试验中没有SAE的报告。

我们还预计将根据需要进行额外的标准PK、药效学和其他研究，以支持在美国和欧洲获得监管批准的营销申请。

竞争

生物制药行业竞争激烈，面临着迅速而重大的变化。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司。如果我们能够成功地开发Haduvio并将其商业化，它将与现有的疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

特发性肺纤维化的慢性咳嗽

如果Haduvio被批准用于治疗IPF中的慢性咳嗽，我们预计它可能会与目前正在临床开发中用于治疗IPF中的慢性咳嗽的候选产品展开竞争，例如Nerre治疗公司正在开发的NK1受体拮抗剂orveiant，Melius Pharma正在开发的活性氧清除剂ME-015，以及正在由Algernon制药公司开发的NMDA受体拮抗剂ifenprodil。此外，如果获得批准，目前正在开发的治疗IPF的候选产品可能会减少治疗IPF慢性咳嗽的需要。我们预计Haduvio还可能与目前正在开发或已提交FDA批准的其他候选产品竞争，用于治疗肾癌和不明原因的慢性咳嗽，这些药物可能会在标签外用于治疗IPF中的慢性咳嗽。

碾压混凝土

如果Haduvio被批准用于治疗肾癌，我们预计它可能会与目前正在临床开发中的治疗肾癌的候选产品展开竞争，例如默克公司正在开发的P2X3拮抗剂gefapixant。然而，在2023年12月，FDA向默克公司发出了一封完整的回复信，结论是默克公司的申请没有得到治疗肾癌和不明原因慢性咳嗽有效的实质性证据。2023年12月20日，默克公司宣布正在审查FDA的反馈意见，以确定下一步行动。目前正在开发的用于治疗肾癌的其他候选产品包括：GSK公司正在开发的P2X3拮抗剂CamliPixant、Nocion正在开发的带电钠通道阻滞剂NTX-1175、基因泰克公司正在开发的TRPA1拮抗剂GDC-6599、Algernon制药公司正在开发的NMDA受体拮抗剂ifenprodil、Axalbion正在开发的TRPM8拮抗剂AX-8以及Addex治疗公司正在开发的GABA激动剂GABAB PAM。

我们还预计Haduvio将与一些非标签用于治疗慢性咳嗽的治疗药物竞争，包括阿片类药物、质子泵抑制剂和神经调节剂。

结节性痒疹

我们正在开发Haduvio用于治疗结节性痒疹。有许多产品被用来帮助治疗结节性痒疹，我们预计Haduvio如果在这一适应症上获得批准，将与之竞争。如果Haduvio被批准用于治疗结节性瘙痒，我们预计它将与由赛诺菲和Regeneron联合开发的可注射处方药Dupixent(DUPILUMA)展开竞争，Dupixent已在美国、欧盟、日本和中国获得批准，用于治疗成人中重度结节性瘙痒。我们还预计Haduvio将与一些在标签外用于治疗结节性痒疹的疗法竞争，包括止痒乳膏和润肤剂、口服Janus Kinase或JAK、受体抑制剂以及口服或注射抗组胺药物。患者也可以尝试加巴喷丁和Lyrica(普瑞巴林)，这是被批准用于治疗癫痫和神经病理性疼痛的处方药，纳曲酮和UVB光疗。我们还预计Haduvio可能会在这一适应症上与目前在临床开发中的候选产品展开竞争，其中包括Galderma公司正在开发的抗白细胞介素31受体A人源化单抗nemolizumab；Incell公司正在开发的针对JAK 1受体的口服小分子药物povorcitinib；Incell公司正在开发的针对JAK 1/JAK 2受体的局部疗法ruxolitinib；以及Celldex Treeutics公司正在开发的针对KIT受体的人源化单抗Barzolvolimab(CDX-0159)。此外，一些其他候选产品目前正在临床开发中，用于治疗其他瘙痒症状，Haduvio如果被批准用于治疗结节性瘙痒，可能面临来自这些候选产品的竞争，其中包括CARA治疗公司正在开发的口服kappa阿片受体激动剂diFelikeFalin，该药正在启动针对特应性皮炎患者的慢性瘙痒的第三阶段临床试验，以及针对慢性肾脏疾病、慢性肝病和感觉异常的第二阶段临床试验。

我们的许多竞争对手和潜在竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，在研发、制造、临床前试验、进行临床试验、获得营销批准和批准的产品商业化方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者登记方面与我们竞争。

我们预计，如果Haduvio获准上市，除了其他因素外，它将以疗效、安全性、健康经济效益、管理和交付的便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人提供足够的补偿为基础进行竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比Haduvio更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们获得Haduvio的批准更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

许可协议

与远藤制药公司的独家许可协议

2011年5月，我们与Penwest制药公司达成了一项协议，Penwest制药公司随后与其母公司Endo制药公司或Endo公司合并，获得由Endo公司控制的某些专利权和专有技术下的全球独家可再许可许可证，以在所有领域和任何用途开发和商业化在任何配方中含有盐酸纳布芬的产品，包括Haduvio缓释剂。

根据许可协议，我们向远藤支付了一笔不可抵扣、不可退还的预付许可费。我们还可能有义务向Endo支付里程碑式的付款30万美元，这笔钱将在授权产品候选的第一阶段3临床试验成功完成后到期，80万美元将在授权产品在美国获得营销批准后到期，并根据我们、我们的附属公司和分许可证受让人对授权产品的净销售额支付版税。此外，我们有义务根据授予再许可的最终协议的日期，向Endo支付我们从再许可受让人那里获得的某些收入的中低两位数百分比。

对于每个国家/地区的每种许可产品，我们的许可使用费义务从该产品在该国家/地区的第一次商业销售开始，一直持续到任何涉及该许可产品的许可专利或申请的最后一次有效主张在该国到期、不可强制执行或无效，或在该国首次商业销售该许可产品之后的10年内，这段时间被称为许可使用费期限。在一个国家/地区的产品使用费期限到期后，我们有义务支付较低的个位数专有技术和商标使用费。

根据该协议，我们已授予远藤一项非独占性、免版税（向第三方支付的费用除外）、可再授权的许可，以使用我们对远藤控制释放技术所做的任何改进，用于远藤授权产品以外的任何产品。

如果另一方实质性违反协议，且未能在规定的补救期内纠正违约行为，我们和远藤均有权终止协议。远藤还有权在发生特定破产、无力偿债或清算事件时终止本公司的业务。我们有权在方便的时候随时终止本协议，并提前180天通知远藤。此外，如果我们或我们的任何分许可人质疑涵盖许可产品的任何许可专利权的有效性或可转让性，且该质疑未在指定期限内终止，则协议将立即终止，并撤销根据协议授予的所有许可。

协议终止后，我们必须向远藤移交与授权产品的开发、生产或商业化有关的所有监管文件和批准，以及除我们的公司商标外，当时与授权产品相关的所有商标。如果本协议在某些特定情况下终止，我们将被视为授予远藤一项永久的、免版税的（向第三方支付的费用除外）、全球性的、独家的、可再授权的许可，根据我们对许可技术的任何改进，以及我们拥有的任何相关专利权，以生产和商业化许可产品。

制造业

我们目前与第三方签订合同，供应盐酸纳布啡原料药和生产哈度薇片用于临床试验，并打算在未来用于临床和商业供应。我们不拥有或经营生产临床或商业数量原料药或制剂的设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的生产能力。虽然我们依赖合同制造商，但我们有经验的人员监督我们与合同制造商的关系。

哈杜维奥是由现成的起始原料生产的，采用既定的、可扩展的工艺，不需要任何特殊的设备或技术。盐酸纳布啡原料药可市售，并按生产规模生产。哈杜维奥片剂目前的生产规模足以用于临床试验。进程开发工作也在规划之中。

我们相信，我们目前的供应商和制造商有能力支持Haduvio的商业规模生产，但我们与他们没有正式协议涵盖商业生产，我们可能会寻求寻求与额外或替代方寻求供应或生产安排。虽然我们相信有其他供应来源可以满足我们的临床要求和任何未来的商业要求，但更换或增加供应商或制造商可能会导致额外成本或延迟。

商业运营

我们保留了Haduvio的全球商业权。如果Haduvio获得FDA对IPF慢性咳嗽的上市批准，我们计划在美国通过我们自己的专注、专门的销售组织将Haduvio上市并商业化，目标是专门研究IPF的肺科医生。 如果Haduvio获得FDA的上市批准，用于其他更大的慢性疾病，如肾癌或结节性结肠炎，我们可能会计划在美国与我们自己的专业销售组织销售Haduvio，或寻求达成战略联盟，以商业化此类适应症。我们还希望利用与一个或多个第三方的各种合作、分销和其他营销安排，在美国以外地区实现Haduvio的商业化。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得并维护对Haduvio、我们的生产和工艺发现和其他专门知识的专有保护，在不侵犯他人所有权的情况下运营以及防止他人侵犯我们的所有权的能力。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，除其他方法外，包括提交与我们的专利技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请，这些专利对我们的业务的发展和实施非常重要。我们还依赖商业秘密、专业知识、持续的技术创新和潜在的授权机会来发展和维持我们的专利地位。

截至2023年12月31日，我们拥有5项美国专利、11项外国专利和多项未决的美国和外国专利申请，其中包括与Haduvio使用方法有关的权利要求，包括一项涵盖Haduvio用于治疗IPF慢性咳嗽的美国专利。已颁发的专利在2032年至2039年期间到期，而专利申请如果以专利形式颁发，则将在2032年至2041年期间到期。

此外，我们与远藤签订了独家许可协议，根据该协议，我们拥有开发和商业化含有盐酸纳布啡的任何制剂（包括哈杜维）的产品的专利权和专有技术。截至2023年12月31日，根据该协议授权的知识产权包括六项美国专利和四项外国专利，其中包括已在多个欧盟或欧盟验证的已授予的欧洲专利权，会员国。远藤的授权专利包括与哈杜维奥的配方有关的权利要求。这些专利在2026年至2029年之间到期。

此外，我们还获得了三项已颁发的美国专利、一项已颁发的欧洲专利、一项已颁发的日本专利、一项已颁发的加拿大专利和一项在美国的待决申请。这些专利和专利申请涉及纳布啡在各种运动障碍中的应用。美国专利将于2032年到期。日本、欧洲和加拿大的专利将于2032年到期。

我们不拥有或独家授权Haduvio的任何物质组成专利。

个别专利的期限取决于授予专利的国家的法律期限。在大多数国家，包括美国，专利有效期一般为20年，自非临时专利申请在适用国家的最早申请日起算。在美国，在某些情况下，专利有效期可能会因专利有效期调整而延长，以补偿专利权人因美国专利商标局（USPTO）在审查和授予专利时的行政延误而受到的补偿；或者，如果专利因共同拥有的专利或指定共同发明人的专利而被最终放弃，且具有较早的有效期，则可能会缩短专利有效期。

欧盟也有类似规定。以及某些其他非美国司法管辖区，以延长涵盖已批准药物的专利期限。上述到期日不考虑潜在的专利期限延长或我们可能获得的其他市场独占权。然而，我们不能保证将获得非美国专利的任何此类专利期限延长，以及如果获得，延长的期限。我们还通过与员工、顾问、科学顾问和其他承包商签订的保密协议和发明转让协议来保护我们的专有技术和工艺。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手所知或独立发现。如果我们的员工、顾问、科学顾问或其他承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

我们的商业成功还将部分取决于不侵犯第三方的所有权。目前尚不确定发布任何第三方专利是否需要我们改变我们的开发或商业策略、改变我们的流程、获得许可或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化Haduvio或任何未来候选产品所需的所有权许可，可能会对我们产生重大不利影响。如果第三方在美国准备并提交专利申请，同时声称我们拥有权利的技术，我们可能不得不在USPTO参与干扰或派生程序，以确定发明的优先权。

政府法规和产品批准

美国政府当局，在联邦、州和地方各级，以及在包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区，广泛规范生物制药产品的研究、开发、测试、生产、销售、定价、报销、质量控制、审批、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等。在美国、外国和司法管辖区获得上市批准的过程，以及遵守适用的法规和法规以及其他监管机构，需要花费大量的时间和财政资源。

美国药品的批准和监管

在美国，药品受《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）以及适用的实施条例和指南的监管。负责启动和管理此类产品的临床开发项目并进行监管批准的公司、机构或组织通常称为申办者。在产品开发过程（包括非临床试验、临床试验、批准过程或批准后过程）的任何时候，申办者未能遵守适用的监管要求，可能导致研究的实施、监管审查和批准和/或行政或司法制裁的延迟。

申办者寻求在美国上市和分销新药的批准，通常必须满意地完成以下每一个步骤，然后FDA才会考虑批准候选产品：

临床前研究

在申办者开始对具有潜在治疗价值的候选产品进行测试之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评价，以及其他评价候选产品毒性的研究。这些研究通常被称为IND赋能研究。临床前试验的实施和试验用化合物的配制必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部动物福利法（如适用）。临床前试验的结果，连同生产信息和分析数据，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能在IND提交后继续进行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的豁免，允许未经批准的候选产品在州际贸易中运输用于临床试验，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。此类授权必须在州际运输和管理任何候选产品之前获得。为支持IND申请，申办者必须为每个临床试验提交一份方案，并且任何后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究患者是否会暴露于

不合理的健康风险。在这30天期限内或此后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的实施提出关注或疑问，并强制暂停或部分暂停临床。FDA还可以基于涉及试验用产品的CMC问题暂停或部分暂停临床研究。在任何情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，部分临床搁置可能声明特定协议或协议的一部分不能继续进行，而协议的其他部分或其他协议可以这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复临床调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定调查可以继续进行或重新开始，这些信息纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意。

一旦IND申请生效，IND的申办者可以根据需要修改申请，以确保临床研究按照IND中包含的方案进行。FDA已表示，申办者应在实施相应变更之前提交新方案的修订案或现有方案的变更。然而，当申办者已将变更提交FDA审查，且新方案或现有方案变更已获得负责审查和批准研究的IRB批准时，即可开始新研究。除上述IND要求外，在任何临床试验开始前，代表参加临床试验的各机构的IRB必须审查和批准该机构的任何临床试验计划，且IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准研究。IRB必须按照FDA法规运作，必须审查和批准（除其他事项外）研究方案和向研究患者提供的知情同意信息。如果临床试验未按照IRB的要求进行，或者候选产品与患者意外严重伤害有关，IRB可以暂停或终止其机构或其代表的机构对临床试验的批准。

此外，一些试验由试验申办者组织的独立合格专家组监督，称为数据安全监测委员会（DSMB）。该小组授权是否可以根据对研究可用数据的审查，在指定检查点继续进行试验，只有DSMB有权访问。如果DSMB确定参与者或患者暴露于不可接受的健康风险，则可以暂停或终止临床试验的任何阶段的开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出其他暂停或终止的理由。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大获取机会有关的规则和条例旨在改善可能受益于研究治疗的患者获得研究药物的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

当考虑为治疗患者或一组患者而扩大试验用药物的IND申请时，申办者和治疗医生或研究者将在符合以下所有标准的情况下确定其适用性：患者患有严重或立即危及生命的疾病或病症，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断，监测，或治疗疾病或病症；潜在的患者受益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在所治疗的背景或病症中并非不合理的；且扩大使用研究药物用于所需治疗不会干扰启动，进行或完成可能支持产品上市批准或以其他方式损害产品潜在开发的临床研究。

申办者没有义务提供其药品以扩大使用范围；但是，根据2016年通过的《21世纪治愈法案》或《治愈法案》的要求，如果申办者有关于如何应对扩大使用范围请求的政策，则必须制定该政策 公开可用。申办者必须在II期或III期研究开始时（较早者），或在试验药物或生物制剂被指定为突破性治疗、快速通道产品或再生医学高级治疗后15天内，公开此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法》签署成为法律。除其他外，该法律为某些患者提供了一个联邦框架，以获得某些已经完成第一阶段的研究新药产品。

临床试验，并正在接受FDA批准的调查。在某些情况下，符合条件的患者可以寻求治疗，而无需参加临床试验，也无需根据FDA扩大准入计划获得FDA许可。由于《试用权法案》，药品制造商没有义务向合格患者提供其药品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的要求。

支持NDA的人体临床试验

临床试验涉及根据CGCP要求在合格研究人员的监督下向人类患者提供研究产品候选，其中包括要求所有研究患者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或组合在一起。批准后还可能需要进行额外的研究。

阶段1临床试验最初是在有限的人群中进行的，以测试候选产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、在健康人或患者中的分布、排泄和药效学。在第一阶段临床试验期间，可以获得有关候选产品的PK和药理作用的信息，以允许设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估候选产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商可以进行多个2期临床试验，以便在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前获得信息。第二阶段临床试验得到了很好的控制和密切监测。

第三阶段如果第二阶段临床试验证明候选产品的一定剂量范围潜在有效，并具有可接受的安全性，则临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一项控制良好、统计稳健的3期临床试验可能旨在提供数据，监管机构将使用这些数据来决定是否批准，以及如果批准，如何适当地标记药物。这种3期临床试验被称为“关键”试验。

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。2024年1月，FDA发布了指导意见草案，列出了在临床试验中收集种族和民族数据的政策。

2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对cGCP的建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的制定是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的保密协议，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这类试验通常被称为批准后或上市后临床试验。这些试验用于从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外经验，并进一步证明根据加速审批条例批准的药物的临床益处。未能对进行4期临床试验进行尽职调查可能会导致FDA撤回对产品的批准。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生SAE，则更频繁地提交。此外，下列情况之一的IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意外的可疑不良反应；来自其他研究或动物或体外培养表明接触该产品的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重疑似不良反应发生的任何重要增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合CGCP和提交的临床数据的完整性。

最后，临床试验的申办者必须在美国国立卫生研究院（NIH）维护的公共注册中心（clinicaltrials.gov）上注册和披露某些临床试验信息。特别是，与产品、患者人群、研究阶段、研究中心和研究者以及临床试验其他方面相关的信息作为临床试验注册的一部分予以公开。虽然FDA历来没有强制执行这些报告要求，因为卫生与公众服务部（HHS）发布最终实施条例的时间长，但FDA在过去两年中发布了几份自愿纠正行动的预先通知和几份不遵守通知。虽然这些不遵守通知并没有导致民事罚款，但未按要求向www.example.com提交临床试验信息是FDCA的一种禁止行为，违反行为每天可能被处以高达10，000美元的民事罚款。

美国境外支持FDA批准的临床研究

与我们的临床开发计划有关，我们可能会在美国以外的研究中心进行试验。 当根据IND进行国外临床研究时，除非豁免，否则必须满足所有IND要求。当国外临床研究未在IND下进行时，申办者必须确保研究符合FDA的某些监管要求，以便将研究用作IND或上市批准申请的支持。具体而言，研究必须按照cGCP进行，包括接受独立伦理委员会的审查和批准，以及寻求和获得受试者的知情同意。cGCP要求涵盖临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的法规旨在帮助确保非IND外国临床研究中入组的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究所要求的方式相当的方式进行。

FDA接受在美国境外进行的临床试验的研究数据以支持美国的批准，可能会受到某些条件的限制，或者可能根本不接受。如果外国临床试验的数据旨在作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非（i）数据适用于美国人群和美国医疗实践；（ii）试验由具有公认能力的临床研究者进行，并符合cGCP法规；及（iii）该等资料可被视为有效，而无需FDA进行现场视察，或如FDA认为有必要进行视察，FDA能够通过现场检查或其他适当的方式验证数据。

此外，即使外国研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好且按照cGCP要求进行良好，并且FDA能够在必要时通过现场检查确认研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判须遵守进行审判的外国司法管辖区的适用当地法律。

在临床开发计划期间与FDA的互动

在IND获得批准和临床试验开始后，申办者有机会在临床开发项目的某些时间点与FDA会面。申办者和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是那些必要的会议，以其他方式暂停的产品开发计划继续进行或解决重要的安全问题。B类会议包括IND前和NDA前会议以及阶段结束会议，如II期结束会议或EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外的关于产品开发和审查的任何会议。D类会议侧重于一系列狭窄的问题，不应要求三个以上的学科或部门提供投入。最后，INTERACT会议旨在针对在试验产品早期开发中提出独特挑战的新型产品和开发项目。

FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。

儿科研究

根据2003年《儿科研究公平法案》或PREA，申请或补充文件必须包含足以评估产品在所有相关儿科亚群中声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。申办者还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含申办方计划进行的拟定儿科研究的概要，包括研究目的和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的其他信息。申办者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商并商定最终计划。商定的计划可能包括延期或免除PREA要求的请求，是提交保密协议的要求。FDA或申办者可随时要求对计划进行修订。

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的研究产品，FDA必须应赞助商的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不迟于FDA收到研究计划后90天与赞助商会面。

FDA可主动或应申办者的要求，批准推迟提交部分或所有儿科数据，直至产品批准用于成人，或完全或部分豁免儿科数据要求。延期可能会有几个原因，包括发现产品或治疗候选物在儿科试验完成之前已准备好用于成人。FDA需要向未能提交PREA要求的儿科评估报告，并且未能寻求或获得延期或延期延期的申办者发送PREA不依从函。除非法规另有要求，否则儿科数据要求通常不适用于孤儿产品，尽管FDA已采取措施限制其认为在PREA中滥用该法定豁免的行为。 2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

提交和审查保密协议

为了获得药品在美国上市的批准，必须向FDA提交上市申请，该申请提供足够的数据，以确定药品在预期适应症中的安全性和有效性。申请必须包括从相关临床前和临床试验获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与候选产品的化学、生产、控制和拟议标签等相关的详细信息。数据可以来自公司申办的旨在测试候选产品使用的安全性和有效性的临床试验，或来自许多替代来源，包括独立研究者发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定药品的安全性，纯度和效力，以满足FDA的要求。

NDA是一种载体，通过该载体，申办者正式提议FDA批准一种新产品在美国上市和销售，用于一种或多种适应症。根据联邦法律，大多数NDA的提交需缴纳申请用户费，2024年联邦财政年度需要临床数据的申请为4，048，695美元。批准的NDA的赞助商还需缴纳年度计划费，2024年联邦财政年度为416，734美元。其中一些费用有某些例外和豁免，例如某些小企业的豁免。

在提交NDA后，FDA在收到申请后60天内对申请进行初步审查，并必须在当时或之前告知申办者申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。如果FDA确定申请不符合本标准，则将向申办者发布拒绝备案或RTF决定。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，必须重新提交申请，并附上所要求的额外信息。重新提交的申请在FDA接受申请之前也要经过审查。

一旦申请被接受备案，FDA将开始进行深入的实质性审查。FDA审查申请，以确定，其中包括拟议产品是否安全有效地用于其预期用途，是否具有可接受的纯度特征，以及产品是否按照cGMP生产。FDA已同意在NDA审查过程中规定具体的绩效目标。根据该协议，90%的新分子实体（NME）申请将在FDA接受申请之日起10个月内进行审查，90%的被指定为“优先审查”的NME申请将在申请之日起6个月内进行审查。

在审查申请时，FDA通常会检查正在或将要生产产品的设施。这些批准前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括组件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA不会批准申请，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。

此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合cGCP和支持申请所提交数据的完整性。随着FDORA的通过，国会明确允许检查参与准备、进行或分析提交给FDA的临床和非临床研究的设施，以及持有研究记录或参与研究过程的其他人员。

此外，作为批准的条件，FDA可能要求申办者开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的受益超过潜在风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群规模、疾病的严重性、该产品的预期获益、预期治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否为NME。

FDA还可以将新产品的申请提交给咨询委员会，或解释为什么没有提交此类申请。通常情况下，咨询委员会是一个独立专家小组，包括临床医生和其他科学专家，审查，评估申请是否应该批准以及在什么条件下批准并提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

快速审查计划

FDA被授权以几种方式加快对NDA的审查。在快速通道计划下，候选产品的申办者可以要求FDA在提交IND的同时或之后将特定适应症的产品指定为快速通道产品。如果候选产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则候选产品有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。除了其他好处，例如能够与FDA进行更大的互动，FDA还可以在申请完成之前启动对快速通道申请的部分的审查，这一过程称为滚动审查。

任何提交FDA上市的候选产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如突破性治疗指定、优先审查和加速批准。

突破性治疗称号。 为了符合突破性治疗计划的资格，候选产品必须预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据必须表明，候选产品可能在一个或多个临床显著终点上显示出比现有治疗有显著性改善。FDA将寻求确保突破疗法候选产品的申办者获得关于有效药物开发计划的密集指导，高级管理人员和经验丰富的员工积极参与，协作和跨学科审查和滚动审查。

优先审查。如果候选产品治疗严重疾病，并且如果获得批准，与上市产品相比，该候选产品将显著改善治疗、诊断或预防的安全性或有效性。FDA的目标是在6个月内完成对优先审查申请的审查，而不是10个月的标准审查。

加快审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗效果的药物或生物制品可能会得到加速批准。加速批准意味着，候选产品可以根据充分和良好控制的临床试验，确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响，或者基于对临床终点的影响，而不是存活或不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处，并考虑到病情的严重性、稀有性和流行度以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的候选药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料。

随着FDORA于2022年12月获得通过，国会修改了有关加速批准药物和生物制品的某些条款。具体而言，新的立法授权FDA：要求申办者在获得加速批准之前进行其确证性临床试验，要求获得产品的申办者

加速批准每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告（直到研究完成）；在确认性试验未能验证产品的临床益处后，使用加速程序撤回NDA或生物制品许可申请或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在其网站上公布“批准后研究不适当或不必要的理由”，每当FDA决定在批准加速批准后不要求此类研究时。

再生性先进疗法。随着2016年12月《21世纪治愈法案》（Cures Act）的通过，国会授权FDA加快对被指定为再生先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种再生医学疗法，预期用于治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明候选产品有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求，则该产品符合此指定。再生高级疗法认定的好处包括与FDA的早期互动，以加快开发和审查，突破性疗法的好处，优先审查的潜在资格以及基于替代或中间终点的加速批准。

这些加速计划都不会改变审批标准，但它们可能有助于加快候选产品的开发或审批过程。

FDA关于保密协议的决定

根据FDA对NDA的评估和随附信息，包括生产设施的检查结果，FDA可以发布批准函或完整的回复函，或PRL。为了达到这一决定，FDA审查申请，以确定产品是否安全有效地用于其预期用途。FDA必须确定试验产品是有效的，并且其预期受益超过其对患者的潜在风险。该"获益—风险"评估由BLA中关于产品安全性、纯度和效力的大量证据提供。该评估还考虑到其他因素，包括：基础疾病的严重程度以及当前可用疗法满足患者医疗需求的程度；上市前临床试验证据如何推断产品在上市后环境中的实际使用的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。

PRL通常概述了申请中的缺陷，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷已在重新提交NDA时得到FDA满意的解决，FDA将发出批准函。FDA承诺在两到六个月内审查此类重新提交的信息，具体取决于所包含的信息类型。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合批准的监管标准。如果发布了CRR，申办者将有一年的时间来回应FDA发现的缺陷，届时FDA可以认为申请撤回，或者酌情给予申办者额外六个月的延期以回应。对于那些寻求质疑FDA的CRR决定的人，FDA表示，申办者可以要求就CRR举行正式听证会，或者他们可以提出复议请求或正式争议解决请求。

另一方面，批准函授权产品的商业营销，并提供针对特定条件的特定处方信息。FDA可能会限制产品的批准适应症。该机构还可能要求测试和监督计划在开始商业化后对产品进行监测，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，如REMS，以帮助确保产品的受益超过潜在风险。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测和使用患者登记册。FDA可以根据上市后研究或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的许多类型的变更，如增加新的适应症、生产变更和附加标签声明，都需要进一步的检测要求和FDA审查和批准。

审批后规例

如果获得了产品上市或现有产品的新适应症的监管批准，申办者将需要遵守所有常规批准后监管要求以及FDA在批准过程中可能实施的任何批准后要求。申办者将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供更新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以符合现行监管要求，包括cGMP法规，这些法规对以下方面施加了某些程序和文件要求：

厂商因此，申办方及其第三方生产商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP法规和其他法规要求。

产品也可能需要经过官方批放行，这意味着制造商需要在放行分销之前对每批产品进行某些测试。如果产品需要正式放行，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及一份放行方案，该方案显示了该批次的生产历史总结和制造商对该批次进行的所有检测结果。FDA可能会对某些产品的批次进行某些确认性测试，然后才放行这些批次进行分销。最后，FDA将进行与药品安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。

一旦获得批准，FDA可能会撤回批准，如果没有遵守法规要求，或如果产品上市后出现问题。后来发现产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或生产工艺，或不符合监管要求，可能导致修订批准的标签以增加新的安全性信息；强制上市后研究或临床试验以评估安全性风险；或强制分销或REMS项目下的其他限制。其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，这一规定包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月通过《审批前信息交换法》(PIE Act)，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关开发中产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此前，此类通信在FDA的指导下是允许的，但PIE法案明确为向付款人传达正在开发的产品的某些信息的赞助商提供保护，包括未经批准的产品用途。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构管理向医疗保健提供者分发有关未经批准的用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、司法部、HHS监察长办公室以及州当局的不利公关和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)及其实施条例以及《药品供应链安全法》(DSCA)的约束，后者在联邦一级规范处方药样品的分配和追踪，并为各州对分销商的监管设定了最低标准。PDMA及其实施条例和州法律对处方的分发进行了限制

此外，药品监督管理局还对药品样品作出规定，以确保对分销进行问责，并查明假冒产品和其他非法产品并将其从市场上清除。

第505(B)(2)条新发展区

大多数新药产品的NDA是基于两项全面的临床研究，这两项研究必须包含拟议使用的拟议新产品的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)条，FDA被授权批准一种替代类型的NDA。这种类型的应用允许赞助商在一定程度上依赖FDA之前对类似产品或已发表文献的安全性和有效性的发现。具体地说，第505(B)(2)条适用于药物的国家发展局，而先前为显示药物的使用是否安全和有效而进行的调查，以及保荐人赖以批准申请的调查，“并非由保荐人或为保荐人进行，而保荐人并未从进行调查的人或为其进行调查的人取得参考或使用权”。

因此，第505(B)(2)条授权FDA根据不是由赞助商开发或为赞助商开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)条提交的NDA可能为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供了一种替代的、可能更快捷的途径。如果505(B)(2)赞助商能够确定依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，则赞助商可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以为所有或部分已批准参考产品的标签适应症以及第505(B)(2)节赞助商寻求的任何新适应症批准新药候选。

仿制药的缩写新药申请

1984年，随着《哈奇-瓦克斯曼法案》的通过，国会建立了一个简化的监管计划，授权FDA批准那些被证明含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。

为了使简化的新药申请或ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在活性成分、给药途径、剂型、药物强度和药物的使用条件方面与参考上市药物或RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。

根据Hatch-Waxman法案，FDA可能不会批准ANDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体或NCE的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就本条款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。FDA对FDCA的这一解释在2021年4月颁布的《确保创新法案》中得到了确认。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已经授予这种NCE排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，赞助商可以在原始产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由赞助商或为赞助商进行并对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。

《哈奇-瓦克斯曼法案》专利认证和30个月的有效期

在NDA或其附录获得批准后，NDA赞助商必须向FDA列出每一项专利，并要求该专利涵盖赞助商的产品或批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。FDA对患者名单的管理规定在很大程度上随着2021年1月橙书现代化法案的颁布而成为法律。当ANDA赞助商向FDA提交申请时，赞助商必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，ANDA赞助商没有寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的发起人依赖对已获批准的产品进行的研究，则发起人必须

与ANDA赞助商一样，向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利。

具体地说，发起人必须就每项专利证明：

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果发起人没有对所列出的专利提出质疑或表示不寻求批准专利使用方法，则在要求参考产品的所有列出的专利到期之前，该申请将不会被批准(但使用方法专利除外，该专利涉及发起人没有寻求批准的适应症)。

如果ANDA赞助商已向FDA提供了第四款认证，则一旦FDA接受ANDA备案，赞助商还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期和侵权案件中对ANDA赞助商有利的裁决后30个月。

如果第505(B)(2)条的发起人依赖对已经批准的产品进行的研究，则发起人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA发起人相同。因此，条款505(B)(2)NDA的批准可以被搁置，直到要求引用产品的所有列出的专利已经过期，直到橙皮书中列出的引用产品的任何非专利专有权，例如获得NCE批准的排他性已经过期，并且在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到诉讼的和解和侵权案件中对条款505(B)(2)赞助人有利的裁决。

儿科排他性

儿科专有权在美国是一种非专利营销专有权，如果获得批准，将规定在任何现有专利或药品监管专有权的期限上附加额外六个月的监管专有权。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项类似产品申请的监管期限。

专利期限的恢复和延长

根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得最长五年的专利恢复。涵盖一项产品的专利授予的恢复期通常是IND生效日期和申请提交日期之间的一半时间，加上申请提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

医疗保健法和法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与供应商、顾问、第三方付款人和客户的安排

受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、患者隐私法和其他可能限制业务和/或财务安排的医疗法律和法规的约束。

适用的联邦和州医疗保健法律和条例规定的限制，包括联邦反回扣法，除其他外，禁止个人和实体故意以现金或实物形式直接或间接地索取、提供、支付、接受或提供报酬，以诱使或奖励个人转介，或购买、订购或推荐，根据联邦医疗保健计划（如Medicare和Medicaid），可以全部或部分支付的任何商品或服务；联邦民事和刑事虚假索赔法，包括民事虚假索赔法和民事罚款法，其中禁止个人或实体，除其他外，故意提交，或导致提交，联邦政府，虚假、虚构或欺诈的付款要求，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或声明，以逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；《反海外腐败法》（FCPA）禁止公司及其中间人进行，或提供或承诺进行，为获得或保留业务或以其他方式寻求优惠待遇而向非美国官员支付不当款项；以及联邦透明度要求，被称为联邦医生支付阳光法案，该法案要求某些制造商的药物，设备，生物制品和医疗用品每年向HHS内的医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告与该实体向医生、其他医疗保健提供者和教学医院进行的支付和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

此外，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，除了要求制造商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出相关的信息。此外，一些州和地方法律要求在辖区内注册药品销售代表。在某些情况下，州和外国法律也管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在重大方面彼此不同，并且通常没有被1996年联邦健康保险携带和责任法案（HIPAA）抢先，从而使合规工作复杂化。

医药保险覆盖面与医疗改革

在美国和其他国家的市场，为他们的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方支付者来报销全部或部分相关的医疗保健费用。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售将部分取决于第三方支付者（包括美国联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗计划、商业医疗保险公司和管理式医疗机构）为该产品提供覆盖范围和建立足够的报销水平。用于确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设置一旦保险被批准支付人将为产品支付的价格或补偿率的过程分开。第三方付款人越来越多地质疑收费价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准清单（也称为处方集）上的特定产品，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的覆盖和报销，除了获得FDA或其他类似上市批准所需的费用外，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益。然而，候选产品可能不被认为是医疗必要或成本效益。一旦产品获得批准，第三方付款人决定不支付产品可能会减少医生的使用。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人决定为产品提供保险并不保证其他付款人也将为该产品提供保险和补偿，并且保险和补偿的水平可能因付款人而异。

控制医疗保健费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制方案表现出极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的管辖区采取限制性更强的政策，可能进一步限制公司销售任何核准产品所产生的收入。保险政策和第三方报销率可能随时更改。即使公司或其合作者获得上市批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖范围和报销率。

在过去的几年里，联邦和州政府提出了一些关于药品和生物制药产品定价的提案，限制药品和生物制品以及其他医疗产品的覆盖范围和报销，政府控制以及美国医疗保健系统的其他变化。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付。自《反腐败法》颁布以来，已提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法》，除其他外，

国会削减开支。一个负责建议2013年至2021年至少削减1.2万亿美元赤字的联合特别委员会未能达到所需目标，从而触发了立法自动削减多个政府项目。这些变化包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少高达2%，该计划于2013年4月生效。

2012年的《美国纳税人救济法》（American Taxpayer Relief Act）减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者收回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些法律可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的价格，或任何此类候选产品的处方或使用频率。事实上，根据目前的立法，医疗保险支付的实际减少可能高达4%。

自《ACA》颁布以来，已经并将继续存在许多法律挑战和国会行动，以废除和取代法律条款。例如，随着2017年《减税和就业法案》或由特朗普总统于2017年12月22日签署的《税法》的颁布，国会废除了“个人授权”。这项要求大多数美国人必须购买最低水平的医疗保险的规定于2019年生效。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项质疑ACA合宪性的诉讼，此前发现原告没有资格提起诉讼。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果不可预测和不确定。

特朗普政府还采取行政行动破坏或延迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权限和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或延迟实施ACA中任何可能对州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商造成财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，拜登总统撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取措施保护和加强这种医疗保健。根据该命令，联邦机构被指示重新审查：破坏对已存在疾病的人的保护的政策，包括与COVID—19相关的并发症；根据医疗补助和ACA可能减少覆盖范围或破坏包括工作要求在内的计划的示威和豁免；破坏健康保险市场或其他健康保险市场的政策。增加医疗补助和ACA的入学难度的政策；以及降低医疗保险或经济援助负担能力的政策，包括家属。

药品价格改革

处方药的价格也是美国广泛讨论的主题。最近有几次美国国会调查，以及拟议和颁布的州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，特朗普总统发布了多项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些法规包括一项临时最终规则，实施最惠国价格模式，将某些医生管理的药物的Medicare Part B支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，自2021年1月1日起生效。然而，该规则已受到全国性的初步禁令，并于2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则，撤销了该规则。随着该规则的发布，CMS表示，它将探索所有选择，将价值纳入Medicare Part B药品的支付，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，HHS和FDA公布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，将某些处方药从加拿大进口到美国。但该案件于2023年2月被联邦地区法院驳回，此前法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格。9个州（科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布什尔州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州）已经通过了允许从加拿大进口药物的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药品进口计划。

此外，HHS最终确定了一项法规，取消了药品制造商根据D部分直接或通过药品利益管理者向计划赞助商降价的安全港保护，除非法律要求降价。最终规则还将取消目前的医疗保险药品回扣安全港，并为受益人销售点折扣和药房福利经理服务费创建新的安全港。该法案原定于2022年1月1日生效，但随着2022年《降低通货膨胀法案》（IRA）的通过，国会将其推迟至2032年1月1日。

2021年7月9日，拜登总统签署了第14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示卫生和服务部在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题”。2021年9月9日，HHS发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：（a）使药品价格更容易负担，

（b）通过支持加强供应链、推广生物仿制药和仿制药以及提高透明度的市场变革，改善和促进整个处方药行业的竞争；及（c）鼓励科学创新，通过支持公共和私人研究，并确保市场激励促进发现有价值的，可获得的新疗法。

2022年8月16日，爱尔兰共和军由拜登总统签署成为法律。 这项新立法对医疗保险D部分产生了影响，该部分是一项向有权享受医疗保险A部分或参加医疗保险B部分的个人提供的计划，让他们选择每月支付门诊处方药保险费。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药物的制造商与医疗保险进行价格谈判，（从2026年开始），可以谈判的价格受到上限的限制；根据Medicare Part B和Medicare Part D强制回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨（2023年首次到期）；并以新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。 IRA允许卫生和卫生部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中的许多条款。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权医疗保险谈判某些昂贵的单一来源药物和生物制品的较低价格，这些药物没有竞争性的仿制药或生物仿制药，并根据医疗保险B部分和D部分报销。 CMS可以从2026年开始谈判10种高成本药物的价格，然后在2027年谈判15种D部分药物，在2028年谈判15种B部分或D部分药物，在2029年及以后谈判20种B部分或D部分药物。 该规定适用于已获批至少9年的药品和已获批13年的生物制剂，但不适用于已获批用于单一罕见疾病或病症的药物和生物制剂。 此外，该立法使药品制造商因提供的价格不等于或低于法律规定的"最高公平价格"而不遵守立法，或因价格上涨超过通货膨胀而被处以民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商支付医疗保险D部分药物的回扣，这些药物的价格上涨超过了通货膨胀。新法律还将医疗保险自付药物费用限制在2024年估计每年4000美元，此后从2025年开始，每年2000美元。

2023年6月6日，默克对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收购。随后，包括美国商会、Bristol Myers Squibb Company、PhRMA、Astellas、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格殷格翰在内的许多其他当事方也在多个法院提起诉讼，对HHS和CMS提出了类似的宪法要求。涉及IRA这些和其他条款的诉讼将继续进行，结果无法预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的条例，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括医疗运营商、药房福利管理者和批发分销商，披露药品定价信息。此外，区域医疗保健组织和个体医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。我们预计未来将采取额外的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

联邦和州数据隐私和安全法

在美国和我们进行试验或我们将来可能开展业务的其他国家，有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的业务活动。这些法律正在不断演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。在医疗保健行业，根据HIPAA，HHS已颁布法规，以保护所涵盖实体（包括某些医疗保健提供者、医疗计划和医疗保健信息交换所）使用或披露的受保护健康信息的隐私和安全。HIPAA还规范医疗交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者标识符的标准化。HIPAA还对受保护实体的商业伙伴施加了某些义务，这些商业伙伴在向受保护实体或代表受保护实体提供服务时获得受保护的健康信息。HIPAA可能在某些情况下适用于我们，也可能以可能影响我们与他们关系的方式适用于我们的业务合作伙伴。

我们的临床试验将受HIPAA的共同规则监管，该规则还包括特定的隐私相关条款。除联邦隐私法规外，还有许多州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能的联邦民事和刑事处罚以外，州总检察长被授权在联邦法院提起民事诉讼，要求赔偿或禁令，以执行HIPAA，并寻求与联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州总检察长（以及私人原告）已经提起民事诉讼，寻求因涉嫌违反HIPAA隐私和安全规则而造成的禁令和损害赔偿。州总检察长也有权，

执行国家隐私和安全法。今后也可能会采用有关隐私和安全的新法律和法规。

2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》（CCPA），该法案于2020年1月1日生效，并对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《通用数据保护条例》或《通用数据保护条例》中的要求相似，包括要求企业向数据主体提供关于所收集的信息以及如何使用和共享这些信息的通知，并为数据主体提供要求访问此类个人信息的权利，并在某些情况下要求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择退出“销售”其个人信息的权利。CCPA对违反其要求的公司规定了重大处罚。2020年11月，加利福尼亚州选民通过了一项关于加州隐私权法案（CPRA）的投票倡议，该法案于2023年1月1日生效，并大幅扩大了CCPA，纳入了其他类似GDPR的条款，包括要求使用、保留和共享加州居民的个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称。对敏感的个人信息给予额外的保护，并要求更多地披露有关保留信息的通知。CPRA还创建了一个新的执法机构—加州隐私保护局—其唯一的责任是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的条款可能适用于我们的部分业务活动。

除加利福尼亚州外，至少有11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底前生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理"敏感"数据（在某些情况下包括健康数据）的特殊义务。这些法律的某些规定可能适用于我们的业务活动。还有一些州正在积极考虑或已经在2023年立法会议期间通过了全面的隐私法，这些法律将在2024年及以后生效，包括新罕布什尔州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在讨论通过联邦隐私法。还有一些州专门规范可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还具有私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来规范消费者健康数据，其他州（包括佛蒙特州）正在考虑2024年的此类立法。这些法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的识别、与业务伙伴的关系以及最终产品的营销和分销。

欧盟药品的审查和批准

为了在美国境外销售任何产品，公司亦须遵守其他国家及司法管辖区在品质，安全及效能方面的众多及不同的规管规定，以及规管产品的临床试验，上市许可，商业销售及分销等。无论产品是否获得FDA批准，申办者都需要获得非美国相关监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始产品的临床试验或上市。具体而言，欧盟药品审批的管理程序。通常遵循与美国相同的路线，它需要令人满意地完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品对每个拟议适应症的安全性和有效性。它还要求向相关主管机构提交MAA，并获得这些机构的上市许可，然后产品才能在欧盟上市销售。

非临床研究

非临床研究旨在证明新化学或生物物质的健康或环境安全。非临床（药物—毒理学）研究必须按照欧盟（EU）中规定的药物非临床研究质量管理规范或GLP原则进行。指令2004/10/EC（除非某些特定药品另有理由—例如，用于放射性标记目的的放射性药物前体）。特别是，体外和体内非临床研究必须按照GLP原则进行规划、实施、监测、记录、报告和存档，GLP原则定义了一套组织过程和非临床研究条件的质量体系规则和标准。这些GLP标准反映了经济合作与发展组织的要求。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验法规（EU）No 536/2014，或CTR，在欧盟生效。取代了之前的临床试验指令2001/20/EC。新法规旨在简化和简化欧盟临床试验的授权、实施和透明度。根据新的协调核准程序，

临床试验的申办者，在一个以上的欧盟成员国进行的临床试验，或欧盟成员国，将只需要提交一份申请以获得批准。提交将通过临床试验信息系统提交，该系统是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验申办者、欧盟主管当局使用。会员国和公众。

除了简化程序外，新法规还包括为申请准备和提交的单一文件，以及简化临床试验申办者的报告程序；以及一个统一的临床试验申请评估程序，分为两个部分。第一部分由所有欧盟主管当局评估。已提交临床试验授权申请的会员国，我们称之为相关会员国。第二部分由每个有关会员国单独分摊。对临床试验申请的评估制定了严格的截止日期。相关伦理委员会在评估程序中的作用将继续受有关成员国的国内法的约束。然而，总体相关时间表将由CTR定义。

新法规没有改变先前存在的要求，即申办者必须事先获得欧盟国家主管当局的批准。临床试验将要进行的成员国。如果临床试验在不同的欧盟进行，各成员国、各欧盟主管当局。成员国必须批准进行临床试验。此外，申办方仅可在相关伦理委员会发表赞成意见后在特定研究中心开始临床试验。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用《临床试验指令》的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

和美国一样，临床试验信息必须在欧盟公布。在欧盟临床试验登记册。

欧盟的总理称号

2016年3月，EMA启动了一项计划，以促进适应症候选产品的开发，通常罕见，目前很少或没有治疗方法。优先药物（PRIME）计划旨在鼓励在未满足医疗需求的领域进行药物开发，并提供对代表在集中程序下审查的重大创新的产品的加速评估。中小企业的产品可能比大公司更早地进入PRIME计划。具有PRIME指定的候选产品的申办者获得了许多好处，包括但不限于与EMA进行早期和主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发项目要素，以及提交申报资料后加速MAA评估。重要的是，在PRIME计划的早期，从人用药品委员会（CHMP）或高级治疗委员会（CAT）指定了一名专门的联系人和特别报告员，以促进EMA委员会层面对产品的了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的多学科专家团队，为总体发展和监管战略提供指导。

营销授权

根据欧盟，获得产品的上市许可。监管系统，申办者必须根据EMA管理的集中程序或欧盟主管当局管理的程序之一提交MAA。成员国（权力下放程序、国家程序或相互承认程序）。上市许可只能授予在欧盟设立的申办者。法规（EC）No 1901/2006规定，在获得欧盟上市许可之前，申办者必须证明符合EMA批准的儿科研究计划或PIP中包含的所有措施，涵盖所有儿科人群子集，除非EMA已批准（i）产品特定豁免、（ii）类别豁免或（iii）PIP中包含的一项或多项措施的延期。

集中程序规定欧盟委员会授予单一的上市许可，该许可在整个欧洲经济区或EEA（即欧盟，以及冰岛、列支敦士登和挪威）。根据（EC）第726/2004号条例，集中程序对特定产品是强制性的，包括某些生物技术工艺生产的药品、指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括治疗癌症的产品。对于含有新活性物质的产品，适用于治疗其他疾病，以及高度创新或集中处理符合患者利益的产品，集中处理程序可以是可选的。在申办者的要求下，也可以在某些其他情况下使用集中程序。我们预计，集中程序将对我们正在开发的候选产品强制执行。

根据集中程序，CHMP还负责若干授权后和维护活动，例如评估现有上市许可的修改或扩展。根据欧盟的集中程序，MAA评价的最长时间为210天（不包括时钟停止），申办方应提供补充信息或书面或口头解释以回答CHMP的问题。在例外情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，某种药品具有重大利益时，CHMP可能会批准加速评价。如果CHMP接受该要求，210天的时限将缩短至150天，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，则可以恢复到集中程序的标准时限。在此期间结束时，CHMP就是否应授予药品上市许可提供科学意见。在收到CHMP的最终意见后15个日历日内，欧盟委员会必须准备一份关于上市许可申请的决定草案。本决定草案必须采纳欧盟的意见和任何有关规定。法律考虑。在就药品集中授权申请作出最终决定之前，欧盟委员会必须咨询人用药品常设委员会或常设委员会。常设委员会由欧盟的代表组成。成员国会议，由无表决权的欧洲联盟委员会代表主持。欧洲议会也有相关的"尊重权"。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定授予或拒绝授予上市许可时没有越权。

欧盟委员会可授予所谓的"特殊情况下的上市许可"。此类授权适用于申办方能够证明其无法在正常使用条件下提供疗效和安全性全面数据的产品，因为所讨论产品的预期适应症很少出现，无法合理预期申办方提供全面证据，或者在目前的科学知识水平下，无法提供全面信息，否则收集这些资料会违反公认的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可授予上市许可，但须遵守某些特定义务，其中可能包括以下内容：

在特殊情况下，上市授权须接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估有关，负面评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的上市授权的续期遵循与“正常”销售授权相同的规则。因此，在特殊情况下的营销授权最初为五年，之后授权将无限期地生效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。

欧盟委员会还可以在获得申请完全上市许可所需的全面临床数据之前，授予所谓的“有条件上市许可”。候选产品可授予此类有条件上市许可（包括指定为孤儿药产品的药物），如果（i）候选产品的风险—获益平衡为正，（ii）申办者可能能够提供所需的全面临床试验数据，（iii）该产品满足未满足的医疗需求，以及（iv）有关药品立即上市对公众健康的益处超过了额外数据仍然存在的事实所固有的风险，必需的.有条件上市许可可能包含上市许可持有人应履行的特定义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件上市许可有效期为一年，如果风险—受益平衡保持正，并在评估需要额外或修改条件和/或特定义务后，可每年更新一次。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件上市许可申请的审查。

与集中授权程序不同，分散的上市授权程序要求向每个欧盟的主管当局单独申请，并获得各自的批准。产品将在哪个国家上市。本申请与通过集中程序提交给EMA以获得授权的申请相同。参考欧盟。会员国在收到有效申请后120天内准备评估草案和相关材料草案。评估结果报告提交给有关欧盟。会员国必须在收到评估报告和有关材料后90天内决定是否批准。如果一个关注的欧盟。成员国无法批准评估报告和相关材料，原因是：

如果对公众健康的潜在严重风险表示担忧，有争议的内容可以提交给欧盟委员会，该委员会的决定对所有欧盟都有约束力。会员国。

相互承认程序的基础同样是欧盟成员国的主管当局接受欧盟其他成员国的主管当局对某一药品的销售授权。国家营销授权的持有者可以向欧盟成员国的主管当局提交申请，要求该主管当局承认另一个欧盟成员国的主管当局提供的营销授权。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据指令2001/83/EC，基于完整的独立数据包批准的创新药品在上市许可后有资格获得8年的数据独占权，并有资格获得2年的市场独占权。法规（EC）No 726/2004重申了根据集中授权程序授权的药品的这一权利。数据独占性使这些创新产品仿制药授权的申办者无法在8年内参考创新者的数据来评估仿制药（简编）申请。在另外两年的市场独占期内，可以提交和授权仿制药MAA，并且可以引用创新者的数据，但不能将仿制药产品放在欧盟。直到市场独占权到期。如果在10年的前8年内，上市许可持有人获得了一种或多种新治疗适应症的许可，在其许可前的科学评价中，与现有治疗相比，这些适应症具有显著的临床获益，则总体10年期限将延长至最长11年。即使一种化合物被认为是NCE，从而使创新者获得了规定的数据独占期，但另一家公司也可以销售该产品的另一个版本，前提是该公司根据MAA获得了上市许可，该MAA具有完整的药物试验、临床前试验和临床试验的独立数据包。

欧盟专利期限延长和其他司法管辖区

欧盟的还规定通过补充保护证书或SPC延长专利期限。获得SPC的规则和要求与美国相似。SPC可以在其最初预定的有效期后将专利期限延长至最多五年，并可以为药物提供最多十五年的上市独占权。如果获得儿科专属权，这些期限可以再延长六个月，详情如下。虽然SPC在整个欧盟都有，赞助商必须根据国家的情况提出申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期限延长权。

授权期和续期

上市许可的初始有效期原则上为五年。根据EMA或欧盟主管当局对风险—收益平衡的重新评估，五年后可更新上市许可。会员国。为此，上市许可持有人必须在上市许可失效前至少六个月向EMA或主管机构提供质量、安全性和有效性方面的文件的合并版本，包括自上市许可获得以来引入的所有变更。欧盟委员会或欧盟主管当局。成员国可基于与药物警戒有关的合理理由，决定继续进行为期五年的上市许可期。一旦随后明确更新，上市许可应无限期有效。任何未经授权将药品实际投放到欧盟。市场（在集中程序的情况下）或授权欧盟的市场上。成员国在授权失效后三年内加入（所谓的日落条款）。

儿科研究和排他性

在获得欧盟上市许可之前，申办者必须证明符合EMA批准的涵盖所有儿科人群子集的PIP中包含的所有措施，除非EMA已批准了针对产品的豁免、类别豁免或PIP中包含的一项或多项措施的延期。所有上市许可程序的相应要求见法规（EC）No 1901/2006，即所谓的儿科法规。当公司希望为已获授权的药物添加新的适应症、剂型或给药途径时，该要求也适用。EMA的儿科委员会（PDCO）可能会批准某些药物的延期，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性。当不需要或不适合为儿童开发药物时，PDCO也可以给予豁免，例如只影响老年人的疾病。在提交MAA或修改现有上市许可之前，EMA必须确定公司实际遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。如果申办者在所有欧盟获得上市许可，成员国或欧盟委员会在集中程序中授予的上市许可，并且儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使结果为阴性，药物也有资格通过延长补充保护证书的期限获得额外的6个月专利保护期。

获得营销授权后的监管要求

如果欧盟的药品授权。上市许可证持有人必须遵守一系列适用于药品生产、营销、推广和销售的要求。这些措施包括：

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟，有时也被称为英国退欧。欧盟和英国就贸易与合作协议中的新伙伴关系达成协议，该协议于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。该协议主要关注自由贸易，确保对包括医疗保健产品在内的商品贸易不征收关税或配额。欧盟和英国形成了两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理，只是北爱尔兰继续大体上遵循欧盟的法律，如下所述。自2021年1月1日起，MHRA开始负责监督英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰则继续受《北爱尔兰议定书》下的欧盟规则的约束。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则上的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为“温莎框架”的安排。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括对英国医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠GB和北爱尔兰)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将对在英国销售的所有医药产品授予在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在单一包装下在英国全境销售。温莎框架于2023年3月24日获得欧盟-英国联合委员会的批准，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)(或《人类药物条例》)是英国监管药品的主要法律文书。《人类药物条例》将在英国S退出欧盟之前就存在的有关医药产品的欧盟法律文书纳入国内法律。

通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，像CTR这样的新立法将不适用于英国。由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、MA、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟的指令和法规，英国脱欧可能会对我们在英国的候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化的监管制度产生实质性影响。例如，英国不再受从EMA获得欧盟范围内MA的集中程序的覆盖。自2024年1月1日起，新的国际认可框架已经生效，根据该框架，MHRA在决定新的英国MA的申请时，将考虑EMA和某些其他监管机构对MA的批准决定。

一般资料保障规例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧盟内个人有关的个人数据，包括个人健康数据，均受GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还授予了一项关于

数据患者和消费者协会向监督当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。2020年7月，欧盟法院(Court of the European Union，简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌框架无效，该框架是用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国合法化的机制之一。CJEU的决定还质疑了另一种数据传输方式的长期可行性，即将个人数据从欧洲经济区转移到美国的标准合同条款。

在CJEU做出决定后，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟委员会于2022年12月启动了为欧盟-美国数据隐私框架通过充分性决定的过程，现在已经通过了一项充分性决定，允许未来数据从欧盟转移到美国。这一发展允许在欧盟-美国数据隐私框架下进行数据传输，更广泛地说，这使得国际数据传输变得更加直接，但这些条款正在法庭上受到挑战。围绕这一问题的持续不确定性可能会进一步影响我们在欧盟的业务运营。然而，我们可能会因我们采取任何措施遵守GDPR和适用的欧盟成员国法律和英国隐私法而招致债务、费用、成本和其他运营损失。

除了GDPR，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。虽然许多法律松散地效仿GDPR作为范本，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律可能会影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验和任何最终销售和分销商业产品的能力。

批准产品的定价决策

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为欧盟成员国提供了选项，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司自行确定产品价格，但监控处方数量，并向医生发布限制处方的指导。最近，欧盟许多国家增加了药品折扣要求，随着各国试图控制医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是考虑到欧盟许多国家经历了严重的财政危机和债务危机。医疗成本总体上面临着巨大的下行压力，特别是在处方药方面。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价以及平行贸易，即低价和高价欧盟成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们有25名员工，其中15名员工从事研发，其余10名员工从事一般管理和行政，包括财务和商业。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们相信，我们与员工保持着良好的关系。

我们的人力资本资源目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励，以符合我们股东的利益的方式，吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。我们重视我们的员工，并定期将我们提供的总薪酬(如短期和长期薪酬、401(K)缴费、健康、福利和生活质量福利、带薪休假和个人假期)与行业同行进行比较，以确保我们保持竞争力和对潜在新员工的吸引力。

我们的公司信息

我们于2011年3月17日根据特拉华州法律注册成立，名称为Trevi Treeutics，Inc.。我们的主要执行办公室位于教堂街195号，16号这是楼，纽黑文，康涅狄格州06510，我们的电话号码是（203）304—2499。我们的网站地址是www.trevisheatics.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料，并非本10—K表格年报的一部分。本公司已在本年报表格10—K中列入网站地址，仅作为非活动文本参考。

第1A项。RISK因子。

我们的业务面临许多风险。以下重要因素，除其他外，可能导致我们的实际结果与我们或代表我们在本年度报告中所作的前瞻性陈述所表达的重大差异，表格10—K和其他提交给美国证券交易委员会的文件，新闻稿，与投资者的沟通，以及口头声明。实际未来结果可能与我们前瞻性陈述中的预期结果有重大差异。我们没有义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们自成立以来已产生重大亏损，预期在可预见的将来将产生重大且不断增加的亏损，且可能永远无法实现或维持盈利能力。

自成立以来，我们每年都产生重大年度净亏损。我们预计至少在未来几年内将继续产生重大且不断增加的净亏损。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我们的净亏损分别为2910万美元及2920万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.391亿美元。我们尚未从产品销售中产生任何收入，尚未完成任何候选产品的开发，并且可能从未有候选产品被批准用于商业化。迄今为止，我们主要通过在首次公开募股（或首次公开募股）前私募可转换优先股和可转换票据、首次公开募股所得款项、出售普通股和购买普通股的认股权证以及定期贷款借款来为我们的业务提供资金。我们已将所有的财政资源和精力投入到候选产品Haduvio的临床开发和相关活动中。我们的净亏损可能会在季度与季度之间和年度之间大幅波动。净亏损及负现金流量已经并将继续对我们的股东权益及营运资金产生不利影响。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们的盈利能力和保持盈利能力取决于我们创造收入的能力。我们预计不会产生重大收入，除非我们能够获得Haduvio或任何未来候选产品的上市批准并成功商业化。成功的商业化将需要实现关键里程碑，包括完成Haduvio或任何未来候选产品的临床试验，为这些候选产品获得上市批准，制造、营销和销售我们可能获得上市批准的产品，满足任何上市后要求，并从私人保险或政府支付方获得任何此类产品的补偿。例如，为了成功将Haduvio商业化用于治疗IPF慢性咳嗽，我们可能至少需要成功完成另外两项III期临床试验，然后再向监管机构提交NDA和MAA以获得上市批准。由于与该等活动相关的不确定性和风险，我们无法准确预测收入的时间和金额，以及我们是否或何时可能实现盈利。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度的盈利能力。我们未能实现并保持盈利将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持开发努力、开发候选产品管道或继续运营的能力。

我们的经营历史有限，且并无获批准作商业销售的产品，因此可能难以评估我们未来成功及可行性的前景。

我们于2011年成立并开始运营。迄今为止，我们的业务仅限于为公司提供资金和人员配备，并进行Haduvio的临床前和临床开发。我们尚未证明有能力成功完成任何候选产品的临床开发，获得上市批准，生产商业规模产品或安排第三方代表我们这样做，或开展任何产品成功商业化所需的销售和营销活动。因此，您应考虑到我们等临床阶段生物制药公司经常遇到的成本、不确定性、延误和困难。您对我们未来的成功或可行性所作的任何预测可能不像我们有更长的经营历史或成功开发和商业化制药产品的历史那样准确。

我们可能会遇到无法预见的费用、困难、并发症、延误及其他已知或未知因素，以达致业务目标。如果我们获得了哈度维奥或任何未来候选产品的上市批准，我们将需要从一家专注于临床开发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。我们可能无法成功地实现这样的过渡。

我们预计，由于各种因素（其中许多因素超出我们的控制范围），我们的财务状况及经营业绩将继续按季度及按年大幅波动。因此，您不应依赖任何季度或年度期间的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们将需要大量额外资金，如果我们无法在需要时以可接受的条件或根本无法筹集足够的资金，我们可能被迫推迟、减少或放弃我们的产品开发计划或商业化努力。

开发药物产品，包括进行临床前和非临床研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。自成立以来，我们消耗了大量现金。例如，在截至2023年和2022年12月31日止年度，我们在经营活动中分别使用了3170万美元和2820万美元的净现金，几乎所有这些都与Haduvio的开发活动有关。截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为8300万美元。我们预计，我们的开支将因我们正在进行的活动而大幅增加，特别是随着我们继续开发Haduvio，包括：

此外，我们可能会产生额外费用：

此外，如果我们获得Haduvio或任何未来候选产品的上市批准，我们可能会产生与产品销售、营销、制造和分销相关的重大商业化费用。例如，我们目前打算通过开发一个专注的专业销售、营销和分销组织来在美国实现Haduvio的商业化。此外，我们预计将继续承担与作为上市公司运营相关的重大成本。因此，我们将需要为我们的持续经营获得大量额外资金。如果我们无法在需要时以可接受的条件或根本无法筹集足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或放弃我们的开发计划或任何未来的商业化努力。

我们计划使用现有现金、现金等价物和有价证券为Haduvio的发展提供资金，并用于营运资金和其他一般企业用途。我们将需要花费大量资金来推进Haduvio在多种适应症中的开发，以及我们可能寻求开发的任何未来候选产品。我们现有的现金、现金等价物和有价证券将不足以完成Haduvio的开发，用于治疗IPF的慢性咳嗽、肾细胞癌或结节性肺结核，或用于任何其他疾病或任何未来候选产品。我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们将须透过公开或私人股本发行、债务融资、合作及特许安排或其他来源获取进一步资金，以达成我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外融资。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况及我们推行业务策略的能力产生负面影响。

我们相信，现有现金、现金等价物及有价证券将使我们能够为二零二六年的营运开支及资本开支需求提供资金。我们目前的计划没有考虑到任何额外的临床试验的费用，以治疗结节性肺结核。

我们已根据可能被证明是错误的假设，估计我们预计能够在多长时间内为我们的业务提供资金，我们可以比我们目前预期更快地使用我们的可用资本资源，在此情况下，我们将需要获得额外融资。然而，我们可能无法以可接受的条款、及时或根本无法获得此类融资。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况及我们推行业务策略的能力产生负面影响。

此外，不断变化的情况（其中一些情况可能超出我们的控制范围）可能导致我们消耗资本的速度远远超过我们目前的预期，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。我们未来的短期和长期资金需求将取决于多个因素，包括：

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的候选产品的权利。

我们预计，与我们计划的运营相关的费用将大幅增加，特别是在我们：

因此，我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金，以资助这些费用。在我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能会对您作为普通股股东的权利产生不利影响。

债务融资(如果可行)将导致固定支付义务，并可能涉及一些协议，包括授予我们资产的担保权益，以及限制我们采取特定行动能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出、授予资产留置权、赎回股票或宣布股息，这些都可能对我们开展业务的能力产生不利影响。

获得融资还可能需要我们的管理层大量时间，并可能会将他们的注意力从日常活动中转移出去，这可能会对我们的管理层监督Haduvio或任何未来候选产品的开发的能力产生不利影响。如果我们通过与第三方的合作或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或以可能不利于我们的条款授予许可。

与Haduvio和任何未来候选产品的开发和商业化相关的风险

我们依赖于Haduvio的成功开发和商业化，这是我们唯一的候选产品。如果我们无法完成Haduvio的临床开发、获得上市批准或成功商业化，或者如果我们在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

目前，我们没有批准销售的产品，并投入了大量的精力和财政资源，以资助Haduvio的开发和商业化，用于治疗IPF和肾癌的慢性咳嗽。我们的前景取决于我们在一个或多个适应症中开发、获得上市批准和成功商业化Haduvio的能力，因为我们目前没有正在开发的其他候选产品。我们可能会在未来获得或获得其他潜在候选产品或技术的许可权，但我们目前没有开发任何其他候选产品。

我们最先进的项目是Haduvio的开发，用于治疗IPF和肾癌的慢性咳嗽。因此，如果我们开发和商业化哈杜维奥用于治疗IPF或肾癌慢性咳嗽的努力不成功，或者我们在这方面遇到了重大延误，我们的业务也可能受到重大损害。

哈杜维奥治疗IPF和肾癌慢性咳嗽的成功取决于几个因素，包括以下因素：

其中许多因素超出了我们的控制范围，包括临床开发和监管审批过程；对我们知识产权的潜在威胁；以及任何当前或未来第三方承包商的生产、营销和销售努力。如果我们无法开发、获得Haduvio的上市批准并成功商业化，或者如果我们由于任何这些因素或其他原因而遇到延误，我们的业务将受到重大损害。

我们开发和商业化Haduvio治疗慢性咳嗽的方法是未经证实的。

我们目前专注于Haduvio的开发和商业化，用于治疗IPF和RCC中的慢性咳嗽。Haduvio是Haduvio的活性药物成分纳布芬的口服缓释制剂，Haduvio是一种混合的κ-阿片受体激动剂和μ-阿片受体拮抗剂，20多年来一直作为止痛药的注射剂在美国和欧洲上市。纳布芬目前还没有商业上的口服剂型，如Haduvio。虽然我们认为纳布芬的双重作用机制针对中枢和外周神经系统，使Haduvio成为一种治疗慢性咳嗽的有前景的潜在疗法，并且Haduvio具有安全和耐受性良好的潜力，但纳布芬除了疼痛和平衡麻醉之外，还没有被批准用于任何适应症。此外，Haduvio在任何迹象下都没有获得批准。美国或欧洲尚未批准用于治疗IPF慢性咳嗽的疗法，美国或美国以外(日本和瑞士除外)也未批准用于治疗肾癌的疗法。我们不能保证Haduvio或我们可能寻求开发的用于慢性咳嗽适应症的任何其他未来候选产品将是有效或安全的、获得监管部门的批准或在商业上成功。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。

未经FDA批准，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。EMA和MHRA等外国监管机构也提出了类似的要求。我们必须完成广泛的临床试验，以证明Haduvio和任何未来的候选产品在人体上的安全性和有效性，并完成所需的监管提交，才能获得这些批准。我们可能永远不会得到这样的批准。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身就不确定。Haduvio的临床开发和任何未来的候选产品都容易受到

在产品开发的任何阶段失败，我们可能会在临床试验期间或临床试验的结果中遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止Haduvio或任何未来候选产品的临床开发、营销批准或商业化，包括：

此外，新冠肺炎疫情此前对我们在全球的临床试验业务造成了不利影响，其他传染病的爆发也可能在未来对我们在全球的临床试验业务产生不利影响，包括我们招聘和留住主要研究人员和现场工作人员的能力，他们作为医疗保健提供者可能增加了对传染病的暴露。在未来，我们可能会因传染病的爆发等因素而对我们的临床试验活动、业务运营、财务状况和前景产生不利影响。

如果我们被要求对Haduvio或任何未来的候选产品进行超出我们预期的试验和测试的额外临床试验或其他测试，我们无法成功和及时地完成对Haduvio或任何未来候选产品的临床试验或其他测试，这些试验或测试的结果是不利的、不确定的或仅是适度有利的，或者与候选产品相关的不可接受的安全问题，我们可能：

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。例如，2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的登记目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

同样，与欧盟临床试验相关的监管格局最近也发生了变化。欧盟临床试验条例(CTR)于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在欧盟的每个成员国或欧盟成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请或CTA，但CTR引入了一个集中的程序，只要求向所有相关成员国提交单一申请。CTR允许赞助者向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份材料，导致每个成员国作出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关会员国进行联合评估，并由每个会员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过欧盟中央门户网站传达给提案国。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。如果我们不能解决现有要求中的这些变化，或采用管理临床试验的新要求或政策，或者CTR过程的实施存在困难，我们的发展计划可能会受到影响。

我们未能成功及时完成哈杜维治疗IPF或肾癌慢性咳嗽或治疗结节性肺结核或任何未来候选产品的临床试验，并证明获得监管部门批准上市任何此类候选产品所需的疗效和安全性，将严重损害我们的业务，并可能导致我们产生收入和实现我们的业务能力的损失或削弱。商业策略。

我们的临床试验可能无法充分证明Haduvio或任何未来候选产品的安全性和有效性，这可能会阻碍或延迟监管部门的批准和商业化。

在获得哈度维奥或任何未来候选产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床试验证明候选产品在目标适应症中使用既安全又有效。临床测试是昂贵的，可能需要多年的时间才能完成，其结果本质上是不确定的。即使Haduvio或任何未来候选产品具有有益效果，在临床评价期间，由于一种或多种因素（包括临床试验的规模、持续时间、设计、测量、实施或分析）的影响，也可能无法检测到这种效果。例如，我们的Haduvio治疗结节性结节病的II期临床试验未能达到其主要终点，并且在试验结束前停止治疗的患者数量对结果有重大影响。相反，由于相同的因素，我们的临床试验可能表明哈杜沃或任何未来候选产品的明显积极作用大于实际积极作用（如果有的话）。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到哈杜维奥或任何未来候选产品的毒性或不耐受性，或错误地认为哈杜维奥或任何未来候选产品有毒或耐受性不佳，而临床评价完成后情况并非如此。许多制药和生物技术公司在早期开发中取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，我们无法确定，在继续哈杜维奥的临床开发和开发任何其他候选产品时，我们不会遇到挫折。我们的任何开发项目也可能在任何时候被监管机构完全或部分临床暂停，这将延迟并可能阻止这些项目的进一步开发。

此外，即使我们计划的临床试验成功完成，并且Haduvio或任何未来的候选产品在此类试验中达到了指定的终点，我们不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们能够提交候选产品上市批准之前，可能需要更多的试验。

在我们的临床试验中使用患者报告的结局评估（PRO）和高安慰剂应答率可能会延迟或损害哈度维奥的发展或对我们的临床试验产生不利影响。

尽管在我们未来的Haduvio治疗IPF和肾癌慢性咳嗽临床试验中，主要终点将使用客观咳嗽监测仪测量，但我们将PRO仪器作为次要终点，可能需要验证主要终点的支持性PRO仪器。目前还没有一种经验证的PRO仪器已被接受用于慢性咳嗽适应症。

此外，由于难以客观测量瘙痒，临床试验中瘙痒的评估通常涉及使用PRO。我们评价哈杜维在瘙痒适应症中疗效的临床试验，包括我们的2b/3期PRISM试验，使用PRO作为主要终点。例如，我们的2b/3期PRISM试验的主要终点是第14周时最严重瘙痒较基线至少改善4分的患者比例，通过最严重瘙痒数值评定量表或WI—NRS评分进行测量，这是患者报告的在过去24小时内经历的最严重瘙痒的严重程度从0到10的11分量表上的评估。PRO在瘙痒症治疗的开发和监管批准中发挥重要作用。然而，PRO涉及患者对疗效的主观评估，这种主观性可能增加评估瘙痒症临床试验结果的不确定性。此类评估可能受到许多因素的影响，并且对于任何特定患者，以及临床试验中患者与患者之间以及研究中心之间可能会有很大的变化，导致PRO测量值的高变异性。

此外，历史上观察到PRO具有较高的安慰剂组应答率。我们在哈杜维奥的一些临床试验中观察到了这一点。PRO测量值的变异性可能大于用于临床试验评估的其他测量值，并且该变异性可能使临床试验设计复杂化，对试验显示统计学显著改善的能力产生不利影响，并且通常通过引入额外的不确定性而对临床开发项目产生不利影响。

PRO指标的变异性和相关的高安慰剂应答率对其他正在测试的疗法的临床结果产生了不利影响，并可能对我们的哈杜维奥的临床开发产生不利影响。FDA还可能要求更改我们目前使用的PRO，或指出我们使用的PRO不足以证明疗效，可能会延迟Haduvio的临床开发，增加我们的成本并需要额外的临床试验。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法找到并招募足够数量的合格患者参加FDA或类似的国外监管机构的要求，我们可能无法启动或继续为Haduvio或任何未来候选产品进行临床试验。患者入组是我们临床试验时间的一个重要因素，受许多因素影响，包括：

特别是，我们的Haduvio临床开发项目的成功完成，用于治疗IPF和RCC的慢性咳嗽以及用于治疗结节性肺结核，取决于我们招募足够数量的这些严重疾病患者的能力。我们的临床试验（包括我们的2期CANAL试验和2b/3期PRISM试验）在入组患者方面遇到了延迟和困难，这导致了我们试验的完成延迟。

其他公司正在进行临床试验或已宣布未来临床试验的计划，正在寻求或可能寻求招募IPF、RCC或结节性肺结核患者，患者通常一次只能参加一项试验。美国或欧洲尚未批准用于治疗IPF慢性咳嗽的疗法，美国或美国境外（日本和瑞士除外）也未批准用于治疗肾癌的疗法。然而，患有这些疾病的患者以及他们的医生可能不愿意放弃，停止或以其他方式改变他们目前使用的治疗方法，以参与我们的临床试验。例如，患者可以使用Dupixent（dupilumab），一种注射处方药，于2022年9月获得FDA批准用于治疗结节性结核病或各种用于治疗结节性结核病的标签外治疗，如抗组胺药或加巴喷丁；这些病人和他们的医生可能不愿意放弃，停止或以其他方式改变使用Dupixent或任何标签外治疗方法，以参与我们的临床试验。

任何无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验都可能导致重大延误，或可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的入组延迟可能会导致Haduvio或任何未来候选产品的开发成本增加，延迟或停止该候选产品的开发和批准流程，并危及我们开始销售该候选产品并从中产生收入的能力，其中任何一种情况都可能导致我们公司的价值下降，并限制我们在需要时获得额外融资的能力。

Haduvio或任何未来候选产品所引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能会在开发过程中被发现，并可能推迟或阻止市场批准或限制Haduvio或任何未来候选产品的使用。

Haduvio或任何未来候选产品的不良事件或不良副作用或其其他意想不到的特性可能会导致我们、机构审查委员会或监管机构中断、推迟或暂停此类候选产品的临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或类似外国监管机构延迟或拒绝上市批准。我们不能确定在未来的临床试验中不会发生严重的不良事件，这可能会导致FDA或类似的外国监管机构中断、推迟或停止此类候选产品的临床试验，批准比我们希望的更严格的标签，或者推迟或拒绝监管批准。

此外，哈杜维作为一种混合的κ—阿片受体激动剂和μ—阿片受体拮抗剂，可能容易受到与具有这些作用机制中任一种药物相关的副作用。κ—阿片受体激动剂在高剂量下与耐受性差的精神副作用有关，例如情绪和精神不适感或烦躁不安和幻觉。虽然我们相信纳布啡的双重κ—阿片受体激动剂和μ—阿片受体拮抗剂作用机制降低了此类精神副作用的可能性，但我们在哈杜维奥的临床试验中观察到了轻度的精神副作用，包括少数报告的轻度欣快、嗜睡和感觉放松或感觉“兴奋”的病例。μ—阿片受体拮抗剂有可能促进患者（包括吸毒成瘾者）的戒断效应。为了支持我们计划向FDA提交哈杜维奥NDA，由于阿片类药物与内分泌功能障碍的关联，我们可能需要进行哈杜维奥的临床试验，以评估潜在的内分泌副作用。我们不能确定，这些副作用中的任何通常与阿片类药物或其他副作用有关，将不会被观察到或观察到在更严重的水平在未来，或FDA将不会要求额外的试验或施加更严格的标签限制，因为这些副作用或其他问题。此类药物相关副作用也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。

在我们的哈杜维奥治疗结节性腹泻的临床试验中，最常报告的与哈杜维奥相关的治疗后出现的不良事件是恶心、疲劳、头晕、呕吐、头痛、焦虑、抑郁、便秘和嗜睡。在我们开展的Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的II期CANAL试验中，最常报告的与Haduvio相关的治疗后出现的不良事件为恶心、疲乏、头晕、呕吐、头痛、便秘和嗜睡。

如果Haduvio或任何未来候选产品与不良事件或不良副作用相关，或表现出非预期特性，我们可能需要放弃该候选产品的开发或将其开发限制在某些用途或亚群，其中不良副作用或其他特性不太普遍、不太严重或从风险—受益角度更可接受。许多最初在临床或早期测试中显示出希望的化合物后来被发现会引起不希望的或意想不到的副作用或引起其他安全问题，从而延迟或阻止化合物的进一步开发。

哈杜维奥的活性成分纳布啡的药物标签上有一个阿片类药物类标签警告严重，危及生命或致命的呼吸抑制。

μ—阿片受体拮抗剂如纳布啡与呼吸抑制有关。哈杜维奥的活性成分纳布啡的药物标签上带有严重、危及生命或致命的呼吸抑制的阿片类药物类标签警告，哈杜维奥如果获准在任何适应症中上市，可能会带有类似的阿片类药物类标签。我们打算进行一项Ib期研究，以评价哈杜维对不同疾病严重程度的IPF患者呼吸生理学的影响。我们不能确定呼吸抑制不会被观察到，或者FDA不会要求进行额外的试验或对呼吸抑制施加更严格的标签限制。如果Ib期研究中存在安全性信号，可能会影响我们在该患者人群中开展试验的能力。

许多目前批准的μ—阿片类药物都受到限制性营销和分销法规的约束，如果适用于哈杜维奥，可能会限制其使用并损害我们产生利润的能力。

许多目前批准的μ—阿片受体激动剂需要风险评估和缓解策略，或REMS，作为FDA批准的一部分。REMS项目可能需要患者用药指南、与医疗保健专业人员的特殊沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制性分发方法、患者登记和/或其他风险最小化工具。虽然哈杜维具有μ—拮抗剂的作用机制，并且迄今为止在临床试验中耐受良好，但我们观察到了一些轻度欣快、嗜睡和感觉放松或感觉“兴奋”的病例，这些特征导致了μ—阿片类药物的误用、滥用和成瘾。我们正在进行一项HAP研究，以比较口服纳布啡与静脉注射布托啡诺的滥用潜力。如果HAP研究的结果表明哈杜维奥可能存在误用、滥用或成瘾的风险，或者即使试验表明哈杜维奥不存在此类风险，FDA可能会要求我们实施与哈杜维奥商业化相关的REMS计划。我们无法预测是否需要REMS项目作为FDA批准哈杜维奥的一部分，以及如果需要的话，它可能需要什么要求。任何对批准或营销的限制都可能限制哈杜维奥的商业推广、分销、处方或豁免（如果获得批准）。如果需要REMS项目，取决于REMS要求的程度，该项目可能会显著增加我们商业化Haduvio的成本。此外，未通过拟议的哈杜维奥REMS计划充分解决哈杜维奥的风险也可能阻止或推迟任何商业化批准。

此外，根据1970年联邦《受控物质法》或美国药品监督管理局(DEA)的规定，纳布芬的非肠道制剂目前未被列为受控物质。根据我们的HAP研究结果、临床试验中的不良事件或其他原因，DEA可能会确定Haduvio作为口服缓释制剂应被归类为受控物质。DEA将受控物质作为附表I、II、III、IV或V物质进行管理。附表一物质的定义没有确定的医疗用途，不得在美国销售或销售。药品可被列为附表II、III、IV或V，其中附表II物质被认为存在最高的滥用风险，并具有更高的监管水平，而附表V物质被认为是此类物质中滥用的相对风险最低的物质，因此，监管水平最低。各州还独立管理受控物质。尽管州政府管制物质的法律通常反映了联邦法律，但由于各州是独立的司法管辖区，它们也可能分别监管药品。虽然当DEA这样做时，一些州会自动对药物进行分类，但在其他州，必须制定规则或采取立法行动。外国司法管辖区的监管当局也可能决定将Haduvio归类为不同但可能同样繁琐的法规下的受控物质。

如果Haduvio被归类为受控物质，监管的程度将取决于它的时间表，我们和我们的供应商、制造商、承包商、分销商和任何未来的客户将被要求从州、联邦和外国执法和监管机构获得和维护任何适用的注册，并遵守任何适用的州、联邦和外国关于受控物质的制造、使用、销售、进口、出口和分销的法律和法规。此外，如果Haduvio被归类为受控物质，此类法规可能会限制其在临床试验中的供应，并在未来限制我们生产和销售Haduvio的能力，使其达到满足潜在商业需求所需的数量。

与受控物质相关的法规管理制造、标签、包装、测试、分配、生产和采购配额、记录保存、报告、搬运、运输和处置。DEA和一些州对处理受控物质的注册机构进行定期检查。如果Haduvio被归类为受控物质，如果未能获得和维护所需的注册或遵守任何适用的法规，可能会延误或阻止我们开发Haduvio并将其商业化，并使我们受到执法行动的影响。在某些情况下，违规行为可能导致刑事诉讼。由于这些法规的限制性，如果Haduvio被归类为受控物质，取决于它的时间表，它的商业前景可能会受到限制。

临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的结果。

临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的初步或中期结果不一定能预测最终结果。例如，Haduvio或任何未来的候选产品可能无法在未来的临床试验中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究或早期临床试验中显示了积极的结果。我们治疗IPF慢性咳嗽的第二阶段Canal试验的结果可能不能预测Haduvio治疗IPF或RCC慢性咳嗽的未来试验结果，我们治疗结节性瘙痒的Haduvio 2b/3期PRISM试验的结果可能不能预测未来任何治疗结节性瘙痒的临床试验的结果。许多制药和生物技术公司在临床开发的早期阶段取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。同样，临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的上市批准，一旦临床试验开始，临床试验的设计可能就不可能进行调整。

我们在设计关键临床试验方面的经验有限，临床试验设计中的缺陷可能会导致临床试验的完成明显延迟，或者可能需要我们完全放弃临床试验或进行额外的临床试验。临床前和临床数据也常常容易受到不同解释和分析的影响。许多制药和生物技术公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得这些候选产品的上市批准。即使我们认为Haduvio或任何未来候选产品的临床试验结果需要上市批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，也可能不会批准该候选产品上市。

事后 分析2期CANAL试验和2期结节性棘球蚴试验的数据子集。虽然我们相信这些数据可能有助于设计未来的3期临床试验， 事后 在揭盲试验结果后进行的分析可能导致偏倚的引入，并且可能无法预测III期临床试验的成功。

在某些情况下，由于许多因素，包括方案中规定的试验程序的变更、患者人群规模和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变更和依从性以及临床试验参与者之间的中止率，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或疗效结果可能存在显著差异。如果我们未能在Haduvio或任何未来候选产品的临床试验中获得积极结果，则该等候选产品的开发时间轴、监管批准和商业化前景以及相应地，我们的业务和财务前景将受到负面影响。

即使Haduvio或任何未来的候选产品获得上市批准，我们或其他人可能会发现该产品的有效性低于先前所认为的，或它会导致先前未发现的不良副作用，这可能会影响我们营销该产品的能力。

临床试验是在精心定义的同意参与临床试验的患者组中进行的。因此，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果，如果有的话，或者无法识别不良副作用。如果在候选产品获得批准后，我们或其他人发现该产品不如之前认为的有效，或导致先前未确定的不良副作用，则可能发生以下任何不良事件：

这些事件中的任何一个都可能损害我们的业务和运营，并可能对我们的股票价格产生负面影响。

即使Haduvio或任何未来的候选产品获得市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度，在这种情况下，Haduvio的市场机会可能比我们估计的要小，我们可能无法产生可观的收入或盈利。

我们从未将产品商业化，即使Haduvio或任何未来的候选产品获得适当的监管机构批准进行营销和销售，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。即使在新的、可能更有效或更方便的治疗方法进入市场时，医生也往往不愿将患者从现有的治疗方法中切换出来，而且可能不愿开出基于阿片类药物的疗法，因为他们认为存在误用、滥用和成瘾的风险。此外，患者经常适应他们目前的疗法，不想更换，除非他们的医生建议更换产品，或者他们由于现有疗法缺乏报销而被要求更换疗法。

教育医疗界和第三方付款人了解Haduvio或任何未来候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果Haduvio或任何未来的候选产品获得批准，但没有达到足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的收入，我们可能不会盈利。市场对Haduvio或任何未来候选产品的接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括：

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能成功的特定适应症的候选产品，无论是在上市批准和商业化方面。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的适应症的机会。例如，我们目前打算将资源集中在哈杜维奥的某些适应症的开发上。然而，哈杜沃针对这些适应症的开发最终可能会被证明是不成功的，或不如其他候选产品或我们可能选择以有限资源开发的其他适应症成功。

我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的开发项目和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们未能准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃该候选产品的宝贵权利，如果保留候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成销售、营销和分销安排，我们可能无法成功地将Haduvio或任何未来候选产品商业化，如果他们获得批准。

我们目前并无销售、营销或分销基础设施，亦无销售、营销或分销医药产品的经验。为了使任何经批准的产品取得商业成功，我们必须建立销售和营销组织，或将这些职能外包给第三方。如果Haduvio获得FDA对IPF慢性咳嗽的上市批准，我们计划在美国通过我们自己的专注、专门的销售组织将Haduvio上市并商业化，目标是专门研究IPF的肺科医生。 如果Haduvio获得FDA的上市批准，用于其他更大的慢性疾病，如肾癌或结节性结肠炎，我们可能会计划在美国与我们自己的专业销售组织销售Haduvio，或寻求达成战略联盟，以商业化此类适应症。我们还希望利用与一个或多个第三方的各种合作、分销和其他营销安排，在美国以外地区实现Haduvio的商业化。

我们计划建立专注的能力，将某些适应症的开发计划商业化，我们相信医疗专家足够集中，使我们能够通过专业销售团队有效地推广产品。发展销售、营销和分销能力将需要大量资源，将耗时，并可能延误任何产品的推出。如果我们招聘销售人员并建立市场营销和分销能力的候选产品的商业发布延迟或因任何原因未能进行，我们可能过早或不必要地产生商业化成本。这可能会带来高昂的成本，如果我们不能挽留或重新安置销售及营销人员，我们的业务及财务前景可能会受到重大影响。此外，我们可能无法在美国雇佣或保留一支规模足够或在我们计划瞄准的医疗市场拥有足够专业知识的销售队伍。倘我们未能建立或保留足够的销售队伍以及市场推广及分销能力，我们的经营业绩可能会受到不利影响。如果潜在合作伙伴拥有我们认为与我们的某个产品特别相关的开发或商业化专业知识，那么即使我们认为我们可以独立开发和商业化该产品，我们也可能寻求与该潜在合作伙伴合作。

在某些适应症和市场中，我们可能会寻求达成我们认为可能有助于我们推进开发并最终将Haduvio或任何未来候选产品商业化的合作。我们还可能寻求进行合作，因为我们认为，实现我们开发项目的全部商业价值将需要进入更广泛的地理市场或追求更广泛的患者人群或适应症。由于与第三方订立安排以提供销售、市场推广及分销服务，我们的产品收入或该等产品收入的盈利能力可能远低于我们在该等市场直接营销及销售产品的情况。此外，我们可能无法与第三方达成必要的安排，或可能无法在对我们有利的条件下这样做。此外，我们可能对该等第三方几乎没有控制权，其中任何一方可能未能投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。

如果我们不自行或与第三方合作建立销售、营销和分销能力，我们将无法成功地将任何获得上市批准的候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地开发或商业化产品。

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们预计，就哈度维奥或我们可能寻求开发的任何未来候选产品而言，我们将面临来自全球主要制药公司、特种制药公司和生物技术公司的重大竞争，

商业化。我们的竞争对手可能会成功开发、获取或授权技术和产品，这些技术和产品比Haduvio或我们可能开发的任何未来候选产品更有效，副作用更少或更可容忍，或更方便或成本更低，这可能导致任何候选产品过时和无竞争力。我们的竞争对手也可能在我们能够获得批准之前就其产品获得FDA或其他上市批准，这可能导致竞争对手在我们能够进入适用市场之前就建立了强大的市场地位。

如果Haduvio被批准用于治疗IPF中的慢性咳嗽，我们预计它可能会与目前正在临床开发中用于治疗IPF中的慢性咳嗽的候选产品展开竞争，例如Nerre治疗公司正在开发的NK1受体拮抗剂orveiant，Melius Pharma正在开发的活性氧清除剂ME-015，以及正在由Algernon制药公司开发的NMDA受体拮抗剂ifenprodil。此外，如果获得批准，目前正在开发的治疗IPF的候选产品可能会减少治疗IPF慢性咳嗽的需要。我们预计Haduvio还可能与目前正在开发或已提交FDA批准的其他候选产品竞争，用于治疗肾癌和不明原因的慢性咳嗽，这些药物可能会在标签外用于治疗IPF中的慢性咳嗽。

如果Haduvio被批准用于治疗肾癌，我们预计它可能会与目前正在临床开发的治疗肾癌的候选产品竞争，例如吉法匹生，一种P2X3拮抗剂，然而，2023年12月，FDA向默克发出了一封完整的回复信，信中的结论是，默克，其应用并没有达到治疗肾癌和不明原因慢性咳嗽的有效性的实质性证据。 2023年12月20日，默克宣布正在审查FDA的反馈，以确定下一步行动。目前正在开发的用于治疗肾癌的其他候选产品包括：卡米匹生，一种P2X3拮抗剂，Nocion正在开发的带电荷钠通道阻滞剂NTX—1175，一种GDC—6599，一种TRPA 1拮抗剂，一种Algernon Pharmaceuticals正在开发，AX—8是Axalbion开发的TRPM8拮抗剂，BPAM，一种GABA激动剂，由Addex Therapeutics开发。

我们还预计Haduvio将与一些非标签用于治疗慢性咳嗽的治疗药物竞争，包括阿片类药物、质子泵抑制剂和神经调节剂。

如果Haduvio被批准用于治疗结节性结节性淋巴瘤，我们预计它将与Dupixent（dupilumab）竞争，Dupixent是一种由赛诺菲和Regeneron联合开发的注射处方药，该药物在美国获得批准，欧盟，日本和中国用于治疗成人中度至重度结节性结核病。我们还预计，哈杜维奥将与许多用于治疗结节性红斑狼疮的治疗药物竞争，包括止痒霜和润肤剂、口服janus激酶或JAK、受体抑制剂和口服或注射抗组胺药。患者还可以尝试加巴喷丁和Lyrica（普瑞巴林），这是批准用于治疗癫痫发作和神经性疼痛的处方药，纳曲酮和UVB光疗法。我们还预计，Haduvio可能会与目前在临床开发中的候选产品竞争，包括Galderma开发的抗白细胞介素—31受体A人源化单克隆抗体nemol珠单抗；Incyte开发的靶向JAK 1受体的口服小分子povorcitinib；Incyte开发的靶向JAK 1/JAK 2受体的局部治疗ruxolitinib乳膏；和barzolvolimab（CDX—0159），一种由Celldex Therapeutics开发的靶向KIT受体的人源化单克隆抗体。此外，许多其他候选产品目前正在临床开发中，以治疗其他瘙痒症，如果哈杜维奥获批用于治疗结节性红斑狼疮，可能面临来自这些候选产品的竞争，包括difelikefalin，一种由Cara Therapeutics开发的口服kappa阿片受体激动剂，正在启动特应性皮炎患者慢性瘙痒症的III期临床试验，以及在慢性肾病、慢性肝病和感觉异常性腹痛的II期临床试验中。

我们的许多竞争对手和潜在竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，在研发、制造、临床前试验、进行临床试验、获得营销批准和批准的产品商业化方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者登记方面与我们竞争。

即使我们能够将候选产品商业化，该产品也可能受到不利的定价法规、第三方付款人报销惯例或医疗改革举措的影响，其中任何一项都可能损害我们的业务。

我们开发的任何产品的商业成功，在美国和其他国家，将在很大程度上取决于产品成本将由第三方支付者支付的程度，包括政府卫生管理当局和私人医疗保险公司。如果无法提供覆盖范围和报销，或报销仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将该产品商业化。即使为产品提供了保险，批准的报销金额可能不足以让我们建立或维持足以实现投资回报的定价。在美国，没有统一的保险和报销政策，

产品存在于第三方付款人之间，付款人对产品的覆盖范围和偿还可能有很大不同。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们商业化的任何产品分别向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证承保范围和充分的报销将始终适用或在第一时间获得。

与第三方付款人覆盖范围和新批准药物的报销有关的重大不确定性。新药的上市批准、定价和报销因国家而异。有些国家要求药物的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期在获得上市或产品许可批准后开始。在一些外国市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，即使在获得初步批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得产品的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，延迟产品的商业发布，可能会延长很长时间，这可能会对我们在该国家销售产品产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选产品的投资，即使这些候选产品获得了市场批准。

为患者提供医疗服务的患者通常依赖第三方支付者偿还与其治疗相关的全部或部分费用。因此，我们将任何候选产品商业化的能力将部分取决于这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销范围将从第三方支付方获得。第三方支付者决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。在美国和其他国家，医疗保健行业都非常关注成本控制。政府当局和其他第三方支付者试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。这些付款人可能不认为我们的产品（如有的话）具有成本效益，我们的客户可能无法获得保险和报销，或可能不足以让我们的产品（如有的话）在竞争基础上销售。成本控制措施可能会导致我们降低产品价格，从而导致产品收入低于预期。如果我们产品的价格（如有）下降，或者政府和其他第三方支付方不提供保险或充分补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。

我们能够商业化的任何产品的商业潜力部分取决于政府卫生管理当局、私营医疗保险公司和其他组织的报销。如果我们无法按预期水平获得这些产品的承保或报销，我们的财务状况可能会受到损害。此外，如果潜在竞争对手目前正在开发的新化合物获得上市批准，我们目标适应症治疗的报销水平可能会面临下行压力，这可能会对我们实现和维持盈利能力产生负面影响。

在获得新批准药物的覆盖和报销方面也可能出现延误，覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准的药物适应症更有限。此外，报销资格并不意味着任何药物在所有情况下都将获得支付，或以支付我们的费用，包括开发、生产、销售和分销费用。例如，报销率可能会因产品的使用和使用该产品的临床环境而有所不同。偿还率也可以根据已经为较低费用药物确定的偿还水平，或者可以纳入其他服务的现有付款中。

此外，越来越多的第三方支付方要求提供更高水平的证据，证明新疗法的益处和临床结局，并对新产品的收费提出挑战。我们不能确定我们商业化的任何候选产品都能获得保险，如果有，报销率将是足够的。此外，如果目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口药品的法律发生变化，则药品的净报销额可能会进一步减少。为我们获得营销批准的任何候选产品提供的资金和私人支付者可能会严重损害我们的经营业绩，我们的融资能力，以使产品商业化，以及我们的整体财务状况。

产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发或授权的任何产品的商业化。

尽管我们获得临床试验参与者的适当知情同意，但我们仍面临因临床试验而产生的产品责任索赔的固有风险。如果我们将我们可能开发的任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称导致伤害或在临床测试、生产、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保证的指控。也可以根据州消费者保护法提出索赔要求。如果我们不能成功地为自己的产品责任索赔辩护，我们可能会承担重大责任或被要求限制我们的候选产品的商业化。无论案情或最终结果如何，责任索赔可能导致：

虽然我们维护的产品和临床试验责任保险总额至少为700万美元，但我们的保险范围可能无法完全覆盖我们可能产生的潜在责任。任何产品或临床试验责任诉讼或其他诉讼的成本，即使以我们的利益解决，也可能是巨大的。如果我们将任何获得市场批准的产品商业化，我们将需要增加我们的保险范围。如果我们无法以可接受的成本维持足够的保险范围或以其他方式防范潜在的临床试验责任或产品责任索赔，则可能会阻止或抑制Haduvio或任何未来候选产品的开发、商业生产和销售，这可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依靠第三方进行临床试验。如果他们的表现不令人满意，我们的业务可能会受到损害。

我们不会独立进行候选产品的临床试验。我们依赖并期望继续依赖第三方，如合同研究组织或CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究者，来进行我们对Haduvio和我们可能开发的任何未来候选产品的临床试验。在某些情况下，这些第三方可能终止与我们的合同。我们可能无法达成替代安排或以商业上合理的条款进行。此外，当新的CRO开始临床试验时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响，并损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，尽管我们对这些第三方的临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍有责任确保我们的每项临床试验均按照适用的方案以及适用的法律、监管和科学标准进行。此外，FDA和/或其他监管机构要求我们遵守标准，通常称为现行药物临床试验质量管理规范（cGCP），以进行、记录和报告临床试验结果，以确保数据和报告结果可信和准确，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。FDA和其他监管机构通过定期检查临床试验申办者、主要研究者、临床试验中心和机构审查委员会来执行这些cGCP。如果我们或我们的第三方承包商未能遵守适用的cGCP，我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA和其他监管机构可能要求我们在批准适用的候选产品之前进行额外的临床试验，这将延迟上市批准过程。我们无法确定，在检查后，FDA和其他监管机构将确定我们的任何临床试验符合cGCP。类似的监管要求适用于美国以外的国家，包括人用药品注册技术要求国际协调理事会（ICH）。我们还需要注册我们的临床试验，并在特定的时间范围内将我们完成的临床试验的结果发布到政府赞助的数据库www.example.com和其他注册中心。不这样做可能导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，代表我们进行临床试验的第三方并非我们的雇员，除根据我们与承包商的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的持续开发项目投入了足够的时间、技能和资源。此外，这些第三方可能与其他商业实体（包括潜在竞争对手）有关系，他们可能也在进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会妨碍他们将适当时间用于我们的临床项目的能力。第三方可能无法成功履行其合同义务、在预期期限内完成或按照监管要求或我们的方案进行我们的临床试验。例如，由于怀疑不符合监管要求，我们已经终止了临床研究者之前的临床试验。如果我们所依赖的第三方不履行其职责，不遵守其最后期限或遵守监管要求，我们将无法或可能推迟我们的努力，成功地将Haduvio或任何未来候选产品商业化。在这种情况下，我们寻求开发的任何候选产品的财务业绩和商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们可能无法产生收入或盈利。

我们与第三方签订合同，负责生产、储存、包装和分销哈杜维奥和其他临床试验药物，包括哈杜维奥活性成分的单一供应商，并希望继续依赖第三方提供这些服务，以配合我们未来哈杜维奥和任何未来候选产品的开发和商业化努力。

我们目前没有制造设施和相对较少的具有足够经验的人员来监督制造过程。我们依赖并计划继续依赖合同制造商和其他第三方承包商为我们的临床试验制造、储存、包装和分销药物物质和药物产品。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们计划继续依赖合同制造商，并可能依赖合作伙伴来生产此类产品的商业批量。我们可能无法与合同制造商或任何其他第三方承包商建立任何进一步的协议，或者可能无法以可接受的条款或在需要时这样做。即使我们能够与这些第三方承建商达成协议，依赖第三方承建商也会带来额外的风险，包括：

我们没有与我们的任何合同制造商签订长期供应协议。如果我们现有的任何制造商因任何原因无法提供给我们，或无法向我们供应订单数量，我们可能会在确定或资格更换制造商或在获得更换供应方面发生延误。我们的合同制造商或我们用来储存和分销药物和药品的其他第三方承包商的任何表现不佳都可能扰乱我们的运营，并推迟Haduvio或我们任何未来候选产品的临床开发或营销批准，或任何最终产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们还依赖，并计划继续依赖单一供应商Mallinckrodt提供盐酸纳布芬药物。2020年10月，Mallinckrodt及其某些子公司向美国特拉华州地区破产法院或破产法院申请破产保护。2022年2月，破产法院批准了Mallinckrodt的阿片类药物诉讼和更广泛的第11章重组计划的和解方案，该计划也有待爱尔兰当局的批准。2022年4月27日，爱尔兰高等法院根据爱尔兰法律确认了Mallinckrodt、其债权人及其成员之间的安排方案，并下令该安排方案将于第11章重组计划生效的同一天生效。2022年6月16日，Mallinckrodt宣布已完成重组程序，脱离破产法第11章的破产程序，并完成爱尔兰审查程序。2023年8月，Mallinckrodt再次向破产法院申请破产保护，并正在寻求法院批准第二个破产法第11章的重组计划。2023年11月14日，Mallinckrodt从破产中走出来。目前还不确定Mallinckrodt的破产申请和相关的重组计划可能会对其继续向我们供应盐酸纳布芬药物的能力产生什么影响(如果有的话)。购买盐酸纳布芬药物物质的任何重大延迟、成本的增加或可获得性的减少都可能大大推迟Haduvio的生产，这可能会对我们当前和计划的临床试验的时间以及潜在的监管批准和Haduvio的商业化产生不利影响。虽然我们正在评估可以满足我们临床和商业需求的纳布芬药物物质的替代供应来源，但我们没有资格验证任何替代来源，也不能向您保证我们能够以商业合理的条款或根本不与任何此类来源建立关系。

如果Haduvio或任何未来的候选产品获得任何监管机构的批准，我们将需要与第三方合同制造商就这些产品的商业生产和分销达成协议。在……里面

此外，我们可能会面临进入生产设施的竞争，因为根据cGMP运营的合同制造商可能数量有限，能够生产任何此类产品。因此，我们可能无法及时或根本无法与第三方制造商就令人满意的条款达成协议，这可能会推迟我们的商业化努力。

第三方制造商被要求遵守cGMP和美国以外的类似监管要求，如ICH。我们的第三方制造商使用的设施必须在我们提交保密协议之后，在可能批准适用的候选产品之前获得FDA的批准。类似的规定也适用于在国外使用或销售的候选产品的制造商。我们不控制制造过程，完全依赖我们的第三方制造商遵守适用于Haduvio制造的法规要求。我们预计，我们将同样依赖商业规模的Haduvio第三方制造商或任何未来的候选产品。如果我们的制造商不能成功地生产符合我们的规格或FDA和任何适用的外国监管机构的严格监管要求的药物物质或药物产品，他们将无法确保其生产设施获得适用的批准。如果这些设施没有被批准用于商业生产，我们可能需要寻找替代的制造设施，这可能会导致获得适用产品候选的批准和任何未来的商业化努力的延迟。

此外，我们的制造商在收到任何候选产品的上市批准之前和之后，都要接受FDA以及相应的州和外国机构的持续定期检查，以确保符合cGMP和类似的法规要求。其中一些检查可能是未经宣布的。如果我们的任何制造商未能遵守适用的cGMP或其他监管要求，可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、运营限制、扣押或召回候选产品、中断供应和刑事起诉，任何这些都可能严重影响Haduvio的可用供应或任何未来的候选产品，并损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们目前和预期未来依赖他人生产哈度维奥、临床试验所需的任何其他药品或任何未来候选产品可能会损害我们未来的利润率以及我们在及时和竞争基础上将任何获得上市批准的产品商业化的能力。

我们可能会寻求建立合作关系，如果我们不能以商业上合理的条件建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

虽然我们迄今尚未达成任何合作，但我们可能会寻求建立一个或多个合作，以开发和商业化Haduvio或任何未来候选产品。潜在的合作者可能包括大中型制药公司、区域和国家制药公司、生物技术公司和学术研究机构。如果Haduvio获得FDA对IPF慢性咳嗽的上市批准，我们计划在美国通过我们自己的专注、专门的销售组织将Haduvio上市并商业化，目标是专门研究IPF的肺科医生。如果Haduvio获得FDA的上市批准，用于其他更大的慢性疾病，如肾癌或结节性结肠炎，我们可能会计划在美国与我们自己的专业销售组织销售Haduvio，或寻求达成战略联盟，以商业化此类适应症。我们还希望利用与一个或多个第三方的各种合作、分销和其他营销安排，在美国以外地区实现Haduvio的商业化。

我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着巨大的竞争。大型制药公司最近进行了大量业务合并，导致未来潜在合作者数量减少。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评估。这些因素可能包括我们的候选产品与竞争产品候选的潜在差异、临床试验的设计或结果、FDA或类似的外国监管机构批准的可能性以及任何此类批准的监管途径、候选产品的潜在市场、生产和交付给患者的成本和复杂性以及现有或潜在的竞争产品。合作者还可能考虑可用于合作的类似适应症的替代产品候选或技术，以及这种合作是否比与我们的合作更具吸引力。我们未来签订的任何合作协议也可能包含对我们进行其他潜在合作或开发特定候选产品的能力的限制。我们可能无法及时、以可接受的条款或根本无法协商合作。如果我们无法这样做，我们可能不得不削减我们寻求合作的候选产品的开发，减少或延迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，延迟该候选产品的潜在商业化，减少任何销售或营销活动的范围或增加我们的开支，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加开支，为自己的发展或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供，或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品收益。

如果我们建立了一个或多个合作，本年度报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化有关的所有风险也将适用于任何此类未来合作者的活动。

如果我们与第三方合作开发或商业化Haduvio或任何未来候选产品，我们在这些候选产品方面的前景将在很大程度上取决于这些合作的成功。

我们可能会寻求与第三方合作，以开发或商业化Haduvio或任何未来候选产品。如果我们进行任何此类合作，我们对合作者将投入任何此类候选产品的开发或商业化的资源数量和时间的控制将有限。我们从这些安排中赚取收入的能力将取决于任何未来合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，任何未来的合作者都有权放弃研究或开发项目，并在协议条款到期之前或到期时终止适用的协议，包括资助义务。

涉及候选产品的合作会带来许多风险，包括：

协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们未能履行我们与第三方现有和任何未来知识产权许可下的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权，或欠此类知识产权许可方的损害赔偿金。

我们与Endo制药公司签署了一项独家许可协议，根据该协议，我们获得了某些专利权和专有技术，以开发和商业化在任何配方中使用盐酸纳布芬的产品，包括Haduvio等缓释剂。我们未来可能会向其他公司寻求更多许可，以开发更多候选产品或技术并将其商业化。这些许可证可能不会提供在我们未来可能希望开发或商业化候选产品的所有预期使用领域和所有地区使用相关知识产权的独家权利。我们也可能无法以合理的成本或合理的条款获得额外的许可证(如果有的话)。

我们现有的许可协议强加给我们，我们预计未来的许可协议将迫使我们承担各种努力、开发和商业化、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的重大义务，或者如果我们受到破产事件的影响，许可方可能有权终止许可或将许可转换为非独家许可，在这种情况下，我们可能被要求谈判一个条款不太有利的新许可或恢复许可，或者根本无法独家营销或营销许可涵盖的产品。任何许可协议的终止都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

受许可协议制约的知识产权方面也可能出现纠纷，包括：

如果有关我们许可的知识产权的争议妨碍或损害我们以可接受的条款或根本维持这些许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化任何受影响的候选产品。

如果我们无法获得和维持哈杜沃或任何未来候选产品以及我们正在开发或将来可能开发的疾病适应症的充分专利保护，哈杜沃或如果专利保护的范围不够广泛，竞争对手可能会开发和商业化与此类候选产品相似或相同的产品，而我们成功商业化候选产品的能力，受影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维持关于哈杜沃和任何未来候选产品的专利保护的能力，以及它们用于我们正在开发或可能开发的适应症的能力。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利能力。为了保护我们的专利地位，我们已在专利项下授予专有权，起诉了额外的专利，并在美国和其他国家提交了与哈度维奥的使用方法和配方相关的专利申请。专利申请和批准程序既昂贵又耗时。我们可能无法以合理成本、及时或根本无法提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

我们许可专利权的协议可能无法使我们控制专利的起诉或维护，因此，我们可能无法控制提出的索赔或论点，也可能无法确保、维护或成功执行必要或可取的专利保护，这些专利权。我们可能对某些专利和专利申请的专利起诉和维护没有主要控制权，因此不能保证这些专利和申请将以符合我们业务最佳利益的方式起诉。我们不能确定我们的许可人或其他负责任的第三方的专利申请和维护活动已经或将遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可执行的专利。在我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或可能在将来出现的形式缺陷，例如在适当的优先权要求、发明人、权利要求范围或专利期限调整或PTA方面。如果我们、我们的许可人或任何未来的合作伙伴、合作者、许可人或被许可人未能建立、维护或保护这些专利和其他知识产权，这些权利可能会减少或消除。如果我们的许可人或任何未来的合作伙伴、合作者、许可人或被许可人不同意或不与我们充分合作，

任何专利权的检控、维持或强制执行，这些专利权可能会受到损害。我们、我们的许可人和任何未来的合作伙伴、合作者、许可人和被许可人也可能未能在开发和商业化活动过程中发现发明的可专利方面，在获得专利保护之前为时已晚。因此，我们可能会错过巩固我们专利地位的潜在机会。任何该等结果均可能削弱我们防止来自第三方竞争的能力，从而可能对我们的业务造成不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位一般是高度不确定的。迄今为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求广度的一致政策。此外，药物化合物专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来，这些问题一直是许多诉讼的主题。因此，我国专利权的发放、范围、有效性、可转让性和商业价值都存在很大的不确定性。

待决专利申请不能针对实施此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并且直到此类申请发出专利。假设符合专利性的其他要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，第一个发明的人有权获得专利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，在美国和其他司法管辖区，专利申请通常在申请后18个月才发表，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个发明的专利或待审专利申请，或我们是第一个申请专利保护的人。同样，我们不能确定我们向其授权或购买专利权的当事方是第一个做出相关要求的发明或第一个为其申请专利保护的人。如果第三方在2013年3月15日或之前就我们的专利或申请中所要求的发明提交了专利申请，则该第三方可以在美国启动干涉程序，以确定谁是第一个发明我们的专利申请中所要求的任何主题。如果第三方在2013年3月15日之后提交了此类申请，则此类第三方可以在美国启动衍生程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。

此外，由于专利的颁发并不确定其发明人、范围、有效性或可撤销性，我们的专利或待审专利申请可能会在美国和其他国家的法院或专利局受到质疑。我们不能保证所有与我们的专利和专利申请相关的潜在相关的现有技术都已被发现。如果存在这些现有技术，它可能会被用来使专利无效或阻止专利从未决专利申请中获得。例如，此类专利申请可能会受到第三方向美国专利商标局（USPTO）或世界各地的其他专利局提交现有技术的约束。此外，我们可能会在美国或其他国家参与授权后审查程序、异议、派生程序、复审、各方间审查或干涉程序，质疑我们拥有权利的专利或专利申请，包括我们赖以保护我们业务的专利。在任何此类质疑中作出不利决定可能导致专利权的丧失，或专利权利要求被缩小、无效或无法执行（全部或部分），这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同产品或候选产品的能力，或限制Haduvio或我们任何未来候选产品的专利保护期限。此外，鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查需要大量的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的员工和承包商签署将该等知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的各方签署该等协议。因此，我们知识产权的发明人或所有权将来可能会受到挑战。

美国和其他国家的专利法或专利法解释的变更可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国的法律可能无法以与美国法律相同的程度或方式保护我们的权利。例如，不同司法管辖区的专利法，包括欧洲等重要商业市场，对人体治疗方法的专利性的限制比美国法律更大。

我们已经、可能获得或许可的已发布专利可能不会为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避专利。我们的竞争对手也可能寻求批准，以销售与我们能够开发和商业化的任何产品相似或具有竞争力的产品。或者，我们的竞争对手可能会通过向FDA提交简化的新药申请或ANDA，声称我们拥有或授权的专利无效、不可执行或未被侵犯，来寻求销售任何获批产品的仿制药。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或两者兼而有之，包括提出专利侵权诉讼。在任何此类诉讼中，法院或其他具有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效或不可执行，或者发现竞争对手以非侵权的方式进行竞争。因此，即使我们拥有有效且可执行的专利，这些专利仍可能无法提供足以实现我们业务目标的针对竞争产品或工艺的保护。

根据我们与第三方达成的许可协议的条款，我们有权利但没有义务控制我们许可专利的执行或对任何声称这些专利无效的索赔进行抗辩。即使我们采取此类强制执行或辩护措施，我们也需要许可方的合作，并且不能保证我们将以何种条件获得许可。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。如果我们不能获得专利保护或针对第三方强制执行现有或未来的专利，我们的竞争地位和财务状况可能会受到影响。

如果我们不能保护我们商业秘密的机密性，我们产品的价值可能会受到负面影响，我们的业务也会受到损害。

除了专利提供的保护外，我们的知识产权的某些方面也依赖于商业秘密的保护。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、合同制造商、供应商和其他第三方。我们还与员工和某些顾问签订保密和发明或专利转让协议。与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传达此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

我们的竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可强制执行，我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们的一项或多项专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张这些专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常持续数年，需要大量资源。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这样的诉讼可能代价高昂、耗时长，其结果将是不确定的，可能会阻止或推迟我们开发或商业化Haduvio或任何未来的候选产品。

我们的商业成功部分取决于我们在不侵犯第三方知识产权和其他所有权的情况下开发、生产、营销和销售产品的能力。第三方可能拥有美国和非美国颁发的专利和待审专利申请，涉及用于治疗我们正在开发或将来可能开发的疾病适应症的化合物和方法，哈杜维奥或任何未来候选产品。如果发现任何第三方专利或专利申请涵盖了Haduvio或任何未来候选产品或其方法，

如果我们没有获得许可证，我们可能无法按计划自由生产或销售候选产品，而许可证可能无法在商业上合理的条款下提供或根本无法提供。

生物技术和制药行业存在大量知识产权诉讼，我们可能会成为涉及我们的哈杜沃或任何未来候选产品知识产权的诉讼或其他对抗诉讼的一方或威胁，包括USPTO的干涉诉讼。可能有第三方专利或专利申请，要求与Haduvio或任何未来候选产品相关的材料、配方、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此目前可能有一些未决的专利申请，这些专利可能会导致Haduvio或任何未来候选产品被指控侵权。知识产权诉讼的结果受到无法事先充分量化的不确定因素的影响。制药和生物技术行业已经产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖了各种类型的产品或使用方法。专利的范围受法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品或方法没有侵犯相关专利的专利声明，或者相关专利声明无效或不可强制执行，我们可能无法做到这一点。证明无效很难。例如，在美国，要证明无效，必须出示清楚而令人信服的证据，以推翻已发出专利所享有的有效推定。即使我们在该等程序中取得成功，我们可能会产生大量成本，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能被转移到进行该等程序，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，我们可能没有足够的资源使这些行动圆满结束。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被强制（包括通过法院命令）停止开发、生产或商业化侵权候选产品或产品。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，以便使用侵权技术并继续开发、生产或营销侵权候选产品或产品。但是，我们可能无法获得任何商业合理条款或根本无法获得所需的许可。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得与我们相同的技术；或者，它可能包括阻碍或消除我们在商业市场上成功竞争的能力的条款。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被发现为金钱损失，包括三倍的损失和律师费。发现侵权行为可能会阻止我们将Haduvio或任何未来候选产品商业化，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会损害我们的业务。声称我们盗用第三方的机密信息或商业机密可能对我们的业务产生类似的负面影响。

美国和其他司法管辖区专利法的修改可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和执行专利涉及技术和法律的复杂性，因此成本高昂、耗时且固有的不确定性。美国最近的专利改革立法，包括Leahy—Smith美国发明法案或美国发明法案，可能会增加这些不确定性和成本。《美国发明法案》于2011年9月16日签署成为法律，许多实质性的修改于2013年3月16日生效。《美国发明法》部分改革了美国专利法，将美国专利制度从“先发明”制度改为“先发明者提交申请”制度，扩大了现有技术的定义，并发展了授予后审查制度。这项立法改变了美国专利法，可能削弱我们在美国为2013年3月16日之后提交的申请获得专利保护的能力。

此外，《美国发明法案》还制定了新的程序，质疑在美国已颁发专利的有效性，包括授予后审查和各方间审查程序，某些第三方一直在利用这些程序来取消竞争对手已颁发专利的选定或所有要求。对于有效申请日期为2013年3月16日或之后的专利，第三方可以在专利发布后的9个月窗口内提交授权后复审申请。如果专利的有效申请日期在2013年3月16日之前，可以在专利发布后立即提交双方审查申请。对于有效申请日为2013年3月16日或更晚的专利，可以在提交授权后复审申请的9个月期限到期后提交各方复审申请。授予后复审程序可以以任何无效理由提起，而当事人之间的复审程序只能以使用已公布的现有技术和专利缺乏新颖性或显而易见性为由提出无效理由。美国专利商标局的这些对抗性诉讼在美国联邦法院的诉讼中审查专利要求，而不假定美国专利在美国联邦法院的诉讼中的有效性，并且使用比美国联邦法院诉讼中使用的更低的举证责任。因此，通常认为竞争对手或第三方在美国专利商标局授予后审查或各方间审查程序中使美国专利无效比在美国联邦法院的诉讼中使其无效更容易。如果我们的任何专利在此类USPTO程序中受到第三方的质疑，我们或我们的许可人或合作者将成功地捍卫该专利，这将导致我们失去被质疑的专利权。

近年来，美国最高法院对多起专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么削弱了专利所有人在某些情况下的权利。此外，最近还提出了对美国和其他国家专利法进行额外修改的建议，如果这些建议被采纳，可能会影响我们执行专利的能力。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对获得专利的价值造成了不确定性。根据美国国会、美国法院、USPTO和其他国家的相关立法机构的未来行动，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，最近的裁决，包括美国联邦巡回上诉法院的裁决，提出了关于授予专利权的问题，在没有专利权的情况下颁发了相关专利权的家庭。因此，不能肯定地说PTA将/将在未来如何看待，以及专利到期日是否会受到影响。

此外，在欧洲，新的统一专利制度于2023年6月1日生效，这对欧洲专利产生了重大影响，包括在引入这种制度之前授予的专利。在单一专利制度下，欧洲的申请在授予专利后，可以选择成为受单一专利法院(UPC)管辖的单一专利。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。在UPC实施之前授予的专利可以选择退出UPC的管辖范围，而作为UPC国家的国家专利保留。仍在UPC管辖范围内的专利可能容易受到基于UPC的单一撤销挑战，如果成功，可能会使UPC签署国的所有国家的专利无效。我们不能肯定地预测任何潜在变化的长期影响。

我们可能无法在世界各地强制执行我们的知识产权。

在全球所有国家对我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权没有美国那么广泛。某些国家对专利性的要求可能不同，特别是在发展中国家；因此，即使在我们确实寻求专利保护的国家，也不能保证任何专利都会涉及我们的产品。我们的竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们没有专利保护或我们可能获得专利保护的地区，但在这些地区，专利执法力度不如美国，我们已颁发或许可的专利和未来的任何专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们进行如此竞争。

此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。包括印度、中国等发展中国家在内的一些国家的法律制度不赞成专利等知识产权的强制执行。这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。

此外，美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕起诉或维护我们的专利申请以及维护、执行或保护我们已颁发的专利的不确定性和成本。

我们通过其许可专利权的协议可能不会赋予我们足够的权利，以允许我们在所有相关司法管辖区根据要求的不同而强制执行我们的许可专利，或为声称这些专利无效(或控制强制执行或辩护)的任何索赔辩护。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去。此外，此类诉讼可能会使我们的专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算为我们能够开发的任何产品在主要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销任何此类产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工和我们许可方的员工，包括我们的高级管理人员，以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括一些可能是竞争对手或潜在竞争对手的公司。其中一些员工，包括我们高级管理层的每一名成员，执行了专有

与该先前雇用有关的权利、保密、非竞争和非招揽协议或类似协议。虽然我们努力确保我们的员工不会在工作中使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到声称我们或这些员工使用或披露任何此类第三方的知识产权（包括商业秘密或其他专有信息）的指控。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员或遭受损失。此类知识产权可能会授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可，以将Haduvio或任何未来候选产品商业化。此类许可证可能无法以商业上合理的条款提供或根本无法提供。即使我们成功地就此类索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用需要在专利和申请的有效期内分几个阶段向USPTO和美国境外的各种政府专利代理机构支付。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利发布后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，意外失效可以根据适用规则通过支付逾期费或其他方式来补救，但在某些情况下，不遵守可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。如果我们未能保留涵盖Haduvio或任何未来候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可，我们的业务可能会受到损害。

我们可能需要使用第三方的专利或专有技术来商业化Haduvio或任何未来的候选产品，在这种情况下，我们将需要从这些第三方获得许可。如果我们无法授权该等技术，或者我们被迫以不利的条款授权该等技术，我们的业务可能会受到重大损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成重大损害，拥有该等知识产权的第三方可寻求禁止我们的销售或要求我们就我们所进行的任何销售支付版税和╱或其他形式的补偿的义务。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，这可能使我们的竞争对手获得与我们相同的技术。

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

如果FDA没有得出结论认为Haduvio用于治疗IPF或RCC的慢性咳嗽，或用于治疗结节性痒疹，或任何其他开发计划符合FDCA第505(B)(2)节的要求，或者如果这些计划的要求不像我们预期的那样，这些计划的批准途径可能需要比预期更长的时间，成本更高，并带来明显更大的并发症和风险，在任何情况下都可能不会成功。

我们打算寻求FDA批准Haduvio根据FDA的第505(B)(2)条管理途径治疗IPF中的慢性咳嗽。1984年的《药品价格竞争和专利期恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法》在《药品价格竞争和专利期恢复法》中增加了第505(B)(2)条。第505(B)(2)条允许在至少部分批准所需的信息来自不是由赞助商进行或为赞助商进行的研究且赞助商没有获得参考权利的情况下提交NDA，这可能会通过潜在地减少我们为获得FDA批准而需要生成的临床前和临床数据量来加快Haduvio的开发计划。然而，虽然我们认为Haduvio是现有药物的重新配方，因此其活性部分不会被视为新的化学实体或NCE，但根据第505(B)(2)条监管途径提交NDA并不排除FDA确定Haduvio含有NCE的活性部分，因此没有资格根据该监管途径进行审查。

如果FDA不允许我们遵循预期的第505(B)(2)条或类似的监管途径，我们可能需要进行更多的临床前试验和临床试验，提供更多的数据和信息，并满足监管部门批准的更多标准。如果发生这种情况，获得FDA批准Haduvio用于治疗IPF中的慢性咳嗽以及任何未来的候选产品以及与这些候选产品相关的并发症和风险所需的时间和财政资源可能会大幅增加。此外，我们不能遵循第505(B)(2)条的监管途径，可能会导致新的竞争产品比我们的候选产品更快地进入市场，这可能会损害我们的竞争地位和前景。即使我们被允许遵循第505(B)(2)条的监管途径，我们的候选产品也可能得不到商业化所需的批准。

此外，尽管FDA在过去几年中根据第505(B)(2)条批准了一些产品，但某些竞争对手和其他人反对FDA对第505(B)(2)条的解释。如果FDA对第505(B)(2)条的解释被成功挑战，FDA可能被要求改变其第505(B)(2)条的政策和做法，这可能会推迟甚至阻止FDA批准我们根据第505(B)(2)条提交的任何保密协议。此外，制药业竞争激烈，第505(B)(2)条国家药品监督管理局须遵守特殊要求，以保护第505(B)(2)条提及的先前已获批准药品的发起人的专利权。这些要求可能会引发专利诉讼，并根据任何诉讼的结果，强制推迟批准我们未来潜在的新发展区长达30个月。获得批准的产品的制造商向FDA提交公民请愿书，寻求推迟批准或对竞争对手的产品施加额外的批准要求，这并不少见。如果成功，这类请愿可能会大大推迟甚至阻止新产品的批准。然而，即使FDA最终拒绝了这样的请愿书，FDA在考虑和回应请愿书时也可能会大幅推迟批准。此外，即使我们能够对我们的候选产品使用第505(B)(2)条监管途径，也不能保证这最终会导致更快的产品开发或更早的批准。

此外，即使我们的候选产品根据第505(B)(2)条途径获得批准，批准也可能受限于产品可能上市的指定用途的限制或其他批准条件，或者可能包含昂贵的上市后测试和监督要求，以监控产品的安全性或有效性。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得Haduvio或任何未来候选产品的商业化批准。因此，我们无法预测何时、是否以及在哪些地区，我们将获得将候选产品商业化的营销批准。

产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销、推广和分销都受到FDA和类似外国监管机构的广泛监管。在我们获得FDA或其他国家/地区的NDA批准之前，我们不允许在美国销售Haduvio或任何其他候选产品，直到我们获得美国以外适用监管机构的营销批准。我们尚未在美国或任何其他司法管辖区提交任何候选产品的申请或获得营销批准。我们在进行和管理获得上市批准所需的临床试验方面的经验有限，包括FDA对NDA的批准。

在美国和其他国家，获得上市许可的过程是漫长、昂贵和不确定的。如果最终获得批准，可能需要很多年时间，并且可能会因各种因素而有很大差异，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。获得上市批准需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据和支持性信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得上市批准还需要向相关监管机构提交有关产品生产过程的资料，并由相关监管机构检查生产设施。FDA或其他监管机构可能会确定哈杜沃或任何未来候选产品不安全和有效，只有中等有效，或具有不良或非预期的副作用，毒性或其他特性，阻碍我们获得上市批准或阻止或限制商业用途。我们最终获得的任何上市批准可能受到限制，或受到限制或批准后承诺，导致批准的产品在商业上不可行。

此外，开发期间上市批准政策的变更，变更或颁布或颁布额外法规、法规或指南，或每个提交产品申请的监管审查变更，可能导致申请的批准或拒绝延迟。监管机构在批准过程中有很大的自由裁量权，可能拒绝接受任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何上市批准可能受到限制，或受到限制或批准后承诺，导致批准的产品在商业上不可行。

FDA还可能要求我们候选产品的NDA提交中包括儿科数据。根据《儿科研究公平法案》，某些药物和生物制品的NDA、BLA或NDA或BLA的补充必须包含评估该药物或生物制品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性的数据，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药，除非申办者收到FDA的延期或豁免。欧盟的适用立法。还要求申办者根据欧洲药品管理局儿科委员会（EMA）批准的儿科研究计划在儿科人群中开展临床试验，或获得该委员会对这些研究的实施豁免或推迟。对于我们正在美国或欧盟寻求监管部门批准的任何候选产品，我们不能保证我们能及时或完全完成任何所需的研究和其他要求，因为这可能会导致相关的声誉受损，并使我们受到执法行动。

任何延迟获得或未能获得所需批准和许可可能对我们从特定候选产品产生收入的能力产生负面影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

我们已经进行、正在进行并打算在未来为Haduvio进行临床试验，并可能在美国以外的研究中心对任何未来候选产品进行临床试验。FDA可能不接受在这些地点进行的试验的数据，在美国以外的研究中心进行的试验可能会给我们带来额外的延误和费用。

我们已经进行、正在进行并打算在未来进行Haduvio的临床试验，并可能在美国境外的试验中心对任何未来候选产品进行临床试验。尽管FDA可能接受在美国境外进行的临床试验的数据，接受这些数据需符合FDA规定的某些条件。

FDA不会接受外国研究数据作为上市批准申请的支持，除非研究满足某些条件。例如，临床试验必须经过良好的设计和实施，并由合格的研究者按照cGCP进行。FDA必须能够验证试验数据，包括必要时通过现场检查。试验人群还必须具有与美国人群相似的特征，并且数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人群和美国医疗实践，除非所研究的疾病通常不发生在美国。此外，虽然这些临床试验受适用的当地法律的约束，FDA是否接受这些数据将取决于其是否确定这些试验也符合所有适用的美国法律和法规。无法保证FDA将接受在美国境外进行的试验的数据。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，这可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延迟或永久停止我们对Haduvio或适用的未来候选产品的开发。

此外，在美国境外进行临床试验可能会对我们产生重大不利影响。开展国际临床试验的固有风险包括：

如果未能在外国司法管辖区获得营销批准，Haduvio或任何未来的候选产品将无法在其他国家营销。我们在美国获得的任何营销批准都不能保证在外国司法管辖区获得营销批准。

为了在欧盟和其他外国司法管辖区营销和销售产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的上市审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，产品必须获得报销批准，才能在该国获得销售许可。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，而美国以外的一个监管机构的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可以申请营销批准，但不会获得在任何市场将任何产品商业化所需的批准。获得非美国监管部门的批准并遵守

非美国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止任何国家/地区推出任何候选产品。此外，如果我们未能获得在美国以外销售产品所需的非美国批准，或者如果我们未能遵守适用的非美国监管要求，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥Haduvio或任何未来候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国获得营销授权的更高风险，通常被称为英国退欧。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。从2021年1月1日起，MHRA开始负责监督英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而根据北爱尔兰议定书的条款，北爱尔兰目前受欧盟规则的约束。然而，英国和欧盟已经同意了温莎框架，该框架从根本上改变了北爱尔兰议定书下的现有制度，包括关于英国医疗产品的监管。一旦实施，温莎框架引入的变化将使MHRA负责批准所有运往英国市场(即英国、英国和北爱尔兰)的医疗产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医疗产品方面发挥任何作用。

此外，外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能制定新的规定。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行一项全面的审查进程。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能缩短监管数据保护的期限，修订快速通道的资格等)。于2023年4月26日出版。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过，因此，提案可能会在通过之前进行重大修改，预计在2026年初之前不会。然而，从长远来看，这些修订可能会对制药业和我们的业务产生重大影响。

我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通胀或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致在另一个国家开展业务的运营费用增加、收入减少和其他义务减少；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。

FDA的快速通道指定、优先审查状态或突破治疗状态并不能得到保证，而且在任何情况下，实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，而且也不能保证FDA批准Haduvio或任何未来的候选产品。

对于我们可能开发的候选产品的特定适应症，我们可能有资格获得快速通道指定、优先审查或突破性治疗状态。如果候选产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且候选产品证明有可能解决该疾病或病症未满足的医疗需求，则候选产品申办者可以申请FDA快速通道认证。如果候选产品在治疗方面提供了重大进展，候选产品申办者可以申请FDA优先审查地位。此外，如果候选产品预期单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明候选产品可能在一个或多个临床显著终点方面表现出比现有疗法有实质性改善，则候选产品可被指定为突破性疗法。FDA有广泛的自由裁量权是否授予这些指定，因此即使我们认为特定候选产品符合此类指定或资格，FDA也可以决定不授予其。我们已获得开发Haduvio治疗结节性红斑狼疮患者瘙痒的快速通道指定，但该指定或任何未来的快速通道指定用于不同适应症，优先审查或突破性治疗状态指定可能不会导致我们经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准，并且无法保证候选产品将获得FDA批准。

我们可能会在欧盟寻求总理称号。但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

在欧盟，我们可能会在未来寻求哈杜维奥的总理称号。PRIME是一项自愿性计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发并加速评估具有重大公共卫生利益的新药，有可能解决未满足的医疗需求。该计划的重点是针对在欧盟没有令人满意的治疗方法的疾病的药物。或者即使存在这样的方法，它也可能比现有的治疗方法提供主要的治疗优势。PRIME仅限于正在开发的、未经欧盟授权的药物。并且担保人打算申请，

通过集中程序进行首次上市许可申请。为了被PRIME接受，候选产品必须符合其主要公共卫生利益和基于能够证实声明的信息的治疗创新的资格标准。

PRIME指定的好处包括任命一名CHMP特别报告员，在上市许可申请前提供持续支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及可能使产品合格以进行加速审评，这意味着缩短了在申请过程中早期发布的可批准性意见的审评时间。PRIME使申办者能够要求并行的EMA科学建议和卫生技术评估建议，以促进及时的市场准入。即使我们的任何候选产品获得PRIME认证，与传统EMA程序相比，该认证可能不会导致更快的开发过程、审查或批准。此外，获得PRIME指定并不保证或增加EMA授予上市许可的可能性。

任何监管部门批准在美国上市哈杜维奥将受到适应症的限制。如果我们未能遵守或被发现违反了FDA限制将Haduvio用于未经批准的用途的法规，我们可能会受到刑事处罚、巨额罚款或其他制裁和损害赔偿。

如果我们的临床试验成功，我们打算寻求批准将Haduvio上市，用于治疗IPF或肾癌的慢性咳嗽或治疗结节性肺结核。如果我们获得监管部门批准，上市的Haduvio附有治疗IPF或肾癌慢性咳嗽的适应症声明，我们预计将被禁止使用任何与一般咳嗽治疗相关的宣传声明来销售Haduvio。如果我们获得监管部门批准，上市的Haduvio具有治疗结节性红斑狼疮的适应症声明，我们预计将被禁止使用任何与治疗瘙痒症相关的宣传声明来销售Haduvio。根据作为单药治疗或辅助治疗、合并用药、瘙痒严重程度和其他因素，监管机构也可能限制哈度维奥的上市销售。

与推广未经批准用途的产品有关的法规很复杂，并受到FDA、EMA、MHRA和其他政府机构的实质性解释。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。虽然我们已经或可能在未来进行临床试验，以评估Haduvio用于治疗IPF慢性咳嗽以外的咳嗽和结节性瘙痒以外的瘙痒症状，但Haduvio的用途不能推广为FDA、EMA、MHRA或其他适用监管机构在标签中批准的用途。然而，医生可能会以与批准的标签不一致的方式向患者开出非标签的Haduvio。我们打算实施合规和培训计划，以确保我们的销售和营销实践符合适用的法规。尽管有这些计划，FDA或其他政府机构可能会声称或发现我们的做法构成了禁止推广Haduvio用于未经批准的用途。我们也不能确定我们的员工是否会遵守公司政策和适用的法规，以推广用于未经批准的用途的产品。

尽管对标签外推广有监管限制，但FDA和其他监管机构允许公司在某些情况下就其产品进行真实、非误导和非推广性的科学传播。例如，2023年10月，FDA发布了指南草案，概述了该机构关于向医疗保健提供者分发未经批准用途的科学信息的非约束性政策。该指南草案要求此类通信真实、无误导、真实和无偏见，并包括医疗保健提供者解释未经批准使用信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。此外，根据FDA和《批准前信息交换法》（PIE法案）的一些相对较新的指导意见，作为2023年《综合拨款法》的一部分签署成为法律，公司还可以推广与处方信息一致的信息，并主动与处方集委员会成员就未经批准的药物或未经批准的药物用途的数据进行交谈。我们可能会参与这些讨论，并与医疗保健提供者，付款人和其他选区进行沟通，以遵守所有适用的法律，监管指南和行业最佳实践。我们将需要仔细浏览FDA的各种法规、指南和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守管理我们产品推广的限制。

近年来，大量制药和生物技术公司成为各种联邦和州监管、调查、检察和行政实体调查和调查的目标，这些实体涉及促进产品用于未经批准的用途和其他销售行为，包括司法部和各种美国检察官办公室、卫生与公众服务部监察长办公室或HHS、FDA、联邦贸易委员会或联邦贸易委员会，以及各个州总检察长办公室。这些调查指控违反了各种联邦和州法律和条例，包括声称违反了反垄断法、违反了《反垄断法》、《虚假申报法》、《处方药营销法》和反回扣。

与推广未经批准用途的产品、定价和医疗保险和/或医疗补助报销有关的法律和其他涉嫌违规行为。这些调查中有许多起源于“魁担“根据”虚假申报法“采取的行动。根据《虚假索赔法》，任何个人都可以代表政府提出索赔，声称个人或实体提交了虚假索赔或导致虚假索赔被提交给政府要求付款。这个人带来了一份魁担诉讼有权从任何追回或和解中分得一杯羹。魁担诉讼，通常也被称为“告密者诉讼”，通常是由现任或前任员工提起的。在一个魁担在提起诉讼时，政府必须决定是否干预和起诉此案。如果它拒绝，个人可以单独起诉。

如果FDA或任何其他政府机构对我们采取执法行动，或者如果我们是魁担如果我们违反了与推广产品用于未经批准的用途相关的禁令，我们可能会面临巨额民事或刑事罚款或损害赔偿以及其他制裁，如同意法令和公司诚信协议，根据这些制裁，我们的活动将受到持续的审查和监督，以确保遵守适用的法律和法规。任何此类罚款、奖励或其他制裁都将对我们的收入、业务、财务前景和声誉产生不利影响。

我们未来获得上市批准的任何产品都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们在获得批准后遇到任何此类产品的意外问题，我们可能会受到重大处罚。

我们获得上市批准的任何产品，以及该产品的制造流程、批准后的研究和措施、标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使产品获得上市批准，批准也可能受限于该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件，包括实施可再生能源管理系统的要求。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保产品的制造、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们销售任何未经批准的产品，我们可能会受到标签外营销的警告或执法行动。违反FDCA和其他与处方药促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

此外，如果稍后发现我们可能获得市场批准的任何产品及其制造商或制造流程的以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

最后，我们开发和营销新药产品的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的影响。具体地说，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地区法院搁置了FDA对米非司酮的批准，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分销受到REMS下采用的各种条件的约束。在做出这一决定时，地区法院做出了一些可能对美国药品的开发、批准和分销产生负面影响的调查结果。在其他裁决中，地区法院认为，原告很可能会在他们的指控中获胜，即FDA在批准米非司酮时采取了武断和反复无常的行为，没有充分考虑与该药物在其标签中确定的条件下使用是否安全有关的证据。此外，地区法院将联邦法院诉讼的长期要求解读为允许原告就其批准NDA的决定对FDA提起诉讼，或根据REMS建立要求，其依据是原告或其成员将受到伤害的程度，即FDA的药品批准决定实际上迫使原告为遭受给定药物引起的不良事件的患者提供护理。

2023年4月12日，美国第五巡回上诉法院在一定程度上搁置了地区法院的裁决。此后，2023年4月21日，美国最高法院搁置了地区法院的全部决定，等待第五巡回上诉法院对地区法院裁决的上诉进行处理，并对任何向或最高法院提出的移审令申请进行处理。第五巡回上诉法院于2023年5月17日对此案进行口头辩论，并于2023年8月16日作出裁决。法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，发现对FDA 2000年最初批准的挑战是诉讼时效所禁止的。但上诉法院确实认为，原告很可能会在他们的诉讼中获胜，他们认为FDA在2016年和2021年授权扩大米非司酮使用范围的变化是武断和反复无常的。2023年9月8日，司法部和一家米非司酮制造商提交了移审令的请愿书，要求美国最高法院复核上诉法院的裁决。2023年12月13日，最高法院批准了这些要求上诉法院裁决的移审令的请愿书。

类似的限制适用于我们的产品在欧盟的批准。营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些问题包括：遵守欧盟S严格的药物警戒或安全报告规则，该规则可以强制实施授权后研究和额外的监测义务；授权药品的制造，对其必须获得单独的制造商许可证；以及授权药品的营销和推广，这些规则受到欧盟的严格监管，也受欧盟成员国法律的约束。不遵守这些和其他欧盟要求也可能导致重大处罚和制裁。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他国家政府机构的资金不足，包括政府停摆或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选产品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)以及我们的业务可能依赖的其他政府机构提供资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都会受到政治过程的影响，而政治过程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA、EMA和其他机构的中断也可能会减缓新药由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不解雇关键员工并停止关键活动。

此外，可能会导致类似于新冠肺炎大流行的中断。在新冠肺炎大流行期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查。如果未来发生类似的公共卫生紧急情况，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长。美国以外的监管机构面临

类似的情况可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对类似的公共卫生紧急情况，并可能在其监管活动中遇到延误。

如果政府长期停摆或发生其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

当前和未来的法律可能会增加我们获得Haduvio或任何未来候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有许多关于医疗保健系统的立法和监管变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟Haduvio或任何未来的候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们可能收到的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

2010年3月，奥巴马总统签署了《患者保护和负担得起的医疗法案》，该法案由《医疗保健和教育负担得起的和解法案》或统称ACA修订。此外，自《反腐败法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法》（Budget Control Act of 2011）制定了国会削减开支的措施。一个负责建议2013年至2021年至少削减1.2万亿美元赤字的联合特别委员会未能达到所需目标，从而触发了立法自动削减多个政府项目。这些变化包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少最多2%，该计划于2013年4月生效，并将根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》或《CARES法案》有效至2031年。

2012年的《美国纳税人救济法》（American Taxpayer Relief Act）减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者收回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些法律可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的价格，或任何此类候选产品的处方或使用频率。事实上，根据现行立法，医疗保险支付的实际减少可能高达4%。

自《ACA》颁布以来，已经并将继续存在许多法律挑战和国会行动，以废除和取代法律条款。例如，随着2017年《就业减税法案》（TCJA）的颁布，国会废除了“个人授权”。这项要求大多数美国人必须购买最低水平的医疗保险的规定于2019年生效。此外，于二零二一年六月，美国最高法院在裁定原告人无资格提起诉讼后，驳回了质疑ACA合宪性的诉讼。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果不可预测和不确定。

特朗普政府还采取行政行动破坏或延迟实施ACA，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃，推迟，授予豁免或延迟实施ACA的任何条款，这些条款将对州，个人，医疗保健提供者，健康保险公司或药品或医疗器械制造商造成财政或监管负担。然而，2021年1月28日，拜登总统撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种机会。根据该命令，联邦机构被指示重新审查：破坏对已有疾病的人的保护的政策，包括与COVID-19相关的并发症;医疗补助和ACA下的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求;破坏健康保险市场或其他健康保险市场的政策;使参加医疗补助和ACA变得更加困难的政策;以及降低保险或财政援助负担能力的政策，包括对受抚养人的政策。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步削减，更严格的覆盖标准，新的支付方法和我们收到的任何批准产品价格的额外下行压力，和/或或医生因管理我们可能上市的任何批准产品而获得的报销水平。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们的产品处方频率产生负面影响

或管理。医疗保险或其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，该等改革（如实施）可能会对我们可能成功开发并可能获得营销批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。

当前和未来的立法努力可能会限制我们产品的价格，如果它们获得营销许可的话，这可能会对我们创造收入的能力产生实质性影响。

处方药的价格也是美国广泛讨论的主题。最近有几次美国国会调查，以及拟议和颁布的州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，特朗普总统发布了多项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入法规。这些法规包括一项临时最终规则，实施最惠国价格模式，将某些医生管理的药物的Medicare Part B支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，自2021年1月1日起生效。然而，该规则已受到全国性的初步禁令，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，简称CMS）发布了一项最终规则，撤销了该规则。随着该规则的发布，CMS表示，它将探索所有选项，将价值纳入医疗保险B部分药品的支付，并改善受益人获得循证医疗服务的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA公布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，将某些处方药从加拿大进口到美国。该规定在美国制药研究和制造商（PhRMA）的诉讼中受到质疑，但该案件于2023年2月被联邦地区法院驳回，此前法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格。9个州（科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布什尔州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州）已经通过了允许从加拿大进口药物的法律。其中一些州已经提交了第804条进口计划提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药品进口计划。

此外，2020年11月20日，HHS最终确定了一项法规，取消了药品制造商直接或通过药品福利经理向D部分下的计划赞助商降价的安全港保护，除非法律要求降价。该规则还为销售点反映的降价创造了一个新的安全港，以及药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排的安全港。根据法院命令，上述安全港的拆除和增加被推迟，最近的立法规定暂停执行该规则，直到2026年1月1日。2022年的《通货膨胀削减法案》（IRA）将该规则的实施时间进一步推迟到2032年1月1日。

2021年7月9日，拜登总统签署了第14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。为了解决这些成本，该命令指示卫生和卫生部在45天内制定一项计划，以打击“处方药定价过高，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药物支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。此后，2021年9月9日，HHS发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：（a）通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统来说更加负担得起和公平；（b）通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药以及提高透明度的市场变化，改善和促进整个处方药行业的竞争；以及（c）鼓励科学创新，通过支持公营和私营部门的研究，以及确保市场激励措施促进发现有价值和可获得的新疗法，促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月16日，美国总统拜登签署了《2022年减少通货膨胀法案》（IRA）。这项新立法对医疗保险D部分产生了影响，该部分是一项向有权享受医疗保险A部分或参加医疗保险B部分的个人提供的计划，让他们选择每月支付门诊处方药保险费。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药物的制造商与医疗保险进行价格谈判，（从2026年开始），可以谈判的价格受到上限的限制；根据Medicare Part B和Medicare Part D强制回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨（2023年首次到期）；并以新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。IRA允许卫生和卫生部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中的许多条款。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权医疗保险谈判某些昂贵的单一来源药物和生物制品的较低价格，这些药物没有竞争性的仿制药或生物仿制药，并根据医疗保险B部分和D部分报销。CMS可能从2026年开始谈判10种高成本药物的价格，然后在2027年谈判15种D部分药物，在2028年谈判15种B部分或D部分药物，在2029年谈判20种B部分或D部分药物，

超越本规定适用于已获批至少9年的药品和已获批13年的生物制剂，但不适用于已获批用于单一罕见疾病或病症的药品和生物制剂。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中为这些产品制定最高价格，如果我们的产品是Medicare价格谈判的主题，我们将完全处于政府行动的风险。此外，鉴于可能存在的风险，《退休保障协议》的这些条款也可能进一步增加风险，即如果在药品上市9年后才定价，我们将无法实现预期的回报或保护我们产品的专利的全部价值。

此外，该立法使药品制造商因提供的价格不等于或低于法律规定的"最高公平价格"而不遵守立法，或因价格上涨超过通货膨胀而被处以民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商支付医疗保险D部分药物的回扣，这些药物的价格上涨超过了通货膨胀。新法律还将医疗保险自付药物费用限制在2024年估计每年4000美元，此后从2025年开始，每年2000美元。此外，IRA可能会对参与Medicare Part D处方药计划的个人带来法律风险，如果他们在达到计划的较高门槛或“灾难期”之前要求超过最初的年度保险限额，则可能会经历保险范围的缺口。需要超过最初的年度覆盖限额和低于灾难期的服务的个人，必须支付100%的处方费用，直到他们达到灾难期。除其他外，IRA包含许多条款，旨在通过降低共同保险和共同支付成本、扩大低收入补贴计划的资格以及每年自付费用的价格上限来减轻个人的经济负担，其中每一项都可能对定价和报告产生潜在影响。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无偿收购。随后，包括美国商会、Bristol Myers Squibb Company、PhRMA、Astellas、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格殷格翰在内的许多其他当事方也在多个法院提起诉讼，对HHS和CMS提出了类似的宪法要求。我们预计涉及IRA这些和其他条款的诉讼将继续进行，结果无法预测和不确定。在欧盟，类似的政治，经济和规管发展可能会影响我们将候选产品商业化的能力（如获批准）。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家已对特定产品和疗法制定了价格上限。在许多国家，包括欧盟国家，处方药的定价受政府控制和准入。在这些国家，在产品获得上市许可后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行临床试验，比较我们产品与其他可用疗法的成本效益。如果我们的产品无法报销，或在范围或金额上受到限制，或者如果定价被设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到重大损害。

我们可能与客户、医疗保健提供者和专业人士以及第三方付款人等建立的任何关系都将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临处罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害、罚款、剥夺权利、禁止参与政府医疗保健项目，削减或限制我们的业务，减少利润和未来收益。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们能够获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与医疗保健提供者、第三方付款人和客户达成的任何安排都将使我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的影响。法律和法规可能会约束我们进行临床研究、营销、销售和分销我们获得市场批准的任何产品的业务或财务安排和关系。这些措施包括：

《反回扣条例》.联邦反回扣法除其他外禁止个人和实体故意索取、提供、接受或提供报酬（包括任何回扣、贿赂或回扣）直接或间接以现金或实物，诱使或奖励他人购买、租赁或订购货物、设施，根据联邦医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助计划）可以支付的项目或服务。

虚假申报法。联邦虚假索赔和民事金钱惩罚法，包括联邦民事虚假索赔法，规定了刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或魁担对个人或实体的诉讼，除其他外，故意提出或导致提出虚假或欺诈性索赔要求，由联邦医疗保健计划支付，或作出虚假陈述或记录材料支付虚假索赔，

避免、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务，其潜在责任包括强制性的三倍赔偿金和重大的每次索赔罚款。

HIPAA。1996年的联邦健康保险流通和责任法案，或HIPAA，规定了刑事和民事责任，除其他外，执行计划或作出重大虚假陈述与医疗保健福利，项目或服务的交付或支付。此外，经《经济和临床健康健康卫生信息技术法》及其实施条例修订的HIPAA还规定了涵盖的实体及其业务伙伴履行某些职能或活动的义务，这些职能或活动涉及代表其使用或披露受保护的健康信息，包括关于维护隐私的强制性合同条款和技术保障措施，个人可识别健康信息的安全性和传输。

透明度要求。联邦《医师支付阳光法案》要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商，这些产品可根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划（Children's Health Insurance Program）支付，但有特殊例外情况，每年向CMS报告与向医生、其他医疗保健提供者和教学医院支付或转移价值有关的信息。以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益的信息。

类似的国家法律和外国法律。类似的州和外国欺诈和滥用法律和法规，如州反回扣和虚假索赔法，可以适用于销售或营销安排和索赔，涉及非政府第三方付款人报销的医疗保健项目或服务，通常是广泛的，并由许多不同的联邦和州机构以及通过私人行动执行。一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求制药商报告与支付和其他价值转移有关的信息，以及向医生和其他医疗保健提供者或营销支出。

为确保我们与第三方达成的任何业务安排以及我们的业务整体遵守适用的医疗保健法律及法规而作出的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践可能不符合现行或未来的法规、法规或涉及适用欺诈和滥用的案例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的业务被发现违反任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、额外报告要求和监督，如果我们受到企业诚信协议或类似协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控。将产品排除在政府资助的医疗保健计划之外，如医疗保险和医疗补助、挪用、合同损害、声誉损害以及削减或重组我们的业务。防范任何此类行动可能费用高昂、耗时，而且可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功抵御可能针对我们的任何该等诉讼，我们的业务仍可能受到损害。此外，如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。

欧盟也禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励处方、推荐、认可、购买、供应、订购或使用药品。向医生提供利益或好处受欧盟国家反贿赂法管辖。会员国。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。

在某些欧盟向医生支付的费用。会员国必须公开披露。此外，与医生达成的协议往往必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或各欧盟监管当局并批准。会员国。这些要求载于适用于欧盟的国家法律、行业守则或专业行为守则。会员国。不遵守这些要求可能导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

遵守全球隐私和数据安全要求可能导致我们增加成本和责任，或限制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守该等要求可能对我们的业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响.

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理欧盟内个人的个人数据，包括个人健康数据，受一般数据保护法规(GDPR)的监管。GDPR于2018年5月25日生效。该条例对处理个人资料的公司施加多项规定，包括以下方面的规定：处理健康及其他敏感资料；征得个人同意；就资料处理活动向个人发出通知；回应资料当事人的要求；在聘用第三方处理器时采取某些措施；通知资料当事人及监管机构有关资料被侵犯的情况；以及实施保障措施以保障资料的安全及

个人数据的保密性。GDPR对向欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规定，包括美国。如果不遵守GDPR的要求，可能会被处以最高2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据当事人和消费者协会向监管当局提出投诉、寻求司法补救和获得损害赔偿的私人诉权。GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和潜在责任，我们可能被要求改变我们的业务做法或建立额外的机制，以确保遵守GDPR。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，尽管我们做出了努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款、诉讼和声誉损害的风险。

2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这一问题的不确定性有可能影响我们未来在国际层面上的任何业务。

美国也有类似的行动或正在进行中。有各种各样的数据保护法适用于我们的活动，州和联邦两级的各种执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州总检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，联邦贸易委员会通过其最近的执法行动，特别关注对健康和基因数据的非法处理，并正在扩大其根据联邦贸易委员会法案第5条解释为“不公平”的侵犯隐私行为的类型，以及它认为可触发健康违规通知规则的活动类型(联邦贸易委员会也有权执行该规则)。该机构还在制定可能影响我们业务的商业监控和数据安全相关规则。我们将需要考虑联邦贸易委员会不断演变的规则和适当隐私和数据安全做法的指导，以降低我们可能采取的执法行动的风险，这可能是代价高昂的。如果我们受到潜在的FTC执法行动的影响，我们可能会受到和解命令的约束，该命令要求我们遵守非常具体的隐私和数据安全做法，这可能会影响我们的业务。作为和解的一部分，我们还可能被要求支付罚款(取决于被指控的违规行为的性质)。如果我们违反了我们与联邦贸易委员会达成的任何同意命令，我们可能会受到额外的罚款和合规要求。

此外，根据HIPAA颁布的条例确立了隐私和安全标准，限制使用和披露个人可识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物质和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，可能会受到不断变化的解释的影响。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。

如果我们不能适当地保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能被发现违反了我们的合同。此外，如果我们不遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。

州一级也在考虑新的法律。最引人注目的是，在加利福尼亚州，经加州隐私权法案修订的加州消费者保护法，或CPRA，于2023年1月1日生效，通过创建个人信息的广泛定义，为加利福尼亚州的消费者和员工建立数据隐私权，对从未成年人那里收集消费者数据实施特别规则，并为违反CCPA和未能实施合理安全程序和实践以防止数据泄露的企业创建一个可能严重的法定损害赔偿框架。CPRA创建了一个新的国家机构，该机构被授权实施和执行CCPA，并

CPRA。虽然临床试验数据目前不受当前版本的CCPA的限制，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能更改可能会扩大其范围。

除了加利福尼亚州，至少还有另外11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据(在某些情况下包括健康数据)的特殊义务。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2023年立法会议期间通过全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效，包括新罕布夏州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，其他州(包括佛蒙特州)正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究患者的识别、与业务合作伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

因此，任何不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律(包括现行法律和未来法律)的行为都可能使我们面临此类法律的罚款和处罚。还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

如果我们进一步扩大我们在美国以外的业务，我们将需要投入更多的资源来遵守美国关于国际业务的法律以及我们运营和计划运营的每个司法管辖区的法律法规。《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护足够的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播出于国家安全目的而保密的信息以及某些产品和与这些产品有关的技术数据，或与某些非美国国民共享。此外，欧盟禁止向医生提供利益或利益，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供利益或利益也受国家反贿赂法律的监管，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。在某些欧盟成员国，支付给医生的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

如果我们在美国以外的地区扩张，这将要求我们投入额外的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国境外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们遵守多项环境、健康及安全法律及规例，包括规管实验室程序及危险物料及废物的处理、使用、储存、处理及处置的法律及规例。不时及将来，我们的营运可能涉及使用危险及易燃物料，包括化学品及生物物料，亦可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处理这些材料和废料的合同，我们也无法完全消除这些材料造成的污染或伤害风险。如果由于使用或处置我们的有害材料而造成污染或伤害，我们可能会对由此产生的任何损害负责，并且任何责任可能超出我们的资源范围。我们亦可能因未能遵守该等法律及法规而招致与民事或刑事罚款及处罚有关的重大成本。

我们购买工人补偿保险，以支付因工作场所及其他与工作有关的意外而导致员工受伤而可能产生的成本及开支，但该保险未必能为潜在责任提供足够保障。然而，我们不为可能针对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。

此外，我们可能会为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生大量成本。当前或未来的环境、健康和安全法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，未能遵守这些法律和法规可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

如果系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

我们的计算机系统，以及我们的CRO和其他第三方承包商和顾问的计算机系统，容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、破坏、自然灾害（包括飓风）、恐怖主义、战争、电信和电力故障的破坏。如果此类事件发生并导致我们的运营中断，则可能导致我们的业务和发展计划受到重大干扰，此外可能需要大量资源进行补救。例如，已完成、正在进行或计划中的临床前研究或临床试验数据的丢失可能导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们也可能承担责任，我们的竞争地位可能受到损害，Haduvio或任何未来候选产品的开发可能会被严重延迟。 此外，我们可能没有足够的保险范围来赔偿与此类事件相关的任何损失。

在我们的日常业务过程中，我们直接或间接收集和存储敏感数据，包括知识产权、机密信息、临床前和临床试验数据、专有业务信息、个人数据和临床试验患者和员工的个人可识别健康信息，并存储在我们的数据中心、我们的网络或第三方的网络上。安全处理、维护和传输这些信息对我们的运营至关重要。尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或内部不良行为者的攻击，或由于员工错误、技术漏洞、渎职或其他中断而被破坏。此外，随着来自世界各地的未遂攻击次数、强度和复杂程度的增加，网络攻击造成安全漏洞或破坏的风险普遍增加。尽管据我们所知，我们迄今为止还没有遇到任何此类重大安全漏洞，但任何此类漏洞都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能被访问、公开披露、丢失或被盗。任何此类访问、披露或其他信息丢失可能导致法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律责任和重大监管处罚，此类事件可能扰乱我们的运营、损害我们的声誉并导致对我们和我们进行临床试验的能力失去信心。这可能会对我们的声誉造成不利影响，并延迟我们候选产品的临床开发。

如果FDA或类似的外国监管机构批准了通过NDA途径获得上市批准的任何未来产品的仿制版本，或者这些机构在批准我们产品的仿制版本之前没有授予这些未来产品适当的数据独占期，我们的销售可能会受到不利影响。

一旦NDA获得批准，所涵盖的产品将成为FDA出版物“具有治疗等效性评估的获批药品”，通常称为橘子书中的“参考上市药物”。

制造商可以通过在美国提交ANDA来寻求参考上市药物的仿制药的批准。为了支持ANDA，仿制药制造商无需进行临床试验来评估安全性和有效性。相反，申请人通常必须证明其产品具有与参比上市药物相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药与参比上市药物具有生物等效性，这意味着其在体内以相同的速率和相同的程度被吸收。非专利产品上市的成本可能比参考上市药物低得多，生产非专利产品的公司通常能够以较低的价格提供。因此，在推出仿制药之后，任何品牌产品或参考上市药物的销售额的很大一部分通常都被仿制药所损失。

FDA不得批准仿制药的ANDA，直到参考上市药物的任何适用非专利独占期到期。《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）规定，含有新化学实体（NCE）的新药有五年的非专利独占权。就本条款而言，NCE是指含有活性部分的药物，该活性部分先前已在任何其他NDA中获得FDA批准。2021年4月颁布的《确保创新法案》证实了这一解释。活性部分是负责原料药生理学或药理学作用的分子或离子。具体而言，在已授予此类排他性的情况下，ANDA不得在五年到期前向FDA提交，除非提交的文件附有第IV段证明，证明涵盖参考上市药物的专利无效或不会被仿制药侵犯，在这种情况下，申请人可以在参考上市药物获批四年后提交申请。FDCA还规定，如果NDA包括一个或多个新的临床试验报告，但生物利用度或生物等效性研究除外，是由申请人或为申请人进行的，并且对申请的批准至关重要。

如果我们的候选产品获得批准，仿制药制造商可能会在我们获得的任何适用排他性期限到期后寻求推出仿制药，即使我们仍然对此类候选产品享有专利保护。我们的任何此类候选产品可能面临来自此类产品的仿制药版本的竞争，这可能对我们的未来收入、盈利能力和现金流产生重大不利影响，并严重限制我们从这些候选产品的投资中获得回报的能力。

人工智能带来的风险和挑战可能会影响我们的业务，包括对我们的机密信息、专有信息和个人数据构成安全风险。

人工智能的使用问题，加上监管环境不确定，可能会对我们的业务运营造成声誉损害、责任或其他不利后果。与许多技术创新一样，人工智能带来的风险和挑战可能会影响我们的业务。我们的供应商可能会在其产品中加入生成人工智能工具而不向我们披露此用途，而该等生成人工智能工具的供应商可能不符合有关隐私和数据保护的现有或快速发展的监管或行业标准，并可能会抑制我们或我们的供应商维持足够水平的服务和体验的能力。如果我们的任何供应商因使用生成人工智能而发生实际或感知的违规行为或隐私或安全事故，我们可能会失去宝贵的知识产权和机密信息，我们的声誉和公众对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害。此外，世界各地的不良行为者使用越来越复杂的方法，包括使用人工智能，从事涉及盗窃和滥用个人信息、机密信息和知识产权的非法活动。任何这些结果都可能损害我们的声誉，导致宝贵财产和信息的损失，并对我们的业务造成不利影响。

与员工事务和管理我们的增长有关的风险

我们未来的成功有赖于我们留住高管团队以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖Jennifer Good，我们的总裁兼首席执行官；Thomas Sciascia，医学博士，我们的首席科学官；和医学博士大卫·克拉克，我们的首席医疗官MRCP，以及我们的管理和科学团队的其他主要成员。虽然我们与Good女士和Sciascia博士有正式的雇佣协议，但这些协议并不阻止他们在任何时候终止与我们的雇佣关系。除法律另有规定外，我们的行政团队的所有成员均“随意”聘用，这意味着他们可以随时终止与我们的雇佣关系，无论通知与否，以及出于任何理由或无理由。失去这些人的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现。

我们在生物技术和制药行业的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质的科学、临床、生产和销售和营销人员的能力。近年来，我们的行业经历了这类人员的高流动率。如果我们失去一名或多名执行官或其他关键员工，我们成功实施业务策略的能力可能会受到严重损害。此外，取代

行政人员或其他主要雇员可能会遇到困难，可能需要较长的时间，因为在我们的行业内，具备广泛的技能和经验的人士数目有限，成功地开发产品，获得市场认可和商业化产品。从这一有限的人才库招聘竞争激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键员工。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。

我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研究和开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于其他实体，并可能与这些实体签订咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们无法继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化Haduvio或任何未来候选产品的能力将受到限制。

如果我们扩大我们的组织，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们有25名员工。我们可能会经历员工人数和业务范围的增长。例如，如果任何候选产品似乎有可能获得上市批准，我们预计将大幅扩大我们的销售、营销和分销能力，以支持候选产品的潜在商业化。我们的管理层可能需要投入大量的精力来管理这些增长活动。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效管理业务的扩张、留住关键员工或物色、招聘及培训额外的合资格人员。我们未能有效管理业务扩张，可能导致基础设施薄弱，导致营运失误、失去商机、员工流失及剩余员工的生产力下降。任何显著增长也可能需要大量的资本支出，并可能转移其他项目的财政资源，例如开发哈杜沃用于其他适应症或开发其他候选产品。如果我们无法有效管理我们的增长，我们的开支可能会超过预期，我们创造收入的能力可能会下降，我们可能无法实施我们的业务战略，包括任何候选产品的成功商业化。

我们的员工、独立承包商及顾问可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准及要求，这可能会对我们造成重大责任及损害我们的声誉。

我们面临着员工、独立承包商和顾问可能参与欺诈或其他不当行为的风险，包括故意不遵守FDA法规或类似非美国监管机构的类似法规，未能向FDA或类似非美国监管机构提供准确信息，未能遵守我们制定的制造标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及类似的非美国监管机构制定和执行的法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。该等不当行为亦可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的资料，这可能导致监管制裁及严重损害我们的声誉。我们并不总是能够识别和阻止不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守此类法律、标准或法规而引起的其他行动或诉讼。如果针对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营成果产生重大影响，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、剥夺财产、个人监禁、禁止参与政府资助的医疗保健项目，如医疗保险和医疗补助，额外的报告要求和监督，如果我们成为企业诚信协议或类似协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控，声誉损害和要求削减或重组我们的业务。

与我们普通股相关的风险

活跃的普通股交易市场可能无法持续。

我们的普通股股票于2019年5月7日开始在纳斯达克全球市场（Nasdaq）交易。鉴于本公司普通股的交易历史有限，本公司股票的活跃交易市场可能无法维持，这可能会对本公司普通股的市场价格造成下行压力，从而影响本公司股东出售其股票的能力。不活跃的交易市场也可能损害我们通过出售股份筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能损害我们通过以股份为代价收购其他公司或技术的能力。

如果我们未能遵守纳斯达克的持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌，我们的普通股价格和我们进入资本市场的能力可能会受到负面影响。

我们的普通股目前在纳斯达克上市交易。我们必须满足纳斯达克的持续上市要求，其中包括最低收盘价为每股1.00美元，否则将面临退市风险，这将对我们的业务产生重大不利影响。我们的普通股从纳斯达克退市可能会大大降低我们普通股的流动性，并导致我们普通股价格相应大幅下跌。此外，除牌可能会损害我们透过其他融资来源按我们可接受的条款或根本无法筹集资金的能力，并可能导致投资者、供应商、客户及雇员失去信心，减少业务发展机会。

于2022年1月10日，我们收到纳斯达克上市资格部门或工作人员发出的缺陷函，通知我们，根据纳斯达克上市规则5450（a）（1），我们的普通股在过去连续30个营业日的买价收盘低于每股1.00美元的最低买价要求，或投标价格要求。

2022年3月16日，我们收到了员工的一封信，信中指出，由于我们的股票价格上涨，我们在该日期重新遵守了投标价格要求。

虽然我们能够在纳斯达克规定的方式和时间内重新遵守投标价格要求，但不能保证我们将来能够继续遵守投标价格要求或纳斯达克继续上市的其他要求，也不能保证我们能够就未来的任何不足之处重新获得遵守。如果我们不能满足纳斯达克全球市场的持续上市要求，我们可能会提交转移到纳斯达克资本市场的申请，因为纳斯达克资本市场的初始上市资金要求一般较低，以避免退市。然而，我们可能无法满足纳斯达克资本市场的初始上市要求，因此可能无法将我们的上市转移到纳斯达克资本市场。我们的上市转移到纳斯达克资本市场可能会对我们普通股的流动性产生不利影响。任何此类事件都可能使出售我们的普通股变得更加困难，或者获得我们普通股的准确报价，而且证券分析师和新闻媒体可能会减少我们的报道，这可能会导致我们的普通股价格进一步下跌。在这种情况下，我们还可能面临其他重大不利后果，如负面宣传、获得额外融资的能力下降、投资者和/或员工信心下降，以及失去业务发展机会，这些都可能导致我们的股价进一步下跌。

我们普通股的交易价格波动很大，这可能会给我们普通股的购买者带来巨大损失。

我们普通股的交易价格波动很大。一般的股票市场，特别是规模较小的制药和生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。我们普通股的交易价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，通货膨胀和利率上升等因素对股市和投资者情绪产生了负面影响，并可能在未来对股市和投资者情绪产生负面影响。我们普通股的价格和波动性可能会受到不成比例的影响，因为投资者可能会在市场不确定和不稳定的时期青睐传统的盈利行业和公司。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在上市公司的证券交易价格下跌后对上市公司提起的。这种风险对我们尤其重要，因为生命科学领域的公司近年来经历了重大的股价波动。如果我们面临此类诉讼，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和我们的资源，这可能会损害我们的业务。

如果证券或行业分析师不发表研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股票交易价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告。我们无法控制这些分析师。我们无法保证分析师会为我们提供保险或提供有利的保险。如果一名或多名分析师下调本公司股票评级或改变其对本公司股票的看法，本公司股票的交易价格可能会下跌。此外，如果一名或多名分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的知名度，这可能导致我们的股票交易价格和成交量下降。

未来出售我们的普通股，包括我们，员工和重要股东，可能会对我们的股价产生负面影响。

我们的大量普通股股票在公开市场上的出售随时可能发生。这些出售或市场上的看法，即持有大量我们普通股的人打算出售他们的股份，可能会降低我们普通股的交易价格。

本公司所有已发行普通股可在任何时候在公开市场自由出售，但根据1933年《证券法》（经修订）或《证券法》第144条和第701条所允许的范围内，或在此类股份已根据《证券法》登记并由本公司的非关联公司持有的范围内。

此外，在特定限制和条件的限制下，大量普通股的持有人有权要求我们提交涵盖其股份的登记声明，或将其股份包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。

此外，我们已经登记了根据股权补偿计划可能发行的所有普通股股份。这些股份可在发行时在公开市场自由出售，一旦归属，但须遵守适用于联营公司的数量限制。如果这些额外的股份被出售，或者如果市场上认为它们将被出售，在公开市场上，我们的普通股的交易价格可能会下降。

2023年6月，我们向美国证券交易委员会提交了一份表格S—3的通用货架登记声明，该声明允许我们根据一个或多个产品，以在销售时确定的价格和条款不时出售最多2亿美元的普通股、优先股、债务证券、单位和/或权证。存档货架注册声明以取代我们之前在表格S—3上的通用货架注册声明或之前的货架注册声明。《货架登记声明》于2023年8月15日宣布生效。于2023年6月，我们与Leerink Partners订立新的销售协议或2023年ATM销售协议，并根据我们的货架登记声明提交招股章程，以根据2023年ATM销售协议发售及出售我们的普通股股份，总发售价最高为75，000，000美元。根据2023年ATM销售协议的条款，我们先前的ATM销售协议于《货架登记声明》生效后终止，此时我们不再能够根据先前的ATM销售协议发行及出售普通股股份。我们可能不时根据2023年ATM销售协议，根据一个或多个“在市场上”的发售，出售根据货架登记声明注册的普通股。我们在多大程度上利用2023年ATM销售协议作为资金来源将取决于多个因素，包括我们普通股的现行市价、整体市场状况以及我们能够从其他来源获得资金的程度。

于2021年10月5日，本公司向一名私募股权投资者或首次私募股权投资者发行（i）2，373，201股普通股股份及附带认股权证，以购买合共4，746，402股普通股股份，及（ii）预融资认股权证，以购买合共4，926股普通股股份，069股普通股及附带的认股权证，以购买总计9，852，138股普通股。根据预出资认股权证及随附普通股认股权证的条款，吾等可能不会行使任何该等认股权证，且首次私募配售投资者将无权行使任何该等认股权证的任何部分，前提是，在行使该等认股权证后，首次私募配售投资者及其联属公司实益拥有的普通股股份总数，将超过紧接行使生效后已发行普通股股份数目的4.99%（就随附普通股认股权证而言）或9.99%（就预先供资认股权证而言），因为该持股百分比乃根据认股权证的条款厘定，该百分比可在首次私募投资者选择时，在向我们发出61天通知后增加或减少，但须遵守该等认股权证的条款，但该百分比在任何情况下不得超过9.99%。我们将此类百分比限制称为首次私募股权受益所有权限制。我们已于S—3表格或首次私募配售表格S—3提交登记声明，涵盖转售最多21，897，810股普通股，包括已正式发行的2，373，201股普通股及于行使认股权证时可发行的19，524，609股普通股，该认股权证已于2021年10月宣布生效。虽然首次私募配售表格S—3涵盖了转售已发行或可发行给首次私募配售投资者的普通股股份的数量，但首次私募配售投资者不得行使，并随后转售以下普通股的相关股份，认股权证的任何部分，但该行使将导致首次私募投资者超过适用的首次私募实益所有权限制。首次私募投资者可随时或自行决定转售全部、部分或不转售根据首次私募股权表S—3登记的普通股股份，但须遵守首次私募股权实益所有权限制。截至2024年3月20日，向首次私募投资者发行以购买6，000，000股普通股的认股权证仍未到期。

同样，于2021年10月18日，我们向New Enterprise Associates 16，L.P.发出，或NEA，在一个私人配售，1，851，852股我们的普通股和附带的认股权证，以购买总共3，703，704股我们的普通股。我们已于S—3表格或第二次私募配售表格S—3提交登记声明，涵盖转售5，555，556股普通股，包括1，851，852股普通股及行使认股权证时可发行的3，703，704股普通股，该等认股权证已于2021年11月宣布生效。NEA将能够在任何时间或酌情转售所有，部分或没有根据第二私募配售表S—3登记的普通股股份。截至2024年3月20日，所有向NEA发行的认股权证仍未行使。

同样，于2022年4月11日，我们以私募或2022年4月私募的方式向多名购买者发行了（i）合共4，580，526股普通股股份及（ii）预先融资的认股权证，以购买合共24，379，673股普通股股份。根据预先供资认股权证的条款，吾等可能不会行使任何该等认股权证，而买方将无权行使任何该等认股权证的任何部分，惟在行使该等认股权证后，该买方实益拥有的普通股股份总数（连同其联属公司，与该购买人或该购买人的任何联属公司作为一个集团行事的任何其他人，以及根据《交易法》第13（d）条或第16条，其普通股的实益所有权将或可能与该购买者的实益所有权合并的任何其他人）将超过9.99%，行使后立即发行在外的普通股股份的数量，因为该百分比所有权是根据该认股权证的条款确定的，该百分比可由买方在发出61天通知后选择增加或减少，惟该百分比在任何情况下不得超过19.99%。我们将此类百分比限制称为2022年私募股权受益所有权限制。我们提交了一份登记

S—3表格或第三次私人配售表格S—3，涵盖28，960，199股普通股的转售，包括4，580，526股普通股和24，379，673股普通股行使权证后可发行的普通股，该权证于2022年5月宣布生效。虽然第三次私募配售表格S—3涵盖了转售已发行或可发行给购买者的普通股股份数量，但不影响2022年私募配售受益所有权限制，购买者不得行使，并随后转售普通股的相关股份，认股权证的任何部分，以该行使将导致该购买者超过适用的2022年私募股权实益拥有权限制的程度为限。购买者将能够在任何时候或自行决定转售所有，部分或不出售根据第三次私募配售表格S—3登记的普通股股份，但须遵守2022年私募股权实益所有权限制。截至2024年3月20日，我们于2022年4月私募发行及出售以购买17，282，760股普通股的预筹认股权证仍未发行。

最后，于2022年9月27日，我们发行并出售了总计14，252，670股普通股，并以公开发售或2022年9月发售的方式向某些投资者发行了预融资认股权证以购买14，247，330股普通股。根据预先供资认股权证的条款，吾等可能不会行使任何该等认股权证，而买方将无权行使任何该等认股权证的任何部分，惟在行使该等认股权证后，该买方实益拥有的普通股股份总数（连同其联属公司，与该购买人或该购买人的任何联属公司作为一个集团行事的任何其他人，以及根据《交易法》第13（d）条或第16条，其普通股的实益所有权将或可能与该购买者的实益所有权合并的任何其他人）将超过9.99%，行使后立即发行在外的普通股股份的数量，因为该百分比所有权是根据该认股权证的条款确定的，该百分比可由买方在发出61天通知后选择增加或减少，惟该百分比在任何情况下不得超过19.99%。我们将该等百分比限制称为2022年9月发售实益拥有权限制。普通股股份及预拨资金认股权证乃根据日期为2022年9月22日之招股章程补充发行。买方不得行使及其后转售任何部分预配资认股权证的普通股相关股份，惟该行使将导致该买方超出适用的二零二二年九月发售实益拥有权限额。买方将能够在任何时间或自行决定转售所有、部分或不出售根据事先货架登记声明登记的普通股股份，但须遵守2022年9月的发售实益所有权限制。截至2024年3月20日，我们于2022年9月发售中发行及出售以购买13，270，983股普通股的预融资认股权证仍未行使。

本公司股东、吾等根据《2023年自动柜员机买卖协议》、私募投资者根据初始私募配售表格S-3、第二次私募配售表格S-3或第三私募配售表格S-3出售大量普通股或其他证券，或透过任何其他方式出售本公司普通股股份或其他证券，亦可能会降低本公司普通股的市价，令阁下更难按阁下所希望的价格出售股份，并削弱本公司通过出售股权或与股权相关的证券筹集资金的能力。

与我们目前已发行的普通股相比，作为我们已发行认股权证基础的普通股的数量很大，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，并使我们更难通过未来的股权发行筹集资金。此外，在我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售中，我们的未偿认股权证持有人将有权获得超过他们报告的普通股实益所有权的对价，这可能对我们的其他股东将获得的对价产生不利影响。

作为我们2021年10月定向增发的一部分，我们向初始私人配售投资者发行了认股权证，以每股1.37美元的行使价购买总计14,598,540股我们的普通股，以及以每股0.001美元的行权价购买总计4,926,069股我们的普通股的预融资权证，截至2022年2月10日，这些认股权证已全部行使。在以每股1.37美元的行使价向初始私人配售投资者发行的普通股认股权证中，购买总计7299,270股的认股权证将于2025年4月5日到期，购买总计7299,270股的认股权证将于2028年10月5日到期。此外，我们还向NEA发行了认股权证，以每股1.37美元的行使价购买我们总计3,703,704股普通股。在向恩颐投资发行的普通股认股权证中，购买总计1,851,852股我们普通股的认股权证将于2025年4月18日到期，购买总计1,851,852股普通股的认股权证将于2028年10月18日到期。我们在2022年4月的私募中向购买者发行了预融资权证，以购买总计24,379,673股我们的普通股，其中截至2024年3月20日，购买17,282,760股普通股的预融资权证仍未发行。最后，我们发行了预融资权证，以每股0.001美元的行使价向某些公司购买最多14,247,330股普通股。

2022年9月发行的购买者，其中购买13,270,983股普通股的预融资权证截至2024年3月20日仍未发行。

如上所述，向初始私人配售投资者发行的普通股认股权证须受初始投资者实益拥有权限制，于2022年4月私人配售向买方发行的预筹资权证须受2022年私人配售实益拥有权限制，而于2022年9月发行予若干购买者的预付资认股权证须受2022年9月发售实益拥有权限制限制。虽然初始私人配售投资者认股权证受初始投资者实益拥有权限制，但于2022年4月向买方发行的预筹资权证受2022年私人配售实益拥有权限制，而于2022年9月发售向买方发行的预筹资权证则受2022年9月要约实益拥有权限制，当认股权证全部行使时，可于行使时发行的股份将占我们已发行普通股的一大部分。因此，2022年4月的私募和2022年9月的发行中的初始私募投资者、NEA和其他买家可能能够对我们的业务产生重大影响。行使认股权证所导致的投票权集中可能会延迟、推迟或阻止控制权的变更，巩固我们的管理层和董事会，或者延迟或阻止涉及我们的合并、合并、收购或其他涉及我们的业务合并，条件可能是其他股东希望的。此外，我们与初始私募投资者NEA、2022年4月私募中的购买者和/或2022年9月发售中的购买者之间未来可能会出现利益冲突，涉及潜在的竞争性商业活动、商业机会、额外证券的发行和其他事宜。此外，出售这些股票可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降。

此外，如果我们的公司被出售，无论是通过合并、出售我们的全部或几乎所有资产或其他方式，认股权证持有人将有权就其当时持有的认股权证的行使而发行的每股普通股，以及就初始私募投资者而言，在不考虑实益所有权限制的情况下，获得他们将有权获得的相同金额和种类的证券、现金或财产，如果这些证券在紧接本公司出售之前被转换为我们的普通股或为我们的普通股股份行使的话。尽管由于适用实益所有权限制，初始私人配售投资者对我们普通股的实益所有权报告为9.99%，但如果出售我们的公司，初始私人配售投资者将获得出售对价，而不考虑实益所有权限制。在这样的出售中，初始私募投资者将有权获得比其报告的普通股实益所有权所代表的更大的可分配给我们证券持有人的总收益的比例。此外，根据我们在2021年10月的私募中向初始私募投资者和恩颐投资发行的普通股认股权证的条款，在我们进行基本面交易的特定情况下，该等认股权证持有人可能有权要求我们使用布莱克·斯科尔斯期权定价公式以其公允价值回购其普通股认股权证。因此，在出售我们公司的情况下，初始私募投资者和NEA可能有权获得比他们在紧接交易前行使认股权证的情况下获得的可分配给我们股东的总收益的比例大得多的份额，而我们的股东获得的收益可能比他们在此类交易中获得的要少得多。

鉴于这些认股权证的金额和条款，我们可能会发现，在这些认股权证未偿还的情况下，以有利的条件或根本不筹集额外的股本会更加困难。

我们普通股的所有权集中在我们的高管和董事及其附属公司，他们对我们的业务具有重大影响，这可能会阻止新投资者影响重大的公司决策。

截至2024年3月20日，我们的高管和董事及其各自的关联公司实益拥有的股份总数约占我们普通股的24.9%。因此，我们的高管和董事及其附属公司的共同行动可能会对提交给我们股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。所有权控制的这种集中可能：

这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，这些股东中的某些人可能以大大低于您购买股票的价格购买了他们的股票，或者可能持有他们的股票的时间更长，他们可能对将我们的公司出售给收购者更感兴趣，或者他们可能希望我们采取偏离您的利益的策略。

我们预计在可预见的未来不会为我们的股本支付任何现金股息。因此，股东必须依赖于我们普通股价格的升值，如果有的话，他们的投资回报。

我们从未就我们的股本宣布或支付现金股息，在可预见的未来我们也不打算这样做。我们目前计划保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们的产品线和业务的运营、开发和增长提供资金。因此，未来我们普通股市值的升值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。不能保证我们的普通股会升值，甚至维持持有者购买时的价格。

我们是一家“新兴成长型公司”，也是一家“规模较小的报告公司”，降低对我们适用的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴增长型公司”，根据2012年的《快速启动我们的商业创业法案》或《就业法案》的定义，并可能在五年内保持新兴增长型公司，或直到2024年12月31日。只要我们仍然是一家新兴增长型公司，我们就被允许并计划依赖于适用于非新兴增长型公司的其他上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括无需遵守2002年《萨班斯—奥克斯利法案》（经修订）第404条或SOX第404条的审计师认证要求，不需要遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制性审计事务所轮换或审计师补充的任何要求，我们的报告提供了关于审计和财务报表的更多信息，减少了我们定期报告中关于高管薪酬的披露义务，委托书和登记书，不需要就高管薪酬和股东批准举行非约束性咨询投票，事先没有批准的降落伞。即使我们不再符合新兴增长型公司的资格，我们仍可能符合“规模较小的报告公司”的资格，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括无需遵守SOX第404条的审计师认证要求，以及减少有关高管薪酬的披露义务。如果一些投资者发现我们的普通股由于我们依赖这些豁免而失去吸引力，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，我们的股票价格可能会更不稳定。

由于我们作为上市公司经营，成本增加，管理层须投入大量时间于合规措施及企业管治常规。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是“新兴增长型公司”或“规模较小的报告公司”后，我们承担并将继续承担我们作为私人公司没有承担的重大法律、会计、投资者关系和其他费用。2002年《萨班斯—奥克斯利法案》、《多德—弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》、纳斯达克股票市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理做法。我们可能需要聘用额外的会计、财务和其他人员，以遵守上市公司的要求，而我们的管理层和其他人员花费大量时间遵守这些要求，这可能会对我们的财务业绩造成负面影响。与公司治理和公开披露有关的现行和不断变化的法律、规则和法规可能会增加我们的法律和财务合规成本，并使某些活动更加耗时和成本更高。例如，适用于我们作为一家上市公司的规则和法规已经使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，这可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。我们正在评估这些规则和法规，目前无法预测或估计我们可能产生的额外成本或该等成本的时间。此外，在许多情况下，这些法律、规则和条例往往有不同的解释，因为它们缺乏具体性，因此，随着监管和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致遵守事项方面的持续不确定性，并因不断修订披露和治理做法而需要增加费用。我们已投资并打算继续投资于资源以遵守不断变化的法律、规则及法规，此项投资可能导致一般及行政开支增加，并将管理层的时间及注意力从创收活动转移至合规活动。尽管我们努力遵守新法律、规则及规例，但如果我们未能遵守，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

我们须遵守1934年《证券交易法》或《交易法》、2002年《萨班斯—奥克斯利法案》以及纳斯达克股票市场的规则和法规的报告要求。2002年的《萨班斯—奥克斯利法案》要求我们对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制。根据SOX第404条，我们必须提交管理层关于我们的年度报告。

财务报告的内部控制。然而，虽然我们仍然是一家新兴增长型公司或年收入低于1亿美元的规模较小的报告公司，但我们不需要包括独立注册会计师事务所发布的财务报告内部控制证明报告。为了在规定的期限内遵守SOX第404条，我们将采用一套程序记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试验证控制措施是否按记录运行，并实施持续报告和改进财务报告内部控制的程序。尽管我们作出了努力，但仍有一个风险，即我们将无法得出结论，认为我们对财务报告的内部控制是有效的。如果我们无法及时遵守SOX第404条的要求，或者我们无法维持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克股票市场、SEC或其他监管机构的制裁或调查。

我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。

截至2023年12月31日，我们的联邦和州净经营亏损结转为1.869亿美元，联邦研发税收抵免结转为620万美元，如果不使用，将分别于2031年和2032年开始到期。该等经营亏损净额及研发税项抵免结转可能到期未使用，且无法抵销未来所得税负债。一般来说，根据1986年修订的《国内税收法》第382和383条，或IRC，以及州法律的相应条款，公司经历了“所有权变更”，通常定义为大于50个百分点的变更，（按价值计算）其股权所有权由若干股东在三年内，其利用其变动前净经营亏损及研发税收抵免结转抵销未来应课税收入的能力受到限制。我们之前完成了第382条分析，由于多项历史所有权变更，截至2022年12月31日，我们所有的净经营亏损结转以及研发税收抵免均受到限制。如果发生进一步的所有权变更，我们使用税收属性的能力可能会进一步受到限制。除了潜在的第382条限制外，还有其他因素可能会限制我们的税收属性的可用性。例如，我们尚未进行详细的研发税收抵免分析，以记录我们的过往业务活动是否符合支持我们的研发抵免结转。详细的研究可能导致调整我们的研发信贷结转。

此外，由于监管变动，例如暂停使用经营亏损净额或其他不可预见的原因，我们现有的经营亏损净额可能到期或无法抵销未来所得税负债。如下文"税法或其实施或解释的变更可能会对我们的业务和财务状况造成不利影响"中所述，《减税和就业法案》或《税法》经《CARES法案》修订，包括美国联邦税率和管理净经营亏损结转规则的变化，这些规则可能会严重影响我们利用净经营亏损抵销应课税收入的能力，未来此外，在一个州产生的州净经营亏损不能用于抵消在另一个州产生的收入。基于这些原因，即使我们实现盈利，我们可能无法动用我们的净经营亏损和其他税务属性的重要部分。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

近期税法的变化可能会对我们的业务或财务状况造成不利影响。2017年12月22日，美国政府颁布了税法，对IRC进行了重大改革。经CARES法案修订的税法包含了企业税的重大变化，包括将企业税率从最高边际税率35%降低至21%的统一税率，以及限制从12月31日之后开始的应税年度产生的净经营亏损的扣除，2017年至本年度应课税收入的80%，并就该等亏损对销经营亏损净额结转（尽管任何该等无经营亏损可无限期结转）。此外，从2022年开始，税法取消了目前扣除研发支出的选项，并一般要求企业在5年或15年内将其资本化并摊销，如果是属于国外研究的支出。

除《关怀法案》外，作为国会应对COVID—19疫情的一部分，于二零二零年及二零二一年颁布了包含税务条文的经济救济立法。IRA也于2022年8月签署成为法律。爱尔兰共和军引入了新的税收条款，包括对上市公司回购某些股票征收1%的消费税。1%的消费税一般适用于上市公司（或其某些附属公司）以金钱或其他财产（公司股票除外）向公司股东收购股票的任何情况

（但有一个极小的例外）。因此，消费税可以适用于某些非传统股票回购的交易。

根据税法、IRA和此类额外立法提供监管指导，这些指导最终可能增加或减少这些法律对我们业务和财务状况的影响。此外，目前还不确定各州是否以及在何种程度上遵守税法、IRA和此类附加立法。

我们的组织文件和特拉华州法律中的规定可能会阻止或挫败我们的股东改变我们的管理层的企图，或阻碍我们获得控股权的努力。

我们的公司注册证书和公司章程中的规定可能会阻止、延迟或阻止股东认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括您可能会获得股份溢价的交易。这些条款还可能限制投资者将来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的交易价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们的管理团队的成员，这些条款可能会挫败或阻止我们的股东更换或罢免我们现有管理层的任何企图，使股东更难更换我们的董事会成员。除其他外，这些规定：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止“利益股东”在交易日期后三年内与我们进行商业合并，除非该人以规定的方式获得批准，否则，如果“利益股东”是指拥有我们已发行有表决权股票至少15%的人，或在过去三年内任何时候拥有至少15%已发行有表决权股票的关联公司或联营公司，则不得与我们进行商业合并。这可能会阻碍、推迟或阻止某人收购我们或与我们合并，无论这是否是我们的股东所希望的或对我们有利的。这也可能会阻止其他人对我们的普通股提出收购要约，包括可能符合您最大利益的交易。这些规定还可能阻止我们的管理层发生变化，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

我们的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们和我们的股东之间基本上所有争议的独家论坛，而美国联邦地区法院是解决根据证券法提出的任何诉因的唯一和独家论坛。这些法院条款的选择可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力。

我们的公司注册证书规定，在法律允许的最大范围内，特拉华州衡平法院(或者，如果特拉华州衡平法院没有管辖权，则是特拉华州联邦地区法院)应是(1)代表我公司提起的任何衍生诉讼或法律程序，(2)任何声称我公司的任何高管、其他员工或股东违反对我们或我们的股东的受信责任的诉讼，(3)根据《特拉华州公司法》的任何规定或《特拉华州公司法》赋予衡平法院管辖权的任何诉讼主张索赔，或(4)主张依据公司注册证书或公司章程的任何规定或受内部事务原则管辖的任何诉讼主张索赔的任何诉讼。我们的公司注册证书进一步规定

除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美国联邦地区法院应是解决根据《证券法》提出的诉因的唯一和独家法院。这些法院条款的选择都不会影响为执行《交易所法案》或其下的规则和条例所产生的任何责任或义务而提起的诉讼，这些责任或义务的管辖权完全由法规赋予美国联邦法院，或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

这些法院选择条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或其他员工发生纠纷的司法法院提出索赔的能力，这可能会阻碍对我们和我们的董事、高级职员和其他员工的此类诉讼。或者，如果法院裁定我们的注册证书中所载的法院选择条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区因解决该诉讼而产生额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大不利影响。

项目1B.未解决员工评论。

不适用。

项目1C。计算机的保安。

我们有评估、识别和管理网络安全风险的特定流程，这些流程内置于我们的整体风险管理计划和信息技术功能中，旨在帮助保护我们的信息资产和运营免受网络威胁，保护员工和患者信息免受未经授权的访问或攻击，以及保护我们的网络和系统安全。这些过程包括物理、程序和技术保障，以及对我们的运营进行例行审查，以识别风险并改进我们的做法。我们聘请某些外部机构，包括顾问和计算机安全公司，以加强我们的网络安全监督。我们在与第三方服务提供商接触时考虑他们的内部风险监督计划，以帮助保护我们免受任何相关漏洞的影响。

我们的董事会不认为目前存在来自网络安全威胁的任何已知风险，这些风险合理地可能对我们或我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响。

我们董事会的审计委员会对网络安全风险进行直接监督，并向董事会提供有关此类监督的最新情况。审计委员会定期收到管理层关于网络安全事项的最新情况，并在更新期间收到关于新的重大网络安全威胁或事件的通知。

我们还设立了网络安全委员会，该委员会每季度举行一次会议，审查并商定应对网络安全风险的行动。网络安全委员会由我们的首席信息官(CIO)领导，他是一名兼职顾问，成员包括我们的首席执行官和首席财务官。我们的首席信息官向我们的首席财务官汇报，负责我们网络安全计划的战略领导、网络安全风险的识别和应对这些风险的缓解计划。凭借超过25年的信息技术经验，首席信息官与其他职能部门的人员合作，如临床运营、法律和质量合规，以建立和实施我们的网络安全战略。我们的首席信息官拥有技术学学士学位和工商管理硕士学位，并在生命科学行业的信息技术领域拥有10多年的经验。

为了遏制和侦测网络威胁，我们每年为所有员工（包括兼职和临时员工）提供数据保护、网络安全培训和合规计划，涵盖及时和相关的主题，包括社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密数据保护和资产使用，并教育员工立即报告所有事件的重要性。我们经常进行网络钓鱼模拟，要求员工识别并报告模拟的网络钓鱼电子邮件。我们还使用基于技术的工具来降低网络安全风险，并加强我们基于网络安全的网络安全计划。

项目2.新闻歌剧。

我们的总部目前位于康涅狄格州纽黑文，约有12,500平方英尺的租赁办公空间，租约将于2028年2月到期，根据该租约，我们可以选择将租约延长五年。我们相信我们现有的设施足以满足我们目前的需求，但随着业务的扩大，我们可能需要更多的空间和设施。

项目3.法律法律程序。

我们不会受到任何实质性法律程序的约束。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

标准杆T II

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克股票市场有限责任公司上市，代码为“TRVI”。

股东

截至2024年3月20日，我们的普通股约有20名登记持有者。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金股利，在可预见的未来，我们也不打算支付任何现金股利。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们业务的运营、发展和增长提供资金。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的运营结果、财务状况、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划授权发行的证券

有关我们股权薪酬计划的信息通过引用纳入我们2024年股东年会委托书中的信息，我们将在与本Form 10-K年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。

第六项。[R已保存]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应结合我们的综合财务报表和本年度报告10-K表格中其他部分的相关附注阅读。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他部分陈述的10-K表格，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，构成了符合1933年证券法(修订)第27A节和1934年证券交易法(修订)第21E节的前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”等类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。这些前瞻性陈述是基于我们目前对未来事件的预期和预测。以下信息和任何前瞻性表述应参考本10-K表格年度报告中其他部分讨论的因素，特别是包括第I部分第1A项“风险因素”和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中确定的风险。

我们对某些事件的实际结果和时间可能与任何前瞻性陈述中讨论、预测、预期或指出的结果大不相同。我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们的实际运营结果、财务状况和流动性以及我们所经营的行业的发展可能与本年度报告中包含的10-K表格中的前瞻性陈述大不相同。本文中的陈述是截至美国证券交易委员会以10-K表格形式提交本年度报告之日起发表的，在任何后续日期都不应被依赖。即使我们的经营业绩、财务状况和流动性，以及我们经营的行业的发展与本Form 10-K年度报告中包含的前瞻性陈述一致，它们也可能不能预测未来的结果或发展。除非法律和美国证券交易委员会规则特别要求，否则我们不承担任何义务，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或此类声明所基于的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所阐述的内容有所不同的可能性。

我们提醒读者不要过分依赖我们所做的任何前瞻性陈述，这些陈述仅限于他们作出之日。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于研究疗法Haduvio(口服纳布芬ER)的开发和商业化，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)中的慢性咳嗽和难治性慢性咳嗽(RCC)。

IPF计划。2022年9月，我们宣布了Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的第二阶段临床试验的全部患者的阳性数据，我们称之为Canal第二阶段试验。Canal第二阶段试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两个疗程、两个周期的交叉试验，旨在评估我们在英国多个地点进行的Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的有效性、安全性、耐受性和剂量。总共有42名患者接受了Haduvio治疗。在第二阶段的Canal试验中，Haduvio在减少日间咳嗽频率的主要疗效终点方面显示出统计上的显著结果(p

2023年12月，我们启动了我们的2b期珊瑚临床试验，这是一项剂量范围的研究，评估Haduvio治疗IPF慢性咳嗽的有效性、安全性和耐受性。这项试验预计将在多达11个国家和地区的多个地点进行，并采用随机、双盲、安慰剂对照、平行手臂设计，与安慰剂相比，在6周内评估三剂Haduvio。试验的主要疗效终点是与安慰剂相比，在第六周结束时，Haduvio的24小时咳嗽频率与基线相比的相对变化，这是通过客观咳嗽监测器测量的。我们预计这项试验将招募大约160名患者。2b期珊瑚临床试验的方案规定，一旦试验中约50%的患者可评估为主要终点，就进行样本量重新估计或SSRE分析。SSRE预计将在2024年下半年进行，假设样本量没有任何调整，全面试验的背线数据预计将在2025年上半年提供。

我们预计在2024年上半年，我们计划的1b期临床试验将有一个积极的研究新药应用，以评估Haduvio对不同疾病严重程度的IPF患者的呼吸生理学影响。我们预计这项临床试验的目标将是进一步确定Haduvio在这一特定患者群体中的安全性。根据与美国食品和药物管理局(FDA)和其他国际监管机构达成的协议，我们打算在2024年上半年启动这项试验。

RCC计划。我们还在开发用于治疗肾癌的Haduvio。2023年11月，我们启动了Haduvio治疗肾癌的2a期临床试验，我们称之为2a期河流试验。2a期河流试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两个疗程、两个周期的交叉试验，旨在评估Haduvio治疗肾癌的有效性、安全性、耐受性和剂量。我们正在英国和加拿大的多个地点进行这项试验。这项试验旨在招募大约60名成年患者。这项研究的主要终点是使用客观的咳嗽监测仪在总体人口中观察24小时咳嗽频率的平均变化。患者按1：1分层随机分为咳嗽10-19次/小时(中等24小时咳嗽频率)和至少20次/小时咳嗽(24小时高咳嗽频率)两组。这项研究还将探索次要终点，包括患者报告的咳嗽频率和严重程度的结果测量。我们预计将在2024年下半年报告Topline的疗效和安全性数据。

有可能会虐待人类。我们在2022年第四季度启动了一项人类滥用潜力(HAP)研究，以比较口服纳布芬和静脉注射布托啡诺的滥用潜力。美国药品监督管理局目前没有安排注射版本的纳布芬在美国上市。这项研究遵循了随机、双盲、积极和安慰剂对照的五向交叉设计。这项研究分两部分进行。研究的第一部分描述了不同静脉注射布托啡诺的剂量，以选择要研究的剂量。研究的第二部分旨在利用选定的剂量，并使用研究指标比较口服纳布芬和静脉注射布托啡诺。我们已经完成了研究的第一部分。FDA要求我们在开始第二部分研究之前提交第一部分研究的数据，以支持我们的静脉注射布托啡诺剂量选择，供他们审查和评论。我们向FDA提交了这一数据，FDA同意静脉注射布托啡诺的选定剂量。我们在2024年1月开始了这项研究的第二部分，截至2024年3月11日，该研究有超过50%的参与者。我们预计将在2024年下半年报告这项研究的背线数据。

结节性瘙痒症程序。我们也有一个开发计划，使用哈杜维奥治疗结节性红斑狼疮。2022年6月，我们报告了哈杜维奥在结节性淋巴瘤患者中的2b/3期临床试验（我们称之为2b/3期PRISM试验）的阳性结果。2b/3期PRISM试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两组治疗研究，旨在评估哈杜维奥在美国和欧洲结节性疾病患者中的安全性和疗效。我们总共招募了353名患者。在2b/3期PRISM试验中，Haduvio在主要终点和所有三个关键次要终点上均显示了统计学显著性结果。该试验的安全性结果与先前在其他患者人群中进行的试验中已知的哈杜维奥安全性特征基本一致。

2023年10月，我们报告了2b/3期PRISM试验开放标签扩展部分52周数据的初步分析。在试验的最初14周部分完成后，患者有资格入组额外的38周开放标签扩展期，在此期间，所有受试者均接受Haduvio 162 mg每日两次（BID）。事后分析表明，这些患者的平均最差瘙痒数值评定量表持续降低。

参与者在哈杜维奥52周内。151名患者完成了试验的开放标签扩展部分，增加了Haduvio的安全性数据库。安全性数据与2b/3期PRISM试验14周部分和既往哈杜维奥试验中观察到的哈杜维奥安全性特征基本一致。在38周的开放标签期内，报告频率超过5%的不良事件包括恶心、头晕、呕吐、疲劳和嗜睡。在38周开放标签期间，13%的患者因治疗相关不良事件而中止研究，13例患者报告严重不良事件，尽管其中只有2例被认为可能与治疗相关。

我们预计，我们将需要进行一项额外的III期临床试验，以支持向FDA提交新药申请（NDA）、向欧洲药品管理局提交上市许可申请（MAA）以及向英国药品和保健产品管理局提交MAA，用于治疗结节性红斑狼疮，并计划要求与FDA结束第二阶段会议。在与FDA和其他监管机构讨论后，我们计划确定关于结节性结核病项目的下一步步骤，包括关于未来任何III期临床试验的开展。我们可能会寻求进入战略合作，以继续发展该计划。

自2011年开始运营以来，我们已投入大量精力和财政资源用于哈度维奥的临床开发。我们并无从产品销售中产生任何收益，因此，我们从未盈利，自营运开始以来每年均录得净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为2.391亿美元，主要是由于研发以及一般和行政开支所致。我们预计不会产生产品收入，除非和直到我们获得Haduvio的上市批准和商业化，用于治疗IPF和肾癌的慢性咳嗽或用于治疗结节性肺结核，我们不能保证我们将永远产生显著的收入或利润。

2019年5月，我们在首次公开募股（IPO）中发行并出售了5，500，000股普通股，并在同期私募中发行并出售了1，500，000股普通股，每种情况下的发行价为每股10.00美元，扣除总承销折扣及佣金及私募代理费用后，合计所得款项净额为6，210万美元，490万美元，其他发行费用300万美元。于首次公开募股结束时，我们当时发行在外的优先股转换为合共10，381，234股普通股。

于二零二零年六月，我们与SVB Securities LLC（前SVB Leerink LLC）或SVB Securities订立销售协议，我们称之为ATM销售协议，据此，我们得以不时发行及出售总发行价最高达12. 0百万美元的普通股股份。于2022年5月，我们与SVB证券修订ATM销售协议，将我们根据ATM销售协议不时发行及出售的普通股的最高总发行价提高50. 0百万美元，由12. 0百万美元增至62. 0百万美元。根据ATM销售协议出售普通股可以通过任何被视为“在市场上”出售的方法进行，如1933年《证券法》（经修订）下的规则415（a）（4）所定义。我们没有义务根据ATM销售协议出售我们的普通股。我们于二零二零年七月开始根据ATM销售协议进行销售，截至二零二三年八月十五日（即ATM销售协议终止日期），我们已根据ATM销售协议发行及出售合共4，333，394股普通股，所得款项总额为12，700，000美元，未扣除估计佣金及分配费用1，000，000美元。

2023年6月，我们向美国证券交易委员会提交了一份表格S—3的通用货架登记声明，该声明允许我们根据一个或多个产品，以在销售时确定的价格和条款不时出售最多2亿美元的普通股、优先股、债务证券、单位和/或权证。货架注册声明已提交，以取代我们之前在表格S—3上的通用货架注册声明，并于2023年8月15日宣布生效。此外，于二零二三年六月，我们与Leerink Partners，LLC订立新销售协议（前SVB Securities），或Leerink Partners，我们称之为2023年ATM销售协议，根据该协议，我们可以发行和出售普通股，不时通过任何被视为“在市场上”发行的方法，如1933年《证券法》（经修订）下的规则415（a）（4）所定义。我们没有义务根据2023年ATM销售协议出售我们的普通股。我们根据《货架登记声明》提交了招股说明书，根据2023年ATM销售协议，发售和出售我们的普通股股份，总发售价高达7500万美元。根据二零二三年自动柜员机销售协议的条款，自动柜员机销售协议于货架登记声明生效后终止，届时我们不再能够根据自动柜员机销售协议发行及出售普通股股份。截至2023年12月31日，我们并无根据2023年自动柜员机销售协议进行任何销售。

于2021年10月5日及2021年10月18日，我们发行及出售两次私募或2021年10月的私募，合共（i）4，225，053股普通股及附带认股权证，以购买合共8，450，106股普通股，及（ii）预先融资认股权证，以购买合共最多4股，926，069股普通股及附带的认股权证，以购买总计9，852，138股普通股。我们的每股普通股和随附普通股认股权证以1.62美元的合并价格一起出售，每份预融资认股权证和随附普通股认股权证以1.619美元的合并价格一起出售，总收益约为1480万美元。每份预拨资金认股权证的行使价为每股0. 001元，于发行后即时可行使，并继续可行使直至获悉数行使为止。在随附的普通股认股权证中，我们发行了认股权证，以购买总计9，151，122股股份，

购股权将于2025年4月到期，而购买合共9，151，122股股份的认股权证将于2028年10月到期。随附普通股认股权证的行使价为每股1.37美元，并于发行后立即行使。截至2024年3月20日，将于2025年4月到期的购买1，851，852股普通股的认股权证及将于2028年10月到期的购买7，851，852股普通股的认股权证仍未行使。

于2022年4月11日，我们以私募或2022年4月私募的方式发行并出售（i）合共4，580，526股普通股，及（ii）购买合共24，379，673股普通股的预融资认股权证。我们的每股普通股以1.90美元的价格出售，每份预融资权证以每股1.899美元的价格出售，总收益约为5500万美元。每份预拨资金认股权证的行使价为每股0. 001元，可即时行使，并将可行使直至预拨资金认股权证获悉数行使为止。截至2024年3月20日，我们于2022年4月私募发行及出售的17，282，760股普通股的预融资认股权证仍未行使。

于2022年9月27日，我们发行并出售了14，252，670股普通股，并向某些投资者发行了用于在公开发行或2022年9月发行中购买14，247，330股普通股的预融资权证，根据与SVB证券、Stifel、Nicolaus & Company，Incorporated和Oppenheimer & Co. Inc.签订的承销协议或承销协议，以每股普通股1.93美元和每份预融资权证1.929美元的公开发行价，作为几家承销商的代表，或承销商。每份预拨资金认股权证的行使价为每股0. 001元，可即时行使，并将可行使直至预拨资金认股权证获悉数行使为止。根据包销协议的条款，吾等同意于二零二二年十一月二十一日之后不再发行及出售额外股份，惟若干情况除外，包括根据包销协议发行及出售额外股份。根据包销协议的条款，吾等授予包销商一项购股权或购股权，可行使30日，以每股1. 93美元的公开发售价购买最多额外4，275，000股普通股或额外股份。包销商部分行使购股权以购买1，600，428股额外股份，该等股份已于二零二二年十月二十五日发行及出售。2022年9月发售，包括2022年9月27日的首次交割及2022年10月25日的期权交割，使我们获得所得款项总额约为5810万美元。截至2024年3月20日，我们于2022年9月发售中发行及出售的13，270，983股普通股的预融资认股权证仍未行使。

于2023年5月9日，我们支付了我们最初于2020年8月与硅谷银行（或SVB）订立的贷款及抵押协议或SVB贷款协议项下到期的余额，导致其项下的定期贷款或SVB定期贷款全部作废。总偿还额为650万美元，包括未偿还本金520万美元、最后付款费120万美元以及应计利息和预付费10万美元。于2020年8月，我们与SVB订立SVB贷款协议，据此，SVB向我们提供SVB定期贷款，原本金额为14. 0百万元。于二零二二年三月一日起每月首个营业日，我们须分24期连续偿还SVB定期贷款，本金加每月应计利息。SVB定期贷款项下的所有未偿还本金及应计及未付利息，以及与SVB定期贷款有关的所有其他未偿还债务已于2024年2月1日到期及悉数偿还。SVB贷款协议允许自愿提前偿还全部（但不少于全部）SVB定期贷款，但须支付预付费。有关SVB定期贷款的进一步讨论，请参见“—流动性和资本资源”。

截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和有价证券8300万美元。 吾等相信，吾等现有现金、现金等价物及有价证券将使吾等能够为自本年报表格10—K所载综合财务报表刊发日期起计至少12个月的营运开支及资本开支需求提供资金。

我们预计在可预见的未来，随着Haduvio在临床开发、监管审批程序和商业发射活动(如果获得批准)方面取得进展，我们将产生大量支出。具体地说，在短期内，我们预计将产生与我们正在和计划为Haduvio进行的试验相关的大量费用，包括用于治疗IPF慢性咳嗽的2b期珊瑚临床试验、用于治疗肾癌的Haduvio 2a河临床试验、用于治疗IPF慢性咳嗽的计划1b期呼吸生理学临床试验，以及我们的HAP研究的第二部分，以比较口服纳布芬和IV布托啡诺的滥用潜力。

我们将需要大量的额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从出售Haduvio中获得可观收入之前，如果有的话，我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源，包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易，为我们的运营提供资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的资金，或者根本没有。如果我们不能在需要时筹集资金或达成此类协议，我们可能不得不因一种或多种适应症而大幅推迟、缩减或停止Haduvio的开发和商业化，或者推迟我们扩大产品线的努力。

经营成果的构成部分

运营费用

研究和开发费用

在本报告所述期间，我们的所有研究和开发费用都包括与Haduvio开发相关的费用。这些费用包括与人员相关的成本，包括基于股票的薪酬、咨询成本、合同制造成本以及支付给合同研究机构(CRO)的费用，以代表我们进行某些研究和开发活动。我们没有根据我们正在开发Haduvio的每个迹象来分配我们的所有成本，因为我们的相当大一部分开发活动广泛支持所有迹象。此外，我们的几个部门支持我们的Haduvio候选药物开发计划，我们不确定每个潜在适应症的内部成本。

我们预计未来几年我们的研发费用将增加，因为我们将继续推进我们的开发计划，寻求美国、欧洲和美国以外其他司法管辖区对Haduvio的监管批准，并为Haduvio可能的商业启动做准备。预测实施Haduvio开发计划并为Haduvio可能的商业发射做准备的时间或成本是困难的，而且可能会因为许多因素而发生延迟，包括我们无法控制的因素。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的临床试验，或者如果我们在任何临床试验的登记方面遇到重大延误，我们可能需要在我们的开发计划上花费大量额外的财政资源和时间。此外，我们无法预测Haduvio何时或是否会在美国或其他地方获得监管部门的批准。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与人事有关的开支，包括行政、财务、商业及其他行政职能人员的股票薪酬；法律、咨询及会计服务的专业费用；以及租金及其他未分类为研究及开发开支的一般营运开支。

我们预计，由于人事成本增加，包括基于股票的薪酬和扩大基础设施，我们的一般和行政开支将增加。

其他收入(费用)，净额

利息收入，净额

利息收入净额包括主要从现金、现金等价物及有价证券赚取的利息，以及购买有价证券的折让╱溢价摊销增加。

其他收入，净额

其他收入（净额）包括根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》与雇员保留税抵免有关的收入、外币交易收益及亏损，以及与我们支付根据SVB贷款协议到期的剩余款项有关的债务提前清偿的非重大影响。

利息支出

于二零二零年八月，我们订立SVB贷款协议，据此，我们根据SVB定期贷款借入14. 0百万元。就SVB定期贷款而言，吾等确认利息开支，包括递延融资费用摊销、贷款贴现融资成本的增加、最终付款费用的应计、定期贷款贴现利息摊销及SVB定期贷款的列示利息。于我们于二零二二年四月与上海银行订立的上海银行贷款协议第三次修订或第三次修订前，上海银行定期贷款按浮动年利率计息，相等于（A）最优惠利率加1. 00%及（B）4. 25%两者中的较高者。如果SVB收到令其满意的证据，表明我们（i）收到了足以将Haduvio推进到结节性肺结核的第二项III期临床试验的阳性数据，以及（ii）筹集了足够资金以资助此类III期临床试验和我们的手术（我们统称为III期事件），SVB定期贷款的利率会调整至浮动利率，相等于（A）最优惠利率加3. 00%及（B）6. 25%两者中较高者。

根据第三项修订，SVB同意，SVB贷款协议项下的未偿还款项将按浮动年利率计息，相等于（i）（A）最优惠利率加1. 00%及（B）4. 25%两者中的较高者，在出售股本证券（我们称之为2022年股本事件）筹集所得款项净额45. 0百万美元之前，及（ii）于二零二二年股权事件发生时及之后，（A）最优惠利率加3. 00%及（B）6. 25%两者中的较高者。2022年4月私募配售的结束构成2022年股权事件。

SVB定期贷款于二零二二年三月前仅需支付利息。自2022年3月1日起，我们须分连续24期偿还SVB定期贷款，本金加每月应计利息。SVB定期贷款项下的所有未偿还本金、应计及未付利息，以及所有其他未偿还本金，

有关SVB定期贷款的责任已于2024年2月1日到期并全额偿还。于2023年5月9日，我们支付了根据SVB贷款协议到期的剩余款项，导致SVB定期贷款悉数偿还。总偿还额为650万美元，包括未偿还本金520万美元、最后付款费120万美元以及应计利息和预付费10万美元。

定期贷款衍生负债的公允价值变动

在第三次修订修订前，SVB贷款协议规定，发生第三期事件后（如下文所述），SVB定期贷款的利率将增加2. 00%。此项或有利率上升代表一项独立金融工具。因此，我们将或有利率增加作为会计准则编纂，或ASC，815， 衍生工具和套期保值因此，我们就或有利率上升按其公平值计入定期贷款衍生负债。我们于各报告日期将该负债调整至公平值，但仍未偿还。吾等于全面亏损表中确认此定期贷款衍生工具之公平值变动为其他收入（开支）净额之组成部分。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了我们在所示期间的业务成果(以千计)：